(57)【要約】式（１．０）のＥＲＫインヒビター、およびその薬学的に受容可能な塩、および溶媒化合物を開示する。Ｑは架橋部または縮合環を有することができるピペリジンあるいはピペラジン環である。ピペリジン環は環内に二重結合を有することができる。全ての他の置換基は本明細書に定義する通りである。式（１．０）の化合物を用いて癌を処置する方法も開示する。本発明の化合物によって処置される癌としては、肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌などが挙げられる。2009528280.tif 000276
2009528280.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１．０：
【化１】
2009528280.tif 000217
（式中、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、各々独立して、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、および−ＣＲ９＝からなる群より選択され；
ｚは、１〜３であり；
Ｑは、
【化２】
2009528280.tif 000218
からなる群より選択される置換基であり；
各Ｑ１は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される環を示し、該置換環は、Ｒ１０部分からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されているが；但し、Ｑ１がアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである場合、該環の接合部における炭素原子は置換されておらず；
Ｑ２は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該置換環は、Ｒ１０部分からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており；
Ｚ１は、−（Ｃ（Ｒ２４）２）ｗ−を示し、各Ｒ２４は、Ｈ、アルキル、およびＦからなる群より独立して選択され、ｗは、１、２または３であり、そして概して、ｗは、１または２であり、そして通常、ｗは、１であり、ここで１つの例において、各Ｒ２４は、Ｈであり、別の例において、ｗは、１であり、別の例において各Ｒ２４は、Ｈであり、ｗは、１であり、好ましくは、ｗは、１であり、そして各Ｒ２４は、Ｈであり；
Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ４４）−、−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ４６）２−からなる群より選択され；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、１〜６であり；
ｐは、０〜６であり；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１は、
（１）−ＣＮ、
（２）−ＮＯ２、
（３）−ＯＲ１０、
（４）−ＳＲ１０、
（５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（６）Ｒ１０、
（７）ハロ、
（８）−ＣＦ３；
（９）アルケニル；
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であって、ここで各Ｒ１０は、独立して選択され，好ましくは各Ｒ１０は、（ａ）Ｈ、（ｂ）アルキル、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）アリール、および（ｅ）シクロアルキルからなる群より独立して選択され、例えば各Ｒ１０は、Ｈ、メチル、ブチル、ｉ−プロピル、ピリジル、フェニル、およびシクロプロピルからなる群より選択され、例えば、該−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２部分は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ４Ｈ９）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ６Ｈ５）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３Ｈ５）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ５Ｈ４Ｎ）からなる群より選択される、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２；
（１１）アリールアルケニル−；
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）−ＣＮ、
（３）ハロ、
（４）アルキル、
（５）置換アルキルであって、該置換アルキルは、（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル））、（ｃ）１個〜３個のＦ原子で置換された−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル））、および（ｄ）−Ｎ（Ｒ４０）２からなる群より選択される１個〜３個の置換基で置換されており、ここで各Ｒ４０は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、および（ｉｉｉ）−ＣＦ３からなる群より独立して選択される、置換アルキル、
（６）アルキニル、
（７）アルケニル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＲ１１、
（９）−Ｎ（Ｒ２６）２、
（１０）−ＯＲ２３、
（１１）−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、
（１２）シクロアルキル、
（１３）シクロアルキルアルキル、および、
（１４）
【化３】
2009528280.tif 000219
からなる群より選択され；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、
（１）Ｈ、
（２）アルケニル、
（３）置換アルケニル、
（４）アルキル、
（５）置換アルキル、
（６）シクロアルキル、
（７）置換シクロアルキル、
（８）シクロアルキルアルキル−、
（９）置換シクロアルキルアルキル−、
（１０）ヘテロシクロアルキル、
（１１）置換ヘテロシクロアルキル、
（１２）ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１３）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで１つの例においてＲ１０は、アルキルからなる群より選択される、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１５）アリールヘテロアリール−、
（１６）置換アリールヘテロアリール−、
（１７）例えばピリミジニルフェニル−、ピラジニルフェニル−、ピリジニルフェニル−、フラニルフェニル−、チエニルフェニル−、およびチアゾリルフェニル−などの、ヘテロアリールアリール−、
（１８）例えば置換ピリミジニルフェニル−、置換ピラジニルフェニル−、置換ピリジニルフェニル−、置換フラニルフェニル−、置換チエニルフェニル−、置換チアゾリルフェニル−、および置換ピリミジニルフェニルなどの、置換ヘテロアリールアリール−、
（１９）アリール、
（２０）置換アリール、
（２１）ヘテロアリール、
（２２）置換ヘテロアリール、
（２３）ヘテロアリールヘテロアリール−、
（２４）置換ヘテロアリールヘテロアリール−、
（２５）アリールアミノヘテロアリール−、
（２６）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（２７）アリールアルキニル−、
（２８）置換アリールアルキニル−、
（２９）ヘテロアリールアルキニル−、
（３０）置換ヘテロアリールアルキニル−、
（３１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、
（３２）シクロアルキルヘテロアリールアリール−、
（３３）置換アリールアリール−、
（３４）アリールアルケニルアリール−、
（３５）アリールアリール−、
（３６）置換アリールアルキル−、
（３７）アリールアルキル−、
（３８）−ＳＯ２アリール、
（３９）−ベンゾヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−（置換ヘテロシクロアルキル）−、
（４０）置換ヘテロシクロアルキル、
（４１）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および、
（４２）ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
からなる群より独立して選択され、
該Ｒ３置換基、Ｒ４置換基、Ｒ５置換基、Ｒ６置換基、およびＲ７置換基の（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１６）、（１８）、（２０）、（２２）、（２４）、（２６）、（２８）、（３０）、（３３）、（３６）、（３９）、および（４０）は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、アルケニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（アルキル）＝ＮＯＨ、−Ｃ（アルキル）＝ＮＯ（アルキル）、アルコキシ、ヒドロキシル置換アルキル、ジアルキルアミンからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、各アルキル基は、独立して選択された−ＣＦ３、−ＳＯ２アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈであり、
該Ｒ３置換基、Ｒ４置換基、Ｒ５置換基、Ｒ６置換基、およびＲ７置換基の（３）、および（５）は、−ＮＨ２、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、−Ｎ（Ｒ１０）２、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群より選択され；
各Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、および置換アルキルアリール−からなる群より独立して選択され、そして、
該Ｒ１０の置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、そして、
該Ｒ１０の置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）−ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８、（９）アルキル、（１０）アルケニル、（１１）ハロ、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３８、（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｒ３８、（１７）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、（１８）
【化４】
2009528280.tif 000220
、および（１９）−ＮＨＲ２０からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＨＮＲ１Ｒ１０、−ＳＲ１０、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−、およびアルキルアリール−からなる群より選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−、およびアルキルアリール−からなる群より選択され；
Ｒ２０は、アルキルを示し；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル−からなる群より選択され；
各Ｒ２６は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２８は、アルキルであり；
各Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、およびＦからなる群より独立して選択され；
各Ｒ３２は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ３５は、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３６は、Ｈ、およびアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ３８は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、および置換アルキルアリール−からなる群より独立して選択され、そして、
該Ｒ３８の置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、そして、
該Ｒ３８の置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）−ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、（９）アルキル、（１０）アルケニル、（１１）ハロ、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ２６）２、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２６、（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ２６）、（１７）−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、（１８）
【化５】
2009528280.tif 000221
、および（１９）−ＮＨＲ２０からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ４４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され；そして、
各Ｒ４６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択される）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
【化６】
2009528280.tif 000222
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、および２．８からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、化合物（１．２）、および化合物（１．３）からなる群より選択され、そしてＱが、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、および２．８からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１が、−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、部分２．１、部分２．２、および部分２．３からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、部分２．１、部分２．２、および部分２．３からなる群より選択され、そして２．３が、
【化７】
2009528280.tif 000223
からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈであり、そしてＱが、２．１、および２．３Ｂからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが、部分２．６、および部分２．７からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが、部分２．６、および部分２．７からなる群より選択され、そして２．７が、
【化８】
2009528280.tif 000224
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈであり、そしてＱが、２．６、２．７Ａ、および２．７Ｂからなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項１８】
式１．０の化合物が、
【化９】
2009528280.tif 000225
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
式１．０の化合物が、
【化１０】
2009528280.tif 000226
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、化合物（１．３）であり、そしてＱが、２．１、２．２、および２．３からなる群より選択され、そして２．３が、
【化１１】
2009528280.tif 000227
からなる群より選択され、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈ、およびメチルからなる群より選択され、そしてＱが、２．１、および２．３Ｂからなる群より選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、化合物（１．３）であり、そしてＱが、部分２．６、および部分２．７からなる群より選択され、そして２．７が、
【化１２】
2009528280.tif 000228
からなる群より選択され、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、各々独立して、Ｈ、およびアルキルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈ、およびメチルからなる群より選択され、そしてＱが、２．６、２．７Ａ、および２．７Ｂからなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑが、
（１）
【化１３】
2009528280.tif 000229
（２）Ｒ３基からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているが、但し、該１個または２個の置換基は、Ｈではない、
【化１４】
2009528280.tif 000230
（３）１個または２個のアルキル基で置換された、
【化１５】
2009528280.tif 000231
（４）１個または２個のメチル基で置換された、
【化１６】
2009528280.tif 000232
（５）１個のメチル基で置換された、
【化１７】
2009528280.tif 000233
、および、
（６）
【化１８】
2009528280.tif 000234
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｑが、
（１）Ｒ３基からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているが、但し、該１個または２個の置換基は、Ｈではない、
【化１９】
2009528280.tif 000235
（２）１個または２個のアルキル基で置換された、
【化２０】
2009528280.tif 000236
（３）１個または２個のメチル基で置換された、
【化２１】
2009528280.tif 000237
、および、
（４）１個のメチル基で置換された、
【化２２】
2009528280.tif 000238
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｑが、
【化２３】
2009528280.tif 000239
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、フェニル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ピリジル、およびピラゾリルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、
【化２４】
2009528280.tif 000240
【化２５】
2009528280.tif 000241
【化２６】
2009528280.tif 000242
【化２７】
2009528280.tif 000243
【化２８】
2009528280.tif 000244
【化２９】
2009528280.tif 000245
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５が、
【化３０】
2009528280.tif 000246
【化３１】
2009528280.tif 000247
【化３２】
2009528280.tif 000248
【化３３】
2009528280.tif 000249
【化３４】
2009528280.tif 000250
【化３５】
2009528280.tif 000251
【化３６】
2009528280.tif 000252
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が、
【化３７】
2009528280.tif 000253
【化３８】
2009528280.tif 000254
【化３９】
2009528280.tif 000255
【化４０】
2009528280.tif 000256
【化４１】
2009528280.tif 000257
【化４２】
2009528280.tif 000258
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、フェニル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ピリジル、およびピラゾリルからなる群より選択され、そして、
Ｒ５が、
【化４３】
2009528280.tif 000259
【化４４】
2009528280.tif 000260
【化４５】
2009528280.tif 000261
【化４６】
2009528280.tif 000262
【化４７】
2009528280.tif 000263
【化４８】
2009528280.tif 000264
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、化合物（１．３）であり、Ｒ１が、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、フェニル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ピリジル、およびピラゾリルからなる群より選択され、そして、
Ｒ５が、
【化４９】
2009528280.tif 000265
【化５０】
2009528280.tif 000266
【化５１】
2009528280.tif 000267
【化５２】
2009528280.tif 000268
【化５３】
2009528280.tif 000269
【化５４】
2009528280.tif 000270
【化５５】
2009528280.tif 000271
からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、
【化５６】
2009528280.tif 000272
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、
【化５７】
2009528280.tif 000273
からなる群より選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｑが、２．１、２．２、および２．３からなる群より選択され、そして２．３が、
【化５８】
2009528280.tif 000274
からなる群より選択され、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、各々独立して、Ｈ、およびアルキルからなる群より選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が各々、Ｈであり、そしてＱが、２．１である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｑが、部分２．６、および部分２．７からなる群より選択され、そして２．７が、
【化５９】
2009528280.tif 000275
からなる群より選択され、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、各々独立して、Ｈ、およびアルキルからなる群より選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が各々、Ｈであり、そしてＱが、２．６、および２．７Ｂからなる群より選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
実施例１〜１０７、１０９〜１１０、１１２〜１５６、１５８〜１６３、１６６〜１７０、１７２〜１７９、１８３〜１９２、１９４、および１９６〜２２８の最終化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
（Ａ）癌を処置するための薬剤の製造のためか、または、
（Ｂ）癌を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のためか、または、
（Ｃ）癌を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、少なくとも１つの化学療法剤、および放射線療法と組み合わせて使用される、製造のためか、または、
（Ｄ）癌を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、微小管作用性薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物、およびその誘導体、ホルモンおよびステロイド、ならびに合成物質からなる群より選択される少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のためか、または、
（Ｅ）癌を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）インヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）インヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポシロン、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、（１３）葉酸アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）サリドマイド（または関連イミド）などの血管形成のインヒビターおよび／または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のサプレッサー、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２のインヒビター、（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２のインヒビター、（２１）ＲＡＦキナーゼおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子インヒビター、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６のような細胞周期依存性キナーゼの小分子インヒビター、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターからなる群より選択される少なくとも１つの化学療法剤とともに使用される、製造のためか、または、
（Ｆ）癌を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、シグナル伝達インヒビターと組み合わせて使用される、製造のため
の、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４２】
癌を処置するための薬剤の製造のための、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物の使用であって、該癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、卵巣癌、脳の癌、間葉起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および未分化型甲状腺癌からなる群より選択される、使用。
【請求項４３】
（Ａ）黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌を処置するための薬剤の製造のためか、または（Ｂ）黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のための、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４４】
（Ａ）ホルモン依存性乳癌を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、抗ホルモン剤と組み合わせて使用される、製造のためか、または（Ｂ）ホルモン依存性乳癌を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、抗ホルモン剤と組み合わせて、そして、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のための、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４５】
（Ａ）ホルモン依存性乳癌を予防するための薬剤の製造であって、該薬剤が、抗ホルモン剤と組み合わせて使用される、製造のためか、または（Ｂ）ホルモン依存性乳癌を予防するための薬剤の製造であって、該薬剤が、抗ホルモン剤と組み合わせて、そして、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のための、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４６】
（Ａ）乳癌を処置または予防するための薬剤の製造であって、該薬剤が、（ａ）アロマターゼインヒビター、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤と共に使用され、そして少なくとも１つの化学療法剤と共に使用される、製造のためか、または（Ｂ）乳癌を処置または予防するための薬剤の製造であって、該薬剤が、（ａ）アロマターゼインヒビター、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤と共に使用される、製造のためか、または（Ｃ）乳癌を処置または予防するための薬剤の製造であって、該薬剤が、（ａ）アロマターゼインヒビター、および（ｂ）抗エストロゲン剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤と共に使用される、製造のためか、または（Ｄ）乳癌を処置または予防するための薬剤の製造であって、該薬剤が、（ａ）アロマターゼインヒビター、および（ｂ）抗エストロゲン剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤、ならびに少なくとも１つの化学療法剤と共に使用される、製造のためか、または（Ｅ）乳癌を処置または予防するための薬剤の製造であって、該薬剤が、少なくとも１つのアロマターゼインヒビターと共に使用される、製造のためか、（Ｆ）乳癌を処置または予防するための薬剤の製造であって、該薬剤が、少なくとも１つのアロマターゼインヒビター、および少なくとも１つの化学療法剤と共に使用される、製造のためか、または（Ｇ）乳癌を処置または予防するための薬剤の製造であって、該薬剤が、アナストロゾールと共に使用される、製造のためか、または（Ｈ）乳癌を処置または予防するための薬剤の製造であって、該薬剤が、アナストロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤と共に使用される、製造のためか、または（Ｉ）乳癌を処置または予防するための薬剤の製造であって、該薬剤が、アナストロゾール、およびタモキシフェンと共に使用される、製造のための、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４７】
（Ａ）脳の癌を処置するための薬剤の製造のためか、または（Ｂ）脳の癌を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のためか、または、（Ｃ）脳の癌を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、化学療法剤と組み合わせて使用され、ここで該化学療法剤が、テモゾロミドである、製造のための、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４８】
（Ａ）前立腺癌を処置するための薬剤の製造のためか、または（Ｂ）前立腺癌を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のための、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４９】
（Ａ）骨髄異形成症候群を処置するための薬剤の製造のためか、または（Ｂ）骨髄異形成症候群を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のためか、または（Ｃ）骨髄性白血病を処置するための薬剤の製造のためか、または（Ｄ）骨髄性白血病を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、有効量の少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のためか、または（Ｅ）急性骨髄性白血病を処置するための薬剤の製造のためか、または（Ｆ）急性骨髄性白血病を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、有効量の少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のためか、または（Ｇ）慢性骨髄単球性白血病を処置するための薬剤の製造のためか、または（Ｈ）慢性骨髄単球性白血病を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、有効量の少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のためか、または（Ｉ）慢性骨髄性白血病を処置するための薬剤の製造のためか、または（Ｊ）慢性骨髄性白血病を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、有効量の少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のためか、または（Ｋ）膀胱癌を処置するための薬剤の製造のためか、または（Ｌ）膀胱癌を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のためか、または（Ｍ）非ホジキンリンパ腫を処置するための薬剤の製造のためか、または（Ｎ）非ホジキンリンパ腫を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のためか、または（Ｏ）多発性骨髄腫を処置するための薬剤の製造のためか、または（Ｐ）多発性骨髄腫を処置するための薬剤の製造であって、該薬剤が、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて使用される、製造のための、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景）
腫瘍の増殖、進行、および転移に関与する過程は癌細胞において活性化されるシグナリング経路により媒介される。ＥＲＫ経路はｅｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、ＦＧＦレセプターチロシンキナーゼ、およびＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼのようなリガンド結合細胞表面チロシンキナーゼレセプターから細胞外シグナルをリレーすることにより哺乳類細胞の増殖の調節において中心的な役割を果たしている。ＥＲＫ経路の活性化はＲａｓの活性化によって開始するリン酸化事象のカスケードを介する。Ｒａｓの活性化はセリン−スレオニンキナーゼであるＲａｆのリクルートメント、および活性化をもたらす。次に活性化されたＲａｆがＭＥＫ１／２をリン酸化して活性化し、これが次にＥＲＫ１／２をリン酸化して活性化する。活性化されると、ＥＲＫ１／２は細胞骨格変化、および転写活性化を包含する細胞事象の多くに関与する数種の下流の標的をリン酸化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は細胞増殖のために最も重要であるものの１つであり、そしてＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は多くの腫瘍において頻繁に活性化されると考えられている。ＥＲＫ１／２の上流にあるＲａｓ遺伝子は結腸直腸、黒色腫、乳房、および膵臓の腫瘍を包含する数種の癌において突然変異している。高いＲａｓ活性は多くのヒトの腫瘍においては上昇したＥＲＫ活性を伴っている。更に、Ｒａｆファミリーのセリン−スレオニンキナーゼであるＢＲＡＦの突然変異は上昇したキナーゼ活性に関連している。ＢＲＡＦの突然変異は黒色腫（６０％）、甲状腺癌（４０％超）、および結腸直腸癌において見出されている。これらの観察は、ＥＲＫ１／２シグナリング経路が、広範なスペクトルのヒト腫瘍における抗癌剤療法のための興味深い経路であることを示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
従って、当該分野で歓迎される寄与とは、ＥＲＫ活性（即ちＥＲＫ１活性、およびＥＲＫ２活性）を阻害する小分子（即ち化合物）であり、その小分子は広範なスペクトルの癌、例えば黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌を処置するために有用である。このような寄与は本発明により提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、ＥＲＫ１の活性、および／またはＥＲＫ２の活性を阻害する化合物を提供する。
【０００４】
本発明の化合物はまた、ＥＲＫ１、およびＥＲＫ２のリン酸化を阻害する。
【０００５】
したがって、本発明はＥＲＫインヒビター（即ちＥＲＫ１インヒビター、および／またはＥＲＫ２インヒビター）である化合物を提供し、該化合物は、式１．０：
【０００６】
【化６０】
2009528280.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中：
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、各々独立して、Ｃ、Ｎ、および置換炭素からなる群より選択され；
Ｑは、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル（例えば１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）、架橋ピペラジニル、架橋ピペリジニル、架橋テトラヒドロピリジニル、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、置換テトラヒドロピリジニル（例えば置換１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、架橋置換ピペラジニル、架橋置換ピペリジニル、および架橋置換テトラヒドロピリジニルからなる群より選択され；
ｚは、１〜３（そして好ましくは１）であり；そして、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ３５、およびＲ３６は以下に記載する通り定義される。
【０００７】
本発明は純粋または単離された形態の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物と、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の他の薬学的に活性な成分（例えば化学療法剤など）と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、処置を必要とする患者においてＥＲＫを阻害する（即ちＥＲＫの活性を阻害する）方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、処置を必要とする患者においてＥＲＫ１を阻害する（即ちＥＲＫ１の活性を阻害する）方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、処置を必要とする患者においてＥＲＫ２を阻害する（即ちＥＲＫ２の活性を阻害する）方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、処置を必要とする患者においてＥＲＫ１およびＥＲＫ２を阻害する（即ちＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性を阻害する）方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）のシグナル伝達インヒビターと組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）のシグナル伝達インヒビターと組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、処置を必要とする患者において肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌（例えば頭頚部の扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、脳の癌（例えば、多形性神経膠芽細胞腫（ｇｌｉｏｍａ  ｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）などの神経膠腫、）、間葉起源の癌（例えば腺維肉腫、および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経芽腫（ｎｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化型甲状腺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌（例えば頭頚部の扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、脳の癌（例えば、多形性神経膠芽細胞腫などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば腺維肉腫、および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化型甲状腺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明はまた、処置を必要とする患者において肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌（例えば頭頚部の扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、脳の癌（例えば、多形性神経膠芽細胞腫などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば腺維肉腫、および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化型甲状腺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた、処置を必要とする患者において肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌（例えば頭頚部の扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、脳の癌（例えば、多形性神経膠芽細胞腫などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば腺維肉腫、および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化型甲状腺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含み、該癌は、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌からなる群より選択される方法を提供する。
【００２５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含み、該癌は、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌からなる群より選択される方法を提供する。
【００２６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含み、該癌は、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌からなる群より選択される方法を提供する。
【００２７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含み、該癌は、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌からなる群より選択される方法を提供する。
【００２８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において黒色腫を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において黒色腫を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
本発明はまた、処置を必要とする患者において黒色腫を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において黒色腫を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
本発明はまた、処置を必要とする患者において膵臓癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明はまた、処置を必要とする患者において膵臓癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において膵臓癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において膵臓癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において甲状腺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において甲状腺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において甲状腺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において甲状腺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４０】
本発明はまた、処置を必要とする患者において結腸直腸癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において結腸直腸癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
本発明はまた、処置を必要とする患者において結腸直腸癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
本発明はまた、処置を必要とする患者において結腸直腸癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において肺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において肺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において肺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において肺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において乳癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において乳癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明はまた、処置を必要とする患者において乳癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において乳癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
本発明はまた、処置を必要とする患者において卵巣癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明はまた、処置を必要とする患者において卵巣癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において卵巣癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において卵巣癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において乳癌（即ち閉経後、および閉経前の乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を処置する方法であって、該処置が、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、ホルモン療法（即ち抗ホルモン剤）と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において乳癌（即ち閉経後、および閉経前の乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を処置する方法であって、該処置が、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、ホルモン療法（即ち抗ホルモン剤）と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において乳癌（即ち閉経後、および閉経前の乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を処置する方法であって、該処置が、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、ホルモン療法（即ち抗ホルモン剤）と組み合わせて、そして有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において乳癌（即ち閉経後、および閉経前の乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を処置する方法であって、該処置が、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、ホルモン療法（即ち抗ホルモン剤）と組み合わせて、そして有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本明細書に記載する乳癌を処置する方法は、ホルモン依存性の転移性乳癌および進行性乳癌の処置、ホルモン依存性の原発性乳癌および早期乳癌のアジュバント療法、インサイチュの腺管癌の処置、ならびにインサイチュの炎症性乳癌の処置を包含する。
【００６１】
ホルモン依存性乳癌の処置方法はまた、乳癌を発生する危険性が高い患者において乳癌を予防するためにも使用できる。
【００６２】
したがって、本発明はまた、処置を必要とする患者において乳癌（即ち閉経後、および閉経前の乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、該処置は、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）のを、ホルモン療法（即ち抗ホルモン剤）と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本発明はまた、処置を必要とする患者において乳癌（即ち閉経後、および閉経前の乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、該処置が、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、ホルモン療法（即ち抗ホルモン剤）と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において乳癌（即ち閉経後、および閉経前の乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、該処置が、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、ホルモン療法（即ち抗ホルモン剤）と組み合わせて、そして有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において乳癌（即ち閉経後、および閉経前の乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、該処置が、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、ホルモン療法（即ち抗ホルモン剤）と組み合わせて、そして有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において脳の癌（例えば、多形性神経膠芽細胞腫などの神経膠腫）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において脳の癌（例えば、多形性神経膠芽細胞腫などの神経膠腫）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において脳の癌（例えば、多形性神経膠芽細胞腫などの神経膠腫）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において脳の癌（例えば、多形性神経膠芽細胞腫などの神経膠腫）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
本発明はまた、処置を必要とする患者において脳の癌（例えば、多形性神経膠芽細胞腫などの神経膠腫）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含み、該化学療法剤は、テモゾロミドである方法を提供する。
【００７１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において脳の癌（例えば、多形性神経膠芽細胞腫などの神経膠腫）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含み、該化学療法剤は、テモゾロミドである方法を提供する。
【００７２】
本発明はまた、処置を必要とする患者において前立腺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
本発明はまた、処置を必要とする患者において前立腺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において前立腺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において前立腺癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において骨髄異形成症候群を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において骨髄異形成症候群を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において骨髄異形成症候群を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において骨髄異形成症候群を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
本発明はまた、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
本発明はまた、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
本発明はまた、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９０】
本発明はまた、処置を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９２】
本発明はまた、処置を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）ＣＭＬ）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）のを該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
