(57)【要約】  良好な安定性を有する、グリコピロニウム塩の吸入用乾燥粉末製剤の製造方法。該方法は、（ａ）グリコピロニウム塩を固着防止剤と共に微粉化し、そして（ｂ）担体粒子を混合して乾燥粉末製剤を形成する工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコピロニウム塩の吸入用乾燥粉末製剤の製造方法であって、（ａ）グリコピロニウム塩を固着防止剤と共に微粉化し、そして（ｂ）担体粒子を混合して乾燥粉末製剤を形成する工程を含む方法。
【請求項２】
グリコピロニウム塩と固着防止剤を混合した後、共微粉化する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
固着防止剤がステアリン酸金属塩、結晶糖またはそれらの混合物である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
固着防止剤がステアリン酸金属塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステアリン酸金属塩がステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
グリコピロニウム塩を、１〜２０質量％のステアリン酸金属塩と微粉化する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
グリコピロニウム塩を、２〜１０質量％のステアリン酸金属塩と微粉化する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
担体粒子を微粉化したグリコピロニウム塩および固着防止剤と、質量比２０００：１〜５：１で混合する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
担体粒子を微粉化したグリコピロニウム塩および固着防止剤と、質量比２００：１〜２０：１で混合する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
担体粒子が結晶糖である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
グリコピロニウム塩が臭化グリコピロニウム、塩化グリコピロニウムまたはヨウ化グリコピロニウムである、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
グリコピロニウム塩が臭化グリコピロニウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
グリコピロニウム塩と固着防止剤を、１種、２種、３種またはそれ以上のさらなる有効成分と共に微粉化する、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
得られた生成物を、既に微粉化した１種以上のさらなる有効成分と混合する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
さらなる有効成分、またはその各々が、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤および鎮咳剤から選択される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
さらなる有効成分、またはその各々が、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン性受容体拮抗剤、ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤またはカルシウムチャネルブロッカーから成る群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
さらなる有効成分、またはその各々が、サルメテロール、インダカテロールおよびモメタゾンから成る群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物および医薬としてのそれらの使用、またはより具体的には、グリコピロニウム塩の乾燥粉末を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化グリコピロニウム、すなわちグリコピロレートとしても知られている３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−ピロリジニウムブロマイドはムスカリン性受容体拮抗剤であって、現在、麻酔中の分泌抑制のために注射によって、および／または胃潰瘍を処置するために経口的に投与されている。これは下記化学構造
【化１】
2009541393.tif 000002
を有し、そして米国特許ＵＳ  ２９５６０６２に記載の方法を用いて製造することができる。
【０００３】
Schroeckenstein et al J. Allergy Clin. Immunol. 1998; 82(1): 115-119は、定量１回投与によって１２時間まで気管支拡張作用を発揮する、喘息を処置するためのエアロゾル製剤におけるグリコピロレートの使用を開示している。
