(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩に関し、式中、Ｚは、ＮＲ１１、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨであり、Ｘは、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｍＲ１２であり、ここで、ｍは、０、１、２又は３であり、各Ｒ１２は、独立に、（ＣＨ２）ａＲ１６であり、ここで、各Ｒ１６は、独立に、Ｏ（ＣＨ２）ｂＲ１３、Ｒ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、ＣＦ３及びＮＯ２から選択され、ここで、各ａは、０、１、２又は３であり、ｂは、０、１、２又は３であり、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ここで、ｎは、０、１、２又は３であり、各Ｒ１５は、独立に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯ−アルキル、アラルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、アルキル及びアルコキシから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル及びアルコキシ基は、１個又は複数のＯＨ基でさらに置換されていてよい。本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、及び増殖性障害、ウイルス障害、卒中などを含む種々の障害を治療するための医薬品の調製における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。【化１】2009511555.tif 000079
2009511555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩
【化１】
2009511555.tif 000067
Ｉ
［式中、
Ｚは、ＮＲ１１、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｘは、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立にＨ又はアルキルであり、
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立にＨ又は（ＣＨ２）ｍＲ１２であり、ここで、ｍは０、１、２又は３であり、
各Ｒ１２は、独立に（ＣＨ２）ａＲ１６であり、ここで、各Ｒ１６は、独立にＯ（ＣＨ２）ｂＲ１３、Ｒ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、ＣＦ３及びＮＯ２から選択され、ここで、各ａは０、１、２又は３であり、ｂは０、１、２又は３であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立にＨ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ここで、ｎは０、１、２又は３であり、
各Ｒ１５は、独立にアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯ−アルキル、アラルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、アルキル及びアルコキシから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシ基は、１個又は複数のＯＨ基でさらに置換されていてよい］。
【請求項２】
Ｘが、
（ｉ）Ｃ５−１５飽和又は不飽和単環基、或いは
（ii）二環又は三環基（そのそれぞれは、飽和若しくは不飽和、又はその組合せ、及び縮合又は非縮合であってよい）
であり、各基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個若しくは複数のヘテロ原子、並びに／又は１個若しくは複数のＳＯ２、並びに／又はＣ＝Ｏ基を含有してもよく、１個若しくは複数のＲ１２基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有してもよく、並びに／又は１個のＣ＝Ｏ基並びに／又はは１個のＳＯ２基を含有してもよい、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、フェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル及び４−ピリジニルから選択される単環基であり、そのそれぞれが、１個又は複数のＲ１２置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、チオモルホリニル−フェニル、モルホリノ−フェニル、ピペラジニル−フェニル、ピリミジニル−フェニル、イソオキサゾリル−フェニル、オキサゾリル−フェニル、ピロリル−フェニル、トリアゾリル−フェニル、チアゾリル−フェニル、２，３−ジヒドロ−イミダゾチアゾリル−フェニル、２−オキソ−オキサゾリジニル−フェニル、［１，２，３］−チアジアゾール−４−イル−フェニル及びピラゾリル−フェニルから選択され、そのそれぞれが、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル、４−ピラゾール−１−イル−フェニル、４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニル、４−チオモルホリン−４−イル−フェニル、４−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−フェニル、チアゾール−４−イル−フェニル、４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル−フェニル、２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル−フェニル、４−モルホリン−４−イル−フェニル、４−オキサゾール−５−イル−フェニル、４−イソオキサゾール−５−イル−フェニル、４−ピロール−１−イル−フェニル、３−オキサゾール−５−イル−フェニル、４−ピペラジン−１−イル−フェニル、ピリミジン−４−イル−フェニル及びピリミジン−５−イル−フェニルから選択される基であり、そのそれぞれが、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい、請求項１〜３又は５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、以下から選択される基であり、
【化２】
2009511555.tif 000068
そのそれぞれが、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい、請求項１〜３又は５〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、インダゾリル、ベンゾ−オキサジノニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、インドリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾジオキセピニル及び２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオフェニルから選択される縮合二環基であり、そのそれぞれが、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルアミノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル、ベンゾ−［１，３］ジオキソール−５−イル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル及び４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オニルから選択される縮合二環基であり、そのそれぞれが、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい、請求項１〜３又は８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、以下から選択される縮合二環基であり、
【化３】
2009511555.tif 000069
そのそれぞれが、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい、請求項１〜３又は８〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、１又は２個のＲ１２基で置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ１２が、独立に、Ｏ（ＣＨ２）ｂＲ１３、Ｒ１３、（ＣＨ２）ａＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、（ＣＨ２）ａＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、ＣＦ３及びＮＯ２から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ１２が、独立に、Ｏ−アルキル、アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ａ−ＣＯＯＨ、ＮＨＳＯ２−アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＯＨ、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２−ＮＨ−アルキル、ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮＨ−アルキル、（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮ（アルキル）２、Ｏ（ＣＨ２）ｂ−アリール、（ＣＨ２）ａ−ヘテロアリール及びＯ（ＣＨ２）ｂ−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、ＣＮ、ハロゲン、アルキル及びＣＯ−アルキルから選択される１個又は複数の置換基でさらに置換されていてもよい、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ１２が、独立に、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯ−アリール、ＣＯＭｅ、ＣＯＰｈ、ＣＯＯＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、ＮＨＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｐｒ、ＯＨ、ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）３ＮＥｔ２、ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、ＳＯ２−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＯＭｅ、ＳＯ２−ピロリジン、ＳＯ２−ピペリジン、ＣＦ３、ＳＯ２−ＮＨＰｒ、ＳＯ２−モルホリン、ＳＯ２−ＮＨＭｅ、（ＣＨ２）２−ＣＯ−モルフィリン、ＣＨ２ＣＯ−モルフィリン、ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２−（４−ピリジン）、Ｏ（ＣＨ２）２−モルホリン、Ｏ−（４−メチルフェニル）、ＣＯ−（４−メチルピペラジン）、ＣＨ２ＣＯ−（４−メチルピペラジン）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−（４−メチルピペラジン）、ＳＯ２−（４−メチルピペラジン）、ＣＨ２ＣＯ−（４−アセチルピペラジン）及びＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−（４−アセチルピペラジン）から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、フェニル又は３−ピリジニル基であり、そのそれぞれが、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい、請求項１〜４又は１１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉａの請求項１〜４若しくは１１〜１５のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容できるその塩
【化４】
2009511555.tif 000070
Ｉａ
［式中、
Ｚは、ＮＲ１１、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立にＨ又はアルキルであり、
Ｒ１〜Ｒ９は、それぞれ独立にＨ又は（ＣＨ２）ｍＲ１２であり、ｍは０、１、２又は３であり、
各Ｒ１２は、独立に（ＣＨ２）ａＲ１６であり、各Ｒ１６は、独立にＯ（ＣＨ２）ｂＲ１３、Ｒ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、ＣＦ３及びＮＯ２から選択され、ここで、各ａは０、１、２又は３であり、ｂは０、１、２又は３であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立にＨ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ｎは０、１、２又は３であり、
各Ｒ１５は、独立にアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯ−アルキル、アラルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、アルキル及びアルコキシから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシ基は、１個又は複数のＯＨ基でさらに置換されていてよい］。
【請求項１７】
ＺがＮＲ１１である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ＺがＮＨである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３及びＲ４が、両方共Ｈである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ１５が、独立に、エチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びチアゾリルから選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒ１２が、独立に、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニル及びＮ−ピペラジニルから選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立にＨ及び（ＣＨ２）ｍＲ１２から選択され、
各Ｒ１２が、独立に、Ｒ１３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＯＲ１３、アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、アルコキシ、ハロゲンから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ独立にＨ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、
各Ｒ１５が、独立に、アルキル、ヘテロアリール、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−アルキル、アラルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アリール、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい、
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立にＨ及びＲ１２から選択され、
各Ｒ１２が、独立に、Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＯＲ１３、アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、アルコキシ、ハロゲンから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ独立にＨ又はＲ１５であり、
各Ｒ１５が、独立に、アルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯ−アルキル、アラルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アリール、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル及びＮ（アルキル）２から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい、
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ｆ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル及びＮ−ピペリジニルから選択され、前記Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル及びＮ−ピペリジニル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯ−Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｍｅ、ＣＯ−フェニル、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｍｅ、ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５、Ｒ８及びＲ９が、全てＨであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｍＲ１２である、
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５、Ｒ８及びＲ９が、全てＨであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立にＨ又はＲ１２である、
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５、Ｒ８及びＲ９が、全てＨであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、アルコキシ、ハロゲン及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい、
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５、Ｒ８及びＲ９が、全てＨであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ｆ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル及びＮ−ピペリジニルから選択され、前記Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル及びＮ−ピペリジニル基が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯ−Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｍｅ、ＣＯ−フェニル、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｍｅ、ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい、
請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣＯＲ１３ＯＲ１３、Ｒ１３及びＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から選択される、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４及びＯＲ１３から選択され、Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ独立にＨ又はアルキルである、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立にアルキルである、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１及びＲ２が、両方共メチルである、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
６，８−ジメチル−７−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−２］；
７−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１］；
７−［２−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ．３］；
７−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ．４］；
６，８−ジメチル−７−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５］
７−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６］；
７−｛２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７］
７−｛２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８］；
７−｛２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９］
７−｛２−［４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１０］；
７−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１１］；
７−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン［Ｉ−１２］
７−［２−（４−ジエチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１３］
６，８−ジメチル−７−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１３ａ］
７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１３ｂ］；
７−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１４］；
７−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１５］；
５−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［Ｉ−１６］；
７−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１７］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−１８］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−１９］；
Ｎ−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド［Ｉ−２０］；
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−２１］；
７−｛２−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−２２］；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−２３］；
７−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−２４］；
［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸［Ｉ−２５］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸［Ｉ−２６］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸［Ｉ−２７］；
７−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−２８］；
７−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−２９］；
６，８−ジメチル−７−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３０］；
７−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３１］；
７−［２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３２］；
７−［２−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３３］；
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−プロピオン酸［Ｉ−３４］；
８−ジメチル−７−｛２−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３５］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−メチル−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３６］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３７］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−３８］；
６，８−ジメチル−７−（２−ｐ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３９］；
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−プロピオン酸［Ｉ−４０］；
｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノキシ｝−酢酸［Ｉ−４１］；
Ｎ−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド［Ｉ−４２］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−４３］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−４４］；
７−［２−（４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−４５］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−４６］；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド［Ｉ−４７］；
６，８−ジメチル−７−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−４８］；
６，８−ジメチル−７−［２−（３−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−４９］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５０］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５１］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５２］；
６，８−ジメチル−７−［２−（３−ピリミジン−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５３］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ピリジン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５４］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５５］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５６］；
７−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５７］；
７−［２−（３−ベンゾイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５８］；
Ｎ−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド［Ｉ−５９］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６０］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６１］；
７−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６２］；
７−［２−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６３］；
７−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６４］；
７−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６５］；
７−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６６］；
７−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６７］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６８］；
７−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６９］；
｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−酢酸［Ｉ−７０］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７１］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７２］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７３］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ピロール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７４］；
７−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７５］；
７−［２−（３−メトキシ−４−メチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７６］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾニトリル［Ｉ−７７］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ピリジン−３−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７８］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７９］；
７−｛２−［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８０］；
１−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル［Ｉ−８１］；
７−［２−（４−イソオキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８２］；
２−（４−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−アセトアミド［Ｉ−８３］；
４−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル［Ｉ−８４］；
７−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８５］；
７−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８６］；
７−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８７］；
７−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８８］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８９］；
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−９０］；
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−９１］；
１−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル［Ｉ−９２］；
２，６，８−トリメチル−７−｛２−［３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９３］；
７−［２−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２，６，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９４］；
２−エチル−６，８−ジメチル−７−｛２−［３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９５］；
７−｛２−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９５ａ］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９５ｂ］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９５ｃ］；
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド［Ｉ−９６］；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド［Ｉ−９７］；
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド［Ｉ−９８］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９９］；
７−（２−｛４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１００］；
６，８−ジメチル−７−（２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１０１］；
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド［Ｉ−１０２］；
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド［Ｉ−１０３］；
