(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の新規なＮ−スルファモイルピペリジンアミド、その生理学的に許容される酸付加塩、それらの含む医薬組成物、それらの製造方法、及び肥満症及びそれに付随する病状及び／又は後遺症及び／又は関連病状の利用のためのそれらの使用に関する。
2009518366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009518366.tif 000096
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；置換されていないか、又は１個以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているアリール；アルキレンアリール；アルキレンアリーレンアルキル；アルキレンアリーレンハロゲン；アルキレンアリーレンオキシアルキル；アルキレンアリーレンジアルキルアミン；ヘテロアリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、シクロアルキル；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアリール；置換されていないか、又は置換されているが、フラン又はフラニルで置換されていないアルキレンアリール；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；ヘテロアリール；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−アルキレンアリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−ヘテロアリール；ＣＯ−Ｏ−アルキル；ＣＯ−Ｏ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール；ＣＯ−Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＳＯ2−ＮＨ2；ＳＯ2−アルキル；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＳＯ2−アリールからなる群から選択され；
又はＲ１及びＲ２は一緒になって、場合により窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく；場合により１〜２個の二重結合を有していてもよく；アルキル、ハロゲンアルキル、置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、及び／又はヘテロアリールで置換されているアリールで置換されていてもよく；カルボニル基を含んでいてもよく；アリールと縮合していてもよい、５又は６員環を形成し；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、窒素及び／又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含むシクロアルキル；窒素及び／又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されていてもよいシクロアルキル；アリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているアリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているヘテロアリール；アルキレンアリールからなる群から独立して選択され；又はＲ３及びＲ４は一緒になって、場合により窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、アリール、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3及びＣＮで置換されていてもよい、５又は６員環を形成している］の化合物、及びその生理学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；アリール；アルキレンアリール；ヘテロアリール；置換されていないか、又はハロゲンで置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２が、シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアリール；置換されていないか、又は置換されているがフラン又はフラニルでは置換されていないアルキレンアリール；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−シクロアルキル；ＣＯ−アルキレンアリール；ＣＯ−ヘテロアリール；ＣＯ−Ｏ−アルキル；ＣＯ−Ｏ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール；ＣＯ−Ｏ−ヘテロアリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アリール；置換されていないか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択され；又はＲ１及びＲ２が一緒になって、場合により窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく；場合により１又は２個の二重結合を含んでいてもよく；アルキル、ハロゲンアルキル、置換されていないか又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、及び／又はヘテロアリールで置換されているアリールで置換されていてもよく；カルボニル基を含んでいてもよく；アリールと縮合していてもよい５又は６員環を形成し；Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルからなる群から独立して選択され；又はＲ３及びＲ４が一緒になって、場合により窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく；アリールで置換されていてもよい５又は６員環を形成している、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル；シクロアルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；アリール；アルキレンアリール；ヘテロアリール；ハロゲンで置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２が、アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−シクロアルキル；ＣＯ−アルキレンアリール；ＣＯ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択され；又はＲ１及びＲ２が一緒になって、場合により窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく；場合により１又は２個の二重結合を含んでいてもよく；アルキル、ハロゲンアルキル、置換されていないか又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、及び／又はヘテロアリールで置換されているアリールで置換されていてもよく；カルボニル基を含んでいてもよく；アリールと縮合していてもよい５又は６員環を形成し；Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルからなる群から独立して選択され；又はＲ３及びＲ４が一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル−ｐ−フェニル、ピペラジニル−ｐ−フェニル及びモルホリノからなる群から選択される環を形成している、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣＯ基を含まない場合、Ｒ１が水素のみである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が共にＨである、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
（ａ）式（Ｉ）
【化２】
2009518366.tif 000097
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；置換されていないか、又は１個以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているアリール；アルキレンアリール；アルキレンアリーレンアルキル；アルキレンアリーレンハロゲン；アルキレンアリーレンオキシアルキル；アルキレンアリーレンジアルキルアミン；ヘテロアリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、シクロアルキル；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアリール；置換されていないか、又は置換されているが、フラン又はフラニルで置換されていないアルキレンアリール；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；ヘテロアリール；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−アルキレンアリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−ヘテロアリール；ＣＯ−Ｏ−アルキル；ＣＯ−Ｏ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール；ＣＯ−Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＳＯ2−ＮＨ2；ＳＯ2−アルキル；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＳＯ2−アリールからなる群から選択され；
又はＲ１及びＲ２は一緒になって、場合により窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく；場合により１〜２個の二重結合を有していてもよく；アルキル、ハロゲンアルキル、置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、及び／又はヘテロアリールで置換されているアリールで置換されていてもよく；カルボニル基を含んでいてもよく；アリールと縮合していてもよい、５又は６員環を形成し；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、窒素及び／又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含むシクロアルキル；窒素及び／又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されるシクロアルキル；アリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されるアリール；ヘテロアリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているヘテロアリール；アルキレンアリールからなる群から独立して選択され；又はＲ３及びＲ４は一緒になって、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、アリール、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3及びＣＮで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよい、５又は６員環を形成している］の化合物、その生理学的に許容される酸付加塩の薬理学的有効量；及び
（ｂ）通常の薬学的に許容される補助剤及び／又は担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；アリール；アルキレンアリール；ヘテロアリール；置換されていないか、又はハロゲンで置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２が、シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアリール；置換されていないか、又は置換されているがフラン又はフラニルでは置換されていないアルキレンアリール；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−シクロアルキル；ＣＯ−アルキレンアリール；ＣＯ−ヘテロアリール；ＣＯ−Ｏ−アルキル；ＣＯ−Ｏ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アリール；置換されていないか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール；ＣＯ−Ｏ−ヘテロアリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アリール；置換されていないか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択され；又はＲ１及びＲ２が一緒になって、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく；場合により１又は２個の二重結合を含んでいてもよく；アルキル、ハロゲンアルキル、置換されていないか又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、及び／又はヘテロアリールで置換されているアリールで置換されていてもよく；カルボニル基を含んでいてもよく；アリールと縮合していてもよい５又は６員環を形成し；Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルからなる群から独立して選択され；又はＲ３及びＲ４が一緒になって、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく；アリールで置換されていてもよい５又は６員環を形成している、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ１が、アルキル；シクロアルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；アリール；アルキレンアリール；ヘテロアリール；ハロゲンで置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２が、アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−シクロアルキル；ＣＯ−アルキレンアリール；ＣＯ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択され；又はＲ１及びＲ２が一緒になって、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく；場合により１又は２個の二重結合を含んでいてもよく；アルキル、ハロゲンアルキル、置換されていないか又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、及び／又はヘテロアリールで置換されているアリールで置換されていてもよく；カルボニル基を含んでいてもよく；アリールと縮合していてもよい５又は６員環を形成し；Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルからなる群から独立して選択され；又はＲ３及びＲ４が一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル−ｐ−フェニル、ピペラジニル−ｐ−フェニル及びモルホリノからなる群から選択される環を形成している、請求項６又は７記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ２がＣＯ基を含まない場合、Ｒ１が水素のみである、請求項６から８までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ４が共にＨである、請求項６から９までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）
【化３】
2009518366.tif 000098
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；置換されていないか、又は１個以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているアリール；アルキレンアリール；アルキレンアリーレンアルキル；アルキレンアリーレンハロゲン；アルキレンアリーレンオキシアルキル；アルキレンアリーレンジアルキルアミン；ヘテロアリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、シクロアルキル；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアリール；置換されていないか、又は置換されているが、フラン又はフラニルで置換されていないアルキレンアリール；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；ヘテロアリール；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−アルキレンアリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−ヘテロアリール；ＣＯ−Ｏ−アルキル；ＣＯ−Ｏ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール；ＣＯ−Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＳＯ2−ＮＨ2；ＳＯ2−アルキル；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＳＯ2−アリールからなる群から選択され；
又はＲ１及びＲ２は一緒になって、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく；場合により１〜２個の二重結合を有していてもよく；アルキル、ハロゲンアルキル、置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、及び／又はヘテロアリールで置換されているアリールで置換されていてもよく；カルボニル基を含んでいてもよく；アリールと縮合していてもよい、５又は６員環を形成し；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、窒素及び／又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含むシクロアルキル；窒素及び／又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されていてもよいシクロアルキル；アリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているアリール；ヘテロアリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているヘテロアリール；アルキレンアリールからなる群から独立して選択され；又はＲ３及びＲ４は一緒になって、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、アリール、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3及びＣＮで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよい、５又は６員環を形成している］の化合物、及びその生理学的に許容される酸付加塩の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
