(57)【要約】イオンチャネル拮抗薬として有用なビフェニル誘導体が、本明細書に開示される。本発明の組成物は、は、急性、慢性、神経障害性若しくは炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身性神経痛、てんかん若しくはてんかんの病態、神経変性疾患、不安及び抑うつ等の精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、失調症、多発性硬化症、過敏性腸症症候群、失禁症、内臓痛、変形性関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頚部痛、激痛若しくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後痛、又は癌性疼痛を含むがこれらに限定されない、種々の疾患、障害又は病態を処置するか、又はこれらの重篤度を軽減するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式Ｉの化合物であって：
【化１】
2009511599.tif 000056
式中、
環Ｚが、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和環又は芳香族環であって、Ｚが、最高ｚ個のＲＺの出現で場合により置換され、
ｚが０〜４であり、
各ＲＺが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から独立して選択され、
前記ＳＯ２基が、第１炭素又は第２炭素の何れかに結合し、
前記ＮＲＭ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−ＲＱが、第３’炭素又は第４’炭素の何れかに結合し、
第３’炭素を含む前記フェニル環が、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＯＲ２、及びＣ１−Ｃ６の直鎖又は分枝鎖のアルキリジン鎖から選択される最高４個の置換基で場合により置換され、前記アルキリジンの最高２個の非隣接メチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、又は−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−によって場合により且つ独立して置き換えられ、
Ｑが、結合又はＣ１−Ｃ６の直鎖若しくは分枝鎖のアルキリジン鎖であって、Ｑの最高２個の非隣接メチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、又はスピロシクロアルキレン部分によって場合により独立して置き換えられ、
ＲＱが、Ｃ１−６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の単環式環、或いはＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の２環式環系であり、
ＲＱが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から選択される最高４個の置換基で場合により置換され、
ＲＮ及びＲＭが、それぞれ独立してＲ２であり、
Ｒ１が、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６、又は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
ｎが０、１又は２であり、
Ｙが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、又はＯＲ６であるか、或いは、
隣接する環原子上の２つのＲ１が一緒になって、１，２−メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシを形成し、
Ｒ２が、水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であって、各Ｒ２が、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換され、
Ｒ３が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高３個の置換基で場合により置換されるＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、
Ｒ４が、
【化２】
2009511599.tif 000057
【化３】
2009511599.tif 000058
であり、
Ｒ５が、最高３個のＲ１置換基で場合により置換されるＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、
Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であって、Ｒ６が、Ｒ７置換基で場合により置換され、
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、各Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍが０〜２である）から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換され、
Ｚ’が、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、及びＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され、
Ｒ８が、アセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルであるが、
但し、ＲＭ及びＲＮが共に水素であり、且つＱが結合である場合に、ＲＱがメチルでないことを条件とする、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが、以下から選択される場合により置換される環である、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2009511599.tif 000059
【化５】
2009511599.tif 000060
。
【請求項３】
Ｚが以下から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化６】
2009511599.tif 000061
。
【請求項４】
ｚが０〜２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
各ＲＺが、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各ＲＺが、水素、ハロ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、並びにＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環から独立して選択される場合により置換される基から独立して選択され、前記脂環式、前記アリール、前記複素環式、又は前記ヘテロアリールが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高３個の置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
各ＲＺが、水素、ハロ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びフェニルから独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＭが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＮが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、結合、及びＣ１−Ｃ６直鎖又は分枝鎖のアルキリデン鎖から選択され、前記アルキリデンの最高２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ、ＯＣＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又はスピロシクロアルキレン基によって独立して置き換えられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが−Ｘ２−（Ｘ１）ｐ−であり、
式中、
Ｘ２が、結合、又はＲ１、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族であり、
ｐが０又は１であり、
Ｘ１が、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２が、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ２−Ｃ６アルキリデンであり、前記アルキル及びアルキリデンが、Ｒ１又はＲ４で独立して且つ場合により置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、及び−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲＱが、場合により置換されるＣ１−６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＱが、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される最高３個の置換基で場合により置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＱが、場合により置換されるフェニル又はナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＱが、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される最高３個の置換基で場合により置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＱが以下から選択される、請求項１７に記載の化合物：
【化７】
2009511599.tif 000062
【化８】
2009511599.tif 000063
【化９】
2009511599.tif 000064
。
【請求項１９】
ＲＱが、場合により置換される３〜８員の脂環式環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＱが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される場合により置換される環である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＱが、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから独立して選択される最高３個のヘテロ原子を含む、場合により置換される５〜６員の単環式、不飽和、部分置換、又は芳香族の環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＱが、以下から選択される場合により置換される環である、請求項２１に記載の化合物：
【化１０】
2009511599.tif 000065
【化１１】
2009511599.tif 000066
。
【請求項２３】
ＲＱが、場合により置換されるフェニル環に場合により縮合される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＱが、場合により置換される８〜１０員の２環式、複素環式、又は複素環式芳香族の環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＱが、以下から選択される場合により置換される環である、請求項２４に記載の化合物：
【化１２】
2009511599.tif 000067
【化１３】
2009511599.tif 000068
。
【請求項２６】
ＲＱが、３−クロロ−フェン−１−イル、４−クロロ−フェン−１−イル、３−メトキシ−フェン−１−イル、２−フルオロ−フェン−１−イル、４−フルオロ−インドール−１−イル、及び８−トリフルオロメチル−キノール−４−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が以下の化学式ＩＩから構成され：
【化１４】
2009511599.tif 000069
式中、Ｚ、Ｑ及びＲＱが上に定義されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、以下の化学式ＩＩＩから構成され：
【化１５】
2009511599.tif 000070
式中、Ｑ及びＲＱが上に定義されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
表１から選択される化合物。
【請求項３０】
請求項１又は２９に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
（ａ）患者、又は
（ｂ）生物学的試料
において、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、若しくはＣａＶ２．２の活性の１つ以上を阻害する方法であって、
以下の化学式Ｉの化合物であって、
【化１６】
2009511599.tif 000071
式中、
環Ｚが、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される少なくとも１つの環へテロ原子を有する５〜７員の不飽和又は芳香族環であって、Ｚが、最高ｚ個のＲＺの出現で場合により置換され、
ｚが０〜４であり、
各ＲＺが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から独立して選択され、
前記ＳＯ２基が、第１炭素又は第２炭素の何れかに結合し、
前記ＮＲＭ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−ＲＱが、第３’炭素又は第４’炭素の何れかに結合し、
第３’炭素を含む前記フェニル環が、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＯＲ２、及びＣ１−Ｃ６の直鎖又は分枝鎖のアルキリジン鎖から選択される最高４個の置換基で場合により置換され、前記アルキリジンの最高２個の非隣接メチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、又は−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−によって場合により且つ独立して置き換えられ、
Ｑが、結合又はＣ１−Ｃ６の直鎖若しくは分枝鎖のアルキリジン鎖であって、Ｑの最高２個の非隣接メチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、又はスピロシクロアルキレン部分によって場合により独立して置き換えられ、
ＲＱが、Ｃ１−６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の単環式環、或いはＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＨＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の２環式環系であり、
ＲＱが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から選択される最高４個の置換基で場合により置換され、
ＲＮ及びＲＭが、それぞれ独立してＲ２であり、
Ｒ１が、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６、又は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
ｎが０、１又は２であり、
Ｙが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、又はＯＲ６であるか、或いは、
隣接する環原子上の２つのＲ１が一緒になって、１，２−メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシを形成し、
Ｒ２が、水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であって、各Ｒ２が、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換され、
Ｒ３が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高３個の置換基で場合により置換されるＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、
Ｒ４が、
【化１７】
2009511599.tif 000072
【化１８】
2009511599.tif 000073
であり、
Ｒ５が、最高３個のＲ１置換基で場合により置換されるＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、
Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であって、Ｒ６が、Ｒ７置換基で場合により置換され、
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、各Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍが０〜２である）から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換され、
Ｚ’が、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、及びＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され、
Ｒ８が、アセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与すること、或いは前記生物学的試料と接触させることを含む、方法。
【請求項３２】
Ｚが、以下から選択される場合により置換される環である、請求項３１に記載の方法：
【化１９】
2009511599.tif 000074
【化２０】
2009511599.tif 000075
。
【請求項３３】
Ｚが以下から選択される、請求項３２に記載の方法：
【化２１】
2009511599.tif 000076
。
【請求項３４】
ｚが０〜２である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
各ＲＺが、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５から独立して選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
各ＲＺが、水素、ハロ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、並びにＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環から独立して選択される場合により置換される基から独立して選択され、前記脂環式、前記アリール、前記複素環式、又は前記ヘテロアリールが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高３個の置換基で場合により置換される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
各ＲＺが、水素、ハロ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びフェニルから独立して選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ＲＭが水素である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
ＲＮが水素である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
Ｑが、結合、及びＣ１−Ｃ６直鎖又は分枝鎖のアルキリデン鎖から選択され、前記アルキリデンの最高２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ、ＯＣＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又はスピロシクロアルキレン基によって独立して置き換えられる、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
Ｑが−Ｘ２−（Ｘ１）ｐ−であり、
式中、
Ｘ２が、結合、又はＲ１、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族であり、
ｐが０又は１であり、
Ｘ１が、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｘ２が、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ２−Ｃ６アルキリデンであり、前記アルキル及びアルキリデンが、Ｒ１又はＲ４で独立して且つ場合により置換される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｘ２が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、及び−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ＲＱが、場合により置換されるＣ１−６脂肪族である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４５】
ＲＱが、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される最高３個の置換基で場合により置換される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＲＱが、場合により置換されるフェニル又はナフチルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４７】
