(57)【要約】  本発明は、一般式（１）の化合物（式中、基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求の範囲及び明細書中に示す定義を有する）の１種以上、好ましくは１種と、少なくとも１種の他の有効成分２とを含む新規な医薬組成物、その製造方法及び医薬品としての使用に関する。  【化１】2009511541.tif 000007
2009511541.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１で表される化合物の１種以上：
【化１】
2009511541.tif 000006
（式中、
ｎは１又は２を表し、
Ｒ1は水素、ハロゲン、C1-4-アルキル又はO-C1-4-アルキルを表し、
Ｒ2は水素、ハロゲン、C1-4-アルキル又はO-C1-4-アルキルを表し、
Ｒ3は水素、C1-4-アルキル、OH、ハロゲン、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキレン-COOH、O-C1-4-アルキレン-COO-C1-4-アルキルを表す）と、
少なくとも１種の別の有効成分２とを含む医薬組成物で、前記有効成分１：前記有効成分２のモル比が、１：10〜12：１の範囲である医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が前記一般式１の化合物の１種以上を含み、式中、
ｎが１又は２を表し、
Ｒ1が水素、フッ素、塩素又はメチルを表し、
Ｒ2が水素、フッ素、塩素又はメチルを表し、
Ｒ3が水素、C1-4-アルキル、OH、フッ素、塩素、臭素、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキレン-COOH又はO-C1-4-アルキレン-COO-C1-4-アルキルを表す、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が前記一般式１の化合物の１種以上を含み、式中、
ｎが１又は２を表し、
Ｒ1が水素、メチル又はエチルを表し、
Ｒ2が水素、メチル又はエチルを表し、
Ｒ3が水素、メチル、エチル、OH、メトキシ、エトキシ、O-CH2-COOH、O-CH2-COO-メチル又はO-CH2-COO-エチルを表す、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が前記一般式１の化合物の１種以上と、少なくとも１種の他の有効成分２とを含み、前記有効成分１：前記有効成分２のモル比が、３：１〜10：１の範囲である、請求項１、２又は３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記有効成分２が、チオトロピウム塩（2.1）、オキシトロピウム塩（2.2）、フルトロピウム塩（2.3）、イプラトロピウム塩（2.4）、グリコピロニウム塩（2.5）及びトロスピウム塩（2.6）から選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、前記一般式１の化合物１種以上を個々の光学異性体、個々の鏡像異性体混合物又はラセミ体の状態で含有する、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、前記一般式１の化合物１種以上を、医薬的に許容される酸との酸付加塩の状態で含有し、また、溶媒和物及び／又は水和物の状態で含有してもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
治療上有効量の有効成分１及び２と、医薬的に許容できる担体とを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療上有効量の有効成分１及び２の他に、医薬的に許容できる担体を含まないことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、吸入に適した製剤形態であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル及び噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液から選択される製剤であることを特徴とする、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記製剤が、前記有効成分１及び２を、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれら賦形剤の混合物を含む群から選択される医薬的に許容される適当な賦形剤と共に含む吸入粉末であることを特徴とする、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記製剤が、前記有効成分１及び２を溶解又は分散状態で含む噴射剤駆動型吸入用エアロゾルであることを特徴とする、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記吸入エアロゾルが、噴射剤ガスとして、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物あるいはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化誘導体及び／又はフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物を含むことを特徴とする、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記噴射剤ガスが、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はそれらの混合物、好ましくはＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