(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物、そのような化合物の調製方法、そのような化合物の調製に用いる中間体、およびそのような化合物を含有する組成物、ならびに疼痛を治療するためのそのような化合物の使用に関する。    【化１】2009523842.tif 000026
2009523842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2009523842.tif 000025
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立して選択される１または２個の追加のヘテロ原子環員を含んでいてもよい５または６員飽和または部分不飽和複素環を形成することができ、前記環窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基を有していてもよく、前記環硫黄原子は、１または２個の酸素原子を有していてもよく、
Ｘは、硫黄またはＮＲ３であり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはシアノであるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって環を形成していない場合、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合しているＮ−Ｃ＝Ｎ基と一緒になって、１または２個の追加の窒素原子を含んでいてもよい５または６員芳香族または部分不飽和複素環を形成することができ、
Ｒ４は、フェニル、ナフタレニル、またはアザナフタレニルであり、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ５はそれぞれ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シクロプロピル、およびメチルシクロプロピルから独立して選択されるか、または
Ｒ４がフェニルである場合、２個の隣接するＲ５基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立して選択される１または２個のヘテロ原子環員を含む５または６員飽和または部分不飽和複素環を形成することができ、前記環窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基を有していてもよく、前記環硫黄原子は、１または２個の酸素原子を有していてもよい］。
【請求項２】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたはピペラジン環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
ＸがＮＲ３である、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３が、シアノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４が、１つまたは複数の置換基Ｒ５で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ５はそれぞれ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シクロプロピル、およびメチルシクロプロピルから独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ５がそれぞれハロゲンである、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４が、２，５−ジクロロフェニルまたは２，３，５−トリクロロフェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボチオ酸メチルアミド、
６−アミノ−Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチル−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリジン−２−カルボキシミドアミド、
６−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミジン、
６−（メチルイミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、
６−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−５−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミジン、
６−アミノ−Ｎ−メチル−５−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリジン−２−カルボキサミジン、および
６−アミノ−Ｎ−メチル−５−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミジンから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
薬剤として用いるための、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｎａｖ１．８チャネルモジュレーターが適応される疾患または状態を治療する薬剤を製造するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１２】
疾患または状態が疼痛である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ヒトを含む哺乳動物において、Ｎａｖ１．８チャネルモジュレーターが適応とされる疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、それぞれ請求項１から８および９のいずれか一項に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
疾患または状態が疼痛である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と他の薬理活性剤との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジン誘導体に関する。より詳細には、本発明は、６−アミノ−５−アリール−ピリジン誘導体、ならびにそのような誘導体の調製方法、そのような誘導体の調製に用いる中間体、そのような誘導体を含有する組成物、およびそのような誘導体の使用に関する。
【０００２】
本発明のピリジン誘導体は、ナトリウムチャネルモジュレーターであり、特に疼痛に治療において、いくつかの治療上の適用例を有する。より詳細には、本発明のピリジン誘導体は、Ｎａｖ１．８モジュレーターである。
【背景技術】
【０００３】
Ｎａｖ１．８チャネルは、疼痛刺激の伝達に関与する感覚ニューロンである侵害受容器に発現する、電位依存性ナトリウムチャネルである。ラットチャネルとヒトチャネルが、それぞれ１９９６年と１９９８年にクローン化されている（Ｎａｔｕｒｅ  ３７９  １９９６、２５７〜２６２；Ｐａｉｎ  １９９８、７８（２）、１０７〜１４）。Ｎａｖ１．８チャネルは、以前にはＳＮＳ（感覚ニューロン特異的）およびＰＮ３（末梢神経３型）として知られていた。ＮａＶ１．８チャネルは、フグ毒素テトロドトキシンの遮断作用に対して耐性を示すという点で非定型であり、後根神経節ニューロンから記録される遅延電位依存性およびテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウム電流の基礎になると考えられている。ＮａＶ１．８チャネルに対してもっとも近い分子はＮａＶ１．５チャネルであり、これは心臓ナトリウムチャネルであり、約６０％の相同性を共有している。ＮａＶ１．８チャネルは、後根神経節（ＤＲＧ）の「小細胞」においてもっとも高度に発現する。これらは推定ポリモーダル侵害受容器、または疼痛センサーであるＣおよびＡデルタ細胞であると考えられる。正常な条件下では、ＮａＶ１．８チャネルは、ＤＲＧニューロン亜集団以外のいずれの場所でも発現しない。ＮａＶ１．８チャネルは、ＤＲＧ増感過程、および神経損傷による過剰興奮にも寄与すると考えられる。ＮａＶ１．８チャネルの阻害性調節は、それらが興奮過程に寄与するのを妨げることによって、侵害受容器の興奮性を低減することを目的とする。
【０００４】
ＮａＶ１．８ノックアウトは、鈍化疼痛表現型、主として炎症性攻撃をもたらし（Ａ．Ｎ．Ａｋｏｐｉａｎ等、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９９、２、５４１〜５４８）、ＮａＶ１．８ノックダウンは、疼痛行動、この場合には神経障害性疼痛を低減する（Ｊ．Ｌａｉ等、Ｐａｉｎ、２００２、９５（１−２）、１４３〜５２）ことが研究により示されている。Ｃｏｗａｒｄ等およびＹｉａｎｇｏｕ等は、ＮａＶ１．８が疼痛状態において発現すると見られることを示している（Ｐａｉｎ、２０００、８５（１−２）、４１〜５０、およびＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０００、１１、４６７（２−３）、２４９〜５２）。
【０００５】
ＮａＶ１．８チャネルはまた、背部および歯髄に関連する構造体において発現することが示されており、カウザルギー、炎症性腸状態、および多発性硬化症において役割を果たす証拠がある（Ｂｕｃｋｎｉｌｌ等、Ｓｐｉｎｅ．２００２、２７（２）、１３５〜４０、Ｓｈｅｍｂａｌｋｅｒ等、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００１、５（３）、３１９〜２３：Ｌａｉｒｄ等、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２、２２（１９）、８３５２〜６：Ｂｌａｃｋ等、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．１９９９、１０（５）、９１３〜８、およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２０００、９７、１１５９８〜１１６０２）。
【０００６】
抗痙攣薬または抗うつ薬として用いるために、カルバマゼピン、アミトリプチリン、ラモトリジン、およびリルゾールなど、いくつかのナトリウムチャネルモジュレーターが知られており、これらはすべて脳テトラドトキシン感受性（ＴＴＸ−Ｓ）ナトリウムチャネルを標的とする。そのようなＴＴＸ−Ｓ剤は、主に脳のＴＴＸ−Ｓチャネルでの作用による、めまい、運動失調、および傾眠を含む用量制限副作用を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の一目的は、良好な薬物候補である新規なＮａＶ１．８チャネルモジュレーターを提供することである。好ましい化合物は、ＮａＶ１．８チャネルに強く結合し、ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターとして機能活性を示すべきである。好ましい化合物は、胃腸管から十分に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。好ましい化合物は、非毒性であり、副作用をほとんど示さないものであるべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定かつ非吸湿性で容易に製剤化される物理的形態で存在するであろう。
【０００８】
したがって、本発明は、広範囲の障害、特に疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、術後疼痛を含む侵害受容性疼痛、ならびに内臓、胃腸管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、尿生殖器系、心臓疾患系、および癌性疼痛を含むＣＮＳ、背部および口腔顔面痛を伴う混合型疼痛の治療に潜在的に有用であるピリジン誘導体を提供する。
【０００９】
本発明のピリジン誘導体で治療することのできる他の状態には、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発性および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経障害性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛、カウザルギー、ならびに下部尿路機能障害の状態が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）のピリジン誘導体、
【００１１】
【化１】
2009523842.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立して選択される１または２個の追加のヘテロ原子環員を含んでいてもよい５または６員飽和または部分不飽和複素環を形成することができ、前記環窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基を有していてもよく、前記環硫黄原子は、１または２個の酸素原子を有していてもよく、
Ｘは、硫黄またはＮＲ３であり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはシアノであるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって環を形成していない場合、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合しているＮ−Ｃ＝Ｎ基と一緒になって、１または２個の追加の窒素原子を含んでいてもよい５または６員芳香族または部分不飽和複素環を形成することができ、
Ｒ４は、フェニル、ナフタレニル、またはアザナフタレニルであり、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ５はそれぞれ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シクロプロピル、およびメチルシクロプロピルから独立して選択されるか、または
Ｒ４がフェニルである場合、２個の隣接するＲ５基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立して選択される１または２個のヘテロ原子環員を含む５または６員飽和または部分不飽和複素環を形成することができ、前記環窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基を有していてもよく、前記環硫黄原子は、１または２個の酸素原子を有していてもよい。
【００１２】
上述の定義において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。必要数の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ基は、非分岐または分岐であることができる。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチルが含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
