(57)【要約】  本発明は、構造式Ｉを有する新規な化合物及びその薬学的に許容される塩、組成物並びに使用方法に関する。これらの新規な化合物は、認識機能障害、アルツハイマー病、神経変性及び認知症の治療又は予防を提供する。    【化１】2009541311.tif 000180
2009541311.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009541311.tif 000179
の遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ1は、水素、ニトロ、シアノ、−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロ環及び−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロ環又は−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロ環は、場合により、１、２又は３個のＲ7で置換され；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6、Ｃ2-4アルケニルＲ6、Ｃ2-4アルキニルＲ6、Ｃ5-7シクロアルケニルＲ6、ニトロ又はシアノであり、そして、ｎ＞１の場合、Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）の各々は、他とは独立しており；
Ｒ3は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール及びＣ1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ1-6アルキルヘテロ環は、場合により、１、２又は３個のＡで置換され；
−Ｑ−は、直接結合、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｃ3-6シクロアルキル）−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）−、  −ＮＨＳＯ2−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）ＳＯ2−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）ＣＯ−、−Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）ＣＯ−又は−Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）ＳＯ2−であり；
Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロ又はニトロから選択され；又はＲ4及びＲ5は一緒になって、オキソ、Ｃ3-6シクロアルキル又はヘテロ環を形成し；
Ｒ6は、メチル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、  該メチル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ場合により、１〜４個のＲ7で置換され、ここで、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも場合により、４、５、６又は７員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して二環系を形成してもよく、ここで、該二環系は、場合により、１〜４個のＡで置換され；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ＯＣ2-6アルキルＯＲ8、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＯＲ9、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＯＲ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｏ（ＣＯ）Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＳＲ8、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）Ｒ9、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＳＯ2Ｒ8、ＳＯ3Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＯＣ2-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環又はＯＣ2-6アルキルヘテロ環は、いずれも場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換され、そして、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも場合により、４、５、６又は７員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して二環系を形成してもよく、ここで、該二環系は、場合により、１〜４個のＡで置換され；但し、該二環系は、インダン、ベンゾ［１、３］ジオキソール又は２、３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ジオキシン環系ではなく；
Ｒ14は、ハロゲン、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＯＲ8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＯＲ9、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＯＲ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｏ（ＣＯ）Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＳＲ8、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）Ｒ9、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＳＯ2Ｒ8、ＳＯ3Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＯＣ2-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環又はＯＣ2-6アルキルヘテロ環は、いずれも場合により、１〜４個のＡで置換され；
Ｒ8及びＲ9は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＣ1−6アルキルＮＲ10Ｒ11から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合により、１〜４個のＡで置換され；又は、
Ｒ8及びＲ9は、一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよく；ここで、２個のＲ8基が構造中に存在する場合はいつでも、それらは、場合により一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５又は６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ10及びＲ11は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール  又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合により、Ａで置換され；又は、
Ｒ10及びＲ11は、一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよく；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ12、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルヘテロ環、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ2-6アルキルＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12（ＣＯ）Ｒ13、Ｏ（ＣＯ）Ｃ1-6アルキル、（ＣＯ）ＯＣ1-6アルキル、ＣＯＲ12、（ＳＯ2）ＮＲ12Ｒ13、ＮＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯＲ12、（ＣＯ）Ｃ1-6アルキルＮＲ12Ｒ13、（ＳＯ2）Ｃ1-6アルキルＮＲ12Ｒ13、ＯＳＯ2Ｒ12及びＳＯ3Ｒ12から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環又はＣ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキルは、場合により、ハロ、ＯＳＯ2Ｒ12、ＳＯ3Ｒ12、ニトロ、シアノ、ＯＲ12、Ｃ1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシで置換され；
Ｒ12及びＲ13は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環は、場合により、１、２又は３個のヒドロキシ、シアノ、ハロ又はＣ1-3アルキルオキシで置換され；又は、
Ｒ12及びＲ13は、一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、場合によりヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルオキシ、シアノ又はハロで置換されたヘテロ環を形成してもよく；
但し、以下の化合物：
３−アミノ−１−シアノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキシアミド；
３−アミノ−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−カルボニトリル；
４，４’−（３−アミノ−１Ｈ−イソインドール−１，１−ジイル）ジフェノール；
１−フェニル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１，１−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
２−［３−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェノール；
は除外される。
【請求項２】
Ｒ8及びＲ9は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＣ1-6アルキルＮＲ10Ｒ11から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合によりＡで置換され；又は、
Ｒ8及びＲ9は、一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよく；ここで、２個のＲ8基が構造中に存在する場合はいつも、それらは、場合により一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５又は６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよい；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下：
３−メチル−３−フェニルイソインドリン−１−イミン；
３’−（３−メチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル；
３−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−３−メチルイソインドリン−１−イミン；
３−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−３−メチルイソインドリン−１−イミン；及び
３−メチル−３−（３−ピリジン−３−イルフェニル）イソインドリン−１−イミン；の化合物が除外される、請求項１又は２に記載の遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1は、−Ｑ−アリール及び−Ｑ−ヘテロアリールから選択され、ここで、該−Ｑ−アリール又は−Ｑ−ヘテロアリールは、場合により、１、２又は３個のＲ7で置換され；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6であり、そして、ｎ＞１の場合、Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）の各々は、他とは独立しており；
Ｒ3は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ1-6アルキルヘテロ環は、場合により、１、２又は３個のＡで置換され；
−Ｑ−は、直接結合であり；
Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロ又はニトロから選択され；又はＲ4及びＲ5は、一緒になって、オキソ、Ｃ3-6シクロアルキル又はヘテロ環を形成し；
Ｒ6は、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、それぞれ場合により、１〜４個のＲ7で置換され、そして、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも場合により、４、５、６又は７員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して、二環系を形成してもよく；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ヒドロキシ、ＯＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも場合により  １つ又はそれ以上のＲ14で置換されてもよく；
Ｒ14は、ハロゲン、ＯＳＯ2Ｒ8及びＣ0-6アルキルＯＲ8から選択され；
Ｒ8は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル及びトリフルオロメチルから選択される；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は、−Ｑ−アリールであり、ここで、該−Ｑ−アリールは、場合により、１、２又は３個のＲ7で置換され；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6であり；
−Ｑ−は、直接結合であり；
Ｒ6は、アリールであり、ここで、該アリールは、場合により、１〜４個のＲ7で置換され；そして個々のアリール基は、場合により４、５、６又は７員環のヘテロ環基と縮合して、二環系を形成してもよく；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ヒドロキシ、ＯＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換されてもよく；
Ｒ14は、ハロゲン、ＯＳＯ2Ｒ8及びＣ0-6アルキルＯＲ8から選択され、
Ｒ8は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル及びトリフルオロメチルから選択され；
ｍは、０であり；
ｎは０である；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1は、−Ｑ−アリール及び−Ｑ−ヘテロアリールから選択され、ここで、該−Ｑ−アリール又は−Ｑ−ヘテロアリールは、場合により、１、２又は３個のＲ7で置換され；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6であり；
Ｒ3は、ハロゲンであり；
−Ｑ−は、直接結合であり；
Ｒ6は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、１〜４個のＲ7で置換され；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリールは、場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換され；
Ｒ14は、ハロゲン、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、（ＣＯ）Ｒ9及びＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ8及びＲ9は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｍは、０又は１であり；そして、
ｎは、０である；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1は、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6であり；
−Ｑ−は、直接結合であり；
Ｒ6は、アリールであり、該アリールは、場合により、１又は２個のＲ7で置換され；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリールは、場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換され；
Ｒ14は、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＣＮ及びＣ0-6アルキルＯＲ8から選択され；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキルであり；
ｍは、０であり；そして、
ｎは、０である；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1は、１又は２個のＲ7で置換された−Ｑ−アリールであり；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6であり；
−Ｑ−は、直接結合であり；
Ｒ6は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、１〜４個のＲ7で置換され；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換され；
Ｒ14は、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＣＮ及びＣ0-6アルキルＯＲ8から選択され；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合により、１個〜４個のＡで置換され；
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；
Ａは、ハロゲン及びＣ1-6アルキルから選択される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1は、１又は２個のＲ7で置換される−Ｑ−アリールであり；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6であり；
−Ｑ−は、直接結合であり；
Ｒ6は、１〜４個のＲ7で置換されるアリールであり；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、ＯＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換され；
Ｒ14は、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＣＮ及びＣ0-6アルキルＯＲ8から選択され；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合により、１〜４個のＡで置換され；
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；
Ａは、ハロゲン及びＣ1-6アルキルから選択される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1は、１又は２個のＲ7で置換された−Ｑ−アリールであり；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6であり；
−Ｑ−は、直接結合であり；
Ｒ6は、場合により、１〜４個のＲ7で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、ＯＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換され；
Ｒ14は、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＣＮ及びＣ0-6アルキルＯＲ8から選択され；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合により、１〜４個のＡで置換され；
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；
Ａは、ハロゲン及びＣ1-6アルキルから選択される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
３，３−ジフェニル−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン；
３−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル  エステル・トリフルオロ酢酸塩；
５−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−３’−メトキシ−ビフェニル−２−オール・トリフルオロ酢酸塩；
４，４’−（３−アミノ−イソインドール−１，１−ジイル）−ビス−フェノール；
４−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−ピリジン−３−イル−フェノール・トリフルオロ酢酸塩；
４−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−ピリミジン−５−イル−フェノール・トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−ブロモ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン；
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸３’−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−５−メトキシ−ビフェニル−３−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−３−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−３−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−３−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸３’−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−５−メトキシ−ビフェニル−３−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸５’−（３−アミノ−１−（２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−５−メトキシビフェニル−３−イル・トリフルオロ酢酸塩；
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（３−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（３−ブロモフェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−フェニル］−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−フェニル］−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
の化合物から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
【請求項１２】
以下：
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸３’−（３−アミノ−１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−５−メトキシ−ビフェニル−３−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸４−｛３−アミノ−１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸４−｛３−アミノ−１−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（５’−メタンスルホニルオキシ−３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
３−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−ピリジン−４−イル−３−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−ピリジン−４−イル−３−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−｛３−［３−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル｝チオフェン−２−カルボアルデヒド・１．５酢酸塩；
４−［３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］ベンゾニトリル；
１−［３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．５酢酸塩；
１−（４−メトキシフェニル）−１−［３−（５−メチル−２−フリル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．５酢酸塩；
３’−［３−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］ビフェニル−２−カルボキシアミド・０．５酢酸塩；
１−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．７５酢酸塩；
１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．２５酢酸塩；
４−［３−アミノ−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］ベンゾニトリル・０．２５酢酸塩；
１−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．２５酢酸塩；
１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．２５酢酸塩；
３−［３−（３−アミノ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボアルデヒド；
１−［３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．２５酢酸塩；
１−［３−（５−メチル−２−フリル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩；
３’−（３−アミノ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）ビフェニル−２−カルボキシアミド・０．２５酢酸塩；
４−｛３−アミノ−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝ベンゾニトリル；
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．７５酢酸塩；
１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．５酢酸塩；
１−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．７５酢酸塩；
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．５酢酸塩；
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．２５酢酸塩；
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．２５酢酸塩；
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．２５酢酸塩；
１−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．５酢酸塩；
１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．５酢酸塩；
５−［３−（３−アミノ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］ニコチノニトリル・酢酸塩；
６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−フルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−フルオロ−１−ピリジン−４−イル−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−フルオロ−１−ピリジン−４−イル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−フルオロ−１−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−フルオロ−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（３’ ，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩；
３’−（３−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−５−メトキシビフェニル−２−カルボニトリル・酢酸塩；
１−シクロプロピル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩；
３’−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−５−メトキシビフェニル−２−カルボニトリル・酢酸塩；
１−（３’ ，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・塩酸塩；
１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩；
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩；
１−イソプロピル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩；及び
１−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩；
の化合物から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
【請求項１３】
以下：
１−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２’ ，６−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
５−｛３−［３−アミノ−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル｝ニコチノニトリル；
１−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−クロロ−１−ピリジン−４−イル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．６６酢酸塩；
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−［３−アミノ−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル；
６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホン酸３−［３−アミノ−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル；
２，６−ジフルオロベンゼンスルホン酸３−［３−アミノ−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル；
トリフルオロメタンスルホン酸３−［３−アミノ−１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル；
トリフルオロメタンスルホン酸３−［３−アミノ−１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル；及び
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル；
の化合物から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
薬学的に許容される賦形剤、担体又は稀釈剤と共に、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を活性成分として含む医薬製剤。
【請求項１６】
医薬品としての、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
Ａβが関連する病変を治療又は予防するための医薬品としての、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
Ａβが関連する病変を治療又は予防するための医薬品としての、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、該Ａβが関連する病変が、ダウン症候群、βアミロイド脈管障害、脳アミロイド脈管障害、遺伝的脳出血、認識機能障害に関係した疾患、ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状、アルツハイマー病に関係した神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関係した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である上記使用。
【請求項１９】
Ａβが関連する病変を治療又は予防するための医薬品の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
Ａβが関連する病変を治療又は予防するための医薬品の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、該Ａβが関連する病変がダウン症候群、βアミロイド脈管障害、脳アミロイド脈管障害、遺伝的脳出血、認識機能障害に関係した疾患、ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状、アルツハイマー病に関係した神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関係した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である上記使用。
【請求項２１】
ＢＡＣＥを請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含むＢＡＣＥの活性を阻害する方法。
【請求項２２】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む哺乳類のＡβが関連する病変を治療又は予防する方法。
【請求項２３】
Ａβが関連する病変がダウン症候群、βアミロイド脈管障害、脳アミロイド脈管障害、遺伝的脳出血、認識機能障害に関係した疾患、ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状、アルツハイマー病に関係した神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関係した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
哺乳類がヒトである請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量及び少なくとも１種の認識増強剤、記憶増強剤又はコリン・エステラーゼ・インヒビターを患者に投与することを含む哺乳類のＡβが関連する病変を治療又は予防する方法。
【請求項２６】
Ａβが関連する病変がダウン症候群、βアミロイド脈管障害、脳アミロイド脈管障害、遺伝的脳出血、認識機能障害に関係した疾患、ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状、アルツハイマー病に関係した神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関係した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
哺乳類がヒトである請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物及びその医薬組成物に関する。更に本発明は、ダウン症候群並びに脳アミロイド脈管障害及び遺伝的脳出血などのような、しかしこれらに限定されないβアミロイド脈管障害；ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状などのような、しかしこれらに限定されない認識機能障害に関連する疾患；アルツハイマー病若しくは混合血管起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症及びパーキンソン病に関係した認知症を含む認知症などのような疾患に関連した神経変性；進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症；などのＡβが関連する病変を治療及び／又は予防するための治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
複数のグループがβ−セクレターゼ活性を有するアスパラギン酸プロテイナーゼを同定し、単離している（Hussain et al., 1999; Lin et al., 2000; Yan et al., 1999; Sinha et al., 1999 and Vassar et al., 1999）。β−セクレターゼは、またＡｓｐ２（Yan et al.、1999）、ＡＰＰのベータ部位切断酵素（ＢＡＣＥ）（Vassar et al., 1999）又はメマプシン−２（Lin et al., 2000）として文献の中で知られている。ＢＡＣＥは、ＥＳＴデータベース解析（Hussain et al., 1999）；発現クローニング（Vassar et al. 1999）；予測されたC.elegans（シノラブディス・エレガンス）タンパク質の公共データベースからの人間相同体の同定（Yan et al., 1999）、そして最後にヒト脳由来のタンパク質を精製するためのインヒビターの利用（Sinha et al., 1999）など、多数の実験的なアプローチを用いて同定された。従って、５つのグループは、３つの異なる実験的アプローチを採用して結果的に同一の酵素を同定するに至り、ＢＡＣＥはβ−セクレターゼであるという確固たる主張を築いた。
【０００３】
ＢＡＣＥは、Ｎ末端触媒ドメイン、膜貫通ドメイン及び小細胞質ドメインから成る成熟酵素である、ペプシン類似のアスパラギン酸プロテイナーゼであることが分かった。ＢＡＣＥは、ｐＨ４．０〜５．０（Vassar et al., 1999）に至適活性を有し、ペプスタチンのような標準的なペプシンインヒビターによって弱く阻害される。膜貫通触媒ドメイン及び細胞質ドメインを差し引いた触媒ドメインは、基質のペプチドに対して活性を有することが示されている（Lin et al., 2000)。ＢＡＣＥは、部分的に活性なプロ酵素として合成され、脳組織に多量に発現される１型膜結合タンパク質である。それは、主要なβ−セクレターゼ活性を代表すると考えられ、アミロイド−β−タンパク質（Ａβ）産生の律速段階であると見なされている。それは、従って、アルツハイマー病の病理学において、そしてアルツハイマー病を治療する薬剤の開発において、特別の興味が持たれる。
【０００４】
Ａβ、即ちアミロイド−β−タンパク質は、アルツハイマー病に特徴的な脳内プラークの主要な構成成分である（De Strooper et al., 1999）。Ａβは、ＡＰＰ、即ちアミロイド前駆タンパク質、と呼ばれるクラスＩ膜貫通型タンパク質の特異的な切断によって形成される３９〜４２残基のペプチドである。Ａβ−セクレターゼ活性は、このタンパク質をＭｅｔ６７１残基とＡｓｐ６７２残基（ＡＰＰのイソ型７７０アミノ酸の附番）の間を切断し、ＡβのＮ−末端を形成する。ペプチドの第２の切断は、γ−セクレターゼに関係しており、ＡβのＣ−末端を形成する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界的に２,０００万人を超す人間を苦しめていると推定され、認知症の最も一般的な形態であると考えられている。アルツハイマー病は、凝集したタンパク質分解産物の塊状沈着−アミロイドプラーク及び神経原線維の絡みが脳に堆積する進行性の認知症である。アミロイドプラークは、アルツハイマー病の患者にみられる精神的衰退に関与すると考えられている。
【０００６】
アルツハイマー病発症の可能性は年齢と共に高まり、そして先進国の高齢人口は増加しているので、この疾患は益々大きな問題となる。これに加えて、アルツハイマー病には家族性の関連があり、従って、Swedish変異として知られているＡＰＰの二重突然変異(その変異したＡＰＰは、ＢＡＣＥにとって著しく改善された基質を形成する)を有するどの個人も、ＡＤを発症するより大きな機会を有し、そしてまた、若年でＡＤを発症する大きな機会を有する (また、ＡＰＰ−Swedishを含む遺伝子組み換えげっ歯動物に関連する米国特許第６，２４５，９６４号及び同第５，８７７，３９９号を参照)。従って、これらの個人が予防的に使用することが出来る化合物の開発に対する強い要求がある。
【０００７】
ＡＰＰをコードする遺伝子は、２１番目の染色体上に認められ、それはまたダウン症において余分なコピーとして認められる染色体である。ダウン症候群患者は早い年齢でアルツハイマー病を取得する傾向があり、年齢が４０歳以上の患者の殆ど全てがアルツハイマー型病変を示す（Oyama et al., 1994）。これは、これらの患者にみられるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーによると考えられ、それは、ＡＰＰの過剰発現につながり、そしてそれ故この集団に見られるアルツハイマー病の高い有病率を起こすＡＰＰレベルの増加に導く。従って、ＢＡＣＥのインヒビターは、ダウン症候群患者におけるアルツハイマー型病変を減少させるために有用である可能性がある。
【０００８】
ＢＡＣＥ活性を低下又は阻止する薬剤は、従って脳又は他のＡβ若しくはその断片が沈着する場所におけるＡβレベル及びＡβの断片のレベルを低下させ、従って、アミロイドプラークの形成及びＡＤ又はＡβ若しくはその断片の沈着が関与する他の病気の進行を遅らせる筈である（Yankner, 1996; De Strooper and Konig, 1999）。ＢＡＣＥは、従って、ダウン症候群及び脳アミロイド脈管障害並びに遺伝的脳出血などのような、しかしこれに限定されないβアミロイド脈管障害；ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状などのような、しかしこれに限定されない認識機能障害に関連する疾患；アルツハイマー病若しくは混合血管起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症及びパーキンソン病に関係した認知症を含む認知症などのような疾患に関連した神経変性；進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症、などのＡβが関連する病変の治療及び／又は予防としての薬剤を開発するための重要な候補である。
