(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2009534463.tif 000139〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは明細書において定義の通りである。〕の化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法および治療におけるそれらの使用を提供する。
2009534463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009534463.tif 000134
〔式中：
Ｒ１はフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは５−６員ヘテロ芳香環であり、その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ２はＣ３−５シクロアルキル環であり、そのシクロアルキル環は、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ２４、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、ＯＲ３５およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ３はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、各々独立して、水素、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
またはＲ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２５とＲ２６、Ｒ２７とＲ２８、またはＲ２９とＲ３０のいずれかは、それらの両方が結合している窒素原子と一体となって、４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
そして、Ｘは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１がフェニル、ピリジニルまたはチエニルであり、そのフェニル、ピリジニルまたはチエニルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ３−５シクロアルキル環であり、これはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５各々が独立してメチルまたはエチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘがブロマイドまたはアイオダイドである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
４−{[(２)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−[(２−シクロプロピル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−[(２−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−シクロペンチル−２−(４−ヒドロキシフェニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−[(２−シクロブチル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−シクロペンチル−２−(４−メトキシフェニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(３−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(４−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(４−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(３−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(３−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(４−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(３−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(４−クロロフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(３−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、および
４−{[２−(５−クロロ−２−チエニル)−２−シクロブチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ
（ここで、Ｘは、薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである）。
【請求項８】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(IV)
【化２】
2009534463.tif 000135
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物、またはそのＣ１−６アルキルエステル、酸無水物または酸ハライドと、式(Ｖ)
【化３】
2009534463.tif 000136
〔式中、Ｒ４は、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させて、式(II)
【化４】
2009534463.tif 000137
の化合物を得て、続いて、(II)と、
式Ｒ５−Ｙ  (III)
〔式中、Ｙは脱離基であり、そしてＲ５は、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、そして所望により以下の１個以上を行う：
・  該化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換する、
・  一価または多価酸のアニオンと薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１２】
慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物である第一成分、および；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤
・  β２アドレナリン受容体アゴニスト
・  ケモカイン受容体機能モジュレーター
・  キナーゼ機能阻害剤
・  プロテアーゼ阻害剤
・  ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストおよび
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される第二活性成分を、組み合わせて含む、医薬品。
【請求項１４】
式(II)
【化５】
2009534463.tif 000138
〔式中、
Ｒ１は、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは５−６員ヘテロ芳香環であり、その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ２は、Ｃ３−５シクロアルキル環であり、そのシクロアルキル環は、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ２４、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、ＯＲ３５およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ３はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、各々独立して、水素、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
またはＲ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２５とＲ２６、Ｒ２７とＲ２８、またはＲ２９とＲ３０のいずれかは、それらの両方が結合している窒素原子と一体となって、４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。〕
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミノアルコールの置換アルキルエステル、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン受容体は、５個のファミリーメンバーＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５を有するＧ−タンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)ファミリーである。５個のムスカリンサブタイプの中で、３個(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)がヒト肺組織に対して生理学的効果を有することが知られている。
【０００３】
副交感神経は、ヒト気道における気管支収縮の反射のための主経路であり、ムスカリン受容体上にアセチルコリンを放出することにより気道緊張に介在する。気道緊張は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)のような呼吸器障害を有する患者で増加しており、この理由のために、ムスカリン受容体アンタゴニスト(anatgonists)は、気道疾患処置のために開発されている。診療においては抗コリン剤ともしばしば呼ばれるムスカリン受容体アンタゴニスト(antagonsists)は、ＣＯＰＤ罹患者の第一選択療法として広く承認されており、それらの使用は文献において広範にレビューされている(例えばLee et al, Current Opinion in Pharmacology 2001,1, 223-229)。
【０００４】
呼吸器障害の処置に使用するとき、ムスカリン受容体アンタゴニストは、典型的に吸入により投与する。しかしながら、吸入により投与するとき、相当量のムスカリン受容体アンタゴニストがしばしば全身循環に吸収され、口渇のような報告されている副作用をもたらす。加えて、ムスカリンアンタゴニストの大多数が相対的に作用時間が短く、それらを１日数回投与することが必要となる。このような１日複数回投与レジメンは患者にとって不便であるだけでなく、投与スケジュールの頻繁な反復に起因する患者の不服用による不適切な処置の顕著な危険性も生じる。
【０００５】
それ故に、ムスカリン受容体を遮断できる新規化合物の必要性がなお存在する。特に、吸入により投与したとき、高い効力を有し、そして全身性副作用が減らされた新規ムスカリンアンタゴニストに対する要求が存在する。さらに、吸入により投与したときに長い作用時間を示し、そして１日１回または２回投与に適する新規ムスカリンアンタゴニストに対する要求がある。
【０００６】
本発明によって、式(Ｉ)：
【化１】
2009534463.tif 000003
〔式中：
Ｒ１はフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは５−６員ヘテロ芳香環であり、その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ２はＣ３−５シクロアルキル環であり、そのシクロアルキル環は、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ２４、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、ＯＲ３５およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ３はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、各々独立して、水素、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
またはＲ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２５とＲ２６、Ｒ２７とＲ２８、またはＲ２９とＲ３０のいずれかは、それらの両方が結合している窒素原子と一体となって、４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
そして、Ｘは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物が提供される。
【０００７】
式(Ｉ)の化合物は、第４級窒素原子上に存在する正荷電に対応する当量のアニオンＸを含む。アニオンＸは、一価または多価(例えば二価)酸の全ての薬学的に許容されるアニオンであり得る。本発明の一つの態様において、Ｘは、鉱酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレートまたはホスフェート；または適当な有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレアート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートであり得る。
【０００８】
ある種の本発明の化合物は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形で存在し得ることは当然である。本発明は、全てのそのような溶媒和された形を包含することもまた当然である。ある種の式(Ｉ)の化合物は、立体異性形で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することは当然である。互変異性体およびそれらの混合物もまた本発明の一つの局面を構成する。
【０００９】
本明細書の文脈内で、用語‘ヘテロ芳香族性’は、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子を含む芳香環を意味する。本発明に従う５−６員ヘテロ芳香環の例は、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルを含む。用語‘脂肪族ヘテロ環式環’は、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子を含む非芳香環を意味する。本発明に従う４−８員脂肪族ヘテロ環式環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルおよびアゼチジニルを含む。
【００１０】
特記しない限り、本明細書の文脈において、アルキル基および部分は直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを含む。シクロアルキル基は、単環式、例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロブチルである。ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素または臭素である。
【００１１】
本明細書の文脈において、ある基が所望により１個以上の置換基で置換されていてよいと記載されているとき、その基は置換されていなくても置換されていてもよい；置換されているとき、その基は、一般に１個、２個または３個の置換基で置換される。
【００１２】
本発明の一つの態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジニルまたはチエニルであり、そのフェニル、ピリジニルまたはチエニルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。
【００１３】
本発明の一つの態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジニルまたはチエニルであり、そのフェニル、ピリジニルまたはチエニルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。
【００１４】
本発明の一つの態様において、Ｒ１はフェニルまたはピリジニルであり、そのフェニルまたはピリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ１はフェニルまたはピリジニルであり、そのフェニルまたはピリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。
【００１５】
本発明の一つの態様において、Ｒ１はフェニルであり、そのフェニルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ１はフェニルであり、それは、ハロゲン、シアノヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。
【００１６】
本発明の一つの態様において、Ｒ１はフェニルであり、そのフェニルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。
【００１７】
本発明の一つの態様において、Ｒ１はピリジニルであり、そのピリジニルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ１はピリジニルであり、それは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。
【００１８】
本発明の一つの態様において、Ｒ１はチエニルであり、そのチエニルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ１はチエニルであり、それはハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。
【００１９】
本発明の一つの態様において、Ｒ２はＣ３−５シクロアルキル環であり、これはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。
【００２０】
本発明の一つの態様において、Ｒ２はシクロペンチルであり、これはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ２はシクロペンチルであり、それはハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。
【００２１】
本発明の一つの態様において、Ｒ２はシクロプロピルであり、これはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ２はシクロプロピルであり、それはハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。
【００２２】
本発明の一つの態様において、Ｒ２はシクロブチルであり、これはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ２はシクロブチルであり、それはハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。
【００２３】
本発明の一つの態様において、Ｒ３はメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。この態様のさらなる局面において、Ｒ３はメチルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ４は水素、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。この態様のさらなる局面において、Ｒ４はメチルである。
【００２４】
本発明の一つの態様において、Ｒ５はメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。この態様のさらなる局面において、Ｒ５はメチルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してメチルまたはエチルである。
【００２５】
本発明の一つの態様において、Ｘはクロライド、ブロマイド、アイオダイドまたはフマレートである。この態様のさらなる局面において、Ｘはブロマイドまたはアイオダイドである。
【００２６】
本発明の一つの態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジニルまたはチエニルであり、そのフェニル、ピリジニルまたはチエニルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、Ｒ２はＣ３−５シクロアルキル環であり、それは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４およびＲ５は、各々独立してメチルまたはエチルであり；そしてＸは、薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。この態様のさらなる局面において、Ｘはクロライド、ブロマイド、アイオダイドまたはフマレートである。
【００２７】
本発明の化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が結合している炭素原子に位置するキラル中心を有する(２’位)。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含する。
【００２８】
本発明の一つの態様において、２’位に位置するキラル中心はＲ配置を有する。本発明のさらなる態様において、２’位に位置するキラル中心はＳ配置を有する。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物を提供する。本明細書の文脈において、用語光学的に純粋は、パーセンテージとして表される、存在する各エナンチオマーの量とこれらの量の合計の差異から計算したエナンチオマー過剰(ｅ.ｅ.)の数値で定義する。これを説明すれば、９５％の一方のエナンチオマーおよび５％の他方のエナンチオマーを含む調製物は、９０％[すなわち(９５−５)／(９５＋５)×１００]のエナンチオマー過剰(ｅ.ｅ.)を有することになる。本発明の光学的に純粋な化合物は、少なくとも９０％のｅ.ｅ.を有する。本発明の一つの態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９５％のｅ.ｅ.を有する。本発明のさらなる態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９８％のｅ.ｅ.を有する。
【００３０】
本発明の一つの態様において、２’Ｒ配置を有する光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物が提供される。
本発明の一つの態様において、２’Ｓ配置を有する光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は式(ＩＢ)；
【化２】
2009534463.tif 000004
〔式中：
Ｒ１は、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは５−６員ヘテロ芳香環であり、その各々は、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ２は、Ｃ３−５シクロアルキル環であり、そのシクロアルキル環は、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ２４、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、ＯＲ３５およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ３はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、各々独立して水素、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
またはＲ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２５とＲ２６、Ｒ２７とＲ２８、またはＲ２９とＲ３０のいずれかは、それらの両方が結合している窒素原子と一体となって、４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
そして、Ｘは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物を提供する。
【００３２】
本発明の一つの態様において、式(ＩＢ)において、Ｒ１はフェニルまたはピリジニルであり、そのフェニルまたはピリジニルハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；Ｒ２はＣ３−５シクロアルキル環であり、それはハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４およびＲ５は、各々独立してメチルまたはエチルであり；そしてＸは、薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。この態様のさらなる局面において、Ｘはクロライド、ブロマイド、アイオダイドまたはフマレートである。
【００３３】
本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の化合物は以下から選択される：
４−{[(２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−[(２−シクロプロピル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−[(２−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−シクロペンチル−２−(４−ヒドロキシフェニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−[(２−シクロブチル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−シクロペンチル−２−(４−メトキシフェニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(３−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(４−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(４−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(３−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(３−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(４−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(３−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(４−クロロフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[２−(３−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、および
４−{[２−(５−クロロ−２−チエニル)−２−シクロブチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ
（ここで、Ｘは、薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである）。
【００３４】
この態様の薬学的に許容されるアニオンは、クロライド、ブロマイド、アイオダイドおよびフマレートを含む。この態様の化合物がＳまたはＲ異性体のいずれか、またはラセミ体を含むそれらの混合物の形であり得ることは当然である。
【００３５】
さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物は以下から選択される：
４−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[(２Ｓ)−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[(２Ｒ)−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[(２Ｓ)−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[(２Ｒ)−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[(２Ｓ)−(５−クロロ−２−チエニル)−２−シクロブチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、
４−{[(２Ｒ)−(５−クロロ−２−チエニル)−２−シクロブチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウム、
