(57)【要約】本発明は、重篤な気管支肺疾患を予防または治療するための薬剤の製造を目的とした、治療用量の２種以上の活性薬物成分を肺に供給できる加圧式定量噴霧吸入器用の溶液製剤の使用に関し、ここですべての活性薬物成分は製剤中に完全に溶解され、２種以上の活性薬物成分は、実質的に同じ粒度分布で送達される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
重篤な気管支肺疾患を予防および／または治療するための薬剤の製造を目的とした、ＨＦＡ噴射剤および共溶媒中に溶解した所定比の２種以上の活性薬物成分を含有する、定量噴霧吸入器用の加圧溶液製剤の使用であって、前記吸入器の作動時に放出される液体粒子の実質的にすべてが、前記薬剤における２種以上の前記活性薬物成分の前記所定比と実質的に同じ比で２種以上の前記活性薬物成分を含有し、２種以上の該活性薬物成分は実質的に同じ粒度分布で送達される使用。
【請求項２】
前記活性薬物成分のうちの１つがβ2アゴニストである請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記β2アゴニストがホルモテロール、カルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、立体異性体、それらの塩、それらの溶媒和物、それらの塩の溶媒和物およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記β2アゴニストがフマル酸ホルモテロールである請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記β2アゴニストがカルモテロール塩酸塩である請求項３に記載の使用。
【請求項６】
前記薬剤がまた吸入コルチコステロイドを含む請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記コルチコステロイドがジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、ブデソニドの２２Ｒエピマー、ロフレポニド、シクレソニド、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンのエステルおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記コルチコステロイドがジプロピオン酸ベクロメタゾンまたはブデソニドである請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記薬剤がまた抗コリン性アトロピン様の誘導体または抗ムスカリン性Ｍ３阻害剤を含む請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記抗コリン性アトロピン様の誘導体が臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーである請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記共溶媒がエタノールであり、その量が５％と２０％ｗ／ｗの間を有する請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記気管支肺疾患が重篤な持続型喘息である請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記気管支肺疾患が重篤または非常に重篤な慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
ＨＦＡ噴射剤および共溶媒としての２０％ｗ／ｗ未満のエタノール中に溶解した所定比の２種以上の活性薬物成分を含有する、定量噴霧吸入器用の加圧溶液製剤の使用であって、前記吸入器の作動時に放出される液体粒子の実質的にすべてが、前記２種以上の活性薬物成分の前記所定比と実質的に同じ比で２種以上の活性薬物成分を含有し、２種以上の活性薬物成分は実質的に同じ粒度で送達される、患者の肺気管内における該薬物の共沈着を改善するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、重篤な気管支肺疾患を予防または治療するための薬剤の製造を目的とした、治療用量の２種以上の活性薬物成分を肺に供給できる加圧式定量噴霧吸入器（ｐＭＤＩ）用の溶液製剤の使用であって、前記吸入器の作動時に放出される液体粒子の実質的にすべてが、前記薬剤における２種以上の前記活性薬物成分の前記所定比と実質的に同じ比で２種以上の活性薬物成分を含有し、しかも２種以上の該活性薬物成分は実質的に同じ粒度分布で送達される使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