はその混合物であることを特徴とする、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記製剤が噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液であり、水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含む、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の治療、助産学における早期出産の抑制（早産抑制）、房室ブロックにおける心臓洞調律の回復、徐脈心拍リズム疾患の補正（不整脈治療剤）、循環器ショック（血管拡張や心臓容積の肥大）の治療、ならびに皮膚のかぶれや炎症の治療用としての医薬組成物を製造するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及びあらゆる形態の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系疾患治療用としての医薬組成物を製造するための、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される閉塞性肺疾患の治療用の医薬組成物を製造するために、特に好ましくは、気管支喘息及びＣＯＰＤの治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式１で表される化合物の１種以上、好ましくは１種、
【０００２】
【化１】
2009511541.tif 000003
【０００３】
（式中、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求の範囲及び明細書に記載の定義を有する）と、少なくとも１種の他の有効成分２とを含む新規な医薬組成物、その調製方法及び医薬品としての使用に関する。
（発明の背景）
本発明は、長時間作用性の抗コリン作用性化合物及び長時間作用性のベータ受容体刺激薬(β-mimetics)を基礎とする新規な医薬組成物、その製造方法と呼吸器系疾患に関する。
例えば喘息又は慢性閉塞性肺疾患といった閉塞性の呼吸器系障害を治療するための気管支鎮痙薬として、ベータ受容体刺激薬と抗コリン作用薬とをうまく組み合わせて用いることができるということは、先行技術から公知である。疾病の薬剤治療には、長時間作用が続く医薬品の製造が所望されることが多い。一般に、薬剤を繰り返し投与したり頻繁に投与しなくても、治療効果を得るのに必要とされる体内での有効成分濃度がより長期間にわたることを確保する。また、間隔をより長くあけて有効成分を投与することは、患者の健康状態の向上の一因となる。１日１回の投与（単回投与）で治療上効果的に使用できる医薬組成物を提供することが特に望ましい。１日１回の投与であれば、患者にとっても、１日の特定の時間に定期的に薬を摂取することに比較的はやく慣れるという利点がある。
しかしながら、β-交感神経刺激作用を有する物質、例えば、有効成分フォルモテロールが先行技術から公知であるが、この投与はヒトの場合、望ましくない副作用を伴うことがある。
主な副作用としては、例えば、全身の倦怠感、動揺、不眠、不安、指の震え、発汗及び頭痛が挙げられる。吸入による投与でこうした副作用がなくなるわけではないが、一般に経口又は非経口投与を行ったあとに比べると幾分やわらぐ。
【０００４】
しかしながら、吸入により投与したあとのβ-交感神経刺激薬の副作用は、多かれ少なかれ多分にβ1-刺激薬が心臓へ著しく作用することによる。β-交感神経刺激薬が全身に取り込まれると、頻脈、動悸、狭心症様の痛みならびに不整脈を起こす（Jackson及びLipworth, Drug Safety 2004: 24, 243-270; Sovani等, Drug Safety 2004: 27, 689-715）。
そこで本発明の目的は、抗コリン作用性化合物と長時間作用性のベータ受容体刺激薬とを基礎とした新規な医薬組成物を提供することであって、これは、一方で呼吸器系障害の治療において治療効果を有し、長時間作用が続くと同時に、ベータ受容体刺激薬による副作用の可能性を低減することを特徴とするので、長時間作用性を有し、副作用が少ない医薬組成物の調製に使用できる。
驚くべきことに、前記に示した目的が一般式１の化合物を用いることで達成されることがわかった。
（発明の詳細な説明）
本発明は、一般式１で表される化合物の１種以上、好ましくは１種：
【０００５】
【化２】
2009511541.tif 000004
【０００６】
（式中、
ｎは１又は２を表し、
Ｒ1は水素、ハロゲン、C1-4-アルキル又はO-C1-4-アルキルを表し、
Ｒ2は水素、ハロゲン、C1-4-アルキル又はO-C1-4-アルキルを表し、
Ｒ3は水素、C1-4-アルキル、OH、ハロゲン、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキレン-COOH、O-C1-4-アルキレン-COO-C1-4-アルキルを表す）と、
少なくとも１種の別の有効成分２とを含む医薬組成物で、有効成分１：有効成分２のモル比が、１：10〜12：１の範囲であり、好ましくは１：10〜10：１の範囲の医薬組成物に関する。
式１中、
ｎが１又は２を表し、
Ｒ1が水素、ハロゲン又はC1-4-アルキルを表し、
Ｒ2が水素、ハロゲン又はC1-4-アルキルを表し、
Ｒ3が水素、C1-4-アルキル、OH、ハロゲン、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキレン-COOH又はO-C1-4-アルキレン-COO-C1-4-アルキルを表す、一般式１の化合物１種以上、好ましくは１種と、
