(57)【要約】疾患、老化、外傷、環境曝露、感染症その他の事象または薬物により、組織の機能は変化することがある。一実施形態では、治療により組織の機能を変化させる処置が提供される。これは、正常な組織機能の維持、組織機能の抑制または組織機能の強化により可能になる。好ましい実施形態では、こうした処置は、臓器、臓器構成要素または組織構造体を貫通し、新たに作られる空間に補助材料を導入して行われる。この空間は、本明細書では通常、「特権空間」と呼ばれ、普通なら本来の組織には存在しない空間である。このゾーンの中に補助材料を付着させ、固定させることができる。
2009511190.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
臓器、臓器構成要素または組織構造体における組織機能を変化させる疾患、老化、外傷、環境曝露、感染症その他の事象または薬物に対処する方法であって、
管腔外ゾーンまたは壁外ゾーンから壁内ゾーンに延在するチャネルを作るか、または管腔内ゾーンから壁内ゾーンに延在するチャネルを作ることと、
該臓器、臓器構成要素または組織構造体の該壁内ゾーンに特権空間を作ることと、
補助材料を該特権空間または該チャネルの中に有効量で投与することにより、正常な本来の組織機能の維持、本来の組織機能の抑制、本来の組織機能の強化を行うか、または代替の組織機能を提供することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記補助材料を前記チャネルの中に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記チャネル、特権空間またはこれらの組み合わせは、ルーメンを作る超音波手段、寒冷療法手段または高周波手段と、ペネトレーターと、オーガと、レーザーと、針と、カテーテルと、チューブ部材とからなる群から選択される装置によって作られる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記カテーテルまたはチューブ部材は、バルーンと組織を除去する手段とを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記補助材料は、高分子材料を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記補助材料は、少なくとも１種の生理活性剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記生理活性剤は、薬物、細胞、組織フラグメント、微生物およびウイルス剤からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
投与部位を超えて前記生理活性剤を送達することと、浸透増強剤、組織に浸透する溶媒、界面活性剤、超音波、高圧力または交番圧力、振動、電気穿孔、および浸透勾配からなる群から選択される浸透強化の手段を用いることとをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
補助材料が、組織ゾーンの分離、新たに作られた特権ゾーンまたは本来の空間もしくは治療目的で作られた空間または治療剤を含む空間のいずれかの他の組織空洞の裏打ちまたは被覆に用いられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
装置、ステント、組織、センサーまたはその他の付加構成をさらに含み、補助材料が、該装置、ステント、組織、センサーまたはその他の付加構成にオーバーコーティングまたはコーティングとして塗布される、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
補助材料が、生理活性剤および高分子材料を含み、該高分子材料は、前記チャネルまたは特権空間の中で該生理活性剤を固定または付着させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記補助材料は、前記チャネルまたは特権空間の形成の前、形成と同時、形成の後または形成中に連続的に塗布される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
臓器、臓器構成要素または組織構造体における組織機能を変化させる疾患、老化、外傷、環境曝露、感染症その他の事象または薬物に対処するシステムであって、該システムは、
該管腔外または壁外ゾーンから該壁内ゾーンに延在するチャネルをつくる第１の装置と、
該臓器、臓器構成要素または組織構造体の該壁内ゾーンの中に特権空間をつくる第２の装置と、
補助材料を該特権空間または該チャネルに投与する第３の装置であって、該第１、第２および第３の装置は、同一の装置でも異なる装置でもよい、第３の装置と、
該補助材料と
を含む、システム。
【請求項１４】
動物における臓器、臓器構成要素または組織構造体の前記治療処置の方法であって、生理活性剤を含む補助材料を、該臓器、臓器構成要素または組織構造体の１つ以上の領域に塗布することを含む、方法。
【請求項１５】
前記補助材料は、前記塗布部位において不連続的な層を形成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記補助材料は、前記塗布部位においてデポーまたはレザバーを形成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記補助材料は、生分解性の合成高分子材料、生分解性の天然高分子材料および非生分解性の高分子材料からなる群から選択される高分子材料を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記生理活性剤は、抑制されたまたはハイポノーマル（ｈｙｐｏｎｏｒｍａｌ）な臓器反応を起こす有効量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記生理活性剤は、増幅されたまたはハイパーノーマル（ｈｙｅｒｐｎｏｒｍａｌ）な臓器反応を起こす有効量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記補助材料は、１つ以上の種の細胞を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記細胞は、幹細胞である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記臓器または臓器構成要素は、血管形成術前の部位、アテレクトミー部位、ステント部位または手術部位である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記臓器または臓器構成要素は、血管形成術後の部位、アテレクトミー部位、ステント部位または手術部位である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記補助材料は、易損性のプラークまたは動脈瘤に有効量で塗布され、易損性のプラークまたは動脈瘤の処置および／または安定化を行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１４〜２４のいずれかに記載の方法に用いられる、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００５年１０月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／７２６,６７６号の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本出願は、臓器または臓器構成要素の指定した領域における疾患および障害の局所処置の不連続的な手段に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
動脈もしくは静脈等の血管、消化管、膀胱などの中空または管状の形状を持つ臓器あるいは構造体は多くある。こうしたタイプの構造体は、管腔内、壁内または管腔外の領域、および表面によって組織化されたものとみなすことができる。また、心臓、肝臓、腎臓および膵臓などの「実質」臓器の多くは、空洞、海綿静脈洞、ルーメン等の本物の空間を持っており、このため、同じように、場所的または空間的な特徴付けを行うことができる。これ以外の実質臓器については、２つの一般的な領域、すなわち、壁外ゾーンおよび壁内ゾーンからなるものとみなすことができる。
【０００４】