【化４】
2009518366.tif 000099
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化５】
2009518366.tif 000100
の塩化スルファモイルと反応させて式（ＩＶ）
【化６】
2009518366.tif 000101
の化合物を得、次いで式ＩＶの化合物をアミンＨ2ＮＲ１と反応させて式（Ｖ）
【化７】
2009518366.tif 000102
の化合物を得、更に式Ｖの化合物をＲ２Ｘ（ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される）と反応させて式（Ｉ）
【化８】
2009518366.tif 000103
の化合物を得ることによって、Ｒ３及びＲ４が共にＨでない式Ｉの化合物を製造し、
ｂ）式ＩＶの化合物をアミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させて式（Ｉ）
【化９】
2009518366.tif 000104
の化合物を得ることによって、Ｒ３及びＲ４が共にＨでない式Ｉの化合物を製造し、
ｃ）式（ＩＩ）
【化１０】
2009518366.tif 000105
の化合物を、式ＶＩａの保護基ＰＧ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルで保護された塩化スルファモイル、又は式（ＶＩｂ）
【化１１】
2009518366.tif 000106
の試薬と反応させて式（ＶＩＩ）
【化１２】
2009518366.tif 000107
の化合物を得、次いで式ＶＩＩの化合物をアミンＨ2ＮＲ１と反応させて式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
2009518366.tif 000108
の化合物を得、更に式ＶＩＩＩの化合物をＲ２Ｘ（ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される）と反応させて式（ＩＸ）
【化１４】
2009518366.tif 000109
の化合物を得、次いで、得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断し、Ｒ３及びＲ４が共にＨである式Ｉの化合物とすることによって、Ｒ３及びＲ４が共にＨである式Ｉの化合物を製造し、
ｄ）式ＶＩＩの化合物をアミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させて式（ＩＸ）
【化１５】
2009518366.tif 000110
の化合物を得、次いで得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断して、Ｒ３及びＲ４が共にＨである式Ｉの化合物とすることによって、Ｒ３及びＲ４が共にＨである式Ｉの化合物を製造し、
ｅ）式（Ｘ）
【化１６】
2009518366.tif 000111
の化合物を保護剤ＰＧと反応させて式（ＸＩ）
【化１７】
2009518366.tif 000112
の化合物を得、次いで式ＸＩの化合物をアルデヒドＲ２’−ＣＨＯと反応させて式（ＸＩＩ）
【化１８】
2009518366.tif 000113
［式中、
Ｒ２’は、アルキル；シクロアルキル；置換されていないか又は置換されているがフラン又はフラニルでは置換されていないアルキレンアリール；アルキレンアルコキシ；及びアルキレンシクロアルキルからなる群から選択される］の化合物を得、次いで、式ＸＩＩの化合物の保護基ＰＧを切断し、次いで、保護されていない化合物を塩化スルファモイルＣｌＳＯ2−ＮＨ2と反応させて式Ｉの化合物を得る、Ｒ２がメチレンスペーサーＣＨ2を含む式Ｉの化合物を製造し、
式ＸＩＩの化合物の保護基ＰＧを切断し、次いで、保護されていない化合物を式ＶＩａの保護基ＰＧ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルで保護されている塩化スルファモイル、又は式（ＶＩｂ）
【化１９】
2009518366.tif 000114
の試薬と反応させて式（ＸＩＩＩ）
【化２０】
2009518366.tif 000115
の化合物を得、次いで得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断し、Ｒ３及びＲ４が共にＨである式Ｉの化合物とすることによってＲ２がメチレンスペーサーＣＨ2を含む式Ｉの化合物を製造し、
ｆ）式（Ｘ）
【化２１】
2009518366.tif 000116
の化合物を保護剤ＰＧと反応させて式（ＸＩ）
【化２２】
2009518366.tif 000117
の化合物を得、次いで式ＸＩの化合物をケトンＲ２’−ＣＯＲ１’と反応させて式（ＸＩＶ）
【化２３】
2009518366.tif 000118
［式中、
Ｒ１’は、アルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；アルキレンアリール；アルキレンアリーレンアルキル；アルキレンアリーレンハロゲン；アルキレンアリーレンオキシアルキル、アルキレンアリーレンジアルキルアミン；置換されていないか又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２’は、アルキル；シクロアルキル；置換されていないか又は置換されているがフラン又はフラニルで置換されていないアルキレンアリール；アルキレンアルコキシ；及びアルキレンシクロアルキルからなる群から選択される］の化合物を得、
次いで、式ＸＩＶの化合物の保護基ＰＧを切断し、次いで、保護されていない化合物を、式ＶＩａの保護基ＰＧ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルで保護されている塩化スルファモイル、又は式（ＶＩｂ）
【化２４】
2009518366.tif 000119
の試薬と反応させて式（ＸＶ）
【化２５】
2009518366.tif 000120
の化合物を得、次いで、得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断し、Ｒ３及びＲ４が共にＨである式Ｉの化合物とすることによって、Ｒ２がメチレンスペーサーＣＨ2を含む式Ｉの化合物を製造し、
ｇ）式（ＩＩ）
【化２６】
2009518366.tif 000121
の化合物を保護剤ＰＧと反応させて式（ＸＶＩＩ）
【化２７】
2009518366.tif 000122
の化合物を得、次いで、式ＸＶＩＩの化合物をアミンＮＨＲ１Ｒ２と反応させて式（ＸＶＩＩＩ）
【化２８】
2009518366.tif 000123
の化合物を得、次いで、式ＸＶＩＩＩの化合物の保護基ＰＧを切断し、次いで、保護されていない化合物をスルファミドと反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＶＩａ又はＶＩｂの化合物と反応させて式（ＸＩＸ）
【化２９】
2009518366.tif 000124
の化合物を得、次いで、得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断し、次いで式Ｉの化合物とすることによって、式Ｉの化合物を製造し、
ｈ）Ｒ１がＨである式（ＸＶＩＩＩａ）
【化３０】
2009518366.tif 000125
の化合物を、式（ＸＸ）
Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ      ＸＸ
（式中、Ｒ５は、アルキル；シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアリール、置換されていないか又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアルキレンアリール；及びヘテロアリールからなる群から選択される）の化合物と反応させて式（ＸＸＩ）
【化３１】
2009518366.tif 000126
の化合物を得、次いで、式ＸＸＩの化合物の保護基ＰＧを切断し、次いで保護されていない化合物をスルファミドと反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＶＩａ又はＶＩｂの化合物と反応させて式（ＸＸＩＩ）
【化３２】
2009518366.tif 000127
の化合物を得、次いで、得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断して式Ｉの化合物とすることによって、式Ｉの化合物を製造し、
ｉ）Ｒ１がＨである式（ＶＸＩＩＩａ）
【化３３】
2009518366.tif 000128
の化合物を、式（ＸＸＩＩＩ）
【化３４】
2009518366.tif 000129
［式中、Ｒ６は、アルキル；置換されていないか又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているアリールからなる群から選択される］の化合物と反応させて式（ＸＸＩＶ）
【化３５】
2009518366.tif 000130
の化合物を得、次いで、式ＸＸＩＶの化合物の保護基ＰＧを切断し、次いで、保護されていない化合物をスルファミドと反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＶＩａ又はＶＩｂの化合物と反応させて式（ＸＸＶ）
【化３６】
2009518366.tif 000131
の化合物を得、次いで、得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断して式Ｉの化合物を得ることによって、式Ｉの化合物を製造し、
ｊ）式（ＸＩ）
【化３７】
2009518366.tif 000132
の化合物を、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＸＸＶＩ）
【化３８】
2009518366.tif 000133
の化合物を得、次いで、式ＸＸＶＩの化合物の保護基ＰＧを切断し、次いで保護されていない化合物をスルファミドと反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＶＩａ又はＶＩｂの化合物と反応させて式（ＸＸＶＩＩ）
【化３９】
2009518366.tif 000134
の化合物を得、次いで、得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断して式Ｉの化合物を得ることによって、式Ｉの化合物を製造し、
ｋ）式（ＶＩＩＩ）
【化４０】
2009518366.tif 000135
の化合物を、式（ＸＸ）
Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ    ＸＸ
の化合物と反応させて式（ＸＸＶＩＩＩ）
【化４１】
2009518366.tif 000136
の化合物を得、次いで、式ＸＸＶＩＩＩの化合物の保護基ＰＧを切断して式Ｉの化合物を得ることによって、式Ｉの化合物を製造し、
ｌ）式（ＸＩ）
【化４２】
2009518366.tif 000137
の化合物を、式（ＸＸＩＸ）
【化４３】
2009518366.tif 000138
の化合物と反応させて式（ＸＸＸ）
【化４４】
2009518366.tif 000139
の化合物を得、次いで式ＸＸＸの化合物の保護基ＰＧを切断して式（ＸＸＸＩ）
【化４５】
2009518366.tif 000140
の化合物を得、次いで式ＸＸＸＩの化合物を、式ＩＩＩの塩化スルファモイルと反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＶＩａ又はＶＩｂの化合物と反応させて式（ＸＸＸＩＩ）
【化４６】
2009518366.tif 000141
の化合物を得、次いで、式ＸＸＸＩＩの化合物の保護基ＰＧを切断して式Ｉの化合物を得ることによって、式Ｉの化合物を製造し、
所望であれば、得られた式Ｉの遊離塩基を生理学的に許容される酸付加塩に変換するか、又は式Ｉの化合物の酸付加塩を式Ｉの遊離塩基に変換することを特徴とする方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；アリール；アルキレンアリール；ヘテロアリール；置換されていないか、又はハロゲンで置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２が、シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアリール；置換されていないか、又は置換されているがフラン又はフラニルでは置換されていないアルキレンアリール；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−シクロアルキル；ＣＯ−アルキレンアリール；ＣＯ−ヘテロアリール；ＣＯ−Ｏ−アルキル；ＣＯ−Ｏ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール；ＣＯ−Ｏ−ヘテロアリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アリール；置換されていないか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択され；又はＲ１及びＲ２が一緒になって、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく；場合により１又は２個の二重結合を含んでいてもよく；アルキル、ハロゲンアルキル、置換されていないか又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、及び／又はヘテロアリールで置換されているアリールで置換されていてもよく；カルボニル基を含んでいてもよく；アリールと縮合していてもよい５又は６員環を形成し；Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルからなる群から独立して選択され；又はＲ３及びＲ４が一緒になって、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく；アリールで置換されていてもよい５又は６員環を形成している、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、アルキル；シクロアルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；アリール；アルキレンアリール；ヘテロアリール；ハロゲンで置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２が、アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−シクロアルキル；ＣＯ−アルキレンアリール；ＣＯ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択され；又はＲ１及びＲ２が一緒になって、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から場合により独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく；場合により１又は２個の二重結合を含んでいてもよく；アルキル、ハロゲンアルキル、置換されていないか又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、及び／又はヘテロアリールで置換されているアリールで置換されていてもよく；カルボニル基を含んでいてもよく；アリールと縮合していてもよい５又は６員環を形成し；Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルからなる群から独立して選択され；又はＲ３及びＲ４が一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル−ｐ−フェニル、ピペラジニル−ｐ−フェニル及びモルホリノからなる群から選択される環を形成している、請求項１１又は１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２がＣＯ基を含まない場合、Ｒ１が水素のみである、請求項１１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ４が共にＨである、請求項１１から１４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）
【化４７】
2009518366.tif 000142
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；置換されていないか、又は１個以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているアリール；アルキレンアリール；アルキレンアリーレンアルキル；アルキレンアリーレンハロゲン；アルキレンアリーレンオキシアルキル；アルキレンアリーレンジアルキルアミン；ヘテロアリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、シクロアルキル；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアリール；置換されていないか、又は置換されているが、フラン又はフラニルで置換されていないアルキレンアリール；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；ヘテロアリール；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−アルキレンアリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−ヘテロアリール；ＣＯ−Ｏ−アルキル；ＣＯ−Ｏ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール；ＣＯ−Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＳＯ2−ＮＨ2；ＳＯ2−アルキル；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＳＯ2−アリールからなる群から選択され；