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド［Ｉ−１０４］；
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−プロピオンアミド［Ｉ−１０５］；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド［Ｉ−１０６］；
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド［Ｉ−１０７］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１０８］；
７−（２−｛３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１０９］；
６，８−ジメチル−７−（２−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１１０］；
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−プロピオンアミド［Ｉ−１１１］；
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド［Ｉ−１１２］；
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド［Ｉ−１１３］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド［Ｉ−１１４］；及び
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド［Ｉ−１１５］並びに薬学的に許容できるその塩から選択される、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と混合した請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３５】
増殖性障害を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３６】
増殖性障害が癌又は白血病である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
増殖性障害が、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３８】
化合物が１種又は複数のその他の抗癌化合物と組み合わせて投与される、請求項３５〜３７のいずれかに記載の使用。
【請求項３９】
ウイルス障害を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４０】
ウイルス障害が、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）及び水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）から選択される、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
プロテインキナーゼを阻害するための、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４２】
プロテインキナーゼがサイクリン依存性キナーゼである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
サイクリン依存性キナーゼが、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及びＣＤＫ９から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
プロテインキナーゼがオーロラキナーゼである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４５】
オーロラキナーゼが、オーロラキナーゼＡ、オーロラキナーゼＢ又はオーロラキナーゼＣである、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
プロテインキナーゼがチロシンキナーゼである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４７】
チロシンキナーゼが、エイブルソンチロシンキナーゼ（ＢＣＲ−ＡＢＬ）、ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼである、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
プロテインキナーゼがＧＳＫである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４９】
プロテインキナーゼがＧＳＫ−３βである、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
哺乳動物に治療有効量の請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法。
【請求項５１】
哺乳動物に治療有効量の請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、ウイルス障害を治療する方法。
【請求項５２】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、チロシンキナーゼ及びＰＬＫ酵素の１種又は複数を阻害することが可能であるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５３】
アッセイが競合結合アッセイである、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
競合結合アッセイが、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を、サイクリン依存性キナーゼ、ＧＳＫ、チロシンキナーゼ及びＰＬＫから選択される酵素、並びに候補化合物と接触させるステップと、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物と酵素との間の相互作用の変化を検出するステップとを含む、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
中枢神経系障害を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５６】
中枢神経系障害がアルツハイマー病又は双極性障害である、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
脱毛症を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５８】
脳卒中を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５９】
化合物が少なくとも１種のＰＬＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与される、請求項３５〜３８又は５５〜５８のいずれかに記載の使用。
【請求項６０】
ＰＬＫ酵素がＰＬＫ１である、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
化合物が少なくとも１種のＣＤＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与される、請求項３５〜３８又は５５〜５８のいずれかに記載の使用。
【請求項６２】
ＣＤＫ酵素が、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９である、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
化合物がオーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で投与される、請求項３５〜４０又は５５〜５８のいずれかに記載の使用。
【請求項６４】
オーロラキナーゼが、オーロラキナーゼＡ、オーロラキナーゼＢ又はオーロラキナーゼＣである、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
化合物が少なくとも１種のチロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で投与される、請求項３５〜３８又は５５〜５８のいずれかに記載の使用。
【請求項６６】
チロシンキナーゼが、エイブルソンチロシンキナーゼ（ＢＣＲ−ＡＢＬ）、ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼである、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
糖尿病を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６８】
糖尿病がII型糖尿病である、請求項６７に記載の使用。
【請求項６９】
化合物がＧＳＫを阻害するのに十分な量で投与される、請求項６７又は６８に記載の使用。
【請求項７０】
化合物がＧＳＫ３βを阻害するのに十分な量で投与される、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
【化５】
2009511555.tif 000071
（ｉ）式IIの化合物を式IIIの化合物に変換するステップと、
（ii）前記式IIIの化合物を式IVの化合物に変換するステップと、
（iii）前記式IVの化合物を式Ｉの化合物に変換するステップと
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法。
【請求項７２】
ステップ（ｉ）が、式IIの化合物を２−クロロエチルアミン塩酸塩、Ｖ
【化６】
2009511555.tif 000072
と反応させて式IIIの化合物を形成することを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
ステップ（ｉ）が、無水ＤＭＦ中のカルボニルジイミダゾールの存在下で実施される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
ステップ（ii）が、式IIIの化合物を式VIの化合物
【化７】
2009511555.tif 000073
と反応させて式IVの化合物を形成することを含む、請求項７１〜７３のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
ステップ（iii）が、式IVの化合物を式VIIの化合物
【化８】
2009511555.tif 000074
（Ｚ及びＸは、請求項１で定義の通りである）と反応させて式Ｉの化合物を形成することを含む、請求項７１〜７３のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
ステップ（iii）が、式IVの化合物を式VIIaの化合物
【化９】
2009511555.tif 000075
（Ｚ及びＲ５〜Ｒ９は、請求項１で定義の通りである）と反応させて、請求項１６に記載の式Ｉａの化合物を形成することを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
【化１０】
2009511555.tif 000076
IV            VIII            IX              Ｉ
（ｉ）式IVの化合物を調製するステップと、
（ii）前記式IVの化合物を式VIIIの化合物に変換するステップと、
（iii）前記式VIIIの化合物を式IXの化合物に変換するステップと、
（iv）前記式IXの化合物を式Ｉの化合物に変換するステップと
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法。
【請求項７８】
ステップ（ii）が、式IVの化合物をグアニジンＨＣｌ及びエタノール中のナトリウムエトキシドと反応させることを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
ステップ（iii）が、式VIIIの化合物をＨＦ／ピリジン及び亜硝酸ｔ−ブチルと反応させることを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
ＺがＮＨであり、ステップ（iv）が式IXの化合物をＮＨ２−Ｘと反応させることを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
ＺがＮＨであり、ステップ（iv）が式IXの化合物を式XIのアニリンと反応させることを含む、請求項８０に記載の方法。
【化１１】
2009511555.tif 000077
【請求項８２】
ＺがＮＨであり、Ｒ１０≠Ｈであり、ステップ（iv）が、式IXの化合物をハロゲン化アルキル、Ｒ１０−Ｈａｌと反応させること、及びそのように形成された生成物をＮＨ２−Ｘで処理することによって式Ｉの化合物に変換することを含む、請求項７７に記載の方法。
【化１２】
2009511555.tif 000078
IX                                      Ｉ
【請求項８３】
薬剤に使用するための、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８４】
眼科疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８５】
眼科疾患が、緑内障、浸出型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）又は増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）である、請求項８４に記載の使用。
【請求項８６】
実質的に本明細書で記載の通りの化合物、医薬組成物、使用又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピリミジン誘導体に関する。特に、本発明は、２−アニリノ−４−（３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）−ピリミジン及び治療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、しかし排他的ではなく、本発明は、１種又は複数のプロテインキナーゼを阻害することが可能である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物では、ＤＮＡ複製、細胞周期進行、エネルギー代謝、並びに細胞増殖及び細胞分化を含む全ての生物学的機能は、タンパク質の可逆的リン酸化を介して調節されている。タンパク質のリン酸化状態によって、その機能、細胞内分布及び安定性が決定されるだけでなく、他のどんなタンパク質又は細胞成分と関連するかも決定される。したがって、生物は、プロテオームにおける全般的な特異的リン酸化、さらに生化学的経路における個々のメンバーのバランスを、絶え間なく変化する環境に応答してホメオスタシスを維持するためのストラテジーとして使用する［Cohen, P.Nat.Rev.Drug Disc., 2002, 1, 309］。これらのリン酸化及び脱リン酸化ステップを実施する酵素はそれぞれ、プロテインキナーゼ及びホスファターゼである。多くのキナーゼが、種々の治療分野において創薬標的としての重要性を増してきている［Fischer, P.M. Curr. Med. Chem., 2004, 11, 1563］。
【０００３】
真核性プロテインキナーゼファミリーは、約５００遺伝子を含むヒトゲノム中のの最も大きなファミリーの１つである［Manning, G.; Whyte, D. B.; Martinez, R.; Hunter, T.; Sudarsanam, S., The protein kinase complement of the human genome, Science 2002, 298, 1912-1934; Kostich, M.; English, J.; Madison, V.; Gheyas, F.; Wang, L., et al. Human members of the eukaryotic protein kinase family, Genome Biology 2002, 3, Research 0043.0041-0043.0012］。
【０００４】
主なキナーゼは、保存核構造を伴う２５０〜３００アミノ酸残基触媒ドメインを含む。このドメインは、ＡＴＰのための結合ポケット（ＧＴＰではより少なく）を含み、その末端リン酸基をキナーゼは、その高分子基質へと共有結合により移動させる。リン酸ドナーは常に、二価のイオン（通常はＭｇ２＋又はＭｎ２＋）との錯体として結合する。触媒ドメインの別の重要な機能は、高分子基質をリン酸転移させるための結合及び配向である。大抵のキナーゼに存在する触媒ドメインは、およそ相同である。
【０００５】
ＡＴＰ結合に拮抗することを介してプロテインキナーゼ機能を阻害することが可能である幅広い分子が、当技術分野では知られている［Dancey, J.; Sausville, E. A. Issues and progress with protein kinase inhibitors for cancer treatment, Nat. Rev. Drug Disc. 2003, 2, 296-313; Cockerill, G. S.; Lackey, K. E., Small molecule inhibitors of the class 1 receptor tyrosine kinase family. Current Topics in Medicinal Chemistry 2002, 2, 1001-1010; Fabbro, D.; Ruetz, S.; Buchdunger, E.; Cowan-Jacob, S. W.; Fendrich, G. et al., Protein kinases as targets for anticancer agents: from inhibitors to useful drugs, Pharmacol.Ther. 2002, 93, 79-98; Cohen, P., Protein kinases - the major drug targets of the twenty-first century? Nat. Rev. Drug Disc. 2002, 1, 309-315; Bridges, A. J., Chemical inhibitors of protein kinases, Chem.Rev. 2001, 101(8), 2541-2571］。
【０００６】
例えば、本出願人は、特にサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に対してキナーゼ阻害特性を有する２−アニリノ−４−ヘテロアリール−ピリミジン化合物を以前に開示している［Wang, S.; Meades, C.; Wood, G.; Osnowski, A.; Fischer, P. M., N-(4-(4-methylthiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl)-N-phenylamines as antiproliferative compounds,ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００３０２９２４８, Cyclacel Limited, UK; Wu, S. Y.; McNae, I.; Kontopidis, G.; McClue, S. J.; McInnes, C. et al., Discovery of a Novel Family of CDK Inhibitors with the Program LIDAEUS: Structural Basis for Ligand-Induced Disordering of the Activation Loop, Structure 2003, 11, 399-410; Fischer, P. M.; Wang, S.; Wood, G., Inhibitors of cyclin dependent kinases as anti-cancer agents,ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ０２／０７９１９３; Cyclacel Limited, UK; Wang, S.; Fischer, P. M. Anti-cancer compounds,米国特許出願公開２００２／００１９４０４; Fischer, P. M.; Wang, S., 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proliferative disorders,ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００１０７２７４５; Cyclacel Limited, UK］。
【０００７】
ＣＤＫは、様々なサイクリンサブユニットを伴うセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。これらの複合体は、真核細胞周期進行の調節に、さらに転写の調節に重要である［Knockaert, M.; Greengard, P.; Meijer, L., Pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinases, Trends Pharmacol. Sci. 2002, 23, 417-425; Fischer, P. M.; Endicott, J.; Meijer, L., Cyclin-dependent kinase inhibitors, Progress in Cell Cycle Research; Editions de la Station Biologique de Roscoff: Roscoff, France, 2003; pp 235-248］。
【特許文献１】ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００３０２９２４８
【特許文献２】ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ０２／０７９１９３
【特許文献３】米国特許出願公開２００２／００１９４０４
【特許文献４】ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００１０７２７４５
【非特許文献１】Cohen, P.Nat.Rev.Drug Disc., 2002, 1, 309
【非特許文献２】Fischer, P.M. Curr. Med. Chem., 2004, 11, 1563
【非特許文献３】Manning, G.; Whyte, D. B.; Martinez, R.; Hunter, T.; Sudarsanam, S., The protein kinase complement of the human genome, Science 2002, 298, 1912-1934;
【非特許文献４】Kostich, M.; English, J.; Madison, V.; Gheyas, F.; Wang, L., et al. Human members of the eukaryotic protein kinase family, Genome Biology 2002, 3, Research 0043.0041-0043.0012
【非特許文献５】Dancey, J.; Sausville, E. A. Issues and progress with protein kinase inhibitors for cancer treatment, Nat. Rev. Drug Disc. 2003, 2, 296-313
【非特許文献６】Cockerill, G. S.; Lackey, K. E., Small molecule inhibitors of the class 1 receptor tyrosine kinase family. Current Topics in Medicinal Chemistry 2002, 2, 1001-1010
【非特許文献７】Fabbro, D.; Ruetz, S.; Buchdunger, E.; Cowan-Jacob, S. W.; Fendrich, G. et al., Protein kinases as targets for anticancer agents: from inhibitors to useful drugs, Pharmacol.Ther. 2002, 93, 79-98
【非特許文献８】Cohen, P., Protein kinases - the major drug targets of the twenty-first century? Nat. Rev. Drug Disc. 2002, 1, 309-315
【非特許文献９】Bridges, A. J., Chemical inhibitors of protein kinases, Chem.Rev. 2001, 101(8), 2541-2571
【非特許文献１０】Wu, S. Y.; McNae, I.; Kontopidis, G.; McClue, S. J.; McInnes, C. et al., Discovery of a Novel Family of CDK Inhibitors with the Program LIDAEUS: Structural Basis for Ligand-Induced Disordering of the Activation Loop, Structure 2003, 11, 399-410
【非特許文献１１】Knockaert, M.; Greengard, P.; Meijer, L., Pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinases, Trends Pharmacol. Sci. 2002, 23, 417-425
【非特許文献１２】Fischer, P. M.; Endicott, J.; Meijer, L., Cyclin-dependent kinase inhibitors, Progress in Cell Cycle Research; Editions de la Station Biologique de Roscoff: Roscoff, France, 2003; pp 235-248
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、さらなる置換ピリミジン誘導体を提供しようとするものである。より詳細には、本発明は、数多くの様々な疾患を治療する際に広い治療用途を有するか、及び／又は１種又は複数のプロテインキナーゼを阻害することが可能である化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩
【００１０】
【化１】
2009511555.tif 000003
Ｉ
【００１１】
［式中、
Ｚは、ＮＲ１１、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｘは、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｍＲ１２であり、ここで、ｍは、０、１、２又は３であり、
各Ｒ１２は、独立に、（ＣＨ２）ａＲ１６であり、ここで、各Ｒ１６は、独立に、Ｏ（ＣＨ２）ｂＲ１３、Ｒ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、ＣＦ３及びＮＯ２から選択され、ここで、各ａは、０、１、２又は３であり、ｂは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ここで、ｎは、０、１、２又は３であり、
各Ｒ１５は、独立に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯ−アルキル、アラルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、アルキル及びアルコキシから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル及びアルコキシ基は、１個又は複数のＯＨ基でさらに置換されていてよい］
に関する。
【００１２】
本発明は、オーロラキナーゼ［Carmena, M.; Earnshaw, W.C., Nat.Rev.Mol.Cell Biol., 2003, 4, 842］、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）[Stirewalt, D.L.; Radich, J.P., Nat.Rev. Cancer, 2003, 3, 650］、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）[Fischer, P.M.; Endicott, J.; Meijer, L., Progr.Cell Cycle Res., 2003, 5, 235］、及びグリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）[Cohen, P.; Goedert, M., Nat.Rev.Drug Disc., 2004, 3, 479］を含む種々のプロテインキナーゼを阻害することが可能である化合物を提供する。
【００１３】
本発明の第２の態様は、薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と混合した上記定義の式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、以下：
増殖性障害；
ウイルス障害；
中枢神経系障害；
脳卒中；
微生物感染；
真菌性障害；
寄生障害；
炎症性疾患；
心血管障害．
脱毛症；及び
糖尿病
の１種又は複数を治療するための医薬品の調製における上記定義の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、サイクリン依存性キナーゼ、ＧＳＫ、オーロラキナーゼ、チロシンキナーゼ、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ−２（ＦＬＴ−３）及びＰＬＫ酵素の１種又は複数を阻害することが可能であるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける上記定義の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、薬剤で使用するための、上記定義の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロカルビル」は、少なくともＣ及びＨを含む基を指す。ヒドロカルビル基が１個を上回るＣを含む場合、これらの炭素は、必ずしも相互に結合している必要はない。例えば、少なくとも２個の炭素が、適切な元素又は基を介して結合していてよい。したがって、ヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含有していてよい。適切なヘテロ原子は、当業者には明らかであり、例えば、イオウ、窒素、酸素、リン及びケイ素が含まれる。ヒドロカルビル基が１個又は複数のヘテロ原子を含む場合、その基は、炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して別の基に結合していてよい。即ち、リンカー原子は、炭素でもヘテロ原子でもよい。好ましくは、ヒドロカルビル基は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルケニル基である。さらに好ましくは、ヒドロカルビル基は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアルケニル基である。ヒドロカルビル基は、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてよい。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、（モノ−又はポリ−）置換又は非置換であってよい飽和している直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含む。好ましくは、アルキル基は、Ｃ１−２０アルキル基、より好ましくはＣ１−１５、さらにより好ましくはＣ１−１２アルキル基、さらにより好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、より好ましくはＣ１−３アルキル基である。特に好ましいアルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。適切な置換基には、例えば、１個又は複数のＲ１２基が含まれる。好ましくは、アルキル基は、非置換である。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、（モノ−又はポリ−）置換又は非置換であってよい環式アルキル基を指す。好ましくは、シクロアルキル基はＣ３−１２シクロアルキル基である。適切な置換基には、例えば、１個又は複数のＲ１２基が含まれる。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、分枝鎖又は非分子鎖で、（モノ−又はポリ−）置換又は非置換であってよい１個又は複数の炭素−炭素二重結合を含む基を指す。好ましくは、アルケニル基は、Ｃ２−２０アルケニル基、より好ましくはＣ２−１５アルケニル基、さらにより好ましくはＣ２−１２アルケニル基、又は好ましくはＣ２−６アルケニル基、より好ましくはＣ２−３アルケニル基である。適切な置換基には、例えば、上記定義の１個又は複数のＲ１２基が含まれる。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、（モノ−又はポリ−）置換又は非置換であってよいＣ６−１２芳香族基を指す。代表的な例には、フェニル及びナフチルなどが含まれる。適切な置換基には、例えば、１個又は複数のＲ１２基が含まれる。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、１個又は複数のヘテロ原子を含む（モノ−又はポリ−）置換又は非置換のＣ２−１２芳香族基を指す。好ましくは、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含むＣ４−１２芳香族基である。適切なヘテロアリール基には、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、キノリン、チオフェン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソ−チアゾール、イソ−オキサゾール、イミダゾール、フランなどが含まれる。この場合にも、適切な置換基には、例えば、１個又は複数のＲ１２基が含まれる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１個又は複数のヘテロ原子を含む環式脂肪族基を指す。好ましいヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル及びモルホリニルが含まれる。さらに好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−チオモルホリニル及びＮ−モルホリニルから選択される。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「アラルキル」には、これだけに限定するものではないが、アリール及びアルキル官能基の両方を有する基が含まれる。例として、この用語には、アルキル基の水素原子の１個がアリール基で置き換えられた基、例えば、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシなどの１個又は複数の置換基を有してもよいフェニル基が含まれる。代表的なアラルキル基には、ベンジル、フェネチルなどが含まれる。
【００２５】
好ましい一実施形態では、Ｘは、
（ｉ）Ｃ５−１５飽和又は不飽和単環基、或いは
（ii）二環又は三環基（そのそれぞれは、飽和若しくは不飽和、又はその組合せであってよく、縮合又は非縮合であってよい）
であり、ここで、各基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個若しくは複数のヘテロ原子、並びに／又は１個若しくは複数のＣ＝Ｏ、並びに／又はＳＯ２基を含有してもよく、１個若しくは複数のＲ１２基で置換されていてもよい。