少なくとも１種の別の有効成分２とを含む医薬組成物で、有効成分１：有効成分２のモル比が、１：10〜12：１の範囲であり、好ましくは１：10〜10：１の範囲の医薬組成物が好ましい。
【０００７】
また、式１中、
ｎが１又は２を表し、
Ｒ1が水素、フッ素、塩素又はメチルを表し、
Ｒ2が水素、フッ素、塩素又はメチルを表し、
Ｒ3が水素、C1-4-アルキル、OH、フッ素、塩素、臭素、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキレン-COOH又はO-C1-4-アルキレン-COO-C1-4-アルキルを表す、一般式１の化合物１種以上、好ましくは１種と、
少なくとも１種の別の有効成分２とを含む医薬組成物で、有効成分１：有効成分２のモル比が、１：10〜12：１の範囲であり、好ましくは１：10〜10：１の範囲の医薬組成物が好ましい。
また、式１中、
ｎが１又は２を表し、
Ｒ1が水素、メチル又はエチルを表し、
Ｒ2が水素、メチル又はエチルを表し、
Ｒ3が水素、メチル、エチル、OH、メトキシ、エトキシ、O-CH2-COOH、O-CH2-COO-メチル又はO-CH2-COO-エチルを表す、一般式１の化合物１種以上、好ましくは１種と、
少なくとも１種の別の有効成分２とを含む医薬組成物で、有効成分１：有効成分２のモル比が、１：10〜12：１の範囲であり、好ましくは１：10〜10：１の範囲の医薬組成物が好ましい。
【０００８】
また、式１中、
ｎが１又は２を表し、
Ｒ1が水素又はメチルを表し、
Ｒ2が水素又はメチルを表し、
Ｒ3が水素、メチル、OH、メトキシ、O-CH2-COOH又はO-CH2-COO-エチルを表す、一般式１の化合物１種以上、好ましくは１種と、
少なくとも１種の別の有効成分２とを含む医薬組成物で、有効成分１：有効成分２のモル比が、１：10〜12：１の範囲であり、好ましくは１：10〜10：１の範囲の医薬組成物が好ましい。
本発明の別の好適な実施形態は、一般式１の化合物の式中、ｎ＝１、Ｒ1及びＲ2が水素を表し、Ｒ3基が前記に示す定義を有する化合物１種以上、好ましくは１種と、少なくとも１種の別の有効成分２とを含む医薬組成物で、有効成分１：有効成分２のモル比が、１：10〜12：１の範囲であり、好ましくは１：10〜10：１の範囲の医薬組成物に関する。
式１の化合物において、基Ｒ1及びＲ2が水素を表さない場合は、Ｒ1及びＲ2いずれもベンジルのCH2-基の結合に対してオルト又はメタ位にあるとよい。Ｒ1及びＲ2の基がいずれも水素を表さない場合、本発明の医薬組成物にとって好ましい式１の化合物は、Ｒ1及びＲ2の２つの基がオルト位にあるか、あるいは、Ｒ1及びＲ2の両方の基がともにメタ位にある式１の化合物であり、Ｒ1及びＲ2の両方の基がオルト位にある化合物が特に重要である。Ｒ1及びＲ2の基の一方が水素ではない式１の化合物の場合、水素ではない方の基がベンジルのCH2-基の結合に対してオルト又はメタ位にあるとよい。この場合、本発明の医薬組成物にとってとりわけ好適な式１の化合物は、Ｒ1又はＲ2の水素ではない方の基がオルト位にある化合物である。
【０００９】
とりわけ好ましい医薬組成物は、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン （1.1）、
8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン （1.2）、 
8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン （1.3）、
8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン （1.4）、
8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン （1.5）の化合物から選択される式１の化合物１種以上、好ましくは１種と、少なくとも１種の別の有効成分２とを含む医薬組成物で、有効成分１：有効成分２のモル比が、１：10〜12：１の範囲で、好ましくは１：10〜10：１の範囲の医薬組成物である。
本発明の医薬組成物において、式１の化合物は個々の光学異性体、個々の鏡像異性体混合物又はラセミ体の状態で存在しているとよい。式１の化合物１種以上、好ましくは１種が鏡像異性的に純粋な化合物の状態で、とりわけＲ-鏡像異性体の状態で存在する医薬組成物が特に好適である。ラセミ体をそれぞれの鏡像異性体に分割する方法は先行技術から公知であり、その方法を同様に用いて式１の化合物の鏡像異性的に純粋なＲ-鏡像異性体及びＳ-鏡像異性体を調製することができる。本発明の別の態様は、前記式１の化合物が、医薬的に許容される酸との酸付加塩の状態で含まれる医薬組成物であり、また、式１の化合物が溶媒和物及び／又は水和物の状態であってもよい医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物において、有効成分２は、チオトロピウム塩（2.1）、オキシトロピウム塩（2.2）、フルトロピウム塩（2.3）、イプラトロピウム塩（2.4）、グリコピロニウム塩（2.5）及びトロスピウム塩（2.6）からなる抗コリン作用薬のなかから選択される。
【００１０】
前記抗コリン作用薬は不斉炭素原子を有していてもよい。この場合、本発明の医薬組成物は、抗コリン作用薬をその鏡像異性体、鏡像異性体混合物又はラセミ体の状態で含んでいてもよく、鏡像異性的に純粋な抗コリン作用薬の使用が好ましい。
前記の塩2.1〜2.6では、カチオンのチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムが薬理学的に有効な成分である。前記カチオンに明確に言及する場合は、2.1'〜2.6'という呼称で示す。前記塩2.1〜2.6に言及する場合はいずれも、それぞれに対応するカチオンであるチオトロピウム（2.1'）、オキシトロピウム（2.2'）、フルトロピウム（2.3'）、イプラトロピウム（2.4'）、グリコピロニウム（2.5'）及びトロスピウム（2.6'）を当然のことながら含むものである。
