(57)【要約】  本発明は、ポリマーマトリックス、好ましくはポリ（ラクチド−コ−グリコライド）グルコース中にアロマターゼインヒビター、好ましくはレトロゾールを含むマイクロパーティクルまたはナノパーティクルを開示する。本発明はまた、当該マイクロパーティクルを含む徐放製剤、ならびにがんの処置における当該製剤の使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーマトリックス中にアロマターゼインヒビターを含み、当該アロマターゼインヒビターがポリマーマトリックス中に分散している、マイクロパーティクル。
【請求項２】
アロマターゼインヒビターがポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド  コ−グリコライド）グルコースのポリマーマトリックス中に存在する、請求項１に記載のマイクロパーティクル。
【請求項３】
請求項１のマイクロパーティクルを含む徐放製剤。
【請求項４】
請求項２のマイクロパーティクルを含む徐放製剤。
【請求項５】
表面が遊離アロマターゼインヒビターである、請求項２に記載のマイクロパーティクル。
【請求項６】
４０／６０から６０／４０  ポリラクチド−コ−グリコライドエステルのポリオールの生分解性、生体適合性ポリマーマトリックス中に、遊離塩基形、酸付加塩形または複合体形態のレトロゾールを含む、１から２５０ミクロンの直径を有するマイクロパーティクルであって、前記ポリオールが１）（Ｃ３−６）炭素鎖を含み、３個から６個のヒドロキシル基を有するアルコール、２）モノ−サッカライドおよび３）ジ−サッカライドから成る群から選択され、そして前記エステル化ポリオールが少なくとも３個のポリラクチド−コ−グリコライド鎖を有する、マイクロパーティクル。
【請求項７】
レトロゾールが薬剤力価１５％から４０％で存在し、レトロゾールがポリマーマトリックス中に分散している、請求項６に記載のマイクロパーティクル。
【請求項８】
有効成分であるアロマターゼインヒビターまたはその薬学的に許容される塩と、１種以上の異なるポリラクチド−コ−グリコライドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む徐放医薬製剤。
【請求項９】
ＰＬＧＡがポリマーブレンドとして存在する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種のＰＬＧＡが線状である、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
有効成分の放出が２週間から６ヶ月である、請求項８−１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
マイクロパーティクル、半固体またはインプラントの形態の、請求項８−１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
マイクロパーティクルの形態の、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
マイクロパーティクルが１ミクロンから２５０ミクロンの直径を有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
マイクロパーティクルが抗凝集剤で被覆またはコーティングされている、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
抗凝集剤がマイクロパーティクルの重量の３％から５％の量で存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ガンマ線照射によって滅菌した、請求項８から１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
がん、とりわけ乳がんの長期維持療法のための、請求項８から１６のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
がん、とりわけ乳がん患者の長期維持療法のためにレトロゾールまたはその薬学的に許容される塩を投与する方法であって、レトロゾールまたはその薬学的に許容される塩を必要とする患者に請求項８から１７のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
請求項１３に記載のマイクロパーティクルの製造方法であって、
（ｉ）
（ｉａ）好適な有機溶媒または溶媒混合物にポリマーまたは複数のポリマーを溶解させ；
（ｉｂ）工程（ｉａ）で得たポリマー溶液に薬剤物質を溶解／懸濁／乳化させること；
を含む内部有機相の製造；
（ｉｉ）安定化剤を含む外部水相の製造；
（ｉｉｉ）内部有機相と外部水相を混合してエマルジョンを形成させる工程；
（ｉｖ）溶媒抽出によりマイクロパーティクルを硬化させる工程、およびクロスフロー超遠心分離を用いてマイクロパーティクルを洗浄、濃縮する工程；
（ｖ）マイクロパーティクル濃縮物をビークル溶液に懸濁し、次にマイクロパーティクルを凍結乾燥させる工程；
を含む方法。
【請求項２１】
アンプル、バイアルまたは充填シリンジ中水ベースのビークルと共に、または２室シリンジ中に分離しているマイクロパーティクルとビークルとして、バイアルに請求項８から１７のいずれかに記載の医薬組成物を含む投与キット。
【請求項２２】
ポリマーマトリックス中にアロマターゼインヒビターを含み、当該アロマターゼインヒビターがポリマーマトリックス中に分散している、ナノパーティクル。
【請求項２３】
アロマターゼインヒビターがポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド  コ−グリコライド）グルコースのポリマーマトリックス中に存在する、請求項１に記載のナノパーティクル。
【請求項２４】
請求項１のナノパーティクルを含む徐放製剤。
【請求項２５】
請求項２３のナノパーティクルを含む徐放製剤。
【請求項２６】
表面が遊離アロマターゼインヒビターである、請求項２のナノパーティクル。
【請求項２７】
１ミクロン未満の直径を有するナノパーティクルであって、４０／６０から６０／４０  ポリラクチド−コ−グリコライドエステルのポリオールの生分解性、生体適合性ポリマーマトリックス中に、遊離塩基形、酸付加塩形または複合体形態のレトロゾールを含む、１から２５０ミクロンの直径を有するマイクロパーティクルであって、前記ポリオールが１）（Ｃ３−６）炭素鎖を含み、３から６個のヒドロキシル基を有するアルコール、２）モノ−サッカライドおよび３）ジ−サッカライドから成る群から選択され、そして前記エステル化ポリオールが少なくとも３個のポリラクチド−コ−グリコライド鎖を有し、レトロゾールが薬剤力価１５％から４０％で存在し、レトロゾールがポリマーマトリックス中に分散している、ナノパーティクル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、生分解性かつ生体適合性ポリマー担体、例えばマトリックスまたはコーティング中のアロマターゼインヒビター、例えばレトロゾールのような薬剤の、例えばインプラント形態、半固体製剤、または好ましくはマイクロパーティクル（マイクロカプセルまたはマイクロスフェアとしても知られている）もしくはナノパーティクル（ナノスフェアとしても知られている）の形態の、徐放（デポ）製剤に関する。
