(57)【要約】  アルツハイマー病などの、大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患を治療するのに有用な化合物を提供する。化合物の治療有効量を投与することによって、大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連するβアミロイド生成、βアミロイド沈着、βアミロイド神経毒性（タウの異常な過剰リン酸化を含む）及び小膠細胞症を治療する、又は発症するリスクを低下させる方法も提供する。診断有効量の化合物を投与することによって、動物又はヒトにおける大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患を診断する方法をさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患を治療するための方法であって、前記方法が、式Ｉ、II、III、又はIVの化合物、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグの治療有効量を、それを必要とする動物又はヒトに投与するステップを含み、前記化合物が、ＡＰＰ又はその断片を過剰発現する細胞においてβアミロイドの生成を少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は５０％、任意選択で減少させ、式Ｉの化合物が、次式
【化１】
2009528380.tif 000084
であり、
式IIの化合物が、次式
【化２】
2009528380.tif 000085
であり、
式IIIの化合物が、次式
【化３】
2009528380.tif 000086
であり、
式IVの化合物が、次式
【化４】
2009528380.tif 000087
である方法
（式Ｉ、II、及びIII中、
ｎは、３、４、又は５であり、
Ｒは、置換されていてもよいアルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなど、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、若しくはアシル、又は表１にＲとして挙げられた任意の基であり、
Ａｍは、置換されていてもよいアルキルアミンなどのアミンの残基であるか、又はＡｍは、表２又は３に挙げられている基から選択してもよく、
式IV中、
ｎは、１、２、又は３であり、
Ｒは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、若しくは置換されていてもよいアルキニル、又は一実施形態において、Ｃ１−１０アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、若しくはイソブチルであり、
Ｒ１は、Ｈ、非置換アルキル又は置換アルキル、例えば直鎖、分枝、又はシクロアルキルを含む、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０の非置換又は置換アルキルなどであるか、又はＲ２と同じであり、
Ｒ２は、非置換アルキル又は置換アルキル、例えば直鎖、分枝、又はシクロアルキルを含む、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０の非置換又は置換アルキルなどであり、その置換基は、例えば置換又は非置換の芳香族基であり、
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環、例えば、窒素などの１種又は複数のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４員環の飽和又は不飽和ヘテロ環を形成してもよい）。
【請求項２】
式Ｉ、II、又はIIIにおいては、Ｒが、表１からなる群から選択され、Ａｍが、表２又は表３からなる群から選択され、
式IVにおいては、
ｎが、１、２、又は３であり、
Ｒが、Ｃ１−１０アルキルであり、
Ｒ１が、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、又はＣ１０の非置換又は置換アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０の非置換又は置換アルキルであり、Ｒ２の置換基が、存在する場合には、置換又は非置換の芳香族基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉ、II、又はIIIにおいては、ＲがＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、及びイソブチルから選択され、Ａｍがアルキルアミンであり、
式IVにおいては、Ｒが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、又はイソブチルからなる群から選択され、Ｒ１が、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、又はＣ１０の非置換アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０の非置換アルキルである、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
化合物が、
【化５】
2009528380.tif 000088
1-52C
及び
【化６】
2009528380.tif 000089
1-76D
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
化合物の治療有効量が、１単位用量あたり約０．０２〜１０００ｍｇ、又は１単位用量あたり約０．５〜５００ｍｇである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
化合物を動物又はヒトに投与する経路が、非経口、経口、又は腹腔内である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
化合物が、硬質又は軟質のゼラチンシェルのカプセル剤、錠剤、トローチ、サッシェ、ロゼンジ、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース、パウダー、粒剤、溶液、及び乳濁液からなる群から選択される単位剤形で経口的に投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
それを必要とするヒトに投与するステップを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
疾患が、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス、又は他の形態の家族性のアルツハイマー病及び家族性大脳アルツハイマーアミロイド血管症からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
疾患が、アルツハイマー病である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉ、II、III、又はIVの化合物、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグであって、式Ｉの化合物が、次式
【化７】
2009528380.tif 000090
であり、
式IIの化合物が、次式
【化８】
2009528380.tif 000091
であり、
式IIIの化合物が、次式
【化９】
2009528380.tif 000092
であり、
式IVの化合物が、次式
【化１０】
2009528380.tif 000093
である化合物
（式Ｉ、II、及びIII中、
ｎは、３、４、又は５であり、
Ｒは、置換されていてもよいアルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、若しくはアシル、又は表１にＲとして挙げられた任意の基であり、
Ａｍは、置換されていてもよいアルキルアミンなどのアミンの残基であるか、又はＡｍは、表２又は３に挙げられた基から選択してもよく、
式IV中、
ｎは、１、２、又は３であり、
Ｒは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、若しくは置換されていてもよいアルキニル、又は一実施形態においてはＣ１−１０アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、若しくはイソブチルであり、
Ｒ１は、Ｈ、非置換アルキル又は置換アルキル、例えば直鎖、分枝、又はシクロアルキルを含むＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０の非置換又は置換アルキルなどであるか、又はＲ２と同じであり、
Ｒ２は、非置換のアルキル又は置換のアルキル、例えば直鎖、分枝、又はシクロアルキルを含むＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０の非置換又は置換アルキルなどであり、その置換基は、例えば、置換又は非置換の芳香族基であり、
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環、例えば窒素などの１又は複数のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４員環の飽和又は不飽和ヘテロ環を形成してもよい）。
【請求項１２】
式Ｉ、II、又はIIIにおいては、Ｒが、表１からなる群から選択され、Ａｍが、表２又は表３からなる群から選択され、
式IVにおいては、
ｎが、１、２、又は３であり、
Ｒが、Ｃ１−１０アルキルであり、
Ｒ１が、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、又はＣ１０の非置換又は置換アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、又はＣ１０の非置換又は置換アルキルであり、Ｒ２の置換基が、存在する場合には、置換又は非置換芳香族基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉ、II、又はIIIにおいては、Ｒが、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、及びイソブチルから選択され、Ａｍがアルキルアミンであり、
式IVにおいては、Ｒが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、又はイソブチルからなる群から選択され、Ｒ１が、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、又はＣ１０の非置換アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０の非置換アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
【化１１】
2009528380.tif 000094
1-52C
及び
【化１２】
2009528380.tif 000095
1-76D
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１１〜１４のいずれかに記載の化合物、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２００６年３月１日に出願された米国特許仮出願第６０／７７７７７２号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する、アルツハイマー病などの疾患の治療のための化合物並びに大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患の治療及び診断のための化合物の使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者の最も一般的な神経変性疾患であり、６５歳の年齢をすぎた人口の約１％が罹患している。この疾患の特性として挙げられるのは、異常なタウタンパク質、対らせん形線維、ニューロンの損失、及び複数の神経伝達系の変化で構成される神経原線維変化である。微小管関連のタウタンパク質の過剰リン酸化は、ＡＤ脳において、病気の原因となる神経細胞のもつれの予備段階のマーカーとして知られている（非特許文献１）。
【０００４】
ＡＤの著しい病理的特色は、脳の辺縁系部位に関連して生じる拡散性及び緻密性を有する過剰な量の老人斑である。このような斑は、複数のタンパク質を含有しているにもかかわらず、そのコアは、主にβアミロイドタンパク質と、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からタンパク質分解により誘導された３９〜４３アミノ酸タンパク分解性断片と、膜を通して発生するグリコタンパク質とから構成される。さらに、ＡＤにおいて、ＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦ）が、神経細胞内に蓄積することが知られている。
【０００５】
βアミロイドは、ＡＰＰ、すなわち５９０〜６８０アミノ酸の細胞外アミノ末端ドメイン及び約５５アミノ酸細胞質側末端を有する単一の膜貫通型タンパク質から誘導される。第２１染色体上のＡＰＰ遺伝子からのメッセンジャーＲＮＡは、選択的スプライシングを受けることにより、８つの可能なアイソフォームを産生し、そのうち３つ（６９５、７５１、及び７７０アミノ酸アイソフォーム）が脳内で優勢となる。ＡＰＰは、α−、β−及びγセクレターゼと名付けられている３つの酵素活性を介して、タンパク質分解プロセシングを受ける。αセクレターゼは、βアミロイドドメインのアミノ酸１７でＡＰＰを切断し、これにより大きな可溶性アミノ末端の断片α−ＡＰＰが、分泌のために放出される。αセクレターゼは、βアミロイドドメインで切断するので、この切断はβアミロイドの形成を妨げる。代わりにＡＡＰはβセクレターゼにより切断され、βアミロイドのアミノ末端を定義し、可溶性アミノ末端の断片β−ＡＰＰを生成することが可能である。γセクレターゼが、その後ＡＰＰの細胞内カルボキシ末端領域を切断する結果、複数のペプチドが生成され、そのうち最も一般的な２つが、４０アミノ酸βアミロイド（Ａβ１−４０）及び４２アミノ酸βアミロイド（Ａβ１−４２）である。Ａβ１−４０は、分泌されたβアミロイドの９０〜９５％を構成し、脳脊髄液から回収した中での主な種である（非特許文献２）。対照的に、分泌されたβアミロイドの１０％未満がＡβ１−４２である。Ａβ１−４２の生成は相対的に不足しているにもかかわらず、Ａβ１−４２は、斑内に存在する主な種であり最初に堆積されるが、おそらくこれは、Ａβ１−４０よりも急速に不溶性アミロイド凝集体を形成することができるためである（非特許文献３）。脳内でのβアミロイドの異常な蓄積は、脳からその末梢部へのβアミロイドの排除の低下、又はβアミロイドの過剰な生成によるものと考えられている。様々な研究により、過剰なβアミロイドの生成は、ＡＰＰの過剰発現若しくはＡＰＰのプロセシングの変化のいずれか、又はβアミロイドの形成の要因であるγセクレターゼ若しくはＡＰＰの変異によるものということが示唆されている。
【０００６】
したがってβアミロイドペプチドは、ＡＤの病理に決定的役割を果たすと考えられる。なぜなら、家族性型ＡＤに関わるすべての変異が、ＡＰＰからのこれらペプチドのプロセシングに変化をもたらしているからである。実際、脳内の不溶性又は凝集したβアミロイドの原線維の堆積物は、被検体の遺伝的素因にかかわらず、ＡＤのすべての型の顕著な神経病理特性である。ＡＤの原因が、βアミロイドの神経毒性な特性によることも示唆されている。βアミロイドの細胞傷害性は、最初にげっ歯類の脳からの初代細胞培養において、及びヒト細胞培養でも確立された。非特許文献４の研究において、βアミロイドは、興奮性神経伝達物質グルタミン酸の存在下で、細胞内カルシウムの速効性病理的増大を引き起こし、大幅に増大したセカンドメッセンジャーの活性を経て細胞に対しかなりの毒性を生み出すと考えられることが指摘されている。
【０００７】