【００２６】
高度に好ましい一実施形態では、Ｘは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有してもよく、及び／又は１個のＣ＝Ｏ基及び／又は１個のＳＯ２基を含有してもよい。
【００２７】
好ましい一実施形態では、Ｘは、フェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル及び４−ピリジニルから選択される単環基であり、そのそれぞれは、１個又は複数のＲ１２置換基で置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｘは、フェニル又は３−ピリジニルであり、そのそれぞれは、１個又は複数のＲ１２置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
好ましい一実施形態では、Ｘは、チオモルホリニル−フェニル、モルホリノ−フェニル、ピペラジニル−フェニル、ピリミジニル−フェニル、イソオキサゾリル−フェニル、オキサゾリル−フェニル、ピロリル−フェニル、トリアゾリル−フェニル、チアゾリル−フェニル、２，３−ジヒドロ−イミダゾチアゾリル−フェニル、２−オキソ−オキサゾリジニル−フェニル、［１，２，３］−チアジアゾール−４−イル−フェニル及びピラゾリル−フェニルから選択される非縮合基であり、そのそれぞれは、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい。
【００２９】
より好ましい実施形態では、Ｘは、４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル、４−ピラゾール−１−イル−フェニル、４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニル、４−チオモルホリン−４−イル−フェニル、４−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−フェニル、チアゾール−４−イル−フェニル、４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル−フェニル、２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル−フェニル、４−モルホリン−４−イル−フェニル、４−オキサゾール−５−イル−フェニル、４−イソオキサゾール−５−イル−フェニル、４−ピロール−１−イル−フェニル、３−オキサゾール−５−イル−フェニル、４−ピペラジン−１−イル−フェニル、ピリミジン−４−イル−フェニル及びピリミジン−５−イル−フェニルから選択される非縮合基であり、そのそれぞれは、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい。
【００３０】
好ましい一実施形態では、Ｘは、以下から選択される非縮合基であり、
【００３１】
【化２】
2009511555.tif 000004
【００３２】
そのそれぞれは、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい。
【００３３】
別の好ましい実施形態では、Ｘは、インダゾリル、ベンゾ−オキサジノニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、インドリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾジオキセピニル及び２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオフェニルから選択される縮合二環基であり、そのそれぞれは、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい。
【００３４】
別のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルアミノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル、ベンゾ−［１，３］ジオキソール−５−イル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル及び４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オニルから選択される縮合二環基であり、そのそれぞれは、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい。
【００３５】
別の好ましい実施形態では、Ｘは、以下から選択される縮合二環基であり、
【００３６】
【化３】
2009511555.tif 000005
【００３７】
そのそれぞれは、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい。
【００３８】
好ましくは、Ｘは、１又は２個のＲ１２基で置換されていてもよい。
【００３９】
好ましい一実施形態では、各Ｒ１２は、独立に、Ｏ（ＣＨ２）ｂＲ１３、Ｒ１３、（ＣＨ２）ａＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ａＣＯＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、（ＣＨ２）ａＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、ＣＦ３及びＮＯ２から選択される。好ましくは、ａ及びｂは、それぞれ独立に、０、１又は２である。
【００４０】
好ましい一実施形態では、各Ｒ１２は、独立に、Ｏ−アルキル、アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ａ−ＣＯＯＨ、ＮＨＳＯ２−アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＯＨ、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２−ＮＨ−アルキル、ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮＨ−アルキル、（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ａ−ＣＯＮ（アルキル）２、Ｏ（ＣＨ２）ｂ−アリール、（ＣＨ２）ａ−ヘテロアリール及びＯ（ＣＨ２）ｂ−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、ＣＮ、ハロゲン、アルキル及びＣＯ−アルキルから選択される１個又は複数の置換基でさらに置換されていてよい。好ましくは、ａ及びｂは、それぞれ独立に、０、１又は２である。
【００４１】
さらに好ましい実施形態では、各Ｒ１２は、独立に、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯ−アリール、ＣＯＭｅ、ＣＯＰｈ、ＣＯＯＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、ＮＨＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｐｒ、ＯＨ、ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）３ＮＥｔ２、ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、ＳＯ２−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＯＭｅ、ＳＯ２−ピロリジン、ＳＯ２−ピペリジン、ＣＦ３、ＳＯ２−ＮＨＰｒ、ＳＯ２−モルホリン、ＳＯ２−ＮＨＭｅ、（ＣＨ２）２−ＣＯ−モルフィリン、ＣＨ２ＣＯ−モルフィリン、ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２−（４−ピリジン）、Ｏ（ＣＨ２）２−モルホリン、Ｏ−（４−メチルフェニル）、ＣＯ−（４−メチルピペラジン）、ＣＨ２ＣＯ−（４−メチルピペラジン）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−（４−メチルピペラジン）、ＳＯ２−（４−メチルピペラジン）、ＣＨ２ＣＯ−（４−アセチルピペラジン）及びＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−（４−アセチルピペラジン）から選択される。
【００４２】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｒ１０はＨ又はＭｅである。
【００４３】
好ましい一実施形態では、ＺはＮＲ１１である。好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、Ｍｅ又はＥｔである。
【００４４】
より好ましい実施形態では、ＺはＮＨである。
【００４５】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、両方共Ｈである。
【００４６】
本発明の好ましい一実施形態では、前記化合物は下記定義の通りの式Ｉａを有し、Ｒ５〜９は、それぞれ独立に、Ｈ又は上記定義の通りのＲ１２である。
【００４７】
本発明の好ましい一態様は、式Ｉｂの化合物又は薬学的に許容できるその塩
【００４８】
【化４】
2009511555.tif 000006
Ib
【００４９】
［式中、
Ｚは、ＮＲ１１、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｘは、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｍＲ１２であり、ここで、ｍは、０、１、２又は３であり、
各Ｒ１２は、独立に、ＯＲ１３、Ｒ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、ＣＦ３及びＮＯ２から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ここで、ｎは、０、１、２又は３であり、
各Ｒ１５は、独立に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯ−アルキル、アラルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、アルキル及びアルコキシから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル及びアルコキシ基は、１個又は複数のＯＨ基でさらに置換されていてよい］
に関する。
【００５０】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｘは、フェニル又はピリジニル基であり、そのそれぞれは、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｘは、フェニル、２−ピリジニル又は３−ピリジニル基であり、そのそれぞれは、１個又は複数のＲ１２基で置換されていてもよい。
【００５１】
高度に好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａ
【００５２】
【化５】
2009511555.tif 000007
Ｉａ
【００５３】
［式中、
Ｚは、ＮＲ１１、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ１〜Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｍＲ１２であり、ここで、ｍは、０、１、２又は３であり、
各Ｒ１２は、独立に、ＯＲ１３、Ｒ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、ＣＦ３及びＮＯ２から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ここで、ｎは、０、１、２又は３であり、
各Ｒ１５は、独立に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯ−アルキル、アラルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、アルキル及びアルコキシから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル及びアルコキシ基は、１個又は複数のＯＨ基でさらに置換されていてよい］
を有し、又は薬学的に許容できるその塩である。
【００５４】
別の好ましい実施形態では、前記化合物は上記の通りの式Ｉａを有し、しかし、各Ｒ１２は、独立に、（ＣＨ２）ａＲ１６であり、ここで、各Ｒ１６は、独立に、Ｏ（ＣＨ２）ｂＲ１３、Ｒ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、ＣＦ３及びＮＯ２から選択され、ここで、各ａは、０、１、２又は３であり、ｂは、０、１、２又は３である。
【００５５】
本発明の好ましい一実施形態では、各Ｒ１５は、独立に、エチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びチアゾリルから選択される。
【００５６】
本発明の好ましい一実施形態では、各Ｒ１２は、独立に、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニル及びＮ−ピペラジニルから選択される。
【００５７】
本発明の特に好ましい一実施形態では、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ及び（ＣＨ２）ｍＲ１２から選択され、
各Ｒ１２は、独立に、Ｒ１３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４↑、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＯＲ１３、アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、アルコキシ、ハロゲンから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、
各Ｒ１５は、独立に、アルキル、ヘテロアリール、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−アルキル、アラルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アリール、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５８】
さらにより好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ及びＲ１２から選択され、
各Ｒ１２は、独立に、Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１４↑、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＯＲ１３、アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、アルコキシ、ハロゲンから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、Ｈ又はＲ１５であり、
各Ｒ１５は、独立に、アルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯ−アルキル、アラルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アリール、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル及びＮ（アルキル）２から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５９】
さらに好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ｆ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル及びＮ−ピペリジニルから選択され、前記Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル及びＮ−ピペリジニル基は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＭｅ、ＣＯ−フェニル、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｍｅ、ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６０】
本発明の好ましい一実施形態では、
Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、全てＨであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｍＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は上記定義の通りである。
【００６１】
本発明のより好ましい実施形態では、
Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、全てＨであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ又は上記定義の通りのＲ１２である。
【００６２】
さらにより好ましくは、
Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、全てＨであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、アルコキシ、ハロゲン及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６３】
さらにより好ましくは、
Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、全てＨであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ｆ及びＮ−モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、並びにＮ−ピペリジニルから選択され、前記Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル及びＮ−ピペラジニル基は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯ−Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｍｅ、ＣＯ−フェニル、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｍｅ、ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６４】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣＯＲ１３ＯＲ１３、Ｒ１３及びＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から選択される。
【００６５】
本発明のより好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４及びＯＲ１３から選択され、ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、Ｈ又はアルキルである。
【００６６】
本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、アルキルである。
【００６７】
さらにより好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、両方共メチルである。
【００６８】
好ましい一実施形態では、化合物は、以下：
６，８−ジメチル−７−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−２］；
７−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１］；
７−［２−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ．３］；
７−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ．４］；
６，８−ジメチル−７−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５］
７−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６］；
７−｛２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７］
７−｛２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８］；
７−｛２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９］
７−｛２−［４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１０］；
７−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１１］；
７−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン［Ｉ−１２］
７−［２−（４−ジエチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１３］
６，８−ジメチル−７−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１３ａ］
７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１３ｂ］；
７−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１４］；
７−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１５］；
５−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［Ｉ−１６］；
７−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１７］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−１８］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−１９］；
Ｎ−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド［Ｉ−２０］；
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−２１］；
７−｛２−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−２２］；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−２３］；
７−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−２４］；
［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸［Ｉ−２５］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸［Ｉ−２６］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸［Ｉ−２７］；
７−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−２８］；
７−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−２９］；
６，８−ジメチル−７−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３０］；
７−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３１］；
７−［２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３２］；
７−［２−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３３］；
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−プロピオン酸［Ｉ−３４］；
８−ジメチル−７−｛２−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３５］；
６６，８−ジメチル−７−｛２−［４−メチル−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３６］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３７］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−３８］；
６，８−ジメチル−７−（２−ｐ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−３９］；
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−プロピオン酸［Ｉ−４０］；
｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノキシ｝−酢酸［Ｉ−４１］；
Ｎ−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド［Ｉ−４２］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−４３］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−４４］；
７−［２−（４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−４５］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−４６］；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド［Ｉ−４７］；
６，８−ジメチル−７−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−４８］；
６，８−ジメチル−７−［２−（３−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−４９］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５０］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５１］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５２］；
６，８−ジメチル−７−［２−（３−ピリミジン−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５３］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ピリジン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５４］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５５］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５６］；
７−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５７］；
７−［２−（３−ベンゾイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−５８］；
Ｎ−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド［Ｉ−５９］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６０］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６１］；
７−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６２］；
７−［２−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６３］；
７−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６４］；
７−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６５］；
７−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６６］；
７−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６７］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６８］；
７−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−６９］；
｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−酢酸［Ｉ−７０］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７１］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７２］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７３］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ピロール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７４］；
７−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７５］；
７−［２−（３−メトキシ−４−メチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７６］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾニトリル［Ｉ−７７］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ピリジン−３−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７８］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−７９］；
７−｛２−［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８０］；
１−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル［Ｉ−８１］；
７−［２−（４−イソオキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８２］；
２−（４−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−アセトアミド［Ｉ−８３］；
４−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル［Ｉ−８４］；
７−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８５］；
７−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８６］；
７−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８７］；
７−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８８］；
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−８９］；
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−９０］；
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド［Ｉ−９１］；
１−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル［Ｉ−９２］；
２，６，８−トリメチル−７−｛２−［３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９３］；
７−［２−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２，６，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９４］；
２−エチル−６，８−ジメチル−７−｛２−［３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９５］；
７−｛２−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９５ａ］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９５ｂ］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９５ｃ］；
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド［Ｉ−９６］；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド［Ｉ−９７］；
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド［Ｉ−９８］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−９９］；
７−（２−｛４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１００］；
６，８−ジメチル−７−（２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１０１］；
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド［Ｉ−１０２］；
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド［Ｉ−１０３］；
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド［Ｉ−１０４］；
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−プロピオンアミド［Ｉ−１０５］；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド［Ｉ−１０６］；
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド［Ｉ−１０７］；
６，８−ジメチル−７−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１０８］；
７−（２−｛３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１０９］；
６，８−ジメチル−７−（２−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン［Ｉ−１１０］；
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−プロピオンアミド［Ｉ−１１１］；
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド［Ｉ−１１２］；
