(57)【要約】  本発明は統合失調症の患者に治療的に有効な量の本明細書で開示されたようなCB1受容体アンタゴニストを投与することにより前記患者の認知欠損を治療する方法に関する。他の見地において、本発明はまた、精神疾患の治療で有用な1種またはそれ以上のCB1受容体アンタゴニストおよび1種またはそれ以上の抗精神病薬の併用療法に関する。本発明の併用療法はこの併用が統合失調症の陽性および陰性症状、体重増加およびカタレプシーを改善するという相乗効果をもたらす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
統合失調症患者の認知欠損を治療するための医薬組成物の製造における場合により薬学的に許容しうる担体と組合せたCB1受容体アンタゴニストの使用。
【請求項２】
CB1アンタゴニストは式(Ｉ) ：
【化１】
2009518423.tif 000003
の化合物、その光学異性体またはそれらの薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の使用。
A：上記式中、RはCR1R2、C＝C(R5)SO2R6またはC＝C(R7)SO2アルク基であり、
R1は水素原子であり、そしてR2は−C(R8)(R9)(R10)、−C(R8)(R11)(R12)、−CO−NR13R14、−CH2−CO−NR13R14、−CH2−CO−R6、−CO−R6、−CO−シクロアルキル、−SO−R6、−SO2−R6、−C(OH)(R12)(R6)、−C(OH)(R6)(アルキル)、−C(＝NOアルク)R6、−C(＝NO−CH2−CH＝CH2)R6、−CH2−CH(R6)NR31R32、−CH2−C(＝NOアルク)R6、−CH(R6)NR31R32、−CH(R6)NHSO2アルク、−CH(R6)NHCONHアルクまたは−CH(R6)NHCOアルク基であり、または
R1はアルキル、NH−R15、シアノ、−S−アルク−NR16R17、−CH2−NR18R19または−NR20R21基であり、そしてR2は−C(R8)(R11)(R12)基であり、
R3およびR4は同一または異なってアルキルまたはシクロアルキル基；フェニル、ナフチルまたはインデニルから選択される芳香族基であり、これらの芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR22R23、−CO−NH−NR24R25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−アルク−NR24R25により置換され；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロキシベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基であり、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CO−NH−NR24R25、−CONR22R23、−アルク−NR24R25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルにより置換され、
R5は水素原子またはアルキル基であり、
R6はAr1またはHet1基であり、
R7はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは場合により−CSO−フェニル基で置換されたヘテロシクレニル基であり、
R8は水素原子またはアルキル基であり、
R9は−CO−NR26R27、−COOH、−COOアルク、−CH2OH、−NH−CO−NH−アルク、−CH2−NHR28または−NHCOOアルク基であり、
R10はAr1またはHet1基であり、
R11は−SO2−アルク、−SO2−Ar1または−SO2−Het1基であり、
R12は水素原子、Ar1またはHet1基であり、
R13は水素原子またはアルキル基であり、
R14はAr1、Het1、−アルク−Ar1または−アルク−Het1基であり、
R15はアルキル、シクロアルキルまたは−アルク−NR29R30基であり、
R16およびR17は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R16およびR17はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上の他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R18は水素原子またはアルキル基であり、
R19は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−SO2アルク、−CO−NHアルクまたは−COOアルク基であり、または
R18およびR19はそれらが結合している窒素原子と場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
−NR20R21は場合により酸素、窒素および硫黄から選択される他のヘテロ原子を含有する3〜8個の環員を有する飽和または不飽和の単環式複素環であり、
R22およびR23は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R22およびR23はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R24およびR25は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R24およびR25はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R26およびR27は同一または異なって水素原子またはアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−アルク−COOアルク、−アルク−Ar1、アルク−Het1、Het1もしくは−アルク−N(アルク)2基であり、または
R26およびR27はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、アルコキシまたはハロゲン基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成することもでき、
R28は−CH2−アルク、ベンジル、−SO2アルク、−CONHアルク、−COアルク、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたは−CO−(CH2)nOH基であり、
nは1、2または3であり、
R29およびR30は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R29およびR30はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R31およびR32は同一または異なって水素原子またはアルキル、Ar1もしくは−アルク−Ar1基であり、または
R31およびR32はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される複素環を形成し、
Ar1は場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR22R23、−CO−NH−NR24R25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、−アルク−NR24R25、−NR24R25、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、CF3、OCF3、Het1、O−アルク−NH−シクロアルキル または SO2NH2から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル基であり、
Het1は酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−CONR22R23、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、オキソまたはSO2NH2で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環である、あるいは
B：式中、RはCHR33基であり、
R33は−NHCOR34または−N(R35)−Y−R36基であり、
YはCOまたはSO2であり、
R3およびR4は同一または異なってフェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される芳香族基であり、これらの芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR37R38、−CO−NH−NR39R40、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−アルク−NR37R38により置換され；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、ピリミジニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基であり、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CO−NH−NR39R40、−CONR37R38、−アルク−NR39R40、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルにより置換され、
R34は−アルク−SO2−R41基、−アルク−SO2−CH＝CH−R41基、−SO2−R41により置換されたHet2基、または−SO2−R41もしくは−アルク−SO2−R41により置換されたフェニル基であり、
R35は水素原子またはアルキル基であり、
R36はフェニルアルキル、Het2またはAr2基であり、
R37およびR38は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R37およびR38はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R39およびR40は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R39およびR40はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R41はアルキル、Ar2またはHet2基であり、
Ar2はフェニル、ナフチルまたはインデニル基であり、これらの基は場合により1個またはそれ以上の ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、−CO−アルク、−COOH、−COOアルク、−CONR42R43、−CO−NH−NR44R45、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−アルク−NR44R45、−NR44R45、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Het2、−O−アルク−NH−シクロアルキル、OCF3、CF3、−NH−CO−アルク、−SO2NH2、−HN−COCH3、−NH−COOアルクまたはHet2により、または2個の隣接する炭素原子上でジオキシメチレンにより置換され、
Het2は酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ビニル、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシル、OCF3またはCF3で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環であり、含窒素複素環は場合によりそれらのN−酸化形態で存在し、
R42およびR43は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基により置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R44およびR45は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R44およびR45はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成する、あるいは
C：式中、RはCHR46基であり、
R46は−N(R47)R48、−N(R47)−CO−R48または−N(R47)−SO2R49基であり、
R3およびR4は同一または異なってフェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される芳香族基であり、これらの芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR50R51、−CO−NH−NR52R53、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−アルク−NR7R8基により置換され；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基であり、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CO−NH−NR52R53、−CONR50R51、−アルク−NR52R53、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキル基により置換され、
R47は−C(R54)(R55)−Het3、−Het3、−C(R54)(R55)−Ar3、Ar3、シクロアルキルまたはノルボルニル基であり、
R48は水素原子またはヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシ基、Ar3基、Het3基、−CH2Ar3基、−CH2Het3基または場合により1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、
R49はヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシ基、Ar3基、Het3基、−CH2Ar3基、−CH2Het3基、または場合により1個またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、
R50およびR51は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R50およびR51はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R52およびR53は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R54は水素原子またはヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシアルキル基、Ar3基、Het3基、−CH2Ar3基、−CH2Het3基または場合により1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、
R55は水素原子またはヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシアルキル基または場合により1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、または
R54およびR55はそれらが結合している炭素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式環を形成し、
Ar3はフェニル、ナフチルまたはインデニル基であり、これらの様々な基は場合により1個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR56R57、−CO−NH−NR58R59、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−アルク−NR58R59、−NR58R59、アルキルチオアルキル、ホルミル、CF3、OCF3、Het3、−O−アルク−NH−シクロアルキル、SO2NH2、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−NHCOアルクまたは−NHCOOアルクにより、または2個の隣接する炭素原子上でジオキシメチレンにより置換され、
Het3は酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、場合により1個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソまたはヒドロキシルで置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環であり、含窒素複素環は場合によりそれらのN−酸化形態で存在し、
R56およびR57は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R56およびR57はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R58およびR59は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R58およびR59はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
アルクはアルキルまたはアルキレン基であり、そして
アルキル、アルキレンおよびアルコキシ基は1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の炭素鎖であり、シクロアルキル基は3〜10個の炭素原子を含有し、そしてヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクレニル基は3〜10個の炭素原子を含有する。
【請求項３】
CB1アンタゴニストは、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(ピリダ−3−イル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(ピリダ−3−イル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(ピリダ−3−イル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(RS)−｛[3−(アゼチジン−1−イル)フェニル](メチルスルホニル)メチル｝アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(R)−｛[3−(アゼチジン−1−イル)フェニル](メチルスルホニル)メチル｝アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(S)−｛[3−(アゼチジン−1−イル)フェニル](メチルスルホニル)メチル｝アゼチジン、
(RS)−1−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]ピロリジン、
(R)−1−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]ピロリジン、
(S)−1−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]ピロリジン、
(RS)−N−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]−N−メチルアミン、
(R)−N−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]−N−メチルアミン、
(S)−N−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]−N−メチルアミン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(フェニルスルホニル−メチル)アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]−3−メチルアゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホニルメチル]−3−メチルアゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]−3−メチルアゼチジン、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロヘキシルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロヘキシルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロヘキシルアセトアミド、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソブチルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソブチルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソブチルアセトアミド、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロプロピルメチルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロプロピルメチルアセトアミド、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(メチルスルホニル)エチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(メチルスルホニル)エチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(メチルスルホニル)エチル]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SS)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RR)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SR)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SS)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RR)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SR)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(SR)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(RR)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(SS)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(SS)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RR)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SR)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝チエン−2−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−メトキシフェニルスルホンアミド、
N−[4−(N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝スルファモイル)フェニル]アセトアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−メチルフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,4−ジメトキシフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,4−ジクロロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−シアノフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ナフタ−2−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ナフタ−1−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,4−ジフルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホンアミド、