βアミロイドの生成及びβアミロイドの沈着に伴い、βアミロイド堆積物内及びその周囲における炎症促進性サイトカイン及び急性期反応物質の生成を含めた、ＡＤ脳内での炎症性経路の強い活性化が存在する（非特許文献５）。脳に常在する先天性免疫細胞である、小膠細胞の活性化は、この炎症カスケードに密接に関係していると考えられている。反応性小膠細胞は、炎症性タンパク質などの炎症促進性サイトカイン並びにα１抗キモトリプシン、トランスフォーミング増殖因子β、アポリポタンパク質Ｅ及び補体因子などの急性期反応体を生成することが実証されており、これらすべてがβアミロイド斑に集中し、βアミロイド斑の「縮合」又は成熟を促進し（非特許文献６）、及び高レベルで神経変性を促進することが示されている。疫学の研究では、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）を使用している患者は、ＡＤに対する危険性が５０％も低下することが示され（非特許文献７）、ＮＳＡＩＤ治療を受けたＡＤ患者の死後評価により、活性化した小膠細胞の数の減少が、リスク軽減に関連していることが実証された（非特許文献８）。さらに、アルツハイマー病のマウスモデルであるＴｇ  ＡＰＰｓｗマウスにＮＳＡＩＤ（イブプロフェン）を与えると、このような動物は、小膠細胞の活性の低下と相互関係があるβアミロイド堆積物、アストロサイト、及びジストロフィーの神経突起の低下を示す（非特許文献９）。
【０００８】
現在、ＡＤの治療は限定されている。しかし数種の薬物が、ＦＤＡで認可され、ＡＤの症状を改善又は安定化しており（非特許文献１０）、そのような薬物には、Aricept（登録商標）（ドネペジル）、Exelon（登録商標）（リバスチグミン）、Reminyl（登録商標）（ガランタミン）、Cognex（登録商標）（タクリン）及びNamenda（登録商標）（メマンチン）が挙げられる。現在使用中の多くの薬物の効果は、小さい（非特許文献１１）。ＡＤに対する治療は、未だに臨床上の要求をほとんど満たしていない状態にある。
【０００９】
特許文献１（２００５年１月１３日）（Mullan et al.）は、ニルバジピンを用いてβアミロイドの沈着を低下させるための方法、さらにニルバジピンを用いて大脳のアミロイド形成疾患を診断する方法を開示している。ニモジピンは、認知症の治療のために研究されてきた。非特許文献１２、及び非特許文献１３．
【００１０】
カルシウム流入（ＣＣＥ）を、ＣＣＥを仲介する原形質膜のストア感受性カルシウムチャネルの作用剤の同定を介して増大することが、ＡＤの治療として示唆されてきた（非特許文献１４）。特許文献２（２００２年２月７日）は、ＣＣＥを増強することができる薬剤を投与するステップを含む、ＡＤなどの神経変性疾患の治療を行うための方法を開示している。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５００９８８５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２００１５９４１号明細書
【非特許文献１】Tan et al., “Microglial Activation Resulting from CD40R/CD40L Interaction after Beta-Amyloid Stimulation,”Science (1999) 286:2352-55
【非特許文献２】Seubert et al., Nature, 359:325-7, 1992
【非特許文献３】Jarrett et al., Biochemistry, 32:4693-7, 1993
【非特許文献４】Mattson et al. (J. Neurosci., 12:376-389, 1992)
【非特許文献５】McGeer et al., J. Leukocyte Biol., 65:409-15, 1999
【非特許文献６】Nilsson et al., J. Neurosci. 21:1444-5, 2001
【非特許文献７】Rogers et al., Neurobiol. Aging 17:681-6, 1996
【非特許文献８】Mackenzie et al., Neurology 50:986-90, 1998
【非特許文献９】Lim et al., J. Neurosci. 20:5709-14, 2000
【非特許文献１０】Alzheimer's Disease Medications Fact Sheet: (July 2004) U.S. Department of Health and Human Services
【非特許文献１１】Tariot et al., JAMA (2004)、291: 317-24
【非特許文献１２】Fritze et al., J. Neural Transm. (1995) 46: 439-453
【非特許文献１３】Forette et al. Lancet (1998) 352: 1347-1351
【非特許文献１４】Tanzi et al. Neuron (2000) 27: 561-572
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＡＤの特徴である、脳変性の容赦ない進行を治療できる化合物を同定する必要性は未だ存在し、治療は、βアミロイド生成及び同時に起こるβアミロイド沈着、βアミロイド神経毒性（タウの異常な過剰リン酸化を含む）、小膠細胞の活性化による炎症、並びにＡＤ患者に見られるＡＰＰの変化、又は過剰な発現を対象としている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
アルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患を治療するための方法に有用な化合物を提供する。
【００１３】
一実施形態において、式Ｉの化合物、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグ、
【００１４】
【化１】
2009528380.tif 000002
式Ｉ
【００１５】
或いは式IIの化合物、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグを提供する
【００１６】
【化２】
2009528380.tif 000003
式II
【００１７】
（式中、
ｎは、３、４又は５であり、
Ｒは、置換されていてもよいアルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなど、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアシルであり、
Ａｍは、置換されていてもよいアルキルアミンなどのアミンの残基である）。
【００１８】
一実施形態において、本発明が提供する化合物は、以下を含む。
【００１９】
【化３】
2009528380.tif 000004
1-38
2009528380.tif 000005
1-50C
2009528380.tif 000006
I-50E
2009528380.tif 000007
I-52A
2009528380.tif 000008
I-52B
2009528380.tif 000009
I-52C
【００２０】
本明細書中に開示した少なくとも１種の化合物、例えば本明細書中に開示した式Ｉ、II、III又はIVなどの化合物の治療有効量を投与することによって、ＡＤなどの疾患に罹患している動物又はヒトにおいて、大脳でのβアミロイドの蓄積に関連する疾患を治療する方法も提供する。
【００２１】
一実施形態における方法は、βアミロイド生成、βアミロイド沈着、βアミロイド神経毒性（タウの異常な過剰リン酸化を含む）及び小膠細胞症のうちの１つ又は複数を低下させるステップを含む。アルツハイマーアミロイドの大脳での蓄積を有するＡＤなどの疾患のほとんどは、慢性、進行性、難治性の脳認知症であるため、少なくとも１つの活性薬剤を用いた治療期間は、動物又はヒトの寿命までの間ずっと続けてもよいように意図されている。
【００２２】
別の実施形態においては、大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患を治療するための方法であって、本明細書中に開示する少なくとも１種の化合物、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグの治療有効量を、動物又はヒトに投与するステップを含む方法が提供される。好ましくは、活性薬剤は、大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積の病態生理作用に対抗し、疾患に罹患している動物及びヒトにおいて、例えばβアミロイド生成、βアミロイド沈着、βアミロイド神経毒性及び／又は小膠細胞症を低下し得る。
【００２３】
別の実施形態において、動物又はヒトにおける大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患の診断方法であって、動物又はヒトの末梢循環における血漿、尿、血清、全血、又は大脳の脊髄液（ＣＳＦ）のβアミロイド濃度の第１の測定を行うステップと、本明細書中に開示する少なくとも１つの活性化合物、又はその塩、そのプロドラッグ、若しくはその誘導体の診断有効量を単位剤形で、動物又はヒトに投与するステップと、動物又はヒトの末梢循環における血漿、血清、全血、尿又はＣＳＦのβアミロイド濃度の第２の測定を行うステップと、並びに第１の測定及び第２の測定の差を計算するステップとを含み、第１の測定と比較した場合の、血漿、血清、全血、尿又はＣＳＦのβアミロイド濃度の第２の測定での変化、例えば濃度の増加又は減少は、動物又はヒトにおける大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患の診断となり得るものを示す方法を提供する。
【００２４】
さらなる実施形態において、動物又はヒトに、本明細書中に開示される少なくとも１種の化合物、又はその塩、エステル、若しくはプロドラッグの治療有効量を単位剤形で投与するステップを含む、外傷性脳損傷を治療する方法を提供する。一実施形態において活性薬剤の投与は、傷害後即時に開始される。一実施形態において、該化合物は、βアミロイド生成、Ａβ沈着、βアミロイド神経毒性及び／又は小膠細胞症のリスクを減らす。
【００２５】
該化合物とは任意選択で、ＡＰＰ又はその断片を過剰発現する細胞において、例えば細胞を含む培地において測定した場合、βアミロイド生成を少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は５０％、任意選択で低下させる化合物である。
【００２６】
一実施形態において化合物は、ＡＰＰ又はその断片を過剰発現する細胞において、βアミロイドの生成、例えば、全Ａβ１−４０及びＡβ１−４２の生成を少なくとも約２０％以上、任意選択で低下させる。
【００２７】
任意選択で細胞は、ＡＰＰ７５１を過剰発現させるチャイニーズハムスター卵巣細胞であるか、又はヒトニューロンの前駆細胞（ＨＮＰＣ）、ヒトアストロサイトの初代培養、ニューロブラストーマ細胞、ヒト脳の微小血管内皮の初代培養、又はヒト臍帯の内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）から選択される。
【００２８】
一実施形態において化合物は、約０．０２〜１０００ｍｇ／単位投与量、又は約０．５〜５００ｍｇ／単位投与量の量で投与される。任意選択で、例えば７〜３０００ｍｇ、又は例えば、１０〜１０００ｍｇ又は１００〜５００ｍｇの活性化合物を含有する化合物を含む製剤を提供する。
【００２９】
大脳のアミロイド形成疾患に罹患している、若しくは外傷性脳損傷を患っている、動物若しくはヒトに例えば単位剤形で投与するばかりでなく、動物若しくはヒトにおける大脳のアミロイド形成疾患を発症するリスクを決定及び／又は診断する目的のためにも投与する化合物の治療有効量は、例えば１日あたり約０．０５ｍｇ〜２０ｍｇ、１日あたり約２ｍｇ〜１５ｍｇ、１日あたり約４ｍｇ〜１２ｍｇ、また１日あたり約８ｍｇの範囲とすることができる。一実施形態における１日の投与量は、単一の単位用量又は１日あたり２、３又は４回の単位用量に分割して投与することができる。
【００３０】
大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患は、例えば、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス、他の形態の家族性アルツハイマー病及び家族性大脳アルツハイマーアミロイド血管症である。治療又は診断できる大脳のアミロイド形成疾患には、伝播性海綿状脳症、スクラピー、外傷性脳損傷、脳アミロイド血管症、及びゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
哺乳動物細胞におけるβアミロイド生成を低下することができ、個々のβアミロイド蓄積に関連する疾患の診断及び治療に使用することができる化合物を提供する。一実施形態において、アルツハイマー病（ＡＤ）など、動物及びヒトにおける大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する特定の疾患の特徴である脳変性の容赦ない進行を治療するために使用することができる該化合物を含む、化合物及び医薬組成物を提供する。
【００３２】
定義
本明細書で使用する場合、「アルツハイマーアミロイド」という用語は、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）から例えばタンパク質分解により誘導されたβアミロイドアミノ酸断片と定義される。βアミロイドアミノ酸断片は、例えば、約５〜４３又は５〜４７のβアミロイド配列の連続アミノ酸を含んでもよい。本明細書で使用する場合、「βアミロイド」「βアミロイドタンパク質」及び「Ａβ」などの用語は、動物又はヒトの大脳に蓄積されるアルツハイマーアミロイドと互換的に使用される。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「ＡＰＰ又はその断片を過剰発現する」細胞という句は、アミロイド前駆タンパク質又はその断片を過剰発現する細胞を指し、好ましい一実施形態において、βアミロイド配列並びにβ及びγセクレターゼ切断部位を含む細胞を指す。ＡＰＰ又はその断片を過剰発現する細胞は、ＡＰＰ又はその断片が発現するその細胞内でβアミロイドを生成するＡＰＰ又はその断片を発現することが好ましい。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「アミロイド形成疾患」という用語は、大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患を含む。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、特に指定しない限りは、Ｃ１−２２の、飽和した、直鎖の、分枝の、又は環状の、第一級、第二級、又は第三級の炭化水素を含み、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロ−オクチル、ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、イコシル、ヘムイコシル、及びデコシルを含む。アルキル基が置換されていてもよいとして言及している場合、その基は無保護であるか、又は必要に応じて、例えば参照により本明細書に組み込まれているGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教示されているような当業者に既知の方法で保護されている、例えばハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸、ヘテロ環、フェニル、アリール、ホスホン酸、リン酸、又はホスホネートで置換されていてもよい。
【００３６】
「より低級のアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限りは、Ｃ１−Ｃ４の飽和した直鎖の、分枝の、又はそれが適切ならば、環状の（例えば、シクロプロピル）のアルキル基を含む。
【００３７】