【００１３】
５または６員飽和または部分不飽和複素環の特定の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピペラジニル（上記のとおり置換されていてもよい）が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
好ましい態様（Ａ）において、本発明は、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になり、モルホリンまたはピペラジン環を形成し、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、上に定義されたとおりである、式（Ｉ）のピリジン誘導体、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
好ましい態様（Ｂ）において、本発明は、ＸがＮＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、もっとも広範な態様または好ましい態様（Ａ）において上に定義されたとおりである、式（Ｉ）のピリジン誘導体、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
好ましい態様（Ｃ）において、本発明は、Ｒ３が、シアノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ３が、シアノ、メチル、またはエチルであり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５が、もっとも広範な態様または好ましい態様（Ａ）もしくは（Ｂ）において上に定義されたとおりである、式（Ｉ）のピリジン誘導体、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１７】
好ましい態様（Ｄ）において、本発明は、Ｒ４が、１つまたは複数の置換基Ｒ５で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ５はそれぞれ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シクロプロピル、およびメチルシクロプロピルから独立して選択され、より好ましくは、Ｒ４が、１から３個の置換基Ｒ５で置換されたフェニルであり、より好ましくは、さらにＲ５がそれぞれハロゲンであり、もっとも好ましくは、Ｒ４が、２，５−ジクロロフェニルまたは２，３，５−トリクロロフェニルであり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ、もっとも広範な態様または好ましい態様（Ａ）、（Ｂ）、もしくは（Ｃ）において上に定義されたとおりである、式（Ｉ）のピリジン誘導体、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１８】
本発明による特定の好ましいピリジン誘導体は、下記の実施例の項に挙げたもの、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物である。
【００１９】
ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターである式（Ｉ）の化合物は、一連の障害の治療に潜在的に有用である。疼痛、特に慢性、炎症性、神経障害性、侵害受容性、および内臓疼痛の治療は、好ましい用途である。
【００２０】
生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激からの危険を警告するように意図された重要な防御機構である。このシステムは一次感覚ニューロンの特定の組を介して作動し、末梢伝達機構による侵害刺激によって活性化される（総説はＭｉｌｌａｎ、１９９９、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４を参照のこと）。これらの感覚線維は侵害受容器として知られており、伝導速度の遅い小径軸索が特徴である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続期間、および質をコードし、それらの局所解剖学的に組織化された脊髄への投射路に基づいて、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害受容神経線維上に見出され、それらの線維には、Ａ−デルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）の２種類の主要な型がある。侵害受容器の入力によって生じた活性は、後角での複合的なプロセシングの後、直接または脳幹中継核を介して、視床後腹側に、次いで皮質に伝達され、そこで痛みの感覚が生じる。
【００２１】
疼痛は一般に、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は突然始まり、短期間である（通常１２週以下）。急性疼痛は通常、特定の損傷など特定の原因に関連し、多くの場合鋭く重い。急性疼痛は、手術、歯科作業、挫傷、または捻挫に起因する特定の損傷後に起こり得る種類の痛みである。急性疼痛は一般に、持続性の心理的応答をもたらさない。対照的に、慢性疼痛は長期間の痛みであり、典型的に３ヶ月を超えて持続し、著しい心理的および情緒的問題を引き起こす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（たとえば疼痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛、および慢性術後痛である。
【００２２】
疾患または外傷によって身体組織に実質的損傷が生じるとき、侵害受容器活性化の特質が変化し、末梢では損傷周囲で局所的に、侵害受容器末端で中枢的に増感する。これらの作用により疼痛の感覚が増大する。急性疼痛では、修復過程をよりよく起こすことのできる防御行動の促進において、これらの機構は有用であり得る。ひとたび損傷が治癒すると、感受性は正常に戻ることが、通常は予期される。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、過敏性は治癒過程よりはるかに長く続き、多くの場合、神経系損傷によるものである。この損傷はしばしば、適応不全および異常活性を伴う感覚神経線維の異常をもたらす（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【００２３】
患者の症状のなかで不快感および異常感受性が特徴となるとき、臨床疼痛が存在する。患者は非常に異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示す可能性がある。そのような症状には、１）鈍痛、灼熱痛、または刺すような痛みであり得る自発痛、２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）、および３）通常は無害である刺激によって生じる疼痛（異痛症、Ｍｅｙｅｒ等、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）が含まれる。様々な形態の急性および慢性疼痛を患う患者が類似の症状を有する可能性があるが、根底にある機構は異なる可能性があり、したがって異なる治療戦略を要する可能性がある。それゆえ、疼痛はまた、異なる病態生理によっていくつかの異なるサブタイプに分類することができ、これには侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛が含まれる。
【００２４】
侵害受容性疼痛は、組織損傷によって、または損傷を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。痛覚求心性神経線維は、損傷部位での侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの末端レベルで脊髄のニューロンを活性化する。次いでこれが脊髄路を上昇して脳に伝えられ、そこで疼痛が知覚される（Ｍｅｙｅｒ等、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つの型の求心性神経線維を活性化する。有髄Ａ−デルタ線維は、迅速に伝達し、鋭く刺すような痛覚の原因であるのに対し、無髄Ｃ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍痛またはうずく痛みを伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞、および急性膵炎による疼痛、術後疼痛（任意の型の外科的手技後疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、癌性疼痛、および背部痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連痛（たとえば骨痛、頭痛、顔面痛、もしくは内臓痛）、または癌療法に伴う疼痛（たとえば化学療法後症候群、慢性術後痛症候群、もしくは放射線照射後症候群）などの慢性疼痛であり得る。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または放射線療法に応答して起こり得る。背部痛は、脱出もしくは破裂した椎間板、または腰椎関節突起間関節、仙腸関節、傍脊椎筋、もしくは後縦靱帯の異常によるものであり得る。背部痛は自然に消散する可能性があるが、一部の患者では、１２週を超えて持続し、特に消耗性であり得る慢性状態となる。
【００２５】
神経障害性疼痛は現在のところ、神経系の原発病変または機能不全によって開始されるか、または引き起こされる疼痛として定義されている。神経損傷は外傷および疾患に起因して起こり得るため、「神経障害性疼痛」という用語は、多様な病因を有する多くの障害を包含する。これには末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛、ならびに慢性アルコール症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、癲癇、およびビタミン欠乏に伴う疼痛が含まれるが、これに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的な役割がないため病的である。神経障害性疼痛は多くの場合、元の原因が消失したかなり後に存在し、通常は数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者間であっても多くの場合異質であるため、治療が困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛には、持続的であり得る自発痛、ならびに痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性増大）および異痛症（通常は無害である刺激に対する感受性）などの発作性または異常誘発性疼痛が含まれる。
【００２６】
炎症過程は、組織損傷または異物の存在に応答して活性化される一連の複合的な生化学的および細胞的事象であり、これが腫れおよび疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節痛はもっとも一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国においてもっとも一般的な慢性炎症性状態の１つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的原因である。関節リウマチの正確な病因は不明であるが、現在の仮説は遺伝的要因および微生物学的要因の両方が重要である可能性を示唆している（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。１６００万人近くの米国人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変形性関節疾患を有し、そのほとんどが６０歳を超えていると見積もられており、これは人口が高齢化するにつれて４０００万人に増大し、非常に大きな健康問題になることが予期されている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ等、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。変形性関節炎を有するほとんどの患者が、関連する疼痛のために治療を求めている。関節炎は、心理社会的機能および身体的機能に著しい影響を及ぼし、後年の身体障害の主な原因となることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。これは生涯を通して起こる背部痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節、および他の身体器官を攻撃する重度慢性疾患まで多様である。
【００２７】
他の型の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に伴う疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連する疼痛である。これらの器官には、生殖器、脾臓、および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化器内臓痛と非消化器内臓痛に分類することができる。疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、現在は中程度にしか制御されていない広範な疾患状態が含まれ、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を含み、これらはすべて定期的に内臓痛を引き起こす。他の型の内臓痛には、月経困難症、膀胱炎、および膵炎に伴う疼痛、ならびに骨盤痛が含まれる。
【００２８】
いくつかの型の疼痛は複数の病因を有し、したがって複数の領域に分類することができ、たとえば背部痛および癌性疼痛は、侵害受容性要素および神経障害性要素の両方を有することに留意されたい。
【００２９】
他の型の疼痛には以下のものが含まれる。
・筋痛、線維筋痛、脊椎炎、セロネガティブ（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィノパチー、グリコーゲン分解、多発性筋炎、および化膿性筋炎を含む筋骨格障害に起因する疼痛、
・狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症、および骨格筋虚血に起因する疼痛を含む心臓および血管痛、
・片頭痛（前兆を伴う片頭痛、および前兆を伴わない片頭痛）、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛、および血管障害に伴う頭痛などの頭痛、ならびに、
・歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群、および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛。