ＲＱが、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される最高３個の置換基で場合により置換される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＲＱが以下から選択される、請求項４７に記載の方法：
【化２２】
2009511599.tif 000077
【化２３】
2009511599.tif 000078
【化２４】
2009511599.tif 000079
。
【請求項４９】
ＲＱが、場合により置換される３〜８員の脂環式環である、請求項３１に記載の方法。
【請求項５０】
ＲＱが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される場合により置換される環である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ＲＱが、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから独立して選択される最高３個のヘテロ原子を含む、場合により置換される５〜６員の単環式、不飽和、部分置換、又は芳香族の環である、請求項３１に記載の方法。
【請求項５２】
ＲＱが、以下から選択される場合により置換される環である、請求項５１に記載の方法：
【化２５】
2009511599.tif 000080
【化２６】
2009511599.tif 000081
。
【請求項５３】
ＲＱが、場合により置換されるフェニル環に場合により縮合される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ＲＱが、場合により置換される８〜１０員の２環式、複素環式、又は複素環式芳香族の環である、請求項３１に記載の方法。
【請求項５５】
ＲＱが、以下から選択される場合により置換される環である、請求項５４に記載の方法：
【化２７】
2009511599.tif 000082
【化２８】
2009511599.tif 000083
。
【請求項５６】
ＲＱが、３−クロロ−フェン−１−イル、４−クロロ−フェン−１−イル、３−メトキシ−フェン−１−イル、２−フルオロ−フェン−１−イル、４−フルオロ−インドール−１−イル、及び８−トリフルオロメチル−キノール−４−イルから選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が、以下の化学式ＩＩを有し：
【化２９】
2009511599.tif 000084
式中、Ｚ、Ｑ及びＲＱが上に定義されている、請求項３１に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が、以下の化学式ＩＩＩを有し：
【化３０】
2009511599.tif 000085
式中、Ｑ及びＲＱが上に定義されている、請求項３１に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物が、化学式ＩＩを有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項６０】
急性、慢性、神経障害性若しくは炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身性神経痛、てんかん若しくはてんかんの病態、神経変性疾患、不安及び抑うつ等の精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、失調症、多発性硬化症、過敏性腸症症候群、失禁症、内臓痛、変形性関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頚部痛、激痛若しくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後痛、発作、双極性障害、及び癌性疼痛から選択される疾患、障害又は病態を処置するか、又はこれらの重篤度を軽減する方法であって、有効量の化学式Ｉ、化学式ＩＩに記載の化合物、又は請求項３０に記載の組成物を前記患者に投与する手順を含む、方法。
【請求項６１】
前記化合物が、請求項１又は２９に記載の通りである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患、病態又は障害が、電位依存性ナトリウムチャネルの活性化又は機能亢進に関係する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患、病態又は障害が、根性痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛、頚部痛、又は神経障害である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患、病態又は障害が、激痛若しくは難治性疼痛、急性疼痛、術後痛、腰痛、又は癌性疼痛である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記疾患、病態又は障害が、電位依存性カルシウムチャネルの活性化又は機能亢進に関係する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記疾患、病態又は障害が、急性、慢性、神経障害性、炎症性の疼痛、又は炎症性突出痛である、請求項６５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００５年１０月１２日に出願された米国仮特許出願第６０／７２５，６８６号の、米国特許法§１１９の下での利益を主張する。米国仮特許出願第６０／７２５，６８６号の全内容が、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は又、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、及び種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロン及び筋細胞等の全ての興奮性細胞において活動電位を生成するのに最も重要である。Ｎａチャネルは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、抹消神経系、脊髄、及び気道を含めて、興奮性組織において枢要な役割を果たす。従って、Ｎａチャネルは、てんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｄ．  Ｂｅｒｔｒａｎｄ  （２００２）  「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：  ８５−９１を参照）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，  Ｓ．  Ｇ．，  Ｓ．  Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ」  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｄ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６（１４）：  ７６３５−９；及びＷａｘｍａｎ，  Ｓ．  Ｇ．，  Ｔ．  Ｒ．  Ｃｕｍｍｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ」  Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：  ５１７−２８を参照）、筋緊張症（Ｍｅｏｌａ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓａｎｓｏｎｅ  （２０００）  「Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ」  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：  Ｓ９５３−６１；及びＭａｎｋｏｄｉ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｃ．  Ａ．  Ｔｈｏｒｎｔｏｎ  （２００２）  「Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：  ５４５−５２を参照）、失調症（Ｍｅｉｓｌｅｒ，  Ｍ．  Ｈ．，  Ｊ．  Ａ．  Ｋｅａｒｎｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−  ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：  ７２−  ８１を参照）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，  Ｊ．  Ａ．，  Ｓ．  Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  「Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９７（２１）：  １１５９８−６０２；及びＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ，  Ｍ．，  Ｍ．  Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ」  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：  ２３５−４２を参照）、過敏性腸症（Ｓｕ，  Ｘ．，  Ｒ．  Ｅ．  Ｗａｃｈｔｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ」  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：  Ｇｌ  １８０−８；及びＬａｉｒｄ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｖ．  Ｓｏｕｓｌｏｖａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  「Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖｌ．８  （ＳＮＳ／ＰＮ３）−  ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：  ８３５２−６を参照）、尿失禁及び内臓痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，  Ｎ．，  Ｓ．  Ｓｅｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  「Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８  （ＰＮ３／ＳＮＳ）  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：  ８６９０−６を参照）、並びに不安及び抑うつ等の一連の神経機能障害（Ｈｕｒｌｅｙ，  Ｓ．  Ｃ．  （２００２）  「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：  ８６０−７３を参照）等、種々の疾患状態において枢要な役割を果たす。
【０００４】
電位依存性Ｎａチャネルは、９の異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを含む。表Ａに示す通り、これらのサブタイプは、組織に特有の局在及び機能差を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，  Ａ．  Ｌ．  （２００１）  「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：  ８７１−９４を参照）。遺伝子ファミリーのこれらのメンバ（ＮａＶ１．８、１．９、１．５）は、周知のＮａチャネル遮断剤ＴＴＸによる遮断に対して耐性であり、この遺伝子ファミリー内においてサブタイプ特異性を示す。突然変異分析が、ＴＴＸ結合の必須残基としてグルタミン酸塩３８７を識別した（Ｎｏｄａ，  Ｍ．，  Ｈ．  Ｓｕｚｕｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  「Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ」  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：  ２１３−６を参照）。
【０００５】
表Ａ（略語：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝抹消神経系、ＤＲＧ＝背根神経節、ＴＧ＝三叉神経節）：
【０００６】
【化３１】
2009511599.tif 000002
【０００７】
【化３２】
2009511599.tif 000003
一般的に、電位依存性ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、正常な疼痛及び異常な疼痛の感覚を構成して暗号化する電気信号を送信する活動電位を神経系の興奮性組織において迅速に上昇させることを開始する役割を担う。ＮａＶチャネルの拮抗薬は、これらの疼痛信号を減衰させることができ、急性、慢性、炎症性、及び神経障害性の疼痛を含むがこれらに限定されない、種々の疼痛の病態を処置するのに有用である。ＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｌ．  Ｌ．  Ｃｈｅｎ  （２０００）  「Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ  Ｐａｉｎ  ８７（１）：  ７−１７を参照）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，  Ｔ．  Ｓ．  （２００２）  「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：  ６１−８を参照）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，  Ｔ．  Ｄ．  （２００１）  「Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ」  Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：  Ｓ２５−３２；及びＪｅｎｓｅｎ，  Ｔ．  Ｓ．  （２００２）  「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：  ６１−８を参照）、並びにカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，  Ｍ．  Ｍ．  （２００２）  「Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：  Ｓ  １４−７を参照）等、既知のＮａＶ拮抗薬が、ヒト及び動物のモデルにおいて疼痛を減衰させるのに有用であることが示されている。
【０００８】
組織の損傷又は炎症が存在する場合に発症する痛覚過敏（疼痛のあるものに対して極めて敏感であること）は、損傷部位に神経感応する高閾値１次求心性ニューロンの興奮性の増大を少なくとも部分的に反映する。電圧感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロン活動電位の生成及び伝達について決定的である。ＮａＶ電流の変調がニューロンの興奮性を制御するために使用される内因性機構であることを示す益々多くの証拠が示されている（Ｇｏｌｄｉｎ，  Ａ．  Ｌ．  （２００１）  「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｖｓｉｏｌ  ６３：  ８７１−９４を参照）。幾つかの運動的及び薬理学的に異なる電位依存性ナトリウムチャネルが、背根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて見られる。ＴＴＸ耐性電流は、ミクロモル濃度のテトロドトキシンに対して非感受性であり、他の電位依存性ナトリウムチャネルと比較して、緩慢な活性化及び不活性化の動態、並びにより脱分極された活性化閾値を示す。ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、痛覚に含まれる可能性が高い感覚ニューロンの副集団に主に限定される。具体的には、ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、小さい体細胞直径を有し、直径が小さく伝達が緩慢な軸索を生じ、且つカプサイシンに応答するニューロンにおいて、殆ど排他的に発現する。多くの実験証拠が、ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルがＣファイバ上に発現し、脊髄への侵害受容情報の送信において重要であることを実証する。
【０００９】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の特異領域を標的とするアンチセンスオリゴ−デキシオヌクレオチドのクモ膜下投与により、ＰＧＥ２誘発痛覚過敏は著しく低下した（Ｋｈａｓａｒ，  Ｓ．  Ｇ．，  Ｍ．  Ｓ．  Ｇｏｌｄ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：  １７−２０を参照）。より最近では、機能ＮａＶ１．８を欠如しているノックアウトマウス系統が、Ｗｏｏｄ等によって生成された。突然変異は、催炎物質カラゲナンに対する動物の応答を評価する試験において鎮痛効果を有する（Ａｋｏｐｉａｎ，  Ａ．  Ｎ．，  Ｖ．  Ｓｏｕｓｌｏｖａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  「Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ」  Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：  ５４１−８を参照）。更に、機械的受容及び熱的受容の両方の欠乏が、これらの動物において観測された。Ｎａｖ１．８ノックアウト突然変異体によって示された無痛覚症は、痛覚におけるＴＴＸ耐性電流の役割についての観測と一貫する。
【００１０】
免疫組織化学的ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ電気生理現象の実験は全て、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が背根神経節及び三叉神経節の小型感覚ニューロンに選択的に局在されることを示した（Ａｋｏｐｉａｎ，  Ａ．  Ｎ．，  Ｌ．  Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」  Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：  ２５７−６２を参照）。これらのニューロンの主な役割は、侵害受容刺激の検出及び送信である。アンチセンス及び免疫組織化学的証拠も、神経障害性疼痛におけるＮａＶ１．８の役割の裏付けとなる（Ｌａｉ，  Ｊ．，  Ｍ．  Ｓ．  Ｇｏｌｄ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  ＮａＶｌ．８」  Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：  １４３−５２；及びＬａｉ，  Ｊ．，  Ｊ．  Ｃ．  Ｈｕｎｔｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  「Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｖｍｏｌ  ３１４：  ２０１−１３を参照）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣接する非損傷Ｃファイバに沿って上方制御される。アンチセンス処置は、神経疼痛に沿ったＮａＶ１．８の再分布を防止し、神経障害性疼痛を逆作用させる。遺伝子ノックアウト及びアンチセンスのデータは合わせて、炎症性疼痛及び神経障害疼痛の検出及び送信におけるＮａＶ１．８の役割の裏付けとなる。
【００１１】