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限りは、アルキル基を介してその分子に結合しているアリール基を含む。
【００３８】
「アルカリル」という用語は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限りは、アリール基を介してその分子に結合しているアルキル基を含む。
【００３９】
「アリールエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限りは、エーテル基を介してその分子に結合しているアリール基を含む。
【００４０】
「アルキルエーテル」という用語は、本明細書中で使用する場合、特に指定しない限りは、エーテル基を介してその分子に結合しているアルキル基を含む。
【００４１】
「アリールチオエーテル」という用語は、本明細書中で使用する場合、特に指定しない限りは、硫黄を介してその分子に結合しているアリール基を含む。
【００４２】
「アルキルチオエーテル」という用語は、本明細書中で使用する場合、特に指定しない限りは、硫黄を介してその分子に結合しているアルキル基を含む。
【００４３】
「アミノ」という用語は、「−Ｎ（Ｒ’）２」基を含み、例えばアルキル、アリール、ヘテロ環、及び／又はスルホニル基で置換されていてもよい一級アミン、並びに二級及び三級のアミンを含む。したがって、（Ｒ’）２は、２個の水素、１個の水素及び１個のアルキル、１個の水素及び１個のアリール、１個の水素及び１個のアルケニル、２個のアルキル、２個のアリール、２個のアルケニル、１個のアルキル及び１個のアルケニル、１個のアルキル及び１個のアリール、又は１個のアリール及び１個のアルケニルを含んでもよいが、これらに限らない。
【００４４】
炭素原子の範囲が言及されている場合にはいつでも、独立して及び個別にその範囲のあらゆるメンバーが含まれる。非制限的な例として、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」という用語はその基の各メンバーが独立して含まれると考えられ、よって例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、直鎖の、分枝の、及び適切ならば、環状のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１０のアルキル官能基を含む。
【００４５】
「アミド」という用語は、「−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２」（式中、Ｒ’は、独立して、置換されていてもよいＨ、アルキル、アルケニル、及びアリールを含み得る）という構造により表される部分を含む。
【００４６】
「保護された」という用語は、本明細書で使用する場合、別に定義されない限り、さらなる反応を阻止するため、又は他の目的で、酸素、窒素、又はリンの原子などの原子に加えられる基を含む。有機物合成の分野では多様な酸素及び窒素の保護基が、当業者に知られている。
【００４７】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限りは、安定した単環、二環、又は三環で、各環８個までのメンバーを有し、少なくとも１つの環が芳香族である炭素環を含む。例としては、これだけには限定されないが、ベンジル、フェニル、ビフェニル、又はナフチルが挙げられる。置換されていてもよいと言及している場合、そのアリール基は、無保護であるか、又は必要に応じて、例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教示されているような当業者に既知である方法で保護されている、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、又はホスホネートを含めた１つ又は複数の部分で置換することができる。
【００４８】
「ハロ」という用語は、本明細書で使用する場合、クロロ、ブロモ、ヨード、及びフルオロを含む。
【００４９】
「アルケニル」という用語は、直鎖の、分枝の、又は環状の、少なくとも１つの二重結合を有するＣ２−２２の炭化水素を含む。例としてビニル、アリル、及びメチルビニルが挙げられるが、これらに限定されない。置換されていてもよいと示されている場合、そのアルケニル基は、アルキル基に対する上述の方法と同様に置換されていてもよい。
【００５０】
「アルキニル」という用語は、Ｃ２−２２の、直鎖又は分枝の、少なくとも１つの三重結合を有する炭化水素を含む。置換されていてもよいと示されている場合、そのアルキニル基は、アルキル基に対する上述の方法と同様に置換されていてもよい。
【００５１】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル構造の一部分を含む。
【００５２】
「ヘテロ環」又は「複素環式」という用語は、炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰを含むがそれだけには限定されない、１〜３個のヘテロ原子からなる、飽和、不飽和、又は安定した芳香族性の５〜７員の単環式又は８〜１１員の二環の複素環であって、窒素及び硫黄のヘテロ原子が酸化していてもよく、及び／又は窒素原子が四分割されていてもよい環を含み、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環と融合している任意の二環基を含む。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合することにより、安定な構造を生じ得る。非制限的な例又は複素環式基として挙げられるのは、ピロリル、ピリミジル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリジル、フラニル、ピラゾール、オキサゾリル、オキシラン、イソオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、テトラゾリル、ボンゾフラニル（ｂｏｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、チオフェン、ピペラジン、及びピロリジンである。
【００５３】
「アシル」という用語は、式Ｒ’Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’はＨであり、又は直鎖、分枝の、又は環状の、置換若しくは非置換のアルキル基又はアリール基である）の基を含む。
【００５４】
「宿主」という用語は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限りは、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、マウスなど）、ヒト、又は他の生物を含み、これらすべてに本明細書に記載の方法を用いて治療又は診断を行うことができる。
【００５５】
「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、その方法により疾患又は障害の１種又は複数の症状が回復するか、さもなければ有利に変化する任意の方法を含む。
【００５６】
「薬学的に許容されるその塩」という用語は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限りは、比較的に毒性のない酸を用いて調製した活性化合物の塩を含む。化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸添加塩は、そのような化合物の中性形態を、純粋な又は適切な不活性溶媒の中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸添加塩の例としては、塩酸、臭水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導される酸、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの、比較的毒性のない有機酸から誘導される塩が挙げられる。加えて、アルギネートなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩（例えば、Berge, S. M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）なども含まれる。このような化合物の中性の形態は、塩を塩基又は酸に接触させることによって、及び従来の方法で、親化合物を単離することによって再生し得る。一実施形態における薬学的に許容される塩とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを生じることなく宿主の組織に接触させての使用に適切であり、利益／リスクの妥当な比率に相当し、その意図した使用に効果的であるような塩である。
【００５７】
「薬学的に許容されるそのエステル」という用語は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限りは、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを生じることなく宿主の組織に接触させての使用に適切であり、利益／リスクの妥当な比率に相当し、その意図した使用に効果的であるような、１種又は複数の化合物のエステルを含む。
【００５８】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限りは、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを生じることなく宿主の組織に接触させて使用するのに適切であり、利益／リスクの妥当な比率に相当し、その意図する使用に効果的であるような、１種又は複数の、その組成の化合物のプロドラッグを含む。薬学的に許容されるプロドラッグは、可能であれば、その組成の１種又は複数の化合物の双性イオンの形態も含む。「プロドラッグ」という用語は、インビボで急速に変換することにより、例えば血中の加水分解により、その親化合物を産生する化合物を含む
【００５９】
「一方のエナンチオマーを他方より多く含む」という用語は、本明細書で使用する場合、エナンチオマーの混合物であり、一方のエナンチオマーが、過剰に存在、好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、１００％を含めての程度まで、存在する化合物を指す。
【００６０】
「置換されていてもよい」という用語は、本明細書で使用する場合、置換又は非置換を含む。基が「置換されていてもよい」と言及される場合、その基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルエステル、アリールエステル、シリルエステル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、ボロン酸、又はホウ酸で置換されていてもよい。
【００６１】
化合物
本明細書中及び以下に開示されている通り、様々な化合物が提供され、それらは一実施形態において、本明細書中に記載した方法で使用することができ、その方法には、大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患の診断又は治療が含まれる。
【００６２】
代表的な化合物には、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、若しくはプロドラッグ、
【００６３】
【化４】
2009528380.tif 000010
式Ｉ
【００６４】
或いは式IIの化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、若しくはプロドラッグが含まれる
【００６５】
【化５】
2009528380.tif 000011
式II
【００６６】
（式中、
ｎは、３、４、又は５であり、
Ｒは、置換されていてもよいアルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなど、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、若しくはアシル、又は表１にＲとして以下に挙げられた任意の基であり、
Ａｍは、置換されていてもよいアルキルアミンなどのアミンの残基であり、Ａｍは以下の表２のＡｍとして挙げられた基の１つから選択してもよいか、又は以下の表３に挙げられた基から選択してもよい）。
【００６７】
別の実施形態において、式IIIの化合物を提供する
【００６８】
【化６】
2009528380.tif 000012
式III
【００６９】
（式中、
ｎは、３、４、又は５であり、
Ａｍは、置換されていてもよいアルキルアミンなどのアミンの残基であるか、又はＡｍは、以下の表２又は３に挙げられる基から選択されていてもよい）。
【００７０】
式Ｉ又はIIの化合物の一実施形態において、Ｒは、以下の表１に挙げられた基から選択される。
【００７１】
【表１】
2009528380.tif 000013
2009528380.tif 000014
2009528380.tif 000015
2009528380.tif 000016
【００７２】
式Ｉ、II、又はIIIの化合物の一実施形態において、Ａｍは、以下の表２に挙げられた基又は表３で以下に挙げられた基から選択される。
【００７３】
【表２】
2009528380.tif 000017
2009528380.tif 000018
2009528380.tif 000019
【００７４】
【表３】
2009528380.tif 000020
2009528380.tif 000021
2009528380.tif 000022
2009528380.tif 000023
2009528380.tif 000024
2009528380.tif 000025
【００７５】
別の実施形態において、化合物は、式IVの化合物、又はその塩、そのエステル若しくはそのプロドラッグである
【００７６】
【化７】
2009528380.tif 000026
IV
【００７７】
（式中、ｎは、例えば１、２、又は３であり、
式中、Ｒは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、若しくは置換されていてもよいアルキニルであり、又は一実施形態において、Ｃ１−１０のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、若しくはイソブチルであり、
Ｒ１は、Ｈ、非置換のアルキル又は置換のアルキル、例えば直鎖、分枝、又はシクロアルキルを含む、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０の、非置換又は置換のアルキルなどであるか、又はＲ２と同じであり、
Ｒ２は、非置換のアルキル又は置換のアルキル、例えば直鎖、分枝、又はシクロアルキルを含む、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０の、非置換又は置換のアルキルなどであり、その置換基は、例えば置換又は非置換の芳香族基であり、
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環、例えば、窒素などの１種又は複数のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４員環の飽和又は不飽和のヘテロ環を形成してもよい）。
【００７８】
一下位実施形態における、式IVの化合物において、
ｎは、１、２、又は３であり、
Ｒは、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり、
Ｒ１は、独立してＨであるか、又はＣ１−Ｃ１０の非置換のアルキル、例えばメチルであるか、又はＲ２と同じであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６の非置換又は置換のアルキルであり、式中、置換されている場合その置換基は、例えば、置換又は非置換の芳香族基、例えば１、２、又は３つのハロ基又はアルコキシ基で例えばメトキシ基などで置換されていてもよいベンジルである）。
【００７９】