N−[4−(N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝スルファモイル)−2−クロロフェニル]アセトアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ピリダ−3−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝キノール−8−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝フェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(フェニルメチル)スルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,5−ジフルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ピリダ−2−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−(3−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルフェニル)スルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチル−4−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチルキノール−8−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチルフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチル(フェニルメチル)スルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−スルファモイルフェニルスルホンアミド、
2−ベンゼンスルホニル−N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アセトアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(トルエン−4−スルホニル)アセトアミド、
(3−クロロ−4−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボキシ)｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−(2−フェニルエチレンスルホニル)プロピオンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
(5−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボキシ)−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミド、
(5−(メチルスルホニル)−3−メチル−4−ビニルチオフェン−2−カルボキシ)｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミド、
(RS)−N−｛1−[｛4−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[｛4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(6−クロロピリダ−2−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(6−エチルピリダ−2−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(キノール−6−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(キノール−5−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(イソキノール−5−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(ピリダ−3−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(1−オキシドピリダ−3−イル)メチルスルホンアミド、
N−((1R,2S,4S)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝メチルスルホンアミド、
N−((1R,2R,4S)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(チアゾール−2−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3−メトキシフェニル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3−(ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド、
エチル N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(メチルスルホニル)−3−アミノベンゾエート、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(1−イソブチルピペリド−4−イル)メチルスルホンアミド、
N−ベンジル−N−｛1−｛ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミン
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロベンジル)アミン、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロベンジル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(ピリダ−3−イルメチル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−4−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−4−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−4−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミドおよび
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)ベンジルスルホンアミド、
またはその光学異性体もしくは薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される請求項２記載の使用。
【請求項４】
CB1アンタゴニストはN−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(ピリダ−3−イル)メチルスルホンアミドおよびN−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、またはその光学異性体もしくは薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される請求項２記載の使用。
【請求項５】
精神疾患を治療するための医薬組成物の製造における場合により薬学的に許容しうる担体と組合せたCB1受容体アンタゴニストと1種またはそれ以上の抗精神病薬の組合わせの使用。
【請求項６】
CB1アンタゴニストは式(Ｉ) 
【化２】
2009518423.tif 000004
の化合物、その光学異性体またはそれらの薬学的に許容しうる塩である請求項５記載の使用。
式中、
A：RはCR1R2、C＝C(R5)SO2R6またはC＝C(R7)SO2アルク基であり、
R1は水素原子であり、そしてR2は−C(R8)(R9)(R10)、−C(R8)(R11)(R12)、−CO−NR13R14、−CH2−CO−NR13R14、−CH2−CO−R6、−CO−R6、−CO−シクロアルキル、−SO−R6、−SO2−R6、−C(OH)(R12)(R6)、−C(OH)(R6)(アルキル)、−C(＝NOアルク)R6、−C(＝NO−CH2−CH＝CH2)R6、−CH2−CH(R6)NR31R32、−CH2−C(＝NOアルク)R6、−CH(R6)NR31R32、−CH(R6)NHSO2アルク、−CH(R6)NHCONHアルクまたは−CH(R6)NHCOアルク基であり、または
R1はアルキル、NH−R15、シアノ、−S−アルク−NR16R17、−CH2−NR18R19または−NR20R21基であり、そしてR2は−C(R8)(R11)(R12)基であり、
R3およびR4は同一または異なってアルキルまたはシクロアルキル基；フェニル、ナフチルまたはインデニルから選択される芳香族基であり、これらの芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR22R23、−CO−NH−NR24R25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−アルク−NR24R25により置換され；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロキシベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基であり、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CO−NH−NR24R25、−CONR22R23、−アルク−NR24R25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルにより置換され、
R5は水素原子またはアルキル基であり、
R6はAr1またはHet1基であり、
R7はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは場合により−CSO−フェニル基で置換されたヘテロシクレニル基であり、
R8は水素原子またはアルキル基であり、
R9は−CO−NR26R27、−COOH、−COOアルク、−CH2OH、−NH−CO−NH−アルク、−CH2−NHR28または−NHCOOアルク基であり、
R10はAr1またはHet1基であり、
R11は−SO2−アルク、−SO2−Ar1または−SO2−Het1基であり、
R12は水素原子、Ar1またはHet1基であり、
R13は水素原子またはアルキル基であり、
R14はAr1、Het1、−アルク−Ar1または−アルク−Het1基であり、
R15はアルキル、シクロアルキルまたは−アルク−NR29R30基であり、
R16およびR17は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R16およびR17はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上の他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R18は水素原子またはアルキル基であり、
R19は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−SO2アルク、−CO−NHアルクまたは−COOアルク基であり、または
R18およびR19はそれらが結合している窒素原子と場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
−NR20R21は場合により酸素、窒素および硫黄から選択される他のヘテロ原子を含有する3〜8個の環員を有する飽和または不飽和の単環式複素環であり、
R22およびR23は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R22およびR23はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R24およびR25は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R24およびR25はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R26およびR27は同一または異なって水素原子またはアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−アルク−COOアルク、−アルク−Ar1、アルク−Het1、Het1もしくは−アルク−N(アルク)2基であり、または
R26およびR27はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、アルコキシまたはハロゲン基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成することもでき、
R28は−CH2−アルク、ベンジル、−SO2アルク、−CONHアルク、−COアルク、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたは−CO−(CH2)nOH基であり、
nは1、2または3であり、
R29およびR30は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R29およびR30はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R31およびR32は同一または異なって水素原子またはアルキル、Ar1もしくは−アルク−Ar1基であり、または
R31およびR32はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される複素環を形成し、
Ar1は場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR22R23、−CO−NH−NR24R25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、−アルク−NR24R25、−NR24R25、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、CF3、OCF3、Het1、O−アルク−NH−シクロアルキル または SO2NH2から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル基であり、
Het1は酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−CONR22R23、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、オキソまたはSO2NH2で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環である、あるいは
B：RはCHR33基であり、
R33は−NHCOR34または−N(R35)−Y−R36基であり、
YはCOまたはSO2であり、
R3およびR4は同一または異なってフェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される芳香族基であり、これらの芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR37R38、−CO−NH−NR39R40、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−アルク−NR37R38により置換され；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、ピリミジニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基であり、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CO−NH−NR39R40、−CONR37R38、−アルク−NR39R40、アルキルスルファニル、ア
ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルにより置換され、
R34は−アルク−SO2−R41基、−アルク−SO2−CH＝CH−R41基、−SO2−R41により置換されたHet2基、または−SO2−R41もしくは−アルク−SO2−R41により置換されたフェニル基であり、
R35は水素原子またはアルキル基であり、
R36はフェニルアルキル、Het2またはAr2基であり、
R37およびR38は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R37およびR38はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R39およびR40は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R39およびR40はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R41はアルキル、Ar2またはHet2基であり、
Ar2はフェニル、ナフチルまたはインデニル基であり、これらの基は場合により1個またはそれ以上の ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、−CO−アルク、−COOH、−COOアルク、−CONR42R43、−CO−NH−NR44R45、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−アルク−NR44R45、−NR44R45、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Het2、−O−アルク−NH−シクロアルキル、OCF3、CF3、−NH−CO−アルク、−SO2NH2、−HN−COCH3、−NH−COOアルクまたはHet2により、または2個の隣接する炭素原子上でジオキシメチレンにより置換され、
Het2 は酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上の ヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ビニル、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシル、OCF3またはCF3で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環であり、含窒素複素環は場合によりそれらのN−酸化形態で存在し、
R42およびR43は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基により置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R44およびR45は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R44およびR45はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成する、あるいは
C：RはCHR46基であり、
R46は−N(R47)R48、−N(R47)−CO−R48または−N(R47)−SO2R49基であり、
R3およびR4は同一または異なってフェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される芳香族基であり、これらの芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR50R51、−CO−NH−NR52R53、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−アルク−NR7R8基により置換され； またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基であり、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CO−NH−NR52R53、−CONR50R51、−アルク−NR52R53、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキル基により置換され、
R47は−C(R54)(R55)−Het3、−Het3、−C(R54)(R55)−Ar3、Ar3、シクロアルキルまたはノルボルニル基であり、
R48は水素原子またはヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシ基、Ar3基、Het3基、−CH2Ar3基、−CH2Het3基、または場合により1個またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、
R49はヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシ基、Ar3基、Het3基、−CH2Ar3基、−CH2Het3基 、または場合により1個またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、
R50およびR51は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R50およびR51はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R52およびR53は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクまたはヒドロキシアルキル基であり、または
R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R54は水素原子またはヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシアルキル基、Ar3基、Het3基、−CH2Ar3基、−CH2Het3基または場合により1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、
R55は水素原子またはヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシアルキル基または場合により1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、または
R54およびR55はそれらが結合している炭素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式環を形成し、
Ar3はフェニル、ナフチルまたはインデニル基であり、これらの様々な基は場合により1個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR56R57、−CO−NH−NR58R59、アルキルスルファニル、アルキルスル
フィニル、アルキルスルホニル、−アルク−NR58R59、−NR58R59、アルキルチオアルキル、ホルミル、CF3、OCF3、Het3、−O−アルク−NH−シクロアルキル、SO2NH2、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−NHCOアルクまたは−NHCOOアルクにより、または2個の隣接する炭素原子上でジオキシメチレンにより置換され、
Het3は酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、場合により1個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソまたはヒドロキシルで置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環であり、含窒素複素環は場合によりそれらのN−酸化形態で存在し、
