(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2009532333.tif 000080の新規有機化合物および動物または人体の処置におけるそれらの使用、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、ならびにタンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけ増殖性疾患、例えばとりわけ腫瘍疾患の処置用医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
2009532333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2009532333.tif 000066
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ；−Ｃ０−Ｃ７−Ｏ−Ｒ３；−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、置換されたアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキルまたはフェニル低級アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ；置換もしくは非置換低級アルキル；低級アルコキシカルボニルおよびアミノから成る群から選択され；
Ａ、ＢおよびＸは独立して、Ｃ（Ｒ７）またはＮから選択されるが、１個以下のＡ、ＢおよびＸがＮであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロおよび置換もしくは非置換低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ９は置換基であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ＹはＯであり；
ＺはＣであり；
Ｗは存在せず；
Ｋは、ＮまたはＣであり、そして
ａ）  ＫがＣであるとき、
波線（
【化２】
2009532333.tif 000067
）で示される結合は二重結合であり、
Ｑは、
Ｏ−Ｎ
Ｓ−Ｎ
Ｏ−ＣＨおよび
Ｓ−ＣＨ
（各々の場合、左側のＯまたはＳ原子は式Ｉで示される結合によってＫと結合しており、右側のＮまたは（ＣＨの）炭素原子はＣと、式Ｉの破線（-----）によって示される結合を介して結合しており、前記破線で示される結合はＣとの二重結合である）から選択され；
そして実線（
【化３】
2009532333.tif 000068
）
で示される結合は単結合であるか；または
ｂ）  ＫがＮであるとき、波線で示される結合は単結合であり、
ＱはＮ＝ＣＨ
（ここで、左側のＮ原子は式Ｉで示される結合によってＫと結合しており、右側の（ＣＨの）炭素原子はＣと、式Ｉの破線によって示される結合を介して結合しており、前記破線で示される結合はＣとの単結合である）であり；
そして実線で示される結合は二重結合である〕
の化合物、もしくはその互変異性体、および／または（好ましくは薬学的に許容される）その塩に関する。
【請求項２】
式ＩＡ
【化４】
2009532333.tif 000069
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである〕
を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体および／またはその塩。
【請求項３】
式ＩＢ
【化５】
2009532333.tif 000070
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩。
【請求項４】
式ＩＣ
【化６】
2009532333.tif 000071
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩。
【請求項５】
式ＩＤ
【化７】
2009532333.tif 000072
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩。
【請求項６】
式ＩＥ
【化８】
2009532333.tif 000073
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ；クロロ；ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、ＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮＨＣＯＯＣＨ３であり；
Ｒ２が、ハロＣ１−７アルキル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキルピペラジニルＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−７アルキルピペリジニルＣ１−７アルキルおよびＣ１−７アルキルイミダゾリルから成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されているフェニルであり；
Ａ、ＢおよびＸが独立して、Ｃ（Ｒ７）またはＮから選択されるが、１個以下のＡ、ＢおよびＸがＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が置換基であり；
ｎが０であり；
ＹがＯであり；
ＺがＣであり；
Ｗが存在せず；
Ｋが、ＮまたはＣであり、そして
ａ）  ＫがＣであるとき、
波線（
【化９】
2009532333.tif 000074
）で示される結合は二重結合であり、
Ｑが、
Ｏ−Ｎ
Ｓ−Ｎ
Ｏ−ＣＨおよび
Ｓ−ＣＨ
（各々の場合、左側のＯまたはＳ原子は式Ｉで示される結合によってＫと結合しており、右側のＮまたは（ＣＨの）炭素原子はＣと、式Ｉの破線（-----）によって示される結合を介して結合しており、前記破線で示される結合はＣとの二重結合である）から選択され；
そして実線（
【化１０】
2009532333.tif 000075
）
で示される結合は単結合であるか；または
ｂ）  ＫがＮであるとき、波線で示される結合は単結合であり、
ＱはＮ＝ＣＨ
（ここで、左側のＮ原子は式Ｉで示される結合によってＫと結合しており、右側の（ＣＨの）炭素原子はＣと、式Ｉの破線によって示される結合を介して結合しており、前記破線で示される結合はＣとの単結合である）であり；
そして実線で示される結合は二重結合である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、もしくはその互変異性体、および／または（好ましくは薬学的に許容される）その塩。
【請求項８】
６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドラジノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イルオキシ］−ピリミジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
から成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
（４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルオキシ｝−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
から成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−イソプロピル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−フェノキシ−フェニル）−アミド、および
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
（４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−ベンゾフラン−６−イルオキシ｝−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル）−アミド、
６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−アミド、
６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［３−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［３−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
から成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−イソプロピル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−フェノキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
（４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ｝−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
および
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−イソプロピル−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
から成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物、その互変異性体および／または塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体物質を含む医薬組成物。
【請求項１３】
動物または人体の処置に使用するための、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ、とりわけＶＥＧＦ−Ｒに依存する疾患の処置に用いるための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物、その互変異性体および／または薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
タンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ、よりとりわけＶＥＧＦ−Ｒ受容体依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物、その互変異性体および／または薬学的塩の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）ＹがＯであり、そして他の基が式Ｉの化合物について定義のとおりである化合物の製造のために、式ＩＩ
【化１１】
2009532333.tif 000076
〔式中、Ｋ、Ｑ、Ｚ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｎ、波線で示される結合、破線で示される結合および実線で示される結合は式Ｉで与えられる意味を有している〕
のヒドロキシル化合物を、式ＩＩＩ
【化１２】
2009532333.tif 000077
〔式中、Ｒ１、Ｘ、ＡおよびＢは式Ｉの化合物で定義の通りであり、Ｈａｌはハロ、とりわけクロロまたはブロモであり、そしてＲａはＸが窒素でない（したがって、Ｃ−Ｒａを形成する）ときにのみ存在しており、水素またはハロ、とりわけクロロまたはブロモである〕
のハロ化合物と反応させ、そしてＲａがハロであるとき貴金属触媒の存在下で水素に水素で還元する工程；
または
ｂ）式ＩＶ
【化１３】
2009532333.tif 000078
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、ｎ、Ｋ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、波線で示される結合、破線で示される結合および実線で示される結合は式Ｉで定義の通りである〕
のカルボン酸またはその反応性誘導体を、式Ｖ
【化１４】
2009532333.tif 000079
〔式中、ＷおよびＲ２は式Ｉの化合物で定義の通りである〕
のアミノ化合物と反応させる工程；
および、所望により、式Ｉの化合物を式Ｉの異なる化合物に変換する工程、得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換する工程、得られた遊離形の化合物をその塩に変換する工程、および／または得られた式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離する工程；
を含んで成る、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの環の両方で置換されている二環式ヘテロシクリル化合物、および動物または人体の処置におけるそれらの使用、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、ならびにタンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけ増殖性疾患、例えばとりわけ腫瘍疾患の処置用医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、細胞性タンパク質の特定のセリン、スレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質の翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化および／または分化を制御する分子スイッチとして作用する。異常または過剰な野生型または変異型ＰＫ活性は、良性および悪性増殖性障害を含む多くの疾患状態において観察される。多くの場合、ＰＫ阻害剤の使用によって増殖性障害のような疾患を処置することが可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
タンパク質キナーゼの多さ、ならびに増殖性および他のＰＫ関連疾患の多さに鑑みて、ＰＫ阻害剤として、したがってこれらのＰＫ関連疾患の処置において有用である化合物を提供することが、なおも必要である。
【０００４】
本発明において、式Ｉの化合物が多くのタンパク質キナーゼの阻害を示すことを見出した。下により詳細に説明する式Ｉの化合物は、とりわけ、下記タンパク質キナーゼ：ＥｐｈＢ４、ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｒａｆキナーゼ、例えばとりわけＢ−Ｒａｆ、トランスフェクション間再配列（ＲＥＴ）プロト−発がん遺伝子、血小板由来増殖性因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、Ｌｃｋ、Ｈｃｋおよび最もとりわけ血管内皮増殖性因子（ＶＥＧＦ−Ｒ）、例えばとりわけＶＥＧＦ−Ｒ２の１種以上の阻害を示す。式Ｉの化合物はさらにまた、前記キナーゼの変異体を阻害する。これらの活性に鑑みて、式Ｉの化合物は、とりわけかかるタイプのキナーゼ、とりわけ記載のものの異常または過剰な活性に関連する疾患の処置のために使用することができる。構造的に関連する化合物は、ＷＯ２００６／０５９２３４に記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明はとりわけ、式Ｉ
【化１】
2009532333.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ；−Ｃ０−Ｃ７−Ｏ−Ｒ３；−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、置換されたアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキルまたはフェニル低級アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ；置換もしくは非置換低級アルキル；低級アルコキシカルボニルおよびアミノから成る群から選択され；
Ａ、ＢおよびＸは独立して、Ｃ（Ｒ７）またはＮから選択されるが、１個以下のＡ、ＢおよびＸがＮであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロおよび置換もしくは非置換低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ９は置換基であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ＹはＯであり；
ＺはＣであり；
Ｗは存在せず；
Ｋは、ＮまたはＣであり、そして
【０００６】
ａ）  ＫがＣであるとき、
波線（
【化２】
2009532333.tif 000004
）で示される結合は二重結合であり、
Ｑは、
Ｏ−Ｎ
Ｓ−Ｎ
Ｏ−ＣＨおよび
Ｓ−ＣＨ
（各々の場合、左側のＯまたはＳ原子は式Ｉで示される結合によってＫと結合しており、右側のＮまたは（ＣＨの）炭素原子はＣと、式Ｉの破線（-----）によって示される結合を介して結合しており、前記破線で示される結合はＣとの二重結合である）から選択され；
そして実線（
【化３】
2009532333.tif 000005
）
で示される結合は単結合であるか；または
ｂ）  ＫがＮであるとき、波線で示される結合は単結合であり、
ＱはＮ＝ＣＨ
（ここで、左側のＮ原子は式Ｉで示される結合によってＫと結合しており、右側の（ＣＨの）炭素原子はＣと、式Ｉの破線によって示される結合を介して結合しており、前記破線で示される結合はＣとの単結合である）であり；
そして実線で示される結合は二重結合である〕
の化合物、もしくはその互変異性体、および／または（好ましくは薬学的に許容される）その塩に関する。
【０００７】
本発明はまた、キナーゼ依存性および／または増殖性疾患の処置方法であって、式Ｉの化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含んで成る方法、ならびにとりわけキナーゼ依存性疾患または障害を処置するための式Ｉの化合物の使用に関する。本発明はまた、とりわけキナーゼ依存性疾患または障害を処置するための、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、式Ｉの化合物の製造方法、ならびにそれらの製造のための新規出発物質および中間体に関する。本発明はまた、キナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【０００８】
本明細書において使用される一般的な用語は、好ましくは、本開示の範囲内において、特に記載がない限り下記意味を有する（好ましい態様は、１個以上全部までの一般的な表現または記号を、本明細書において与えられるより具体的またはより好ましい定義（複数も可）で置換されて定義され得る）：
【０００９】
「低級」なる用語は、７個以下、とりわけ４個以下の炭素原子を有する基であって、分枝鎖または直鎖状である基と定義される。低級アルキルは、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、または好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１０】
「Ｃ０−Ｃ７−」なる用語は、上記「低級」の定義の通りであるが、「Ｃ０−」の場合には炭素原子が存在しない（すなわち、Ｃ０と結合している基は残りの分子と直接結合している）。
【００１１】
置換低級アルキルまたは置換低級アルキル基は、独立して例えばハロ、モルホリニル−低級アルキル、ピペラジニル−低級アルキル、低級アルキルピペラジニル−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルピペラジニル、ピペリジニル−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルピペリジニル−低級アルキル、ピペリジニリデン−低級アルキルまたはＮ−低級アルキルピペリジニリデン−低級アルキル、例えば１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル、９−低級アルキル３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル−メチル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロ、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択される１個以上、好ましくは１個の置換基で置換されている低級アルキル基／部分である。
【００１２】
モノ−またはジ−置換アミノ（＝Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−置換アミノ）（また、モノ−またはジ置換アミノカルボニルあるいは他の該当基における）は、互いに独立して、例えば置換およびとりわけ非置換低級アルキルから選択される１または２個の基で置換されているアミノである。
【００１３】
ハロ（ゲン）は、好ましくはヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００１４】
置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、とりわけシクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、そして好ましくは、置換アリールについて記載の通りに置換されている。非置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、置換基を含まない対応する基である。
【００１５】
置換アリールは、好ましくは４〜８個の炭素原子を有する芳香族性基、とりわけフェニルであり、ここで当該基は、例えば置換もしくは非置換低級アルキル、例えばハロ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、ピペラジニル−低級アルキル、低級アルキルピペラジニル−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルピペラジニル、ピペリジニル−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルピペリジニル−低級アルキル、ピペリジニリデン−低級アルキルまたはＮ−低級アルキルピペリジニリデン−低級アルキル、例えば１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル；９−（低級アルキル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル−メチル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；低級アルコキシフェニル；ハロ−フェニル、（低級アルコキシフェニル）−フェニル；アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェノキシ、ピペリジニルオキシ、Ｎ−低級アルキルピペリジニル−オキシ、ハロ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロ、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、とりわけモルホリニル、ピペラジニル、低級アルキルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−低級アルキルピペリジニル、ピロリジニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキル）アミノ−ピロリジニルのような１個以上、好ましくは１または２個の基で置換されている。非置換アリールは、定義の通りであるが、置換基を含まない対応するアリールである。
【００１６】
置換もしくは非置換ヘテロシクリルは、４〜１０個の環員および好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、好ましくは飽和、部分飽和または不飽和モノ−もしくは二環式または二環基、例えばピロリジニル、２Ｈ−ピラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルメチルであり、当該基は、非置換であるか、または独立して例えば非置換であるかまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル以外の置換基を有する置換低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロプロピル、とりわけシクロプロピル、ハロ−フェニル、（低級アルコキシフェニル）−フェニルまたは低級アルコキシフェニル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロのような基から選択される、１個以上、好ましくは１または２個で置換されている。
【００１７】
低級アルキルカルボニルにおいて、低級アルキル基が所望により置換されているとき、存在する置換基は、好ましくは置換低級アルキルについて与えられたものから選択される１個以上である。Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル、例えばアセチルが好ましい。
【００１８】
低級アルコキシカルボニルにおいて、低級アルキル基が所望により置換されているとき、存在する置換基は、好ましくは置換低級アルキルについて与えられたものから選択される１個以上である。低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが好ましい。
【００１９】
低級アルキルスルホニル（＝低級アルキルＳ（＝Ｏ）２）−）において、低級アルキル基が所望により置換されているとき、存在する置換基は、好ましくは置換低級アルキルについて与えられたものから選択される１個以上である。低級アルキルスルホニル、例えばメタンスルホニルが好ましい。
【００２０】
置換もしくは非置換アリールスルホニルにおいて、置換もしくは非置換アリールは好ましくは上記定義のとおりである。
【００２１】
Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（置換アミノ）−カルボニル（＝Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイル）、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換アミノは、好ましくは上記定義のとおりである。Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、例えばメチルカルバモイルが好ましい。
【００２２】
低級アルコキシにおいて、低級アルキル基が所望により置換されているとき、存在する置換基は、好ましくは置換低級アルキルについて与えられたものから選択される１個以上である。低級アルコキシ、例えばメトキシが好ましい。
【００２３】
Ｒ７は好ましくはＨである。
【００２４】
Ｙは好ましくはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣＨ２、最も好ましくはＯである。
【００２５】
Ｚは好ましくはＣである。
【００２６】
Ｗは好ましくは、存在しない（すなわち、Ｒ２は式ＩのＮＨと直接結合している）。
【００２７】
Ｒ１は、好ましくはハロ、とりわけクロロ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばメトキシ−、イソブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、ヒドラジン、Ｎ−（Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ）−アルキル−アミノ、例えばＮ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル］−アミノまたはＮ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル］−アミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシメチルまたは低級アルコキシメチル、例えばメトキシメチルである。