塩2.1〜2.6は、本発明によると、カチオンであるチオトロピウム（2.1'）、オキシトロピウム（2.2'）、フルトロピウム（2.3'）、イプラトロピウム（2.4'）、グリコピロニウム（2.5'）及びトロスピウム（2.6'）に加えて、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート又はｐ−トルエンスルホネートを対イオン（アニオン）として含む化合物を意味する。対イオンとしては塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートが好ましい。すべての塩のなかでは、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホネートが特に好ましい。
【００１１】
トロスピウム塩（2.6）の場合、塩化物が特に好ましい。他の2.2〜2.6の塩の場合は、メタンスルホネート及び臭化物がとりわけ重要である。チオトロピウム塩（2.1）、オキシトロピウム塩（2.2）又はイプラトロピウム塩（2.4）を含む医薬組成物が特に重要であるが、それぞれの臭化物が本発明ではとりわけ重要である。なかでも臭化チオトロピウム（2.1）が特に重要である。
本発明の医薬組成物中、前記の塩は溶媒和物又は水和物の状態、好ましくは水和物の状態で存在していてもよい。臭化チオトロピウムの場合、結晶性臭化チオトロピウム一水和物の状態で本発明の医薬組成物中に含有されることが好ましく、これはＷＯ02/30928から公知である。本発明の医薬組成物において臭化チオトロピウムを無水物の状態で使用する場合、無水結晶性臭化チオトロピウムを用いることが好ましく、ＷＯ03/000265から公知である。
本発明による式１の好適な化合物と上記抗コリン作用薬2.1〜2.6との好ましい医薬組成物の例として、化合物1.1と2.1、1.1と2.2、1.1と2.3、1.1と2.4、1.1と2.5、1.1と2.6、1.2と2.1、1.2と2.2、1.2と2.3、1.2と2.4、1.2と2.5、1.2と2.6、1.3と2.1、1.3と2.2、1.3と2.3、1.3と2.4、1.3と2.5、1.3と2.6、1.4と2.1、1.4と2.2、1.4と2.3、1.4と2.4、1.4と2.5、1.4と2.6、1.5と2.1、1.5と2.2、1.5と2.3、1.5と2.4、1.5と2.5、1.5と2.6を含有する組成物が挙げられるが、いずれもラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の状態であってもよく、また、医薬的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の状態であってもよい。
本発明によると、有効成分１：有効成分２のモル比は、好ましくは１：１〜12：１、より好ましくは３：１〜12：１、特に好ましくは５：１〜12：１である。本発明による有効成分１：有効成分２のモル比は、好ましくは１：１〜10：１、より好ましくは３：１〜10：１、特に好ましくは５：１〜10：１である。本発明による式１の化合物と上記抗コリン作用薬2.1〜2.6との医薬組成物についてモル比の好適な範囲を、表１に示す。
【００１２】
【表１】
2009511541.tif 000005
【００１３】
本発明の特に好適な変形例として、2.1の臭化物10gを一水和物の状態で有する本発明の医薬組成物による吸入可能な医薬製剤の場合、有効成分１を塩酸塩の状態で下記の量含むとよい：0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0μg。
さらに、2.1の臭化物５μgを一水和物の状態で有する本発明の医薬組成物による吸入可能な医薬製剤の場合、有効成分１を塩酸塩の状態で下記の量含むとよい：0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0μg。特に好ましい塩酸塩状態の有効成分１の量は、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0μgである。
（使用の用語と定義）
「C1-4-アルキル」（他の基の一部としてのC1-4-アルキルも含む）という用語は、炭素原子１〜４個を有する分岐又は分岐していないアルキル基を意味する。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルが挙げられる。上記の基には、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等の短縮形も使うこともできる。特に記載のない限り、プロピル及びブチルの定義にはそれぞれの基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルの場合は、n-プロピル及びiso-プロピル、ブチルの場合はiso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が含まれる。
【００１４】
「C1-4-アルキレン」（他の基の一部としてのC1-4-アルキレンも含む）という用語は、炭素原子１〜４個を有する分岐又は分岐していないアルキレン基を意味する。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン又は1,2-ジメチルエチレンが挙げられる。特に記載のない限り、プロピレン及びブチレンの定義にはそれぞれの基で同じ炭素原子数を有する存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えば、プロピルの場合は1-メチルエチレンが、ブチレンの場合は1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンが挙げられる。
