(57)【要約】本発明は、疾病の治療または阻止のための、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤として有用であり得る化合物および方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒｈｏキナーゼと、構造式Ｉ
【化１】
2009544625.tif 000218
の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグとを接触させるステップを含む、Ｒｈｏキナーゼの阻害方法であって、
式中、Ａは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｇ１は、任意に置換された縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｇ２は、（ＣＲａＲｂ）ｍＺ（ＣＲｃＲｄ）ｐであるか、またはなくてもよく、
ｍおよびｐは独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）、Ｃ（Ｏ）、任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｒｅは、水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、水素、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミドアルキル、アミノアルキルカルボキシル、カルボキシルアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシルからなる群から選択され、
Ｇ３は、低アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、低アルコキシ、低アルキルチオ、アシル、カルボキシル、スルホンアミド、ヒドロキシからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、アルキルアミド、アミノアルキルカルボキシル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミド、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミド、アリールアルキル、アリールアシル、アリールカルボキシ、ヘテロアリールアルキル、および尿素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ１は、アルキル、アルキルカルボニル、アルキレン、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、カルボニル、シクロアルキル、エステル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、および水素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよいことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒｈｏキナーゼと、実施例１から実施例５７１からなる群から選択される化合物とを接触させるステップを含むことを特徴とするＲｈｏキナーゼの阻害方法。
【請求項３】
当該の治療を必要とする患者における、Ｒｈｏキナーゼ媒介疾病の治療方法であって、治療上効果的な量の構造式Ｉ
【化２】
2009544625.tif 000219
の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグの投与を含み、
式中、Ａは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｇ１は、任意に置換された縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｇ２は、（ＣＲａＲｂ）ｍＺ（ＣＲｃＲｄ）ｐであるか、またはなくてもよく、
ｍおよびｐは独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）、Ｃ（Ｏ）、任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｒｅは、水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、水素、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミドアルキル、アミノアルキルカルボキシル、カルボキシルアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシルからなる群から選択され、
Ｇ３は、低アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、低アルコキシ、低アルキルチオ、アシル、カルボキシル、スルホンアミド、ヒドロキシからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、アルキルアミド、アミノアルキルカルボキシル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミド、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミド、アリールアルキル、アリールアシル、アリールカルボキシ、ヘテロアリールアルキル、および尿素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ１は、アルキル、アルキルカルボニル、アルキレン、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、カルボニル、シクロアルキル、エステル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、および水素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよいことを特徴とする方法。
【請求項４】
前記Ｒｈｏキナーゼ媒介疾病は、アンギナ、冠動脈攣縮、心筋梗塞、冠動脈虚血、うっ血性心不全、移植心冠動脈病変、静脈グラフト病および血管再狭窄、虚血再灌流障害、移植再灌流障害、大脳動脈狭窄、脳梗塞、脳虚血、本態性高血圧、肺高血圧、腎性高血圧、二次性高血圧疾患、アテローム性動脈硬化症、気管支喘息、急性または慢性の閉塞性肺疾患、急性または慢性の炎症性肺疾患、勃起障害、神経変性障害、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳または脊髄損傷、疾病または外傷関連の神経障害、神経因性疼痛、自己免疫疾患、慢性の筋骨格系炎症性疾患、関節リウマチ、変形性関節症、慢性炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性または慢性の炎症性疼痛、骨粗しょう症、骨障害、癌、病的血管新生の疾病、および眼疾病からなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｒｈｏキナーゼ媒介疾病は、眼疾病であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記眼疾病は、高眼圧および緑内障からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
当該の治療を必要とする患者における、Ｒｈｏキナーゼ媒介疾病の治療方法であって、実施例１から実施例５７１からなる群から選択される治療上効果的な量の化合物の投与を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
Ｒｈｏキナーゼ媒介疾病の治療方法であって、
ａ．治療上効果的な量の構造式Ｉ
【化３】
2009544625.tif 000220
の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、
式中、Ａは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｇ１は、任意に置換された縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｇ２は、（ＣＲａＲｂ）ｍＺ（ＣＲｃＲｄ）ｐであるか、またはなくてもよく、
ｍおよびｐは独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）、Ｃ（Ｏ）、任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｒｅは、水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、水素、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミドアルキル、アミノアルキルカルボキシル、カルボキシルアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシルからなる群から選択され、
Ｇ３は、低アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、低アルコキシ、低アルキルチオ、アシル、カルボキシル、スルホンアミド、ヒドロキシからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、アルキルアミド、アミノアルキルカルボキシル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミド、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミド、アリールアルキル、アリールアシル、アリールカルボキシ、ヘテロアリールアルキル、および尿素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ１は、アルキル、アルキルカルボニル、アルキレン、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、カルボニル、シクロアルキル、エステル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、および水素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい、化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．別の治療薬と、の投与を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
ａ．ヒト胚幹細胞のアポトーシスを減少させ、
ｂ．ヒト胚幹細胞の生存を増加させ、
ｃ．遺伝子導入後、ヒト胚幹細胞のクローニング効率を増加させ、
ｄ．培養されたヒト胚幹細胞の分化を促進させるための方法であって、
前記方法のいずれか１つは、少なくとも１つのヒト胚幹細胞と、効果的な量の構造式Ｉ
【化４】
2009544625.tif 000221
の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグとの接触を含み、
式中、Ａは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｇ１は、任意に置換された縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｇ２は、（ＣＲａＲｂ）ｍＺ（ＣＲｃＲｄ）ｐであるか、またはなくてもよく、
ｍおよびｐは独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）、Ｃ（Ｏ）、任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｒｅは、水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、水素、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミドアルキル、アミノアルキルカルボキシル、カルボキシルアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシルからなる群から選択され、
Ｇ３は、低アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、低アルコキシ、低アルキルチオ、アシル、カルボキシル、スルホンアミド、ヒドロキシからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、アルキルアミド、アミノアルキルカルボキシル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミド、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミド、アリールアルキル、アリールアシル、アリールカルボキシ、ヘテロアリールアルキル、および尿素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ１は、アルキル、アルキルカルボニル、アルキレン、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、カルボニル、シクロアルキル、エステル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、および水素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよいことを特徴とする方法。
【請求項１０】
構造式Ｉ
【化５】
2009544625.tif 000222
の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、
式中、Ａは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｇ１は、任意に置換された縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｇ２は、
（ＣＲａＲｂ）ｍＺ（ＣＲｃＲｄ）ｐであるか、またはなくてもよく、
ｍおよびｐは独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）、Ｃ（Ｏ）、任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｒｅは、水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、水素、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミドアルキル、アミノアルキルカルボキシル、カルボキシルアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシルからなる群から選択され、
Ｇ３は、低アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、低アルコキシ、低アルキルチオ、アシル、カルボキシル、スルホンアミド、ヒドロキシからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、アルキルアミド、アミノアルキルカルボキシル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミド、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミド、アリールアルキル、アリールアシル、アリールカルボキシ、ヘテロアリールアルキル、および尿素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ１は、アルキル、アルキルカルボニル、アルキレン、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、カルボニル、シクロアルキル、エステル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、および水素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよいことを特徴とする化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ａは、少なくとも１つの環窒素を含む任意に置換された単環式５員から６員のヘテロアリール、または６員環に縮合した５員環を備え、少なくとも１つの環窒素を含む任意に置換された二環式ヘテロアリールからなる群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｇ１は、
【化６】
2009544625.tif 000223
からなる群から選択され、
Ｘ１は、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり、
Ｘ３は、ＮまたはＣ（Ｒ８）であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣ（Ｒ９）であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣ（Ｒ１１）であり、
Ｘ７は、ＮまたはＣ（Ｒ１２）であり、
Ｘ８は、ＮまたはＣ（Ｒ１３）であり、
Ｘ９は、ＮまたはＣ（Ｒ１４）であり、
Ｘ１０は、ＮまたはＣ（Ｒ１５）であり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ４〜Ｒ１５は独立して、水素、ハロゲン、低アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、低アルコキシ、低アルキルチオ、低ハロアルキル、アシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、およびニトロからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよいことを特徴とする請求項１１に記載の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ａは、
【化７】
2009544625.tif 000224
からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよいことを特徴とする請求項１２に記載の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｇ２は、（ＣＲａＲｂ）ｍＺ（ＣＲｃＲｄ）ｐであり、
ｍおよびｐは独立して、０、１、または２であり、
Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒｅ）、Ｃ（Ｏ）からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｒｅは、水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０または２であることを特徴とする請求項１３に記載の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｇ１は、
【化８】
2009544625.tif 000225
であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ａは、
【化９】
2009544625.tif 000226
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１５に記載の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
構造式ＩＩ
【化１０】
2009544625.tif 000227
またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグを有し、
式中、Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｇ２は、（ＣＲａＲｂ）ｍＺ（ＣＲｃＲｄ）ｐであり、
ｍおよびｐは独立して、０、１、または２であり、
Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒｅ）、Ｃ（Ｏ）からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｒｅは、水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０または２であり、
Ｇ３は、低アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、低アルコキシ、低アルキルチオ、アシル、カルボキシル、スルホンアミド、ヒドロキシからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、アルキルアミド、アミノアルキルカルボキシル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミド、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミド、アリールアルキル、アリールアシル、アリールカルボキシ、ヘテロアリールアルキル、および尿素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ１６は、低アルケニル、アルキニル、低アルキル、アルキルチオ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、および水素からなる群から選択され、
Ｒ１７〜Ｒ１９は独立して、アシル、低アルケニル、アルキニル、低アルコキシ、低アルコキシアルキル、低アルキル、アルキルチオ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、および水素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよいことを特徴とする請求項１６に記載の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｙは、Ｓであり、
Ｒ１６は、低アルキルおよび水素からなる群から選択され、
Ｒ１７〜Ｒ１９は、すべて水素であることを特徴とする請求項１７に記載の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｇ３は、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよいことを特徴とする請求項１８に記載の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
ｍおよびｐはともに、０であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、およびＣ（Ｏ）からなる群から選択されるか、
または、
ｍは、１であり、
Ｚはなくてもよく、
ｐは、０であるか、
のいずれかであることを特徴とする請求項１９に記載の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ１６は、メチル、エチル、ヘテロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｇ４は、水素、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミド、カルボキシル、アルキルカルボキシル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシ、およびヘテロシクロアルキルアルキルアミドからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよいことを特徴とする請求項２１に記載の化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
実施例３〜実施例９３および実施例９５〜実施例５７１からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項２４】
薬剤として使用することを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒｈｏキナーゼの阻害により改善される、疾病もしくは症状の阻止または治療のための薬剤の製造に使用するための、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２６】
薬学的に許容可能な担体とともに請求項１０に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、２００６年７月２０日付申請、米国仮特許出願第６０／８３２，６３４号、および２００７年５月３日付申請、第６０／９１５，７７２号の優先権の利益を主張し、それらの開示は、参照することにより、それ全体が本明細書に記載されるかのように、本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、疾病の治療のための調合薬としての、新規のベンゾチオフェン化合物および組成物、ならびにそれらの応用を対象とする。ヒトまたは動物の対象におけるＲｈｏキナーゼ活性の阻害方法もまた、眼科疾病等の疾病の治療のために提供される。
【背景技術】
【０００３】
多くの細胞シグナル伝達事象は、小単量体ＧＴＰアーゼのスーパーファミリーの、１つ以上の構成員を活性化する。ＧＴＰアーゼのＲｈｏサブファミリー（ＲｈｏＡ、ＲｈｏＢ、およびＲｈｏＣからなる）は、しばしば、細胞表面レセプターから、細胞骨格動態および遺伝子調節の制御において重要な役割を果たすエフェクターまで、シグナルを伝達する［非特許文献１および２参照］。具体的には、細胞骨格に対するＲｈｏ媒介効果は、非筋細胞の形状、平滑筋細胞の収縮、細胞間および細胞基質の接着、細胞内小胞輸送、軸索および樹枝状結晶成長、脈管構造、免疫および炎症細胞移動、ならびに細胞分裂中の分裂溝形成および機能に影響を及ぼす［非特許文献３〜８参照］。
【０００４】
Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼの循環は、複雑ではあるが、以下のように簡潔に要約することができる。ＧＤＰ解離阻害タンパク質（ＧＤＩ）と複合される、不活性の、ＧＤＰ結合型Ｒｈｏは、細胞表面レセプターへのリガンド結合等のシグナル伝達事象に応じて原形質膜に動員される。ＧＤＩは、置換され、それによって、不活性ＧＤＰ結合型Ｒｈｏは、膜に局在するグアニンヌクレオチド交換因子により活性ＧＴＰ結合型Ｒｈｏに変換される。その後、ＧＴＰ結合型Ｒｈｏは、原形質膜で多くのエフェクターに結合し、活性化する。様々なタンパク質および脂質キナーゼを含む、Ｒｈｏ活性により制御される多くのタンパク質が、同定されている［非特許文献９および１０参照］。内因性ＧＴＰアーゼ活性Ｒｈｏは、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質により促進され、Ｒｈｏを不活性ＧＤＰ結合型に変換して戻し、その後、ＧＤＰ結合型Ｒｈｏは、ＧＤＩにより原形質膜から抽出され得る（しかしながら、場合によっては、ＧＤＩは、ＧＴＰ結合型Ｒｈｏを抽出し、シグナルを消滅する、またはＧＴＰ結合型を異なる部分に向け直してもよい）。［非特許文献１１〜１４参照］。
【０００５】
同定されたＲｈｏエフェクターのうち、本明細書でＲｈｏキナーゼと称されるＲｈｏ関連コイルドコイル含有キナーゼは、分子および細胞生物学において、複数の治療分野における薬学的な標的として、活発な研究対象となっている。Ｒｈｏキナーゼは、アミノ末端キナーゼ触媒ドメイン、長い両親媒性アルファヘリックスの（コイルドコイル）ドメイン、活性化されたＲｈｏ結合ドメイン、およびシステインに富む亜鉛フィンガーモチーフにより分割されるカルボキシル末端プレクストリン相同ドメイン（原形質膜ホスホイノシチドへの結合を促進する）を含む約１６０ｋＤの分子量のセリントレオニンタンパク質キナーゼである［非特許文献１５〜１７参照］。スプライス変異が存在する場合があるが、２つの既知のＲｈｏキナーゼのアイソフォームがある。これらのアイソフォームは、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＫ）α（本明細書でＲＯＣＫ２と称される）、およびｐ１６０  ＲＯＣＫ（本明細書でＲＯＣＫ１と称される）としても知られるＰｈｏキナーゼ（ＲＯＫ）βと称される［非特許文献１８および１９参照］。多くのタンパク質キナーゼは、これらを活性と非活性状態との間で切り換える、可逆的リン酸化事象によって制御される。一方、Ｒｈｏキナーゼは、ＧＴＰ−結合Ｒｈｏへの可逆的結合により、低い基礎活性から高活性へ切り換わる。その後、活性Ｒｈｏキナーゼは、原形質膜近傍でシグナル伝達するＲｈｏの付加的なエフェクターをリン酸化する。両Ｒｈｏキナーゼは、哺乳類組織に、低から中程度で主に遍在して発現されるが、発現はいくつかの細胞の種類において、特に富む。Ｒｈｏキナーゼは、タンパク質キナーゼＡおよびＣファミリーを備える触媒ドメインにおける機能的相同性を共有し、また、Ｒｈｏキナーゼの様々な小分子阻害剤は、特にタンパク質キナーゼＡを結合し、阻害する［非特許文献２０参照］。ＲＯＣＫ１はＲＯＣＫ２に対し、タンパク質構造全体に渡り６４％の配列同一性を有し、キナーゼドメインは良好に保存されている（９０％同一）。
【０００６】
Ｒｈｏシグナル伝達のエフェクターとして、Ｒｈｏキナーゼは、細胞骨格動態、遺伝子調節、細胞増殖、細胞分裂、および細胞生存の制御に直接関与する。Ｒｈｏキナーゼの構成的に活発な変異体は、カルボキシ末端配列により重要な負の調節を示唆する、キナーゼドメインに関する限り、短縮カルボキシ末端領域により生成されることが可能である。細胞に発現される場合、これらの変異体は、高活性Ｒｈｏキナーゼ活性（例えば、ストレスファイバー形成および細胞基質接着斑）と一致する表現型を生成する。一方、Ｒｈｏキナーゼの触媒ドメインの欠失は、細胞のトランスドミナント阻害効果の結果になる［非特許文献２１〜２３参照］。細胞のＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２に対し、分離できる機能と一致するデータがあるが、これらの観察は細胞種特有であり得る［非特許文献２４参照］。ＲＯＣＫ１の遺伝子ノックアウトは、新生児の臍帯ヘルニアによる周産期致死性を導くが、ＲＯＣＫ２の遺伝子ノックアウトは、乏しい胎盤発育による胚死亡率を導き、どちらのノックアウトも、それのみでは発達期間における胎児のほとんどの正常な細胞行動に対する、ＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２の必要性と一致しない［非特許文献２５および２６参照］。
【０００７】
Ｒｈｏキナーゼは、細胞骨格行動の様々な側面を制御するための様々な基質をリン酸化することが可能である［非特許文献２７参照］。多くの研究は、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）調節サブユニットの制御に焦点を置いてきた。ＭＬＣ調節サブユニットのリン酸化反応は、増加したアクトミオシン活性（例えば、平滑筋細胞の縮小、または増加した非筋肉細胞のストレスファイバー）を導く。Ｒｈｏキナーゼは、ＭＬＣ調節サブユニットの直接のリン酸化、およびミオシン結合サブユニットのリン酸化反応を通じ、ミオシン軽鎖リン酸化の非活性化によりアクトミオシン活性を刺激する［非特許文献２８〜３０参照］。ＬＩＭキナーゼ、エズリン／ラディキシン／モエシン（ＥＲＭ）ファミリーのタンパク質、およびアデュシンは、Ｒｈｏキナーゼのある付加的な基質であり、これら、および他のタンパク質のリン酸化反応は、細胞骨格機能の様々な側面を変える［非特許文献３１〜３８参照］。
【０００８】
Ｙ−２７６３２、Ｙ−３２８８５、Ｙ−３９９８３、ＨＡ−１０７７（ファスジル）、ヒドロキシファスジル、およびファスジルのジメチル化類似体（Ｈ−１１５２Ｐ、またはＨＭＮ−１１５２）等の小分子化合物は、Ｒｈｏキナーゼを直接阻害することが証明されてきた。より選択的なＲｈｏキナーゼ阻害であるＹ化合物は、一般的なピリジン部分を含有するが、ファスジルとその類似体は、イソキノリンスカフォールドを含有する。Ｙ−２７６３２、ファスジル、ヒドロキシファスジル、およびＨ−１１５２Ｐと複合されたＲＯＣＫ１のキナーゼドメインに対する結晶構造が報告されている［非特許文献３９参照］。これらの化合物のすべては、ＡＴＰ結合ポケットの部分を占め、これらが可逆的ＡＴＰ拮抗阻害剤であるという事実と一致する。
【０００９】
これらの同じＲｈｏキナーゼ阻害剤は、細胞透過性であり、トランスドミナント阻害変異体の効果と同様に、Ｒｈｏキナーゼ活性の損失と一致し、細胞骨格機能および細胞行動に変化を起こす。効果は、体外培養細胞、および体外生理的反応組織の両方で観察されている［非特許文献４０〜４８参照］。Ｒｈｏキナーゼの小分子阻害と、体外および体内の両方における細胞行動の変化（例えば、血管平滑筋弛緩、気管支平滑筋弛緩、免疫および炎症細胞移動の阻害、腫瘍細胞移動の阻害、実験的に誘発された線維症の阻害、神経再生能の促進）との相関関係は、Ｒｈｏキナーゼが、治療指標の広範囲に有意な薬学的標的であるという概念を支持する。さらに、臨床的に有用なＨＭＧコエンザイムＡ還元酵素阻害剤（すなわち、「スタチン」薬物分類）の、いくつかの「多面的」および有益な心臓血管系作用は、Ｒｈｏの低下の結果であり、従って、特に内皮細胞において、キナーゼ活性低下の結果であることが、現在さらに認識されている［非特許文献４９〜５２参照］。興味深いことに、近年、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、解離されたヒトの胚幹細胞の生存上昇およびクローン作成の有効性に関係があるとされ、幹細胞療法に対するＲｈｏキナーゼ阻害剤の実用性を示唆する［非特許文献５３参照］。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｒｉｄｌｅｙ，Ａ．Ｊ．，２００１，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１：４７１−４７７；Ｊａｆｆｅ，Ａ．Ｂ．；
【非特許文献２】Ｈａｌｌ，  Ａ．，２００５，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．２１：２４７−２６９；
【非特許文献３】Ｂｕｓｓｅｙ，Ｈ．，１９９６，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２７２：２２４−２２５；
【非特許文献４】Ｆｕｋａｔａ，Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２２：３２−３９；
【非特許文献５】Ｌｕｏ，Ｌ．，２０００，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１：１７３−１８０；
【非特許文献６】Ｈｕ，Ｅ．ａｎｄ  Ｌｅｅ，Ｄ．，２００３，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．  ４：１０６５−１０７５；
【非特許文献７】Ｂｏｋｏｃｈ，Ｇ．Ｍ．２００５，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５：１６３−１７１；
【非特許文献８】Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｐ．，２００５，Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ．１５：Ｒ８７１−８７４；
【非特許文献９】Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．６８：４５９−４８６；
【非特許文献１０】Ｂｉｓｈｏｐ，  Ａ．  Ｌ．  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，  Ａ．，  ２０００，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ３４８：２４１−２５５；
【非特許文献１１】Ｓａｓａｋｉ  Ｔ．，  ａｎｄ  Ｔａｋａｉ  Ｙ．，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２４５：６４１−６４５；
【非特許文献１２】Ｏｌｏｆｓｓｏｎ，Ｂ．，１９９９，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．１１：５４５−５５４；
【非特許文献１３】Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ａ．ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ａ．，２００２，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１６：１５８７−１６０９；
【非特許文献１４】Ｍｏｏｎ，Ｓ．Ｙ．ａｎｄ  Ｚｈｅｎｇ，Ｙ．，２００３，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１３：１３−２２；
【非特許文献１５】Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，ＥＭＢＯ  Ｊ．１５，１８８５−１８９３；
【非特許文献１６】Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７１：２３０２２−２３０２８；
【非特許文献１７】Ｍａｔｓｕｉ，Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：２２０８−２２１６；
【非特許文献１８】Ｌｅｕｎｇ，Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６：５３１３−５３２７；
【非特許文献１９】Ｎａｋａｇａｗａ，  Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，１９９６，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３９２：１８９−１９３；
【非特許文献２０】Ｂｒｅｉｔｅｎｌｅｃｈｎｅｒ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．１１：１５９５−１６０７；
【非特許文献２１】Ａｍａｎｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２７５：１３０８−１３１１；
【非特許文献２２】Ｌｅｕｎｇ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，１９９６，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６：５３１３−５３２７；
【非特許文献２３】Ａｍａｎｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７４：３２４１８−３２４２４；
【非特許文献２４】Ｙｏｎｅｄａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１７０：４４３−４５３；
【非特許文献２５】Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６８：９４１−９５３；
【非特許文献２６】Ｔｈｕｍｋｅｏ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２３：５０４３−５０５５；
【非特許文献２７】Ｒｉｅｎｔｏ，Ｋ．ａｎｄ  Ｒｉｄｌｅｙ，Ａ．Ｊ．２００３，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４：４４６−４５６；
【非特許文献２８】Ａｍａｎｏ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７１：２０２４６−２０２４９；
【非特許文献２９】Ｋｉｍｕｒａ，Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２７３：２４５−２４８；
【非特許文献３０】Ｋｕｒｅｉｓｈｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７２：１２２５７−１２２６０；
【非特許文献３１】Ｏｓｈｉｒｏ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７３：３４６６３−３４６６６；