R56およびR57は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R56およびR57はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R58およびR59は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R58およびR59はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
アルクはアルキルまたはアルキレン基であり、そして
アルキル、アルキレンおよびアルコキシ基は1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の炭素鎖であり、シクロアルキル基は3〜10個の炭素原子を含有し、そしてヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクレニル基は3〜10個の炭素原子を含有する。
【請求項７】
CB1アンタゴニストは、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(ピリダ−3−イル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(ピリダ−3−イル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(ピリダ−3−イル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(RS)−｛[3−(アゼチジン−1−イル)フェニル](メチルスルホニル)メチル｝アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(R)−｛[3−(アゼチジン−1−イル)フェニル](メチルスルホニル)メチル｝アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(S)−｛[3−(アゼチジン−1−イル)フェニル](メチルスルホニル)メチル｝アゼチジン、
(RS)−1−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]ピロリジン、
(R)−1−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]ピロリジン、
(S)−1−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]ピロリジン、
(RS)−N−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]−N−メチルアミン、
(R)−N−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]−N−メチルアミン、
(S)−N−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]−N−メチルアミン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(フェニルスルホニル−メチル)アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]−3−メチルアゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホニルメチル]−3−メチルアゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]−3−メチルアゼチジン、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロヘキシルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロヘキシルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロヘキシルアセトアミド、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソブチルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソブチルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソブチルアセトアミド、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロプロピルメチルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロプロピルメチルアセトアミド、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(メチルスルホニル)エチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(メチルスルホニル)エチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(メチルスルホニル)エチル]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SS)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RR)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SR)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SS)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RR)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SR)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(SR)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(RR)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(SS)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(SS)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RR)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SR)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝チエン−2−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−メトキシフェニルスルホンアミド、
N−[4−(N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝スルファモイル)フェニル]アセトアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−メチルフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,4−ジメトキシフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,4−ジクロロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−シアノフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ナフタ−2−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ナフタ−1−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,4−ジフルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホンアミド、
N−[4−(N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝スルファモイル)−2−クロロフェニル]アセトアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ピリダ−3−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝キノール−8−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝フェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(フェニルメチル)スルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,5−ジフルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ピリダ−2−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−(3−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルフェニル)スルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチル−4−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチルキノール−8−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチルフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチル(フェニルメチル)スルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−スルファモイルフェニルスルホンアミド、
2−ベンゼンスルホニル−N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アセトアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(トルエン−4−スルホニル)アセトアミド、
(3−クロロ−4−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボキシ)｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−(2−フェニルエチレンスルホニル)プロピオンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
(5−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボキシ)−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミド、
(5−(メチルスルホニル)−3−メチル−4−ビニルチオフェン−2−カルボキシ)｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミド、
(RS)−N−｛1−[｛4−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[｛4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(6−クロロピリダ−2−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(6−エチルピリダ−2−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(キノール−6−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(キノール−5−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(イソキノール−5−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(ピリダ−3−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(1−オキシドピリダ−3−イル)メチルスルホンアミド、
N−((1R,2S,4S)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝メチルスルホンアミド、
N−((1R,2R,4S)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(チアゾール−2−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3−メトキシフェニル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3−(ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド、
エチル N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(メチルスルホニル)−3−アミノベンゾエート、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(1−イソブチルピペリド−4−イル)メチルスルホンアミド、
N−ベンジル−N−｛1−｛ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミン
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロベンジル)アミン、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロベンジル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(ピリダ−3−イルメチル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−4−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−4−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−4−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミドおよび
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)ベンジルスルホンアミド、
あるいはその光学異性体または薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される請求項５記載の使用。
【請求項８】
CB1アンタゴニストは、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(ピリダ−3−イル)メチルスルホンアミド、および
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
あるいはその光学異性体または薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される請求項５記載の使用。
【請求項９】
組合せは統合失調症の陽性および陰性症状を改善する請求項５記載の使用。
【請求項１０】
組合せは体重増加を制御する請求項５記載の使用。
【請求項１１】
組合せはカタレプシーを改善する請求項５記載の使用。
【請求項１２】
組合せは統合失調症の陽性および陰性症状を改善する請求項８記載の使用。
【請求項１３】
組合せは体重増加を制御する請求項８記載の使用。
【請求項１４】
組合せはカタレプシーを改善する請求項８記載の使用。
【請求項１５】
抗精神病薬はオランザピン、クロザピン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸モリンドン、ピモジドおよびリスペリドンからなる群より選択される請求項５記載の使用。
【請求項１６】
抗精神病薬はオランザピン、クロザピン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸モリンドン、ピモジドおよびリスペリドンからなる群より選択される請求項８記載の使用。
【請求項１７】
1種またはそれ以上のCB1受容体アンタゴニストおよび1種またはそれ以上の抗精神病薬を1種またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と組合せて含有する医薬組成物。
【請求項１８】
CB1アンタゴニストは式(Ｉ) 
【化３】
2009518423.tif 000005
の化合物、その光学異性体またはそれらの薬学的に許容しうる塩である請求項１７記載の組成物。
式中、
A：RはCR1R2、C＝C(R5)SO2R6またはC＝C(R7)SO2アルク基であり、
R1は水素原子であり、そしてR2は−C(R8)(R9)(R10)、−C(R8)(R11)(R12)、−CO−NR13R14、−CH2−CO−NR13R14、−CH2−CO−R6、−CO−R6、−CO−シクロアルキル、−SO−R6、−SO2−R6、−C(OH)(R12)(R6)、−C(OH)(R6)(アルキル)、−C(＝NOアルク)R6、−C(＝NO−CH2−CH＝CH2)R6、−CH2−CH(R6)NR31R32、−CH2−C(＝NOアルク)R6、−CH(R6)NR31R32、−CH(R6)NHSO2アルク、−CH(R6)NHCONHアルクまたは−CH(R6)NHCOアルク基であり、または
R1はアルキル、NH−R15、シアノ、−S−アルク−NR16R17、−CH2−NR18R19または−NR20R21基であり、そしてR2は−C(R8)(R11)(R12)基であり、
R3およびR4は同一または異なってアルキルまたはシクロアルキル基；フェニル、ナフチルまたはインデニルから選択される芳香族基であり、これらの芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR22R23、−CO−NH−NR24R25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−アルク−NR24R25により置換され；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロキシベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基であり、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CO−NH−NR24R25、
−CONR22R23、−アルク−NR24R25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルにより置換され、
R5は水素原子またはアルキル基であり、
R6はAr1またはHet1基であり、
R7はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは場合により−CSO−フェニル基で置換されたヘテロシクレニル基であり、
R8は水素原子またはアルキル基であり、
R9は−CO−NR26R27、−COOH、−COOアルク、−CH2OH、−NH−CO−NH−アルク、−CH2−NHR28または−NHCOOアルク基であり、
R10はAr1またはHet1基であり、
R11は−SO2−アルク、−SO2−Ar1または−SO2−Het1基であり、
R12は水素原子、Ar1またはHet1基であり、
R13は水素原子またはアルキル基であり、
R14はAr1、Het1、−アルク−Ar1または−アルク−Het1基であり、
R15はアルキル、シクロアルキルまたは−アルク−NR29R30基であり、
R16およびR17は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R16およびR17はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上の他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R18は水素原子またはアルキル基であり、
R19は水素原子またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−SO2アルク、−CO−NHアルクもしくは−COOアルク基であり、または
R18およびR19はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
−NR20R21は場合により酸素、窒素および硫黄から選択される他のヘテロ原子を含有する3〜8個の環員を有する飽和または不飽和の単環式複素環であり、
R22およびR23は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R22およびR23はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R24およびR25は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R24およびR25はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R26およびR27は同一または異なって水素原子またはアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−アルク−COOアルク、−アルク−Ar1、アルク−Het1、Het1もしくは−アルク−N(アルク)2基であり、または
R26およびR27はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、アルコキシまたはハロゲン基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成することもでき、
R28は−CH2−アルク、ベンジル、−SO2アルク、−CONHアルク、−COアルク、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたは−CO−(CH2)nOH基であり、
nは1、2または3であり、
R29およびR30は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R29およびR30はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R31およびR32は同一または異なって水素原子またはアルキル、Ar1もしくは−アルク−Ar1基であり、または
R31およびR32はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される複素環を形成し、
Ar1は場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR22R23、−CO−NH−NR24R25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、−アルク−NR24R25、−NR24R25、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、CF3、OCF3、Het1、O−アルク−NH−シクロアルキル または SO2NH2から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル基であり、
Het1は酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−CONR22R23、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、オキソまたはSO2NH2で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環である、あるいは
B：RはCHR33基であり、
R33は−NHCOR34または−N(R35)−Y−R36基であり、
YはCOまたはSO2であり、