生存期間中に、臓器または臓器構成要素の機能は、たとえば、正常機能の回復、機能の喪失（「ハイポノーマル（ｈｙｐｏ−ｎｏｒｍａｌ）な機能」）、機能の増進（「ハイパーノーマル（ｈｙｐｅｒ−ｎｏｒｍａｌ）な機能」または「スープラノーマル（ｓｕｐｒａ−ｎｏｒｍａｌ）な機能」）など、変化する可能性がある。ハイポノーマルな機能は、萎縮症、毒血症、環境曝露、感染症、炎症、悪性腫瘍、損傷、虚血、栄養不良、放射線曝露、温度変化、浸潤プロセス、線維化プロセス、石灰化、脂質絶縁体、アテローム性動脈硬化症および／または物理的および／または機械的ストレス要因が原因となり生じる可能性がある。ハイパーノーマルな機能は、過形成、肥大、新形成、様々なタイプの刺激（栄養刺激、代謝刺激および／またはサプリメント刺激など）、細胞浸潤プロセス、多くの因子への曝露（環境曝露、放射線曝露、ホルモン曝露、温度曝露および／または薬剤曝露など）、充血、ハイパー融合またはスーパー融合、悪性腫瘍、物理的および／または機械的ストレス要因および／または組織の植え込みもしくは組織移植が原因となり生じる可能性がある。
【０００５】
臓器または臓器構成要素に変化を与えるには、機能の変更、遅滞または強化を局所的に行うことが必要な場合がある。現在の療法としては、従来型の医薬品投与形態（薬剤の経腸送達または非経口送達など）、デポー送達、ステントベースの薬物送達および高分子材料による管腔内被覆がある。しかしながら、これらの療法にはそれぞれ限界がある。たとえば、経腸または非経口薬物送達の場合、全身が薬剤に曝露されるため、望ましくない副作用の原因となる可能性があり、目的の臓器または臓器構成要素のターゲティングが限定される。デポー送達も、デポーにより送達される薬剤に全身が曝露され、目的の臓器のターゲティングが限定されるという点で経腸または非経口薬物送達と同様に限界がある。これ以外のデポー送達の制約として、デポー媒体に対する副作用または反応度、新規治療薬の送達が限られていること、およびデポー部位からの送達が（空間的および時間的に）連続的であることが挙げられる。ステントベースの薬物送達の制約としては、運搬能力が限られていること、薬剤の溶出速度が単一であること、送達エリアが限られていること、および体軸またはステントの構成要素に沿った連続的な送達であることが挙げられる。高分子材料による管腔内被覆の制約としては、送達が、被覆層に沿ってまたはその周辺で連続的であり、大部分は管腔内ゾーンに限定されることが挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の目的は、局所塗布またはそれによる介入を行い、臓器、臓器構成要素もしくは組織構造体の機能またはそれ以外の機能の変更、遅滞または強化を行うことで、臓器、臓器構成要素または組織構造体に変化を与える材料、方法および装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の簡単な要旨）
疾患、老化、外傷、環境曝露、感染症その他の事象または薬物により、組織の機能が変化することがある。一実施形態では、治療により組織の機能を変化させる処置を提供する。これは、正常組織の機能の維持、組織機能の抑制または組織機能の強化によって可能となる。好ましい実施形態では、こうした処置については、臓器、臓器構成要素または組織構造体を貫通し、新たに作られる空間に補助材料を導入して行うものである。本明細書では通常、この空間を「特権空間」、すなわち、普通なら本来の組織には存在しない空間をいう。このゾーン内に補助材料を付着させ固定させることができる。補助材料には、バリヤ、担体を形成する材料および／または生体内で薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する薬物を送達する材料がある。好適な補助材料として、高分子材料および非高分子材料、薬物、細胞、組織フラグメント、微生物、ウイルス剤または組織機能を改変する他の試薬が挙げられる。補助材料は、レザバー／デポーまたは連続的もしくは不連続的な層の形態が一般的である。
【０００８】
一実施形態では、臓器、臓器構成要素または組織構造体の指定した領域への連続的または不連続的療法を対象に、補助材料およびその使用法を提供する。補助材料については、管腔内（実質臓器では壁外）、壁内または管腔外という、臓器、臓器構成要素または組織構造体の３つのゾーンのうち任意の１つまたは複数に直接送達することができる。補助材料には、生分解性もしくは非生分解性の天然高分子材料または合成高分子材料を含ませてもよい。さらに、補助材料には、変化を必要としている臓器または臓器構成要素に変化を与える生理活性剤を含ませても構わない。たとえば、補助材料には、抑制された／ハイポノーマルな反応または増幅された／ハイパーノーマルな反応を起こす薬物を含ませてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．高等動物の一般的な組織：）
ヒトを含む哺乳類などの高等動物の組織構造は、一体化され相互に作用する複数の組織構成要素からなる組織構造である。こうした組織は、個々に臓器として組織化され得るもので、たとえば、生化学的メディエーターを製造する肝臓などの機能上の工場、あるいは血液を機械的に送り出す心臓および事象を電気的に伝達し調整を行う脳等の装置系などがある。本明細書で「臓器」という場合、実質臓器および管腔臓器が含まれる。
【００１０】
本明細書で使用する場合、通常、「組織構造体」とは、細胞およびマトリックスの任意の集合体をいい、腱、靱帯付着部、椎間板、外傷後の癒着またはこれ以外のストローマまたは実質的組織構成要素が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１１】
また、動物には、主として血液、リンパ液、内分泌液、外分泌液または気体などの機能性流体の導管である組織構成要素もある。こうした管状の「臓器構成要素」または「導管」は、動脈、静脈、リンパ管、胆管、尿管、ファローピウス管等のような構造をしている。
【００１２】
（ａ．臓器および臓器構成要素の構造）
心臓、肝臓、腎臓および膵臓など、多くの「実質」臓器には、空洞、海綿静脈洞、ルーメン等の本物の空間がある。本物の空間を含む臓器は通常、３つの領域またはゾーンを有するものとして説明することができる。こうした領域には：１．「管腔外」すなわち外側のゾーン（すなわち、莢膜、漿膜等）、２．「壁内」すなわち中間のゾーンおよび３．「管腔内」ゾーンがある。臓器を横に切断した場合、管腔外ゾーンは、断面積の外側１０％±１０、壁内ゾーンは、中間８０％±１０、および管腔内ゾーンは、内側１０％±１０として特徴付けることができる。
【００１３】
個々の臓器では、管腔外ゾーンは一般に、臓器を保護し収容する働きをする。臓器の壁内ゾーンは一般に、臓器の機能部分または「実働部分」であり、恒常性タンパク質、ホルモン、酵素、防御のための免疫グロブリン、組織修復、臓器再生、代謝またはその他の特殊な機能のための修復細胞を製造する生化学工場の役割を果たす。心臓および肺などの機械動的な臓器では、壁内ゾーンは、流体または気体の移動または交換を行う機能を果たす。臓器の内側または管腔内ゾーンは、壁内ゾーンと似た機能を有していることもあれば、さらに別の内部境界層または遮断層としての役割を果たすこともある。
【００１４】
実質臓器または管腔臓器は空洞を有するものであるが、これに加えて、本物の管状臓器および臓器構成要素は、生命維持に関わる身体構造としても存在している。管状臓器の例として、小腸および大腸が挙げられる。管状臓器構成要素として、肝臓の門脈、脳の海綿静脈洞など、臓器内で相互貫通した主要な血管が挙げられる。管状組織構造体として、胆管などの管または動脈もしくは静脈などの血管が挙げられる。
【００１５】
管状の臓器および組織構造体は、少なくとも３つの層からなる積層した多層の「チューブインチューブ」構造を持つのが一般的である。これらの管状臓器、臓器構成要素または組織構造体もすべて、臓器に関し上記で概説したのと同様に、管腔外、壁内および管腔内ゾーンに分けることができる。管状構造では、管腔外ゾーンは、断面積の外側１０％±１０、壁内ゾーンは、中間８０％±１０、および管腔内ゾーンは、内側１０％±１０として特徴付けることができる。興味深いことに、管状の臓器および組織構造体は、これらのゾーンと概して相関する明確な組織学的な層を有する。管腔外ゾーンは、漿膜または外膜と相関する。管腔内ゾーンは、粘膜固有層、粘膜下組織、筋層または中膜と相関する。管腔内ゾーンは、内幕または粘膜と相関する。
【００１６】
これ以外の実質臓器は、通常２つの領域、すなわち、壁外ゾーンおよび壁内ゾーンを持つものとしてみなすことができる。「壁外」すなわち外側のゾーンは一般に、臓器を保護し収容する働きをする。臓器の壁内ゾーンは一般に、臓器の機能部分または「実働部分」であり、恒常性タンパク質、ホルモン、酵素、防御のための免疫グロブリン、組織修復、臓器再生、代謝またはその他の特殊な機能のための修復細胞を製造する生化学工場の役割を果たす。実質臓器を横に切断した場合、壁外ゾーンは、断面積の外側約２０％、および壁内ゾーンは、断面積の内側約８０％として特徴付けることができる。
【００１７】
（ＩＩ．チャネルまたは連結空間）