本発明はまた、処置を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）ＣＭＬ）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）ＣＭＬ）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）ＣＭＬ）を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において骨髄性白血病を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
本発明はまた、処置を必要とする患者において膀胱癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において膀胱癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
本発明はまた、処置を必要とする患者において膀胱癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
本発明はまた、処置を必要とする患者において膀胱癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
本発明はまた、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１つまたは２つ、そして通常は１つ）の式１．０（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）の化合物を含む有効量の薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、１または２つ、あるいは１つ）の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１２】
本発明の方法において、本発明の化合物は化学療法剤あるいはシグナル伝達インヒビターと同時に、または逐次的に（即ち連続的に）投与することができる。
【０１１３】
本明細書に記載した癌の処置方法は場合により放射線の有効量の適用を包含できる（即ち、本明細書に記載した癌の処置方法は場合により放射線療法の適用を包含する）。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１４】
（発明の詳細な説明）
本明細書に記載した通り、特段の記載が無い限り、特定の期間の薬物または化合物の使用は治療サイクル当たりとする。例えば１日１回とは治療サイクルの各日の日当たり１回を意味する。１日２回とは治療サイクルの各日の日当たり２回を意味する。週１回とは治療サイクルの間の週当たり１回を意味する。３週毎に１回とは治療サイクルの間の３週当たり１回を意味する。
【０１１５】
以下の略記は特段の記載が無い限り以下の意味を有する。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄３フッ化物
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＵ：ジシクロヘキシル尿素
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＥＤＣＩ：塩酸１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量スペクトル分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロパーオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＴＴ：（３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、チアゾリルブルー）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＦＰ：ペンタフルオロフェノール
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
Ｐｙｒ：ピリジン
ＲＴ：室温
ＳＥＭＣＩ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｔｒ：トリフェニルメタン
ＴｒＣｌ：トリフェニルメタンクロリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ：トリメチルシリル
本明細書においては、特段の記載が無い限り、以下の用語は以下の意味を有するものとする。即ち：
「抗癌剤」とは、癌を処置するための薬物（薬剤または薬学的活性成分）を意味し；
「抗新生物剤」とは、癌を処置するための薬物（薬剤または薬学的活性成分）（即ち化学療法剤）を意味し；
「少なくとも１つ」とは、本発明の化合物の数に言及しながら使用する場合、例えば１〜６、一般的に１〜４、より一般的には１、２または３、そして通常は１または２、そしてより通常には１を意味し；
「少なくとも１つ」とは、使用する化学療法剤の数に言及しながら使用する場合、例えば１〜６、一般的に１〜４、より一般的には１、２または３、そして通常は１または２、または１を意味し；
「化学療法剤」とは、癌を処置するための薬物（薬剤または薬学的活性成分）（即ち抗新生物剤）を意味し；
「化合物」とは、抗新生物剤に言及する場合、抗体である薬剤を包含し；
「併用して」とは、（１）時間的に同時に（例えば同じ時間において）；または（２）共通の治療スケジュールの過程の間の異なる時間において、を意味し；
「連続して」とは、一方が他方に後続することを意味し；
「異なる」とは、「異なる抗新生物剤」という表現において使用する場合、薬剤が同じ化合物あるいは構造ではないことを意味し；好ましくは、「異なる」とは、「異なる抗新生物剤」という表現において使用する場合、抗新生物剤の同じクラスに由来しないことを意味し；例えば、１つの抗新生物剤はタキサンであり、そして別の抗新生物は白金配位化合物であり；
「有効量」または「治療有効量」とは本明細書に記載した疾患または状態を処置または予防する場合に有効であり、したがって所望の処置、緩解、阻害または予防の作用をもたらす、本発明の化合物または組成物の量あるいは放射線の量を記載するものであり；即ち例えば、本明細書に記載した癌を処置する方法においては、「有効量」（あるいは「治療有効量」）とは、例えば（ａ）癌により誘発される１つ以上の症状の低減、軽減または消失、（ｂ）腫瘍サイズの減少、（ｃ）腫瘍の排除、および／または（ｄ）腫瘍の長期間の疾患の安定化（増殖の停止）をもたらす化合物（あるいは薬物）または放射線の量を意味し；例えば肺癌（例えば非小細胞肺癌）の処置においては、治療有効量とは咳、息切れ、および／または疼痛を軽減または排除する量であり；また、例えばＥＲＫインヒビター（即ち本発明の化合物）の有効量あるいは治療有効量とは、ＥＲＫ（ＥＲＫ１、および／またはＥＲＫ２）の活性およびリン酸化の低減をもたらす量であり；ＥＲＫ活性の低減は、当該分野で周知の手法を用いてリン酸化されたＲＳＫ１、２、およびリン酸化されたＥＲＫ１、２のような薬力学的マーカーの分析により測定してよく；
「１つ以上」とは「少なくとも１つ」と同じ意味を有し；
「患者」とは動物、例えば哺乳類（例えばヒト、そして好ましくはヒト）を意味し；
「プロドラッグ」とは、例えば血中、インビボにおける加水分解により親化合物に、即ち式１．０の化合物に、またはその塩に、および／または、溶媒化合物に急速に変換される化合物を意味し；共に参照により本明細書に組み込まれるＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｆｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄｓ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に十分な考察が記載されており；本発明の範囲は本発明の新規な化合物のプロドラッグを包含する。
【０１１６】
逐次的−（１）方法の１つの成分（（ａ）本発明の化合物、または、（ｂ）化学療法剤、シグナル伝達インヒビター、および／または放射線療法）の投与の後に他の成分を投与することを表し；１つの成分の投与の後に、次の成分は第１の成分の実質的に直後に投与することができ、または、次の成分は第１の成分の後のある有効期間の後に投与することができ；有効期間は第１の成分の投与に由来する最大の利益の実現のために与えられる時間の量であり；そして、
「溶媒化合物」とは、溶媒分子１つ以上との本発明の化合物の物理的会合を意味し；この物理的会合では種々の程度のイオン結合、および共有結合、例えば水素結合が起こり；特定の例において溶媒化合物は例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に取り込まれる場合に単離が可能となり；「溶媒化合物」とは溶液相、および単離可能な溶媒化合物の両方を包含し；適当な溶媒化合物の非限定的な例はエタノレート、メタノレートなどが挙げられ；「水和物」とは溶媒分子がＨ２Ｏである場合の溶媒化合物である。
【０１１７】
本明細書においては、特段の記載が無い限り、以下の用語は以下の意味を有するものとし、そして特段の記載が無い限り、各用語（即ち部分あるいは置換基）の定義はその用語が個々に、あるいは他の用語の成分として使用される場合に適用されるものとする（例えばアリールの定義はアリールに対して、そしてアリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニル等のアリール部に対して、同じである）。
【０１１８】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、種々の基は後述の通り定義され（そして、後述において定義される通り、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、およびシクロアルキニル部分は置換されていてよい）；親部分への結合はカルボニルを介しており；好ましいアシルは低級アルキルを含有し；適当なアシル基の非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、およびシクロヘキサノイルを包含し；
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、鎖は直鎖または分枝鎖であってよく、そして該基は約２〜約１５個の炭素原子を含み；好ましいアルケニル基は鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を含み；そしてより好ましくは鎖内に約２〜約６個の炭素原子を含み；分枝鎖とは１個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピル、あるいはアルケニル基が線状のアルケニル鎖に結合していることを意味し；「低級アルケニル」とは、鎖内に約２〜約６個の炭素原子を含むアルケニル基を意味し、そして鎖は直鎖あるいは分枝鎖であってよく；「置換アルケニル」という用語は１つ以上の独立して選択される置換基によりアルケニルが置換されていることを意味し、そして各置換基はハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択され；適当なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルを包含し；
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基（即ち親部分への結合がエーテル酸素を介している）を意味し、アルキル基は未置換であるか、または後述する通り置換されており；適当なアルコキシ基の非限定的な例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびヘプトキシを包含する。
【０１１９】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（即ち親部分への結合がカルボニルを介している）を意味し、アルキル基は未置換であるか、または前記定義した通り置換されており；適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例はメトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルを包含する。
【０１２０】
「アルキル」（トリフルオロアルキル、およびアルキルオキシのような他の部分のアルキル部分を包含する）は直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、該基は鎖内に約１〜約２０個の炭素原子を含み；好ましいアルキル基は鎖内に約１〜約１２個の炭素原子を含み；より好ましいアルキル基は鎖内に約１〜約６個の炭素原子を含み；分枝鎖とはメチル、１つ以上の低級アルキル基、例えばエチルまたはプロピルが線状アルキル鎖に結合していることを意味し；「低級アルキル」とは鎖内に約１〜約６個の炭素原子を含む基を意味し、そして該鎖は直鎖あるいは分枝鎖であってよく；「置換アルキル」という用語は、アルキル基が独立して選択された１つ以上の置換基で置換されていることを意味し、そして、各置換基はハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、および、−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択され；適当なアルキル基の非限定的な例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルメチルを包含し；
「アルキルアリール」（またはアルカリール）とは、アルキル−アリール−基（即ち親部分への結合がアリール基を介している）を意味し、アルキル基は未置換であるか、または上記定義した通り置換されており、そしてアリール基は未置換であるか後に定義する通り置換されており；好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含み；適当なアルキルアリール基の非限定的な例はｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルを包含し；
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル−ヘテロアリール−基（即ち親部分への結合がヘテロアリール基を介している）を意味し、アルキル基は未置換であるか、または上記定義した通り置換されており、そしてヘテロアリール基は未置換であるか後に定義する通り置換されており；
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基（即ち親部分への結合がスルフィニルを介している）を意味し、アルキル基は未置換であるか、または前記定義した通り置換されており；好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものであり；
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基（即ち親部分への結合がスルホニルを介している）を意味し、アルキル基は未置換であるか、または前記定義した通り置換されており；好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものであり；
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基（即ち親部分への結合が硫黄を介している）を意味し、アルキル基は未置換であるか、または前記定義した通り置換されており；適当なアルキルチオ基の非限定的な例はメチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、およびヘプチルチオを包含し；
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、鎖は直鎖または分枝鎖であってよく、そして基は約２〜約１５個の炭素原子を含み；好ましいアルキニル基は鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を含み；そしてより好ましくは鎖内に約２〜約４個の炭素原子を含み；分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状のアルキニル鎖に結合していることを意味し；「低級アルキニル」とは鎖内に約２〜約６個の炭素原子を含むアルキニル基を意味し、そして鎖は直鎖または分枝鎖であってよく；適当なアルキニル基の非限定的な例はエチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルを包含し；「置換アルキニル」という用語は、独立して選択された１つ以上によりアルキニル基が置換されていることを意味し、そして各置換基は、アルキル；アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を意味し；
「アラルケニル」（またはアリールアルケニル）とは、アルキル−アルケニル−基（即ち親部分への結合がアルケニル基を介している）を意味し、アリール基は未置換であるかまたは後に定義する通り置換されており、そしてアルケニル基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；好ましいアラルケニルは低級アルキル基を含み；適当なアラルケニル基の非限定的な例は２−フェネテニル、および２−ナフチルエテニルを包含し；
「アラルキル」（またはアリールアルキル）とはアリール−アルキル−基（即ち親部分への結合がアルキル基を介している）を意味し、アリール基は未置換であるかまたは後に定義する通り置換されており、そしてアルキル基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；好ましいアラルキルは低級アルキル基を含み；適当なアラルキル基の非限定的な例は２−フェネチル、およびナフタレニルメチルを包含し；
「アラルキルオキシ」（またはアリールアルキルオキシ）とはアラルキル−Ｏ−基（即ち親部分への結合がエーテル酸素を介している）を意味し、アラルキル基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例はベンジルオキシ、および１−または２−ナフタレンメトキシを包含し；
「アラルコキシカルボニル」とはアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（即ち親部分への結合がカルボニルを介している）を意味し、アラルキル基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例はベンジルオキシカルボニルであり；
「アラルキルチオ」とはアラルキル−Ｓ−基（即ち親部分への結合が硫黄を介している）を意味し、アラルキル基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；適当なアラルキルチオ基の非限定的な例はベンジルチオであり
「アロイル」とはアリール−Ｃ（Ｏ）−基（即ち親部分への結合がカルボニルを介している）を意味し、アリール基は未置換であるか、または後に定義する通り置換されており；適当な基の非限定的な例はベンゾイル、および１−、および２−ナフトイルを包含し；
「アリール」（場合により「ａｒ」と略記される）とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系あるいは芳香族多環式環系を意味し；アリール基は場合により、独立して選択される１つ以上の「環系置換基」（後に定義）により置換されていてよい。適当なアリール基の非限定的な例はフェニル、およびナフチルを包含し；
「アリールアルキニル」とはアリール−アルキニル−基（即ち親部分への結合がアルキニル基を介している）を意味し、アリール基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており、そしてアルキニル基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；
「アリールアミノヘテロアリール」とはアリール−アミノ−ヘテロアリール基（即ち親部分への結合がヘテロアリール基を介している）を意味し、アリール基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており、アミノ基は上記の通り定義され（即ちここでは、−ＮＨ−）、そしてヘテロアリール基は未置換であるか、または後に定義する通り置換されており；
「アリールヘテロアリール」とはアリール−ヘテロアリール基（即ち親部分への結合がヘテロアリール基を介している）を意味し、アリール基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており、そしてヘテロアリール基は未置換であるか、または後に定義する通り置換されており；
「アリールオキシ」とはアリール−Ｏ−基（即ち親部分への結合がエーテル酸素を介している）を意味し、アリール基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；適当なアリールオキシ基の非限定的な例はフェノキシ、およびナフトキシを包含し；
「アリールオキシカルボニル」とはアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（即ち親部分への結合がカルボニルを介している）を意味し、アリール基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例はフェノキシカルボニル、およびナフトキシカルボニルを包含し；
「アリールスルフィニル」とはアリール−Ｓ（Ｏ）−基（即ち親部分への結合がスルフィニルを介している）を意味し、アリール基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；
「アリールスルホニル」とはアリール−Ｓ（Ｏ２）−基（即ち親部分への結合がスルホニルを介している）を意味し、アリール基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；
「アリールチオ」とはアリール−Ｓ−基（即ち親部分への結合が硫黄を介している）を意味し、アリール基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；適当なアリールチオ基の非限定的な例はフェニルチオ、およびナフチルチオを包含し；
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式環系あるいは非芳香族多環式環系を意味し；好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７個の環原子を含有し；シクロアルケニルは場合により、独立して選択された１つ以上の「環系置換基」（後に定義）により置換されていてよく；適当な単環式シクロアルケニルの非限定的な例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等を包含し；適当な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルであり；
「シクロアルキル」とは、約３〜約７個の炭素原子、好ましくは約３〜約６個の炭素原子を含む非芳香族単環式環系あるいは非芳香族多環式環系を意味し；シクロアルキルは場合により、独立して選択された１つ以上の「環系置換基」（後に定義）により置換されていてよく；適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を包含し；適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例は１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等を包含し；
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル−アルキル−基（即ち親部分への結合がアルキル基を介している）を意味し、シクロアルキル部分は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており、そしてアルキル部分は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味し；好ましいハロはフルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてより好ましいものはフルオロ、およびクロロであり；
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素を意味し；好ましいハロゲンはフッ素、塩素、および臭素であり；
「ハロアルキル」とは、アルキル上の１つ以上の水素原子が上記定義したハロ基により置き換えられている上記定義したアルキルを意味し；
「ヘテロアラルケニル」とはヘテロアリール−アルケニル−基（即ち親部分への結合がアルケニル基を介している）を意味し、ヘテロアリール基は未置換であるかまたは後に定義する通り置換されており、そしてアルケニル基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；
「ヘテロアラルキル」（またはヘテロアリールアルキル）とはヘテロアリール−アルキル−基（即ち親部分への結合がアルキル基を介している）を意味し、ヘテロアリール基は未置換であるかまたは後に定義する通り置換されており、そしてアルキル基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；好ましいヘテロアラルキルは低級アルキルであるアルキル基を含み；適当なアラルキル基の非限定的な例はピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチル、およびキノリン−３−イルメチルを包含し；
「ヘテロアラルキルチオ」とはヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味し、ヘテロアラルキル基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；
「ヘテロアリール」とは約５〜約１４個、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式環系あるいは芳香族多環式環系を意味し；１つ以上の環原子は炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独あるいは組み合わせであり；好ましいヘテロアリールは約５〜約６個の環原子を含み；「ヘテロアリール」は場合により、独立して選択された１つ以上の「環系置換基」（後に定義）により置換されていてよく；ヘテロアリールの基幹名称の前の接頭辞であるアザ、オキサまたはチアはそれぞれ少なくとも窒素、酸素あるいは硫黄の原子が環原子として存在することを意味し；ヘテロアリールの窒素原子は場合により酸化されて対応するＮ−オキシドになることができ；適当なヘテロアリールの非限定的な例はピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等を包含し；
「ヘテロアリールアルキニル」（またはヘテロアラルキニル）とはヘテロアリール−アルキニル−基（即ち親部分への結合がアルキニル基を介している）を意味し、ヘテロアリール基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており、そしてアルキニル基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；
「ヘテロアリールアリール」（またはヘテロアラリール）とはヘテロアリール−アリール−基（即ち親部分への結合がアリール基を介している）を意味し、ヘテロアリール基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており、そしてアリール基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；
「ヘテロアリールヘテロアリールアリール」とはヘテロアリール−ヘテロアリール−基（即ち親部分への結合が最後のヘテロアリール基を介している）を意味し、各ヘテロアリール基は独立して未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；
「ヘテロアリールスルフィニル」とはヘテロアリール−ＳＯ−基を意味し、ヘテロアリール基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；
「ヘテロアリールスルホニル」とはヘテロアリール−ＳＯ２−基を意味し、ヘテロアリール基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；
「ヘテロアリールチオ」とはヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ヘテロアリール基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；
「ヘテロシクレニル」（またはヘテロシクロアルケニル）とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環式環系あるいは芳香族多環式環系を意味し；環系における１つ以上の原子は炭素以外の元素（例えば窒素、酸素または硫黄原子からなる群より独立して選択される１つ以上のヘテロ原子）であり、そしてこれは少なくとも１つの炭素−炭素二重結合あるいは炭素−窒素二重結合を含有し；環系内には隣接する酸素、および／または硫黄原子は存在せず；好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含有し；ヘテロシクレニルの基幹名称の前の接頭辞であるアザ、オキサまたはチアはそれぞれ少なくとも窒素、酸素あるいは硫黄原子が環原子として存在することを意味し；ヘテロシクレニルは場合により、独立して選択された１つ以上の「環系置換基」（後に定義）により置換されていてよく；ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は場合により酸化されて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドになることができ；適当な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例は１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル等を包含し；適当なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル等を包含し；適当な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルであり；適当な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例はジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を包含し；
「ヘテロシクロアルキルアルキル」（またはヘテロシクリルアルキル）とはヘテロシクロアルキル−アルキル−基（即ち親部分への結合がアルキル基を介している）を意味し、ヘテロシクロアルキル基（即ちヘテロシクリル基）は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており、そしてアルキル基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式環系あるいは非芳香族多環式環系を意味し；環系における１つ以上の原子は炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独あるいは組み合わせであり；環系内には隣接する酸素および／または硫黄原子は存在せず；好ましいヘテロシクリル環は約５〜約６個の環原子を含有し；ヘテロシクリルの基幹名称の前の接頭辞であるアザ、オキサまたはチアはそれぞれ少なくとも窒素、酸素あるいは硫黄原子が環原子として存在することを意味し；ヘテロシクリルは場合により、独立して選択された１つ以上の「環系置換基」（後に定義）により置換されていてよく；ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は場合により酸化されて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドになることができ；適当な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例はピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル等を包含し；
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味し、アルキル基は未置換であるかまたは上記定義した通り置換されており；好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含み；適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例はヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルを包含し；そして、
「環系置換基」とは、例えば環系上の使用可能な水素を置き換える芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し；環系置換基は各々、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−、およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−からなる群より独立して選択され、Ｒ６０、およびＲ６５は各々水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より独立して選択され；「環系置換基」とは又、３〜７個の環原子の環式環を意味し、１〜２個の環原子はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環と該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環上で同時置換している２個の環水素原子により結合したヘテロ原子であってよく；非限定的な例は、
【０１２１】
【化６１】
2009528280.tif 000004
等を包含する。
【０１２２】
環内部に引かれた線は示される結合が置換可能な環の炭素原子のいずれかに結合していてよいことを意味する。
【０１２３】
本明細書のテキスト、スキーム、実施例、構造式、およびいずれかの表において満足されていない原子価を有するいずれかの炭素あるいはヘテロ原子は原子価を満足するための水素原子を有するものとみなす。
【０１２４】
１つ以上の本発明の化合物はまた、溶媒化合物として存在するか、または、それに変換されてよい。溶媒化合物の製造は一般的に知られている。即ち、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は酢酸エチル中ならびに水からの抗カビ剤フルコナゾールの溶媒化合物の製造を記載している。溶媒化合物、反溶媒化合物、水和物等の同様の製造はＥ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な、非限定的なプロセスでは周囲温度より高温において所望量の所望の溶媒（有機溶媒または水あるいはその混合物）に本発明の化合物を溶解し、そして結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却し、そして次に標準的な方法によりこれを単離する。分析的手法、例えばＩ．Ｒ．スペクトル分析により溶媒化合物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【０１２５】
「薬学的組成物」という用語は例えば、本発明の化合物のような複数の（例えば２つ）薬学的に活性な物質（例えば本発明の化合物）、および、本明細書に記載した追加的な薬剤のリストから選択される追加的な薬剤を、薬学的に不活性の賦形剤と共に含むバルク組成物、および個々の投薬単位を包含することを意図している。塊状組成物、および各々の個々の投薬単位は、固定量の上記「複数の薬学的に活性な物質」を含有できる。塊状組成物は個々の投薬単位にまでまだ製剤されていない材料である。例示される投薬単位は、錠剤、カプセル、丸薬等のような経口投薬単位である。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することにより患者を処置する本明細書に記載する方法はまた、上記したバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含することを意図している。
【０１２６】
本発明の化合物のプロドラッグもまた本明細書において意図している。「プロドラッグ」という用語は本明細書においては被験体に投与すると代謝的あるいは化学的なプロセスにより化学的変換を起こし、式１．０の化合物あるいはその塩、および／または溶媒化合物を与える薬物の前駆体である化合物を指す。プロドラッグに関する考察は共に参照により本明細書に組み込まれるＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８４）１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。
【０１２７】
例えば、式１．０の化合物または化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは酸基の水素原子と、例えば（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノエチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等の基との置き換えにより形成されるエステルを含むことができる。
【０１２８】
同様に、式１．０の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子と、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、およびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル、但し各α−アミノアシル基は天然に存在するＬ−アミノ酸から独立して選択されるもの、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去により生じるラジカル）等の基との置き換えにより形成することができる。
【０１２９】
式１．０の化合物がアミン官能基を含有する場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子の、例えばＲ７０−カルボニル、Ｒ７０Ｏ−カルボニル、ＮＲ７０Ｒ７５−カルボニル、但しＲ７０、およびＲ７５は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ７０−カルボニルは天然のα−アミノアシルであるもの、または天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ８０、ここでＹ８０はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルであるもの、−Ｃ（ＯＹ８２）Ｙ８４、ここでＹ８２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そして、Ｙ８４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるもの、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ８６）Ｙ８８、ここでＹ８６はＨまたはメチルであり、そしてＹ８８はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノであるもの、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル等の基による置き換えにより形成できる。
【０１３０】
本発明はまた、単離され、そして精製された形態の本発明の化合物を包含する。
【０１３１】
式１．０の化合物、および式１．０の化合物の塩、溶媒化合物、およびプロドラッグの多形型も本発明に包含されることを意図している。
【０１３２】
本発明の特定の化合物は異なる異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体）形態において存在してよい。本発明は純粋な形態、およびラセミ混合物も包含する混合物としての両方のこのような異性体全てを意図している。エノール型も包含される。
【０１３３】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒化合物、およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒化合物によるものも包含する）、例えば種々の置換基における不斉炭素により存在する場合があるもの、例えばエナンチオマー型（これは不斉炭素の不在下でも存在する場合がある）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー型が本発明の範囲内に意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含有しないか、あるいは、例えばラセミ混合物として、または他の全て、または他の選択された立体異性体と混合されていてよい。本発明のキラル中心はＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義される通りＳあるいはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒化合物」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、ラセミ混合物またはプロドラッグの塩、溶媒化合物、およびプロドラッグに等しく適用されることを意図している。
【０１３４】
ジアステレオマー混合物はその物理化学的相違に基づいて当該分野で良く知られている方法、例えば、クロマトグラフィ、および／または分別結晶によりその個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは適切な光学活性化合物（例えばキラルな副次的物質、例えばキラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸クロリド）との反応、ジアステレオマーの分離、および個々のジアステレオマーの対応する純粋なエナンチオマーへの変換（例えば加水分解による）により、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することにより分離することができる。更に又、式（Ｉ）の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば置換されたビアリール）であってよく、そして本発明の部分とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用することにより分離できる。
【０１３５】
式１．０の化合物はまた本発明の範囲に含まれる塩を形成する。本明細書に記載する式１．０の化合物に言及する場合は、特段の記載が無い限り、その塩に言及することも包含するものと理解されよい。「塩」という用語は本明細書において使用する場合は、無機酸および／または有機酸によって形成される酸性の塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基によって形成される塩基性の塩を指す。更に、式１．０の化合物が塩基性の部分、例えば限定しないが、ピリジンまたはイミダゾール、および酸性の部分、例えば限定しないが、カルボン酸の両方を含有する場合は、両性イオン（「内部塩」）を形成してよく、そして本明細書において使用する「塩」という用語に包含される。薬学的に受容可能なもの（即ち非毒性の生理学的に許容される塩）が好ましい。式１．０の化合物の塩は例えば、塩が沈殿するような媒体中、あるいは、水性媒体中で、ある量、例えば等量の酸あるいは塩基に式１．０の化合物を反応させること、そしてその後、凍結乾燥することにより形成してよい。塩基性（または酸性）の薬学的組成物からの薬学的に有用な塩の形成のために適当であると一般的に考えられている酸（および塩基）は例えばＢｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３：２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｌ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウエブサイト）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）Ｉｎｔ’ｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１により考察されている。これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３６】
例示される酸付加塩は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、（例えば本明細書に記載したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩等を包含する。
【０１３７】
例示される塩基性の塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属の塩、例えばナトリウム、リチウム、およびカリウムの塩、アルカリ土類金属の塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば有機アミン）、例えばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンとともに形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンとの塩、および、アミノ酸、例えばアルギニン、リジン等との塩を包含する。塩基性の窒素含有基は低級アルキルハライド（例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロリド、ブロミド、およびヨージド）、ジアルキル硫酸塩（例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルのクロリド、ブロミド、およびヨージド）、アラルキルハライド（例えばベンジル、およびフェネチルブロミド）、およびその他の物質を用いて四級化してよい。
【０１３８】
全てのこのような酸および塩基の塩は本発明の範囲の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして、全ての酸および塩基の塩は本発明の目的のための対応する化合物の遊離の形態と等価であると見なす。
【０１３９】
式１．０の化合物、およびその塩、溶媒化合物、およびプロドラッグはそれらの互変異性形態の形態において（例えばアミドあるいはイミノエーテルとして）存在してよい。全てのそのような互変異性形態の形態は本発明の部分として本明細書において意図される、
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基は無く、そして別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮおよびＳ基のいずれも無い。即ち、例えば下記：
【０１４０】
【化６２】
2009528280.tif 000005
の環において、２および５の標記のある炭素に直接結合した−ＯＨは無い。
【０１４１】
式１．０の化合物は種々の異なる互変異体形態において存在してよく、そして全てのそのような形態は本発明の範囲内に包含される。更に、例えば化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に包含される。
【０１４２】
例えば下記部分：
【０１４３】
【化６３】
2009528280.tif 000006
のような互変異性形態は本発明の特定の実施形態においては等価とみなされる。
【０１４４】
「置換された」という用語は指定された原子上の１つ以上の水素が指定された群から選択されたものによって置き換えられていることを意味するが、但し、指定された原子の既存状況下の正常な原子価を超過しないものとし、そして置換により安定な化合物が生じるものとする。置換基および／または変形例の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および、薬効のある治療薬への処方に耐えうる十分な頑健性を有する化合物を意味するものとする。
【０１４５】
「場合により置換された」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【０１４６】
化合物に関して「精製された」、「精製された形態」または「単離され精製された形態」という用語は、合成のプロセスあるいは天然の原料またはその組み合わせから単離された後の該化合物の物理的状態を指す。即ち、化合物に関して「精製された」、「精製された形態」または「単離され精製された形態」という用語は、本明細書に記載した、または当該分野で周知である標準的な分析手法により特性決定できる程度に十分な純度における、本明細書に記載した、または当該分野で良く知られている精製のプロセスから得られた後の該化合物の物理的状態を指す。
【０１４７】
化合物の官能基が「保護された」と称される場合、これは基が修飾された形態にあることにより、化合物が反応に付された場合に保護された部位において望ましくない副反応が起こることを予防することを意味する。適当な保護基は当該分野で知られており、また、標準的な教則本、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照することができる。
【０１４８】
式１．０のいずれかの部分またはいずれかの化合物において、いずれかの変数（例えばアリール、複素環、Ｒ３等）が１つより多く存在する場合、各々の存在におけるその定義は他の存在のいずれの定義からも独立している。
【０１４９】
本明細書においては、「組成物」という用語は特定の量において特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接または間接的に生じるいずれかの生成物を包含することを意図している。
【０１５０】
本発明はまた、１つ以上の原子が、天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、本明細書に記載したものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含するものとする。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３８Ｃｌを包含する。
【０１５１】
式１．０の特定の同位体標識化合物（例えば３Ｈ、および１４Ｃで標識されたもの）は化合物および／または基質の組織分布試験において有用である。
【０１５２】
トリチウム化（即ち３Ｈ）および炭素−１４（即ち１４Ｃ）の同位体は、製造が容易であること、および検出性の観点から特に好ましい。更に、重水素（即ち２Ｈ）のようなより重い同位体による置換はより大きい代謝安定性（例えば増大したインビボの半減期または低減された用量の必要性）に起因する特定の治療上の利点をもたらし、そしてこれにより、一部の状況においては好ましいものとなる。式１．０の同位体標識化合物は一般的に、適切に同位体標識された試薬と非同位体標識試薬とを置き換えることにより、後に記載するスキーム、および／または実施例において開示されるものと類似の操作法に従うことにより調製できる。
【０１５３】
本発明は式１．０：
【０１５４】
【化６４】
2009528280.tif 000007
（式中、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、各々独立して、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、および−ＣＲ９＝からなる群より選択され（好ましくはＹ１、Ｙ２、およびＹ３は各々−ＣＨ＝であり）；
ｚは、１〜３であり（即ち１、２または３、そして好ましくは１であり）；
Ｑは、
【０１５５】
【化６５】
2009528280.tif 000008
からなる群より選択される置換基であり；
各Ｑ１は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される環を示し、該置換環は、Ｒ１０部分からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されているが；但し、Ｑ１がアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである場合、該環の接合部における炭素原子（即ち縮合環に共通の２つの炭素原子）は置換されておらず；
Ｑ２は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該置換環は、Ｒ１０部分からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており；
Ｚ１は、−（Ｃ（Ｒ２４）２）ｗ−を示し、各Ｒ２４は、Ｈ、アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）、およびＦからなる群より独立して選択され、ｗは、１、２または３であり、そして概して、ｗは、１または２であり、そして通常、ｗは、１であり、１つの例において各Ｒ２４は、Ｈであり、別の例において、ｗは、１であり、別の例において各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１であり、好ましくはｗは、１であり、そして各Ｒ２４は、Ｈであり（即ち好ましくはＺ１は、−ＣＨ２−である）；
Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ４４）−、−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ４６）２−からなる群より選択され（例えばＺ２は、−ＮＨ−、−Ｏ−または、−ＣＨ２−であり）；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、１〜６であり；
ｐは、０〜６であり；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１は、
（１）−ＣＮ、
（２）−ＮＯ２、
（３）−ＯＲ１０、
（４）−ＳＲ１０、
（５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（６）Ｒ１０、
（７）ハロ（例えばＣｌ、Ｂｒ、およびＦ）、
（８）−ＣＦ３；
（９）アルケニル（例えば−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）；
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であって、各Ｒ１０は、独立して選択され，好ましくは各Ｒ１０は、（ａ）Ｈ、（ｂ）アルキル（例えばメチル、ブチル、およびｉ−プロピル）、（ｃ）ヘテロアリール（例えばピリジル）、（ｄ）アリール（例えばフェニル）、および（ｅ）シクロアルキル（例えばシクロプロピル）からなる群より独立して選択され、例えば各Ｒ１０は、Ｈ、メチル、ブチル、ｉ−プロピル、ピリジル、フェニル、およびシクロプロピルからなる群より選択され、例えば、該−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２部分は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ）（ＣＨ３）２（即ち−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−プロピル））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ４Ｈ９）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ６Ｈ５）（即ち−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３Ｈ５）（即ち−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル））、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ５Ｈ４Ｎ）（即ち、
【０１５６】
【化６６】
2009528280.tif 000009
のような−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピリジル））からなる群より選択される、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２；
（１１）アリールアルケニル（アラルケニル−）、例えばアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル；
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）−ＣＮ、
（３）ハロ（例えばＦ）、
（４）アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、およびプロピル、別の例においてはメチル、およびエチル）、
（５）置換アルキル（例えば置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、置換メチルおよび置換エチル）であって、該置換アルキルは、（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル））、（ｃ）１個〜３個のＦ原子で置換された−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル））、および（ｄ）−Ｎ（Ｒ４０）２からなる群より選択される１個〜３個の置換基（例えば１置換基）で置換されており、そして各Ｒ４０は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えばメチル）、および（ｉｉｉ）−ＣＦ３からなる群より独立して選択される、置換アルキル（（５）に記載された該置換アルキル基の例は限定しないが、−ＣＨ２ＯＣＨ３を包含する）、