R3およびR4は同一または異なってフェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される芳香族基であり、これらの芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR37R38、−CO−NH−NR39R40、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−アルク−NR37R38により置換され；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、ピリミジニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基であり、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CO−NH−NR39R40、−CONR37R38、−アルク−NR39R40、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルにより置換され、
R34は−アルク−SO2−R41基、−アルク−SO2−CH＝CH−R41基、−SO2−R41により置換されたHet2基、または−SO2−R41もしくは−アルク−SO2−R41により置換されたフェニル基であり、
R35は水素原子またはアルキル基であり、
R36はフェニルアルキル、Het2またはAr2基であり、
R37およびR38は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R37およびR38はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R39およびR40は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R39およびR40はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R41はアルキル、Ar2またはHet2基であり、
Ar2はフェニル、ナフチルまたはインデニル基であり、これらの基は場合により1個またはそれ以上の ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、−CO−アルク、−COOH、−COOアルク、−CONR42R43、−CO−NH−NR44R45、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−アルク−NR44R45、−NR44R45、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Het2、−O−アルク−NH−シクロアルキル、OCF3、CF3、−NH−CO−アルク、−SO2NH2、−HN−COCH3、−NH−COOアルクまたはHet2により、または2個の隣接する炭素原子上でジオキシメチレンにより置換され、
Het2 は酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上の ヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ビニル、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシル、OCF3またはCF3で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環であり、含窒素複素環は場合によりそれらのN−酸化形態で存在し、
R42およびR43は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基により置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R44およびR45は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R44およびR45はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成する、あるいは
C：RはCHR46基であり、
R46は−N(R47)R48、−N(R47)−CO−R48または−N(R47)−SO2R49基であり、
R3およびR4は同一または異なってフェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される芳香族基であり、これらの芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR50R51、−CO−NH−NR52R53、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−アルク−NR7R8基により置換され； またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基であり、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CO−NH−NR52R53、−CONR50R51、−アルク−NR52R53、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキル基により置換され、
R47は−C(R54)(R55)−Het3、−Het3、−C(R54)(R55)−Ar3、Ar3、シクロアルキルまたはノルボルニル基であり、
R48は水素原子またはヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシ基、Ar3基、Het3基、−CH2Ar3基、−CH2Het3基または場合により1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、
R49はヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシ基、Ar3基、Het3基、−CH2Ar3基、−CH2Het3基、または場合により1個またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、
R50およびR51は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R50およびR51はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R52およびR53は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R54は水素原子またはヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシアルキル基、Ar3基、Het3基、−CH2Ar3基、−CH2Het3基または場合により1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、
R55は水素原子またはヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシアルキル基または場合により1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、または
R54およびR55はそれらが結合している炭素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式環を形成し、
Ar3はフェニル、ナフチルまたはインデニル基であり、これらの様々な基は場合により1個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR56R57、−CO−NH−NR58R59、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−アルク−NR58R59、−NR58R59、アルキルチオアルキル、ホルミル、CF3、OCF3、Het3、−O−アルク−NH−シクロアルキル、SO2NH2、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−NHCOアルクまたは−NHCOOアルクにより、または2個の隣接する炭素原子上でジオキシメチレンにより置換され、
Het3は酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、場合により1個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソまたはヒドロキシルで置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環であり、含窒素複素環は場合によりそれらのN−酸化形態で存在し、
R56およびR57は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R56およびR57はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R58およびR59は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R58およびR59はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
アルクはアルキルまたはアルキレン基であり、そして
アルキル、アルキレンおよびアルコキシ基は1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の炭素鎖であり、シクロアルキル基は3〜10個の炭素原子を含有し、そしてヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクレニル基は3〜10個の炭素原子を含有する。
【請求項１９】
CB1アンタゴニストは、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(ピリダ−3−イル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(ピリダ−3−イル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(ピリダ−3−イル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(RS)−｛[3−(アゼチジン−1−イル)フェニル](メチルスルホニル)メチル｝アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(R)−｛[3−(アゼチジン−1−イル)フェニル](メチルスルホニル)メチル｝アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(S)−｛[3−(アゼチジン−1−イル)フェニル](メチルスルホニル)メチル｝アゼチジン、
(RS)−1−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]ピロリジン、
(R)−1−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]ピロリジン、
(S)−1−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]ピロリジン、
(RS)−N−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]−N−メチルアミン、
(R)−N−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]−N−メチルアミン、
(S)−N−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]−N−メチルアミン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(フェニルスルホニル−メチル)アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]−3−メチルアゼチジン,
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホニルメチル]−3−メチルアゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]−3−メチルアゼチジン、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロヘキシルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロヘキシルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロヘキシルアセトアミド、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソブチルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソブチルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソブチルアセトアミド、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロプロピルメチルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロプロピルメチルアセトアミド、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(メチルスルホニル)エチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(メチルスルホニル)エチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(メチルスルホニル)エチル]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SS)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RR)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SR)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SS)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RR)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SR)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(SR)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(RR)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(SS)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(SS)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RR)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SR)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝チエン−2−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−メトキシフェニルスルホンアミド、
N−[4−(N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝スルファモイル)フェニル]アセトアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−メチルフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,4−ジメトキシフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,4−ジクロロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−シアノフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ナフタ−2−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ナフタ−1−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,4−ジフルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホンアミド、
N−[4−(N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝スルファモイル)−2−クロロフェニル]アセトアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ピリダ−3−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝キノール−8−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝フェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(フェニルメチル)スルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,5−ジフルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ピリダ−2−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−(3−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルフェニル)スルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチル−4−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチルキノール−8−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチルフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチル(フェニルメチル)スルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−スルファモイルフェニルスルホンアミド、
2−ベンゼンスルホニル−N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アセトアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(トルエン−4−スルホニル)アセトアミド、
(3−クロロ−4−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボキシ)｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−(2−フェニルエチレンスルホニル)プロピオンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
(5−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボキシ)−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミド、
(5−(メチルスルホニル)−3−メチル−4−ビニルチオフェン−2−カルボキシ)｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミド、
(RS)−N−｛1−[｛4−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[｛4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(6−クロロピリダ−2−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(6−エチルピリダ−2−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(キノール−6−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(キノール−5−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(イソキノール−5−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(ピリダ−3−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(1−オキシドピリダ−3−イル)メチルスルホンアミド、
N−((1R,2S,4S)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝メチルスルホンアミド、
N−((1R,2R,4S)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(チアゾール−2−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3−メトキシフェニル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3−(ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド、
エチルN−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(メチルスルホニル)−3−アミノベンゾエート、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(1−イソブチルピペリド−4−イル)メチルスルホンアミド、
N−ベンジル−N−｛1−｛ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミン、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロベンジル)アミン、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロベンジル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(ピリダ−3−イルメチル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−4−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−4−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−4−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミドおよび
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)ベンジルスルホンアミド、
あるいはその光学異性体または薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される請求項１７記載の組成物。
【請求項２０】
CB1アンタゴニストは、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(ピリダ−3−イル)メチルスルホンアミド、および
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
あるいはその光学異性体または薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される請求項１７記載の組成物。
【請求項２１】
抗精神病薬はオランザピン、クロザピン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸モリンドン、ピモジドおよびリスペリドンからなる群より選択される請求項１７記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は統合失調症の副作用および陰性症状を治療するための１種またはそれ以上のカンナビノイド1受容体アンタゴニスト(CB1受容体アンタゴニスト)の使用に関する。さらに詳しくは、本発明は統合失調症の記憶力および陰性症状を改善し、精神病を誘発するカタレプシーに拮抗する１種またはそれ以上の抗精神病薬と場合により併用する少なくとも１種のCB1アンタゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