【００３０】
式（Ｉ）のピリジン誘導体は、多発性硬化症の治療においても有用であることが予期される。
【００３１】
本発明はまた、神経変性障害の症状を治療または軽減する薬剤としての、式（Ｉ）のピリジン誘導体の治療的使用に関する。そのような神経変性障害には、たとえばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症が含まれる。本発明はまた、急性脳損傷と呼ばれる神経変性障害の治療も包含する。これらの障害には、卒中、頭部外傷、および仮死が含まれるが、これに限定されるものではない。卒中とは脳血管疾患を指し、脳血管障害（ＣＶＡ）と呼ぶこともでき、急性血栓塞栓性卒中を含む。卒中は、局所虚血および全虚血の両方を含む。さらに、一過性脳虚血発作、および脳虚血を伴う他の脳血管問題も含まれる。これらの血管障害は、特に頚動脈血管内膜切除術、または一般には他の脳血管もしくは血管外科手技、または脳血管造影などを含む診断的血管手技を受けている患者に起こり得る。他の事故は、頭部外傷、脊髄外傷、または全身無酸素、低酸素、低血糖、低血圧に由来する損傷、ならびに塞栓（ｅｍｂｏｌｅ）、過灌流（ｈｙｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、および低酸素に由来する手技中に見られる同様の損傷である。本発明は、たとえば心臓バイパス手術中の一連の事故、頭蓋内出血事故、周産期仮死、心停止、およびてんかん重積持続状態において有用であろう。
【００３２】
熟練した医師は、本発明の方法によって投与するために、対象がたとえば卒中を起こしやすいか、または起こす危険性がある、ならびに卒中を罹患している適切な状態を判定できるであろう。
【００３３】
本発明の化合物は、排他的に限定されるものではないが、過活動膀胱、昼間頻度増加、夜間多尿、尿意促迫、ならびに腹圧性尿失禁、切迫尿失禁、および混合尿失禁を含む尿失禁（不随意の尿漏れがある任意の状態）、ならびに関連する尿失禁、遺尿、夜間遺尿、連続尿失禁、および状況尿失禁（性交中の失禁など）を伴う過活動膀胱を含む下部尿路機能障害状態の治療に有用である。そのような化合物の下部尿路機能に対する活性、およびそれによる下部尿路機能障害が関与する状態に治療におけるそれらの化合物の潜在的有用性は、当業者に知られており文献に度々記載されているいくつかの標準的なｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて研究し評価することができる（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．等、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ、Ａｂｒａｍｓ，Ｐ．、Ｃａｒｄｏｚｏ，Ｃ．、Ｋｈｏｕｒｙ，Ｓ．、およびＷｅｉｎ，Ａ．編、Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ：Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．、２００２：８３〜１６３；Ｂｒｕｎｅ  ＭＥ等、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ  １−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｃａｎｉｎｅ  ｕｒｅｔｈｒａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｐｒｏｆｉｌｏｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｌｅａｋ  ｐｏｉｎｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｍｏｄｅｌｓ、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１、１６６：１５５５〜９）。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００３５】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００３６】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が含まれる。
【００３７】
酸および塩基のヘミ塩、たとえばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成することもできる。
【００３８】
適切な塩に関する総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基不安定保護基を除去することによるか、または所望の酸もしくは塩基を用いて、適切な環前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを開環することによるか、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる。
【００４０】
３つの反応はすべて、典型的には溶液で実施される。得られる塩は析出させ、濾過によって収集するか、または溶媒を蒸発して回収することができる。得られる塩のイオン化度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで多様であってよい。
【００４１】
本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性まで連続の固体状態で存在することができる。「非晶質」という用語は、その物質が分子レベルにおいて長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示すことのできる状態を指す。典型的にそのような物質は特有のＸ線解析パターンを示さず、固体の特性を示しながら、より形式的には液体とみなされる。加熱により、固体から液体特性への変化が起こり、これは典型的には２次である状態変化を特徴とする（「ガラス転移」）。「結晶性」という用語は、物質が分子レベルで規則的な秩序内部構造を有し、明確なピークを有する特有のＸ線解析パターンを示す固相を指す。そのような物質も、十分に加熱されると液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、典型的には１次である相変化を特徴とする（「融点」）。
【００４２】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在することができる。本明細書では、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体を記述するために用いられる。前記溶媒が水であるとき、「水和物」という用語が用いられる。
【００４３】
有機水和物に関して現在許容されている分類体系は、単離部位、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものであり、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓのＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子の介在によって水分子がそれぞれ互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物では、水分子は格子チャネルに存在し、ここで水分子は互いに隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００４４】
溶媒または水が強く結合しているとき、複合体は湿度と無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論が標準となる。
【００４５】
薬物と少なくとも１種の他の成分が化学量論的または非化学量論的量で存在する多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も本発明の範囲に含まれる。この型の複合体には、包接体（薬物−宿主包接複合体）および共結晶が含まれる。後者は典型的に非共有相互作用を介して互いに結合している中性分子構成成分の結晶性複合体として定義されるが、中性分子と塩との複合体であることもできる。共結晶は、溶融結晶化、溶媒からの再結晶、または成分を合わせて物理的に粉砕することによって調製することができ、Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ（２００４）を参照されたい。多成分複合体の一般的な総説として、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【００４６】
本発明の化合物は、適切な条件に供したとき、中間状態（中間相または液晶）で存在することもできる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間形態は「サーモトロピック」と呼ばれ、水もしくは他の溶媒など第２成分の添加によるものは「リオトロピック」と呼ばれる。リオトロピック中間相を形成する潜在能力を有する化合物は「両親媒性」と呼ばれ、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、もしくは−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報は、Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００４７】
以下、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、多成分複合体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体、および液晶への言及を含む。
【００４８】
本発明の化合物は、そのすべての多形および晶癖を含む上に定義された式（Ｉ）の化合物、以下に定義するそのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４９】
記載のとおり、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。たとえば、それ自体ほとんどまたはまったく薬理活性を持たない可能性のある式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体内または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出すことができる。
【００５０】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、たとえばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００５１】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（式中、Ｒ≠Ｈ））を含有する場合、そのアミド、たとえば、場合によって式（Ｉ）による化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルで置換されている化合物が含まれる。
【００５２】
前述の例および他の型のプロドラッグの例による置換基のさらなる例は、前述の参考文献に見出すことができる。
【００５３】
さらに、式（Ｉ）のある種の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとしてそれ自体作用することができる。
【００５４】
さらに式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわちその薬物の投与によってｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も本発明の範囲に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には以下のものが含まれる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３−＞−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ−＞−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ１−＞−ＮＨ２）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ−＞−ＰｈＯＨ）、および。
【００５５】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在できる。構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能である場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。これは、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する式Ｉの化合物においてプロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。その結果として、単一の化合物は、複数の型の異性を示す可能性がある。
【００５６】
複数の型の異性を示す化合物を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型、ならびにそれらの１つまたは複数の混合物が本発明の範囲に含まれる。さらに、対イオンが光学活性である（たとえばｄ−乳酸塩またはｌ−リシン）、またはラセミ体である（たとえばｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニン）酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【００５７】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている通常の技法、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００５８】
個々のエナンチオマーを調製／単離するための通常の技法には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５９】
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、たとえばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。結果として得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、当業者によく知られている手段によって、ジアステレオマーの一方または両方を、対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【００６０】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、０から５０容量％のイソプロパノール、典型的には２％から２０％、および０から５容量％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用い、非対称樹脂においてエナンチオマーに富む形態で得ることができる。溶離液の濃縮によって富化混合物を得る。