又はＲ１及びＲ２は一緒になって、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく；場合により１〜２個の二重結合を有していてもよく；アルキル、ハロゲンアルキル、置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、及び／又はヘテロアリールで置換されているアリールで置換されていてもよく；カルボニル基を含んでいてもよく；アリールと縮合していてもよい、５又は６員環を形成し；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、窒素及び／又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含むシクロアルキル；窒素及び／又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されていてもよいシクロアルキル；アリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているアリール；ヘテロアリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているヘテロアリール；アルキレンアリールからなる群から独立して選択され；又はＲ３及びＲ４は一緒になって、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、アリール、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3及びＣＮで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよい、５又は６員環を形成している］の化合物、及びその生理学的に許容される酸付加塩を、ほ乳類及びヒトにおける、緑内障、てんかん、双極性障害、偏頭痛、神経障害性の痛み、肥満症、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルコール依存症、及び／又は癌、及びそれに付随する病状及び／又は後遺症又は病状の予防及び／又は治療及び／又は予防のための医薬の製造のために用いる使用。
【請求項１７】
ほ乳類及びヒトにおける、緑内障、てんかん、双極性障害、偏頭痛、神経障害性の痛み、肥満症、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、及び／又は癌、及びそれらと同時に起こる及び／又は後遺症又は病状の治療又は予防方法において、式（Ｉ）
【化４８】
2009518366.tif 000143
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；置換されていないか、又は１個以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているアリール；アルキレンアリール；アルキレンアリーレンアルキル；アルキレンアリーレンハロゲン；アルキレンアリーレンオキシアルキル；アルキレンアリーレンジアルキルアミン；ヘテロアリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、シクロアルキル；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアリール；置換されていないか、又は置換されているが、フラン又はフラニルで置換されていないアルキレンアリール；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；ヘテロアリール；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−アルキレンアリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−ヘテロアリール；ＣＯ−Ｏ−アルキル；ＣＯ−Ｏ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール；ＣＯ−Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＳＯ2−ＮＨ2；ＳＯ2−アルキル；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＳＯ2−アリールからなる群から選択され；
又はＲ１及びＲ２は一緒になって、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく；場合により１〜２個の二重結合を有していてもよく；アルキル、ハロゲンアルキル、置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、及び／又はヘテロアリールで置換されているアリールで置換されていてもよく；カルボニル基を含んでいてもよく；アリールと縮合していてもよい、５又は６員環を形成し；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、窒素及び／又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含むシクロアルキル；窒素及び／又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されていてもよいシクロアルキル；アリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているアリール；ヘテロアリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているヘテロアリール；アルキレンアリールからなる群から独立して選択され；又はＲ３及びＲ４は一緒になって、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、アリール、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3及びＣＮで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよい、５又は６員環を形成している］の化合物、及びその生理学的に許容される酸付加塩の治療に有効な量を、治療を必要とする被験者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＮ−スルファモイル−ピペリジンアミド及びその生理学的に許容される酸付加塩、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法、肥満症及び関連症状の治療のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
ＷＯ０３／０８８９０８は、ピペリジン環に特定の置換パターンを有するＮ−スルファモイル−ピペリジンアミドを開示している。ＷＯ０３／０８８９０８の化合物は、おそらく、不整脈、ＩＫｕｒ−関連病状、胃腸障害、糖尿病、認知障害及び関連病状の治療に有用である。
【０００３】
ＵＳ２００４／０１６７１８５は、癌の治療又は予防の分野における、いくつかのＮ−スルファモイル−ピペリジンアミドを開示している。
【０００４】
ほ乳類及びヒトにおける炭酸脱水酵素の阻害により脂質生成を阻害することによって、肥満症の治療及び／又は予防に適している化合物を発見する方法は、文献ＷＯ０２／０７８２１から公知である。
【０００５】
本発明の目的は、非常に効果的であり、簡単な方法で得ることのできる、肥満症及びそれに付随する病状及び／又は後遺症又は病状の治療及び／又は予防のための新規な薬剤を提供することである。
【０００６】
意外にも、特定の新規なＮ−スルファモイル−ピペリジンアミド及びその生理学的に許容される酸付加塩が、肥満症及びそれに付随する病状及び／又は後遺症又は病状の治療及び／又は予防に適していることを発見した。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2009518366.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；置換されていないか、又は１個以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているアリール；アルキレンアリール；アルキレンアリーレンアルキル；アルキレンアリーレンハロゲン；アルキレンアリーレンオキシアルキル；アルキレンアリーレンジアルキルアミン；ヘテロアリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、シクロアルキル；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアリール；置換されていないか、又は置換されているが、フラン又はフラニルで置換されていないアルキレンアリール；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；ヘテロアリール；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−アルキレンアリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＣＯ−ヘテロアリール；ＣＯ−Ｏ−アルキル；ＣＯ−Ｏ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール；ＣＯ−Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＳＯ2−ＮＨ2；ＳＯ2−アルキル；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているＳＯ2−アリールからなる群から選択され；
又はＲ１及びＲ２は一緒になって、場合により窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく；１〜２個の二重結合を有していてもよく；アルキル、ハロゲンアルキル、置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、及び／又はヘテロアリールで置換されているアリールで置換されていてもよく；カルボニル基を含んでいてもよく；アリールと縮合していてもよい、５又は６員環を形成し；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、窒素及び／又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含むシクロアルキル；窒素及び／又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されていてもよいシクロアルキル；アリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているアリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているヘテロアリール；アルキレンアリールからなる群から独立して選択され；又はＲ３及びＲ４は一緒になって、場合により窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、アリール、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3及びＣＮで置換されていてもよい、５又は６員環を形成している］の化合物、及びその生理学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００８】
一般式Ｉの化合物は、ほ乳類及びヒトにおける、緑内障、てんかん、双極性障害、偏頭痛、神経障害性の痛み、肥満症、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルコール依存症、及び／又は癌、及びそれに付随する病状及び／又は後遺症又は病状の治療及び／又は予防に適している。
【０００９】
特に、一般式Ｉにおいて、Ｒ１は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；アリール；アルキレンアリール；ヘテロアリール；置換されていないか、又はハロゲンで置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２は、シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアリール；置換されていないか、又は置換されているがフラン又はフラニルでは置換されていないアルキレンアリール；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−シクロアルキル；ＣＯ−アルキレンアリール；ＣＯ−ヘテロアリール；ＣＯ−Ｏ−アルキル；ＣＯ−Ｏ−シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アリール；置換されていないか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−Ｏ−アルキレンアリール；ＣＯ−Ｏ−ヘテロアリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アリール；置換されていないか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択され；又はＲ１及びＲ２が一緒になって、場合により窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく；場合により１又は２個の二重結合を含んでいてもよく；アルキル、ハロゲンアルキル、置換されていないか又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、及び／又はヘテロアリールで置換されているアリールで置換されていてもよく；カルボニル基を含んでいてもよく；アリールと縮合していてもよい５又は６員環を形成し；Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルからなる群から独立して選択され；又はＲ３及びＲ４が一緒になって、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく；アリールで置換されていてもよい５又は６員環を形成している。
【００１０】
特に、一般式Ｉの化合物においては、Ｒ１は、Ｈ、アルキル；シクロアルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；アリール；アルキレンアリール；ヘテロアリール；ハロゲンで置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２は、アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−シクロアルキル；ＣＯ−アルキレンアリール；ＣＯ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アリール；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているＣＯ−ＮＨ−アルキレンアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択され；又はＲ１及びＲ２が一緒になって、場合により窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく；場合により１又は２個の二重結合を含んでいてもよく；アルキル、ハロゲンアルキル、置換されていないか又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、及び／又はヘテロアリールで置換されているアリールで置換されていてもよく；カルボニル基を含んでいてもよく；アリールと縮合していてもよい５又は６員環を形成し；Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルからなる群から独立して選択され；又はＲ３及びＲ４が一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル−ｐ−フェニル、ピペラジニル−ｐ−フェニル及びモルホリノからなる群から選択される環を形成している。
【００１１】
本発明の特に好ましい実施態様においては、Ｒ２がＣＯ基を含まない場合、Ｒ１は水素のみである。
【００１２】
本発明の他の特に好ましい実施態様においては、Ｒ３及びＲ４は共にＨである。
【００１３】
式Ｉの化合物又は本発明の範囲内で記載される他の化合物において、置換基は、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルコキシであるか又はそれらを含み、それぞれは直鎖又は分岐鎖であり、１〜８個、好ましくは１〜６個、更に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。適切なものは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチレン、エチレン、プロピレン、イソ−プロピレン、ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００１４】
式Ｉの化合物において、ハロゲン、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す置換基が適切である。塩素及び臭素が好ましい。
【００１５】
式Ｉの化合物において、アリールを表す置換基は、置換基のパターンに依存して適切な数の水素原子を有する単一の芳香環系を意図する。しかし、縮合及びスピロアリール系も、この定義に含まれる。適切なアリール置換基は、フェニル、１Ｈ−インデン、９Ｈ−フルオレン、ナフタレン、アントラセン、及びフェナントレンである。
【００１６】
式Ｉの化合物において、ヘテロアリールを表す置換基は、芳香族環系由来の１個以上の炭素原子が、酸素及び／又は窒素及び／又は硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されているアリール環系を意味する。適切なヘテロアリールは、ピロール、フラン、チオフェン、インドリジン、インドール、イソインドール、クマロン、チオナフテン、ピロゾール、イミドゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンである。
【００１７】
一般式Ｉの化合物の生理学的に適合する酸付加塩は、例えば、硫酸、リン酸又は塩酸、好ましくは塩酸等の無機酸、例えば、低級脂肪族モノカルボン酸、ジカルボン酸又はトリカルボン酸、例えば、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸、例えば、低級アルカンスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸、又はベンゼン環においてハロゲン又は低級アルキルで場合により置換されていてもよいベンゼンスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸との通常の塩である。一般式Ｉの化合物の塩酸塩が好ましい。
【００１８】
Ｒ３及びＲ４が共にＨでない式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容される酸付加塩は、式（ＩＩ）
【化２】
2009518366.tif 000004
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2009518366.tif 000005
の塩化スルファモイルと反応させて、式（ＩＶ）
【化４】
2009518366.tif 000006
の化合物を得、次いで、式ＩＶの化合物をアミンＨ2ＮＲ１と反応させて式（Ｖ）
【化５】
2009518366.tif 000007
の化合物を得、式Ｖの化合物を更にＲ２Ｘ［ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される］と反応させて式（Ｉ）
【化６】
2009518366.tif 000008
の化合物を得ることによって製造することができる。
【００１９】
