(57)【要約】  本発明は、有機化合物の組合せ剤、該有機化合物の組合せ剤を含む医薬組成物および複数パーツのキットおよびある種の状態の処置または予防方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ｉ)アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ)または薬学的に許容されるその塩、および
(ii)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む組合せ剤。
【請求項２】
(ｉ)アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ)がカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、Ｅ−４１７７、ＳＣ−５２４５８、およびＺＤ８７３１から成る群から選択され；そして(ii)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤がＭＧＣＤ−０１０３、ＭＳ２７２７５、タセジナリンおよび式(Ｉ)
【化１】
2009532498.tif 000028
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロ、または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル(とりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピルであって、このメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、または以下でアルキル置換基について記載の１個以上の置換基で置換されている)であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、(好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ)、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、そして独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であるか、またはＲ２は、それが結合している窒素と一体となり、そしてＲ３は、それが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環式環を形成でき；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、混合アリールおよび非アリール多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、および混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、そして独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望によりかつ独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、そして独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えばＣＨ３およびＣＦ３)、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル、２−フェニルエテニル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３、Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えばＣ(Ｏ)ＣＨ３、およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、そして独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非アリール多環、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、そして独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となってＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０〜６６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩から成る群から選択される、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
(ｉ)アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ)がバルサルタンであり、そして(ii)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤がＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドである、請求項１または２に記載の組合せ剤。
【請求項４】
バルサルタンを約２０から約６４０mgの量で含む、請求項１から３のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項５】
バルサルタンを約４０から約３２０mgの量で含む、請求項１から４のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項６】
さらに(iii)利尿剤または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１から５のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項７】
(iii)利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項６に記載の組合せ剤。
【請求項８】
ヒドロクロロチアジドを約５mgから約２００mgの量で含む、請求項６または７に記載の組合せ剤。
【請求項９】
ヒドロクロロチアジドを約５mgから約２５mgの量で含む、請求項６から８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１０】
成分(ｉ)から(iii)の２個または３個の別々の単位の形である、請求項１から９のいずれかに記載の組合せ剤を含む、複数パーツのキット。
【請求項１１】
処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の組合せ剤を投与することを含む、心血管障害の処置および／または予防方法。
【請求項１２】
心血管障害が、高血圧、心不全、例えば(急性および慢性)鬱血性心不全、病的心肥大、左室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ(不安定型であれ安定型であれ)、腎臓不全(糖尿病性および非糖尿病性)、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、続発性および二次性肺高血圧、腎臓不全状態、例えば糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク質尿、およびまた腎臓血管高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害、例えば偏頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知機能不全(例えばアルツハイマー)、緑内障、卒中、例えば肺高血圧と関連する右心室性肥大、心線維症、血圧関連脳血管疾患、腎臓、脈管構造および神経系(neural systems)の損傷、例えば腎症、脈管障害およびニューロパシーを含む末端臓器損傷および冠血管の疾患から成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
心血管障害が、(急性および慢性)鬱血性心不全および病的心肥大のような心不全から成る群から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
(ｉ)アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ)の医薬組成物、
(ii)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤の医薬組成物、および
(iii) 所望により利尿剤の医薬組成物
を、成分(ｉ)から(iii)の２個または３個の別々の単位の形で、
高血圧、心不全、例えば(急性および慢性)鬱血性心不全、病的心肥大、左室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ(不安定型であれ安定型であれ)、腎臓不全(糖尿病性および非糖尿病性)、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、続発性および二次性肺高血圧、腎臓不全状態、例えば糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク質尿、およびまた腎臓血管高血圧、糖尿病性網膜症、血管障害、例えば偏頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知機能不全(例えばアルツハイマー)、緑内障、卒中、例えば肺高血圧と関連する右心室性肥大、心線維症、血圧関連脳血管疾患、腎臓、脈管構造および神経系の損傷、例えば腎症、脈管障害およびニューロパシーを含む末端臓器損傷および冠血管の疾患、過形成から成る群から選択される状態または疾患の処置または予防のためのそれらの同時の、別々のまたは連続的使用のための指示書と共に含む、市販用包装物。
【請求項１５】
(ｉ)アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ)がバルサルタンであり；(ii)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤がＮ Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドであり；そして(iii)所望による利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項１４に記載の市販用包装物。
【請求項１６】
アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ)(ｉ)および利尿剤(iii)がCo-DIOVAN(登録商標)の形で存在する、またはアンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ)(ｉ)がDIOVAN(登録商標)の形で存在する、請求項１４または１５に記載の市販用包装物。
【請求項１７】
心血管障害の処置および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１から１０のいずれかに記載の組合せ剤、または請求項１１に記載の複数パーツのキットの使用。
【請求項１８】
心血管障害が高血圧、心不全、例えば(急性および慢性)鬱血性心不全、病的心肥大、左室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ(不安定型であれ安定型であれ)、腎臓不全(糖尿病性および非糖尿病性)、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、続発性および二次性肺高血圧、腎臓不全状態、例えば糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク質尿、およびまた腎臓血管高血圧、糖尿病性網膜症、血管障害、例えば偏頭痛の管理、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知機能不全(例えばアルツハイマー)、緑内障、卒中、例えば肺高血圧と関連する右心室性肥大、心線維症、血圧関連脳血管疾患、腎臓、脈管構造および神経系(neural systems)の損傷、例えば腎症、脈管障害およびニューロパシーを含む末端臓器損傷および冠血管の疾患から成る群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
