(57)【要約】  特定の患者の心臓リスクを評価するための方法及び装置。本発明による方法の１つの実施形態は、心拍試験中の心拍変動に関するウィンドウ表示された時系列を含む特定の患者の心臓活動データを与えるステップを含む。本方法は、さらに、ウィンドウ表示された時系列における心拍変動の周波数帯域のエネルギー値に基づき、周波数領域値を判別するステップと、及び／又は、ウィンドウ表示された時系列の周波数帯域に関する総出力を判別するステップと、を含む。本方法は、さらに、周波数値及び／又は総出力に基づき、心臓イベントのリスクを評価するステップを含む。
2009528908.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心拍変動に基づき、特定の患者の心臓リスクを評価するための方法であって、
心拍試験中の心拍変動に関するウィンドウ表示された時系列を含む特定の患者の心臓活動データを与えるステップと、
前記ウィンドウ表示された時系列における前記心臓活動データの選択された周波数範囲にわたる周波数帯域及びスペクトル傾斜のエネルギー値のうちの少なくとも１つに基づき、周波数領域値を決定するステップと、
前記周波数領域値に基づき、前記心臓イベントのリスクを評価するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記心臓活動データを与えるステップは、心拍が上昇する運動期間中と心拍が下降する回復期間中とに得られるＥＣＧ波形から瞬間心拍シーケンスを決定するステップと、前記瞬間心拍シーケンスの均一なサンプル系列を与えるステップと、選択された時間窓にわたる前記心臓活動データに多項式関数を合わせることによりフィルタリング及び／又はトレンド除去して前記均一なサンプル系列を減少させ、所望の周波数帯域における拍動間の心拍の分散に関連付けられた心拍変動波形を得るステップと、を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記瞬間心拍シーケンスを決定するステップは、前記ＥＣＧ波形のＲ−Ｒインターバルを確定するステップを含み、
前記均一なサンプル系列を減少させるステップは、前記均一なサンプル系列を、ハイパス・フィルタを用いて処理するステップと、より短い周波数に関する心拍変動波形を与える心臓活動データに合う多項式関数を減算することによりトレンド除去するステップと、のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記瞬間心拍シーケンスを決定するステップは、前記ＥＣＧ波形のＲ−Ｒインターバルを確定し、前記瞬間心拍シーケンスを拍動／分で表すステップを含み、
前記瞬間心拍シーケンスの均一なサンプル系列を与えるステップは、均一なサンプルレートにおいて隣接する拍動間を補間するステップを含み、
前記均一なサンプル系列を減少させるステップは、ハイパス・フィルタを用いて前記均一なサンプル系列を処理するステップと、より短い周波数に関する心拍変動波形を与える心臓活動データに合う多項式関数を減算することによりトレンド除去するステップと、のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記均一なサンプル系列を減少させるステップは、前記心拍試験の前記運動期の少なくとも一部を通してほぼピーク運動局面の終了まで順方向フィルタリングするステップと、前記回復期の少なくとも一部を通してほぼピーク運動局面の終了まで逆方向フィルタリングするステップと、を含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記トレンド除去するステップは、前記ウィンドウ表示された時系列に関して補間する前又は後において、前記心臓活動データに多項式関数を合わせるステップと、結果として得られる関数を前記心臓活動データから減算するステップと、を含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ウィンドウ表示された時系列にフーリエ変換を実施して周波数領域分析のためのスペクトルにするステップをさらに含むことを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記エネルギー値は、前記ウィンドウ表示された時系列の低周波数平均出力、中周波数平均出力、及び高周波数平均出力を含み、前記周波数領域値を決定するステップは、（ａ）前記低周波数平均出力、前記中周波数平均出力、及び前記高周波数平均出力にラインを合わせるステップと、（ｂ）前記ラインの傾斜を決定してスペクトル傾斜を得るステップと、を含み、
前記周波数領域値は前記スペクトル傾斜を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記エネルギー値は、（ａ）選択された周波数範囲にわたる前記スペクトル出力にラインを合わせるステップと、（ｂ）前記ラインの傾斜を決定してスペクトル傾斜を得るステップと、を含み、前記周波数領域値は前記スペクトル傾斜を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記心臓イベントのリスクを評価するステップは、決定された前記周波数領域値を、前記心臓イベントを経験したことのある集合に関連付けられた参照周波数領域値範囲と比較するステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記心臓活動データを与えるステップは、
前記心拍試験のピーク運動局面及び回復途中局面を識別するステップと、
前記ピーク運動局面及び前記回復途中局面のＥＣＧ波形のＲ−Ｒインターバルを確定することにより、前記ピーク運動局面及び前記回復途中局面に関する瞬間心拍シーケンスを決定するステップと、
均一なサンプルレートにおいて隣接する拍動間を補間することにより、前記瞬間心拍シーケンスの均一なサンプル系列を与えるステップと、
前記均一なサンプル系列を、前記運動期の少なくとも一部を通して順方向にバイパス・フィルタリングし、前記回復期の少なくとも一部を通して逆方向フィルタリングすることにより、前記均一なサンプル系列をフィルタリングして、前記ピーク運動局面中及び前記回復途中局面中のより短い周波数に関する前記心拍変動波形を与えるステップと、
含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ピーク運動局面に関して、前記エネルギー値は、ウィンドウ表示された時系列のピーク運動低周波数平均出力、ピーク運動中周波数平均出力、及びピーク運動高周波数平均出力を含み、前記周波数領域値を決定するステップは、（ａ）前記ピーク運動低周波数平均出力、前記ピーク運動中周波数平均出力、及び前記ピーク運動高周波数平均出力にピーク運動ラインを合わせ、（ｂ）前記ピーク運動ラインの傾斜を決定してピーク運動スペクトル傾斜を得ることにより、ピーク運動周波数領域値を決定するステップ、
を含み、前記ピーク運動周波数領域値は、前記ピーク運動スペクトル傾斜を含んでおり、
前記回復途中局面に関して、前記エネルギー値は、ウィンドウ表示された時系列の回復途中低周波数平均出力、回復途中中周波数平均出力、及び回復途中高周波数平均出力をさらに含み、前記方法は、（ａ）前記回復途中低周波数平均出力、前記回復途中中周波数平均出力、及び前記回復途中高周波数平均出力に回復途中ラインを合わせ、（ｂ）前記回復途中ラインの傾斜を決定して回復途中スペクトル傾斜を得ることにより、回復途中周波数領域値を決定するステップ、
