(57)【要約】  本発明は、ムスカリン受容体の調節剤に関する。本発明はまた、そのような調節剤を含む組成物、およびそれを用いてムスカリン受容体仲介疾患を処置する方法も提供する。
2009527569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009527569.tif 000050
［式中、
Ｒ１は、
所望により置換されていてよい脂肪族または−ＮＲ６Ｒ’６であり；
Ｒ６およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族であるか、または
Ｒ６およびＲ’６は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族であり；
Ｌは、
−（ＣＨ２）ｎ−〔式中、ｎは０−２である。〕であり；
Ｒ２は、
シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族（各々が所望により１−３個のＲ３で置換されていてよい。）であり；
各Ｒ３は、−ＺＡＲ４〔式中、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；
Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；
ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
各ｐは、０または１であり；
ｐが０であるとき、Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ２−８アルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノであるか、またはＲ６およびＲ’６は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成する。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉｃ：
【化２】
2009527569.tif 000051
［式中、
Ｒ１は、
所望により置換されていてよい脂肪族または−ＮＲ６Ｒ’６であり；
Ｒ６およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族であるか、または
Ｒ６およびＲ’６は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成し；
Ｌは、
−（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｒ５は、
−ＺＢＲ７〔式中、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲＣ−または−Ｏ−により置換されていてよく；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
ｍ＋ｑは２−５である。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉｄ：
【化３】
2009527569.tif 000052
［式中、
Ｒ１は、
所望により置換されていてよいＣ２−８アルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、または−ＮＲ６Ｒ’６であり；
Ｒ６およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族であるか、または
Ｒ６およびＲ’６は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成し；
Ｌは、
−（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｒ５は、
−ＺＢＲ７〔式中、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、または−Ｏ−により置換されていてよく；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
ｍ＋ｑは２−５である。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が所望により置換されていてよい脂肪族である、請求項１−３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル（各々が所望により置換されていてよい。）である、請求項１−４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、所望により１−３個のハロ、オキソ、シアノ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいメチルである、請求項１−５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が非置換メチルである、請求項１−６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−ＮＲ６Ｒ’６であり、Ｒ６およびＲ’６が、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族である、請求項１−７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ’６が、それぞれ独立して、水素、または所望により１−３個のヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロで置換されていてよいＣ１−４脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、またはそれらの組合せである、請求項１−８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ’６が、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいメチル、所望により置換されていてよいエチル、または所望により置換されていてよいプロピルである、請求項１−９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ’６が両方ともメチルである、請求項１−１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が−ＮＲ６Ｒ’６であり、Ｒ６およびＲ’６が、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成する、請求項１−１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい単環式シクロ脂肪族、所望により置換されていてよい二環式シクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい三環式シクロ脂肪族である、請求項１−１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい３−９員の単環式シクロ脂肪族である、請求項１−１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル（各々が所望により１−３個のハロで置換されていてよい。）、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいシクロアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいヘテロシクロアルコキシカルボニル、またはそれらの組合せである、請求項１−１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、単環式ヘテロシクロ脂肪族、二環式ヘテロシクロ脂肪族または三環式ヘテロシクロ脂肪族（各々が所望により置換されていてよい。）である、請求項１−１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい５−９員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、ピロリジン−イル、１，３−ジオキソラン−イル、イミダゾリジン−イル、２−ピラゾリン−イル、ピラゾリジン−イル、ピペリジン−イル、１，４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、アゼパン−イル、ピペラジン−イル、またはアゾカン−イル（各々が所望により１−３個のハロで置換されていてよい。）、または脂肪族、アルコキシ、（脂肪族（オキシ））カルボニル、（アルコキシ（アルコキシ））カルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミド、アミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族（オキシ））カルボニルである、請求項１−１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい７−１０員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族または縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族（各々が所望により置換されていてよい。）である、請求項１−１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、または８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−イル（各々が所望により１−３個のハロで置換されていてよい。）、または脂肪族、アルコキシ、（脂肪族（オキシ））カルボニル、（アルコキシ（アルコキシ））カルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミド、アミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族（オキシ））カルボニルである、請求項１−２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル；プロポキシカルボニルピペリジン−４−イル；１−イソプロポキシカルボニルピペリジン−４−イル；１−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル；１−（２−メトキシ（エトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル；１−（（３−ブチノキシ（butynoxy））カルボニル）ピペリジン−４−イル；８−（メトキシ（カルボニル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（エトキシ（カルボニル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（プロポキシ（カルボニル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（イソプロポキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（メトキシ（エトキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（３−ブチニルオキシ（カルボニル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；１−（メトキシ（カルボニル））ピロリジン−３−イル；１−（エトキシ（カルボニル））ピロリジン−３−イル；１−（イソプロポキシ（カルボニル））ピロリジン−３−イル；１−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イル；１−（２−（メトキシ（エトキシ））カルボニル）ピロリドン−３−イル；１−（プロポキシ（カルボニル））ピロリジン−３−イル；１−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）ピロリドン−３−イル；８−（３−メチル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（３−エチル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；１−（メトキシ（カルボニル））アゼパン−４−イル；１−（エトキシ（カルボニル））アゼパン−４−イル；１−（プロポキシ（カルボニル））アゼパン−４−イル；
１−（イソプロポキシ（カルボニル））アゼパン−４−イル；１−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）アゼパン−４−イル；１−（２−（メトキシ（エトキシ））カルボニル）アゼパン−４−イル；（テトラヒドロフラン−３−イル（オキシ（カルボニル）））アゼパン−４−イル；（テトラヒドロフラン−３−イル（オキシ（カルボニル）））ピロリジン−３−イル；４−（３−メチル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））シクロヘキサン−１−イル；１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；１−（３−エチル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））ピペリジン−４−イル；１−（６−クロロ（ピラジン−２−イル））ピペリジン−４−イル；１−（キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（６−メチル（ピラジン−２−イル））ピペリジン−４−イル；１−（メトキシ（カルボニル））アゾカン−５−イル；１−（エトキシ（カルボニル））−４−メチルピペリジン−４−イル；１−（ピラジン−２−イル−（４−メチル））ピペリジン−４−イル；１−（３−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））ピロリジン−３−イル；１−（３−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））ピロリジン−３−イル；１−（（５，６−ジメチル（ピラジン−２−イル）））ピロリジン−３−イル；１−（（５，６−ジメチル（ピラジン−２−イル）））ピペリジン−４−イル；１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（４−メチル（チアゾール−２−イル））ピペリジン−４−イル；４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−イル；１−（２−ヒドロキシ−（６−フェニル−（ピラジン−６−イル）））ピペリジン−４−イル；１−（６−（２−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（５−メチル（チアゾール−２−イル））ピペリジン−４−イル；１−（ベンゾ（ｄ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（ベンゾ（ｄ）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（プロプ−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；１−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；８−（プロプ−２−イニル（オキシ（カルボニル）））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（ブト−２−イニル（オキシ（カルボニル）））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；１−（プロプ−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピロリジン−３−イル；１−（ブト−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピロリジン−３−イル；１−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピロリジン−３−イル；８−（ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；１−（プロプ−２−イニル（オキシ（カルボニル）））アゼパン−４−イル；１−（ブト−２−イニル（オキシ（カルボニル）））アゼパン−４−イル；１−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））アゼパン−４−イル；１−（エトキシ（カルボニル））アゾカン−５−イル；１−（ピラジン−２−イル）ピロリドン−３−イル；および、ピペリジン−４−イルから選択される１つである、請求項１−２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、所望により置換されていてよい−ＣＯＯ−アルキルまたは所望により置換されていてよい−ＣＯＯ−シクロアルキルである、請求項１−２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
ｑが１−３である、請求項１−２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
ｍが１−３である、請求項１−２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
表１に示す化合物１−１１９から選択される化合物。
【請求項２７】
ムスカリン受容体の活性をモジュレートする方法であって、該受容体と式Ｉ：
【化４】
2009527569.tif 000053
［式中、
Ｒ１は、
所望により置換されていてよい脂肪族または−ＮＲ６Ｒ’６であり；
Ｒ６およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族であるか、または
Ｒ６およびＲ’６は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成し；
Ｌは、
−（ＣＨ２）ｎ−〔式中、ｎは０−２である。〕であり、
Ｒ２は、
シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族（各々が所望により１−３個のＲ３で置換されていてよい。）であり；
各Ｒ３は、−ＺＡＲ４〔式中、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；
Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；
ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
各ｐは、０または１であり；
ｐが０であるとき、Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ２−８アルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノであるか、またはＲ６およびＲ’６は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成する。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させる工程を含む、方法。
【請求項２８】
ムスカリン受容体の活性をモジュレートする方法であって、該受容体と式Ｉｃ：
【化５】
2009527569.tif 000054
［式中、
Ｒ１は、
所望により置換されていてよい脂肪族または−ＮＲ６Ｒ’６であり；
Ｒ６およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族であるか、または
Ｒ６およびＲ’６は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成し；
Ｌは、
−（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｒ５は、
−ＺＢＲ７〔式中、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲＣ−または−Ｏ−により置換されていてよく；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
ｑ＋ｍは２−５である。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させる工程を含む、方法。
【請求項２９】
ムスカリン受容体の活性をモジュレートする方法であって、該受容体と式Ｉｄ：
【化６】
2009527569.tif 000055
［式中、
Ｒ１は、
所望により置換されていてよいＣ２−８アルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、または−ＮＲ６Ｒ’６であり；
Ｒ６およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族であるか、または
Ｒ６およびＲ’６は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成し；
Ｌは、
−（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｒ５は、
−ＺＢＲ７〔式中、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、または−Ｏ−により置換されていてよく；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
ｑ＋ｍは２−５である。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させる工程を含む、方法。
【請求項３０】
Ｒ１が所望により置換されていてよい脂肪族である、請求項２７−２９のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル（各々が所望により置換されていてよい。）である、請求項２７−３０のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１が、所望により１−３個のハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよいメチルである、請求項２７−３１のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１が非置換メチルである、請求項２７−３２のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１が−ＮＲ６Ｒ’６であり、Ｒ６およびＲ’６が、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族である、請求項２７−３３のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ６およびＲ’６が、それぞれ独立して、水素、または所望により１−３個のヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロで置換されていてよいＣ１−４脂肪族であるか、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、またはそれらの組合せである、請求項２７−３４のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ６およびＲ’６が、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいメチル、所望により置換されていてよいエチル、または所望により置換されていてよいプロピルである、請求項２７−３５のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ６およびＲ’６の両方がメチルである、請求項２７−３６のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１が−ＮＲ６Ｒ’６であり、Ｒ６およびＲ’６が、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族である、請求項２７−３７のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい単環式シクロ脂肪族、所望により置換されていてよい二環式シクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい三環式シクロ脂肪族である、請求項２７−３８のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい３−９員の単環式シクロ脂肪族である、請求項２７−３９のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（各々が所望により１−３個のハロで置換されていてよい。）、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいシクロアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいヘテロシクロアルコキシカルボニル、またはそれらの組合せである、請求項２７−４０のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ２が、ヘテロアリールで置換された単環式シクロ脂肪族である、請求項２７−４１のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ２が、単環式ヘテロシクロ脂肪族、二環式ヘテロシクロ脂肪族、または三環式ヘテロシクロ脂肪族（各々が所望により置換されていてよい。）である、請求項２７−４２のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ２が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい５−９員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項２７−４３のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ２が、ピロリジン−イル、１，３−ジオキソラン−イル、イミダゾリジン−イル、２−ピラゾリン−イル、ピラゾリジン−イル、ピペリジン−イル、１，４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、アゼパン−イル、ピペラジン−イル、またはアゾカン−イル（各々が所望により１ないし３個のハロで置換されていてよい。）