(57)【要約】本発明は、中枢神経系疾患を治療し、正常な脳機能を維持する上で有効な化合物を提供する。当該化合物を作製および使用する方法も提供される。本発明の化合物は、血液脳関門を横断する。この化合物は、明細書に記載の化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、および／またはＶＩの構造を有し、式中の各置換基は、明細書に定義される通りである。さらに、本発明は、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩの化合物、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、水和物、またはそれらの組み合わせを含む、医薬組成物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を提供する。
2009511629.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2009511629.tif 000049
【化２】
2009511629.tif 000050
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物であって、式中、
Ｒ１は、存在しない、またはＨ、Ｏ、もしくはＳであり、
Ｒ２は、存在しない、もしくはＨであり、またはＲ１がＯもしくはＳである場合、Ｒ２は、非置換または置換の、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリルアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシル、ポリエチレングリコール（ＰｏｌｙＥｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ；ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）、およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）等の生体適合性ポリマー、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリル、メチルチオアルキル、ならびにメチルチオアルカリルからなる群より選択され、また、Ｒ１が存在しない場合、Ｒ２は、非置換または置換の、水素、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリル−Ｎ−アリールアミノからなる群より選択され、
Ｒ３は、非置換または置換の、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリル、カルボニルアリール、およびその塩からなる群よりそれぞれ独立して選択されるが、但し、
Ｒ１がＯであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合には、化学式ＩのＲ３はフェニルオキシでなく、
Ｒ１がＯであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合には、化学式ＩＩＩのＲ３はＣｌでなく、
Ｒ１がＯであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４およびＲ５がＨである場合には、化学式ＩＩＩのＲ２はメチルでなく、
Ｒ１がＯであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合には、化学式ＶのＲ３はフェニルオキシではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物。
【請求項２】
前記化合物は、
（ａ）ブメタニドアルデヒド、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドエチルエステル、ブメタニドイソアミルエステル、ブメタニドオクチルエステル、ブメタニドベンジルエステル、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドジエチルアミド、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドプロパキセチルエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩、およびブメタニドセチルトリメチルアンモニウム塩、
（ｂ）ブメタニドＳ−メチルチオエステル、ブメタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステル、ブメタニドＳ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ）−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルチオエステル、ブメタニドチオ酸（チオブメタニド）、ブメタニドＳ−ベンジルトリメチルアンモニウムＳ−チオ酸塩、およびブメタニドＳ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、
（ｃ）準安定ブメタニドチオ酸、ブメタニドＯ−メチルチオエステル、ブメタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびブメタニドＯ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ならびに、
（ｄ）ブメタニドチオアルデヒド、ブメタニドジチオ酸、ブメタニドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステル、ブメタニドベンジルジチオエステル、ブメタニドジベンジルチオアミド、ブメタニドジエチルチオアミド、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドピバキセチルジチオエステル、ブメタニドプロパキセチルジチオエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびブメタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、
（ａ）フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドエチルエステル、フロセミドイソアミルエステル、フロセミドオクチルエステル、フロセミドベンジルエステル、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、フロセミドピバキセチルエステル、フロセミドプロパキセチルエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、およびフロセミドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、
（ｂ）フロセミドＳ−チオ酸、フロセミドＳ−メチルチオエステル、フロセミドＳ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステル、フロセミドＳ−ベンジルチオエステル、フロセミドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＳ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミドＳ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびフロセミドＳ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、
（ｃ）準安定フロセミドチオ酸、フロセミドＯ−メチルチオエステル、フロセミドＯ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステル、フロセミドＯ−ベンジルチオエステル、フロセミドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＯ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミドＯ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびフロセミドＯ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ならびに、
（ｄ）フロセミドチオアルデヒド、フロセミドジチオ酸、フロセミドメチルジチオエステル、フロセミドシアノメチルジチオエステル、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステル、フロセミドベンジルジチオエステル、フロセミドジベンジルチオアミド、フロセミドジエチルチオアミド、フロセミドモルホリノエチルジチオエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドピバキセチルジチオエステル、フロセミドプロパキセチルジチオエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびフロセミドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、
（ａ）ピレタニドアルデヒド、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドエチルエステル、ピレタニドイソアミルエステル、ピレタニドオクチルエステル、ピレタニドベンジルエステル、ピレタニドジベンジルアミド、ピレタニドジエチルアミド、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ピレタニドジメチルグリコールアミドエステル、ピレタニドピバキセチルエステル、ピレタニドプロパキセチルエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩、およびピレタニドセチルトリメチルアンモニウム塩、
（ｂ）ピレタニドＳ−チオ酸、ピレタニドＳ−メチルチオエステル、ピレタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびピレタニドＳ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、
（ｃ）準安定ピレタニドＯ−チオ酸、ピレタニドＯ−メチルチオエステル、ピレタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびピレタニドＯ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ならびに、
（ｄ）ピレタニドチオアルデヒド、ピレタニドジチオ酸、ピレタニドメチルジチオエステル、ピレタニドシアノメチルジチオエステル、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステル、ピレタニドベンジルジチオエステル、ピレタニドジベンジルチオアミド、ピレタニドジエチルチオアミド、ピレタニドモルホリノエチルジチオエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドピバキセチルジチオエステル、ピレタニドプロパキセチルジチオエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびピレタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化学式ＶＩＩ：
【化３】
2009511629.tif 000051
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物であって、式中、
Ｒ３は、非置換または置換の、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリル、カルボニルアリール、およびその塩からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、非置換または置換の、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）、およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）等の生体適合性ポリマー、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリル、メチルチオアルキル、ならびにメチルチオアルカリルからなる群より選択されるが、但し、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである場合には、Ｒ３はＣｌでない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物。
【請求項６】
前記化合物は、テトラゾリル置換アゾセミド、アゾセミドベンジルトリメチルアンモニウム塩、およびアゾセミドセチルトリメチルアンモニウム塩からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化学式ＶＩＩＩ：
【化４】
2009511629.tif 000052
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物であって、式中、
Ｒ７は、非置換または置換の、水素、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）、およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）等の生体適合性ポリマー、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリル、メチルチオアルキル、ならびにメチルチオアルカリルからなる群より選択され、
Ｘはハロゲン化物またはアニオン部分であるか、あるいはＸは存在しない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物。
【請求項８】
前記化合物は、ピリジン置換トルセミド第４アンモニウム塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｓ−ブメタニドチオ酸、Ｏ−ブメタニドチオ酸、ブメタニドジチオ酸、Ｓ−フロセミドチオ酸、Ｏ−フロセミドチオ酸、フロセミドジチオ酸、Ｓ−ピレタニドチオ酸、Ｏ−ピレタニドチオ酸、およびピレタニドジチオ酸からなる群より選択される、化合物。
【請求項１０】
血液脳関門の通過が可能なプロドラッグであって、
【化５】
2009511629.tif 000053
【化６】
2009511629.tif 000054
からなる群より選択される化合物またはそのエステル、薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物を含み、式中、
Ｒ１は、存在しない、またはＨ、Ｏ、もしくはＳであり、
Ｒ２は、存在しない、もしくはＨであり、またはＲ１がＯもしくはＳである場合、Ｒ２は、非置換または置換の、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリルアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）、およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）等の生体適合性ポリマー、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリル、メチルチオアルキル、ならびにメチルチオアルカリルからなる群より選択され、また、Ｒ１が存在しない場合、Ｒ２は、非置換または置換の、水素、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリル−Ｎ−アリールアミノからなる群より選択され、
Ｒ３は、非置換または置換の、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリル、カルボニルアリール、およびその塩からなる群よりそれぞれ独立して選択される、
プロドラッグ。
【請求項１１】
前記化合物は、
（ａ）ブメタニド、ブメタニドアルデヒド、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドエチルエステル、ブメタニドイソアミルエステル、ブメタニドオクチルエステル、ブメタニドベンジルエステル、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドジエチルアミド、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドプロパキセチルエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩、およびブメタニドセチルトリメチルアンモニウム塩、
（ｂ）ブメタニドＳ−メチルチオエステル、ブメタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステル、ブメタニドＳ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−チオ酸（チオブメタニド）、ブメタニドＳ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびＳ−ブメタニドセチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、
（ｃ）準安定ブメタニドチオ酸、ブメタニドＯ−メチルチオエステル、ブメタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびＯ−ブメタニドセチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ならびに、
（ｄ）ブメタニドチオアルデヒド、ブメタニドジチオ酸、ブメタニドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステル、ブメタニドベンジルジチオエステル、ブメタニドジベンジルチオアミド、ブメタニドジエチルチオアミド、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドピバキセチルジチオエステル、ブメタニドプロパキセチルジチオエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびブメタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、
からなる群より選択される、請求項１０に記載のプロドラッグ。
【請求項１２】
前記化合物は、
（ａ）フロセミド、フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドエチルエステル、フロセミドイソアミルエステル、フロセミドオクチルエステル、フロセミドベンジルエステル、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、フロセミドピバキセチルエステル、フロセミドプロパキセチルエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、およびフロセミドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、
（ｂ）フロセミドＳ−チオ酸、フロセミドＳ−メチルチオエステル、フロセミドＳ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステル、フロセミドＳ−ベンジルチオエステル、フロセミドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＳ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミドＳ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびフロセミドＳ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、
（ｃ）準安定フロセミドチオ酸、フロセミドＯ−メチルチオエステル、フロセミドＯ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステル、フロセミドＯ−ベンジルチオエステル、フロセミドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＯ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミドＯ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびＯ−フロセミドセチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ならびに、
（ｄ）フロセミドチオアルデヒド、フロセミドジチオ酸、フロセミドメチルジチオエステル、フロセミドシアノメチルジチオエステル、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステル、フロセミドベンジルジチオエステル、フロセミドジベンジルチオアミド、フロセミドジエチルチオアミド、フロセミドモルホリノエチルジチオエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドピバキセチルジチオエステル、フロセミドプロパキセチルジチオエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびフロセミドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、
からなる群より選択される、請求項１０に記載のプロドラッグ。
【請求項１３】
前記化合物は、
（ａ）ピレタニド、ピレタニドアルデヒド、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドエチルエステル、ピレタニドイソアミルエステル、ピレタニドオクチルエステル、ピレタニドベンジルエステル、ピレタニドジベンジルアミド、ピレタニドジエチルアミド、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、ピレタニドピバキセチルエステル、ピレタニドプロパキセチルエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩、およびピレタニドセチルトリメチルアンモニウム塩、
（ｂ）ピレタニドチオ酸、ピレタニドＳ−メチルチオエステル、ピレタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびピレタニドＳ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、
（ｃ）準安定ピレタニドチオ酸、ピレタニドＯ−メチルチオエステル、ピレタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびピレタニドＯ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ならびに、
（ｄ）ピレタニドチオアルデヒド、ピレタニドジチオ酸、ピレタニドメチルジチオエステル、ピレタニドシアノメチルジチオエステル、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステル、ピレタニドベンジルジチオエステル、ピレタニドジベンジルチオアミド、ピレタニドジエチルチオアミド、ピレタニドモルホリノエチルジチオエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドピバキセチルジチオエステル、ピレタニドプロパキセチルジチオエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびピレタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、
からなる群より選択される、請求項１０に記載のプロドラッグ。
【請求項１４】
血液脳関門の通過が可能なプロドラッグであって、化学式ＶＩＩ：
【化７】
2009511629.tif 000055
の化合物またはそのエステル、薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物を含み、式中、
Ｒ３は、非置換または置換の、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ５は、非置換または置換の、水素、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシアミノジアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、非置換または置換の、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルジアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリル、メチルチオアルキル、およびメチルチオアルカリルからなる群より選択される、
プロドラッグ。
【請求項１５】
前記化合物は、アゾセミド、テトラゾリル置換アゾセミド、アゾセミドベンジルトリメチルアンモニウム塩、およびアゾセミドセチルトリメチルアンモニウム塩からなる群より選択される、請求項１４に記載のプロドラッグ。
【請求項１６】
血液脳関門の通過が可能なプロドラッグであって、化学式ＶＩＩＩ：
【化８】
2009511629.tif 000056
の化合物、またはそのエステル、薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、両性イオン、もしくは水和物を含み、式中、
Ｒ７は、非置換または置換の、水素、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルジアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリル、メチルチオアルキル、およびメチルチオアルカリルからなる群より選択され、
Ｘはハロゲン化物またはアニオン部分であるか、あるいはＸは存在しない、
プロドラッグ。
【請求項１７】
前記化合物は、トルセミドおよびピリジン置換トルセミド第４アンモニウム塩からなる群より選択される、請求項１６に記載のプロドラッグ。
【請求項１８】
前記化合物は、てんかん、神経因性疼痛、神経機能および／または片頭痛を調節するために有効な量で存在する、請求項１０から１７に記載のプロドラッグ。
【請求項１９】
【化９】
2009511629.tif 000057
【化１０】
2009511629.tif 000058
からなる群より選択される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、水和物、またはそれらの組み合わせと、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物であって、式中、
Ｒ１は、存在しない、またはＨ、Ｏ、もしくはＳであり、
Ｒ２は、存在しない、もしくはＨであり、またはＲ１がＯもしくはＳである場合、Ｒ２は、非置換または置換の、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリルアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）、およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）等の生体適合性ポリマー、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリル、メチルチオアルキル、ならびにメチルチオアルカリルからなる群より選択され、また、Ｒ１が存在しない場合、Ｒ２は、非置換または置換の、水素、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリル−Ｎ−アリールアミノからなる群より選択され、
Ｒ３は、非置換または置換の、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリル、カルボニルアリール、およびその塩からなる群よりそれぞれ独立して選択されるが、但し、
Ｒ１がＯであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合には、化学式ＩのＲ３はフェニルオキシでなく、
Ｒ１がＯであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合には、化学式ＩＩＩのＲ３はＣｌでなく、
Ｒ１がＯであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４およびＲ５がＨである場合には、化学式ＩＩＩのＲ２はメチルでなく、
Ｒ１がＯであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合には、化学式ＶのＲ３はフェニルオキシではない、
医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物は、
（ａ）ブメタニドアルデヒド、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドエチルエステル、ブメタニドイソアミルエステル、ブメタニドオクチルエステル、ブメタニドベンジルエステル、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドジエチルアミド、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドプロパキセチルエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩、およびブメタニドセチルトリメチルアンモニウム塩、
（ｂ）ブメタニドＳ−メチルチオエステル、ブメタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステル、ブメタニドＳ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−チオ酸（チオブメタニド）、ブメタニドＳ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびブメタニドＳ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、
（ｃ）準安定ブメタニドチオ酸、ブメタニドＯ−メチルチオエステル、ブメタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニド、Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびブメタニドＯ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ならびに、
（ｄ）ブメタニドチオアルデヒド、ブメタニドジチオ酸、ブメタニドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステル、ブメタニドベンジルジチオエステル、ブメタニドジベンジルチオアミド、ブメタニドジエチルチオアミド、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドピバキセチルジチオエステル、ブメタニドプロパキセチルジチオエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびブメタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、
からなる群より選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記化合物は、
（ａ）フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドエチルエステル、フロセミドイソアミルエステル、フロセミドオクチルエステル、フロセミドベンジルエステル、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、フロセミドピバキセチルエステル、フロセミドプロパキセチルエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、およびフロセミドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、
（ｂ）フロセミドチオ酸、フロセミドＳ−メチルチオエステル、フロセミドＳ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステル、フロセミドＳ−ベンジルチオエステル、フロセミドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＳ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミドＳ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびフロセミドＳ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、
（ｃ）準安定フロセミドチオ酸、フロセミドＯ−メチルチオエステル、フロセミドＯ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステル、フロセミドＯ−ベンジルチオエステル、フロセミドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＯ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミドＯ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびフロセミドＯ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ならびに、