CB1受容体アンタゴニストは統合失調症の治療(D. KendallのCurr.  Opin.  Cent. Peripher. Nerv. Syst. Invest. Drugs, 2(1), 112〜122(2000年))、食物摂取に対するそれらの効果(G.ColomboらのLife Sciences, 63(8), 113〜117(1998年)；J.SiamandらのBehavioral Pharmacol., 9, 179〜181(1998年))、並びにパーキンソン病、てんかん、偏頭痛およびストレスの治療(G.Gerdeman, DM.LovingerのJ.Neurophysiol., 85(1), 468〜471(2001年)；WO 0046209)のために開発されている。
【０００３】
エンドカンナビノイドは食欲制御、運動および記憶と関係がある領域を含む脳の多くの構造で検出されている。ここで、それらはCB1受容体を通して神経調節物質として作用し、関係する構造で神経の活性低下をもたらす他の神経伝達物質のシナプス前抑制を引き起こすことが多い。実際に、カンナビノイドアゴニストは多くの神経伝達物質系の活性を低下させ、食欲、行動および協調性や記憶力に大きく影響を与えることが明らかにされている。CB1アゴニストは作業記憶を損なうことが知られているが、他方、CB1アンタゴニストは作業記憶の欠損を改善することがわかっている。
【０００４】
精神疾患の治療、特に統合失調症の治療のための様々な他の薬剤が開発されている。しかしながら、これらの薬剤の相当数が例えばオランザピンのように体重増加のような副作用を示す。幾つかの他の精神科治療薬、例えばハロペリドールはカタレプシーを引き起こす。統合失調症を治療するのに適した様々な薬剤はまた、Goodman & GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版, McGraw−Hill, 第404〜406頁(1996年)に記載されている。
【０００５】
したがって、精神疾患を含む様々な神経疾患の治療と関係がある特定の上記副作用および陰性症状を軽減するために単剤療法として、または他の適当な薬剤と併用する薬剤を開発することが必要である。
【０００６】
本明細書に記載された文献はすべて全体として参照により本明細書に加入される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様において、統合失調症の患者に治療的に有効な量の下記で説明されるようなCB1受容体アンタゴニストを投与することにより前記患者の認知欠損を治療する方法が提供される。
【０００８】
本発明の他の態様において、精神疾患の治療で有用な1種またはそれ以上のCB1受容体アンタゴニストおよび1種またはそれ以上の抗精神病薬の併用療法が提供される。本発明の併用療法は併用が統合失調症の陽性および陰性症状、体重増加およびカタレプシーを改善するという相乗効果をもたらす。
【０００９】
本明細書で使用される用語は次の意味を有する：
本明細書で使用される「C1-6アルキル」なる用語はメチルおよびエチル基、さらに直鎖状または分枝状のプロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を包含する。特定のアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルである。「C1-4アルコキシ」、「C1-4チオアルキル」、「C1-4アルコキシC1-4アルキル」、「ヒドロキシC1-4アルキル」、「C1-4アルキルカルボニル」、「C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル」、「C1-4アルコキシカルボニル」、「アミノC1-4アルキル」、「C1-4アルキルアミノ」、「C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル」、「C1-4ジアルキルカルバモイルC1-4アルキル」、「モノ−またはジ−C1-4アルキルアミノC1-4アルキル」、「アミノC1-4アルキルカルボニル」 「ジフェニルC1-4アルキル」、「フェニルC1-4アルキル」、「フェニルカルボニルC1-4アルキル」および「フェノキシC1-4アルキル」のような派生用語はそれに応じて解釈される。
【００１０】
本明細書で使用される「シクロアルキル」なる用語はすべての公知の環状基を包含する。「シクロアルキル」の典型的な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどであるが、これらに限定されない。「シクロアルコキシ」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアリール」、「シクロアルキルカルボニル」のような派生用語はそれに応じて解釈される。
【００１１】
本明細書で使用される「C2-6アルケニル」なる用語はエテニル、直鎖状または分枝状のプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル基を包含する。同様に、「C2-6アルキニル」なる用語はエチニル、プロピニル、直鎖状または分枝状のブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基を包含する。
【００１２】
本明細書で使用される「C1-4アシル」なる用語は「C1-6アルカノイル」と同じ意味を有し、構造的に「R−CO−」(ここでRは上記で定義されたようなC1-3アルキルである)として表すこともできる。さらに、「C1-3アルキルカルボニル」はC1-4アシルと同じ意味を有する。特に、「C1-4アシル」はホルミル、アセチル、エタノイル、プロパノイル、n−ブタノイルなどを意味する。「C1-4アシルオキシ」および「C1-4アシルオキシアルキル」のような派生用語はそれに応じて解釈される。
【００１３】
本明細書で使用される「C1-6ペルフルオロアルキル」なる用語は前記アルキル基のすべての水素原子がフッ素原子で置換されることを意味する。具体的な例にはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、直鎖状または分枝状のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチルおよびトリデカフルオロヘキシル基がある。「C1-6ペルフルオロアルコキシ」なる派生用語はそれに応じて解釈される。
【００１４】
本明細書で使用される「C6-12アリール」なる用語は置換されたまたは未置換のフェニルまたはナフチルを意味する。置換されたフェニルまたはナフチルの特定の例はo−、p−、m−トリル、1,2−、1,3−、1,4−キシリル、1−メチルナフチル、2−メチルナフチルなどである。「置換フェニル」または「置換ナフチル」はまた、本明細書でさらに定義されるような可能な置換基または当該技術分野で公知のものを包含する。「C6-12アリールスルホニル」なる派生用語はそれに応じて解釈される。
【００１５】
本明細書で使用される「C6-12アリールC1-4アルキル」なる用語は本明細書で定義されたようなC6-12アリールがさらに本明細書で定義されたようなC1-4アルキルに結合することを意味する。典型的な例はベンジル、フェニルエチル、2−フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチルなどである。
【００１６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」なる用語はすべての公知のヘテロ原子を含有する芳香族基を包含する。典型的な5−員のヘテロアリール基にはフラニル、チエニルまたはチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどがある。典型的な6−員のヘテロアリール基にはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル基などがある。二環式ヘテロアリール基の典型的な例はベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリドフラニル、ピリドチエニル基などである。
【００１７】
本明細書で使用される「複素環」なる用語はすべての公知の還元されたヘテロ原子を含有する環状基を包含する。典型的な5−員の複素環基にはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、2−チアゾリニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリルなどがある。典型的な6−員の複素環基にはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどがある。様々な他の複素環基はアジリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルおよびトリアゾカニルなどであるが、これらに限定されない。
【００１８】
「ハロゲン」または「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１９】
本明細書で使用される「患者」は温血動物、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット、およびヒトのような霊長類を意味する。
【００２０】
本明細書で使用される「薬学的に許容しうる担体」なる用語は医薬組成物、すなわち患者に投与することができる投与形態の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される非毒性の溶剤、分散剤、賦形剤、補助剤または他の物質を意味する。このような担体の一例は典型的に非経口投与で使用される薬学的に許容しうる油である。
【００２１】
本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」なる用語は本発明の化合物の塩を医薬製剤で使用することができることを意味する。しかしながら、他の塩は本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩には例えば本発明の化合物の溶液を例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、グルコン酸、イセチオン、マレイン酸、メチレンビス(オキシナフトエ)酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、テオフィリン酢酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、グルタル酸、酢酸、桂皮酸、2−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸または炭酸のような薬学的に許容しうる酸の溶液とを混合することにより生成することができる酸付加塩がある。オルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムのような酸金属塩もまた生成することができる。また、このようにして生成した塩は一酸塩または二酸塩として存在してもよく、そして実質的に無水または水和形態で存在することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適当な薬学的に許容しうる塩にはアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属 塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、および適当な有機リガンドと共に生成した塩、例えば第4アンモニウム塩がある。
【００２２】
「立体異性体」なる用語はそれらの原子の空間的配置だけが異なる個別分子のすべての異性体について使用される一般用語である。典型的には、それは通常少なくとも1個の不斉中心により生成する鏡像異性体(エナンチオマー)を包含する。本発明の化合物が2個またはそれ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在してもよく、また特定の個別分子は幾何異性体(シス／トランス)として存在することもできる。同様に、特定の本発明の化合物は一般に互変異性体として知られている、急速な平衡状態にある2種またはそれ以上の構造的に異なる形態の混合物で存在することができる。互変異性体の典型的な例はケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などである。このような異性体およびそのあらゆる比率の混合物はすべて本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。
【００２３】
本明細書で使用される「溶媒和物」なる用語は溶質イオンまたは分子と1種またはそれ以上の溶媒分子で構成される凝集物を意味する。同様に、「水和物」は溶質イオンまたは分子と1種またはそれ以上の水分子で構成されるものを意味する。
【００２４】
幅広い意味で、「置換された」なる用語は有機化合物のすべての許容される置換基を包含するものとする。本明細書で開示されたような幾つかの特定の態様において、「置換された」なる用語は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−CO2H、エステル、アミド、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、C1−C6ペルフルオロアルコキシ、−NH2、Cl、Br、I、F、−NH−低級アルキルおよび−N(低級アルキル)2からなる群より選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながら、当業者に公知のあらゆる他の適当な置換基もまた、これらの態様において使用することができる。
【００２５】
「治療的に有効な量」は 指定された疾患、障害または症状を治療するのに有効な化合物の量を意味する。
【００２６】
「治療する」なる用語は：
(ｉ) 疾患、障害および／または症状にかかりやすいが、まだそうであると診断されていない患者に当該疾患、障害または症状が現れるのを予防すること；
(ii) 疾患、障害または症状を阻害する、すなわちその進行を止めること；および
(iii)  疾患、障害または症状を緩和する、すなわち疾患、障害および／または症状の退縮を引き起こすことを意味する。
【００２７】
本明細書で使用される「精神疾患」は米国精神医学会のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版(“DSM−IV”)(1995年)(参照により本明細書に加入される)で定義されるような「精神病性障害」と同じ意味を有する。簡単な精神病性障害の基本的な特徴は少なくとも1つの次の精神病の陽性症状の突然発現に伴なって生じる障害である：妄想、幻覚、解体した会話(例えば頻繁な脱線または支離滅裂)、あるいはひどく混乱または緊張した行動(判定基準A)。障害の発現は少なくとも1日、多くて1ヶ月続き、各人は最終的に発病前レベルの機能まで完全に回復する(判定基準B)。障害は精神病の特徴を有する気分障害、統合失調性感情障害または統合失調症により良く説明できず、物質(例えば幻覚剤)の直接的な生理作用または一般的健康状態(例えば硬膜下血腫)によるものではない(判定基準C)。
【００２８】
本明細書で使用される「カタレプシー」は外部から与えられた異常な姿勢を長時間にわたって直すことができないことを意味する。
【００２９】
したがって、本発明の主題は統合失調症の患者に治療的に有効な量のCB1アンタゴニスト、下記で説明されるような式(Ｉ)のアゼチジン誘導体を投与することにより前記患者の認知欠損を治療する方法である。
【００３０】
CB1アンタゴニストの中で、特に式(Ｉ)のアゼチジン誘導体を使用することができる。
式(Ｉ) 
【化１】
2009518423.tif 000002
［A：式中、RはCR1R2、C＝C(R5)SO2R6またはC＝C(R7)SO2アルク基であり、
R1は水素原子であり、そしてR2は−C(R8)(R9)(R10)、−C(R8)(R11)(R12)、−CO−NR13R14、−CH2−CO−NR13R14、−CH2−CO−R6、−CO−R6、−CO−シクロアルキル、−SO−R6、−SO2−R6、−C(OH)(R12)(R6)、−C(OH)(R6)(アルキル)、−C(＝NOアルク)R6、−C(＝NO−CH2−CH＝CH2)R6、−CH2−CH(R6)NR31R32、−CH2−C(＝NOアルク)R6、−CH(R6)NR31R32、−CH(R6)NHSO2アルク、−CH(R6)NHCONHアルクまたは−CH(R6)NHCOアルク基であり、または
R1はアルキル、NH−R15、シアノ、−S−アルク−NR16R17、−CH2−NR18R19または−NR20R21基であり、そしてR2は−C(R8)(R11)(R12)基であり、
R3およびR4は同一または異なってアルキルまたはシクロアルキル基；フェニル、ナフチルまたはインデニルから選択される芳香族基であり、これらの芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR22R23、−CO−NH−NR24R25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−アルク−NR24R25により置換され；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロキシベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基であり、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CO−NH−NR24R25、−CONR22R23、−アルク−NR24R25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルにより置換され、
【００３１】
R5は水素原子またはアルキル基であり、
R6はAr1またはHet1基であり、
R7はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは場合により−CSO−フェニル基で置換されたヘテロシクレニル基であり、
R8は水素原子またはアルキル基であり、
R9は−CO−NR26R27、−COOH、−COOアルク、−CH2OH、−NH−CO−NH−アルク、−CH2−NHR28または−NHCOOアルク基であり、
R10はAr1またはHet1基であり、
R11は−SO2−アルク、−SO2−Ar1または−SO2−Het1基であり、
R12は水素原子、Ar1またはHet1基であり、
R13は水素原子またはアルキル基であり、
R14はAr1、Het1、−アルク−Ar1または−アルク−Het1基であり、
R15はアルキル、シクロアルキルまたは−アルク−NR29R30基であり、
R16およびR17は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R16およびR17はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上の他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R18は水素原子またはアルキル基であり、
R19は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−SO2アルク、−CO−NHアルクまたは−COOアルク基であり、または
R18およびR19はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
−NR20R21は場合により酸素、窒素および硫黄から選択される他のヘテロ原子を含有する3〜8個の環員を有する飽和または不飽和の単環式複素環であり、
R22およびR23は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R22およびR23はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
【００３２】
R24およびR25は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R24およびR25はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R26およびR27は同一または異なって水素原子またはアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−アルク−COOアルク、−アルク−Ar1、アルク−Het1、Het1もしくは−アルク−N(アルク)2基であり、または
R26およびR27はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、アルコキシまたはハロゲン基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成することもでき、
R28は−CH2−アルク、ベンジル、−SO2アルク、−CONHアルク、−COアルク、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたは−CO−(CH2)nOH基であり、
nは1、2または3であり、
R29およびR30は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R29およびR30はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基で置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R31およびR32は同一または異なって水素原子またはアルキル、Ar1もしくは−アルク−Ar1基であり、または
R31およびR32はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される複素環を形成し、
Ar1は場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR22R23、−CO−NH−NR24R25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、−アルク−NR24R25、−NR24R25、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、CF3、OCF3、Het1、O−アルク−NH−シクロアルキル または SO2NH2から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル基であり、
Het1は酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−CONR22R23、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、オキソまたはSO2NH2で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環である、あるいは
【００３３】
B：式中、RはCHR33基であり、
R33は−NHCOR34または−N(R35)−Y−R36基であり、
YはCOまたはSO2であり、
R3およびR4は同一または異なってフェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される芳香族基であり、これらの芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR37R38、−CO−NH−NR39R40、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−アルク−NR37R38により置換され；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、ピリミジニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基であり、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CO−NH−NR39R40、−CONR37R38、−アルク−NR39R40、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルにより置換され、
