(57)【要約】  本発明は、（ａ）調査領域５において粒子２を磁化する励起磁界Ｂを生成する励起ワイヤ１１、１３と、（ｂ）磁化粒子２により生成された反応磁界Ｂ'を検出する磁気センサ素子、例えばＧＭＲセンサ１２とを有する磁気センサ装置１０に関する。励起ワイヤ１１、１３及びＧＭＲ素子１２は、平均電力損失が一定に保たれ、信号対雑音比が最適化されるような電流パルスにより駆動される。前記パルスのサンプリング周波数は、好ましくは磁気センサ装置１０の熱時定数τより大きい。
2009543039.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
調査領域内の磁気粒子の検出用の磁気センサ装置において、
ａ）前記調査領域において励起磁界を生成するように励起電流により駆動される磁界生成器と、
ｂ）前記磁気粒子により生成される反応磁界を検出するようにセンサ電流により駆動される磁気センサ素子と、
ｃ）パルス持続時間より長いサンプリング時間間隔で繰り返される前記センサ電流及び前記励起電流の同時パルスを供給する電源ユニットであって、前記センサ電流及び前記励起電流が、続いて起こるパルスの合間でゼロである、当該電源ユニットと、
を有する磁気センサ装置。
【請求項２】
調査領域内の磁化粒子の検出用の方法において、
ａ）前記調査領域において励起磁界を生成するように励起電流を磁界生成器に供給するステップと、
ｂ）前記磁化粒子により生成される反応磁界を検出するようにセンサ電流を磁気センサ素子に供給するステップと、
を有し、
前記励起電流及び前記センサ電流が、パルス持続時間より長いサンプリング時間間隔で繰り返される同時パルスとして供給され、前記センサ電流及び前記励起電流が、続いて起こるパルスの合間でゼロである、
方法。
【請求項３】
前記センサ電流の大きさ、前記励起電流の大きさ、前記パルス持続時間、及び前記サンプリング時間間隔は、信号対雑音比が、関連した電力損失の所定の上限に対して向上されるように選択されることを特徴とする、
請求項１に記載の磁気センサ装置又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記パルス持続時間が、サンプリング時間間隔持続時間の９０％より小さく、好ましくは５０％より小さく、最も好ましくは２０％より小さいことを特徴とする、
請求項１に記載の磁気センサ装置又は請求項２に記載の方法。
【請求項５】
一方の側の前記調査領域と他方の側の前記磁気センサ素子又は前記磁界生成器との間の空間の全体的な熱時定数が、前記サンプリング時間間隔持続時間より大きく、好ましくは２倍、最も好ましくは１０倍大きいことを特徴とする、
請求項１に記載の磁気センサ装置又は請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記サンプリング時間間隔持続時間及び／又は前記パルス持続時間が、時間に対して一定であることを特徴とする、
請求項１に記載の磁気センサ装置又は請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記励起電流及び／又は前記センサ電流が、パルス中に直流又は交流であることを特徴とする、
請求項１に記載の磁気センサ装置又は請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記磁気センサ素子が、ホールセンサ又はＧＭＲ、ＡＭＲ若しくはＴＭＲ素子のような磁気抵抗素子を有することを特徴とする、
請求項１に記載の磁気センサ装置又は請求項２に記載の方法。
【請求項９】