本発明の範囲におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特に記載のない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンである。
医薬的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩を含む群から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩から選択される塩を意味する。前記酸付加塩のなかで、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明ではとりわけ好ましい。
本発明の範囲では、成分１及び２の医薬組成物という表現は、単一調剤又は製剤にして両方の有効成分を一緒に投与すること、あるいは、２種の有効成分を別々の製剤で別個に投与することを意味する。有効成分１及び２を別個の製剤にして投与する場合は、同時に投与してもよいし、時間をずらして（即ち、順次）投与してもよい。
【００１５】
（適応症の範囲）
本発明の態様の１つは、治療上有効量の１及び２に加えて、医薬的に許容される担体を含む前記医薬組成物に関するものである。もう１つの態様では、本発明は、治療上有効量の１及び２の他には医薬的に許容される担体を含まない前記医薬組成物に関する。
また、本発明は、炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の治療、助産学における早期出産の抑制（早産抑制）、房室ブロックにおける心臓洞調律の回復、徐脈心拍リズム疾患の補正（不整脈治療剤）、循環器ショック（血管拡張や心臓容積の肥大）の治療、ならびに皮膚のかぶれや炎症の治療用としての、１種以上、好ましくは１種の有効成分２を含有する医薬組成物を製造するための、治療上有効量の有効成分１の使用に関する。
好適な態様において、本発明は、様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及びあらゆる形態の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系疾患治療用の、１種以上、好ましくは１種の有効成分２を含有する医薬組成物を製造するための、治療上有効量の有効成分１の使用に関する。
好ましくは、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される閉塞性肺疾患の治療用の医薬組成物を製造するために、前記記載のごとく本発明の医薬組成物を使用することが好ましく、気管支喘息やＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するためにこれらを使用することが、本発明ではとりわけ好ましい。
【００１６】
また、その原因が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又はα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠乏である肺気腫の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、アレルギー性肺胞炎、職業に関連した有毒物質によって引き起こされる拘束性肺疾患、例えば石綿症又は珪肺症、ならびに肺の腫瘍が原因となる拘束、例えば癌性リンパ管症、気管支肺胞癌及びリンパ腫から選択される拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することが好ましい。
また、感染による肺炎、例えば、ウイルス、細菌、菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体で感染する肺炎、様々な要因、例えば誤嚥や左心室不全による肺臓炎、放射線による肺臓炎又は繊維症、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシスなどの膠原病、例えばベック症などの肉芽腫症、特発性間質性肺炎あるいは特発性肺繊維症（ＩＰＦ）から選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することが好ましい。
また、膵嚢胞性繊維炎又は膵線維症の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、例えば細菌又はウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎及び毒性の気管支炎等の気管支炎治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
【００１７】
また、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、肺浮腫、例えば有毒物質及び異物の吸引、吸入後による毒性肺浮腫の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための前記で詳述した化合物類の使用もとりわけ好ましい。また、炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の１日１回の治療、とりわけ喘息又はＣＯＰＤの１日１回の治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の前記医薬組成物の使用が特に重要である。
本発明は、前記疾患のなかの１つの治療用として医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式１で表される有効成分と治療上有効量の有効成分２とを組み合わせて使用することに関する。