【非特許文献３２】Ｋｉｍｕｒａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７３：  ５５４２−５５４８；
【非特許文献３３】Ｍａｔｓｕｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４０：６４７−６５７；
【非特許文献３４】Ｆｕｋａｔａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４５：３４７−３６１；
【非特許文献３５】Ｋｏｓａｋｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２７２：１０３３３−１０３３６；
【非特許文献３６】Ｇｏｔｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７３：１１７２８−１１７３６；
【非特許文献３７】Ｍａｅｋａｗａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２８５：８９５−８９８；
【非特許文献３８】Ｏｈａｓｈｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７５：３５７７−３５８２；
【非特許文献３９】Ｊａｃｏｂｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２８１：２６０−２６８；
【非特許文献４０】Ｎａｇｕｍｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７８：Ｃ５７−Ｃ６５；
【非特許文献４１】Ｓｉｎｎｅｔｔ−Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２６６：２９２−３０２；
【非特許文献４２】Ｃｈｒｉｓｓｏｂｏｌｉｓ，Ｓ．ａｎｄ  Ｓｏｂｅｙ，Ｃ．Ｇ．，２００１，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．８８：７７４−７７９；
【非特許文献４３】Ｈｏｎｊｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４２：１３７−１４４；
【非特許文献４４】Ｔａｋａｈａｒａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６０：５１−５７；
【非特許文献４５】Ｆｏｕｒｎｉｅｒ，Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：１４１６−１４２３；
【非特許文献４６】Ｒｉｋｉｔａｋｅ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｓｔｒｏｋｅ．３６：２２５１−２２５７；
【非特許文献４７】Ｓｌｏｔｔａ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．２００６，Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ．５５：３６４−３６７；
【非特許文献４８】Ｙｉｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．５：２１５８−２１６４；
【非特許文献４９】Ｅｔｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１０５：１７５６−１７５９；
【非特許文献５０】Ｒｉｋｉｔａｋｅ，Ｙ．ａｎｄ  Ｌｉａｏ，Ｊ．Ｋ．，２００５，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．９７：１２３２−１２３５；
【非特許文献５１】Ｋｏｚａｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ．６８：４７５−４８２；
【非特許文献５２】Ｇｉｒｇｉｓ，Ｒ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９２：Ｌ１１０５−Ｌ１１１０；
【非特許文献５３】Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２５：６８１−６８６
【発明の概要】
【００１１】
新規の化合物および医薬組成物であって、それらのうちのいくつかはＲｈｏキナーゼを阻害することが見出された化合物および医薬組成物が、患者におけるＲｈｏキナーゼ媒介疾病の該化合物の投与による治療方法を含む、該化合物の合成および使用方法とともに、発見された。
【００１２】
本発明は、化合物の類を開示し、それらのうちのいくつかは、Ｒｈｏキナーゼ媒介疾患および症状の治療において有用であり得、構造式Ｉ
【化１】
2009544625.tif 000002
により定義され、
Ａは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｇ１は、任意に置換された縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｇ２は、（ＣＲａＲｂ）ｍＺ（ＣＲｃＲｄ）ｐであるか、またはなくてもよく、
ｍおよびｐは独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）、Ｃ（Ｏ）、任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｒｅは、水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、水素、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミドアルキル、アミノアルキルカルボキシル、カルボキシルアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシルからなる群から選択され、
Ｇ３は、低アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、低アルコキシ、低アルキルチオ、アシル、カルボキシル、スルホンアミド、ヒドロキシからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、アルキルアミド、アミノアルキルカルボキシル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミド、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミド、アリールアルキル、アリールアシル、アリールカルボキシ、ヘテロアリールアルキル、および尿素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ１は、アルキル、アルキルカルボニル、アルキレン、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、カルボニル、シクロアルキル、エステル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、および水素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい。
【００１３】
本発明によるいくつかの化合物は、有用なＲｈｏキナーゼ阻害活性を有し、Ｒｈｏキナーゼが積極的役割を果たす疾病または症状の治療または予防に使用することができる。従って、広義の側面では、本発明のある実施形態は、本明細書に開示される１つ以上の化合物を含む医薬組成物を、薬学的に許容できる担体とともに提供し、また、当該化合物および組成物を作製および使用するための方法を提供する。本発明のある実施形態は、Ｒｈｏキナーゼを阻害するための方法を提供する。本発明のその他の実施形態は、治療を必要とする患者におけるＲｈｏキナーゼ媒介疾患を治療するための方法を提供し、本発明による治療上効果的な量の化合物または組成物を該患者に投与するステップを含む。本発明は、また、Ｒｈｏキナーゼの阻害により改善される疾病または症状の治療用の薬剤の製造に使用するための、本明細書に開示されるいくつかの化合物の使用を企図する。
【００１４】
さらなる実施形態において、Ａは、少なくとも１つの環窒素を含む任意に置換された単環式５員から６員のヘテロアリール、または６員環に縮合した５員環を備え、少なくとも１つの環窒素を含む任意に置換された二環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１５】
さらにさらなる実施形態において、Ｇ１は、
【化２】
2009544625.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｘ１は、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり、
Ｘ３は、ＮまたはＣ（Ｒ８）であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣ（Ｒ９）であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣ（Ｒ１１）であり、
Ｘ７は、ＮまたはＣ（Ｒ１２）であり、
Ｘ８は、ＮまたはＣ（Ｒ１３）であり、
Ｘ９は、ＮまたはＣ（Ｒ１４）であり、
Ｘ１０は、ＮまたはＣ（Ｒ１５）であり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ４〜Ｒ１５は独立して、水素、ハロゲン、低アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、低アルコキシ、低アルキルチオ、低ハロアルキル、アシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、およびニトロからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい。
【００１６】
さらにさらなる実施形態において、Ａは、
【化３】
2009544625.tif 000004
からなる群から選択され、
それらのいずれも任意に置換されてよい。
【００１７】
さらにさらなる実施形態において、
Ｇ２は、（ＣＲａＲｂ）ｍＺ（ＣＲｃＲｄ）ｐであり、
ｍおよびｐは独立して、０、１、または２であり、
Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒｅ）、Ｃ（Ｏ）からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｒｅは、水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０または２である。
【００１８】
さらにさらなる実施形態において、Ｇ１は、
【化４】
2009544625.tif 000005
である。
【００１９】
さらにさらなる実施形態において、Ａは、
【化５】
2009544625.tif 000006
からなる群から選択される。
【００２０】
さらにさらなる実施形態において、本発明の化合物は、構造式ＩＩを有し、
【化６】
2009544625.tif 000007
式中、Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｇ２は、（ＣＲａＲｂ）ｍＺ（ＣＲｃＲｄ）ｐであり、
ｍおよびｐは独立して、０、１、または２であり、
Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒｅ）、Ｃ（Ｏ）からなる群から選択されるか、またはなくてもよく、
Ｒｅは、水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０または２であり、
Ｇ３は、低アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、低アルコキシ、低アルキルチオ、アシル、カルボキシル、スルホンアミド、ヒドロキシからなる群から選択されるか、またはなくてもよく、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｇ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、アルキルアミド、アミノアルキルカルボキシル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミド、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミド、アリールアルキル、アリールアシル、アリールカルボキシ、ヘテロアリールアルキル、および尿素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよく、
Ｒ１６は、低アルケニル、アルキニル、低アルキル、アルキルチオ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、および水素からなる群から選択され、
Ｒ１７〜Ｒ１９は独立して、アシル、低アルケニル、アルキニル、低アルコキシ、低アルコキシアルキル、低アルキル、アルキルチオ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、および水素からなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい。
【００２１】
さらにさらなる実施形態において、
Ｙは、Ｓであり、
Ｒ１６は、低アルキルおよび水素からなる群から選択され、
Ｒ１７〜Ｒ１９は、すべて水素である。
【００２２】
さらにさらなる実施形態において、Ｇ３は、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい。
【００２３】
さらにさらなる実施形態において、
ｍおよびｐはともに、０であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、およびＣ（Ｏ）からなる群から選択されるか、
または、
ｍは、１であり、
Ｚはなくてもよく、
ｐは、０であるか、
のいずれかである。
【００２４】
さらにさらなる実施形態において、Ｒ１６は、メチル、エチル、ヘテロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される。
【００２５】
さらにさらなる実施形態において、Ｇ４は、水素、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミド、カルボキシル、アルキルカルボキシル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボキシ、およびヘテロシクロアルキルアルキルアミドからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい。
【００２６】
いくつかのさらなる実施形態において、構造式Ｉ〜ＩＶの化合物は、疾病の治療のためにＲｈｏキナーゼの阻害における使用が見いだされる可能性がある。
【００２７】
いくつかのさらなる実施形態において、構造式Ｉ〜ＩＶの化合物は、少なくとも１つの他の治療薬との併用で投与され得る。
【００２８】
本明細書において、以下の用語は、示した意味を有する。
【００２９】
値の範囲が開示され、「ｎ１からｎ２」の表記法が使用され、ｎ１およびｎ２は数字である場合、特に指定しない限り、本表記は、それらの数自体およびそれらの間の範囲を含むことを意図する。本範囲は、末端値間、およびそれらを含む、整数または連続値であってもよい。一例として、「２つから６つの炭素」の範囲は、炭素が整数単位であるため、２つ、３つ、４つ、５つ、および６つの炭素を含むことを意図する。一例として、１μＭ、３μＭ、および任意の数の有効数字まで、その間のあらゆる数字（例、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ等）を含むことを意図する、「１から３μＭ（マイクロモル）」の範囲と比較されたい。
【００３０】
本明細書において、「約」とは、それが修飾する数値を限定することを意味し、誤差の範囲内で変動する値を表す。データのグラフまたは表に、平均値への標準偏差等、特定の誤差の範囲が与えられない場合、「約」という用語は、有効数字を考慮に入れて、記載の値を含む範囲、およびその数字の切り上げ、または切り捨てにより含まれる範囲を意味すると理解されるべきである。
【００３１】
本明細書において、「アシル」とは、単独または組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルに結合されるカルボニル、または、カルボニルに結合される原子が炭素である、いかなる部分をも意味する。アシルの一種である「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を意味する。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子に結合するアルキル基を意味する。このような基の例は、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルを含む。アシル基の例は、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルを含む。
【００３２】
本明細書において、「アルケニル」とは、単独または組み合わせて、１つ以上の二重結合を有し、２から２０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。ある実施形態において、該アルケニルは、２つから６つの炭素原子を含む。「アルケニレン」とは、エチニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］等の２つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を意味する。好適なアルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニル等を含む。特に指定のない限り、「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含み得る。
【００３３】
本明細書において、「アルコキシ」とは、単独または組み合わせて、アルキルエーテルラジカルを意味し、アルキルは、下記のように定義される。好適なアルキルエーテルラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。
【００３４】
本明細書において、「アルキル」とは、単独または組み合わせて、１から２０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味する。ある実施形態において、該アルキルは、１つから１０の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、該アルキルは、１つから６つの炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書に定義されるように、任意に置換されてよい。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル等を含む。本明細書において、「アルキレン」とは、単独または組み合わせて、メチレン（−ＣＨ２−）等の２つ以上の位置で結合される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を意味する。特に指定のない限り、「アルキル」は、「アルキレン」基を含んでよい。
【００３５】
本明細書において、「アルキルアミノ」とは、単独または組み合わせて、アミノ基を介して親分子に結合するアルキル基を意味する。好適なアルキルアミノ基は、モノ−またはジアルキル化された、形成基、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ等であってよい。
【００３６】
本明細書において、「アルキリデン」とは、単独または組み合わせて、炭素−炭素二重結合の１つの炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を意味する。
【００３７】
本明細書において、「アルキルチオ」とは、単独または組み合わせて、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを意味し、アルキルは、上記のように定義され、該硫黄は単独で、または二重に酸化されてよい。好適なアルキルチオエーテルラジカルの例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル等を含む。
【００３８】
本明細書において、「アルキニル」とは、単独または組み合わせて、１つ以上の三重結合を有し、２から２０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。ある実施形態において、該アルキニルは、２つから６つの炭素原子を含む。さらなる実施形態において、該アルキニルは、２つから４つの炭素原子を含む。「アルキニレン」とは、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−）等の２つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を意味する。アルキニルラジカルの例は、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イル等を含む。特に指定のない限り、「アルキニル」は、「アルキニレン」基を含んでよい。
【００３９】
本明細書において、「アミド」および「カルバモイル」とは、単独または組み合わせて、カルボニル基を介して親分子に結合する以下に記載のアミノ基か、またはその逆であるものを意味する。本明細書において、「Ｃ−アミド」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるＲを有する−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２基を意味する。本明細書において、「Ｎ−アミド」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有するＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を意味する。本明細書において、「アシルアミノ」とは、単独または組み合わせて、アミノ基を介して親部分に結合されるアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００４０】
本明細書において、「アミノ」とは、単独または組み合わせて、Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）または−Ｎ＋（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）を意味し、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それらのいずれもそれら自体任意に置換されてよい。
【００４１】
本明細書において、「アミノ酸」とは、単独または組み合わせて、構造−ＮＲＣＨ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＨの置換基を意味し、Ｒは、一般的に、水素であるが、（例えば、アミノ酸プロリンの場合のように）Ｎで環化してもよく、Ｒ’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミド、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキル、チオール、チオアルキル、アルキルチオアルキル、およびアルキルチオからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい。「アミノ酸」は、すべての自然発生するアミノ酸、ならびに、合成類似体を含む。
【００４２】
本明細書において、「アリール」とは、単独または組み合わせて、１つ、２つ、または３つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、該環は、ペンダント形態で、ともに結合してもよく、縮合してもよい。「アリール」とは、ベンジル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アンヌレニル（ａｎｎｕｌｅｎｙｌ）、アズレニル、テトラヒドロナフチル、およびビフェニル等の芳香族ラジカルを包含する。
【００４３】
本明細書において、「アリールアルケニル」または「アラルケニル」とは、単独または組み合わせて、アルケニル基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
【００４４】
本明細書において、「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」とは、単独または組み合わせて、アルコキシ基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
【００４５】
本明細書において、「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、単独または組み合わせて、アルキル基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
【００４６】
本明細書において、「アリールアルキニル」または「アラルキニル」とは、単独または組み合わせて、アルキニル基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
【００４７】
本明細書において、「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」とは、単独または組み合わせて、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル等のアリール置換されたアルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルを意味する。
【００４８】
本明細書において、「アリールオキシ」とは、単独または組み合わせて、オキシを介して親分子に結合するアリール基を意味する。
【００４９】
本明細書において、「ベンゾ」および「ベンズ」とは、単独または組み合わせて、ベンゼンから誘導される２価のラジカルＣ６Ｈ４＝を意味する。例は、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールを含む。
【００５０】
本明細書において、「カルバメート」とは、単独または組み合わせて、カルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を意味し、本明細書に定義されるように、窒素または酸末端のいずれかから親分子の一部に結合する、または任意に置換してよい。
【００５１】
本明細書において、「Ｏカルバミル」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有する−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味する。
【００５２】
本明細書において、「Ｎ−カルバミル」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有するＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を意味する。
【００５３】
本明細書において、「カルボニル」は、単独の場合、ホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせる場合、−Ｃ（Ｏ）−基である。
【００５４】
本明細書において、「カルボキシル」または「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、またはカルボン酸塩にあるような対応する「カルボン酸」陰イオンを意味する。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、Ｒは、本明細書で記載の通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書で記載の通りである。
【００５５】
本明細書において、「シアノ」とは、単独または組み合わせて、−ＣＮを意味する。
【００５６】
本明細書において、「シクロアルキル」、または別の用語、「炭素環」とは、単独または組み合わせて、飽和された、または部分的に飽和された単環式、二環式、または三環式アルキルラジカルを意味し、各環状部分は、３から１２の炭素原子の環員を含み、任意で、下記に定義されるように任意に置換されるベンゾ縮合系であってよい。ある実施形態において、該シクロアルキルは、５つから７つの炭素原子を含む。このようなシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル等を含む。本明細書において、「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ならびに、多環（多中心）飽和型または部分不飽和型等の双方の縮合環系を含むことを意図する。異性体の後者の型は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンにより例示される。
【００５７】
本明細書において、「エステル」とは、単独または組み合わせて、炭素原子において結合した２つの部分を架橋するカルボキシル基を意味する。
【００５８】
本明細書において、「エーテル」とは、単独または組み合わせて、一般に、炭素原子において結合した２つの部分を架橋するオキシ基を意味する。また、「エーテル」は、ポリエーテル、例えば、−ＲＯ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＲＯ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＲＯ（ＣＨ２）２ＯＲ’、および−ＲＯ（ＣＨ２）２ＯＨ等を含んでよい。
【００５９】
本明細書において、「ハロ」、または「ハロゲン」とは、単独または組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００６０】
本明細書において、「ハロアルコキシ」とは、単独または組み合わせて、酸素原子を介して親分子に結合するハロアルキル基を意味する。
【００６１】
本明細書において、「ハロアルキル」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義される意味を有するアルキルラジカルで、１つ以上の水素をハロゲンと置換したものを意味する。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルを包含する。例えば、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内に、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有してよい。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同一のハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有してよい。ハロアルキルラジカルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」とは、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を意味する。例は、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）等を含む。
【００６２】
本明細書において、「ヘテロアルキル」とは、単独または組み合わせて、安定した直鎖または分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはその組み合わせを意味し、完全飽和であるまたは不飽和度１〜３を含み、規定数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１つから３つのヘテロ原子からなり、窒素および硫黄原子を任意に酸化してもよく、窒素ヘテロ原子を任意に四級化してよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳはヘテロアルキル基の内部の任意の位置に置かれてよい。最大２つのヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように連続してよい。「ヘテロアルキル」は、エーテルを含んでよい。
【００６３】
本明細書において、「ヘテロアリール」とは、単独または組み合わせて、３員から７員の不飽和のヘテロ単環、または縮合された多環を意味し、その中の少なくとも１つの縮合環は不飽和であり、少なくとも１つの原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される。ある実施形態において、該ヘテロアリールは、５つから７つの炭素原子を含む。また、該用語は、複素環ラジカルがアリールラジカルと縮合し、ヘテロアリールラジカルがその他のヘテロアリールラジカルと縮合し、ヘテロアリールラジカルがシクロアルキルラジカルと縮合する、縮合多環基を包含する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾイル、ピラゾイル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾニル、チアジアゾニル、イソチアゾリル、インドイル、イソインドイル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、べンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等を含む。典型的な三環式複素環基は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等を含む。
【００６４】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」および同義で使用する「ヘテロ環」とはそれぞれ、単独または組み合わせて、員環として少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和、部分的に不飽和、または完全不飽和の単環式、二環式、または三環式複素環ラジカルを意味し、各該ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、環員として１つから４つのヘテロ原子を含むことができる。さらなる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、環員として１つから２つのヘテロ原子を含むことができる。ある実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、各環において、３つから８つの環員を含むことができる。さらなる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、各環において、３つから７つの環員を含むことができる。さらにさらなる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、各環において、５つから６つの環員を含むことができる。「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環」は、糖類、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−酸化物、炭素環縮合およびベンゾ縮合環系を含むことを意図し、さらにまた、両方の用語は、ヘテロ環が本明細書に定義されるアリール基、または追加のヘテロ環基に縮合される環系を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジリル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル等を含む。ヘテロシクロアルキル基は、特に禁止されない限り、任意に置換してよい。
【００６５】
本明細書において、「ヒドラジニル」とは、単独または組み合わせて、単結合、すなわち、−Ｎ−Ｎ−により結合される２つのアミノ基を意味する。
【００６６】
本明細書において、「ヒドロキサム酸」とは、ＲおよびＲ’が本明細書に定義される通りの、−Ｃ（Ｏ）ＯＮ（Ｒ）Ｏ（Ｒ’）、または、いかなる対応するヒドロキサム酸塩をも含む、対応する「ヒドロキサマート」陰イオンを意味する。ヒドロキサマートはまた、−ＯＮ（Ｒ）Ｏ（Ｏ）ＣＲ’の形態の逆のヒドロキサマートを含む。
【００６７】
本明細書において、「ヒドロキシ」、または同等に「ヒドロキシル」とは、単独または組み合わせて、−ＯＨを意味する。
【００６８】
本明細書において、「ヒドロキシアルキル」とは、単独または組み合わせて、アルキル基を介して親分子に結合するヒドロキシ基を意味する。
【００６９】
本明細書において、「イミノ」とは、単独または組み合わせて、＝Ｎ−を意味する。
【００７０】
本明細書において、「イミノヒドロキシ」とは、単独または組み合わせて、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を意味する。
【００７１】
「イソシアナート」とは、−ＮＣＯ基を意味する。
【００７２】
「イソチオシアナト」とは、−ＮＣＳ基を意味する。
【００７３】
「原子からなる直鎖」とは、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最長の直鎖を意味する。
【００７４】
本明細書において、「低」とは、単独または組み合わせて、１つから６つの炭素原子を含むことを意味する。
【００７５】
本明細書において、「メルカプチル」とは、単独または組み合わせて、ＲＳ−基を意味し、Ｒは、本明細書に定義される通りである。
【００７６】
本明細書において、「ニトロ」とは、単独または組み合わせて、−ＮＯ２を意味する。
【００７７】
本明細書において、「オキシ」または「オキサ」とは、単独または組み合わせて、−Ｏ−を意味する。
【００７８】
本明細書において、「オキソ」とは、単独または組み合わせて、＝Ｏを意味する。
「ペルハロアルコキシ」とは、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されるアルコキシ基を意味する。
【００７９】
本明細書において、「ペルハロアルキル」とは、単独または組み合わせて、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されるアルキル基を意味する。
【００８０】
本明細書において、「ホスホアミド」とは、単独または組み合わせて、１つ以上のヒドロキシル基が窒素、アミノ、またはアミドで置換されるリン酸基［（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ−］を意味する。
【００８１】
本明細書において、「ホスホン酸」とは、単独または組み合わせて、ＲＯＰ（ＯＲ’）（ＯＲ）Ｏ−の形態を成す基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい。「ホスホン酸」は、リン酸［（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ−］および塩を形成し得る関連したリン酸陰イオンを含む。
【００８２】
本明細書において、「スルホナート」、「スルホン酸」、および「スルホン」とは、単独または組み合わせて、スルホン酸が塩生成に使用される際の、−ＳＯ３Ｈ基およびその陰イオンを意味する。
【００８３】
本明細書において、「スルファニル」とは、単独または組み合わせて、−Ｓ−を意味する。
【００８４】
本明細書において、「スルフィニル」とは、単独または組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００８５】
本明細書において、「スルホニル」とは、単独または組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００８６】
「Ｎ−スルホンアミド」とは、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有するＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を意味する。
【００８７】
「Ｓ−スルホンアミド」とは、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有する−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を意味する。