【発明の概要】
【０００２】
発明の要約
本発明は、薬剤、とりわけレトロゾールのようなアロマターゼインヒビターの徐放製剤、例えばマイクロパーティクルおよび／またはナノパーティクル製剤であって、満足のいく薬剤血漿レベルを提供し、ポリマーマトリックス中にカプセル化されている製剤に関する。ポリマーマトリックスは合成または天然ポリマーであり得る。
【０００３】
本発明はまた、がん疾患、例えば乳がんの処置における前記徐放製剤の使用を開示する。
【０００４】
徐放製剤は、例えば１〜６ヶ月、好ましくは１〜３ヶ月の徐放を導くマイクロパーティクル、ナノパーティクル、インプラントまたは半固体製剤の形態であり得る。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
発明の詳細な説明
例えば生体適合性の薬理学的に許容されるポリマー中に包埋したアロマターゼインヒビターを含む徐放製剤の投与によって、全て、または実質的に全ての活性薬剤が、長期間にわたって、例えば数週間から６ヶ月、好ましくは少なくとも２〜３ヶ月にわたって放出されることを見出した。
【０００６】
したがって本発明は、例えば生体適合性の薬理学的に許容されるポリマーマトリックス中に包埋したレトロゾールまたはその薬学的に許容される塩の徐放製剤を提供する。
【０００７】
本発明の化合物は、徐放製剤の約１％から約５０％、より通常約１５％から約４０％、より好ましくは約２５％から約３５％、例えば約３０％（重量）の量で存在し得る。
【０００８】
徐放製剤のポリマーマトリックスは、合成または天然ポリマーであり得る。ポリマーは生分解性ポリマーまたは非生分解性ポリマー、あるいは生分解性と非生分解性ポリマーの組合せ、好ましくは生分解性ポリマーであり得る。
【０００９】
「ポリマー」は、ホモポリマーまたはコポリマーを意味する。
【００１０】
ポリマーマトリックスは、１から６ヶ月以内に、全て、または実質的に全ての活性薬剤の放出後、投与部位から移送されるのに十分な程度に分解するように設計される。
【００１１】
好適なポリマーには、下記のものが含まれる：
（ａ）ポリオール基から放射した直鎖である線状または分岐ポリエステル、例えばグルコース、
（ｂ）ポリエステル、例えばＤ−、Ｌ−またはラセミ体ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシブチル酸、ポリカプロラクトン、ポリアルキレンオキサレート、クレブス回路、例えばクエン酸回路の酸のポリアルキレングリコールエステル等およびそれらの組合せ、
（ｃ）有機エーテル、無水物、アミドまたはオルトエステルのポリマー、
（ｄ）有機エステル、エーテル、無水物、アミドおよびオルトエステルのコポリマーそれら自体、または他のモノマーとの組合せ、または
（ｅ）ポリビニルアルコール。
【００１２】
ポリマー架橋していても、架橋していなくともよく、通常５％以下、典型的には１％未満である。
【００１３】
好ましい本発明のポリマーは、線状ポリエステルである。線状ポリエステルを、α−ヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸およびグリコール酸から、ラクトンダイマーの濃縮によって製造することができる（例えばＵＳ  ３，７７３，９１９参照、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする）。線状ポリマーの好ましいポリエステル鎖は、α−カルボン酸基、乳酸およびグリコール酸の、またはラクトンダイマーのコポリマーである。好ましくは本発明において用いるポリラクチド−コ−グリコライドのラクチド：グリコライドのモル比は、好ましくは約１００：０から４０：６０，例えば９０：１０から４０：６０、例えば８５：１５から６５：３５である。
【００１４】
好ましくは本発明において用いる線状ポリエステル，例えば線状ポリラクチド−コ−グリコライド（ＰＬＧ／ＰＬＧＡ）は、約１０，０００から約５００，０００Ｄａ、例えば約５０，０００Ｄａの平均分子量（Ｍｗ）を有し，例えば１．２から２の多分散度Ｍｗ／Ｍｎを有する。好適な例には、例えばBoehringer IngelheimのＲｅｓｏｍｅｒｓ（登録商標）のような一般的に知られており、商業的に入手可能であるものが含まれる。
【００１５】
好ましくは本発明において用いる分岐ポリエステル、例えば分岐ポリラクチド−コ−グリコライドを、ポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール、例えばグルコースまたはマンニトールを、イニシエーターとして用いて製造することができる。これらのポリオールのエステルは既知であり、例えばＧＢ  ２，１４５，４２２  Ｂに記載されている（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）。ポリオールは少なくとも３個のヒドロキシ基を含み、ポリラクチドまたはコ−ポリ−ラクチド鎖を含むエステル基の形態で存在するポリオールの少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、例えば平均３個のヒドロキシ基を有する、２０，０００Ｄａまでの分子量を有する。典型的には、０．２％  グルコースを用いてポリマー化を開始させる。分岐ポリエステル（Ｇｌｕ−ＰＬＧ／Ｇｌｕ−ＰＬＧＡ）はグルコース基を中心として線状ポリラクチド鎖が放射状に結合している構造を有し、例えばそれらは星形構造を有する。
【００１６】
線状ポリラクチド−コ−グリコライド鎖（Ｇｌｕ−ＰＬＧ／Ｇｌｕ−ＰＬＧＡ）の放射構造を有する中心グルコース基を有する分岐ポリエステルは、ポリオールをラクチドと、好ましくはグリコライドとも、開環重合を可能にする触媒の存在下、高温で製造することができる。
【００１７】
線状ポリラクチド−コ−グリコライド鎖（Ｇｌｕ−ＰＬＧ／Ｇｌｕ−ＰＬＧＡ）の放射構造を有する中心グルコース基を有する分岐ポリエステルは好ましくは、約１０，０００から２００，０００、好ましくは２５，０００から１００，０００、とりわけ３５，０００から６０，０００、例えば約５０，０００Ｄａの範囲の平均分子量Ｍｗを有し、そして例えば１．７から３．０、例えば２．０から２．５の多分散度を有する。Ｍｗ３５，０００およびＭｗ６０，０００の星形ポリマーの固有粘度は、それぞれクロロホルム中０．３６および０．５１ｄｌ／ｇである。Ｍｗ５２，０００を有する星形ポリマーは、クロロホルム中０．４７５ｄｌ／ｇの粘度を有する。
【００１８】
所望のポリマー崩壊速度および本発明の化合物の所望の放出プロファイルは、モノマーの種類、ホモポリマーかコポリマーか、またはポリマーの混合物を使用するかに依存して変化し得る。
【００１９】
ポリマーの混合物は、少なくとも２種の異なるポリマー、例えば（ａ）から（ｅ）に列記したもの、または異なる特性を有する同じポリマークラスの２種のポリマーを含む。例えば、ポリマーの混合物は、中間平均分子量、例えば約３０，０００から約６０，０００Ｄａ、例えば約５０，０００Ｄａを有するポリマーと、低平均分子量、例えば約２．０００から約２０，０００Ｄａ、例えば約１０，０００Ｄａを有するポリマーを含み得る。
【００２０】