、または脂肪族、アルコキシ、（脂肪族（オキシ））カルボニル、（アルコキシ（アルコキシ））カルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミド、アミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族（オキシ））カルボニルである、請求項２７−４４いずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ２が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項２７−４５のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい７−１０員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族または縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族（各々が所望により置換されていてよい。）である、請求項２７−４６のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ２が、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、または８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−イル（各々が所望により１−３個のハロで置換されていてよい。）、または脂肪族、アルコキシ、（脂肪族（オキシ））カルボニル、（アルコキシ（アルコキシ））カルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミド、アミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族（オキシ））カルボニルである、請求項２７−４７のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ２が、１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル；プロポキシカルボニルピペリジン−４−イル；１−イソプロポキシカルボニルピペリジン−４−イル；１−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル；１−（２−メトキシ（エトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル；１−（（３−ブチノキシ（butynoxy））カルボニル）ピペリジン−４−イル；８−（メトキシ（カルボニル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（エトキシ（カルボニル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（プロポキシ（カルボニル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（イソプロポキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（メトキシ（エトキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（３−ブチニルオキシ（カルボニル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；１−（メトキシ（カルボニル））ピロリジン−３−イル；１−（エトキシ（カルボニル））ピロリジン−３−イル；１−（イソプロポキシ（カルボニル））ピロリジン−３−イル；１−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イル；１−（２−（メトキシ（エトキシ））カルボニル）ピロリドン−３−イル；１−（プロポキシ（カルボニル））ピロリジン−３−イル；１−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）ピロリドン−３−イル；８−（３−メチル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（３−エチル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；１−（メトキシ（カルボニル））アゼパン−４−イル；１−（エトキシ（カルボニル））アゼパン−４−イル；１−（プロポキシ（カルボニル））アゼパン−４−イル；
１−（イソプロポキシ（カルボニル））アゼパン−４−イル；１−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）アゼパン−４−イル；１−（２−（メトキシ（エトキシ））カルボニル）アゼパン−４−イル；（テトラヒドロフラン−３−イル（オキシ（カルボニル）））アゼパン−４−イル；（テトラヒドロフラン−３−イル（オキシ（カルボニル）））ピロリジン−３−イル；４−（３−メチル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））シクロヘキサン−１−イル；１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；１−（３−エチル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））ピペリジン−４−イル；１−（６−クロロ（ピラジン−２−イル））ピペリジン−４−イル；１−（キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（６−メチル（ピラジン−２−イル））ピペリジン−４−イル；１−（メトキシ（カルボニル））アゾカン−５−イル；１−（エトキシ（カルボニル））−４−メチルピペリジン−４−イル；１−（ピラジン−２−イル−（４−メチル））ピペリジン−４−イル；１−（３−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））ピロリジン−３−イル；１−（３−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））ピロリジン−３−イル；１−（（５，６−ジメチル（ピラジン−２−イル）））ピロリジン−３−イル；１−（（５，６−ジメチル（ピラジン−２−イル）））ピペリジン−４−イル；１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（４−メチル（チアゾール−２−イル））ピペリジン−４−イル；４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−イル；１−（２−ヒドロキシ−（６−フェニル−（ピラジン−６−イル）））ピペリジン−４−イル；１−（６−（２−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（５−メチル（チアゾール−２−イル））ピペリジン−４−イル；１−（ベンゾ（ｄ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（ベンゾ（ｄ）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（プロプ−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；１−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；８−（プロプ−２−イニル（オキシ（カルボニル）））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（ブト−２−イニル（オキシ（カルボニル）））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；１−（プロプ−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピロリジン−３−イル；１−（ブト−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピロリジン−３−イル；１−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピロリジン−３−イル；８−（ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；１−（プロプ−２−イニル（オキシ（カルボニル）））アゼパン−４−イル；１−（ブト−２−イニル（オキシ（カルボニル）））アゼパン−４−イル；１−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））アゼパン−４−イル；１−（エトキシ（カルボニル））アゾカン−５−イル；１−（ピラジン−２−イル）ピロリドン−３−イル；および、ピペリジン−４−イルから選択される１つである、請求項２７−４８のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
ｑが０−３である、請求項２７−４９のいずれか一項記載の方法。
【請求項５１】
ｍが０−３である、請求項２７−５０のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
哺乳動物におけるムスカリン受容体仲介疾患を処置するかまたは重症度を低下させる方法であって、該哺乳動物に、請求項１−３のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項５３】
該ムスカリン受容体がＭ４である、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
該ムスカリン受容体がＭ１である、請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
患者における疾患を処置するかまたは重症度を低下させる方法であって、該疾患が、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害と関連する精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒であって、該方法が、該患者と、請求項１−３のいずれか一項記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項５６】
請求項１−２６のいずれか一項記載の化合物および医薬担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本特許出願は、両方とも２００６年２月２２日付け出願の米国仮特許出願番号６０／７７５，５０１および６０／７７５，５２４の利益を主張し、それは参照により本明細書中に包含させる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、ムスカリン受容体の調節剤に関する。本発明はまた、そのような調節剤を含む組成物、およびそれを用いるムスカリン受容体仲介疾患の処置のための方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質アセチルコリンは、２タイプのコリン受容体：ニコチン受容体のイオンチャネル型ファミリーおよびムスカリン受容体の代謝型ファミリーに結合する。ムスカリン受容体は、細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)の大きなスーパーファミリーに属する。今日まで、ムスカリン受容体の５個のサブタイプ(Ｍ１−Ｍ５)が様々な種からクローン化され、配列決定されており、種および受容体サブタイプを超えて顕著に高い相同性を示す。これらのＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、中枢および末梢組織に興奮性および抑制性制御を及ぼし、心拍、覚醒、認知、感覚プロセシング、および運動制御を含む多くの生理的機能に関与する副交感神経系に優勢に発現される。
【０００４】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、ならびにアトロピンのようなアンタゴニストは、一世紀を超えて公知であるが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見についてはほとんど進歩しておらず、故に、個々の受容体への特異的機能の割り当てが困難となっている。例えば、その開示内容を参照により本明細書に包含させる、DeLapp, N. et al., “Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333−4353 (2000); Hulme, E. C. et al., “Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633−673 (1990); Caulfield, M. P. et al., “Muscarinic Receptors −Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319−379 (1993); Caulfield, M. P. et al., “International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279−290 (1998)を参照のこと。
【０００５】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー(ＡｃｈＥ阻害剤)のためのリーディング・ドラッグを含む、様々な疾患に使用される多数の薬剤の標的である。このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬剤は、副交感自律系の顕著な活性化および有害事象の高い発生率と共にこれらの薬剤の選択性の欠如により、制限されている。ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用した特定のアイソフォームの生理学的役割の同定が、最近、選択的ムスカリンリガンドの新しい可能性を提示し、効果の増強および副作用の減少に必要な選択性プロファイルの確立を促進している。
【０００６】
ムスカリン受容体Ｍ１−Ｍ５の調節剤が必要とされている。また、ムスカリン受容体仲介疾患の処置法が必要とされている。
【０００７】
また、サブタイプＭ１−Ｍ５に関して選択的なムスカリン受容体の調節剤が必要とされている。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009527569.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌおよびｐは、下記に記載の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を用いてムスカリン受容体（例えば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、またはそれらの組合せ）の活性を調節する方法を提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義：
本発明の目的に関して、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:  Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001に記載されており、それらの全内容を参照により本明細書に包含させる。
【００１０】
受容体サブタイプを特定する接頭辞がない用語“ムスカリン受容体”は、５種の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１種以上を意味する。
【００１１】
本明細書で用いる用語“調節”は、例えば活性の、測定可能な量までの増加または減少を意味する。ムスカリン受容体の活性を増加させることによりムスカリン活性を調節する化合物はアゴニストと呼ばれる。ムスカリン受容体の活性を減少させることによりムスカリン活性を調節する化合物は、アンタゴニストと呼ばれる。アゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用し、該受容体上の結合部位(複数可)について内因性リガンド(複数可)または基質(複数可)と競合して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。
【００１２】
“ムスカリン受容体仲介疾患を処置するかまたは重症度を低下させる”という記載は、ムスカリン活性により直接的に引き起こされる疾患を処置すること、およびムスカリン活性により直接的にではなく引き起こされる疾患の症状を軽減することの両方を意味する。症状がムスカリン活性により影響され得る疾患の例は、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書で記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１４】
本明細書で用いる用語“脂肪族”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを含み、それらはそれぞれ、下記の通り所望により置換されていてよい。
【００１５】
本明細書で用いる“アルキル”基は、１−８個（例えば、１−６個または１−４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、または、ヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい（すなわち、所望により置換されていてよい。）。置換アルキルのいくつかの例は、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（シクロ脂肪族）アルキル、または、ハロアルキルを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書で用いる“アルケニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望によりハロ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、または（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、ヘテロシクロ脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、シクロ脂肪族−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。置換アルケニルのいくつかの例は、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（シクロ脂肪族）アルケニル、またはハロアルケニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で用いる“アルキニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキニル基の例は、プロパルギルおよびブチニルを含むが、これに限定されない。アルキニル基は、所望によりアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたはシクロ脂肪族スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、またはシクロ脂肪族−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１８】
本明細書で用いる“アミド”は、“アミノカルボニル”および“カルボニルアミノ”の両方を包含する。単独でまたは他の基と関連して用いるとき、これらの用語は、末端に用いるとき−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２、ならびに内部に用いるとき−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、下記に定義の通りである。｝のようなアミド基を意味する。アミド基の例は、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロシクロ脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。
【００１９】
本明細書で用いる“アミノ”基は、−ＮＲＸＲＹ(ここで、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、各々が本明細書で定義の通りであり、そして所望により置換されていてよい。）を意味する。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノを含む。用語“アミノ”が末端基ではないとき（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それは−ＮＲＸ−（ここで、ＲＸは、上記の定義と同じ意味を有する。）により表される。
【００２０】
本明細書で用いる、単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”もしくは“アリールオキシアルキル”のような大きな部分の一部として使用される“アリール”基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および、三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系｛ここで、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式または三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である。｝を意味する。該二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２−３員の炭素環式環を含むが、これに限定されない。例えば、ベンゾ縮合基は、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環式環上の）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−またはシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；または、カルバモイルを含む１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、アリールは、非置換でもよい。
【００２１】
置換アリールの限定しない例は、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または、（ｍ−（ヘテロシクロ脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールを含む。
【００２２】
本明細書で用いる“アラルキル”基のような“芳香脂肪族”基は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“アリール”は、本明細書中に定義されている。アラルキル基のような芳香脂肪族の例はベンジルである。
【００２３】
本明細書で用いる“アラルキル”基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“アリール”の両方とも上記で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、所望により脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含むアルキル、アルケニルまたはアルキニル］、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、または、カルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２４】
本明細書で用いる“二環式環系”は、２環を形成する８−１２（例えば、９、１０または１１）員構造を含み、ここで、該２環は、少なくとも１個の原子を共通して含む（例えば、２個の原子が共通）。二環式環構造は、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。
【００２５】
本明細書で用いる“シクロ脂肪族”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００２６】
本明細書で用いる“シクロアルキル”基は、３−１０（例えば、５−１０）炭素原子の飽和炭素環式単環式、または二環式（縮合または架橋）環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル（norbornanyl）、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルを含む。
【００２７】
本明細書で用いる“シクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する３−１０個（例えば、４−８個）の炭素原子の、非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニルまたはビシクロ［３．３．１］ノネニルを含む。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２８】
本明細書で用いる用語“ヘテロシクロ脂肪族”は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００２９】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”基は、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）である、３−１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式)飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（octahydropyrindinyl）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（thiopheneyl）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合してテトラヒドロイソキノリンのようなヘテロアリールを形成していてよい。
【００３０】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有し、そして１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５員ないし１０の員単環式または二環式）非芳香環構造を意味する。単環式およびビシクロヘテロ脂肪族は、標準化学命名法に従い命名される。
【００３１】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３２】