【００８８】
本明細書において、「チア」および「チオ」とは、単独または組み合わせて、−Ｓ−基、または酸素を硫黄と置換されるエーテルを意味する。チオ基の酸化誘導体、すなわち、スルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【００８９】
本明細書において、「チオール」とは、単独または組み合わせて、−ＳＨ基を意味する。
【００９０】
本明細書において、「チオカルボニル」とは、単独の場合、チオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせる場合、−Ｃ（Ｓ）−基である。
【００９１】
「Ｎ−チオカルバミル」とは、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有するＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を意味する。
【００９２】
「Ｏ−チオカルバミル」とは、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有する−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を意味する。
【００９３】
「チオシアナト」とは、−ＣＮＳ基を意味する。
【００９４】
「トリハロメタンスルホンアミド」とは、ハロゲンであるＸ、および本明細書に定義されるＲを有するＸ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を意味する。
【００９５】
「トリハロメタンスルホニル」とは、ＸがハロゲンであるＸ３ＣＳ（Ｏ）２−基を意味する。
【００９６】
「トリハロメトキシ」とは、ＸがハロゲンであるＸ３ＣＯ−基を意味する。
【００９７】
本明細書において、「三置換シリル」とは、単独または組み合わせて、３つの自由原子価において、置換アミノの定義下で本明細書に記載される基によって置換されるシリコーン基を意味する。例は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル等を含む。
【００９８】
複合構造基を説明するために、本明細書のあらゆる定義がも、いかなる他の定義とも組み合わせて使用され得る。慣例により、このような定義のいずれの最後尾の元素も、親部分に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合するアルキル基を示し、アルコキシアルキルとは、アルキル基を介して親分子に結合するアルコキシ基を示す。
【００９９】
基が「ゼロ」であると定義される場合、該基が不在であることを意味する。また、２つの他の基の間で生じる「ゼロ」基は、隣接基の崩壊であることを理解し得る。例えば、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３において、元素Ｇ２がゼロであるなら、該基は、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ３となる。
【０１００】
「任意に置換された」とは、その後に続く基が置換され得る、または非置換であり得ることを意味する。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基は、以下の群、または特定の指定された組の群から独立して選択される１つ以上の置換基を、単独または組み合わせて、制限なく含み得る。低アルキル、低アルケニル、低アルキニル、低アルカノイル、低ヘテロアルキル、低ヘテロシクロアルキル、低ハロアルキル、低ハロアルケニル、低ハロアルキニル、低パーハロアルキル、低パーハロアルコキシ、低シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低アルコキシ、低ハロアルコキシ、オキソ、低アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低アルキルカルボニル、低カルボキシエステル、低カルボキシアミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低アルキルチオ、低ハロアルキルチオ、低パーハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸塩、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低カルバメート、および低尿素。２つの置換基は結合され、０から３のヘテロ原子からなる、融合された５、６、または７員の炭素環もしくは複素環を形成することができ、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。任意に置換される基は、非置換であるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換であるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と一置換との間のいかなるレベルでも置換され得る（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が、置換に関して限定なしで述べられる場合、置換および非置換形の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形が明確に意図される。さらに、特定部分への異なる組の任意の置換基は、必要に応じて定義されてもよく、これらの場合、任意の置換は、しばしばその語句の直前にくる、「で任意に置換された」と定義される通りとなる。
【０１０１】
単独で、数指定なしで記載されるＲまたはＲ’とは、他に特に定義がない限り、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を意味し、それらはいずれも任意に置換され得る。そのようなＲおよびＲ’基は、本明細書に定義されるように、任意に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が数指定を有するかどうかに関わらず、Ｒ、Ｒ’、およびｎ＝（１、２、３、．．．ｎ）であるＲｎを含む、すべてのＲ基、すべての置換基、およびすべての用語は、群からの選択に関して、他のすべてから独立していると理解されるべきである。いかなる変数、置換基、または用語（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ等）が、式または包括的構造において複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現における定義から独立している。特定の基が、記載の通り、親分子に結合し得るか、いずれの末端からの鎖状の構成要素内の位置を占め得ることを、当業者はさらに認識するであろう。従って、ほんの一例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−等の非対称基は、炭素または窒素のいずれかにおいて、親部分に結合し得る。
【０１０２】
非対称中心が、本発明の化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」で表される。本発明が、ｄ異性体およびｌ異性体に加えて、ジアステレオマー体、鏡像異性体、およびエピマー体を含むすべての立体化学的異性体、およびそれらの組み合わせを包含することは、理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から、または鏡像異性体生成物の混合物の調製、続いて、ジアステレオマーの混合物への変換等の分離、続いて、分離または再結晶化、クロマトグラフ法、キラルクロマトグラフィーカラム上での鏡像異性体の直接分離、もしくは当技術分野で既知である他の任意の適切な方法により、合成され得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、あるいは当技術分野で既知の技術により製造および分解され得る。さらに、本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザンメン（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、ケト−エノール互変異性体を含む互変異性体として存在しもよく、すべての互変異性体は、本発明により提供される。さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒による溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【０１０３】
「結合」とは、結合により連結する原子が、より大きい基礎構造の一部であると見なされる場合の、２つの原子間、または２つの部分間の共有結合を意味する。結合は、特記されない限り、一重、二重、または三重であり得る。分子の図面内の２つの原子間の点線は、追加の結合が、その位置に存在するか、あるいはしない場合があることを示す。
【０１０４】
本明細書で使用される「疾病」とは、すべてが、正常な機能を損ない、一般的に目立った兆候および症状が現れる、身体またはその部分の１つの異常な状態を示す意味で、「疾患」および「病状」（医学的症状という意味で用いられる）という用語と概して同意語であり、同じ意味で使用されるように意図される。
【０１０５】
「併用療法」とは、本開示に記載される、治療的病状または疾患を治療するための、２つ以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、一定比率の有効成分を有する単一のカプセル中、または各有効成分に対して複数の個別のカプセル中等、実質的に同時の方法でのこれらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、そのような投与は、連続的な方法での各種類の治療薬の使用も包含する。いずれの場合でも、治療計画は、本明細書に記載される病状または疾患の治療において、複合薬の有益な効果を提供する。
【０１０６】
「Ｒｈｏキナーゼ阻害剤」は、概して後述されるＲｈｏキナーゼ分析で測定される際、約１００μＭ以下、およびより一般的には約５０μＭ以下の、Ｒｈｏキナーゼ活性に対するＩＣ５０を示す化合物を意味するために、本明細書で使用される。「ＩＣ５０」は、最大レベルの半分まで酵素（例えば、Ｒｈｏキナーゼ）の活性を減少させる、阻害剤のその濃度である。本発明の特定の代表的な化合物は、Ｒｈｏキナーゼに対する阻害を示すことがわかっている。本明細書に記載されるＲｈｏキナーゼ分析で測定される際、特定の実施形態では、化合物は、約１０μＭ以下のＲｈｏキナーゼに対するＩＣ５０を示し、さらなる実施形態では、化合物は、約５μＭ以下のＲｈｏキナーゼに対するＩＣ５０を示し、さらに別の実施形態では、化合物は、約１μＭ以下のＲｈｏキナーゼに対するＩＣ５０を示す。さらに別の実施形態では、化合物は、約２００ｎＭ以下のＲｈｏキナーゼに対するＩＣ５０を示す。
【０１０７】
「治療有効」とは、疾病または疾患の治療に使用される有効成分の量を限定するように意図される。この量は、該疾病または疾患を緩和あるいは除去する目的を達成する。
【０１０８】
本明細書で使用される、患者の「治療」という言及は、予防を含むように意図される。「患者」とは、ヒトを含むすべての哺乳類を意味する患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１０９】
「プロドラッグ」とは、生体内でより活性化される化合物を意味する。また、本発明の化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在することが可能である。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて、その化合物を提供する、該化合物の、構造的に変化した形態である。さらに、プロドラッグは、生体外環境における化学的または生化学的方法により、該化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を用いた経皮パッチリザーバ内に配置されると、化合物へとゆっくり変換され得る。プロドラッグは、場合によっては、化合物または親薬物よりも投与が容易であり得るため、有用な場合が多い。例えば、それらは、親薬物がそうではない一方で、経口投与により体内に吸収され利用され得る。プロドラッグは、また、親薬物に比べて、医薬組成物への改善された溶解度を有し得る。プロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存する誘導体等、幅広い種類のプロドラッグ誘導体が、当技術分野で既知である。プロドラッグの無制限の例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に、活性体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。さらなる例は、化合物のペプチジル誘導体を含む。「治療的に許容できるプロドラッグ」という用語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー性反応なしで、患者の組織と接触した使用に好適で、妥当な効果対リスク比に見合い、それらの使用目的に対して効果的であるプロドラッグまたは双性イオンを意味する。
【０１１０】
本発明の化合物は、治療的に許容できる塩として存在し得る。本発明は、酸付加塩を含む、塩の形態の上記に挙げた化合物を含む。好適な塩は、有機および無機酸の両方で形成される塩を含む。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容できる。  しかしながら、薬学的に許容できない塩の塩は、該化合物の調製および精製に有用となり得る。塩基付加塩もまた、形成され薬学的に許容され得る。塩の調製および選択に関するさらに詳しい考察については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「治療的に許容できる塩」とは、本明細書に定義されるように水または油溶性もしくは分散性であり、治療的に許容できる本発明の化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物を、好適な酸と反応させることにより、化合物の最終分離および精製の間、もしくは別個に調製され得る。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート（ベシレート）、重硫酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチナート、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオネート、ホスホン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオナート、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸塩、リン酸、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（ｐ−トシレート）、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本発明の化合物中の塩基性基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリル、ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルで四級化される。治療的に許容できる付加塩を形成するために用いられ得る酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。また、塩は、化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類イオンとの配位により形成され得る。従って、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩等を企図する。
【０１１２】
塩基付加塩は、カルボキシル基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩等の好適な塩基と、またはアンモニアもしくは有機第１級、第２級、または第３級アミンと反応させることにより、化合物の最終分離および精製の間、調製され得る。治療的に許容できる塩のカチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の無毒性第４級アミンを含む。塩基付加塩の形成に有用な、他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
【０１１３】
本発明の化合物を、化学物質として、そのまま投与することが可能であり得るが、製剤処方としてそれらを提供することも可能である。従って、特定の本発明の化合物の１つ以上、またはその１つ以上の薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、アミド、または溶媒和物を、その１つ以上の薬学的に許容できる担体、および任意に１つ以上の他の治療成分とともに含む製剤処方が、本明細書に提供される。担体は、製剤の他の成分と混合可能であり、その服用者に悪影響を与えないという意味において、「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決定される。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれも、当技術分野において、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて、好適であり、かつ理解されるように、使用され得る。本明細書に開示される医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、粒状化、糖衣錠形成、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスを用いて、当技術分野で既知のいかなる方法でも製造され得る。
【０１１４】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、および局所（皮膚、口腔、舌下、および眼内を含む）投与に好適な製剤を含むが、最適な経路は、例えば、服用者の病状および疾患によって決定され得る。製剤は、単位用量形態で便利に提供されてもよく、かつ薬学の技術分野で周知の方法のいずれによっても調製され得る。典型的に、これらの方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または溶媒和物（「有効成分」）を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、製剤は、有効成分を、液体担体もくしは微粉固体担体、または両方と均一かつ密接に会合させ、次に、必要であれば、製品を望ましい剤形に仕上げることにより、調製される。
【０１１５】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、または錠剤等の個別の単位として提供されてもよく、それぞれは、粉末もしくは顆粒として、水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁として、または水中油型乳濁液もしくは油中水乳濁液として、所定量の有効成分を含む。また有効成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提供され得る。
【０１１６】
経口で使用され得る医薬製剤は、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン、およびグリセロールもしくはソルビトール等の可塑剤製のソフトシールドカプセルを含む。錠剤は、任意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形により製造され得る。圧縮錠は、任意に結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合される、粉末または顆粒等の流動性のよい形態での有効成分を、好適な機械で圧縮することにより調製され得る。成形打錠は、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することにより製造され得る。錠剤は、任意にコーティングまたは分割されてもよく、またその中の有効成分の持続または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に好適な用量であるべきである。プッシュフィットカプセルは、乳糖等の充填剤、スターチ等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに任意で安定剤との混合物中に、有効成分を含み得る。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の、好適な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が添加されてもよい。糖衣錠コアには、好適なコーティングが提供されてもよい。このために、濃縮糖溶液が使用されてもよく、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラツカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合液を任意に含み得る。活性化合物投与量の同定、または異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または色素が、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
【０１１７】
化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための製剤は、例えば、防腐剤を添加したアンプルまたは複数回投与容器中で、単位用量形態で提供され得る。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤または乳剤等の形態を取ってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤等の製剤化剤を含み得る。製剤は、単位用量または複数回投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、塩性または滅菌の発熱物質を含有しない水の添加のみを必要とする、粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即席注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１１８】
非経口投与のための製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および対象とする服用者の血液と等張の処方を提供する溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液を含む。好適な親油性溶媒または媒体は、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセライド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。任意に、懸濁液は、好適な安定剤、または高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる薬剤も含み得る。
【０１１９】
前述の製剤に加えて、化合物は、持効性製剤としても製剤化され得る。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、化合物は、好適な重合性もしくは疎水性材料（例えば、許容できる油中の乳濁液として）、またはイオン交換樹脂を用いて、または例えば、難溶性塩等の難溶性誘導体として、製剤化され得る。
【０１２０】
口腔または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤、ドロップ、トローチ、またはゲルの形態を取り得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント等の風味を有する基剤中に有効成分を含み得る。
【０１２１】
また化合物は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等の従来の坐剤基剤を含む、座薬または保持浣腸等の直腸組成物に製剤化され得る。
【０１２２】
本発明の特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身投与により投与され得る。これは、化合物が血流に著しく入らないような、本発明の化合物の表皮または口腔への外用、ならびにそのような化合物の耳、目および鼻への滴下を含む。対照的に、全身投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、および筋肉内投与を意味する。
【０１２３】
局所投与に好適な製剤は、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、またはペースト等の、皮膚を介した炎症の部位への浸透に好適な液体または半液体製剤、および目、耳、または鼻への投与に好適な滴剤を含む。局所投与のための有効成分は、例えば、製剤の０．００１％から１０％ｗ／ｗ（重量％）を含み得る。特定の実施形態では、有効成分は、１０％ｗ／ｗも含み得る。他の実施形態では、５％ｗ／ｗ未満を含み得る。特定の実施形態では、有効成分は、２％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、製剤の０．１％から１％ｗ／ｗを含み得る。
【０１２４】
局所または経皮投与のゲルは、概して、揮発性溶剤、不揮発性溶剤、および水の混合物を含み得る。特定の実施形態では、緩衝溶媒系の揮発溶媒成分は、低（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコール、低アルキルグリコール、および低グリコール重合体を含み得る。さらなる実施形態では、は、揮発性溶剤はエタノールである。揮発性溶剤成分は、浸透促進剤としての機能を果たすと同時に、それが蒸発すると皮膚への冷却効果をもたらすと考えられる。緩衝溶媒系の不揮発性溶剤の部分は、低アルキレングリコールおよび低グリコール重合体から選択される。特定の実施形態では、プロピレングリコールが使用される。不揮発性溶剤は、揮発性溶剤の蒸発を遅らせ、緩衝溶媒系の蒸気圧を減少させる。揮発性溶剤と同様に、この不揮発性溶剤成分の量は、使用されている医薬品または薬剤により決定される。その系中の不揮発性溶剤が、あまりに少ない場合、医薬品が、揮発性溶剤の蒸発により結晶化し得る一方で、過剰は、溶媒混合物からの薬物の放出不足により、生物学的利用能の不足をもたらし得る。緩衝溶媒系の緩衝剤成分は、当技術分野で一般的に使用される、いかなる緩衝剤からも選択され得る。特定の実施形態では、水が使用される。成分の一般的な比は、約２０％の不揮発性溶剤、約４０％の揮発性溶剤、および約４０％の水である。局所組成物に添加され得る、いくつかの任意の成分がある。これらは、キレート剤およびゲル化剤を含むが、それらに限定されない。適切なゲル化剤は、半合成セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、および合成重合体、ならびに美容薬剤を含み得るが、それらに限定されない。
【０１２５】
ローションは、皮膚または眼への使用に好適なローションを含む。眼用ローションは、任意に殺菌剤を含む滅菌水溶液を含んでもよく、滴剤の調製と同様の方法により調製され得る。皮膚への使用のためのローションまたは塗布薬は、アルコールまたはアセトン等の、乾燥を速め、皮膚を冷却するための薬剤、および／またはグリセロール、またはヒマシ油もしくはラッカセイ油等の保湿剤等をも含み得る。
【０１２６】
クリーム、軟膏、またはペーストは、外用のための有効成分の半固形製剤である。それらは、単独の、または水性もしくは非水性流体中の溶液もしくは懸濁液中の微粉または粉末形態の有効成分を、好適な機械を用いて、脂肪性または非脂肪性基剤と混合することにより製造され得る。基材は、プロピレングリコールまたはマクロゲル等のアルコールとともに、硬、軟または流動パラフィン等の炭化水素、グリセロール、蜜ろう、金属石鹸、粘液、アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油等の天然起源の油、羊毛脂もしくはその誘導体、またはステアリン酸もしくはオレイン酸等の脂肪酸を含み得る。製剤は、ソルビタンエステル、またはそのポリオキシエチレン誘導体等の、アニオン性、カチオン性、または非イオン性界面活性剤等、あらゆる好適な界面活性剤を組み込み得る。天然ゴム、セルロース誘導体、または石英シリカ等の無機物質等の懸濁化剤、およびラノリン等の他の成分も含まれ得る。
【０１２７】
滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、特定の実施形態では界面活性剤を含む、殺菌剤および／もしくは殺真菌剤、ならびに／または任意の他の好適な防腐剤の、好適な水性溶液中に、有効成分を溶解することにより調製され得る。得られた溶液は、次いで、濾過により清澄化され、好適な容器に移されよく、次に密封され、加圧滅菌器で処理するか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌されてもよい。あるいは、溶液は、濾過により滅菌され、無菌技術により容器に移されてもよい。滴剤中への含有に好適な殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、ベンザルコニウムクロリド（０．０１％）、および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に好適な溶媒は、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールを含む。
【０１２８】
口内局所投与、例えば、口腔または舌下投与のための製剤は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント等の風味を付加した基剤中に、有効成分を含むドロップ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の基剤中に、有効成分を含むトローチを含む。
【０１２９】
吸入投与のために、化合物は、吸入器、ネブライザ加圧パック、またはエアロゾルスプレーを伝達する他の便利な手段から、好都合に伝達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガス等、好適な推進剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合は、用量単位は、計量分を伝達するように弁を提供することにより決定され得る。あるいは、吸入または吹送投与のために、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、乳糖またはスターチ等の好適な粉末状基材との混合粉体の形態を取り得る。粉末組成物は、例えば、カプセル、薬包、ゼラチン、または粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得るブリスターパック中で、単位用量形態で提供され得る。
【０１３０】
好ましい単位用量製剤は、有効成分の、本明細書で以下に記載されるような有効量、またはその適切な割合を含む製剤である。
【０１３１】
先に詳しく述べた成分に加えて、上述の製剤は、等該の製剤の種類を考慮して、当技術分野における従来型の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適な製剤が、香料添加剤を含み得ることが、理解されるべきである。
【０１３２】
化合物は、１日あたり０．１から５００ｍｇ／ｋｇの投与量で、経口投与または注射によって投与され得る。成人に対する投与量範囲は、通常５ｍｇから２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤または他の提供形態は、そのような用量で、または複数回用量として有効である量の１つ以上の化合物を好都合に含み得て、例えば単位は、５ｍｇから５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇから２００ｍｇを含む。
【０１３３】
単回用量形態を生成するために、担体材料と組み合わされ得る有効成分の量は、治療される宿主、および特定の投与方法に応じて異なる。
【０１３４】
化合物は、例えば、経口投与、局所投与、または注射による投与等、様々な方法で投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となる。いかなる特定の患者に対する特定の投与量レベルも、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、薬物併用、治療されるその特定の疾患、および治療される兆候または病状の重症度を含む、様々な要因により決定される。また、投与経路は、病状およびその重症度に応じて異なり得る。
【０１３５】
場合によっては、本明細書に記載される化合物（または、その薬学的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ）の少なくとも１つを、別の治療薬と併用投与することが、適切である場合がある。ほんの一例として、本明細書の化合物の１つを投与された患者が経験する、副作用の１つが、高血圧である場合、初期治療薬と併用して、降圧剤を投与することが適切な場合がある。または、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバント投与により増大され得る（すなわち、単独では、アジュバントは、最小の治療効果しか有し得ないが、別の治療薬と併用して、患者への総合的な治療効果が増大する）。または、ほんの一例として、患者が経験する効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の治療薬（同様に治療計画を有する）と併用投与することにより、増大され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの投与を伴う、糖尿病の治療において、治療効果の増加は、患者に糖尿病の別の治療薬も提供することにより生じ得る。いかなる場合においても、治療される疾病、疾患、または病状に関わらず、患者が経験する総合的な効果は、単純に２つの治療薬の相加であり得るか、あるいは患者は相乗効果を経験し得る。
【０１３６】
いかなる場合においても、複数の治療薬（そのうちの少なくとも１つは、本発明の化合物）は、いかなる順序でも、または同時にさえ投与され得る。同時である場合、複数の治療薬は、単回で一体化された形態で、または複数の形態で提供され得る（ほんの一例として、１つの丸薬として、または２つの個別の丸薬として）。治療薬の１つが、複数回投与で投与され得るか、あるいは両方が、複数回投与で投与され得る。同時でない場合は、複数回投与間のタイミングは、数分から４週間の範囲の任意の期間であり得る。
【０１３７】
従って、別の側面では、本発明は、当技術分野で既知である、疾患治療のための少なくとも１つの追加薬剤と併用して、対象の疾患を軽減または防止するために効果的な量の本発明の化合物を、対象に投与するステップを含む、そのような治療を必要としている、ヒトまたは動物の対象のＲｈｏキナーゼ媒介疾患を治療するための方法を提供する。関連した側面では、本発明は、Ｒｈｏキナーゼ媒介疾患治療のための１つ以上の追加薬剤と組み合わせて、少なくとも１つの本発明の化合物を含む治療組成物を提供する。
【０１３８】
本発明の化合物は、Ｒｈｏキナーゼ媒介疾病、疾患、および病状の治療において有用である可能性がある。ある実施形態において、該化合物は、急性および慢性疼痛ならびに炎症の治療における使用が見いだされる可能性がある。本発明の化合物は、反射性交感神経性ジストロフィー／灼熱痛（神経損傷）、末梢神経系神経障害（糖尿病性神経障害を含む）、難治性癌性痛、複合性局所疼痛症候群、および絞扼性神経障害（手根管症候群）等の神経障害、神経因性疼痛、または炎症性痛覚を有する患者の治療に有用であり得る。また、化合物は、急性帯状ヘルペス（帯状疱疹）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）に関連する痛み、および眼球痛等の関連する痛症候群の治療にも有用であり得る。さらに化合物は、手術の際の麻酔等の痛みの治療における鎮痛剤として、または熱を治療するための解熱剤として有用であり得る。痛みの兆候には、事後心臓手術を含む様々な外科手術の術後疼痛、歯痛／抜歯、癌から生じる痛み、筋肉痛、乳房痛、皮膚損傷から生じる痛み、下背痛、偏頭痛を含む様々な病因による頭痛を含むが、これらに限定されない。また、化合物は、接触性アロディニアおよび痛覚過敏等の痛みに関連する疾患の治療にも有用であり得る。痛みは、肉体的（侵害受容性または神経性のいずれか）、急性、および／または慢性であってよい。また、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤は、ＮＳＡＩＤ、モルヒネ、またはフェンタニルアヘン剤、および／またはその他のオピオイド鎮痛剤が従来的に投与される症状においても有用であり得る。
【０１３９】
さらに、本発明の化合物は、長期に及び麻薬製鎮痛剤を必要とする患者の麻薬耐性、およびベンゾジアゼピンを摂取している患者のベンゾジアゼピン耐性、ならびにその他の中毒性反応、例えばニコチン中毒、アルコール依存症、および摂食障害の治療または阻止に使用されてよい。さらに、本発明の化合物および方法は、薬物離脱症候群の治療または阻止、例えば、麻薬、アルコール、またはタバコ中毒からの離脱症候群の治療または阻止において有用であり得る。
【０１４０】
さらに、本発明の化合物は、インスリン耐性および一般的に過剰な炎症性シグナルを伴うアテローム性動脈硬化等のその他の代謝疾患を治療するために使用されてよい。
【０１４１】
本発明は、アレルゲン誘発喘息、運動誘発喘息、公害誘発喘息、低温誘発喘息、およびウイルス誘発喘息を含む喘息症状、軌道過敏性および末梢軌道病変等の喘息に関連する疾病、通常の空気の流れを有する慢性気管支炎、気管閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、肺気腫、喘息性気管支炎、および水疱性疾患を含む慢性閉塞性肺疾患、ならびに細気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、ハト愛好家病、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、臓炎、吸引または排気損傷、肺内の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺水腫、急性高山病、急性肺高血圧症、新生児の遷延性肺高血圧症、周生期吸引症候群、硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン‐プロタミン反応、敗血症、喘息重積状態、低酸素症、呼吸困難、炭酸過剰、過膨張、低酸素血症、および風邪を含む炎症を伴う他の肺疾患を含む呼吸器系疾患または症状を阻止もしくは治療するために薬剤を使用する治療方法を含む、呼吸器系疾患または症状を治療もしくは阻止するために新規選択性Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を使用する治療方法を包含する。さらに、本明細書に開示の化合物には、遅延型の超過敏反応、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、および慢性副鼻腔炎等のアレルギー性疾患の治療における使用がある。
【０１４２】
本発明の化合物により治療され得る他の疾患または症状は、炎症および関連疾患を含む。本発明の化合物は、著しく有害な副作用を及ぼさない付加的な利点を有する抗炎症薬として有用であり得る。該化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、および化膿性関節炎を含むがこれらに限定されない関節炎、および全身性紅斑性狼瘡、溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性神経障害、白斑症（自己免疫性甲状腺炎）、橋本甲状腺炎、貧血症を含む自己免疫疾患、多発性筋炎を含む筋炎、円形脱毛症、グッドパスチャー症候群、下垂体炎、および肺線維症等を治療するために有用であり得る。