【００６１】
任意のラセミ化合物が結晶化するとき、２種の異なる型の結晶が可能である。第１の型は、等モル量で両方のエナンチオマーを含有する１つの均質な形態の結晶が生成される上述のラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２の型は、それぞれ単一のエナンチオマーを含む２種の形態の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物または集塊である。
【００６２】
ラセミ混合物に存在する両方の結晶形態は同じ物理的特性を有するが、真のラセミ化合物と比較して異なる物理的特性を有する可能性がある。ラセミ混合物は当業者に知られている通常の技法によって分離することができ、たとえばＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
【００６３】
本発明は、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然で主に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、すべての薬学的に許容できる同位標識された式Ｉの化合物を含む。
【００６４】
本発明の化合物に含まれるのに適した同位体の例には、水素の同位体、２Ｈおよび３Ｈなど、炭素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなど、塩素の同位体、３６Ｃｌなど、フッ素の同位体、１８Ｆなど、ヨウ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなど、窒素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなど、酸素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなど、リンの同位体、３２Ｐなど、ならびに硫黄の同位体、３５Ｓなどが含まれる。
【００６５】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば放射性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込みが容易であり、検出手段が容易である点から、この目的のために特に有用である。
【００６６】
重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体で置換することによって、より高い代謝安定性、たとえばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大、または必要用量の低減に起因するある種の治療上の利点がもたらされる可能性があり、したがってある状況では好ましい可能性がある。
【００６７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
【００６８】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、または下記の実施例および調製に記載するものと類似の方法によって、前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、一般に調製することができる。
【００６９】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなど、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい溶媒和物が含まれる。
【００７０】
さらに、下に定義される中間体化合物、式（Ｉ）の化合物に関して上に定義されたそのすべての塩、溶媒和物、および複合体、ならびにその塩のすべての溶媒和物、および複合体も本発明の範囲内である。本発明は、上に述べた種のすべての多形、およびその晶癖を含む。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、提示の適応症を治療するもっとも適切な投与形態および投与経路を選択するために、溶解性および溶液安定性（ｐＨ全域）、浸透性などの生物薬剤学的特性に関して評価されるべきである。
【００７２】
医薬的に用いるための本発明の化合物は、結晶質または非晶質製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、たとえば固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波または高周波乾燥を用いることができる。
【００７３】
医薬的に用いるための本発明の化合物は単独で、または１種または複数の本発明による他の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、それらは１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。本明細書では、「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために用いられる。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに投与形態の性質などの要因に大いに依存するであろう。
【００７４】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物、およびそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物、およびそれらの調製方法は、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見出すことができる。
【００７５】
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入る嚥下、および／またはそれによって化合物が口から直接血流に入る頬、舌、もしくは舌下投与を含むことができる。
【００７６】
経口投与に適した製剤には、錠剤などの固体、半固体、および液体系；マルチ粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟質または硬質カプセル剤；ロゼンジ（液体充填を含む）；咀嚼剤；ゲル；迅速分散投与形態；フィルム；坐剤（ｏｖｕｌｅ）；スプレー；ならびに頬／粘膜付着性パッチが含まれる。
【００７７】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造）の充填剤として用いることができ、典型的に、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油などと、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、たとえばサシェから固体を再構成して調製することもできる。
【００７８】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）に記載のものなど、速溶性、速崩壊性投与形態で用いることもできる。
【００７９】
錠剤投与形態の場合、用量に応じて、薬物は投与形態の１重量％から８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を占めることができる。薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を占めることになる。
【００８０】
錠剤製剤に凝集性を付与するために、一般に結合剤が用いられる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は希釈剤を含有することもでき、たとえばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などである。
【００８１】
錠剤は場合によって、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含むこともできる。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を占めることができ、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を占めることができる。
【００８２】
錠剤はまた一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの潤滑剤を含有する。潤滑剤は一般に、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を占める。
【００８３】
可能な他の成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、および味マスキング剤が含まれる。
【００８４】
代表的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％から約９０重量％の結合剤、約０重量％から約８５重量％の希釈剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％の潤滑剤を含有する。
【００８５】
錠剤のブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤のブレンド、またはブレンドの一部を、湿式、乾式、もしくは溶融顆粒化、溶融凝固、または押出し成形し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含むことができ、被覆されていても、被覆されていなくてもよく、カプセル化されていてもよい。
【００８６】
錠剤の製剤化は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）に論じられている。
【００８７】
ヒトまたは獣医学的使用のための摂取可能な経口フィルムは、典型的に迅速に溶解するか、または粘膜付着性であってよい柔軟性の水溶性または水膨潤性薄膜投与形態であり、典型的に式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤、および溶媒を含む。この製剤のいくつかの成分は、複数の機能を果たすことができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は、典型的に１重量％から８０重量％、より典型的には２０重量％から５０重量％の溶質を含む。可溶性の低い化合物は、より高い割合の組成物、典型的には８８重量までの溶質を含むことができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、マルチ粒子ビーズの形態であることができる。
【００８９】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、典型的に０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には３０から８０重量％の範囲で存在する。
【００９０】
可能な他の成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤および香味増強剤、保存剤、唾液促進剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、および味マスキング剤が含まれる。
【００９１】
本発明によるフィルムは典型的に、剥離可能な裏面支持体または紙に被覆された薄い水性フィルムを蒸発乾燥することによって調製される。これは乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には複合被覆乾燥機において、または凍結乾燥もしくは真空化によって行うことができる。
【００９２】
経口投与用の固体製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【００９３】
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散体、ならびに浸透および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４、Ｖｅｒｍａ等（２００１）に見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００９４】
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、滑膜内、および皮下が含まれる。非経口投与に適した装置には、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器、および注入技法が含まれる。
【００９５】
非経口製剤は典型的に、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用例では、滅菌非水性溶液として、または滅菌発熱物質除去水などの適切なビヒクルと共に用いる乾燥形態としてより適切に製剤化することができる。
【００９６】
たとえば凍結乾燥による、滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技法を用いて容易に達成することができる。
【００９７】
非経口溶液の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解促進剤を混入するなど、適切な製剤技法によって向上させることができる。
【００９８】
非経口投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。たとえば本発明の化合物は、活性化合物を調節放出する埋め込みデポー剤として投与するための固体、半固体、もしくはチキソトロピー液体として、または懸濁液として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物被覆ステント、ならびに薬物充填ポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む半固体および懸濁剤が含まれる。
【００９９】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に、局所的、皮膚（内）的、または経皮的に投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯（ｂａｎｄａｇｅ）、およびミクロエマルションが含まれる。リポソームも用いることができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤を混入してもよく、たとえば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照されたい。
【０１００】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、およびマイクロニードルまたは無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１０１】