をさらに含み、前記回復途中周波数領域値は前記回復途中スペクトル傾斜を含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ピーク運動局面に関して、前記エネルギー値は、ウィンドウ表示された時系列のピーク運動低周波数平均出力、ピーク運動中周波数平均出力、及びピーク運動高周波数平均出力を含み、前記周波数領域値を決定するステップは、（ａ）前記ピーク運動低周波数平均出力、前記ピーク運動中周波数平均出力、及び前記ピーク運動高周波数平均出力にピーク運動ラインを合わせ、（ｂ）前記ピーク運動ラインの傾斜を決定してピーク運動スペクトル傾斜を得ることにより、ピーク運動周波数領域値を決定するステップ、
を含み、前記ピーク運動周波数領域値は、前記ピーク運動スペクトル傾斜を含んでおり、
前記回復途中局面に関して、前記エネルギー値は、ウィンドウ表示された時系列の回復途中低周波数平均出力、回復途中中周波数平均出力、及び回復途中高周波数平均出力をさらに含み、前記方法は、（ａ）前記回復途中低周波数平均出力、前記回復途中中周波数平均出力、及び前記回復途中高周波数平均出力に回復途中ラインを合わせ、（ｂ）前記回復途中ラインの傾斜を決定して回復途中スペクトル傾斜を得ることにより、回復途中周波数領域値を決定するステップ、
をさらに含み、前記回復途中周波数領域値は前記回復途中スペクトル傾斜を含み、前記方法は、運動途中局面と、回復開始局面とに関して、選択された周波数範囲にわたりラインを合わせるステップと、前記２つの決定された傾斜を組み合わせるステップと、をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記２つの決定された傾斜を組み合わせるステップは、前記傾斜を減算するステップを含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記２つの決定された傾斜を組み合わせるステップは、前記傾斜を平均化するステップを含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記心臓イベントのリスクを評価するステップは、（ａ）前記決定されたピーク運動周波数領域値と前記決定された回復途中運動周波数値との間の差を、前記心臓イベントを経験したことのある集合に関連付けられた参照ピーク運動周波数領域値と前記心臓イベントを経験したことのある集合に関連付けられた参照回復途中周波数領域値との間の差と比較するステップ、及び（ｂ）選択された周波数範囲上の対数（出力）に対する対数（周波数）にラインを合わせ、負荷試験の異なる時間窓からスペクトル傾斜推定値を決定し、前記スペクトル傾斜推定値を組み合わせて良好な信号対雑音比を与えるステップ、のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
心拍変動に基づき、特定の患者の心臓リスクを評価するための方法であって、
心拍試験中の心拍変動に関するウィンドウ表示された時系列を含む特定の患者の心臓活動データを与えるステップ
を含み、前記ウィンドウ表示された時系列は、異所性収縮を含んでおり、
前記ウィンドウ表示された時系列の周波数帯域に関する総出力を決定するステップと、
前記総出力に基づき、前記心臓イベントのリスクを評価するステップと、
を含む方法。
【請求項１８】
前記心臓活動データを与えるステップは、心拍が上昇する運動期間中と心拍が下降する回復期間中とに得られるＥＣＧ波形から瞬間心拍シーケンスを決定するステップと、前記瞬間心拍シーケンスの均一なサンプル系列を与えるステップと、前記心臓活動データをフィルタリングすることによって及び／又は前記心拍変動データに合う多項式関数を減算することによるトレンド除去によって前記均一なサンプル系列を減少させ、所望の周波数帯域における拍動間の心拍の分散に関連付けられた心拍変動波形を得るステップと、を含み、
前記総出力を決定するステップは、（ａ）前記ウィンドウ表示された時系列にフーリエ変換を実施して周波数領域分析のためのスペクトルにするステップ、及び／又は、（ｂ）前記フィルタリングされた又はトレンド除去された時系列に二乗平均平方根計算を実施するステップを含む、
ことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記瞬間心拍シーケンスを決定するステップは、前記ＥＣＧ波形のＲ−Ｒインターバルを確定するステップを含み、
前記均一なサンプル系列を減少させるステップは、前記均一なサンプル系列を選択されたバンド・フィルタを用いて処理するステップと、選択された周波数に関する心拍変動波形を与える心拍変動データに合う多項式関数を減算することによりトレンド除去するステップと、のうちの少なくとも１つと、
前記瞬間心拍シーケンスを拍動／分で表すステップと、
を含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記瞬間心拍シーケンスを決定するステップは、前記ＥＣＧ波形のＲ−Ｒインターバルを確定するステップを含み、
前記瞬間心拍シーケンスの均一なサンプル系列を与えるステップは、均一なサンプルレートにおいて隣接する拍動間を補間するステップを含み、
前記均一なサンプル系列を減少させるステップは、前記均一なサンプル系列を選択されたバンド・フィルタを用いて処理するステップと、選択された周波数に関する心拍変動波形を与える心拍変動データに合う多項式関数を減算することによりトレンド除去するステップと、のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記心臓イベントのリスクを評価するステップは、前記決定された総出力を、前記心臓イベントを経験したことのある集合に関連付けられた参照総出力範囲と比較するステップを含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記心臓活動データを与えるステップは、
前記心拍試験のピーク運動局面及び回復途中局面を識別するステップと、
前記ピーク運動局面及び前記回復途中局面のＥＣＧ波形のＲ−Ｒインターバルを確定することにより、前記ピーク運動局面及び前記回復途中局面に関する瞬間心拍シーケンスを決定するステップと、
均一なサンプルレートにおいて隣接する拍動間を補間することにより、前記瞬間心拍シーケンスの均一なサンプル系列を与えるステップと、
を含み、
前記均一なサンプル系列を減少させるステップは、選択されたバンド・フィルタを用いて、前記均一なサンプル系列を、前記運動期の少なくとも一部を通して順方向にフィルタリングし、前記回復期の少なくとも一部を通して逆方向にフィルタリングして、前記ピーク運動局面中及び前記回復途中局面中の選択された周波数に関する前記心拍変動波形を与えるステップ、及び／又は、前記運動途中局面及び回復開始局面の傾斜の平均値を決定するステップを含む、
ことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記総出力は、前記選択された周波数帯域内のスペクトル成分の出力の合計を含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記総出力を決定するステップは、対応するフィルタリングされた時系列に二乗平均平方根計算を実施するステップを含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記心臓イベントのリスクを評価するステップは、ピーク運動低周波数、ピーク運動中周波数、ピーク運動高周波数、回復途中低周波数、回復途中中周波数、回復途中高周波数に関する対応する総出力を、前記心臓イベントを経験したことのある集合に関連付けられた対応する参照総出力と比較するステップを含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