状況によっては、組織の機能を変更するために「チャネル」または「連結空間」を作る必要がある。本明細書では、「チャネル」および「連結空間」という語を同義で用いる。一実施形態では、チャネルは、中空なもの、ポリマーもしくは他の構造材料、補助材料またはこれらの組み合わせによって満たされているか、それらで裏打ちされているもの、あるいはカテーテルなどの装置であっても構わない。こうしたチャネルを用いて、空間を連結するか、または材料をある空間またはゾーンから別の空間またはゾーンに運ぶ。たとえば、チャネルを用いて、副腎などの腺で作られたホルモンを腺の中央から外部に運ぶことができる。別の実施例では、チャネルを用いて、肝臓で作られた材料を肝臓の外側にある部位に運ぶ。なお別の実施例では、チャネルを用いて、血液を心筋の中央から心室に送るような血管を作製する。
【００１８】
一実施形態では、１つもしくは複数の材料の層または塊を連結空間に導入して、壁内ゾーンなどのあるゾーンから、管腔内ゾーンなどの別のゾーンへの連絡を分断したり、遮断したり、または別の方法で制限したりする。こうした材料は、有機物または無機物、固体物質、液体物質または気体物質から構成されていてもよい。これらは、非多孔性または一部多孔性または選択的多孔性であっても構わない。これらには、薬物、細胞、組織フラグメント、微生物、ウイルス剤または組織の機能の改変または分離に必要となり得る任意の他の材料などの補助材料を含ませてもよい。
【００１９】
図１Ａ．１は、管腔臓器１０の図で、管腔内ゾーン１６から壁内ゾーン１４に到るチャネル１２を示す。「特権空間」１５は、壁内ゾーンから組織を除去して作られた。管腔外ゾーンを参照符号１７で示す。図１Ａ．２は、実質臓器３０の図で、壁外ゾーン３６から壁内ゾーン３４に到るチャネル３２を示す。「特権空間」３５は、壁内ゾーンから組織を除去して作られた。図１Ｂ〜１Ｄは、様々なゾーンへの補助材料の送達を示す。図１Ｂは、装置１８の先端部による連結領域１２から壁内ゾーン１６に到る材料２０の送達を示す。図１Ｃは、装置１８の先端部による壁内ゾーン１６およびチャネルまたは連結領域１２、すなわち、壁内ゾーンおよび管腔内ゾーン内全体への材料２０の送達を示す。図１Ｄは、壁内ゾーン１６、連結領域１２および外側の上部ゾーン２２の全体に及ぶ材料２０の送達を示す。補助材料については、空間形成プロセスの前に、同時に、後に、あるいはプロセスの間に連続して送達、付着および／または作動を行うことができる。
【００２０】
（ｂ．チャネル形成の装置）
チャネルは、組織を除去するか、あるいは、針、カテーテル、ステントまたは高分子ライナーもしくは組織ライナーなど、機械装置の挿入によって作ることができる。チャネルの形成に好適な装置として、所定の位置に固定するかまたは長手方向に移動することができる、外科用縫合針のような形をしたスリーブであるペネトレーター；ペネトレーター内に配置して、停止時または旋回時の長手方向の相対的な動きを制限、制御することができる管状構造で先の尖ったオーガ；ルーメンを作るレーザー、超音波、寒冷療法または高周波の手段；針、カテーテルおよび管が挙げられる。これらは、外科用スチールまたは高分子材料で製造される。
【００２１】
（ＩＩＩ．補助材料）
本明細書で使用する場合、「補助材料」とは、塗布した臓器、臓器構成要素または組織構造体、あるいは、それ以外の部位に対して薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する薬物を送達するための担体および／またはバリヤおよび／または手段として機能する材料をいう。補助材料については、目的の部位または領域にデポー／レザバー、連続的な層または不連続的な層の形で塗布するのが一般的である。
【００２２】
多岐にわたる補助材料を、チャネル、ルーメンおよび／または特権空間に導入することができる。好ましい実施形態の１つでは、補助材料は、バリヤ材料または担体材料として働く。好適なバリヤ材料または担体材料には、セラミックス、ガラスまたは金属もしくはこれ以外の無機材料などの高分子材料および非高分子材料がある。別の好ましい実施形態では、補助材料は、生体内で薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する薬物を送達する手段である。好適な補助材料には、薬物、細胞、組織フラグメント、微生物、ウイルス剤および組織の機能を改変するその他の試薬がある。いくつかの実施形態では、補助材料は、担体材料またはバリヤ材料および生体内で薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する１種または複数種の薬物を含むものである。
【００２３】
好ましい実施形態の１つでは、補助材料により組織機能の交換、抑制または強化および／または増強を行うか、あるいは、生理的レベル、超生理的レベルもしくは低生理的レベルまたは薬理レベルのいずれにおいても補助材料で処置される組織には本来ない追加もしくは代替の組織機能を付加する。
【００２４】
離れたところで補助材料またはその作用を観察できるように、補助材料を組織、すなわち、空間の縁ではないところに投与することができる。これは、チャネルまたは連結領域を用いるだけでなく、周囲の組織に浸透する溶媒中の増強剤または治療薬を溶解もしくは分散させる浸透増強剤、界面活性剤の添加、超音波、高圧または交番圧力、振動、電気穿孔、浸透勾配またはその他の輸送手段を用いることで実現できるものである。
【００２５】
最も広い意味での補助材料には、タンパク質（別段の記載がない限り、本明細書に定義するようなペプチドなど）、糖類、多糖類および炭水化物、核酸ならびに合成有機材料、無機材料を含めることができる。
【００２６】
補助材料は、固体もしくは半固体材料、気体または液体の形態であっても構わない。補助材料には、薬物、細胞、組織フラグメント、微生物またはウイルス剤を含ませることができる。たとえば、補助材料は、内皮細胞および／または平滑筋細胞、血管形成のために加えられる成熟細胞、前駆細胞、胚細胞もしくは幹細胞またはこれらの混合物、肝臓置換向けの肝実質細胞または内分泌機能のある腺細胞などの組織の機能を置き換えることができる。補助材料により、組織の機能が抑制されて、腫瘍または膿瘍（ａｂｃｅｓｓ）の局所処置のために白血球を加えることが可能になる。別の実施形態では、補助材料により、組織の機能が高められ、たとえば、骨髄を用いて骨外造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｉｓｉｓ）を行うことができる。
【００２７】
本明細書に記載する補助材料であれば、他の材料と混合して生理学的適合性を向上させることができる。材料を塗布する個々の組織にもよるが、こうした材料として、緩衝剤、生理食塩、通常の増粘剤または粘度変性剤、シリカおよびセルロース誘導体などの充填剤ならびに機能の類似したこれ以外の既知の添加剤が挙げられる。
【００２８】
（ａ．バリヤ材料および／または担体材料）
バリヤ材料および／または担体材料は、セラミックス、ガラスまたは金属もしくはその他の無機材料またはこれらの組み合わせなど、高分子材料であってもよいし、非高分子材料であってもよい。一実施形態では、補助材料は、高分子材料および非高分子材料の混合物を含むものである。好ましい実施形態では、バリヤまたは担体として機能する補助材料を用いて組織ゾーンを分離し、新たに作る特権ゾーンまたは本来の空間もしくは治療のために作られた空間または治療剤を含む空間など、その他の組織空洞を裏打ちまたは被覆する。これらの材料については、装置、ステント、組織、センサーまたは補助材料を塗布する他の付加構成と組み合わせて、装置、ステント、組織、センサーまたは他の付加構成に近位でオーバーコーティングまたはコーティングとして用いることができる。また、バリヤ材料または担体材料を用いて、外から塗布した生理活性剤を固定および付着させることもできる。
【００２９】
高分子材料については、治療薬を送達するためのレザバー／デポーとしてチャネルまたは特権空間内で利用することができる。あるいは、高分子材料をチャネルまたは特権空間を裏打ちする層の形で塗布することもできる。層は、連続的な層であってもよいし、不連続的な層であってもよい。
【００３０】
好適な高分子材料には、単層または複層粒子、球、多角形の角柱、カプセル、星、無定形の形態の生体適合性高分子材料（固体、ゲル、液体および混合形態）およびチョップト゛ファイバーがある。高分子材料は、合成のものであってもよいし、天然のものであってもよく、生分解性のものであってもよいし、非生分解性のものであってもよい。
【００３１】
また、レザバー／デポーも、混合生理活性剤／治療薬を使用してあるいは使用せずに固体、ゲルまたは液体ポリマーが詰まった金属角柱（容器）から製造することができる。
【００３２】
（ａ．高分子材料の選択）