神経障害性疼痛の状態では、Ｎａチャネル分布及びサブタイプはリモデリングされる。損傷神経において、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．９の発現は大きく減少するが、一方、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３の発現は、５〜１０倍に上方制御される（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  Ｓ．  Ｄ．，  Ｊ．  Ｆｊｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．」  Ｐａｉｎ  ８３（３）：  ５９１−６００を参照）。ＮａＶ１．３が増大する時間過程は、神経損傷に続く動物モデルにおける異痛症の発現と並行する。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、活動電位に続く不活性化後に非常に迅速な再刺激準備を示すという点で特徴的である。これにより、損傷神経においてしばしば見られるように、高いファイアリング率を維持することが可能になる（Ｃｕｍｍｉｎｓ，  Ｔ．  Ｒ．，  Ｆ．  Ａｇｌｉｅｃｏ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  「Ｎａｖｌ．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：  ５９５２−６１を参照）。ＮａＶ１．３は、ヒトの中枢系及び抹消系において発現する。ＮａＶ１．９は、背根神経節及び三叉神経節の小型感覚ニューロンに選択的に局在するので、ＮａＶ１．８と同様である（Ｆａｎｇ，  Ｘ．，  Ｌ．  Ｄｊｏｕｈｒｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）．  「Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９  （ＮａＮ）  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：  ７４２５−３３を参照）。これは、活性化について緩慢な不活性化率及び左に変位した電圧依存性を示す（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  Ｓ．，  Ｊ．  Ａ．  Ｂｌａｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  「ＮａＮ／Ｎａｖｌ．９：  ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：  ２５３−９を参照）。これらの２つの生物物理学的特性により、ＮａＶ１．９は、侵害受容ニューロンの静止膜電位を確立することにおいて役割を果たすことが可能になる。ＮａＶ１．９発現細胞の静止膜電位は、殆どの他の抹消ニューロン及び中枢ニューロンの−６５ｍＶと比較して、−５５から−５０ｍＶの範囲にある。この持続的な脱分極は、主に、ＮａＶ１．９チャネルの低レベル活性化が維持されることによる。この脱分極により、ニューロンは、侵害受容刺激に応答して、ファイアリング活動電位の閾値により容易に到達することが可能になる。ＮａＶ１．９チャネルを遮断���る化合物が、疼痛性刺激を検出する設定点を確立することにおいて重要な役割を果たすことが可能である。慢性疼痛状態では、神経及び神経末端は、膨潤して過敏になり、中等度の刺激で、又は更には刺激がない状態で、高周波数作用電位ファイアリングを示すことがある。これらの病的神経膨潤は、神経腫と呼ばれ、それらにおいて発現する主なＮａチャネは、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，  Ｔ．，  Ｌ．  Ｔ．  Ｈａｐｐｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮｌ  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ−  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  （Ｗｉｅｎ）  １４４（８）：  ８０３−１０；  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０を参照）。ＮａＶ１．６及びＮａＶ１．７は又、背根神経節ニューロンにおいても発現し、これらの細胞において見られる小型ＴＴＸ感受性成分に寄与する。従って、特にＮａＶ１．７は、神経内分泌興奮性における役割に加えて、潜在的な疼痛標的である可能性がある（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，  Ｎ．，  Ｌ．  Ｌａｃｉｎｏｖａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ」  Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：  １０８４−９０を参照）。
【００１２】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，  Ｔ．，  Ｅ．  Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  「Ｎａｖｌ  ．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．」  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：  ７０３−５を参照）、及びＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，  Ｔ．，  Ｙ．  Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  「Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９８（１１）：  ６３８４−９を参照）は、熱性けいれんを含めててんかんの病態に関連付けられてきた。熱性けいれんに関連するＮａＶ１．１には、９を超える遺伝子突然変異がある（Ｍｅｉｓｌｅｒ，  Ｍ．  Ｈ．，  Ｊ．  Ａ．  Ｋｅａｒｎｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：  ７２−８１を参照）。
【００１３】
ＮａＶの拮抗薬が、心不整脈を処置するために開発され、使用されてきた。電流に対してより大きな非不活性化成分を生成するＮａＶ１．５の遺伝子欠陥は、ヒトの長期ＱＴに関連付けられ、この病態を処置するために、経口的に利用可能な局所麻酔性メキシレチンが使用されてきた（Ｗａｎｇ，  Ｄ．  Ｗ．，  Ｋ．  Ｙａｚａｗａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：  １７１４−  ２０を参照）。
【００１４】
幾つかのＮａチャネル遮断剤が、てんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｄ．  Ｂｅｒｔｒａｎｄ  （２００２）  「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：  ８５−９１を参照）、急性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ．  Ｐ．，  Ｓ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３を参照）、慢性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，  Ｐ．，  Ｓ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３，  ａｎｄ  Ｇｕａｙ，  Ｄ．  Ｒ．  （２００１）  「Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：  １０７０−８１を参照）、炎症性疼痛（Ｇｏｌｄ，  Ｍ．  Ｓ．  （１９９９）  「Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．」  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６（１４）：  ７６４５−９を参照）、並びに神経障害性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，  Ｇ．  Ｒ．，  Ｚ．  Ｚｈｏｕ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｖｍｐ  ２４１：  １８９−２０１；及びＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，  Ａ．，  Ｇ．  Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ」  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：  １２６１−４を参照）、心不整脈（Ａｎ，  Ｒ．  Ｈ．，  Ｒ．  Ｂａｎｇａｌｏｒｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  「Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：  １０３−８；及びＷａｎｇ，  Ｄ．  Ｗ．，  Ｋ．  Ｙａｚａｗａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：  １７１４−２０を参照）を処置するために、神経保護について（Ｔａｙｌｏｒ，  Ｃ．  Ｐ．  ａｎｄ  Ｌ．  Ｓ．  Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ  （１９９７）  「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」  Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：  ４７−９８を参照）、及び麻酔薬として（���ｔｒｉｃｈａｒｔｚ，  Ｇ．  Ｒ．，  Ｚ．  Ｚｈｏｕ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．」  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｖｍｐ  ２４１：  １８９−２０１を参照）、臨床において現在使用され、又は試験されている。
【００１５】
臨床的な有意性を有する種々の動物モデルが、幾つかの異なる疼痛適応症についてナトリウムチャネル変調物質を研究するために開発されてきた。例えば、悪性慢性疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．  ２００４；  ４８（３）：３８２−３を参照）、大腿骨癌疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．  ２００４；  ４８（３）：３８２−３を参照）、非悪性慢性骨痛（Ｃｉｏｃｏｎ，  Ｊ．  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．  １９９４；  ４２（６）：５９３−６を参照）、リウマチ性関節炎（Ｃａｌｖｉｎｏ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９８７；  ２４（ｌ）：ｌｌ−２９を参照）、変形性関節炎（Ｇｕｚｍａｎ，  Ｒ．  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．  ２００３；  ３１（６）：６１９−２４を参照）、脊椎管狭窄症（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００１；  １０４（２）：  １９１−８を参照）、神経障害腰痛（Ｈｉｎｅｓ，  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．  ２００２；  ３（４）：３６１−５；  Ｍａｓｓｉｅ，  Ｊ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００４；  １３７（２）：２８３−９を参照）、筋膜疼痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ  ＆  Ｄｏｄｄｓ，  Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ２００２；  １６（ｌ）：９９−１０４；  Ｓｌｕｋａ  ＫＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．  ２００１；  ２４（ｌ）：３７−４６を参照）、線維筋痛症（Ｂｅｎｎｅｔ  ＆  Ｔａｉ，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．  １９９５；１５（３）：１１５−９を参照）、顎関節疼痛（Ｉｍｅ  Ｈ，  Ｒｅｎ  Ｋ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ＭｏＩ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９９；  ６７（１）：８７−  ９７を参照）、腹部を含む慢性内臓痛（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，  Ｅ．  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２０００；  １１９（５）：  １２７６−８５を参照）、骨盤／会陰痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．  １９９８；  ２４６（２）：７３−６を参照）、膵臓性（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，  Ｌ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．  ２００３；  ９８（２）：４７４−  ８４を参照）、ＩＢＳ疼痛（Ｖｅｒｎｅ，  Ｇ．  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  ２００３；  １０５（ｌ−２）：２２３−３０；  Ｌａ  ＪＨ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  ２００３；  ９（１２）：２７９１−５を参照）、慢性頭痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ  ＆  Ｓｔａｒｋ，  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．  ２００３；  ２３（１０）：９６３−７１を参照）、偏頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．  １９９９；  ８１（２）：４７９−９３を参照）、群発性頭痛を含む緊張性頭痛（Ｃｏｓｔａ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．  ２０００；  ２０（２）：８５−９１を参照）、ヘルペス後神経痛を含む慢性神経障害性疼痛（Ａｔｔａｌ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００４；  ６２（２）：２１８−２５；  Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，  Ｐａｉｎ  ５０：３５５を参照）、糖尿病性神経障害（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００４；  ２０（３）：  １７４−８；  Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  １９９３；  ５３（ｌ）：８１−８を参照）、ＨＩＶ関連神経障害（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ  ＆  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，  Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．  ２００１；  １４５（１５）：７３１−５；  Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  ２００４；  １０７（１−２）：  １４７−５８；  Ｏｈ，  Ｓ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１；  ２１（１４）：５０２７−３５を参照）、三叉神経痛（Ｓａｔｏ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．  ２００４；  ９７（１）：  １８−２２；  Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９７；  １１６（ｌ）：９７−１０３を参照）、シャルコー−マリー−ツース神経障害（Ｓｅｒｅｄａ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｎ．  １９９６；  １６（５）：  １０４９−６０を参照）、遺伝性感覚性神経障害（Ｌｅｅ，  Ｍ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍ  ＭｏＩ  Ｇｅｎｅｔ．  ２００３；  １２（１５）：  １９１７−２５を参照）、抹消神経損傷（Ａｔｔａｌ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００４；  ６２（２）：２１８−２５；  Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，  Ｐａｉｎ  ５０：３５５；  Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ，  １９８８，  Ｐａｉｎ  ３３：８７；  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，  Ｉ．  ＆  Ｗｏｏｌｆ，  Ｃ．  Ｊ．，  ２０００，  Ｐａｉｎ  ８７：１４９；  Ｓｈｉｒ，  Ｙ．  ＆  Ｓｅｌｔｚｅｒ，  Ｚ．  １９９０；  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２を参照）、疼痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．  ２００１；  ４６（１）：  １５−２２；  Ｄｅｖｏｒ  ＆  Ｒａｂｅｒ，  Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．  １９８３；  ３７（２）：２７６−８３を参照）、異所性近位及び遠位放出（Ｌｉｕ，  Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００１；  ９００（１）：  １１９−２７を参照）、神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，  （Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２０００；  １６（３）：２０５−８；  Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｐｉｎｅ．  １９９８；  ２３（８）：８７７−８５を参照）、化学療法誘発神経障害性疼痛（Ａｌｅｙ，  Ｋ．  Ｏ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．  １９９６；  ７３（ｌ）：２５９−６５を参照）、放射線療法誘発神経障害性疼痛；乳房摘出後疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，  Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２０００；  １６（３）：２０５−８を参照）、中枢性疼痛（Ｃａｈａｎａ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  ２００４；  ９８（６）：  １５８１−４を参照）、脊髄損傷痛（Ｈａｉｎｓ，  Ｂ．  Ｃ，  ｅｔ  ���ｌ．，  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０００；  １６４（２）：４２６−３７を参照）、発作後疼痛；視床痛（ＬａＢｕｄａ，  Ｃ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．  ２０００；  ２９０（ｌ）：７９−８３を参照）、複合局所疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，  Ｍ．  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．  ２０００；  ９２（ｌ）：７５−８３；  Ｘａｎｔｏｓ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００４；  ５（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１を参照）、幻想痛（Ｗｅｂｅｒ，  Ｗ．  Ｅ．，  Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．  ２００１；  １４５（１７）：８１３−７；  Ｌｅｖｉｔｔ  ＆  Ｈｅｙｂａｃｋ，  Ｐａｉｎ．  １９８１；  １０（ｌ）：６７−７３を参照）、難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．  ２００２；  ４９（８）：  ８１０−３を参照）、急性疼痛；急性術後疼痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  ２００４；  ９８（４）：１０５０−５；  Ｂｒｅｎｎａｎ，  Ｔ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  １９９６；  ６４（３）：４９３−５０１を参照）、急性筋骨格痛；関節痛（Ｇｏｔｏｈ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．  １９９３；  ５２（ｌｌ）：８１７−２２を参照）、機械的腰痛（Ｋｅｈｌ，  Ｌ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  ２０００；  ８５（３）：３３３−  ４３を参照）、頚部痛；腱炎；損傷／運動痛（Ｓｅｓａｙ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．  ２００２；  ４９（２）：  １３７−４３を参照）、腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞症；ヘルニア等（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，  Ｍ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  １９９５；  ６１（３）：４５９−６９を参照）、心臓痛を含む胸部痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，  Ｒ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  １９８４；  ３５（１８）：１８７７−８４を参照）、陣痛を含む骨盤痛、腎臓仙痛、急性閉塞性疼痛（Ｓｅｇａｌ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  １９９８；  ８７（４）：８６４−９を参照）、帝王切開痛；急性炎症性、熱傷、及び外傷性疼痛；子宮内膜症を含む急性間欠痛（Ｃａｓｏｎ，  Ａ．  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．  ２００３；  ４４（２）：  １２３−３１を参照）、急性ヘルペス帯状疱疹痛；鎌状赤血球性貧血；急性膵臓炎（Ｔｏｍａ，  Ｈ；  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２０００；  １１９（５）：  １３７３−８１を参照）、破綻痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．  １９９８；  ２４（７）：４８７−９１；  Ｃｈｉｄｉａｃ，  Ｊ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００２；  ６（ｌ）：５５−６７を参照）、多発性硬化症（ＭＳ）疼痛（Ｓａｋｕｒａｉ  ＆  Ｋａｎａｚａｗａ，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．  １９９９；  １６２（２）：  １６２−８を参照）、抑うつにおける疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ，  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．  ２００３；  １９（４）：２７２−７を参照）、らい病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ  ＆  Ｏｒａｎｊｅ，  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９９９；  ２４（３）：２４０−ｌを参照）、静脈炎痛；ギラン−バレー痛；疼痛性肢及び移動趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  ２００３；  １３０（４）：４２９−３３を参照）、ファブリー病痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，  Ｄ．  Ｐ．，  Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．  ２００２；１９６（２）：１８３−９０を参照）、尿失禁を含む膀胱及び尿道疾患（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｕｒｏｌ．  １９９３；  １５０（５  Ｐｔ  １）：  １５４０−３を参照）、機能亢進性膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，  Ｙ．  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００３；  ６１（３）：  ６６４−７０を参照）、疼痛性膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１；  ２１（２１）：８６９０−６を参照）、間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ＆  Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，  Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．  １９９２；  ６４（４）：３３７−９；  Ｂｏｕｃｈｅｒ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｕｒｏｌ．  ２０００；  １６４（ｌ）：２０３−８を参照）、及び前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，  Ｊ．  Ｓ．，  Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．  １９９８；  ８３（４）：３４７−９；  Ｋｅｉｔｈ，  Ｉ．  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｕｒｏｌ．  ２００１；  １６６（ｌ）：３２３−８を参照）である。
【００１６】
電位依存性カルシウムチャネルは、膜にわたる複数サブユニットのタンパク質であり、膜の脱分極に応答して開き、Ｃａが細胞外環境から流入することを可能にする。カルシウムチャネルは、当初、チャネルが開放される時間及び電圧依存性、並びに薬理学的遮断に対する感受性に基づいて分類された。カテゴリーは、低電圧活性化（主にＴ型）及び高電圧活性化（Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、又はＲ型）であった。この分類方式は、表Ｂに概述されるように、分子のサブユニット組成に基づく命名によって取って代わられた（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ  ＧＨ，  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＢＺ，  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＢＤ，  Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ．  １９９７．  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：  ３６１−９６；  Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ  Ｊ．  １９９９．  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ９：  ２４２−６９）。カルシウムチャネルを作成する４つの主要なサブユニットタイプ、即ちα１、α２δ、β、及びγが存在する（例えば、Ｄｅ  Ｗａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｉｎ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，  （ｅｄ．  Ｔ．  Ｎａｒａｈａｓｈｉ）  ４１−８７，  （Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９６）を参照）。α１サブユニットは、薬理学的特性の１次決定因子であり、チャネル孔及び電圧センサーを含む（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７；  Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ，  １９９９）。α１サブユニットの１０のアイソフォームが、以下の表Ｉに示す通り既知である。α２δサブユニットは、主に細胞外にある２つの２硫化物連結サブユニットα２、及び膜内外δサブユニットからなる。α２δの４つのアイソフォーム、α２δ−１、α２δ−２、α２δ−３、及びα２δ−４が既知である。βサブユニットは、α１サブユニットに結合する非グルコシル化細胞質タンパク質である。４つのアイソフォームが既知であり、β１からβ４と呼ばれる。γサブユニットは、Ｃａｖｌチャネル及びＣａｖ２チャネルの成分として生化学的に隔離された膜内外タンパク質である。少なくとも８のアイソフォーム（γ１〜γ８）が既知である（Ｋａｎｇ  ＭＧ，  Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ＫＰ．  ２００３．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：  ２１３１５−８）。電位依存性カルシウムチャネルの命名は、表Ｉに示す通り、α１サブユニットの内容に基づく。α１サブユニットの各型は、各Ｃａｖ型がサブユニットの多くの異なる組み合わせに対応するように、種々のβ、α２δ、又はγサブユニットを関連付けることができる。
【００１７】
【化３３】
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Ｃａｖ２電流は、殆ど排他的に中枢神経系及び抹消神経系並びに神経内分泌細胞において見られ、シナプス前電位依存性カルシウム電流の主形態を形成する。シナプス前活動電位により、チャネルは開き、神経伝達物質の放出は、その後のカルシウムの流入に急速に依存する。従って、Ｃａｖ２チャネルは、神経伝達物質の放出の介在について中心的な役割を果たす。
【００１８】
Ｃａｖ２．１及びＣａｖ２．２は、それぞれペプチドトキシンω−コノトキシン−ＭＶＩＩＣ及びω−コノトキシン−ＧＶＩＡについて高親和性の結合部位を含み、これらのペプチドは、各チャネル型の分布及び機能を決定するために使用されてきた。Ｃａｖ２．２は、背根神経節からのニューロン並びに後角のラミナＩ及びＩＩのニューロンのシナプス前神経末端において多く発現する（Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ  ＲＥ，  Ｈｏｓｋｉｎｓ  Ｌ，  Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ．  １９９８．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １８：  ６３１９−３０；  Ｃｉｚｋｏｖａ  Ｄ，  Ｍａｒｓａｌａ  Ｊ，  Ｌｕｋａｃｏｖａ  Ｎ，  Ｍａｒｓａｌａ  Ｍ，  Ｊｅｒｇｏｖａ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  ２００２．  Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １４７：  ４５６−６３）。Ｃａｖ２．２チャネルは又、脊髄の第２介在ニューロンと第３介在ニューロンの間のシナプス前末端においても見られる。神経伝達部位の両方とも、疼痛の情報を脳に中継することにおいて非常に重要である。
【００１９】
疼痛は、急性、炎症性、及び神経障害性の３つの異なるタイプに大まかに分類することができる。急性の疼痛は、組織の損傷をもたらすことがある刺激から臓器を安全に維持することにおいて、重要な保護機能を果たす。深刻な熱的、機械的、又は化学的な入力が、注意されない場合に臓器に対して深刻な損傷を生じる可能性を有する。急性の疼痛は、個人を損傷的環境から迅速に取り除くように作用する。急性の疼痛は、まさにその性質によって一般に継続時間が短く、且つ強い。一方、炎症性の疼痛は、遥かにより長い時間期間継続する可能性があり、その強度は、より段階的である。炎症は、組織の損傷、自己免疫応答、及び病原体の侵入を含めて、多くの理由により起きる可能性がある。炎症性の疼痛は、物質Ｐ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰ、及び神経伝達物質の放出からなる「炎症スープ」によって介在される。第３クラスの疼痛は、神経障害性であり、神経の損傷を含み、これにより、長年にわたり慢性の疼痛を生成することがある病理学的「感作」状態をもたらすニューロンタンパク質及びニューロン回路を再構成することになる。この種類の疼痛は、順応的利益を提供せず、既存の治療法で処置するのは特に困難である。
【００２０】
疼痛、特に神経障害性及び難治性の疼痛は、まだ対処されていない医療上の大きな課題である。数百万の個人が、現在の療法によって十分には制御されない深刻な疼痛に苦しんでいる。疼痛を処置するために使用される現在の薬剤には、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤、オピオイド、３環系抗うつ薬、及び抗けいれん薬がある。神経障害性の疼痛は、高投与量に到達するまでオピオイドに十分反応しないので、特に処置が困難である。ガバペンチンは、現在、神経障害性の疼痛を処置する有益な療法であるが、中等度の効能を示す患者のわずかに６０％においてのみ作用する。しかし、この薬剤は、非常に安全であり、より高い投与量における鎮静が課題であるが、副作用はほぼ許容可能である。
【００２１】
神経障害性の疼痛を処置する標的としてＣａｖ２．２を確認することは、このチャネルの選択的ペプチド遮断剤であるジコノチド（ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＡとしても知られる）での研究によって提供される（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。ヒトでは、ジコニチドのクモ膜下注入が、難治性疼痛、癌疼痛、オピオイド耐性疼痛、及び神経障害性疼痛を処置するのに有効である。毒素は、モルヒネより優れた効力で、ヒトの疼痛の処置について８５％の成功率を有する。経口的に利用可能なＣａｖ２．２の拮抗薬が、クモ膜下注入を必要とせずに、同様の効能を有するはずである。Ｃａｖ２．１及びＣａｖ２．３は又、侵害受容経路のニューロンにも存在し、これらのチャネルの拮抗薬は、疼痛を処置するために使用することができる。
【００２２】
Ｃａｖ２．１、Ｃａｖ２．２、又はＣａｖ２．３の拮抗薬は又、過剰なカルシウムの流入を明らかに含む中枢神経系の他の病理を処置するのにも有用なはずである。脳虚血及び発作は、ニューロンの脱分極による過剰なカルシウムの流入に関連する。Ｃａｖ２．２拮抗薬ジコノチドは、実験動物を使用する局所虚血モデルにおいて梗塞のサイズを低減するのに有効であり、発作を処置するためにＣａｖ２．２拮抗薬を使用することができることを示唆する。同様に、ニューロンへの過剰なカルシウムの流入を低減することは、てんかん、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、多発梗塞痴呆及び他のクラスの痴呆、筋萎縮性側索硬化症、健忘症、或いは毒物又は他の毒性物質によって生じるニューロン損傷を処置するのに有用である可能性がある。
【００２３】
Ｃａｖ２．２は又、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質の放出を介在し、拮抗薬は、高血圧、心不整脈、狭心症、心筋梗塞、及びうっ血性心不全等の心臓病を処置するために使用することができる。
【００２４】
残念ながら、上述の通り、上記で記述された病状について現在使用されているナトリウムチャネル遮断剤及びカルシウムチャネル遮断剤の効能は、幾つかの副作用によって大きく限定されてきた。これらの副作用には、視力障害、めまい、吐き気、鎮静、並びにより潜在的には生命を脅かす心不整脈及び心不全等、種々のＣＮＳ障害がある。従って、更なるＮａチャネル及びＣａチャネル拮抗薬、好ましくはより高い効能及びより少ない副作用を有するものを開発することが依然として必要である。
【非特許文献１】Ｂｏｗｅｒｓｏｘ  ＳＳ，  Ｇａｄｂｏｉｓ  Ｔ，  Ｓｉｎｇｈ  Ｔ，  Ｐｅｔｔｕｓ  Ｍ，  Ｗａｎｇ  ＹＸ，  Ｌｕｔｈｅｒ  ＲＲ．  １９９６．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２１９：  １２４３−９
【非特許文献２】Ｊａｉｎ  ＫＫ．  ２０００．  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  ９：  ２４０３−１０
【非特許文献３】Ｖａｎｅｇａｓ  Ｈ，  Ｓｃｈａｉｂｌｅ  Ｈ．２０００．  Ｐａｉｎ  ８５：  ９−１８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
（発明の要旨）
本発明の化合物、及びその薬学的に許容される塩が、電位依存性ナトリウムチャネル及びカルシウムチャネルの阻害剤として有用であることが、現在判明している。これらの化合物は、以下の一般化学式Ｉ：
【００２６】
【化３４】
2009511599.tif 000005
又はその薬学的に許容される塩を有する。
【００２７】
これらの化合物及び薬学的に許容される組成物は、急性、慢性、神経障害性若しくは炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身性神経痛、てんかん若しくはてんかんの病態、神経変性疾患、不安及び抑うつ等の精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、失調症、多発性硬化症、過敏性腸症症候群、失禁症、内臓痛、変形性関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頚部痛、激痛若しくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後痛、又は癌性疼痛を含むがこれらに限定されない、種々の疾患、障害又は病態を処置するか、又はこれらの重篤度を軽減するのに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネル及びカルシウムチャネルの阻害剤として有用な以下の化学式Ｉの化合物であって：
【００２９】
【化３５】
2009511599.tif 000006
式中、
環Ｚが、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和環又は芳香族環であって、Ｚが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から選択される最高４個の置換基で場合により置換され、
前記ＳＯ２基が、第１炭素又は第２炭素の何れかに結合し、
ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−ＲＱが、第３’炭素又は第４’炭素の何れかに結合し、
式中、第３’炭素を含むフェニル環が、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＯＲ２、及びＣ１−Ｃ６の直鎖又は分枝鎖のアルキリジン鎖から選択される最高４個の置換基で場合により置換され、前記アルキリジンの最高２個の非隣接メチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、又は−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−によって場合により且つ独立して置き換えられ、
Ｑが、結合、又はＣ１−Ｃ６の直鎖若しくは分枝鎖のアルキリジン鎖であって、Ｑの最高２個の非隣接メチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、又はスピロシクロアルキレン部分によって場合により独立して置き換えられ、
ＲＱが、Ｃ１−６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の単環式環、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の２環式環系であり、
式中、ＲＱが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から選択される最高４個の置換基で場合により置換され、
Ｒ１が、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６、又は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
ｎが０、１又は２であり、
Ｙが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、又はＯＲ６であるか、或いは、
隣接する環原子上の２つのＲ１が一緒になって、１，２−メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシを形成し、
Ｒ２が、水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であって、各Ｒ２が、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換され、
Ｒ３が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高３個の置換基で場合により置換されるＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、
Ｒ４が、
【００３０】
【化３６】
2009511599.tif 000007
であり、
Ｒ５が、最高３個のＲ１置換基で場合により置換されるＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、
Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であって、Ｒ６が、Ｒ７置換基で場合により置換され、
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、各Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍが０〜２である）から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換され、
Ｚ’が、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、及びＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され、
Ｒ８が、アセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３１】
本発明において、化学元素は、Ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄにより識別される。更に、有機化学の一般的な原理については、全体が参考として本明細書で援用される、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９；及び「Ｍａｒｃｈ‘ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００３２】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、上で概説する通り、或いは本発明の特定のクラス、サブクラス及び種によって例示されるように、１つ以上の置換基で場合により置換されることが可能である。「場合により置換される」という語句は、「置換又は非置換」という語句と同じ意味で使用されることが理解されるであろう。一般的に「置換される」という用語は、「場合により」という用語が先行するか否かに関係なく、所与の構造における水素遊離基を指定置換基の遊離基で置換することを指す。特に断りのない限り、場合により置換される基は、基の各置換可能な（即ち、所与の置換基に利用可能である必要な原子価を有する）位置において置換基を有することが可能であり、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換されることが可能であるとき、置換基は、各位置において同じ又は異なることが可能である。本発明によって考慮される置換基の組み合わせは、安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物を形成するものが好ましい。本明細書で使用される「安定した」という用語は、生成、検出、及び好ましくは回収、精製、並びに本明細書に開示される１つ以上についての使用を可能にする条件にさらされるとき、実質的に変化しない化合物を指す。幾つかの実施形態において、安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物は、少なくとも一週間、湿気又は他の化学反応条件がない状態で、４０℃以下の温度に維持されるとき、実質的に変化しない。