喘息およびＣＯＰＤのような気管支肺疾患の吸入エアロゾル薬を用いる治療は、肺への直接的なターゲッティングのため、発現の迅速化および副作用の低下を含む全身的治療にまさる利点を提供する。
【０００３】
加圧式定量噴霧吸入器（ｐＭＤＩ）は、吸入により気道に医薬品を投与するための周知のデバイスである。ＭＤＩは、医薬品を含む液滴を気道にエアロゾルとして噴霧するために噴射剤を使用する。ＭＤＩを介するエアロゾル投与のための製剤は、溶液または懸濁液でありうる。溶液製剤は、噴射剤媒体または適した共溶媒（例えば、エタノール）とのその混合物中に完全に溶解された活性成分および賦形剤を有して均一であるという利点を提供する。溶液製剤はまた、懸濁製剤に関連した物理的安定性の問題も取り除くので、より一貫した一定の投薬を保証する。
【０００４】
気管支肺疾患を治療するために吸入により送達される一般的な薬物として、ヒドロフルオロアルカン噴射剤（ＨＦＡ）中の短時間作用型および長時間作用型β2アゴニスト、抗コリン薬／抗ムスカリン薬およびコルチコステロイドが挙げられる。
【０００５】
特に、長時間作用型β2アゴニスト（ＬＡＢＡ）（例えば、ホルモテロールおよびサルメテロール）ならびに抗ムスカリン薬（例えば、選択的ムスカリン受容体３Ｍアンタゴニスト）は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）との組合せでこれら疾患を予防および／または治療するために提案されている。
【０００６】
しかしながら、現代の維持療法にもかかわらず、特に気管支肺疾患が重篤な様態にある場合、一部の患者は依然として治療を受けている。
【０００７】
したがって、重篤な様態の気管支肺疾患、特に重篤な様態の喘息およびＣＯＰＤを予防または治療するためのより有効な薬剤についての依然として満たされていない要求がある。以下に詳細に例示されるように、より有効な薬剤は、２種以上の薬物成分の加圧溶液製剤を提供することにより得られ、吸入器の作動により、薬剤中の活性薬物成分の所定比と実質的に同じ比で活性薬物成分を送達し、この活性薬物成分は実質的に同じ粒度分布で送達される。
【０００８】
このような方法で、肺内において組合せ活性薬物成分の共沈着(co-deposition)が得られ、個別に投与される薬物の応答の合計を超える肺機能の臨床応答を生じる。
【０００９】
（発明の概要）
本発明の１つの目的は、重篤な気管支肺疾患を予防および／または治療するための薬剤の製造を目的とした、ＨＦＡ噴射剤および共溶媒としてのエタノール中に溶解した所定比の２種以上の活性薬物成分を含有する、定量噴霧吸入器用の加圧溶液製剤の使用であって、前記吸入器の作動時に放出される液体粒子の実質的にすべてが、前記薬剤における２種以上の前記活性薬物成分の前記所定比と実質的に同じ比で２種以上の活性薬物成分を含有し、前記吸入器の作動時に放出される液体粒子の実質的にすべてが、前記薬剤における２種以上の前記活性薬物成分の前記所定比と実質的に同じ比で２種以上の活性薬物成分を含有し、しかも２種以上の該活性薬物成分は実質的に同じ粒度分布で送達される使用を提供することである。
【００１０】
本発明はまた、重篤な気管支肺疾患を予防または治療する方法を対象としており、この方法は、ＨＦＡ噴射剤および共溶媒としてのエタノール中に溶解した所定比の２種以上の活性薬物成分を含有する、加圧式単回定量噴霧吸入器の作動により前記患者の肺領域の気管に２種以上の活性薬物成分の組合せを投与することを含み、前記吸入器の作動時に放出される液体粒子の実質的にすべてが、前記薬剤における２種以上の前記活性薬物成分の前記所定比と実質的に同じ比で２種以上の活性薬物成分を含有し、しかも２種以上の該活性薬物成分は実質的に同じ粒度分布で送達される。
【００１１】
本発明はさらにＨＦＡ噴射剤および共溶媒としての２０％ｗ／ｗ未満のエタノール中に溶解した所定比の２種以上の活性薬物成分を含有する、定量噴霧吸入器用の加圧溶液製剤の使用を対象とし、前記吸入器の作動時に放出される液体粒子の実質的にすべてが、前記薬剤における２種以上の前記活性薬物成分の前記所定比と実質的に同じ比で２種以上の活性薬物成分を含有し、しかも２種以上の該活性薬物成分は、実質的に同じ粒度で送達される使用であって、患者の肺気管内における前記薬物の共沈着を改善し、したがって相乗的相互作用を改善することを目的とした使用を対象とする。
【００１２】
好ましくは、この活性薬物成分は気管支拡張および／または抗炎症化合物、より好ましくは長時間作用型β2アゴニストおよび吸入コルチコステロイドを含む。
【００１３】
（定義）