（ｄ）フロセミドチオアルデヒド、フロセミドジチオ酸、フロセミドメチルジチオエステル、フロセミドシアノメチルジチオエステル、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステル、フロセミドベンジルジチオエステル、フロセミドジベンジルチオアミド、フロセミドジエチルチオアミド、フロセミドモルホリノエチルジチオエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドピバキセチルジチオエステル、フロセミドプロパキセチルジチオエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびフロセミドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、
からなる群より選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物は、
（ａ）ピレタニドアルデヒド、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドエチルエステル、ピレタニドイソアミルエステル、ピレタニドオクチルエステル、ピレタニドベンジルエステル、ピレタニドジベンジルアミド、ピレタニドジエチルアミド、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、ピレタニドピバキセチルエステル、ピレタニドプロパキセチルエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩、およびピレタニドセチルトリメチルアンモニウム塩、
（ｂ）ピレタニドチオ酸、ピレタニドＳ−メチルチオエステル、ピレタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびピレタニドＳ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、
（ｃ）準安定ピレタニドチオ酸、ピレタニドＯ−メチルチオエステル、ピレタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびピレタニドＯ−セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ならびに、
（ｄ）ピレタニドチオアルデヒド、ピレタニドジチオ酸、ピレタニドメチルジチオエステル、ピレタニドシアノメチルジチオエステル、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステル、ピレタニドベンジルジチオエステル、ピレタニドジベンジルチオアミド、ピレタニドジエチルチオアミド、ピレタニドモルホリノエチルジチオエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドピバキセチルジチオエステル、ピレタニドプロパキセチルジチオエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびピレタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、
からなる群より選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記化合物は、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、およびブメタニドピバキセチルエステルからなる群より選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
化学式ＶＩＩ：
【化１１】
2009511629.tif 000059
の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、水和物、またはそれらの組み合わせと、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ３は、非置換または置換の、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ５は、非置換または置換の、水素、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシアミノジアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、非置換または置換の、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルジアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリル、メチルチオアルキル、およびメチルチオアルカリルからなる群より選択される、
医薬組成物。
【請求項２５】
前記化合物は、テトラゾリル置換アゾセミド、アゾセミドベンジルトリメチルアンモニウム塩、およびアゾセミドセチルトリメチルアンモニウム塩からなる群より選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
化学式ＶＩＩＩ：
【化１２】
2009511629.tif 000060
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、両性イオン、水和物、またはそれらの組み合わせと、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物であって、式中、
Ｒ７は、非置換または置換の、水素、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルジアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリル、メチルチオアルキル、およびメチルチオアルカリルからなる群より選択され、
Ｘはハロゲン化物またはアニオン部分であるか、あるいはＸは存在しない、
医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物は、ピリジン置換トルセミド第４アンモニウム塩である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物は、神経因性疼痛、発作、発作性疾患、てんかん、てんかん重積症、片頭痛、頭痛、頭蓋内圧亢進、中枢神経系浮腫、神経機能、神経毒性、頭部外傷、脳卒中、虚血、低酸素症、アルツハイマー病、肥満、パーキンソン病、神経防護作用、およびニューロンの同期化を調節するために有効な量で存在する、請求項１９から２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩの化合物を合成する方法であって、（ａ）ブメタニドもしくはチオブメタニド（ブメタニドチオ酸）、（ｂ）フロセミドもしくはチオフロセミド（フロセミドチオ酸）、（ｃ）ピレタニドもしくはチオピレタニド（ピレタニドチオ酸）、（ｄ）アゾセミド、または（ｅ）トルセミドを、非置換または置換の、アルミニウム水素化物、ハロゲン化アルキル、アルコール、ハロゲン化アルカリル、モノおよびジアルキルアミン、モノおよびジアルカリルアミン、モノおよびジアリールアミン、ならびに水酸化第４級アンモニウム、生体適合性ポリマー、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される官能基および／または化合物と、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩの化合物を形成するのに十分な条件下で反応させるステップを含む、方法。
【請求項３０】
利尿薬または利尿薬様化合物を改変して該利尿薬または利尿薬様化合物の親油性を増大させる方法であって、該利尿薬または利尿薬様化合物を、非置換または置換の、ハロゲン化アルキル、アルコール、アルデヒド、ハロゲン化アルカリル、アルキルアミン、アリールアミン、水酸化第４級アンモニウム、および第４アンモニウム塩、生体適合性ポリマー、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される官能基および／または化合物と、非改変の利尿薬または利尿薬様化合物と比較して増大した親油特性を利尿薬または利尿薬様化合物に提供するのに十分な条件下で反応させるステップを含む、方法。
【請求項３１】
前記利尿薬または利尿薬様化合物は、ブメタニド、チオブメタニド（ブメタニドチオ酸）、フロセミド、チオフロセミド（フロセミドチオ酸）、ピレタニド、チオピレタニド（ピレタニドチオ酸）、アゾセミド、トルセミド、インダクリノン、およびオキサゾリノンからなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
利尿薬または利尿薬様化合物による血液脳関門の通過を容易にする方法であって、該利尿薬または利尿薬様化合物を、非置換または置換の、ハロゲン化アルキル、アルコール、アルデヒド、ハロゲン化アルカリル、モノおよびジアルキルアミン、モノおよびジアルカリルアミン、モノおよびジアリールアミン、水酸化第４級アンモニウム、ならびに第４アンモニウム塩、生体適合性ポリマー、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される官能基および／または化合物と、該血液脳関門を通過することができる利尿薬または利尿薬様化合物を提供するのに十分な条件下で反応させるステップを含む、方法。
【請求項３３】
前記利尿薬または利尿薬様化合物は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、トルセミド、インダクリノン、およびオキサゾリノンからなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
有効量の、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩの１つ以上の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、またはそれらの組み合わせを含有する薬学的投薬単位を含む１つ以上の容器を備えるキットであって、該容器は、その使用法を表す任意の説明書と共に梱包される、キット。
【請求項３５】
中枢神経系（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ；ＣＮＳ）疾患を調節する方法であって、該方法は、
【化１３】
2009511629.tif 000061
【化１４】
2009511629.tif 000062
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物の有効量を投与するステップを含み、式中、
Ｒ１は、存在しない、またはＨ、Ｏ、もしくはＳであり、
Ｒ２は、存在しない、もしくはＨであり、またはＲ１がＯもしくはＳである場合、Ｒ２は、非置換または置換の、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリルアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）、およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）等の生体適合性ポリマー、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリル、メチルチオアルキル、ならびにメチルチオアルカリルからなる群より選択され、また、Ｒ１が存在しない場合、Ｒ２は、非置換または置換の、水素、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリル−Ｎ−アリールアミノからなる群より選択され、
Ｒ３は、非置換または置換の、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリル、カルボニルアリール、およびその塩からなる群よりそれぞれ独立して選択される、
方法。
【請求項３６】
前記化合物は、
（ａ）ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、ブメタニドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸、ブメタニドＳ−メチルチオエステル、ブメタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステル、ブメタニドＳ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸、ブメタニドＯ−メチルチオエステル、ブメタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ブメタニドチオアルデヒド、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸、ブメタニドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステル、ブメタニドベンジルジチオエステル、ブメタニドジベンジルチオアミド、ブメタニドジエチルチオアミド、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドピバキセチルジチオエステル、ブメタニドプロパキセチルジチオエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびブメタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、
（ｂ）フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、ブメタニドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドピバキセチルエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、フロセミドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、フロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸、フロセミドＳ−メチルチオエステル、フロセミドＳ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステル、フロセミドＳ−ベンジルチオエステル、フロセミドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＳ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびフロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸、フロセミドＯ−メチルチオエステル、フロセミドＯ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステル、フロセミドＯ−ベンジルチオエステル、フロセミドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＯ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびフロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、フロセミドチオアルデヒド、フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸、フロセミドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステル、フロセミドベンジルジチオエステル、フロセミドジベンジルチオアミド、フロセミドジエチルチオアミド、フロセミドモルホリノエチルジチオエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドピバキセチルジチオエステル、フロセミドプロパキセチルジチオエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびフロセミドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、ならびに、
（ｃ）ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ピレタニドピバキセチルエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、ピレタニドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸、ピレタニドＳ−メチルチオエステル、ピレタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸、ピレタニドＯ−メチルチオエステル、ピレタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニドチオアルデヒド、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸、ピレタニドメチルジチオエステル、ピレタニドシアノメチルジチオエステル、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステル、ピレタニドベンジルジチオエステル、ピレタニドジベンジルチオアミド、ピレタニドジエチルチオアミド、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドピバキセチルジチオエステル、ピレタニドプロパキセチルジチオエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびピレタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、
からなる群より選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
有効量の、化学式ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
【化１５】
2009511629.tif 000063
の化合物を投与するステップを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を調節する方法。
【請求項３８】
有効量の、請求項１０から１７に記載のプロドラッグを投与するステップを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を調節する方法。
【請求項３９】
前記ＣＮＳ疾患は、神経因性疼痛、発作、発作性疾患、てんかん、てんかん重積症、片頭痛、頭痛、頭蓋内圧亢進、中枢神経系浮腫、神経機能、神経毒性、頭部外傷、脳卒中、虚血、低酸素症、アルツハイマー病、肥満、パーキンソン病、神経防護作用、およびニューロンの同期化からなる群より選択される、請求項３５から３８に記載の方法。
【請求項４０】
有効量の改変利尿薬または利尿薬様化合物を投与するステップを含む、てんかんを調節する方法であって、該改変利尿薬または利尿薬様化合物は、血液脳関門を横断する、方法。
【請求項４１】
てんかんを調節する方法であって、
（ａ）ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドピバキセチルエステル、フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドピバキセチルエステル、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、およびピレタニドピバキセチルエステル、
（ｂ）ブメタニドＳ−メチルチオエステル、ブメタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＳ−メチルチオエステル、フロセミドＳ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＳ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−メチルチオエステル、ピレタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、およびピレタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、
（ｃ）ブメタニドＯ−メチルチオエステル、ブメタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＯ−メチルチオエステル、フロセミドＯ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＯ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−メチルチオエステル、ピレタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、およびピレタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ならびに、
（ｄ）ブメタニドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドピバキセチルジチオエステル、フロセミドメチルジチオエステル、フロセミドシアノメチルジチオエステル、フロセミドモルホリノエチルジチオエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、フロセミドピバキセチルジチオエステル、ピレタニドメチルジチオエステル、ピレタニドシアノメチルジチオエステル、ピレタニドモルホリノエチルジチオエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、およびピレタニドピバキセチルジチオエステル、
からなる群より選択される、有効量の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４２】
Ｓ−ブメタニドチオ酸、Ｏ−ブメタニドチオ酸、ブメタニドジチオ酸、Ｓ−フロセミドチオ酸、Ｏ−フロセミドチオ酸、フロセミドジチオ酸、Ｓ−ピレタニドチオ酸、Ｏ−ピレタニドチオ酸、およびピレタニドジチオ酸からなる群より選択される、有効量の化合物を投与するステップを含む、てんかんを調節する方法。
【請求項４３】
ＣＮＳ疾患を調節する薬物の製造のための、請求項１から９に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
ＣＮＳ疾患を調節する薬物の製造のための、請求項１０から１７に記載のプロドラッグの使用。
【請求項４５】
てんかんを調節する薬物の製造のための、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドピバキセチルエステル、フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドピバキセチルエステル、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、およびピレタニドピバキセチルエステルからなる群より選択される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願情報）
本出願は、２００５年１０月１７日に出願された、米国仮出願番号第６０／７２７，５６４号の利益を主張するものであり、当該出願の開示は、参照することによりその全体が本願に組み込まれる。
【０００２】
（発明の属する技術分野）
本発明は、血液脳関門を横断する化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の中間体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびこれらの化合物を使用する方法にも関する。そのような化合物は、中枢神経系疾患の調節に特に有用であり、正常な中枢神経系機能を維持および強化するために特に有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
血液脳関門（Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ；ＢＢＢ）は、物理的障壁であり、中枢神経系（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ；ＣＮＳ）内の血管とＣＮＳ自体のほとんどの領域との間における細胞輸送機序のシステムである。ＢＢＢは、血液からの潜在的に有害な化学物質の侵入を制限し、必須栄養素の侵入を可能にすることによって、恒常性を維持する。しかしながら、ＢＢＢは、ＣＮＳ疾患の治療のため、または、認知、学習、および記憶等の、正常且つ望ましい脳機能を維持もしくは強化するための、ＣＮＳへの薬剤の送達に対する、大きな障壁となり得る。ＣＮＳ疾患および機能について、以下でより具体的に説明する。
【０００４】
（てんかん）
てんかんは、脳ニューロンの異常放出を特徴とし、一般に、各種の発作として現れる。てんかん様活動は、電気生理学的技術を使用して計測することが可能な、自然発生する神経集団の同期的放出によって同定される。てんかんは、最も一般的な神経疾患の１つであり、人口の約１％に影響を及ぼしている。てんかんには、特発性、症候性、および潜因性を含む種々の形態がある。特発性てんかんにおいては、遺伝的素因が主要な病因的因子であると考えられている。症候性てんかんは通常、脳内における構造的異常の結果として発現する。
【０００５】
てんかん重積症は、発作の特に深刻な形態であり、長期にわたって持続する複数回の発作、または発作間に意識の回復が全くない連続発作として現れる。てんかん重積症を有する成人の総死亡率は、約２０パーセントである。初期症状を有する患者は、将来の症状のリスク、および慢性てんかんの進行のリスクが著しく高い。米国におけるてんかん重積症の頻度は年間約１５０，０００症例であり、てんかん重積症に関連して毎年約５５，０００人が死亡している。てんかん重積症に関連する急性過程としては、難治性てんかん、代謝障害（例えば、電解質異常、腎不全、および敗血症）、中枢神経系感染（髄膜炎または脳炎）、脳卒中、変性疾患、頭部外傷、薬物毒性、および低酸素症が挙げられる。てんかん重積症の基本的な病態生理は、通常は単独発作を止める機序の不全を伴う。この不全は、異常に持続する過剰興奮、または効果のない動員の阻害から生じ得る。研究により、興奮性アミノ酸受容体の過剰活性化は長い発作を引き起こし得ることが示され、興奮性アミノ酸は原因的役割を果たし得ることが示唆されている。てんかん重積症は、ペニシリン、および脳内の主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（Ｇａｍｍａ−Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  Ａｃｉｄ；ＧＡＢＡ）の作用に拮抗する関連化合物によって引き起こされる場合もある。
【０００６】
てんかんの早期診断手順の１つは、随伴する利尿を防止するために、バソプレシンの注射と共に多量の水の経口投与を伴うものであった。この手順は、てんかん患者において発作を誘発するが、てんかんでない個人ではほとんど誘発しないことが分かった（Ｇａｒｌａｎｄら、Ｌａｎｃｅｔ、２：５６６、１９４３年）。てんかん重積症は、カイニン酸で処理したラットにおいて、マンニトールの静脈注射により阻止され得る（Ｂａｒａｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２１：６７９、１９８７年）。この作用は、ヒト患者における尿素の静脈注射によって実現されるものと同様である（Ｃａｒｔｅｒ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、３：１９８、１９６２年）。これらの症例のそれぞれにおける治療は、血液および細胞外液のオスモル濃度を増大させ、結果として、細胞からの水流出および脳内における細胞外空間の増大をもたらす。異なる作用機序（炭酸脱水酵素の阻害）を有する別の利尿薬であるアセタゾールアミド（ＡＣｅｔａＺｏｌａｍｉｄｅ；ＡＣＺ）が、抗けいれん薬として実験的に研究され（Ｗｈｉｔｅら、Ａｄｖａｎｃｅ  Ｎｅｕｒｏｌ．、４４：６９５、１９８６年、およびＧｕｉｌｌａｕｍｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、３２：１０、１９９１年）、限定的に臨床で使用されている（Ｔａｎｉｍｕｋａｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．、１４：９６１、１９６５年、およびＦｏｒｓｙｔｈｅら、Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌ．、２３：７６１、１９８１年）。その抗けいれん作用の機序は究明されていないが、ＡＣＺは、脳の細胞外空間に対する明らかな効果を有する。
【０００７】
従来の抗てんかん薬は、（ａ）電位依存性ナトリウムチャネルを遮断することによる、反復的な高頻度ニューロン発射の阻害、（ｂ）γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）−介在シナプス後抑制の相乗作用、および（ｃ）Ｔ型カルシウムチャネルの遮断という３つの機序のうち１つによって、その主な効果を発揮する。
【０００８】
現在の抗てんかん薬治療は、発作活動との関与にかかわらず、すべての脳細胞においてその薬理効果を発揮するものである。一般的な副作用は、過鎮静、目眩、記憶喪失、および肝臓障害である。さらに、てんかん患者の２０〜３０％は、現在の治療法では効果がない。
【０００９】
片頭痛
片頭痛は、米国人口の１０〜２０％を苦しめており、推定損失労働日数は年間６４００万日である。片頭痛は、一時的な、片側性または両側性の、４時間から７２時間続き、多くの場合、嘔気、嘔吐、ならびに光および／または音に対する過敏性と関連する、拍動性の頭痛を特徴とする。視覚、知覚、言語、または運動症状等の前駆症を随伴する場合、当該頭痛は、古典的片頭痛として以前知られていた「前兆を伴う片頭痛」と称される。そのような症状を随伴しない場合、当該頭痛は、一般的片頭痛として以前知られていた「前兆を伴わない片頭痛」と称される。いずれの種類も、強い遺伝的成分を証明するものであり、また、男性よりも女性に３倍多くなっている。片頭痛の正確な病因は、未だ究明されていない。片頭痛を起こす傾向がある人は、神経細胞の興奮性に関する閾値の低下を有し、これは、抑制性神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の活性が低下することによるものであると考えられることが理論化されている。ＧＡＢＡは通常、神経伝達物質セロトニン（５−ＨＴ）およびグルタミン酸塩の活性を阻害するものであり、これらはいずれも片頭痛発作にかかわっていると考えられる。興奮性神経伝達物質グルタミン酸塩は、片頭痛発作を開始し得る、皮質拡延性抑圧と呼ばれる電気的現象に関係しており、一方、セロトニンは、片頭痛が進行する際に発生する血管変化に関係している。
【００１０】
皮質拡延性抑圧（Ｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ；ＣＳＤ）は頭痛の視覚的前兆の基礎を為すものであることが示唆されている。ＣＳＤは、後頭皮質における短期集中的な激しい脱分極、それに続くニューロン鎮静の波、および大脳皮質の表面全体にわたって進む誘発電位の減少を特徴とする。ＣＳＤの根拠として、後頭皮質ニューロンの興奮性強化が提案されている。視覚野は、興奮性に関してより低い閾値を有する場合があり、したがって、最もＣＳＤを起こしやすい。ミトコンドリア異常、マグネシウム欠乏症、およびシナプス前カルシウムチャネルの異常は、ニューロンの興奮性亢進の原因となり得ることが示唆されている（Ｗｅｌｃｈ、Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｍｉｇｒａｉｎｅ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１７：４、１９９７年）。拡延性抑圧事象中に、間質酸性化、細胞外カリウム蓄積、ならびにナトリウムおよび塩化物イオンの細胞内区画への再分布を含む、著しいイオンの摂動が発生する。また、イオン細胞外流体組成の変更、ならびに間質神経伝達物質および脂肪酸蓄積に対する恒常性反応として、長期的なグリアの膨潤が発生する。研究により、麻酔ネコにおける再生皮質拡延性抑圧をフロセミドが阻害することが示されている（Ｒｅａｄら、Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ、１７：８２６、１９９７年）。
【００１１】
薬物療法は、片頭痛の重症度および頻度に合わせて行われる。時折の発作であれば頓挫療法が指示され得るが、発作が月に２回以上発生する場合、または発作が患者の日常生活に多大な影響を与える場合には、予防的治療が指示され得る。
【００１２】
神経毒性
いくつかの感染物質のみならず、種々の化学剤および生物剤も神経毒性作用を有する。一般的な例は、急性エタノール摂取の病態生理学的作用である。大量飲酒によるアルコール依存症の特徴である、一時的なエタノール中毒および禁断症状は、脳障害をもたらす。ヒトにおけるアルコールの作用を模倣するように設計された動物モデルは、エタノールの単回投与を連続５〜１０日行うと、大脳皮質浮腫および電解質（Ｎａ＋およびＫ＋）蓄積を随伴する、内嗅皮質、歯状回、および嗅球における神経変性をもたらすことを実証した。その他の神経変性状態と同様に、調査は主として、過剰なグルタミン酸活性、細胞内カルシウム増加、およびγ−アミノ酪酸減少を含むシナプスベースの興奮毒性事象に焦点を合わせたものであった。
【００１３】
認知、学習、および記憶
哺乳類の認知能力は、皮質処理によって決まると考えられている。概して、皮質機能を説明および理解するための関連パラメータの大部分は、活性の時空間パターンであるということが受け入れられてきた。特に、長期的相乗作用および長期的抑圧は、記憶および学習に関係し、認知における役割を果たし得る。哺乳類の脳内における振動および同期活動は、特異的な行動状態と相関している。
【００１４】