心血管障害が、(急性および慢性)鬱血性心不全および病的心肥大のような心不全から成る群から選択される、請求項１７または１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病的心肥大および心不全を含む心血管障害の処置および／または予防に有用な有機化合物の組合せに関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンの可逆性アセチル化は、ＤＮＡへの転写因子の近接性を帰ることにより作用する遺伝子発現の主レギュレーターである。正常細胞において、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ(trasferase)は、一体となってヒストンのアセチル化レベルを制御して、バランスを維持する。ＨＤＡＣの阻害は、化アセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、これは種々の細胞応答をもたらす。
【０００３】
ＨＤＡＣの阻害剤は、癌細胞に対するそれらの治療効果について試験されている。例えば、酪酸およびフェニル酪酸ナトリウムを含むその誘導体は、インビトロでヒト結腸癌腫、白血病および網膜芽細胞腫細胞株におけるアポトーシスを誘発することが報告されている。しかしながら、酪酸およびその誘導体は、それらが急速に代謝され、非常に短いインビボ半減期を有する傾向にあるため、医薬として有用ではない。抗癌活性について広く試験されている他のＨＤＡＣの阻害剤は、トリコスタチンＡおよびトラポキシンである。トリコスタチンＡは抗真菌および抗生物質であり、哺乳動物ＨＤＡＣの可逆性阻害剤である。トラポキシンは環状テトラペプチドであり、これは哺乳動物ＨＤＡＣの不可逆性阻害剤である。トリコスタチンおよびトラポキシンがそれらの抗癌活性について試験されているが、この化合物のインビボ不安定性により、抗癌剤としてあまり適さない。
【０００４】
ＨＤＡＣの阻害剤はまた病的心肥大および心不全に対するそれらの治療的効果も試験されている。心筋細胞により発現されるホメオドメインタンパク質であるＨｏｐを過剰発現するトランスジェニックマウスは、重篤な心肥大、心線維症、および早死になる。これらの動物のＨＤＡＣ阻害剤であるトリコスタチンＡでの処置は、心肥大を予防する(Kook et al. 2003)。加えて、トリコスタチンＡはまたイソプロテレノールの注入により誘発される肥大を減弱する。
【０００５】
他方で、アンギオテンシン(Ａｎｇ)IIは、左心室(ＬＶ)リモデリングおよび心線維症において重要な役割を有する。その効果は、少なくとも一部マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)、トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦ)ベータ１、およびＳｍａｄ経路により仲介されると考えられる。近年、ＡＴ１受容体に拮抗する物質の同定に多大な努力が払われている。このような活性成分は、しばしばアンギオテンシンIIアンタゴニストまたはアンギオテンシンIIブロッカー(ＡＲＢ)と呼ばれる。ＡＴ１受容体活性阻害の結果、このようなアンタゴニストはまた、例えば、他の適応症の中でとりわけ降圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置のためにも用い得る。それ故に、アンギオテンシンIIブロッカーは、ＡＴ１受容体サブタイプに結合するが、受容体の活性化をもたらさない活性剤であると理解されている。さらなる評価が、アンギオテンシンIIブロッカーがまたより広い範囲の治療適応症に用い得ることを明らかにしている。
【０００６】
心不全(ＨＦ)の処置は４つの要素に分け得る：(１)誘発原因の除去、(２)根底原因の強制、(３)心機能低下の予防、および(４)鬱血性ＨＦ状態の制御。
【０００７】
慣習的に、ＨＦは、アルファ−アドレナリンアゴニスト、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、強心配糖体、利尿剤、ナイトレート、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プラゾシン、および種々の血管拡張剤を含む、広範囲の医薬で処置されている。
【０００８】
しかしながら、これらの全ての医薬は望ましくない副作用を有する。例えば、アルファ−アドレナリンアゴニストの使用は、末梢組織の浮腫に至る。β−アドレナリン剤の長期使用は、該医薬への漸進的な脱感作に至る。強心配糖体はＣＮＳ、およびまた消化器および呼吸器系に毒性副作用をもたらす。それらはまた催不整脈性作用を有する。利尿剤での処置は種々の副作用、例えば低ナトリウム血症、低カリウム血症、および高クロール代謝性アルカローシスに至り得る。
【０００９】
カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えばベラパミル、ジルチアゼムおよびニフェジピンの長期使用はそれらの効果を無くす。さらに、カルシウムチャネルアンタゴニストは、このような化合物が酸素消費を増加するように作用し、それが不全の心臓にさらに負荷を与えるため、これで処置されている患者の死亡率を高める。
【００１０】
故に、心筋酸素要求を高めずにＨＦを処置するための、左心室機能を改善するための、新規の、非毒性の化合物に対する要求は続いている。心収縮性に直接を刺激しない、または血圧および／または心拍数の変化のような副作用をもたらさない医薬が、これらがＨＦ患者の死亡率と関連しているため、また好ましい。
【００１１】
現在治験中の治療剤は将来有望であるように見えるが、多くの因子により、それらは現在心血管障害、特に心不全の処置にあまり適さない可能性がある。心血管障害の性質は多因性であり、一定の状況下では、異なる作用機序を有する治療剤が組み合わされている。しかしながら、異なる作用機序を有する薬剤の何らかの組合せを考えるだけでは、必ずしも有利な効果を有する医薬組合せには至らない。従って、心血管障害の処置のための、有害な副作用が少ない、より有効な治療、特に組合せ治療を同定する緊急の必要性がある。
【００１２】
故に、病的心肥大を処置および／または予防し、そして心不全および死に至る生化学的過程を軽減または逆転させるのに適する組合せ剤および医薬組成物のさらなる開発の強い要求が存在する。
【発明の開示】
【００１３】
故に、本発明は、さらに
(ｉ)アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ)または薬学的に許容されるその塩、および
(ii)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む組合せ剤に関する。
【００１４】
以下に挙げるのは、本発明の特定の局面を記載するためにここで使用する種々の付加的用語の定義である。しかしながら、ここで使用する定義は当分野で一般的に既知のもの、例えば、高血圧、心不全およびアテローム性動脈硬化症の定義であり、それらの用語が特定の場合に他に限定されていない限り、本明細書を通してそれが使用されている限り適用される。
【００１５】
用語“予防”は、ここに記載の状態の発症を予防するために健康患者に予防的に投与することを意味する。さらに、用語“予防”は、処置すべき状態の前段階にある患者への予防的投与を意味する。
【００１６】
ここで使用する用語“発症遅延”は、処置すべき状態の前段階にある患者であって、その患者は対応する状態の前形態にあることが診断されている患者への投与を意味する。
【００１７】
用語“処置”は、疾患、状態または障害と戦う目的での患者の管理およびケアと理解される。
【００１８】
用語“治療的有効量”は、研究者または医師により調べられている組織、系または動物(ヒトを含む)の望む生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または治療剤の量を意味する。
【００１９】
ここで使用する用語“相乗的”は、本発明の方法、組合せ剤および医薬組成物で達成される効果が、本発明の活性成分を別々に含む個々の方法および組成物で得られる効果の合計より大きいことを意味する。
【００２０】
用語“温血動物”または“患者”はここでは交換可能に使用され、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物を含み、これに限定されない。好ましい哺乳動物はヒトである。
【００２１】
用語“薬学的に許容される塩”は、当分野で既知の方法に従い製造され得る、医薬産業で一般的に使用されている非毒性塩を意味する。
【００２２】
用語“２型糖尿病”は、高血圧を伴う２型糖尿病を含み、膵臓が、膵臓ベータ細胞機能の障害のために十分なインスリンを分泌しないおよび／またはインスリンの産生に対する不感受性がある(インスリン抵抗性)疾患を意味する。典型的に、空腹時血漿グルコースは１２６mg／dL未満であり、一方、前糖尿病は、例えば、以下の状態の一つにより特徴付けられる状態である：空腹時グルコース障害(１１０−１２５mg／dL)および耐糖能障害(１２６mg／dL未満の空腹時グルコースレベルおよび１４０mg／dL〜１９９mg／dLの食後グルコースレベル)。２型真性糖尿病は高血圧を伴うか伴わなくてよい。真性糖尿病は、例えば、アフリカ系アメリカ人、ラテン系／スペイン系アメリカ人、ネイティブ・アメリカン、アジア系アメリカ人および太平洋諸島住民において頻繁に発症する。インスリン抵抗性のマーカーは、ＨｂＡ１Ｃ、ＨＯＭＡ  ＩＲ、計測用コラーゲンフラグメント、尿中ＴＧＦ−□、ＰＡＩ−１およびプロレニンを含む。
【００２３】
用語“高血圧”は、血管中の血液の圧力が、それが体内を循環するのに正常よりも高い状態を意味する。長期間収縮期圧が１５０mmHgを超えるまたは拡張期圧が９０mmHgを超えると、体に損傷が起こる。例えば、高い収縮期圧はどこかの血管を破る可能性があり、それが脳で起こったとき、卒中となる。高血圧はまた血管の肥厚化および狭窄ももたらし得て、それは最終的にアテローム性動脈硬化症に至る。
【００２４】
用語“重症高血圧”は、≧１８０mmHgの収縮期血圧および≧１１０mmHgの拡張期血圧により特徴付けられる高血圧を意味する。
【００２５】
用語“肺高血圧”(ＰＨ)は、例えば、配に血液を供給する小血管の収縮または締め付けのために、肺動脈が≦２５／１０の正常レベルを超えて上がる肺の血管障害(とりわけ続発性および二次性ＰＨ)を意味する。ＷＨＯによると、ＰＨは５つのカテゴリーに分類できる：肺動脈高血圧(ＰＡＨ)(既知原因がなく発症するＰＨは原発性肺高血圧と呼び、一方、二次性ＰＨは、例えば、気腫；気管支炎；コラーゲン血管疾患、例えば強皮症、クレスト症候群または全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)から選択される状態が原因である)；呼吸器系の障害と関連するＰＨ；慢性血栓性または塞栓性疾患が原因のＰＨ；肺血管に直接影響する障害が原因のＰＨ；および肺静脈高血圧(ＰＶＨ)。
【００２６】
用語“悪性高血圧”は、乳頭浮腫と呼ばれる眼の後の視神経の腫脹を伴う非常に高い血圧として定義される(グレートIV  Keith-Wagner  高血圧性網膜症)。これはまた小児の悪性ＨＴＮを含む。
【００２７】
用語“孤立性収縮期高血圧”は、≧１４０mmHgの収縮期血圧および＜９０mmHgの拡張期血圧により特徴付けられる高血圧である。
用語“家族性異脂肪血症性高血圧”は、混合型異脂肪血症性障害により特徴付けられる。バイオマーカーは、酸化ＬＤＬ、ＨＤＬ、グルタチオンおよびホモシステインＬＰａを含む。
【００２８】
用語“腎血管高血圧”(腎臓動脈狭窄)は、腎臓動脈の狭窄が顕著であり、それが腎臓から出されるシグナルに由来する血圧の上昇をもたらす状態を意味する。バイオマーカーはレニン、ＰＲＡおよびプロレニンを含む。
【００２９】
高血圧を伴うまたは伴わない“内皮機能不全”なる用語は、血管の正常な拡張が、内皮由来冠拡張因子の欠如により障害されている状態を意味する。バイオマーカーはＣＲＰ、ＩＬ６、ＥＴ１、ＢＩＧ−ＥＴ１、ＶＣＡＭおよびＩＣＡＭを含む。ＭＩ後生存バイオマーカーはＢＮＰおよびプロコラーゲン因子を含む。
【００３０】