【０００４】
抗ムスカリン活性を有する４級アンモニウム化合物は貯蔵中に凝集する傾向があることが知られている。例えば、Ticehurst et al, International Journal of Pharmaceutics 193 (2000) pages 247-259によると、微粉化した臭化水素レバトペート（revatopate）においてこれが観察されている。この問題は、薬剤物質の物理的安定性および化学的安定性、ならびに製剤中でのそのパフォーマンスに影響を及ぼす。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ  ２００１／７６５７５は、制御放出製剤で肺に送達するための乾燥粉末としてグリコピロレートが製剤可能であることを開示している。例として、微粉化したグリコピロレートを、ステアリン酸マグネシウムと質量比７５：２５で混合して、そして当該混合物をボールミル粉砕し、そして乾燥させて乾燥粉末を得ている。
【０００６】
国際特許出願ＷＯ  ２００５／２５５３６は、肺吸入用医薬組成物に使用するための複合活性粒子を製造する方法であって、活性粒子をある添加物質とジェットミル粉砕して微粒子フラクションおよび微粒子量を向上させることを含む方法を開示している。
【発明の概要】
【０００７】
本発明において驚くべきことに、グリコピロニウム塩を固着防止剤（anti-adherent agent）と共に微粉化し、そして担体粒子と混合することが、得られた薬剤物質の凝集傾向を減少し、そしてしたがって得られた薬剤物質の安定性を改善するため、有利であることを見出した。
【０００８】
したがって、より広い意味において本発明は、グリコピロニウム塩の吸入用乾燥粉末製剤の製造方法であって、（ａ）グリコピロニウム塩を固着防止剤と共に微粉化し、そして（ｂ）担体粒子を混合して乾燥粉末製剤を形成する工程を含む方法を提供する。
【０００９】
このようにしてグリコピロニウム塩を処理することによって、得られた薬剤物質の凝集傾向（これは、とりわけ湿潤条件で貯蔵するかまたは水分に触れたとき、微粉化した４級アンモニウム化合物の一般的に知られた性質である）を減少させる。
【００１０】
好ましくはグリコピロニウム塩はグリコピロレートである。
【００１１】
好ましくは、グリコピロニウム塩および固着防止剤を予め混合して、共に微粉化する前に均一な混合物を得る。
【００１２】
好ましくは、固着防止剤は１種以上のステアリン酸金属塩、１種以上の糖結晶、またはそれらの混合物である。とりわけ好ましいステアリン酸金属塩には、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムが含まれる。とりわけ好ましい結晶糖には、ラクトース、よりとりわけラクトース１水和物または無水ラクトースが含まれる。
【００１３】
固着防止剤がステアリン酸金属塩であるとき、好適にはグリコピロニウム塩を１〜２０質量％の固着防止剤と、より好ましくは２〜１０質量％の固着防止剤と、最も好ましくは３〜５質量％の固着防止剤と、微粉化する。
【００１４】
固着防止剤が結晶糖であるとき、結晶糖をグリコピロニウム塩と、好適には質量比０．５：１〜１０：１、より好ましくは質量比１：１〜５：１、最も好ましくは質量比２：１〜３：１で微粉化する。
好ましくは担体粒子を、微粉化したグリコピロニウム塩および固着防止剤と質量比２０００：１〜５：１、とりわけ質量比２００：１〜２０：１で混合する。担体粒子は好ましくは、結晶糖、例えばラクトース１水和物または無水ラクトースである。
【００１５】
グリコピロニウム塩および固着防止剤を、所望により、１種、２種、３種またはそれ以上のさらなる有効成分と共に微粉化する。あるいは、グリコピロニウム塩と固着防止剤および１種以上のさらなる有効成分を微粉化し、得られた生成物を既に微粉化した１種以上のさらなる有効成分と混合する。何れの場合においても、さらなる有効成分、またはその各々は好適には、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤および鎮咳剤から選択される。
【００１６】
本明細書において用いる用語は下記意味を有する：
「グリコピロニウム塩」は、本明細書において使用するとき、グリコピロニウムのあらゆる塩形または対イオン、例えば臭化グリコピロニウム（グリコピロレート）、塩化グリコピロニウム、またはヨウ化グリコピロニウム、ならびにいずれかおよび全ての単離された立体異性体、およびそれらの混合物または立体異性体を含むことを意図している。グリコピロニウム塩の誘導体も含まれる。好適な対イオンは、例えばフルオライド、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ニトレート、スルフェート、ホスフェート、ホルメート、アセテートトリフルオロアセテート、プロピオネート、ブチレート、ラクテート、サイトレート、タートレート、マレート、マレエート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ−クロロベンゾエート、ジフェニル−アセテートもしくはトリフェニルアセテート、ｏ−ヒドロキシ−ベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、メタンスルホネートおよびベンゼン−スルホネートを含む薬学的に許容される対イオンである。
