(57)【要約】    本発明は、式(I)で表される化合物又はその塩(特に、その製薬上許容される塩)を提供する。本発明は、さらにまた、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)の阻害剤としての該化合物若しくは塩の使用、並びに/又は、例えば、哺乳類(例えば、ヒト)における、炎症性及び/若しくはアレルギー性の疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、アトピー性皮膚炎又は乾癬)を治療及び/若しくは予防するための該化合物若しくは塩の使用も提供する。2009544598.tif 000139
2009544598.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)で表される化合物又はその塩、特に、その製薬上許容される塩：
【化１】
2009544598.tif 000127
上記式中、
Qは、-(CH2)m1-Ar1-(CH2)m2-；-(CMe2)-Ar2-(CMe2)-；-(CHMe)-Ar3-(CHMe)-；-(CH2)m1-Ar4-O-CH2-；
【化２】
2009544598.tif 000128
-(CH2)m6-X1-(CH2)m7-；-(CMe2)-X2-(CMe2)-；又は-(CHMe)-X3-(CHMe)-であり；
m1は、0、1又は2(例えば、0)であり；m2は、0又は1(例えば、0)であり；m3は、0又は1(例えば、0)であり；m4は、0又は1(例えば、0)であり；m5は、1又は2であり；
m6は、0、1、2、3、4又は5(例えば、1又は2)であり；m7は、0、1、2、3、4又は5(例えば、1又は2)であり；
X1は、-CH2-、-CMe2-、-CHMe-、O、S(O)2、又はNR5(ここで、R5はH又はC1-3アルキル、例えば、メチルである)であり；但し、X1がO又はS(O)2である場合、m6及びm7は、独立して、1、2、3、4又は5(例えば、1又は2)であり；
X2及びX3は、独立して、結合、-CH2-、-(CH2)2-、又は-(CH2)3-であり；
Ar1、Ar2、Ar3及びAr4は、独立して、部分式(x1)、(x2)、(x3)、(x4)、(x5)、(x6)、(x7)、(x8)、(x9)、(x10)、(x11)、(x12)、(x13)、(x14)、(x15)、(x16)、(x17)、(x18)、(x19)、(x20)、(x21)、(x22)、(x23)、(x24)、(x25)、(x26)、(x27)、(x28)又は(x29)：
【化３】
2009544598.tif 000129
[式中、X15及びX16は、独立して、-CH2-、-CMe2-、-CHMe-、-CF2-、O、C(O)、又はCHOHである]
で表され；
ここで、
R1及びR1aは、独立して、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、又は-CH2CH2OHであり；
R2及びR2aは、独立して、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1-2フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、又は(シクロプロピル)メチル-であり；
R4及びR4aは、独立して、水素原子(H)、メチル又はエチルであり；
R3及びR3aは、独立して、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか、又は、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc)により表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基であるか、又は部分式(ee)で表される二環式基であり；
【化４】
2009544598.tif 000130
[式中、n1及びn2は、独立して、1又は2であり；Yは、O、S、SO2又はNR10であり；ここで、R10は、水素原子(H)、メチル、C(O)NH2、C(O)-メチル又はC(O)-C1フルオロアルキルである]
ここで、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3及び/又はR3aは、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)；OH；メトキシ；C1フルオロアルコキシ；NH2；C1-2アルキル；C1フルオロアルキル；-CH2OH；-CH(Me)OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-C(O)OH；-C(O)NHR24[式中、R24はH又はメチルである]；-C(O)R25[式中、R25はメチルである]；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；又は(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26[式中、R26はC1-2アルキルである])である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであり；その際、置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ又はNH2は、いずれも、R3及び/又はR3aの式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず；
ここで、R3及び/又はR3aが部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、R3及び/又はR3aは、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)、OH又はメチルである)で場合により置換されていてもよい部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基であり；その際、置換基OHは、いずれも、R3及び/又はR3aの式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず、また、R3及び/又はR3aのヘテロ環式基(aa)、(bb)又は(cc)のY基に結合しているいずれの環炭素においても置換せず；
ここで、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルである場合、該シクロアルケニルは、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、フルオロ又はメチルである)で場合により置換されていてもよく、また、R3及び/又はR3aの式(I)の-NH-基に結合している環炭素はシクロアルケニル二重結合に参加せず；
但し、
R3及び/又はR3aが部分式(aa)で表されるヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はC(O)-メチルでもC(O)-C1フルオロアルキルでもなく；及び、
R3及び/又はR3aが部分式(bb)で表されるヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はメチルではなく；及び、
R3及び/又はR3aが部分式(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2又はNR10[式中、R10はH又はメチルである]であり；
ここで、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その環炭素上の置換基-C(O)NHR24又は-C(O)R25は、いずれも、R3及び/若しくはR3aシクロブチル環の3位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の4位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位にあり(ここで、式(I)中の-NH-への結合点、即ち、式(I)中の-NH-に結合している環原子を、R3及び/又はR3aシクロアルキル環の1位と見なす)；
ここで、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その環炭素上の置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2又は-C(O)OHは、いずれも、R3及び/若しくはR3aシクロブチル環の3位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の3位、4位若しくは5位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位にあり；及び、
ここで、R3及び/又はR3aが部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、その環炭素上の置換基OHは、いずれも、部分式(cc)[式中、n2は1である]で表される6員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の5位にあるか、又は、部分式(cc)[式中、n2は2である]で表される7員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の5位若しくは6位にあるか、又は、部分式(bb)[式中、n1は2である]で表される7員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の6位にある(ここで、式(I)中の-NH-への結合点、即ち、式(I)中の-NH-に結合している環原子を、R3及び/又はR3aヘテロ環式環の1位と見なし、その環の残りの位置は、当該環ヘテロ原子が最も小さな番号となり得るように番号を付ける)。
【請求項２】
R1及びR1aが、独立して、エチル、n-プロピル又は-CH2CH2OHである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
R1及びR1aが、エチルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
R2及びR2aが、独立して、水素原子(H)、メチル、エチル又はC1フルオロアルキルである、請求項１、２又は３に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
R2及びR2aが、独立して、メチル又はエチルである、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
R2及びR2aが同一であり、メチル又はエチルである、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
R2及びR2aが、エチルである、請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
R3及び/又はR3a内の環炭素上に、独立して、1の置換基が存在しているか又は置換基が存在していない、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項８】
R3及び/又はR3aが、独立して、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項９】
R3及び/又はR3aが独立して場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルが、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
R3及び/又はR3aが独立して場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3及び/又はR3aが、独立して、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)；OH；メチル；-CH2F；-CHF2；-CH2OH；-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである]；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；又は、メトキシイミノ(=N-OR26[ここで、R26は、メチルである])である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
R3及び/又はR3aが独立して場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3及び/又はR3aが、独立して、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)；OH；メチル；-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである]；フルオロ；又は、ヒドロキシイミノ(=N-OH)である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
R3及び/又はR3aが独立して場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3及び/又はR3aが、独立して、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)；OH；-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである]；又は、ヒドロキシイミノ(=N-OH)である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
R3及び/若しくはR3aに関し、R3及び/又はR3aが独立して場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニルであり、R3及び/又はR3aの環炭素上に場合による1又は2の置換基が存在している場合、その置換基が、独立して、
(a)  R3及び/若しくはR3aシクロブチル環の3位にある；又は、
(b)  R3及び/若しくはR3aシクロペンチル若しくはシクロペンテニル環の3位及び/若しくは4位にある；又は、
(c)  R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル若しくはシクロヘキセニル環の3位、4位及び/若しくは5位にある；又は、
(d)  R3及び/若しくはR3aシクロヘプチル若しくはシクロヘプテニル環の3位、4位、5位及び/若しくは6位にある；並びに/又は、
(f)  アルキル置換基若しくはフルオロアルキル置換基に関して、R3及び/若しくはR3aシクロアルキル若しくはシクロアルケニル環の1位、2位及び/若しくは最も大きな数字の位置にある；並びに/又は、
(g)  NH2置換基若しくはフルオロ置換基に関して、R3及び/若しくはR3aシクロアルキル若しくはシクロアルケニル環の2位及び/若しくは最も大きな数字の位置にある；
置換基である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
R3及び/又はR3aが独立して部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、Yが、O又はNR10である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
R10が、H、C(O)NH2又はC(O)-メチルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
R10が、C(O)NH2である、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
R3及び/又はR3aが独立して部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、R3及び/又はR3aが、独立して、部分式(bb)で表されるヘテロ環式基であり、且つ、n1が1である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3及び/又はR3aヘテロ環式基が、その環炭素において、1の置換基(ここで、該置換基は、オキソ(=O)である)で場合により置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
R3及び/又はR3aにおいて、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基がその環炭素において置換されていない、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
NHR3及び/又はNHR3aが、独立して、部分式(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g2)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(k2)、(k3)、(L)、(m)、(m1)、(m3)、(m4)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(p)、(p1)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p12)、(p13)、(p14)、(p15)又は(q)：
【化５】
2009544598.tif 000131
[ここで、式(I)で表されるピラゾロピリジンの4位へのNHR3及び/又はNHR3a基の-NH-結合点には、下線が引いてある]
で表される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
NHR3及び/又はNHR3aが、独立して、部分式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(k)、(k2)、(k3)、(m1)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p13)又は(p15)で表される、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
NHR3及び/又はNHR3aが、独立して、部分式(c)、(h)、(k2)、(k3)、(n)、(o)、(o2)、(p9)又は(p13)で表される、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
R3及び/又はR3aが、独立して、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル又は1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニルである(即ち、NHR3及び/又はNHR3aが、独立して、部分式(h)又は(k2)で表される)、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
R3及びR3aが同一であり、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル又は1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニルである(即ち、NHR3及びNHR3aが同一であり、部分式(h)又は(k2)で表される)、請求項２３に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
R4及びR4aが、水素原子(H)である、請求項1〜２４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２６】
Qが、-(CH2)m8-[式中、m8は、2、3、4、5、6、7又は8(例えば、2、3、4又は5、例えば、2又は3)である]であり、又は、Qが、-CHMe-CHMe-であり、又は、Qが、-CH2-X1-CH2-[式中、X1は、-CMe2-、O、S(O)2又はNMeである(例えば、X1は、-CMe2-、O又はS(O)2であり得る)]であり、又は、Qが、
【化６】
2009544598.tif 000132
であり、又は、Qが、部分式(q1a)、(q1b)、(q1c)、(q1d)、(q2a)、(q2b)、(q3a)、(q3b)、(q4)、(q15)、(q16)、(q18a)、(q18b)、(q20)、(q21)、(q22)、(q24)又は(q25)：
【化７】
2009544598.tif 000133
で表される、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２７】
化合物：
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-[3-({[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)-3-オキソプロピル]ベンズアミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ペンタンジアミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ペンタンジアミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3-ジメチルペンタンジアミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジメチルブタンジアミド、
4,4’-メタンジイルビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド)、
2,2’-ベンゼン-1,4-ジイルビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-[3-({[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)-3-オキソプロピル]ベンズアミド、
2,2’-ベンゼン-1,3-ジイルビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
2,2’-オキシビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
2,2’-オキシビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3’-ビフェニルジカルボキサミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-1,4-シクロヘキサンジカルボキサミド、
4,4’-{スルホニルビス[(1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノメタンジイル(1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5,4-ジイル)イミノ]}ジ(1-ピペリジンカルボキサミド)、
4-({5-[({[3-({[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]アミノ}カルボニル)フェニル]アセチル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド、
4-({5-[({3-[4-({[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]アミノ}カルボニル)フェニル]プロパノイル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド、
4-({5-[({[4-({[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]アミノ}カルボニル)フェニル]アセチル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド、
4-[(5-{[({[2-({[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]アミノ}カルボニル)フェニル]オキシ}アセチル)アミノ]メチル}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]ブタンジアミド、
4,4’-{メタンジイルビス[ベンゼン-4,1-ジイル(オキソメタンジイル)イミノメタンジイル(1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5,4-ジイル)イミノ]}ジ(1-ピペリジンカルボキサミド)、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-3,3-ジメチルペンタンジアミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-1,3-シクロペンタンジカルボキサミド、
4,4’-{オキシビス[(1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノメタンジイル(1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5,4-ジイル)イミノ]}ジ(1-ピペリジンカルボキサミド)、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,4-ベンゼンジカルボキサミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-1,3-シクロヘキサンジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド、
4,4’-オキシビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド)、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-1,4-ベンゼンジカルボキサミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド、
4,4’-{オキシビス[ベンゼン-4,1-ジイル(オキソメタンジイル)イミノメタンジイル(1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5,4-ジイル)イミノ]}ジ(1-ピペリジンカルボキサミド)、
N,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3’-ビフェニルジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,6-ナフタレンジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,2’-ビピリジン-4,4’-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,5-ピラジンジカルボキサミド、
2,2’-(メチルイミノ)ビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,2’-ビピリジン-5,5’-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,5-フランジカルボキサミド、若しくは
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,5-チオフェンジカルボキサミド、
又はその塩、例えば、その製薬上許容される塩である、請求項１〜２６のいずれかに記載される化合物又は塩。
【請求項２８】
式(II)で表される化合物又はその塩、例えば、式(II)で表される化合物又はその製薬上許容される塩：
【化８】
2009544598.tif 000134
[式中、Qは部分式(q15)又は(q16)：
【化９】
2009544598.tif 000135
で表され、R2及びR2aは、独立して、メチル又はエチルである]。
【請求項２９】
R2及びR2aが、同一であり、メチル又はエチルである、請求項２８に記載の化合物又は塩。
【請求項３０】
式(II)で表される化合物又はその塩が、N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド、即ち、
【化１０】
2009544598.tif 000136
又はその塩である、請求項２８に記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
化合物又は塩が、N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミドの1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、1,2,4-ベンゼントリカルボン酸塩、又はp-トルエンスルホン酸塩である、請求項３０に記載の化合物又は塩。
【請求項３２】
式(II)で表される化合物又はその塩が、N,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3’-ビフェニルジカルボキサミド、即ち、
【化１１】
2009544598.tif 000137
又はその塩である、請求項２８に記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
請求項２８に定義した通りの式(II)で表される化合物又はその塩を含まない、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３４】
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,5-フランジカルボキサミド、又はその塩である、式(III)：
【化１２】
2009544598.tif 000138
で表される化合物。
【請求項３５】
請求項３４に定義した通りの式(III)で表される化合物又はその塩を含まない、請求項１〜２７又は請求項３３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３６】
化合物又はその製薬上許容される塩である、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３７】
哺乳動物における治療用活性物質として使用するための、請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３８】
請求項１〜３６のいずれかで定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩、並びに、1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤を含んでいる、医薬組成物。
【請求項３９】
哺乳動物における炎症性及び/又はアレルギー性の疾患の治療及び/又は予防において使用するための、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
哺乳動物における炎症性及び/又はアレルギー性の疾患を治療及び/又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜３６のいずれかで定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項４１】
前記炎症性及び/又はアレルギー性の疾患が、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、アトピー性皮膚炎又は乾癬である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
哺乳動物(例えば、ヒト)における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、関節リューマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、敗血症性ショック、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及び/又はクローン病)、心筋及び脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、又は成人呼吸窮迫症候群を治療及び/又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜３６のいずれかで定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項４３】
炎症性及び/又はアレルギー性の疾患の治療及び/又は予防を必要とする哺乳動物における炎症性及び/又はアレルギー性の疾患を治療及び/又は予防する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の請求項１〜３６のいずれかで定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
前記炎症性及び/又はアレルギー性の疾患が、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、アトピー性皮膚炎又は乾癬である、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物又はその塩、その調製方法、そのような調製方法で使用可能な中間体、及び、上記化合物又は塩を含んでいる医薬組成物に関する。本発明は、さらにまた、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物又はその塩の治療における使用にも関し、例えば、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)の阻害剤としての使用、並びに/又は、炎症性及び/若しくはアレルギー性の疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、アトピー性皮膚炎又は乾癬など)を治療及び/若しくは予防するための使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
US 3,979,399、US 3,840,546、及びUS 3,966,746(E.R.Squibb & Sons)には、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドの4-アミノ誘導体[そこにおいて、4-アミノ基NR3R4は非環式アミノ基(ここで、R3及びR4はそれぞれ水素、低級アルキル(例えば、ブチル)、フェニル等であり得る)であることができ、又は、NR3R4は3〜6員ヘテロ環基(例えば、ピロリジノ、ピペリジノ及びピペラジノ)であることができる]が開示されている。上記化合物は、精神安定剤、鎮痛剤及び降圧剤として有用な中枢神経系抑制薬であることが開示されている。
【０００３】
US 3,925,388、US 3,856,799、US 3,833,594及びUS 3,755,340(E.R.Squibb & Sons)には、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸及びエステルの4-アミノ誘導体が開示されている。4-アミノ基NR3R4は非環式アミノ基(ここで、R3及びR4はそれぞれ水素、低級アルキル(例えば、ブチル)、フェニル等であり得る)であることができ、あるいはNR3R4はもう一個の窒素原子が存在する5〜6員ヘテロ環基(例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピペラジニル)であることができる。上記化合物は、抗炎症及び沈痛特性を有するので、精神安定剤又はトランキライザーとして有用な中枢神経系抑制薬であると記載されている。上記化合物は、環状アデノシン-3’,5’-一リン酸の細胞内濃度を増加させること及び喘息の症状を緩和するために使用されることが記載されている。
【０００４】
H. Hoehn et al., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9(2), 235-253には、4-ヒドロキシ、4-クロロ、4-アルコキシ、4-ヒドラジノ、及び4-アミノ置換基を有する一連の1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸誘導体が開示されている。そこには、4-(n-ブチルアミノ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]-ピリジン-5-カルボン酸エチルが開示されている。この化合物はカルタゾラート(cartazolate)である。
【０００５】
化合物トラカゾラート(tracazolate)、4-(n-ブチルアミノ)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]-ピリジン-5-カルボン酸エチルは、抗不安薬として知られている(例えば、J.B. Patel et al., Eur. J. Pharmacol., 1982, 78, 323を参照されたい)。他の1-置換4-(NH2又はNH-アルキル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]-ピリジン-5-カルボン酸エステル及びアミドが、潜在的な抗不安薬として、T.M. Bare et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2561-2573に開示されている。
【０００６】
CA 1003419、CH 553 799及びT.Denzel, Archiv der Pharmazie, 1974, 307(3), 177-186には、1位が置換されていない4,5-二置換1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンが開示されている。
【０００７】
日本国公開公報JP-2002-20386-A(公開日2002年1月23日；Ono Yakuhin Kogyo KK)には、下記式：
【化１】
2009544598.tif 000003
【０００８】
のピラゾロピリジン化合物が開示されており、ここで、
上記式中、R1は、1)基-OR6、2)基-SR7、3)C2-8アルキニル基、4)ニトロ基、5)シアノ基、6)ヒドロキシ基若しくはC1-8アルコキシ基により置換されているC1-8アルキル基、7)フェニル基、8)基-C(O)R8、9)基-SO2NR9R10、10)基-NR11SO2R12、11)基-NR13C(O)R14又は12)基-CH=NR15を表す。R6及びR7は、i)水素原子、ii)C1-8アルキル基、iii)C1-8アルコキシ基により置換されているC1-8アルキル基、iv)トリハロメチル基、v)C3-7シクロアルキル基、vi)フェニル基により置換されているC1-8アルキル基又はvii)1〜4個の窒素原子、1〜3個の酸素原子及び/若しくは1〜3個の硫黄原子を含む3〜15員単環、二環若しくは三環系ヘテロ環を表す。R2は、1)水素原子又は2)C1-8アルコキシ基を表す。R3は、1)水素原子又は2)C1-8アルキル基を表す。R4は、1)水素原子、2)C1-8アルキル基、3)C3-7シクロアルキル基、4)C3-7シクロアルキル基により置換されているC1-8アルキル基、5)1〜3個のハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基又は6)1〜4個の窒素原子、1〜3個の酸素原子及び/若しくは1〜3個の硫黄原子を含む3〜15員単環、二環若しくは三環系ヘテロ環を表す。R5は、1)水素原子、2)C1-8アルキル基、3)C3-7シクロアルキル基、4)C3-7シクロアルキル基により置換されているC1-8アルキル基又は5)1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表す。基R3において、水素原子が好ましい。基R4において、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルが好ましい。JP-2002-20386-Aの化合物は、PDE4阻害活性を有し、炎症性疾患及び他の多くの疾患の予防及び/又は治療に有用であると記載されている。
【０００９】
JP-2002-20386-Aに記載されるものと類似又は同一の5-C(O)NH2置換基を有する1,3-ジメチル-4-(アリールアミノ)-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンが経口活性を有するPDE4阻害剤であることが、Ono Pharmaceutical Co.に所属する著者により、H. Ochiai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, vol. 14(1), pp. 29-32に開示されている。経口活性を有するPDE4阻害剤であるこれらの及び類似の化合物に関する全文献は、H. Ochiai et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(15), 4089-4100、及びH. Ochiai et al., Chem. Pharm. Bull., 2004, 52(9), 1098-1104である。
【００１０】
EP 0 076 035 A1(ICI Americas)には、トランキライザー又は精神安定剤として不安及び緊張状態の緩和に有用な中枢神経系抑制薬であるピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体が開示されている。
【００１１】
J.W. Daly et al., Med. Chem. Res., 1994, 4, 293-306及びD. Shi et al., Drug Development Research, 1997, 42, 41-56には、4-シクロペンチルアミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルを含む一連の4-(アミノ)置換1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸誘導体、及びそれらのA1及びA2Aアデノシン受容体における親和性及びアンタゴニスト活性が開示されており、後者の文献には、それらのGABAA受容体チャネルの種々の結合部位におけるそれらの親和性が開示されている。S. Schenone et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2529-2531、及びF. Bondavalli et al., J. Med. Chem., 2002, 45(22),  pp. 4875-4887には、A1アデノシン受容体リガンドである一連の4-アミノ-1-(2-クロロ-2-フェニルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステルが開示されている。
【００１２】
WO 02/060900 A2には、アレルギー性、炎症性又は自己免疫性の障害又は疾患の治療のためのMCP-1アンタゴニストとして、5-置換基として-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6基を有し、場合により1、3、4、及び/又は6位を置換されているイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン及び1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(ピラゾロ[5,4-b]ピリジンと命名される)を含む、-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6置換基を有する一連の二環式ヘテロ環化合物が開示されている。-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6置換基の代わりに-C(O)NH2置換基を有する二環式ヘテロ環化合物は、WO 02/060900において、-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6置換基を有する化合物の合成の中間体として開示されている。同様のMCP-1アンタゴニストに関しては、WO 02/081463 A1をも参照されたい。
【００１３】
WO 00/15222(Bristol-Myers Squibb)には、とりわけ、環系の5位にとりわけC(O)-X基を有し、4位に基E1を有するピラゾロ[3,4-b]ピリジンが開示されている。特に、X1は、例えば、-OR9、-N(R9)(R10)又は-N(R5)(-A2-R2)であることができ、E1は、例えば、-NH-A1-シクロアルキル、-NH-A1-置換シクロアルキル、又は-NH-A1-ヘテロシクロ(ここで、A1は1〜10個の炭素原子を有するアルキレン又は置換アルキレン架橋であり、A2は、例えば、直接の結合又は1〜10個の炭素原子を有するアルキレン又は置換アルキレン架橋である)であることができる。上記化合物は、cGMPホスホジエステラーゼ、特にPDEタイプVの阻害剤として有用であること、及び種々のcGMP関連の状態(例えば、勃起不全)の治療に有用であることが開示されている。ピラゾロ[3,4-b]ピリジン環系の4位の-NH-に直接結合するシクロアルキル又はヘテロ環基を有する化合物及び/又はPDE4阻害活性を有する化合物はWO 00/15222には開示されていない。
【００１４】
H. de Mello, A. Echevarria, et al., J. Med. Chem., 2004, 47(22), 5427-5432には、潜在的な抗リーシュマニア薬として、3-メチル又は3-フェニル4-アニリノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン5-カルボン酸エステルが開示されている。
【００１５】
WO 2004/056823 A1(PCT/EP2003/014867；出願日2003年12月19日；公開日2004年7月8日；Glaxo Group Limited)(これは、参照により、その全体をあたかも完全に記載されているかのように本明細書に組み入れる)には、4-NR3R3a基(R3aは好ましくはHである)を有し、且つピラゾロ[3,4-b]ピリジンの5位にHet基(ここで、通常、Hetは場合により置換されている5員ヘテロアリール基である)を有するピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物又はその塩が開示され、また、特許請求されている。WO 2004/056823 A1には、それらの化合物のPDE4阻害剤としての使用、並びにとりわけCOPD、喘息若しくはアレルギー性鼻炎の治療及び/若しくは予防のための使用も開示されている。
【００１６】
WO 2004/024728 A2(PCT/EP2003/011814；出願日2003年9月12日；公開日2004年3月25日；Glaxo Group Limited)(これは、参照により、その全体をあたかも完全に記載されているかのように本明細書に組み入れる)には、下記式：
【化２】
2009544598.tif 000004
【００１７】
で表される4-NHR3基及び5-C(O)-X基を有するピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物又はその塩が開示されており、ここで、
上記式中、
R1は、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-CH2CH2OH又は-CH2CH2CO2C1-2アルキルであり；
R2は、水素原子(H)、メチル又はC1フルオロアルキルであり；
R3は場合により置換されていてもよいC3-8シクロアルキル又は場合により置換されていてもよい単不飽和-C5-7シクロアルケニル又は部分式(aa)、(bb)又は(cc)により表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基であり、又はR3は二環式基(dd)又は(ee)であり、
【化３】
2009544598.tif 000005
【００１８】
(ここで、n1及びn2は、独立して1又は2であり；YはO、S、SO2、又はNR10である)
及び、Xは、NR4R5又はOR5aである。
【００１９】
WO 2004/024728 A2において、R4は、水素原子(H)；C1-6アルキル；C1-3フルオロアルキル；又は1個の置換基R11により置換されているC2-6アルキルである。
【００２０】
WO 2004/024728 A2において、R5は、水素原子(H)；C1-8アルキル；C1-8フルオロアルキル；場合により置換されていてもよいC3-8シクロアルキル；場合により置換されていてもよい-(CH2)n4-C3-8シクロアルキル(ここで、n4は、1、2又は3である)；置換されているC2-6アルキル；-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-(CH2)n12-C(O)OH；-CHR19-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OH；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；又は-(CH2)n12-CN；-(CH2)n13-Het；又は場合により置換されていてもよいフェニル(ここで、n11及びn13は0、1、2、3又は4であり、n12は1、2、3又は4である)であり得る。
【００２１】
あるいは、WO 2004/024728 A2において、R5は、部分式(x)、(y)、(y1)又は(z)：
【化４】
2009544598.tif 000006
【００２２】
を有することができ、ここで、部分式(x)中、n = 0、1又は2であり；部分式(y)及び(y1)中、m = 1又は2であり；部分式(z)中、r = 0、1又は2であり；ここで、部分式(x)及び(y)及び(y1)中、0、1又は2個のA、B、D、E及びFは独立して窒素又は酸化窒素(N+-O-)であり、但し、2個以上のA、B、D、E及びFが酸化窒素であることはなく、残りのA、B、D、E及びFは独立してCH又はCR6であり；且つ、部分式(x)中、nが0である場合、1又は2個のA、B、D、E及びFが独立して窒素又は酸化窒素(N+-O-)であり、且つ2個以上のA、B、D、E及びFが酸化窒素であることはない。
【００２３】
WO 2004/024728 A2において、この文献中に開示される式(I)で表されるピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物及びその塩が、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)の阻害剤であること、並びに種々の疾病/状態の治療及び/又は予防、特に哺乳動物(例えば、ヒト)における炎症性及び/又はアレルギー性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、認識機能障害、鬱病、又は痛みの治療及び/又は予防に有用であることが開示されている。WO 2004/024728 A2には、式(I)で表される化合物及び/又はそれらの医薬組成物を経口、非経口、吸入(肺への局所)、又は鼻内投与し得ることが記載されている。
【００２４】
Expert Opin. Ther. Patents, 2005 (January edition), 15(1), 111-114中に、WO 2004/024728について概説され、WO 2004/056823について言及されている。
【００２５】
WO 2005/058892 A1(PCT/EP2004/014490；出願日2004年12月17日；公開日2005年6月30日；Glaxo Group Limited)(これは、参照により、その全体をあたかも完全に記載されているかのように本明細書に組み入れる)には、4-NHR3基及び5-C(O)-NH-C(R4)(R5)-Ar基(ここで、R4及びR5の少なくとも一方は水素原子ではない)を有するピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物又はその塩が開示されており、また、これらの化合物をPDE4阻害剤として使用すること、並びに/又は炎症性及び/若しくはアレルギー性疾患、例えば、COPD、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎若しくはアトピー性皮膚炎の治療及び/若しくは予防に使用することが開示されている。
【００２６】
別のピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物又はそれらの塩、及びそれらをPDE4阻害剤として使用することは、同時係属特許出願WO 2005/090353 A1(PCT/GB2005/000976)、WO 2005/090348 A1(PCT/GB2005/000983)、WO 2005/090354 A1(PCT/GB2005/000987)、及びWO 2005/090352 A1(PCT/EP2005/003038)(すべてGlaxo Group Limited)に開示されている。PCT/EP2005/003038、PCT/GB2005/000987及びPCT/GB2005/000983(すべての出願日：2005年3月15日)を、参照により、その全体をあたかも完全に記載されているかのように本明細書に組み入れる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明者らは、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)を阻害する新規の二量体ピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物を見出した。これらの化合物において、同じであっても異なっていてもよく、それぞれピラゾロ[3,4-b]ピリジン環系の5位に-CH2-NR4/4a-C(O)-置換基を有する2個のピラゾロ[3,4-b]ピリジン部分が、5位の置換基を介してリンカーQにより連結している。