本明細書で用いる“ヘテロアリール”基は、４ないし１５個の環原子を有し、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）であり、そして単環式環系が芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。ヘテロアリール基は、２〜３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個の４員ないし８員のヘテロシクロ脂肪族部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）を含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
【００３３】
限定しないが、単環式ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルを含む。単環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い命名される。
【００３４】
限定しないが、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベクソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリル（quinazolyl）、キノキサリニル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い命名される。
【００３５】
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族性炭素環式またはヘテロ環式環上の）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、ヘテロアリールは非置換でもよい。
【００３６】
置換ヘテロアリールの限定しない例は、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロシクロ脂肪族）ヘテロアリール；（シクロ脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］を含む。
【００３７】
本明細書で用いる“ヘテロ芳香脂肪族”基（例えば、ヘテロアラルキル基）は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“ヘテロアリール”は、上記で定義されている。
【００３８】
本明細書で用いる“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”の両方とも上記で定義されている。ヘテロアラルキルは、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３９】
本明細書で用いる“アシル”基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、“アルキルカルボニル”とも称する）を意味し、ここで、ＲＸおよび“アルキル”は、上記に定義の通りである。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００４０】
本明細書で用いる“アロイル”または“ヘテロアロイル”は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、上記の通り所望により置換されていてよい。
【００４１】
本明細書で用いる“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基（“アルキル”は上記で定義の通りである。）を意味する。
【００４２】
本明細書で用いる“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ（式中、ＲＸおよびＲＹは上記で定義の通りであり、そしてＲＺは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。）を有する基を意味する。
【００４３】
本明細書で用いる“カルボキシ”基は、末端基として用いるとき、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを意味し；内部基として用いるとき、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００４４】
本明細書で用いる“ハロ脂肪族“基は、１−３個のハロゲンで置換された脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは基−ＣＦ３を含む。
【００４５】
本明細書で用いる“メルカプト”基は、−ＳＨを意味する。
【００４６】
本明細書で用いる“スルホ”基は、末端に用いるとき−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）３−を意味する。
【００４７】
本明細書で用いる“スルファミド”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記で定義の意味を有する。）。
【００４８】
本明細書で用いる“スルファモイル”基は、末端に用いるとき構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＲＺを意味し；内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。）。
【００４９】
本明細書で用いる“スルファニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルファニルの例は、脂肪族−Ｓ−、シクロ脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−などを含む。
【００５０】
本明細書で用いる“スルフィニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルフィニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などを含む。
【００５１】
本明細書で用いる“スルホニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルホニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、シクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などを含む。
【００５２】
本明細書で用いる“スルホキシ”基は、末端で用いるとき−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。
【００５３】
本明細書で用いる“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５４】
本明細書で用いる、単独でまたは他の基と関連して用いられる、用語カルボキシを包含する“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基を意味する。
【００５５】
本明細書で用いる“アルコキシアルキル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、上記で定義されている。）のようなアルキル基を意味する。
【００５６】
本明細書で用いる“カルボニル”は−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００５７】
本明細書で用いる“オキソ”は＝Ｏを意味する。
【００５８】
本明細書で用いる“アミノアルキル”は構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を意味する。
【００５９】
本明細書で用いる“シアノアルキル”は構造（ＮＣ）−アルキル−を意味する。
【００６０】
本明細書で用いる“ウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味し、“チオウレア”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を意味し、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。
【００６１】
本明細書で用いる“グアニジン”基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６２】
本明細書で用いる用語“アミジノ”基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６３】
一般に、用語“ビシナル”は、複数の置換基が隣接炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６４】
一般に、用語“ジェミナル”は、複数の置換基が同じ炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６５】
用語“末端に”および“内部に”は、置換基内の基の位置を意味する。基は、該基が、他の化学構造にさらに結合しない置換基の末端に存在するとき末端である。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で用いるカルボキシ基の例である。基は、該基が、他の化学構造に結合する置換基の末端で置換基の中間に存在するとき内部である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で用いるカルボキシ基の例である。
【００６６】
本明細書で用いる用語“アミジノ”基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６７】
本明細書で用いる“環状基”または“環状部分”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、上記で定義されている。）を含む、単環式、二環式および三環式環系を含む。
【００６８】
本明細書で用いる“架橋二環式環系”は、二環式ヘテロ環式脂肪族系または二環式シクロ脂肪族環系を意味し、該環系は、架橋されている。架橋二環式環系の例は、アダマンタニル、ノルボロニル（norbornanyl）、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルを含むが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびのトリフルオロメチルようなハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００６９】
本明細書で用いる“脂肪族鎖”は、分枝鎖または直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨ２]ｖ−（ここで、ｖは１−６である。）を有する。分枝鎖脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分枝鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨＱ]ｖ−（ここで、Ｑは水素または脂肪族基である；しかしながら、少なくとも１個のＱは脂肪族基でなければならない。）を有する。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは上記で定義されている。
【００７０】
“所望により置換されていてよい”という記載は、“置換または非置換”という記載と互換的に用いられる。本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。本明細書に記載の通り、本明細書中に包含される可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｌおよび他の可変基は、アルキルおよびアリールのような特定の基を含む。他に特記されない限り、そこに包含される可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および他の可変基についての特定の基はそれぞれ、所望により本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されていてよい。特定の基の置換基はそれぞれ、所望によりさらに１ないし３個のハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、該アルキルスルファニルは、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルで置換されていてよい。２個のアルコキシ基が同じ原子または隣接原子に結合するとき、２個のアルコキシ基は、それらが結合する原子（複数可）と一体と成って環を形成し得る。
【００７１】
一般に、用語“置換”は、用語“所望により”が前にあってもなくても、ある構造の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換を意味する。特定の置換基は、定義において前記であるか、または化合物の記載およびその実施例において後記である。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、そして、ある構造において２個以上の位置を、特定の基から選択された２個以上の置換基で置換されていてよく、該置換基は、全ての位置で同一であっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような他の環と結合して、スピロ二環式環系を形成でき、例えば、両方の環が共通原子を共有する。当業者には認識される通り、本発明により計画される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
【００７２】
本明細書で用いる“安定なまたは化学的に実行可能な”という記載は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示の目的の１つ以上のための使用を慣用にする条件に付されたときに、実質的に変わらない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変わらないものである。
【００７３】
本明細書で用いる“有効量”は、処置する患者に対して治療的効果を与えるのに必要な量として定義され、典型的に患者の年齢、体表面積、体重、および状態に基づき決定する。動物およびヒトの投与量の相互関係（体表面積の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219(1966)に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537(1970)を参照のこと。本明細書で用いる“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００７４】
他に特記しない限り、本明細書に記載の構造は、該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、ならびに(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体を含むことも意図する。故に、本化合物の１個の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は本発明の範囲内である。加えて、他に特記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素による置換以外の本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００７５】
ＩＩ．化合物：
Ａ．一般的化合物
本発明は、式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物を用いてムスカリン受容体活性を調節する方法を提供する。
【００７６】
本発明の１つの局面は、式Ｉ：
【化２】
2009527569.tif 000004
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７７】
Ｒ１は、所望により置換されていてよい脂肪族または−ＮＲ６Ｒ’６である。Ｒ６およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族である。あるいは、Ｒ６およびＲ’６は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成する。
【００７８】
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−〔式中、ｎは０−２である。〕である。
【００７９】
Ｒ２は、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族（各々が所望により１−３個のＲ３で置換されていてよい。）である。各Ｒ３は、−ＺＡＲ４〔式中、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよい。Ｒ３は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００８０】
各ｐは、０または１である。
【００８１】
ｐが０であるとき、Ｒ１は、Ｃ２−８アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルであるか、またはＲ６およびＲ’６は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成する。
【００８２】
本発明の他の局面は、ムスカリン受容体をモジュレートする方法であって、該受容体と式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させる工程を含む、方法を提供する。
【００８３】
Ｂ．特定の化合物
１．置換基Ｒ１：
Ｒ１は、所望により置換されていてよい脂肪族または−ＮＲ６Ｒ’６である。Ｒ６およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族である。あるいは、Ｒ６およびＲ’６は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成する。
【００８４】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい脂肪族である。例えば、Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル（各々が所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチル（各々が所望により置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１は、所望により１−３個のハロ、オキソ、シアノまたはニトロで置換されていてよいメチルであるか；または、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（各々が所望により置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１は非置換脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、非置換アルキルである。
【００８５】
いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ’６〔式中、Ｒ６およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族である。〕である。いくつかの例において、Ｒ６およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素、または所望により１−３個のヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロで置換されていてよいＣ１−４脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、またはそれらの組合せである。いくつかの例において、Ｒ６およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいメチル、所望により置換されていてよいエチル、または所望により置換されていてよいプロピルである。他の例において、Ｒ６およびＲ’６は両方とも、メチルである。
【００８６】
いくつかの態様において、Ｒ６およびＲ’６は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成する。例えば、Ｒ６およびＲ’６は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよいピロリドン−イル、所望により置換されていてよいピペリジン−イル、所望により置換されていてよいアゼパン−イル、所望により置換されていてよいアジリジン（airidine）−イル、所望により置換されていてよいアゼチジン−イル、またはモルホリン−イルを形成する。
【００８７】
いくつかの例において、Ｒ１は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノおよびメチルから選択される１つである。
【００８８】
いくつかの他の態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ３−６シクロアルキルである。例えば、Ｒ１は、所望により置換されていてよいシクロプロピル、所望により置換されていてよいシクロブチル、所望により置換されていてよいシクロペンチル、または所望により置換されていてよいシクロヘキシルである。
【００８９】
２．置換基Ｒ２：
各Ｒ２は、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族（各々が所望により１−３個のＲ３で置換されていてよい。）である。各Ｒ３は、−ＺＡＲ４〔式中、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、の２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよい。Ｒ３は、それぞれ独立してＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００９０】
いくつかの態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。例えば、Ｒ２は、所望により置換されていてよい単環式シクロ脂肪族、所望により置換されていてよい二環式シクロ脂肪族、所望により置換されていてよい三環式シクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい単環式シクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい３−９員の単環式シクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（各々が所望により１−３個のハロで置換されていてよい。）、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいシクロアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいヘテロシクロアルコキシカルボニル、またはそれらの組合せである。いくつかの例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい二環式シクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい５−１０員の二環式シクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ２は、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、またはビシクロ［３．２．１］オクチル（各々が所望により置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい三環式シクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよいアダマンチルである。いくつかの例において、Ｒ２は、所望によりヘテロアリールで置換されていてよい単環式シクロ脂肪族である。
【００９１】
いくつかの態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。例えば、Ｒ２は、単環式ヘテロシクロ脂肪族、二環式ヘテロシクロ脂肪族、または三環式ヘテロシクロ脂肪族である。例えば、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する所望により置換されていてよい５−９員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である。例えば、Ｒ２は、ピロリジン−イル、１，３−ジオキソラン−イル、イミダゾリジン−イル、２−ピラゾリン−イル、ピラゾリジン−イル、ピペリジン−イル、１，４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、アゼパン−イル、アゾカン−イル、またはピペラジン−イル（各々が所望により１ないし３個のハロで置換されていてよい。）、または脂肪族、アルコキシ、（脂肪族（オキシ））カルボニル、（アルコキシ（アルコキシ））カルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミド、アミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族（オキシ））カルボニル（各々が所望により置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式ヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ２は、架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族または縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族（各々が所望により置換されていてよい。）である。例えば、Ｒ２は、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、または８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−イル（各々が所望により１−３個のハロで置換されていてよい）、または脂肪族、アルコキシ、（脂肪族（オキシ））カルボニル、（アルコキシ（アルコキシ））カルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミド、アミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族（オキシ））カルボニル（各々が所望により置換されていてよい。）である。
【００９２】
いくつかの態様において、Ｒ２は下記：