（６）アルキニル（例えばエチニル）、
（７）アルケニル（例えば−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、
（８）−（ＣＨ２）ｍＲ１１、
（９）−Ｎ（Ｒ２６）２、
（１０）−ＯＲ２３（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−Ｏ−フェニル）、
（１１）−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２（１つの例においてＲ２６はＨあるいはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ４２は、アルキル（例えばメチル）であり、そして別の例において−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である）、
（１２）シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、およびシクロヘキシル）、
（１３）シクロアルキルアルキル（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、例えばシクロプロピル−ＣＨ２−、およびシクロヘキシル−ＣＨ２−）、
（１４）
【０１５７】
【化６７】
2009528280.tif 000010
（式中、
（ａ）１つの例において該（１２）部分は、
【０１５８】
【化６８】
2009528280.tif 000011
であり、そしてｎは１であり、
（ｂ）別の例において該（１２）部分は、
【０１５９】
【化６９】
2009528280.tif 000012
（即ちｎは１であり、そして各Ｒ３０はＨである）であり；
（ｃ）別の例においてＺ２は、（ａ）において−ＮＨ−であり、
（ｄ）別の例においてＺ２は、（ｂ）において−ＮＨ−であり、
（ｅ）別の例においてＺ２は、（ａ）において−Ｏ−であり、
（ｆ）別の例においてＺ２は、（ｂ）において−Ｏ−であり、
（ｇ）別の例においてＺ２は、（ａ）において−ＣＨ２−であり、
（ｈ）別の例においてＺ２は、（ｂ）において−ＣＨ２−であり
（ｉ）別の例においてＲ２は、−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、そしてｍは１であり、
（ｊ）別の例においてＲ２は、−Ｎ（Ｒ２６）２であり、
（ｋ）別の例においてＲ２は、−Ｎ（Ｒ２６）２であり、そして各Ｒ２６は、Ｈであり（即ちＲ２は、−ＮＨ２であり）、
（ｌ）別の例においてＲ２は、−ＯＲ２３であり、そして、
（ｍ）別の例においてＲ２は、−ＯＨである（即ちＲ２３はＨである））からなる群より選択され；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、
（１）Ｈ、
（２）アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、
（３）置換アルケニル、
（４）アルキル（例えばメチルおよびエチル）、
（５）置換アルキル、
（６）シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、
（７）置換シクロアルキル、
（８）シクロアルキルアルキル−、
（９）置換シクロアルキルアルキル−、
（１０）ヘテロシクロアルキル、
（１１）置換ヘテロシクロアルキル、
（１２）ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１３）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、１つの例においてＲ１０は、アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６、例えばメチル）からなる群より選択され、別の例においてＲ１０はアリール（例えばフェニル）であり、別の例においてＲ１０は置換アリール（例えば置換フェニル、例えばフルオロフェニル−）であり、別の例においてＲ１０はヘテロアリール（例えばフラニル）であり、そして別の例においてＲ１０はヘテロシクロアルキル（例えばテトラヒドロフラニル）である、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０
（１５）アリールヘテロアリール（例えばフェニルチアジアゾリル−、およびフェニルチエニル−）、
（１６）置換アリールヘテロアリール（例えば置換フェニルチアジアゾリル−）、
（１７）ヘテロアリールアリール−、例えばピリミジニルフェニル−、ピラジニルフェニル−、ピリジニルフェニル−（即ちピリジルフェニル−）、フラニルフェニル−、チエニルフェニル−、チアゾリルフェニル−、ベンゾフラニルフェニル−、オキサゾリルフェニル−、ピラゾリルフェニル−、ピロリルフェニル、およびトリアゾリルフェニル、
（１８）置換ヘテロアリールアリール、例えば置換ピリミジニルフェニル−、置換ピラジニルフェニル−、置換ピリジニルフェニル−（即ち置換ピリジルフェニル−）、置換フラニルフェニル−、置換チエニルフェニル−、置換チアゾリルフェニル−、置換ピリミジニルフェニル、置換ピリダジニルフェニル、および置換ピロリルフェニル、
（１９）アリール（例えばフェニル、およびナフチル）、
（２０）置換アリール（例えば置換フェニル、および置換ナフチル）、
（２１）ヘテロアリール（例えばチアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、およびピラジニル）、
（２２）置換ヘテロアリール（例えば置換チアゾリル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ベンゾイミダゾリル、および置換ピラジニル）、置換ヘテロアリール基の例は例えばブロモチアゾリル−、ブロモピリミジニル−、フルオロピリミジニル−、エテニルピリミジニル−、クロロピラジニル−、シアノベンゾイミダゾリル、シアノピリジル−、ニトロピリジル−、メチルピリジル−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−ピリミジル−、およびＮ−シクロプロピルメチル−ベンゾイミダゾリル−を包含、
（２３）ヘテロアリールヘテロアリール−（例えばピリミジニルピリジル−、およびピリミジニルチアゾリル−）、
（２４）置換ヘテロアリールヘテロアリール−（例えば置換ピリミジニル−ピリジル−）、
（２５）アリールアミノヘテロアリール−（例えばフェニル−ＮＨ−オキサジアゾリル−）、
（２６）置換アリールアミノヘテロアリール−（例えば置換フェニル−ＮＨ−オキサジアゾリル−）、
（２７）アリールアルキニル−（例えばアリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、例えばフェニルエチニル−）、
（２８）置換アリールアルキニル−（例えば置換アリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル−、例えば置換フェニルエチニル−）、
（２９）ヘテロアリールアルキニル−（例えばヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル−、例えばピリミジニルエチニル−）、
（３０）置換ヘテロアリールアルキニル−（例えば置換ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル−、例えば置換ピリミジニルエチニル−）、
（３１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８（例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、
（３２）シクロアルキルヘテロアリールアリール−（例えばシクロプロピルピリミジルフェニル−）、
（３３）置換アリールアリール−（例えばＨＯＣＨ２−フェニル−フェニル−、Ｃｌ−フェニル−フェニル−、Ｆ−フェニル−フェニル−、およびＣＨ３Ｏ−フェニル−フェニル−）、
（３４）アリールアルケニルアリール−（例えばアリール（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルアリール、例えばフェニルエテニルフェニル−）、
（３５）アリールアリール−（例えばフェニル−フェニル−）、
（３６）置換アリールアルキル−（例えばＢｒ−フェニル−ＣＨ（ＣＨ３）−、およびＩ−フェニル−ＣＨ（ＣＨ３）−）、
（３７）アリールアルキル−（例えばベンジル）、
（３８）−ＳＯ２アリール（例えば−ＳＯ２フェニル）、
（３９）−ベンゾヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−（置換ヘテロシクロアルキル）−（例えばベンゾピリダジニル−Ｃ（Ｏ）−（置換ピペリジニル）、例えばベンゾピリダジニル−Ｃ（Ｏ）−（メチル置換ピペリジニル）−）、
（４０）置換ヘテロシクロアルキル（例えばＮ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル−、Ｎ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−メチル置換ピペリジニル、Ｎ−（ｔ−ブチルＣ（Ｏ）Ｏ）−メチル置換ピペリジニル、およびＮ−ベンジル−ピペリジニル）、ならびに、
（４１）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキル−（例えばモルホリニル−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−）、
（４２）ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
からなる群より独立して選択され、
該Ｒ３置換基、Ｒ４置換基、Ｒ５置換基、Ｒ６置換基、およびＲ７置換基の（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１６）、（１８）、（２０）、（２２）、（２４）、（２６）、（２８）、（３０）、（３３）、（３６）、（３９）、および（４０）は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、およびｉ−プロピル）、アルケニル（例えばＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロ（例えばＩ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、および１つの例において該ハロはＦ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され、そして別の例において該ハロはＦであり、そして別の例において該ハロはＢｒであり、そして別の例において該ハロはＣｌである）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（アルキル）＝ＮＯＨ（例えば−Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＨ）、−Ｃ（アルキル）＝ＮＯ（アルキル）（例えば−Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＣＨ３）、アルコキシ（例えばメトキシ、およびｔ−ブトキシ）、ヒドロキシル置換アルキル（例えば−Ｃ（ＣＨ３）ＯＨ）、ジアルキルアミンからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、各アルキル基は、独立して選択された（例えば−Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＣＦ３、−ＳＯ２アルキル（例えば−ＳＯ２ＣＨ３）、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈであり、
該Ｒ３置換基、Ｒ４置換基、Ｒ５置換基、Ｒ６置換基、およびＲ７置換基の（３）、および（５）は、−ＮＨ２、ハロ（例えばＦ、Ｃｌ、およびＢｒであり、別の例においてはＦである）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、
ここで：
１つの例において、該置換ヘテロアリールアリール（上記部分（１８））は、−ＮＨ２、アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）、ハロ（例えばＦ、Ｃｌ、およびＢｒ、例えばＦ）からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、
別の例において、該置換アリール（上記部分（２０））はハロ（例えばＦ、Ｃｌ、およびＢｒ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２Ｈ５）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、そして、
別の例において、該置換ヘテロアリール（上記部分（２２））はハロ（例えばＢｒ、ＦびＣｌ）、アルケニル（例えばＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ２）からなる群より選択される１個〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル（例えばメチル）、アリール（例えばフェニル）、−Ｎ（Ｒ１０）２（例えば−ＮＨ２）、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１２（例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）からなる群より選択され；
各Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、アルキル（例えばｉ−プロピル、ｔ−ブチル、およびメチル）、アリール（例えばフェニル）、アリールアルキル、ヘテロアリール（例えばピリジル、例えばｏ−ピリジル、およびピラゾリル）、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、および置換アルキルアリール−からなる群より独立して選択され、ここで、
該Ｒ１０の置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ（例えばＦ、ＣｌおよびＢｒ、別の例においてはＦ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６（例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、即ちＲ２６は、アルキル、例えばメチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、即ちＲ２６は、アルキル、例えばメチル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、即ちＲ２６は、アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、
該Ｒ１０の置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）−ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えばＲ３８はＨまたはアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルまたはエチル）、例えばＲ３８は、アルキル（例えばメチル）、即ち−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８の一例は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）、（９）アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、およびｉ−プロピル）、（１０）アルケニル（例えばＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ２）、（１１）ハロ（例えばＦ、Ｃｌ、およびＢｒ、別の例においてはＦ）、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６（例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８（例えばＲ３８はＨまたはアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルまたはエチル）、例えばＲ３８は、アルキル（例えばメチルまたはエチル）、即ち例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５である）、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２（例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２）（（ａ）１つの例においてＲ３２は、Ｈであり、（ｂ）別の例においてＲ３０は、Ｈであり、（ｃ）別の例においてｎは２であり、（ｄ）別の例においてＲ３８は、独立して選択され、（ｅ）別の例においてＲ３８は、Ｈ、およびアルキル（例えばメチル）からなる群より独立して選択され、（ｆ）別の例においてＲ３２は、Ｈであり、各Ｒ３０は、Ｈであり、そして各Ｒ３８は、独立して選択され、（ｇ）別の例においてＲ３２は、Ｈであり、各Ｒ３０は、Ｈであり、そして各Ｒ３８は、Ｈ、およびアルキル（例えばメチル）からなる群より独立して選択される）、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３８（１つの例においてｔは２であり、別の例においてＲ３８は、アルキル（例えばメチル）であり、そして別の例においてｔは２であり、そしてＲ３８は、アルキル（例えばメチル）である）、（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｒ３８（例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｒ３８）（１つの例においてＲ３２は、Ｈであり、別の例においてＲ３８は、アルキル（例えばプロピル）であり、そして別の例においてＲ３２は、Ｈであり、そしてＲ３８は、アルキル（例えばプロピル）である）、（１７）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８（例えば−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８）（１つの例においてＲ３２は、Ｈであり、別の例においてＲ３８は、アルキル（例えばメチル）であり、そして別の例においてＲ３２は、Ｈであり、そしてＲ３８は、アルキル（例えばメチル）である）、（１８）
【０１６０】
【化７０】
2009528280.tif 000013
（式中、１つの例においてＲ３２は、Ｈであり、別の例においてＲ３８は、Ｈであり、そして別の例においてＲ３２は、Ｈであり、そしてＲ３８はＨである）；および（１９）−ＮＨＲ２０からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＨＮＲ１Ｒ１０、−ＳＲ１０、およびヘテロアリール（例えばトリアゾリル、例えば下記：
【０１６１】
【化７１】
2009528280.tif 000014
からなる群より選択され；
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−、およびアルキルアリール−からなる群より選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−、およびアルキルアリール−からなる群より選択され；
Ｒ２０は、アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルまたはエチル）を示し；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルまたはｉ−プロピル）、アリール（例えばフェニル）、シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル−（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル−、例えば−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、例えば−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ここで各−（ＣＨ２）ｎ−部分の各Ｈは、アルキル基（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）で独立して置換されていてよく、そして１つの例においてｎは１であり、−（ＣＨ２）ｎ−部分は置換されておらず、即ち、−ＣＨ２−シクロアルキル、例えば−ＣＨ２−シクロプロピルは該シクロアルキルアルキル−部分の一例である）からなる群より選択され；
各Ｒ２６は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルおよびエチル）からなる群より独立して選択され；
Ｒ２８は、アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、およびエチル）であり；
各Ｒ３０は、Ｈ、アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、およびｉ−プロピル）、およびＦからなる群より独立して選択され、そして１つの例において各Ｒ３０は、Ｈであり；
各Ｒ３２は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、およびプロピル）からなる群より独立して選択され、各Ｒ３２は概してＨであり；
各Ｒ３５は、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、およびプロピル）からなる群より独立して選択され、１つの例において両方のＲ３５置換基は同じかまたは異なるアルキル基であり（例えば両方のＲ３５基が同じアルキル基、例えばメチルであり）、別の例において一方のＲ３５基が、Ｈであり、他方のＲ３５基がアルキル、例えばメチルであり、そして別の例において各Ｒ３５基が好ましくは、Ｈであり；
Ｒ３６は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、およびプロピル）からなる群より選択され、好ましくはＲ３６はＨおよびメチルからなる群より選択され、更に好ましくはＲ３６は、Ｈであり；
各Ｒ３８は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、および置換アルキルアリールからなる群より独立して選択され、ここで、
該Ｒ３８の置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ（例えばＦ、Ｃｌ、およびＢｒ、そして別の例においてはＦ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、そして、
該Ｒ３８の置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）−ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（例えばＲ２６はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルまたはエチルであり、例えばＲ２６は、アルキル（例えばメチル）であり、即ち、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６の一例は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）、（９）アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、およびｉ−プロピル）、（１０）アルケニル（例えばＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ２）、（１１）ハロ（例えばＦ、Ｃｌ、およびＢｒ、そして別の例においてはＦ）、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６（例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（例えばＲ２６はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルまたはエチルであり、例えばＲ２６は、アルキル（例えばメチルまたはエチル）であり、即ち、例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５である）；（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ２６）２（例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２６）２）（（ａ）１つの例においてＲ３２は、Ｈであり、（ｂ）別の例においてＲ３０は、Ｈであり、（ｃ）別の例においてｎは２であり、（ｄ）別の例においてＲ２６は、独立して選択され、（ｅ）別の例においてＲ２６は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択され、（ｆ）別の例においてＲ３２は、Ｈであり、各Ｒ３０は、Ｈであり、そして各Ｒ２６は、独立して選択され、（ｇ）別の例においてＲ３２は、Ｈであり、各Ｒ３０は、Ｈであり、そして各Ｒ２６は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される）、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２６（１つの例においてｔは２であり、別の例においてＲ２６はメチルであり、そして別の例においてｔは２であり、そしてＲ２６はメチルである）、（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ２６）（１つの例においてＲ３２は、Ｈであり、別の例においてＲ２６は、アルキル（例えばプロピル）であり、そして別の例においてＲ３２は、Ｈであり、そしてＲ２６は、アルキル（例えばプロピル）である）、（１７）−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（例えば−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６）（１つの例においてＲ３２は、Ｈであり、別の例においてＲ２６は、アルキル（例えばメチル）であり、そして別の例においてＲ３２は、Ｈであり、そしてＲ２６は、アルキル（例えばメチル）である）、（１８）
【０１６２】
【化７２】
2009528280.tif 000015
（式中、１つの例においてＲ３２は、Ｈであり、別の例においてＲ２６は、Ｈであり、そして別の例においてＲ３２は、Ｈであり、そしてＲ２６はＨである）；および（１９）−ＮＨＲ２０からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４２は、アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば−ＣＨ３）、アリール（例えばフェニル）、ヘテロアリール（例えばチアゾリル、およびピリジル）、およびシクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル）からなる群より選択され；
Ｒ４４は、Ｈ、アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチル、エチル、およびｉ−プロピル）、シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えば（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、例えば（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−メチル−、例えばシクロプロピル−メチル−、およびシクロヘキシル−メチル）からなる群より選択され、１つの例においてＲ４４は、Ｈであり；そして、
各Ｒ４６は、Ｈ、アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチル、エチル、およびｉ−プロピル）、シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えば（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、例えば（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−メチル−、例えばシクロプロピル−メチル−、およびシクロヘキシル−メチル）からなる群より独立して選択され、１つの例において各Ｒ４６はＨである）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１６３】
Ｒ１がシクロアルキル基である（即ちＲ１がＲ１０であり、Ｒ１０がシクロアルキルである）場合、該シクロアルキル基の例は、限定しないが、シクロプロピル、およびシクロブチオルを包含する。
【０１６４】
Ｒ１がヘテロシクロアルキル基である（即ちＲ１がＲ１０であり、Ｒ１０がヘテロシクロアルキルである）場合、該ヘテロシクロアルキル基の例は、限定しないが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを包含する。
【０１６５】
Ｒ１がヘテロアリール基である（即ちＲ１がＲ１０であり、Ｒ１０がヘテロアリールである）場合、該ヘテロアリール基の例は、限定しないが、下記：
（ａ）未置換のヘテロアリール、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えばＲ３８は、アルキル、例えばメチル）、−ＮＨＲ２０（例えば−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）、およびハロ（例えばＣｌ）からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール、
（ｃ）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−Ｏ、およびピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール、
（ｄ）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−Ｏ、およびピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール、ここで該ヘテロアリールは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えばＲ３８は、アルキル、例えばメチル）、−ＮＨＲ２０（例えば−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）、およびハロ（例えばＣｌ）からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されているもの、および、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８で置換されたチエニル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されたチエニル）、−ＮＨＲ２０で置換されたチアゾリル、例えば（−ＮＨＣＨ３で置換されたチアゾリル）、ハロで置換されたピリジル（例えば−Ｃｌで置換されたピリジル）、−ＯＲ２０で置換されたピリジル（例えばメチルで置換されたピリジル）、および−ＯＲ２０で置換されたピリミジニル（例えば、−ＯＣＨ３で置換されたピリミジニル）からなる群より選択されるヘテロアリール
を包含する。
【０１６６】
Ｒ１がヘテロアリールアルキル基である（即ちＲ１がＲ１０であり、Ｒ１０がヘテロアリールアルキルである）場合、該ヘテロアリールアルキル基の例は、限定しないが、下記：
（ａ）未置換のヘテロアリールアルキル−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えばＲ３８は、アルキル、例えばメチル）、−ＮＨＲ２０（例えば−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）、およびハロ（例えばＣｌ）からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されたヘテロアリールアルキル−、
（ｃ）ピロリルアルキル−（例えばピロリルＣＨ２−）、ピラゾリルアルキル−（例えばピラゾリルＣＨ２−）、イミダゾリルアルキル−（例えばイミダゾリルＣＨ２−）、フラニルアルキル−（例えばフラニルＣＨ２−）、チエニルアルキル−（例えばチエニルＣＨ２−）、チアゾリルアルキル−（例えばチアゾリルＣＨ２−）、ピリジルアルキル−（例えばピリジルＣＨ２−）、ピリジルＮ−Ｏアルキル（例えばピリジル（Ｎ−Ｏ）ＣＨ２−）、およびピリミジニルアルキル−（例えばピリミジニルＣＨ２−）からなる群より選択されるヘテロアリールアルキル−、
（ｄ）ピロリルアルキル−（例えばピロリルＣＨ２−）、ピラゾリルアルキル−（例えばピラゾリルＣＨ２−）、イミダゾリルアルキル−（例えばイミダゾリルＣＨ２−）、フラニルアルキル−（例えばフラニルＣＨ２−）、チエニルアルキル−（例えばチエニルＣＨ２−）、チアゾリルアルキル−（例えばチアゾリルＣＨ２−）、ピリジルアルキル−（例えばピリジルＣＨ２−）、ピリジルＮ−Ｏアルキル（例えばピリジル（Ｎ−Ｏ）ＣＨ２−）、およびピリミジニルアルキル−（例えばピリミジニルＣＨ２−）からなる群より選択されるヘテロアリールアルキル−、ここで該ヘテロアリールは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えばＲ３８は、アルキル、例えばメチル）、−ＮＨＲ２０（例えば−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）、およびハロ（例えばＣｌ）からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されているもの、および、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０基で置換されたチエニルアルキル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されたチエニルＣＨ２−）、−ＮＨＲ２０で置換されたチアゾリルアルキル−、例えば（−ＮＨＣＨ３で置換されたチアゾリルＣＨ２−）、ハロで置換されたピリジルアルキル−（例えば−Ｃｌで置換されたピリジルＣＨ２−）、−ＯＲ２０で置換されたピリジルアルキル−（例えばメチルで置換されたピリジルＣＨ２−）、および−ＯＲ２０で置換されたピリミジニルアルキル−（例えば、−ＯＣＨ３で置換されたピリミジニルＣＨ２−）からなる群より選択されるヘテロアリールアルキル−
を包含する。
【０１６７】
Ｒ１がアリール基である（即ちＲ１がＲ１０であり、そしてＲ１０がアリールである）場合、該アリール基の例は、限定しないが、フェニル、およびナフチルを包含し、そして好ましくはフェニルである。
【０１６８】
Ｒ１がアリールアルキル基である（即ちＲ１がＲ１０であり、そしてＲ１０がアリールアルキルである）場合、該アリールアルキル基の例は、限定しないが、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎフェニル（例えば−（ＣＨ２）ｎフェニル）を包含し、１つの例においては該アリールアルキル−は、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎフェニルであり、ｎは１であり、別の例において該アリールアルキル−は、−（ＣＨ２）ｎフェニルであり、ｎは１である（即ち該アリールアルキル−はベンジルである）。
【０１６９】
Ｒ１が置換されたアリールアルキル基である（即ちＲ１がＲ１０であり、そしてＲ１０が置換されたアリールアルキルである）場合、該置換されたアリールアルキル基の例は、限定しないが、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ置換フェニル（例えば−（ＣＨ２）ｎ置換フェニル）を包含し、１つの例において該置換されたアリールアルキル−は、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ置換フェニルであり、ｎは１であり、そして別の例において該置換されたアリールアルキル−は、−（ＣＨ２）ｎ置換フェニルであり、ｎは１であり（即ち該置換されたアリールアルキル−は置換されたベンジルである）、そして該置換されたアリールアルキルのアリール部分はハロ（例えばＦ、Ｃｌ、およびＢｒ）、−ＣＦ３、および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されている。
【０１７０】
１つの実施形態において、本発明のＲ１は、Ｈ、アルキル（例えばメチル、ｉ−プロピル、およびｔ−ブチル）、シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、アリール（例えばフェニル）、置換アリール（例えばハロ置換アリール、例えばフルオロフェニル）、ハロ（例えばＣｌ、Ｂｒ、およびＦ）、ヘテロアリール（例えばピリジル、およびピラゾリル）、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される。
【０１７１】
当該分野で知られる通り、Ｑ１がアリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである場合は、２つの縮合環に共通する２個の炭素原子は置換されない。即ち、Ｑ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合には、２．９にはＲ３、およびＲ４基は存在しない。Ｒ３、およびＲ４部位に縮合しているＱ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合には、２．１０にはＲ３、およびＲ４基は存在しない。Ｒ６、およびＲ７部位に縮合しているＱ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合には、２．１０にはＲ６、およびＲ７基は存在しない。Ｒ３、およびＲ４部位に縮合しているＱ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合には、２．１１にはＲ３、およびＲ４基は存在しない。Ｒ３、およびＲ４部位に縮合しているＱ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合には、２．１３にはＲ３、およびＲ４基は存在しない。Ｒ３、およびＲ４部位に縮合しているＱ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合には、２．１４にはＲ３、およびＲ４基は存在しない。Ｒ３、およびＲ４部位に縮合しているＱ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合には、２．１５にはＲ３、およびＲ４基は存在しない。Ｒ３、およびＲ４部位に縮合しているＱ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合には、２．１５にはＲ６、およびＲ７基は存在しない。
【０１７２】
式１．０の化合物の１つの実施形態において、ｚは、１である。即ち、この実施形態において式１．０の化合物は式１．０Ａ１：
【０１７３】
【化７３】
2009528280.tif 000016
を有する。
【０１７４】
式１．０の化合物の別の実施形態において、ｚは、１であり、そしてＲ３６はＨである。即ち、この実施形態において式１．０の化合物は式１．０Ａ：
【０１７５】
【化７４】
2009528280.tif 000017
を有する。
【０１７６】
式１．０の化合物の別の実施形態において、ｚは、１であり、そして各Ｒ３５は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、およびプロピルからなる群より独立して選択される（例えば一方のＲ３５は、Ｈであり、そして他方はメチルであるか、または両方のＲ３５置換基がメチルであるか、または好ましくは両方のＲ３５置換基がＨである）。
【０１７７】
式１．０の化合物の別の実施形態において、ｚは、１であり、各Ｒ３５は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、およびプロピルからなる群より独立して選択され（例えば一方のＲ３５は、Ｈであり、そして他方はメチルであるか、または両方のＲ３５置換基がメチルであるか、または好ましくは両方のＲ３５置換基がＨである）、そしてＲ３６は、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルからなる群より選択される。
【０１７８】
式１．０の化合物の別の実施形態において、ｚは、１であり、各Ｒ３５は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、およびプロピルからなる群より独立して選択され（例えば一方のＲ３５は、Ｈであり、そして他方はメチルであるか、または両方のＲ３５置換基がメチルであるか、または好ましくは両方のＲ３５置換基がＨである）、そしてＲ３６は、Ｈ、およびメチルからなる群より選択される。
【０１７９】
式１．０の化合物の別の実施形態において、ｚは、１であり、各Ｒ３５は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、およびプロピルからなる群より独立して選択され（例えば一方のＲ３５は、Ｈであり、そして他方はメチルであるか、または両方のＲ３５置換基がメチルであるか、または好ましくは両方のＲ３５置換基がＨである）、そしてＲ３６はＨである。
【０１８０】
式１．０の化合物の別の実施形態において、各Ｒ３５はＨである。即ち、この実施形態において式１．０の化合物は式１．０Ｂ１：
【０１８１】
【化７５】
2009528280.tif 000018
を有する。
【０１８２】
式１．０の化合物の別の実施形態において、各Ｒ３５は、Ｈであり、そしてＲ３６はＨである。即ち、この実施形態において式１．０の化合物は式１．０Ｂ：
【０１８３】
【化７６】
2009528280.tif 000019
を有する。
【０１８４】
式１．０の化合物の別の実施形態において、ｚは好ましくは１であり、そして各Ｒ３５は好ましくはＨである。即ち、この実施形態において式１．０の化合物は式１．０Ｃ１：
【０１８５】
【化７７】
2009528280.tif 000020
を有する。
【０１８６】
式１．０の化合物の別の実施形態において、ｚは好ましくは１であり、各Ｒ３５は好ましくは、Ｈであり、そしてＲ３６はＨである。即ち、好ましくは式１．０の化合物は式１．０Ｃ：
【０１８７】
【化７８】
2009528280.tif 000021
を有する。
【０１８８】
本発明の別の実施形態は式１．１Ａ：
【０１８９】
【化７９】
2009528280.tif 000022
を有する式１．０の化合物に関する。
【０１９０】
本発明の別の実施形態は式１．１：
【０１９１】
【化８０】
2009528280.tif 000023
（式中、全ての置換基は式１．０に関して定義した通りである）を有する式１．０の化合物に関する。
【０１９２】
本発明の別の実施形態はＹ１、Ｙ２、およびＹ３が、−ＣＨ＝である式１．０および１．１Ａの化合物に関する。即ち、本発明の１つの実施形態は式１．２Ａ：
【０１９３】
【化８１】
2009528280.tif 000024
の化合物に関する。
【０１９４】
本発明の別の実施形態はＹ１、Ｙ２、およびＹ３が、−ＣＨ＝である式１．０および１．１の化合物に関する。即ち、本発明の１つの実施形態は式１．２：
【０１９５】
【化８２】
2009528280.tif 000025
の化合物に関する。
【０１９６】
本発明の別の実施形態は式１．３Ａ：
【０１９７】
【化８３】
2009528280.tif 000026
を有する式１．０の化合物に関する。
【０１９８】
本発明の別の実施形態は式１．３：
【０１９９】
【化８４】
2009528280.tif 000027
（式中、全ての置換基は式１．０に関して定義した通りである）を有する式１．０の化合物に関する。
【０２００】
Ｑの例は、限定しないが、部分２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１４または２．１５を包含し、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される。
【０２０１】
Ｑの例は、限定しないが、部分２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１４または２．１５を包含し、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０２０２】
Ｑの例は、限定しないが、部分２．１２、２．１３または２．１６を包含し、各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される。
【０２０３】
Ｑの例は、限定しないが、部分２．１２、２．１３または２．１６を包含し、各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７はＨである。
【０２０４】
したがって、Ｑの１つの例において、Ｑは部分２．１であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される。
【０２０５】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．１であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０２０６】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．１であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０２０７】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．２であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される。
【０２０８】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．２であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０２０９】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．２であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０２１０】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．３であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される。
【０２１１】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．３であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０２１２】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．３であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０２１３】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．４であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される。
【０２１４】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．４であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０２１５】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．４であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０２１６】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．５であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される。
【０２１７】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．５であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０２１８】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．５であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０２１９】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．６であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される。
【０２２０】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．６であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０２２１】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．７であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される。
【０２２２】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．７であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０２２３】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．７であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０２２４】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．８であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される。
【０２２５】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．８であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０２２６】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．８であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０２２７】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．９または２．１０であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される。
【０２２８】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．９または２．１０であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０２２９】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．９または２．１０であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０２３０】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．１１であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される。
【０２３１】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．１１であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０２３２】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．１１であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０２３３】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．１２または２．１３であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される。
【０２３４】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．１２または２．１３であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０２３５】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．１２または２．１３であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０２３６】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．１４または２．１５であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より独立して選択される。
【０２３７】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．１４または２．１５であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０２３８】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．１４または２．１５であり、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０２３９】
Ｑの別の例において、Ｑは部分２．１６であり、各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７はＨである。
【０２４０】
Ｑ置換基２．３の別の例は、
【０２４１】
【化８５】
2009528280.tif 000028
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２４２】
Ｑ置換基２．３の別の例は、
【０２４３】
【化８６】
2009528280.tif 000029
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２４４】
Ｑ置換基２．３の別の例は、
【０２４５】
【化８７】
2009528280.tif 000030
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２４６】
Ｑ置換基２．４の別の例は、
【０２４７】
【化８８】
2009528280.tif 000031
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２４８】
Ｑ置換基２．４の別の例は、
【０２４９】
【化８９】
2009528280.tif 000032
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２５０】
Ｑ置換基２．４の別の例は、
【０２５１】
【化９０】
2009528280.tif 000033
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２５２】
Ｑ置換基２．５の別の例は、
【０２５３】
【化９１】
2009528280.tif 000034
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２５４】
Ｑ置換基２．５の別の例は、
【０２５５】
【化９２】
2009528280.tif 000035
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２５６】
Ｑ置換基２．５の別の例は、
【０２５７】
【化９３】
2009528280.tif 000036
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２５８】
Ｑ置換基２．６の別の例は、
【０２５９】
【化９４】
2009528280.tif 000037
である。
【０２６０】
Ｑ置換基２．７の別の例は、
【０２６１】
【化９５】
2009528280.tif 000038
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２６２】
Ｑ置換基２．７の別の例は、
【０２６３】
【化９６】
2009528280.tif 000039
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２６４】
Ｑ置換基２．７の別の例は、
【０２６５】
【化９７】
2009528280.tif 000040
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２６６】
Ｑ置換基２．８の別の例は、
【０２６７】
【化９８】
2009528280.tif 000041
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２６８】
Ｑ置換基２．８の別の例は、
【０２６９】
【化９９】
2009528280.tif 000042