【０１４３】
また、本化合物は、骨粗しょう症および他の関連骨疾患を治療するために有用であり得る。
【０１４４】
また、これらの化合物は、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、グレーブス病（甲状腺機能亢進症）、壊死性腸炎、および潰瘍性大腸炎等の胃腸の症状を治療するために使用してよい。また、本化合物は、ウイルス性感染症および嚢胞性線維症に伴うような肺炎症を治療するために使用してよい。
【０１４５】
さらに、本発明の化合物は、従来の免疫調整剤を単独または組み合わせて、臓器移植の患者において、有用であり得る。該患者において治療した症状の例は、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主病）、同種移植の拒絶反応（例、急性の同種移植の拒絶反応、および慢性の同種移植の拒絶反応）、移植再かん流傷害、および早期移植拒絶反応（例、急性の同種移植の拒絶反応）を含む。
【０１４６】
その上にさらに、本発明の化合物は、そう痒症および白斑症の治療に有用であり得る。
【０１４７】
また、本発明の化合物は、血管系の疾病等の疾病における組織障害、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、硬腫、リウマチ熱、１型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ランゲルハンス細胞組織球増加症、糸球体腎炎、再かん流傷害、膵炎、間質性膀胱炎、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周病、過敏性、負傷後に生じる腫れ、心筋虚血、心臓血管の虚血、および心不全後に続発する虚血、肝硬変症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、脳卒中、虚血再かん流傷害、多臓器不全、冠動脈バイパス形成手術後の再狭窄を含む再狭窄等を治療するために有用であり得る。
【０１４８】
また、本発明の化合物は、神経系のある疾病および疾患の治療に有用であり得る。さらにまた、本発明の化合物は、多種多様の薬剤により誘発される敗血症および／または毒性出血性ショックを含む全身性疾患の改善に対するＲｈｏキナーゼ活性の阻害において、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２等のサイトカインによる治療法として、および移植治療における短期免疫抑制へのアジュバントとして有用であり得る。
【０１４９】
本発明の化合物により治療され得るさらなる他の疾患または症状は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、頸癌および皮膚癌等の癌の阻止または治療を含む。本発明の化合物は、脳腫瘍、骨肉腫、白血病、リンパ腫、基底細胞癌等の上皮細胞由来の腫瘍（上皮性癌腫）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸の癌および胃癌等の消化管癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および扁平上皮細胞癌および基底細胞癌等の皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに体内で上皮細胞に影響を及ぼす他の既知の癌を含むがこれらに限定されない腫瘍の治療および阻止に使用され得る。本腫瘍は、消化管癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌ならびに扁平上皮細胞癌および基底細胞癌等の皮膚癌から選択することができる。また、本化合物および方法を放射線治療に伴って生じる線維症を治療するために使用され得る。本化合物および方法を、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）を伴うものを含む、大腸腺腫性ポリープを患う対象を治療するために使用され得る。さらに、本化合物および方法を、ポリープがＦＡＰのリスクを有する患者に生じるのを防ぐために使用され得る。
【０１５０】
本発明の化合物は、ドライアイ、緑内症、角膜血管新生、視神経炎、シェーグレン症候群、網膜神経節細胞の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、光恐怖症等の眼疾患、ならびに眼組織への急性損傷に伴う炎症および疼痛の治療に使用され得る。特に、本化合物は、緑内網膜症および／または糖尿病性網膜症の治療に使用され得る。また、本化合物は、白内障の手術および屈折矯正手術等の眼科手術による術後炎症または疼痛を治療するために使用され得る。
【０１５１】
本発明の化合物は、月経けいれん、月経困難症、早期分娩、子宮内膜症、腱炎、滑液包炎、乾癬、湿疹、やけど、日焼け、皮膚炎、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎等の皮膚関連の症状等の治療に使用され得る。本発明の化合物が使用され得る他の症状は、糖尿病（１型または２型）、心筋炎、病的血管新生、および大動脈瘤を含む。
【０１５２】
さらに、本発明の化合物は、狭心症、冠血管攣縮、心筋梗塞、冠動脈虚血、うっ血性心不全、移植心冠動脈病変、静脈グラフト病変および血管再狭窄、虚血再灌流障害、脳血管攣縮、脳梗塞、脳虚血、本態性高血圧、肺高血圧、腎性高血圧および他の、二次性高血圧症、アテローム性動脈硬化および勃起障害等の循環器疾患の治療に使用されてもよい。
また、本化合物は、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニストおよびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤等を併用する従来の他の抗炎症療法と併用して、部分的または完全に、それらの代わりに使用され得る。また、本発明の化合物は、抗菌剤または抗ウイルス物質と治療的に併用される場合、組織障害を防ぐために使用され得る。
【０１５３】
ｈＥＳ細胞から生成された分化された細胞は、症状が少数の特定の細胞の種類の損失により引き起こされる変性疾患の治療に有用であってもよい。特定の種類の神経細胞は、マウスＥＳ（ｍＥＳ）細胞から生成されており、同様の選択的分化方法がｈＥＳ細胞に適用されている。しかしながら、ｈＥＳ細胞は、培養がｍＥＳ細胞よりも技術的により難しく、遅い成長および白血病抑制因子（ＬＩＦ）栄養物質に対し、鈍感である等、問題特性を示す。さらに、ｈＥＳ細胞は、細胞分離および分裂に際し、アポトーシスに脆弱である。これらは、特に完全な分裂の後、大量の細胞死を被り、分裂したｈＥＳ細胞のクローニング効率は、概して＜１％である。従って、不可能でないにしても、クローン単離に続く遺伝子導入および分化誘導等の工程に重要である分裂培養に使用するにはｈＥＳ細胞は難しい。細胞分裂後のヒト胚幹（ｈＥＳ）細胞の低い生存率は、調査における障害であり、サブクローニングなどの操作を妨げる。
【０１５４】
最近の証拠から、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤の付加は、ｈＥＳ細胞が、ｍＥＳ細胞のように、分裂および懸濁のような好ましくない培養条件下で成長し、分化することが唆されている。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、著しい分裂誘導アポトーシスを示し、ｈＥＳ細胞への遺伝子導入の後、クローニング効率（約１％から約２７％）を増し、サブクローニングを容易にする。Ｒｈｏキナーゼに授与されたクローニング効率の改善は、比較的稀なクローンを分離すること（例えば、相同的組換えのためのクローン）および同型の細胞の質を得るためにｈＥＳ細胞を再クローンニングすることに利点がある。さらに、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤で処理された分裂されたｈＥＳ細胞は、無血清浮遊（ＳＦＥＢ）培養においてさえも、ＳＦＥＢ培養されたマウスＥＳ細胞同様に、アポトーシスから保護され、浮遊凝集体を形成し、生存および分化する。
【０１５５】
ｈＥＳ細胞の生成または分化のための多くの方法が存在する。例えば、組織適合する単為発生ヒト胚幹細胞（ｐｈＥＳＣ）は、ヒトの単為発生胚盤胞から派生されてもよい。上記に開示のＲｈｏキナーゼ阻害剤、および以下に記載の方法は、起源に関わらず、一般的なｈＥＳ細胞の形態および／または特性を示すあらゆるｈＥＳ細胞に適用可能であることが期待される。
【０１５６】
従って、本発明は、ヒトの胚幹細胞のアポトーシスの減少、ヒトの胚幹細胞の生存率の増加、遺伝子導入後のヒトの胚幹細胞のクローニング効率の増加、および培養されたヒトの胚幹細胞の分化の増進のための、本明細書に開示される特定の化合物および組成物の使用を企図する。さらなる実施形態において、前記ヒトの胚幹細胞のアポトーシスの阻止および／または前記ヒトの胚幹細胞の生存率の増加は、例えば、無血清浮遊（ＳＦＥＢ）培養等の、分離された培養において生じる。
【０１５７】
ヒトの治療に有用であるのに加えて、本化合物および本発明の製剤は、哺乳類、齧歯類等を含むコンパニオンアニマル、珍しい動物および家畜の獣医用の治療に有用である。さらに好ましい動物には、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
【０１５８】
化合物の調製のための一般合成方法
以下の図式が、本発明を実施するために使用され得る。
【０１５９】
【化７】
2009544625.tif 000008
実施例１〜実施例２は、スキーム１に説明される以下の一般合成方法を使用して合成され得る。
【０１６０】
【化８】
2009544625.tif 000009
実施例３〜実施例１２は、スキーム２に説明される以下の一般合成方法を使用して合成され得る。
【０１６１】
【化９】
2009544625.tif 000010
実施例１３〜実施例１４は、スキーム３に説明される以下の一般合成方法を使用して合成され得る。
【０１６２】
【化１０】
2009544625.tif 000011
実施例１５は、スキーム４に説明される以下の一般合成方法を使用して合成され得る。
【０１６３】
【化１１】
2009544625.tif 000012
実施例１６は、スキーム５に説明される以下の一般合成方法を使用して合成され得る。
【０１６４】
【化１２】
2009544625.tif 000013
実施例１７は、スキーム６に説明される以下の一般合成方法を使用して合成され得る。
【０１６５】
【化１３】
2009544625.tif 000014
実施例１８〜実施例２８は、スキーム７に説明される以下の一般合成方法を使用して合成され得る。
【０１６６】
【化１４】
2009544625.tif 000015
実施例２９〜実施例３１は、スキーム８に説明される以下の一般合成方法を使用して合成され得る。
【０１６７】
【化１５】
2009544625.tif 000016
実施例３２〜実施例７７は、スキーム９に説明される以下の一般合成方法を使用して合成され得る。
【０１６８】
【化１６】
2009544625.tif 000017
実施例７８は、スキーム１０に説明される以下の一般合成方法を使用して合成され得る。
【０１６９】
【化１７】
2009544625.tif 000018
実施例７９〜実施例９０は、スキーム１１に説明される以下の一般合成方法を使用して合成され得る。
【０１７０】
【化１８】
2009544625.tif 000019
実施例９２は、スキーム１２に説明される以下の一般合成方法を使用して合成され得る。
【発明を実施するための形態】
【０１７１】
本発明は、以下の実施例によりさらに例示される。
【０１７２】
（実施例１）
【化１９】
2009544625.tif 000020
４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
ステップ１
【化２０】
2009544625.tif 000021
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸：
ＴＨＦ／トルエン（４：１）の２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とトリイソプロピルホウ酸塩（０．８５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．５６ｍｏｌ、２．８ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液）を−７８℃で１５分間にわたり添加した。混合物を徐々に室温まで温め、３０分間撹拌した。反応物は、１０分間激しく撹拌しながら、塩酸水溶液（２Ｍ）の添加により反応停止させた。反応混合物をＴＨＦで希釈した後、固体ＮａＣｌ（１０ｇ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮し、粗生成物を塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として、０．７３ｇ（収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
ステップ２
【化２１】
2009544625.tif 000022
２−クロロ−４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン：
ＴＨＦ／水（３：１）の５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロピリミジン（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．６ｍＬ、２Ｍ）を添加した。混合物を３回脱気し、窒素で逆充填した後、１回分のＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．０９１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を７０℃まで２時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応の完了を確認した。容器は、室温まで冷却され、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈された。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮し、粗生成物をヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体（０．２２ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｄ，１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
ステップ３
【化２２】
2009544625.tif 000023
４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
ＥｔＯＨ（３．４ｍＬ）中の２−クロロ−４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジンの溶液に、圧力管中で、ＮＨ４ＯＨ（０．２６ｍＬの水中２８％）を添加した。反応槽を密閉し、８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮し、ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体（０．０８５ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．０１−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２７８．９３。
【０１７５】
（実施例２）
【化２３】
2009544625.tif 000024
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例１に記載のように、４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、ベンゾ［ｂ］チオフェン２−イルボロン酸は、その順序のステップ１において、５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸と置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｍ，１）、７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２２７．８３。
【０１７６】
（実施例３）
【化２４】
2009544625.tif 000025
４−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）ピリミジン２−アミン：
ステップ１
【化２５】
2009544625.tif 000026
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン：
２０ｍＬのねじ口瓶に、１−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタノン（１７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）を入れ、次いで、１００℃の油浴に設置し、１６時間撹拌した後、蒸発させた。粗生成物をヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として、生成物（１６１ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＋）：２３０．０９。
【０１７７】
ステップ２
【化２６】
2009544625.tif 000027
４−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
２０ｍＬねじ口瓶に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１５３ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、グアニジン塩酸塩（１９１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、および２−メトキシエタノール（３．３ｍＬ）を入れ、次いで、１３０℃の油浴に設置し、１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中でスラリー化し、得られた固体物質を濾過により採取し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをメタノール中に溶解し、濾過し、蒸発させ、オフホワイトの固体として、生成物（１２５ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｂｓ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＋）：２２６．１８。
【０１７８】
（実施例４）
【化２７】
2009544625.tif 000028
４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリジン：
表題化合物は、実施例１に記載のように、４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、４−ブロモピリジンは、その順序のステップ２において、２，４−ジクロロピリミジンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（ｄ，２Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２５９．３８。
【０１７９】
（実施例５）
【化２８】
2009544625.tif 000029
３−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
表題化合物は、実施例１に記載のように、４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ．ａｌ．によりＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．１９５６，７８，１２４７に記載のように調製）は、その順序のステップ２において、２，４−ジクロロピリミジンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２−７．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３００．６３。
【０１８０】
（実施例６）
【化２９】
2009544625.tif 000030
４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
表題化合物は、実施例１に記載のように、４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．２００３，５，５０２３−５０２５に記載のように調製）は、その順序のステップ２において、２，４−ジクロロピリミジンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．６０−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、６．５１−６．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３００．６４。
【０１８１】
（実施例７）
【化３０】
2009544625.tif 000031
４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミン：
ステップ１
【化３１】
2009544625.tif 000032
２−クロロ−４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリジン：
ＴＨＦ／水（３：１）の５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−ヨードピリジン（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．６ｍＬ、２Ｍ）を添加した。混合物を３回脱気し、窒素で逆充填し、１回分のＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．０９１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、ＬＣＭＳが反応の完了を確認するまで、７０℃まで２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過物は、ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した粗生成物を得るために、真空内に濃縮され、黄色固体（０．３１ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２９３．７６。
【０１８２】
ステップ２
【化３２】
2009544625.tif 000033
４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミン：
ＴＨＦの２−クロロ−４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリジン（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、およびビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン（７．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を３回脱気し、窒素で逆充填した。ＬＨＭＤＳ（０．２２ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を１回分追加した。混合物を撹拌し、６５℃まで４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。酢酸エチル（２５ｍＬ）で３回抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮し、０．１％ＴＦＡの存在下で、水中に３０〜１００％アセトニトリルで溶出した逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体（０．００６ｇ、収率１３％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２７４．８７。
【０１８３】
（実施例８）
【化３３】
2009544625.tif 000034
６−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン：
表題化合物は、実施例７に記載のように、４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、４，６−ジクロロピリミジンは、その順序のステップ２において、２，４−ジクロロピリミジンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２７８．０２。
【０１８４】
（実施例９）
【化３４】
2009544625.tif 000035
６−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン２，４−ジアミン：
表題化合物は、実施例７に記載のように、４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、６−クロロピリミジン−２，４−ジアミンは、その順序のステップ２において、２，４−ジクロロピリミジンと置換された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２９１．０９。
【０１８５】
（実施例１０）
【化３５】
2009544625.tif 000036
５−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール：
表題化合物は、実施例７に記載のように、４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールは、その順序のステップ２において、２，４−ジクロロピリミジンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２９８．９６。
【０１８６】
（実施例１１）
【化３６】
2009544625.tif 000037
３−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例７に記載のように、４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、３−ブロモピリジン−２−アミンは、その順序のステップ２において、２，４−ジクロロピリミジンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２７５．０１
【０１８７】
（実施例１２）
【化３７】
2009544625.tif 000038
３−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピラジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例７に記載のように、４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、３−ブロモピラジン−２−アミンは、その順序のステップ２において、２，４−ジクロロピリミジンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０４（ｄ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２７５．９９。
【０１８８】
（実施例１３）
【化３８】
2009544625.tif 000039
４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
ステップ１
【化３９】
2009544625.tif 000040
１−（４−ブロモフェニルチオ）プロパン−２−オン：
５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンチオール（９ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２０ｇ、２５３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。反応混合物に１−ブロモプロパン−２−オン（６．９ｇ、５１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を数回分添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過した固体を０．２Ｎ  塩酸（１００ｍＬ）で２回洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、１０ｇの生成物（収率８０％）を得た。
【０１８９】
ステップ２
【化４０】
2009544625.tif 000041
５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン：
５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｈ２ＳＯ４水溶液（２５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニルチオ）プロパン−２−オン（１２．２ｇ、４９．８０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１１０℃まで１０時間加熱した。調製：反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＣＯ３（２０％水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物は、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の油として、８ｇの生成物（収率４２％）を得た。
【０１９０】
ステップ３
【化４１】
2009544625.tif 000042
１−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＳ２（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（５ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）を入れた。本混合物に、ＡｌＣｌ３（５．９ｇ、４３．７９ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化アセチル（２．１ｇ、２６．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を撹拌し、室温まで３時間温めた。反応物を水／氷（２０ｍＬ）の添加により反応停止させ、塩酸（５％水溶液）の添加により、ｐＨを４まで調節した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物は、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、３．５ｇの表題化合物（収率５１％）を得た。
【０１９１】
ステップ４
【化４２】
2009544625.tif 000043
（Ｅ）−１−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（３．５ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩加熱した。残渣を濃縮し、黄色固体として、２．５ｇ（収率５９％）の生成物を得た。生成物は、さらに精製せずに、次のステップに使用された。
【０１９２】
ステップ５
【化４３】
2009544625.tif 000044
４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−１−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（１．５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（１．８ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ）、ならびにグアニジン塩酸塩（１．５ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を入れた。得られた混合物を３６時間還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、黄色の粉末として、０．８ｇ（収率５４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３２１．００。
【０１９３】
（実施例１４）
【化４４】
2009544625.tif 000045
４−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
１０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１３に記載のように調製された４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）を入れ、次いで、−７８℃まで冷却した。得られた混合物に、ｎ−ブチルリチウム（０．３９ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬのヘキサン中の１．６  Ｍ溶液）を−７８℃で１５分間滴下した。調製：反応物を−７８℃でメタノールにより反応停止させ、室温まで温め、濃縮した。粗物質をＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、水中（０．１％ＴＦＡ）に１０〜１００％アセトニトリルで溶出し、淡黄色固体として、０．０２ｇ（収率５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．９９−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２４２．０３。
【０１９４】
（実施例１５）
【化４５】
2009544625.tif 000046
４−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１
【化４６】
2009544625.tif 000047
３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン：
２Ｌの丸底フラスコに、ベンゾ［ｂ］チオフェン（５０ｇ、３７３．１３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）、およびＮａＯＡｃ（６２ｇ、７５６．１０ｍｍｏｌ）を入れた。これに、Ｂｒ２（３４ｇ、２１２．５０ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）の溶液を０℃で３時間にわたり滴下した。得られた溶液は、０℃で温度を維持しながら、１時間撹拌した。反応進行は、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１００）で観察された。調製：得られた混合物を飽和ＮａＨＳＯ３（２００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０００）を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、無色油として、７０ｇ（８８％）の生成物を得た。
【０１９５】
ステップ２
【化４７】
2009544625.tif 000048
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−５−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン：
１０００ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（３０ｇ、１４１．５１ｍｍｏｌ）、およびＣＳ２（５００ｍＬ）を入れた。本溶液に、ＡｌＣｌ３（３７．６ｇ、２８４．８５ｍｍｏｌ）を数回分添加した。上記のものに、０℃で撹拌しながら、塩化アセチル（１１．２ｇ、１４３．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液は、氷浴で０℃の温度を維持しながら、１．５時間撹拌した。反応進行は、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）で観察された。調製：反応混合物を１０００ｇのＨ２Ｏ／氷の添加により反応停止させ、１０分間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、淡黄色固体として、２２ｇ（６２％）の生成物を得た。
【０１９６】
ステップ３
【化４８】
2009544625.tif 000049
４−（３−メチル−５−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
５００ｍＬの丸底フラスコに、１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（２０ｇ、７８．７４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦＤＭＡ（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１５時間還流で撹拌した。反応進行は、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１０：１）で観察された。調製：反応混合物は、固体が形成された時点で冷却した。固体を濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で３回洗浄した。これにより、黄色固体として、２０ｇの生成物を得、さらに精製せずに、直接使用した。
【０１９７】
ステップ４
【化４９】
2009544625.tif 000050
４−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
５００ｍＬの丸底フラスコに、１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（２０ｇ、６４．７２ｍｍｏｌ）、エタノール（３００ｍＬ）、およびグアニジン（９．５ｇ、１６１．０２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１時間還流で撹拌した。反応進行は、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）で観察された。調製：溶媒の半分を与えられたスラリーの蒸発により除去した。固体を濾過で分離し、８０ｍＬの冷たいエタノールで３回洗浄し、２０．５ｇ（９４．６％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：３０６．１０。
【０１９８】
（実施例１６）
【化５０】
2009544625.tif 000051
４−（５−クロロ−３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
ステップ１
【化５１】
2009544625.tif 000052
１−（４−クロロフェニルチオ）ブタン−２−オン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロベンゼンチオール（７ｇ、４８．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１５ｇ、８３３．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８０ｍＬ）を入れた。反応混合物に１−ブロモプロパン−２−オン（７．４ｇ、４９．０１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。調製：反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／３０）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色油として、５ｇ（収率４８％）の表題化合物を得た。
