(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）または式（II）の化合物：それらの中間体、および細菌感染の処置における式（Ｉ）または式（II）の化合物の使用に関する。2009532448.tif 000078
2009532448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009532448.tif 000070
［式中、Ｘは、水素、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり；但し、Ｘが水素である場合、Ｃ−ａ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃおよびＣ−ｄより選択される少なくとも一つの炭素は、第四級であり；
Ｒは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルより選択され、これらはいずれも、１以上の炭素原子上でＲ’により置換されていてもよく；
ｐは、各々の場合に独立して、０、１または２であり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）およびシアノであって、これらはいずれも、１以上の炭素原子上でＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９より選択され、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；または或いは、
Ｒ１およびＲ１’、Ｒ２およびＲ２’、またはＲ３およびＲ３’は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６；またはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）より選択される０、１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員の環を形成し；または或いは、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）より選択される０、１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてよい３員、４員、５員または６員の環を形成し；
Ｒ４は、各々の場合に独立して、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ４は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ５は、各々の場合に独立して、水素、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ５は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ６は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ６は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ７は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ７は、１以上の炭素上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択され、ここにおいて、Ｒ８またはＲ９は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ’は、各々の場合に独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、ここにおいて、Ｒ’は各々、１以上の炭素上で１以上のＲ”により置換されていてもよく；
Ｒ”は、各々の場合に独立して、ハロ、アジド、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＲ８Ｒ９、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である］
で表される、遊離形または塩形の化合物；但し、該化合物は、８−アミノ−２−メトキシアデノシンではない。
【請求項２】
式II
【化２】
2009532448.tif 000071
［式中、Ｘは、水素、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり；但し、Ｘが水素である場合、Ｃ−ａ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃおよびＣ−ｄより選択される少なくとも一つの炭素は、第四級であり；
Ｒは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルより選択され、これらはいずれも、１以上の炭素原子上でＲ’により置換されていてもよく；
ｐは、各々の場合に独立して、０、１または２であり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）およびシアノであって、これらはいずれも、１以上の炭素原子上でＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９より選択され、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；または或いは、
Ｒ１およびＲ１’、Ｒ２およびＲ２’、またはＲ３およびＲ３’は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６；またはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）より選択される０、１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員の環を形成し；または或いは、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）より選択される０、１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてよい３員、４員、５員または６員の環を形成し；
Ｒ４は、各々の場合に独立して、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ４は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ５は、各々の場合に独立して、水素、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ５は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ６は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ６は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ７は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ７は、１以上の炭素上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択され、ここにおいて、Ｒ８またはＲ９は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ’は、各々の場合に独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、ここにおいて、Ｒ’は各々、１以上の炭素上で１以上のＲ”により置換されていてもよく；
Ｒ”は、各々の場合に独立して、ハロ、アジド、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＲ８Ｒ９、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である］
で表される、遊離形または塩形の化合物；但し、該化合物は、８−アミノ−２−メトキシアデノシンではない。
【請求項３】
化合物が、式：
【化３】
2009532448.tif 000072
【化４】
2009532448.tif 000073
で表される、遊離形または塩形の化合物のいずれか一つより選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、式
【化５】
2009532448.tif 000074
で表される遊離形または塩形の化合物から成る群より選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、式
【化６】
2009532448.tif 000075
で表される遊離形または塩形の化合物である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
次の処置を必要としている温血動物において、
ｉ．抗細菌作用を生じる、
ii．細菌ＤＮＡリガーゼの阻害、または
iii．細菌感染を処置する
方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を遊離形または薬学的に許容しうる塩形で投与することを含む方法。
【請求項７】
薬剤として用いるための、遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項６に記載の方法で用いるための薬剤の製造における、遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項６に記載の方法で用いるための、遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項６に記載の方法で用いるための、遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬製剤。
【請求項１２】
請求項６に記載の方法で用いるための医薬組成物であって、遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１３】
式Ａ
【化７】
2009532448.tif 000076
［式中、Ｘは、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり；但し、Ｘが水素である場合、Ｃ−ａ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃおよびＣ−ｄより選択される少なくとも一つの炭素は、第四級であり；
Ｙは、脱離基、例えば、ハロまたはＳＯ２アルキル（例えば、ＳＯ２Ｍｅ）であり；
ｐは、各々の場合に独立して、０、１または２であり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）およびシアノであって、これらはいずれも、１以上の炭素原子上でＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９より選択され、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；または或いは、
Ｒ１およびＲ１’、Ｒ２およびＲ２’、またはＲ３およびＲ３’は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６；またはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）より選択される０、１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員の環を形成し；または或いは、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）より選択される０、１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてよい３員、４員、５員または６員の環を形成し；
Ｒ４は、各々の場合に独立して、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ４は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ５は、各々の場合に独立して、水素、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ５は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ６は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ６は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ７は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ７は、１以上の炭素上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択され、ここにおいて、Ｒ８またはＲ９は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ’は、各々の場合に独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、ここにおいて、Ｒ’は各々、１以上の炭素上で１以上のＲ”により置換されていてもよく；
Ｒ”は、各々の場合に独立して、ハロ、アジド、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＲ８Ｒ９、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である］
で表される、遊離形または塩形の化合物。
【請求項１４】
式
【化８】
2009532448.tif 000077
で表される、遊離形または塩形の請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
国際微生物学会は、抗細菌耐性の進化により、現在入手可能な抗細菌薬が無効な細菌菌株が出現しうると考えられる、という深刻な懸念を発表し続けている。概して、細菌病原体は、グラム陽性かまたはグラム陰性の病原体として分類することができる。グラム陽性およびグラム陰性双方の病原体に対して有効な活性を有する抗生物質化合物は、概して、広範な活性スペクトルを有すると考えられる。
【０００２】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌およびミコバクテリアは、いったん定着すると、処置することも難しいし、病院環境から根絶することも難しい耐性菌株を発生させるため、特に重要である。このような菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）である。このような耐性グラム陽性病原体の処置への最後の手段の好ましい臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは、糖ペプチドであり、腎毒性を含めたいろいろな毒性に関連している。更に、そして最も重要なことに、バンコマイシンおよび他の糖ペプチドへの抗細菌耐性も現れている。この耐性は一定速度で増加していて、これら物質を、グラム陽性病原体の処置においてあまり有効でなくしている。更に、Ｈ．インフルエンザ（H. influenzae）およびＭ．カタラリス（M. catarrhalis）を含めたグラム陰性菌株によって引き起こされる上部気道感染の処置に用いられるβ−ラクタム、キノロンおよびマクロライドなどの物質への耐性が増加している。結果として、広まった多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新しい抗細菌薬、具体的には、新規な作用機構を有するか、および／または新しい薬作用発生群（pharmacophoric groups）を含有するものを開発することが継続して要求されている。
【０００３】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）リガーゼは、二本鎖ＤＮＡ中の隣接した３’−ＯＨと５’−リン酸末端との間の一本鎖切断部におけるホスホジエステル連結の形成を触媒する（Lehman 1974. Science 186: 790-797）。この活性は、ＤＮＡ複製において不可欠な役割を果たしているが、そこでそれは、岡崎フラグメントを連結する。ＤＮＡリガーゼは、更に、損傷したＤＮＡの修復においておよび組換えにおいて、ある役割を果たしている（Wilkinson 2001. Molecular Microbiology 40: 1241-1248）。大腸菌（Escherichia coli）のＤＮＡリガーゼ遺伝子（ｌｉｇＡ）の条件致死突然変異を記載している初期の報告は、この酵素の不可欠性を支持した（Dermody et al. 1979. Journal of Bacteriology 139: 701-704）。この後、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）、枯草菌（Bacillus subtilis）および黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）のＤＮＡリガーゼ温度感受性突然変異体またはノックアウト突然変異体の単離および特性決定が行われた（Park et al. 1989. Journal of Bacteriology 171: 2173-2180, Kaczmarek et al. 2001. Journal of Bacteriology 183: 3016-3024, Petit and Ehrlich. 2000. Nucleic Acids Research 28: 4642-4648）。全ての種において、ＤＮＡリガーゼは不可欠であることが分かった。
【０００４】
ＤＮＡリガーゼファミリーは、二つのクラス、すなわち、アデニル化にＡＴＰを必要とするもの（真核細胞、ウイルスおよびバクテリオファージ）、およびアデニル化にＮＡＤ＋を必要とするもの（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）に分けることができるが、それには、全ての既知の細菌ＤＮＡリガーゼが含まれる（Wilkinson 2001，上記）。真核生物、バクテリオファージおよびウイルスのＤＮＡリガーゼは、酵素の中心補因子結合コア内に位置する保存ＫＸＤＧモチーフは別として、原核生物由来のＤＮＡリガーゼと配列相同性をほとんど示さない。アミノ酸配列の比較は、ＮＡＤ＋依存性リガーゼが、ＡＴＰ依存性ＤＮＡリガーゼとは系統発生的に無関係であるということを明らかに示している。細菌のＤＮＡリガーゼと高等生物のそれらとの間の類似性の明らかな欠如は、細菌ＤＮＡリガーゼが、新しい抗細菌薬を開発するための良好な標的であるということを示唆している。
【０００５】
２００３年に、Brotz-Oesterhelt et al.（Journal of Biological Chemistry 278:39435-39442）は、作用様式が確かめられた細菌ＤＮＡリガーゼ阻害剤の選択的に強力なクラスの最初の例としてピリドクロマノン（pyridochromanones）を報告した。この出版物は、抗細菌性標的としてのＬｉｇＡの原理証明確認を示した。
【０００６】
結果として、ＬｉｇＡを阻害する、したがって、抗細菌薬として有用である化合物が要求される。
【発明の開示】
【０００７】
これらおよび他の要求は、式Ｉ
【０００８】
【化１】
2009532448.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｘは、水素、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり；但し、Ｘが水素である場合、Ｃ−ａ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃおよびＣ−ｄより選択される少なくとも一つの炭素は、第四級であり；
Ｒは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルより選択され、これらはいずれも、１以上の炭素原子上でＲ’により置換されていてもよく；
ｐは、各々の場合に独立して、０、１または２であり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）およびシアノであって、これらはいずれも、１以上の炭素原子上でＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９より選択され、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；または或いは、
Ｒ１およびＲ１’、Ｒ２およびＲ２’、またはＲ３およびＲ３’は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６；またはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）より選択される０、１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員の環を形成し；または或いは、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）より選択される０、１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてよい３員、４員、５員または６員の環を形成し；
Ｒ４は、各々の場合に独立して、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ４は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ５は、各々の場合に独立して、水素、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ５は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ６は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ６は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ７は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ７は、１以上の炭素上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択され、ここにおいて、Ｒ８またはＲ９は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ’は、各々の場合に独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、ここにおいて、Ｒ’は各々、１以上の炭素上で１以上のＲ”により置換されていてもよく；