自発的なニューロン発射活動の同期化は、中枢神経系における多数の正常な病態生理学的過程の重要な特徴であると考えられている。例として、認知にかかわると考えられている新皮質におけるガンマリズム（ＳｉｎｇｅｒおよびＧｒａｙ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１８：８５５−８６、１９９５年）、ならびに、空間記憶およびシナプス可塑性の誘導において役割を果たすと考えられている海馬内でのシータリズム（ＨｅｕｒｔａおよびＬｉｓｍａｎ、Ｎｅｕｒｏｎ．１５：１０５３−６３、１９９５年、ＨｅｕｒｔａおよびＬｉｓｍａｎ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．７５：８７７−８４、１９９６年、Ｏ’Ｋｅｅｆｅ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、３：９１７−２４、１９９３年）等、集団活動の同期振動が挙げられる。これまで、自発的な同期活動の生成および維持の基礎を為す過程に関するほとんどの調査は、シナプス機構に焦点を合わせてきた。しかしながら、非シナプス機構も、中枢神経系における正常な病理学的活動の同期化の変調において重要な役割を果たし得るという証拠がある。
【００１５】
不安障害
不安障害は、いくつかの亜型―パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、および特定恐怖症―に分類される。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（米国精神医学会）、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（精神疾患の診断と統計マニュアル）、第４版（１９９４年）。最後のものを除き、これらは一般に、精神療法的アプローチのみならず、種々の薬理学的アプローチによって治療される。集団的に、すべての精神疾患のうち、不安障害が米国において最も高い有病率を有する。Ｋｅｓｓｌｅｒら、Ｌｉｆｅｔｉｍｅ  ａｎｄ  １２−ｍｏｎｔｈ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  Ｓｕｒｖｅｙ、Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５１：８−１９（１９９４年）。不安障害は、米国において毎年１億５７００万の人々を、また米国において、生涯のある時点で３０００万の人々を苦しめている。Ｌｅｐｉｎｅ  ＪＰ．Ｔｈｅ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｏｃｉｅｔａｌ  Ｃｏｓｔｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．６３：Ｓｕｐｐｌ  １４：４−８（２００２年）。
【００１６】
不安神経症のための、最も一般的に処方される薬物治療は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＳＳＲＩ）であるが、その他の抗うつ薬も使用され、急性不安を治療するため、およびパニック障害を治療するためには、ベンゾジアゼピン系薬が頻繁に処方される。心的外傷後ストレス障害の治療においては、抗てんかん薬も使用されてきた。ＳＳＲＩ等、治療薬の多くは、不安障害亜型のほとんどに使用される。三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、高力価のベンゾジアゼピン系薬、およびモノアミン酸化酵素阻害薬等の異なる化合物による治療は、不安障害において有効であることが立証されているが、患者の２０％〜４０％は非反応群である。Ｄｅｎｙｓ  Ｄ．およびｄｅ  Ｇｅｕｓ  Ｆ．、Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、Ｃｕｒｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｐ．７（４）：２５２−７（２００５年８月）。また、性機能障害および体重増加等、ＳＳＲＩの長期使用に関連する多数の副作用がある。Ｈｉｒｓｃｈｆｅｌｄ  ＲＭ．、Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  Ｓｉｄｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＳＳＲＩｓ：Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｇａｉｎ、Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．６４：Ｓｕｐｐｌ  １８：２０−４（２００３年）。したがって、不安神経症治療を改善することが大いに必要である。
【００１７】
嗜癖障害
摂食障害（肥満を含む）、麻薬への中毒／身体的依存、アルコール依存症、および喫煙等の、嗜癖および／または強迫神経症は、社会に複数レベルの影響を与える公衆衛生上の大きな問題である。薬物乱用は、米国に年間４８４０億ドルを超える負担をかけていると推定されている。嗜癖障害の治療のための現在の戦略は、心理的カウンセリングおよび援助、治療剤の使用、または両方の組み合わせを含む。中枢神経系に影響を及ぼすことが知られている種々の剤が、直接間接を問わず嗜癖行動に関連する多数の適応症を治療するために、種々の状況で使用されている。
【００１８】
神経因性疼痛
神経因性疼痛と侵害受容性疼痛は、それらの病因、病態生理、診断、および治療の点で異なる。侵害受容性疼痛は、末梢感覚ニューロンの特定サブセットである侵害受容器の活性化を受けて発生する。これは概して急性（関節痛は例外）で自己限定的であり、進行中の組織損傷の警告として作用することにより、保護生物学的機能を果たす。一般に、極めて限局しており、多くの場合、疼きまたは脈拍性を有する。侵害受容性疼痛の例としては、術後疼痛、捻挫、骨折、火傷、瘤、打撲傷、炎症（感染または関節疾患によるもの）、閉塞、および筋筋膜疼痛が挙げられる。侵害受容性疼痛は通常、オピオイドおよび非ステロイド系抗炎症薬（Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ；ＮＳＡＩＤ）を用いて治療され得る。
【００１９】
神経因性疼痛は、末梢または中枢神経系における負傷または機能不全の結果であり、保護生物学的機能を果たさない、一般的な種類の非悪性慢性的疼痛である。米国人口のうち１６０万の人々に影響を及ぼしていると推定される。神経因性疼痛は多くの異なる病因を有し、例えば、外傷、糖尿病、帯状ヘルペス（帯状疱疹）を伴う感染、ＨＩＶ（Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ；ヒト免疫不全ウイルス）／ＡＩＤＳ（Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；後天性免疫不全症候群）、末期癌、切断術（乳腺切除を含む）、手根管症候群、慢性アルコール使用、放射線被曝によって、ならびに、一部の抗ＨＩＶおよび化学療法薬等の神経毒性治療剤による意図しない副作用として、発生し得る。
【００２０】
侵害受容性疼痛とは対照的に、神経因性疼痛は、事実上、「焼けるような」「電気的な」「ヒリヒリする」または「電撃的な」と表現されることが多い。多くの場合、慢性アロディニア（軽い接触等、通常は疼痛反応を顕在化させない刺激に起因する痛みとして定義される）および痛覚過敏（通常疼痛性の刺激に対する感受性増加として定義される）を特徴とし、いかなる損傷組織についても明らかな治癒が見られないまま、数ヶ月または数年間、持続し得る。
【００２１】
神経因性疼痛は、治療が困難な場合がある。通常の痛みに対して有効な鎮痛薬（例えば、オピオイド系麻酔薬および非ステロイド系抗炎症薬）が、神経因性疼痛に対して有効であることは稀である。同様に、神経因性疼痛において活性を有する薬物は、通常、侵害受容性疼痛に対して有効ではない。神経因性疼痛を治療するために使用されてきた標準的な薬物は、多くの場合、所与の患者において一部の症状を緩和するために選択的に作用するが、その他のものはそうではないと考えられる（例えば、アロディニアは緩和するが痛覚過敏は緩和しない）。このため、治療の成功には、薬物と個人に合わせた治療法との複数の異なる組み合わせの使用を必要とする場合があることが示唆されている（例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔ．（Ｏｆｆ  Ｅｄ）３３：９５−９８、１９９８年を参照）。神経因性疼痛の管理において一般に用いられる治療剤は、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、デスイミプラミン、およびクロミプラミン）、全身・局所麻酔薬、ならびに抗けいれん薬（フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、およびガバペンチン等）を含む。
【００２２】
元来はてんかんおよびその他の発作性疾患の治療用に開発された多くの抗けいれん薬が、神経因性疼痛、気分障害（双極性情動障害等）、および統合失調症を含む非てんかん状態の治療における用途を見出されている（非てんかん状態の治療における抗てんかん薬の使用に関する概説は、非特許文献１を参照）。このように、てんかん、神経因性疼痛、および情動障害は、共通の病態生理学的機序（非特許文献１、非特許文献２）、すなわち、対応する不適切なニューロンの自発的な発射の頻発と共に、神経細胞の興奮性における病理学的増加を有することが示唆されている。しかしながら、抗てんかん薬のすべてではなくいくつかのみが神経因性疼痛を治療する上で有効であり、さらにそのような抗てんかん薬は、神経因性疼痛を患っている患者の一部のサブセットにおいてのみ有効である（非特許文献３）。
【００２３】
神経因性疼痛を含む、中枢および末梢神経系の多くの疾患において、薬理学的介入が焦点を合わせてきたのは、ニューロンの興奮性亢進を低下させることであった。そのような疾患を治療するために現在使用されているほとんどの剤は、例えば、神経伝達物質の放出または活性を変調すること、阻害経路を増強すること、インパルス生成にかかわるイオンチャネルを遮断すること、および／または膜安定化薬として作用することにより、興奮性経路におけるシナプス活性を目標としている。中枢および末梢神経系疾患の治療のための従来の剤および治療的アプローチは、このようにして神経細胞の興奮性を低減させ、シナプスの発火を阻害する。これらの治療法における１つの重大な欠点は、非選択的であり、正常および異常な神経集団の両方において作用を発揮することである。これは、認知、学習、および記憶等の正常なＣＮＳ機能に影響を及ぼし、治療施行患者において生理的および心理的な悪影響を生み出し得る、負の、意図しない副作用をもたらす。一般的な副作用としては、過鎮静、目眩、記憶喪失、および肝臓障害が挙げられる。
【非特許文献１】ＲｏｇａｗｓｋｉおよびＬｏｓｃｈｅｒ、Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００４年）１０：６８５−６９２
【非特許文献２】ＲｕｓｃｈｅｗｅｙｈおよびＳａｎｄｋｕｈｌｅｒ、Ｐａｉｎ（２００３年）１０５：３２７−３３８
【非特許文献３】ＭｃＣｌｅａｎｅ、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００４年）５：１２９９−１３１２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
したがって、種々のＣＮＳ疾患を調節し、血液脳関門を横断することができる治療を含む、正常なＣＮＳ機能を維持および／または強化するための組成物および方法の、継続的必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
発明の概要
本発明は、血液脳関門を横断する化合物を提供する。本発明の実施形態は、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、および／またはＶＩ：
【００２６】
【化１６】
2009511629.tif 000003
【００２７】
【化１７】
2009511629.tif 000004
による化合物であって、式中、
Ｒ１は、存在しない、またはＨ、Ｏ、もしくはＳであり、
Ｒ２は、存在しない、もしくはＨであり、またはＲ１がＯもしくはＳである場合、Ｒ２は、非置換または置換の、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリルアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシル、ポリエチレングリコール（ＰｏｌｙＥｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ；ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）、およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）等の生体適合性ポリマー、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリル、メチルチオアルキル、ならびにメチルチオアルカリルからなる群より選択され、また、Ｒ１が存在しない場合、Ｒ２は、非置換または置換の、水素、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリル−Ｎ−アリールアミノからなる群より選択され、
Ｒ３は、非置換または置換の、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリル、カルボニルアリール、ならびに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、トリアルキルアリールアンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウム塩等、その塩からなる群よりそれぞれ独立して選択されるが、但し、いくつかの実施形態において、Ｒ１がＯであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合には、化学式ＩのＲ３はフェニルオキシでない、すなわち、いくつかの実施形態において、化学式Ｉの化合物はブメタニドでなく、Ｒ１がＯであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合には、化学式ＩＩＩのＲ３はＣｌでない、すなわち、いくつかの実施形態において、化学式ＩＩＩの化合物はフロセミドでなく、Ｒ１がＯであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４およびＲ５がＨである場合には、化学式ＩＩＩのＲ２はメチルでない、すなわち、いくつかの実施形態において、化学式ＩＩＩの化合物はフロセミドメチルエステルでなく、Ｒ１がＯであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合には、化学式ＶのＲ３はフェニルオキシでない、すなわち、いくつかの実施形態において、化学式Ｖの化合物はピレタニドでない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物、を提供する。
【００２８】
本発明の実施形態は、化学式ＶＩＩ：
【００２９】
【化１８】
2009511629.tif 000005
による化合物であって、式中、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記で定義され、
Ｒ６は、非置換または置換の、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）、およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）等の生体適合性ポリマー、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリル、メチルチオアルキル、ならびにメチルチオアルカリルからなる群より選択されるが、但し、いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである場合には、化学式ＶＩＩのＲ３はＣｌでない、すなわち、いくつかの実施形態において、化学式ＶＩＩの化合物はアゾセミドでない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物、を提供する。
【００３０】
本発明の実施形態は、化学式ＶＩＩＩ：
【００３１】
【化１９】
2009511629.tif 000006
による化合物であって、式中、
Ｒ７は、存在しない、または、非置換または置換の、水素、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）、およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）等の生体適合性ポリマー、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリル、メチルチオアルキル、ならびにメチルチオアルカリルからなる群より選択され、
Ｘは、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物等のハロゲン化物、またはメシラートもしくはトシレート等のアニオン部分である、あるいは、Ｘは存在せず、化合物は「内」塩または両性イオン塩を形成する（ここではＲ７はＨである）が、但し、いくつかの実施形態において、Ｒ７は常に存在し、Ｘは存在しない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物をさらに提供する。すなわち、いくつかの実施形態において、化学式ＶＩＩＩの化合物はトルセミドでない。
【００３２】
本発明の実施形態は、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩの化合物を含む、血液脳関門の通過が可能なプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物を提供する。いくつかの実施形態において、プロドラッグの化合物は、ＣＮＳ疾患を調節するために有効な量で提供される。特定の実施形態において、ＣＮＳ疾患は、てんかん、不安神経症、神経因性疼痛、神経機能、薬物嗜癖／身体的依存、および／または片頭痛である。
【００３３】
本発明の実施形態は、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩの化合物、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、水和物、またはそれらの組み合わせを含む、医薬組成物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物の化合物は、ＣＮＳ疾患を調節するために有効な量で存在する。特定の実施形態において、ＣＮＳ疾患は、てんかん、不安神経症、神経因性疼痛、神経機能、および／または片頭痛である。
【００３４】
本発明の実施形態は、本願に記載の化合物を作製する方法を提供し、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩの化合物を提供するために、本願に記載の合成方法によって形成される、中間化合物をさらに提供する。
【００３５】
本発明の実施形態は、本願に記載の化合物を含むキットを提供する。
【００３６】
本発明の実施形態は、前述の利用法を実行する薬物の調製のための、本願に記載の化合物の使用法を提供する。特定の実施形態において、ＣＮＳ疾患は、てんかん、不安神経症、神経因性疼痛、神経機能、および／または片頭痛である。
【００３７】
本発明の実施形態は、ＣＮＳ疾患を調節する方法をさらに提供する。特に、本発明の化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩの化合物は、本願に記載のプロドラッグおよび改変利尿薬または利尿薬様化合物と共に、一連のＣＮＳ状態の、予防、管理、および治療を含む、調節のために使用され得る。
【００３８】
本願に記載の図面および説明を参照し、本発明の、前述およびその他の目的および態様を、さらに詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
詳細な説明
本発明の、前述およびその他の態様について、本願に記載の実施形態を参照し、さらに詳細に説明する。本発明は種々の形態で具現化され得るものであり、本願において説明する実施形態に限定されるものと解釈すべきではないことを十分に理解すべきである。より正確に言えば、これらの実施形態は、この開示が徹底的且つ完全なものとなるようなものが提供され、当業者に本発明の範囲を十分に伝えるであろう。
【００４０】
本発明の明細書において使用される術語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本発明の限定を意図するものではない。本発明の実施形態の説明および添付の特許請求の範囲において使用する場合、文脈上明らかに別意を示す場合を除き、単数形は複数形も含むことを意図している。また、本願で使用する場合、「および／または」は、関連する列挙項目のうち１つ以上の、考えられる任意のおよびすべての組み合わせを指す、または包含する。さらに、「約」という用語は、本願において、化合物の量、投与量、時間、温度等の計測可能な値を指す際に使用する場合、規定量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％、さらには０．１％の変動を包含することを意味する。別段の定義がある場合を除き、本明細書において使用されている技術用語および科学用語を含むすべての用語は、本発明が属する分野の当業者が一般に理解しているものと同じ意味を有する。
【００４１】
本願において言及するすべての出版物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、参照することによってその全体が組み込まれる。
【００４２】
「アルキル」という用語は、本願で使用する場合、直鎖または分鎖の飽和または部分不飽和の炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を含むがこれらに限定されない。「不飽和」は、１つ、２つ、もしくは３つの二重もしくは三重結合、またはそれらの組み合わせの存在を意味する。そのようなアルキル基は、本願に記載されているように任意で置換されてよい。
【００４３】
「アルカリル」という用語は、本願で使用する場合、アリール基に結合された、直鎖または分鎖の、飽和または部分不飽和の炭化水素基を指す。アルカリル基の例としては、ベンジル、４−クロロベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、エチルフェニル、プロピル−（４−ニトロフェニル）等を含むがこれらに限定されない。そのようなアルカリル基は、本願に記載されているように任意で置換されてよい。
【００４４】
「アルキレン」という用語は、本願で使用する場合、直鎖親アルカンの２つの末端炭素原子のそれぞれから水素原子を１つ除去することによって導かれた２つの末端の一価ラジカル中心を有する直鎖または分鎖を指す。
【００４５】
「アリール」という用語、またはＡｒは、本願で使用する場合、芳香族基、ヘテロアリール基、または、任意で置換された１つ以上の芳香族基もしくはヘテロアリール基と融合された、任意で置換された芳香族基もしくはヘテロアリール基を指し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意でアルキルに置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、任意でアルキルに置換されたカルバモイル、任意でアルキルに置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルを含むがこれらに限定されない適切な置換基と任意に置換され、多重置換が可能である。アリールの例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、４−ピリジル等を含むがこれらに限定されない。
【００４６】
「ハロ」という用語は、本願で使用する場合、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。また、「ハロゲン化物」という用語は、本願で使用する場合、臭化物、塩化物、フッ化物、またはヨウ化物を指す。
【００４７】
「ヒドロキシ」という用語は、本願で使用する場合、−ＯＨ基を指す。
【００４８】
「アルコキシ」という用語は、本願で使用する場合、単独でまたは別の基の一部としてアルキル基を指し、本願において定義するように、オキシ基を介して親分子部分に付加されている。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００４９】
「アルカリルオキシ」または「オキシアルカリル」という用語は、本願で使用する場合、−Ｏ−アルキル−アリール基を指し、ここでＡｒはアリールである。例としては、ベンジルオキシ、オキシベンジル、２−ナフチルオキシ、およびオキシ−２−ナフチルを含むがこれらに限定されない。
【００５０】
「アリールオキシ」という用語は、本願で使用する場合、−ＡｒＯ基を指し、ここでＡｒはアリールまたはヘテロアリールである。例としては、フェノキシ、ベンジルオキシ、および２−ナフチルオキシを含むがこれらに限定されない。
【００５１】
「アミノ」という用語は、本願で使用する場合、水素原子の一方または両方が、アルキルもしくはアリールと任意で交換されていてよい、またはいずれか一方が任意で置換されていてよい、−ＮＨ２を指す。
【００５２】
「アルキルチオ」または「チオアルキル」という用語は、本願で使用する場合、単独でまたは別の基の一部としてアルキル基を指し、本願において定義するように、硫黄部分を介して親分子部分に付加されている。アルキルチオの代表的な例としては、メチルチオ、チオメチル、エチルチオ、チオエチル、ｎ−プロピルチオ、チオ−ｎ−プロピル、イソプロピルチオ、チオ−イソプロピル、ｎ−ブチルチオ、チオ−ｎ−ブチル等を含むがこれらに限定されない。
【００５３】
「アリールチオ」または「チオアリール」という用語は、本願で使用する場合、−ＡｒＳ基を指し、ここでＡｒはアリールである。例としては、フェニルチオ、チオフェニル、２−ナフチルチオ、およびチオ−２−ナフチルを含むがこれらに限定されない。
【００５４】
「アルカリルチオ」または「チオアルカリル」という用語は、本願で使用する場合、−Ｓ−アルキル−アリール基を指し、ここでＡｒはアリールである。例としては、ベンジルチオ、チオベンジル、２−ナフチルチオおよびチオ−２−ナフチルを含むがこれらに限定されない。
【００５５】
「カルボキシ」という用語は、本願で使用する場合、−ＣＯ２Ｈ基を指す。
【００５６】
「第４アンモニウム塩」という用語は、本願で使用する場合、「オニウム」状態で窒素上に正電荷を有する窒素との４つの結合を有する化学構造、すなわち「Ｒ４Ｎ＋」または「第４級窒素」を指し、式中、Ｒはアルキルまたはアリール等の有機置換基である。「第４アンモニウム塩」という用語は、本願で使用する場合、第４アンモニウムカチオンの、アニオンとの会合を指す。
【００５７】
「置換の」という用語は、本願で使用する場合、当業者には既知である置換基によって交換された基の水素原子の１つ以上の交換を指し、以下で説明するような安定な化合物をもたらす。適切な交換基の例としては、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、アリール、アルカリル、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオカルボキシアルキル、カルボキシアリール、チオカルボキシアリール、ハロ、オキソ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボン酸、カルボキシアミド、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アルキルチオ、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、ウレイド、ニトロ等を含むがこれらに限定されない。置換は、そのような組み合わせによって意図した目的のために安定な化合物をもたらす場合に許容される。例えば、置換は、結果として生じる化合物が、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および治療剤もしくは診断剤または試薬への製剤に耐えるために、十分ロバストである場合に許容される。
【００５８】
「有効量」または「有効な」という用語は、臨床試験および評価、患者観察等によって認められるような疾病または疾患の、症状の緩和をもたらす投与量を指定するように意図されている。「有効量」または「有効な」は、さらに、生物学的または化学的活性において検出可能な変化を引き起こす投与量をさらに指定することが可能である。検出可能な変化は、関連機序または過程のために、当業者によって検出および／またはさらに定量化され得る。さらに、「有効量」または「有効な」は、望ましい生理的状態を維持する量、すなわち、所望の条件における大幅な下落を低下または防止、および／または改善を促進する量を指定することができる。当該技術分野において一般に理解されているように、用量は、投与経路、症状、および患者の体重に応じて変動することになるが、投与されている化合物によっても変動する。
【００５９】
「溶媒和物」という用語は、本願で使用する場合、例えば、１つ以上の溶媒分子を有する化合物の物理的会合に起因するような化合物の生物学的効果を留保する規定の化合物の、薬学的に許容される溶媒和物の形態を指すことを意図されている。溶媒和物の例としては、水、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ（ＤｉＭｅｔｈｙｌＳｕｌｆＯｘｉｄｅ；ジメチルスルホキシド）、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
「水和物」という用語は、本願で使用する場合、溶媒が水である場合の化合物を指す。
【００６１】
「生体適合性ポリマー」という用語は、本願で使用する場合、実質的に非毒性であり、実質的な免疫反応、凝固、またはその他の望ましくない効果を生み出す傾向がない、ポリマー部分を指す。本発明のいくつかの実施形態によると、ポリアルキレングリコールは生体適合性ポリマーであり、本願で使用する場合、ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリブチレングリコール等の直線状または分岐状のポリアルキレングリコールポリマーを指し、ポリアルキレングリコールのモノアルキルエーテルをさらに含む。本発明のいくつかの実施形態において、ポリアルキレングリコールポリマーは、ポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール部分、またはポリブチレングリコール部分等の低級アルキルポリアルキレングリコール部分である。ＰＥＧは、化学式−ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨを有し、式中、ｎは約１〜約４０００以上の範囲を取ることができる。いくつかの実施形態において、ｎは１〜１００であり、その他の実施形態においてｎは５〜３０である。ＰＥＧ部分は、線形であってもよいし、分岐していてもよい。さらなる実施形態において、ＰＥＧは、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アシル、またはエステル等の基に付着していてよい。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、メトキシ−ＰＥＧ（またはｍＰＥＧ）等のアルコキシＰＥＧであってもよく、この場合、一方の末端は比較的不活性なアルコキシ基であり、他方の末端はヒドロキシル基である。
【００６２】
１．  化合物
いくつかの実施形態によると、本発明は新規化合物を提供する。したがって、既知化合物を除外および／または新規化合物を提供するために、本願において定義されるＲ基のいずれを除外または改変してもよい。本発明の化合物は、化合式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩ：
【００６３】
【化２０】
2009511629.tif 000007
【００６４】
【化２１】
2009511629.tif 000008
による化合物であって、式中、
Ｒ１は、存在しない、またはＨ、Ｏ、もしくはＳであり、
Ｒ２は、存在しない、もしくはＨであり、またはＲ１がＯもしくはＳである場合、Ｒ２は、非置換または置換の、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリルアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）、およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）等の生体適合性ポリマー、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリル、メチルチオアルキル、ならびにメチルチオアルカリルからなる群より選択され、また、Ｒ１が存在しない場合、Ｒ２は、非置換または置換の、水素、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリル−Ｎ−アリールアミノからなる群より選択され、