また、本発明は、治療上有効量の式１で表される有効成分を、治療上有効量の有効成分２と組み合わせて投与することを特徴とする、前記疾患のなかの１つを治療する方法に関するものである。
（製剤）
２種の有効成分１及び２は一緒に又は別個に投与することができ、いずれの場合も吸入又は経口、非経口もしくは他の経路から公知の方法で、例えば、錠剤もしくは被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁剤、粉末及び溶液等の実質的に従来からの調剤の形態で、不活性で毒性のない医薬的に好適な担体又は溶媒を使って投与することができる。
式１及び２の化合物を投与するための好適な調剤としては、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、粉末等が挙げられる。医薬的に有効な化合物１種以上の割合は、組成物全体の0.05〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％の範囲であるとよい。好適な錠剤を得るには、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸等の崩壊剤、デンプン又はゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑剤、及び／あるいは、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニル等の放出遅延剤といった公知の賦形剤と一緒に、有効成分を混合して得られる。また、錠剤はいくつかの層を有していてもよい。
【００１８】
したがって、被覆錠剤は、例えばコリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖類等の錠剤コーティング用として通常使用されている物質を用いて、錠剤と同様にして作製したコアを被覆することによって調製できる。放出を遅延させたり、不相溶にならないようにするために、コアを多数層で構成してもよい。同様に、錠剤用の上記記載の賦形剤を使って、錠剤の被覆部を多数の層で構成して放出を遅延させることもできる。
本発明の有効成分又は有効成分の組合せを含むシロップ又はエリキシルには、サッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖等の甘味剤、ならびに、例えばバニリン又はオレンジ抽出物のような香味料等の香味剤をさらに含有していてもよい。また、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助剤又は増粘剤、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物のような湿潤剤、あるいはｐ−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤を含有することもできる。
溶液調剤は通常の方法で調製する。例えば、等張剤、ｐ−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を加え、さらに任意であるが乳化剤及び／又は分散剤を用いて調製する。水を希釈剤として使用する場合は、例えば有機溶媒を溶媒和物形成剤（solvating agents）又は溶解剤として任意に使用し、溶液調剤を注射用バイアル又はアンプル又は点滴容器に移す。
１種以上の有効成分又は有効成分の組合せを含むカプセル剤は、例えば、ラクトース又はソルビトール等の不活性担体と一緒に有効成分を混合し、それをゼラチンカプセルに充填することにより作製される。
好適な座剤は、例えば、中性脂肪、ポリエチレングリコール又はそれらの誘導体等といった座剤用の担体と混合することにより作製することができる。
【００１９】
使用できる賦形剤としては、例えば、水、パラフィン類（例えば石油留分）、植物油（例えばラッカセイ油またはゴマ油）、単官能又は多官能アルコール類（例えばエタノール又はグリセロール）等の医薬的に許容される有機溶媒、天然鉱物粉末（例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高度に分散された珪酸及びシリケート類）、糖類（例えば蔗糖、ラクトース及びグルコース）等の担体、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）ならびに滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与の場合は、当然のことながら、錠剤中に前記の担体類とは別にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウム等の添加剤を、デンプン（好ましくはジャガイモデンプン）やゼラチン等の様々な添加剤と共に含んでもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑剤を錠剤形成工程で同時に使用することができる。水性懸濁液の場合は、前記の賦形剤に加えて様々な香味剤又は着色剤と一緒に有効成分を混合すればよい。
２種の有効成分１及び２を別個に投与する場合であっても、少なくとも成分１は吸入による投与が好ましい。２種の有効成分を別個に摂取する場合、成分１を吸入で投与すれば、成分２は、錠剤又は被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁剤、粉末及び溶液等といったこの分野での従来からの製剤を使って、不活性で毒性のない医薬的に好適な担体又は溶媒を用いて、例えば、経口あるいは非経口で投与することができる。
【００２０】
しかしながら、本発明の医薬組成物は、有効成分１及び２の両方を含む吸入投与に適した単一の調剤を用いて、あるいは、有効成分１及び２の一方のみをそれぞれに含む吸入投与に適した別々の調剤を用いて、吸入で投与することが好ましい。