本明細書中で使用される場合、「前記吸入器の作動時に放出される液体粒子の実質的にすべてが、前記薬剤における２種以上の前記活性薬物成分の前記所定比と実質的に同じ比で２種以上の活性薬物成分を含有し」という表現は、アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）の各ステージに沿って測定された薬物量の割合の相対標準偏差（ＲＳＤ）が、活性成分の少なくとも一つが４と１６μｇの間を含む用量で送達される場合５．０％未満、好ましくは３．５％、より好ましくは２．０％未満であり、活性成分の少なくとも一つが０．５μｇを超えるが４μｇ未満の用量で送達される場合、１５％未満、好ましくは１２％未満であることを意味する。
【００１４】
相対標準偏差（ＲＳＤ）は、式：（ＳＤ／平均値）*１００で計算される。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、「２種以上の活性薬物成分が実質的に同じ粒度で送達される」という表現は、アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）の各ステージに沿って測定された薬物の粒度分布が統計学的に有意な差（ｐ＜０．０５）ではないことを意味する。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、用語「用量」は吸入器の１回の作動により送達される活性成分の量を意味する。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、「％ｗ／ｗ」という表現は組成物の総重量に対する成分の重量比率（％）を意味する。
【００１８】
喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ）によると、重篤な持続型の喘息は、日中の症状、頻発する増悪、頻発する夜間喘息症状、身体活動の制限、予測値の６０％以下で変動率が３０％を超える１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ1）により特徴付けられる様態と定義される。
【００１９】
慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ（ＧＯＬＤ）ガイドラインによると、重篤なＣＯＰＤは、ＦＥＶ1と努力性肺活量（ＦＶＣ）の間の比率が０．７未満であり、予測値の３０％と５０％の間のＦＥＶ1により特徴付けられる様態である。非常に重篤な様態は、さらに慢性呼吸不全により特徴付けられる。
【００２０】
ｐＭＤＩ製剤の粒度分布（ＰＳＤ）データは、ヨーロッパ薬局方第５版２００７年、２．９．１８、３１０９頁に従って、特に実施例１に詳細に記載される手順に従い、アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）を使用して得られた。
【００２１】
共沈着のレベルは、種々の肺領域（すなわち中枢から末梢の気道）に沿う活性成分の堆積を評価することが可能なシンチグラフ検査によりモニターされうる。
【００２２】
加圧式定量噴霧吸入器の作動による、噴射剤混合物の蒸発において２種の活性成分の平均粒度が１．１マイクロメータ以下であることを特徴とする製剤はまた、超微粒子として明細書により言及される。
【００２３】
（図面の簡単な説明）
図１は、実施例１で測定されたサンプルについて篩いを通過したＢＤＰおよびＦＦ累積質量堆積（％）を示す図である。
【００２４】
図２は、実施例２で測定されたＡＣＩステージごとのＬＡＢＡおよびＩＣＳの堆積の（計量用量の）比率（％）（バーは平均値±ＳＤ；（ｎ＝６））を示す図である。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明の薬剤は、２種以上の薬物成分の溶液製剤を提供することにより得られ、加圧式定量噴霧吸入器（ｐＭＤＩ）を用いて使用され、吸入器の作動により薬剤中のこの活性薬物成分の所定比と実質的に同じ比で活性薬物成分を送達し、この活性薬物成分は、ステージに実質的に同じ粒度分布で送達される。実際にこれは組合せ活性薬物成分の肺内における共沈着の達成を可能にし、個別に投与される薬物の応答の合計を超える肺機能の臨床応答を生じる。同じ肺領域における共沈着は確かに患者の肺機能における大きな改善を伴う相乗効果を最大にする。
【００２６】
本発明のｐＭＤＩｓを用いて使用される溶液製剤（以下加圧溶液製剤）は、２種以上の活性薬物成分の組合せを含むエアロゾル投与のための溶液製剤をベースとしたエタノール／ＨＦＡ噴射剤を含み、ここでこの活性薬物成分は完全に製剤中に溶解され、ＭＤＩの噴霧過程中に生成される各液体粒子は、製品の溶液製剤の液体特性と一致する薬物濃度を含む。この濃度は、賦形剤の蒸発の後の残留粒子として維持される。