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド［Ｉ−１１３］；
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド［Ｉ−１１４］；及び
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド［Ｉ−１１５］
から選択される。
【００６９】
さらに好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、化合物［Ｉ−１］、［Ｉ−２］及び［Ｉ−３］、
【００７０】
【化６】
2009511555.tif 000008
【００７１】
並びに薬学的に許容できるその塩から選択される。
【００７２】
特に好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、化合物［Ｉ−６３］及び［Ｉ−９４］から選択される。
【００７３】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、適切なアッセイで測定して、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ７／サイクリンＨ、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１、ＧＳＫ３β、オーロラキナーゼ、ＦＬＴ３及びＰＬＫ１から選択される１種又は複数のプロテインキナーゼを阻害することが可能である。
【００７４】
特に好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、約１０μＭ未満、より好ましくは約５μＭ未満、より好ましくは約１μＭ未満、さらにより好ましくは約０．５μＭ未満、より好ましくは約０．１μＭ未満、さらにより好ましくは、約０．０１μＭ未満のキナーゼ阻害のＩＣ５０値を示す。これらの好ましい実施形態のそれぞれの範囲内にある化合物は、本発明の選択された化合物のＩＣ５０値を示す表４から同定できる。種々のキナーゼアッセイの詳細は、後述の実施例のセクションに開示する。
【００７５】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、標準的な７２時間ＭＴＴ細胞毒性アッセイで測定して、ヒト細胞系で抗増殖作用を示すことが可能である。好ましくは、本発明の化合物は、前記ＭＴＴアッセイで測定して、１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、さらにより好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。さらにより好ましくは、化合物は、０．５μＭ未満、さらにより好ましくは０．２μＭ又は０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。標準的な７２時間ＭＴＴ細胞毒性アッセイの詳細は、後述の実施例のセクションに挙げる。
【００７６】
治療的使用
本発明の化合物は、抗増殖活性を有することが見出され、したがって、癌、白血病などの増殖性障害、並びに乾癬及び再狭窄など、非制御の細胞増殖に関連するその他の障害の治療における使用を有すると考えられる。
【００７７】
したがって、本発明の一態様は、増殖性障害を治療するための医薬品の調製における、本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００７８】
本明細書で使用する場合、成句「医薬品の調製」は、１種又は複数の上記化合物を、さらなる抗ウイルス剤及び／又は抗増殖剤のためのスクリーニングプログラムにおいて、又はそのような医薬品の製造の任意の段階において使用することに加えて、医薬品として直接使用することを含む。
【００７９】
本明細書で定義する場合、本発明の範囲内の抗増殖作用は、例えば、細胞系ＡＧＳ、Ｈ１２９９若しくはＳＪＳＡ−１の任意のものを使用する、又は適切なアッセイにおけるＨＤＭ２とｐ５３との間の相互作用の阻害を示すことによるインビトロ全細胞アッセイで細胞増殖を阻害する能力によって示すことができる。これらのアッセイは、それらの実行方法も含めて、後述の実施例でより詳細に記載する。これらのアッセイを使用して、化合物が本発明の状況で抗増殖性であるかを決定することができる。
【００８０】
したがって、好ましい一実施形態は、増殖性障害の治療における本発明の１種又は複数の化合物の使用に関する。好ましくは、増殖性障害は、癌又は白血病である。増殖性障害という用語を本発明では、細胞周期の制御を必要とする任意の障害、例えば、再狭窄及び心筋症などの心血管障害、糸球体腎炎及び関節リウマチなどの自己免疫障害、乾癬などの皮膚障害、マラリア、気腫及び脱毛症などの抗炎症性、抗真菌性、抗寄生障害を含む幅広い意味で使用する。これらの障害において、本発明の化合物は、アポトーシスを誘発し得るか、必要により所望の細胞内の静止を維持し得る。
【００８１】
好ましい一実施形態では、増殖性障害は癌又は白血病である。
【００８２】
別の好ましい実施形態では、増殖性障害は、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺疾患である。
【００８３】
本発明の化合物は、細胞周期のステップ又は段階のいずれかを、例えば、核膜の形成、細胞周期の休止期（Ｇ０）からの脱出、Ｇ１進行、染色体脱凝縮、核膜破壊、ＳＴＡＲＴ、ＤＮＡ複製の開始、ＤＮＡ複製の進行、ＤＮＡ複製の終止、中心体重複、Ｇ２進行、有糸分裂又は核分裂の活性、染色体凝縮、中心体分離、微小管核形成、紡錘体形成及び機能、微小管モータータンパク質との相互作用、染色分体分裂及び分離、有糸分裂機能の不活化、収縮環の形成及び細胞質分裂機能を阻害し得る。特に、本発明の化合物は、染色質結合、複製複合体の形成、複製許諾、リン酸化又は他の二次変更活性、タンパク質分解、微小環結合、アクチン結合、セプチン結合、微小管組織化中枢核形成活性及び細胞周期シグナリング経路のコンポーネントとの結合などの一定の遺伝子機能に影響を及ぼし得る。
【００８４】
一実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種のＣＤＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与される。ＣＤＫ活性を決定するアッセイは、後述の実施例でより詳細に記載する。
【００８５】
本発明のさらなる態様は、ＣＤＫ依存性障害を治療する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に、上記定義の通りの本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩を、ＣＤＫを阻害するのに十分な量で投与することを含む．
【００８６】
別の態様は、本発明の化合物の抗有糸分裂剤としての使用に関する。
【００８７】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の抗ウイルス剤としての使用に関する。
【００８８】
したがって、本発明の別の態様は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）及び水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）などのウイルス障害を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物の使用に関する。
【００８９】
本発明のより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス複製に関与する宿主細胞ＣＤＫ、即ち、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及びＣＤＫ９の１種又は複数を阻害するのに十分な量で投与される［Wang D, De la Fuente C, Deng L, Wang L, Zilberman I, Eadie C, Healey M, Stein D, Denny T, Harrison LE, Meijer L, Kashanchi F., Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 transcription by chemical cyclin-dependent kinase inhibitors, J. Virol. 2001; 75: 7266-7279］。
【００９０】
本明細書で定義する場合、本発明の範囲内での抗ウイルス効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８又はＣＤＫ９を阻害する能力によって証明することができる。
【００９１】
特に好ましい実施形態では、本発明は、ＣＤＫ依存性又は感受性であるウイルス障害の治療における本発明の１種又は複数の化合物の使用に関する。ＣＤＫ依存性障害は、正常を上回るレベルの１種又は複数のＣＤＫ酵素を随伴する。このような障害は好ましくは、異常なレベルのＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９の活性を随伴する。ＣＤＫ感受性障害は、ＣＤＫレベルの異常が主な原因ではないが、それが一次代謝異常のダウンストリームである障害である。このようなシナリオにおいては、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９は、感受性代謝経路の一部と見なすことができるので、ＣＤＫ阻害剤は、このような障害の治療において活性であり得る。
【００９２】
別の態様は、糖尿病を治療するための医薬品の調製における、本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００９３】
特に好ましい実施形態では、糖尿病はII型糖尿病である。
【００９４】
ＧＳＫ３は、グリコーゲン合成酵素（ＧＳ）をリン酸化するいくつかのプロテインキナーゼのうちの１種である。骨格筋でのインスリンによるグリコーゲン合成の刺激は、ＧＳの脱リン酸化及び活性をもたらす。そこで、ＧＳに対するＧＳＫ３の作用は、ＧＳの失活を、したがって筋肉内でのグルコースのグリコーゲンへの変換の抑制をもたらす。
【００９５】
II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、多因子病である。高血糖は、肝臓、筋肉及び他の組織でのインスリン耐性に起因し、インスリンの分泌障害と結びついている。骨格筋は、インスリン刺激によるグルコース取込みのための主な部位であり、そこで、グルコースは、循環から除去されるか、グリコーゲンに変換される。筋グリコーゲン沈着は、グルコースホメオスタシスでの主な決定因子であり、II型糖尿病は、不完全な筋グリコーゲン貯蔵を有する。ＧＳＫ３活性の上昇が、II型糖尿病では重要であるという証拠がある［Chen, Y.H.; Hansen, L.; Chen, M.X.; Bjorbaek, C.; Vestergaard, H.; Hansen, T.; Cohen, P.T.; Pedersen, O. Diabetes, 1994, 43, 1234］。さらに、ＧＳＫ３は、II型糖尿病の筋細胞で過剰発現され、骨格筋ＧＳＫ３活性とインスリン作用との間に逆相関が存在することが証明されている［Nikoulina, S.E.; Ciaraldi, T.P.; Mudaliar, S.; Mohideen, P.; Carter, L.; Henry, R.R. Diabetes, 2000, 49, 263］。
【００９６】
したがってＧＳＫ３阻害は、糖尿病、特にII型糖尿病及び糖尿病性ニューロパシーの治療において治療的に重要である。
【００９７】
ＧＳＫ３は、ＧＳ以外の多くの基質をリン酸化することが知られており、したがって、多様な生化学経路の調節に関与することを特記する。例えば、ＧＳＫは、中枢及び末梢神経系で高度に発現される。
【００９８】
したがって、別の態様は、中枢神経系障害、例えば、神経変性障害を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００９９】
好ましい一実施形態では、神経変性障害はニューロンアポトーシスである。
【０１００】
別の好ましい実施形態では、中枢神経系障害はアルツハイマー病である。
【０１０１】
タウは、アルツハイマー病の病因に関与しているＧＳＫ−３基質である。健康な神経細胞では、タウは、チューブリンと集合して（co-assemble）、微小管になる。しかし、アルツハイマー病では、タウは、フィラメントの大きなもつれを形成し、これが神経細胞での微小管構造を中断させるので、栄養素の輸送を、さらに、ニューロンメッセージの転送を損なう。
【０１０２】
理論に結び付けられることは望まないが、ＧＳＫ３阻害剤は、アルツハイマー病並びに進行性核上性麻痺、皮質基底変性及びピック病などのいくつかの他の神経変性疾患の不変形態である微小管付属タンパク質タウの異常な高リン酸化を予防及び／又は逆転させ得ると考えられる。タウ遺伝子での突然変異は、前頭側頭骨認知症の遺伝形態を惹起し、さらに、神経変性プロセスのためのタウタンパク質機能障害の関連性を強調する［Goedert, M. Curr. Opin. Gen. Dev., 2001, 11, 343］。
【０１０３】
別の態様は、双極性障害を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【０１０４】
さらに別の態様は、卒中を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【０１０５】
ニューロンアポトーシスを低減することは、頭部外傷、卒中、癲癇及び運動ニューロン疾患の場合の重要な治療目的である［Mattson, M.P. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 120］。したがって、ニューロン細胞での前アポトーシス因子としてのＧＳＫ３は、このプロテインキナーゼを、これらの疾患を治療するための阻害剤を設計するための魅力的な治療ターゲットにしている。
【０１０６】
さらに別の態様は、脱毛症を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【０１０７】
髪の成長は、Ｗｎｔシグナリング経路、特にＷｎｔ−３により制御される。皮膚の組織培養モデル系では、β−カテニンの非分解性突然変異体の発現は、比較的高い増殖能を有する推測上の幹細胞の集合の劇的な増大をもたらす［Zhu, A.J.; Watt, F.M. Development, 1999, 126, 2285］。この幹細胞集団は、比較的高いレベルの非カドヘリン随伴β−カテニンを発現し［DasGupta, R.; Fuchs, E. Development, 1999, 126, 4557］、これは、その高い増殖能に寄与することがある。さらに、皮膚で短縮されたβ−カテニンを過剰発現するトランスジェニックマウスは、胚形成の間にのみ通常は確立されるだけのデノボ毛包形態形成を受ける。したがって、ＧＳＫ３阻害剤の異所性適用は、はげの治療で、及び化学療法により惹起された脱毛症の後に髪を再生させる際に治療的に有効であり得る。
【０１０８】
本発明のさらなる態様は、ＧＳＫ３−依存性障害を治療する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に、上記定義の通りの本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩を、ＧＳＫ３を阻害するのに十分な量で投与することを含む。
【０１０９】
好ましくは、本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩は、ＧＳＫ３βを阻害するのに十分な量で投与される。
【０１１０】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種のＰＬＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与される。
【０１１１】
本発明のさらなる態様は、ＰＬＫ−依存性障害を治療する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に、上記定義の通りの本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩を、ＰＬＫを阻害するのに十分な量で投与することを含む。
【０１１２】
ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼのファミリーを構成している。ポロ位置での有糸分裂ドロソフィラメラノガスター突然変異体は、紡錘体異常を示し［Sunkel et al., J. Cell Sci., 1988, 89, 25］、ポロは、有糸分裂キナーゼをコードすることが判明している［Llamazares et al., Genes Dev., 1991, 5, 2153］。ヒトでは、３種のよく類似しているＰＬＫが存在する［Glover et al., Genes Dev., 1998, 12, 3777］。これらは、高度に相同しているアミノ末端触媒キナーゼドメインを含有し、そのカルボキシル末端は、２個又は３個の保存領域、ポロボックスを含む。これらポロボックスの機能は、完全には理解されていないが、これらは、細胞レベル下区画へのＰＬＫのターゲッティング［Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 9301; Leung et al., Nat. Struct. Biol., 2002, 9, 719］、他のタンパク質との相互作用の仲介に［Kauselmann et al., EMBO J., 1999, 18, 5528］関与しているか、自己制御ドメインの一部を構成し得る［Nigg, Curr. Opin. Cell Biol., 1998, 10, 776］。さらに、ポロボックス依存性ＰＬＫ１活性は、正確な中期／後期遷移及び細胞質分裂を必要とする［Yuan et al., Cancer Res., 2002, 62, 4186; Seong et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 32282］。
【０１１３】
研究により、ヒトＰＬＫは、有糸分裂のいくつかの基本的な態様を調節していることが判明している［Lane et al., J. Cell. Biol., 1996, 135, 1701; Cogswell et al., Cell Growth Differ., 2000, 11, 615］。特に、ＰＬＫ１活性は、後期Ｇ２／前期の初期で中心体の機能成熟及び双極性紡錘体の後続の確立に必要であると考えられている。小さな妨害ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）技術を介しての細胞ＰＬＫ１の欠失によっても、このタンパク質が複数の有糸分裂プロセス及び細胞質分裂の完了に必要であることが確認されている［Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 8672］。
【０１１４】
本発明のより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＰＬＫ１を阻害するのに十分な量で投与される。
【０１１５】
３種のヒトＰＬＫのうち、ＰＬＫ１が最もよく同定されている；これは、有糸分裂の開始を含むいくつかの細胞分裂周期効果を［Toyoshima-Morimoto et al., Nature, 2001, 410, 215; Roshak et al., Cell. Signalling, 2000, 12, 405］、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性を［Smits et al., Nat. Cell Biol., 2000, 2, 672; van Vugt et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 41656］、後期促進複合体の調節を［Sumara et al., Mol. Cell, 2002, 9, 515; Golan et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 15552; Kotani et al., Mol. Cell, 1998, 1, 371］、プロテアソームのリン酸化を［Feng et al., Cell Growth Differ., 2001, 12, 29］、中心体重複及び成熟を［Dai et al., Oncogene, 2002, 21, 6195］調節する。
【０１１６】
特に、有糸分裂の開始には、Ｍ相促進因子（ＭＰＦ）、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ１及びＢ型サイクリンとの複合体の活性が必要である［Nurse, Nature, 1990, 344, 503］。後者は、細胞周期のＳ及びＧ２相の間に蓄積され、ＷＥＥ１、ＭＩＫ１及びＭＹＴ１キナーゼによるＭＰＦ複合体の阻害リン酸化を促進する。Ｇ２相の終了時には、両特異性ホスファターゼＣＤＣ２５Ｃによる対応する脱リン酸化が、ＭＰＦの活性を引き起こす［Nigg, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2001, 2, 21］。界面相では、サイクリンＢは、細胞質に局在し［Hagting et al., EMBO J., 1998, 17, 4127］、次いでこれは、前期の間にリン酸化されるが、この事象は、核転座を誘発する［Hagting et al., Curr. Biol., 1999, 9, 680; Yang et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3604］。前期の間の活性ＭＰＦの核蓄積は、Ｍ相事象を開始するために重要であると考えられる［Takizawa et al., Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 658］。しかし、ＣＤＣ２５Ｃにより妨害されない限り、核ＭＰＦは、ＷＥＥ１によって不活性なままである。間期の間は細胞質に局在化されているホスファターゼＣＤＣ２５Ｃ自体も、前期では核中に蓄積している［Seki et al., Mol. Biol. Cell, 1992, 3, 1373; Heald et al., Cell, 1993, 74, 463; Dalal et al., Mol. Cell. Biol., 1999, 19, 4465］。サイクリンＢ［Toyoshima-Morimoto et al., Nature, 2001, 410, 215］及びＣＤＣ２５Ｃ［Toyoshima-Morimoto et al., EMBO Rep., 2002, 3, 341］の両方の核侵入は、ＰＬＫ１によるリン酸化を介して促進される［Roshak et al., Cell. Signalling, 2000, 12, 405］。このキナーゼは、Ｍ相開始の重要な調節子である。
【０１１７】
特に好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＬＫ１のＡＴＰ−拮抗性阻害剤である。
【０１１８】
本文脈では、ＡＴＰ拮抗作用とは、ＰＬＫ触媒作用、即ち、ＡＴＰ結合を損なうか、破壊するように酵素の活性部位で可逆的又は不可逆的に結合することにより、ＡＴＰから高分子ＰＬＫ基質へのリン転移を低減又は阻止する阻害剤化合物の能力を指す。
【０１１９】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＰＬＫ２及び／又はＰＬＫ３を阻害するのに十分な量で投与される。
【０１２０】
哺乳動物ＰＬＫ２（ＳＮＫとしても知られている）及びＰＬＫ３（ＰＲＫ及びＦＮＫとしても知られている）は元々、直接の初期遺伝子産物であることが判明していた。ＰＬＫ３キナーゼ活性は、後期Ｓ及びＧ２相の間にピークに達することが判明している。これは、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性及び深刻な酸化応力の間にも活性化する。さらにＰＬＫ３は、細胞内において微小管力学及び中心体機能の調節で重要な役割を果たし、制御を逸脱したＰＬＫ３発現は、細胞周期の停止及びアポトーシスをもたらす［Wang et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22, 3450］。ＰＬＫ２は、３種のＰＬＫのうちで最もよく理解されていない相同体である。ＰＬＫ２及びＰＬＫ３は両方とも、付加的で重要な分裂終了機能を有している可能性がある［Kauselmann et al., EMBO J., 1999, 18, 5528］。
【０１２１】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種のオーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で投与される。好ましくは、オーロラキナーゼは、オーロラキナーゼＡ、オーロラキナーゼＢ又はオーロラキナーゼＣである。
【０１２２】
本発明のさらなる態様は、オーロラキナーゼ−依存性障害を治療する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に、上記定義の通りの本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩を、オーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で投与することを含む。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種のチロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で投与される。
【０１２４】
好ましくは、チロシンキナーゼは、エイブルソンチロシンキナーゼ（ＢＣＲ−ＡＢＬ）、ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼである。
【０１２５】
本発明のさらなる態様は、チロシンキナーゼ−依存性障害を治療する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に、上記定義の通りの本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩を、チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で投与することを含む。
【０１２６】
別の態様は、プロテインキナーゼを阻害するための本発明の化合物の使用に関する。
【０１２７】
本発明のさらなる態様は、プロテインキナーゼを阻害する方法に関し、前記方法は、前記プロテインキナーゼを本発明の化合物と接触させることを含む。
【０１２８】
好ましくは、プロテインキナーゼは、ＣＤＫ、ＧＳＫ、オーロラキナーゼ、ＰＬＫ及びチロシンキナーゼから選択される。
【０１２９】
この態様の好ましい実施形態では、プロテインキナーゼは、サイクリン依存性キナーゼである。好ましくは、プロテインキナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８又はＣＤＫ９、さらに好ましくはＣＤＫ２である。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、種々の眼科疾患を治療するための医薬品の調製に有用である。好ましくは、眼科疾患は、緑内障、浸出型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）又は増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）である。
【０１３１】
緑内障として言及される病状は、視神経への不可逆的損傷による視覚機能の永久的な喪失を特徴とする。緑内障のいくつかの形態学的又は機能的に異なるタイプは、高い眼圧（ＩＯＰ）を典型的に特徴とし、これは、この疾患の病理学的過程に原因として関わると考えられる。高眼圧症は、眼圧が高い状態であるが、視覚機能の明らかな喪失は生じておらず、そのような患者は、緑内障と関わる視力喪失を最終的に発症する高いリスクを有すると考えられる。ＧＳＫ−３阻害剤は、緑内障などの眼疾患の治療に有用である。Ｗｎｔシグナリング経路のコンポーネント、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質（ＦＲＰ）は、緑内障性小柱網細胞系の多くで示差的に発現され、通常のシグナリングカスケードを破壊して流出抵抗を増大させ、高いＩＯＰの発現を生じさせ得ることが示されている。Hellberg M.R et al（ＵＳ２００４０１８６１５９）は、ＧＳＫ−３とＷｎｔシグナリング経路のコンポーネントとの相互作用を介して、薬理作用のある物質によってＧＳＫ−３を阻害することにより、増加量のＦＲＰにより生じたＷｎｔシグナリング経路のＦＲＰ仲介拮抗作用を回避することができ、緑内障を有する個体におけるＦＲＰ産生の増大に起因する流出抵抗の増大を妨げることができることを示している。
【０１３２】
ＣＴＧＦは、主にコラーゲンＩ及びフィブロネクチンの沈着の増大を介して、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の産生を増大させることが知られている分泌サイトカインである。ＣＴＧＦの過剰発現は、ＥＣＭコンポーネントの過剰蓄積がある強皮症、線維増殖性疾患、瘢痕などの状態の主要な原因因子として以前に関係付けられている。小柱網（ＴＭ）の領域における細胞外マトリックス物質の過剰蓄積はまた、緑内障の多くの形態の顕著な特徴であり、そのような増大は、水性流出に対する抵抗の増大、したがって高眼圧につながると考えられる。Fleenor D L et al（ＵＳ２００５０２３４０７５）は、ＧＳＫ−３阻害剤及びＣＤＫ阻害剤がヒトＴＭ細胞における基礎的な及びＴＧＦβ２誘発ＣＴＧＦ発現の両方を阻害できることを示しており、したがって、本発明の化合物は緑内障の治療に有用である。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、ＡＭＤ及びＰＤＲの治療に有用である。浸出型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）及び増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）は、先進国の後天性失明の主要原因であり、眼の病的な後部血管新生を特徴とする。滲出性ＡＭＤ及びＰＤＲの両方の誘因はまだ分かっていないが、種々の血管新生促進性増殖因子の精巧な産生は、共通の刺激と思われる。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ又はＦＧＦ−２）、インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）、アンジオポエチンなどの可溶性増殖因子は、病理学的眼血管形成を有する患者から取り出した組織及び液体に見出されている。これらの増殖因子及びその他の細胞内酵素、例えばオーロラキナーゼの活性の阻害又は遮断は、抗血管形成効果を有することが示されている。したがって、本発明の化合物は、血管新生を特徴とする眼科疾患の治療に有用である。
【０１３４】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、１種又は複数の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と混合された本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物（薬学的に許容できる塩、エステル及び薬学的に許容できる溶媒和物を含む）を単独で投与することもできるが、これらを通常は、特にはヒトを治療するための薬学的担体、賦形剤又は希釈剤と混合して投与する。医薬組成物は、ヒト医学及び獣医学におけるヒト又は動物用途のためであってよい。
【０１３５】
本明細書に記載の様々異なる形態の医薬組成物のためのこのような適切な賦形剤の例は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition、(1994)、Edited by A Wade and PJ Wellerに見ることができる。
【０１３６】
治療的使用のための許容できる担体又は希釈剤は、薬剤分野ではよく知られており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.（A.R.Gennaro edit.1985）に記載されている。
【０１３７】
適切な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。適切な希釈剤の例には、エタノール、グリセロール及び水が含まれる。
【０１３８】
薬学的担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、投与の所定の経路及び標準的な薬剤学的実施を考慮して選択することができる。薬剤組成物は、担体、賦形剤又は希釈剤として、又はそれらに加えて、適切な結合剤、滑剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤を含有していてもよい。
【０１３９】
適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、フリーフローラクトース、βラクトースなどの天然の糖、コーン甘味剤、アラビアゴム、トラガカントなどの天然及び合成ゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングルコールが含まれる。
【０１４０】
適切な滑剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
【０１４１】
防腐剤、安定剤、染料、さらに着香剤が、医薬組成物中に加えられていてもよい。防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。酸化防止剤及び懸濁剤を使用することもできる。
【０１４２】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステルとして、特に薬学的に許容できる塩又はエステルとして存在できる。
【０１４３】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、適切なその酸付加塩又は塩基付加塩が含まれる。適切な薬学的塩の概観は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)で見ることができる。例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸などの強無機酸と；酢酸などの、１から４個の炭素原子を有する非置換又は置換（例えばハロゲンで）のアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸と；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸と；安息香酸と；又はメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸などの非置換又は置換（例えばハロゲンで）の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリールスルホン酸などの有機スルホン酸と、塩を形成する。
【０１４４】
エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物を使用して、エステルを形成する。有機酸には、酢酸などの、１から１２個の炭素原子を有する非置換又は置換（例えばハロゲンで）のアルカンカルボン酸などのカルボン酸と；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸と；安息香酸と；又はメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸などの非置換又は置換（例えばハロゲンで）の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリールスルホン酸などの有機スルホン酸が含まれる。適切な水酸化物には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの無機水酸化物が含まれる。アルコールには、非置換又は置換（例えばハロゲンで）されていてもよい１〜１２個の炭素原子を有するアルカンアルコールが含まれる。
【０１４５】
鏡像異性体／互変異性体