【００１７】
「固着防止剤」は、本明細書において使用するとき、粒子間の接着を減少し、そして微粒子が吸入デバイスの内表面に結合するのを防ぐ物質、またはそのような物質の混合物を意味する。固着防止剤はまた、粉末製剤を吸入器中でより良好な流動性とする減摩剤または流動促進剤を含む。それらは通常、より良好な用量再現性およびより高い微粒子フラクションを導く。典型的な固着防止剤には、ロイシンのようなアミノ酸、レシチンのようなリン脂質、またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムのような脂肪酸誘導体が含まれる。
【００１８】
乾燥粉末製剤の「定量」（Metered dose）または「ＭＤ」は、本明細書において使用するとき、一定の吸入デバイスによって提供される一定量形態で存在する活性薬剤の総質量である。例えばＭＤは、特定の乾燥粉末吸入器についてカプセル中、または特定の乾燥粉末吸入デバイスにおいて用いるためのホイルブリスター中に存在するグリコピロニウム塩の質量であり得る。
【００１９】
「放出量」（Emitted dose）または「ＥＤ」は、本明細書において使用するとき、作動によってデバイスから放出される活性薬剤の総質量である。デバイスの内部または表面上に残留している物質は含まない。ＥＤは、用量均一サンプリング装置（ＤＵＳＡ）としばしば称される装置中でデバイスからの総放出質量を回収し、そして有効な定量的湿式化学アッセイによって、測定される。
【００２０】
「微粒子量」（Fine particle dose）または「ＦＰＤ」は、本明細書において使用するとき、作動によってデバイスから放出される、定義限界よりも小さい空気動力学的粒子サイズで存在する活性薬剤の総質量である。この限界は一般的に、明示的に限界が示されていないとき、５μｍ、例えば１μｍまたは３μｍなどである。ＦＰＤを、インパクターまたはインピンジャー、例えばツインステージ（twin stage）インピンジャー（ＴＳＩ）、マルチステージ液体（multi-stage liquid）インピンジャー（ＭＳＬＩ）、Andersen Cascade Impactor（ＡＣＩ）またはNext Generation Impactor（ＮＧＩ）を用いて測定する。各インパクターまたはインピンジャーは、各ステージについて予め決定された空気動力学的粒子サイズ収集カットオフ点を有する。有効な定量的湿式化学アッセイによって（単純なステージカットを用いるか、または段階的な堆積のより複雑な数学的内挿を用いてＦＰＤを測定する）定量した段階的な活性薬剤復元の解釈によって、ＦＰＤ値を得る。
【００２１】
「微粒子フラクション」（Fine particle fraction）または「ＦＰＦ」は、本明細書において使用するとき、通常はＥＤで割ったＦＰＤとして定義し、パーセンテージで表現する。本明細書において、ＥＤのＦＰＦはＦＰＦ（ＥＤ）と称し、そしてＦＰＦ（ＥＤ）＝（ＦＰＤ／ＥＤ）×１００％として計算する。「微粒子フラクション」はまた、ＭＤで割ったＦＰＤとして定義し、パーセンテージで表現することができる。本明細書において、ＭＤのＦＰＦはＦＰＦ（ＭＤ）と称し、そしてＦＰＦ（ＭＤ）＝（ＦＰＤ／ＭＤ）×１００％として計算する。
【００２２】
本明細書および特許請求の範囲を通じて、文脈が異なることを要求しない限り、「含む」なる用語またはその変形、例えば「含み」または「含有」は、記載の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を含むが、あらゆる他の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を除外しないことを意味すると理解される。
【００２３】
本発明は、グリコピロニウム塩の乾燥粉末製剤を製造する方法を提供する。
【００２４】
呼吸器疾患の処置における吸入用乾燥粉末製剤は、一般的に、微粉化した活性医薬成分を粗担体粒子と混合してオーダー混合物（ordered mixture）を得ることによって製剤する。担体粒子は活性医薬成分の凝集性をより低下させ、そしてその流動性を改善する。これによって粉末は、製造プロセス中、より取り扱いやすくなる。微粉化した活性粒子は、乾燥粉末吸入デバイス中で貯蔵したとき担体粒子の表面と接着する傾向があるが、呼吸気道に吸入すると担体粒子の表面から分散して微細なエアロゾルとなる。より大きな担体粒子は主として、口腔咽頭腔に堆積する。
【００２５】
ここ数年において、ステアリン酸マグネシウムのようなある化合物（これは「力制御剤」（force control agent）と呼ばれることもある）が吸入用乾燥粉末製剤に含まれている。例えば、米国特許ＵＳ  ６６４５４６６は、吸入用乾燥粉末製剤における湿気抵抗性および貯蔵安定性を改善するためのステアリン酸マグネシウムの使用を開示している。また、米国特許ＵＳ  ６５２８０９６は、吸入用乾燥粉末製剤において、取扱中および使用前に活性粒子が分離しないオーダー安定混合物を得るためのステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤の使用を開示している。該吸入用乾燥粉末製剤を、一般的に、担体粒子とステアリン酸マグネシウムを混合して予備混合物またはステアリン酸マグネシウムコーティング担体粒子の混合物を得て、そして活性粒子を混合して所望の製剤を得ることによって製造する。