用語“拡張期機能不全”は、心臓筋肉(心筋)の異常な機械的特性を意味し、駆出率が正常でも低下していても、そして患者が症候性であれ無症候性であれ、異常左心室(ＬＶ)拡張期伸展性、充満障害、および緩和の減速または遅延を含む。無症候性拡張期機能不全は、正常駆出率およびＬＶ充満の異常エコー・ドップラーパターンの無症候性患者を意味し、これは、例えば、高血圧性心臓疾患の患者でしばしば見られる。それ故に、高血圧性左心室性肥大ならびに心エコー図が正常駆出率および異常左心室性充満を示す無症候性患者は、拡張期機能不全と言うことができる。このような患者が、労作不耐性および呼吸困難の症状を示すならば、とりわけ静脈鬱血および肺浮腫の証拠があるならば、用語拡張期心不全を使用するのにより適するであろう。この用語は、ＬＶ収縮期機能不全を有する無症候性および症候性患者において使用されるものが同等であり、症状があるかないかに係わらず、ＬＶ機能不全の全患者を含む異常生理的、診断的、および治療的フレームワークの使用を容易にする(William H. Gaasch and Michael R. Zile, Annu. Rev. Med. 55:373-94, 2004;Gerard P. Aurigemma, William H. Gaasch, N. Engl. J. Med. 351:1097-105, 2004)。
【００３１】
用語“心線維症”は、コラーゲンおよび他の細胞外マトリクスタンパク質の、これらのタンパク質の産生増加または分解減少による、異常に高い蓄積として定義される。バイオマーカーはＢＮＰ、プロコラーゲン因子、ＬＶＨ、ＡＧＥ  ＲＡＧＥおよびＣＡＧＥを含む。
【００３２】
用語“末梢血管疾患”(ＰＶＤ)は、末梢血管の損傷または機能不全を意味する。２タイプの末梢血管疾患がある：障害された末梢動脈を意味する末梢動脈疾患(ＰＡＤ)および足関節・上腕血圧指数により測定できる末梢静脈障害。ＰＡＤは、プラークの漸進的な形成により動脈が進行性に硬化および狭窄する状態であり、そして、身体の心臓の外の血管、例えば動脈、静脈および毛細血管に影響する状態を意味する。これはまた末梢静脈障害としても既知である。
【００３３】
用語“アテローム性動脈硬化症”は、ギリシャ語athero(オートミールまたはペーストを意味する)およびsclerosis(硬化)から来た。脂肪物質、コレステロール、細胞性老廃物、カルシウムおよび他の物質の沈着物が動脈の内張りに構築される過程の名称である。この構築物はプラークと呼ばれる。それは通常大きなおよび中程度の動脈に影響する。動脈の幾分かの硬化が、人間の老化に伴いしばしば起こる。プラークは、動脈を流れる血流を著しく減少させるのに十分大きく成長し得る。しかし損傷のほとんどは、それが脆くなり、破裂したときに起こる。破裂したプラークは、血栓形成の原因となり、それが血流を遮断するか、または破裂して体の他の部分に移動し得る。いずれかが起こり、心臓に供給される血管が遮断されると、それが心臓発作の原因となる。それが、脳に供給される血管を遮断すると、卒中の原因となる。そして、腕や足への血液供給が低下したならば、それは歩行困難および最終的に壊疽を起こし得る。
【００３４】
用語“冠血管動脈疾患”(ＣＡＤ)はまた、プラークの漸進的な形成により動脈が進行性に硬化および狭窄する状態であり、心臓内の動脈のような血管に影響する状態を意味する。ＣＡＤは、酸素に富む血液を心臓筋肉に供給する３個の小動脈で起こるアテローム性動脈硬化症の特定の形である。バイオマーカーはＣＰＫおよびトロポニンを含む。
【００３５】
用語“脳血管疾患”は、卒中状態、例えば塞栓性および血栓性卒中；大血管血栓症および小血管疾患；および出血性卒中を含む。
【００３６】
用語“塞栓性卒中”は、血栓が血流を介して脳に輸送されるときの、例えば、心臓における血栓の形成により特徴付けられる。これは小血管の遮断に至り得て、卒中をもたらす。
【００３７】
用語“血栓性卒中”は、脳に血液を供給する１個以上の動脈の遮断により血流が障害されたときの状態を意味する。この過程は通常血栓性卒中の原因である血栓症に至る。バイオマーカーはＰＡＩ  １、ＴＰＡおよび血小板機能を含む。
【００３８】
用語“メタボリック症候群”(症候群Ｘ)は、以下の基準の３個以上を満たす総合的な状態を意味する：
１. 腹部肥満：ウェスト男性で＞１０２cm、および女性で＞８８cm；
２. 高トリグリセリド血症：＞１５０mg／dL(１.６９５mmol／Ｌ)；
３. 低ＨＤＬコレステロール：男性で＜４０mg／dL(１.０３６mmol／Ｌ)、および女性で＜５０mg／dL(１.２９５mmol／Ｌ)；
４. 高血圧：＞１３０／８５mmHg；および
５. 高空腹時グルコース：＞１１０mg／dL(＞６.１mmol／Ｌ)。
【００３９】
メタボリック症候群はまた以下の基準の３個以上によりまた特徴付けられ得る：トリグリセリド＞１５０mg／dL、収縮期血圧(ＢＰ)≧１３０mmHgまたは拡張期ＢＰ≧８５mmHg、または抗高血圧処置中、高密度リポタンパク質コレステロール＜４０mg／dL、空腹時血糖(ＦＢＳ)＞１１０mg／dL、および肥満指数(ＢＭＩ)＞２８.８kg／ｍ２。
【００４０】
メタボリック症候群はまた糖尿病、耐糖能障害、空腹時グルコース障害、またはインスリン抵抗性に加えて、以下の２個以上の異常により特徴付けられる：
１. 高血圧：≧１６０／９０mmHg；
２. 高脂血症：トリグリセリド濃度≧１５０mg／dL(１.６９５mmol／Ｌ)および／またはＨＤＬコレステロール男性＜３５mg／dL(０.９mmol／Ｌ)、および女性＜３９mg／dL(１.０mmol／Ｌ)；
３. 中心肥満：ウェスト対ヒップ比男性で＞０.９０、および女性で＞０.８５および／またはＢＭＩ＞３０kg／ｍ２；および
４. 微量アルブミン尿：尿アルブミン排泄速度≧２０μg／分またはアルブミン対クレアチニン比≧２０mg／ｇ。バイオマーカーはタンパク質尿、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−αおよびアディポネクチンを含む。
バイオマーカーはＬＤＬ、ＨＤＬおよび全内皮機能不全マーカーを含む。
【００４１】
用語“心房細動”(ＡＦ)は、不整なまたは速い心拍のタイプを意味し、これは血液が心臓に集まる原因となり得て、恐らく血栓を形成し、それが脳に輸送され得て、卒中を起こし得る。
【００４２】
用語“腎臓不全”、例えば、慢性腎臓不全；は、例えば、タンパク質尿および／または血漿クレアチニン濃度のわずかな上昇(１０６−１７７mmol／Ｌは１.２−２.０mg／dLに対応する)により特徴付けられる。
【００４３】
用語“糸球体腎炎”はネフローゼ症候群、高血圧および腎臓機能低下、巣状、分節性糸球体腎炎、微小変化型腎症、狼瘡腎炎、ストレプトコッカス感染後ＧＮおよびＩｇＡ腎症と関連し得る状態を意味する。
【００４４】
用語“ネフローゼ症候群”は、大量のタンパク質尿、浮腫および中枢神経系(ＣＮＳ)異常を含む状態の合併症を意味する。バイオマーカーは、尿タンパク質排泄を含む。
【００４５】
用語“プラーク安定化”は、繊維性キャップの薄化／破裂、平滑筋細胞損失および炎症性細胞蓄積の防止によりプラークの危険性を低下させることを意味する。
【００４６】
用語“腎臓線維症”は、腎臓機能損失に至るコラーゲンおよび他の細胞外マトリクスタンパク質の異常蓄積を意味する。バイオマーカーは、尿中のコラーゲンフラグメントおよびＴＧＦ−βを含む。
【００４７】
用語“末期腎臓疾患”(ＥＳＲＤ)は、透析または腎臓移植が必要な程度までの腎臓機能の損失を意味する。バイオマーカーは、糸球体濾過率およびクレアチニンクリアランスを意味する。
【００４８】
用語“多嚢胞性腎臓疾患”(ＰＫＤ)は、腎臓中の多数の嚢胞の増殖により特徴付けられる遺伝的障害である。ＰＫＤ嚢胞は腎臓の質量を徐々に減少させ、腎臓機能を低下させ、そして腎臓不全に至り得る。ＰＫＤは、常染色体優性遺伝ＰＫＤおよび常染色体劣性遺伝ＰＫＤである２種の大きな遺伝形態として分類でき、一方で非遺伝性ＰＫＤは、公選制嚢胞腎臓疾患と呼ばれる。バイオマーカーは、非侵襲性造影による腎嚢胞の減少を含む。
【００４９】
鬱血性心不全(ＣＨＦ)、または心不全(ＨＦ)は、心臓が体中に適切に血液をポンプ輸送できないおよび／または血液が肺に“逆流”することを防止できない全ての状態を記載するために使用する用語である。これらの状態は、息切れ(呼吸困難)、疲労、弱化、および足および時々腹部の腫脹(浮腫)のような症状の原因となる状態である。
【００５０】
鬱血性心不全は、その病因にかかわらず、心臓の左および／または右心室の心筋組織の弱化およびその結果の全身および／または肺系への血液のポンプ輸送および循環の困難により特徴付けられる。心筋組織弱化は、典型的に循環性および神経液性変化と関連し、それは末梢組織および臓器への血液および酸素の十分な供給の不全をもたらす。結果としての変化のいくつかは、高い肺および全身血圧、低い心拍出量、高い血管抵抗性ならびに末梢および肺浮腫を含む。鬱血性心不全は、さらに運動時、休息時、または発作性夜間呼吸困難のいずれかの息切れとしても現れ得る。処置しないと、鬱血性心不全は死に至り得る。
【００５１】
心不全はまた収縮期または拡張期、高拍出量または低拍出量、急性または慢性、右側または左側、および前方または後方としても記載し得る。これらの記載はしばしば、特に患者の経過の初期における臨床設定において有用であるが、慢性ＨＦの後期においてそれらの間の差異は不鮮明となる。
【００５２】
収縮期対拡張期不全：ＨＦのこれら二つの形態の間の差異は、主要な異常が、心室が正常に収縮し、十分な血液を排出することができないか(収縮期不全)、または正常に弛緩および／または充満することができない(拡張期不全)ことに関する。
【００５３】
高拍出量対低拍出量心不全：これは、ＨＦの患者を低心拍出量、すなわち、低拍出量ＨＦ、および上昇した心拍出量、すなわち、高拍出量ＨＦに分類するときに有用である。
【００５４】
急性対慢性心不全：急性ＨＦのプロトタイプは、その前は完全に健康であった患者の突然の大きな心筋梗塞または心バルブの破壊である。慢性ＨＦは、典型的に、ゆっくり発症または進行する拡張型心筋症または多弁性心臓疾患の患者で観察される。急性ＨＦは、通常収縮期が優勢であり、心拍出量の突然の低下が末梢浮腫のない低血圧をしばしばもたらす。対照的に、慢性ＨＦにおいて、動脈圧は通常経過中の非常に後期まで良好に維持されているが、しばしば浮腫の蓄積がある。
【００５５】
右側対左型心不全：ＨＦの多くの臨床的顕在化は、一方または両方の心室の後方への過剰な体液の蓄積によりもたらされる。この体液は通常、最初に影響を受ける心室の上流(後方)に位置する。
【００５６】
後方対前方心不全：長年、ＨＦによりもたらされる臨床的顕在化の機構の問題について論争が起こっている。後方および前方ＨＦの間の決定的な差異は、両方の機構がほとんどのＨＦ患者で様々な程度で働いているように見えるため、(右側および左側ＨＦの決定的差異と同様)人為的である。
【００５７】
アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ)または薬学的に許容されるその塩およびヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤または薬学的に許容されるその塩の“組合せ剤”なる用語は、これらの成分が一緒に一つの医薬組成物としてまたは同じ、単位性の投与形態の一部として投与できることを意味する。組合せ剤は、またアンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ)または薬学的に許容されるその塩およびヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤または薬学的に許容されるその塩を、別々に、しかし、同じ治療レジメンの一部として投与することを含む。これらの成分は、別々に投与するとき、必ずしも本質的に同時に投与する必要はないが、そう望むのであればそうしてよい。それ故に、組合せ剤はまた、例えば、別々の製剤または投与形態としてのアンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ)または薬学的に許容されるその塩およびヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤または薬学的に許容されるその塩の、しかし同時の投与も意味する。組合せ剤はまた異なる時点で、任意の順番の別々の投与も含む。
【００５８】
本発明の組合せ剤において用い得る適当なアンギオテンシンII受容体ブロッカーは、種々の構造特性を有するＡＴ１受容体アンタゴニストを含み、好ましいのは非ペプチド構造を有するものである。例えば、バルサルタン(ＥＰ４４３９８３)、ロサルタン(ＥＰ２５３３１０)、カンデサルタン(ＥＰ４５９１３６)、エプロサルタン(ＥＰ４０３１５９)、イルベサルタン(ＥＰ４５４５１１)、オルメサルタン(ＥＰ５０３７８５)、タソサルタン(ＥＰ５３９０８６)、テルミサルタン(ＥＰ５２２３１４)、サプリサルタン、式