Ｒ３は、非置換または置換の、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリル、カルボニルアリール、ならびに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、トリアルキルアリールアンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウム塩等、その塩からなる群よりそれぞれ独立して選択されるが、但し、いくつかの実施形態において、Ｒ１がＯであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合には、化学式ＩのＲ３はフェニルオキシでない、すなわち、いくつかの実施形態において、化学式Ｉの化合物はブメタニドでなく、Ｒ１がＯであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合には、化学式ＩＩＩのＲ３はＣｌでない、すなわち、いくつかの実施形態において、化学式ＩＩＩの化合物はフロセミドでなく、Ｒ１がＯであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４およびＲ５がＨである場合には、化学式ＩＩＩのＲ２はメチルでない、すなわち、いくつかの実施形態において、化学式ＩＩＩの化合物はフロセミドメチルエステルでなく、Ｒ１がＯであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合には、化学式ＶのＲ３はフェニルオキシでない、すなわち、いくつかの実施形態において、化学式Ｖの化合物はピレタニドでない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは水和物を含み得る。
【００６５】
本発明のいくつかの実施形態において、化学式Ｉの化合物は、ブメタニド、ブメタニドアルデヒド、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドエチルエステル、ブメタニドイソアミルエステル、ブメタニドオクチルエステル、ブメタニドベンジルエステル、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドジエチルアミド、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドプロパキセチルエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩、およびブメタニドセチルトリメチルアンモニウム塩であってもよい。特定の実施形態において、化合物はブメタニドではない。
【００６６】
本発明のその他の実施形態において、化学式Ｉの化合物は、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸、ブメタニドＳ−メチルチオエステル、ブメタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステル、ブメタニドＳ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であってもよい。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態において、化学式ＩＩの化合物は、準安定ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸、ブメタニドＯ−メチルチオエステル、ブメタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であってもよい。
【００６８】
本発明のいくつかの実施形態において、化学式ＩＩの化合物は、ブメタニドチオアルデヒド、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸、ブメタニドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステル、ブメタニドベンジルジチオエステル、ブメタニドジベンジルチオアミド、ブメタニドジエチルチオアミド、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドピバキセチルジチオエステル、ブメタニドプロパキセチルジチオエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびブメタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩であってもよい。
【００６９】
本発明のその他の実施形態において、化学式ＩＩＩの化合物は、フロセミド、フロセミドアルデヒド、フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドエチルエステル、フロセミドイソアミルエステル、フロセミドオクチルエステル、フロセミドベンジルエステル、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、フロセミドピバキセチルエステル、フロセミドプロパキセチルエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、およびフロセミドセチルトリメチルアンモニウム酸塩であってもよい。特定の実施形態において、化合物はフロセミドではない。
【００７０】
本発明のさらなる実施形態において、化学式ＩＩＩの化合物は、フロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸、フロセミドＳ−メチルチオエステル、フロセミドＳ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステル、フロセミドＳ−ベンジルチオエステル、フロセミドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＳ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびフロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であってもよい。
【００７１】
本発明のその他の実施形態において、化学式ＩＶの化合物は、準安定フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸、フロセミドＯ−メチルチオエステル、フロセミドＯ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステル、フロセミドＯ−ベンジルチオエステル、フロセミドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＯ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびフロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であってもよい。
【００７２】
本発明のさらなる実施形態において、化学式ＩＶの化合物は、フロセミドチオアルデヒド、フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸、フロセミドメチルジチオエステル、フロセミドシアノメチルジチオエステル、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステル、フロセミドベンジルジチオエステル、フロセミドジベンジルチオアミド、フロセミドジエチルチオアミド、フロセミドモルホリノエチルジチオエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドピバキセチルジチオエステル、フロセミドプロパキセチルジチオエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびフロセミドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩であってもよい。
【００７３】
本発明のまたさらなる実施形態において、化学式Ｖの化合物は、ピレタニド、ピレタニドアルデヒド、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドエチルエステル、ピレタニドイソアミルエステル、ピレタニドオクチルエステル、ピレタニドベンジルエステル、ピレタニドジベンジルアミド、ピレタニドジエチルアミド、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ピレタニドジメチルグリコールアミドエステル、ピレタニドピバキセチルエステル、ピレタニドプロパキセチルエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩、およびピレタニドセチルトリメチルアンモニウム塩であってもよい。特定の実施形態において、化合物はピレタニドではない。
【００７４】
本発明のいくつかの実施形態において、化学式Ｖの化合物は、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸、ピレタニドＳ−メチルチオエステル、ピレタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であってもよい。
【００７５】
本発明のさらなる実施形態において、化学式ＶＩの化合物は、準安定ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸、ピレタニドＯ−メチルチオエステル、ピレタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、およびピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であってもよい。
【００７６】
本発明のいくつかの実施形態において、化学式ＶＩの化合物は、ピレタニドチオアルデヒド、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸、ピレタニドメチルジチオエステル、ピレタニドシアノメチルジチオエステル、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステル、ピレタニドベンジルジチオエステル、ピレタニドジベンジルチオアミド、ピレタニドジエチルチオアミド、ピレタニドモルホリノエチルジチオエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドピバキセチルジチオエステル、ピレタニドプロパキセチルジチオエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩、およびピレタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩であってもよい。
【００７７】
本発明のその他の実施形態において、化学式ＶＩＩの化合物は、テトラゾリル置換アゾセミド（メトキシメチルテトラゾリル置換アゾセミド、メチルチオメチルテトラゾリル置換アゾセミド、およびＮ−ｍＰＥＧ３５０−テトラゾリル置換アゾセミド等）、アゾセミドベンジルトリメチルアンモニウム塩、および／またはアゾセミドセチルトリメチルアンモニウム塩であってもよい。
【００７８】
本発明のいくつかの実施形態において、化学式ＶＩＩＩの化合物は、ピリジン置換トルセミド第４アンモニウム塩、または対応する内塩（両性イオン）であってもよい。例としては、メトキシメチルピリジニウムトルセミド塩、メチルチオメチルピリジニウムトルセミド塩、およびＮ−ｍＰＥＧ３５０−ピリジニウムトルセミド塩を含むがこれらに限定されない。
【００７９】
本発明の実施形態は、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩの化合物を提供するために、本願に記載の合成方法によって形成される、中間化合物をさらに提供する。中間化合物は、本願に記載される適応症の範囲のための治療剤、および／またはさらなる合成方法および反応のための試薬としての利用法を持ち得る。
【００８０】
上述のように、特に本発明の新規化合物の表示を参照して、本願において定義されるＲ基のいずれを、本発明の化合物から除外してもよい。
【００８１】
２．  合成方法
本発明の実施形態は、利尿薬または利尿薬様化合物を改変して、当該利尿薬または利尿薬様化合物の親油性を増大させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は利尿薬または利尿薬様化合物であり、特定の実施形態において、当該化合物は「ループ利尿薬」と称される。利尿薬の薬理学的特性を考察するために、概して、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（グッドマン・ギルマン薬理書）、Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．、Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ｌ．Ｅ．、およびＧｉｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ（第１０版、２００１年）を参照されたい。
【００８２】
利尿薬または利尿薬様化合物として、カチオン−塩化物共輸送体がさらに含まれる。本願で使用する場合、共輸送体は電気的に中性であり、膜の片側から反対側へ、逆帯電したイオン種を等量だけ移動する。本願で使用する場合、カチオン−塩化物共輸送体は、１つまたは数個のカチオンを同数の塩化物イオンと共に移動する共輸送体を指す。例示的なカチオン−塩化物共輸送体は、脳内のループ利尿薬感受性Ｎａ＋、Ｋ＋、２Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１）、およびチアジド感受性Ｎａ＋、Ｃｌ−共輸送体（ＮＣＣ）を含むがこれらに限定されない。カチオン−塩化物共輸送体の分子レベルの分類、それらの生理機能および薬効薬理に関する考察は、Ｍｏｕｎｔ，Ｄ．Ｂ．、Ｄｅｌｐｉｒｅ  Ｅ．、Ｇａｍｂａ  Ｇ．、Ｈａｌｌ  Ａ．Ｅ．、Ｐｏｃｈ  Ｅ．、Ｈｏｏｖｅｒ  Ｒ．Ｓ．、Ｈｅｂｅｒｔ  Ｓ．Ｃ．：Ｔｈｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｅｕｔｒａｌ  ｃａｔｉｏｎ−ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ２０１：２０９１−２１０２、１９９８年、およびＲｕｓｓｅｌｌ  Ｊ．Ｍ．、Ｓｏｄｉｕｍ−ｐｏｔａｓｓｉｕｍ−ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．２０００年１月号；８０（１）：２１１−７６において見られる。
【００８３】
ＮＫＣＣ１脳特異的共輸送体は、その腎臓類似体であるＮＫＣＣ２のアイソフォームである。フロセミドおよびブメタニドは、ＮＫＣＣ拮抗薬の典型例である。
【００８４】
チアジド感受性共輸送体は、チアジド系利尿薬によって拮抗される。例示的なチアジド系利尿薬は、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、およびベンズチアジドを含むがこれらに限定されない。
【００８５】
利尿薬または利尿薬様化合物の改変は、当該利尿薬または利尿薬様化合物を、非置換または置換の、アルミニウム水素化物、ハロゲン化アルキル、アルコール、アルデヒド、ハロゲン化アルカリル、モノおよびジアルキルアミン、モノおよびジアルカリルアミン、モノおよびジアリールアミン、ならびに第４アンモニウム塩、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される官能基および／または化合物と反応させるステップを含み得る。出発原料として使用され得る化合物の限定的でない例を、以下に例示する。
【００８６】
【化２２】
2009511629.tif 000009
化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩの化合物は、当業者に既知である従来の合成技術を使用して合成され得る。より特異的な合成ルートを以下に記載する。
【００８７】
Ａ．  ブメタニド類似体、チオブメタニド類似体、およびジチオブメタニド類似体
１．  チオブメタニドおよびジチオブメタニド
【００８８】
【化２３】
2009511629.tif 000010
チオブメタニド類似体は、ブメタニドのカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることによって合成される。例えば、ブメタニドは、塩化チオニルで処理して対応するブメタニド酸塩化物を形成し、その後、硫化水素ナトリウムと反応させ、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９６３年、９２４−９２７の方法論によって、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸としても知られているチオブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］を得ることにより、対応するチオ酸への変換を受けることができる。スキーム１を参照されたい。チオブメタニドは、塩化チオニルを用い、続いて、チオ酸塩化物を硫化水素ナトリウムで処理し、同様の方法論によって、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸としても知られているジチオブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］を得ることにより、対応するブメタニドチオ酸塩化物への変換を受けることができる。ブメタニドチオ酸塩化物を第２級アミンと反応させると、対応するブメタニドチオアミドが得られる。ブメタニドは、五硫化リンとの反応を受けて、ブメタニドジチオ酸を産出することもできる。この一連の化学反応に関する概説は、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ」「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｏ−Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」上記すべてＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．著、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編）、第２２巻、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、第２２．１．２、２２．１．３、および２２．１．４章、ならびにその中の参考文献を参照されたい。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編）、Ｐｅｒｍａｇｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１年、第６巻、第２．４章、４５０−４６０ページ、ならびにその中の参考文献も参照されたい。
【００８９】
スキーム１．チオブメタニド｛ブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸｝の合成
【００９０】
【化２４】
2009511629.tif 000011
２．  ブメタニドおよびＳ−チオブメタニド類似体
ブメタニド類似体は、ブメタニドのカルボン酸部分を、種々の試薬と反応させることによって合成される。例えば、ブメタニドは、線形、分岐、置換、または非置換のアルコールを含むアルコールとの反応による、エステル化を受けることができる。ブメタニドまたはチオブメタニドは、クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）塩化プロピル、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等を含む、適切な置換または非置換のハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アルカリルとの反応によって、アルキル化されることもできる。ＰＥＧ型エステルは、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）ハロゲン化アルキル、またはＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）トシル酸アルキルを使用するアルキル化によって形成され得る。「アキセチル」型エステルを、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル等のハロゲン化アルキルを使用するアルキル化によって形成することもできる。ブメタニドは、酸塩化物への変換後、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）等の活性剤を使用することにより、適切な置換または非置換のアルキルアミンまたはアリールアミンとの反応によって、アミド化を受けることもできる。ブメタニドまたはチオブメタニドは、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムまたは水酸化セチルトリメチルアンモニウム等の水酸化第４級アンモニウムと反応して、ブメタニドまたはチオブメタニド第４アンモニウム塩を形成することもできる。スキーム２、３、および４は、化学式Ｉによるいくつかの例示的な化合物の合成スキームを提示するものである。
【００９１】
スキーム２．化学式Ｉによる例示的な化合物の合成
【００９２】
【化２５】
2009511629.tif 000012
スキーム３．化学式Ｉによる例示的な化合物の合成
【００９３】
【化２６】
2009511629.tif 000013
ブメタニド塩、チオブメタニド塩、およびＳ−チオブメタニドエステルは、当該技術分野において既知の方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．およびＤｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ，Ｄ．Ｇ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００１年、１２３（４４）、１１００４−１１００９、ならびにその中の参考文献を参照）によって、ブメタニド分子を含有するカルボン酸を生み出すために、直ちに酸および塩基触媒加水分解を受けなくてはならない（スキーム４参照）。
【００９４】
スキーム４．ブメタニド、チオブメタニド、およびＳ−チオブメタニドエステルの加水分解
【００９５】
【化２７】
2009511629.tif 000014
３．  Ｏ−置換チオブメタニド類似体およびジチオブメタニド類似体
ブメタニドは、塩化チオニルで処理して対応する酸塩化物を形成し、その後、水酸化ナトリウムまたは硫化水素ナトリウムと反応させ、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９６３年、９２４−９２７の方法論によって、準安定Ｏ−チオブメタニドおよびジチオブメタニドを得ることにより、対応するチオ酸への変換を受けることができる（スキーム５および６を参照）。
【００９６】
スキーム５．準安定チオブメタニド｛ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸｝の合成
【００９７】
【化２８】
2009511629.tif 000015
スキーム６．ジチオブメタニド｛ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸｝の合成
【００９８】
【化２９】
2009511629.tif 000016
チオブメタニド類似体は、同様に、Ｓ−チオブメタニドのチオカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることによって合成される。例えば、Ｓ−チオブメタニドは、線形、分岐、置換、または非置換のアルコールおよびチオールを含む、アルコールおよびチオールとの反応により、エステル化を受けることができる。Ｓ−チオブメタニドは、クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）塩化プロピル、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等を含む、適切な置換または非置換のハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アルカリルとの反応によって、アルキル化されることもできる。ＰＥＧ型エステルは、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）ハロゲン化アルキル、またはＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）トシル酸アルキルを使用するアルキル化によって形成され得る。「アキセチル」型エステルを、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル等のハロゲン化アルキルを使用するアルキル化によって形成することもできる。Ｓ−チオブメタニドは、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムまたは水酸化セチルトリメチルアンモニウム等の水酸化第４級アンモニウムと反応して、チオブメタニド第４アンモニウム塩を形成することもできる。化学式ＩＩによるいくつかの例示的な化合物を提示する、スキーム７、８、および９を参照されたい。
【００９９】
スキーム７．化学式ＩＩによる例示的な化合物の合成
【０１００】
【化３０】
2009511629.tif 000017
スキーム８．化学式ＩＩによる例示的な化合物の合成
【０１０１】
【化３１】
2009511629.tif 000018
チオブメタニド、チオブメタニドアミド、Ｏ−チオブメタニドエステル、およびジチオブメタニドエステルは、当該技術分野において既知の方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．およびＤｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ，Ｄ．Ｇ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００１年、１２３（４４）、１１００４−１１００９、ならびにその中の参考文献を参照）によって、ブメタニド分子を含有するカルボン酸を生み出すために、直ちに酸および塩基触媒加水分解を受けなくてはならない。この一連の化学反応に関するさらなる概説は、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ」「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｏ−Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」上記すべてＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．著、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編）、第２２巻、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、第２２．１．２、２２．１．３、および２２．１．４章、ならびにその中の参考文献を参照されたい。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編）、Ｐｅｒｍａｇｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１年、第６巻、第２．４章、４５０−４６０ページ、ならびにその中の参考文献も参照されたい（スキーム９参照）。
【０１０２】
スキーム９．チオブメタニド、チオブメタニドアミド、Ｏ−チオブメタニドエステル、およびジチオブメタニドエステルの加水分解
【０１０３】
【化３２】
2009511629.tif 000019
Ｂ．  フロセミド類似体、チオフロセミド類似体、およびジチオフロセミド類似体
１．  チオフロセミドおよびジチオフロセミド
【０１０４】
【化３３】
2009511629.tif 000020
チオフロセミド類似体は、フロセミドのカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることによって合成される。例えば、フロセミドは、塩化チオニルで処理して対応するフロセミド酸塩化物を形成し、その後、硫化水素ナトリウムと反応させ、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９６３年、９２４−９２７の方法論によって、フロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸としても知られているチオフロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］を得ることにより、対応するチオ酸への変換を受けることができる（スキーム１０参照）。
【０１０５】
チオフロセミドは、塩化チオニルを用い、続いて、チオ酸塩化物を硫化水素ナトリウムで処理し、同様の方法論によって、フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸としても知られているジチオフロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］を得ることにより、対応するフロセミドチオ酸塩化物への変換を受けることができる（スキーム１０参照）。フロセミドチオ酸塩化物を第２級アミンと反応させると、対応するフロセミドチオアミドが得られる。フロセミドは、五硫化リンとの反応を受けて、フロセミドジチオ酸を産出することもできる。この一連の化学反応に関する概説は、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ」「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｏ−Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」上記すべてＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．著、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編）、第２２巻、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、第２２．１．２、２２．１．３、および２２．１．４章、ならびにその中の参考文献を参照されたい。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編）、Ｐｅｒｍａｇｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１年、第６巻、第２．４章、４５０−４６０ページ、ならびにその中の参考文献も参照されたい。
【０１０６】
スキーム１０．チオフロセミド｛フロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸｝の合成
【０１０７】
【化３４】
2009511629.tif 000021
２．  フロセミドおよびＳ−フロセミド類似体
フロセミド類似体は、ブメタニド類似体の合成において使用されるものと類似の方法によって合成される。フロセミドは、線形、分岐、置換、または非置換のアルコールを含むアルコールとの反応による、エステル化を受けることができる。フロセミドまたはチオフロセミドは、例えば、クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）塩化プロピル、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等を含む、適切な置換または非置換のハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アルカリルとの反応によって、アルキル化されることもできる。ＰＥＧ型エステルは、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）ハロゲン化アルキル、またはＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）トシル酸アルキルを使用するアルキル化によって形成され得る。「アキセチル」型エステルを、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル等のハロゲン化アルキルを使用するアルキル化によって形成することもできる。フロセミドは、酸塩化物への変換後、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）等の活性剤を使用することにより、適切な置換または非置換のアルキルアミンまたはアリールアミンとの反応によって、アミド化を受けることもできる。フロセミドまたはチオフロセミドは、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムまたは水酸化セチルトリメチルアンモニウム等の水酸化第４級アンモニウムと反応して、フロセミドまたはチオフロセミド第４アンモニウム塩を形成することもできる。スキーム１１、１２、および１３は、化学式ＩＩＩによるいくつかの例示的な化合物を提示する。
【０１０８】
スキーム１１．化学式ＩＩＩによる例示的な化合物の合成
【０１０９】
【化３５】
2009511629.tif 000022
スキーム１２．化学式ＩＩＩによる例示的な化合物の合成
【０１１０】
【化３６】
2009511629.tif 000023
チオフロセミド塩およびＳ−チオフロセミドエステルは、当該技術分野において既知の方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．およびＤｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ，Ｄ．Ｇ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００１年、１２３（４４）、１１００４−１１００９、ならびにその中の参考文献を参照）によって、フロセミド分子を含有するカルボン酸を生み出すために、直ちに酸および塩基触媒加水分解を受けなくてはならない（スキーム１３参照）。
【０１１１】
スキーム１３．チオフロセミド塩およびＳ−チオフロセミドエステルの加水分解
【０１１２】
【化３７】
2009511629.tif 000024
３．  Ｏ−置換チオフロセミドおよびジチオフロセミド類似体