【００２８】
本発明の化合物の範囲に含まれる1種以上の特定の化合物は、吸入投与経路によりPDE4阻害剤として使用するのに適している可能性がある。予備試験の結果、本発明の化合物の範囲に含まれる1種以上の特定の化合物が、ラット気管内(i.t.)LPS誘発好中球増加モデルにより測定した場合に、妥当なレベルの有効性及び/又は作用時間を有する可能性があることが示された。
【００２９】
したがって、本発明は、式(I)：
【化５】
2009544598.tif 000007
【００３０】
で表される化合物又はその塩(特に、その製薬上許容される塩)を提供し、ここで、
上記式中、
Qは、-(CH2)m1-Ar1-(CH2)m2-；-(CMe2)-Ar2-(CMe2)-；-(CHMe)-Ar3-(CHMe)-；-(CH2)m1-Ar4-O-CH2-；
【化６】
2009544598.tif 000008
【００３１】
-(CH2)m6-X1-(CH2)m7-；-(CMe2)-X2-(CMe2)-；又は-(CHMe)-X3-(CHMe)-であり；
m1は、0、1又は2(例えば、0)であり；m2は、0又は1(例えば、0)であり；m3は、0又は1(例えば、0)であり；m4は、0又は1(例えば、0)であり；m5は、1又は2であり；
m6は、0、1、2、3、4又は5(例えば、1又は2)であり；m7は、0、1、2、3、4又は5(例えば、1又は2)であり；
X1は、-CH2-、-CMe2-、-CHMe-、O、S(O)2、又はNR5(ここで、R5はH又はC1-3アルキル、例えば、メチルである)であり；但し、X1がO又はS(O)2である場合、m6及びm7は、独立して、1、2、3、4又は5(例えば、1又は2)であり；
X2及びX3は、独立して、結合、-CH2-、-(CH2)2-、又は-(CH2)3-であり；
Ar1、Ar2、Ar3及びAr4は、独立して、部分式(x1)、(x2)、(x3)、(x4)、(x5)、(x6)、(x7)、(x8)、(x9)、(x10)、(x11)、(x12)、(x13)、(x14)、(x15)、(x16)、(x17)、(x18)、(x19)、(x20)、(x21)、(x22)、(x23)、(x24)、(x25)、(x26)、(x27)、(x28)又は(x29)：
【化７】
2009544598.tif 000009
【００３２】
[式中、X15及びX16は、独立して、-CH2-、-CMe2-、-CHMe-、-CF2-、O、C(O)、又はCHOHである]
で表され；
ここで、
R1及びR1aは、独立して、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、又は-CH2CH2OHであり；
R2及びR2aは、独立して、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1-2フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、又は(シクロプロピル)メチル-であり；
R4及びR4aは、独立して、水素原子(H)、メチル又はエチルであり；
R3及びR3aは、独立して、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか、又は、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc)により表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基であるか、又は部分式(ee)で表される二環式基であり；
【化８】
2009544598.tif 000010
【００３３】
[式中、n1及びn2は、独立して、1又は2であり；Yは、O、S、SO2又はNR10であり；ここで、R10は、水素原子(H)、メチル、C(O)NH2、C(O)-メチル又はC(O)-C1フルオロアルキルである]
ここで、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3及び/又はR3aは、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)；OH；メトキシ；C1フルオロアルコキシ；NH2；C1-2アルキル；C1フルオロアルキル；-CH2OH；-CH(Me)OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-C(O)OH；-C(O)NHR24[式中、R24はH又はメチルである]；-C(O)R25[式中、R25はメチルである]；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；又は(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26[式中、R26はC1-2アルキルである])である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであり；その際、置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ又はNH2は、いずれも、R3及び/又はR3aの式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず；
ここで、R3及び/又はR3aが部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、R3及び/又はR3aは、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)、OH又はメチルである)で場合により置換されていてもよい部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基であり；その際、置換基OHは、いずれも、R3及び/又はR3aの式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず、また、R3及び/又はR3aのヘテロ環式基(aa)、(bb)又は(cc)のY基に結合しているいずれの環炭素においても置換せず；
ここで、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルである場合、該シクロアルケニルは、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、フルオロ又はメチルである)で場合により置換されていてもよく、また、R3及び/又はR3aの式(I)の-NH-基に結合している環炭素はシクロアルケニル二重結合に参加せず；
但し、
R3及び/又はR3aが部分式(aa)で表されるヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はC(O)-メチルでもC(O)-C1フルオロアルキルでもなく；及び、
R3及び/又はR3aが部分式(bb)で表されるヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はメチルではなく；及び、
R3及び/又はR3aが部分式(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2又はNR10[式中、R10はH又はメチルである]であり；
ここで、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その環炭素上の置換基-C(O)NHR24又は-C(O)R25は、いずれも、R3及び/若しくはR3aシクロブチル環の3位にあるか、又は、R3及び/又はR3aシクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の4位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位にあり(ここで、式(I)中の-NH-への結合点、即ち、式(I)中の-NH-に結合している環原子を、R3及び/又はR3aシクロアルキル環の1位と見なす)；
ここで、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その環炭素上の置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2又は-C(O)OHは、いずれも、R3及び/若しくはR3aシクロブチル環の3位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の3位、4位若しくは5位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位にあり；及び、
ここで、R3及び/又はR3aが部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、その環炭素上の置換基OHは、いずれも、部分式(cc)[式中、n2は1である]で表される6員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の5位にあるか、又は、部分式(cc)[式中、n2は2である]で表される7員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の5位若しくは6位にあるか、又は、部分式(bb)[式中、n1は2である]で表される7員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の6位にある(ここで、式(I)中の-NH-への結合点、即ち、式(I)中の-NH-に結合している環原子を、R3及び/又はR3aヘテロ環式環の1位と見なし、その環の残りの位置は、当該環ヘテロ原子が最も小さな番号となり得るように番号を付ける)。
【００３４】
化合物において、例えば、式(I)で表される化合物において、「アルキル」基又は部分は、直鎖であり得るか又は分枝鎖であり得る。使用し得るアルキル基、例えば、C1-8アルキル又はC1-6アルキル又はC1-4アルキル又はC1-3アルキル又はC1-2アルキルには、C1-6アルキル又はC1-4アルキル又はC1-3アルキル又はC1-2アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル若しくはn-ヘキシル、又は、それらの任意の分枝鎖異性体、例えば、イソプロピル、t-ブチル、s-ブチル、イソブチル、3-メチルブタン-2-イル、2-エチルブタン-1-イルなどが包含される。
【００３５】
対応する意味は、アルキルから誘導される用語「アルコキシ」、「アルキレン」などに対して意図されている。例えば、「アルコキシ」(例えば、C1-6アルコキシ又はC1-4アルコキシ又はC1-2アルコキシ)には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ及び上記で挙げたアルキルのオキシ誘導体などが包含される。「アルキルスルホニル」(例えば、C1-4アルキルスルホニル)には、メチルスルホニル(メタンスルホニル)、エチルスルホニル及び上記で挙げたアルキルから誘導される他のものなどが包含される。「アルキルスルホニルオキシ」(例えば、C1-4アルキルスルホニルオキシ)には、メタンスルホニルオキシ(メチルスルホニルオキシ)、エタンスルホニルオキシなどが包含される。
【００３６】
「シクロアルキル」(例えば、C3-8シクロアルキル、例えば、C4-7シクロアルキル)には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが包含される。適切には、C3-8シクロアルキル基は、C3-6シクロアルキル又はC5-6シクロアルキル又はC4-7シクロアルキル又はC6-7シクロアルキルであることができる。即ち、C3-8シクロアルキル基は、3〜6員又は5〜6員又は4〜7員又は6〜7員の炭素環式環を含んでいる。
【００３７】
「フルオロアルキル」には、1個、2個、3個、4個、5個又はそれ以上のフッ素置換基を有しているアルキル基、例えば、C1-4フルオロアルキル又はC1-3フルオロアルキル又はC1-2フルオロアルキル、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル(CF3CH2-)、2,2-ジフルオロエチル(CHF2CH2-)、2-フルオロエチル(CH2FCH2-)などが包含される。「フルオロアルコキシ」には、C1-4フルオロアルコキシ又はC1-2フルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなどが包含される。「フルオロアルキルスルホニル」(例えば、C1-4フルオロアルキルスルホニル)には、トリフルオロメタンスルホニル、ペンタフルオロエチルスルホニルなどが包含される。
【００３８】
化合物中に存在しているハロゲン原子(「ハロ」)、例えば、式(I)で表される化合物中に存在しているハロゲン原子(「ハロ」)は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子(「フルオロ」、「クロロ」、「ブロモ」又は「ヨード」)を意味し、例えば、フルオロ、クロロ又はブロモを意味する。
【００３９】
本明細書において、原子又は部分Ａが原子又は部分Ｂに「結合している("bonded"又は"attached")」と記載されている場合、それは、通常は共有結合又は二重共有結合によって、原子/部分Ａが原子/部分Ｂに直接結合していることを意味し、別の意味が意図されていることが明細書から明らかである場合を除いて、Ａが1つ以上の中間原子/部分を介してＢに間接的に結合することは除外する(例えば、Ａ-Ｃ-Ｂは除外する)。
【００４０】
Qは、例えば、-(CH2)m1-Ar1-(CH2)m2-；-(CH2)m1-Ar4-O-CH2-；
【化９】
2009544598.tif 000011
【００４１】
-(CH2)m6-X1-(CH2)m7-；又は-(CHMe)-X3-(CHMe)-であることができる。
【００４２】
Qは、例えば、-(CH2)m1-Ar1-(CH2)m2-；-(CH2)m1-Ar4-O-CH2-；
【化１０】
2009544598.tif 000012
【００４３】
又は-(CH2)m6-X1-(CH2)m7-であることができる。
【００４４】
適切には、Qは、-(CH2)m1-Ar1-(CH2)m2-又は-(CH2)m6-X1-(CH2)m7-である。
【００４５】
好ましくは、Qは、-(CH2)m1-Ar1-(CH2)m2-である。
【００４６】
一実施形態では、m1が0、1又は2(例えば、0又は1)であり、且つm2が0であるか、又は、m1が1であり、且つm2が1であるかのいずれかである。
【００４７】
m1は、例えば、0又は1(例えば0)であることができる。m2は、例えば、0であることができる。
【００４８】
適切には、m1及びm2は0である。
【００４９】
m3は、例えば、0であることができる。m4は、例えば、0であることができる。適切には、m3及びm4は0である。
【００５０】
m6は、例えば、1又は2であることができる。m7は、例えば、1又は2であることができる。m6は、例えば、m7と同じであることができる。適切には、m6及びm7は1である。
【００５１】
適切には、X1、X2及び/又はX3は、特にX1は、独立して、-CH2-、-CMe2-、-CHMe-、O又はS(O)2である。適切には、X1、X2及び/又はX3は、特にX1は、独立して、-CH2-、-CMe2-、O又はS(O)2である。好ましくは、X1、X2及び/又はX3は、特にX1は、独立して-CH2-、-CMe2-又はS(O)2である。
【００５２】
R5は、例えば、H又はメチル(例えば、メチル)であることができる。
【００５３】
適切には、X15及び/又はX16は、独立して、-CH2-、-CMe2-、-CHMe-、-CF2-又はO(例えば、-CH2-、-CMe2-又はO、例えば、-CH2-又はO)である。
【００５４】
適切には、Ar1、Ar2、Ar3及び/又はAr4は、特にAr1及び/又はAr4は、独立して、部分式(x1)、(x2)、(x3)、(x4)、(x15)、(x16)、(x18)、(x19)、(x20)、(x21)、(x22)、(x24)、(x25)、(x26)、(x27)、(x28)、又は(x29)により表される。
【００５５】
Ar1、Ar2、Ar3及び/又はAr4は、特にAr1及び/又はAr4は、独立して、部分式(x1)、(x2)、(x3)、(x4)、(x15)、(x16)、(x18)、(x20)、(x21)、(x22)、(x24)、又は(x25)により表される。
【００５６】
適切には、Ar1、Ar2、Ar3及び/又はAr4は、特にAr1及び/又はAr4は、独立して、部分式(x1)、(x2)、(x3)、(x4)、(x15)、(x16)、(x18)、(x20)、(x21)又は(x24)(例えば、(x1)、(x2)、(x3)、(x4)、(x15)、(x16)、(x18)又は(x24))により表される。
【００５７】
好ましくは、Ar1、Ar2、Ar3及び/又はAr4は、特に、Ar1及び/又はAr4は、独立して、部分式(x15)、(x16)又は(x24)により表される。
【００５８】
好ましい一実施形態では、Ar1、Ar2、Ar3及び/又はAr4は、特に、Ar1及び/又はAr4は、独立して、部分式(x15)又は(x16)により表される。
【００５９】
好ましい一実施形態では、Ar1、Ar2、Ar3及び/又はAr4は、特に、Ar1及び/又はAr4は、独立して、部分式(x24)で表される。
【００６０】
適切には、Qは、-(CH2)m8-[式中、m8は、2、3、4、5、6、7又は8(例えば、2、3、4又は5、例えば2又は3)である]であるか、又は、Qは、-CHMe-CHMe-であるか、又は、Qは、-CH2-X1-CH2-[式中、X1は、-CMe2-、O、S(O)2又はNMeである(例えば、X1は-CMe2-、O又はS(O)2であり得る)]であるか、又は、Qは、
【化１１】
2009544598.tif 000013
【００６１】
であるか、又は、Qは、部分式(q1a)、(q1b)、(q1c)、(q1d)、(q2a)、(q2b)、(q3a)、(q3b)、(q4)、(q15)、(q16)、(q18a)、(q18b)、(q20)、(q21)、(q22)、(q24)又は(q25)：
【化１２】
2009544598.tif 000014
【００６２】
により表される。
【００６３】
適切には、Qは、部分式(q1a)、(q1b)、(q1c)、(q1d)、(q2a)、(q2b)、(q3a)、(q3b)、(q4)、(q15)、(q16)、(q18a)、(q18b)、(q20)、(q21)、(q22)、(q24)又は(q25)により表される。
【００６４】
好ましくは、Qは、部分式(q1b)、(q1c)、(q1d)、(q2a)、(q2b)、(q3a)、(q3b)、(q4)、(q15)、(q16)、(q18a)、(q18b)、(q20)、(q21)又は(q24)(例えば、(q1b)、(q1c)、(q1d)、(q2a)、(q2b)、(q3a)、(q3b)、(q4)、(q15)、(q16)、(q18a)、(q18b)又は(q24))により表される。
【００６５】
さらに好ましくは、Qは、部分式(q15)、(q16)又は(q24)により表される。
【００６６】
好ましい一実施形態では、Qは、部分式(q15)又は(q16)により表される。代替的な別個の実施形態によれば、Qは、部分式(q15)又は(q16)により表されるものではない。
【００６７】
好ましい一実施形態では、Qは、部分式(q24)により表される。代替的な別個の実施形態によれば、Qは、部分式(q24)により表されるものではない。
【００６８】
好ましい一実施形態では、式(I)で表される化合物又はその塩は、式(II)：
【化１３】
2009544598.tif 000015
【００６９】
で表される化合物又はその塩(例えば、式(II)で表される化合物又はその製薬上許容される塩)であり、ここで、Qは部分式(q15)又は(q16)：
【化１４】
2009544598.tif 000016
【００７０】
で表され、R2及びR2aは、独立して、メチル又はエチルである。
【００７１】
式(II)において、R2及びR2aは、適切には同じであり、メチル又はエチルである。
【００７２】
式(II)において、R2及びR2aはエチルであることができる。
【００７３】
従って、本発明の一態様は、式(II)で表される化合物又はその塩(例えば、式(II)で表される化合物又はその製薬上許容される塩)を提供する。
【００７４】
式(II)で表される化合物又はその塩は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)への吸入投与用であり得る。
【００７５】
特に好ましい一実施形態では、式(II)で表される化合物又はその塩は、式
【化１５】
2009544598.tif 000017
【００７６】
で表されるN,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド、又はその塩(例えば、上記化合物又はその製薬上許容される塩)、例えば、上記化合物又はその1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、1,2,4-ベンゼントリカルボン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩、例えば、ジ-パラ-トルエンスルホン酸塩=ジ-トシル酸塩)、メタンスルホン酸塩(例えば、ジ-メタンスルホン酸塩)、ヒドロキシエチリデン-1,1-ジホスホン酸塩、塩酸塩(例えば、二塩酸塩)、マレイン酸塩又は硫酸塩である(又は、本発明の別の態様は前記化合物又はその塩を提供する)。例えば、本明細書に開示された実施例23を参照されたい。この化合物又はその塩は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)への吸入投与用であり得る。好ましくは、上記化合物又はその塩は、N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミドの1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、1,2,4-ベンゼントリカルボン酸塩、又はパラ-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩、例えば、ジ-p-トルエンスルホン酸塩=ジ-トシル酸塩)である。
【００７７】
代替的な好ましい実施形態では、式(II)で表される化合物又はその塩は、式
【化１６】
2009544598.tif 000018
【００７８】
で表されるN,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3’-ビフェニルジカルボキサミド又はその塩(例えば、上記化合物又はその製薬上許容される塩)である(又は本発明の別の態様は上記化合物又はその塩を提供する)。例えば、本明細書に開示される実施例29を参照されたい。この化合物又はその塩は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)への吸入投与用であり得る。
【００７９】
代替的な別個の実施形態では、式(I)で表される化合物又はその塩は、式(II)で表される化合物又はその塩を含まない。従って、本発明の別の代替的な態様は、式(II)で表される化合物又はその塩ではない式(I)で表される化合物又はその塩を提供する。
【００８０】
本発明の好ましい一実施形態では、式(I)で表される化合物又はその塩は、式(III)：
【化１７】
2009544598.tif 000019
【００８１】
で表される化合物、即ち、N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,5-フランジカルボキサミド又はその塩(例えば、式(III)で表される化合物又はその製薬上許容される塩)である。例えば、本明細書に開示される実施例35を参照されたい。この化合物又はその塩は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)への吸入投与用であり得る。
【００８２】
従って、本発明の一態様は、式(III)で表される化合物又はその塩(例えば、式(III)で表される化合物又はその製薬上許容される塩)を提供する。
【００８３】
代替的な別個の実施形態では、式(I)で表される化合物又はその塩は、式(III)で表される化合物又はその塩を含まない。従って、本発明の別の代替的な態様は、式(III)で表される化合物又はその塩ではない式(I)で表される化合物又はその塩を提供する。
【００８４】
R1及びR1aは同じであることも異なっていることもできる。R1及びR1aは、好ましくは同じである(例えば、化合物の合成の便利さ及び/又は容易さのために)。
【００８５】
R1及び/又はR1aがC1-3アルキル又はC1-3フルオロアルキルである場合、R1及び/又はR1aは、独立して、直鎖であり得るか又は分枝鎖であり得る。R1及び/又はR1aがC1-3アルキルである場合、R1及び/又はR1aは、独立して、メチル、エチル、n-プロピル、又はイソプロピルであり得る。R1及び/又はR1aがC1-3フルオロアルキルである場合、R1及び/又はR1aは、例えば、独立して、C1フルオロアルキル(例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)であることができ；又は、R1及び/又はR1aは、独立して、C2フルオロアルキル(例えば、ペンタフルオロエチル)、若しくは、さらに好ましくはC1フルオロアルキル-CH2-(例えば、2,2,2-トリフルオロエチル(CF3CH2-)、2,2-ジフルオロエチル(CHF2CH2-)、又は2-フルオロエチル(CH2FCH2-))であることができる。
【００８６】
R1及びR1aは、独立して、C1-3アルキル(例えば、メチル、エチル又はn-プロピル)、C1-3フルオロアルキル又は-CH2CH2OHである。R1及び/又はR1aは、例えば、独立して、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、又は-CH2CH2OHであることができる。適切には、R1及び/又はR1aは、独立して、C2-3アルキル(例えば、エチル又はn-プロピル)、C2フルオロアルキル(例えば、C1フルオロアルキル-CH2-、例えば、CF3-CH2-)又は-CH2CH2OHである。
【００８７】
好ましくは、R1及び/又はR1aは、独立して、エチル、n-プロピル又は-CH2CH2OHである。さらに好ましくは、R1及び/又はR1aは、独立して、エチルである。最も好ましくは、R1及びR1aはエチルである。
【００８８】
R2及びR2aは同じであっても異なっていてもよい。R2及びR2aは、好ましくは同じである(例えば、化合物の合成の便利さ及び/又は容易さのために)。
【００８９】
R2及び/又はR2aは、例えば、独立して、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C1フルオロアルキル(例えば、CF3又はCHF2又はCH2F)、C2フルオロアルキル(例えば、C2F5)又はC1フルオロアルキル-CH2-[例えば、2,2,2-トリフルオロエチル(CF3CH2-)、2,2-ジフルオロエチル(CHF2CH2-)又は2-フルオロエチル(CH2FCH2-)]、又はシクロプロピルであることができる。
【００９０】
R2及び/又はR2aは、例えば、独立して、メチル、エチル、C1フルオロアルキル(例えば、CF3又はCHF2又はCH2F)、又はC2フルオロアルキル(例えば、C2F5又はC1フルオロアルキル-CH2-[例えば、2,2,2-トリフルオロエチル(CF3CH2-)、2,2-ジフルオロエチル(CHF2CH2-)又は2-フルオロエチル(CH2FCH2-)])であることができる。
【００９１】
R2及び/又はR2aは、例えば、独立して、水素原子(H)、メチル、エチル又はC1フルオロアルキル(例えば、CF3又はCHF2又はCH2F)であることができる。適切には、R2及び/又はR2aは、独立して、水素原子(H)、メチル又はエチルである。あるいは、適切には、R2及び/又はR2aは、独立して、メチル、エチル又はC1フルオロアルキル(例えば、CF3又はCHF2又はCH2F)である。
【００９２】
好ましくは、R2及び/又はR2aは、独立して、メチル又はエチルである。好ましくは、R2及びR2aは同じであり、メチル又はエチルである。さらに好ましくは、R2及び/又はR2aは、独立してエチルであり；特に、R2及びR2aは、エチルであることができる。
【００９３】
本明細書を通して、他に指示しない限り、R3及びR3aは同じであっても異なっていてもよい(即ち、互いに独立している)。しかしながら、R3及びR3aは、好ましくは同じである(例えば化合物の合成の便利さ及び/又は容易さのために)。
【００９４】
好ましくは、R3及び/又はR3aにおいて、環炭素上には、1の置換基が存在しているか又は置換基は存在していない。
【００９５】
好ましい一実施形態では、R3及び/又はR3aは、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である。
【００９６】
任意選択的な一実施形態では、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、それは、非置換C5シクロアルキル(即ち、非置換シクロペンチル)ではない。この場合、適切には、R3及び/又はR3aは、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチルである。
【００９７】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、それは、適切には、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチルであり、好ましくは、場合により置換されていてもよいC6シクロアルキル(即ち、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル)である。
【００９８】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3及び/又はR3aは、その環炭素において1又は2の置換基で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、C6-7シクロアルキル又はシクロブチル)であり、ここで、該置換基は、独立して(例えば、1の置換基は)、オキソ(=O)；OH；メトキシ；C1フルオロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ)；NH2；C1-2アルキル、例えば、メチル；C1フルオロアルキル、例えば、-CH2F又は-CHF2；-CH2OH；-CH(Me)OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-C(O)OH；-C(O)NHR24[式中、R24は、H又はメチル(好ましくは、H)である]；-C(O)R25[式中、R25は、メチルである]；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；又は、(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26[式中、R26は、C1-2アルキルである])であり；その際、置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ又はNH2は、いずれも、R3及び/又はR3aの式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換しない。
【００９９】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3及び/又はR3aは、適切には、その環炭素において1又は2の置換基で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、C6-7シクロアルキル又はシクロブチル)であることができ、ここで、該置換基は、独立して(例えば、1の置換基は)、オキソ(=O)；OH；NH2；C1-2アルキル、例えば、メチル；C1フルオロアルキル、例えば、-CH2F又は-CHF2；-CH2OH；-CH(Me)OH；-C(O)NHR24[式中、R24は、H又はメチル(好ましくは、H)である]；-C(O)R25[式中、R25は、メチルである]；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；又は、(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26[式中、R26は、C1-2アルキルである])である。
【０１００】
好ましくは、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3及び/又はR3aは、その環炭素において1又は2の置換基で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、C6-7シクロアルキル又はシクロブチル)であり、ここで、該置換基は、独立して(例えば、1の置換基は)、オキソ(=O)；OH；メチル；-CH2F；-CHF2；-CH2OH；-C(O)NHR24[式中、R24は、Hである]；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；又は、メトキシイミノ(=N-OR26[式中、R26は、メチルである])である。
【０１０１】
さらに好ましくは、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3及び/又はR3aは、その環炭素において1又は2の置換基で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、C6-7シクロアルキル又はシクロブチル)であり、ここで、該置換基は、独立して(例えば、1の置換基は)、オキソ(=O)；OH；メチル；-C(O)NHR24[式中、R24は、Hである]；フルオロ；又は、ヒドロキシイミノ(=N-OH)である。
【０１０２】
さらに一層好ましくは、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3及び/又はR3aは、その環炭素において1又は2の置換基で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、C6-7シクロアルキル又はシクロブチル)であり、ここで、該置換基は、独立して(例えば、1の置換基は)、オキソ(=O)；OH；-C(O)NHR24[式中、R24は、Hである]；又は、ヒドロキシイミノ(=N-OH)である。
【０１０３】
任意選択的な一実施形態では、R3及び/又はR3aにおいて、該C4-7シクロアルキルは、非置換であり得る。
【０１０４】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニル、例えば、場合により置換されていてもよい(C6-7シクロアルキル又はシクロブチル又はC5-7シクロアルケニル)、例えば、場合により置換されていてもよいC6シクロアルキル(場合により置換されていてもよいシクロヘキシル)又は場合により置換されていてもよいシクロヘキセニルである場合において、環炭素上の1又は2の場合による置換基が存在する場合、それらは、適切には、R3及び/又はR3aシクロアルキル環又はR3及び/又はR3aシクロアルケニル環の3位、4位及び/又は5位(例えば、3位及び/又は4位)に、置換基を含んでいる(例えば、1以上の置換基である)。
【０１０５】
(本発明に関連して、及び、本発明においては一般に、式(I)中の-NH-への結合点(＝式(I)中の-NH-に結合している環原子)を、R3及び/又はR3a環(例えば、R3及び/又はR3aシクロアルキル環又はR3及び/又はR3aシクロアルケニル環)の1位と見なす)。
【０１０６】
適切には、R3及び/又はR3aに関して、特に、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニルである場合、R3及び/又はR3aは、式(I)中の-NH-に結合している環原子においては置換されておらず(場合によりアルキル又はフルオロアルキルで置換されていてもよい場合を除く)、また、R3及び/又はR3aは、前記の結合している原子の両隣の2つの環原子においては置換されていない(場合によりアルキル、フルオロアルキル又はNHR21で置換されていてもよい場合を除く)。例えば、適切には、R3及び/又はR3aに関して、特に、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニルである場合、R3及び/又はR3aは、式(I)中の-NH-に結合している環原子においては置換されておらず、また、R3及び/又はR3aは、前記の結合している原子の両隣の2個の環原子においては置換されていない。
【０１０７】
適切には、R3及び/又はR3aに関して、特に、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニルである場合において、R3及び/又はR3aの環炭素上に場合による1又は2の置換基が存在している場合、その場合による1又は2の置換基は、
(a)  R3及び/若しくはR3aシクロブチル環の3位にある；又は、
(b)  R3及び/若しくはR3aシクロペンチル環若しくはR3及び/若しくはR3aシクロペンテニル環の3位及び/若しくは4位にある；又は、
(c)  R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環若しくはR3及び/若しくはR3aシクロヘキセニル環の3位、4位及び/若しくは5位にある；又は、
(d)  R3及び/若しくはR3aシクロヘプチル環若しくはR3及び/若しくはR3aシクロヘプテニル環の3位、4位、5位及び/若しくは6位にある；並びに/又は、
(f)  アルキル置換基若しくはフルオロアルキル置換基に関して、R3及び/若しくはR3aシクロアルキル環若しくはR3及び/若しくはR3aシクロアルケニル環の1位、2位及び/若しくは最も大きな数字の位置にある；並びに/又は、
(g)  NH2置換基若しくはフルオロ置換基に関して、R3及び/又はR3aシクロアルキル環若しくはR3及び/又はR3aシクロアルケニル環の2位及び/若しくは最も大きな数字の位置にある；
置換基を含み得る(例えば、1以上の置換基である)。
【０１０８】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、環炭素における置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2又は-C(O)OHは、いずれも、R3及び/若しくはR3aシクロブチル環の3位にあるか；又は、R3及び/若しくはR3aシクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか；又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の3位、4位若しくは5位(特にOH置換基に関して、例えば、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の3位若しくは5位)にあるか；又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位(例えば、4位若しくは5位)にある。適切には、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、環炭素における置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2又は-C(O)OH置換基はいずれも(又は、OH置換基はいずれも)、R3及び/若しくはR3aシクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか；又は、さらに適切には、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の3位、4位若しくは5位(例えば、3位若しくは5位)にある。
【０１０９】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、環炭素における置換基-C(O)NHR24又は-C(O)R25は、いずれも、R3及び/若しくはR3aシクロブチル環の3位にあるか；又は、R3及び/若しくはR3aシクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか；又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の4位にあるか；又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位(例えば、4位若しくは5位)にある。R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、環炭素における置換基-C(O)NHR24若しくは-C(O)R25はいずれも、又は、置換基-C(O)NHR24はいずれも、適切には、R3及び/若しくはR3aシクロブチル環の3位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の4位にある。R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、-C(O)NHR24置換基は、いずれも、好ましくは、R3及び/又はR3aシクロヘキシル環の4位にある。
【０１１０】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、環炭素におけるNH2置換基は、いずれも、1位(式(I)中の-NH-に結合している環原子)以外の任意の位置、例えば、2位、3位、4位、5位、6位又は7位にある。適切には、NH2置換基は、いずれも、R3及び/又はR3aシクロヘキシル環の、2位、3位、4位、5位又は6位、例えば、3位、4位若しくは5位、又は、3位若しくは5位にある。
【０１１１】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニルである場合、環炭素における置換基アルキル又はフルオロアルキルは、いずれも、R3及び/又はR3a環の、例えば、1位、2位、3位、4位、5位、6位又は7位、例えば、1位、2位、3位、5位又は6位、例えば、1位にあることができる。好ましくは、環炭素におけるそのような置換基アルキル又はフルオロアルキルは、いずれも、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環又はR3及び/若しくはR3aシクロヘキセニル環の、1位、2位、3位、5位若しくは6位、又は、さらに好ましくは、1位、3位若しくは5位にある。
【０１１２】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニルである場合、環炭素におけるフルオロ置換基は、いずれも、R3及び/又はR3a環の、例えば、1位、2位、3位、4位、5位、6位又は7位、例えば、2位、3位、4位、5位又は6位、例えば、3位又は4位にあることができる。適切には、環炭素におけるフルオロ置換基は、いずれも、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環又はR3及び/若しくはR3aシクロヘキセニル環の、3位、4位又は5位、特に、4位にある。
【０１１３】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、環炭素における置換基オキソ(=O)、ヒドロキシイミノ(=N-OH)又は(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26)は、いずれも、R3及び/又はR3aシクロアルキル(例えば、C6-7シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)又はシクロブチル)環の、例えば、3位、4位又は5位、例えば、4位にあることができる。そのような置換基は、いずれも、例えば、R3及び/若しくはR3aシクロブチル環の3位又はR3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の4位にあることができる。好ましくは、そのような置換基は、いずれも、R3及び/又はR3aシクロヘキシル環の4位にある。
【０１１４】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)である場合、R3及び/又はR3aは、適切には、シクロヘキシル(即ち、置換されていない)であるか；又は、シクロヘプチル(即ち、置換されていない)であるか；又は、環炭素において1の置換基で置換されているシクロヘキシル(ここで、該置換基は、オキソ(=O)、OH、NH2、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、例えば、-CH2F若しくは-CHF2、-CH2OH、-CH(Me)OH、-C(O)NHR24[式中、R24は、H又はメチル(好ましくは、H)である]、-C(O)R25、フルオロ、ヒドロキシイミノ(=N-OH)又は(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26[式中、R26は、C1-2アルキルである])である)であるか；又は、2のフルオロ置換基で置換されているシクロヘキシルであるか；又は、シクロブチル(即ち、置換されていない)であるか；又は、環炭素において1の置換基で置換されているシクロブチル(ここで、該置換基は、オキソ(=O)、OH、メチル、-CH2F、-CHF2、-CH2OH、-C(O)NHR24[式中、R24は、H又はメチル(好ましくは、H)である]、フルオロ、ヒドロキシイミノ(=N-OH)又はメトキシイミノ(=N-OR26[式中、R26は、メチルである])である)である。好ましくは、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)である場合、R3及び/又はR3aは、シクロヘキシル(即ち、置換されていない)であるか；又は、シクロヘプチル(即ち、置換されていない)であるか；又は、環炭素において1の置換基で置換されているシクロヘキシル(ここで、該置換基は、オキソ(=O)、OH、NH2、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、例えば、-CH2F若しくは-CHF2、-CH2OH、-C(O)NHR24[式中、R24は、Hである]、フルオロ、ヒドロキシイミノ(=N-OH)又は(メトキシ)イミノ(=N-OR26[式中、R26は、メチルである])である)であるか；又は、2のフルオロ置換基で置換されているシクロヘキシルであるか；又は、シクロブチル(即ち、置換されていない)であるか；又は、環炭素において1の置換基で置換されているシクロブチル(ここで、該置換基は、オキソ(=O)、OH、メチル、-CH2F、-CHF2、-CH2OH、-C(O)NHR24[式中、R24は、Hである]、フルオロ、ヒドロキシイミノ(=N-OH)又はメトキシイミノ(=N-OR26[式中、R26は、メチルである])である)である。さらに好ましくは、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)である場合、R3及び/又はR3aは、シクロヘキシル(即ち、置換されていない)であるか；又は、環炭素において1の置換基オキソ(=O)、ヒドロキシイミノ(=N-OH)、-C(O)NH2、メチル若しくはOHで置換されているシクロヘキシルであるか；又は、環炭素において1の置換基-C(O)NHR24[式中、R24は、Hである]で置換されているシクロブチルである。上記場合による置換基は、R3及び/又はR3aシクロヘキシル環の、例えば、3位又は4位にあることができる。好ましくは、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)である場合、環炭素におけるOH置換��は、いずれも、好ましくは、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の3位にある、並びに/又は、環炭素における置換基オキソ(=O)、ヒドロキシイミノ(=N-OH)若しくは(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26)は、いずれも、好ましくは、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の4位若しくはR3及び/若しくはR3aシクロブチル環の3位にある、並びに/又は、置換基アルキル若しくはフルオロアルキルは、いずれも、好ましくは、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の1位、3位若しくは5位にある。
【０１１５】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいシクロブチルである場合、R3及び/若しくはR3aは、好ましくは、シクロブチル(即ち、置換されていない)であることができるか、又は、さらに好ましくは、3-(アミノカルボニル)シクロブチル(即ち、3-(アミノカルボニル)シクロブタン-1-イル)(例えば、シス配置又はトランス配置、好ましくは、シス配置)であることができる。
【０１１６】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいシクロペンチルである場合、R3及び/又はR3aは、例えば、シクロペンチル(即ち、置換されていない)であることができるか、又は、さらに適切には、3-ヒドロキシ-シクロペンチルであることができる。
【０１１７】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)である場合、R3及び/又はR3aは、例えば、シクロブチル(即ち、置換されていない)、4-ヒドロキシ-シクロヘキシル(即ち、4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル)(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置)、4-メチルシクロヘキシル(例えば、ラセミ体)、2-アミノシクロヘキシル(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置、好ましくは、トランス配置)、4-アミノシクロヘキシル(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置、好ましくは、ラセミ体又はシス配置)、3-オキソシクロヘキシル、4-アセチルシクロヘキシル(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置、好ましくは、ラセミ体又はシス配置)、4-(1-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル(例えば、ラセミ体、又は、当該環に対してシス配置若しくはトランス配置、好ましくは、ラセミ体又はシス配置)、又は、3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置)であることができる。
【０１１８】
しかしながら、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)である場合、R3及び/又はR3aは、さらに好ましくは、シクロヘキシル(即ち、置換されていない)、シクロヘプチル(即ち、置換されていない)、3-ヒドロキシ-シクロヘキシル(即ち、3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル)(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置、好ましくは、ラセミ体又はシス配置)、4-オキソ-シクロヘキシル(即ち、4-オキソシクロヘキサン-1-イル)、4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル(即ち、4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキサン-1-イル)、4-(C1-2アルコキシイミノ)シクロヘキシル、4-(アミノカルボニル)シクロヘキシル(即ち、4-(アミノカルボニル)シクロヘキサン-1-イル)(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置、好ましくは、ラセミ体又はシス配置)、1-メチルシクロヘキシル(例えば、ラセミ体)、3-メチルシクロヘキシル(例えば、ラセミ体)、4,4-(ジフルオロ)シクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置)、4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置)、又は、3-(アミノカルボニル)シクロブチル(即ち、3-(アミノカルボニル)シクロブタン-1-イル)(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置、好ましくは、シス配置)である。
【０１１９】
シス配置が主要な成分である立体配置の混合物は、一般に、「シス配置」に包含される。