【０１９９】
ステップ２
【化５２】
2009544625.tif 000053
５−クロロ−３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン：
５００ｍＬの３口丸底フラスコに、１−クロロベンゼン（３００ｍＬ）中のポリリン酸（５０ｇ）を入れた。これに、１−（４−クロロフェニルチオ）ブタン−２−オン（２１ｇ、９７．６７ｍｍｏｌ）を還流しながら滴下した。得られた溶液を一晩還流した。反応物を冷却し、ＫＯＨ（５０％水溶液）の添加によりｐＨを７まで調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１００）で溶出したシリカゲルカラムで精製し、白色固体として１７ｇ（収率８９％）の表題化合物を得た。
【０２００】
ステップ３
【化５３】
2009544625.tif 000054
１−（５−クロロ−３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン：
５００ｍＬの３口丸底フラスコに、ＣＳ２（１２５ｍＬ）中の５−クロロ−３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン（８．５ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（８００ｍｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を入れた。本混合物に、０℃でＡｌＣｌ３（１．４ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を数回分添加した。得られた溶液を０℃で一晩撹拌させた。調製：反応物を２００ｇの氷水に注ぎ、塩化メチレン（５０ｍＬ）で３回抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１：１０のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。白色固体として、１ｇ（収率４１％）の表題化合物を得た。
【０２０１】
ステップ４
【化５４】
2009544625.tif 000055
（Ｅ）−１−（５−クロロ−３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、室温で１−（５−クロロ−３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間還流した。調製：混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で３回、塩水（５０ｍＬ）の順次で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。本反応では、黄色固体として、１．１ｇ（収率９２％）の表題化合物を得た。生成物は、さらに精製せずに、次のステップに使用された。
【０２０２】
ステップ５
【化５５】
2009544625.tif 000056
４−（５−クロロ−３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（２０ｍＬ）を入れた。これに、Ｎａ（１５０ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を室温で少量添加した後、グアニジン塩酸塩（４５０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に、エタノール（４０ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（５−クロロ−３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（１．２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３時間還流加熱した。調製：混合物を濃縮し、中和し、エタノールからの再結晶で精製し、白色固体として１ｇ（収率８４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｑ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）：ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：２９０。
【０２０３】
（実施例１７）
【化５６】
2009544625.tif 000057
４−（５−クロロ−３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
ステップ１
【化５７】
2009544625.tif 000058
（４−クロロフェニル）（２，２−ジエトキシエチル）スルファン：
３Ｌの丸底フラスコに、４−クロロベンゼンチオール（７２．５ｇ、５００ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｇ、１．００ｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５Ｌ）を入れた。本混合物に、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１３８ｇ、０．６０ｍｏｌ）の溶液を０℃で３時間にわたり滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌した。調製：混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を蒸留し（１７ｍｍ  Ｈｇで、６６〜６８℃）、過剰な２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンを除去した。残りの残渣を１：６０のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油として、９０ｇ（収率５５％）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：７．２４−７．３５（ｍ，４Ｈ）４．６３−４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｄ，２Ｈ）、１．１９−１．２８（ｍ，６Ｈ）。
【０２０４】
ステップ２
【化５８】
2009544625.tif 000059
５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン：
２５ｍＬの丸底フラスコに、（４−クロロフェニル）（２，２−ジエトキシエチル）スルファン（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびクロロベンゼン（２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を５分間にわたりクロロベンゼン（５ｍＬ）中の沸騰しているポリリン酸（１ｇ）に滴下した。調製：混合物を氷水（２５ｍＬ）の注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濃縮し、ＰＥで溶出したＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として２９０ｍｇ（収率９０％）の表題化合物を得た。
【０２０５】
ステップ３
【化５９】
2009544625.tif 000060
３−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン：
塩化メチレン（５ｍＬ）中のＢｒ２（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（１６４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を入れた２５ｍＬの丸底フラスコに、０℃で５分間にわたり滴下した。得られた混合物を５分間にわたりクロロベンゼン（５ｍＬ）中の沸騰しているポリリン酸（１ｇ）に滴下した。調製：混合物を１０％のＮａＨＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濃縮し、淡黄色固体（ｍｐ  ８４℃）として、０．２４７ｇ（収率９９％）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：：７．４５−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．９９−８．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０６】
ステップ４
【化６０】
2009544625.tif 000061
１−（３−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン：
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１４８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＣＳ２（５ｍＬ）を入れた。得られた混合物に、ＡｌＣｌ３（０．１５３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＣＳ２（１ｍＬ）中の塩化アセチル（５５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をさらに（１０分間）、０℃で滴下した。得られた溶液をこのまま０℃で３時間撹拌した。調製：混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、塩酸（１０％水溶液）の添加により、ｐＨを４まで調節した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濃縮し、淡黄色固体として、０．１７ｇ（収率９８％）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：：８．１７−８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．９３−７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．６６−７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
ステップ５
【化６１】
2009544625.tif 000062
１−（５−クロロ−３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン：
窒素で浄化された５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（３−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（１．２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７２ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６００ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、Ｐｄ［（ＰＰｈ３）］４（６００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２０ｍＬ）を入れた。混合物を４時間還流した。調製：混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、塩酸（１Ｍ水溶液、１０ｍＬ）の添加により、ｐＨを７まで調節し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗物質を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／２５）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製され、白色固体として０．６８ｇ（収率５７％）の表題化合物を得た。
【０２０８】
ステップ６
【化６２】
2009544625.tif 000063
（Ｅ）−１−（５−クロロ−３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン：
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（５−クロロ−３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（２４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（６ｍＬ）を室温で入れた。得られた溶液を１２時間還流した。調製：混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色固体として、０．２５ｇ（収率８７％）を得た。粗生成物は、さらに精製せずに、次のステップに使用された。
【０２０９】
ステップ７
【化６３】
2009544625.tif 000064
４−（５−クロロ−３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
グアニジン塩酸塩（２．０９ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中の新たに調製したＥｔＯＮａ（２１．９１ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに室温で添加した。得られた溶液を０．５時間還流した。溶液を冷却し、濾過し、塩化ナトリウムを除去した。濾液に、（Ｅ）−１−（５−クロロ−３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（２．５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間還流し、次いで、冷却し、濾過した。濾過の固体を冷たいエタノール（１０ｍＬ）で３回洗浄し、淡黄色固体として、１．９ｇ（収率８０％）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．４２〜７．６１（ｍ，６Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，２Ｈ）、５．９６（ｄ，１Ｈ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３８。
【０２１０】
（実施例１８）
【化６４】
2009544625.tif 000065
４−（３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
【０２１１】
ステップ１
【化６５】
2009544625.tif 000066
４−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド：
１０００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、エーテル（５００ｍＬ、無水）、およびｎＢｕＬｉ（１６３ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、０℃まで冷却し、３−メチルチオフェン（２８．４ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり滴下した。本溶液を２時間室温で撹拌した。陰イオンに、エーテル（１００ｍＬ、無水）中に溶解されたＤＭＦ（３０ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行は、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で観察された。調製：混合物を氷に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ水溶液）、塩水の順次で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、高真空下で蒸留した。生成物は、９２℃で採取され、３０．６ｇの質量、収率８２％を得た。ＮＭＲに示されるように、１７％の３−メチル異性体を含有した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
ステップ２
【化６６】
2009544625.tif 000067
２，２−ジエトキシ−Ｎ−（（４−メチルチオフェン−２−イル）メチレン）エタンアミン：
ディーンスタークトラップを備える１００ｍＬの丸底フラスコに、４−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（５．９３ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）、２，２−ジエトキシエタンアミン（６．３１ｇ、５０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、理論量の水を採取した時点で、一晩還流した。反応物は、真空下で、油に濃縮され、さらに精製せずに、次のステップに使用された。
【０２１３】
ステップ３
【化６７】
2009544625.tif 000068
３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：
５００ｍＬの丸底フラスコに、ポリリン酸（２１６ｇ）を入れ、１２０℃まで加熱し、激しく撹拌しながら、２，２−ジエトキシ−Ｎ−（（４−メチルチオフェン−２−イル）メチレン）エタンアミン（５５ｍｍｏｌの前述のステップからの粗物質）を１５分間にわたりゆっくりと添加した。得られた黒色の混合物をさらに２０分間このままの温度で、撹拌した。反応進行は、ＴＬＣ（４０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ＝０．４）で観察された。調製：混合物は、氷（発熱性）に注がれ、エーテル（２×２００ｍＬ）で抽出され、そしてエーテルは廃棄された。残りの水溶液は、氷浴で冷却しながら、濃縮されたＮａＯＨ／水のシロップを使用し、塩基性（非常に発熱性の）を慎重に作製された。得られた溶液をエーテル（４×５００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン、勾配溶出）で精製した。これにより、高真空下で一晩乾燥後、固化した茶色の油（１．９５ｇ、２つのステップのための収率１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：１５０．１１。
【０２１４】
ステップ４
【化６８】
2009544625.tif 000069
１−（３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、ジイソプロピルアミン（１．９０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２７ｍＬ、無水）に入れ、０℃まで冷却され、ｎ−ブチルリチウム（８．４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）で処置された。この温度で１０分後、ＴＨＦ（７ｍＬ、無水）で溶解された３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（１．００ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を１回分添加した。得られた濃緑色／黄色の溶液を１時間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．３８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２時間室温で撹拌した。反応進行は、ＴＬＣ（４０％酢酸エチル・ヘキサン、Ｒｆ＝０．２）で観察された。調製：反応混合物は、ＮＨ４Ｃｌ（１Ｎ水溶液）で反応停止させ、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、スラリーまで濃縮した。スラリーからの固体を濾過で分離し、エーテルで洗浄処理し、高真空下で乾燥させ、黄褐色の固体として、生成物（０．６０ｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：１９２．１２。
【０２１５】
ステップ５
【化６９】
2009544625.tif 000070
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン：
１０ｍＬの丸底フラスコに、１−（３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液は、８０℃の油浴で、一晩撹拌した。反応進行は、ＬＣＭＳで観察された。調製：反応物は、固体が形成された室温まで冷却され、次いで、エーテルで希釈され、超音波分解しスラリーを得た。固体を濾過で分離し、次いで、エーテルで洗浄処理し、高真空下で乾燥させ、鮮黄色固体として、生成物（２１８ｍｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１６】
ステップ６
【化７０】
2009544625.tif 000071
４−（３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
１０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、グアニジン−ＨＣｌ（１４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、および２−メトキシエタノール（２．０ｍＬ）を入れた。得られた混合物は、１３０℃の油浴で、１．５時間加熱された。反応進行は、ＬＣＭＳで観察された。調製：反応物を、濃縮し、水で希釈し、２％メタノール／塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、スラリー濃縮した。固体を濾過で分離し、メチレンクロライドで洗浄処理し、高真空下で乾燥され、淡黄色粉末として、表題化合物（７６ｍｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：２４３．０９。
【０２１７】
（実施例１９）
【化７１】
2009544625.tif 000072
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸：
窒素で浄化され、逆充填された５０ｍＬの３口丸底フラスコに、４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１．２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。これに、ｎ−ブチルリチウム（４．５ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を−７８℃で滴下した。次いで、反応混合物は、ＣＯ２（固体）で飽和され、−７８℃で３時間撹拌した。反応物は、濃縮塩酸（０．９４ｍＬ、１２Ｍ）の添加により反応停止させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。粗生成物は、メタノール中で再結晶され、黄色固体として、０．２ｇ（収率２０％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：：８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：２８６
【０２１８】
（実施例２０）
【化７２】
2009544625.tif 000073
Ｎ−（３−アセトアミドフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド：
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（０．０２０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノフェニル）アセトアミド（０．０１６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦを入れた。得られた混合物は、室温で２時間撹拌した。調製：混合物は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈され、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質は、０．１％ＴＦＡの存在下で、１０〜１００％アセトニトリル水溶液で溶出したＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、オフホワイトの固体として、表題化合物２０ｍｇ（収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４１７．９１。
【０２１９】
（実施例２１）
【化７３】
2009544625.tif 000074
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド：
表題化合物は、実施例２０に記載のように、Ｎ−（３−アセトアミドフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミドと同様に調製され、４−（２−モルホリノエトキシ）アニリンは、Ｎ−（３−アミノフェニル）アセトアミドと置換された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：４９０．０４。
【０２２０】
（実施例２２）
【化７４】
2009544625.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニル）ピロリジン−３−イルカルバメート：
表題化合物は、実施例２０に記載のように、Ｎ−（３−アセトアミドフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミドと同様に調製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ピロリジン−３−イルカルバメートは、Ｎ−（３−アミノフェニル）アセトアミドと置換された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４５３．９８。
【０２２１】
（実施例２３）
【化７５】
2009544625.tif 000076
（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）（３−アミノピロリジン−１−イル）メタノン：
５ｍＬの丸底フラスコに、塩化メチレン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．００６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物は、濃縮し、メタノール（１ｍＬ）で溶解させた。粗生成物は、０．１％ＴＦＡの存在下で、１０〜１００％アセトニトリル水溶液で溶出した逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として、３ｍｇ（収率３８％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３５３．９５。
【０２２２】
（実施例２４）
【化７６】
2009544625.tif 000077
４−（５−ベンジル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
マイクロ波の反応槽内で、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．００２ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．００１ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を脱気し、窒素で３回逆充填した。本混合物に、室温で１回分のベンジル臭化亜鉛（ＩＩ）（０．００１５ｇ、０．１２ｍＬのＴＨＦ溶液、０．５Ｍ）を添加した。１５０℃で５分間マイクロ波処理した。調製：反応物は、水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。物質は、０．１％ＴＦＡの存在下で、３０〜１００％アセトニトリル水溶液で溶出した逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製した粗生成物を得るために、真空内に濃縮された。これにより、オフホワイトの固体として、３ｍｇ（収率２９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８−７．１６（ｍ，７Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３３２．３０。
【０２２３】
（実施例２５）
【化７７】
2009544625.tif 000078
４−（５−（４−メトキシベンジル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例２４に記載のように、４−（５−ベンジル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、（４−メトキシベンジル）臭化亜鉛（ＩＩ）は、ベンジル臭化亜鉛（ＩＩ）と置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３６２．６１。
【０２２４】
（実施例２６）
【化７８】
2009544625.tif 000079
４−（５−（３−メトキシベンジル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例２４に記載のように、４−（５−ベンジル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、（３−メトキシベンジル）臭化亜鉛（ＩＩ）は、ベンジル臭化亜鉛（ＩＩ）と置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．７６−６．７５（ｍ，１Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６８（３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３６２．２０。
【０２２５】
（実施例２７）
【化７９】
2009544625.tif 000080
３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）フェノール：
表題化合物は、実施例８２に記載のように、３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）フェノールと同様に調製され、４−（５−（３−メトキシベンジル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンは、４−（５−（３−メトキシフェノキシ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：３４８．１３。
【０２２６】
（実施例２８）
【化８０】
2009544625.tif 000081
３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）フェニルアセテート：
２０ｍＬのねじ口瓶に、３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）フェノール（０．０２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、実施例２７において調製）、Ｋ２ＣＯ３（０．００８ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）、および無水酢酸（０．００６ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、進行は、ＬＣＭＳで観察された。調製：反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として、表題化合物（２２ｍｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．６５−６．６０（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３４８．０４。
【０２２７】
（実施例２９）
【化８１】
2009544625.tif 000082
４−（３−メチル−５−（３−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
８ｍＬのねじ口瓶に、３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）フェノール（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例２７に記載のように調製）、２−モルホリノエタノール（０．０２４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れた後、１６時間撹拌し、蒸発させた。残渣に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、淡黄色固体として、生成物（ビスＴＦＡ塩、３３ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２７（ｂｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｂｓ，２Ｈ）、３．８０（ｂｓ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｂｓ，２Ｈ）、３．２５（ｂｓ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＋）：４６１．２２。
【０２２８】
（実施例３０）
【化８２】
2009544625.tif 000083
４−（５−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例２９に記載のように、４−（３−メチル−５−（３−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、２−（ジメチルアミノ）エタノールは、２−モルホリノエタノールと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，６Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＋）：４１９．１７。
【０２２９】
（実施例３１）
【化８３】
2009544625.tif 000084
４−（５−（３−（３−アミノプロポキシ）ベンジル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例２９に記載のように、４−（３−メチル−５−（３−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシプロピルカルバメートは、２−モルホリノエタノールと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＋）：４０５．１９。
【０２３０】
（実施例３２）
【化８４】
2009544625.tif 000085
４−（５−（アミノ（３−メトキシフェニル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
ステップ１
【化８５】
2009544625.tif 000086
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１．２８ｇ、４．００ｍｍｏｌ、実施例１３に記載のように調製）、シアン化亜鉛（２５８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および亜鉛（５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に入れた後、真空にし、窒素で逆充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２０ｍＬ）を添加し、反応槽は、窒素で３回真空洗浄した。混合物を９５℃の油浴に設置し、１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト濾過した。濾液に、３Ｎ  ＮＨ４ＯＨ（１．６ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２．５時間撹拌した。固体物質を形成し、濾過により採取し、水（６０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥した。得られた固体を加熱したＴＨＦ（５０ｍＬ）で溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として、表題化合物（６５０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｂｓ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＋）：２６７．０８。
【０２３１】
ステップ２
【化８６】
2009544625.tif 000087
４−（５−（アミノ（３−メトキシフェニル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
２０ｍＬのねじ口瓶に、２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．２５ｍＬ）を入れた。これに、３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ、１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応槽を７０℃の油浴に設置し、１６時間撹拌した後、冷却した。メタノール（２ｍＬ）、ＮａＢＨ４（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の順次で慎重に添加し、反応混合物を１時間撹拌した後、蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）とに分割した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノールで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、未知の不純物で汚染された薄膜として、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＋）：３７７．１３。
【０２３２】
ステップ３
【化８７】
2009544625.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）（３−メトキシフェニル）メチルカルバメート：
８ｍＬのねじ口瓶に、不純物である４−（５−（アミノ（３−メトキシフェニル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）、およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を入れた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した後、蒸発させ、粗生成物を１０％メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、薄膜として、表題化合物（３２ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｂｄ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．７６（ｍ，３Ｈ）、５．９３（ｂｄ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｂｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＋）：４７７．２５。
【０２３３】
ステップ４
【化８８】
2009544625.tif 000089