１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル；プロポキシカルボニルピペリジン−４−イル；１−イソプロポキシカルボニルピペリジン−４−イル；１−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル；１−（２−メトキシ（エトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル；１−（（３−ブチノキシ（butynoxy））カルボニル）ピペリジン−４−イル；８−（メトキシ（カルボニル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（エトキシ（カルボニル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（プロポキシ（カルボニル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（イソプロポキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（メトキシ（エトキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（３−ブチニルオキシ（カルボニル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；１−（メトキシ（カルボニル））ピロリジン−３−イル；１−（エトキシ（カルボニル））ピロリジン−３−イル；１−（イソプロポキシ（カルボニル））ピロリジン−３−イル；１−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イル；１−（２−（メトキシ（エトキシ））カルボニル）ピロリドン−３−イル；１−（プロポキシ（カルボニル））ピロリジン−３−イル；１−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）ピロリドン−３−イル；８−（３−メチル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（３−エチル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；１−（メトキシ（カルボニル））アゼパン−４−イル；１−（エトキシ（カルボニル））アゼパン−４−イル；１−（プロポキシ（カルボニル））アゼパン−４−イル；１−（イソプロポキシ（カルボニル））アゼパン−４−イル；１−（（２，２−ジフルオロエトキシ）カルボニル）アゼパン−４−イル；１−（２−（メトキシ（エトキシ））カルボニル）アゼパン−４−イル；（テトラヒドロフラン−３−イル（オキシ（カルボニル）））アゼパン−４−イル；（テトラヒドロフラン−３−イル（オキシ（カルボニル）））ピロリジン−３−イル；４−（３−メチル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））シクロヘキサン−１−イル；１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；１−（３−エチル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））ピペリジン−４−イル；１−（６−クロロ（ピラジン−２−イル））ピペリジン−４−イル；１−（キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（６−メチル（ピラジン−２−イル））ピペリジン−４−イル；１−（メトキシ（カルボニル））アゾカン−５−イル；１−（エトキシ（カルボニ���））−４−メチルピペリジン−４−イル；１−（ピラジン−２−イル−（４−メチル））ピペリジン−４−イル；１−（３−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））ピロリジン−３−イル；１−（３−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル））ピロリジン−３−イル；１−（（５，６−ジメチル（ピラジン−２−イル）））ピロリジン−３−イル；１−（（５，６−ジメチル（ピラジン−２−イル）））ピペリジン−４−イル；１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（４−メチル（チアゾール−２−イル））ピペリジン−４−イル；４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−イル；１−（２−ヒドロキシ−（６−フェニル−（ピラジン−６−イル）））ピペリジン−４−イル；１−（６−（２−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（５−メチル（チアゾール−２−イル））ピペリジン−４−イル；１−（ベンゾ（ｄ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（ベンゾ（ｄ）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル；１−（プロプ−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；１−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；８−（プロプ−２−イニル（オキシ（カルボニル）））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；８−（ブト−２−イニル（オキシ（カルボニル）））−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；１−（プロプ−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピロリジン−３−イル；１−（ブト−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピロリジン−３−イル；１−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピロリジン−３−イル；８−（ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；１−（プロプ−２−イニル（オキシ（カルボニル）））アゼパン−４−イル；１−（ブト−２−イニル（オキシ（カルボニル）））アゼパン−４−イル；１−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））アゼパン−４−イル；１−（エトキシ（カルボニル））アゾカン−５−イル；１−（ピラジン−２−イル）ピロリドン−３−イル；および、ピペリジン−４−イルから選択される１つである。
【００９３】
３．Ｌ基およびｐ：
各Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−〔式中、ｎは０−２である。〕である。
【００９４】
いくつかの態様において、Ｌは結合であるか、または非置換メチレン基である。
【００９５】
ｐは０または１である。
【００９６】
Ｃ．下位の一般的化合物
本発明の他の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性をモジュレートするために有用な式ＩａおよびＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式ＩａおよびＩｂはそれぞれ：
【化３】
2009527569.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは、上記の式Ｉに定義の通りである。］である。
【００９７】
本発明の他の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性をモジュレートするために有用な式Ｉｃの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式Ｉｃは：
【化４】
2009527569.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＬは、上記の式Ｉに定義の通りである。］である。
【００９８】
Ｒ５は、−ＺＢＲ７〔式中、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖である、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、または−Ｏ−により置換されていてよい。Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００９９】
ｑ＋ｍは２−５である。
【０１００】
いくつかの態様において、ｑは１−３である。他の態様において、ｍは１−３である。例えば、ｑおよびｍは両方とも１である。
【０１０１】
いくつかの態様において、Ｒ５は、所望により置換されていてよい−ＣＯ２−アルキルまたは所望により置換されていてよい−ＣＯ２−シクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ５は、−ＣＯ２−ＣＨ３、または−ＣＯ２−ＣＨ２−ＣＨ３である。
【０１０２】
さらなる態様において、Ｒ５は、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールである。例えば、Ｒ５は、所望により置換されていてよいフェニルである。他の例において、Ｒ５は、フラン−イル、チオフェン−イル、ピリダジン−イル、ピリミジン−イル、ピラジン−イル、ピリジン−イル、１，３，４−チアジアゾール−イル、またはピラゾール−イル（各々が所望により置換されていてよい。）である。
【０１０３】
本発明の他の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性をモジュレートするために有用な式Ｉｄの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式Ｉｄは：
【化５】
2009527569.tif 000007
［式中、Ｌは、式Ｉで定義される通りであり、Ｒ５およびｑおよびｍは、式Ｉｃで定義される通りである。］である。
【０１０４】
Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ２−８アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、または−ＮＲ６Ｒ’６である。Ｒ６およびＲ’６は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族である。あるいは、Ｒ６およびＲ’６は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成する。
【０１０５】
いくつかの態様において、Ｒ５は、所望により置換されていてよい−ＣＯ２−アルキルまたは所望により置換されていてよい−ＣＯ２−シクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ５は、−ＣＯ２−ＣＨ３、または−ＣＯ２−ＣＨ２−ＣＨ３である。
【０１０６】
本発明の他の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性をモジュレートするために有用な式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式ＩＩは：
【化６】
2009527569.tif 000008
［式中、Ｒ１１およびＲ’１１は、それぞれ独立して、水素、または所望により１−３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロもしくはそれらの組合せで置換されていてよい脂肪族
であり；Ｒ１２はそれぞれ、所望により置換されていてよい７−９員の二環式シクロアルキルである。］である。
【０１０７】
いくつかの態様において、Ｒ１１およびＲ’１１は、それぞれ独立して、水素、または所望により１−３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロもしくはそれらの組合せで置換されていてよいアルキルである。例えば、Ｒ１１およびＲ’１１は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピルまたはブチル（各々が所望により１−３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。いくつかのさらなる例において、Ｒ１１およびＲ’１１は両方とも、非置換メチルである。
【０１０８】
いくつかの態様において、Ｒ１２は、所望により置換されていてよい７−９員の二環式シクロアルキルである。例えば、Ｒ１２は、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、またはビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル（各々が所望により置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１２は、非置換ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イルである。
【０１０９】
Ｃ．態様の組合せ
他の態様は、上記の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｌおよびｐの何らかの組合せを包含する。
【０１１０】
Ｄ．特定の態様
式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩＩ）の特定の例示的化合物を、下記の表１に示す。
【表１】
2009527569.tif 000009
【０１１１】
【表２】
2009527569.tif 000010
【表３】
2009527569.tif 000011
【表４】
2009527569.tif 000012
【０１１２】
【表５】
2009527569.tif 000013
【表６】
2009527569.tif 000014
【表７】
2009527569.tif 000015
【０１１３】
【表８】
2009527569.tif 000016
【表９】
2009527569.tif 000017
【表１０】
2009527569.tif 000018
【０１１４】
ＩＩ．合成スキーム
式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩＩ）の化合物を、当技術分野で公知の方法を用いて、市販の出発物質から容易に合成できる。式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩＩ）の化合物を製造するための合成経路の例を、以下に製造例Ａ−Ｏおよびスキーム１−５として提供する。
【０１１５】
下記のスキーム１は、式Ｉの化合物の合成のための一般的条件を示す。
【化７】
2009527569.tif 000019
【０１１６】
アミン１ａと適当なアルデヒドまたはケトンの、典型的にＤＣＥ／ＡｃＯＨ／ＴＥＡ中ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３を用いて、室温での、還元的アミノ化条件下での反応(工程ａ)を、所望の式(Ｉ)の化合物の製造に使用できる。反応性が低いケトンで、より強い条件を使用し得る。例えば、該アミン１ａおよびケトンの、Ｔｉ(ＯｉＰｒ)４の非希釈(neat)溶液中での処理、次いでＮａＢＨ４のＭｅＯＨ溶液での処理を用いて、所望の式Ｉの化合物を提供し得る。Abdel−Magid, A.F. et al., “Reductive Amination of Aldehydes and ketones with Sodium triacetoxyborohydride．Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures,” J. Org. Chem., 61, pp. 3849−3862 (1996)およびそれに引用される文献を参照のこと。
【０１１７】
あるいは、１ａタイプのスピロアミンを、適当な塩基の存在下にアルキルハライドでアルキル化して、所望の式１ｂの化合物を提供し得る。典型的に、該アミン１ａを、アルキルのヨウ化物、臭化物もしくは塩化物と適当な塩基の存在下で反応させて、式１ｂの化合物を製造する。塩基は、トリエチルアミンのような有機、またはＮａ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３のような無機であり得る。典型的反応溶媒は、ＤＭＦ、アセトン、およびアセトニトリルを含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
スキーム２は、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩＩ）の化合物の合成のための別の条件を説明する。
【化８】
2009527569.tif 000020
【０１１９】
スキーム２の２ａタイプのアミンは、当技術分野で公知の方法および下記の参考文献：ＷＯ０３／１０６４５７ “Spiroindolinepiperidine Derivatives”；Maligres, P.E., et al., Tetrahedron, 1997, 53, 10983−10992; Cheng, Y. and Chapman, K.T., Tet. Lett. 1997, 38, 1497−1500；ＵＳ００６０１３６５２Ａ “Spiro−substituted azacyclics as neurokinin antagonists”に記載の方法と同様の方法を用いて製造できる。条件：（ａ）ＰＧ１に対して直交のアミン保護；（ｂ）ＰＧ１のアミン脱保護（例えば、ＰＧ１＝Ｂｏｃ：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、−１０℃）；（ｃ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＣＥ、ＡｃＯＨ、ＴＥＡ、適当なケトンもしくはアルデヒド、またはｉ）非希釈(neat)Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、適当なケトン、ｉｉ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨもしくは適当なハロゲン化アルキル、Ｃｓ２ＣＯ３、アセトニトリル、加熱；（ｄ）Ｑ２Ｘ（Ｑ２は、例えばＨおよび脂肪族であってよく、Ｘはハロゲンである。）、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ／ＴＨＦ、ＲＴないし６０℃；または、求電子試薬（例えばＲ１ＣＯＣｌ（式中Ｒ１は脂肪族または−ＮＲ６Ｒ’６である。）、ＴＥＡ、ＣＨ３ＣＮ）。
【０１２０】
スキーム３は、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環Ｒ２を含むか、または保護官能基を保持するか、脱保護されて保持するか、もしくは脱保護され、さらに変化して、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩＩ）のさらなる化合物を製造し得る該保護置換基で置換される、式Ｉの化合物の合成のための別の条件を説明する。
【化９】
2009527569.tif 000021
【０１２１】
化合物３ａを、上記の方法によりおよび当技術分野で公知の方法により製造できる。化合物３ｂから３ｄを、下記の例示的条件を用いて化合物３ａから製造できる：（ａ）ＰＧ＝ケタール：ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、加熱；または、ＰＧ＝Ｂｏｃ：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）環Ｒ２がオキソにより置換されるとき、式３ｃの化合物をさらにオキシムに変化させ得る：ＮＨ２−Ｏ−Ｒ３、ピリジン；（ｃ）環Ｒ２を含むか、または−ＮＨ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−により置換されるとき、適当な求電子試薬を用いて変化させ３ｄを製造できる。例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下、酸ハロゲン化物またはジアルキルカルバモイルクロライド；または、Ｋ２ＣＯ３のようなＳＮＡｒ条件下、ハロアリールもしくはハロヘテロアリール化合物、アセトニトリルおよび加熱；Ｐｄ触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３のようなBuchwaldアミノ化条件下、ハロアリールもしくはハロヘテロアリール化合物、ホスフィンリガンドおよび適する塩基、例えばＮａＯｔＢｕ。
【０１２２】
スキーム４は、対応するケトンからの適当なアルデヒドの一般的製造法を説明する。
【化１０】
2009527569.tif 000022
【０１２３】
４ａタイプのケトン求電子試薬を、商業的に購入可能か、または上記の方法もしくは当技術分野で公知の方法により製造可能である。４ｃタイプのアルデヒドを、商業的に購入可能か、または下記の条件を用いて４ａタイプの化合物から製造可能である：（ａ）Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＯＭｅＣｌ−、ＮａＮ（ＳｉＭｅ３）２；（ｂ）ＨＣｌ水溶液、ＣＨ３ＣＮ。下記の条件を、４ａタイプのケトンおよび４ｃタイプのアルデヒドを用いる式Ｉの化合物の製造のために用い得る：（ｃ）１ａタイプのスピロ−アミン（スキーム１を参照のこと）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＣＥ、ＡｃＯＨ、ＴＥＡ、適当なケトンもしくはアルデヒド；または、ｉ）非希釈のＴｉ（ＯｉＰｒ）４、適当なケトン；ｉｉ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ。
【０１２４】
本発明の化合物を、公知の方法により、またはスキーム５に記載の方法を用いて製造できる。
【化１１】
2009527569.tif 000023
【０１２５】
スキーム５に関して、式５ｃの化合物を、下記の条件を用いて式５ａの化合物から製造できる：（ａ）トリエチルアミンのような塩基の存在下、例えば酸ハライドもしくはジアルキルカルバモイルクロライドのような活性化（脂肪族）カルボニル化合物５ｂとの反応；（ｂ）ＰＧ基、例えばＰＧ＝Ｂｏｃの脱保護：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＰＧ＝Ｂｎ：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；（ｃ）還元的アミノ化条件またはアルキル化条件を用いて、式５ｅの求電子試薬（式中、Ｅは、環Ｒ２中のケトンか、または環Ｒ２に結合するアルデヒドを示す。）との反応。
【０１２６】
式５ｅの化合物を、当技術分野で公知の方法により、例えばＳＮＡｒ条件またはＢｕｃｈｗａｌｄアリール化条件下、Ｒ２ケトンまたは適当な保護前駆物質とハロゲン化ヘテロアリールの反応により、製造できる。
【０１２７】
ＩＶ．製剤、投与、および使用
Ａ．薬学的に許容される組成物
本発明は、その範囲内に本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、レシピエントへの投与により、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、そのような化合物を哺乳動物に投与したときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるか、または親化合物と比較して、親化合物の生物学的区画への送達を高めるものである。
【０１２８】
用語“薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル”は、それらと共に製剤した本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性担体、アジュバント、またはビヒクルを意味する。本発明の組成物において使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基由来のものを含む。適当な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピコリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造のために使用され得る。
【０１３０】
適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明はまたここに記載の化合物の塩基性窒素含有基の４級化も構想する。水溶性もしくは油可溶性または分散性生成物を、そのような４級化により得ることができる。
【０１３１】
本発明の組成物を経口的に、非経腸的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたはインプラントした貯蔵部を介して投与できる。本明細書で用いる用語“非経腸”は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、気管内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、本組成物を経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与する。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野で公知の技術に従い製剤できる。滅菌注射可能製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液としてのような非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。用い得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、とりわけ水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油を溶媒または懸濁媒体として慣用的に用い得る。
【０１３２】
この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の非刺激性(bland)固定油を用い得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は注射剤の製造に有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化形態と同様である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤に一般的に使用される類似の分散剤も含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤もまた、製剤目的で使用できる。