【００２７】
さらに異なる活性薬物成分の溶液を含む吸入器の作動時に放出されるエアロゾルクラウドの各液滴は、乾燥し、的確な比で同一の粒度分布を有する活性物質の粒子を生じることが見出された。
【００２８】
この特性は、吸入器デバイスの有効期間の間維持される。
【００２９】
驚くことに現在、上記の製剤は特に重篤な気管支肺疾患、特に重篤な持続型喘息および重篤なＣＯＰＤの予防および／または治療に有用であることが見出されている。
【００３０】
この溶液製剤は、１回または２回の作動で治療的１日用量の活性成分を送達するのに適していることが好ましい。
【００３１】
有利には、この溶液製剤は活性成分の少なくとも一つを２０μｇ未満の用量で送達するのに適している。特に、ある実施形態において、送達される活性成分の少なくとも一つの用量は、４と１６μｇの間、好ましくは６または１２μｇ、より好ましくは６μｇを含む。他の実施形態において、活性成分の少なくとも一方の用量は０．５μｇを超えるが、４μｇ未満、好ましくは１または２μｇ、より好ましくは１μｇ未満であるものとする。
【００３２】
本発明のエアロゾル製剤に使用されうる活性成分は、短時間および長時間作用型β2アドレナリン性アゴニスト、好ましくは長時間作用型β2アドレナリン性アゴニスト（例えば、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、カルモテロールおよびそれらの塩）ならびに他の活性成分とこれらとの組合せ、好ましくは吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）または抗コリン性アトロピン様の誘導体、抗ムスカリン性のＭ３阻害剤またはホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤の群から選択される活性成分とこれらとの組合せである。
【００３３】
好ましいＩＣＳは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドおよびその２２Ｒエピマー、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾンまたはトリアムシノロンおよびそのエステル（例えば、トリアムシノロンアセトニド）である。好ましい実施形態において、ＩＣＳはブデソニドまたはそのエピマーである。別の実施形態においてＩＣＳはジプロピオン酸ベクロメタゾンである。
【００３４】
好ましい抗コリン性アトロピン様の誘導体は、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウムまたは臭化グリコピロニウムである。
【００３５】
好ましい長時間作用型β2アゴニストは、ホルモテロール、カルモテロールならびにサルメテロールおよびその塩である。
【００３６】
より好ましくは、第１の活性成分は以下に記載された式
【００３７】
【化１】
2009534333.tif 000002
【００３８】
に属する長時間作用型β2アゴニストであり、ここでＲは１−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−フェン−５−イル（ホルモテロール）もしくは８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル（ＴＡ２００５）またはそれらの塩、溶媒和物、塩の溶媒和物もしくは立体異性体のうちの１つである。
【００３９】
特定の実施形態において、この溶液製剤は６または１２μｇ／用量のフマル酸ホルモテロール、より好ましくは６μｇ、単独または組合せのいずれかで送達するのに適している。別の実施形態において、この溶液製剤は、有利には、０．５〜４μｇ／用量、好ましくは０．５〜２μｇ／用量、より好ましくは１μｇ／用量のカルモテロール塩酸塩（ＴＡ２００５）を単独または組合せのいずれかで送達するのに適している。
【００４０】
溶液製剤で使用されうるβ2アゴニストと他の活性薬物成分の比は変えることができる。活性薬物成分の選択に依存して、本発明の範囲内で使用されうる重量比は、異なる分子量の種々の物質およびそれらの異なる有効性に基づいて変動する。
【００４１】
有利には、本発明に従う加圧溶液は、１：２〜１：３２００の範囲にある重量比でβ2アゴニストと他の活性薬物成分を含みうる。
【００４２】
他の活性成分がＩＣＳである特定の実施形態において、β2アゴニストが４と１６μｇの間で含まれる用量で送達される場合、この比は１：３と１：１００の間、好ましくは１：８と１：４０の間の範囲であるものとする。
【００４３】
他の実施形態において、β2アゴニストが０．５μｇを超えるが４μｇ未満の用量で送達される場合、この重量比は１：１２．５と１：８００の間、好ましくは１：２５および１：４００の間の範囲であるものとする。