別の実施形態において、代表的な化合物は、以下に示す化合物又はシュウ酸塩などのその塩を含む。
【００８０】
【化８】
2009528380.tif 000027
1-38
2009528380.tif 000028
1-42A
2009528380.tif 000029
1-42B
2009528380.tif 000030
1-40
2009528380.tif 000031
1-36
2009528380.tif 000032
1-50A
2009528380.tif 000033
1-50B
2009528380.tif 000034
1-50C
2009528380.tif 000035
1-50D
2009528380.tif 000036
1-50E
2009528380.tif 000037
1-52A
2009528380.tif 000038
1-52B
2009528380.tif 000039
1-52C
2009528380.tif 000040
1-76A
2009528380.tif 000041
1-76C
2009528380.tif 000042
1-76D
2009528380.tif 000043
1-86A
2009528380.tif 000044
1-90A
2009528380.tif 000045
1-90C
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1-92A
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1-92B
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1-92C
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2009528380.tif 000050
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2009528380.tif 000056
2009528380.tif 000057
【００８１】
化合物は、任意選択でシュウ酸塩などの塩、又はセシウム塩、塩酸塩、又は硫酸塩など、本明細書中に開示される他の塩の形態をしている。化合物は、任意選択で薬学的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグの形態をしている。
【００８２】
本明細書中に開示される特定の化合物は、溶媒和していない形態ばかりでなく、水和した形態を含めて溶媒和した形態で存在できる。一般的に、溶媒和した形態は、溶媒和されていない形態に等しく、本発明の範囲内に包含されることを意図する。特定の化合物は、複数の結晶又は非晶質の形態で存在し得る。一般に、すべての物理学的形態が、本発明で予期される使用に相当し、本発明の範囲内であることを意図している。
【００８３】
本明細書中に開示される特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心ｓ）又は二重結合を有し、そのラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個々の異性体はすべて本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００８４】
本明細書中に開示される化合物は、そのような化合物を構成する１種又は複数の原子において、原子同位体の、天然でない部分も含み得る。例えば化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）又は炭素１４（１４Ｃ）など、放射性同位元素で放射標識してもよい。本発明の化合物のすべての同位体の変異形が、放射性又は非放射性に関わらず、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００８５】
一実施形態において化合物は、任意選択でＡＰＰ又はその断片を過剰発現する細胞におけるβアミロイドの生成を、例えば少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％以上低下させる。
【００８６】
本明細書中に開示される化合物は、キラル中心を含み得ることを理解されたい。そのようなキラル中心は、（Ｒ）又は（Ｓ）配置のいずれかであるか、又はその混合物であってよい。したがって、本明細書中に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、又は立体異性若しくはジアステレオマーの混合物であってよい。本明細書中での化合物の開示は、ラセミ体、光学活性、多形、若しくは立体異性における任意の形態、又はその混合物を包含し、好ましくは本明細書中で記載する有用な特性を所有し、光学活性な形態を調製する方法、及び本明細書中で記載する標準的試験を用いて、又は当分野で周知の他の類似の試験を用いて、活性を求める方法が当分野において周知であることを理解されたい。化合物の光学異性体を得るために使用することができる方法の例として、以下が挙げられる。
ｉ）結晶の物理学的分離  個々のエナンチオマーの巨視的な結晶を手作業で分離する技法である。別々のエナンチオマーの結晶が存在する場合、すなわち、その物質は集合体であり、またその結晶が視覚的に異なる場合、この技法を使用することができる。
ii）同時結晶化技法  個々のエナンチオマーをラセミ体溶液から別々に晶出させる技法である。これはラセミ体が固体集合体である場合にのみ可能である。
iii）酵素での分割  酵素でエナンチオマーの反応速度を変化させることによって、ラセミ体の部分的な又は完全な分離を行う技法である。
iv）酵素での不斉合成  少なくとも１つの合成ステップにおいて、鏡像異性的に純粋な又は一方のエナンチオマーが他方よりも多い合成前駆物質を得るために酵素反応を使用する合成技法である。
ｖ）化学的不斉合成  生成物に不斉性（すなわち、キラリティー）を生じる状況で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する技法であり、キラル触媒又はキラル添加剤を用いて達成し得る合成方法である。
vi)ジアステレオマー分離  ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換する、鏡像異性的に純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技法である。生成したジアステレオマーは次いで、構造上の差がより顕著となることにより、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離し、キラルな補助剤をその後で取り除くことによって、所望のエナンチオマーを得る。
vii）一次また二次不斉変換  ラセミ体からのジアステレオマーを平衡化することによって、所望のエナンチオマーからのジアステレオマー溶液中に優勢を生じさせる技法、又は所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの好ましい結晶化が平衡を乱すことにより、原理的には最終的にすべての物質が所望のエナンチオマーから結晶ジアステレオマーへ変換する技法である。所望のエナンチオマーは、その後ジアステレオマーから放出される。
viii）速度論的分割  この技法は、運動状態において、キラルな、非ラセミの試薬又は触媒とエナンチオマーとの不均等な反応速度によって、ラセミ体（又は部分的に分解した化合物のさらなる分割）の部分的又は完全な分割を達成することを指す。
ix）非ラセミ前駆体からのエナンチオマー特異的合成  非キラル出発物質から、所望のエナンチオマーを得る方法であり、その合成経過を通して立体化学的完全性について妥協しない、又は最小限にしか妥協しない合成技法である。
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー  固定相との相互作用を変えることによって、ラセミ体のエナンチオマーを液体移動相中で分離させる技法である。固定相は、キラル物質で作ることができるか、又は移動相に追加のキラル物質を含むことによって相互作用の変化を誘発させることができる。
xi）キラルガスクロマトグラフィー  固定された非ラセミのキラル吸着剤相を含有するカラムとのガス状の移動相での相互作用を変えることによって、ラセミ体を揮発させ、またエナンチオマーを分離させる技法である。
xii)キラル溶媒による抽出  １つのエナンチオマーをある特定のキラル溶媒へ優先的に溶解することによって、エナンチオマーを分離する技法である。
xiii）キラル膜を通過しての輸送  ラセミ体を希薄な膜バリアと接触させて配置する技法である。バリアは、通常２種混和液体を分離する。１つは、ラセミ体を含有し、濃度又は圧力の示差などによる推進力により、膜バリアを横切っての優先的な輸送を引き起こす。分離は、ラセミ体の１つのエナンチオマーしか通さないという膜の非ラセミのキラルな性質の結果として生じる。
【００８７】
任意選択で化合物は、一方のエナンチオマーを他方より多く含む。
【００８８】
治療方法
アルツハイマー病（ＡＤ）などの大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患に罹患している動物又はヒトを治療する方法であって、本明細書中に開示される化合物、又は任意選択で薬学的に許容されているその塩、そのエステル若しくはそのプロドラッグの治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【００８９】
一実施形態において化合物の投与は、βアミロイドの生成、βアミロイドの沈着、βアミロイドの神経毒性（タウの異常な過剰リン酸化を含む）又は小膠細胞症、又はこの組合せのうちの１つ若しくは複数を低下させることになる。任意選択で化合物は、ＡＰＰ又はその断片を過剰発現する細胞において、例えば細胞を含む培地で測定した場合、又は細胞内で測定した場合、例えば少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、又はそれ以上の割合で、βアミロイド生成を低下させることを特徴とする。
【００９０】
本明細書で使用する場合、βアミロイドの生成を低下させる化合物に言及した場合、ＡＰＰ又はその断片を過剰発現する細胞においてβアミロイドの生成を低下させる化合物を指し、その細胞とは、例えばＡＰＰを過剰発現させるチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞、例えば、７Ｗ  ＷＴ  ＡＰＰ７５１  ＣＨＯ細胞、７Ｗ（ｗｔ  ＡＰＰ７５１）細胞、７ＷΔＣ細胞、７ＷＳＷ細胞、又は７ＷＶＦ細胞であってよい。
【００９１】
本明細書中に開示される実施形態が、ＡＰＰを過剰発現させる細胞においてβアミロイドを低下させることについて言及している場合にはいつでも、例えば細胞培養又は細胞内におけるαＣＴＦ（αＣ末端のＡＰＰ断片、ＣＴＦαとしても知られている）及び／又はＡＰＰＳαの可溶性の断片の増加を代わりに測定することができるが、これはαＣＴＦ及び／又はＡＰＰＳαの可溶性の断片がＡＰＰから生成される量が増加するのは、化合物がβアミロイドの生成を減少させるためであることに注意されたい。
【００９２】
本明細書中に開示される実施形態が、ＡＰＰを過剰発現させ細胞においてβアミロイドを低下させることについて言及している場合にはいつでも、例えば細胞培養媒体又は細胞内におけるβＣＴＦ（βＣ末端のＡＰＰ断片、ＣＴＦβとしても知られている）又はＡＰＰＳβの可溶性の断片の減少を代わりに測定することができるが、これはβＣＴＦ又はＡＰＰＳβの可溶性の断片がＡＰＰから生成される量が減少するのは、化合物がβアミロイドの生成を減少させるためであることにさらに注意されたい。
【００９３】
さらなる実施形態において、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を患う動物又はヒトを治療するための方法を提供する。一実施形態において、βアミロイドの生成、βアミロイドの沈着、βアミロイドの神経毒性（タウの異常な過剰リン酸化を含む）及び／又は小膠細胞症は低下している。該方法は、動物又はヒトに、例えばＴＢＩのすぐ後に本明細書中に開示される化合物、又は任意選択で薬学的に許容されていてもよいその塩、そのエステル、又はそのプロドラッグの治療有効量を投与するステップを含む。該方法は、その後定められた期間の間、化合物を用いた治療を継続することを含んでもよい。ＴＢＩは、ＡＤ発生の罹患率を増加させることが示されており、したがって、理論に縛られることなしに、ＴＢＩは、脳のβアミロイド蓄積及び酸化ストレスを促進し、これが相乗的に働くことにより、ＡＤの開始を促進し、その進行を余儀なくさせると考えられている。したがって、該化合物はまた、本明細書中に開示されるβアミロイドの生成を減少させる。ＴＢＩを患う動物又はヒトへの化合物を用いた治療は、例えば、約１時間、２４時間、１週間、２週間、１〜６カ月、１年、２年、又は３年の間継続することができる。
【００９４】
本発明の方法に従って治療することができるアミロイド形成疾患は、制限なしにアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス、又は他の形態の家族性ＡＤ及び家族性大脳アルツハイマーアミロイド血管症を含むことができる。
【００９５】
本発明の方法は、ＰＤＡＰＰ及びＴｇＡＰＰｓｗマウスモデルなどのＡＤ用遺伝子導入動物モデルに制限なしに使用することができ、そのような動物又はヒトの中枢神経系における、βアミロイド生成、βアミロイド沈着、βアミロイド神経毒性（タウの異常な過剰リン酸化を含む）及び小膠細胞症に関連する病状を治療、阻止及び／又は阻害するのに有用となり得る。ＡＤ用遺伝子導入動物モデルは、例えば米国特許第５４８７９９２号明細書、第５４６４７６４号明細書、第５３８７７４２号明細書、第５３６０７３５号明細書、第５３４７０７５号明細書、第５２９８４２２号明細書、第５２８８８４６号明細書、第５２２１７７８号明細書、第５１７５３８５号明細書、第５１７５３８４号第５１７５３８３号明細書、及び第４７３６８６６号明細書に記載されている通り、制限なしに、当分野で知られている標準的な方法を用いて作ることができる。
【００９６】
投与できる化合物の代表的な投与量は、０．００１〜１．０ｍｇ／体重ｋｇを含む。化合物の代表的な投与量は、１日あたり約１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、１日あたり１〜２０ｍｇ／体重ｋｇ、又は１日あたりレシピエント体重１ｋｇあたり０．１〜約１００ｍｇである。より低い投与量は、好ましくは、例えば１日あたり体重１ｋｇあたり、０．５〜１００ｍｇ、０．５〜５０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、又は０．５〜５ｍｇ、又は例えば、１日あたり体重１ｋｇあたり０．０１〜０．５ｍｇの投与量である。有効投与量の範囲は、その化合物の活性及び薬理学の分野で知られている他の因子に基づいて計算することができる。
【００９７】
化合物は、任意の適切な剤形で有利に投与され、これには、単位剤形あたり活性成分が、１〜３０００ｍｇ、又は１０〜１０００ｍｇ含有される剤形が含まれるが、これだけに限らない。５０〜１０００ｍｇの経口投与量は可能である。好ましくはより低い投与量、例えば１０〜１００若しくは１〜５０ｍｇ、又は０．１〜５０ｍｇ、又は０．１〜２０ｍｇ、又は０．０１〜１０．０ｍｇであってもよい。さらに、例えば注射又は吸入など非経口の経路での投与の場合、より低い投与量を利用してもよい。
【００９８】
別の実施形態において、投与量は、１日あたり約０．０５ｍｇ〜２０ｍｇ、１日あたり約２ｍｇ〜１５ｍｇの間、１日あたり約４ｍｇ〜１２ｍｇ、及び／又は１日あたり約８ｍｇの範囲とすることができる。
【００９９】
別の実施形態において、投与は、例えば約１日〜１２カ月、約１週間〜６カ月、又は約２週間〜４週間の範囲である。
【０１００】
ＡＤなどの、大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積を有するほとんどの疾患は、慢性、進行性、難治性の脳認知症であるため、本明細書中に開示される化合物を用いた治療期間は、動物又はヒトの寿命までずっと続けることが予期されている。
【０１０１】
インビトロ試験法