【化１】
2009532498.tif 000002
のＥ−４１７７と名付けられた化合物、以下の式
【化２】
2009532498.tif 000003
のＳＣ−５２４５８と名付けられた化合物、および式
【化３】
2009532498.tif 000004
の化合物ＺＤ−８７３１と名付けられた化合物、または、いずれの場合も、薬学的に許容されるそれらの塩から成る群から選択される化合物を特に記載し得る。
【００５９】
好ましいＡＴ１受容体アンタゴニストは、上市されているそのような薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタン、または薬学的に許容されるその塩である。
【００６０】
本発明の組合せ剤において用い得る適当なヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤は、腫瘍学において開発されているまたは開発中のＨＤＡＣ阻害剤を含む。例えば、ＥＰ−Ａ−００３０２３４９に開示のような、構造式
【化４】
2009532498.tif 000005
を有するＡＮ−９[ピバロイルオキシメチルブチレート、Pivanex(登録商標)]；ＥＰ−Ａ−００３５２６４６に開示のような、構造式
【化５】
2009532498.tif 000006
を有するＦＫ−２２８；ＷＯ２０００１１８１７１に開示のような、構造式
【化６】
2009532498.tif 000007
を有するスベロイルアニリドヒドロキサム酸(“ＳＡＨＡ”)；ＵＳ−Ａ−０６５４１６６１に開示のような、構造式
【化７】
2009532498.tif 000008
を有するＭＧＣＤ−０１０３；構造式
【化８】
2009532498.tif 000009
を有するＭＳ  ２７２７５；構造式
【化９】
2009532498.tif 000010
を有するピロキサミド；ＤＥ０３６１３５７１、ＷＯ２００００１８３９３またはＷＯ２０００１３４１３１に開示のような、構造式
【化１０】
2009532498.tif 000011
を有するタセジナリン；およびＷＯ２０００２３０８７９およびＵＳ０６８８８０２７に開示のような、構造式
【化１１】
2009532498.tif 000012
を有するＰＸＤ−１０１；
【００６１】
またはＷＯ２００２２２５７７に開示のような式(Ｉ)
【化１２】
2009532498.tif 000013
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロ、または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル(とりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、このメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、または以下でアルキル置換基について記載の１個以上の置換基で置換されている)であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、(好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ)、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、そして独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノ、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８、またはＲ２は、それが結合している窒素と一体となり、そしてＲ３は、それが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環式環を形成でき；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、混合アリールおよび非アリール多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、および混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、そして独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は所望によりそして独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、そして独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル、２−フェニルエテニル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３、Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えばＣ(Ｏ)ＣＨ３、およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、そして独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非アリール多環、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、そして独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となってＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０から６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択される化合物を特に記載し得る。
【００６２】
適当である限り、非置換は置換基がないかまたは唯一の置換基が水素であることを意味する。
ハロ置換基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロから選択される。
【００６３】
アルキル置換基は、特記されない限り、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む。適当な直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等を含む。特記されない限り、アルキル置換基は、非置換アルキル基および、不飽和(すなわち１個以上の二重または三重Ｃ−Ｃ結合がある)、アシル、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびＯＲ１５、例えば、アルコキシを含む１個以上の適当な置換基で置換されているアルキル基の両方を含む。アルキル基のための好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノ、およびアミノアルキルを含む。
【００６４】
シクロアルキル置換基は、特記されない限り、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。特記されない限り、シクロアルキル置換基は、非置換シクロアルキル基および、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノ、およびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む、１個以上の適当な置換基で置換されているシクロアルキル基の両方を含む。シクロアルキル基のための好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００６５】
アルキルおよびシクロアルキル置換基の上記記載は、他の置換基、例えば限定しないが、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基等のアルキル部分にも適用する。
【００６６】
ヘテロシクロアルキル置換基は、窒素、硫黄、酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜９員脂肪族環、例えば４〜７員脂肪族環を含む。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１,３−ジアザパン、１,４−ジアザパン、１,４−オキサゼパン、および１,４−オキサチアパンを含む。特記されない限り、この環は非置換であるか、または炭素原子をＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ハロ、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個以上の適当な置換基で置換されている。特記されない限り、窒素ヘテロ原子は、非置換であるか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルで置換されている。
【００６７】
シクロアルキルアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−シクロアルキル(ここで、ｎ５は１−６の数字である)の化合物を含む。適当なアルキルシクロアルキル置換基は、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル等を含む。このような置換基は、非置換であるか、またはアルキル部分またはシクロアルキル部分を、アルキルおよびシクロアルキルについて上に挙げたものを含む適当な置換基で置換されている。
【００６８】
アリール置換基は、非置換フェニルおよび、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、Ｏ(ＣＯ)アルキル、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個以上の適当な置換基で置換されているフェニルを含む。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アルコキシ、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアミノスルホニルを含む。適当なアリール基の例は、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルを含む。
【００６９】
芳香族性多環は、ナフチル、およびＣ１−Ｃ６アルキル、アルキルシクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個以上の適当な置換基で置換されているナフチルを含む。
【００７０】
ヘテロアリール置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜７員芳香環を含む。典型的ヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジン等を含む。特記されない限り、ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子上をアルキルおよび上記で同定したアルキル置換基、および他のヘテロアリール置換基を含む１個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、例えばＲ１３で置換されており；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００７１】
アリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−アリール、−(ＣＨ２)ｎ５−１−(ＣＨアリール)−(ＣＨ２)ｎ５−アリールまたは−(ＣＨ２)ｎ５−１ＣＨ(アリール)(アリール)(ここで、アリールおよびｎ５は上記で定義の通り)の基を含む。このようなアリールアルキル置換基は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５,５−ジメチル−３−フェニルペンチル等を含む。アリールアルキル置換基は非置換であるか、またはアルキル部分またはアリール部分または両方を、アルキルおよびアリール置換基について上記の通り置換されている。
【００７２】
ヘテロアリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールおよびｎ５は上記で定義の通りである)の基であり、そして架橋基がヘテロアリール部分の炭素または窒素に連結している)、例えば２−、３−または４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチル、およびピロリルブチルを含む。ヘテロアリール置換基は非置換であるか、またはヘテロアリールおよびアルキル置換基について上記の通り置換されている。
【００７３】
アミノアシル置換基は、式−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｈ)(ＮＲ１３Ｒ１４)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ５(ここで、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ５は上記で定義の通りである)の基を含む。適当なアミノアシル置換基は、天然および非天然アミノ酸、例えばグリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リシニル、Ｄ−またはＬ−ホモセリニル、４−アミノブチリックアシル、±−３−アミン−４−ヘキセノイルを含む。
【００７４】
非芳香族性多環置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで、各環は４−９員であり得て、そして各環は０個、１個またはそれ以上の二重および／または三重結合を含み得る。非芳香族性多環の適当な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテン、ペルヒドロベンゾ−[ｆ]−アズレンを含む。このような置換基は、非置換であるか、またはシクロアルキル基について上記の通り置換されている。
【００７５】
混合アリールおよび非アリール多環置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで、各環は４−９員であり得て、少なくとも１個の環が芳香族性である。混合アリールおよび非アリール多環の適当な例は、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロ(hdydro)アントラセン、９Ｈフルオレンを含む。このような置換基は、非置換であるか、またはニトロでまたはシクロアルキル基について上記の通り置換されている。
【００７６】
ポリヘテロアリール置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで各環は独立して５または６員であり得て、縮合環系が芳香族性であるように、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含む。ポリヘテロアリール環系の適当な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリン等を含む。特記されない限り、ポリヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、アルキルおよび上記で同定したアルキル置換基および式−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈの置換基を含む１個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えばＲ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００７７】
非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで、各環がＯ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、そして０個または１個以上のＣ−Ｃ二重または三重結合を含む４−９員であり得る。非芳香族性ポリヘテロ環の適当な例は、ヘキシトール、ｃｉｓ−ペルヒドロ−シクロヘプタ[ｂ]ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ[ｆ][１,４]オキサゼピニル、２,８−ジオキサビシクロ[３.３.０]オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ[３,２−ｂ]チオフェン、ペルヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ[ｂ,ｅ]ピランを含む。特記されない限り、非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、アルキルおよび上記で同定したアルキル置換基を含む、１個以上の置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えばＲ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００７８】
混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで各環が、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−９員であり得て、少なくとも１個の環が芳香族性でなければならない。混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環の適当な例は、２,３−ジヒドロインドール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、５,１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、１,２−ジヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン、１,５−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]ジアゼピン−４−オン、１,２,３,４,６,１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｂ]ピリド[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン−５−オンを含む。特記されない限り、混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環式置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび上記で同定したアルキル置換基を含む、１個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えばＲ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００７９】
アミノ置換基は、１級、２級および３級アミンおよび塩形で、４級アミンを含む。アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノ等を含む。
【００８０】
スルホニル置換基はアルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えばメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシル等を含む。
アシル置換基は、式−Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−ＯＣ(Ｏ)−Ｗ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４(ここで、ＷはＲ１６、Ｈまたはシクロアルキルアルキルである)を含む。
【００８１】
アシルアミノ置換基は、式−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗ、および−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−ＮＨＯＨ(ここで、Ｒ１２およびＷは上記で定義の通り)の置換基を含む。
Ｒ２置換基ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−は、式
【化１３】
2009532498.tif 000014
の基である。
【００８２】
好ましい各々の置換基は、以下を含む：
Ｒ１がＨ、ハロ、または直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、そして独立してＨ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、混合アリールおよび非アリール多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、および混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３が、同一または異なり、そして独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は非置換であるか、または独立してＲ３および／またはＲ４で置換されており；
ＸおよびＹが、同一または異なり、そして独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７が、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８が、Ｈ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１が、同一または異なり、そして独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４が、同一または異なり、そして独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され；
Ｒ１５が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍが、０から６から選択される整数であり；そして
ＺがＯ、ＮＲ１３、Ｓ、Ｓ(Ｏ)から選択される。
【００８３】
有用な式(Ｉ)の化合物は、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、およびＲ４の各々がＨである化合物、ｎ２およびｎ３の一方が０であり、そして他方が１である化合物、とりわけＲ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである化合物を含む。
【００８４】
一つの適当なヒドロキサメート化合物群は、式Ｉａ：
【化１４】
2009532498.tif 000015
〔式中、
ｎ４は０−３であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５’はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、混合アリールおよび非アリール多環、ポリヘテロアリール、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環である。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００８５】
他の適当なヒドロキサメート化合物群は、式Ｉａ：
【化１５】
2009532498.tif 000016
〔式中、
ｎ４は０−３であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５’はアリール、アリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、および混合アリールおよび非アリール多環；とりわけアリール、例えばｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニル、例えばｐ−メトキシフェニル、およびｐ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニル；およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト、メタもしくはパラ−フルオロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−クロロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−モノ、ジまたはトリ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルベンジル、例えばオルト、メタもしくはパラ−メトキシベンジル、ｍ,ｐ−ジエトキシベンジル、ｏ,ｍ,ｐ−トリメトキシベンジル、およびオルト、メタもしくはパラ−モノ、ジまたはトリＣ１−Ｃ４−アルキルフェニル、例えばｐ−メチル、ｍ,ｍ−ジエチルフェニルである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００８６】