フロセミドは、塩化チオニルで処理して対応する塩酸化物を形成し、その後、水酸化ナトリウムまたは硫化水素ナトリウムと反応させ、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９６３年、９２４−９２７の方法論によって、Ｏ−チオフロセミドおよびジチオフロセミドを得ることにより、対応するチオ酸への変換を受けることができる（スキーム１４および１５参照）。
【０１１３】
スキーム１４．準安定チオフロセミド｛フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸｝の合成
【０１１４】
【化３８】
2009511629.tif 000025
スキーム１５．ジチオフロセミド｛フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸｝の合成
【０１１５】
【化３９】
2009511629.tif 000026
チオフロセミド類似体は、同様に、チオフロセミドのチオカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることによって合成される。例えば、チオフロセミドは、線形、分岐、置換、または非置換のアルコールおよびチオールを含む、アルコールまたはチオールとの反応により、エステル化を受けることができる。Ｓ−チオフロセミドは、クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）塩化プロピル、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等を含む、適切な置換または非置換のハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アルカリルとの反応によって、アルキル化されることもできる。ＰＥＧ型エステルは、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）ハロゲン化アルキル、またはＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）トシル酸アルキルを使用するアルキル化によって形成され得る。「アキセチル」型エステルを、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル等のハロゲン化アルキルを使用するアルキル化によって形成することもできる。チオフロセミドは、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムまたは水酸化セチルトリメチルアンモニウム等の水酸化第４級アンモニウムと反応して、チオフロセミド第４アンモニウム塩を形成することもできる。スキーム１４、１５、１６、１７、および１８は、化学式ＩＶによるいくつかの例示的な化合物の合成スキームを提示するものである。
【０１１６】
スキーム１６．化学式ＩＶによる例示的な化合物の合成
【０１１７】
【化４０】
2009511629.tif 000027
スキーム１７．化合物ＩＶによる例示的な化合物の合成
【０１１８】
【化４１】
2009511629.tif 000028
チオフロセミド、チオフロセミドアミド、およびＳ−チオフロセミドエステルは、当該技術分野において既知の方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．およびＤｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ，Ｄ．Ｇ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００１年、１２３（４４）、１１００４−１１００９、ならびにその中の参考文献を参照）によって、フロセミド分子を含有するカルボン酸を生み出すために、直ちに酸および塩基触媒加水分解を受けなくてはならない。この一連の化学反応に関するさらなる概説は、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ」「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｏ−Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」上記すべてＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．著、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編）、第２２巻、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、第２２．１．２、２２．１．３、および２２．１．４章、ならびにその中の参考文献を参照されたい。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編）、Ｐｅｒｍａｇｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１年、第６巻、第２．４章、４５０−４６０ページ、ならびにその中の参考文献も参照されたい（スキーム１８参照）。
【０１１９】
スキーム１８．チオフロセミド、チオフロセミドアミド、およびＳ−チオフロセミドエステルの加水分解
【０１２０】
【化４２】
2009511629.tif 000029
Ｃ．  ピレタニド類似体、チオピレタニド類似体、およびジチオピレタニド類似体
１．  チオピレタニドおよびジチオピレタニド
【０１２１】
【化４３】
2009511629.tif 000030
ピレタニド類似体は、ピレタニドのカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることによって合成される。例えば、ピレタニドは、塩化チオニルで処理して対応するピレタニド酸塩化物を形成し、その後、硫化水素ナトリウムと反応させ、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９６３年、９２４−９２７の方法論によって、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸としても知られているチオピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］を得ることにより、対応するチオ酸への変換を受けることができる。スキーム１９を参照されたい。チオピレタニドは、塩化チオニルを用い、続いて、チオ酸塩化物を硫化水素ナトリウムで処理し、同様の方法論によって、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸としても知られているジチオピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］を得ることにより、対応するピレタニドチオ酸塩化物への変換を受けることができる。ピレタニドチオ酸塩化物を第２級アミンと反応させると、対応するピレタタニドチオアミドが得られる。ピレタニドは、五硫化リンとの反応を受けて、ピレタニドジチオ酸を産出することもできる。この一連の化学反応に関する概説は、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ」「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｏ−Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」上記すべてＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．著、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編）、第２２巻、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、第２２．１．２、２２．１．３、および２２．１．４章、ならびにその中の参考文献を参照されたい。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編）、Ｐｅｒｍａｇｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１年、第６巻、第２．４章、４５０−４６０ページ、ならびにその中の参考文献も参照されたい。
【０１２２】
スキーム１９．チオピレタニド｛ピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸｝の合成
【０１２３】
【化４４】
2009511629.tif 000031
２．  ピレタニドおよびＳ−チオピレタニド類似体
ピレタニドは、線形、分岐、置換、または非置換のアルコールを含むアルコールとの反応による、エステル化を受けることができる。ピレタニドまたはチオピレタニドは、クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）塩化プロピル、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等を含む、適切な置換または非置換のハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アルカリルとの反応によって、アルキル化されることもできる。ＰＥＧ型エステルは、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）ハロゲン化アルキル、またはＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）トシル酸アルキルを使用するアルキル化によって形成され得る。「アキセチル」型エステルを、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル等のハロゲン化アルキルを使用するアルキル化によって形成することもできる。ピレタニドは、酸塩化物への変換後、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）等の活性剤を使用することにより、適切な置換または非置換のアルキルアミンまたはアリールアミンとの反応によって、アミド化を受けることもできる。ピレタニドまたはチオピレタニドは、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムまたは水酸化セチルトリメチルアンモニウム等の水酸化第４級アンモニウムと反応して、ピレタニドまたはチオピレタニド第４アンモニウム塩を形成することもできる。スキーム１９、２０、２１、および２２は、化学式Ｖによるいくつかの例示的な化合物の合成スキームを提示するものである。
【０１２４】
スキーム２０．化学式Ｖによる例示的な化合物の合成
【０１２５】
【化４５】
2009511629.tif 000032
スキーム２１．化学式Ｖによる例示的な化合物の合成
【０１２６】
【化４６】
2009511629.tif 000033
チオピレタニド塩およびＳ−チオピレタニドエステルは、当該技術分野において既知の方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．およびＤｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ，Ｄ．Ｇ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００１年、１２３（４４）、１１００４−１１００９、ならびにその中の参考文献を参照）によって、ブメタニド分子を含有するカルボン酸を生み出すために、直ちに酸および塩基触媒加水分解を受けなくてはならない（スキーム２２参照）。
【０１２７】
スキーム２２．チオピレタニド塩およびＳ−チオピレタニドエステルの加水分解
【０１２８】
【化４７】
2009511629.tif 000034
３．  Ｏ−置換チオピレタニド類似体、ジチオピレタニド類似体
ピレタニドは、塩化チオニルで処理して対応する酸塩化物を形成し、その後、水酸化ナトリウムまたは硫化水素ナトリウムと反応させ、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９６３年、９２４−９２７の方法論によって、準安定Ｏ−チオピレタニドおよびジチオピレタニドを得ることにより、対応するチオ酸への変換を受けることができる。スキーム２３および２４を参照。
【０１２９】
スキーム２３．準安定チオピレタニド｛ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸｝の合成
【０１３０】
【化４８】
2009511629.tif 000035
スキーム２４．ジチオピレタニド｛ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸｝の合成
【０１３１】
【化４９】
2009511629.tif 000036
チオピレタニド類似体は、ピレタニド類似体の合成において使用されるものと類似の方法によって合成される。具体的には、チオピレタニドは、線形、分岐、置換、または非置換のチオールを含むチオールとの反応による、エステル化を受けることができる。チオピレタニドは、クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）塩化プロピル、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等を含む、適切な置換および非置換のハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アルカリルとの反応によって、アルキル化されることもできる。ＰＥＧ型エステルは、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）ハロゲン化アルキル、またはＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）トシル酸アルキルを使用するアルキル化によって形成され得る。「アキセチル」型チオエステルを、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル等のハロゲン化アルキルを使用するアルキル化によって形成することもできる。チオピレタニドは、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムまたは水酸化セチルトリメチルアンモニウム等の水酸化第４級アンモニウムと反応して、チオピレタニド第４アンモニウム塩を形成することもできる。スキーム２３、２４、２５、２６、および２７は、化学式ＶＩによるいくつかの例示的な化合物を提示する。
【０１３２】
スキーム２５．化学式ＶＩによる例示的な化合物の合成
【０１３３】
【化５０】
2009511629.tif 000037
スキーム２６．化学式ＶＩによる例示的な化合物の合成
【０１３４】
【化５１】
2009511629.tif 000038
チオピレタニド、チオピレタニドアミド、およびチオピレタニドエステルは、当該技術分野において既知の方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．およびＤｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ，Ｄ．Ｇ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００１年、１２３（４４）、１１００４−１１００９、ならびにその中の参考文献を参照）によって、ピレタニド分子を含有するカルボン酸を生み出すために、直ちに酸および塩基触媒加水分解を受けなくてはならない。この一連の化学反応に関するさらなる概説は、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ」「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｏ−Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」上記すべてＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．著、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編）、第２２巻、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、第２２．１．２、２２．１．３、および２２．１．４章、ならびにその中の参考文献を参照されたい。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編）、Ｐｅｒｍａｇｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１年、第６巻、第２．４章、４５０−４６０ページ、ならびにその中の参考文献も参照されたい（スキーム２７参照）。
【０１３５】
スキーム２７．チオピレタニド、チオピレタニドアミド、およびチオピレタニドエステルの加水分解
【０１３６】
【化５２】
2009511629.tif 000039
Ｄ．  アゾセミド類似体
アゾセミド類似体は、種々の試薬とアゾセミドのテトラゾリル部分との反応によって合成される。アゾセミドは、アルデヒドの添加によるヒドロキシルアルキル化を受けることができ、それによってヒドロキシアルキル官能基が形成される。任意で、アルデヒドと共にアルコールを反応させ、エーテルを得ることができる。任意で、アルデヒドと共にアルキルチオールを添加して、チオエーテルを形成することができる。アゾセミドは、メチルクロロメチルエーテルおよびベンジルクロロメチルチオエーテル等のエーテルまたはチオエーテル結合を備えるハロゲン化アルキルまたはアルカリルを含む、適切なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルカリルの添加によって、アルキル化されることもできる。ＰＥＧ型エーテルは、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）ハロゲン化アルキル、またはＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）トシル酸アルキルを使用するアルキル化によって形成され得る。「アキセチル」型類似体を、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル等のハロゲン化アルキルまたはアルカリルの添加によって形成することもできる。アゾセミド第４アンモニウム塩を形成するために、アゾセミドを、ベンジルトリメチルアンモニウム臭化物および水酸化ナトリウム等の塩基またはセチルトリメチルアンモニウム臭化物および水酸化ナトリウム等の塩基等、第４アンモニウム塩と反応させてもよい。以下のスキーム２８は、化学式ＶＩＩによるいくつかの例示的な化合物の合成スキームを提示するものである。
【０１３７】
スキーム２８．化学式ＶＩＩによる例示的な化合物の合成
【０１３８】
【化５３】
2009511629.tif 000040
Ｅ．  トルセミド類似体
トルセミド（トラセミドとしても知られている）類似体は、種々の試薬とトルセミドのピリジン部分との反応によって合成される。トルセミドは、塩化ベンジルを含む適切なハロゲン化アルキルまたはアルカリルの添加によるアルキル化を受けて、Ｎ−置換第４アンモニウム塩を形成することができる。メチルクロロメチルエーテルおよびベンジルクロロメチルエーテルを含む、エーテル結合を備えるハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アルカリルを使用して、Ｎ−置換エーテル第４アンモニウム塩を形成することができる。メチルクロロメチルチオエーテルおよびベンジルクロロメチルチオエーテルを含む、チオエーテル結合を備えるハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アルカリルを使用して、Ｎ−置換チオエーテル第４アンモニウム塩を形成することができる。ＰＥＧ型エーテル含有第４アンモニウム塩は、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）ハロゲン化アルキル、またはＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）トシル酸アルキルを使用するアルキル化によって形成され得る。「アキセチル」型第４アンモニウム塩を、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル等のハロゲン化アルキルの添加によって形成することもできる。以下のスキーム２９は、化学式ＶＩＩＩによるいくつかの例示的な化合物の合成スキームを提示するものである。
【０１３９】
スキーム２９．化学式ＶＩＩＩによる例示的な化合物の合成
【０１４０】
【化５４】
2009511629.tif 000041
Ｆ．  ブメタニド、ピレタニド、およびフロセミドのベンズアルデヒド類似体
置換安息香酸ブメタニド、ピレタニド、およびフロセミドは、文献の方法により、ビス（４−メチルピペラジニル）アルミニウム水素化物等のアミン置換アンモニウム水素化物を使用して、対応するブメタニドアルデヒド、ピレタニドアルデヒド、およびフロセミドアルデヒドに選択的に還元され得る。Ｍｕｒａｋｉ，Ｍ．およびＭｕｋｉａｙａｍａ，Ｔ．、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７４年、１４４７、Ｍｕｒａｋｉ，Ｍ．およびＭｕｋｉａｙａｍａ，Ｔ．、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７５年、２１５、ならびに、Ｈｕｂｅｒｔ，Ｔ．，Ｄ．、Ｅｙｍａｎ，Ｄ．ＰおよびＷｉｅｍｅｒ，Ｄ．Ｆ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８４年、２２７９を参照されたい（スキーム３０参照）。より親油性の高いベンズアルデヒドは容易に空気酸化してより親水性の高い安息香酸になること、ならびに、ＮＡＤＰＨ補因子の使用および多数のＰ４５０酸化酵素により、ベンズアルデヒドも対応する安息香酸にｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されることがよく知られている。
【０１４１】
スキーム３０．ブメタニド、ピレタニド、およびフロセミドの、例示的なベンズアルデヒド類似体の合成
【０１４２】
【化５５】
2009511629.tif 000042
安息香酸を対応するベンズアルデヒドに変換するために使用される還元手順については、Ｍｕｒａｋｉ，Ｍ．およびＭｕｋｉａｙａｍａ，Ｔ．、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７４年、１４４７、同書、１９７５年、２１５、ならびに、Ｈｕｂｅｒｔ，Ｔ．，Ｄ．、Ｅｙｍａｎ，Ｄ．ＰおよびＷｉｅｍｅｒ，Ｄ．Ｆ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８４年、２２７９を参照されたい。
【０１４３】
硫化水素および五硫化二リンを含む処理剤により、対応するベンズアルデヒドから親油性のチオベンズアルデヒドを調製することもできる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、２００１年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、第２部、第１６章、１１８５−１１８６ページ、Ｃ．Ｓｕｌｆｕｒ  Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅｓ、第１６−１０節、Ｔｈｅ  Ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈ２Ｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌｓ  ｔｏ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓを参照）（スキーム３１参照）。同様に、これらのチオベンズアルデヒドは、加水分解条件下で、対応するベンズアルデヒドに容易に変換し戻される。より親油性の高いベンズアルデヒドは容易に空気酸化してより親水性の高い安息香酸になること、ならびに、ＮＡＤＰＨ補因子の使用および多数のＰ４５０酸化酵素により、ベンズアルデヒドも対応する安息香酸にｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されることがよく知られている。同様の機序を、チオベンズアルデヒドの、チオ安息香酸および続いて安息香酸への変換に適用してよい。
【０１４４】
スキーム３１．ブメタニド、ピレタニド、およびフロセミドの、例示的なチオベンズアルデヒド類似体の合成
【０１４５】
【化５６】
2009511629.tif 000043
Ｇ．  ブメタニド、ピレタニド、およびフロセミドのＰＥＧ型類似体、ならびにそれらのチオ酸対応物チオブメタニド、チオピレタニド、チオフロセミド、ジチオブメタニド、ジチオピレタニド、およびジチオフロセミド
ブメタニド、フロセミド、およびピレタニドのＰＥＧ型エステルは、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）ハロゲン化アルキル、またはＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）トシル酸アルキルを使用するアルキル化によって形成され得る（スキーム３２参照）。
【０１４６】
スキーム３２．ブメタニド、フロセミド、およびピレタニドの、例示的なポリエチレングリコールエステルの合成
【０１４７】
【化５７】
2009511629.tif 000044
ＰＥＧ‐Ｘは、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−１−Ｙであって、式中、Ｘはハロまたはその他の離脱基（メシラート「ＯＭ」、トシラート「ＯＴ」）であり、ＹはＯＨ、またはアルキル基、アリール基、アシル基、もしくはエステル基等のアルコール保護基であって、式中、ｍ＝１〜５且つｎ＝１〜１００である。
【０１４８】
チオブメタニド、チオフロセミド、およびチオピレタニドのＰＥＧ型エステルは、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）ハロゲン化アルキル、またはＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）トシル酸アルキルを使用するアルキル化によって形成され得る（スキーム３３参照）。
【０１４９】
スキーム３３．チオブメタニド、チオフロセミド、およびチオピレタニドの、例示的なポリエチレングリコールチオエステルの合成
【０１５０】
【化５８】
2009511629.tif 000045
ＰＥＧ‐Ｘは、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−１−Ｙであって、式中、Ｘはハロまたはその他の離脱基（メシラート「ＯＭ」、トシラート「ＯＴ」）であり、ＹはＯＨ、またはアルキル基、アリール基、アシル基、もしくはエステル基等のアルコール保護基であって、式中、ｍ＝１〜５且つｎ＝１〜１００である。
【０１５１】
ジチオブメタニド、ジチオフロセミド、およびジチオピレタニドのＰＥＧ型エステルは、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）ハロゲン化アルキル、またはＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）トシル酸アルキルを使用するアルキル化によって形成され得る（スキーム３４参照）。
【０１５２】
スキーム３４．ジチオブメタニド、ジチオフロセミド、およびジチオピレタニドの、例示的なポリエチレングリコールジチオエステルの合成
【０１５３】
【化５９】
2009511629.tif 000046
ＰＥＧ‐Ｘは、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−１−Ｙであって、式中、Ｘはハロまたはその他の離脱基（メシラート「ＯＭ」、トシラート「ＯＴ」）であり、ＹはＯＨ、またはアルキル基、アリール基、アシル基、もしくはエステル基等のアルコール保護基であって、式中、ｍ＝１〜５且つｎ＝１〜１００である。
【０１５４】
Ｈ．  アゾセミドおよびトルセミドのＰＥＧ型類似体
アゾセミドおよびトルセミドのＰＥＧ型エーテルは、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）ハロゲン化アルキル、またはＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ等のアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）トシル酸アルキルを使用するアルキル化によって形成され得る（スキーム３５参照）。
【０１５５】
スキーム３５．アゾセミドおよびトルセミドの、例示的なアルキルポリエチレングリコールエーテルの合成
【０１５６】
【化６０】
2009511629.tif 000047
ＰＥＧ‐Ｘは、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−１−Ｙであって、式中、Ｘはハロまたはその他の離脱基（メシラート「ＯＭ」、トシラート「ＯＴ」）であり、ＹはＯＨ、またはアルキル基、アリール基、アシル基、もしくはエステル基等のアルコール保護基であって、式中、ｍ＝１〜５且つｎ＝１〜１００である。
【０１５７】
本発明の化合物を合成するための出発原料は、Ｆｅｉｔによる米国特許第３，６３４，５８３号、Ｆｉｅｔによる米国特許第３，８０６，５３４号、Ｓｔｒｕｅｍらによる米国特許第３，０５８，８８２号、Ｂｏｒｍａｎｎによる米国特許第４，０１０，２７３号、Ｐｏｐｅｌａｋによる米国特許第３，６６５，００２号、およびＤｅｌａｒｇｅによる米国特許第３，６６５，００２号に記載されている化合物をさらに含み得る。
【０１５８】
本発明の化合物は、異性体、互変異性体、両性イオン、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ酸塩、またはそれらの立体化学的混合物を含み得る。「異性体」という用語は、本願で使用する場合、同じ数および種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、空間的な原子の配列または配置に関しては異なる化合物を指す。また、「異性体」という用語は、立体異性体および幾何異性体を含む。「立体異性体」または「光学異性体」という用語は、本願で使用する場合、垂直非対称面を生じさせる少なくとも１つのキラル原子または束縛回転（例えば、ある種のビフェニル、アレン、およびスピロ化合物）を有し、平面偏光を回転させることができる安定な異性体を指す。不斉中心およびその他の化学構造は、立体異性を生じさせ得る本発明の化合物のいくつかに存在し得るため、本発明では、立体異性体およびその混合物を検討する。本発明の化合物およびそれらの塩は、不斉炭素原子を含んでよく、したがって、単一の立体異性体、ラセミ酸塩として、また鏡像異性体とジアステレオマーの混合物として存在し得る。一般に、そのような化合物は、ラセミ混合物として調製されるであろう。しかしながら、必要に応じて、そのような混合物を、純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体富化混合物として調製または単離してもよい。互変異性体は、容易に相互交換可能な構造異性体であり、ケトおよびエノール型のアセト酢酸エチルと同様に、リガンドの結合性における変化がある（本発明は、あらゆる前記化合物の互変異性体を含む）。両性イオンは、内塩、または、同じ分子内に酸性基と塩基性基を持つ両性化合物である。中性ｐＨにおいて、ほとんどの両性イオンのカチオンおよびアニオンは、同程度にイオン化される。
【０１５９】
３．  医薬組成物
本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、種々の剤形の医薬組成物に製剤され得る。本発明の医薬組成物を調製するためには、１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩を、活性成分として、製剤処方分野の当業者に既知の技術にしたがって、適切な担体および添加物と密に混合する。
【０１６０】
薬学的に許容される塩は、本願で使用する場合、薬剤としての使用または製剤を可能にする化合物の塩形態を指し、当該化合物は、規定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を留保し、生物学的でないものは望ましくない。そのような塩の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．およびＳｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．（編）、Ｗｉｌｅｙ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ａｃｔａ、チューリッヒ、２００２年［ＩＳＢＮ３−９０６３９０−２６−８］に記載されている。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩ならびに遊離酸および塩基の付加塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプロン酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、トリアルキルアリールアンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウム塩を含む。
【０１６１】
そのような医薬組成物に使用される担体および添加物は、投与の予測されるモードに応じて、多種多様な形態を取ることができる。したがって、経口投与用の組成物は、例えば、適切な担体、およびデンプン、糖類、結合剤、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、崩壊剤等といった添加物を有する、錠剤、糖衣錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒、粉末等の固形製剤であってもよい。その使い易さと高い患者コンプライアンスにより、多くの病状について、錠剤およびカプセルが有利な経口剤形を表す。