【０１３３】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容される投与形態で経口投与できる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびコーンデンプンを含む。平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加する。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要であるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むとき、任意の甘味剤、香味剤または着色剤も添加し得る。
【０１３４】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物を、直腸投与用坐薬の形で投与できる。これらは、本薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤との混合により製造できる。かかる物質はカカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【０１３５】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚、または腸管下部の疾患を含む、局所投与により容易に接近可能な領域または臓器を含むとき、局所的にも投与できる。適する局所用製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれのために容易に製造される。
【０１３６】
腸管下部への局所投与は、直腸坐薬製剤（上記参照のこと）または適する浣腸製剤により行い得る。局所的経皮パッチも使用できる。
【０１３７】
局所投与のために、薬学的に許容される組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適当な軟膏に製剤できる。本発明の化合物の局所投与用担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物を、１種以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適当なローションまたはクリームに製剤できる。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
眼使用のために、薬学的に許容される組成物を、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を添加し、または添加しない、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化（micronized）懸濁液として、または、好ましくは、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水中の溶液として製剤できる。あるいは、眼使用のために、薬学的に許容される組成物を、軟膏、例えばワセリン中に製剤できる。
【０１３９】
本発明の薬学的に許容される組成物を、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与できる。このような組成物は、医薬製剤の分野で既知の技術に従い製造し、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用の可溶化剤または分散剤を使用して製造できる。
【０１４０】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は経口投与用に製剤する。
【０１４１】
一投与形態の組成物を製造するために担体と組合せ得る本発明の化合物の量は、処置する宿主、特定の投与方法に依存して変化してよい。好ましくは、本組成物は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の調節剤の投与量を、これらの組成物を受ける患者に投与できるように製剤すべきである。
【０１４２】
ある特定の患者のための具体的投与量および処理レジメンは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、医薬組合せ、および処置医の判断および処置する特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存し得ることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存し得る。
【０１４３】
処置または予防すべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与される付加的な治療剤もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で用いる、特定の疾患または状態の処置または予防のために通常投与される付加的治療剤は、“処置する疾患または状態のために適当である”ことが既知である。
【０１４４】
好ましい態様によって、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩＩ）の化合物はＭ１、Ｍ２およびＭ４の選択的調節剤である。より好ましくは、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩＩ）の化合物は、Ｍ１および／またはＭ４の選択的調節剤である。さらに好ましくは、任意の式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩＩ）の化合物は、Ｍ１の選択的調節剤である。または、好ましくは、任意の式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩＩ）の化合物は、Ｍ４の選択的調節剤である。
【０１４５】
本出願人らは、本発明の化合物がムスカリン受容体の活性を調節する能力は、これらの化合物のムスカリン受容体への親和性に由来すると考える。かかる親和性は、本出願人らは、ムスカリン受容体（すなわち、アゴニスト）を活性化するか、またはムスカリン受容体の活性を阻害すると考える。
【０１４６】
本明細書で用いる用語“選択的”は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、一つのムスカリン受容体サブタイプを調節する測定可能な大きな能力を意味する。例えば、用語“選択的Ｍ４アゴニスト”は、他のムスカリン受容体サブタイプ（複数可）での化合物のアゴニスト活性と比較したとき、Ｍ４アゴニストとして作用する測定可能な大きな能力を有する化合物を意味する。
【０１４７】
別の態様によって、本発明は哺乳動物、例えばヒトにおけるムスカリン受容体仲介疾患の処置方法であって、本明細書に記載の通りに、該哺乳動物に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの化合物を含む組成物、またはその態様を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１４８】
他の態様によって、本発明は、ムスカリン受容体が仲介する疾患の処置方法であって、本明細書に記載の通りに、該哺乳動物に式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩＩ）の化合物を含む組成物、またはその他の態様を投与する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、該疾患はＭ１によって仲介されるか、または該疾患はＭ４によって仲介される。
【０１４９】
さらに他の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するかまたは重症度を低下させる方法であって、該疾患が認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、乳幼児突然死症候群、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療であって、該方法が、該患者と本発明の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【０１５０】
別の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するかまたは重症度を低下させる方法であって、該疾患が疼痛、精神病（統合失調症、幻覚、および妄想を含む）、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、またはＧＩ不調から選択される、方法を提供する。
【０１５１】
好ましい態様によって、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置または重症度低下に有用である。
本明細書に引用するすべての文献は、参照により本明細書に包含させる。
【実施例】
【０１５２】
ＩＶ．製造例および実施例：
ここに記載の本発明をより完全に理解できるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明目的のためだけであり、如何なる方法でも本発明を限定すると解釈すべきではないことは理解されるべきである。
【０１５３】
製造例Ａ：Ｎ−（エトキシカルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルバルデヒド（Ａ３）の合成
【化１２】
2009527569.tif 000024
【０１５４】
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液６ｍＬ）を、０℃にてアルゴン下で、ＴＨＦ６ｍＬ中、２．０６ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドの懸濁液に添加した。０℃で１５分間撹拌後、得られた暗赤色溶液を、０℃にて、ＴＨＦ８ｍＬ中、０．７９ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＮ−（エトキシカルボニル）トロピノン（Ａ１）の溶液にシリンジにより添加し、その後、室温で４時間撹拌してオレンジ色のを得た。反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後エーテルで抽出した（２５ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒蒸発後に得られた固体残渣を、短いシリカゲルカラム（３．５ｃｍ×４ｃｍ）に充填し、リン不純物を除去した。生成物をエーテルで溶出した。溶媒を蒸発させた後、生成物エノールエーテル（Ａ２）を褐色油状物として得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０１５５】
エノールエーテル中間体（Ａ２）を、２Ｎ ＨＣｌ１２ｍＬおよびアセトニトリル２０ｍＬの溶液中に溶解し、室温で１６時間撹拌した。ロータリーエバポレーターでのアセトニトリルの除去後、水溶液をエーテルで抽出した（２５ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ×２）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を蒸発乾固後、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤として１０％−２０％ ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製した。Ｎ−（エトキシカルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルバルデヒド（Ａ３）（０．６５ｇ）を、約１：１比のエンドおよびエキソ異性体の無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１２．１ （ＭＨ＋）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.16 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.29 (m, 3H)。
【０１５６】
製造例Ｂ：ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルバルデヒドの合成
ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルバルデヒドを、製造例Ａと同様の方法を用いて、市販のビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オンから製造した。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いた。
【０１５７】
製造例Ｃ：７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド（Ｃ３）の合成
【化１３】
2009527569.tif 000025
【０１５８】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、フラン（Ｃ１）（１５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）およびアクロレイン（６．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で−４３℃（ドライアイス／イソプロパノール浴）にて、ＡｌＣｌ３（６６６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を、−４３℃にて、アルゴン下で３０分間撹拌し、その後、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を徐々に室温まで温めた後、それをエーテルで抽出した（２００ｍＬ×５）。合わせたエーテル抽出物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×２）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し濃縮して油性粗生成物である７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド（Ｃ２）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。参考文献、Laszlo, P.; Lucchetti, J.  Tetrahedron Lett.  1984, 25, 4387−4388.  Moore, J. A., Partain, E. M. III.  J. Org. Chem. 1983, 48, 1105−1106.  Dauben, W. G.; Krabbenhoft, H. O.  J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1992−1993.  Nelson, W. L.; Allen, D. R.; Vincenzi, F. F.  J. Med. Chem. 1971, 14, 698−702を参照のこと。
【０１５９】
９５％ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中、粗生成物７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド（Ｃ２）（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にてアルゴン下で、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２５ｇ）を添加した。混合物を、室温にて３０ｐｓｉの水素下、４時間、水素添加装置（Parr hydrogenation apparatus）上で振とうした。Ｐｄ触媒をセライトパッドを通してろ過により除去後、該セライトをＭｅＯＨで洗浄し（１５ｍＬ×２）、合わせた抽出物を真空下で濃縮して粗７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド（Ｃ３）を淡黄色油状物として得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０１６０】
製造例Ｄ：エチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１４】
2009527569.tif 000026
【０１６１】
１．０当量の４−ピペリジンメタノール（Ｄ１）（１０．００ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中に溶解し、氷Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中１．０５当量のクロロギ酸エチル（９．８９ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）中１．０当量のトリエチルアミン（８．７８ｇ）の溶液を滴下して処理した。反応物を、約０℃にて１５分間撹拌し、その後、室温にて１０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、（各１５０ｍＬ）のＨ２Ｏ、０．１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（×２）、飽和塩水で成功裏に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮してエチル４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ２）を粘性の淡褐色がかった緑色油状物として得た。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15 (br m, 2H), 4.09 (q,J＝7.1 Hz, 2H), 3.46 (d, J＝6.4 Hz, 2H), 2.72 (br t, J＝12.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.23 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 1.12 (m, 2H)；ｔＲ＝１．５６分［５分かけて、０．１％ＴＦＡ（水溶液）含有１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ勾配］；Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３の理論値（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ＝１８８．１；実測値１８８．０。
【０１６２】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中、１．２当量の塩化オキサリル（１２．６９ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液を約−７８℃まで冷却し、窒素下、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、２．４当量の無水ジメチルスルホキシド（１５．６３ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液の添加により処理した。１５分後に添加を完了し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、１．０当量のエチル４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．６０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。３０分後に添加を完了し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、３．０当量のトリエチルアミン（２５．３０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を室温まで温めた。反応物を室温にて１時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチした。層を分離させ、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で一度に抽出した。集めた有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍＬ）および飽和塩水で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して１３．８４ｇのエチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ３）を粘性の琥珀色油状物として得た。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 4.10 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 4.00 (br m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.87 (br m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.23 (t, J＝7.0 Hz, 3H)。
【０１６３】
製造例Ｅ：エチル４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｅ６）の合成
【化１５】
2009527569.tif 000027
【０１６４】
ジイソプロピルアミン（３．１４ｍＬ；２２．２３ｍｍｏｌ；１．１当量）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。その後、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；８．８９ｍＬ；２２．２３ｍｍｏｌ；１．１当量）を添加し、溶液を−７８℃にて３０分間撹拌した。エチル１−ベンジルピペリジン−４−カルボキシレート（Ｅ１）（５ｇ；２０．２１ｍｍｏｌ；１当量）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃にてＬＤＡ溶液に添加した。溶液を−７８℃にて３０分間撹拌し、ヨードメタン（１．３２ｍＬ；２１．２２ｍｍｏｌ；１．０５当量）を添加した。溶液をゆっくり室温まで温め、室温にて１時間撹拌した。その後、水（１００ｍＬ）を反応物に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して生成物（Ｅ２）を油状物として得た。該生成物は分析的に純粋であって、さらなる精製なしに用いた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋１）２６２．０、保持時間１．７８分；（０．０３％ＴＦＡ含有１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、５分）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24−7.14 (m, 5H), 4.08 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.60−2.57 (m, 2H), 2.08−2.02 (m, 4H), 1.47−1.40 (m, 2H), 1.17 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H)。
【０１６５】
１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（Ｅ２）（５．０ｇ；１９．１５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（１．０ｇ；２６．３ｍｍｏｌ）をゆっくり数回に分けて溶液に添加した。添加の完了後、溶液をゆっくり室温まで温め、１時間撹拌した。その後、溶液を０℃まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）でゆっくりクエンチした。得られた白色沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して生成物（Ｅ３）を油状物として得て、それをさらなる精製なしに用いた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋１ ２２０．０、保持時間０．６４分；（０．０３％ＴＦＡ含有１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、５分）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25−7.16 (m, 5H), 3.46 (s, 2H), 3.30 (d, J＝3.9 Hz, 2H), 2.51−2.46 (m, 2H), 2.26−2.20 (m, 2H), 1.52−1.45 (m, 3H), 1.30−1.25 (m, 2H), 0.87 (s, 3H)。
【０１６６】
（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（Ｅ３）（３．９ｇ；１７．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ４ＣＯ２Ｈ（１２．５ｇ；１７８．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、湿式；５．５ｇ）を添加し、該系を窒素でフラッシュし、その後水素でフラッシュした。反応物を室温で一晩（１８時間）撹拌し、その後セライトパッドを通してろ過した。溶媒を高真空下で除去して、アミノアルコールおよびＮＨ４ＣＯ２Ｈの混合物である固体を得た。粗生成物（Ｅ４）（２．４ｇ、ＮＨ４ＣＯＯＨとの混合物）を、さらなる精製なしに次工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋１）１３０．０、保持時間０．３５分；（０．０３％ＴＦＡ含有１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、５分）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.17 (s, 2H), 3.03−2.98 (m, 2H), 2.95−2.88 (m, 2H), 1.64−1.57 (m, 2H), 1.36−1.31 (m, 2H), 0.89 (s, 3H)。
【０１６７】