他の興味深い群は式Ｉｂ：
【化１６】
2009532498.tif 000017
〔式中、
Ｒ２’はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、(ＣＨ２)２−４ＯＲ２１から選択され、ここで、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピル、およびｉ−プロピルであり、そして
Ｒ５”は非置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イル、または置換１Ｈ−インドール−３−イル、例えば５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルまたは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００８７】
他の興味深いヒドロキサメート化合物群は、式(Ｉｃ)
【化１７】
2009532498.tif 000018
〔式中、
Ｚ１含有環は芳香族性または非芳香族性であり、この非芳香環は飽和または不飽和であり、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり、
Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３または４−ＣＦ３で置換されているフェニル、またはヘテロアリール、例えば２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり；
Ａ１はＨ、Ｃ１−Ｃ−６アルキル、−ＯＲ１９、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロ、またはヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)および−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
ｖは０、１または２であり、
ｐは０−３であり、そして
ｑは１−５であり、そしてｒは０であるか、または
ｑは０であり、そしてｒは１−５である。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
【００８８】
とりわけ有用な式(Ｉｃ)の化合物は、Ｒ２がＨ、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｐが１−３である化合物、とりわけＲ１がＨである化合物；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各Ｈであり、そしてｑが１−３およびｒが０であるかまたはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物、とりわけＺ１がＮ−Ｒ２０である化合物である。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑおよびｒの合計は好ましくは１である。
【００８９】
他の興味深いヒドロキサメート化合物群は、式(Ｉｄ)
【化１８】
2009532498.tif 000019
〔式中、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり、
Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば、非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３または４−ＣＦ３で置換されているフェニル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)である、
Ａ１は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ−６アルキル、−ＯＲ１９、またはハロである、１個、２個または３個の置換基であり、
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
ｐは０−３であり、そして
ｑは１−５であり、そしてｒは０であるか、または
ｑは０であり、そしてｒは１−５である。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
【００９０】
とりわけ有用な式(Ｉｄ)の化合物は、Ｒ２がＨ、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ｐが１−３である化合物、とりわけＲ１がＨである化合物；例えばＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各Ｈであり、そしてｑが１−３であり、そしてｒが０であるか、またはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物である。これらの化合物の中で、Ｒ２が好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑおよびｒの合計が、好ましくは１である。
【００９１】
本発明は、さらに、式(Ｉｅ)
【化１９】
2009532498.tif 000020
の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。可変置換基は上記で定義の通りである。
【００９２】
とりわけ有用な式(Ｉｅ)の化合物は、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、非置換フェニル、パラ位を置換されているフェニル、またはヘテロアリール(例えば、ピリジル)環である化合物である。
【００９３】
他の有用な式(Ｉｅ)の化合物の群は、Ｒ２がＨ、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｐが１−３である化合物、とりわけＲ１がＨである化合物；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各Ｈであり、そしてｑが１−３であり、そしてｒが０であるかまたはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物である。これらの化合物の中で、Ｒ２が好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑおよびｒの合計が、好ましくは１である。
【００９４】
他の有用な式(Ｉｅ)の化合物の群は、Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニル、または２−、３−または４−ピリジルであり、ここで、該２−フラニル、２−チオフェニルおよび２−、３−または４−ピリジル置換基は、非置換であるか、またはヘテロアリール環について上記の通り置換されており；Ｒ２がＨ、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｐが１−３である化合物；とりわけＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各Ｈであり、そしてｑが１−３であり、そしてｒが０であるまたはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物である。これらの化合物の中で、Ｒ２が好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑおよびｒの合計が、好ましくは１である。
【００９５】
Ｒ２０がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、とりわけＨである式(Ｉｅ)の化合物は、上記の式(Ｉｅ)の化合物の下位群の各々の重要なメンバーである。
【００９６】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるそれらの塩は、重要な式(Ｉｅ)の化合物である。
【００９７】
適切なのはまた式(Ｉｆ)：
【化２０】
2009532498.tif 000021
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。可変置換基は上記で定義の通りである。
【００９８】
有用な式(Ｉｆ)の化合物は、Ｒ２がＨ、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ｐが１−３である化合物、とりわけＲ１がＨである化合物；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各Ｈであり、そして、ｑが１−３であり、そしてｒが０であるか、またはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物である。これらの化合物の中で、Ｒ２が好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑおよびｒの合計が、好ましくは１である。
【００９９】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩は重要な式(Ｉｆ)の化合物である。
【０１００】
ＷＯ０２／２２５７７の範囲内の２個の好ましい化合物は、式(II)
【化２１】
2009532498.tif 000022
のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩、および以下の式(III)
【化２２】
2009532498.tif 000023
のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１０１】
ＨＤＡＣ阻害剤の最も好ましい例は、ＭＧＣＤ−０１０３、ＭＳ２７２７５、タセジナリンおよび式(Ｉ)の化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【０１０２】
本発明の組合せ剤は、さらに(iii)利尿剤または薬学的に許容されるその塩を含み得る。利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、およびクロロサリドン(chlorothalidon)から成る群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましい利尿剤はヒドロクロロチアジドである。さらに、利尿剤は、アミロライドまたはトリアムテレン(triameterine)、または薬学的に許容されるそれらの塩のようなカリウム保持性利尿剤である。
【０１０３】
上記の通り、組み合わせるべき化合物はその薬学的に許容される塩で存在し得る。これらの化合物が、例えば少なくとも１個の、アミノ基のような塩基性中心を有するとき、それらはその酸付加塩を形成できる。同様に、少なくとも１個の酸基(例えばＣＯＯＨ)を有する化合物は、塩基と塩を形成できる。対応する分子内塩も、化合物が、例えば、カルボキシおよびアミノ基の両方を有するならばさらに形成できる。対応する活性成分または薬学的に許容される塩はまた溶媒和物、例えば水和物または、例えばそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含む形でも使用できる。
【０１０４】
好ましいのは、(ｉ)アンギオテンシンIIブロッカー、例えば、バルサルタン、または薬学的に許容されるその塩；および(ii)ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩を含む、本発明の組合せ剤である。
【０１０５】
好ましいのはまた、(ｉ)アンギオテンシンIIブロッカー、例えば、バルサルタン、または薬学的に許容されるその塩；(ii)ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩；および(iii)利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジドを含む、本発明の組合せ剤である。