分子診断、生体サンプル解析及び／又は化学サンプル解析、特に小さな分子の検出に対する請求項１に記載の磁気センサ装置の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、励起電流及びセンサ電流によりそれぞれ駆動される磁界発生器及び磁気センサ素子を用いる調査領域内の磁化粒子の検出用の方法及び磁気センサ装置に関する。更に、本発明は、このような磁気センサ装置の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（参照により本出願に組み込まれる）ＷＯ２００５／０１０５４３Ａ１及びＷＯ２００５／０１０５４２Ａ２から、超小型電子磁気センサ装置が既知であり、これは、例えば電磁ビーズでラベル付けされた分子、例えば生体分子の検出に対して微小流体バイオセンサにおいて使用されることができる。このマイクロセンサ装置は、磁化粒子により生成される漂遊磁界の検出用に磁界及び巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）を生成するワイヤを有するセンサユニットのアレイを備える。前記ＧＭＲの信号は、この場合、前記センサユニットの近くの前記ビーズの数を示す。これら及び同様のバイオセンサの問題点は、目標物質の濃度が典型的には非常に低く、したがって測定信号が異なる雑音源により激しく破損されることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
この状況に基づき、本発明の目的は、上記の種類の磁気センサ装置の信号対雑音比を向上する手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この目的は、請求項１による磁気センサ装置、請求項２による方法、請求項９による使用により達成される。好適な実施例は、従属請求項において開示される。
【０００５】
本発明による磁気センサ装置は、調査領域内の磁性粒子の検出を主に対象とするが、これは、前記装置の他の応用を除外しない。前記調査領域は、典型的には、調査されるべきサンプル流体が提供されることができる微小流体装置におけるサンプルチェンバである。前記センサ装置は、以下の構成要素を有する。
ａ）前記調査領域において励起磁界を生成するように励起電流により駆動される少なくとも１つの磁界生成器。前記磁界生成器は、例えば前記磁気センサ装置の基板上の１以上のワイヤにより実現されることができる。
ｂ）前述の励起磁界により磁化された前記調査領域内の粒子により生成される反応磁界を検出するようにセンサ電流により駆動される少なくとも１つの磁気センサ素子。
ｃ）パルス持続時間より長いサンプリング時間間隔で繰り返されるセンサ電流及び励起電流の同時パルスを供給する電源ユニットであって、前記センサ電流及び前記励起電流は、続いて起こるパルスの合間に（少なくともおよそ）ゼロである、当該電源ユニット。用語"パルス"が、これ以降、活動、すなわち電流の間隔を示すべきであり、前記活動が必ずしも前記間隔中に一定ではないことに注意すべきである。したがって、前記電流は、このような"パルス"中に大きさ及び／又は方向が変化しうる。前記サンプリング時間間隔の持続時間に対する典型的な値は、（１％のデューティサイクルに対応する）０．０１ｍｓの関連したパルス持続時間で（１ｋＨｚのパルス周波数に対応する）１ｍｓである。
【０００６】
前記磁気センサ装置は、パルスモードで動作され、これは、測定データの繰り返されるサンプリングが時間に対して連続的に広がらないが、各データ点に対して、より短いパルス内に集中されることを意味する。詳細な解析により以下に示されるように、前記パルス持続時間は、この場合、前記測定の精度を最適化するのに利用されることができる重要なパラメータを提供する。
【０００７】
本発明は、更に、調査領域内の磁性粒子の検出に対する方法であって、以下のステップ、すなわち、
ａ）前記調査領域内で励起磁界を生成するように励起電流を磁界生成器に供給するステップと、
ｂ）前述の励起磁界に反応して磁性粒子により生成される反応磁界を検出するようにセンサ電流を磁気センサ素子に供給するステップと、
を有する当該方法に関する。
【０００８】
前記方法は、前記励起電流及び前記センサ電流が、前記パルス持続時間より長いサンプリング時間間隔で繰り返される同時パルスとして供給され、前記センサ電流及び前記励起電流が、続いて起こるパルスの合間でゼロであることを更に含む。
【０００９】
前記方法は、一般に、上記の種類の磁気センサ装置で実行されることができるステップを有する。したがって、前記方法に関するより多くの情報について先行する記載が参照される。
【００１０】
下記において、上述の種類の磁気センサ装置及び方法の両方に適用される本発明の様々な他の発展形が記載される。