【００４４】
溶液製剤に存在する他の活性薬物成分がブデソニドである場合、この製剤は５０〜４００μｇ／用量、好ましくは１００〜２００μｇ／用量、より好ましくは１００または２００μ／用量のこの薬物成分を送達するのに適している。
【００４５】
他の活性薬物成分がジプロピオン酸ベクロメタゾンである場合、この製剤は５０〜２００μｇ／用量、好ましくは１００または２００μｇ／用量を送達するのに適している。
【００４６】
ヒドロフルオロカーボン噴射剤は、好ましくはＨＦＡ  １３４ａ、ＨＦＡ  ２２７およびそれらの混合物の群から選択される。
【００４７】
有利には、溶液製剤中のエタノールの量は、５％と２０％ｗ／ｗの間、より有利には６％と１８％ｗ／ｗの間で含まれ、好ましくは８％と１６％ｗ／ｗの間で含まれ、より好ましくはエタノールの量は１２％または１５％である。
【００４８】
本発明の溶液製剤はさらに見かけのｐＨを２．５と５．０の間に調整するために少量の鉱酸を含み、ここで見かけとは欧州特許第１１５７６８９号に定義される。
【００４９】
好ましくは本発明の溶液製剤は吸入器の作動により送達することができ、活性成分の粒子の平均分画は、１．１ミクロン以下であり、薬物が薬理学的効果を示す小末梢気道領域に到達することを可能とする。これら特性を特徴とする製剤は本明細書中に超微粒子として定義される。
【００５０】
本発明の溶液製剤は、内部金属表面の一部またはすべてが陽極処理アルミニウム、ステンレス鋼で作られるかまたは不活性有機コーティングで裏打ちされた加圧噴霧式ＭＤＩに含まれうる。好ましいコーティングの例は、エポキシ−フェノール樹脂、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、ペルフルオロアルキレン類（例えば、ポリテトラフルオロエチレン、フッ素化−エチレン−プロピレン、ポリエーテルスルホンおよびフッ素化−エチレン−プロピレンおよびポリエーテルスルホンの混合物）である。他の適したコーティングは、ポリアミド、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリフェニレンスルフィドまたはそれらの組合せである。
【００５１】
特定の実施形態によれば、本発明は、噴射剤としてのＨＦＡ  １３４ａ中、ジプロピオン酸ベクロメタゾンと組み合わせたフマル酸ホルモテロールの超微粒子溶液からなり、共溶媒として１２％ｗ／ｗエタノールも含む製剤で満たされたアルミニウム容器からなる加圧噴霧式ＭＤＩを提供し、この溶液の見かけのｐＨは適した量の塩酸の添加により３．０と５．０の間に調整した。
【００５２】
さらに特定の実施形態による本発明は、噴射剤としてのＨＦＡ  １３４ａ中、ブデソニドと組み合わせた８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（ＴＡ２００５）の超微粒子溶液からなり、共溶媒として１５％ｗ／ｗエタノールも含む製剤で満たされたコーティングされた容器からなる加圧噴霧式ＭＤＩを提供し、この溶液の見かけのｐＨは適した量のリン酸の添加により３．０と５．０の間に調整される。
【００５３】
有利には、本発明のすべての加圧溶液製剤は、デバイス中（例えばエアロゾル吸入器）に以下の工程を含む方法により充填される：
（ａ）１つまたは複数の共溶媒中の１つまたは複数の活性成分の溶液を調製する工程；
（ｂ）デバイスをこの溶液で満たす工程；
（ｃ）場合によって所定の量の強力な鉱酸を添加する工程；
（ｄ）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含む噴射剤を添加する工程；および
（ｅ）バルブをクリンピングし、ガス処理する工程。
【００５４】
本製剤は、５０：１と１００：１の間の容量で送達することのできる定量式バルブにより作動される。
【００５５】
クロロプレン系ゴム製のガスケットを備えた定量式バルブは、既述のように、好ましくは、保存中に薬物の安定性に悪影響を及ぼしうる湿気侵入を減らすために使用されうる。場合によっては、さらなる防御が密閉アルミニウムパウチ中に製品をパッケージ化することにより達成されうる。
【００５６】
本発明に記載される特徴を有する加圧溶液製剤、特に長時間作用型β2アゴニスト（ＬＡＢＡ）気管支拡張薬および吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む加圧溶液製剤は、重篤な気管支肺疾患、特に重篤な持続型喘息ならびに重篤および非常に重篤な慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防および／または治療に有用である。