当技術分野で利用可能なインビトロ試験法を使用して、βアミロイドの阻害における活性、及びβアミロイドの過剰生成及び／又は蓄積に関連する疾患の治療における有用性について化合物をアッセイし得る。一実施形態においては、βアミロイド生成を減少させる化合物の能力を求めるためのアッセイを行う。例えば、ＡＰＰ又はその断片を過剰発現する細胞に、試験する化合物を曝露し、その細胞中のβアミロイド生成を測定し、ＡＰＰ又はその断片を過剰発現している細胞の例えば少なくとも約２０％より多くの細胞において、βアミロイド生成の減少を、大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患に罹患している動物又はヒトを治療するための化合物の治療有用性の一指標として検出する。アッセイは、当技術分野で利用できる、ＡＰＰ７５１を過剰発現させるチャイニーズハムスター卵巣細胞など、ＡＰＰ又はその断片を過剰発現する細胞を用いて行う。測定するβアミロイドは、例えば、Ａβ１−４０、Ａβ１−４２、又は全Ａβ１−４０＋Ａβ１−４２である。Ａβ１−４０及び／又はＡβ１−４２、並びに特に、全Ａβ１−４０＋Ａβ１−４２の生成において、例えば少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、又はそれ以上の減少は、大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患に罹患している動物又はヒトの治療に対し、化合物の治療効果を示す。βアミロイド濃度は、例えば、細胞内又は例えば細胞外の培地で測定することができる。
【０１０２】
化合物は、例えば、約１ｎＭ〜１０ｍＭ、約５００ｎＭ〜５０μＭ、又は約５μＭ〜３０μＭの範囲の濃度でスクリーニングすることができる。
【０１０３】
一実施形態において、細胞内のβアミロイド生成の低下について試験する細胞を、その試験化合物に曝露する。その方法において、その該化合物に曝露した細胞内でのβアミロイド（例えば、Ａβ１−４０及び／又はＡβ１−４２）の濃度は、測定すると共に、例えば平行して行う対照試験において、曝露していない細胞でのβアミロイド生成の測定値と比較することができる。単独又は組合せによるβアミロイド生成の、曝露した細胞での、例えば約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、又はそれ以上の減少は、その対照細胞と比較した場合、大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患に罹患している動物又はヒトを治療するための化合物の潜在的な治療効果を示している。任意選択で、全βアミロイド濃度（Ａβ１−４０＋Ａβ１−４２）を測定する。βアミロイドは、例えば細胞を含む培地又は細胞内で測定する。
【０１０４】
βアミロイドを測定方法は、例えば、２４ウェルプレート又は９６ウェルプレート内の一連の化合物、並びに１種又は複数の対照試料を試験することを含んでもよい。アッセイにおいて化合物は、多くの場合約４〜４８時間又は例えば１８〜３６時間、細胞と共にインキュベーションしなければならない。βアミロイドは、実施例に記載の通り、ＥＬＩＳＡサンドイッチアッセイを用いて、大量に市販されている酵素標識した（西洋わさびペルオキシダーゼを用いて）、Ａβ１−４０及びＡβ１−４２の抗体を用いて、検出することができる。標識した抗体ＥＬＩＳＡアッセイもまた、完了まで２４時間近く必要であり得る。
【０１０５】
βアミロイド生成の低下を測定するためのアッセイに使用することができる細胞は、ＡＰＰ又はその断片を過剰発現する哺乳動物又は非哺乳動物の細胞を含み、これにはチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞、例えば、７Ｗ  ＷＴ  ＡＰＰ７５１  ＣＨＯ細胞が含まれるが、それだけには限定されない。Koo and Squazzo, J. Biol. Chem., Vol. 269, Issue 26, 17386-17389, Jul, 1994を参照されたい。ＡＰＰで形質移入させた培養細胞株は、当技術分野で記載されており、７Ｗ（ｗｔ  ＡＰＰ７５１）、７ＷΔＣ（ＡＰＰ７５１ほとんどすべての細胞質尾部を削除）（残留物７１０〜７５１）、７ＷＳＷ（ＡＰＰ７５１「スウェーデン型」ＫＭ６５１／６５２ＮＬ二重変異）、及び７ＷＶＦ（ＡＰＰ７５１  Ｖ６９８Ｆ変異有り）を含む。例えば、Xia et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 94, pp. 8208-8213, July 1997、 及びPerez, R. & Koo, E. (1997) in Processing of the β-Amyloid Precursor Protein: Effects of C-Terminal Mutations on Amyloid Production, eds. Iqbal, K., Winblad, B., Nishimura, T., Takeda, M. & Wisniewski, H. M. (J. Wiley & Sons, London), pp. 407-416を参照されたい。過剰発現されるＡＰＰは、ＡＰＰ７５１などのＡＰＰ転写物を含み得るが、これに限らない。
【０１０６】
診断方法
さらなる実施形態において、動物又はヒトの血漿、血清、全血、尿又は大脳の脊髄液（ＣＳＦ）などの末梢体液から、βアミロイド濃度の第１の測定を行うことによって、動物又はヒトにおいてＡＤなどの大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾病を発症するリスクを診断又は求めるための方法を提供する。続いて該方法は、本明細書中に開示される通り、化合物の診断有効量を動物又はヒトに投与するステップを含む。任意選択で化合物は、ＡＰＰ又はその断片を過剰発現する、例えば培養細胞の培地内で測定した場合、又は細胞内で測定した場合、βアミロイドの生成を、例えば少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、又はそれ以上減少させるものである。βアミロイド濃度の第２の（終了時点は選択）測定は、それ以後の時間に動物又はヒトの血漿、血清、全血、尿又はＣＳＦについて行い、第１の測定及び第２測定の差を求める。第１の測定と比較した場合の、第２の測定における血漿、血清、全血、尿又はＣＳＦでのβアミロイド濃度の変化は、動物又はヒトにおいて、大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾病を発症するリスク又は診断となり得るものを示す。一実施形態において、末梢性βアミロイドでの増加又は減少は、大脳βアミロイドの蓄積の存在、すなわち疾患のリスク又は疾患の存在を示すものである。
【０１０７】
化合物は、任意の理論に縛られず、血漿、尿、血清、全血又はＣＳＦ内のβアミロイド濃度変化を引き起こすことができると考えられている。
【０１０８】
第１の末梢体液測定から、第２の（終了時点を選択）末梢体液測定までの化合物の投与継続期間は、例えば、任意の適切な期間、例えば約１〜１２時間、約１〜７日、約１〜４週間、約２〜６カ月、又はそれ以上である。時間の長さは、必要に応じて、例えば疾患の進行及び患者により、調整することができる。化合物の適切な定期的な（例えば１日の）投与量は、例えば経口的に又は静脈内に投与され、個々のβアミロイド濃度は、その終了時点まで定期的に観察することができる。好ましい一実施形態において化合物は、約３日〜４週間の間、投与開始からその終了時点での測定まで毎日投与する。βアミロイド蓄積に関連する疾患のリスク又は存在の指標である濃度変化は、第１測定と終了時点での測定との間で、例えば約１０〜２０％以上である。
【０１０９】
化合物の、投与可能な代表的な投与量は、例えば毎日０．００１〜１．０ｍｇ／体重ｋｇが挙げられる。化合物の代表的な投与量は、レシピエントの体重１ｋｇあたり、１日あたり約１〜５０ｍｇ、１日あたり１〜２０ｍｇ、又は１日あたり０．１〜約１００ｍｇである。より低い投与量が好ましいこともあり、例えば投与量は、体重１ｋｇあたり、１日あたり０．５〜１００ｍｇ、０．５〜５０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、又は例えば体重１ｋｇあたり、１日あたり０．０１〜０．５ｍｇである。有効投与量の範囲は、化合物の活性及び薬理分野で知られている他の因子に基づき、計算することができる。
【０１１０】
化合物は、任意の適切な剤形で有利に投与され、これは一単位剤形につき、１〜３０００ｍｇ、又は１０〜１０００ｍｇの活性成分を含有するものが含まれるが、それだけに限らない。経口投与量５０〜１０００ｍｇは可能である。より低い投与量が好ましい場合もあり、例えば１０〜１００若しくは１〜５０ｍｇ、又は０．１〜５０ｍｇ、又は０．１〜２０ｍｇ、又は０．０１〜１０．０ｍｇである。さらに非経口の経路、例えば注射又は吸入による投与の場合には、さらにより低い投与量を利用してもよい。
【０１１１】
化合物の合成
本明細書中に開示される化合物は、当技術分野で利用できる合成技法を用いて生成することができる。
【０１１２】
一般の合成スキームを以下に示す。
【０１１３】
【化９】
2009528380.tif 000058
2009528380.tif 000059
【０１１４】
ｐトシル化ベンゼン硫酸ナトリウム  １Ｍ  ＮａＯＨ中に溶解したベンゼン硫酸ナトリウムに、塩化トシル（２当量）を加え、反応物を水蒸気浴で２．５時間加熱する。反応物を次いで３Ｎ塩化水素酸で酸性化し、次いで氷に入れて濾過し、水、次に低温エーテルでよく洗浄し、所望の生成物を白色固体として産出する。
【０１１５】
【化１０】
2009528380.tif 000060
【０１１６】
塩化ｐ−トシル化ベンゼンスルホニル  強化したｐトシル化ベンゼン硫酸ナトリウムに、五塩化リン（例えば、２当量）少しずつを加える。生成した生成物を、油浴内で１１０ｏＣで１０時間加熱する。混合物を次いで水で洗浄し、乾燥させる。
【０１１７】
【化１１】
2009528380.tif 000061
【０１１８】
ｐトシル化ベンゼンスルフィン酸ナトリウム  １Ｍ水酸化ナトリウム中の亜硫酸ナトリウム（３当量）溶液に、塩化ｐトシル化ベンゼンスルホニルを加え、反応物を例えば３時間の間攪拌する。反応物を次いで濾過し、その化合物を例えば一晩空気乾燥する。
【０１１９】
【化１２】
2009528380.tif 000062
【０１２０】
４−（トシロキシ）フェニル２−ピコリルスルホン  ｎ−ブタノール中のｐトシル化ベンゼンスルフィン酸ナトリウム溶液に、塩化ピコリル（１．５当量）及び酢酸ナトリウム（２当量）を加え、反応物を一晩還流させる。反応物を次いで冷却し、水に注ぎ、混合物を例えば１５分間攪拌し、その後濾過し、水で洗浄し、空気乾燥する。
【０１２１】
【化１３】
2009528380.tif 000063
【０１２２】
２−イソプロピル−１−［［４−（トシルオキシ）フェニル］スルホニル］インドリジン  有機溶媒中の４−（トシルオキシ）フェニル２−ピコリルスルホン溶液に、１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン（２当量）及びＫ２ＣＯ３（２当量）を加える。その混合物を例えば２４時間還流させる。反応物媒体を次いで室温まで戻し、真空下で蒸発し、過剰のケトンを取り出し、例えば酢酸エチル：ブライン（１：１）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させると、固体が残る。それを例えばカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１２３】
【化１４】
2009528380.tif 000064
【０１２４】
２−イソプロピル−ｌ−（［４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］インドリジン  ２−イソプロピル−１−［［４−（トシルオキシ）フェニル］スルホニル］インドリジンを、ＮａＯＨ（２Ｍ）を含有するエタノール／水の混合物に加え、その混合物を２４時間還流させる。冷却後、その溶液をさらより多くの水で希釈し、次いでエーテルで抽出する。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して乾燥させる。
【０１２５】
【化１５】
2009528380.tif 000065
【０１２６】
２−イソプロピル−ｌ−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン  メチルエチルケトン中の２−イソプロピル−ｌ−（［４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］インドリジン溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）及び１，３−ジブロモプロパン（５当量）を加える。混合物を例えば２４時間、還流させる。反応後、その溶液を蒸発乾燥し、抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、残留物を例えばクロマトグラフィーで精製する。均質の留分を溜め、蒸発乾燥させる。
【０１２７】
【化１６】
2009528380.tif 000066
【０１２８】
化合物  ２−イソプロピル−ｌ−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）アミン（２．５当量）又はその誘導体、及びトリエチルアミン（１．５当量）をトルエン中で２４時間還流させる。次いでその溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏ中で取り出す。媒体をＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥させる。得たオイルをフラッシュクロマトグラフィーを介して精製する。
【０１２９】
【化１７】
2009528380.tif 000067
【０１３０】
化合物のシュウ酸塩  化合物を任意選択でシュウ酸塩などの塩として単離する。アセトン中に溶解した塩基の溶液に、化学量論的量のシュウ酸を加え、対応するシュウ酸塩をアセトン又はイソプロパノール／ヘキサンの混合物から再結晶化させる。
【０１３１】
【化１８】
2009528380.tif 000068
【０１３２】
上記手順を用いて、例えばアミン（Ａｍ）の代替となるような適切な試薬を用いて、本明細書中に開示される化合物を調製することができる。
【０１３３】
別の実施形態において、化合物（３）から化合物（５）への転換は、以下に示す一段階の反応により実行することができ、反応は、水性溶媒中で行うことができる。
【０１３４】
【化１９】
2009528380.tif 000069
【０１３５】
別の実施形態において、試薬を改変し、以下に示す反応を行うことができる。
【０１３６】
【化２０】
2009528380.tif 000070
【０１３７】
したがって、一実施形態において、２−クロロメチル基（２−（クロロメチル）キノリンなど）を含むヘテロ環を、塩化ベンゼンスルホニル（塩化ｐ−トシル化ベンゼンスルホニルなど）などの塩化スルホニルで反応させることによって、ヘテロ環上のメチル基と、塩化スルホニルとの間に、スルホン結合を形成するステップを含む方法を提供する。反応は炭酸水素ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムの存在下で、水性溶媒中で行うことができる。
【０１３８】
一実施形態において反応は以下のように表される
【０１３９】
【化２１】
2009528380.tif 000071
【０１４０】
（式中、Ｒ３は、例えば置換されていてもよいヘテロ環であり、Ｒ４は、例えば置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、又はヘテロアリールである）。
【０１４１】
製剤及び投与方法