心拍変動に基づき、特定の患者の心臓リスクを評価するための方法であって、
心拍試験中の心拍変動に関するウィンドウ表示された時系列を含む特定の患者の心臓活動データを与えるステップと、
前記ウィンドウ表示された時系列における前記心拍変動の周波数帯域のエネルギー値に基づき、周波数領域値を決定するステップと、
前記ウィンドウ表示された時系列の周波数帯域に関する総出力を決定するステップと、
前記周波数値及び前記総出に基づき、心臓イベントの前記リスクを評価するステップと、
を含む方ことを特徴とする方法。
【請求項２７】
前記心臓活動データを与えるステップは、心拍が上昇する運動期間中と心拍が下降する回復期間中とに得られるＥＣＧ波形から瞬間心拍シーケンスを決定するステップと、前記瞬間心拍シーケンスの均一なサンプル系列を与えるステップと、前記均一なサンプル系列を減少させ、所望の周波数帯域における拍動間の心拍の分散に関連付けられた心拍変動波形を得るステップと、を含むことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記瞬間心拍シーケンスを決定するステップは、前記ＥＣＧ波形のＲ−Ｒインターバルを確定し、前記瞬間心拍シーケンスを拍動／分で表すステップを含み、
前記均一なサンプル系列を減少させるステップは、前記均一なサンプル系列を、選択された周波数に関する心拍変動波形を与える選択されたバンド・フィルタを用いて処理するステップを含み、
前記ウィンドウ表示された時系列にフーリエ変換を実施して周波数領域分析のためのスペクトルにするステップと、
二乗平均平方根計算を用いて、前記ウィンドウ表示された時系列の総出力を算出するステップと、
を含むことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記瞬間心拍シーケンスを決定するステップは、前記ＥＣＧ波形のＲ−Ｒインターバルを確定するステップを含み、
前記瞬間心拍シーケンスの均一なサンプル系列を与えるステップは、均一なサンプルレートにおいて隣接する拍動間を補間するステップを含み、
前記均一なサンプル系列を減少させるステップは、前記均一なサンプル系列を、選択された周波数に関する心拍変動波形を与える選択されたバンド・フィルタを用いて処理するステップを含む、
ことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記均一なサンプル系列を減少させるステップは、前記心拍試験の前記運動期の少なくとも一部を通してほぼピーク運動局面の終了まで順方向フィルタリングし、前記心拍試験の前記回復期の少なくとも一部を通してほぼピーク運動局面の終了まで逆方向フィルタリングするステップを含むことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記エネルギー値は、前記ウィンドウ表示された時系列の低周波数平均出力、中周波数平均出力、及び高周波数平均出力を含み、前記周波数領域値を決定するステップは、（ａ）前記低周波数平均出力、前記中周波数平均出力、及び前記高周波数平均出力にラインを合わせるステップと、（ｂ）前記ラインの傾斜を決定してスペクトル傾斜を得るステップと、を含み、前記周波数領域値は、前記スペクトル傾斜を含むことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記心臓イベントのリスクを評価するステップは、決定された前記周波数領域値を、前記心臓イベントを経験したことのある集合に関連付けられた参照周波数領域値範囲と比較するステップを含むことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記心臓活動データを与えるステップは、
前記心拍試験のピーク運動局面及び回復途中局面を識別するステップと、
前記ピーク運動局面及び前記回復途中局面のＥＣＧ波形のＲ−Ｒインターバルを確定することにより、前記ピーク運動局面及び前記回復途中局面に関する瞬間心拍シーケンスを決定するステップと、
均一なサンプルレートにおいて隣接する拍動間を補間することにより、前記瞬間心拍シーケンスの均一なサンプル系列を与えるステップと、
前記均一なサンプル系列を、少なくとも前記運動期を通して順方向に及び前記回復期の少なくとも一部を通して逆方向に、選択されたバンド・フィルタを通してフィルタリングすることにより前記均一なサンプル系列を減少させ、ピーク運動局面中及び回復途中局面中の選択された周波数に関する前記心拍変動波形を与えるステップと、
を含むことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記総出力は、前記選択された周波数帯域内のスペクトル成分の出力の合計を含むことを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記心臓イベントのリスクを評価するステップは、（ａ）前記決定されたピーク運動周波数領域値と前記決定された回復途中運動周波数値との間の差を、（ｂ）前記心臓イベントを経験したことのある集合に関連付けられた参照ピーク運動周波数領域値範囲と前記心臓イベントを経験したことのある集合に関連付けられた参照回復途中周波数領域値範囲との間の差と比較するステップを含むことを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記心臓イベントのリスクを評価するステップは、前記決定された総出力を、前記心臓イベントを経験したことのある集合に関連付けられた参照総出力範囲と比較するステップを含むことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
前記総出力を決定するステップは、対応するウィンドウ表示された時系列に二乗平均平方根計算を実施するステップを含むことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
前記心臓イベントのリスクを評価するステップは、（ａ）前記決定された周波数領域値を、前記心臓イベントを経験したことのある集合に関連付けられた参照周波数領域値と比較するステップと、ｂ）前記決定された総出力を、前記心臓イベントを経験したことのある集合に関連付けられた参照総出力範囲と比較するステップとを含むことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３９】
心拍変動に基づき、特定の患者の心臓リスクを評価するための装置であって、
特定の患者からの心臓信号を取得するように構成された少なくとも１つのセンサと、
前記センサから前記心臓信号を受信するように構成されたコンピュータと、
を含み、前記コンピュータは、該コンピュータが（ａ）心拍試験中の心拍変動に関するウィンドウ表示された時系列を含む特定の患者の心臓活動データを与え、（ｂ）前記ウィンドウ表示された時系列の周波数帯域に関する総出力を決定し、（ｃ）前記総出力に基づき、心臓イベントの前記リスクを評価するようにさせる命令を有するコンピュータ動作可能媒体を含むことを特徴とする装置。
【請求項４０】
心拍変動に基づき、特定の患者の心臓リスクを評価するための装置であって、
特定の患者からの心臓信号を取得するように構成された少なくとも１つのセンサと、