ポリマーマトリックスは、徐放製剤の重量の約４０から９９％の総量で存在し得る。
【００２１】
マイクロスフェア、マイクロカプセル、マイクロパーティクル、ナノパーティクルおよびナノスフェアなる用語は、本発明において相互交換可能であると理解され、そしてポリマーによる薬剤の抱合化を、好ましくはポリマー全体に薬剤が分散され、当該ポリマーが薬剤のマトリックスとなっていることを意味する。その場合、マイクロスフェアまたはより一般的にマイクロパーティクルなる用語を用いる。
【００２２】
本発明のマイクロパーティクルはさらに、マイクロパーティクルの多孔率に影響し得る薬剤を含んでいてもよい。かかる薬剤の非限定的な例は下記のものを含む：
ａ）好ましくは約２，０００から約２０，０００Ｄａの分子量を有する、ポリビニルピロリドン。好適な例には、約２，５００Ｄａの平均分子量を有するＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１２  Ｆ、約８，０００Ｄａの平均分子量を有するＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１５、または約１０，０００Ｄａの平均分子量を有するＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１７として一般的に知られているものが含まれる。
好ましくは、ポリビニルピロリドンはマイクロパーティクル重量の約０．１から約５０％、例えば約１０％の量で存在する。
ｂ）好ましくは低分子量を有するカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）。粘度は例えば２％水溶液について２０ｃＰまでであるか、または８から２５ｍＰａ  ｓの粘度であり得る。簡便には、置換の程度は約０．５から約１．４５、好ましくは約０．７である。典型的には、ナトリウム含量は約５％から約２％である。
好ましくは、ＣＭＣ−Ｎａはマイクロパーティクル重量の約０．１から約２０％、例えば約５％の量である。
【００２３】
ｃ）例えば１，０００から５０，０００Ｄａ、好ましくは５，０００Ｄａの平均分子量を有するデキストリン。好ましくはデキストリンは微細な粒度分布、例えば×９０、２０ミクロン未満を有する。
好ましくは、デキストリンはマイクロパーティクル重量の約０．１から約１０％、例えば約５％の量で存在し得る。
ｄ）例えば約１，０００から約１０，０００Ｄａ、好ましくは約１，０００から約３，３５０Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリエチレングリコール。好適な例には、例えば３，３５０ＤａのＭｗを有するDow&Union CarbideのＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）の商品名で知られており、商業的に入手可能なものが含まれる。３，３５０Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコールは、９８．９  ＋／−  ０．３℃で７６から１１０ｃＳｔの粘度を有する。１０００から３５００ＤＡのＭｗを有するポリエチレングリコールは、９８．９  ＋／−  ０．３℃で１６から１２３ｃＳｔの粘度を有する。
【００２４】
本発明のマイクロパーティクルは、さらに、界面活性剤を含んでいてもよい。好適な界面活性剤には、非イオン性界面活性剤、例えば下記のものが含まれる：
ａ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしても知られる、例えば約２０００から約８０００Ｄａの平均分子量を有するポロキサマー。エチレン基のポリマー化の程度は、典型的には８０から約１１０ユニットである。プロピレン基のポリマー化の程度は、典型的には２０から約６０ユニットである。本発明の使用に好適なかかる化合物の例は、例えばBASF Germanyから入手可能なＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８の商品名で既知であり、商業的に入手可能なものである。このクラスのさらなる化合物はポロキサマー１８８である。
ｂ）ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノ−およびトリ−ラウリルエステル、パルミチルエステル、ステアリルエステルおよびオレイルエステル例えばツイーン（登録商標）、例えばツイーン  ２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、ツイーン  ４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン−モノパルミテート］、ツイーン  ６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート］、ツイーン  ８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］、ツイーン  ６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンｔｒｉステアレート］、ツイーン  ８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート］、ツイーン  ２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、ツイーン  ６１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート］、およびツイーン  ８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート］の商品名で既知であり、商業的に入手可能なタイプ。ツイーン  ２０およびツイーン  ８０が好ましい。
【００２５】
ｃ）例えばＳＰＡＮの商品名で既知の、商業的に入手可能なタイプのソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウリルエステル、モノパルミチルエステル、モノステアリルエステル、トリステアリルエステル、モノオレイルエステルおよびトリオレイルエステル。
ｄ）レシチン、例えばダイズリン脂質、例えばLipoidのＬｉｐｏｉｄ（登録商標）Ｓ７５の商品名で知られており、商業的に入手可能なもの；または卵リン脂質、例えばNattermannのＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０、Degussa, BioactivesのＥｐｉｋｕｒｏｎ  １００ＨまたはＥｐｉｋｕｒｏｎ  １４５Ｖ、Ｅｐｉｋｕｒｏｎ  １７０またはＥｐｉｋｕｒｏｎ  ２００の商品名で知られており、商業的に入手可能なもの。
好ましくは、ポロキサマー、ツイーン  ２０および／またはツイーン  ８０を用いる。
【００２６】
