(57)【要約】  本発明は、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸と有機アミン及び／又はアルカリ化合物との塩、該塩を含む経皮治療システム、該経皮治療システムの作成方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＣＥ阻害ジカルボン酸と、少なくとも１種の有機アミン及び／又は少なくとも１種のアルカリ化合物との塩。
【請求項２】
前記有機アミンがモノアミンである、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記有機アミンが第一級アミン、第二級アミン又は第三級アミンである、請求項１又は２に記載の塩。
【請求項４】
第一級アミンが脂肪族第一級Ｃ４〜Ｃ１２アミンである、請求項３に記載の塩。
【請求項５】
前記脂肪族第一級Ｃ４〜Ｃ１２アミンが、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン又はトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）である、請求項４に記載の塩。
【請求項６】
前記第二級アミンがピロリドン又はその誘導体である、請求項３に記載の塩。
【請求項７】
前記第三級アミンがトリエタノールアミンである、請求項３に記載の塩。
【請求項８】
前記アルカリ化合物がアルカリ金属カチオンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の塩。
【請求項９】
前記アルカリ化合物がリチウムカチオン、ナトリウムカチオン又はカリウムカチオンを含む、請求項８に記載の塩。
【請求項１０】
イミダプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、スピラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、リシノプリル、キナプリル、エナラプリル、デラプリル、ラミプリル及びトランドラプリルのジカルボン酸からなる群から選択されるＡＣＥ阻害ジカルボン酸を有する、請求項１〜９の少なくとも１項に記載の塩。
【請求項１１】
トランドラプリル又はラミプリルのＡＣＥ阻害ジカルボン酸を有する、請求項１０に記載の塩。
【請求項１２】
ＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アミンのモル比又はＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アルカリ化合物のモル比が１：２未満である、請求項１〜１１の少なくとも１項に記載の塩。
【請求項１３】
ＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アミンのモル比又はＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アルカリ化合物のモル比が、１：０．５〜１：２未満、好ましくは１：０．５〜１：１．９、さらに好ましくは１：０．９〜１：１．５、さらに好ましくは１：１．１、そして特に好ましくは約１：１である、
請求項１２に記載の塩。
【請求項１４】
ＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アミンのモル比又はＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アルカリ化合物のモル比が約１：１である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１５】
少なくとも１種の請求項１〜１４の少なくとも１項に記載の塩を活性成分として含む経皮治療システム。
【請求項１６】
前記有機アミンがモノアミンである、請求項１５に記載の経皮治療システム。
【請求項１７】
前記有機アミンが第一級アミン、第二級アミン又は第三級アミンである、請求項１５又は１６に記載の経皮治療システム。
【請求項１８】
第一級アミンが脂肪族第一級Ｃ４〜Ｃ１２アミンである、請求項１７に記載の経皮治療システム。
【請求項１９】
前記脂肪族第一級Ｃ４〜Ｃ１２アミンが、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン又はトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）である、請求項１８に記載の経皮治療システム。
【請求項２０】
前記第二級アミンがピロリドン又はその誘導体である、請求項１７に記載の経皮治療システム。
【請求項２１】
前記第三級アミンがトリエタノールアミンである、請求項１７に記載の経皮治療システム。
【請求項２２】
イミダプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、スピラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、リシノプリル、キナプリル、エナラプリル、デラプリル、ラミプリル及びトランドラプリルのジカルボン酸からなる群から選択されるＡＣＥ阻害ジカルボン酸の少なくとも１種の塩を含む、請求項１５〜２１の少なくとも１項に記載の経皮治療システム。
【請求項２３】
トランドラプリル又はラミプリルのＡＣＥ阻害ジカルボン酸の塩を含む、請求項２２に記載の経皮治療システム。
【請求項２４】
ＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アミンのモル比又はＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アルカリ化合物のモル比が１：２未満である、請求項１５〜２３の少なくとも１項に記載の経皮治療システム。
【請求項２５】
ＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アミンのモル比又はＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アルカリ化合物のモル比が、１：０．５〜１：２未満、好ましくは１：０．５〜１：１．９、さらに好ましくは１：０．９〜１：１．５、特に好ましくは１：１．１、及び特には約１：１である、請求項２４に記載の経皮治療システム。
【請求項２６】
ＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アミンのモル比又はＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アルカリ化合物のモル比が約１：１である、請求項１５〜２４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項２７】
活性成分を透過しない上層、
１以上の活性成分含有自己粘着性マトリックス層、及び
剥離性保護層、
を有する、請求項１５〜２６の少なくとも１項に記載の経皮治療システム。
【請求項２８】
活性成分を透過しない上層、
塗布面に接触接着剤層を有する１以上の活性成分含有マトリックス層、及び
剥離性保護層、
を有する、請求項１５〜２６の少なくとも１項に記載の経皮治療システム。
【請求項２９】
非自己接着性マトリックス層及び接触接着剤のセパレート層を有する、請求項２８に記載の経皮治療システム
【請求項３０】
前記活性成分又は複数の活性成分が、前記マトリックス内に溶解及び／又は前記マトリックス内にエマルションの液滴のかたちで存在している、請求項１５〜２９の少なくとも１項に記載の経皮治療システム。
【請求項３１】
前記ＡＣＥ阻害ジカルボン酸の含有量が、前記マトリックスの重量を基準にして２〜３５重量％である、前記請求項１５〜３０の少なくとも１項に記載の経皮治療システム。
【請求項３２】
前記ＡＣＥ阻害ジカルボン酸の含有量が、前記マトリックスの重量を基準にして１０〜２５重量％である、請求項３１に記載の経皮治療システム。
【請求項３３】
ポリウレタン、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリアクリレート、シリコーン、スチレンブロック共重合体又はそれらの混合物に基づく感圧接着剤を有する、請求項１５〜３２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項３４】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）又はスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体に基づく感圧接着剤を有する、請求項３３に記載の経皮治療システム。
【請求項３５】
ポリアクリレート又はポリイソブチレンに基づく感圧接着剤を有する、請求項３３に記載の経皮治療システム。