【００３３】
本明細書で使用される「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、完全に飽和している、或いは１つ以上の不飽和単位を含む直鎖（即ち、非分枝鎖）又は分枝鎖で、置換又は非置換の炭化水素鎖を意味する。特に断りのない限り、脂肪族基は、１−２０の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は、１−１０の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１−８の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１−６の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態において、脂肪族基は、１−４の脂肪族炭素原子を含む。適切な脂肪族基には、直鎖又は分枝鎖で、置換又は非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基があるが、これらに限定されない。「脂環式」という用語は、完全に飽和している、或いは１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、残りの分子への単一添付点を有する単環式炭化水素、２環式、又は３環式の炭化水素を意味する。幾つかの実施形態において、「脂環式」は、完全に飽和している、或いは１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、残りの分子への単一添付点を有する単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素又は２環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素を意味し、前記２環式環系の任意の個々の環は、３〜７員である。
【００３４】
特に断りのない限り、本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、或いは「複素環式」という用語は、１つ以上の環員の１つ以上の環原子が独立して選択されるヘテロ原子である非芳香族、単環式、２環式、又は３環式の環系を意味する。複素環式環は、飽和とすることができ、或いは１つ以上の不飽和結合を含むことができる。幾つかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、或いは「複素環式」の基は、１つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、且つ環系の各環が３〜７の環員を含む、３〜１４の環員を有する。
【００３５】
「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素（窒素、硫黄、リン、又はケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素或いはＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）、又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合）等の複素環式環の置換可能な窒素の４級形態を含む）を意味する。
【００３６】
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、成分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００３７】
本明細書で使用される「アルコキシ」又は「チオアルキル」という用語は、酸素（「アルコキシ」）原子又は硫黄（「チオアルキル」）原子を経て主炭素鎖に添付された、以前に定義されたアルキル基を指す。
【００３８】
単独で、或いは「アラルキル」、「アラルコキシ」、又は「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きな成分の一部として使用される「アリール」という用語は、全部で５〜１４個の環炭素原子を有する単環式、２環式、及び３環式の環系を指し、その系の少なくとも１つの環は、芳香族であり、その系の各環は、３〜７個の環炭素原子を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と同じ意味で使用されることが可能である。
【００３９】
単独で、或いは「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」においてのようにより大きな成分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、全部で５〜１４の環員を有する単環式、２環式、及び３環式の環系を指し、その系の少なくとも１つの環は、芳香族であり、その系の少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子を含み、その系の各環は、３〜７の環員を含む。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語又は「ヘテロ芳香族」という用語と同じ意味で使用されることが可能である。
【００４０】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和される、或いは１つ以上の不飽和単位を有することが可能である直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を指し、残りの分子への２つの添付点を有する。
【００４１】
「スピロシクロアルキレン」という用語は、同じ炭素原子から分子の残りへの２つの添付点を有する脂環式環を指す。
【００４２】
特に断りのない限り、本明細書に記載の構造は又、全ての構造異性体（鏡像異性体、ジアステレオマ異性体、及び幾何異性体（又は配座異性体）等）を含み、例えば、各非対称中心についてのＲ及びＳ構成、（Ｚ）及び（Ｅ）２重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体である。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、並びに鏡像異性体、ジアステレオマ異性体、及び幾何異性体（又は配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内にある。特に断りのない限り、本発明の化合物の全互変異性体が本発明の範囲内にある。更に、特に断りのない限り、本明細書に記載の構造は又、同位体が豊富な１つ以上の原子が存在することのみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素又は３重水素によって水素を置換することを除いて、或いは１３Ｃ又は１４Ｃが豊富な炭素によって炭素を置換することを除いて、本発明の構造を有する化合物が本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば生物学的分析の分析手段又はプローブとして有用である。
【００４３】
一実施形態において、ＲＮ及びＲＭが水素であり、且つＱが結合である場合に、ＲＱはメチルではない。
【００４４】
一実施形態において、Ｚは、以下から選択される場合により置換される環である：
【００４５】
【化３７】
2009511599.tif 000008
【００４６】
【化３８】
2009511599.tif 000009
。
【００４７】
本発明の化合物の特定の実施形態において、Ｚは、以下から選択される：
【００４８】
【化３９】
2009511599.tif 000010
【００４９】
【化４０】
2009511599.tif 000011
（式中、Ｚは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５から選択される最高２個の置換基を有する）。
【００５０】
他の実施形態において、Ｚは、以下から選択される：
【００５１】
【化４１】
2009511599.tif 000012
。
【００５２】
或いは、Ｚは、化学式ａ−ｉ−ａである。
【００５３】
他の実施形態において、Ｚは、以下から選択される：
【００５４】
【化４２】
2009511599.tif 000013
。
【００５５】
本発明の特定の実施形態において、Ｚは、以下から選択される：
【００５６】
【化４３】
2009511599.tif 000014
。
【００５７】
或いは、Ｚは、以下から選択される：
【００５８】
【化４４】
2009511599.tif 000015
。
【００５９】
或いは、Ｚは、以下から選択される：
【００６０】
【化４５】
2009511599.tif 000016
。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｚは、以下から選択される：
【００６２】
【化４６】
2009511599.tif 000017
。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｚは、以下から選択される：
【００６４】
【化４７】
2009511599.tif 000018
。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｚは、以下から選択される：
【００６６】
【化４８】
2009511599.tif 000019
。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｚは、以下から選択される：
【００６８】
【化４９】
2009511599.tif 000020
。
【００６９】
他の実施形態において、Ｚは、以下から選択される：
【００７０】
【化５０】
2009511599.tif 000021
。
【００７１】
特定の実施形態において、Ｚは、以下から選択される：
【００７２】
【化５１】
2009511599.tif 000022
。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｚは、以下から選択される：
【００７４】
【化５２】
2009511599.tif 000023
【００７５】
【化５３】
2009511599.tif 000024
。
【００７６】
他の実施形態において、Ｚは、以下から選択される：
【００７７】
【化５４】
2009511599.tif 000025
。
【００７８】
化学式（Ｉ）の一実施形態によれば、Ｒ１は、オキソである。或いは、Ｒ１は、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、又は＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）である。他の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｒ６である。
【００７９】
一実施形態によれば、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。又は、Ｒ１は、Ｙである。
【００８０】
例示的なＹには、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ＮＲ（Ｃ１−４脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−４脂肪族）、又はＯ（Ｃ１−４脂肪族）がある。或いは、隣接する環原子上の２つのＲ１は一緒になって、１，２−メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシを形成する。他の実施形態において、Ｙは、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。他の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。
【００８１】
他の実施形態において、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。一実施形態において、ｎは０又は１である。或いは、ｎは２である。一実施形態において、Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、又はＣＯＯＲ６である。他の実施形態において、Ｙは、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。
【００８２】
一実施形態において、隣接する環原子上の２つのＲ１は一緒になって、１，２−メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシを形成する。
【００８３】
化学式（Ｉ）の他の好ましい実施形態によれば、Ｒ２は、最高２個のＲ１置換基で場合により置換される、直鎖或いは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル若しくはアルキニルである。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族である。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１及びＲ４から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換される。又は、Ｒ２は、Ｒ１及びＲ５から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換される。
【００８５】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高３個の置換基で場合により置換されるＣ３−Ｃ８脂環式である。例示的な脂環式には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルがある。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高３個の置換基で場合により置換されるＣ６−Ｃ１０アリールである。例示的なアリール環には、フェニル又はナフチルがある。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高３個の置換基で場合により置換されるＣ３−Ｃ８複素環式である。例示的な複素環式環には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルがある。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高３個の置換基で場合により置換されるＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール環には、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリリニル、又はプテリジニルがある。
【００８６】
一実施形態において、Ｒ４は、ＯＲ５及びＯＲ６から選択される。又は、Ｒ４は、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６及びＯＣ（Ｏ）Ｒ５から選択される。他の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）から選択される。更に他の実施形態において、Ｒ４は、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、及びＮ（Ｒ５Ｒ６）から選択される。又は、Ｒ４は、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及びＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される。
【００８７】
一実施形態において、Ｒ５は、最高３個のＲ１置換基で場合により置換されるＣ３−Ｃ８脂環式である。例示的な脂環式には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルがある。他の実施形態において、Ｒ５は、最高３個のＲ１置換基で場合により置換されるＣ６−Ｃ１０アリールである。例示的なアリール環には、フェニル又はナフチルがある。他の実施形態において、Ｒ５は、最高３個のＲ１置換基で場合により置換されるＣ３−Ｃ８複素環式である。例示的な複素環式環には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルがある。他の実施形態において、Ｒ５は、最高３個のＲ１置換基で場合により置換されるＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール環には、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル、又はプテリジニルがある。
【００８８】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、好ましくはＣｌ−Ｃ６アルキルである。又は、Ｒ６は、Ｒ７で場合により置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【００８９】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍが０〜２である）から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換されるＣ３−Ｃ８脂環式である。例示的な脂環式には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルがある。他の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、及び（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍが０〜２である）から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換されるＣ６−Ｃ１０アリールである。例示的なアリール環には、フェニル又はナフチルがある。或いは、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、及び（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍが０〜２である）から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換されるＣ３−Ｃ８複素環式である。例示的な複素環式環には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルがある。或いは、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、及び（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍが０〜２である）から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換されるＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール環には、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル、又はプテリジニルがある。
【００９０】
一実施形態において、Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、及びＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択される。
【００９１】
一実施形態において、Ｑは、結合である。
【００９２】
他の実施形態において、Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２である。他の実施形態において、Ｑは、Ｏである。又は、Ｑは、Ｓである。或いは、Ｑは、ＮＲ２である。或いは、Ｑは、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００９３】
他の実施形態において、Ｑは、Ｃｌ−Ｃ６直鎖又は分枝鎖のアルキリジン鎖であって、Ｑの最高１個のメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって置換される。
【００９４】
他の実施形態において、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、１つのメチレン基は、スピロシクロプロピレン等のスピロシクロアルキレン基によって置換される。
【００９５】
他の実施形態において、Ｑは−Ｘ２−（Ｘ１）ｐ−であり、
式中、
Ｘ２は、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族であり、
ｐは０又は１であり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２である。
【００９６】
一実施形態において、Ｘ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルキリデンである。或いは、Ｘ２は、Ｒ１又はＲ４で場合により置換されるＣｌ−Ｃ６アルキルである。一実施形態において、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、及び−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−から選択される。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。又は、Ｘ１は、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である。
【００９８】