【００２８】
Ｒ２は、好ましくはシクロヘキシル、フェニル、２Ｈ−ピラゾリルまたはピリジル、とりわけフェニルであり、当該基は独立して、低級アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル；ハロ−低級アルキル、例えばとりわけトリフルオロメチルまたはジフルオロエチル；シクロプロピル；低級アルコキシフェニル、例えば４−メトキシフェニル；ハロ−フェニル、例えば４−フルオロフェニル；（低級アルコキシフェニル）−フェニル、例えば４−（４−メトキシフェニル）フェニル；低級アルコキシ、とりわけメトキシ；フェノキシ；ピペリジニル−オキシ、例えばピペリジン−４−イルオキシ；Ｎ−低級アルキルピペリジニル−オキシ、例えば１−メチルピペリジン−４−イルオキシ；ハロ；ハロ−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ；モルホリニル、例えばとりわけモルホリン−４−イル；モルホリニル−低級アルキル、例えばとりわけモルホリン−４−イルメチル；ピペラジニル−低級アルキル；低級アルキルピペラジニル−低級アルキル、例えばとりわけ４−メチルピペラジン−１−イルメチル；ピペリジニル−低級アルキル、例えばピペリジン−４−イルメチル；Ｎ−低級アルキルピペリジニル−低級アルキル；例えば１−メチルピペリジン−４−イルメチル；ピロリジニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキル）アミノ−ピロリジニル；例えば３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−イル；ピペリジニリデン−低級アルキル、例えばピペリジン−４−イリデンメチル；およびＮ−低級アルキルピペリジニリデン−低級アルキル、例えば１−メチルピペリジン−４−イリデンメチルから成る群から選択される１個以上、とりわけ１または２個の置換基で置換されている。
【００２９】
Ｒ２は、とりわけ好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェノキシ、ハロゲン、メチルピペラジニルメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルピペリジニルメチルおよび４−メチルイミダゾル−１−イルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである。
【００３０】
ＡおよびＢの一方がＮであり、他方とＸがそれぞれＣＨである式Ｉの化合物が好ましい。
【００３１】
好ましい態様において、本発明は、
Ｒ１が、Ｈ；クロロ；ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、ＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮＨＣＯＯＣＨ３であり；
Ｒ２が、ハロＣ１−７アルキル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキルピペラジニルＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−７アルキルピペリジニルＣ１−７アルキルおよびＣ１−７アルキルイミダゾリルから成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されているフェニルであり；
Ａ、ＢおよびＸが独立して、Ｃ（Ｒ７）またはＮから選択されるが、１個以下のＡ、ＢおよびＸがＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が置換基であり；
ｎが０であり；
ＹがＯであり；
ＺがＣであり；
Ｗが存在せず；
Ｋが、ＮまたはＣであり、そして
ａ）  ＫがＣであるとき、
波線（
【化４】
2009532333.tif 000006
）で示される結合は二重結合であり、
Ｑが、
Ｏ−Ｎ
Ｓ−Ｎ
Ｏ−ＣＨおよび
Ｓ−ＣＨ
（各々の場合、左側のＯまたはＳ原子は式Ｉで示される結合によってＫと結合しており、右側のＮまたは（ＣＨの）炭素原子はＣと、式Ｉの破線（-----）によって示される結合を介して結合しており、前記破線で示される結合はＣとの二重結合である）から選択され；
そして実線（
【化５】
2009532333.tif 000007
）
で示される結合は単結合であるか；または
ｂ）  ＫがＮであるとき、波線で示される結合は単結合であり、
ＱはＮ＝ＣＨ
（ここで、左側のＮ原子は式Ｉで示される結合によってＫと結合しており、右側の（ＣＨの）炭素原子はＣと、式Ｉの破線によって示される結合を介して結合しており、前記破線で示される結合はＣとの単結合である）であり；
そして実線で示される結合は二重結合である、
式Ｉの化合物、もしくはその互変異性体、および／または（好ましくは薬学的に許容される）その塩に関する。
【００３２】
好ましい態様において、本発明は、式ＩＡ
【化６】
2009532333.tif 000008
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩に関する。
【００３３】
好ましい態様において、本発明は、式ＩＢ
【化７】
2009532333.tif 000009
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩に関する。
【００３４】
好ましい態様において、本発明は、式ＩＣ
【化８】
2009532333.tif 000010
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩に関する。
【００３５】
好ましい態様において、本発明は、式ＩＤ
【化９】
2009532333.tif 000011
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩に関する。
【００３６】
好ましい態様において、本発明は、式ＩＥ
【化１０】
2009532333.tif 000012
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩に関する。
【００３７】
好ましい態様において、本発明は、下記群から選択される化合物に関する：
６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドラジノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イルオキシ］−ピリミジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【００３８】
好ましい態様において、本発明は、下記群から選択される化合物に関する：
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
（４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルオキシ｝−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【００３９】
好ましい態様において、本発明は、下記群から選択される化合物に関する：
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−イソプロピル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−フェノキシ−フェニル）−アミド、および
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
【００４０】
（４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−ベンゾフラン−６−イルオキシ｝−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル）−アミド、
６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−アミド、
６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［３−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［３−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【００４１】
好ましい態様において、本発明は、下記群から選択される化合物に関する：
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−イソプロピル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−フェノキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
【００４２】
（４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ｝−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
および
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−フェニル）−アミド、
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−イソプロピル−フェニル）−アミド、
【００４３】
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【００４４】
本発明はまた、式Ｉ
【化１１】
2009532333.tif 000013
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ；低級アルキル；シアノ；−Ｃ０−Ｃ７−Ｏ−Ｒ３；−Ｃ０−Ｃ７−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり；
Ｒ２は、置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；置換アリール；または置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換低級アルキルカルボニルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ；置換もしくは非置換低級アルキル；低級アルキル基が所望により置換されている低級アルキルカルボニル；低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシカルボニル、低級アルキル基が所望により置換されている低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、およびＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（置換アミノ）−カルボニルから成る群から選択されるか；または一方が置換もしくは非置換アミノであり、他方がＲ４およびＲ５について記載の他の基の１個であり；
Ｒ６は、Ｈ；ＯＨ；置換もしくは非置換低級アルキル；低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ；または非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノであり；
Ａ、ＢおよびＸは、独立して、Ｃ（Ｒ７）またはＮから選択されるが、Ａ、ＢおよびＸの１個以下はＮであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロおよび置換もしくは非置換低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ９は置換基であり；
ｎは、０、１、２または３、好ましくは０であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；
ＺはＮまたはＣＨであり；
Ｗは存在しないかまたは、低級アルキレン、とりわけＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２であり；
ＫはＮまたはＣであり、そして
【００４５】
ａ）  ＫがＣであるとき、
波線（
【化１２】
2009532333.tif 000014
）で示される結合は二重結合であり、
Ｑは、
Ｏ−Ｎ
Ｓ−Ｎ
Ｏ−ＣＨおよび
Ｓ−ＣＨ
（各々の場合、左側のＯまたはＳ原子は式Ｉで示される結合によってＫと結合しており、右側のＮまたは（ＣＨの）炭素原子はＣと、式Ｉの破線（-----）によって示される結合を介して結合しており、前記破線で示される結合はＣとの二重結合である）から選択され；
そして実線（
【化１３】
2009532333.tif 000015
）
で示される結合は単結合であるか；または
ｂ）  ＫがＮであるとき、波線で示される結合は単結合であり、
ＱはＮ＝ＣＨ
（ここで、左側のＮ原子は式Ｉで示される結合によってＫと結合しており、右側の（ＣＨの）炭素原子はＣと、式Ｉの破線によって示される結合を介して結合しており、前記破線で示される結合はＣとの単結合である）であり；
そして実線で示される結合は二重結合である〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩に関する。
【００４６】
本発明はまた、式ＩＡＡ
【化１４】
2009532333.tif 000016
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびｎは上記定義のとおりである〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩に関する。
【００４７】
本発明はまた、式ＩＢＢ
【化１５】
2009532333.tif 000017
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびｎは上記定義のとおりである〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩に関する。
【００４８】
本発明はまた、式ＩＣＣ
【化１６】
2009532333.tif 000018
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびｎは上記定義のとおりである〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩に関する。
【００４９】
本発明はまた、式ＩＤＤ
【化１７】
2009532333.tif 000019
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびｎは上記定義のとおりである〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩に関する。
【００５０】
本発明はまた、式ＩＥＥ
【化１８】
2009532333.tif 000020
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は上記定義のとおりである〕
の化合物、その互変異性体および／またはその塩に関する。
【００５１】
本発明はまた、
Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキル）アミノカルボニル−アミノ、ヒドラジノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキル）−ヒドラジノ、アミノ−低級アルキルアミノ、Ｎ−（モノ−もしくはジ−低級アルキル）アミノ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルであり、
Ｒ２が、独立して低級アルキル、ハロ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、ピペラジニル−低級アルキル、低級アルキルピペラジニル−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルピペラジニル、ピペリジニル−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルピペリジニル−低級アルキル、ピペリジニリデン−低級アルキルまたはＮ−低級アルキルピペリジニリデン−低級アルキル、例えば１−メチルピペリジン−４−イリデンメチルから選択される１または２個の置換基で置換されたフェニル；９−（低級アルキル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル−メチル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；低級アルコキシフェニル；ハロ−フェニル、（低級アルコキシフェニル）−フェニル；アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェノキシ、ピペリジニルオキシ、Ｎ−低級アルキルピペリジニル−オキシ、ハロ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロ、またはモルホリニル、ピペラジニル、低級アルキルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−低級アルキルピペリジニル、ピロリジニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキル）アミノ−ピロリジニルから成る群から選択される置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；
またはＲ２が、非置換であるかまたは、低級アルキルおよびハロ−フェニル、（低級アルコキシフェニル）−フェニルまたは低級アルコキシフェニルで置換された２Ｈ−ピラゾリルであり；
Ａが、ＣＨまたはＮであり、そしてＢがＣＨまたはＮであるが、ＡおよびＢの１個以下がＮであり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃ、好ましくはＯまたはＳであり；
Ｒ８が、水素または低級アルキル、好ましくは水素である、
式Ｉの化合物またはその互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
複数形を化合物、塩、医薬組成物、疾患等に用いるとき、これは１個の化合物、塩等についても意味することを意図している。
【００５３】
遊離形の式Ｉの化合物と、例えば式Ｉの化合物、互変異性体または互変異性体混合物、およびそれらの塩の精製または同定における中間体として用いることができる塩を含むそれらの塩形の密接な関係に鑑みて、これらの化合物についてのあらゆる本明細書の記載は、適当かつ便宜であるとき、そして特に記載が無い限り、これらの化合物の対応する互変異性体、これらの化合物の互変異性体混合物、これらの化合物のＮ−オキシド、またはこれらのいずれかの塩についても言及しているものと理解される。互変異性体は、例えばアミノまたはヒドロキシが、二重結合によって隣接する原子と結合している炭素原子と結合しているとき（例えばケト−エノールまたはイミン−エナミン互変異性）に存在し得る。
【００５４】
所望により存在する式Ｉの化合物の不斉炭素原子は、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）立体配置で、好ましくは（Ｒ）または（Ｓ）立体配置で存在し得る。二重結合または環での置換基は、シス−（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得る。化合物はしたがって、異性体の混合物として、または好ましくは純粋な異性体として存在し得る。
【００５５】
塩は、好ましくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
【００５６】
塩形成基は、塩基性または酸性を有する基またはラジカルである。少なくとも１個の塩基性基または少なくとも１個の塩基性ラジカル、例えばアミノ、ペプチド結合を形成しない２級アミノ基またはピリジルラジカルを有する化合物は、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸と、または適当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくはオキサル酸、またはアミノ酸、例えばアルギニンまたはリシン、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、芳香族性−脂肪族カルボン酸、例えばマンデル酸もしくは桂皮酸、ヘテロ芳香族性カルボン酸、例えばニコチン酸もしくはイソニコチン酸、脂肪族スルホン酸、例えばメタン−、エタン−もしくは２−ヒドロキシエタンスルホン酸、または芳香族性スルホン酸、例えばベンゼン−、ｐ−トルエン−もしくはナフタレン−２−スルホン酸と、酸付加塩を形成し得る。様々な塩基性基が存在するとき、モノ−もしくはポリ−酸付加塩を形成することができる。
【００５７】
酸性基、カルボキシ基またはフェノールヒドロキシ基を有する化合物は、金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンとのアンモニウム塩、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンとの塩を形成し得る。塩の混合物が可能である。
【００５８】
酸性基および塩基性基のいずれもを有する化合物は、分子内塩を形成し得る。
単離または精製のために、ならびに中間体としてさらに用いる化合物の場合、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩を用いることも可能である。薬学的に許容される、非毒性の塩のみが治療目的で使用することができ、したがってそれらの塩が好ましい。
【００５９】
「処置」または「治療」なる用語は、当該疾患、とりわけ下記疾患の予防的または好ましくは治療的（これらに限定されないが、軽減、治癒、症状緩和、症状減少、キナーゼ調節および／またはキナーゼ阻害を含む）処置を意味する。
【００６０】
上記または下記「使用」なる用語が記載されているとき（動詞または名詞として）（式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関係する）、適当かつ便宜であるとき、特に記載が無い限り、これは本発明の下記態様のいずれか１個以上をそれぞれ含む：タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における使用、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための使用、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における１種以上の式Ｉの化合物の使用方法、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための１種以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物の使用、およびタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置において使用するための１種以上の式Ｉの化合物。とりわけ、処置される疾患およびしたがって式Ｉの化合物の「使用」のために好ましい疾患は、本明細書に記載のタンパク質キナーゼ依存性（「依存性」は、「単なる依存」だけでなく「支持」も意味する）疾患、とりわけ本明細書に記載の増殖性疾患、よりとりわけ、これらのいずれか１種以上、またはｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｒａｆキナーゼ、例えばとりわけＢ−Ｒａｆ、トランスフェクション間再配列（ＲＥＴ）がん原遺伝子遺伝子、血小板由来増殖性因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、Ｌｃｋ、Ｈｃｋおよび最もとりわけ血管内皮増殖性因子（ＶＥＧＦ−Ｒ）、例えばとりわけＶＥＧＦ−Ｒ２の１種以上、またはこれらのいずれか１種以上の変異体に依存する他の疾患から選択され、したがって式Ｉの化合物は、（とりわけ異常に高い発現、構造的活性化および／または変異キナーゼの場合）前記キナーゼまたはそれらが関与する経路の１種以上の活性に依存するキナーゼ依存性疾患、とりわけ本明細書に記載のキナーゼの１種以上に依存する疾患の処置に使用することができる。
【発明の効果】
【００６１】
式Ｉの化合物は、有用な薬理学的特性を有し、そしてキナーゼ依存性疾患の処置において例えば増殖性疾患の処置用薬剤として有用である。
【００６２】
式Iの化合物のｃ−Ａｂｌタンパク質チロシンキナーゼ活性阻害剤としての効果を、下記のとおりに示すことができる：
インビトロ酵素アッセイを、９６ウェルプレートで、Geissler et al.のCancer Res. 1992; 52:4492-4498に記載のフィルター結合アッセイの通りに、下記変更を加えて行う。ｃ−ＡｂｌのＨｉｓタグ化キナーゼドメインをクローン化し、バキュロウイルス／Ｓｆ９系で、Bhat et al.のJ.Biol.Chem. 1997; 272:16170-16175に記載の通りに発現させる。３７ｋＤのタンパク質（ｃ−Ａｂｌキナーゼ）を、コバルト金属キレートカラムで、次にアニオン交換カラムで２工程方法で精製して、１−２ｍｇ／ＬのＳｆ９細胞を得る（Bhat et al.、上記文献）。クーマシーブルー染色後ＳＤＳ−ＰＡＧＥで測定すると、ｃ−Ａｂｌキナーゼの純度は＞９０％である。アッセイは、（全体積３０μＬ）：ｃ−Ａｂｌキナーゼ（５０ｎｇ）、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０６μＣｉ／アッセイ［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ（５μＭ  ＡＴＰ）を含み、１％  ＤＭＳＯの存在下で３０μｇ／ｍｌ  ポリ−Ａｌａ，Ｇｌｕ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ−６：２：５：１（Ｐｏｌｙ−ＡＥＫＹ、Sigma P1152）を用いる。反応を、１０μＬの２５０ｍＭ  ＥＤＴＡを加えて停止させ、そして３０μＬの反応混合物を予めＭｅＯＨに５分間浸漬し、水で洗浄し、０．５％  Ｈ３ＰＯ４に５分間浸漬し、真空源を取り外した真空マニフォールドに乗せたＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＰＶＤＦ膜（Millipore, Bedford, MA, USA）に移す。全サンプルをスポットした後、真空を接続し、各ウェルを２００μＬ  ０．５％  Ｈ３ＰＯ４で濯ぐ。膜を取り外し、シェーカー上で０．５％  Ｈ３ＰＯ４（４回）およびエタノールで１回洗浄する。膜を周囲温度で乾燥し、Packard TopCount９６ウェルフレームに乗せ、そして１０μＬ／ウェルのMicroscint TM（Packard）を加えた後、測定する。この試験系を用いると、式Ｉの化合物は、０．００１〜１００μＭ、通常０．０５〜５μＭの範囲の阻害のＩＣ５０値を示す。
【００６３】