また、Ｒ３及びＲ４が共にＨでない式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物をアミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させて式（Ｉ）
【化７】
2009518366.tif 000009
の化合物を得ることによって製造することができる。
【００２０】
Ｒ３及びＲ４が共にＨである式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）
【化８】
2009518366.tif 000010
の化合物を、式ＶＩａの保護基ＰＧ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルで保護された塩化スルファモイル、又は式（ＶＩｂ）
【化９】
2009518366.tif 000011
の試薬と反応させて式（ＶＩＩ）
【化１０】
2009518366.tif 000012
の化合物を得、次いで式ＶＩＩの化合物をアミンＨ2ＮＲ１と反応させて式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
2009518366.tif 000013
の化合物を得、更に式ＶＩＩＩの化合物をＲ２Ｘ［ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される］と反応させて式（ＩＸ）
【化１２】
2009518366.tif 000014
の化合物を得、次いで、適切な条件下で、得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断し、Ｒ３及びＲ４が共にＨである式Ｉの化合物とすることによって製造することができる。保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、ＰＧの除去は、酸性条件下、好ましくは塩化水素の存在下で実施することができる。保護基がベンジルである場合、ＰＧの除去は、水素化、好ましくは水素及びＰｄ等の触媒の存在下で実施することができる。
【００２１】
また、Ｒ３及びＲ４が共にＨである式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物をアミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させて式（ＩＸ）
【化１３】
2009518366.tif 000015
の化合物を得、次いで、適切な条件下で、得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断して、Ｒ３及びＲ４が共にＨである式Ｉの化合物とすることによって製造することができる。保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、ＰＧの除去は、酸性条件下、好ましくは塩化水素の存在下で実施することができる。保護基がベンジルである場合、ＰＧの除去は、水素化、好ましくは水素及びＰｄ等の触媒の存在下で実施することができる。
【００２２】
Ｒ２がメチレンスペーサーＣＨ2を含む式Ｉの化合物は、式（Ｘ）
【化１４】
2009518366.tif 000016
の化合物を保護剤ＰＧと反応させて式（ＸＩ）
【化１５】
2009518366.tif 000017
の化合物を得、次いで式ＸＩの化合物をアルデヒドＲ２’−ＣＨＯと反応させて式（ＸＩＩ）
【化１６】
2009518366.tif 000018
［式中、Ｒ２’は、アルキル；シクロアルキル；置換されていないか又は置換されているがフラン又はフラニルとは置換されていないアルキレンアリール；アルキレンアルコキシ；及びアルキレンシクロアルキルからなる群から選択される］の化合物を得、次いで、適切な条件下で式ＸＩＩの化合物の保護基ＰＧを切断し、次いで、塩化スルファモイルＣｌＳＯ2−ＮＨ2と反応させて式Ｉの化合物を得ることによって製造することができる。保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、ＰＧの除去は、酸性条件下、好ましくは塩化水素の存在下で実施することができる。保護基がベンジルである場合、ＰＧの除去は、水素化、好ましくは水素及びＰｄ等の触媒の存在下で実施することができる。
【００２３】
また、Ｒ２がメチレンスペーサーＣＨ2を含む式Ｉの化合物は、適切な条件下で式ＸＩＩの化合物の保護基ＰＧを切断し、次いで、保護されていない化合物を式ＶＩａの保護基ＰＧ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、又はベンジルで保護されている塩化スルファモイル、又は式（ＶＩｂ）
【化１７】
2009518366.tif 000019
の試薬と反応させて式（ＸＩＩＩ）
【化１８】
2009518366.tif 000020
の化合物を得、次いで、適切な条件下で、得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断し、Ｒ３及びＲ４が共にＨである式Ｉの化合物とすることによって製造することができる。保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、ＰＧの除去は、酸性条件下、好ましくは塩化水素の存在下で実施することができる。保護基がベンジルである場合、ＰＧの除去は、水素化、好ましくは水素及びＰｄ等の触媒の存在下で実施することができる。
【００２４】
他の選択肢においては、Ｒ２がメチレンスペーサーＣＨ2を含む式Ｉの化合物は、式（Ｘ）
【化１９】
2009518366.tif 000021
の化合物を保護剤ＰＧと反応させて式（ＸＩ）
【化２０】
2009518366.tif 000022
の化合物を得、次いで式ＸＩの化合物をケトンＲ２’−ＣＯＲ１’と反応させて式（ＸＩＶ）
【化２１】
2009518366.tif 000023
［式中、
Ｒ１’は、アルキル；アルキレンアルコキシ；アルキレンシクロアルキル；アルキレンアリール；アルキレンアリーレンアルキル；アルキレンアリーレンハロゲン；アルキレンアリーレンオキシアルキル、アルキレンアリーレンジアルキルアミン；置換されていないか又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２’は、アルキル；シクロアルキル；置換されていないか又は置換されているがフラン又はフラニルで置換されていないアルキレンアリール；アルキレンアルコキシ；及びアルキレンシクロアルキルからなる群から選択される］の化合物を得、
次いで、適切な条件下で式ＸＩＶの化合物の保護基ＰＧを切断し、次いで、保護されていない化合物を、式ＶＩａの保護基ＰＧ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、又はベンジルで保護されている塩化スルファモイル、又は式（ＶＩｂ）
【化２２】
2009518366.tif 000024
の試薬と反応させて式（ＸＶ）
【化２３】
2009518366.tif 000025
の化合物を得、次いで、適切な条件下で、得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断し、Ｒ３及びＲ４が共にＨである式Ｉの化合物とすることによって製造することができる。保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、ＰＧの除去は、酸性条件下、好ましくは塩化水素の存在下で実施することができる。保護基がベンジルである場合、ＰＧの除去は、水素化、好ましくは水素及びＰｄ等の触媒の存在下で実施することができる。
【００２５】
また、式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）
【化２４】
2009518366.tif 000026
の化合物を保護剤ＰＧと反応させて式（ＸＶＩＩ）
【化２５】
2009518366.tif 000027
の化合物を得、次いで、式ＸＶＩＩの化合物をアミンＮＨＲ１Ｒ２と反応させて式（ＸＶＩＩＩ）
【化２６】
2009518366.tif 000028
の化合物を得、次いで、適切な条件下で式ＸＶＩＩＩの化合物の保護基ＰＧを切断し、次いで、保護されていない化合物をスルファミドと反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＶＩａ又はＶＩｂの化合物と反応させて式（ＸＩＸ）
【化２７】
2009518366.tif 000029
の化合物を得、次いで、適切な条件下で、得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断し、次いで式Ｉの化合物とすることによって製造することができる。保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、ＰＧの除去は、酸性条件下、好ましくは塩化水素の存在下で実施することができる。保護基がベンジルである場合、ＰＧの除去は、水素化、好ましくは水素及びＰｄ等の触媒の存在下で実施することができる。
【００２６】
他の実施態様においては、式Ｉの化合物は、
Ｒ１がＨである式（ＸＶＩＩＩａ）
【化２８】
2009518366.tif 000030
の化合物を、式（ＸＸ）
Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ      （ＸＸ）
［式中、Ｒ５は、アルキル；シクロアルキル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアリール、置換されていないか又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3で置換されているアルキレンアリール；及びヘテロアリールからなる群から選択される］の化合物と反応させて式（ＸＸＩ）
【化２９】
2009518366.tif 000031
の化合物を得、次いで、適切な条件下で式ＸＸＩの化合物の保護基ＰＧを切断し、次いで保護されていない化合物をスルファミドと反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＶＩａ又はＶＩｂの化合物と反応させて式（ＸＸＩＩ）
【化３０】
2009518366.tif 000032
の化合物を得、次いで、適切な条件下で、得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断して式Ｉの化合物とすることによって製造される。保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、ＰＧの除去は、酸性条件下、好ましくは塩化水素の存在下で実施することができる。保護基がベンジルである場合、ＰＧの除去は、水素化、好ましくは水素及びＰｄ等の触媒の存在下で実施することができる。
【００２７】
式Ｉの化合物は、また、Ｒ１がＨである式（ＶＸＩＩＩａ）
【化３１】
2009518366.tif 000033
の化合物を、式（ＸＸＩＩＩ）
【化３２】
2009518366.tif 000034
［式中、Ｒ６は、アルキル；置換されていないか又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮで置換されているアリールからなる群から選択される］の化合物と反応させて式（ＸＸＩＶ）
【化３３】
2009518366.tif 000035
の化合物を得、次いで、適切な条件下で式ＸＸＩＶの化合物の保護基ＰＧを切断し、次いで、保護されていない化合物をスルファミドと反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＶＩａ又はＶＩｂの化合物と反応させて式（ＸＸＶ）
【化３４】
2009518366.tif 000036
の化合物を得、次いで、適切な条件下で、得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断して式Ｉの化合物を得ることによって製造することができる。保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、ＰＧの除去は、酸性条件下、好ましくは塩化水素の存在下で実施することができる。保護基がベンジルである場合、ＰＧの除去は、水素化、好ましくは水素及びＰｄ等の触媒の存在下で実施することができる。
【００２８】
本発明の他の実施態様においては、式Ｉの化合物は、式（ＸＩ）
【化３５】
2009518366.tif 000037
の化合物を、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＸＸＶＩ）
【化３６】
2009518366.tif 000038
の化合物を得、次いで、適切な条件下で式ＸＸＶＩの化合物の保護基ＰＧを切断し、次いで保護されていない化合物をスルファミドと反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＶＩａ又はＶＩｂの化合物と反応させて式（ＸＸＶＩＩ）
【化３７】
2009518366.tif 000039
の化合物を得、次いで、適切な条件下で、得られた中間生成物から保護基ＰＧを切断して式Ｉの化合物を得ることによって製造することができる。保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、ＰＧの除去は、酸性条件下、好ましくは塩化水素の存在下で実施することができる。保護基がベンジルである場合、ＰＧの除去は、水素化、好ましくは水素及びＰｄ等の触媒の存在下で実施することができる。
【００２９】
本発明の他の実施態様においては、式Ｉの化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化３８】
2009518366.tif 000040
の化合物を、式ＸＸ
Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ    ＸＸ
の化合物と反応させて式（ＸＸＶＩＩＩ）
【化３９】
2009518366.tif 000041
の化合物を得、次いで、適切な条件下で式ＸＸＶＩＩＩの化合物の保護基ＰＧを切断して式Ｉの化合物を得ることによって製造することができる。保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、ＰＧの除去は、酸性条件下、好ましくは塩化水素の存在下で実施することができる。保護基がベンジルである場合、ＰＧの除去は、水素化、好ましくは水素及びＰｄ等の触媒の存在下で実施することができる。
【００３０】
本発明の他の実施態様においては、式Ｉの化合物は、式（ＸＩ）
【化４０】
2009518366.tif 000042
の化合物を、式（ＸＸＩＸ）
【化４１】
2009518366.tif 000043
の化合物と反応させて式（ＸＸＸ）
【化４２】
2009518366.tif 000044
の化合物を得、次いで、適切な条件下で式ＸＸＸの化合物の保護基ＰＧを切断して式（ＸＸＸＩ）
【化４３】
2009518366.tif 000045
の化合物を得、次いで式ＸＸＸＩの化合物を、式ＩＩＩの塩化スルファモイルと反応させて式Ｉの化合物を得るか、式ＸＸＸＩの化合物を式ＶＩａ又はＶＩｂの化合物と反応させて式（ＸＸＸＩＩ）
【化４４】
2009518366.tif 000046
の化合物を得、次いで、適切な条件下で式ＸＸＸＩＩの化合物の保護基ＰＧを切断して式Ｉの化合物を得ることによって製造することができる。保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、ＰＧの除去は、酸性条件下、好ましくは塩化水素の存在下で実施することができる。保護基がベンジルである場合、ＰＧの除去は、水素化、好ましくは水素及びＰｄ等の触媒の存在下で実施することができる。
【００３１】
所望であれば、Ｒ３及びＲ４における置換パターンのそれぞれ独立した式Ｉの、得られた化合物の遊離塩基をその生理学的に許容される酸付加塩に変換するか、Ｒ３及び４における置換パターンのそれぞれ独立した式Ｉの、得られた化合物の酸付加塩を式Ｉの遊離塩基に変換することができる。
【００３２】
更に他の態様においては、本発明はまた、治療を必要とする被験者に、一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容される酸付加塩の治療効果のある量を投与することを含む、ほ乳類及びヒトにおける、緑内障、てんかん、双極性障害、偏頭痛、神経障害性の痛み、肥満症、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルコール依存症、及び／又は癌、及びそれに付随する病状及び／又は後遺症又は病状の治療又は予防方法に関する。
【００３３】
本発明による肥満症は、体重の増加をもたらすあらゆる体脂肪の増加を含むことを意味し、好ましい選択肢として肥満症の医学的定義が含まれるが、これに限定されない。従って、本発明は表面的な体重減少等の非医学的体重減少にも関し、一般に身体上の外観の向上も含まれる。更に、用語、肥満症は、薬剤誘発性肥満症及び／又は若年性肥満症を含むことをも意味する。
【００３４】
本発明による、ほ乳類及びヒトにおける肥満症に付随する疾患、及びそれに付随する疾患及び／又は後遺症又は病状には、特にメタボリックシンドローム及び／又はＸ症候群及び循環器疾患が含まれる。
【００３５】
本明細書において用いられるように、「メタボリックシンドローム」なる用語は、中心性肥満に加え、主に高血圧、特に動脈性高血圧；インスリン抵抗性、特に２型糖尿病；耐糖能異常；リポタンパク質血症、特に高トリグリセリド血症；低ＨＤＬ−コレステロール、及び痛風をもたらす高乳酸血症を含む複雑な臨床像を含むことを意味する。米国心臓協会からの情報によれば、メタボリックシンドロームはインスリン抵抗性と密接に関連している。一部の人々は、遺伝的にインスリン抵抗性にかかりやすい。過剰の体脂肪及び運動不足等の後天性の因子は、これらの人々においてインスリン抵抗性及びメタボリックシンドロームを誘発し得る。インスリン抵抗性を有するほとんどのヒトは中心性肥満を有する。インスリン抵抗性と代謝の危険因子との間の分子レベルにおける生物学的メカニズムは完全に理解されておらず、複雑であると思われる。メタボリックシンドロームを発現する危険にある人々の１つの群は、インスリンの作用を欠損し、血中のグルコースの適切な濃度を維持することのできない、糖尿病を患っている人々である。他は、主に高血圧を患い、非糖尿及びインスリン抵抗性であるが、大量のインスリンを分泌することによって補正する人々である。この病状は高インスリン血症として公知である。第三の群は、高血圧と異なり、異常なグルコース濃度を有しない高インスリン血症を有する心臓発作を克服した人々である。メタボリックシンドロームは、米国等の高度な先進国においてはますます通常になっており、米国の成人の２０〜２５％がそれを患っていることが推測される。メタボリックシンドロームを診断するための広く受け入れられている基準はない。
【００３６】
成人における高い血中コレステロールの検出、評価及び治療におけるナショナルコレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の専門委員会の第３のレポートによって提案された基準（成人治療パネルＩＩＩ）が最新であり、広く用いられている。ＡＴＰＩＩＩ基準によれば、メタボリックシンドロームはこれらの要素の３個以上の存在によって確認される。
【００３７】
・ウエスト周囲により測定される中心性肥満（男性−４０インチを超える；女性−３５インチを超える）
・１５０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血中トリグリセリド
・血中ＨＤＬコレステロール（男性−４０ｍｇ／ｄＬ未満；女性−５０ｍｇ／ｄＬ未満）
・１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧
・１１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時グルコース
「Ｘ症候群」なる用語は、「メタボリックシンドローム」なる用語と密接に関係し、通常は同一の疾患又は病状で呼ばれると思われる。しかし、米国心臓協会からの情報によれば、「Ｘ症候群」なる用語は、更に、虚血性心疾患が存在することを示唆する胸痛及び心電図の変化があるが、冠状動脈疾患の血管造影所見のない心臓の異常を意味する。心臓症候群Ｘを患っている患者は、しばしば脂質異常を患っている。
【００３８】
肥満症と関連した「循環器疾患」なる用語は、通常は、例えば、脳卒中、及び閉塞性末梢動脈疾患の危険の上昇に伴って起こる心不全、脳血管疾患を誘発する冠動脈性心臓病を意味すると理解される。
【００３９】
固有の性質のために、一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容される酸付加塩は、肥満症と無関係である糖尿病の症状又は疾患の治療に有用であることも予想される。このような糖尿病の症状又は疾患には、例えば、２型糖尿病、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性細小血管症又は糖尿病性マクロ血管障害が含まれる。
【００４０】
肥満症の更なる付随する症状及び／又は後遺症は、胆石の形成、睡眠時無呼吸症候群等の胆のう疾患、変形性関節炎及び心理社会的疾患等の整形外科的合併症であり得る。
【００４１】
一般式Ｉの化合物は、更にほ乳類及びヒトにおけるてんかんの予防又は治療のための抗痙攣剤として有用であると思われる。
【００４２】
本発明の一般式Ｉの化合物は、ほ乳類の炭酸脱水酵素、特にサブタイプＩＩ及び／又はＶのヒト炭酸脱水酵素アイソザイム（＝ｈＣＡＩＩ及び／又はｈＣＡＶ）の阻害剤である。
【００４３】
薬理学的試験方法
薬理学的試験方法に引用された実施例の数は、後述する製造実施例に関連する。
【００４４】
１．ヒト炭酸脱水酵素イソ酵素ＩＩ（ｈＣＡＩＩ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害
９６ウェルのマイクロプレート中の一般式Ｉの試験化合物を、自動分注器（ＣｙＢｉＷｅｌｌ（登録商標））を用いることによって２回蒸留水（ａｑｕａ  ｂｉｄｅｓｔ）で希釈した。異なる希釈プレートから、２０μＬの一定量を、ピペットステーション（Ｔｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ（登録商標）を用いて９６ウェルのブラックアッセイプレートに移した。第二の工程において、１４８μＬのリン酸カリウムバッファー（２０ｍＭ、ｐＨ７．４）を加え、第三の工程として、２０μＬの酵素溶液（リン酸カリウムバッファーに溶解した、１μＭの赤血球由来のヒト炭酸脱水酵素イソ酵素ＩＩ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を加え、室温で６０分間インキュベートし、プレインキュベーションの最後に蛍光シグナル（Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）蛍光リーダー；励起波長：２８０ｎｍ；発光波長：４６５ｎｍ）を読み取った（ＦＬＵ−１）。プレインキュベーション後、２０μＬのダンシルアミド溶液（１ｍＭダンシルアミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩酸に溶解）を加え、３７℃で、１０分おきに６０分間蛍光シグナルを読み取った。計算のために、６０分の時点の蛍光データ（ＦＬＵ−２）を用いた。アッセイ混合物の合計容量は２０８μＬになる。炭酸脱水素酵素ＩＩの最終濃度は１０-7Ｍ／Ｌ、ダンシルアミドの最終濃度は２．２５×１０-6、化合物の最終濃度は１０-8Ｍ／Ｌ〜１０-5Ｍ／Ｌであった。化合物の溶媒としてＤＭＳＯの最終濃度は０．１ｍＭであった。各マイクロプレートは、化合物及び酵素を含まないブランク（ｂｌａｎｋ）、化合物を含まずエトキシゾラミド（最終濃度５×１０-8Ｍ／Ｌ）を含む対照（ｃｏｎｔｒｏｌ）をも含む。全てのデータは１回の測定を示す。データは、式
【数１】
2009518366.tif 000047
により計算した後の阻害の割合として表した。
【００４５】
各化合物についての阻害％及びそれぞれの最終濃度を、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェアを用いることによってＩＣ５０計算のために用いた。濃度作用曲線は、非直線回帰（曲線近似）：可変の傾斜及び制約（１００〜０）を有するシグモイドの容量応答についてのＰｒｉｓｍアルゴリズムを適用することによって計算した。
【００４６】
この試験モデルにおいては、以下の表１に記載した一般式Ｉの試験物質は以下に示すＩＣ５０値を示した。
【００４７】
第１表  ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける試験物質のｈＣＡＩＩ阻害効果
【表１】
2009518366.tif 000048
【００４８】
２．マウスにおける急性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ食物摂取試験
研究は、オス又はメスのＣ５７Ｂｌ／６マウス（ｎ＝８〜１２／群）で実施した。マウスを、１２／１２時間の明暗サイクルに置いた（２２：００に明るくする）。それらは、自由に食事（高カロリー食餌）及び水を与えられた。食物摂取及び水の消費を毎日測定した。一般式Ｉの試験化合物を水中の１％メチルセルロース及び２％（ｖ／ｖ）のＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８（登録商標）に懸濁し、１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で強制経口投与により投与した。投与量の半分を７：００〜９：００に投与し、投与量の残りの半分を１５：００〜１５：３０の間に投与した。
【００４９】
前述の試験モデルにおいては、以下の表２に示すように、試験物質は対照に比べた場合、食物摂取の割合に対して動物の２４時間の食物摂取量の減少をもたらした。
【００５０】
第２表  食物摂取における試験物質の影響
【表２】
2009518366.tif 000049
【００５１】
更に、本発明は、薬学的に有効な量の一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容される酸付加塩、更に通常の薬学的に許容される補助剤及び／又は担体を含む医薬組成物又は薬剤を提供する。
【００５２】
適切な薬学的に許容される補助剤及び／又は担体は当該技術分野において周知であり、医薬品用のデンプン、マンニトール、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、ショ糖（又は他の糖類）、炭酸マグネシウム、ゼラチン、油、アルコール、界面活性剤、乳化剤又は水（好ましくは無菌）を含む。組成物は組成物の混合製剤であってもよく、又は同時、別個又は連続的に用いる（投与を含む）併用製剤であってもよい。前述した適応症に用いるための本発明の化合物又はその生理学的に許容される酸付加塩は、あらゆる好都合な方法、例えば、経口（吸入を含む）、非経口、粘膜（例えば、頬、舌下、鼻腔内）、直腸又は経皮吸収によって投与することができ、組成物はそれに従って適用される。経口投与のために、化合物は、液体又は固体として、例えば、溶液、シロップ、懸濁液又はエマルジョン、錠剤、カプセル及びトローチ剤として配合することができる。液体製剤は、一般に化合物又は生理学的に許容される塩の懸濁液又は溶液、又は水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール又は油等の非水液状担体からなる。
【００５３】
製剤には、懸濁剤、保存剤、着香料又は着色剤も含まれる。錠剤の形態の組成物は、固体製剤を製造するために通常に用いられる、あらゆる適切な医薬担体を用いて製造することができる。このような担体の具体例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖及び微結晶性セルロースが含まれる。カプセルの形態の組成物は、通常の封入工程を用いて製造することができる。例えば、活性成分を含む粉末、顆粒又は丸薬は、標準的な担体を用い、硬ゼラチンカプセルに充填して製造することができ；あるいは、分散剤又は懸濁剤は、あらゆる適切な薬学的担体、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩又は油を用い、分散剤又は懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填して製造することができる。経口投与用の組成物は、消化管を通過するので、例えば、錠剤又はカプセルの製剤の外被によって、分解に対して活性成分を保護するように設計してもよい。典型的な非経口組成物は、無菌の水性又は非水性担体又は非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油又はごま油中の、化合物又は生理学的に許容される酸付加塩の溶液又は懸濁液からなる。又、溶液を凍結乾燥し、投与の直前に適切な溶媒で元に戻すことができる。鼻腔内及び経口投与用製剤は、エアロゾール、ドロップ、ゲル及び粉末として都合よく配合することができる。
【００５４】
エアロゾール製剤は、通常は、生理学的に許容される水性又は非水性溶媒中の活性成分の溶液又は微細な懸濁液を含み、通常、噴霧装置を用いるためのカートリッジ又はリフィルの形態をとり得る密閉された容器内の無菌形態における単一又は複数投与量で存在する。また、密封容器は、容器の内容物がいったん消耗すると使い捨てを意図する絞り弁を備える単一投与鼻腔内吸入器又はエアロゾールディスペンサー等の単一の分配装置であってもよい。投与形態がエアロゾールディスペンサーを含む場合、それは薬学的に許容される噴霧剤を含むだろう。エアロゾール投与形態は、ポンプ噴霧器の形態をとってもよい。頬又は舌下投与に適した組成物には、錠剤、トローチ剤及び芳香錠が含まれ、活性成分は、糖及びアラビアゴム、トラガカントゴム又はゼラチン及びグリセリン等の担体を用いて配合される。直腸又は膣投与のための組成物は、座剤（カカオ脂糖の通常の座剤基剤を含む）、ペッサリー、膣錠、泡状製剤又は浣腸剤の形態で都合よく配合することができる。経皮投与に適した組成物には、軟膏、ゲル、パッチ及び粉末注射剤を含む注射剤が含まれる。都合よくは、組成物は、錠剤、カプセル剤又はアンプル糖の単一投与形態である。本発明の医薬組成物は、肥満症、それに付随する病状及び／又は肥満症の後遺症、他の医学的体重減少及び医学に関連しない体重減少；及び／又は糖尿病の病状又は疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【００５５】
本発明の化合物及びその生理学的に適合する酸付加塩は、本明細書に開示される化合物の存在のために、一般に、重要であり、本発明の新規な実施態様である医薬組成物として投与される。本発明の一実施態様においては、本発明の医薬組成物の１種以上の成分が充填された１種以上の容器を含む薬学的パック又はキットが提供される。これらの容器に関連づけられているのは、使用説明書、ヒト又は獣医の投与のための製造、使用、又は販売の代理店による承認を反映する通知等の医薬生成物の製造、使用又は販売を規制する行政機関によって規定された形態における通知等、種々の資料であることができる。
【００５６】
本発明の更なる態様は、前述した医薬組成物の製造方法を提供する。製造は当該分野において周知の標準的技術によって実施することができ、本発明の化合物及び薬学的に許容される補助剤及び／又は担体を混合することを含む。組成物は、錠剤、液剤、カプセル及び粉末を含むあらゆる形態、又は例えば機能性食品等の食品であってもよい。後者の場合には、食品は、それ自身が薬学的に許容される担体として機能し得る。
【００５７】
化合物又は組成物は、好ましくは、病状、障害又は疾患の症状を予防及び／又は治療するのに十分な量で、治療を必要とする患者に投与される。本発明の全ての態様、特に薬剤の態様について、化合物又は組成物の投与は、用いられる化合物、動物のタイプ、年齢、体重、症状の重症度、投与方法、副作用及び／又は他の禁忌等の因子を考慮して最終的に担当医によって決定される用量を有する。特定の定義された投与範囲は、患者の進歩を伴う標準的に設計された臨床試験によって決定することができ、回復を完全に監視する。このような臨床試験は、ヒトにおける標準な開始用量のように動物における最大の許容濃度の低い割合を用いた段階的な投与設計を用いてもよい。本発明の生理学的に許容される化合物は、通常、（成人において）例えば、遊離塩基として計算した、一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容される塩の、１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１０〜２５０ｍｇの経口投与、又は０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈注射、皮下注射、筋肉注射の１日の用量において投与され、化合物は１日に１〜４回投与される。本発明において用いられる化合物は、幼児又は小児にも投与することができるが、これらのケースにおける個々の用量は、医師によって特に十分に調節され、通常は成人に投与されるよりも低い用量を含む。
【００５８】
適切には、化合物は、持続的療法の間、例えば少なくとも１週間であるが、通常は数週間〜数ヶ月の長い間投与される。本発明は、本発明の他の態様の化合物を、好ましくは薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて投与することを含む、体重を維持し、又は美容的体重の減少のための方法（非治療的）をも提供する。
【００５９】
化合物又は組成物は、好ましくは、体重の維持又は美容的体重減少に十分な量で、体重の減少又は維持を必要とする、又は特に必要とする被験者に投与される。
【００６０】
更なる態様においては、一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される酸付加塩は、抗糖尿病薬、抗肥満薬又は食欲抑制剤；心臓血管活性剤、特に抗高血圧薬；利尿薬；脂質濃度を変える活性薬剤、特に脂質低下薬；糖尿病によって引き起こされるか、糖尿病と関係のある合併症の治療及び／又は予防のための活性成分から選択される１種以上の活性薬剤と併用して（医薬併用組成物として）好都合に投与される。
【００６１】
適切な抗糖尿病薬には、例えば、インスリン、アミリン、ＷＯ９８／０８８７１に開示されたＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の誘導体、及び経口で有効な血糖降下剤が含まれる。経口で有効な血糖降下剤には、好ましくはスルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリボムリド又はグリクラジド；メトホルミン等のビグアニド；レパグリニド等のメグリチニド；ベータ３アドレナリン作動薬；オキサジアゾリジンジオン；グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール又はアカルボース等のアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、ジアゾキシド又はＷＯ９７／２６２６５又はＷＯ／９９／０３８６１に開示された化合物等のカリウムチャンネルオープナー；ＣＢ−１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／逆作動薬；チアゾリジンジオン等のインスリン抵抗性改善薬、例えば、トリグリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、又はＷＯ９７／４１０９７に開示された化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル−１］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン；インスリン受容体キナーゼの活性化因子；糖新生及び／又はグリコーゲン分解の促進に必要な肝臓酵素の阻害剤、例えば、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤；及びグルコース摂取及びグルコース排泄の調節因子が含まれる。
【００６２】
適切な抗肥満薬又は食欲抑制剤には、５−ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、ＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害剤、ＣＢ−１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／逆作動薬、グレリン抗体、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／逆作動薬、ＭＣＨ１Ｒ（メラニン凝集ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト、ＭＣＨ2Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１（神経ペプチドＹ  Ｙ１）アンタゴニスト、ＮＰＹ２（神経ペプチドＹ  Ｙ２）アゴニスト、ＮＰＹ５（神経ペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、レプチン、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、ＣＮＴＦ誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アゴニスト、ＳＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト、Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト、トピラメート、フィトファーム化合物５７、ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤、ベータ３アドレナリン作動薬、ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、チロイドホルモンＢアゴニスト、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２又は３活性化因子、アシル−エストロゲン、グルココルチコイドアンタゴニスト、１１ＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、ホスフェートトランスポーター阻害剤、及びこれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。
【００６３】
適切な食欲抑制剤（食欲抑制剤）には、シブトラミン、又はシブトラミンのモノ又はビス脱メチル化活性代謝産物；フェンフルラミン又はデキスフェンフルラミン；マジンドール、ジエチルプロピオン又はフェンターミン；レプチン又は修飾レプチン、デキサムフェタミン及びアンフェタミンが含まれる。
【００６４】