【請求項３６】
ポリアクリレート、ポリイソブチレン、シリコーン、スチレンブロック共重合体及びそれらの混合物からなる群から選択されるマトリックス形成材料を有する、請求項１５〜３５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項３７】
前記マトリックス形成材料がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）である、請求項３６に記載の経皮治療システム。
【請求項３８】
ポリアクリレートに基づく自己粘着性マトリックスを有する、請求項３６に記載の経皮治療システム。
【請求項３９】
ホモポリマー、コポリマー又はターポリマーであってもよいポリアクリレートに基づく接触接着剤及び／又はマトリックスを有する、請求項１５〜３８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項４０】
各種アクリル酸誘導体を含むか又は該誘導体からなるポリアクリレートに基づく接触接着剤及び／又はマトリックスを有する、請求項３９に記載の経皮治療システム。
【請求項４１】
以下のポリアクリレートからなる、ポリアクリレートに基づく接触接着剤及び／又はマトリックスを有する、請求項１５〜４０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
・少なくとも５０重量％のアクリレートモノマー、メタクリレートモノマー、アルキルアクリレートモノマー、アルキルメタクリレートモノマー又はアクリルアミドモノマー
・０〜２０重量％のアクリレートと共重合可能な機能性モノマー
・０〜５０重量％の他のモノマー
【請求項４２】
以下で形成される群から選択される透過促進剤を有する、請求項１５〜４１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
各々８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和脂肪族アルコール；
ティーツリー油；
飽和及び／又は不飽和環状ケトン；
アルキルメチルスルホキシド；
各々８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和脂肪酸；
各々８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和脂肪酸のエステル；
各々８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和脂肪酸の塩；
天然ビタミンＥ；
合成ビタミンＥ及び／又はビタミンＥ誘導体；
ソルビタン脂肪酸エステル；
エトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル；
アゾン、特にラウロカプラム；
１−アルキルピロリドン；
片末端にカチオン基を有するジメチルシロキサンとポリエチレングリコールのブロック共重合体；
ポリオキシエチレン−１０ステアリルエーテル；
ポリオキシエチレン−１０ステアリルエーテルとグリセリルジラウレートの混合物；
ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロパノールテトラデカノエート及び／又はドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネート；
８個を超える炭素原子を有するＮ−アセチルプロリナートエステル（Ｎ−アセチル−ピロリドン−２−カルボン酸エステル）；
非イオン界面活性剤、特にラウリルエーテル；
ポリオキシエチレンのエステル；
ジメチル（アリールイミノ）スルフラン；
オレイン酸類似体とプロピレングリコールの混合物；
パジメート  ０、サリチル酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、メトキシケイ皮酸オクチル、ラウロカプラムの混合物；
高分散二酸化ケイ素（Aerosil（登録商標））；
ポリオキシエチレン−７−グリセリンモノココエート（Cetiol（登録商標）HE）；
２−オクチルドデカノール（Eutanol（登録商標）G）；及び
それらの混合物。
【請求項４３】
前記透過促進剤がポリオキシエチレン−７−グリセリンモノココエート（Cetiol（登録商標）HE）又は２−オクチルドデカノール（Eutanol（登録商標）G）である、請求項４２に記載の経皮治療システム。
【請求項４４】
前記自己粘着性マトリックスにおける接着剤の含有量が、いずれの場合にもマトリックスの重量を基準にして、２０〜９０重量％、好ましくは３０〜８０重量％、特に好ましくは４０〜６０重量％であり、残部が活性成分、任意選択で透過促進剤、任意選択で充填剤である、請求項１５〜４３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項４５】
請求項１５〜４４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの作成方法であって、前記有機アミンと前記ＡＣＥ阻害ジカルボン酸をマトリックス溶液又は懸濁液に添加し、前記有機アミン塩を前記マトリックス溶液又は懸濁液内でin situ形成することを含む方法。
【請求項４６】
請求項１５〜４４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの作成方法であって、前記ＡＣＥ阻害ジカルボン酸のアミン塩を前記マトリックスに直接導入する方法。
【請求項４７】
請求項１５〜４４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの作成方法であって、前記アルカリ化合物と前記ＡＣＥ阻害ジカルボン酸を一緒にマトリックス溶液又は懸濁液に添加し、前記アルカリ化合物塩を前記マトリックス溶液又は懸濁液内でin situ形成することを含む方法。
【請求項４８】
請求項１５〜４４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの作成方法であって、前記ＡＣＥ阻害ジカルボン酸のアルカリ化合物塩を前記マトリックスに直接導入する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝物質がジカルボン酸であるＡＣＥ阻害剤を投与するための安定した活性成分含有経皮治療システムに関する。ＡＣＥ阻害ジカルボン酸の安定した中性誘導体は、有機アミン及び／又はアルカリ化合物との塩形成により得ることができる。好ましくは、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸の安定した中性誘導体は、有機アミンとの、特に好ましくは等モル量の有機アミンとの塩形成により得ることができる。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）による高血圧症の長期治療が急速に広く普及している。
ＡＣＥ阻害剤は、確実な作用を有しながら、同時に薬剤の作用によく耐ええることが知られている。ＡＣＥ阻害剤は、今のところ、注射剤又は錠剤又はカプセル等の経口剤としてのみ市販されている。注射剤を使用する場合の欠点は、患者のコンプライアンスが低いことである。経口投与の場合には、患者が毎日少なくとも１個の錠剤又はカプセルを飲み込む必要があり、血漿中濃度が常に変化するという欠点がある。経口投与によって一定の血漿中濃度を保証することは殆ど不可能である。
【０００３】
一方、経皮投与はＡＣＥ阻害剤に以下のような多くの利点を与える。
皮膚へのアクセスが制限されない。
経口投与のような環境の変化がない。
取り扱いが簡単で使い勝手が良い。
１日に数回投与する代りに、通常は少なくとも３日に１回の投与で十分である。
患者のコンプライアンスが実質的に改善される。
継続的な長期治療が可能である。
有効成分の放出がほぼ０次の速度論である。
治療をより迅速に中断することができる。
比較的長期間にわたって一定の血漿中濃度が確保される。
静脈内投与のように初期に増加しすぎる血漿中濃度が回避される。
時間をかけて体内を通過するため、場合によっては経口投与よりも少ない投与量が要求され、その結果副作用の発生率が減少する。
過剰投与又は過少投与の危険性を減少する。
【０００４】
欧州特許公開第０４３９４３０号は、ＡＣＥ阻害剤を含む経皮リザーバシステムを開示し、当該システムはａ）活性成分を透過しない上層（閉鎖外層）、ｂ）担体又は溶媒と必要に応じて膜を含む活性成分含有リザーバ、ｃ）接着層、及びｄ）除去可能な保護層（剥離性保護層）を含んでいる。双性イオンの塩が活性成分として働き、ここで、双性イオンとして、例えばベナゼプリレート、及び塩形成成分として、例えばクロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メチルグルカミン、プロカイン、又は例えばリチウム又はカリウムのアルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩を使用することができ、記載するジ塩の例としてジリチウムベナゼプリレートとジカリウムベナゼプリレート（表）が挙げられている。