【００２６】
対照的に、本発明は驚くべきことに、グリコピロニウム塩を固着防止剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはラクトース１水和物と共に微粉化し、そして担体粒子を混合することが有利であることを見出した。こうすることによって得られた微粉化したグリコピロニウム塩の凝集傾向（これは微粉化した４級アンモニウム誘導体において一般的に観察される問題である）を減少させる。本発明の方法によって、凝集が関与する用量および送達の問題を最小にする。これによって微粉化したグリコピロニウム塩の安定性も向上して、薬剤物質の取り扱いが容易となり、そして様々な貯蔵条件下（例えば、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、３０℃／７５％ＲＨ）での貯蔵安定性が顕著に向上する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、グリコピロニウム塩の吸入用乾燥粉末製剤の製造方法であって、（ａ）グリコピロニウム塩を固着防止剤と共に微粉化し、そして（ｂ）担体粒子を混合して乾燥粉末製剤を形成する工程を含む方法を提供する。
【００２８】
第１の工程（ａ）において、グリコピロニウム塩と固着防止剤を共に微粉化するか、または「共微粉化」する。これによって一般的に、機械的手段を用いて少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の得られる粒子物質が直径約７ミクロン未満である平均粒子サイズを有するように、グリコピロニウム塩および固着防止剤を粉砕する。
【００２９】
グリコピロレートは商業的に入手可能であるか、または米国特許２９５６０６２に記載の方法を用いて製造することができる。これは好ましくは結晶であり、そして極少のアモルファス部分を含む。
【００３０】
グリコピロレートは２個の立体中心を有しており、したがって米国特許明細書ＵＳ  ６３０７０６０およびＵＳ  ６，６１３，７９５に記載のとおり、異性体形態、すなわち（３Ｒ，２’Ｒ）−、（３Ｓ，２’Ｒ）−、（３Ｒ，２’Ｓ）−および（３Ｓ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロマイドとして存在する。これらの特許明細書の内容を、出典明示により本明細書の一部とする。本発明は、１種以上のこれらの異性体形態、とりわけ３Ｓ，２’Ｒ異性体、３Ｒ，２’Ｒ異性体または２Ｓ，３’Ｒ異性体の使用を包含し、したがって１種のエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、またはラセミ体、とりわけ（３Ｓ，２’Ｒ／３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロマイドを含む。
【００３１】
固着防止剤は粒子間の接着を減少し、グリコピロレートから活性化した表面を安定化して、したがって微粒子の凝集を防ぐ。これは微粉化した物質の粒度分布の一般的な安定化をもたらし、したがって担体薬剤との微細乾燥粉末混合物の安定性を改善する。さらにまた、これは取り扱いおよび貯蔵における微粉化物質の安定性を顕著に向上する。
【００３２】
好適な固着防止剤には、脂肪酸誘導体、例えばステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；結晶糖、例えば単糖類、二糖類、多糖類および糖アルコール、例えばアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、ショ糖、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトールまたはソルビトール、とりわけラクトース、とりわけラクトース１水和物もしくは無水ラクトース；アミノ酸、例えばロイシン、リン脂質、例えばレシチン；ステアリルフマル酸ナトリウム；ステアリル乳酸ナトリウム；ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、および他の天然および合成肺サーファクタント；リポソーム製剤；ラウリン酸およびその塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム；トリグリセリド、例えばDynsan 118およびCutina HR；一般的な糖エステル；または該化合物のいずれかの混合物が含まれる。
好ましくは固着防止剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラクトース１水和物、無水ラクトース、またはそれらの混合物である。固着防止剤は最も好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
【００３３】
固着防止剤は好ましくは微粒子形態である。
【００３４】
必要または有用であるとき、グリコピロニウム塩および／または固着防止剤を共微粉化する前に篩過する。