【０００９】
それ故に、本明細書に提供される化合物のようなインヒビターによるＢＡＣＥの阻害によって、Ａβ及びその断片の沈着を抑制することは有用となる。
【００１０】
Ａβの沈着を抑制することの治療的な潜在能力は、多数のグループがセクレターゼ酵素を分離して特徴付けをし、そしてそれの可能性のあるインヒビターを同定する動機づけとなっている（例えば、国際特許公開公報第０１／２３５３３Ａ２号、欧州特許第０８５５４４４号、国際特許公開公報第００／１７３６９号、国際特許公開公報第００／５８４７９号、国際特許公開公報第００／４７６１８号、国際特許公開公報第００／７７０３０号、国際特許公開公報第０１／００６６５号、国際特許公開公報第０１／００６６３号、国際特許公開公報第０１／２９５６３号、国際特許公開公報第０２／２５２７６号、米国特許第５，９４２，４００号、米国特許第６，２４５，８８４号、米国特許第６，２２１，６６７号、米国特許第６，２１１，２３５号、国際特許公開公報第０２／０２５０５号、国際特許公開公報第０２／０２５０６号、国際特許公開公報第０２／０２５１２号、国際特許公開公報第０２／０２５１８号、国際特許公開公報第０２／０２５２０号、国際特許公開公報第０２／１４２６４号、国際特許公開公報第０５／０５８３１１号、国際特許公開公報第０５／０９７７６７号、国際特許公開公報第０６／０４１４０４号、国際特許公開公報第０６／０４１４０５号、国際特許公開公報第０６／００６５２０４号、国際特許公開公報第０６／００６５２７７号、米国特許公開第２００６２８７２９４号、国際特許公開公報第０６／１３８２６５号、米国特許公開第２００５０２８２８２６号、米国特許公開第２００５０２８２８２５号、米国特許公開第２００６０２８１７２９号、国際特許公開公報第０６／１３８２１７号、国際特許公開公報第０６／１３８２３０号、国際特許公開公報第０６／１３８２６４号、国際特許公開公報第０６／１３８２６５号、国際特許公開公報第０６／１３８２６６号、国際特許公開公報第０６／０９９３７９号、国際特許公開公報第０６／０７６２８４号、米国特許公開第２００７０００４７８６号、米国特許公開第２００７０００４７３０号、国際特許公開公報第０７／０１１８３３号、国際特許公開公報第０７／０１１８１０号、米国特許公開第２００７００９９８７５号、米国特許公開第２００７００９９８９８号、国際特許公開公報第０７／０４９５３２号を参照）。
【００１１】
本発明の化合物は、業界で知られている可能性のあるインヒビターと比較して、有益な特性、例えば、改善されたｈＥＲＧ 選択性を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書では、構造式Ｉ：
【化１】
2009541311.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、水素、ニトロ、シアノ、−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロ環及び−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロ環又は−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロ環は、場合により、１、２又は３個のＲ7で置換され；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6、Ｃ2-4アルケニルＲ6、Ｃ2-4アルキニルＲ6、Ｃ5-7シクロアルケニルＲ6、ニトロ又はシアノであり、そして、ｎ＞１の場合、Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）の各々は、他とは独立しており；
Ｒ3は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール及びＣ1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ1-6アルキルヘテロ環は、場合により、１、２又
は３個のＡで置換され；
【００１３】
−Ｑ−は、直接結合、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｃ3-6シクロアルキル）−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）ＳＯ2−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）ＣＯ−、−Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）ＣＯ−又は−Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）ＳＯ2−であり；
Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロ又はニトロから選択され；又はＲ4及びＲ5は一緒になって、オキソ、Ｃ3-6シクロアルキル又はヘテロ環を形成し；
Ｒ6は、メチル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該メチル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ場合により、１〜４個のＲ7で置換され、ここで、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも場合により、４、５、６又は７員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して二環系を形成してもよく、ここで、二環系は、場合により、１〜４個のＡで置換され；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ＯＣ2-6アルキルＯＲ8、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＯＲ9、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＯＲ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｏ（ＣＯ）Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＳＲ8、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）Ｒ9、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＳＯ2Ｒ8、ＳＯ3Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＯＣ2-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環又はＯＣ2-6アルキルヘテロ環は、いずれも場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換され、そして、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも場合により、４、５、６又は７員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して二環系を形成してもよく、ここで、二環系は、場合により、１〜４個のＡで置換され；但し、該二環系は、インダン、ベンゾ［１、３］ジオキソール又は２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ジオキシン環系ではなく；
【００１４】
Ｒ14は、ハロゲン、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＯＲ8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＯＲ9、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＯＲ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｏ（ＣＯ）Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＳＲ8、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）Ｒ9、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＳＯ2Ｒ8、ＳＯ3Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＯＣ2-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環又はＯＣ2-6アルキルヘテロ環は、いずれも場合により、１〜４個のＡで置換され；
Ｒ8及びＲ9は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＣ1−6アルキルＮＲ10Ｒ11から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合により、１〜４個のＡで置換され；又は、
Ｒ8及びＲ9は、一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよく；ここで、２個のＲ8基が構造中に存在する場合はいつでも、それらは、場合により一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５又は６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ10及びＲ11は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合により、Ａで置換され；又は、
【００１５】
Ｒ10及びＲ11は、一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよく；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ12、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルヘテロ環、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ2-6アルキルＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12（ＣＯ）Ｒ13、Ｏ（ＣＯ）Ｃ1-6アルキル、（ＣＯ）ＯＣ1-6アルキル、ＣＯＲ12、（ＳＯ2）ＮＲ12Ｒ13、ＮＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯＲ12、（ＣＯ）Ｃ1-6アルキルＮＲ12Ｒ13、（ＳＯ2）Ｃ1-6アルキルＮＲ12Ｒ13、ＯＳＯ2Ｒ12及びＳＯ3Ｒ12から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環又はＣ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキルは、場合により、ハロ、ＯＳＯ2Ｒ12、ＳＯ3Ｒ12、ニトロ、シアノ、ＯＲ12、Ｃ1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシで置換され；
Ｒ12及びＲ13は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環は、場合により、１、２又は３個のヒドロキシ、シアノ、ハロ又はＣ1-3アルキルオキシで置換され；又は、
Ｒ12及びＲ13は、一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、場合によりヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルオキシ、シアノ又はハロで置換されたヘテロ環を形成してもよい］
の新規な遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様において、式Ｉ：
【化２】
2009541311.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、水素、ニトロ、シアノ、−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロ環及び−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロ環又は−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロ環は、場合により、１、２又は３個のＲ7で置換され；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6、Ｃ2-4アルケニルＲ6、Ｃ2-4アルキニルＲ6、Ｃ5-7シクロアルケニルＲ6、ニトロ又はシアノであり、そして、ｎ＞１の場合、Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）の各々は、他とは独立しており；
Ｒ3は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール及びＣ1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ1-6アルキルヘテロ環は、場合により、１、２又は３個のＡで置換され；
【００１７】
−Ｑ−は、直接結合、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｃ3-6シクロアルキル）−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）ＳＯ2−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）ＣＯ−、−Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）ＣＯ−又は−Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）ＳＯ2−であり；
Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロ又はニトロから選択され；又はＲ4及びＲ5は、一緒になり、オキソ、Ｃ3-6シクロアルキル又はヘテロ環を形成し；
Ｒ6は、メチル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該メチル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ場合により、１〜４個のＲ7で置換され、そして、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも場合により、４、５、６又は７員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環と縮合して、二環系を形成してもよく、該二環系は、場合により、１〜４個のＡで置換され；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ＯＣ2-6アルキルＯＲ8、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＯＲ9、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＯＲ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｏ（ＣＯ）Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＳＲ8、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）Ｒ9、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＳＯ2Ｒ8、ＳＯ3Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＯＣ2-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環又はＯＣ2-6アルキルヘテロ環は、いずれも、場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換され、そして個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも、場合により、４、５、６又は７員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して、二環系を形成してもよく、該二環系は、場合により、１〜４個のＡで置換され；但し、該二環系は、インダン、ベンゾ［１，３］ジオキソール又は２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ジオキシン環系ではなく；
【００１８】
Ｒ14は、ハロゲン、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＯＲ8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＯＲ9、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＯＲ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｏ（ＣＯ）Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＳＲ8、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）Ｒ9、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＳＯ2Ｒ8、ＳＯ3Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＯＣ2-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環又はＯＣ2-6アルキルヘテロ環は、いずれも、場合により、１〜４個のＡで置換され；
Ｒ8及びＲ9は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＣ1-6アルキルＮＲ10Ｒ11から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合により、１〜４個のＡで置換され；又は、
Ｒ8及びＲ9は、一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、場合により、Ａで置換されたヘテロ環を形成してもよく；ここで、２個のＲ8基が構造中に存在する場合はいつも、それらは、場合により、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５又は６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよく；
【００１９】
Ｒ10及びＲ11は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合により、Ａで置換され；又は、
Ｒ10及びＲ11は、一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよく；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ12、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルヘテロ環、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ2-6アルキルＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12（ＣＯ）Ｒ13、Ｏ（ＣＯ）Ｃ1-6アルキル、（ＣＯ）ＯＣ1-6アルキル、ＣＯＲ12、（ＳＯ2）ＮＲ12Ｒ13、ＮＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯＲ12、（ＣＯ）Ｃ1-6アルキルＮＲ12Ｒ13、（ＳＯ2）Ｃ1-6アルキルＮＲ12Ｒ13、ＯＳＯ2Ｒ12及びＳＯ3Ｒ12から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環又はＣ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキルは、場合により、ハロ、ＯＳＯ2Ｒ12、ＳＯ3Ｒ12、ニトロ、シアノ、ＯＲ12、Ｃ1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシで置換され；
Ｒ12及びＲ13は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環は、場合により、１、２又は３個のヒドロキシ、シアノ、ハロ又はＣ1-3アルキルオキシで置換され；又は、
Ｒ12及びＲ13は、一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、場合により、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルオキシ、シアノ又はハロで置換されたヘテロ環を形成してもよく；
【００２０】
但し、以下の化合物：
３−アミノ−１−シアノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキシアミド；
３−アミノ−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−カルボニトリル；
４，４’−（３−アミノ−１Ｈ−イソインドール−１，１−ジイル）ジフェノール；
１−フェニル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１，１−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
２−［３−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェノール；
は除外される］
の遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様において、式Ｉ：
【化３】
2009541311.tif 000005
［式中、
Ｒ1は、水素、ニトロ、シアノ、−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロ環及び−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該−Ｑ−Ｃ1-6アルキル、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｑ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｑ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｑ−Ｃ5-7シクロアルケニル、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−ヘテロアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロアリール、−Ｑ−ヘテロ環又は−Ｑ−Ｃ1-6アルキルヘテロ環は、場合により、１、２又は３個のＲ7で置換され；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6、Ｃ2-4アルケニルＲ6、Ｃ2-4アルキニルＲ6、Ｃ5-7シクロアルケニルＲ6、ニトロ又はシアノであり、そして、ｎ＞１の場合、Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）の各々は、他とは独立しており；
Ｒ3は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール及びＣ1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ1-6アルキルヘテロ環は、場合により、１、２又は３個のＡで置換され；
【００２２】
−Ｑ−は、直接結合、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｃ3-6シクロアルキル）−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）ＳＯ2−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）ＣＯ−、−Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）ＣＯ−又は−Ｎ（Ｃ3-6シクロアルキル）ＳＯ2−であり；
Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロ及びニトロから選択され；又はＲ4及びＲ5は、一緒になって、オキソ、Ｃ3-6シクロアルキル又はヘテロ環を形成し；
Ｒ6は、メチル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該メチル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリールは、場合により、１〜４個のＲ7で置換され、そしてここで、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも、場合により、４、５、６又は７員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して、二環系を形成してもよく、該二環系は、場合により、１〜４個のＡで置換され；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ＯＣ2-6アルキルＯＲ8、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＯＲ9、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＯＲ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｏ（ＣＯ）Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＳＲ8、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）Ｒ9、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＳＯ2Ｒ8、ＳＯ3Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＯＣ2-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環又はＯＣ2-6アルキルヘテロ環は、場合により、１つ又はそれ以上のＲ14で置換され、そしてここで、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも、場合により、４、５、６又は７員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して、二環系を形成してもよく、該二環系は、場合により、１〜４個のＡで置換され；但し、該二環系は、インダン、ベンゾ［１，３］ジオキソール又は２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ジオキシン環系ではなく；
【００２３】
Ｒ14は、ハロゲン、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＯＲ8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＯＣ2-6アルキルＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＯＲ9、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＣＯ）Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＯＲ9、ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｏ（ＣＯ）Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ8、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ8、ＮＲ8（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＳＲ8、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）Ｒ9、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＯＳＯ2Ｒ8、ＳＯ3Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ2）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ9、ＯＣ2-6アルキルＮＲ8（ＳＯ）Ｒ8、ＯＣ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキルＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＯＣ2-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環又はＯＣ2-6アルキルヘテロ環は、場合により、１〜４個のＡで置換され；
Ｒ8及びＲ9は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＣ1-6アルキルＮＲ10Ｒ11から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合により、１〜４個のＡで置換され；又は、
Ｒ8及びＲ9は、一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよく；ここで、２個のＲ8基が構造中に存在する場合は、いつも、それらは、場合により、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５又は６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよく；
【００２４】
Ｒ10及びＲ11は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合により、Ａで置換され；又は、
Ｒ10及びＲ11は、一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよく；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ12、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルヘテロ環、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ2-6アルキルＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12（ＣＯ）Ｒ13、Ｏ（ＣＯ）Ｃ1-6アルキル、（ＣＯ）ＯＣ1-6アルキル、ＣＯＲ12、（ＳＯ2）ＮＲ12Ｒ13、ＮＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯＲ12、（ＣＯ）Ｃ1-6アルキルＮＲ12Ｒ13、（ＳＯ2）Ｃ1-6アルキルＮＲ12Ｒ13、ＯＳＯ2Ｒ12及びＳＯ3Ｒ12から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環又はＣ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキルは、場合により、ハロ、ＯＳＯ2Ｒ12、ＳＯ3Ｒ12、ニトロ、シアノ、ＯＲ12、Ｃ1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシで置換され；
Ｒ12及びＲ13は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールオ及びヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環は、場合により、１、２又は３個のヒドロキシ、シアノ、ハロ又はＣ1-3アルキルオキシで置換され；又は、
Ｒ12及びＲ13は、一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、場合によりヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルオキシ、シアノ又はハロで置換されたヘテロ環を形成してもよく；
【００２５】
但し、以下の化合物：
３−アミノ−１−シアノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキシアミド；
３−アミノ−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−カルボニトリル；
４，４’−（３−アミノ−１Ｈ−イソインドール−１，１−ジイル）ジフェノール；
１−フェニル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１，１−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
２−［３−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェノール；
は除外され；かつ、
以下の化合物：
３−メチル−３−フェニルイソインドリン−１−イミン；
３’−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル；
３−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−３メチルイソインドリン−１−イミン；
３−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−３−メチルイソインドリン−１−イミン；及び
３−メチル−３−（３−ピリジン−３−イルフェニル）イソインドリン−１−イミン；は除外される］
の遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
【００２６】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ8及びＲ9は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロ環及びＣ1-6アルキルＮＲ10Ｒ11から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合によりＡで置換され；又は、
Ｒ8及びＲ9は、一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよく；ここで、２個のＲ8基が、構造中に存在する場合はいつも、それらは、場合により、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５又は６員環であって、場合によりＡで置換されたヘテロ環を形成してもよい；
化合物が提供される。
【００２７】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1は、−Ｑ−アリール及び−Ｑ−ヘテロアリールから選択され、ここで、該−Ｑ−アリール又は−Ｑ−ヘテロアリールは、場合により、１、２又は３個のＲ7で置換され；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6であり、ここで、ｎ＞１の場合、Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）の各々は、他とは独立しており；
Ｒ3は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ1-6アルキルヘテロ環は、場合により、１、２又
は３個のＡで置換され；
−Ｑ−は、直接結合であり；
Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロ又はニトロから選択され；又は、Ｒ4及びＲ5は、一緒になって、オキソ、Ｃ3-6シクロアルキル又はヘテロ環を形成し；
Ｒ6は、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、それぞれ、場合により１〜４個のＲ7で置換され、そして、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも、場合により、４、５、６又は７員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して、二環系を形成してもよく；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ヒドロキシ、ＯＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも、場合により１個又はそれ以上のＲ14で置換されてもよく；
Ｒ14は、ハロゲン、ＯＳＯ2Ｒ8及びＣ0-6アルキルＯＲ8から選択され；
Ｒ8は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル及びトリフルオロメチルから選択される；
遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
【００２８】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤、担体又は稀釈剤と共に、式Ｉの化合物の治療的有効量を活性成分として含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、医薬品として使用するための、本明細書に記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３０】
更に別の態様において、本発明は、Ａβが関連する病変の治療又は予防に使用するための、本明細書に記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３１】
更に別の態様において、本発明は、Ａβが関連する病変がダウン症候群、βアミロイド脈管障害、脳アミロイド脈管障害、遺伝的脳出血、認識機能障害に関係した疾患、ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状、アルツハイマー病に関係した神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関係した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である病変の治療又は予防に使用するための、本明細書に記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３２】
更に別の態様において、本発明は、Ａβが関連する病変を治療又は予防する医薬品の製造に使用するための、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００３３】
更に別の態様において、本発明は、Ａβが関連する病変がダウン症候群、βアミロイド脈管障害、脳アミロイド脈管障害、遺伝的脳出血、認識機能障害に関係した疾患、ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状、アルツハイマー病に関係した神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関係した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である病変の治療又は予防に使用する医薬品の製造に使用するための、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００３４】
更に別の態様において、本発明は、ＢＡＣＥを式Ｉの化合物と接触させることを含む、ＢＡＣＥの活性を阻害する方法を提供する。
【００３５】
更に別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、哺乳類のＡβが関連する病変を治療又は予防する方法を提供する。
【００３６】
該方法は、式Ｉの化合物の治療的有効量及び少なくとも１種の認識増強剤、記憶増強剤、抗炎症剤又はコリン・エステラーゼ・インヒビターを患者に投与することを含む、哺乳類のＡβが関連する病変を治療又は予防する方法であってもよい。
【００３７】
該方法は、式Ｉの化合物の治療的有効量を非定型抗精神病薬と併用して患者に投与することを含む、哺乳類のＡβが関連する病変を治療又は予防する方法であってもよい。
【００３８】
該方法は哺乳類に言及し、そして該哺乳類はヒトであってもよい。
【００３９】
該Ａβが関連する病変は、ダウン症候群、βアミロイド脈管障害、脳アミロイド脈管障害、遺伝的脳出血、認識機能障害に関係した疾患、ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状、アルツハイマー病に関係した神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関係した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症から選択することができる。
【００４０】
認識増強剤、記憶増強剤及びコリン・エステラーゼ・インヒビターとしては、ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（レミニール又はラザダイン）、リバスティグミン（エクセロン）、タクリン（コグネックス）及びメマンチン（ナメンダ、アクスラ又はエビキサ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
非定型抗精神病薬としては、オランザピン（ジプレキサという商品名で販売）、アリピプラゾール（エビリファイという商品名で販売）、リスペリドン（リスパダールという商品名で販売）、クエチアピン（セロクエルという商品名で販売）、クロザピン（クロザリルという商品名で販売）、ジプラシドン（ジオドンという商品名で販売）及びオランザピン／フルオキセチン（シンビアックスという商品名で販売）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、本明細書に定義される通りの治療的有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩をヒトに投与することを含む、Ａβが関連する病変を予防する方法によって代表される。
【００４３】
本発明の別の態様において、本発明は、本発明の化合物で治療される哺乳類又はヒトは、本明細書に記載されるような特定の疾患又は障害があると診断されているものと規定する。これらの場合、治療される哺乳類又はヒトはそのような治療を必要としている。しかし、前もって診断される必要はない。
【００４４】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1は、−Ｑ−アリールであり、該−Ｑ−アリールは、場合により、１、２又は３個のＲ7で置換され；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6であり；
−Ｑ−は、直接結合であり；
Ｒ6は、アリールであり、ここで、該アリールは、場合により、１〜４個のＲ7で置換され、そして、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも、場合により、４、５、６又は７員環のヘテロ環基と縮合して、二環系を形成してもよく；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、ヒドロキシ、ＯＳＯ2Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも、場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換されてもよく；
Ｒ14は、ハロゲン、ＯＳＯ2Ｒ8及びＣ0-6アルキルＯＲ8から選択され；
Ｒ8は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル及びトリフルオロメチルから選択され；
ｍは、０であり；
ｎは、０である；
遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
【００４５】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1は、−Ｑ−アリール及び−Ｑ−ヘテロアリールから選択され、ここで、該−Ｑ−アリール又は−Ｑ−ヘテロアリールは、場合により、１、２又は３個のＲ7で置換され；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6であり；
Ｒ3は、ハロゲンであり；
−Ｑ−は、直接結合であり；
Ｒ6は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、１〜４個のＲ7で置換され；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリールは、場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換され；
Ｒ14は、ハロゲン、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9、（ＣＯ）Ｒ9及びＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ8及びＲ9は、独立に、水素、Ｃ1−6アルキルから選択され；
ｍは、０又は１であり；そして、
ｎは、０である；
化合物が提供される。
【００４６】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1は、−Ｑ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6であり；
−Ｑ−は、直接結合であり；
Ｒ6は、アリールであり、該アリールは、場合により、１又は２個のＲ7で置換され；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリールは、場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換され；
Ｒ14は、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＣＮ及びＣ0-6アルキルＯＲ8から選択され；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキルであり；
ｍは、０であり；そして、
ｎは、０である；
化合物が提供される。
【００４７】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1は、１又は２個のＲ7で置換された−Ｑ−アリールであり；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6であり；
−Ｑ−は、直接結合であり；
Ｒ6は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、１〜４個のＲ7で置換され；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも、場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換され；
Ｒ14は、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＣＮ及びＣ0-6アルキルＯＲ8から選択され；
Ｒ8は、Ｃ1−6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合により、１〜４個のＡで置換され；
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；
Ａは、ハロゲン及びＣ1-6アルキルから選択される；
化合物が提供される。
【００４８】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1は、１又は２個のＲ7で置換された−Ｑ−アリールであり；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6であり；
−Ｑ−は、直接結合であり；
Ｒ6は、１〜４個のＲ7で置換されたアリールであり；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、ＯＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも、場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換され；
Ｒ14は、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＣＮ及びＣ0-6アルキルＯＲ8から選択され；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合により、１〜４個のＡで置換され；
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；
Ａは、ハロゲン及びＣ1-6アルキルから選択される；
化合物が提供される。
【００４９】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1は、１又は２個のＲ7で置換された−Ｑ−アリールであり；
Ｒ2は、（Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5））nＲ6であり；
−Ｑ−は、直接結合であり；
Ｒ6は、ヘテロアリールであり、それは、場合により、１〜４個のＲ7で置換され；
Ｒ7は、独立に、ハロゲン、ＯＳＯ2Ｒ8、Ｃ0-6アルキルＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも、場合により、１個又はそれ以上のＲ14で置換され；
Ｒ14は、ハロゲン、Ｃ0-6アルキルＣＮ及びＣ0-6アルキルＯＲ8から選択され；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ0-6アルキルアリール及びＣ0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ0-6アルキルアリール又はＣ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ0-6アルキルヘテロ環は、場合により、１〜４個のＡで置換され；
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；
Ａは、ハロゲン及びＣ1-6アルキルから選択される；
化合物が提供される。
【００５０】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、以下の化合物：
３，３−ジフェニル−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン；
３−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
５−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−３’−メトキシ−ビフェニル−２−オール・トリフルオロ酢酸塩；
４，４’−（３−アミノ−イソインドール−１，１−ジイル）−ビス−フェノール；
４−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−ピリジン−３−イル−フェノール・トリフルオロ酢酸塩；
４−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−ピリミジン−５−イル−フェノール・トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−ブロモ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン；
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸３’−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−５−メトキシ−ビフェニル−３−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
【００５１】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−３−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−３−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−３−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸３’−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−５−メトキシ−ビフェニル−３−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸５’−（３−アミノ−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−５−メトキシビフェニル−３−イル・トリフルオロ酢酸塩；
【００５２】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（３−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（３−ブロモフェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−フェニル］−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−フェニル］３Ｈ  イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
【００５３】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、以下の化合物：
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸３’−（３−アミノ−１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−５−メトキシ−ビフェニル−３−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸４−｛３−アミノ−１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸４−｛３−アミノ−１−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
メタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（５’−メタンスルホニルオキシ−３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩；
３−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−ピリジン−４−イル−３−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−ピリジン−４−イル−３−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩；
【００５４】
３−｛３−［３−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル｝チオフェン−２−カルボアルデヒド・１．５酢酸塩；
４−［３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］ベンゾニトリル；
１−［３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．５酢酸塩；
１−（４−メトキシフェニル）−１−［３−（５−メチル−２−フリル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．５酢酸塩；
３’−［３−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］ビフェニル−２−カルボキシアミド・０．５酢酸塩；
１−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．７５酢酸塩；
１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．２５酢酸塩；
４−［３−アミノ−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］ベンゾニトリル・０．２５酢酸塩；
１−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．２５  酢酸塩；
１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．２５酢酸塩；
３−［３−（３−アミノ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボアルデヒド；
１−［３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．２５酢酸塩；
１−［３−（５−メチル−２−フリル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩；
３’−（３−アミノ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）ビフェニル−２−カルボキシアミド・０．２５酢酸塩；
４−｛３−アミノ−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝ベンゾニトリル；
【００５５】
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．７５酢酸塩；
１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．５酢酸塩；
１−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．７５酢酸塩；
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．５酢酸塩；
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．２５酢酸塩；
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．２５酢酸塩；
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．２５酢酸塩；
１−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．５酢酸塩；
１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．５酢酸塩；
５−［３−（３−アミノ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］ニコチノニトリル・酢酸塩；
６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−フルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
【００５６】
６−フルオロ−１−ピリジン−４−イル−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−フルオロ−１−ピリジン−４−イル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−フルオロ−１−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−フルオロ−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩；
３’−（３−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−５−メトキシビフェニル−２−カルボニトリル・酢酸塩；
１−シクロプロピル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩；
３’−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−５−メトキシビフェニル−２−カルボニトリル・酢酸塩；
１−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・塩酸塩；
１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩；
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩；
１−イソプロピル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩；及び
１−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩；
から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
【００５７】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、以下の化合物：
１−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２’ ，６−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
５−｛３−［３−アミノ−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル｝ニコチノニトリル；
１−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
【００５８】
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
６−クロロ−１−ピリジン−４−イル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．６６酢酸塩；
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−［３−アミノ−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル；
６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホン酸３−［３−アミノ−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル；
２，６−ジフルオロベンゼンスルホン酸３−［３−アミノ−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル；
トリフルオロメタンスルホン酸３−［３−アミノ−１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル；
トリフルオロメタンスルホン酸３−［３−アミノ−１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル；及び
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル；
から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
【００５９】
ある種の式Ｉの化合物は、立体中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有しても良く、本発明は、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロープ異性体、及び幾何異性体の全てを含む。
【００６０】
本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物、並びにその塩の使用に関する。医薬組成物に使用される塩は、薬学的に許容される塩であるが、他の塩も式Ｉの化合物の製造において有用である。
【００６１】
本発明は、当然のことながら、式Ｉの化合物のいずれの及び全ての互変異性体にも関する。
【００６２】
本発明の化合物は、医薬品として使用することができる。いくつかの実施態様において、本発明は、医薬品として使用するための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩類、互変異性体又は生体内で加水分解可能な前駆体を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβが関連する病変を治療又は予防する医薬品として使用するための、本明細書に記載される化合物を提供する。いくつかの更なる実施態様において、Ａβが関連する病変はダウン症候群、βアミロイド脈管障害、脳アミロイド脈管障害、遺伝的脳出血、認識機能障害に関係した疾患、ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状、アルツハイマー病に関係した神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関係した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である。
【００６３】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβが関連する病変の治療又は予防のための医薬品の製造における、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、互変異性体又は生体内加水分解可能な前駆体の使用を提供する。いくつかの更なる実施態様において、Ａβが関連する病変として、ダウン症候群及び脳アミロイド脈管障害並びに遺伝的脳出血などのような、しかしこれらに限定されないβアミロイド脈管障害；ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状などのような、しかしこれらに限定されない認識機能障害に関連する疾患；アルツハイマー病又は混合血管起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症及びパーキンソン病に関係した認知症を含む認知症などのような疾患に関連した神経変性；進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症などが挙げられる。
【００６４】
いくつかの実施態様において、本発明は、ＢＡＣＥを本発明の化合物と接触させることを含む、ＢＡＣＥの活性を阻害する方法を提供する。ＢＡＣＥは主要なβ−セクレターゼ活性を示すと考えられ、アミロイド−β−タンパク質（ＡＢ）の産生における律速段階であると考えられる。従って、本明細書に提供される化合物のようなインヒビターによるＢＡＣＥの阻害は、Ａβ及びその一部分の沈着を抑制するために有用となる。Ａβ及びその一部分の沈着はアルツハイマー病のような疾患に関連するため、ＢＡＣＥは、ダウン症候群及び脳アミロイド脈管障害並びに遺伝的脳出血などのような、しかしこれらに限定されないβアミロイド脈管障害；ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状などのような、しかしこれらに限定されない認識機能障害に関連する疾患；アルツハイマー病又は混合血管起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症及びパーキンソン病に関係した認知症を含む認知症などのような疾患に関連した神経変性；進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症、などのＡβが関連する病変の治療及び／又は予防としての薬剤を開発するための重要な候補である。
【００６５】
いくつかの実施態様において、本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、互変異性体又は生体内で加水分解可能な前駆体を哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含めた、ダウン症候群及び脳アミロイド脈管障害並びに遺伝的脳出血などのような、しかしこれらに限定されないβアミロイド脈管障害；ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状などのような、しかしこれらに限定されない認識機能障害に関連する疾患；アルツハイマー病又は混合血管起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症及びパーキンソン病に関係した認知症を含む認知症などのような疾患に関連した神経変性；進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症などの、Ａβが関連する病変の治療方法を提供する。
【００６６】
いくつかの実施態様において、本発明は、治療的有効量の式Ｉａの化合物、又は薬学的に許容される塩、互変異性体又は生体内で加水分解可能な前駆体を哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含む、ダウン症候群及び脳アミロイド脈管障害並びに遺伝的脳出血などのような、しかしこれらに限定されないβアミロイド脈管障害；ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状などのような、しかしこれらに限定されない認識機能障害に関連する疾患；アルツハイマー病又は混合血管起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症及びパーキンソン病に関係した認知症を含む認知症などのような疾患に関連した神経変性；進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症などの、Ａβが関連する病変の予防方法を提供する。
【００６７】
いくつかの実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩、互変異性体又は生体内で加水分解可能な前駆体、及び認識増強剤及び／又は記憶増強剤を哺乳類（ヒトを含む）に投与することによる、ダウン症候群及び脳アミロイド脈管障害並びに遺伝的脳出血などのような、しかしこれらに限定されないβアミロイド脈管障害；ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状などのような、しかしこれらに限定されない認識機能障害に関連する疾患；アルツハイマー病又は混合血管起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症及びパーキンソン病に関係した認知症を含む認知症などのような疾患に関連した神経変性；進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症などの、Ａβが関連する病変を治療又は予防する方法を提供する。
【００６８】
いくつかの実施態様において、本発明は、構成成分が本明細書に規定される式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、互変異性体又は生体内で加水分解可能な前駆体、及びコリン・エステラーゼ・インヒビター又は抗炎症剤を哺乳類（ヒトを含む）に投与することによる、ダウン症候群及び脳アミロイド脈管障害並びに遺伝的脳出血などのような、しかしこれらに限定されないβアミロイド脈管障害；ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状などのような、しかしこれらに限定されない認識機能障害に関連する疾患；アルツハイマー病又は混合血管起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症及びパーキンソン病に関係した認知症を含む認知症などのような疾患に関連した神経変性；進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症などの、Ａβが関連する病変を治療又は予防する方法を提供する。
【００６９】
いくつかの実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び非定型抗精神病薬を哺乳類（ヒトを含む）に投与することによる、ダウン症候群及び脳アミロイド脈管障害並びに遺伝的脳出血などのような、しかしこれらに限定されないβアミロイド脈管障害；ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状などのような、しかしこれらに限定されない認識機能障害に関連する疾患；アルツハイマー病又は混合血管起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症及びパーキンソン病に関係した認知症を含む認知症などのような疾患に関連した神経変性；進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症；又は本明細書に記載されるいずれかの他の疾患、障害若しくは状態などの、Ａβが関連する病変を治療又は予防する方法を提供する。非定型抗精神病薬としては、オランザピン（ジプレキサという商品名で販売）、アリピプラゾール（エビリファイという商品名で販売）、リスペリドン（リスパダールという商品名で販売）、クエチアピン（セロクエルという商品名で販売）、クロザピン（クロザリルという商品名で販売）、ジプラシドン（ジオドンという商品名で販売）及びオランザピン／フルオキセチン（シンビアックスという商品名で販売）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物で治療される哺乳類又はヒトは本明細書に記載されるような特定の疾患又は障害があると診断されている。これらの場合、治療される哺乳類又はヒトはそのような治療を必要としている。しかし、前もって診断される必要はない。
【００７１】
本発明には、また活性成分として本明細書に記載の１つ又はそれ以上の本発明の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、稀釈剤又は賦形剤と共に含有する医薬組成物が包含される。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
本出願に記載される定義は、本出願の全体にわたって使用される用語を明確にすることを意図する。用語「本明細書において」は、本出願の全てを意味する。
【００７３】
本発明における種々の化合物には、特定の幾何異性体又は立体異性体が存在しても良い。本発明は、シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物及びそれらの他の混合物を含むそのような全ての化合物を、本発明の範囲内に含まれるものとして考慮に入れている。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基内に存在しても良い。全てのその様な異性体並びにそれらの混合物は、本発明に含まれることを意図している。本明細書で記載された化合物は、不斉中心を有しても良い。非対象に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体として単離することができる。ラセミ体の分割、光学的に活性な出発物質からの合成、又は光学的に活性な試薬を用いた合成などによる光学活性体の製造方法は、当業者に公知である。必要に応じて、ラセミ混合物の分離は、当該分野で公知の方法により実施することができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、また本明細書に記載する化合物中に存在することが可能であり、そして、そのような全ての安定な異性体は、本発明において想定されている。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体は記載され、異性体の混合物として又は分離された異性体として単離することができる。ある構造の全てのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体及び全ての幾何異性体は、特定の立体化学、又は異性体が具体的に示されていない限り、本発明に含まれることが意図される。
【００７４】
置換基への結合が、環における２個の原子を結ぶ結合と交差するように示される場合は、そのような置換基は環上におけるいかなる原子と結合しても良い。置換基が、その原子を経由して与えられた式の化合物の残り部分に結合している原子を示唆することなしに記載される場合は、そのような置換基は、置換基のいかなる原子を経由して結合しても良い。置換基、置換基の位置及び／又は変形の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００７５】
本明細書で使用されるように、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルキル」、「アルキレニル」又は「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有する、分枝鎖状及び直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図し、又は特定の炭素原子数が提示される場合は、その特定の数は意図したものである。例えば、「Ｃ1-6アルキル」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で使用されるように、「Ｃ13アルキル」は、末端の置換基又は２個の置換基を結合するアルキレン（又は、アルキレニル）基のいずれであれ、具体的に、分枝鎖状及び直鎖状のメチル、エチル及びプロピルを含むと理解される。
【００７６】
本明細書で使用されるように、「アルケニル」は、１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。用語「アルケニレニル」は、二価の結合アルケニル基を意味する。
【００７７】
本明細書で使用されるように、「アルキニル」は、１個又はそれ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。用語「アルキニレニル」は、二価の結合アルキニル基を意味する。
【００７８】
本明細書で使用されるように、「芳香族」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、そして約１４個までの炭素原子を含む１個又はそれ以上の多不飽和炭素環を有するヒドロカルビル基を意味する。
【００７９】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子から成る芳香族環構造を意味する。５、６、７及び８個の炭素原子を含む環構造は、単環の芳香族環、例えば、フェニルがあり得る。８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の原子を含む環構造は、少なくとも１つの炭素が、その中の隣接するいずれかの二環によって共有される（例えば、環は「縮合環」である）多環部分であり、例えば、ナフチルがある。芳香族環は、上記したような置換基によって、１個又はそれ以上の位置で置換することができる。用語「アリール」には、また２個又はそれ以上の環を有する多環系が含まれ、その中では２個又はそれ以上の炭素が、２つの隣接した環（環は「縮合環」である）によって共有されており、この場合、少なくとも１つの環は芳香族であり、例えば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであっても良い。用語オルト、メタ及びパラは、１，２−、１，３−及び１，４−の２置換のベンゼンにそれぞれ適用される。例えば、名称、１，２−ジメチルベンゼン及びオルト−ジメチルベンゼンは同意語である。
【００８０】
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル」は、特定の炭素原子数を有する環化されたアルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む非芳香族性の炭化水素を意味する。
【００８１】
シクロアルキル基は、単環又は多環（例えば、２、３又は４個の縮合又は橋掛け環）基を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義に含まれるものとしては、また、シクロアルキル環に縮合した（即ち、共通の結合を有する）１個又はそれ以上の芳香族環を有する部分、例えば、シクロペンタンのベンゾ誘導体（即ち、インダニル）、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体が含まれる。用語「シクロアルキル」は、更に、特定の原子数を有する飽和環基を含む。これらには、縮合又は橋掛けの多環系が含まれても良い。好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、そして、より好ましくは、環構造中に、３、４、５及び６個の炭素を有する。例えば、「Ｃ3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
【００８２】
本明細書で使用されるように、「シクロアルケニル」は、環に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして、３〜１２個の炭素原子を有する、環を含有するヒドロカルビル基を意味する。
【００８３】
本明細書で使用されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００８４】
「対イオン」は、クロリド（Ｃｌ-）、ブロミド（Ｂｒ-）、ヒドロキシド（ＯＨ-）、アセテート（ＣＨ3ＣＯＯ-）、サルフェート（ＳＯ42-）、トシレート（ＣＨ3−フェニル−ＳＯ3-）、ベンゼンスルホネート（フェニル−ＳＯ3-）、ナトリウムイオン（Ｎａ+）、カリウム（Ｋ+）、アンモニウム（ＮＨ4+）などの、小さくて負又は正に荷電した化学種を表わすために用いられる。
【００８５】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロサイクリック」又は「ヘテロ環」は、環構造の一部として、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を有する一価及び二価の構造を意味し、そして環内に３〜２０個の原子、より好ましくは３〜７員環を含む。ヘテロ環における環形成原子の数は、本明細書では範囲で与えられる。例えば、Ｃ5-10ヘテロ環は、５〜１０個の環形成原子を含み、ここで、少なくとも１つの環形成原子は、Ｎ、Ｏ又はＳである。ヘテロ環基は、飽和又は部分飽和、又は１つ若しくはそれ以上の二重結合を含む不飽和であっても良く、そしてヘテロ環基は、多環系の場合と同様に、１つより多い環を含む。
【００８６】
本明細書に記載されるヘテロ環は、生成した化合物が安定であるなら、炭素又はヘテロ原子上で置換することができる。具体的に指示があれば、ヘテロ環内の窒素は、場合により第四級化することができる。当然のことながら、ヘテロ環中のＳ及びＯの全原子数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。
【００８７】
ヘテロ環の例としては、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アザビシクロ、アゼチジン、アゼパン、アジリジン、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリル、ジアゼパン、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジオキソラン、フリル、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラン、オキサゾリジニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェニチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジニル、ピロリン、ピロリジン、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、Ｎ−オキシド−ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジニルジオン、ピロリニル、ピロリル、ピリジン、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラメチルピペリジニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリニル、チオファン、チオテトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チイラン、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８８】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素又は窒素などの少なくとも１つのヘテロ環原子を有する芳香族ヘテロ環を意味する。ヘテロアリール基は、単環及び多環（例えば、２、３又は４個の縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル（即ち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（即ち、フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施態様においては、ヘテロアリール基は１〜約２０個の炭素原子を有し、そして更なる実施態様においては、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様においては、ヘテロアリール基は、３〜約１４個、４〜約１４個、３〜約７個、又は５〜６個の環形成原子を含む。いくつかの実施態様においては、ヘテロアリール基は、１〜約４個、１〜約３個又は１〜２個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施態様においては、ヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子を有する。
【００８９】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む５〜７員環の非芳香族基を意味する。ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切なヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロフラニルである。
【００９０】
本明細書で使用されるように、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素橋を経由して結合された、指示された炭素原子数を有する上記で定義されたアルキル基を表わす。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、硫黄橋を経由して結合された、指示された炭素原子数を有する上記で定義されたアルキル基を表わす。
【００９１】
本明細書で使用されるように、用語「カルボニル」は、下記の一般式：
【化４】
2009541311.tif 000006
式中、Ｘは結合であり、又は酸素若しくは硫黄を表わし、そしてＲは、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ’’、又は薬学的に許容される塩を表わし、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ2）m−Ｒ’’を表わし、ここで、ｍは、１０以下の整数であり、Ｒ’’は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールである；
で表わすことができるような部分として認識され、そしてそのような部分を含む。Ｘが酸素であり、Ｒ及びＲ’が水素でない場合、式は「エステル」を表わす。Ｘが酸素で、そしてＲが上記で定義した通りである場合、その部分は、本明細書において、カルボキシル基と呼ばれ、そして特に、Ｒ’が水素である場合、式は「カルボン酸」を表わす。Ｘが酸素で、Ｒ’が水素である場合、式は「ホルメート」を表わす。一般的には、上記式の酸素原子が、硫黄で置換される場合、式は「チオカルボニル」基を表わす。Ｘが硫黄で、Ｒ及びＲ’が水素でない場合、式は「チオエステル」を表わす。Ｘが硫黄で、そしてＲが水素である場合、式は「チオカルボン酸」を表わす。Ｘが硫黄で、Ｒ’が水素の場合、式は「チオホルメート」を表わす。一方、Ｘが結合で、Ｒが水素でない場合、上記式は「ケトン」基を表わす。Ｘが結合でＲが水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表わす。