４−[(２Ｓ)−シクロプロピル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ、および
４−[(２Ｒ)−シクロプロピル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムＸ
（ここで、Ｘは、薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである）。
【００３６】
この態様の薬学的に許容されるアニオンはクロライド、ブロマイド、アイオダイドおよびフマレートを含む。
【００３７】
さらなる局面において、本発明は式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供し、それは、式(IV)
【化３】
2009534463.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物、またはそのＣ１−６アルキルエステル、酸無水物または酸ハライドと、式(Ｖ)
【化４】
2009534463.tif 000006
〔式中、Ｒ４は、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させて、式(II)
【化５】
2009534463.tif 000007
の化合物を得て、続いて(II)と
式Ｒ５−Ｙ          (III)
〔式中、Ｙは脱離基(例えばハロゲン)であり、そしてＲ５は、式(Ｉ)において定義の通りである。〕、
の化合物を反応させ、所望により以下の１個以上を行う：
・  該化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換する、
・  一価または多価酸のアニオンと薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む。
【００３８】
化合物(IV)と(Ｖ)の反応は、適当な溶媒、例えばトルエンまたはジクロロメタンの存在下、０〜１００℃の範囲の温度で簡便に行い得る。本発明の一つの態様において、化合物(IV)は、簡便には０〜１００℃の範囲の温度で、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中酸と適当な反応剤(例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリル)を反応させて製造され得るような酸ハライド(例えばクロライド)の形を取り得る。
【００３９】
化合物(II)と(III)の反応は、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリルの存在下、０〜１００℃の範囲の温度で簡便に行い得る。
【００４０】
式(IV)の化合物を、簡便には式(VI)
【化６】
2009534463.tif 000008
〔式中、Ｒａｌｋはメチル、エチルであるか、またはＯＲａｌｋは式(Ｖ)の基である。〕
の化合物と、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドを、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で反応させ、続いて、式Ｒ２−ＬＧ（式中、Ｒ２は(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＬＧは脱離基、例えばブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはトシルスルホネートである）の基で処理することにより簡便に製造できる。続く得られた化合物Ｒ１Ｒ２ＣＨＣＯ２Ｒａｌｋ(VII)と塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドの、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中での反応、その後の式Ｒ３−ＬＧ（式中、Ｒ３およびＬＧは上記で定義の通りである）の基との反応により、式(IV)の化合物を得る。
【００４１】
式(IV)の化合物は、別法として、式(VIII)
【化７】
2009534463.tif 000009
の化合物と、トリメチルスルホニウムアイオダイドイリド(トリメチルスルホニウムアイオダイドの塩基、例えば水素化ナトリウムでの、溶媒、例えばＤＭＳＯ中の処理により製造)の反応により製造できる。その後の、酸またはルイス酸、例えば三塩化イリジウムでの、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の処理、続く、亜塩素酸ナトリウムのような反応剤での酸化、および、得られた酸からのトリメチルシリルジアゾメタンでの、溶媒混合物、例えばメタノール／テトラヒドロフランでの処理、または酸、例えばトシルスルホン酸でのメタノールでの処理によるエステル形成により、上記で定義の式(VII)の化合物を得る。
【００４２】
式(IV)の化合物は、別法として、式(VIII)の化合物を、メトキシメチル(トリフェニルホスホニウム)クロライドで、適当な塩基、例えばブチルリチウムと共に処理し、続いて得られたエノールエーテルを酸、例えばギ酸で、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で処理し、その後の酸またはルイス酸、例えば三塩化イリジウムでの、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の処理、続く、亜塩素酸ナトリウムのような反応剤での酸化、および、得られた酸からのトリメチルシリルジアゾメタンでの、溶媒混合物、例えばメタノール／テトラヒドロフランでの処理、または酸、例えばトシルスルホン酸でのメタノールでの処理によるエステル形成により、上記で定義の式(VII)の化合物を製造することができる。
【００４３】
当業者には、本発明の方法において、出発物質または中間体化合物におけるヒドロキシル、カルボキシルまたはアミノ基のようなある種の官能基を保護基によって保護することが必要であるかもしれないことは認識されよう。それ故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、ある段階で、１個以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1991)および‘Protecting Group’, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag(1994)に記載されている。
【００４４】
式(IV)の化合物は、文献に記載の方法を使用して、または記載のものに準じて、製造し得る。例えば、α−シクロアルキル−α−フェニルプロピオン酸の製造は、Zhurnal Obshchei Khimii, (1964), 34(5), 1618-1621に記載されている。
式(Ｖ)の化合物は市販されているか、または、文献に記載の方法を使用して製造できる。
【００４５】
光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物は、例えば、光学的に純粋な式(IV)の化合物と式(Ｖ)の化合物を反応させて、式(II)のエステルを得て、続いて(II)と式(III)の化合物を反応させることにより製造し得る。光学的に純粋な式(IV)の化合物は、対応するラセミ酸、またはそのＣ１−６アルキルエステル、酸無水物もしくは酸ハライドと、適当な補助化合物、(例えば(Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン)または(２Ｒ)−ボラン−１０,２−サルタム)を反応させ、得られたジアステレオマーエステルの混合物を分離し(例えばクロマトグラフィーで)、続いて補助化合物を除去して、光学的に純粋な式(IV)の酸を得ることにより、製造し得る。
【００４６】
式(II)の化合物は以前に製造されていない。さらに、これらの非４級化化合物もまた抗コリン剤としての活性を示し、尿路の状態、例えば過活動膀胱の処置に使用するために興味深い。したがって、本発明は、さらに、式(II)
【化８】
2009534463.tif 000010
〔式中、
Ｒ１はフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは５−６員ヘテロ芳香環であり、その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ２はＣ３−５シクロアルキル環であり、そのシクロアルキル環は、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ２４、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、ＯＲ３５およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ３はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は各々独立して水素、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
またはＲ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２５とＲ２６、Ｒ２７とＲ２８、またはＲ２９とＲ３０のいずれかは、それらの両方が結合している窒素原子と一体となって、４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。〕
の化合物を提供する。
【００４７】
式(II)の化合物について、本発明の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々が、式(Ｉ)の化合物に関して本発明の態様で定義された通りである化合物を含む。
【００４８】
本発明の一つの態様において、式(II)の化合物は、以下から選択される：
２−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−シクロプロピル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−シクロペンチル−２−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−シクロブチル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−(３−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−(４−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−(４−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−(３−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−(３−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−(４−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−(３−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−(４−クロロフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−(３−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
２−(５−クロロ−２−チエニル)−２−シクロブチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル。
この態様の化合物がＳまたはＲ異性体のいずれかまたはラセミ体を含むそれらの混合物の形であり得ることは当然である。
【００４９】
本発明の他の態様において、式(II)の化合物は、以下から選択される：
(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、
(２Ｓ)−２−シクロプロピル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イルおよび
(２Ｒ)−２−シクロプロピル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル。
【００５０】
さらなる態様において、本発明は、光学的に純粋な式(II)の化合物(ここで、光学的に純粋は式(Ｉ)の化合物について先に定義の通りである)を提供する。
【００５１】
本発明の化合物は、医薬として、特にムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、特にＭ３アンタゴニストを含む抗コリン剤としての活性を有する。本化合物で処置し得る疾患および状態は、以下を含む：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性両方のおよび全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併した線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症および分泌状態、および医原性咳と関連する慢性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染；
【００５２】
２. 骨および関節：原発性および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の両方を含む骨関節症／骨関節症と関連する、または含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；如何なる関節分布であれ、特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【００５３】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患のための筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【００５４】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００５５】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００５６】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００５７】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００５８】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００５９】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００６０】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛を含む急性および慢性疼痛(中枢または末梢起源のいずれであれ、急性、間欠性または永続性)、癌および腫瘍侵襲が原因の疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００６１】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００６２】
１２. 炎症性または免疫学的要素を有する他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００６３】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)を含む大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤合併症を含む静脈炎および血栓症を含む近位および末梢静脈の障害；
【００６４】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍を含む一般的な癌および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性物、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００６５】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００６６】
したがって、本発明はさらに治療において使用するための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６７】
他の局面において、本発明は、治療において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６８】
本明細書の文脈において、用語“治療”は、特に断わらない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”はそれにしたが解釈すべきである。
【００６９】
本発明のさらなる局面は、疾患に罹患している、またはリスクのある哺乳動物における該疾患状態の処置方法であって、哺乳動物に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００７０】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００７１】
本発明はまた、喘息の処置において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００７２】
本発明は、さらに、ヒトのような温血動物における慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００７３】
本発明は、さらに、ヒトのような温血動物における喘息の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００７４】
ヒトのような温血動物の治療的処置のために本発明の化合物を使用するために、該成分は、通常標準的薬務に従い、医薬組成物として製剤される。
【００７５】
それ故に、他の局面において、本発明は、前記で定義の本発明の化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる局面において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与形式によって、医薬組成物は、例えば、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ、例えば０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセンテージは総組成物をベースとする。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、処置を望む疾患状態のために標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚)、経口、直腸または非経腸投与により投与してよい。この目的のために、本発明の化合物は、当分野で既知の手段により、例えば、エアロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、顆粒、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐薬、軟膏、クリーム、滴剤および滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液に製剤してよい。
【００７７】
適当な本発明の医薬組成物は、単位投与形の経口投与に適するもの、例えば０.１mg〜１ｇの活性成分を含む錠剤またはカプセル剤である。
【００７８】
他の局面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適するものである。各患者は、０.０１mgkg−１〜１００mgkg−１の化合物、例えば０.１mgkg−１〜２０mgkg−１の本発明化合物の範囲の、例えば、静脈内、皮下または筋肉内用量を受け得て、本組成物は１日１〜４回投与する。静脈内、皮下および筋肉内用量は、ボーラス注射の手段により与えてよい。あるいは、静脈内用量を一定時間にわたる連続輸液により与えてよい。あるいは、各患者は、１日非経腸用量に大凡等しい１日経口投与量を受け、本組成物は１日１〜４回投与する。
【００７９】
他の適当な本発明の医薬組成物は、吸入投与に適当なものであり、吸入は、特に呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息を処置するとき、本発明の化合物の有用な投与方法である。吸入により投与するとき、式(Ｉ)の化合物は、μg範囲、例えば０.１〜５００μg、０.１〜５０μg、０.１〜４０μg、０.１〜３０μg、０.１〜２０μg、０.１〜１０μg、５〜１０μg、５〜５０μg、５〜４０μg、５〜３０μg、５〜２０μg、５〜１０μg、１０〜５０μg、１０〜４０μg、１０〜３０μg、または１０〜２０μgの活性成分で有効に使用し得る。
【００８０】
本発明の一つの態様において、吸入投与用に製剤された、前記で定義の本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００８１】
吸入により投与するとき、定量吸入器を、適当な噴射剤に分散された活性成分を、要すれば、さらなる賦形剤、例えばエタノール、界面活性剤、滑沢剤または安定化剤と共に投与するために使用し得る。適当な噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、または任意のこのような噴射剤の混合物を含む。好ましい噴射剤はＰ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々は単独で、または他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて使用し得る。霧散水性懸濁液または、好ましくは、溶液も、適当なｐＨおよび／または調節をしてまたはせずに、単位投与用量または多回用量製剤のいずれかとして用い得る。
【００８２】
乾燥粉末吸入器を使用して、活性成分を、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて、後者の場合、微粉砕された粉末としてまたは秩序だった混合物のいずれかとして投与し得る。乾燥粉末吸入器は１回用量または多回用量であってよく、そして乾燥粉末または粉末含有カプセルを使用し得る。
定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器は既知であり、種々のこのようなデバイスが利用可能である。
【００８３】
本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、列記した状態の１種以上の処置のために、他の１種または複数の治療剤と同時にまたは連続的にまたは組合せ製剤として投与する、組合せ治療に関する。
【００８４】
特に、(限定しないが)リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と組合せ得る。
【００８５】
局所的投与するものであれ全身投与するものであれ、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【００８６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；ＩＬ１〜１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストの組合せにも関する。
【００８７】
加えて、本発明は、本発明の化合物と、Ｂ−リンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴ−リンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ−１５)を標的とするモノクローナル抗体の組合せに関する。
【００８８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能モジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに関して)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに関して)およびＣ−Ｘ３−Ｃファミリーに関してＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストとの組合せにも関する。
【００８９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤、すなわち、ストロメライシンコラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の組合せに関する。
【００９０】
本発明は、さらに、本発明の化合物およびロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ  ｘ  １００５との組合せに関する。
【００９１】
本発明は、さらに、本発明の化合物およびフェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばＢIIＬ  ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５から成る群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【００９２】
本発明は、さらに、本発明の化合物およびホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害剤、またはＰＤＥ５阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組合せに関する。
【００９３】
本発明は、さらに、本発明の化合物および、経口、局所的または非経腸的に適用する、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組合せに関する。
【００９４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物およびプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【００９５】
本発明は、さらに、本発明の化合物およびヒスタミン４型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【００９６】
本発明は、さらに、本発明の化合物およびアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組合せに関する。
【００９７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物およびベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、またはインダカテロールまたはそれらのキラルエナンチオマーの組合せに関する。
【００９８】
本発明は、さらに、本発明の化合物およびクロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組合せに関する。
【００９９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とグルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組合せに関する。
【０１００】
本発明は、さらに、本発明の化合物と核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲの組合せに関する。
【０１０１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストまたは抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組合せに関する。
【０１０２】
本発明は、さらに、本発明の化合物および他の全身性または局所性に適用される抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組合せに関する。
【０１０３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物およびアミノサリチレートとスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせの組合せに関する。
【０１０４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組合せに関する。
【０１０５】
本発明は、さらに、本発明の化合物および心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組合せに関する。
【０１０６】
本発明は、さらに、本発明の化合物およびＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組合せに関する。
【０１０７】
本発明は、さらに、本発明の化合物および急性または慢性疼痛治療剤、例えば中枢性にまたは末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤との組合せに関する。
【０１０８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体との組合せに関する。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤と組み合わせて使用できる。
