(57)【要約】化学式（Ｉ）の一般構造を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルは、肥満、代謝性疾患、依存症、中枢神経系の疾患、心臓血管障害、呼吸器障害、および胃腸障害などの疾患、障害、または状態を治療する際に有用である。本発明は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体を含む、メタボリック症候群、肥満、腰回り、脂質プロフィール、インスリン感受性、神経炎症性障害、認知障害、精神病、常習行為、胃腸障害、および心臓血管状態を治療、減少、または改善するための組成物を提供する。2009528266.tif 000589
2009528266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）：
【化１−１】
2009528266.tif 000474
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
ｍは０または１であり、ｎは１または２であり、そしてｍ＋ｎは１または２であり；
化学式（Ｉ）における破線
【化１−２】
2009528266.tif 000475
は価数の要件によって許容されるような単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、および−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より選択され；またはＲ１およびＲ２は、化学式（Ｉ）に示される、これらが結合する炭素原子と一緒になって、化学式（ＩＡ）：
【化２】
2009528266.tif 000476
に示される基Ｑを形成し、ここで、Ｑは
【化３】
2009528266.tif 000477
からなる群より選択され；
Ｙ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｙ２は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１１、および−Ｎ（Ｒ１６）２からなる群より各々独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、およびＢｏｃからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）２、Ｒ１４、およびＢｏｃからなる群より選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ１８）２において、両方のＲ１８基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
Ｒ９は、Ｈ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、Ｔｆ、およびＲ１１からなる群より選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｒ１２、−アルキレン−Ｒ１３、−アルキレン−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１４、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１１は、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、非置換アリール、および１個以上のＸ１基で置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換アリール、および１個以上のＸ１基で置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＸ２基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４は、非置換シクロアルキル、１個以上のＸ４基で置換されたシクロアルキル、非置換アルキル、および１個以上のＵ基で置換されたアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１５は、Ｈ、−Ｎ３、ハロゲン、アルケニル、−アルキレン−Ｒ１２、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１８）２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１８；非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ１８）２において、両方のＲ１８基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
Ｒ１６は、Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ１７は、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ９、およびＲ１２からなる群より選択され；
各Ｒ１８は、Ｈ、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１８がＮに結合する場合、各Ｒ１８は、Ｈ、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４からなる群より独立して選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、Ｔｆ、およびＲ２１からなる群より選択され；
各Ｒ２０は、Ｈ、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｒ２２、−アルキレン−Ｒ２３、−アルキレン−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、Ｒ２４、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２１は、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、非置換アリール、１個以上のＷ１基で置換されたアリール；非置換ヘテロアリール、１個以上のＷ２基で置換されたヘテロアリール、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４；−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２４、−ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、および−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４からなる群より選択され、ただし、−Ｏ−Ｏ−はＲ２１および該Ｒ２１が結合する原子では形成できなく；
Ｒ２２は、非置換アリール、および１個以上のＷ１基で置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ２３は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＷ２基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２４は、アルキル、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、非置換アルキル、および１個以上のＵ基で置換されたアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２５は、Ｈ、Ｒ２２、Ｒ２３、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、−アルキレン−ＯＲ１９、−アルキレン−ＮＲ１９Ｒ１９、−アルキレン−ＳＲ１９、−アルキレン−Ｒ２３、−アルキレン−Ｒ２２、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２４、−ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２４からなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２５）２において、両方のＲ２５基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｗ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、非置換アリール、１個以上のＺ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換されたヘテロアリール、および−Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｗ２は、ハロゲン、非置換アリール、および１個以上のＺ基で置換されたアリールからなる群より独立して選択され；
各Ｗ３は、−ＯＨ、アルキル、−アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択され；または
２つのＷ３基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各Ｗ４は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒ１２およびＲ１３からなる群より独立して選択され；
各Ｘ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１９、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、非置換アリール、１個以上のＺ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、非置換−Ｏ−アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、およびアルケニルからなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２０）２または−Ｎ（Ｒ２５）２において、Ｒ２０基またはＲ２５基の両方は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｘ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１９、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、非置換アリール、１個以上のＺ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、非置換−Ｏ−アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、およびアルケニルからなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２０）２または−Ｎ（Ｒ２５）２において、Ｒ２０基またはＲ２５基の両方は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｘ３は、−ＯＨ、アルキル、−アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択され；または