【０１０６】
さらに、本発明は、
(ｉ)アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ)または薬学的に許容されるその塩、および
(ii)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤または薬学的に許容されるその塩；
および薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物を提供する。
【０１０７】
上記の通り、(ｉ)アンギオテンシンIIブロッカー、例えば、バルサルタン、または薬学的に許容されるその塩；(ii)ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩；および所望により(iii)利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジドを医薬組成物として併用投与して良い。これらの成分は、一体となって任意の慣用の投与形で、通常、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に投与し得る。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば経口または直腸、経皮および非経腸投与に適するものである。経口投与のために、(ｉ)アンギオテンシンIIブロッカー、例えば、バルサルタン、または薬学的に許容されるその塩；(ii)ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩；および所望により(iii)利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジドを含む医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末、マイクロエマルジョン、単位用量パケット等の形を取り得る。好ましいのは、活性成分を：ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)平滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；望むならばｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。注射可能組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【０１０９】
該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含み得る。該組成物は、慣用の混合、造粒またはコーティング法に各々従い製造し、そして約０.１−９０％、好ましくは約１−８０％の活性成分を含む。
【０１１０】
活性成分の投与量は、種々の因子、例えば投与の形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態に依存し得る。
本発明の組合せ剤または医薬組成物の活性成分の好ましい量は、治療的有効量、とりわけ市販されている量である。
【０１１１】
通常、経口投与の場合、大凡約１mgから約３６０mgの１日量が、例えば、体重約７５kgの患者について概算される。例えば、アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンは、適当な投与単位形、例えば、カプセルまたは錠剤の形で供給され、治療的有効量のアンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、約２０から約３２０mgの例えばバルサルタンを含み、それを患者に適用し得る。活性成分の適用は、例えば、２０mgまたは４０mgのアンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンの１日量から開始して、１日８０mgおよびさらに１日１６０mgを介し、そして最後に１日３２０mgまで増加しながら、１日３回まで行い得る。好ましくは、アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンを、各々好ましくは８０mgまたは１６０mgの投与量で１日１回または２日適用する。対応する用量を、例えば、朝、昼または晩に摂取し得る。心不全において好ましいのはｑ.ｄ.またはｂ.ｉ.ｄ.投与である。
【０１１２】
体重約７５kgのヒトを含む温血動物に投与すべきＨＤＡＣ阻害剤、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩の用量、とりわけ、例えば、異常(pathological)の処置において、ＨＤＡＣ活性の阻害に有効な用量は、当業者により選択できる。ＨＤＡＣ阻害剤は経口または静脈内投与できる。利尿剤の場合、好ましい投与単位形は、例えば、約５mgから約２００mg、好ましくは、５mgから約５０mg、より好ましくは５mgから約２５mg、さらに好ましくは約６.２５mgから約２５mgを含む、例えば、錠剤またはカプセルである。一つの態様において、８mgから約１６mgが好ましい。６.２５mg、１２.５mgまたは２５mgの１日量の例えばヒドロクロロチアジドを、好ましくは１日１回投与する。
【０１１３】
上記要領は、治療的有効量の本発明の活性成分を包含する。
【０１１４】
飲用水中のバルサルタンの典型的投与量は、１〜１００mg／kg／日の範囲、およびＨＣＴＺは１〜７５mg／kg／日の範囲である。ほとんどの場合、１日量は、単剤療法として投与するとき、１００mg／kg／日を超えない。組合せ剤において、各薬剤の低用量を使用し、そして相応して、バルサルタンは１〜３０mg／kg／日の範囲で、そしてＨＣＴＺは５０mg／kg／日以下の投与量で与える。
【０１１５】
経口胃管栄養法により薬剤を投与するとき、バルサルタンの投与量は１〜５０mg／kg／日の範囲であり、そしてＨＣＴＺは７５mg／kg／日を超えない。
【０１１６】
好ましい組合せ剤の例は、２０から６４０mgの量のバルサルタンを含む。
好ましい組合せ剤の他の例は、２０から６４０mgの量のバルサルタン、および８〜１６mgの量のＨＣＴＺを含む。
【０１１７】
好ましい組合せ剤の他の例は、４０から３２０mgの量のバルサルタンを含む。
好ましい組合せ剤の他の例は、４０から３２０mgの量のバルサルタン、および８〜１６mgの量のＨＣＴＺを含む。
【０１１８】
好ましい組成物の他の例は、６０から１００mg、例えば８０mgの量のバルサルタンを含む。
好ましい組成物の他の例は、６０から１００mg、例えば８０mgの量のバルサルタンおよび、８〜１６mg、例えば１２.５mgの量のＨＣＴＺを含む。
【０１１９】
好ましい組成物の他の例は、１４０から１８０mg、例えば１６０mgの量のバルサルタンを含む。
好ましい組成物の他の例は、１４０から１８０mg、例えば１６０mgの量のバルサルタン、および８〜１６mg、例えば１２.５mgの量のＨＣＴＺを含む。
【０１２０】
(ｉ)ＡＲＢ、(ii)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤、および所望により(iii)利尿剤の組合せ剤は、本発明に従い、各薬学的に活性剤の自由なまたは固定された用量組合せ剤として製造し、投与し得る処置を、各個々の薬剤の投与量調節が容易な自由な組合せ剤で開始する。一般に処置すべき個体の特異的状態、個々の体重、該個体に投与されている他の薬剤に依存する理想的な処置レジメンに到達したら、１日１回または１日２回もしくは３回の投与が可能であり、血圧の十分な管理が達成される場合、固定用量組合せ剤を投与してよい。
【０１２１】
現在、成分(ｉ)から(iii)のうちの２種を組合せ、３成分目を同時にまたは異なる時点で投与するのが好ましい。
【０１２２】
バルサルタンは、商品名DIOVAN(登録商標)の下に市販されている。バルサルタンとＨＣＴＺの組合せ剤は、商品名Co-DIOVAN(登録商標)の下に市販されている。全てのこれらの市販製品をそれ自体本発明の組合せ治療のために用い得る。
【０１２３】
本発明はまた、キットの形の別々の医薬組成物の組合せにも関する。それは、２個または３個の別々の単位：例えばＡＲＢを含む医薬組成物およびヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤を含む医薬組成物；またはＡＲＢを含む医薬組成物、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤を含む医薬組成物および利尿剤を含む医薬組成物を組み合わせたキットである。キット形は、別々の成分を異なる投与形態で投与しなければならないとき(例えば非経腸バルサルタン製剤および経口ヒドロクロロチアジド製剤)、または異なる投与間隔で投与するとき、特に有利であり、このような複数パーツのキットの一つの成分の投与は、何等制限なく、同時に、連続して、または時間的にずらして行い得る。
【０１２４】
好ましい態様において、(市販)製品は、活性成分として、本発明の組合せ剤(成分(ｉ)および(ii)または(ｉ)から(iii)の２個または３個の別々の単位を含む形)を、ここに記載の疾患の進行遅延または処置において、その同時の、別々の、または連続した、またはそれらの任意の組合せでの使用のための指示書と共に含む、市販用包装物である。好ましい市販用包装物は、ＡＲＢ(ｉ)がDIOVAN(登録商標)の形で存在するときである。他の好ましい市販用包装物は、ＡＲＢ(ｉ)および利尿剤(iii)がCo-DIOVAN(登録商標)の形で存在するときである。
【０１２５】
本発明の医薬製剤は、恒温動物に経腸、例えば経口、およびまた直腸または非経腸投与するものであり、該製剤は薬理学的活性化合物を、単独でまたは慣用的な医薬補助物質と共に含む。例えば、医薬製剤は、約０.１％から９０％、好ましくは約１％から約８０％の活性化合物を含む。経腸または非経腸投与用医薬製剤は、例えば、単位投与形、例えばコーティング錠、錠剤、カプセル剤または坐薬およびまたアンプル剤である。これらは、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、可溶化または凍結乾燥工程を使用して製造する。それ故に、経口使用のための医薬製剤は、活性化合物と固体賦形剤を合わせ、望むならば得られた混合物を造粒し、望むならばまたは必要であれば、適当な補助物質の添加後、該混合物または顆粒を錠剤またはコーティング錠コアに加工することにより得ることができる。
【０１２６】
活性化合物の投与量は、種々の因子、例えば投与の形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態に依存し得る。本発明の医薬組合せ剤の活性成分の好ましい量は、治療的有効量、とりわけ市販されている量である。通常、経口投与の場合、大凡約２０mgから約９００mgの１日量の活性剤、すなわちＡＲＢ＋ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤またはＡＲＢ＋ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤＋利尿剤が、例えば、体重約７５kgの患者について概算される。
【０１２７】
本発明において、好ましいＡＲＢは、例えばバルサルタンおよびロサルタンとして市販されているものである。本発明において、好ましいヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤は、現在開発中の、例えばＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドである。最も好ましい利尿剤はヒドロクロロチアジド(ＨＣＴＺ)である。
【０１２８】
非常に驚くのは、(ｉ)ＡＲＢ、(ii)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤、および所望により(iii)利尿剤の組合せ剤および特にバルサルタンおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはバルサルタン、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＨＣＴＺを含む組合せ剤が、各治療剤単独で投与するよりもより大きな治療効果を達成するとの発見である。本発明の組合せ剤は、それ故に、ＡＲＢ単独がその障害を処置するのに十分ではない場合に特に有用である。