前記で検討した本発明の全ての態様で、本発明は、適切な場合には、本発明の化合物の鏡像異性体及び互変異性体全てを含む。当業者であれば、光学特性（１種又は複数のキラル炭素原子）又は互変異性特性を有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野で知られた方法により単離／調製することができる。
【０１４６】
立体異性体及び幾何異性体
本発明の化合物のうちの数種は、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在することがあり、例えば、これらは、１個又は複数の不斉及び／又は幾何中心を有することがあるので、２種又はそれ以上の立体異性形態及び／又は幾何異性形態で存在し得る。本発明は、これら阻害剤の個々の立体異性体及び幾何異性体並びにこれらの混合物の全ての使用を考慮している。請求項中で使用されている用語は、前記形態が適切な機能的活性（同じ程度である必要はないが）を残しているならば、これらの形態を包含する。
【０１４７】
本発明はさらに、薬剤又はその薬学的に許容できる塩の適切な同位体変異全てを含む。本発明の薬剤又はその薬学的に許容できる塩の同位体変異は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換されているものと定義される。本薬剤及びその薬学的に許容できる塩に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。本薬剤及びその薬学的に許容できる塩の一定の同位体変異、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が導入されているものは、薬物及び／又は基質組織分布研究で有用である。トリチウム、即ち３Ｈ及び炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、調製のその容易さ及び検出性において特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの同位体で置換すると、比較的大きな代謝安定性、例えば、高いインビボ半減期又は低い用量要求により、一定の治療的有利さが得られ、したがって、環境によっては、好ましい。本発明の薬剤及び本発明の薬学的に許容できるその塩の同位体変異は通常、適切な試薬の適切な同位体変異を使用することにより、慣用の手順で調製することができる。
【０１４８】
溶媒和物
さらに本発明は、本発明の化合物の溶媒和物形態を含む。請求項中で使用される用語は、これらの形態を包含する。
【０１４９】
多形体
さらに本発明は、その様々な結晶形、多形、無水形、含水形である本発明の化合物に関する。化合物は、精製方法を僅かに変換することによりこのような形態のいずれかの形態で、及び又はこのような化合物の合成調製で使用される溶媒を僅かに変換することにより単離された形態で単離することができることは、薬学工業の範囲内では、十分に確立されている。
【０１５０】
プロドラッグ
さらに本発明は、プロドラッグの形態である本発明の化合物を含む。このようなドラッグは通常、ヒト又は哺乳動物対象に投与されると変更が元に戻り得るように１個又は複数の適切な基が変更されている本発明の化合物である。このような逆戻りは通常、このような対象に自然に存在する酵素によるが、第２の薬剤をこのようなプロドラッグと一緒に投与して、インビボで逆戻りを実施することも可能である。このような変異の例には、エステル（例えば、前記のいずれか）が含まれ、ここで、逆戻りは、エステラーゼなどにより実施され得る。他のこのような系は、当業者によく知られているであろう。
【０１５１】
投与
本発明の医薬組成物は、投与の経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻、口腔内又は舌下経路に適している。
【０１５２】
経口投与では、個々の使用は、圧縮錠剤、丸剤、錠剤、ゲル剤（gellules）、ドロップ剤及びカプセルにより行われる。好ましくは、これらの組成物は１用量当たり、１〜２５０ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１５３】
投与の他の形態には、静脈内、動脈内、くも膜下、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内で注射することができ、滅菌されているか滅菌可能な溶液から調製される溶液又はエマルジョンが含まれる。本発明の医薬組成物はさらに、坐薬、膣坐薬、懸濁液、エマルジョン、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、溶液又は散布剤の形態であってもよい。
【０１５４】
経皮投与の別の手段は、皮膚パッチの使用による。例えば、活性成分を、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリームに導入することができる。活性成分を１から１０重量％の濃度で、必要ならば安定剤及び防腐剤を伴う白色ろう又は白色軟質パラフィン基剤からなる軟膏に導入することもできる。
【０１５５】
注射可能な形態は、１用量当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有していてもよい。
【０１５６】
組成物を、単位剤形に、即ち、１単位用量若しくは複数又は小単位の単位用量を含有する別々のポーションの形態で処方することができる。
【０１５７】
用量
当業者は、過度に実験しなくても、対象に投与するための即時的組成物の１つの適切な用量を簡単に決定することができる。通常、医師は、個々の患者に最も適した実際の用量を決定し、これは、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与方法及び時間、排出率、薬物の組合せ、特定の状態の重度、個別に行われる治療を含む様々なファクターに左右される。本明細書に開示の用量は、平均的なケースの例である。勿論、より高い又はより低い用量範囲が有利である個々の状況も存在し、そのような場合も、本発明の範囲内である。
【０１５８】
必要に応じて、薬剤を、０．０１〜３０ｍｇ／体重ｋｇ、例えば０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１〜１ｍｇ／体重ｋｇで投与することができる。
【０１５９】
例示的な実施形態では、１０〜１５０ｍｇ／日の１回又は複数回用量を悪性腫瘍の治療のために患者に投与する。
【０１６０】
組合せ
特に好ましい一実施形態では、本発明の１種又は複数の化合物を、１種又は複数の他の治療活性剤、例えば、市場で入手可能な既存の抗癌剤と組み合わせて投与する。このような場合、本発明の化合物を、１種又は複数の他の活性剤と連続して、それと同時に、又はそれに続いて投与することができる。
【０１６１】
抗癌剤は通常、組み合わせて使用すると、より効果的である。特に、併用療法は、主な毒性、作用機序及び耐性機序の重複を回避するために望ましい。さらに、大抵の薬物をその最大許容用量で、このような用量間の最短間隔で投与することが望ましい。化学治療薬を組み合わせることの主な利点は、このことにより、生化学的相互作用を介して相加効果又はあり得る相乗効果を促進することができ、さらに、単一剤を用いての当初化学療法に応答するであろう初期腫瘍細胞での耐性の出現を低減することができることである。薬物の組合せを選択する際の生化学的相互作用の利用の例は、５−フルオロウラシルの活性細胞内代謝産物とそのターゲットとの結合、即ちチミジル酸シンターゼを増大させるロイコボリンを投与すると、その細胞毒性効果が増大することにより証明される。
【０１６２】
現在の癌及び白血病の治療では、多数の組合せが使用されている。医学的実践のより広範な概観は、E.E.Vokes及びH.M.Golomb編、Springer出版の「Oncologic Therapies」に見ることができる。
【０１６３】
最初に特定の癌を、又はその癌に由来する細胞系の治療において有用であると知られているか、有用であると思われる薬剤と共に、試験化合物の成長阻害活性を研究することにより、有利な組合せを提示することができる。この手順は、薬剤を投与する順番、即ち、輸送前、それと同時、又はその後を決定するために使用することもできる。このようなスケジューリングは、本明細書で同定されている周期活性薬全ての特徴であってよい。
【０１６４】
アッセイ
本発明の別の態様は、ＣＤＫ、ＦＬＴ−３、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ−３、ＰＬＫ及び／又はチロシンキナーゼの１つ又は複数の活性に影響を与えるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける、本明細書で上記定義の本発明の化合物の使用に関する。
【０１６５】
好ましくは、アッセイは、ＣＤＫ酵素、ＦＬＴ−３、オーロラキナーゼ、チロシンキナーゼ、ＧＳＫ又はＰＬＫ酵素の１つ又は複数を阻害することが可能である候補化合物を同定することが可能である。
【０１６６】
より好ましくは、アッセイは競合結合アッセイである。
【０１６７】
好ましくは、候補化合物は、本発明の化合物の慣用のＳＡＲ修飾によって生成される。
【０１６８】
本明細書で使用する場合、用語「慣用のＳＡＲ修飾」は、化学誘導体化によって所与の化合物を変化させる、当技術分野で知られた標準的な方法を指す。
【０１６９】
したがって、一態様では、同定した化合物は他の化合物を開発するためのモデル（例えば、テンプレート）として働いてよい。そのような試験に用いられる化合物は、溶液中で遊離であってよく、固体支持体に固定されていてよく、細胞表面に担持されていてよく、又は細胞内に位置していてよい。活性の消滅又は化合物と試験される薬剤との間の結合錯体の形成は測定できる。
【０１７０】
本発明のアッセイはスクリーニング法であってよく、これにより多くの薬剤が試験される。一態様では、本発明のアッセイ方法は高スループットスクリーニング法である。
【０１７１】
本発明はまた、競合薬物スクリーニングアッセイの使用を企図し、ここで、化合物を結合することが可能な中和抗体は、化合物に結合する試験化合物と特異的に競合する。
【０１７２】
スクリーニングのための別の技術は、物質に対して適切な結合親和性を有する薬剤の高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を提供し、ＷＯ８４／０３５６４で詳述された方法に基づいている。
【０１７３】
本発明のアッセイ方法は、試験化合物の小規模及び大規模スクリーニングの両方、並びに定量分析に適していると期待される。
【０１７４】
好ましくは、競合結合アッセイは、本発明の化合物と、ＣＤＫ、ＦＬＴ−３、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ−３、ＰＬＫ及び／又はチロシンキナーゼ酵素とを、前記酵素の既知の基質の存在下で接触させること、及び前記酵素と前記既知の基質との間の相互作用に何らかの変化を検出することを含む。
【０１７５】
本発明のさらなる態様は、リガンドと、ＣＤＫ、ＦＬＴ−３、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ−３、ＰＬＫ又はチロシンキナーゼ酵素との結合を検出する方法を提供し、前記方法は、
（ｉ）リガンドと、ＣＤＫ、ＦＬＴ−３、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ−３、ＰＬＫ又はチロシンキナーゼ酵素とを前記酵素の既知の基質の存在下で接触させるステップと、
（ii）前記酵素と前記既知の基質との間の相互作用に何らかの変化を検出するステップと
を含み、ここで、前記リガンドは本発明の化合物である。
【０１７６】
本発明の一態様は、
（ａ）前記アッセイ方法を行うステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することが可能である１種又は複数のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）前記１種又は複数のリガンドを多量に調製するステップと
を含む方法に関する。
【０１７７】
本発明の別の態様は、
（ａ）前記アッセイ方法を行うステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することが可能である１種又は複数のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）前記１種又は複数のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップと
を含む方法を提供する。
【０１７８】
本発明の別の態様は、
（ａ）前記アッセイ方法を行うステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することが可能である１種又は複数のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）リガンド結合ドメインに結合することが可能である１種又は複数のリガンドを改質するステップと、
（ｄ）前記アッセイ方法を行うステップと
（ｅ）場合によって、前記１種又は複数のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップと
を含む方法を提供する。
【０１７９】
さらに本発明は、上記の方法により同定されたリガンドに関する。
【０１８０】
本発明のさらに別の態様は、上記の方法により同定されたリガンドを含む医薬組成物に関する。
【０１８１】
本発明の別の態様は、増殖性障害を治療する際に使用するための医薬組成物の調製において、上記の方法により同定されたリガンドを使用することに関する。
【０１８２】
上記の方法は、１種又は複数のＣＤＫ酵素、ＦＬＴ−３、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ−３、ＰＬＫ又はチロシンキナーゼ酵素の阻害剤として有用なリガンドをスクリーニングするのに使用してよい。
【０１８３】
合成
本発明のさらなる態様は、上記定義の通りの式Ｉの化合物を調製する方法に関し、前記方法は、
【０１８４】
【化７】
2009511555.tif 000009
【０１８５】
（ｉ）式IIの化合物を式IIIの化合物に変換するステップと、
（ii）前記式IIIの化合物を式IVの化合物に変換するステップと、
（iii）前記式IVの化合物を式Ｉの化合物の化合物に変換するステップと
を含む。
【０１８６】
本発明の好ましい一実施形態では、方法のステップ（ｉ）は、式IIの化合物を２−クロロエチルアミン塩酸塩、Ｖ
【０１８７】
【化８】
2009511555.tif 000010
【０１８８】
と反応させて式IIIの化合物を形成することを含む。
【０１８９】
本発明のより好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）は、無水ＤＭＦ中のカルボニルジイミダゾールの存在下で実施される。
【０１９０】
本発明の好ましい一実施形態では、ステップ（ii）は、前記式IIIの化合物を式VIの化合物
【０１９１】
【化９】
2009511555.tif 000011
【０１９２】
と反応させて式IVの化合物を形成することを含む。
【０１９３】
本発明の好ましい一実施形態では、ステップ（iii）は、前記式IVの化合物を式VIIの化合物
【０１９４】
【化１０】
2009511555.tif 000012
【０１９５】
（Ｚ及びＸは、上記定義の通りである）と反応させて式Ｉの化合物を形成することを含む。
【０１９６】
より好ましくは、ステップ（iii）は、前記式IVの化合物を式VIIaの化合物
【０１９７】
【化１１】
2009511555.tif 000013
【０１９８】
（Ｚ及びＲ５〜Ｒ９は、上記定義の通りである）と反応させて、上記定義の通りの式Ｉａの化合物を形成することを含む。
【０１９９】
本発明の特に好ましい一実施形態は、２−アニリノ−４−（６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）ピリミジンを調製する方法に関する。
【０２００】
ピロール酸前駆体のカップリングを介する好ましい最初の経路を以下のスキーム１に詳述する。
【０２０１】
【化１２】
2009511555.tif 000014
スキーム１
試薬：（ｉ）Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＤＭＦ、０℃、２−クロロエチルアミン塩酸塩（ii）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ  ５０℃（iii）Brederick試薬  ９５℃  １０時間。好ましくはＲ１及びＲ２＝Ｍｅ。
【０２０２】
代替の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、この方法は、
【０２０３】
【化１３】
2009511555.tif 000015
IV          VIII            IX              Ｉ
【０２０４】
（ｉ）式IVの化合物を調製するステップと、
（ii）前記式IVの化合物を式VIIIの化合物に変換するステップと、
（iii）前記式VIIIの化合物を式IXの化合物に変換するステップと、
（iv）前記式IXの化合物を式Ｉの化合物に変換するステップと
を含む。
【０２０５】
好ましくは、この実施形態では、ステップ（ii）は、式IVの化合物をグアニジンＨＣｌ及びエタノール中のナトリウムエトキシドと反応させることを含む。
【０２０６】
好ましくは、この実施形態では、ステップ（iii）は、式VIIIの化合物をＨＦ／ピリジン及び亜硝酸ｔ−ブチルと反応させることを含む。
【０２０７】
好ましくは、この実施形態では、ＺはＮＨであり、ステップ（iv）は前記式IXの化合物をＮＨ２−Ｘと反応させることを含む。
【０２０８】
高度に好ましい一実施形態では、ステップ（iv）は前記式IXの化合物を式XIのアニリンと反応させることを含む。
【０２０９】
【化１４】
2009511555.tif 000016
【０２１０】
より好ましくは、前記式IXの化合物を式XIのアニリンと、２，２，２−トリフルオロエタノール中のトリフルオロ酢酸の存在下で反応させる。
【０２１１】
代替の実施形態では、ステップ（iv）は、前記式IXの化合物をハロゲン化アルキル、Ｒ１０−Ｈａｌと反応させること、及びそのように形成された生成物をＮＨ２−Ｘで処理することによって式Ｉの化合物（Ｒ１０≠Ｈ及びＺはＮＨである）に変換することを含む。
【０２１２】
【化１５】
2009511555.tif 000017
IX                                    Ｉ
【０２１３】
高度に好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、以下のスキーム２に従って調製する。
【０２１４】
【化１６】
2009511555.tif 000018
スキーム２
試薬：（ｉ）アリールグアニジン、ＤＢＵ、ピリジン、１００℃、１８時間。（ii）グアニジンＨＣｌ、ナトリウムエトキシド、エタノール、７７℃終夜。（iii）ＨＦ／ピリジン、亜硝酸ｔ−ブチル、−５℃。好ましくはＲ１及びＲ２＝Ｍｅ。
【０２１５】
高度に好ましい別の実施形態では、本発明の化合物は、以下のスキーム３に従って調製する。
【０２１６】
【化１７】
2009511555.tif 000019
スキーム３
試薬：ｉ．アニリン、トリフルオロ酢酸、２，２，２−トリフルオロエタノール、還流４〜１２時間。ii．ＮａＨ、ＤＭＦ、ハロゲン化アルキル、−７０℃〜室温。好ましくはＲ１及びＲ２＝Ｍｅ。
【０２１７】
高度に好ましい別の実施形態では、本発明の化合物は、以下のスキーム４に従って調製する。
【０２１８】
【化１８】
2009511555.tif 000020
スキーム４
試薬：ｉ．ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＨＦ、室温１６時間。好ましくはＲ１及びＲ２＝Ｍｅ。
【０２１９】
別の高度に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下のスキーム５に従って調製する。
【０２２０】
【化１９】
2009511555.tif 000021
スキーム５
試薬：ｉ．ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＨＦ、室温１６時間。好ましくはＲ１及びＲ２＝Ｍｅ。
【０２２１】
さらに別の高度に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下のスキーム６に従って調製する。
【０２２２】
【化２０】
2009511555.tif 000022
スキーム６
試薬：ｉ．ＴＢＴＵ、室温。好ましくはＲ１及びＲ２＝Ｍｅ。
【０２２３】
当業者であれば、スキーム４、５及び６に示したステップを容易に適応させて、フェニル環の他の位置に置換基を担持する化合物、フェニル環に追加の置換基を担持する化合物及び代替のＸ基（即ち、例えば二環基）を有する化合物が得られることを理解するであろう。
【０２２４】
本発明を実施例によりさらに記載する。
【実施例】
【０２２５】
一般
Varian INOVA-500機器を使用してＮＭＲスペクトルを記録した。内部テトラメチルシラン標準に対して化学シフトをｐｐｍで報告する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いるWaters ZQ2000単一四重極質量分析計を使用して質量スペクトルを得た。それぞれVydac 218TP54（２５０×４．６ｍｍ）及び218TP1022（２５０×２２ｍｍ）カラムを使用して分析及び分取ＲＰ−ＨＰＬＣを実施した。Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮシステム（０．１％のＣＦ３ＣＯＯＨ含有）を使用する線形勾配溶離を流速１ｍＬ／分（分析）及び９ｍＬ／分（分取）で実施した。クロマトグラム（γ＝２５４ｎｍ）の積分により純度を分析した。フラッシュクロマトグラフィーには、シリカゲル（EM Kieselgel 60、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、Merck社製）又はISOLUTEプレパックカラム（Jones Chromatography社製、UK）を使用した。
【０２２６】
７−アセチル−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［２］
【０２２７】
【化２１】
2009511555.tif 000023
【０２２８】
４−アセチル−３，５−ジメチルピロールカルボン酸［１］（３．０００ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。カルボニルジイミダゾール（４．０２７ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）をこのスラリーに加え、気体の発生が止むまで撹拌すると、透明な溶液が形成した。２−クロロエチルアミン塩酸塩（５．７６０ｇ、４９．６５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）に氷／水（１０ｍＬ）から抽出した。有機層を希ＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物は標的生成物［２］と環化されていないピロールアミド（以下の構造［６］及び［２］参照）の混合物を含み、これはさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０２２９】
【化２２】
2009511555.tif 000024
[6]              [2]
【０２３０】
粗製混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５ｍＬ）で処理し、終夜室温で撹拌した。翌日、反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、次いで残留物のシリカカラムクロマトグラフィーで標的化合物（２．５２ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
1H NMR（d6-DMSO）δ：2.32（3H，s，CH3）、2.42（3H，s，CH3）、2.45（3H，s，COCH3）、3.86（2H，t，CH2N，J＝9.3）、4.29（2H，t，CH2NH，J＝9.3）、11.61（1H，s，CONH）；C11H14N2O2 計算値：206.24、m/z＝206.67；HPLC Rt＝10.05分（0-62-20）
【０２３１】
７−［（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［３］
【０２３２】
【化２３】
2009511555.tif 000025
【０２３３】
７−アセチル−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［２］（５９６ｍｇ、２．８９０ｍｍｏｌ）をBrederick試薬（６５６μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）と合わせ、９５℃に８時間加熱した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムで処理すると標的生成物［３］（３３５ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ、収率４０％）が得られた。
1H NMR（d6-DMSO）δ：2.29（3H，s，CH3）、2.30（3H，s，CH3）、2.94（6H，広幅一重線，N（CH3）2）、3.86（2H，t，CH2N，J＝9.3）、4.27（2H，t，CH2NH，J＝9.3）、5.22（1H，d，CH＝CH，J＝12.6）、7.39（1H，d，CH＝CH，J＝12.6）、11.23（1H，s，CONH）；C11H14N2O2 計算値：261.32、m/z＝261.90；HPLC Rt＝9.39分（0-62-20）
【０２３４】
化合物［Ｉ−２］の合成
【０２３５】
【化２４】
2009511555.tif 000026
【０２３６】
７−［（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−（２Ｈ）−オン［３］（１６７ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−モルホリン）−フェニルグアニジンメタンスルホン酸（１６４ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４ｍＬ）中で合わせ、１９０℃に３０分間、ＣＥＭマイクロウェーブ中で加熱した。冷却後、無機物を濾去し、濾液を濃縮乾固した。この残留物を１０ｇのＳＬＳプレパックシリカゲルカラムで精製した。所望の画分をプールすると標的化合物（１１４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、収率４３％）が得られた。
1H NMR（d6-DMSO）δ：2.38（3H，s，CH3）、2.42（3H，s，CH3）、3.02（4H，m，CH2NCH2）、3.72（4H，m，CH2OCH2）、3.89（2H，t，CH2N，J＝9.3）、4.31（2H，t，CH2NH，J＝9.3）、6.71（1H，d，ArH，J＝5.4）、6.87（2H，d，ArH，J＝8.8）、7.60（2H，d，ArH，J＝8.8）、8.31（1H，d，ArH，J＝5.4）、9.11（1H，s，NH）、11.44（1H，s，CONH）；C23H26N6O2計算値：418.50、m/z＝418.98；HPLC Rt＝11.92分（0-62-20）。
【０２３７】
化合物Ｉ−１及びＩ−３を類似の経路で合成した。
【０２３８】
化合物Ｉ−１
1H NMR（d4-CD3OD）δ：2.42（3H，s，CH3）、2.43（3H，s，CH3）、3.96（2H，t，CH2N，J＝9.3）、4.40（2H，t，CH2NH，J＝9.3）、6.80（1H，d，ArH，J＝5.4）、7.03（2H，d，ArH，J＝8.2）、7.65（2H，d，ArH，J＝8.2）、8.29（1H，d，ArH，J＝5.4）；C19H18FN5O 計算値：351.38、m/z＝352.03 mz/+1；HPLC Rt＝12.52分（0-62-20）。
【０２３９】
化合物Ｉ−３
1H NMR（d6-DMSO）δ：2.35（3H，s，CH3）、2.39（3H，s，CH3）、2.85（4H，m，CH2NCH2）、3.65（4H，m，CH2OCH2）、3.70（3H，s，OCH3）、3.86（2H，t，CH2N，J＝9.3）、4.27（2H，t，CH2NH，J＝9.3）、6.70（1H，d，ArH，J＝5.4）、6.76（1H，d，ArH，J＝8.3）、7.32（1H，s，ArH）、7.35（1H，d，ArH，J＝8.3）、8.30（1H，d，ArH，J＝5.4）、9.12（1H，s，NH）、11.42（1H，s，CONH）C24H28O3N6計算値：448.52、m/z＝449.41 mz/+1；HPLC Rt＝11.79分（0-62-20）。
【０２４０】
追加実験
出発材料の調製
７−［（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
ステップ１
４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−クロロ−エチル）−アミド
【０２４１】
【化２５】
2009511555.tif 000027
【０２４２】
４−アセチル−３，５−ジメチルピロールカルボン酸（１５．７３１ｇ、８６．８２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。カルボニルジイミダゾール（１４．５１２ｇ、８６．８２ｍｍｏｌ）をこのスラリーに加え、気体の発生が止むまで撹拌すると、透明な溶液が形成した。２−クロロエチルアミン塩酸塩（１０．５７４ｇ、９１．１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌させた。反応混合物を水（５０ｍＬ）にＤＣＭ（４×２０ｍＬ）から抽出した。水層（沈殿を含有）を濾過によって取り出し、冷水で洗浄した。白色の固形物が標的化合物（１０．３１６ｇ、４２．５１ｍｍｏｌ、収率４９％）であることが分かった。
1H NMR（d6-DMSO）δ：2.32（3H，s，CH3）、2.42（3H，s，CH3）、2.45（3H，s，COCH3）、3.55（2H，q，CH2N，J＝5.8）、3.70（2H，t，CH2NH，J＝5.8）、11.61（1H，s，CONH）；C11H14N2O2 計算値：242.70、m/z＝207.56（M+-Cl）；HPLC Rt＝13.14分（0-60-20）
【０２４３】
ステップ２
７−アセチル−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
【０２４４】
【化２６】
2009511555.tif 000028
【０２４５】
４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−クロロ−エチル）−アミド（１２．６６４ｇ、５２．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ）中でスラリー化し、５０℃に１６時間加熱した。室温に冷却し溶媒を除去した後、残留物を冷水で処理した。得られたオフホワイト色の沈殿を濾過によって取り出し、標的化合物（１０．４２４ｇ、５０．５４ｍｍｏｌ、収率９７％）であることが分かった。
1H NMR（d6-DMSO）δ：2.32（3H，s，CH3）、2.42（3H，s，CH3）、2.45（3H，s，COCH3）、3.87（2H，t，CH2N，J＝9.3）、4.29（2H，t，CH2NH，J＝9.3）、11.61（1H，s，CONH）；C11H14N2O2 計算値：206.24、m/z＝207.14；HPLC Rt＝9.19分（0-60-20）
【０２４６】
ステップ３
７−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
【０２４７】
【化２７】
2009511555.tif 000029
【０２４８】
７−アセチル−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（６．６９２ｇ、３２．４９ｍｍｏｌ）をBrederick試薬（１３．４２ｍＬ、６４．９８ｍｍｏｌ）と合わせ、９５℃に１０時間加熱した。冷却後、反応混合物をアセトン（２ｍＬ）で処理し、得られた黄色の沈殿を濾過によって取り出し、２：１のＥｔＯＡｃ：Ｍｅ２ＣＯで洗浄すると、標的化合物（６．４９６ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ、収率７７％）が得られた。
1H NMR（d6-DMSO）δ：2.29（3H，s，CH3）、2.30（3H，s，CH3）、2.94（6H，広幅一重線，N（CH3）2）、3.86（2H，t，CH2N，J＝9.3）、4.27（2H，t，CH2NH，J＝9.3）、5.22（1H，d，CH＝CH，J＝12.6）、7.39（1H，d，CH＝CH，J＝12.6）、11.23（1H，s，CONH）；C11H14N2O2 計算値：261.32、m/z＝262.24；HPLC Rt＝8.77分（0-60-20）
【０２４９】
実施例の調製
方法Ａ
実施例Ｉ−２
６，８−ジメチル−７−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
【０２５０】
【化２８】
2009511555.tif 000030
【０２５１】
７−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（６．００９ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−モルホリン）−フェニルグアニジンメタンスルホン酸（７．２７５ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３．４３９ｍＬ、２２．９９ｍｍｏｌ）をピリジン（６０ｍＬ）中で合わせ、１００℃に１８時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を３０％のＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃで処理した。得られた黄褐色の非晶質固形物を濾過によって取り出し、洗浄した（収穫物１＝４．４２３ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ；収穫物２＝０．６５６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ；総収率＝５３％）。
1H NMR（d6-DMSO）δ：2.38（3H，s，CH3）、2.42（3H，s，CH3）、3.02（4H，m，CH2NCH2）、3.72（4H，m，CH2OCH2）、3.89（2H，t，CH2N，J＝9.3）、4.31（2H，t，CH2NH，J＝9.3）、6.71（1H，d，ArH，J＝5.4）、6.87（2H，d，ArH，J＝8.8）、7.60（2H，d，ArH，J＝8.8）、8.31（1H，d，ArH，J＝5.4）、9.11（1H，s，NH）、11.44（1H，s，CONH）；C23H26N6O2計算値：418.49、m/z＝418.98；HPLC Rt＝11.29分（0-60-20）
【０２５２】
上記の方法Ａにより、適切な出発材料を使用して以下の実施例を調製した。
【０２５３】
実施例Ｉ−１
７−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（CD3OD）：2.42（3H，s，CH3）、2.44（3H，s，CH3）、3.96（2H，t，J 9.3，CH2）、4.34（2H，t，J 9.3，CH2）、6.80（1H，d，J 5.0Hz，pyr-H）、7.01（2H，dd，J 8.0Hz，2×Ar-H）、7.65（2H，dd，J 8.0，5.0Hz，2×Ar-H）、8.30（1H，d，J 5.0Hz，pyr-H）；MS（+ve）：352.03；tR＝12.52分（0_60_20）
【０２５４】
実施例Ｉ−３
７−［２−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.35（3H，s，CH3）、2.39（3H，s，CH3）、2.85（4H，dd，J 4.5Hz，2×CH2）、3.66（4H，dd，J 4.5Hz，2×CH2）、3.70（3H，s，OCH3）、3.85（2H，t，J 9.0Hz，CH2）、4.27（2H，t，J 9.0Hz，CH2）、6.71（1H，d，J 5.3，pyr-H）、6.76（1H，d，J 8.5Hz，Ar-H）、7.32（1H，d，J 2.5Hz，Ar-H）、7.34（1H，dd，J 8.5，2.5Hz，Ar-H）、8.30（1H，d，J 5.3 pyr-H）、9.12（1H，s，NH）、11.42（1H，s，NH）；MS（+ve）：449.41；tR＝11.79分（0_60_20）。
【０２５５】