【０１１０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫ阻害剤)、または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ１.−またはＢ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ１またはＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン受容体の活性を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；または(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳとの組合せに関する。
【０１１１】
本発明の化合物は、既存の癌の治療のための治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は以下に記載するものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用されるような、抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば上記の一つを標的とする薬剤、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の置換のためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高めるためのアプローチまたは、例えば多剤耐性遺伝子治療において使用される薬剤；または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチにおいて使用される薬剤。
【０１１２】
さらなる態様において、本発明は、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩である第一活性成分、および：−
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤
・  β２.アドレナリン受容体アゴニスト
・  ケモカイン受容体機能モジュレーター
・  キナーゼ機能阻害剤
・  プロテアーゼ阻害剤
・  ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１個のさらなる活性成分を含む、医薬製品を提供する。
【０１１３】
この態様に従う医薬製品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を混合して含む医薬組成物であり得る。あるいは、本医薬製品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を、それを必要とする患者への同時の、連続したまたは別々の投与に適当な別々の医薬製剤で含む、医薬製品であり得る。この態様の医薬製品は、呼吸器疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎の処置において特定の使用がある。
【０１１４】
この態様の医薬製品において使用し得るホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、ＰＤＥ４阻害剤、例えばＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤を含み得る。例は化合物
(Ｚ)−３−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(２−インダニルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル]プロペンニトリル、
Ｎ−[９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(ＣＩ−１０４４)
３−(ベンジルオキシ)−１−(４−フルオロベンジル)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
(１Ｓ−ｅｘｏ)−５−[３−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルオキシ)−４−メトキシフェニル]テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(アチゾラム)、
Ｎ−(３,５,ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(ＡＷＤ−１２−２８１)、
β−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド(ＣＤＣ−８０１)、
Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド(ＣＩ−１０１８)、
ｃｉｓ−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸(シロミラスト)
８−アミノ−１,３−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))
Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−ピリジニル)−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド(Ｄ−４４１８)、
５−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−イミノチアゾリジン−４−オン(Darbufelone)、
２−メチル−１−[２−(１−メチルエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]−１−プロパノン(イブジラスト)、
２−(２,４−ジクロロフェニルカルボニル)−３−ウレイドベンゾフラン−６−イルメタンスルホネート(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(Ｒ)−５−(４−メトキシ−３−プロポキシフェニル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−ｃｉｓ−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４,４ａ,１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−(４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[ｃ][１,６]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
３−(シクロプロピルメトキシ)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−４−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのＮ−オキシド、
５,６−ジエトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸(Tibenelast)
２,３,６,７−テトラヒドロ−２−(メシチルイミノ)−９,１０−ジメトキシ−３−メチル−４Ｈ−ピリミド[６,１−ａ]イソキノリン−４−オン(trequinsin)および
３−[[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−メチル]−Ｎ−エチル−８−(１−メチルエチル)−３Ｈ−プリン−６−アミン(Ｖ−１１２９４Ａ)
を含む。
【０１１５】
この態様の医薬製品において使用し得るβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えばスルフェートとして)、フォルモテロール(例えばフマレートとして)、サルメテロール(例えばキシナフォエートとして)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシレートとして)、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む。この態様のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β２−アゴニスト、例えばサルメテロール(例えばキシナフォエートとして))、フォルモテロール(例えばフマレートとして)、バンブテロール(例えばヒドロクロライドとして)、カルモテロール(ＴＡ  ２００５、化学的に２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノヒドロクロライド、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]として、同定、またChemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0としても同定され、米国特許４,５７９,８５４に記載)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3;QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばＷＯ２００２／７６９３３に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばＷＯ２００２／８８１６７に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ２００３／０４２１６４およびＷＯ２００５／０２５５５５に記載のアリールアニリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００４／０３２９２１、ＵＳ２００５／２２２１４４に記載のインドール誘導体、化合物ＧＳＫ  １５９７９７、ＧＳＫ  １５９８０２、ＧＳＫ  ５９７９０１、ＧＳＫ  ６４２４４４およびＧＳＫ  ６７８００７を含む。
【０１１６】
この態様の医薬製品において使用し得るケモカイン受容体機能モジュレーターの例は、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストを含む。
【０１１７】
この態様の医薬製品において使用し得るキナーゼ機能阻害剤は、ｐ３８キナーゼ阻害剤およびＩＫＫ阻害剤を含む。
【０１１８】
この態様の医薬製品において使用し得るプロテアーゼ阻害剤は、好中球エラスターゼ阻害剤またはＭＭＰ１２阻害剤を含む。
【０１１９】
この態様の医薬製品において使用し得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストは、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフロ酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸または１７,２１−ジプロピオン酸エステル)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボネートとして)、エチプレドノール(etiprednol)(例えばジクロアセテートとして)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、ＤＥ４１２９５３５のステロイドエステル、ＷＯ２００２／００６７９、ＷＯ２００５／０４１９８０のステロイド、またはステロイドＧＳＫ  ８７００８６、ＧＳＫ  ６８５６９８およびＧＳＫ  ７９９９４３を含む。
【０１２０】
この態様の医薬製品において使用し得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストのモジュレーターは、ＷＯ２００６／０４６９１６に記載のものを含む
【０１２１】
本発明を、ここで、以下の非限定的実施例と共に説明する。
【０１２２】
実施例において、ＮＭＲスペクトルはVarian Unity Inova分光計で、３００または４００MHzいずれかのプロトン周波数で測定した。ＭＳスペクトルは、Agilent 1100 MSD G1946D分光計またはHewlett Packard HP1100 MSD G1946A分光計のいずれかで測定した。分取ＨＰＬＣ分離は、溶離剤として０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル、０.１％水性アンモニア：アセトニトリルまたは０.１％アンモニウムアセテート：アセトニトリルを使用して、Waters Symmetry(登録商標)またはＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラムで行った。ＳＣＸおよびＮＨ２樹脂は、Varian Incorporatedから得た。
【０１２３】
実施例１
４−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化９】
2009534463.tif 000011
ａ)シクロペンチル(フェニル)酢酸メチル
【化１０】
2009534463.tif 000012
α−フェニルシクロペンタン酢酸(１０ｇ)のメタノール(２００mL)溶液をクロロトリメチルシラン(２０mL)で処理し、混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去し、残渣を２５％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(１０.５ｇ)を油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)d 7.35- 7.22(m, 5H), 3.64(s, 3H), 3.28(d, 1H), 2.60-2.50(m, 1H), 1.95-1.85(m, 1H), 1.70-1.40(m, 5H), 1.30-1.20(m, 1H), 1.03-0.97(m, 1H)。
【０１２４】
ｂ)２−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸メチル
【化１１】
2009534463.tif 000013
ヘプタン／テトラ(tera)ヒドロフラン／エチルベンゼン中リチウムジイソプロピルアミドの１.８モル濃度溶液(４０.１mL)を、無水テトラヒドロフラン(６０mL)に添加し、−７８℃で窒素下撹拌した。この混合物に次いで、２５分間にわたり、シクロペンチル(フェニル)酢酸メチル(実施例１ａ)、１０.５ｇ)の無水テトラヒドロフラン(３０mL)溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで−３０℃に温めた。ヨードメタン(１３.６８ｇ)の無水テトラヒドロフラン(１５mL)溶液を、次いで１０分間にわたり添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウム溶液に分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、副題化合物(１０.４ｇ)を油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)d 7.36- 7.19(m, 5H), 3.64(s, 3H), 2.83-2.76(m, 1H), 1.77-1.69(m, 1H), 1.60-1.30(m, 9H), 0.95-0.85(m, 1H)。
【０１２５】
ｃ)２−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオン酸
【化１２】
2009534463.tif 000014
２−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸メチル(実施例１ｂ)、１０.４ｇ)のメタノール(１５０mL)および水性水酸化ナトリウム溶液(２Ｍ、１００mL)溶液を１８時間還流した。メタノールを減圧下蒸発させ、残渣を水およびジエチルエーテルに分配し、水性層を分離し、氷で冷やした。水性溶液を濃塩酸で酸性化し、得られた沈殿を酢酸エチルで抽出した。有機層を次いで塩水で洗浄し、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、副題化合物(７.７ｇ)を得た。
ｍ／ｅ  ２１７(Ｍ−Ｈ)＋
【０１２６】
ｄ)(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン
【化１３】
2009534463.tif 000015
実施例１ｃに記載の通り製造した２−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオン酸(４.９３ｇ)のトルエン(１００mL)溶液を塩化チオニル(３０mL)で処理し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣をトルエンと３回共沸留去した。残渣を無水テトラヒドロフラン(２０mL)に溶解し、一度に、ヘキサン(１４.１mL)中のｎ−ブチルリチウムの１.６モル濃度溶液で−７８℃で前処理した(Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン(４.００ｇ)の無水テトラ(tera)ヒドロフラン(１００mL)溶液に、−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。この時間の最後に、混合物を酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウム溶液に分配し、有機層を乾燥させ、減圧下蒸発させた。１０％テトラヒドロフランのイソヘキサン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物(３.３ｇ)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.32- 7.24(m, 7H), 7.18-7.12(m, 3H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.20(t, 1H), 4.01(q, 1H), 3.20(q, 1H), 2.81-2.74(m, 2H), 1.78-1.72(m, 1H), 1.59(s, 3H), 1.49-1.17(m, 7H)。
【０１２７】
ｅ)(Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオン酸
【化１４】
2009534463.tif 000016
０℃で撹拌している、(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン(実施例１ｄ)、３.２５ｇ)のテトラヒドロフラン(８０mL)および水(２０mL)の混合物中の溶液に、窒素下、過酸化水素の３５ｗｔ.％水溶液(３.０１mL)を滴下した。混合物を次いで水酸化リチウム一水和物(５７８mg)の水(７mL)溶液の滴下で処理し、続いて４時間、室温で撹拌した。この時間の最後に、反応混合物を氷浴で冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム(４ｇ)の水(３０mL)溶液で処理した。混合物を減圧下蒸発させでテトラヒドロフランを除去し、残渣をジエチルエーテルおよび過剰の希水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水性層を冷却し、濃塩酸の滴下により酸性化し、得られた沈殿を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗生成物を２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１.７ｇ)。
ｍ／ｅ  ２１７.７(Ｍ−Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, CDCl3)d 7.42- 7.39(m, 2H), 7.32(t, 2H), 7.26-7.22(m, 1H), 2.84-2.79(m, 1H), 1.80-1.77(m, 1H), 1.59-1.38(m, 9H), 1.14-1.11(m, 1H)。
【０１２８】
ｆ)(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化１５】
2009534463.tif 000017
(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパン酸(実施例１ｅ)、２４９mg)のトルエン(２０mL)溶液を塩化チオニル(５mL)で処理し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣をトルエンと３回共沸留去した。残渣をジクロロメタン(３mL)に溶解し、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(３９４mg)で処理し、反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗生成物を１％トリエチルアミンの酢酸エチル／イソヘキサン(１／１)溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１００mg)。
ｍ／ｅ  ３１６(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１２９】
ｇ)４−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１ｆ)、１００mg)のアセトニトリル(１mL)溶液をヨードメタン(４７mg)のジクロロメタン(０.５mL)溶液で処理した。混合物を室温で４０分間静置した。この時間の最後に、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た(１０６mg)。
ｍ／ｅ  ３３０.３(Ｍ)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.39- 7.32(m, 4H), 7.26-7.22(m, 1H), 4.90-4.87(m, 1H), 3.38-3.35(m, 2H), 3.16-3.10(m, 2H), 3.05(s, 6H), 2.86-2.82(m, 1H), 2.10-2.05(m, 2H), 1.80-1.63(m, 3H), 1.54-1.33(m, 9H), 1.12-1.07(m, 1H)。
【０１３０】
実施例２
４−{[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化１６】
2009534463.tif 000018
ａ)(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン
【化１７】
2009534463.tif 000019
２−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオン酸(実施例１ｃ)、４.９３ｇ)のトルエン(１００mL)溶液を塩化チオニル(３０mL)で処理し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣をトルエンと３回共沸留去した。残渣を無水テトラヒドロフラン(２０mL)に溶解し、一度に、−７８℃でヘキサン(１４.１mL)中のｎ−ブチルリチウムの１.６モル濃度溶液で前処理した(Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン(４.００ｇ)の無水テトラ(tera)ヒドロフラン(１００mL)に−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。この時間の最後に、混合物を酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウム溶液に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。１０％テトラヒドロフランのイソヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて得られた固体のイソヘキサンでのトリチュレーションにより、副題化合物(２.９７ｇ)を白色固体として得た。
ｍ／ｅ  ３７８(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.33- 7.22(m, 7H), 7.15-7.09(m, 3H), 4.85-4.81(m, 1H), 4.24(t, 1H), 4.09(q, 1H), 3.04-2.90(m, 2H), 2.55(t, 1H), 1.78-1.71(m, 1H), 1.69(s, 3H), 1.42-1.20(m, 6H), 1.15-1.05(m, 1H)。
【０１３１】
ｂ)(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパン酸
【化１８】
2009534463.tif 000020
０℃で撹拌している(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン(実施例２ａ)、２.９ｇ)のテトラヒドロフラン(８０mL)および水(２０mL)混合物溶液に、窒素下、過酸化水素の３５ｗｔ.％水溶液(２.６９mL)を滴下した。混合物を次いで水酸化リチウム一水和物(５１６mg)の水(７mL)溶液の滴下で処理し、続いて４時間、室温で撹拌した。この時間の最後に、反応混合物を氷浴で冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム(４ｇ)の水(３０mL)溶液で処理した。混合物を減圧下蒸発させてテトラヒドロフランを除去し、残渣をジエチルエーテルおよび過剰の希水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水性層を冷却し、濃塩酸の滴下により酸性化し、得られた沈殿を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗生成物を２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１.７ｇ)。
ｍ／ｅ  ２１７.７(Ｍ−Ｈ)−
1H NMR(400 MHz, CDCl3)d 7.42- 7.39(m, 2H), 7.32(t, 2H), 7.26-7.22(m, 1H), 2.84-2.80(m, 1H), 1.80-1.77(m, 1H), 1.60-1.36(m, 9H), 1.14-1.09(m, 1H)。
【０１３２】
ｃ)(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化１９】
2009534463.tif 000021
副題化合物を(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸(実施例２ｂ)、５００mg)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(７９１mg)から、実施例１ｆ)の方法に従い製造した。粗生成物を１％トリエチルアミンの酢酸エチル／イソヘキサン(１／１)溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１０４mg)。
ｍ／ｅ  ３１６(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１３３】
ｄ)４−{[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
表題化合物を、(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例２ｃ)、１０４mg)から、実施例１ｇ)の方法に従い製造した。収量１１０mg。
ｍ／ｅ  ３３０.２(Ｍ)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.40- 7.32(m, 4H), 7.27-7.23(m, 1H), 4.90-4.88(m, 1H), 3.39-3.35(m, 2H), 3.16-3.11(m, 2H), 3.06(s, 6H), 2.87-2.82(m, 1H), 2.09-2.06(m, 2H), 1.81-1.78(m, 2H), 1.69-1.65(m, 1H), 1.54-1.35(m, 9H), 1.15-1.05(m, 1H)。
【０１３４】
実施例３
４−[(２−シクロプロピル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化２０】
2009534463.tif 000022
ａ)２−シクロプロピル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化２１】
2009534463.tif 000023