本明細書中に開示される化合物は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス、他の形態の家族性のアルツハイマー病及び家族性大脳アルツハイマーアミロイド血管症などの大脳でのβアミロイドの蓄積に関連する疾患の治療に有効な量を投与することができる。そのような化合物は、本明細書中において「活性薬剤」とも呼ぶ。投与量及び製剤は、当分野で知られている方法を用いて選択できる。化合物は、非経口、経口、又は腹腔内の投与を含めた、当分野で知られている任意の経路で投与することができる。
【０１４２】
動物又はヒトに投与する本明細書中に開示される化合物は、当業者の標準的な医療行為及び一般知識に従って、投薬される。特に、化合物の治療有効量又はそれ以上を、単位剤形で、大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患に罹患しているか、又は外傷性脳損傷を患っている動物又はヒトに投与することができ、加えて大脳でのアルツハイマーアミロイドの蓄積に関連する疾患を発症するリスクを求めるため、及び／又は診断する目的で診断的に投与することができる。
【０１４３】
非経口投与は、静脈内、筋肉内、間質、動脈内、皮下、眼内、脳内、側脳室内、滑液包内、経皮から、吸入により肺から、眼から、舌下から、及び頬側からを含めた経上皮、眼から、皮膚から、接眼で、直腸から、又は吸入若しくは噴霧による経鼻の吸入を含めた局所的経路を含む。経鼻の吸入は、例えば、エアロゾル、アトマイザ、又は噴霧器を用いて行う。
【０１４４】
適切な投与量の例は、例えば１単位用量あたり約０．０２ｍｇ〜１０００ｍｇ、１単位用量あたり約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、又は１単位用量あたり約２０ｍｇ〜１００ｍｇである。毎日の投与量は、単一の単位用量で投与するか、又は１日あたり２、３、又は４つの単位用量に分割することができる。活性薬剤の治療期間は、例えば時間、週、月、年、寿命の単位である。治療期間は、例えば１〜７日、１〜４週間、１〜６カ月、６〜１２カ月、又はそれ以上であってよい。
【０１４５】
化合物は、非経口的に又は腹腔内からＣＮＳに投与することができる。例えば遊離塩基又は薬学的に許容される塩としての化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤と混合して水の中で調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びその混合物、並びにオイルの中に分散液を調製することもできる。このような調製物は、保存剤及び／又は抗酸化剤を含むことができるので、普通の保存及び使用の状態で微生物の成長又は化学的変性を阻止することができる。
【０１４６】
経口投与される化合物は、硬質又は軟質のシェルゼラチンカプセルに封入するか又は錠剤へと圧縮することができる。化合物は、賦形剤と共に取り込まれ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、サッシェ、ロゼンジ、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース（wafers）などの形態で使用することができる。さらに化合物は、粉末又は粒剤の形態、水性の液体若しくは非水性の液体の中の溶液又は懸濁液、又は水中油型若しくは油中水型の乳濁液の形態とすることができる。
【０１４７】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル剤などに、例えば、ガムトラガカント、アカシア、コーンスターチなどの結合剤、ジリン酸カルシウムなどのゼラチン賦形剤、コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ショ糖、ラクトース、サッカリンなどの甘味量、又は着香料を含めることができる。単位剤形がカプセル剤の形態である場合、上述の物質に加えて、液体キャリアを含有することができる。他の様々な物質が、コーティングとして、さもなければその単位剤形の物理学的形態を変えるため存在し得る。例えば、錠剤、ピル、又はカプセル剤は、シェル、糖又はこれら両方でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシル剤は本明細書中に開示される化合物、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及び香料を含有することができる。化合物はさらに、徐放性の薬剤及び製剤に取り込むことができる。
【０１４８】
本発明は、以下の非限定的実施例を考慮に入れて、さらに詳細に理解されるものとする。
［実施例］
【実施例１】
【０１４９】
Ａβ１−４０及び／又はＡβ１−４２の測定用アッセイ
ヒトＡＰＰ７５１（７Ｗ  ＷＴ  ＡＰＰ７５１  ＣＨＯ細胞）で安定的に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を用いる。例えば、Koo and Squazzo, J. Biol. Chem., Vol. 269, Issue 26, 17386-17389, Jul, 1994を参照されたい。細胞は、１０％ウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ培地及びペニシリン／ストレプトマイシン／ファンギゾン／グルタミンの混合物（Cambrex、MD）ジェネテシンの１Ｘ混合物を選択剤として７５ｃｍ２細胞培養フラスコ内に維持する。
【０１５０】
ＡＰＰ７５１を過剰発現させる７Ｗ  ＷＴ  ＡＰＰ７５１  ＣＨＯ細胞は、１ｍＬ培地内の２４穴の培養プレートに蒔く。各化合物を最終濃度が例えば３０μＭ、１０μＭ、又は３μＭである集密細胞に加える。２４時間の治療の後で、培地を収集し１０倍及び２倍に溶解し、Ａβ１−４０及び／又はＡβ１−４２濃度をそれぞれ測定する。対照群は、１％ＤＭＳＯである。製造会社の推奨する方法に従って、Ａβ１−４０及びＡβ１−４２を市販のＥＬＩＳＡ（Biosource、CA）で測定する。
【０１５１】
１０μＭ及び３０μＭでの化合物１−３８、１−５０Ｃ、及び１−３６によるＡβ１−４０に対する効果の結果を図１に示す。
【０１５２】
１０μＭ及び３０μＭでの化合物１−５０Ｅ、１−５２Ａ、１−４２Ｂ、１−５０Ｄ、１−４２Ａ、１−５２Ｂ、１−４０、１−５０Ａ、１−５０Ｂ、及び１−５２ＣによるＡβ１−４０に対する効果の結果を図２に示す。
【０１５３】
０．３、１．０、３．０、１０．０及び３０μＭでの化合物１−７６Ａ、１−５２Ｃ、１−５０Ｃ、及び１−７６ＤによるＡβ１−４０に対する効果の結果を図３に示す。
【０１５４】
１０μＭ及び３０μＭでの化合物１−３６、１−３８、１−５０Ｃ、１−５０Ｅ、１−５２Ａ、１−４２Ｂ、１−５２Ｂ、１−４０、１−５０Ａ、１−５０Ｂ、及び１−５２ＣによるＡβ１−４２に対する効果の結果を図４に示す。
【０１５５】
３μＭ、１０μＭ及び３０μＭでの化合物１−９０Ａ及び１−７６ＣによるＡβ１−４０に対する効果の結果を図５に示す。
【実施例２】
【０１５６】
合成
常法：無水状態が要求されるすべての反応は、窒素雰囲気下で、オーブンで乾燥したガラス器具内で行われる。分取用クロマトグラフィーをCombiflash Companion, Isco Inc.上で実行し、反応が終了してから、蛍光指示薬（２５４ｎｍ）を有するシリカプレートを用いてＴＬＣ分析を行い、ＵＶ、ホスホモリブデン酸又は４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドで可視化する。すべての市販の試薬は、Aldrich及びAcrosから購入し、通常市販品をそのまま使用する。
【０１５７】
Barnstead社製融点測定装置上の開放型キャピラリーチューブを用いて融点を記録し、修正は行わない。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、フーリエ変換モードで、Varian AS500分光器に規定されている電界強度で記録する。５ｍｍ直径チューブ内のＣＤＣｌ３溶液に対しスペクトルを得て、クロロホルムの残留信号に対応するその化学シフトをｐｐｍで記録する（δＨ７．２５ｐｐｍ、又はδＣ７７．０ｐｐｍ）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広域として記載し、結合定数は、Ｈｚで報告する。低（ＭＳ）分解能の質量スペクトルを、Advion Bioscience Nanomate社製のエレクトロスプレー源を利用して、Micromass Q-Tof API-US社製の分光器上で測定する。イオン質量／充填量（ｍ／ｚ）比を原子質量単位の値として報告する。
【０１５８】
一般的合成スキームを以下に示す。
【０１５９】
【化２２】
2009528380.tif 000072
2009528380.tif 000073
【０１６０】
ｐ−トシル化ベンゼン硫酸ナトリウム  １Ｍ  ＮａＯＨ中に溶解したベンゼン硫酸ナトリウムに、塩化トシル（２当量）を加え、反応物を水蒸気浴で２．５時間加熱する。反応物を次いで３Ｎ塩化水素で酸性化し、次いで氷に入れて濾過し、水次いで低温エーテルでよく洗浄し、所望の生成物を白色固体として産出する。
【０１６１】
【化２３】
2009528380.tif 000074
【０１６２】
塩化ｐ−トシル化ベンゼンスルホニル  強化したｐ−トシル化ベンゼン硫酸ナトリウムに、細かく分割した五塩化リン（２当量）を少しずつ加えた。第１の部分をすぐに反応させ、固体の混合物の液化を開始し、反応の残りの期間中は確実に攪拌した。添加が完了したら、生成した希薄なシロップを油浴の中で、１１０℃で１０時間加熱した。ほとんど透明無色の混合物が残った。混合物を次いで粉砕した氷に入れ、塊を砕き、濾過して取り、水でよく洗浄し、乾燥させた。
【０１６３】
【化２４】
2009528380.tif 000075
【０１６４】
ｐ−トシル化ベンゼンスルフィン酸ナトリウム  １Ｍ水酸化ナトリウム中の亜硫酸ナトリウム（３当量）溶液に、塩化ｐ−トシル化ベンゼンスルホニルを加え、反応物を３時間攪拌したままにしておく。反応物を次いで濾過し、化合物を一晩空気乾燥した。
【０１６５】
【化２５】
2009528380.tif 000076
【０１６６】
４−（トシルロキシ）フェニル２−ピコリルスルホン  ｎ−ブタノール中のｐ−トシル化ベンゼンスルフィン酸ナトリウム溶液に、塩化ピコリル（１．５当量）及び酢酸ナトリウム（２当量）を加え、反応物を一晩還流させた。反応物を次いで冷却し、水に注ぎ、混合物を１５分間攪拌し、その後濾過し、水で洗浄し、空気乾燥した。
【０１６７】
【化２６】
2009528380.tif 000077
【０１６８】
２−イソプロピル−１−［［４−（トシルオキシ）フェニル］スルホニル］インドリジン  メチルエチルケトン又はＴＨＦ中の４−トシルオキシ）フェニル２−ピコリルスルホン溶液に、１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン（２当量）及びＫ２ＣＯ３（２当量）を加える。混合物を２４時間還流する。反応媒体を次いで室温まで戻し、真空下で慎重に蒸発させ、過剰のケトンを取り出し、酢酸エチル：ブライン（１：１）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させると、黄色の固体が残る。３：７酢酸エチル：ヘキサン、次いで１：１酢酸エチル：ヘキサンの段階溶出を用いて、これをカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１６９】
【化２７】
2009528380.tif 000078
【０１７０】
２−イソプロピル−１−（［４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］インドリジン  ２−イソプロピル−１−［［４−（トシルオキシ）フェニル］スルホニル］インドリジンを、ＮａＯＨ（２Ｍ）を含有するエタノール／水の混合物に加える。混合物を２４時間還流させた。冷却後、その溶液をさらにより多くの水で希釈し、次いでエーテルで抽出する。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、乾燥させる。
【０１７１】
【化２８】
2009528380.tif 000079
【０１７２】
２−イソプロピル−ｌ−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン  メチルエチルケトン中の２−イソプロピル−１−（［４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］インドリジン溶液にＫ２ＣＯ３（１．５当量）及び１，３−ジブロモプロパン（５当量）を加え、混合物を２４時間還流する。反応後、溶液を蒸発乾燥させ、ブライン／塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、溶出剤として塩化メチレンを有するシリカカラム上でのクロマトグラフィーで残留物を精製する。均質の留分を溜め、蒸発乾燥させる。
【０１７３】
【化２９】
2009528380.tif 000080
【０１７４】
化合物  ２−イソプロピル−ｌ−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）アミン（２．５当量）又はその誘導体、及びトリエチルアミン（１．５当量）を２４時間トルエン中で還流させる。次いでその溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏ中で取り出す。媒体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥させる。得たオイルを、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーを介して精製する。
【０１７５】
【化３０】
2009528380.tif 000081
【０１７６】
シュウ酸塩  化合物をシュウ酸塩として単離する。アセトン中に溶解した塩基の溶液に、化学量論的量のシュウ酸を加え、対応するシュウ酸塩をアセトン又はイソプロパノール／ヘキサン混合物から再結晶化させる。
【０１７７】
【化３１】
2009528380.tif 000082
【０１７８】
或いは、化合物（３）から化合物（５）への変換は、以下に示す一段階反応として実行するが、これは水性溶媒中で行うことができる。：
【０１７９】
【化３２】
2009528380.tif 000083
【０１８０】
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（４．９ｇ、５８．３８ｍｍｏｌ、５当量）及びＮａ２ＳＯ３（２．９４ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ、２当量）溶液へ、塩化ｐ−トシル化ベンゼンスルホニル（少しずつ）をゆっくりと加え、反応物をｒｔ（室温）で２時間攪拌する。次いで２−（クロロメチル）含有ヘテロ環化合物、例えば２−（クロロメチル）キノリン（４．０４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１当量）を非常にゆっくりと少しずつ加え、反応物をｒｔで１０分間攪拌し、次いで５時間の間１００℃へ温める。反応物をｒｔに冷却し、ＤＣＭで数回抽出する。９９＋％の粗製生成物は、次のステップでさらなる精製なしで使用する。
【０１８１】
アミン（Ａｍ）に代わり適切な試薬を用いて、上記手順に従い、以下の化合物をシュウ酸塩として得た。化合物は、以下に示すように化学的に同定した。
【０１８２】