【０００５】
欧州特許公開第０４５２８３７号は、特に活性成分としてＡＣＥ阻害剤を含む硬膏用マトリックスを開示している。使用することができるＡＣＥ阻害剤として、塩酸デラプリル、マレイン酸エナラプリル、カプトプリル、アラセプリル及び（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（４−ピペリジル）−ペンチル］−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアピン−５−酢酸（ジカルボン酸）を挙げている。塩基性物質はそこで溶解剤として少量のみで使用される。
【０００６】
国際公開第ＷＯ９６／２９９９９号は、トランドラプリル及び／又はラミプリルを含むポリイソブチレン又はブチルゴムに基づくマトリックスを有するＴＴＳを開示している。
【０００７】
国際公開第ＷＯ０２／０３９７０号は、マトリックス層が、ジエステル、塩基を使用して得られるジ塩、酸を使用して得られるモノ塩からなる群から誘導体に変換されたジカルボン酸のかたちでＡＣＥ阻害剤を含むマトリックス−ＴＴＳを開示している。しかし、塩基のジ塩を含むＴＴＳは高い皮膚刺激性を示す。
【０００８】
ＡＣＥ阻害剤はしばしば低い安定性を示し、各種の分解反応を被る場合がある。以下の構造要素を有するＡＣＥ阻害ジカルボン酸は、例えば、置換ジケトピペラジンに変換される。窒素原子の求核攻撃により、次の式に示すように分子内ラクタム生成が生じる。
【化１】
2009518336.tif 000002
【０００９】
分子内ラクタム生成は、第二級アミン基をブロックすることができる酸を添加することにより防ぐことができる。そのように方法（国際公開第ＷＯ０２／０３７９０参照）で酸を使用して形成されたＡＣＥ阻害ジカルボン酸の塩は、ｐＨ値が低いために皮膚刺激の可能性が増加するという欠点がある。
【００１０】
塩基を有するＡＣＥ阻害ジカルボン酸のジ塩（国際公開第ＷＯ０２／０３７９０参照）を使用する場合には、分子内ラクタム生成は同様に防ぐことができるが、全体としての製剤は塩基性ｐＨ値を有し、皮膚刺激をもたらし得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸の塩を含み、高い安定度と低い皮膚刺激の可能性を有するマトリックス−ＴＴＳを提供することにある。活性成分の含有は比較的長い期間にわたって安定にすることであり、分解工程に関してはできる限り少なくすることである。経皮システムは高い流束を示し、すなわち活性成分は高い皮膚透過速度で排出される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明根底にある問題は、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸の塩、好ましくはモノ塩を有機アミン及び／又はアルカリ化合物を使用して調製することにより解決される。
【００１３】
本発明に係る塩は、有機アミンとしてモノアミンを使用して調製することができる。
【００１４】
本発明に係る塩は、したがって、有機アミンとして第一級アミン、第二級アミン又は第三級アミンを使用して調製することができる。
【００１５】
本発明に係る塩は、したがって、脂肪族第一級Ｃ４〜Ｃ１２アミンを使用して調製することができる。
【００１６】
本発明に係る塩は、脂肪族第一級Ｃ４〜〜Ｃ１２アミンとして、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン又はトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）を使用して調製することができる。
【００１７】
また、本発明に係る塩は、第二級アミンとしてピロリドン又はその誘導体を使用して調製することができる。
【００１８】
また、本発明に係る塩は、第三級アミンとしてトリエタノールアミンを使用して調製することができる。
【００１９】
本発明に係る塩はアルカリ化合物を使用して調製することができる。ここで、この化合物との関連でアルカリ化合物は、アルカリ金属カチオンを含む任意の化合物である。従って、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸の塩は好ましくはアルカリ金属カチオンを使用して形成され、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸のアルカリ塩ともいう。好適なアルカリ金属カチオンの例としては、リチウムカチオン、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、セシウムカチオン、及びルビジウムカチオンが挙げられ、この中でリチウムカチオン、ナトリウムカチオン、カリウムカチオンが特に好ましい。また、カチオンとしてはアンモニウム（ＮＨ４＋）（疑似アルカリ金属カチオン）も好ましい。好ましくは、アルカリ化合物（特にアルカリ金属カチオン）の対アニオンは、プロトン受容性を有し、アルカリ化合物は、特に好ましくは無機又は有機の強酸又は弱酸のアルカリ金属カチオン含有塩である。好ましい例としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えばリチウムメタノラート、リチウムエタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムメタノラート、又はカリウムエタノラート等のアルカリ金属アルコラート、例えば炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、又は炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば酒石酸ナトリウム、又は酒石酸カリウム等のアルカリ金属酒石酸塩、又は例えばマレイン酸ナトリウム、又はマレイン酸カリウム等のアルカリ金属マレイン酸塩等のアルカリ化合物が挙げられる。アンモニウム化合物としては水酸化アンモニウムが好ましい。
【００２０】
本発明に係る塩はアルカリ土類化合物を使用して調製することができる。ここで、この化合物との関連でアルカリ土類化合物は、アルカリ土類金属カチオンを含む任意の化合物である。従って、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸の塩は好ましくはアルカリ土類金属カチオンを使用して形成され、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸のアルカリ土類塩ともいう。好適なアルカリ土類金属カチオンの例としては、マグネシウムカチオン又はカルシウムカチオンが挙げられる。好ましくは、アルカリ土類化合物（特にアルカリ土類金属カチオン）の対アニオンはプロトン受容性を有し、アルカリ土類化合物は、特に好ましくは無機又は有機の強酸又は弱酸のアルカリ土類金属カチオン含有塩である。好ましい例としては、例えば水酸化マグネシウム又は水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、又は、例えば炭酸マグネシウム又は炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩等のアルカリ土類化合物が挙げられる。アルカリ土類化合物を有する本発明に係る塩の場合、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アルカリ土類化合物のモル比は、好ましくは１：０．５〜１：１未満、より好ましくは１：０．５〜１：０．９、特に好ましくは１：０．５〜１：０．５５である。
【００２１】
本発明に係る塩は、１種以上の有機アミン、好ましくは１、２又は３種の有機アミン、あるいは１種以上のアルカリ化合物、好ましくは１、２又は３種のアルカリ化合物、あるいは１種以上のアルカリ土類化合物、好ましくは１、２又は３種のアルカリ土類化合物、及びそれらの任意の所望の混合物を含む。好ましくは、本発明に係る塩は、互いに異なる２種の有機アミン、又は互いに異なる２種のアルカリ化合物、又は互いに異なる２種のアルカリ土類化合物、又は１種の有機アミンと１種のアルカリ化合物等の塩を含む。
【００２２】
本発明に係る塩は、イミダプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、スピラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、リシノプリル、キナプリル、エナラプリル、デラプリル、ラミプリル及びトランドラプリルのジカルボン酸からなる群から選択されるＡＣＥ阻害ジカルボン酸の塩であってもよい。