２−シクロプロピル−２−フェニル−プロピオン酸(Journal of Organic Chemistry(1989), 54(21), 5054-63に略記の方法により製造、１１０mg)のジクロロメタン(１０mL)溶液を塩化オキサリル(０.５mL)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０mg)で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をジクロロメタンと共沸留去した(ｘ３)。残渣をジクロロメタン(２mL)に溶解し、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン(１５０mg)のジクロロメタン(２mL)溶液に添加した。反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。混合物をジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を１％トリエチルアミンおよび４％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(６７mg)。
ｍ／ｅ  ２８８(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.37-7.31(m, 4H), 7.26-7.22(m, 1H), 4.75-4.73(m, 1H), 2.35-2.23(m, 2H), 2.22-2.15(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.80-1.70(m, 2H), 1.52-1.43(m, 3H), 1.17(s, 3H), 0.59-0.56(m, 1H), 0.48-0.45(m, 1H), 0.35-0.28(m, 2H)。
【０１３５】
ｂ)４−[(２−シクロプロピル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
表題化合物を２−シクロプロピル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例３ａ)、５９mg)から、実施例１ｇ)に従い製造した。収量６０mg。
ｍ／ｅ  ３０２.２(Ｍ)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.40-7.33(m, 4H), 7.26(t, 1H), 4.97-4.93(m, 1H), 3.41-3.36(m, 2H), 3.22-3.10(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.05(s, 3H), 2.13-2.09(m, 2H), 1.85-1.79(m, 2H), 1.58-1.54(m, 1H), 1.19(s, 3H), 0.61-0.57(m, 1H), 0.50-0.47(m, 1H), 0.39-0.30(m, 2H)。
【０１３６】
実施例４
４−[(２−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化２２】
2009534463.tif 000024
ａ)シクロペンチル(ピリジン−３−イル)アセトニトリル
【化２３】
2009534463.tif 000025
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(５.７５ｇ)のテトラヒドロフラン(１００mL)溶液に、ピリジン−３−イル−アセトニトリル(５.５ｇ、５mL)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液を０℃で添加した。添加完了後、ブロモシクロペンタン(６.９４ｇ)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(２ｘ３０mL)。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／イソヘキサン(１／２から１／１)で溶出するシリカゲルで精製して、副題化合物を得た(６.７ｇ)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.59(dd, 1H), 8.56(d, 1H), 7.71(tdt, 1H), 7.34(dd, 1H), 3.77(d, 1H), 2.36-2.27(m, 1H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.79-1.45(m, 6H), 1.42-1.28(m, 1H)。
【０１３７】
ｂ)シクロペンチル(ピリジン−３−イル)酢酸メチル
【化２４】
2009534463.tif 000026
シクロペンチル−ピリジン−３−イル−アセトニトリル(実施例４ａ)、６.７ｇ)の濃臭化水素酸(５０mL)溶液を１２０℃で３０時間加熱し、冷却し、濃縮して、固体を得て、それをメタノール(１００mL)に溶解し、濃硫酸(１mL)を添加した。反応を還流で１２時間撹拌し、冷却し、濃縮して、副題化合物を得た(７.６ｇ)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.54(d, 1H), 8.51(dd, 1H), 7.74(dt, 1H), 7.28-7.23(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.31(d, 1H), 2.61-2.47(m, 1H), 1.96-1.86(m, 1H), 1.75-1.38(m, 5H), 1.35-1.22(m, 1H), 1.03-0.95(m, 1H)。
【０１３８】
ｃ)２−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イルプロピオン酸メチル
【化２５】
2009534463.tif 000027
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(１.２５５ｇ)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、−７０℃でシクロペンチル(ピリジン−３−イル)酢酸メチル(実施例４ｂ、１.０９６ｇ)のテトラヒドロフラン(２mL)溶液を添加し、混合物を−１０℃に温め、１時間撹拌し、その後ヨードメタン(０.８５２ｇ、０.３８２mL)を添加し、混合物を一晩０℃で撹拌した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(２ｘ３０mL)。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン１／２で溶出するシリカゲルで精製して、副題化合物を得た(０.８ｇ)。
ｍ／ｅ  ２３４.５(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.62(d, 1H), 8.48(dd, 1H), 7.67(ddd, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 3.67(s, 3H), 2.82(dd, 1H), 1.79-1.69(m, 1H), 1.56(s, 3H), 1.61-1.34(m, 6H), 1.19-1.06(m, 1H)
【０１３９】
ｄ)２−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化２６】
2009534463.tif 000028
２−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イルプロピオン酸メチル(実施例４ｃ)、０.８ｇ)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(０.５５３ｇ)のヘプタン(４０mL)溶液を、２０mLの溶媒が蒸発するまで上流しながら加熱した。混合物を冷却し、ナトリウム(３mg)をヘプタン(１０mL)と共に添加し、混合物をもう１回還流して、ヘプタンおよびメタノールを留去した。１時間後混合物を冷却し、ナトリウム(３mg)をヘプタン(１０mL)と共に添加し、さらに１時間蒸留を維持した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール中２０％０.７Ｎアンモニアのジクロロメタン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(０.７７１ｇ)。
ｍ／ｅ  ３１７(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.65(d, 1H), 8.47(dd, 1H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 4.84-4.79(m, 1H), 2.48-2.37(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.89-1.80(m, 2H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.68-1.37(m, 9H), 1.55(s, 3H), 1.18-1.09(m, 1H)。
【０１４０】
ｅ)４−[(２−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化２７】
2009534463.tif 000029
撹拌している２−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例４ｄ)、０.１ｇ)のアセトニトリル(１mL)およびジクロロメタン(１mL)の溶液に、ヨードメタン(０.０４９３ｇ)を添加し、反応を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(０.１３５ｇ)。
ｍ／ｅ  ３３１(Ｍ)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 8.60(s, 1H), 8.45(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.36(t, 1H), 4.91(s, 1H), 3.43-3.35(m, 2H), 3.26-3.16(m, 2H), 3.08(s, 3H), 3.05(s, 3H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.15-2.03(m, 2H), 1.87-1.76(m, 2H), 1.70-1.58(m, 1H), 1.49-1.27(m, 9H), 1.13-1.04(m, 1H)。
【０１４１】
実施例５
４−{[２−シクロペンチル−２−(４−ヒドロキシフェニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化２８】
2009534463.tif 000030
ａ)シクロペンチル(４−メトキシフェニル)アセトニトリル
【化２９】
2009534463.tif 000031
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(６.１６ｇ)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液に、(４−メトキシ−フェニル)−アセトニトリル(７.３５ｇ)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液を２０分間にわたり滴下した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでブロモシクロペンタン(７.０６ｇ)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した(３０ｇ)。残渣をシリカカラムの頂上に置き、生成物を、４−６％酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配溶出により単離して、副題化合物を得た(４.１ｇ)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.22(d, 2H), 6.88(d, 2H), 3.81(s, 3H), 3.65(d, 1H), 2.28(q, 1H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.74-1.63(m, 3H), 1.61-1.45(m, 3H), 1.34-1.27(m, 1H)
【０１４２】
ｂ)シクロペンチル(４−ヒドロキシフェニル)酢酸
【化３０】
2009534463.tif 000032
シクロペンチル(４−メトキシフェニル)アセトニトリル(実施例５ａ)、４.１ｇ)の４８％臭化水素酸溶液を、１２０℃で２日間加熱した。反応混合物を冷却し、生成物を濾過し、乾燥させて、副題化合物を得た(３.６ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 12.02(s, 1H), 9.24(s, 1H), 7.07(d, 2H), 6.66(d, 2H), 3.05(d, 1H), 2.41-2.30(m, 1H), 1.81-1.74(m, 1H), 1.62-1.45(m, 3H), 1.43-1.34(m, 1H), 1.32-1.23(m, 1H), 1.21-1.12(m, 1H), 0.96-0.87(m, 1H)
【０１４３】
ｃ)シクロペンチル(４−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル
【化３１】
2009534463.tif 000033
シクロペンチル(４−ヒドロキシフェニル)酢酸(実施例５ｂ)、３.６ｇ)のメタノール(１００mL)溶液に、濃硫酸(１mL)を添加し、反応を１０時間還流し、冷却し、シリカゲル上に濃縮した。該シリカをシリカ床の頂部に乗せ、生成物を酢酸エチル／ヘキサン(１／５)で溶出して、副題化合物を得た(３.６４ｇ)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.20(d, 2H), 6.76(d, 2H), 4.96(s, 1H), 3.64(s, 3H), 3.22(d, 1H), 2.56-2.46(m, 1H), 1.91-1.83(m, 1H), 1.69-1.53(m, 3H), 1.51-1.39(m, 2H), 1.27-1.18(m, 1H), 1.05-0.94(m, 1H)。
【０１４４】
ｄ)(４−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル
【化３２】
2009534463.tif 000034
シクロペンチル(４−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(実施例５ｃ)、３.６４ｇ)およびイミダゾール(１.２７ｇ)のジクロロメタン(５０mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(２.８１１ｇ)を添加し、反応を２日間撹拌した。反応混合物をエーテル(１００mL)で希釈し、２Ｎ  塩酸で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル／イソヘキサン(１／５)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(５.０８ｇ)を無色油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.09(d, 2H), 6.67(d, 2H), 3.56(s, 3H), 3.12(d, 1H), 2.47-2.36(m, 1H), 1.82-1.74(m, 1H), 1.59-1.45(m, 2H), 1.41-1.28(m, 3H), 1.18-1.09(m, 1H), 0.95-0.89(m, 1H), 0.89(s, 9H), 0.10(s, 6H)。
【０１４５】
ｅ)２−(４−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル
【化３３】
2009534463.tif 000035
リチウムジイソプロピルアミド(１.８Ｍ、４.１４mL)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、−７０℃で、(４−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル(実施例５ｄ)、１.３ｇ)のテトラヒドロフラン(２mL)溶液を添加し、混合物を−１０℃に温め、１時間撹拌し、その後ヨードメタン(１.０５９ｇ)を添加し、混合物を１時間、０℃で撹拌した。反応を水(２０mL)に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した(２ｘ２０mL)。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１０％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１.２５ｇ)。
ｍ／ｅ  ４４６.６(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.19(d, 2H), 6.75(d, 2H), 3.63(s, 3H), 2.77(t, 1H), 1.76-1.65(m, 1H), 1.59-1.02(m, 7H), 1.48(s, 3H), 0.97(s, 9H), 0.19(s, 6H)。
【０１４６】
ｆ)２−(４−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化３４】
2009534463.tif 000036
２−(４−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル(実施例５ｅ)、１.２５ｇ)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(０.５９６ｇ)のヘプタン(４０mL)溶液を、蒸留しながら２０mLの溶媒が蒸発するまで加熱した。混合物を冷却し、ナトリウム(３mg)をヘプタン(１０mL)と共に添加し、混合物を加熱還流して、ヘプタンおよびメタノールを留去した。１時間後混合物を冷却し、ナトリウム(３mg)をヘプタン(１０mL)と共に添加し、さらに１時間蒸留を続けた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール中１０−２０％０.７Ｎアンモニアの酢酸エチル溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(０.７１３ｇ)。
ｍ／ｅ  ４４６.６(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.22(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.79(s, 1H), 2.83(quintet, 1H), 2.43-2.33(m, 2H), 2.28-2.19(m, 2H), 2.22(s, 3H), 1.85-1.67(m, 3H), 1.67-1.32(m, 8H), 1.47(s, 3H), 1.16-1.06(m, 1H), 0.97(s, 9H), 0.18(s, 6H)。
【０１４７】
ｇ)２−シクロペンチル−２−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化３５】
2009534463.tif 000037
２−(４−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例５ｆ)、０.７１ｇ)のメタノール(３mL)溶液に、２Ｎ  塩酸(１０mL)を添加し、反応を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、メタノールで溶出するＳＣＸカラムを通した。生成物を３Ｎアンモニアのメタノール溶液での溶出により回収して、表題化合物(０.５２ｇ)を２０％エーテルのヘキサン溶液でのトリチュレーション後に白色固体として得た。
ｍ.ｐ. １２８−１３０℃
ｍ／ｅ  ３３２(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 9.27(s, 1H), 7.12(d, 2H), 6.69(d, 2H), 4.72-4.64(m, 1H), 2.40-2.29(m, 2H), 2.25-2.15(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.77-1.67(m, 2H), 1.66-1.58(m, 1H), 1.54-1.26(m, 11H), 1.11-1.00(m, 1H)。
【０１４８】
ｈ)４−{[２−シクロペンチル−２−(４−ヒドロキシフェニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化３６】
2009534463.tif 000038
２−シクロペンチル−２−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例５ｇ)、０.１ｇ)のアセトニトリル(２mL)溶液にヨードメタン(０.２mL)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(０.１２４ｇ)。
ｍ／ｅ  ３４６(Ｍ)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 9.33(s, 1H), 7.18(d, 2H), 6.71(d, 2H), 4.89-4.81(m, 1H), 3.43-3.33(m, 2H), 3.20-3.09(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.06(s, 3H), 2.82(m, 1H), 2.13-2.01(m, 2H), 1.84-1.74(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.56-1.28(m, 9H), 1.11-1.05(m, 1H)。
【０１４９】
実施例６
４−[(２−シクロブチル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化３７】
2009534463.tif 000039
ａ)(Ｅ／Ｚ)−２−シクロブチル−２−フェニルビニルメチルエーテル
【化３８】
2009534463.tif 000040
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライド(６.８ｇ)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウムを５分間にわたり添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、シクロブチルフェニルケトン(３.２ｇ)を添加した。混合物を室温で一晩温め、次いで水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(３ｘ２０mL)。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、３％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(１.６ｇ)をＥ／Ｚ異性体(〜１：１)混合物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.43-7.11(m, 5H), 6.02-5.99(m, 0.5H), 5.99-5.96(m, 0.5H), 3.64(s, 1.5H), 3.63(s, 1.5H), 3.61-3.51(m, 0.5H), 3.35-3.25(m, 0.5H), 2.20-1.60(m, 6H)。
【０１５０】
ｂ)シクロブチル(フェニル)酢酸
【化３９】
2009534463.tif 000041
(Ｅ／Ｚ)−２−シクロブチル−２−フェニルビニルメチルエーテル(実施例６ａ)(１.３ｇ)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、ギ酸(３mL)を添加した。混合物を６０℃で４時間温め、次いで室温に冷却した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(３ｘ２０mL)。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それをジクロロメタン(２３mL)および水(６mL)の混合物に再溶解し、１−メチル−１−シクロヘキセン(４.３６ｇ)を添加した。溶液を５℃に冷却し、水性スルファミン酸溶液(１Ｍ、８.１mL)を滴下した。急速に撹拌している混合物に、５℃で水性亜塩素酸ナトリウム溶液(１Ｍ、２７mL)を３０分間にわたり添加した。混合物を室温に温め、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(２ｘ２０mL)。水性相を希塩酸でｐＨ１に調節し、ジエチルエーテルで抽出した(３ｘ２５mL)。合わせたエーテル性抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をイソヘキサンから再結晶して、副題生成物を白色固体として得た(０.６５ｇ)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.34-7.21(m, 5H), 3.55(d, 1H), 3.04-2.90(m, 1H), 2.27-2.17(m, 1H), 1.89-1.78(m, 4H), 1.65-1.54(m, 1H)。
【０１５１】
ｃ)シクロブチル(フェニル)酢酸メチル
【化４０】
2009534463.tif 000042
シクロブチル(フェニル)酢酸(実施例６ｂ)(６５０mg)およびピリジン(０.７mL)のトルエン(５mL)溶液に、室温で、塩化チオニル(１mL)を５分間にわたり滴下した。混合物を２時間撹拌し、次いでメタノール(２mL)を添加した。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いでジエチルエーテル(１０mL)および水性塩酸溶液(１Ｍ、１０mL)に注いだ。混合物を振盪し、有機層を分離した。水性層をジエチルエーテルで抽出し(２ｘ２０mL)、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、副題化合物を油状物として得た(６５０mg)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.34-7.21(m, 5H), 3.64(s, 3H), 3.54(d, 1H), 3.04-2.92(m, 1H), 2.25-2.13(m, 1H), 1.92-1.75(m, 4H), 1.61-1.54(m, 1H)。
【０１５２】
ｄ)２−シクロブチル−２−フェニルプロピオン酸メチル
【化４１】
2009534463.tif 000043
乾燥ジイソプロピルアミン(４９０mg)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍ、２mL)を添加した。混合物を−３０℃で１５分間温め、次いで−７８℃に再冷却し、その上でシクロブチル(フェニル)酢酸メチル(実施例６ｃ、６５０mg)のテトラヒドロフラン(２mL)溶液を添加した。混合物を−３０℃に温め、３０分間撹拌し、その後ヨードメタン(６７０mg)を添加し、混合物を１０℃に２時間にわたり温めた。反応を水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(２ｘ３０mL)。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、副題化合物(５８５mg)を油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.35-7.18(m, 5H), 3.66(s, 3H), 3.20-3.06(m, 1H), 2.00-1.74(m, 5H), 1.70-1.62(m, 1H), 1.53(s, 3H)。
【０１５３】
ｅ)２−シクロブチル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化４２】
2009534463.tif 000044
副題化合物を、２−シクロブチル−２−フェニルプロピオン酸メチル(実施例６ｄ)(３５０mg)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(４８０mg)から、実施例４ｄの方法に従い製造した。粗生成物を１％トリエチルアミンの酢酸エチル／イソヘキサン(１／１)溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(２８０mg)。
ｍ／ｅ  ３０２.２(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.32-7.17(m, 5H), 4.87-4.78(m, 1H), 3.22-3.10(m, 1H), 2.49-2.35(m, 2H), 2.29-2.16(m, 5H), 2.00-1.91(m, 2H), 1.90-1.77(m, 4H), 1.71-1.58(m, 4H), 1.52(s, 3H)。
【０１５４】
ｆ)４−[(２−シクロブチル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化４３】
2009534463.tif 000045
２−シクロブチル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例６ｅ)(５０mg)のアセトニトリル(３mL)溶液にヨードメタン(０.２mL)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテルおよびイソヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を得た(５０mg)。