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２７０】
Ｑ置換基２．８の別の例は、
【０２７１】
【化１００】
2009528280.tif 000043
である（即ち各Ｒ２４は、Ｈであり、そしてｗは、１である）。
【０２７２】
Ｑ置換基２．３の別の例は、
【０２７３】
【化１０１】
2009528280.tif 000044
である。
【０２７４】
Ｑ置換基２．３の別の例は、
【０２７５】
【化１０２】
2009528280.tif 000045
である。
【０２７６】
Ｑ置換基２．３の別の例は、
【０２７７】
【化１０３】
2009528280.tif 000046
である。
【０２７８】
Ｑ置換基２．４の別の例は、
【０２７９】
【化１０４】
2009528280.tif 000047
である。
【０２８０】
Ｑ置換基２．４の別の例は、
【０２８１】
【化１０５】
2009528280.tif 000048
である。
【０２８２】
Ｑ置換基２．４の別の例は、
【０２８３】
【化１０６】
2009528280.tif 000049
である。
【０２８４】
Ｑ置換基２．５の別の例は、
【０２８５】
【化１０７】
2009528280.tif 000050
である。
【０２８６】
Ｑ置換基２．５の別の例は、
【０２８７】
【化１０８】
2009528280.tif 000051
である。
【０２８８】
Ｑ置換基２．５の別の例は、
【０２８９】
【化１０９】
2009528280.tif 000052
である。
【０２９０】
Ｑ置換基２．７の別の例は、
【０２９１】
【化１１０】
2009528280.tif 000053
である。
【０２９２】
Ｑ置換基２．７の別の例は、
【０２９３】
【化１１１】
2009528280.tif 000054
である。
【０２９４】
Ｑ置換基２．７の別の例は、
【０２９５】
【化１１２】
2009528280.tif 000055
である。
【０２９６】
Ｑ置換基２．８の別の例は、
【０２９７】
【化１１３】
2009528280.tif 000056
である。
【０２９８】
Ｑ置換基２．８の別の例は、
【０２９９】
【化１１４】
2009528280.tif 000057
である。
【０３００】
Ｑ置換基２．８の別の例は、
【０３０１】
【化１１５】
2009528280.tif 000058
である。
【０３０２】
Ｑ置換基の別の例はＲ３基からなる群より独立して選択される１または２つの置換基で置換されたピペラジン環：
【０３０３】
【化１１６】
2009528280.tif 000059
であるが、但し、該１または２つの置換基はＨではない。１つの実施形態において、該置換基は、アルキル基（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より選択される。別の実施形態において、該ピペラジン環上には１つの置換基が存在する。別の実施形態において、該ピペラジン環上には１つの置換基が存在し、そして該置換基はメチルである。
【０３０４】
Ｑ置換基の別の例はピペラジン環：
【０３０５】
【化１１７】
2009528280.tif 000060
である。
【０３０６】
Ｑ置換基の別の例はＲ３基からなる群より独立して選択される１または２つの置換基で置換されたピペリジン環：
【０３０７】
【化１１８】
2009528280.tif 000061
であるが、但し、該１または２つの置換基はＨではない。１つの実施形態において、該置換基は、アルキル基（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル）からなる群より選択される。別の実施形態において、該ピペリジン環上には１つの置換基が存在する。別の実施形態において、該ピペリジン環上には１つの置換基が存在し、そして該置換基はメチルである。
【０３０８】
Ｑ置換基２．１６：
【０３０９】
【化１１９】
2009528280.tif 000062
の１つの実施形態において、Ｑ１はヘテロアリールである。
【０３１０】
Ｑ置換基２．１６の別の例において、Ｑ１はアリールである。
【０３１１】
したがって、Ｑ置換基２．１６の１つの例は下記２．１６Ａ：
【０３１２】
【化１２０】
2009528280.tif 000063
である（即ちＱ１はピリジルであり、そして各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７はＨである）。
【０３１３】
Ｑ置換基２．１６の別の例は下記２．１６Ｂ：
【０３１４】
【化１２１】
2009528280.tif 000064
である（即ちＱ１はフェニルであり、そして各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７はＨである）。
【０３１５】
Ｑ置換基が２つのＱ１環を含む場合、各Ｑ１環は、独立して選択される。一般的に、Ｑ１シクロアルキル環およびＱ１置換シクロアルキル環は５〜７個の環炭素を含む。一般的に、ヘテロシクロアルキルＱ１環、および置換ヘテロシクロアルキルＱ１環は５〜７個の環炭素を含み、そして、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される１個〜３個（一般的に１〜２個、または一般的に１個）の環ヘテロ原子を含む。一般的にヘテロアリールＱ１環、および置換ヘテロアリールＱ１環は５〜７個の環炭素を含み、そして、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される１個〜３個（一般的に１〜２個、または一般的に１個）の環ヘテロ原子を含む。Ｑ１環の例は限定しないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。Ｑ１環の例は更に、限定しないが、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、置換ピラニル、置換ピロリジニル、置換モルホリニル、置換チオモルホリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピロリル、置換ピラゾリル、置換フラニル、置換チエニル、置換チアゾリル、置換イミダゾリル、置換シクロペンチル、置換シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含し、該置換Ｑ１環はＲ１０部分から選択される１個〜３個の置換基で置換されている。
【０３１６】
一般的に、Ｑ２シクロアルキル環およびＱ２置換シクロアルキル環は５〜７個の環炭素を含む。一般的にヘテロシクロアルキルＱ２環および置換ヘテロシクロアルキルＱ１環は５〜７個の環炭素を含み、そして、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される１個〜３個（一般的に１〜２個、または一般的に１個）の環ヘテロ原子を含む。
【０３１７】
Ｑ２環の例は、限定しないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。Ｑ２環の例はまた、限定しないが、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、置換ピラニル、置換ピロリジニル、置換モルホリニル、置換チオモルホリニル、置換シクロペンチル、置換シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含し、該置換Ｑ１環はＲ１０部分から選択される１個〜３個の置換基で置換されている。
【０３１８】
本発明の化合物（式１．０、１．０Ａ１、１．０Ｂ１、１．０Ｃ１、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３、および１．３Ａ）に関するＲ１の例は限定しないが、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、フェニル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ピリジル（例えばｏ−ピリジル）、およびピラゾリル（例えば下記：
【０３１９】
【化１２２】
2009528280.tif 000065
を包含する。
【０３２０】
本発明の化合物（式１．０、１．０Ａ１、１．０Ｂ１、１．０Ｃ１、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３、および１．３Ａ）に関するＲ１の他の例は限定しないが、下記：
【０３２１】
【化１２３】
2009528280.tif 000066
【０３２２】
【化１２４】
2009528280.tif 000067
【０３２３】
【化１２５】
2009528280.tif 000068
【０３２４】
【化１２６】
2009528280.tif 000069
【０３２５】
【化１２７】
2009528280.tif 000070
【０３２６】
【化１２８】
2009528280.tif 000071
を包含する。
【０３２７】
Ｒ１は、本発明の１つの実施形態において、−ＣＦ３である。
【０３２８】
Ｒ１は、本発明の別の実施形態において、置換アリール、例えば、下記：
【０３２９】
【化１２９】
2009528280.tif 000072
である。
【０３３０】
Ｒ１は、本発明の別の実施形態において、ヘテロアリール（例えば、
【０３３１】
【化１３０】
2009528280.tif 000073
などのピリジル）である。
【０３３２】
Ｒ１は、本発明の別の実施形態において、ｉ−プロピルである。
【０３３３】
Ｒ１は、本発明の別の実施形態において、ｔ−ブチルである。
【０３３４】
Ｒ１は、本発明の別の実施形態において、メチルである。
【０３３５】
Ｒ１は、本発明の別の実施形態において、シクロプロピルである。
【０３３６】
Ｒ１は、本発明の別の実施形態において、ｉ−プロピルである。
【０３３７】
Ｒ１は、本発明の別の実施形態において、Ｃｌである。
【０３３８】
Ｒ１は、本発明の別の実施形態において、−ＣＦ３である。
【０３３９】
Ｒ１は、本発明の別の実施形態において、Ｈである。
【０３４０】
Ｒ１は、本発明の別の実施形態において、−ＣＨ２ＯＨである。
【０３４１】
Ｒ１は、本発明の別の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０３４２】
Ｒ１は、本発明の別の実施形態において、ピラゾリルである。
【０３４３】
Ｒ１は、本発明の別の実施形態において、フェニルである。
【０３４４】
本発明の化合物（式１．０、１．０Ａ１、１．０Ｂ１、１．０Ｃ１、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３、および１．３Ａ）に関するＲ５の例は限定しないが、下記：
【０３４５】
【化１３１】
2009528280.tif 000074
【０３４６】
【化１３２】
2009528280.tif 000075
【０３４７】
【化１３３】
2009528280.tif 000076
【０３４８】
【化１３４】
2009528280.tif 000077
【０３４９】
【化１３５】
2009528280.tif 000078
【０３５０】
【化１３６】
2009528280.tif 000079
【０３５１】
【化１３７】
2009528280.tif 000080
を包含する。
【０３５２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は、
【０３５３】
【化１３８】
2009528280.tif 000081
【０３５４】
【化１３９】
2009528280.tif 000082
【０３５５】
【化１４０】
2009528280.tif 000083
【０３５６】
【化１４１】
2009528280.tif 000084
【０３５７】
【化１４２】
2009528280.tif 000085
【０３５８】
【化１４３】
2009528280.tif 000086
【０３５９】
【化１４４】
2009528280.tif 000087
からなる群より選択される。
【０３６０】
Ｒ２は、本発明の１つの実施形態において、−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、Ｒ１１は、−ＯＲ１０である。
【０３６１】
Ｒ２は、本発明の別の実施形態において、−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、Ｒ１１は、−ＯＲ１０であり、そしてＲ１０はＨまたはアルキルである。
【０３６２】
Ｒ２は、本発明の別の実施形態において、−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、Ｒ１１は、−ＯＲ１０であり、そしてＲ１０は、アルキル（例えばメチル）である。
【０３６３】
Ｒ２は、本発明の別の実施形態において、−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、ｍは１であり、そしてＲ１１は、−ＯＲ１０である。
【０３６４】
Ｒ２は、本発明の別の実施形態において、−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、ｍは１であり、Ｒ１１は、−ＯＲ１０であり、そしてＲ１０はＨまたはアルキルである。
【０３６５】
Ｒ２は、本発明の別の実施形態において、−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、ｍは１であり、Ｒ１１は、−ＯＲ１０であり、そしてＲ１０は、アルキルである。
【０３６６】
Ｒ２は、本発明の別の実施形態において、−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、ｍは１であり、Ｒ１１は、−ＯＲ１０であり、そしてＲ１０はメチルである（即ちＲ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である）。
【０３６７】
Ｒ２は、本発明の別の実施形態において、−ＯＲ２３であり、Ｒ２３は、アルキルであり、そして該アルキルはメチルである（即ちＲ２は、−ＯＣＨ３である）。
【０３６８】
Ｒ２は、本発明の別の実施形態において、アルキニルである。アルキニル基の例は下記エチニル：
【０３６９】
【化１４５】
2009528280.tif 000088
である。
【０３７０】
アルキニル基の他の例は下記プロピニル：
【０３７１】
【化１４６】
2009528280.tif 000089
である。
【０３７２】
Ｒ２は、本発明の別の実施形態において、アルケニルである。アルケニル基の例は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０３７３】
１つの実施形態において、Ｒ２はエチニル、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択される。
【０３７４】
別の実施形態において、Ｒ２はＨ、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＮＨ２、および−ＣＨ３からなる群より選択される。
【０３７５】
Ｒ２−（ＣＨ２）ｍＲ１１基の別の例は、限定しないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、および−ＣＨ２−トリアゾリル、例えば下記：
【０３７６】
【化１４７】
2009528280.tif 000090
を包含する。
【０３７７】
Ｒ３は、本発明の１つの実施形態において、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０３７８】
Ｒ３は、本発明の別の実施形態において、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０３７９】
Ｒ３は、本発明の別の実施形態において、Ｈである。
【０３８０】
Ｒ４は、本発明の１つの実施形態において、Ｒ４Ｈである。
【０３８１】
Ｒ４は、本発明の別の実施形態において、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０３８２】
Ｒ４は、本発明の別の実施形態において、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０３８３】
Ｒ６は、本発明の１つの実施形態において、Ｒ６Ｈである。
【０３８４】
Ｒ７は、本発明の１つの実施形態において、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０３８５】
Ｒ７は、本発明の別の実施形態において、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０３８６】
Ｒ７は、本発明の１つの実施形態において、Ｈである。
【０３８７】
Ｒ８は、本発明の１つの実施形態において、Ｈである。
【０３８８】
Ｙ１は、本発明の１つの実施形態において、炭素である。
【０３８９】
Ｙ２は、本発明の１つの実施形態において、炭素である。
【０３９０】
Ｙ３は、本発明の１つの実施形態において、炭素である。
【０３９１】
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、本発明の１つの実施形態において、炭素である。
【０３９２】
本発明の１つの実施形態は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１．１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．１６であり、そして各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０３９３】
本発明の１つの実施形態は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１．１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．１６Ａであり、そして各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０３９４】
本発明の１つの実施形態は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１．１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．１６Ｂであり、そして各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０３９５】
本発明の１つの実施形態は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１．１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．１６であり、そして各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、Ｈである。
【０３９６】
本発明の１つの実施形態は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１．１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．１６Ａであり、そして各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、Ｈである。
【０３９７】
本発明の１つの実施形態は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１．１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．１６Ｂであり、そして各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、Ｈである。
【０３９８】
本発明の化合物はＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性を阻害する。即ち本発明は更に、有効量（例えば治療有効量）の１つ以上（例えば１つ）の本発明の化合物の投与による、哺乳類、特にヒトにおけるＥＲＫの阻害方法を提供する。ＥＲＫ１、および／またはＥＲＫ２を阻害するための患者への本発明の化合物の投与は癌の治療において有用である。
【０３９９】
本明細書に記載する癌を処置する方法のいずれかにおいて、特段の記載が無い限り、方法は場合により有効量の１つ以上（例えば１、２あるいは３つ、あるいは１あるいは２つ、あるいは１つ）の化学療法剤の投与を包含できる。化学療法剤は本発明の化合物と同時あるいは逐次的に投与できる。
【０４００】
本明細書に記載する癌を処置する方法は薬物（即ち化合物あるいは薬学的に活性な成分、または薬学的組成物）の組み合わせを使用する方法を包含する（即ち本発明の癌を処置する方法は複合療法を包含する）。当業者の知る通り、薬物は一般的に個々に薬学的組成物として投与される。１つ以上の薬物を含む薬学的組成物の使用は本発明の範囲内である。
【０４０１】
本明細書に記載する癌を処置する方法のいずれかにおいて、特段の記載が無い限り、この方法は場合により有効量の放射線療法の適用を包含できる。放射線療法に関して、γ線照射が好ましい。
【０４０２】
本発明の方法により治療されうる癌の例は、限定しないが（Ａ）肺癌（例えば肺の腺癌、および非小細胞肺癌、（Ｂ）膵臓癌（例えば膵臓の癌腫、例えば膵外分泌性の癌腫）、（Ｃ）結腸癌（例えば結腸直腸癌、例えば結腸の腺癌、および結腸の腺腫）、（Ｄ）骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、（Ｅ）甲状腺癌、（Ｆ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、（Ｇ）膀胱癌、（Ｈ）表皮癌、（Ｉ）黒色腫、（Ｊ）乳癌、（Ｋ）前立腺癌、（Ｌ）頭頚部癌（例えば頭頚部の扁平上皮細胞癌）、（Ｍ）卵巣癌、（Ｎ）脳の癌（例えば、多形性神経膠芽細胞腫などの神経膠腫）、（Ｏ）間葉起源の癌（例えば腺維肉腫、および横紋筋肉腫）、（Ｐ）肉腫、（Ｑ）奇形癌、（Ｒ）神経芽腫、（Ｓ）腎臓癌、（Ｔ）ヘパトーム、（Ｕ）非ホジキンリンパ腫、（Ｖ）多発性骨髄腫、および（Ｗ）未分化型甲状腺癌を包含する。
【０４０３】
化学療法剤（抗新生物剤）は、限定しないが、微小管作用性薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびその誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを包含）、ならびに合成物質を包含する。
【０４０４】
アルキル化剤（窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンを包含する）の例は、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−マレイミド、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドを包含する。
【０４０５】
代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、およびアデノシンデアミナーゼインヒビターを包含する）の例は、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロクスリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、およびゲムシタビンを包含する。
【０４０６】
天然産物、およびその誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、およびエピポドフィロトキシンを包含する）の例は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは微小管作用性薬剤であり、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されている）、パクリタキセル誘導体（例えばタキソテール）、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシドを包含する。
【０４０７】
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを包含する）の例は１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、タモキシフェン、メチルプレドニソロン、メチル−テストステロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、およびゾラデックスを包含する。
【０４０８】
合成物質（無機複合体、例えば白金配位複合体を包含する）の例は、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、およびヘキサメチルメラミンを包含する。
【０４０９】
他の化学療法剤の例は、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビンベ、レロキサフィン、およびドロロキサフィンを包含する。
【０４１０】
微小管作用性薬剤（例えばパクリタキセル、パクリタキセル誘導体またはパクリタキセル様化合物）は、本明細書においては、微小管の形成、および／または作用に影響することにより、細胞の有糸分裂を妨害する、即ち抗有糸分裂作用を有する化合物である。そのような薬剤は、例えば、微小管安定化剤、または微小管の形成を途絶させる薬剤であってよい。
【０４１１】
本発明の方法において有用な微小管作用性薬剤は当該分野で良く知られており、そして、限定しないが、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えばＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、マイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ１２５９７３）、パクリタキセル誘導体（例えばタキソテール、ＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、ビンブラスチンスルフェート（ＮＳＣ４９８４２）、ビンクリスチンスルフェート（ＮＳＣ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、ジスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４等を包含する。そのような薬剤の例は、例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４，Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：１０５６０−１０５６４，Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６，Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２，Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５、およびＰａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２に記載されている。
【０４１２】
パクリタキセル様活性を有する化学療法剤は、限定しないが、パクリタキセル、およびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）、およびアナログを包含する。パクリタキセル、およびその誘導体（例えばタキソール、およびタキソテール）は市販されている。更に、パクリタキセル、およびパクリタキセル誘導体、およびアナログの製造方法は当該分野で良く知られている（例えば米国特許５，５６９，７２９号；同第５，５６５，４７８号；同第５，５３０，０２０号；同第５，５２７，９２４号；同第５，５０８，４４７号；同第５，４８９，５８９号；同第５，４８８，１１６号；同第５，４８４，８０９号；同第５，４７８，８５４号；同第５，４７８，７３６号；同第５，４７５，１２０号；同第５，４６８，７６９号；同第５，４６１，１６９号；同第５，４４０，０５７号；同第５，４２２，３６４号；同第５，４１１，９８４号；同第５，４０５，９７２号；および同第５，２９６，５０６号を参照できる）。
【０４１３】
より詳細には、「パクリタキセル」という用語は本明細書においては、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号１２５９７３）として市販されている薬物を指す。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は有糸分裂のための適切な構造に再組織化することが不可能な安定化された微小管束へのチューブリン部分の重合を増強することにより、真核生物の細胞の複製を抑制する。多くの入手可能な化学療法剤のうち、パクリタキセルは卵巣、および乳腺の腫瘍を包含する薬物不応性の腫瘍に対抗する臨床治験におけるその薬効により関心が持たれている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７−２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【０４１４】
追加的な微小管作用性薬剤は当該分野で知られた多くのそのような試験の１つ、例えば有糸分裂中の細胞をブロックするこれらの化合物の能力を測定する細胞アッセイと組み合わせたパクリタキセルアナログのチューブリン重合活性を測定する半自動的試験を用いて評価することができる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７参照）。
【０４１５】
一般的に、被験化合物の活性はその化合物に細胞を接触させること、および、特に有糸分裂事象の抑制を介して細胞周期が途絶されるかどうかを測定することにより、測定される。そのような抑制は有糸分裂装置の途絶、例えば正常な紡錘体形成の途絶により媒介される場合がある。有糸分裂が中断された細胞は改変された形態を特徴とする場合がある（例えば微小管重合、増大した染色体数など）。
【０４１６】
チューブリン重合活性を有する可能性のある化合物はインビトロでスクリーニングできる。例えば、化合物は増殖の抑制に関して、および／または、改変された細胞形態に関して、特に微小管重合に関して、培養ＷＲ２１細胞（系統６９−２ｗａｐ−ｒａｓマウスより誘導）に対してスクリーニングする。次に陽性結果を示した化合物のインビボのスクリーニングを、ＷＲ２１腫瘍細胞を担持したヌードマウスを用いて実施することができる。このスクリーニング方法に関する詳細なプロトコルはＰｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５−１５０に記載されている。
【０４１７】
所望の活性に関して化合物をスクリーニングする他の方法は当該分野で良く知られている。典型的にはこのようなアッセイでは微小管の組み立て、および／または分解の抑制に関するアッセイを行う。微小管の組み立てに関するアッセイは例えばＧａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７−７５８に記載されている。米国特許５，５６９，７２０もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物に関するインビトロ、およびインビボのアッセイを提供している。
【０４１８】
したがって、少なくとも１つの化学療法剤を使用する本発明の方法においては、該化学療法剤の例は、微小管作用性薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物、およびその誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを包含する）、および合成物質からなる群より選択されるものを包含する。
【０４１９】
少なくとも１つの化学療法剤を使用する本発明の方法においては、該化学療法剤の例はまた、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）インヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）インヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポシロン、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、（１３）葉酸アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管形成のインヒビター、および／または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のサプレッサー、例えばサリドマイド（または関連のイミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２のインヒビター、（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２のインヒビター、（２１）ＲＡＦキナーゼおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子インヒビター、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６のような細胞周期依存性キナーゼの小分子インヒビター、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（ＦＰＴインヒビターあるいはＦＴＩ（即ちファルネシル転移インヒビター）としても知られている）を包含する。
【０４２０】
１つ以上の化学療法剤を使用する本発明の方法においては、そのような化学療法剤の例は、
（１）タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、および／またはドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；
（２）白金配位化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチン（例えばエロキサチン）；
（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）インヒビター、例えばＨＥＲ２抗体（例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、セツキシマブ（エルビツックス、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、抗ＥＦＧＲモノクローナル抗体ＡＢＸ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＴｈｅｒａＣＨＩＭ−ｈ−Ｒ３（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、モノクローナル抗体４２５（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、モノクローナル抗体ＩＣＲ−６２（ＩＣＲ，Ｓｕｔｔｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）；ヘルザイム（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ａｎｄ  Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ５６９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＧＷ  ５７２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｃｌ  １０３３（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トラスツズマブ−マイタンシノイドコンジュゲート（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、ミツモマブ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓおよびＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、およびＭｅｌｖａｘ  ＩＩ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓおよびＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）；
（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、例えばタルセバ（ＴＭ）（ＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）およびイレッサ（ＺＤ  １８３９，Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；
（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、例えばベバシツマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）およびＩＭＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＣ  １０１（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓより入手可能なＫＤＲＶＥＧＦレセプター２）；
（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、例えばＳＵ  ５４１６（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ．より入手可能）、ＳＵ  ６６８８（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ．より入手可能）、Ｂａｙ  ４３−９００６（Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、およびＯｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより入手可能な二重ＶＥＧＦおよびｂＲＡＦインヒビター）；
（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン、イドキシフェン、ラロキシフェン、トランス−２，３−ジヒドロラロキシフェン、レボルメロキシフェン、ドロロキシフェン、ＭＤＬ  １０３，３２３、およびアコルビフェン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）；
（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペチタビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン（Ｆ−Ａｒａ−Ａ）、デシタビン、およびクロロデオキシアデノシン（Ｃｄａ、２−Ｃｄａ）；
（９）エポシロン、例えばＢＭＳ−２４７５５０（ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
（１０）トポイソメラーゼインヒビター、例えばトポテカン（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびカンプトサール（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；
（１１）ビンカアルカロイド、例えばナベルビン（Ａｎｖａｒ  ａｎｄ  Ｆａｂｒｅ，Ｆｒａｎｃｅ）、ビンクロスチン、およびビンブラスチン；
（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、例えばＬＭ−６０９（参考文献：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６，３０５６−３０６１頁，２０００年８月、参照により本明細書に組み込まれる）；
（１３）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート（ＭＴＸ）、およびプレメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）；
（１４）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えばヒドロキシ尿素（ＨＵ）；
（１５）アントラサイクリン、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、およびイダルビシン；
（１６）生物製剤、インターフェロン（例えばイントロン−Ａ、およびロフェロン）、ＰＥＧ化インターフェロン（例えばＰｅｇ−イントロン、およびペガシス）、およびルチキシマブ（リツキサン、非ホジキンリンパ腫の治療に使用される抗体）；
（１７）サリドマイド（または関連のイミド）；
（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、例えばグリーベック（ＳＴＩ−５７１）、ＡＭＮ−１７、ＯＮＯ１２３８０、ＳＵ１１２４８（サンチニブ）、およびＢＭＳ−３５４８２５；
（１９）ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２のインヒビター、例えばＰＤ０３２５９０１、およびＡｒｒｙ−１４２８８６（ＡＺＤ６２４４）、
（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２のインヒビター、例えばＮＶＰ−ＡＥＷ５４１；
（２１）ＲＡＦキナーゼおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子インヒビター、例えばＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）；
（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６のような細胞周期依存性キナーゼの小分子インヒビター、例えばＣＹＣ２０２、ＢＭＳ３８７０３２、およびフラボピリドール；
（２３）アルキル化剤、例えばテモゾロミドのｎｏｍｏｄａｒ（登録商標）ブランド；
（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、例えば、下記：
（ａ）ロニファルニブのＳａｒａｓａｒ（登録商標）ブランド（即ち４−［２−［４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５．６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ビリジン−１１−イル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、例えば１９９９年２月２３日発行の米国特許第５，８７４，４４２号および２００３年１０月１４日発行の米国特許第６，６３２，４５５号参照、各々の開示内容は参照により本明細書に組み込まれる）、
（ｂ）チピファルニブのＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）ブランド（即ち、（Ｒ）−６−アミノ［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、例えば１９９７年５月９日に公開されたＷＯ９７／１６４４３、および１９９９年１０月１９日発行の米国特許第５，９６８，９５２号参照、各々の開示内容は参照により本明細書に組み込まれる）、および、
（ｃ）ブリストルマイヤースクイブ２１４６６２：
【０４２１】
【化１４８】
2009528280.tif 000091
（１９９７年８月２８日公開のＷＯ９７／３０９９２，２０００年１月４日発行の米国特許第６，０１１，０２９号、および米国特許第６，４５５，５２３参照、各々の開示内容は参照により本明細書に組み込まれる）
を包含する。
【０４２２】
上記したＢｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、ＥＧＦレセプターインヒビターおよびＨＥＲ−２抗体（抗体であるＥＧＦレセプターインヒビター）はシグナル伝達インヒビターとしても知られている。従って、化学療法剤は本明細書においては、シグナル伝達インヒビターを包含する。
【０４２３】
化学療法剤である典型的なシグナル伝達インヒビターは限定しないが、（ｉ）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、例えばＳＴＩ５７１（グリーベック）、（ｉｉ）上皮成長因子（ＥＧＦ）レセプターインヒビター、例えばキナーゼインヒビター（イレッサ、ＯＳＩ−７７４）、および抗体（Ｉｍｃｌｏｍｅ：Ｃ２２５（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（１９９５）、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８）、およびアブゲニックス：ＡＢＸ−ＥＧＦ）、および（ｉｉｉ）ＨＥＲ−２／ｎｅｕレセプターインヒビター、例えばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）を包含する。
【０４２４】
これらの化学療法剤の大部分の安全で有効な投与のための方法は当業者の知る通りである。更に、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば化学療法剤の多くの投与は「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓＤｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５６版２００２年（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌ，ＮＪ０７６４５−１７４２）、およびＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５７版２００３年（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２）に記載されており；その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０４２５】
例えば、式１．０の化合物（例えば式１．０の化合物を含む薬学的組成物）は経口投与することができ（例えばカプセルとして）、そして、化学療法剤は通常はＩＶ溶液として静脈内投与できる。１つより多くの薬物を含む薬学的組成物の使用は本発明の範囲内である。
【０４２６】
式１．０の化合物、および化学療法剤は臨床上許容される結果、例えば症状または腫瘍の減少または消失が得られるような治療上有効な用量において投与する。即ち、式１．０の化合物および化学療法剤は治療プロトコルにおいて同時または連続的に投与できる。化学療法剤の投与は既に当該分野で知られた治療プロトコルに従って行うことができる。
【０４２７】
一般的に本発明の方法において１つより多くの化学療法剤を使用する場合、化学療法剤はその標準的な剤型において同時または連続的に同日に投与する。例えば、化学療法剤は通常は当該分野で良く知られているＩＶ溶液（例えば等張性食塩水（０．９％）ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば５％デキストロース）を用いながら好ましくはＩＶ点滴により静脈内に投与される。
【０４２８】
２種以上の化学療法剤を使用する場合、化学療法剤は一般的に同日に投与されるが；当該分野で知られる通り化学療法剤は異なる日に、そして異なる週に投与することができる。専門医は製造業者の推奨する投薬スケジュールに従って化学療法剤を投与することができ、そして、患者の必要度に応じて、例えば治療に対する患者の応答に基づいて、スケジュールを調節することができる。例えば、肺癌を処置するために白金配位化合物、例えばシスプラチンと組み合わせてゲムシタビンを使用する場合、ゲムシタビンとシスプラチンとの両方を投与サイクルの第１日に同日に投与し、そして次にゲムシタビンを第８日に単独投与し、そして第１５日に再度単独投与する。
【０４２９】
本発明の化合物、および化学療法剤は通常は、１〜７週間持続し、そして典型的には６〜１２回反復される治療プロトコルにおいて投与できる。一般的に治療プロトコルは、１〜４週間持続することができる。１〜３週間の治療プロトコルも使用できる。１〜２週間の治療プロトコルも使用できる。この治療プロトコルまたはサイクルの間、本発明の化合物は毎日投与することができ、一方、化学療法剤は１週間に１回以上投与できる。一般的に本発明の化合物は毎日（即ち一日１回）、そして１つの実施形態において一日当たり２回投与することができ、そして化学療法剤は週１回または３週毎に１回投与する。例えば、タキサン（例えばパクリタキセル（例えばＴａｘｏｌ（登録商標））またはドセタキセル（例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、週１回叉は三週毎に１回投与できる。
【０４３０】
しかしながら、当該分野で知られる通り、治療プロトコルは患者の必要度に応じて変動できる。即ち、本発明の方法において使用される化合物（薬物）の組み合わせは上記したプロトコルの変形例において投与できる。例えば本発明の化合物は治療サイクルの間、連続的ではなく、むしろ中断しながら投与することができる。即ち、例えば、治療サイクルの間、本発明の化合物は、１週間は毎日投与し、そして次に、１週間中断し、この投与を治療サイクルの間反復することができる。あるいは、本発明の化合物は２週間毎日投与し、そして１週間中断し、この投与を治療サイクルの間反復することができる。即ち、本発明の化合物はサイクルの間１週間以上毎日投与し、そしてサイクルの間１週間以上中断し、この投与パターンを治療サイクルの間反復できる。この中断治療は全一週間ではなく日数に基づいて行うこともできる。例えば、１〜６日間毎日投与し、１〜６日間無投与とし、このパターンを治療プロトコルの間反復する。本発明の化合物を投与しない日数（または週数）は本発明の化合物を投与する日数（または週数）と等しくある必要はない。通常は、中断投薬プロトコルを使用する場合、本発明の化合物を投与する日数または週数は、本発明の化合物を投与しない日数または週数と少なくとも等しいかそれ以上とする。
【０４３１】
化学療法剤は瞬時注入または連続注入により投与できる。化学療法剤は治療サイクル中、毎日〜週１回、または２週毎に１回、または３週毎に１回、または４週毎に１回、投与できる。治療サイクルの間毎日投与する場合は、この毎日投与は治療サイクルの週数を超えて中断できる。例えば１週間（またはある日数）投与し、１週間（またはある日数）無投与とし、治療サイクルの間パターンを反復する。
【０４３２】
本発明の化合物は経口で、好ましくは固体剤型において、そして１つの実施形態においてはカプセルとして投与でき、そして総治療有効一日当たり用量を一日当たり１〜４回、あるいは、１〜２回の分割用量において投与できるが、治療有効量は一日当たり１または２回、そして１つの実施形態においては１日２回投与される。本発明の化合物は一日当たり約５０〜約４００ｍｇの量において投与でき、そして、一日当たり約５０〜約３００ｍｇの量において投与できる。本発明の化合物は一般的に一日２回約５０〜約３５０ｍｇ、通常は一日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、そして、１つの実施形態においては一日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、そして別の実施形態においては一日２回約１００ｍｇの量において投与できる。
【０４３３】
患者が応答しているか、または安定している場合、施療サイクルの完了後に、施療サイクルを専門医の判断に応じて反復することができる。施療サイクル完了時に患者は治療プロトコルにおいて投与されていた用量と同じ用量において本発明の化合物を継続することができ、または、用量が一日２回２００ｍｇ未満であれば、用量を一日２回２００ｍｇまで上昇させることができる。この維持用量は患者が進行するか、またはもはや用量に対して耐容性ではなくなるまで継続することができる（この場合用量を低減し、そして患者は低減された用量を継続する）。
【０４３４】
本発明の化合物と共に使用する化学療法剤は治療サイクルの間はそれらの通常の処方用量において投与される（即ち化学療法剤はこれらの薬物の投与に関する標準的慣行に従って投与される）。例えば；（ａ）タキサンに関しては約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２；（ｂ）シスプラチンに関しては約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｃ）カルボプラチンに関しては約２〜約８のＡＵＣ；（ｄ）抗体であるＥＧＦに関しては約２〜約４ｍｇ／ｍ２；（ｅ）小分子であるＥＧＦに関しては約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２；（ｆ）抗体であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターに関しては約１〜約１０ｍｇ／ｍ２；（ｇ）小分子であるＶＥＧＦインヒビターに関しては約５０〜約２４００ｍｇ／ｍ２；（ｈ）ＳＥＲＭに関しては約１〜約２０ｍｇ；（ｉ）抗腫瘍ヌクレオシド５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、およびカペシタビンに関しては約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２；（ｊ）抗腫瘍ヌクレオシドシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）に関しては、３〜４週毎に７〜１０日間、１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日、そして難治性の白血病、およびリンパ腫に関しては高用量、即ち３〜６週毎に４〜８用量について１２時間ごとに１時間１〜３ｇｍ／ｍ２；（ｋ）抗腫瘍ヌクレオシドフルダラビン（Ｆ−ａｒａ−Ａ）に関しては３〜４週毎に１０〜２５ｍｇ／ｍ２／日；（ｌ）抗腫瘍ヌクレオシドデシタビンに関しては最大８サイクルの間、６週毎に３日間、３０〜７５ｍｇ／ｍ２；（ｍ）抗腫瘍ヌクレオシドクロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ，２−ＣｄＡ）に関しては３〜４週毎に７日間まで連続注入として０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日；（ｎ）エポチロンに関しては約１〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｏ）トポイソメラーゼインヒビターに関しては約１〜約３５０ｍｇ／ｍ２；（ｐ）ビンカアルカロイドに関しては約１〜約５０ｍｇ／ｍ２；（ｑ）葉酸アンタゴニストにメトトレキセート（ＭＴＸ）に関しては３〜４週毎に経口、ＩＶまたはＩＭで２０〜６０ｍｇ／ｍ２、中間用量用法は３〜４週毎に６０分間に渡り８０〜２５０ｍｇ／ｍ２、そして高用量の用法は３〜４週毎にロイコボリンと併用して２５０〜１０００ｍｇ／ｍ２；（ｒ）葉酸アンタゴニストにプレメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）に関しては３週毎に３００〜６００ｍｇ／ｍ２（第１日に１０分間ＩＶ注入）；（ｓ）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビターヒドロキシ尿素（ＨＵ）に関しては２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（血球数低下をもたらすために必要に応じて）；（ｔ）白金配位化合物オキサリプラチン（エロキサチン）に関しては３〜４週毎に５０〜１００ｍｇ／ｍ２（好ましくは非小細胞肺癌、結腸直腸癌、および卵巣癌のような固形腫瘍に対して使用）；（ｕ）アントラサイクリンのダウノルビシンに関しては３〜４週毎に３〜５日間、ＩＶで１０〜５０ｍｇ／ｍ２／日；（ｖ）アントラサイクリンのドキソルビシン（アドリアマイシン）に関しては３〜４週毎に１〜４日間ＩＶ連続注入で５０〜１００ｍｇ／ｍ２、または、毎週１０〜４０ｍｇ／ｍ２；（ｗ）アントラサイクリンのイダルビシンに関しては３〜４週毎に１０〜２０分間に渡り緩徐なＩＶ注入として１〜３日間毎日１０〜３０ｍｇ／ｍ２；（ｘ）生物学的インターフェロン（イントロン−Ａ、ロフェロン）に関しては週当たり３回５〜２０百万ＩＵ；（ｙ）生物学的ＰＥＧ化インターフェロン（Ｐｅｇ−イントロン、ペガシス）に関しては３〜４マイクログラム／ｋｇ／日の長時間皮下投与（活性が退行または消失するまで）；（ｚ）生物学的ルチキシマブ（リツキサン）（非ホジキンリンパ腫の治療に使用される抗体）に関しては、６ヶ月間、４〜８週間に渡り、毎週ＩＶで２００〜４００ｍｇ／ｍ２；（ａａ）アルキル化剤テモゾロミドに関しては例えば５日間、７５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、例えば１５０ｍｇ／ｍ２、または例えば２００ｍｇ／ｍ２、例えば５日間２００ｍｇ／ｍ２；（ｂｂ）ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２のインヒビターＰＤ０３２５９０１に関しては４週毎に２１日間毎日１５ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば１５ｍｇ；とする。
【０４３５】
グリーベックは約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与できる。
【０４３６】
サリドマイド（および関連イミド）は約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与でき、そして回帰または毒性が生じるまで連続的に投与または使用できる。例えばＭｉｔｓｉａｄｅｓら「Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｉｎ  ｈｕｍｎａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｂｌｏｏｄ，９９（１２）：４５２５−３０，２００２年６月１５日を参照することができ、そしてその開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０４３７】