【００９２】
本明細書で使用されるように、用語「スルホニル」は、下記の一般式：
【化５】
2009541311.tif 000007
式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルを表わすが、これらに限定されない；
で表わすことができる部分を意味する。
【００９３】
本明細書で使用されるように、いくつかの置換基は、２個又はそれ以上の基と組合せて記載される。例えば、式「Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-9シクロアルキルＲd」は、以下の構造：
【化６】
2009541311.tif 000008
式中、ｐは、１、２、３、４、５、６又は７（即ち、Ｃ3-9シクロアルキル）である；
を呼ぶことを意味し、Ｃ3-9シクロアルキルは、Ｒdで置換され；そして「Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-9シクロアルキルＲd」が結合する点は、式の左側にあるカルボニル基の炭素原子を通じて
である。
【００９４】
本明細書で使用されるように、語句「保護基」は、潜在的に反応性のある官能基を、望ましくない化学的転換から保護する一時的な置換基を意味する。その様な保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル並びにアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールがそれぞれ挙げられる。保護基の化学分野は、以下の文献に総説されている（Greene、 T.W.; Wuts、 P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis、 3rd ed.; Wiley: New York、 1999）。
【００９５】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される」は、本明細書においては、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激症、アレルギー応答若しくはその他の問題又は合併症なしに、ヒト及び動物の組織に接触して使用する用途に対して適切であり、合理的な利益／リスク比と釣り合いの取れた、化合物、物質、組成物及び／又は剤形を意味するように使用される。
【００９６】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が、その酸又は塩基塩（即ち、対イオンも含む）を形成することにより修飾される誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、アミンの様な塩基性残基の鉱酸又は有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩基の塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機又は有機酸から生成された親化合物の従来型の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、その様な従来型の非毒性塩としては、塩酸、リン酸などの無機酸から誘導される塩；及び乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
【００９７】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法により製造することができる。一般的には、その様な塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基の形態を、水中又は有機溶媒中、又は両者の混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより製造することができ；エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水媒体を用いることができる。
【００９８】
本明細書で使用されるように、「生体内で加水分解可能な前駆体」とは、カルボキシ又はヒドロキシ基を含む本明細書に記載されたいずれかの式の化合物の、生体内で加水分解可能な（又は切断可能な）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、メトキシメチルなどのＣ1-6アルコキシメチル；ピバロイルオキシメチルなどのＣ1-6アルカノイルオキシメチルエステル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなどのＣ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、アセトキシメトキシ、又はホスホルアミド環状エステルなどが挙げられる。
【００９９】
本明細書で使用されるように、「互変異性体」は、水素原子の移動からもたらされる平衡状態において存在する、別の構造異性体を意味する。例えば、得られた化合物が、ケトン及び不飽和アルコールの両方の性質を有するケト−エノール互変異性がある。
【０１００】
本明細書で使用されるように、「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度で単離し、そして有効な治療薬への処方するのに耐えられる、十分な堅牢性を有する化合物を示唆する。
【０１０１】
本発明の化合物は、更に、水和物及び溶媒和物を含む。
【０１０２】
本発明は、更に、本発明の同位体標識化合物を含む。「同位体を用いた」又は「放射性標識」化合物は、１個又はそれ以上の原子が、自然界で通常認められる（即ち、自然界に存在する）原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で代替又は置換された、本発明の化合物である。本発明の化合物に組み入れることができる適切な放射性核種は、2Ｈ（また、デューテリウムに対してＤと書かれる）、3Ｈ（また、トリチウムに対してＴと書かれる）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。即時に放射性標識化合物に組み入れられる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的用途に依存する。例えば、生体外受容体及び競合アッセイ用としては、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ又は35Ｓを組み入れた化合物が一般に最も有用である。放射性画像化の用途に対しては、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒが、一般に最も有用である。
【０１０３】
当然のことながら、「放射性標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み入れた化合物である。いくつかの実施態様において、放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ  、35Ｓ及び82Ｂｒから成るグループから選択される。
【０１０４】
本明細書に定義される抗認知症治療は、単独治療として適用されるか、又は本発明の化合物に加えて、従来の化学療法を含んでも良い。その様な化学療法としては、１種又はそれ以上の部類の薬剤：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認識及び／又は記憶増強剤又は非定型抗精神病剤を含んで良い。
【０１０５】
そのような共同治療は、その治療の個々の成分を、同時に、逐次的に、又は分離して投与することによって達成することができる。そのような組合せ製品として、本発明の化合物が採用される。
【０１０６】
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔、膣内、経腸、吸入、吹入、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹膜、胸郭、静脈、硬膜外、硬膜下腔内、脳室内投与及び関節への注射により投与することができる。
【０１０７】
投与量は、特定の患者に対して、個々の治療計画及び最も適切な投与量を決定する際、投与の方式、疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び担当医が通常考慮する他の要因に依存する。
【０１０８】
認知症の治療に使用するための本発明化合物の有効量は、温血動物、特にヒトにおいて、認知症の症状を軽減し、認知症の進行を遅らせ、又は認知症の症状を有する患者において、悪化のリスクを低減するために十分な量である。
【０１０９】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、不活性な、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のどちらであっても良い。固体形態の製剤としては、粉剤、錠剤、分散剤、顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐薬が挙げられる。
【０１１０】
固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、可塑剤、懸濁剤、結合剤又は錠剤崩壊剤として作用する、１種又はそれ以上の物質であっても良く、それは、またカプセル化材料であっても良い。
【０１１１】
粉末において、担体は、細かく分割された固体であり、それは、細かく分割された活性成分との混合物である。錠剤においては、活性成分は必要な結合特性を適切な割合で有する担体と混合され、そして所望の形状とサイズに圧縮される。
【０１１２】
坐薬組成物の調製のためには、脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを最初に溶融し、そして活性成分を、例えば、撹拌することによってその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を、都合の良いサイズの型に流し込み、そして冷却させ、固化させる。
【０１１３】
適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、ショ糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂などが挙げられる。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳類の治療上の処置（予防的治療を含む）のために、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、それは、通常、標準的な製薬実務に準拠して、医薬組成物として処方される。
【０１１５】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、また本明細書に言及される１種又はそれ以上の疾患及び状態を治療するに値する１種又はそれ以上の薬物を含み、又は共投与（同時に、又は逐次的に）することができる。
【０１１６】
用語「組成物」は、活性成分、又は薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体との処方を含むことを意図している。例えば、本発明は、当該分野で良く知られた手段により、例えば、錠剤、カプセル剤、水性又は油性の溶液、懸濁剤、乳化剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻腔用スプレー剤、坐薬、微粉化粉末、又はエアロゾル剤、又は吸引噴霧器用、及び滅菌された水性又は油性溶液又は懸濁液又は滅菌乳化剤の非経口的使用（静脈内、筋肉内又は注入を含む）の形態に処方して良い。
【０１１７】
液状形態の組成物としては、溶液、懸濁液及び乳化液を含む。活性成分の滅菌水、又は水−プロピレングリコール溶液は、非経口的投与に適切な液状製剤の例として挙げることができる。液状組成物は、また水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。経口投与用の水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により適切な着色剤、着香剤、安定化剤及び増粘剤を加えて調製することができる。経口投与用の水性懸濁液は、微粉化された活性成分を、天然・合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び医薬製剤分野で公知のその他の懸濁化剤などの粘度の高い物質と一緒に、水中に懸濁させて作ることができる。
【０１１８】
医薬組成物は、単位投与量の形態とすることができる。そのような形態においては、組成物は、活性成分の適切な量を含む単位投与量に分けられる。単位投与量の形態は、包装された製剤であって良く、その包装品は不連続量の製剤、例えば、小分けされた錠剤、カプセル剤、及びガラス瓶又はアンプル中の粉末を含む。単位投与量の形態は、またそのカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤自身であっても良く、又は適切な数のこれらの包装形態のいずれかであっても良い。
【０１１９】
組成物は、投与のいかなる適切なルート及び手段用としても処方可能である。薬学的に許容される担体又は希釈剤は、経口用、経腸用、経鼻用、局所用（口腔用及び舌下用を含む）、膣用、又は非経口用（皮下用、筋肉内、静脈内、皮内用、硬膜下腔内、及び硬膜外用を含む）投与に適切な処方に使用されるものを含む。製剤は、単位投与量の形態で好都合に提供することができ、そして、薬学分野で公知のいかなる方法によって調製することができる。
【０１２０】
固体組成物については、従来の非毒性の担体としては、例えば、使用可能な医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。液状の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上記で定義された活性化合物及び場合により医薬補助剤を、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどのような担体に溶解し、それによって溶液又は懸濁液を生成することにより調製することができる。所望により、投与すべき医薬組成物は、また少量の、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートなどの非毒性の補助物質を含有しても良い。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であり、又は明白である；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975．を参照されたい。
【０１２１】
本発明の化合物は、種々の方法で誘導体化することができる。本明細書で使用されるように、化合物の「誘導体」は、塩（例えば、薬学的に許容される塩）、あらゆる錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体又はクラスレート錯体、又はＭｎ2+及びＺｎ2+などの金属イオンとの配位錯体）、遊離の酸又は塩基、化合物の多形体、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ又は脂質、カップリングの相手、及び保護基をも含む。「プロドラッグ」は、例えば、生体内で生物学的に活性な化合物へ転換するあらゆる化合物を意味する。
【０１２２】
本発明の化合物の塩は、好ましくは、生理学的に十分耐性があり、そして非毒性のものである。塩の多くの例は、当業者に公知である。その様なすべての塩は本発明の範囲内であり、そして、化合物の言及は、その化合物の塩の形態をも含むものである。
【０１２３】
化合物がアミン官能基を有する場合、これらは、例えば、当業者に公知の方法に従って、アルキル化剤により第四級アンモニウム塩を生成することができる。その様な第四級アンモニウム塩は、本発明の範囲内である。
【０１２４】
アミン官能基を含む化合物は、またＮ−オキシド体を形成することもできる。本明細書におけるアミン官能基を含む化合物の言及は、またＮ−オキシド体も含む。
【０１２５】
化合物が数個のアミン官能基を含む場合、１個又はそれ以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−オキシド体を生成することができる。Ｎ−オキシド体の特別の例は、第三級アミン、又は窒素含有ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシド体である。
【０１２６】
Ｎ−オキシド体は、対応するアミンを、過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することにより生成することができる。例えば、Advanced Organic Chemistry，by Jerry March，4th Edition，Wiley Interscience， pagesを参照されたい。より特別には、Ｎ−オキシド体は、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)  の手順により作ることができ、この文献では、アミン化合物は、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を用いて、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で反応させる。
【０１２７】
本化合物がキラル中心を含む場合、エナンチオマー、エピマー及びジアステレオマーなどの全ての光学異性体、並びに本化合物のラセミ混合物は、本発明の範囲内である。
【０１２８】
本化合物は、多くの異なった幾何異性体、互変異性体の形態で存在しても良く、そして本化合物への言及は、その様な全ての形態を含む。疑問を避けるために、本化合物が数種の幾何異性体又は互変異性体の中の１つの形態で存在し、そして１つの形態のみが具体的に記述され又は示されている場合でも、他の全ての形態は本発明の範囲内に包含される。
【０１２９】
投与する本化合物の量は、治療すべき患者に対して変化し、１日当たり約１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で変化し、そして好ましくは、１日当たり１０ｐｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。例えば、投与量は、これだけの開示及び当該分野の知識から当業者により容易に確認できるであろう。従って、当業者は、本発明の方法で投与すべき、組成物中の化合物、及び場合により添加剤、ビヒクル及び／又は担体の量を容易に決定することができる。
【０１３０】
本発明の化合物は、生体外でβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥを含む）活性を阻害することが示されている。β−セクレターゼ阻害剤は、Ａβペプチドの生成又は凝集を封鎖することに有用であり、それ故、アルツハイマー病及び高レベルのＡβペプチド及び／又はＡβペプチドの沈積物と関連するその他の神経組織変性疾患の治療に有益な効果を示すことが示されている。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病及び認知症と関連する疾患の治療に使用できるものと考えられる。それ故、本発明の化合物及びそれらの塩は、アルツハイマー病などの年齢関連の疾患、並びにダウン症候群及びβ−アミロイド脈管障害などの病理学に関連する他のＡβ関連病変に対して活性を有すると期待されている。本発明の化合物は、単品としての使用が最も可能性があるが、しかし、広範囲の認識増強剤と組み合わせて使用することができると期待されている。
【０１３１】
製造方法
本発明は、また遊離塩基としての式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法に関する。そのような方法の以下の記載全体を通して、当然のことながら、必要に応じて、有機合成分野における当業者により容易に理解できる手順で、適切な保護基が種々の反応物質及び中間体に加えられ、その後それらから除去される。そのような保護基を用いる従来の手順並びに適切な保護基の例としては、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene、 P.G.M Wutz、 Wiley-Interscience、 New York、 1999に記載されている。当然ながら、反応混合物を加熱するために、マイクロ波を使用することができる。
【０１３２】
実施例
一般的方法
本発明の化合物を製造するための一般的手順は以下の通りである。
本発明は、以下の非限定的な実施例で説明されるが、それらの中では、特に指示のない限り下記の通りである：
温度は摂氏（℃）で示され；特に指示のない限り、操作は室温又は常温、即ち、１８〜２５℃の範囲で実施され；
有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用い、減圧下（６００〜４,０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、浴温６０℃で行われ；
クロマトグラフィーは、シリカゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行われ；
一般に、反応のコースはＴＬＣ又はＨＰＬＣで追跡し、そして反応時間は説明のためだけに与えられ；
融点は補正せず、そして（ｄｅｃ）は分解を示し；
最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有し；
ＮＭＲデータが与えられている場合は、主要特徴的なプロトンに対するデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシランと比較した百万分率（ｐｐｍ）で与えられ；
溶媒として重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3）、ジメチルスルホキシド（ｄ6−ＤＭＳＯ）又はジメチルスルホキシド／ＴＦＡ（ｄ6−ＤＭＳＯ／ＴＦＡ）を用いて、３００〜５００ＭＨｚで測定し；シグナル形状に対しては従来の略号を用い；ＡＢスペクトルに対して直接観察されたシフトを報告し；カップリング定数（Ｊ）はＨｚで与えられ；Ａｒは、そのような帰属がなされた場合、芳香族プロトンを意味し；
【０１３３】
減圧は絶対圧パスカル（Ｐａ）で与えられ；高圧はゲージ圧バールで与えられ；
非水性反応は、窒素雰囲気下で行われ；
溶媒の比率は、体積：体積（ｖ／ｖ）で与えられ；そして、
マススペクトル（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＬ）、電子衝撃（ＥＩ)、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）又はエレクトロスプレー（＋ＥＳ）イオン化を備えた自動システムを用いて行った。一般に、親分子の質量が観察されるスペクトルのみ報告する。時には、同位体の分離が多重のマススペクトルピークをもたらす場合、最低の質量の主イオンを、その分子に対して報告する（例えば、塩素が存在する場合）。
【０１３４】
マススペクトルは、Hewlett Packard 5988A及びMicroMass Quattro-1 Mass Spectrometerを用いて測定し、親分子イオンのｍ／ｚをその相対的強度をとして報告する。
【０１３５】
ＬＣ−ＭＳＨＰＬＣの条件：カラム：Agilent Zorbax SB-C8、２ｍｍＩＤ×５０ｍｍ；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ；傾斜溶離：３分かけて９５％Ａから９０％Ｂへ、保持時間１分、１分かけて９５％Ａへ傾斜、保持時間１分。Ａ＝２％アセト二トリル／水＋０．１％ギ酸、Ｂ＝２％水／アセトニトリル＋０．１％ギ酸。ＵＶ−ＤＡＤ２１０〜４００ｎｍ。
正確なマスデータに対するＬＣ−ＭＳ・ＨＰＬＣの条件：カラム：Agilent Zorbax SB-C8、２ｍｍＩＤ×５０ｍｍ；流速：１．４ｍＬ／分；傾斜溶離：１１．５分かけて９５％Ａから９０％Ｂへ、保持時間１分、１分かけて９５％Ａへ傾斜、保持時間１分。Ａ＝２％アセト二リル／水＋０．１％ギ酸、Ｂ＝２％水／アセトニトリル＋０．１％ギ酸。ＵＶ−ＤＡＤ：２１０〜４００ｎｍ。
【０１３６】
マススペクトルは、特に指示のない限り、以下のシステムを用いて測定した：
ＬＣＭＳ分析は、Waters Alliance 2795 ＨＰＬＣ、Waters PDA 2996ダイオードアレイ検出器、Sedex 75 ＥＬＳ検出器、及びＺＭＤシングル四重極マススペクトルメーターから成るＬＣ−ＭＳシステムで行った。マススペクトルメーターは、正又は負イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。キャピラリー電圧は３．２ｋＶ、コーン電圧は３０Ｖにそれぞれ設定した。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ＝１００〜６００の間で、スキャン時間０．７秒で走査した。ダイオードアレー検出器は、２００〜４００ｎｍで走査した。ＥＬＳ検出器の温度は４０℃に調節し、圧力は１．９バールに設定した。分離のため、線形傾斜を適用し、１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル）から出発し、１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）で終了した。使用カラムは、X-Terra MS C8、３．０ｍｍ×５０ｍｍ、３．５μｍ（Waters）を用い、流速１．０ｍＬ／分で操作した。カラム温度は４０℃に設定した。又は、
【０１３７】
ＬＣ−ＭＳ分析は、Waters Alliance 2795 ＨＰＬＣ、Waters PDA 2996ダイオードアレイ検出器、Sedex 75 ＥＬＳ検出器、及びＺＱシングル四重極マススペクトロメーターよりなるＬＣ−ＭＳシステムで行った。マススペクトロメーターは、正又は負イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。キャピラリー電圧は、３．２ｋｖに、コーン電圧は３０Ｖにそれぞれ設定した。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ＝１００〜７００間で走査し、走査時間は０．３秒であった。ダイオードアレイ検出器は２００〜４００ｎｍ間で走査した。ＥＬＳ検出器の温度は、４０℃に調節し、圧力は１．９バールに設定した。分離は、X-Terra MS C8、３．０ｍｍ×５０ｍｍ、３．５μｍ（Waters）：流速：１ｍＬ／ｍｉｎの条件で行った。線形傾斜溶離は、１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル、又は８ｍＭギ酸／５％アセトニトリル）で出発し、１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）で終了する条件を適用した。カラムオーブン温度は、４０度に設定した。又は、
【０１３８】
ＬＣ−ＭＳ分析は、PDA(Waters2996)、及びWaters ＺＱマススペクトロメーターを備えたWater Acquityシステムで行った。カラム；Acquity UPLC（登録商標）BEHC8、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ。カラム温度は、６５℃に設定した。１００％Ａ（Ａ：９５％、０．０１Ｍ酢酸アンモニウム／MilliQ水＋５％アセトニトリル）から出発して、１００％Ｂ（Ｂ：５％、０．０１Ｍ酢酸アンモニウム／MilliQ水＋９５％アセトニトリル）で終える線形２分間傾斜溶離を、流速：１．２ｍＬ／分で行うＬＣ−分離に適用した。ＰＤＡは、２１０〜３５０ｎｍ間で走査し、２５４ｎｍは、純度決定のために用いた。ＺＱマススペクトロメーターは、正／負交換モードのＥＳで操作した。キャピラリー電圧を３ｋＶに、コーン電圧を３０Ｖに設定した。又は、
【０１３９】
ＬＣ−ＭＳ分析は、Waters sample manager 2777C、Waters 1525μ、双対ポンプ、Waters 1500カラムオーブン、Waters ＺＱシングル四重極マススペクトロメーター、Waters PDA2996 ダイオードアレー検出器、及びSedex 85 ＥＬＳ検出器より成るＬＣ−ＭＳで実施した。マススペクトロメーターは、大気圧ケミカルイオン化（ＡＰＣＩ）イオン源を構成し、それは、更に、大気圧フォトイオン化（ＡＰＰＩ）装置を備えていた。マススペクトロメーターは、ＡＰＣＩとＡＰＰＩ間で交換する正イオンモードで走査した。質量の範囲はｍ／ｚ＝１２０〜８００に設定し、走査時間０．３秒を用いた。ＡＰＰＩリペラー及びＡＰＣＩコロナを、０．８６ｋＶ及び０．８０μＡに設定した。更に、脱溶媒和温度（３００℃）、脱溶媒和気体（４００Ｌ／Ｈｒ）、コーン気体（５Ｌ／Ｈｒ）を、ＡＰＣＩ及びＡＰＰＩモードで一定にした。分離を、Geminiカラム：Ｃ１８、３．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ（Phenomenex）を用いて行い、流速は１ｍｌ／ｍｉｎであった。線形傾斜溶離は、１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭ、ＮＨ4ＯＡｃ／５％ＭｅＯＨ）から出発し、１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＯＨ）で終了した。カラムオーブン温度は、４０℃に設定した。又は、
【０１４０】
ＬＣ−ＭＳ分析は、Waters sample manager 2777C、Waters 1525μ双対ポンプ、Waters
1500 カラムオーブン、Waters ＺＱシングル四重極マススペクトロメーター、Waters PDA2996 ダイオードアレー検出器、及びSedex 85 ＥＬＳ検出器より成るＬＣ−ＭＳで実施した。マススペクトロメーターは、正イオン源で操作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ＝１００〜７００間で走査し、走査時間は０．３秒であった。キャピラリー電圧は３．４ｋＶ、コーン電圧は３０Ｖにそれぞれ設定した。ダイオードアレー検出器は、２００〜４００ｎｍ間で走査した。ＥＬＳ検出器の温度は４０℃に設定し、圧力は１．９バールに設定した。分離のため、線形溶離は、１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭ、ＮＨ4ＯＡｃ／５％ＣＨ3ＣＮ、又はギ酸／５％ＣＨ3ＣＮ）で出発し、１００％Ｂ（Ｂ：５％ＣＨ3ＣＮ）で終了する条件を適用した。使用カラムは、Gemini C18、３．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ (Phenomenex)であり、その流速は１ｍｌ／分で行った。カラムオーブン温度は４０℃に設定した。
【０１４１】
ＧＣ−ＭＳ：化合物の同定は、Agilent Technologies社製のＧＣ−ＭＳシステム（GC 6890、 5973N MSD）で実施した。使用カラムは、VF-5 MS、 ＩＤ０．２５ｍｍ×１５ｍ、０．２５μｍ(Varian Inc.)であった。線形温度傾斜は、４０℃（１分間保持）で出発し、３００℃（１分間保持）で終了し、２５℃／分の条件を適用した。マススペクトロメーターは、ケミカルイオン化イオン源を備え、反応ガスはメタンであった。マススペクトロメーターは、電子衝撃（ＥＩ）イオン源を備え、電子電圧は、７０ｅＶに設定した。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ＝５０〜５００間で走査し、走査速度は、３．２５スキャン／秒に設定した。
【０１４２】
分取型クロマトグラフィーは以下の条件で実施した。
Agilent分取型逆相ＨＰＬＣの条件：化合物は、Phenomenex Luna C18 逆相カラム（２５０×２１ｍｍ、１０μ粒径）を用いて精製した。当業者にとっては当然のことながら、粗試料はメタノール又はＤＭＦ、又は広範囲のアセトニトリル／水の混合物に、希薄から濃厚の濃度範囲において、ＴＦＡ、メタノール又はＤＭＦを用いるか用いないかして溶解することができる。全ての精製は、画分の収集用に２２０ｎｍの波長を用いた。保持時間（ｔR）＝分。Agilent Gradient １（ＡＧ１）：０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、３分、傾斜：０〜５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、１２分間、保持、５０％アセトニトリル／水、３分間、５０〜１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、７分間；流速：４０ｍｌ／ｍｉｎ。Agilent Gradient ２（ＡＧ２）：５〜１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、２０分；流速：４０ｍＬ／分。Agilent Gradient ３（ＡＧ３）：０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、３分、傾斜：０〜１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、２５分：流速：４０ｍＬ／分。又は、
分取型クロマトグラフィーは、ダイオードアレー検出器を備えたWaters自動精製ＨＰＬＣで行った。カラム：XTerra MS C8：１９×３００ｍｍ、１０μｍ。  傾斜溶離液は、５％アセト二トリル／MilliQ水中での、アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウムで行った。流速：２０ｍＬ／分。
代わりに、精製は、Shimadzu SPD-10A ＵＶ−可視検出器、Waters Symmetry（登録商標）カラム（Ｃ１８：５μｍ、１００ｍｍ×１９ｍｍ）を備えた半分取型Shimadzu LC-8A HPLCで行った。傾斜溶離液：アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／MilliQ水。流速：１０ｍＬ／分。更に、別のカラムも用いた；Atlantis C18：１９×１００ｍｍ、５μｍカラム。傾斜溶離液：アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル／MilliQ水。流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ。又は、
分取型ＨＰＬＣは、Waters Fraction Lynxシステムで操作し、それは、自動画分収集器(Waters 2767)、グラジエントポンプ(Waters 2525)、再生ポンプ(Waters 600)、補填ポンプ(Waters 515)、Watersアクティブスプリッター、カラムスイッチ(Waters CFO)、ＰＤＡ(Waters 2996)及びWaters ＺＱマススペクトロメーターを組み合わせた、自動サンプラーを有する。カラム；XBridge(登録商標)Prep C8：５μｍ、OBD(登録商標)１９×１００ｍｍ、保護カラム付；XTerra（登録商標）：Prep MS C8、１０μｍ、１９×１０ｍｍカートリッジ。傾斜溶離：１００％Ａ（９５％：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／MilliQ水＋５％アセトニトリル）から、１００％Ｂ（１００％：アセトニトリル）を、ＬＣ−分離に適用し、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎであった。ＰＤＡを、２１０〜３５０ｎｍ間で走査した。ＺＱマススペクトロメーターを、正モードでのＥＳで操作した。キャピラリー電圧３ｋＶに、そして、コーン電圧を３０Ｖに設定した。混合トリガリング、ＵＶ及びＭＳシグナルで、収集画分を決定した。
【０１４３】
ＨＰＬＣ分析は、G1379A マイクロ真空脱気装置1、G1312A 双対ポンプ2、G1367 ウエル−プレート自動サンプラー3、G1316A サーモスタット・カラム・コンパートメント、及びG1315Bダイオードアレー検出器から成るAgilent HP1100システムで行った。ダイオードアレー検出器は、２１０〜３００ｎｍ間で走査し、ピーク幅は２ｎｍ及び０．０５分で設定した。使用カラムは、X-Terra MS C8：３．０×１００ｍｍ：３．５μｍ(Waters)で、流速は１．０ｍｌ／分であった。カラムオーブン温度は、４０℃に設定した。線形傾斜溶離は、１００Ａ（Ａ：１０ｍＭＮＨ4ＯＡｃ／５％ＣＨ3ＣＮ）で出発し、１００％Ｂ（Ｂ：ＣＨ3ＣＮ）で終了する条件を適用した。
【０１４４】
正相クロマトグラフィー条件：選択した中間体の精製方法として、フラッシュクロマトグラフィーを採用した。Isco CombiFlash Sq16x装置：装填済みの使い捨てRediSepＳｉＯ2固定相カラム（４、１２、４０、１２０グラムサイズ）、傾斜溶離、選択された２つの混合溶媒、５〜１２５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出（１９０〜７６０ｎｍ範囲）又は時間を記録した収集、フローセルパス長：０．１ｍｍ、又はMerck製シリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いた。
【０１４５】
1ＨＮＭＲスペクトルは、特に指示のない限り、Ｚ−グラデーションを有する４核プローブヘッド備えた、４００ＭＨｚで操作するBruker DPX400 ＮＭＲスペクトロメーターを用い、又は３ｍｍのフロー注入ＳＥＩ、Ｚ−グラデーションを有する1Ｈ／Ｄ−13Ｃプローブヘッドを備えたBruker av400 ＮＭＲスペクトロメーターを用い、BEST 215試料注入用の液体ハンドラーを用いて、指示された重水素化溶媒中４００ＭＨｚで測定した。共鳴多重度は、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項及び広幅項に対して、それぞれ、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ及びｂｒと表示した。
【０１４６】
マイクロ波加熱装置：Creator、Initiatorを備えた、Personal Chemistry Smith Synthesizerユニット（モノモーダル、２．４５ＧＨｚ、３００Ｗｍａｘ）、又は、Smith Synthesizerシングルモードマイクロ波キャビティーであって、２４５０ＭＨｚで連続照射する機器を、反応溶液のマイクロ波加熱に使用した。
市販の反応試薬は、更に精製をせずに用いた。
室温は、２０〜２５℃を意味する。
用語及び略語：混合溶媒組成は、体積パーセント又は体積比で示す。ＮＭＲスペクトルは、複雑な場合、診断シグナルのみ報告する。ａｔｍ：大気圧；Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル；Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチスルホキシド；Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔｏＡｃ：酢酸エチル；ｈ：時間；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ｍｉｎ．：分；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ｐｓｉ：平方インチ当たりのポンド；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＡＣＮ：アセトニトリル。
【０１４７】
化合物の命名は、ACD/Name、version 8.08, or version 9.0 software from Advanced
Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canada, www.acdlabs.com, 2004 and 2005; Beilstein AutoNom version 4.01, MDL Information Systems GmbH, Frankfurt Germany、又はChemDraw Ultra version 9.0, software from CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA, USA, www.cambridgesoft.com.を用いて行った。
【０１４８】
【化７】
2009541311.tif 000009
【０１４９】
〔実施例１〕
３，３−ジフェニル−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（スキーム１、Ａ）
【化８】
2009541311.tif 000010
−７８℃に冷却した１，２−ジシアノベンゼン（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１．８Ｍのフェニルリチウムのジ−ｎ−ブチルエーテル（１．７３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。３０分後、反応溶液を室温まで温め、水（１．５ｍＬ）を加えてクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。褐色の固体を、逆相ＨＰＬＣにより、Ｃ１８カラム上で移動相としてアセトニトリル／水を用い、下記の傾斜溶離で精製した：
【表１】
2009541311.tif 000011
【０１５０】
第２の精製は、分取型ＳＦＣを用いることが必要であり、Bergerピリジルカラムを用い、傾斜溶離として１０〜３５％ＭｅＯＨ．ＣＯ2、８分間（ＲＴ＝５．３６分）の条件、標題化合物を白色固体（３７ｍｇ、８％）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．１４（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＴＯＦＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋１］+；ｔR＝６．６５ｍｉｎ。正確な質量：計算値：２８５．１３９２、測定値：２８５．１３１５。
【化９】
2009541311.tif 000012
【０１５１】
〔実施例２〕
３−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩（スキーム  ２、Ｈ）
【化１０】
2009541311.tif 000013
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルエステル（スキーム２、Ｇ）（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に、リン酸カリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン：水；エタノール（７：３：２、２．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を、マイクロ波を用いて１２５℃で１５分間加熱し、更に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１２５℃で１５分間再加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をアセニトリル／水／トリフルオロ酢酸（７５：２５：０．１、１．０ｍＬ）に溶解し、不溶物質を濾過して除去し、濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣＡＧ１（ｔR＝２１．２分）を用いて精製した。精製画分を合わせ、凍結乾燥し、標題の化合物（９．０ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋１］＋；ｔR＝２．０８ｍｉｎ。
【０１５２】
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルエステル（スキーム２、Ｇ）
【化１１】
2009541311.tif 000014
［３−（６−ヒドロキシ−３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム２、Ｆ）（１９６ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の氷冷したジクロロメタン溶液に、ピリジン（６０．０μＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９３μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、反応溶液から減圧下で溶媒を除去し、そして未精製の混合物を、シリカ（２０ｇ）上、５％アセトン／ジクロロメタンを用いて溶離し、標題の化合物を白色固体（２２６ｍｇ、９３％）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．８４（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：６６９［Ｍ＋１］＋；ｔR＝２．９４ｍｉｎ。