【０１６２】
同様に、液体製剤用の組成物は、適切な担体、および水、アルコール、油、グリコール、保存料、着香料、着色剤、懸濁化剤等といった添加物を有する、溶液、乳剤、分散液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤等を含む。非経口投与用の一般的な製剤は、滅菌水、またはポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油、もしくはゴマ油を含む非経口的に許容される油等の担体を有する活性成分を含み、溶解性または保存性を補助するためのその他の添加物が含まれていてもよい。溶液の場合、凍結乾燥して粉末にし、その後、使用直前に再構成することができる。分散液および懸濁液の場合、適切な担体および添加物は、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩、または油を含む。
【０１６３】
本発明の実施形態による医薬組成物は、経口、直腸、局所、経鼻、吸入（例えば、エアロゾルによって）、口腔（例えば、舌下）、膣内、局所（すなわち、気道表面を含む、皮膚および粘膜面の両方）、経皮投与ならびに非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、関節内、胸膜内、腹腔内、髄腔内、脳内、頭蓋内、動脈内、または静脈内）に適したものを含むが、所与の場合において最も適切な経路は、治療されている状態の性質および重症度、ならびに使用されている特定の活性剤の性質によって決まることになる。本発明の医薬組成物は、特に、経口、舌下、非経口、注入、経鼻、および吸入投与に適している。
【０１６４】
注射用の組成物は、有機溶媒、プロピレングリコール−アルコール−水、等張水、注射用蒸留水（ＵＳＰ）、ＥｍｕｌｐｈｏｒＴＭ−アルコール−水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬＴＭを含む適切な担体、または当業者に既知のその他適切な担体と共に、活性成分を含むであろう。これらの担体を、単独で使用してもよいし、エタノール、グリコール等、その他の従来の可溶化剤、または当業者に既知のその他の剤と組み合わせて使用してもよい。
【０１６５】
本発明の化合物が溶液または注射の形態で適用される場合、当該化合物は、任意の従来の希釈剤中に溶解または懸濁することによって使用され得る。希釈剤は、例えば、生理食塩水、リンガー溶液、グルコース水溶液、デキストロース水溶液、アルコール、脂肪酸エステル、グリセロール、グリコール、植物または動物源由来の油、パラフィン等を含み得る。これらの製剤は、当業者に既知である任意の従来の方法によって調製され得る。
【０１６６】
経鼻投与用の組成物は、エアロゾル、点滴薬、粉末、およびゲルとして製剤され得る。エアロゾル製剤は一般に、生理的に許容される水性または非水性溶媒中における活性成分の溶液または微粒子懸濁液を含む。そのような製剤は一般に、密閉容器内に、滅菌形態で、単回投与または多回投与量で存在する。密閉容器は、噴霧デバイスで使用するためのカートリッジまたはリフィルであってもよい。あるいは、密閉容器は、治療的有効量を送達するように設定された絞り弁が取り付けられた、使い捨て鼻吸入器、ポンプ式噴霧器、またはエアロゾルディスペンサ等、単一の分注デバイスであってもよく、これは、内容物が完全に使用されると廃棄されるよう意図されている。剤形がエアロゾルディスペンサを備える場合、当該ディスペンサは、例として圧縮ガス、空気等の推進剤、またはフルオロクロロ炭化水素もしくはフルオロ炭化水素を含む有機推進剤を収納する。
【０１６７】
口腔または舌下投与に適した組成物は、錠剤、ロゼンジ、およびトローチを含み、活性成分は、砂糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチン、およびグリセリン等の担体と共に製剤される。
【０１６８】
直腸投与用の組成物は、ココアバター等の従来の坐剤の基剤を含有する坐薬を含む。
【０１６９】
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲル、およびパッチを含む。
【０１７０】
膏薬等、当業者に既知であるその他の組成物を、経皮または皮下投与に適用してもよい。
【０１７１】
さらに、組成物の製剤に必要な成分を有する混合剤中に活性成分を含むそのような医薬組成物を調製する際、例えば賦形剤、安定化薬、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、着香料、等張性剤、緩衝化剤、酸化防止剤等、その他の従来の薬理学的に許容される添加物を組み込んでもよい。添加物としては、例えば、デンプン、ショ糖、果糖、ブドウ糖、乳糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、沈降炭酸カルシウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、アカシア、ＥＤＴＡ（ＥｔｈｙｌｅｎｅＤｉａｍｉｎｅＴｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  Ａｃｉｄ；エチレンジアミン４酢酸）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタ重亜硫酸ナトリウム等を挙げることができる。
【０１７２】
一部の実施形態において、本発明の方法で用いられる剤は、血液脳関門（ＢＢＢ）を越えることができる、および／またはＣＮＳへの送達を容易にするために投与される。経口、舌下、非経口、注入、経鼻、および吸入経路により、活性剤のＣＮＳへの送達を提供することができる。本発明の化合物は、中枢神経系への剤の送達を容易にする送達システムと併せて使用され得る。例えば、治療剤に対する血液脳関門の透過性を一時的且つ可逆的に増大させるために、必要に応じて、種々の血液脳関門透過性エンハンサーを使用することができる。そのようなＢＢＢ透過性エンハンサーは、ロイコトリエン、ブラジキニン作動薬、ヒスタミン、密着結合崩壊剤（例えば、ゾヌリン、ゾット）、高浸透圧溶液（例えば、マンニトール）、細胞骨格収縮剤、短鎖アルキルグリセロール（例えば、１−Ｏ−ペンチルグリセロール）、および当該技術分野において現在知られているその他のものを含み得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、末梢神経系への影響は最小に、ＣＮＳに投与され得る。
【０１７３】
さらなる実施形態において、本発明は、有効量の、本発明の１つ以上の化合物を備える薬学的投薬単位を備える１つ以上の容器を含むキットを提供する。
【０１７４】
４．  プロドラッグ
本発明は、本願に記載の化合物を含むプロドラッグをさらに提供する。プロドラッグは、本願に記載の化合物への加水分解結合を利用して形成され得る。プロドラッグに関するさらなる考察は、「Ｌｅｓｓｏｎｓ  Ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｅｔｔｍａｙｅｒ，Ｐ．、Ａｍｉｄｏｎ，Ｇ．Ｌ．、Ｃｌｅｍｅｎｔ，Ｂ．、およびＴｅｓｔａ，Ｂ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、４７（１０）、２３９４−２４０４、ならびにモノグラフ「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」Ｔｅｓｔａ，Ｂ．およびＭａｙｅｒ，Ｊ．Ｍ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、チューリッヒ、２００３年、第１−１２章、１−７８０ページにおいて見られる。
【０１７５】
「プロドラッグ」という用語は、加溶媒分解によって、または代謝的に、薬学的に／薬理学的に活性な規定の化合物に生理的条件下で変換された化合物を指すことを意図している。「プロドラッグ」は、（ｉ）その親薬剤化合物の生物活性の一部またはすべてを留保する、または留保しない、（ｉｉ）親薬剤化合物を産出するために被検体内で代謝されるような、化学的に誘導体化された本発明の化合物であってもよい。本発明のプロドラッグは、（ｉ）その親薬剤化合物の生物活性の一部またはすべてを留保する、または留保しない、（ｉｉ）化合物の生物学的に活性な誘導体を産出するために被検体内で代謝されるような、化合物が化学的に誘導体化された「部分的プロドラッグ」であってもよい。
【０１７６】
本発明のプロドラッグは、血液脳関門の通過が可能であり、ＣＮＳエステラーゼによる加水分解を受けて活性化合物を提供することができる。さらに、本願において提供されるプロドラッグは、バイオアベイラビリティの改善、水溶解性の改善、受動的腸内吸収の改善、輸送体介在腸内吸収の改善、加速された代謝に対する防護、組織選択的な送達、および／または標的組織における受動的富化を呈することもできる。
【０１７７】
本発明のプロドラッグは、本願に記載の化合物を含み得る。例えば、本発明のプロドラッグは、ブメタニド、ブメタニドアルデヒド、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドエチルエステル、ブメタニドイソアミルエステル、ブメタニドオクチルエステル、ブメタニドベンジルエステル、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドジエチルアミド、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ブメタニドジメチルグリコールアミドエステル、ブメタニドピバキセチルエステル、フロセミド、フロセミドエチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドベンジルエステル、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、フロセミドジベンジルアミド、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム塩、フロセミドセチルトリメチルアンモニウム塩、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、フロセミドピバキセチルエステル、フロセミドプロパキセチルエステル、ピレタニド、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドベンジルエステル、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ピレタニドジエチルアミド、ピレタニドジベンジルアミド、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩、ピレタニドセチルトリメチルアンモニウム塩、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、ピレタニドピバキセチルエステル、ピレタニドプロパキセチルエステル、テトラゾリル置換アゾセミド、ピリジニウム置換トルセミド塩（ピリジン置換トルセミド第４アンモニウム塩とも称される）、さらに、Ｓ−チオブメタニド、Ｏ−チオブメタニド、ジチオブメタニド、Ｓ−チオフロセミド、Ｏ−チオフロセミド、ジチオフロセミド、Ｓ−チオピレタニド、Ｏ−チオピレタニド、およびジチオピレタニドの、同様の酸、酸性塩、エステル、およびアミド誘導体を含んでよい。上記に提示したスキームを参照されたい。
【０１７８】
さらに、上記に提示したスキームにおいて示すように、プロドラッグは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む上述したもの等、生体適合性ポリマーエチレンの、生理的条件下で分解可能な結合を使用する、本発明の化合物への付着によって形成され得る。Ｓｃｈａｃｈｔ，Ｅ．Ｈ．ら、Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、カリフォルニア州サンフランシスコ、２９７−３１５（１９９７年）も参照されたい。タンパク質へのＰＥＧの付着を用いて、本願にて提供される化合物の免疫原性を低減すること、および／またはその半減期を延長することができる。ＰＥＧ化剤が少なくとも若干の薬剤活性を留保していれば、いかなる従来のＰＥＧ化法を用いてもよい。
【０１７９】
５．  使用の方法
本発明の化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩの化合物は、本願に記載のプロドラッグおよび改変利尿薬または利尿薬様化合物と共に、神経因性疼痛、発作、発作性疾患、てんかん、てんかん重積症、片頭痛、皮質拡延性抑圧、頭痛、頭蓋内圧亢進、中枢神経系浮腫、精神神経疾患、神経毒性、頭部外傷、脳卒中、虚血、低酸素症、不安神経症、うつ病、アルツハイマー病、肥満、パーキンソン病、禁煙、アルコール中毒、麻薬中毒（コカイン中毒、ヘロイン中毒、アヘン中毒等）等の嗜癖障害、不安神経症、および神経防護作用（例えば、脳卒中後の損傷の低減、アルツハイマーのような神経変性疾患による損傷の低減、エタノールによる毒性損傷に対する防護）を含むがこれらに限定されない一連のＣＮＳ状態の、予防、管理、および治療を含む、調節のために使用され得る。したがって、本発明の化合物は、本願に記載のプロドラッグおよび改変利尿薬または利尿薬様化合物と共に、ＣＮＳ機能を改善するだけでなく、精神疾患および神経疾患の調節のため、ならびにニューロンの同期化を変調するために使用され得る。
【０１８０】
ＣＮＳ疾患の「治療すること」または「治療」という用語は、治療しない場合に発生し得るものと比較して、疾患の重症度もしくは疾患の症状が低減されること、または疾患が部分的にもしくは全体的に解消されることを意図している。治療には、疾患の完全治癒の実現を必要としない。ＣＮＳ疾患の「予防すること」または「予防」という用語は、治療しない場合に発生し得るものと比較して、本発明の方法が、疾患の罹患または発現を解消または低減することを意図している。換言すると、本方法は、治療をしない場合に発生し得るものと比較して、被検体における疾患の可能性または確率を、減速させる、遅延させる、制御する、または減少させる。
【０１８１】
本発明によって治療されるのに適した被検体は、鳥類および哺乳類被検体を含むがこれらに限定されず、好ましくは哺乳類である。本発明の哺乳類は、イヌ科の動物、ネコ科の動物、ウシ科の動物、ヤギ、ウマ科の動物、ヒツジ、ブタ、げっ歯類（例えば、ラットおよびマウス）、ウサギ目の動物、霊長類、ヒト等、ならびにｉｎ  ｕｔｅｒｏ（子宮内）の哺乳類を含むがこれらに限定されない。本発明による治療を必要とする、あらゆる哺乳類被検体が適切である。ヒト被検体が好ましい。任意の発達段階（すなわち、新生児、幼児、少年、青年、成人）にある男女両方のヒト被検体を、本発明によって治療することができる。
【０１８２】
本発明による例示的な鳥類は、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズラ、キジ、走鳥類（例えば、ダチョウ）、および飼い鳥（例えば、オウムおよびカナリア）、ならびにｉｎ  ｏｖｏ（卵内）の鳥を含む。
【０１８３】
本発明は、主としてヒト被検体の治療に関係するものであるが、動物被検体、特にマウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜類、およびウマ等の哺乳類被検体に対して獣医学的目的で、ならびに、薬物スクリーニングおよび薬剤開発を目的として、本発明を実行してもよい。
【０１８４】
本発明の化合物またはその適切な医薬組成物が有効である哺乳類（すなわち、ヒトまたは動物）における状態の治療のための治療的使用において、本発明の化合物は、有効量で投与され得る。
【０１８５】
化合物の活性および治療効果の程度は変動するため、投与される実際の用量は概して、年齢、被検体の状態、送達の経路、および被検体の体重等の認識される要因に基づいて決定されることになる。用量は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇであってもよく、１日に１〜４回、経口で投与される。また、化合物を、１回の投与につき約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、１日に１〜４回、注射によって投与することもできる。必要に応じて、数週間、または数ヶ月以上、治療を継続してもよい。特定の状況における最適用量の決定は、当業者の能力の範囲内である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．、編集長）、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年を参照されたい。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、治療的有効日用量は、体重１ｋｇにつき１日あたり約０．００１ｍｇ〜約２０ｍｇの、本発明の化合物（７０ｋｇの成人であれば０．０７ｍｇ／日〜１．４０グラム／日）、またはその薬学的に許容される塩であってもよく、いくつかの実施形態において、体重１ｋｇにつき１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ（７０ｋｇの成人であれば０．７ｍｇ／日〜７００ｍｇ／日）、また、その他の実施形態において、体重１ｋｇにつき１日あたり約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ（７０ｋｇの成人であれば７ｍｇ／日〜約７０ｍｇ／日）であってもよい。
【０１８７】
さらなる実施形態において、本発明によるブメタニド類似体は、毎日１．５〜６ｍｇ、例えば、１日に３回、１錠または１カプセルを投与されてよい。いくつかの実施形態において、本発明によるフロセミド類似体は、６０〜２４０ｍｇ／日、例えば、１日に３回、１錠または１カプセルを投与されてよい。その他の実施形態において、本発明によるピレタニド類似体は、毎日１０〜２０ｍｇ、例えば、１日に１回、１錠または１カプセルを投与されてよい。いくつかの実施形態において、本発明によるアゾセミド類似体は、１日あたり６０ｍｇを投与されてよい。その他の実施形態において、本発明によるトルセミド類似体は、毎日１０〜２０ｍｇ、例えば、１日に１回、１錠または１カプセルを投与されてよい。特にＩＶの投与については、投与量が少ない場合があることに留意すべきである。さらに、親化合物よりも少ない投与量で投与することにより、利尿等の望ましくない末梢効果を予防することができる。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、それらの由来源である利尿薬または利尿薬様化合物と比較して、親油性の改善および／または利尿効果の低減が為されている場合がある。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、規制の、すなわち、本願に記載の予防、管理、および／または治療方法で用いた場合、望ましくない副作用を少なくすることができる。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、以下で化学式Ｉ〜ＶＩＩＩとして提供する化合物を有効量投与した後に発生する利尿のレベルは、当該化合物の由来源である親分子を有効量投与した後に発生する利尿のレベルの、約９９％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％未満である。例えば、化合物は、同ｍｇ／ｋｇ投与量で投与した場合、親分子よりも利尿薬が少ない場合がある。あるいは、化合物は、その由来源である親分子よりも強力である場合があるため、症状を効果的に緩和するために必要とされる化合物の投与量はより少なくてよく、したがって、利尿効果を顕在化させることが少ない場合がある。同様に、化合物は、疾患を治療する上で、親分子よりもより長い効果の持続時間を有し得る。したがって、本発明の化合物は、親分子よりも投与の頻度が低くてよく、その結果、所与の時間内における総利尿効果をより低くすることができる。
【０１９０】
さらに、本発明の組成物は、活性成分の即時放出、または活性成分の持続もしくは制御放出を提供するように製剤され得ることが理解されるであろう。持続放出または制御放出製剤において、活性成分の放出は、長期間、例えば４〜２４時間以上にわたって、血中濃度が治療域内に維持されるが、毒性レベルを下回るような速度で発生し得る。
【０１９１】
本発明の実施形態によると、本発明のプロドラッグまたは医薬品中に存在する化合物の量は、神経因性疼痛、発作、発作性疾患、てんかん、てんかん重積症、片頭痛、皮質拡延性抑圧、頭痛、頭蓋内圧亢進、中枢神経系浮腫、精神神経疾患、神経毒性、頭部外傷、脳卒中、虚血、低酸素症、不安神経症、うつ病、アルツハイマー病、肥満、パーキンソン病、禁煙、アルコール中毒、麻薬中毒（コカイン中毒、ヘロイン中毒、アヘン中毒等）等の嗜癖障害、不安神経症、および神経防護作用（例えば、脳卒中後の損傷の低減、アルツハイマーのような神経変性疾患による損傷の低減、エタノールによる毒性損傷に対する防護）、精神疾患、神経疾患、ニューロンの同期化、を含むがこれらに限定されない一連のＣＮＳ状態、ならびに一般的なＣＮＳ機能を調節するために有効な量を含む。
【０１９２】
本発明のさらなる実施形態によると、本発明の医薬品は、単独で、または任意で第２の剤と組み合わせて投与され得る。適切な第２の剤は、神経因性疼痛、発作、発作性疾患、てんかん、てんかん重積症、片頭痛、皮質拡延性抑圧、頭痛、頭蓋内圧亢進、中枢神経系浮腫、精神神経疾患、神経毒性、頭部外傷、脳卒中、虚血、低酸素症、不安神経症、うつ病、アルツハイマー病、肥満、パーキンソン病、禁煙、アルコール中毒、麻薬中毒（コカイン中毒、ヘロイン中毒、アヘン中毒等）等の嗜癖障害、不安神経症、および神経防護作用（例えば、脳卒中後の損傷の低減、アルツハイマーのような神経変性疾患による損傷の低減、エタノールによる毒性損傷に対する防護）を含むがこれらに限定されない、一連のＣＮＳ疾患の予防および／または治療に有用なものを含む。したがって、本発明の組成物と組み合わせる治療のための第２の剤は、フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツール酸塩、フェノバルビタール、フェノバルビタール、メホバルビタール、トリメタジオン、メフェニトイン、パラメタジオン、フェセニレート、フェナセミド、メタルビタール、ベンズクロルプロパミド、フェンスクシミド、プリミドン、メトスクシミド、エトトイン、アミノグルテチミド、ジアゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、フォスフェニトイン、エトスクシミド、バルプロエート、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、トピラメート、ビガバトリン、チアガビン、ゾニサミド、クロバザム、チオペンタール、ミダゾラム、プロポフォール、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、ＣＣＰｅｎｅ、ＧＹＫ１５２４６６、セロトニン受容体作動薬、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、チモロール、ナドロール、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、アスピリン、ケトプロフェン、トルフェナム酸、メフェナム酸、ナプロキセン、メチセルギド、パラセタモール、クロニジン、リスリド、イプラゾクロム、ブタルビタール、ベンゾジアゼピン、ジバルプロエックスナトリウム、およびその他同類の化合物を含むがこれらに限定されない。Ｈｏｃｈｍａｎによる米国特許第６，４９５，６０１号およびＨｏｃｈｍａｎによる米国特許出願番号第２００２／００８２２５２号を参照されたい。
【０１９３】
以下の実施例を参照し、本発明のさらなる実施形態について説明する。これらの実施例は本発明の実施形態を例示することのみを目的としており、本発明の範囲を限定するものではないことを十分に理解すべきである。
【実施例】
【０１９４】
実施例１
メチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩
（ブメタニドメチルエステル）
メタノール（１２ｍＬ）中のブメタニド（１．２ｇ、３．２９ｍモル）のスラリーに、窒素下、メタノール（６ｍＬ）中の塩化チオニル（７０μＬ）の混合物を５分間添加した。５分間攪拌後、反応混合物は可溶性になった。反応物をさらに３０分間攪拌し、薄層クロマトグラフィ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＴＬＣ）によって反応を完了させた。減圧下でメタノールを除去し、残留物を取り出して酢酸エチルに入れ、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。酢酸エチルを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、収量１．１ｇ（８９％）のメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩を白色固体として得た。同様の方法論を使用して、ブメタニドエチルエステル、ブメタニドイソアミルエステル、ブメタニドオクチルエステル、およびブメタニドベンジルエステルを調製することができる。
【０１９５】
実施例２
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸
（チオブメタニド、ブメタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
ブメタニドを塩化チオニルと反応させて対応する酸塩化物を作製することができ、これを硫化水素ナトリウムと反応させ、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９６３年、９２４−９２７の方法論により、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸（チオブメタニド、Ｓ−ブメタニドチオ酸）を得ることができる。
【０１９６】
実施例３
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸
（チオブメタニド、ブメタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
ブメタニドメチルエステルを硫化水素または硫化水素ナトリウムと反応させ、酸性化後、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸（チオブメタニド、ブメタニドチオ酸）を得ることができる。
【０１９７】
実施例４
チオメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩
（ブメタニドＳ−メチルチオエステル）
実施例１と同様にして、ブメタニドをメタンチオール（メチルメルカプタン）中の触媒量の塩化チオニルと反応させ、チオメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩を得ることができる。ブメタニドおよび対応するチオールを用いる同様の方法論を使用して、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステル、およびブメタニドＳ−ベンジルチオエステルを調製することができる。ジチオブメタニドおよび対応するアルコールを用いる同様の方法論を使用して、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステル、およびブメタニドＯ−ベンジルチオエステルを調製することができる。
【０１９８】
実施例５
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸
（ジチオブメタニド、ブメタニド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨジチオ酸）
チオブメタニドを塩化チオニルと反応させて対応するチオ酸塩化物を作製することができ、続いてこれを硫化水素ナトリウムと反応させ、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９６３年、９２４−９２７の方法論により、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸（ジチオブメタニド、ブメタニドジチオ酸）を得ることができる。
【０１９９】
実施例６
メチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸塩
（ブメタニドメチルジチオエステル）
実施例１と同様にして、ジチオブメタニドをメタンチオール（メチルメルカプタン）中の触媒量の塩化チオニルと反応させ、メチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシジチオ安息香酸塩を得ることができる。同様の方法論を使用して、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステル、およびブメタニドベンジルジチオエステルを調製することができる。
【０２００】
実施例７
シアノメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩
（ブメタニドシアノメチルエステル）
ブメタニド（１．０ｇ、２．７ｍモル）をジメチルホルムアミド（ＤｉＭｅｔｈｙｌＦｏｒｍａｍｉｄｅ；ＤＭＦ）中に溶解し、クロロアセトニトリル（１９５μＬ、２．７ｍモル）、続いてトリエチルアミン（４６５μＬ）を添加した。反応物を１００℃まで１２時間加熱すると、ＴＬＣおよび液体クロマトグラフィ／質量分析法（Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＬＣ／ＭＳ）は反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、取り出してジクロロメタンに入れ、水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、スラリー化させた。スラリーに水（２５ｍＬ）を添加し、粗生成物がオフホワイトの固体として沈殿した。アセトニトリル中における再結晶によって、純シアノメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩（８５０ｍｇ）が得られた。同様の方法論を使用して、ブメタニドエチルエステル、ブメタニドイソアミルエステル、ブメタニドオクチルエステル、およびブメタニドベンジルエステルを調製することができる。
【０２０１】
実施例８
ベンジル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩
（ブメタニドベンジルエステル）
ブメタニド（１．１５ｇ、３．１５ｍモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解し、塩化ベンジル（４００μＬ、２．８ｍモル）、続いてトリエチルアミン（４８０μＬ）を添加した。反応物を８０℃まで１２時間加熱すると、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、取り出してジクロロメタンに入れ、水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、粘度の高いスラリーになるまで濃縮した。スラリーに水（２５ｍＬ）を添加し、得られた固体をろ過し、５０℃の真空オーブン内で１２時間乾燥させて、１．０ｇ（８０％）のベンジル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩を産出した。
【０２０２】
実施例９
２−（４−モルホリノ）エチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩（ブメタニドモルホリノエチルエステル）
ブメタニド（１．２ｇ、３．２９ｍモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１２ｍＬ）中に溶解し、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（６７５ｍｇ、３．６２ｍモル）、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（５００ｍｇ、３．３３ｍモル）を添加した。反応物を９５℃まで８時間加熱すると、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、取り出してジクロロメタンに入れ、水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。バイオテージフラッシュクロマトグラフィによる精製後、精製溶出液を真空下で蒸発させ、２−（４−モルホリノ）エチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩を白色固体（６００ｍｇ、６２％）として産出した。
【０２０３】
実施例１０
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩［ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル］
実施例５４と同様にして、ブメタニドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の３−（ジメチルアミノプロピル）塩化プロピル塩酸塩、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩を産出することができる。
【０２０４】
実施例１１
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸塩［ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル］
実施例１０と同様にして、ジチオブメタニドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の３−（ジメチルアミノプロピル）塩化プロピル塩酸塩、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸塩を産出することができる。