Ｒ”は、各々の場合に独立して、ハロ、アジド、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＲ８Ｒ９、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である］
で表される化合物；但し、その化合物は、８−アミノ−２−メトキシアデノシンではない、またはその薬学的に許容しうる塩に関する本発明によって満たされる。
【００１０】
別の態様において、本発明は、式II
【００１１】
【化２】
2009532448.tif 000004
【００１２】
［式中、Ｘは、水素、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり；但し、Ｘが水素である場合、Ｃ−ａ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃおよびＣ−ｄより選択される少なくとも一つの炭素は、第四級であり；
Ｒは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルより選択され、これらはいずれも、１以上の炭素原子上でＲ’により置換されていてもよく；
ｐは、各々の場合に独立して、０、１または２であり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）およびシアノであって、これらはいずれも、１以上の炭素原子上でＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９より選択され、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；または或いは、
Ｒ１およびＲ１’、Ｒ２およびＲ２’、またはＲ３およびＲ３’は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６；またはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）より選択される０、１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員の環を形成し；または或いは、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）より選択される０、１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてよい３員、４員、５員または６員の環を形成し；
Ｒ４は、各々の場合に独立して、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ４は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ５は、各々の場合に独立して、水素、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ５は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ６は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ６は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ７は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ７は、１以上の炭素上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択され、ここにおいて、Ｒ８またはＲ９は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ’は、各々の場合に独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、ここにおいて、Ｒ’は各々、１以上の炭素上で１以上のＲ”により置換されていてもよく；
Ｒ”は、各々の場合に独立して、ハロ、アジド、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＲ８Ｒ９、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である］
で表される化合物；但し、その化合物は、８−アミノ−２−メトキシアデノシンではない、またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１３】
本発明は、更に、次のような式Ｉまたは式IIで表される遊離形または塩形、例えば、薬学的に許容しうる塩形の化合物を提供する。
１．１  Ｒが、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択され、ここにおいて、Ｒは、１以上のＲ’で置換されていてよい式Ｉまたは式IIの化合物。
【００１４】
１．２  Ｒが、Ｃ３−８カルボシクリルである式Ｉ、式IIまたは１．１の化合物。
１．３  Ｒが、シクロペンチルである式Ｉまたは式IIの化合物。
１．４  Ｒａが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）およびシアノから成る群より選択され、ここにおいて、Ｒａは、１以上のＲ’で置換されていてよい式Ｉ、式II、または１．１〜１．３のいずれかの化合物。
【００１５】
１．５  Ｒａが、ヒドロキシメチルである式Ｉ、式II、または１．１〜１．４のいずれかの化合物。
１．６  Ｒａが、水素である式Ｉ、式II、または１．１〜１．４のいずれかの化合物。
【００１６】
１．７  Ｘが、水素、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から成る群より選択され；但し、Ｘが水素である場合、Ｃ−ａ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃおよびＣ−ｄより選択される少なくとも一つの炭素は、第四級である、式Ｉ、式II、または１．１〜１．６のいずれかの化合物。
【００１７】
１．８  Ｘが、水素、ハロおよびＮＲ８Ｒ９から成る群より選択され；但し、Ｘが水素である場合、Ｃ−ａ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃおよびＣ−ｄより選択される少なくとも一つの炭素は、第四級である、式Ｉ、式II、または１．１〜１．７のいずれかの化合物。
【００１８】
１．９  Ｘが、ブロモ、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ）、置換されていてよいフェニルメチルアミノ（例えば、フェニルメチルアミノまたは４−メトキシフェニルメチルアミノ）である式Ｉ、式II、または１．１〜１．８のいずれかの化合物。
【００１９】
１．１０  Ｘが、水素である式Ｉ、式II、または１．１〜１．９のいずれかの化合物。
１．１１  Ｒ１およびＲ１’が、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７およびＮＲ８Ｒ９から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ１およびＲ１’は、１以上のＲ’で置換されていてよい式Ｉ、式II、または１．１〜１．１０のいずれかの化合物。
【００２０】
１．１２  Ｒ１およびＲ１’が、独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルケニルから成る群より選択される式Ｉ、式II、または１．１〜１．１１のいずれかの化合物。
【００２１】
１．１３  Ｒ１またはＲ１’の一方が、独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはエテニルから成る群より選択される式Ｉ、式II、または１．１〜１．１２のいずれかの化合物。
【００２２】
１．１４  Ｒ１またはＲ１’の一方が、ヒドロキシである式Ｉ、式II、または１．１〜１．１３のいずれかの化合物。
１．１５  Ｒ１またはＲ１’の一方が、ヒドロキシであり、そして他方が水素である式Ｉ、式II、または１．１〜１．１４のいずれかの化合物。
【００２３】
１．１６  Ｒ１またはＲ１’の一方が、ヒドロキシであり、そしてこのヒドロキシ基は、Ｒａに対しcisである式Ｉ、式II、または１．１〜１．１４のいずれかの化合物。
１．１７  Ｒ１がヒドロキシであり、このヒドロキシ基は、Ｒａに対してcisであり、そしてＲ１’が水素であり、ここにおいて、この水素基は、Ｒａに対してtransである式Ｉ、式II、または１．１〜１．１４のいずれかの化合物。
【００２４】
１．１８  Ｒ１がヒドロキシであり、ここにおいて、このヒドロキシ基は、Ｒａに対してtransであり、そしてＲ１’がヒドロキシメチルであり、ここにおいて、このヒドロキシメチル基は、Ｒａに対してcisである式Ｉ、式II、または１．１〜１．１４の化合物。
【００２５】
１．１９  Ｒ１がヒドロキシであり、ここにおいて、このヒドロキシ基は、Ｒａに対してtransであり、そしてＲ１’がエテニルであり、ここにおいて、このエテニル基は、Ｒａに対してcisである式Ｉ、式II、または１．１〜１．１４のいずれかの化合物。
【００２６】
１．２０  Ｒ２およびＲ２’が、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル（例えば、アセトニトリル）、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７およびＮＲ８Ｒ９から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ２およびＲ２’は、１以上のＲ’で置換されていてよい式Ｉ、式II、または１．１〜１．１９のいずれかの化合物。
【００２７】
１．２１  Ｒ２およびＲ２’が、独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、エチルおよびエテニルから成る群より選択される式Ｉ、式II、または１．１〜１．２０のいずれかの化合物。
【００２８】
１．２２  Ｒ２またはＲ２’の一方が、ヒドロキシである式Ｉ、式II、または１．１〜１．２１のいずれかの化合物。
１．２３  Ｒ２またはＲ２’の一方が、ヒドロキシであり、そして他方が、水素である式Ｉ、式II、または１．１〜１．２１のいずれかの化合物。
【００２９】
１．２４  Ｒ１またはＲ１’の一方、およびＲ２またはＲ２’の一方が、cis−またはtrans−ジオールである式Ｉ、式II、または１．１〜１．２２のいずれかの化合物。
１．２５  Ｒ１またはＲ１’の一方、およびＲ２またはＲ２’の一方が、cis−ジオールであり、そしてこのcis−ジオールは、Ｒａに対してcisである式Ｉ、式II、または１．１〜１．２２のいずれかの化合物。
【００３０】
１．２６  Ｒ１と、Ｒ２またはＲ２’の一方が、cis−ジオールであり、ここにおいて、このcis−ジオールは、Ｒａに対してcisであり、そしてＲ１’が、水素またはトリフルオロメチルであり、ここにおいて、この水素またはトリフルオロメチルは、Ｒａに対してtransである式Ｉ、式II、または１．１〜１．２５のいずれかの化合物。
【００３１】
１．２７  Ｒ１がヒドロキシであり、ここにおいて、このヒドロキシは、Ｒａに対してtransであり、そしてＲ１’が、エチル、エテニルまたはヒドロキシメチルであり、ここにおいて、このエチル、エテニルまたはヒドロキシメチルは、Ｒａに対してcisである式Ｉ、式II、または１．１〜１．２５のいずれかの化合物。
【００３２】
１．２８  Ｒ３およびＲ３’が、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル（例えば、アセトニトリル）、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７およびＮＲ８Ｒ９から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ３およびＲ３’は、１以上のＲ’で置換されていてよい式Ｉ、式II、または１．１〜１．２７のいずれかの化合物。
【００３３】
１．２９  Ｒ３およびＲ３’が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ）およびハロＣ１−６アルキルから成る群より選択される式Ｉ、式II、または１．１〜１．２８のいずれかの化合物。
【００３４】
１．３０  Ｒ３およびＲ３’が、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ヨードメチルまたはフルオロメチルである式Ｉ、式II、または１．１〜１．２９のいずれかの化合物。
【００３５】
１．３１  Ｒ３およびＲ３’双方が、ヒドロキシメチルである式Ｉ、式II、または１．１〜１．３０のいずれかの化合物。
１．３２  Ｒ３およびＲ３’双方が、フルオロメチルである式Ｉ、式II、または１．１〜１．３０のいずれかの化合物。
【００３６】
１．３３  Ｒ３が、ヨードメチルであり、そしてＲ３’が、メトキシである式Ｉ、式II、または１．１〜１．３０のいずれかの化合物。
１．３４  Ｒ３またはＲ３’の一方が、ヒドロキシメチルであり、ここにおいて、このヒドロキシメチル基は、Ｒａに対してtransである式Ｉ、式II、または１．１〜１．３０のいずれかの化合物。
【００３７】
１．３５  Ｒ３またはＲ３’の一方が、メチルであり、そしてこのメチル基は、Ｒａに対してtransである式Ｉ、式II、または１．１〜１．３０のいずれかの化合物。
１．３６  次：
【００３８】
【化３】
2009532448.tif 000005
【００３９】
【化４】
2009532448.tif 000006
【００４０】
のいずれかより選択される式Ｉ、式II、または１．１〜１．３５のいずれかの化合物。
一つの態様において、したがって、式Ｉまたは式IIの化合物は、好ましくは、遊離形または塩形の次のものである。
【００４１】
【化５】
2009532448.tif 000007
【００４２】
例えば、一つの態様において、式Ｉまたは式IIの化合物は、遊離形または塩形の次のものである。
【００４３】
【化６】
2009532448.tif 000008
【００４４】
別の態様において、式IIの化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−メチル−３−ビニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールではない。
【００４５】
更にもう一つの態様において、式Ｉの化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−メチル−３−ビニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたは２−（シクロペンチルオキシ）−９−（３，３−ジクロロテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンではない。
【００４６】
別の態様において、遊離形または塩形の式Ｉまたは式IIの化合物には、式ＩＡ
【００４７】
【化７】
2009532448.tif 000009
【００４８】
（式中、ＸおよびＲは、式Ｉに定義の通りである）
で表される遊離形または塩形の化合物が含まれない。
更にもう一つの態様において、本発明は、
Ｒが、Ｃ３−８カルボシクリルであり；
Ｘが、水素、ハロまたはＮＲ８Ｒ９より選択され、但し、Ｘが水素である場合、Ｃ−ａ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃおよびＣ−ｄより選択される少なくとも一つの炭素は、第四級であり；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’が、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルより選択され、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒａが、水素またはＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒａは、１以上の炭素原子上でＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９が、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択され、ここにおいて、Ｒ８またはＲ９は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ’が、各々の場合に独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、ここにおいて、Ｒ’は各々、１以上の炭素上で１以上のＲ”により置換されていてもよく；そして
Ｒ”が、各々の場合に独立して、ハロ、アジド、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＲ８Ｒ９、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である、
式Ｉまたは式IIで表される遊離形または塩形の化合物を提供する。
【００４９】
もう一つの態様において、本発明は、
Ｒが、シクロペンチルであり；
Ｘが、水素、ハロまたはＮＲ８Ｒ９より選択され、但し、Ｘが水素である場合、Ｃ−ａ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃおよびＣ−ｄより選択される少なくとも一つの炭素は、第四級であり；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’が、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルより選択され、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒａが、水素またはＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒａは、１以上の炭素原子上でＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９が、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択され、ここにおいて、Ｒ８またはＲ９は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ’が、各々の場合に独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、ここにおいて、Ｒ’は各々、１以上の炭素上で１以上のＲ”により置換されていてもよく；そして
Ｒ”が、各々の場合に独立して、ハロ、アジド、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＲ８Ｒ９、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である、
式Ｉで表される遊離形または塩形の化合物を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、例えば、式Ｉまたは式IIの化合物の製造のための中間体として有用な式Ａ
【００５１】
【化８】
2009532448.tif 000010
【００５２】
［式中、Ｘは、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり；但し、Ｘが水素である場合、Ｃ−ａ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃおよびＣ−ｄより選択される少なくとも一つの炭素は、第四級であり；
Ｙは、脱離基、例えば、ハロまたはＳＯ２アルキル（例えば、ＳＯ２Ｍｅ）であり；
ｐは、各々の場合に独立して、０、１または２であり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）およびシアノであって、これらはいずれも、１以上の炭素原子上でＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９より選択され、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；または或いは、
Ｒ１およびＲ１’、Ｒ２およびＲ２’、またはＲ３およびＲ３’は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６；またはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）より選択される０、１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてよい３員、４員、５員、６員または７員の環を形成し；または或いは、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）より選択される０、１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてよい３員、４員、５員または６員の環を形成し；
Ｒ４は、各々の場合に独立して、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ４は、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ５は、各々の場合に独立して、水素、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ５は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ６は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールであり、ここにおいて、Ｒ６は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ７は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ７は、１以上の炭素上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択され、ここにおいて、Ｒ８またはＲ９は各々、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’により置換されていてもよく；
Ｒ’は、各々の場合に独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、ここにおいて、Ｒ’は各々、１以上の炭素上で１以上のＲ”により置換されていてもよく；
Ｒ”は、各々の場合に独立して、ハロ、アジド、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＲ８Ｒ９、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である］