【００２３】
したがって、本発明に係る、トランドラプリル又はラミプリルのＡＣＥ阻害ジカルボン酸の塩が考慮される。
【００２４】
本発明に係る塩について、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アミンのモル比又はＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アルカリ化合物のモル比は、１：２未満であってもよい。
【００２５】
したがって、本発明に係る塩において、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アミンのモル比又はＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アルカリ化合物のモル比は、１：０．５〜１：２未満、好ましくは１：０．５〜１：１．９、より好ましくは１：０．９〜１：１．５、さらに好ましくは１：１〜１．５、特に好ましくは１：１．１、及び特には約１：１であってもよい。
【００２６】
また、本発明の課題は、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸と少なくとも１種の有機アミン及び／又は少なくとも１種のアルカリ化合物の少なくとも１種の塩を活性成分として含む経皮治療システムにより解決される。特に好ましくは、本発明の課題は、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸と少なくとも１種の有機アミン及び／又は少なくとも１種のアルカリ化合物の少なくとも１種のモノ塩を活性成分として含む経皮治療システム、特にはＡＣＥ阻害ジカルボン酸と有機アミンのモノ塩を活性成分として含む経皮治療システムにより解決される。
【００２７】
本発明に係る経皮治療システムでは、有機アミンとしてモノアミンを使用することができる。
【００２８】
したがって、本発明に係る経皮治療システムでは、有機アミンとして第一級アミン、第二級アミン又は第三級アミンを使用することができる。
【００２９】
したがって、本発明に係る経皮治療システムでは、脂肪族第一級Ｃ４〜Ｃ１２アミンを使用することができる。
【００３０】
したがって、本発明に係る経皮治療システムでは、脂肪族第一級Ｃ４〜Ｃ１２アミンとして、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン又はトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）を使用することができる。
【００３１】
また、本発明に係る経皮治療システムは、第二級アミンとしてピロリドン又はその誘導体を使用して作成することができる。
【００３２】
また、本発明に係る経皮治療システムは、第三級アミンとしてトリエタノールアミンを使用して作成することができる。
【００３３】
本発明に係る経皮治療システムはアルカリ化合物を使用して作成することができる。ここで、この化合物との関連でアルカリ化合物は、アルカリ金属カチオンを含む任意の化合物である。好適なアルカリ金属カチオンの例としては、リチウムカチオン、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、セシウムカチオン、及びルビジウムカチオンが挙げられ、この中でリチウムカチオン、ナトリウムカチオン、カリウムカチオンが特に好ましい。また、カチオンとしてはアンモニウム（ＮＨ４＋）（疑似アルカリ金属カチオン）も好ましい。好ましくは、アルカリ化合物（特にアルカリ金属カチオン）の対アニオンは、プロトン受容性を有し、アルカリ化合物は、特に好ましくは無機又は有機の強酸又は弱酸のアルカリ金属カチオン含有塩である。好ましい例としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えばリチウムメタノラート、リチウムエタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムメタノラート、又はカリウムエタノラート等のアルカリ金属アルコラート、例えば炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、又は炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば酒石酸ナトリウム、又は酒石酸カリウム等のアルカリ金属酒石酸塩、又は例えばマレイン酸ナトリウム、又はマレイン酸カリウム等のアルカリ金属マレイン酸塩等のアルカリ化合物が挙げられる。アンモニウム化合物としては水酸化アンモニウムが好ましい。
【００３４】
本発明に係る経皮治療システムはアルカリ土類化合物を使用して作成することができる。ここで、この化合物との関連でアルカリ土類化合物は、アルカリ土類金属カチオンを含む任意の化合物である。好適なアルカリ土類金属カチオンの例としては、マグネシウムカチオン及びカルシウムカチオンが挙げられる。好ましくは、アルカリ土類化合物（特にアルカリ土類金属カチオン）の対アニオンはプロトン受容性を有し、アルカリ土類化合物は、好ましくは無機又は有機の強酸又は弱酸のアルカリ土類金属カチオン含有塩である。好ましい例としては、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、あるいは炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩等のアルカリ土類化合物等が挙げられる。本発明に係るアルカリ土類化合物を有する塩の場合、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アルカリ土類化合物のモル比は、好ましくは１：０．５〜１：１未満、より好ましくは１：０．５〜１：０．９、特には１：０．５〜１：０．５５である。
【００３５】
さらに、本発明に係る経皮治療システムは、１種以上の有機アミン、好ましくは１、２又は３種の有機アミン、又は１種以上のアルカリ化合物、好ましくは１、２又は３種のアルカリ化合物、又は１種以上のアルカリ土類化合物、好ましくは１、２又は３種のアルカリ土類化合物、及びそれらの任意の所望の混合物を使用して作成することができる。好ましくは、本発明に係る塩は、互いに異なる２種の有機アミン、又は互いに異なる２種のアルカリ化合物、又は互いに異なる２種のアルカリ土類化合物、又は１種の有機アミンと１種のアルカリ化合物等の塩を含む。
【００３６】
さらに、本発明に係る経皮治療システムは、イミダプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、スピラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、リシノプリル、キナプリル、エナラプリル、デラプリル、ラミプリル及びトランドラプリルのジカルボン酸からなる群から選択されるＡＣＥ阻害ジカルボン酸の少なくとも１種の塩を使用して作成することができる。
【００３７】
好ましくは、本発明に係る経皮治療システムは、イミダプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、スピラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、リシノプリル、キナプリル、エナラプリル、デラプリル及びラミプリル、トランドラプリルのジカルボン酸及びそれらの２種、３種又はそれ以上の混合物からなる群から選択されるＡＣＥ阻害ジカルボン酸の少なくとも１種のモノ塩を使用して作成することができる。
【００３８】
本発明に係る経皮治療システムは、トランドラプリル及び／又はラミプリルのＡＣＥ阻害ジカルボン酸の塩を使用して作成することができる。
【００３９】
好ましくは、本発明に係る経皮治療システムは、トランドラプリル及び／又はラミプリルのＡＣＥ阻害ジカルボン酸のモノ塩を使用して作成することができる。
【００４０】
本発明に係る経皮治療システムにおけるＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アミンのモル比又はＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アルカリ化合物のモル比は、１：２未満であってもよい。
【００４１】
本発明に係る経皮治療システムにおけるＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アミンのモル比又はＡＣＥ阻害ジカルボン酸：アルカリ化合物のモル比は、１：０．５〜１：２未満、好ましくは１：０．５〜１：１．９、より好ましくは１：０．９〜１：１．５、さらに好ましくは１：１〜１．５、特に好ましくは１：１．１、特には約１：１であってもよい。