（４−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（Ｅ４）（２．４ｇ、アミノアルコールおよびＮＨ４ＣＯ２Ｈの混合物）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中に懸濁した。その後、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ；３７．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでクロロギ酸エチル（１．０５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１．４当量）を滴下した。室温にて１時間後、１Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水層をＤＣＭ（７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、高真空下で濃縮した。得られた生成物は分析的に純粋な油状物（Ｅ５）であって、さらなる精製なしに用いた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋１）２０２．２、保持時間１．８９分；（０．０３％ＴＦＡ含有１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、５分）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 4.05 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.66 (dt, J＝13.6, 4.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.11 (t, J＝5.2 Hz, 1H), 3.11 (dd, J＝23.9, 3.5 Hz, 1H), 1.44−1.37 (m, 3H), 1.26−1.22 (m, 2H), 1.19 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H)。
【０１６８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および塩化オキサリル（０．８８ｍＬ；１０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃まで冷却し、ＤＭＳＯ（１．１９ｍＬ；１６．８８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を−７８℃にて２０分間撹拌し、その後エチル４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｅ５）（１．７ｇ；８．４４ｍｍｏｌ、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した）で処理した。溶液を−７８℃にて３０分間撹拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（３．５３ｍＬ；２５．３２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を−７８℃にて２０分間撹拌し、その後ゆっくり室温まで温め、室温にてさらに２時間撹拌した。その後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して生成物（Ｅ６）を油状物として得て、それをさらなる精製なしに用いた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋１）２００．０、保持時間２．２３分；（０．０３％ＴＦＡ含有１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、５分）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 4.06 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.66 (dt, J＝13.6, 4.7 Hz, 2H), 3.09 (dd, J＝10.1, 3.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J＝10.2, 3.4 Hz, 1H), 1.86 (dt, J＝13.6, 4.4 Hz, 2H), 1.42−1.30 (m, 2H), 1.19 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H)。
【０１６９】
製造例Ｆ：ベンジル４−オキソトロパン−Ｎ−カルボキシレート（Ｆ３）の合成
【化１６】
2009527569.tif 000028
【０１７０】
トロピノン（Ｆ１）（１０．０ｇ；７１．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６０ｍＬ）中に溶解し、１−クロロギ酸クロロエチル（ＡＣＥ−Ｃｌ）（１４．５ｍＬ；１９．１１ｇ；１３３．７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を室温にて一晩撹拌し、その後、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗クロロエチルカルバメートを得た。この化合物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に入れ、室温にて１時間撹拌し、その後、減圧下（５５℃にて）で濃縮して粗ｄｅｓ−メチルトロピノン（Ｆ２）をＨＣｌ塩の、黄褐色固体として得た。粗物質をアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色結晶固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.79 (dd, J＝15.0, 6.9 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.40 (d, J＝16.7 Hz, 2H), 3.02 (dd, J＝17.1, 4.3 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 10.00 (br s, 2H)。Ｄｅｓ−メチルトロピノン（Ｆ２）（５．１０ｇ；３１．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、クロロギ酸ベンジル（４．２９ｍＬ；５．１１ｇ；２９．９８ｍｍｏｌ）で処理し、ＤＩＰＥＡ（１６．４８ｍＬ；１２．２３ｇ；９４．６６ｍｍｏｌ）を滴下した（発熱反応）。得られた透明溶液を室温にて３０分間撹拌し、次いで１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物（Ｆ３）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71 (dd, J＝15.0, 7.2 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.38 (d, J＝15.9 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.38 (m, 5H)。
【０１７１】
製造例Ｇ：５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（Ｇ２）の合成
【化１７】
2009527569.tif 000029
【０１７２】
乾燥塩素ガスをＣＳ２（１０００ｍＬ、約１．０ｇのヨウ素含有）中５℃にて４８時間バブリングした。過剰のＣＳ２を蒸発させ、残渣を断片的に蒸留してペルクロロメチルメルカプタン（Ｇ１）（融点１４４−１４５℃／１ａｔｍ、３００ｇ、１０％）を得た。13C−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 96.69 (1 C)。
【０１７３】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、ペルクロロメチルメルカプタン（Ｇ１）（６０ｇ、３２３ｍｍｏｌ）およびアセトアミジン塩酸塩（３０．６ｇ、３２３ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（水（２００ｍＬ）中６４．８ｇ）を−５℃にて滴下した。得られた混合物を−５℃にて３０分間撹拌し、その後室温まで温めた。有機層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を減圧下で蒸留して５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（Ｇ２）を得た（融点７０℃／０．８５Ｍｐａ、１８ｇ、４１．８％）。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 3H)。
【０１７４】
製造例Ｈ：１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（Ｈ２）の合成
【化１８】
2009527569.tif 000030
【０１７５】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、ピペリジン−４−オン ＨＣｌ塩（４．０８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）の混合物に、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（Ｇ２）（４．０５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間加熱還流し、その後濃縮して乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。溶液を水（３０ｍＬ×３）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣をエーテルから再結晶して１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（Ｈ２）（５１０ｍｇ、８．６％）を得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (t, J＝6.3 Hz, 4 H), 2.62 (t, J＝6.3, Hz, 4 H), 2.44 (s, 3H)。
【０１７６】
製造例Ｉ：１−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（Ｉ２）の合成
【化１９】
2009527569.tif 000031
【０１７７】
１−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（Ｉ２）を、製造例Ｂに記載の方法と同様の方法で製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (t, J＝6.4 Hz, 4 H), 2.84 (q, J＝7.6 Hz, 2 H), 2.68 (t, J＝6.4, Hz, 4 H), 1.36 (t, J＝7.6 Hz, 3H)。
【０１７８】
製造例Ｊ：５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（Ｊ２）の合成
【化２０】
2009527569.tif 000032
【０１７９】
５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（Ｊ２）を、蒸留（融点１２４℃／１ａｔｍ）後、製造例Ａに記載の方法と同様の方法で製造した。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1 H)。
【０１８０】
製造例Ｋ：１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（Ｋ２）の合成
【化２１】
2009527569.tif 000033
【０１８１】
１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（Ｋ２）を、製造例Ｂに記載の方法と同様の方法で製造した。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1 H), 3.92 (t, J＝4.5 Hz, 4H), 2.65 (t, J＝4.8 Hz, 4H)。
【０１８２】
製造例Ｌ：５−クロロ−２，３−ジメチルピラジン（Ｌ３）の合成
【化２２】
2009527569.tif 000034
【０１８３】
酢酸（７４ｍＬ）中、２，３−ジメチルピラジン（Ｌ１）（２５ｇ、０．２３ｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（５２．４ｇ、０．４６ｍｏｌ）の混合物を、３５℃にて２日間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水を添加し、混合物を再度蒸発させた。残渣をＫ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２つのバッチから合わせた得られた固体を、シクロヘキサンから再結晶して２，３−ジメチル−ピラジン１−オキシド（Ｌ２）（２７ｇ）を得た。1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.18 (d, J＝3.9 Hz, 1 H), 8.02 (d, J＝4.2 Hz, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.48 (s, 3H)。
【０１８４】
２，３−ジメチル−ピラジン１−オキシド（Ｌ２）（２５ｇ、０．２ｍｏｌ）を、冷却しながらＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）中に溶解した。混合物を徐々に加熱還流し、２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷上に一度に添加し、冷却しながら飽和ＫＯＨ溶液でｐＨ８まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（Ｐ．Ｅ．／ＥｔＯＡｃ １００：１−６０：１）により精製して５−クロロ−２，３−ジメチルピラジン（Ｌ３）を得た。1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1 H), 2.53 (s, 6 H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１４３．２。
【０１８５】
製造例Ｍ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｍ４）の合成
【化２３】
2009527569.tif 000035
【０１８６】
イタコン酸（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＳ−（−）−α−メチルベンジルアミン（Ｍ１）（６．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃（油浴）にて４時間加熱した。冷却してメタノール（２５ｍＬ）を添加し、得られた固体をろ過により集めた。固体をエタノール（７５ｍＬ）で処理し、スチーム浴を用いて残りの溶媒が約４０ｍＬになるまで温めた。室温まで冷却後、固体を集めて乾燥させ、（Ｓ）−５−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｍ３）を白色結晶固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.6 (br s, 1 H), 7.23−7.36 (m, 5 H), 5.21 (q, J＝6.9 Hz, 1 H), 3.43−3.48 (m, 1 H), 3.11−3.19 (m, 2 H), 2.41−2.58 (m, 2 H), 1.43 (d, J＝6.9 Hz, 3H)。
【０１８７】
（Ｓ）−５−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｍ３）（１．１６ｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ／ＨＣｌ（１０ｍＬ、１Ｍ）で３時間処理した。過剰のＣＨ３ＯＨ／ＨＣｌを減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８まで塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて（Ｓ）−メチル５−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（Ｍ４）を得て、それを次工程に直接用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.24−7.37 (m, 5 H), 5.48 (q, J＝7.2 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.51−3.56 (m, 1 H), 3.03−3.21 (m, 2 H), 2.62−2.79 (m, 2 H), 1.53 (d, J＝7.2 Hz, 3H）。
【０１８８】
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中、ＬＡＨ（２０ｇ、０．５２６ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−メチル５−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（Ｍ４）（５０ｇ、０．２０２ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１０％、２０ｍＬ）で処理した。形成したスラリーをろ過により取り除き、ＴＨＦで洗浄した。合わせたろ液を蒸発させて化合物（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）メタノール（Ｍ５）を得て、それを次工程に直接用いた。
【０１８９】
メタノール（３００ｍＬ）中、（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）メタノール（Ｍ５）（４２．２ｇ、０．１９４ｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（６９．４ｇ、０．２９２ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｇ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２下、５０ｐｓｉにて５０℃まで加熱し、一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ．／ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｍ６）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.60−3.63 (m, 2 H), 3.29−3.52 (m, 3 H), 3.07−3.13 (m, 1 H), 2.37−2.42 (m, 1 H), 1.94−1.98 (m, 1 H), 1.62−1.70 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H)。
【０１９０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、塩化オキサリル（２２．１７ｇ、０．１７６ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、ＤＭＳＯ（２０．５９ｇ、０．２６４ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｍ６）（１１．８ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃にて、該反応混合物に滴下した。混合物を、その温度で１時間撹拌を継続した。Ｅｔ３Ｎ（２９．７ｇ、０．２９４ｍｏｌ）を−７８℃にて添加した。得られた混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、振とうした。有機層を分離させ、水で２回洗浄し、乾燥させて蒸発させて残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ．／ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｍ７）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.68 (d, J＝1.8 Hz, 1 H), 3.67−3.68 (m, 1 H), 3.51−3.55 (m, 1 H), 3.35−3.40 (m, 2 H), 2.99−3.04 (m, 1 H), 2.04−2.18 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H)。
【０１９１】
製造例Ｎ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートを、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンキラル助剤を用いて、上記の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートの合成と同様の方法で合成した。中間体は下記に特徴付ける：
【０１９２】
（Ｒ）−５−オキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸： 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.6 (br s, 1 H), 7.25−7.36 (m, 5 H), 5.21 (q, J＝7.2 Hz, 1 H), 3.43−3.51 (m, 1 H), 3.08−3.19 (m, 2 H), 2.48−2.58 (m, 2 H), 1.43 (d, J＝7.2 Hz, 3 H)。
【０１９３】
（Ｒ）−メチル５−オキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23−7.35 (m, 5 H), 5.47 (q, J＝7.2 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.50−3.55 (m, 1 H), 3.02−3.20 (m, 2 H), 2.60−2.78 (m, 2 H), 1.51 (d, J＝7.2 Hz, 3 H)。
【０１９４】
製造例Ｏ：１−ベンジルアゾカン−５−オン（Ｏ３）の合成
【化２４】
2009527569.tif 000036
【０１９５】
無水ＥｔＯＨ（９７０ｍＬ）中、ベンジルアミン（Ｏ１）（８３．７ｇ、０．７８ｍｏｌ）、４−ブロモ−酪酸エチルエステル（３０４．６ｇ、１．５６ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１５．８ｇ、１．５６ｍｏｌ）の混合物を、一晩還元した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン中に溶解して、それを水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ．）により精製してジエチル４，４’−（ベンジルアザンジイル）ジブタノアート（Ｏ２）（１２３ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.16−7.22 (m, 5 H), 4.03 (q, J＝7.2, 14.4 Hz, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 2.36 (br s, 4 H), 2.24 (t, J＝7.6 Hz, 4 H), 1.71 (br s, 4 H), 1.17 (t, J＝7.2 Hz, 6 H)。
【０１９６】
Ｎ２下、キシレン（１８２．５ｍＬ）中、カリウム（１．２８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２．４３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）から製造した撹拌沸騰スラリーに、キシレン（３７．２５ｍＬ）中、ジエチル４，４’−（ベンジルアザンジイル）ジブタノアート（Ｏ２）（５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を５時間かけて添加した。混合物を撹拌し、１時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で中和し、その後６Ｎ ＨＣｌで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた酸性溶液をろ過し、ろ液を１時間加熱還流した。冷却後、混合物を、冷却しながら濃ＫＯＨ溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。他の１７個のバッチを並行して行った。１８個のバッチからの合わせた残渣を、カラム（Ｐ．Ｅ．／ＥｔＯＡｃ ５：１）により共に精製して１−ベンジルアゾカン−５−オン（Ｏ３）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30−7.33 (m, 2 H), 7.21−7.25 (m, 3 H), 3.56 (s, 2 H), 2.55 (t, J＝6.0, 4 H), 2.24 (t, J＝6.4 Hz, 4 H), 1.86−1.91 (m, 4 H)。
【０１９７】
実施例１：エチル４−（１’−アセチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号１１）
【化２５】
2009527569.tif 000037
【０１９８】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７００ｍＬ、２．５Ｍ）中、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート１ａａ（４０ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して３１ｇのオフホワイト色の固体を得た。該固体（３１ｇ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＥｔ３Ｎ（２６．５ｇ、０．２６２ｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１０分間撹拌後、臭化ベンジル（２４．６ｇ、０．１６７ｍｏｌ）を室温にて滴下した。室温にて２時間撹拌後、混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて１’−ベンジルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン１ａｂを得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.32−7.42 (m, 3 H), 6.98−7.15 (m, 6 H), 3.40 (s, 2 H), 2.75 (d, J＝10.8 Hz, 2 H), 2.34 (s, 2 H), 1.94−2.11 (m, 2 H), 1.84−1.92 (m, 2 H), 1.26 (d, J＝12.4 Hz, 2 H)。