R34は−アルク−SO2−R41基、−アルク−SO2−CH＝CH−R41基、−SO2−R41により置換されたHet2基、または−SO2−R41もしくは−アルク−SO2−R41により置換されたフェニル基であり、
R35は水素原子またはアルキル基であり、
R36はフェニルアルキル、Het2またはAr2基であり、
R37およびR38は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R37およびR38はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R39およびR40は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R39およびR40はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R41はアルキル、Ar2またはHet2基であり、
Ar2はフェニル、ナフチルまたはインデニル基であり、これらの基は場合により1個またはそれ以上の ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、−CO−アルク、−COOH、−COOアルク、−CONR42R43、−CO−NH−NR44R45、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−アルク−NR44R45、−NR44R45、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Het2、−O−アルク−NH−シクロアルキル、OCF3、CF3、−NH−CO−アルク、−SO2NH2、−HN−COCH3、−NH−COOアルクまたはHet2により、または2個の隣接する炭素原子上でジオキシメチレンにより置換され、
Het2 は酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上の ヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ビニル、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシル、OCF3またはCF3で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環であり、含窒素複素環は場合によりそれらのN−酸化形態で存在し、
R42およびR43は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R42およびR43はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル基により置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R44およびR45は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R44およびR45はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2基で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成する、あるいは
【００３４】
C：式中、RはCHR46基であり、
R46は−N(R47)R48、−N(R47)−CO−R48または−N(R47)−SO2R49基であり、
R3およびR4は同一または異なってフェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される芳香族基であり、これらの芳香族基は未置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR50R51、−CO−NH−NR52R53、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−アルク−NR7R8基により置換され； またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基であり、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CO−NH−NR52R53、−CONR50R51、−アルク−NR52R53、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキル基により置換され、
R47は−C(R54)(R55)−Het3、−Het3、−C(R54)(R55)−Ar3、Ar3、シクロアルキルまたはノルボルニル基であり、
R48は水素原子またはヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシ基、Ar3基、Het3基、−CH2Ar3基、−CH2Het3基または場合により1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、
R49はヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシ基、Ar3基、Het3基、−CH2Ar3基、−CH2Het3基、または場合により1個またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、
R50およびR51は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R50およびR51はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R52およびR53は同一または異なって水素原子またはアルキル、−COOアルク、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−アルク−O−アルクもしくはヒドロキシアルキル基であり、または
R52およびR53はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキル、−COアルク、−COOアルク、−CO−NHアルク、−CS−NHアルク、オキソ、ヒドロキシアルキル、−アルク−O−アルクまたは−CO−NH2で置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R54は水素原子またはヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシアルキル基、Ar3基、Het3基、−CH2Ar3基、−CH2Het3基または場合により1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、
R55は水素原子またはヒドロキシアルキル基、−アルク−COOアルク基、−アルク−CONR50R51基、−アルク−NR50R51基、アルコキシアルキル基または場合により1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基であり、または
R54およびR55はそれらが結合している炭素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式環を形成し、
【００３５】
Ar3はフェニル、ナフチルまたはインデニル基であり、これらの様々な基は場合により1個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CO−アルク、シアノ、−COOH、−COOアルク、−CONR56R57、−CO−NH−NR58R59、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−アルク−NR58R59、−NR58R59、アルキルチオアルキル、ホルミル、CF3、OCF3、Het3、−O−アルク−NH−シクロアルキル、SO2NH2、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−NHCOアルクまたは−NHCOOアルクにより、または2個の隣接する炭素原子上でジオキシメチレンにより置換され、
Het3は酸素、硫黄および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、場合により1個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソまたはヒドロキシルで置換された3〜10個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式複素環であり、含窒素複素環は場合によりそれらのN−酸化形態で存在し、
R56およびR57は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R56およびR57はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
R58およびR59は同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、または
R58およびR59はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、さらに場合により1個またはそれ以上のアルキルで置換された3〜10個の環員を有する飽和の単環式または二環式複素環を形成し、
アルクはアルキルまたはアルキレン基であり、
アルキルおよびアルキレン基、並びにアルコキシ基は1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の炭素鎖であり、シクロアルキル基は3〜10個の炭素原子を含有し、そしてヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクレニル基は3〜10個の炭素原子を含有する］の化合物、これらの化合物の光学異性体およびそれらの無機酸または有機酸との薬学的に許容しうる塩は特許出願：FR 0002775、FR 0002777、FR 0002776、並びに相当する米国特許：米国特許N0. 6,479,479；米国特許No. 6,355,631；および米国特許No. 6,566,356に開示されており、それらはすべて全体として参照により本明細書に加入される。
【００３６】
本発明の範囲内の特定のCB1アンタゴニストの典型的な例は：
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(ピリダ−3−イル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(ピリダ−3−イル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル)]−3−[(ピリダ−3−イル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(RS)−｛[3−(アゼチジン−1−イル)フェニル](メチルスルホニル)メチル｝アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(R)−｛[3−(アゼチジン−1−イル)フェニル](メチルスルホニル)メチル｝アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(S)−｛[3−(アゼチジン−1−イル)フェニル](メチルスルホニル)メチル｝アゼチジン、
(RS)−1−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]ピロリジン、
(R)−1−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]ピロリジン、
(S)−1−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]ピロリジン、
(RS)−N−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]−N−メチルアミン、
【００３７】
(R)−N−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]−N−メチルアミン、
(S)−N−[3−(｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(メチルスルホニル)メチル)フェニル]−N−メチルアミン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−(フェニルスルホニル−メチル)アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]−3−メチルアゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホニルメチル]−3−メチルアゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]−3−メチルアゼチジン、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロヘキシルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロヘキシルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロヘキシルアセトアミド、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソブチルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソブチルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソブチルアセトアミド、
【００３８】
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロプロピルメチルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロプロピルメチルアセトアミド、
(RS)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(R)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(S)−2−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミド、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(メチルスルホニル)エチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(メチルスルホニル)エチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(メチルスルホニル)エチル]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(R)−1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(S)−1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SS)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
【００３９】
(RR)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SR)−｛1−[(3−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SS)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RR)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SR)−｛1−[(4−ピリジル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(SR)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(RR)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(SS)−5−((4−クロロフェニル)｛3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−1−イル｝メチル)ピリミジン、
(SS)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RR)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(SR)−｛1−[(2−クロロピリダ−5−イル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
【００４０】
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝チエン−2−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−メトキシフェニルスルホンアミド、
N−[4−(N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝スルファモイル)フェニル]アセトアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−メチルフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,4−ジメトキシフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,4−ジクロロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−シアノフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2,5−ジメトキシフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ナフタ−2−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ナフタ−1−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,4−ジフルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホンアミド、
【００４１】
N−[4−(N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝スルファモイル)−2−クロロフェニル]アセトアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ピリダ−3−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝キノール−8−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝フェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝(フェニルメチル)スルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,5−ジフルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝ピリダ−2−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−(3−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルフェニル)スルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチル−4−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチルキノール−8−イルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチルフェニルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−メチル(フェニルメチル)スルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−スルファモイルフェニルスルホンアミド、
【００４２】
2−ベンゼンスルホニル−N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アセトアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−2−(トルエン−4−スルホニル)アセトアミド、
(3−クロロ−4−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボキシ)｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3−(2−フェニルエチレンスルホニル)プロピオンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−4−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
(5−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボキシ)−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミド、
(5−(メチルスルホニル)−3−メチル−4−ビニルチオフェン−2−カルボキシ)｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミド、
(RS)−N−｛1−[｛4−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[｛4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(6−クロロピリダ−2−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(6−エチルピリダ−2−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(キノール−6−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(キノール−5−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(イソキノール−5−イル)メチルスルホンアミド、
【００４３】
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(ピリダ−3−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス｛4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(1−オキシドピリダ−3−イル)メチルスルホンアミド、
N−((1R,2S,4S)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝メチルスルホンアミド、
N−((1R,2R,4S)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(チアゾール−2−イル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3−メトキシフェニル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3−(ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド、
エチル N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(メチルスルホニル)−3−アミノベンゾエート、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(1−イソブチルピペリド−4−イル)メチルスルホンアミド、
N−ベンジル−N−｛1−｛ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝アミン
