(57)【要約】  本発明は、２種以上の親水コロイド重合体と有効量の医薬活性薬剤とを含む新規な耐流出性製剤に関する。本製剤は、半固体の粘度法降伏値と、医薬組成物のより簡単な調製と使用とを可能にするｐＨ及び耐流出性粘稠度を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２種以上の親水コロイド重合体と、有効量の医薬活性薬剤とを含む組成物であって、
（ａ）半固体の粘度法降伏値と、
（ｂ）調合剤が、軽い手の圧力で約１ｍｍ〜約５ｍｍの溝を通して製剤が押し出されて、正確に計量するに十分な迅速さでもってスプーンの窪み内で広がり、かつスプーンを傾けても少なくとも約１秒〜約２０秒より短い時間に亘って、かつスプーンに振動を加えても少なくとも約３０秒に亘って、こぼれることなくスプーンの窪み内に留まることができる耐流出性粘稠度と、
（ｃ）約２〜約８のｐＨと、
を有することを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記親水コロイド重合体が、カラギーナン、アルギネート、アルギン酸プロピレングリコール、キサンタンゴム、グアーガム、イナゴマメゴム、トラガカント、カラヤゴム、ガティガム、アラビアゴム、寒天、こんにゃく、ペクチン、タラガム、ジェランガム、プルラン、カードラン、ゼラチン、キトサン及びこれらを組み合わせた混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記医薬活性薬剤が、鎮痛薬、抗炎症剤、解熱薬、抗生物質、抗菌薬、緩下剤、食欲減退薬、抗ヒスタミン剤、抗ぜんそく薬、抗利尿薬、整腸剤、抗偏頭痛薬、鎮痙剤、鎮静剤、抗活動亢進薬、降圧薬、精神安定剤、充血除去剤、ベータ遮断薬、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド及び生体由来のその他の物質、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記医薬活性薬剤が、アシクロビル、アテノロール、アトロピン、シプロフロキサシン、ジリチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミンＨＣｌ、エピネフリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、グアイフェネシン、エフェドリン、グルコサミン、グルコサミン硫酸塩、ヒドロクロロチアジド、メトプロロール、ノルトリプチリン、フェニトイン、プロポキシフェン、プロプラノロール、テルフェナジン、テトラサイクリン、プソイドエフェドリン、カプトプリル、ジクロフェナク、エナラプリル、フロセミド、ケトプロフェン、フェノバルビタール、ナプロキセン、イブプロフェン、ロバスタチン、ペニシリンＧ、ピロキシカム及びラニチジン及びこれらの混合物及び塩から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
約５０００〜約１５０００ｃｐｓの粘度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
抗菌性保存料を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
プロピレングリコール、グリセリン又はソルビトールから成る群から選択された液状基剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物を調製するための方法であって、
（ａ）ゲル化剤をビヒクル相に分散させる工程、
（ｂ）工程ａの分散液を加熱及び攪拌する工程、
（ｃ）工程ｂを冷却する工程、
（ｄ）少なくとも１種の抗菌剤を工程ｂの混合物に溶解させる工程、
（ｅ）医薬活性成分を水に溶解させ、工程ｄの混合物に添加する工程、
（ｆ）残りの賦形剤を全て工程ｅに添加する工程、
を有することを特徴とする調製方法。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物を投与することを含む、治療上有効な量の医薬有効成分を必要とする患者を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