【００１１】
本発明の第１の他の発展形において、前記センサ電流の大きさ、前記励起電流の大きさ、前記パルス持続時間、及び前記サンプリング時間間隔は、信号対雑音比が、関連した電力損失の所定の最大値に対して向上されるように選択される。前記信号対雑音比は、典型的には、増大する励起電流及びセンサ電流とともに向上し、これらの電流は、しかしながら、前記サンプル内への関連した電力損失のため、及び／又は制限されたバッテリ寿命のため、制限なしに増大されることができない。前述のパラメータ、特に前記パルス持続時間は、これらの条件下で、所定の上限より上の電力消費及び損失の増大なしでさえ、前記信号対雑音比の更なる向上を達成するのに利用されることができる。
【００１２】
前記パルス持続時間と前記サンプリング間隔の持続時間との間の最適な比は、使用される前記磁気センサ装置の特定の設定及び下にある応用に依存する。典型的な場合には、前記パルス持続時間は、前記サンプリング時間間隔の持続時間の９０％より小さく、好ましくは５０％より小さく、最も好ましくは２０％より小さい。
【００１３】
本発明の他の好適な実施例によると、一方の側の前記調査領域と他方の側の前記磁気センサ素子又は前記磁界生成器との間の空間の全体的な熱時定数は、前記サンプリング時間間隔の持続時間より大きく、好ましくは２倍、最も好ましくは１０倍大きい。前述の"全体的な熱時定数"は、前記センサ素子又は前記磁界生成器において生成された熱がどのように近隣の調査領域に広がるかを特徴づける。この熱時定数より短い前記サンプリング時間間隔持続時間を選択することは、失った熱の関連したパルスが、前記調査領域内に向かう途中で不鮮明にされる（smeared out）効果を持つ。前記サンプルは、したがって、例えば感受性生体物質にとって危険である可能性がある高振幅温度振動から保護される。
【００１４】
前記サンプリング時間間隔持続時間及び／又は前記パルス持続時間は、幾つかの最適基準によって連続的に順応されることができるが、測定の時間に対して一定のままであることが好ましい。
【００１５】
前記励起電流及び／又は前記センサ電流は、パルス中に、直流又は交流であることができる。交流は、周波数領域における結果として生じる測定信号を他の処理に有利な領域にシフトするのに頻繁に使用される。
【００１６】
前記磁気センサ素子は、特に、ホールセンサ、又はＧＭＲ（巨大磁気抵抗）、ＴＭＲ（トンネル磁気抵抗）若しくはＡＭＲ（異方性磁気抵抗）素子のような磁気抵抗素子を有することができる。
【００１７】
本発明は、分子診断、生体サンプル解析及び／又は化学サンプル解析、特に小さな分子の検出に対する上記の磁気センサ装置の使用に更に関する。分子診断は、例えば、目標分子に直接的に又は間接的に付着された磁気ビーズの助けで達成されることができる。
【００１８】
本発明のこれら及び他の態様は、以下に記載される実施例を参照して説明され、明らかになる。これらの実施例は、添付の図面の助けで例として記載される。
【００１９】
図の中の同様の参照番号は、同一又は同様の構成要素を参照する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
図１は、超常磁性ビーズ２の検出に対する単一のセンサ１０の原理を示す。（例えば１００個の）このようなセンサ１０のアレイからなるバイオセンサは、サンプルチェンバ５内に供給された溶液（例えば血液又は唾液）内の多数の異なる目標分子１（例えば、タンパク質、ＤＮＡ、アミノ酸、薬物）の濃度を同時に測定するのに使用されることができる。結合スキームの１つの可能な例、いわゆる"サンドイッチアッセイ"において、これは、目標分子１が結合することができる第１の抗体３を結合面１４に設けることにより達成される。第２の抗体４を持つ超常磁性ビーズ２は、この場合、結合された目標分子１に付着することができる。センサ１０の平行励起ワイヤ１１及び１３を流れる総電流Ｉexcは、励起磁界Ｂを生成し、これは、超常磁性ビーズ２を磁化する。超常磁性ビーズ２からの反応磁界Ｂ'は、センサ１０のＧＭＲ１２において面内磁化成分を誘導し、これは、センサ電流Ｉsenseにより感知される測定可能な抵抗変化を生じる。前述の電流Ｉexc及びＩsenseは、電源ユニット１５により供給される（戻りリードは明確性のために図面において省略されている）。