前記センサから前記心臓信号を受信するように設定されたコンピュータと、
を含み、前記コンピュータは、該コンピュータが（ａ）心拍試験中の心拍変動に関するウィンドウ表示された時系列を含む特定の患者の心臓活動データを与え、（ｂ）前記ウィンドウ表示された時系列における前記心臓活動データの選択された周波数範囲にわたる周波数帯域及びスペクトル傾斜（単数又は、複数）のエネルギー値のうちの少なくとも１つに基づき、周波数領域値を決定し、（ｃ）前記周波数領域値に基づき、心臓イベントの前記リスクを評価するようにさせる命令を有するコンピュータ動作可能媒体を含むことを特徴とする装置。
【請求項４１】
前記心臓活動データは、心拍が上昇する運動期間中と心拍が下降する回復期間中とに得られるＥＣＧ波形からの瞬間心拍シーケンスを含み、前記命令は、前記コンピュータが、前記瞬間心拍シーケンスの均一なサンプル系列を与え、選択された時間窓にわたる前記心臓活動データに多項式関数を合わせるステップによるフィルタリング及び／又はトレンド除去を用いて前記均一なサンプル系列を減少させ、所望の周波数帯域における拍動間の心拍の分散に関連付けられた心拍変動波形を得るようにさせることを特徴とする請求項４０に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓負荷試験中に行われる心拍測定値からの心拍変動をスペクトル的及び時間的に特徴付けることを用いて、心血管を原因とする死亡のリスクを評価するための方法及び装置に関する。
【０００２】
（関連出願への相互参照）
本出願は、引用により本明細書に組み入れられる、２００６年３月３日付で出願された、米国仮特許出願番号第６０／７７９，３１３号に基づく優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
心臓突然死（ＳＣＤ）は、米国において、年間ほぼ３００，０００−４００，０００件の死亡原因である。米国の成人集合におけるＳＣＤの個別のリスクは、年間約０．１−０．２％に過ぎないが、大規模集合ベースに適用すると、ＳＣＤは、大多数の心血管関連死における心血管病の存在を第一に、また唯一示すものであることがしばしばである。大規模な心筋梗塞からの回復に関連付けられる死亡は、実際には、年間の心血管関連死の合計の中では、少数派を示す。その結果として、ＳＣＤのリスクがある患者を早期に検出できるような低コストのスクリーニング・ツールは、早期治療及び診療行為に関して大いに価値があるものとなるだろう。
【０００４】
しかしながら、あらゆる単一の条件ではなく多数の下にある病理がＳＣＤにつながるイベントを支持する又はトリガするため、ＳＣＤリスクを正確に予測する又は評価することは、困難な場合がある。このような種々の条件のうち、多くのデータが示唆するのは、自律神経系の交感神経枝及び副交感神経（迷走神経）枝を通じた心臓の調節が、安定したリズムの維持において極めて重要だということである。具体的には、種々の実験的研究において、迷走神経を刺激することは、心室性不整脈の進行を軽減するものと見られている。
【０００５】
ＳＣＤに関する１つの期待されるマーカーは、種々の条件下における心拍の変動である。例えば、ホルター記録を用いた研究は、心拍変動（ＨＲＶ）の低さがＳＣＤのマーカーであることを示した。ホルター研究は、主として、概ね低い運動条件を反映する平均的な一日を通じて個人を追跡する。
【０００６】
１９９３年、ｖａｎ  Ｒａｖｅｎｓｗａａｊｉ他による研究は、４年間にわたり出版されたＨＲＶ論文を検討し、ＨＲＶを算出するための種々の時間及び周波数の領域法を要約したが、これは、今日でもほぼ同様のものである。この研究は、ＨＲＶが梗塞後や糖尿病の患者にとってＳＣＤを防ぐための重要な調査ツールであると結論付けた。ＨＲＶは、ホルター心電計検討によって得られる他の変数に比べて、死亡リスクに関し、より高い関連性を有することが記載されているが、この研究は、ＨＲＶが大量スクリーニングにおいては、むしろ低い正の予測値（２０％を下回る）を有するとも結論付けた。それにもかかわらず、他の研究は、２４時間のホルター記録から得られるＨＲＶの減少が慢性心不全患者における死亡の独立予測因子であることを確立している。
【０００７】
Ａｒａｉ他による別の研究は、運動試験を受けた患者の集団におけるＨＲＶを分析し、低周波数帯域［０．０３−０．１５Ｈｚ］における出力が体系的に、運動の増加と共に減少し、運動後の回復中に反発することを見出した。低周波数帯域は、圧反射活動、体温調節、及びホメオスタシスの維持に関連する交感神経系と副交感神経系の両方により調整されることがある。運動試験への低周波数応答は、深刻なうっ血性心不全の患者においては、抑えられることが見出された。逆に、この研究は、高周波数帯域［０．１５−０．８Ｈｚ］における出力は、運動と共に増加し、回復を通じて減少し、呼吸と高度に相関すること、即ち、呼吸洞性不整脈の効果を見出した。
【０００８】
ＨＲＶ研究の多くは、自律神経系の副交感（迷走）系と交感系の働きの間のバランスが心拍を制御するという仮定の上に成り立ってきた。例えば、心拍が上昇すると、交感神経の制御が強まり、迷走神経の影響は弱まると仮定されている。さらに、低周波数帯域は、交感神経に関係し、高周波数帯域は、迷走神経に関係すると仮定されている。これらの仮定に基づき、この示唆されるバランスを示すものである、これら２つの帯域のスペクトル比、という概念がリスクの層別化に関して有用な可能性のある測定基準として採用された。この比の予測値は低いため、米国特許第５，４３７，２８５号におけるＶｅｒｒｉｅｒ他の教示は、この低周波数成分と高周波数成分の比と、心筋の不安定さを評価するための他の測定基準と組み合わせて成り立っている。
【０００９】
自律系の２つの成分間のバランスという概念は、広く受け入れられ、ＨＲＶスペクトル比により定量化されたと考えられているが、このような制御バランスの計算は、有用ではないことを示す研究もある。例えば、Ｅｃｋｂｅｒｇ（１９９７）による１つの研究は、迷走神経のベースライン低周波数Ｒ−Ｒインターバル変動に対する寄与は大きく、ベースライン低周波数Ｒ−Ｒインターバルのスペクトル出力が交感神経−心臓神経のトラフィックに量的に関係するという証拠は、存在しないことを見出している。同研究は、交感迷走バランスの計算は、ヒトの生理学及び病態生理学を明快にするよりは曖昧にすると結論付けている。
【００１０】
Ｋａｎｎａｎｌｅｒｉｌ他（２００２）により留意されるように、ＳＣＤのリスクは、安静時よりも運動の最中又は直後の方が約１７倍も高い。Ｋａｎｎａｎｌｅｒｉｌ他は、迷走神経の心拍への影響は、運動と共に減少すること、及び、運動後の回復期における迷走神経の制御の戻りの弱さが、不安定から致命的な不整脈への進行における非常に重要な要因となっている可能性があることも見出している。
【００１１】
上述された心拍変動の測定のための方法は、当業者には、周知であり、患者のリスク特性は、激しい運動と回復の間に実質的に明らかにできることも認識されているが、ＨＲＶに基づき、運動及び回復の間に収集された心拍データから患者のリスクを定量化する効果的な方法は存在しない。従って、ＨＲＶに基づきＳＣＤリスクを定量化する既存の方法及び装置は、大量スクリーニングのための正確な低コストのスクリーニング・ツールを提供してはいない。