ＦＰＴインヒビターＳａｒａｓａｒ（登録商標）（ロニファルニブのブランド）は１日２回約５０〜約２００ｍｇの量、あるいは１日２回約７５〜約１２５ｍｇの量、あるいは１日２回約１００〜約２００ｍｇの量、あるいは１日２回約１００ｍｇの量で経口投与（例えばカプセル）できる。
【０４３８】
パクリタキセル（例えばＴａｘｏｌ（登録商標））は例えば週１回約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で、そして別の例においては約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与できる。別の例においてはパクリタキセル（例えばＴａｘｏｌ（登録商標））は３週毎に１回約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２、そして別の例においては約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与できる。
【０４３９】
別の例においてはドセタキセル（例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で週１回投与できる。別の例においてはドセタキセル（例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週毎に１回投与できる。
【０４４０】
別の例においては、シスプラチンを約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で週１回投与できる。別の例においては、シスプラチンを約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週毎に１回投与できる。
【０４４１】
別の例においては、カルボプラチンを約２〜約３のＡＵＣを与える量で週１回投与できる。別の例においては、カルボプラチンを約５〜約８のＡＵＣを与える量で３週毎に１回投与できる。
【０４４２】
本発明の他の実施形態を以下に記載する。実施形態は実施形態の参照がより容易となるように番号付けされている。「実施形態Ｎｏのいずれか１つにおいて」という用語は、または「実施形態Ｎｏのいずれかの」という用語は、以下において使用する場合、その用語を使用する特定の実施形態は、言及されている実施形態のいずれか１つが個別に説明されているかの如く、言及されている実施形態のいずれか１つを包含することを意図している。「Ｎｏ」は番号の略記法である。
【０４４３】
実施形態番号１は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃの化合物に関し、Ｑは置換基２．１、２．２、２．３、２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃ、２．４Ａ、２．４Ｂ、２．４Ｃ、２．５Ａ、２．５Ｂ、２．５Ｃ、２．６Ａ、２．７Ａ、２．７Ｂ、２．７Ｃ、２．８Ａ、２．８Ｂ、２．８Ｃ、２．９〜２．１４、２．１５、および２．１６（例えば２．１６Ａまたは２．１６Ｂ）からなる群より選択される。
【０４４４】
実施形態番号２は式１．１の化合物に関し、Ｑは置換基２．１、２．２、２．３、２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃ、２．４Ａ、２．４Ｂ、２．４Ｃ、２．５Ａ、２．５Ｂ、２．５Ｃ、２．６Ａ、２．７Ａ、２．７Ｂ、２．７Ｃ、２．８Ａ、２．８Ｂ、２．８Ｃ、２．９〜２．１４、２．１５、および２．１６（例えば２．１６Ａまたは２．１６Ｂ）からなる群より選択される。
【０４４５】
実施形態番号３は式１．２の化合物に関し、Ｑは置換基２．１、２．２、２．３、２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃ、２．４Ａ、２．４Ｂ、２．４Ｃ、２．５Ａ、２．５Ｂ、２．５Ｃ、２．６Ａ、２．７Ａ、２．７Ｂ、２．７Ｃ、２．８Ａ、２．８Ｂ、２．８Ｃ、２．９〜２．１４、２．１５、および２．１６（例えば２．１６Ａまたは２．１６Ｂ）からなる群より選択される。
【０４４６】
実施形態番号４は式１．３の化合物に関し、Ｑは置換基２．１、２．２、２．３、２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃ、２．４Ａ、２．４Ｂ、２．４Ｃ、２．５Ａ、２．５Ｂ、２．５Ｃ、２．６Ａ、２．７Ａ、２．７Ｂ、２．７Ｃ、２．８Ａ、２．８Ｂ、２．８Ｃ、２．９〜２．１４、２．１５、および２．１６（例えば２．１６Ａまたは２．１６Ｂ）からなる群より選択される。
【０４４７】
実施形態番号５は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．１である。
【０４４８】
実施形態番号６は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．２である。
【０４４９】
実施形態番号７は式１．０（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．３（例えば２．３Ａ、２．３Ｂまたは２．３Ｃ）である。
【０４５０】
実施形態番号８は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．４（例えば２．４Ａ、２．４Ｂまたは２．４Ｃ）である。
【０４５１】
実施形態番号９は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．５（例えば２．５Ａ、２．５Ｂまたは２．５Ｃ）である。
【０４５２】
実施形態番号１０は式の化合物のいずれか〜式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．６（例えば２．６Ａ）である。
【０４５３】
実施形態番号１１は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．７である。
【０４５４】
実施形態番号１２は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．８である。
【０４５５】
実施形態番号１３は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．９である。
【０４５６】
実施形態番号１４は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．１０である。
【０４５７】
実施形態番号１５は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．１１である。
【０４５８】
実施形態番号１６は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．１２である。
【０４５９】
実施形態番号１７は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．１３である。
【０４６０】
実施形態番号１８は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．１４である。
【０４６１】
実施形態番号１９は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは２．１５である。
【０４６２】
実施形態番号２０は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは２．１である。
【０４６３】
実施形態番号２１は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは２．２である。
【０４６４】
実施形態番号２２は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは２．３である。
【０４６５】
実施形態番号２３は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは２．６である。
【０４６６】
実施形態番号２４は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは２．６Ａである。
【０４６７】
実施形態番号２５は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは２．７Ａである。
【０４６８】
実施形態番号２６は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは２．７Ｂである。
【０４６９】
実施形態番号２７は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは２．７Ｃである。
【０４７０】
実施形態番号２８は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０４７１】
実施形態番号２９は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０４７２】
実施形態番号３０は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０４７３】
実施形態番号３１は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群より選択される。
【０４７４】
実施形態番号３２は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０４７５】
実施形態番号３３は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０４７６】
実施形態番号３４は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０４７７】
実施形態番号３５は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１からなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０４７８】
実施形態番号３６は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．２からなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０４７９】
実施形態番号３７は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃからなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０４８０】
実施形態番号３８は式１．２または１．３の化合物に関し、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０４８１】
実施形態番号３９は式１．２または１．３の化合物に関し、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０４８２】
実施形態番号４０は式１．２または１．３の化合物に関し、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０４８３】
実施形態番号４１は式１．２または１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群より選択される。
【０４８４】
実施形態番号４２は式１．２または１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０４８５】
実施形態番号４３は式１．２または１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０４８６】
実施形態番号４４は式１．２または１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０４８７】
実施形態番号４５は式１．２または１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１からなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０４８８】
実施形態番号４６は式１．２または１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．２からなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０４８９】
実施形態番号４７は式１．２または１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０４９０】
実施形態番号４８は式１．３の化合物に関し、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０４９１】
実施形態番号４９は式１．３の化合物に関し、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０４９２】
実施形態番号５０は式１．３の化合物に関し、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０４９３】
実施形態番号５１は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群より選択される。
【０４９４】
実施形態番号５２は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０４９５】
実施形態番号５３は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０４９６】
実施形態番号５４は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０４９７】
実施形態番号５５は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．１からなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０４９８】
実施形態番号５６は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．２からなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０４９９】
実施形態番号５７は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０５００】
実施形態番号５８は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂ、および２．７Ｃからなる群より選択される。
【０５０１】
実施形態番号５９は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂ、および２．７Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０５０２】
実施形態番号６０は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂ、および２．７Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０５０３】
実施形態番号６１は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂ、および２．７Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０５０４】
実施形態番号６２は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６からなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０５０５】
実施形態番号６３は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．７Ａからなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０５０６】
実施形態番号６４は式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは式１．０Ｃ（例えば１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０５０７】
実施形態番号６５は式１．２または１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂ、および２．７Ｃからなる群より選択される。
【０５０８】
実施形態番号６６は式１．２または１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂ、および２．７Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０５０９】
実施形態番号６７は式１．２または１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂ、および２．７Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０５１０】
実施形態番号６８は式１．２または１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂ、および２．７Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨからなる群より独立して選択される。
【０５１１】
実施形態番号６９は式１．２または１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６からなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０５１２】
実施形態番号７０は式１．２または１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．７Ａからなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０５１３】
実施形態番号７１は式１．２または１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．７Ａ、および２．７Ｂからなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０５１４】
実施形態番号７２は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群より選択される。
【０５１５】
実施形態番号７３は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０５１６】
実施形態番号７４は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
【０５１７】
実施形態番号７５は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群より選択され、そして各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０５１８】
実施形態番号７６は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．６からなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０５１９】
実施形態番号７７は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．７Ａからなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０５２０】
実施形態番号７８は式１．３の化合物に関し、置換基Ｑは部分２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群より選択され、そして（１）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、または（２）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択されるか、または（３）各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７はＨである。
【０５２１】
実施形態番号７９は実施形態番号１〜７８のいずれか１つの化合物に関し、Ｒ１はｉ−プロピル、ｔ−ブチル、メチル、シクロプロピル、Ｃｌ、−ＣＦ３、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、およびｐ−Ｆ−フェニルからなる群より選択される。
【０５２２】
実施形態番号８０は実施形態番号１〜７９のいずれか１つの化合物に関し、Ｒ５は、
【０５２３】
【化１４９】
2009528280.tif 000092
【０５２４】
【化１５０】
2009528280.tif 000093
【０５２５】
【化１５１】
2009528280.tif 000094
【０５２６】
【化１５２】
2009528280.tif 000095
【０５２７】
【化１５３】
2009528280.tif 000096
【０５２８】
【化１５４】
2009528280.tif 000097
からなる群より選択される。
【０５２９】
実施形態番号８１は実施形態番号１〜７８のいずれか１つの化合物に関し、Ｒ１は実施形態番号７９におけるＲ１基からなる群より選択され、そしてＲ５は実施形態番号８０におけるＲ５基からなる群より選択される。
【０５３０】
実施形態番号８２は実施形態番号１〜８１のいずれか１つの化合物に関し、Ｒ２はＨ、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＮＨ２、および−ＣＨ３からなる群より選択される。
【０５３１】
実施形態番号８３は実施形態番号１〜８１のいずれか１つの化合物に関し、Ｒ２はＨである。
【０５３２】
実施形態番号８４は実施例１〜１０７、１０９〜１１０、１１２〜１５６、１５８〜１６３、１６６〜１７０、１７２〜１７９、１８３〜１９２、１９４、および１９６〜２２８の最終化合物からなる群より選択される化合物に関する。
【０５３３】
実施形態番号８５は実施例１〜１０、１２〜１４、１８〜６５、６７〜７６、７８〜９８、１００〜１０２、１０４〜１０５、１０７、１１０、１１２〜１１４、１１７〜１２８、１３０〜１３１、１３３、１３４〜１３６、１３８、１４０、１４１、１４４、１４７、１４８、１７０、１８３、１８８、１８９、１９６〜２２３、および２２５〜２２８の最終化合物からなる群より選択される化合物に関する。
【０５３４】
実施形態番号８６は実施例１〜１０、１４、１８〜６５、６７、７２〜７５、７８〜８０、８２〜８４、８６〜９５、９７、１０１、１０２、１０４、１０７、１１０、１１７〜１３１、１３３〜１３６、１３８、１４０、１４１、１４４、１７０、１８３、１８８、１８９、１９６〜２２３、２２５、および２２８の最終化合物からなる群より選択される化合物に関する。
【０５３５】
実施形態番号８７は実施例１、１９、２０、２３、２５、１１９、１９６、１９７、および２１２の最終化合物からなる群より選択される化合物に関する。
【０５３６】
実施形態番号８８は実施例１、１９、２０、２３、２５、１１９、１９６、１９７、および２１２の最終化合物からなる群より選択される化合物に関する。
【０５３７】
実施形態番号８９は実施例２５の化合物に関する。
【０５３８】
実施形態番号９０は純粋な単離された形態の実施形態番号１〜８９のいずれか１つの化合物に関する。
【０５３９】
実施形態番号９１は有効量の、少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃの化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０５４０】
実施形態番号９２は有効量の式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃの化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０５４１】
実施形態番号９３は有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．１の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０５４２】
実施形態番号９４は有効量の式１．１の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０５４３】
実施形態番号９５は有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．２の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０５４４】
実施形態番号９６は有効量の式１．２の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０５４５】
実施形態番号９７は有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．３の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０５４６】
実施形態番号９８は有効量の式１．３の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０５４７】
実施形態番号９９は有効量の、実施形態番号１〜８９のいずれか１つの少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０５４８】
実施形態番号１００は有効量の、実施形態番号１〜８９のいずれか１つの化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０５４９】
実施形態番号１０１は有効量の、実施形態番号９０の化合物少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０５５０】
実施形態番号１０２は有効量の、実施形態番号９０の１つの化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０５５１】
実施形態番号１０３は有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の他の活性な薬学的活性成分を更に含む実施形態番号９１〜１０２のいずれか１つの薬学的組成物に関する。
【０５５２】
実施形態番号１０４は有効量の別の（即ち１つの他の）薬学的活性成分を更に含む実施形態番号９１〜１０２のいずれか１つの薬学的組成物に関する。
【０５５３】
実施形態番号１０５は有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の化学療法剤を更に含む実施形態番号９１〜１０２のいずれか１つの薬学的組成物に関する。
【０５５４】
実施形態番号１０６は有効量の化学療法剤を更に含む実施形態番号９１〜１０２のいずれか１つの薬学的組成物に関する。
【０５５５】
実施形態番号１０７は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０（好ましくは１．０Ｃ）の化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０５５６】
実施形態番号１０８は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、有効量の式１．０（好ましくは１．０Ｃ）の化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０５５７】
実施形態番号１０９は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．１の化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０５５８】
実施形態番号１１０は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、有効量の１つの式１．１の化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０５５９】
実施形態番号１１１は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．２の化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０５６０】
実施形態番号１１２は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、有効量の１つの式１．２の化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０５６１】
実施形態番号１１３は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．３の化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０５６２】
実施形態番号１１４は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、有効量の１つの式１．３の化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０５６３】
実施形態番号１１５は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、有効量の、実施形態番号１〜８５のいずれか１つの少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０５６４】
実施形態番号１１６は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、有効量の、実施形態番号１〜９０のいずれか１つの化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０５６５】
実施形態番号１１７は有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の化学療法剤の投与を更に含む実施形態番号１０７〜１１６のいずれか１つにおける癌を処置する方法に関する。
【０５６６】
実施形態番号１１８は有効量の化学療法剤の投与を更に含む実施形態番号１０７〜１１６のいずれか１つにおける癌を処置する方法に関する。
【０５６７】
実施形態番号１１９は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の、実施形態番号９１〜１０６のいずれか１つの薬学的組成物を、該患者に投与することを含む方法に関する。
【０５６８】
実施形態番号１２０は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の、実施形態番号９１〜１０２のいずれか１つの薬学的組成物を、該患者に投与することを含む方法に関する。
【０５６９】
実施形態番号１２１は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の、実施形態番号９１〜１０２のいずれか１つの薬学的組成物を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の化学療法剤と組み合わせて、該患者に投与することを含む方法に関する。
【０５７０】
実施形態番号１２２は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の、実施形態番号９１〜１０２のいずれか１つの薬学的組成物を、有効量の化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法に関する。
【０５７１】
実施形態番号１２３は実施形態番号１１７、１１８、１２１、および１２２のいずれか１つの癌を処置する方法であって、化学療法剤はパクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ヘルセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシツマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、およびＳＵ６６８８からなる群より選択される方法に関する。
【０５７２】
実施形態番号１２４は実施形態番号１１７、１１８、１２１、および１２２のいずれか１つの癌を処置する方法であって、化学療法剤はパクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビン、およびヘルセプチンからなる群より選択される方法に関する。
【０５７３】
実施形態番号１２５は実施形態番号１１７、１１８、１２１、および１２２のいずれか１つの癌を処置する方法であって、化学療法剤はシクロホスファミド、５−フルオロフラシル、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびゲムシタビンからなる群より選択される方法に関する。
【０５７４】
実施形態番号１２６は実施形態番号１１７、１１８、１２１、および１２２のいずれか１つの癌を処置する方法であって、化学療法剤はゲムシタビン、シスプラチン、およびカルボプラチンからなる群より選択される方法に関する。
【０５７５】
本発明はまた、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）インヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）インヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポシロン、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、（１３）葉酸アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）サリドマイド（または関連のイミド）などの血管形成のインヒビターおよび／または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のサプレッサー、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２のインヒビター、（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２のインヒビター、（２１）ＲＡＦキナーゼおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子インヒビター、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６のような細胞周期依存性キナーゼの小分子インヒビター、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（ＦＰＴインヒビターあるいはＦＴＩ（即ちファルネシル転移インヒビター）としても知られている）からなる群より選択される、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または２つ、または１つ）の化学療法剤を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５７６】
本発明はまた、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）インヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）インヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポシロン、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、（１３）葉酸アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）サリドマイド（または関連イミド）などの血管形成のインヒビターおよび／または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のサプレッサー、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２のインヒビター、（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２のインヒビター、（２１）ＲＡＦキナーゼおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子インヒビター、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６のような細胞周期依存性キナーゼの小分子インヒビター、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（ＦＰＴインヒビターあるいはＦＴＩ（即ちファルネシル転移インヒビター）としても知られている）からなる群より選択される治療有効量の少なくとも２つ（例えば２または３つ、または２つ、そして通常は２つ）の異なる抗新生物剤を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５７７】
本発明はまた、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および、（１）抗体であるＥＧＦインヒビター、（２）小分子であるＥＧＦインヒビター、（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、および（４）小分子であるＶＥＧＦインヒビターからなる群より選択される抗新生物剤を該患者に投与することを含む方法を提供する。放射線療法もまた、この上記複合療法と組み合わせて使用することができ、即ち本発明の化合物と抗新生物剤との組み合わせを使用する上記方法はまた、治療有効量の放射線の投与を含むことができる。
【０５７８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）ＣＭＬ））を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および、（１）ＣＭＬを処置するためのグリーベックおよびインターフェロン；（２）ＣＭＬを処置するためのグリーベックおよびＰＥＧ化インターフェロン；（３）ＣＭＬを処置するためのグリーベック；（４）ＡＭＬを処置するための抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えばＡｒａ−Ｃ）；または（５）ＡＭＬを処置するためのアントラサイクリンと組み合わせた抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えばＡｒａ−Ｃ）を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５７９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および、（１）生物学的（例えばリツキサン）；（２）生物学的（例えばリツキサン）、および抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えばフルダラビン）；または（３）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５８０】
本発明はまた、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および、（１）プロテオソームインヒビター（例えばＭｉｌｌｅｎｉｕｍより入手可能なＰＳ−３４１；または（２）サリドマイド（または関連イミド）を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５８１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ｂ）（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦインヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプターモジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポシロン、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド、および（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体からなる群より選択される少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または２つ、または１つ）の抗新生物剤を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５８２】
本発明はまた、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ｂ）（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦインヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプターモジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポシロン、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド、および（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体からなる群より選択される少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または２つ、または１つ）の抗新生物剤を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５８３】
本発明はまた、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ｂ）（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（４）トポイソメラーゼインヒビター、および（５）ビンカアルカロイドからなる群より選択される少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または２つ、または１つ）の抗新生物剤を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５８４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）パクリタキセルを投与することを含む方法を提供する。
【０５８５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、（ｂ）シスプラチン、および（ｃ）ゲムシタビンを該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５８６】
本発明はまた、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）ゲムシタビンを投与することを含む方法を提供する。
【０５８７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）ドセタキセルを投与することを含む方法を提供する。
【０５８８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ｂ）（１）抗体であるＥＧＦインヒビター、（２）小分子であるＥＧＦインヒビター、（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターからなる群より選択される抗新生物剤を投与することを含む方法を提供する。
【０５８９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において頭頚部の扁平上皮細胞癌を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ｂ）（１）タキサン、および（２）白金配位化合物からなる群より選択される少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または２つ、または１つ）の抗新生物剤を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５９０】
本発明はまた、処置を必要とする患者において頭頚部の扁平上皮細胞癌を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ｂ）（１）タキサン、（２）白金配位化合物、および（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば５−フルオロウラシル）からなる群より選択される少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または２つ、または１つ）の抗新生物剤を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５９１】
本発明はまた、処置を必要とする患者においてＣＭＬを処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、（ｂ）グリーベック、および（ｃ）インターフェロン（例えばイントロン−Ａ）を投与することを含む方法を提供する。
【０５９２】
本発明はまた、処置を必要とする患者においてＣＭＬを処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、（ｂ）グリーベック；および（ｃ）ＰＥＧ化インターフェロン（例えばＰｅｇ−イントロン、およびペガシス）を投与することを含む方法を提供する。
【０５９３】
本発明はまた、処置を必要とする患者においてＣＭＬを処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ｂ）グリーベックを投与することを含む方法を提供する。
【０５９４】
本発明はまた、処置を必要とする患者においてＣＭＭＬを処置する方法であって、治療有効量の、少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５９５】
本発明はまた、処置を必要とする患者においてＡＭＬを処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えばシタラビン（即ちＡｒａ−Ｃ））を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５９６】
本発明はまた、処置を必要とする患者においてＡＭＬを処置する方法であって、治療有効量を、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えばシタラビン（即ちＡｒａ−Ｃ））、および（ｃ）アントラサイクリンを該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５９７】
本発明はまた、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５９８】
本発明はまた、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）、および（ｃ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えばフルダラビン（即ちＦ−ａｒａ−Ａ）を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５９９】
本発明はまた、処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ｂ）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０６００】
本発明はまた、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜１０５のいずれか１つに記載）、および（ｂ）プロテオソームインヒビター（例えばＰＯＳ−３４１（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ））を投与することを含む方法を提供する。
【０６０１】
本発明はまた、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ｂ）サリドマイドまたは関連イミドを該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０６０２】
本発明はまた、処置を必要とする患者において多発性骨髄腫を処置する方法であって、治療有効量の、（ａ）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ｂ）サリドマイドを投与することを含む方法を提供する。
【０６０３】
本発明はまた本明細書に記載した癌を処置する方法、特に上記したものに関し、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および抗新生物剤の投与に加えて、放射線療法もまた治療サイクルの前、間、または後に投与してよい。
【０６０４】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌（例えば肺癌、前立腺癌、および骨髄性白血病）を処置する方法であって、（１）有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を、（２）少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または２つ、または１つ）の抗新生物剤、微小管作用性薬剤、および／または放射線療法と組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０６０５】
本発明はまた、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または１つ、そして通常は１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を、有効量の少なくとも１つ（例えば１、２または３つ、または１つまたは２つ、または２つ、または１つ）のシグナル伝達インヒビターと組み合わせて該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０６０６】
したがって、１つの例（例えば非小細胞肺癌の治療）においては、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、別の例においては、１日２回約７５ｍｇ〜１２５ｍｇ、なお別の例においては、１日２回約１００ｍｇの量で投与され、（２）パクリタキセル（例えばＴａｘｏｌ（登録商標））は週１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２、そして別の例においては約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）カルボプラチンは約２〜約３のＡＵＣを与える量で週１回投与される。
【０６０７】
別の例（例えば非小細胞肺癌の治療）においては、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、別の例においては、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、なお別の例では１日２回約１００ｍｇの量で投与され、（２）パクリタキセル（例えばＴａｘｏｌ（登録商標））は週１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２、そして別の例においては約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）シスプラチンは約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で週１回投与される。
【０６０８】
別の例（例えば非小細胞肺癌の治療）においては、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、別の例においては、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、なお別の例では１日２回約１００ｍｇの量で投与され、（２）ドセタキセル（例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は週１回、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）カルボプラチンは約２〜約３のＡＵＣを与える量で週１回投与される。
【０６０９】
別の例（例えば非小細胞肺癌の治療）においては、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、別の例においては、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、なお別の例では１日２回約１００ｍｇの量で投与され、（２）ドセタキセル（例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は週１回、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）シスプラチンは約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で週１回投与される。
【０６１０】
別の例（例えば非小細胞肺癌の治療）においては、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、別の例においては、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、なお別の例では１日２回約１００ｍｇの量で投与され、（２）パクリタキセル（例えばＴａｘｏｌ（登録商標））は３週毎に１回、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２、別の例においては約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２、なお別の例においては約１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）カルボプラチンは約５〜約８、そして別の例においては６のＡＵＣを与える量で３週毎に１回投与される。
【０６１１】
非小細胞肺癌を処置する別の例において、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約１００ｍｇの量で投与され、（２）パクリタキセル（例えばＴａｘｏｌ（登録商標））は３週毎に１回、約１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）カルボプラチンは６のＡＵＣを与える量で３週毎に１回投与される。
【０６１２】
別の例（例えば非小細胞肺癌の治療）においては、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、別の例においては、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、なお別の例では１日２回約１００ｍｇの量で投与され、（２）パクリタキセル（例えばＴａｘｏｌ（登録商標））は３週毎に１回、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２、そして別の例においては約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）シスプラチンは約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週毎に１回投与される。
【０６１３】
別の例（例えば非小細胞肺癌の治療）においては、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、別の例においては、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、なお別の例では１日２回約１００ｍｇの量で投与され、（２）ドセタキセル（例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は３週毎に１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）カルボプラチンは約５〜約８のＡＵＣを与える量で３週毎に１回投与される。
【０６１４】
別の例（例えば非小細胞肺癌の治療）においては、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、別の例においては、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、なお別の例では１日２回約１００ｍｇの量で投与され、（２）ドセタキセル（例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は３週毎に１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）シスプラチンは約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週毎に１回投与される。
【０６１５】
式１．０の化合物を使用する非小細胞肺癌を処置するための別の例においては、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、そして別の例においては、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、そしてさらに別の例では１日２回約１００ｍｇの量で投与され、（２）ドセタキセル（例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は３週毎に１回、約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、そして（３）カルボプラチンは約６のＡＵＣを与える量で３週毎に１回投与される。