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害を、捕捉ＥＬＩＳＡによって下記のとおり測定することができる：ｐ２１０  Ｂｃｒ−Ａｂｌ発現ベクターｐＧＤｐ２１０Ｂｃｒ／Ａｂｌ  （３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ）でトランスフェクトしたマウス脊髄前駆細胞系３２Ｄｃｌ３を、J Griffin（Bazzoni et al., J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996); Zhao et al., Blood 90, 4687-9 (1997)）から得る。細胞は構造的に活性なａｂｌキナーゼで融合ｂｃｒ−ａｂｌタンパク質を発現し、増殖因子とは独立して増殖する。細胞をＲＰＭＩ  １６４０（AMIMED；カタログ番号1-41F01）、１０％胎児ウシ血清、２ｍＭグルタミン（Gibco）（「完全培地」）中に展開し、凍結培地（９５％  胎児ウシ血清、５％  ジメチルスルホキシド（SIGMA, D-2650）中、バイアルあたり２×１０６細胞のアリコートを凍結して製造する。解凍後、細胞を最大１０〜１２代実験のために用いる。抗体抗−ａｂｌ  ＳＨ３ドメイン（Upstate Biotechnologyから、カタログ番号06-466）をＥＬＩＳＡに用いる。ｂｃｒ−ａｂｌリン酸化の検出のために、ZYMED（カタログ番号03-7722）のアルカリホスファターゼ（ＰＹ１０（ＡＰ））で標識化した、抗ホスホチロシン抗体Ａｂ  ＰＹ２０を用いる。比較および対照化合物、メタンスルホン酸塩（モノメシレート）形態の（Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（STI571）（Gleevec（登録商標）またはGlivec（登録商標）、Novartisとして市販されている）を用いる。１０ｍＭの原液をＤＭＳＯで製造し、−２０℃で貯蔵する。細胞アッセイのために、原液を完全培地で２段階で（１：１００と１：１０）希釈して、出発濃度１０μＭを得て、その後完全培地で連続３倍希釈を行う。この方法を用いると溶解度の問題に遭遇しない。式Ｉの試験化合物を同様に処理する。アッセイのために、５０μｌ中２００’０００個の３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ細胞をウェルあたり、９６ウェル丸底組織培養プレートに播種する。ウェルあたり試験化合物の連続３倍希釈５０μｌを、３連で細胞に加える。試験化合物の最終濃度は、例えば５μＭ以下〜０．０１μＭである。未処理細胞を対照として使用する。化合物を細胞と共に９０分間、３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートし、その後組織培養プレートを１３００ｒｐｍで遠心分離し（Beckman GPR遠心分離器）、ペレット細胞を除去しないように注意しながら注意深く吸引して上清を除去する。細胞ペレットを、１５０μｌの溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  塩化ナトリウム、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％  ＮＰ−４０（非イオン性界面活性剤、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany）、２ｍＭ  オルト−バナデートナトリウム、１ｍＭ  フェニルメチルスルホニルフルオライド、５０μｇ／ｍｌ  アプロチニンおよび８０μｇ／ｍｌ  ロイペプチン）を加えて溶解させ、ＥＬＩＳＡに速やかに用いるか、または使用するまで−２０℃で貯蔵する。
【００６４】
抗−ａｂｌ  ＳＨ３ドメイン抗体を、ウェルあたり５０μｌのＰＢＳ中２００ｎｇで、黒色ＥＬＩＳＡプレート（Packard HTRF-96黒色プレート；6005207）に一晩４℃でコーティングする。０．０５％  ツイーン２０（PBST）および０．５％  ＴｏｐＢｌｏｃｋ（Juro, カタログ番号TB 232010）を含む２００μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した後、残りのタンパク質結合部位を２００μｌ／ウェルのＰＢＳＴ、３％  ＴｏｐＢｌｏｃｋで４時間、室温でブロックし、その後未処理または試験化合物処理細胞（ウェルあたり２０μｇの全タンパク質）の溶解液５０μｌと、３−４時間、４℃でインキュベーションする。３回洗浄後、ブロッキングバッファーで０．５μｇ／ｍｌに希釈した５０μｌ／ウェルのＰＹ２０（ＡＰ）（Zymed）を加え、一晩（４℃）インキュベートする。全インキュベーション工程について、プレートをプレートシーラー（Costar, カタログ番号3095）で被覆する。最終的にプレートを、さらに３回洗浄バッファーで、そして１回脱イオン水で洗浄し、その後Ｅｍｅｒａｌｄ  ＩＩを含む９０μｌ／ウェルのＡＰ基質ＣＰＤＳｔａｒ  ＲＴＵを加える。Packard Top Seal（商標）−Ａプレートシーラー（カタログ番号6005185）でシールしたプレートを、４５分間室温暗所でインキュベートし、Packard Top Count Microplate Scintillation Counter（Top Count）で１秒あたりの数（ＣＰＳ）を測定して蛍光を定量する。最終最適化版のＥＬＩＳＡのために、９６ウェル組織培養プレート中で処理および溶解させた５０μｌ細胞増殖溶解物を、直接これらのプレートから、Upstateの５０ｎｇ／ウェルのウサギポリクローナル抗−ａｂｌ−ＳＨ３ドメインＡＢ  ０６−４６６でプレコーティングしたＥＬＩＳＡプレートに移す。抗ホスホチロシンＡＢ  ＰＹ２０（ＡＰ）の濃度を０．２μｇ／ｍｌに減少させることができる。上記の通り洗浄し、ブロッキング、蛍光基質とインキュベーションする。定量を下記の通りに行う：未処理３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ細胞の溶解物で得られたＥＬＩＳＡ読み出し（ＣＰＳ）と、アッセイバックグラウンド（細胞溶解物を含まない全成分）の読み出しの差を計算し、これらの細胞に存在する構造的にリン酸化されたｂｃｒ−ａｂｌタンパク質を１００％とする。ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ活性における化合物の活性は、ｂｃｒ−ａｂｌリン酸化の減少率として表現される。ＩＣ５０の値を、用量応答曲線から画像内挿または外挿で決定する。式Ｉの化合物は、ここで、１０ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【００６５】
式Ｉの化合物のｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果を、下記の通りに示すことができる：
ＢａＦ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲベータおよびＢａＦ３−ＫｉｔＤ８１６Ｖは、ＢａＦ３マウスｐｒｏＢ−細胞リンパ腫細胞誘導体［ＢａＦ３細胞系はGerman Collection of Microorganisms and Cell Cultures（ＤＳＭＺ）, Braunschweig, Germanyから入手可能である］であり、これはＴｅｌ融合活性化ＰＤＧＦβ−Ｒ野生型（Golub T.R. et al., Cell 77(2): 307-316, 1994）またはＤ８１６Ｖ変異活性化ｃ−ｋｉｔでそれぞれ安定に変換することによってＩＬ−３非依存性とされている。細胞を、２％  Ｌ−グルタミン（Animed # 5-10K50-H）および１０％  胎児ウシ血清（ＦＣＳ、Animed # 2-01F16-I）を補ったＲＰＭＩ−１６４０（Animed # 1-14F01-I）中で培養する。野生型、未トランスフェクトＢａＦ３細胞を、１０Ｕ／ｍｌ  ＩＬ−３（マウスインターロイキン−３、Roche # 1380745）を加えた上記培地で維持する。細胞を新鮮な培地で、９６ウェルプレートに播種した５０μｌのアリコートあたり最終密度３×１０５細胞に希釈する（ウェルあたり１．５×１０４細胞）。５０μｌの２×化合物溶液を加える。内部対照として、キナーゼ阻害剤ＰＫＣ４１２を共通して用いる。ＤＭＳＯ（最終濃度０．１％）で処理した対照細胞を、増殖対照（１００％増殖とする）として用いる。さらに、プレートブランク値を、１００μｌの培地を含み、細胞を腹生井ウェルで共通して測定する。ＩＣ５０測定を、１０μＭで出発する８つの試験化合物３倍連続希釈に基づいて行う。細胞を４８時間３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベーションした後、細胞生存に対する阻害剤の効果を、基本的に前出の通り（O’Brien J. et al., Eur. J. Biochem. 267: 5421-5426, 2000）、レザズリンナトリウム塩染料減少アッセイ（AlamarBlueアッセイとして商業的に知られている）によって評価する。１０μｌのＡｌａｍａｒＢｌｕｅをウェルあたり加え、プレートを６時間、３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートする。その後、Ｇｅｍｉｎｉ  ９６ウェルプレートリーダー（Molecular Devices）を用いて、下記設定で蛍光を測定する：励起５４４ｎｍ、放出５９０ｎｍ。得られた生データをＥｘｃｅｌファイル形式に出力する。データ分析のために、プレートブランク値を全てのデータポイントから引く。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ読み出しによる化合物の抗増殖性効果を対照細胞の値の割合を１００％として計算した。ＩＣ５０値を、ＸＬｆｉｔソフトウェアプログラムを用いて決定する。式Ｉの化合物は、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦβ−Ｒについて、０．００１〜２０μＭ、とりわけ０．００１〜０．１μＭの範囲のＩＣ５０を示す。
【００６６】
ヒト配列の活性Ｒａｆキナーゼ、例えば活性Ｂ−Ｒａｆタンパク質を、昆虫細胞からバキュロウイルス発現系を用いて精製する。Ｒａｆ阻害を、ＩκＢ−αでコーティングし、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋでブロックした９６ウェルマイクロプレート中で試験する。ＩκＢ−αのＳｅｒｉｎｅ  ３６でのリン酸化を、ホスホ−ＩκＢ−α特異的抗体（Cell Signaling #9246）、抗マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ結合２次抗体（Pierce # 31320）、およびアルカリホスファターゼ基質、ＡＴＴＯＰＨＯＳ（Promega, #S101）を用いて検出する。
【００６７】
ＲＥＴキナーゼ阻害を下記の通りに測定する：
クローニングおよび発現：バキュロウイルスドナーベクターｐＦＢ−ＧＳＴＸ３を用いて、ヒトＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ａの細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域６５８−１０７２（Swiss prot No. Q9BTB0）（これは、ＲＥＴの野生型キナーゼドメイン（ｗｔＲＥＴ）およびＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂに対応し、活性化ループＭ９１８Ｔの活性化変異によってｗｔＲＥＴとは異なる）を発現する組換えバキュロウイルスを製造する。ｗｔＲＥＴの細胞質ドメインのコーディング配列を、ＰＣＲによってｃＤＮＡライブラリーから特異的プライマーを用いて増幅する。ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂを、Ｍ９１８Ｔ変異をもたらす部位指定変異導入によって製造する。増幅したＤＮＡフラグメントおよびｐＦＢ−ＧＳＴＸ３ベクターを、ＳａｌＩおよびＫｐｎＩで消化してライゲーションに適合するように製造する。これらのＤＮＡフラグメントのライゲーションによって、バキュロウイルスドナープラスミドｐＦＢ−ＧＸ３−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２ＡおよびｐＦＢ−ＧＸ３−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂをそれぞれ得る。
【００６８】
ウイルス製造：キナーゼドメインを含むバキュロウイルスドナープラスミドを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞系（GIBCO）にトランスフェクトし、トランスフェクトした細胞を選択的寒天プレートに播種する。（バクテリアによって担持される）融合配列がウイルスゲノムに挿入されていないコロニーは青である。１個の白色コロニーを取り出し、ウイルス性ＤＮＡ（bacmid）をバクテリアから、標準的なプラスミド精製方法によって単離する。Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１細胞（American Type Culture Collection）を２５ｃｍ２フラスコ中で、ウイルス性ＤＮＡで、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ試薬を用いてトランスフェクトする。
【００６９】
Ｓｆ９細胞のタンパク質発現：トランスフェクト細胞培養物およびウイルス含有培地をトランスフェクト脂肪培養物から回収し、感染のために用いて、その力価を上昇させる。２ラウンドの感染の後に得られたウイルス含有培地を、大規模タンパク質発現に使用する。大規模タンパク質発現のために、１００ｃｍ２丸組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートを播種し、ウイルス含有培地（約５ＭＯＩ）１ｍｌで感作した。１００ｃｍ２の１０−２０細胞ペレットを、５０ｍｌの氷冷溶解バッファー（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  ＮＰ−４０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）に再懸濁する。細胞を氷上で１５分間撹拌し、５，０００ｒｐｍｓで２０分間遠心分離する。
【００７０】
ＧＳＴタグ化タンパク質の精製：遠心分離した細胞溶解物を２ｍｌ  グルタチオン−セファロースカラム（Pharmacia）にロードし、１０ｍｌの２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２００ｍＭ  ＮａＣｌで３×洗浄する。ＧＳＴタグ化タンパク質を２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ還元グルタチオン、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％  グリセロールの１０回適用（各１ｍｌ）によって溶出し、−７０℃で保存する。
【００７１】
酵素活性の測定：精製ＧＳＴ−ｗｔＲＥＴまたはＧＳＴ−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂタンパク質でのチロシンタンパク質キナーゼアッセイを、１５ｎｇのＧＳＴ−ｗｔＲＥＴまたはＧＳＴ−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂタンパク質、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３μｇ／ｍｌ  ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１％  ＤＭＳＯ、２．０μＭ  ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ  ０．１μＣｉ）を含む最終体積３０μＬで行う。活性を、［γ３３Ｐ］ＡＴＰからポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１への３３Ｐの取り込みを測定することによって、阻害剤の存在下または非存在下で、アッセイする。アッセイを、９６ウェルプレートで、周囲温度で１５分間、上記条件下で行い、２０μＬの１２５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えて終了させる。その後、４０μＬの反応混合物を、予め５分間ＭｅＯＨで浸漬し、水で濯ぎ、５分間０．５％  Ｈ３ＰＯ４で浸漬し、真空源を取り外した真空マニフォールドに乗せたＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＰＶＤＦ膜（Millipore）に移す。全サンプルをスポットした後、真空を接続し、各ウェルを２００μＬ  ０．５％  Ｈ３ＰＯ４で濯ぐ。膜を取り外し、シェーカー上で１．０％  Ｈ３ＰＯ４（４回）およびエタノールで１回洗浄する。膜を周囲温度で乾燥し、Packard TopCount９６ウェルフレームに乗せ、そして１０μＬ／ウェルのMicroscint TM（Packard）を加えた後、測定する。ＩＣ５０値は、２連で４濃度（通常、０．０１、０．１、１および１０μＭ）の各化合物の阻害率の直線回帰分析によって計算する。タンパク質キナーゼ活性の１単位を、３７℃で［γ３３Ｐ］ＡＴＰから基質タンパク質に移った１ｎｍｏｌｅの３３Ｐ／分／タンパク質のｍｇとして定義する。式Ｉの化合物は、０．００５〜２０μＭ、とりわけ０．０１〜１μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【００７２】
ＶＥＧＦ−Ｒ１阻害を、下記の通り示すことができる：試験を、Ｆｌｔ−１  ＶＥＧＦ−受容体チロシンキナーゼを用いて行う。詳細な方法は下記の通りである：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ  ｐＨ７．５、３ｍＭ  マンガンジクライド（ＭｎＣｌ２）、３ｍＭ  マグネシウムクロライド（ＭｇＣｌ２）および３μｇ／ｍｌ  ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（Sigma, Buchs, Switzerland）、８μＭ  ［３３Ｐ］−ＡＴＰ（０．２μＣｉ／バッチ）、１％  ジメチルスルホキシド、および０〜５０μＭの試験化合物の、３０μｌのキナーゼ溶液（Ｆｌｔ−１のキナーゼドメイン、Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990]、特異的活性によって、阻害剤なしのサンプルで１分あたり４０００−６０００カウント［ｃｐｓ］を達成するために）を、共に１０分間室温でインキュベートする。１０μｌ  ０．２５Ｍ  エチレンジアミンテトラアセテート（ＥＤＴＡ）  ｐＨ７を加えて反応を終了させる。複数チャンネルディスペンサー（LAB SYSTEMS, USA）を用いて、アリコート２０μｌを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅマイクロタイターフィルターマニフォールドに取り込み、真空に接続したＰＶＤＦ（＝ポリビニルジフルオライド）Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ  Ｐ膜（Millipore, USA）にアプライする。液体の完全な除去後、膜を４回、０．５％  リン酸（Ｈ３ＰＯ４）を含むバッチで連続的に洗浄し、振盪しながら１０分間インキュベートし、Hewlett Packard TopCount Manifoldに乗せ、そして１０μｌ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）（β−シンチレーションカウンター液； Packard USA）を加えた後、放射活性を測定する。ＩＣ５０値を、３濃度（通常、０．０１、０．１、および１μＭ）の各化合物の阻害率の直線回帰分析によって決定する。式Ｉの化合物によって見出され得るＩＣ５０値は、０．００１〜１００μＭ、とりわけ０．０１〜２０μＭの範囲である。
【００７３】
上記試験と同様に、本発明の化合物のＶＥＧＦ−Ｒ２チロシンキナーゼ阻害剤としての効果を、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼＫＤＲを用いて試験することができる。この試験において、Ｆｌｔ−１キナーゼドメインの代わりに、ＫＤＲキナーゼドメインを用いる（Parast et al., Biochemistry 37 (47), 16788-801 (1998)）。この試験を行うときに上記試験と異なる点は、ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（８μｇ／ｍｌ）、ＭｎＣｌ２（１ｍＭ）およびＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）の濃度のみである。この例における式Ｉの化合物は、０．００１μＭ〜２０μＭ、好ましい化合物はとりわけ１ｎＭ〜５００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する。
【００７４】
ＶＥＧＦ誘導性受容体自己リン酸化の阻害を、細胞で、例えばヒトＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ）を恒久的に発現する、６ウェル細胞培養プレート中完全培養培地（１０％胎児ウシ血清＝ＦＣＳを含む）に播種し３７℃、５％  ＣＯ２で約８０％コンフルエンシーを示すまでインキュベートしたトランスフェクトＣＨＯ細胞で、インビトロ実験で行うことができる。試験する化合物を培養培地（ＦＣＳを含まない、０．１％ウシ血清アルブミンを含む）で希釈し、細胞に加える。（対照は、試験化合物を含まない培地を含む）。３７℃で２時間インキュベーションした後、組換えＶＥＧＦを加え；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ｎｇ／ｍｌである。さらに５分間、３７℃でインキュベーションした後、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝化食塩水）で２回洗浄し、速やかにウェルあたり１００μｌの溶解バッファーに溶解させる。溶解物を遠心分離して細胞核を除去し、市販のタンパク質アッセイ（BIORAD）を用いて上清のタンパク質濃度を測定する。溶解物を速やかに使用するか、または所望により、−２０℃で貯蔵することができる。
【００７５】
サンドイッチＥＬＩＳＡを行い、ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化を測定する：モノクローナル抗体ＶＥＧＦ−Ｒ２（例えばMab 1495.12.14；H. Towbin, Novartisが製造、または同等のモノクローナル抗体）を黒色ＥＬＩＳＡプレート（PackardのOptiPlate（商標）HTRF-96）に固定する。プレートを洗浄し、残りの遊離タンパク質結合部位を、ツイーン２０（登録商標）（ポリオキシエチレン（１０）ソルビタンモノラウレート、ICI/Uniquema）（ＰＢＳＴ）を含むリン酸緩衝化食塩水中３％  ＴｏｐＢｌｏｃｋ（登録商標）（Juro、カタログ番号TB232010）で飽和させる。細胞溶解物（ウェルあたりタンパク質２０μｇ）をこれらのプレート中で一晩、４℃で、アルカリホスファターゼと結合した抗ホスホチロシン抗体（ＰＹ２０：ZymedのＡＰ）と共にインキュベートする。（プレートを再び洗浄しそして）抗ホスホチロシン抗体の捕捉ホスホチロシン受容体との結合を、蛍光ＡＰ基質（ＣＤＰ−Ｓｔａｒ、使用準備済み、Ｅｍｅｒａｌｄ  ＩＩを含む； Applied Biosystems）を用いて示す。蛍光をPackard Top Count Microplate Scintillation Counterで測定する。陽性対照（ＶＥＧＦで刺激）のシグナルと、陰性対照（ＶＥＧＦで刺激せず）のものとの差は、ＶＥＧＦ−誘導性ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化（＝１００％）に対応する。試験物質の活性を、ＶＥＧＦ−誘導性ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化の阻害率として計算し、サイダ磯谷の半分を誘導する物質の濃度をＩＣ５０（５０％阻害の阻害用量）と定義する。ここで式Ｉの化合物は、０．００１〜２０μＭ、好ましい化合物はとりわけ０．００１〜０．５μＭの範囲のＩＣ５０を示す。
【００７６】
強力なＶＥＧＦ受容体阻害剤としての式Ｉの化合物の特性に基づき、式Ｉの化合物は、とりわけ脱制御血管形成に関連する疾患、とりわけ眼の新血管形成によって引き起こされる疾患、とりわけ網膜症、例えば糖尿病性網膜症または加齢性黄斑変性、乾癬、フォン・ヒッペル・リンダウ病、血管芽細胞腫、血管腫、メサンギウム細胞増殖性障害、例えば慢性もしくは急性腎臓疾患、例えば糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群または移植片拒絶、またはとりわけ炎症性腎疾患、例えば糸球体腎炎、とりわけメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症、糖尿病性ネフロパシー、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性疾患、急性炎症、例えばリウマチ性関節炎、繊維性障害（例えば肝硬変）、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、例えば多発性硬化症、およびとりわけ腫瘍性疾患、例えばがん（とりわけ固形腫瘍、または白血病）、例えばとりわけ乳がん、アデノカルシノーマ、結直腸がん、肺がん（とりわけ非小細胞性肺がん）、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がんまたは前立腺がん、ならびに骨肉腫、とりわけ多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、ＡＭＭ（原発性骨髄線維症）、中皮腫、神経膠腫およびグリア芽腫の処置に適している。式Ｉの化合物はまた、とりわけ腫瘍の転移性拡大および微小転移巣の増殖を予防するのに適している。式Ｉの化合物は、それらのキナーゼとしての活性のため、移植に関連する処置においても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７７】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の好ましい群について、上記一般的な定義から置換基の定義を合理的に、例えば１個以上全部までの一般的な定義を、より具体的な定義で、またはとりわけ好ましいとして特徴付けられている定義に置き換えて用いることができる。
【００７８】
式Ｉの化合物を、他の化合物について原理は当業者に既知であるが本発明の化合物の製造に適用するとき新規である方法と同様に製造し、そしてとりわけ、下記「実施例」に記載の通りに、または同様の方法によって製造する。
【００７９】
例えば、式Ｉの化合物を、ａ）ＹがＯであり、そして他の基が式Ｉの化合物について定義のとおりである化合物の製造のために、式ＩＩ
【化１９】
2009532333.tif 000021
〔式中、Ｋ、Ｑ、Ｚ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｎ、波線で示される結合、破線で示される結合および実線で示される結合は式Ｉで与えられる意味を有している〕
のヒドロキシル化合物を、式ＩＩＩ
【化２０】
2009532333.tif 000022
〔式中、Ｒ１、Ｘ、ＡおよびＢは式Ｉの化合物で定義の通りであり、Ｈａｌはハロ、とりわけクロロまたはブロモであり、そしてＲａはＸが窒素でない（したがって、Ｃ−Ｒａを形成する）ときにのみ存在しており、水素またはハロ、とりわけクロロまたはブロモである〕
のハロ化合物と反応させ、そしてＲａがハロであるとき貴金属触媒の存在下で水素に水素で還元する工程；
または
【００８０】
ｂ）式ＩＶ
【化２１】
2009532333.tif 000023
〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、ｎ、Ｋ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、波線で示される結合、破線で示される結合および実線で示される結合は式Ｉで定義の通りである〕
のカルボン酸またはその反応性誘導体を、式Ｖ
【化２２】
2009532333.tif 000024
〔式中、ＷおよびＲ２は式Ｉの化合物で定義の通りである〕
のアミノ化合物と反応させる工程；
および、所望により、式Ｉの化合物を式Ｉの異なる化合物に変換する工程、得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換する工程、得られた遊離形の化合物をその塩に変換する工程、および／または得られた式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離する工程；
によって製造することができる。
【００８１】
ａ）の反応は、好ましくは適当な溶媒および塩基の存在下で、例えばＮ−メチルピロリジン中で、リン酸アルカリ金属、例えばリン酸カリウムの存在下で、例えば０℃から対応する反応混合物の還流温度までの温度で行う。