４−（５−（アミノ（３−メトキシフェニル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）（３−メトキシフェニル）メチルカルバメート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を入れた。７５分間撹拌後、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、黄色の薄膜として、表題化合物（ビスＴＦＡ塩、７．７ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｂ，３Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｂｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＋）：３７７．１４。
【０２３４】
（実施例３３）
【化８９】
2009544625.tif 000090
４−（５−（アミノメチル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例３２に記載のように調製された２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に入れた。本混合物に、ＬｉＡｌＨ４（３００ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を、１０ｍＬの水／氷の添加により反応停止させた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、白色固体として、０．５ｇ（収率９１％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：：８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２３５】
（実施例３４）
【化９０】
2009544625.tif 000091
Ｎ−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド：
５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例３３に記載のように調製された４−（５−（アミノメチル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０２５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸（０．０１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０１８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．０５１ｇ）をＤＭＦ中に入れた。得られた混合物を室温４時間撹拌した。調製：混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濃縮し、０．１％ＴＦＡの存在下で、水中の１０〜１００％アセトニトリルで溶出した逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として、１０ｍｇ（収率２７％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３８０．９０
【０２３６】
（実施例３５）
【化９１】
2009544625.tif 000092
Ｎ−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド：
表題化合物は、実施例３４に記載のように、Ｎ−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミドと同様に調製され、２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸は、その手順において、チオフェン−２−カルボン酸と置換された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４０４．９２。
【０２３７】
（実施例３６）
【化９２】
2009544625.tif 000093
Ｎ−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）−２，５−ジメトキシベンズアミド：
表題化合物は、実施例３４に記載のように、Ｎ−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミドと同様に調製され、２，５−ジメトキシ安息香酸は、その手順において、チオフェン−２−カルボン酸と置換された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４３４．９４。
【０２３８】
（実施例３７）
【化９３】
2009544625.tif 000094
４−（５−（２−メトキシベンジル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例２４に記載のように、４−（５−ベンジル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、（２−メトキシベンジル）臭化亜鉛（ＩＩ）は、ベンジル臭化亜鉛（ＩＩ）と置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ，２Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３６１．８０。
【０２３９】
（実施例３８）
【化９４】
2009544625.tif 000095
４−（５−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例２４に記載のように、４−（５−ベンジル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、（２，５−ジメトキシベンジル）臭化亜鉛（ＩＩ）は、ベンジル臭化亜鉛（ＩＩ）と置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．７３−６．６６（ｍ，２Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３９１．８３。
【０２４０】
（実施例３９）
【化９５】
2009544625.tif 000096
４−（３−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例２４に記載のように、４−（５−ベンジル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）臭化亜鉛（ＩＩ）は、ベンジル臭化亜鉛（ＩＩ）と置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４００．０３。
【０２４１】
（実施例４０）
【化９６】
2009544625.tif 000097
３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）ベンゾニトリル：
表題化合物は、実施例２４に記載のように、４−（５−ベンジル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、（３−シアノベンジル）臭化亜鉛（ＩＩ）は、ベンジル臭化亜鉛（ＩＩ）と置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３５７．０４。
【０２４２】
（実施例４１）
【化９７】
2009544625.tif 000098
３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）安息香酸：
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）ベンゾニトリル（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例４０において調製）、メタノール（２．２ｍＬ）、およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２．３ｍＬ）を入れた後、一晩還流した。調製：反応物を濃縮し、ＥｔＯＨに懸濁し、濃縮したＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨを５まで調節した。濾過で採取され、形成された白色の沈殿物は、ＥｔＯＨで洗浄した後、Ｃ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、オフホワイトの固体として、表題化合物（０．０２ｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．７８−７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３７５．０２。
【０２４３】
（実施例４２）
【化９８】
2009544625.tif 000099
メチル３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）安息香酸塩：
フラスコに、３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）安息香酸（１６．０ｍｇ、０．０４２６ｍｍｏｌ、実施例４１に記載のように調製）、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｍ溶液、４．９ｍｇ、０．０４２６ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ：メタノール（０．５ｍＬ、１：１）を入れた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した後、１０％メタノールおよび塩化メチレンで溶出したＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として、７．２ｍｇ（収率４３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８（ｄ，１Ｈ）、７．８９−７．７８（ｍ，４Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：３９０．１１。
【０２４４】
（実施例４３）
【化９９】
2009544625.tif 000100
イソプロピル  ３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）安息香酸塩：
５ｍＬの丸底フラスコに、ｉ−ポロパノール（１ｍＬ）中の１．０ＭのＨ２ＳＯ４溶液に、実施例４１に記載のように調製された３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）安息香酸（２４．４ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を９２℃で一晩撹拌した。調製：混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で３回、塩水（５０ｍＬ）の順次で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濃縮した後、１０％メタノールおよび塩化メチレンで溶出したＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として、５．９ｍｇ（収率２２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３８（ｄ，１Ｈ）、７．９４−７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：４１８．１８。
【０２４５】
（実施例４４）
【化１００】
2009544625.tif 000101
３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ベンズアミド：
２０ｍＬのねじ口瓶に、３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）安息香酸（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例４１において調製）、４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）アニリン（０．０２９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦを入れた。２時間撹拌後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。調製：水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を水および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、オフホワイトの固体として、表題化合物（３０ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，２Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１０−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：５８０．１７。
【０２４６】
（実施例４５）
【化１０１】
2009544625.tif 000102
３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）ベンズアミド：
フラスコに、実施例４１に記載のように調製された３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）安息香酸（９．８ｍｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ）、４−モルホリノアニリン（５．１ｍｇ、０．０２８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０．９ｍｇ、０．０２８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．９ｍｇ、０．０７８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に入れた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。調製：混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で３回、塩水（５０ｍＬ）の順次で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質をＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、白色固体として、生成物（モノＴＦＡ塩、２．４ｍｇ、収率１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０４（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．９１−７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，４Ｈ）、３．０６（ｔ，４Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：５３６．１２。
【０２４７】
（実施例４６）
【化１０２】
2009544625.tif 000103
３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド：
表題化合物は、３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）ベンズアミドと同様に調製され、ｐ−アニシジンは、実施例４５に記載のように、４−モルホリノアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．５４−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：４８１．０１。
【０２４８】
（実施例４７）
【化１０３】
2009544625.tif 000104
３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンズアミド：
表題化合物は、３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）ベンズアミドと同様に調製され、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンは、実施例４５に記載のように、４−モルホリノアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．８４−７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．５１−７．３０（ｍ，４Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，２Ｈ）、３．３７−３．２６（ｍ，６Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：４７４．６３。
【０２４９】
（実施例４８）
【化１０４】
2009544625.tif 000105
３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−モルホリノエチル）ベンズアミド：
表題化合物は、３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）ベンズアミドと同様に調製され、２−モルホリノエチルアミンは、実施例４５に記載のように、４−モルホリノアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．８４−７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．５１−７．３２（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：４８８．６２。
【０２５０】
（実施例４９）
【化１０５】
2009544625.tif 000106
３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド：
表題化合物は、３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）ベンズアミドと同様に調製され、４−（３−アミノプロピル）−モルホリンは、実施例４５のに記載のように、４−モルホリノアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．８４−７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．４９−７．３２（ｍ，４Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：５０２．６４。
【０２５１】
（実施例５０）
【化１０６】
2009544625.tif 000107
（３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン：
表題化合物は、３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）ベンズアミドと同様に調製され、１−メチルピペラジンは、実施例４５に記載のように、４−モルホリノアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：４５８．１７。
【０２５２】
（実施例５１）
【化１０７】
2009544625.tif 000108
４−（５−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
２０ｍＬのねじ口瓶に、４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１２８ｇ、０．４ｍｍｏｌ、実施例１３において調製）、３−メトキシアニリン（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（０．１９ｇ、２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（０．０３４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れた。本混合物を脱気し、窒素で３回逆充填した後、９５〜１００℃まで一晩加熱した。反応進行は、ＬＣＭＳで観察された。調製：室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を水および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノールで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、表題化合物（７０ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３１（ｄ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，２Ｈ）、６．６９−６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３６３．０２。
【０２５３】
（実施例５２）
【化１０８】
2009544625.tif 000109
３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）フェノール：
表題化合物は、３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）フェノールと同様に調製され、４−（５−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンは、実施例８２に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェノキシ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｔ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１Ｈ）、６．３１（ｄｄ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：３４９．０５。
【０２５４】
（実施例５３）
【化１０９】
2009544625.tif 000110
４−（３−メチル−５−（３−フェノキシフェニルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例５１に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、３−フェノキシアニリンは、３−メトキシアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４２５．００。
【０２５５】
（実施例５４）
【化１１０】
2009544625.tif 000111
４−（３−メチル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例５１に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、３−（トリフルオロメトキシ）アニリンは、３−メトキシアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．０９−６．９６（ｍ，４Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４１６．８６。
【０２５６】
（実施例５５）
【化１１１】
2009544625.tif 000112
４−（５−（３−（ベンジルオキシ）フェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例５１に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、３−（ベンジルオキシ）アニリンは、３−メトキシアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．０２（ｍ，９Ｈ）、６．７０−６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４３９．０３。
【０２５７】
（実施例５６）
【化１１２】
2009544625.tif 000113
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）フェニル）メタンスルフォンアミド：
表題化合物は、実施例５１に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、Ｎ−（３−アミノフェニル）メタンスルフォンアミドは、３−メトキシアニリンと置換された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４２５．９５。
【０２５８】
（実施例５７）
【化１１３】
2009544625.tif 000114
Ｎ１−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン：
表題化合物は、実施例５１に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、ベンゼン−１，３−ジアミンは、３−メトキシアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３４８．０４。
【０２５９】
（実施例５８）
【化１１４】
2009544625.tif 000115
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）フェニル）アセトアミド：
表題化合物は、実施例５１に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、Ｎ−（３−アミノフェニル）アセトアミドは、３−メトキシアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３９０．０４。
【０２６０】
（実施例５９）
【化１１５】
2009544625.tif 000116
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）フェニル）−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアミド：
４ｍＬのねじ口瓶に、Ｎ１−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例５７において調製）、４−（２−モルホリノエトキシ）安息香酸（０．０３６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦに入れた。反応混合物を一晩撹拌し、進行は、ＬＣＭＳで観察された。調製：水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を水、塩水の順次で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、茶色固体として、表題化合物（２９ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．９６−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，２Ｈ）、４．０６−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：５８１．１８。
【０２６１】
（実施例６０）
【化１１６】
2009544625.tif 000117
４−（３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）フェニルカルバモイル）フェニルアセテート：
表題化合物は、実施例５９に記載のように、Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）フェニル）−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアミドと同様に調製され、４−アセトキシ安息香酸は、４−（２−モルホリノエトキシ）安息香酸と置換された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：５１０．０５。
【０２６２】
（実施例６１）
【化１１７】
2009544625.tif 000118
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド：
４ｍＬのねじ口瓶に、４−（３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）フェニルカルバモイル）フェニルアセテート（０．０２０ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、実施例６０において調製）、およびメタノール（０．８ｍＬ）を入れた。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．０３ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。調製：反応物を濃縮し、Ｃ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、茶色固体として、表題化合物（９ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７４（ｍ，４Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．８４（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４６８．０１。
【０２６３】
（実施例６２）
【化１１８】
2009544625.tif 000119
メチル  ４−（３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）フェニルカルバモイル）安息香酸塩：
表題化合物は、実施例６０に記載のように、Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）フェニル）−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアミドと同様に調製され、４−（メトキシカルボニル）安息香酸は、４−（２−モルホリノエトキシ）安息香酸と置換された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：５１０．１０。
【０２６４】
（実施例６３）
【化１１９】
2009544625.tif 000120
４−（３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）フェニルカルバモイル）安息香酸：
４ｍＬのねじ口瓶に、メチル  ４−（３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）フェニルカルバモイル）安息香酸塩（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、実施例６２において調製）およびＴＨＦ（０．４ｍＬ）を入れた。水（０．１ｍＬ）に加えたＬｉＯＨ（０．５ｍｇ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。調製：乾燥するまで蒸発させた後、粗物質をＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、オレンジ色の固体として、表題化合物（４ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４９６．０１。
【０２６５】
（実施例６４）
【化１２０】
2009544625.tif 000121
４−（３−メチル−５−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例５１に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、ピリジン−２−アミンは、３−メトキシアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３１（ｄ，１Ｈ）、８．１０−８．０３（ｍ，３Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３３４．０２。
【０２６６】
（実施例６５）
【化１２１】
2009544625.tif 000122
４−（３−メチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例５１に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、ピリジン−３−アミンは、３−メトキシアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３３４．０２。
【０２６７】
（実施例６６）
【化１２２】
2009544625.tif 000123
４−（３−メチル−５−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例５１に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、ピリジン−４−アミンは、３−メトキシアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．１９−８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３３４．０１。
【０２６８】
（実施例６７）
【化１２３】
2009544625.tif 000124
４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４−（５−アミノ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１９９ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、実施例７２に記載のように調製）の脱気した溶液に、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（１０５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２６９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（４７．６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３２．２ｍｇ、０．０５６０ｍｍｏｌ）の順次で入れた。次いで、本混合物を脱気し、窒素で３回逆充填した。得られた混合物を９５℃まで加熱し、一晩撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了を確認した後、反応物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）の追加により反応停止させた。次いで、本混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、水、塩水の順次で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮し、１０％メタノールおよび塩化メチレンで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体として１４０．４ｍｇ（収率６９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：３６４．１３。
【０２６９】
（実施例６８）
【化１２４】
2009544625.tif 000125
５−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）ピリジン−３−オール：
表題化合物は、３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）フェノールと同様に調製され、４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンは、実施例８２に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェノキシ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：３５０．１４。
【０２７０】
（実施例６９）
【化１２５】
2009544625.tif 000126
４−（３−メチル−５−（フェニルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例５１に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、アニリンは、３−メトキシアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３３（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｔ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３３３．１０。
【０２７１】
（実施例７０）
【化１２６】
2009544625.tif 000127
４−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例５１に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミンは、３−メトキシアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ）、６．６７−６．６２（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３７７．０３。
【０２７２】
（実施例７１）
【化１２７】
2009544625.tif 000128
５−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）ニコチン酸：
表題化合物は、実施例５１に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、５−アミノニコチン酸は、３−メトキシアニリンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６０（ｓ，２Ｈ）、８．５１−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３７７．９８。
【０２７３】
（実施例７２）
【化１２８】
2009544625.tif 000129
４−（５−アミノ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
ステップ１
【化１２９】
2009544625.tif 000130
４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
２０ｍＬのねじ口瓶に、４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例１３において調製）、ジフェニルメタンイミン（０．１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０２８ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．５ｍＬ）を入れた。次いで、本混合物を脱気し、窒素で３回逆充填した後、１００℃まで一晩加熱した。調製：反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）、塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、さらに精製せずに、次のステップに使用される粗生成物を得た。
【０２７４】
ステップ２
【化１３０】
2009544625.tif 000131
４−（５−アミノ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