ｅ）天然または水素添加ひまし油およびエチレンオキシドの反応生成物。天然または水素添加ひまし油はエチレンオキシドとモル比約１：３５から約１：６０で反応させることができ、所望により生成物からポリエチレングリコール成分を除去する。様々なかかる界面活性剤が商業的に入手可能である。ＣＲＥＭＯＰＨＯＲの商標名で入手可能なポリエチレングリコール水素添加ひまし油は、とりわけ好適である。ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ  ４０がとりわけ好適であり、これは約５０から６０の鹸化数および約１未満の酸数、約２％未満の水含量（Ｆｉｓｃｈｅｒ）、約１．４５３から１．４５７のｎＤ６０および約１４から１６のＨＬＢを有する；およびＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ  ６０が好適であり、これは約４０から５０の鹸化数および約１未満の酸数、約１未満のヨウ素数、約４．５から５．５％未満の水含量（Ｆｉｓｃｈｅｒ）、約１．４５３から１．４５７のｎＤ６０および約１５から１７のＨＬＢを有するとりわけ好ましいこのクラスの製品は、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０である。ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬの商品名で入手可能なポリエチレングリコールひまし油も好適であり、これは約１６３０の分子量（蒸気圧オスモメトリーによる）、約６５から７０の鹸化価、約２の酸価、約２８から３２のヨウ素価および約１．４７１のｎＤ２５を有する。
使用することができる同様または同一の製品は、ＮＩＫＫＯＬ（例えばＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ  ４０およびＨＣＯ  ６０）、ＭＡＰＥＧ（例えばＭＡＰＥＧ  ＣＯ  ４０ｈ）、ＩＮＣＲＯＣＡＳ（例えばＩＮＣＲＯＣＡＳ  ４０）、およびＴＡＧＡＴ（例えばポリオキシエチレン−グリセロール−脂肪酸エステル、例えばＴＡＧＡＴ  ＲＨ  ４０；およびＴＡＧＡＴ  ＴＯ、ポリオキシエチレン−グリセロール−トリオレエート（１１．３のＨＬＢ値を有する）；ＴＡＧＡＴ  ＴＯが好ましい）の商品名で入手可能である。これらの界面活性剤は、Fiedler loc. cit.にさらに記載されている。
【００２７】
ｆ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばＭＹＲＪ（Fiedler, loc. cit., 2, p.1042 1043）の商品名で知られており、商業的に入手可能なポリオキシエチレンステアリン酸エステル。このクラスのとりわけ好ましい製品はＭＹＲＪ  ５２であり、これは約１．１のＤ２５、約４０から４４℃の融点、約１６．９のＨＬＢ値、約０から１の酸値、および約２５から３５の鹸化数を有する。
ｇ）ジオクセート(Diocusate)塩、例えばジオクチルスルホコハク酸塩またはジ［２−エチルヘキシル］−コハク酸塩（Fiedler, loc. cit., 1, p. 487）。
【００２８】
ｈ）プロピレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプリレート（ＭＩＧＬＹＯＬ  ８４０の商品名で知られており、商業的に入手可能である）、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールヒドロキシステアリン酸、プロピレングリコールイソステアリン酸、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールリシノレート、プロピレングリコールステアレート等（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1285)。
ｉ）ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばＢＲＩＪ、例えばＢｒｉｊ  ９２ＶおよびＢｒｉｊ  ３５の商品名で商業的に入手可能なもの。
ｊ）トコフェロールエステル、例えばトコフェロールアセテートおよびトコフェリル酸コハク酸塩。
【００２９】
界面活性剤の組合せを用いることもできる。
【００３０】
本発明の化合物を包埋するために用いるポリマーまたは複数のポリマーがエステルであるとき、本発明のマイクロパーティクルは好ましくはさらに、塩基性化合物、例えば塩基性塩、例えば塩基性亜鉛炭酸塩、水酸化マグネシウム、マグネシウムカルボネート、またはプロタミン、例えばヒトプロタミンもしくはサケプロタミン、またはアミン残基を有する天然もしくは合成ポリマー、例えばポリリシンもしくはジメチルアミノエチルメタクリレートを含む。
【００３１】
これらまたは他の賦形剤および本明細書に記載の方法のために外部の文献を参照し、とりわけHandbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition、Ainley Wade および Paul J. Weller編集, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London；およびLexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete、H.P. Fiedler編集, 4th Edition, Editio Cantor, Aulendorfおよびそれより前の版を参照する（参照により本明細書の一部とする）。
【００３２】
本発明のマイクロパーティクルを製造するために用いることができる方法は、当該技術分野において常套かつ既知であり得るか、またはかかる方法を利用することができ、例えばL. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986、H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991、Hager’s Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)またはその最新版、およびE. Mathiowitz’s Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (John Wiley & Sons, Inc, 1999)に記載されている。
【００３３】
典型的には、本発明のマイクロパーティクルは下記方法によって製造する。
【００３４】
他の局面において本発明は、本発明のマイクロパーティクルの製造方法であって：
（ｉ）
（ｉａ）好適な有機溶媒または溶媒混合物にポリマーまたは複数のポリマーを溶解させ；
そして所望により
−  多孔率影響剤を工程（ｉａ）で得た溶液に溶解／分散させる工程、または
−  塩基性塩を工程工程（ｉａ）で得た溶液に添加する工程、
−  界面活性剤を工程（ｉａ）で得た溶液に添加する工程；
（ｉｂ）工程（ｉａ）で得たポリマー溶液に薬剤物質を溶解／懸濁／乳化させること；または
本発明の化合物を工程（ｉａ）で用いた溶媒に混和性の溶媒に溶解させ、当該溶液をポリマー溶液と混合する工程、または
本発明の化合物をポリマー溶液に直接溶解させる工程、または
水溶性の塩の形態の本発明の化合物を水相に溶解させ、当該水溶液をポリマー溶液（ｉａ）で乳化させる工程；
を含む内部有機相の製造；
（ｉｉ）
（ｉｉａ）バッファー、例えば酢酸バッファーまたはリン酸バッファーを製造する工程、および
（ｉｉｂ）安定化剤を工程（ｉｉａ）で得た溶液に溶解させる工程；