【０６１６】
上記した非小細胞肺がんの治療の別の例においては、ドセタキセル（例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、およびシスプラチン、ドセタキセル（例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、およびカルボプラチン、パクリタキセル（例えばＴａｘｏｌ（登録商標））、およびカルボプラチン、またはパクリタキセル（例えばＴａｘｏｌ（登録商標））、およびシスプラチンは同日に投与される。
【０６１７】
別の例（例えばＣＭＬ）において、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、（２）グリーベックは経口で約４００〜約８００ｍｇ／日の量で投与され、そして（３）インターフェロン（イントロン−Ａ）は週３回約５〜約２０百万ＩＵの量で投与される。
【０６１８】
別の例（例えばＣＭＬ）において、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、（２）グリーベックは経口で約４００〜約８００ｍｇ／日の量で投与され、そして（３）ＰＥＧ化インターフェロン（例えばＰｅｇ−イントロン、およびペガシス）は約３〜約６マイクログラム／ｋｇ／日の量で投与される。
【０６１９】
別の例（例えば非ホジキンリンパ腫）において、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、別の例においては、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、なお別の例では１日２回約１００ｍｇの量で投与され、（２）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）は３〜４週毎に５〜７日間、約２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日（例えば３ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で連続ＩＶ注入として投与される。
【０６２０】
別の例（例えば多発性骨髄腫）において、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、別の例においては、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、なお別の例では１日２回約１００ｍｇの量で投与され、（２）プロテオソームインヒビター（例えばＰＯＳ−３４１−Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）は１週間の休薬期間を設けながら連続２週間週２回、約１．５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０６２１】
別の例（例えば多発性骨髄腫）において、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、別の例においては、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、なお別の例では１日２回約１００ｍｇの量で投与され、（２）サリドマイド（または関連のイミド）は約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与され、そして回帰または毒性が生じるまで連続的に投与される。
【０６２２】
本発明の癌を処置する方法の１つの実施形態において、化学療法剤はパクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ヘルセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシツマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８からなる群より選択される。
【０６２３】
本発明の癌を処置する方法の別の実施形態において、化学療法剤はパクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビン、およびヘルセプチンからなる群より選択される。
【０６２４】
したがって、本発明の１つの実施形態は、癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、タキサン、および白金配位化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０６２５】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、タキサン、および白金配位化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含み、該式１．０の化合物は毎日投与され、該タキサンはサイクル当たり週１回投与され、そして該白金配位化合物はサイクル当たり週１回投与される方法に関する。別の実施形態においては、治療はサイクル当たり１〜４週間行われる。
【０６２６】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、タキサン、および白金配位化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含み、該式１．０の化合物は毎日投与され、該タキサンはサイクル当たり３週毎に１回投与され、そして該白金配位化合物はサイクル当たり３週毎に１回投与される方法に関する。別の実施形態においては、治療はサイクル当たり１〜３週間行われる。
【０６２７】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、パクリタキセル、およびカルボプラチンを、処置を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。別の実施形態においては、式１．０の該化合物は毎日投与され、該パクリタキセルはサイクル当たり週１回投与され、そして該カルボプラチンはサイクル当たり週１回投与される。別の実施形態においては、治療はサイクル当たり１〜４週間行われる。
【０６２８】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、パクリタキセル、およびカルボプラチンを、処置を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。別の実施形態においては、式１．０の該化合物は毎日投与され、該パクリタキセルはサイクル当たり３週毎に１回投与され、そして該カルボプラチンはサイクル当たり３週毎に１回投与される。別の実施形態においては、治療はサイクル当たり１〜３週間行われる。
【０６２９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を毎日投与すること、サイクル当たり週１回治療有効量のカルボプラチンを投与すること、およびサイクル当たり週１回治療有効量のパクリタキセルを投与することを含み、治療はサイクル当たり１〜４週間行われる方法に関する。別の実施形態において、該式１．０の化合物は１日当たり２回投与される。別の実施形態においては、該カルボプラチン、および該パクリタキセルは同日に投与され、そして別の実施形態においては、該カルボプラチン、および該パクリタキセルは連続的に投与され、そして別の実施形態において該カルボプラチンは該パクリタキセルの後に投与される。
【０６３０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を毎日投与すること、サイクル当たり３週毎に１回治療有効量のカルボプラチンを投与すること、およびサイクル当たり３週毎に１回治療有効量のパクリタキセルを投与することを含み、治療はサイクル当たり１〜３週間行われる方法に関する。別の実施形態において、該式１．０の化合物は１日当たり２回投与される。別の実施形態においては、該カルボプラチン、および該パクリタキセルは同日に投与され、そして別の実施形態においては、該カルボプラチン、および該パクリタキセルは連続的に投与され、そして別の実施形態において該カルボプラチンは該パクリタキセルの後に投与される。
【０６３１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、１日２回約５０〜約２００ｍｇの式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を投与すること、約２〜約８（そして別の実施形態においては約２〜約３）のＡＵＣを与える量でサイクル当たり週１回カルボプラチンを投与すること、そして、約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（そして別の実施形態においては約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２、そして更に別の実施形態においては約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルをサイクル当たり週１回投与することを含み、治療はサイクル当たり１〜４週間行われる方法に関する。別の実施形態において、該式１．０の化合物は１日２回投与約７５〜約１２５ｍｇ、そして別の実施形態においては１日２回約１００ｍｇの量で投与される。別の実施形態においては、該カルボプラチン、および該パクリタキセルは同日に投与され、そして別の実施形態においては、該カルボプラチン、および該パクリタキセルは連続的に投与され、そして別の実施形態において該カルボプラチンは該パクリタキセルの後に投与される。
【０６３２】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において非小細胞肺癌を処置する方法であって、１日２回約５０〜約２００ｍｇの式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を投与すること、約２〜約８（そして別の実施形態においては約５〜約８、そして別の実施形態においては６）のＡＵＣを与える量でサイクル当たり３週毎に１回カルボプラチンを投与すること、そして、パクリタキセル約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２（そして別の実施形態においては約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２、そして更に別の実施形態においては約１７５ｍｇ／ｍ２）をサイクル当たり３週毎に１回投与することを含み、治療はサイクル当たり１〜３週間行われる方法に関する。別の実施形態において、該式１．０の化合物は１日２回約７５〜約１２５ｍｇ、そして別の実施形態においては１日２回約１００ｍｇの量で投与される。別の実施形態においては、該カルボプラチン、および該パクリタキセルは同日に投与され、そして別の実施形態においては、該カルボプラチン、および該パクリタキセルは連続的に投与され、そして別の実施形態において該カルボプラチンは該パクリタキセルの後に投与される。
【０６３３】
本発明の他の実施形態は、パクリタキセル、およびカルボプラチンの代わりに方法においてともに使用されるタキサン、および白金配位化合物が（１）ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、およびシスプラチン；（２）パクリタキセル、およびシスプラチン；および（３）ドセタキセル、およびカルボプラチンであることを除き、上記実施形態（即ちタキサン、および白金配位化合物で癌を処置すること、および非小細胞肺癌を処置することに関する実施形態）において記載した通りの癌を処置する方法に関する。本発明の方法の別の実施形態において、シスプラチンは約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用する。本発明の方法のその別の実施形態において、ドセタキセルは約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用する。
【０６３４】
別の実施形態において、本発明は癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、タキサン、および抗体であるＥＧＦインヒビターを、処置を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。別の実施形態において、使用されるタキサンはパクリタキセルであり、そしてＥＧＦインヒビターはＨＥＲ２抗体（１つの実施形態においてヘルセプチン）またはセツキシマブであり、そして別の実施形態においてはヘルセプチンを使用する。治療の長さ、および式１．０の該化合物、およびタキサンの量、および投与は上記実施形態に記載される通りである。抗体であるＥＧＦインヒビターはサイクル当たり週１回投与され、そして別の実施形態においてはタキサンと同日に投与され、そして別の実施形態においては、タキサンに継続的に投与される。例えば、ヘルセプチンは約３〜約５ｍｇ／ｍ２（別の実施形態においては約４ｍｇ／ｍ２）のローディング用量において投与され、そして次に治療サイクル（通常、サイクルは、１〜４週である）の残余の間はサイクル当たり週１回約２ｍｇ／ｍ２の維持用量において投与される。１つの実施形態において、処置される癌は乳癌である。
【０６３５】
別の実施形態において、本発明は癌を処置する方法であって、治療有効量の、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、（２）タキサン、および（３）（ａ）小分子であるＥＧＦインヒビター、（ｂ）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、および（ｃ）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターからなる群より選択される抗新生物剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。別の実施形態においては、タキサンはパクリタキセルまたはドセタキセルを使用する。別の実施形態においては、抗新生物剤はタルセバ、イレッサ、ベバシツマブ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８、およびＢＡＹ４３−９００６からなる群より選択される。治療の長さ、および式１．０の該化合物、およびタキサンの量、および投与は上記実施形態に記載される通りである。抗体であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターは通常はサイクル当たり週１回投与される。小分子であるＥＧＦ、およびＶＥＧＦインヒビターは通常はサイクル当たり毎日投与される。別の実施形態においては、抗体であるＶＥＧＦインヒビターはタキサンと同日に投与され、そして別の実施形態においてはタキサンと同時に投与される。別の実施形態において、小分子であるＥＧＦインヒビターまたは小分子であるＶＥＧＦインヒビターをタキサンと同日に投与する場合、投与はタキサンと同時とする。ＥＧＦまたはＶＥＧＦキナーゼインヒビターは一般的に約１０〜約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０６３６】
別の実施形態において、本発明は癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０６３７】
本発明の別の実施形態は癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含み、式１．０の該化合物は毎日投与され、該抗腫瘍ヌクレオシド誘導体はサイクル当たり週１回投与され、そして該白金配位化合物はサイクル当たり週１回投与される方法に関する。治療はサイクル当たり１〜４週間であってよいが、１つの実施形態において、治療はサイクル当たり１〜７週間となる。
【０６３８】
本発明の別の実施形態は癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、及白金配位化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含み、式１．０の該化合物は毎日投与され、該抗腫瘍ヌクレオシド誘導体はサイクル当たり週１回投与され、そして該白金配位化合物はサイクル当たり３週毎に１回投与される方法に関する。治療はサイクル当たり１〜４週間であってよいが、１つの実施形態において、治療はサイクル当たり１〜７週間となる。
【０６３９】
本発明の別の実施形態は癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ゲムシタビン、およびシスプラチンを、処置を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。別の実施形態において、式１．０の該化合物は毎日投与され、該ゲムシタビンはサイクル当たり週１回投与され、そして該シスプラチンはサイクル当たり週１回投与される。１つの実施形態において、治療はサイクル当たり１〜７週間となる。
【０６４０】
本発明の別の実施形態は癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ゲムシタビン、およびシスプラチンを、処置を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。別の実施形態において、式１．０の該化合物は毎日投与され、該ゲムシタビンはサイクル当たり週１回投与され、そして該シスプラチンはサイクル当たり３週毎に１回投与される。１つの実施形態において、治療はサイクル当たり１〜７週間となる。
【０６４１】
本発明の別の実施形態は癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを、処置を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。別の実施形態において、式１．０の該化合物は毎日投与され、該ゲムシタビンはサイクル当たり週１回投与され、そして該カルボプラチンはサイクル当たり週１回投与される。１つの実施形態において、治療はサイクル当たり１〜７週間となる。
【０６４２】
本発明の別の実施形態は癌を処置する方法であって、治療有効量の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを、処置を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。別の実施形態において、式１．０の該化合物は毎日投与され、該ゲムシタビンはサイクル当たり週１回投与され、そして該カルボプラチンはサイクル当たり３週毎に１回投与される。１つの実施形態において、治療はサイクル当たり１〜７週間となる。
【０６４３】
ゲムシタビンを使用する上記実施形態において、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および白金配位化合物はタキサンを用いる実施形態に関して上記した通り投与される。ゲムシタビンは約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。１つの実施形態において、ゲムシタビンは白金配位化合物と同日に、そして別の実施形態においては白金配位化合物と連続して投与され、そして別の実施形態においては、ゲムシタビンは白金配位化合物の後に投与される。
【０６４４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（１）抗体であるＥＧＦインヒビター、（２）小分子であるＥＧＦインヒビター、（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、および（４）上述のように小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターから選択される抗新生物剤を該患者に投与することを含む方法に関する。治療はサイクル当たり１〜７週間、そして一般的にサイクル当たり１〜４週間とする。式１．０の化合物は本発明の他の実施形態に関して上記した態様と同様にして投与される。小分子抗新生物剤は通常は毎日投与され、そして抗体抗新生物剤は通常はサイクル当たり週１回投与される。１つの実施形態において、抗体抗新生物剤はヘルセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシツマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８、およびＢＡＹ４３−９００６からなる群より選択される。
【０６４５】
白金配位化合物を少なくとも１つの他の抗体抗新生物剤とともに使用し、そしてこれらの薬物を連続的に投与する本発明の実施形態において、白金配位化合物は一般的に他の抗体抗新生物剤が投与された後に投与される。
【０６４６】
本発明の他の実施形態は式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および上記実施形態における抗体抗新生物剤に加えて有効量の放射線を患者に投与することを包含する。放射線は当該分野で良く知られている手法、およびプロトコルに従って投与する。
【０６４７】
本発明の別の実施形態は、少なくとも２つの異なる化学療法剤、および静脈内投与用の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。好ましくは、薬学的に受容可能なキャリアは等張性食塩溶液（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば５％デキストロース）である。
【０６４８】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および少なくとも２つの異なる抗体抗新生物剤、および静脈内投与用の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。好ましくは、薬学的に受容可能なキャリアは等張性食塩溶液（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば５％デキストロース）である。
【０６４９】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および少なくとも１つの抗体抗新生物剤、および静脈内投与用の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。好ましくは、薬学的に受容可能なキャリアは等張性食塩溶液（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば５％デキストロース）である。
【０６５０】
本発明の他の実施形態は、少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および乳癌の処置のための薬物の組み合わせの使用に関し、即ち、本発明は乳癌の処置のための複合療法に関する。当該分野で知られる通り、式１．０の化合物、および薬物は一般的に個々の薬学的組成物として投与される。１つより多くの薬物を含む薬学的組成物の使用は本発明の範囲内である。
【０６５１】
したがって、本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌（即ち閉経後、および閉経前の乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を処置（または予防）する方法であって、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および、治療有効量の（ａ）アロマターゼインヒビター、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を該患者に投与することを含み；そして該処置が場合により少なくとも１つの化学療法剤の投与を包含する方法に関する。
【０６５２】
式１．０の化合物は好ましくは経口投与され、そして１つの実施形態においてカプセル形態において投与される。
【０６５３】
アロマターゼインヒビターの例は限定しないが、アナストロゾール（例えばアリミデックス）、レトロゾール（例えばフェマラ）、エキセメスタン（アロマシン）、ファドロゾール、およびフォルメスタン（例えばレンタロン）を包含する。
【０６５４】
抗エストロゲン剤の例は、限定しないが、タモキシフェン（例えばノリバデックス）、フルベストラント（例えばファスロデックス）、ラロキシフェン（例えばエビスタ）、およびアコルビフェンを包含する。
【０６５５】
ＬＨＲＨアナログの例は、限定しないが、ゴセレリン（例えばゾラデックス）、およびロイプロリド（例えば酢酸ロイプロリド、例えばルプロンまたはルプロンデポ）を包含する。
【０６５６】
化学療法剤の例は、限定しないが、トラスツズマブ（例えばヘルセプチン）、ゲフィチニブ（例えばイレッサ）、エリオチニブ（例えば塩酸エルロチニブ、例えばタルセバ）、ベバシツマブ（例えばアバスチン）、セツキシマブ（例えばエルビタックス）、およびボルテゾミブ（例えばベルケード）を包含する。
【０６５７】
好ましくは、１つより多くの抗ホルモン剤を使用する場合、各薬剤は異なる範疇の薬剤から選択する。例えば、１つの薬剤はアロマターゼインヒビター（例えばアナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）とし、そして１つの薬剤は抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェンまたはフルベストラント）とする。
【０６５８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ａ）アロマターゼインヒビター、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与すること；および有効量の少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０６５９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ａ）アロマターゼインヒビター、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む方法に関する。
【０６６０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ａ）アロマターゼインヒビター、および（ｂ）抗エストロゲン剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む方法に関する。
【０６６１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および（ａ）アロマターゼインヒビター、および（ｂ）抗エストロゲン剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤；および少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０６６２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、および少なくとも１つのアロマターゼインヒビターを投与することを含む方法に関する。
【０６６３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、少なくとも１つのアロマターゼインヒビター、および少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０６６４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンからなる群より選択されるアロマターゼインヒビター、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤、ならびに（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群より選択されるＬＨＲＨアナログからなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与すること；および、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される有効量の少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０６６５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンからなる群より選択されるアロマターゼインヒビター、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤、ならびに（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群より選択されるＬＨＲＨアナログからなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む方法に関する。
【０６６６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンからなる群より選択されるアロマターゼインヒビター、ならびに（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む方法に関する。
【０６６７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；ならびに（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンからなる群より選択されるアロマターゼインヒビター、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与すること；および、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される有効量の少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０６６８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；ならびに（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンからなる群より選択される少なくとも１つのアロマターゼインヒビターを投与することを含む方法に関する。
【０６６９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；ならびに（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンからなる群より選択される少なくとも１つのアロマターゼインヒビターを投与すること；ならびに（３）トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される有効量の少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０６７０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の（１）少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；（２）少なくとも１つのアロマターゼインヒビター；および（３）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む方法に関する。
【０６７１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の（１）少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；（２）少なくとも１つの抗エストロゲン剤；および（３）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む方法に関する。
【０６７２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の（１）少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルメスタンからなる群より選択される少なくとも１つのアロマターゼインヒビター；ならびに（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群より選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む方法に関する。
【０６７３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の（１）少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される少なくとも１つの抗エストロゲン剤；および（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群より選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む方法に関する。
【０６７４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびアナストロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０６７５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびレトロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０６７６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびエキセメスタンを投与することを含む方法に関する。
【０６７７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびファドロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０６７８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびフォルメスタンを投与することを含む方法に関する。
【０６７９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびタモキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０６８０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびフルベストラントを投与することを含む方法に関する。
【０６８１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびラロキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０６８２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびアコルビフェンを投与することを含む方法に関する。
【０６８３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびゴセレリンを投与することを含む方法に関する。
【０６８４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびロイプロリドを投与することを含む方法に関する。
【０６８５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、アナストロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤を投与することを含む方法に関する。
【０６８６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、レトロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤を投与することを含む方法に関する。
【０６８７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、エキセメスタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤を投与することを含む方法に関する。
【０６８８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ファドロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤を投与することを含む方法に関する。
【０６８９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、フォルメスタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤を投与することを含む方法に関する。
【０６９０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、アナストロゾールおよびタモキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０６９１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、レトロゾールおよびタモキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０６９２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、エキセメスタンおよびタモキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０６９３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ファドロゾールおよびタモキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０６９４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、フォルメスタンおよびタモキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０６９５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、アナストロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む方法に関する。
【０６９６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、レトロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む方法に関する。
【０６９７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、エキセメスタン、およびフルベストラントを投与することを含む方法に関する。
【０６９８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ファドロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む方法に関する。
【０６９９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、フォルメスタン、およびフルベストラントを投与することを含む方法に関する。
【０７００】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、アナストロゾール、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７０１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、レトロゾール、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７０２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、エキセメスタン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７０３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ファドロゾール、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７０４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、フォルメスタン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７０５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７０６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７０７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ラロキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７０８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、アコルビフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７０９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ゴセレリン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７１０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ロイプロレイン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７１１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；アナストロゾール；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７１２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；レトロゾール；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７１３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；エキセメスタン；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７１４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；ファドロゾール；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７１５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；フォルメスタン；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７１６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；アナストロゾール；タモキシフェン；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７１７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；レトロゾール；タモキシフェン；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７１８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；エキセメスタン；タモキシフェン；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７１９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；ファドロゾール；タモキシフェン；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７２０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；フォルメスタン；タモキシフェン；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７２１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；アナストロゾール；フルベストラント；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７２２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；レトロゾール；フルベストラント；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７２３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；エキセメスタン；フルベストラント；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７２４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；ファドロゾール；フルベストラント；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７２５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）；フォルメスタン；フルベストラント；ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エリオチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０７２６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ゴセレリン、およびタモキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０７２７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ゴセレリン、およびフルベストラントを投与することを含む方法に関する。
【０７２８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ゴセレリン、およびラロキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０７２９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ゴセレリン、およびアコルビフェンを投与することを含む方法に関する。
【０７３０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ロイプロリド、およびタモキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０７３１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ロイプロリド、およびフルベストラントを投与することを含む方法に関する。
【０７３２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ロイプロリド、およびラロキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０７３３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ロイプロリド、およびアコルビフェンを投与することを含む方法に関する。
【０７３４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ゴセレリン、およびアナストロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０７３５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ゴセレリン、およびレトロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０７３６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ゴセレリン、およびエキセメスタンを投与することを含む方法に関する。
【０７３７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ゴセレリン、およびファドロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０７３８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ゴセレリン、およびフォルメスタンを投与することを含む方法に関する。
【０７３９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ロイプロリド、およびアナストロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０７４０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ロイプロリド、およびレトロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０７４１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ロイプロリド、およびエキセメスタンを投与することを含む方法に関する。
【０７４２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ロイプロリド、およびファドロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０７４３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において乳癌を処置または予防する方法であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、ロイプロリド、およびフォルメスタンを投与することを含む方法に関する。
【０７４４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびアナストロゾールの投与を包含する方法に関する。
【０７４５】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびレトロゾールの投与を包含する方法に関する。
【０７４６】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびエキセメスタンの投与を包含する方法に関する。
【０７４７】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびタモキシフェンの投与を包含する方法に関する。
【０７４８】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）およびフルベストラントの投与を包含する方法に関する。
【０７４９】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、アナストロゾール、およびフルベストラントの投与を包含する方法に関する。
【０７５０】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施例Ｎｏ．１〜９０のいずれか１つに記載）、レトロゾール、およびフルベストラントの投与を包含する方法に関する。
【０７５１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、エキセメスタン、およびフルベストラントの投与を包含する方法に関する。
【０７５２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、アナストラゾール、およびタモキシフェンの投与を包含する方法に関する。
【０７５３】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、レトロゾール、およびタモキシフェンの投与を包含する方法に関する。
【０７５４】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防であって、該処置が、治療有効量の少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、エキセメスタン、およびタモキシフェンの投与を包含する。
【０７５５】
本発明の他の実施形態は、化学療法剤がトラスツズマブである乳癌の処置のための上記実施形態のいずれかに関する。
【０７５６】
本発明の他の実施形態は、乳癌の処置または予防のための上記実施形態のいずれかに関し、方法は乳癌の処置に関する。
【０７５７】
式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、抗ホルモン剤および化学療法剤は、同時または逐次的に投与できる。
【０７５８】
抗ホルモン剤および任意の化学療法剤は当該分野で良く知られている（例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅまたは出版物参照）それらのプロトコル、用量および剤型に従って投与される。例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ロイプロリドおよびゴセレリンに関しては、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３年、出版元Ｔｈｏｍａｓ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０７５９】
一般的に、乳癌を処置する方法に関する実施形態において、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は毎日投与してよく（例えば１日１回、および１つの実施形態においては１日２回）、（２）アロマターゼインヒビターは使用するアロマターゼインヒビターに関する知られたプロトコルに従って投与することができ（例えば１日１回）、（３）抗エストロゲン剤は使用する抗エストロゲン剤に関する知られたプロトコルに従って投与することができ（例えば１日１回〜１月１回）、（４）ＬＨＲＨアナログは、使用するＬＨＲＨアナログに関する知られたプロトコルに従って投与することができ（例えば１月１回〜３カ月毎に１回）、そして（５）化学療法剤は使用する化学療法剤に関する知られたプロトコルに従って投与することができる（例えば１日１回〜週１回）。
【０７６０】
放射線療法は、乳癌に対する上記治療において投与される場合、一般的に式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、抗ホルモン剤および任意の化学療法剤の投与の前に知られたプロトコルに従って投与される。
【０７６１】
乳癌を処置する方法による治療は連続的である（即ち連続投薬スケジュールに従う）。治療は完全な応答が生じるまで、または、患者が治療による利益を被らないことを専門医が決定する（例えば疾患の進行がある場合）まで継続する。
【０７６２】
乳癌に対する連続的治療プロトコルは、専門医の判断において、１つ以上の投与薬物を用いた中断的治療スケジュールから患者が利益を被れば、中断的治療スケジュールに変更することができる。例えば、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は中断的治療スケジュールを用いて行い、そして治療で使用する残余の薬物は本明細書に記載する通り投与できる。式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）のための中断的治療プロトコルの例は、式１．０の化合物を用いる３週間と、その後の式１．０の化合物を使用しない１週間の反復サイクルである。
【０７６３】
乳癌治療により完全な応答が達成された後、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を用いた維持療法を本発明の方法において記載する投薬を用いて継続できる。維持療法はまた、本発明の方法において記載した投薬を用いた抗ホルモン剤の投与を包含できる。維持療法は抗ホルモン剤のみによるものであることができる。例えば、完全な応答が達成された後、アロマターゼインヒビター（例えばアナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン）を５年間まで継続できる。あるいは、例えば、抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェンを完全な応答が達成された後５年間まで使用してよい。あるいは、例えば、抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン）を完全な応答が達成された後５年間まで使用し、そしてその後、アロマターゼインヒビター（例えばアナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン）を５年間まで使用できる。
【０７６４】