吸入可能な調剤としては吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。有効成分１及び２の組合せを含む本発明の吸入粉末は、前記有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。また、本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入可能溶液とは、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明の製剤は、有効成分１及び２の組合せを１つの調剤中に一緒に含有するか、２つの別個の調剤にするかのいずれでもよい。本発明の範囲において使用できるこれらの調剤については、本明細書の次のパートでより詳細に説明する。
Ａ）本発明による有効成分の組合せを含む吸入粉末：
本発明の吸入粉末は１及び２のみを含むか、又は、生理的に許容される適当な賦形剤と共に含むかのいずれでもよい。有効成分１及び２が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。
【００２１】
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に、平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択することができる。最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜６μmの微粉砕した有効成分１及び２を、賦形剤混合物に添加する。粉砕及び微粉化を行い、最後に構成成分を一緒に混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術より公知である。本発明による吸入粉末は、有効成分１及び２の両方を含む単一の粉末混合物の状態、又は、１もしくは２のみを含む別々の吸入粉末の状態に調製し投与することができる。
本発明の吸入粉末は従来の技術から公知である吸入器を使って投与することができる。有効成分１及び２に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているように、一回分の投与量を供給源から計量チャンバーを用いて放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる。１及び２を含み、さらに生理的に許容される賦形剤を任意で含んでもよい本発明の吸入粉末は、タービュヘーラー（Turbuhaler: 登録商標）という名称で知られる吸入器、又は、例えばＥＰ237507Ａに開示されているような吸入器を使って投与することができる。好ましくは、１及び２に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末をカプセルに充填（所謂インハレット(inhalettes)形成)し、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用する。
【００２２】
図１に、本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。粉末状の医薬組成物をカプセルから吸入するためのこの吸入器「ハンディヘラー（Handihaler：登録商標）」は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４によって固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気貫通孔１３とによって特徴づけられる。
前記の好ましい投与方法に従って本発明の吸入粉末をカプセルに充填する場合、各カプセルの吸入粉末の充填量は１〜30mgがよい。本発明では、本願明細書で記載した有効成分１及び２についての一回の投与あたりの投与量をカプセル中に一緒に又は別々に含む。
Ｂ）本発明による有効成分の組合せを含む噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、有効成分１及び２を噴射剤ガス中に溶解又は分散状態で含むことができる。１及び２は別個の処方でも単一調剤中に存在していてもよく、有効成分１及び２は、どちらの成分も溶解又は分散されているか、あるいは、一方の成分のみが溶解され他方の成分が分散されている。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては、従来技術から既知である。ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくは塩素化誘導体及びフッ素化誘導体といったハロ炭化水素化合物から、適当な噴射剤ガスが選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びそれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体であり、噴射剤ガスＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びその混合物が好ましい。
【００２３】
また、本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１及び／又は２を５質量％まで含有させるとよい。本発明によるエアロゾルは、有効成分１及び／又は２を、例えば、0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％含む。
有効成分１及び／又は２が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜６μm、より好ましくは１〜５μmである。