【０１２０】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)である場合、R3及び/又はR3aは、さらに一層好ましくは、シクロヘキシル(即ち、置換されていない)、3-ヒドロキシ-シクロヘキシル(即ち、3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル)(好ましくは、ラセミ体又はシス配置)、4-オキソ-シクロヘキシル(即ち、4-オキソシクロヘキサン-1-イル)、4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル(即ち、4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキサン-1-イル)、4-(アミノカルボニル)シクロヘキシル(即ち、4-(アミノカルボニル)シクロヘキサン-1-イル)(好ましくは、ラセミ体又はシス配置)、又は、3-(アミノカルボニル)シクロブチル(即ち、3-(アミノカルボニル)シクロブタン-1-イル)(好ましくは、ラセミ体又はシス配置)である。
【０１２１】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルである場合、適切には、それは、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-6シクロアルケニルであり、好ましくは、場合により置換されていてもよい単不飽和C6シクロアルケニル(即ち、場合により置換されていてもよい単不飽和シクロヘキセニル＝場合により置換されていてもよいシクロヘキセニル)である。例えば、R3及び/又はR3aシクロヘキセニルは、場合により置換されていてもよいシクロへキサ-3-エン-1-イルであることができる。
【０１２２】
R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルである場合、適切には、R3及び/又はR3aシクロアルケニル(例えば、シクロヘキセニル)は、その環炭素において1のフルオロ置換基で置換されているか又は置換されていない。例えば、R3及び/又はR3aの場合により置換されていてもよいシクロアルケニルは、シクロへキサ-3-エン-1-イル(即ち、置換されていない)であることができるか、又は、4-フルオロ-シクロへキサ-3-エン-1-イルであることができる。
【０１２３】
R3及び/又はR3aシクロアルケニルに関して、環炭素における場合による置換基は、該シクロアルケニル環の、例えば、1位、2位、3位、4位、5位又は6位にあることができる。
【０１２４】
R3及び/又はR3aが部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、適切には、O又はNR10である。R3及び/又はR3aが部分式(aa)又は(bb)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、好ましくは、O又はN-C(O)-NH2である。
【０１２５】
R10は、例えば、水素原子(H)、メチル、エチル、C(O)NH2、C(O)-メチル又はC(O)-C1フルオロアルキルであることができる。
【０１２６】
適切には、R10は、メチルではない。
【０１２７】
適切には、R10は、水素原子(H)、C(O)NH2、C(O)-メチル又はC(O)-C1フルオロアルキル(例えば、C(O)-CF3)である。さらに適切には、R10は、H、C(O)NH2又はC(O)-メチルであり；特に、C(O)NH2である。
【０１２８】
R3及び/又はR3aが部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、好ましくは、R3及び/又はR3aは、部分式(aa)又は(bb)で表されるヘテロ環式基であり、さらに好ましくは、部分式(bb)で表されるヘテロ環式基である。
【０１２９】
部分式(bb)において、n1は、好ましくは、1である。部分式(cc)において、n2は、好ましくは、1である。即ち、R3及び/又はR3aヘテロ環式基においては6員環が好ましい。
【０１３０】
R3及び/又はR3aが部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、R3及び/又はR3aは、その環炭素において1又は2の置換基で場合により置換されていてもよい部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基であり、ここで、該置換基は、独立して(例えば、1の置換基は)、オキソ(=O)、OH又はメチルである(ここで、OH置換基は、いずれも、R3及び/又はR3aの式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず、また、R3及び/又はR3aのヘテロ環式基(aa)、(bb)又は(cc)のY基に結合しているいずれの環炭素においても置換しない)。
【０１３１】
好ましくは、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3及び/又はR3aヘテロ環式基は、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して(例えば、1の置換基は)、オキソ(=O)又はメチルである)で場合により置換されていてもよい。さらに好ましくは、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3及び/又はR3aヘテロ環式基は、その環炭素において1又は2(例えば、1)の置換基(ここで、該置換基は、オキソ(=O)である)で場合により置換されていてもよい。
【０１３２】
R3及び/又はR3aにおいて、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基は、その環炭素において置換されていないのが、一般に好ましい。(これに関連して、YがNR10である場合、R10は環炭素における置換基ではない)。
【０１３３】
部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3及び/又はR3aヘテロ環式基において、環炭素におけるオキソ(=O)置換基は、いずれも、適切には、Yに結合している(隣接する)炭素原子上にある。一実施形態では、環炭素におけるオキソ(=O)置換基は、いずれも、YがO又はNR10である場合にのみ、Yに結合している(隣接する)炭素原子上にあることができる。
【０１３４】
部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3及び/又はR3aヘテロ環式基において、環炭素におけるオキソ(=O)置換基は、いずれも、適切には、R3及び/又はR3aヘテロ環式環の2位、3位、4位、5位又は6位にあることができる。例えば、環炭素上のオキソ(=O)置換基は、いずれも、部分式(aa)で表されるR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の2位、4位若しくは5位にあることができるか(例えば、2位若しくは4位、又は、2位及び4位の2つのオキソ置換基)、部分式(cc)[式中、n2は、1である]で表される6員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の2位、4位、5位若しくは6位(例えば、4位)にあることができるか、部分式(bb)[式中、n1は、2である]で表される7員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の2位、3位、5位、6位若しくは7位(例えば、5位)にあることができるか、又は、部分式(cc)[式中、n2は、2である]で表される7員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の2位、4位、5位、6位若しくは7位(例えば、2位)にあることができる。
【０１３５】
(本発明に関連して、及び、本発明においては一般に、式(I)中の-NH-への結合点(＝式(I)中の-NH-に結合している環原子)を、R3及び/又はR3aヘテロ環の1位と見なし、その環の残りの位置は、当該環ヘテロ原子が最も小さな番号となるように番号を付ける)。
【０１３６】
部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3及び/又はR3aヘテロ環式基において、環炭素におけるメチル置換基は、いずれも、例えば、R3及び/又はR3aヘテロ環式環の1位、2位、3位、4位、5位又は6位(例えば、1位)にあることができ、特に、部分式(bb)[式中、n1は、1である]又は部分式(cc)[式中、n2は、1である]で表される6員のR3及び/又はR3aヘテロ環式環の1位、3位又は5位にあることができる。
【０１３７】
部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3及び/又はR3aヘテロ環式基において、環炭素におけるOH置換基は、いずれも、部分式(cc)[式中、n2は、1である]で表される6員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の5位にあるか；部分式(cc)[式中、n2は、2である]で表される7員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の5位若しくは6位にあるか；又は、部分式(bb)[式中、n1は、2である]で表される7員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の6位にある。
【０１３８】
従って、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3及び/又はR3aヘテロ環式基では、R3及び/又はR3aヘテロ環式環の2位及び最も大きな数字の位置のそれぞれにおいて(例えば、6員のR3及び/又はR3aヘテロ環式環の2位及び6位のそれぞれにおいて)、独立して、環炭素上には置換基が存在しないか又はメチル置換基若しくはオキソ(=O)置換基のみが許され；また、R3及び/又はR3aヘテロ環式環の1位の環炭素においては、置換基が存在しないか又はメチル置換基のみが許される。
【０１３９】
しかしながら、R3及び/又はR3aにおいて、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基は、その環炭素において置換されていないのが、一般に好ましい。(これに関連して、YがNR10である場合、R10は環炭素における置換基ではない)。
【０１４０】
R3及び/又はR3aが部分式(aa)で表されるヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はC(O)-メチルでもC(O)-C1フルオロアルキルでもない。
【０１４１】
好ましい一実施形態では、R3及び/又はR3aが部分式(aa)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2、NH又はNC(O)NH2である(特に、Yは、O、S、NH又はNC(O)NH2であることができ、例えば、NC(O)NH2であることができる)。
【０１４２】
R3及び/又はR3aが部分式(bb)で表されるヘテロ環式基であって、YがNR10である場合(例えば、NHR3及び/又はNHR3aが
【化１８】
2009544598.tif 000020
【０１４３】
である場合)、R10はメチルではない。
【０１４４】
従って、R3及び/又はR3aが部分式(bb)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2又はNR10であり、ここで、R10は、H、C(O)NH2、C(O)-メチル又はC(O)-C1フルオロアルキル(例えば、C(O)-CF3)である。R3及び/又はR3aが部分式(bb)で表されるヘテロ環式基である場合、R10は、好ましくは、H、C(O)NH2又はC(O)-メチルであり、例えば、C(O)NH2又はC(O)-メチルであり、さらに好ましくは、C(O)NH2である。
【０１４５】
R3及び/又はR3aが部分式(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2又はNR10であり、ここで、R10は、H又はメチルである。
【０１４６】
適切には、R3及び/又はR3aが部分式(cc)で表されるヘテロ環式基である場合：
Yが、O、S、SO2若しくはNR10[式中、R10は、Hである]であるか、
又は、
NHR3及び/又はNHR3aが、部分式(m4)：
【化１９】
2009544598.tif 000021
【０１４７】
[式中、式(I)で表されるピラゾロピリジンの4位へのNHR3及び/又はNHR3a基の-NH-結合点には、下線が引いてある]
で表される。
【０１４８】
適切には、R3及び/又はR3aが部分式(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2若しくはNR10[式中、R10はHである]であるか、又は、Yは、O若しくはNR10[式中、R10はHである]である。
【０１４９】
場合により、部分式(bb)及び/又は部分式(cc)に関して、Yは、O又はNR10である。
【０１５０】
R3及び/又はR3aが、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)であるか、又は、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、その環炭素における置換基は、R3及び/又はR3aが結合している式(I)の-NH-基に関して、ラセミ体であることができるか、又は、シス配置若しくはトランス配置にあることができる。シス配置又はトランス配置には、その記載されている配置が主要な成分である立体配置の混合物も包含される。本発明に関連して、「ラセミ体(recemic)」は、R3及び/又はR3a環上の置換基及び-NH-基に関して実質的に当量のシス配置とトランス配置を含んでいる異性体混合物を意味する。また、本発明に関連して、「ラセミ体」は、R3及び/又はR3a環炭素原子以外の原子における異性には適用されない。例えば、C6-7シクロアルキル又はシクロブチルにおける置換基OH又は-C(O)NHR24は、例えば、シス配置にあることができ、及び/又は、C6-7シクロアルキルにおけるNH2置換基は、R3及び/又はR3aが結合している式(I)の-NH-基に関して、例えば、ラセミ体であることができるか又はシス配置若しくはトランス配置にあることができる(これは、記載されている配置が主要な成分である立体配置の混合物を包含する)。
【０１５１】
R3及び/又はR3aが部分式(ee)で表される二環式基である場合、NHR3及び/又はNHR3aは、部分式(c6)又は(c7)：
【化２０】
2009544598.tif 000022
【０１５２】
[式中、式(I)で表されるピラゾロピリジンの4位へのNHR3及び/又はNHR3a基の-NH-結合点には、下線が引いてある]
で表され得る。
【０１５３】
好ましくは、NHR3及び/又はNHR3aは、独立して、部分式(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g2)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(k2)、(k3)、(L)、(m)、(m1)、(m3)、(m4)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(p)、(p1)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p12)、(p13)、(p14)、(p15)又は(q)：
【化２１】
2009544598.tif 000023
【０１５４】
で表される。
【０１５５】
上記部分式(a1)〜(q)などにおいて、式(I)で表されるピラゾロピリジンの4位へのNHR3及び/又はNHR3a基の-NH-結合点には、下線が引いてある。
【０１５６】
好ましくは、NHR3及び/若しくはNHR3aは、独立して、部分式(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(k2)、(k3)、(L)、(m)、(m1)、(m3)、(m4)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(p)、(p2)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p12)、(p13)、(p14)、(p15)若しくは(q)で表されるか；又は、好ましくは、NHR3及び/若しくはNHR3aは、独立して、部分式(a1)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(k2)、(k3)、(L)、(m)、(m1)、(m3)、(m4)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(p)、(p1)、(p2)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p12)、(p13)、(p14)、(p15)若しくは(q)で表される。
【０１５７】
さらに好ましくは、NHR3及び/又はNHR3aは、独立して、部分式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(k)、(k2)、(k3)、(m1)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p13)又は(p15)で表される。
【０１５８】
NHR3及び/又はNHR3aは、さらに好ましくは、独立して、部分式(c)、(h)、(k)、(k2)、(k3)、(n)、(o)、(o2)、(p9)又は(p13)で表され；さらに一層好ましくは、NHR3及び/又はNHR3aは、独立して、(c)、(h)、(k2)、(k3)、(n)、(o)、(o2)、(p9)又は(p13)である。
【０１５９】
最も好ましくは、R3及び/又はR3aは、独立して、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル又は1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニルである；即ち、NHR3及び/又はNHR3aは、最も好ましくは、独立して、上記に示してある部分式(h)又は(k2)で表され、特に、部分式(h)で表される。
【０１６０】
NHR3及び/又はNHR3aが独立して部分式(n)で表される場合、それはトランス配置にあることができる。しかしながら、好ましくは、それは、シス配置にある、即ち、好ましくは、それは、シス-(3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル)アミノ基(これは、シス配置が主要な成分である立体配置の混合物を包含する)であるか、又は、それはラセミ体である。
【０１６１】
NHR3及び/又はNHR3aが独立して部分式(p9)で表される場合、それはトランス配置にあることができる。しかしながら、好ましくは、それは、シス配置にある、即ち、好ましくは、それは、シス-[4-(アミノカルボニル)シクロヘキサン-1-イル]アミノ基(これは、シス配置が主要な成分である立体配置の混合物を包含する)であるか、又は、それはラセミ体である。
【０１６２】
NHR3及び/又はNHR3aが独立して部分式(p12)で表される場合、それはトランス配置にあることができる。しかしながら、好ましくは、それは、シス配置にある、即ち、好ましくは、NHR3及び/又はNHR3aは、独立して、シス-[4-アセチルシクロヘキサン-1-イル]アミノ基(これは、シス配置が主要な成分である立体配置の混合物を包含する)であるか、又は、それはラセミ体である。
【０１６３】
NHR3及び/又はNHR3aが独立して部分式(p13)で表される場合、それはトランス配置にあることができる。しかしながら、好ましくは、それは、シス配置にある、即ち、好ましくは、NHR3及び/又はNHR3aは、独立して、シス-[3-(アミノカルボニル)シクロブタン-1-イル]アミノ基(これは、シス配置が主要な成分である立体配置の混合物を包含する)であるか、又は、それはラセミ体である。
【０１６４】
部分式(p10)、(p14)又は(p15)で表されるNHR3及び/又はNHR3a基は、独立して、例えば、ラセミ体であることができるか；又は、それは、当該環に関してシス配置(これは、シス配置が主要な成分である立体配置の混合物を包含する)にあることができる。
【０１６５】
R4及び/又はR4aは、適切には、独立して、水素原子(H)、メチル又はエチルであることができる。
【０１６６】
R4及び/又はR4aは、適切には、独立して、水素原子(H)又はメチルであることができる。
【０１６７】
好ましくは、R4及び/又はR4aは、独立して、水素原子(H)である。さらに好ましくは、R4及びR4aは、水素原子(H)である。
【０１６８】
式(I)で表される化合物又はその塩は、適切には、以下のものであることができる。
【０１６９】
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-[3-({[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)-3-オキソプロピル]ベンズアミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ペンタンジアミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ペンタンジアミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3-ジメチルペンタンジアミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジメチルブタンジアミド、
4,4’-メタンジイルビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド)、
2,2’-ベンゼン-1,4-ジイルビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-[3-({[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)-3-オキソプロピル]ベンズアミド、
2,2’-ベンゼン-1,3-ジイルビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
2,2’-オキシビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
2,2’-オキシビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3’-ビフェニルジカルボキサミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-1,4-シクロヘキサンジカルボキサミド、
4,4’-{スルホニルビス[(1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノメタンジイル(1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5,4-ジイル)イミノ]}ジ(1-ピペリジンカルボキサミド)、
4-({5-[({[3-({[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]アミノ}カルボニル)フェニル]アセチル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド、
4-({5-[({3-[4-({[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]アミノ}カルボニル)フェニル]プロパノイル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド、
4-({5-[({[4-({[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]アミノ}カルボニル)フェニル]アセチル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド、
4-[(5-{[({[2-({[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]アミノ}カルボニル)フェニル]オキシ}アセチル)アミノ]メチル}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]ブタンジアミド、
4,4’-{メタンジイルビス[ベンゼン-4,1-ジイル(オキソメタンジイル)イミノメタンジイル(1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5,4-ジイル)イミノ]}ジ(1-ピペリジンカルボキサミド)、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-3,3-ジメチルペンタンジアミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-1,3-シクロペンタンジカルボキサミド、
4,4’-{オキシビス[(1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノメタンジイル(1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5,4-ジイル)イミノ]}ジ(1-ピペリジンカルボキサミド)、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,4-ベンゼンジカルボキサミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-1,3-シクロヘキサンジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド、
4,4’-オキシビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド)、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-1,4-ベンゼンジカルボキサミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド、
4,4’-{オキシビス[ベンゼン-4,1-ジイル(オキソメタンジイル)イミノメタンジイル(1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5,4-ジイル)イミノ]}ジ(1-ピペリジンカルボキサミド)、
N,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3’-ビフェニルジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,6-ナフタレンジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,2’-ビピリジン-4,4’-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,5-ピラジンジカルボキサミド、
2,2’-(メチルイミノ)ビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,2’-ビピリジン-5,5’-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,5-フランジカルボキサミド、又は
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,5-チオフェンジカルボキサミド；
又は、それらの塩、例えば、それらの製薬上許容される塩。
【０１７０】
上記で挙げた特定の化合物又は塩の構造又はその実施形態(例えば、特定の塩)は、下記実施例1から実施例36に記載されている。
【０１７１】
好ましい一実施形態では、式(I)で表される化合物又はその塩が、本明細書に記載した構造及び/又は化学名により定義される通りの、実施例23、29若しくは35(特に実施例23)で表される化合物、又はその(任意の)塩であることが特に好ましい(例えば、前記化合物又は塩は化合物又はその製薬上許容される塩であることができる)。これらの実施例の構造及び名称は、実施例の節及び/又は本明細書に開示した化合物のリストに記載されている。実施例23、29若しくは35の化合物又はその塩は、適切には、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)への吸入投与用であり得る。実施例23、29若しくは35の化合物又はその製薬上許容される塩は、適切には、吸入投与、例えば、哺乳動物、例えば、ヒト、サル、又は齧歯類(例えば、ラット若しくはマウス)への吸入投与、特にヒトへの吸入投与に好適な及び/又は適合した医薬組成物中に好適に含有される/含まれる。
【０１７２】
特に好ましい一実施形態では、式(I)若しくは(II)で表される化合物又はその塩は、N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミドであり、下記式：
【化２２】
2009544598.tif 000024
【０１７３】
で表される化合物又はその塩(例えば、上記化合物又はその製薬上許容される塩)である。例えば、本明細書に開示される実施例23を参照されたい。この化合物又はその塩は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)への吸入投与用であり得る。
【０１７４】
特に、化合物又は塩は、N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド又はその1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、1,2,4-ベンゼントリカルボン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩、例えば、ジ-p-トルエンスルホン酸塩=ジ-トシル酸塩)、メタンスルホン酸塩(例えば、ジ-メタンスルホン酸塩)、ヒドロキシエチリデン-1,1-ジホスホン酸塩、塩酸塩(例えば、二塩酸塩)、マレイン酸塩又は硫酸塩であることができる。この化合物又はその塩は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)への吸入投与用であり得る。好ましくは、前記化合物又は塩は、N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミドの1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、1,2,4-ベンゼントリカルボン酸塩、又はp-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩、例えば、ジ-p-トルエンスルホン酸塩=ジ-トシル酸塩)である。
【０１７５】
代替的な別個の実施形態では、式(I)で表される化合物又はその塩は、N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド：
【化２３】
2009544598.tif 000025
【０１７６】
又はその塩を含まない。
【０１７７】
好ましい一実施形態では、式(I)若しくは(II)で表される化合物又はその塩は、N,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3’-ビフェニルジカルボキサミド：
【化２４】
2009544598.tif 000026
【０１７８】
又はその塩(例えば、前記化合物又はその製薬上許容される塩)である。例えば、本明細書に開示される実施例29を参照されたい。この化合物又はその塩は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)への吸入投与用であり得る。
【０１７９】
本発明の好ましい一実施形態では、式(I)で表される化合物又はその塩は、式(III)：
【化２５】
2009544598.tif 000027
【０１８０】
で表される化合物、即ち、N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,5-フランジカルボキサミド、又はその塩、例えば、式(III)で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。例えば、本明細書に開示される実施例35を参照されたい。この化合物又はその塩は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)への吸入投与用であり得る。
【０１８１】
代替的な別個の実施形態では、式(I)で表される化合物又はその塩は、式(III)で表される化合物又はその塩を含まない。
【０１８２】
塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、分子量など
式(I)で表される化合物の塩は、医薬における潜在的な用途を有しているので、好ましくは製薬上許容される塩である。適切な製薬上許容される塩には、酸付加塩、又はより一般的でないが(例えば、化合物の中にC(O)OH基が存在する場合)、塩基付加塩が包含され得る。
【０１８３】
一実施形態では、製薬上許容される酸付加塩は、場合により、式(I)で表される化合物を適切な無機酸又は有機酸(例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、2-ナフタレンスルホン酸)又はヘキサン酸)と、場合により適切な溶媒(例えば、有機溶媒)中で反応させて、当該塩を生成させ、その塩を、通常、単離することにより(例えば、結晶化及び濾過によって単離することにより)、形成させる。適切な無機酸又は有機酸は、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、2-ナフタレンスルホン酸)、ナフタレンジスルホン酸(例えば、1,5-ナフタレンジスルホン酸)、1,2,4-ベンゼントリカルボン酸、又はヒドロキシエチリデン-1,1-ジホスホン酸であり得る。式(I)で表される化合物の製薬上許容される酸付加塩は、以下のものを包含し得る又は以下のものであり得る：例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩(例えば、二塩酸塩)、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(例えば、ジ-p-トルエンスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩(例えば、ジメタンスルホン酸塩)、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩)、ナフタレンジスルホン酸塩(例えば、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩)、1,2,4-ベンゼントリカルボン酸塩、ヒドロキシエチリデン-1,1-ジホスホン酸塩又はヘキサン酸塩。
【０１８４】
一実施形態では、製薬上許容される塩基付加塩は、場合により、式(I)で表される化合物を、適切な無機塩基又は有機塩基(例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシン又はヒスチジン)と、場合により適切な溶媒(例えば、有機溶媒)中で、反応させて当該塩基付加塩を生成させ、その塩基付加塩を、通常、単離することにより(例えば、結晶化及び濾過によって単離することにより)、形成させることができる。
【０１８５】
適切な他の製薬上許容される塩には、製薬上許容される金属塩、例えば、製薬上許容されるアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などが包含され；特に、式(I)で表される化合物内に存在し得る1以上のカルボン酸部分の製薬上許容される金属塩が包含される。
【０１８６】
他の薬学的に許容されない塩(例えば、シュウ酸塩)も、例えば本発明化合物の単離において使用可能であり、本発明の範囲内に含まれる。
【０１８７】
本発明は、その範囲内に、式(Ｉ)で表される化合物の塩の可能な全ての化学量論的形態及び非化学量論的形態を包含する。
【０１８８】
さらにまた、本発明の化合物及び塩の全ての溶媒和物、水和物及び錯体も、本発明の範囲内に含まれる。
【０１８９】
本発明に包含される特定の基、置換基、化合物又は塩は、異性体として存在し得る。本発明は、その範囲内に、上記のような全ての異性体(これは、ラセミ化合物、エナンチオマー及びそれらの混合物を包含する)を包含する。
【０１９０】
本発明による化合物又は塩、医薬組成物、使用、治療/予防方法、調製方法などにおいて、確定した異性体の配置(例えば、立体化学配置)が記載されているか又は特許請求されている場合、本発明は、(a)その記載されているか又は特許請求されている配置にある化合物又は塩からなる主要成分を、(b)その記載されているか又は特許請求されている配置にはない化合物又は塩からなる1種類以上の少量成分と、一緒に含んでいる混合物を包含する。好ましくは、そのような混合物において、その記載されているか又は特許請求されている配置にある化合物又は塩からなる主要成分は、当該混合物中に存在している化合物又は塩の総量の、モル濃度基準で70％以上、又は、75％以上、さらに好ましくは、85％以上、さらに一層好ましくは、90％以上、さらに一層好ましくは、95％以上、またさらに一層好ましくは、98％以上に相当する。
【０１９１】
種々の異性体/立体化学成分の混合物中の1種類の異性体/立体化学成分の割合(％)、並びに、適切な場合には、エナンチオマー過剰率及び/又はジアステレオマー過剰率は、当技術分野で知られている技術を用いて測定することができる。そのような方法としては、以下のものなどがある：
(1)  キラル剤の存在下でNMR(例えば、1H NMR)分光法を使用する測定。種々の異性体中の所与の原子のNMRピークを様々なピーク位置に「分割する(split)」適切なキラル剤の存在下で、化合物/塩混合物の核磁気共鳴(NMR)スペクトル(好ましくは、1H NMRスペクトル、及び/又は、液相(solution-phase)NMRスペクトル、例えば、CDCl3溶媒又はD6-DMSO溶媒中での液相NMRスペクトル)を測定することができる。そのようなキラル剤は、以下のものであり得る：(i)当該化合物/塩と反応して、例えばジアステレオマーの混合物を形成する、光学的に純粋な試薬、(ii)キラル溶媒、(iii)当該化合物/塩と一緒に過渡種(例えば、ジアステレオマー種)を形成するキラル分子、又は、(iv)キラルシフト試薬。例えば、「J.March, "Advanced Organic Chemistry", 4th edn., 1992, pagrs 125-126」及びその中で引用されている参考文献138〜146を参照されたい。キラルシフト試薬は、キラルランタニドシフト試薬、例えば、トリス[3-トリフルオロアセチル-d-カンホラト]ユウロピウム-(III)又は別の試薬(「Morrill, "Lanthanide Shift Reagents in Stereochemical Analysis", VCH, New York, 1986」に記載されている)であり得る。使用するキラル剤がどのようなものであっても、通常、種々の異性体中の所与の原子又は基のNMRピークの相対積分値(強度)によって、存在している各異性体の相対量を測定することができる。
【０１９２】
(2)  キラルクロマトグラフィーを使用する測定、特に分析規模における測定。種々の異性体成分を分離する適切なキラムカラムを使用し、例えば、ガスクロマトグラフィー若しくは液体クロマトグラフィー(例えば、HPLC)を用いて、及び/又は、例えば、分析規模で、分離を行うことができる。各異性体に関するピークを積分することが可能であり(各ピーク下面積)；また、存在している種々の異性体についての積分値を比較するか又はその比によって、存在している各異性体成分の割合（％）求めることができる。例えば、「"Chiral Chromatography", Separation Science Series Author：T.E. Beesley and R.P.W. Scott, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, UK, 1998, electronic Book ISBN：0585352690, Book ISBN：0471974277」を参照されたい。
【０１９３】
(3)  本発明の化合物/塩である予め存在しているジアステレオマー混合物は、ガスクロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーなどの分離技術を用いて分離することができる(通常、誘導体化することなく直接分離することができる)。それによって、ジアステレオマー比及び/又はジアステレオマー過剰率を、例えば相対ピーク面積又は分離された相対質量から、導くことができる。
【０１９４】
(4)  キラル/光学活性剤を用いた変換、及び、得られた異性体(例えば、ジアステレオマー)のその後の分離。変換は、当該化合物/塩の誘導体化可能な基(例えば、-OH、-NHR)の光学活性誘導体化基(例えば、光学活性な酸塩化物又は酸無水物)を用いた誘導体化を介して実施することが可能であるか、又は、当該化合物を光学活性な酸若しくは塩基(例えば、＋又は-のジ-パラ-トルオイル酒石酸)で処理することによる当該化合物の酸付加塩若しくは塩基付加塩の形成を介して実施することができる。誘導体化後、得られた異性体(例えば、ジアステレオマー)は、ガスクロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィー(通常は、非キラル)を用いて分離することができるか、又は、(特に、異性体塩の場合は)単一の異性体塩(例えば、ジアステレオ異性体塩)を選択的に結晶化させることによって分離することができる。クロマトグラフィーのピーク面積又は分離された各異性体の質量の測定値を用いて、異性体比及び/又は異性体過剰率を求めることができる。
【０１９５】
例えば、「J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4th edn., 1992, pages 120-121 and 126」並びにその中で引用されている参考文献105〜115及び147〜149を参照されたい。
【０１９６】
(5)  混合物の光学活性[α]の測定、及び、純粋な異性体の光学活性[α]max(利用可能な場合)との比較(例えば、「J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4th edn., 1992, page 125」及びその中で引用されている参考文献138〜139を参照されたい)。これによって、[α]と濃度の間の実質的な直線関係が推定される。
【０１９７】
式(I)で表される化合物又はその塩に含まれている基の中には、1種類以上の互変異性体として存在し得る基がある(例えば、ヘテロ芳香族環系)。本発明は、その範囲内に、そのような全ての互変異性体(これは、混合物を包含する)を包含する。
【０１９８】
式(I)で表される化合物は、場合により、1500以下、例えば、1200以下、特に、900以下の分子量を有し得る。分子量は、ここでは、溶媒和していない「遊離塩基」化合物の分子量、即ち、付加塩、溶媒分子(例えば、水分子)などによって寄与された分子量を全て除外した分子量である。
【０１９９】
合成プロセス経路
以下の非限定的なプロセスを概して使用して、本発明の化合物：
【化２６】
2009544598.tif 000028
【０２００】
を調製することができる。
【０２０１】
下記の合成プロセスのいくつかは、特定の置換パターンに関して式(I)、(II)又は(III)で表される化合物についての例証であり得る。しかしながら、少なくともそれらのプロセスの一部を使用し、適切な変更(例えば、出発物質及び試薬などの変更)を加えて、他の式(I)で表される化合物を調製することができる。
【０２０２】
プロセスA
実施形態「プロセスA」において、式(I)、(II)又は(III)で表される化合物を調製するために、式(IVa)で表されるアミン又はその塩を、及び、場合により式(IVb)で表されるアミン(式(IVa)で表されるアミンと異なる場合)又はその塩をも、式(V)、即ち、X1a-C(O)-Q-C(O)-X1a[式中、X1aは、式(IVa)で表される化合物のNHR4部分により置換され得る脱離基である(及び、(IVb)を使用する場合には、X1aは、式(IVb)で表される化合物のNHR4aアミン部分によっても置換され得る脱離基である)]で表される化合物と反応させることができる。
【化２７】
2009544598.tif 000029
【０２０３】
R1 = R1a、R2 = R2a、R3 = R3a、及びR4 = R4aである、典型的な状況では、本プロセスにおいて、式(IVa)で表されるアミン又はその塩を、式Vの化合物と反応させる。この場合、式(IVb)で表される別の異なるアミンは必要ない。
【０２０４】
式(V)、即ち、X1a-C(O)-Q-C(O)-X1aで表される化合物は、典型的には、下に示す式(VI)：
【化２８】
2009544598.tif 000030
【０２０５】
のジカルボン酸の活性化された誘導体である。式(V)、即ち、X1a-C(O)-Q-C(O)-X1aで表される化合物を形成するために、式(VI)で表されるジカルボン酸を、式(V)で表される化合物に変換することができる。
【０２０６】
好ましい一実施形態では、式(V)で表される化合物X1a-C(O)-Q-C(O)-X1aは、式(VI)[式中、脱離基X1aは、
【化２９】
2009544598.tif 000031
【０２０７】
である]で表されるジカルボン酸の活性化された誘導体である。
【０２０８】
この活性化された化合物X1a-C(O)-Q-C(O)-X1a[式中、X1aは上記の通りである]は、典型的には、下記の反応(a)により式(VI)で表されるジカルボン酸から形成される。任意選択的な反応(a)において、式(VI)で表されるジカルボン酸を、下記の(i)、(ii)、(iii)又は(iv)と反応させる。即ち、
(i) O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(X2がNである場合)、又は
(ii) O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(X2がCHである場合)、又は
(iii) 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(X2がCHである場合)、又は
(iv) ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)。
【０２０９】
一実施形態では、反応(a)は、第三級アミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt = DIPEA)の存在下、及び/又は非水性非アルコール性有機溶媒(例えば、無水溶媒)、例えば、ジメチルホルムアミド(DMF、例えば、無水DMF)若しくはアセトニトリル(例えば、無水アセトニトリル)の存在下で実施する。一実施形態では、反応(a)は、室温(例えば、約18〜約25℃)で、例えば1時間から4日間(例えば、2時間〜3日間)実施する。例えば、反応(a)は、場合により無水条件下で実施することができる。
【０２１０】
代替的な実施形態では、式(VI)で表されるジカルボン酸を、適切な有機二置換カルボジイミド(例えば、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド又はその塩(EDC)(例えば、塩酸塩)、又は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC))と、場合により1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で反応させて、得られたカルボジイミド二酸付加物又は式(V)で表されるHOBT-二酸付加物を、例えば、次に式(IVa)で表されるアミン又はその塩と(及び、場合により、適切な場合には式(IVb)で表されるアミンとも)反応させる。一実施形態では、この反応は、非水性非アルコール性有機溶媒(例えば、無水溶媒)、例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)若しくはアセトニトリルの存在下で、及び/又は、例えば、室温で、及び/又は、例えば、無水条件下で実施する。一実施形態では、反応は、第三級アミン塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt = DIPEA))の存在下で実施する。
【０２１１】
別の代替的な実施形態では、式(V)、即ち、X1a-C(O)-Q-C(O)-X1aで表される化合物は、例えば、酸塩化物Cl-C(O)-Q-C(O)-Cl(X1a = Cl)であることができる。式(V)に含まれる酸塩化物Cl-C(O)-Q-C(O)-Clは、例えば、対応するジカルボン酸(VI)を、有機溶媒(例えば、クロロホルム)中又は無溶媒のいずれかで、塩化チオニルと反応させることにより形成することができる。Cl-C(O)-Q-C(O)-Clを式(I)、(II)又は(III)で表される化合物を調製するために使用する場合、アミン(IVa)との反応、及び場合によりさらにアミン(IVb)との反応は、一実施形態では、第三級アミン塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt = DIPEA))の存在下、及び/又は、適切な非水性非アルコール性有機溶媒(例えば、アセトニトリル(例えば、無水アセトニトリル))中で、例えば、室温(例えば、約18〜約25℃)で、実施する。
【０２１２】
式(IVa)又は(IVb)[式中、R4(又はR4a)はHである]で表されるアミン化合物は、一般に、式(VII)で表されるアジド化合物を水素化することにより調製することができる。
【化３０】
2009544598.tif 000032
【０２１３】
典型的な水素化条件には、H2/炭素担持パラジウムが包含され得る。例えば、中間体8、13及び18を参照されたい。
【０２１４】
代替的な実施形態では、式(IVa)又は(IVb)[式中、R4(又はR4a)はHでない]で表されるアミン化合物を調製するために、式(IVa)又は(IVb)[式中、R4(又はR4a)はHである]で表されるアミン又はその塩を、場合により、第1級アミンの窒素原子にCF3C(O)-を付加するのに適した試薬(例えば、CF3C(O)OEt)と反応させて、次に、前記窒素原子をR4によりアルキル化し(例えば、アルキル化剤R4-X6a[式中、X6aは適切な脱離基(例えば、ヨウ素原子)である]を用いて)、次いで、例えばNaOHを用いて、NR4窒素からCF3C(O)-基を除去する。
【化３１】
2009544598.tif 000033
【０２１５】
式(VII)で表されるアジド化合物は、一般に、又は、場合により、式(VIII)[式中、X3bは、アジドによって置換可能な脱離基である]で表される化合物を金属アジド(例えば、ナトリウムアジド、リチウムアジド又はカリウムアジド)と反応させることにより、調製することができる。
【化３２】
2009544598.tif 000034
【０２１６】
(VIII)の(VII)への反応(例えば、ナトリウムアジド又はリチウムアジドとの反応)のための典型的な条件には、例えば、DMSO溶媒中(例えば、無水DMSO溶媒)、及び/又は、室温における反応が包含され得る。例えば、中間体7及び中間体17を参照されたい。一実施形態では、X3bは、塩素原子(Cl)又は有機スルホネート(例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はp-トルエンスルホネート)、特に塩素原子である。
【０２１７】
式(VIII)で表される化合物、特に、式中、X3bがCl又は有機スルホネートである化合物は、一般に、又は、場合により、式(IX)で表されるアルコール化合物を例えば塩素化のためのSOCl2(塩化チオニル)との反応により(X3bがClである場合)、又は塩化メタンスルホニル(X3bがメタンスルホネートである場合)若しくは塩化p-トルエンスルホニル(X3bがp-トルエンスルホネートである場合)との反応により、変換(例えば、塩素化)することにより、調製することができる。塩化チオニルによる塩素化反応は、例えば、約60〜約90℃、例えば約85℃に加熱することを必要とする。
【化３３】
2009544598.tif 000035
【０２１８】
ここで留意すべきことは、R3が尿素官能基を含む場合、例えば、NHR3が部分式(k2)又は(k3)で表される場合には、これには塩化チオニルを使用することができないことである。
【０２１９】
代替的な方法では、式(VII)で表されるアジド化合物を、式(IX)で表されるアルコール化合物から直接調製することができる。例えば、式(IX)で表される化合物を、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンの存在下でアジド(例えば、ナトリウムアジド)と反応させることにより、式(VII)で表される化合物を得ることができる(例えば、Toyota et. al. Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(21), 7110-7113を参照されたい)。例えば、中間体11を参照されたい。
【化３４】