上記した乳癌の処置に関する実施形態において、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの総一日当たり用量において連続的に投与される。通常はこの量は分割用量において投与され、そして１つの実施形態においてこの量は１日２回投与される。１つの実施形態において、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は投薬当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で１日２回投与される。別の実施形態において、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）は投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投与される。例としては、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を投薬当たり約１００ｍｇにおいて１日２回投与することが包含される。また、例としては、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を投薬当たり約２００ｍｇにおいて１日２回投与することが包含される。
【０７６５】
アナストロゾールは経口投与され、そして１日１回、投薬当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で、そして１つの実施形態においては、投薬当たり約１．０ｍｇの量で投与される。
【０７６６】
レトロゾールは経口投与され、そして１日１回、投薬当たり約１．０〜約１０ｍｇの量で、そして１つの実施形態においては、投薬当たり約２．５ｍｇの量で投与される。
【０７６７】
エキセメスタンは経口投与され、そして１日１回、投薬当たり約１０〜約５０ｍｇの量で、そして１つの実施形態においては、投薬当たり約２５ｍｇの量で投与される。
【０７６８】
ファドロゾールは経口投与され、そして１日２回、投薬当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で、そして１つの実施形態においては、投薬当たり約２．０ｍｇの量で投与される。
【０７６９】
フォルメスタンは筋肉内投与され、そして２週毎に１回、投薬当たり約１００〜約５００ｍｇの量で、そして１つの実施形態においては、投薬当たり約２５０ｍｇの量で投与される。
【０７７０】
タモキシフェンは経口投与され、そして１日１回、投薬当たり約１０〜約１００ｍｇの量で、そして１つの実施形態においては、投薬当たり約２０ｍｇの量で投与される。
【０７７１】
フルベストラントは筋肉内投与され、そして１か月に１回、投薬当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で、そして１つの実施形態においては、投薬当たり約２５０ｍｇの量で投与される。
【０７７２】
ラロキシフェンは経口投与され、そして１日１回、投薬当たり約１０〜約１２０ｍｇの量で、そして１つの実施形態においては、投薬当たり約６０ｍｇの量で投与される。
【０７７３】
アコルビフェンは経口投与され、そして１日１回、投薬当たり約５〜約２０ｍｇの量で、そして１つの実施形態においては、投薬当たり約２０ｍｇの量で投与される。
【０７７４】
ゴセレリンは皮下注射投与され、そして１か月に１回、または３か月毎に１回、投薬当たり約２〜約２０ｍｇの量で、そして、１つの実施形態においては月１回投与の場合は投薬当たり約３．６ｍｇの量で、そして別の実施形態においては３カ月毎に１回投与の場合は投薬当たり約約１０．８ｍｇの量で投与される。
【０７７５】
ロイプロリドは皮下注射投与され、そして１か月に１回、または３か月毎に１回、投薬当たり約２〜約２０ｍｇの量で、そして、１つの実施形態においては月１回投与の場合は投薬当たり約３．７５ｍｇの量で、そして別の実施形態においては３カ月毎に１回投与の場合は投薬当たり約約１１．２５ｍｇの量で投与される。
【０７７６】
トラスツズマブは静脈内投与され、そして週１回、投薬当たり約２ｍｐｋ〜約２０ｍｐｋの量で、そして１つの実施形態においては投薬当たり約２ｍｐｋの量で投与される。トラスツズマブは、一般的には週当たり用量の通常２倍用量であるローディング用量において初めに投与される。即ち、例えば４ｍｐｋのローディング用量を投与し、そして次に投薬は週当たり投薬当たり２ｍｐｋとする。
【０７７７】
ゲフィチニブは経口投与され、そして１日１回、投薬当たり約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、そして１つの実施形態においては投薬当たり約２５０ｍｇの量で投与される。
【０７７８】
エリオチニブは経口投与され、そして１日１回、投薬当たり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で、そして１つの実施形態においては投薬当たり約１５０ｍｇの量で投与される。
【０７７９】
ベバシツマブは静脈内投与され、そして２週毎に１回、投薬当たりキログラム体重当たり約２．５〜約１５ｍｇの量で、そして１つの実施形態においては投薬当たりキログラム当たり約１０ｍｇの量で投与される。
【０７８０】
セツキシマブは静脈内投与され、そして週１回、投薬当たり平方メートル当たり約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で、そして１つの実施形態においては投薬当たり平方メートル当たり約２５０ｍｇの量で投与される。
【０７８１】
ボルテゾミブは静脈内投与され、そして週２回、２週間、その後１０日間の休薬期間（２１日の治療サイクル）を設けながら、最大８治療サイクルまで、投薬当たり平方メートル当たり約１．０ｍｇ〜約２．５ｍｇの量で、そして１つの実施形態においては投薬当たり平方メートル当たり約１．３ｍｇの量で投与される。
【０７８２】
したがって、処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の１つの実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口投与において投薬当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、そして（２）アナストロゾールを経口において、投薬当たり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、投与することを含む。
【０７８３】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口投与において投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、そして（２）アナストロゾールを投薬当たり約１．０ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、投与することを含む。
【０７８４】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口投与において投薬当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、そして（２）レトロゾールを経口において投薬当たり約１．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、投与することを含む。
【０７８５】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口投与において投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、そして（２）レトロゾールを経口において投薬当たり約２．５ｍｇの量において、但し、各用量は１日１回投与しながら、投与することを含む。
【０７８６】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口投与において投薬当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、そして（２）エキセメスタンを経口において投薬当たり約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの量において、但し、各用量は１日１回投与しながら、投与することを含む。
【０７８７】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口投与において投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、そして（２）エキセメスタンを投薬当たり約２５ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、投与することを含む。
【０７８８】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口投与において投薬当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、そして（２）フルベストラントを筋肉内において投薬当たり約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量において、但し各用量は１月１回投与しながら、投与することを含む。
【０７８９】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口投与において投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、そして（２）フルベストラントを投薬当たり約２５０ｍｇの量において、但し各用量は１月１回投与しながら、投与することを含む。
【０７９０】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口において投薬当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、そして（２）タモキシフェンを経口において投薬当たり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、投与することを含む。
【０７９１】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口において投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、そして（２）タモキシフェンを経口において投薬当たり約２０ｍｇの量において、但し各用量は１月１回投与しながら、投与することを含む。
【０７９２】
処置を必要とする患者において乳癌が処置される本発明の他の実施形態においては、該処置は式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、アロマターゼインヒビターの１つ（例えばアナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン、そして１つの実施形態においてはアナストロゾール）、および１つの抗エストロゲン剤（例えばフルベストラントまたはタモキシフェン）の投与を含み、式１．０の化合物、アロマターゼインヒビターおよび抗エストロゲン剤は上記した投薬量において投与される。
【０７９３】
したがって、例えば、処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口において投薬当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、（２）アナストロゾールを経口において投薬当たり約０．５〜１０ｍｇの量において、但し各用量は１月１回投与しながら、そして（３）フルベストラントを筋肉内において投薬当たり約１００〜約１０００ｍｇの量において、但し各用量は１月１回投与しながら、投与することを含む。
【０７９４】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口において投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、（２）アナストロゾールを経口において投薬当たり約１．０ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、そして（３）フルベストラントを筋肉内において投薬当たり約２５０ｍｇの量において、但し各用量は１月１回投与しながら、投与することを含む。
【０７９５】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口において投薬当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、（２）レトロゾールを経口において投薬当たり約１．０〜１０ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、そして（３）フルベストラントを投薬当たり約１００〜約１０００ｍｇの量において、但し各用量は１月１回投与しながら、投与することを含む。
【０７９６】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口において投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、（２）レトロゾールを経口において投薬当たり約２．５ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、そして（３）フルベストラントを筋肉内において投薬当たり約２５０ｍｇの量において、但し各用量は１月１回投与しながら、投与することを含む。
【０７９７】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口において投薬当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、（２）エキセメスタンを経口において投薬当たり約１０〜５０ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、そして（３）フルベストラントを筋肉内において投薬当たり約１００〜約１０００ｍｇの量において、但し各用量は１月１回投与しながら、投与することを含む。
【０７９８】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口において投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、（２）エキセメスタンを経口において投薬当たり約２５ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、そして（３）フルベストラントを筋肉内において投薬当たり約２５０ｍｇの量において、但し各用量は１月１回投与しながら、投与することを含む。
【０７９９】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口において投薬当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、（２）アナストロゾールを経口において投薬当たり約０．５〜１０ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、そして（３）タモキシフェンを経口において投薬当たり約１０〜約１００ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、投与することを含む。
【０８００】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口において投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、（２）アナストロゾールを経口において投薬当たり約１．０ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、そして（３）タモキシフェンを経口において投薬当たり約２０ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、投与することを含む。
【０８０１】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口において投薬当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、（２）レトロゾールを経口において投薬当たり約１．０〜１０ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、そして（３）タモキシフェンを経口において投薬当たり約１０〜約１００ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、投与することを含む。
【０８０２】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口において投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、（２）レトロゾールを経口において投薬当たり約２．５ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、そして（３）タモキシフェンを経口において投薬当たり約２０ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、投与することを含む。
【０８０３】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口において投薬当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、（２）エキセメスタンを経口において投薬当たり約１０〜５０ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、そして（３）タモキシフェンを経口において投薬当たり約１０〜約１００ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、投与することを含む。
【０８０４】
処置を必要とする患者において乳癌が処置（または予防）される本発明の別の実施形態において、該処置は、該患者に対し、（１）式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）を経口において投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量において、但し各用量は１日２回投与しながら、（２）エキセメスタンを経口において投薬当たり約２５ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、そして（３）タモキシフェンを経口において投薬当たり約２０ｍｇの量において、但し各用量は１日１回投与しながら、投与することを含む。
【０８０５】
当業者は、抗ホルモン剤の別の組み合わせを使用する場合、個々の抗ホルモン剤は個々の抗ホルモン剤に関して上記特定した量で使用されることを理解するであろう。
【０８０６】
乳癌の処置の他の実施形態は、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）が投薬当たり約１００ｍｇの量において１日２回投与される上記した乳癌を処置する方法に関する。
【０８０７】
乳癌の処置の他の実施形態は、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）が投薬当たり約２００ｍｇの量において１日２回投与される上記した乳癌を処置する方法に関する。
【０８０８】
乳癌の処置の他の実施形態は、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）および抗ホルモン剤（または抗ホルモン剤類）に加えて化学療法剤を投与する上記した乳癌を処置する方法に関する。これらの実施形態において、式１．０の化合物および抗ホルモン剤の投薬量は併用療法において上記したもの、あるいは式Ｉの個々の化合物および抗ホルモン剤に関して上記したものの通りであり、そして、化学療法剤の投薬量は個々の化学療法剤に関して上記したものである。化学療法剤の投薬量は当該分野で良く知られている。
【０８０９】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）および少なくとも１つの抗ホルモン剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０８１０】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、少なくとも１つの抗ホルモン剤、少なくとも１つの化学療法剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０８１１】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物（例えば実施形態番号１〜９０のいずれか１つに記載）、少なくとも１つの化学療法剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０８１２】
当業者は、本発明の方法において使用される化合物（薬物）が製造業者から薬学的組成物（剤型）として専門医に利用可能であり、そしてそれらの組成物として使用されることを理解するであろう。従って、上記した方法における化合物または化合物のクラスの表記は、特定の化合物または化合物のクラスを含む薬学的組成物の表記と置き換えることができる。例えば、治療有効量の式１．０の化合物、タキサン、および白金配位化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、癌を処置する方法に関する実施形態は、その範囲内に、癌を処置する方法であって、治療有効量の、式１．０の化合物を含む薬学的組成物、タキサンを含む薬学的組成物、および白金配位化合物を含む薬学的組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を包含する。
【０８１３】
当業者は、本発明の方法において使用される投与に関する実際の投薬量およびプロトコルは専門医の判断に従って変動してよいことを認識するであろう。使用される実際の投薬量は患者の必要性および処置すべき状態の重症度に応じて変動してよい。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は当業者の知る通りである。投与に関する投薬量およびプロトコルを変動させる決定は、患者の年齢、状態および体格、ならびに処置すべき癌の重症度、および処置に対する患者の応答のような要因を専門医が考慮した後に行ってよい。
【０８１４】
式１．０の化合物および化学療法剤の投与の量および頻度は患者の年齢、状態および体格、ならびに処置すべき癌の重症度のような要因を考慮しながら担当医（医師）の判断に従って調節されることになる。
【０８１５】
化学療法剤は当該分野で周知の治療プロトコルに従って投与できる。当業者に知られる通り、化学療法剤の投与は、処置すべき癌およびその疾患に対する化学療法剤の既知作用に応じて変動することができる。更に、専門医の知見に従って、治療プロトコル（例えば投薬量および投与回数）は、患者に対する投与治療薬の観察された作用に鑑みて、そして、投与治療薬に対する癌の観察された応答に鑑みて、変動させることができる。
【０８１６】
初期の投与は、当該分野で知られた確立されたプロトコルに従って行い、そして次に、観察された作用に基づいて、投薬量、投与の様式、および投与の回数は、専門医により変更されることができる。
【０８１７】
化学療法剤の特定の選択は、担当医等の診断および彼らによる患者の状態および適切な治療プロトコルの判断に依存する。
【０８１８】
治療プロトコルの間の化学療法剤の投与の順序および投与の反復回数の決定は、処置すべき癌および患者の状態を評価すれば、専門医の知識の範囲内で十分行えることである。
【０８１９】
したがって、経験および知見に従って、現場医師は、処置が進行するに従って、個々の患者の必要性に応じて化学療法剤の投与に関する各プロトコルを変更することができる。全てのそのような改変は、本発明の範囲内に包含される。
【０８２０】
抗ホルモン剤、任意の化学療法剤および任意の放射線の特定の選択は、担当医の診断および彼らによる患者の状態および適切な治療プロトコルの判断に依存する。
【０８２１】
治療プロトコルの間の抗ホルモン剤、任意の化学療法剤および任意の放射線の投与の順序および投与の反復回数の決定は、処置すべき乳癌および患者の状態を評価すれば、専門医の知識の範囲内で十分行える。
【０８２２】
したがって、経験および知見に従って、現場医師は、処置が進行するに従って、個々の患者の必要性に応じて、抗ホルモン剤、任意の化学療法剤および任意の放射線の投与に関する各プロトコルを改変することができる。全てのそのような改変は本発明の範囲内に包含される。
【０８２３】
担当医は、投与された投薬量において処置が有効であるかどうかを判断する場合、患者の全般的健康状態、ならびに、より決定的な徴候、例えば、癌関連症状（例えば疼痛、咳（肺癌の場合））および息切れ（肺癌の場合）の緩解、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻害を考慮することになる。腫瘍の大きさは標準的な方法、例えば放射線試験、例えばＣＡＴまたはＭＲＩスキャンにより計測することができ、そして連続的に計測することにより、腫瘍の増殖が遅延できているか、更には退行できているかどうかを判断することができる。疼痛のような疾患関連の症状の緩解、および全体的状態の改善もまた、処置の有効性の判断を補助するために使用できる。
【０８２４】
本発明の化合物を以下の実施例において例示するが、これらは開示の範囲を限定するものと見なしてはならない。本発明の範囲内にある代替となる機序経路および類似の構造は当業者の知る通りである。
【実施例】
【０８２５】
ＬＣＭＳ条件は、（１）カラム：Ｃ−１８逆相、５ｕｍ、４．６×５０ｍｍ、（２）ＭＳ：ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ−１５０ＥＸ、および（３）ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０  ＡＤｖｐ、１ｍｌ／分、直線勾配は水中１０％アセトニトリル〜水中９５％アセトニトリル、共に０．０５％ＴＦＡ含有とする。
【０８２６】
（スキーム１）
【０８２７】
【化１５５】
2009528280.tif 000098
（スキーム２）
【０８２８】
【化１５６】
2009528280.tif 000099
（スキーム３）
【０８２９】
【化１５７】
2009528280.tif 000100
（スキーム４）
【０８３０】
【化１５８】
2009528280.tif 000101
Ｒ５置換ピペラジンを、パラジウムの存在下におけるアリールブロミドとピペラジン６ＢとのＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリングによりピペラジン７Ｂを得ることによって調製する。ＢＯＣ基を、酸性条件（例えばＴＦＡ）を用いて除去して、ピペラジン７Ｃを得る。
【０８３１】
（スキーム５）
（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，８，１５（１９９８）１９５３〜１９５８ページ）
【０８３２】
【化１５９】
2009528280.tif 000102
適切に置換されたピロリジン３２Ｂを、トリフルオロ酢酸の存在下で、適切に置換された化合物３０Ｂと２９Ｂとを反応させて３１Ｂを得ることによって得ることができる。次に、化合物３１Ｂを、水素化条件下（Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２）で脱保護して３２Ｂを得ることができる。
【０８３３】
（スキーム５に関する代替プロセス）
【０８３４】
【化１６０】
2009528280.tif 000103
（Ｅ＝親電子体）
あるいは、３２Ｂを、実施例１２７に記載する通り、３３ＢとＬＤＡとを反応させ、次いでアリルブロミドのような適当な親電子体を付加して３４Ｂを得ることによって得ることができる。３４Ｂのトリフルオロ酢酸による処理は、３２Ｂを生成する。
【０８３５】
（スキーム６）
【０８３６】
【化１６１】
2009528280.tif 000104
アリール置換ピペリジンまたはヘテロアリール置換ピペリジンを、アリールハライドまたはヘテロアリールハライドとピニコールボロネート３４ＢとのＳｕｚｕｋｉカップリングにより３５Ｂを得るよって調製することができる。次に、環２重結合を、水素化して３６Ｂとし、その後、トリフルオロ酢酸条件下でＢｏｃ保護基を除去する。あるいは、２重結合を、保持することもでき、そしてＢｏｃ基を、除去して３８Ｂを得る。
【０８３７】
（スキーム７）
【０８３８】
【化１６２】
2009528280.tif 000105
同様に、２つの炭素スペーサーを有するアリール置換ピペリジンまたはヘテロアリール置換ピペリジンを、スキーム１２に示す通り、アリールハライドまたはヘテロアリールハライドを当該分野で既知の手順により調製できるアセチレン誘導体３９Ｂとカップリングさせて４０Ｂを得ることによって調製することができる。次に、４０Ｂを、４１Ｂへと還元し、その後、トリフルオロ酢酸条件下でＢｏｃ保護基を除去する。あるいは、４０ＢのＢｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸条件下で除去して４３Ｂを得ることができる。
【０８３９】
（調製例１）
４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェノールの調製
【０８４０】
【化１６３】
2009528280.tif 000106
ＴＨＦ中の２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフロリド（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（２６７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（９５．１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、ＴＬＣで追跡し、そして０．５時間後に塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（７：１）の２．５ｍｌで磨砕し、濾過によって黄色沈殿物を回収して、１−ベンジルオキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン（５８０ｍｇ、７９％）を得た。
【０８４１】
メタノールの中の１−ベンジルオキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン（５７５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素雰囲気下で、触媒量の５％パラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）を添加した。混合物を、４時間撹拌し、そしてセライトで濾過した。濾液を、濃縮して４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェノール（３１１ｍｇ、９０％）を得た。
【０８４２】
（調製例２）
４−アミノ−２−ブロモ−フェノールの調製
【０８４３】
【化１６４】
2009528280.tif 000107
１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−ニトロベンゼンを、スキーム１に記載したものと同じ手順を用いて２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンから調製した。
【０８４４】
エタノール（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）中の１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（１３４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１滴）を添加した。混合物を、６時間還流し、濾過した。濾液を、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製の４−アミノ−１−ベンジルオキシ−２−ブロモベンゼンを得た。
【０８４５】
−７８℃のジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−アミノ−１−ベンジルオキシ−２−ブロモベンゼンの溶液に、三塩化ホウ素（０．４ｍＬ、ＤＣＭ中の１Ｍ）を滴下した。反応物を、０℃の水でクエンチし、濃縮し、真空下で乾燥して４−アミノ−２−ブロモ−１−ヒドロキシベンゼン（１７ｍｇ、２工程で５６％）を得た。
【０８４６】
（調製例３）
５−アミノ−ビフェニル−２−オールの調製
【０８４７】
【化１６５】
2009528280.tif 000108
１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２０７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下でジオキサンを添加した。混合物を、８０℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５：１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ビフェニル（８１ｍｇ）を得た。
【０８４８】
（調製例４）
５−アミノ−アリール（ヘテロアリール）−フェノールの調製
５ｍＬのメタノール中の２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ビフェニル（８１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２下で触媒量の５％パラジウム炭素を添加した。混合物を、Ｈ２下で３時間にわたって撹拌し、セライトで濾過した。濾液を、濃縮して２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ビフェニル（３８ｍｇ）を得た。
【０８４９】
【化１６６】
2009528280.tif 000109
ビルディングブロックを、上記スキームに記載したものと同様の方法によって調製して、５−アミノ−ビフェニル−２−オールを調製した。
【０８５０】
【化１６７】
2009528280.tif 000110
４−アミノ−２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノールを、５−アミノ−アリール（ヘテロアリール）−フェノールの調製に記載した手順により調製した。
【０８５１】
（調製例５）
４−アミノ−２−イソプロピル−フェノールの調製
【０８５２】
【化１６８】
2009528280.tif 000111
−５℃の１５ｍＬの９５％エタノールおよび１５ｍＬの濃塩酸中の２−イソプロピルフェノール（２．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、少しずつ亜硝酸ナトリウム（２．１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で５時間にわたって撹拌し、１２５ｍＬの冷水に注ぎ、濾過した。褐色固体を、水で洗浄し、濃炭酸ナトリウム溶液中に溶解し、濾過した。濾液を、濃塩酸でｐＨ約２まで酸性化した。分離した油状物は、即座に固化し、そしてその固体を、濾取し、水で洗浄して、２−イソプロピル−［１，４］ベンゾキノン  ４−オキシム（１．２ｇ、４１％）を得た。
【０８５３】
メタノール中の２−イソプロピル−［１，４］ベンゾキノン  ４−オキシム（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＲａ／Ｎｉ錯体を添加した。反応物を、５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で５時間にわたって撹拌し、セライトで濾過した。濾液を、濃縮して、４−アミノ−２−イソプロピル−フェノール（７６２ｍｇ、７６％）を得た。
【０８５４】
（調製例６）
４−アミノ−２−ｔ−ブチルフェノールの調製
４−アミノ−２−ｔ−ブチルフェノールを、２−イソプロピルフェノールを２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールに置換して４−アミノ−２−イソプロピルフェノールの調製において記載した手順により調製した。
【０８５５】
【化１６９】
2009528280.tif 000112
（調製例７）
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８５６】
【化１７０】
2009528280.tif 000113
塩酸１−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン（９ｇｍ、３８ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、９ｍＬのトリエチルアミンを添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．３４ｇ、３９ｍｍｏｌ）を、添加し、反応混合物を、１時間撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて結晶生成物（１０．１９ｇｍ）を得た。
【０８５７】
（調製例８）
４−（４−ボロン酸−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８５８】
【化１７１】
2009528280.tif 000114
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．１９ｇｍ、３０ｍｍｏｌ）を、２６ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。混合物を、乾燥窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ヘキサン中の２．５Ｎ溶液のｎ−ブチルリチウム（２６ｍｌ、６５ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。トリイソプロピルボレート（１４．６８ｍｌ、６３．６ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて添加し、そして反応混合物を、徐々に周囲温度まで戻した。反応混合物を、１８時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（７５ｍｌ）を、添加し、反応混合物を、５分間撹拌した。８５％  ｏ−リン酸（７．２７ｇｍ）を、添加し、反応混合物を、１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカカラム上のクロマトグラフィに供し、標題生成物（５．７４ｇｍ）を得た。
【０８５９】
（調製例９）
４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８６０】
【化１７２】
2009528280.tif 000115
４−（４−ボロン酸−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９３ｇｍ、１９．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の５０％混合物に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１６ｇｍｇ）を添加し、混合物を、脱気し、窒素でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１．５７ｇｍ）および２−クロロピリミジン（２．７２ｇｍ）を、添加し、反応混合物を、８０℃で撹拌した。８時間後、生成物を、酢酸エチル中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィに供し、５．０３ｇ（７６．６％）の標題生成物を得た。
【０８６１】
（調製例１０）
２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジンの調製
【０８６２】
【化１７３】
2009528280.tif 000116
５．０３ｇｍの４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして１０ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌジオキサンを添加した。２時間撹拌した後、次いで混合物を、蒸発させて標題生成物を得た。
【０８６３】
同様の様式において、以下のピペラジン誘導体を、調製した。
【０８６４】
【化１７４】
2009528280.tif 000117
（調製例１１）
４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８６５】
【化１７５】
2009528280.tif 000118
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加した。得られた反応混合物を、ＲＴで３時間撹拌した。次に、水（２０ｍＬ）を、添加し、そして形成したスラリーを、３０分間撹拌した。形成した生成物を、回収し、水で洗浄した。風乾した後、３．８ｇの生成物を得た（９５％の収率）。
【０８６６】
（調製例１２）
１−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−ピペラジンの調製
【０８６７】
【化１７６】
2009528280.tif 000119
ジオキサン中に２−チオフェンボロン酸（５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＰＯ４（１８４ｍｇ）を含有する混合物を、Ａｒで脱気し、そして反応混合物を、８０℃で撹拌した。８時間後、生成物を、セライトで濾過し、溶媒を、蒸発させた。
【０８６８】
先の工程において得られた粗生成物に、９０％  ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。過剰なＴＦＡを、真空下で除去し、残留物を、分取用ＨＰＬＣを用いて精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物（４５ｍｇ、２工程で６２％の収率）を得た。
【０８６９】
この方法を介して、以下のアナログを、調製した。
【０８７０】
【化１７７】
2009528280.tif 000120
（調製例１３）
３−ピペラジン−１−イル−安息香酸メチルエステルの調製
【０８７１】
【化１７８】
2009528280.tif 000121
トルエン（２０ｍＬ）中にピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−安息香酸メチルエステル（５４７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ａｒで脱気した。反応混合物を、一晩５０℃に加熱した。反応の終了時に、酢酸エチルを、添加し、混合物を、セライトで濾過した。溶媒を除去した後、ＴＦＡを、残留物に添加した。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。過剰のＴＦＡを、真空下で除去し、残留物を、分取用ＨＰＬＣを用いて精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物（２５０ｍｇ、２工程で３７％の収率）を得た。
【０８７２】
この方法を介して、以下のアナログを、調製した。
【０８７３】
【化１７９】
2009528280.tif 000122
（調製例１４）
１−（４−フラン−２−イル−フェニル）−ピペラジンの調製
【０８７４】
【化１８０】
2009528280.tif 000123
ジオキサン中に２−フランボロン酸（４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＰＯ４（１８４ｍｇ）を含有する混合物を、Ａｒで脱気し、そして反応混合物を、８０℃で撹拌した。８時間後、生成物を、セライトで濾過し、溶媒を、蒸発させた。
【０８７５】
先の工程において得られた粗生成物に、９０％  ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。過剰なＴＦＡを、真空下で除去し、残留物を、分取用ＨＰＬＣを用いて精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物（４０ｍｇ、２工程で６０％の収率）を得た。
【０８７６】
この方法を介して、以下のアナログを、調製した。
【０８７７】
【化１８１】
2009528280.tif 000124
（調製例１５）
２−（３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの調製
【０８７８】
【化１８２】
2009528280.tif 000125
トルエン（３ｍｌ）中に２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−フェニルブロミド（１０３．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ａｒで脱気した。反応混合物を、一晩５０℃に加熱した。反応の終了時に、酢酸エチルを添加し、混合物をセライトで濾過した。溶媒を除去した後、ＴＦＡを、残留物に添加した。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。過剰のＴＦＡを、真空下で除去し、残留物を分取用ＨＰＬＣを用いて精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物（６０ｍｇ、２工程で４１％の収率）を得た。
【０８７９】
（調製例１６）
２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピリミジンの調製
【０８８０】
【化１８３】
2009528280.tif 000126
２−ブロモピリジン（０．４３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン−５−ボロン酸（０．５５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度においてＭｅＯＨ／トルエン／水（１５ｍｌ、１／１／１）中で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を、蒸発させ、得られた残留物を、２５％ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲル上で精製し、白色固体として生成物７６を得た（０．５５ｇ、５％）。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２３６）。
【０８８１】
（調製例１７）
５−（４−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミンの調製
【０８８２】
【化１８４】
2009528280.tif 000127
５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミン（０．８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度においてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ、１／１）中で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を、蒸発させ、得られた残留物を、８５％ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲル上で精製し、白色固体として生成物８１を得た（０．７ｇ、６３％）。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２５０）。
【０８８３】
（調製例１８）
５−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミンの調製
【０８８４】
【化１８５】
2009528280.tif 000128
５−（４−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（１００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−ビフェニル（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度でジオキサン：水（１０ｍｌ、ｖ／ｖ  ５：１）中で４時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、ＭｅＣｌ２（１００ｍ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を、蒸発させた。残留物を、１００％ＥｔＯＡｃ、次いで１０％ｖ／ｖ  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨによって溶離するクロマトグラフィにより精製して、白色固体として生成物８２を得た（７０ｍｇ、６８％）。ＥＳＮＳ（ＭＨ，２５）。
【０８８５】
（調製例１９）
工程１
（Ｓ，Ｓ）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８８６】
【化１８６】
2009528280.tif 000129
４０ｍＬ  ジオキサン中の（Ｓ，Ｓ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．２ｇ）およびＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍｇ）の混合物を、脱気し、数回Ｎ２でリチャージ（ｒｅｃｈａｒｇｅ）した。次に反応混合物を、一晩８５℃に加熱した。室温に冷却した後、１５０ｍＬの酢酸エチルおよび３０ｍＬの水を、添加した。混合物を、セライトパッドで濾過し、更に酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を、３０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラム上で精製して、白色固体として標題生成物を得た（３．３ｇ）。ＭＳ（４０１，ＭＨ）。
【０８８７】
工程２
（Ｓ，Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８８８】
【化１８７】
2009528280.tif 000130
（Ｓ，Ｓ）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（３４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍｇ）の混合ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）溶液を、脱気し、Ｎ２で数回リチャージした。反応物を、１８時間にわたり７０℃に加熱した。室温に冷却した後、４０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水を、添加した。混合物を、セライトパッドで濾過し、更に酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラム上で精製して、薄黄色固体として標題化合物（４２０ｍｇ）を得た。
【０８８９】
同様の様式において、下記１０６ａ：
【０８９０】
【化１８８】
2009528280.tif 000131
を、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジンを２−クロロピリミジンに置換することにより調製した。
【０８９１】
（調製例２０）
４−（４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８９２】
【化１８９】
2009528280.tif 000132
４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（Ｓ，Ｓ）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニルボロン酸と置換しながら上記と同様に調製した（Ｃ．Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，２６３３）。
【０８９３】
（調製例２１）
（Ｓ，Ｓ）−５−（５−ビニル−ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８９４】
【化１９０】
2009528280.tif 000133
（Ｓ，Ｓ）−５−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（６３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合した。混合物を３日間９０℃に加熱した。冷却した反応物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濃縮した濾液を、３３％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラム上で精製して、白色固体として標題化合物を得た（５４ｍｇ）。ＭＳ（３０３，ＭＨ）
（調製例２１Ａ）
工程１
４−（５−ピリミジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８９５】
【化１９１】
2009528280.tif 000134
４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスズピリミジン（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびパラジウム  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの入った丸底フラスコを、Ａｒで３回脱気した。ジオキサンを添加し、形成した反応混合物を、Ａｒ下で一晩９０℃で加熱した。次に反応混合物を、セライトで濾過し、溶媒を、真空下で除去し、粗生成物を、次の工程に直接使用した。
【０８９６】
工程２
２−（２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジンの調製
【０８９７】
【化１９２】
2009528280.tif 000135
先の工程において得られた粗生成物に、９０％  ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。過剰のＴＦＡを真空下で除去し、残留物を、分取用ＨＰＬＣを用いて精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物（４５ｍｇ、２工程で４４％の収率）を得た。
【０８９８】
（調製例２２）
工程１
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８９９】
【化１９３】
2009528280.tif 000136
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加した。得られた反応混合物を、３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を、添加し、形成したスラリーを３０分間撹拌した。形成した生成物を、濾取し、水で洗浄した。風乾後、３．８ｇの生成物を、得た（９５％の収率）。
【０９００】
工程２
４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９０１】
【化１９４】
2009528280.tif 000137
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスズピリミジン（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびパラジウム  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを含有する混合物を、Ａｒで３回脱気した。ジオキサンを、添加し、形成した反応混合物を、Ａｒ下で９０℃にて一晩撹拌した。次に反応混合物を、セライトで濾過し、溶媒を、真空下で除去し、粗生成物を、次の工程に直接使用した。
【０９０２】
工程３
２−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−ピリミジンの調製
【０９０３】
【化１９５】
2009528280.tif 000138
先の工程において得られた粗生成物に、９０％  ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。過剰のＴＦＡを、真空下で除去し、残留物を、分取用ＨＰＬＣを用いて精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物（３８ｍｇ、２工程で３７％の収率）を得た。
【０９０４】
（調製例２３）
工程１
４−メチル−ベンゼンスルホニルアジドの調製
【０９０５】
【化１９６】
2009528280.tif 000139
アセトン（６０ｍｌ）中のトシルクロリド（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．３７ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃で添加し、得られた溶液を、その温度で２時間撹拌した。アセトンを、除去し、水性混合物を、３回エーテルで抽出した。合わせた抽出液を、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発によりトシルアジド（４ｇ、９７％）を得た。（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，８２１−８３２）。
【０９０６】
工程２
（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステルの調製
【０９０７】
【化１９７】
2009528280.tif 000140