で表される、遊離形または塩形の化合物を提供する。
【００５３】
本発明は、更に、次のような式Ａで表される遊離形または塩形の化合物を提供する。
２．１  Ｒが、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択され、ここにおいて、Ｒは、１以上のＲ’で置換されていてよい式Ａの化合物。
【００５４】
２．２  Ｒが、Ｃ３−８カルボシクリルである式Ａまたは２．１の化合物。
２．３  Ｒが、シクロペンチルである式Ａまたは２．１または２．２の化合物。
２．４  Ｒａが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）およびシアノから成る群より選択され、ここにおいて、Ｒａは、１以上のＲ’で置換されていてよい式Ａまたは２．１〜２．３のいずれかの化合物。
【００５５】
２．５  Ｒａが、ヒドロキシメチルである式Ａまたは２．１〜２．４のいずれかの化合物。
２．６  Ｒａが、水素である式Ａまたは２．１〜２．４のいずれかの化合物。
【００５６】
２．７  Ｘが、水素、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、シアノ、イソシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｒ４）、−アミジノ、すなわち、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から成る群より選択され；但し、Ｘが水素である場合、Ｃ−ａ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃおよびＣ−ｄより選択される少なくとも一つの炭素は、第四級である、式Ａまたは２．１〜２．６のいずれかの化合物。
【００５７】
２．８  Ｘが、ハロおよびＮＲ８Ｒ９から成る群より選択され、但し、Ｘが水素である場合、Ｃ−ａ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃおよびＣ−ｄより選択される少なくとも一つの炭素は、第四級である、式Ａまたは２．１〜２．７のいずれかの化合物。
【００５８】
２．９  Ｘが、ブロモ、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ）、置換されていてよいフェニルメチルアミノ（例えば、フェニルメチルアミノまたは４−メトキシフェニルメチルアミノ）である式Ａまたは２．１〜２．８のいずれかの化合物。
【００５９】
２．１０  Ｘが、ブロモである式Ａまたは２．１〜２．９のいずれかの化合物。
２．１１  Ｙが、ハロまたはＳＯ２アルキルである式Ａまたは２．１〜２．１０のいずれかの化合物。
【００６０】
２．１２  Ｙが、クロロ、ブロモ、ヨードまたはＳＯ２メチルである式Ａまたは２．１〜２．１１のいずれかの化合物。
２．１３  Ｙが、クロロである式Ａまたは２．１〜２．１２のいずれかの化合物。
【００６１】
２．１４  Ｒ１およびＲ１’が、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７およびＮＲ８Ｒ９から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ１およびＲ１’は、１以上のＲ’で置換されていてよい式Ａまたは２．１〜２．１３のいずれかの化合物。
【００６２】
２．１５  Ｒ１およびＲ１’が、独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルケニルから成る群より選択される式Ａまたは２．１〜２．１４のいずれかの化合物。
【００６３】
２．１６  Ｒ１またはＲ１’の一方が、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはエテニルである式Ａまたは２．１〜２．１５のいずれかの化合物。
２．１７  Ｒ１またはＲ１’の一方が、ヒドロキシである式Ａまたは２．１〜２．１６のいずれかの化合物。
【００６４】
２．１８  Ｒ１またはＲ１’の一方が、ヒドロキシであり、そしてこのヒドロキシ基は、Ｒａに対してcisである式Ａまたは２．１〜２．１７のいずれかの化合物。
２．１９  Ｒ１がヒドロキシであり、このヒドロキシ基は、Ｒａに対してcisであり、そしてＲ１’が水素であり、ここにおいて、この水素基は、Ｒａに対してtransである式Ａまたは２．１〜２．１８のいずれかの化合物。
【００６５】
２．２０  Ｒ１がヒドロキシであり、ここにおいて、このヒドロキシ基は、Ｒａに対してtransであり、そしてＲ１’がヒドロキシメチルであり、ここにおいて、このヒドロキシメチル基は、Ｒａに対してcisである式Ａまたは２．１〜２．１７のいずれかの化合物。
【００６６】
２．２１  Ｒ１がヒドロキシであり、ここにおいて、このヒドロキシ基は、Ｒａに対してtransであり、そしてＲ１’がエテニルであり、ここにおいて、このエテニル基は、Ｒａに対してcisである式Ａまたは２．１〜２．１７のいずれかの化合物。
【００６７】
２．２２  Ｒ２およびＲ２’が、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル（例えば、アセトニトリル）、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７およびＮＲ８Ｒ９から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ２およびＲ２’は、１以上のＲ’で置換されていてよい式Ａまたは２．１〜２．２１のいずれかの化合物。
【００６８】
２．２３  Ｒ２およびＲ２’が、独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、エチルおよびエテニルから成る群より選択される式Ａまたは２．１〜２．２２のいずれかの化合物。
【００６９】
２．２４  Ｒ２またはＲ２’の一方が、ヒドロキシである式Ａまたは２．１〜２．２３のいずれかの化合物。
２．２５  Ｒ１またはＲ１’の一方およびＲ２またはＲ２’の一方が、cis−またはtrans−ジオールである式Ａまたは２．１〜２．２４のいずれかの化合物。
【００７０】
２．２６  Ｒ１またはＲ１’の一方およびＲ２またはＲ２’の一方が、cis−ジオールであり、そしてこのcis−ジオールは、Ｒａに対してcisである式Ａまたは２．１〜２．１９または２．２２〜２．２５のいずれかの化合物。
【００７１】
２．２７  Ｒ１と、Ｒ２またはＲ２’の一方が、cis−ジオールであり、ここにおいて、このcis−ジオールは、Ｒａに対してcisであり、そしてＲ１’が、水素またはトリフルオロメチルであり、ここにおいて、この水素またはトリフルオロメチルは、Ｒａに対してtransである式Ａまたは２．１〜２．１９または２．２２〜２．２６のいずれかの化合物。
【００７２】
２．２８  Ｒ１がヒドロキシであり、ここにおいて、このヒドロキシは、Ｒａに対してtransであり、そしてＲ１’が、エチル、エテニルまたはヒドロキシメチルであり、ここにおいて、このエチル、エテニルまたはヒドロキシメチルは、Ｒａに対してcisである式Ａまたは２．１〜２．２．１７または２．２０〜２．２５または２．２７のいずれかの化合物。
【００７３】
２．２９  Ｒ３およびＲ３’が、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル（例えば、アセトニトリル）、アジド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ７およびＮＲ８Ｒ９から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ３およびＲ３’は、１以上のＲ’で置換されていてよい式Ａまたは２．１〜２．２８のいずれかの化合物。
【００７４】
２．３０  Ｒ３およびＲ３’が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ）およびハロＣ１−６アルキルから成る群より選択される式Ａまたは２．１〜２．２９のいずれかの化合物。
【００７５】
２．３１  Ｒ３およびＲ３’が、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ヨードメチルまたはフルオロメチルである式Ａまたは２．１〜２．３０のいずれかの化合物。
【００７６】
２．３２  Ｒ３およびＲ３’双方が、ヒドロキシメチルである式Ａまたは２．１〜２．３１のいずれかの化合物。
２．３３  Ｒ３およびＲ３’双方が、フルオロメチルである式Ａまたは２．１〜２．３１のいずれかの化合物。
【００７７】
２．３４  Ｒ３が、ヨードメチルであり、そしてＲ３’が、メトキシである式Ａまたは２．１〜２．３１のいずれかの化合物。
２．３５  Ｒ３またはＲ３’の一方が、ヒドロキシメチルであり、ここにおいて、このヒドロキシメチル基は、Ｒａに対してtransである式Ａまたは２．１〜２．３１のいずれかの化合物。
【００７８】
２．３６  Ｒ３またはＲ３’の一方が、ヒドロキシメチルであり、そして他方が水素である式Ａまたは２．１〜２．３１のいずれかの化合物。
２．３７  Ｒ３またはＲ３’が、メチルであり、そしてこのメチル基は、Ｒａに対してtransである式Ａまたは２．１〜２．３１のいずれかの化合物。
【００７９】
２．３８  Ｒ３またはＲ３’の一方が、メチルであり、そして他方が水素である式Ａまたは２．１〜２．３１のいずれかの化合物。
一つの態様において、したがって、式Ａの化合物は、遊離形または塩形の
【００８０】
【化９】
2009532448.tif 000011
【００８１】
である。
別の態様において、本発明は、式Ｉまたは式IIで表される、例えば、式１．１〜１．３６のいずれかで表される化合物を製造する方法であって、式Ａで表される、例えば、式２．１〜２．３８のいずれかに該当する化合物と、式Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒは、式Ｉまたは１．１〜１．３６のいずれかに関して本明細書中に記載の通りである）で表される化合物とを反応させ；そして式Ｉまたは式IIの化合物を回収することを含む方法を提供する。
【００８２】
本発明は、更に、抗細菌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で抗細菌作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式Ｉ、式IIまたは１．１〜１．３６のいずれかの化合物を遊離形または薬学的に許容しうる塩形で投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
本発明は、更に、細菌ＤＮＡリガーゼの阻害の処置を必要としているヒトなどの温血動物で細菌ＤＮＡリガーゼの阻害の方法であって、この動物に、有効量の式Ｉ、式IIまたは１．１〜１．３６のいずれかの化合物を遊離形または薬学的に許容しうる塩形で投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
本発明は、更に、細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物で細菌感染を処置する方法であって、この動物に、有効量の式Ｉ、式II、または１．１〜１．３６のいずれかの化合物を遊離形または薬学的に許容しうる塩形で投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
本発明は、更に、薬剤として用いるための、遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、式Ｉ、式IIまたは１．１〜１．３６のいずれかの化合物を提供する。
本発明は、更に、温血動物での抗細菌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、式Ｉ、式IIまたは１．１〜１．３６のいずれかの化合物の使用を提供する。
【００８６】
本発明は、更に、ヒトなどの温血動物での細菌ＤＮＡリガーゼの阻害に用いるための薬剤の製造における、遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、式Ｉ、式IIまたは１．１〜１．３６のいずれかの化合物の使用を提供する。
【００８７】
本発明は、更に、ヒトなどの温血動物での細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造における、遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、式Ｉ、式IIまたは１．１〜１．３６のいずれかの化合物の使用を提供する。
【００８８】
本発明は、更に、ヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成に用いるための、遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、式Ｉ、式IIまたは１．１〜１．３６のいずれかの化合物を提供する。
【００８９】
本発明は、更に、ヒトなどの温血動物での細菌ＤＮＡリガーゼの阻害に用いるための、遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、式Ｉ、式IIまたは１．１〜１．３６のいずれかの化合物を提供する。
【００９０】
本発明は、更に、ヒトなどの温血動物での細菌感染の処置に用いるための、遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、式Ｉ、式IIまたは１．１〜１．３６のいずれかの化合物を提供する。
【００９１】
本発明は、更に、医薬製剤であって、遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、式Ｉ、式IIまたは１．１〜１．３６のいずれかの化合物、および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬製剤を提供する。
【００９２】
本発明は、更に、ヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成に用いるための医薬組成物であって、遊離形または薬学的に許容しうる塩形の、式Ｉ、式IIまたは１．１〜１．３６のいずれかの化合物を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
発明の詳細な説明
本明細書中に示される定義は、特に断らない限り、本出願を通して用いられる用語を明らかにするためのものである。「本明細書中」という用語は、本出願全体を意味する。
【００９４】
「第四級」という用語は、４個の非水素原子が結合している炭素を意味するので、「Ｘ」の定義中、「但し、Ｘが水素である場合、Ｃ−ａ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃおよびＣ−ｄより選択される少なくとも一つの炭素は、第四級である」という句は、ＸがＨである場合、Ｃ−ａ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃおよびＣ−ｄの少なくとも一つは、それに結合した４個の水素以外の原子を有するということを要求している。
【００９５】
「カルボシクリル」という用語は、飽和、部分飽和および不飽和の単環式、二環式または多環式炭素環を意味する。これらには、縮合したまたは架橋した二環式または多環式系が含まれてよい。カルボシクリルは、それらの環構造中に３〜１２個の炭素原子を有する、すなわち、Ｃ３−１２カルボシクリルであってよく、具体的な態様において、環構造中に３〜７個の炭素原子を有する単環式環、または７〜１０個の炭素原子を有する二環式環である。適するカルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、インダニル、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００９６】
「炭化水素」という単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる用語は、炭素および水素原子のみを含み且つ１２個までの炭素原子を含有するいずれかの構造を意味する。
【００９７】
本明細書中、単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられるアルキルという用語には、一価の直鎖および分岐状鎖双方の炭化水素基が含まれるが、プロピルなどの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定している。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。特に断らない限り、アルキルという用語は、１〜１２個の炭素原子、別の態様において、１〜１０個の炭素原子、更にもう一つの態様において、１〜６個の炭素原子を含む炭化水素基を意味する。
【００９８】
「アルケニル」という単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する一価の直鎖または分岐状鎖炭化水素基であって、特に断らない限り、少なくとも２〜１２個までの炭素原子、別の態様において、２〜１０個の炭素原子、更にもう一つの態様において、２〜６個の炭素原子を含むものを意味する。
【００９９】
「アルキニル」という単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる用語は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する一価の直鎖または分岐状鎖炭化水素基であって、特に断らない限り、少なくとも２〜１２個までの炭素原子、別の態様において、２〜１０個の炭素原子、更にもう一つの態様において、２〜６個の炭素原子を含むものを意味する。
【０１００】
本明細書中、アルケニルおよびシクロアルケニルという用語は、位置異性体および幾何異性体を全て包含する。
「シクロアルキル」という単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる用語は、一価の環を含有する炭化水素基であって、特に断らない限り、少なくとも３〜１２個までの炭素原子、別の態様において、３〜１０個までの炭素原子を含むものを意味し、単環式、更には、二環式および多環式の環系を包含する。シクロアルキル環が、二つ以上の環を含有する場合、それら環は、縮合していてよいしまたは未縮合であってよい。縮合環は、概して、その間に２個の原子を共有している少なくとも二つの環を意味する。スピロ環は、概して、その間に１個の原子を共有している少なくとも二つの環を意味する。適する例には、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチル基、アダマンタニル、ノルボルニル、デカヒドロナフチル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、スピロ［２．２］ペンタニルおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサニルが含まれる。
【０１０１】
「シクロアルケニル」という単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する、そして特に断らない限り、少なくとも３〜１２個までの炭素原子、別の態様において、３〜１０個までの炭素原子を含む一価の環を含有する炭化水素基を意味する。適する例には、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【０１０２】
「アリール」という単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる用語は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在電子）を有する１以上の多価不飽和炭素環を有し、且つ５〜１４個までの炭素原子を含む炭化水素基であって、その芳香環の炭素上に位置している基を意味する。適するアリール基の例には、フェニル、ナフチルおよびインダニルが含まれる。
【０１０３】
「アルコキシ」という単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる用語は、一般式−Ｏ−Ｒ（式中、−Ｒは、置換されていてよい炭化水素基より選択される）で表される基を意味する。代表的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
【０１０４】
「ヘテロシクリル基」または「ヘテロシクリル」（双方とも、本明細書中において「ヘテロシクリル」と称する）という単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる用語は、環を含有する構造または分子であって、その環構造の一部分として、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１以上の多価ヘテロ原子を有する、そして特に断らない限り、一つまたは複数のその環中に少なくとも３〜１４個までの原子、または環中に３〜１０個の原子、または環中に３〜６個の原子を包含するものを意味する。ヘテロシクリル基は、飽和または不飽和であって、１以上の二重結合を含有してよく、しかもヘテロシクリル基は、二つ以上の環を含有してよい。ヘテロシクリルが二つ以上の環を含有する場合、それら環は、縮合していてよいしまたは未縮合であってよい。縮合環は、概して、その間に２個の原子を共有している少なくとも二つの環を意味する。ヘテロシクリル基には、更に、芳香族特性を有するものが含まれる。適するヘテロシクリルの例には、インダゾール、ピロリドニル、ジチアジニル、ピロリル、インドリル、ピペリドニル、カルバゾリル、キノリジニル、チアジアジニル、アクリジニル、アゼパン、アゼチジン、アジリジン、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾリル、ベンズチオフェン、ベンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズチアゾール、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、フリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ケト、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラン、オキサゾリジニルペリミジニル、オキセタニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジン、ピロリン、ピロリジン、ピロリジン−２−オニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、Ｎ−オキシドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピリジン、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、チオ���ァン、チオテトラヒドロキノリニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チイラン、トリアジニル、トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。更に、ヘテロシクリルは、本明細書中の前に示されるように炭素上で置換されていてもよいということは理解されるはずである。最後に、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その部分の窒素は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく、ここにおいて、可変部分は、本明細書中の前に定義の通りである。