２０ｍＬのねじ口瓶に、４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２．３ｍＬ）を入れた後、６時間撹拌した。反応進行は、ＬＣＭＳで観察された。調製：反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を水および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、茶色固体として、表題化合物（５１ｍｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２５７．０４。
【０２７５】
（実施例７３）
【化１３１】
2009544625.tif 000132
Ｎ−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド：
２０ｍＬのねじ口瓶に、４−（５−アミノ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、実施例７２において調製）、３，４，５−トリメトキシ安息香酸（０．０８３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦおよびＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は、生成物の変換が完了したことを示した。調製：水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を水および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、表題化合物（０．１３ｇ、収率７６％）を供給した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，６Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４５１．０６。
【０２７６】
（実施例７４）
【化１３２】
2009544625.tif 000133
４−（５−（２−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
ステップ１
【化１３３】
2009544625.tif 000134
４−（５−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（５−アミノ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、実施例７２において調製）、２，４−クロロピリミジン（０．２９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）を入れた後、８０℃まで１６時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、生成物の変換が完了したことを示した。調製：室温まで冷却後、水を添加し、固体物質を濾過により採取し、水で洗浄した。粗生成物を加熱したイソプロピルアルコールから再結晶し、黄色固体として、表題化合物（０．４２ｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３６８．９８。
【０２７７】
ステップ２
【化１３４】
2009544625.tif 000135
４−（５−（２−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
２５ｍＬの丸底フラスコに、４−（５−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．３５ｍＬ）およびＮａＯＭｅ（１．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２５％ｗ／ｗ溶液）を入れた。得られた混合物を一晩還流加熱した。調製：室温まで冷却後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を水および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を加熱したイソプロピルアルコールから再結晶し、黄色固体として、表題化合物（０．０６ｇ、収率６１％）を供給した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３６４．９９。
【０２７８】
（実施例７５）
【化１３５】
2009544625.tif 000136
４−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）ピリミジン−２−オール：
２０ｍＬねじ口瓶に、４−（５−（２−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例７４において調製）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）を入れた後、−７８℃まで冷却した。ＢＢｒ３（０．３１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温一晩温めた。調製：反応混合物は、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を水および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として、表題化合物（０．００９ｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３５１．０２。
【０２７９】
（実施例７６）
【化１３６】
2009544625.tif 000137
Ｎ４−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン：
マイクロ波容器に、４−（５−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、実施例７４、ステップ１において調製）、メタンアミン（２．７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（１．３５ｍＬ）を入れた後、密閉し、１００℃で１０分間、マイクロ波を照射した。調製：水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を水および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として、表題化合物（０．０５０ｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３６４．０１。
【０２８０】
（実施例７７）
【化１３７】
2009544625.tif 000138
Ｎ４−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−Ｎ２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン：
表題化合物は、実施例７６に記載のように、Ｎ４−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミンと同様に調製され、Ｎ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミンは、メタンアミンと置換された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４４９．０６。
【０２８１】
（実施例７８）
【化１３８】
2009544625.tif 000139
４−（５−（（３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
８ｍＬの穴あきキャップ付ねじ口瓶に、４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１２８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、実施例１３に記載のように調製）、３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（０．１０５ｍＬ、０．８０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（３４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を入れた後、真空にし、窒素で逆充填した（３×）。ジオキサン（２ｍＬ、無水）を添加し、反応混合物を通して、約１０分間、窒素気泡した。反応槽を密閉し、９５℃の油浴で、１６時間撹拌した後、冷却し、セライト濾過した。濾液を蒸発させ、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中のメタノールで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、次いで、Ｃ１８逆相分取用ＨＰＬＣでさらに精製し、オレンジ色の固体として、生成物（モノＴＦＡ塩、１．１ｍｇ、０．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＋）：３７７．００。
【０２８２】
（実施例７９）
【化１３９】
2009544625.tif 000140
４−（３−メチル−５−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１
【化１４０】
2009544625.tif 000141
１−（３−メチル−５−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１２に記載のように調製された１−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（１．３４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、フェノール（４７０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．１２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２２０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中に入れた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、２４時間還流撹拌し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５０）で観察した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５０）で溶出したシリカゲルカラムを通して精製し、白色固体として、０．３２ｇ（２３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７９−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．００（ｍ，７Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０２８３】
ステップ２
【化１４１】
2009544625.tif 000142
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−５−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン：
１０ｍＬの丸底フラスコに、１−（３−メチル−５−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（３２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦＤＭＡ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２４時間還流撹拌した。残渣を濃縮し、黄色固体として、生成物（３５０ｍｇ）を得た。生成物は、さらに精製せずに使用された。
【０２８４】
ステップ３
【化１４２】
2009544625.tif 000143
４−（３−メチル−５−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
２５ｍＬの丸底フラスコに、新たに調製されたＥｔＯＮａ（３２２ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、グアニジン塩酸塩（３９６ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、およびエタノール（５ｍＬ）の溶液を入れた。得られた混合物を０．５時間、還流撹拌した後、室温まで冷却し、濾過し、塩化ナトリウムを除去した。濾液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−５−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した後、４時間還流撹拌した。反応物は、ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ（１ｍＬ／１滴）で溶出したＴＬＣで観察された。濾過後、固体を形成した反応混合物を冷却した。固体を濾過で分離し、エタノール（２ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによる精製では、白色固体として、生成物（１３６ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．５４−６．９７（ｍ，８Ｈ）、６．８０（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：３３４．１０。
【０２８５】
（実施例８０）
【化１４３】
2009544625.tif 000144
４−（３−メチル−５−（３−ニトロフェノキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、４−（３−メチル−５−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、３−ニトロフェノールは、実施例７９に記載のように、フェノールと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：３７９。
【０２８６】
（実施例８１）
【化１４４】
2009544625.tif 000145
４−（５−（３−メトキシフェノキシ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、４−（３−メチル−５−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、３−メトキシフェノールは、実施例７９に記載のように、フェノールと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，１Ｈ）、６．５８−６．５２（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：３９１。
【０２８７】
（実施例８２）
【化１４５】
2009544625.tif 000146
３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）フェノール：
５ｍＬの丸底フラスコに、４−（５−（３−メトキシフェノキシ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１５．８ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ、実施例８１に記載のように調製）、および塩化メチレン（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ３（９８．０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。調製：混合物を氷水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濃縮し、１０％メタノールおよび塩化メチレンで溶出したＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として、１１．２ｍｇ（収率７４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：３５０．０１。
【０２８８】
（実施例８３）
【化１４６】
2009544625.tif 000147
４−（５−（３−メトキシフェニルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
１０ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例１３に記載）、３−メトキシベンゼンチオール（３７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ジソプロピルエチルアミン（２０９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１．０ｍＬ、無水）を入れた。得られた混合物を９８℃の油浴で、３時間加熱した。反応進行は、ＬＣＭＳで観察された。調製：反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色の粉末として、表題化合物（１０２ｍｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：３７９．９９。
【０２８９】
（実施例８４）
【化１４７】
2009544625.tif 000148
３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルチオ）フェノール：
１０ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、４−（５−（３−メトキシフェニルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例８３に記載）、塩化メチレン（０．３６ｍＬ）を入れ、−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ３（３１μＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応進行は、ＬＣＭＳで観察された。調製：反応物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ水溶液）で洗浄し、濃縮し、Ｃ１８分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物は、淡黄色の粉末であった（４．３ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（ｂｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：３６６．１２。
【０２９０】
（実施例８５）
【化１４８】
2009544625.tif 000149
メチル３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルチオ）安息香酸塩：
表題化合物は、４−（５−（３−メトキシフェニルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例８３）と同様に調製され、メチル３−メルカプトベンゾエートは、その順序の最終ステップにおいて、３−メトキシベンセンエチオールと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、５．１１（ｂｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：４０８．１５。
【０２９１】
（実施例８６）
【化１４９】
2009544625.tif 000150
３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルチオ）安息香酸：
ＮａＯＨ（５．６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、水（１００μＬ）、メタノール（７００μＬ）、およびＴＨＦ（７００μＬ）の溶液を含有する１０ｍＬの丸底フラスコを、メチル３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルチオ）安息香酸塩（３３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例８５に記載）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応進行は、ＬＣＭＳで観察された。調製：反応物を、クエン酸（１Ｍ水溶液）で中和し、水（１ｍＬ）で希釈し、固体が形成されるまで濃縮した。固体は、濾過で分離し、水およびエーテルで洗浄処理され、高真空下で乾燥させ、淡黄色の粉末として、生成物（２２ｍｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：３９４．１３。
【０２９２】
（実施例８７）
【化１５０】
2009544625.tif 000151
（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）（フェニル）メタノン：
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（０．０１０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、実施例３２のステップ１において調製）およびＴＨＦに入れた後、０℃まで冷却した。フェニルリチウム（０．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。調製：メタノールを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）と塩水とに分割した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、オフホワイトの固体として、表題化合物（２ｍｇ、収率１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３２−８．３１（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３４５．８１。
【０２９３】
（実施例８８）
【化１５１】
2009544625.tif 000152
４−（３−メチル−５−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
マイクロ波容器に、４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０１５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、実施例１３において調製）、フェニルボロン酸（０．００８６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．０６０ｍＬ）、およびＴＨＦと水の比が３：１である混合物（０．４７ｍＬ）を入れた。その後、本混合物を脱気し、窒素で３回逆充填した後、容器を密閉し、１００℃で１０分間、マイクロ波を照射した。反応進行は、ＬＣＭＳで観察された。調製：水（２ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を水および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、オフホワイトの固体として、表題化合物（２ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３１７．９３。
【０２９４】
（実施例８９）
【化１５２】
2009544625.tif 000153
４−（５−（（３−メトキシフェニル）エチニル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
１０ｍＬの丸底フラスコに、４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、実施例１３において調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）を入れた。本混合物を３回脱気し、窒素で逆充填し、１−エチニル−３−メトキシベンゼン（０．０４１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に入れた。反応混合物を一晩還流し、反応進行は、ＬＣＭＳで観察された。調製：水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、オフホワイトの固体として、表題化合物（５２ｍｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１６−６．９８（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３７２．００。
【０２９５】
（実施例９０）
【化１５３】
2009544625.tif 000154
４−（５−（３−メトキシフェネチル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
２５ｍＬの丸底フラスコに、４−（５−（（３−メトキシフェニル）エチニル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例８９において調製）、Ｐｄ／Ｃ（０．００６ｇ、デグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）タイプの１０％）、およびメタノール（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を窒素で浄化した後、水素で洗い流し、一晩撹拌した。調製：反応混合物をセライト濾過し、蒸発させた。粗生成物をＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製し、オフホワイトの固体として、表題化合物（１５ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３８０．１８。
【０２９６】
（実施例９１）
【化１５４】
2009544625.tif 000155
４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例１３に記載のように、４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、４−ブロモフェノールは、その順序のステップ１において、４−ブロモベンゼンチオールと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｂｓ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３０４．０５。
【０２９７】
（実施例９２）
【化１５５】
2009544625.tif 000156
３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾフラン−５−イル）メチル）フェノール：
ステップ１
【化１５６】
2009544625.tif 000157
４−（５−（３−メトキシベンジル）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：
表題化合物は、実施例２４に記載のように、４−（５−ベンジル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと同様に調製され、（３−メトキシベンジル）塩化亜鉛（ＩＩ）は、ベンジル臭化亜鉛（ＩＩ）と置換され、４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンは、４−（５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと置換された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３４６．２０。
【０２９８】
ステップ２
【化１５７】
2009544625.tif 000158
３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾフラン−５−イル）メチル）フェノール：
表題化合物は、３−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）フェノールと同様に調製され、４−（５−（３−メトキシベンジル）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンは、実施例８２に記載のように、４−（５−（３−メトキシフェノキシ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと置換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３３２．２１。
【０２９９】
（実施例９３）
【化１５８】
2009544625.tif 000159
３−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾフラン−５−イル）メチル）フェノール：
実施例３２に記載のように調製された４−（５−（アミノ（３−メトキシフェニル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンは、実施例８２に記載のように、ＢＢｒ３を使用して、脱メチル化し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６４（ｂｒ，１Ｈ）、８．９２（ｂｍ，３Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３６３．１７。
【０３００】
（実施例９４）
【化１５９】
2009544625.tif 000160
実施例９３は、市販されている。
【０３０１】
平行合成により調製された化合物
本発明は、以下のスキームにより例示される。
【０３０２】
【化１６０】
2009544625.tif 000161
実施例９４〜実施例３２７は、スキーム１２に説明される以下の一般合成方法を使用して合成され得る。
【０３０３】
開始コア：４−（５−（アミノメチル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンは、実施例３３に記載のように調製された。Ｒ−ＣＯＯＨは、実施例９１〜実施例３２４を得るために選択されたカルボン酸であり、一般的手順１により調製された。
【化１６１】
2009544625.tif 000162
実施例３２８〜実施例５７０は、スキーム１３に説明される以下の一般合成方法を使用して合成され得る。
【０３０４】
開始コア：２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸は、実施例１９に記載のように調製された。１°アミンおよび２°アミンは、実施例３２５〜実施例５６７を得るために選択され、一般的手順２により調製された。
【０３０５】
一般条件：
一般条件１：
ＤＭＦ（８μＬ）中のカルボン酸モノマー（４μｍｏｌ）を３８４ウェルプレートの各ウェルに移した後、ＤＭＦ（１８μＬ）中のコア（１．８μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．０μｍｏｌ）の溶液、ＤＭＦ（８μＬ）中のＨＡＴＵ（２．０μｍｏｌ）の溶液の順次で処理された。反応プレートは、室温で１６時間、加熱密閉し、撹拌した。溶媒は、真空下で除去された。生成物は、試験前にＬＣＭＳで純度を分析した。
【０３０６】
一般条件２：
ＤＭＦ（８μＬ）中のアミンモノマー（４μｍｏｌ）を３８４ウェルプレートの各ウェルに移した後、コア（４．０μｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０μＬ）中のＥｔ３Ｎ（８．８μｍｏｌ）の溶液、ＤＭＦ（１０μＬ）中のＨＡＴＵ（４．４μｍｏｌ）溶液の順次で処理された。反応プレートは、室温で１６時間、加熱密閉し、撹拌した。溶媒は、真空下で除去された。生成物は、試験前にＬＣＭＳで純度を分析した。
【０３０７】
本発明は、以下の実施例によりさらに例示される。
【表１】
2009544625.tif 000163
【表２】
2009544625.tif 000164
【表３】
2009544625.tif 000165
【表４】
2009544625.tif 000166
【表５】
2009544625.tif 000167
【０３０８】
【表６】
2009544625.tif 000168
【表７】
2009544625.tif 000169
【表８】
2009544625.tif 000170
【表９】
2009544625.tif 000171
【０３０９】
【表１０】
2009544625.tif 000172
【表１１】
2009544625.tif 000173
【表１２】
2009544625.tif 000174
【表１３】
2009544625.tif 000175
【表１４】
2009544625.tif 000176
【０３１０】
【表１５】
2009544625.tif 000177
【表１６】
2009544625.tif 000178
【表１７】
2009544625.tif 000179
【表１８】
2009544625.tif 000180
【表１９】
2009544625.tif 000181
【０３１１】
【表２０】
2009544625.tif 000182
【表２１】
2009544625.tif 000183
【表２２】
2009544625.tif 000184
【表２３】
2009544625.tif 000185
【表２４】
2009544625.tif 000186
【０３１２】
【表２５】
2009544625.tif 000187
【表２６】
2009544625.tif 000188
【表２７】
2009544625.tif 000189
【表２８】
2009544625.tif 000190
【表２９】
2009544625.tif 000191
【０３１３】
以下の化合物は、簡易分子投入ライン入力システム（Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｐｕｔ  Ｌｉｎｅ  Ｅｎｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）、またはＳＭＩＬＥＳを使用し、本明細書に示される。ＳＭＩＬＥＳは、Ｄａｖｉｄ  ＷｅｉｎｉｎｇｅｒおよびＤａｙｌｉｇｈｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｃ．により開発された現代の化学表記法システムであり、すべての主要な市販の化学構造描写ソフトウェアパッケージに組み込まれている。ソフトウェアは、ＳＭＩＬＥＳテキスト文字列を解釈するのに不要であり、ＳＭＩＬＥＳを構造へ翻訳する方法の説明は、Ｗｅｉｎｉｎｇｅｒ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９８８，２８，３１−３６に見られる。本明細書で使用されるすべてのＳＭＩＬＥＳ文字列は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ’ｓ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  １０．０を使用して生成された。
【０３１４】
以下の化合物は、概して上述の方法を使用し、生成され得る。これらの化合物が生成される際、上記の実施例で生成されたものと類似の活性を有することが期待される。
【０３１５】
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ＝ＣＮ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）Ｎ＝Ｃ６Ｃ＝ＮＣ＝ＣＮ６４
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＣＣ＝ＣＮ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）Ｎ＝Ｃ６Ｃ＝ＣＣ＝ＣＮ６４
ＮＣ１＝ＮＣ＝ＣＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｎ３Ｃ＝ＣＮ＝ＣＣ３＝Ｎ２）＝Ｎ１
ＮＣ４＝ＮＯＮ＝Ｃ４Ｃ５＝Ｃ（ＣＣ）Ｎ６Ｃ＝ＣＮ＝ＣＣ６＝Ｎ５
ＮＣ１＝ＮＣ＝ＣＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｎ３Ｃ＝ＣＣ＝ＣＣ３＝Ｎ２）＝Ｎ１
ＮＣ４＝ＮＯＮ＝Ｃ４Ｃ５＝Ｃ（ＣＣ）Ｎ６Ｃ＝ＣＣ＝ＣＣ６＝Ｎ５
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝ＣＮ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ３＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ３
ＣＣ４＝Ｃ５Ｃ＝ＣＮ＝ＣＮ５Ｎ＝Ｃ４Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝ＣＮ＝ＣＮ２Ｃ＝Ｃ１Ｃ３＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ３
ＣＣ４＝Ｃ５Ｃ＝ＣＮ＝ＣＮ５Ｃ＝Ｃ４Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ
ＮＣ１＝ＮＣ＝ＣＣ（Ｃ２＝ＣＮ３Ｃ＝ＮＣ＝ＣＣ３＝Ｃ２ＣＣ）＝Ｎ１
ＮＣ４＝ＮＯＮ＝Ｃ４Ｃ５＝ＣＮ６Ｃ＝ＮＣ＝ＣＣ６＝Ｃ５ＣＣ
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝ＣＣ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ３＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ３
ＣＣ４＝Ｃ５Ｃ＝ＣＣ＝ＣＮ５Ｎ＝Ｃ４Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ
ＮＣ１＝ＮＣ＝ＣＣ（Ｃ２＝ＮＮ３Ｃ＝ＣＣ＝ＣＣ３＝Ｃ２ＣＣ）＝Ｎ１
ＮＣ４＝ＮＯＮ＝Ｃ４Ｃ５＝ＮＮ６Ｃ＝ＣＣ＝ＣＣ６＝Ｃ５ＣＣ
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＯＣ）＝ＣＮ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）Ｎ＝Ｃ６Ｃ＝ＮＣ（ＯＣ）＝ＣＮ６４
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＣＣ（ＯＣ）＝ＣＮ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）Ｎ＝Ｃ６Ｃ＝ＣＣ（ＯＣ）＝ＣＮ６４
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＯＣ）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ３＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ３
ＣＣ４＝Ｃ５Ｃ＝Ｃ（ＯＣ）Ｎ＝ＣＮ５Ｎ＝Ｃ４Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ３＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ３
ＣＣ４＝Ｃ５Ｃ＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝ＣＮ５Ｎ＝Ｃ４Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ
【０３１６】
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＮＣ）＝ＣＮ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）Ｎ＝Ｃ６Ｃ＝ＮＣ（ＮＣ）＝ＣＮ６４