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、患者の心拍における変動に基づく情報を用いて、心血管が原因の死亡リスクを評価するための方法及び装置に向けられる。ホルター記録から得られる記録を心拍変動のツールを用いて特徴化することにおいては、多大な進歩がなされたが、自律神経系の効果が最大に現れる運動試験に関しては、殆ど仕事がなされていない。調査は、迷走神経の刺激が心臓に対し不整脈を抑制する強い効果を有することを示しており、また逆に、特に運動後の回復期において迷走神経の心臓調節が弱いことは、患者にとって顕著なリスク要因であることを示した。ＳＣＤのリスクは、ホルター記録を左右する安静局面中よりも、運動中において１７−２０倍になると推定され、これは、心血管死のリスクの特徴化は、運動試験中においてより良好に明らかになることを示すものである。本発明の幾つかの例は、（ａ）心拍の変動の時間的及びスペクトル的な特徴を特徴付けし、（ｂ）リスク層別化のために別個の測定基準を統合するか又は他の形で用いるための、新規な方法及び装置を提供する。
【００１３】
本発明による、心拍変動に基づき、特定の患者の心臓リスクを評価するための一例は、心拍試験中の心拍変動に関するウィンドウ表示された(windowed)時系列を含む特定の患者の心臓活動データを提供するステップを含む。ウィンドウ表示された時系列は、異所性収縮を含む。本方法は、さらに、ウィンドウ表示された時系列における周波数帯域の相対エネルギー値、又は、心拍変動の選択された周波数範囲にわたるスペクトルの傾斜のいずれかに基づき周波数領域値を決定し、その周波数領域値に基づき心臓イベントのリスクを評価するステップを含む。
【００１４】
本発明による、心臓リスクを評価するための方法の別の例は、心拍試験中の心拍変動に関するウィンドウ表示された時系列を含む特定の患者の心臓活動データを与えるステップを含み、ここでウィンドウ表示された時系列は、異所性収縮を含む。この方法は、さらに、ウィンドウ表示された時系列の周波数帯域に関する総出力を決定するステップと、総出力に基づき、心臓イベントのリスクを評価するステップと、を含む。総出力は、ウィンドウ表示された時系列の二乗平均平方根の値を計算することで決定できる。別の実施形態においては、総出力は、ウィンドウ表示された時系列を周波数領域分析のためのスペクトルにフーリエ変換し、次いで、選択された周波数帯域内のスペクトル成分の出力を合計することで決定できる。
【００１５】
本発明による、特定の患者における心臓リスクを評価するためのさらに別の方法は、心拍試験中の心拍変動に関するウィンドウ表示された時系列を含む心拍活動を与えるステップを含む。この方法は、さらに、ウィンドウ表示された時系列における周波数帯域の相対エネルギー値、又は、心拍変動の選択された周波数範囲にわたるスペクトルの傾斜のいずれかに基づき、周波数領域値を決定し、そのウィンドウ表示された時系列の周波数帯域に関する総出力を決定するステップを含む。この方法は、さらに、周波数値と総出力とに基づき、心臓イベントのリスクを評価するステップを含む。
【００１６】
本発明による装置は、コンピュータ、及び／又は、コンピュータが心拍試験中の心拍変動に関するウィンドウ表示された時系列を含む特定の患者の心臓活動データを受信するようにさせる命令を含むコンピュータ動作可能媒体を含むことができる。ウィンドウ表示された時系列は、異所性収縮を含むことができる。コンピュータは、また、（ａ）ウィンドウ表示された時系列における周波数帯域の相対エネルギー値、又は、心拍変動の選択された周波数範囲にわたるスペクトルの傾斜のいずれかに基づく周波数領域値、及び／又は、（ｂ）ウィンドウ表示された時系列の周波数帯域に関する総出力を決定する。本装置において、コンピュータ動作可能媒体は、さらに、コンピュータが、周波数値及び／又は、総出力に基づき心臓イベントのリスクを評価し、評価したリスクを出力するようにさせる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下の議論は、当業者が本発明を実施できるようにするために提示される。当業者であれば、開示された実施形態に対する種々の修正は明らかとなるはずであり、本明細書における一般原理は、添付の特許請求の範囲により定められる本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の実施形態及び用途に適用することができる。よって、本発明は、提示された実施形態に限定されることを意図されておらず、ここで開示される原理及び特徴と矛盾しない最も広い範囲に一致すべきものである。
【００１８】
Ａ．概要
図１は、運動により誘起された心拍変動測定基準を用いて心血管死のリスクを定量化するための方法１００のフローチャートである。方法１００は、患者の心拍を増大させるステップを含む段階１０２を含む。これは、運動及び薬理学プロトコルのどちらの手順によっても実現することができる。方法１００は、拍動する心臓の電気信号を表す心電計（ＥＣＧ）信号をデジタル化し記録するステップを含む段階１０４、及び、デジタル化されたＥＣＧ信号を分析して各々の拍動を識別するステップを含む段階１０６に続く。各々の拍動に関して心室脱分極の時間が記録され、心拍が算出される。結果として得られる心拍時系列は、拍動間の時間の不規則性に対応する、不規則に離間された心拍測定値で構成される。段階１０８は、この不規則な時系列を均一なサンプリングレートへと滑らかに補間するステップを含み、段階１１０は、ハイパス・フィルタリング又は、多項式ベースのトレンド除去を用いて、長期間（低周波数）成分を取り除くステップを含む。ハイパス・フィルタリングされた拍動時系列は、次に、運動試験の異なる局面に対応する幾つかの期間にわたって分析される。これは、運動局面と回復局面の両方を含む試験中の異なる時間からフィルタングされた出力波形のセグメントを選択する段階１１２によって補助される。
【００１９】
方法１００は、心拍変動の周波数領域分析段階１１４及び／又は時間領域分析段階１２２を含む。周波数分析段階１１４は、ウィンドウ表示された出力波形を周波数領域にフーリエ変換するステップ（段階１１６）と、スペクトル出力の対数への最小二乗適合を用いて、結果として得られるスペクトルの傾斜を決定するステップ（段階１１８）と、運動試験の異なる時間窓からのスペクトル傾斜を組み合わせるステップ（段階１２０）と、を含む。段階１２２における時間領域分析は、ウィンドウ表示された出力波形の二乗の合計の平均の平方根の対数（二乗平均平方根の対数−対数ＲＭＳ）を算出するステップを含む。
【００２０】
時間領域（ＲＭＳ）と周波数領域の両方の心拍変動推定値は、当然ながら、異なる平均値及び標準偏差を有する。これらは、心拍変動の独立した測定基準であり、どちらかを患者のリスク評価に用いることができる。しかしながら、２つの測定基準を統合されたリスク推定の形で用いることは有益である。段階１３０は、一方又は両方の測定基準に基づき、患者のリスクを評価するための方法を含む。
【００２１】
Ｂ．心臓を刺激し、心拍を測定する
方法１００の段階１０２は、心臓を刺激してより速い速度で拍動させるために用いられるものであり、心臓負荷試験の分野においては、周知である。心拍は、トレッドミル、エルゴメータ、又は、他の運動装置上での運動を介して、又は、心拍を高める薬剤の投与を通じて、最大能力まで高めることが可能である。心臓負荷試験は、典型的に、ＥＣＧ波形の区別できる外観の空間分解能を得るために胸全体にわたって設置される１０個の電極を用いて行われる。しかしながら、各々の拍動時間を決定するためにＥＣＧ電圧を測定する単一の出力波形を用いてもよい。心臓の拍動の時間分解能は重要であり、ＥＣＧ電圧（単数又は、複数）は、段階１０４において、毎秒５００サンプル又は、それ以上の診断分解能でデジタル化されねばならない。段階１０２及び段階１０４は、一般に、心臓負荷試験の行われる臨床環境において実施される。