【０１５３】
〔実施例３〕
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩
【化１２】
2009541311.tif 000015
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルエステル（スキーム２、Ｇ）（２２．５ｍｇ、３３．６μｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン（１０％、１〜２ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られたゴム状物質を高真空下に５０℃で終夜放置し、標題化合物をワックス状固体（２２．９ｍｇ）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５６９［Ｍ＋１］+；ｔR＝２．６４ｍｉｎ。
【０１５４】
〔実施例４〕
５−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−３’−メトキシ−ビフェニル−２−オール・トリフルオロ酢酸塩
【化１３】
2009541311.tif 000016
［３−（６−ヒドロキシ−３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム２、Ｆ）（１０．０ｍｇ、１８．６μｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン（１０％、１〜２ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られたゴム状物質を高真空下に５０℃で終夜放置し、標題化合物をワックス状固体（１０．４ｍｇ）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０３−６．８５（ｍ，８Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝２．１４ｍｉｎ。
【０１５５】
［３−（６−ヒドロキシ−３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム２、Ｆ）
【化１４】
2009541311.tif 000017
［３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（スキーム２、Ｅ）（３６４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に、リン酸カリウム（３０３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（１６３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び１、２−ジメトキシエタン：水：エタノール（７：３：２、２０ｍＬ）を加えた。反応溶液を温浴に置き、還流下で加熱した。１０分後、更に、３−メトキシフェニルボロン酸（６０ｍｇ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２５  ｍｇ）を加え、反応溶液を３０分間還流した。酢酸エチルを加え、塩を濾過で分離し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。混合物を、３回；１回目：シリカ（２０ｇ）、５％アセトン／ジクロロメタンを用い、２回目：シリカ（２０ｇ）、ジクロロメタン、次いで５％アセトン／ジクロロメタンで溶離、３回目：シリカ（４０ｇ）、ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの傾斜溶離を用いて精製した。生成物から減圧下で溶媒を除去し、標題の化合物を高真空下で終夜放置し、白色固体（２０８ｍｇ、５４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ）δ：８．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５３７［Ｍ＋１］+；ｔR＝２．５０ｍｉｎ。
【０１５６】
〔実施例５〕
４−［３−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−ブロモ−フェノール・トリフルオロ酢酸塩
【化１５】
2009541311.tif 000018
［３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム２、Ｅ）（９．５ｍｇ、１８．６μｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン（１０％、１〜２ｍＬ）溶液を加え、そして反応溶液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られたゴム状物質を高真空下に５０℃で終夜放置し、標題の化合物をワックス状固体（１０．３ｍｇ）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋１］+；ｔR＝１．９５ｍｉｎ。
【０１５７】
［３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（スキーム２、Ｅ）
【化１６】
2009541311.tif 000019
氷冷した［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム２、Ｄ）（６６３ｍｇ、１．５４０ｍｍｏｌ）の無水クロロホルム溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２７４ｍｇ、１．５４０ｍｍｏｌ）を３０分間に亘って滴下しながら加え、反応溶液を２５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物を、８０ｇのシリカ上、５％アセトン／ジクロロメタン溶液で溶離するクロマトグラフィーで精製した。合わせた精製留分から減圧下で溶媒を除去し、高真空化に放置して、標題の化合物を褐色固体（３９０ｍｇ、５０％）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ）δ：８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋１］+；ｔR＝２．２７ｍｉｎ。
【０１５８】
［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム  ＃２、Ｄ）：
【化１７】
2009541311.tif 000020
［３、３−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム２、Ｃ）（５．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（０．７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を加え、そして混合物を常温で１８時間撹拌した。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、コハク色のシロップを得た。これに酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、混合物を０．５時間強力に撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、褐色の固体を得た。粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、標題の化合物を白色固体（２．１１ｇ、３４％）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋１］+；ｔR＝２．２０ｍｉｎ。
【０１５９】
［３、３−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム２、Ｃ）：
【化１８】
2009541311.tif 000021
４，４’−（３−アミノ−イソインドール−１，１−ジイル）−ビス−フェノール（スキーム２、Ｂ、実施例６）（５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を常温で１８時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、オレンジ色のシロップを得た。これにジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過し、標題化合物を淡いピンク色の固体（６．１ｇ、９２％）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ）δ：８．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋１］+；ｔR＝１．４８ｍｉｎ。
【０１６０】
〔実施例６〕
４，４’−（３−アミノ−イソインドール−１，１−ジイル）−ビス−フェノール（スキーム＃２、Ｂ）
【化１９】
2009541311.tif 000022
フェノール（２９４ｇ、３．１０ｍｏｌｅｓ）及び１，２−ジシアノベンゼン  （２０ｇ、０．１６ｍｏｌｅｓ）の混合物を、還流下で１８５℃に加熱した。反応溶液を室温に冷却し、そしてエーテル：ヘキサン＝２：１（１．５Ｌ）で希釈した。得られた沈殿物を１時間撹拌し、濾過した。単離したフィルターケーキをジクロロメタン（０．６Ｌ）で粉砕し、０．５時間撹拌し、そして濾過した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン：アセトン：メタノール＝６５：３０：５＋０．１％ＮＨ4ＯＨ、８Ｌ；ジクロロメタン：メタノール＝５０：５０＋０．１％ＮＨ4ＯＨ、４Ｌ；メタノール＋０．１％ＮＨ4ＯＨ、１Ｌ）を用いて精製し、標題の化合物を淡黄色の固体（９ｇ、２０％）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ）δ：８．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋１］+；ｔR＝１．２４ｍｉｎ。
【０１６１】
〔実施例７〜９〕
以下の化合物を、上記のルートを用いて製造した：
【表２】
2009541311.tif 000023
【０１６２】
【化２０】
2009541311.tif 000024
【０１６３】
〔実施例１０〕
３−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ  酢酸塩（スキーム３、Ｊ）
【化２１】
2009541311.tif 000025
３−（３−ブロモ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（スキーム３、Ｉ、実施例１１）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、リン酸カリウム（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジル−３−ボロン酸（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン：水：エタノール（７：３：２、２．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を、マイクロ波反応器中１００℃で１５分間加熱した。反応溶液を濾過し、濾液から溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、アクリロニトリル／水／トリフルオロ酢酸（７５：２５：０．１、２．０ｍＬ）に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣＡＧ２（ｔR＝１５．２分）を用いて精製した。合わせた精製画分を凍結乾燥し、標題化合物（４０．５ｍｇ、６１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３７［Ｍ＋１］+；ｔR＝２．５０ｍｉｎ。
【０１６４】
〔実施例１１〕
３−（３−ブロモ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（スキーム３、Ｉ）
【化２２】
2009541311.tif 000026
−７８℃に冷却した４−ブロモアニソール（４８９μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．４４  ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を１０分間撹拌した。これを、１，２−ジシアノベンゼン（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で挿入した。丸底分離フラスコに、１，３−ジブロモベンゼン（４７１μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃浴で冷却した。これに、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２．４４ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。このアニオンを、１，２−ジシアノベンゼン反応溶液にカニューレを通じて導入し、そして混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この反応溶液を、飽和の塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和の塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、コハク色の油状物質を得た。コハク色の油状物質を、シリカゲル（４０ｇ）上、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いて溶離し、合わせた精製画分から溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を褐色の固体（１７０ｍｇ、１１％）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋１］+；ｔR＝１．８９ｍｉｎ。
【０１６５】
〔実施例１２〜２５〕
以下の化合物を上記に記載したルートを用いて製造した：
【表３】
2009541311.tif 000027
【０１６６】
【表４】
2009541311.tif 000028
【０１６７】
【表５】
2009541311.tif 000029
【０１６８】
【表６】
2009541311.tif 000030
【０１６９】
実施例１４に必要なボロン酸エステルを、スキーム４で概説するように製造した：
【化２３】
2009541311.tif 000031
【０１７０】
メタンスルホン酸３−メトキシ−５−（４、４、５、５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルエステル（スキーム４、Ｍ）
【化２４】
2009541311.tif 000032
丸底フラスコ内のトリシクロヘキシルホスフィン（１．７８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下で、１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）を加え、反応溶液を１０分間撹拌した。これにメタンスルホン酸３−クロロ−５−メトキシ−フェニルエステル（スキーム＃４、Ｌ）（５．００ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）、４，４，４’ ，４’ ，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（８．０５ｇ、３１．６９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．１５ｇ、４２．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を還流下で５時間加熱した。冷却後、混合物をCeliteを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、褐色のゴム状物質を得た。混合物を、クロマトグラフィーを用い、最初に、シリカ（３００ｇ）上ヘキサン／ジクロロメタン＝０〜１００％で溶離し、最後にアセトンで洗浄し、次いでシリカ（４０ｇ）上酢酸エチル／ヘキサン＝５０％で溶離し、標題の化合物を半精製のゴム状物質（１．０２ｇ）として得、それをSuzuki反応における混合物として用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋１］+；ｔR＝２．３５ｍｉｎ。
【０１７１】
メタンスルホン酸３−クロロ−５−メトキシ−フェニルエステル（スキーム＃４、Ｌ）
【化２５】
2009541311.tif 000033
３−クロロ−５−メトキシ−フェノール（スキーム４、Ｋ）（１６．６２ｇ、１０４．８０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１２．８ｍＬ、１５７．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（８．９ｍＬ、１１５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで温め、２４時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチル及び１Ｎの塩酸の間で分配した。有機層を１Ｎの塩酸（４×）、飽和の塩化ナトリウム水溶液（１×）、飽和の炭酸カリウム水溶液（３×）、飽和の塩化ナトリウム水溶液（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。未精製の固体を終夜、ジクロロメタン（５０ｍＬ）から結晶化させ、結晶を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下に置いて標題化合物（９．３５ｇ、３８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．０９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋１］+；ｔR＝２．２８ｍｉｎ。
【０１７２】
３−クロロ−５−メトキシ−フェノール（スキーム４、Ｋ）
【化２６】
2009541311.tif 000034
ナトリウムメタンチオラート（１２．３２ｇ、１７３．８０ｍｍｏｌ）に１−メチル−２−ピロリジン（７５ｍＬ）を加え、次いで１−クロロ−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（２０．００ｇ、１１５．８７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応溶液を１４０℃の浴で２．５時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。１−メチル−２−ピロリジンを減圧下で除去し、物質を酢酸エチル／水／１Ｎの塩酸の間で分配した。有機層を１Ｎの塩酸で２回、飽和の塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、黄色を帯びた固体を得た。固体を、シリカゲルプラグ（４００ｍＬ）上ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーで精製した。合わせた精製画分から溶媒を除去し、標題の化合物を黄色の固体（１６．６２ｇ、９０％）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：６．４３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１５９［Ｍ＋１］+；ｔR＝２．０４ｍｉｎ。
【０１７３】
【化２７】
2009541311.tif 000035
【０１７４】
〔実施例２８〕
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（３−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩（スキーム５、Ｐ）
【化２８】
2009541311.tif 000036
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（３−ブロモフェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（０．０６０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）（スキーム＃５、Ｏ、実施例２９）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１．４ｍＬ）中に混合した。ピリジン−３−ボロン酸（０．０２５ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）及び１Ｍの重炭酸ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）をそれぞれ加えた。混合物を１時間還流し、常温に冷却し、そして濾過した。濾液を水及び酢酸エチル間で分配した。有機部分を（水、ブライン）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、クロマトグラフィーを用い、シリカゲルフラッシュカラム上で、メタノール／ジクロロメタン＝１０％中２Ｍアンモニア溶液で溶離し、次いで半精製した物質をアセトニトリル／水中に溶解し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣ：ＡＧ２（ｔR＝１０．７ｍｉｎ）で精製した。合わせた精製画分を凍結乾燥し、標題化合物（０．０６６ｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．７１（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋１］＋；ｔR＝１．６７ｍｉｎ。
【０１７５】
〔実施例２９〕
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（３−ブロモフェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（スキーム５、Ｏ）
【化２９】
2009541311.tif 000037
ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、０．７５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した４−ブロモ−１，２−メチレンジオキシベンゼン（０．２５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４．８ｍＬ）に滴下しながら加え、３０分間撹拌した。Ｎ−［（３−ブロモフェニル）（２−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）（スキーム＃５、Ｎ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を１５分間に亘って滴下しながら加え、−７８℃で２時間撹拌した。反応溶液を−２５℃までゆっくりと温め、水（５ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物を水及び酢酸エチルの間で分配した。有機部分を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して粗製の油状物質を得た。油状物質を、クロマトグラフィーを用いて、シリカゲルフラッシュカラム上、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１で溶離し、中間体を白色ゴム状物質として得た。ゴム状物質をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）で処理し、常温で２２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンの間で分配した。有機部分を洗浄し（ブライン）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラム上で、メタノール／ジクロロメタン＝５％中２Ｍアンモニア溶液で溶離するクロマトグラフィーで精製し、次いでヘキサンで粉砕し、標題化合物を灰色を帯びた白色固体（０．３００ｇ、７１％）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．７８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７２（ｍ，５Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４０７［Ｍ＋１］+；ｔR＝２．１２ｍｉｎ。
【０１７６】
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）（２−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム＃５、Ｎ）
【化３０】
2009541311.tif 000038
チタン（ＩＶ）エトキシド（３．４８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４．０  ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−２’−シアノベンゾフェノン（２．００、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。２分間撹拌した後、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．９３ｇ、７．６８  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３時間還流し、５０℃で３１時間加熱した。常温まで冷却した後、混合物をメタノール（１５ｍＬ）で希釈し、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液（１５滴）で処理し、ゲル状の沈殿物を得た。この物質を更に酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムのパッドを通して減圧濾過し、沈殿物を除去した。濾液を濃縮して粗製の油状物質を得、それをシリカゲル上アセトニトリル／ジクロロメタン＝１０％で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、そしてヘキサン／酢酸エチルで粉砕し、標題化合物を黄色の固体（１．８１ｇ、６６％）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．４３（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。
【０１７７】
〔実施例３０〜３３〕
表３における更なる化合物を、適切なボロン酸出発物質を用いて、スキーム５に従って製造した。
【表７】
2009541311.tif 000039
【０１７８】
【表８】
2009541311.tif 000040
【０１７９】
【化３１】
2009541311.tif 000041
【０１８０】
〔実施例３５〕
メタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩（スキーム６、Ｖ）
【化３２】
2009541311.tif 000042
メタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル（スキーム＃６、Ｕ）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、リン酸カリウム（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン：水：エタノール（７：３：２；３．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を、アルミニウムブロック内で、１００℃で１５分間加熱した。混合物をシリンジフィルターを通して濾過し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をアセトニトリル／水＋トリフルオロ酢酸（７５：２５：０．１、４ｍＬ）に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣＡＧ２（ｔR＝１０．６ｍｉｎ）を用いて精製した。合わせた精製画分を凍結乾燥し、標題化合物（５２．３ｍｇ、５９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ）δ：９．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋１］+；ｔR＝１．４２ｍｉｎ。
【０１８１】
〔実施例３６〕
メタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩（スキーム  ＃６、Ｕ）
【化３３】
2009541311.tif 000043
メタンスルホン酸４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル  （スキーム＃６、Ｔ）（７３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン（１０％、１０Ｌ）溶液を加え、そして反応溶液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物質を高真空下に置いた。エーテル（２０ｍＬ）をゴム状物質に加え、溶媒を減圧下で除去し標題化合物（６７１ｍｇ、９０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５７［Ｍ＋１］+；ｔR＝１．８４ｍｉｎ。
【０１８２】
メタンスルホン酸４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェニルエステル  （スキーム６、Ｔ）
【化３４】
2009541311.tif 000044
［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム６、Ｓ）（９００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液に、ピリジン（３０６μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２１８μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、追加のピリジン（３０６μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２１８μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物質を高真空下に置いた。粗製物を、シリカゲル（２０ｇ）上で、メタノール／ジクロロメタン＝２．５％で溶離するクロマトグラフィーで精製し、合わせた精製画分から溶媒を除去し、標題の化合物を白色固体（７３４ｍｇ、７０％）として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ）δ：８．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ：５５７［Ｍ＋１］+；ｔR＝２．２９ｍｉｎ。
【０１８３】
［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−イソインドール−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム６、Ｓ）
【化３５】
2009541311.tif 000045
｛３−（３−ブロモ−フェニル）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−３Ｈ−イソインドール−１−イル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム６、Ｒ）（１．０７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍのテトラブチルアンモニウム・フルオリドのテトラヒドロフラン（１．９８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１０分後、反応溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物質を得た。これを、シリカゲル（２０ｇ）上酢酸エチル／ヘキサン＝４０％で溶離するクロマトグラフィーで精製し、合わせた精製画分から溶媒を除去し、標題の化合物を黄色固体（９０６ｍｇ、定量的収率）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ）δ：８．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋１］+；ｔR＝２．２３ｍｉｎ。
【０１８４】
｛３−（３−ブロモ−フェニル）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−３Ｈ−イソインドール−１−イル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム６、Ｒ）
【化３６】
2009541311.tif 000046
３−（３−ブロモ−フェニル）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（スキーム６、Ｑ）（１．６４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．０９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加の二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．７５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応溶液を１時間撹拌した。混合物を直接シリカゲルカラム（２０ｇ）上に注ぎ、ジクロロメタンで溶離し、合わせた画分から溶媒を減圧下で除去し、生成物を半精製物質として得た。次いで、この物質を、シリカゲルカラム（２０ｇ）上ヘキサンからジクロロメタンへの２５％段階傾斜溶離（各段階で２００ｍＬ溶出）により精製した。合わせた精製画分から溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を黄色の固体（１．０７ｇ、５４％）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５９３［Ｍ＋１］+；ｔＲ＝３．３９ｍｉｎ。
【０１８５】
３−（３−ブロモ−フェニル）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（スキーム６、Ｑ）
【化３７】
2009541311.tif 000047
−７８℃に冷却した（４−ブロモ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（３．８２ｍＬ、１５．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）溶液に、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（６．２ｍＬ、１５．６１ｍｍｏｌ）を加え、そしてそのアニオンを２０分間撹拌した。−７８℃浴で冷却した１，３−ジブロモベンゼン（２．８３ｍＬ、２３．４１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を含む丸底フラスコに、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン（９．３７ｍＬ、２３．４１ｍｍｏｌ）溶液を同時に加え、アニオンを２０分間撹拌した。第一のアニオンを、−７８℃に冷却した１，２−ジシアノベンゼン（２．００ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にカニューレを通じて導入し、この混合物を１０分間撹拌した。第二のアニオンを反応溶液にカニューレを通じて導入し、混合物を４５分間撹拌した。反応溶液を飽和の塩化アンモニウム（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、コハク色の泡状体を得た。粗製物を、シリカゲルカラム（１８０ｇ）上、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール（９：１）の傾斜溶離液を用い、３０分間にわたって４０ｍＬ／分の条件で溶離し、合わせた精製画分の溶媒を減圧下で除去し、標題の化合物を灰色を帯びた白色の固体（１．６４ｇ、２１％）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋１］+；ｔR＝２．７９ｍｉｎ。
【０１８６】
〔実施例３７〜４１〕
表４の更なる化合物を、適切なボロン酸出発物質を用いて、スキーム６に従って製造した。
【表９】
2009541311.tif 000048
【０１８７】
【表１０】
2009541311.tif 000049
【０１８８】
【化３８】
2009541311.tif 000050
【０１８９】
〔実施例４２〕
３−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩  （スキーム７、Ｙ）
【化３９】
2009541311.tif 000051
３−（３−ブロモ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（スキーム７、Ｘ）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、リン酸カリウム（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジル−３−ボロン酸（５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジメトキシエタン：水：エタノール（７：３：２、３．０ｍＬ）を加えた。反応溶液をアルミニウムブロック内で、１００℃で３０分間加熱した。混合物をシリンジフィルターを通して濾過し、濾液から溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、アセトニトリル／水＋トリフルオロ酢酸（７５：２５：０．１、４ｍＬ）に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ：ＡＧ１（ｔR＝１０．６ｍｉｎ）を用いて精製した。合わせた精製画分を凍結乾燥し、高真空下で５０℃に置き、標題化合物（４３ｍｇ、３５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ）δ：９．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋１］+；ｔR＝１．３７ｍｉｎ。
【０１９０】
〔実施例４３〕
３−（３−ブロモ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩（スキーム７、Ｘ）
【化４０】
2009541311.tif 000052
４−ブロモピリジン・塩酸塩の水溶液（２０ｍＬ）に、激しく撹拌しながら、固体の重炭酸ナトリウムをガスの発生が止むまで加えた。混合物をエーテルで２回（各回２５ｍＬ）洗浄し、合わせた有機物を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、コハク色のガラス瓶に入れ、硫酸ナトリウムで乾燥し、その間−７℃の冷凍器に置いた。乾燥剤を濾過し、最小量のエーテルで洗浄した。エーテルを濾液から窒素雰囲気下で除去した。４−ブロモピリジンの油状物質を、高真空下に１０分間置き、次いで窒素雰囲気下で冷凍器内で保存した（６．４ｇ、７９％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ）。  
【０１９１】
オーブンで乾燥し、窒素パージした、三口フラスコ（２５０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’ ，Ｎ’−テトラメチル−エタン−１，２−ジアミン（１．７０ｍＬ、１１．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、そして、溶液を液体窒素／ペンタン浴で−１０６℃の内部温度になるまで冷却した。この溶液に、１．７Ｍのｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１３．３ｍＬ、２２．５９ｍｍｏｌ）を加え、黄色の溶液を内部温度−１４０℃に維持した。乾燥した分離用一口丸底フラスコ（５０ｍＬ）に窒素を吹き込み、新たに調製した４−ブロモピリジン（１．７８ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃浴で冷却した。４−ブロモピリジン溶液を、ｔ−ブチルリチウム反応溶液に２０分間に亘って注意深く加え、その間温度を−７８℃以下に維持した。添加後、反応溶液を−９８℃に冷却した。乾燥した分離用一口丸底フラスコ（５０ｍＬ）に窒素を吹き込み、Ｎ−［（３−ブロモフェニル）（２−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム５、製造例Ｎで製造した）（１．５０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、そして溶液を−７８浴で冷却した。この溶液を、４−リチオピリジンのアニオン反応溶液に２分間かけてカニューレを通じて導入した。反応溶液を１５分間撹拌し、水でクエンチし、室温まで温め、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、褐色の固体を得た。固体をシリカゲル（５０ｇ）上で、ジクロロメタン及びジクロロメタンの混合物にメタノール（２．５％、５％及び１０％）を加えたもので溶離するクロマトグラフィーで精製した。生成物を、保護された物質及び保護されていない物質として、４．５：１の比率で単離し、これらを一緒にして直接、次の工程で用いた（１．８２ｇ）。
【０１９２】
メタノール（５ｍＬ）中の保護化体及び非保護化体の混合物（１．８２ｇ）に、１．２５Ｍの塩酸のメタノール溶液（３０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で処理し、褐色の固体を得た。固体をエーテル（２５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、メタノールに溶解してフラスコに移した。溶媒を減圧下で除去し、物質を高真空下で５０℃に置き、標題化合物を褐色の固体として得、それを未精製のまま次の反応に用いた（１．９１ｇ）。少量（１００ｍｇ）の物質を、ＲＰ−ＨＰＬＣ：ＡＧ１（ｔR＝１１．６ｍｉｎ）で精製し、精製した標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ）δ：９．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６４［Ｍ＋１］+；ｔR＝１．３４ｍｉｎ。
【０１９３】
〔実施例４４〜４７〕
表５の更なる化合物を、適切なボロン酸出発物質を用いて、スキーム７に従い製造した。
【表１１】
2009541311.tif 000053
【０１９４】
【表１２】
2009541311.tif 000054
【０１９５】
【化４１】
2009541311.tif 000055
【０１９６】
〔実施例４８〕
３−｛３−［３−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル｝チオフェン−２−カルボアルデヒド・１．５酢酸塩（スキーム＃８、Ｂ）
【化４２】
2009541311.tif 000056