【００４２】
本発明に係る経皮治療システムは、
活性成分を透過しない上層、
１以上の活性成分含有自己粘着性マトリックス層、及び
剥離性保護層、
を含むことができる。
【００４３】
さらに、本発明に係る経皮治療システムは、
活性成分を透過しない上層、
塗布面に接触接着剤層を有する１以上の活性成分含有マトリックス層、及び
剥離性保護層、
を含むことができる。
【００４４】
したがって、本発明に係る経皮治療システムは、非自己接着性マトリックス層及び接触接着剤のセパレート層を含むことができる。
【００４５】
本発明に係る経皮治療システムで、活性成分又は複数の活性成分、すなわち、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸と少なくとも１種の有機アミン及び／又は少なくとも１種のアルカリ化合物との１種以上の塩、特に１種以上のモノ塩は、マトリックス内に溶解及び／又はエマルションの液滴として存在していることができる。
【００４６】
本発明に係る経皮治療システムについてＡＣＥ阻害ジカルボン酸の含有量は、マトリックスの重量を基準にして２〜３５重量％であってもよい。
【００４７】
したがって、本発明に係る経皮治療システムについてＡＣＥ阻害ジカルボン酸の含有量は、マトリックスの重量を基準にして１０〜２５重量％であってもよい。
【００４８】
本発明に係る経皮治療システムは、ポリウレタン、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリアクリレート、シリコーン、スチレンブロック共重合体又はそれらの混合物に基づく感圧接着剤を使用して作成することができる。
【００４９】
本発明に係る経皮治療システムは、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）又はスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体に基づく感圧接着剤を使用して作成することができる。
【００５０】
また、本発明に係る経皮治療システムは、ポリアクリレート又はポリイソブチレンに基づく感圧接着剤を使用して作成することもできる。
【００５１】
さらに、本発明に係る経皮治療システムは、ポリアクリレート、ポリイソブチレン、シリコーン、スチレンブロック共重合体及びそれらの混合物からなる群から選択されるマトリックス形成材料を使用して作成することができる。
【００５２】
したがって、本発明に係る経皮治療システムは、マトリックス形成材料としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）を使用して作成することができる。
【００５３】
また、本発明に係る経皮治療システムは、ポリアクリレートに基づく自己粘着性マトリックスを使用して作成することもできる。
【００５４】
さらに、本発明に係る経皮治療システムは、ポリアクリレートに基づく接触接着剤及び／又はマトリックスを使用して作成することができ、ポリアクリレートはホモポリマー、コポリマー又はターポリマーであってもよい。
【００５５】
また、本発明に係る経皮治療システムは、各種のアクリル酸誘導体を含むまたは該誘導体からなるポリアクリレートに基づく接触接着剤及び／又はマトリックスを使用して作成することができる。
【００５６】
したがって、本発明に係る経皮治療システムは、以下の成分を含むアクリレートポリマーからなるポリアクリレートに基づく接触接着剤及び／又はマトリックスを使用して作成することができる。
・少なくとも５０重量％のアクリレートモノマー、メタクリレートモノマー、アルキルアクリレートモノマー、アルキルメタクリレートモノマー又はアクリルアミドモノマー
・０〜２０重量％のアクリレートと共重合可能な機能性モノマー
・０〜５０重量％の他のモノマー
【００５７】
さらに、本発明に係る経皮治療システムは、以下により形成される群から選択される透過促進剤を使用して作成することができる。
各々８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和脂肪族アルコール；
ティーツリー油；
飽和及び／又は不飽和環状ケトン；
アルキルメチルスルホキシド；
各々８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和の脂肪酸；
各々８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和脂肪酸のエステル；
各々８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和脂肪酸の塩；
天然ビタミンＥ；
合成ビタミンＥ及び／又はビタミンＥ誘導体；
ソルビタン脂肪酸エステル；
エトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル；
アゾン、特にラウロカプラム；
１−アルキルピロリドン；
片末端にカチオン基を有するジメチルシロキサンとポリエチレングリコールのブロック共重合体；
ポリオキシエチレン−１０ステアリルエーテル；
ポリオキシエチレン−１０ステアリルエーテルとグリセリルジラウレートの混合物；
ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロパノールテトラデカノエート及び／又はドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネート；
８個を超える炭素原子を有するＮ−アセチルプロリナートエステル（Ｎ−アセチル−ピロリドン−２−カルボン酸エステル）；
非イオン界面活性剤、特にラウリルエーテル；
ポリオキシエチレンのエステル；
ジメチル（アリールイミノ）スルフラン；
オレイン酸類似体とプロピレングリコールの混合物；
パジメート  ０、サリチル酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、メトキシケイ皮酸オクチル、ラウロカプラムの混合物；
高分散二酸化ケイ素（Aerosil（登録商標））；
ポリオキシエチレン−７−グリセリンモノココエート（Cetiol（登録商標）HE）；
２−オクチルドデカノール（Eutanol（登録商標）G）；及び
それらの混合物。
【００５８】
したがって、本発明に係る経皮治療システムは、透過促進剤としてポリオキシエチレン−７−グリセリンモノココエート（Cetiol（登録商標）HE）又は２−オクチルドデカノール（Eutanol（登録商標）G）を使用して作成することができる。
【００５９】
本発明に係る経皮治療システムでは、自己粘着性マトリックスにおける接着剤の含有量は、各々のケースでマトリックスの重量を基準にして、２０〜９０重量％、好ましくは３０〜８０重量％、特には４０〜６０重量％であり、残部は活性成分、任意選択で透過促進剤、任意選択で充填剤である。
【００６０】
最後に、本発明の課題は、本発明に係る経皮治療システムを作成する方法により解決され、当該方法において、有機アミン（複数可）とＡＣＥ阻害ジカルボン酸（複数可）はともにマトリックス溶液又は懸濁液に組み込まれ、アミン塩（複数可）はマトリックス溶液又は懸濁液内でin situ形成される。
【００６１】
本発明に係る経皮治療システムを作成する本発明に係る方法では、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸（複数可）のアミン塩（複数可）をマトリックスに直接導入することができる。
【００６２】
また、本発明は、同様に本発明に係る経皮治療システムを作成する方法を提供する。この方法において、アルカリ化合物（複数可）とＡＣＥ阻害ジカルボン酸（複数可）をマトリックス溶液又は懸濁液に一緒に組み込まれ、アルカリ化合物塩（複数可）をマトリックス溶液又は懸濁液内でin situ形成される。
【００６３】
本発明に係る経皮治療システムを作成する本発明に係る方法では、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸（複数可）のアルカリ化合物塩（複数可）をマトリックスに直接導入することができる。
【００６４】
本発明に係る経皮治療システムを作成する本発明に係る任意の方法の最中に、マトリックスは溶液又は懸濁液のかたちで存在していてもよく、溶媒（複数可）又は懸濁剤（複数可）を後の処理工程で必要に応じて蒸発させることができる。
【００６５】