｛３−［４−（２−イソプロピル−インドリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−プロピル｝−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン（１−５０Ａ）  ２−イソプロピル−１−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン（８）、３，４，５−トリメトキシアニリン（２．５当量）、及びトリエチルアミン（１．５当量）をトルエン中で２４時間還流させた。次いで溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏ中に取り出した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥した。得たオイルを、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いてフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  １．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．８２〜２．８７（ｍ，８Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．９５〜６．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄｔ，Ｊ＝１．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ  ２５．８、２６．７、４２．２、５７．１、６１．６、６７．９、９２．３、９４．２、１１０．２、１１４．０、１１４．４、１１６．５、１１９．６、１２４．６、１２８．５、１２９．７、１３１．７、１３５．９、１３９．３、１３９．４、１４７．６、１５６．０、１６３．９。
【０１８３】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−｛３−［４−（２−イソプロピル−インドリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン（１−５０Ｂ）  ２−イソプロピル−１−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン（８）、３，５−ジメトキシアニリン（２．５当量）、及びトリエチルアミン（１．５当量）をトルエン中で２４時間還流させた。次いで溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏ中に取り出した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥した。得たオイルを、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．７７（ｍ，６Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５〜５．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄｔ，Ｊ＝１．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８３〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．９１〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  ２４．５、２４．９、２８．８、４０．９、５５．１、５５．２、６６．１、８９．８、９１．０、９１．７、９３．４、１０７．８、１１１．４、１１２．６、１１４．４、１１８．３、１２２．５、１２５．６、１２８．０、１３４．４、１３７．２、１３８．１、１４９．９、１６１．６、１６１．７。
【０１８４】
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−｛３−［４−（２−イソプロピル−インドリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン（１−５０Ｃ）  ２−イソプロピル−１−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン（８）、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミン（２．５当量）、及びトリエチルアミン（１．５当量）をトルエン中で２４時間還流させた。次いで溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏ中に取り出した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥させた。得たオイルを、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．９１〜１．９７（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８〜６７８（ｍ，５Ｈ）、６．８４〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  ２４．４、２４．８、２９．３、３５．６、４６．５、５１．２、５５．８、６６．５、１０７．８、１１１．２、１１１．３、１１１．９、１１２．５、１１４．３、１１８．２、１２０．５、１２２．４、１２５．６、１２７．９、１３２．３、１３４．３、１３７．０、１３８．０、１４７．４、１４８．９、１６１．７。
【０１８５】
シクロヘキシル−｛３−［４−（２−イソプロピル−インドリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン（１−５２Ａ）  ２−イソプロピル−１−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン（８）、シクロヘキシルアミン（２．５当量）、及びトリエチルアミン（１．５当量）をトルエン中で２４時間還流させた。次いで溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏに取り出した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥させた。得たオイルを、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．６１〜１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．８１〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  ２４．５、２４．７、２４．９、２５．７、２９．１、４２．１、５７．９、６５．４、１０７．６、１１１．４、１１２．７、１１４．４、１１８．３、１２２．６、１２５．７、１２８．０、１３４．４、１３７．６、１３８．１、１６１．１。
【０１８６】
１−｛４−［３−（アザシクロドデク−１−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−２−イソプロピル−インドリジン（１−７６Ａ）  ２−イソプロピル−１−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン（８）、ドデカメチレンイミン（２．５当量）、及びトリエチルアミン（１．５当量）をトルエン中で２４時間還流させた。次いで溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏに取り出した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥させた。得たオイルを、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ｐｐｍ  ８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．６１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５０（七重線，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１．７８（五重線，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２４（ｍ，２２Ｈ）、１．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。１３−Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）２４．５、２４．８、２５．１、２５．５、２５．８、２６．１、２６．４、２７．０、５１．１、５５．４、６６．６、１０８．２、１１１．３、１１２．５、１１４．５、１１８．４、１２２．８、１２６．２、１２８．０、１３４．４、１３６．５、１３７．８、１６１．９。
【０１８７】
ｔｅｒｔ−ブチル−｛３−［４−（２−イソプロピル−インドリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン（１−７６Ｄ）  ２−イソプロピル−１−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン（８）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．５当量）、及びトリエチルアミン（１．５当量）をトルエン中で２４時間還流させた。次いで溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏに取り出した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥させた。得たオイルを、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ｐｐｍ  １．１３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．４９（五重線，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．４８（七重線，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．６４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）。１３−Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）２４．５、２４．９、２６．０、２６．１、３９．５、５８．１、６５．５、１０７．６、１１１．４、１１２．７、１１４．４、１１８．３、１２２．６、１２５．７、１２８．０、１３４．５、１３７．６、１３８．２、１６１．２。
【０１８８】
ジヘキシル−｛３−［４−（２−イソプロピル−インドリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン（１−８６Ａ）  ２−イソプロピル−１−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン（８）、ジ−ｎ−ヘキシルアミン（２．５当量）、及びトリエチルアミン（１．５当量）をトルエン中で２４時間還流させた。次いで溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏに取り出した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥させた。得たオイルを、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ｐｐｍ  ０．８６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２８（ｍ，１２Ｈ）、１．４２（ｍ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５９（七重線，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．７１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）。１３−Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）１４．３、２２．９、２４．８、２５．１、２７．４、３２．０、５０．６、５４．４、６６．８、１０８．２、１１１．６、１１２．８、１１４．６、１１８．６、１２２．７、１２５．９、１２８．２、１３４．６、１３７．１、１３８．４、１６２．２。
【０１８９】
２−イソプロピル−１−｛４−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−インドリジン（１−５０Ｅ）  ２−イソプロピル−１−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン（８）、４−フェニルピペリジン（２．５当量）、及びトリエチルアミン（１．５当量）をトルエン中で２４時間還流させた。次いで溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏに取り出した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥させた。得たオイルを、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ｐｐｍ  １．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．４４（ｂｓ，４Ｈ）、２．７５（ｂｓ，３Ｈ）、３．１０（ｂｓ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，３Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）。１３−Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）２４．８、２５．２、１１１．７、１１２．９、１１４．６、１１８．６、１２２．９、１２６．０、１２７．１、１２８．３、１２９．１、１３４．７、１３８．４。
【０１９０】
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−｛３−［４−（２−イソプロピル−インドリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン（１−４２Ａ）  ２−イソプロピル−１−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン（８）、３，４−ジメトキシアニリン（２．５当量）、及びトリエチルアミン（１．５当量）をトルエン中で２４時間還流させた。次いで溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏに取り出した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥させた。得たオイルを、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ｐｐｍ  １．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５９（ｂｓ，１Ｈ）、２．１０（五重線，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．５９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．２６（ｍ，３Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．７３（ｔｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。１３−Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）２４．５、２４．９、２９．０、４１．８、５５．７、５６．６、５６．７、６６．２、９９．０、１００．７、１０３．６、１０６．４、１１１．４、１１２．６、１１３．１、１１３．３、１１４．４、１１８．４、１２２．５、１２５．６、１２８．０、１３４．４、１３７．３、１３８．２、１４０．６、１４１．７、１４２．２、１４２．９、１５０．１、１６１．６。
【０１９１】