１−（３−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（０．０７９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）（スキーム８、Ａ）、（２−ホルミル−３−チエニル）ボロン酸（０．０４７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド・ジクロロメタン付加物（０．０１６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び溶媒（ジメトキシエタン、水及びエタノールの６：３：１の比率での混合物、３ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、マイクロ波を１３０℃で１５分間照射した。常温に冷却し、混合物を濾過し、ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）を加えた。溶液を減圧下で濃縮し、分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（０．００３ｇ、収率：４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．６８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．５２，３．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．５２，２．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：４２５［Ｍ＋１］+。
【０１９７】
１−（３−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム８、Ａ）
【化４３】
2009541311.tif 000057
−７８℃に冷却した４−ブロモアニソール（０．４５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液、１．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間後、Ｎ−［（３−ブロモフェニル）（２−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム５、Ｎ）（１．２ｇ、３．０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、水を加えてクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、塩酸（２Ｍのジエチルエーテル溶液、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｌ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、次いで飽和の重炭酸ナトリウム水溶液及びクロロホルムの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。メタノール／ジクロロメタン傾斜溶離液を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．７０ｇ、５９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：３９３，３９５［Ｍ＋１］+。
【０１９８】
〔実施例４９〕
１−（３−ブロモフェニル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化４４】
2009541311.tif 000058
標題化合物を、スキーム８、Ａに記載したようにして、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから出発して、収率５６％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：４４７，４４９［Ｍ＋１］+。
【０１９９】
〔実施例５０〕
４−［３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］ベンゾニトリル
【化４５】
2009541311.tif 000059
標題化合物を、スキーム＃８、Ａに記載したようにして、４−ブロモベンゾニトリルから出発して、収率６９％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：３８７，３８９［Ｍ＋１］+。
【０２００】
〔実施例５１〕
１−（３−ブロモフェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化４６】
2009541311.tif 000060
標題化合物を、スキーム８、Ａに記載したようにして、１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼンから出発して、収率８２％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：４３０，４３２［Ｍ＋１］+。
【０２０１】
〔実施例５２〕
１−（３−ブロモフェニル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩
【化４７】
2009541311.tif 000061
標題化合物を、スキーム８、Ａに記載したようにして、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンから製造した。カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンからジクロロメタン／３．５Ｍアンモニアのメタノール溶液＝９５：５の傾斜溶離及び分取型ＨＰＬＣを用いて精製し、収率１３％で標題化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３２，４３４［Ｍ＋１］+。
【０２０２】
【化４８】
2009541311.tif 000062
【０２０３】
１−（３−ブロモフェニル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム９、Ｃ）
【化４９】
2009541311.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン溶液、３．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、−１０５℃で４−ヨードピリジン（０．６８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下しながら加えた。次に、Ｎ−［（３−ブロモフェニル）（２−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。−１０５℃で１時間後、反応溶液に水を加えてクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル及び水の間で分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、塩酸（２Ｍのジエチルエーテル溶液、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｌ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、次いで飽和の重炭酸ナトリウム水溶液及びクロロホルムの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで、メタノール／酢酸エチル（５〜１０％）＋トリエチルアミン１％での段階的傾斜溶離液を用いて溶離し、標題化合物（０．６６ｇ、６１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５６−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：３６４，３６６［Ｍ＋１］+。
【０２０４】
〔実施例５３〜６４〕
以下の化合物を、実施例４８（スキーム＃８、Ｂ）に従って、上記の出発物質及び適切なボロン酸又はボロン酸エステルから製造した。
【表１３】
2009541311.tif 000064
【０２０５】
【表１４】
2009541311.tif 000065
【０２０６】
【表１５】
2009541311.tif 000066
【０２０７】
〔実施例６５〕
４−｛３−アミノ−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝ベンゾニトリル
【化５０】
2009541311.tif 000067
４−［３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］ベンゾニトリル（０．０８６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（実施例５０）、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．０４７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド・ジクロロメタン付加物（０．０１８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０９１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び溶媒（ジメトキシエテン、水及びエタノールの６：３：１の比率での混合物、３ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、マイクロ波を１２５℃で６分間照射した。常温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル及び水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（０．０６２ｇ、収率：７０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．３４（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋１］+。
【０２０８】
〔実施例６６〕
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化５１】
2009541311.tif 000068
標題化合物を実施例６５に記載したようにして、１−（３−ブロモフェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例５１）から出発して、収率７０％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２５−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．０５−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７−７．３７（ｍ、９Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋１］+。
【０２０９】
【化５２】
2009541311.tif 000069
【０２１０】
〔実施例６７〕
１−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．７５酢酸塩（スキーム１０、Ｄ）
【化５３】
2009541311.tif 000070
１−（３−ブロモフェニル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム９、Ｃ）（０．０７３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０６７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド・ジクロロメタン付加物（０．０２０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２  ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びエタノール（０．３ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下、１００℃で１５分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濾過し、水及び酢酸エチルの間で分配し、有機相を濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（０．０４１ｇ、５４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．６７−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９−８．４２（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，２．２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋１］+。
【０２１１】
【化５４】
2009541311.tif 000071
【０２１２】
〔実施例６８〕
１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．５酢酸塩（スキーム１１、Ｈ）
【化５５】
2009541311.tif 000072
標題化合物を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１１、Ｇ）から、ピリミジン−５−イルボロン酸を用いて、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、収率４１％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７８−８．７２（ｍ，２Ｈ），８．３０−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７２（ｓ，１．９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋１］+。
【０２１３】
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１１、Ｇ）
【化５６】
2009541311.tif 000073
標題化合物を、スキーム９、Ｃに記載したようにして、Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（２−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム１１、Ｆ）から出発して、収率１６％で合成した。
ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：３８２，３８４［Ｍ＋１］+。
【０２１４】
Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（２−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム１１、Ｆ）
【化５７】
2009541311.tif 000074
２−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリル（スキーム１１、Ｅ）、及びオルトチタン酸テトラエチル（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１８．３ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物を５分間撹拌し、次いで２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．１１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で終夜加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、メタノール、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。反応混合物を、硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過した後、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで、溶離液としてクロロホルムを用いて精製し、標題化合物（１．２２ｇ、２段階で３０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９０−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｂｒｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ４０７，４０９［Ｍ＋１］+。
【０２１５】
２−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリル（スキーム１１、Ｅ）
【化５８】
2009541311.tif 000075
２−シアノフェニル亜鉛ブロミド（０．５Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２０  ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の−２０℃に冷却した溶液に、シアン化銅（０．９４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びリチウムブロミド（１．８２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を徐々に室温まで温め、１５分後、反応混合物を−２５℃に再冷却した。３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロリド（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を−２５℃で１時間、そして室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液及びジエチルエーテルの間で分配した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗製の標題化合物を得、それを更に精製せずに、次の工程で用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４、３０６［Ｍ＋１］+。
【０２１６】
〔実施例６９〕
１−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．７５酢酸塩
【化５９】
2009541311.tif 000076
標題化合物を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１１、Ｇ）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、収率３１％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．６３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．４２（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，２．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋１］+。
【０２１７】
【化６０】
2009541311.tif 000077
【０２１８】
１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１２、Ｉ）
【化６１】
2009541311.tif 000078
ジイソプロピルアミン（０．７７ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液、２．２０ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌し、次いで３−フルオロピリジン（０．４７ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、そして更に０．５時間後、Ｎ−[（３−ブロモフェニル）（２−シアノフェニル）メチレン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム５、Ｎ）（１．９５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、−７８℃で水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、塩酸（２Ｍのジエチルエーテル溶液、５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）で終夜処理した。蒸発後、残留物を、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液及びクロロホルムの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてメタノール／クロロホルム（０〜１０％）を用いる段階的傾斜溶離で精製し、標題化合物（１．２２ｇ、６４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：３８２，３８４［Ｍ＋１］+。
【０２１９】
〔実施例７０〕
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化６２】
2009541311.tif 000079
標題化合物を、（スキーム１２、Ｉ）に記載したようにして、Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（２−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム１１、Ｆ）から出発して、収率７４％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．４６（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００，４０２［Ｍ＋１］+。
【０２２０】
〔実施例７１〕
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．５酢酸塩
【化６３】
2009541311.tif 000080
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１２、Ｉ）から、（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、収率５７％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．５８−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，５．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８４（ｓ，１．４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋１］+。
【０２２１】
〔実施例７２〕
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．２５酢酸塩
【化６４】
2009541311.tif 000081
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１２、Ｉ）から（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、ピリミジン−５−イルボロン酸を用いて、収率９１％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，５．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３．６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋１］+。
【０２２２】
〔実施例７３〕
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．２５酢酸塩
【化６５】
2009541311.tif 000082
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１２、Ｉ）から、（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて、収率４７％で製造した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．３８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３．９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７［Ｍ−１］-。
【０２２３】
〔実施例７４〕
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．２５酢酸塩
【化６６】
2009541311.tif 000083
標題化合物を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例７０）から、（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、ピリミジン−５−イルボロン酸を用いて、収率４７％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，５．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３．８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋１］+。
【０２２４】
〔実施例７５〕
１−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．５酢酸塩
【化６７】
2009541311.tif 000084
標題化合物を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例７０）から、（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、収率２６％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，４．３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５［Ｍ−１］-。
【０２２５】
〔実施例７６〕
１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・１．５酢酸塩
【化６８】
2009541311.tif 000085
標題化合物を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例７０）から、（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて、収率２１％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８７（ｓ，４．３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５［Ｍ−１］-。
【０２２６】
【化６９】
2009541311.tif 000086
【０２２７】
〔実施例７７〕
５−［３−（３−アミノ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］ニコチノニトリル・酢酸塩（スキーム１３、Ｊ）
【化７０】
2009541311.tif 000087
５−ブロモ−３−シアノピリジン（０．０７３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジすず（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びジメトキシエタン（２ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、マイクロ波を１３０℃で１時間照射した。１−（３−ブロモフェニル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム９、Ｃ）（０．０７３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、加熱を１００℃で２時間継続した。反応混合物を濾過し、水及び酢酸エチルの間で分配し、有機相を濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（０．０１７ｇ、２３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．９７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８３（ｓ，２．９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋１］+。
【０２２８】
【化７１】
2009541311.tif 000088
【０２２９】
〔実施例７８〕
６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１４、Ｎ）
【化７２】
2009541311.tif 000089
１−（３−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１４、Ｍ）（７７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（３０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物（１５．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８３ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の、ジメトキシエタン、水及びエタノール（６：３：１、５ｍＬ）中の混合物に、アルゴン雰囲気下、マイクロ波を１３０℃で１５分間照射した。常温まで冷却した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１０．３ｍｇ、収率：１３．４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋１］+。
【０２３０】
１−（３−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１４、Ｍ）
【化７３】
2009541311.tif 000090
標題化合物を、スキーム５、Ｏに記載したようにして、Ｎ−［（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−５−フルオロフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム１４、Ｌ）を出発物質として用いて製造した（収率：７３．５％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４５（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０２３１】
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−５−フルオロフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム１４、Ｌ）
【化７４】
2009541311.tif 000091
標題化合物を、スキーム５、Ｎに記載したようにして、２−（３−ブロモベンゾイル）−４−フルオロベンゾニトリル（スキーム１４、Ｋ）を出発物質として用いて製造した（収率：５５％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｂｒｓ，９Ｈ）。
【０２３２】
２−（３−ブロモベンゾイル）−４−フルオロベンゾニトリル（スキーム１４、Ｋ）
【化７５】
2009541311.tif 000092
高活性亜鉛粉末のテトラヒドロフラン中の懸濁液（０．１ｇ／ｍＬ）（３３  ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、カニューレを通して、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で移した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで超音波を３０分間照射した。過剰の亜鉛を−２０℃で一夜放置し沈殿させた。溶液の上部を、カニューレを通して他のフラスコにアルゴン雰囲気下で移し、−２０℃に冷却した。この溶液に、１ＭのＣｕＣＮ×２ＬｉＢｒ錯体のテトラヒドロフラン溶液（２６．３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を−２０℃で１０分間、次いで０℃で２５分間撹拌し、その後それを−２５℃に冷却し、３−ブロモベンゾイルクロリドを加えた。混合物を１時間撹拌し、その間、−２５℃〜−１５℃に維持し、その後冷蔵庫内に０℃で２日半保存した。反応溶液を飽和の塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、相を分離し、有機相を１Ｍの塩酸及び１Ｍの炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーで、ヘプタン中の酢酸エチルの濃度（０〜４０％）を徐々に増大させる傾斜溶離液を用いた精製により、標題化合物（５．５８ｇ、収率：７３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９６（ｔ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，４．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０４，３０６［Ｍ＋１］+。
【０２３３】
〔実施例７９〕
６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化７６】
2009541311.tif 000093
標題化合物を、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして、ピリジン−３−イルボロン酸（収率：１５％）を用いて製造した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋１］+。
【０２３４】
〔実施例８０〕
６−フルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化７７】
2009541311.tif 000094
標題化合物を、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして、（３−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて製造した（収率：２３％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋１］+。
【０２３５】
〔実施例８１〕
６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化７８】
2009541311.tif 000095
標題化合物を、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて製造した（収率：４２％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０［Ｍ＋１］+。
【０２３６】
〔実施例８２〕
１−（３−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化７９】
2009541311.tif 000096
標題化合物を、（スキーム９、Ｃ）に記載したようにして、Ｎ−［（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−５−フルオロフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム１４、Ｌ）を出発物質として用いて製造した（収率：９０％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４６ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，４．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２３７】
〔実施例８３〕
６−フルオロ−１−ピリジン−４−イル−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化８０】
2009541311.tif 000097
標題化合物を、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして、ピリジン−３−イルボロン酸及び１−（３−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例８２）を用いて製造した（収率：１８．５％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．７７（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋１］+。
【０２３８】
〔実施例８４〕
６−フルオロ−１−ピリジン−４−イル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化８１】
2009541311.tif 000098
標題化合物を、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして、ピリミジン−５−イルボロン酸及び１−（３−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例８２）を用いて製造した（収率：２６％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），８．５５（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋１］+。
【０２３９】
〔実施例８５〕
６−フルオロ−１−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化８２】
2009541311.tif 000099
標題化合物を、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸及び１−（３−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例８２）を用いて製造した（収率：１６％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５４（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋１］+。
【０２４０】
〔実施例８６〕
６−フルオロ−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化８３】
2009541311.tif 000100
標題化合物を、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸及び１−（３−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例８２）を用いて製造した（収率：２２．５％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５４（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋１］+。
【０２４１】
〔実施例８７〕
１−（３−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩
【化８４】
2009541311.tif 000101
標題化合物を、（スキーム３、Ｉ）に記載したようにして製造し、そしてカラムクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン＝０〜１０％溶液を用い、次いでカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／メタノール＝４：１＋１％酢酸を用いて精製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ：７．８２−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９３，３９５［Ｍ＋１］+。
【０２４２】
〔実施例８８〕
１−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩
【化８５】
2009541311.tif 000102
標題化合物を、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして、１−（３−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩（実施例８７）及び（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸から出発して製造した（収率：２８％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．７８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５９，４６１，４６３［Ｍ＋１］+。
【０２４３】
【化８６】
2009541311.tif 000103
【０２４４】
１−（３−ブロモフェニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩（スキーム１５、Ｏ）
【化８７】
2009541311.tif 000104
シクロプロピルマグネシウムブロミド（７．２０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、０．５Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を、Ｎ−［（３−ブロモフェニル）（２−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム５、Ｎ）（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で滴下した。反応溶液を３０℃に加熱して２．５時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。反応溶液をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせて洗浄し（飽和の塩化アンモニウム水溶液及び水）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンから、ジクロロメタン：３．５Ｍのアンモニアのメタノール溶液＝９７：３への傾斜溶離液を用いて精製し、次いで分取型ＨＰＬＣ（カラム：Gemini C8；移動相：０．１Ｍ酢酸アンモニウム中のアセトニトリル／水＝３５％；流速：１ｍＬ／分）により標題化合物（０．１０８ｇ、収率：１１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８１（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．１３（ｍ，１Ｈ），−０．０９−−０．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２７，３２９［Ｍ＋１］+。
【０２４５】
【化８８】
2009541311.tif 000105
【０２４６】
〔実施例８９〕
１−（３−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・塩酸塩（スキーム１６、Ｐ）
【化８９】
2009541311.tif 000106