一実施形態において、ｐは、０である。
【００９９】
他の実施形態において、ｐは、１であり、Ｘ１は、Ｏである。
【０１００】
他の実施形態において、ｐは、１であり、Ｘ１は、Ｓである。
【０１０１】
他の実施形態において、ｐは、１であり、Ｘ１は、ＮＲ２である。好ましくは、Ｒ２は水素である。
【０１０２】
一実施形態において、ＲＱは、Ｃ１−６脂肪族基であり、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から選択される最高４個の置換基で場合により置換される。
【０１０３】
他の実施形態において、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、又は芳香族の単環式環であり、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から選択される最高４個の置換基で場合により置換される。一実施形態において、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される最高３個の置換基で場合により置換される。
【０１０４】
一実施形態において、ＲＱは、場合により置換されるフェニルであり、ＲＱはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から選択される最高４個の置換基で場合により置換される。一実施形態において、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される最高３個の置換基で場合により置換されるフェニルである。
【０１０５】
一実施形態において、ＲＱは、場合により置換されるナフチルであり、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から選択される最高４個の置換基で場合により置換される。一実施形態において、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される最高５個の置換基で場合により置換されるナフチルである。
【０１０６】
又は、ＲＱは、場合により置換される３〜８員の脂環式環であり、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から選択される最高４個の置換基で場合により置換される。一実施形態において、ＲＱは、場合により置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される。
【０１０７】
又は、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから独立して選択される最高３個のヘテロ原子を含む、場合により置換される５〜６員の単環式、不飽和、部分飽和、又は芳香族の環である。或いは、ＲＱは、３〜７員の単環式、複素環式の環である。
【０１０８】
一実施形態において、ＲＱは、以下から選択される場合により置換される環から選択される：
【０１０９】
【化５５】
2009511599.tif 000026
【０１１０】
【化５６】
2009511599.tif 000027
。
【０１１１】
他の実施形態において、ＲＱは、環ｉ−ｘｉｖ及びｘｖｉの何れかから選択され、前記環は、場合により置換されるフェニル環に縮合される。
【０１１２】
他の実施形態において、ＲＱは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルから選択される場合により置換される環から選択される。
【０１１３】
他の実施形態において、ＲＱは、以下から選択される場合により置換される環である：
【０１１４】
【化５７】
2009511599.tif 000028
。
【０１１５】
他の実施形態において、ＲＱは、上記の環ｘｖｉ−ｘｘｉｉの何れか１つであり、前記環は、場合により置換されるフェニル環に縮合される。
【０１１６】
他の実施形態において、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の２環式環系であり、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から選択される最高４個の置換基で場合により置換される。一実施形態において、ＲＱは、場合により置換されるナフチルである。或いは、ＲＱは、場合により置換される８〜１０員の２環式、ヘテロ芳香族の環である。或いは、ＲＱは、場合により置換される８〜１０員の２環式、複素環式の環である。
【０１１７】
一実施形態において、ＲＱは、以下から選択される場合により置換される環である：
【０１１８】
【化５８】
2009511599.tif 000029
。
【０１１９】
他の実施形態において、ＲＱは、以下から選択される場合により置換される環である：
【０１２０】
【化５９】
2009511599.tif 000030
。
【０１２１】
他の実施形態において、ＲＱは、以下から選択される場合により置換される環である：
【０１２２】
【化６０】
2009511599.tif 000031
【０１２３】
【化６１】
2009511599.tif 000032
。
【０１２４】
他の実施形態において、ＲＱは、以下から選択される：
【０１２５】
【化６２】
2009511599.tif 000033
【０１２６】
【化６３】
2009511599.tif 000034
。
【０１２７】
一実施形態において、ＲＱは、３−クロロ−フェン−１−イル、４−クロロ−フェン−１−イル、３−メトキシ−フェン−１−イル、２−フルオロ−フェン−１−イル、４−フルオロ−インドール−１−イル、及び８−トリフルオロメチル−キノール−４−イルから選択される。
【０１２８】
一実施形態において、前記化合物は、以下の化学式Ｉ−Ａ、化学式Ｉ−Ｂ、化学式Ｉ−Ｃ、又は化学式Ｉ−Ｄを有する：
【０１２９】
【化６４】
2009511599.tif 000035
【０１３０】
【化６５】
2009511599.tif 000036
（式中、ＲＮ、ＲＭ、Ｚ、Ｑ及びＲＱは上に定義されている）。
【０１３１】
一実施形態において、本発明は、以下の化学式ＩＩの化合物を提供する：
【０１３２】
【化６６】
2009511599.tif 000037
（式中、Ｚ、Ｑ及びＲＱは上に定義されている）。
【０１３３】
一実施形態において、本発明は、以下の化学式ＩＩＩの化合物を提供する：
【０１３４】
【化６７】
2009511599.tif 000038
（式中、Ｑ及びＲＱは上に定義されている）。
【０１３５】
本発明は又、
（ａ）患者、又は
（ｂ）生物学的試料
において、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、又はＣａＶ２．２の活性の１つ以上を阻害する方法であって、
以下の化学式Ｉの化合物であって：
【０１３６】
【化６８】
2009511599.tif 000039
式中、
環Ｚが、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される少なくとも１つの環へテロ原子を有する５〜７員の不飽和又は芳香族環であって、Ｚが、最高ｚ個のＲＺの出現で場合により置換され、
ｚが０〜４であり、
各ＲＺが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から独立して選択され、
前記ＳＯ２基が、第１炭素又は第２炭素の何れかに結合し、
前記ＮＲＭ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−ＲＱが、第３’炭素又は第４’炭素の何れかに結合し、
第３’炭素を含む前記フェニル環が、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＯＲ２、及びＣ１−Ｃ６の直鎖又は分枝鎖のアルキリジン鎖から選択される最高４個の置換基で場合により置換され、前記アルキリジンの最高２個の非隣接メチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、又は−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−によって場合により且つ独立して置き換えられ、
Ｑが、結合又はＣ１−Ｃ６の直鎖若しくは分枝鎖のアルキリジン鎖であって、Ｑの最高２個の非隣接メチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、又はスピロシクロアルキレン部分によって場合により独立して置き換えられ、
ＲＱが、Ｃ１−６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の単環式環、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の２環式環系であり、
式中、ＲＱが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から選択される最高４個の置換基で場合により置換され、
ＲＮ及びＲＭが、それぞれ独立してＲ２であり、
Ｒ１が、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６、又は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
ｎが０、１又は２であり、
Ｙが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、又はＯＲ６であるか、或いは、
隣接環原子上の２つのＲ１が一緒になって、１，２−メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシを形成し、
Ｒ２が、水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であって、各Ｒ２が、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換され、
Ｒ３が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５から独立して選択される最高３個の置換基で場合により置換されるＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、
Ｒ４が、
【０１３７】
【化６９】
2009511599.tif 000040
【０１３８】
【化７０】
2009511599.tif 000041
であり、
Ｒ５が、最高３個のＲ１置換基で場合により置換されるＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、
Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族であって、Ｒ６が、Ｒ７置換基で場合により置換され、
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、各Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、又は（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍが０〜２である）から独立して選択される最高２個の置換基で場合により置換され、
Ｚ’が、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、及びＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され、
Ｒ８が、アセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与すること、又は前記生物学的試料と接触させることを含む、
方法を提供する。
【０１３９】
他の実施形態において、本発明は、以下の表１の化合物を提供する。
【０１４０】
【化７１】
2009511599.tif 000042
使用、処方及び投与
薬学的に許容される組成物
上で考察する通り、本発明は、電位依存性ナトリウムイオンチャネル及び／又はカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、急性、慢性、神経障害性、又は炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身性神経痛、てんかん又はてんかんの病態、神経変性疾患、不安及び抑うつ等の精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、失調症、多発性硬化症、過敏性腸症症候群、及び失禁症を含むがこれらに限定されない、疾患、障害及び病態の処置に有用である。従って、本発明の他の態様では、薬学的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物の何れかを含み、薬学的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルを場合により含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、１つ以上の追加の治療剤を場合により更に含む。
【０１４１】
又、本発明の化合物のあるものは、処置について自由な形態で、又は適切であればその薬学的に許容される誘導体として、存在することができることが理解されるであろう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、薬学的に許容される塩、エステル、このようなエステルの塩、又は、必要とする患者に投与されるとき、本明細書において異なるように記述される化合物を直接若しくは間接に提供することができるあらゆる他の付加物又は誘導体、或いはその代謝産物又は残留物があるが、これらに限定されない。
【０１４２】
本明細書で使用される際、「薬学的に許容される塩」という用語は、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答等を有さずに健全な医療上の判断の範囲内において、ヒト及び下級動物の組織と接触して使用するのに適切であり、且つ妥当な利益／危険比に見合う塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与される際、本発明の化合物或いは阻害活性代謝物又はその残留物を直接又は間接に提供することができる、任意の非毒性の塩或いは本発明の化合物のエステルの塩を指す。本明細書で使用される際、「阻害活性代謝物又はその残留物」という用語は、代謝産物又はその残留物も、電位依存性ナトリウムイオンチャネル又はカルシウムチャネルの阻害剤であることを意味する。
【０１４３】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ等は、参考として本明細書で援用される、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １−１９において薬学的に許容される塩を記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものがある。薬学的に許容される非毒性の酸追加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸で形成された、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸等の有機酸で形成された、或いはイオン交換等当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、絡酸塩、カンホレート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、草酸塩等がある。適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩がある。本発明は又、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素包含基の４級化を考慮する。水或いは油に可溶性又は分散性の産物が、このような４級化によって得られることが可能である。代表的なアルカリ塩又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等がある。他の薬学的に許容される塩には、適切であれば、非毒性アンモニウム、第４アンモニウム、並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、下級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成されたアミン陽イオンがある。
【０１４４】
上述の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルを更に含み、これらは、本明細書で使用される際、所望される特定の投与形態に適しているあらゆる全ての溶媒、希釈液、又は他の液体ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤等を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０）は、薬学的に許容される組成物を処方するのに使用される種々の担体及びそれを調製する既知の技法を開示している。任意の従来の担体媒質が、望ましくない生物学的効果を生成することによって、又はそうでない場合は薬学的に許容される組成物のあらゆる他の成分と有害に相互作用することによって本発明の化合物と共存しない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると考慮される。薬学的に許容される担体として作用することができる材料の幾つかの例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝剤物質、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛の塩等の塩又は電解質、コロイドシリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、乳糖、ブドウ糖、ショ糖等の糖；コーンスターチ及びポテトスターチ等のスターチ；セルロース、並びにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゲラチン；タルク；ココアバター及び座薬ワックス等の賦形剤；ピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油等の油；プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル；アガー；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質のない水；等張性食塩水；リンガー液；エチルアルコール及び、リン酸塩緩衝溶液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性共存可能潤滑剤があるが、これらに限定されず、更に着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香料及び芳香剤、保存剤、並びに酸化防止剤も、処方者の判断により、組成物に存在することができる。
【０１４５】
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用法
更に他の態様において、急性、慢性、神経障害性若しくは炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身性神経痛、てんかん若しくはてんかんの病態、神経変性疾患、不安及び抑うつ等の精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、失調症、多発性硬化症、過敏性腸症症候群、失禁症、内臓痛、変形性関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頚部痛、激痛若しくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後痛、又は癌性疼痛を処置するか、又はこれらの重篤度を軽減する方法が提供され、有効量の化合物又は化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それらを必要とする被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、急性、慢性、神経障害性、又は炎症性の疼痛を処置するか、又はこれらの重篤度を軽減する方法が提供され、有効量の化合物又は薬学的に許容される組成物を、それらを必要とする被験体に投与することを含む。ある他の実施形態において、根性痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛、又は頚部痛を処置するか、又はこれらの重篤度を軽減する方法が提供され、有効量の化合物又は薬学的に許容される組成物を、それらを必要とする被験体に投与することを含む。又他の実施形態において、激痛若しくは難治性疼痛、急性疼痛、術後痛、腰痛、耳鳴り、又は癌性疼痛を処置するか、又はこれらの重篤度を軽減する方法が提供され、有効量の化合物又は薬学的に許容される組成物を、それらを必要とする被験体に投与することを含む。
【０１４６】
本発明の特定の実施形態において、「有効量」の化合物又は薬学的に許容される組成物は、急性、慢性、神経障害性、又は炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身性神経痛、てんかん又はてんかんの病態、神経変性疾患、不安及び抑うつ等の精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、失調症、多発性硬化症、過敏性腸症症候群、失禁症、内臓痛、変形性関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頚部痛、激痛若しくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後痛、耳鳴り、又は癌性疼痛の１つ以上を処置するか、又はこれらの重篤度を軽減するのに有効な量である。
【０１４７】