【００８２】
Ｒａが水素であるときハロＲａの水素への還元は、その後、例えば好ましくは担体、例えば炭上の貴金属触媒、例えばパラジウムまたはプラチナの存在下で、適当な溶媒、例えば水、テトロヒドロフランまたはその混合物、および３級窒素塩基、例えばトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン中で、例えば０℃から対応する反応混合物の還流温度までの温度で行う。
【００８３】
ｂ）のアミド結合形成は、好ましくは式ＩＶのカルボン酸の反応性誘導体が低級アルキルエステル（カルボキシ基の代わりにＣＯ−Ｏ−低級アルキルを有する）であるとき、例えばＬｅｗｉｓ酸、とりわけトリ−低級アルキルアルミニウム、例えばトリメチルアルミニウムを式Ｖのアミンに、例えば適当な溶媒、例えばトルエン中で、例えば０〜３０℃で最初に加え、その後式ＩＶの低級アルキルエステルを所望により他の溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、例えば３０〜１２０℃に加熱して加えて；または、反応性誘導体がカルボン酸ハロゲニド（式ＩＶのカルボキシ基の代わりに、Ｈａｌがハロ、好ましくはクロロまたはブロモであるＣＯ−Ｈａｌ基を有する；例えば式ＩＶの遊離カルボン酸を塩化オキサリルと、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中で、例えば０〜５０℃で反応させて得ることができる）であるとき、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中で、例えば０〜５０℃で；またはインサイチュで式ＩＶのカルボン酸の反応性誘導体を、通常の縮合剤、例えばＨＢＴＵ、ＨＡＴ等を用いて形成させて；
Ｌｅｗｉｓ酸介在Ｎ−アシル化によって行う。
【００８４】
式ＩＡの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換することができる。
例えば、Ｒ１がアミノまたは−Ｃ１−Ｃ７−ＮＨ２である式Ｉの化合物をアルキル化またはアシル化してＲ１が−Ｃ０Ｃ７−ＮＲ４Ｒ５（式中、少なくとも１個のＲ４およびＲ５は置換もしくは非置換低級アルキルである）である式Ｉの化合物を（例えば適当な置換もしくは非置換低級アルキルハロゲニドまたは−トルエンスルフェートと反応させて；または対応するアシルハロゲニド、例えば低級アルキルクロロホルミエート（chloroformiate)と、適当な溶媒および／または３級窒素塩基、例えばピリジンの存在下で、例えば０〜５０℃の範囲の温度でアシル化させて）得ることができる。
【００８５】
同様の反応によって、Ｒ１が−Ｃ０−Ｃ７−Ｒ３であり、Ｒ３が置換もしくは非置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換アルキルカルボニルである式Ｉの化合物を、対応する置換もしくは非置換アルキルハロゲニドまたはアルキルカルボニル−ハロゲニドとそれぞれアルキル化またはアシル化させることによって得ることができる。
【００８６】
Ｒ１がハロ、例えばクロロまたはブロモである式Ｉの化合物を、式Ｈ−ＮＲ４Ｒ５のアミンと、例えば適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、例えば０〜５０℃で反応させて、Ｒ１がＮＲ４Ｒ５である対応する式Ｉの化合物に変換することができる。
【００８７】
Ｒ１がシアノである式Ｉの化合物（Ｒ１がハロである対応する式Ｉの化合物を適当な溶媒、例えばＤＭＳＯおよび／または水、１，４−ジアゾビシクロ［２，２，２］オクタンおよびアルカリ金属シアニド、例えばＫＣＮの存在下で反応させて、例えば１０〜７０℃で反応させて得ることができる）を、例えばＲ１が−Ｃ１−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りである）である対応する化合物に、第１に式ＩのＲ１＝−ＣＨ２−ＮＨ２化合物に、例えば適当な溶媒、例えばＴＨＦ、および水性ＮＨ３（例えば２５％）の存在下で、水素化触媒、例えばＲａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌの存在下で水素化して変換し、そして次にアミノ化合物をアシル化またはアルキル化させて水素以外の対応するＲ４および／またはＲ５基を（例えば式Ｒ４−Ｈａｌおよび／またはＲ５−Ｈａｌ（Ｒ４およびＲ５は式Ｉで定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲン、例えばクロロまたはブロモである）の化合物を用いて）導入して変換することができる。
【００８８】
ハロＲ１を−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ基に、例えば対応する式Ｉのハロ化合物を３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン、触媒、例えばＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］２、およびＲ６が置換もしくは非置換、例えばエタノールである低級アルコキシである式Ｒ６Ｈのアルコールの存在下で、そしてＣＯ−雰囲気下で高温（例えば１００〜１４０ｂａｒでオートクレーブ中で）で対応するＲ１＝Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６化合物に反応させて変換することができる。これは例えば、Ｒ６がヒドロキシである対応する化合物に、加水分解によって、例えば塩基、例えばリチウムヒドロキシドの存在下で、水および／または適当な有機溶媒、例えばテトロヒドロフラン中で、変換することができる。所望により、置換もしくは非置換アミノを得られるＲ１＝ＣＯＯＨ化合物に、Ｒ６が非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノである対応するアミンＲ６−Ｈで、例えばカルボキシＲ１化合物、３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジン、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドおよび縮合剤、例えばプロピルホスホン酸無水物を用いて、導入することができる。
【００８９】
Ｒ１がメチルである式Ｉの化合物を、Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＲ３（Ｒ３は式Ｉの化合物について定義の通りであり、とりわけ低級アルキルである）である式Ｉの化合物に、最初にそれをＲ１の代わりにハロ−ＣＨ２−、例えばブロモメチルが存在する式Ｉ＊の化合物に、例えばメチル化合物をＮ−ブロモスクシンイミドおよびα，α−アゾビシソブチロニトリルと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で、高温、例えば８０℃で、強い光の存在下で反応させて変換し、次に式Ｉ＊の化合物のブロモメチルを、式Ｒ３−Ｏ−Ｍｅｔ（Ｍｅｔはアルカリ金属、例えばＮａである）のアルコール化合物と、対応するアルコール  Ｒ３−ＯＨの存在下で反応させて、Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＲ３である対応する式Ｉの化合物に変換して、変換することができる。
【００９０】
少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩を、自体公知の方法で製造することができる。例えば、塩基性基（例えば塩基性窒素）を有する式Ｉの化合物の酸付加塩を、常套の方法、例えば式Ｉの化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理して得ることができる。酸性基を有する式Ｉの化合物の塩を、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物で、例えば対応するヒドロキシド、カルボネート、または水素カルボネート、例えばナトリウムまたは水酸化カリウム、カルボネートまたは水素カルボネートで、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適当な有機アミンで、化学量論的量またはわずかに過剰の塩形成試薬を好ましくは使用して、化合物を処理することによって形成させることができる。酸および塩基塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の分子内塩を、例えば塩、例えば酸付加塩を等電点に、例えば弱塩基での中和によって、またはイオン交換試薬での処理によって形成させることができる。
【００９１】
式Ｉの化合物の塩（＝本発明の化合物）を、常套の方法で、遊離化合物に変換することができ；金属またはアンモニウム塩を、例えば適当な酸で処理して、および酸付加塩を、例えば適当な塩基性薬剤で処理して、異なる塩に変換することができる。何れの場合にも、適当なイオン交換試薬を用いることができる。
【００９２】
式Ｉの化合物の立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物を、それ自体公知の方法で、適当な分割方法で、それらの対応する異性体に分割することができる。例えばジアステレオマー混合物を、分画結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分離および同様の方法で、それらの個々のジアステレオマーに分割することができる。この分割は、出発化合物の段階で、または式Ｉの化合物自体で行うことができる。エナンチオマーをジアステレオマー塩の形成によって、例えばエナンチオマー−純粋なキラル酸と形成する塩によって、またはクロマトグラフィー方法によって、例えばＨＰＬＣによって、キラルリガンドを有するクロマトグラフィー基質を用いて、分割することができる。化合物の立体異性体の、それらのラセミ混合物からの分割に適用可能な技術のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見出すことができる。
【００９３】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に既知の方法で製造することができる（例えば、さらに詳しくは、 Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照）。例えば、適当なプロドラッグを、本発明の非誘導化化合物を適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカルボネート等）と反応させることで製造することができる。
【００９４】
本発明の化合物の保護誘導体を、当業者に既知の方法で製造することができる。保護基の作成とそれらの除去について適用可能な技術の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見出すことができる。対応する保護基を、適当な段階で、式Ｉの化合物の製造の任意の段階で導入、使用および除去することができる。
【００９５】
本発明の化合物を、溶媒和物（例えば水和物）として、簡便に製造、または本発明の方法において形成することができる。本発明の化合物の水和物を、水性／有機溶媒混合物から、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いて再結晶化することによって簡便に製造することができる。
【００９６】
中間体および最終生成物を標準的な方法、例えばクロマトグラフ法、分配法、（再）結晶化等を用いて後処理および／または精製することができる。
【００９７】
とりわけ式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＩＶの、出発物質および中間体（各々の場合、その塩も含む）を、実施例または対照例に記載の方法と同様に、当業者に既知の方法と同様に製造することができ、および／またはそれらは商業的に入手可能である。
【００９８】
出発物質を、例えば好ましくは、下記のとおりに製造することができる：
出発物質および中間体のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｋ、Ｑ、ｎ、波線によって示される結合、破線によって示される結合および／または実線によって示される結合において、これらの記号は好ましくは、特に記載が無い限り、式Ｉの化合物について与えられた意味を有する。
【００９９】
式Ｉの化合物の製造において用いられる出発物質は、既知であるか、既知の方法によって製造することができるか、または商業的に入手可能である。とりわけ、式Ｉの化合物の製造において出発物質として用いるアニリンを、ＷＯ  ０３／０９９７７１、ＷＯ  ０５／０５１３６６に記載の通りに、またはそれと同様に製造することができ、商業的に入手可能であるか、または既知の方法によって製造することができる。出発物質および適当な製造方法はまた、同時継続特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００４０３０（２００６年６月８日、ＷＯ２００６／０５９２３４として公開、これを本明細書において、とりわけかかる物質および製造方法について、出典明示により本明細書の一部とする）から、ならびに当該出願の対照例から推定することができる。
【０１００】
式ＩＩの化合物の１つの態様である式ＩＩＣ
【化２３】
2009532333.tif 000025
の化合物（例えばＹがＯである上記式ＩＣの化合物の製造に適している）を、例えば１，３−６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（例えばJ. Am. Chem. Soc. 97(1974), 7305によって入手可能である）を対応するベンジルオキシ化合物と、下記実施例１、工程１．１に示すとおりに反応させて得ることができる。６−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、実施例１、工程１．２の方法で、またはそれと同様に、上記定義の式Ｖのアミノ化合物と反応させ、その後６−ベンジル保護基を触媒的水素化によって、例えば実施例１、工程１．３に記載のとおりに除去することができる。かくして式ＩＩＣの化合物を入手する。
【０１０１】
これと同様に、式ＩＩの化合物の１つの態様である式ＩＩＤ
【化２４】
2009532333.tif 000026
の化合物（例えばＹがＯである上記式ＩＤの化合物の製造に適している）を、例えば６−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（実施例６、工程６．１参照）から、上記式Ｖの化合物と工程２０．６に記載の反応によって、またはそれと同様に、対応するアミドに反応させ、その後６−メトキシ基のメチルを、工程６．２に記載の通りにまたはそれと同様に、塩化メチレン中ＢＢｒ３で切断して対応する式ＩＩＤの化合物を得ることによって得ることができる。
【０１０２】
式ＩＩＡ
【化２５】
2009532333.tif 000027
の化合物（例えばＹがＯである上記式ＩＡの化合物の製造に適している、式ＩＩの化合物の１つの態様である）を、例えば６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例９、工程９．４参照）から、式Ｖの化合物と、実施例９に記載のものと同様の反応条件で上記の通り反応させて、式ＩＩＡの対応する化合物を得ることによって製造することができる。
【０１０３】
式ＩＩＢ
【化２６】
2009532333.tif 000028
の化合物（例えばＹがＯである上記式ＩＢの化合物の製造に適している、式ＩＩの化合物の１つの態様である）を、例えば６−ヒドロキシ−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１２、工程１２．３参照）から、式Ｖの化合物と、実施例２６．４および所望により２６．５に記載の通り、またはそれと同様の反応条件で上記の通り反応させて、式ＩＩＢの対応する化合物を得ることによって製造することができる。
【０１０４】
式ＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、当業者に既知の方法によって製造することができるか、および／または当該技術分野において既知である。
【０１０５】
式ＩＶの化合物またはその反応性カルボン酸誘導体を、例えば下記の通り、製造することができる：
式ＶＩ
【化２７】
2009532333.tif 000029
〔式中、記号Ｋ、ＱおよびＺ、ならびに波線、破線および実線の結合は、式Ｉの化合物について与えられている意味を有し、そしてＡｌｋは低級アルキルである〕
の化合物を、例えば実施例に記載の通りに製造することができる。例えば、いくつかの代表的な式ＶＩの出発物質を、下記の通り製造することができる：式ＩＣの化合物の出発物質としての１，３−６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（式ＶＩの化合物の１つの態様）を、例えばJ. Am. Chem. Soc. 97(1974), 7305の通りに得ることができ；式ＩＤの化合物の出発物質としての６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸低級アルキルエステルを、６−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（実施例６、工程６．１参照）から、標準的な方法による低級アルカノールとのエステル化、および得られた生成物の６−メトキシ基を実施例６、工程６．２に記載の条件と同様に変換して、得ることができ；式ＶＩの化合物のさらなる態様としての６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例９、工程９．４参照）を式ＩＡの化合物のための出発物質として用いることができる。式ＶＩの化合物のさらなる態様としての６−ヒドロキシ−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１２、工程１２．３参照）を、式ＩＢの化合物のための出発物質として使用することができる。６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１５、工程１５．６参照）を、例えば除去により、式ＩＥの化合物のための出発物質として使用することができる。Ｒ８および１個以上の置換基Ｒ９（ｎ＝１、２または３）が存在する対応する式ＶＩの化合物を、対応する出発物質および試薬を用いて同様の方法で製造することができる。式ＶＩのエステルを上記方法ｂ）の方法に直接用いるか、または遊離カルボン酸に変換することができる。
【０１０６】
置換基Ｒ９（ｎ＝１、２または３）および／またはＲ８が存在する対応する式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤおよびＩＩＥの化合物を、式ＩＩＡ〜ＩＩＥのものと同様に製造することができる。
【０１０７】
対応する式ＩＶの化合物を製造するために、式ＶＩの化合物を上記定義の式ＩＩＩの化合物と、上記方法ａ）に定義の反応条件で反応させることができる（式ＩＩＩの化合物での式ＩＩの化合物に代えて、式ＶＩの化合物の反応）。
【０１０８】
記載の通りに得ることができる式ＩＶのＯＨが代わりにＳＨである化合物を、Ｏを含む出発物質の代わりに適当なＳを含むものを用いて、例えば実施例１２、工程１２．１に記載の通りに得ることができる。式ＩＩの（または式Ｉの、その場合さらなる変換反応である）化合物におけるＹ＝Ｓを、Ｓ（＝Ｏ）（スルフィニル）またはＳ（＝Ｏ）２（スルホニル）に、例えば対照例５９（Ｈ２Ｏ２で）または対照例６０（酢酸の存在下でＫＭｎＯ４で）に記載の通りに酸化させることができる。それらを、ＹがそれぞれＳ、ＳＯまたはＳＯ２である式Ｉの化合物の製造のための別の方法において使用することができる。
【０１０９】
式Ｖのアミノ化合物は、当業者に既知であるかまたは、実施例および／または対照例に記載のとおりに製造することができる。
【０１１０】
一般的な方法条件
下記を、一般的に本明細書に記載の全ての方法に適用するが、本明細書に具体的に記載の反応条件が好ましい：
本明細書に記載のあらゆる反応において、適当または望まれるとき、具体的に記載されていなくとも、ある反応に酸化することを意図しない官能基を保護するために保護基を用いることができ、そしてそれらは適当または所望の段階で導入および／または除去することができる。したがって、保護基の使用を含む反応は、保護および／または脱保護の具体的な記載が存在しない反応が本明細書に記載されているとき、常に可能なものとして含まれる。
【０１１１】
この開示の範囲内において、とりわけ望まれる式ＩＡの最終生成物の構造ではない容易に除去し得る基のみが、文脈でそうでないことが示されない限り、「保護基」を意味する。かかる保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの除去に適当な反応は、例えば標準的参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に（すなわち、望ましくない２次的反応の発生なしに）、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理的条件下で（例えば酵素的切断によって）、除去可能であることである。
【０１１２】
全ての上記工程を、自体公知の反応条件、好ましくは具体的に記載のもので、溶媒または希釈剤なし、または通常、存在下で（好ましくは溶媒または希釈剤は使用する試薬に不活性でありそれらを溶解する）、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばＨ＋形態の例えばカチオン交換剤なしまたは存在下で、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度で、大気圧下で、または加圧下が適当であるとき、密閉容器内で、および／または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０１１３】
任意の具体的な反応に適当である溶媒は、具体的に記載のもの、または例えば水、エステル、例えば低級アルキル低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖状または分枝鎖状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいはこれらの混合物、例えば水溶液から、方法の記載に他の記載が無い限り、選択される。かかる溶媒混合物はまた、後処理、例えばクロマトグラフィーまたは分配において使用することができる。
【０１１４】
本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用し、そして残りの工程を行う方法、または出発物質を反応条件下で形成するかまたは誘導体の形態、例えば保護形もしくは塩形で用いる方法の形態に関し、あるいは本発明の方法によって得られる化合物を反応条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形にも関する。本発明の方法において、これらの出発物質が好ましく使用され、好ましいと記載されている式ＩＡの化合物を得る。本発明はまた、新規中間体および／または出発物質に関する。実施例に記載のものと同一または類似の反応条件および新規中間体がとりわけ好ましい。
【０１１５】
薬学的方法、製造等
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、治療的（本発明のより広い局面において予防的）処置におけるそれらの使用、またはキナーゼ依存性疾患、とりわけ上記の好ましい疾患の処置法、前記使用のための化合物、およびとりわけ前記使用のための、医薬組成物およびそれらの製造に関する。
【０１１６】
本発明はまた、インビボで式Ｉの化合物それ自体に変換される式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。したがって、式Ｉの化合物についてのあらゆる記載は、適当かつ便宜であるとき、対応する式Ｉの化合物のプロドラッグも言及しているものと理解される。
【０１１７】
本発明の薬学的に許容される化合物は、例えば、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、１種以上の無機または有機、固体または液体の薬学的に許容される担体（担体物質）と共にまたは混合物で含む、医薬組成物中に存在するか、またはその製造のために使用することができる。
【０１１８】
本発明はまた、温血動物、とりわけヒト（または温血動物、とりわけヒトに由来する細胞または細胞系、例えばリンパ球）に投与するのに適した、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置（本発明のより広い局面において、予防（＝に対する予防）を含む）のための医薬組成物であって、好ましくは前記阻害に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む組成物に関する。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、温血動物（とりわけヒト）に、経腸、例えば経鼻、直腸もしくは経口、または非経腸、例えば筋肉内もしくは静脈内投与のためのものであり、有効量の薬理学的有効成分を単独で、または顕著な量の薬学的に許容される担体と共に含む。有効成分の投与量は、温血動物の種、体重、年齢および個体の状態、個体の薬物動力学データ、処置する疾患および投与形態に依存する。
【０１２０】
本発明はまた、タンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患および／または増殖性疾患の処置方法であって、（上記疾患に対して）予防的またはとりわけ治療上有効量の本発明の式Ｉの化合物、またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、上記疾患のいずれかを有する、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含んで成る方法に関する。
【０１２１】
温血動物、例えば体重約７０ｋｇのヒトに投与する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、好ましくは約３ｍｇ〜約１０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１．５ｇ、最も好ましくは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ／ヒト／日であり、好ましくは例えば同じサイズであり得る１〜３回の投与に分割される。通常、子供には成人投与量の半分を投与する。
【０１２２】
医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明の医薬組成物は例えば、単位投与形態、例えばアンプル、バイアル、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。
【０１２３】
本発明の医薬組成物を、自体公知の方法で、例えば常套の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または調剤方法によって製造することができる。
【０１２４】
式Ｉの化合物を、他の抗増殖性薬剤との組合せにおいて有利に用いることもできる。かかる抗増殖性薬剤には、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物性代謝拮抗剤；プラチナ化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物、およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質もしくは脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がん遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置に用いる薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；およびロイコボリンが含まれる。
【０１２５】
「アロマターゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲン生産、すなわち基質アンドロステネジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへのそれぞれの変換を阻害する化合物に関する。当該用語には、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、およびとりわけ非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、例えばＡＲＯＭＡＳＩＮの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。フォルメスタンは、例えばＬＥＮＴＡＲＯＮの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。ファドロゾールは、例えばＡＦＥＭＡの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。アナストロゾールは、例えばＡＲＩＭＩＤＥＸの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。レトロゾールは、例えばＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。アミノグルテチミドは、例えばＯＲＩＭＥＴＥＮの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。アロマターゼ阻害剤である化学療法薬剤を含む本発明の組合せ剤は、ホルモン応答陽性腫瘍、例えば乳がんの処置にとりわけ使用される。
【０１２６】
「抗エストロゲン剤」なる用語は、本明細書において使用するときエストロゲンの効果とエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物を意味する。かかる用語には、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドが含まれる。タモキシフェンは、例えばＮＯＬＶＡＤＥＸの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えばＥＶＩＳＴＡの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。フルベストラントは、ＵＳ  ４，６５９，５１６に記載の通りに製剤することができるか、またはそれは例えば、ＦＡＳＬＯＤＥＸの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。抗エストロゲン剤である化学療法薬剤を含む本発明の組合せ剤は、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳がんの処置にとりわけ使用できる。
【０１２７】
「抗アンドロゲン剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、男性ホルモンの生物学的効果を阻害することができるあらゆる物質に関し、そしてこれらに限定されないが、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、例えばＵＳ  ４，６３６，５０５に記載の通りに製剤することができるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）が含まれる。
【０１２８】
「ゴナドレリンアゴニスト」なる用語には、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含む。ゴセレリンはＵＳ  ４，１００，２７４に開示されており、そして例えば、ＺＯＬＡＤＥＸの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。アバレリクスは、例えばＵＳ  ５，８４３，９０１に記載の通りに製剤することができる。
【０１２９】
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」なる用語には、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（camptothecian）およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）が含まれる。イリノテカンは、例えばＣＡＭＰＴＯＳＡＲの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、例えばＨＹＣＡＭＴＩＮの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。
【０１３０】
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」なる用語には、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、例えばＥＴＯＰＯＰＨＯＳの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。テニポシドは、例えばＶＭ  ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。ドキソルビシンは、例えばＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。エピルビシンは、例えばＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。イダルビシンは、例えばＺＡＶＥＤＯＳの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。ミトキサントロンは、例えばＮＯＶＡＮＴＲＯＮの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。
【０１３１】
「微小管活性化剤」なる用語は、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、および微小管重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカノイド、例えばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリド、コヒチンおよびエポチロン、およびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤもしくはその誘導体を含む。パクリタキセルは、例えばＴＡＸＯＬの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。ドセタキセルは、例えばＴＡＸＯＴＥＲＥの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。硫酸ビンブラスチンは、例えばＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。硫酸ビンクリスチンは、例えばＦＡＲＭＩＳＴＩＮの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。ディスコデルモリドは、例えばＵＳ  ５，０１０，０９９に記載の通りに入手することができる。エポチロン誘導体には、ＷＯ  ９８／１０１２１、ＵＳ  ６，１９４，１８１、ＷＯ  ９８／２５９２９、ＷＯ  ９８／０８８４９、ＷＯ  ９９／４３６５３、ＷＯ  ９８／２２４６１およびＷＯ  ００／３１２４７に記載のものも含まれる。エポチロンＡおよび／またはＢがとりわけ好ましい。
【０１３２】
「アルキル化剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、例えばＣＹＣＬＯＳＴＩＮの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。イフォスファミドは、例えばＨＯＬＯＸＡＮの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。
【０１３３】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物に関する。これには、ＷＯ  ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩が含まれる。それはさらに、とりわけＳｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。
【０１３４】
「抗新生物代謝拮抗剤」なる用語には、これらに限定されないが、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサート；エダトレキサート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメテトレキシドが含まれる。カペシタビンは、例えばＸＥＬＯＤＡの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。ゲムシタビンは、例えばＧＥＭＺＡＲの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができるモノクローナル抗体、トラスツズマブも含まれる。
【０１３５】
「プラチナ化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えばＣＡＲＢＯＰＬＡＴの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。オキサリプラチンは、例えばＥＬＯＸＡＴＩＮの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。
【０１３６】
「タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物、およびさらなる抗血管形成化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが：タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば下記のものを含む：
ａ）繊維芽増殖因子受容体（ＦＧＦ−Ｒ）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；
ｂ）インシュリン様増殖因子受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−ＩＲを阻害する化合物、例えばＷＯ  ０２／０９２５９９に記載の化合物；
ｃ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；
ｄ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；
ｅ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；
ｆ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーのメンバー、またはＰＩ（３）キナーゼファミリー、またはＰＩ（３）−キナーゼ関連キナーゼファミリー、および／または悪しくリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、およびとりわけＵＳ  ５，０９３，３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例には、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ  ４３−９００６、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ  １、Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物、例えばＷＯ  ００／０９４９５に記載のもの；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）が含まれる；
【０１３７】
ｇ）タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート（ＧＬＩＶＥＣ／ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチン。チルホスチンは好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物またはその薬学的に許容される塩、とりわけベンジリデンマロノニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロノニトリル（malonirile）から選択される化合物、または二基質キノリンクラスの化合物、よりとりわけＴｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  Ａ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ  ９９；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ  ２１３；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ  １７４８；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ  ４９０；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  Ｂ４４；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  Ｂ４４（＋）エナンチオマー；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ  ５５５；ＡＧ  ４９４；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ  ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ  ６８０４１０、アダホスチン）から成る群から選択されるいずれかの化合物である；
ｈ）受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモまたはヘテロダイマーとして、ＥＧＦ−Ｒ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドと結合する化合物、タンパク質または抗体であり、そしてとりわけ、ＷＯ  ９７／０２２６６、例えば実施例３９の化合物、またはＥＰ  ０  ５６４  ４０９、ＷＯ  ９９／０３８５４、ＥＰ  ０５２０７２２、ＥＰ  ０  ５６６  ２２６、ＥＰ  ０  ７８７  ７２２、ＥＰ  ０  ８３７  ０６３、ＵＳ  ５，７４７，４９８、ＷＯ  ９８／１０７６７、ＷＯ  ９７／３００３４、ＷＯ  ９７／４９６８８、ＷＯ  ９７／３８９８３および、とりわけＷＯ  ９６／３０３４７（例えばＣＰ  ３５８７７４として知られている化合物）、ＷＯ  ９６／３３９８０  （例えば化合物ＺＤ  １８３９）およびＷＯ  ９５／０３２８３  （例えば化合物ＺＭ１０５１８０）に、一般的かつ具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、セツキシマブ、Ｉｒｅｓｓａ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、およびＷＯ  ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体。
【０１３８】
さらなる抗血管形成化合物には、それらの活性について他の機構を有する、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係な化合物、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【０１３９】
タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０１４０】
細胞分化プロセスを誘導する化合物は、例えばレチン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロール、またはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
【０１４１】
「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
【０１４２】
「ｍＴＯＲ阻害剤」なる用語は、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１４３】
「ビスホスホネート」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。「エトリドン酸」は、例えばＤＩＤＲＯＮＥＬの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。「クロドロン酸」は、例えばＢＯＮＥＦＯＳの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。「チルドロン酸」は、例えばＳＫＥＬＩＤの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。「パミドロン酸」は、例えばＡＲＥＤＩＡ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。「アレンドロン酸」は、例えばＦＯＳＡＭＡＸの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。「イバンドロン酸」は、例えばＢＯＮＤＲＡＮＡＴの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。「リセドロン酸」は、例えばＡＣＴＯＮＥＬの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。「ゾレドロン酸」は、例えばＺＯＭＥＴＡの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。
【０１４４】
「ヘパラナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ヘパリンサルフェート分解を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物に関する。当該用語には、これらに限定されないが、ＰＩ  ８８が含まれる。
【０１４５】
「生物学的応答調節剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、リンフォカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを意味する。
【０１４６】
「Ｒａｓ発がん遺伝子アイソフォーム（例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓ）の阻害剤」は、本明細書において使用するとき、Ｒａｓの発がん遺伝子活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を意味する。
【０１４７】
「テロメラーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、テロメラーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１４８】
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１４９】
「プロテアソーム阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、プロテアソームの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物には、例えばＰＳ−３４１およびＭＬＮ  ３４１が含まれる。
【０１５０】
「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ阻害剤」）なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤バチマスタットおよびその経口的に生物利用なアナログ、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ  ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含む。
【０１５１】
「血液学的悪性疾患の処置に用いる薬剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦｌｔ−３の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；ならびにＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を含む。
【０１５２】
「Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物」なる用語は、とりわけＦｌｔ−３を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１５３】
「ＨＳＰ９０阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を、ユビキチンプロテアソーム経路を介して分解する、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１５４】
「抗増殖性抗体」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ−ＤＭ１、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗−ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体は、例えば無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の無傷抗体から形成される複数特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す抗体フラグメントを意味する。
【０１５５】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、式Ｉの化合物を標準的な白血病治療と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に用いられる治療と組み合わせて、使用することができる。とりわけ、式Ｉの化合物を例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばＤａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ、Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ、ＣａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍおよびＰＫＣ４１２との組合せで投与することができる。
【０１５６】
コード番号、一般名または商品名で同定される活性薬剤の構造は、標準的概説書「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行版、またはデータベース、、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。
【０１５７】
式Ｉの化合物との組合せにおいて用いることができる上記化合物は、文献、例えば上記文献に記載のとおりに製造および投与することができる。
【０１５８】
式Ｉの化合物を、既知の治療法、例えばホルモンの投与またはとりわけ放射線と組み合わせて有利に用いることもできる。
【０１５９】
式Ｉの化合物は、とりわけ放射線療法に感受性が乏しい腫瘍の処置のために、とりわけ放射線増感剤として用いることができる。
【０１６０】
「組合せ剤」は、１個の単位投与形態における固定された組合せ剤、または式Ｉの化合物と組合せパートナーを独立して同時に、または別個に、とりわけ組合せパートナーが共同的、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で、またはそのいずれかの組合せで、投与することができる組合せ投与のためのパーツのキットを意味する。
【０１６１】
好ましい式Ｉの化合物（本発明の医薬組成物、方法および使用のためにも好ましい）、その互変異性体および／または塩を、従属クレームから推測することができ、これを参照により本明細書の一部とする。
【０１６２】
本発明は、とりわけ、実施例に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６３】
下記実施例を、本発明を説明するために、その範囲を限定することなく、提供する。
【実施例】
【０１６４】
実施例
温度は摂氏度で測定している。特に記載が無い限り、反応は室温で、Ｎ２雰囲気下で行う。
各物質が動いた距離と溶離剤が動いた距離の比を示すＲｆ値を、薄層クロマトグラフィーで、それぞれ記載の溶媒系を用いて、シリカゲル薄層プレート（Merck, Darmstadt, Germany）で決定する。
【０１６５】
【表１】
2009532333.tif 000030
【表２】
2009532333.tif 000031
【０１６６】
ＨＰＬＣ条件：
直線グラジエント２０−１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）とＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）で１３分＋１００％  ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）で５分；２１５ｎｍで検出、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、２５または３０℃。カラム：Nucleosil 120-3 C18（１２５×３．０ｍｍ）。
【０１６７】
遊離体として用いるアニリン：
【化２８】
2009532333.tif 000032
殆どの個々のアニリンは、商業的に入手可能であるか、またはＷＯ  ０３／０９９７７１、ＷＯ  ０５／０５１３６６もしくはＷＯ  ０５／０６３７２０に記載されているか、あるいはそれらに例示の誘導体と同様に製造することができる。
【０１６８】
実施例１：６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化２９】
2009532333.tif 000033
２９４ｍｇ（０．９１ｍＭｏｌ）６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（工程１．３）、１４９ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）２，４−ジクロロピリミジンおよび４２６ｍｇ（２．０ｍＭｏｌ）Ｋ３ＰＯ４の５ｍｌ  ＮＭＰ混合物を、２０ｈ、ｒｔで撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および５％  クエン酸水溶液で希釈し、水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９９：１）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３５；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ４９：１）：Ｒｆ＝０．６６。
【０１６９】
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１．１：６−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