意外なことに、有機アミン及び／又はアルカリ化合物との反応によって形成されるＡＣＥ阻害ジカルボン酸の塩は、分解、特に分子内ラクタム形成に対して非常に安定であることが分かった。また、意外なことに、モル等価量の有機アミン及び／又はアルカリ化合物との反応によって形成されるＡＣＥ阻害ジカルボン酸の塩は、分解、特に分子内ラクタム形成に対して特に非常に安定であることが分かった。分子内ラクタム形成は、アミン又はアルカリ化合物によってカルボキシル基Ｘ（式を参照）を封鎖することによって、場合により、防止される。カルボキシレート基ＸはＡＣＥ阻害ジカルボン酸においてより酸性が高いため、できるだけ少ないモル量のアミン又はアルカリ化合物によって分子内ラクタム形成を防止することができる。ＡＣＥ阻害ジカルボン酸の塩、特にモノ塩は、皮膚に対して中性となる範囲で存在し、皮膚を刺激する可能性は最小となる。ＡＣＥ阻害ジカルボン酸のアミン塩又はアルカリ化合物塩は、高い流束でマトリックス形成材料から排出される。
【００６６】
好ましくは、本発明に係るＡＣＥ阻害ジカルボン酸と有機アミン及び／又はアルカリ化合物との塩、特にモノ塩を含む経皮治療システムの塗布において得られるｐＨ値は、５．０〜７．５、好ましくは５．０〜７．０、特に好ましくは５．０〜６．８である。ｐＨ値は、適当な量の、例えば２５ｍｌの水中で経皮治療システムを十分長い時間にわたって振盪し、例えば２時間後に、従来の測定方法を使用してｐＨ値を測定することによって近似的に確定することができる。皮膚のｐＨ値は約４．９〜５．５であるため、このようなｐＨ値の範囲は特に有利である。
【００６７】
また、驚くべきことに、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸と有機アミン及び／又はアルカリ化合物との本発明に係る塩を含む本発明に係る経皮治療システムは、例えば長期保管時に特に安定していることも分かった。また、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸と有機アミン及び／又はアルカリ化合物との本発明に係る塩を含む本発明に係る経皮治療システムは、塗布時における活性成分の驚くほど高い流束（浸透性）により特徴付けられ、例えばＡＣＥ阻害ジカルボン酸のみの場合よりも浸透性は高い。これらの効果は、本発明に係るＡＣＥ阻害ジカルボン酸と有機アミンとの本発明に係る塩、特にＡＣＥ阻害ジカルボン酸と有機アミンとの本発明に係るモノ塩を含む本発明に係る経皮治療システムにおいて特に顕著である。
【００６８】
本発明に係る経皮治療システムは、活性成分を透過しない上層（１）、活性成分及び／又は任意選択で透過促進剤を含有する１以上の自己粘着性層（複数可）（２）、接触接着剤（５）で被覆された１以上のマトリックス層（複数可）（４）、及び剥離性保護層（３）からなる。
【００６９】
本発明に係る経皮治療システムでは、有機アミンとＡＣＥ阻害ジカルボン酸の反応によって得られる、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸の少なくとも１種の安定したアミン塩を使用することができる。有機アミンとしては、４〜１２個の炭素原子を有する第一級脂肪族アミンを好ましく使用することができる。特に、１個のアミノ基を有するアミン（モノアミン）を使用することが好ましい。例えば、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン又はトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）を使用することができる。第一級脂肪族アミンとしてトロメタモールを使用することが特に好ましい。また、ピロリドン又はその誘導体等の第二級アミンを使用することもできる。同様に、トリエタノールアミン等の第三級アミンを使用することもできる。
【００７０】
本発明に係る経皮治療システムは、活性成分として、ＡＣＥ阻害剤を含むことができ、その活性代謝物質は、例えば、イミダプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、スピラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、リシノプリル、キナプリル、エナラプリル、デラプリル、ラミプリル及び／又はトランドラプリル等のジカルボン酸を構成する。ＡＣＥ阻害剤のジカルボン酸とは、分子中に存在するカルボン酸エステル基が加水分解されたＡＣＥ阻害剤の活性代謝物質を意味する。従って、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸は、例えば、イミダプリレート、フォシノプリレート、モエキシプリレート、ペリンドプリレート、スピラプリレート、ベナゼプリレート、シラザプリレート、リジノプリレート、キナプリレート、エナラプリレート、デラプリレート、ラミプリレート及び／又はトランドラプリレートを含む。好ましくは、トランドラプリレート及び／又はラミプリレートのアルカリ化合物塩又はアミン塩が活性成分として使用され、アミン塩が好ましい。
【００７１】
本発明に係るアミン塩は、アミンに対するＡＣＥ阻害ジカルボン酸のモル比が１未満：２、特に１：０．５〜１：２未満、好ましくは１：０．５〜１：１．９である塩、好ましくはモノ塩である。１：０．９〜１：１．５のモル比での使用が好ましく、特に好ましくは１：１．１、特には約１：１である。
【００７２】
マトリックス溶液又は懸濁液においてＡＣＥ阻害ジカルボン酸の安定したアミン塩は、対応する有機アミンとＡＣＥ阻害ジカルボン酸を一緒にマトリックスに組み込むことによってin situ形成することができる。
【００７３】
ただし、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸の安定したアミン塩は、マトリックスに直接導入することもできる。
【００７４】
本発明に係るＡＣＥ阻害ジカルボン酸のアミン塩は、ポリマーマトリックスに溶解及び／又はエマルションの液滴として存在することができる。
【００７５】
本発明に係る経皮治療システムでは、アルカリ化合物とＡＣＥ阻害ジカルボン酸との反応によって得られる、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸の少なくとも１種の安定したアルカリ化合物塩を使用することができる。アルカリ化合物としては、アルカリ金属カチオンを含む化合物が好ましく使用される。好適なアルカリ金属カチオンの例としては、リチウムカチオン、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、セシウムカチオン、及びルビジウムカチオンが挙げられ、リチウムカチオン、ナトリウムカチオン、カリウムカチオンが特に好ましい。また、カチオンとしてはアンモニウム（ＮＨ４＋）（疑似アルカリ金属カチオン）も好ましい。好ましくは、アルカリ化合物（特にアルカリ金属カチオン）の対アニオンはプロトン受容性を有し、アルカリ化合物は、特に好ましくは無機又は有機の強酸又は弱酸のアルカリ金属カチオン含有塩である。好ましい例としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又は、例えばリチウムメタノラート、リチウムエタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムメタノラート、カリウムエタノラート等のアルカリ金属アルコラート、又は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、又は、例えば酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等のアルカリ金属酒石酸塩、又は、例えばマレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム等のアルカリ金属マレイン酸塩等のアルカリ化合物が挙げられる。アンモニウム化合物としては水酸化アンモニウムが好ましい。アルカリ化合物は、単独で又は他の適当な成分又は溶媒との混合物で使用することができる。
【００７６】
本発明に係る経皮治療システムは、活性成分として、１種以上のＡＣＥ阻害剤を含むことができ、その活性代謝物質は、例えば、イミダプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、スピラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、リシノプリル、キナプリル、エナラプリル、デラプリル、ラミプリル及び／又はトランドラプリル等のジカルボン酸を構成する。ＡＣＥ阻害剤のジカルボン酸とは、分子中に存在するカルボン酸エステル基が加水分解されたＡＣＥ阻害剤の活性代謝物質を意味する。従って、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸は、例えば、イミダプリレート、フォシノプリレート、モエキシプリレート、ペリンドプリレート、スピラプリレート、ベナゼプリレート、シラザプリレート、リジノプリレート、キナプリレート、エナラプリレート、デラプリレート、ラミプリレート及び／又はトランドラプリレートを含む。好ましくは、トランドラプリレート及び／又はラミプリレートのアルカリ化合物塩及び／又はアミン塩が活性成分として使用される。