イソプロピルマグネシウムクロリド（１．５６ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ、２  Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を、Ｎ−［（３−ブロモフェニル）（２−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム５、Ｎ）（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、徐々に滴下しながら、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応溶液を３０℃に加熱して３時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。反応溶液を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせて飽和の塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。生成物を２Ｍの塩酸で５回、６Ｍの塩酸で１回抽出した。水相を水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を濃縮した。クロロホルム中のアンモニア飽和クロロホルム溶液（２０〜１００％）、及びクロロホルム中のアンモニアクロロホルム溶液（０〜１００％）を用いたカラムクロマトグラフィーでは、純粋な生成物を得ることはできなかった。更に、分取型ＨＰＬＣで、０．１Ｍの酢酸アンモニウム中のアセトニトリル（５〜１００％）を用いて精製し、次いで分取型ＨＰＬＣ（カラム：Gemini C8）で、アセトニトリル：水＝３７：６３＋１％トリフルオロ酢酸を用いて精製を行った。残留物を酢酸エチル及び重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機相を洗浄（水）し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を塩酸のジエチルエーテル溶液（０．１３ｍＬ、１Ｍ）に溶解し、１時間常温で撹拌し、そして濃縮して、標題化合物（３０．１ｍｇ、収率：３．２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ），０．５１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２９，３３１［Ｍ＋１］+。
【０２４７】
【化９０】
2009541311.tif 000107
【０２４８】
１−（３−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩（スキーム１７、Ｑ）
【化９１】
2009541311.tif 000108
イソプロピルリチウム（０．８８ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ、０．７Ｍのペンタン溶液）を、Ｎ−［（３−ブロモフェニル）（２−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム５、Ｎ）（０．２００ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。２時間の撹拌を行った後、温度を−２５℃に上昇した。反応溶液を水（２ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を（水及びブライン）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、そして塩酸（１ｍＬ、１Ｍのジエチルエーテル溶液）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をジクロロメタン及び飽和の重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を洗浄（ブライン）し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンからジクロロメタン：３．５Ｍのアンモニアのメタノール溶液＝９０：１０への傾斜溶離液を用いて精製し、標題化合物（９．０ｍｇ、収率：４．５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２９，３３１［Ｍ＋１］+。
【０２４９】
〔実施例９０〕
１−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化９２】
2009541311.tif 000109
アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却したＮ−［（３−ブロモフェニル）（２−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム５、Ｎ）（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を、メチルリチウム（１．９３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ、１．６Ｍのジエチルエーテル溶液）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に滴下しながら加えた。反応溶液を２時間撹拌し、次いで温度を−２５℃に上昇した。反応溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、洗浄（ブライン、水）し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムからクロロホルム：アンモニアで飽和させたクロロホルム＝０：１００への傾斜溶離液を用いて精製して中間体を得た。それをメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、そして塩酸（５ｍＬ、１Ｍのジエチルエーテル溶液）を加えた。反応混合物を２３時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をジクロロメタン及び飽和の重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を合わせて洗浄（ブライン）し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンからジクロロメタン：３．５Ｍのアンモニアのメタノール溶液＝９５：５への傾斜溶離液を用いて精製し、標題化合物（０．４５６ｇ、収率：５９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０１，３０３［Ｍ＋１］+。
【０２５０】
〔実施例９１〕
３’−（３−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−５−メトキシビフェニル−２−カルボニトリル・酢酸塩
【化９３】
2009541311.tif 000110
標題化合物を、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして、１−（３−ブロモフェニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩（スキーム１５、Ｏ）及び４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから出発して、収率５１％で製造した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，４Ｈ），０．４９−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．２５−０．１６（ｍ，１Ｈ），−０．０４−０．０３（ｍ，１Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋１］+。
【０２５１】
〔実施例９２〕
１−シクロプロピル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩
【化９４】
2009541311.tif 000111
標題化合物を、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして、１−（３−ブロモフェニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩（スキーム１５、Ｏ）及びピリミジン−５−イルボロン酸から出発して、収率８５％で製造した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），０．５２−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．１７（ｍ，１Ｈ），−０．０４−０．０５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋１］+。
【０２５２】
〔実施例９３〕
３’−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−５−メトキシビフェニル−２−カルボニトリル・酢酸塩
【化９５】
2009541311.tif 000112
標題化合物を、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして、１−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例９０）及び４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから出発して、収率４９％で製造した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５４［Ｍ＋１］+。
【０２５３】
〔実施例９４〕
１−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・塩酸塩
【化９６】
2009541311.tif 000113
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例９０）（７１．４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及び（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（４７．４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）から出発し、ジクロロメタン（１ｍＬ）に生成物を溶解し、塩酸（０．７１ｍＬ、１Ｍのジエチルエーテル溶液）を加えて塩酸塩を作ることを除いて、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして製造した。溶液を１時間撹拌し、次いで濃縮して、標題化合物（３１．０ｍｇ、収率：３２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６７，３６９，３７１［Ｍ＋１］+。
【０２５４】
〔実施例９５〕
１−メチル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩
【化９７】
2009541311.tif 000114
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例９０）及びピリミジン−５−イルボロン酸から出発し、生成物を分取型ＨＰＬＣで精製する前に、カラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンからジクロロメタン：３．５Ｍのアンモニアのメタノール溶液＝９５：５への傾斜溶離液を用いて生成物を精製することを除いて、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして、収率８９％で製造した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．４０，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋１］+。
【０２５５】
〔実施例９６〕
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩
【化９８】
2009541311.tif 000115
標題化合物を、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして、１−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例９０）及び（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸から出発して、収率７６％で製造した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２７−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋１］+。
【０２５６】
〔実施例９７〕
１−イソプロピル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩
【化９９】
2009541311.tif 000116
標題化合物を、実施例７８（スキーム１４、Ｎ）に記載したようにして、１−（３−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・塩酸塩（実施例８９、スキーム１６、Ｐ）（１５．０ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩（スキーム１７、Ｑ）（６．５ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）及びピリミジン−５−イルボロン酸（１５．９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）から出発して製造し、標題化合物（１８．２ｍｇ、収率：８１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１９（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ，＝，１．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，３Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋１］+。
【０２５７】
【化１００】
2009541311.tif 000117
【０２５８】
〔実施例９８〕
１−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩（スキーム１８、Ｒ）
【化１０１】
2009541311.tif 000118
３−ブロモ−５−フルオロピリジン（２０５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジすず（０．２４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．０ｍｇ、０．０２９４ｍｍｏｌ）を、無水のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、そしてマイクロ波により１３０℃で３０分間加熱した。１−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例９０）（８２．５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．５ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波により１３０℃で１０時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析では生成物を検出出来なかった。酸化銀（Ａｇ2Ｏ）（３８．３ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．５ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１３０℃で３０分間、そして１５０℃で２時間マイクロ波で加熱した。常温まで冷却した後、混合物を濾過し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンからジクロロメタン：３．５Ｍのアンモニアのメタノール溶液＝９５：５への傾斜溶離液を用い、そして分取型ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物（２０．２ｍｇ、収率：２０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．７４（ｔ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝１．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝６．１５、１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋１］+。
【０２５９】
〔実施例９９〕
１−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１０２】
2009541311.tif 000119
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１２、Ｉ）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸を用いて収率７３％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．８５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋１］+。
【０２６０】
〔実施例１００〕
１−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１０３】
2009541311.tif 000120
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１２，Ｉ）から，  実施例６７（スキーム１０，Ｄ）に記載したようにして、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、収率６９％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．０７−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋１］+。
【０２６１】
〔実施例１０１〕
１−（２’，６−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１０４】
2009541311.tif 000121
標題化合物を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例７０）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようして、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、収率２％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８１−６．７３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋１］+。
【０２６２】
〔実施例１０２〕
５−｛３−［３−アミノ−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル｝ニコチノニトリル
【化１０５】
2009541311.tif 000122
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１２、Ｉ）から、実施例７７（スキーム１３、Ｊ）に記載したようにして、収率３７％で製造した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，２．１５Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，５．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋１］+。
【０２６３】
〔実施例１０３〕
１−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１０６】
2009541311.tif 000123
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム９、Ｃ）から、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、収率６６％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３１−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．８４（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋１］+。
【０２６４】
〔実施例１０４〕
１−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１０７】
2009541311.tif 000124
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム９、Ｃ）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、収率５０％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．４２−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．７４（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋１］+。
【０２６５】
〔実施例１０５〕
１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１０８】
2009541311.tif 000125
標題化合物を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１１、Ｇ）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を用いて合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．４９−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋１］+。
【０２６６】
〔実施例１０６〕
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１０９】
2009541311.tif 000126
標題化合物を、（スキーム８、Ａ）に記載したようにして、５−ブロモ−２−メトキシピリミジンから出発し、−１００℃で、収率６６％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．５１（ｓ，２Ｈ），７．９９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５，３９７［Ｍ＋１］+。
【０２６７】
〔実施例１０７〕
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１０】
2009541311.tif 000127
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１０６）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を用いて、収率３４％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．４７（ｓ，２Ｈ），８．１９−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋１］+。
【０２６８】
〔実施例１０８〕
１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１１】
2009541311.tif 000128
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１０６）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、ピリミジン−５−ボロン酸用いて、収率５４％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），７．９８−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋１］+。
【０２６９】
〔実施例１０９〕
１−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１２】
2009541311.tif 000129
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１０６）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、収率２７％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．５５（ｓ，２Ｈ），７．９６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．８３（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１［Ｍ＋１］+。
【０２７０】
〔実施例１１０〕
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−エチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１３】
2009541311.tif 000130
標題化合物を、（スキーム９、Ｃ）に記載したようにして、４−ブロモ−２−エチルピリジン（Comins et al., J. Org. Chem. 4410に従って合成された）から出発して、収率４５％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．４１−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２，３９４［Ｍ＋１］+。
【０２７１】
〔実施例１１１〕
１−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１４】
2009541311.tif 000131
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−エチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１１０）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、ピリミジン−５−ボロン酸を用いて、収率５８％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋１］+。
【０２７２】
〔実施例１１２〕
１−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１５】
2009541311.tif 000132
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−エチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１１０）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を用いて、収率６１％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋１］+。
【０２７３】
〔実施例１１３〕
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１６】
2009541311.tif 000133
標題化合物を、（スキーム９、Ｃ）に記載したようにして、４−ブロモ−２−イソプロピルピリジン（Comins et al., J. Org. Chem. 4410に記載の手順に従って得られた）から出発して、収率３７％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０１−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６，４０８［Ｍ＋１］+。
【０２７４】
〔実施例１１４〕
１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１７】
2009541311.tif 000134
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１１３）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、ピリミジン−５−ボロン酸を用いて、収率５８％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９７−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋１］+。
【０２７５】
〔実施例１１５〕
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１８】
2009541311.tif 000135
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１１３）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を用いて、収率４２％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．２７（ｍ，７Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９３−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋１］+。
【０２７６】
〔実施例１１６〕
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１９】
2009541311.tif 000136
標題化合物を、（スキーム９、Ｃ）に記載したようにして、４−ブロモ−２−フルオロピリジンから出発して合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．９２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２，３８４［Ｍ＋１］+。
【０２７７】
〔実施例１１７〕
１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２０】
2009541311.tif 000137
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１１６）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を用いて、収率１９％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２６−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８−６．８２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋１］+。
【０２７８】
〔実施例１１８〕
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２１】
2009541311.tif 000138
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１１６）の合成における副生成物として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．１２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４，３９６［Ｍ＋１］+。
【０２７９】
〔実施例１１９〕
１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２２】
2009541311.tif 000139
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１１８）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を用いて、収率２３％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２０−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．５８（ｍ，７Ｈ），６．７８−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋１］+。
【０２８０】
〔実施例１２０〕
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２３】
2009541311.tif 000140
標題化合物を、（スキーム９、Ｃ）に記載したようにして、２−クロロ−４−ヨードピリジンから出発して、収率８５％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．３７−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８，４００［Ｍ＋１］+。
【０２８１】
〔実施例１２１〕
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２４】
2009541311.tif 000141
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１２０）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を用いて、収率３５％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０８−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．３１（ｍ，９Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋１］+。
【０２８２】
〔実施例１２２〕
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２５】
2009541311.tif 000142
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１２０）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、ピリミジン−５−ボロン酸を用いて、収率５１％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋１］+。
【０２８３】
〔実施例１２３〕
１−（３−ブロモフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２６】
2009541311.tif 000143
標題化合物を、（スキーム９、Ｃ）に記載したようにして、３−ブロモ−５−フルオロピリジンから出発して、収率８０％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．５２−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２，３８４［Ｍ＋１］+。
【０２８４】
〔実施例１２４〕
１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２７】
2009541311.tif 000144
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１２３）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を用いて収率２６％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．３５−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．１２−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５６（ｍ，８Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋１］+。
【０２８５】
〔実施例１２５〕
１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２８】
2009541311.tif 000145
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１２３）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、ピリミジン−５−ボロン酸を用いて、収率４１％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．４３（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋１］+。
【０２８６】
〔実施例１２６〕
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２９】
2009541311.tif 000146
４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（１．２１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を、マグネシウム（０．２２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びヨウ素に滴下しながら加えた。得られた混合物を還流下で２時間加熱し、次いで放置して室温まで冷却した。調製したこの試薬を、Ｎ−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（２−シアノフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム１１、Ｆ；０．８２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和の塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした。反応混合物を水及び酢酸エチルの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、塩酸（２Ｍのジエチルエーテル溶液、２ｍＬ）で終夜処理した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和の重炭酸ナトリウム水溶液及びクロロホルムの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム：メタノール（９：１）を用いて精製し、標題の化合物（０．５３ｇ、収率：６３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．９０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．７１（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５，４２７［Ｍ＋１］+。
【０２８７】
〔実施例１２７〕
１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１３０】
2009541311.tif 000147
標題化合物を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１２６）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、ピリミジン−５−ボロン酸を用いて、収率４１％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．５４（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５［Ｍ＋１］+。
【０２８８】
〔実施例１２８〕
１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１３１】
2009541311.tif 000148
標題化合物を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（実施例１２６）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を用いて、収率５％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．５４−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．７８（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２［Ｍ＋１］+。
【０２８９】
【化１３２】
2009541311.tif 000149
【０２９０】
〔実施例１２９〕
６−クロロ−１−ピリジン−４−イル−１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１８、Ｕ）
【化１３３】
2009541311.tif 000150
標題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１８、Ｔ）から、実施例６７（スキーム１０、Ｄ）に記載したようにして、ピリミジン−５−ボロン酸を用いて、収率６１％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ），８．４７−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋１］+。
【０２９１】
１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．３酢酸塩（スキーム１８、Ｔ）
【化１３４】
2009541311.tif 000151
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン溶液、２．２０ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、−１０５℃で加えた。４−ヨードピリジンのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。Ｎ−［（１Ｅ）−（３−ブロモフェニル）（５−クロロ−２−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム１８、Ｓ；０．７８９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、滴下しながら加えた。混合物を約−９０℃で１．５時間撹拌し、次いで温度を徐々に−６５℃まで上昇するにまかせた。反応溶液を水（４ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を更に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、塩酸（１Ｍのジエチルエーテル溶液、２ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を週末の間中撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、飽和の重炭酸ナトリウム及びジクロロメタンの間で分配した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（０．２４９ｇ、収率２９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９８，４００，４０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９２】
Ｎ−［（１Ｅ）−（３−ブロモフェニル）（５−クロロ−２−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム１８、Ｓ）
【化１３５】
2009541311.tif 000152