【０１９９】
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中、１’−ベンジルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン１ａｂ（３８ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１８ｇ、０．３０ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１９．５ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水１５０ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬで希釈した。混合物を１０分間撹拌後、得られた白色固体をろ過により集めた。ろ液中有機相を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の蒸発後、黄色油状物を得た。該油状物をＥｔＯＡｃから結晶化して１’−ベンジルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンオキシム１ａｃをオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.64 (d, J＝8.0 Hz, 1 H), 7.55−7.57 (m, 2 H), 7.38−7.50 (m, 5 H), 7.29−7.33 (m, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 3.41 (d, J＝12.4 Hz, 2 H), 3.08 (t, J＝12.0 Hz, 2 H), 2.95 (s, 2 H), 2.20−2.28 (m, 2 H), 1.68 (d, J＝14.4 Hz, 2 H)。
【０２００】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中、１’−ベンジルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンオキシム１ａｃ（６．４ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１０８ｍＬ、トルエン中１Ｍ）を０℃にて滴下した。混合物を０℃にて３時間撹拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈することによりクエンチし、次いで、氷水浴中、ＮａＦ（１６．２ｇ、０．３７２ｍｏｌ）および水（５．２ｇ、０．２８８ｍｏｌ）で成功裏に処理した。得られた懸濁液の激しい撹拌を０℃にて３０分間継続した。ろ過後、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。集めた有機ろ液の溶媒を減圧下で除去して褐色油状物を得た。同じスケールの他の４つのバッチを並行して行った。。合わせた褐色油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して１−ベンジル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］１ａｄ（９．５ｇ、３１％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.25−7.37 (m, 6 H), 6.95−6.99 (m, 1 H), 6.66−6.70 (m, 1 H), 6.49 (dd, J＝8.0 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 3.86 (s, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.23 (t, J＝5.6 Hz, 2 H), 2.76 (d, J＝11.6 Hz, 2 H), 2.29 (t, J＝12.0 Hz, 2 H), 2.13−2.19 (m, 2 H), 1.93 (t, J＝5.6 Hz, 2 H), 1.61 (d, J＝11.6 Hz, 2 H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）２９３．２。
【０２０１】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中、１−ベンジル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］１ａｄ（４．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＮａＨＣＯ３（６．４７ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。その後、塩化アセチル（１．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。ろ過後、ろ液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて白色固体を得て、それをエーテルで洗浄し、ろ過して精製生成物１−（１−ベンジル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−イル）エタノン１ａｅ（不掲載）を得た。該固体（５．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、その後Ａｒ下、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２５ｇ）を添加した。懸濁液を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０−５５℃にて一晩水素下した。冷却およびろ過後、ろ液を減圧下で蒸発させて１−（２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−イル）エタノン１ａｅ（３．１２ｇ、８３％、２工程）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.46−7.49 (m, 2 H), 7.21−7.26 (m, 3 H), 3.82 (t, J＝5.7 Hz, 2 H), 3.38 (d, J＝12.9 Hz, 2 H), 3.08−3.16 (m, 2 H), 2.38−2.48 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.97 (t, J＝6.0 Hz, 2 H), 1.77 (d, J＝14.7 Hz, 2 H)。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ＋）２４５．２。
【０２０２】
１−（２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−イル）エタノン１ａｆ（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）および氷酢酸（３６９ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）中に溶解し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８６９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を窒素下で４８時間３５℃にて加熱した。反応物を１Ｎ ＨＣＬ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した（３×３０ｍＬ）。水層を５Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、生成物をジクロロメタン中に抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し濃縮して粗生成物を無色油状物として得た。該油状物をクロマトグラフ（シリカ、３−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）して化合物番号１１を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ４００．２、保持時間１．８０分。
【０２０３】
実施例２：ブト−２−イニル４−（１’−（ジメチルカルバモイル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号５）
【化２６】
2009527569.tif 000038
【０２０４】
１−ベンジル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］２ａａを、３０ｍＬのアセトニトリル中に懸濁し、２当量の塩化ジメチルカルバモイルで処理し、次いでトリエチルアミン（２．３８ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温にて１６時間撹拌し、その後８当量の塩化ジメチルカルバモイルで処理し、さらに１６時間、４５℃まで加熱した。反応物を冷却し、１００ｍＬの１．０Ｎ ＨＣＬで希釈し、エーテル（３×２５ｍＬ）および酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水層を塩基性化し、生成物をＤＣＭ中に抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し乾燥させた。粗生成物をシリカ（４−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）プラグを通してろ過し、粗１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−カルボキサミド２ａｂを得た。該生成物を、さらなる精製なしに脱ベンジル化工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ３６４．４、保持時間１．８５分。
【０２０５】
粗１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−カルボキサミド２ａｂ（３．１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの無水エタノール中に溶解し、窒素でフラッシュし、５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。フラスコを窒素でフラッシュし、その後Ｈ２バルーンを取り付けた。急速撹拌溶液を一晩４５℃まで加熱した。反応物をセライトを通してろ過し、濃縮してＮ，Ｎ−ジメチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−カルボキサミド２ａｃを琥珀色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ２７４．２、保持時間１．３９分。
【０２０６】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−カルボキサミド２ａｃ（８００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８７５ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬの無水ジクロロエタンおよび氷酢酸（３５１ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）中に溶解し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９３１ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを窒素でフラッシュし、１８時間３５℃にて撹拌した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、５０％飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して１．３４ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（１’−（ジメチルカルバモイル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２ａｄを無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ４５７．４、保持時間２．００分。
【０２０７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１’−（ジメチルカルバモイル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２ａｄ（１．３４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬの無水ジクロロメタン中に溶解し、０℃まで冷却した。急速撹拌溶液をＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理し、２時間かけて室温にした。反応物を〜２０ｍＬのアセトニトリルで希釈し、油状物に濃縮した。該油状物を１００ｍＬの１．０Ｎ ＨＣＬ中に入れ、ジエチルエーテルで洗浄した（３×３０ｍＬ）。その後、水溶液を５Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、生成物をジクロロメタン中に抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮してＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−カルボキサミド２ａｅを無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ３５７．２、保持時間０．７８分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.35 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 6.90 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 3.40 (t, J＝5.8 Hz, 2H), 3.13 (d, J＝12.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.71−2.61 (m, 5H), 2.42 (t, J＝10.8 Hz, 3H), 1.92 (t, J＝10.7 Hz, 2H), 1.86−1.78 (m, 5H), 1.58−1.45 (m, 4H)。
【０２０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−カルボキサミド２ａｅ（３５．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（１００μＬ）中に溶解し、ブト−２−イニル クロロカルボナート（２６．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１時間撹拌し、その後メタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（２−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、０．０５％ＴＦＡ）により精製して化合物番号５を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ４５３．２、保持時間２．３１分。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.65 (br s, 1H), 7.69 (d, J＝6.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J＝8.3 Hz, 1H), 7.02 (t, J＝8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.38 (br s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.08 (m, 5H), 2.85 (s, 6H), 2.37 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.86 (t, J＝2.3 Hz, 3H), 1.81 (m, 3H), 1.42 (t, J＝7.3 Hz, 2H)。
【０２０９】
実施例３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−カルボキサミド（化合物番号９）
【化２７】
2009527569.tif 000039
【０２１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−カルボキサミド３ａａ（６２０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２５ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピラジン（２６０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に溶解し、マイクロ波照射で２０分間１５０℃まで加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ ＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）および塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗１−（１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−カルボキサミド３ａｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ４６９．３、保持時間２．４５分。
【０２１１】
１−（１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−カルボキサミド３ａｂ（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ボロン酸メチル（４６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ）を、２０ｍＬのマイクロ波チューブ中、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）中に溶解して二相性混合物を形成した。該混合物を２０分間１５０℃にてマイクロ波照射した。粗反応物をＨＰＬＣ（２−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、０．０５％ＴＦＡ）により精製して化合物番号９を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ４４９．２、保持時間１．７５分。
【０２１２】
実施例４ａ：１−（１−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−カルボキサミド（化合物番号２０）
【化２８】
2009527569.tif 000040
【０２１３】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（５ｍｇ、０．５ｍｏｌ％）、リガンド１（８ｍｇ、２ｍｏｌ％）および１．４当量のナトリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、空気中で重量を測定し、マイクロ波チューブに移し、次いでジオキサン（７５０μＬ）、１．０当量のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’（３’Ｈ）−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１．０当量の５−クロロ−２，３−ジメチルピラジン（１４ｍｇ）を加えた。該チューブを窒素でフラッシュし、栓をして８０℃にて３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、メタノール（５００μＬ）で希釈し、ろ過し（Whatman ０．４５μｍ PTFE）、逆相ＨＰＬＣ精製（ｔ＝１０分かけて、２−４０％ＣＨ３ＣＮ勾配［ｗ／０．１％ＴＦＡ（ａｑ）］、７５０μＬ注入、３５ｍＬ／分）を行い、化合物番号２０を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ４６３．４、保持時間２．１３分。
【０２１４】
実施例４ｂ：５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１’−（１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド（化合物番号５２）
【化２９】
2009527569.tif 000041
【０２１５】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５ｍｏｌ％、５．１７５ｍｇ）、リガンド１・２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（７．８６ｍｇ、２０ｍｏｌ％）およびナトリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、空気中で重量を測定し、マイクロ波チューブに移した。５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１’−（ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド４ｂａ（３６．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−ヨードピラジン（２０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１ｍＬのジオキサンを添加した。該チューブをＮ２でパージし、８０℃にて１６時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、ろ過し（Whatman ０．２μｍ PTFE）、逆相ＨＰＬＣ精製［１３分かけて、０．１％ＴＦＡ（ａｑ）含有２−５０％ＣＨ３ＣＮ勾配、３５ｍＬ／分、１．５ｍＬ注入］を行い、化合物番号５２を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.63 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 7.28 − 7.23 (m, 2H), 7.03 − 6.98 (m, 2H), 4.75 − 7.72 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.70 − 3.78 (m, 3H), 3.33 − 3.18 (m, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.42 − 2.35 (m, 4H), 2.05 − 1.92 (m, 4H)。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ４２１．１、保持時間２．０３分。
【０２１６】
実施例５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１’−（８−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド（化合物番号６５）
【化３０】
2009527569.tif 000042
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシレート５ａａ（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波チューブ中、３ｍｌのアセトニトリル中に溶解した。３当量（３６２．２７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加し、次いで５当量の５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（５９２．２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１６０℃にて３０分間マイクロ波照射した。粗反応物をろ過してＫ２ＣＯ３を除去し、アセトニトリルを蒸発させて粗精製物５ａｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ４９６．４、保持時間２．２９分。
【０２１８】
粗ｔｅｒｔ−ブチル１’−（８−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシレート５ａｂを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡの１：１混合物中に溶解し、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗５ａｃＴＦＡ塩を得た。該ＴＦＡ塩５ａｃを２０ｍｌのＨ２Ｏに溶解し、５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ５０ｍｌを混合物に添加し、さらに１５分間撹拌した。層を分離させ、水層を５ｍｌの５Ｎ ＮａＯＨで処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を集め、合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗遊離アミン５ａｃを得た。粗５ａｃを分取ＨＰＬＣ［１３分かけて、０．１％ＴＦＡ（ａｑ）含有２−５０％ＣＨ３ＣＮ勾配、３５ｍＬ／分、１．５ｍＬ注入］により精製して純粋な物質をＴＦＡ塩として得た。５ａｃの純粋なＴＦＡ塩を、上記の遊離アミンに変換させて０．７ｍｍｏｌ、２７６ｍｇの３−メチル−５−（３−（スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，２，４−チアジアゾール５ａｃを得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ３９６．０、保持時間０．６８分。
【０２１９】