【００３５】
好ましい態様において、グリコピロニウム塩を固着防止剤（または固着防止剤の混合物）と混合して、共微粉化する前に均一な混合物を得る。
【００３６】
グリコピロニウム塩は好適には、１〜２０質量％の固着防止剤、より好ましくは２〜１０質量％の固着防止剤、最も好ましくは３〜５質量％の固着防止剤と微粉化する。
【００３７】
微粉化によってグリコピロニウム塩の粒子サイズが吸入投与に適したサイズに減少する。これらの粒子の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は、好ましくは１０ミクロン（μｍ）未満である。約１０μｍ以上の空気動力学的径を有する粒子は喉の壁面と衝突する可能性があり、一般的に肺に到達しない。約２μｍから約５μｍの範囲の空気動力学的径を有する粒子は、一般的に、呼吸細気管支に堆積するが、約０．０５μｍから約２μｍの範囲の空気動力学的径を有するより小さい粒子は肺胞中に堆積して、血流中に吸収される。
【００３８】
グリコピロニウム塩を固着防止剤、とりわけステアリン酸マグネシウムまたはラクトース１水和物と共微粉化することによって、微粉化した薬剤物質が形成する集合体／凝集体が顕著に減少する。固着防止剤の粒子がグリコピロニウム塩粒子上の層を形成し、そして例えば、とりわけ多湿条件に曝されたとき粒子の凝集傾向を減少することによって、固着防止剤の所望の効果を強化する。これはムスカリン性受容体拮抗剤を製剤するときに一般的に見られる、好適かつ安定な微粒子フラクション（ＦＰＦ）を得るという問題を克服するか、または少なくとも改善する。この問題を克服することによって、微粉化した薬剤物質の取り扱いにおける（例えば乾燥粉末混合物の製造における）安定性が改善され、微粉化した薬剤物質の貯蔵安定性が改善され、グリコピロニウム塩の貯蔵時間（保存寿命）が改善され、そして安定化された物理化学的特性（すなわち薬剤物質の粒度分布）によって肺吸入により投与する乾燥粉末製剤の投与効果が向上する。
【００３９】
微粉化装置は当該技術分野において周知であり、様々な粉砕機および製粉機、例えば圧縮タイプミル、例えばメカノフュージョン（mechanofusion）ミル、インパクトミル、例えばボールミル、ホモジナイザーおよびマイクロフルイダイザー（microfluidizer）、ならびにジェットミルを含む。好ましい態様において、結晶グリコピロニウム塩はHosokawa Alpine（登録商標）100 AFGの流動床対向型ジェットミル中でジェットミル粉砕する。他の好適なジェットミル粉砕装置は、Hosokawa Alpine（登録商標）AFG140、AFG200、AFG280およびAFG400ジェットミルを含む。
【００４０】
固着防止剤とグリコピロニウム塩の最初の混合に好適な混合装置は、低剪断ミキサー、例えばTurbula（登録商標）粉末ブレンダーおよび高剪断ミキサー、例えばMiPro（登録商標）粉末ブレンダーを含む。
【００４１】
本発明の方法の第２の工程（ｂ）において、担体粒子を共微粉化したグリコピロニウム塩および固着防止剤と混合して、乾燥粉末製剤を形成する。
【００４２】
好ましくは担体粒子を、微粉化したグリコピロニウム塩および固着防止剤と質量比２０００：１〜５：１、とりわけ質量比２００：１〜２０：１で混合する。
【００４３】
担体粒子は吸入に許容されるあらゆる薬理学的に不活性な物質または物質の組合せから成り得る。これは好適には、単糖類、二糖類、多糖類および糖アルコール、例えばアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、ショ糖、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトールまたはソルビトールを含む１種以上の結晶糖から成る。とりわけ好ましい担体はラクトース、例えばラクトース１水和物または無水ラクトースである。
【００４４】
好ましくは、実質的に（重量による）全ての担体粒子は、直径２０〜１０００μｍ、より好ましくは５０〜５００μｍ、とりわけ２０〜２５０μｍを有する。実質的に（重量による）全ての担体粒子の直径は、好適には３５５μｍ未満である。これによって良好な流動特性および連行（entrainment）特性が得られ、そして気道における活性粒子の放出が改善されて、活性粒子の下肺における堆積が上昇する。全体において、言及されている粒子の直径が粒子の空気動力学的径であると理解される。
【００４５】
必要または有用であるとき、工程（ｂ）で得た乾燥粉末を最終微粉化に供して、乾燥粉末を所望の物理的特性に合致させる。
【００４６】
本発明の他の局面において、グリコピロニウム塩および固着防止剤を少なくとも１種の（好ましくは１種、２種または３種の）さらなる有効成分と共に微粉化して、固定用量の組合せ剤を得る。該さらなる有効成分、またはその各々は好ましくは、吸入による投与に適した、例えば呼吸器疾患の処置のための抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤および鎮咳剤から選択される。該さらなる有効成分、またはその各々は最も好ましくは、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン性受容体拮抗剤、ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ２ａアゴニストまたはカルシウムブロッカーから成る群から選択される。