代表的な合成ポリマーには：ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびポリ（乳酸−グリコール酸）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネートなどのポリ（ヒドロキシ酸）、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）などのポリアルキレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステルなどのポリアルキレンテプフタレート、ポリ（塩化ビニル）、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ（ビニルアルコール）ポリ（酢酸ビニル）、ポリスチレン、ポリウレタンおよびこれらのポリマーなどのポリビニルハライド、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシルエチルセルロース、セルローストリアセテートおよび硫酸セルロースナトリウム塩などの誘導化セルロース（本明細書では総称して「合成セルロース」という）、エステル、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）およびポリ（アクリル酸オクタデシル）などのアクリル酸、メタクリル酸のポリマーもしくはコポリマーまたはこれらの誘導体（本明細書では総称して「ポリアクリル酸」という）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）およびポリ（ラクチド−コアプロラクトン）、コポリマーおよびそのブレンドがある。本明細書で使用する場合、「誘導体」には、置換基、化学基の付加体、たとえば、アルキル基、アルキレン基、ヒドロキシル基、酸化基および当業者により日常的に製造されるこれ以外の変更形態を持つポリマーが含まれる。
【００３３】
好ましい生分解性ポリマーの例として、乳酸およびグリコール酸などのヒドロキシ酸のポリマーならびにＰＥＧ、ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コアプロラクトン）とのコポリマー、これらのブレンドおよびコポリマーが挙げられる。
【００３４】
代表的な天然ポリマーには、タンパク質（ゼイン、変性ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミンまたはコラーゲンなど）および多糖類（セルロース、デキストラン、ヒアルロン酸、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのポリマーならびにアルギン酸など）がある。これらは、最終生成物の特徴ならびに投与後の分解状態に大きなばらつきがあるため好ましくない。天然ポリマーを人工的に変性したものには、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステルおよびニトロセルロース、生体高分子に不飽和を導入する、上記天然ポリマーのアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルがある。
【００３５】
好ましい非生分解性ポリマーの例として、エチレン酢酸ビニル、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリアミド、コポリマーおよびこれらの混合物が挙げられる。一般に、生分解性材料は、生体内での酵素加水分解または水への曝露、あるいは、表面侵食またはバルク侵食によって分解を行う。
【００３６】
こうしたポリマーについては、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミズーリ州セントルイス）、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ（ペンシルベニア州ウォレントン（Ｗａｒｒｅｎｔｏｎ））、Ａｌｄｒｉｃｈ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｆｌｕｋａ（ニューヨーク州ロンコンコマ（Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ））およびＢｉｏＲａｄ（カリフォルニア州リッチモンド）などの供給元から入手可能であり、あるいは、標準的な技法を用いることにより、こうした供給業者から入手したモノマーから合成することもできる。
【００３７】
以下のとおり、これらの材料をさらに分類することができる。
【００３８】
（ｉ．温度の関数として重合するか粘度を変更させる材料）
合成可能または市販品で購入できるものには、ポリ（オキシアルケン）ポリマーおよびポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレン酸化物）（ＰＥＯ−ＰＰＯ）コポリマーなどのコポリマーならびにこうしたポリマーと、以下に限定されるものではないが、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトンおよびポリバレロラクトンなどのポリ（アルファヒドロキシ酸）とのコポリマーおよびブレンドがある。たとえば、ポリオキシアルキレンコポリマーについては、米国特許第３，８２９，５０６号；同第３，５３５，３０７号；同第３，０３６，１１８号；同第２，９７９，５７８号；同第２，６７７，７００号；および同第２，６７５，６１９号に記載されており、その教示内容を本明細書に援用する。ポリオキシアルキレンコポリマーについては、商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）でＢＡＳＦおよびその他の企業から販売されている。好ましい材料として、Ｆ−１２７、Ｆ−１０８、および他のゲル材料との混合物向けのＦ−６７が挙げられる。これらの材料を室温以下で粘性溶液として塗布すると、より高温の体温で凝固する。別の例には、スチレン−ブタジエン−スチレン  ブロック  コポリマーの低融点および低ガラス転移点グレード商品であるＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＣ−ｆｌｅｘ（商標）がある。また、高温では液体になるが体温では固体であるポリマー溶液を用いることもできる。たとえば、生体内で使用する熱硬化性の生分解性ポリマーについては、米国特許第４，９３８，７６３号（Ｄｕｎｎら）に記載されている。
【００３９】
カルシウム、バリウム、マグネシウム、銅および鉄などの二価イオンの中には、体組織および血液の基本的な構成成分（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）もある。これらのイオンを用いて、コラーゲン、フィブリン、エラスチン、アガロース、寒天といった天然ポリマー、ヒアルロン酸、ヒアロビウロン酸、ヘパリン、セルロース、アルギン酸塩、カードラン、キチンおよびキトサンならびにこれらの誘導体、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、硫酸セルロースナトリウム塩およびエチルセルロースなどの多糖類等のポリマーをイオン架橋することができる。光化学、超音波または放射線により架橋できる材料もある。
【００４０】
光、超音波または放射線を用いて架橋できる材料は通常、二重結合または三重結合を含み、好ましくは二重結合または三重結合に電子求引性置換基が付いている材料である。好適な材料の例として、重合してポリ（アクリル酸）（すなわち、Ｃａｒｂｏｐｏｌｓ（商標））、ポリ（アクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリエチレングリコールおよびエチレン酢酸ビニルとなるモノマーが挙げられる。光重合を行うには、光増感剤、光開始剤またはこの両方、光開始重合の速度を速めるかあるいは重合が生じる波長をシフトする任意の物質の存在が欠かせない。オレフィンモノマーの放射線分解を行うと、陽イオン、陰イオンおよびフリーラジカルが形成されるが、これらはすべて、連鎖重合、接合および架橋を惹起することから、光重合の場合と同様にモノマーの重合に用いることができる。光重合はまた、クマリン誘導体および桂皮酸誘導体などの環二量化の可能な系に適切な波長をあてることによっても起こすことができる。アルファ−ヒドロキシ酸の骨格については、活性化してカルボニウムイオンとすることができる。ＣＯＯＨまたはＳＯ３Ｈ官能基を挿入して、その後アミン含有配位子に反応させてもよい。
グルタルアルデヒドなどの共有結合架橋剤を加えることで架橋可能な材料もある。
【００４１】
グルタルアルデヒドまたはスクシンジアルデヒドなどのジアルデヒドを用いて、アミノ含有の任意のポリマーを共有結合的に架橋することができる。有用なアミノ含有ポリマーの例として、ポリペプチドおよびアルブミンなどのタンパク質ならびにポリエチレンイミンが挙げられる。たとえば、重合中に架橋剤を用いて、こうした材料に下記のような特殊な機能を持つペプチドを共有結合的に結合させることもできる。
【００４２】