【００２１】
高いＳＮＲが、より低い目標濃度を測定することを可能にするか、又はより短い時間で同じ濃度を測定することを可能にするかのいずれかであるので、信号対雑音比（ＳＮＲ）は、上記の種類の磁気センサの性能を記述する重要なパラメータである。しかしながら、磁気センサにより生成される信号は、通常は非常に小さく、これは、良いＳＮＲを達成することを難しくする。ラベル２又は前記バイオセンサの幾何構成を変更することなく、これらの信号の強度を増大する２つの方法が存在し、すなわち、
−ラベル２においてより高い磁気モーメントを誘起するように励起ワイヤ１１、１３を通る励起電流Ｉexcを増大する方法、
−センサ素子１２を通るセンサ電流Ｉsenseを増大し、これが同数のラベルに対してより高い出力信号をもたらす方法、
が存在する。
【００２２】
不幸なことに、どちらの方法でも、より高い損失をもたらし、典型的には、過熱が生化学に対する問題を引き起こしうる（３７度より上の温度が活動を低下させる傾向にある）ので又はバッテリ寿命考慮のため、総電力損失は制限される。
【００２３】
ここで提案される前述の問題の解決法は、平均電力損失を増大することなく熱雑音に対するＳＮＲを向上させるパルス電流読み出しの使用を有する。前記磁気センサ装置のこのようなパルス動作は、センサ電流Ｉsense及び励起電流Ｉexcそれぞれに対する電流パルスの印加を含み、各パルスは、持続時間δを持ち、サンプリング時間間隔の持続時間Δ後に繰り返される。この解決法は、電力損失に関連した問題が前記損失の平均に関するという洞察に基づく。平均電力損失は、しかしながら、パルス動作の間に一定に保たれることができるが、高い励起及びセンサ電流の利点は、それにもかかわらず、利用される。図２は、この点において、振幅Ｐ'及び持続時間δを持つ損失電力のパルスを描く。前記パルスは、サンプリング周波数１／Δで繰り返される。これは、Ｐ'より大幅に小さく、過熱及びバッテリ寿命に関する決定因子である平均電力損失Ｐをもたらす。
【００２４】
図３は、（縦軸に任意の単位を用いて）図２のもののような電力損失に関連したセンサ電流Ｉsense及び励起電流Ｉexcの模範的進行を示す。図示された電流は、パルスＭにより変調されたＡＣ電流であり、すなわち、周波数１／Δで繰り返され且つ（およそ）ゼロ電流の期間により分離された持続時間δを持つ活動間隔からなる。サンプリング時間Δの値は、それぞれ前記励起電流又は前記センサ電流の周波数に強く依存する。この周波数が例えば５０ｋＨｚである場合、１／Δ＝５００Ｈｚないし１／Δ＝１ｋＨｚのパルス周波数が合理的である。
【００２５】
前記パルス間隔中の高いセンサ及び励起電流の印加は、励起ワイヤ１１、１３及びＧＭＲ素子１２の周囲の瞬間的な温度増加をもたらし、前記温度増加は連続的な読み出し条件下の場合より高い。高温に関する問題は、しかしながら、十分に高いサンプリング周波数１／Δ、すなわち、前記磁気センサ装置の熱時定数τより大幅に短いサンプリング時間間隔持続時間Δを選択することにより避けられることができる。図１は、この点において、前述の熱時定数τの１つの適した定義を示し、すなわち、励起ワイヤ１３の内側の場所及びサンプルチェンバ５の内側の隣接した場所（例えば面１４に対する鏡像位置）が考慮される場合、及びワイヤ１３の内側の温度Ｔ13の急上昇が存在する場合、前記急上昇は、サンプルチェンバ５の内側の考慮される場所において、サンプル温度ＴSの連続的な増加を生成する。（１−exp(−ｔ／τ)）に比例する曲線が、温度ＴSの観測された増加にフィットされる場合、この曲線のフィッティングパラメータτは、前記考慮される場所の間の熱定数の１つの可能な定義と見なされることができる。この熱定数は、定義により図１に示される磁気センサ装置１０全体に対する全体的な熱定数と見なされることができるか、又はこのような全体的な熱定数は、例えば平均化手順により得られることができる。
【００２６】
下記において、信号対雑音比ＳＮＲに対するパルス動作の影響の推定は、図４の式を参照して提供される。
【００２７】