【００４７】
好適なβ２−アドレナリン受容体アゴニストには、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、インダカテロール、プロカテロール、およびとりわけフォルモテロール、カルモテロール、ＴＡ−２００５、ＧＳＫ１５９７９７およびその薬学的に許容される塩、ならびにＥＰ  １４４０９６６、ＥＰ  １４６００６４、ＥＰ  １４７７１６７、ＪＰ  ０５０２５０４５、ＵＳ  ２００２／００５５６５１、ＵＳ  ２００４／０２４２６２２、ＵＳ  ２００４／０２２９９０４、ＵＳ  ２００５／０１３３４１７、ＵＳ  ２００５／５１５９４４８、ＷＯ  ９３／１８００７、ＷＯ  ９９／６４０３５、ＷＯ  ００／７５１１４、ＷＯ  ０１／４２１９３、ＷＯ  ０１／８３４６２、ＷＯ  ０２／６６４２２、ＷＯ  ０２／  ７０４９０、ＷＯ  ０２／７６９３３、ＷＯ  ０３／２４４３９、ＷＯ  ０３／４２１６０、ＷＯ  ０３／４２１６４、ＷＯ  ０３／７２５３９、ＷＯ  ０３／９１２０４、ＷＯ  ０３／９９７６４、ＷＯ  ０４／１６５７８、ＷＯ  ０４／１６６０１、ＷＯ  ０４／２２５４７、ＷＯ  ０４／３２９２１、ＷＯ  ０４／３３４１２、ＷＯ  ０４／３７７６８、ＷＯ  ０４／３７７７３、ＷＯ  ０４／３７８０７、ＷＯ  ０４／３９７６２、ＷＯ  ０４／３９７６６、ＷＯ  ０４／４５６１８    ＷＯ  ０４／４６０８３、ＷＯ  ０４／８０９６４、ＷＯ  ０４／０８７１４２、ＷＯ  ０４／０８９８９２、ＷＯ  ０４／１０８６７５、ＷＯ  ０４／１０８６７６、ＷＯ  ０５／０３３１２１、ＷＯ  ０５／０４０１０３、ＷＯ  ０５／０４４７８７、ＷＯ  ０５／０５８８６７、ＷＯ  ０５／０６５６５０、ＷＯ  ０５／０６６１４０、ＷＯ  ０５／０７９０８、ＷＯ  ０５／７４９２４、ＷＯ  ０５／７７３６１、ＷＯ  ０５／９０２８８、ＷＯ  ０５／９２８６０、ＷＯ  ０５／９２８８７、ＷＯ  ０５／９０２８７、ＷＯ  ０５／９５３２８、ＷＯ  ０５／１０２３５０、ＷＯ  ０６／５６４７１、ＷＯ  ０６／７４８９７およびＷＯ  ０６／０８１７３の化合物が含まれる。
【００４８】
好適な気管支拡張剤には、抗コリン作動性またはムスカリン性受容体拮抗剤、とりわけイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩、ＣＨＦ  ４２２６（Chiesi）およびＳＶＴ−４０７７６、ならびにＥＰ  ４２４０２１、ＵＳ  ３７１４３５７、ＵＳ  ５１７１７４４、ＵＳ  ２００５／１７１１４７、ＵＳ  ２００５／１８２０９１、ＷＯ  ０１／０４１１８、ＷＯ  ０２／００６５２、ＷＯ  ０２／５１８４１、ＷＯ  ０２／５３５６４、ＷＯ  ０３／００８４０、ＷＯ  ０３／３３４９５、ＷＯ  ０３／５３９６６、ＷＯ  ０３／８７０９４、ＷＯ  ０４／０１８４２２、ＷＯ  ０４／０５２８５、  ＷＯ  ０５／０７７３６１およびＷＯ  ０６／４８２２５に記載のものが含まれる。
【００４９】
好適なデュアル抗炎症性気管支拡張剤には、デュアルβ２−アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳ  ２００４／０１６７１６７、ＵＳ  ２００４／０２４２６２２、ＵＳ  ２００５／１８２０９２、ＵＳ  ２００５／２５６１１４、ＵＳ  ２００６／３５９３３、ＷＯ  ０４／７４２４６、ＷＯ  ０４／７４８１２、ＷＯ  ０４／８９８９２およびＷＯ  ０６／２３４７５に記載のものが含まれる。
【００５０】
好適なステロイドには、グルココルチコイドステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾン、フルチカゾン、シクレソニドもしくはモメタゾン、またはＷＯ  ０２／８８１６７、ＷＯ  ０２／１２２６６、ＷＯ  ０２／１００８７９もしくはＷＯ  ０２／００６７９に記載のもの、とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの、および非ステロイド性ステロイドアゴニスト、例えばＷＯ  ００／００５３１、ＷＯ  ０２／１０１４３、ＷＯ  ０３／０８２２８０、ＷＯ  ０３／０８２７８７、ＷＯ  ０３／１０４１９５およびＷＯ  ０４／００５２２９に記載のものが含まれる。
【００５１】