本発明の方法による化合物及び組成物は、急性、慢性、神経障害性、又は炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身性神経痛、てんかん又はてんかんの病態、神経変性疾患、不安及び抑うつ等の精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、失調症、多発性硬化症、過敏性腸症症候群、失禁症、内臓痛、変形性関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頚部痛、激痛若しくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後痛、耳鳴り、又は癌性疼痛の１つ以上を処置するか、又はこれらの重篤度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与されることが可能である。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、及び全身状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与様式等、被験体ごとに異なる。本発明の化合物は、投与が容易で投与量が一様であるように投与単位形態で処方されることが好ましい。本明細書で使用される「投与単位形態」という表現は、処置される患者に適切な薬剤の物理的に離散した単位を指す。しかし、本発明の化合物及び組成物の総１日使用量は、健全な医療判断の範囲内において担当医師によって決定される。任意の特定の患者又は臓器に特有の有効な投与レベルは、処置される疾患及び疾患の重篤度、使用される特定化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食餌、投与時間、投与経路、使用される特定化合物の排出率、処置の所要時間、使用される特定化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬剤、及び医療分野において周知の同様の因子を含む、種々の因子に依存する。本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１４８】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染の重篤度に応じて、経口的に、直腸から、非経口的に、嚢内から、膣内から、腹膜内から、局所的に（粉末、軟膏、又はドロップによってのように）、頬から、経口噴霧又は鼻噴霧として等、ヒト及び他の動物に投与することができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るように、１日に１回又は複数回、１日当たり被験体の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルにおいて、経口的又は非経口的に投与されることが可能である。
【０１４９】
経口投与の液体投与形態には、薬学的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルがあるが、これらに限定されない。活性化合物の他に、液体投与形態は、例えば、水又はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、カストール油、及びごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、並びにその混合物等他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤等、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈液を含むことが可能である。不活性希釈剤の他に、経口組成物は又、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香料、及び芳香剤等の補助剤を含むことができる。
【０１５０】
滅菌注入可能な水性又は油性の懸濁液等の注入可能製剤が、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術により処方されることが可能である。滅菌注入可能製剤は又、例えば１，３−ブタンジオールにおける溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒における滅菌注入可能な溶液、懸濁液、又はエマルジョンとすることも可能である。使用されることが可能である許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁媒質として従来使用されている。この目的では、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含めて、任意のブランドの固定油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸が、注入可能物質の製剤において使用される。
【０１５１】
注入可能調合物は、例えば、細菌保持フィルターのろ過によって、或いは使用前に滅菌水又は他の滅菌注入可能媒質に溶解又は分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１５２】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下注入又は筋肉内注入から化合物が吸収されるのを緩慢にすることがしばしば望ましい。これは、不十分な水溶解度を有する結晶又は非結晶材料の液体懸濁液を使用することによって達成されることが可能である。その場合、化合物の吸収率は、溶解率に依存し、溶解率は、結晶のサイズ及び結晶の形態に依存する可能性がある。或いは、非経口的に投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、化合物を油ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。注入可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等、生分解性ポリマーにおいて化合物のミクロカプセルマトリックスを形成することによって作成される。化合物対ポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出率を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）がある。デポー注入可能調合物は又、体組織と共存可能なリポソーム又はミクロエマルジョンにおいて化合物を捕捉することによって調製される。
【０１５３】
直腸投与又は膣投与される組成物は、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸又は膣腔で溶解して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、又は座薬ワックス等の適切な非刺激性補助剤又は担体と、本発明の化合物とを混合することによって調製することができる座薬であることが好ましい。
【０１５４】
経口投与される固体投与形態には、カプセル、タブレット、ピル、粉末、及び顆粒がある。このような固体投与形態では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸ジカルシウム等、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される補助剤又は担体、並びに／或いは、ａ）スターチ、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、及びケイ酸等の充填剤又は増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゲラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、及びアカシア等の結合剤、ｃ）セロール等の保湿剤、ｄ）アガー−アガー、炭酸カルシウム、ポテトスターチ又はタピオカスターチ、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液緩染剤、ｆ）第４アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ナトリウム硫酸ラウリル、及びその混合物等の潤滑剤と混合される。カプセル、タブレット、及びピルの場合、投与形態は、緩衝剤を含むことも可能である。
【０１５５】
同様の種類の固体組成物が、乳糖又はミルクシュガー並びに高分子量ポリエチレングリコール等を賦形剤として使用する軟性及び硬性の充填ゲラチンカプセルにおいて、充填剤として使用されることも可能である。タブレット、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体投与形態を、薬剤処方分野において周知の腸溶コーティング及び他のコーティング等のコーティング、並びにシェルを有して調製することができる。これらは不透明化剤を場合により含むことが可能であり、腸管のある部分においてのみ、又は優先的に、場合により遅延方式で、活性成分を放出する組成物とすることもできる。使用することができる包埋剤組成物の例には、高分子物質及びワックがある。同様の種類の固体組成物も、乳糖又はミルクシュガー及び高分子量ポリエチレングリコール等を賦形剤として使用する軟性及び硬性の充填ゲラチンカプセルにおいて、充填剤として使用されることが可能である。
【０１５６】
活性化合物は、上記で留意された１つ以上の補助剤と共にミクロカプセル化形態にあることもできる。タブレット、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体投与形態は、薬剤処方分野において周知の腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティング等のコーティング、並びにシェルを有して調製することができる。このような固体投与形態において、活性化合物は、ショ糖、乳糖、又はスターチ等の少なくとも１つの不活性希釈液と混和されることが可能である。このような投与形態は又、通常の実施のように、例えばステアリン酸マグネシウム及びミクロ結晶セルロース等のタブレット化潤滑剤及び他のタブレット化助剤等、不活性希釈液以外の追加の物質を含むことも可能である。カプセル、タブレット、及びピルの場合、投与形態は又、緩衝剤を含むことも可能である。投与形態は、不透明化剤を場合により含むことが可能であり、腸管のある部分においてのみ、又は優先的に、場合により遅延方式で、活性成分を放出する組成物とすることもできる。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質及びワックスがある。
【０１５７】
本発明の化合物を局所的又は経皮投与する投与形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧、吸入剤、又はパッチがある。活性化合物は、滅菌条件下において、薬学的に許容される担体、及び必要とされる可能性がある任意の必要な保存剤又は緩衝剤と混和される。眼科用調合物、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内にあると考慮される。更に、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供する追加の利点を有する経皮パッチの使用を考慮する。このような投与形態は、化合物を適切な媒質に溶解又は分散させることによって調製される。皮膚を通る化合物の流入を増大させるために、吸収促進剤も使用することができる。率は、率制御膜を提供することによって、或いは化合物をポリマーマトリックス又はゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０１５８】
上で概説した通り、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネル又はカルシウムチャネル、好ましくはＮ−型カルシウムチャネルの阻害剤として有用である。一実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、若しくはＣａＶ２．２の１つ以上の阻害剤として有用であり、従って、任意の特定の理論によって束縛されることを望まずに、化合物及び組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、若しくはＣａＶ２．２の１つ以上の活性化或いは機能亢進が、疾患、病態又は障害に関係する疾患、病態又は障害を処置するか、又はこれらの重篤度を軽減するのに特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、若しくはＣａＶ２．２の活性化又は機能亢進が、特定の疾患、病態又は障害に関係するとき、疾患、病態又は障害は又、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、若しくはＮａＶ１．９介在疾患、病態又は障害」、或いは「ＣａＶ２．２介在病態又は疾患」と呼ばれることも可能である。従って、他の態様において、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、若しくはＣａＶ２．２の１つ以上の活性化或いは機能亢進が疾患状態に関係する疾患、病態又は障害を処置するか、又はこれらの重篤度を軽減する方法を提供する。
【０１５９】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、又はＣａＶ２．２の阻害剤として本発明で使用される化合物の活性は、本明細書の実施例に概説する方法により、又は当業者に利用可能な方法により、検定することが可能である。
【０１６０】
又、本発明の化合物及び薬学的に許容される組成物は、併用治療において使用することができる、即ち、化合物及び薬学的に許容される組成物は、１つ以上の他の所望の治療法或いは医学的手技と同時に、その前に、又はその後で投与することができることも理解されるであろう。併用投与計画において使用される治療（療法又は手技）の特定の組み合わせは、所望の療法及び／又は手技と、達成されるべきである所望の治療効果との共存性を考慮に入れる。又、使用される治療は、同じ疾患について所望の効果を達成することが可能であり（例えば、発明的な化合物が、同じ疾患を処置するために使用される他の薬剤と同時に投与されることが可能である）、又は、異なる効果（例えば、任意の逆効果の制御）を達成することが可能であることも理解されるであろう。本明細書で使用されるように、特定の疾患又は病態を処置又は予防するために通常投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患又は病態に適切である」として既知である。例えば、例示的な追加の治療剤には、非オピオイド鎮痛剤（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン等のインドール；ナブメトン等のナフチルアルカノン；ピロキシカム等のオキシカム、アセトアミノフェン等のパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン等のプロピオン酸；ＡＳＳ（アスピリン）、クロリントリサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル等のサリチル酸塩；メクロフェナミン酸、メフェナミン酸等のフェナミン酸塩；及びフェニルブタゾン等のピラゾール）、又は、オピオイド（麻酔性）アゴニスト（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシン等）があるが、これらに限定されない。更に、非薬剤鎮痛手法が、本発明の１つ以上の化合物の投与と関連して使用されることが可能である。例えば、麻酔（脊髄内注射、神経遮断剤）、神経外科（ＣＮＳ経路の神経剥離）、神経刺激（経皮電気神経刺激、脊柱刺激）、理学療法（物理療法、矯正装置、ジアテルミー）、又は心理学（認識方法−催眠術、バイオフィードバック、若しくは行動方法）の手法も、使用されることが可能である。追加の適切な治療剤又は手法については、全体が参考として本明細書で援用される、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅｄ．  Ｍａｒｋ  Ｈ．  Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，  Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  １９９９、並びにｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのウェブサイト（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）に概説されている。
【０１６１】
本発明の組成物に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物において通常投与される量を超えない。本発明で開示される組成物における追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲であることが好ましい。
【０１６２】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される組成物は又、人工器官、人工弁、人工血管、ステント、及びカテーテル等、埋込み型医療デバイスをコーティングする組成物に組み込まれることも可能である。従って、本発明は、他の態様において、上に概説し、本明細書のクラス及びサブクラスにある本発明の化合物を含む埋込み型デバイスをコーティングする組成物、並びに前記埋込み型デバイスをコーティングするのに適切な担体を含む。更に他の態様において、本発明は、上に概説し、本明細書のクラス及びサブクラスにある本発明の化合物を含む組成物でコーティングされた埋込み型デバイス、並びに前記埋込み型デバイスをコーティングするのに適切な担体を含む。適切なコーティング及びコーティングされた埋込み型デバイスの一般的な製剤は、米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号、及び第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、通常、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクタン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、及びその混合物等、生体適合性の高分子材料である。コーティングは、組成物において制御された放出特性を付与するために、フルオロケイ素、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質、又はその混合物の適切なトップコートによって場合により更に覆われることが可能である。
【０１６３】
本発明の他の態様は、生物学的試料又は患者においてＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、若しくはＣａＶ２．２活性の１つ以上を阻害することに関し、この方法は、化学式Ｉの化合物又は前記化合物を含む組成物を前記患者に投与すること、或いは前記生物学的試料と接触させることを含む。本明細書で使用される「生物学的試料」という用語は、細胞培地又はその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物、及び血液、唾液、尿、便、精液、涙、又は他の体液若しくはその抽出物を含むが、これらに限定されない。
【０１６４】
生物学的試料においてＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、若しくはＣａＶ２．２活性の１つ以上を阻害することは、当業者に既知の種々の目的について有用である。このような目的の例には、生物学的現象及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、及び新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価があるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１６５】
４’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１６６】
【化７２】
2009511599.tif 000043
ピリジン（５．０ｍｌ）に溶解している４’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）に、２−アミノチアゾール（１．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を追加し、混合物をｒｔにおいて７２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いで沈殿させ、沈殿をろ過して乾燥し、４’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（０．６ｇ、５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）、Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３６２．２；ｔＲ＝２．９５分。
【０１６７】
４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１６８】
【化７３】
2009511599.tif 000044
４’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（０．６２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０．００ｍｌ）に懸濁させた。混合物をＮ２で洗い流した後、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を追加した。混合物をＨ２大気下で一晩撹拌した後、セライトでろ過し、濃縮して乾燥させた。結果として得られた粗固体を更に精製せずに次の手順に使用した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）、Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝３３２．２；ｔＲ＝１．７１分。
【０１６９】
一般手順１
【０１７０】
【化７４】
2009511599.tif 000045
−７８℃において、酸塩化物（０．１５ｍｍｏｌ）を４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（５０．００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１００．００μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）、及び９：１のＤＣＭ：ＤＭＦ混合物（１．００ｍｌ）の溶液に追加した。反応混合物をｒｔに温めることを可能にし、５分撹拌した。予備ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２O）により精製して、所望の産物を与えた。