2009544598.tif 000036
【０２２０】
別の代替的な方法では、式(IVa)で表されるアミン化合物を、式(VIII)で表される化合物(例えば、ここで、X3bは塩素原子であるか、又は、塩素原子を含む)から、最初に(VIII)を式(VII)で表されるアジド化合物に変換することなく、直接調製することができる。
【化３５】
2009544598.tif 000037
【０２２１】
例えば、この(VIII)から(IVa)への反応は、一般に、又は、場合により、式(VIII)(例えば、ここで、X3bは塩素原子であるか、又は塩素原子を含む)で表される化合物を、適切な非水性非アルコール性有機溶媒(例えば、無水溶媒)、例えばテトラヒドロフラン中、例えば適切な温度(例えば、約50〜約60℃)で、アミノ化剤(例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド)と反応させることにより実施することができる。場合により、反応の後に、適切な温度(例えば、室温)で、酸(例えば、5M塩酸水溶液)により処理することができる。
【０２２２】
式(IX)で表される化合物は、一般に、又は、場合により、式(X)[ここで、ReはC1-4アルキル(例えばエチル)である]のエステル化合物を還元剤の存在下で還元することにより調製することができる。前記還元剤は、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム(これを用いる場合、例えば還元はジクロロメタン溶媒中で実施する)又は水素化ホウ素リチウム(LiBH4)であり得る。
【化３６】
2009544598.tif 000038
【０２２３】
式(X)で表される化合物は、一般に、又は、場合により、式(XI)で表される化合物を、式R3NH2のアミン(又は、適切な場合には、R3NH2のR3保護誘導体)と反応させることにより調製することができる(これに関して、NHR3が部分式(k2)又は(k3)で表される場合については後記を参照されたい)。反応は、例えば、第三級アミン塩基(例えば、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、及び/又は、有機溶媒(例えば、エタノール、ジオキサン、1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)又はアセトニトリル)中で実施する。反応は加熱、例えば、使用する溶媒の還流温度又は沸点に依存して、約60〜180℃、例えば約60〜100℃(例えば、約80〜90℃)、又は約110〜160℃に加熱することを含み得る。プロセスの一例として、本発明の中間体5若しくは15、又は、Yu et. al. in J. Med. Chem., 2001, 44, 1025-1027に示されるプロセスを参照されたい(前記文献中、スキーム1のステップc+dを参照されたい)。
【化３７】
2009544598.tif 000039
【０２２４】
式(X)で表される4-アミノ5-エステルピラゾロピリジン化合物を調製するための少し変更したプロセスは、R3内の保護基の使用、脱保護、及びR3の誘導体化を含む。このプロセスは、場合により、例えば、R3がC(O)NH2環炭素置換基を有する場合、又はR3が部分式(bb)[ここで、R10はC(O)NH2である]のヘテロ環式基である場合に使用することができる。例えば、これは、R3が部分式(bb)[ここで、n1は、それぞれ1又は0であり、R10はC(O)NH2である]のヘテロ環式基である場合、例えば、NHR3が部分式(k2)又は(k3)で表される場合(即ち、R3がそれぞれN-アミノカルボニル-ピペリジニル又はN-アミノカルボニル-ピロリジニル基である場合)であり得る。
【０２２５】
NHR3が部分式(k2)又は(k3)で表される典型的は例では、式(X)で表される対応する4-アミノ5-エステルピラゾロピリジン化合物は、一般に、又は、場合により、式(Xa)[ここで、R1、R2及びReは上で定義された通りであり、n1はそれぞれ1又は0である]で表される化合物又はその塩(例えば、その塩酸塩)を、尿素形成試薬(該尿素形成試薬は、式(Xa)で表される化合物の中の(4-ピペリジニル)アミノ又は(3-ピロリジニル)アミノ基を、それぞれ[(1-アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ基又は[(1-アミノカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ基(下記の式(X)実施形態中の通りの)に変換することができる)と反応させることにより調製することができる。
【化３８】
2009544598.tif 000040
【０２２６】
尿素形成試薬はベンジルイソシアネート(後に脱ベンジル化、例えば還元的脱ベンジル化を実施する)であるか、又は、好ましくは、尿素形成試薬は、トリ(C1-4アルキル)シリルイソシアネート、例えば、トリ(C1-2アルキル)シリルイソシアネート、好ましくは、トリメチルシリルイソシアネートである。化合物(Xa)又はその塩の化合物(X)への変換は、適切な塩基(例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム)中で、適切な温度(例えば、室温又は溶媒の還流温度)で実施し得る。
【０２２７】
化合物(Xa)又はその塩は、例えば、化合物(Xb)[ここで、Protは窒素保護基(例えば(tert-ブチルオキシ)カルボニル)である]から、窒素保護基を除去することにより調製される。例えば、(tert-ブチルオキシ)カルボニル基の除去は、適切な酸性条件下で(例えば、適切な溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中の塩酸(例えば4M)により)、実施する。
【化３９】
2009544598.tif 000041
【０２２８】
化合物(Xb)[ここで、Reはエチルであり、Protは(tert-ブチルオキシ)カルボニルである]は、通常、式(XI)[ここで、Reはエチルである]で表される化合物を4-アミノ-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(例えば、AstaTech, Philadelphia, USAより市販されている)又は3-アミノ-1-ピロリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(例えば、Aldrichより市販されている)と反応させることにより調製することができる。反応は、例えば、第三級アミン塩基(例えばトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、及び/又は、適切な有機溶媒(例えば、エタノール、ジオキサン、1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)又はアセトニトリル)中で実施する。反応は加熱、例えば、使用する溶媒の還流温度又は沸点に依存して、例えば、約60〜180℃、例えば、約60〜100℃(例えば、約80〜90℃)又は約110〜160℃に加熱することを含み得る。例えば、本発明の中間体9を参照されたい。
【化４０】
2009544598.tif 000042
【０２２９】
一実施形態では、式(XI)で表される化合物は、式(XII)で表される化合物を式(XIII)で表される(R2)(OEt)C=C(CO2Re)2又は式(XIV)で表される(R2)(Cl)C=C(CO2Re)2と反応させた後、オキシ塩化リン(POCl3)と反応させることにより調製する。化合物(R2)(OEt)C=C(CO2Re)2又は(R2)(Cl)C=C(CO2Re)2は、例えば、
・  (エトキシメチレン)マロン酸ジエチル(ここで、R2はHであり、ReはEtである、式(XIII))、又は
・  2-(1-エトキシエチリデン)マロン酸ジエチル(式(XIII))又は(1-クロロエチリデン)プロパンジオン酸ジエチル(式(XIV))(両方の式中、R2 = Me、及び、Re = Etである)、又は
・  (1-クロロプロピリデン)プロパンジオン酸ジエチル(ここで、R2はEtであり、ReはEtである、式(XIV))
であることができる。
【化４１】
2009544598.tif 000043
【０２３０】
(XII)から(XI)へのプロセスの一実施形態では、式(XII)で表される化合物を、例えば、適切な有機溶媒(例えば、トルエン)中で、及び、例えば、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で、例えば、適切な温度(例えば、溶媒の還流温度)で加熱しながら、式(XIV)で表される (1-クロロアルキリデン)プロパンジオン酸ジアルキルと反応させる。(XII)及び(XIV)から形成される中間体とオキシ塩化リン(POCl3)との反応に適切な条件には、加熱(例えば、オキシ塩化リンの還流温度での加熱)が含まれる。
【０２３１】
化合物(XII)から化合物(XI)へのプロセスの例として、例えば、
(i) 後述する中間体4の合成(ここで、R2はエチルであり、R1及びReはエチルであり、式(XIV)の範囲に (1-クロロプロピリデン)プロパンジオン酸ジエチルを用いる)；
(ii) 後述する中間体14の合成(ここで、R2はメチルであり、R1及びReはエチルであり、式(XIV)の範囲に(1-クロロエチリデン)プロパンジオン酸エステルを用いる)；
(iii) G. Yu et. al., J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027(前記文献中のスキーム1の段階a+bを参照されたい)(ここで、R2はHであり、R1及びReはエチルであり、式(XIII)の範囲に (エトキシメチレン)マロン酸ジエチルを用いる)：
(iv) WO 2004/024728(前記文献中、98ページの中間体25)(ここで、R2はHであり、R1はメチルであり、Reはエチルである(即ち、5-アミノ-1-メチルピラゾールと式(XIII)の範囲の (エトキシメチレン)マロン酸ジエチルとの反応)
を参照されたい。
【０２３２】
一実施形態では、式(XIV)で表される化合物、(R2)(Cl)C=C(CO2Re)2は、式(XV)で表される化合物を、適切な塩基(例えば、トリブチルアミン)の存在下で、適切な温度(例えば、約80〜130℃、例えば、約100〜120℃)で、オキシ塩化リン(POCl3)と反応させることにより調製する。
【化４２】
2009544598.tif 000044
【０２３３】
一実施形態では、式(XV)で表される化合物は、式(XVI)で表されるマロン酸ジアルキルを、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中、適切な温度(例えば、約5〜10℃)で、塩化マグネシウム及び適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)と反応させた後、適切な温度(例えば10℃〜室温の間)で、式(XVII)で表される酸塩化物(例えば、R2がエチルである場合には塩化プロパノイル)を加えることにより調製する。
【化４３】
2009544598.tif 000045
【０２３４】
式(XVI)及び(XVII)で表される化合物は、公知の化合物であるか、又は、通常の手段により調製することができる。例えば、式(XVI)及び(XVII)[式中、Re及びR2はそれぞれエチルを表す]で表される化合物は、Aldrichより入手可能である。
【０２３５】
式(XII)で表される所望のアミノピラゾールが市販されていない場合、該アミノピラゾール(XII)の調製は、場合により、例えば、式(XVIII)で表されるシアノエチルヒドラジンを、溶媒(例えば、エタノール)中で、加熱しながら、式R40CHOで表される適切なアルデヒドと反応させた後、還元、例えば、溶媒(例えば、t-ブタノール)中でナトリウムにより還元することにより、達成することができる。(例えば、Dorgan et. al. in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (4), 938-42; 1980に記載される方法を参照されたい。)R40は、R1よりも1個少ない炭素原子を有するように選択しなくてはならず、したがって、例えば、R40 = メチルである場合、R1 = エチルとなる。
【化４４】
2009544598.tif 000046
【０２３６】
あるいは、例えば、式(XII)で表される所望のアミノピラゾールが市販されていない場合、式(X)で表される4-アミノ5-エステルピラゾロピリジン化合物の調製は、場合により、異なるR1基を有する式(XI)で表される4-クロロ5-エステルピラゾロピリジン化合物から、下に示す反応スキームの一般化した方法を用いて達成することができる。この方法において、
・  式(XI)で表される4-クロロ5-エステルピラゾロピリジン化合物を場合により4-アルコキシ(例えば、C1-4アルコキシ、例えばエトキシ)ピラゾロピリジンに変換し；
・  元の望まれないR1基を除去し(例えば、N-ブロモスクシンイミド(NBS)及び好ましくは塩基(例えば、Na2CO3)を用いて)；
・  R3NH2との反応により4-クロロ又は4-アルコキシ基を置換することにより4-アミノNHR3基を挿入し；
・  所望のR1基を再挿入するために(即ち、所望の式(X)で表される4-アミノ5-エステルピラゾロピリジン化合物を調製するために)、得られたピラゾロピリジンを、R1-X41[式中、R1は新しい目的のR1基であり、X41はピラゾロピリジンのN-1窒素で置換可能な基である]と反応させることにより、N-1においてアルキル化する。X41は、例えば、ハロゲン(例えば、Cl、Br又はI)であることができ、又は、X41は、-O-S(O)2-R41[式中、R41は、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、又は場合によりC1-2アルキルにより置換されていてもよいフェニルである]であることができる。R1-X41によるN-1アルキル化反応は、場合により、適切な塩基の存在下で実施する。
【０２３７】
下記のスキームは、このR1の除去及び再挿入経路の経路及び条件の適切な例を、除去するR1 = エチル、及び挿入するR1 = n-プロピル、及びR3 = テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルで、R2 = 水素原子(H)である場合について示す。
【化４５】
2009544598.tif 000047
【０２３８】
上に例示したプロセスの最後のアルキル化の段階において、一般的に、式(X)で表される4-アミノ5-エステルピラゾロピリジン化合物は、場合により、式(XIX)で表される化合物を式R1-X3[式中、X3は、式(XIX)で表される化合物の1位ピラゾロピリジン窒素原子で置換可能な脱離基である]のアルキル化剤と反応させることにより調製することができる。
【化４６】
2009544598.tif 000048
【０２３９】
式R1-X3で表される適切なアルキル化剤を使用することができる。例えば、X3は、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、又は、さらに好ましくは、臭素原子若しくはヨウ素原子であることができるか、又は、X3は、-O-S(O)2-R36であることができ、ここで、R36は、C1-8アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル、例えば、メチル)、C1-6フルオロアルキル(例えば、C1-4フルオロアルキル又はC1-2フルオロアルキル、例えば、CF3又はC4F9)、又は、フェニル(ここで、該フェニルは、C1-2アルキル、ハロゲン又はC1-2アルコキシから独立して選択される1又は2で場合により置換されていてもよい)(例えば、フェニル又は4-メチル-フェニル)である。(XIX)から(X)へのアルキル化反応は、例えば、式(XIX)で表される化合物の1位ピラゾロピリジン窒素原子を脱プロトン化することができる塩基の存在下で実施する。ここで、該塩基は、例えば、以下のものを含み得るか又は以下のものであり得る：水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムt-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、又は、適切な塩基性の樹脂若しくはポリマー、例えば、ポリマーに結合している2-t-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン。該反応は、例えば、溶媒(例えば、有機溶媒、例えば、DMF)の存在下で実施する。ここで、該溶媒は、例えば、無水である。
【０２４０】
式(XIX)で表される化合物は、場合により、式(XI)で表される化合物から式(X)で表される化合物を調製するのに用いた方法と同様の方法を用いて、式(XX)で表される化合物(これは、R1がHに置き換えられていることを除いて式(XI)で表される化合物と同じである)を式R3NH2で表されるアミンと反応させることにより調製することができる。この反応は、例えば、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、及び/又は、有機溶媒(例えば、エタノール、ジオキサン又はアセトニトリル)中で、実施する。その反応では、例えば、約60〜100℃に、例えば、約80〜90℃に、加熱することを含み得る。
【化４７】
2009544598.tif 000049
【０２４１】
あるいは、式(XX)において、該4-クロロは、場合により、4-C1-4アルコキシ(例えば、4-エトキシ)で置き換えられている。式(XXa)で表されるこのような変更を受けた化合物は、場合により、本明細書に記載される方法と同様にして調製する。
【０２４２】
式(X)で表される4-アミノ5-エステルピラゾロピリジン化合物を調製するための化合物(XI)の反応の代替法として、式(XI)で表される化合物における4-クロロ置換基の代わりに、別のフッ素以外のハロゲン原子(例えば、臭素原子)、又は式R3NH2で表されるアミンで置換可能な別の適切な脱離基を、ピラゾロピリジンの4位に使用することができる。アミンで置換可能な脱離基は、例えば、下に示す式(XIa)で表される化合物におけるRLA[ここで、RLAは臭素原子又はアルコキシ基OR35(例えば、OC1-4アルキル(特にOEt))又は基-O-S(O)2-R37である]であることができる。ここで、R37はC1-8アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル、例えば、メチル)、C1-6フルオロアルキル(例えば、C1-4フルオロアルキル又はC1-2フルオロアルキル、例えば、CF3又はC4F9)、又はフェニルであり、ここで、該フェニルは、場合により、独立してC1-2アルキル、ハロゲン又はC1-2アルコキシのうちの1又は2により置換されている(例えば、フェニル又は4-メチル-フェニル)。式(XIa)で表される化合物の式R3NH2で表されるアミンとの反応は、場合により、溶媒を用いて、又は用いずに、及び、例えば加熱して、実施する。
【化４８】
2009544598.tif 000050
【０２４３】
一実施形態では、式(I)[ここで、R2はC1フルオロアルキル(例えば、CF3又はCHF2、又はCH2F)である]で表される化合物を調製するために、場合により、下記のプロセス(限定を目的としない例として、NHR3が部分式(h)であり、R1 = Et、(及び、式(X)で表される化合物においてはRe = Et)である場合について一般的に記載する)を使用する。一例として、R2がCF3である化合物を、場合により、下記の通りに調製する。
【化４９】
2009544598.tif 000051
【０２４４】
別の例では、R2がCHF2又はCH2Fである化合物を、場合により、下記の通りに調製する。
【化５０】
2009544598.tif 000052
【０２４５】
プロセスB
プロセスBはプロセスAの代替法であり、限定するものではないが、このプロセスは、例えば、式(IVa)及び(IVb)で表される2種のアミン(プロセスAにおいて、活性化合物(I)を形成するために使用したもの)が異なる場合(即ち、R1 = R1a、R2 = R2a、R3 = R3a、及びR4 = R4aではない場合)に適切であり得ると考えられる。プロセスBでは、式(I)で表される化合物は、式(IVa)で表されるアミンを、例えば、アミドをカップリングする条件を用いて、式(XXI)で表される活性化したカルボン酸誘導体と反応させることにより調製することができる。ここで、X1aは、式(IVa)で表されるアミンのNHR4部分で置換可能な脱離基である。
【化５１】
2009544598.tif 000053
【０２４６】
式(XXI)で表される化合物は、一般に、又は、場合により、下記の通りに調製することができると考えられる。式(VI)、即ち、HO-C(O)-Q-C(O)-OHで表されるジカルボン酸化合物を、場合により、適切な保護剤(例えば、Prot1-O-C(O)-部分がエステルであるエステル化剤)を用いて、式Prot1-O-C(O)-Q-C(O)-OHで表される一保護ジカルボン酸に変換する。式(IVb)で表されるアミン(プロセスAを参照されたい)を、場合により、式Prot1-O-C(O)-Q-C(O)-OHで表される一保護ジカルボン酸又は式Prot1-O-C(O)-Q-C(O)-X1aで表されるその活性化された誘導体と、例えば、アミドカップリング条件を用いてカップリングさせて、Prot1-C(O)-Q-C(O)-N(R4a)-CH2-[置換されているピラゾロピリジン]を形成する。該一保護ジカルボン酸又はその誘導体は、例えば、Prot1-O-C(O)-がエステル(例えば、Prot1がアルキル又はアルカリール(alkaryl)又はアリールであり得る)、例えば、t-ブチルエステル(Prot1 = t-ブチル)又はベンジルエステル(Prot1 = ベンジル)であり得る。次に、保護基Prot1を、場合により、例えば、Prot1-O-C(O)-がエステルである場合、エステル加水分解条件を用いて除去して、式HO-C(O)-Q-C(O)-N(R4a)-CH2-[置換されているピラゾロピリジン]で表される保護されていないカルボン酸を生成する。この化合物のカルボン酸部分の活性化は、場合により、上記式(XXI)で表される化合物を形成する。
【０２４７】
プロセスC
プロセスCにおいて、場合により、式(I)[式中、R4及びR4aは水素原子(H)ではない]で表される化合物を、式(Ib)で表される化合物の2個のアミド窒素原子のジアルキル化により、又は、式(Ic)で表される化合物の1個のアミド窒素原子のモノアルキル化により、前記ジアルキル化又はモノアルキル化に適切なアルキル化剤R4-Xc(場合により、さらにR4a-Xc)の存在下で、調製する。Xcは、そのようなアルキル化に適した脱離基(例えば、ヨウ素原子)である。化合物(Ib)がR4-Xcによりジアルキル化される場合、典型的には、R4はR4aと同じである。一実施形態では、(ジ)アルキル化反応は、場合により、適切な塩基(例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム)の存在下で実施する。
【化５２】
2009544598.tif 000054
【０２４８】
式(Ib)及び(Ic)で表される化合物は、場合により、本明細書中に式(I)で表される化合物に関して他に記載された通りに、例えば、プロセスA又は他の方法により、調製する。
【０２４９】
プロセスD
式(I)[式中、R3 = R3aである]で表される化合物を、式(XXII)で表される化合物と式R3NH2で表されるアミンとの反応により調製することも可能である。これはプロセスDである。式(XXII)で表される化合物において、RLDは式R3NH2で表されるアミンで置換可能な脱離基である。RLDは、例えば、臭素原子(Br)又は、特に塩素原子(Cl)であることができ、或いは、RLDは、アルコキシ基OR35(例えば、OC1-4アルキル(特に、OEt))又は基-O-S(O)2-R37であることができる。ここで、R37は、C1-8アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル、例えばメチル)、C1-6フルオロアルキル(例えば、C1-4フルオロアルキル又はC1-2フルオロアルキル、例えばCF3又はC4F9)、又はフェニル(ここで、該フェニルは、場合により、独立して、C1-2アルキル、ハロゲン又はC1-2アルコキシのうちの1又は2により置換されていてもよい)(例えば、フェニル又は4-メチル-フェニル)である。(XXII)から(I)への反応は、場合により、塩基(例えば、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、及び/又は、有機溶媒(例えば、エタノール、THF、ジオキサン又はアセトニトリル)中で実施する。前記反応は、例えば、約60〜100℃又は80〜90℃に、例えば、8〜48時間(例えば、12〜24時間)に加熱することが必要な場合もある。
【化５３】
2009544598.tif 000055
【０２５０】
プロセスE
任意選択的なプロセスEでは、式(I)[式中、R1 = R1aである]で表される化合物を、例えば、式(XXIII)で表される化合物を式R1-X3[式中、X3は式(XXIII)で表される化合物の1位ピラゾロピリジン窒素原子で置換可能な脱離基である]のアルキル化剤と反応させることにより調製する。
【化５４】
2009544598.tif 000056
【０２５１】
例えば、一実施形態では、X3は、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素原子又はさらに好ましくは臭素若しくはヨウ素原子)であり、又は、X3は、-O-S(O)2-R36[ここで、R36は、C1-8アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル、例えばメチル)、C1-6フルオロアルキル(例えば、C1-4フルオロアルキル又はC1-2フルオロアルキル、例えばCF3又はC4F9)、又はフェニル(ここで、該フェニルは、場合により、独立して、C1-2アルキル、ハロゲン又はC1-2アルコキシのうちの1又は2により置換されている)(例えば、フェニル又は4-メチル-フェニル)である]であることができる。反応は、場合により、式(XXIII)で表される化合物の1位ピラゾロピリジン窒素原子を脱プロトン化することができる適切な塩基の存在下で実施する。ここで、該塩基は、例えば、以下のものを含み得るか又は以下のものであり得る：水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムt-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、又は、適切な塩基性の樹脂若しくはポリマー、例えば、ポリマーに結合している2-t-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン。該反応は、場合により、溶媒(例えば、有機溶媒、例えば、DMF)の存在下で実施する。ここで、該溶媒は無水であることができる。
【０２５２】
プロセスF：式(I)で表される化合物又はその塩の別の式(I)で表される化合物又はその塩への変換
場合により実施するプロセスFにおいて、式(I)で表されるある化合物又はその塩(又は、その保護されているもの、例えば、そのNが保護されているもの、例えば、NがBOCで保護されているもの、Nがベンジルオキシカルボニルで保護されているもの、又は、その誘導体、例えばそのエステル誘導体)を、場合により、式(I)で表される別の化合物又はその塩に変換することができる。この変換反応は、例えば、R3基の中で起こり得る。この変換は、場合により、以下のプロセスF1〜プロセスF10のうちの1つ以上を含んでいるか、又は、以下のプロセスF1〜プロセスF10のうちの1つ以上である。
【０２５３】
F1.  ケトンの対応するオキシムへの変換。 
F2.  酸化プロセス。例えば、該酸化プロセスは、以下のものを含み得るか又は以下のものであり得る：アルコールのケトンへの酸化(例えば、ジョーンズ試薬を用いる酸化)、又は、アルコール若しくはケトンのカルボン酸への酸化。 
F3.  還元プロセス、例えば、ケトン又はカルボン酸のアルコールへの還元。 
F4.  アシル化、例えば、アミンのアシル化(適切なプロセスの詳細については、例えば、WO 2004/024728 A2(これは、参照により本明細書に組み入れる)の実施例329〜実施例349及び実施例353を参照されたい)、又は、ヒドロキシ基のアシル化。 
F5.  アルキル化、例えば、アミン基又はヒドロキシ基のアルキル化。 
F6.  加水分解、例えば、エステルの対応するカルボン酸又はその塩への加水分解(適切なプロセスの詳細については、例えば、WO 2004/024728 A2(これは、参照により本明細書に組み入れる)の実施例351、実施例488、実施例489、実施例650、実施例651を参照されたい)。 
F7.  脱保護、例えば、アミン基の脱保護(例えば、アミン基の脱アシル化又はアミン基からのt-ブチルオキシカルボニル(BOC)の除去、又はアミン基からのベンジルオキシカルボニルの除去)。通常、BOC脱保護は、例えば有機溶媒(例えば、ジオキサン)中で塩化水素を用いて、酸性条件下で実施する。ベンジルオキシカルボニル脱保護は、場合により、水素化により実施する。 
F8.  エステル又はアミドの形成、例えば、対応するカルボン酸からのエステル又はアミドの形成。 
F9.  式(I)で表されるある化合物の式(I)で表される別の化合物へのベックマン転位、例えば、塩化シアヌル(2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン)及び ホルムアミド(例えば、DMF)を、例えば室温で用いるベックマン転位(「L.D. Luca, J. Org. Chem., 2002, 67, 6272-6274」を参照されたい)。該ベックマン転位には、例えば、式(I)[式中、NHR3は、部分式(o2)
【化５５】
2009544598.tif 000057
【０２５４】
で表される]で表される化合物の式(I)[式中、NHR3は、部分式(m3)
【化５６】
2009544598.tif 000058
【０２５５】
で表される]で表される化合物への変換が含まれ得る。また、適切なプロセスの詳細は、例えば、WO 2004/024728 A2(これは、参照により本明細書に組み入れる)の実施例658及び実施例659で例証されているものと同様であり得る。
【０２５６】
合成プロセスの要約
従って、本発明は、式(I)
【化５７】
2009544598.tif 000059
【０２５７】
で表される化合物又はその塩(例えば、製薬上許容される塩)を調製するプロセスをも提供する。該プロセスは、
(A) 式(IVa)で表されるアミン又はその塩、及び場合により式(IVb)で表されるアミン(式(IVa)で表されるアミンと異なる場合)又はその塩を、
【化５８】
2009544598.tif 000060
【０２５８】
式(V)：
【化５９】
2009544598.tif 000061
【０２５９】
[式中、X1aは、式(IVa)で表される化合物のNHR4部分で置換可能な脱離基である(及び、(IVb)を使用する場合には、X1aは、式(IVb)で表される化合物のNHR4aアミン部分でも置換可能な脱離基である)]
の化合物と反応させること、
又は
(B) 式(IVa)で表されるアミンを、式(XXI)[ここで、X1aは、式(IVa)で表されるアミンのNHR4部分で置換可能な脱離基である]で表される活性化されたカルボン酸誘導体と反応させること：
【化６０】
2009544598.tif 000062
【０２６０】
又は
(C) 式(I)[ここで、R4及びR4aは水素原子(H)ではない]で表される化合物を調製するために、ジアルキル化又はモノアルキル化に適切なアルキル化剤R4-Xc(場合により、さらに、R4a-Xc)の存在下での、式(Ib)で表される化合物の2個のアミド窒素原子のジアルキル化、又は式(Ic)で表される化合物の1個のアミド窒素原子のモノアルキル化のいずれかを実施すること：
【化６１】
2009544598.tif 000063
【０２６１】
又は
(D) 式(I)[ここで、R3 = R3aである]で表される化合物を調製するために、式(XXII)で表される化合物を式R3NH2で表されるアミンと反応させること：
【化６２】
2009544598.tif 000064
【０２６２】
又は
(E) 式(I)[ここで、R1 = R1aである]で表される化合物を調製するために、式(XXIII)で表される化合物を式R1-X3[式中、X3は式(XXIII)で表される化合物の1位ピラゾロピリジン窒素原子で置換可能な脱離基である]で表されるアルキル化剤と反応させること：
【化６３】
2009544598.tif 000065
【０２６３】
又は
(F) 式(I)で表される化合物若しくはその塩、又はその保護された形若しくはその誘導体(例えば、エステル誘導体)を、別の式(I)で表される化合物又はその塩に変換すること
及び、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)又は(F)の場合において、場合により、式(I)で表される化合物をその塩(例えばその製薬上許容される塩)に変換すること
又は
(G) 式(I)で表される化合物の塩を調製するために、式(I)で表される化合物をその塩(例えばその製薬上許容される塩)に変換すること
を含む。
【０２６４】
ステップ(A)、(B)、(C)、(D)、(E)又は(F)の好ましい態様、適切な態様又は場合による態様は、互いに独立して、プロセスA、B、C、D、E又はFについて上記で記載されているものに必要な全ての変更を加えたものであり得る。
【０２６５】
本発明は、さらにまた、(G) 式(I)で表される化合物の製薬上許容される塩を調製するプロセスも提供し、ここで、該プロセスは、式(I)で表される化合物又はその塩をその製薬上許容される所望の塩に変換することを含む。前記プロセスは、例えば、本明細書に記載した通り、例えば上記の塩の節に記載した通りであり得る。例えば、製薬上許容される塩は酸付加塩であることができ、又はより一般的でないが(例えば化合物にC(O)OH基が存在する場合に)塩基付加塩であることができる。一実施形態では、製薬上許容される酸付加塩は、場合により、式(I)で表される化合物と適切な無機酸又は有機酸(例えば上に記載した通りの無機酸又は有機酸)との反応により調製される。
【０２６６】
本発明は、さらにまた、本明細書内で定義されている方法によって調製された(又は得ることができる)式(I)で表される化合物又はその塩も提供する。
【０２６７】
医薬用途
本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)において治療用活性物質として使用するための、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩も提供する。当該化合物又は塩は、本明細書中に記載されている疾患/状態のいずれかの治療及び/若しくは予防において使用するためのものであることができ[例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における炎症性及び/又はアレルギー性の疾患の治療及び/又は予防において使用するためのものであることができ]、並びに/又は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤として使用するためのものであることができる。「治療(therapy)」には、治療(treatment)及び/又は予防(prophylaxis)が包含され得る。
【０２６８】
さらにまた、哺乳動物(例えば、ヒト)における本明細書中に記載されている疾患/状態のいずれかを治療及び/又は予防するための[例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における炎症性及び/又はアレルギー性の疾患を治療及び/又は予防するための]医薬(例えば、医薬組成物)の製造における式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用も提供される。
【０２６９】
さらにまた、本明細書中に記載されている疾患/状態のいずれかを治療及び/又は予防することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該疾患/状態を治療及び/又は予防する方法[例えば、炎症性及び/又はアレルギー性の疾患を治療及び/又は予防することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該疾患を治療及び/又は予防する方法]も提供され、ここで、該方法は、該哺乳動物(例えば、ヒト)に治療上有効量の本明細書中で定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【０２７０】
ホスホジエステラーゼ4阻害剤は、哺乳動物(例えば、ヒト)における種々の疾患/状態、特に、炎症性及び/又はアレルギー性の疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば、慢性気管支炎及び/又は気腫)、喘息、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、関節リューマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、敗血症性ショック、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及び/又はクローン病)、心筋及び脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、又は成人呼吸窮迫症候群；特に、哺乳動物(例えば、ヒト)における慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば、慢性気管支炎及び/又は気腫)、喘息、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及び/又はクローン病)、又は成人呼吸窮迫症候群などの治療及び/又は予防において、有用であると考えられる。潰瘍性大腸炎及び/又はクローン病は、多くの場合、まとめて炎症性腸疾患と称される。
【０２７１】
式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を用いた治療及び/又は予防において、炎症性及び/又はアレルギー性の疾患は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、アトピー性皮膚炎又は乾癬であり得る。好ましくは、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるCOPD、喘息又は鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)の治療及び/又は予防のためのものである。
【０２７２】
PDE4阻害剤(例えば、シロミラスト及びロフルミラスト)は、COPDの治療において有効であると考えられている。例えば、以下のものを参照されたい：「S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319」;「Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438」；「H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13」；「C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296」；「A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473」；「A.M. Vignola, Respiratory Medicine, 2004, 98, 495-503」；「D. Spina, Drugs, 2003, 63(23), 2575-2594」；及び、上記刊行物中で引用されている参考文献；「G. Krishna et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, 2004, 13(3), 255-267」(特に、第259〜261頁並びにその中の参考文献102〜111及び201を参照されたい);並びに「B.J. Lipworth, The Lancet, 2005, 365, 167-175」。
【０２７３】
PDE4阻害剤「シロミラスト(ArifloTM)」(15mgを1日に2回経口投与)は、COPD患者における努力性呼気一秒量(FEV1)を改善すると考えられ(C.H.Compton et al., The Lancet, 2001, vol.358, 265-270)、また、COPD患者において抗炎症性効果を示すと考えられる(E.Gamble et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003, 168, 976-982)。シロミラストに関しては、「R.D. Border et al., Chest, 2003, vol. 124 Suppl. 4, p.170S(abstract)」及び「J.D. Eddleston et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 163, A277(abstract)」も参照されたい。PDE4阻害剤「ロフルミラスト」は、COPD患者におけるFEV1を僅かに改善すると考えられる(「B.J. Lipworth, The Lancet, 2005, 365, 167-175」及びその中の参考文献49〜50を参照されたい)。
【０２７４】
COPDは、多くの場合、慢性気管支炎及び/又は気腫に起因する気道閉塞の存在を特徴とする(例えば、「S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319)」を参照されたい)。
【０２７５】
哺乳動物(例えば、ヒト)におけるCOPD又は喘息を治療及び/又は予防するためには、当該哺乳動物への式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の吸入投与又は非経口投与(好ましくは、吸入投与)を、用いることができる。
【０２７６】
PDE4阻害剤は、喘息の治療及び/又は予防において有効であると考えられる(例えば、以下のものを参照されたい：「M.A.Giembycz, Drugs, Feb. 2000, 59(2), 193-212」；「Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5：432-438」；「H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13」；「C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296」；「A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473」；「P.J. Barnes, Nature Reviews - Drug Discovery, October 2004, 831-844」；「B.J. Lipworth, The Lancet, 2005, 365, 167-175」；及び、上記刊行物の中で引用されている参考文献)。
【０２７７】
一実施形態では、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、哺乳動物(例えば、ヒト)における鼻炎、例えば、アレルギー性鼻炎(例えば、季節性アレルギー性鼻炎又は通年性アレルギー性鼻炎)又は非アレルギー性鼻炎(例えば、血管運動神経性鼻炎)を治療及び/又は予防するためのものである。例えば、アレルギー性鼻炎などの鼻炎には、式（I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の鼻内又は非経口投与を場合により使用できる。
【０２７８】
PDE4阻害剤「ロフルミラスト」(500ugを1日に1回9日間経口投与された場合)は、鼻内のアレルゲン(花粉エキス)による刺激(治療の第3日に開始して1日に1回、毎回被験薬物投与の約2時間後)によってチャレンジされた、アレルギー性鼻炎の病歴を有するがスクリーニングに際しては無症候性であるヒトにおいて、その治療期間中は鼻内気流の改善において(プラセボと比較して)有効であると報告されている(「B.M. Schmidt et al., J. Allergy & Clinical Immunology, 108(4), 2001, 530-536」)。
【０２７９】
PDE4阻害剤は、関節リューマチの治療において有効であると考えられる (例えば、以下のものを参照されたい：「H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13」；「C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296」；及び、「A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473」；並びに、上記刊行物中で引用されている参考文献)。関節リューマチに対しては、非経口投与を、場合により用いることができる。
【０２８０】
炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及び/又はクローン病)の治療に関して、PDE4を阻害することが示唆されている(「K.H.Banner and M.A.Trevethick, Trends Pharmacol. Sci., August 2004, 25(8), 430-436」を参照されたい)。
【０２８１】
一実施形態において、当該化合物又は塩は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における炎症性及び/又はアレルギー性の皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎又は乾癬の治療及び/又は予防において使用するためのものであることができる。
【０２８２】
任意選択的一実施形態において、適切には、当該治療及び/又は予防は、哺乳動物、例えば、ヒト又はブタ、好ましくは、ヒト、特に、21歳以下(例えば、18歳以下)のヒトにおけるアトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防である。哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防に関しては、当該哺乳動物への式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の外部局所投与(例えば、皮膚への局所投与、例えば、アトピー性皮膚炎に冒されている皮膚への局所投与)を用いることが可能であるが、代替的に、経口投与又は非経口投与も用いることが可能である。アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防に関しては、吸入投与は一般に適していない。
【０２８３】
「アトピー性皮膚炎」には、以下の一般的な2種類のサブクラスが包含されるということが提案されている：(1)「アレルギー性(外因性)」のタイプのアトピー性皮膚炎(これは、一般に、環境中のアレルゲンに対する感作に関連して起こる、及び/又は、これには、一般に、血清IgEレベルの上昇が伴う)；及び、(2)「非アレルギー性(内因性)」のタイプのアトピー性皮膚炎(これは、一般に、検出可能な感作はほとんどないか若しくは全くない、及び/又は、一般に、血清IgEレベルは正常であるか若しくは低い)(「N. Novak et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2003, 112, 252-262」；及び、「T.C. Roos et al., Drugs, 2004, 64(23), 2639-2666」、例えば、第2640〜2641頁を参照されたい)。従って、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、哺乳動物(例えば、ヒト又はブタ、好ましくは、ヒト)におけるアレルギー性(外因性)アトピー性皮膚炎及び/又は非アレルギー性(内因性)アトピー性皮膚炎を治療及び/又は予防するためのものであることができる。
【０２８４】
「外部局所(external topical)」投与は、身体の外側の部分(即ち、例えば、肺又は口は除かれるが、唇は包含される)(好ましくは、目は、この身体の外側の部分から除かれる)に対する局所投与を意味する。
【０２８５】
「外部局所」投与は、好ましくは、皮膚への局所投与、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)の腕、手、脚、足、頭部(例えば、顔)、首及び/又は胴の皮膚への局所投与である。外部局所投与は、例えば、哺乳動物の皮膚のアトピー性皮膚炎に冒されているか又は冒されやすい部分に対するものであり得る。
【０２８６】
アトピー性皮膚炎におけるPDE4阻害剤の使用に関しては、例えば、以下のものを参照されたい：
・  「J.M. Hanifin et al., "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis", J. Invest. Dermatol., 1996, 107(1), 51-56」(これは、PDE4阻害剤「CP80,633」(0.5%軟膏、1日に2回の局所投与)で治療されたアトピー性皮膚炎患者における炎症パラメータの低下について報告している)；
・  「C.E.M. Griffiths et al., "Randomized comparison of the type 4 phosphodiesterase inhibitor cipamfylline cream, cream vehicle and hydrocortisone 17-butyrate cream for the treatment of atopic dermatitis", Br. J. Dermatol., 2002, 147(2), 299-307」(これは、アトピー性皮膚炎患者の治療において、シパムフィリン(cipamfylline)(0.15%)クリーム剤は、ビヒクルよりも有意に効果が高いが、ヒドロコルチゾン17-ブチレート(0.1%)クリーム剤と比較して有意に効果が低いということを報告している)；
・  「T.C. Roos et al., "Recent advances in treatment strategies for atopic dermatitis", Drugs, 2004, 64(23), 2639-2666」(例えば、第2657頁及びその中の参考文献201-209を参照されたい)；
・  「A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473」(例えば、第470頁を参照されたい)；
及び、
・  「H.J.Dyke et al., Expert Opinion Invest. Drugs, 2002, 11(1), 1-13」(例えば、第7頁及びその中で引用されている参考文献74、75及び76を参照されたい)；
並びに、上記文献中で引用されている参考文献。
【０２８７】
アレルギー性タイプの皮膚炎のマウスモデルにおける、PDE4阻害剤「SB 207499(シロミラスト)」及び「AWD 12-281」の使用に関しては、「W. Baumer et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, 446, 195-200 and W. Baumer et al., J. Pharmacy Pharmacol., 2003, 55, 1107-1114」を参照されたい。
【０２８８】
医薬組成物、投与経路及び投与計画
医療で使用する場合、本発明の化合物又は塩は、通常、医薬組成物として投与する。
【０２８９】
従って、本発明は、さらに別の態様において、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩と1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤を含んでいる医薬組成物を提供する。
【０２９０】
そのような医薬組成物は、本明細書中に記載されている状態のいずれか、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、鼻炎（例えばアレルギー性鼻炎）、乾癬又はアトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防で使用するためのものであることができる。
【０２９１】
本発明は、さらにまた、本明細書中で定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩と1種類以上の製薬上に許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物の調製方法を提供し、ここで、該方法は、前記化合物又は塩を前記1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤と混合させることを含む。
【０２９２】
本発明は、さらにまた、上記方法によって製造された医薬組成物も提供する。
【０２９３】
式(I)で表される化合物又はその塩及び/又は医薬組成物は、例えば、吸入投与、鼻内投与、外部局所投与(例えば、皮膚局所投与)、非経口投与(例えば、静脈内投与、皮下投与、又は筋肉内投与)、又は経口投与によって、例えば哺乳動物(例えば、ヒト)に投与することができる。吸入投与では、例えば、エーロゾル組成物又は乾燥粉末組成物によって、肺に局所投与される。