２個のＸ３基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各Ｘ４は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり；
各Ｕは、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アリール、ハロゲン、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＴＢＳ、ＯＴＩＰＳ、およびＯＴｆからなる群より独立して選択され；
ならびに
各Ｚは、−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；ハロゲン；アルキル；−ＣＮ；−ＣＦ３；シクロアルキル；−アルキレン−ＯＨ；−アルキレン−Ｏ−アルキル；−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の基で置換された−アルキレン−Ｏ−アルキル；−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル；−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アリール；−アルキレン−Ｏ−アリール；ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｏ−アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換された−アルキレン−Ｏ−アリールからなる群より独立して選択され；または
２つのＺ基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項２】
請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：ｍは０または１であり、ｎは１または２であり、そしてｍ＋ｎは１または２であり；
化学式（Ｉ）における破線
【化４】
2009528266.tif 000478
は価数の要件によって許容されるような単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より選択され；
またはＲ１およびＲ２は、化学式（Ｉ）に示される、これらが結合する炭素原子と一緒になって、化学式（ＩＡ）：
【化５】
2009528266.tif 000479
に示される基Ｑを形成し、ここで、Ｑは
【化６】
2009528266.tif 000480
からなる群より選択され；
Ｙ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｙ２は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１１、および−Ｎ（Ｒ１６）２からなる群より各々独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、およびＢｏｃからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）２、Ｒ１４、およびＢｏｃからなる群より選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ１８）２において、両方のＲ１８基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルと縮合され；
Ｒ９は、Ｈ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、Ｔｆ、およびＲ１１からなる群より選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１４、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１１は、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、および１個以上のＸ１基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリールからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、および１個以上のＸ１基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および１個以上のＸ２基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４は、非置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、１個以上のＸ４基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１５は、Ｈ、−Ｎ３、ハロゲン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ１８）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１８、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ１８）２において、両方のＲ１８基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルと縮合され；
Ｒ１６は、Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ１７は、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ９、およびＲ１２からなる群より選択され；
各Ｒ１８は、Ｈ、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１８がＮに結合する場合、各Ｒ１８は、Ｈ、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４からなる群より独立して選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、Ｔｆ、およびＲ２１からなる群より選択され；
各Ｒ２０は、Ｈ、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、Ｒ２４、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２１は、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、１個以上のＷ１基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、１個以上のＷ２基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、非置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ２４；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２４、−ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ２４からなる群より選択され、ただし、−Ｏ−Ｏ−はＲ２１および該Ｒ２１が結合する原子では形成できなく；
Ｒ２２は、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、および１個以上のＷ１基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリールからなる群より選択され；
Ｒ２３は、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および１個以上のＷ２基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２４は、非置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、１個以上のＸ４基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２５は、Ｈ、Ｒ２２、Ｒ２３、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１９Ｒ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＳＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ２２、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２４、−ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２４からなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２５）２において、両方のＲ２５基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｗ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、１個以上のＺ基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｗ２は、ハロゲン、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、および１個以上のＺ基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリールからなる群より独立して選択され；
各Ｗ３は、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；または
２つのＷ３基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各Ｗ４は、独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒ１２およびＲ１３からなる群より独立して選択され；