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロベンジル)アミン、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロベンジル)メチルスルホンアミド、
【００４４】
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(ピリダ−3−イルメチル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−4−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−4−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリダ−4−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(RS)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−｛1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)ベンジルスルホンアミド、
それらの光学異性体およびそれらの薬学的に許容しうる塩を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物は当該技術分野で知られている方法を使用して、特に米国特許No. 6,355,631に記載のような方法により製造することができる。
【００４６】
本発明のこの見地において、様々な疾患、特に中枢神経系(CNS)疾患と関係がある認知欠損は本発明の化合物で治療することができる。CNSには統合失調症、気分障害、注意欠陥障害、心的外傷後ストレス障害、あらゆる種類のうつ病、特に大うつ病性障害、双極性障害および強迫性障害があるが、これらに限定されない。
【００４７】
本発明の他の見地において、精神疾患の治療で有用な1種またはそれ以上のCB1受容体アンタゴニストおよび1種またはそれ以上の抗精神病薬の併用療法が提供される。本発明の併用療法は本法が統合失調症の陽性および陰性症状、体重増加およびカタレプシーを改善するという相乗効果をもたらす。
【００４８】
本発明の併用療法で使用される抗精神病薬の例にはすべての知られている抗精神病薬がある。特定の例としてオランザピン(ZYPREXA(登録商標))、クロザピン(CLOZARIL(登録商標))、ハロペリドールおよびデカン酸ハロペリドール(HALDOL(登録商標)、HALPERON(登録商標))、コハク酸ロキサピン(LOXITANE(登録商標))、塩酸モリンドン (MOBAN(登録商標))、ピモジド(ORAP(登録商標))およびリスペリドン(RISPERDAL(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本発明の化合物が例えば動物モデルにおいて本明細書で開示されたような様々な疾患を治療するのに有用であることを示す方法は多くある。例えば、物体認識試験は様々な認識機能障害と関係がある疾患を治療する化合物の効力を試験するために一般に使用される動物モデルである。例えばEnnaceurらのBehav. Brain Res., 31, 47〜59(1988年)を参照。試験は動物の自発的な探索的行動に基づいており、人間のエピソード記憶の特徴を有する。この記憶試験は加齢(ScaliらのEur. J. Pharmacol., 325, 173〜180(1997年))およびコリン作動性機能不全(BartoliniらのPharm. Biochem. Behav., 53(2), 277〜283(1996年))に対して感受性があり、かなり似ている形の2つの物体、一方は身近なもの、他方は新しいものの探査の相違に基づいている。
【００５０】
同様に、様々な認知欠損を測定するためにラットモデルでの作業記憶能力のホールボード試験が使用されている。ホールボード試験はよく知られており、げっ歯類の作業および参照記憶を測定するために幅広く使用されているアッセイである。このモデルはそれぞれに餌報酬を付けた8個の穴があるボードを使用し、げっ歯類の餌を獲得しようとする性癖を利用する。修正法では、抗健忘剤を使用することなく作業記憶能力の改善度を評価することができるようになった。雄のSprague Dawleyラットに8個の餌のうち4個を見つけさせて食べさせ、ホームケージに2分間移す。次に、それらを連れ戻し、残りの4個の餌を見つけさせて食べさせる。すでに入ったことのある穴に戻ることは作業記憶のエラーとみなす。本発明のCB1アンタゴニストは記憶障害のエラーを有意に減少させることがわかっている。
【００５１】
カンナビノイドは正常な人に精神病と似た症状を引き起こさせ、症状を起こしやすい人の精神病の再発を早めることができる。しかしながら、最近の臨床試験はCB1アンタゴニストが統合失調症患者の陽性症状を改善するための単剤療法として十分ではないことを示唆している。すなわち、CB1アンタゴニストと抗精神病薬の併用投与は併用投与される抗精神病薬の効力を低下または減少させる、また低用量の抗精神病薬の抗精神病効果を高める抗精神病様作用を引き起こすと考えられるようになった。
【００５２】
したがって、抗精神病薬を使用する統合失調症患者の治療の一態様において、鎮静状態および病的状態のような副作用が生じる。例えば、フェンシクリジン(PCP)およびアンフェタミンが誘発する多動症的行動(hyperlocomotor behavior)はその過剰活動に対する有意な逆転作用が抗精神病薬の可能性を示すため抗精神病薬の可能性を評価する有用な手段である。PCPおよびアンフェタミンは統合失調症の無調節なNMDAおよびドーパミン作動系に作用することが知られている。試験化合物の影響を受ける自発的な運動もまた、同様に自然な運動反応の減少をもたらす鎮静状態および病的状態のような考えられる副作用を除外するために測定される。
【００５３】
今般、適当な投与量のCB1アンタゴニストを統合失調症の患者に投与しても自発的な運動に対してまったく効果を示さないことがわかった。対比して、適当な投与量の慣用の抗精神病薬ハロペリドールはその鎮静作用により自発的な運動を有意に減少させた。本発明のCB1アンタゴニストはラットモデルでPCPのような抗精神病薬により誘発される多動症を改善しないこともわかっており、このことは本発明のCB1アンタゴニストがこれらの投与量で陽性症状(幻覚、妄想)を改善するとは考えられないことを示唆している。さらに、異なる量の抗精神病薬、例えばハロペリドールまたはオランザピンと併用投与された本発明のCB1アンタゴニストは抗精神病薬単独の効果と同様の結果を与えた。したがって、1種またはそれ以上の本発明のCB1アンタゴニストと抗精神病薬の併用治療が患者に対する抗精神病薬の効力を軽減または増強するとは考えられない。
【００５４】
本発明  のCB1アンタゴニストと抗精神病薬の併用はまた、統合失調症の陰性症状を改善するのに有用である。統合失調症の最も息の長い神経生物学的仮説は疾患の精神病的症状が中脳辺縁系のDAの過活動により起こることを事実と仮定するドーパミン(DA)仮説(Abi−Dargham A、Gil R、Krystal Jらの「統合失調症における線条体ドーパミン伝達の増加：第2コホートでの確認」, Am J Psychiatry 155, 761〜7(1998年)；Kapur S, Remington Gの「ドーパミンD(2)受容体およびそれらの非定型抗精神病薬作用での役割：さらに必要であり、十分でもある」, Biol Psychiatry 50, 873〜83(2001年)； Weiner I、Joel Dの「統合失調症のドーパミン：基底核−視床皮質の分割回路における非機能的な情報処理」, Di Chiara G(編)のHandbook of 実験al Pharmacology, 第154/II巻, Dopamine in the CNS II, Springer−Verlag, ベルリン, 第417〜472頁(2002年))であるが、最近では特にNMDA受容体におけるグルタミン酸伝達の変化に与えられた役割が増加している(Goff DC、Coyle JTの「統合失調症の病態生理および治療におけるグルタミン酸の新しい役割」, Am J Psychiatry 158, 1367〜77(2001年)；Javitt DCの「統合失調症の陰性症状および統合失調症のPCP(フェンシクリジン)モデル」, Hillside J Clin Psychiatry 9, 12〜35(1987年)；Javitt DCの「統合失調症のグリシン調節物質」, Curr Opin Investig Drugs 3, 1067〜72(2002年)；Jentsch JD、Roth RHの「フェンシクリジンの神経精神薬理学：NMDA受容体の機能低下から統合失調症のドーパミン仮説まで」, Neuropsychopharmacology 20, 201〜25(1999年))。両方の仮説の主な理由はアンフェタミンおよびNMDA受容体アンタゴニスト、例えばPCPおよびMK−801の両方の投与が健康な人の精神病を誘発し、患者の症状を悪化させるという研究結果から由来する。上記に基づいて、統合失調症を研究するために2種の薬理モデル動物、すなわちDA異常のモデルになると考えられるアンフェタミン系モデルおよびグルタミン酸作動性疾患のモデルになると思われるNMDARアンタゴニスト系モデルを作製した。人の場合、アンフェタミンは陽性症状だけを誘発するが、NMDARアンタゴニストは疾患の陰性症状および認知的症状もまた誘発するため、アンフェタミンは陽性症状のモデルになると考えられ、後者は陰性／認知的症状のモデルになると考えられる。この相違はアンフェタミンまたはNMDARが誘発する異常における確立したおよび推定上の抗精神病薬(APD)の効果により支持される：典型的には、前者は定型および非定型APDの両方により改善されるが、後者は非定型APDにより改善され、定型APDではされない。さらに、NMDARアンタゴニスト異常は陰性症状に対して有益であることがわかっているグリシンB部位を通してNMDAR機能を高める化合物に感受性がある(Halberstadt ALの「統合失調症のフェンシクリジン−グルタミン酸モデル」, Clin Neuropharmacol 18, 237〜49(1995年)；Javitt DC、Zukin SRの「 最近の統合失調症のフェンシクリジンモデルの進歩」, Am J Psychiatry 148, 1301〜8(1991年)；Heresco−Levy Uの「グルタミン酸作動性神経伝達の調節および抗精神病薬の非定型性のメカニズム」, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 27, 1113〜23(2003年)；Heresco−Levy U、Javitt DCの「統合失調症の持続する陰性症状におけるグリシンおよびシクロセリンの比較効果：レトロスペクティブ分析」, Schizophrenia Research 66, 89〜96(2004年)；Javitt DC、Coyle JTの「統合失調症の解読」, Sci Am 290, 48〜55(2004年)；Krystal JH、D'Souza DC���Mathalon D、Perry E、Belger A、Hoffman Rの「NMDA受容体アンタゴニスト効果、皮質のグルタミン酸作動性機能および統合失調症：薬剤開発におけるパラダイムシフトに向かって」, Psychopharmacology(Berl) 169, 215〜33(2003年))。
【００５５】
潜在的阻害(LI)は刺激への予備暴露がその後強化された時にこの刺激に慣れるのを遅らせる過程であり、それは統合失調症の認知障害のモデルにするために幅広く使用されている。これまで、LIはアンフェタミンおよびNMDARアンタゴニストが異なる、実際に反対の行動障害を引き起こし、陽性症状および陰性症状に対して有益な化合物がモデルで反対の作用を示すため、潜在的な薬剤をより良く選別することができる唯一のモデルである。簡単に言えば、アンフェタミンはラットおよび正常な人のLIを崩壊し、これは急性統合失調症患者の崩壊したLIに匹敵する。アンフェタミンが誘発するLI崩壊は定型および非定型APDの両方により改善される。対比して、MK−801はラットで異常に持続するLI(正常なラットでそれを崩壊する条件下で存在するLI)を引き起こし、これは主に陰性症状を有する統合失調症患者の過剰なLIに匹敵する。NMDARアンタゴニストモデルおよび陰性症状の薬理に一致して、MK−801が誘発する持続性LIはグリシン作動性化合物と同様に非定型APDにより改善されるが、定型APDではされない。上記のように、アンフェタミンおよびMK−801が誘発するLI障害を改善することができる治療はLI現象に対して異なる、実際に反対の作用を引き起こさなければならない。アンフェタミンモデルにおいて有効な薬剤は崩壊したLIを回復させるが、MK−801モデルにおいて有効な薬剤はLIを崩壊する。このように、持続性LIはNMDAR作用に拮抗するのに、したがって恐らくは陰性症状を治療するのに有効な薬剤の正確な選別を可能にすることができる(Gray JA、Feldon J、Rawlins JNP、Hemsley DR、Smith ADの「統合失調症の神経心理学」, Behav Brain Sci 14, 1〜20(1991年)；Moser PC、Hitchcock JM、Lister S、Moran PMの「統合失調症の動物モデルとしての潜在的阻害の薬理学」, Brain Res Rev 33, 275〜307(2000年)；Gaisler−Salomon I、Weiner Iの「MK−801の全身投与は異常に持続する潜在的阻害を引き起こし、それはクロザピンにより改善されるがハロペリドールではされない」, Psychopharmacology(Berl) 166, 333〜42(2003年)；Weiner Iの「統合失調症の“両方向”の潜在的阻害モデル：陽性および陰性症状のモデル化およびそれらの治療」, Psychopharmacology 169, 257〜297(2003年))。
【００５６】
したがって、上記したように、統合失調症の陰性症状の尺度の1つはLIを測定することであり、それは渇きが動機付けの条件情動反応(CER)法により条件付け前のトーンに非強化暴露を与えたラット(予備暴露)およびトーンが新しいラット(非予備暴露)において予め足に衝撃を与えたトーンと飲用抑制を比較することにより測定される。本発明のCB1アンタゴニストは適当な投与量でMK801が誘発する持続性の潜在的阻害を改善した。
【００５７】
種々の知られている抗精神病薬の他の重要な副作用は体重増加である。今般、驚くべきことに本発明のCB1アンタゴニストは抗精神病薬と併用投与されると患者の体重増加をコントロールすることが見い出された。例えば、知られている抗精神病薬のオランザピンは有意に患者の体重を増加させる。一方で、オランザピンおよび本発明のCB1アンタゴニストの併用は患者の体重の有意な増加を引き起こさない。
【００５８】
本発明の他の態様において、ハロペリドールのような古典的な抗精神病薬またはオランザピンのような非定型抗精神病薬により通常引き起こされる副作用のカタレプシーは本発明のCB1アンタゴニストと抗精神病薬の併用投与により軽減できることもまた見い出された。実質的に、本発明のCB1アンタゴニストは抗精神病薬と併用されるとこのような抗精神病薬による誘発される錐体外路系の副作用(EPS)を軽減する。
【００５９】
もちろん、人での臨床試験を使用して本明細書で開示されたような様々な疾患の治療における本発明の化合物の有用性を証明することができる。
【００６０】
好ましくは、本発明の医薬組成物は経口、非経口、鼻内、舌下または経腸投与、あるいは吸入または通気による投与用として錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末、顆粒剤、無菌の非経口液剤または懸濁剤、定量エアロゾル剤または液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自己注射器または座剤のような単位投与形態である。別法として、本組成物は1週間に1回または月に1回の投与に適した形態で提供することができる；例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適合させて筋肉注射用のデポー製剤を提供することができる。活性成分を含有する侵食性ポリマーを構想することもできる。錠剤のような固体組成物を製造する場合、主要な活性成分を薬用担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムのような慣用の錠剤化成分、および他の薬用希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の均質な混合物を含有する製剤化前の固体組成物を生成する。これらの製剤化前組成物が均質であると言及する場合、それは活性成分が組成物全体に均一に分散され、それにより組成物が容易に錠剤、丸剤およびカプセル剤のような有効な単位投与形態に等しく細分されることを意味する。この製剤化前の固体組成物は次に0.1〜約500mgの本発明の活性成分を含有する上記のタイプの単位投与形態に細分される。風味を付けた単位投与形態は1〜100mg、例えば1、2、5、10、25、50または100mgの活性成分を含有する。新規組成物の錠剤または丸剤は被覆または配合して持続性作用の利点がある投与形態を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は内層の投与成分および外層の投与成分からなり、後者は前者の外皮形態である。2種の成分は胃の中での崩壊に抵抗する働きをして内層成分をそのまま十二指腸まで通過させる、または放出を遅らせる腸溶層により分離することができる。様々な物質を腸溶層またはコーチングに使用することができ、このような物質には多数のポリマー酸やシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質とポリマー酸の混合物がある。
【００６１】
本発明の新規組成物を経口投与または注射用として混和させることができる液状形態には水溶液、適当に風味を付けたシロップ、水性または油性の懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油のような食用油で風味を付けた乳濁液、並びにエリキシルおよび同様の薬用ビヒクルがある。水性懸濁液に適した分散剤または懸濁化剤には合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンがある。
【００６２】
本発明の医薬組成物は当該技術分野で知られている何れかの方法により投与することができる。一般に、本発明の医薬組成物は経口、筋肉内、皮下、経腸、気管内、鼻内、腹腔内または局所経路により投与することができる。本発明の医薬組成物の好ましい投与は経口および鼻内経路である。医薬組成物を経口または鼻内経路により投与するための既知方法の何れかを使用して本発明の組成物を投与することができる。
【００６３】
本明細書で開示されたような様々な疾患状態の治療において、適当な投与量は1日あたり約0.01〜250mg／kg、好ましくは1日あたり約0.05〜100mg／kg、特に1日あたり約0.05〜20mg／kgである。化合物は1日あたり1〜4回のレジメンで投与することができる。
【００６４】
本発明をさらに次の実施例により詳しく説明するが、それらは単なる例示であり、決して本発明の範囲を制限するものではない。
【００６５】
実施例１および２に本発明の併用薬剤を製造するためにCB1アンタゴニストの製造に使用される典型的な方法を示す。
【実施例】
【００６６】
〔実施例１〕
N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(ピリダ−3−イル)メチルスルホンアミド
表題化合物は次のようにして製造することができる：0.042cm3の三塩化リンを5cm3のクロロホルム中における0.144gのN−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(1−オキシドピリダ−3−イル)メチルスルホンアミドの溶液に加え、混合物を還流温度まで加熱した。1時間30分間攪拌した後、反応混合物を常温に戻し、5cm3の0.1N塩酸を混合物に加え、混合物を攪拌し、沈降により分離した。有機相を20cm3のクロロホルムで希釈し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固した。残留物を0.1バールのアルゴン圧下でジクロロメタンおよびメタノールの混合物(容量で95/5)により溶離するシリカゲルのカラム(粒径0.063〜0.200mm、高さ9cm、直径1.8cm)上のクロマトグラフィーにより処理し、15cm3のフラクションを集めた。フラクション2〜4を合一し、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固した。残留物を15cm3のジエチルエーテルと一緒に攪拌し、懸濁液をろ過し、固体を吸引乾燥し、次に減圧下(2.7kPa)で乾燥した。35mgのN−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)−メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(ピリダ−3−イル)メチルスルホンアミドをクリーム色の固体の形態で得た[1H NMRスペクトル(300MHz, CDCl3, δ, ppm)：2.80〜2.95 (mt, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.51 (分割したt, J＝7および1.5Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.65 (mt, 1H), 7.15〜7.35 (mt, 8H), 7.37 (幅広いdd, J＝8および5Hz, 1H), 7.64 (低減したd, J＝8Hz, 1H), 8.52 (幅広いd, J＝2Hz, 1H), 8.61 (幅広いd, J＝5Hz, 1H)]。
【００６７】
〔実施例２〕
方法1：N−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド
表題化合物は次のようにして製造することができる：1.0gの炭酸セシウムを25cm3のジオキサン中における1.23gの1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝メチルスルホネートおよび0.66gのN−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミドの混合物に加えた。還流温度で5時間、次に20℃で20時間攪拌した後、50cm3のジエチルエーテルおよび30cm3のブラインを反応混合物に加え、次に反応混合物を攪拌し、沈降により分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)、50℃で濃縮乾固した。得られたオレンジ色の油状物を0.5バールのアルゴン圧下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(容量で65/35)により溶離するシリカゲルのカラム(粒径0.040〜0.063mm、高さ25cm、直径2.0cm)上のクロマトグラフィーにより処理し、10cm3のフラクションを集めた。フラクション6〜10を合一し、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固した。残留物を0.5バールのアルゴン圧下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(容量で65/35)により溶離するシリカゲルのカラム(粒径0.040〜0.063mm、高さ15cm、直径1.0cm)上のクロマトグラフィーにより処理し、5cm3のフラクションを集めた。フラクション7を減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固した。0.11gのN−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミドを白色の粉末の形態で得た[1H NMRスペクトル(300MHz、CDCl3, δ, ppm)：2.82 (s, 3H), 2.85 (mt, 2H), 3.52 (分割したt, J＝7および2Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.47 (mt, 1H), 6.75〜6.90 (mt, 3H), 7.20〜7.35 (mt, 8H)]。
【００６８】
方法2：