適切なリパーゼ阻害剤には、オーリスタット、パンクリシン、リプスタチン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｔｏｘｙｔｒｉｃｉｎｉ由来）、エベラクトンＢ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｂｕｒａｖｉｅｎｓｉｓ由来）等の微生物から分離されたリパーゼ阻害剤、これらの化合物の合成誘導体；ＡｌｉｚｙｍｅのＡＴＬ−９６２等の２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体、又は構造的に関連する化合物；２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体又はリパーゼ阻害活性を有することが知られている植物の抽出物、例えば、Ａｌｐｉｎｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍの抽出物又は３−メチルエーテルガランジン（Ａ．ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ由来）等のこのような抽出物から分離された化合物が含まれる。
【００６５】
適切なＣＢ１−カンナビノイドアンタゴニストには、リモナバント、ＳＬＶ３１９、ＳＲ１４７７７８及びＣＰ−９４５５９８が含まれる。
【００６６】
適切な心臓血管活性剤には、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、エリサルタン、エンブサルタン、エノルタゾサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン；Ｋｉｓｓｅｉ  ＫＲＨ−９４、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ  ＬＲ−Ｂ／０５７、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ  ＬＲ−Ｂ／０８１、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ  ＬＲ  Ｂ／０８７、Ｓｅａｒｌｅ  ＳＣ−５２４５８、Ｓａｎｋｙｏ  ＣＳ−８６６、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＫ−５３６、Ｕｒｉａｃｈ  ＵＲ−７２４７、Ａ−８１２８２、Ａ−８１９８８、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ３９、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１８０５６０、ＢＭＳ−１８４６９８、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＣＧＰ−４９８７０、ＣＧＰ−６３１７０、ＣＩ−９９６、ＣＶ−１１１９４、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−１６７、ＤｕＰ−５３２、ＧＡ−００５６、Ｅ−４１７７、ＥＭＤ−６６３９７、ＥＭＤ−７３４９５、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−９２９、ＥＸＰ−３１７４、ＥＸＰ−６１５５、  ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＮ−６５０２１、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ−Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、  ＫＲＩ−１１７７、ＫＴ３−６７１、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９２８２、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１５９８７４、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、Ｌ−１６３０１７、ＬＹ−２３５６５６、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０１８７５、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＭＥ−３２２１、ＰＤ−１２３１７７、ＰＤ−１２３３１９、ＰＤ−１５０３０４、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、ＳＬ−９１．０１０２、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２６９−６、  ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ＹＭ−３５８、ＹＭ−３１４７２、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５及びＺＤ−８７３１、又はそれらの生理学的に適合する塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステル；ダグルトリル；トラゾリン又はフェノキシベンズアミン等の非選択的アルファ−アドレノセプターアンタゴニスト；ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン又はウラピジル等の選択的アルファ−アドレノセプターアンタゴニスト；アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール及びチモロール等のベータ−アドレノセプターアンタゴニスト；カルベジロール又はラベトロール等のアルファ−及びベータ−アドレノセプターの混合アンタゴニスト；レセルピン又はグアネチジン等のガングリオンブロッカー；クロニジン、グアンファシン、グアナベンズメチルドパ及びモキソニジン等のアルファ２−アドレノセプターアゴニスト（中枢作用性アルファ２−アドレノセプターアゴニストを含む）；アルスキレン等のレニン阻害剤；ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリル又はトランドラプリル等のＡＣＥ−阻害剤；アトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタキシセンタン、テゾセンタン、ＢＭＳ−１９３８８４又はＪ−１０４１３２等の混合又は選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト；ジアゾキシド、ジヒドララジン、ヒドララジン又はミノキシジル等の直接血管拡張薬；オマパトリラート等の混合ＡＣＥ／ＮＥＰ−阻害剤；ＦＲ−９０１５３３等のＥＣＥ−阻害剤；ＰＤ−０６９１８５；ＣＧＳ−２６３０３；ＣＧＳ−３４０４３；ＣＧＳ−３５０６６；ＣＧＳ−３００８４；ＣＧＳ−３５０６６；ＳＭ−１９７１２；Ｒｏ０６７７４４７；選択的ＮＥＰ−阻害剤、バソプレシンアンタゴニスト；エプレレノン又はスピロノラクトン等のアルドステロン受容体アンタゴニスト；アンギオテンシンワクチン；及びウロテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが含まれる。
【００６７】
適切な利尿薬には、チアジド利尿薬、例えば、アルチアジド、ベメチジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、パラフルチジド、ポリチアジド、テクロチアジド、トリクロルメチアジド；チアジド類似体利尿薬、例えば、クロラミノフェナミド、クロルタリドン、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、キネタゾン、トリパミド、キシパミド；アゾセミド、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、トルセミド等のループ利尿薬；アミロライド、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアメテレン等のカリウム保持性利尿薬、又は前述した利尿薬の生理学的に適合する互変異性体、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルが含まれる。
【００６８】
適切な脂質濃度を変化させる薬剤には、抗脂質異常活性成分及びＨＧＭＧＣｏＡレクターゼ阻害剤等の抗脂血剤等の脂質代謝を変化させる成分、例えば、アトルバスタチン、ベリバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、又はそれらの生理学的に適合する塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステル；コレステロール輸送／コレステロール取り込みの阻害剤；胆汁酸再吸収阻害剤又はミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤；食物摂取を減少する化合物、ＰＰＡＲ（＝ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体）及びＲＸＲアゴニスト、及びベータ細胞のＡＴＰ−依存カリウムチャンネルにおいて作用する活性物質；ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート又はゲムフィブロジル等のフィブリン酸；コレスチラミン、コレスチポール、プロブコール、エゼチミブ及びデキストロチロキシン；ＨＭＧＣｏＡシンターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、酸化防止剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＦＸＲ受容体修飾因子、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンギオテンシンシステム阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＥＡＲ８アゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、転写修飾因子、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲ８部分的アゴニスト、及びナイアシン又はナイアシン受容体アゴニスト、及びそれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。
【００６９】
本発明の一般式Ｉの化合物と併用して用いるのに適している更なる活性物質は、ＣＡＲＴアゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、ベータ３−アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、セロトニン−再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレニン再取り込み混合型阻害剤、５ＨＴ修飾因子、ＭＡＯ阻害剤、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２又は３の修飾因子、レプチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、ＲＸＲ修飾因子、ｈＣＮＴＦアゴニスト及びＴＲ−ベータ−アゴニストからなる群から選択される。
【００７０】
本発明の好ましい医薬併用組成物は、少なくとも１種の一般式Ｉの化合物及び少なくとも１種のビグアニド；少なくとも１種の一般式Ｉの化合物及び少なくとも１種のフィブリン酸；少なくとも１種の一般式Ｉの化合物及び少なくとも１種のＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤；及び少なくとも１種の一般式Ｉの化合物及び少なくとも１種のインスリン抵抗性改善薬を含む。
【００７１】
前述の１種以上の活性物質と併用するための一般式Ｉの好ましい化合物は、４−フェニル−ピペラジン−１−スルホン酸アミド；４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホン酸アミド；４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホン酸アミド；４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−スルホン酸アミド；４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホン酸アミド；４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホン酸アミド；４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホン酸アミド及び／又は４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホン酸アミドである。
【００７２】
メトホルミンは、少なくとも１種の一般式Ｉの化合物と併用するのに好ましいビグアニドである。
【００７３】
少なくとも１種の一般式Ｉの化合物と併用するために好ましいフィブリン酸は、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート及び／又はゲムフィブロジルである。フェノフィブラートが最も好ましい。
【００７４】
少なくとも１種の一般式Ｉの化合物と併用するために好ましいＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、ベリバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及び／又はシンバスタチン、又はそれらの生理学的に適合する塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルである。最も好ましくはシンバスタチン、ラバスタチン及び／又はプラバスタチンである。
【００７５】
少なくとも１種の一般式Ｉの化合物と併用するために好ましいインスリン抵抗性改善薬はチアゾリジンジオン、特にトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン及び／又はロシグリタゾンである。ロシグリタゾン及びピオグリタゾンが最も好ましい。
【００７６】
本発明の更に好ましい組み合わせは、４−フェニル−ピペラジン−１−スルホン酸アミド及びメトホルミン；４−フェニル−ピペラジン−１−スルホン酸アミド及びフェノフィブラート；４−フェニル−ピペラジン−１−スルホン酸アミド及びシンバスタチン、及び４−フェニル−ピペラジン−１−スルホン酸アミド及びロシグリタゾンの組み合わせである。
【００７７】
前述した、及び本発明の医薬併用組成物の一実施態様においては、一般式Ｉの化合物は、異なる活性物質と一緒に、例えば、１個の錠剤又はカプセルにおけるような単一投与形態、すなわち物理的組み合わせにおいて得られ、投与することができる。このような組み合わせ単位投与形態においては、一般式Ｉの化合物と他の活性成分とは、例えば、前記錠剤における異なる層によって、例えば、当該技術分野において公知の不活性中間層を用いて、又は前記カプセルにおける異なる区画を用いてお互いに分離することができる。対応する活性物質又はその薬学的に許容される塩は、それらの水和物として用いることもでき、又は結晶化に用いた他の溶媒を含んでいてもよい。単一投与形態は、組み合わせて固定してもよい。単位投与形態、特に一般式Ｉの化合物と少なくとも１種の異なる活性物質の固定された組み合わせは、この実施態様の好ましい代替え物である。
【００７８】
他の実施態様においては、一般式Ｉの化合物及び他の活性物質は、２種以上の別個の単位投与形態、例えば、２種以上の錠剤又はカプセルで得られ、投与することができ、錠剤又はカプセルは、お互いに物理的に分離されている。２種以上の別個の単位投与形態は、同時又は段階的に（別個に）、例えば、いずれかの順番において一方の後に連続的に投与することができる。従って、一般式Ｉの化合物と異なる活性物質とは、いずれかの順番で同時又は異なる時間（日を超えて広がって）投与することができ、最適な投与方式は、通常は医師の処方によって決定される。
【００７９】
以下の実施例は本発明の更なる説明を意図し、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８０】
実施例１：
尿素類似体（Ｒ＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ4Ｆ；ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
【化４５】
2009518366.tif 000050
【００８１】
１．１  ２５ｍＬのジクロロメタン中の、０．７ｇの１−フルオロ−４−イソシアネートベンゼンの氷冷した溶液に、窒素雰囲気下で、２５ｍＬのジクロロメタン中の１．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの溶液を滴下して加えた。この混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、１．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［［（４フルオロフェニル）−アミノ］−カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【００８２】
2009518366.tif 000051
【００８３】
１．２  １．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［［（４フルオロフェニル）−アミノ］カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、次いで２．３ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。室温で４０時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエンで２回処理した。減圧下で乾燥した後、トリフルオロ酢酸塩として２．４ｇの１−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−尿素を得た。
【００８４】
2009518366.tif 000052
【００８５】
１．３  ２．４ｇの１−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−尿素−トリフルオロ酢酸塩、７ｍＬのトリエチルアミン、及び１．１７ｇのスルファミドを７０ｍＬのジオキサンに溶解し、５時間環流（１３０℃）した。減圧下に溶媒を除去した後、粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン／メタノールの９：１混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１．０ｇの、融点が２１９．６〜２２１．２℃の４−｛［［（４フルオロフェニル）アミノ］−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミドを得た。
【００８６】
実施例２：
尿素−類似体（Ｒ１＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ２＝ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ5；ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
【化４６】
2009518366.tif 000053
【００８７】