本発明による前記噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様としては、本願明細書記載の噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物に関する。さらに、本発明は、前記記載の本発明による噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関する。更に、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器で使用可能であり、かつ、本発明による前記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
【００２４】
Ｃ）本発明による有効成分の組合せを含む、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液：
本発明による噴射剤を含まない吸入性溶液には、例えば水性又はアルコール性溶媒が含まれるが、エタノール性溶媒が好ましく、エタノール性溶媒と水性溶媒とを混合することもできる。水性溶媒／エタノール性溶媒混合物の場合、水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、その最大値は70容量％まで、より好ましくはエタノールが60容量％までである。残りの容量は水で構成される。有効成分１及び２を別々に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸でｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨ値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の一方とともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを、安定剤又は錯化剤として本発明の製剤に加える必要はない。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい。推奨実施形態は、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量が、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入溶液が好ましい。
【００２５】
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類が挙げられる。
本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、薬理学的に好適な溶媒中で１種又はそれより多くの活性物質と共に製剤化して、活性物質を含む製剤の定性的特性を改善することができる、薬理的に許容される物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬製剤の品質保持期間を保証又は延長させる酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野で公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、例えば塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩も等張剤として含まれる。
好ましい賦形剤としては、例えば、ｐＨの調整に使用されていないことを前提としたアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
防腐剤を使用して病原体による汚染から製剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において既知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。前記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在していることが好ましい。
好ましい製剤としては、溶剤としての水及び有効成分１と２に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
【００２６】
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液は、治療投与量である少量の液体製剤を数秒間以内で霧状にして治療用吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて特に投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するようにエアロゾルを生成することができる吸入器が好ましい吸入器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤を用いず放出するタイプの装置については、例えば、国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687に記載されている（特に図６ａ及び図６ｂ参照）。また、これらに記載されているネブライザー（装置）は、Respimat（登録商標）という名称で知られている。
有効成分２の前記の例は、当該分野では公知である。それに対して、式１の化合物は当該分野では公知ではない。
本願明細書で後述の合成例は、式１の新規な化合物を合成するのに可能な方法を示すために挙げるものである。しかしながら、これらの合成例は、本発明の説明として単に手順を例示することを意図するものであって、例として記載のものに本発明を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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