0.78cm3のジエチルアゾジカルボキシレートおよび1.31gのトリフェニルホスフィンをアルゴン下で100cm3の無水テトラヒドロフラン中における1.41gの1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−アゼチジン−3−オールおよび0.95gのN−(3,5−ジフルオロフェニル)−メチルスルホンアミドの溶液に加えた。20℃で16時間攪拌した後、300cm3の酢酸エチルを加え、反応混合物を100cm3の水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固した。残留物を0.6バールのアルゴン圧下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(容量で75/25)により溶離するシリカゲルのカラム(粒径0.20〜0.063mm、高さ50cm、直径4cm)上のクロマトグラフィーにより処理し、125cm3のフラクションを集めた。フラクション6〜12を合一し、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固した。1.8gの固体を得、その固体を高温条件下で酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル混合物(容量で15/2)中に溶解し、冷却し、100cm3のペンタンで希釈して結晶化を開始させた。ろ過し、乾燥した後、1.0gのN−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミドを白色の結晶の形態(融点154℃)で得た。
【００６９】
N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミドは次のようにして製造することができる：2.0cm3の塩化メチルスルホニル、3.8cm3のトリエチルアミンおよび20mgの4−ジメチルアミノ−ピリジンを75cm3のジクロロメタン中における3.5gの3,5−ジフルオロアニリンの溶液にゆっくりと加えた。20℃で20時間攪拌した後、反応混合物に20cm3のジクロロメタンおよび20cm3の水を加え、攪拌し、次に沈降により分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固した。残留物を0.1バールのアルゴン圧下でジクロロメタンにより溶離するシリカゲルのカラム(粒径0.063〜0.200mm、高さ20cm、直径2.0cm)上のクロマトグラフィーにより処理し、25cm3のフラクションを集めた。フラクション14〜20を合一し、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固した。0.66gのN−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミドを白色の粉末の形態で得た。
【００７０】
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イルメチルスルホネートは次のようにして製造することができる：3.5cm3の塩化メチルスルホニルをアルゴン下で200cm3のジクロロメタン中における12gの1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−オールの溶液に10分で加え、混合物を＋5℃まで冷却し、3.8cm3のピリジンを10分で加えた。＋5℃で30分間、次に20℃で20時間攪拌した後、反応混合物を100cm3の水および100cm3のジクロロメタンで希釈した。混合物をろ過し、次に沈降により分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固した。得られた油状物を0.5バールのアルゴン圧下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(容量で70/30)により溶離するシリカゲルのカラム(粒径0.063〜0.200mm、高さ40cm、直径3.0cm)上のクロマトグラフィーにより処理し、100cm3のフラクションを集めた。フラクション4〜15を合一し、減圧下(2.7kPa)で濃縮乾固した。6.8gの1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−アゼチジン−3−イルメチルスルホネートを黄色の油状物の形態で得た。
【００７１】
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−オールはKatritzky A.R.らのJ. Heterocycl. Chem., 271(1994年)に記載の手順に従って35.5gの[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アミン塩酸塩および11.0cm3のエピクロロヒドリンから出発して製造することができる。9.0gの1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−オールを単離した。
【００７２】
[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アミン塩酸塩はGrisar M.らのJ. Med. Chem., 885 (1973年)に記載の方法に従って製造することができる。
【００７３】
〔実施例３〕
ホールボード試験
本試験は本発明のCB1アンタゴニストを単独で、または抗精神病薬と併用して投与した時の効力を示す。
動物：雄のSprague Dawleyラット(Charles River)を12時間の明／暗サイクルで06：00に点灯して飼育した。ラットを平均200〜220グラムの体重から開始して、それらの標準体重の80％に維持した。ラットを薬物治療の24時間前に2日間にわたって4回の10分トライアルで試験室(Med−Associates社；換気し、音響を減衰した小個室のホールボード)に順応させた。試験室はそれぞれ餌報酬(ココアパフ)を付けた8個の穴を有する。
手順：各実験は2〜3日間行ない、中間に3日(実験1)、4日(実験2)および3日(実験3)のウオッシュアウトがある。32匹の動物を各実験で使用し、各動物を擬似無作為的に各動物が4〜5つの処置を2回受けるような処置グループに割り当て、すべての可能な治療−併用治療を均等に分布させた。処置グループは全部で16匹の動物から構成された。試験当日、ラットにN−｛1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル｝−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド(実施例2化合物)(実験1：0.3、1または3mg／kg；実験2：1、3または10mg／kg)またはビヒクル(1％ツイーンを含む蒸留水)を腹腔内(i.p.)注射した。実験3の場合、ラットにリスペリドン、次に実施例2化合物(実験3：3mg／kgの実施例2化合物を含む0.010、0.10または1.0mg／kg)またはビヒクル(1％ツイーンを含む0.9％NaCl)をi.p.注射した。60分後に、ラットを試験室に入れた。4個の餌報酬を食べさせた後、ラットを2分間試験室から取り出し、それらのホームケージに戻した。次に、それらを試験室に戻し、残りの4個の報酬を回収させ、全部で10分間で終了させた。8個の報酬を10分以内にすべて回収しなかった動物を試験から除外した。すでに訪れたことのある穴への訪問の回数を記録した。
薬剤：実施例2化合物の投与量は0.3、1および3mg／kg(実験1)、また1、3および10mg／kg(実験2)であった。実施例2化合物を蒸留水(実験1および2)または0.9％NaCl(実験3)と一緒に懸濁液に入れ、ツイーン80を加えた。リスペリドン(抗精神病薬、Sigma)の投与量は0.010、0.10および1.0mg／kg(実験3)であった。リスペリドンを0.9％NaClに溶解し、1％ツイーン80を加えた。
【００７４】
実験1において、2分後の作業記憶エラーの数に対して有意な治療効果があった。0.3または1mg／kgの投与量ではなかったが、3mg／kgの投与量の実施例2化合物はビヒクル処置動物と比べて作業記憶エラーの数を有意に減少させた(p＜0.05)。実験2において、2分後の作業記憶エラーの数に対して有意な治療効果があった。1mg／kgの投与量ではなかったが、3mg／kgおよび10mg／kgの投与量の実施例2化合物はビヒクル処置動物と比べて作業記憶エラーの数を有意に減少させた(p＜0.05)。実験3において、実施例2化合物は単独で、またはリスペリドンとの併用で2分後の作業記憶エラーの数に対して有意な治療効果を示した。3mg／kgの実施例2化合物は単独で、または0.10mg／kgのリスペリドンとの併用でビヒクル処置動物と比べて作業記憶エラーの数を有意に減少させた(p＜0.05)が、0.010または1.0mg／kgのリスペリドンではなかった。どの実験でも、実施例2化合物は単独で、またはリスペリドンとの併用で作業を完了するための待ち時間を生じさせなかった。
【００７５】
この試験から実施例2化合物は以前に訪れたことのある穴への訪問の回数を有意に減少させたことがわかり、このモデルの作業記憶能力の改善を示唆している。この効果に対する最小の有効投与量は3mg／kgであった。さらに、3mg／kgの実施例2化合物は0.1mg／kgのリスペリドンの存在下で作業記憶能力を改善した。これらのデータは統合失調症と関係がある認知欠損の治療における実施例2化合物の潜在的有用性を支持している。
【００７６】
〔実施例４〕
統合失調症の陽性症状についての試験
動物：体重が20〜30gの雄のCD−1マウス(Charles River Laboratories)を使用した。体重が250〜433gの雄のSprague−Dawleyラット(Charles River Laboratories)を使用した。動物を実験動物の管理と使用に関する指針(NIH)に記載のような標準の実験室条件下で飼育した。それらを12：12の明／暗サイクルで飼育し、水道水およびげっ歯類用実験食を自由に摂取させた。マウスを注射前に実験室に60分間順応させた。
手順：標準の自動化運動アッセイを使用した(例えば：R. Christopher PierceおよびPeter Kalivasの「運動行動」, Current Protocols in Neuroscience, 第3巻, 8.1.1〜8.1.8(1997年), G.P. Taylor編, John Wiley & Sons社(ニューヨーク)を参照)。水平方向の活動を活動ボックスの外部にある試験室内のフォトセルのビーム中断(beam break)により測定した。活動を自発的な運動中は60分間、あるいはPCPまたはアンフェタミンが誘発するアッセイでは90分間測定した。実施例2化合物を1時間の前処置で経口(op)投与した。併用投与実験では、ハロペリドールまたはオランザピンを30分の前処置で腹腔内(ip)投与した。PCPまたはアンフェタミンをそれぞれ前処置なしでipまたは皮下(sc)投与した。各げっ歯動物について前処置時間が経過したら、活動ケージをその収容ラックから移し、それぞれの運動室に入れた。ほぼすぐに始まる活動を記録できるため独立した開始時間が可能である。時間終了後、コンピューターは自動的に各試験室を個別にタイムアウトする。
薬剤：マウスに対する実施例2化合物の投与量は0.3、1、3および10mg／kg(p.o)であった。ラットの自発的な運動について最低の投与量で試験しなかった。3種の高い投与量の実施例2化合物をマウスおよびラットのそれぞれPCPおよびアンフェタミンが誘発する運動に対して試験した。マウスのPCPが誘発する運動を改善するために慣用の抗精神病薬ハロペリドールを0.1および0.2mg／kgの投与量で使用して実施例2化合物(1、3および10mg／kg)と併用投与した。ラットのアンフェタミンが誘発する運動を改善するためにハロペリドールを0.3mg／kgの投与量で併用投与した。マウスのPCPが誘発する運動を改善するために非定型抗精神病薬のオランザピンを0.03および0.3mg／kgの投与量で使用して実施例2化合物(1、3および10mg／kg)と併用投与した。ラットのアンフェタミンが誘発する運動を改善するためにオランザピンを1および3mg／kgの投与量で併用投与した。
【００７７】
すべてのマウス実験および殆んどのラット実験において、実施例2化合物を60％ラブラゾール／40％ラブラフィル中で均質化により懸濁した。ラットの自発的および1mg／kgのオランザピン試験のために、実施例2化合物を1滴のツイーン80を含む滅菌水中で懸濁した。5mg／mlのストック溶液を蒸留水で希釈することによりハロペリドールを蒸留水に溶解した。蒸留水を加える前に1滴の酢酸(マウス)または1滴のHCl(ラット)をオランザピンに加えた。フェンシクリジンおよびアンフェタミンを蒸留水に溶解した。
【００７８】
0.3、1、3または10mg／kgの投与量で単独投与した実施例2化合物マウスまたはラットの自発的な運動を有意に変えなかった。1、3および10mg／kgの投与量の実施例2化合物は単独でマウスのPCPまたはラットのd−AMPHにより誘発される運動亢進の有意な改善を示さなかった。これはハロペリドール(0.3mg／kg)により示される非常に有意な改善と対照的である。実施例2化合物とマウスでは2種の投与量(0.1および0.2mg／kg)、ラットでは1種の投与量(0.3mg／kg)のハロペリドールの併用は実施例2化合物の存在の有無に関らず同じ効果を示した。同様に、実施例2化合物とマウスでは2種の投与量(0.03および0.3mg／kg)、ラットでは2種の投与量(1および3mg／kg)のオランザピンの併用は実施例2化合物の存在の有無に関らず同じ効果を示した。ほぼすべての処置グループにおいて、実施例2化合物が抗精神病薬との併用で存在するかどうかに関らず有意性の水準は同じだった。オランザピンまたはハロペリドール単独と試験した何れかの組合せに有意な相違は見られなかった。
【００７９】
この実施例から本発明のCB1アンタゴニストがマウスまたはラットの自発的な運動に対して効果を示さなかったことがわかる。このことはハロペリドールにより示される潜在的な沈静状態のような特定の副作用を排除できるという点で有益である。PCPまたはアンフェタミンが誘発する運動亢進に対する実施例2化合物の効果不足は単剤療法として陽性症状に対する効果が予測されないことを示唆している。最後に、実施例2化合物と慣用の抗精神病薬ハロペリドールまたは非定型抗精神病薬オランザピンの併用は実施例2化合物の単独投与と同程度の効果を与えた。したがって、実施例2化合物はこれらの広く処方されている抗精神病薬の抗精神病作用を軽減せず、さらに本明細書で開示されたような他の利益をもたらすことが示唆される。
【００８０】
〔実施例５〕
統合失調症の陰性症状についての試験
本実施例5は統合失調症の陰性症状の尺度として潜在的阻害(LI)を使用する。LIは渇きが動機付けの条件情動反応(CER)法により条件付け前のトーンに非強化暴露を与えたラット(予備暴露)およびトーンが新しいラット(非予備暴露)において予め足に衝撃を与えたトーンと飲用抑制を比較することにより測定した。実施例2化合物はMK801が誘発する持続性の潜在的阻害を1、3および10mg／kg(i.p.)で改善した。
装置および手順：ラットを格納式ボトルのあるキャムデン社製のげっ歯動物試験室で試験した。ボトルが存在しない場合、穴を金属の蓋でカバーした。舐め(Lick)をキャムデン社製のドリンクメーターにより計測した。条件刺激に対する予備暴露はSonalert モジュールにより引き起こされる10秒、80dB、2.8kHzのトーンである。キャムデン社製のショック発生器を使用し、ショック変換器を0.5mAおよび1秒間に設定してショックを床で与えた。装置のプログラミングおよびデータ記録はコンピューターで制御した。
LIは渇きが動機付けの条件情動反応(CER)法により条件付け前のトーンに非強化暴露を与えたラット(予備暴露)およびトーンが新しいラット(非予備暴露)において予め足に衝撃を与えたトーンと飲用抑制を比較することにより測定した。非薬剤の対照、40の予備暴露および5の条件付け試験でLIを引き起こさないパラメーターを使用した。持続性のLIはそのようなパラメーターによってのみ現れるためである。
【００８１】
LI実験を開始する前に、ラットに5日間、1日に約2分間手を触れた。手で触れると同時に23時間の取水制限スケジュールを開始し、実験の間ずっと継続した。次の5日間、ラットに実験室で1日に20分間水を飲むように訓練させた。ホームケージで1時間与えられる1日の配給量の他に試験装置の水を与えた。第11〜14日に次の段階からなるLIの手順を行なった：
予備暴露：ボトルを取り除き、予備暴露した(PE)ラットに50秒の刺激間隔で40トーンを与えた。トーンを与えることなく非予備暴露(NPE)ラットを試験室に同じ時間閉じ込めた。条件付け−ボトルを取り除き、各ラットに5分間隔で5トーンとショックを対で与えた。ショックはトーンの終了後すぐに与えた。試験を開始して5分後に最初のトーンとショックの対を与えた。最後の対を与えた後、ラットを実験室にさらに5分間放置した。
再ベースライン化：最初の訓練のようにラットに15分間水を飲ませた。600の舐めを完了するのに失敗したラットのデータを分析から除外した。
試験：各ラットを試験室に入れ、ボトルから水を飲ませた。ラットが75の舐めを完了したら、トーンを5分間与えた。次の時間を記録した：最初の舐めの時間、1〜50の舐めを完了する時間、51〜75の舐めを完了する時間(トーン開始前)および76〜100の舐めを完了する時間(トーン開始後)。76〜100の舐めを完了する時間を対数的に変換してパラメーター分散分析を行なった。より長い対数時間はより強い飲用抑制を示唆している。LIは非予備暴露ラットと比べて予備暴露ラットの76〜100の舐めを完了するための対数時間が有意に短いと定義される。さらに、トーンを与える間になされた舐めの回数を30秒の5ブロックで記録した。
薬剤：薬剤を腹腔内的に投与した。条件付けの30分前に、MK−801(ジゾシルピン；Merck Research Laboratories、米国)を塩水で希釈し、0.05mg／kgの投与量、1ml／kgの容量で投与した(Gaisler−Salomon I、Weiner Iの「MK−801の全身投与は異常に持続する潜在的阻害を引き起こし、それはクロザピンにより改善されるがハロペリドールではされない」, Psychopharmacology (Berl) 166, 333〜42(2003年))。実施例2化合物を1〜2滴のツイーン80溶液(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート；Sigma、イスラエル)に溶解し、dH2Oで希釈し、予備暴露および条件付け段階の60分前に1、3または10mg／kg(それぞれD1、D2およびD3)の投与量、1ml／kgの容量で投与した。グリシン(Sigma、イスラエル)をビヒクルで希釈し、条件付け段階の30分前に0.8g／kgの投与量、3ml／kgの容量で投与した。非薬剤の対照には相当するビヒクルを与えた。
結果：実験は予備暴露(PE、NPE)、処置(ビヒクル、MK−801)および前処置(ビヒクル、D1、D2、D3、グリシン)の主な要因による2×2×5の20グループで191匹のラット(4回の反復)を使用した。15匹のラットのデータを分析から除外した。塩水−グリシン−NPEグループ(n＝7)を除いて、１グループのnは8〜10であった。20の実験グループはトーン開始前の51〜75の舐めを完了する時間が違った(全p＞0.5；全平均のA期間 ＝ 8.32秒)。データから、ビヒクルを注射したラットはLIを示さなかったが、MK−801で処置したラットは長時間の条件付けにも関らずLIを示したことがわかる。MK−801が誘発する異常に持続するLIはD1、D2、D3およびグリシンにより改善され、その結果MK−801で処置したラットは対照のようなLIを示さなかった。
【００８２】
〔実施例６〕
抗精神病薬が誘発する体重増加
本実施例はオランザピンのような抗精神病薬により誘発される体重増加のコントロールにおける本発明のCB1アンタゴニストの効力を示す。
動物：高脂肪食の雌のWistarラットを本実施例で使用した。
薬剤：オランザピンの投与量は腹腔内(i.p.)で3mg／kgであり、投与量が1、3および10mg／kg(i.p.)の実施例2化合物と併用投与し、比較のために10mg／kg(i.p.)の投与量の実施例2化合物を単独で使用し、そして塩水を対照として使用した。
結果：2元配置分散分析(ANOVA)から体重増加および摂餌量に対する時間および処置の有意な効果が明らかになった。オランザピンは塩水の対照と比べて体重を有意に増加させた。増加は5日で有意であり、試験の最後まで継続した。実施例2化合物との併用投与はオランザピンにより誘発される体重増加の用量依存的な減衰を引き起こした。10mg／kg(i.p.)の実施例2化合物とオランザピンの併用は塩水の対照と比べて有意ではなかった。投与量が10mg／kg(i.p.)の実施例2化合物は単独で塩水と比べて体重に対して有意な効果を示さなかった。摂餌量データは変動性であり過ぎるため、明確な結論を下すことができない。全体として、オランザピン処置グループはすべて塩水よりも多量の食事を摂取することがわかった。
【００８３】
〔実施例７〕
抗精神病薬が誘発するカタレプシー
動物：体重が267〜457gの雄のSprague−Dawleyラット(Charles River Laboratories)を使用した。動物を実験動物の管理と使用に関する指針(NIH)に記載のような標準の実験室条件下で飼育した。それらを12：12の明／暗サイクルで飼育し、水道水およびげっ歯類用実験食を自由に摂取させた。ラットを注射前に実験室に60分間順応させた。
手順：カタレプシーについての試験は個々の動物を床から10cm、箱の一端から4cmの所に木製のダボを水平方向に取り付けた白色の半透明のプラスチックの箱(26×20×15cm)に入れることからなる。床を約1cmのベッド材でカバーした。試験動物を動物用のホームケージから実験室に移し、60分間順応させた。5匹の動物をケージで飼育した。処置後に、動物を他のケージに移した。試験動物にビヒクルまたは実施例2化合物を経口的に投与した。30分後、動物に1mg／kgのハロペリドールまたは10mg／kgのオランザピンを腹腔内的に投与した。2回目の処置の30分後に、動物をそれぞれ白色の半透明のプラスチックの箱に入れ、1分間の順応期間後にカタレプシーについて試験した。5匹の動物からなる1グループを一度に試験した。それぞれの処置グループは10匹の動で構成した。
1分間の順応期間後に、各動物を肩の周辺と前足の下を優しくつかみ、静かに木製のダボの上に置いた。各ラットがバーの上に少なくとも一方の前足で過ごした回数を最大180秒間測定した。これを3回繰り返した。
薬剤：試験した実施例2化合物の投与量は1、3および10mg／kgであった。ハロペリドールは1mg／kgの投与量で使用した。 オランザピンは10mg／kgの投与量で投与した。
実施例2化合物を2滴のツイーン80を加えた60％ラブラゾール／40％ラブラフィル中で均質化により懸濁した。5mg／mlのストック溶液を蒸留水で希釈することによりハロペリドールを蒸留水に溶解した。 オランザピンを3滴のHCl中に溶解してから蒸留水を全容量まで加えた。
結果：ハロペリドールはビヒクルで処置した動物と比較して1および3mg／kgの投与量でラットのカタレプシーを有意に誘発し、ED50は0.64(0.33〜1.26)mg／kgであった。一方、オランザピンはより高い投与量の10mg／kgでしかカタレプシーを誘発せず、ED50は9.34(6.82〜12.78)mg／kgであった。
【００８４】
10mg／kgの投与量で単独投与された実施例2化合物はラットのカタレプシーを有意に誘発しなかった。10mg／kgの投与量の実施例2化合物はハロペリドールが誘発するカタレプシーを有意に改善した。同様に、実施例2化合物はオランザピンが誘発するカタレプシーを3mg／kgおよび10mg／kgで有意に改善した。
【００８５】
本実施例から、実施例2化合物がラットのカタレプシーを誘発しなかったことがわかる。さらに、実施例2化合物は定型抗精神病薬ハロペリドールまたは非定型抗精神病薬オランザピンにより誘発されるカタレプシーを有意に誘発した。このデータは抗精神病薬治療と関係のある錐体外路系の副作用の軽減における本発明のCB1アンタゴニストの潜在的な有用性を示唆している。
【００８６】
本発明を特定の前記実施例により詳しく説明したが、本発明がそれにより制限されるとは理解すべきではなく；むしろ、本発明は前記で開示された一般分野を包含する。 本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更および実施を行なうことができる。
【国際調査報告】
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