各Ｘ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１９、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、１個以上のＺ基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、非置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、および（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルからなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２０）２または−Ｎ（Ｒ２５）２において、Ｒ２０基またはＲ２５基の両方は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｘ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１９、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、１個以上のＺ基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、非置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、および（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルからなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２０）２または−Ｎ（Ｒ２５）２において、Ｒ２０基またはＲ２５基の両方は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｘ３は、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；または
２個のＸ３基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各Ｘ４は、独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｕは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、ＯＴＢＳ、ＯＴＩＰＳ、およびＯＴｆからなる群より独立して選択され；
ならびに
各Ｚは、−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−ＣＮ；−ＣＦ３；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１２）アリール；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１２）アリール；ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１２）アリールからなる群より独立して選択され；または
２つのＺ基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項３】
以下の化学式（ＩＩ）：
【化７】
2009528266.tif 000481
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項４】
以下の化学式（ＩＩＡ）：
【化８】
2009528266.tif 000482
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項５】
以下の化学式（ＩＩＢ）：
【化９】
2009528266.tif 000483
を有する、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒ１２およびＲ１３からなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ１３は、非置換ピリジル、および１個以上のＸ２基で置換されたピリジルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、非置換シクロアルキル、または１個以上のＸ４基で置換されたシクロアルキルからなる群より選択され；ならびに
各Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−アルキレン−Ｒ１２、および−Ｏ−アルケニルからなる群より独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
Ａｒ１は１個以上のＸ１基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、１個以上のＸ１基で置換されたフェニル、または１個以上のＸ２基で置換されたピリジルであり；
Ｒ７はＨであり；および
Ｒ１５はアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項８】
以下の化学式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2009528266.tif 000484
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項９】
以下の化学式（ＩＩＩＡ）：
【化１１】
2009528266.tif 000485
を有する、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒ１２およびＲ１３からなる群より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ１３は、非置換ピリジル、および１個以上のＸ２基で置換されたピリジルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ａｒ１は、非置換フェニル、または１個以上のハロゲンで置換されたフェニルであり；ならびに
Ａｒ２は、非置換フェニル、１個以上のハロゲンで置換されたフェニル、非置換ピリジル、および１個以上のＸ２基で置換されたピリジルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項１１】
以下の化学式（ＩＶ）：
【化１２】
2009528266.tif 000486
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項１２】
以下の化学式（ＩＶＡ）：
【化１３】
2009528266.tif 000487
を有する、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒ１２およびＲ１３からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）２、およびＲ１４からなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ１３は、非置換ピリジル、および１個以上のＸ２基で置換されたピリジルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、非置換シクロアルキル、または１個以上のＸ４基で置換されたシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１７は、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ９、およびＲ１２からなる群より選択され；ならびに
各Ｒ１８は、Ｈ、Ｒ１２、およびＲ１４からなる群より独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
Ｒ８は、−ＣＨ２−Ｒ１２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）２、およびＲ１４からなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、非置換シクロアルキル、または１個以上のＸ４基で置換されたシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１７は、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ１２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ９、およびＲ１２からなる群より選択され；ならびに
各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、非置換シクロアルキル、１個以上のＸ４基で置換されたシクロアルキル、非置換アリール、および１個以上のＸ１基で置換されたアリールである、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項１４】
以下の化学式（Ｖ）：
【化１４】
2009528266.tif 000488
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項１５】
以下の化学式（ＶＡ）：
【化１５】
2009528266.tif 000489
を有する、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、
ここで：
Ｒ７は、Ｈまたは−アルキレン−Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項１６】
以下の化学式（ＶＩ）：
【化１６】
2009528266.tif 000490
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項１７】
以下の化学式（ＶＩＡ）：
【化１７】
2009528266.tif 000491
を有する、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、
ここで：
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−Ｒ９、およびＲ１１からなる群より各々独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１１は、アルキル、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ１３は、非置換ピリジル、および１個以上のＸ２基で置換されたピリジルからなる群より選択され；ならびに
Ａｒ２は、Ｒ１２およびＲ１３からなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項１８】
以下の化学式（ＶＩＩ）：
【化１８】
2009528266.tif 000492
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項１９】
以下の化学式（ＶＩＩＡ）：
【化１９】
2009528266.tif 000493
を有する、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、
ここで：
Ｒ１６は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２であり；ならびに
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項２０】