を含む安定化剤を含む外部水相の製造；
（ｉｉｉ）内部有機相と外部有機層を、例えば高度せん断力を生み出す装置、例えばタービンまたは静的ミキサーで混合してエマルジョンを形成させる工程；および
（ｉｖ）溶媒蒸発または溶媒抽出、例えばクロスフロー濾過によりマイクロパーティクルを硬化させ、マイクロパーティクルを例えば水で洗浄し、回収し、マイクロパーティクルを凍結乾燥するか、または真空下で乾燥させる工程；
を含む方法を提供する。
【００３５】
ポリマーに好適な有機溶媒には、例えば酢酸エチル、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはヘキサフルオロイソプロパノールが含まれる。
【００３６】
工程（ｉｉｂ）の好適な安定化剤の例には、以下のものが含まれる：
ａ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、好ましくは約１０，０００から約１５０，０００Ｄａ、例えば約３０，０００Ｄａの平均分子量を有するもの。簡便には、ポリビニルアルコールは４％水溶液として２０℃で測定したとき、またはＤＩＮ５３０１４によって、約３から約９ｍＰａ  ｓの動的粘度を有する低粘度を有する。好適には、ポリビニルアルコールはポリビニルアセテートの加水分解から得られる。好ましくは、ポリビニルアセテートの含有量はポリビニルアルコールの約１０から約９０％である。簡便には、加水分解の程度は約８５から約８９％である。典型的には、残余アセチル含量が約１０から１２％である。好ましいブランドは、Clariant AG SwitzerlandのＭｏｗｉｏｌ（登録商標）４−８８、８−８８および１８−８８を含む。
好ましくは、ポリビニルアルコールは外部水相の体積の重量の約０．１から約５％、例えば約０．５％の量で存在する；
ｂ）ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）および／またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、例えばそれぞれ、セルロールとエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの反応によって形成されるもの。ＨＥＣおよびＨＰＣは広い範囲の粘度のタイプで利用可能であり；好ましくは粘度が中間である。好ましいブランドは、Hercules Inc.のＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、例えばＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０ＭＲ、およびHercules Inc.のＫｌｕｃｅｌ（登録商標）を含む。
好ましくは、ＨＥＣおよび／またはＨＰＣは、外部水相の重量の約０．０１から約５％、例えば約０．５％の総量で存在する；
【００３７】
ｃ）ポリビニルピロリドン、好ましくは約２，０００から２０，０００Ｄａの分子量を有するもの。好適な例には、約２，５００Ｄａの平均分子量を有するＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１２  Ｆ、約８，０００Ｄａの平均分子量を有するＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１５、または約１０，０００Ｄａの平均分子量を有するＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１７として一般的に知られているものが含まれる。好ましくは、ポリビニルピロリドンは外部水相の重量の約０．１から約５０％、例えば１０％の量で存在する；
ｄ）ゼラチン、好ましくはブタまたは魚ゼラチン。簡便には、ゼラチンは１０％溶液について、２０℃で約２５から約３５ｃｐｓの粘度を有する。典型的には、１０％溶液のｐＨは約６から約７である。好適なブランドは高分子量を有し、例えばNorland Products Inc, Cranbury New Jersey USAから入手可能なＮｏｒｌａｎｄ高分子量魚ゼラチンである。
好ましくは、ゼラチンは外部水相の体積の重量の約０．０１から約５％、例えば約０．５％の量で存在する。
【００３８】
好ましくは、ポリビニルアルコールを用いる。好ましくは、ゼラチンを使用しない。好ましくはマイクロパーティクルはゼラチンを含まない。
【００３９】
マイクロパーティクルは数ミクロンから数ミリメートル、例えば約０．０１ミクロンから約２ｍｍ、例えば約０．１ミクロンから約５００ミクロンの直径を有し得る。医薬マイクロパーティクルについて、最大約２５０ミクロン、例えば１から２５０ミクロン、例えば１０から２００ミクロン、好ましくは１０から１３０ミクロン、より好ましくは１０から９０ミクロンの直径が、注射針を通過しやすくするために達成される。インプラントは例えば、約１〜１０立方ナン（cubic nun）であってよい。
【００４０】
マイクロパーティクルおよび単位投与形の含量均一性は優れている。単位用量を、理論上の用量の約７５％から約１２５％、例えば約８５から約１１５％、例えば約９０から約１１０％、または約９５から約１０５％で変化して、製造することができる。
【００４１】
乾燥状態のマイクロパーティクルを、抗凝集剤と例えば混合、例えばそれでコーティングすることができるか、または例えば抗凝集剤の層で、例えば充填シリンジまたはバイアルに被覆することができる。
【００４２】
好適な抗凝集剤には、例えばマンニトール、グルコース、デキストロース、ショ糖、塩化ナトリウム、または水溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコール、例えば上記性質を有するものが含まれる。
【００４３】
好ましくは、抗凝集剤は、マイクロパーティクルの重量の約０．１から約１０％、例えば約４％の量で存在する。
【００４４】
投与の前に、マイクロパーティクルを注射に好適なビークルに懸濁する。好ましくは、当該ビークルは水ベースである。しかし、水をビークルとして用いるとき、本発明のマイクロパーティクルが懸濁せず、水相上部に浮遊し得る。
【００４５】
本発明のマイクロパーティクルの水性媒体に懸濁される能力を改善するために、ビークルは好ましくは、湿潤剤を含む。湿潤剤は、ビークル中にマイクロパーティクルを速やかにかつ好適に懸濁することができるように選択される。好ましくは、マイクロパーティクルがビークルによって速やかに濡れて、速やかに懸濁液を形成する。
【００４６】
したがって本発明は、本発明のマイクロパーティクル、および湿潤剤を含む水ベースのビークルを含む医薬組成物をさらに提供する。
【００４７】
本発明のマイクロパーティクルを水ベースのビークルに懸濁するのに適した湿潤剤には、非イオン性界面活性剤、例えばポロキサマー、またはポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステルが含まれ、それらの特性は上記されている。湿潤剤の混合物を用いることもできる。好ましくは、湿潤剤はＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、ツイーン  ２０および／またはツイーン  ８０を含む。
【００４８】