局所投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０１０２】
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、または、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドの混合物として、または、たとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは、微細ミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザ）、もしくはネブライザからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を用いてまたは用いずに、または点鼻剤として、鼻腔内または吸入によって投与することもできる。鼻腔内に使用する場合、粉剤は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１０３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、またはネブライザは、活性剤を分散、可溶化、または延長放出するための、たとえばエタノール、水性エタノール、または他の適切な剤、溶媒として噴射剤、および場合によって、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１０４】
乾燥粉末製剤または懸濁製剤での使用に先立って、薬物生成物を吸入による送達に適した大きさ（典型的に５ミクロン未満）に微粉化する。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。
【０１０５】
吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で用いるためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは無水物であるか、または一水和物の形態であることができ、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０１０６】
微細ミストを生成するために電気流体力学を用いるアトマイザで用いるのに適した溶液製剤は、作動当たり１μｇから２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、作動量は、１μｌから１００μｌまで多様であってよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに用いることのできる別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０７】
吸入／鼻腔内投与するための本発明の製剤に、メントールおよびレボメントールなどの適切な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を添加することができる。
【０１０８】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを用いて、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０１０９】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は、典型的に計量用量または「１吹き（ｐｕｆｆ）」を投与するように設定される。全日用量は、単回量で、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形態で、直腸または膣内に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜用いることができる。
【０１１１】
直腸／膣内投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物は、典型的に等張、ｐＨ調整、滅菌食塩水の微粉化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼内および耳内投与に適した他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性（たとえば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばシリコン）インプラント、ウエハー、レンズ、および粒状または小胞状の系、たとえばニオソームまたはリポソームなどが含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混入することができる。そのような製剤はイオントフォレシスによって送達することもできる。
【０１１３】
眼内／耳内投与用製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物は、前述のいずれかの投与様式で用いるため、それらの溶解性、溶出速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と組み合わせることができる。
【０１１５】
たとえば薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの投与形態および投与経路に有用であることが見出されている。包接および非包接複合体の両方を用いることができる。薬物との直接複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。これらの目的のためにもっとも一般的に用いられるのは、アルファ、ベータ、およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０１１６】
ヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の総日用量は、当然ながら投与様式に応じて、典型的に０．１ｍｇから１０００ｍｇの範囲である。総日用量は、単回用量または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示した典型的な範囲から外れてもよい。
【０１１７】
これらの用量は、体重約６０ｋｇから約７０ｋｇを有する平均的なヒト対象に基づくものである。乳児および高齢者など、その体重がこの範囲外である対象の用量を、医師は容易に決定できるであろう。
【０１１８】
疑念を回避するために、本明細書では「治療」への言及は、治癒的、姑息的、および予防的治療への言及を含む。
【０１１９】
ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターは、特に疼痛の治療において、別の薬理活性化合物、または２種以上の他の薬理活性化合物と有用に組み合わせることができる。たとえば、ＮａＶ１．８チャネルモジュレーター、特に上に定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、以下から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または個別に投与することができる。
・オピオイド鎮痛薬、たとえばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン、
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク、
・バルビツレート鎮静薬、たとえばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール、
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム、
・鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、たとえばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルサイクリジン、
・鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾンなど、
・骨格筋弛緩薬、たとえばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）、
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、たとえばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサン、またはペルジンホテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）（ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、たとえばイフェンプロジル、トラキソプロジル、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含む）
・アルファ−アドレナリン作動薬、たとえばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
・三環系抗うつ薬、たとえばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン、
・抗痙攣薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）、またはバルプロエート、
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１アンタゴニスト、たとえば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・ムスカリンアンタゴニスト、たとえばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム、
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、たとえばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ、
・コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール、
・神経弛緩薬、たとえばドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、パーフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、またはサリゾタンなど、
・バニロイド受容体アゴニスト（たとえばレジンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（たとえば、カプサゼピン）、
・ベータ−アドレナリン作動薬、たとえばプロプラノロールなど、
・局所麻酔薬、たとえばメキシレチンなど、
・コルチコステロイド、たとえばデキサメタゾンなど、
・５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、たとえばエレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタンなど、
・５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、たとえばＲ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）、
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、たとえばイスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、またはニコチンなど、
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
・ＰＤＥＶ阻害剤、たとえば５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなど、
・アルファ−２−デルタリガンド、たとえばガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）−プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸など、
・カンナビノイド、
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト、
・セロトニン再取り込み阻害剤、たとえばセルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ、ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドンなど、
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、たとえばマプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））など、特に選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、たとえばレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなど、
・デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、たとえばベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミンなど、
・誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、たとえばＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはグアニジノエチルジスルフィドなど、
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえばドネペジルなど、
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、たとえばＮ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸など、
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、たとえば１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、またはＤＰＣ−１１８７０など、
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤、たとえばジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）など、
・ナトリウムチャネル遮断剤、たとえばリドカインなど、
・５−ＨＴ３アンタゴニスト、たとえばオンダンセトロンなど、
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物。
【０１２０】
そのような組合せは、療法において、相乗活性を含む著しい利点を提供する。
【０１２１】