シロップ、エリキシル剤、溶液、及び懸濁液は、経口用薬物の伝統的な投薬形態である。これらの液状製剤は、典型的には、スプーン又はカップに注ぐことで計量されるが、注ぎが不十分であったりスプーンからこぼれたりして投与量が不正確になることがある。加齢又は衰弱に因るところの運動能力の喪失又は注意力の低下により、液体をスプーンに満たし、口にまで持ってくることが困難となることがある。これは、薬物を投与するに当たって深刻な障害となり得る。丸薬、錠剤、及びカプセル等の固形製剤は、子供、高齢者及び衰弱した人間にとって飲み下しにくい。
【０００２】
薬剤を経口で送達するための耐流出性(spill-resistant)の調合物は、参照により本願に援用されるところの、共同所有される米国特許第５８８１９２６号明細書、第６０７１５２３号明細書、第６１０２２５４号明細書、第６３５５２５８号明細書、及び第６３９９０７９号明細書に記載されている。これらの特許は、物理的なパラメータによって、耐流出性の医薬品調合物を定義している。この物理的パラメータには（ｉ）粘度、（ｉｉ）投与の容易さ、（ｉｉｉ）製剤成分の相互適合性、及び（ｉｖ）保存安定性が含まれる。投与の容易さは、押し出し性、広がり性、及び耐流出性によって定義される。製剤は、有効成分、ビヒクル、及び増粘剤を含む。増粘剤はセルロース誘導体又はカルボキシビニル重合体であってよい。好ましいカルボキシビニル重合体はカルボマーである。
【０００３】
カルボマーゲルは、ほぼ中性のｐＨで最高粘度を示し、粘度はｐＨ値６．３〜７．０で横這いとなる。カルボマー重合体のこのｐＨ−粘度相互関係が、耐流出性医薬製剤における弱酸や弱塩基の使用を制限している。弱酸及び弱塩基の溶解性が最も高い範囲である高い又は低いｐＨ範囲においては、製剤はその耐流出特性を喪失してしまう。
【０００４】
アルギネート(alginate）及びゴム等の親水コロイド重合体は、水を吸収し、医薬組成物においてゲル化剤及び増粘剤として機能することが知られている。米国特許第５２８８４７９号明細書には、医薬有効成分と海草多糖類を含む医薬組成物から成る、押し出し可能な経口ゲル組成物が記載されている。海草多糖類により、弾性のあるレオロジー的に固形の組成物が得られる。
【０００５】
米国特許第６０７１５２３号明細書は、全ての増粘剤により耐流出性製剤が得られるわけではないことを実証している。この文献の実施例では、カラギーナン、寒天、多種多様なセルロース誘導体、更には蜂蜜に至るまで耐流出性について試験が行われた。結果は、親水コロイド重合体を医薬基剤に添加するだけでは、耐流出特性とされるような物理的特性には至らないことを示した。
【０００６】
中性ｐＨでは安定でない場合もある有効成分を取り入れた、新規な耐流出性製剤が必要とされている。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５８８１９２６号明細書
【特許文献２】米国特許第６０７１５２３号明細書
【特許文献３】米国特許第６１０２２５４号明細書
【特許文献４】米国特許第６３５５２５８号明細書
【特許文献５】米国特許第６３９９０７９号明細書
【特許文献６】米国特許第５２８８４７９号明細書
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、２種以上の親水コロイド重合体、有効量の医薬活性薬剤、及び半固体の粘度法降伏値を有する医薬組成物を提供する。本組成物は、軽く手で圧力を加えることで約１ｍｍ〜約５ｍｍの溝(channel)を通して製剤が押し出され、正確に計量するに十分な迅速さでスプーンの窪み内で広がり、スプーンを傾けても少なくとも約１秒から約２０秒より短い時間に亘って、又、スプーンに振動を加えても少なくとも約３０秒に亘って、こぼれることなくスプーンの窪み内に留まることを可能にする耐流出性粘稠度(consistency)を有する。
【０００９】