実施例Ｉ−４
７−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H（DMSO）：2.37（3H，s，CH3）、2.41（3H，s，CH3）、3.71（3H，s，OCH3）、3.90（2H，t，J 9.0Hz，CH2）、4.32（2H，t，J 9.0Hz，CH2）、6.73（1H，d，J 5.5Hz，pyr-H）、6.85（2H，dd，J 7.0，2.0Hz，2×Ar-H）、7.64（2H，dd，J 7.0，2.0Hz，2×Ar-H）、8.32（1H，d，J 5.5Hz，pyr-H）、9.18（1H，s，NH）、11.48（1H，s，NH）；m/s（+ve）363.69
【０２５６】
実施例Ｉ−５
６，８−ジメチル−７−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H（DMSO）：2.42（3H，s，CH3）、2.45（3H，s，CH3）、3.91（2H，t，J 9.0Hz，CH2）、4.33（2H，t，J 9.0Hz，CH2）、6.93（1H，d，J 5.0Hz，pyr-H）、7.55（1H，dd，J 9.0Hz，Ar-H）、7.77（1H，dd，J 9.0，2.0Hz，Ar-H）、8.08（1H，dd，J 9.0，2.0Hz，Ar-H）、8.47（1H，d，J 5.0Hz，pyr-H）、8.95（1H，d，J 2.0Hz，Ar-H）、9.80（1H，s，NH）、11.57（1H，s，NH）；M/S（+ve）378.76；HPLC rt＝15.22（0_60_20）
【０２５７】
実施例Ｉ−６
７−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
M/S(+ve)377.51
【０２５８】
実施例Ｉ−７
７−｛２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H（DMSO）：2.03（3H，s，CH3）、2.38（3H，s，CH3）、2.42（3H，s，CH3）、2.99（2H，dd，J 5.5Hz，CH2）、3.06（2H，dd，J 5.5Hz，CH2）、3.56（4H，dt，J 5.5Hz，2×CH2）、3.90（2H，t，J 9.0Hz，CH2）、4.31（2H，t，J 9.0Hz，CH2）、6.72（1H，d，J 5.5Hz，pyr-H）、6.90（2H，d，J 9.5Hz，2×Ar-H）、7.61（2H，d，J 9.5Hz，2×Ar-H）、8.32（1H，d，J 5.5Hz，pyr-H）、9.13（1H，s，NH）、11.45（1H，s，NH）；M/S（+ve）460.60；HPLC rt＝10.41（0_60_20）
【０２５９】
実施例Ｉ−８
７−｛２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）2.05（3H，s，CH3）、2.22（3H，s，CH3）、2.40（3H，s，CH3）、2.71（2H，t，d J＝5.4Hz，CH2）、2.79（2H，t，J＝5.4Hz，CH2）、3.52（4H，t，J＝5.4Hz，CH2）、3.89（4H，t，J＝5.4Hz，CH2）、6.75（1H，d，J＝5.4Hz，ピリミジン-H）、6.91（1H，d，J＝8Hz，芳香族-H）、7.52（1H，m，芳香族-H）、7.60（1H，d，J＝2.4Hz，芳香族-H）、8.45（1H，d，J＝5.4Hz，ピリミジン-H）、9.17（1H，s，NH）、11.49（1H，s，NH）。
M/S（+ve）473.82。
【０２６０】
実施例Ｉ−９
７−｛２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）2.01（3H，s，CH3）、2.28（3H，s，CH3）、2.44（3H，s，CH3）、2.84（2H，t，J＝4.9Hz，CH2）、2.90（2H，t，J＝4.9Hz，CH2）、3.54（4H，t，J＝6.84Hz，CH2）、3.91（2H，t，J＝9.3，CH2）、4.32（2H，t，J＝9.3Hz，CH2）、6.83（1H，d，J＝5.2Hz，ピリミジン-H）、6.91（1H，d，J＝8.3Hz，芳香族-H）、7.41（1H，d，J＝7.8Hz，芳香族-H）、7.44（1H，s，芳香族 H）、8.43（1H，d，J＝5.2Hz，ピリミジン-H）、9.18（1H，s，NH）、11.49（1H，s，NH）。
HPLC：254nmでRT＝12.02、100%、M/S（+VE）489.67
【０２６１】
実施例Ｉ−１０
７−｛２−［４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）1.10（3H，s，CH3）、1.12（3H，s，CH3）、2.23（3H，s，CH3）、2.38（3H，s，CH3）、2.42（3H，s，CH3）、3.72（2H，m，モルホリン-H）、3.90（2H，m，CH2）、4.32（2H，m，CH2）、6.75（1H，d，J＝5.4Hz，ピリミジン-H）、6.92（1H，d，J＝5.4Hz，ピリミジン-H）、7.51（1H，m，芳香族-H）、7.59（1H，m，芳香族-H）、8.35（1H，d，J＝5.4Hz，ピリミジン-H）、9.15（1H，s，NH）、11.49（1H，s，NH）。HPLC：254nmでRT＝15.15、94.53%（0_60_20）M/S（+ve）460.89
【０２６２】
実施例Ｉ−１１
７−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.43（3H，s，CH3）、2.46（3H，s，CH3）、3.91（2H，t，J 9.5Hz，CH2）、4.32（2H，t，J 9.5Hz，CH2）、6.83（1H，d，J 5.5Hz，pyr-H）、7.29（1H，d，J 8.5Hz，Ar-H）、7.56（1H，d，J 8.5Hz，Ar-H）、7.89（1H，s，Ar-H）、8.34（1H，s，Ar-H）、8.43（1H，d，J 8.5Hz，Ar-H）、9.55（1H，s，NH）、11.51（1H，s，NH）、12.80（1H，s，NH）；tR＝12.86分（0_60_20）M/S（+ve）373.54
【０２６３】
実施例Ｉ−１２
７−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
1H NMR（DMSO）：2.38（3H，s，CH3）、2.42（3H，s，CH3）、3.90（2H，t，J 9.3Hz，CH2）、4.31（2H，t，J 9.3Hz，CH2）、4.52（2H，s，CH2）、6.77（1H，d，J 4.8Hz，pyr-H）、6.78（1H，d，J 9.0Hz，Ar-H）、7.26（1H，dd，J 9.0，2.5Hz，Ar-H）、7.60（1H，d，J 2.5Hz，Ar-H）、8.35（1H，d，J 4.8Hz，pyr-H）、9.33（1H，s，NH）、10.52（1H，s，NH）、11.47（1H，s，NH）；tR＝12.17分（0_60_20）MS（+ve）404.90
【０２６４】
実施例Ｉ−１３
７−［２−（４−ジエチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
M/S(+ve) 405.60; HPLC 室温 = 10.97(0_60_20)
【０２６５】
実施例Ｉ−１３ａ
６，８−ジメチル−７−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
【０２６６】
【化２９】
2009511555.tif 000031
【０２６７】
1H NMR（DMSO）：2.36（3H，s，CH3）、2.40（3H，s，CH3）、3.34（2H，dd，J 4.5Hz，CH2）、3.70（2H，dd，J 4.5Hz，CH2）、3.89（2H，t，J 9.3Hz，CH2）、4.31（2H，t，J 9.3Hz，CH2）、6.73（1H，d，J 5.0，ピリミジン-H）、6.81（1H，d，J 9.3Hz，Ar-H）、7.93（1H，dd，J 9.3，2.5Hz，Ar-H）、8.31（1H，d，J 5.0，ピリミジン-H）、8.43（1H，d，J 2.5Hz，Ar-H）、9.13（1H，s，NH）、11.45（1H，s，NH）；Rt＝11.60分（0_60_20）。
【０２６８】
実施例Ｉ−１３ｂ
７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
【０２６９】
【化３０】
2009511555.tif 000032
【０２７０】
1H NMR（DMSO）：2.36（3H，s，CH3）、2.41（3H，s，CH3）、3.80（3H，s，OCH3）、3.89（2H，t，J＝9.5Hz，CH2）、4.31（2H，t，J＝9.5Hz，CH2）、6.76〜6.79（2H，m incl J＝9.0，5.0Hz，PheH，PyrH）、8.03（1H，dd，J＝9.0，2.5Hz，PheH）、8.34（1H，d，J＝5.0Hz，PyrH）、8.46（1H，d，J＝2.5Hz，PheH）、9.29（1H，bs，NH）、11.49（1H，bs，NH）。HPLC Rt＝10.895 0_60_20 100% 質量＝364 +ve
【０２７１】
中間体の調製
７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−１−オンの合成
【０２７２】
【化３１】
2009511555.tif 000033
【０２７３】
塩酸グアニジン（１０５．３ｇ）をナトリウムエトキシド（７５．０ｇ）のエタノール（２６６０ｍＬ）溶液に室温で窒素下において加えた。次いで、７−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン１（２８８ｇ）のエタノール（３９９０ｍＬ）溶液を加え、得られた懸濁液を７７℃で終夜加熱した。次いで溶媒を真空除去し、残りの固形物を水（４０００ｍＬ）中でスラリー化した。粗製固形物を濾過し、濾過ケーキを水（４×１０００ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。次いで粗製生成物をエタノール（９００ｍＬ）中でスラリー化し、濾過し、エタノール（２×４００ｍＬ）、ジエチルエーテル（３×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。真空オーブン中４５℃でさらに乾燥させると、標題化合物がオフホワイト色の固形物（２２８．６ｇ、８０％）として得られた。
1H NMR（DMSO）：δ 2.37（s，3H）、2.40（s，3H）、3.88（t，2H，J＝9.2Hz）、4.30（t，2H，J＝9.2Hz）、6.32（2H，s，-NH2）、6.54（d，1H，J＝5.3Hz）、8.14（d，1H，J＝5.3Hz）、11.35（bs，1H）。MS（+ve）258。
【０２７４】
７−（２−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オンの調製
【０２７５】
【化３２】
2009511555.tif 000034
【０２７６】
ピリジン（２８．８ｍｌ、０．３５４Ｍ）を７０％のＨＦ／ピリジン（１５０ｍｌ、５．７６Ｍ）に窒素下でＰＦＡフラスコ中、内部温度を−２５℃未満に維持しながら注意深く滴下することによって、６０％のＨＦ／ピリジン溶液を調製した。内部温度を−２５℃未満に維持しながら、７−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（３２．４ｇ、０．１２６Ｍ）を少量ずつ加えた。冷却浴を除去し、混合物の温度を約−１０℃に加温させると、このときまでに均質な溶液が得られた。フラスコを氷−アセトン浴に浸漬し、内部温度を−５℃未満に維持しながら亜硝酸ｔ−ブチル（２１．６ｍｌ、９０％ｗ／ｗ、０．１６４Ｍ）を４５分間滴下した。気体の穏やかな発生と、軽い発熱が認められた。冷却浴を除去し、反応混合物をさらに１．５時間撹拌した。混合物を氷水（１．５Ｌ）に注ぎ、固体のＫ２ＣＯ３（約４００ｇ）を加えることによって混合物を塩基性化した。混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて淡黄色の固形物を得た。４０℃で真空乾燥すると、３０．３ｇ（９２％）が得られた。NMR（DMSO）：δ 2.45（s，3H）、2.49（s，3H）、3.91（t，2H，J＝9.3Hz）、4.33（t，2H，J＝9.3Hz）、7.47（t，1H，J＝4.9Hz）、8.62（dd，1H，J＝5.4Hz，2.4Hz）、11.75（bs，1H）。IR（ATR）：νCOstr 1633cm-1。
【０２７７】
７−（２−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−２，６，８−ｔｒｉメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オンの調製
【０２７８】
【化３３】
2009511555.tif 000035
【０２７９】
７−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、氷−アセトン浴で冷却した。ＮａＨ（９５％ｗ／ｗ、２７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を３回で加えると、沈殿が生じ、気体が発生した。混合物を冷却しながら２０分間撹拌すると、この間に沈殿が溶解した。ヨードメタン（６６μｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却しながら撹拌した。１時間後、冷却浴を除去し、混合物をさらに１時間撹拌した。Ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ×２）は、出発材料が残っていないことを示す。反応混合物（今はオレンジ色の懸濁液）が蒸発した。固形残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を洗浄し（ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、生成物が明るい琥珀色の固形物として２４１ｍｇ（９２％）得られた。NMR（DMSO）δ 2.38（s，3H）、2.40（s，3H）、3.79（d，3H，J＝3.4Hz）、3.91〜3.95（m，2H）、4.29〜4.33（m，2H）、7.46（m，1H）、8.67（m，1H）。IR（ATR）：νCO str 1643cm-1。
【０２８０】
同様にして、アルキル化剤としてヨウ化エチルを使用して、２−エチル−７−（２−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オンを調製した。
【０２８１】
方法Ｂ
フルオロピリミジンとアニリンをカップリングさせるための一般的な方法（Whitfield, H.et al, Chem.Commun., 2003, 2802 - 2803参照）：
【０２８２】
【化３４】
2009511555.tif 000036
【０２８３】
７−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１当量）、適切なアニリン（１〜３．６当量）及びトリフルオロ酢酸（５当量）を丸底フラスコ中のトリフルオロエタノール１０ｍＬに加え、得られた混合物を４〜１２時間加熱還流した。反応の経過をＨＰＬＣで監視し、出発材料が残留しなくなったら反応混合物を冷却し、減圧蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（生成物を１０：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離した）。生成物を含有する画分を合わせ、減圧蒸発させ、次いでさらに真空乾燥させた。ＭｅＯＨ（１〜２ｍＬ）を使用する吸引濾過で生成物を集め、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥機で乾燥させた。
【０２８４】
必要に応じて化合物をフラッシュクロマトグラフィー又はＲＰ分取ＨＰＬＣで精製した。
【０２８５】
方法Ｂ
７−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オンを適切なアニリンと反応させることによって以下の化合物を調製した。
【０２８６】
実施例Ｉ−１４
７−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
m/e 412.42, 414.46(MH+同位体); HPLC 保持時間14.40分(10_70_20)
【０２８７】
実施例Ｉ−１５
７−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.41（3H，s，CH3）、2.44（3H，s，CH3）、3.38（2H，t，J 6.5Hz，CH2）、3.67（2H，m，incl J 6.5，5.5Hz，CH2OH）、3.90（2H，t，J 9.0Hz，-CH2N-）、4.30（2H，t，J 9.0Hz，-CH2N-）、4.87（1H，t，J 5.5Hz，OH）、6.89（1H，d，J 5.5Hz，ピリミジン H）、7.41（1H，dd，J 8.0，1.0Hz，アリール-H）、7.53（1H，dd，J 8.0Hz，アリール-H）、8.10（1H，dd，J 8.0，1.0Hz，アリール-H）、8.40（1H，s，アリール-H）、8.44（1H，d，J 5.5Hz，ピリミジン H）、9.80（1H，s，NH）、11.52（1H，s，CONH）；MS（+ve）：442.31；tR＝10.69分（10_70_20）
【０２８８】
実施例Ｉ−１６
５−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
1H NMR（DMSO）：2.74（s，6H，2×CH3）、4.33（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.13（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、7.16（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、8.03（d，J＝9Hz，1H，phe-H）、8.17（d，J＝9Hz，1H，phe-H）、8.24（s，1H，チオ-H）、8.76（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、8.77（s，1H，phe-H）；MS（+ve）：434.49；
【０２８９】
実施例Ｉ−１７
７−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（CD3OD）：2.55（S，3H，CH3）、2.56（s，3H，CH3）、4.21（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.06（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.87（d，J＝9Hz，2H，phe-H）、7.06（d，J＝6.5Hz，1H，pyr-H）、7.32（d，J＝9Hz，2H，phe-H）、8.24（d，J＝6.5Hz，1H，pyr-H）；MS（+ve）：350.52；tR＝9.40分（0_60_20）
【０２９０】
実施例Ｉ−１８
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR（DMSO）：1.01（s，3H，CH3）、1.02（s，3H，CH3）、2.57（s，6H，2×CH3）、3.25（bs，1H，CH）、3.91（s，3H，OCH3）、4.16（t，J＝9Hz，2H，CH2）、4.99（t，J＝9Hz，2H，CH2）、6.96（d，J＝8.5Hz，1H，phe-H）、7.66〜7.70（m，3H，2×phe-H及び1×NH）、8.62（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；MS（+ve）：485.48；tR＝14.74分（0_60_20）
【０２９１】
実施例Ｉ−１９
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR（DMSO）：0.89〜0.92（m，6H，2×CH3）、2.40（s，6H，2×CH3）、3.01（m，1H，CH）、4.08（t，J＝9Hz，2H CH2）、4.94（t，J＝9Hz，2H，CH2）、6.96（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.32（d，J＝6Hz，1H，NH）、7.66（d，J＝9Hz，2H，phe-H）、7.92（d，J＝9Hz，2H，phe-H）、8.53（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；MS（+ve）：455.55；tR＝14.36分（0_60_20）。
【０２９２】
実施例Ｉ−２０
Ｎ−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
1H NMR（DMSO）：2.48（s，6H，2×CH3）、2.93（S，3H，CH3）、4.17（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.02（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.82（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.19（d，J＝9Hz，2H，phe-H）、7.62（d，J＝9Hz，2H，phe-H）、8.38（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；MS（+ve）：427.52；tR＝10.72分（0_60_20）。
【０２９３】
実施例Ｉ−２１
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR（CD3OD）：1.30（t，J＝7.5Hz，6H，2×CH2CH3）、1.86〜1.89（m，2H，CH2）、2.55（s，3H，CH3）、2.56（s，3H，CH3）、3.02（dd，J＝6.5Hz，2H，CH2）、3.15〜3.20（m，6H，CH2及び2×CH2CH3）、4.21（dd，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.07（dd，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.92（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.34（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.82（dd，J＝2.5及び8Hz，1H，phe-H）、8.44（d，J＝2.5Hz，1H，phe-H）、8.49（d，J＝5Hz，1H，phe-H）；MS（+ve）：540.50；tR＝11.56分（0_60_20）。
【０２９４】
実施例Ｉ−２２
７−｛２−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（CD3OD）：1.52〜1.41（m，2H，ピペリジン-H）、1.59〜1.63（m，4H，ピペリジン-H）、2.55（s，3H，CH3）、2.56（s，3H，CH3）、3.15（dd，J＝5.5Hz，4H，ピペリジン-H）、3.91（s，3H，OCH3）、4.21（dd，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.07（dd，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.98（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.50（dd，J＝2及び8.5Hz，1H，phe-H）、7.69（d，J＝9Hz，1H，phe-H）、7.72（d，J＝2Hz，1H，phe-H）、8.56（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；tR＝16.31分（0_60_20）；MS（+ve）
【０２９５】
実施例Ｉ−２３
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR（CD3OD）：2.55（s，3H，CH3）、2.56（s，3H，CH3）、2.95（s，6H，2×NCH3）、3.17〜3.20（m，2H，CH2）、3.28〜3.29（m，2H，CH2）、3.98（s，3H，OCH3）、4.20（dd，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.07（dd，J＝9.5Hz，2H，CH2）、7.00（d，J＝5.5Hz，1H，pyr-H）、7.52（dd，J＝2及び9Hz，1H，phe-H）、7.75（d，J＝9Hz，1H，phe-H）、7.79（d，J＝2Hz，1H，phe-H）、8.55（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；tR＝11.08分（0_60_20）；MS（+ve）：514.39。
【０２９６】
実施例Ｉ−２４
７−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（CD3OD）：2.54（s，3H，CH3）、2.56（s，3H，CH3）、2.93（s，3H，CH3）、3.05（bs，2H，ピペリジン-H）、3.16（bs，2H，ピペリジン-H）、3.58（bs，2H，ピペリジン-H）、3.94（s，3H，CH3）、3.98（bs，2H，ピペリジン-H）、4.21（dd，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.07（dd，J＝9.5Hz，2H，CH2）、7.00（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.52（dd，J＝2及び8.5Hz，1H，phe-H）、7.74（d，J＝8.5Hz，1H，phe-H）、7.79（d，J＝2Hz，1H，phe-H）、8.55（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；tR＝11.62分（0_60_20）；MS（+ve）：524.20。
【０２９７】
実施例Ｉ−２５
［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸
1H NMR DMSO）：2.77（s，3H，CH3）、2.80（s，3H，CH3）、4.32（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.06（t，J＝9Hz，2H，CH2）、7.20（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.69（t，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.82（d，J＝7.5Hz，1H，phe-H）、8.27（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、8.77〜8.78（m，2H，phe-H及びpyr-H）；tR＝11.8分（0_60_20）。
【０２９８】
実施例Ｉ−２６
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸
1H NMR DMSO）：2.53（s，3H，CH3）、2.55（s，3H，CH3）、4.11（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、4.86（t，J＝9.5Hz，2H，phe-H）、7.02（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.91（d，J＝9Hz，2H，phe-H）、7.96（d，J＝9Hz，2H，phe-I）、8.58（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；
【０２９９】
実施例Ｉ−２７
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸
1H NMR DMSO：2.46（s，3H，CH3）、2.50（s，3H，CH3）、3.94（s，3H，OMe）、4.05（t，J＝8Hz，2H，CH2）、4.79（t，J＝8Hz，2H，CH2）、7.00（bs，1H，pyr-H）、7.52（s，1H，phe-H）、7.59（d，J＝7.5Hz，1H，phe-H）、8.21（s，1H，NH）、8.45（d，J＝7.5Hz，1H，phe-H）、8.53（bs，1H，pyr-H）；tR＝12.97分（0_60_20）；MS（+ve）：408.51。
【０３００】
実施例Ｉ−２８
７−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR DMSO：2.46（s，3H，CH3）、2.47（s，3H，CH3）、3.73（s，3H，OMe）、4.10（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、4.95（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.82〜9.84（m，2H，phe-H及びpyr-H）、7.07（d，J＝9Hz，1H，phe-H）、7.25（s，1H，phe-H）、8.42（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、8.39（bs，1H，NH）；tR＝10.30分（0_60_20）；MS（+ve）：380.54。
【０３０１】
実施例Ｉ−２９
７−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR DMSO：2.44（s，3H，CH3）、2.45（s，3H，CH3）、4.05（t，J＝9Hz，2H，CH2）、4.80（t，J＝9Hz，2H，CH2）、5.96（s，2H，OCH2O）、6.82〜6.84（m，2H，phe-H及びpyr-H）、7.11（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.49（s，1H，phe-H）、8.42（d，J＝5Hz，1H，py-H）；tR＝11.61分（0_60_20）；MS（+ve）：378.50
【０３０２】
実施例Ｉ−３０
６，８−ジメチル−７−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR DMSO：1.56〜1.57（m，2H，ピペリジン-H）、1.67〜1.72（m，4H，ピペリジン-H）、2.47（s，3H，CH3）、2.81（t，J＝5Hz，4H，ピペリジン-H）、4.04（t，J＝9Hz，2H，CH2）、4.76（t，J＝9Hz，2H，CH2）、6.94（d，J＝5.5Hz，1H，pyr-H）、6.98（t，J＝7.5Hz，1H，phe-H）、7.10（t，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.20（d，J＝7Hz，1H，phe-H）、8.35（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、8.41（bs，1H，NH）、8.82（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；tR＝11.38分（0_60_20）；MS（+ve）：417.60。
【０３０３】
実施例Ｉ−３１
７−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR DMSO：2.47（s，6H，2×NCH3）、4.08（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、4.89（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.36（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、6.86（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.03（dd，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.14（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.32（s，1H，phe-H）、8.46（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、9.42（bs，1H，NH）；tR＝10.34分（0_60_20）；MS（+ve）：350.52。
【０３０４】
実施例Ｉ−３２
７−［２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR DMSO：2.48（s，3H，CH3）、2.51（s，3H，CH3）、3.17（s，3H，SO2CH3）、4.10（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、4.97（t，J＝9Hz，2H，CH2）、6.98（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.48（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.56（t，J＝8Hz，1H，phe-H）、8.02（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、8.50（s，1H，phe-H）、8.55（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；tR＝12.26分（0_60_20）；MS（+ve）：412.49。
【０３０５】
実施例Ｉ−３３
７−［２−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR DMSO：2.36（s，3H，CH3）、3.01（s，3H，CH3）、3.96（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、4.81（t，J＝9Hz，2H，CH2）、6.90（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.68（d，J＝9Hz，2H，phe-H）、7.91（d，J＝9Hz，2H，phe-H）、8.44（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；tR＝12.69分（0_60-20）；MS（+ve）：412.49。
【０３０６】
実施例Ｉ−３４
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−プロピオン酸
1H NMR DMSO：2.47（s，6H，2×CH3）、2.51〜2.53（m，2H，CH2）、2.78（t，J＝7.5Hz，2H，CH2）、4.05（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、4.80（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.82（d，J＝7.5Hz，1H，phe-H）、6.86（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.18（dd，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.60〜7.63（m，2H，phe-H）、8.46（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、9.45（s，1H，NH）；tR＝11.40分（0_60_20）；MS（+ve）：406.54。
【０３０７】
実施例Ｉ−３５
８−ジメチル−７−｛２−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR DMSO：2.50（s，3H，CH3）、2.52（s，3H，CH3）、2.89（t，J＝4.5Hz，4H，モルホリン-H）、3.63（t，J＝4.5Hz，4H，モルホリン-H）、4.12（t，J＝9.5Hz，2H，Ch2）、4.93（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、7.01（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.32（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.60（dd，J＝8Hz，1H，ph-H）、8.09（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、8.33（s，1H，phe-H）、8.58（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；tR＝13.75分（0_60_20）；MS（+ve）：483.54。