０．９８ｇ（４．７３ｍＭｏｌ）６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル［製造方法は：J. Am. Chem. Soc. 97 (1974), 7305参照］の１００ｍｌ  アセトン溶液に、５４５μｌ（４．７３ｍＭｏｌ）ベンジルクロライド、３．０８ｇ（９．４６ｍＭｏｌ）Ｃｓ２ＣＯ３および１０ｍｇ  ＮａＩを加える。混合物を２ｈ、ｒｔで、そして５ｈ、５６℃で撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、１０ｇ  ＳｉＯ２を加えた後に濃縮する。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２）の先端に乗せ、表題化合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１→８：２→７：３で溶出した：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２９８；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）：Ｒｆ＝０．５４。
【０１７０】
工程１．２：６−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
乾燥容器中で、９９μｌ（０．７９ｍＭｏｌ）３−トリフルオロメチル−アニリンを１４ｍｌ  トルエンに溶解させ、１０℃に冷却する。１．２ｍｌのＭｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ；２．４ｍＭｏｌ）をシリンジで加える。ｒｔで１ｈの後、２３６ｍｇ（０．７９ｍＭｏｌ）６−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルの３ｍｌ  ＴＨＦ溶液を加え、反応混合物を２５ｍｉｎ、油槽中で１１０℃で撹拌する。溶液を氷で冷却し、３０ｍｌのｓａｔ．  ＮＨ４Ｃｌで加水分解する。１５ｍｉｎ撹拌後、ＥｔＯＡｃおよびＣｅｌｉｔｅを加える。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、固体をＥｔＯＡｃおよび水で洗浄し、水相を濾液から分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ−１］＝４１１；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）：Ｒｆ＝０．５１。
【０１７１】
工程１．３：６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２０２ｍｇ（０．４９ｍＭｏｌ）６−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの６ｍｌ  ＴＨＦ溶液を、７０ｍｇ  Ｐｄ／Ｃ（１０％、Engelhard 4505）の存在下で水素化し、濾過し、濾液を濃縮し、ヘキサンから粉砕して表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ−１］＝３２１；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）：Ｒｆ＝０．５１。
【０１７２】
別の方法：
工程１．１＊：６−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
０．８０ｇ（３．８６ｍＭｏｌ）６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル［製造方法：J. Am. Chem. Soc. 97 (1974), 7305参照］の８ｍｌ  ＤＭＦ溶液に、１．１６ｇ（１７ｍＭｏｌ）イミダゾルおよび２．１５ｍｌ  クロロトリイソプロピルシラン（９５％；９．７ｍＭｏｌ）を加える。５０ｍｉｎ後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を１０％  クエン酸溶液、水（２回）および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２９：１）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３６４；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）：Ｒｆ＝０．５。
【０１７３】
工程１．２＊：６−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
乾燥容器中で、２０７μｌ（１．６６ｍＭｏｌ）３−トリフルオロメチル−アニリンを２８ｍｌ  トルエンに溶解させ、１０℃に冷却する。２．５ｍｌ  Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ；５．０ｍＭｏｌ）をシリンジで加える。ｒｔで１ｈ後、６０２ｍｇ（１．６６ｍＭｏｌ）６−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルの６ｍｌ  ＴＨＦ溶液を加え、反応混合物を３０ｍｉｎ、油槽中で１１０℃で撹拌する。溶液を氷で冷却し、７０ｍｌのｓａｔ．  ＮＨ４Ｃｌで加水分解する。１５ｍｉｎ撹拌後、ＥｔＯＡｃおよびＣｅｌｉｔｅを加える。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、固体をＥｔＯＡｃおよび水で洗浄し、水相を濾液から分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ−１］＝４７７；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １９：１）：Ｒｆ＝０．３０。
【０１７４】
工程１．３＊：６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１ＭのＢｕ４ＮＦのＴＨＦ溶液５．５ｍｌを、１．０４５ｇ（２．１８ｍＭｏｌ）６−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの２５ｍｌ  ＴＨＦ溶液に加える。５５ｍｉｎ後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を水およびＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮する。ヘキサン中で粉砕して表題化合物を得る。
【０１７５】
実施例２：６−（２−ヒドラジノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化３０】
2009532333.tif 000034
２５ｍｇ（０．０５８ｍＭｏｌ）６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを２ｍｌ  ＴＨＦに溶解させる。９．２μｌ（０．１９ｍＭｏｌ）ヒドラジン水和物を３回で、２４ｈにわたって加えて表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１２．９。
【０１７６】
実施例３：６−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化３１】
2009532333.tif 000035
５０ｍｇ（０．１１５ｍＭｏｌ）６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを５ｍｌ  ＴＨＦに溶解させ、２５０μｌ  メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ；０．５０ｍＭｏｌ）を加え、溶液を密封管中で２０ｈ撹拌する。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（逆相；Gilson）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１４．０。
【０１７７】
実施例４：６−（ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化３２】
2009532333.tif 000036
乾燥容器中で、４６μｌ（０．３５ｍＭｏｌ）４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アニリンを６ｍｌ  トルエンに溶解させ、１０℃に冷却する。５５０μｌ  Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ；１．１ｍＭｏｌ）をシリンジで加える。ｒｔで１ｈ後、１０１ｍｇ  （０．３５ｍＭｏｌ）６−（ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルの１．２５ｍｌ  ＴＨＦ溶液を加え、反応混合物を２５ｍｉｎ、油槽中で１１０℃で撹拌する。工程１．２に記載のとおりに後処理して、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ−１］＝４１９；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
【０１７８】
出発物質を下記の通りに製造する：
工程４．１：６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
２．７ｇ（１８．１ｍＭｏｌ）２，４−ジクロロピリミジン、４．１２ｇ（１９．９ｍＭｏｌ）６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル［製造方法：J. Am. Chem. Soc. 97 (1974), 7305参照］および８．４５ｇ（３９．８ｍＭｏｌ）Ｋ３ＰＯ４の９０ｍｌ  ＮＭＰ溶液を、２２ｈ、ｒｔで撹拌する。混合物を０．５ｌのＣＨ２Ｃｌ２および０．９ｌの５％クエン酸溶液で希釈する。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３２０；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ４９：１）：Ｒｆ＝０．４２。
【０１７９】
工程４．２：６−（ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
３ｍｌ  ＤＭＦ中の３００ｍｇ（０．９３８ｍＭｏｌ）６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび２６２μｌ（１．８８ｍＭｏｌ）Ｅｔ３Ｎを、１２０ｍｇ  Ｐｄ／Ｃ（１０％；Engelhard 4505）の存在下で水素添加する。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に再溶解させ、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（コンビフラッシュ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１→４：１）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８６；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）：Ｒｆ＝０．３０。
【０１８０】
実施例５：｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イルオキシ］−ピリミジン−２−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ａおよび６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド  Ｂ
【化３３】
2009532333.tif 000037
３８μｌ（０．３０ｍＭｏｌ）３−トリフルオロメチル−アニリンを６ｍｌ  トルエンに溶解させ、１０℃に冷却する。０．４６ｍｌ  Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ；０．９２ｍＭｏｌ）をシリンジで加える。ｒｔで１ｈ後、１２１ｍｇ（０．３０ｍＭｏｌ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルの３ｍｌ  ＴＨＦ溶液を加え、反応混合物を２０ｍｉｎ、油槽中で１１０℃で撹拌する。工程１．２に記載の通り後処理し、クロマトグラフィー（コンビフラッシュ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １９：１→１：１）および逆相クロマトグラフィーによって、ＡおよびＢを得る。Ａ：ＭＳ：［Ｍ−１］＝５１４；Ｂ：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１６。
【０１８１】
出発物質を下記の通りに製造する：
工程５．１：６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１．４ｇ（４．３ｍＭｏｌ）６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（工程４．１）の３２ｍｌ  ジオキサン溶液を、蒸発によって繰り返し脱気し、Ｎ２でフラッシュする。２．１ｇ（６．４４ｍＭｏｌ）Ｃｓ２ＣＯ３、７７ｍｇ（０．１３ｍＭｏｌ）４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、３９．３ｍｇ（０．０４２９ｍＭｏｌ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および６０３ｍｇ（５．１５ｍＭｏｌ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを連続して加える。１１０℃で４．５ｈ撹拌後、混合物をｒｔで冷却し、さらに７７ｍｇ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、３９．７ｍｇ  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、６０３ｍｇ  カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２．１ｇ  Ｃｓ２ＣＯ３を加え、撹拌を５ｈ継続する。冷却した混合物をＥｔＯＡｃおよび水に注ぎ、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、８ｇ  ＳｉＯ２と共に濃縮する。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２）の先端に乗せ、表題化合物をＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ４：１で溶出する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１５．４。
【０１８２】
実施例６：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化３４】
2009532333.tif 000038
１０ｍｌ  ＴＨＦ中の５１ｍｇ（０．１１ｍＭｏｌ）６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（工程６．３）および４６μｌ  （０．３３ｍＭｏｌ）Ｅｔ３Ｎを、２部の０．１ｇ  Ｐｄ／Ｃ（１０％； Engelhard 4505）の存在下で３６ｈ水素添加し、濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（コンビフラッシュ；ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン  ２：３→ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル  ７：３）によって表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２３７−２３９℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５０。
【０１８３】
出発物質を下記の通りに製造する：
工程６．１：６−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２０９ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）６−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（製造方法は：ＷＯ  ２００４／０２９０５０、Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｎ参照）、２６９ｍｇ（１．５ｍＭｏｌ）４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アニリンおよび１．４ｍｌ（１０ｍＭｏｌ）Ｅｔ３Ｎを５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させ、氷槽中で冷却する。１．１７ｍｌ（ＤＭＦ中５０％；２．０ｍＭｏｌ）プロピルホスホン酸無水物溶液を加える。混合物をｒｔで１５ｈ撹拌し、さらに０．５８ｍｌのプロピルホスホン酸無水物を加える。２ｈ後、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、部分的に濃縮する。ヘキサン添加によって表題化合物が沈殿する：ｍ．ｐ．：１５７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３７１。
【０１８４】
工程６．２：６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２５２ｍｇ（０．６８ｍＭｏｌ）６−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの１５ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２懸濁液を、氷槽中で冷却し、１ＭのＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液２０ｍｌを加える。懸濁液を３日間４５℃で撹拌し、得られた溶液を冷却し、水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水およびｓａｔ．  ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（コンビフラッシュ；アセトン／ヘキサン  １：９５→２：３）で表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ−１］＝３５５；ＴＬＣ（ヘキサン／アセトン  ２：１）：Ｒｆ＝０．４６。
【０１８５】
工程６．３：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
７２ｍｇ（０．４４ｍＭｏｌ）２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン、１４３ｍｇ（０．４０ｍＭｏｌ）６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび２８０ｍｇ（１．３２ｍＭｏｌ）Ｋ３ＰＯ４の２ｍｌ  ＮＭＰ混合物を、６ｈ、７０℃で撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水および塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（コンビフラッシュ；ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  ９：１）で表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ−１］＝４８２／４８４；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１２。
【０１８６】
実施例７：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
【化３５】
2009532333.tif 000039
２９６ｍｇ（０．５１３ｍＭｏｌ）６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミドおよび１．４４ｍｌ（１０．３ｍＭｏｌ）Ｅｔ３Ｎの２５ｍｌ  ＴＨＦ溶液を、２９８ｍｇ  Ｐｄ／Ｃ  １０％の存在下で水素添加する。反応を完了貸せるために、触媒を濾取し、さらに２９８ｍｇ  Ｐｄ／Ｃ  １０％を加え、水素添加を継続する。混合物路Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水および塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（コンビフラッシュ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ｃｏｎｃＮＨ３ａｑ  ９５：４：１→９０：１０：１）で表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２１５−２１７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５４４。
【０１８７】
出発物質を下記の通りに製造する：
工程７．１：６−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
２．０ｇ（９．５７ｍＭｏｌ）６−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸、３．９ｇ（１４．３ｍＭｏｌ）４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン、１３．３ｍｌ（９５．７ｍＭｏｌ）Ｅｔ３Ｎおよび１１．１７ｍｌ（ＤＭＦ中５０％；１９．１ｍＭｏｌ）プロピルホスホン酸無水物の１００ｍｌ  乾燥ＤＭＦ溶液から、工程６．１と同様にして製造する：ｍ．ｐ．：１５６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６５。
【０１８８】
工程７．２：６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
１．９２３ｇ（４．１４ｍＭｏｌ）６−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミドの１ＭのＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液１２０ｍｌを、１６ｈ、４５℃で撹拌する。溶液を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層をＮａ２ＣＯ３で中和し、分離し、ＥｔＯＡｃで２回分離する。有機層を水および塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。逆相クロマトグラフィー（Gilson系）で表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ−１］＝４５１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１１．６。
【０１８９】
工程７．３：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
４５ｍｌ  ＮＭＰ中の４０１ｍｇ（２．４５ｍＭｏｌ）２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン、７８５ｍｇ（１．７４ｍＭｏｌ）６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミドおよび１．５ｇ（７．１ｍＭｏｌ）Ｋ３ＰＯ４から、工程６．３に記載の通りに製造する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５７８／５８０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１４．９。
【０１９０】
実施例８：（４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルオキシ｝−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
【化３６】
2009532333.tif 000040
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド（Ｅｘ．７）、およびＣＨ２Ｃｌ２およびピリジン中メチルクロロホルミエートからＥｘ．１１と同様に製造することができる。
【０１９１】
実施例９：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化３７】
2009532333.tif 000041
乾燥容器中で、１０８ｍｇ（０．６０ｍＭｏｌ）４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アニリンを１０ｍｌ  トルエンに溶解させ、１０℃に冷却する。９００μｌ  Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ；１．８ｍＭｏｌ）をシリンジで加える。ｒｔで１ｈ後、１７１ｍｇ  （０．５９９ｍＭｏｌ）６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（工程９．６）の５ｍｌ  ＴＨＦ懸濁液を加え、反応混合物を４０ｍｉｎ、油槽中で１１０℃で撹拌する。溶液を氷で冷却し、２０ｍｌのｓａｔ．  ＮＨ４Ｃｌで加水分解する。１０ｍｉｎ撹拌後、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、固体を大規模にＥｔＯＡｃおよび水で洗浄し、水相を濾液から分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；  ＥｔＯＡｃ）およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１から再結晶化して、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３３；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：９）：Ｒｆ＝０．２２。
【０１９２】
出発物質を下記の通りに製造する：
工程９．１：６−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゾフラン−３−オン
９．８ｇ（６５．３ｍＭｏｌ）６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オンの８０ｍｌ  ＤＭＦ溶液に、１０．６ｇ（１５７ｍＭｏｌ）イミダゾールおよび１６．６ｍｌ（７８．３ｍＭｏｌ）クロロ−トリイソプロピルシランを滴下する。１ｈ後、混合物を３００ｍｌ  ＥｔＯＡｃおよび３００ｍｌ  水に注ぎ、水相を分離し、１００ｍｌ  ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を１０％  クエン酸溶液、塩水で４回洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。木炭を加える。濾過し、濃縮し、乾燥させて（１０ｍｂａｒ、６５−８５℃）、油状の表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０７；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）：Ｒｆ＝０．６１。
【０１９３】
工程９．２：トリフルオロ−メタンスルホン酸６−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゾフラン−３−イルエステル
２２．９ｇ（７４．７ｍＭｏｌ）６−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゾフラン−３−オンの３００ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２氷冷溶液に、１９．１ｍｌ（１６４ｍＭｏｌ）２，６−ルチジンを加え、その後１７．６ｍｌ（８２．２ｍＭｏｌ）トリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下する。１０ｍｉｎ後、混合物を１５℃まで２０ｍｉｎ温め、真空でロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１００ｇ  ＳｉＯ２と共に再び濃縮する。得られた粉末を速やかに、クロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１）の先端に乗せ、表題化合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１で、油状物として溶出させる：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３９；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １９：１）：Ｒｆ＝０．５１。