【０１０５】
「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
本明細書中で用いられる「置換されていてよい」という用語は、置換が任意であり、したがって、示された置換基は未置換であることが可能であるということを意味する。置換が望まれる場合、このような置換は、示された置換基上のかなり多数の水素が、指示された基からの選択肢で置き換えられるということを意味するが、但し、具体的な置換基上の原子の通常の原子価を超過しないし、しかもその置換が安定な化合物を生じるという条件付きである。例えば、ある置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２個の水素が置き換えられる。環状置換基、例えば、シクロアルキルおよびアリールの場合、２個の水素は、第二の環を形成するように置き換えられて、部分または完全飽和、不飽和または芳香族であってよい全体縮合環系またはスピロ環系を生じることができる。適する置換基には、アルキルアミド、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド；アルキル；アルキルヒドロキシ；アルケニル；アルケニルオキシ；アルキニル；アルコキシ；ハロ；ハロアルキル；ヒドロキシ；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；アシル；アリール；アシルオキシ；アミノ；アミド；カルボキシ；カルボキシ誘導体、例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯシクロアルケニル、−ＣＯヘテロシクリル；置換−ＮＨ２；アリールオキシ；ニトロ；シアノ；アジド、ヘテロシクリル；チオール；イミン；スルホン酸；スルフェート；スルホニル；スルフィニル；スルファニル；スルファモイル；チオエステル；チオエーテル；酸ハロゲン化物；無水物；オキシム、すなわち、＝Ｎ−ＯＨ；ヒドラジン；カルバメート；または得られた化合物が安定であり且つ細菌ＤＮＡリガーゼ阻害活性を示すという条件付きのいずれか他の可変官能基が含まれる。これら任意の置換基は、それら自体、得られた化合物が安定であり且つ細菌ＤＮＡリガーゼ阻害作用を示すのであれば、更に置換されていてよい。
【０１０６】
具体的な置換基が「置換され」ていると指示されている場合、その置換基は、得られた化合物が安定であり且つ細菌ＤＮＡリガーゼ阻害作用を示すという条件付きで、上に挙げられた任意の置換基のいずれかで置換することができる。更に、置換基および／または可変部分の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許されるということは理解されるはずである。最後に、いずれかの可変部分が、ある化合物についていずれかの式中に２回以上存在する場合、各々の場合のその定義は、他のどの場合のその定義とも無関係である。
【０１０７】
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６個の原子を含有する置換されていてよい環式環を形成する場合、その環式環は、炭素環式環または複素環式環でありうる。適する置換されていてよい炭素環式環および複素環式環には、環状エーテル、例えば、エポキシド、オキセタニル、ジオキサニル、例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサニル；シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、シクロヘキサノニル環；ヘテロシクリル環、例えば、アゼチジニル、オキサゾリドニル環、オキサチオラニル環、オキサジノニル環、ピラノニル環、ピペリジノニル、テトラヒドロチオフェニル環、ピロリジニル環、ジオキソラニル環、ジオキサノニル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、モルホリニル環、１，３，２−ジオキサチオラン−２，２−ジオキシジル環およびピペリジニル環が含まれる。
【０１０８】
「cis」および「trans」という用語は、当該技術分野において周知であるが、概して、二重結合または環状化合物上の二つの置換基の相対配向を意味する。本発明の化合物に当てはまるように、それらは、テトラヒドロフラン環上で互いに相対するＲａ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’の配向を意味する。したがって、「cis」は、環の平面の同じ側（例えば、環の平面より双方とも上または双方とも下）にある二つの置換基を意味し、「trans」は、環の平面の異なった側（例えば、環の平面より一方が上および一方が下）にある二つの置換基を意味する。例えば、Ｒ１およびＲ１’は、特定の配向を示されていないので、「ここにおいて、Ｒ１またはＲ１’の一方が、ヒドロキシであり、そしてこのヒドロキシ基は、Ｒａに対してcisである」という句は、ｂ−炭素上のヒドロキシ基が、ａ−炭素上にあるＲａと同じ側の環平面上にある化合物を意味する。同様に、「ここにおいて、Ｒ１またはＲ１’の一方およびＲ２またはＲ２’のもう一方が、cis−またはtrans−ジオールである」は、ｂ−炭素上のヒドロキシ基が、ｃ−炭素上のヒドロキシ基と同じ側の環平面上にある化合物（すなわち、cis−ジオール）またはｂ−炭素上のヒドロキシ基が、ｃ−炭素上のヒドロキシ基とは異なった側の環平面上にある化合物（すなわち、trans−ジオール）を意味する。したがって、cis−またはtrans−ジオールは、単に例として下に示すことができる。
【０１０９】
【化１０】
2009532448.tif 000012
【０１１０】
更に、「ここにおいて、Ｒ３またはＲ３’の一方が、メチルであり、そしてこのメチル基は、Ｒａに対してtransである」という句は、単に例として下に示されるように、
【０１１１】
【化１１】
2009532448.tif 000013
【０１１２】
（式中、Ｒ３またはＲ３’は、メチルである）
ｄ−炭素上のメチル基が、ａ−炭素上にあるＲａと異なった側の環平面上にある化合物を意味する。
【０１１３】
「薬学的に許容しうる」は、本明細書中において、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー性応答、または適度な受益／危険比率に相応した他の問題または合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適しているそれら化合物、物質、組成物および／または剤形を意味するのに用いられる。
【０１１４】
「塩基」という用語は、本明細書中において、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、セシウムまたはバリウム）の水素化物（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム）；アルコキシド（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムｔ−ブトキシド）；または炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩または水酸化物などの有機塩基または無機塩基を意味する。有機塩基の例には、中性または陰イオン性アミン塩基が含まれる。
【０１１５】
前述の式Ｉおよび式IIの化合物は、安定な酸性塩または塩基性塩を形成することができるが、このような場合、塩としての化合物の投与が適当でありうるし、しかも薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知の慣用法によって製造することができる。
【０１１６】
適する薬学的に許容しうる塩には、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トシラート、α−グリセロリン酸塩  フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および臭化水素酸塩などの酸付加塩が含まれる。更に適するのは、リン酸および硫酸で形成される塩である。別の側面において、適する塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルＤ−グルカミン、およびリシンなどのアミノ酸などの塩基塩である。荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に依存して、二つ以上の陽イオンまたは陰イオンが存在してよい。
【０１１７】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするために、選択された溶媒中への可溶性がより小さい塩は、薬学的に許容しうるにせよ否にせよ、好適でありうる。
本発明の範囲内で、式Ｉの化合物またはその塩は、互変異性の現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の図式は、可能性のある互変異性体の一つだけを示すことができるということは理解されるはずである。本発明が、細菌ＤＮＡリガーゼを阻害する全ての互変異性体を包含し、図式中に利用されたいずれか一つの互変異性体にのみ制限されるものではないということは理解されるはずである。
【０１１８】
式Ｉに具体的に示された不斉炭素原子に加えて、本発明の化合物は、追加の不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含有することがありうるし、したがって、光学活性体およびラセミ体で存在しうるし且つ単離されうるということは、当業者に理解されるであろう。若干の化合物は、多形を示すことがありうる。本発明が、細菌ＤＮＡリガーゼの阻害に有用な性質を有するラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体、またはそれらの混合物をいずれも包含するということは理解されるはずであり、光学活性体を（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割によって、光学活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、酵素的分割によって、生物変換によって、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によって）製造する方法、および以下に記載の標準試験によって細菌ＤＮＡリガーゼの阻害効力を決定する方法は、当該技術分野において周知である。
【０１１９】
本発明の化合物の光学活性体が必要とされる場合、それは、上に具体的に示されたように、または（例えば、適する反応工程の不斉誘導によって形成される）光学活性な出発物質を用いること以外は、ラセミ化合物についての上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いた化合物または中間体のラセミ体分割によって、または（生じた場合の）ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離によって得ることができる。酵素的技法も、光学活性な化合物および／または中間体の製造に有用でありうる。
【０１２０】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要とされる場合、それは、純粋な位置異性体を出発物質として用いて上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いた位置異性体または中間体の混合物の分割によって得ることができる。
【０１２１】
更に、式Ｉの化合物およびそれらの塩は、非溶媒和の形と同様、溶媒和の形、、例えば、水和した形などで存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、細菌ＤＮＡリガーゼを阻害するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【０１２２】
いずれかの保護基の除去および薬学的に許容しうる塩の形成は、標準的な技法を用いた当有機化学者の技術の範囲内である。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０１２３】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用る慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１２４】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するために、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１２５】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、水、またはラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油と混合されているゼラチン軟カプセル剤の形であってよい。
【０１２６】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形またはナノ粒子または超微粉粒子の形の活性成分を、１以上の懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；レシチンのような分散助剤または湿潤剤；またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）；またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物；またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、１以上のｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；アスコルビン酸などの酸化防止剤；着色剤；着香剤；および／またはスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの甘味剤を含有してよい。
【０１２７】
油状懸濁剤は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。上に挙げられた甘味剤および着香剤は、風味のよい経口製剤を提供するために加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１２８】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も、存在してよい。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、更に、水中油エマルジョンの形であってよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；天然に存在するホスファチドであって、ダイズ、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）などのもの；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、この部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、更に、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してよい。
【０１３０】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０１３１】
それら医薬組成物は、更に、滅菌注射可能な水性または油状懸濁液の形であってよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた１以上の適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。
【０１３２】
吸入による投与用の組成物は、活性成分を、微粉固体かまたは液体粒子を含有するエアゾルとして計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いてよく、そしてエアゾル装置は、好都合には、一定計測量の活性成分を計量分配するように配置される。
【０１３３】
製剤についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１３４】
１以上の賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％でありうる適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。投与単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１３５】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、更に、他の臨床的に有用な抗細菌薬（例えば、マクロライド系、キノロン系、β−ラクタム系またはアミノグリコシド系）および／または他の抗感染薬（例えば、抗真菌性トリアゾールまたはアンホテリシン）より選択される１以上の既知の薬物を含有することができるし、または（同時に、逐次的にまたは別々に）共投与することができる。これらには、治療的有効性を広げるためのカルバペネム類、例えば、メロペネムまたはイミペネムが含まれうる。本発明の化合物は、更に、グラム陰性細菌および抗微生物薬に耐性の細菌に対する活性を改善するために、殺細菌性／透過性−増進タンパク質（ＢＰＩ）製品または流出ポンプ阻害剤を含有することができるし、または共投与することができる。
【０１３６】
上述のように、特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量が用いられる。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。
【０１３７】
治療薬でのその使用に加えて、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＤＮＡリガーゼ阻害剤の作用の評価のためのin vitroおよびin vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１３８】
上述の医薬組成物、方法、使用、薬剤および本発明の製造特徴のいずれにおいても、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の態様はいずれも当てはまる。
【０１３９】
酵素力価試験法
化合物のＤＮＡリガーゼ阻害について、以前に記載されたような蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）検出検定（Chen et al. 2002. Analytical Biochemistry 309: 232-240; Benson et al. 2004. Analytical Biochemistry 324:298-300）を用いて調べた。検定は、３８４ウェルポリスチレン製平底黒色プレート中において、３μｌのジメチルスルホキシド中に溶解した化合物、２０μｌの１．５Ｘ酵素使用液（Enzyme Working Solution）（水中に、２５％グリセロール、４５ｍＭ塩化カリウム、４５ｍＭ硫酸アンモニウム、１５ｍＭジチオトレイトール、１．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、０．００３％ Brij ３５、７５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５、１５０ｎＭウシ血清アルブミン、１．５μＭ  ＮＡＤ＋、６０ｎＭ  基質ＤＮＡ、０．３７５ｎＭ酵素）および７μｌの７０ｍＭマグネシウム塩素溶液（水中に、９６ｍＭ塩化マグネシウム、２０％グリセロール）を含有する３０μｌの反応中で行って、反応を開始した。基質ＤＮＡは、Benson et al.（2004. Analytical Biochemistry 324:298-300）に記載のものと同様である。検定反応を、室温で約２０分間インキュベート後、３０μｌのクエンチ試薬（水中に、８Ｍ尿素、１Ｍ Trizma 塩基、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ）の添加によって終わらせた。プレートを、Tecan Ultraプレートリーダー中において二つの別々の波長で読み取った。すなわち、読み取り（Read）１：励起４８５、発光５３５、読み取り２：励起４８５、発光５９５。データは、最初、５９５／５３５発光値の比率として表され、阻害パーセント値は、０．２％ジメチルスルホキシド（化合物不含）を０％阻害としておよびＥＤＴＡ含有（５０ｍＭ）反応を１００％阻害対照として用いて計算した。化合物力価は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下において行われた反応から決定されたＩＣ５０測定値に基づいた。
【０１４０】
記載の化合物は、この検定において、少なくとも一つのアイソザイム（Ｓ．pneumoniae、Ｓ．aureus、Ｈ．influenzae、Ｅ．coliまたはＭ. pneumoniaeに対して測定された＜４００μＭのＩＣ５０を有し、またはそれら化合物は、検定基剤中へのそれらの溶解限界において、連結反応を＞２０％阻害した。溶解度を、検定条件下において比濁計を用いて決定して、化合物の濃度が増加する時の濁り度の変化を検出する。溶解限界を、最大濃度として定義後、濁り度の検出可能な増加を測定する。
【０１４１】
本発明の化合物による代表的な細菌ＤＮＡリガーゼ阻害を、下に示す。
【０１４２】
【表１】
2009532448.tif 000014
【０１４３】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンは、検定基剤中へのその溶解限界において、連結反応を約１７％阻害したに過ぎず、一方、２−（シクロペンチルオキシ）−９−（３，３−ジクロロテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンは、検定基剤中へのその溶解限界において、連結反応を約１２％阻害したに過ぎなかった。
【０１４４】
細菌感受性試験法