好適なＰＤＥ４阻害剤には、シロミラスト（Ariflo（登録商標） GlaxoSmithKline）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（Tanabe）、ＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）およびＧＲＣ  ３８８６（Oglemilast, Glenmark）、ならびにＷＯ  ９２／１９５９４、ＷＯ  ９３／１９７４９、ＷＯ  ９３／１９７５０、ＷＯ  ９３／１９７５１、ＷＯ  ９８／１８７９６、ＷＯ  ９９／１６７６６、ＷＯ  ０１／１３９５３、ＷＯ  ０３／３９５４４、ＷＯ  ０３／１０４２０４、ＷＯ  ０３／１０４２０５、ＷＯ  ０４／０００８１４、ＷＯ  ０４／０００８３９およびＷＯ  ０４／００５２５８、ＷＯ  ０４／０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１８４３１、ＷＯ  ０４／０１８４４９、ＷＯ  ０４／０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１９９４４、ＷＯ  ０４／０１９９４５、ＷＯ  ０４／０４５６０７、ＷＯ  ０４／０３７８０５、ＷＯ  ０４／０６３１９７、ＷＯ  ０４／１０３９９８、ＷＯ  ０４／１１１０４４、ＷＯ  ０５／０１２２５２、ＷＯ  ０５／０１２２５３、ＷＯ  ０５／０１３９９５、ＷＯ  ０５／０３０２１２、ＷＯ  ０５／０３０７２５、ＷＯ  ０５／０８７７４４、ＷＯ  ０５／０８７７４５、ＷＯ  ０５／０８７７４９およびＷＯ  ０５／０９０３４５に記載のものが含まれる。
【００５２】
好適なＡ２ａアゴニストには、ＥＰ  ４０９５９５Ａ２、ＥＰ  １０５２２６４、ＥＰ  １２４１１７６、ＷＯ  ９４／１７０９０、ＷＯ  ９６／０２５４３、ＷＯ  ９６／０２５５３、ＷＯ  ９８／２８３１９、ＷＯ  ９９／２４４４９、ＷＯ  ９９／２４４５０、ＷＯ  ９９／２４４５１、ＷＯ  ９９／３８８７７、ＷＯ  ９９／４１２６７、ＷＯ  ９９／６７２６３、ＷＯ  ９９／６７２６４、ＷＯ  ９９／６７２６５、ＷＯ  ９９／６７２６６、  ＷＯ  ００／２３４５７、ＷＯ  ００／７７０１８、ＷＯ  ００／７８７７４、  ＷＯ  ０１／２３３９９、ＷＯ  ０１／２７１３０、ＷＯ  ０１／２７１３１、ＷＯ  ０１／６０８３５、ＷＯ  ０１／９４３６８、  ＷＯ  ０２／００６７６、ＷＯ  ０２／２２６３０、ＷＯ  ０２／９６４６２、ＷＯ  ０３／０８６４０８、ＷＯ  ０４／０３９７６２、ＷＯ  ０４／０３９７６６、ＷＯ  ０４／０４５６１８およびＷＯ  ０４／０４６０８３に記載のものが含まれる。
好適なカルシウムチャネルブロッカーには、ジルチアゼム、ベラパミル、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピンおよびニソルジピンが含まれる。
【００５３】
好ましい態様において、該さらなる有効成分、またはその各々は、サルメテロール、インダカテロールまたはモメタゾンである。
【００５４】
好ましい３成分混合物は臭化グリコピロニウム、サルメテロールおよびモメタゾン；臭化グリコピロニウム、インダカテロールおよびモメタゾン；臭化グリコピロニウム、サルメテロールおよびシクレソニド；臭化グリコピロニウム、インダカテロールおよびシクレソニド；臭化グリコピロニウム、サルメテロールおよび３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカ−ヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルエステル；または臭化グリコピロニウム、インダカテロールおよび３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカ−ヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルエステルを含む。
【００５５】
本発明の乾燥粉末は単位用量として、１回用量または複数用量デバイスであり得る乾燥粉末吸入デバイスに用いるための、例えばゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のカプセル中、または（例えばアルミニウムもしくはプラスチックの）ブリスター中に含まれていてもよい。好ましくはカプセルまたは予め計量された単位の総重量は２ｍｇから５０ｍｇである。あるいは、乾燥粉末は送達、例えば作動あたり乾燥粉末３−２５ｍｇに適応する複数用量乾燥粉末吸入（ＭＤＤＰＩ）デバイス中のリザーバーに含まれていてもよい。カプセル化形態の乾燥粉末の送達に好適なデバイスは、ＵＳ  ３，９９１，７６１（ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（商標）デバイスを含む）またはＷＯ  ０５／１１３０４２に記載されているが、好適なＭＤＤＰＩデバイスはＷＯ  ９７／２０５８９（ＣＥＲＴＩＨＡＬＥＲ（商標）デバイスを含む）、ＷＯ  ９７／３０７４３（ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（商標）デバイスを含む）およびＷＯ  ０５／３７３５３（ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ（商標）デバイスを含む）に記載のものを含む。
【００５６】
本発明を下記実施例によって説明する。
【実施例】
【００５７】
実施例
実施例１
ステアリン酸マグネシウム３７ｇを結晶性臭化グリコピロニウム１ｋｇと、Turbula（登録商標）ブレンダー中で５時間混合する。得られた混合物をHosokawa Alpine（登録商標）100 AFG流動床対向型ジェットミルを用いて、分級器速度、１３０００ｒｐｍ；ミル粉砕ガス圧、３．５ｂａｒで微粉化する。当該ミルは直径１．９ｍｍのノズル３本を備えている。