本発明の親水コロイド重合体は、カラギーナン、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、キサンタンゴム、グアーガム、イナゴマメゴム（ｌｏｃｕｓｔ  ｂｅａｎ  ｇｕｍ）、トラガカント、カラヤゴム（ｇｕｍ  ｋａｒａｙａ）、ガティガム（ｇｕｍ  ｇｈａｔｔｉ）、アラビアゴム、寒天、こんにゃくグルコマンナン、ペクチン、タラガム（ｔａｒａ  ｇｕｍ）、ジェランガム（ｇｅｌｌａｎ  ｇｕｍ）、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）、カードラン（ｃｕｒｄｌａｎ）、ゼラチン、キトサン、フェヌグリークガム（ｆｅｎｕｇｒｅｅｋ  ｇｕｍ）及びこれらを組み合わせた混合物から成る群から選択することができる。これらのゴムは、増粘剤として経口薬及び食品用途において有用である。
【００１０】
本発明の医薬有効成分は、鎮痛薬、抗炎症剤、解熱薬、抗生物質、抗菌薬、緩下剤、食欲減退薬、抗ヒスタミン剤、抗ぜんそく薬、抗利尿薬、整腸剤、抗偏頭痛薬、鎮痙剤、鎮静剤、抗活動亢進薬、降圧薬、精神安定剤、充血除去剤(congestant)、ベータ遮断薬、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド及び生体由来のその他の物質、及びこれらの組み合わせから成る群から選択することができる。より具体的には、本発明の医薬活性薬剤は、アシクロビル、アテノロール、アトロピン、シプロフロキサシン、ジリチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミンＨＣｌ、エピネフリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、グアイフェネシン、エフェドリン、グルコサミン、グルコサミン硫酸塩、ヒドロクロロチアジド、メトプロロール、ノルトリプチリン、フェニトイン、プロポキシフェン、プロプラノロール、テルフェナジン、テトラサイクリン、プソイドエフェドリン、カプトプリル、ジクロフェナク、エナラプリル、フロセミド、ケトプロフェン、フェノバルビタール、ナプロキセン、イブプロフェン、ロバスタチン、ペニシリンＧ、ピロキシカム及びラニチジン及びこれらの混合物と塩から成る群から選択することができる。
【００１１】
特には、本発明は、２種以上の親水コロイド重合体と有効量の医薬活性薬剤を含み、半固体の粘度法降伏値と、製剤が、軽い手の圧力で約１ｍｍ〜約５ｍｍの溝を通して製剤が押し出され、正確に計量するに十分な迅速さでもってスプーンの窪み内で広がり、かつスプーンを傾けても少なくとも約１秒から約２０秒より短い時間に亘って、かつスプーンに振動を加えても少なくとも約３０秒に亘ってこぼれることなくスプーンの窪み内に留まることができる耐流出性稠度とを有する医薬組成物に関し、本組成物はｐＨ約３．５〜約９．０に調節される及び調節可能である。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、経口投与用の医薬製剤に関し、本医薬製剤は有効量の水溶性又は非水溶性有効成分の粒子を薬学的に許容可能な水性ビヒクル中に含む。
【００１３】
耐流出性製剤という用語はここでは販売の時点で特定の範囲の粘度を有し、半固体であり、正確に投与し易く、保存安定性があり、相互に適合性である成分を有する製品のことであり、参考として導入されるＭｅｈｔａの米国特許第６０７１５２３号明細書に記載されているとおりである。
【００１４】
通常、この製剤は、例えば、せん断対応力曲線を測定するためのブルックフィールド粘度測定装置を用いて相対値として求められる、粘度法降伏値を有している。投与の容易さとは、（ａ）スクイーズ容器又は代用品（例えば、５ｍｍの開口を備えた注射器）から手で軽く圧力を加えた際の押し出し性、及び（ｂ）製剤をスプーンの窪みに押し出して、製剤がスプーンの窪みの縁と水平になる又は縁にまで広がるか否かを求めることで測定される、スプーンの窪みにおける広がり性を意味することを意図している。広がり性もまた、計量の正確さに寄与する。本発明の耐流出性製剤は、加振、反転、及び傾斜試験期間中に、患者がスプーンの窪みから製品をたやすく服用することを可能にするに十分なほど素早く、しかしスプーンに分注してから摂取するまでの間にこぼれることなくスプーン内に留まるには十分な緩慢さでもってスプーンの窪みからこぼれ始める。
【００１５】