【００５７】
本発明の他の特徴は、本発明の例証を与える以下の例示的実施形態の説明の過程で明らかとなり、それらを限定するものではない。
【００５８】
（実施例）
実施例１．アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）によるエタノールベースの溶液ＨＦＡ  ｐＭＤＩ内のフマル酸ホルモテロールおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンの粒度分布
溶液製剤は、共溶媒として１２％ｗ／ｗエタノールおよび安定剤として０．０２４％ｗ／ｗ塩酸（１Ｍ）を有するＨＦＡ  １３４ａ噴射剤媒体５０μｌ中にＢＤＰ（１００μｇ／用量）およびＦＦ（６μｇ／用量）を含んでいた。本製剤を５０μｌバルブを備えたカンにパッケージし、０．３０ｍｍアクチュエータを使用して噴霧した。空気動力学的粒度の評価は、２バッチ各々からカンの使用有効期間の始めと終わりでＵＳＰインダクションポートを備えるアンダーセンカスケードインパクターを使用して実施した。各々の測定を２８．３ｌ／分のサンプリング流速で１５回の連続した用量をサンプリングして得た。試験された各々のカンについて、送達される用量を、カンの使用有効期間の始め、中間および終わりでＤＵＳＡ法（用量単位スプレー装置（Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｔ  Ｓｐｒａｙ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ））を使用して測定した。試験サンプル中のＢＤＰおよびＦＦの定量は、ＨＰＬＣ法により実施した。各々のインパクター測定に関して計量用量、送達用量、微粒子量、微粒子分画、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）および幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）を計算した。
【００５９】
インパクター測定から算出されるエアロゾルの性能を表１にまとめる。ＢＤＰおよびＦＦそれぞれに関して、インパクター測定から得られる平均送達用量値は、ＤＵＳＡ法を使用して得られた平均値の９５〜１００％内および９１〜１０１％内であった。ＢＤＰおよびＦＦに関して微粒子分画（≦５μｍおよび≦１μｍの両方）、ＭＭＡＤおよびＧＳＤの一致は、図１に示されるように２種の薬物の同様な粒度分布の結果である（統計学的に有意な差はない）。
【００６０】
【表１】
2009534333.tif 000003
【００６１】
表２は、計量用量の＞５％を含むサンプルに関しての平均薬物堆積を示し、合計は、総計量薬物量の９４．５±５．４％を示す。表２に示されるＦＦに対するＢＤＰの割合は、平均値および標準偏差で示され、１７．６±０．３であり、これは計量されたＢＤＰとＦＦの比に一致する（１７．６±０．６）。各粒度分画にわたって一致する薬物量の比は、噴霧過程中に生じる各粒子が、製品の溶液製剤の液体特性と一致する薬物濃度を含むことを意味し、この一致は賦形剤の蒸発の後の残留粒子として維持され、両残留薬物の計量された粒度分布は同一である。
【００６２】
【表２】
2009534333.tif 000004
【００６３】
実施例２．ＬＡＢＡとしてカルモテロール塩酸塩（ＴＡ２００５）およびＩＣＳとしてブデソニド（ＢＵＤ）を含む組合せ溶液
ＬＡＢＡ  ＴＡ２００５は、組合せ中に１回作動あたり強度１μｇ／用量で存在する一方、ブデソニドは、ＨＦＡ  １３４ａを用いて加圧噴霧される酸性エタノール溶液内に１回作動あたり１００μｇ／用量で存在する。微粒子の空気動力学的評価は、各ｐＭＤＩからＡＣＩへの１０回連続投与をサンプリングすることにより実施した。このインパクターはＵＳＰインダクションポートを備え、２８．３ｌ／分のサンプリング流速で実施した。３つのｐＭＤＩを試験し（バッチの始めから、中間、および終わり）、有効期間の始めおよび終わりで試験した。インパクター内の薬物堆積は、ＨＰＬＣアッセイを使用して定量した。微粒子量（ＦＰＤ）は、Ｓ３とフィルターの間のＡＣＩステージで採取された薬物の合計により決定した。
【００６４】
表３にＡＣＩの個々のステージにおけるＴＡ２００５およびブデソニドの堆積をまとめる一方、表４にエアロゾルの性能をまとめる。
【００６５】
組合せｐＭＤＩの名目用量は、１μｇＴＡ２００５：１００μｇブデソニドであった。図２にこれらの結果をまとめ、計測された用量を％として表した。
【００６６】
【表３】
2009534333.tif 000005
【００６７】
【表４】
2009534333.tif 000006
【００６８】