化合物の抗微生物活性について、ＮＣＣＬＳが推奨する微量液体希釈法（microbroth dilution methods）を用いた感受性試験によって調べた。化合物を、ジメチルスルホキシド中に溶解させ、そして検定中の最終ジメチルスルホキシド濃度が２％（ｖ／ｖ）であるような感受性検定において、１０回の２倍希釈で調べた。検定に用いられた微生物は、適当な寒天培地上で一晩増殖させた後、ＮＣＣＬＳ推奨液体感受性試験培地中に懸濁させた。各々の懸濁液の濁り度を、０．５ McFarland 標準と同等であるように調整し、同液体培地中で更に１０分の１希釈を行って、最終微生物懸濁液を調製し、そして１００μＬのこの懸濁液を、２μＬのジメチルスルホキシド中に溶解した化合物が入っているマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。プレートを、適当な雰囲気および温度の条件下において、ＮＣＣＬＳ標準法にしたがった時間インキュベート後、読み取った。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、増殖を８０％以上減少させることができる最低薬物濃度として決定した。
【０１４５】
本発明の化合物の代表的な抗細菌活性を、下に示す。
【０１４６】
【表２】
2009532448.tif 000015
【０１４７】
製造法
商業的に入手可能でないとしても、本明細書中に記載のものなど手順に必要な出発物質は、標準的な有機化学技法；既知の構造的に類似の化合物の合成に類似している技法；または記載の手順または実施例に記載の手順に類似している技法；より選択される手順によって製造することができる。
【０１４８】
本明細書中に記載の合成法のための出発物質の多くは、商業的に入手可能であり、および／または科学文献に広く報告されている、または科学文献に報告された方法の適応を用いて商業的に入手可能な化合物から製造されうるということが注目される。読者は、更に、反応条件および試薬についての一般的な指針について、Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992 を参照する。
【０１４９】
更に、本明細書中に述べられている若干の反応において、化合物中のいずれの感受性基も保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる例は、このような保護に適する方法と同様、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的なプラクティスにしたがって用いることができる（詳しい例については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。
【０１５０】
ヒドロキシ基に適する保護基の例は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；トリメチルシリルなどのシリル基；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、トリメチルシリルなどのシリル基は、例えば、フッ化物でまたは水性酸で除去することができるし；またはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下における水素化によって除去することができる。
【０１５１】
アミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、フタロイル基であるが、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができる。アミンに適する別の保護基は、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテルであるが、それは、トリフルオロ酢酸などの適する酸での処理によって除去することができる。
【０１５２】
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができるし、またはそれらは、より後の反応工程または処理中に除去することができる。
【０１５３】
熟練した有機化学者は、上の参考文献およびそれらの実施例、そして更には、本明細書中の実施例中に含まれ且つ挙げられている情報を用い且つ適応して、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。
【０１５４】
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって（ここにおいて、Ｒ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、特に断らない限り、式Ｉに定義の通りである）、
（ａ）式（１）：
【０１５５】
【化１２】
2009532448.tif 000016
【０１５６】
で表されるプリン塩基またはその好適に保護された誘導体と；式（２）
【０１５７】
【化１３】
2009532448.tif 000017
【０１５８】
（式中、Ｌは、アセテート、メトキシ、ベンゾイルまたはクロロなどの適する脱離基である）
で表される求電子試薬とを反応させること；または
式（３）：
【０１５９】
【化１４】
2009532448.tif 000018
【０１６０】
（式中、Ａは、Ｃｌ、ＮＨ２または好適に保護されたアミノ基であり、そしてＷは、ハロである）
で表されるプリン塩基と、式（２）の求電子試薬とを反応させた後、式（４）
Ｒ−Ｏ−Ｈ          （４）
で表される化合物との反応を行い、そしてＡがＣｌである場合は、引き続き、アンモニアなどの適当なアミンとの反応を行うこと；そしてその後、必要ならば、
式Ｉの化合物を、式Ｉの別の化合物へと変換すること；
いずれの保護基も除去すること；そして場合により、
薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含む方法を提供する。
【０１６１】
上の反応の具体的な反応条件は、次の通りである。式（１）のプリン塩基および式（２）の求電子試薬は、当該技術分野において知られている標準的なカップリング条件を用いて互いにカップリングさせることができる。これらには、Vorbrueggen, H. and Bennua, B. Chem. Ber., 1981, 114, 1279-1286 および Dudycz, L.V. and Wright, G.E.  Nucleosides and Nucleotides, 1984, 3, 33-44 に記載のものなどのグリコシル化条件が含まれるが、これに制限されるわけではない。他のカップリング方法には、例えば、塩基、ルイス酸またはパラジウムによって触媒される求核置換反応；およびトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートなどの試薬を用いた置換が含まれるが、これに制限されるわけではない。式Ｉの化合物を、例えば、適当に置換されたピリミジンまたはイミダゾールから出発して合成する別の方法は、Joule, J.A. and Mills, K., Heterocyclic Chemistry, Fourth Edition, published by Blackwell Publishing, 2000 に記載のように、類似の化合物について利用することができる。
【０１６２】
式（１）の化合物は、商業的に入手可能、または既知の化合物であるまたは当該技術分野において知られている方法によって製造される置換プリン化合物の官能化（functionalization）によって、例えば、スキーム１に示されるような方法によって製造することができる。
【０１６３】
【化１５】
2009532448.tif 000019
【０１６４】
適当なアルコールでのハロの置換は、ニート、またはジオキサン、テトラヒドロフラン、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジノンなどの適する溶媒中において２０〜２００℃の温度で行うことができる。水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ｎ−ブチルリチウム、カリウムtert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基は、当業者は必要に応じて用いることができる。必要ならば、適する保護基、例えば、ベンゾイルを取り付けた後、テトラヒドロフランの脱保護を行うことができる。
【０１６５】
式（２）の化合物は、当該技術分野において知られている方法により、適当に保護されたリボース誘導体を修飾する手順などの参考文献に見出される手順を用いて製造する。読者は、変換および反応条件についての一般的な指針について、Preparative Carbohydrate Chemistry, edited by S. Hanessian, published by Marcel Dekker, 1997 を参照する。例えば、化合物（１１）を合成する一つの方法を、スキーム２に示す。化合物（８）または他の好適に保護されたリボース誘導体と、置換可能な基との反応は、フッ化テトラブチルアンモニウム、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）、フッ化カリウムまたはAmberlystＡ−２６（Ｆ−４０ｎｍ）などの多数のフッ素化試薬によって行って、化合物（９）を生じることができる。脱保護および再保護の後、化合物（１１）を得、そして式（１）の化合物とカップリングさせることができる。
【０１６６】
【化１６】
2009532448.tif 000020
【０１６７】
或いは、式Ｉの化合物は、適当な保護基、反応、および当業者に知られている方法を用いた脱保護を用いて、式Ｉの特定の化合物を式Ｉの別の化合物へと変換することによって製造することができる。リボースの５’位を修飾しうる方法の一つの非制限例を、スキーム３に示し、そしてリボースの２’位および３’位を修飾しうる方法の一つの非制限例を、スキーム４に示す。適当な化学を適用して、リボースの５’位および２’位および３’位を、各々の場合に保護基の適当な組合せを用いて修飾することができる。追加の操作は、当業者に知られている技法を用いて行うことができる。
【０１６８】
【化１７】
2009532448.tif 000021
【０１６９】
【化１８】
2009532448.tif 000022
【０１７０】
２−ハロアデノシン上の置換反応に用いられるアルコールは、商業的に入手可能でありうる。入手不能であるものは、当業者に周知の方法によって合成することができる。一つの非制限例を、スキーム５に示す。
【０１７１】
【化１９】
2009532448.tif 000023
【０１７２】
式Ｉの化合物の製造を終えるためのＸの結合は、スキーム６に概説されるように行うことができる。
【０１７３】
【化２０】
2009532448.tif 000024
【０１７４】
少なくとも一つの炭素が第四級にされる式Ｉの化合物は、スキーム７〜１０に示されるものなどの手順を用いることによって製造することができる。
【０１７５】
【化２１】
2009532448.tif 000025
【０１７６】
【化２２】
2009532448.tif 000026
【０１７７】
【化２３】
2009532448.tif 000027
【０１７８】
【化２４】
2009532448.tif 000028
【０１７９】
式Ａの化合物は、最初に、２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミンを、テトラヒドロフランアセテート誘導体（例えば、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリアセテート）およびＳｎＣｌ４で処理することによって製造することができる。次に、得られた生成物（例えば、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール））を、ハロゲン（例えば、臭素）で処理して、例えば、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−８−ブロモ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを与える。
【０１８０】
[実施例]
ここで、本発明を、次の実施例によって詳しく説明するが、これに制限されるわけではなく、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）エバポレーションは、ロータリーエバポレーションによって真空中で行い、ワークアップの手順は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（ii）温度は、℃として引用される；操作は、室温で、すなわち、典型的に、１８〜２６℃の範囲内で、そして特に断らない限り、または当業者が、不活性雰囲気下で作業しない限り、空気を排除することなく行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）を用いて、化合物を精製し、特に断らない限り、Merck Kieselgel シリカ（Art. ９３８５）上で行った；Jones FlashmasterおよびBiotage は、固定相にシリカカートリッジを用いた自動順相クロマトグラフィー計測器を意味する；それら計測器は、製造者の取扱説明書にしたがって用いた；
（iv）概して、反応経過は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成しうる最大値ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、概して、ＮＭＲおよび質量スペクトル技術によって確認した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、概して、特に断らない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６中で、３００ＭＨｚの磁場強度で操作する Bruker ＤＲＸ−３００スペクトロメーターを用いて決定した。ＮＭＲスペクトルが複雑である場合、診断的シグナルのみを報告している。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランより低磁場の百万分率（δスケール）で報告し、そしてピーク多重度は、ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重の二重項；ｄｔ，二重の三重項；ｄｍ，二重の多重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，幅広；のように示されている。高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、概して、エレクトロスプレーで運転する Platform スペクトロメーター（Micromass によって供給される）を用いて得、適所で、陽イオンデータまたは陰イオンデータを集めた、または Sedex ７５ＥＬＳＤを装備した Agilent １１００系列ＬＣ／ＭＳＤを用いて得、適所で、正イオンデータかまたは負イオンデータを集めた。最低質量主イオンは、同位体スプリッティングが多重質量スペクトルピークを生じる場合（例えば、塩素が存在する場合）の分子について報告している。逆相ＨＰＬＣは、Agilent 計測器上において、ＹＭＣ Pack ＯＤＳ−ＡＱ（１００×２０ｍｍＩＤ、Ｓ−５μ粒度、１２ｎｍ細孔度）を用いて行った；
（vi）中間体は各々、引き続きの段階に必要な標準へと精製し、そして十分詳細に特性決定して、帰属の構造が正しいことを確認した；純度は、ＨＰＬＣ、ＴＬＣまたはＮＭＲによって評価し、そして同一性は、適宜、赤外分光法（ＩＲ）、質量分光法またはＮＭＲ分光法によって確かめた；
（vii）次の略語を用いることがありうる：
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーである；ＭＰＬＣは、中速液体クロマトグラフィーである；ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法である；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムである；ＭｅＯＤは、重水素化メタノール、すなわち、Ｄ３ＣＯＤである；ＭＳは、質量分光法である；ＥＳＰ（またはＥＳ）は、エレクトロスプレーである；ＥＩは、電子衝撃である；ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化である；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；ＤＣＭは、ジクロロメタンである；ＭｅＯＨは、メタノールである；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；ＬＣ／ＭＳは、液体クロマトグラフィー／質量分析である；ｈは、時である；ｍｉｎは、分である；ｄは、日である；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；ｖ／ｖは、容量／容量の比率である；Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルを示す；Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニルである；Ｂｚは、ベンゾイルを示す；ａｔｍは、大気圧を示す；ｒｔは、室温を示す；ｍｇは、ミリグラムを示す；ｇは、グラムを示す；μＬは、マイクロリットルを示す；ｍＬは、ミリリットルを示す；Ｌは、リットルを示す；μＭは、マイクロモラーを示す；ｍＭは、ミリモラーを示す；Ｍは、モラーを示す；Ｎは、規定を示す；ｎｍは、ナノメートルを示す；
（viii）マイクロ波反応器は、マイクロ波エネルギーを用いて有機反応を短時間で加熱する装置である Smith Microwave Synthesizer を意味する；それを、製造者の取扱説明書にしたがって用い、Personal Chemistry Uppsala AB より入手した；そして
（ix）Kugelrohr 蒸留は、液体を蒸留し且つ感受性化合物を空気浴オーブン温度を用いて加熱する装置の一例を意味する；それを、製造者の取扱説明書にしたがって用い、Buchi, Switzerland or Aldrich, Milwaukee, USA より入手した。
【０１８１】
実施例１：８−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１８２】
【化２５】
2009532448.tif 000029
【０１８３】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２３５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム緩衝液（５ｍｌ）（ｐＨ４，１Ｍ）中に５０℃で溶解させた。その溶液を、ｒｔに冷却し、臭素（４３ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、ｒｔで一晩撹拌した。過剰の臭素を、１０％重亜硫酸ナトリウム（１ｍｌ）の添加によって破壊した。ｐＨを、５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７へと調整した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物に該当する１３０ｍｇの白色固体を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ４について４１４．２２（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (d, 3H); 1.57-1.89 (連続した m, 8H); 3.89-3.91 (m, 1H); 4.06 - 4.20 (m, 1H); 5.06-5.22 (連続した m, 3H); 5.42 (d, 1H); 5.67 (d, 1H); 7.37 (br s)。
【０１８４】
実施例２：Ｎ８−ベンジル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６，８−ジアミン
【０１８５】
【化２６】
2009532448.tif 000030
【０１８６】
８−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）中に溶解させ、ベンジルアミン（０．５２ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、マイクロ波反応器中において１００℃で３時間加熱した。揮発物を真空中で除去し；ジエチルエーテルを残留物に加え、そして真空中で濃縮した（５×繰り返し）。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、所望の生成物を白色固体（５．５ｍｇ）として生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ４について４４１．３１（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (d, 3H); 1.55-1.90 (連続した m, 8H); 3.80 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 4.52 (d, 2H); 4.98 (d, 1H); 4.99 (m, 1H); 5.15 (m, 1H); 5.26 (d, 1H); 5.63 (m, 1H); 6.43 (br s, 2H); 7.15 (t, 1 H); 7.19-7.37 (m, 5H)。
【０１８７】
Ｎ８−ベンジル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６，８−ジアミンについて記載された手順と類似した手順を用いて、次の化合物を、適当な商業的に入手可能なアミンを用いて合成した。
【０１８８】
【表３】
2009532448.tif 000031
【０１８９】
実施例５：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６，８−ジアミン
【０１９０】
【化２７】
2009532448.tif 000032