本製剤は、室温で約５０００ｃｐｓ〜約１７５００ｃｐｓの範囲内のブルックフィールド粘度を有し得る。粘度は‘Ｔ−Ｃ’スピンドルを用いたブルックフィールド粘度測定装置により２０ＲＰＭ、２０〜２５℃、又は同等の条件で測定可能である。製剤は、約５０００ｃｐｓを超える粘度にて望ましい耐流出特性を呈する。製品は、約１７５００ｃｐｓ未満の粘度で広がる。製剤の粘度は温度が低下すると上昇し、温度が上昇すると低下する。しかしながら、粘度におけるこのような変化及び相関関係にある耐流出特性は可逆性であるため、温度が室温（〜２３℃。広くは１９℃〜約２９℃）に戻ると、製剤本来の粘度が得られる。製剤は、容器からスプーンへと軽く手で圧力をかけることで搾り出され、正確に計量するに十分な迅速さ（典型的には室温で約１〜５秒）でもってスプーンの窪みに広がって水平となり、特には子供に与える又は老人が取り出す際に遭遇するような難しい状況下でこぼすことなく投与が可能なほど十分に長くスプーンの窪みに留まる。
【００１６】
従来技術で行われた試験に加えて、本発明者は、特定の条件下におけるその流れ抵抗によって測定される試料の粘稠度が、耐流出性製剤のスクリーニングに有用であることを発見した。ボストウィック(Bostwick)粘稠計（ＣＳＣ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ社、フェアファックス、バージニア州）は、このような測定をするように設計された多く機器の１つである。粘稠計は、わずかな勾配とゲートを備えた装置であり、ゲートを閉じるとその内部に試料を配置可能な小部屋が形成される。試験は、慣用の時間間隔と一定温度において所定の流体試料によって覆われる平坦なスロット上での距離を測定することから成る。この単純な試験は、粘度の変動性を測定するため、及び非ニュートン粘性挙動を定量化するために広く用いられている。本発明の耐流出性製剤は、粘稠計を用いた流動特性によって特徴付けられる。所定の重量の試料を保持ホッパーに分注した後、バネ式のゲートを開放する。目盛りのついた溝(trough)内を試料が移動する距離を、適切に選択された時間間隔（例えば、１５秒及び３０秒）で観察する。本発明の好ましい耐流出特性は１５秒時点での実測流量約１０〜２０ｃｍ／分に対応し、又、３０秒時点で流量約５〜１０ｃｍ／分を有することが判明している。
【００１７】
耐流出性製剤は、ボストウィック粘稠計で実測流量を有している。１５秒の時点での粘稠計における組成物の実測流量は約１０〜２０ｃｍ／分であり、組成物は３０秒の時点で約５〜１０ｃｍ／分の流量を有している。好ましくは、本発明の粘度は約６０００〜約１５５００ｃｐｓ、より好ましくは約７０００〜約１３０００ｃｐｓ、最も好ましくは約７７５０〜約１２０００ｃｐｓである。
【００１８】
耐流出性とは、製品のこぼれにくさを評価するために開発された一連の試験に耐え得る製品の能力を示す。大抵の製剤の場合、耐流出性とは製剤が一定時間、例えばティースプーンを反転させた場合に少なくとも約３０又は６０秒、スプーンを振動させた場合に約３０又は６０秒、スプーンを傾けた場合に約１０、２０又は３０秒に亘ってスプーンからこぼれないことを意味している。耐流出性は粘度と相関関係にあるが、必ずしも直接的には関係していないため、ターゲットとする粘度範囲の組成物が耐流出性を欠く場合もある。加振、傾斜及び反転試験は米国特許第６０７１５２３号明細書に記載されているような実験プラットフォームで行われる。耐流出性は製剤が流れ試験に合格するか否かに関連しており、５．０ｍＬのティースプーンに分注及び投与しやすく十分に正確であることを確保している。
【００１９】
本発明の組成物は、成分がビヒクル中に均一に分散又は溶解されている均質性を有している。本組成物は、有効成分が過剰な結晶成長又は結晶溶解を呈さないような結晶安定性を有しているため、粒子はターゲットとする粒径範囲内に留まる又は可溶化状態に留まる。結晶成長及び活性溶解について分析するために、加熱・冷却実験を行うことができる。懸濁状態の製剤は攪拌しなくても、つまりかき混ぜたり、振り混ぜなくとも有効成分がいつまでもその状態であるような安定性を有している。懸濁物のこの均一性により、投与用量あたりの有効成分は均一であり続けることから、製品の一貫した投与及びより長い保存期間が可能となる。本発明の半固形製剤は容易には振り混ぜることができないため、活性薬剤は、振り混ぜなくとも懸濁された状態に留まる又は溶液内に留まらなくてはならない。本発明の組成物は振り混ぜる必要がなく、有利である。