【０２０５】
実施例１２
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩
（ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル）
ブメタニド（１．２ｇ、３．２９ｍモル）をジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中に溶解し、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（５００ｍｇ、３．３５ｍモル）、続いてトリエチルアミン（０．６８ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（５００ｍｇ、３．３３ｍモル）を添加した。反応物を９５℃まで８時間加熱すると、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、取り出してジクロロメタンに入れ、水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、粘度の高いスラリーにした。スラリーに水（２５ｍＬ）を添加し、得られた固体が溶液から沈殿した。生成物をろ過し、５０℃の真空オーブン内で１２時間乾燥させて、１．０ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩を産出した。
【０２０６】
実施例１３
Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドジエチルアミド）
ブメタニド（１．１６ｇ、３．２ｍモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、６９０ｍｇ、３．６ｍモル）を添加し、５分後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、４９８ｍｇ、３．６ｍモル）を添加し、溶液をさらに５分間攪拌した。ジエチルアミン（３３２μＬ、３．２ｍモル）を添加して、反応物を２時間攪拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下でジクロロメタンを除去し、８６０ｍｇ（６５％）の純Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを産出した。
【０２０７】
実施例１４
Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオベンズアミド
（ブメタニドジエチルチオアミド）
実施例５と同様にして、ジチオブメタニドを塩化チオニルと反応させてチオ酸塩化物を得ることができ、これをジエチルアミンと反応させ、Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオベンズアミドを得ることができる。
【０２０８】
実施例１５
Ｎ，Ｎ−ジベンジル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドジベンジルアミド）
ブメタニド（９６０ｍｇ、２．６ｍモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、５６０ｍｇ、３．６ｍモル）を添加し、１０分後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、３９２ｍｇ、２．９ｍモル）を添加して、溶液をさらに１０分間攪拌した。ジベンジルアミン（１ｍＬ、５．２ｍモル）を添加し、反応物を２時間攪拌し、この際にＬＣ／ＭＳにより反応が完了した。反応物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去し、１．０ｇ（７５％）のＮ，Ｎ−ジベンジル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを白色固体として産出した。
【０２０９】
実施例１６
ベンジルトリメチルアンモニウム３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩（ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩）
水（１０ｍＬ）中の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムの溶液（４５１ｍｇ、２．７ｍモル）に、ブメタニド（１ｇ、２．７ｍモル）を５分間添加した。１０分間攪拌すると、反応混合物が透明になった。減圧下で水を除去し、無色の粗油を産出した。水およびヘプタンを用いて当該油の再結晶から純生成物を得て、６９０ｍｇのベンジルトリメチルアンモニウム３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩を淡いピンク色の結晶として産出した。
【０２１０】
実施例１７
セチルトリメチルアンモニウム３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩（ブメタニドセチルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と同様にして、ブメタニドを水中の水酸化セチルトリメチルアンモニウムと反応させ、セチルトリメチルアンモニウム３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩を産出することができる。
【０２１１】
実施例１８
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩
（ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル）
ブメタニド（１．２ｇ、３．２９ｍモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解し、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４１０μＬ、３．９ｍモル）、続いてトリエチルアミン（０．７０ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（５４５ｍｇ、３．６ｍモル）を添加した。反応物を５０℃まで１０時間加熱すると、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、６８５ｍｇ（６０％）の純Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩を産出した。
【０２１２】
実施例１９
ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩（ブメタニドピバキセチルエステル）
ブメタニド（１．２ｇ、３．２９ｍモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解し、ピバル酸クロロメチル（５７５μＬ、３．９ｍモル）、続いてトリエチルアミン（０．７０ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（５４５ｍｇ、３．６ｍモル）を添加した。反応物を５０℃まで１０時間加熱すると、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、６５３ｍｇ（６０％）の純ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩を産出した。
【０２１３】
実施例２０
ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸塩（ブメタニドピバキセチルジチオエステル）
実施例１９と同様にして、ジチオブメタニドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のピバル酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸塩を産出することができる。
【０２１４】
実施例２１
エチルカルボニルオキシメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩（ブメタニドプロパキセチルエステル）
実施例１９と同様にして、ブメタニドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のプロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、エチルカルボニルオキシメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩を産出することができる。
【０２１５】
実施例２２
エチルカルボニルオキシメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸塩（ブメタニドプロパキセチルジチオエステル）
実施例２１と同様にして、ジチオブメタニドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のプロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、エチルカルボニルオキシメチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸塩を産出することができる。
【０２１６】
実施例２３
メチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩
（ピレタニドメチルエステル）
実施例１と同様にして、ピレタニドを塩化チオニルおよびメタノールと反応させ、メチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩を産出することができる。同様の方法論を使用して、ピレタニドエチルエステル、ピレタニドイソアミルエステル、ピレタニドオクチルエステル、およびピレタニドベンジルエステルを調製することができる。
【０２１７】
実施例２４
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−チオ安息香酸
（チオピレタニド、ピレタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
ピレタニドを塩化チオニルと反応させて対応する酸塩化物を作製することができ、続いてこれを硫化水素ナトリウムと反応させ、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９６３年、９２４−９２７の方法論により、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−チオ安息香酸（チオピレタニド、Ｓ−ピレタニドチオ酸）を得ることができる。
【０２１８】
実施例２５
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−チオ安息香酸
（チオピレタニド、ピレタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
ピレタニドメチルエステルを硫化水素または硫化水素ナトリウムと反応させ、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−チオ安息香酸（チオピレタニド、Ｓ−ピレタニドチオ酸）を得ることができる。
【０２１９】
実施例２６
チオメチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩
（ピレタニドＳ−メチルチオエステル）
実施例１と同様にして、ピレタニドをメタンチオール（メチルメルカプタン）中の触媒量の塩化チオニルと反応させ、チオメチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩を得ることができる。ピレタニドおよび対応するチオールを用いる同様の方法論を使用して、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステル、およびピレタニドＳ−ベンジルチオエステルを調製することができる。ジチオピレタニドおよび対応するアルコールを用いる同様の方法論を使用して、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステル、およびピレタニドＯ−ベンジルチオエステルを調製することができる。
【０２２０】
実施例２７
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−ジチオ安息香酸
（ジチオピレタニド、ピレタニド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨジチオ酸）
チオピレタニドを塩化チオニルと反応させて対応するチオ酸塩化物を作製することができ、続いてこれを硫化水素ナトリウムと反応させ、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９６３年、９２４−９２７の方法論により、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−ジチオ安息香酸（ジチオピレタニド、ピレタニドジチオ酸）を得ることができる。
【０２２１】
実施例２８
メチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−ジチオ安息香酸塩
（ピレタニドメチルジチオエステル）
実施例１と同様にして、ジチオピレタニドをメタンチオール（メチルメルカプタン）中の触媒量の塩化チオニルと反応させ、メチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−ジチオ安息香酸塩を得ることができる。同様の方法論を使用して、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステル、およびピレタニドベンジルジチオエステルを調製することができる。
【０２２２】
実施例２９
シアノメチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩
（ピレタニドシアノメチルエステル）
実施例７と同様にして、ピレタニドをＤＭＦ中のクロロアセトニトリルおよびトリエチルアミンと反応させ、シアノメチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩を産出することができる。
【０２２３】
実施例３０
ベンジル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩
（ピレタニドベンジルエステル）
実施例８と同様にして、ピレタニドをＤＭＦ中の塩化ベンジルおよびトリエチルアミンと反応させ、ベンジル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩を産出することができる。
【０２２４】
実施例３１
２−（４−モルホリノ）エチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩（ピレタニドモルホリノエチルエステル）
実施例９と同様にして、ピレタニドをＤＭＦ中の４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、２−（４−モルホリノ）エチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩を産出することができる。
【０２２５】
実施例３２
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩
［ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル］
実施例５４と同様にして、ピレタニドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の３−（ジメチルアミノ）塩化プロピル塩酸塩、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩を産出することができる。
【０２２６】
実施例３３
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸塩
［ピレタニド３−ジメチルアミノプロピル］ジチオエステル］
実施例３２と同様にして、ジチオピレタニドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の３−（ジメチルアミノ）塩化プロピル塩酸塩、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸塩を産出することができる。
【０２２７】
実施例３４
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩
（ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル）
実施例１２と同様にして、ピレタニドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩を産出することができる。
【０２２８】
実施例３５
Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩
（ピレタニドジエチルアミド）
実施例１３と同様にして、ピレタニドをＤＭＦ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、およびジエチルアミンと反応させ、Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンズアミドを産出することができる。
【０２２９】
実施例３６
Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩
（ピレタニドジエチルチオアミド）
実施例３５と同様にして、ジチオピレタニドをＤＭＦ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、およびジエチルアミンと反応させ、Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）チオベンズアミドを産出することができる。
【０２３０】
実施例３７
Ｎ，Ｎ−ジベンジル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩
（ピレタニドジベンジルアミド）
実施例１５と同様にして、ピレタニドをＤＭＦ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、およびジベンジルアミンと反応させ、Ｎ，Ｎ−ジベンジル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンズアミドを産出することができる。
【０２３１】
実施例３８
ベンジルトリメチルアンモニウム３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩
（ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と同様にして、ピレタニドを水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムと反応させ、ベンジルトリメチルアンモニウム３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩を産出することができる。
【０２３２】
実施例３９
セチルトリメチルアンモニウム３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩
（ピレタニドセチルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１７と同様にして、ピレタニドを水中の水酸化セチルトリメチルアンモニウムと反応させ、セチルトリメチルアンモニウム３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩を産出することができる。
【０２３３】
実施例４０
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩
（ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル）
実施例１８と同様にして、ピレタニドをＤＭＦ中の２−クロロ−Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩を産出することができる。
【０２３４】
実施例４１
ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩
（ピレタニドピバキセチルエステル）
実施例１９と同様にして、ピレタニドをＤＭＦ中のピバル酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩を産出することができる。
【０２３５】
実施例４２
ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸塩
（ピレタニドピバキセチルジチオエステル）
実施例４１と同様にして、ジチオピレタニドをＤＭＦ中のピバル酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸塩を産出することができる。
【０２３６】
実施例４３
エチルカルボニルオキシメチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩（ピレタニドプロパキセチルエステル）
実施例２１と同様にして、ピレタニドをＤＭＦ中のプロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、エチルカルボニルオキシメチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩を産出することができる。
【０２３７】
実施例４４
エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩（フロセミドエチルエステル）
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、Ｎｏｒｇａａｒｄ，Ｔ．、およびＮｉｅｌｓｅｎ，Ｎ．Ｍ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１９８８年、４２、２１７−２２４の方法を用いて、エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩（融点１６３〜１６５℃）を調製することができる。同様の方法論を使用して、フロセミドメチルエステル、フロセミドイソアミルエステル、フロセミドオクチルエステル、およびフロセミドベンジルエステルを調製することができる。
【０２３８】
実施例４５
メチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩（フロセミドメチルエステル）
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、Ｎｏｒｇａａｒｄ，Ｔ．、およびＮｉｅｌｓｅｎ，Ｎ．Ｍ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１９８８年、４２、２１７−２２４の方法を用いて、メチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩を調製することができる。
【０２３９】
実施例４６
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオ安息香酸
（チオフロセミド、フロセミド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
フロセミドを塩化チオニルと反応させて対応する酸塩化物を作成することができ、続いてこれを硫化水素ナトリウムと反応させ、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９６３年、９２４−９２７の方法論により、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオ安息香酸（チオフロセミド、Ｓ−フロセミドチオ酸）を得ることができる。
【０２４０】
実施例４７
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオ安息香酸
（チオフロセミド、フロセミド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
フロセミドメチルエステルを硫化水素または硫化水素ナトリウムと反応させ、酸性化後、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸（チオフロセミド、Ｓ−フロセミドチオ酸）を得ることができる。
【０２４１】
実施例４８
チオメチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩
（フロセミドＳ−メチルチオエステル）
実施例１と同様にして、ブメタニドをメタンチオール（メチルメルカプタン）中の触媒量の塩化チオニルと反応させ、チオメチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩を得ることができる。フロセミドおよび対応するチオールを用いる同様の方法論を使用して、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステル、およびフロセミドＳ−ベンジルチオエステルを調製することができる。ジチオフロセミドおよび対応するアルコールを用いる同様の方法論を使用して、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステル、およびフロセミドＯ−ベンジルチオエステルを調製することができる。
【０２４２】
実施例４９
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］−ジチオ安息香酸
（ジチオフロセミド、フロセミド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨジチオ酸）
ジチオフロセミドを塩化チオニルと反応させて対応するチオ酸塩化物を作製することができ、続いてこれを硫化水素ナトリウムと反応させ、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９６３年、９２４−９２７の方法論により、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］−ジチオ安息香酸（ジチオフロセミド、フロセミドジチオ酸）を得ることができる。
【０２４３】
実施例５０
メチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸塩
（フロセミドメチルジチオエステル）
実施例１と同様にして、ジチオフロセミドをメタンチオール（メチルメルカプタン）中の触媒量の塩化チオニルと反応させ、メチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸塩を得ることができる。同様の方法論を使用して、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステル、およびフロセミドベンジルジチオエステルを調製することができる。
【０２４４】
実施例５１
シアノメチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩（フロセミドシアノメチルエステル）
実施例７と同様にして、フロセミドをＤＭＦ中のクロロアセトニトリルおよびトリエチルアミンと反応させ、シアノメチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩を産出することができる。
【０２４５】
実施例５２
ベンジル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩（フロセミドベンジルエステル）
実施例８と同様にして、フロセミドをＤＭＦ中の塩化ベンジルおよびトリエチルアミンと反応させ、ベンジル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩を産出することができる。
【０２４６】
実施例５３
２−（４−モルホリノ）エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩
（フロセミドモルホリノエチルエステル）
Ｍｏｒｋ，Ｎ．、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．、およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１９９０年、６０、１６３−１６９の方法を用いて、２−（４−モルホリノ）エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩（融点１３４〜１３５℃）を調製することができる。
【０２４７】
実施例５４
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩
［フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル］
Ｍｏｒｋ，Ｎ．、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．、およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１９９０年、６０、１６３−１６９の方法を用いて、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩（融点２１２〜２１３℃）を調製することができる。
【０２４８】
実施例５５
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸塩
［フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル］
実施例５４と同様にして、ジチオフロセミドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の３−（ジメチルアミノ）塩化プロピル塩酸塩、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸塩を産出することができる。
【０２４９】
実施例５６
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩
（フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル）
Ｍｏｒｋ，Ｎ．、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．、およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１９９０年、６０、１６３−１６９の方法を用いて、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩（融点１３５〜１３６℃）を調製することができる。
【０２５０】
実施例５７
Ｎ，Ｎ−ジエチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド（フロセミドジエチルアミド）
実施例１３と同様にして、フロセミドをＤＭＦ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、およびジエチルアミンと反応させ、Ｎ，Ｎ−ジエチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを産出することができる。
【０２５１】
実施例５８
Ｎ，Ｎ−ジエチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド（フロセミドジエチルチオアミド）
実施例５７と同様にして、ジチオフロセミドをＤＭＦ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、およびジエチルアミンと反応させ、Ｎ，Ｎ−ジエチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオベンズアミドを産出することができる。
【０２５２】
実施例５９
Ｎ，Ｎ−ジベンジル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド（フロセミドジベンジルアミド）
実施例１５と同様にして、フロセミドをＤＭＦ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、およびジベンジルアミンと反応させ、Ｎ，Ｎ−ジベンジル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを産出することができる。
【０２５３】
実施例６０
ベンジルトリメチルアンモニウム５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩
（フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と同様にして、フロセミドを水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムと反応させ、ベンジルトリメチルアンモニウム５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩を産出することができる。
【０２５４】
実施例６１
セチルトリメチルアンモニウム５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩
（フロセミドセチルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１７と同様にして、フロセミドを水中の水酸化セチルトリメチルアンモニウムと反応させ、セチルトリメチルアンモニウム５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩を産出することができる。