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−｛３−［４−（２−イソプロピル−インドリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミン（１−３８）  ２−イソプロピル−１−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン（８）、［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−メチルアミン（２．５当量）、及びトリエチルアミン（１．５当量）をトルエン中で２４時間還流させた。次いで溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏに取り出した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥させた。得たオイルを、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ｐｐｍ  １．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９６（五重線，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，５Ｈ）、２．７３（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．５８（七重線，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．７２（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）。１３−Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）２４．５、２４．８、２６．９、３３．２、４２．１、５３．８、５５．８、５５．９、５９．６、６６．３、１１１．２、１１１．３、１１２．０、１１２．６、１１４．４、１１８．３、１２０．５、１２２．４、１２５．６、１２７．９、１３４．３、１３６．９、１３８．１、１４７．３、１４８．９、１６１．８。
【０１９２】
ジブチル−｛３−［４−（２−イソプロピル−インドリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン（１−５２Ｃ）  ２−イソプロピル−１−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン（８）、ジ−ｎ−ブチルアミン（２．５当量）、及びトリエチルアミン（１．５当量）をトルエン中で２４時間還流させた。次いで溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏに取り出した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥させた。得たオイルを、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ｐｐｍ  ０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３１（六重線，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５１（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｂｓ，４Ｈ）、２．７４（ｂｓ，２Ｈ）、３．５７（七重線，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．７１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。１３−Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）１３．９、２０．５、２４．５、２４．８、５０．３、５３．５、６６．１、１０７．８、１１１．３、１１２．６、１１４．３、１１８．３、１２２．４、１２５．６、１２７．９、１３４．３、１３７．０、１３８．０、１６１．６。
【０１９３】
トルエン−４−スルホン酸４−（２−イソプロピル−インドリジン−１−スルホニル）−フェニルエステル（ＳｒＯＴｓ）（６）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ｐｐｍ  １．２０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．５１（七重線，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．７７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０９（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。１３−Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）２１．７、２４．４、２４．９、１１１．８、１１３．０、１１８．２、１２２．８、１２３．１、１２５．９、１２７．７、１２８．５、１２９．９、１３１．８、１３４．９、１３８．４、１４３．８、１４５．８、１５１．９。
【０１９４】
２−イソプロピル−１−｛４−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゼンスルホニル｝−インドリジン（１−５０Ｄ）  ２−イソプロピル−１−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン（８）、１−フェニルピペラジン（２．５当量）、及びトリエチルアミン（１．５当量）をトルエン中で２４時間還流させた。次いで溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏに取り出した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥させた。得たオイルを、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ｐｐｍ  １．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９８（五重線，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．０７（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｂｓ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．６２（七重線，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．２２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。１３−Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）２５．８、２６．６、２８．３、５０．７、５５．０、５６．３、６８．３、１１０．２、１１３．９、１１４．４、１１６．４、１１７．５、１１９．６、１２０．８、１２４．５、１２８．４、１２９．７、１３０．７、１３５．９、１３９．３、１５３．５、１６４．０。
【０１９５】
｛３−［４−（２−イソプロピル−インドリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−プロピル｝−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミン（１−４２Ｂ）  ２−イソプロピル−１−［［４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−フェニル］スルホニル］インドリジン（８）、３，４，５−トリメトキシベンジルアミン（２．５当量）、及びトリエチルアミン（１．５当量）をトルエン中で２４時間還流させた。次いで溶媒を真空下で排除し、残留物をＨ２Ｏに取り出した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾燥させた。得たオイルを、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ｐｐｍ  １．１３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１８（ｓ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３９（ｓ，１Ｈ）、３．４９（七重線，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，９Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．４８（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。１３−Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）２４．８、２９．２、２９．７、５４．１、６０．７、６６．５、１０５．０、１１１．４、１１２．６、１１４．４、１１８．３、１２２．５、１２５．７、１２７．９、１３４．３、１３７．０、１３８．１、１５３．２、１６１．７。
【０１９６】
トルエン−４−スルホン酸４−（ピリジン−２−イルメタンスルホニル）−フェニルエステル（５）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ｐｐｍ  ２．４８（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）。１３−Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）２１．６、６４．６、１２２．９、１２３．５、１２５．８、１２８．５、１３０．０、１３０．４、１３１．８、１３６．８、１３６．９、１４０．０、１４８．６、１４９．７、１５３．４。
【０１９７】
１−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−イソプロピル−インドリジン（８）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ｐｐｍ  １．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．３２（五重線，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．６０（ｍ，３Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。１３−Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）２４．８、２５．１、２９．８、３２．３、６５．８、１０８．１、１１１．６、１１２．９、１１４．７、１１８．６、１２２．７、１２５．９、１２８．３、１３４．７、１３７．６、１３８．４、１６１．７。
【０１９８】
トルエン−４−スルホン酸４−［４−（キノリン−２−イルメタンスルホニル）−フェノキシ］−フェニルエステル  Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（４．９ｇ、５８．３８ｍｍｏｌ、５当量）及びＮａ２ＳＯ３（２．９４ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、塩化スルホニル（少しずつ）をゆっくりと加え、反応物をｒｔで２時間攪拌した。次いでピコリル塩酸塩（４．０４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ非常にゆっくりと加え、反応物をｒｔで１０分間攪拌し、次いで１００℃まで５時間温めた。反応物をｒｔへ冷却し、ＤＣＭで数回抽出した。粗製生成物は、次のステップでさらなる精製なしで使用した。白色固体（４９％Ｙｌｄ、３．１０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン２：１）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）ｐｐｍ  ２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．７４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＣＨＡｒ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨＡｒ）、７．６０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＣＨＡｒ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨＡｒ）、７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨＡｒ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨＡｒ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＣＨＡｒ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨＡｒ）。
【実施例３】
【０１９９】
インビボ試験
短期のインビボ試験をマウスを用いて行った。マウス（Ｔｇ  ＰＳ１／ＡＰＰｓｗ、月齢４カ月）に１０ｍｇ／Ｋｇの化合物又は媒体（１００μＬのＤＭＳＯ）のみの腹腔内注射を４日間行った。最後の注射から１時間後、マウスを安楽死させ、脳及び血漿を収集した。脳及び血漿中のＡβ１−４０及びＡβ１−４２を評価し、水可溶性Ａβ１−４０及びＡβ１−４２を抽出しＥＬＩＳＡ(Biosource、CA)で定量化した。ＢＣＡ方法を用いて異なる試料中のタンパク質濃度を測定しタンパク質１ｍｇにおけるＡβのｐｇで結果を計算した。結果は最終的に、媒体のみ（対照に対する％）を与えた動物で計算した値の％として表現した。
【０２００】
化合物１−５２Ｃ及び１−７６Ｄに対する結果を以下図６で示す。これは、１０ｍｇ／Ｋｇの化合物を用いた血漿βアミロイド（Ａβ）（対照に対する％）を示すものである。図７は、１０ｍｇ／Ｋｇの化合物１−５２Ｃ及び１−７６Ｄを用いての脳の水可溶性βアミロイド（Ａβ）（対照に対する％）を示すものである。対照は、媒体の値である。βアミロイド阻害剤として知られているＤＡＰＴ（４，４，４−トリニトロ酪酸の１，３−ジアジド−２−プロピルエステル）での結果も示されている。
【図面の簡単な説明】
【０２０１】
【図１】７Ｗ  ＷＴ  ＡＰＰ  ７５１チャイニーズハムスターの卵巣（７Ｗ  ＷＴ  ＡＰＰ  ７５１  ＣＨＯ）細胞によるＡβ１−４０生成に対する、化合物１−３８、１−５０Ｃ、及び１−３６の効果を示す棒グラフである。
【図２】７Ｗ  ＷＴ  ＡＰＰ７５１  ＣＨＯ細胞によるＡβ１−４０生成に対する、１０種の異なる濃度の化合物の効果を示す棒グラフである。
【図３】７Ｗ  ＷＴ  ＡＰＰ７５１  ＣＨＯ細胞によるＡβ１−４０生成に対する、様々な濃度の様々な化合物の効果を示すグラフである。
【図４】７Ｗ  ＷＴ  ＡＰＰ７５１  ＣＨＯ細胞によるＡβ１−４２生成に対する、様々な濃度の様々な化合物の効果を示す棒グラフである。
【図５】７Ｗ  ＷＴ  ＡＰＰ７５１  ＣＨＯ細胞によるＡβ１−４０生成に対する、様々な濃度の様々な化合物の効果を示す棒グラフである。
【図６】インビボ実験における、化合物１−５２Ｃ及び１−７６Ｄでの治療後の、血漿βアミロイド（Ａβ）（対照に対する％）濃度をを示す棒グラフである。
【図７】インビボ実験における、化合物１−５２Ｃ及び１−７６Ｄでの治療後の、脳水溶性βアミロイド（Ａβ）濃度を示す棒グラフである。
【図１】
2009528380.tif 000096
【図２】
2009528380.tif 000097
【図３】
2009528380.tif 000098
【図４】
2009528380.tif 000099
【図５】
2009528380.tif 000100
【図６】
2009528380.tif 000101
【図７】
2009528380.tif 000102
【国際調査報告】
2009528380.tif 000103