【０１２９】
(ｉ)ＡＲＢ、(ii)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤、および所望により(iii)利尿剤の組合せ剤が、心筋酸素要求を高めることなく左心室機能を改善することが、驚くべきことに判明した。さらに、このような組合せ剤は、ＨＦ患者の死亡率の増加と関係している、直接心収縮性を刺激するようには作用せず、または血圧および／または心拍数の変化のような副作用をもたらさない。また、(ｉ)ＡＲＢ、(ii)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤、および所望により(iii)利尿剤の組合せ剤が、長期投与のために特に安全(非毒性)および有用であり、例えば少ない副作用、経口投与時の良好な体内への吸収および長期持続性の作用であることも驚くべきことに判明した。
【０１３０】
特に(ｉ)ＡＲＢ、(ii)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤、および所望により(iii)利尿剤の組合せ剤の組合せ投与は、状態の根底にある病因とは無関係に、単剤療法と比較して、処置患者の高い割合での顕著な応答、すなわち、高い応答者率結果をもたらす。これは、処置すべき患者の望みおよび要求に合う。本組合せ剤はまた心不全、例えば(急性および慢性)鬱血性心不全、左室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動または有害血管リモデリングの処置または予防にも有用である。病的肥大を仲介する生化学的経路に沿った戦略的な節点でタンデムに作用するＡｎｇ  II受容体ブロッカー(例えばバルサルタン)およびＨＤＡＣ阻害剤の物理的組合せ剤は、相乗的に作用し、確立された病的肥大および心不全を軽減し、または回復さえさせる。さらに、組合せ治療が、心筋梗塞およびその続発症の処置および予防に有用であることが証明されている。組合せ剤はまたアテローム性動脈硬化症、アンギナ(安定型であれ不安定型であれ)、腎臓不全(糖尿病性および非糖尿病性)、末梢血管疾患、認知機能不全、および卒中の処置にも有用である。さらに、組合せ治療での内皮機能改善は、心不全、狭心症および糖尿病のような正常な内皮機能が破壊されている疾患において利益を提供する。さらに、本発明の組合せ剤は、続発性アルドステロン症、続発性および二次性肺高血圧、腎臓不全状態、例えば糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク質尿、およびまた腎臓血管高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害、例えば偏頭痛の管理、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知機能不全(例えばアルツハイマー)、緑内障および卒中の処置または予防にも使用し得る。本組合せ剤レジメンはまた驚くべきことに、心臓、腎臓および大脳末端臓器損傷の割合も低下させる。増強された効果、安全性および耐容性を提供することにより、本発明で示される薬剤の組合せ剤はまた心血管疾患の薬理学的処置の主要な懸念である患者コンプライアンスを促進する可能性もある。
【０１３１】
関連分野の当業者は、前記および後記の治療適応症における本発明の組合せ剤の効果を証明する適切な試験モデルを選択することが十分に可能である。
【０１３２】
本発明の組合せ剤の利点はまた、例えば、臨床試験または本質的に以下に記載の試験方法において証明される。我々の組合せ剤を試験するのに適する多くの臨床試験プロトコールが当業者には既知である。我々の新規組合せの予期されない利益を証明するのに有用なモデルの例を以下に記載する。
各試験は、以下の方法で適用したバルサルタン、適当なＨＤＡＣ阻害剤、およびＨＣＴＺの組合せ剤で行う。
【０１３３】
１. 上昇性または横向き大動脈束縛マウスモデルを、圧負荷モデルとして使用して、病的心肥大に対するＨＤＡＣ阻害剤およびＡＲＢ(例えばバルサルタン)の組合せ剤の有益な効果を明らかにする。Tarnavski et al. (2004)またはOgita et al. (2004)により記載された方法をこの目的で使用する。簡単に言うと、麻酔したＣ５７ＢＬ／６雄マウス(年齢、１１〜１２週齢)を上昇性または横向き大動脈束縛の手術工程に付す。擬手術マウスを、大動脈を縛らない類似の手術工程に付す。
【０１３４】
血圧および心拍数を、有意識動物で、尾血圧計バンドプレチスモグラフィー法により、手術の前および後定期的に、非侵襲性に測定する。軽い麻酔下、２次元誘導Ｍモード心エコー図を行う。左心室機能低下パーセンテージを、Ogita et al. (2004)により記載の通り[(ＬＶＤＤ−ＬＶＳＤ)／ＬＶＤＤ]×１００(％)として計算する。ＬＶＤＤおよびＬＶＳＤは、各々左心室性拡張終期および収縮終期室寸法を示す。左心室性重量を１.０５５[(ＬＶＤＤ＋ＰＷＴＤ＋ＶＳＴＤ)３−(ＬＶＤＤ)３](mg)として計算し、一方ＰＷＴＤは、拡張期後部後壁厚を示し、そしてＶＳＴＤは拡張期心室性中隔厚を示す。
【０１３５】
上記評価後、動物を無作為に動脈束縛または偽手術群に分ける。動脈束縛手術の最後に、動物をコントロール(媒体処置)群または試験(薬剤処置、単剤または組合せ剤)群に分ける。すべてのグループは、データ分析のためにそれらを利用する前に、少なくとも４週間維持する。
【０１３６】
心臓を、麻酔薬の過剰注射でマウス麻酔した後に摘出する。体重に対する心臓重量比を確認する。心臓の切片を以前にTarnavski et al. (2004)により記載の通り調製し、ヘマトキシリン−エオシンおよびマッソンのトリクロムで染色し、光学顕微鏡下で観察する。
【０１３７】
２. 心肥大および心不全に対するＨＤＡＣ阻害剤およびＡＲＢ(例えばバルサルタン)の組合せ剤有益な効果を、心筋梗塞および心不全マウスモデルで確認する。心筋梗塞を、Tarnavski et al. (2004)により記載の通り、麻酔下に、左前下行(ＬＡＤ)冠動脈の結紮により、マウス(年齢、１１−１２週齢)で誘発させる。偽手術動物を、冠血管結紮がない同じ実験工程に付す。
【０１３８】
血圧および心拍数を、有意識動物で、尾血圧計バンドプレチスモグラフィー法により、手術の前および後定期的に、非侵襲性に測定する。軽い麻酔下、２次元誘導Ｍモード心エコー図を行う。左心室機能低下パーセンテージを、Ogita et al. (2004)により記載の通り[(ＬＶＤＤ−ＬＶＳＤ)／ＬＶＤＤ]×１００(％)として計算する。ＬＶＤＤおよびＬＶＳＤは、各々左心室性拡張終期および収縮終期室寸法を示す。左心室性重量を１.０５５[(ＬＶＤＤ＋ＰＷＴＤ＋ＶＳＴＤ)３−(ＬＶＤＤ)３](mg)として計算し、一方ＰＷＴＤは、拡張期後部後壁厚を示し、そしてＶＳＴＤは拡張期心室性中隔厚を示す。
【０１３９】
血圧の侵襲性測定法を、動物を殺す前に使用する。マイクロメーターチップ付きMillarカテーテル(１.４French)を右頚動脈に入れ、ＬＶ圧を測定するためにＬＶ室まで進める。
【０１４０】
上記評価後、動物(結紮、偽手術)を個々の群に分け、試験化合物(単剤および組合せ剤)または対応する媒体で処置する。すべてのグループは、データ分析のためにそれらを利用する前に、少なくとも１４日間維持する。
【０１４１】
心臓を、麻酔薬の過剰注射でマウス麻酔した後に摘出する。体重に対する心臓重量比を確認する。横向き心臓の切片を以前にTarnavski et al. (2004)により記載の通り調製し、ヘマトキシリン−エオシンおよびマッソンのトリクロムで染色し、光学顕微鏡下で観察する。
【０１４２】
３. ＨＤＡＣ阻害剤およびＡＲＢ(例えばバルサルタン)の組合せ剤の、イヌにおける頻脈により誘発される心肥大に対する有益な効果も確認する。Motte et al. (2003)により記載された方法を少し改変してこれらの試験に使用する。簡単に言うと、麻酔した雑種イヌに、双極性ペースメーカーリードを外科的に右頚静脈を通って進め、右心室尖部にインプラントする。プログラム可能なパルス発生装置を角質下頚部ポケットに入れ、ペースメーカーリードに繋ぐ。
【０１４３】
動物を、Motte et al. (2003)により記載の通りの段階的に刺激頻度を増加させるペーシングプロトコールに付す。ペーシングを、パルスジェネレーターを１８０ビート／分で活性化させることにより開始し、１週間続け、２００ビート／分を第２週目、２２０ビート／分を第３週目、そして最後に２４０ビート／分を最後の２週間にわたり続ける。調査を、ベースライン(０週目)およびペーシンク期間を通して週に１回(すなわち、１週目〜５週目まで)行う。ペーシングの３日目、試験薬(単剤および組合せ剤)または適合したプラセボを投与し、同じ１日量で５週目の試験終了まで続ける。
【０１４４】
体重、直腸温度、心拍数(ＨＲ)、呼吸速度(ＲＲ)、および血圧をモニターする。ドップラー心エコーを、３.５から５MHz機械的セクタープローブでのＥＣＧモニタリングしたに行う。左心室内部拡張終期(ＬＶＩＤｄ)および収縮期直径(ＬＶＩＤｓ)ならびに収縮期および拡張期左心室自由壁(ＬＶＦＷｓおよびＬＶＦＷｄ)および心室内中隔厚(ＩＶＳｓおよびＩＶＳｄ)を測定する。動脈流の造影をパルス波ドップラーにより得る。速度スペクトルを使用して、前駆出期(ＰＥＰ)および左心室駆出時間(ＬＶＥＴ)を測定する。これらのデータから、左心室拡張終期(ＥＤＶ)および収縮期容積(ＥＳＶ)、左心室性駆出率(ＬＶＥＦ)、および平均円周方向線維短縮速度(ＭＶＣＦ)を計算する。
【０１４５】
以下の実施例は、上記の本発明を説明し、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【０１４６】
製剤実施例１：
DIOVAN(登録商標)錠剤の組成およびバッチ量
【表１】
2009532498.tif 000024
1 バッチあたり合計２個の顆粒の細分 
2 コーティング溶液について１０％過剰を、コーティング中の損失を考慮して製造した。
3 コーティング溶液について１５％過剰を、コーティング中の損失を考慮して製造した。
4 コーティング溶液について２０％過剰を、コーティング中の損失を考慮して製造した。
【０１４７】
Diolackの組成およびバッチ量
【表２】
2009532498.tif 000025
【０１４８】
DIOVAN医薬物質、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカ／コロイド状二酸化ケイ素／Aerosile 200の一部、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを、拡散ミキサーで前混合し、次いでスクリーニング・ミルを篩過させる。得られた混合物を再び拡散ミキサー中で前混合し、ローラーコンパクターで圧密し、次いでスクリーニング・ミルを篩過させる。得られた混合物に、コロイド状無水シリカ／コロイド状二酸化ケイ素／Aerosile 200の残りを添加し、最終混合を拡散ミキサーで行う。全混合物を回転打錠機で圧縮し、錠剤をDiolacの適当な組成物を使用して、穿刺パンでフィルムコーティングする。
【０１４９】
製剤実施例２：
Co-DIOVAN(登録商標)錠剤
【表３】
2009532498.tif 000026
【０１５０】
Opadryの組成
【表４】
2009532498.tif 000027
【０１５１】
DIOVAN医薬物質、Esidrex医薬物質(微小)、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカ／Aerosil 200およびステアリン酸マグネシウムの一部を再び拡散ミキサー中で前混合し、次いでスクリーニング・ミルを篩過させる。得られた混合物を再び拡散ミキサー中で前混合し、ローラーコンパクターで圧密し、次いでスクリーニング・ミルを篩過させる。最終混合を、予め手で篩った残りのステアリン酸マグネシウムの添加下に拡散ミキサーで行う。全混合物を回転打錠機で圧縮し、錠剤をOpadryの適当な組成物を使用して、穿刺パンでフィルムコーティングする。
【０１５２】
バルサルタンおよび例えばＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの組合せ剤を、上記１〜３で外接した試験モデルに付すと、例えば心不全の処置における適性および利益を証明できる。
【国際調査報告】
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