チタン（ＩＶ）エトキシド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、７．０７ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を、２−（３−ブロモベンゾイル）−４−クロロベンゾニトリル（スキーム１８、Ｒ；１．０３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．４２８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、２分後加えた。反応混合物を終夜還流し、次いで５０℃で２４時間撹拌した。混合物を常温まで冷却し、メタノール（７ｍＬ）で希釈した。飽和の重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで希釈した。生成したゲル状の沈殿物を、硫酸マグネシウムパッド（上部）及び珪藻土（底部）を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタン＝０〜４０％を用いて精製し、標題化合物（０．９５６ｇ、収率：７０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．０１（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．７５（ｍ、３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。
【０２９３】
２−（３−ブロモベンゾイル）−４−クロロベンゾニトリル（スキーム１８、Ｒ）
【化１３６】
2009541311.tif 000153
２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を、イソプロピルマグネシウムクロリド×塩化リチウムクロリド錯体（１．０５Ｍのテトラヒドロフラン溶液、４．６２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で加えた。１．５時間撹拌した後、３−ブロモベンゾイルクロリド及びＣｕＣＮ×２ＬｉＣｌ錯体溶液（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．０９２ｍＬ、０．０９２４ｍｍｏｌ）を加え、温度を０℃に上昇させた。２時間撹拌した後、反応溶液を飽和の塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／ヘプタン＝０〜１００％を用いて精製し、標題化合物（１．０３ｇ、収率：７０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．１２（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２０、３２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９４】
〔実施例１３０〕
１−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・０．６６酢酸塩
【化１３７】
2009541311.tif 000154
１−（３−ブロモフェニル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−３−アミン・酢酸塩（実施例５２、０．０４６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（０．０２３ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド・ジクロロメタン付加物（０．００４ｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０９２ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン：エタノール：水（６：３：１；２ｍＬ）に溶解し、そして１３０℃で２０分間マイクロ波オーブン内で加熱した。追加の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド・ジクロロメタン付加物（０．００４ｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃で更に２０分間加熱した。常温に冷却した後混合物を濾過し、分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（０．０１１ｇ、収率：２６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０２−８．９５（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，２．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３０［Ｍ−Ｈ］−，ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９５】
【化１３８】
2009541311.tif 000155
【０２９６】
〔実施例１３１〕
５−クロロ−１、３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−［３−アミノ−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル（スキーム１９、Ｅ）
【化１３９】
2009541311.tif 000156
水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、０．５５９ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）  を、３−（３−アミノ−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェノール（スキーム１９、Ｄ；０．０６９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。その後、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．０５１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチル及び水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを用いて精製し、次いで分取型ＨＰＬＣを用いて、標題化合物（０．０２９ｇ、収率：２８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋１］+。
【０２９７】
３−（３−アミノ−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェノール  （スキーム１９、Ｄ）
【化１４０】
2009541311.tif 000157
三臭化ボロン（０．２２９ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を、１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１９、Ｃ；０．６２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応溶液を室温まで上昇させ、そして６時間撹拌した。反応溶液を飽和の炭酸水素ナトリウムを加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを用いて精製し、標題化合物（０．３０２ｇ、収率：５１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８６−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７２−６．５８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋１］+。
【０２９８】
１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム１９、Ｃ）
【化１４１】
2009541311.tif 000158
（Ｅ）−Ｎ−（（２−シアノフェニル）（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム１９、Ｂ；０．６９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に０℃で溶解し、それに３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液；５．４４ｍＬ、５．４４  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を加えた。反応溶液を５０分間撹拌し、次いで飽和の塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を加えてクエンチし、その後、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、塩酸（１．０Ｍのジエチルエーテル溶液；３．６３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）で１．５時間処理し、その後更に飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを用いて精製し、標題化合物（０．６２１ｇ、収率：８９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５９−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８７（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：３８４［Ｍ＋１］+。
【０２９９】
（Ｅ）−Ｎ−（（２−シアノフェニル）（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（スキーム１９、Ｂ）
【化１４２】
2009541311.tif 000159
チタン（ＩＶ）エトキシド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１０．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を、２−（２，６−ジクロロイソニコチノイル）ベンゾニトリル（スキーム１９、Ａ；１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に室温で加えた。５分後、２−メチル−プロパンスルフィンアミド（０．４８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜還流した。追加のチタン（ＩＶ）エトキシド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液；３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び２−メチル−プロパンスルフィンアミド（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間還流した。室温まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）及び飽和の炭酸水素ナトリウム（０．１ｍＬ）水溶液を反応混合物に加えた。沈澱が発生し、蒸発する前に粗製物を硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過した。フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタンの段階的傾斜溶離を用いて精製し、標題化合物（収率：４４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋１］+。
【０３００】
２−（２，６−ジクロロイソニコチノイル）ベンゾニトリル（スキーム１９、Ａ）
【化１４３】
2009541311.tif 000160
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、シアン化銅（０．９４ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）及びリチウムブロミド（１．８２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を混合して調製した溶液を、−２０℃に冷却した２−シアノフェニル亜鉛ブロミド（０．５Ｍのテトラヒドロフラン溶液；２０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に加えた。反応混合物を０℃に上昇するにまかせ１５分間撹拌した。反応混合物を−３０℃に冷却し、その後、２．６−ジクロロ−イソニコチン酸（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド（２０ｍｌ）中で２時間還流し、次いでトルエンと共蒸留して、２，６−ジクロロ−イソニコチノイルクロリドのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を生成した。反応混合物を４時間還流し、室温に戻した。混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタンの段階的傾斜溶離を用いて精製し、標題化合物（１．８ｇ、６５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋１］+。
【０３０１】
〔実施例１３２〕
６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホン酸３−［３−アミノ−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル
【化１４４】
2009541311.tif 000161
標題化合物を、実施例１３１（スキーム１９、Ｅ）に記載したようにして、６−クロロイミダゾ［２，１−Ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニルクロリドを用いて、収率５６％で製造した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８６−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５９０［Ｍ＋１］+。
【０３０２】
〔実施例１３３〕
２，６−ジフルオロベンゼンスルホン酸３−［３−アミノ−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル
【化１４５】
2009541311.tif 000162
標題化合物を、実施例１３１（スキーム１９、Ｅ）に記載したようにして、２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、収率５５％で製造した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋１］+。
【０３０３】
【化１４６】
2009541311.tif 000163
【０３０４】
〔実施例１３４〕
トリフルオロメタンスルホン酸３−［３−アミノ−１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル（スキーム２０、Ｉ）
【化１４７】
2009541311.tif 000164
トリフルオロメタン−スルホン酸３−（３−アミノ−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル（スキーム２０；Ｈ、０．０８３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（０．０１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０３１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン（０．００６ｇ、７．８４μｍｏｌ）及び溶媒（２ｍＬ、ジメトキシエテン及び水の混合物；組成比＝４：１）に、アルゴン雰囲気下で、マイクロ波を１３０℃で２０分間照射した。常温に冷却してから、混合物を酢酸エチル及び水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（０．０３１ｇ、３７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋１］+。
【０３０５】
トリフルオロメタン−スルホン酸３−［３−アミノ−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル（スキーム２０、Ｈ）
【化１４８】
2009541311.tif 000165
３−（３−アミノ−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−イル）フェノール（スキーム２０、Ｇ；０．１６５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（０．１６４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をアルゴンでパージし、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下しなが加え、温度を室温に戻した。２時間後、更にＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド（０．０４１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応溶液を終夜撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを用いて精製し、標題化合物（０．１６８ｇ、収率：７６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋１］+。
【０３０６】
３−（３−アミノ−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インデン−１−イル）フェノール（スキーム２０、Ｇ）
【化１４９】
2009541311.tif 000166
標題化合物を、（スキーム１９、Ｄ）に記載したようにして、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム２０、Ｆ）を用いて、収率６８％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：３９７，３９８［Ｍ＋１］+。
【０３０７】
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム２０、Ｆ）
【化１５０】
2009541311.tif 000167
標題化合物を、（スキーム１９、Ｃ）に記載したようにして、２−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリル（スキーム１１、Ｅ）を用いて、収率５６％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５７−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋１］+。
【０３０８】
〔実施例１３５〕
トリフルオロメタンスルホン酸３−［３−アミノ−１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル
【化１５１】
2009541311.tif 000168
標題化合物を、（スキーム２０、Ｉ）に記載したようにして、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を用いて、収率２９％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋１］+。
【０３０９】
【化１５２】
2009541311.tif 000169
【０３１０】
〔実施例１３６〕
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−アミノ−１−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル］フェニル  （スキーム２１、Ｍ）
【化１５３】
2009541311.tif 000170
標題化合物を、（スキーム２０、Ｉ）に記載したようにして、トリフルオロメタンスルホン酸４−（３−アミノ−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル（スキーム２１、Ｌ）を用いて、収率３９％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋１］+。
【０３１１】
トリフルオロメタン−スルホン酸４−（３−アミノ−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル（スキーム２１、Ｌ）
【化１５４】
2009541311.tif 000171
標題化合物を、（スキーム２０、Ｈ）に記載したようにして、４−（３−アミノ−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェノール（スキーム２１、Ｋ）を用いて、収率６９％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５８−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：５２９，５３１［Ｍ＋１］+。
【０３１２】
４−（３−アミノ−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェノール（スキーム２１、Ｋ）
【化１５５】
2009541311.tif 000172
標題化合物を、（スキーム２０、Ｇ）に記載したようにして、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム２１、Ｊ）から出発して、収率７０％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，２．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚ：３９７，３９９［Ｍ＋１］+。
【０３１３】
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（スキーム２１、Ｊ）
【化１５６】
2009541311.tif 000173
標題化合物を、（スキーム２０、Ｆ）に記載したようにして、２−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリル（スキーム１１、Ｅ）から出発して、収率６８％で合成した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ）ｍ／ｚ：４１１，４１３［Ｍ＋１］+。
【０３１４】
アッセイ
化合物は、下記のアッセイの少なくとも１つで試験した。
【０３１５】
βセクレターゼ酵素
ＩＧＥＮ切断アッセイ、蛍光アッセイ、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ及びBiaCoreアッセイで用いる酵素は、以下の通りである：
ヒトβ−セクレターゼの可溶性の部分（アミノ酸配列１〜４６０）は、ＡＳＰ２−Ｆｃ１０−１−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ−ｎｅｏＫ哺乳動物発現ベクターにクローニングした。遺伝子は、ＩｇＧ１（親和性タグ）のＦｃ領域と融合させ、ＨＥＫ２９３細胞に安定的にクローン化させた。精製したｓＢＡＣＥ−Ｆｃは、Tris緩衝液、ｐＨ９．２に保存し、純度は９５％であった。
【０３１６】
ＩＧＥＮ切断アッセイ
酵素は、ＭＥＳ（４０ｍＭ）ｐＨ５．０で４３μｇ／ｍＬに希釈した。ＩＧＥＮ基質は、ＭＥＳ（４０ｍＭ）ｐＨ５．０で１２μＭに希釈した。化合物は、ジメチルスルホキシドで目的の濃度に希釈した（アッセイ中の最終ジメチルスルホキシド濃度は５％であった）。アッセイは、Greiner（＃６５０２０１）の９６ウェルＰＣＲプレートの中で行なった。ジメチルスルホキシドに溶解した化合物（３μＬ）及び酵素（２７μＬ）をプレートに添加し、１０分間プレインキュベーションした。反応は、基質（３０μＬ）を用いて開始した。酵素の最終希釈は２０μｇ／ｍＬであり、基質の最終濃度は６μＭであった。室温で２０分間反応させた後、１０μＬの反応液を取りだし、それをTrizma−ＨＣｌ（０．２Ｍ）、ｐＨ８．０で１：２５に希釈することによって反応を停止させた。生成物は、５０μＬの反応混合物の１：２５希釈液に、５０μＬの１：５,０００希釈のネオエピトープ抗体を添加することによって定量化した（全ての抗体及びストレプトアビジン被覆ビーズは、ＢＳＡ（０．５％）及びTween20（０．５％）含有のＰＢＳで希釈した）。 次に、１００μＬのストレプトアビジン被覆ビーズ（０．２ｍｇ／ｍＬ）（Dynabeads M-280）及び１：５,０００希釈のルテニル化抗ウサギヤギ（Ｒｕ−ＧαＲ）抗体を添加した。室温で２時間振とうしながらインキュベートした後、混合物の電気化学発光をBioVeris M8 Analyzerで測定した。ジメチルスルホキシドのコントロールで１００％活性レベルを定義し、０％活性は酵素を除く（代わりにＭＥＳ緩衝液（４０ｍＭ）、ｐＨ５．０を用いる）ことによって定義した。
【０３１７】
蛍光アッセイ
酵素は、ＭＥＳ（４０ｍＭ）、ｐＨ５．０で５２μｇ／ｍＬに希釈した。基質（Dabcyl-Edans）は、ＭＥＳ（４０ｍＭ）、ｐＨ５．０で３０μＭに希釈した。化合物は、ジメチルスルホキシドで目的の濃度に希釈した（アッセイ中の最終ジメチルスルホキシド濃度は５％であった）。アッセイは、Corningの３８４ウェル丸底、低容積、非吸着表面プレート（Corning #3676）の中で行なった。酵素（９μＬ）をジメチルスルホキシドに溶解した化合物１μＬと共にプレートに添加し、１０分間プレインキュベーションした。基質（１０μＬ）を添加し、暗所室温で２５分間反応させた。酵素の最終希釈は２３μｇ／ｍＬであり、基質の最終濃度は１５μＭ（Ｋｍ値は２５μＭ）であった。生成物の蛍光は、３６０ｎｍの励起波長及び４８５ｎｍの放射波長を用い、標識エドマンペプチド用のプロトコルを用いてVictor IIプレート・リーダー上で測定した。ジメチルスルホキシドのコントロールで１００％活性レベルを定義し、０％活性は酵素を除く（代わりにＭＥＳ緩衝液（４０ｍＭ）、ｐＨ５．０を用いる）ことによって定義した。
【０３１８】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
酵素は６μｇ／ｍＬに、そして基質（ユーロピウム）ＣＥＶＮＬＤＡＥＦＫ（Ｑｓｙ７）は２００ｎＭに、反応緩衝液（酢酸ナトリウム、ＣＨＡＰＳ、Triton X-100、ＥＤＴＡ  ｐＨ４．５））で希釈した。化合物は、ジメチルスルホキシドで目的の濃度に希釈した（アッセイ中の最終ジメチルスルホキシド濃度は５％であった）。アッセイは、Costar 384ウェル丸底、低容積、非吸着表面プレート（Corning #3676）の中で行なった。酵素（９μＬ）及び１μＬのジメチルスルホキシドに溶解した化合物をプレートに添加し、混合し、そして１０分間プレインキュベーションした。基質（１０μＬ）を添加し、暗所室温で１５分間反応させた。反応は、７μＬの酢酸ナトリウム、ｐＨ９を添加して停止させた。生成物の蛍光は、３４０ｎｍの励起波長及び６１５ｎｍの放射波長でVictor IIプレート・リーダー上で測定した。酵素の最終濃度は２．７μｇ／ｍＬであり、基質の最終濃度は１００ｎＭ（Ｋｍ値は２９０ｎＭ）であった。ジメチルスルホキシドのコントロールで１００％活性レベルを定義し、０％活性は酵素を除く（代わりにＭＥＳ緩衝液（４０ｍＭ）、ｐＨ５．０を用いる）ことによって定義した。
【０３１９】
ＢＡＣＥのBiacoreセンサーチップの調製
ＢＡＣＥは、Biacore 3000機器によって、Biacore CM5センサーチップの表面にペプチド遷移状態等配電子体（ＴＳＩ）又はペプチド性ＴＳＩのスクランブルをかけたバージョン（scramble version）のいずれかを付けることにより、アッセイした。ＣＭ５センサーチップの表面は、ペプチドとの連結に使用することができる４本の別個のチャンネルを有している。スクランブルをかけたペプチドのＫＦＥＳ−スタチン−ＥＴＩＡＥＶＥＮＶをチャンネル１に連結させ、ＴＳＩインヒビターのＫＴＥＥＩＳＥＶＮ−スタチン−ＶＡＥＦは同じチップのチャンネル２に連結させた。２つのペプチドは、酢酸ナトリウム（２０ｍＭ）、ｐＨ４．５で０．２ｍｇ／ｍＬに溶解し、次にその溶液を１４,０００ｒｐｍで遠心して粒子状物質を除去した。デキストラン層上のカルボキシル基は、Ｎ−エチル−Ｎ’（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（０．５Ｍ）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．５Ｍ）の１：１混合物を、５μＬ／分で７分間注射することによって活性化した。次いで、コントロールペプチドの保存溶液を、５μＬ／分で７分間チャンネル１に注射し、次に、残存する活性化カルボキシル基はエタノールアミン（１Ｍ）を５μＬ／分で７分間注射して塞いだ。
【０３２０】
ＢＡＣＥのBiacoreアッセイプロトコル
ＢＡＣＥのBiacoreアッセイは、ＢＡＣＥをｐＨ４．５の酢酸ナトリウム緩衝液（移動緩衝液からジメチルスルホキシドを差し引いた)で０．５μＭに希釈して行った。希釈したＢＡＣＥは、ジメチルスルホキシドの最終濃度が５％で、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドで希釈した化合物と混合した。ＢＡＣＥ／インヒビター混合物は、ＣＭ５ Biacoreチップのチャンネル１及び２に２０μＬ／分の速度で注入する前に、室温で３０分の間インキュベーションした。チップに結合したＢＡＣＥとして、シグナルを反応単位（ＲＵ）で測定した。チャンネル２のＴＳＩインヒビターに結合したＢＡＣＥは、一定の信号を与えた。ＢＡＣＥインヒビターが存在すると、ＢＡＣＥに結合し、ＢＡＣＥとチップ上のペプチドＴＳＩとの相互作用が抑制されることによって、その信号は減少させられた。チャンネル１への如何なる結合も非特異的なものであり、チャンネル２の応答から差し引いた。ジメチルスルホキシドのコントロールを１００％として定義し、化合物の効果はジメチルスルホキシド・コントロールのパーセント阻害として報告した。
【０３２１】
βセクレターゼの全細胞アッセイ
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５ の生成
ヒト完全長ＡＰＰ６９５のｃＤＮＡをコードしているｐｃＤＮＡ３．１プラスミドを、リポフェクタミン・トランスフェクション試薬を使用し、製造元 (Invitrogen) のプロトコルに従って、安定的にＨＥＫ−２９３細胞に移入した。コロニーは、ゼオシン（０．１〜０．５ｍｇ／ｍＬ）を用いて選択した。限界希釈クローニングを行って均質な株化細胞にした。クローンは、自前で開発したＥＬＩＳＡアッセイを用いて、ＡＰＰの発現レベル及び馴化培地に分泌されたＡβで特徴付けをした。
【０３２２】
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５ のための細胞培養
ヒトの野生型ＡＰＰを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５）は、４,５００ｇ／Ｌのグルコース、ＧｌｕｔａＭＡＸ及びピルビン酸ナトリウムを含み、ＦＢＳ（１０％）、非必須アミノ酸（１％）及び選択用抗生物質のゼオシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）を補足したＤＭＥＭで、５％ＣＯ2、３７℃で培養した。
【０３２３】
Ａβ４０放出アッセイ
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５細胞は、８０〜９０％密集状態で収穫し、０．２×１０6細胞/ｍＬの濃度で、１００ｍＬ細胞懸濁液／ウェルをブラック透明底のポリ−Ｄ−リジン被覆９６ウェルプレートに播種した。３７℃、５％ＣＯ2で一晩インキュベーションした後、細胞培地を、ジメチルスルホキシドの最終濃度が１％になる試験化合物を含みペニシリン及びストレプトマイシン（それぞれ、１００Ｕ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ)を有する細胞培養培地と交換した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ2で、試験化合物に２４時間接触させた。放出されたＡβを計量するため、１００μＬの細胞培地を丸底のポリプロピレン製９６ウェルプレート（アッセイプレート）に移した。細胞プレートは、下記のＡＴＰアッセイのために保存した。アッセイプレートに、抗Ａβ４０ウサギ抗体（０．５μｇ／ｍＬ）及びビオチニル化マウス６Ｅ１０モノクローナル抗体（０．５μｇ／ｍＬ）を含み、ＢＳＡ（０．５％）及びTween-20（０．５％）の入ったＤＰＢＳの第一検出液をウェル当たり５０μＬ添加し、４℃で一晩インキュベーションした。次に、ルテニル化抗ウサギヤギ抗体（０．５μｇ／ｍＬ）及びストレプトアビジン被覆ビーズ（Dynabeads M-280）（０．２ｍｇ／ｍＬ）を含む第二検出液をウェル当たり５０μＬ添加した。プレートは、室温で１〜２時間激しく振盪した。プレートは、次いでBioVeris M8 Analyzerで電気化学発光を測定した。
【０３２４】
ＳＨ−ＳＹ５Ｙの細胞培養
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は、ＨＥＰＥＳ（１ｍＭ）、ＦＢＳ（１０％）及び非必須アミノ酸（１％）を補足したＧｌｕｔａＭＡＸ含有のＤＭＥＭ／Ｆ−１２の１：１混合培地中、５％ＣＯ2、３７℃で培養した。
【０３２５】
ｓＡＰＰβ放出アッセイ
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は、８０〜９０％密集状態で収穫し、１．５×１０6細胞／ｍＬの濃度で、１００ｍＬ細胞懸濁液／ウェルをブラック透明平底の９６ウェルの組織培養プレートに播種した。３７℃、５％ＣＯ2で７時間インキュベーションした後、細胞培地を、ジメチルスルホキシドの最終濃度が１％になる試験化合物を含みペニシリン及びストレプトマイシン（それぞれ、１００Ｕ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ)を有する９０μＬの細胞培養培地と交換した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ2で、試験化合物に１８時間接触させた。細胞培地に放出されたｓＡＰＰβを測定するために、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）のｓＡＰＰβマイクロプレートを使用し、アッセイは製造元のプロトコルに従って行った。簡単に言うと、２５μＬの細胞培地を、予めブロックされたＭＳＤのｓＡＰＰβマイクロプレートに移した。細胞プレートは、下記のＡＴＰアッセイのために保存した。ｓＡＰＰβは、室温で１時間振とうする間に、マイクロプレートのウェルにスポットした抗体によって捕捉させた。複数回の洗浄の後、ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ標識した検出抗体をアッセイプレートに添加（２５μＬ／ウェル、最終濃度１ｎＭ）し、プレートは、振とうしながら室温で１時間インキュベーションした。複数回の洗浄に続いて、１５０μＬ／ウェルのRead Buffer Tをプレートに添加した。室温で１０分間経過後、プレートの電気化学発光をSECTOR（登録商標）Imagerで読み取った。
【０３２６】
ＡＴＰアッセイ
上に示したように、細胞プレートからＡβ４０又はｓＡＰＰβの分析用の培地を移した後、プレートは、全細胞性ＡＴＰを測定するCambrex BioScienceのViaLight（登録商標）Plus細胞増殖／細胞毒性キットを用いて、細胞毒性を分析するために使用した。アッセイは、製造元のプロトコルに従って行った。簡単に言うと、ウェル当たり５０μＬの細胞溶解試薬を添加した。プレートを、室温で１０分間インキュベーションした。１００μＬの再構成したViaLight（登録商標）PlusＡＴＰ試薬を添加した２分後に、発光を、Wallac Victor2 1420 multilabel 計数装置で測定した。
【０３２７】
ｈＥＲＧアッセイ
細胞培養
ｈＥＲＧを発現するチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ）細胞（Persson、Carlsson、Duker及びJacobsonによって２００５年に記載されている）は、Ｌ−グルタミン、牛胎児血清（ＦＣＳ）（１０％）及びヒグロマイシン（０．６ｍｇ／ｍＬ）(全て、Sigma-Aldrich)を含むF-12 Ham培地中で、加湿環境（５％ＣＯ2）下、３７℃でセミ−コンフルエントまで増殖させた。使用する前に、予め加温（３７℃に）した３ｍＬのVersene １：５，０００（Invitrogen）を用いて単層細胞を洗浄した。この溶液を吸引除去した後、フラスコは、更に２ｍＬのVersene １：５，０００を用い、３７℃のインキュベーター内で６分間インキュベーションした。次に、フラスコを軽くたたいて底から細胞を剥離させ、カルシウム（０．９ｍＭ）及びマグネシウム（０．５ｍＭ）を含む１０ｍＬのDulbeccoのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；Invitrogen）をフラスコに添加し、１５ｍＬの遠心チューブの中に吸引した後遠心分離（５０ｇ、４分間）した。生じた上清を捨て、ペレットを３ｍＬのＰＢＳに穏やかに再懸濁させた。０．５ｍＬ量の細胞懸濁液を取り出し、細胞再懸濁液量をＰＢＳで調節して必要な最終細胞濃度にすることができるように、生細胞数（トリパンブルー排除に基づく）を自動読取装置（Cedex;Innovatis)で測定した。このパラメーターを参照する場合に引用されるのは、アッセイのこの点での細胞濃度である。IonWorks（登録商標）ＨＴの電圧消失を調整するために使用するＣＨＯ−Ｋｖ１．５細胞は、維持し、同じ方法で使用するために調製した。
【０３２８】
電気生理学
この装置の原理及び操作法は、２００３年にSchroeder、Neaglle、Trezise及びWorleyによって記述されている。概略すると、その技術は、３８４ウェルプレート（PatchPlate（登録商標））に基づいており、吸引を使用して細胞を分離した２つの流体チャンバを隔てる小さな穴に配置して保持させることによって、各ウェルで記録を試みるものである。一旦遮水（sealing）が起こると、PatchPlate（登録商標）の下側の溶液をアンホテリシンＢを含むものに変える。これが各ウェルにおいて穴を覆う細胞膜のパッチを透過可能にし、そして実質的に穴の開いた、全細胞パッチクランプ記録の実施を可能にする。
【０３２９】
Essen InstrumentのＡβ試験用IonWorks（登録商標）ＨＴを使用した。この装置には溶液を加温する機能がないので、室温（〜２１℃）で以下のように作動させた。「緩衝液」位置の容器に４ｍＬのＰＢＳを入れ、「細胞」位置の容器には上記のＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞懸濁液を入れた。被験化合物（最終試験濃度の３倍）が入った９６ウェルのプレート（Ｖ−底、Greiner Bio-one）は、「プレート1」位置に置き、PatchPlate（登録商標）はPatchPlate（登録商標）位置に取り付けた。各化合物プレートは、１０の８点濃度効果曲線を構築できるように１２列内に配置し；プレート上の残りの２列はアッセイのベースラインを定義するための媒体（最終濃度は０．３３％ＤＭＳＯ）及び１００％抑制レベルを定義するための最大阻害濃度以上のシサプリド（最終濃度１０μＭ）に使った。次いで、IonWorks（登録商標）ＨＴの流体ヘッド（Ｆ−ヘッド）は、３．５μＬのＰＢＳをPatchPlate（登録商標）の各ウェルに添加し、その下面に以下の組成を有する「内部」溶液を潅流させた：グルコン酸カリウム（１００ｍＭ）、ＫＣｌ（４０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３．２ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）及びＨＥＰＥＳ（５ｍＭ）（全てSigma-Aldrich；ＫＯＨ（１０Ｍ）を用いてｐＨ７．２５〜７．３０）。呼び水して脱気した後、電子ヘッド（Ｅ−ヘッド）は、次にPatchPlate（登録商標）を動き回って、穴試験（即ち、各ウェルの穴が開いたかどうかを測定するために電圧パルスを加える）を実施した。次いで、Ｆ−ヘッドは、上記の細胞懸濁液３．５μＬをPatchPlate（登録商標）の各ウェルに分注し、細胞が各ウェルの穴に到達して穴を塞ぐために２００秒間静置した。これに続いて、Ｅ−ヘッドはPatchPlate（登録商標）を動き回って、各ウェルで得られる封鎖抵抗を測定した。次に、PatchPlate（登録商標）の下面の溶液を、以下の組成を有する「アクセス」溶液に変えた：ＫＣｌ（１４０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１ｍＭ）及びＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）（ＫＯＨ（１０Ｍ）を用いてｐＨ７．２５〜７．３０）及びアンホテリシンＢ（１００μｇ／ｍＬ）（Sigma-Aldrich）。パッチ穿孔を起こさせるために９分間放置した後、Ｅ−ヘッドは一度にPatchPlate（登録商標）の４８ウェルを動き回って、化合物処理前のｈＥＲＧ電流測定値を得た。次いで、Ｆ−ヘッドは化合物プレートの各ウェルから３．５□Ｌの溶液をPatchPlate（登録商標）の４個のウェルに添加した（全てのウェルのＤＭＳＯの最終濃度は０．３３％であった）。このことは、持ち越し化合物の影響を最小にするために、化合物プレートの最大希釈のウェルから最大濃度のウェルに移動することによって達成された。約３．５分間インキュベーションした後、Ｅ−ヘッドは、PatchPlate（登録商標）の３８４の全てのウェルを移動し、化合物処理後のｈＥＲＧ電流測定値を得た。この方法で、合格基準が十分な率のウェルで達成されるなら（下記参照）、化合物のそれぞれの濃度の効果は１〜４個の細胞からの記録に基づいたものであり、非累積濃度作用曲線が作り出される可能性がある。
【０３３０】
化合物処理前及び処理後のｈＥＧＲ電流は、−７０ｍＶで２０秒間保持、−６０ｍＶへの１６０ミリ秒工程（漏れの推定値を得る）、−７０ｍＶに戻す１００ミリ秒工程、＋４０ｍＶへの１秒工程、−３０ｍＶへの２秒工程、そして最後に−７０ｍＶへの５００ミリ秒工程から成る単一の電圧パルスによって誘起した。化合物処理前及び処理後の電圧パルスの中間に、膜電位のクランプは一切なかった。電流は、電圧パルス・プロトコルのスタートにおける＋１０ｍＶ工程の間に誘起される電流の推定値を基に、漏れ電流を差し引いた。IonWorks（登録商標）ＨＴの如何なる電圧消失も、２通りの方法の１つで調整した。化合物の力価を測定する場合、極性をなくす電圧傾斜をＣＨＯ−Ｋｖ１．５細胞に適用し、電流痕跡に変曲点がある点 (即ち、チャンネル活性化が傾斜プロトコルによって見られた点)の電圧を記録した。これが生じた点の電圧は、従来の電気生理学の同じ電圧コマンドを使用して、以前に決定されており、−１５ｍＶであることが分かっている（データの提示なし）；従って、消失電位は、この値を対照として用いIonWorks(登録商標)ＨＴソフトウェアに入力できる可能性がある。ｈＥＲＧの基本的な電気生理学的性質を測定する場合、どんな電圧消失も、IonWorks（登録商標）ＨＴにおけるｈＥＲＧ のテイル電流の逆転電位を測定し、それを従来の電気生理学で得られる値（−８２ｍＶ）と比較し、次にIonWorks（登録商標）ＨＴソフトウェア内で必要な消失補正を行うことによって調整される。電流シグナルは、２．５ｋＨｚでサンプリングした。
【０３３１】
走査前及び走査後のｈＥＲＧ電流強度は、−７０ｍＶの初期保持期間の４０ミリ秒平均の電流（ベースライン電流）をとり、これをテイル電流応答のピークから差し引くことによって、IonWorks（登録商標）ＨＴソフトウェアにより、漏れを差し引いた痕跡から自動的に測定した。各ウェルで誘起された電流の合否基準は：走査前封鎖抵抗＞６０ＭΩ、走査前ｈＥＲＧテイル電流の大きさ＞１５０ｐＡ；走査後封鎖抵抗＞６０ＭΩであった。ｈＥＲＧ電流の抑制の程度は、各ウェルの走査後ｈＥＲＧ電流を対応する走査前ｈＥＲＧ電流で割ることによって評価した。
【０３３２】
結果
本発明の化合物の典型的なＩＣ５０値は、約１から約１００，０００ｎＭの範囲にあった。例示された最終化合物の生物学的データを、下の表７に示す。
【表１６】
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【０３３３】
【表１７】
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【０３３４】
【表１８】
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【０３３５】
【表１９】
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【０３３６】
【表２０】
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【国際調査報告】
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