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮａＨ（鉱物油中の６０％、２０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（３．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、溶液を、０℃で１時間撹拌した。トシルアジド（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一回で添加し、１０分間０℃で撹拌し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、油状物として標題化合物を得た（２．９ｇ、８１％）。（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，８２１−８３２）。
【０９０８】
工程３
４−エチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９０９】
【化１９８】
2009528280.tif 000141
０℃において、メタノール（１６ｍｌ）中の４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（２ｍｌ）中の（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（３２３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの溶液（１：５）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィに供して、無色結晶として標題化合物（３０８ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ（１５４，Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ）。（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，３７１４）。
【０９１０】
工程４
４−フェニルエチニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９１１】
【化１９９】
2009528280.tif 000142
ヨードベンゼン（１３５μｌ、１．２ｍｍｏｌ）、４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６７μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍｌ）に溶解した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、添加し、そして反応混合物を、室温で一晩撹拌し、そして更に２時間５０℃で撹拌を継続した後に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を、単離し、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を、除去し、残留物を、酢酸エチルのヘキサン溶液（１：４；１：２）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物を得た（７４ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ（２３０，Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ）。
【０９１２】
工程５
４−フェニルエチニル−ピペリジンの調製
【０９１３】
【化２００】
2009528280.tif 000143
４−フェニルエチニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１０分間にわたってＴＦＡで処理し、濃縮し、凍結乾燥して標題生成物を得た。
【０９１４】
（調製例２４）
工程１
４−ピリミジン−２−イルエチニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９１５】
【化２０１】
2009528280.tif 000144
２−ブロモピリミジン（１７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、添加した。混合物を、一晩撹拌し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を、単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルのヘキサン溶液（１：１）を溶離させるシリカゲル上のクロマトグラフィに供し、未反応の２−ブロモピリミジン（１３０ｍｇ）、次いで、標題化合物（２３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ（２８８，Ｍ＋Ｈ）。
【０９１６】
工程２
２−ピペリジン−４−イルエチニル−ピリミジンの調製
【０９１７】
【化２０２】
2009528280.tif 000145
４−ピリミジン−２−イルエチニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１０分間にわたってＴＦＡで処理し、濃縮し、凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０９１８】
（調製例２５）
４−（４−ヨードフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９１９】
【化２０３】
2009528280.tif 000146
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２．８１ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．２ｍｌ、１．８８ｍｍｏｌ）を、圧力容器において１０ｍＬのトルエン中で混合した。容器を、７２時間にわたって１１０℃で加熱した。冷却後、不溶性物質を濾去し、トルエンで数回洗浄した。濾液を、濃縮して標題化合物として白色固体（３．５ｇ）を得た。Ｍ＋Ｈ３８８。
【０９２０】
（調製例２６）
４−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９２１】
【化２０４】
2009528280.tif 000147
４−（４−ヨード−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、［１，１０］フェナントロリン（０．０２７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．０３４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、圧力容器において３ｍＬの乾燥ＤＭＦ中で混合した。容器を、１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、不溶性物質を、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を、濃縮し、粗製物を、分取用ＴＣＬ（７．５％  ＭｅＯＨ−２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物を得た（０．０７７ｇ）。Ｍ＋Ｈ３２８。
【０９２２】
（調製例２７）
４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９２３】
【化２０５】
2009528280.tif 000148
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．０３５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（４：１、７．５ｍｌ）中で混合し、そして７０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、５０ｍＬの酢酸エチルと２５ｍＬのＮａＣｌ飽和溶液との間に分配した。分離した有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗製物を、分取用ＴＬＣ（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）で精製して、固体を得た（０．０７１ｇ）。Ｍ＋Ｈ  ３５６。
【０９２４】
（調製例２８）
４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９２５】
【化２０６】
2009528280.tif 000149
４−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５５ｍｇ；１．００２ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスズピリミジン（１．１ｇ；２．９８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（３５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、１００℃においてＤＭＥ（４ｍｌ）中で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に７０％ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲル上のクロマトグラフィに供して、固体として生成物を得た（１１０ｍｇ；３１％）。
【０９２６】
部分的１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｄ，２Ｈ）８．２０（ｄ，２Ｈ）７．０（ｍ，１Ｈ）６．６０（ｄ，２Ｈ）
（調製例２９）
塩酸ピペリジン−４−イル−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−アミンの調製
【０９２７】
【化２０７】
2009528280.tif 000150
４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）中の４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、蒸発させ、所望の生成物である塩酸ピペリジン−４−イル−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−アミンを得た（１１４ｍｇ）。
【０９２８】
部分的１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０（ｄ，２Ｈ）８．２０（ｄ，２Ｈ）７．６０（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｄ，２Ｈ）
（調製例３０）
４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９２９】
【化２０８】
2009528280.tif 000151
炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．３３ｇ、８，３８ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５７ｇ、８，４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次に還流下で４時間撹拌した。反応物を、冷却し、溶媒を、蒸発させた。残留物を、ＭｅＣｌ２（１００ｍｌ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、分離した有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて得られた残留物を、１０％ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲル上のクロマトグラフィに供し、淡黄色固体として所望の生成物を得た（２．３ｇ、８８％）。
【０９３０】
部分的１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，１Ｈ）６．５０（ｄ，１Ｈ）
（調製例３１）
１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンの調製
【０９３１】
【化２０９】
2009528280.tif 000152
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍｌ）を、室温のＭｅＣｌ２（２０ｍｌ）中の４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、３時間撹拌し、そして溶媒を、蒸発させ、塩酸塩としての生成物である塩酸１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン８（２．２ｇ）を得た。
【０９３２】
ＭＳ（ＥＳＭＳ，ＭＨ，２０９）。
【０９３３】
（調製例３２）
４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドの調製
【０９３４】
【化２１０】
2009528280.tif 000153
市販品
（スキーム８）
【０９３５】
【化２１１】
2009528280.tif 000154
（調製例３３）
ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０９３６】
【化２１２】
2009528280.tif 000155
Ｒ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、１２ｍｌのトルエンおよび３．５ｍｌのメタノールに溶解した。ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｎ溶液（６．５６ｍｌ、１３．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を、２時間撹拌した。混合物を、蒸発させて２．１ｇｍの油状物を得た。油状物を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、そして５ｍｌのジオキサン中の４Ｎ塩酸を添加した。反応混合物を、１時間撹拌し、蒸発させて油状物を得た。その油状物を、結晶化して１．６８ｇの標題化合物を得た。
【０９３７】
（調製例３４）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０９３８】
【化２１３】
2009528280.tif 000156
Ｒ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇｍ、９．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）、次いで炭酸セシウム（４．３５ｇｍ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１．５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を、１時間撹拌した。ブラインを、反応混合物に添加し、次にこれを３回酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗製の標題生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィに供して２．１５ｇ、９７％の標題生成物を得た。
【０９３９】
（調製例３５）
１−カルボキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０９４０】
【化２１４】
2009528280.tif 000157
Ｒ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．１５ｇｍ、８．８ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌの５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解し、２時間撹拌した。反応混合物を、蒸発させて油状物とし、２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、１０ｍｌのエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより塩酸と交換して、３．３５ｇのゴム状固体を得た。
【０９４１】
（調製例３６）
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０９４２】
【化２１５】
2009528280.tif 000158
２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン（工程７の化合物１０、１４．７ｍｍｏｌ）および１−カルボキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（工程３の化合物５、１７．６ｍｍｏｌ）を、７２ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。トリエチルアミン（８ｍｌ、５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（２．２９ｇｍ）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣｌ）（３．４３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、添加し、反応混合物を、２４時間撹拌した。ブラインで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、混合物を、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィに供して、５．０ｇｍの標題生成物を得た。
【０９４３】
（調製例３７）
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０９４４】
【化２１６】
2009528280.tif 000159
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（工程８の化合物１１、３．３ｇｍ、８．０６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして１０ｍｌの１Ｎ水酸化リチウムを添加した。反応混合物を、１８時間撹拌した。反応混合物に、１０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、蒸発させて白色固体を得た（３．９４ｇｍ）。
【０９４５】
（調製例３８）
１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミドの調製
【０９４６】
【化２１７】
2009528280.tif 000160
１．５ｍＬのＤＭＦ中の１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−シクロプロピル−フェノール（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２６ｕＬ、０．１５ｍＬ）、次いでＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、クロマトグラフィにより精製して１７を得た（２３ｍｇ）。ＭＳ実測値５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４７】
（スキーム９）
【０９４８】
【化２１８】
2009528280.tif 000161
（調製例３９）
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸リチウム塩の調製
【０９４９】
【化２１９】
2009528280.tif 000162
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル４（実施例１工程２参照）（０．７５３ｇ、３．０９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍｌ；１／１）に溶解し、２Ｎ水酸化リチウム（１．５ｍｌ；３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、２時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、白色固体として標題化合物６３を得た（０．７１ｇ、１００％）。質量スペクトルＥＳ（２３０，Ｍ＋Ｈ）。
【０９５０】
（調製例４０）
［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９５１】
【化２２０】
2009528280.tif 000163
０℃のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．４５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣｌ（６３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。形成した反応混合物を、０℃で０．５時間にわたって撹拌し、次に４−アミノ−２−クロロ−フェノールを、添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、氷水（５０ｇ）に添加し、形成した沈殿を、濾取し、重炭酸ナトリウムおよびＨＣｌ（０．１Ｎ）で洗浄した。風乾後、粗生成物（７２０ｍｇ）を、次の工程において直接使用した。質量スペクトルＥＳ（３５５．２，Ｍ＋Ｈ）。
【０９５２】
（調製例４１）
［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−酢酸の調製
【０９５３】
【化２２１】
2009528280.tif 000164
［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＴＦＡ／ＤＣＭ（９０：１０）溶液中に溶解した。ＲＴで３０分間撹拌した後、反応混合物を、濃縮し、アセトニトリル／水（１０ｍｌ、３：１）を添加した。溶媒を除去した後、残留物を、分取用ＨＰＬＣで精製し、４５０ｍｇの生成物を得た。
【０９５４】
質量スペクトルＥＳ（２９９．１，Ｍ＋Ｈ）。
【０９５５】
（調製例４２）
１−｛２−オキソ−２−［５−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミドの調製
【０９５６】
【化２２２】
2009528280.tif 000165
０℃のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−酢酸（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣｌ（９．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。形成した反応混合物を、０℃で０．５時間にわたって撹拌し、次に２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、分取用ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た（３．４ｍｇ、１９％の収率）。質量スペクトルＥＳ（５３３．１，Ｍ＋Ｈ）。
【０９５７】
（調製例４３）
工程１
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−アクリル酸エチルエステルの調製
【０９５８】
【化２２３】
2009528280.tif 000166
乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−ヒドロキシメチル−アクリル酸エチルエステル（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１６３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３６２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、添加した。反応混合物を、一晩撹拌し、エーテルで希釈し、水で３回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を、減圧下で除去し、得られた粗生成物を、酢酸エチルのヘキサン溶液（１：６）を用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、標題生成物を得た（４６３ｍｇ、９５％）。
【０９５９】
工程２
１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【０９６０】
【化２２４】
2009528280.tif 000167
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−アクリル酸エチルエステル（４６３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジル−アミン（５４０μｌ、２．１１ｍｍｏｌ）の冷溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２６μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間以内に室温まで加温した。粗生成物を、酢酸エチルのヘキサン溶液（１：１０，１：５）で溶離させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、標題化合物を得た（４９０ｍｇ、６９％）。
【０９６１】
工程３
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【０９６２】
【化２２５】
2009528280.tif 000168
メタノール（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６９０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４６１ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、一晩還流した。混合物を、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を、酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、油状物として標題化合物を得た（４４４ｍｇ、８４％）。
【０９６３】
工程４
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【０９６４】
【化２２６】
2009528280.tif 000169
アセトニトリル（５ｍｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４４４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１４μｌ、１．５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（３５１μｌ、２．３８ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。混合物を、１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製した。酢酸エチルのヘキサン溶液（１：４）で溶離することにより、５８０ｍｇ（９４％）の標題化合物を得た。
【０９６５】
工程５
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【０９６６】
【化２２７】
2009528280.tif 000170
フッ化テトラブチルアンモニウム（１．８ｍｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７２６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に添加した。反応溶液を、３０分間撹拌し、そして酢酸エチルのヘキサン溶液（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、６８％）を得た。
【０９６７】
（調製例４４）
工程１
メチル２−（メトキシメチル）アクリレートの調製
【０９６８】
【化２２８】
2009528280.tif 000171
石油エーテル（３ｍｌ）中のメチル  ２−（ブロモメチル）アクリレート（２３９μｌ、２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムメトキシド（１１９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（４５０μｌ）を添加した。得られた混合物を、一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、得られた残留物を、ヘキサン中の１０％エーテルで溶離させるカラムクロマトグラフィで精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、５８％）を得た。（参考文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；４２；１５；１９９９；２７６０−２７７３）。
【０９６９】
工程２
１−ベンジル−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０９７０】
【化２２９】
2009528280.tif 000172
ジクロロメタン（２ｍｌ）中のメチル  ２−（メトキシメチル）アクリレート（１７６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（４１６μｌ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２１μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を、室温に加温し、一晩撹拌した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチルのヘキサン溶液（１：３）、次いで酢酸エチル中の５％メタノールの溶液を用いて溶離して、標題化合物を得た（２９３ｍｇ、８２％）。
【０９７１】
工程３
３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０９７２】
【化２３０】
2009528280.tif 000173
１−ベンジル−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３７３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３５８ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびメタノール（６ｍｌ）の混合物を、一晩還流した。混合物を、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を、濃縮し、残留物を、酢酸エチルに溶解し、少量の水で洗浄した。水層を、単離し、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン抽出液を、先の酢酸エチル抽出液と合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、油状物として標題化合物を得た（１４０ｍｇ、５７％）。
【０９７３】
工程４
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０９７４】
【化２３１】
2009528280.tif 000174
アセトニトリル（２ｍｌ）中の３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１２μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１１９μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を、緩徐に添加した。混合物を、１５分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製した。酢酸エチルおよびヘキサン（１：２）の溶液で溶離することにより、１１８ｍｇ（５１％）の標題化合物を得た。
【０９７５】
工程５
１−カルボキシメチル−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０９７６】
【化２３２】
2009528280.tif 000175
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１１８ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、２０分間撹拌し、蒸発させ、得られた残留物を、塩酸（１ｍｌ、４Ｎ）と交換し、一晩凍結乾燥してゴム状の標題化合物を得た。
【０９７７】
工程６
３−メトキシメチル−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０９７８】
【化２３３】
2009528280.tif 000176
乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１−カルボキシメチル−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物９７）（０．２１ｍｍｏｌ）、２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン（化合物１０、実施例１工程７参照）（０．２１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０８μｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４時間撹拌し、蒸発させ、得られた残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムとに分配した。有機層を、単離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いたクロマトグラフィに供して、標題化合物を得た（９７ｍｇ）。
【０９７９】
工程７
３−メトキシメチル−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０９８０】
【化２３４】
2009528280.tif 000177
１−カルボキシメチル−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２時間にわたってテトラヒドロフランおよび水（２：１、３ｍｌ）中の水酸化リチウム１水和物（２７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）でケン化した。反応混合物を、４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、一晩凍結乾燥し、得られた標題化合物を、次の工程の合成において直接使用した。
【０９８１】
（調製例４５）
３−メトキシメチル−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの調製
【０９８２】
【化２３５】
2009528280.tif 000178
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物２（０．０５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、次に５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により直接精製して、標題化合物を得た。ＭＳ実測値５９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８３】
（調製例４６）
工程１
２−フルオロメチル−アクリル酸エチルエステルの調製
【０９８４】
【化２３６】
2009528280.tif 000179
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）（３６３μｌ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２−ヒドロキシメチルアクリル酸エチルエステル（３００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で緩徐に添加した。反応混合物を、室温まで温め、再度−７８℃に冷却し、さらにＤＡＳＴ（１００μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を、添加して反応の完了を確保した。反応混合物を、室温まで温めて、飽和炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を、単離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。ジクロロメタン溶液を、短いシリカゲルパッドに直接通し、ジクロロメタンで溶離し、生成物の画分を収集した。合わせた画分（約１２ｍｌ）を、更に濃縮することなく次の工程の合成において直接使用する。
【０９８５】
工程２
１−ベンジル−３−フルオロメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【０９８６】
【化２３７】
2009528280.tif 000180
Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（５４８μｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を、先の反応からの２−フルオロメチル−アクリル酸エチルエステルのジクロロメタン溶液に溶解し、０℃に冷却した。ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（６７μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、緩徐に添加した。反応混合物を、２時間で室温にし、直接シリカゲル上のクロマトグラフィに供した。酢酸エチルのヘキサン溶液（１：５，１：４，１：３）で溶離して、油状物として標題生成物（１４３ｍｇ）を得た。
【０９８７】
（調製例４７）
【０９８８】
【化２３８】
2009528280.tif 000181
−７８℃に冷却した５０ｍｌのＴＨＦ中のＬＤＡ（３３．５ｍｍｏｌ、１６．７ｍＬ、２Ｍのトルエン）の溶液に、５０ｍＬ  ＴＨＦ中の１Ｄ（５．９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。粗製物を、−７８℃で４５分間撹拌した。粗製物を、パラホルムアルデヒド（１２ｇ、４００ｍｍｏｌ）の粉砕により新しくもたらしたホルムアルデヒドガスでバブリングした。粗製物を、さらに−７８℃で３０分間撹拌した。粗製物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）を添加した。粗製物を、室温に加温した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ中に希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いてＢｉｏｔａｇｅ上で精製して、黄色油状物として６．６ｇ（５７％）の生成物を得た。
【０９８９】
（調製例４８）
【０９９０】
【化２３９】
2009528280.tif 000182
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中のエステル２Ｄ（２．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１ＮのＮａＯＨ（４８ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加した。粗製物を、一晩撹拌した。粗製物に１ＮのＨＣｌ（４７．５ｍｌ、４７．５ｍｍｏｌ）を添加した。粗製物を、室温で５分間撹拌した。粗製物のｐＨを、ＰＨ紙を用いて５とした。粗製物を、真空下で濃縮し、トルエンを用いて２回共沸し、高真空下で乾燥して次の反応に使用した。
【０９９１】
（調製例４９）
３−フルオロ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−メチルエステルの調製
【０９９２】
【化２４０】
2009528280.tif 000183
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、３．８３ｍｌ、９．５７５ｍｍｏｌ）を、−７８℃のジイソプロピルアミン（１．３６ｍｌ、９．６２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。溶液を、室温に温め、３０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−メチルエステル（２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、１時間、−４０℃に加温し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ−フルオロベンゼン−スルホンイミド（３．０２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、−７８℃で１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄（２×１５０ｍｌ）した。有機層を、１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を、蒸発させた。残留物を１０％ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲル上のクロマトグラフィに供して、無色油状物として生成物を得た（１．３８ｇ、６４％の収率）。ＭＳ（ＥＳＭＳ，ＭＨ２４９）。
【０９９３】
（調製例５０）
３−アリル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−メチルエステルの調製
【０９９４】
【化２４１】
2009528280.tif 000184
ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−メチルエステル２（実施例１工程１参照）（４．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却した。次にＬＤＡ（１２ｍｌ、２．０Ｍ、２４ｍｍｏｌ）を、滴下した。混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。アリルブロミド（５．３ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）を、未希釈で添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、２４時間撹拌した。次にこれをＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルを用いて２×１５０ｍｌで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗製物を、４：１  ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上で精製し、黄色油状物として標題化合物（３．６ｇ）を得た。ＭＳ（２９２、ＭＮａ）。
【０９９５】
（実施例１〜１４）
表１の化合物を、適切なピペラジン誘導体で、ピペラジン化合物１０および実施例４３〜５０に記載する通り適切なピロリジンを置換することによりスキーム８および調製例４３〜５０を利用し調製した。
【０９９６】
【表１−１】
2009528280.tif 000185
【０９９７】
【表１−２】
2009528280.tif 000186
【０９９８】
【表１−３】
2009528280.tif 000187
（実施例１５〜１０７、１０９、１１０および１１２〜１１７）
表２の化合物を、本明細書に記載した適切なピペラジン誘導体で調製例１９工程２の脱保護（脱Ｂｏｃ）ピペラジン化合物１０６ａを置換することによりスキーム９および調製例３９〜４２を利用して調製した。
【０９９９】
【表２−１】
2009528280.tif 000188
【１０００】
【表２−２】
2009528280.tif 000189
【１００１】
【表２−３】
2009528280.tif 000190
【１００２】
【表２−４】
2009528280.tif 000191
【１００３】
【表２−５】
2009528280.tif 000192
【１００４】
【表２−６】
2009528280.tif 000193
【１００５】
【表２−７】
2009528280.tif 000194
【１００６】
【表２−８】
2009528280.tif 000195
【１００７】
【表２−９】
2009528280.tif 000196
【１００８】
【表２−１０】
2009528280.tif 000197
【１００９】
【表２−１１】
2009528280.tif 000198
【１０１０】
【表２−１２】
2009528280.tif 000199
【１０１１】
【表２−１３】
2009528280.tif 000200
（実施例１１８〜１１９）
表３の化合物は、本明細書に記載した適切なピペラジン誘導体で脱保護（脱Ｂｏｃ）ピペラジン化合物１０６ａを置換することによりスキーム８および調製例３３〜３８を利用し調製した。記載されていないピペラジン誘導体は、市販品を用いるか、または本明細書に記載し、かつ当該分野で知られた手順と同様の方法により調製する。
【１０１２】
【表３】
2009528280.tif 000201
（実施例１２０〜１３５、１３７〜１５６、１５８〜１６３、１６６〜１７０、１７２〜１７９、１８３〜１９２および１９４）
表４の化合物は、４−ヒドロキシアニリンで、調製例３８の４−アミノ−２−シクロプロピル−フェノールを置換し、そして本明細書に記載した適切なピペラジン誘導体で脱保護（脱Ｂｏｃ）ピペラジン化合物１０６ａを置換することにより、スキーム８および調製例３３〜３８を利用し調製した。記載されていないピペラジン誘導体は、市販品を用いるか、または本明細書に記載し、かつ当該分野で知られた手順と同様の方法により調製する。
【１０１３】
【表４−１】
2009528280.tif 000202
【１０１４】
【表４−２】
2009528280.tif 000203
【１０１５】
【表４−３】
2009528280.tif 000204
【１０１６】
【表４−４】
2009528280.tif 000205
【１０１７】
【表４−５】
2009528280.tif 000206
【１０１８】
【表４−６】
2009528280.tif 000207
【１０１９】
【表４−７】
2009528280.tif 000208
【１０２０】
【表４−８】
2009528280.tif 000209
【１０２１】
【表４−９】
2009528280.tif 000210
（実施例１９６〜２１１）
表５の化合物は、調製例５からの４−アミノ−２−イソプロピル−フェノールで調製例３８の４−アミノ−２−シクロプロピル−フェノールを置換し、そして本明細書に記載した適切なピペラジン誘導体で脱保護（脱Ｂｏｃ）ピペラジン化合物１０６ａを置換することにより、スキーム８および調製例３３〜３８を利用し調製した。記載されていないピペラジン誘導体は市販品を用いるか、または本明細書に記載し、かつ当該分野で知られた手順と同様の方法により調製する。
【１０２２】
【表５−１】
2009528280.tif 000211
【１０２３】
【表５−２】
2009528280.tif 000212
【１０２４】
【表５−３】
2009528280.tif 000213
（実施例２１２〜２２８）
表６の化合物を、調製例３、４および６に記載した適切なヒドロキシアニリンで調製例３８の４−アミノ−２−シクロプロピル−フェノールを置換し、そして本明細書に記載した適切なピペラジン誘導体で脱保護（脱Ｂｏｃ）ピペラジン化合物１０６ａを置換することにより、スキーム８および調製例３３〜３８を利用し調製した。記載されていないヒドロキシアニリンは市販品を用いる。記載されていないピペラジン誘導体は市販品を用いるか、または本明細書に記載した、そして当該分野で知られた手順と同様の方法により調製する。
【１０２５】
【表６−１】
2009528280.tif 000214
【１０２６】
【表６−２】
2009528280.tif 000215
【１０２７】
【表６−３】
2009528280.tif 000216
（アッセイ）
カップリングＥＲＫ２アッセイ：
不活性のＥＲＫ２に対する化合物の活性を以下の通り、カップリングＭＥＫ１／ＥＲＫ２  ＩＭＡＰアッセイにおいて試験した：化合物を１００％ＤＭＳＯ中の２５×最終試験濃度となるように希釈した。０．４ｎｇの未リン酸化マウスＥＲＫ２タンパク質を含有する１４μＬのキナーゼ緩衝液（１０ｍＭ、Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０，１ｍＭ  ＤＴＴ）を黒色３８４穴アッセイプレートの各ウェルに添加した。１μｌの２５×化合物を各ウェルに添加し、室温で３０分間インキュベートすることにより化合物が不活性酵素に結合する機会を設けた。最初のインキュベーションの間のＤＭＳＯ濃度は６．７％とする。ＥＲＫ２活性を、２０％までのＤＭＳＯ濃度に対しては非感受性であることがわかった。次に、ＥＲＫ２を、活性化し、そのキナーゼ活性を以下の成分（反応当たり終濃度）、即ち２ｎｇ活性（リン酸化）ヒトＭＥＫ１タンパク質および４μＭ（合計）ＥＲＫ２  ＩＭＡＰ基質ペプチド（３．９μＭの未標識ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ−ＣＯＮＨ２および１００ｎＭ  ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ（５−カルボキシフルオレセイン）−ＣＯＮＨ２）および３０μＭ  ＡＴＰを有する１０μｌのキナーゼ緩衝液を添加することにより測定した。ＥＲＫ活性化の間のＤＭＳＯ濃度は４％であった。１時間後、結合緩衝液中に６０μｌのＩＭＡＰ検出ビーズを添加することにより反応を停止させた（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）。結合を３０分間平衡化させた後、ＬＪＬアナリストフルオレセイン分極プレートリーダー上でプレートを読み取った。化合物の抑制はＤＭＳＯおよび完全抑制標準物質に対して相対的に計算した。活性な化合物は独立した試験において再確認した。
【１０２８】
活性ＥＲＫ２アッセイ：
活性化されたＥＲＫ２の活性はまた、上記概説した手順を用いてＩＭＡＰアッセイフォーマットにおいても測定した。１μｌの２５×化合物を０．２５ｎｇの完全リン酸化活性マウスＥＲＫ２タンパク質を含有する１４μｌのキナーゼ緩衝液に添加した。３０分インキュベートした後、１μＭ  ＥＲＫ２  ＩＭＡＰ基質ペプチド（０．９μＭ未標識ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ−ＣＯＮＨ２および１００ｎＭ  ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ（５−カルボキシフルオレセイン）−ＣＯＮＨ２）および３０μＭ  ＡＴＰを含有する１０μｌのキナーゼ緩衝液を添加することにより開始した。反応を、３０分間進行させ、その後、結合緩衝液中に６０μｌのＩＭＡＰ検出ビーズを添加することにより反応を停止させた。３０分間の結合平衡化の後に上記した通りプレートを読み取った。活性な化合物は、独立したアッセイにおいて再確認した。
【１０２９】
軟質寒天アッセイ：
足場依存性の増殖は腫瘍形成性の細胞系統の特徴である。ヒト腫瘍細胞を０．３％アガロースおよび所定濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを含有する増殖培地中に懸濁させることができる。増殖培地上に溶液を積層し、上層として同じ濃度のＥＲＫ１およびＥＲＫ２インヒビターを含有する０．６％アガロースで固化させることができる。上層が固化した後、プレートを５％ＣＯ２下に３７℃で１０〜１６日間インキュベートすることによりコロニーを過増殖することができる。インキュベーション後、ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、チアゾリルブルー）（ＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍＬ）の溶液を寒天に積層することによりコロニーを染色することができる。コロニーを計数することができ、ＩＣ５０を求めることができる。
【１０３０】
実施例１〜１０、１２〜１４、１８〜６５、６７〜７６、７８〜９８、１００〜１０２、１０４〜１０５、１０７、１１０、１１２〜１１４、１１７〜１２８、１３０〜１３１、１３３、１３４〜１３５、１３８、１４０、１４１、１４４、１４７、１４８、１７０、１８３、１８８、１８９、１９６〜２２３、および２２５〜２２８の最終化合物は１８〜＞２０，０００ｎＭの範囲のＡＥＲＫ２  ＩＣ５０を有していた。
【１０３１】
実施例１〜１０、１４、１８〜６５、６７、７２〜７５、７８〜８０、８２〜８４、８６〜９５、９７、１０１、１０２、１０４、１０７、１１０、１１７〜１３１、１３３〜１３５、１３８、１４０、１４１、１４４、１７０、１８３、１８８、１８９、１９６〜２２３、２２５、および２２８の最終化合物は１８〜１００，０００ｎＭの範囲のＡＥＲＫ２  ＩＣ５０を有していた。
【１０３２】
実施例１、１９、２０、２３、２５、１１９、１９６、１９７、および２１２の最終化合物のＡＥＲＫ２  ＩＣ５０は、実施例１に関しては７６ｎＭ、実施例１９に関しては３４ｎＭ、実施例２０に関しては４４ｎＭ、実施例２３に関しては５７ｎＭ、実施例２５に関しては１８ｎＭ、実施例１１９に関しては３９ｎＭ、実施例１９６に関しては３８ｎＭ、実施例１９７に関しては４０ｎＭ、そして実施例２１２に関しては５３ｎＭであった。
【１０３３】
本明細書に記載した化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれかであってよい。固体製剤は粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬を包含する。粉末および錠剤は約５〜約９５パーセントの活性成分を含有してよい。適当な固体キャリアは当該分野で知られており、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖または乳糖である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適する固体剤型として使用できる。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の調製方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤに記載されている。
【１０３４】
液体形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳液を包含する。例示されるものは、非経腸注射用の水または水−プロピレングリコール溶液、または、経口用の溶液、懸濁液および乳液のための甘味料および不透明化剤の添加でありうる。液体形態の製剤は鼻内投与用の溶液を包含することもできる。
【１０３５】
吸入に適するエアロゾル製剤は、溶液および粉末形態の固体を包含し、これらは薬学的に受容可能なキャリア、例えば不活性の圧縮ガス、例えば窒素と組み合わせてよい。
【１０３６】
同様に包含されるものは、経口または非経腸の投与のために、使用直前に液体形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤である。そのような液体形態は溶液、懸濁液および乳液を包含する。
【１０３７】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達してよい。経皮用組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳液の形態をとることができ、そして、この目的のために当該分野で常套的であるマトリックスあるいはリザーバー型の経皮用パッチ中に含有させることができる。
【１０３８】
好ましくは、化合物は経口投与する。
【１０３９】
好ましくは、医薬品製剤は単位剤型である。そのような形態において、製剤は活性化合物の適切な量、例えば所望の目的を達成するための有効量を含有する適当な大きさの単位用量に細分される。
【１０４０】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に応じて、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇに変動または調節されてよい。
【１０４１】
使用する実際の投薬量は、患者の必要性および処置すべき状態の重症度に応じて変動してよい。特定の状況に対する適切な投薬用法の決定は、当業者の知る通りである。簡便のために、１日当たり総投薬量は必要に応じて１日の間で細分して投与してよい。
【１０４２】
本発明の化合物および／または薬学的に受容可能なその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置すべき症状の重症度のような要因を考慮しながら担当医師の判断に従って調節される。経口投与のための典型的な１日当たりの推奨投薬用法は、２〜４分割用量において、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲である。
【１０４３】
本発明を上記特定の実施形態に関連させて説明してきたが、多くのその改変、変更および変形は当業者にとって自明であろう。そのような改変、変更および変形は本発明の精神および範囲に包含されることを意図している。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月18日(2008.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2009528280000001.app
【国際調査報告】
2009528280.tif 000277
2009528280.tif 000278
2009528280.tif 000279