【００２０】
本発明の剤形での使用に適した有効成分の例は、鎮痛薬、抗炎症剤、解熱薬、抗生物質、抗菌薬、緩下剤、食欲減退薬、抗ヒスタミン剤、抗ぜんそく薬、抗利尿薬、整腸剤、抗偏頭痛薬、鎮痙剤、鎮静剤、抗活動亢進薬、降圧薬、精神安定剤、充血除去剤、ベータ遮断薬、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド及び生体由来のその他の物質、及びこれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されるものではない。本製剤で使用し得る医薬有効成分の例の一部は、例えば、アシクロビル、アテノロール、アトロピン、シプロフロキサシン、ジリチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミンＨＣｌ、エピネフリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、グアイフェネシン、エフェドリン、グルコサミン、グルコサミン硫酸塩、ヒドロクロロチアジド、メトプロロール、ノルトリプチリン、フェニトイン、プロポキシフェン、プロプラノロール、テルフェナジン、テトラサイクリン、プソイドエフェドリン、カプトプリル、ジクロフェナク、エナラプリル、フロセミド、ケトプロフェン、フェノバルビタール、ナプロキセン、イブプロフェン、ロバスタチン、ペニシリンＧ、ピロキシカム、ラニチジン及びこれらの混合物と塩である。
【００２１】
有効成分に加え、本発明の製剤は２種以上の親水コロイド重合体を含む。これらの重合体は水中でコロイド状に分散可能及び可溶である。親水コロイドは、水分子に結合可能なヒドロキシル基を含む、主に長鎖である直鎖又は分岐多糖類である。これらの鎖は、２０００〜１００００を越える単糖単位から成る。糖単量体は結合した側鎖単位、又は置換基を含むことができ、スルフェート、メチルエーテル、エステル及びアセタール等が挙げられる。水に加えた場合、これらの重合体はゲルを形成する。親水コロイド性である重合体は、有機及び非有機、天然及び合成の双方である。親水コロイドの例の一部は、アルギネート、カラギーナンゴム、トラガカントゴム、キサンタンゴム、及びイナゴマメゴム及びこれらのエステル及び塩である。アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸カルシウムはアルギン酸塩のエステル及び塩である。イナゴマメゴムは、幅広いｐＨ範囲に亘って比較的影響を受けない非イオン性の中性多糖類である。親水コロイドは相乗的な相互作用を有していることが知られており、より少ない量で個々の成分を使用することが可能となる。しかしながら、不可逆的な結合及び沈殿が生じる組み合わせとなる場合があるため、親水コロイドの組み合わせの選択には注意が必要である。
【００２２】
本発明の溶液又は懸濁物はビヒクルも含む。プロピレングリコール、ソルビトール及びグリセリンが、多種多様な医薬製剤において溶媒、抽出剤、及び保存料として広く使用されている。最高約５０％のプロピレングリコール、最高約５０％のソルビトール及び最高約７０％のグリセリンがこのビヒクル成分を構成し得る。プロピレングリコール、グリセリン及びソルビトールにより、より高い粘度での製剤の流動が更に改善され、又、望ましい耐流出特性が維持される。精製水が、製剤の担体成分の大部分を構成している。
【００２３】
増粘特性に加えて、ゴムは広いｐＨ範囲に亘って安定である。例えば、トラガカントとイナゴマメゴムとの混合物が、本発明の製剤の一部に降伏値と耐流出特性を付与することが示されている。水溶液中において、トラガカントゴムは広い範囲に亘って安定した粘度を維持することが知られている。トラガカントゴムを安定した粘性溶液とするための許容ｐＨ範囲は、ｐＨ約２〜ｐＨ約８である。グリセリン及びイナゴマメゴムと組み合わせたトラガカントを含む溶液が、耐流出性製剤の粘度とせん断速度を有した溶液となった。トラガカントのイナゴマメゴムに対する比は、約１〜１０から約１〜５であった。又、グリセリンは製剤に対して最高５０％であってよい。