ｍ.ｐ. １３３−１３４℃
ｍ／ｅ  ３１６.２(Ｍ＋)
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.37-7.30(m, 2H), 7.28-7.21(m, 3H), 4.96-4.89(m, 1H), 3.45-3.35(m, 2H), 3.23-3.11(m, 3H), 3.07(s, 3H), 3.06(s, 3H), 2.15-2.04(m, 2H), 1.95-1.74(m, 7H), 1.67-1.57(m, 1H), 1.49(s, 3H)。
【０１５５】
実施例７
４−{[２−シクロペンチル−２−(４−メトキシフェニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化４４】
2009534463.tif 000046
２−シクロペンチル−２−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例５ｇ)(１０７mg)のテトラヒドロフラン(３mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中６０％、１３mg)を添加した。混合物を５分間室温で撹拌し、ヨードメタン(２４５mg)を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させた。粗生成物を水／メタノール(９９／１→５０／５０)で溶出するＣ１８カラムで精製して、表題生成物を得た(３８mg)。
ｍ／ｅ  ３６０.２(Ｍ＋)
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.30(dd, 2H), 6.89(dd, 2H), 4.93-4.81(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.43-3.34(m, 2H), 3.21-3.11(m, 2H), 3.07(d, 6H), 2.84(quintet, 1H), 2.14-2.00(m, 2H), 1.86-1.73(m, 2H), 1.73-1.60(m, 1H), 1.57-1.48(m, 4H), 1.45(s, 3H), 1.41-1.28(m, 2H), 1.14-1.02(m, 1H)。
【０１５６】
実施例８
４−{[２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化４５】
2009534463.tif 000047
ａ)シクロペンチル(２−チエニル)酢酸エチル
【化４６】
2009534463.tif 000048
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(１.７Ｍ、６２mL)溶液を、３５分間にわたり、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(１５mL)のテトラヒドロフラン(１２０mL)溶液に−７８℃で添加した。溶液を３０分間撹拌し、次いでチオフェン−２−酢酸エチル(１３.２mL)のテトラヒドロフラン(１２０mL)溶液で３０分間にわたって添加して処理した。得られた暗オレンジ色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでブロモシクロペンタン(１４.２mL)のテトラヒドロフラン(６０mL)溶液で、２０分間にわたって添加して処理して、褐色懸濁液を得た。冷却浴を除き、混合物を一晩撹拌し、それを室温に温めた。混合物を次いで４０℃で１.５時間、５０℃で７.５時間および最後に室温で一晩撹拌した。混合物を氷水で冷却しながら２モル濃度水性塩酸(１０mL)の注意深い添加によりクエンチした。混合物を次いで２モル濃度塩酸に注ぎ、２回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を２回水、１回塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、シリカシリカ(１００mL)上に真空で濃縮した。得られた粉末をシリカカラム(１５００mL)に充填し、ジエチルエーテルの２％イソヘキサン溶液で溶出して、副題化合物を薄黄色油状物として得た(５.３０ｇ)。
ｍ／ｅ  ２３８(Ｍ)＋、９７(１００％)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.18-7.21(m, 1H), 6.91-6.96(m, 2H), 4.08-4.23(m, 2H), 3.59(d, 1H), 2.44-2.56(m, 1H), 1.80-1.89(m, 1H), 1.45-1.72(m, 5H), 1.22-1.34(m, 1H), 1.25(t, 3H), 1.07-1.19(m, 1H)。
【０１５７】
ｂ)シクロペンチル[５−(トリメチルシリル)−２−チエニル]酢酸エチル
【化４７】
2009534463.tif 000049
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(４.５mL)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(１.７Ｍ、１５.７mL)で２０分間にわたり添加して処理した。溶液を−７８℃で１５分間、次いで０℃で１５分間撹拌した。−７８℃に再冷却後溶液をシクロペンチル(２−チエニル)酢酸エチル(実施例８ａ)(５.２９ｇ)のテトラヒドロフラン(１５mL)溶液で、３０分間にわたり添加して処理した。得られたオレンジ色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いでクロロトリメチルシラン(３.４mL)のテトラヒドロフラン(１５mL)溶液で１５分間にわたり添加して処理した。得られた暗褐色溶液を一晩撹拌し、それを室温にゆっくり温めた。溶液を次いで２モル濃度水性塩酸に注ぎ、２回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、シリカ(５０mL)上で真空で濃縮した。得られた粉末をシリカカラム(１０００mL)に充填し、ジエチルエーテルの１％イソヘキサン溶液で溶出して、副題化合物を薄黄色油状物として得た(３.１５ｇ)。
ｍ／ｅ  ３１０(Ｍ)＋、２３７(１００％)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.06(d, 1H), 7.00(d, 1H), 4.07-4.23(m, 2H), 3.62(d, 1H), 2.44-2.56(m, 1H), 1.80-1.89(m, 1H), 1.44-1.72(m, 5H), 1.20-1.33(m, 1H), 1.25(t, 3H), 1.07-1.19(m, 1H), 0.29(s, 9H)。
【０１５８】
ｃ)２−シクロペンチル−２−[５−(トリメチルシリル)−２−チエニル]プロピオン酸エチル
【化４８】
2009534463.tif 000050
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(１.７Ｍ、１１.５mL)を２５分間にわたりＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(２.７６mL)のテトラヒドロフラン(３５mL)溶液に−７８℃で添加した。溶液を−７８℃で２０分間で撹拌し、次いでシクロペンチル[５−(トリメチルシリル)−２−チエニル]酢酸エチル(実施例８ｂ)(５.０５ｇ)の無水テトラヒドロフラン(２０mL)溶液で、３０分間にわたり添加して処理した。得られた黄色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン(１.２mL)で、一度に添加して処理した。冷却浴を除き、黄色溶液を７５分間にわたり撹拌しながらゆっくり室温に温めた。溶液を次いで２モル濃度水性塩酸に注ぎ、２回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を２回２モル濃度水性塩酸、２回１０％水性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、１回塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、シリカ(５０mL)上で真空で濃縮した。得られた粉末をシリカカラム(１５００mL)に充填し、ジエチルエーテルの１％イソヘキサン溶液で溶出して、副題化合物を無色油状物として得た(３.９０ｇ)。
ｍ／ｅ  ３２４(Ｍ)＋、２５５(１００％)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.06(d, 1H), 7.01(d, 1H), 4.10-4.18(m, 2H), 2.78-2.88(m, 1H), 1.63-1.73(m, 1H), 1.46-1.63(m, 8H), 1.30-1.42(m, 1H), 1.19-1.30(m, 1H), 1.24(t, 3H), 0.29(s, 9H)。
【０１５９】
ｄ)２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸エチル
【化４９】
2009534463.tif 000051
２−シクロペンチル−２−[５−(トリメチルシリル)−２−チエニル]プロピオン酸エチル(実施例８ｃ)(３.８９ｇ)の無水テトラヒドロフラン(１００mL)溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液(１Ｍ、２４mL)で５分間にわたり処理し、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。褐色溶液を次いで水に注ぎ、２回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を２回水、１回塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、シリカ(５０mL)上で真空で濃縮した。得られた粉末をシリカカラム(１５００mL)に充填し、ジエチルエーテルの２％イソヘキサン溶液で溶出して、副題化合物を無色油状物として得た(２.７８ｇ)。
ｍ／ｅ  ２５２(Ｍ)＋、１７９(１００％)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.17-7.20(m, 1H), 6.95-6.98(m, 1H), 6.91-6.94(m, 1H), 4.10-4.18(m, 2H), 2.78-2.88(m, 1H), 1.64-1.73(m, 1H), 1.46-1.63(m, 8H), 1.30-1.41(m, 1H), 1.19-1.29(m, 1H), 1.24(t, 3H)。
【０１６０】
ｅ)２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化５０】
2009534463.tif 000052
実施例４ｄの用法により、２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸エチル(実施例８ｄ)(０.１０６ｇ)を２−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イルプロピオン酸メチルの代わりに使用して製造。精製は、トリエチルアミン：エタノール：イソヘキサン(１：５：９４)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーであった。収量０.０７６ｇ。
ｍ／ｅ  ３２２(Ｍ＋Ｈ)＋、１００％。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.17-7.19(m, 1H), 6.96-6.98(m, 1H), 6.91-6.94(m, 1H), 4.77-4.85(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1H), 2.41-2.55(bm, 2H), 2.22-2.35(bm, 2H), 2.26(s, 3H), 1.80-1.93(m, 2H), 1.62-1.75(m, 4H), 1.47-1.62(m, 4H), 1.56(s, 3H), 1.31-1.44(m, 1H), 1.19-1.29(m, 1H)。
【０１６１】
ｆ)４−{[２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
実施例１ｇの方法により、２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例８ｅ)(０.０７５ｇ)を使用して製造して、０.０９６ｇを得た。
ｍ／ｅ  ３３６(Ｍ−Ｉ−)＋、１００％。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.44-7.47(m, 1H), 7.06-7.09(m, 1H), 6.97-7.01(m, 1H), 4.85-4.92(m, 1H), 3.35-3.46(m, 2H), 3.14-3.30(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.82-2.92(m, 1H), 2.05-2.19(m, 2H), 1.78-1.92(bm, 2H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.43-1.59(m, 5H), 1.52(s, 3H), 1.26-1.37(m, 1H), 1.14-1.26(m, 1H)。
【０１６２】
実施例９
４−{[２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化５１】
2009534463.tif 000053
ａ)２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロピオン酸エチル
【化５２】
2009534463.tif 000054
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(１.８Ｍ、４.６２mL)溶液を、１０分間にわたり、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(１.１７mL)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に−７８℃で滴下した。溶液を１５分間撹拌し、次いでシクロペンチル(２−チエニル)酢酸エチル(実施例８ａ)(１.６５ｇ)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液で、１０分間にわたり添加して処理した。黄色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン(２.１１mL)で一度に添加して処理した。冷却浴を除き、オレンジ色溶液を９０分間にわたり撹拌しながらゆっくり室温に温めた。得られた褐色混合物を次いで２モル濃度水性塩酸に注ぎ、２回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、褐色油状物を得た(１.８２ｇ)。
【０１６３】
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(１.８Ｍ、４.６２mL)溶液を、５分間にわたり、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(１.１７mL)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に−７８℃で添加した。溶液を１５分間撹拌し、次いで上記で製造した褐色油状物(１.８２ｇ)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液で、１０分間にわたり添加して処理した。褐色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン(２.１１mL)で一度に添加して処理した。冷却浴を除き、混合物を３時間にわたり撹拌しながらゆっくり室温に温めた。褐色混合物を２モル濃度塩酸(５mL)の滴下によりクエンチし、次いで２モル濃度塩酸に注ぎ、２回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を２回１０％水性メタ重亜硫酸ナトリウム、２回水および１回塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、シリカ(２０mL)上で真空で濃縮した。得られた粉末をジエチルエーテルの３％イソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た(１.３５ｇ)。
ｍ／ｅ  ２６６(Ｍ)＋、１９７(１００％)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.72(d, 1H), 6.54-6.58(m, 1H), 6.91-6.94(m, 1H), 4.08-4.19(m, 2H), 2.72-2.87(m, 1H), 2.43(d, 3H), 1.43-1.74(m, 8H), 1.16-1.42(m, 2H), 1.24(t, 3H)。
【０１６４】
ｂ)２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化５３】
2009534463.tif 000055
実施例４ｄの方法により、２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロピオン酸エチル(実施例９ａ)(０.５３６ｇ)を使用して製造した。精製は、０.１％水性アンモニア溶液およびアセトニトリルで溶出するPhenomenex Gemini 5um C18 110A AXIAカラムを使用した分取ＨＰＬＣであった。収量０.３９６ｇ。
ｍ／ｅ  ３３６(Ｍ＋Ｈ)＋、１００％。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.72(d, 1H), 6.54-6.57(m, 1H), 4.76-4.84(m, 1H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.44-2.57(bm, 2H), 2.42(s, 3H), 2.22-2.34(bm, 2H), 2.26(s, 3H), 1.81-1.92(m, 2H), 1.62-1.76(m, 4H), 1.46-1.62(m, 4H), 1.51(s, 3H), 1.29-1.40(m, 1H), 1.18-1.29(m, 1H)。
【０１６５】
ｃ)４−{[２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
実施例１ｇの方法により２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例９ｂ)(０.０９８ｇ)を使用して製造して、０.１３３ｇを得た。
ｍ／ｅ  ３５０(Ｍ＋)、１００％。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 6.81-6.85(m, 1H), 6.63-6.67(m, 1H), 4.83-4.91(m, 1H), 3.36-3.47(m, 1H), 3.15-3.35(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.08(s, 3H), 2.75-2.87(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.04-2.19(m, 2H), 1.78-1.92(bm, 2H), 1.58-1.68(m, 1H), 1.40-1.58(m, 5H), 1.46(s, 3H), 1.13-1.35(m, 2H)。
【０１６６】
実施例１０
４−{[２−(３−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化５４】
2009534463.tif 000056
ａ)(３−ブロモフェニル)シクロペンチルアセトニトリル
【化５５】
2009534463.tif 000057
副題化合物を、３−ブロモフェニルアセトニトリル(１１.７６ｇ)およびシクロペンチルブロマイド(９.８４ｇ)から実施例４ａの方法により製造した。粗生成物を２５％ジクロロメタンのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１０.５ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.49-7.43(m, 2H), 7.29-7.22(m, 2H), 3.69(d, 1H), 2.35-2.23(m, 1H), 1.91-1.81(m, 1H), 1.78-1.44(m, 6H), 1.40-1.29(m, 1H)。
【０１６７】
ｂ)(３−ブロモフェニル)シクロペンチル酢酸メチル
【化５６】
2009534463.tif 000058
副題化合物を、(３−ブロモフェニル)シクロペンチルアセトニトリル(実施例１０ａ)(１０.５ｇ)から、実施例４ｂ)の方法により製造した。粗生成物を薄褐色油状物として単離した(１１.１ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.50(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.17(t, 1H), 3.66(s, 3H), 3.24(d, 1H), 2.58-2.45(m, 1H), 1.94-1.84(m, 1H), 1.72-1.39(m, 5H), 1.29-1.19(m, 1H), 1.04-0.93(m, 1H)。
【０１６８】
ｃ)２−(３−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル
【化５７】
2009534463.tif 000059
副題化合物を、(３−ブロモフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル(実施例１０ｂ)(５.９４ｇ)およびヨードメタン(１.９９mL)から、実施例４ｃの方法により製造した。反応が完了すると、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルに分配した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を２５％ジクロロメタンのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(５.５４ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.49(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.17(t, 1H), 3.65(s, 3H), 2.81-2.71(m, 1H), 1.79-1.69(m, 1H), 1.61-1.46(m, 3H), 1.50(s, 3H), 1.49-1.31(m, 3H), 1.48-1.31(m, 1H)。
【０１６９】
ｄ)２−(３−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化５８】
2009534463.tif 000060
副題化合物を、２−(３−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル(実施例１０ｃ)(１.２６ｇ)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(０.９４ｇ)から、実施例４ｄの方法に従い製造した。粗生成物(１.４７ｇ)をさらに精製せずに使用した。
1H NMR(299.946 MHz, CDCl3)δ 7.55-7.51(m, 1H), 7.37-7.32(m, 1H), 7.32-7.27(m, 1H), 7.16(t, 1H), 4.86-4.76(m, 1H), 2.86-2.72(m, 1H), 2.47-2.33(m, 2H), 2.30-2.16(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.89-1.76(m, 2H), 1.77-1.21(m, 8H), 1.49(s, 3H), 1.18-1.03(m, 2H)。
【０１７０】
ｅ)４−{[２−(３−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化５９】
2009534463.tif 000061
撹拌している２−(３−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１０ｄ)(０.１５ｇ)のアセトニトリル(３mL)溶液にヨードメタン(０.０４７mL)を添加し、反応を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(０.１９ｇ)。
ｍ／ｅ  ４１０／４１２(Ｍ)＋
1H NMR(399.826 MHz, DMSO)δ 7.55(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.32(t, 1H), 4.92(s, 1H), 3.45-3.17(m, 4H), 3.10(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.87-2.77(m, 1H), 2.16-2.04(m, 2H), 1.87-1.76(m, 2H), 1.72-1.61(m, 1H), 1.57-1.21(m, 9H), 1.16-1.04(m, 1H)。
【０１７１】
実施例１１
４−{[２−(４−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化６０】
2009534463.tif 000062
ａ)(４−ブロモフェニル)シクロペンチル酢酸メチル
【化６１】
2009534463.tif 000063
実施例４ａに従い４−ブロモフェニルアセトニトリル(１０.０ｇ)をシクロペンチルブロマイド(１０.６４ｇ)で処理して製造した。粗生成物(１２ｇ)をさらに精製せずに使用し、続いて実施例４ｂに略記の方法を使用して、対応するエステルに変換した。粗生成物を薄褐色油状物として単離した(６.４ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.43(d, 2H), 7.22(d, 2H), 3.65(s, 3H), 3.24(d, 1H), 2.57-2.44(m, 1H), 1.94-1.84(m, 1H), 1.71-1.37(m, 5H), 1.30-1.18(m, 1H), 1.03-0.92(m, 1H)。
【０１７２】
ｂ)２−(４−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル
【化６２】
2009534463.tif 000064
副題化合物を、(４−ブロモフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル(実施例１１ａ)(６.４ｇ)およびヨードメタン(２.１５mL)から、実施例４ｃの方法に従い製造した。反応が完了すると、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルに分配した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を３３％−５０％ジクロロメタンのイソヘキサン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(６.３ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.42(d, 2H), 7.22(d, 2H), 3.64(s, 3H), 2.81-2.71(m, 1H), 1.77-1.68(m, 1H), 1.61-1.45(m, 3H), 1.49(s, 3H), 1.46-1.30(m, 3H), 1.14-1.03(m, 1H)。
【０１７３】
ｃ)２−(４−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化６３】
2009534463.tif 000065
副題化合物を、２−(４−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル(実施例１１ｂ)(０.３１１ｇ)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(０.２３ｇ)から、実施例４ｄの方法に従い、製造した。粗生成物を１％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(０.２７ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.41(d, 2H), 7.24(d, 2H), 4.82-4.75(m, 1H), 2.84-2.74(m, 1H), 2.49-2.37(m, 2H), 2.28-2.21(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.87-1.77(m, 2H), 1.77-1.68(m, 2H), 1.68-1.31(m, 7H), 1.48(s, 3H), 1.16-1.04(m, 1H)。
【０１７４】
ｄ)４−{[２−(４−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化６４】