たとえば特定の疾患または状態を治療するために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい可能性があるため、少なくともその１つが本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、それらの組成物の併用投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせてよいことも本発明の範囲内である。
【０１２２】
たとえば本発明のキットは、少なくともその１つが本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の個別の医薬組成物、および容器、分割ボトル、または分割ホイル小包などの前記組成物を個別に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に用いられる、よく知られているブリスターパックである。
【０１２３】
本発明のキットは、異なる投与形態、たとえば経口および非経口投与形態を投与する、または個別の組成物を異なる投与間隔で投与する、または個別の組成物を量的に相互に調整するのに特に適している。コンプライアンスを助けるために、キットは典型的に投与説明書を含み、さらにいわゆる記憶補助手段を備えることができる。
【０１２４】
式（Ｉ）のピリジン誘導体はすべて、以下に示す一般的な方法に記載される手順によって、またはそれらの慣例的な変法によって調製できる。本発明はまた、そこで用いられる任意の新規な中間体に加えて、式（Ｉ）のピリジン誘導体を調製するための、これらの任意の１つまたは複数の方法を包含する。
【０１２５】
以下の一般的な方法において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、別段の記載のないかぎり、式（Ｉ）のピリジン誘導体に関して前に定義されたとおりである。
【０１２６】
第１の方法によれば、Ｘが硫黄であり、Ｒ１が水素であるとき、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示のとおり式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１２７】
【化２】
2009523842.tif 000004
式中、Ｙは、トリフルオロメタンスルホニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどの適切な脱離基であり、ＰＧは、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、またはメチルカルボニルなどの適切な保護基であり、
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルなどの適切なエステル基であり、
Ｍは、水素またはアルカリ金属であり、
Ｍ１は、スタンナン、ボラン、金属、または金属ハロゲン化物などの適切なカップリング基である。
【０１２８】
ステップｉ：式（ＩＩＩ）の化合物は、２５から５０℃の温度で１８時間、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、場合により酸受容体の存在下、適切な酸塩化物または酸無水物と反応させることによって、式（ＩＩ）の化合物から調製できる。ＰＧは、適切にはｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、またはメチルカルボニル、好ましくはｔ−ブチルカルボニルまたはメチルカルボニル、もっとも好ましくはメチルカルボニルである。
【０１２９】
ＰＧがメチルカルボニルであるとき、典型的な条件は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９，２０６１〜２０７１、２００１に記載の条件と類似しており、５０℃で１８時間、１．０当量の式（ＩＩ）の化合物を１，４−ジオキサン中の過剰の無水酢酸で処理することを含む。
【０１３０】
ステップｉｉ：式（ＩＶ）の化合物は、６５から７５℃の温度で３から１８時間、水、またはピリジンを含む水などの適切な溶媒中、過マンガン酸カリウムまたは二クロム酸ナトリウムなどの適切な酸化剤で酸化することによって、式（ＩＩＩ）の化合物から調製できる。典型的な条件は、８０℃で３時間、水中、１．０当量の式（ＩＩＩ）の化合物を２．０から６．０当量の過マンガン酸カリウムで処理することを含む。
【０１３１】
ステップｉｉｉ：式（Ｖ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、４６２３〜４６３３に記載のとおり、または１８から７２時間還流で加熱し、濃塩酸または濃硫酸などの適切な酸の存在下、適切なアルコールでアルキル化することによって、式（ＩＶ）の化合物から調製できる。アミン保護基（ＰＧ）の除去は、これらの条件下で付随して起こる。典型的な条件は、濃硫酸の存在下、加熱還流で４８時間、１．０当量の化合物（ＩＶ）を過剰のメタノールで処理することを含む。
【０１３２】
別法として、式（Ｖ）の化合物は、ステップｉｉとｉｉｉの組合せによって、式（ＩＩＩ）の化合物から調製できる。典型的な条件は、８０℃で３時間、水中、１．０当量の式（ＩＩＩ）の化合物を２．０から６．０当量の過マンガン酸カリウムで処理することを含む。真空中で濃縮した後、メタノールと濃硫酸を添加し、還流で４８時間加熱して、所望の生成物を得る。
【０１３３】
ステップｉｖ：式（ＶＩ）の化合物は、２５℃から還流温度で１８から７２時間、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン／ＲａＯＨ混合物などの適切な溶媒中、式（Ｖ）の化合物をアミン、ＮＨ２Ｒ２と反応させることによって調製できる。典型的な条件は、２５から８０℃の温度で１６から７２時間、テトラヒドロフラン／メタノール中、１．０当量の化合物（Ｖ）を５．０から１０．０当量のＮＨ２Ｒ２で処理することを含む。
【０１３４】
ステップｖ：式（ＶＩＩ）の化合物は、２５℃から還流温度で１から１８時間、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、適切な触媒系（パラジウムまたはニッケル触媒）および過剰の適切な塩基、たとえば炭酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、またはトリエチルアミンなどの存在下、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｍ１は、適切にはトリアルキルスタンナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボラン、リチウム、ハロマグネシウム、またはハロ亜鉛、好ましくはジヒドロキシボランである）とのクロスカップリング反応によって、式（Ｖ）の化合物から調製できる。典型的な条件は、周囲条件下で１８時間、テトラヒドロフラン中、１．０当量の式（Ｖ）の化合物を１．０から１．１当量の適切なボロン酸、たとえばベンゼンボロン酸または２，３，５−トリクロロベンゼンボロン酸など、３．２から３．３当量のフッ化カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（触媒）またはビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（触媒）と反応させることを含む。
【０１３５】
用いられる触媒の型は、Ｍ１基の性質、用いられる基質などの要因によって決まることを当業者は理解するであろう。そのようなカップリング反応の例には、「Ｍｅｔａｌ  Ｃａｔａｌｙｓｅｄ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  １９９８およびその参考文献に記載のいわゆる「鈴木」条件、「スティル」条件、または「根岸」条件が含まれる。
【０１３６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物とのクロスカップリング反応によって、式（ＶＩ）の化合物から調製することができる。反応条件は、方法ステップｖに関して上に記載したとおりである。
【０１３７】
別法として、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物をアミン、ＮＨ２Ｒ２と反応させることによって調製することができる。反応条件は、方法ステップｉｖに関して上に記載したとおりである。
【０１３８】
ステップｖｉ：式（Ｉ）の化合物は、７０から１００℃の温度で１から４８時間、トルエン、ジオキサン、またはピリジンなどの適切な溶媒中、式（ＶＩＩＩ）の化合物をローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド）または五硫化リンなどの適切なチオール化剤と反応させることによって調製することができる。典型的な反応条件は、１００℃で２４時間、ピリジン中、式（ＶＩＩＩ）の化合物を０．６当量の五硫化リンで処理することを含む。
【０１３９】
第２の方法によれば、ＸがＮＲ３であり、Ｒ３がシアノであるとき、式（Ｉ’）の化合物は、スキーム２に例示のとおり式（Ｉ）の他の化合物から調製することができる。
【０１４０】
【化３】
2009523842.tif 000005
式中、Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１４１】
ステップｉ：式（Ｉ’）の化合物は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下、式（Ｉ）のチオアミドをシアナミドおよび水銀または鉛塩などの適切な重金属塩と反応させることによって、式（Ｉ）の他のチオアミド化合物から調製することができる。典型的な反応条件は、有機溶媒中、式（Ｉ）のチオアミドをシアナミド、酢酸水銀、およびアミン塩基で処理することを含む。好ましい反応条件は、５０℃で１６時間、アセトニトリル中、式（Ｉ）のチオアミドを５当量のシアナミド、２．５当量の酢酸水銀（ＩＩ）、および５当量のジイソプロピルエチルアミンで処理することを含む。
【０１４２】
ステップｉｉ：式（Ｉ’）の化合物は別法として、スキーム２の反応ステップ（ｉｉ）に従って、最初に硫黄をハロゲン化アルキルと適切な塩基でアルキル化して、式（Ｘ）の化合物を得ることによって、式（Ｉ）のチオアミド化合物から調製することができる。典型的な反応条件は、有機溶媒中、式（Ｉ）のチオアミドをヨウ化メチルまたは臭化ベンジルとアルカリ金属水素化物で処理することを含む。好ましい反応条件は、室温でテトラヒドロフラン中、式（Ｉ）のチオアミドを１．０５当量の水素化ナトリウムと１．０２当量のヨウ化メチルで処理することを含む。
【０１４３】
ステップｉｉｉ：その後、スキーム２の反応ステップ（ｉｉｉ）に従って、３０から７０℃の温度で適切な溶媒中、式（Ｘ）の化合物をシアナミドと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。好ましい反応条件は、７０℃でテトラヒドロフラン中、式（Ｘ）の化合物を１．１当量のシアナミドで処理することを含む。
【０１４４】
第３の方法によれば、ＸがＮＲ３であるとき、式（Ｉ’’）の化合物は、スキーム３に例示のとおり式（Ｉ）のチオアミド化合物から調製することができる。
【０１４５】
【化４】
2009523842.tif 000006
式中、Ｒｂは、スキーム２に関して上に定義したとおりである。
【０１４６】
ＸがＮＲ３である式（Ｉ’’）の化合物は、スキーム２の反応ステップ（ｉｉ）に従って、最初にハロゲン化アルキルと適切な塩基を用いて硫黄をアルキル化することによって、式（Ｉ）のチオアミド化合物から調製することができる。典型的な反応条件は、有機溶媒中、式（Ｉ）のチオアミド化合物をヨウ化メチルまたは臭化ベンジルとアルカリ金属水素化物で処理することを含む。好ましい反応条件は、室温でテトラヒドロフラン中、式（Ｉ）のチオアミドを１．０５当量の水素化ナトリウムと１．０２当量のヨウ化メチルで処理することを含む。
【０１４７】
その後、式（Ｘ）のＳ−アルキル化中間体を、さらに単離することなく、式ＮＨＲ１Ｒ２の第一級もしくは第二級アミン、またはアンモニアと反応させることができる。典型的な反応条件は、周囲温度から溶媒の沸点までの温度で有機溶媒中、式（Ｘ）の中間体を過剰のアミンで処理することを含む。好ましい反応条件は、室温から７０℃までの温度で２から２４時間、テトラヒドロフラン中、式（Ｘ）の中間体を１から３０当量のアミン（溶液として添加）で処理することを含む。アミンがアンモニアである場合、好ましい反応条件は、アンモニアをメタノール溶液として添加し、反応を７０℃で２時間、ＴＨＦ中で行うことを含む。
【０１４８】
上記の一般的な方法に関して、保護基が存在する場合、これらの保護基は一般に類似の性質を有する他の保護基と交換可能であり、たとえばアミンがｔ−ブトキシカルボニル基で保護されていると記載されている場合、任意の適切なアミン保護基と容易に交換できることが当業者には容易に理解されるであろう。適切な保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ（第３版、１９９９、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）に記載されている。
【０１４９】
本発明はまた、上に定義されたある種の新規な中間体化合物、式（Ｉ）の化合物に関して前に定義されたそのすべての塩、溶媒和物、および複合体、ならびにその塩のすべての溶媒和物および複合体に関する。本発明は、上に述べた種のすべての多形、およびその晶癖を含む。
【０１５０】
本発明に従って式（Ｉ）の化合物を調製するとき、この目的のために最良の特徴の組合せを提供する中間体の形態を慣例的に選択することは、当業者に明らかである。そのような特徴には、その中間体形態の融点、溶解性、処理性、および収量、ならびにその結果得られる生成物が単離において精製され得る容易性が含まれる。
【０１５１】
本発明が以下を提供することが理解されるであろう。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を調製する方法、
（ｉｉｉ）薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物、
（ｉｖ）薬剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物、
（ｖ）Ｎａｖ１．８チャネルモジュレーターが適応とされる疾患または状態の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物、
（ｖｉ）疼痛の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物、
（ｖｉｉ）Ｎａｖ１．８チャネルモジュレーターが適応とされる疾患または状態を治療する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用、
（ｖｉｉｉ）疼痛を治療する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用、
（ｉｘ）ヒトを含む哺乳動物において、Ｎａｖ１．８チャネルモジュレーターが適応とされる疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物を投与することを含む方法、