ｐＨは約２〜約８、より好ましくは４〜約６である。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、水と非水性ビヒクルを含む水性基剤と共に３種の親水コロイド重合体を使用することである。非水性ビヒクルは、プロピレングリコール、グリセリン及びソルビトールから成る群から選択することができる。カラギーナン、イナゴマメゴム及びキサンタンゴムの組み合わせにより、許容可能な耐流出性製剤が得られる。特には、カラギーナン：イナゴマメゴム：キサンタンゴムの比が約３：１：５、特には６：１：２．３であると許容可能な製剤が得られることを本発明者は発見した。特に、本製剤は、酸性ラジカルを有する医薬有効成分に耐え、本製剤のｐＨ範囲は３．０〜５．０に維持可能であり、本製剤のレオロジーは耐流出性規格にのっとっている。
【００２５】
本発明の製剤は、保存料又は低水分活性（約０．７５２〜約０．８３８）のいずれかにより、ＵＳＰ等の微生物チャレンジ要件を満たす抗菌活性を有していてもよい。安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム、エチルアルコール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンが適した保存料である。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を安定剤として用いてもよく、又、ＥＤＴＡは他の抗菌剤と相乗的な抗菌活性もいくらか有している場合がある。
【００２６】
これらの製剤は、ヒト用の経口投与単位におけるアルコール使用に起因する合併症を回避するためにアルコール非含有である。
【００２７】
本明細書に記載の医薬製剤は追加の成分を含んでいてもよく、この追加成分には以下のものの１つ以上が含まれ得るが、これらに限定されるものではない：賦形剤、界面活性剤、分散剤、不活性希釈剤、造粒及び崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味料、着香料、着色料、保存料、ゼラチン等の生理学的に分解可能は組成物、水性ビヒクル及び溶媒、油性ビヒクル及び溶媒、懸濁化剤、分散又は湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、緩衝剤、塩、増粘剤、充填剤、乳化剤、酸化防止剤、抗生物質、抗真菌剤、安定剤、薬学的に許容可能な高分子又は疎水性材料、及びその他の成分。
【００２８】
本製剤は感覚刺激成分も含んでいてよく、味、色、及び香りを含む望ましい官能特性が付与される。感覚刺激成分は、スクラロース濃縮液等の、感覚刺激性を改善する甘みの強い甘味料を含んでいてもよい。また、これらの感覚刺激成分は、ＦＤ＆Ｃイエロー＃６又はＦＤ＆Ｃレッド＃４０等の、ベリーやチェリー風味の製品に合った望ましい色合いを付与する着色料を約０．００２５％〜約０．００７５％含んでいてもよい。チェリー風味等の着香料又はベリー風味の濃縮物、及び矯味剤を含ませることで活性薬剤の苦味を目立たなくしてもよい。本発明の製剤は魅力的な外観と、適切なテクスチャ及び感覚刺激特性を有している。成分は相互適合性であり、医薬品の対生物作用又はビヒクルの物理的特性を阻害することがなく、成分は分離せず、その特性を保持する。
【００２９】
成分の相互適合性とは、成分が調製中及び（温度４０℃、相対湿度７５％での３ヶ月の促進安定性試験で示されたように）室温での２年に相当する期間の保存中に分離しないことを意味している。保存安定性とは、同一期間に亘る保存中に、物質がその望ましい性質を喪失しないことを意味している。好ましい組成物は、粘度において５０％を越える低下又は粘度における１００％を超える上昇をその期間中に呈しない。
【００３０】
本発明の方法で有用な医薬組成物は、経口、非経口及び局所投与に適した製剤として調製、包装、又は販売することができる。考え得るその他の製剤には、ナノ粒子、リポソーム製剤、有効成分を含有する再封された赤血球、及び免疫系製剤が含まれる。有効成分は、患者に投与された後、速放式に、徐放式に又は遅延して有効成分の放出を行う製剤に含有させてもよい。
【００３１】