【０２５５】
実施例６２
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩
（フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル）
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、Ｎｏｒｇａａｒｄ，Ｔ．、およびＮｉｅｌｓｅｎ，Ｎ．Ｍ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１９８８年、４２、２１７−２２４の方法を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩（融点１９３〜１９４℃）を調製することができる。
【０２５６】
実施例６３
ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩
（フロセミドピバキセチルエステル）
Ｍｏｒｋ，Ｎ．、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．、およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１９９０年、６０、１６３−１６９の方法を用いて、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩を調製することができる。
【０２５７】
実施例６４
ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸塩
（フロセミドピバキセチルジチオエステル）
実施例６３と同様にして、ジチオフロセミドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のピバル酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸塩を産出することができる。
【０２５８】
実施例６５
エチルカルボニルオキシメチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩
（フロセミドプロパキセチルエステル）
Ｍｏｒｋ，Ｎ．、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．、およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１９９０年、６０、１６３−１６９の方法を用いて、エチルカルボニルオキシメチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩（融点１４１〜１４２℃）を調製することができる。
【０２５９】
実施例６６
５−［１−（ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル置換アゾセミド）
実施例１９と同様にして、アゾセミドをＤＭＦ中のピバル酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、５−［１−（ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを産出することができる。
【０２６０】
実施例６７
２−クロロ−５−［１−（エチルカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル置換アゾセミド）
実施例１９と同様にして、アゾセミドをＤＭＦ中のプロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、２−クロロ−５−［１−（エチルカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを産出することができる。
【０２６１】
実施例６８
２−クロロ−５−［１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル置換アゾセミド）
アゾセミドを、塩化メチレン、塩化メチレン−ＤＭＦ混合物、またはＤＭＦ中のホルムアルデヒドと反応させ、２−クロロ−５−［１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを産出することができる。
【０２６２】
実施例６９
２−クロロ−５−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル置換アゾセミド）
アゾセミドを、塩化メチレン、塩化メチレン−ＤＭＦ混合物、またはＤＭＦ中のホルムアルデヒド、メタノール、および強酸と反応させ、２−クロロ−５−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを産出することができる。
【０２６３】
実施例７０
２−クロロ−５−［１−（メチルチオメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル置換アゾセミド）
アゾセミドを、塩化メチレン、塩化メチレン−ＤＭＦ混合物、またはＤＭＦ中のホルムアルデヒド、メタンチオール、および強酸と反応させ、２−クロロ−５−［１−（メチルチオメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを産出することができる。
【０２６４】
実施例７１
５−［１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル置換アゾセミド）
アゾセミドをＤＭＦ中のベンジルクロロメチルエーテル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、５−［１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを産出することができる。
【０２６５】
実施例７２
２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドのベンジルトリメチルアンモニウム塩
（アゾセミドベンジルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と同様にして、アゾセミドを水中の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムと反応させ、２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドのベンジルトリメチルアンモニウム塩を産出することができる。
【０２６６】
実施例７３
２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドのセチルトリメチルアンモニウム塩
（アゾセミドセチルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と同様にして、アゾセミドを水中の水酸化セチルトリメチルアンモニウムと反応させ、２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドのセチルトリメチルアンモニウム塩を産出することができる。
【０２６７】
実施例７４
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムｔ−ブチルカルボニルオキシメトクロライド
（ピリジニウム置換トルセミド塩）
実施例１９と同様にして、トルセミドをＤＭＦ中のピバル酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムｔ−ブチルカルボニルオキシメトクロライドおよび若干の３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムｔ−ブチルカルボニルオキシメトヨウ化物を産出することができる。
【０２６８】
実施例７５
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムエチルカルボニルオキシメトクロライド
（ピリジニウム置換トルセミド塩）
実施例１９と同様にして、トルセミドをＤＭＦ中のプロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと反応させ、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムエチルカルボニルオキシメトクロライドおよび若干の３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムエチルカルボニルオキシメトヨウ化物を産出することができる。
【０２６９】
実施例７６
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンズオキシメトクロライド
（ピリジニウム置換トルセミド塩）
実施例８と同様にして、トルセミドをＤＭＦ中のベンジルクロロメチルエーテルおよびトリエチルアミンと反応させ、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンズオキシメトクロライドを産出することができる。
【０２７０】
実施例７７
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシメトクロライド
（ピリジニウム置換トルセミド塩）
実施例８と同様にして、トルセミドをＤＭＦ中のメチルクロロメチルエーテルおよびトリエチルアミンと反応させ、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシメトクロライドを産出することができる。
【０２７１】
実施例７８
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムフェニルメトクロライド
（ピリジニウム置換トルセミド塩）
実施例８と同様にして、トルセミドをＤＭＦ中の塩化ベンジルおよびトリエチルアミンと反応させ、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムフェニルメトクロライドを産出することができる。
【０２７２】
実施例７９
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンジルチオメトクロライド
（ピリジニウム置換トルセミド塩）
実施例８と同様にして、トルセミドをＤＭＦ中のベンジルクロロメチルチオエーテルおよびトリエチルアミンと反応させ、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンジルチオメトクロライドを産出することができる。
【０２７３】
実施例８０
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメチルチオメトクロライド
（ピリジニウム置換トルセミド塩）
実施例８と同様にして、トルセミドをＤＭＦ中のメチルクロロメチルチオエーテルおよびトリエチルアミンと反応させ、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメチルチオメトクロライドを産出することができる。
【０２７４】
実施例８１
メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩（ブメタニドｍＰＥＧ３５０エステル）
実施例８と同様にして、ブメタニドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンと反応させ、メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩を産出することができ、ここでｎは７〜８の範囲である。
【０２７５】
実施例８２
メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩（Ｓ−ブメタニドｍＰＥＧ３５０チオエステル）
実施例８と同様にして、チオブメタニドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンと反応させ、メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−チオ安息香酸塩を産出することができ、ここでｎは７〜８の範囲である。
【０２７６】
実施例８３
メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩（ブメタニドｍＰＥＧ１０００エステル）
実施例８と同様にして、ブメタニドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンと反応させ、メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩を産出することができ、ここでｎは１９〜２４の範囲である。同様に、ＤＭＦ中のＳ−チオブメタニド、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０７−１０００）、およびトリエチルアミンを用い、Ｓ−ブメタニドｍＰＥＧ１０００チオエステルを形成することができる。
【０２７７】
実施例８４
メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル−３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸塩（ブメタニドｍＰＥＧ１０００ジチオエステル）
実施例８と同様にして、ジチオブメタニドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンと反応させ、メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸塩を産出することができ、ここでｎは１９〜２４の範囲である。
【０２７８】
実施例８５
メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩（ピレタニドｍＰＥＧ３５０エステル）
実施例８と同様にして、ピレタニドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンと反応させ、メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩を産出することができ、ここでｎは７〜８の範囲である。同様に、ＤＭＦ中のジチオブメタニド、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０６−３５０）、およびトリエチルアミンを用い、ブメタニドｍＰＥＧ３５０ジチオエステルを形成することができる。
【０２７９】
実施例８６
メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩（Ｓ−ピレタニドｍＰＥＧ３５０チオエステル）
実施例８と同様にして、チオピレタニドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンと反応させ、メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）チオ安息香酸塩を産出することができ、ここでｎは７〜８の範囲である。
【０２８０】
実施例８７
メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩（ピレタニドｍＰＥＧ１０００エステル）
実施例８と同様にして、ピレタニドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンと反応させ、メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩を産出することができ、ここでｎは１９〜２４の範囲である。同様に、ＤＭＦ中のＳ−チオピレタニド、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０７−１０００）、およびトリエチルアミンを用い、Ｓ−ピレタニドｍＰＥＧ１０００チオエステルを形成することができる。
【０２８１】
実施例８８
メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸塩（ピレタニドｍＰＥＧ１０００ジチオエステル）
実施例８と同様にして、ジチオピレタニドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンと反応させ、メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸塩を産出することができ、ここでｎは１９〜２４の範囲である。同様に、ＤＭＦ中のジチオピレタニド、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０７−１０００）、およびトリエチルアミンを用い、ピレタニドｍＰＥＧ１０００ジチオエステルを形成することができる。
【０２８２】
実施例８９
メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩（フロセミドｍＰＥＧ３５０エステル）
実施例８と同様にして、フロセミドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンと反応させ、メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩を産出することができ、ここでｎは７〜８の範囲である。
【０２８３】
実施例９０
メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩（Ｓ−フロセミドｍＰＥＧ３５０チオエステル）
実施例８と同様にして、チオフロセミドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンと反応させ、メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオ安息香酸塩を産出することができ、ここでｎは７〜８の範囲である。
【０２８４】
実施例９１
メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩（フロセミドｍＰＥＧ１０００エステル）
実施例８と同様にして、フロセミドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンと反応させ、メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩を産出することができ、ここでｎは１９〜２４の範囲である。
【０２８５】
実施例９２
メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸塩（フロセミドｍＰＥＧ１０００ジチオエステル）
実施例８と同様にして、ジチオフロセミドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンと反応させ、メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸塩を産出することができ、ここでｎは１９〜２４の範囲である。同様に、ＤＭＦ中のジチオフロセミド、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０６−３５０）、およびトリエチルアミンを用い、フロセミドｍＰＥＧ３５０ジチオエステルを形成することができる。
【０２８６】
実施例９３
５−［１−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（Ｎ−ｍＰＥＧ３５０−テトラゾリル置換アゾセミド）
実施例８と同様にして、アゾセミドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンと反応させ、５−［１−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを産出することができ、ここでｎは７〜８の範囲である。
【０２８７】
実施例９４
５−［１−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（Ｎ−ｍＰＥＧ１０００−テトラゾリル置換アゾセミド）
実施例８と同様にして、アゾセミドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンと反応させ、５−［１−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを産出することができ、ここでｎは１９〜２４の範囲である。
【０２８８】
実施例９５
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エトクロライド
（Ｎ−ｍＰＥＧ３５０−ピリジニウムトルセミド塩）
実施例８と同様にして、トルセミドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンと反応させ、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エトクロライドを産出することができ、ここでｎは７〜８の範囲である。
【０２８９】
実施例９６
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エトクロライド
（Ｎ−ｍＰＥＧ１０００−ピリジニウムトルセミド塩）
実施例８と同様にして、トルセミドをＤＭＦ中のＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州カリー、ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンと反応させ、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エトクロライドを産出することができ、ここでｎは１９〜２４の範囲である。
【０２９０】
実施例９７
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアルデヒド（ブメタニドアルデヒド）
ＭｕｒａｋｉおよびＭｕｋｉａｙａｍａ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７４年、１４４７、およびＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７５年、２１５）の方法により、ブメタニドをビス（４−メチルピペラジニル）アルミニウム水素化物と反応させ、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアルデヒドを産出することができる。
【０２９１】
実施例９８
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンズアルデヒド
（ピレタニドアルデヒド）
ＭｕｒａｋｉおよびＭｕｋｉａｙａｍａ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７４年、１４４７、およびＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７５年、２１５）の方法により、ピレタニドをビス（４−メチルピペラジニル）アルミニウム水素化物と反応させ、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンズアルデヒドを産出することができる。
【０２９２】
実施例９９
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアルデヒド
（フロセミドアルデヒド）
ＭｕｒａｋｉおよびＭｕｋｉａｙａｍａ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７４年、１４４７、およびＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７５年、２１５）の方法により、フロセミドをビス（４−メチルピペラジニル）アルミニウム水素化物と反応させ、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアルデヒドを産出することができる。
【０２９３】
実施例１００
不安神経症の軽減におけるブメタニド類似体の治療可能性の評価
（恐怖増強驚愕反応パラダイム）
目的：
ラットにおける不安神経症の２つの試験において、ブメタニド類似体の効果を評価すること。ブメタニド類似体（ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドジエチルアミド、およびベンジルエステル）を、不安神経症の恐怖増強驚愕反応（Ｆｅａｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｓｔａｒｔｌｅ；ＦＰＳ）パラダイム試験において評価した。フロセミド類似体、ピレタニド類似体、アゾセミド類似体、およびトルセミド類似体を使用して、これらの研究を繰り返してもよい。
【０２９４】
ＦＰＳ設計：
ＦＰＳは、ラットにおける抗不安化合物の治療的価値の評価に一般的に使用されるものである。ラットをＦＰＳ装置に３０分間馴化させた。２４時間後、基礎驚愕振幅を収集した。基礎驚愕振幅に基づいて、ラットを２つの対応群に分ける。基礎驚愕振幅収集に続き、２０の光／衝撃の対を２連続日にわたって２回のセッションで（すなわち、１日あたり１０の光／衝撃の対）伝えた。最終日に、ラットの一方の群にブメタニド類似体の注射（静脈内）を受けさせ、他方の群には賦形剤の注射を受けさせた。注射直後、驚愕単独試験中および驚愕＋恐怖（驚愕後の光）試験中に、驚愕振幅を評価した。治療群間の恐怖増強驚愕反応（光＋驚愕振幅−驚愕単独振幅）を比較した。
【０２９５】
方法：
恐怖増強驚愕反応
４つのスタビリメーターデバイス（Ｍｅｄ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社）内で動物の訓練および試験を行った。つまり、各ラットを小型Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ（プレクシグラス）シリンダに入れた。各スタビリメーターの床は、１８ｍｍの間隔があけられた４本の直径６ｍｍのステンレス鋼棒からなり、これを介して衝撃を伝えることができる。シリンダの動きは加速度計の変位をもたらし、ここで結果として生じる電圧は、ケージ変位の速度に比例する。驚愕刺激が伝わった後０．２５秒以内に発生する驚愕振幅を、最大加速度計電圧として定義する。加速度計のアナログ出力を増幅し、０〜４０９６ユニットのスケールでデジタル化し、マイクロコンピュータに格納する。各スタビリメーターを、換気された、光と音の減衰ボックスで囲む。音レベル計測はすべて、精密騒音計を用いて行った。各木箱の側壁に取り付けられた換気扇の騒音は、全体で６４ｄＢの暗騒音レベルを生み出す。驚愕刺激は、白色雑音生成器によって生成された５０ｍｓバーストの白色雑音（５ｍｓの立ち上がり−立ち下がり時間）である。使用した視覚条件刺激は、白色雑音源に隣接した電球の照明であった。無条件刺激は、チャンバ外に位置付けられた４つの定電流衝撃器によって生成された、持続時間０．５秒、０．６ｍＡの足の衝撃であった。すべての刺激の提示および連鎖は、マイクロコンピュータの制御下で行った。
【０２９６】
ＦＰＳ手順は、５日間の試験からなり、１日目および２日目に基礎驚愕反応を収集し、３日目および４日目に光／衝撃の対を伝え、５日目に恐怖増強驚愕反応の試験を行った。
【０２９７】
マッチング。最初の２日間、すべてのラットをＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダに入れ、３分後に、３０秒の刺激間隔で３０の刺激を提示した。１０５ｄＢの強度を使用した。２日目における３０の刺激の平均驚愕振幅を使用して、同様の平均を有する治療群にラットを割り当てた。
【０２９８】
訓練。次の２日間、ラットをＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダに入れた。各日ともに、入れて３分後に１０のＣＳ（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  Ｓｔｉｍｕｌｕｓ；条件刺激）−衝撃の対を伝えた。衝撃は３．７秒のうち最後０．５秒の間に、ＣＳは平均４分の（３〜５分の範囲）の試行間間隔で伝えた。
【０２９９】
試験。ラットを同じ驚愕ボックスに入れ、そこで訓練し、３分後、１８の驚愕顕在化刺激（すべて１０５ｄＢ）を提示した。これら初期の驚愕刺激を使用して、ラットを再度音驚愕刺激に馴化させた。最後の刺激を与えて３０秒後、各動物に６０の驚愕刺激を受けさせ、その刺激のうち半分は単独で提示（驚愕単独試験）し、残り半分は３．７秒のＣＳを開始して３．２秒後に提示した（ＣＳ−驚愕試験）。すべての驚愕刺激を、２０乃至４０秒で無作為に変動する、平均３０秒の刺激間隔で提示した。
【０３００】
計測。治療群を比較し、ＣＳ−驚愕試験と驚愕単独試験との間の驚愕振幅の差異（恐怖相乗作用）を求めた。
【０３０１】
概して、この研究は、本発明のブメタニド類似体の、血液脳関門を横断する能力を示すものであった。ブメタニド類似体は、ＣＮＳ疾患の調節の可能性を示し、この場合、ブメタニド類似体が驚愕振幅に影響を及ぼすことが分かり、恐怖増強驚愕の低減が大きいほど、より多くの化合物がＣＮＳに送達されると考えられる。さらに、いくつかのブメタニド類似体はより強力である、または少なくともブメタニドとして強力であることが分かった。以下の表１および図１を参照されたい。
【０３０２】
【化６１】
2009511629.tif 000048
実施例１０１
強い不安または心的外傷後ストレス障害の症状の軽減における、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミド類似体の治療可能性の評価
（文脈的恐怖条件付けモデル）
目的：
ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミド類似体の、ラットにおける文脈的恐怖条件付けにおいて強い不安を軽減する可能性を評価すること。
【０３０３】
設計：
文脈的恐怖条件付けは、嫌悪事象、この場合は中程度の足の衝撃を、独特の環境と対にすることを含む。恐怖記憶の強さは、呼吸を除き、完全な不動化を特徴とする、ラットにおける種特有の防衛反応である、フリージング（ｆｒｅｅｚｉｎｇ）を使用して評価される。ラットを独特の環境に入れ、直ちに衝撃を与えた場合、ラットは当該文脈を恐怖することを学習しない。しかしながら、直ちに衝撃を与える前に、ラットにその独特の環境を探索させた場合、同じ環境内に戻すとラットは強い不安および恐怖を示す。この事実を利用することが可能であり、手順にしたがって文脈的恐怖条件付けを２段階に分けることにより、文脈と衝撃との関連付けを学習すること、または、衝撃の回避（扁桃体を含む情動反応回路に基づく）を経験することから、文脈（特に、海馬に基づく過程）の記憶に関して、治療の効果を別個に研究することができる。ヒトにおけるＰＴＳＤは、扁桃体内の情動反応回路と関連していることが分かっており、このため、文脈的記憶条件付けは、ＰＴＳＤを表す広く受け入れられているモデルである。
【０３０４】
実験では、２４匹のラットを使用する。各ラットに、小型の新規環境の探索という単一の５分間の出来事を受けさせる。７２時間後、ラットを同じ環境に入れ、単一の、中程度の足の衝撃を直ちに与える。２４時間後、ラットのうち１２匹にブメタニド類似体の注射（静脈内）を受けさせる。残り１２匹のラットに、賦形剤の注射を受けさせる。各ラットを再度同じ環境に８分間入れ、その間に、パブロフの条件付け恐怖の指数としてフリージングを計測する。
【０３０５】
方法：
この実験では、４つの同一のチャンバ（２０×２０×１５ｃｍ）を使用する。事象のタイミングおよび制御のすべての態様を、マイクロコンピュータ制御とする（ＭｅｄＰＣ、ＭｅｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ、米国バーモント州）。フリージングの計測は、マイクロコンピュータに接続されたオーバーヘッドビデオカメラによって達成され、特殊なソフトウェア、ＦｒｅｅｚｅＦｒａｍｅを使用して自動的に記録される。段階１において、ラットを個別に５分間チャンバ内へ入れる。７２時間後に段階２を開始し、同じチャンバ内に再度個別にラットを入れるが、このときは直ちに足の衝撃を受けさせる（１ｍＡ２秒間）。３０秒後、ラットをチャンバから除去する。２４時間後の段階３で、ラットを８分間チャンバに戻し、この間に、条件付け恐怖の指数であるフリージングを記録する。薬剤投与量を群内要因として使用し、一元配置分散分析で総フリージング時間を分析する。
【０３０６】
実施例１０２
ＣＮＳ標的薬物の製剤
Ａ．  経口製剤
経口投与には、微結晶性セルロースおよびその他の賦形剤等、ゼラチンカプセルに収納された種々の不活性成分と共に、製剤原料の約１０〜６０ｍｇの範囲で医薬成分が使用される。あるいは、製剤原料は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびその他の賦形剤と共に、約１０〜６０ｍｇの製剤原料を含む、錠剤の形態で提供される。
【０３０７】
Ｂ．  静脈製剤
静脈投与では、滅菌溶液１ミリリットルごとに、約２０〜４０％のプロピレングリコール、約０〜１０％のエチルアルコール、任意で水、緩衝液、例えば緩衝液として約５％の安息香酸ナトリウムおよび安息香酸、ならびに保存料、例えば保存料として約１．５％のベンジルアルコールと共に製剤された、約１〜２５ｍｇの製剤原料を含み得る。
【０３０８】
前述は本発明を例示したものであり、本発明の限定として解釈されるべきものではない。本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義され、当該特許請求の範囲の均等物もこれに含むものとする。
【図面の簡単な説明】
【０３０９】
【図１】図１は、ブメタニド類似体の不安神経症を軽減する能力の指標として、対照と比較したブメタニド類似体の驚愕反応の振幅における差異の結果を描写したグラフを示す。
【図１】
2009511629.tif 000064
【国際調査報告】
2009511629.tif 000065
2009511629.tif 000066
2009511629.tif 000067
2009511629.tif 000068
2009511629.tif 000069
2009511629.tif 000070