５ａｃ（２７６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１０当量（７４７ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の塩化ジメチルカルバモイルで処理し、次いで３当量（２１４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。混合物を窒素下で１６時間撹拌し、粗化合物番号６５を得た。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ［１３分かけて、０．１％ＴＦＡ（ａｑ）含有２−５０％ＣＨ３ＣＮ勾配、３５ｍＬ／分、１．５ｍＬ注入］により精製して化合物番号６５の純粋なＴＦＡ塩を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.12 − 7.10 (m, 2H), 6.89 − 6.86 (m, 2 H), 4.45 (s, 2H), 3.87 (bs, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 − 3.79 (m, 2H), 3.09 (bs, 2H), 2.88 − 2.83 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.27 − 1.94 (m, 8H), 1.95 − 1.86 (m, 4H)。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ４６７．４、保持時間１．７９分。
【０２２０】
実施例６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１’−（８−（ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド（化合物番号１０３）
【化３１】
2009527569.tif 000043
【０２２１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド６ａａ（５００ｍｇ、１９２８μｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１．５ｍＬ）およびＤＭＥ（１．５ｍＬ）の混合物中に懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチル・３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート６ａｂ（６５１ｍｇ、２８９２μｍｏｌ）で処理し、次いでチタン酸（ＩＶ）イソプロピル（２．２６０ｍｌ、７７１２μｍｏｌ）で処理した。チューブを窒素でフラッシュし、栓をして窒素下で３５℃にて５０時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、−４０℃まで冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８１７ｍｇ、３８５６μｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応を、激しいバブリングが治まるまで−４０℃にて行い、その後混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、次いでアセトン（５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を２時間撹拌して、チタン塩（titanium salt）を完全に沈殿させた。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをアセトンで濯いだ（５×２０ｍＬ）。ろ液を、有機溶媒の大部分を蒸発させて濃縮し、残った水層を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。残った微量の出発物質を除去するため、粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、クロロギ酸エチル（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）で処理する。３０分後、溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。遊離塩基をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に溶解し、過剰のエーテル（５ｍＬ）中１Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた懸濁液を窒素下でろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し（３×２０ｍＬ）、真空乾燥してｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（ジメチルカルバモイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートヒドロクロライド６ａｃを白色固体（ＬＣ／ＭＳにより９０％純度）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋  保持時間２．１２分（０．０３％ＴＦＡ含有１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、５分）。
【０２２２】
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（ジメチルカルバモイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートヒドロクロライド６ａｃ（０．８５０ｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、次いでジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（４．２１ｍＬ、１６．８３ｍｍｏｌ）中、４Ｎ ＨＣｌで処理した。反応を一晩撹拌した（完全に変換した）。混合物をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。沈殿をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×３０ｍＬ）、乾燥させて１’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド６ａｄ・ビス−ヒドロクロライドをオフホワイト色の固体（ＬＣ／ＭＳにより９５％純度）を得た。この物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋  保持時間１．０４分（０．０３％ＴＦＡ含有１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、５分）。
【０２２３】
１’−（８−Ａｚａビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド（遊離塩基）６ａｄ（３００ｍｇ、６８０μｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解し、２−クロロピラジン（３１２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＫ２ＣＯ３（５６４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および４００μＬのトリエチルアミンで処理した。反応混合物を１６０℃にて２×２時間マイクロ波照射した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、その後ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に懸濁し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を４０ｇカラム上、６０分かけて、１−５％ジクロロメタン−メタノール勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮し、遊離塩基をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に溶解し、過剰量のエーテル（５ｍＬ）中１Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた懸濁液を窒素下でろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し（３×２０ｍＬ）、真空乾燥させて化合物番号１０３のビス−ヒドロクロライドを黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間１．８０分（０．０３％ＴＦＡ含有１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、５分）。1H NMR (遊離塩基) (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J＝4.1 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.16 (t, J＝7.7 Hz, 2H), 6.91 (m, 2H),4.65 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.90 (m, 2H), 2.20 − 2.12 (m, 4H), 1.93 − 1.60 (m, 11H)。
【０２２４】
実施例７：エチル４−（１−（ジメチルカルバモイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号３９）
化合物番号３９を、公知の方法および上記の方法を用いて合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 7.18 (td, J＝7.7, 2.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J＝7.7 Hz, 2H), 4.12 (d, J＝11.9 Hz, 2H), 4.05 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.45 (d, J＝12.2 Hz, 2H), 3.16 − 3.05 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.83 (m, 2H), 2.39 (dd, J＝10.7, 13.5 Hz, 2H), 2.16 (d, J＝11.2 Hz, 2H), 1.82 (d, J＝13.9 Hz, 2H), 1.66 − 1.57 (m, 2H), 1.20 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【０２２５】
実施例８：プロプ−２−イニル３−（１’−（ジメチルカルバモイル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（化合物番号２８）
【化３２】
2009527569.tif 000044
【０２２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−カルボキサミド２ａｃ（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６５８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、９．０ｍＬの無水ジクロロエタン中に溶解した。その後、これにチタン酸（ＩＶ）イソプロピル（１．２５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを窒素でフラッシュし、３５℃にて６０時間撹拌した。反応物を３０ｍＬのメタノールで希釈し、−２０℃まで冷却し、そこへＮａＢＨ４（１１０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２０分後、氷浴を除去し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。その後、これに１．０Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、室温で２０分間撹拌後、懸濁液をセライトパッドを通してろ過し、ろ過ケーキをメタノールで濯いだ。ろ液を蒸発させ、残った褐色残渣を３００ｍＬのジクロロメタン中に抽出した。溶液を５０％飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して８７５ｍｇの粗生成物を淡褐色の泡状物として得た。該物質を、シリカの小さいプラグ上で、ジクロロメタン中５％メタノール（５％ＮＨ４ＯＨ含有）の溶液で溶出して精製し、３８８ｍｇ（５５％）の純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−（１’−（ジメチルカルバモイル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペルジン（piperdine）−４，４’−キノリン］−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート８ａｂ（ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ４８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．３４分。
【０２２７】
中間体８ａｂ（ＨＣｌ塩）（３８８ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ジオキサン中に溶解し、０℃まで冷却した。その後、急速撹拌溶液をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液で処理し、室温にした。反応液を一晩撹拌し、その後濃縮して１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−カルボキサミド８ａｃを淡褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．８３分。
【０２２８】
中間体８ａｃ（ＨＣｌ塩）（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１００ｕＬ）中に溶解し、クロロギ酸プロパルギル（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１時間撹拌し、その後メタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（２−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、０．０５％ＴＦＡ）により精製して化合物番号２８を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．９３分。
【０２２９】
実施例９：１−（８−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１’−カルボキサミド（化合物番号３２）
【化３３】
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【０２３０】
中間体８ａｃ（ＨＣｌ塩）（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に入れ、アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解した。その後、該塩をトリエチルアミン（１００ｕＬ）の添加により中和した。その後、この溶液にＫ２ＣＯ３（１６．４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで５−クロロ−３−エチル−１，２，４−チアジアゾール（１３２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６０℃にて２０分間マイクロ波で加熱した。室温まで冷却後、溶液をメタノールで希釈し、シリンジフィルターを通してろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（２−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、０．０５％ＴＦＡ）により精製して化合物番号３２を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）： ｍ／ｚ ４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．９２分。
【０２３１】
実施例１０：３−（（Ｓ）−１’−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−１，１−ジメチルウレア（化合物番号１１９）
【化３４】
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【０２３２】
出発物質１０ａ（４７．７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＥ（１ｍＬ）中に懸濁し、（−）−２−ノルカンファー（norcamphor）１０ｂ（２１．１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８１．４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、３．０当量）および氷酢酸（３当量）を少しずつ添加した。反応を室温にて７２時間撹拌し、その後ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、さらに数時間撹拌した（ガス発生が止まるまで）。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ中に溶解した。混合物を順相ＨＰＬＣにより精製した。合わせた純粋画分を減圧下で濃縮し、化合物番号１１９を白色泡状物として得た。該純粋画分をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、塩酸（１当量）を滴下した。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、その後、濃縮乾固して生成物をＨＣｌ塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.36 (s, 1H), 7.32 − 7.19 (m, 4H), 6.53 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 5.27 (q, J＝8.3 Hz, 1H), 3.50 − 3.37 (m, 3H), 3.17 (d, J＝12.3 Hz, 1H), 2.98 (d, J＝10.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 6H), 2.74 − 2.66 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 1.99 (d, J＝10.6 Hz, 2H), 1.78 − 1.63 (m, 4H), 1.56 − 1.47 (m, 3H), 1.41 (d, J＝11.7 Hz, 2H), 1.30 (d, J＝9.1 Hz, 1H)。ＬＣ／ＭＳ（３分かけて、１０−９０％） ｍ／ｚ ３６８．２、保持時間１．５分。
【０２３３】
実施例１１：式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩＩ）の化合物の物理的特性
表１に示す構造を有するさらなる化合物を、公知の方法および上記の方法を用いて合成した。
【表１１】
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【０２３４】
Ｖ．アッセイ
ムスカリン受容体活性を決定するための細胞内カルシウムの機能的動員：
ムスカリン受容体(Ｍ１ないしＭ５)を発現するＣＨＯ細胞を、単層として組織培養フラスコ中、３７℃にて５％ＣＯ２含有湿加湿雰囲気下培養し、３−５日毎に継代する。増殖培地は２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含み、ウシ胎仔血清（Hyclone, cat＃ SH30071.03）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（GIBCO, Cat＃ 11140−050）、１ｍＭ ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（GIBCO Cat＃ 11360−070）、ならびに１００単位／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（GIBCO Cat# 15140−122）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（DMEM, Gibco Cat＃ 12430−054）)である。組み換えムスカリン受容体細胞株を、２５μｇ／ｍｌゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｍ１−ＣＨＯ）、４μｇ／ｍｌ ピューロマイシン、５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび２．５μｇ／ｍｌブラスチシジン（Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ）、または５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび４μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ）を含む培地で抗生物質圧下に増殖させる。
【０２３５】
細胞を、Versene（GIBCO Cat＃ 15040−066）を使用して８０−９０％コンフルエンスで回収し、遠心により集め、播種して１８−２４後に黒色壁、透明底３８４ウェルプレート（BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、Cat＃ 356663）中５,０００−１０,０００細胞／ウェルの密度でカルシウムアッセイを行う。実験の日に、細胞をプレート洗浄機（Bioteck Instruments, ELX 405）で、１ｍＭプロベネシド含有浴１緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ、１０ｍＭ グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７．４）を使用して洗浄する。次に、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３（２５μｌ／ウェルのＦｌｕｏ−３ ＡＭ、４μＭ、Molecular Probes F−1241、１ｍＭ プロベネシド含有浴１緩衝液中）を、プレート洗浄後に各ウェルに残っている２５μｌの浴１に添加し、色素を３７℃にて、組織培養インキュベーター中６０から９０分間負荷する。蛍光色素を、１ｍＭプロベネシド含有浴１でのプレート洗浄により除去し、洗浄後に２５μｌ／ウェルのこの溶液を残す。あるいは、細胞をMolecular Devices（Calcium 3 Assay Reagents, Cat＃ R7181）からのカルシウムインディケーターで、１ｍＭプロベネシド含有浴１中の５μｌの５×溶液色素（２０×溶液を製造するために、１０ｍｌ／色素フラスコcat＃ R7182）を２０μｌの同じ緩衝液へ添加することにより、負荷し得る。６０分間負荷後、実験を色素を除去することなく行い得る。
【０２３６】
化合物を、１ｍＭプロベネシド含有浴１中で予めスポットした化合物を再構成することにより、９６ウェルプレート（丸底、Costar Corning cat＃ 3656）中に２倍濃度で製造する。最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であり、ＤＭＳＯの量をアッセイプレートを通して標準化する。化合物のムスカリン受容体に対するアゴニスト作用を決定するために、再構成した化合物を、FLIPR 3 Instrument（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）の多チャネル自動システムを使用して、細胞アッセイプレート（２５μｌ／ウェル含有）に添加する（２５μｌ化合物／ウェル）。化合物のムスカリン受容体に対する機能的阻害作用を決定するために、再構成した化合物をアッセイプレートに添加し（２５μｌ化合物／ウェル）、１５分間プレインキュベートし、その後２５μｌのカルバコールを各ムスカリンサブタイプに対する３×ＥＣ８０で添加する。あるいは、化合物をアゴニストと同時に添加してよい。両方のアッセイモードにおいて、蛍光を６０秒（励起波長４８８ｎＭおよび放出波長５４０ｎｍ）、FLIPR 3 instrumentを用いて記録する。
【０２３７】
ムスカリン化合物の効力、効果および選択性を、全ファミリー(Ｍ１からＭ５細胞)にわたり化合物活性をスクリーニングすることにより評価した。化合物を、Ｍ４受容体に対する選択性を決定するために、他のタンパク質、例えば他のＧＰＣＲおよびイオンチャネルに対する活性についてもスクリーニングした。
【０２３８】
本発明の化合物は、他の受容体タイプよりもＭ１および／またはＭ４ムスカリン受容体を選択的に調節することが判明した。
【０２３９】
Ｍ１およびＭ４受容体調節に対する式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩＩ）のムスカリン化合物の活性および効果の例を、下記の表４に示す。Ｍ１およびＭ４に対する化合物活性を、活性が２．０μＭ未満で測定されたとき“＋＋＋”、活性が２．０μＭないし１０．０μＭで測定されたとき“＋＋”、活性が１０．０μＭ以上で測定されたとき“＋”、およびデータが得られないとき“−”として記載する。Ｍ１およびＭ４調節に対する効果を、効果が１００％以上であると計算されたとき“＋＋＋”、効果が１００％ないし２５％と計算されたとき“＋＋”、および効果が２５％未満であると計算されたとき“＋”、およびデータが得られないとき“−”として記載する。１００％効果は、カルバコール対照で得られる最大応答であることに注意すべきである。
【０２４０】
【表１２】
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【表１３】
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【０２４１】
他の態様
本発明をその詳細な記載と関連して記載しているが、前記は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、それは添付の特許請求の範囲により定義されるものであることは理解されるべきである。他の局面、利点、および修飾は特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
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