２．１  ２．６ｇの酢酸ナトリウム、５．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、２．０ｍＬの酢酸及び２．１ｍＬのベンズアルデヒドを２００ｍＬのＴＨＦ中で混合し、室温で４時間撹拌した。８．８ｇのトリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた後、混合物を２０時間撹拌した。次いで、減圧下に溶媒を除去し、残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び水の混合物に溶解した。水層をＮａＯＨでアルカリ性にし、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。混合した有機層を、３０ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌで３回、５０ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌで５回洗浄した。次いで、水層を混合し、ＮａＯＨで塩基性にし、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。有機層を、水、及びＮａＣＬの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中に濃縮した。４．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを油状生成物として得た。
【００８８】
2009518366.tif 000054
【００８９】
２．２  ２５ｍＬのジクロロメタン中の０．１８７ｍＬのフェニルイソシアネート溶液に、２０ｍＬのジクロロメタン中の０．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液を氷冷しながら滴下して加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を、水で３回、及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中に濃縮した。粗生成物を、冷蔵庫内で酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶し、０．５５ｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−［（アニリノカルボニル）（ベンジル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【００９０】
2009518366.tif 000055
【００９１】
氷冷しながら、５０ｍＬのジクロロメタン中の０．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−［（アニリノカルボニル）（ベンジル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に、０．９４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び水の混合物に溶解した。ＮａＯＨを加えることにより、水層を塩基性にし、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。混合したメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル層をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中に濃縮し、０．２３ｇの１−ベンジル−３−フェニル−１−ピペリジン−４イル−尿素を得た。
【００９２】
2009518366.tif 000056
【００９３】
２．４  ０．２ｇの１−ベンジル−３−フェニル−１−ピペリジン−４イル−尿素及び０．０７５ｇのスルファミドを５０ｍＬのジオキサンに溶解し、５時間環流した。次いで、反応混合物を真空中に濃縮し、残渣を水に溶解した。３時間撹拌した後、ろ過により残渣を分離し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて撹拌した。ろ過及び減圧下での乾燥により０．２３ｇの粗生成物を得、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（１９：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５０ｍｇの純粋な４−［（アニリノカルボニル）−（ベンジル）アミノ］ピペリジン−１−スルホンアミド（融点：１８８〜１８９℃）を分離した。
【００９４】
実施例３：
置換アミド（Ｒ１＝ＣＨ3；Ｒ２＝Ｃ6Ｈ11；ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
【化４７】
2009518366.tif 000057
【００９５】
３．１  ２．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート、１．２３ｇの酢酸ナトリウム、０．９８ｍＬの酢酸、及び１．５６ｍＬのＮ−メチルシクロヘキサンアミンを１００ｍＬのＴＨＦに溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、４．２５ｇのトリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、水及びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物に溶解した。水層をアルカリ性にし、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。最後に、有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、水層を混合してＮａＯＨ溶液を加えることによりアルカリ性（ｐＨ  １０）にした。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出（２回）した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中に濃縮した。１．３ｇの、油状のｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル−（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを分離し、更なる精製なしで用いた。
【００９６】
2009518366.tif 000058
【００９７】
３．２  １．２５ｇ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、３．０ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理し、室温に２日間維持した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、水及びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物に溶解した。水層を塩化ナトリウムで飽和し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中に溶媒を除去し、０．８ｇのＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンを得、更なる精製なしで用いた。
【００９８】
2009518366.tif 000059
【００９９】
３．３  ０．８ｇのＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン、及び０．４７ｇのスルファミドを７０ｍＬのジオキサンに溶解し、３時間環流した。次いで、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、水及びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物に溶解した。有機層を水及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中に濃縮し、０．７ｇの４−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピペリジン−１−スルホンアミドを得た。
【０１００】
2009518366.tif 000060
【０１０１】
アミンを、イソプロパノール中のＨＣｌで処理し、次いで溶媒を蒸発させることにより、塩酸塩を形成した。融点は、２４０〜２４２℃と測定された。
【０１０２】
2009518366.tif 000061
【０１０３】
実施例４：
置換アミド（Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｃ6Ｈ11；ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
【化４８】
2009518366.tif 000062
【０１０４】
４．１  １．２３ｇの酢酸ナトリウム、２．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、１．０ｍＬの酢酸、及び１．０ｇのシクロヘキサンを１５０ｍＬのＴＨＦ中で混合し、室温で３時間撹拌した。次いで、４．２５ｇのトリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮した後、残渣を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び水の混合物に溶解し、炭酸ナトリウムを用いて、ｐＨ９のアルカリ性にした。有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌで４回洗浄した。次いで、水層をＮａＯＨでアルカリ性にし、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。混合した有機層を、水、及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、２．４ｇの油状のｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１０５】
2009518366.tif 000063
【０１０６】
４．２  ２．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷冷しながら６．３ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を、水及びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物に溶解した。水層を、水酸化ナトリウムで塩基性にし、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで５回抽出した。次いで、有機層を、水及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中に除去した。１．１５ｇの油状のＮ−シクロヘキシル−ピペリジン−４−アミンを分離し、更なる精製なしで用いた。
【０１０７】
2009518366.tif 000064
【０１０８】
４．３  １．１ｇのＮ−シクロヘキシル−ピペリジン−４−アミン、及び０．７ｇのスルファミドを１００ｍＬのジオキサンに溶解し、５時間環流した。次いで、溶媒を減圧下に除去し、残渣を、水及びジクロロメタンの混合物に溶解した。有機層を、水及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中に濃縮し、０．８ｇの４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−スルホンアミドを得た。
【０１０９】
2009518366.tif 000065
【０１１０】
アミンを、イソプロパノール中のＨＣｌで処理し、次いで溶媒を蒸発させることにより、塩酸塩を形成した。融点は２４０℃以上と測定された。
【０１１１】
2009518366.tif 000066
【０１１２】
実施例５：
スルホンアミド（Ｒ１＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5；Ｒ２＝ＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3；ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
【化４９】
2009518366.tif 000067
【０１１３】
５．１  １．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、及び１．１３ｍＬのトリエチルアミンを２０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この混合物に、窒素雰囲気下、氷冷しながら、１５ｍＬのジクロロメタン中の１．５７ｇのｐ−トルエンスルホニルクロライドを加えた。次いで、反応混合物を室温で２日間撹拌した。水、炭酸水素ナトリウム溶液、水及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで洗浄し、真空中に濃縮し、２．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１１４】
2009518366.tif 000068
【０１１５】
５．２  ４０ｍＬのＤＭＦ中の１．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に、窒素雰囲気下、氷冷しながら、０．６２ｇのｔｅｒｔ−ブチル化カリウムを加えた。３０分後、５ｍＬのＴＭＦ中の０．６９ｇの臭化ベンジルを滴下して加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。作業のために、溶媒を減圧下に除去し、残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解した。この溶液を、水及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、最終的に真空中に濃縮した。粗生成物を、溶出液としてｎ−ヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．６９ｇの出発材料の回収に加え、０．５１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛ベンジル［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを分離した。
【０１１６】
2009518366.tif 000069
【０１１７】
５．３  ０．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛ベンジル［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート、及び０．８６ｍＬのトリフルオロ酢酸を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、室温で６０時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で撹拌した。次いで、有機層を分離し、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中に濃縮し、０．３６ｇのＮ−ベンジル−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミドを得た。
【０１１８】
2009518366.tif 000070
【０１１９】
５．４  ０．３６ｇのＮ−ベンジル−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド、及び０．１２ｇのスルファミドを、５ｍＬのジオキサン中で８時間環流した。反応混合物を真空中に濃縮し、残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、水、炭酸ナトリウム溶液、水、及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機層を真空中に濃縮し、０．４ｇの４−｛ベンジル［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミドを得た。
【０１２０】
2009518366.tif 000071
【０１２１】
実施例６：
スルホンアミド（Ｒ１及びＲ２はフェニル置換ピペラジン系を構築する；ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
【化５０】
2009518366.tif 000072
【０１２２】
６．１  ２．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート、１．２３ｇの酢酸ナトリウム、０．９８ｍＬの酢酸、及び１．８３ｍＬの１−フェニルピペラジンを１５０ｍＬのＴＨＦ中で混合し、室温で２時間撹拌した。次いで、４．２５ｇのトリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、更に１６時間撹拌した。作業のために、反応混合物を真空中に濃縮し、残渣を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び水に溶解した。この混合物を、炭酸ナトリウム溶液を加えることによりアルカリ性にした（ｐＨ＝１０）。次いで、有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌで６回洗浄し、水相（画分３、４及び５を混合）を、希釈水酸化ナトリウム溶液を加えることによりアルカリ性にした。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した後、有機層を、水、及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中に濃縮し、２，０ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを分離した。
【０１２３】
2009518366.tif 000073
【０１２４】
６．２  １．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、及び４．２５ｍＬのトリフルオロ酢酸を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２４時間撹拌した。反応混合物を真空中に濃縮し、残渣を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液による塩基性化の後、水層をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。次いで、水層中の沈殿をろ過により分離し、水で洗浄し、５０℃で真空中に乾燥し、０．６７ｇの１−フェニル−４−ピペリジン−４−イルピペラジンを得た。
【０１２５】
2009518366.tif 000074
【０１２６】
６．３  ０．６５ｇの１−フェニル−４−ピペリジン−４−イルピペラジン、及び０．３０ｇのスルファミドを５０ｍＬのジオキサンに溶解し、３時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を水に入れた場合、沈殿化が始まり、更なる１時間の撹拌により完了した。ろ過した後、ジクロロメタンの存在下に沈殿を１時間撹拌し、再びろ過し、５０℃で真空中に濃縮した。０．６８ｇの４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−スルホンアミドを分離した。