この結果は、実施例の組合せ溶液が、エアロゾルクラウド中の２種の活性薬物の濃度に有意な差があるにもかかわらず、統計学的に有意な差（ｐ＜０．０５）がない２種の成分の微粒子分画を提供することを証明する。この２種の活性薬物間の比は、すべてのＡＣＩステージで維持され、それらの肺での共沈着を可能にし、任意の相乗的相互作用が起こる機会を増加させうる。
【００６９】
明らかに、上の教示に照らして本発明の多くの改変および変更が可能である。したがって、添付した特許請求の範囲において、本発明は具体的に本明細書に記載したのとは別に実施されうると理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】実施例１で測定されたサンプルについて篩いを通過したＢＤＰおよびＦＦ累積質量堆積（％）を示す図である。
【図２】実施例２で測定されたＡＣＩステージごとのＬＡＢＡおよびＩＣＳの堆積の（計量用量の）比率（％）（バーは平均値±ＳＤ；（ｎ＝６））を示す図である。
【図１】
2009534333.tif 000007
【図２】
2009534333.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月30日(2008.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重篤な持続型喘息、重篤および非常に重篤である慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される重篤な気管支肺疾患を予防および／または治療するための薬剤の製造を目的とした、ＨＦＡ噴射剤および５％と２０％ｗ／ｗの間の量のエタノールに溶解した所定比の２種の活性薬物成分の組み合わせを含有する、定量噴霧吸入器用の加圧溶液製剤の使用であって、前記吸入器の作動時に放出される液体粒子の実質的にすべてが、前記薬剤における２種の前記活性薬物成分の前記所定比と実質的に同じ比で２種の前記活性薬物成分を含有し、２種の該活性薬物成分は実質的に同じ粒度分布で送達され、該２種の活性薬物成分の組み合わせが、ジプロピオン酸ベクロメタゾンと組み合わせたホルモテロールおよびブデソニドと組み合わせたカルモテロールから選択される、定量噴霧吸入器用の加圧溶液製剤の使用。
【請求項２】
前記ホルモテロールまたはカルモテロールが、立体異性体、それらの塩、それらの溶媒輪物、または塩の溶媒和物の形である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ホルモテロールがフマル酸塩の形である請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記カルモテロールが塩酸塩の形である請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記ＨＦＡ噴射剤が、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
前記ＨＦＡ噴射剤がＨＦＡ１３４ａである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記エタノールが６から１８％ｗ／ｗの量を有する、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記エタノールが８から１６％ｗ／ｗの量を有する、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
重篤な気管支肺疾患を予防および／または治療するための薬剤の製造を目的とした、ＨＦＡ噴射剤および６から１８％ｗ／ｗの量のエタノールに溶解した所定比の２種の活性薬物成分を含有する、定量噴霧吸入器用の加圧溶液製剤の使用であって、前記吸入器の作動時に放出される液体粒子の実質的にすべてが、該２種の活性薬物成分の前記所定比と実質的に同じ比で該２種の活性薬物成分を含有し、患者の肺気管内における該薬物の共沈着を改善するために該２種の活性薬物成分は実質的に同じ粒度で送達され、該２種の活性薬物成分の組み合わせが、ジプロピオン酸ベクロメタゾンと組み合わせたホルモテロールおよびブデソニドと組み合わせたカルモテロールから選択される、定量噴霧吸入器用の加圧溶液製剤の使用。
【請求項１０】
前記気管支肺疾患が重篤な持続型喘息である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記気管支肺疾患が、重篤または非常に重篤である慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項９に記載の使用。
【国際調査報告】
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