湿潤剤または複数の湿潤剤は、投与される組成物の重量の約０．０１から約１％、好ましくは０．０１から０．５％で存在し、ビークルの約０．０１から５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２ｍｇ／ｍｌで存在し得る。
【００４９】
好ましくは、ビークルはさらに、等張化剤、例えばマンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、デキストロース、ショ糖またはグリセリンを含む。好ましくは、等張化剤はマンニトールである。
【００５０】
等張化剤の量は、投与される組成物の等張性を調節するために選択される。例えば上記凝集を減少させるために、等張化剤がマイクロパーティクル中に含まれる場合、等張化剤の量は両方の合計として理解される。例えば、マンニトールは好ましくは、投与される組成物の重量の約１％から約５％、好ましくは約４．５％であり得る。
【００５１】
好ましくは、ビークルはさらに、増粘剤を含む。好適な増粘剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、ソルビトール、ポリビニルピロリドンまたはモノステアリン酸アルミニウムが含まれる。
【００５２】
ＣＭＣ−Ｎａは低粘度を有する。態様は上記のとおりであり得る。典型的には、ＣＭＣ−Ｎａは低分子量を有する。粘度は、１％（ｗ／ｖ）水溶液として２５℃でBrookfield LVT粘度計でスピンドル１，６０ｒｐｍで測定したとき、約１から約３０ｍＰａ  ｓ、例えば約１０から約１５ｍＰａ  ｓであるか、または０．１から１％水溶液としてＮａＣＭＣ  ７ＬＦ（低分子量）について、１から１５ｍＰａ＊ｓの粘度であり得る。
上記特性を有するポリビニルピロリドンを用いることができる。
【００５３】
増粘剤、例えばＣＭＣ−Ｎａは、ビークルの約０．１から約１％、例えば約０．７％または約１．７５％の量で、例えばビークル中約１から約３０ｍｇ／ｍｌ、例えば約７ｍｇ／ｍｌまたは約１７．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在していてもよい。
【００５４】
さらなる局面において、本発明は本発明のマイクロパーティクルと本発明のビークルを含むキットを提供する。例えば、キットは投与される本発明の、例えば下記の化合物の正確な量と、約１から約５ｍｌ、例えば２ｍｌの本発明のビークルを含み得る。
【００５５】
１つの態様において、所望により抗凝集剤との混合物における、乾燥マイクロパーティクルは、容器、例えばバイアルまたはシリンジに充填されており、例えばγ照射を用いて滅菌されていてもよい。投与の前に、マイクロパーティクルを容器中で、好適なビークル、例えば上記ビークルを加えて懸濁することができる。例えば、所望により抗凝集剤、増粘剤および／または等張化剤との混合物における、マイクロパーティクル、および懸濁用ビークルを、２室シリンジに分けて収納することができる。
【００５６】
他の態様において、滅菌条件下、所望により抗凝集剤との混合物における乾燥滅菌マイクロパーティクルを、好適なビークル、例えば上記ビークルに懸濁し、容器、例えばバイアルまたはシリンジに充填することができる。ビークルの溶媒、例えば水を、例えば凍結乾燥または真空下で蒸発させて除去し、容器中にマイクロパーティクルとビークル固体成分の混合物を導く。投与の前に、マイクロパーティクルおよびビークルの固体成分を容器中で、好適なビークル、例えば水、例えば輸液用水、または低モル濃度リン酸緩衝化溶液を加えて懸濁することができる。例えば、マイクロパーティクル、所望により抗凝集剤、およびビークルの固体成分および懸濁用ビークルを、２室シリンジに分けて収納することができる。
【００５７】
アロマターゼインヒビターを対象に投与する方法であって、かかる処置を必要とする対象に非経腸的に、上記定義のデポ製剤を、とりわけがん、好ましくは乳がんの処置のための投与することを含む方法。
【００５８】
本発明の方法で使用する薬剤は、好ましくはアロマターゼインヒビターである。アロマターゼインヒビターの例には、エキセメスタン、ホルメスタン、アミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、アタメスタン、１−メチル−１，４−アンドロスタジエン−３，１７−ジオンおよびこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択されるものが含まれる。
【００５９】
本発明の方法および製剤に用いる最も好ましいアロマターゼインヒビターは、レトロゾールであり、これは１９９０年１２月１８日公開米国特許第４，９７８，６７２号に記載されている。本発明の製剤はとりわけ、実質的に非水溶性化合物であるレトロゾールに有用である。
【００６０】
アロマターゼインヒビターは、薬剤の長期適用が予期される腫瘍、とりわけ乳がんの処置に用いるために適用される。
【００６１】
本発明のマイクロパーティクルおよび組成物の活性および特性を、標準的な臨床または動物試験で示すことができる。
【００６２】
本発明の化合物は、本発明のマイクロパーティクルから、そして本発明の組成物から、数週間から６ヶ月、好ましくは少なくとも２から３ヶ月にわたって放出される。
【００６３】
本発明の組成物の適当な投与量は、例えば処置する状態（例えば疾患のタイプまたは耐性）、使用する薬剤、所望の効果および投与形態に依存して、当然に変化する。
【００６４】
マイクロスフェア、マイクロカプセル、マイクロパーティクル、ナノパーティクルおよびナノスフェアなる用語は、本発明において相互交換可能であると理解され、そしてポリマーによる薬剤の抱合化を、好ましくはポリマー全体に薬剤が分散されており、該ポリマーが薬剤のマトリックスとなっていることを意味する。その場合、マイクロスフェアまたはナノスフェア、またはより一般的にマイクロパーティクルまたはナノパーティクルなる用語を好ましくは用いる。
【００６５】
徐放製剤をそれ自体公知の他の方法によっても製造することができ、例えば薬剤がインプラントの製造に十分安定であるとき、ポリラクチド−コ−グリコライド、とりわけ上記のものまたはその混合物中にアロマターゼインヒビター、例えばレトロゾールを含むマイクロパーティクルまたはナノパーティクルを加熱して製造することができ、殊に、アロマターゼインヒビターとポリマーを例えば７０℃から１００℃で混合し、押し出し、圧縮塊を冷却し、その後押出物を切断し、所望により洗浄および乾燥させて得る。
【００６６】
簡便には、本発明の製剤を無菌状態で製造する。
【００６７】
本発明の製剤をデポ形態、例えば注射用マイクロスフェア、インプラントまたは半固体製剤で利用することができる。
【００６８】
それらを常套の方法、例えば皮下または筋肉内注射、例えばそれに含まれる薬剤について既知の適応症のために、投与することができる。
【００６９】
レトロゾールを含む徐放製剤を、レトロゾールの既知の全ての適応症のために、例えばＵＳ  ４，９７８，６７２に記載のアロマターゼインヒビターとして、そして最もとりわけ、乳がんのために投与することができる。
【００７０】