【０１２７】
2009518366.tif 000075
【０１２８】
化合物を、ＨＣｌ／イソプロパノール溶液による処理により、対応するＨＣｌ塩にした。再結晶により、融点が２２２〜２２７℃の０．５２ｇの生成物を得た。
【０１２９】
実施例７：
スルホンアミド官能基の他の導入
【化５１】
2009518366.tif 000076
【０１３０】
７．１  ５０ｍＬのジクロロメタン中の４．３６ｍＬのクロロスルホニルイソシアネートの氷冷した溶液に、５０ｍＬのジクロロメタン中の４．８ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールの溶液を、３０分以上かけて滴下して加えた。冷却下、更に３０分間撹拌した後、この混合物を、１００ｍＬのジクロロメタン中の７．６８ｇの４−ピペリドン水和物ＨＣｌ塩、及び１４．６ｍＬのトリエチルアミンの溶液に、滴下して加えた。冷却下、４５分間撹拌した後、反応混合物を室温にし、１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌで３回（各６０ｍＬ）、及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機層を真空中に濃縮し、７．２ｇの粗生成物を得た。溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９：１）の混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル［（４−オキソピペリジン−１−イル）スルホニル］カルバメートを得た。
【０１３１】
2009518366.tif 000077
【０１３２】
更なる反応工程は、前記１〜６のいずれかに記載されている。
【０１３３】
実施例８：
スルホンアミド官能基の他の導入
【化５２】
2009518366.tif 000078
【０１３４】
２０ｍＬのジクロロメタン中の２．６ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールの溶液に、２．４ｍＬのクロロスルホニルイソシアネートを、氷冷しながら、１５分以上かけて滴下して加えた。１５分間撹拌した後、６．９ｇの４−ジメチル−アミノピリジンを加えた。冷却を取り除き、反応混合物を室温で１時間撹拌し、白色沈殿が形成された。混合物を１３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水で数回、最後にＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機層を真空中に濃縮し、６．４ｇの透明な試薬（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１−（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニドを得た。
【０１３５】
2009518366.tif 000079
【０１３６】
８．２  ０．５ｇの（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１−（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド、０．２６ｇの４−ピペリドン水和物ＨＣｌ塩、及び０．２０５ｇの４−ジメチルアミノピリジンを５０ｍＬのジオキサンに溶解し、５０℃に４時間加熱した。反応混合物を真空中に濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。希釈した硫酸水素カリウム溶液で２回洗浄した後、有機層をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を除去し、０．２３ｇのｔｅｒｔ−ブチル［（４−オキソピペリジン−１−イル）スルホニル］−カルバメートを得た。ジクロロメタンと混合した水層を抽出することにより、更に０．０７ｇの量の生成物が得られた。
【０１３７】
2009518366.tif 000080
【０１３８】
更なる反応工程は、前記１〜６のいずれかに記載されている。
【０１３９】
実施例９：
置換スルホンアミド
【化５３】
2009518366.tif 000081
【０１４０】
９．１  １０ｇ（６５ミリモル）の塩酸ピペリドン、及び７．７ｍＬ（１．１当量、７１．６ミリモル）の塩化ジメチルスルファモイルを、アセトン／水（１：１、４００ｍＬ）の混合物に溶解した。２０ｍＬ（２．２当量、１４３ミリモル）のトリエチルアミンを加え、反応物を室温で４日間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。次いで、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中に除去し、白色固体として必要なスフファミドを得た（１２．５５ｇ、９５％収率）。
【０１４１】
2009518366.tif 000082
【０１４２】
９．２  ０．３５ｇ（１．７ミリモル）の、工程９．１由来のスルファミドを、１０ｍＬのジクロロエタンに溶解し、次いで、１．０５当量（１．７８ミリモル）のペンチルアミン、及び１．５当量（２．５５ミリモル）のトリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。水層をエーテルで抽出した。混合した有機層をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗生物を、０．５ｇのポリマーで支持されたトルエンスルホン酸に負荷した。樹脂をＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で洗浄し、純粋なアミンを回収した。
【０１４３】
2009518366.tif 000083
【０１４４】
９．３  ０．０３６ミリモルの、工程９．２由来のアミンを１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１．５当量、０．０５４ミリモルの塩化酢酸、及び０．０５４ミリモル（１．５当量、１５ｍｇ）のポリマーで支持されたトリエチルアミンと混合した。反応物を室温で３日間振盪し、反応混合物に、０．０５４ミリモル（１．５４当量、２６ｍｇ）のアミノメチル化ポリスチレンを加えた。次いで、更に１日間振盪した。樹脂をろ過により除去し、ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を真空中に除去し、所望のスルホンアミドを回収した。
【０１４５】
実施例１０：
置換スルホンアミド（ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
【化５４】
2009518366.tif 000084
【０１４６】
１０．１  ０．３５ｇ（１７．５７ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを１００ｍＬのジクロロエタンに溶解し、１．０５当量（１８．４４ミリモル）のアミン、及び１．５当量（２６．３６ミリモル）のトリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、水層をエーテルで抽出した。混合した有機層をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中に除去し、所望の純粋なアミン置換ピペリジンを得た。
【０１４７】
１０．２  １８ミリモルの、工程１０．１由来のアミン置換ピペリジンを１２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１９．８ミリモル（１．１当量の）酸塩化物及び２７ミリモル（３．７６ｍＬ、１．５当量）のトリエチルアミンをと混合した。反応物を室温で３日間撹拌した。次いで、ＮａＣｌの飽和水溶液を用いて反応混合物を急冷し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中に蒸発させた。粗製の化合物を、４０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望のカルボニル置換ピペリジンを得た。
【０１４８】
１０．３  １２．２１ミリモルの、工程１０．２由来のカルボニル置換ピペリジンを４５ｍＬのジクロロメタン中の２０％トリフルオロ酢酸に溶解した。反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空中に蒸発させ、所望のカルボニル置換ピペリジンを、トリフルオロ酢酸塩として定量的に得た。化合物はさらに精製されず、次の工程で粗製で用いた。
【０１４９】
１０．４  ０．８４ミリモルの、工程１０．３由来のトリフルオロ酢酸塩としてのカルボニル置換ピペリジンを２０ｍＬのジクロロエタンに溶解し、９．５１ミリモル（３ｇ）の、ポリマーに結合したテトラアルキルアンモニウムカルボネートを混合物に加えた。反応物を１日間撹拌し、樹脂をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を除去し、遊離塩基アミンとしてカルボニル置換ピペリジンを得た。０℃で、１０ｍＬのジクロロメタン中の１．６８ミリモル（２当量、０．１４５ｍＬ）のクロロスルホニルイソシアネートの溶液に、１．６８ミリモル（２当量）のｔｅｒｔ−ブタノールをゆっくりと加えた。反応物を１時間室温に加温し、０℃に冷却した。反応物に、０．４７ｍＬ（３．３６ミリモル；４当量）のトリエチルアミン、次いで、５ｍＬのジクロロメタン中の工程１０．４由来の遊離塩基アミンを加えた。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中に溶媒を蒸発させた。粗製の化合物を、５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として、ｂｏｃで保護されたスルファミドを得た（０．１８５ｇ、５５％収率）。
【０１５０】
１０．５  工程１０．４由来のｂｏｃで保護された０．０１２ミリモルのスルファミドを、１ｍＬのジクロロメタン中の２０％ＴＦＡに溶解し、反応物を２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中に濃縮し、白色固体を得、トリフルオロ酢酸塩として所望の最終生成物を定量的に得た（４２ｍｇ）。
【０１５１】
実施例１１：
ヘテロアリール−置換スルホンアミド（ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
【化５５】
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【０１５２】
１１．１  ２００ｍＬのジクロロメタン中の２６ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールの溶液に、２４ｍＬのクロロスルホニルイソシアネートを、氷冷しながら（５℃）９０分以上かけて滴下して加えた。６０分間撹拌した後、６９ｇの４−ジメチルアミノピリジンを一部ずつ加えた。冷却を取り除き、反応混合物を室温で１時間撹拌し、白色沈殿が形成された。混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５００ｍＬの水で洗浄した。次いで、１．１Ｌのジクロロメタンを加え、得られた溶液を水で４回（各０．５Ｌ）、最後に食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機層を真空中に濃縮し、融点が１８０〜１８１℃の７６．５ｇの透明な試薬（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミノ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニドを得た。
【０１５３】
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【０１５４】
１１．２  ５０ｇの（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミノ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド、３０．６ｇの４−ピペリドン水和物ＨＣｌ塩、及び２４．３ｇの４−ジメチルアミノピリジンを１．５Ｌのジオキサンに溶解し、５５℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中に濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。希釈した硫酸水素カリウム溶液で３回洗浄した後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を除去し、融点が１０７〜１０９℃の３２．８ｇのｔｅｒｔ−ブチル［（４−オキソピペリジン−１−イル）スルホニル］−カルバメートを得た。
【０１５５】
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【０１５６】
１１．３  １４ｇのｔｅｒｔ−ブチル［（４−オキソピペリジン−１−イル）スルホニル］−カルバメートを、６００ｍＬのＴＨＦに溶解し、５．７ｇの３−アミノピリジン及び６．２ｇの酢酸ナトリウムを加えた。この混合物に、４．９ｍＬの酢酸及び７．４ｍＬのテトライソプロピルオルトチタネートを加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、２１．３ｇのトリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを一部ずつ加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中に濃縮し、残渣をジクロロメタン及び水の混合物に溶解した。水層及びいくつかの固体は分離され、ジクロロメタンで撹拌した。良好な分離については、混合した有機層を遠心分離（４０００ｒｐｍ）で処理した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発し、２０ｇの薄緑油を得た。ＭＴＢ−Ｅ（１００ｍＬ）からの結晶化は、１７０℃の融点を有する、８．３４ｇの純粋なｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（ピリジン−３イルアミノ）ピペリジン１−イル］スルホニル｝カルバメートを得た。
【０１５７】
2009518366.tif 000088
【０１５８】
１１．４  ２８．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（ピリジン−３イルアミノ）ピペリジン１−イル］スルホニル｝カルバメートを１．５Ｌのジクロロメタンにほとんど溶解し、次いで、１５ｇの４−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアネートを加えた。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をろ過し（０．９ｇの出発材料を分離）、真空中に濃縮した。残渣を、５００ｍＬのＭＴＢ−Ｅ及び５００ｍＬの水の混合物中で１時間撹拌し、生成物が沈殿を開始した。固体をろ過により分離し、ＭＴＢ−Ｅ及び水で洗浄し、次いで、６０℃で真空中に乾燥した。１４５℃の融点（発泡）を有する、４１．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（ピリジン−３−イル｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバモイル｝アミノ）−ピペリジン−１−イル］スルホニル｝カルバメートを分離した。
【０１５９】
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【０１６０】
１１．５  １００ｍＬのジクロロメタン中の、１．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（ピリジン−３−イル｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバモイル｝アミノ）−ピペリジン−１−イル］スルホニル｝カルバメートの溶液に、１．８ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を室温で３０時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中に濃縮し、得られた油状の残渣をＭＴＢ−Ｅに溶解し、生成物が結晶化を開始した。２時間後、固体をろ過により分離し、その後、減圧下で乾燥した。得られた残渣をＭＴＢ−Ｅ及び水の混合物を用いて撹拌した。不溶性生成物（０．１３ｇ）を除去した後、有機層を分離し、水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、生成物が沈殿した。混合した透明の材料、１８８〜１９１℃の融点を有する４−（ピリジン−３イル｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−アミノ）ピペリジン−１−スルホンアミドの収率は、０．５７ｇであった。
【０１６１】
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【０１６２】
以下の化合物を、前記の実施例１〜８のいずれかに従い、優れた収率で合成した。
【０１６３】
第３表  一般式Ｉの更なる化合物
【表３】
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【０１６４】
【表４】
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【０１６５】
【表５】
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【０１６６】
【表６】
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【０１６７】
【表７】
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【０１６８】
実施例Ｉ：
実施例６由来の化合物１を含むカプセル
実施例６由来の化合物１                                  ７０ｍｇ
コーンスターチ                                          ６０ｍｇ
乳糖                                                  ２５０ｍｇ
酢酸エチル（＝ＥＡ）                                        適量
活性物質、コーンスターチ及び乳糖を、ＥＡを用いて、均一なペースト状の混合物に加工した。ペーストを研磨紙、得られた顆粒を適切なトレー上に置き、４５℃で乾燥して溶媒を除去した。乾燥した顆粒を粉砕機に通し、追加の以下の補助剤とミキサー内で混合し、
タルカム                                                  ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ５ｍｇ
コーンスターチ                                          １０ｍｇ
次いで、４００ｍｇのカプセル（＝カプセルサイズ０）に注ぎ込んだ。
【国際調査報告】
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