【０２９４】
従って、該医薬組成物は、例えば哺乳動物(例えば、ヒト)に対する、吸入投与、鼻内投与、外部局所投与(例えば、皮膚局所投与)、非経口投与(例えば、静脈内投与、皮下投与又は筋肉内投与)、又は経口投与に好適であり得る(例えば、適合させ得る)。例えば、該医薬組成物は、例えば哺乳動物(例えば、ヒト)に対する、吸入投与、鼻内投与又は外部局所投与(例えば、皮膚局所投与)に好適であり得る。
【０２９５】
吸入投与又は鼻内投与、特に吸入投与は、一般に好ましい投与経路であり、特に、N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド又はその塩(例えば、実施例23、23a、23b又は23c)に対して好ましい。
【０２９６】
経口投与は、一般に好ましい投与経路ではなく、特に、N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド又はその塩(例えば、実施例23、23a、23b又は23c)に対して好ましくない。
【０２９７】
該医薬組成物は、場合により、単位投与形態とすることができる。そのような単位投与形態は、例えば、以下のものであることができる：
(a)  吸入可能な乾燥粉末医薬組成物を含んでいる、破裂させることが可能であるか又は剥がして開けることが可能な密封された用量容器(例えば、通常、そのような容器複数個を適切な吸入装置内に配置する)；
(b)  非経口投与するためのバイアル、アンプル又は充填済みシリンジ(例えば、これらは、適切な担体(例えば、水性担体)中の当該化合物又は製薬上許容される塩の溶液又は懸濁液を含んでいるか；又は、例えば、凍結乾燥させた非経口投与用医薬組成物を含んでいる)(バイアル又はアンプルは、場合により、ブローフィルシールプロセスを用いて製造することができる)；又は
(c)  経口投与（例えば、ヒトへの経口投与）のための錠剤又はカプセル。
【０２９８】
あるいは、該組成物は、使用者が求める組成物のさまざまな量を投与するのに適合させた形態(例えば、塗り広げることが可能な又は噴霧可能な外部局所投与用組成物、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤又は液剤)とすることもできる。
【０２９９】
吸入投与又は鼻内投与に適した医薬組成物及び粒径縮小化
鼻内投与又は吸入投与に適した(例えば、適合させた)医薬組成物は、好都合には、エーロゾル剤、滴剤、ゲル剤又は乾燥粉末剤として製剤することができる。
【０３００】
エーロゾル製剤(例えば、吸入投与用のエーロゾル製剤)には、製薬上許容される水性溶媒又は非水性溶媒中の当該活性物質の溶液又は微細懸濁液を含ませることができる。エーロゾル製剤は、霧化装置又は吸入装置と一緒に用いるためのカートリッジ又は補充容器の形態を取ることが可能な密閉容器中に入れた無菌形態の単回投与量又は複数回投与量で供することができる。あるいは、その密閉容器は、その容器の内容物が消費されてなくなったら廃棄されることが意図された、計量バルブを取り付けた単回投与鼻内吸入装置又はエーロゾルディスペンサー(計量式吸入装置)などの単位投薬装置であることができる。
【０３０１】
当該投与形態がエーロゾルティスペンサーを含んでいる場合、それには、加圧下にある適切な噴射剤、例えば、圧縮空気、二酸化炭素、又は、有機噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン(CFC)若しくはヒドロフルオロカーボン(HFC)などを含ませることができる。好適なCFC噴射剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン及びジクロロテトラフルオロエタンなどがある。好適なHFC噴射剤には、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン及び1,1,1,2-テトラフルオロエタンなどがある。エーロゾル投与形態は、ポンプ式噴霧器の形態を取ることもできる。
【０３０２】
式(I)で表される化合物又はその塩の粒径縮小化
例えば、吸入投与に適した(例えば、適合させた)医薬組成物において、式(I)で表される化合物又は塩は、粒径が縮小された形態とすることができる。その粒径が縮小された形態は、例えば、微粉化によって得ることができる。微粉化では、通常、多くの場合サイクロン成分を含んでいる円形又は渦巻き形状の高速空気流中における衝突力及び/又は研磨力に、当該化合物/塩をさらす。粒径が縮小された(例えば、微粉化された)化合物又は塩の粒径は、約0.5〜約10ミクロン、例えば、約1〜約7ミクロン又は約1〜約5ミクロン(例えば、レーザ回折を用いて測定したもの)のD50値によって定義される。例えば、式(I)で表される化合物又は塩は、例えばレーザ回折を用いた測定で、約0.3〜約3ミクロン(例えば、約0.4〜約2ミクロン又は約0.5〜約1ミクロン)のD10、及び/又は、約0.5〜約10ミクロン又は約1〜約7ミクロン又は(例えば、約1〜約5ミクロン又は約1.5〜約5ミクロン又は約1.5〜約4ミクロン)のD50、及び/又は、約1〜約30ミクロン又は約2〜約20ミクロン又は約2〜約15ミクロン又は約3〜約15ミクロン(例えば、約2〜約10ミクロン又は約4〜約10ミクロン)のD90によって定義される粒径を有することができる。
【０３０３】
粒径の測定において、D90、D50及びD10は、それぞれ、材料物質の90％、50％及び10％が示されているミクロンサイズ未満であることを意味する。D50は、粒径の中央値である。DV90、DV50及びDV10は、それぞれ、材料物質の90容積％、50容積％及び10容積％が示されているミクロンサイズ未満であることを意味する。DM90、DM50及びDM10は、それぞれ、材料物質の90重量％、50重量％及び10重量％が示されているミクロンサイズ未満であることを意味する。
【０３０４】
粒径のレーザ回折測定では、乾式法(空気流中の化合物/塩の懸濁液がレーザ光を横切る)を用いることができるか、又は、湿式法[イソオクタン又はイソオクタン中の約0.05%のレシチン(例えば、化合物がイソオクタンに可溶性である場合)又は0.1%Tween80水溶液などの液体分散媒体中の化合物/塩の懸濁液がレーザ光を横切る]を用いることができる。レーザ回折では、粒径は、好ましくは、フラウンホッファー(Fraunhofer)計算を用いて計算することが可能であり；及び/又は、好ましくは、マルバーン・マスターサイザー(Malvern Mastersizer)装置又はシンパテック(Sympatec)装置を測定に用いてもよい。例えば、レーザ回折による粒径測定及び/又は分析では、以下の装置及び／又は条件のうちのいずれか又は全て(例えば、全て)を用いることができる：マルバーン・マスターサイザー2000型、イソオクタン又はイソオクタン中の約0.05%のレシチン又は約0.1%Tween80水溶液からなる分散媒体、約1500〜2500rpmの撹拌速度、最終分散及び分析の前の約30秒〜約3分間（例えば約30秒）の音波処理、300RF(逆フーリエ)レンズ、並びに/又は、マルバーン(Malvern)ソフトウエアを用いたフラウンホッファー(Fraunhofer)計算。別の例では、レーザ回折による粒径測定及び/又は分析では、以下の装置及び／又は条件のうちのいずれか又は全て(例えば、全て)を用いることができる：マルバーン・マスターサイザー長床型、約0.1%Tween80水溶液からなる分散媒体、約1500rpmの撹拌速度、最終分散及び分析の前の約3分間の音波処理、300RF(逆フーリエ)レンズ、並びに/又は、マルバーン(Malvern)ソフトウエアを用いたフラウンホッファー(Fraunhofer)計算。
【０３０５】
小規模微粉化プロセスの非限定的な実例について記載する。
【０３０６】
微粉化例：「実施例」のうちの1つの実施例の化合物又は塩の微粉化
・  目的：ジェットファーマ(Jetpharma)MC1マイクロナイザーを用いて、「実施例」のうちの1つの実施例(後述する)の化合物又は塩(例えば、約600〜3000mgの量)を微粉化すること、
・  親(未微粉化)材料物質及び微粉化材料物質について、レーザ回折よって粒径を分析し、また、PXRDによって結晶度を分析する。
【０３０７】
微粉化例：通常の装置及び材料
【表１】
2009544598.tif 000066
【０３０８】
ジェットファーマMC1マイクロナイザーは、気流中の式(I)の未微粉化化合物又は塩の懸濁液を導入するための管状化合物投入口(例えば、水平に対して約30度傾いている)、ガスを導入するための別のガス投入口、ガスを排出するためのガス排気口並びに微粉化された材料物質を回収するための回収容器(マイクロナイザー容器)を有する水平の円板状粉砕ハウジングを含んでいる。この粉砕ハウジングは、(a)ガス投入口と気体連通している加圧ガス(例えば、空気又は窒素)を受け入れるための外側環状チャンバ、及び、(b)投入された化合物/塩を微粉化するための外側チャンバ内部にあってそれと同軸の円板形状内側粉砕チャンバという2つのチャンバを有し、それら2つのチャンバは環状壁によって分離されている。環状壁(リングR)は、内側と外側チャンバに連結し、環状壁周囲で円周方向に隔たった複数の小径孔を有する。内側チャンバ内に開いている孔は、ある角度方向に向いており(放射方向と接線方向の間にいくらか向いている)、使用時には外側チャンバから内側チャンバ及び内側チャンバ周囲の内側渦巻き路(渦流)(サイクロン)に高速で加圧ガスを吹き込むノズルとして働く。化合物投入口は、環状壁/リングR内及びその付近で内側チャンバに対して接線方向のノズルを介して内側チャンバと気体連通している。内側粉砕チャンバの中心軸における上側及び下側の広径出口排気口が、(a)(下側出口)空気排出口を持たない回収容器、及び、(b)(上側出口)ガス排気口につながっている。管状化合物投入口の内部及び同軸で、長手方向に移動可能に、ガス導入用のベンチュリ投入口(V)が配置されている。化合物投入口は、材料物質を投入するための上方向に向いた材料物質投入口部に連結した分岐も有する。
【０３０９】
使用時には、ベンチュリ投入口(V)の狭いヘッドが、好ましくは材料物質投入口部の下で且つ僅かに前に配置されていることで、ベンチュリが加圧ガス(例えば、空気又は窒素)を送り込むと、供給材料物質が材料物質投入口部から化合物投入口を通って気流中に吸い込まれ、それが亜音速で接線方向にて内側粉砕チャンバ中へと加速される。粉砕チャンバ内では、材料物質は、粉砕チャンバのリング(R)(環状壁)周囲の孔/ノズルシステムによって超音速までさらに加速される。ノズルが僅かに傾斜していることで、材料物質の加速パターンは、内側方向の渦流又はサイクロンの形となる。粉砕チャンバ内の材料物質は急速に循環し、そのプロセス中に粒子の衝突が起こることで、比較的大きい粒子が砕けてより小さい粒子となる。渦流内での「遠心」加速によって、相対的に大きい粒子は内側チャンバ周囲に留まるが、相対的に小さい粒子は、低圧・低速で、通常は下側出口を通って粉砕チャンバから出るまで、徐々に中心に近い方に移動するようになる。粉砕チャンバを出た粒子は空気より重く、下側出口から回収容器(マイクロナイザー容器)中に沈降するが、排気ガスは上昇し(少量成分としての微粉化された材料物質の小粒子と一緒に)、低圧・低速で大気中に逃げる。
【０３１０】
微粉化例：通常の手順
マイクロナイザーを組み立てる。ベンチュリ投入口の狭いヘッドを、材料物質投入口部の下で僅かに前方に配置し、マイクロカリパスで測定して、それが正しく挿入されていることを確認する。マイクロナイザー上の圧力ゲージ上のバルブを調節することにより、実験計画(下記の実験の部分を参照されたい)に記載されている値に従って、リング(R)圧及びベンチュリ(V)圧を調節する。圧力ゲージの読みに変動があるか否かを観察することにより、設備の漏れを調べる。
【０３１１】
ここで留意すべきことは、ベンチュリ(V)圧をリング(R)圧より少なくとも約2バール高く維持することで、材料物質の逆流(例えば、材料物質投入口部からの外方向への材料物質の逆流)を防止することである。
【０３１２】
較正分銅を用いて、天秤性能を調べる。指定された量の親材料物質を、スパチュラを用いてマイクロナイザーの投入容器中に供給する。投入容器と材料物質を併せて計量する。微粉化プロセス中、装置圧をモニタリングする。
【０３１３】
微粉化操作が完了したら、窒素供給を止め、微粉化された材料物質をマイクロナイザー容器内に沈降させる。マイクロナイザー容器(回収容器)及びサイクロン(リカバリー容器の上方)中の微粉化粉末を、予め計量してあるラベル付き回収バイアル内に一緒に回収する。微粉化された材料物質の重量を記録する。投入容器を再計量して、その差によって投入材料物質の量を計算する。マイクロナイザーを分解し、マイクロナイザー内部表面に残っているPDE4化合物を、イソプロピルアルコール/水(70/30)で洗い流してフラスコ内に回収する。次に、Lancer洗浄機内でマイクロナイザーを充分に清浄化し、乾燥させてから、次に実験を実施する。
【０３１４】
一実施形態では、適切な微粉化条件の一例は、材料物質投入量：約0.7g〜約2g；ベンチュリ圧(V)：約4〜約10bar；リング圧(R)：約2〜約6barである。材料物質供給速度は、場合により約70〜約200mg/分であることができる。
【０３１５】
％収量 = [(回収容器からの物質 + サイクロンからの物質) / 材料物質投入量]×100
実施した微粉化例
微粉化例1
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド1,5-ナフタレンジスルホン酸塩(例えば、実施例23a)を、概して上記と同様の又は類似の一般法及び/又は一般的な装置を用いて、概して実質的に下記の実験パラメーターを用いて微粉化した。
【０３１６】
使用した装置：  ジェットファーマMC1マイクロナイザー(JetPharma MC-One microniser)
微粉化した量：  約1.8571g
ベンチュリ圧(V)：  約4bar
リング(研磨)圧(R)：  約2bar
微粉化前ふるい：  実施しなかった
回収された量：  約1.4901g(収率約80.7%)
微粉化プロセス時間：  約23分38秒
プロセスの観察：  投入材料は凝集性であるように見えた。マイクロナイザーの供給ファネルを閉塞についてモニターした。閉塞は、1つの例において見出され、これはスパチュラを用いて取り除いた。
【０３１７】
微粉化例2
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド1,2,4-ベンゼントリカルボン酸塩(例えば、実施例23b)を、概して上記と同様の又は類似の一般法及び/又は一般的な装置を用いて、概して実質的に下記の実験パラメーターを用いて微粉化した。
【０３１８】
使用した装置：  ジェットファーマMC1マイクロナイザー
微粉化前ふるい：  プロセス中に、投入された医薬活性成分(API)材料がいくらかの堅い凝集体を含むことが見出された。従って、ほとんど又はすべての微粉化されていない材料を、微粉化の前に600ミクロンのスクリーン又はふるいに通した。
【０３１９】
微粉化に投入された材料の最初の量：  約1.3024g(ふるいの前)
ふるいにかけた後微粉化した材料の量：  約0.7953g
使用したベンチュリ圧(V)：  約3bar〜約5bar
使用したリング(研磨)圧(R)：  約1.25bar〜約2bar
回収された量：  約0.3419g(最初に投入した量の約26.3%、又はふるい後の量の約43%)
プロセスの観察：  処理の間に、供給ファネルの閉塞が観察された。そこで、残りの材料を、上記の通りにふるいにかけて脱凝集した。また、排気流中にフィルター袋を通り抜けたいくらかの微粉化したAPIの排出があり、その結果、フィルター袋の閉塞があった。このため、これらの問題に対処するために、プロセス中のフィルター袋の交換、及びプロセスを通しての圧力の減少が必要であった。
【０３２０】
粒径の測定/分析は、レーザー回折により、次の条件/装置を用いて実施した：  マルバーン・マスターサイザー(Malvern Mastersizer)2000型装置、最終分散及び分析の前に約30秒の音波処理、イソオクタン中0.05%レシチンの分散媒体を用いた湿式法、約2500rpmの撹拌速度、及び300RF(逆フーリエ)レンズ。場合により、マルバーンソフトウェアによるフラウンホーファー(Fraunhofer)計算を使用した。
【０３２１】
微粉化例2の生成物の粒径分析の結果は、DV10 = 約0.63ミクロン、DV50 = 約1.90ミクロン、DV90 = 約5.21ミクロンであった。
【０３２２】
乾燥粉末吸入可能組成物
吸入投与に適した(例えば、適合させた)医薬組成物の場合、該医薬組成物は、例えば、乾燥粉末吸入可能組成物であり得る。そのような組成物には、粉末基剤(例えば、乳糖又はデンプン)、式(I)で表される化合物又はその塩(適切には、粒径が縮小された形態にあるもの、例えば、微粉化形態にあるもの)を含ませることが可能であり、また、場合により、第三の作用物質、例えば、Ｌ-ロイシン、マニトール、トレハロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び/又はセロビオースオクタアセテート(例えば、セロビオースオクタアセテートのα-D-異性体、例えば、Aldrichから入手可能)なども含ませることができる。セロビオースオクタアセテート及び貯蔵安定性については、WO 03/088943を参照されたい。
【０３２３】
該乾燥粉末吸入可能組成物には、乳糖と式(I)の化合物又はその塩の乾燥粉末混合物を含ませることができる。該乳糖は、乳糖水和物(例えば、乳糖・1水和物)であることができるか、及び/又は、吸入グレード及び/又は微粉グレードの乳糖であることができる。該乳糖の粒径は、例えば、乳糖粒子の90%以上(重量基準又は容積基準)が直径1000ミクロン(マイクロメートル)未満(例えば、10〜1000ミクロン、例えば、30〜1000ミクロン)であり、及び/又は、乳糖粒子の50%以上が直径500ミクロン未満(例えば、10〜500ミクロン)であることによって定義することができる。該乳糖の粒径は、例えば、乳糖粒子の90%以上が直径300ミクロン未満(例えば、10〜300ミクロン、例えば、50〜300ミクロン)であり、及び/又は、乳糖粒子の50%以上が直径100ミクロン未満であることによって定義することができる。場合により、該乳糖の粒径は、乳糖粒子の90%以上が直径100〜200ミクロン未満であり、及び/又は、乳糖粒子の50%以上が直径40〜70ミクロン未満であることによって定義することができる。当該粒子の約3〜約30%(例えば、約10%)(重量基準又は容積基準)が直径50ミクロン未満又は20ミクロン未満であることも可能である。例えば、限定するものではないが、適切な吸入グレードの乳糖は、Ｅ9334乳糖(10%微粉)(Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Netherlands)である。
【０３２４】
当該乾燥粉末吸入可能組成物においては、式(I)で表される化合物又はその塩は、例えば、組成物の約0.1重量%〜約70重量%(例えば、約1重量%〜約50重量%、例えば、約5重量%〜約40重量%、例えば、約20〜約30重量%)の量で存在させることができる。
【０３２５】
乾燥粉末吸入可能組成物の非限定的な実例は、以下のとおりである。
【０３２６】
乾燥粉末製剤例-乾燥粉末乳糖混合物の調製
粒径が縮小化された形態(例えば、微粉化形態)の式(I)で表される化合物又はその塩(例えば、本明細書中の「微粉化例」で調製したもの)を使用し、必要量の当該化合物/塩(例えば、10mg、1重量%)と10%微粉を含んでいる吸入グレードの乳糖(例えば、990mg、99重量%)を、ミクロディスメンブレータ(Mikro-dismembrator)ボールミル(但し、ボールベアリングは有していない)内のTeflonTM(ポリテトラフルオロエテン)ポット中で、各混合濃度で約4時間にわたり3/4速度(約2000〜2500rpm)で混合することにより、例えば、乾燥粉末混合物を調製する。該ミクロディスメンブレータ(以下から入手可能：B. Braun Biotech International, Schwarzenberger Weg 73-79, D-34212 Melsungen, Germany; www.bbraunbiotech.com)は、TeflonTMポットに取り付けられた上方向に突出し、側面方向に振動可能なアームを有する底部を含んでいる。アームの振動によって混合が行われる。
【０３２７】
別の混合物としては以下のものなどがある：10重量%化合物/塩(50mg)＋90重量%乳糖(450mg、10%微粉含有吸入グレード乳糖)。
【０３２８】
1重量%混合物を連続希釈することにより、例えば、0.1重量%混合物及び0.3重量%混合物が得られる。
【０３２９】
乾燥粉末吸入装置
場合により、特に乾燥粉末吸入可能組成物の場合、吸入投与用医薬組成物を、適切な吸入装置内部の帯片又はリボンに長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器(例えば、乾燥粉末組成物を含有している密閉用量容器)に組み込むことができる。その容器は、必要に応じて、破壊することができるか又は剥がして開けることができ、当該用量(例えば、乾燥粉末組成物の用量)を、DISKUSTM装置(販売元：GlaxoSmithKline)などの装置により吸入投与することができる。DISKUSTM吸入装置は、例えば、GB 2,242,134Aに記載されているものと実質的に同じものであることができる。そのような装置では、粉末形態にある医薬組成物用の少なくとも1個の容器(その少なくとも1個の容器は、好ましくは、帯片又はリボンに長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器である)は、互いに剥離可能に固定された2つの部材間で画定される。その装置は、前記少なくとも1個の容器用の開口ステーションを画定する手段；それらの部材を前記開口ステーションで剥離除去して容器を開ける手段；及び、開けられた容器から粉末形態にある医薬組成物を使用者が吸入することができる、開放容器に連通する出口を有する。
【０３３０】
外部局所投与に適した医薬組成物
本発明の医薬組成物は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)に対する外部局所(例えば、皮膚局所)投与に適した(例えば、適合させた)ものであることができる。外部局所投与に適した該医薬組成物は、適切には、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるアトピー性皮膚炎を治療及び/又は予防するためのものであることができる。
【０３３１】
「外部局所投与」は、上記において、「医薬用途」のところで定義されている。外部局所投与は、例えば、疾患又は状態(例えば、アトピー性皮膚炎)によって冒されているか又は冒されやすい皮膚の部分に対するもの、特に、アトピー性皮膚炎に罹患しているか又は罹患しやすい哺乳動物(例えば、ヒト)における皮膚の部分に対するものであることができる。
【０３３２】
外部局所用医薬組成物(例えば、皮膚局所用医薬組成物)は、例えば、軟膏剤、クリーム剤(通常、水中油型又は油中水型の医薬組成物、通常、エマルション)、水性ゲル剤又はマイクロエマルション剤であることができる。該医薬組成物は、あるいは、DMSO含有溶液(例えば、DMSO/アセトン溶液又はDMSO/水溶液であることもできる(DMSO=ジメチルスルホキシド)。DMSO含有溶液は、実験動物試験に使用可能であるが、皮膚を刺激する可能性があるため、ヒトにおける使用には通常好ましくない。
【０３３３】
外部局所用医薬組成物(例えば、軟膏剤又は水中油型若しくは油中水型の組成物)において、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、重量基準(w/w)で、該組成物の0.1%〜10%、例えば、0.2%〜5%、又は、0.5%〜5%、又は、1%〜5%、又は、0.5%〜3%(例えば、約1%又は約2%)で、存在させることができる。
【０３３４】
任意選択的な一実施形態では、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、場合により、粒径が縮小された形態とすることができ、これは、例えば、微粉化によって得るか又は得ることができる。これは、例えば、外部局所(例えば、皮膚局所)投与に適した(又は、適合させた)医薬組成物中で使用するためのものであり得る。さらなる詳細については、吸入可能な医薬組成物のセクションの中の粒径縮小のサブセクションを参照されたい。
【０３３５】
水溶解度：本発明の化合物又は塩の水溶解度を大まかに評価することを目標とすることが可能な予備選別は、以下を含み得る(近似的な概説として)：(i)DMSO中の当該化合物の約10mM溶液を作ること；(ii)約19容積部のリン酸緩衝食塩水(PBS)バッファー(pH7.4)と1容積部の上記約10mM DMSO溶液を混合させることにより、上記DMSO溶液の一部を希釈すること；(iii)遠心分離を用いて前記混合物を「濾過」すること；及び、次に、(iv)得られた「濾液」中に溶解している当該化合物の濃度を測定すること。この溶解度選別「濾液」中には、通常、多少のDMSO(約5容積%)が存在しているが、得られた結果は、水溶解度(例えば、室温における水溶解度)を極めて近似的に評価することができる。
【０３３６】
親油性：本発明の特定の化合物又は塩のclogP(calculated log of the octanol/water partition coefficient(P)(オクタノール/水分配係数(P)から算出した対数))により、当該化合物又は塩の親油性を評価することができる。
【０３３７】
可溶化剤及び/又は皮膚浸透性増強剤：一実施形態では、外部局所用医薬組成物(例えば、軟膏剤又は水中油型クリーム剤又は油中水型クリーム剤)には、適切には、式(I)で表される化合物若しくはその塩に対する皮膚浸透性増強剤として及び/又は式(I)で表される化合物若しくはその塩の可溶化剤として作用する薬剤を含ませることができる。そのような皮膚浸透増強剤及び/又は可溶化剤は、例えば、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(例えば、TRANSCUTOLTM)及び/又はカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド(例えば、LABRASOLTM)であることができ、好ましくは、プロピレングリコールであることができる。そのような可溶化剤及び/又は皮膚浸透性増強剤は、適切には、DMSOを含んでいない。該可溶化剤及び/又は皮膚浸透性増強剤は、好ましくは、いずれも、可溶化剤及び皮膚浸透性増強剤であり、及び/又は、重量基準(w/w)で、該組成物の0.5%〜50%、適切には、5%〜50%、さらに適切には、7%〜30%、例えば、7%〜25%、例えば、約10%〜約20%(例えば、約10%又は約20%)で存在させることができる。
【０３３８】
上記皮膚浸透性増強剤は、皮膚を通して式(I)で表される化合物又はその塩(「活性剤」又は「医薬」)を送達させるためのものである。当該医薬の可溶化も助けになる。該可溶化及び/又は皮膚浸透性増強剤は、理想的には、以下のことが望ましい：(a)安全であること及び/又は許容されること；(b)有効な皮膚浸透性増強剤であるということと調和しながら皮膚への刺激性の可能性が可能な限り低いこと；及び、(c)当該活性医薬成分と適合性であること。ここで留意すべきことは、該薬剤が、好ましくは、可溶化剤及び皮膚浸透性増強剤の両方として作用するということである。
【０３３９】
界面活性剤：  外部局所用医薬組成物(例えば、軟膏剤、又は、特に、水中油型クリーム剤又は油中水型クリーム剤)には、例えば2つ以上の相を有する組成物を乳化させるために、界面活性剤(例えば、乳化剤として)を含ませることができる。界面活性剤の総量は、例えば、重量基準(w/w)で、該組成物の0.3%〜20%、例えば、0.5%〜15%、又は、0.5%〜12%、又は、0.5%〜10%、又は、1%〜12%、又は、3%〜10%であり得る。そのような界面活性剤は、例えば、非イオン界面活性剤、例えば、以下のもののうちの1種類以上を含むことができる：ポリオキシルC12-22アルキルエーテル(例えば、ポリオキシルC12-18アルキルエーテル、例えば、ポリオキシルセチルエーテル又はポリオキシルステアリルエーテル又はポリオキシルラウリルエーテル)(例えば、0.5%〜10%w/w、例えば、2.5%〜10%w/w、例えば、約5%〜約8%w/wの量で存在させる)、グリセロールモノステアレート(例えば、Arlacel 165TM)(例えば、0.5%〜10%w/w、例えば、約2%w/wの量で存在させる)、ソルビタンモノステアレート(例えば、Span 60TM)(例えば、0.05%〜10%w/w、例えば、約1%w/wの量で存在させる)、及びセチルアルコール及び/又はステアリルアルコール(例えば、セトステアリルアルコール、例えば、ここで、存在させるセチルアルコールとステアリルアルコールの総量は、0.5%〜15%w/w、例えば、1%〜10%w/w、例えば、2%〜10%w/w、又は5%〜10%である)。ポリオキシルステアリルエーテル(ステアレス)は、例えば、ポリオキシル2〜21ステアリルエーテル、例えば、ポリオキシル2ステアリルエーテル(ステアレス-2)、ポリオキシル10ステアリルエーテル(ステアレス-10)、ポリオキシル20ステアリルエーテル(ステアレス-20)又はポリオキシル21ステアリルエーテル(ステアレス-21)であることができる。ポリオキシルセチルエーテル(セテス)は、例えば、ポリオキシル2-20セチルエーテル、例えば、セテス-2、セテス-10又はセテス-20であることができる。ポリオキシルアルキルエーテルは、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとも呼ばれる。代替的に、又は、付加的に、界面活性剤は、例えば、イオン界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS) = ラウリル硫酸ナトリウムを含むことができる(例えば、SDSは、0.3%〜2%w/w、例えば、0.5%〜1.5%w/wの量で存在させる)。
【０３４０】
軟膏剤及びクリーム剤(並びに、油相)：  外部局所用医薬組成物は、軟膏剤又は水中油型クリーム剤又は油中水型クリーム剤であることができる。軟膏剤又はクリーム剤は、典型的には、油相(油性軟膏基剤)を含んでいる。該油相(軟膏基剤)は、典型的には、好ましくは皮膚における展延性(skin-spreadability)に適する稠度の、油及び/又は脂を含んでいる。
【０３４１】
好ましくは、白色軟パラフィン(白色ワセリン)及び/又は鉱油(例えば、液体パラフィン)を含む油、又は白色軟パラフィン(白色ワセリン)及び/又は鉱油(例えば、液体パラフィン)である油を使用することができる。(鉱油は、可溶化剤及び/又は皮膚軟化剤として使用することもできる)。白色軟パラフィン(白色ワセリン)は種々の等級、例えば(Penreco製のものに関しては)、Penreco Regent White等級、Penreco Snow White等級、又はPenreco Ultima White等級であることができ、特に融点の高い白色軟パラフィン(例えば、Penreco Ultima White等級のもの)であることができる。微結晶ワックス又は蜜蝋若しくは蜜蝋代替物を油相における油/脂として使用することができる。
【０３４２】
代替的に、又は、付加的に、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸デシル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル又は2-エチルヘキサン酸とセチル若しくはステアリルアルコールのブレンドとの混合エステル(例えば、「Crodamol CAP」として知られているもの)などの直鎖又は分枝鎖のモノアルキルエステル又はジアルキルエステルのような1種類以上の脂を、上記油相中で使用することができる(これらのうちの一部は、可溶化剤及び/又は界面活性剤でもある)。これらは、必要とされる特性に応じて、単独でも又は組み合わせても使用することができる。
【０３４３】
該油相(油性軟膏基剤)は、例えば、下記の量で存在させることができる。
【０３４４】
・  軟膏剤中に(例えば、エマルション又は均一な単一の相として)、30%〜99.8%w/w(例えば、50%〜99.5%w/w、例えば、50%〜95%w/w、例えば、60%〜95%w/w、例えば、60%〜90%w/w)；
・  油中水型クリーム剤(例えば、エマルション)中に、25%〜85%w/w(例えば、35%〜70%w/w)；
又は
・  水中油型クリーム剤(例えば、エマルション)中に、5〜60%w/w又は8%〜55%w/w(例えば、10%〜45%w/w又は12%〜30%w/w)。
【０３４５】
ここで留意すべき点は、上又は下記の実施例の製剤中又は一般に本明細書中で言及する油相(油性軟膏基剤)のw/wパーセンテージは、存在する界面活性剤(本明細書中に脂質として挙げた化合物であって、界面活性剤としての性質をも有するものは除く)の量を除外しており、また、存在する油でなく、脂でもない可溶化及び/又は皮膚浸透性増強剤の量を除外していることである。
【０３４６】
軟膏の例：  例として、外部局所用医薬組成物は、
・  式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩(存在量：0.1%〜10%w/w(例えば、0.2%〜5%w/w、又は、0.5%〜5%w/w、又は、0.5%〜3%w/w))；及び
・  油相(油性軟膏基剤)(存在量：30%〜99.8%w/w又は50%〜99.5%w/w又は50%〜95%w/w又は60%〜95%w/w又は60%〜90%w/w(即ち、組成物の重量に基づき))
を含む軟膏であり得る。
【０３４７】
例えば、上記の軟膏の例において、油相又は組成物は、適切には、白色ワセリン(存在量：25%〜99.5%w/w又は45%〜99%w/w又は55%〜85%w/w(即ち、組成物の重量に基づき))を含むことができる。任意選択的、付加的又は代替的に、油相又は組成物は、鉱油(例えば、可溶化剤及び皮膚軟化剤として)(存在量：2.5%〜25%w/w、例えば、4%〜20%w/w(即ち、組成物の重量に基づき))を含むことができる。
【０３４８】
上記の軟膏の例において、軟膏は、場合により、1種類以上の界面活性剤(例えば、ポリオキシルステアリルエーテル、ポリオキシルセチルエーテル又はセトステアリルアルコール)(存在量：総量で0.5%〜10%w/w又は3%〜10%w/w)を含むことができる。
【０３４９】
上記の軟膏の例において、軟膏は、場合により、1種類以上の皮膚浸透性増強剤として作用する薬剤(好ましくは、可溶化剤及び皮膚浸透性増強剤の両方として作用するもの、及び/又は、好ましくは親水性の物質、例えばプロピレングリコール)(存在量：総量で0.5%〜50%w/w、例えば、5%〜50%w/w又は7%〜30%w/w)を含むことができる。
【０３５０】
上記の軟膏の例において、軟膏は、場合により、(a) 1種類以上の抗酸化剤(例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール)(存在量：例えば、総量で0.001%〜2%w/w、例えば、0.02%〜2%w/w)、及び/又は、(b) 1種類以上の保存剤(存在量：例えば、総量で0.01%〜4%w/w、例えば、0.05%〜1%w/w)(例えば、0.05%〜2%w/wの量で存在するメチルパラベン及び/又は0.01%〜2%w/wの量で存在するプロピルパラベン)を含むことができる。
【０３５１】
油「相」及び場合により浸透性増強剤を含んでいる上記例示軟膏組成物は、場合により、均質な単一相であることができる。しかしながら、上記例示軟膏剤組成物の一実施形態では、例えば、プロピレングリコール又は別の親水性可溶化剤及び浸透性増強剤を使用する場合、該油相(油性軟膏基剤)と、親水性可溶化剤及び浸透性増強剤を含んでいる親水性相(例えば、プロピレングリコール含有相)は、乳化されて、軟膏剤エマルションを形成している。
【０３５２】
2相を有する軟膏剤組成物は、場合により、乳化プロセスを用いて調製することが可能であり、そのために、親水性相(例えば、プロピレングリコール含有相)及び油相を、最初に、別々の容器内で調製する。該親水性相には、場合により、浸透性増強剤(例えば、プロピレングリコール)を含ませることが可能であり、また、場合により、式(I)で表される化合物又はその塩の一部又は全体を含ませることも可能である。該油相には、場合により、界面活性剤を含ませることが可能である。両方の相の温度は、高温に、例えば、約55〜90℃、又は、好ましくは約70〜90℃に維持し、その際、該油相の温度は、該油相を溶融させるのに充分に高い温度(例えば、70〜90℃)とする。まだ熱いうちに、一方の相をもう一方の相に、混合しながら(例えば、高剪断ミキサーを用いて混合しながら)加えて乳化させる(好ましくは、温度は、70℃を超える温度、例えば、70〜90℃に維持する)。得られた軟膏剤エマルションを、例えば、約15〜35℃(例えば、約18〜30℃)に、好ましくは、撹拌(例えば、低速撹拌)を継続しながら、冷却する。その軟膏剤エマルションは、その後、場合により、製造容器から分配して、一次包装(例えば、チューブ又はサッシェ)に入れることができる。
【０３５３】
場合により、軟膏剤には、油性軟膏基剤の代わりに又は油性軟膏基剤に加えて、ポリエチレングリコール基剤(存在量、例えば、25%〜99%w/w、例えば、50%〜98%w/w)を含ませることができる。
【０３５４】
クリーム剤：  外部局所用医薬組成物は、クリーム剤、例えば、油中水型クリーム剤又は水中油型クリーム剤であることができる。クリーム剤は、場合により、軟膏よりも流動性が高くてもよく、場合により、より多くの水分を提供することができ、並びに、そのため原則として、ある場合には、アトピー性皮膚炎を有する患者において改善された及び/又は優れた有効性を示し得る。
【０３５５】
油中水型クリーム剤：  これらは、通常、軟膏剤に比較して水の含有量が多い。好ましくは、油中水型クリーム剤は、油中水型クリーム剤エマルションである。即ち、好ましくは、油中水型クリーム剤においては、油相と水相を乳化させることにより油中水型クリーム剤エマルションを形成させておく。
【０３５６】
一例として、外部局所用医薬組成物は、以下のものを含んでいる油中水型クリーム剤(例えば、クリーム剤エマルション)であることができる：
・  式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩(存在量：0.1%〜10%w/w(例えば、0.2%〜5%w/w、又は、0.5%〜5%w/w、又は、0.5%〜3%w/w))；
・  油相(油性軟膏基剤)(存在量：25%〜85%w/w、又は、35%〜70%w/w(例えば、25%〜75%w/w又は30%〜65%w/w(即ち、組成物の重量に基づく)の量で存在する白色ワセリンを含み、及び/又は、2.5%〜20%w/w又は4%〜15%w/w(即ち、組成物の重量に基づく)の量で存在する鉱油(例えば、可溶化剤及び皮膚軟化薬として)を含む)；
・  水(存在量：2%〜30%w/w、例えば、5%〜25%、又は、10%〜22%w/w)；
・  1種類以上の界面活性剤(例えば、ポリオキシルステアリルエーテル)(存在量：総量で、0.5%〜12%w/w、例えば、3%〜10%w/w)；及び、
・  好ましくは、皮膚浸透性増強剤として作用する1種類以上の薬剤(好ましくは、可溶化剤と皮膚浸透性増強剤の両方として作用する、及び/又は、好ましくは、親水性物質、例えば、プロピレングリコール)(存在量：総量で、0.5%〜50%w/w、例えば、5%〜50%w/w、又は、7%〜30%w/w)；及び
・  場合により、1種類以上の抗酸化剤(例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール)(存在量：総量で、例えば、0.001〜2%w/w、例えば、0.02〜2%w/w)；及び
・  場合により、1種類以上の防腐剤(存在量：総量で、例えば、0.01〜4%w/w、例えば、0.05〜1%w/w)(例えば、0.05〜2%w/wの量で存在するメチルパラベン、及び/又は、0.01〜2%w/wの量で存在するプロピルパラベン)。
【０３５７】
水中油型クリーム剤：  これらは、通常、軟膏剤及び油中水型クリーム剤に比較して水の含有量が多い。好ましくは、水中油型クリーム剤は、水中油型クリーム剤エマルションである。即ち、好ましくは、水中油型クリーム剤においては、油相と水相を乳化させることにより水中油型クリーム剤エマルションを形成させておく。
【０３５８】
好ましい水中油型クリーム剤は、閉鎖性が高い(high-occlusion)クリーム剤である。そのような閉鎖性が高いクリーム剤では、皮膚への局所投与後、皮膚が充分に被覆されていることにより、及び/又は、塗布部位に充分なバリヤーが提供されることにより、その皮膚から及び/又はそのクリーム剤からの水分損失が低減又は制限される。
【０３５９】
好ましくは、水中油型クリーム剤には、1種類以上の皮膚軟化薬(水和化剤(hydrating agent))、例えば、シリコーン類(例えば、ジメチコン、例えば、ジメチコン360又はジメチコン20)、高粘度ワックス(例えば、微結晶ワックス)及び/又は鉱油を含ませる。また、充分に多い含水量が好ましく、例えば、水は、15%〜60%w/w、20%〜50%w/w又は25%〜40%w/wの量で存在している。
【０３６０】
一例として、外部局所用医薬組成物は、以下のものを含んでいる水中油型クリーム剤(例えば、クリーム剤エマルション)であることができる：
・  式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩(存在量：0.1%〜10%w/w(例えば、0.2%〜5%w/w、又は、0.5%〜5%w/w、又は、0.5%〜3%w/w))；
・  好ましくは皮膚軟化薬として作用し得る1種類以上の成分を含んでいる油相(油性軟膏基剤)(ここで、該油相は、5%〜60%w/w、又は、8%〜55%w/w、又は、好ましくは、10%〜45%w/w、又は、12%〜30%w/wの量で存在している)；
・  水(存在量：7%〜75%w/w、又は、7%〜60%w/w、又は、10%〜60%w/w、好ましくは、15%〜50%w/w、又は、20%〜40%w/w)；
・  1種類以上の界面活性剤(存在量：総量で、0.5%〜20%w/w、例えば、3%〜15%w/w、又は3%〜10%w/w)；及び、
・  好ましくは、皮膚浸透性増強剤として作用する1種類以上の薬剤(好ましくは、可溶化剤と皮膚浸透性増強剤の両方として作用する、及び/又は、好ましくは、親水性物質、例えば、プロピレングリコール)(存在量：総量で、0.5%〜50%w/w、特に、5%〜50%w/w、又は、7%〜25%w/w)；及び
・  場合により、1種類以上の可溶化剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)(存在量：例えば、0.5%〜20%w/w、例えば、3〜12%w/w)；及び
・  場合により、1種類以上のバッファー(例えば、クエン酸及び/又は二塩基性リン酸ナトリウム)(存在量：総量で、例えば、0.05〜5%w/w)。
【０３６１】
上記例示水中油型クリーム剤組成物において、該油相には、好ましくは、15%〜50%w/w又は20%〜45%w/w(即ち、組成物の重量に基づく)の量で存在する鉱油が含まれ(例えば、皮膚軟化薬及び可溶化剤として)、及び/又は、5%〜25%w/w(例えば、8%〜15%w/w)の量で存在する高粘度ワックス(例えば、微結晶ワックス)が含まれ(例えば、皮膚軟化薬として)、及び/又は、0.5%〜20%(例えば、0.5%〜10%、又は、1%〜5%w/w)の量で存在するシリコーン(例えば、ジメチコン、例えば、ジメチコン360又はジメチコン20)が含まれる(例えば、皮膚軟化薬として)。
【０３６２】
上記例示水中油型クリーム剤組成物において、該1種類以上の界面活性剤には、好ましくは、以下のものが含まれる：0.5%〜10%w/wの量で存在するグリセロールモノステアレート、及び/又は、0.05%〜10%w/wの量で存在するソルビタンモノステアレート、及び/又は、0.1%〜15%又は1〜10%w/wの総量で存在する[セチルアルコール及び/又はステアリルアルコール]。
【０３６３】
クリーム剤エマルション(例えば、油中水型クリーム剤エマルション又は水中油型クリーム剤エマルション)は、水相を調製すること(例えば、乳化の前に水相を調製すること)を含むプロセスによって、調製することができる。その水相は、通常、水及び可溶化剤及び/又は皮膚浸透性増強剤(例えば、プロピレングリコール)を含んでおり、また、場合により、式(I)で表される化合物又はその塩の一部若しくは全体を含んでおり、及び/又は、場合により、界面活性剤を含んでいる。該油相(これは、例えば、白色ワセリン及び/若しくは鉱油を含んでおり、並びに/又は、場合により、界面活性剤を含んでいる)は、別の容器内で調製することができる。両方の相の温度は、高温に、例えば、約55〜90℃、又は、好ましくは、70〜90℃に維持し、その際、該油相の温度は、該油相を溶融させるのに充分に高い温度(例えば、70〜90℃)とする。まだ熱いうちに、一方の相をもう一方の相に、混合しながら(例えば、高剪断ミキサーを用いて混合しながら)加えて乳化させる(この場合、温度は、好ましくは、70℃以上、例えば、70〜90℃に維持する)。得られたエマルションは、例えば、約15〜35℃に、例えば、約18〜30℃に、好ましくは、撹拌(例えば、低速撹拌)を継続しながら、冷却する。そのクリーム剤エマルションは、その後、場合により、製造容器から分配して、一次包装(例えば、チューブ又はサッシェ)に入れることができる。
【０３６４】
典型的には、外部局所投与に適した本発明の医薬組成物は、身体の外側部分に、例えば、皮膚に、例えば、病気に冒されている皮膚の部位に、例えば、アトピー性皮膚炎に罹患している皮膚に、1日に1回、1日に2回又は1日に3回以上投与することができる。
【０３６５】
非経口投与又は経口投与に適した医薬組成物
非経口投与(例えば、静脈内投与、皮下投与又は筋肉内投与)に適している(例えば、適合させた)医薬組成物は、無菌の製薬上及び非経口投与に許容される水性液体担体(例えば、滅菌水又は滅菌水溶液)中又は非経口的に許容される油中の当該化合物又は製薬上許容される塩の溶液又は懸濁液を含み得る。あるいは、水溶液は、非経口用組成物を調製するために凍結乾燥させることができる。非経口投与に適している(例えば、適合させた)凍結乾燥医薬組成物は、使用に際しては、場合により、適切な溶媒(例えば、滅菌水又は非経口的に許容される無菌の水溶液)を用いて投与直前に再構成させることができる。非経口投与に適している(例えば、適合させた)医薬組成物は、場合により保存剤を含み得る。
【０３６６】
上記の通り、経口投与は、一般に、好ましい投与経路ではないと考えられる。しかしながら、経口投与を使用する場合には、経口投与に適している医薬組成物は、液体又は固体であることができる。例えば、それはシロップ、懸濁液若しくはエマルション、錠剤、カプセル又はトローチであることができる。
【０３６７】
液体製剤(例えば、経口用)は、通常、製薬上許容される適切な液体担体(例えば、水、エタノール水溶液若しくはグリセリン水溶液などの水性溶媒、又は、ポリエチレングリコール若しくは油などの非水性溶媒)中の当該化合物又は製薬上許容される塩の懸濁液又は溶液からなる。そのような製剤には、懸濁化剤、防腐剤、香味剤及び/又は着色剤も含ませることができる。
【０３６８】
一実施形態では、該医薬組成物は、経口投与(例えば、ヒトへの経口投与)のための単位投与形態(例えば、錠剤又はカプセル)にある。
【０３６９】
錠剤である経口投与に適した医薬組成物には、錠剤を調製するのに適する1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤を含ませることができる。そのような担体は、例えば、ラクトース、セルロース(例えば、微結晶セルロース)若しくはマンニトールであり得るか、又は、それらを包含し得る。そのような錠剤には、さらにまた、又は、代わりに、1種類以上の製薬上許容される賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポビドン(ポリビニルピロリドン)などの結合剤、ステアリン酸アルカリ土類金属塩(例えばステアリン酸マグネシウム)などの潤滑剤、及び/又は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム若しくはクロスポビドン(架橋ポリビニルピロリドン)などの錠剤崩壊剤などを含ませることができる。錠剤である当該医薬組成物は、以下のステップを含む方法により調製することができる：(i)式(I)(本明細書中で定義されている)で表される化合物又はその製薬上許容される塩と1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤を混合させるステップ；(ii)得られた混合物(これは、通常、粉末形態にある)を圧縮して錠剤とするステップ；及び、(iii)場合により、得られた錠剤を錠剤のフィルムコーティング材料でコーティングするステップ。
【０３７０】
カプセル剤である経口投与に適したな医薬組成物は、カプセル化手順を用いて調製することができる。例えば、適切な製薬上許容される担体を用いて、当該活性成分を含んでいるペレット又は粉末を調製することができ、次に、それを硬ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、適切な製薬上許容される担体(例えば、水性ガム又は油)を用いて、分散液又は懸濁液を調製することができ、次に、その分散液又は懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０３７１】
投与計画
外部局所投与に適した(例えば、適合させた)医薬組成物(例えば、軟膏剤又は水中油型若しくは油中水型組成物)において、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、該組成物の重量の0.1重量%〜10重量%、例えば、0.2重量%〜5重量%、又は、0.5重量%〜5重量%、又は、0.5重量%〜3重量%の量で存在させることができる。典型的には、外部局所用医薬組成物は、身体の外側部分に、例えば、皮膚に、例えば、病気に冒されている皮膚の部位に、1日に1回、1日に2回又は1日に3回以上投与することができる。その投与量は、通常、病気に冒されている皮膚の部位を実質的に覆うような量である。
【０３７２】
該医薬組成物は、場合により、単位投与形態とすることができる。そのような単位投与形態は、例えば、以下のものであることができる：
(a)  吸入可能な乾燥粉末医薬組成物を含んでいる、破裂させることが可能であるか又は剥がして開けることが可能な密封された用量容器(例えば、通常、そのような容器複数個を適切な吸入装置内に配置する)；
(b)  非経口投与するためのバイアル、アンプル又は充填済みシリンジ(例えば、これらは、適切な担体(例えば、水性担体)中の当該化合物又は製薬上許容される塩の溶液又は懸濁液を含んでいるか；又は、例えば、凍結乾燥させた非経口投与用医薬組成物を含んでいる)(バイアル又はアンプルは、場合により、ブローフィルシールプロセスを用いて製造することができる)；又は
(c)  経口投与するための(例えば、ヒトに対して経口投与するための)錠剤又はカプセル剤。
【０３７３】
本発明の医薬組成物において、吸入投与用又は鼻内投与用の1投与単位又は各投与単位には、化合物(例えば、式(I)で表される化合物)又はその製薬上許容される塩を、遊離塩基換算で、例えば、0.001〜10mg、例えば、0.005〜7.5mg、例えば、0.02〜1mg又は0.05〜0.25mg含ませることができる。経口投与用又は非経口投与用の1投与単位又は各投与単位には、化合物(例えば、式(I)で表される化合物)又はその製薬上許容される塩を、遊離塩基換算で、例えば、0.02〜1000mg、例えば、0.2〜350mg含ませることができる。
【０３７４】
吸入用組成物又は鼻内用組成物を使用する場合、本発明の製薬上許容される化合物又は塩は、例えば、遊離塩基換算で、1日当たり体重1kg当たり0.0001mg〜0.1mg(mg/kg/日)、例えば、0.0003〜0.015mg/kg/日、又は、0.0007〜0.004mg/kg/日の化合物(例えば、式(I)で表される化合物)又はその製薬上許容される塩の鼻内1日用量又は吸入1日用量で、哺乳動物(例えば、ヒト)に投与することができる。
【０３７５】
例えば、本発明の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、例えば、遊離塩基換算で、0.001〜10mg/日、又は、0.005〜7.5mg/日、又は、0.02〜1mg/日、又は、0.05〜0.25mg/日の化合物(例えば、式(I)で表される化合物)又はその製薬上許容される塩の1日の吸入又は鼻内総用量でヒトに投与することができる。これらの1日総用量は、1日1回で投与してもよいし、又は、1日のうちの異なる時間に投与される2以上の分離した用量の合計であってもよい(例えば、12時間に1回で、1日2回投与する)。これらの1日総容量は、例えば、体重50〜120kg又は60〜100kgの成人に投与することができる。
【０３７６】
非経口用組成物又は経口用組成物を使用する場合、本発明の製薬上許容される化合物又は塩は、場合により、例えば、遊離塩基換算で、1日当たり体重1kg当たり0.0003mg〜15mg(mg/kg/日)、例えば、0.003〜5mg/kg/日の化合物(例えば、式(I)で表される化合物)又はその製薬上許容される塩の非経口1日用量又は経口1日用量で、哺乳動物(例えば、ヒト)に投与する。
【０３７７】