【００７７】
本発明に係るアルカリ化合物塩は、アルカリ化合物に対するＡＣＥ阻害ジカルボン酸のモル比が１未満：２、特に１：０．５〜１：２未満、より好ましくは１：０．５〜１：１．９である塩、好ましくはモノ塩である。１：０．９〜１：１．５のモル比での使用が好ましく、より好ましくは１：１．１、特には約１：１である。
【００７８】
マトリックス溶液又は懸濁液におけるＡＣＥ阻害ジカルボン酸の安定したアルカリ化合物塩は、対応するアルカリ化合物とＡＣＥ阻害ジカルボン酸をマトリックス溶液又は懸濁液に一緒に組み入れることによってin situ形成することができる。
【００７９】
しかし、ＡＣＥ阻害ジカルボン酸の安定したアルカリ化合物塩は、マトリックスに直接導入することもできる。
【００８０】
本発明に係るＡＣＥ阻害ジカルボン酸のアルカリ化合物塩は、ポリマーマトリックス中に溶解及び／又はエマルションの液滴として存在することができる。
【００８１】
特に好ましくは、本発明に係る経皮治療システムのマトリックスは、非水性マトリックス、すなわち、水の含有量又は残留含有量が、マトリックスの重量を基準にして、２重量％未満、好ましくは１重量％未満、さらに好ましくは０．９重量％未満、特には約０．７重量％以下であるマトリックスである。
【００８２】
ＡＣＥ阻害ジカルボン酸の含有量は、マトリックスの重量を基準にして２〜３５重量％、特に１０〜２５重量％であってもよい。
【００８３】
接触接着剤層としては、例えばポリウレタン、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリアクリレート、シリコーン、スチレンブロック共重合体（例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）又はスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体）又はそれらの混合物に基づく感圧接着剤を選択することができる。アクリレート又はポリイソブチレンに基づく接着剤を使用することが好ましい。
【００８４】
マトリックスには、ポリアクリレート、ポリイソブチレン、シリコーン、スチレンブロック共重合体（例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ））又はそれらの混合物等の医薬に使用されるマトリックス形成材料が使用される。マトリックス形成材料及び接着剤を兼ねるポリアクリレートの自己粘着性マトリックスを使用することが好ましい。
【００８５】
ＡＣＥ阻害ジカルボン酸のアミン塩は、高い流束でマトリックス形成材料、例えばポリアクリレートから排出される。トランドラプリレートを使用する場合、高い流束とは０．２５〜２５μｇ／ｃｍ２／ｈ、好ましくは０．５〜５μｇ／ｃｍ２／ｈである。ラミプリレートを使用する場合、高い流束とは０．６〜６３μｇ／ｃｍ２／ｈ、好ましくは１．２〜１２μｇ／ｃｍ２／ｈである。
【００８６】
ポリアクリレートに基づく接着剤は、各種アクリル酸誘導体を含む任意のホモポリマー、コポリマー又はターポリマーであってもよい。
【００８７】
したがって、ポリアクリレートは、１種以上のアクリル酸モノマーとアクリル酸と他の共重合可能なモノマーのポリマーであってもよい。さらに、ポリアクリレートは、アルキルアクリレート及び／又はアルキルメタクリレート及び／又はそれらと共重合可能な第２のモノマー又は官能基を有するモノマーのコポリマーであってもよい。添加するモノマーの量を変化すると、得られるアクリレートポリマーの粘着性を変化させることができる。通常、アクリレートポリマーは、少なくとも５０重量％のアクリレートモノマー、メタクリレートモノマー、アルキルアクリレートモノマー、アルキルメタクリレートモノマー又はアクリルアミドモノマー、０〜２０重量％のアクリレートと共重合可能な機能性モノマー、及び０〜５０重量％の他のモノマーからなる。
【００８８】
単独又は混合物として重合させることができる各種のアクリレートモノマーとしては、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、へキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、及びトリデシルメタクリレートなどが挙げられる。
【００８９】
また、上記アクリレートと共重合可能な機能性モノマー、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、マレイン酸無水物、ヒドロキシメチルアクリレート、酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルアクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ｔｅｒｔ−オクチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート、及びメトキシエチルメタクリレートなどを共重合に使用することができる。
【００９０】
本発明に好適な感圧性アクリレートのさらなる詳細と例は、Satas感圧接着技術ハンドブック、「アクリル接着剤」、第３版（D. Satas編）、Van Nostrand Reinhold、ニューヨーク（１９９９）に記載されている。
【００９１】
自己粘着性マトリックスにおける接着剤の含有量は、マトリックスの重量を基準にして２０〜９０重量％、３０〜８０重量％、特に４０〜６０重量％であってもよい。
【００９２】
剥離性保護層に関して、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリシロキサン（例えば、フルオロシリコンコーティングを有する）、ポリアクリレート、エチレン酢酸ビニル、ポリウレタン、熱可塑性ポリウレタン、ポリイソブテン、又はシリコーン及び／又はポリエチレンで普通コーティングされた紙、又はこれらの混合物が挙げられる。
【００９３】
不透過性の上層としては、
アクリレート、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン、アクリロニトリル（メチルメタクリレート）共重合体、アクリロニトリル共重合体、エチレンエチルアクリレート、エチレンメチルアクリレート、エチレン酢酸ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレンビニルアルコールポリマー、アイオノマー、ナイロン（ポリアミド）、ナイロン（ポリアミド）共重合体、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、熱可塑性ポリエステル共重合体、ポリエチレン共重合体（高密度）、ポリエチレン（高分子量、高密度）、ポリエチレン（中間分子量、高密度）、ポリエチレン（直鎖低密度）、ポリエチレン（低密度）、ポリエチレン（中密度）、ポリエチレンオキシド、ポリイミド、ポリプロピレン、ポリプロピレン（被覆）、ポリプロピレン（配向）、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン及び／又はスチレン−アクリロニトリルのシートが挙げられ、必要に応じて金属化されていても又は着色されていてもよい。 活性成分を透過しない上層としては、ポリウレタン、エチレン−ビニルアルコールポリマー、ポリエステルが好ましい。
【００９４】
透過促進剤としては、各々８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和脂肪族アルコール；ティーツリー油；飽和及び／又は不飽和環状ケトン；アルキルメチルスルホキシド；各々８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和脂肪酸；それらのエステル又は塩；天然ビタミンＥ；合成ビタミンＥ及び／又はビタミンＥ誘導体；ソルビタン脂肪酸エステル及びエトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル；アゾン（ラウロカプラム）；１−アルキルピロリドン；片末端にカチオン基を有するジメチルシロキサンとポリエチレングリコールのブロック共重合体；ポリオキシエチレン−１０ステアリルエーテル；ポリオキシエチレン−１０ステアリルエーテルとグリセリルジラウレートの混合物；ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロパノールテトラデカノエート及び／又はドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネート；８個を超える炭素原子を有するＮ−アセチルプロリナートエステル；ラウリルエーテル等の非イオン界面活性剤；ポリオキシエチレンのエステル；ジメチル（アリールイミノ）スルフラン；オレイン酸類似体とプロピレングリコールの混合物；パジメート  ０、サリチル酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、メトキシケイ皮酸オクチル、ラウロカプラムの混合物；高分散二酸化ケイ素（Aerosil（登録商標））；ポリオキシエチレン−７−グリセリンモノココエート（Cetiol（登録商標）HE）；２−オクチルドデカノール（Eutanol（登録商標）G）；又はそれらの混合物が必要に応じて用いることができる。本発明に係る経皮治療システムにおいて、ポリオキシエチレン−７−グリセリンモノココエート（Cetiol（登録商標）HE）又は２−オクチルドデカノール（Eutanol（登録商標）G）が透過促進剤として好ましい。