【０１９４】
工程９．３：６−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル
２５６ｍｇ（１．１４ｍＭｏｌ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２および５１７ｍｇ（１．２５ｍＭｏｌ）１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−プロパンの９６ｍｌ  ＤＭＦおよび７２ｍｌ  ＭｅＯＨ混合物を、Ａｒ雰囲気下でオートクレーブ中で３０ｍｉｎ撹拌する。１０ｇ（２２．８ｍＭｏｌ）トリフルオロ−メタンスルホン酸６−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゾフラン−３−イルエステルおよび７ｍｌ（５０ｍＭｏｌ）Ｅｔ３Ｎを溶液に加える。オートクレーブを密封し、８ｂａｒのＣＯ雰囲気を適用し、混合物を７０℃に５ｈ加熱する。ｒｔに冷却後、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮する。残渣を４００ｍｌ  ＥｔＯＡｃに再溶解させ、４部の水および塩水で洗浄する。有機相を乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。木炭を加え、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２）で、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３４９；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １９：１）：Ｒｆ＝０．３３。
【０１９５】
工程９．４：６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル
１７．９ｇ（５１．４ｍＭｏｌ）６−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステルを、２００ｍｌ  ＤＭＦに溶解させる。３４ｇ（１０８ｍＭｏｌ）テトラブチルアンモニウムフルオライド３水和物を加える。３０ｍｉｎ後、混合物を４００ｍｌ  ＥｔＯＡｃおよび６００ｍｌ  水に注ぎ、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を水、塩水で４回洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。木炭を加え、混合物を濾過する。濾液を部分的に濃縮して、結晶状の表題化合物を得て、これを濾取し、エーテルおよびヘキサンで洗浄する：ｍ．ｐ．：２００−２０１℃。さらに生成物を、２８０ｇ  ＳｉＯ２を加え、濃縮し、クロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）に適用し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１で溶出させて濾液から単離することができる。
【０１９６】
工程９．５：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル
６．２０ｇ（３２．３ｍＭｏｌ）６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル、８．５ｇ（５１．８ｍＭｏｌ）２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよび１４．２ｇ（６７ｍＭｏｌ）Ｋ３ＰＯ４の２５０ｍｌ  ＮＭＰ混合物を、３．５ｈ、６０℃で撹拌する。混合物を１ｌ  ＥｔＯＡｃおよび１ｌ  水に注ぎ、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。木炭を加え、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。エーテルから粉砕して表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２１３−２１４℃。さらに生成物を、工程９．４に記載の通り、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）によって、濾液から得ることができる。
【０１９７】
工程９．６：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル
９．２ｇ（２８．８ｍＭｏｌ）６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステルおよび２３．４ｍｌ（０．２９Ｍｏｌ）ピリジンの１ｌ  ＴＨＦ溶液を、３．９ｇ  Ｐｄ／Ｃ  １０％の存在下で５ｈ水素添加する。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドおよび木炭で濾過し、固体をＴＨＦおよびＭｅＯＨで大規模に洗浄し、濾液を濃縮する。残渣を４００ｍｌ  ＥｔＯＡｃおよび２００ｍｌ  水と撹拌する。懸濁液を濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１９４−１９６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８６。水層を濾液から分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。エーテルおよびＥｔＯＡｃから粉砕して、さらに表題化合物を得る。
【０１９８】
実施例１０：下記誘導体をＥｘ．９と同様に得る。
【化３８】
2009532333.tif 000042
【表３】
2009532333.tif 000043
【表４】
2009532333.tif 000044
１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ９：１；２）ＥｔＯＡｃ；３）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ｃｏｎｃＮＨ３ａｑ．９０：１０：１
【０１９９】
実施例１１：（４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−ベンゾフラン−６−イルオキシ｝−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
【化３９】
2009532333.tif 000045
１２４ｍｇ（１．３１ｍＭｏｌ）メチルクロロホルミエートの１ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、２８９ｍｇ（０．５５ｍＭｏｌ）６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド（Ｅｘ．１０ｊ）の２．３ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２および２．３ｍｌ  ピリジン溶液に加える。３０ｍｉｎ後、混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび希釈ＮａＨＣＯ３溶液に再溶解させ、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、木炭で処理し、濃縮する。ＥｔＯＡｃおよびエーテルで粉砕して、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２２２−２２３℃；Ａｎａｌ．（＋０．３Ｈ２Ｏ）：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ，Ｏ；ＩＲ：１７４３ｃｍ−１（カルバメート）、１６８２ｃｍ−１  （アミド）、１５３７ｃｍ−１（アミド）。
【０２００】
実施例１２：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化４０】
2009532333.tif 000046
乾燥容器中で、６６ｍｇ（０．４１ｍＭｏｌ）３−トリフルオロメチル−アニリンを７ｍｌの脱気したトルエンに溶解させ、１０℃に冷却する。６５０μｌ  Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ；１．３ｍＭｏｌ）をシリンジで加える。ｒｔで４５ｍｉｎ後、１００ｍｇ（０．３１７ｍＭｏｌ）６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（工程１２．５）の２．５ｍｌ  ＴＨＦ溶液を加え、反応混合物を４０ｍｉｎ、油槽中で１１０℃で撹拌する。溶液を氷槽中で冷却し、１５ｍｌ  ｓａｔ．  ＮＨ４Ｃｌで加水分解する。１０ｍｉｎ撹拌後、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、固体をＥｔＯＡｃおよび水で大規模に洗浄し、水相を濾液から分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ９：１）およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化で、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３１；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ９：１）：Ｒｆ＝０．２４。
【０２０１】
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１２．１：３−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
２８ｇ（０．２０Ｍｏｌ）３−メトキシチオフェノールを１１５ｍｌ  ピリジンに溶解させ、５℃に冷却する。２５ｍｌ（０．２０Ｍｏｌ）エチルブロモピルベートを４０ｍｉｎ間滴下し、黄色懸濁液を３０ｍｉｎ、５−８℃で撹拌し、２５０ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌを加える（ｐＨ＝６）。３００ｍｌ  エーテルで希釈した後、水層を分離し、４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、１５０ｍｌ  エーテルで３回抽出する。有機相を３部の１Ｎ  ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。この粗生成物をそのまま工程１２．２で使用する。
【０２０２】
工程１２．２：６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
３０６ｇ  ポリリン酸（Riedel-de-Haen 04101）を７０℃に加熱する。２５０ｍｌ  クロロベンゼン、次に５０．５ｇ（０．２Ｍｏｌ）の粗３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステルの２８０ｍｌ  クロロベンゼン溶液を加える。混合物を１１２℃に４ｈ加熱する。得られた２相熱混合物から、黄褐色上部層を吸い取る。黒色底部相を３部の２５０ｍｌ  沸騰トルエンで抽出する。上部層および３回トルエン抽出物を合併し、真空で濃縮する（→粗１）。黒色底部相由来の残渣を、７ｌ  水中で加水分解する。２部のＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、さらに物質を得る（→粗２）。両バッチ（粗１および２）を合併し、ＣＨ２Ｃｌ２、水およびｓａｔ．  ＮａＨＣＯ３で希釈する。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機層を水および塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  ９：１→７：３→１：１）およびヘキサンから−２０℃で結晶化して、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：６８−６９℃；ＴＬＣ（ヘキサン／アセトン  ４：１）：Ｒｆ＝０．４７。
【０２０３】
工程１２．３：６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
４．７２ｇ（２０ｍＭｏｌ）６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの２００ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、−１０℃で、１ＭのＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液４０ｍｌをシリンジで１２ｍｉｎ間加える。溶液を３．５ｈ、−１０〜０℃で撹拌し、６００ｍｌ  ＥｔＯＡｃで希釈し、ｓａｔ．  ＮａＨＣＯ３および氷の混合物４５０ｍｌに注ぐ。５ｍｉｎ後、水層を分離し、１２０ｍｌ  ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ＳｉＯ２を加えた後濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２カラムの先端に乗せ、表題化合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１で溶出させる：ｍ．ｐ．：１２８−１２９℃；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）：Ｒｆ＝０．１８。
【０２０４】
工程１２．４：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２．５６３ｇ（１１．５ｍＭｏｌ）６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル、３．０６ｇ（１８．５ｍＭｏｌ）２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよび５．１５ｇ（２３ｍＭｏｌ）Ｋ３ＰＯ４の８７ｍｌ  ＮＭＰ混合物を、１．５ｈ、６０℃で撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に注ぎ、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。エーテル中で粉砕し、濾過して表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１７８−１７９℃；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）：Ｒｆ＝０．２７。さらに生成物を、濾液からカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）で得ることができる。
【０２０５】
工程１２．５：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
３．７０ｇ（１０．６ｍＭｏｌ）６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの３００ｍｌ  ＴＨＦおよび８．６８ｍｌ（１０８ｍＭｏｌ）ピリジン溶液を、３．０ｇ  Ｐｄ／Ｃ（１０％；２３ｈで３部で加える）の存在下で水素添加する。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨで大規模に洗浄する。濾過ケーキは生成物をなおも含んでおり、したがってＥｔＯＡｃおよび水中で撹拌する。分離したＥｔＯＡｃ層を水で２回洗浄し、濾液に加え、濃縮する。残渣を３００ｍｌ  ＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌ  ＭｅＯＨに再溶解させる。水を加え、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで４回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、２１ｇ  ＳｉＯ２と共に濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２カラムの先端に乗せ、表題化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ９：１で溶出させる：ｍ．ｐ．：１４４−１４５℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ９：１）：Ｒｆ＝０．２７。
【０２０６】
実施例１３：下記誘導体をＥｘ．１２と同様に得る。
【化４１】
2009532333.tif 000047
【表５】
2009532333.tif 000048
【表６】
2009532333.tif 000049
１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ９：１；２）ＥｔＯＡｃ；３）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ｃｏｎｃ．ＮＨ３ａｑ．  ９０：１０：１
【０２０７】
実施例１４：（４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ｝−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
【化４２】
2009532333.tif 000050
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド（Ｅｘ．１３ｋ）およびメチルクロロホルミエートから、ＣＨ２Ｃｌ２およびピリジン中でＥｘ．１１と同様に製造する：ｍ．ｐ．：２０５−２０６℃；Ａｎａｌ．（＋０．３Ｈ２Ｏ）：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ，Ｆ，Ｏ。
【０２０８】
実施例１５：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化４３】
2009532333.tif 000051
２７ｍｇ（０．０６４ｍＭｏｌ）６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを、２ｍｌ  ＴＨＦに溶解させ、Ｐｄ−Ｃ（Engelhardt 4045）で２ｈ、ｒｔで水素添加に供する。反応混合物を濾過で後処理し、濃縮して表題化合物を白色固体として得る：ｍ．ｐ．：１０２−１０４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１５。
【０２０９】
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１５．１：３−ベンジルオキシ−ピリジン
９．５ｇ（１０ｍＭｏｌ）３−ヒドロキシ−ピリジンおよび９．４５ｍｌ（１０ｍＭｏｌ）ベンジルクロライドを５０ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２に、ｒｔで溶解させる。０．５ｇ  Ａｄｏｇｅｎ  ４６４（登録商標）（Aldrich 63393-96-4）を加え、その後５０ｍｌ  ＮａＯＨ水溶液（４０％ｗｔ）を滴下する。得られた黄色溶液を一晩撹拌し、白色沈殿を形成させる。不溶物を濾取し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈する。相を分離し、水相を繰り返しＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）で精製して、表題化合物を黄色油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１８６；1H MNR (CDCl3): δ ppm 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.55-7.38 (m, 5H), 7.30-7.19 (m, 2H), 5.17 (s, 2H)。
【０２１０】
工程１５．２：エチル−Ｏ−メシチレンスルホニルアセトヒドロキサメート
文献の方法の通りに製造する（Tet. Lett. 1972, 40 , 4133-4135）。１５ｇ（６８．６ｍＭｏｌ）メシチレン−２−スルホニルクロライドおよび１０．５ｍｌ（７５．５ｍＭｏｌ）トリエチルアミンを８０ｍｌ  ＤＭＦに溶解させる。溶液を０℃に、氷槽中で冷却し、７．１ｇ（６８．６ｍＭｏｌ）エチル−Ｎ−ヒドロキシアセチミデートを少しづつ加える。反応混合物を３ｈ、ｒｔで撹拌し、濃縮する。残渣を第１に、エーテルで洗浄し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏでの水性後処理に供する。合併した有機抽出物を乾燥させ、濃縮して表題化合物を黄色油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８６；1H MNR (CDCl3): δ ppm 7.00 (s, 2H), 3.98 (q, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.21 (t, 3H)。
【０２１１】
工程１５．３：Ｏ−メシチレンスルホニルアセトヒドロキシルアミン
文献の方法の通りに製造する（Tet. Lett. 1972,40 ,4133-4135）。７．８５ｇ（２８．１ｍＭｏｌ）エチル−Ｏ−メシチレンスルホニルアセトヒドロキサメートを、５０ｍｌ  過塩素酸（６０％、Fluka 77232）に加え、ｒｔで１ｈ撹拌する。反応物を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色粉末として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２１７；1H MNR (CDCl3): δ ppm 7.02 (s, 2H), 6.61 (bs, 2H, NH2), 2.62 (s, 6H), 2.39 (s, 3H)。
【０２１２】
工程１５．４：２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート−１−アミノ−３−ベンジルオキシ−ピリジニウム
８．７５ｇ（４０．６ｍＭｏｌ）Ｏ−メシチレンスルホニルアセトヒドロキシルアミンおよび４．２ｇ（２２．７ｍＭｏｌ）３−ベンジルオキシ−ピリジンを７０ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ｒｔで２ｈ撹拌する。反応混合物をエーテルで希釈して生成物を沈殿させ、これを濾過で単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させて表題化合物を白色粉末として得る：1H MNR (CDCl3): δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.40-7.38 (m, 5 H), 6.84 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.22 (s, 3H)。
【０２１３】
工程１５．５：６−ベンジルオキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
３．２ｇ（８ｍＭｏｌ）２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート−１−アミノ−３−ベンジルオキシ−ピリジニウムを１５ｍｌ  ＣＨＣｌ３に溶解し、０℃に冷却する。１．６ｇ（１２ｍＭｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（puriss＞９９％、Fluka 60109）および１．３ｍｌ（１６ｍＭｏｌ）メチルプロピオレートを加え、混合物をｒｔで１８ｈ撹拌する。これを濾過で後処理し、濾液を減圧下で濃縮する。残余粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１２０ｇ  カラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント０−３０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を黄色固体として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８３；1H MNR (CDCl3): δ ppm 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.59-7.39 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)。
【０２１４】
工程１５．６：６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
１０１ｍｇの工程１５．５の生成物（０．３６ｍＭｏｌ）を５ｍｌ  ＨＯＡｃに溶解させ、０．３１ｍｌ  ＨＢｒ（ＨＯＡｃ中５．７Ｍ溶液）でｒｔで処理する。反応混合物を１ｈ、１１９℃で撹拌する。これをｒｔに再び冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離する。水相をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出し、合併した有機抽出物を乾燥させ、濃縮して表題化合物をオフホワイト色固体として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９３；1H MNR (CD3OD): δ ppm 8.24(s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.84 (s, 3H)。
【０２１５】
工程１５．７：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
５８．９ｍｇの工程１５．６の生成物（０．３１ｍＭｏｌ）を、８ｍｌ  ＮＭＰに溶解させ、２６８ｍｇ（１．２ｍＭｏｌ）Ｋ３ＰＯ４および７５ｍｇ（０．４６ｍＭｏｌ）２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンでｒｔで処理する。反応混合物を７０℃に温め、ｒｔで２０ｈ撹拌する。これをＥｔＯＡｃの添加で後処理し、Ｈ２Ｏで洗浄する。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃから再結晶化して精製し、表題化合物を白色粉末として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３２０；1H MNR (DMSO-d6): δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.21 (bs, 2H, NH2), 6.42 (s, 1H), 3.82 (s, 3H)。
【０２１６】
工程１５．８：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１０．５μｌ（０．０８４ｍＭｏｌ）３−トリフルオロメチルアニリンを２ｍｌ  トルエンに溶解させ、５℃に冷却する。１２６μｌ  Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ溶液；０．２５ｍＭｏｌ）、その後２７ｍｇ（０．０８４ｍＭｏｌ）６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの１ｍｌ  ＴＨＦ溶液をゆっくりとシリンジで加える。反応物をｒｔで１ｈ撹拌し、１１℃に３０ｍｉｎ加熱する。反応物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏでの水性後処理に供する。有機層を合併し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをさらにフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ  カラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；グラジエント０−１０％  ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を白色固体として得る：ｍ．ｐ．：２１９−２２１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４９。