本明細書に記載の医薬組成物の製剤は、いずれの既知の方法又は今後開発される方法によっても調製することができる。一般に、調製は、有効成分と担体又は１つ以上のその他の追加成分とを関連させ、次に、必要なら又は望ましいならば、製品を所望の単回又は複数回の投与単位へと成形又は包装することを含む。具体的には、この応用例に関して用意した実施例は、概して、ゲル化剤をビヒクル相に分散させ、十分な水和反応が達成されるまで段階的に水を添加し、次に、有効成分（又はその副相）を添加することで調製された。その他の賦形剤（甘味剤、着香料、着色剤、酸及び抗菌剤）は全てその後に添加された。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、大量に、単一の単位用量として、又は複数の単一の単位用量として調製、包装、又は販売することができる。本明細書で使用するところの「単位用量」とは、所定の量の有効成分を含む、医薬組成物の個々の量である。各単位用量中の有効成分量は、通常、投与される有効成分の全量、又は全投薬量を投与し易く分割した量、例えばこのような全投薬量の半分又は３分の１に等しい。加えて、新規な耐流出性製剤のキットを用意してもよい。キットは２種の成分から構成されるものであってよい。例えば、成分Ａは乾燥又は液状形態の有効成分又は有効成分の組み合わせであり、成分Ｂは耐流出性製剤の有効成分以外の全成分から構成される。医薬組成物を摂取する直前に、調剤師又は使用者がこれら２種の成分を混合する。
【００３３】
本明細書における医薬組成物の説明は、基本的に、ヒトへの投与に適した医薬組成物を対象としたものであるが、この開示に基づき、このような組成物が、概して、いずれの哺乳動物への投与にも適していることを当業者は理解するものである。多種多様な動物への投与に適した組成物の調製も十分に理解され、通常の技能を有する獣医薬理学者ならば、ヒトに投与するための医薬組成物を基本としておきまりの実験を行うことでこのような改良を設計及び実行することが可能である。
【実施例１】
【００３４】
異なるゲル化剤を用いた研究
初期スクリーニングを行って、グリセリンと水の溶液中での親水コロイド重合体の物理的特性を調べた。１．５％のアルギン酸ナトリウム（Ｎｅｌａｎｄｅｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、ミシサーガ、オンタリオ州）と、２．０％の２．０％アルギン酸プロピレングリコール（Ｃｏｌｌｏｉｄ６０２（Ｎｅｌａｎｄｅｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、ミシサーガ、オンタリオ州）と、２．０％のＫａｐｐａ  Ｇｅｌｃａｒｉｎ  ＧＰ９１１、２．０％のＫａｐｐａ（Ｇｅｌｃａｒｉｎ  ＧＰ８１２）、１．０％のキサンタンゴム（Ｔｉｘａｃａｎ２００）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、フィラデルフィア、ペンシルバニア州）を５０：５０でブレンドされたグリセリン／水に分散させた。試験の結果、どの親水コロイド重合体も耐流出特性を有していなかった。結果を表１に示す。
【００３５】
【表１】
2009532485.tif 000002
【実施例２】
【００３６】
相乗効果試験
アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、イナゴマメゴム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの溶液にキサンタンゴムを添加する実験を行った。これらの溶液は、上の実施例１で説明したものと同じやり方で調製された。結果は、キサンタンゴムとイナゴマメゴムが、試験したゲル化剤の全てではないが一部との相乗効果を有していることを実証した（表ＩＩを参照のこと）。プラスに働く相乗作用により、より少ないゲル化剤で、望ましい粘度が得られた。但し、キサンタンゴム及びイナゴマメゴムは、望ましくない繊維性の弾性テクスチャにも関係しているようであった。
【００３７】
【表２】
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【実施例３】
【００３８】
カラギーナン