式（１）に表わされるように、図１のような磁気バイオセンサにおける信号Ｓは、それぞれ励起素子及び感知素子を通る電流Ｉexc及びＩsenseの積に比例し、ｓsenseは前記感知素子の感度(ｄＲ／ｄＨ)H=0／Ｒsenseであり、Ｒsenseは前記感知素子の抵抗であり、ｎbeadは前記センサ上のビーズ２の数であり、χbeadは単一のビーズの磁化率である。
【００２８】
前記バイオセンサにおいて失われた総電力Ｐは、式（２）に示されるように感知素子１２及び励起素子１１、１３における電力損失の和である（ここでＲexcは並列配置のワイヤ１１、１３の総抵抗である）。
【００２９】
一定の平均電力Ｐの下でδ／Δ＝１／ｍ（ｍは自然数）のデューティサイクルで読み出しパルスを印加する場合、瞬間的な電力消費Ｐ'は、ｍ倍高くなることができる。この瞬間的な電力消費Ｐ'は、式（３）において対応する電流Ｉ'sense及びＩ'excの関数として表わされることができる。前記感知素子及び前記励起素子を通る電流の比が一定に保たれる場合、倍率ｍの電力増加は、倍率ｍ1/2で前記感知電流及び前記励起電流の両方の増加をもたらし、これは、式（４）によるとｍ倍高い信号Ｓ'をもたらす。前記電流の間の比が一定に保たれる限り、前記信号がｍとともに線形にのみ増加し、これが下記において真であると仮定されることに注意すべきである。
【００３０】
センサ信号は、常に様々な雑音源によりいくらかの揺らぎを示す。これらの雑音源は、
ａ）センサ及び／又は増幅器における様々な熱雑音係数のような、使用される電力と独立な項、Ｎthと、
ｂ）前記ビーズの到着統計及びビーズ直径の変化を含む項のような使用される電力に依存する項、Ｎstatと、
に分割されることができる。
【００３１】
様々な揺らぎ源に対する方程式は、式（５）において与えられ、ここでＢは前記測定の帯域幅である。前記熱雑音源は、前記帯域幅の平方根に比例する。
【００３２】
１／ｍのデューティサイクルを持つパルス作動条件下で、この帯域幅は、倍率ｍで増加する（Ｂ＝１／(２δ)であり、ここでδはパルス時間に等しい測定時間である）。統計的雑音源は、信号電力と直接的にスケール（scale）し、したがってこの雑音はｍと線形にスケールする。これは、パルス読み出しの下で前記雑音源に対して式（６）に帰着し、これは、前記ＳＮＲに対して式（７）を更にもたらす。この式は、前記熱雑音がパルス読み出し条件下で前記センサ信号に対して減少され、より高いＳＮＲをもたらす。センサ面積をスケールすることにより、両方のタイプの雑音源の間のバランスがシフトされることができる。したがって、非電力依存雑音源における減少の一部は、電力依存雑音源を減少するのに使用されることができ、全体的なＳＮＲに対する最適条件に帰着する。
【００３３】
要約すると、パルス作動が、磁気センサ装置のＳＮＲを増加する方法として示されている。この改良は、前記励起素子及び前記感知素子の両方を考慮するシステム最適化の結果である。前記ＳＮＲを教条する方法は、ＧＭＲ、ＡＭＲ及びホール型磁気感知素子のような、信号が電流と線形にスケールする感知素子に基づくいかなるタイプの磁気バイオセンサにおいても使用されることができる。
【００３４】
最後に、本明細書において、用語"有する"は他の要素又はステップを除外せず、"１つの"は複数を除外せず、単一のプロセッサ又は他のユニットが複数の手段の機能を満たしてもよいことが指摘される。本発明は、ありとあらゆる新規な特徴的フィーチャ及び特徴的フィーチャのありとあらゆる組み合わせにある。更に、請求項内の参照符号は、前記請求項の範囲を限定するように解釈されるべきでない。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明による磁気センサ装置の原理を示す。
【図２】センサ装置の動作中のパルス電力損失を示す。
【図３】パルスがどのように励起及び／又はセンサワイヤを通るＡＣ信号を変調するかを示す。
【図４】パルス電流の印加中の信号対雑音比の推定に関する式をまとめる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2009543039.tif 000008
2009543039.tif 000009