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＮＣ）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ３＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ３
ＣＣ４＝Ｃ５Ｃ＝Ｃ（ＮＣ）Ｎ＝ＣＮ５Ｎ＝Ｃ４Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＯＣ３＝ＣＮ＝ＣＣ＝Ｃ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）ＯＣ６＝ＣＮ＝ＣＣ＝Ｃ６４
ＮＣ１＝ＮＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ３＝ＣＣ＝ＮＣ＝Ｃ３Ｏ２）＝ＣＣ＝Ｎ１
ＮＣ４＝ＮＯＮ＝Ｃ４Ｃ５＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ６＝ＣＣ＝ＮＣ＝Ｃ６Ｏ５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＳＣ３＝ＣＮ＝ＣＮ＝Ｃ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）ＳＣ６＝ＣＮ＝ＣＮ＝Ｃ６４
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＳＣ３＝ＣＣ＝ＣＮ＝Ｃ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）ＳＣ６＝ＣＣ＝ＣＮ＝Ｃ６４
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＳＣ３＝ＣＣ＝ＮＣ＝Ｃ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）ＳＣ６＝ＣＣ＝ＮＣ＝Ｃ６４
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＳＣ３＝ＮＣ＝ＣＣ＝Ｃ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）ＳＣ６＝ＮＣ＝ＣＣ＝Ｃ６４
ＮＣ１＝ＮＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ３＝ＮＣ＝ＮＣ＝Ｃ３Ｓ２）＝ＣＣ＝Ｎ１
ＮＣ４＝ＮＯＮ＝Ｃ４Ｃ５＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ６＝ＮＣ＝ＮＣ＝Ｃ６Ｓ５
ＮＣ１＝ＮＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ３＝ＣＮ＝ＣＮ＝Ｃ３Ｓ２）＝ＣＣ＝Ｎ１
ＮＣ４＝ＮＯＮ＝Ｃ４Ｃ５＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ６＝ＣＮ＝ＣＮ＝Ｃ６Ｓ５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＣＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
【０３１７】
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＣＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＯＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＯＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＳＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＳＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（Ｓ（Ｃ４＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ４）（＝Ｏ）＝Ｏ）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（Ｓ（Ｃ８＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ８）（＝Ｏ）＝Ｏ）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＮＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＮＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＣＣ３＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ４＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ４
ＣＣ５＝Ｃ６Ｃ＝Ｃ（ＣＣ７＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ７）Ｎ＝ＣＮ６Ｎ＝Ｃ５Ｃ８＝ＮＯＮ＝Ｃ８Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＯＣ３＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ４＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ４
ＣＣ５＝Ｃ６Ｃ＝Ｃ（ＯＣ７＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ７）Ｎ＝ＣＮ６Ｎ＝Ｃ５Ｃ８＝ＮＯＮ＝Ｃ８Ｎ
【０３１８】
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＳＣ３＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ４＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ４
ＣＣ５＝Ｃ６Ｃ＝Ｃ（ＳＣ７＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ７）Ｎ＝ＣＮ６Ｎ＝Ｃ５Ｃ８＝ＮＯＮ＝Ｃ８Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（Ｓ（Ｃ３＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ３）（＝Ｏ）＝Ｏ）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ４＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ４
ＣＣ５＝Ｃ６Ｃ＝Ｃ（Ｓ（Ｃ７＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ７）（＝Ｏ）＝Ｏ）Ｎ＝ＣＮ６Ｎ＝Ｃ５Ｃ８＝ＮＯＮ＝Ｃ８Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＮＣ３＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ４＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ４
ＣＣ５＝Ｃ６Ｃ＝Ｃ（ＮＣ７＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ７）Ｎ＝ＣＮ６Ｎ＝Ｃ５Ｃ８＝ＮＯＮ＝Ｃ８Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＣＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１．ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＣＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＯＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＯＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＳＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＳＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（Ｓ（Ｃ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）（＝Ｏ）＝Ｏ）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（Ｓ（Ｃ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）（＝Ｏ）＝Ｏ）＝ＣＮ７５
【０３１９】
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＮＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＮＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＣＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＣＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＯＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＯＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＳＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＳＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＮＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＮＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＣＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（ＮＣ）＝Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＣＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（ＮＣ）＝Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＯＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（ＮＣ）＝Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＯＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（ＮＣ）＝Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＳＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（ＮＣ）＝Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＳＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（ＮＣ）＝Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＮＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（ＮＣ）＝Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
【０３２０】
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＮＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（ＮＣ）＝Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＣＣ３＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ３）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ４＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ４
ＣＣ５＝Ｃ６Ｃ＝Ｃ（ＣＣ７＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ７）Ｎ＝ＣＮ６Ｎ＝Ｃ５Ｃ８＝ＮＯＮ＝Ｃ８Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＯＣ３＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ３）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ４＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ４
ＣＣ５＝Ｃ６Ｃ＝Ｃ（ＯＣ７＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ７）Ｎ＝ＣＮ６Ｎ＝Ｃ５Ｃ８＝ＮＯＮ＝Ｃ８Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＳＣ３＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ３）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ４＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ４
ＣＣ５＝Ｃ６Ｃ＝Ｃ（ＳＣ７＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ７）Ｎ＝ＣＮ６Ｎ＝Ｃ５Ｃ８＝ＮＯＮ＝Ｃ８Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＮＣ３＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ３）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ４＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ４
ＣＣ５＝Ｃ６Ｃ＝Ｃ（ＮＣ７＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ７）Ｎ＝ＣＮ６Ｎ＝Ｃ５Ｃ８＝ＮＯＮ＝Ｃ８Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＣＣ４＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＣＣ８＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＯＣ４＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＯＣ８＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＳＣ４＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＳＣ８＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（Ｓ（Ｃ４＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）（＝Ｏ）＝Ｏ）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（Ｓ（Ｃ８＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）（＝Ｏ）＝Ｏ）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＮＣ４＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＮＣ８＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＮＣ４＝ＣＮ＝ＣＣ＝Ｃ４）＝ＣＮ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）Ｎ＝Ｃ７Ｃ＝ＮＣ（ＮＣ８＝ＣＮ＝ＣＣ＝Ｃ８）＝ＣＮ７５
【０３２１】
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＳＣ３＝ＣＮ＝Ｃ（ＣＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ４）Ｃ＝Ｃ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ６）ＳＣ７＝ＣＮ＝Ｃ（ＣＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ８）Ｃ＝Ｃ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＳＣ３＝ＣＣ＝Ｃ（ＣＣ４＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｃ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ４）Ｃ＝Ｃ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ６）ＳＣ７＝ＣＣ＝Ｃ（ＣＣ８＝ＣＮ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ８）Ｃ＝Ｃ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＳＣ３＝ＣＮ＝Ｃ（ＣＣ４＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｃ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ４）Ｃ＝Ｃ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ６）ＳＣ７＝ＣＮ＝Ｃ（ＣＣ８＝ＣＮ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ８）Ｃ＝Ｃ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＳＣ３＝ＣＮ＝Ｃ（ＮＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ（Ｏ）＝Ｏ）＝Ｃ４）Ｃ＝Ｃ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ６）ＳＣ７＝ＣＮ＝Ｃ（ＮＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ８）Ｃ＝Ｃ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＳＣ３＝ＣＣ＝Ｃ（ＣＣ４＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）Ｃ＝Ｃ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ６）ＳＣ７＝ＣＮ＝Ｃ（ＣＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）Ｃ＝Ｃ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＳＣ３＝ＣＮ＝Ｃ（ＣＣ４＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）Ｃ＝Ｃ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ６）ＳＣ７＝ＣＮ＝Ｃ（ＮＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）Ｃ＝Ｃ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＳＣ３＝ＣＣ＝Ｃ（ＮＣ４＝ＣＮＣ＝Ｎ４）Ｃ＝Ｃ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ６）ＳＣ７＝ＣＣ＝Ｃ（ＣＣ８＝ＣＮＮ＝Ｃ８）Ｃ＝Ｃ７５
ＮＣ１＝ＮＣ＝ＣＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｎ３Ｃ＝Ｃ（ＮＣ４＝ＣＮＮ＝Ｃ４）Ｎ＝ＣＣ３＝Ｎ２）＝Ｎ１
ＮＣ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｃ６＝Ｃ（ＣＣ）Ｎ７Ｃ＝Ｃ（ＮＣ８＝ＣＮＣ＝Ｎ８）Ｎ＝ＣＣ７＝Ｎ６
【０３２２】
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＮＣＣＣＯ）＝ＣＮ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）Ｎ＝Ｃ６Ｃ＝ＮＣ（ＮＣＣＣＯ）＝ＣＮ６４
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＮＣＣＣＯ）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ３＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ３
ＣＣ４＝Ｃ５Ｃ＝Ｃ（ＮＣＣＣＯ）Ｎ＝ＣＮ５Ｎ＝Ｃ４Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＯＣＣＣＯ）＝ＣＮ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）Ｎ＝Ｃ６Ｃ＝ＮＣ（ＯＣＣＣＯ）＝ＣＮ６４
ＮＣ１＝ＮＣ＝ＣＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｎ３Ｃ＝Ｃ（ＯＣＣＯ）Ｎ＝ＣＣ３＝Ｎ２）＝Ｎ１
ＮＣ４＝ＮＯＮ＝Ｃ４Ｃ５＝Ｃ（ＣＣ）Ｎ６Ｃ＝Ｃ（ＯＣＣＯ）Ｎ＝ＣＣ６＝Ｎ５
ＮＣ１＝ＮＣ＝ＣＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｎ３Ｃ＝Ｃ（ＮＣＣＯ）Ｎ＝ＣＣ３＝Ｎ２）＝Ｎ１
ＮＣ４＝ＮＯＮ＝Ｃ４Ｃ５＝Ｃ（ＣＣ）Ｎ６Ｃ＝Ｃ（ＮＣＣＯ）Ｎ＝ＣＣ６＝Ｎ５
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＮＣＣＯ）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ３＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ３
ＣＣ４＝Ｃ５Ｃ＝Ｃ（ＮＣＣＯ）Ｎ＝ＣＮ５Ｎ＝Ｃ４Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＯＣＣＣＯ）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ３＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ３
ＣＣ４＝Ｃ５Ｃ＝Ｃ（ＯＣＣＣＯ）Ｎ＝ＣＮ５Ｎ＝Ｃ４Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＯＣＣＯ）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ３＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ３
ＣＣ４＝Ｃ５Ｃ＝Ｃ（ＯＣＣＯ）Ｎ＝ＣＮ５Ｎ＝Ｃ４Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ２）Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝ＮＣ（ＮＣＣ（Ｎ）ＣＯ）＝ＣＮ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）Ｎ＝Ｃ６Ｃ＝ＮＣ（ＮＣＣ（Ｎ）ＣＯ）＝ＣＮ６４
ＣＣ１＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ（ＮＣＣ（Ｎ）ＣＯ）Ｎ＝ＣＮ２Ｎ＝Ｃ１Ｃ３＝ＮＣ（Ｎ）＝ＮＣ＝Ｃ３
【０３２３】
ＣＣ４＝Ｃ５Ｃ＝Ｃ（ＮＣＣ（Ｎ）ＣＯ）Ｎ＝ＣＮ５Ｎ＝Ｃ４Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＯＣ３＝ＣＮ＝Ｃ（ＯＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）Ｃ＝Ｃ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）ＯＣ７＝ＣＮ＝Ｃ（ＯＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）Ｃ＝Ｃ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＯＣ３＝ＣＮ＝Ｃ（ＯＣ４＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）Ｃ＝Ｃ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）ＯＣ７＝ＣＮ＝Ｃ（ＯＣ８＝ＣＮ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）Ｃ＝Ｃ７５
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＯＣ３＝ＣＮ＝Ｃ（ＮＣＣＯ）Ｃ＝Ｃ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）ＯＣ６＝ＣＮ＝Ｃ（ＮＣＣＯ）Ｃ＝Ｃ６４
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＯＣ３＝ＣＮ＝Ｃ（ＮＣＣＣＯ）Ｃ＝Ｃ３１
ＣＣ４＝Ｃ（Ｃ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｎ）ＯＣ６＝ＣＮ＝Ｃ（ＮＣＣＣＯ）Ｃ＝Ｃ６４
ＮＣ１＝ＮＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ３＝ＮＣ（ＯＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）＝ＮＣ＝Ｃ３Ｓ２）＝ＣＣ＝Ｎ１
ＮＣ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｃ６＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ７＝ＮＣ（ＯＣ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）＝ＮＣ＝Ｃ７Ｓ６
ＮＣ１＝ＮＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ３＝ＮＣ（ＯＣＣＣＯ）＝ＮＣ＝Ｃ３Ｓ２）＝ＣＣ＝Ｎ１
ＮＣ４＝ＮＯＮ＝Ｃ４Ｃ５＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ６＝ＮＣ（ＯＣＣＣＯ）＝ＮＣ＝Ｃ６Ｓ５
ＮＣ１＝ＮＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ３＝ＣＣ（Ｃ（Ｎ）Ｃ４＝ＣＣ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ４）＝ＣＣ＝Ｃ３Ｓ２）＝ＣＣ＝Ｎ１
ＮＣ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｃ６＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ７＝ＣＣ（Ｃ（Ｎ）Ｃ８＝ＣＣ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ８）＝ＣＣ＝Ｃ７Ｓ６
ＮＣ１＝ＮＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ３＝ＣＣ（Ｃ（Ｎ）Ｃ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＣ＝Ｃ３Ｓ２）＝ＣＣ＝Ｎ１
ＮＣ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｃ６＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ７＝ＣＣ（Ｃ（Ｎ）Ｃ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＣ＝Ｃ７Ｓ６
ＮＣ１＝ＮＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ３＝ＣＣ（Ｃ（Ｎ）Ｃ４＝ＣＣ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ４）＝ＮＣ＝Ｃ３Ｓ２）＝ＣＣ＝Ｎ１
ＮＣ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｃ６＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ７＝ＣＣ（Ｃ（Ｎ）Ｃ８＝ＣＣ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ８）＝ＮＣ＝Ｃ７Ｓ６
【０３２４】
ＮＣ１＝ＮＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ３＝ＣＣ（Ｃ（Ｎ）Ｃ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）＝ＮＣ＝Ｃ３Ｓ２）＝ＣＣ＝Ｎ１
ＮＣ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｃ６＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ７＝ＣＣ（Ｃ（Ｎ）Ｃ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）＝ＮＣ＝Ｃ７Ｓ６
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＳＣ３＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ（Ｎ）Ｃ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）Ｃ＝Ｃ３１
ＣＣ５＝Ｃ（Ｃ６＝ＮＯＮ＝Ｃ６Ｎ）ＳＣ７＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ（Ｎ）Ｃ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）Ｃ＝Ｃ７５
ＮＣ１＝ＮＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ３＝ＣＣ（Ｃ（Ｎ）Ｃ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＣ＝Ｃ３Ｏ２）＝ＣＣ＝Ｎ１
ＮＣ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｃ６＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ７＝ＣＣ（Ｃ（Ｎ）Ｃ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＣ＝Ｃ７Ｏ６
ＮＣ１＝ＮＣ（Ｃ２＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ３＝ＣＣ（Ｃ（Ｎ（Ｃ）Ｃ）Ｃ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ４）＝ＣＣ＝Ｃ３Ｓ２）＝ＣＣ＝Ｎ１
ＮＣ５＝ＮＯＮ＝Ｃ５Ｃ６＝Ｃ（ＣＣ）Ｃ７＝ＣＣ（Ｃ（Ｎ（Ｃ）Ｃ）Ｃ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ８）＝ＣＣ＝Ｃ７Ｓ６
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＳＣ３＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ（Ｎ４ＣＣＯＣＣ４）Ｃ５＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ５）Ｃ＝Ｃ３１ＣＣ６＝Ｃ（Ｃ７＝ＮＯＮ＝Ｃ７Ｎ）ＳＣ８＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ（Ｎ９ＣＣＯＣＣ９）Ｃ％１０＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ％１０）Ｃ＝Ｃ８６
ＣＣ１＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２）ＳＣ３＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ（Ｎ４ＣＣＮＣＣ４）Ｃ５＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ５）Ｃ＝Ｃ３１ＣＣ６＝Ｃ（Ｃ７＝ＮＯＮ＝Ｃ７Ｎ）ＳＣ８＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ（Ｎ９ＣＣＮＣＣ９）Ｃ％１０＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｏ）＝Ｃ％１０）Ｃ＝Ｃ８６
【０３２５】
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての実施例１〜実施例５７０における化合物の活性を、以下の分析で説明する。まだ製造されていない、または検査されていない上記の他の化合物は、同様に本分析で活性を有すると予測される。
【０３２６】
生物活性分析
体外Ｒｈｏキナーゼ分析
以下に記載のＲｈｏキナーゼ生化学分析は、基質およびＡＴＰを伴うキナーゼの以下の培養により、蛍ルシフェラーゼベースの間接測定のＡＴＰの総消費量によって異なる。０．８２μｇ／ｍｌの組み換えＮ末端ＧＳＴ融合ヒトＲｈｏキナーゼ１（ＲＯＣＫ１、アミノ酸１−５３５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｉｎｃ．、カタログ番号＃ＰＶ−３６９１）または組み換えＮ末端ＧＳＴ融合ヒトＲｈｏキナーゼ２（ＲＯＣＫ２、アミノ酸１−５５２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｉｎｃ．、カタログ番号＃ＰＶ３７５９）、１００μｇ／ｍｌのＳ６ペプチド基質（ヒト４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ６のアミノ酸２１８〜２４９に関連しＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２に好適である、例えば、Ｕｐｓｔａｔｅ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｉｎｃ．、カタログ番号＃１２−４２０）、および３μＭのＡＴＰを含有する、２５μｌのＲｈｏキナーゼアッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ［ｐＨ７．５］、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１５ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン）は、不透明な３８４マルチウェルプレートのウェルに分注される。該プレートは、約２００ｘｇで３０秒間、遠心分離機にかけられる。ＤＭＳＯ中の２４０ｎｌの試験化合物は、受動ピントランスファーにより各ウェルに分注される。体外キナーゼ反応における誘導期は、反応開始後すぐに、化合物の追加を可能にする。反応混合物は、３０℃で２時間培養させる。分析プレートは、加湿環境で密閉され、維持される。２時間後、２５μｌのｅａｓｙｌｉｔｅタンパク質キナーゼアッセイ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，  Ｉｎｃ．）を分注する。室温（約２２℃）でさらに１０分間培養後、発光活性は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｎａｌｙｓｔのマルチモードプレートまたは他の好適なプレートリーダーで測定される。キナーゼ阻害は、ＡＴＰ消費量が少ないため、発光シグナルが増加する。負の制御作動は、ＤＭＳＯが欠如するいずれの試験化合物で測定される。正の制御は、２−メチル−１−（４−メチルイソキノリン−５−イルスルフォニル）ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（別名Ｈ−１１５２Ｐ、ＨＣｌ塩）である。有効性は、正の制御活性の割合として測定される。化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ５０）は、用量反応においてアッセイにより測定される。場合によっては、キナーゼ反応および試験化合物は、類似条件下で、適切に量ったアッセイ容量で、１５３６のマルチウェルプレートに実施される。ＮＴの表記は、前述の実施例が試験されていないことを意味する。
【０３２７】
【表３０】
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【表３１】
2009544625.tif 000193
【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【０３２８】
【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【０３２９】
【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【０３３０】
【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【０３３１】
【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【０３３２】
生体内分析
覚醒カニクイザルのレーザー手術した（高血圧）眼における急性ＩＯＰ反応
眼圧（ＩＯＰ）は、Ａｌｃｏｎ社製のニューマトノメーター（Ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｅｒ）を用いて０．１％のプロパラカインを伴う軽度の角膜の麻酔後、測定され得る。眼は、各測定後、生理食塩水で洗浄される。基準ＩＯＰ測定後、試験化合物は、９匹のカニクイザルの右眼のみに１回分３０ｐＬのアリコートを注入される。媒体は、さらに６匹の動物の右眼に注入される。ＩＯＰ測定は、１、３、および６時間後に実施され、ＩＯＰにおけるピーク低下は、ＩＯＰの低下に対する所定濃度の化合物のそれぞれに対する対照の割合として、下表２に報告される。ＮＴは、化合物が所定の濃度で試験されなかったことを示す。
【表５５】
2009544625.tif 000217
【０３３３】
本明細書に使用される該分析のさらに詳しい説明は、Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ１Ａ  ａｎｄ  ５−ＨＴ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  Ｍｏｎｋｅｙｓ，”Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．３０６（１），ｐｐ．３０１−３０９（２００３）に見られ、その開示は、参照することにより、それ全体が本明細書に記載されるかのように、本明細書に組み込まれる。
【０３３４】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特質を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、様々な用法および条件に適合させるために、本発明に様々な変更および修正を行うことができる。
【国際調査報告】
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