2009534463.tif 000066
撹拌している２−(４−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１１ｃ)(０.２ｇ)のアセトニトリル(４mL)溶液に、ヨードメタン(０.０９５mL)を添加し、反応を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(０.０５ｇ)。
ｍ／ｅ  ４１０／４１２(Ｍ)＋
1H NMR(399.826 MHz, DMSO)δ 7.53(d, 2H), 7.34(d, 2H), 4.94-4.86(m, 1H), 3.45-3.35(m, 2H), 3.26-3.15(m, 2H), 3.08(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.85-2.75(m, 1H), 2.14-2.03(m, 2H), 1.88-1.75(m, 2H), 1.72-1.61(m, 1H), 1.59-1.42(m, 4H), 1.47(s, 3H), 1.42-1.31(m, 2H), 1.15-1.03(m, 1H)。
【０１７５】
実施例１２
４−{[２−(４−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化６５】
2009534463.tif 000067
ａ)２−(４−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル
【化６６】
2009534463.tif 000068
２−(４−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル(実施例１１ｂ)(０.３１２ｇ)、シアン化亜鉛(０.０７ｇ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０４６ｇ)を脱気したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈し、２Ｎ  水性水酸化ナトリウムで洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を５０％ジクロロメタンの酢酸エチル溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(０.２ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.60(d, 2H), 7.46(d, 2H), 3.66(s, 3H), 2.81-2.71(m, 1H), 1.79-1.68(m, 1H), 1.62-1.44(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.43-1.32(m, 2H), 1.14-1.03(m, 1H)。
【０１７６】
ｂ)２−(４−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化６７】
2009534463.tif 000069
副題化合物を、２−(４−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル(実施例１２ａ)(０.１９ｇ)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(０.１７ｇ)から、実施例４ｄの方法に従い、製造した。粗生成物を１％トリエチルアミンの５−１０％メタノール／ジクロロメタン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(０.２ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.60(d, 2H), 7.48(d, 2H), 4.84-4.76(m, 1H), 2.85-2.74(m, 1H), 2.47-2.35(m, 2H), 2.28-2.17(m, 2H), 2.22(s, 3H), 1.87-1.79(m, 2H), 1.79-1.70(m, 1H), 1.68-1.46(m, 5H), 1.52(s, 3H), 1.46-1.34(m, 2H), 1.15-1.03(m, 1H), 0.91-0.80(m, 1H)。
【０１７７】
ｃ)４−{[２−(４−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化６８】
2009534463.tif 000070
撹拌している２−(４−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１２ｂ)(０.１６ｇ)のジエチルエーテル(４mL)溶液に、ヨードメタン(０.１mL)を添加し、反応を２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、無色固体をジエチルエーテルで洗浄した。乾燥させて、これにより表題化合物を得た(０.１３ｇ)。
ｍ／ｅ  ３５５(Ｍ)＋
1H NMR(399.826 MHz, DMSO)δ 7.82(d, 2H), 7.58(d, 2H), 4.95-4.88(m, 1H), 3.44-3.35(m, 2H), 3.26-3.15(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.87-2.76(m, 1H), 2.15-2.04(m, 2H), 1.88-1.74(m, 2H), 1.72-1.62(m, 1H), 1.57-1.42(m, 4H), 1.51(s, 3H), 1.42-1.31(m, 2H), 1.16-1.03(m, 1H)。
【０１７８】
実施例１３
４−{[２−(３−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化６９】
2009534463.tif 000071
ａ)２−(３−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル
【化７０】
2009534463.tif 000072
副題化合物を、２−(３−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル(実施例１０ｃ)(０.９３ｇ)から、実施例１２ａの方法に従い、製造した。粗生成物を５０％ジクロロメタンの酢酸エチル溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(０.６３ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.66(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.42(t, 1H), 3.67(s, 3H), 2.82-2.72(m, 1H), 1.79-1.68(m, 1H), 1.62-1.45(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.44-1.31(m, 2H), 1.14-1.02(m, 1H)。
【０１７９】
ｂ)２−(３−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化７１】
2009534463.tif 000073
副題化合物を、２−(３−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル(実施例１３ａ)(０.３１１ｇ)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(０.１７３ｇ)から、実施例４ｄの方法に従い製造した。粗生成物を１％トリエチルアミンの５−１０％メタノール／ジクロロメタン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(０.２３５ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.68(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.41(t, 1H), 4.84-4.77(m, 1H), 2.85-2.75(m, 1H), 2.47-2.37(m, 2H), 2.28-2.23(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.88-1.78(m, 2H), 1.79-1.71(m, 1H), 1.68-1.50(m, 6H), 1.52(s, 3H), 1.45-1.34(m, 2H), 1.15-1.04(m, 1H)。
【０１８０】
ｃ)４−{[２−(３−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化７２】
2009534463.tif 000074
撹拌している２−(３−シアノフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１３ｂ)(０.２２ｇ)のジエチルエーテル(２mL)溶液に、ヨードメタン(０.０８mL)を添加し、反応を２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、無色固体をジエチルエーテルで洗浄した。乾燥させて、これにより表題化合物を得た(０.０７５ｇ)。
ｍ／ｅ  ３５５(Ｍ)＋
1H NMR(399.826 MHz, DMSO)δ 7.85(s, 1H), 7.74(t, 2H), 7.56(t, 1H), 4.96-4.89(m, 1H), 3.44-3.35(m, 2H), 3.27-3.18(m, 2H), 3.10(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.91-2.80(m, 1H), 2.16-2.05(m, 2H), 1.87-1.76(m, 2H), 1.72-1.61(m, 1H), 1.57-1.41(m, 4H), 1.52(s, 3H), 1.41-1.30(m, 2H), 1.14-1.03(m, 1H)。
【０１８１】
実施例１４
４−{[２−(３−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化７３】
2009534463.tif 000075
ａ)２−(３−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化７４】
2009534463.tif 000076
２−(３−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１０ｄ)(１.４７ｇ)、ナトリウムチオメトキシド(０.５２ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.９５mL)、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンチン(０.４３ｇ)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.３４ｇ)の１,４−ジオキサン(１５mL)中の混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を１％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１.１３ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.29(d, 2H), 7.18(d, 2H), 4.83-4.75(m, 1H), 2.88-2.77(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.49-2.38(m, 2H), 2.28-2.20(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.87-1.78(m, 2H), 1.78-1.67(m, 2H), 1.69-1.34(m, 7H), 1.48(s, 3H), 1.17-1.06(m, 1H)
【０１８２】
ｂ)４−{[２−(３−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化７５】
2009534463.tif 000077
撹拌している２−(３−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１４ａ)(０.１８ｇ)のジエチルエーテル(５mL)溶液に、ヨードメタン(０.０６mL)を添加し、反応を４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(０.１６ｇ)。
ｍ／ｅ  ３７６(Ｍ)＋
1H NMR(399.826 MHz, DMSO)δ 7.32(d, 2H), 7.22(d, 2H), 4.92-4.85(m, 1H), 3.43-3.34(m, 2H), 3.22-3.12(m, 2H), 3.08(s, 3H), 3.06(s, 3H), 2.88-2.77(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.14-2.02(m, 2H), 1.86-1.74(m, 2H), 1.72-1.60(m, 1H), 1.56-1.31(m, 6H), 1.46(s, 3H), 1.12-1.05(m, 1H)。
【０１８３】
実施例１５
４−{[２−(４−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化７６】
2009534463.tif 000078
ａ)２−(４−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化７７】
2009534463.tif 000079
副題化合物を、２−(４−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１１ｄ)(０.６ｇ)から、実施例１４ａの方法に従い製造した。粗生成物を１％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(０.２３ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.29(d, 2H), 7.18(d, 2H), 4.83-4.75(m, 1H), 2.88-2.77(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.49-2.38(m, 2H), 2.28-2.20(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.87-1.78(m, 2H), 1.78-1.67(m, 2H), 1.69-1.34(m, 7H), 1.48(s, 3H), 1.17-1.06(m, 1H)
【０１８４】
ｂ)４−{[２−(４−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化７８】
2009534463.tif 000080
撹拌している２−(４−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１５ａ)(０.２１ｇ)のジエチルエーテル(２mL)溶液に、ヨードメタン(０.０７mL)を添加し、反応を４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(０.２５ｇ)。
ｍ／ｅ  ３７６(Ｍ)＋
1H NMR(399.826 MHz, DMSO)δ 7.32(d, 2H), 7.22(d, 2H), 4.92-4.85(m, 1H), 3.43-3.34(m, 2H), 3.22-3.12(m, 2H), 3.08(s, 3H), 3.06(s, 3H), 2.88-2.77(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.14-2.02(m, 2H), 1.86-1.74(m, 2H), 1.72-1.60(m, 1H), 1.56-1.31(m, 6H), 1.46(s, 3H), 1.12-1.05(m, 1H)。
【０１８５】
実施例１６
４−{[２−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化７９】
2009534463.tif 000081
ａ)２−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化８０】
2009534463.tif 000082
オキソン(１.８５ｇ)の水(５mL)溶液に、２−(４−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１５ａ)(０.３６mg)のメタノール(５mL)溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１時間後に完了した。混合物を水で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を１％トリエチルアミンの３３％酢酸エチル／ジクロロメタン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(０.２ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.94-7.83(m, 2H), 7.63-7.53(m, 2H), 4.87-4.77(m, 1H), 3.06(s, 3H), 2.90-2.77(m, 1H), 2.52-2.37(m, 2H), 2.32-2.17(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.92-1.80(m, 2H), 1.81-1.36(m, 5H), 1.55(s, 3H), 1.35-1.22(m, 2H), 1.19-1.05(m, 2H), 0.93-0.79(m, 1H)。
【０１８６】
ｂ)４−{[２−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化８１】
2009534463.tif 000083
撹拌している２−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１６ａ)(０.０８ｇ)のジエチルエーテル(３mL)およびアセトニトリル(１mL)の溶液に、ヨードメタン(０.０５mL)を添加し、反応を４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(０.０９３ｇ)。
ｍ／ｅ  ４０８(Ｍ)＋
1H NMR(399.826 MHz, DMSO)δ 7.90(d, 2H), 7.66(d, 2H), 4.96-4.89(m, 1H), 3.44-3.35(m, 2H), 3.25-3.14(m, 2H), 3.22(s, 3H), 3.08(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.89-2.79(m, 1H), 2.16-2.04(m, 2H), 1.90-1.77(m, 2H), 1.74-1.63(m, 1H), 1.52(s, 3H), 1.58-1.33(m, 5H), 1.27-1.21(m, 1H), 1.18-1.07(m, 1H)。
【０１８７】
実施例１７
４−{[２−(３−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化８２】
2009534463.tif 000084
ａ)２−(３−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化８３】
2009534463.tif 000085
副題化合物を、２−(３−メチルチオフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１４ａ)(０.３６ｇ)から、実施例１６ａの方法に従い、製造した。粗生成物を１％トリエチルアミンの３３％酢酸エチル／ジクロロメタン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(０.１９ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.98-7.95(m, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.52(t, 1H), 4.86-4.79(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.89-2.79(m, 1H), 2.50-2.38(m, 2H), 2.29-2.22(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.89-1.80(m, 2H), 1.80-1.70(m, 1H), 1.70-1.36(m, 8H), 1.17-1.05(m, 1H)。
【０１８８】
ｂ)４−{[２−(３−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化８４】
2009534463.tif 000086
撹拌している２−(３−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１７ａ)(０.１８ｇ)のジエチルエーテル(５mL)溶液に、ヨードメタン(０.０８mL)を添加し、反応を４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(０.１９ｇ)。
ｍ／ｅ  ４０８(Ｍ)＋
1H NMR(399.826 MHz, DMSO)δ 7.90(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.65(t, 1H), 4.98-4.91(m, 1H), 3.44-3.35(m, 2H), 3.27-3.16(m, 2H), 3.25(s, 3H), 3.09(s, 3H), 3.06(s, 3H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.17-2.06(m, 2H), 1.87-1.77(m, 2H), 1.74-1.65(m, 1H), 1.59-1.44(m, 4H), 1.55(s, 3H), 1.43-1.34(m, 2H), 1.17-1.06(m, 1H)。
【０１８９】
実施例１８
４−{[２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化８５】
2009534463.tif 000087
ａ)(４−フルオロフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル
【化８６】
2009534463.tif 000088
(４−フルオロフェニル)酢酸メチル(９.４５ｇ)のテトラヒドロフラン(８０mL)溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド(３７.５mLの１.８Ｍ溶液)を添加した。添加完了後、反応をこの温度に３０分間維持し、ブロモシクロペンタン(１２.５６ｇ)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液を添加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌し、次いで５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／イソヘキサン(１／３)で溶出するシリカゲルで精製し、続いてジエチルエーテル(５％)のイソヘキサンを使用した２回目の精製により、副題化合物を得た(１.９ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.33-7.27(m, 2H), 7.02-6.95(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.26(d, 1H), 2.57-2.45(m, 1H), 1.93-1.84(m, 1H), 1.71-1.37(m, 5H), 1.30-1.19(m, 1H), 1.02-0.92(m, 1H)。
【０１９０】
ｂ)２−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸メチル
【化８７】
2009534463.tif 000089
副題化合物を、(４−フルオロフェニル)シクロペンチル酢酸メチル(実施例１８ａ)(１.９ｇ)およびヨードメタン(０.８mL)から、実施例４ｃの方法に従い、製造した。完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルに分配した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を３３−５０％ジクロロメタンのイソヘキサン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１.９ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.34-7.28(m, 2H), 7.02-6.95(m, 2H), 3.64(s, 3H), 2.82-2.73(m, 1H), 1.77-1.68(m, 1H), 1.61-1.45(m, 4H), 1.50(s, 3H), 1.45-1.30(m, 2H), 1.15-1.04(m, 1H)。
【０１９１】
ｃ)２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化８８】
2009534463.tif 000090
副題化合物を、２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル(実施例１８ｂ)(０.５０ｇ)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(０.３４５ｇ)から、実施例４ｄの方法に従い製造した。粗生成物を１％トリエチルアミン、５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(０.４３ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.37-7.31(m, 2H), 7.01-6.94(m, 2H), 4.82-4.76(m, 1H), 2.87-2.77(m, 1H), 2.47-2.35(m, 2H), 2.28-2.19(m, 2H), 2.22(s, 3H), 1.86-1.78(m, 2H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.67-1.33(m, 7H), 1.49(s, 3H), 1.16-1.05(m, 1H)。
【０１９２】
ｂ)４−{[２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化８９】
2009534463.tif 000091
撹拌している２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１８ｃ)(０.４ｇ)のアセトニトリル(５mL)溶液に、ヨードメタン(０.１４９mL)を添加し、反応を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(０.４３５ｇ)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO)δ 7.47-7.39(m, 2H), 7.16(t, 2H), 4.93-4.86(m, 1H), 3.44-3.35(m, 2H), 3.25-3.14(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.88-2.78(m, 1H), 2.15-2.02(m, 2H), 1.87-1.74(m, 2H), 1.72-1.61(m, 1H), 1.59-1.28(m, 6H), 1.48(s, 3H), 1.15-1.02(m, 1H)。
【０１９３】
実施例１９
４−{[２−(４−クロロフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化９０】
2009534463.tif 000092
ａ)(４−クロロフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル
【化９１】
2009534463.tif 000093
副題化合物を、(４−クロロフェニル)酢酸メチル(９.２３ｇ)およびシクロペンチルブロマイド(８.０４mL)から、実施例１８ａの方法に従い製造した。粗生成物をジエチルエーテル(５％)のイソヘキサン溶液で溶出するシリカゲルで精製し、続いてジクロロメタン／イソヘキサン(１／３)を使用して２回目に精製して、副題化合物を得た(３.６ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.27(s, 4H), 3.65(s, 3H), 3.25(d, 1H), 2.56-2.45(m, 1H), 1.93-1.84(m, 1H), 1.72-1.52(m, 3H), 1.53-1.37(m, 2H), 1.29-1.19(m, 1H), 1.03-0.92(m, 1H)。
【０１９４】
ｂ)(４−クロロフェニル)シクロペンチルプロピオン酸メチル
【化９２】
2009534463.tif 000094