例えば、本発明の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、場合により、例えば、遊離塩基換算で、0.02mg〜1000mg/日、又は0.2〜350mg/日の化合物(例えば、式(I)で表される化合物)又はその製薬上許容される塩の1日の非経口又は経口総用量でヒト(例えば、成人)に投与する。
【０３７８】
併用
本発明による化合物、塩及び/又は医薬組成物は、別の治療活性薬、例えば、β2-アドレナリン受容体作働薬、抗コリン作動性化合物(例えば、ムスカリン(M)受容体拮抗薬)、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗感染薬又は免疫抑制薬などと組み合わせて用いることも可能である。
【０３７９】
かくして、本発明は、さらに別の態様において、別の治療活性薬(例えば、ムスカリン(M)受容体拮抗薬、β2-アドレナリン受容体作働薬(ベータ-2アドレノ受容体作動薬)、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗感染薬又は免疫抑制薬)と一緒に式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含んでいる組み合わせを提供する。
【０３８０】
又、本発明は、別の好ましい態様において、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩並びにムスカリン(M)受容体拮抗薬を含む組合せを提供する。
【０３８１】
ムスカリン(M)受容体拮抗薬は、M1、M2、M1/M2又はM3受容体拮抗薬、さらに好ましくは、M3受容体拮抗薬、さらに一層好ましくは、M1及び/又はM2受容体に対してもM3受容体を選択的に拮抗する(例えば、10倍以上強力に拮抗する)M3受容体拮抗薬であり得る。
【０３８２】
ムスカリン(M)受容体拮抗薬とPDE4阻害剤との組み合わせについては、例えば、WO 03/011274A2及びWO 02/069945A2/US 2002/0193393A1及びUS 2002/052312A1を参照されたい。それらの刊行物の一部又は全てに、式(I)で表される化合物又は塩と一緒に用いることが可能な抗コリン作動性化合物/ムスカリン(M)受容体拮抗薬の例、及び/又は、好適な医薬組成物が、記載されている。例えば、ムスカリン受容体拮抗薬は、以下のものを含むことができるか又は以下のものであることができる：イプラトロピウム塩(例えば、臭化イプラトロピウム)、オキシトロピウム塩(例えば、臭化オキシトロピウム)又は、さらに好ましくは、チオトロピウム塩(例えば、臭化チオトロピウム)。チオトロピウムについては、例えば、EP418716A1を参照されたい。
【０３８３】
本発明の併用に使用することができるムスカリン拮抗薬には、WO2005/037280A1の請求項1、2、3又は4に定義される化合物(その製薬上許容される塩を含む)が含まれる。これらの化合物は、ムスカリン性(例えば、M3)アセチルコリン受容体拮抗薬であると述べられているか、又はそれが暗示されている。
【０３８４】
ムスカリン(M)受容体拮抗薬(例えばM3受容体拮抗薬)は、好ましくは、吸入投与用のものであり、さらに好ましくは、例えば本明細書で定義されているような粒径が縮小化された形態にある、吸入投与用のものである。さらに好ましくは、ムスカリン(M)受容体拮抗薬と式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の両方が、吸入投与用である。好ましくは、ムスカリン受容体拮抗薬と式(I)で表される化合物又は塩は、同時投与用のものである。そのムスカリン受容体拮抗薬との組み合わせは、好ましくは、COPDを治療及び/又は予防するためのものである。
【０３８５】
一実施形態では、併用には、サルメテロール(例えば、ラセミ化合物として、又は、R-エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーとして)、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール若しくはテルブタリン又はそれらの塩(例えば、その製薬上許容される塩)、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基、又は、ホルモテロールのフマル酸塩である前記β2-アドレナリン受容体作働薬(ベータ-2アドレノ受容体作動薬)が含まれる。長期間作用性のβ2-アドレナリン受容体作働薬が好ましく、特に、サルメテロール又はホルモテロールなどの12〜24時間にわたって治療効果を示すものが好ましい。好ましくは、β2-アドレナリン受容体作働薬は、例えば1日1回の吸入投与及び/又は同時吸入投与用のものである。また、さらに好ましくは、β2-アドレナリン受容体作働薬は、例えば本明細書で定義されているような、粒径が縮小化された形態にある。好ましくは、β2-アドレナリン受容体作働薬との併用は、COPD又は喘息の治療及び/又は予防のためのものである。サルメテロール又はその製薬上許容される塩(例えば、キシナホ酸サルメテロール)は、25〜50μg(遊離塩基として測定)の吸入用量で、1日に2回ヒトに投与することができる。
【０３８６】
併用に使用するための好ましい長期間作用性のβ2-アドレナリン受容体作働薬には、WO 02/066422A、WO 03/024439、WO 02/070490及びWO 02/076933に記載されているものが含まれる。
【０３８７】
好ましい長期間作用性のβ2-アドレナリン受容体作働薬(ベータ-2アドレノ受容体作動薬)には、式(XX)
【化６４】
2009544598.tif 000067
【０３８８】
[式(XX)中：
mxは、2〜8の整数であり；
nxは、3〜11の整数であり、
但し、mx+nxは5〜19であり、
R11Xは、-XSO2NR16XR17Xであり、ここで、Xは、-(CH2)px-又はC2-6アルケニレンであり；
R16X及びR17Xは、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR18XR19X、フェニル、及びフェニル(C1-4アルキル)-から独立して選択され、
又は、R16X及びR17Xは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5、6、若しくは7員含窒素環を形成し、及び、R16X及びR17Xは、それぞれ、場合により、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ、-CO2R18X、-SO2NR18XR19X、-CONR18XR19X、-NR18XC(O)R19X、又は5、6、若しくは7員ヘテロ環から選択される1又は2の基により置換されており；
R18X及びR19Xは、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、及びフェニル(C1-4アルキル)-から独立して選択され；及び
pxは、0〜6、好ましくは0〜4の整数であり；
R12X及びR13Xは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニル、及びC1-6ハロアルキルから独立して選択され；及び
R14X及びR15Xは、水素及びC1-4アルキルから独立して選択され、但し、R14X及びR15Xにおける炭素原子の総数は4以下である]
の化合物(WO 02/066422に記載されている)又はその塩若しくは溶媒和物が含まれる。
【０３８９】
WO 02/066422に開示されている好ましいβ2-アドレナリン受容体作動薬には、
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、又は
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド；又はその塩が含まれる。
【０３９０】
WO 03/024439に開示されている好ましいβ2-アドレナリン受容体作動薬には、
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール又はその塩が含まれる。
【０３９１】
式(I)で表される化合物又は塩と組み合わせて使用することが可能な抗ヒスタミン薬は、例えば、経口投与のためのものであることができ(例えば、これは、分離して投与することができる錠剤であり得る)、また、アレルギー性鼻炎を治療及び/又は予防するためのものであることもできる。経口投与用の抗ヒスタミン薬の例には、メタピリレン、又は、H1拮抗薬、例えば、セチリジン、ロラタジン(例えば、ClaritynTM)、デスロラタジン(例えば、ClarinexTM)又はフェキソフェナジン(例えば、AllegraTM)などがある。
【０３９２】
式(I)で表される化合物又は塩と併用することが可能な抗ヒスタミン薬は、例えば、鼻内投与用であり得る。鼻内投与のための抗ヒスタミン薬は、例えば、アゼラスチン若しくはその塩(例えば、アゼラスチン塩酸塩、例えば、0.1%w/v水溶液)、又は、レボカバスチン若しくはその塩(例えば、レボカバスチン塩酸塩)であり得る。抗ヒスタミン薬オロパタジン(例えば、オロパタジンHCl塩)は、例えば点眼薬として使用することができる。
【０３９３】
別の可能な組合せには、例えば、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を、別の抗炎症薬、例えば、抗炎症性コルチコステロイド；又は、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えば、ロイコトリエン拮抗薬(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、β-2インテグリン拮抗薬、アデノシン2a作働薬、CCR3拮抗薬、又は5-リポオキシゲナーゼ阻害剤；又は、抗感染薬(例えば、抗生物質又は抗ウィルス薬)などと一緒に含んでいる組合せなどがある。iNOS阻害剤は、場合により、経口投与のためのものであることができる。iNOS阻害剤(誘導性一酸化窒素合成酵素阻害剤)の例には、WO 93/13055、WO 98/30537、WO 02/50021、WO 95/34534及びWO 99/62875に開示されているものなどがある。
【０３９４】
式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を抗炎症性コルチコステロイドと一緒に含んでいる組み合わせ(これは、例えば、喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、乾癬又はアトピー性皮膚炎を治療及び/又は予防するためのものであることができる)においては、その抗炎症コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン(例えば、米国特許第4,335,121号を参照されたい)、ベクロメタゾン17-プロピオン酸エステル、ベクロメタゾン17,21-ジプロピオン酸エステル、デキサメタゾン又はそのエステル、モメタゾン又はそのエステル(例えば、フロ酸モメタゾン)、吉草酸ベタメタゾン(外部局所投与用)、プロピオン酸クロベタゾール(外部局所投与用)、シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、又は、WO 02/12266A1に記載の化合物(例えば、その請求項1〜22で特許請求されているもの)、又は、上記のいずれかの製薬上許容される塩であり得る。抗炎症コルチコステロイドがWO 02/12266A1に記載の化合物である場合、それは、その中の実施例1のもの[それは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである]、又は、実施例41のもの[それは、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである]、又は、それらの製薬上許容される塩であることができる。そのような抗炎症コルチコステロイドは、例えば、吸入投与、鼻内投与又は外部局所投与のためのものであることができる。プロピオン酸フルチカゾンは、例えば、(a)1日1回250μgの用量又は(b)1日2回50〜250μgの用量で、ヒトへの吸入投与に用いることができ、また前記投与が好ましい。外部局所投与のための吉草酸ベタメタゾンを含む併用において、吉草酸ベタメタゾンは、外部局所投与用組成物、例えば、クリーム又は軟膏中に約0.025%〜約0.1%w/wで存在することができる。外部局所投与のためのプロピオン酸クロベタゾールを含む併用において、プロピオン酸クロベタゾールは、外部局所投与用組成物、例えば、クリーム又は軟膏中に約0.0525%w/w又は約0.05%w/wで存在することができる。
【０３９５】
さらにまた、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を、例えばWO 03/030939A1に記載されているのような、β2-アドレナリン受容体作働薬及び抗炎症コルチコステロイドと一緒に含んでいる組み合わせも提供される。好ましくは、この組合せは、喘息、COPD又はアレルギー性鼻炎を治療及び/又は予防するためのものである。そのβ2-アドレナリン受容体作働薬及び/又は抗炎症コルチコステロイドは、上記のものであることができるか、及び/又は、WO 03/030939A1に記載されているものであることができる。この「3剤」組合せでは、β2-アドレナリン受容体作働薬は、例えば、サルメテロール又はその製薬上許容される塩(例えば、キシナホ酸サルメテロール)であることができ、抗炎症コルチコステロイドは、例えば、プロピオン酸フルチカゾンであることができる。
【０３９６】
組み合わせの他の例、特に、外部局所投与(例えば、アトピー性皮膚炎に対する外部局所投与)のための組み合わせの例には、例えば、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を、免疫抑制薬、例えば、カルシニューリン阻害剤、例えば、ピメクロリムス又はタクロリムスなどと一緒に含んでいる組合せなどがある。そのような免疫抑制薬は、特に、外部局所投与可能な免疫抑制薬、例えば、ピメクロリムス(例えば、局所用組成物(例えば、クリーム剤及び/又は、例えば、ElidelTM)中に約1%w/wの濃度で含まれているピメクロリムス)、又は、タクロリムス(例えば、局所用組成物(例えば、軟膏剤及び/又は、例えば、ProtopicTM)中に約0.03%〜約0.1%w/wの濃度で含まれているタクロリムス)などであることができる。そのような外部局所投与可能な免疫抑制薬は、本発明の化合物又は塩と分けて外部局所用組成物に入れて投与することができるか又は投与可能であり得る。あるいは、それは、式(I)で表される化合物又は製薬上許容される塩と一緒に外部局所投与可能な複合組成物中に含ませることも可能である。
【０３９７】
外部局所投与、例えば、炎症性及び/又はアレルギー性の皮膚疾患(例えば、アトピー性皮膚炎又は乾癬)に対する外部局所投与の場合、本発明の化合物又は塩と抗感染薬の組み合わせにおいて、その抗感染薬は以下のものを包含することができる(例えば、以下のものであることができる)：外部局所投与可能な抗菌薬、例えば、ムピロシン(mupiricin)若しくはその塩(例えば、ムピロシン(mupiricin)カルシウム塩)(例えば、BactrobanTM)、又は、例えば、外部局所投与可能なプレウロムチリン抗菌薬(例えば、レタパムリン又はその塩、これは、外部局所投与可能な医薬組成物(例えば、軟膏剤)の約1%w/wの量で存在させることができる)。代替的に又は付加的に、外部局所投与用抗感染薬としては、外部局所投与可能な抗真菌薬、例えば、クロルトリマゾール(clortrimazole)（例えば、局所用組成物中、約1%〜約10%w/w、又は約1%〜約2%w/wで）、又はケトコナゾール、又はテルビナフィン（例えば、HCl塩として、及び／又は約1%w/wで）などを挙げることができる。
【０３９８】
外部局所投与(例えば、アトピー性皮膚炎に対する外部局所投与)の場合、かゆみ止め化合物(anti-itch compound)との組み合わせを場合により用いることもできる。
【０３９９】
上記で言及した組み合わせは、医薬組成物の形態で使用に供することができる。かくして、1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤と一緒に上記で定義した組み合わせを含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様である。
【０４００】
そのような組合せの個々の化合物は、別々の医薬組成物又は組み合わせ医薬組成物に含ませて、順次又は同時に投与することができる。
【０４０１】
一実施形態では、本明細書中で定義されている組み合わせは、同時吸入投与用であることができ、併用吸入装置(combination inhalation device)内に配置する。そのような併用吸入装置は、本発明の別の態様である。そのような併用吸入装置は、同時吸入投与用の組合せ医薬組成物(例えば、乾燥粉末組成物)を含むことができ、その組成物は、その組み合わせの個々の化合物を全て含み、その組成物は、吸入装置内部の帯片又はリボンに長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器に組み込まれており、その容器は必要に応じて破ることができるか又は剥がして開けることができる。例えば、そのような吸入装置は、GB 2,242,134Aに記載されているもの(DISKUSTM)と実質的に同じであることができるか、又は、上記で記載のものと実質的に同じであることができる。あるいは、その併用吸入装置は、当該組み合わせの個々の化合物を同時に投与可能であるが、しかし、その個々の化合物は、例えばPCT/EP 03/00598(2003年1月22日に出願され、WO 03/061743として公開されている)(例えば、その特許請求の範囲(例えば、請求項1)に記載)に記載されているように、例えば別々の医薬組成物に含ませて、別々に保存される(又は、3剤の組み合わせの場合には、完全に別々に、又は、部分的に別々に保存される)ようなものであることができる。
【０４０２】
本発明は、さらにまた、本明細書中で定義されている組み合わせ剤の製造方法も提供し、ここで、該方法は、
(a) 当該組み合わせ剤の個々の化合物を順次又は同時に投与するための別個の医薬組成物を調製すること、又は
(b) 当該組み合わせ剤の個々の化合物を同時に投与するための組合せ医薬組成物を調製すること；
のいずれかを含み、ここで、該医薬組成物は、1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤と一緒に前記組み合わせ剤を含んでいる。
【０４０３】
本発明は、さらにまた、本明細書中で定義されている方法によって調製される、本明細書中で定義の組合せ剤も提供する。
【０４０４】
生物学的試験方法
PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5、PDE6 一次アッセイ法
本発明の化合物又は塩の生物学的活性について、以下に示されているアッセイ法で測定することができる。
【０４０５】
本発明に包含され且つ本明細書に開示されている実施例の一部は、選択的PDE4阻害剤である。即ち、それらは、PDE3を阻害するよりも強力に、及び/又は、PDE5を阻害するよりも強力に、及び/又は、PDE6を阻害するよりも強力に、PDE4(例えば、PDE4B)を阻害する。そのような選択性は本発明にとって必須のものではないということは、理解されるべきである。
【０４０６】
PDE酵素の可能な供与元及び参考文献
ヒト組換えPDE4B、特に、その2Bスプライス変異体(HSPDE4B2B)は、WO 94/20079に開示されており、また、「M.M. McLaughlin et al., "A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476」にも開示されている。例えば、WO 94/20079の実施例1においては、ヒト組換えPDE4Bを、PDE欠乏酵母サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)株GL62中で、例えば、150uM CuSO4を添加して誘導した後、発現させたことが記載されており、また、酵母細胞ライゼートの100,000×g上清画分をPDE4B酵素の回収に用いることについて記載されている。
【０４０７】
ヒト組換えPDE4D(HSPDE4D3A)は、「P. A. Baecker et al., "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase(PDE IVD)", Gene, 1994, 138, 253-256」に開示されている。
【０４０８】
ヒト組換えPDE5は、「K. Loughney et al., "Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1998, 216, 139-147」に開示されている。
【０４０９】
PDE3は、「H. Coste and P. Grondin, "Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585」により記載されているように、ウシ大動脈から精製することができる。
【０４１０】
PDE6は、「P. Catty and P. Deterre, "Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis", Eur. J. Biochem., 1991, 199, 263-269」、「A. Tar et al. "Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase", Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12」及び/又は「D. Srivastava et al. "Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase", Biochem. J., 1995, 308, 653-658」により記載されているように、ウシ網膜から精製することができる。
【０４１１】
PDE3活性、PDE4B活性、PDE4D活性、PDE5活性又はPDE6活性の阻害：放射性シンチレーション近接アッセイ(SPA)
化合物がPDE4B若しくは4D(ヒト組換え)、PDE3(ウシ大動脈由来)、PDE5(ヒト組換え)又はPDE6(ウシ網膜由来)での触媒活性を阻害する能力は、場合により、96ウェルフォーマットにおいてシンチレーション近接アッセイ(SPA)によって測定することができる。
【０４１２】
被験化合物(DMSO中の溶液として、好ましくは、容積約2μLのDMSO溶液として)を、PDE酵素と一緒に、Wallac Isoplates(code 1450-514)において、50mM Tris-HClバッファー pH7.5、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.05%(w/v)ウシ血清アルブミン中、周囲温度(室温、例えば、19〜23℃)で、10〜30分間(通常、30分間)プレインキュベートする。インキュベーション中に起こる下記で規定されている基質の加水分解が、化合物を含まない対照ウェル内で20%以下となるように、酵素濃度を調節する。PDE3アッセイ、PDE4Bアッセイ及びPDE4Dアッセイの場合、[5',8-3H]アデノシン3',5'-サイクリックリン酸(Amersham Pharmacia Biotech, code TRK.559；又は、Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, UK)を加えて、0.05μCi/ウェル及び約10nMの最終濃度とする。PDE5アッセイ及びPDE6アッセイの場合、[8-3H]グアノシン3',5'-サイクリックリン酸(Amersham Pharmacia Biotech, code TRK.392)を加えて、0.05μCi/ウェル及び約36nMの最終濃度とする。アッセイ混合物(好ましくは、容積約100μLのアッセイ混合物)を含んでいるプレートを、軌道式振盪機上で5分間混合させ、周囲温度で1時間インキュベートする。ホスホジエステラーゼSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech, code RPNQ0150)(1ウェル当たり約1mg)を加えて、アッセイを終結させる。プレートを密封し、振盪し、周囲温度で35分間〜1時間(好ましくは、35分間)静置して、ビーズを沈殿させる。結合した放射性生成物を、WALLAC TRILUX 450 Microbeta シンチレーションカウンタを用いて測定する。阻害曲線を得るために、各化合物の10種類の濃度(例えば、1.5nM〜30μM)のアッセイを行う。曲線を、ActivityBase 及び XLfit(ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, United Kindgom)を用いて解析する。結果は、pIC50値として表す。
【０４１３】
上記放射性SPAアッセイの代替として、PDE4B又はPDE4Dの阻害を以下の蛍光偏光(FP)アッセイで測定することができる。
【０４１４】
PDE4B活性又はPDE4D活性の阻害：蛍光偏光(FP)アッセイ
化合物がPDE4B(ヒト組換え)又はPDE4D(ヒト組換え)での触媒活性を阻害する能力は、場合により、384ウェルフォーマットにおける蛍光偏光(FP)アッセイ(IMAP Explorer キット；「Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA」から入手可能； Molecular Devices code: R8062)によって求めることができる。
【０４１５】
IMAP FPアッセイでは、均質な非放射性アッセイフォーマットで、PDE活性を測定することができる。FPアッセイは、ナノ粒子(微小ビーズ)上にコーティングされた固定化3価金属カチオンが、フルオレセイン標識(Fl)サイクリックアデノシン一リン酸(Fl-cAMP)の非環状Fl-AMP型への加水分解時に産生されるFl-AMPのリン酸基に結合する能力を用いるものである。Fl-cAMPは、実質的に結合しない。Fl-AMP産生物のビーズ(固定化3価カチオンでコーティングされたもの)への結合によって、結合したFl-AMPの回転が遅くなり、垂直光に対する平行光の蛍光偏光比が増大する。PDEが阻害されると、このシグナルの増大が低減/阻害される。
【０４１６】
被験化合物(小容積、例えば、DMSO中の溶液約0.5〜1μL、好ましくは、約0.5μL)を、黒色384ウェルマイクロタータープレート(供給元：NＵNC, code 262260)内で、10mM Tris-HClバッファーpH7.2、10mM MgCl2、0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン及び0.05%NaN3中のPDE酵素と一緒に、周囲温度(室温、例えば、19〜23℃)で、10〜30分間プレインキュベートする。インキュベーションを通して反応が直線的となるように、酵素レベルを実験によって設定する。フルオレセインアデノシン3',5'-サイクリックリン酸(入手先 Molecular Devices Corporation；Molecular Devices code: R7091)を加えて、最終濃度を約40nmとする(最終容積は、通常、約20〜40μL、好ましくは、約20μL)。プレートを、軌道振盪機上で10秒間混合させ、周囲温度で40分間インキュベートする。IMAP結合試薬(前述のもの；入手先 Molecular Devices Corporation；Molecular Devices code: R7207)を加えて(キットストック溶液の結合バッファー中での1:400希釈液60μL)、アッセイを終結させる。プレートを周囲温度で1時間静置する。垂直光に対する平行光の蛍光偏光(FP)比を、AnalystTMプレートリーダー(入手先 Molecular Devices Corporation)を用いて測定する。阻害曲線を得るために、各化合物の10種類の濃度(例えば、1.5nM〜30μM)のアッセイを行う。曲線を、ActivityBase 及び XLfit(ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, United Kindgom)を用いて解析する。結果は、pIC50値として表す。
【０４１７】
FPアッセイでは、試薬は、MultidropTM(「Thermo Labsystems Oy, Ratastie 2, PO Box 100, Vantaa 01620, Finland」から入手可能)を用いて分配することができる。
【０４１８】
所与のPDE4阻害剤に関して、SPAアッセイとFPアッセイを用いて測定したPDE4B(又は、PDE4D)阻害値が若干異なることがあり得る。しかしながら、100の試験化合物(本発明の化合物である必要はない)の回帰分析において、SPAアッセイ及びFPアッセイを用いて測定したpIC50阻害値は、一般に、PDE4B及びPDE4Dのそれぞれについて、約0.5log単位の中に一致することが見出された(線形回帰係数は、PDE4Bで0.966、及びPDE4Dで0.971であった；David R.Mobbs et al., “Comparison of the IMAP Fluorescence Polarisation Assay with the Scintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase Activity”, poster presented at 2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting, 2nd October 2003, Down Hall, Harlow, Essex, United Kingdom)。
【０４１９】
実施例化合物の一部について得られた生物学的データ(1つの読取値(n=1)としての、又は、2つ以上の読取値(n=2以上)の平均としての、PDE4B阻害活性)は、概して上述のように又は概して上述と同様にSPAアッセイ及び/又はFPアッセイを概して(保証なく)用いた測定値のみに基づいて、概して下記のとおりである。SPAアッセイとFPアッセイのそれぞれにおいて、測定を絶対的に正確なものとすることは不可能であり、示されている読取値は、実施して平均した読取値の数に応じて、一般に、約±0.5の対数単位までの正確さでしかないと考えられる。
【表２】
2009544598.tif 000068
【０４２０】
実施例の化合物の大部分又は実質的に全部について、大部分又はすべて、概して上述のようなFPアッセイを用いて、又は概して同様な若しくは概して類似のアッセイを用いて、PDE4B阻害について試験した。試験した実施例のうち大部分又は実質的に全部が、pIC50=約8.4(±約0.5)〜約10.8(±約0.5)の範囲のPDE4B阻害活性を有する。
【０４２１】
PDE4Bについて試験を行った実施例のうちの一部又は全部について、任意選択的に、上述したアッセイ又は概して同様の若しくは概して類似のアッセイ又は別のアッセイを用いて、PDE3及び/又はPDE5の阻害についても試験を実施した。
【０４２２】
嘔吐：  一部の既知PDE4阻害剤は、特に全身暴露後(例えば、経口投与後)に、多かれ少なかれ、嘔吐及び/又は吐き気を引き起こし得る(例えば、Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438、特に、第433〜434頁及びそこで引用されている参考文献を参照されたい)。従って、本発明のPDE4阻害剤化合物又は塩が、例えば吸入投与後又は非経口投与後又は外部局所投与後に、嘔吐性副作用をごく限られた程度又は管理可能な程度にしか引き起こさないとすれば、それは好ましいものと考えられるが、しかしながら、それは必須ではない。嘔吐性副作用は、例えば、フェレット又はサルに投与した場合のその化合物又は塩の嘔吐誘発力(emetogenic potential)によって測定することができる。例えば、PDE4阻害剤化合物又は塩の気管内投与後又は非経口投与後又は腹腔内投与後(又は経口投与後)におけるフェレット又はサルの嘔吐、吐き気及び/又は苦悶の発症時期、程度、頻度及び/又は持続時間を測定することができる。例えば、A. Robichaud et al., “Emesis induced by inhibitors of [PDE IV] in the ferret”, Neuropharmacology, 1999, 38, 289-297, erratum Neuropharmacology, 2001, 40, 465-465を参照されたい。
【０４２３】
他の副作用：  いくつかの公知のPDE4阻害剤は、他の副作用、例えば頭痛及び/又は他の中枢神経系(CNS)を介した副作用；及び/又は胃腸(GI)管障害を引き起こし得る。従って、本発明の特定のPDE4阻害化合物又は塩は、これらの副作用カテゴリーの1以上をごく限られた程度又は管理可能な程度にしか引き起こさないとすれば、それは好ましいものと考えられるが、しかしながら、それは必須ではない。
【０４２４】
別の任意選択的なインビトロアッセイ：
ヒトPBMC(末梢血単核細胞)アッセイ(MSD法)におけるTNF-α(TNF-アルファ)産生の抑制
これは、例えば、潜在的に吸入投与可能なPDE4阻害剤のための任意選択的な補助的試験である。
【０４２５】
DMSOに溶解させた約10mLの被験化合物をカラム1に最初に加えることにより、96ウェルプレート(96 MicroWellTM Plates NunclonTMΔ - High Flange Design, Fisher Scientific UK, Bishop Meadow Road, Loughborough LE 11 5 RG, Leicestershire, UK)を調製する。より強力な化合物の場合、DMSO中でさらに希釈した溶液を使用することができる。Biomek(登録商標) FX Laboratory Automation Workstation(Beckman Coulter, Inc., 4300 N. Harbor Boulevard, P.O. Box 3100, Fullerton, CA 92834-3100 USA)を使用して8回連続で3倍希釈を実施することにより、当該化合物をカラム2〜カラム9内でDMSOを用いてさらに希釈する。カラム10は、DMSO陰性対照(高シグナル、0%応答)として使用し、カラム11は、10mMのPDE4阻害剤ロフルミラスト含ませて、陽性対照として使用する。Biomek(登録商標) FXを用いて、約1μL(約1uL)の化合物を化合物プレートに移す。
【０４２６】
本質的にAccuspinTM System-Histopaque(登録商標)-1077(Sigma-Aldrich Company Ltd., The Old Brickyard New Rd, Gillingham Dorset SP8 4XT)を使用して正常なボランティアから得たヘパリン添加ヒト血(以下のものを使用 1%v/v ヘパリンナトリウム 1000IU/mL 内毒素非含有, Leo Laboratories Ltd., Cashel Road, Dublin 12 . Ireland, Cat No：PL0043/0149)からPBMC細胞(末梢血単核細胞)を調製する。約20mLの血液をAccuspinTM管内の15mLのHistopaque(登録商標)の上に載せる。次いで、その管を800gで約20分間遠心する。境界面から細胞を収集し、遠心(約1300g、約10分間)で洗浄し、10%ウシ胎仔血清、1%L-グルタミン(Invitrogen Corporation, Cat No：25030024)及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen Corporation、Cat No：15140-122)を含んでいるRPMI1640培地(低内毒素 RPMI1640培地, Cat No：31870-025, Invitrogen Corporation Invitrogen Ltd, 3 Fountain Drive, Inchinnan Business Park, Paisley PA4 9RF, UK)に再懸濁させる。トリパンブルー染色によって生存細胞をカウントし、1×106生存細胞/mLとなるまで希釈する。約50μL(約50uL)の希釈細胞及び約75μL(約75uL)のLPS(約1ng/mL最終；Sigma Cat No：L-6386)を化合物プレートに添加し、それを、次に、37℃、5%CO2で、20時間インキュベートする。
【０４２７】
上清を除去し、メソスケールディスカバリー(Meso Scale Discovery)(MSD)法(Meso Scale Discovery, 9238 Gaither Road, Gaithersburg, Maryland 20877, USA)を用いる電気化学発光アッセイによりTNF-αの濃度を求める。典型的な詳細については、下記「TNF-α(TNF-アルファ)MSDアッセイ」を参照されたい。
【０４２８】
結果は、PBMCにおけるTNF-α(TNF-アルファ)産生の抑制についてのpIC50値として表すことができる。これらの結果には大きな変動又は誤差が伴うということは理解されるべきである。
【０４２９】
ヒトPBMC(末梢血単核細胞)アッセイ(IGEN法)におけるTNF-α(TNF-アルファ)産生の抑制
これは、例えば、潜在的に吸入投与可能なPDE4阻害剤のための任意選択的な補助的試験である。
【０４３０】
被験化合物は、DMSO中の約10mMストック溶液として調製し、その10mMストック溶液から直接又はDMSOでさらに希釈した溶液から、DMSOを用いて8回連続で3倍希釈することにより希釈系列を調製する。Biomek Fx 液体操作ロボットを用いて、当該化合物をアッセイプレートに添加する。
【０４３１】
Histopaque上で約1000gで約30分間遠心することにより、正常なボランティアから得たヘパリン添加ヒト血からPBMC細胞(末梢血単核細胞)を調製する。境界面から細胞を収集し、遠心(約1300g、約10分間)で洗浄し、アッセイバッファー(10%ウシ胎仔血清、1%L-グルタミン及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含んでいるRPMI1640)に1×106細胞/mLで再懸濁させる。約50μL(約50uL)の細胞を、約0.5又は約1.0μL(uL)の適切に希釈した被験化合物溶液を含んでいるマイクロタイタープレートのウエルに、添加する。約75μL(uL)のLPS(リポ多糖)(約1ng/mL 最終)を添加し、そのサンプルを、37℃、5%CO2で、20時間インキュベートする。
【０４３２】
上清を除去し、IGEN法を用いる電気化学発光アッセイ又はELISA(下記参照)によりTNF-αの濃度を求める。
【０４３３】
結果は、PBMCにおけるTNF-α(TNF-アルファ)産生の抑制についてのpIC50値として表すことができる。これらの結果には大きな変動又は誤差が伴うということは理解されるべきである。
【０４３４】
PBMCアッセイの結果:
以下の実施例について、式(I)の化合物又はその塩に対し、通常上記アッセイの１つを使用する場合には、又はおよそ同様の又は類似したアッセイを使用する場合には（保証なしで）、PBMC中のTNF-α産生の抑制についての測定される及び／又は平均のpIC50値は、通常、以下のとおりである（大きな変動又は誤差が伴う）：
【表３】
2009544598.tif 000069
【０４３５】
ヒト全血におけるTNF-α(TNF-アルファ)産生の抑制
これは、例えば潜在的に経口投与可能なPDE4阻害剤についての、任意選択的な補助的試験である。さらに、このアッセイは、タンパク質が結合することによって減少したあとのPDE4阻害剤の効果を測定し得るので、皮膚を通って輸送される間に化合物がタンパク質と結合して減少する可能性がある外部局所投与可能なPDE4阻害剤にも関連していると思われる。
【０４３６】
被験化合物は、DMSO中の約10mMストック溶液として調製し、その10mMストック溶液から直接又はDMSOでさらに希釈した溶液から、DMSOを用いて8回連続で3倍希釈することにより希釈系列を調製する。Biomek Fx 液体操作ロボットを用いて、当該化合物をアッセイプレートに添加する。
【０４３７】
正常なボランティアから採血したヘパリン添加血液を、約0.5又は約1.0μL(uL，マイクロリットル)の適切に希釈した被験化合物溶液を含んでいるマイクロタイタープレートのウエルに、分配する(約100μL=約100uL)。約37℃、5%CO2下で、約1時間インキュベートした後、RPMI1640(1%L-グルタミン及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン含有)中の約25μL(約25uL)のLPS(リポ多糖)溶液(S.typhosa)を添加する(約50ng/mL最終)。サンプルを、約37℃、5%CO2下で、約20時間にわたりインキュベートし、約100μL(約100uL)の生理食塩水(0.138% NaCl)を添加し、約1300gで約10分遠心した後、希釈された血漿をPlatemate又はBiomek FX 液体操作ロボットを用いて回収する。血漿TNFα含量は、IGEN法(下記参照)、MSD法(下記参照)を用いた電気化学発光アッセイにより測定するか、又は、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)(下記参照)により測定する。
【０４３８】
結果は、ヒト全血におけるTNF-α(TNF-アルファ)産生の抑制についてのpIC50値として表すことができる。これらの結果には大きな変動又は誤差が伴うということは理解されるべきである。
【０４３９】
TNF-α(TNF-アルファ)MSDアッセイ
Biomek FXを使用して、25μL(25uL)のMSDヒト血清サイトカインアッセイ希釈液(Meso Scale Discovery, 9238 Gaither Road, Gaithersburg, Maryland 20877)を、抗-hTNFアルファキャプチャー抗体(MA6000)でプレコートしてある96-ウェル High-Bind MSDプレートに添加し、次に、4℃で24時間インキュベートして、非特異的結合を防止する。次に、Biomek FXを用いて、PBMCプレートからの約20μL(uL)の上清又は全血(WB)プレートからの約40μL(uL)の上清を、カラム1〜11からMSDプレートのカラム1〜11に移す。約20μL(uL)のTNF-α標準(Cat No. 210-TA；R&D Systems Inc., 614 McKinley Place NE, Minneapolis, MN 55413, USA)をMSDプレートのカラム12に添加して、標準較正曲線(約0〜30000pg/mL 最終)を得る。
【０４４０】
全血アッセイの場合、2時間振盪した後、プレートをSkanwasher 300 version B(Skatron Instruments AS. PO Box 8, N-3401 Lier, Norway)で洗浄する。約40μL(uL)の希釈スルホ-TAG抗体(約1μg/mL 最終)を添加し、そのプレートを室温で1時間振盪し、再度上記のように洗浄する。約150μL(uL)の読み取りバッファー(Read Buffer)T(2X)をプレートに添加し、次に、それを、MSD Sector 6000上で読み取る。
【０４４１】
PBMCアッセイの場合、約20μL(uL)の希釈スルホ-TAG 抗体(約1約1μg/mL 最終)を各ウェルに添加し、そのプレート/ウェルを室温で2時間振盪する。最後に、約90μL(uL)のMSD読み取りバッファーP(蒸留水で2.5倍に希釈したもの)を添加し、そのプレートを、MSD Sector 6000上で読み取る。
【０４４２】
データ解析
データ解析は、ActivityBase/XC50モジュール(ID Business Solutions Ltd., 2 Occam Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey, GU2 7QB UK)を用いて実施する。データは、標準化し、式 100*((U-C1)/(C2-C1))[ここで、Uは未知の値であり、C1は高シグナル(0%)対照ウェル(カラム10)の平均であり、C2は低シグナル(100%)対照ウェル(カラム11)の平均である]を用いて、阻害(%)として表す。曲線の当てはめは、以下の式を用いて行う：y = A+((B-A)/(1+(10^x/10^C)^D))[ここで、Aは最小応答であり、Bは最大応答であり、Cはlog10(IC50)であり、Dはヒル勾配(Hill slope)である]。各化合物についての結果は、pIC50値(上記式における-C)として記録する。
【０４４３】
TNF-α(TNF-アルファ)IGENアッセイ
全血又はPMBCアッセイプレートのいずれかから得た約50μLの上清を、96ウエルポリプロピレンプレートに移す。各プレートは、TNF-α標準曲線(約0〜30000pg/mL：R+D Systems, 210-TA)をさらに含んでいる。約50μL(uL)のストレプトアビジン/ビオチニル化抗TNF-α抗体混合物、約25μLのルテニウム標識抗TNF-αモノクローナル及び約100μLのPBS(0.1%ウシ血清アルブミン含有)を各ウエルに添加し、プレートを密封して、約2時間振とうした後、IGEN装置で読み取る。
【０４４４】
TNF-α(TNF-アルファ)ELISAアッセイ(酵素結合免疫吸着アッセイ)
ヒトTNF-αは、市販のELISAアッセイキット(AMS Biotechnology, 211-90-164-40)を製造業者の指示に従って用いてアッセイすることができるが、TNF-α較正曲線は、Pharmingen TNF-α(Cat No. 555212)を用いて調製した。
【０４４５】
インビボ生物学的アッセイ
上記インビトロ酵素PDE4B阻害アッセイ又は概して類似したアッセイは、生物学的活性の一次試験とみなすべきである。しかしながら、いくつかの付加的なインビボ生物学的試験について以下に記載するが、そのインビボ生物学的試験は、任意選択的であり、活性又は効力又は副作用についての必須の判断基準ではなく、これまでも必ずしも実施されているわけではない。
【０４４６】
インビボアッセイ1：ラットでのLPS誘発肺好中球増加症：気管内投与PDE4阻害剤の効果
このアッセイは、肺での炎症(特定的には、リポ多糖類(LPS)誘発好中球増加症)の動物モデルであり、それによって、気管内(i.t.)投与PDE4阻害剤による推定好中球増加症阻害(抗炎症効果)の試験ができる。PDE4阻害剤は、好ましくは、乾燥粉末又は湿懸濁液の形態である。i.t.投与は、肺への局所投与を可能とする吸入投与の一つのモデルである。
【０４４７】
動物：雄CD(スプレーグ・ドーリーラット由来)ラット(「Charles River, Raleigh, NC, USA又はCharles River, United Kingdom」によって供給された)を、ケージ当たりラット5匹の群で飼育し、床敷き/巣造り材料を定期的に交換しながら入荷から少なくとも5日間馴致させ、SDS飼料R1ペレット化食を自由に与え、低温殺菌した動物用飲料水を毎日交換して摂取させる。
【０４４８】
乾燥粉末投与用の装置：投与針と注射器の間の使い捨て3方タップ。気管内投与装置(3方無菌タップ(Vycon Ref 876.00)又はPenn Century乾燥粉末吸入器PD-4)を秤量し、薬剤混合物又は吸入グレード乳糖(ビヒクル対照)をタップに加え、タップを閉じて薬剤の損失を防ぎ、タップを再度秤量してタップ中の薬剤の重量を求める。投与後、タップを再度秤量して、タップから放出された薬剤の重量を求める。針、すなわちルアーハブ付きの19ゲージ152mm(6インチ)長のシグマ(Sigma)Ｚ21934-7注射針を加工によって切断して約132mm(5.2インチ)とし、先端を丸めて、それによるラットの気管への損傷を防止し、薬剤投与の前後に針を秤量することで、投与後に針に薬剤が保持されていないことを確認する。
【０４４９】
湿懸濁液投与用の装置：これは上記と同様であるが、先端が針軸に対して若干傾斜している平滑投与針を用い、針の中に可撓性プラスチック製ポルテックス(portex)カニューレを挿入した。
【０４５０】
薬剤及び材料：リポ多糖類(LPS)(血清型：0127：B8)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解させる。PDE4阻害剤を、好ましくは、例えば上記の「微粉化例」に従って粒径を小さくした形態(例えば、微粉化形態)用いる。
【０４５１】
薬剤の乾燥粉末投与の場合、薬剤及び吸入グレード乳糖を含んでいる上記「乾燥粉末製剤例」を、場合により用いることができる。使用可能な1種類の適切な吸入グレード乳糖は、10%の微粉度を有する(マルバーン(Malvern)粒径による測定で15um(15ミクロン)以下の材料が10%)。
【０４５２】
薬剤(水性)の湿懸濁液は、必要量のビヒクルを薬剤に加えることで調製することができる。使用するビヒクルは、例えば、生理食塩水単独又は生理食塩水/tween(例えば0.2%tween 80)の混合物である。その湿懸濁液を、通常は約10分間超音波処理してから使用に供する。
【０４５３】
準備及びPDE4阻害剤の投与：ラットを密閉パースペックスチャンバに入れ、イソフルラン(4.5%)、亜酸化窒素(3リットル/分)及び酸素(1リットル/分)の気体混合物に曝露することで、該動物に麻酔を施す。麻酔を施したら、その動物をステンレス製のi.t.投与支持台上に載せる。動物を背中で約35°の角度に位置決めする。光を喉の外側に対して傾けることで、気管がはっきり見えるようにする。口を開け、上部気道の開きを肉眼で観察する。PDE4阻害剤の湿懸濁液及び乾燥粉末の投与については、下記のように手順を変える。
【０４５４】
湿懸濁液での投与：ポルテックスカニューレを、ラット気管に注意深く挿入しておいた先の丸い金属投与針によって導入する。該動物に、投与針によってビヒクル又はPDE4阻害剤を気管内投与し、異なる薬剤群ごとに新しい内部カニューレを用いる。製剤は、投与針に取り付けた注射器を用いて、気管にゆっくり(約10秒)投与する。
【０４５５】
乾燥粉末での投与：一次分岐から約1cm上に来るように決められた所定の箇所まで、ラットの気管に気管内投与装置(3方滅菌タップ装置Vycon 876.00又はPenn Century乾燥粉末吸入器PD-4)及び針を挿入する。別のオペレータが、指定位置で針を保持しながら、タップから薬剤を全量排出するために、注射器を押すことで(理想的には動物が息を吸い込むのと同時に)、(3方タップを用いて)空気4mＬを2回送る。(あるいは、Penn Century乾燥粉末吸入器を用いて、2×3mLの空気を送達する)。投与後、針及びタップ又は装置を気道から外し、タップを閉じて、残っている薬剤がタップから出るのを防ぐ。
【０４５６】
湿懸濁液又は乾燥粉末を投与した後、該動物を台から降ろし、麻酔の効果から回復するまで絶えず観察する。該動物を保持ケージに戻し、飼料及び飲料水を自由に摂取させる。動物を観察し、異常行動変化を全て記録する。
【０４５７】
LPSへの曝露：ビヒクル対照又はPDE4阻害剤のi.t.投与から約2時間後、ラットを密閉パーススペックス容器に入れ、LPSのエーロゾル(ネブライザー濃度約150μg・mL-1=約150ug/mL)に約15分間曝露する。LPSのエーロゾルはネブライザー(DeVilbiss, USA)によって発生させ、それをパーススペックス曝露チャンバ中に導入する。15分間のLPS曝露期間後、該動物を保持ケージに戻し、飼料及び飲料水を自由に摂取させる。
【０４５８】
代替的な実施形態では、i.t.投与から2時間未満(例えば、約30分)で、ラットをLPSに曝露することができる。
【０４５９】
さらに別の実施形態では、ビヒクル又はPDE4阻害剤によるi.t.投与から2時間を超えて(例えば、約4〜約36時間、例えば、4時間、6時間、12時間、18時間、24時間、又は36時間、特に12時間)、ラットをLPSに曝露して、PDE4阻害剤が作用の長い持続期間を有するか否かを調べることができる(必須ではない)。
【０４６０】
気管支肺胞洗浄：LPS曝露から約4時間後、ナトリウムペントバルビトン(腹腔内)の過剰投与によって動物を屠殺する。ポリプロピレン管を用いて気管支にカニューレを挿入し、ヘパリン処理した(25単位/mL)リン酸緩衝生理食塩水(PBS)5mＬで3回、肺を洗浄する(洗い流す)。
【０４６１】
好中球カウント：気管支肺胞洗浄(BAL)サンプルを約1300rpmで約7分間遠心する。上清を除去し、得られた細胞ペレットを約1mLのPBSに再懸濁させる。再懸濁BAL液約100μL(約100uL)を細胞スピンホルダーに入れることで再懸濁液の細胞スライドを調製し、次に、約5000rpmで約5分間遠心する。スライドを風乾し、リーシュマン染色で染色して(約20分間)、分別細胞計数ができるようにする。再懸濁液から、総細胞数もカウントする。これら2種類のカウントから、BAL中の好中球の総数を求める。PDE4阻害剤誘発の好中球増加症阻害の尺度とするため、ビヒクル投与ラットとPDE4阻害剤投与ラットでの好中球カウントの比較を行う。
【０４６２】
投与段階で用いるPDE4阻害剤の用量を変えることで(例えば、PDE4阻害剤0.2又は0.1mg/kgを、例えば0.01mg/kgに下げる)、用量-応答曲線、及びそこからED50値を得ることができる。
【０４６３】
結果：  ラットでのLPS誘発肺好中球増加症及びそれらのラットに気管内投与したPDE4阻害剤の効果(前記アッセイは上記のアッセイと概して同様若しくは概して類似である)に、関するアッセイにおいて、次の結果が測定された。
【０４６４】
実施例23は、生理食塩水/tweenの湿式懸濁液としてLPS投与の2時間前に気管内投与(i.t.)した場合、好中球増加症の阻害に関して約50μg/体重kgのED50を示した。
【０４６５】