【０３０８】
実施例Ｉ−３６
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−メチル−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR DMSO：2.61（s，3H，CH3）、2.63（s，3H，CH3）、2.66（s，3H，CH3）、3.18（t，J＝4.5Hz，4H，モルホリン-H）、3.75（t，J＝4.5Hz，4H，モルホリン-H）、4.25（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.08（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、7.09（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.51（d，J＝8.5Hz，1H，phe-H）、8.11（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、8.45（s，1H，phe-H）、8.67（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；tR＝14.15分（0_60_20）分；MS（+ve）：497.46
【０３０９】
実施例Ｉ−３７
６，８−ジメチル−７−［２−（４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR DMSO：2.44（s，3H，CH3）、2.45（s，3H，CH3）、2.70（t，J＝4.5Hz，4H，チオモルホリン-H）、3.41（t，J＝4.5Hz，4H，チオモルホリン-H）、4.03（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、4.74（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.79（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、6.91（d，J＝8.5Hz，2H，phe-H）、7.60（d，J＝8.5Hz，2H，phe-H）、8.39（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、9.30（bs，1H，NH）；tR＝10.99分（0_60_20）；MS（+ve）：435.52。
【０３１０】
実施例Ｉ−３８
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR CD3OD：2.54（s，3H，CH3）、2.55（s，3H，CH3）、3.04（t，J＝5.5Hz，2H，CH2）、3.27（s，3H，OCH3）、3.39（t，J＝5.5Hz，2H，CH2）、4.21（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.07（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.98（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.77（d，J＝9Hz，2H，phe-H）、7.95（d，J＝9Hz，2H，CH2）、8.53（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；tR＝12.93分（0_60_20）；MS（+ve）：471.47。
【０３１１】
実施例Ｉ−３９
６，８−ジメチル−７−（２−ｐ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR DMSO：2.46（s，3H，CH3）、2.47（s，3H，CH3）、4.09（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、4.94（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.85（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.08（d，J＝8.5Hz，2H，phe-H）、7.62（d，J＝8.5Hz，2H，phe-H）、8.45（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、9.47（bs，1H，NH）；tR＝12.80分（0_60_20）；MS（+ve）：348.50。
【０３１２】
実施例Ｉ−４０
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−プロピオン酸
1H NMR CD3OD：1.46（d，J＝7Hz，3H，CH2CH3）、2.51（s，3H，CH3）、2.53（s，3H，CH3）、3.69（q，J＝7Hz，2H，CH2CH3）、4.17（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、4.97（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.84（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.26（d，J＝9Hz，2H，phe-H）、7.65（d，J＝9Hz，2H，phe-H）、8.41（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；tR＝11.58分（0_60_20）；MS（+ve）：406.53。
【０３１３】
実施例Ｉ−４１
｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノキシ｝−酢酸
1H NMR DMSO：2.41（s，3H，CH3）、2.42（s，3H，CH3）、3.90（t，J＝9Hz，2H，CH2）、4.32（t，J＝9Hz，2H，CH2）、4.60（s，2H，CH2）、6.45（d，J＝7.5Hz，1H，phe-H）、6.81（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.15（dd，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.42（d，J＝7.5Hz，1H，phe-H）、7.48（s，1H，phe-H）、8.39（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、9.38（bs，1H，NH）；tR＝11.16分（0_60_20）。
【０３１４】
実施例Ｉ−４２
Ｎ−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
1H NMR CD3OD：2.53（s，3H，CH3）、2.53（s，3H，CH3）、2.97（s，3H，CH3）、4.19（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.03（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.87〜6.89（m，2H，phe-H及びpyr-H）、7.26（t，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.42（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.80（s，1H，phe-H）、8.46（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；tR＝11.23分（0_60_20）；MS（+ve）：427.52。
【０３１５】
実施例Ｉ−４３
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR CD3OD：2.45（s，3H，CH3）、2.47（s，3H，CH3）、2.48（s，3H，CH3）、3.91（s，3H，CH3）、4.15（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.00（t，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.85（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.42（d，J＝8.5Hz，1H，phe-H）、7.63（d，J＝8.5Hz，1H，phe-H）、7.67（s，1H，phe-H）、8.43（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）；MS（+ve）：457.46。
【０３１６】
実施例Ｉ−４４
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1 H NMR（CDCl3）：2.18（s，3H，CH3）、2.43（s，3H，CH3）、4.10（4H，m，ピロロピラジノン CH2及びオキサゾリジン，CH2）、4.46（4H，m，ピロロピラジノン CH2及びオキサゾリジン，CH2）、6.78（1H，d，J＝5.40Hz，ピリミジン H）、7.22（1H，s，NH）、7.45（2H，d，J＝7.80Hz，アリール-H）、7.63（2H，d，J＝8.70Hz，アリール-H）、8.41（1H，d，J＝5.40Hz，ピリミジン H）。C22H24N6O3 予想値 418.45；実測値[M+1]+ 419.58。HPLC：R.T 9.575分（10_70_20）
【０３１７】
実施例Ｉ−４５
７−［２−（４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.38（s，3H）、2.42（s，3H）、3.89（t，2H，J＝9.3Hz）、4.31（t，2H，J＝9.3Hz）、4.84（s，2H）、5.21（s，2H）、6.75（d，1H，J＝5.4Hz）、6.77（d，1H，J＝8.8Hz）、7.45（dd，1H，J＝8.8，2.4Hz）、7.51（d，1H，2.4Hz）、8.33（d，1H，5.4Hz）、9.21（bs，1H）、11.47（bs，1H）。
【０３１８】
実施例Ｉ−４６
６，８−ジメチル−７−｛２−［３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.41（s，3H）、2.45（s，3H）、2.65（s，3H）、3.90（t，2H，J＝9.3Hz）、4.32（t，2H，J＝9.3Hz）、6.85（d，1H，J＝4.9Hz）、7.43（t，1H，7.8Hz）、7.69（d，1H，7.8Hz）、7.76（d，1H，J＝5.4Hz）、7.93（dd，1H，J＝7.3，1.0Hz）、8.42（d，1H，J＝5.4Hz）、8.71（s，1H）、8.72（d，1H，5.4Hz）、9.59（bs，1H）、11.49（bs，1H）。
【０３１９】
実施例Ｉ−４７
Ｎ−｛２−クロロ−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド
1H NMR（DMSO）：2.04（s，3H）、2.41（s，3H）、2.45（s，3H）、3.90（t，2H，J＝9.3Hz）、4.32（t，2H，J＝9.3Hz）、6.85（d，1H，J＝5.4Hz）、7.45（d，1H，J＝8.8Hz）、7.55（dd，1H，J＝8.8，2.4Hz）、8.17（d，1H，J＝2.4Hz）、8.41（d，1H，J＝5.3Hz）、9.39（bs，1H）、9.59（bs，1H）、11.52（bs，1H）。
【０３２０】
実施例Ｉ−４８
６，８−ジメチル−７−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.35（s，3H）、2.37（s，3H）、2.42（s，3H）、3.89（t，2H，J＝9.3Hz）、4.31（t，2H，J＝9.3Hz）、6.00（bs，1H）、6.68（d，1H，J＝5.4Hz）、7.13（d，1H，8.3Hz）、7.21（dd，1H，J＝8.3，1.9Hz）、7.81（d，1H，J＝1.5Hz）、8.30（d，1H，5.4Hz）、8.98（bs，1H）、10.69（bs，1H）、11.42（bs，1H）。
【０３２１】
実施例Ｉ−４９
６，８−ジメチル−７−［２−（３−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.40（s，3H）、2.49（s，3H）、3.90（t，2H，J＝9.8Hz）、4.32（t，2H，J＝9.3Hz）、6.85（d，1H，J＝5.9Hz）、7.30（d，1H，J＝7.3Hz）、7.37（t，1H，7.8Hz）、7.56（s，1H）、7.79（m，1H）、8.19（t，1H，J＝1.9Hz）、8.41〜8.42（m，2H）、9.54（bs，1H）、11.49（bs，1H）。
【０３２２】
実施例Ｉ−５０
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.41（s，3H）、2.43（s，3H）、2.86（t，4H，J＝4.9Hz）、3.59（t，4H，J＝4.9Hz）、3.90（t，2H，J＝9.3Hz）、4.32（t，3H，J＝9.3Hz）、6.89（d，1H，J＝4.9Hz）、7.25（dd，1H，J＝7.8，1.0Hz）、7.55（t，1H，J＝7.8Hz）、8.10（dd，1H，J＝8.3，2.0Hz）、8.27（t，1H，J＝1.9Hz）、8.44（d，1H，J＝5.4Hz）、9.8（bs，1H）、11.51（bs，1H）。MS（ES）：m/z 483.29（MH+）C23H26N6O4S＝482.57
【０３２３】
実施例Ｉ−５１
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.37（s，3H）、2.41（s，3H）、2.66（t，2H，J＝5.9Hz）、3.31（m，4H）、3.57（t，4H，J＝5.4Hz）、3.89（t，2H，J-9.3Hz）、4.03（t，2H，J＝5.9Hz）、4.31（t，2H，J＝5.9Hz）、4.31（t，2H，J＝9.3Hz）、6.73（d，1H，J＝4.9Hz）、6.86（d，2H，J＝9.3Hz）、8.32（d，1H，J＝4.9Hz）、9.16，（bs，1H）、11.45（bs，1H）。MS（ES）：m/z 463.54（MH+）C25H30N6O3＝462.56
【０３２４】
実施例Ｉ−５２
６，８−ジメチル−７−［２−（４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.41（s，3H）、2.45（s，3H）、3.90（t，2H，J＝9.3Hz）、4.32（t，2H，J＝8.8Hz）、6.85（d，1H，J＝5.4Hz）、7.53（s，1H）、7.63（d，2H，J＝8.8Hz）、7.92（d，2H，J＝8.8Hz）、8.36（s，1H）、8.42（d，1H，J＝4.9Hz）、9.63（bs，1H）、11.52（bs，1H）。MS（ES）：m/z 401.61（MH+）C22H20N6O2＝400.44。
【０３２５】
実施例Ｉ−５３
６，８−ジメチル−７−［２−（３−ピリミジン−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）2.38（s，3H）、2.42（s，3H）、3.89（t，2H，J＝9.3Hz）、4.31（t，2H，J＝9.3Hz）、6.85（d，1H，J＝5.4Hz）、7.34（m，1H）、7.45（t，1H，J＝7.8Hz）、7.94（m，1H）、8.15（m，1H）、8.42（d，1H，H＝5.4Hz）、9.07（s，2H）、9.20（s，1H）、9.54（bs，1H）、11.49（bs，1H）。MS（ES）：m/z 412.55（MH+）C23H21N7O＝411.47。
【０３２６】
実施例Ｉ−５４
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ピリジン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.38（s，3H）、2.42（s，3H）、3.89（t，2H，J＝9.3Hz）、4.31（t，2H，J＝9.3Hz）、6.78（d，1H，J＝4.9Hz）、7.14（d，2H，8.5Hz）、7.23（d，2H，J＝5.9Hz）、7.70（d，2H，J＝8.8Hz）、8.35（d，1H，J＝5.9Hz）、8.44（d，2H，J＝5.9Hz）、9.32（bs）、11.47（bs，1H）。MS（ES）：m/z 425.54（MH+）C25H24N6O＝424.51
【０３２７】
実施例Ｉ−５５
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：1.62〜1.65（m，4H）、2.41（s，3H）、2.44（s，3H）、3.14（t，4H，J＝6.8Hz）、3.9（t，2H，J＝9.3Hz）、4.32（t，2H，J＝9.3Hz）、6.88（d，1H，J＝5.4Hz）、7.31（d，1H，J＝7.8Hz）、7.51（t，1H，J＝7.8Hz）、8.09（dd，1H，J＝7.8，1.5Hz）、8.30（t，1H，J＝1.9Hz）、8.43（d，1H，J＝5.4Hz）、9.75（bs，1H）、11.51（bs，1H）。MS（ES）：m/z 467.25（MH+）C23H26N6O3S＝466.57。
【０３２８】
実施例Ｉ−５６
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：1.34〜1.35（m，2H）、1.52〜1.54（m，4H）、2.42（s，3H）、2.45（s，3H）、2.85（t，4H，J＝5.4Hz）、3.90（t，2H，J＝9.3Hz）、4.32（t，2H，J＝9.3Hz）、6.93（d，1H，J＝5.4Hz）、7.62（d，2H，J＝8.8Hz）、8.03（d，2H，J＝8.8Hz）、8.46（d，1H，J＝5.4Hz）、9.94（bs，1H）、11.55（bs，1H）。MS（ES）：m/z 481.45（MH+）C24H28N6O3S＝480.59。
【０３２９】
実施例Ｉ−５７
７−［２−（４−ベンジルｏｘｙ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.37（s，3H）、2.41（s，3H）、3.89（t，2H，J＝9.3Hz）、4.31（t，2H，J＝9.3Hz）、5.05（s，2H）、6.74（d，1H，J＝5.4Hz）、6.94（d，2H，J＝8.8Hz）、7.32（t，1H，J＝7.3Hz）、7.38（t，2H，J＝7.3Hz）、7.44（d，2H，J＝7.3Hz）、7.64（d，2H，J＝8.8Hz）、8.32（d，1H，J＝4.9Hz）、9.17（bs，1H）、11.46（bs，1H）。MS（ES）：m/z 440.57（MH+）C26H25N5O2＝438.51。
【０３３０】
実施例Ｉ−５８
７−［２−（３−ベンゾイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.36（s，3H）、2.40（s，3H）、3.90（t，2H，J＝9.3Hz）、4.31（t，2H，J＝9.3Hz）、6.84（d，1H，J＝4.9Hz）、7.25（d，1H，J＝7.8Hz）、7.45（t，1H，J＝8.3Hz）、7.53（t，2H，J＝7.8Hz）、7.65（t，1H，J＝7.8Hz）、7.75（d，2H，J＝7.3Hz）、8.07（dd，1H，J＝8.3，2.0Hz）、8.27（t，1H，J＝2.0Hz）、8.40（d，H，J＝4.9Hz）、9.65（bs，1H）、11.47（bs，1H）。MS（ES）：m/z 438.53（MH+）C26H23N5O2＝437.49
【０３３１】
実施例Ｉ−５９
Ｎ−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド
1H NMR（DMSO）：2.02（s，3H）、2.39（s，3H）、2.43（s，3H）、3.90（t，2H，J＝9.3Hz）、4.31（t，2H，J＝9.3Hz）、6.81（d，1H，J＝5.4Hz）、7.15（t，2H，J＝7.8Hz）、7.20（d，1H，J＝7.8Hz）、7.49（d，1H，J＝8.3Hz）、7.85（bs，1H）、8.36（d，1H，J＝5.4Hz）、9.34（bs，1H）、11.43（bs，1H）。MS（ES）：m/z 391.55（MH+）C21H22N6O2＝390.45。
【０３３２】
実施例Ｉ−６０
６，８−ジメチル−７−［２−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.43（s，3H）、2.47（s，3H）、3.91（t，2H，J＝9.8Hz）、4.32（t，2H，J＝9.3Hz）、6.87（d，1H，J＝5.4Hz）、7.98（d，2H，J＝8.8Hz）、8.05（d，2H. J＝8.8Hz）、8.44（d，1H，J＝5.4Hz）、9.46（s，1H）、9.67（bs，1H）、11.53（bs，1H）。MS（ES）：m/z 418.50（MH+）C21H19N7OS＝417.50。
【０３３３】
実施例Ｉ−６１
６，８−ジメチル−７−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.40（s，3H）、2.43（s，3H）、3.90（t，2H，J＝9.3Hz）、4.32（t，2H，J＝9.8Hz）、6.85（d，1H，J＝5.4Hz）、7.27（d，2H，J＝7.8Hz）、7.88（d，2H，J＝8.8Hz）、8.40（（d，1H，J＝5.4Hz）、9.60（bs，1H-，11.51（bs，1H）。MS（ES）：m/z 418.50（MH+）C20H18F3N5O2。
【０３３４】
実施例Ｉ−６２
７−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.04〜2.08（m，2H）、2.39（s，3H）、2.42（s，3H）、3.90（t，2H，J＝9.3Hz）、4.03（t，2H，J＝5.4Hz）、4.08（t，2H，J＝5.4Hz）、4.31（t，2H，J＝9.3Hz）、6.77（d，1H，J＝5.4Hz）、6.86（d，1H，J＝8.8Hz）、7.25（dd，1H，J＝8.8，2.9Hz）、7.58（d，1H，J＝2.9Hz）、8.35（d，1H，J＝5.4Hz）、9.28（bs，1H）、11.47（bs，1H）。
【０３３５】
実施例Ｉ−６３
７−［２−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.40（s，3H）、2.44（s，3H）、3.90（t，2H，J＝9.3Hz）、4.32（t，2H，J＝9.3Hz）、4.39（s，2H）、4.45（s，2H）、6.84（d，1H，5.5Hz）、7.26（d，1H，J＝8.3Hz）、7.73（dd，1H，J＝7.8，1.5Hz）、7.87（s，1H）、8.40（d，1H，J＝5.4Hz）、9.56（bs，1H）、11.51（bs，1H）。
【０３３６】
実施例Ｉ−６４
７−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR D6 dmso 2.39（3H，s，CH3）；2.43（3H，s，CH3）；3.89（2H，t J＝9.45Hz，-CH2N-）；4.31（2H，t J＝9.45Hz，-CH2N-）；6.85（1H，d，J＝5.4Hz，ピリミジン H）；7.32（1H，t J＝9Hz，アリール-H）；7.61（1H，m，アリール-H）；8.21（1H，dd J＝9Hz及び2.7Hz，アリール H）；8.41（1H，d，J＝5.4Hz，ピリミジン H）；9.63（1H，s，NH）；11.53（1H，s，CONH）C19H17ClFN5O MWt＝385.83。（M+1）+ 実測値386（388）。
【０３３７】
実施例Ｉ−６５
７−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR D6 dmso 2.30（3H，s，CH3）；2.36（3H，s，CH3）；3.87（2H，t J＝9.45Hz，-CH2N-）；4.29（2H，t J＝9.45Hz，-CH2N-）；6.79（1H，d，J＝5.4Hz，ピリミジン H）；7.15（2H，m，アリール-H）；7.73（1H，m，アリール-H）；8.31（1H，d J＝5.4Hz，ピリミジン H）；8.78（1H，s，NH）；11.44（1H，s，CONH）C19H18FN5O MWt＝351.39。（M+1）+ 実測値352。
【０３３８】
実施例Ｉ−６６
７−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR D6 dmso 2.28（3H，s，CH3）；2.32（3H，s，CH3）；3.89（2H，t J＝9.45Hz，-CH2N-）；4.29（2H，t J＝9.45Hz，-CH2N-）；6.77（1H，d，J＝5.4Hz，ピリミジン H）；7.05（1H，m，アリール-H）；7.26（1H，m，アリール-H）；7.63（1H，m，アリール-H）；8.29（1H，d J＝5.4Hz，ピリミジン H）；8.81（1H，s，NH）；11.44（1H，s，CONH）C19H17F2N5O MWt＝369.38。（M+1）+ 実測値370。
【０３３９】
実施例Ｉ−６７
７−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR D6 dmso 2.40（3H，s，CH3）；2.44（3H，s，CH3）；3.90（2H，t J＝9.30Hz，-CH2N-）；4.32（2H，t J＝9.30Hz，-CH2N-）；6.79（1H，d，J＝5.3Hz，ピリミジン H）；7.93（1H，d J＝4.65Hz，アリール-H）；7.57（1H，dd J＝2.70及び9.0Hz，アリール-H）；8.40（1H，d J＝2.7Hz，アリール-H）；8.37（1H，d J＝5.34Hz，ピリミジン H）；9.38（1H，s，NH）；11.50（1H，s，CONH）C20H20ClN5O2 MWt＝397.87。（M+1）+ 実測値398及び400。
【０３４０】
実施例Ｉ−６８
６，８−ジメチル−７−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
C20H18F3N5O MWt = 401.39.(M+1)+実測値402。
【０３４１】
実施例Ｉ−６９
７−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
11H NMR D6 dmso 2.42（3H，s，CH3）；2.46（3H，s，CH3）；3.91（2H，t J＝9.23Hz，-CH2N-）；4.33（2H，t J＝9.23Hz，-CH2N-）；6.87（1H，d，J＝5.4Hz，ピリミジン H）；6.95（1H，m，アリール-H）7.28（1H，t J＝8.1Hz，アリール-H）；7.62（1H，d J＝8.4，アリール-H）；8.15（1H，s，アリール-H）；8.43（1H，d J＝5.4Hz，ピリミジン H）；9.65（1H，s，NH）；11.54（1H，s，CONH）C19H18ClN5O MWt＝367.84。（M+1）+ 実測値360及び370。
【０３４２】
実施例Ｉ−７０
｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−酢酸
1H NMR D6 dmso 2.39（3H，s，-CH3）、2.43（3H，s，-CH3）；2.55（2H，t J＝7.7Hz，-CH2）；2.74（2H，t J＝7.7Hz；-CH2）；2.80（3H，s，NMe）；2.91（3H，s，NMe）；3.89（2H，t J＝9.3Hz，-CH2-）；4.31（2H，t J＝9.3Hz，-CH2-）；6.78（2H，m アリール CH及びピリミジン CH）；7.15（1H，t J＝7.95，アリール CH）；7.61（2H. m，アリール CH）；8.36（1H，d J＝5.4Hz，ピリミジン CH）；9.29（1H，s，-NH）；11.47（1H，s，-NH）C24H28N6O2 MWt 432.53（M+1）+ 実測値433
【０３４３】
実施例Ｉ−７１
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
C23H22N6OS MWt 430.54 実測値(M+1)+ 431
【０３４４】
実施例Ｉ−７２
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR D6 dmso 2.45（3H，s，-CH3）、2.49（3H，s，-CH3）；3.94（2H，t J＝9.2Hz，-CH2-）；4.36（2H，t J＝9.2Hz，-CH2-）；6.34（1H，t J＝2.25Hz，ピラゾール-H）；6.87（1H，d J＝5.1Hz，ピリミジン CH）；7.72（1H，t J＝1.8Hz，ピラゾール CH）；7.76（2H，d J＝9.0Hz，アリール CH）；7.95（2H，d J＝9.0Hz，アリール CH）；8.42（1H，d J＝2.4Hz，ピラゾール-H）；9.59（1H，s，-NH）；11.66（1H，s，-NH）C22H21N7O MWt 399.46 実測値（M+1）+ 400
【０３４５】
実施例Ｉ−７３
６，８−ジメチル−７−［２−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
C21H20N8O MWt 400.45 実測値(M+1)+ 401
【０３４６】
実施例Ｉ−７４
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ピロール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
C23H22N6O MWt 398.47 実測値(M+1)+ 399
【０３４７】
実施例Ｉ−７５
７−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
C24H23N7OS MWt 457.56 実測値(M+1)+ 458
【０３４８】
実施例Ｉ−７６
７−［２−（３−メトキシ−４−メチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H（DMSO）：2.37（3H，s，CH3）、2.41（3H，s，CH3）、2.69（3H，s，CH3）、3.73（3H，s，OCH3）、3.89（2H，t，J 9.5Hz，CH2）、4.30（2H，t，J 9.5Hz，CH2）、4.65（1H，br s，NH）、6.40（1H，d，J 8.5Hz，Ar-H）、6.67（1H，d，J 5.0Hz，pyr-H）、7.17（1H，d，J 2.0Hz，Ar-H）、7.21（1H，dd，J 8.5，2.0Hz，Ar-H）、8.28（1H，d，J 5.0Hz，pyr-H）、8.87（1H，s，NH）、11.42（1H，s，NH）；MS（+ve）：393.00；tR＝10.2分（10_70_20）
【０３４９】
実施例Ｉ−７７
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾニトリル
1H（DMSO）：2.47（3H，s，CH3）、2.50（3H，s，CH3）、4.06（2H，t，J 9.0Hz，CH2）、4.80（2H，t，J 9.0Hz，CH2）、7.02（1H，d，J 5.5Hz，pyr-H）、7.74（2H，d，J 8.5Hz，2×Ar-H）、8.00（2H，d，J 8.5Hz，2×Ar-H）、8.56（1H，d，J 5.5Hz，pyr-H）、10.11（1H，s，NH）、12.39（1H，s，NH）；MS（+ve）：359.20；tR＝15.15分（10_70_20）
【０３５０】
実施例Ｉ−７８
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ピリジン−３−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
C24H22N6O MWt = 410.48.(M+1)+ 実測値 411
【０３５１】
実施例Ｉ−７９
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
C22H22N8O MWt = 414.47.(M+1)+ 実測値 415
【０３５２】
実施例Ｉ−８０
７−｛２−［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
C24H25N7O MWt = 427.51.(M+1)+ 実測値 428
【０３５３】
実施例Ｉ−８１
１−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
C26H27N7O3 MWt = 485.55.(M+1)+ 実測値 486
【０３５４】
実施例Ｉ−８２
７−［２−（４−イソオキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR D6 dmso 2.42（3H，s，-CH3）、2.45（3H，s，-CH3）；3.89（2H，t J＝9.2Hz，-CH2-）；4.32（2H，t J＝9.2Hz，-CH2-）；6.85（1H，d J＝1.95Hz，オキサゾール-H）；6.89（1H，d J＝5.7Hz，ピリミジン CH）；7.78（2H，d J＝8.8Hz，アリール CH）；7.98（2H，d J＝8.8Hz，アリール CH）；8.42（1H，d J＝5.4Hz，ピリミジン-H）；8.56（1H，d J＝1.95Hz，オキサゾール-CH）；9.75（1H，s，-NH）；11.53（1H，s，-NH）C22H20N6O2 MWt＝400.44。（M+1）+ 実測値401
【０３５５】
実施例Ｉ−８３
２−（４−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−アセトアミド
C24H23N7O2S MWt = 473.56.(M+1)+ 実測値 474
【０３５６】
実施例Ｉ−８４
４−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−アセトニトリル
1H NMR D6 dmso 2.41（3H，s，-CH3）、2.45（3H，s，-CH3）；3.89（2H，t J＝9.2Hz，-CH2-）；4.31（2H，t J＝9.2Hz，-CH2-）；4.60（2H，s，-CH2CN）；6.83（1H，d J＝5.1Hz，ピリミジン CH）；7.66（4H，ABq，アリール CH）；7.94（1H，s，チアゾール CH）；8.40（1H，d J＝5.1Hz，ピリミジン-H）；9.56（1H，s，-NH）；11.53（1H，s，-NH）C24H21N7OS MWt＝455.55。（M+1）+ 実測値456
【０３５７】
実施例Ｉ−８５
７−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.32（s，3H）、2.71（s，3H）、3.75（s，3H）、3.79（s，3H）、3.88（t，2H，J＝9.3Hz）、4.30（t，2H，J＝9.3Hz）、6.50（dd，1H，J＝8.8，2.9Hz）、6.61（d，1H，J＝2.4Hz）、6.72（d，1H，J＝4.9Hz）、7.78〜7.79（m，2H）、8.28（d，1H，J＝5.4Hz）、11.43（bs，1H）。MS（ES）：m/z 394.56（MH+）C21H23N5O3＝393.45。
【０３５８】
実施例Ｉ−８６
７−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
C19H17ClFN5O MWt = 385.83.(M+1)+ 実測値 385 + 387
【０３５９】
実施例Ｉ−８７
７−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
C20H20ClN5O2 MWt = 397.87.(M+1)+ 実測値 398 +400
【０３６０】
実施例Ｉ−８８
７−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H（DMSO）：2.22（3H，s，CH3）、2.33（3H，s，CH3）、2.38（3H，s，CH3）、3.89（2H，t，J 9.5Hz，CH2）、4.30（2H，t，J 9.5Hz，CH2）、6.80（2H，m，pyr-H）及びアリール-H、7.19（1H，t，J 7.5Hz，Ar-H）、7.63（1H，dd，J 11.4，2.07Hz，Ar-H）、8.34（1H，d，J 5.0Hz，pyr-H）、8.51（1H，s，NH）、11.46（1H，s，NH）；MS（+ve）：366