水／グリセリン混合物に単独で添加されたカラギーナンは、堅い、非流動性の組成物となった（表１）。しかしながら、１．５％のアルギン酸プロピレングリコールと０．５％のカラギーナンの組み合わせは、所望の耐流出特性に近いレオロジーをもたらした。カラギーナンをイナゴマメゴム及びキサンタンと一緒に用いることで、イナゴマメゴムとキサンタンゴムだけの場合よりも繊維性の低いゲルが得られた。また、カラギーナン／イナゴマメゴム／キサンタンゴム混合物は、スプーンに分注した際、滑らかに広がる。カラギーナン／イナゴマメゴム／キサンタンゴム混合物にグアーガムを添加しても、製剤にこれ以上の耐流出特性が付与されたようには見えなかった。
【００３９】
【表３】
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【実施例４】
【００４０】
プソイドエフェドリン−親水コロイド重合体耐流出性製剤
プソイドエフェドリン０．２７％／親水コロイド重合体混合物（０．３７５％カラギーナン／０．６２５％キサンタンゴム／０．１２５％イナゴマメゴム）組成物を以下のやり方で調製した。カラギーナン（１．８７５グラム）、イナゴマメゴム（０．６２５グラム）及びキサンタンゴム（３．１２５グラム）を５００グラムのグリセリン水溶液に添加し、約６０℃〜７０℃まで１時間に亘って混ぜながら加熱した。混合物を約４０℃〜５０℃まで冷却した。ブチルパラベン（０．２５グラム）をプロピレングリコールに溶解させ、この冷却した混合物に添加した。
【００４１】
別の容器において、プソイドエフェドリン（２．７０グラム）を１０ｍＬの水に溶解させ、次に冷却した混合物に添加した。クエン酸、スクラロース、着色剤及び水を添加した。最終的な溶液のｐＨは３．２０、粘度は９４００ｃｐｓであった。この製剤は、許容可能な耐流出特性を有していると判断された。つまり、製剤はスプーン内へとよく広がり、スプーンを振ったり反転させても６０秒を超える時間に亘ってスプーン上に留まった。
【００４２】
【表４】
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【実施例５】
【００４３】
トラガカント及びイナゴマメゴム
様々な量のイナゴマメゴムと混合したトラガカントを耐流出特性について試験した。グリセリンは共溶媒として評価された。
【００４４】
【表５】
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【実施例６】
【００４５】
イナゴマメゴムとトラガカントゴムを基剤とした酢酸プレドニゾロンの耐流出性組成物の調製方法
８グラムのイナゴマメゴム（ＡＥＰ  Ｃｏｌｌｏｉｄｓ社）及び３２グラムのトラガカントゴムＵＳＰ（Ｒｅｄ  Ｃａｒｎａｔｉｏｎブランド、ＬＶ  Ｌｏｍａｓ社）を１０００ｍＬのグリセリン中に、約５００ｒｐｍでプロペラ式混合装置を用いて分散させた。７４０グラムの水をこの混合物に添加して、次に、緩やかにかき混ぜながら混合物を６５℃まで１０分間に亘って加熱した。緩やかに攪拌したままで、この混合物を室温まで冷却した。６．０ｇのブチルパラベン（ＮＩＰＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を２００ｇのプロピレングリコール中に溶解し、次に、１．９４グラムの酢酸プレドニゾロン（Ｇｒａｎｄ  Ｐａｃｉｆｉｃ社）を添加し、約３００ｒｐｍでプロペラ式攪拌装置を用いて分散させた。次に、約３００ｒｐｍで混ぜながらバッチに添加した。４．０ｇのスクラロース（ＭｃＮｅｉｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社）とチェリー風味の着香料を最終混合段階で添加した。
【００４６】
以下の表６に記載されているように、酢酸プレドニゾロン溶液の試料１〜４を様々な量のトラガカントゴム及びイナゴマメゴムを用いて、追加の賦形剤と共に調製した。試料は全て、スプーンでの広がり、傾斜、加振及び反転試験で、許容可能な耐流出特性を示した。
【００４７】
【表６】
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【国際調査報告】
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