【００５８】
得られた混合物は粒子サイズ中央値約３ミクロン（×９０＝７ミクロン、×５０＝３ミクロン、×１０＝１ミクロン）を有する。ステアリン酸マグネシウムは薬剤物質表面に十分分散している。
【００５９】
ラクトース担体粒子（最終組成物の９９．７％ｗ／ｗ）を混合して、吸入用乾燥粉末を得る。
【００６０】
実施例２
薬剤物質１：  ステアリン酸マグネシウム５０ｇを結晶性臭化グリコピロニウム１ｋｇと、Turbula（登録商標）ブレンダー中で５時間混合する。得られた混合物をHosokawa Alpine（登録商標）100 AFG流動床対向型ジェットミル（直径１．９ｍｍのノズル３本を備えている）を用いて、分級器速度、１３０００ｒｐｍ；ミル粉砕ガス圧、３．５ｂａｒで微粉化して、平均粒子サイズ５ミクロン未満を有する粒子を得る。
【００６１】
薬剤物質２：  結晶性臭化グリコピロニウム１ｋｇをHosokawa Alpine（登録商標）100 AFG流動床対向型ジェットミル（直径１．９ｍｍのノズル３本を備えている）を用いて、分級器速度、１３０００ｒｐｍ；ミル粉砕ガス圧、３．５ｂａｒで微粉化して、平均粒子サイズ５ミクロン未満を有する粒子を得る。
【００６２】
これらの薬剤物質を用いて、下記製剤を製造する：
製剤１：  ラクトース担体粒子（最終組成物の９９％ｗ／ｗ）を薬剤物質２と混合して、吸入用乾燥粉末を得る。
製剤２：  ラクトース担体粒子（最終組成物の９８．８％ｗ／ｗ）およびステアリン酸マグネシウム（０．１５％）を薬剤物質２と混合して、吸入用乾燥粉末を得る。
製剤３：  ラクトース担体粒子（最終組成物の９８．８％ｗ／ｗ）およびステアリン酸マグネシウム（０．１５％）を薬剤物質１と混合して、吸入用乾燥粉末を得る。
【００６３】
得られた粉末を２５ｍｇのアリコートで、サイズ３のヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに充填する。得られたカプセルを、製造直後または下記表３に概説するとおり異なる条件下で貯蔵した後、空気動力学的粒度分布（微粒子フラクション）について試験する。
【００６４】
各カプセル中の粉末の微粒子フラクション（ＦＰＦ）および放出量（ＥＤ）を、Next Generation Impactor（ＮＧＩ）粒子分級カスケードインパクターを用いて、流速８５Ｌ／分で測定する。様々なサンプルの放出量に対する微粒子フラクションＦＰＦ（ＥＤ）を下記表１に示す。開始時から比較したＦＰＦ（ＥＤ）の相対的変化も当該表に示す。
【表１】
2009541393.tif 000003
【００６５】
これらのデータは、臭化グリコピロニウムと固着防止剤を共微粉化することによって、貯蔵期間にわたってＦＰＦのより低い顕著な減少によって示されるとおり、得られた薬剤物質の安定性が改善される。固着防止剤との共微粉化によって、固着防止剤を含まない混合物およびステアリン酸マグネシウムを混合中に加えた混合物と比較して、貯蔵中のＦＰＦが安定化される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月9日(2009.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコピロニウム塩の吸入用乾燥粉末製剤の製造方法であって、（ａ）グリコピロニウム塩を固着防止剤と共に微粉化し、そして（ｂ）担体粒子を混合して乾燥粉末製剤を形成する工程を含む方法。
【請求項２】
グリコピロニウム塩と固着防止剤を混合した後、共微粉化する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
固着防止剤がステアリン酸金属塩、結晶糖またはそれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
固着防止剤がステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
固着防止剤がアミノ酸、リン脂質または脂肪酸誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
固着防止剤がレシチンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
担体粒子が結晶糖である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
グリコピロニウム塩が臭化グリコピロニウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
グリコピロニウム塩と固着防止剤を、１種、２種、３種またはそれ以上のさらなる有効成分と共に微粉化する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
さらなる有効成分、またはその各々が、サルメテロール、インダカテロールおよびモメタゾンから成る群から選択される、請求項９に記載の方法。
【国際調査報告】
2009541393.tif 000004
2009541393.tif 000005