【００２２】
図２は、キーとなる局面が指定されている例示的なＥＣＧを示す。正常な拍動は、心臓の上側の小室（心房）において開始し、この活動を記録する最初のＥＣＧ局面は、ＥＣＧ信号のＰ波部分と呼ばれる。心房の活動に続いて、血液は、心臓の下側の小室（心室）に移動し、心室筋の活動が血液を体内に押し出し、しばしばＱＲＳ複合体と呼ばれる、ＥＣＧ局面Ｑ、Ｒ、及びＳを生成する。最後に、心室筋は、次の拍動を予期して回復（再分極）して、ＥＣＧ信号のＴ波部分を作り出す。段階１０６は、隣接する拍動間の時間間隔を決定して心臓の拍動を識別し、心拍を算出するステップを含むことができる。例えば、隣接する拍動間の時間間隔は、Ｒ波のピーク間の時間（Ｒ−Ｒインターバル）を測定することにより、測定することができる。特にＲ波のピークが鋭くない場合には、平均拍動又は、中間拍動からのＱＲＳ複合体を各々の後続拍動と相互相関させ、最大相関の時間を記録することにより、より強固なＲ−Ｒインターバルの測定を得ることができる。段階１０６は、Ｒ−Ｒインターバルを決定するためにどちらの手法を用いてもよい。
【００２３】
検出された全ての拍動に関して、ＨＲＶ分析のために１分当りの拍動数で測定された瞬間心拍が、現行の拍動と進行する拍動の間との秒単位で測定されたＲ−Ｒインターバルから、単純な式ＨＲ＝６０／（Ｒ−Ｒ）を用いて算出される。図３（Ａ）は、負荷試験中における連続する心拍の典型的なプロットを示す、段階１０６の出力のグラフ図の一例である。この例においては、心拍は、時間０において、約９０拍動／秒で開始し、運動の開始（ＳＥ）中は、低い状態を保ち、中間運動期（ＭＥ）全体を通じて増加し、やがてピーク運動（ＰＥ）において１６０拍動／秒を超えるピークまで上昇し、次いで、患者の回復に伴い、回復の開始（ＳＲ）中に、回復の終了（ＥＲ）における低い範囲に戻るまで急速に下降する。
【００２４】
Ｃ．信号を条件付けし、ウィンドウ表示する
拍動は、時間的に不規則に生じるので、結果として得られる瞬間心拍時系列は、均一にサンプリングされてはいない。殆どの信号処理技術は、系列が均一にサンプリングされている場合に、より効率的となるので、心拍データを均一にサンプリングされた系列へと補間する即ち変換する段階１０８は、有用である。図３（Ｂ）は、段階１０８の処理を示すグラフ図の一例である。垂直の棒は、Ｒ波の各々の拍動からの時間上の位置を表し、各々の棒の高さは、１つの拍動とその次の拍動との間のＲ−Ｒインターバルから算出された瞬間心拍を表す。一例においては、段階１０８は、圧力曲線下での三次スプラインを用いて、瞬間心拍シーケンスを滑らかな曲線上の小円によって表される均一にサンプリングされた時系列に補間するステップを含む。サンプルレートの補間は、重要ではないが、サンプルレートは、データにおいて最も高い心拍に対応するナイキスト周波数を超えるか、又は、データにおいて最も短いＲ−Ｒインターバルを超えていなければならない。例えば、１０サンプル／秒のサンプリングレートが十分であり使いやすいと予想される。ＨＲＶ分析のための時系列は、測定された心拍か、又は、測定されたＲ−Ｒインターバルのどちらかから算出することができる。ＨＲＶにＲ−Ｒインターバルを用いる場合には、図３（Ｂ）における垂直の棒は、相互測定基準である心拍ではなく、Ｒ−Ｒインターバル時間を表す。
【００２５】
従来のＨＲＶ分析は、正常な拍動間のＲ−Ｒインターバルに焦点をおいており、ここで「正常な」とは、時系列における主要な拍動のことである。異所性収縮、及び隣接するＲ−Ｒインターバルは、不規則な時系列から除外され、その後のいずれかの補間された系列及び従来のＨＲＶ分析における分析からも除外される。しかしながら、異所性は、ほぼ１０秒もの間持続することもある圧受容機構を通じて、心拍へのフィードバックを導入することもある。異所性収縮を単に除去するだけの従来のＨＲＶ分析は、従って、刺激を除外しながら、応答を残していることになる。このことは、スペクトル分析の価値を無効にしかねない。しかも、異所性を除去する幾つかの方法は、後続の拍動を失われたインターバルにより効果的に時間移動させることになり、これは、予測できない方法で局面情報を破壊し、スペクトル振幅情報を改変することになりかねない。異所性のない完全な記録を得られれば理想的であるが、本発明の多数の例による方法は、異所性収縮を含み、後続の拍動の時間的位置と応答の忠実性を含む。従って、そのようなデータを除外することの失敗は、回避される。
【００２６】
段階１１０は、このような不規則性を補償し、それによりデータが異所性収縮を含むことができるようにする。多数の例において、段階１１０は、ピーク運動（ＰＥ）や回復の開始（ＳＲ）といった選択された期間にわたり、選択されたバンド・フィルタを用いて心拍時系列をフィルタリングするステップを介して、心拍データを減少させるステップを含む。フィルタリングされた心拍時系列は、物理的運動（ＰＥ）の限界におけるピーク値への心拍の進行と、患者の回復に応じたベースラインへの急速な回復（ＳＲ）と、を表す非常に長い信号期間を含むことができる。心拍間隔の周波数の短縮は、ＨＲＶ分析の主な関心事であり、従って、ウィンドウ表示された時系列に関してより短い周波数を選択するためにハイパス・フィルタを用いてもよい。単極又は、多極で有限又は、無限のインパルス応答フィルタを用いて、フィルタリングを実施することができる。０．０１５Ｈｚにおいて角を有する二極のハイパス・バターワース・フィルタが効果的であることが見出されている。
【００２７】
心拍信号は、静的なプロセスを反映しない。ピーク運動（ＰＥ）周辺の時系列は、ＨＲＶ分析に関して特に重要であり、運動局面からのフィルタ・インパルス応答を、これと鋭い対照をなす回復局面に拡張したフィルタは、回復局面の真の周波数特性を歪めるであろう。スペクトル分析においては、振幅特性が重要であり、局面情報は、重要性がより低いので、ハイパス・フィルタを時系列の開始からピーク運動（ＰＥ）までは、順方向に適用し、記録の最後からピークにおける同サンプルまでは、逆方向に適用することが有用である。図３（Ｄ）は、フィルタリングされた運動と回復とを表示目的で繋ぎ合わせたものを表す２つのセグメントを示すグラフ図の一例であるが、ＨＲＶ分析は、この断絶を超えてなされてはならない。この手順は、試験の運動局面及び回復局面の区別できる非静的な側面を分離し、心拍データにおける時間的な振幅情報を保存する。
【００２８】
段階１１２は、フィルタリングされた心拍時系列のセグメントに関してウィンドウを設定するステップを含む。段階１１２のＨＲＶ分析に関して、フィルタリングされた心拍時系列のどのセグメントを用いてもよい。しかしながら、変化するＨＲＶ信号の代表的な特徴付けは、図３（Ａ）及び図３（Ｄ）において四角で囲まれた領域により示される、運動の開始（ＳＥ）、中間（ＭＥ）、及びピーク（ＰＥ）と、回復の開始（ＳＲ）、中間（ＭＲ）、及び終了（ＥＲ）と、に対応する６つのセグメントの分析を通じて得ることができる。四角で囲まれた領域のウィンドウの長さは、幾つかの考慮に応じて調整してもよい。スペクトル分析に関しては、２のべき乗（例えば、５１２、１０２４など）であるウィンドウの長さを選択することが望ましい。関心のある最長期間は、０．０４Ｈｚの周波数に対応する２５秒前後なので、関心のある最長期間の１倍又は、それ以上の長さまでウィンドウを拡張することは、一般に有用である。逆に、迷走神経変化の時間分解能は、ウィンドウの長さが拡張するに従って小さくなる。実際には、ウィンドウの長さは、１０２４サンプルに対応する１０２．４秒が効果的であると実証された。