【０３６１】
実施例Ｉ−８９
６，８−ジメチル−７−［２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.276（s，3H，CH3）、2.45（s，6H，2×CH3）、4.05（t，2H，J＝9.5Hz，CH2）、4.81（t，2H，J＝9.5Hz，CH2）、6.85〜6.89（m，3H，2×PheH，1PyrH）、6.97（d，2H，J＝9.0Hz，2×PheH）、7.17（d，2H，J＝9.0Hz，2×PheH）、7.74（d，2H，J＝9.5Hz，2×PheH）、8.45（d，1H，J＝5.0Hz，PyrH）、9.52（bs，1H，NH）、12.21（bs，1H，NH）質量 +ve 440.64 HPLC rt＝16.93 0_20_60
【０３６２】
実施例Ｉ−９０
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR（CD3OD）：δ 1.31（t，J＝7.5Hz，6H，2×CH3）、2.55（s，6H，2×CH3）、2.62（s，3H，CH3）、3.23〜3.29（m，8H，4×CH2）、4.21（dd，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.07（dd，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.98（d，J＝5.5Hz，1H，pyr-H）、7.38（d，J＝8.5Hz，1H，phe-H）、7.83（dd，J＝2.5及び8.5Hz，1H，phe-H）、8.42（d，J＝2.5Hz，1H，phe-H）、8.48（d，J＝5.5Hz，1H，pyr-H）；tR＝11.48分（0_60_20）；MS（+ve）：526.47。
【０３６３】
実施例Ｉ−９１
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR（CD3OD）：δ 2.01〜2.07（m，2H，CH2）、2.54（s，6H，2×CH3）、2.57（s，3H，CH3）、2.89（s，3H，CH3）、2.92（s，6H，2×CH3）、3.21（dd，J＝6.5Hz，2H，CH2）、3.38（dd，J＝6.5Hz，2H，CH2）、4.21（dd，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.07（dd，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.96（d，J＝5.5Hz，1H，pyr-H）、7.36（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.81（dd，J＝2.5及び8.5Hz，1H，phe-H）、8.33（d，J＝2Hz，1H，phe-H）、8.49（d，J＝5.5Hz，1H，pyr-H）；tR＝11.89分（0_60_20）；MS（+ve）：526.53。
【０３６４】
実施例Ｉ−９２
１−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
C27H29N7O3 MWt = 499(M+1)+ 実測値 500
Ｎ−メチル化合物  −  ７−（２−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−２，６，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン及び適切なアニリンから調製。
【０３６５】
実施例Ｉ−９３
２，６，８−トリメチル−７−｛２−［３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.35（s，3H）、2.40（s，3H）、2.65（s，3H）、3.80（s，3H）、3.92（t，2H，J＝9.3Hz）、4.29（t，2H，J＝9.3Hz）、6.81（d，1H，5.4Hz）、7.43（t，1H，J＝7.8Hz）、7.70（m，1H）、7.75（d，!h，J＝5.4Hz）、7.96（dd，1H，J＝7.8，1.5Hz）、8.45（d，1H，J＝4.9Hz）、8.70（d，1H，J＝1.9Hz）、8.73（d，1H，J＝5.4Hz）、9.66（bs，1H）。
【０３６６】
実施例Ｉ−９４
７−［２−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２，６，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：2.32（s，3H）、2.41（s，3h）、3.80（s，3H）、3.92（t，2H，J＝9.8Hz）、4.30（t，2h，J＝9.3Hz）、4.40（s，2H）、4.47（s，2H）、6.81（d，1H，J＝4.9Hz）、7.26（d，1H，J＝8.3Hz）、7.71（dd，1H，J＝8.3，1.9Hz）、7.93（d，1H，J＝1.0Hz）、8.43（d，1H，J＝4.9Hz）、9.66（bs，1H）。
２−エチル−７−（２−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン及び適切なアニリンから調製されたＮ−エチル化合物。
【０３６７】
実施例Ｉ−９５
２−エチル−６，８−ジメチル−７−｛２−［３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR（DMSO）：1.31（t，3H，J＝7.3Hz）、2.44（s，3H）、2.46（s，3H）、2.81（s，3H）、4.07（t，2H，J＝9.3Hz）、4.37〜4.40（m，4H）、6.80（d，1H，J＝5.4Hz）、7.48（t，1H，J＝7.8Hz）、7.52（d，1H，J＝5.4Hz）、7.74（d，1H，J＝7.3Hz）、7.87（d，1H，J＝7.8Hz）、8.38（d，1H，J＝5.4Hz）、8.44（d，1H，J＝1.9Hz）、8.68（d，1H，J＝4.9Hz）。
【０３６８】
実施例Ｉ−９５ａ
７−｛２−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
【０３６９】
【化３５】
2009511555.tif 000037
【０３７０】
MS +ve 445.4
【０３７１】
実施例Ｉ−９５ｂ
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
【０３７２】
【化３６】
2009511555.tif 000038
【０３７３】
７−（２−フルオロピリミジン−４−ｙｌ）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オンと４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミンとの反応によって調製した。
1H（DMSO）：δ 2.45（3H，s，CH3）、2.47（3H，s，CH3）、4.01（2H，t，J＝9.0，CH2）、4.72（2H，t，J＝9.0，CH2）、6.93（1H，d，J＝5.0，ピリミジン-H）、7.92（2H，d，J＝9.0，2×Ar-H）、7.99（2H，d，J＝9.0，2×Ar-H）、8.50（1H，d，J＝5.0，ピリミジン-H）、9.90（1H，s，NH）、12.11（1H，br s，NH）；HPLC：Rt＝13.22分（10_70_20）。
【０３７４】
実施例Ｉ−９５ｃ
６，８−ジメチル−７−｛２−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
【０３７５】
【化３７】
2009511555.tif 000039
【０３７６】
７−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２-ａ］ピラジン−１−オンと３−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミンとの反応によって調製した。
1H NMR（CD3OD）：δ 1.41〜1.45（m，2H，ピペリジン-H）、1.57〜1.61（m，4H，ピペリジン-H）、2.54（s，3H，CH3）、2.55（s，3H，CH3）、2.97（t，J＝5.5Hz，4H，ピペリジン-H）、4.22（dd，J＝9.5Hz，2H，CH2）、5.08（dd，J＝9.5Hz，2H，CH2）、6.96（d，J＝5Hz，1H，pyr-H）、7.38（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.52（dd，J＝8Hz，1H，phe-H）、7.82（d，J＝8Hz，1H，phe-H）、8.45（s，1H，phe-H）、8.51（d，J＝5.5Hz，1H，pyr-H）。
Rt＝16.056分（0_60_20）（100%）MS+ve：481.52。
【０３７７】
方法Ｓ１：アミド合成
実施例Ｉ−９６
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド
【０３７８】
【化３８】
2009511555.tif 000040
【０３７９】
ピリミジン酸、実施例Ｉ−７０、｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−酢酸（０．０５ｇ）、ＥＤＣＩ（１．２当量、０．０２８ｇ）及びＨＯＢｔ（１．２当量、０．０２ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で窒素下において１時間撹拌した。次いで２−メトキシエチルアミン（１．２当量、０．０１３ｍＬ）を加え、得られた反応を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、溶媒を真空除去すると水性懸濁液が残り、これをジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をストリップして、粗製生成物を黄色の油状物（０．０６５６ｇ）として得た。粗製物質を精製すると（分取ＨＰＬＣ）、標題化合物が白色の固形物（０．０２６９ｇ、４７％、ＬＣＭＳで純度９８．３７％）として生成した。
【０３８０】
分取ＨＰＬＣ：Lunar C18(2)で水（０．１％ギ酸）中５％ＭｅＣＮから水（０．１％ギ酸）中９５％ＭｅＣＮまでを１時間かけて。分取ＨＰＬＣ生成物画分からの生成物の単離は、塩基化（０．５Ｍ  ＮａＯＨ、約２ｍＬ）、溶媒の真空除去、残留水溶液のジクロロメタン（２×２ｍＬ）での抽出及び蒸発で実施して、標題化合物を得た。
C24H28N6O3 MWt 448.53(M+1)+ 実測値 449
【０３８１】
以下の化合物も実施例Ｉ−９６から同様に適切なアミンとの反応によって調製した。
【０３８２】
実施例Ｉ−９７
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
1H NMR D6 dmso 2.13（6H，s，NMe2）；2.30（2H，m，-CH2N-）；2.38（3H，s，-CH3）、2.42（3H，s，-CH3）；2.82及び2.96（総計2H，s×2，-CONCH3- 回転異性体）；3.37（2H，m，-CONCH2-；3.59（2H，s×2，アリール-CH2-CO- 回転異性体）；3.89（2H，t J＝9.3Hz，-CH2-）；4.31（2H，t J＝9.3Hz，-CH2-）；6.77（1H，d J＝5.1Hz，ピリミジン CH）；7.09（2H，d J＝8.4Hz，アリール CH）；7.70（2H，d J＝8.4Hz，アリール CH）；8.35（1H，d J＝5.1Hz，ピリミジン CH）；9.32（1H，s，-NH）；11.48（1H，s，-NH）C26H33N7O2 MWt 475.60（M+1）+ 実測値476
【０３８３】
実施例Ｉ−９８
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
C27H35N7O2 MWt 489.63(M+1)+ 実測値 490
【０３８４】
実施例Ｉ−９９
６，８−ジメチル−７−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
C25H28N6O3 MWt 460.54(M+1)+ 実測値 461
【０３８５】
実施例Ｉ−１００
７−（２−｛４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
C27H31N7O3 MWt 501.59(M+1)+ 実測値 502
【０３８６】
実施例Ｉ−１０１
６，８−ジメチル−７−（２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR D6 dmso 2.17（7H，m，ピペラジン -CH2及びNCH3）；2.38（3H，s，-CH3）；2.42（3H，s，CH3）；3.44（4H，m，ピペラジン -CH2’s）；3.61（2H，s，アリールCH2CO-）；3.89（2H，t J＝9.15Hz，-CH2）；4.31（2H，t J＝9.15，-CH2）；6.77（1H，d J＝5.1Hz，ピリミジン CH）；7.09（2H，d J＝8.7Hz，アリール H）；7.68（2H，d J＝8.7Hz，アリール H）；8.35（1H，d J＝5.1Hz，ピリミジン H）、9.32（1H，s，NH）；11.47（1H，s，CONH）C26H31N7O2 MWt 473.58 実測値（M+1）+ 474
【０３８７】
実施例Ｉ−１０２
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド
C21H22N6O2 MWt 390.45 実測値(M+1)+ 391
【０３８８】
実施例Ｉ−１０３
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
C22H24N6O2 MWt 404.48 実測値(M+1)+ 405
【０３８９】
実施例Ｉ−１０４
２−｛４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
1H NMR D6 dmso 2.38（3H，s，-CH3）、2.42（3H，s，-CH3）；2.81（3H，s，-CONCH3）；2.98（3H，s，-CONCH3）；3.59（2H，s，アリール-CH2-CO-）；3.89（2H，t J＝9.3Hz，-CH2-）；4.31（2H，t J＝9.3Hz，-CH2-）；6.77（1H，d J＝5.6Hz，ピリミジン CH）；7.09（2H，d J＝8.4Hz，アリール CH）；7.68（2H，d J＝8.4Hz，アリール CH）；8.35（1H，d J＝5.6Hz，ピリミジン CH）；9.31（1H，s，-NH）；11.47（1H，s，-NH）C23H26N6O2 MWt 418.50 実測値（M+1）+ 419
【０３９０】
以下の化合物は、実施例Ｉ−３４、３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−プロピオン酸及び適切なアミンから上記と同様の反応によって調製した。
【０３９１】
実施例Ｉ−１０５
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−プロピオンアミド
C25H30N6O3 MWt 462.56.(M+1)+ 実測値 463
【０３９２】
実施例Ｉ−１０６
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
C27H35N7O2 MWt 489.63.(M+1)+ 実測値 490
【０３９３】
実施例Ｉ−１０７
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
C28H37N7O2 MWt 503.65.(M+1)+ 実測値 504
【０３９４】
実施例Ｉ−１０８
６，８−ジメチル−７−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
C26H30N6O3 MWt 474.57.(M+1)+ 実測値 475
【０３９５】
実施例Ｉ−１０９
７−（２−｛３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
C28H33N7O3 Mwt 515.62(M+1)+ 実測値 516
【０３９６】
実施例Ｉ−１１０
６，８−ジメチル−７−（２−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
1H NMR D6 dmso 2.13（3H，s，ピペラジン NMe）；2.19（4H，m，ピペラジン -CH2-）；2.39（3H，s，-CH3）、2.43（3H，s，-CH3）；2.56（2H，t J＝7.7Hz，-CH2）；2.75（2H，t J＝7.7Hz；-CH2）；3.35（2H，t J＝4.87，ピペラジン -CH2）；3.42（2H，t J＝4.87Hz，ピペラジン-CH2）；3.89（2H，t J＝9.2Hz，-CH2-）；4.31（2H，t J＝9.2Hz，-CH2-）；6.77（2H，d J＝5.1Hz，アリール CH ピリミジン CH）；7.09（2H，d J＝8.7Hz，アリール CH）；7.68（2H，t J＝8.7，アリール CH）；8.35（1H，d J＝5.1Hz，ピリミジン CH）；9.32（1H，s，-NH）；11.47（1H，s，-NH）C27H33N7O2 MWt 487.61（M+1）+ 実測値488
【０３９７】
実施例Ｉ−１１１
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−プロピオンアミド
C22H24N6O2 Mwt 404.48(M+1)+ 実測値 405
【０３９８】
実施例Ｉ−１１２
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
C23H26N6O2 MWt 418.50(M+1)+ 実測値 419
【０３９９】
実施例Ｉ−１１３
３−｛３−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
1H NMR D6 dmso 2.39（3H，s，-CH3）、2.43（3H，s，-CH3）；2.55（2H，t J＝7.7Hz，-CH2）；2.74（2H，t J＝7.7Hz；-CH2）；2.80（3H，s，NMe）；2.91（3H，s，NMe）；3.89（2H，t J＝9.3Hz，-CH2-）；4.31（2H，t J＝9.3Hz，-CH2-）；6.78（2H，m アリール CH及びピリミジン CH）；7.15（1H，t J＝7.95，アリール CH）；7.61（2H. m，アリール CH）；8.36（1H，d J＝5.4Hz，ピリミジン CH）；9.29（1H，s，-NH）；11.47（1H，s，-NH）C24H28N6O2 MWt 432.53（M+1）+ 実測値433
【０４００】
方法Ｓ２
実施例Ｉ−２７、４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸と４−アミノ−１−メチルピペリジンとの、上記記載の通りであるが、カップリング剤としてＴＢＴＵを使用する反応による。
【０４０１】
実施例Ｉ−１１４
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
1H NMR CDCl3：1.53（2H，m，ピペリジン CH）；1.98（2H，m，ピペリジン CH）；2.11（2H，m，ピペリジン CH）；2.24（3H，s，NCH3）；2.41（3H，s，CH3）；2.43（3H，s，CH3）；2.76（2H，m，ピペリジン CH）；3.91（3H，s，OCH3）；3.94（3H，m，-NCH2- & ピペリジン NCH）；4.33（2H，t，J＝9.3Hz -NCH2-）；5.91（1H，d，J＝8.0Hz，CHNHCO）；6.72（1H，d，J＝4.5Hz，ピリミジン H）；7.18（1H，d，J＝8.5Hz，アリール CH）；7.39（1H，s，アリール CH）；7.85（1H，s，NHAr）、8.34（1H，d，J＝4.0Hz，ピリミジン CH）；8.61（1H，d，J＝8.5Hz，アリール CH）C27H33N7O3 MWt＝503.61。[M+1]+ 実測値504。元素分析HPLC Rt 12.75分（0-60-20）
【０４０２】
実施例Ｉ−２６、４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸と４−アミノ−１−メチルピペリジンとの、上記記載の通りであるが、カップリング剤としてＴＢＴＵを使用する反応による。
【０４０３】
実施例Ｉ−１１５
４−［４−（６，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
1H NMR CDCl3：1.54（2H，m，ピペリジン CH）；1.98（2H，m，ピペリジン CH）；2.12（2H，m，ピペリジン CH）；2.25（3H，s，NCH3）；2.36（3H，s，CH3）；2.43（3H，s，CH3）；2.79（2H，m，ピペリジン CH）；3.92（3H，m，-NCH2-&ピペリジン NCH）；4.33（2H，t，J＝9.3Hz -NCH2-）；5.94（1H，d，J＝8.0Hz，CHNHCO）；6.74（1H，d，J＝5Hz，ピリミジン H）；7.63（1H，s，NHAr）、7.67（4H，m，アリール CH）、8.33（1H，d，J＝5Hz，ピリミジン CH）；C26H31N7O2 MWt＝473.57[M-113]+ フラグメント実測値360；元素分析HPLC Rt＝9.04分（10-70-20）
【０４０４】
キナーゼアッセイ
上記の本発明の化合物を、種々のプロテインキナーゼの酵素活性を阻害するそれらの能力について調べた。これは、ＡＴＰから適切なポリペプチド基質への放射活性ホスフェートの取込みを測定することによって達成した。組換えプロテインキナーゼ及びキナーゼ複合体は、作製するか又は市販で入手した。アッセイは、９６ウェルプレート及び適切なアッセイバッファー（典型的には、２５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ３、ｐＨ７．４）を用い、ここに２〜４μｇの活性酵素を適切な基質と共に加えて行った。反応は、Ｍｇ／ＡＴＰミックス（１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２＋１００μＭ  ＡＴＰ及び１ウェル当たり３０〜５０ｋＢｑの［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ）を加えることによって開始し、混合物を必要に応じて３０℃でインキュベートした。反応を氷上で停止し、その後、ｐ８１フィルタープレート又はＧＦ／Ｃフィルタープレート（Whatman Polyfiltronics社製, Kent, UK）を通して濾過した。７５ｍＭオルトリン酸水溶液で３回洗浄した後に、プレートを乾燥し、シンチラントを加え、取り込まれた放射活性をシンチレーションカウンター（TopCount, Packard Instruments社製, Pangbourne, Berks, UK）で測定した。キナーゼアッセイのための化合物は、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭストックとして作製し、アッセイバッファー中で１０％ＤＭＳＯとなるように希釈した。データは、カーブフィッティングソフトウェア（GraphPad Prism version 3.00 for Windows（登録商標）, GraphPad Software社製、San Diego California, USA）を使用して解析して、ＩＣ５０値（キナーゼ活性を５０％阻害する試験化合物の濃度）を決定した。
【０４０５】
ＣＤＫ７及び９アッセイ
ＣＴＤペプチド基質（ビオチニル−Ａｈｘ−（Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ）４−ＮＨ２；１〜２ｍｇ／ｍＬ）及び組換えヒトＣＤＫ７／サイクリンＨ、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１又はＣＤＫ９／サイクリンＫ（０．５〜２μｇ）を、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、２５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１００μＭ  ＡＴＰ（痕跡量の32ＰγＡＴＰを含有）中の様々な量の試験化合物の存在下で、全体積２５μＬで、９６ウェルマイクロタイタープレート中、３０℃で４５分間インキュベートした。プレートを氷上に２分間置くことにより、反応を停止させた。アビジン（５０μｇ）を各ウェルに加え、室温で３０分間、プレートをインキュベートした。試料を９６ウェルＰ８１フィルタープレートに移し、７５ｍＭリン酸で洗浄した（１ウェル当たり４×２００μＬ）。Microscint 40シンチレーション液（５０μＬ）を各ウェルに加え、Packard Topcountマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して、各試料の３２Ｐ取込み量を測定した。
【０４０６】
オーロラ−Ａ（ヒト）キナーゼアッセイ
市販のオーロラ−Ａ（ヒト、Upstate社製, Dundee, UK）によるリン酸化で、ＡＴＰからKemptide基質（ＬＲＲＡＳＬＧ）への放射活性ホスフェートの取込みを測定することにより、これを達成した。９６ウェルプレート並びに活性酵素２〜５ｎｇと共に５００μＭの基質（Kemptide）を加えた適切なアッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、ｐＨ７．５）を使用して、アッセイを行った。反応は、Ｍｇ／ＡＴＰミックス（１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２＋１００μＭ  ＡＴＰ及び１ウェル当たり１５〜２５ｋＢｑの［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ）を加えることによって開始し、混合物を３０分間３０℃でインキュベートした。７５ｍＭオルトリン酸水溶液を等量加えることによって反応を停止し、その後、ｐ８１フィルタープレート（Whatman Polyfiltronics社製, Kent, UK）を通して濾過した。７５ｍＭオルトリン酸水溶液で４回洗浄した後に、プレートを乾燥し、シンチラントを加え、取り込まれた放射活性をシンチレーションカウンター（TopCount, Packard Instruments社製, Pangbourne, Berks, UK）で測定した。キナーゼアッセイのための化合物は、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭストックとして作製し、アッセイバッファー中で１０％ＤＭＳＯとなるように希釈した。データは、カーブフィッティングソフトウェア（XLfit version 4.0.2, IDBS社製, Guildford, Surrey, UK）を使用して解析して、ＩＣ５０値（キナーゼ活性を５０％阻害する試験化合物の濃度）を決定した。
【０４０７】
オーロラ−Ｂ（ヒト）キナーゼアッセイ
市販のオーロラ−Ｂ（ヒト、Upstate社製, Dundee, UK）によるリン酸化で、ＡＴＰからKemptide基質（ＬＲＲＡＳＬＧ）への放射活性ホスフェートの取込みを測定することにより、これを達成した。９６ウェルプレート並びに事前活性化した酵素７５ｎｇと共に５００μＭの基質（Kemptide）を加えた適切なアッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、ｐＨ７．５）を使用して、アッセイを行った。反応は、ＭｇＡＴＰミックス（１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２＋１００μＭ  ＡＴＰ及び１ウェル当たり１５〜２５ｋＢｑの［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ）を加えることによって開始し、混合物を６０分間３０℃でインキュベートした。７５ｍＭオルトリン酸水溶液を等量加えることによって反応を停止し、その後、ｐ８１フィルタープレート（Whatman Polyfiltronics社製, Kent, UK）を通して濾過した。７５ｍＭオルトリン酸水溶液で４回洗浄した後に、プレートを乾燥し、シンチラントを加え、取り込まれた放射活性をシンチレーションカウンター（TopCount, Packard Instruments社製, Pangbourne, Berks, UK）で測定した。キナーゼアッセイのための化合物は、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭストックとして作製し、アッセイバッファー中で１０％ＤＭＳＯとなるように希釈した。データは、カーブフィッティングソフトウェア（XLfit version 4.0.2, IDBS社製, Guildford, Surrey, UK）を使用して解析して、ＩＣ５０値（キナーゼ活性を５０％阻害する試験化合物の濃度）を決定した。
【０４０８】
オーロラ−Ｂ（ヒト）の事前活性化
酵素１５μｇを４μｇのINCENP（Upstate社製, Dundee, UK）と共にＭｇＡＴＰミックス（１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２＋１００μＭ  ＡＴＰ）の存在下において１５分間３０℃でインキュベートすることによって、適切なバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、ｐＨ７．５）中でのキナーゼアッセイの直前にオーロラ−Ｂ（ヒト、Upstate社製, Dundee, UK）を事前活性化した。
【０４０９】
Ｆｌｔ３キナーゼアッセイ
市販のＦｌｔ−３（Upstate社製, Dundee, UK）によるリン酸化で、ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）基質への放射活性ホスフェートの取込みを測定することにより、これを達成した。９６ウェルプレート並びに活性酵素５ｎｇと共に０．４ｍｇ／ｍｌの基質（ＭＢＰ）を加えた適切なアッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、ｐＨ７．５）を使用して、アッセイを行った。反応は、ＭｇＡＴＰミックス（１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２＋１００μＭ  ＡＴＰ及び１ウェル当たり１５〜２５ｋＢｑの［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ）を加えることによって開始し、混合物を３０分間３０℃でインキュベートした。７５ｍＭオルトリン酸水溶液を等量加えることによって反応を停止し、その後、ｐ８１フィルタープレート（Whatman Polyfiltronics社製, Kent, UK）を通して濾過した。７５ｍＭオルトリン酸水溶液で４回洗浄した後に、プレートを乾燥し、シンチラントを加え、取り込まれた放射活性をシンチレーションカウンター（TopCount, Packard Instruments社製, Pangbourne, Berks, UK）で測定した。キナーゼアッセイのための化合物は、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭストックとして作製し、アッセイバッファー中で１０％ＤＭＳＯとなるように希釈した。データは、カーブフィッティングソフトウェア（XLfit version 4.0.2, IDBS社製, Guildford, Surrey, UK）を使用して解析して、ＩＣ５０値（キナーゼ活性を５０％阻害する試験化合物の濃度）を決定した。
【０４１０】
ＭＴＴ細胞毒性アッセイ
本発明の化合物を、細胞系Ａ２８７０及びＭｉａＰａＣａ（The European Collection of Cell Culturesから入手）を使用する標準的な細胞増殖アッセイにかけた。標準的な７２時間ＭＴＴ（チアゾリルブルー；臭化３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウム）アッセイを行った（Haselsberger, K.; Peterson, D. C.; Thomas, D. G.; Darling, J. L. Anti Cancer Drugs 1996, 7, 331-8; Loveland, B. E.; Johns, T. G.; Mackay, I. R.; Vaillant, F.; Wang, Z. X.; Hertzog, P. J. Biochemistry International 1992, 27, 501-10）。簡単に述べると、細胞を、倍加時間に応じて９６ウェルプレートに播種し、３７℃で終夜インキュベートした。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で調製し、１／３希釈系を１００μＬ細胞培地で調製し、細胞に加え（３回で）、３７℃で７２時間インキュベートした。ＭＴＴを、細胞培地中５ｍｇ／ｍＬのストックとして製造し、濾過滅菌した。細胞から培地を除去し、続いて、ＰＢＳ２００μＬで洗浄した。次いで、ＭＴＴ溶液を１ウェル当たり２０μＬで加え、暗所において３７℃で４時間インキュベートした。ＭＴＴ溶液を除去し、細胞を再び、ＰＢＳ２００μＬで洗浄した。撹拌しながらＭＴＴ染料を、１ウェル当たりＤＭＳＯ２００μＬと共に溶かした。５４０ｎｍで吸光度を読み取り、カーブフィッティングソフトウェア（GraphPad Prism version 3.00 for Windows（登録商標）, GraphPad Software, San Diego California USA）を使用して、データを解析し、ＩＣ５０値を決定した（細胞増殖を５０％阻害する試験化合物の濃度）。
【０４１１】
本発明の選択した化合物のインビトロキナーゼ及び細胞毒性データを表１、２及び３に示す。オーロラＡの活性を評点方式で示す：＊＊＊は０．１μＭ未満のＩＣ５０を意味し；＊＊は１．０μＭ未満のＩＣ５０を意味し；＊は１０μＭ未満のＩＣ５０を意味する。
【０４１２】
分裂指数のCellomics Arrayscanアッセイ（ＰＨ３及びＭＰＭ２染色）
核のホスホ−ヒストンＨ３及び／又はＭＰＭ２染色された細胞の割合は、Cellomics Arrayscan Mitotic Index HitKitプロトコール（Cellomics社製）を使用する９６ウェルプレートアッセイで決定した。簡単に述べると、１ウェル当たり１０４個の細胞をプレーティングし、１６〜１８時間３７℃でインキュベートした。化合物を加え、細胞を適切な時間インキュベートした後、洗浄バッファー（Cellomics社製）中の３．７％ホルムアルデヒド中で１５分間固定化した。細胞を洗浄バッファー中の０．２％Triton中で透過性にし、洗浄し、次いで分裂エピトープ；ウサギ抗リン酸化ヒストンＨ３（Upstate社製、０６−５７０）又はマウス抗ホスホＳｅｒ／Ｔｈｒ−Ｐｒｏ  ＭＰＭ２（Upstate社製、０５−３６８）を特異的に認識する一次抗体と共にインキュベートした。１時間インキュベートした後、細胞を洗浄し、二次ＦＩＴＣ結合抗マウス及び／又はＴＲＩＴＣ結合抗ウサギ二次抗体（Jackson laboratories社製）及びHoechst染料と共にインキュベートした。さらに１時間インキュベートした後、細胞を洗浄し、次いでプレートをCellomics Arrayscan II自動蛍光顕微鏡システムを使用して分析して、核の蛍光染色を検出した。１ウェル当たり２０００個の細胞のデータを記憶し、全細胞と比較した分裂エピトープを発現している細胞（Hoechst染料で染色されている）の割合を、Cellomics分裂指数アルゴリズムを使用して計算した。データを以下の表２に示す。
【０４１３】
本発明の前記の態様の様々な変更及び変化は、本発明の範囲及び意図を逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明を、特定の好ましい実施形態に関して記載したが、請求のように、本発明をこのような特定の実施形態に不当に限定すべきではないことは理解されたい。実際に、当業者には明らかである本発明の実施における前記の方法の様々な変更は、請求項の範囲内にあるものとする。
【０４１４】
【表１】
2009511555.tif 000041
【０４１５】
【表２】
2009511555.tif 000042
【０４１６】
【表３】
2009511555.tif 000043
2009511555.tif 000044
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【国際調査報告】
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