上記のアクリル酸ポリマーなど、遊離カルボン酸または他のアニオン性基（スルホン酸など）を持つポリマーを単独または他の高分子配合物に加えて用いて、組織接着性を強化することができる。あるいは、組織結合特性を持つ材料を、高分子材料に加えるかまたは結合させてもよい。組織接着特性のあるペプチドについては、以下で論じる。共有結合的に高分子材料に付着して、高分子材料をムチンおよび粘膜細胞層に特異的な標的にすることができるレクチンを用いてもよい。有用なレクチン配位子には：トウアズキ（Ａｂｒｕｓ  ｐｒｅｃａｔｒｏｉｕｓ）、マッシュルーム（Ａｇａｒｉｃｕｓ  ｂｉｓｐｏｒｕｓ）、ヨーロッパウナギ（Ａｎｇｕｉｌｌａ  ａｎｇｕｉｌｌａ）、ナンキンマメ（Ａｒａｃｈｉｓ  ｈｙｐｏｇａｅａ）、パンデイラエアシンプリシフォリア（Ｐａｎｄｅｉｒａｅａ  ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ）、ムラサキソシンカ（Ｂａｕｈｉｎｉａ  ｐｕｒｐｕｒｅａ）、オオムレスズメ（Ｃａｒａｇａｎ  ａｒｏｂｒｅｓｃｅｎｓ）、ヒヨコマメ（Ｃｉｃｅｒ  ａｒｉｅｔｉｎｕｍ）、ミル（Ｃｏｄｉｕｍ  ｆｒａｇｉｌｅ）、シロバナヨウシュチョウセンアサガオ（Ｄａｔｕｒａ  ｓｔｒａｍｏｎｉｕｍ）、ドリコス（Ｄｏｌｉｃｈｏｓ  ｂｉｆｌｏｒｕｓ）、サンゴシトウ（Ｅｒｙｔｈｒｉｎａ  ｃｏｒａｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ）、アメリカデイゴ（Ｅｒｙｔｈｒｉｎａ  ｃｒｉｓｔａｇａｌｌｉ）、ニシキギ（Ｅｕｏｎｙｍｕｓ  ｅｕｒｏｐａｅｕｓ）、ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘ）、プチグリ（Ｈｅｌｉｘ  ａｓｐｅｒｓａ）、リンゴマイマイ（Ｈｅｌｉｘ  ｐｏｍａｔｉａ）、スイートピー（Ｌａｔｈｙｒｕｓ  ｏｄｏｒａｔｕｓ）、レンズマメ（Ｌｅｎｓ  ｃｕｌｉｎａｒｉｓ）、アメリカカブトガニ（Ｌｉｍｕｌｕｓ  ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓ）、トマト（Ｌｙｓｏｐｅｒｓｉｃｏｎ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ）、オーセージオレンジ（Ｍａｃｌｕｒａ  ｐｏｍｉｆｅｒａ）、ニガウリ（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ）、マイコプラズマ−ガリセプティカム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ）、ナジャモザンビーク（Ｎａｊａ  ｍｏｃａｍｂｉｑｕｅ）、さらにはレクチンコンカナバリンＡ、スクシニル−コンカナバリンＡ、小麦胚芽（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ハリエニシダ（Ｕｌｅｘ  ｅｕｒｏｐａｅｕｓ）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ、セイヨウニワトコ（Ｓａｍｂｕｃｕｓ  ｎｉｇｒａ）、イヌエンジュ（Ｍａａｃｋｉａ  ａｍｕｒｅｎｓｉｓ）、コウラナメクジ（Ｌｉｍａｘ  ｆｌｕｖｕｓ）、アメリカンロブスター（Ｈｏｍａｒｕｓ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ）、カリフォルニアカニ（Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｔｅｎｎａｒｉｕｓ）およびロツステトレゴノロブス（Ｌｏｔｕｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ）から単離されるレクチンがある。
【００４３】
ポリエチレンイミン、ポリリシンまたはキトサンなどの正電荷を帯びた任意の配位子が任意のミクロスフェアまたは高分子鎖に付くと、カチオン性基の静電気引力が働くため、全体として負電荷を帯びている粘液への生体接着性が向上し得る。二分子膜と混和性があるものとして、正電荷および疎水性コアを有する界面活性剤様分子がある。この分子は、そのコアおよび正電荷を与えて相互作用のエネルギーを最小限に抑えるため、組織接着が強まる。表面層が負電荷を帯びているのは、ムチン層のムコ多糖類およびムコタンパク質、特にシアル酸残基が原因である。また、ムチンに対する結合親和性が高い配位子であれば、どのような配位子も、共有結合的に高分子材料に結合することができる。
【００４４】
高分子材料はまた、組織接着材としても使用可能である。一形態では、フィブリンを用いる。これには、トロンビンおよび塩化カルシウムを加えることで、患者自身のフィブリノーゲン、血液または血清を用いて原位置で容易に生成できるという利点がある。さらに、上述の材料を用いることもできる。市販されているこれ以外の高分子の組織接着材には、シアノアクリレート系接着剤、ＧＲＦ（ゼラチン−レソルシノール−ホルムアルデヒド）およびポリエチレングリコール−ポリ（乳酸および／またはグリコール酸）−アクリレートがあり、どちらも液体として塗布した後、光重合させる。
【００４５】
高分子材料については、空洞内の材料または組織に送達される材料の制御あるいは組み入れた材料の放出を行う観点から、浸透性の制御を実現するように設計することができる。ルーメンにある材料に対して浸透性の制御を実現するために高分子材料を設計する状況は、基本的に：高分子材料を介して、ルーメンからルーメンの組織表面に栄養素（低分子量化合物）および気体だけを通す実質的な通路がある場合；栄養素、気体ならびに大きなタンパク質および大部分のペプチドなどの巨大分子を通す通路がある場合；ならびに栄養素、気体、巨大分子および細胞を通す通路がある場合の３つである。こうした材料の分子量の範囲は、公知であるため、所望の空隙率を計算するのに用いることができる。たとえば、巨大分子を、１０００ダルトン超の分子量を有するものと規定し、細胞については通常、６００〜７００ｎｍから１０ミクロンの幅があり、大きさ３０〜４０ミクロンの集合体と規定することができる。細胞の通路の場合、材料は、マクロポーラス構造を有するか、構築しなければならない。
【００４６】
（ｉｉ．重合後に体積が減少する材料）
一定の環境下では、塗布する溶液よりも体積の小さいポリマーを、たとえば、一緒に壁を支えるための空洞向け接着材として原位置で製造することが有用な場合がある。この重合は、「シネレシス」、すなわち、重合中にポリマーを脱水することで実現できる。生成物の質量が減少することに加えて、このプロセスでは、治癒に望ましいことのある多孔性の生成物が得られる場合もある。単位体積当たりで多くの（高架橋密度フラクショナル基と反応することで、あるいは、反応物の希薄溶液が重合され、得られるポリマーの固有の膨張能力よりも配合物の水の量が多くなると、重合反応が生じ、これに伴いシネレシスが起こる。後者は、たとえば、ＰＥＧ−ジアクリレートの希薄溶液を重合（５％マクロマー以下など）すると起こり得る。
【００４７】
高分子材料については、ルーメン内の材料の制御あるいは取り込んだ材料の放出を行う観点から、浸透性の制御を実現するように設計する。ルーメンにある材料の制御を実現するために高分子材料を設計する状況は、基本的に：高分子材料を介して、ルーメンからルーメンの組織表面に栄養素（低分子量化合物）および気体だけを通す実質的な通路がある場合；栄養素、気体ならびに大きなタンパク質および大部分のペプチドなどの巨大分子を通す通路がある場合；ならびに栄養素、気体、巨大分子および細胞を通す通路がある場合の３つである。こうした材料の分子量の範囲は、公知であるため、所望の多孔率を計算するのに用いることができる。たとえば、巨大分子を、１０００ダルトン超の分子量を有するものと規定し、細胞については通常、６００〜７００ｎｍから１０ミクロンの幅があり、大きさ３０〜４０ミクロンの集合体と規定することができる。
【００４８】
（ｉｉｉ．重合後に体積が増大する材料）
一定の環境下では、塗布する溶液よりも体積の大きいポリマーを、たとえば、新しい空洞を徐々に形成して圧力を低下させたり、その後の治療上の塗布物または流体、気体もしくは細胞の自然浸透を可能にしたりする体積エキスパンダまたは「組織エキスパンダ」として原位置で製造することが有用な場合がある。さらに、膨張すれば、普通なら近接している組織表面の接触を防止するセポレータとして機能することもある。それ故、膨潤性材料は、送達しても、または原位置で重合してもよい。材料は、吸湿性のもの、乾燥性（ｄｅｓｓｉｃａｔｅｄ）のもの、脱水性のものまたはこれらの混合物でも構わない。
【００４９】
（ｂ．薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する材料）
薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する材料については、補助材料として用いても、バリヤまたは担体として働く補助材料などの別の補助材料に組み込んでもよい。
【００５０】