副題化合物を、(４−クロロフェニル)シクロペンチル酢酸メチル(実施例１９ａ)(３.６ｇ)およびヨードメタン(１.４２mL)から、実施例４ｃの方法を使用して製造した。完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルに分配した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を３３−５０％ジクロロメタンのイソヘキサン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(３.４ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.27(s, 4H), 3.64(s, 3H), 2.81-2.71(m, 1H), 1.78-1.68(m, 1H), 1.61-1.45(m, 4H), 1.49(s, 3H), 1.45-1.30(m, 2H), 1.15-1.03(m, 1H)。
【０１９５】
ｃ)２−(４−クロロフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化９３】
2009534463.tif 000095
副題化合物を、２−(４−クロロフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル(実施例１９ｂ)(０.５３ｇ)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(０.３４６ｇ)から、実施例４ｄの方法に従い製造した。粗生成物を１％トリエチルアミン、５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(０.４０ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.37-7.23(m, 4H), 4.85-4.75(m, 1H), 2.87-2.76(m, 1H), 2.51-2.36(m, 2H), 2.31-2.18(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.89-1.78(m, 2H), 1.79-1.31(m, 9H), 1.49(s, 3H), 1.17-1.04(m, 1H)。
【０１９６】
ｄ)４−{[２−(４−クロロフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化９４】
2009534463.tif 000096
撹拌している２−(４−クロロフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例１９ｃ)(０.３５ｇ)のアセトニトリル(５mL)溶液に、ヨードメタン(０.１２５mL)を添加し、反応を１.５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をプロパン−１−オールおよび酢酸エチル(１／１)の混合物に溶解し、次いで蒸発乾固して、表題化合物を得た(０.２４０ｇ)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO)δ 7.40(s, 4H), 4.94-4.86(m, 1H), 3.44-3.34(m, 2H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.86-2.76(m, 1H), 2.14-2.03(m, 2H), 1.87-1.74(m, 2H), 1.72-1.61(m, 1H), 1.56-1.43(m, 4H), 1.47(s, 3H), 1.41-1.30(m, 2H), 1.14-1.04(m, 1H)。
【０１９７】
実施例２０
４−{[２−(３−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化９５】
2009534463.tif 000097
ａ)(３−フルオロフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル
【化９６】
2009534463.tif 000098
副題化合物を、(３−フルオロフェニル)酢酸メチル(１０.０ｇ)およびシクロペンチルブロマイド(９.５７mL)から、実施例１８ａの方法に従い製造した。粗生成物をジエチルエーテル(５％)のイソヘキサン溶液で溶出するシリカゲルで精製して、副題化合物を得た(６.８ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.30-7.23(m, 1 H), 7.13-7.06(m, 2 H), 6.98-6.91(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.28(d, 1H), 2.58-2.46(m, 1H), 1.94-1.85(m, 1H), 1.73-1.53(m, 3H), 1.54-1.39(m, 2H), 1.31-1.19(m, 1H), 1.06-0.95(m, 1H)。
【０１９８】
ｂ)(３−フルオロフェニル)シクロペンチルプロピオン酸メチル
【化９７】
2009534463.tif 000099
副題化合物を、(３−フルオロフェニル)シクロペンチル酢酸メチル(実施例２０ａ)(１.９ｇ)およびヨードメタン(０.８mL)から、実施例４ｃの方法に従い製造した。完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルに分配した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を２０％ジクロロメタンのイソヘキサン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１.０６ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.31-7.23(m, 1H), 7.15-7.04(m, 2H), 6.96-6.88(m, 1H), 3.65(s, 3H), 2.83-2.72(m, 1H), 1.80-1.69(m, 1H), 1.62-1.51(m, 4H), 1.50(s, 3H), 1.47-1.32(m, 2H), 1.17-1.05(m, 1H)。
【０１９９】
ｃ)２−(３−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化９８】
2009534463.tif 000100
副題化合物を、２−(３−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸メチル(実施例２０ｂ)(０.２８ｇ)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(０.１９ｇ)から、実施例４ｄの方法に従い、製造した。粗生成物を１％トリエチルアミン、２.５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(０.１８ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.28-7.22(m, 1H), 7.16-7.12(m, 1H), 7.12-7.07(m, 1H), 6.94-6.88(m, 1H), 4.84-4.76(m, 1H), 2.85-2.75(m, 1H), 2.47-2.35(m, 2H), 2.29-2.20(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.88-1.79(m, 2H), 1.79-1.35(m, 9H), 1.50(s, 3H), 1.18-1.07(m, 1H)。
【０２００】
ｄ)４−{[２−(３−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド
【化９９】
2009534463.tif 000101
撹拌している２−(３−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例２０ｃ)(０.１５ｇ)のアセトニトリル(２mL)溶液に、ヨードメタン(０.０８４mL)を添加し、反応を３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(０.１９０ｇ)。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO)δ 7.43-7.35(m, 1H), 7.24-7.18(m, 2H), 7.13-7.06(m, 1H), 4.94-4.87(m, 1H), 3.44-3.35(m, 2H), 3.25-3.17(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.88-2.78(m, 1H), 2.15-2.04(m, 2H), 1.88-1.76(m, 2H), 1.72-1.62(m, 1H), 1.57-1.42(m, 4H), 1.49(s, 3H), 1.42-1.31(m, 2H), 1.16-1.04(m, 1H)。
【０２０１】
実施例２１
４−{[２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド(異性体１)
【化１００】
2009534463.tif 000102
ａ)２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸エチル(エナンチオマー１)
【化１０１】
2009534463.tif 000103
実施例８ｄにおいて製造したラセミ体２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸エチル(４００mg)をイソヘキサン溶液：イソプロパノール(８０：２０、５mL)に溶解し、イソヘキサン：イソプロパノール(９０：１０)でアイソクラチックに溶出するChiralcel OJ １０ｘ２５０mmカラムを使用してキラル固相ＨＰＬＣで分割した。異性体１はカラムから最初に溶出したエナンチオマーであり、蒸発後無色油状物(１０６mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.17-7.20(m, 1H), 6.95-6.98(m, 1H), 6.91-6.94(m, 1H), 4.10-4.18(m, 2H), 2.78-2.88(m, 1H), 1.64-1.73(m, 1H), 1.46-1.63(m, 8H), 1.30-1.41(m, 1H), 1.19-1.29(m, 1H), 1.24(t, 3H)。
【０２０２】
ｂ)２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(異性体１)
【化１０２】
2009534463.tif 000104
実施例８ｅの方法により、２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸エチル(異性体１)(実施例２１ａ)(０.１０６ｇ)をラセミ体２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸エチルの代わりに使用して製造した。収量０.０７６ｇ。
ｍ／ｅ  ３２２(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.16-7.20(m, 1H), 6.95-6.98(m, 1H), 6.90-6.94(m, 1H), 4.78-4.85(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1H), 2.41-2.56(bm, 2H), 2.20-2.35(bm, 2H), 2.26(s, 3H), 1.80-1.93(m, 2H), 1.62-1.75(m, 4H), 1.46-1.62(m, 4H), 1.56(s, 3H), 1.31-1.44(m, 1H), 1.19-1.29(m, 1H)。
【０２０３】
ｃ)４−{[２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド(異性体１)
実施例８ｆの方法により、２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(異性体１)(実施例２１ｂ)(０.０７３ｇ)をラセミ体２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イルの代わりに使用して製造した。収量０.０９８ｇ。
ｍ／ｅ  ３３６(Ｍ−Ｉ−)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.44-7.47(m, 1H), 7.06-7.09(m, 1H), 6.97-7.01(m, 1H), 4.85-4.92(m, 1H), 3.35-3.46(m, 2H), 3.14-3.30(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.82-2.92(m, 1H), 2.05-2.19(m, 2H), 1.78-1.92(bm, 2H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.43-1.59(m, 5H), 1.52(s, 3H), 1.26-1.37(m, 1H), 1.14-1.26(m, 1H)。
【０２０４】
実施例２２
４−{[２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド、(異性体２)
【化１０３】
2009534463.tif 000105
ａ)２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸エチル(異性体２)
【化１０４】
2009534463.tif 000106
エナンチオマー２を、実施例２１ａのカラムから２番目のエナンチオマーとして得た。収量１１８mg。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.17-7.20(m, 1H), 6.95-6.98(m, 1H), 6.91-6.94(m, 1H), 4.10-4.18(m, 2H), 2.78-2.88(m, 1H), 1.64-1.73(m, 1H), 1.46-1.62(m, 8H), 1.30-1.41(m, 1H), 1.19-1.29(m, 1H), 1.24(t, 3H)。
【０２０５】
ｂ)２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(異性体２)
【化１０５】
2009534463.tif 000107
実施例８ｅの方法により、２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸エチル(異性体２)(実施例２２ａ)(０.１１８ｇ)をラセミ体２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸エチルの代わりに使用して、製造した。収量０.１０４ｇ。
ｍ／ｅ  ３２２(Ｍ＋Ｈ)＋。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.17-7.20(m, 1H), 6.96-6.98(m, 1H), 6.91-6.94(m, 1H), 4.78-4.85(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1H), 2.40-2.56(bm, 2H), 2.20-2.35(bm, 2H), 2.26(s, 3H), 1.81-1.93(m, 2H), 1.62-1.76(m, 4H), 1.46-1.62(m, 4H), 1.56(s, 3H), 1.31-1.42(m, 1H), 1.19-1.29(m, 1H)。
【０２０６】
ｃ)４−{[２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド(異性体２)
実施例８ｆの方法により、２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(異性体２)(実施例２２ｂ)(０.１０４ｇ)をラセミ体２−シクロペンチル−２−(２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イルの代わりに使用して、製造した。収量０.１４４ｇ。
ｍ／ｅ  ３３６(Ｍ−Ｉ−)＋。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.44-7.46(m, 1H), 7.06-7.08(m, 1H), 6.97-7.00(m, 1H), 4.85-4.92(m, 1H), 3.35-3.46(m, 2H), 3.14-3.30(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.82-2.92(m, 1H), 2.05-2.19(m, 2H), 1.78-1.92(bm, 2H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.43-1.59(m, 5H), 1.52(s, 3H), 1.26-1.37(m, 1H), 1.14-1.26(m, 1H)。
【０２０７】
実施例２３
４−{[２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド(異性体１)
【化１０６】
2009534463.tif 000108
ａ)２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパン酸(ラセミ体)
【化１０７】
2009534463.tif 000109
２モル濃度水性水酸化カリウム(８mL)を含む２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロピオン酸エチル(実施例９ａ)(２.０３ｇ)のエタノール(４０mL)を、４８時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、２モル濃度塩酸で酸性化し、２回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、オレンジ色油状物を得た。精製は、０.２％水性トリフルオロ酢酸およびアセトニトリルで溶出する、Waters Xterra MS C8カラムを使用した分取ＨＰＬＣであった。収量１.１２ｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.78(d, 1H), 6.57-6.59(m, 1H), 2.79(quin, 1H), 2.43(s, 3H), 1.68-1.79(m, 1H), 1.46-1.65(m, 5H), 1.53(s, 3H), 1.30-1.42(m, 1H), 1.19-1.30(m, 1H)。
【０２０８】
ｂ)(３ａＳ,６Ｒ,７ａＲ)−１−[２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]−８,８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ,６−メタノ−２,１−ベンズイソチアゾール２,２−ジオキシド(異性体１)
【化１０８】
2009534463.tif 000110
塩化オキサリル(０.７８mL)を２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパン酸(実施例２３ａ)(１.０７ｇ)のジクロロメタン(２０mL)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.１mL)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して、粗酸クロライドを黄色残渣として得た。
【０２０９】
同時に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(２.０Ｍ、２.７mL)を、予め氷水で冷却した(２Ｒ)−ボラン−１０,２−サルタム(１.１５ｇ)のテトラヒドロフラン(２０mL)に添加した。冷却浴を除き、無色溶液を室温で１時間撹拌した。得られた黄色溶液を再び氷水で冷却し、上記で産生した酸クロライドのテトラヒドラフラン中の懸濁液(３５mL)で、１０分間にわたり滴下して処理した。冷却浴を除き、混合物を室温で４８時間撹拌した。黄色溶液を次いで２モル濃度塩酸に注ぎ、２回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、フラッシュシリカ上で濃縮した。得られた粉末を２０％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。異性体１は、カラムから溶出した生成混合物の最初のジアステレオマーであり、オフホワイト色固体として得た(０.８５ｇ)。
ｍ／ｅ  ４３６(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.74(d, 1H), 6.55-6.57(m, 1H), 4.00-4.05(m, 1H), 3.35(s, 2H), 3.06(quin, 1H), 2.42(s, 3H), 1.86-1.95(m, 1H), 1.69-1.86(m, 5H), 1.71(s, 3H), 1.45-1.66(m, 5H), 1.24-1.39(m, 4H), 0.92(s, 3H), 0.88(s, 3H)。
【０２１０】
ｃ)２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパン酸(異性体１)
【化１０９】
2009534463.tif 000111
(３ａＳ,６Ｒ,７ａＲ)−１−[２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]−８,８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ,６−メタノ−２,１−ベンズイソチアゾール２,２−ジオキシド、(異性体１)(実施例２３ｂ)(０.７９ｇ)のテトラヒドロフラン(２４mL)および水(８mL)溶液を、過酸化水素の３０％水溶液(０.９５mL)および水酸化リチウム一水和物(９３mg)で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いでメタ重亜硫酸ナトリウム１０％水溶液の添加によりクエンチした。１５分間撹拌後、混合物を１０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、２回ジクロロメタンで抽出した。塩素化相を廃棄し、一方水性相を２モル濃度塩酸で酸性化し、３回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、フラッシュシリカ上で濃縮した。得られた粉末を酢酸：ジエチルエーテル：イソヘキサン(１：３０：６９)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た(０.４０ｇ)。
ｍ／ｅ  ２３８(Ｍ)＋
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.77(d, 1H), 6.57-6.59(m, 1H), 2.79(quin, 1H), 2.43(s, 3H), 1.68-1.79(m, 1H), 1.46-1.65(m, 5H), 1.53(s, 3H), 1.31-1.42(m, 1H), 1.19-1.30(m, 1H)。
【０２１１】
ｄ)２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(異性体１)
【化１１０】
2009534463.tif 000112
塩化オキサリル(０.０６６mL)を２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパン酸、(異性体１)(実施例２３ｃ)(０.１５ｇ)のジクロロメタン(３mL)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.０１mL)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して、粗酸クロライドを黄色残渣として得た。
【０２１２】
同時に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(２.０Ｍ、０.３８mL)を。予め氷水で冷却した４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(０.０８７ｇ)のテトラヒドロフラン(３mL)溶液に添加した。冷却浴を除き、無色溶液を室温で１時間撹拌した。得られた濁った溶液を次いで上記で産生した酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液(４.５mL)で、１分間にわたり少しずつ添加して処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでフラッシュシリカ上で濃縮した。得られた粉末をトリエチルアミン：エタノール：イソヘキサン(１：５：９４)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を薄黄色油状物として得た(０.１３ｇ)。
ｍ／ｅ  ３３６(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.72(d, 1H), 6.54-6.56(m, 1H), 4.76-4.84(m, 1H), 2.80(quint, 1H), 2.44-2.57(bm, 2H), 2.42(s, 3H), 2.22-2.34(bm, 2H), 2.27(s, 3H), 1.81-1.92(m, 2H), 1.62-1.76(m, 4H), 1.46-1.62(m, 4H), 1.51(s, 3H), 1.29-1.40(m, 1H), 1.18-1.29(m, 1H)。
【０２１３】
ｅ)４−{[２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド(異性体１)
実施例１ｇの方法により、２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(異性体１)(実施例２３ｄ)(０.１３ｇ)を(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イルの代わりに使用して製造した。収量０.１６ｇ。
ｍ／ｅ  ３５０(Ｍ−Ｉ−)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 6.83(d, 1H), 6.64-6.66(m, 1H), 4.84-4.91(m, 1H), 3.36-3.47(m, 1H), 3.15-3.34(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.08(s, 3H), 2.76-2.86(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.05-2.18(m, 2H), 1.79-1.92(bm, 2H), 1.58-1.68(m, 1H), 1.42-1.58(m, 5H), 1.46(s, 3H), 1.13-1.35(m, 2H)。
【０２１４】
実施例２４
４−{[２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド(異性体２)
【化１１１】
2009534463.tif 000113
ａ)(３ａＳ,６Ｒ,７ａＲ)−１−[２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]−８,８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ,６−メタノ−２,１−ベンズイソチアゾール２,２−ジオキシド、(異性体２)
【化１１２】
2009534463.tif 000114
異性体２は、実施例２３ｂにおいてカラムから溶出する２番目のジアステレオマーとして得た。収量０.３７ｇ。
ｍ／ｅ  ４３６(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.72(d, 1H), 6.57-6.59(m, 1H), 4.00-4.05(m, 1H), 3.26-3.36(m, 2H), 2.93(quin, 1H), 2.43(s, 3H), 1.99-2.06(m, 1H), 1.71-1.90(m, 5H), 1.70(s, 3H), 1.13-1.62(m, 9H), 1.11(s, 3H), 0.92(s, 3H)。
【０２１５】
ｂ)２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパン酸(異性体２)
【化１１３】
2009534463.tif 000115
実施例２３ｃの方法により、(３ａＳ,６Ｒ,７ａＲ)−１−[２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]−８,８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ,６−メタノ−２,１−ベンズイソチアゾール２,２−ジオキシド(異性体２)(実施例２４ａ)(０.３１ｇ)を(３ａＳ,６Ｒ,７ａＲ)−１−[２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]−８,８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ,６−メタノ−２,１−ベンズイソチアゾール２,２−ジオキシド(異性体１)の代わりに使用して、製造した。収量０.１４ｇ。