【０１９１】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−Ｄ−リボフラノシル）−Ｎ８−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６，８−ジアミン（０．０７ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物に、硝酸セリウム（IV）アンモニウム（０．１６ｇ，０．３ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。その混合物を、ｒｔで１８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳが、反応が終わったことを示した場合、溶媒を真空中で除去し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによつて精製した。オフホワイト固体（５．６ｍｇ，３１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ６Ｏ４について３５１．２９（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (d, 3 H) 1.57 (mm, 5 H) 1.89 (m, 3 H) 3.78 (m, 1 H) 4.10 (bm, 1 H) 4.93 (mm, 2 H) 5.14 (bs, 1 H) 5.23 (bs, 1 H) 5.54 (m, 1 H) 6.18 (bs, 2 H) 6.37 (bs, 2 H)。
【０１９２】
実施例６：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−３−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１９３】
【化２８】
2009532448.tif 000033
【０１９４】
シクロペンタノール（２ｍｌ）、９−（２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−５−デオキシ−３−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（３００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２５６ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、圧力管中において８０℃で３６時間加熱した。ｒｔに冷却後、過剰の水酸化ナトリウムを濾去し、塩化メチレンで洗浄した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよびアセトニトリルを移動相として、１５分で５〜９５％の勾配で精製した。関係のある画分を一緒にして、５０ｍｇの所望の生成物を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ４について３６２（ＭＨ＋）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, 3 H); 1.51 - 1.86 (m, 8 H); 4.03 (m, 2 H); 5.19-5.27 (m, 2 H); 5.34 - 5.38 (dd, 1 H); 5.60 (s, 1 H); 5.70 (d, 1 H); 5.98 (s, 1 H); 6.0 (t, 1H); 7.17 (s, 2 H); 8.02 (s, 1 H)。
【０１９５】
この化合物の中間体を、次のように製造した。
９−（２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１９６】
【化２９】
2009532448.tif 000034
【０１９７】
ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中の２−クロロ−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５．０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）（ＪＰ４０４６１２４号を参照されたい）の溶液に、逐次的に、イミダゾール（４．７７ｇ，７０．２ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシリルクロリド（１４．９５ｍｌ，７０．２ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。一晩撹拌後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍｌ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（４００ｍｌ）中に溶解させた後、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固させた。シロップ残留物を、Gilson ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよびアセトニトリルを移動相として、４０分で５０〜９５％の勾配で精製した。関係のある画分を一緒にして、３．４４ｇの所望の生成物を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓｉについて４４３（ＭＨ＋）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  0.93 - 1.04 (m, 21 H); 1.37 (d, 3 H); 3.93 (t, 1 H); 4.06 (t, 1 H); 4.96 (t, 1 H); 5.13 (d, 1 H); 5.86 (d, 1 H); 7.84 (s, 2 H); 8.39 (s, 1 H)。
【０１９８】
９−（２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−５−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル−３−ウロース）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１９９】
【化３０】
2009532448.tif 000035
【０２００】
酸化クロム（IV）（１．９ｇ，１９．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中のピリジン（３．１ｍｌ，３８．５ｍｍｏｌ）の４℃溶液に加え、その混合物をｒｔで３０分間撹拌した。無水酢酸（１．８ｍｌ，１９．２ｍｍｏｌ）の添加後、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の９−（２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．７ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、４℃の混合物に徐々に加え、得られた混合物を一晩撹拌した。その混合物を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）とに分配し、そして有機相を、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、エバポレートさせた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離して精製して、所望の生成物（０．７９３ｇ）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３Ｓｉについて４４１（ＭＨ＋）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.58 (m, 9 H); 0.63 - 0.72 (m, 12 H); 1.12 (d, 3 H); 4.23 (qt, 1 H); 5.19 (d, 1 H); 5.87 (d, 1 H); 7.68 (s, 2 H); 8.40 (s, 1 H)。
【０２０１】
９−（２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−５−デオキシ−３−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２０２】
【化３１】
2009532448.tif 000036
【０２０３】
塩化セリウム（ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ）（２．０３ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）を、真空中（０．１Ｔｏｒｒ）において１４０℃で一晩撹拌しながら加熱し、冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加え、撹拌を４℃で２時間続けた。得られた混合物を、−７８℃に冷却し、臭化ビニルマグネシウム（５．４５ｍｌ，テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を加えた。−７８℃で４時間撹拌後、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の９−（２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−５−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル−３−ウロース）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．４ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加え、混合物を１時間撹拌した。橙色懸濁液を、酢酸（０．６ｍｌ）で処理し、ｒｔに暖めた。反応混合物を、希釈重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）とに分配し、相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離して精製して、所望の生成物（０．３１１ｇ）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓｉについて４６９（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 1.19 (m, 25 H); 4.16 (dt, 1 H); 4.31 (s, 1 H); 5.18 - 5.40 (m, 1 H); 5.40 (s, 1 H); 5.78 (s, 1 H); 6.00 (dd, 1 H); 7.77 (s, 2 H); 8.16 (s, 1 H)。
【０２０４】
実施例７：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−３−Ｃ−エチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２０５】
【化３２】
2009532448.tif 000037
【０２０６】
エタノール（３ｍｌ）中の２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−３−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、木炭上の１０％パラジウム（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素下（１ａｔｍ）で３時間撹拌した。この時間の最後に、反応混合物をエタノールで希釈し、Celite を介して濾過し、エバポレートさせて、所望の生成物（３０ｍｇ）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ４について４６４（ＭＨ＋）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (t, 3 H); 1.10 (d, 3 H); 1.27 (dt, 2 H); 1.50 - 1.85 (m, 8 H); 3.83 (t, 1 H); 4.01 (d, 1 H); 5.17 (s, 1 H); 5.23 (m, 1 H); 5.62 (d, 1 H); 5.83 (d, 1 H); 7.15 (s, 2 H); 8.01 (s, 1 H)。
【０２０７】
実施例８：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−３−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２０８】
【化３３】
2009532448.tif 000038
【０２０９】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−２−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−３−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を−７８℃に冷却した。次に、反応フラスコをオゾン分解装置に連通し；オゾンを溶液中に６０分間通過させた。反応混合物を、ジメチルスルフィド（２００μｌ，２．１ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔで２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去後、粗生成物をエタノール（２ｍｌ）中に入れ、そして水（０．２ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液を４℃で加えた。その溶液をｒｔで２時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固させた。この中間体をテトラヒドロフラン中に入れ、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（２００μｌ，テトラヒドロフラン中の１Ｍ）および酢酸（２μｌ）を逐次的に加えた。その溶液をｒｔで６時間撹拌後、濃縮乾固させた。残留物を、Gilson ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよびアセトニトリルを移動相として、１４分で１０〜３０％の勾配で精製した。関係のある画分を一緒にして、５ｍｇの所望の生成物を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ５について３６６（ＭＨ＋）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, 3 H); 1.15 - 1.86 (m, 8 H); 4.08 (dd, 1 H); 4.28 (dd, 1 H); 4.52 (t, 1 H); 5.27 (s, 1 H); 5.31 (m, 1 H); 5.70 (d, 1 H); 5.83 (d, 1 H); 7.14 (s, 2 H); 8.05 (s, 1 H)。
【０２１０】
実施例９：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２１１】
【化３４】
2009532448.tif 000039
【０２１２】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−３−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３８ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を−７８℃に冷却した。次に、反応フラスコをオゾン分解装置に連通し；オゾンを溶液中に３０分間通過させた。反応混合物を、ジメチルスルフィド（７８μｌ，０．８ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔで２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去後、粗生成物をエタノール（３ｍｌ）中に入れ、そして水（０．２ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液を４℃で加えた。その溶液をｒｔで２時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固させた。この中間体をテトラヒドロフラン中に入れ、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（８０μｌ，１Ｍ  テトラヒドロフラン）および酢酸（２μｌ）を逐次的に加えた。その溶液をｒｔで６時間撹拌し、濃縮乾固させた。残留物を、Gilson ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよびアセトニトリルを、４０分で１０〜９５％の勾配を有する移動相として精製した。関係のある画分を一緒にして、５ｍｇの所望の生成物を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ５について３６６（ＭＨ＋）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, 3 H); 1.56 - 1.90 (m, 8 H); 3.47 (dd, 1 H); 3.58 (dd, 1H); 3.83 (m, 1 H); 3.90 (t, 1 H); 4.53 (t, 1 H); 5.06 (s, 1 H); 5.27 (m, 1 H); 5.44 (d, 1 H); 5.99 (s, 1 H); 7.11 (s, 2 H); 7.88 (s, 1 H)。
【０２１３】
この化合物の中間体を、次のように製造した。
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−３−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２１４】
【化３５】
2009532448.tif 000040
【０２１５】
塩化セリウム（III）（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ）（１．４０ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を、真空中（０．１Ｔｏｒｒ）において１４０℃で８時間撹拌しながら加熱し、４℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加え、撹拌をｒｔで一晩続けた。得られた混合物を−７８℃に冷却し、臭化ビニルマグネシウム（３．８７ｍｌ，テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を加えた。−７８℃で４時間撹拌後、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−３−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル−２−ウロース］−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．３ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジによって徐々に１時間にわたって加え、混合物を更に１時間撹拌した。橙色懸濁液を、酢酸（０．５ｍｌ）で処理し、ｒｔに暖めた。反応混合物を、希釈重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）とに分配し、相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離して精製して、所望の生成物（０．１７６ｇ）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ４３Ｎ５Ｏ４Ｓｉについて５１８（ＭＨ＋）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 21 H); 1.47 (d, 3 H;) 1.56 - 1.90 (m, 8 H); 4.08 (m, 2 H); 5.14 (d, 1 H); 5.19 (m, 1 H); 5.24 (d, 1 H); 5.93 (s, 1H); 6.07 (s, 1H); 6.10 (dd, 1H); 7.18 (s, 2 H); 7.99 (s, 1 H)。
【０２１６】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−３−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル−２−ウロース］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２１７】
【化３６】
2009532448.tif 000041
【０２１８】
この化合物を、９−（２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−５−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル−３−ウロース）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミンを製造するのに用いられたのに類似した手順を用いて、酸化クロム（IV）での２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−３−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＯＰ−１０１６０１号に記載の）の酸化によって製造した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ３９Ｎ５Ｏ４Ｓｉについて４９０（ＭＨ＋）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.10 (m, 21 H); 1.48 (d, 3 H); 1.64 - 1.89 (m, 8 H); 4.09 (td, 1 H); 4.76 (d, 1 H); 5.20 (dq, 1 H); 6.04 (s, 1 H); 7.33 (s, 2 H); 8.10 (s, 1 H)。
【０２１９】
実施例１０：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［３−Ｃ−（トリフルオロメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２２０】
【化３７】
2009532448.tif 000042
【０２２１】