【０１７１】
２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［４’−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−ビフェニル−４−イル］−アセトアミド
【０１７２】
【化７５】
2009511599.tif 000046
一般手順１により合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）、Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５００．２；ｔＲ＝３．２７分。
【０１７３】
一般手順２
【０１７４】
【化７６】
2009511599.tif 000047
４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（５０．００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１００．００μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０．００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び９：１のＤＣＭ：ＤＭＦ混合物（１．００ｍｌ）の溶液に、カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物をｒｔに温めることを可能にし、一晩撹拌した。予備ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の産物を与えた。
【０１７５】
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−インドール−１−イル）−Ｎ−［４’−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオンアミド
【０１７６】
【化７７】
2009511599.tif 000048
一般手順２により合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）、Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５２１．２；ｔＲ＝３．３２分。
【０１７７】
Ｎ−［４’−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−ビフェニル−４−イル］−２−（８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルオキシ）−アセトアミド
【０１７８】
【化７８】
2009511599.tif 000049
一般手順２により合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）、Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５８５．０；ｔＲ＝３．０８分。
【０１７９】
本発明の化合物の分析データを表２において以下に示す。
【０１８０】
【化７９】
2009511599.tif 000050
化合物のＮａＶ阻害特性を検出及び測定するための検定
化合物のＮａＶ阻害特性を検定する光学的方法
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルの拮抗薬として有用である。試験化合物の拮抗薬の特性を以下のように評価した。対象のＮａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレートに配置した。培養期間後、膜内外電位差に感受性のある蛍光染料で細胞を染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに追加した。細胞を化学的手段又は電気的手段で刺激し、非遮断チャネルからＮａＶ依存膜電位変化を引き起こし、これを膜内外電位差感受性染料で検出し、測定した。刺激に対する膜電位応答の低下として拮抗薬を検出した。光学的膜電位評価は、ｔｈｅ  Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ  （ＶＣＰＲ（登録商標））  （Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．Ｅ．，  Ｋ．  Ｏａｄｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照）。等の蛍光変化測定機器と組み合わせて、Ｇｏｎｚａｌｅｚ及びＴｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ  （１９９５）  「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ」  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０；及びＧｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ  （１９９７）  「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ」ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７）によって記載されている電圧感受性ＦＲＥＴセンサーを使用した。
【０１８１】
化学的刺激でのＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位評価方法
細胞の取扱い及び染料の添加
ＶＩＰＲに対する検定の２４時間前に、ＮａＶ１．２型電位依存性ＮａＶを内因的に発現するＣＨＯ細胞を、ウェル当たり６０，０００細胞で９６ウェルポリ−リシンコーティングプレートに植え付けた。対象のＮａＶを発現する細胞系統において他のサブタイプを同様の様式で実施する。
【０１８２】
１）検定日に、培地を吸引し、２２５μＬのバス溶液＃２（ＢＳ＃２）で細胞を２回洗浄する。
【０１８３】
２）５ｍＭのクマリン保存溶液を１０％プルロニック１２７と１：１で混合し、次いで混合物を適切な容積のＢＳ＃２に溶解させることによって、１５μＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を調製する。
【０１８４】
３）バス溶液を９６ウェルプレートから除去した後、８０μＬのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を細胞に装填する。プレートを室温にて３０分間暗室培養する。
【０１８５】
４）細胞をクマリンで染色しながら、ＢＳ＃２における１５μＬのオキソノール溶液を調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）の他に、この溶液は、０．７５ｍＭのＡＢＳＣ１及び３０μＬのベラトリジン（１０ｍＭのＥｔＯＨ保存溶液から調製した、Ｓｉｇｍａ＃Ｖ−５７５４）を含むべきである。
【０１８６】
５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、２２５μＬのＢＳ＃２で細胞を２回洗浄した。以前と同様に、残留溶液は４０μＬであるべきである。
【０１８７】
６）バスを除去する際、８０μＬのＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を細胞に装填し、その後、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を薬剤追加プレートから各ウェルに所望の試験濃度を達成するように追加し、完全に混合する。ウェルの容積は、ほぼ１２１μＬであるべきである。次いで、細胞を２０〜３０分培養する。
【０１８８】
７）培養が完了した後、細胞は、ナトリウム加減プロトコルでＶＩＰＲ（登録商標）について検定する準備が整っている。ＮａＶ依存脱分極を刺激するために、１２０μＬのバス溶液＃１を追加する。ＮａＶチャネルを遮断する拮抗薬の陽性対照として、２００μＬのテトラカインを使用した。
【０１８９】
ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析
データを分析し、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルにおいて測定したバックグラウンド減算放出強度の正規化比として報告した。次いで、バックグラウンド強度を各検定チャネルから減算した。細胞が存在しない全く同様に処置された検定ウェルから同じ期間中に放出強度を測定することによって、バックグラウンド強度を得る。次いで、時間の関数としての応答を以下の式を使用して得られた比として報告する。
【０１９０】
【化８０】
2009511599.tif 000051
初期（Ｒｉ）と最終（Ｒｆ）の比を計算することによって、データを更に変形する。これらは、事前刺激期間の一部又は全ての最中と刺激期間中の試料点の最中の平均比の値である。次いで、刺激Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｆに対する応答を計算する。Ｎａ＋アドバック分析時間ウィンドウについて、基準線は２〜７秒であり、最終応答を１５〜２４秒においてサンプリングする。
【０１９１】
テトラカイン等、所望の特性（陽性対照）を有する化合物が存在し、且つ薬剤（陰性対照）が存在しない状態で検定を行うことで、制御応答を得る。陰性対照（Ｎ）及び陽性対照（Ｐ）に対する応答を上記のように計算する。化合物拮抗薬活性Ａを以下のように定義する：
【０１９２】
【化８１】
2009511599.tif 000052
（式中、Ｒは、試験化合物の比応答である）。
【０１９３】
溶液［ｍＭ］
バス溶液＃１：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４
バス溶液＃２：  ＴＭＡ−Ｃｌ  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＯＨでｐＨ７．４（最終的なＫ濃度〜５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中の５ｍＭの保存溶液として調製し、−２０℃にて保存
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中の１２ｍＭの保存溶液として調製し、−２０℃にて保存
ＡＢＳＣ１：蒸留水中の２００ｍＭの保存溶液として調製し、室温にて保存
細胞培地
１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、認定；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１６１４０−０７１）及び１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１５１４０−１２２）が補足されたＤＭＥＭ（ダルベッコの修正イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１０５６９−０１０）において、ＣＨＯ細胞を成長させる。９０％の湿度及び１０％のＣＯ２の排気キャップフラスコにおいて、細胞を１００％集合まで成長させる。通常、スケジュールの必要性に応じて、トリプシン処理によって１：１０又は１：２０に細胞を分割し、次の分割の前に２〜３日成長させる。
【０１９４】
電気刺激でのＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位検定方法
以下は、ＮａＶ１．３阻害活性が光学膜電位方法＃２を使用してどのように測定されるかの例である。対象ＮａＶを発現する細胞系統において同様の様式で、他のサブタイプを実施する。
【０１９５】
ＮａＶ１．３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートの中に貼り付ける。適切な培養期間後、細胞を以下のように電圧感受性染料ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で染色する。
【０１９６】
試薬：
乾燥ＤＭＳＯ中の１００ｍｇ／ｍＬプルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）
水中の２００ｍＭのＡＢＳＣ１
１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）が補足されたハンクの平衡塩溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３０２６８．０２）。
【０１９７】
装填プロトコル：
２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥを、等容積の１０％プルロニックで旋回させ、続いて１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含む必要量のＨＢＳＳにおいて旋回させる。各細胞プレートは、５ｍＬの２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とする。洗浄された細胞を含むウェルに５０μＬの２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを追加し、１０μＭの最終染色濃度を得る。細胞を室温にて３０分間暗室染色する。
【０１９８】
ＡＢＳＣ１を有する２Ｘ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭのＤＩＳＢＡＣ２（３）及び１ｍＭのＡＢＳＣ１：必要量の１０ｍＭのＤＩＳＢＡＣ２（３）を５０ｍｌコニカル管に追加し、作成される溶液の各ｍＬについて１μＬの１０％プルロニックと混合し、共に旋回させる。次いで、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを追加し、２Ｘ溶液を作成する。最後に、ＡＢＳＣ１を追加する。
【０１９９】
化合物プレートを溶媒和するために、２ＸＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を使用することができる。化合物プレートは、２Ｘ薬剤濃度において作成されることに留意されたい。染色されたプレートを洗浄することにより、再び、５０μＬの残留容積が残る。２ＸＤＩＳＢＡＣ２（３）ｗ／ＡＢＳＣ１の５０μＬ／ウェルを追加する。室温にて３０分間暗室染色する。
【０２００】
電気刺激機器及び使用法が、参考として本明細書で援用される、ＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。機器は、マイクロタイタープレートハンドラー、クマリン及びオキソノールの放出を同時に記録しながら、クマリン染料を刺激する光学システム、波形生成装置、電流又は電圧制御増幅器、並びにウェルに電極を挿入する装置を含む。統合コンピュータ制御下において、この機器は、ユーザプログラム電気刺激プロトコルをマイクロタイタープレートのウェル内の細胞に渡す。
【０２０１】
試薬
検定用緩衝液＃１
１４０ｍＭのＮａＣｌ、４．５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのブドウ糖、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
プルロニック保存溶液（１０００Ｘ）：乾燥ＤＭＳＯ中の１００ｍｇ／ｍＬプルロニック１２７
オキソノール保存溶液（３３３３Ｘ）：乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのＤｉＳＢＡＣ２（３）
クマリン保存溶液（１０００Ｘ）：乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ
ＡＢＳＣ１保存溶液（４００Ｘ）：水における２００ｍＭのＡＢＳＣ１
検定プロトコル
１．検定される各ウェルの中に電極を挿入し、又は電極を使用する。
【０２０２】
２．電流制御増幅器を使用して、刺激波パルスを３秒送達する。刺激なし強度を得るために、２秒の前刺激記録を実施する。静止状態への緩和を調査するために、５秒の後刺激記録を実施する。
【０２０３】
データ分析
データを分析し、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルにおいて測定したバックグラウンド減算放出強度の正規化比として報告した。次いで、バックグラウンド強度を各検定チャネルから減算した。細胞が存在しない全く同様に処置された検定ウェルから同じ期間中に放出強度を測定することによって、バックグラウンド強度を得る。次いで、時間の関数としての応答を以下の式を使用して得られた比として報告する。
【０２０４】
【化８２】
2009511599.tif 000053
初期（Ｒｉ）と最終（Ｒｆ）の比を計算することによって、データを更に変形する。これらは、事前刺激期間の一部又は全ての最中と刺激期間中の試料点の最中の平均比の値である。次いで、刺激Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉに対する応答を計算する。
【０２０５】
テトラカイン等、所望の特性（陽性対照）を有する化合物が存在し、且つ薬剤（陰性対照）が存在しない状態で検定を行うことで、制御応答を得る。陰性対照（Ｎ）及び陽性対照（Ｐ）に対する応答を上記のように計算する。化合物拮抗薬活性Ａを以下のように定義する：
【０２０６】
【化８３】
2009511599.tif 000054
（式中、Ｒは、試験化合物の比応答である）。
【０２０７】
試験化合物のＮａＶ活性及び阻害の電気生理学的検定
パッチクランプ電気生理学を使用して、背根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネル遮断剤の効能及び選択性を評価した。ラットのニューロンを背根神経節から隔離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）（Ｂ２７、グルタミン、及び抗体が補足されたＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡからなる培養基）が存在する状態で２〜１０日培地において維持した。直径の小さいニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）を視覚により識別し、増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に結合された微小先端ガラス電極で探査した。「電圧クランプ」モードを使用して、−６０ｍＶにおいて細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価した。更に、「電流クランプ」モードを使用して、電流注入に応答して活動電位生成を遮断する化合物の効能を試験した。これらの実験の結果は、化合物の効能プロファイルの確定に寄与した。
【０２０８】
ＤＲＧニューロンにおける電圧クランプ検定
パッチクランプ技法の細胞全体変動を使用して、ＤＲＧ体細胞からＴＴＸ耐性ナトリウム電流を記録した。記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、壁の厚いガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）で室温（約２２℃）において行った。細胞全体の構成を確立した後、記録を開始する前にピペット溶液が細胞内において平衡するのに、約１５分を要した。電流を２〜５ｋＨｚの間で低域通過ろ過し、１０ｋＨｚにおいてデジタル方式でサンプリングした。直列抵抗を６０〜７０％補償し、実験にわたって連続的に監視した。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液界電位（−７ｍＶ）は、データ分析において説明されなかった。重力駆動高速散布系（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で、試験溶液を細胞に加えた。
【０２０９】
６０秒ごとに１回、実験に特有の保持電位から＋１０ｍＶの試験電位に細胞を繰り返して脱分極させることによって、電圧クランプモードにおいて投与量応答関係を決定した。遮断効果により、次の試験濃度に進む前に安定状態に達することが可能であった。
【０２１０】
溶液
細胞内溶液（ｍＭ単位）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ブドウ糖（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ
細胞外溶液（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、ブドウ糖（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）。
【０２１１】
化合物のＮａＶチャネル阻害活性の電流クランプ検定
ＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）で、細胞全体構成において細胞を電流クランプした。ホウケイ酸ピペット（４〜５  ＭＯｈｍ）に１５０Ｋ−グルコン酸塩、１０のＮａＣｌ、０．１のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳ、２のＭｇＣｌ２（ＫＯＨでｐＨ７．３４に緩衝されている）（ｍＭ単位）を充填した。１４０のＮａＣｌ、３のＫＣｌ、１のＭｇＣｌ、１のＣａＣｌ、及び１０のＨＥＰＥＳ（ｍＭ単位）に細胞を浸した。封止形成する前に、ピペットの電位をゼロにした。液体注入電位は獲得中に補正しなかった。室温にて記録を行った。
【０２１２】
選択される化合物の活性データを表３において以下に示す。
【０２１３】
表３
「＋＋＋」は、１μＭ未満の活性を意味する。「＋＋」は、１μＭと５μＭの間の活性を意味する。「＋」は、５μＭを超える活性を意味する。
【０２１４】
【化８４】
2009511599.tif 000055
本明細書に記載の実施形態の多くの修正及び変更が、当業者に明らかであるように、範囲から逸脱せずに行われることが可能である。本明細書に記載の特定の実施形態は、単に例示として提供される。
【国際調査報告】
2009511599.tif 000086
2009511599.tif 000087
2009511599.tif 000088