一実施形態では、補助材料を投与して、抑制された／ハイポノーマルな臓器反応を起こす。こうした補助材料には、抗生物質、微小管またはミクロフィラメントに作用する薬剤などの抗増殖性物質（ビンカアルカロイド、タキソール、タキサン、コルヒチン、ジスコデルマリド、エポチロン、サイトカラシン）、アルキル化剤、挿入剤、転写または翻訳インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、代謝拮抗剤および有糸分裂阻害剤、テロメラーゼインヒビター、スウィビラーゼ／ジャイレースインヒビター、細胞増殖インヒビターおよび抗接着分子などの細胞−細胞外基質相互作用モジュレーター、酵素（単数および複数）インヒビター、免疫抑制剤（シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス）、抗体およびその生理活性フラグメント（ヒト化抗体、単鎖抗体およびキメラ抗体など；特に、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）、散乱因子、ヒト増殖因子（ＨＧＦ）および神経増殖因子（ＮＧＦ）等の増殖因子に対する抗体）、オリゴヌクレオチド薬剤（低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、アンチセンス、ナンセンス、アプタマー、リボザイム、リボヌクレアーゼＰの外部ガイド配列および三重鎖形成剤など）ならびに抗細胞遊走剤がある。
【００５１】
別の実施形態では、増幅された／ハイパーノーマルな臓器反応において補助材料を投与して製造する。こうした材料には、増殖因子（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）、散乱因子、ヒト増殖因子（ＨＧＦ）および神経増殖因子（ＮＧＦ）等）、細胞外基質タンパク質（コラーゲン、エラスチン、フィブリン、フィブリノーゲンおよびビトロネクチンなど）、中間体フィラメントタンパク質のビメンチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ヘモグロビン、トランスフェリン、インスリン、甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アルドステロン、アンギオテンシンＩ、ＩＩおよび血清がある。
【００５２】
投与が可能な他の補助材料として、抗高血圧薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、ステロイド系薬と非ステロイド系薬の両方、鎮痙薬（チャネル遮断薬、抗凝固薬、抗原およびワクチン製剤など）、血管拡張薬、抗血栓薬、血小板薬、硝酸塩、脂質およびコレステロール抑制薬ならびに血管緊張、機能、動脈硬化および介入後の血管または臓器障害に対する治癒反応を調節できるこれ以外の薬物が挙げられる。
【００５３】
別の実施形態では、補助材料は、１種または複数種の細胞を含み、臓器または臓器構成要素の指定した領域に局所送達される。細胞については、たとえば、細胞が成長して場合によっては増殖できる組織表面でゲルを形成する懸濁剤など、高分子材料等の別の補助材料に組み込んでもよい。細胞は、自家細胞、同種異系細胞あるいは異種細胞であってもよい。細胞は、複数の目的のいずれかに有効な生体細胞（天然または組換えＤＮＡ技術により製造されたもののどちらか）、人工細胞、細胞ゴースト（すなわち、ＲＢＣまたは血小板ゴースト）あるいは偽ウイルス粒子であってもよい。たとえば、組織の局所位置で増殖因子など特定の薬物を製造するように、細胞を選択しても構わない。
【００５４】
また、補助材料として投与したり、別の補助材料に組み込んだりする細胞は、臍帯血幹細胞、成体幹細胞（すなわち、骨髄由来）もしくは胚幹細胞などの幹細胞であってもよいし、処置位置の組織タイプに対応する前駆細胞もしくは治療上の利点を与えるその他の細胞であってもよい。たとえば、肝細胞を高分子材料に組み込み、患者の肝臓に作られたルーメン内に植え込み、そのルーメンの再生および閉鎖を円滑化することができる。これは、疾患（硬変、線維症、嚢胞性疾患または悪性腫瘍など）により、組織が機能しなくなったり、瘢痕が形成されたり、組織が癌性細胞に変化したりする場合、適切な療法となり得るものである。類似の方法を他の臓器にも適用することできる。
【００５５】
組み込む細胞は、臓器または臓器構成要素に本来ある細胞と似ていても、異なっていてもて構わない。したがって、細胞が異種の場合、臓器シェルは、単に「レンタル空間」として機能し、すなわち、本来外来性である細胞に対して住み続けるか移住するための住居を提供するか、そうでない場合は、一層安定した環境で永住するための住居を提供する。したがって、これら種の異なる細胞は、その後特殊な住居に住みながらも、正常機能を発揮することができる。あるいは、こうした細胞は、縁もゆかりもない位置で機能することで、代替機能、すなわち、ハイパーノーマルまたはハイポノーマルな機能を発揮することもある。
【００５６】
（ｉ．薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する材料の別の補助材料への組み込みおよび放出）
薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する材料（本明細書では「生理活性剤」ともいう）については、高分子材料などの別の補助材料に物理的に組み込んでも、化学的に組み込んでもよい。物理的に組み込んだ生理活性剤の放出は、高分子材料の拡散および／または分解によって行われ、一方、化学的に組み込んだ生理活性剤の放出は、ポリマーの分解、すなわち、ペプチドとポリマーとを結合する化学結合の分解、たとえば、トリプシン、トロンビンまたはコラゲナーゼといった酵素でペプチドを生体内で切断することによって行われる。同様に、他のどのような化学結合も、生理活性剤の「遊離」および放出のために組み込まれた手段または外部の手段により分解することができる。場合によって、生理活性剤は、高分子材料の分解が進んで部位から離れるまでは、永久または長期にわたり高分子材料に結び付いた状態が続くことが望ましいこともある。
【００５７】
ほとんどの場合、生理活性剤については、組織表面への塗布および重合の前に、モノマーまたは架橋性ポリマーなどの別の補助材料と混合することで、物理的に組み込むことができる。材料をモノマー溶液に混入すれば、溶液、懸濁液または分散液の生成が可能である。一実施形態では、生理活性剤を、それ自体で放出速度および食細胞等の細胞による取り込みに作用するミクロスフェア、マイクロカプセル、リポソーム、細胞ゴーストまたは偽ウイルス粒子（ｐｓｕｅｄｏｖｉｒｉｏｎｓ）などの送達装置内にカプセル化することができる。さらに、原位置でのポリマー形成または表面での重合もしくは空洞での重合の時に、生理活性剤を加えてもよい。
【００５８】
（生理活性剤と他の補助材料との化学的結合）
生理活性剤については、重合前または重合時に高分子材料などの別の補助材料と化学的に結合させることができる。好ましい実施形態では、高分子材料を組織または臓器に投与する前に生理活性剤を化学的に結合させる。生体適合性の高分子材料の中には、表面に結合した生理活性分子／配位子が細胞結合特性を示すため表面改質に適したものもある。こうした方法については、Ｔａｙ、Ｍｅｒｒｉｌｌ、Ｓａｌｚｍａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｎｄｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １０、１１〜１５（１９８９）に記載されている。
【００５９】
共有結合については、Ｎ−保護アミノ酸、ポリ（アミノ酸）（２〜１０個のアミノ酸）、ペプチド（１０個を超えて１００個までのアミノ酸）もしくはタンパク質の無水物または酸ハロゲン化物形態と、ポリマーのヒドロキシル基、チオール基またはアミン基とを反応させることによって形成させることができる。自己重合を抑えるため、酸ハロゲン化物または酸無水物を生成する前に、アミノ酸またはペプチドのアミン基を保護しなければならない。Ｎ−保護は、当業者に周知であり、カルボベンゾキシ（ＣＢＺ）基などの種々の保護基を用いて行うことができる。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「保護基」という語は、官能基の反応をブロックするが、官能基を保護する必要がなくなったとき切断できる部分をいう。官能基の例として、アミノ基、ヒドロキシ基、チオ基およびカルボキシレート基が挙げられるが、これに限定されるものではない。保護基の例については、当業者に周知である。
【００６１】