実施例29は、生理食塩水/tweenの湿式懸濁液としてLPS投与の2時間前に気管内投与(i.t.)した場合、好中球増加症の約40%の阻害を示した。
【０４６６】
実施例35は、生理食塩水/tweenの湿式懸濁液としてLPS投与の2時間前に気管内投与(i.t.)した場合、約43%の阻害を示した。
【０４６７】
留意すべきことは、これらの結果は、場合により有意の許容誤差を伴う可能性があり、一般に、結果はアッセイ又は測定法が変わると変化する可能性があることである。
【０４６８】
インビボアッセイA：
アトピー性皮膚炎のブタモデルにおける局所適用された化合物の活性：  ブタにおけるジニトロフルオロベンゼン(DNFB)誘発遅延型過敏(DTH)反応に対する皮膚局所投与された化合物の効果
一般的な試験設計：
接触過敏症のブタDTH(遅延型過敏)モデルは、ヒトにおけるアトピー性皮膚炎の病理を模倣するために、ブタ皮膚におけるTh2-媒介炎症性応答を利用する。該モデルでは、皮膚に局所投与された化合物の去勢された雄ヨークシャーブタの急性DTH(遅延型過敏)応答に対する潜在的な抗炎症性効果を測定する。
【０４６９】
このアッセイにおいては、一般に、まず、DMSO：アセトン：オリーブ油(約1:5:3)に溶解させた約10%(w/v)ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)(約40mg DNFB、溶液全体で400マイクロリットル)を耳(外側)及び鼠径部(内側)に局所適用することによって、ブタ(飼育されたヨークシャーブタ、感作時15〜18kg、去勢された雄)を感作する。次に、12日後に、当該ブタの毛を剃った背中の無作為抽出された部位に適用された約0.6%(w/v)DNFB(約90μg/部位；各部位は、マーキングペンで作成した格子模様によって識別され、また、番号が付けられている)を用いて、そのブタをチャレンジする。
【０４７０】
チャレンジ当日、チャレンジ部位に、チャレンジの約2時間前と約6時間後に処理を施し(PDE4阻害剤を含んでいるDMSO/アセトン溶液/懸濁液の場合、薬剤に対する暴露を最大にするため)、又は、チャレンジの約30分前と約6時間後に処理を施す(PDE4阻害剤を含んでいる局所用軟膏又はクリームの場合、臨床的により関連した処理プロトコルを表している)。
【０４７１】
チャレンジの1日(約24時間)後、及び、場合により、チャレンジの約48時間後に再度、反応の最も幅の広い部位の直径を測定することにより試験部位を紅斑の強度及び範囲について視覚的に評価し、紅斑の強度及び紅斑の範囲のそれぞれについて、0〜4の点数を割り当てる。硬結(腫れの尺度)にも、0〜4の点数を付ける。紅斑の強度、紅斑の範囲及び硬結についての点数は、以下の基準に従って割り当てる。紅斑の強度：0=正常、1=最小限、かろうじて見える、2=軽微、3=中程度、4=重度。紅斑の範囲(隆起していない)：0=浮腫なし、1=ピンヘッドの大きさの斑、2=ヒラマメの大きさの斑、3=融合性の斑、4=部位全体に広がっている。硬結(触診可能)：0=正常、1=ピンヘッドの大きさの小結節、2=柔らかいヒラマメ(doughy lentil)の大きさの小結節、3=融合性の堅い小結節、4=堅い病変が広がっている。約24時間の時点における視覚による点数の合計には、紅斑の強度、紅斑の範囲及び硬結についての個々の点数が含まれている；従って、各部位についての最大合計点数は、12となるであろう。高い合計点数によって、概して、高い炎症性反応を示すことができる。視覚による点数には、多少の不正確さ/誤差が伴っている。
【０４７２】
格子模様上の隣接する対照(プラセボ)と処理部位の間の合計点数における差を計算する。次に、この差の値を用いて、対照(プラセボ)部位についての合計点数と比較して抑制(%)を求める。その差の値がより大きなマイナスになれば、計算された抑制率は大きくなる。平均合計点数の抑制(%)(平均合計点数と比較した抑制(%))を計算することができる。
【０４７３】
チャレンジの約24時間後、処理部位は、さらにまた、場合により、病変の範囲についても視覚的に評価することができる。
【０４７４】
本明細書中で引用されている全ての刊行物(この刊行物には、特許及び特許出願が包含されるが、これらに限定されるものではない)は、あたかも、個々の刊行物が、完全に記載されているように参照により本明細書に組み込まれると、それぞれ特定的且つ個別的に示されているように、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０４７５】
本発明の各種態様を以下の実施例を参照して記載する。これらの実施例は単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈されない。
【０４７６】
この節中の“中間体”は、1つ以上の“実施例”の合成に使用するために意図されている中間体化合物の合成を表し得、及び/又は“中間体”は式(I)で表される化合物又はその塩の合成の際に使用される可能性のある中間体化合物の合成を表し得る。“実施例”は通常本発明の例示化合物又は塩、例えば式(I)で表される化合物又はその塩である。
【０４７７】
本明細書中で使用されている略号：
【表４】
2009544598.tif 000070
【０４７８】
一般的な実験詳細
本明細書中で使用した機械による方法：
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
ポジティブイオンエレクトロスプレーモードで操作するWaters ZQ質量分析計
質量範囲：  100-1000amu
UV波長：  215-330nM
カラム：  3.3cm×4.6mm ID、3μm ABZ+PLUS
流速：  3ml/分
注入容量：  5μl
溶媒A：  95%アセトニトリル＋0.05%ギ酸
溶媒B：  0.1%ギ酸＋10mMolar酢酸アンモニウム
勾配：  0% A/0.7分、0-100% A/3.5分、100% A/1.1分、100-0% A/0.2分。
【０４７９】
本明細書中に示されている保持時間(TRET)は本来変動し得る(例えば、変動は約±0.2分であり得る)ことを留意すべきである。変動は、例えばサンプルを別のWaters機にかけたとき、サンプルを同一のWaters機ではあるが１日の異なる時間又は僅かに異なる条件でかけたとき、又は同一タイプのカラム、同一の流速、注入容量、溶媒及び勾配を使用したときでさえ生じ得る。
【０４８０】
質量分析(Mass directed)自動分取HPLC
通常使用されている分取HPLCカラムは、Supelcosil ABZplus(10cm×2.12cm)(通常10cm×2.12cm×5μm)である。カラムの末端に取り付けた質量分析計により、溶離した化合物から生じるピークが検出され得る。
【０４８１】
UV波長：  200-320nM
流速：  20ml/分
注入容量：  1ml；又はさらに好ましくは0.5ml
勾配系：  溶媒Aと溶媒Bの混合物を5つの一般的な勾配プロフィール(混合物中の溶媒Bの%として表示)の選択に従って使用する。最初は0〜50%溶媒Bで、完全に溶離させるためにいずれも最後は100%溶媒Bとする。通常、２つの代替溶媒系、即ち方法1及び方法2を使用する。
【０４８２】
(方法1)
溶媒A：  0.1%ギ酸
溶媒B：  95%アセトニトリル＋5%ギ酸；又はより普通には、99.95%アセトニトリル＋0.05%ギ酸
この方法により単離される化合物はギ酸塩として単離される場合があると考えられる。
【０４８３】
(方法2)
溶媒A：水＋0.1%トリフルオロ酢酸
溶媒B：アセトニトリル＋0.1%トリフルオロ酢酸
この方法により単離される化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離される場合があると考えられる。
【０４８４】
中間体及び実施例
以下の本文中に詳記されていない試薬は化学薬品供給会社、例えばSigma-Aldrichのような設立されている供給会社から市販されている。下記の中間体及び実施例、または上記アッセイに挙げられている出発物質の幾つかについての供給会社、または化学薬品の供給会社の住所及び／またはコンタクト方法の詳細は大体以下の通りである：
- AB Chem, Inc., 547 Davignon, Dollard-des-Ormeaux, Quebec, H9B 1Y4, Canada
- ABCR GmbH & CO. KG, P.O. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe, Germany
- ACB Blocks Ltd; Kolokolnikov Per, 9/10 Building 2, Moscow, 103045, Russia
- Aceto Color Intermediates (catalogue name), Aceto Corporation, One Hollow Lane, Lake Success, NY, 11042-1215, USA
- Acros Organics, A Division of Fisher Scientific Company, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, USA
- Aldrich (catalogue name), Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, United Kingdom, telephone: +44 1202 733114; Fax: +44 1202 715460; ukcustsv@eurnotes.sial.com; or
- Aldrich (catalogue name), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, USA; telephone: +1-314-771-5765; fax: +1-314-771-5757; custserv@sial.com; or
- Aldrich (catalogue name), Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Munich, Germany; telephone: +49 89 6513 0; Fax: +49 89 6513 1169; deorders@eurnotes.sial.com.
- Alfa Aesar, A Johnson Matthey  Company, 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-8099, USA 
- Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, United Kingdom 
- Apin Chemicals Ltd., 82 C Milton Park, Abingdon, Oxon OX14 4RY, United Kingdom
- Apollo Scientific Ltd., Unit 1A, Bingswood Industrial Estate, Whaley Bridge, 
Derbyshire SK23 7LY, United Kingdom
- Arch Corporation, 100 Jersey Avenue, Building D, New Brunswick, NJ08901, USA
- Array Biopharma Inc., 1885 33rd Street, Boulder, CO 80301, USA 
- Asinex-Reag.
- AstaTech, Inc., 8301 Torresdale Ave., 19C, Philadelphia, PA 19136, USA
- Austin Chemical Company, Inc., 1565 Barclay Blvd., Buffalo Grove, IL 60089, USA
- Avocado Research, Shore Road, Port of Heysham Industrial Park, Heysham,
Lancashire LA3 2XY, United Kingdom
- Bayer AG, Business Group Basic and Fine Chemicals, D-51368 Leverkusen, Germany
- Berk Univar plc, Berk House, P.O.Box 56, Basing View, Basingstoke, Hants RG21 2E6, United Kingdom 
- Bionet Research Ltd; Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ UK
- Butt Park Ltd., Braysdown Works, Peasedown St. John, Bath BA2 8LL, United Kingdom
- Chemical Building Blocks (catalogue name), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F 75016, France
- ChemBridge Europe, 4 Clark's Hill Rise, Hampton Wood, Evesham, Worcestershire WR11 6FW, United Kingdom
- ChemService Inc., P.O.Box 3108, West Chester, PA 19381, USA
- CiventiChem, PO Box 12041, Research Triangle Park, NC 27709, USA
- Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA
- Dynamit Nobel GmbH, Germany; also available from: Saville Whittle Ltd (UK agents of Dynamit Nobel), Vickers Street, Manchester M40 8EF, United Kingdom
- E. Merck, Germany; or E. Merck (Merck Ltd), Hunter Boulevard,
Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN, United Kingdom
- Esprit Chemical Company, Esprit Plaza, 7680 Matoaka Road, Sarasota, FL 34243, USA
- Exploratory Library (catalogue name), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F 75016, France
- Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25, P.O. Box 260, CH-9471 Buchs, Switzerland
- Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, United Kingdom
- Heterocyclic Compounds Catalog (Florida Center for Heterocyclic Compounds, University of Florida, PO Box 117200, Gainsville, FL 32611-7200 USA 
- ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Avenue, Costa Mesa, CA  92626, USA
- Interchim Intermediates (catalogue name), Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex, 03103, France
- Key Organics Ltd., 3, Highfield Indusrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, United Kingdom
- Lancaster Synthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire LA3 3DY, United Kingdom
- Manchester Organics Ltd., Unit 2, Ashville Industrial Estate, Sutton Weaver, Runcorn,
Cheshire WA7 3PF, United Kingdom
- Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, USA
- Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- Maybridge Combichem (catalogue name), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- Maybridge Reactive Intermediates (catalogue name), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- MicroChemistry Building Blocks (catalogue name), MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscow, 111123, Russia
- Miteni S.p.A., Via Mecenate 90, Milano, 20138, Italy
- Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA
- N.D. Zelinsky Institute, Organic Chemistry, Leninsky prospect 47, 117913 Moscow B-334, Russia
- Oakwood Products Inc., 1741, Old Dunbar Road, West Columbia, SC, 29172, USA
- OmegaChem Inc., 8800, Boulevard de la Rive Sud, Levis, PQ, G6V 9H1, Canada  
- Optimer Building Block  (catalogue name), Array BioPharma, 3200 Walnut Street, Boulder, 
CO 80301, USA
- Peakdale Molecular Ltd., Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak
SK23 0PG, United Kingdom
- Pfaltz & Bauer, Inc., 172 East Aurora Street, Waterbury, CT 06708, USA
- Qualigens Fine Chemicals
- Rare Chemicals (catalogue name), Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6, 24214 Gettorf, Germany
- Rieke
- SALOR (catalogue name) (Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals), Aldrich Chemical Company Inc, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA
- Sigma (catalogue name), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, USA; see "Aldrich" above for other non-US addresses and other contact details 
- SIGMA-RBI, One Strathmore Road, Natick, MA 01760-1312, USA
- Spectrochem
- Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40, Kassel, D-34132, Germany
- Syngene International Pvt Ltd, Hebbagodi, Hosur Road, Bangalore, India.
- TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland, OR  97203, USA
- TimTec Building Blocks A or B, TimTec, Inc., P O Box 8941, Newark, DE 19714-8941, USA
- TimTec Overseas Stock, TimTec Inc., 100 Interchange Blvd. Newark, DE 19711, USA 
- TimTec Stock Library, TimTec, Inc., P O Box 8941, Newark, DE 19714-8941, USA
- Trans World Chemicals, Inc., 14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, USA
- Tyger
- Ubichem PLC, Mayflower Close, Chandlers Ford Industrial Estate, Eastleigh, Hampshire SO53 4AR, United Kingdom
- Ultrafine (UFC Ltd.), Synergy House, Guildhall Close, Manchester Science Park, Manchester M15 6SY, United Kingdom
中間体
【表５】
2009544598.tif 000071
【０４８５】
中間体1：  1-エチル-1H-ピラゾール-5-アミン
【化６５】
2009544598.tif 000072
【０４８６】
アクリロニトリル(例えば、E. Merckから入手可能、536g、10.11モル)を、ヒドラジン水和物(例えば、Qualigens Fine Chem.から入手可能、511g、10.22モル)に、反応温度を30〜35℃に維持しながら滴下した(ごくわずかな発熱が観察された)。添加が完了した後、反応混合物を同じ温度でさらに1時間攪拌した。45〜50℃、減圧で混合物から水を除去して、Michael付加生成物(835g)を淡黄色のオイルとして得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４８７】
アセトアルデヒド(例えば、Sigma-Aldrichから入手可能、561ml、9.99モル)のエタノール(1008ml)溶液を、撹拌した上記2-シアノエチルヒドラジン(835g、9.82モル)のエタノール(700ml)溶液に、温度が35℃よりも高くならないような速度で滴下した。バッチを1時間加熱還流し、エタノールを減圧除去してシッフ塩基(1097g)を淡黄色のオイルとして得た。これを直接次のステップに使用した。
【０４８８】
上記シッフ塩基を、撹拌したナトリウムtert-ブトキシド(908g、9.46モル)のtert-ブタノール中の混合物に加えて、反応混合物を12時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、水(23L)中に注ぎ、0.5時間攪拌し、ジエチルエーテル(1×10L及び3×6L)により抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、溶液を蒸発乾固させた。残渣をDCM(1.5L)に溶解して不純物を除去し、溶媒を蒸発乾固させて、標記化合物(385g)を赤色のオイルとして得た。これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (200 MHz, クロロホルム-d)δ(デルタ)ppm 1.38 (3H, t, J=7.3Hz), 3.65 (2H, br s), 3.92 (2H, q, J=7.3Hz), 5.49 (1H, s), 7.23 (1H, s)。
【０４８９】
中間体2：  (1-クロロプロピリデン)プロパンジオン酸ジエチル
【化６６】
2009544598.tif 000073
【０４９０】
マロン酸ジエチル(例えば、Spectrochemから入手可能、704g)のアセトニトリル(3.8L)溶液に、無水塩化マグネシウム(例えば、Lancasterから入手可能、419g)を加えた。トリエチルアミン(1222ml)を、温度を5〜10℃に維持しながら滴下した後、塩化プロピオニル(406g)を、温度を30℃未満に維持しながら滴下した。10〜15℃で1時間撹拌を続けた後、混合物を室温に戻した。塩酸(1M)を反応混合物に加えて、混合物のpHを約2.0とした(およそ4.8Lが必要であった)。混合物をジエチルエーテル(3×800ml)により抽出した。エーテル抽出物を合わせて塩酸水溶液(1M、2×1000ml)、次いで水(2×1000mL)、最後に食塩水(2×1000mL)により洗浄した。溶媒を減圧蒸発させて、プロパノイルプロパンジオン酸ジエチル(845g)を淡黄色のオイルとして得た。
【０４９１】
トリ-n-ブチルアミンを、オキシ塩化リン(POCl3、3.1L)中の上記ケトジエステル誘導体(300g)に室温で滴下した。反応混合物を7時間加熱還流した。冷却後、過剰なオキシ塩化リンを減圧除去した。反応混合物をヘキサンとジエチルエーテルの1:2混合物(3×1.2L)により抽出した。有機抽出物を合わせて、塩酸水溶液(1M、1×1L)、水酸化ナトリウム水溶液(0.1M、2×500ml)、及び食塩水(2×500ml)により洗浄して、乾燥した。溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物(245g)を赤色のオイルとして得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０４９２】
中間体3：  (1-クロロエチリデン)プロパンジオン酸ジエチル
【化６７】
2009544598.tif 000074
【０４９３】
冷却した(10℃)マロン酸ジエチル(200g、1.41mol)の無水アセトニトリル(300mL)中の懸濁液に、無水塩化マグネシウム(例えば、Lancasterから入手可能、119.37g、1.26mol)を、温度を20℃未満に維持しながら加えた。トリエチルアミン(348ml)をスラリーに滴下した後、塩化アセチル(98.12g、1.25mol)のアセトニトリル(100ml)溶液を、温度を10〜15℃に維持しながら滴下した。10〜15℃で1時間攪拌を続け、混合物を一晩かけて室温に戻した。塩酸(1M)を、冷却した(10℃)反応混合物に加えて、混合物のpHを約1.0とした(およそ1.1Lが必要であった)。混合物をジエチルエーテル(2×800ml)により抽出した。エーテル抽出物を合わせて塩酸(1M、1×600ml)及び食塩水で洗浄した。溶媒を減圧蒸発させて、生成物として、ジエチルアセチルプロパンジオン酸(233.28g)を橙色のオイルとして得た。
【０４９４】
オキシ塩化リン(POCl3、2.2L)中の上記ケト-ジエステル誘導体(233g)に、トリ-n-ブチルアミン(250ml)を滴下した後、溶液を120℃で7時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧除去し、冷却した反応混合物をヘキサンとジエチルエーテルの1:2混合物(3×1.2L)により抽出した。有機抽出物を合わせて、塩酸(1M、2×1L)、NaOH溶液(0.1M、2×1L)、水(2×1L)、及び食塩水(2×1L)により洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物(158g)を赤色のオイルとして得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０４９５】
中間体4：  4-クロロ-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化６８】
2009544598.tif 000075
【０４９６】
トリエチルアミン(230ml)を、中間体2(208g)、中間体1(101g)のトルエン(2.65L)中の混合物に滴下した。混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧蒸発させた。残渣をオキシ塩化リン(POCl3、2.65L)中で16時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを減圧除去し、冷却した混合物を、NaHCO3飽和水溶液(4L)とEtOAc(1.5L)の混合物に注いだ。有機層を分離して、水層をさらに酢酸エチル(2×1L)により抽出した。EtOAc抽出物を合わせて、NaHCO3飽和水溶液(2×2L)により洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧蒸発させて、粗生成物(202g)を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、60-120メッシュ、3.5kg)により、ヘキサン中3%EtOAcにより溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを集めて、蒸発させ、標記化合物(133g)を淡黄色の粘性の液体として得た。これは放置すると固化した。1H NMR (200 MHz, クロロホルム-d)δ(デルタ) ppm 1.37 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45 (3H, t, J=7.1Hz), 1.57 (3H,t,J=7.2Hz), 2.91 (2H, q,J=7.1Hz), 4.48 (2H,q,J=7.2Hz), 4.57 (2H,q,J=7.1Hz)  8.05 (1H,s)。
【０４９７】
中間体5：  1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化６９】
2009544598.tif 000076
【０４９８】
中間体4(36g、127.8mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(300ml)溶液に、DIPEA(44.5ml、255.6mmol)を加えると、黄色から赤/橙色に色が変化した。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(例えば、Peakdaleから入手可能、15.5g、153.3mmol)を加えて、反応混合物を撹拌しながら115℃に一晩加熱した。冷却した混合物を水(1200ml)中に注いで、油性の橙色の混合物を形成した。これをEtOAc(4×250ml)により抽出し、有機抽出物を合わせて、水(50ml)及び5%LiCl水溶液(50ml)により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、蒸発させた。残渣をシリカゲル(1kg)クロマトグラフィーにより、2:1シクロヘキサン：EtOAc(6000ml)、次いで1:1シクロヘキサン：EtOAc(3000ml)により溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを集めて蒸発させ、標記化合物を流動性のある黄色のオイル(44.3g)として得た。これは放置すると固化した。LCMS m/z 347 [MH+]; TRET = 3.01分。
【０４９９】
中間体6：  [1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール
【化７０】
2009544598.tif 000077
【０５００】
中間体5(17.9g、51.9mmol)のDCM(150ml)溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mトルエン溶液を100ml、150mmol)を30分間かけて滴下した。さらに30分間撹拌を続け、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液(120ml)を、温度を5℃未満に維持しながら加えることにより反応を止めた。得られた混合物をEtOAc(300ml)により希釈し、セライトにより濾過した。この濾過の間、焼結ロートが内側に破裂した。ドラフトの床にこぼれた物質を吸い上げて、できる限り多く回収した。有機層を分離して、さらにEtOAcにより抽出し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、標記化合物(14g)を白っぽいロウ状の固体として得た。LCMS m/z 305 [MH+]; TRET = 1.86分。
【０５０１】
中間体6代替調製法：  [1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール
【化７１】
2009544598.tif 000078
【０５０２】
中間体5(60.4g、174mmol)の無水THF(300ml)溶液を、無水メタノール(28.3ml、698mmol)により処理した後、水素化ホウ素リチウム(LiBH4、2M THF溶液、262ml、523mmol)を30分間かけて加えた。混合物は水素化ホウ素リチウムを加えると発熱し、添加後約20分で還流に達した。1時間後及び1.5時間後にさらに一定量のMeOH(14.1ml)を加えて、さらに30分間加熱を続けた。反応容器を冷却し(氷/水浴)、MeOH(100ml)により注意深く処理した後、水(200ml)を注意深く加えると、沈殿が生成した。さらに水(800ml)を加えてより均一な懸濁液を作り、これを1時間攪拌した後、DCM(総量約1.5L)により抽出した。有機抽出物を合わせて、水及び食塩水により洗浄し、乾燥し、蒸発させて、標記化合物を白色の固体(49.84g)として得た。LCMS m/z 305 [MH+]; TRET = 1.79及び1.83分(2本のピーク)。
【０５０３】
中間体7：  5-(アジドメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化７２】
2009544598.tif 000079
【０５０４】
塩化チオニル(SOCl2、51ml、69mmol)を、中間体6(14g、46mmol)のトルエン(140ml)中の懸濁液に、室温で、15分間かけて加えた。混合物を85℃に4時間加熱し、冷却した後、蒸発乾固させて、さらに3回トルエンを加えて共沸した。残渣を無水DMSO(100ml)に溶解し、ナトリウムアジド(4.5g、69mmol)により処理して、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注いで、EtOAcにより3回抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水及び水により洗浄した後、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、1:1シクロヘキサン：EtOAcにより溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを集めて、蒸発させ、標記化合物(10.3g)を得た。LCMS m/z 330 [MH+]; TRET = 2.20分。
【０５０５】
中間体8：  5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化７３】
2009544598.tif 000080
【０５０６】
中間体7(10.3g、34mmol)のエタノール中の懸濁液に、10%炭素担持パラジウム(1g)を加えて、水素雰囲気下で3時間攪拌した。触媒を窒素雰囲気下で濾過により除去し、エタノールにより洗浄した。濾液を蒸発させて標記化合物(9.4g)を暗色のオイルとして得た。エーテルを加えた後、蒸発させて、半固体を得た。LCMS m/z 304 [MH+]; TRET = 1.67分。
【０５０７】
中間体8(代替法)：  5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化７４】
2009544598.tif 000081
【０５０８】
エタノール(300ml)を10%炭素担持パラジウム(9.9g、50%湿潤)に加えて、次いでエタノール(900ml)中の中間体7(49.6g)を加えた。混合物を室温及び常圧で一晩水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより、まず、ジクロロメタン中5%メタノール、次いでジクロロメタン中10%メタノール及び最後にジクロロメタン中15%メタノールにより溶離して精製して、標記化合物を大部分が白色の固体(41.3g)として得た。LCMS m/z 304 [MH+]; TRET = 1.65, 1.68 分(分裂ピーク)。
【０５０９】
中間体9：  4-[(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジニル)アミノ]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化７５】
2009544598.tif 000082
【０５１０】
中間体4(14.8g、52.6mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(140ml)溶液を、DIPEA(22.9ml、131mmol)、次いで4-アミノ-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(例えば、Astatechから入手可能、11.6g、57.9mmol)により処理して、120℃に24時間加熱した。混合物を冷却して、塩化リチウム水溶液(5%LiCl、1L)中に注ぎ、水相をEtOAc(3×250ml)により抽出した。有機相を合わせて乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(500g)により、4:1ヘキサン：EtOAc〜2:1ヘキサン：EtOAcの勾配により溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを集めて、蒸発させ、標記化合物(18.6g)をオイルとして得た。これは放置すると固化した。LCMS m/z 446 [MH+]; TRET = 3.68分。
【０５１１】
中間体10：  4-{[1,6-ジエチル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化７６】
2009544598.tif 000083
【０５１２】
中間体9(18.3g、41.1mmol)のTHF(100ml)溶液を、水素化ホウ素リチウム(LiBH4、2M THF溶液、40ml、80mmol)、次いでMeOH(3.6ml、88.8mmol)により処理して、3時間加熱還流した。冷却した混合物に、さらに水素化ホウ素リチウム(2M THF溶液、40ml、80mmol)、次いでMeOH(3.6ml、88.8mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流し、室温に冷却した。固体の水素化ホウ素リチウム(1.6g、73.5mmol)を加えて、次にMeOH(3.6ml、88.8mmol)を加え、混合物を2時間加熱還流し、一晩冷却した。混合物を氷/水浴により冷却し、MeOH(20ml)により処理した。10分間撹拌した後、水(10ml)を加えた。発泡が止まった後、さらに水を注意深く加え(総量500ml)、混合物を45分間撹拌した。混合物を水とDCMにより分配し、水相を分離してDCM(×2)により抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、800g)により、クロロホルムを用いて混合物を載せ、ヘキサン：EtOAc(1:1、800ml)、ヘキサン：EtOAc(1:2、1800ml)、及び最後にEtOAcのみで溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを集めて蒸発させ、標記化合物(12.4g)を得た。LCMS m/z 404 [MH+]; TRET = 2.40分。
【０５１３】
中間体11：  4-{[5-(アジドメチル)-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化７７】
2009544598.tif 000084
【０５１４】
中間体10(14g、34.7mmol)のDMF(110ml)中の懸濁液をナトリウムアジド(4.6g、70.6mmol)及び四臭化炭素(23.1g、69.7mmol)により処理した。懸濁液を撹拌しながら氷/水浴で冷却し、トリフェニルホスフィン(18.6g、70.9mmol)のDMF(75ml)溶液を30分かけて滴下した。得られた黄色の溶液を室温に温めて、さらに3.5時間攪拌した。懸濁液を元の体積の約1/3に濃縮し、水(500ml)とEtOAc(600ml)により分配した。有機相を分離し、水(×2)により洗浄した。水洗浄液をEtOAcにより逆抽出した。次に、有機抽出物を合わせて、5%塩化リチウム水溶液により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発乾固させた。残渣をDCMによりクロマトグラフィー(シリカゲル、800g)に適用し、1:1ヘキサン：EtOAcにより溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて、蒸発させて、標記化合物(12.6g)を得た。LCMS m/z 429 [MH+]; TRET = 2.92 分。
【０５１５】
中間体12：  4-{[5-(アジドメチル)-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド
【化７８】
2009544598.tif 000085
【０５１６】
中間体11(8.9g、20.8mmol)の1,4-ジオキサン(50ml)溶液を、4Mの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(125ml)により処理した。2時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液で分配した。有機相を集めて、NaHCO3飽和水溶液により洗浄した。水相をDCMにより逆抽出した後、有機相を合わせて乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、オイルを得た(LCMSは、MH+ = 329; TRET = 1.75分を示した)。該オイルをDCM(100ml)に溶解して、DIPEA(6.1ml、35.0mmol)、次いでトリメチルシリルイソシアネート(例えば、Aldrichから入手可能、3.6ml、26.6mmol)により処理し、室温で一晩撹拌した。追加のDIPEA(6.1ml、35.0mmol)及びトリメチルシリルイソシアネート(Aldrich、3.6ml、26.6mmol)を加えた。さらに7時間攪拌した後、追加のトリメチルシリルイソシアネート(3.6ml)を加えて週末の間(約62時間)撹拌を続けた。水(100ml)を加えて、混合物を1時間攪拌し、白色の固体を濾過により集めて、水、次いでジエチルエーテルにより洗浄した後、乾燥して、標記化合物(2.21g)を得た。LCMS m/z 372 [MH+]; TRET = 2.08分。
【０５１７】
4-{[5-(アジドメチル)-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミドの代替調製法：
4-{[5-(アジドメチル)-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(5.14g)を塩化水素の4Mジオキサン溶液(50ml)により処理する。反応混合物を2時間放置する。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン(2×50ml)、次いでジエチルエーテル(2×50ml)と共蒸発させて、5-(アジドメチル)-1,6-ジエチル-N-4-ピペリジニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン塩酸塩を得る。この生成物をジクロロメタン(100ml)に溶解し、溶液をDIPEA(6.3ml)及びトリメチルシリルイソシアネート(1.8ml)により処理した後、室温で18時間放置する。水(50ml)を加えて、沈殿した固体を濾過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄し、乾燥して、4-{[5-(アジドメチル)-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミドを得る。
【０５１８】
中間体13：  4-{[5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド
【化７９】
2009544598.tif 000086
【０５１９】
10%炭素担持パラジウム(0.65g)を水(約2ml)、エタノール(20ml)及び中間体12(4.1g、11.0mmol)のエタノール(100ml)中の懸濁液により処理した。追加のエタノール(200ml)を、沈殿を洗浄するために使用した。懸濁液を水素雰囲気下で21時間攪拌した。混合物をセライトにより濾過し、濾液を蒸発乾固させて、標記化合物を灰色の泡(3.8g)として得た。LCMS m/z 346 [MH+]; TRET = 1.66分。
【０５２０】
中間体14：  4-クロロ-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化８０】
2009544598.tif 000087
【０５２１】
中間体3(158g、0.72mol)、中間体1(79g、0.71mol)及びトリエチルアミン(196ml)のトルエン(2L)中の混合物を16時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体の残渣をトルエンによりよく洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、トルエンを減圧蒸発により除去した。残渣をオキシ塩化リン(POCl3、2L)により処理した後、16時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを減圧除去した。反応混合物をEtOAc(1L)により希釈し、10℃に冷却した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(800ml)を滴下した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、オイルを得た。
【０５２２】
粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、60-120メッシュ、3kg)により、ヘキサン中3%の酢酸エチルにより溶離して精製した。目的のフラクションを合わせて、蒸発させ、標記化合物(76g)を得た。1H NMR (200 MHz、クロロホルム-d) δ(デルタ) ppm 1.42(3H,t,J=7.2Hz), 1.50(3H,t,J=7.3Hz), 2.68(3H,s), 4.47(2H,q,J=7.3Hz), 4.56 (2H,q,J=7.2Hz), 8.04 (1H,s)。
【０５２３】
4-クロロ-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルの代替調製法：
5-アミノ-1-エチルピラゾール(1.614g、14.5mmol)及び2-(1-エトキシエチリデン)マロン酸ジエチル(例えば、J. Am. Chem. Soc., 1931, 53, 1836を参照されたい)(3.68g)をDean Stark条件下で150℃に5時間加熱する。オキシ塩化リン(25ml)を混合物に注意深く加え、得られた溶液を130℃で18時間加熱還流する。混合物を減圧濃縮し、残ったオイルを冷却して、注意深く水(100ml)に加える。得られた混合物を、ジクロロメタン(3×100ml)により抽出し、有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮する。残ったオイルをBiotageクロマトグラフィー(シリカ；90g)により、石油エーテル中5%酢酸エチルにより溶離して精製する。目的の生成物を含有するフラクションを合わせて、減圧濃縮し、4-クロロ-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルを得る。
【０５２４】
中間体15：  1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化８１】
2009544598.tif 000088
【０５２５】
1-メチル-2-ピロリジノン(380ml)中の中間体14(58g、217mmol)をDIPEA(75ml、433mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(例えば、Peakdaleから入手可能、26.2g、260mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(100ml)溶液により処理した後、115℃に一晩加熱した。混合物を冷却し、水(2500ml)中に注ぎ、EtOAc(6×250ml)により抽出した。有機抽出物を合わせて、水及び食塩水により洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(約150ml)中に懸濁し、濾過により固体を集めて、標記化合物(44.5g)を白色の固体として得た。LCMS m/z 333 [MH+]; TRET = 2.89分。
【０５２６】
濾液を蒸発させ、EtOAcに溶解し、水及び食塩水により洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ジエチルエーテルにより上記の通りに処理して、さらに標記化合物(9.6g)を得た。濾液に対して、この方法をさらに繰り返して、さらに標記化合物(2.16g)を得た。
【０５２７】
1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルの代替調製法
4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン塩酸塩(例えば、WO 2004/024728 A2の中間体8Aを参照されたい、0.413g、3.0mmol)を、4-クロロ-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル(0.268g、1.0mmol)とDIPEA(0.87ml、5.0mmol)のMeCN(3ml)中の混合物に加える。得られた混合物を85℃に24時間加熱する。揮発成分を減圧除去し、残渣をクロロホルム(1.5ml)に溶解して、SPEカートリッジ(シリカ、5g)に適用する。カートリッジを、Et2O、EtOAc及びEtOAc-MeOH(9:1)により順に溶離する。目的の生成物を含有するフラクション(出発物質が混入している可能性がある)を合わせて、減圧濃縮する。さらにSPEカートリッジ(シリカ、5g)を用いて、EtOAc-シクロヘキサン(1:3)により溶離して精製すると、1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルが得られる。
【０５２８】
中間体16：  [1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール
【化８２】
2009544598.tif 000089
【０５２９】
無水DCM(270ml)中の中間体15(26.9g、80.9mmol)を、窒素雰囲気下、0℃に冷却して、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mのトルエン溶液を162ml、243mmol)により処理した。添加は27分間かかった。得られた淡黄色の溶液を、0℃で35分間撹拌し、約20%の酒石酸カリウムナトリウム水溶液(Rochelleの塩、250ml)を注意深く加えることにより反応を止めた。これは発熱を伴い、発泡した(温度は最高で30℃に達した)。20分間撹拌した後、固体を濾過により除去し、DCM及びEtOAcにより洗浄し、濾液の水相をまずDCMにより、次いでEtOAcにより抽出した。有機相を合わせて、水、次いで食塩水により洗浄し、乾燥し、蒸発させて、3gの物質を得た。水相をさらに酒石酸カリウムナトリウムにより処理し、濃縮し、EtOAcにより完全に抽出した。EtOAc抽出物を合わせて、乾燥し、蒸発させて標記化合物(17.9g)をクリーム色の固体として得た。LCMS m/z 291 [MH+]; TRET = 1.74, 1.81分(分裂ピーク)。
【０５３０】
中間体17：  5-(アジドメチル)-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化８３】
2009544598.tif 000090
【０５３１】