【００９５】
以下の物質又はそれらの混合物を充填剤として使用することができる：酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化チタン等の金属酸化物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸カルシウム等の無機塩、タルク、カオリン、ベントナイト等の粘土成分、又は高分子充填剤。
【００９６】
充填剤として、特に酸化亜鉛及び／又はAerosilを使用することができる。
【００９７】
また、自己粘着性マトリックスを含む本発明に係る経皮治療システムは、以下のように構成することができる。最上層は、活性成分を透過しない上層である。次いで活性成分及び任意選択で透過阻害剤及び／又は充填剤を含む自己粘着性マトリックス層が続く。その場合、マトリックス形成材料は接着剤である。剥離性保護層が最後の層である。
【００９８】
あるいは、経皮治療システムは、接触接着剤のセパレート層が設けられた非自己接着性マトリックス層を含むことができる。
【００９９】
特に好ましくは、本発明に係る経皮治療システムは、水の含有量又は残留含有量が、マトリックスの重量を基準にして、２重量％未満、好ましくは１重量％未満、さらに好ましくは０．９重量％未満、特には約０．７重量％以下であるマトリックス層である非水性マトリックス層である活性成分含有マトリックス層を含む。
【０１００】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例によって制限されるものではない。
【０１０１】
実施例では以下の組成物を使用した。
ポリアクリレートに基づく接着剤：Durotak（登録商標）78-2353；アクリレートと酢酸ビニルの共重合体に基づく接着剤：Durotak（登録商標）87-4098；スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体に基づく接着剤：Durotak（登録商標）87-6173；ポリイソブチレンに基づく接着剤：Durotak（登録商標）87-6430；シリコーン接着剤：BioPSA Hex 7-4302、透過促進剤：Cetiol（登録商標）HE、ポリオキシエチレン−７−グリセリンモノココエート
【実施例１】
【０１０２】
トランドラプリレート及びトロメタモールのモノ塩を含むＴＴＳの本発明に係る自己粘着性マトリックスの組成物
【０１０３】
【表１】
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【０１０４】
重量割合はマトリックスの重量に基づく。トランドラプリレートとトロメタモールの化学量論比は１：１．５である。
【０１０５】
製造工程：
撹拌槽内において、トランドラプリレートとトロメタモールを適当な溶媒に溶解した。次いで、まずCetiol（登録商標）HEを、次に接着剤（Durotak（登録商標））を添加し、均質化した。得られた混合物は剥離性フィルムに塗布し、乾燥した。つぎに、活性成分を透過しない上層として得られたマトリックス上にＰＥＴフィルムを配置した。そして、ＴＴＳを打ち抜き、袋に詰めた。
【実施例２】
【０１０６】
トランドラプリレート及びトロメタモールのモノ塩を含むＴＴＳの本発明に係る自己粘着性マトリックスの組成物
【０１０７】
【表２】
2009518336.tif 000004
【０１０８】
重量割合はマトリックスの重量に基づく。トランドラプリレートとトロメタモールの化学量論比は１：１である。
製造は実施例１と同様に行った。
【０１０９】
安定性
トランドラプリレートとトロメタモール（トロメタモールに対するトランドラプリレートの比は１：１である）のモノ塩を含む経皮治療システムの安定性
【０１１０】
【表３】
2009518336.tif 000005
【０１１１】
上記表から明らかなように、トランドラプリレートのモノ塩を含むＴＴＳは高い安定度を示した。
【０１１２】
皮膚刺激性
トランドラプリレートとトロメタモール（トロメタモールに対するトランドラプリレートの比は１：１である）のモノ塩を含む経皮治療システムは、紅斑（充血によって引き起こされた炎症性の皮膚発赤）平均値１を示す。
プラセボの紅斑平均値は１であった。
DRAIZE（食品、医薬品、化粧品の化学物質の安全評価（Appraisal of the Safety of Chemicals in Food, Drugs and Cosmetics）、食品・医薬品検査官協会（Association of Food and Drug Officials）、米国、テキサス州オースチン、１９５９）によれば、紅斑は以下のように分類することができる。
【０１１３】
【表４】
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【０１１４】
従って、トランドラプリレートのモノ塩を含む経皮治療システムは、低い紅斑値を有し、皮膚刺激性は示さなかった。プラセボと比較して差がなかった。
【０１１５】
ｐＨ値
経皮治療システムのｐＨ値を測定するために、積層体の１０ｃｍ２の部分を適切な時間、すなわちｐＨ値が一定となるまで２５ｍｌの水中で振盪した。ｐＨ値は通常のｐＨ計を使用して測定した。
【０１１６】
【表５】
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【実施例３】
【０１１７】
ポリアクリレートマトリックス内にラミプリレートと水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の塩を含むＴＴＳの本発明に係る自己粘着性マトリックスの組成物
【０１１８】
【表６】
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【０１１９】
重量割合はマトリックスの重量に基づく。ラミプリレートと水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の化学量論比は１：１．３である。
製造は実施例１と同様に行った。
【実施例４】
【０１２０】
シリコーンマトリックス内にトランドラプリレートとオクチルアミンの塩を含むＴＴＳの本発明に係る自己粘着性マトリックスの組成物
【０１２１】
【表７】
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【０１２２】
重量割合はマトリックスの重量に基づく。トランドラプリレートとオクチルアミンの化学量論比は１：１．５である。
製造は、フルオロシリコーン被覆剥離性フィルムを使用して実施例１と同様に行った。
経皮治療システムのｐＨ値（測定は実施例２を参照）は５．０である。
【実施例５】
【０１２３】
スチレンブロック共重合体マトリックス又はＰＩＢマトリックス内にトランドラプリレートとドデシルアミンの塩を含むＴＴＳの本発明に係る自己粘着性マトリックスの組成物
【０１２４】
【表８】
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【０１２５】
重量割合はマトリックスの重量に基づく。トランドラプリレートとドデシルアミンの化学量論比は１：１．２である。
製造は実施例１と同様に行った。
【実施例６】
【０１２６】
シリコーンマトリックス内にトランドラプリレートとブチルアミンの塩を含むＴＴＳの本発明に係る自己粘着性マトリックスの組成物
【０１２７】
【表９】
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【０１２８】
重量割合はマトリックスの重量に基づく。トランドラプリレートとブチルアミンの化学量論比は１：１．５である。
製造は、フルオロシリコーン被覆剥離性フィルムを使用して実施例１と同様に行った。
【国際調査報告】
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