カルボキシレート含有化合物は、酸ハロゲン化物または酸無水物と反応し得るヒドロキシ基、チオ基およびアミノ基といった種々の官能基を含むものである。酸塩化物または酸無水物を生成する前に自己重合しないように、これらの官能基を保護しなければならない。酸塩化物または酸無水物を生成し、その後別の分子のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基（単数または複数）と反応させた後、「脱保護」ステップで保護基を取り除くことができる。Ｎ−保護アミノ基については、当業者に公知の手段で脱保護を行うことができる。こうした化合物のヒドロキシ基またはチオ基ならすべて、酸ハロゲン化物または酸無水物と反応しないように、保護しなければならない。アルコールの好適な保護基の例として、トリアルキルシリル基、ベンジルエーテルおよびテトラヒドロピラニルエーテルが挙げられるが、これに限定されるものではない。これらの基については、当業者に公知の手段によって保護できるが、その後エステル化が完了してから、脱保護が可能である。保護基の例については、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ．、Ｐ；Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ｐｐ．３１７〜３１８（１９９１）で確認することができる。
【００６２】
酸ハロゲン化物誘導体を調整する非限定的な方法には、カルボン酸と塩化チオニルとを好ましくは触媒量のＤＭＦを含むベンゼンまたはトルエン中で反応させる方法がある。無水物を製造する既知の方法には、カルボン酸と無水酢酸とを反応させる方法がある。この反応では、酢酸が生成されるので反応槽から留去する。たとえば、高分子材料がポリ（乳酸）などのアルファヒドロキシ酸のポリマーであるとき、ペプチドのアミン官能基を保護して、ポリマーの酸部分の酸ハロゲン化物または酸無水物を生成し、この酸ハロゲン化物または酸無水物とポリマーの遊離ヒドキシ基、チオール基またはアミン基とを反応させ、次いでペプチドのアミン基を脱保護して、エステル化、チオエステル化またはアミド化により、ペプチドが結合したポリマーを得ることでペプチドを共有結合的に高分子材料に結合させることができる。ペプチドについては、グルタルアルデヒドなどのジアルデヒドとの還元アミノ化により遊離アミンを介してもポリマーに結合することできる。
【００６３】
ポリエステル表面のエステル基を加水分解して、活性ヒドロキシ基およびカルボキシル基を得ることができる。こうした基を用いて生理活性分子を結合することができる。好ましくは、得られる酸ハロゲン化物または酸無水物と反応しないように活性ヒドロキシ基を保護してから、活性カルボキシレート基を酸ハロゲン化物または酸無水物形態に変換する。特に限定するものではないが、たとえば、活性ヒドロキシ基をベンジルエーテルとして保護することができる。次に、活性カルボキシル基を酸ハロゲン化物または酸無水物に変換し、第２の化合物のヒドロキシ基またはアミノ基と反応させて、エステル結合またはアミド結合を得る。その後、Ｏ−保護ヒドロキシ基を脱保護することができる。
【００６４】
ポリ酸無水物を部分的に加水分解して、カルボキシル基を得ることができる。得られるカルボキシル基を酸ハロゲン化物に変換して、この酸ハロゲン化物をアミノ酸、ペプチドまたは結合特性のある他のアミン含有化合物と反応させてアミド結合を生成してもよい。
【００６５】
ポリエステルおよびポリラクトンを部分的に加水分解して、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を遊離させることができる。ヒドロキシル基を当業者に公知の手段で保護し、カルボキシル基を酸ハロゲン化物に変換することができる。この酸ハロゲン化物をアミノ酸、ペプチドまたは結合特性のある他のアミン含有化合物と反応させてアミド結合を生成してもよい。あるいは、ヒドロキシル基が一級または二級ヒドロキシル基の場合、酸化してアルデヒドまたはケトンとし、還元アミノ化によりアミンと反応させて共有結合を生成することもできる。
【００６６】
ポリアミドを部分的に加水分解し、遊離アミン基およびカルボン酸基を得ることができる。次に、このアミン基を、アミノ酸またはペプチドと反応させてもよいが、ここですでに、アミン基については保護してあり、カルボキシル基については酸ハロゲン化物に変換してある。あるいは、ポリアミドのアミン基を保護し、カルボキシル基を酸ハロゲン化物に変換してもよい。次いで、得られる酸ハロゲン化物をアミノ酸またはペプチドのアミン基と直接反応させることができる。
【００６７】
末端ヒドロキシ基を持つ多価アルコールについては、アミノ酸またはペプチドに加えることができる。最初にアミン基を保護し、次にアミノ酸またはペプチドのカルボキシル基を酸ハロゲン化物に変換する。酸ハロゲン化物をヒドロキシ基と直接反応させて、エステル結合を得ることができる。
【００６８】
また、上記の酸ハロゲン化物をチオール基と反応させて、チオエステルを生成することもできる。
【００６９】
（ＩＶ．補助材料の塗布）
一実施形態では、補助材料は、刺激または機械的圧力に応じて流動度が異なる生体適合性高分子材料である。この材料は、コーティングプロセスの完了時には生体内で実質的に非流動的になるほど流動性に幅がある。この材料は、流動形態または適合性形態では、コーティング対象の組織表面または装置表面と接触する位置にあり、その後刺激を受けて非流動的または適合後の状態になる。この高分子材料については、上記の装置または当業者に公知の装置を用い、塗布する組織表面または装置に応じてカテーテル、シリンジまたは他の経皮的もしくは外科的アプリケーター、スプレーによりチャネル、空洞または壁内空隙に塗布する。この補助材料については、デポー／レザバー、連続的な層または不連続的な層の形で目的の部位または領域に塗布するのが一般的である。一実施形態では、塗布する層は、溶質、タンパク質、ホルモン、化学伝達物質または細胞の「通行」の相互のやりとりができるように不連続的であってもよい。不連続的な層の空隙率に応じて、これら材料の一部または全部を交換することができる。
【００７０】
補助材料は、一般に、血管、消化管、膀胱などの中空または管状の形状を持つ臓器、臓器構成要素または組織構造体、あるいは、空洞、海綿静脈洞、ルーメン等の本物の空間がある心臓、肝臓、腎臓および膵臓などの「実質」臓器の管腔内、壁内または管腔外の領域または表面に塗布される。通常２つの領域、すなわち、壁外ゾーンおよび壁内ゾーンを持つ実質臓器の場合、補助材料は一般に、チャネルまたは壁内空隙と同様に壁外領域もしくは壁内領域またはこれら臓器の表面に塗布される。
【００７１】
補助材料については、単一のカテーテルまたは単一もしくは複数のルーメンのある類似の装置を用いて塗布することが好ましい。カテーテルは、断面積を比較的小さくすべきである。臓器領域の内部に到達するには、細長い管状カテーテルを内視鏡で誘導して操作することが好ましい。あるいは、装置には、内蔵の光ファイバーもしくは実際の先端カメラ（ＣＣＤ、Ｃ−ＭＯＳ等）またはエコー検出、超音波（ＵＳ）検出、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）もしくはグローバル位置決定システム（ＧＰＳ）による直接的な視覚能力があってもよい。
【００７２】
（補助材料の不連続的な層の形成）
別の補助材料は、不連続的な層を形成するものである。一実施形態では、補助材料を形成する材料を不連続的なやり方で塗布する。これは、前もって生成した層と、前もって生成したかまたは別の方法で含有させた不連続的な層とを一緒に塗布することで行うことができる。たとえば、層を乾燥させたり（ｄｅｓｓｉｃａｔｅｄ）、部分的に重合したり、非対称な（ａｓｓｙｍｅｔｉｒｉｃａｌｌｙ）接着性のある層にしたり（片面には粘着性がないが、もう片面には粘着性があるなど）して、層の中には、空隙率または形が同一もしくは異なる隙間もしくは空間が存在するものとする。あるいは、不連続的な層を作る要領で材料を塗布することもできる。たとえば、塗布手段（スプレー先端のあるカテーテル、内視鏡または套管針など）を、組織表面を横断させたり、引張ったりして断続的なスプレーを行う。または、パルス噴射、微粒化、スプレー乾燥、スパッタリング、蒸着または他の不連続的な手段かそれとも断続的な手段によって行う。あるいは、塗布後に溶解するかまたは除去される「ドロップアウト」材料を補助材料がさらに含む場合、連続的または不連続的なやり方で材料を塗布することもできる。たとえば、溶解可能な粒子材料、あるいは、生分解するかまたは活性化して分散し得るかそれとも消失し得る材料など、「ドロップアウト」材料を含む溶融ポリマー層を、塗布先端（ノズル系など）を備えたカテーテルにより塗布してから、塗布後に「ドロップアウト」材料をポリマー層から除去すると、不連続的なポリマー層が残る。溶解可能な材料として、結晶塩または粒子塩、糖、タンパク質または粒子の大きさおよび形に応じて空隙を生成する材料など、任意の他の溶解可能な材料、分解性材料もしくは活性化材料が挙げられる。あるいは、第１の下塗り層またはパターン層を不連続的な物理的な方式（断続的なスプレーコーティングなど）で塗布し、続いて（物理的に連続的な手段あるいは不連続的な手段のどちらかで塗布した）第２の塗布材料または層を化学的または接着的に反応させ、２つの塗布物が密着している場合に限り、２つの塗布物間で正味の化学的または接着的反応が生じるようにして、不連続的な層を作製することもできる。したがって、１つの層が不連続的であるため、２つの材料の反応または接着による生成物は、２つの材料が接触しているか、または相互に反応しているところだけに位置する不連続的な層になる。