ｍ／ｅ  ２３８(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.77(d, 1H), 6.57-6.59(m, 1H), 2.79(quin, 1H), 2.43(s, 3H), 1.68-1.79(m, 1H), 1.46-1.65(m, 5H), 1.53(s, 3H), 1.31-1.44(m, 1H), 1.19-1.30(m, 1H)。
【０２１６】
ｃ)２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(異性体２)
【化１１４】
2009534463.tif 000116
実施例２３ｄの方法により、２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパン酸(異性体２)(実施例２４ｂ)(０.１４ｇ)を２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパン酸(異性体１)の代わりに使用して、製造した。収量０.１２ｇ。
ｍ／ｅ  ３３６(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.72(d, 1H), 6.54-6.56(m, 1H), 4.76-4.84(m, 1H), 2.80(quin, 1H), 2.44-2.57(bm, 2H), 2.42(s, 3H), 2.19-2.35(bm, 2H), 2.26(s, 3H), 1.81-1.92(m, 2H), 1.61-1.76(m, 4H), 1.46-1.61(m, 4H), 1.51(s, 3H), 1.29-1.40(m, 1H), 1.18-1.29(m, 1H)。
【０２１７】
ｄ)４−{[２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド(異性体２)
実施例１ｇの方法により、２−シクロペンチル−２−(５−メチル−２−チエニル)プロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル、(エナンチオマー２)(実施例２４ｃ)(０.１２ｇ)を(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イルの代わりに使用して製造した。収量０.１５ｇ。
ｍ／ｅ  ３５０(Ｍ−Ｉ−)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 6.83(d, 1H), 6.64-6.66(m, 1H), 4.84-4.91(m, 1H), 3.36-3.47(m, 1H), 3.15-3.34(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.08(s, 3H), 2.76-2.86(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.05-2.18(m, 2H), 1.79-1.92(bm, 2H), 1.58-1.68(m, 1H), 1.42-1.58(m, 5H), 1.46(s, 3H), 1.13-1.36(m, 2H)。
【０２１８】
実施例２５
４−{[２−(５−クロロ−２−チエニル)−２−シクロブチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド(異性体１)
【化１１５】
2009534463.tif 000117
ａ)(５−クロロ−２−チエニル)(シクロブチル)メタノン
【化１１６】
2009534463.tif 000118
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド(３.４ｇ)の無水(anyhdrous)テトラヒドロフラン(２５mL)溶液に、０℃で窒素雰囲気下、５−クロロ−２−チエニルマグネシウムブロマイド(テトラヒドロフラン中０.５Ｍ、５０mL)を添加した。混合物を２４時間にわたり室温に温め、次いで塩酸(１Ｍ水性)に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(３ｘ２５mL)。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を１０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(３ｇ)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.38(d, 1H), 6.93(d, 1H), 3.81(dquint, 1H), 2.48 - 2.37(m, 2H), 2.31 - 2.21(m, 2H), 2.14 - 2.01(m, 1H), 1.99 - 1.87(m, 1H)。
【０２１９】
ｂ)(５−クロロ−２−チエニル)(シクロブチル)酢酸メチル
【化１１７】
2009534463.tif 000119
ＤＭＳＯ(５mL)に、室温で窒素雰囲気下、ＮａＨ(鉱油中６０％分散、６７１mg)を添加した。懸濁液を５分間撹拌し、次いで７０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、無水テトラヒドロフラン(１２mL)で希釈し、−４℃に冷却した。トリメチルスルホニウムアイオダイドの無水ＤＭＳＯ溶液を１分間にわたり添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで(５−クロロ−２−チエニル)(シクロブチル)メタノン(実施例２５ａ、２.８ｇ)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液を添加した。混合物を−４℃で１５時間撹拌し、次いで室温で一晩温めた。混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(３ｘ１５mL)。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。２.５ｇの粗生成物から形成した１.５ｇを無水テトラヒドロフランに溶解し、ＩｒＣｌ３(３０mg)を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濾過し、蒸発乾固した。得られた油状物(１ｇ)を、それをジクロロメタン(１４mL)および水(２mL)の混合物に再溶解し、１−メチル−１−シクロヘキセン(３ｇ)を添加した。溶液を５℃に冷却し、水性スルファミン酸溶液(１Ｍ、２.５mL)を滴下した。急速に撹拌している混合物に、５℃で、水性亜塩素酸ナトリウム溶液(１Ｍ、１６mL)を３０分間にわたり添加した。混合物を室温に温め、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(２ｘ２０mL)。水性相を希塩酸でｐＨ１に調節し、ジエチルエーテルで抽出した(３ｘ２５mL)。合わせたエーテル性抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物(７４０mg)をメタノール(２mL)およびテトラヒドロフラン(１０mL)に溶解し、トリメチルシリル(sily)ジアゾメタン溶液(テトラヒドロフラン中２Ｍ、２mL)で処理した。３０分間、室温の後、混合物を１Ｍ  水性塩酸に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した(３ｘ１５mL)。合わせたエーテル性抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(３００mg)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 6.73(d, 1H), 6.67(d, 1H), 3.72(d, 1H), 3.69(s, 3H), 2.90-2.76(m, 1H), 2.16-1.62(m, 6H)。
【０２２０】
ｃ)２−(５−クロロ−２−チエニル)−２−シクロブチルプロピオン酸メチル
【化１１８】
2009534463.tif 000120
乾燥ジイソプロピルアミン(３２０mg)のテトラヒドロフラン(３mL)溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(１.６Ｍ、１.９３mL)を添加した。混合物を−３０℃で１５分間温め、次いで−７８℃に再冷却し、その上で(５−クロロ−２−チエニル)(シクロブチル)酢酸メチル(実施例２５ｂ、３００mg)のテトラヒドロフラン(３mL)溶液を添加した。混合物を−３０℃に温め、３０分間撹拌し、その後ヨードメタン(４５０mg)を添加し、混合物を１０℃に２時間にわたり温めた。反応を水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し(２ｘ３０mL)。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、副題化合物を得た(３００mg)を油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.74(d, 1H), 6.66(d, 1H), 3.68(s, 3H), 3.11 - 2.93(m, 1H), 1.99 - 1.52(m, 9H)。
【０２２１】
ｄ)２−(５−クロロ−２−チエニル)−２−シクロブチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル
【化１１９】
2009534463.tif 000121
副題化合物を、２−(５−クロロ−２−チエニル)−２−シクロブチルプロピオン酸メチル(実施例２５ｃ)(７５mg)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(２００mg)から、実施例４ｄの方法により製造した。粗生成物を１％トリエチルアミンの酢酸エチル／イソヘキサン(１／１)溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(６０mg)。
ｍ／ｅ  ３４２(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.74(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.82(septet, 1H), 3.01(quintet, 1H), 2.57-2.44(m, 2H), 2.34-2.23(m, 5H), 1.98-1.64(m, 10H), 1.56(s, 3H)。
【０２２２】
ｅ)４−{[２−(５−クロロ−２−チエニル)−２−シクロブチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド(異性体１)
【化１２０】
2009534463.tif 000122
ラセミ体２−(５−クロロ−２−チエニル)−２−シクロブチルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(実施例２５ｄ、６０mg)を、(Ｒ,Ｒ)Whelkカラムおよび移動相としてエタノール／イソヘキサン／ジエチルアミン１０／９０／０.１を使用する逆相ＨＰＬＣにより分割した。最初に溶出した異性体を蒸発乾固し、ヨードメタン(０.３mL)のアセトニトリル(１mL)溶液で処理した。得られた混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(３５mg)。
ｍ／ｅ  ３５６.１(Ｍ＋)
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.00(d, 1H), 6.88(d, 1H), 4.94-4.89(m, 1H), 3.47-3.40(m, 2H), 3.34-3.26(m, 2H), 3.14(s, 3H), 3.08(s, 3H), 3.07-3.00(m, 1H), 2.18-2.09(m, 2H), 1.93-1.75(m, 7H), 1.69-1.60(m, 1H), 1.55(s, 3H)。
【０２２３】
実施例２６
４−{[２−(５−クロロ−２−チエニル)−２−シクロブチルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド(異性体２)
【化１２１】
2009534463.tif 000123
表題化合物を、実施例２５(ｅ)の方法により、２番目に溶出する化合物を使用して製造し、２５mgの固体を得た。
ｍ／ｅ  ３５６.１(Ｍ＋)
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 6.97(d, 1H), 6.86(d, 1H), 4.90(septet, 1H), 3.33-3.20(m, 2H), 3.41-3.36(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.07(s, 3H), 3.04-2.96(m, 1H), 2.18-2.06(m, 2H), 1.92-1.75(m, 7H), 1.64-1.58(m, 1H), 1.54(s, 3H)。
【０２２４】
実施例２７
４−[(２−シクロプロピル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド(異性体１)
【化１２２】
2009534463.tif 000124
ａ)(４Ｒ)−４−ベンジル−３−(２−シクロプロピル−２−フェニルプロパノイル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン
【化１２３】
2009534463.tif 000125
２−シクロプロピル−２−フェニルプロパン酸(Journal of Organic Chemistry(1989), 54(21), 5054-63に略記の方法により製造、０.７１ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液を塩化オキサリル(１mL)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mg)で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を２回ジクロロメタンと２回共沸留去した。残渣を無水テトラヒドロフラン(２mL)に溶解し、ｎ−ブチルリチウムの１.６モル濃度ヘキサン溶液(２.３mL)で−７８℃で前処理した(Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン(０.６６ｇ)の無水テトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、−７８℃で５分間にわたり滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。この時間の最後に、混合物を酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウム溶液に分配し、有機層を水性塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。精製は、１２％テトラヒドロフランのイソヘキサン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーであり、異性体１(０.３１ｇ)および異性体２(０.３５ｇ)を得た。
【０２２５】
異性体１
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.34-7.25(m, 7H), 7.18-7.14(m, 3H), 4.83-4.79(m, 1H), 4.26(t, 1H), 4.11(q, 1H), 3.18(q, 1H), 2.91(q, 1H), 1.78-1.76(m, 1H), 1.31(s, 3H), 0.52-0.48(m, 1H), 0.41-0.38(m, 1H), 0.30-0.28(m, 1H), 0.07-0.04(m, 1H)。
異性体２
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.33-7.24(m, 9H), 7.17-7.13(m, 1H), 4.86-4.82(m, 1H), 4.26(t, 1H), 4.11(q, 1H), 3.06(q, 1H), 2.99-2.93(m, 1H), 2.21-2.17(m, 1H), 1.04(s, 3H), 0.72-0.68(m, 1H), 0.62-0.58(m, 1H), 0.54-0.48(m, 1H), 0.29-0.25(m, 1H)。
【０２２６】
ｂ)２−シクロプロピル−２−フェニルプロパン酸(異性体１)
【化１２４】
2009534463.tif 000126
０℃で撹拌している４−ベンジル−３−(２−シクロプロピル−２−フェニル−プロピオニル)−オキサゾリジン−２−オン(異性体１)(０.３１ｇ)のテトラヒドロフラン(３０mL)および水(１０mL)の混合物中の溶液に、過酸化水素の３５ｗｔ.％水溶液(０.７９mL)を滴下した。混合物を次いで水酸化リチウム一水和物(７６mg)の水溶液(１mL)の滴下により処理し、続いて５時間、室温で撹拌した。この時間の最後に、反応混合物を氷浴で冷却し、亜硫酸ナトリウムの１モル濃度水溶液(５０mL)で処理した。混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。水性層を冷却し、希塩酸の滴下により酸性化し、得られた沈殿を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物を得た(０.１３ｇ)。
ｍ／ｅ  １８９(Ｍ−Ｈ)−
【０２２７】
ｃ)２−シクロプロピル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(異性体１)
【化１２５】
2009534463.tif 000127
２−シクロプロピル−２−フェニルプロパン酸(異性体１)(１３０mg)のジクロロメタン(７mL)溶液を塩化オキサリル(０.５mL)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mg)で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を３回ジクロロメタンと３回共沸留去した。残渣をジクロロメタン(４mL)に溶解し、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(２４２mg)で処理し、反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗生成物を１％トリエチルアミンおよび３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(９０mg)。
ｍ／ｅ  ２８８(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.36-7.31(m, 4H), 7.26-7.22(m, 1H), 4.75-4.72(m, 1H), 2.35-2.20(m, 2H), 2.20-2.10(m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.77-1.70(m, 2H), 1.52-1.43(m, 3H), 1.17(s, 3H), 0.59-0.56(m, 1H), 0.48-0.45(m, 1H), 0.35-0.28(m, 2H)。
【０２２８】
ｄ)４−[(２−シクロプロピル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド(異性体１)
【化１２６】
2009534463.tif 000128
２−シクロプロピル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(異性体１)(実施例２７ｃ、８２mg)のアセトニトリル(２mL)溶液を、メチルアイオダイド(５３mg)のジクロロメタン(１mL)溶液で処理した。混合物を室温で９０分間静置した。この時間の最後に、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た(１２０mg)。
ｍ／ｅ  ３０２(Ｍ)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.41-7.33(m, 4H), 7.29-7.26(m, 1H), 4.96-4.93(m, 1H), 3.43-3.35(m, 2H), 3.25-3.13(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.05(s, 3H), 2.15-2.07(m, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.58-1.53(m, 1H), 1.20(s, 3H), 0.61-0.58(m, 1H), 0.51-0.47(m, 1H), 0.39-0.30(m, 2H)。
【０２２９】
実施例２８
４−[(２−シクロプロピル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド(異性体２)
ａ)２−シクロプロピル−２−フェニルプロパン酸(異性体２)
【化１２７】
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副題化合物を、実施例２７ａ(０.３４ｇ)に記載の通りに製造した(４Ｒ)−４−ベンジル−３−(２−シクロプロピル−２−フェニルプロパノイル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン(異性体２)から、実施例２７ｂの方法を使用して製造した。収量０.１６。
ｍ／ｅ  １８９(Ｍ−Ｈ)＋
【０２３０】
ｂ)２−シクロプロピル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(異性体２)
【化１２８】
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副題化合物を、２−シクロプロピル−２−フェニルプロパン酸(異性体２)(０.１６ｇ)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンから、実施例２７ｃに従い製造した。収量１５５mg。
ｍ／ｅ  ２８８(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.36-7.31(m, 4H), 7.26-7.21(m, 1H), 4.75-4.72(m, 1H), 2.35-2.20(m, 2H), 2.20-2.10(m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.77-1.70(m, 2H), 1.54-1.43(m, 3H), 1.17(s, 3H), 0.62-0.55(m, 1H), 0.49-0.43(m, 1H), 0.37-0.26(m, 2H)。
【０２３１】
ｃ)４−[(２−シクロプロピル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１,１−ジメチルピペリジニウムアイオダイド(異性体２)
【化１２９】
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表題化合物を、２−シクロプロピル−２−フェニルプロピオン酸１−メチルピペリジン−４−イル(異性体２)(１４７mg)から、実施例２７ｄに従い、製造した。収量２００mg。
ｍ／ｚ  ３０２(Ｍ＋)＋
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ 7.41-7.33(m, 4H), 7.29-7.26(m, 1H), 4.96-4.94(m, 1H), 3.43-3.37(m, 2H), 3.25-3.13(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.05(s, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.58-1.53(m, 1H), 1.20(s, 3H), 0.61-0.58(m, 1H), 0.50-0.47(m, 1H), 0.39-0.30(m, 2H)。
【０２３２】
薬理学的分析
Ｍ３受容体活性アッセイ
化合物のＭ３受容体に対する親和性(ｐＩＣ５０)を、シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)形式で、[３Ｈ]Ｎ−メチルスコポラミン(ＮＭＳ)の、ヒトムスカリンアセチルコリンＭ３受容体(Ｍ３−ＡＣｈ)を発現するＣＨＯ−Ｋ１(チャイニーズハムスター卵巣)細胞膜に対する競合的結合により測定した。
【０２３３】
膜を、ＳＰＡビーズに、５μg  膜タンパク質／mgのＳＰＡビーズでプレカップルし、次いで２mg／ウェルで、本発明の化合物の連続希釈、Ｋｄ(実験的に決定した解離定数)の半分である０.２nMの[３Ｈ]ＮＭＳ、およびアッセイ緩衝液(５mM  ＭｇＣｌ２含有２０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４)と共にインキュベートした。アッセイを、１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)存在下、２００μLの最終容量で行った。[３Ｈ]ＮＭＳの総結合を、競合化合物の非存在下で測定し、[３Ｈ]ＮＭＳの非特異的結合を、１μMアトロピンの存在下で測定した。プレートを１６時間、室温でインキュベートし、次いで、標準化した３Ｈプロトコールを使用して、Wallac MicrobetaＴＭで読んだ。特異的[３Ｈ]−ＮＭＳの５０％減少に必要な化合物濃度の負の対数として定義したｐＩＣ５０を、阻害パーセントが各々５０％より大きいおよび小さいと」測定された化合物の２つの濃度の間に経験的に内挿した。以下の表は、選択した代表化合物のｐＩＣ５０値を示す：
【表１】
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【０２３４】
インビボメタコリン誘発気管支収縮
Dunkin-Hartleyモルモット(３００−６００ｇ)を、指定繁殖組織から得た。動物に試験化合物または媒体を、有意識モルモットへの吸入により、または慣用の回復可能なガス麻酔(５％ハロタン)下の気管内点滴注入(０.５ml／kg)のいずれかで投与した。動物は、気管支収縮測定前に麻酔から回復させた。投与後４８時間まで、モルモットを最終的にペントバルビトンナトリウム(６０mg／kg)で麻酔し、人工換気のために気管にカニューレ挿入し、頚静脈に、メタコリンの静脈内投与のためにカニューレ挿入した。モルモットを、手術準備中、一定量の呼吸器ポンプ(Harvard Rodent Ventilator model 683)を使用して、６０呼吸／分の速度で、５ml／kgの換気容量で換気した。肺機能(肺抵抗性および伸展性)を、麻酔し、換気したモルモットで、気管カニューレに接続した肺測定Flexivent system(SCIREQ, Montreal, Canada)を使用して測定した。動物を６０呼吸／分で、５ml／kgの換気容量で、換気した(順シグモイド換気パターン)。２−３cm Ｈ２Ｏの正末端呼気性圧を適用した。呼吸器抵抗性を、Flexivent“snapshot”facility(１秒間、１Hz周波数)を使用して測定した。肺抵抗性および伸展性をメタコリン(３、１０および３０ug／kg)静脈内投与前および後に測定した。メタコリンチャレンジ後の抵抗性のピーク増加を計算し、試験化合物のメタコリン誘発肺機能変化における効果を計算した。
【０２３５】
気管支収縮の阻害パーセントを、メタコリンの各用量で、以下の通り計算した：
【数１】
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【０２３６】
ｉ.ｎ.投与化合物におけるピロカルピン誘発唾液分泌の阻害
モルモット(４５０−５５０ｇ)は、Harlan UKまたはDavid Hall, Staffs UKから供給され、使用前最短で３日間社内設備に順応させた。モルモットを無作為に処置群に振り分け、秤量した。各動物にピロカルピンでのチャレンジの２４時間前までに、軽く麻酔し(４％ハロタン)、化合物または媒体(０.５ml／kg)を気管内に投与した。試験時点で、モルモットをウレタン(Ｈ２Ｏ中２５％溶液、１.５ｇ／kg)で最終麻酔した。十分な麻酔がかかると(足指挟み反射の欠損)、各動物の口内に吸収パッドを５分間入れて、残った唾液を乾燥させ、このパッドを除き、新しい予め秤量したパッドに５分間置き換えて、ベースライン産生の読み取りを確立した。この５分間の最後にパッドを除き、秤量した。新しい、予め秤量したパッドを、各動物に入れ、その後ｓ.ｃ.ピロカルピン投与を首の後の皮膚下に投与された(０.６mg／kg＠２ml／kg)。１５分間まで５分毎にパッドを除き、秤量し、新しい予め秤量したパッドに置き換えた。
【０２３７】
唾液産生を、予め表ｒｙ得したパッドの重量を、各５分間期間後の秤量したパッドの重さから引くことにより計算し、これらの数値を加算して１５分間にわたる唾液の蓄積を得た。各５分期間を、１５分の記録期間に加えて分析できた。唾液のベースライン産生は一定と仮定し、１５分間にわたるベースライン唾液産生の読み取りを得るために３倍にした。
【０２３８】
化合物により産生される唾液の阻害を、以下の式を使用して計算できた：
(１−(試験−ベースライン)／(Ｖｅｈ−ベースライン))＊１００。
【国際調査報告】
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