【００２９】
代替的に、段階１１０における心拍データを減少させるための手順は、選択されたウィンドウのセグメントにわたる心拍データに低い次数の多項式曲線を合わせ、結果として得られる曲線を心拍データから減算するステップを介してトレンド除去するステップを含んでもよい。心拍データをトレンド除去するステップを介するこの代替的な減少手順は、（段階１０６からもたらされる）生の心拍拍動データか、又は、段階１０８からの均一に補間されたデータのいずれかを使用して用いることができる。実際には、二次の多項式がウィンドウの長さ１０２．４秒にわたる負荷試験心拍データのトレンド除去において卓越した働きをすることが見出されたが、本発明のさらなる付加的な実施形態においては、他のウィンドウの長さにわたる負荷試験心拍データのトレンド除去に、より高次又は、より低次の多項式を用いることができる。
【００３０】
Ｄ．周波数領域分析（段階１１４）
方法１１２からのウィンドウ表示された時系列は、方法１１６として、信号処理の当業者には、よく知られた標準的な方法を用いて、ハニング・ウィンドウを掛けられ、フーリエ変換される。有用な周波数の例を与えるために、幾つかの具体的な周波数帯域が以下で説明されるが、他の周波数を用いてもよい。周波数領域分析は、ＳＣＤのリスク評価に用いることが可能な周波数値を与える。本発明の１つの独自の発見は、種々のスペクトルにおける平均出力のスペクトル傾斜がＣＶ死に関するリスク層別化の診断手段であるということである。
【００３１】
結果として得られるスペクトルは、全体としても分析できるが、区別できる異なる物理的プロセスは、信号における区別できる周波数帯域と相関することが見出された（ｖａｎ  Ｒａｖｅｎｓｗａａｊｉ他、１９９３年を参照されたい）。高周波数スペクトル帯域［０．４−１．０Ｈｚ］は、呼吸により誘起されたＨＲＶを捕捉していることが見出された。低周波数側においては、スペクトル帯域［０．０４−０．１５Ｈｚ］は、圧反射活動、体温調節、及びホメオスタシス維持に関係する交感神経系と副交感神経系の両方により調整されることが見出された。残された中帯域［０．１５−０．４Ｈｚ］は、低帯域から高帯域への移行を与える。各々の帯域におけるデシベル（ｄｂ）で表された出力は、方法１１８として、各々の帯域の定められた周波数範囲にスペクトルの対数を積分することにより算出することができる。
【００３２】
図４Ａは、合計１，９５９人の患者集団のうちの５年の追跡調査後に生存していた１，７８３人の患者による運動試験の６つのウィンドウ表示された局面に関する３つのスペクトル帯域に関する平均出力を示す。高周波数帯域は、呼吸により誘起される洞性不整脈に対応する、ピーク運動に向かっての進行的な増加を示し、これは、回復と共に減衰する。逆に、より長期の帯域は、運動の進行に伴って区別できるＨＲＶ出力の減衰を示し、ピーク運動において最小値に達し、回復において劇的に反発する。回復のうちの最初の１０２．４秒に対応する低周波数帯域に関する回復における最初の分析（ＳＲ）は、運動の最初の段階（ＳＥ）において記録されたものよりも大きいＨＲＶ出力により特徴付けられる。低帯域は中帯域を辿るが、全体的な応答は幾分抑えられる。この信号形状は、運動の進行に伴い迷走神経による心拍の媒介が減少し、その次に回復の初期段階において非常に急速に迷走神経の制御が復帰するプロセスを表すと解釈される。
【００３３】
図４Ｂは、同様のプロットを示すが、これは、合計１，９５９人の患者集団のうちその後の５年以内に心血管（ＣＶ）が原因で死亡した５５人の患者からの平均出力に関するものである。これらの患者の全体的なスペクトル応答は、図４Ａのスペクトルに比べて抑えられていることに留意することは、重要である。
【００３４】
生存集合（図４Ａ）とＣＶが原因で死亡した集合（図４Ｂ）との間のスペクトルの違いは、幾つかの方法で定量化することが可能である。例を挙げれば、運動の開始において低周波数帯域は、中帯域又は高帯域に比べて、著しい増大を示す。低帯域と高帯域との間の開きは、ＣＶ集合においては、多大に減少している。ピーク運動においては、この関係は逆転し、両方の集合において、高帯域は、低い方の帯域より多くのエネルギーを含むが、ここでもＣＶ集合では抑えられている。回復局面は、低帯域の反発と、高帯域の下落により特徴付けられるが、ここでもＣＶ集合では、抑えられている。このような傾向は、スペクトルが運動試験における異なる点との関係で検討された場合には、直ちに明らかとなる。図５は、ピーク運動及び回復途中に関するスペクトル帯域における出力を示し、帯域にわたる各々の時間間隔に関する３つの点に合わされたラインの傾斜は、試験全体にわたって変化するスペクトルを効果的に特徴付ける。ピーク運動と他の期間との間の傾斜の差は、リスク層別化に効果的な測定基準を与えると実証された。方法１２２として、予後の最適な差は、回復途中とピーク運動との間、即ち傾斜（ＭＲ）−傾斜（ＰＥ）に生じることが見出された。
【００３５】
傾斜は、幾つかの方法により計算できることに留意することは、重要である。図５Ａ及び図５Ｂにおいては、傾斜は、３つのスペクトル帯域における平均出力へのラインの最小二乗適合を用いて算出される。これは、実際には、対数（出力）及び対数（周波数）空間へのラインの適合である。逆に、例えば０．０４−１．０Ｈｚなどのより広い周波数範囲にわたる生のスペクトルにラインを合わせることもできる。別の方法は、出力の対数を取る前に２つの時間間隔からのスペクトルを除算し、結果として得られる対数（スペクトル）にラインを合わせることを含む。
【００３６】
図５Ｃは、選択された周波数範囲にわたり対数（出力）対対数（周波数）にラインを合わせることによる、スペクトル傾斜による心拍変動分析に関する代替的な手順を示す。信号対雑音比を改善するために、負荷試験の異なる時間窓からのスペクトル傾斜推定値を組み合わせることもできる。この代替的な手順の一例においては、運動途中及び回復開始の時間間隔に関する周波数範囲０．０４−０．４Ｈｚにわたるスペクトル傾斜推定値の平均は、ＣＶ死のリスク層別化に関して効果的な予後スコアを与えることが実証された。異所性は、心拍変動スペクトルに高周波数エネルギーを導入する傾向があるので、分析に用いられる最も高い周波数を１Ｈｚから０．４Ｈｚに下げることは、異所性に関連付けられる潜在的な雑音を下げる傾向がある。
【００３７】
Ｅ．時間領域分析（段階１１６）
図４Ａと図４Ｂとを検討すると、生存集合における総出力、又は、総レベルがＣＶ集合より低いことも明らかである。例を挙げれば、生存集合に関する低周波数帯域に関するスペクトル値は１．８５であり、ＣＶ集合に関しては２．１近くである。なぜスペクトル傾向の形状が出力の絶対レベル（例えば総出力）と連動するのかに関して、先験的ないし物理的な理由は存在せず、また、本発明の別の独自の発見は、出力レベルがＣＶ死に関するリスク層別化に関して診断性があるということである。いずれかのウィンドウ表示されたデータに関するスペクトルに含まれる出力の合計、即ち総出力は、スペクトル全体に出力を統合することにより得ることができる。逆に、Ｐａｒｓｅｖａｌが１７９９年に指摘したように、スペクトルに含まれる出力は、元の時系列の平方の合計の平方根（ＲＭＳ）と正確に等価であり、これは、等価エネルギーの根本原則の時間又は、周波数表現における単純な変形である。各々のウィンドウ表示された、ハイパス・フィルタリングされた、又は、トレンド除去された系列に関するスペクトル出力のＲＭＳ計算は、実行するのにコストの低い方法であり、リスク層別化、方法１２４において有用であることを実証してきた。図６は、運動試験の６つ全ての窓に関して、研究された集団中の生存患者とＣＶ患者とに関するＲＭＳ値を（拍動／分単位で）示す。生存患者に関するＲＭＳ値が、ＣＶ死患者を体系的に下回っていることに留意されたい。ピーク運動における差が最も予後的であると見出された。