（ｘ）ヒトを含む哺乳動物において、疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物を投与することを含む方法、
（ｘｉ）本明細書に開示されるある種の新規な中間体、ならびに
（ｘｉｉ）式（Ｉ）の化合物と１種または複数のさらなる薬理活性化合物との組合せである。
【０１５２】
以下の代表的な実施例によって、本発明を例示する。
【実施例】
【０１５３】
（実施例１）
６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボチオ酸メチルアミド
【０１５４】
【化５】
2009523842.tif 000007
調製５のアミド（１７．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）溶液に、五硫化リン（７．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応物を冷まし、ピリジンを真空中で除去した。残留物を水（７５０ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、橙黄色の固体として表題化合物（１３．６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．１７（ｄ，３Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４０〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）１０．５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３４６、３４８［ＭＨ］＋
【０１５５】
（実施例２）
６−アミノ−Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチル−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリジン−２−カルボキシミドアミド
【０１５６】
【化６】
2009523842.tif 000008
反応フラスコを水浴で冷却しながら、実施例１のチオアミド（１３ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ＮａＨ１．５８ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ添加した。発泡が止まったら、ヨウ化メチル（２．３８ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１０分間攪拌した。シアナミド（１．７３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で５時間加熱し、その後、室温でさらに１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、次いでイソプロパノールから再結晶して、白色の固体として表題化合物（７．３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．９２（ｄ，３Ｈ）、６．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）９．０５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３５４、３５６［ＭＨ］＋
【０１５７】
（実施例３）
６−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミジン
【０１５８】
【化７】
2009523842.tif 000009
方法Ａ
実施例１のチオアミド（０．１００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ＮａＨ１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ヨウ化メチル（０．０１８ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間攪拌した。メチルアミン（０．１５８ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。反応物を冷まし、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配し、層を分離した。静置すると、水相に固体沈殿物が形成した。これを濾過によって集め、乾燥して、白色の固体として表題化合物を得た（１０ｍｇ）。
【０１５９】
方法Ｂ
実施例１のチオアミド（３６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ＮａＨ４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。発泡が止まったら、反応物を室温でさらに５分間攪拌し、その後、ヨウ化メチル溶液（０．６５ｍＬ、１：９ｖ／ｖテトラヒドロフラン中、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４０分間攪拌し、その後、メチルアミン溶液（５ｍＬ、エタノール中３３％、過剰）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を真空中で蒸発させ、残留物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。白色の沈殿物が形成し、それを濾過によって集め、固体をジクロロメタンで洗浄、乾燥して、白色の固体として表題化合物を得た（２００ｍｇ、５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．８０〜３．０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、６．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３４３、３４５［ＭＨ］＋
【０１６０】
（実施例４）
６−（メチルイミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
【０１６１】
【化８】
2009523842.tif 000010
実施例１のチオアミド（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ＮａＨ６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ヨウ化メチル（０．０９ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間攪拌した。モルホリン（０．０２５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。反応物を冷まし、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配し、層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して泡状物を得て、それをペンタンで摩砕し、得られた固体を濾過によって集めて、黄色の固体として表題化合物を得た（８ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３９９、４０１［ＭＨ］＋
【０１６２】
（実施例５）
６−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−５−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミジン
【０１６３】
【化９】
2009523842.tif 000011
実施例１のチオアミド（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ＮａＨ６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ヨウ化メチル（０．０９ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間攪拌した。エチルアミン（０．１６０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。反応物を冷まし、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配し、層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３７１、３７３［ＭＨ］＋
【０１６４】
（実施例６）
６−アミノ−Ｎ−メチル−５−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリジン−２−カルボキサミジン
【０１６５】
【化１０】
2009523842.tif 000012
実施例１のチオアミド（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ＮａＨ６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、ヨウ化メチル（０．０９ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間攪拌した。トリフルオロエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。反応物を冷まし、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配し、層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で除去した。残留物をジエチルエーテルと共沸させ、ペンタンで摩砕して、淡黄色（ｂｕｆｆ）の固体として表題化合物を得た（１２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．７０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：保持時間  ２．５分  ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４０９、４１１［ＭＨ］＋
【０１６６】
（実施例７）
６−アミノ−Ｎ−メチル−５−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミジン
【０１６７】
【化１１】
2009523842.tif 000013
実施例１のチオアミド（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ＮａＨ６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ヨウ化メチル（０．０９ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間攪拌した。アンモニア溶液（０．０５ｍＬ、メタノール中７Ｎ  ＮＨ３、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。反応物を冷まし、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配し、層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で除去した。残留物をペンタンで摩砕して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（１５ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．００（ｓ，３Ｈ）、６．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３２９、３３１［ＭＨ］＋
【０１６８】
以下の調製は、前述の実施例の調製に用いるある種の中間体の合成を例示するものである。
【０１６９】
（調製１）
Ｎ−（３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０１７０】
【化１２】
2009523842.tif 000014
２−アミノ−３−ブロモ−６−ピコリン（１０ｇ、５３．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２１ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１８時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに再び溶解し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に中和し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、水で洗浄し、硫酸塩（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、真空中で濃縮して、白色の固体を得た。その固体を酢酸エチル：ヘプタン７５：２５で溶出し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、収率７５％、９．２ｇの白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２３１［ＭＨ］＋  微量分析：Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ  計算値：Ｃ  ４１．９５；Ｈ  ３．９６  Ｎ  １２．２３；実測値  Ｃ  ４１．９２；Ｈ  ３．９１，Ｎ  １２．１６
【０１７１】
（調製２）
６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１７２】
【化１３】
2009523842.tif 000015
８０℃で調製１の生成物（６０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）の水（１．８Ｌ）溶液に、過マンガン酸カリウム（１４４ｇ、９１６ｍｍｏｌ）の水（１．４Ｌ）溶液を４５分かけて滴加した。混合物を８０℃で３時間攪拌し、その後、亜硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ、１Ｎ水溶液、２００ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をまだ熱い間にＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過した。混合物を真空中で総容量１Ｌに濃縮し、その後、酢酸エチル（８×４００ｍＬ）で抽出した。その後、水性部を真空中で濃縮乾固し、メタノール（３×２５０ｍＬ）と共沸させた。得られたオフホワイト色の固体をメタノール（８００ｍＬ）でスラリーにし、濃硫酸（３０ｍＬ）を滴加した。混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後、濾過し、真空中で蒸発乾固した。残留物を水（６００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、その後、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮して、収率２６％、１５．８ｇの白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ２３２［ＭＨ］＋  微量分析：Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２  計算値：Ｃ  ３６．３９；Ｈ  ３．０５  Ｎ  １２．１２；実測値  Ｃ  ３６．２４；Ｈ  ３．０８，Ｎ  １１．９４