中間体16(9.7g、33.4mmol)のトルエン(100ml)中の懸濁液に、塩化チオニル(SOCl2、36.6ml、500mmol)を10分間かけて滴下すると、粘着性の固まりとなった。混合物を80℃に2.5時間加熱すると、その時間までに固まりが崩壊して、淡褐色の懸濁液になった。混合物を冷却した後、蒸発させて、残渣にさらにトルエン(約20ml)を加えて共沸させた。得られた淡褐色の固体をDMSO(75ml)中に懸濁し、ナトリウムアジド(3.25g、50.1mmol)により処理した。混合物はより暗色になり、透明度が少し増した。2時間後、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とEtOAcにより分配し、相を分離し、水相を別のEtOAcにより抽出した。有機相を合わせて、水、次いで食塩水により洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(800g)により、1:1シクロヘキサン：EtOAcにより溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを集めて、蒸発させて、標記化合物(7.6g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ(デルタ) ppm 1.51 (3H, t), 1.68 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.61 (2H, m), 4.05 (2H, m), 4.13 (1H, m), 4.45 (2H, s), 4.47 (2H, q), 4.96 (1H, d), 7.88 (1H, s)。
【０５３２】
中間体18：  5-(アミノメチル)-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化８４】
2009544598.tif 000091
【０５３３】
10%炭素担持パラジウム(50%湿潤、2.1g)を、エタノール(20ml)、次いで、中間体17(10.48g)のエタノール(180ml)溶液により処理して、室温及び常圧で一晩水素化した。濾過により触媒を除去し、追加のエタノールにより洗浄し、溶媒を減圧除去して、標記化合物(9.0g)を灰色の泡として得た。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO)δ(デルタ) ppm 1.36 (3H,t), 1.59 (2H, m), 2.0 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.37 (2H, br s), 3.62 (2H, m), 3.89 (2H, s), 3.91 (2H, m), 4.14 (1H, m), 4.33 (2H, q), 7.62 (1H, d), 8.02 (1H, s)。
【０５３４】
任意選択的な中間体
この任意選択的な中間体の節では、「中間体」とは、一般に、理論的には式(I)で表される化合物又はその塩の合成に(場合により)使用可能であるかもしれないが、特定の式(I)で表される化合物又はその塩を調製するために必ずしも使用しなかった中間体化合物の合成を表す(大部分又はすべての場合にそれらは使用されなかった)。
【０５３５】
任意選択的な中間体60  [1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール
【化８５】
2009544598.tif 000092
【０５３６】
1M水素化ジイソブチルアルミニウムのジクロロメタン(80ml)溶液を、撹拌した1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル(例えば、WO 2004/024728 A2の中間体32及び/又は実施例3を参照されたい)(13.8g)のジクロロメタン(75ml)溶液に、窒素雰囲気下、0℃で滴下する。添加の間、反応混合物を5℃未満に維持して、次いで0℃で0.5時間攪拌する。次に、混合物に酒石酸カリウムナトリウム(10%水溶液)を加えて反応を止め、水(150ml)により希釈し、有機相を分離する。水相を酢酸エチル(2×250ml)により抽出し、有機相を合わせて乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させる。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中0〜20%メタノールの勾配により溶離して精製して、中間体60を得る。
【０５３７】
任意選択的な中間体61  5-(クロロメチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化８６】
2009544598.tif 000093
【０５３８】
中間体60(80mg)を、塩化チオニル(1ml)により処理して、80℃に1時間加熱した後、冷却する。橙色の溶液を蒸発乾固させて、残渣をトルエン(2×5ml)と共沸させて、中間体61を得る。
【０５３９】
任意選択的な中間体62  5-(アジドメチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化８７】
2009544598.tif 000094
【０５４０】
中間体61(50mg)の無水ジメチルスルホキシド(0.2ml)溶液を、リチウムアジド(9mg)により処理して、溶液を室温で20時間攪拌する。次に、さらにリチウムアジド(15mg)を加えて、室温でさらにもう1日撹拌した後、水(0.25ml)を加える。溶液をジクロロメタン(2×5ml)により抽出し、有機抽出物を合わせて疎水性フリット(6ml)に通した後、蒸発乾固させる。残渣をジクロロメタン(0.5ml)に溶解して、SPEカートリッジ(シリカ；1g)に適用する。カートリッジをシクロヘキサン中50%酢酸エチルにより溶離して、目的の物質を含有するフラクションを合わせて蒸発乾固させ、中間体62を得る。
【０５４１】
任意選択的な中間体63  1-エチル-N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4,5-ジアミン
【化８８】
2009544598.tif 000095
【０５４２】
中間体62(0.351g)のエタノール(30ml)溶液を、炭素担持パラジウム(5%湿潤、0.050g)に加えて、混合物を水素雰囲気下、室温で20時間攪拌する。混合物をガラス繊維フィルター及びセライトにより濾過し、次いでこれをエタノール(50ml)により洗浄する。濾液及び洗浄液を合わせて減圧濃縮し、中間体63を得る。
【表６】
2009544598.tif 000096
【０５４３】
2009544598.tif 000097
【０５４４】
2009544598.tif 000098
【０５４５】
2009544598.tif 000099
【０５４６】
2009544598.tif 000100
【０５４７】
2009544598.tif 000101
【０５４８】
2009544598.tif 000102
【０５４９】
2009544598.tif 000103
【０５５０】
2009544598.tif 000104
【０５５１】
実施例
実施例の表
【表７】
2009544598.tif 000105
【０５５２】
2009544598.tif 000106
【０５５３】
2009544598.tif 000107
【０５５４】
2009544598.tif 000108
【０５５５】
実施例1〜10
適切なジカルボン酸(0.035mmol)を0.2mlのHATU(0.64g、1.68mmol)のDMF(4.6ml)溶液、次いでDIPEA(0.04ml)により処理した。5分後、0.2mlの中間体8(0.581g、1.9mmol)のDMF(4.6ml)溶液をそれぞれの反応に加えた。反応液を5分間振盪した後、室温で3日間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をCHCl3に溶解して、アミノ-メチルSPEカートリッジ(0.5g)に導入し、CHCl3、次いでEtOAc：MeOHにより溶離することにより精製した。溶媒を蒸発させ、残渣をさらにMDAPにより精製して、実施例の化合物をトリフルオロ酢酸(TFA)塩として得た。
【表８】
2009544598.tif 000109
【０５５６】
実施例2b代替調製法：  N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ペンタンジアミド
【化８９】
2009544598.tif 000110
【０５５７】
ペンタンジオン酸(130mg、1mmol)のDMF(10ml)溶液を、HATU(760mg、2mmol)及びDIPEA(1ml、6mmol)により処理して、室温で10分間撹拌した。固体の中間体8(600mg、1.98mmol)を加えて、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を、激しく撹拌したNaHCO3飽和水溶液/水の混合物(1:1、200ml)に加えた。混合物をEtOAc(3×200ml)により抽出し、有機フラクションを合わせて乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルからの再結晶により精製して、標記化合物(462mg)を得た。LCMS m/z 703 [MH+]; TRET = 2.16 分。
【０５５８】
実施例9b代替調製法：  2,2’-オキシビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)
【化９０】
2009544598.tif 000111
【０５５９】
2,2’-オキシ二酢酸(134mg、1mmol)のDMF(10ml)溶液を、HATU(760mg、2mmol)及びDIPEA(1ml、6mmol)により処理して、室温で10分間撹拌した。固体の中間体8(600mg、1.98mmol)を加えて、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を激しく撹拌したNaHCO3飽和水溶液/水の混合物(1:1、200ml)に加えて、混合物を20分間撹拌した。固体を濾過により集め、イソプロパノールから再結晶して、標記化合物(336mg)を白色の固体として得た。LCMはM- = 703; TRET = 2.14分を示した。
【０５６０】
実施例11〜21A
適切なジカルボン酸(0.035mmol)を0.2mlのHATU(0.64g、1.68mmol)のDMF(4.6ml)溶液、次いでDIPEA(0.04ml)により処理した。5分後、0.2mlの中間体13(0.662g、1.9mmol)のDMF(4.6ml)溶液をそれぞれの反応に加えた。反応液を5分間振盪した後、室温で3日間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をCHCl3に溶解して、アミノ-メチルSPEカートリッジ(0.5g)に導入し、CHCl3、次いでEtOAc：MeOHで溶離することにより精製した。溶媒を蒸発させ、残渣をさらにMDAPにより精製して、実施例の化合物をトリフルオロ酢酸(TFA)塩として得た。
【表９】
2009544598.tif 000112
【０５６１】
2009544598.tif 000113
【０５６２】
実施例18b
4,4’-{メタンジイルビス[ベンゼン-4,1-ジイル(オキソメタンジイル)イミノメタンジイル(1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5,4-ジイル)イミノ]}ジ(1-ピペリジンカルボキサミド)
【化９１】
2009544598.tif 000114
【０５６３】
4,4’-メタンジイルジ安息香酸(555mg、2.17mmol、例えばFluorochemから入手可能)のDMF溶液を、HATU(1.81g、4.77mmol)、次いでDIPEA(2.2ml、13.02mmol)により処理して、室温で5分間撹拌した。中間体13(1.5g、4.34mmol)を加えて、溶液をさらに2時間攪拌した。混合物を、NaHCO3飽和水溶液/水(400ml、1:1)の混合物に注いだ。5分間撹拌した後、固体を濾過により集め、イソプロパノール及びシクロヘキサンから再結晶して、標記化合物(989mg)を白っぽい固体として得た。LCMS m/z 456 [(M+2H)2+ / 2]; TRET = 2.34分。
【０５６４】
実施例22、23及び24
HATU(61mg、0.16mmol)のDMF(2ml)溶液を適切な固体のジカルボン酸(0.08mmol)に加え、次いでDIPEA(0.1ml)を加えて、混合物を10分間放置した。中間体8(50mg、0.16mmol)の溶液を加えて、混合物を室温で16時間放置した。溶媒を蒸発させて、残渣をMDAPにより精製した。
【表１０】
2009544598.tif 000115
【０５６５】
実施例23(代替調製法no.1)：
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド
【化９２】
2009544598.tif 000116
【０５６６】
4,4’-ビフェニルジカルボン酸(0.8g、3.3mmol)及びDIPEA(3.4ml、19mmol)のDMF(30ml)中の溶液を、HATU(3.0g、8.0mmol)により処理して、窒素雰囲気下で10分間撹拌した。得られた懸濁液を中間体8(2.0g、6.6mmol)により処理して、室温で16時間攪拌した。得られた懸濁液を、NaHCO3飽和水溶液/水の混合物(1:1、350ml)に加えて、混合物を5分間撹拌し、固体を濾過により集めた。クリーム色の固体を水(2×20ml)により洗浄し、空気乾燥した、湿った固体を熱いイソプロパノール(約70ml)と摩砕し、次いでジエチルエーテル(20ml)と摩砕して、標記化合物を白色の粉末(1.85g)として得た。LCMS m/z 407 [(M+2H)2+/2]; TRET = 2.63分。
【０５６７】
実施例23(代替調製法no.2)：
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド
【化９３】
2009544598.tif 000117
【０５６８】
4,4’-ビフェニルジカルボン酸(1.82g、7.5mmol)及びDIPEA(7.7ml、43.2mmol)のDMF(50ml)中の溶液をHATU(6.82g、18.8mmol)により処理し、窒素雰囲気下で10分間撹拌した。得られた懸濁液を中間体8(4.55g、15mmol)により処理し、室温で3時間攪拌した。混合物をNaHCO3飽和水溶液/水の混合物(1:1、600ml)に加え、混合物を20分間撹拌し、固体を濾過により集めた。固体を水及びジエチルエーテルにより洗浄し、空気乾燥した。固体をシリカに前吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、DCM/MeOH(9:1)により溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルと摩砕し、濾過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物(4.76g)を得た。LCMS m/z 407 [(M+2H)2+/2]; TRET = 2.61分。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ(デルタ)ppm 1.38 (6H, t), 1.48 (6H, t), 1.78 (4H, m), 2.09 (4H, m), 2.94 (4H, q), 3.58 (4H, m), 4.06 (6H, m), 4.45 (4H, q), 4.77 (4H, d), 6.40 (2H, t), 6.73 (2H, d), 7.66 (4H, d), 7.85 (4H, d), 7.86 (2H, s)。
【０５６９】
実施例23(代替調製法no.3)：
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド
【化９４】
2009544598.tif 000118
【０５７０】
DIPEA(60ml)を、4,4’-ビフェニルジカルボン酸(14.6g、60.4mmol)の無水DMF中の懸濁液に加えた。HBTU(54.9g、145mmol)を加えて、混合物を10分間撹拌した。中間体8(40.35g、133mmol)を追加のDMF(50ml)と共に加えて、混合物を一晩撹拌した(例えば、室温で)。懸濁液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液/水の混合物(1:1、2.5L)に注ぎ、20分間撹拌した後、濾過した。固体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液/水の混合物(1:1、300ml)により洗浄し、乾燥した。次に、これをイソプロパノール中で2時間攪拌し、濾過し、イソプロパノール、次いでジエチルエーテルにより洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物(50.01g)を得た。LCMS m/z 407 [(M+2H)2+/2]; TRET = 2.67分。
【０５７１】
実施例23a
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド1,5-ナフタレンジスルホン酸塩
MeOH(30ml)をN,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド(「遊離塩基」、2g)に加え、得られた混合物を70℃で1時間攪拌した。1時間後、該遊離塩基は溶解しなかった。1,5-ナフタレンジスルホン酸四水和物(約1.86g、約2.1等量)をMeOH(10ml)に溶解した。次に、この1,5-ナフタレンジスルホン酸の溶液を、溶解していない遊離塩基/MeOH混合物に、反応温度を周期的に変えながら(0〜40℃)、その日１日かけてゆっくりと加えた。反応液に2回種を入れた。温度を周期的に変えながら反応を週末の間おこなった。固体の生成物を濾過により単離し、MeOHにより洗浄し、しばらく濾紙上に放置した後、40℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。単離された収量 = 2.58g。
【０５７２】
1H NMR [400 MHz, d6-DMSO(溶媒), TMS(標準, 0.00 ppm)]δ(デルタ)ppm 1.31 (6H, t), 1.38 (6H,t), 1.69 (4H, m), 1.97 (4H, br d), 3.10 (4H, m), 3.63 (4H, t), 3.92 (4H, br d), 4.34 (2H, br m), 4.45 (4H, m), 4.60 (4H, br d), 7.39 (2H, t), 7.90 (6H, m), 8.00 (4H, d), 8.43 (2H, br m), 8.85 (2H, d), 9.04 (2H, br m), 9.26 (2H, br m), 13.24 (2H, br s)。1H NMRによる化学量論：非常に大まかに1:1 遊離塩基：1,5-ナフタレンジスルホン酸。
【０５７３】
固体の生成物の粉末X線回折(XRPD)データ：データはPANalytical X’Pert Pro粉末回折装置、model PW3040/60、serial number DY1850により、XCelerator検出器を用いて得た。取得条件はおよそ次の通りである。放射：Cu Kα(Cu K-α)；発電機圧力：40kV；発電機電流：45mA；開始角：2.0° 2θ ；終了角：40.0° 2θ；ステップサイズ：0.0167°2θ；ステップあたりの時間：31.75秒。サンプルは、2〜3mgのサンプルをSiウエハー(ゼロバックグラウンド)プレート上に載せて、粉末の薄い層を作ることにより調製した。あるXRPDピーク又は特性XRPDピークのXRPD角、及びそれに対して計算されたd間隔(格子間隔)は、一般に、下記の表1に記録した通りである(ピークの位置はHighscoreソフトウェアを用いて測定した)。
【表１１】
2009544598.tif 000119
【０５７４】
実施例23b
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド1,2,4-ベンゼントリカルボン酸塩
MeOH(25ml)をN,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド(「遊離塩基」、2g、約2.46×10-3モル)に加えて、得られた混合物を、遊離塩基を溶解することを試みて、撹拌しながら、70℃に1時間加熱した。約1時間半後、温度を50℃に下げ、スラリーが濃かったので、MeOH(10ml)を加えた。1,2,4-ベンゼントリカルボン酸(1.086g、約2.1等量)をMeOHに溶解した。次に、この1,2,4-ベンゼントリカルボン酸の溶液を、50℃で2時間かけて遊離塩基/MeOH混合物に滴下した。酸の溶液を加えた後、週末の間、温度を周期的に変えながら(0〜40℃)反応を続けた。固体を、得られたスラリーから濾過により単離して、MeOH(約2ml)により洗浄し、約2時間濾紙の上に放置した。次に、単離した固体の生成物を40℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。単離された収量 = 約2.61g。1H NMRによる化学量論：非常に大まかに1:0.905 遊離塩基：1,2,4-ベンゼントリカルボン酸。
【０５７５】
実施例23c
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミドp-トルエンスルホン酸塩
MeOH(22ml)をN,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド(「遊離塩基」：1600mg(1.6g)、約1.97×10-3モル)に加えて、得られた混合物を、遊離塩基を溶解することを試みて、70℃に1時間加熱した。MeOH(10ml)をp-トルエンスルホン酸一水和物(786mg、約2.1等量)に加えた。次に、p-トルエンスルホン酸の溶液を、溶解していない遊離塩基/MeOH混合物に、その日1日かけてゆっくりと加えた。酸溶液を加える間、反応温度を周期的に変えた(0〜40℃)。反応温度を周期的に変えながら(0〜40℃)、約2日間反応をおこなった。得られた白色の固体の生成物を濾過により単離して、MeOHにより洗浄し、濾紙の上にしばらく放置した後、40℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。単離された収量 = 約1.98g。1H NMRによる化学量論：非常に大まかに1:1.92 遊離塩基：p-トルエンスルホン酸。この特定の固体の生成物は溶媒和物であると考えられる(例えば、メタノール溶媒和物)。
【０５７６】
実施例23c(代替調製法)
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミドp-トルエンスルホン酸塩
MeOH(6ml)をN,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド(「遊離塩基」、300mg、約3.69×10-4モル)に加えて、得られた混合物を、遊離塩基を溶解することを試みて、70℃に1時間加熱した。1時間後に遊離塩基が溶解しなかったので、p-トルエンスルホン酸一水和物(147mg、約2.1等量)を加えた。次に、反応温度を周期的に変えながら(0〜40℃)、約3日間反応をおこなった。得られた固体の生成物を濾過により単離して、溶媒(例えば、MeOH)により洗浄し、濾紙の上にしばらく放置した後、40℃の真空オーブン中で週末の間乾燥した。単離された収量 = 約336mg。1H NMRによる化学量論：非常に大まかに1:2 遊離塩基：p-トルエンスルホン酸。
【０５７７】
実施例25、26及び27
HATU(55mg、0.16mmol)のDMF(2ml)溶液を適切な固体のジカルボン酸(0.072mmol)に加えた後、DIPEA(0.1ml)を加え、混合物を10分間放置した。中間体13(50mg、0.145mmol)の溶液を加えて、混合物を室温で16時間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をMDAPにより精製した。
【表１２】
2009544598.tif 000120
【０５７８】
実施例28：  N,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド
【化９５】
2009544598.tif 000121
【０５７９】
4,4’-ビフェニルジカルボン酸(28mg、0.12mmol)のDMF(2ml)溶液を、HATU(88mg、0.23mmol)及びDIPEA(92μL(92マイクロリットル)、0.53mmol)により処理して、室温で30分間撹拌した。中間体18(60mg、0.21mmol)を加えて、混合物を室温で一晩放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をCHCl3に溶解して、アミノプロピルSPE(5g)カートリッジに導入し、CHCl3及びEtOAc：MeOH(4:1)により溶離した。溶媒を蒸発させて、残渣をMDAPにより精製した。さらにアミノプロピルSPEカートリッジ(2g)により精製して、標記化合物(14mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z 393 [(M+2H)2+/2]; TRET = 2.57分。
【０５８０】
実施例29：  N,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3’-ビフェニルジカルボキサミド
【化９６】
2009544598.tif 000122
【０５８１】
3,3’-ビフェニルジカルボン酸(例えば、Woods et al.; J. Am. Chem. Soc.; 72; 1950; 3221により得ることができる)(0.625g、2.6mmol)のDMF(20ml)溶液を、HATU(1.45g、5.2mmol)、次いでDIPEA(3.5mL、20.8mmol)により処理して、混合物を22℃で10分間撹拌した。中間体18(1.5g、5.2mmol)を一度に加えて、混合物を22℃で一晩撹拌した。混合物をNaHCO3飽和水溶液/水の混合物(1:1、400ml)に注ぎ、DCMにより抽出した。蒸発乾固させた後、残渣をEtOAc(150ml)に溶解し、飽和LiCl溶液(100ml)及び水(100ml)により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をシリカSPEカートリッジにより、シクロヘキサン中0〜100%EtOAc勾配(EtOAc濃度を増大させる)、次いでEtOAc中0〜50%MeOH勾配(MeOH濃度を増大させる)により溶離して精製した。生成物をDCM/シクロヘキサンから再結晶して、標記化合物(303mg)を得た。LCMS m/z = 785 [MH+]; TRET = 2.52分。
【０５８２】
実施例30：  N,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,6-ナフタレンジカルボキサミド
【化９７】
2009544598.tif 000123
【０５８３】
2,6-ナフタレンジカルボン酸(例えば、Aldrichから入手可能、24mg、0.11mmol)の無水DMF(4ml)溶液を、PyBOP(256mg、0.49mmol)、次いでDIPEA(155mL、0.89mmol)により処理して、室温で10分間撹拌した。得られた白色の懸濁液に、中間体18(73.6mg、0.245mmol)の無水DMF(2ml)溶液を加えて、得られた灰色の溶液を室温で4時間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をCHCl3(3ml)に溶解し、NaHCO3水溶液(1M、3ml)により洗浄し、疎水性フリットを通すことにより有機相を集めた。標記化合物がCHCl3抽出物から沈殿し、これを濾過により白色の固体(80mg)として集めた。LCMS m/z 380 [(M+2H)2+/2]; TRET = 2.42分。
【０５８４】
実施例31〜36
DMF(3ml)中の適切なジカルボン酸(0.13mmol)をHATU(0.13mmol)及びDIPEA(0.33mmol)により処理して、室温で20分間撹拌又は放置した。中間体8(20mg、0.066mmol；又は200mg、0.66mmolのいずれか)のDMF溶液をそれぞれの反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間攪拌又は放置した。次に、それぞれの反応液に、さらにHATU(0.13mmol)及びDIPEA(0.33mmol)を加えて、得られた溶液を室温で一晩撹拌又は放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をCHCl3に溶解して、0.5gのアミノ-プロピルSPEカートリッジ(EtOAc：MeOH 9:1により前処理したもの)に導入した。カートリッジを2カラム長さのCHCl3及び2カラム長さのEtOAc：MeOH(9:1)により溶離した。溶媒を蒸発させて、残渣をMDAPにより精製した。
【表１３】
2009544598.tif 000124
【０５８５】
実施例32(代替調製法)：  N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,5-ピラジンジカルボキサミド
【化９８】
2009544598.tif 000125
【０５８６】
2,5-ピラジンジカルボン酸(例えば、Tygerから入手可能、185mg、1.1mmol)、HOBT(300mg、2.2mmol)、DCC(453mg、2.2mmol)及びDIPEA(1.1ml、6.6mmol)のDMF(8ml)中の溶液を10分間撹拌した。中間体8(1.33g、4.4mmol)の溶液をDMF中に加えて、混合物を室温で週末の間(約72時間)撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とDCMで分配した。疎水性フリットを通すことにより有機フラクションを集め、蒸発させて、褐色の泡を得た。泡を、シリカに前吸収させ、50gシリカSPEカートリッジにより、シクロヘキサン中0〜100%EtOAc勾配(EtOAc濃度を増大させる)、次いでMeOH中0〜20%EtOAc勾配(MeOH濃度を増大させる)により溶離して、精製した。生成物を含有するフラクションを集めて、蒸発させた後、IPA/DCMから再結晶して、標記化合物(384mg)を黄色の固体として得た。LCMS m/z 739 [MH+]; TRET = 2.28分。
【０５８７】
実施例35(代替調製法)：  N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,5-フランジカルボキサミド
【化９９】
2009544598.tif 000126
【０５８８】
2,5-フランジカルボン酸(例えば、Apinから入手可能、171mg、1.1mmol)、HOBT(300mg、2.2mmol)、DCC(453mg、2.2mmol)及びDIPEA(1.1ml、6.6mmol)のDMF(8ml)中の溶液を10分間撹拌した。中間体8(1.33g、4.4mmol)の溶液をDMF中に加えて、混合物を室温で週末の間(約72時間)撹拌した後、100℃に2時間加熱した。混合物を激しく撹拌したNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、10分間撹拌を続けた。得られた固体を濾過により集めた。固体をシリカに前吸収させ、50gシリカSPEカートリッジにより、DCM中0〜50%MeOH勾配(MeOH濃度を増大させる)により溶離して、精製した。生成物を含有するフラクションを集めて、蒸発させた。固体をIPAと摩砕して、標記化合物を白色の固体として得た。LCMS m/z 727 [MH+]; TRET = 2.41分。
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月24日(2009.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)で表される化合物又はその塩、特に、その製薬上許容される塩：
【化１】
2009544598.tif 000140
上記式中、
Qは、-(CH2)m1-Ar1-(CH2)m2-；-(CMe2)-Ar2-(CMe2)-；-(CHMe)-Ar3-(CHMe)-；-(CH2)m1-Ar4-O-CH2-；
【化２】
2009544598.tif 000141
-(CH2)m6-X1-(CH2)m7-；-(CMe2)-X2-(CMe2)-；又は-(CHMe)-X3-(CHMe)-であり；
m1は、0、1又は2(例えば、0)であり；m2は、0又は1(例えば、0)であり；m3は、0又は1(例えば、0)であり；m4は、0又は1(例えば、0)であり；m5は、1又は2であり；
m6は、0、1、2、3、4又は5(例えば、1又は2)であり；m7は、0、1、2、3、4又は5(例えば、1又は2)であり；
X1は、-CH2-、-CMe2-、-CHMe-、O、S(O)2、又はNR5(ここで、R5はH又はC1-3アルキル、例えば、メチルである)であり；但し、X1がO又はS(O)2である場合、m6及びm7は、独立して、1、2、3、4又は5(例えば、1又は2)であり；
X2及びX3は、独立して、結合、-CH2-、-(CH2)2-、又は-(CH2)3-であり；
Ar1、Ar2、Ar3及びAr4は、独立して、部分式(x1)、(x2)、(x3)、(x4)、(x5)、(x6)、(x7)、(x8)、(x9)、(x10)、(x11)、(x12)、(x13)、(x14)、(x15)、(x16)、(x17)、(x18)、(x19)、(x20)、(x21)、(x22)、(x23)、(x24)、(x25)、(x26)、(x27)、(x28)又は(x29)：
【化３】
2009544598.tif 000142
[式中、X15及びX16は、独立して、-CH2-、-CMe2-、-CHMe-、-CF2-、O、C(O)、又はCHOHである]
で表され；
ここで、
R1及びR1aは、独立して、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、又は-CH2CH2OHであり；
R2及びR2aは、独立して、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1-2フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、又は(シクロプロピル)メチル-であり；
R4及びR4aは、独立して、水素原子(H)、メチル又はエチルであり；
R3及びR3aは、独立して、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか、又は、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc)により表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基であるか、又は部分式(ee)で表される二環式基であり；
【化４】
2009544598.tif 000143
[式中、n1及びn2は、独立して、1又は2であり；Yは、O、S、SO2又はNR10であり；ここで、R10は、水素原子(H)、メチル、C(O)NH2、C(O)-メチル又はC(O)-C1フルオロアルキルである]
ここで、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3及び/又はR3aは、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)；OH；メトキシ；C1フルオロアルコキシ；NH2；C1-2アルキル；C1フルオロアルキル；-CH2OH；-CH(Me)OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-C(O)OH；-C(O)NHR24[式中、R24はH又はメチルである]；-C(O)R25[式中、R25はメチルである]；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；又は(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26[式中、R26はC1-2アルキルである])である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであり；その際、置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ又はNH2は、いずれも、R3及び/又はR3aの式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず；
ここで、R3及び/又はR3aが部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、R3及び/又はR3aは、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)、OH又はメチルである)で場合により置換されていてもよい部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基であり；その際、置換基OHは、いずれも、R3及び/又はR3aの式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず、また、R3及び/又はR3aのヘテロ環式基(aa)、(bb)又は(cc)のY基に結合しているいずれの環炭素においても置換せず；
ここで、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルである場合、該シクロアルケニルは、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、フルオロ又はメチルである)で場合により置換されていてもよく、また、R3及び/又はR3aの式(I)の-NH-基に結合している環炭素はシクロアルケニル二重結合に参加せず；
但し、
R3及び/又はR3aが部分式(aa)で表されるヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はC(O)-メチルでもC(O)-C1フルオロアルキルでもなく；及び、
R3及び/又はR3aが部分式(bb)で表されるヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はメチルではなく；及び、
R3及び/又はR3aが部分式(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2又はNR10[式中、R10はH又はメチルである]であり；
ここで、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その環炭素上の置換基-C(O)NHR24又は-C(O)R25は、いずれも、R3及び/若しくはR3aシクロブチル環の3位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の4位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位にあり(ここで、式(I)中の-NH-への結合点、即ち、式(I)中の-NH-に結合している環原子を、R3及び/又はR3aシクロアルキル環の1位と見なす)；
ここで、R3及び/又はR3aが場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その環炭素上の置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2又は-C(O)OHは、いずれも、R3及び/若しくはR3aシクロブチル環の3位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘキシル環の3位、4位若しくは5位にあるか、又は、R3及び/若しくはR3aシクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位にあり；及び、
ここで、R3及び/又はR3aが部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、その環炭素上の置換基OHは、いずれも、部分式(cc)[式中、n2は1である]で表される6員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の5位にあるか、又は、部分式(cc)[式中、n2は2である]で表される7員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の5位若しくは6位にあるか、又は、部分式(bb)[式中、n1は2である]で表される7員のR3及び/若しくはR3aヘテロ環式基の6位にある(ここで、式(I)中の-NH-への結合点、即ち、式(I)中の-NH-に結合している環原子を、R3及び/又はR3aヘテロ環式環の1位と見なし、その環の残りの位置は、当該環ヘテロ原子が最も小さな番号となり得るように番号を付ける)。
【請求項２】
R1及びR1aが、エチルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
R2及びR2aが同一であり、メチル又はエチルである、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
R3及び/又はR3aが、独立して、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５】
R3及び/又はR3aが独立して部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、Yが、O又はNR10である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項６】
R10が、C(O)NH2である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項７】
R3及び/又はR3aが独立して部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、R3及び/又はR3aが、独立して、部分式(bb)で表されるヘテロ環式基であり、且つ、n1が1である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項８】
NHR3及び/又はNHR3aが、独立して、部分式(c)、(h)、(k2)、(k3)、(n)、(o)、(o2)、(p9)又は(p13)：
【化５】
2009544598.tif 000144
で表される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項９】
R3及び/又はR3aが、独立して、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル又は1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニルである(即ち、NHR3及び/又はNHR3aが、独立して、部分式(h)又は(k2)で表される)、請求項８に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
R4及びR4aが、水素原子(H)である、請求項1〜９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Qが、-(CH2)m8-[式中、m8は、2、3、4、5、6、7又は8(例えば、2、3、4又は5、例えば、2又は3)である]であり、又は、Qが、-CHMe-CHMe-であり、又は、Qが、-CH2-X1-CH2-[式中、X1は、-CMe2-、O、S(O)2又はNMeである(例えば、X1は、-CMe2-、O又はS(O)2であり得る)]であり、又は、Qが、
【化６】
2009544598.tif 000145
であり、又は、Qが、部分式(q1a)、(q1b)、(q1c)、(q1d)、(q2a)、(q2b)、(q3a)、(q3b)、(q4)、(q15)、(q16)、(q18a)、(q18b)、(q20)、(q21)、(q22)、(q24)又は(q25)：
【化７】
2009544598.tif 000146
で表される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
化合物：
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-[3-({[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)-3-オキソプロピル]ベンズアミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ペンタンジアミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ペンタンジアミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3-ジメチルペンタンジアミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジメチルブタンジアミド、
4,4’-メタンジイルビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド)、
2,2’-ベンゼン-1,4-ジイルビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-[3-({[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)-3-オキソプロピル]ベンズアミド、
2,2’-ベンゼン-1,3-ジイルビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
2,2’-オキシビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
2,2’-オキシビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3’-ビフェニルジカルボキサミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-1,4-シクロヘキサンジカルボキサミド、
4,4’-{スルホニルビス[(1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノメタンジイル(1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5,4-ジイル)イミノ]}ジ(1-ピペリジンカルボキサミド)、
4-({5-[({[3-({[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]アミノ}カルボニル)フェニル]アセチル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド、
4-({5-[({3-[4-({[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]アミノ}カルボニル)フェニル]プロパノイル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド、
4-({5-[({[4-({[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]アミノ}カルボニル)フェニル]アセチル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド、
4-[(5-{[({[2-({[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]アミノ}カルボニル)フェニル]オキシ}アセチル)アミノ]メチル}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]ブタンジアミド、
4,4’-{メタンジイルビス[ベンゼン-4,1-ジイル(オキソメタンジイル)イミノメタンジイル(1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5,4-ジイル)イミノ]}ジ(1-ピペリジンカルボキサミド)、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-3,3-ジメチルペンタンジアミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-1,3-シクロペンタンジカルボキサミド、
4,4’-{オキシビス[(1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノメタンジイル(1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5,4-ジイル)イミノ]}ジ(1-ピペリジンカルボキサミド)、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,4-ベンゼンジカルボキサミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-1,3-シクロヘキサンジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド、
4,4’-オキシビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド)、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-1,4-ベンゼンジカルボキサミド、
N,N’-ビス[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド、
4,4’-{オキシビス[ベンゼン-4,1-ジイル(オキソメタンジイル)イミノメタンジイル(1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5,4-ジイル)イミノ]}ジ(1-ピペリジンカルボキサミド)、
N,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,4’-ビフェニルジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3’-ビフェニルジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,6-ナフタレンジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,2’-ビピリジン-4,4’-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,5-ピラジンジカルボキサミド、
2,2’-(メチルイミノ)ビス(N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド)、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,2’-ビピリジン-5,5’-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,5-フランジカルボキサミド、若しくは
N,N’-ビス{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,5-チオフェンジカルボキサミド、
又はその塩、例えば、その製薬上許容される塩である、請求項１〜２６のいずれかに記載される化合物又は塩。
【請求項１３】
化合物又はその製薬上許容される塩である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
哺乳動物における治療用活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
哺乳動物における炎症性及び/又はアレルギー性の疾患を治療及び/又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれかで定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１６】
前記炎症性及び/又はアレルギー性の疾患が、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、アトピー性皮膚炎又は乾癬である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
哺乳動物(例えば、ヒト)における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、関節リューマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、敗血症性ショック、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及び/又はクローン病)、心筋及び脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、又は成人呼吸窮迫症候群を治療及び/又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれかで定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2009544598.tif 000147
2009544598.tif 000148
2009544598.tif 000149
2009544598.tif 000150