【００３８】
統計分析に関して、ウィンドウ表示された時系列は、ハイパス・フィルタリングの必然的な結果としてゼロ平均値を有し、ゼロの厳しい限度のために、ＲＭＳ値は、ＲＭＳ分散の低い側には、通常分散されない。スペクトル推定のためのデシベル（スペクトルの対数）の使用に続いて、このエネルギー測定基準をより通常の分散に変換するＲＭＳの対数を分析に用いることは、統計的に有用である。
【００３９】
Ｆ．リスク評価
スペクトル傾斜（ＨＲＶ傾斜）に基づく周波数値と、ＲＭＳ計算に基づく総出力とは、どちらも、上記で論じられ図４Ａ及び図４Ｂにおいて描写された集団におけるＣＶ死を高度に予測するＨＲＶ推定値を与える。これら２つのパラメータ間の相関係数は、この大規模集団に関しては、比較的低く（ｒ＝０．２）、それらが独立していることを示している。リスクの層別化を改善するためには、これらのパラメータを単一の統一された測定基準に組み合わせること、即ち方法１３０が有用である。
【００４０】
Ｃｏｘ比例ハザード及びＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存分析を用いたリスク評価の方法論は、医療業界における予後の統計学的分析に通暁した者には、周知である。方法１１４及び１２２において論じられたＨＲＶ傾斜及び総出力のパラメータは、リスク層別化に関して現行の業界で「第一位」の標準的な運動ベースの予後測定基準である、既存のＤｕｋｅトレッドミル・スコア（ＴＭＳ）に関連して評価された。図７は、Ｄｕｋｅ  ＴＭＳ及びＨＲＶ傾斜測定基準に関する正常な測定値と異常な測定値の４つの組み合わせに関する生存分析を示す。異常なＨＲＶ傾斜測定基準は、正常なスコアに比べて、２．６倍までの割合で患者のＣＶ死リスクを増大させる。異常なＤｕｋｅ  ＴＭＳスコアは、正常なスコアに比べて、３．９倍までの大きさで患者のＣＶ死リスクを増大させる。Ｃｏｘ比例ハザード分析は、Ｄｕｋｅ  ＴＭＳ測定基準がＨＲＶ傾斜から区別される独立したパラメータであること、及び、両方の測定基準が異常であるときの組み合わされたＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒハザード比は、１０．８倍まで増大し、現行の第一位標準であるＤｕｋｅ  ＴＭＳに基づく推定値に比べてリスクが著しく増加することを示す。
【００４１】
図８は、比較のために再びＤｕｋｅ  ＴＭＳと組み合わされた、ピーク運動におけるＨＲＶ総出力に関する同様の分析を示す。ＨＲＶ総出力測定基準は、Ｄｕｋｅ  ＴＭＳ及びＨＲＶ傾斜の測定基準とは独立している。ＨＲＶ総出力測定基準は、正常なスコアに比べて、１．８倍までの割合で患者のＣＶ死リスクを増大させる。この組み合わせにおいては、異常なＤｕｋｅ  ＴＭＳスコアは、正常なスコアに比べて、３．６倍までの大きさで患者のＣＶ死リスクを増大させる。両方の測定基準が異常であるときの組み合わされたＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒハザード比は、８．９倍まで増大し、片方のパラメータのみに基づく推定値に比べてリスクが著しく増加することを示す。
【００４２】
最後に、２つのＨＲＶ測定基準の組み合わせ、及び、Ｄｕｋｅ  ＴＭＳが図９に示される。ＨＲＶ傾斜と総出力の両方における異常なスコアは、正常なスコアに比べて、３倍までの割合で患者のＣＶ死リスクを増大させており、Ｄｕｋｅ  ＴＭＳのみが異常である場合の３．２倍までのリスク増加と比較される。ＨＲＶ測定基準とＤｕｋｅ  ＴＭＳ測定基準の両方が全て異常である場合には、ＣＶ死のリスクは、１３．４倍まで増大し、これは、現行の金標準であるＤｕｋｅ  ＴＭＳに比べて非常に劇的な増加である。よって、新規なＨＲＶ測定基準は、Ｄｕｋｅ  ＴＭＳを補完するものであり、共に用いられた際には、リスク評価を著しく改善する。
【００４３】
上記から、本発明の特定の実施形態は、説明目的で本発明書に開示されており、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく種々の修正を行うことができると認識されるであろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外に制限されることはない。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明の１つの実施形態による、心拍変動の分析から心血管死のリスクを決定するための１つの方法を示すフローチャートである。
【図２】ＥＣＧ及び、心房の活動及び回復に対応する参照点（Ｐ）と、ＱＲＳ複合体を形成する心室活動局面Ｑ、Ｒ、及びＳと、心室の回復即ち再分極局面Ｔと、Ｒ局面のピーク間で測定された連続する拍動間のＲ−Ｒ時間間隔と、を示すグラフである。
【図３】運動負荷試験の経過において決定された生の瞬間心拍（Ａ）から開始し、均一な時間基準への再サンプリング（Ｂ）を通して、選択されたバンドパス・フィルタリング又は、トレンド除去（Ｃ）に続き、心拍変動分析に関する最終的な時系列（Ｄ）をもたらす処理段階を示すフローチャートである。
【図４】図４Ａは、負荷試験の後５年以上生存した患者に関する運動試験の経過に伴う３つの周波数帯域（低、中、及び高）に関するスペクトル傾向の一例の図であり、図４Ｂは、負荷試験の後５年以内に心血管が原因で死亡した患者に関する運動試験の経過に伴う３つの周波数帯域（低、中、及び高）に関するスペクトル傾向の一例の図である。
【図５】図５Ａは、生存集団に関するピーク運動と回復途中とに関連付けられたスペクトル傾斜の図であり、図５Ｂは、ＣＶ死亡集団に関するピーク運動と回復途中とに関連付けられたスペクトル傾斜の図である。
【図５−１】図５Ｃは、２つの例示的なスペクトルと、選択された周波数帯域にわたるスペクトル傾斜を決定するための代替的な方法の図である。
【図６】生存集団及びＣＶ集団の両方に関する運動試験全体を通じて処理された心拍時系列の二乗平均平方根（ＲＭＳ）振幅の拍動／分で表した図である。
【図７】Ｄｕｋｅトレッドミル・スコア及びＨＲＶ傾斜（ＭＲ−ＰＥ）測定基準に関して異常な値を有する患者の生存率のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ評価の図である。
【図８】Ｄｕｋｅトレッドミル・スコア及びＨＲＶ  ＲＭＳ測定基準に関して異常な値を有する患者の生存率のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ評価の図である。
【図９】Ｄｕｋｅトレッドミル・スコアに関し、ＨＲＶ傾斜（ＭＲ−ＰＥ）とＨＲＶ  ＲＭＳの両方の測定基準において異常な値を有する患者の生存率のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ評価の図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図５−１】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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