１ｍｌの乾燥アセトニトリル中のＮ−［２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（８９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−（トリフルオロメチル）−Ｄ−リボフラノース（１００ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１１４μｌ，０．５８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２１８μｌ，０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中において１３０℃で５分間加熱した。反応混合物を、トリエタノールアミン（１１７μｌ，０．８８ｍｍｏｌ）でクエンチし、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離して精製して、９−［２−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−（トリフルオロメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じ、それを、メタノール（５ｍｌ）中の７Ｎアンモニア中に入れた。その溶液を、マイクロ波反応器中において１３０℃で３時間加熱し、濃縮乾固させた。残留物を、Gilson ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよびアセトニトリルを移動相として、１５分で５〜９５％の勾配で精製した。関係のある画分を一緒にして、２５ｍｇの所望の生成物を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５Ｏ５Ｆ３について４２０（ＭＨ＋）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.82 (m, 8 H); 3.57 - 3.68 (m, 2 H); 3.96 (dd, 1 H); 5.01 (t, 1 H); 5.17 - 5.27 (m, 2 H); 5.70 (d, 1 H); 6.11 (d, 1 H); 6.48 (s, 1 H); 7.17 (s, 2 H); 8.12 (s, 1 H)。
【０２２２】
この化合物のための中間体を、次のように製造した。
１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−（トリフルオロメチル）−Ｄ−リボフラノース
【０２２３】
【化３８】
2009532448.tif 000043
【０２２４】
３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−３−Ｃ−（トリフルオロメチル）−α−Ｄ−リボフラノース（１ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、１０％水性トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中に溶解させ、ｒｔで３時間放置した。溶媒をエバポレートして乾固させ、残留物を、ピリジン（２×１０ｍｌ）と共エバポレートさせた。残留物を、乾燥ピリジン（１０ｍｌ）中に入れ；無水酢酸（１．５ｍｌ）を反応混合物に加えた。その溶液を、ｒｔで一晩撹拌し、メタノール（１ｍｌ）でクエンチし、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離して精製して、所望の生成物（０．９６ｇ）を生じた。
【０２２５】
３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−３−Ｃ−（トリフルオロメチル）−α−Ｄ−リボフラノース
【０２２６】
【化３９】
2009532448.tif 000044
【０２２７】
乾燥ピリジン中の１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−３−Ｃ−（トリフルオロメチル）−α−Ｄ−リボフラノース（７５０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）の溶液に、ベンゾイルクロリド（１．３５ｍｌ，１１．６ｍｍｏｌ）を４℃で徐々に加えた。その溶液を、ｒｔで２日間撹拌した。反応混合物を、メタノール（１ｍｌ）でクエンチし、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶離して精製して、所望の生成物（１．０８ｇ）を生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 3 H); 1.42 (s, 3 H); 4.60 - 4.68 (m, 1 H); 4.78 - 4.85 (m, 2 H); 5.50 (d, 1 H); 6.06 (d, 1 H); 7.54 (dt, 4 H); 7.67 - 7.76 (m, 2 H); 8.03 (d, 4 H)。
【０２２８】
１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−３−Ｃ−（トリフルオロメチル）−α−Ｄ−リボフラノース
【０２２９】
【化４０】
2009532448.tif 000045
【０２３０】
３−Ｃ−トリフルオロメチル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−アロフラノース（１．１ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）（Tetrahedron: Asymmetry, (1998), 9, 213-226 に記載のように製造される）を、８０％水性酢酸（２０ｍｌ）中に溶解させ、ｒｔで４０時間放置した。溶媒をエバポレートして乾固させ、残留物を、エタノール（１０ｍｌ）中に入れた。水（１０ｍｌ）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．８６ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に撹拌しながら加えた。濃厚スラリーが形成され、撹拌を４０分間続けた。沈殿を濾去し、エタノールで洗浄した。濾液を一緒にし、濃縮乾固させた。エタノール（７０ｍｌ）を、残留物に加え、沈殿を濾去した。残留物をエタノール（３０ｍｌ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させて、所望の生成物（０．７６ｇ）を生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 3 H); 1.9 (s, 3 H); 3.45 - 3.50 (m, 1 H); 3.60 - 3.69 (m, 1 H); 4.04 (dd, 2.02 Hz, 1 H); 4.55 (d, 1 H); 4.96 (t, 1 H); 5.79 (d, 1 H); 6.70 (s, 1 H)。
【０２３１】
Ｎ−［２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０２３２】
【化４１】
2009532448.tif 000046
【０２３３】
ピリジン（５０ｍｌ）中の２−（シクロペンチルオキシ）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２．２７ｇ，４２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピバロイルクロリド（８．９ｍｌ，６７．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５６．０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。ｒｔで一晩撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中に溶解させた後、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタン（１２０ｍｌ）中に入れ、トリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）を５℃で徐々に加えた。その溶液を、ｒｔで３時間撹拌し、濃縮乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（４：１の酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製した。関係のある画分を一緒にして、２８．７ｇの所望の生成物を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２について３０４（ＭＨ＋）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ ppm 1.3 (s, 9 H); 1.5-1.8 (m, 7 H); 1.8-1.9 (m, 2 H); 5.4 (m, 1 H); 8.5 (s, 1 H); 10.6 (s, 1 H)。
【０２３４】
実施例１１：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−５−フルオロ−３−Ｃ−（トリフルオロメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２３５】
【化４２】
2009532448.tif 000047
【０２３６】
乾燥ピリジン（２ｍｌ）中の２−（シクロペンチルオキシ）−９−［３−Ｃ−（トリフルオロメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（６５ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トシルクロリド（８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を４℃で加えた。その溶液を、４℃で２日間撹拌後、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水性相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、真空中で濃縮した。残留物を、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｌ，１Ｍ  テトラヒドロフラン）中に入れ、その溶液を、マイクロ波反応器中において１００℃で１時間加熱し、濃縮乾固させた。残留物を、Gilson ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよびアセトニトリルを移動相として、１５分で５〜９５％の勾配で精製した。関係のある画分を一緒にして、２５ｍｇの生成物を生じ、それを、Gilson ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよびアセトニトリルを、１５分で２５〜３０％の勾配を有する移動相として再精製した。関係のある画分を一緒にして、１．７ｍｇの所望の生成物を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ４について４２２（ＭＨ＋）
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.59 - 1.88 (m, 8 H); 4.31 (m, 1 H); 4.61 (m, 1 H); 4.77 (m, 1H); 5.30 (m, 2 H); 5.93 (d, 1 H); 8.05 (s, 1 H)。
【０２３７】
実施例１２：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０２３８】
【化４３】
2009532448.tif 000048
【０２３９】
下記のように得られる｛（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４，４−ジイル｝ジメタノールおよび｛（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４，４−ジイル｝ジメタノールの混合物を、２：１のギ酸／水混合物中に溶解させ、ｒｔで１５時間撹拌した。次に、溶媒をエバポレートして乾固させた。得られた粗製混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル  ｐＨ８）によって精製した。関係のある画分を一緒にし、溶媒を蒸発させ、水／メタノール中に再溶解させ、そして凍結乾燥を行った後、所望の生成物を白色固体（８．０ｍｇ，＞９５％純度）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ６について３８２（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 (m, 4 H) 1.85 (m, 6H) 3.56 (m, 4H) 4.17 (d, 1H) 4.79 (m, 1H) 5.29 (m, 1H) 5.75 (d, 1H) 7.23 (bs, 2H) 8.11 (s, 1 H)。
【０２４０】
中間体を、次のように製造した。
｛（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４，４−ジイル｝ジメタノールおよび｛（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４，４−ジイル｝ジメタノール。
【０２４１】
【化４４】
2009532448.tif 000049
【０２４２】
｛（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタンジオール水和物（４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのジオキサン中にｒｔで溶解させた。次に、ホルムアルデヒド（水中の３５％，０．６ｍＬ）を加えた後、２ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。その混合物を、ｒｔで１０分間撹拌後、酢酸を徐々に加えることでｐＨ６〜７へと中和した。溶媒をエバポレートして乾固させ、そして粗製混合物を、クロロホルムと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒をエバポレートして乾固させ、この粗製混合物を、エタノール（１０ｍＬ）中に再溶解させた。０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を一度に加え、その混合物を、同温度で２０分間撹拌した。その反応を、酢酸をｐＨ６〜７へと徐々に加えることでクエンチし、溶媒を真空下でエバポレートさせた。得られた粗製混合物を、ＩＳＣＯ系上のフラッシュクロマトグラフィー（１時間にわたる０〜２０％のジクロロメタン／メタノール勾配）によって分離した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：＞９０％純度のＣ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ６について４２２（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 1 H) 1.60 (s, 3 H) 1.60 (m, 4 H) 1.90 (m, 6H) 3.81 (m, 4H) 5.09 (m, 1H) 5.28 (m, 1H) 5.43 (m, 1H) 5.82 (d, 1H) 6.11 (bs, 1 H) 7.64 (s, 1 H)。
【０２４３】
｛（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４，４−ジイル｝ジメタノール
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ６について３９４（ＭＨ＋）。
【０２４４】
｛（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタンジオール
【０２４５】
【化４５】
2009532448.tif 000050
【０２４６】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を、窒素下において１００ｍＬの無水ジクロロメタン中に溶解させた。その溶液を、０℃に冷却し、そして１００ｍＬのジクロロメタンおよび５ｍＬのジメチルスルホキシド中の Dess-Martin ペリオディナン（periodinane）（１．８７ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，１．７ｅｑ）の新たに調製された溶液に滴加した。０℃で１０分間撹拌後、その混合物を、ｒｔに達しさせ、３０分間撹拌した。この時点で、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム／飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）とクロロホルム（１５０ｍＬ）とに分配した。激しく３分間振とう後、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、溶媒を真空下でエバポレートさせて、濃厚黄色油状物を生じた。水を加え、白色沈殿を形成させた。これを、濾過によって集め、一晩自然乾燥させて、定量的収率の所望の生成物を生じた。溶液中でのその固有の不安定性ゆえに、この生成物は、酢酸中に溶解した少量についてＬＣ／ＭＳで特性決定しただけであった。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ６について４０８（ＭＨ＋）。
【０２４７】
実施例１３：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ビス（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０２４８】
【化４６】
2009532448.tif 000051
【０２４９】
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートを含有する混合物を、マイクロ波バイアル中において、２ｍＬの乾燥テトラヒドロフランおよび１．５ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ）中に撹拌しながら溶解させた。その混合物を、マイクロ波反応器中において１２０℃で１時間加熱した。溶媒をエバポレートして乾固させ、そして粗製物を、酢酸エチルと水とに分配し、標準的な方法を用いて処理した。所望の最終生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより、酢酸アンモニウム／アセトニトリル（ｐＨ８）勾配を用いて単離した。関係のある画分を一緒にし且つ凍結乾燥させた後、生成物をオフホワイト固体（５．３ｍｇ，８０％純度）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４について３８６（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (1H, 4H) 1.70 (m, 4 H) 1.90 (m, 2H) 3.86 (d, 1H) 4.01 (d, 1H) 4.50 (m, 2H) 4.70 (m, 1H) 4.90 (d, 1H) 5.29 (m, 1H) 5.82 (s, 1H) 7.25 (bs, 2H) 8.0 (s, 1 H)。
【０２５０】
この化合物の中間体を、次のように製造した。
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート。
【０２５１】
【化４７】
2009532448.tif 000052
【０２５２】
下記のように製造されるフッ素化中間体の混合物を、２：１のギ酸／水中に溶解させ、ｒｔで４日間撹拌した。その混合物のＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質混合物の主成分のアセトニド脱保護型に該当する二つの主要生成物の存在を示した。溶媒をエバポレートして乾固させ、得られた粗製混合物を、更に精製することなく、最終工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ７Ｓについて５３８（ＭＨ＋）。
【０２５３】
フッ素化中間体混合物の製造。
【０２５４】
【化４８】
2009532448.tif 000053
【０２５５】
下記のように製造されるトシル化中間体の混合物を、マイクロ波バイアル中において、３ｍＬの乾燥テトラヒドロフランおよび１．４ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ，４ｅｑ）中に溶解させた。その混合物を、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で２時間加熱した。溶媒をエバポレートして乾固させて、褐色油状物を生じた。これは、ＬＣ／ＭＳ分析により、少なくとも４種類の生成物（二フッ素化、モノフルオロ−モノＯＨ、モノトシル−モノＯＨ、およびモノトシル−モノフルオロ）の混合物であることが分かった。この粗製混合物を、更に精製することなく、次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：微量のＣ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ８Ｓについて５７６（ＭＨ＋）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：主要なＣ１９Ｈ２６ＦＮ５Ｏ５について４２４（ＭＨ＋）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：極めて微量のＣ１９Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ４について４２６（ＭＨ＋）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：主要なＣ２６Ｈ３２ＦＮ５Ｏ８Ｓについて５７８（ＭＨ＋）。
【０２５６】
トシル化中間体混合物の製造。
【０２５７】
【化４９】
2009532448.tif 000054
【０２５８】
｛（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４，４−ジイル｝ジメタノール（１５５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの乾燥ピリジン中に窒素下で溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却し、トシルクロリド（１０５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を一度に加えた。その混合物を、０℃で２時間撹拌後、フリーザー中（−２０℃）で１５時間放置した。次に、０．５ｅｑのトシルクロリドを加え、その混合物をフリーザー中に更に１５時間置いた。次に、反応混合物をエバポレートして乾固させ、そして酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。標準的な処理後、オフホワイト固体を得た。これは、ＬＣ／ＭＳ分析により、少なくとも３種類の生成物（二つのモノトシル化生成物および一つのビストシル化生成物）の混合物であることが分かった。この混合物を、更に精製することなく、次の工程に直接的に用いた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：微量のＣ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ８Ｓについて５７６（ＭＨ＋）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：主要なＣ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ８Ｓについて５７６（ＭＨ＋）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：主要なＣ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ１０Ｓ２について７３０（ＭＨ＋）。