【００７３】
（高分子補助材料の塗布）
高分子材料の塗布については、モノマー、ポリマー、マクロマーまたはこれらの組み合わせの溶液、分散液または懸濁液を、カテーテルを通して押し出し、組織表面または空洞をコーティングするかまたは埋めて、次いで架橋薬物、ゲル化剤または架橋触媒を流動性材料と一緒に導入してコーティングの形成を制御した後、架橋および／またはゲル化が生じるように条件を変更することで行うことができる。したがって、バルーンカテーテルを用いる場合、加熱しておいた流体または冷却しておいた流体をバルーンに流して、ゲル化または架橋を誘発するレベルまで局部温度を変更し、これにより、材料を非流動的なものにすることができる。加熱しておいた液体または冷却しておいた液体を処置部位に直接流すことで局部加熱または冷却の効果を高めることができる。一方、バルーンを通る流体の流れまたはバルーンへの流体の流れによって、あるいは、温度制御用の流体がバルーンからルーメンに通るように部分的に穿孔処理したバルーンによっても、温度制御を行うことができる。また、抵抗加熱エレメントと接触しているカテーテル本体の長さ方向に伸びるワイヤーを介した電気抵抗加熱によっても温度制御を行うことができる。このタイプの加熱エレメントは、ＤＣまたは高周波（ＲＦ）電流もしくは外部ＲＦまたはマイクロ波放射を利用することができる。また、温度制御を実現するには、内部の光ファイバー（裸またはレンズ付き）を用いた光による加熱など、これ以外の方法を用いることもできる。あるいは、バルーン、アクチュエータまたは材料を表面に塗布するこれ以外の先端に流れる流体の流出入を可能にする内蔵型の流体流れシステムにより、ポリマーの流れ、融解、硬化および冷却ならびに固定化を制御することもできる。ポリマー配合には、光を熱エネルギーに変換する構成要素を含めてもよい。光、超音波または照射を利用する場合、類似の装置を用いることができる。
【００７４】
あるいは、ロッド、球、折りたたまれたシート、糸、メッシュ、撚糸、ロープ、粒子、無定形のもの、フレークなど、種々の形状の固体材料のポリマーも送達できる。ヒドロゲル材料も同様に、水和物、部分的水和物または乾燥物のいずれかの形態で上記の物理的幾何学構造によって送達することができる。空隙の密閉もしくは閉塞または修復の目的のために、スパイク、芯および他の索を有する球ならびに空隙形状など、一層顕著な特徴を有するヒドロゲル形状物を送達することができる。
【００７５】
高分子材料の形状を固定するプロセスについては、当初の高分子材料の特徴に応じて複数の方式で行うことができる。たとえば、部分的に重合した材料を、バルーンを用いて膨らませて、その後、局部の温度を上昇させるか、あるいは、光ファイバーを介したＵＶまたは可視光線を照射するなど、条件を調整して重合を完了させることができる。また、温度上昇を利用して完全重合したスリーブを軟化させることにより、膨張して容易に再構成および局部成形ができるようにした後、ヘッドソースを除去する際に膨張状態で「凝固」させてもよい。言うまでもなく、高分子スリーブが、伸長時に永久的に変形するプラスチック材料（ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ナイロンまたはポリ塩化ビニルなど）の場合、特別な固定化手法は不要である。
【００７６】
（ＩＶ．処置の医学的適応）
補助材料が、生存期間中の臓器または臓器構成要素の変化に応じて臓器、臓器構成要素または組織構造体の機能を変更、遅滞または強化するために局所的に導入される。補助材料は、局所で作用し、および／または投与部位から離れた部位および領域で作用を有することがある。処置が可能な臓器には、血管、消化管、膀胱などの中空または管状の形状を持つ臓器など、管腔内、壁内または管腔外の領域、および表面で組織化された臓器；空洞、海綿静脈洞、ルーメン等の本物の空間を持つ心臓、肝臓、腎臓および膵臓などの「実質」臓器；および２つの一般的な領域、すなわち、壁外ゾーンおよび壁内ゾーンからなる実質臓器がある。
【００７７】
一実施形態では、補助材料を、アテローム性動脈硬化血管内の易損性のプラークに塗布することができ、好ましくは補助材料を用いて易損性のプラークまたは動脈瘤の処置および／または安定化を行う。
【００７８】
補助材料の塗布で処置し得る臓器機能の変化には、正常機能の回復、機能の喪失（ハイポノーマルな機能）、機能の増進（ハイパーまたはスープラノーマルな機能）がある。ハイポノーマルな機能は、萎縮症、毒血症、環境曝露、感染症、炎症、悪性腫瘍、損傷、虚血、栄養不良、放射線曝露、温度変化、浸潤プロセス、線維化プロセス、石灰化、脂質絶縁体、アテローム性動脈硬化症ならびに物理的および機械的ストレス要因が原因となり生じる可能性がある。ハイパーノーマル機能は、過形成、肥大、新形成、様々なタイプの刺激（栄養刺激、代謝刺激およびサプリメント刺激など）、細胞浸潤プロセス、多くの因子への曝露（環境曝露、放射線曝露、ホルモン曝露、温度曝露および薬剤曝露など）、充血、ハイパー融合またはスーパー融合、悪性腫瘍、物理的および機械的ストレス要因ならびに組織植え込みまたは組織移植が原因となり生じる可能性がある。
【００７９】
補助材料を「臓器シェル」、すなわち、新しい特権空間と残りの本来の実質周辺部とを備えた臓器に塗布して、「ハイブリッド臓器」を作製することができる。本明細書で使用する場合、通常、「ハイブリッド臓器」とは、基本的なストローマ住居、すなわち、新しい細胞または組織に不可欠の機能を提供するための「レンタル空間」として、当初の臓器が機能する臓器をいう。具体的には、臓器シェルは、封じ込め、動脈血液供給、静脈還流等の機能の一部または全部を問わず、いずれの機能も備え得るものである。たとえば、シェル化した脾臓の特権ゾーンに肝細胞を注入するか、またはシェル化した脾臓の特権ゾーンを肝細胞で処置して、新肝臓として機能するハイブリッド脾臓を作製することができ、あるいは、シェル化した脾臓の特権ゾーンに骨髄を注入するか、またはシェル化した脾臓の特権ゾーンを骨髄で処置して、新骨髄として機能するハイブリッド脾臓を作製することができる。こうしたハイブリッド臓器は、本来の組織機能または代替の組織機能を発揮できるものである。
【００８０】
一実施形態では、補助材料の不連続的な層を血管形成部位、アテレクトミー部位、ステント部位または手術部位に、その処置前、処置中または処置後に加えることができる。
【００８１】
当業者であれば、通常の実験を用いるだけで、本明細書に記載する本発明の具体的な実施形態の数々の等価物を理解するか、または確認することができるであろう。そうした均等物については、以下の特許請求の範囲に包含されることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１Ａ−１】図１Ａ．１は、管腔臓器１０の図であって、管腔内ゾーン１６から壁内ゾーン１４に到るチャネル１２を示す。「特権空間」１５は、壁内ゾーンから組織を除去して作られた。
【図１Ａ−２】図１Ａ．２は、実質臓器３０の図であって、壁外ゾーン３６から壁内ゾーン３４に到るチャネル３２を示す。「特権空間」３５は、壁内ゾーンから組織を除去して作られた。
【図１Ｂ】図１Ｂ〜図１Ｄは、様々なゾーンへの補助材料の送達を示す。図１Ｂは、装置１８の先端部による連結領域１２から壁内ゾーン１６に到る材料２０の送達を示す。
【図１Ｃ】図１Ｂ〜図１Ｄは、様々なゾーンへの補助材料の送達を示す。図１Ｃは、装置１８の先端部による壁内ゾーン１６および、チャネルまたは連結領域１２、すなわち、壁内ゾーンおよび管腔内ゾーンの中全体への材料２０の送達を示す。
【図１Ｄ】図１Ｂ〜図１Ｄは、様々なゾーンへの補助材料の送達を示す。図１Ｄは、壁内ゾーン１６、連結領域１２および、外側または管腔外ゾーン２２の全体に及ぶ材料２０の送達を示す。
【図２】図２は２つの図からなり、１つの図は、組織表面の上の補助材料の連続的な層を図示し、もう１つの図は、組織表面の上の補助材料の不連続的な層を示す。
【図３】図３は、生理活性剤を含む補助材料を投与することで得られる作用の位置が、臓器、臓器構成要素または組織構造体の１つもしくは複数の領域内で多岐にわたることを示す図である。「Ａ」は、生理活性剤が存在する部位における局所的作用を示す。「Ｂ」は、補助材料を塗布した領域全体を通って組織層を横断する作用を示す。「Ｃ」は、補助材料の中に生理活性剤が存在している部位に隣接する組織層への、第２の浸透によって得られる組織層内での作用を示す。
【図１Ａ−１】
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【図１Ａ−２】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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