【０１７３】
（調製３）
６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１７４】
【化１４】
2009523842.tif 000016
調製２の生成物（１．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２，３，５−トリクロロベンゼンボロン酸（１．１２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．８０５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素パージした。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間、窒素下で攪拌した。その後、混合物を真空中で濃縮して、褐色の固体を得た。残留物を１５分間、水（１５ｍＬ）でスラリーにし、濾過して褐色の固体を得て、それを１時間、酢酸エチル（１５ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）の混合物でスラリーにした。懸濁液を濾過して、灰色の固体を得て、それをトルエン（２５ｍＬ）でスラリーにし、加熱還流し、その後、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で熱濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固して、収率７０％、１．０ｇの白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９４（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３３１［ＭＨ］＋  微量分析：Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２  計算値：Ｃ  ４７．０９；Ｈ  ２．７４  Ｎ  ８．４５；実測値  Ｃ  ４７．０５；Ｈ  ２．８０，Ｎ  ８．５１
【０１７５】
（調製４）
６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０１７６】
【化１５】
2009523842.tif 000017
調製２の生成物（２．０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）懸濁液に、メチルアミン（２Ｍ、テトラヒドロフラン中、４３ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）とヘプタン（７０ｍＬ）の混合物で摩砕した。得られた固体を濾過で集めて、淡色の固体として表題化合物を得た（１．８ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９０（ｓ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２３１［ＭＨ］＋  微量分析：Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ  計算値：Ｃ  ３６．５５；Ｈ  ３．５０  Ｎ  １８．２６；実測値  Ｃ  ３６．５０；Ｈ  ３．４７，Ｎ  １８．１２
【０１７７】
（調製５）
６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０１７８】
【化１６】
2009523842.tif 000018
方法１
ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液を、テトラヒドロフラン（２７ｍＬ）中の調製４の生成物（１．３６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．１４ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）、２，３，５−トリクロロベンゼンボロン酸（１．４６ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で１８時間、窒素下で攪拌した。その後、混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ヘプタン：酢酸エチル５０：５０で溶出して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、収率８０％、１．５７ｇの白色固体として表題化合物を得た。
【０１７９】
方法２
調製３の生成物（４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のメチルアミン溶液（５０ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｎ、１００ｍｍｏｌ）懸濁液を６０℃で４８時間加熱し、その後冷まし、真空中で蒸発乾固した。残留物をメチルアミン溶液（４０ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｎ、８０ｍｍｏｌ）に再び溶解し、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、白色固体、２．８ｇ、７６％として表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９４（ｓ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３３０［ＭＨ］＋  微量分析：Ｃ１３Ｈ１０Ｃｌ３Ｎ３Ｏ  計算値：Ｃ  ４７．２３；Ｈ  ３．０５  Ｎ  １２．７１；実測値  Ｃ  ４７．１５；Ｈ  ３．１８，Ｎ  １２．５５
【０１８０】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も提示の構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの名称の通常の略語、たとえばｓ、シングレット、ｄ、ダブレット、ｔ、トリプレット、ｑ、カルテット、ｍ、マルチプレット、ｂｒ、ブロードを用いて、テトラメチルシランからの低磁場をｐｐｍで示す。質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を用いて記録した。共通の溶媒には以下の略語が用いられている。ＣＤＣｌ３、重水素化クロロホルム、ｄ６−ＤＭＳＯ、重水素化ジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤ、重水素化メタノール、ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。「アンモニア」は、比重０．８８を有するアンモニアの濃水溶液を指す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられている場合、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いるシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート前面の溶媒の移動距離で割った化合物の移動距離である。
【０１８１】
マイクロ波放射は、共にＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｔｄ．から供給されるＥｍｒｙｓ  ＣｒｅａｔｏｒまたはＥｍｒｙｓ  Ｌｉｂｅｒａｔｏｒを用いて提供した。出力範囲は、２．４５ＧＨｚで１５〜３００Ｗである。供給される実際の出力は、一定温度を維持するために、反応経過中に変化する。
【０１８２】
式（Ｉ）のピリジン誘導体がＮａｖ１．８チャネルを阻害する能力は、下記のアッセイを用いて測定することができる。
【０１８３】
Ｎａｖ１．８化合物のＶＩＰＲアッセイ
このスクリーニングは、Ａｕｒｏｒａの蛍光電位／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）の技術を利用して、ヒトＮａｖ１．８（ＨＥＫ２９３）発現細胞系におけるテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャネルに対する化合物の影響を求めるために用いられる。この実験はＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）に基づくものであり、２種の蛍光分子を用いる。第１の分子、オキソノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））は、膜貫通電位を「感知する」高蛍光負電荷疎水性イオンである。これは膜電位の変化に反応して、原形質膜の反対側にある２つの結合部位間に迅速に再分布できる。電位依存性再分布は、原形質膜の片面に特異的に結合し、可動電位感知イオンのＦＲＥＴ相手として機能する第２蛍光分子（クマリン（ＣＣ２−ＤＭＰＥ））を介して、レシオメトリック蛍光読み取り値に変換される。アッセイを可能にするために、チャネルは薬理学的に開口状態で保持されなければならない。これは細胞をデルタメトリン（Ｎａｖ１．８の場合）またはベラトリジン（ＴＴＸ−Ｓチャネルに関するＳＨＳＹ−５Ｙアッセイの場合）で処理することによって達成される。
【０１８４】
細胞維持
ヒトＮａｖ１．８細胞を、５％ＣＯ２加湿インキュベータにおいて、Ｔ２２５フラスコで約７０％コンフルエンスに増殖させる。培地組成は、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、１０％  ＦＣＳ、および３００μｇ／ｍｌジェネティシンからなる。それらの細胞は、日程計画の必要性に応じて、細胞解離液１：５から１：２０を用いて分割し、次の分割の前に３〜４日間増殖させる。
【０１８５】
プロトコル
第１日
以下のとおり、実験前にＨＥＫ−Ｎａｖ１．８細胞（ウェル当たり１００μｌ）をポリ−Ｄ−リシン被覆プレートにプレートアウトする。２４時間＠３．５×１０４細胞／ウェル（３．５×１０５細胞／ｍｌ）またはＳｅｌｅｃｔの技法を用いる。
第２日：ＶＩＰＲアッセイ
１．実験前に室温で２時間、または３７℃で３０分間、緩衝液を平衡させる。
２．クマリン染料を調製し（下記参照）、暗所で保存する。Ｎａ＋不含緩衝液を含むプレートウォッシャーでプライムし、細胞を２回洗浄する。注記：プレートウォッシャーはウェル当たり〜３０μｌの残留緩衝液を堆積させる。クマリン（ＣＣ２−ＤＭＰＥ）溶液（下記参照）１００μＬを細胞に加え、明るい光を避けて室温で４５分間インキュベートする。
３．オキソノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））染料を調製する（下記参照）。
４．Ｎａ＋不含緩衝液中で洗浄することによって、細胞からクマリン溶液を吸引除去する。
５．化合物３０μｌ、次いでオキソノール溶液３０μｌを細胞に加え、暗所において室温で４５分間インキュベートする（ウェル総容量〜９０μｌ）。
６．インキュベーションが完了したら、細胞はナトリウム付加膜電位に関してＶＩＰＲを用いてアッセイを行う準備が整う。
【０１８６】
データは、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定した強度の正規化比として分析し、報告した。これらの比の算出処理は、以下のように実行した。追加のプレートは細胞プレートで用いたものと同じＤｉｓＢＡＣ２（３）濃度でコントロール溶液を含有したが、バックグラウンドプレートに細胞は含まれなかった。各波長の強度値を、サンプル点５〜７（初期）および４４〜４９（最終）に関して平均した。これらの平均を、全アッセイウェルにおいて同じ期間にわたって平均した強度値から減じた。サンプル３〜８から得た初期比（Ｒｉ）、およびサンプル４５〜５０から得た最終比（Ｒｆ）は、以下のように定義される。
【０１８７】
【数１】
2009523842.tif 000019
【０１８８】
最終データは各ウェルの出発比に対して正規化し、Ｒｆ／Ｒｉとして報告する。この分析は、ＶＩＰＲ生成データ用に設計されたコンピュータ化特定プログラムを用いて実行する。Ｒｆ／Ｒｉ比の値は、Ｅｘｃｅｌ  Ｌａｂｓｔａｔｓ（曲線適合）を用いてプロットするか、またはＥＣＡＤＡによって分析して、各化合物のＩＣ５０値を求める。
【０１８９】
Ｎａ＋付加緩衝液ｐＨ７．４（５Ｍ  ＮａＯＨで調整）−１０×ストック
【０１９０】
【表１】
2009523842.tif 000020
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０１９１】
Ｎａ＋不含緩衝液ｐＨ７．４（５Ｍ  ＫＯＨで調整）−１０×ストック
【０１９２】
【表２】
2009523842.tif 000021
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０１９３】
１×Ｎａ＋不含緩衝液：−４００ｍｌ  １０×  ＋  ３６００ｍｌ  ｄＨ２Ｏ
２×Ｎａ＋不含緩衝液：−１００ｍｌ  １０×  ＋  ４００ｍｌ  ｄＨ２Ｏ
１×Ｎａ＋付加緩衝液：−５０ｍｌ  １０×Ｎａ＋付加  ＋  ４５０ｍｌ  ｄＨ２Ｏ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０１９４】
クマリン（ＣＣ２−ＤＭＰＥ）：２プレート：−
最初に管でクマリン（１ｍＭ）２２０μｌ＋プルロニック（２０％）２２μｌと１×Ｎａ＋−不含緩衝液２２ｍｌを混合し、静かにボルテックスする。
【０１９５】
【表３】
2009523842.tif 000022
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０１９６】
オキソノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））：２プレート：−
オキソノール（５ｍＭ）４８μｌ＋タートラジン（２００ｍＭ）１２０μｌ  ボルテックス
２×Ｎａ＋不含緩衝液８．０ｍｌ  ボルテックス
デルタメトリン（５ｍＭ）１．６μｌ  ボルテックス
【０１９７】
【表４】
2009523842.tif 000023
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０１９８】
実施例のすべての化合物を上記のアッセイで試験を行い、Ｎａｖ１．８チャネルに対して５μＭ未満の親和性を有することが見出された。
【０１９９】
【表５】
2009523842.tif 000024
【国際調査報告】
2009523842.tif 000027
2009523842.tif 000028
2009523842.tif 000029
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