【０２５９】
実施例１４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（ヨードメチル）−２−メトキシテトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０２６０】
【化５０】
2009532448.tif 000055
【０２６１】
２：１のギ酸／水中の２−（シクロペンチルオキシ）−９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ヨードメチル）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミンの溶液を、ｒｔで２日間撹拌した。反応混合物を、濃縮乾固させ、そしてＲＰ−ＨＰＬＣにより、１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよびアセトニトリルを移動相として精製した。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２２ＩＮ５Ｏ５について４９２（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.9 (m, 1 H) 1.22 (m, 2H) 1.69 (m, 3H) 1.95 (m, 2H) 3.5 (m, 2H) 4.5 (s, 1H) 4.8 (s, 1H) 5.1 (s, 1H) 5.2 (s, 1H) 5.5 (s, 1H) 5.8 (s, 1H) 7.2 (s, 2H) 8.1 (s, 1H)。
【０２６２】
この化合物の中間体を、次のように製造した。
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ヨードメチル）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２６３】
【化５１】
2009532448.tif 000056
【０２６４】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−エリトロ−ペンタ−４−エノフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（３００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を、メタノール中に溶解させた。酢酸銀（８０１ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ素のメタノール溶液（１５ｍＬ中に５０８ｍｇ）を、３０分間にわたって滴加した。反応を、更に３０分間撹拌した。反応混合物を、１０％チオ硫酸ナトリウム／重炭酸ナトリウムでクエンチし、Celite 上で濾過し、そして酢酸エチル中に入れた。有機層を、重炭酸ナトリウムおよびブラインで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、更に精製することも特性決定することもなく用いた。
【０２６５】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−エリトロ−ペンタ−４−エノフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２６６】
【化５２】
2009532448.tif 000057
【０２６７】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−５−ヨード−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンを、乾燥テトラヒドロフラン中に入れた。過剰のカリウム tert−ブトキシドを加え、反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。重炭酸ナトリウムを加えて、反応をクエンチした。酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
【０２６８】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−５−ヨード−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２６９】
【化５３】
2009532448.tif 000058
【０２７０】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンを、ジメチルホルムアミド中に溶解させ、０℃に冷却した。メチルトリフェノキシホスホニウムヨージド（２．５ｅｑ）を加え、ｒｔで一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を次の反応に用いた。
【０２７１】
実施例１５：２−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−６−デオキシ−６−フルオロ−β−Ｄ−プシコフラノシル
【０２７２】
【化５４】
2009532448.tif 000059
【０２７３】
１５ｍｌの乾燥アセトニトリル中のＮ−［２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド（３２ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−６−デオキシ−６−フルオロ−Ｄ−プシコフラノース（７７０ｍｇ，  １．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（７３３μｌ，２．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃に加温した。３０分間撹拌後、３５５μｌ（２．９８ｍｍｏｌ）の四塩化スズを、ｒｔで滴加し、そして撹拌を６０℃で更に２時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、冷飽和重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンの混合物（１：１，ｖ／ｖ，２００ｍｌ）に注入した。水性相を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、エバポレートして乾固させた。この中間体（２１９ｍｇ）を、メタノール（５ｍｌ）中の７Ｎアンモニア中にｒｔで入れ、そして撹拌を１時間続けた。反応混合物を、真空中で濃縮し、残留物を、１：１のメタノール／ＴＨＦ混合物（１０ｍｌ）中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）を加えた。ｒｔで一晩撹拌後、反応混合物を、アンバーライトＩＲ−１２０＋で中和し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、Gilson 逆相ＨＰＬＣを用いて、１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよびアセトニトリルを移動相として、１５分で０〜９５％の勾配で精製した。関係のある画分を一緒にして、１２．１ｍｇの所望の生成物を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５について３８４（ＭＨ＋）
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.50 - 1.87 (m, 8 H) 3.77 - 3.80 (s, 2 H) 3.98 -4.20 (m, 2 H) 4.42 - 4.70 (m, 3 H) 4.93 (m, 1 H) 5.18 - 5.22 (m, 2 H) 5.68 (d, 1 H) 7.03 (s, 2 H) 7.72 (s, 1 H)。
【０２７４】
この化合物の中間体を、次のように製造した。
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−６−デオキシ−６−フルオロ−Ｄ−プシコフラノース
【０２７５】
【化５５】
2009532448.tif 000060
【０２７６】
１，２，３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−β−Ｄ−プシコフラノース（３．０５ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）の溶液を、加圧下において１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を、ｒｔにおいてジエチルエーテル（２５０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸（５０ｍｌ，水中の７０％）中に入れ、１００℃で４時間加熱した。その溶液を、真空中で濃縮し、残留物を、トルエン（２×１０ｍｌ）と共エバポレートして乾固させた。この残留物を、乾燥ピリジン（５０ｍｌ）で処理した。ベンゾイルクロリド（８ｍｌ）を４℃で加え、そして撹拌を週末にわたって続けた。メタノール（１ｍｌ）を加えた後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に溶解させた後、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離して精製して、所望の生成物（２．７ｇ）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３４Ｈ２７ＦＯ９について５９９（ＭＨ＋）。
【０２７７】
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−β−Ｄ−プシコフラノース
【０２７８】
【化５６】
2009532448.tif 000061
【０２７９】
アセトン（７５ｍｌ）中の１，２，３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−プシコピラノース（３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）および硫酸（２００μｌ）の溶液を、ｒｔで２７時間撹拌した。水酸化アンモニウム（５ｍｌ）を加えた後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に溶解させ、水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固させた。この残留物を、ピリジン（１５ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．３ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて２４時間処理した。反応混合物を、水（１ｍｌ）でクエンチし、濃縮乾固させた。残留物を、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中に溶解させ、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、所望の生成物をベージュ色固体（３．１４ｇ）として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.20 - 1.27 (m, 9 H) 1.33 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.87 - 4.01 (m, 2 H) 4.05 - 4.18 (m, 3 H) 4.56 (d, 1 H) 4.71 (d, 1 H) 7.49 (d, 2 H) 7.79 (d, 2 H)。
【０２８０】
実施例１６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−メチル−３−ビニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ＡＺ１２４９５４９８
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−メチル−３−ビニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、シクロペンタノール、水酸化ナトリウムおよび（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−メチル−３−ビニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、圧力管中において８０℃で加熱することによって製造することができる。ｒｔに冷却後、過剰の水酸化ナトリウムを濾去し且つ塩化メチレンで洗浄してよい。生成物は、反応混合物を真空中で濃縮することによって得ることができる。
【０２８１】
【化５７】
2009532448.tif 000062
【０２８２】
この化合物の中間体は、実施例６の場合と同様に製造することができる。
参照化合物
６−アミノ−２−（ペンチルチオ）−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−８−オール
【０２８３】
【化５８】
2009532448.tif 000063
【０２８４】
６−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−（ペンチルチオ）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−８−オール（１５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、アンモニア（５ｍＬ，メタノール中の７Ｎ）中に溶解させ、それに、水性水酸化ナトリウム（３ｍＬ，１Ｎ）を加えた。次に、その反応を、ｒｔで１６時間撹拌後、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。収量１ｍｇ（１．３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）実測値  Ｍ＋Ｈ＠３８６ａｍｕ，Ｍ−Ｈ＠３８３．６ａｍｕ
1H NMR (CD3OD):  5.79 (d, 1H); 4.23 (dd, 1H); 3.95 (m, 1H), 3.55-3.74 (q, 2H), 3.44 (dd, 1H); 3.29 (m, 2H); 3.15 (s, 2H); 2.95-3.1 (m, 4H); 1.61 (t, 2H); 1.30 (m, 6H)。
【０２８５】
この化合物の中間体を、次のように製造した。
２−（ペンチルチオ）−ピリミジン−４，６−ジアミン
【０２８６】
【化５９】
2009532448.tif 000064
【０２８７】
ピリミジン−４，６−ジアミン−２−チオール（１０ｇ，７０．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１４０ｍＬ）中にｒｔで溶解させ、それに、７０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。この後、ｎ−ペンチルブロミド（８．５ｍＬ，１．１ｅｑ）および１００ｍＬのジメチルホルムアミドを加えた。次に、反応をｒｔで１８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、
所望の生成物への完全な変換および出発物質の消費を示した。次に、反応を真空中で濃縮して、油状物を与えた。次に、その粗製反応混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機部分を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その生成物を、更に精製することなく用いた；収量１４．８ｇ（６９．７ｍｍｏｌ）。
【０２８８】
５−ニトロソ−２−（ペンチルチオ）−ピリミジン−４，６−ジアミン
【０２８９】
【化６０】
2009532448.tif 000065
【０２９０】
２−（ペンチルチオ）−ピリミジン−４，５，６−トリアミン（１４．８ｇ，６９．７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２８０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中に溶解させた後、０℃に冷却した。別個に、亜硝酸ナトリウム（９ｇ，１．９ｅｑ）を、水中の溶液（６０ｍＬ）として調製し且つ０℃に冷却した。その亜硝酸ナトリウム溶液を、ジアミノピリミジン溶液に、１０分間にわたって滴加した。添加時に、暗色固体が形成される。次に、反応を０℃で１．５時間撹拌した。固体を、真空濾過によって単離し、氷水で洗浄して、暗色紫色固体を生じた。それら固体を、高真空下で２日間乾燥させた。収量：１１．８ｇ（４８．９ｍｍｏｌ，７０．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）実測値Ｍ＋Ｈ＠２４２．５ａｍｕ
【０２９１】
２−（ペンチルチオ）−ピリミジン−４，５，６−トリアミン
【０２９２】
【化６１】
2009532448.tif 000066
【０２９３】
５−ニトロソ−２−（ペンチルチオ）−ピリミジン−４，６−ジアミン（１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２１ｍＬ）中にｒｔで懸濁させた。この後、氷酢酸（１．６ｍＬ）および亜鉛削り状（１．４ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応を７０℃で１８時間加熱した。ほとんど反応が認められなかったので、次に、温度を８５℃に上昇させ、そしてＬＣ／ＭＳで、出発物質の消費を３時間以内に確認した。次に、反応をｒｔに冷却し、そしてガラス繊維フィルターを介して、７０ｍＬのエタノールで洗浄しながら濾過した。次に、粗製反応混合物を、真空中で濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、０〜６．２５％のメタノール：ジクロロメタンで溶離して精製した。淡色油状物として、収量２９６ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ，３３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）実測値Ｍ＋Ｈ＠２２８．１ａｍｕ。
【０２９４】
６−アミノ−２−（ペンチルチオ）−９Ｈ−プリン−８−オール
【０２９５】
【化６２】
2009532448.tif 000067
【０２９６】
２−（ペンチルチオ）−ピリミジン−４，５，６−トリアミン（１４７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中にｒｔで溶解させた。この後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を、次にトリホスゲン（２２０ｍｇ，１．１ｅｑ）を加えた。３０分後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への９０％を超える変換を示した。３時間後、その反応を、メタノール（１ｍＬ）でクエンチし、反応を真空中で濃縮した。その生成物を、更に精製することなく用いた。
【０２９７】
Ｎ’−［８−ヒドロキシ−２−（ペンチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
【０２９８】
【化６３】
2009532448.tif 000068
【０２９９】
６−アミノ−２−（ペンチルチオ）−９Ｈ−プリン−８−オールを、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に部分溶解させた。この後、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５ｍＬ）を加えた。次に、反応をｒｔで１８時間撹拌後、真空中で濃縮した。ＬＣ／ＭＳは、イミンへの変換が、〜３０％完了したことを示した。次に、その粗製反応混合物に、残りの出発物質を溶解させる助けとなるように６ｍＬのアセトニトリルと一緒に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを再度施した。６０℃で２日間加熱後、反応を濃縮した。ＬＣ／ＭＳ分析は、保護された生成物へのほぼ完全な変換を示した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）実測値Ｍ＋Ｈ＠３０９．１ａｍｕ
【０３００】
６−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−（ペンチルチオ）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−８−オール
【０３０１】
【化６４】
2009532448.tif 000069
【０３０２】
Ｎ’−［８−ヒドロキシ−２−（ペンチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中にｒｔで溶解させた後、１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（１ｇ，４．５６ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１ｍＬ，８．９ｅｑ）を加えた。６０℃で３０分間撹拌後、反応をｒｔに冷却した後、ニートの塩化スズ（IV）（０．６ｍＬ，６．６ｅｑ）を加えた。次に、反応を、窒素下において６５℃に一晩加熱した。次に、反応をｒｔに冷却し、真空中で濃縮した。粗製反応を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に再懸濁させ、そして飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機部分を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。収量１５０ｍｇ（４０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）実測値Ｍ＋Ｈ＠７５３．３ａｍｕ。
【国際調査報告】
2009532448.tif 000079
2009532448.tif 000080
2009532448.tif 000081
2009532448.tif 000082