【０２１７】
実施例１６：下記誘導体を、Ｅｘ．１５と同様にして得る。
【化４４】
2009532333.tif 000052
【表７】
2009532333.tif 000053
【０２１８】
実施例１７：６−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
【化４５】
2009532333.tif 000054
乾燥容器中で、８２ｍｇ（０．５５ｍＭｏｌ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリンを８ｍｌ  トルエンに溶解させ、氷槽中で冷却する。８２５μｌ  Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ；１．６５ｍＭｏｌ）をシリンジで加える。ｒｔで１と１／４ｈ後、１０７ｍｇ（０．２５ｍＭｏｌ）６−（２−ヘキサｎｏｙｌオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（工程１７．５）の１ｍｌ  ＴＨＦ溶液を加え、当該溶液を１ｈ、１１０℃の油槽中で撹拌する。溶液を氷槽中で冷却し、１６ｍｌのｓａｔ．  ＮＨ４Ｃｌ溶液で加水分解する。１５ｍｉｎ撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮する。クロマトグラフィー（コンビフラッシュ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１→１：１→ＥｔＯＡｃ）で表題化合物を得る：Ａｎａｌ．（＋０．３Ｈ２Ｏ）：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３４；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２）：Ｒｆ＝０．３１；1H MNR (DMSO-d6): δ ppm 10.32 (s, HN), 8.67 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.18 (sb, HO), 4.41 (s, CH2), 1.31 (s, 9H)。
【０２１９】
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１７．１：４−メトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル
１０ｇ（６９．２ｍＭｏｌ）２−クロロ−４−ｍｅｔｈｙオキシ−ピリミジン、１９．６ｍｌ（０．１４Ｍｏｌ）Ｅｔ３Ｎおよび２．４２ｇ（３．４５ｍＭｏｌ）ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２の１００ｍｌ  ＥｔＯＨ混合物を、オートクレーブ中で１００℃で、ＣＯガスの＝１００ｂａｒ雰囲気で１５ｈ加熱する。ｒｔに冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮させる。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解させ、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー［コンビフラッシュ；（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１）／ＥｔＯＡｃ  ９：１→１：１］で表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１８３；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）：Ｒｆ＝０．２８。
【０２２０】
工程１７．２：ヘキサン酸４−メトキシ−ピリミジン−２−イルメチルエステル
３．７ｇ（２０．３ｍＭｏｌ）４−メトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの３７ｍｌ  ｔｅｒｔ−ブタノール溶液に、２．３ｇ（６１ｍＭｏｌ）ＮａＢＨ４を加える。混合物を６０℃で５ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。アセトン  ５ｍｌでクエンチした１５ｍｉｎ後、混合物を２０ｍｌのｓａｔ．  ＮａＨＣＯ３溶液および０．４ｌ  ＥｔＯＡｃに注ぎ、２０ｍｉｎ撹拌する。無機相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を塩水と水の１：１混合物で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メタノールを得る（ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１４１）。
粗（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メタノールを３０ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２および１０ｍｌ  ピリジンに溶解させる。８．７ｇ（４０．６ｍＭｏｌ）のカプロン酸無水物および２０ｍｇ  ＤＭＡＰを加え、溶液をｒｔで４ｈ撹拌する。５ｍｌ  イソプロパノールの添加後、撹拌を１５ｍｉｎ継続する。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１→２：１）で表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３９；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）：Ｒｆ＝０．３８。
【０２２１】
工程１７．３：ヘキサン酸４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルメチルエステル
３．１ｇ（１３．０ｍＭｏｌ）ヘキサン酸４−メトキシ−ピリミジン−２−イルメチルエステルおよび５．８５ｇ（３９ｍＭｏｌ）ＮａＩをアセトニトリル中０．１Ｍ水溶液１３０ｍｌ（１３ｍＭｏｌ）に６０℃で溶解させる。４．９５ｍｌ（３９ｍＭｏｌ）Ｍｅ３ＳｉＣｌをシリンジで加え、得られた懸濁液を６０℃で７ｈ撹拌し、ｒｔに再び冷却する。１５ｍｌ  ＭｅＯＨを滴下する。さらに１０分間撹拌した後、赤色懸濁液を真空で濃縮する。残渣を３００ｍｌ  ＥｔＯＡｃおよび１００ｍｌ  ｓａｔ．  ＮａＨＣＯ３溶液に再溶解させ、水層を分離し、３００ｍｌ  ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を０．５ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液５０ｍｌおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンから結晶化して、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：７８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２５。
【０２２２】
工程１７．４：ヘキサン酸４−クロロ−ピリミジン−２−イルメチルエステル
３００ｍｇ（１．３３ｍＭｏｌ）ヘキサン酸４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルメチルエステル、４８７ｍｇ（２．９４ｍＭｏｌ）Ｅｔ４ＮＣｌおよび３７３μｌ（２．９４ｍＭｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの１５ｍｌ  アセトニトリル溶液に、１．２２ｍｌ（１３．３ｍＭｏｌ）ＰＯＣｌ３を加える。ｒｔで２４ｈ撹拌後、溶液を真空で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．  ＮａＨＣＯ３に再溶解させ、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（コンビフラッシュ；ヘキサン／エーテル  １９９：１→９：１→３：２）で表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４３／２４５；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２６。
【０２２３】
工程１７．５：６−（２−ヘキサノイルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
３２４ｍｇ（１．３３ｍＭｏｌ）ヘキサン酸４−クロロ−ピリミジン−２−イルメチルエステル、３１３ｍｇ（１．４１ｍＭｏｌ）６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（工程１２．３）および３１２ｍｇ（１．４７ｍＭｏｌ）Ｋ３ＰＯ４の５ｍｌ  ＮＭＰ懸濁液を、６０℃で４５ｈ撹拌する。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに溶解させ、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（コンビフラッシュ；ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル  ５９：１→９：１）およびヘキサンから結晶化して、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：５１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２９；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル  １９：１）：Ｒｆ＝０．２８。
【０２２４】
実施例１８：下記誘導体を、Ｅｘ．１７と同様に得る。
【化４６】
2009532333.tif 000055
【表８】
2009532333.tif 000056
１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：１；２）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ７：３；３）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ｃｏｎｃ．ＮＨ３ａｑ．  ８０：２０：１
【０２２５】
実施例１９：６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化４７】
2009532333.tif 000057
乾燥容器中で、１２０μｌ（０．９３ｍＭｏｌ）（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル）−アニリンを１５．５ｍｌ  トルエンに溶解させ、氷槽中で冷却する。９３０μｌ  Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ；１．８６ｍＭｏｌ）をシリンジで加える。ｒｔで１ｈ後、２００ｍｇ（０．４６７ｍＭｏｌ）６−（４−ヘキサノイルオキシメチル−ピリミジン−６−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（工程１９．６）の４．６ｍｌ  ＴＨＦ溶液を加え、当該溶液を１１０℃の油槽中で１ｈ撹拌する。溶液を氷槽中で冷却し、２０ｍｌのｓａｔ．  ＮＨ４Ｃｌ溶液および１０ｍｌ  水で加水分解する。１０ｍｉｎ撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）およびヘキサンから結晶化で、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１３８−１４０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６４；1H MNR (DMSO-d6): δ ppm 10.72 (s, HN), 8.66 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.68 (t, HO), 4.55 (d, CH2)。
【０２２６】
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１９．１：イソプロピルホルムイミデートヒドロクロライド
３４．８ｍｌ（３００ｍＭｏｌ）ベンゾイルクロライドの２５０ｍｌ  エーテル溶液を、１０−２０℃に冷却する。２３ｍｌ（３０１ｍＭｏｌ）イソプロパノールおよび１１．９ｍｌ（３０１ｍＭｏｌ）ホルムアミド溶液を、４５ｍｉｎ滴下する。得られた懸濁液をさらに２ｈ撹拌し、濾過する。残渣をエーテルで洗浄して、表題化合物を得る：1H MNR (DMSO-d6): δ ppm 11.55 (sb, 2H), 8.72 (s, 1H), 5.03 (sept, 1H), 1.33 (d, 6H)。
【０２２７】
工程１９．２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイソプロピルホルムイミデート
８．２ｇ（６６．４ｍＭｏｌ）イソプロピルホルムイミデートヒドロクロライドの８０ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２懸濁液を−４０℃に冷却する。２０．３ｍｌ（１４６ｍＭｏｌ）Ｅｔ３Ｎを５ｍｉｎ、−４０℃で、その後１５．２ｍｌ（６６．１ｍＭｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの４０ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を１０ｍｉｎで滴下する。−４０℃で１５ｍｉｎ撹拌後、１００ｍｌ  ヘキサンを白色懸濁液に加える。ｒｔに温め、濾過し、ヘキサンで洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。エーテルに再溶解させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得る：1H MNR (DMSO-d6): δ ppm 7.67 (s, 1H), 4.98 (sept, 1H), 1.15 (d, 6H), 0.82 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。
【０２２８】
工程１９．３：６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル［L. Ghosez et al., Tetrahedron 55 (1999), 3387］
２．８０ｇ（１３．９ｍＭｏｌ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイソプロピルホルムイミデートを、８ｍｌ  トルエンに溶解させ、１０℃に冷却する。２．３２ｍｌ（１６．７ｍＭｏｌ）Ｅｔ３Ｎ、その後９８９μｌ（１３．９ｍＭｏｌ）アセチルクロライドの３ｍｌ  トルエン溶液をシリンジで加える。得られた懸濁液をｒｔで２ｈ撹拌後、３０ｍｌ  ヘキサンを加える。濾過し、濾液を濃縮してメタンイミド酸、Ｎ−［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エテニル］−，１−メチルエチルエステルを得る（ＭＳ：  ［Ｍ＋１］＋＝２４４）。
この中間体を１５ｍｌ  トルエンに再溶解させ、３．２７ｍｌ（３３．４ｍＭｏｌ）ニトリロ酢酸エチルエステルを加える。混合物を８３℃で３ｈ加熱する。３０ｍｌ  ＭｅＯＨを加えた後、溶液を７５℃で３ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、真空で濃縮する。５０ｍｌ  エーテルから結晶化して表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１９３−１９４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１６９；Ａｎａｌ．：  Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ。
【０２２９】
工程１９．４：ヘキサン酸６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イルメチルエステル
１．７ｇ（１０．１ｍＭｏｌ）６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルの３０ｍｌ  ｔｅｒｔ−ブタノール懸濁液に、１．２ｇ（３１ｍＭｏｌ）ＮａＢＨ４を加える。混合物を６０℃で２０ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。４５ｍｌ  アセトンを加える。１５ｍｉｎ撹拌後、混合物を真空で濃縮する。残渣をトルエンで希釈し、再び濃縮して、（６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−メタノールを得る（ＭＳ：［Ｍ−１］＝１２５）。
粗（６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−メタノールを６０ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２および２０ｍｌ  ピリジンで希釈する。９．３ｍｌ（４０ｍＭｏｌ）カプロン酸無水物および４９ｍｇ  ＤＭＡＰを加え、懸濁液をｒｔで１ｈ撹拌する。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  １９：１）によって、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化した後、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１３３−１３４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２５。
【０２３０】
工程１９．５：ヘキサン酸６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチルエステル
９１５ｍｇ（４．０８ｍＭｏｌ）ヘキサン酸６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イルメチルエステル、１．４８ｇ（８．９８ｍＭｏｌ）Ｅｔ４ＮＣｌおよび６９８μｌ（５．４４ｍＭｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの３０ｍｌ  アセトニトリル溶液に、３．７３ｍｌ（４０．８ｍＭｏｌ）ＰＯＣｌ３を加える。６０℃で１ｈ撹拌した後、冷却溶液を真空で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に再溶解させ、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水、ｓａｔ．  ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４３／２４５；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２０。
【０２３１】
工程１９．６：６−（４−ヘキサノイルオキシメチル−ピリミジン−６−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
９８４ｍｇ（４．０５ｍＭｏｌ）ヘキサン酸６−クロロ−ピリミジン−４−イルメチルエステル、７５１ｍｇ（３．３８ｍＭｏｌ）６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（工程１２．３）および１．４３ｇ（６．７６ｍＭｏｌ）Ｋ３ＰＯ４の２０ｍｌ  ＮＭＰ懸濁液を、６０℃で１．５ｈ撹拌する。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに溶解させ、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１→１：１）で表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２９；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）：Ｒｆ＝０．１４。
【０２３２】
実施例２０：下記誘導体を、Ｅｘ．１９と同様にして得る。
【化４８】
2009532333.tif 000058
【表９】
2009532333.tif 000059
１）トルエン／アセトン  ４：１；２）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３：１；３）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ｃｏｎｃ．ＮＨ３ａｑ．  ８０：２０：１
【０２３３】
実施例２１：６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化４９】
2009532333.tif 000060
乾燥容器中で、５５μｌ（０．４４ｍＭｏｌ）３−トリフルオロメチル−アニリンを６ｍｌ  トルエンに溶解させ、氷槽中で冷却する。０．６６ｍｌ  Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ；１．３２ｍＭｏｌ）をシリンジで加える。ｒｔで１ｈ後、１５６ｍｇ（０．４０ｍＭｏｌ）６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステルの２ｍｌ  ＴＨＦ溶液を加え、黄色溶液を１１０℃の油槽中で１と１／４ｈ撹拌する。溶液を氷槽中で冷却し、１５ｍｌのｓａｔ．  ＮＨ４Ｃｌ溶液で加水分解する。１５ｍｉｎ撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（コンビフラッシュ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１→ＥｔＯＡｃ）で表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５２０；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）：Ｒｆ＝０．１７。
【０２３４】
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２１．１：６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル
４１５ｍｇ（３．０ｍＭｏｌ）Ｋ２ＣＯ３および２４９ｍｇ（１．５ｍＭｏｌ）ＫＩを、１９２ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（工程９．４）および２５８ｍｇ（１．１ｍＭｏｌ）４−ベンジルオキシメチル−６−クロロ−ピリミジン（商業的に入手可能；［CAS: 914802-11-2］）の１．６ｍｌＮＭＰ溶液に加える。この混合物を１００℃で４ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３希釈溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（コンビフラッシュ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １９：１→１：１）およびヘキサンから結晶化して、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：８５−８６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３９１；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）：Ｒｆ＝０．３８。
【０２３５】
実施例２２：６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【化５０】
2009532333.tif 000061
１３３ｍｇ（０．２５６ｍＭｏｌ）６−（６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの１３．３ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を氷槽中で冷却する。３．３ｍｌ  Ｈ３ＣＳＯ３Ｈを加え、撹拌をｒｔで２．５ｈ継続する。溶液を激しく撹拌した７０ｇ  氷と７０ｍｌ  ｓａｔ．  Ｎａ２ＣＯ３溶液の混合物に注ぐ。５ｍｉｎ後、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（コンビフラッシュ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１９→１：１→ＥｔＯＡｃ）で表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１８１−１８２℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３０；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ；
1H MNR (DMSO-d6): δ ppm 10.56 (s, HN), 8.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.67 (sb, HO), 4.55 (s, CH2)。
【０２３６】
実施例２３：下記誘導体を、Ｅｘ．２１およびＥｘ．２２と同様にして得る。
【化５１】
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【表１０】
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１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：１；２）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１；＊）ＷＯ  ０６／１３５６１９に記載の通りに製造したアニリン
【０２３７】
実施例２４：乾燥充填カプセル剤
各々有効成分として上記実施例に記載の式Ｉの化合物０．２５ｇを含む５０００カプセルを、下記の通りに製造する：
【表１１】
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【０２３８】
製造方法：記載の物質を粉砕し、０．６ｍｍ  メッシュサイズの篩にかける。混合物０．３３ｇ部をゼラチンカプセルに、カプセル充填機を用いて導入する。
【０２３９】
実施例２５：軟カプセル剤
各々有効成分として上記実施例に記載の式Ｉの化合物０．０５ｇを含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを、下記の通りに製造する：
【表１２】
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【０２４０】
製造方法：有効成分を粉砕し、ＰＥＧ４００（約３８０〜約４２０のＭｒを有するポリエチレングリコール、Fluka, Switzerland）およびツイーン（登録商標）８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Atlas Chem. Ind. Inc., USA、Fluka, Switzerlandから供給）に懸濁し、湿潤粉砕機で粉砕して約１〜３μｍの粒子サイズに粉砕する。０．４３ｇ部の混合物を軟ゼラチンカプセルに、カプセル充填機を用いて導入する。
【国際調査報告】
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