簡便には、徐放製剤は生分解性、生体適合性ポリマー担体にアロマターゼインヒビター、例えばレトロゾールを含み、これはラットに１０ｍｇレトロゾール／ｋｇ動物体重の用量で皮下投与したとき、３０日間、または簡便には６０日間、少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌかつ好ましくは２０ｎｇ／ｍｌ未満の血漿中レトロゾール濃度を示す。
【００７１】
あるいは簡便には、徐放製剤は生分解性、生体適合性ポリマー担体にアロマターゼインヒビター、例えばレトロゾールを含み、これはウサギに５ｍｇレトロゾール／ｋｇ動物体重の用量で筋肉内投与したとき、５０日間、少なくとも０．３ｎｇ／ｍｌ、簡便には最高２０ｎｇ／ｍｌのアロマターゼインヒビター濃度を示す。
【００７２】
下記実施例は本発明を説明する：
【００７３】
ポリマーのＭｗはポリスチレンを標準として用いたＧＬＰＣで測定した平均分子量である。
【実施例１】
【００７４】
実施例１
ポリ（Ｄ，Ｌ，−ラクチド−コ−グリコライド）（５０：５０）モル、多分散度約１．７ １ｇを、塩化メチレン１０ｍｌに、磁気的撹拌下、溶解させ、次にレトロゾール７５ｍｇを加える。薬剤物質（ＤＳ）を溶解させる。溶液を高速タービン（Niro Atomizer）によってスプレーし、小滴を暖気流で乾燥させ、マイクロパーティクルまたはナノパーティクルを製造する。マイクロパーティクルまたはナノパーティクルをサイクロンで回収し、一晩室温で、真空下乾燥させる。マイクロパーティクルまたはナノパーティクルを１／１５モル酢酸バッファー  ｐＨ４．０で５分間洗浄し、室温、真空オーブン中で再度乾燥させる。７２時間後、マイクロパーティクルまたはナノパーティクルをふるいにかけて（メッシュサイズ０．１２５ｍｍ）、最終生成物を得る。
【実施例２】
【００７５】
実施例２
適量のＰＬＧＡポリマーを適量のジクロロメタンに溶解させて、適当なポリマー濃度を得る。適当量の薬剤物質をガラスビーカーで秤量し、ポリマー溶液を薬剤物質に注ぐ。
【００７６】
薬剤力価４０％、ポリマー濃度７．０％のマイクロパーティクルまたはナノパーティクルのための数値は下記のとおりである：ＰＬＧＡポリマー  ３ｇをジクロロメタン  ４０ｇに溶解させ、７．０％（ｗ）ポリマー溶液を得る。レトロゾール２．０ｇをガラスビーカーで秤量し、ポリマー溶液を薬剤物質に注ぎ、溶解するまで撹拌する。
【００７７】
ポリビニルアルコール  ＰＶＡ  １８−８８  １０．００ｇ、ＫＨ２ＰＯ４  ３．６２ｇおよびＮａ２ＨＰＯ４  １５．１４ｇを脱イオン水２．００Ｌに溶解させて、ｐＨ７．４に緩衝化した０．５％  ＰＶＡ  １８−８８溶液を形成させる。
【００７８】
ポリマー／薬剤溶液を０．５％  ＰＶＡ１８−８８溶液と、両相を静的ミキサー（SMXS DN 6、２０エレメント）でポンピングして混合する。ホモジナイズしたＯ／Ｗエマルジョンを、予め緩衝化ＰＶＡ溶液  １Ｌを充たした２Ｌガラスビーカー中に回収する。
【００７９】
Ｏ／Ｗエマルジョンを膜ポンプおよびセラミック膜（０．８μｍ）を備えたクロスフロー濾過で濃縮する。続いて、マイクロパーティクルまたはナノパーティクルを水で透析濾過（diafiltrate）し、凍結乾燥のために濃縮ビークルを加える。マイクロパーティクルまたはナノパーティクルをビークル溶液に懸濁し、バイアルに充填し、凍結乾燥させる。
【００８０】
結果として、マイクロパーティクルまたはナノパーティクルがこの方法によって形成される。このように製造したマイクロパーティクルまたはナノパーティクルを３０ｋＧｙの線量でγ照射して滅菌する。
【実施例３】
【００８１】
実施例３
適当量のＰＬＧＡポリマーを適当量のジクロロメタンに溶解させて、適当なポリマー濃度を得る。適当量の薬剤物質をガラスビーカーで秤量し、ポリマー溶液を薬剤物質に注ぐ。
【００８２】
薬剤力価３０％、ポリマー濃度１０％のマイクロパーティクルまたはナノパーティクルのための数値は下記のとおりである：ＰＬＧＡポリマー  ５．６ｇをジクロロメタン  ５０．４ｇに溶解させ、１０．０％（ｗ）ポリマー溶液を得る。レトロゾール２．４ｇをガラスビーカーで秤量し、ポリマー溶液を薬剤物質に注ぎ、溶解するまで撹拌する。
【００８３】
ポリビニルアルコール  ＰＶＡ  １８−８８  １０．００ｇ、ＫＨ２ＰＯ４  ３．６２ｇおよびＮａ２ＨＰＯ４  １５．１４ｇを脱イオン水２．００Ｌに溶解させて、ｐＨ７．４に緩衝化した０．５％  ＰＶＡ  １８−８８溶液を形成させる。
【００８４】
ポリマー／薬剤溶液を０．５％  ＰＶＡ１８−８８溶液と、両相を静的ミキサー（SMXS DN 6、２０エレメント）でポンピングして混合する。ホモジナイズしたＯ／Ｗエマルジョンを２Ｌガラスビーカーに回収し、これを緩衝化ＰＶＡ溶液  １Ｌとプレフィルする。
【００８５】
Ｏ／Ｗエマルジョンを溶媒蒸発を促進させるため撹拌下加熱し、次に室温に冷却させる。マイクロパーティクルまたはナノパーティクルをフィルター上に回収し、水で洗浄する。マイクロパーティクルまたはナノパーティクルを乾燥させ、バイアルに充填する。
【００８６】
結果として、マイクロパーティクルまたはナノパーティクルがこの方法によって形成される。このように製造したマイクロパーティクルまたはナノパーティクルを３０ｋＧｙの線量でγ照射して滅菌する。
【実施例４】
【００８７】
実施例４
適当量のＰＬＧＡポリマーを適当量のジクロロメタンに溶解させて、適当なポリマー濃度を得る。適当量の薬剤物質をガラスビーカーで秤量し、ポリマー溶液を薬剤物質に注ぐ。
【００８８】
薬剤力価３０％、ポリマー濃度１５％のマイクロパーティクルまたはナノパーティクルのための数値は下記のとおりである：ＰＬＧＡポリマー  ８．４ｇをジクロロメタン  ４７．６ｇに溶解させ、１５．０％（ｗ）ポリマー溶液を得る。レトロゾール２．４ｇをガラスビーカーで秤量し、ポリマー溶液を薬剤物質に注ぎ、溶解するまで撹拌する。
【００８９】
ポリビニルアルコール  ＰＶＡ  １８−８８  １０．００ｇ、ＫＨ２ＰＯ４  ３．６２ｇおよびＮａ２ＨＰＯ４  １５．１４ｇを脱イオン水２．００Ｌに溶解させて、ｐＨ７．４に緩衝化した０．５％  ＰＶＡ  １８−８８溶液を形成させる。
【００９０】
ポリマー／薬剤溶液を０．５％  ＰＶＡ１８−８８溶液と、両相を静的ミキサー（SMXS DN 6、２０エレメント）でポンピングして混合する。ホモジナイズしたＯ／Ｗエマルジョンを２Ｌガラスビーカーに回収し、これを緩衝化ＰＶＡ溶液  １Ｌとプレフィルする。
【００９１】
Ｏ／Ｗエマルジョンを溶媒蒸発を促進させるため撹拌下加熱し、次に室温に冷却させる。マイクロパーティクルまたはナノパーティクルをフィルター上に回収し、水で洗浄する。マイクロパーティクルまたはナノパーティクルを乾燥させ、バイアルに充填する。
【００９２】
結果として、マイクロパーティクルまたはナノパーティクルがこの方法によって形成される。このように製造したマイクロパーティクルまたはナノパーティクルを３０ｋＧｙの線量でγ照射して滅菌する。
【実施例５】
【００９３】
実施例５
実施例２によって製造した製剤の組成を以下に記載する：
ラボスケールでの通常バッチサイズ：５ｇ
薬剤物質力価：４０％ｗ／ｗ薬剤物質
ポリマー濃度：１０％ｗ／ｖ塩化メチレン
【表１】
2009541264.tif 000002
【実施例６】
【００９４】
実施例４：ビークル組成ＡからＧ
表３に記載の量のＣＭＣ−Ｎａ、マンニトールおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８を約９０℃の熱脱イオン水１５ｍｌに、マグネチックスターラーでの強撹拌下、溶解させる。得られた透明溶液を２０℃に冷却し、脱イオン水で２０．０ｍｌとする。
【表２】
2009541264.tif 000003
【実施例７】
【００９５】
実施例５：
実施例１−４のマイクロパーティクル８６７ｍｇを組成Ｄのビークル２．０ｍｌに、６Ｒバイアル中で懸濁する。懸濁液を約３０秒間振盪してホモジナイズする。再構成懸濁液をゲージ２０の針を用いて、途絶することなく注射することができる。
【実施例８】
【００９６】
実施例６：
実施例１−４のマイクロパーティクル８６７ｍｇを組成Ｅのビークル１ｍｌで再構成し、プロペラミキサー  ４００ｒｐｍで１から１２時間ホモジナイズし、Telstar凍結乾燥器で凍結乾燥させる。
【００９７】
マイクロパーティクル凍結乾燥物を１ｍｌ純水（ＷＢＵ）で再構成したところ、速やかかつ良好なマイクロパーティクルの濡れが得られ、これはゲージ２０の針を用いて、途絶することなく注射することができた。
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月25日(2009.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド  コ−グリコライド）グルコースのポリマーマトリックス中にレトロゾールを含み、当該レトロゾールがポリマーマトリックス中に分散している、マイクロパーティクル。
【請求項２】
請求項１のマイクロパーティクルを含む徐放製剤。
【請求項３】
表面が遊離アロマターゼインヒビターである、請求項１のマイクロパーティクル。
【請求項４】
４０／６０から６０／４０  ポリラクチド−コ−グリコライドエステルのポリオールの生分解性、生体適合性ポリマーマトリックス中に、遊離塩基形、酸付加塩形または複合体形態のレトロゾールを含む、１から２５０ミクロンの直径を有するマイクロパーティクルであって、前記ポリオールが１）（Ｃ３−６）炭素鎖を含み、３個から６個のヒドロキシル基を有するアルコール、２）モノ−サッカライドおよび３）ジ−サッカライドから成る群から選択され、そして前記エステル化ポリオールが少なくとも３個のポリラクチド−コ−グリコライド鎖を有する、マイクロパーティクル。
【請求項５】
レトロゾールが薬剤力価１５％から４０％で存在し、レトロゾールがポリマーマトリックス中に分散している、請求項４に記載のマイクロパーティクル。
【請求項６】
レトロゾールまたはその薬学的に許容される塩と、１種以上の異なるポリラクチド−コ−グリコライドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む徐放医薬製剤。
【請求項７】
ＰＬＧＡがポリマーブレンドとして存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１種のＰＬＧＡが線状である、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
レトロゾールの放出が２週間から６ヶ月である、請求項６−８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
マイクロパーティクル、半固体またはインプラントの形態の、請求項６−９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
マイクロパーティクルの形態の、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
マイクロパーティクルが１ミクロンから２５０ミクロンの直径を有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
マイクロパーティクルが抗凝集剤で被覆またはコーティングされている、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
抗凝集剤がマイクロパーティクルの重量の３％から５％の量で存在する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ガンマ線照射によって滅菌した、請求項６から１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
がん、とりわけ乳がんの長期維持療法のための、請求項６から１５のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
がん、とりわけ乳がん患者の長期維持療法のためにレトロゾールまたはその薬学的に許容される塩を投与する方法であって、レトロゾールまたはその薬学的に許容される塩を必要とする患者に請求項６から１５のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１に記載のマイクロパーティクルの製造方法であって、
（ｉ）
（ｉａ）好適な有機溶媒または溶媒混合物にポリマーまたは複数のポリマーを溶解させ；
（ｉｂ）工程（ｉａ）で得たポリマー溶液に薬剤物質を溶解／懸濁／乳化させること；
を含む内部有機相の製造；
（ｉｉ）安定化剤を含む外部水相の製造；
（ｉｉｉ）内部有機相と外部水相を混合してエマルジョンを形成させる工程；
（ｉｖ）溶媒抽出によりマイクロパーティクルを硬化させる工程、およびクロスフロー超遠心分離を用いてマイクロパーティクルを洗浄、濃縮する工程；
（ｖ）マイクロパーティクル濃縮物をビークル溶液に懸濁し、次にマイクロパーティクルを凍結乾燥させる工程；
を含む方法。
【請求項１９】
アンプル、バイアルまたは充填シリンジ中水ベースのビークルと共に、または２室シリンジ中に分離しているマイクロパーティクルとビークルとして、バイアルに請求項６から１５のいずれかに記載の医薬組成物を含む投与キット。
【請求項２０】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド  コ−グリコライド）グルコースのポリマーマトリックス中にレトロゾールを含み、当該レトロゾールがポリマーマトリックス中に分散している、ナノパーティクル。
【請求項２１】
請求項２０のナノパーティクルを含む徐放製剤。
【請求項２２】
表面が遊離アロマターゼインヒビターである、請求項２０のナノパーティクル。
【請求項２３】
１ミクロン未満の直径を有するナノパーティクルであって、４０／６０から６０／４０  ポリラクチド−コ−グリコライドエステルのポリオールの生分解性、生体適合性ポリマーマトリックス中に、遊離塩基形、酸付加塩形または複合体形態のレトロゾールを含む、１から２５０ミクロンの直径を有するマイクロパーティクルであって、前記ポリオールが１）（Ｃ３−６）炭素鎖を含み、３から６個のヒドロキシル基を有するアルコール、２）モノ−サッカライドおよび３）ジ−サッカライドから成る群から選択され、そして前記エステル化ポリオールが少なくとも３個のポリラクチド−コ−グリコライド鎖を有し、レトロゾールが薬剤力価１５％から４０％で存在し、レトロゾールがポリマーマトリックス中に分散している、ナノパーティクル。
【国際調査報告】
2009541264.tif 000004
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