以下の化学式（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
2009528266.tif 000494
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項２１】
以下の化学式（ＶＩＩＩＡ）：
【化２１】
2009528266.tif 000495
を有する、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、
ここで：
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々独立して、Ｈまたは−Ｎ（Ｒ１６）２であり；
Ｒ９は、ＨおよびＲ１１からなる群より選択され；
Ｒ１１は、アルキル、非置換アリール、および１個以上のＸ１基で置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ１６は、Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２からなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、
ここで：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、および−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項２３】
以下の化学式（ＩＢ）：
【化２２】
2009528266.tif 000496
を有する、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、
ここで：
Ｒ９は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｒ１２、−アルキレン−Ｒ１３、−アルキレン−Ｒ１４、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１４、およびベンゾ縮合シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ１３は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＸ２基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｒ１４は、アルキル、非置換シクロアルキル、または１個以上のＸ４基で置換されたシクロアルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項２４】
以下の化学式（ＩＣ）：
【化２３】
2009528266.tif 000497
を有する、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、
ここで：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、および−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、−アルキレン−Ｒ１２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ１５は、Ｈまたは−ＯＨである、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項２５】
以下の化学式（ＩＤ）：
【化２４】
2009528266.tif 000498
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項２６】
以下の化学式（ＩＥ）：
【化２５】
2009528266.tif 000499
を有する、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項２７】
請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、
ここで：
Ｙ１はＮＨまたはＮ−Ｂｏｃであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ１５はアルキルであり；
ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルから選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、
ここで：
各Ｘ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、非置換−Ｏ−アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、および−Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項２９】
請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、
ここで：
各Ｘ１は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＴｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
【化２６】
2009528266.tif 000500
からなる群より独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項３０】
化学式（ＩＤ）：
【化２７】
2009528266.tif 000501
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、
ここで：
Ｙ１はＮＨまたはＮ−Ｂｏｃであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ１５はアルキルであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、非置換フェニルおよび１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；ならびに
各Ｘ１は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＴｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
【化２８】
2009528266.tif 000502
【化２９】
2009528266.tif 000503
からなる群より独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項３１】
化学式（ＩＥ）：
【化３０】
2009528266.tif 000504
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、
ここで：
Ｙ１はＮＨまたはＮ−Ｂｏｃであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ１５はアルキルであり；
ならびに
各Ｘ１は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＴｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３１】
2009528266.tif 000505
【化３２】
2009528266.tif 000506
からなる群より独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
各Ｒ１５は、Ｈ、−Ｎ３、ハロゲン、アルケニル、−アルキレン−Ｒ１２、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１８）２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１８、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ１８）２において、両方のＲ１８基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
各Ｒ１５は、
【化３３】
2009528266.tif 000507
からなる群より独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１１、および−Ｎ（Ｒ１６）２からなる群より各々独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、
【化３４】
2009528266.tif 000508
からなる群より独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、およびＢｏｃからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
Ｒ７は、
【化３５】
2009528266.tif 000509
である、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで、Ａｒ１は１個以上のＸ１基で置換されたフェニルであり；ならびに
各Ｘ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１９、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、非置換アリール、１個以上のＺ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、非置換−Ｏ−アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、およびアルケニルからなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２０）２または−Ｎ（Ｒ２５）２において、Ｒ２０基またはＲ２５基の両方は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
各Ｘ１は、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、
【化３６】
2009528266.tif 000510
【化３７】
2009528266.tif 000511
【化３８】
2009528266.tif 000512
【化３９】
2009528266.tif 000513
からなる群より独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
Ａｒ２は、１個以上のＸ１基で置換されたフェニル、または１個以上のＸ２基で置換されたピリジルであり；
Ｘ１は、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＴＩＰＳ、−ＯＴｆ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｘ２は、ハロゲンおよびシクロアルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
Ａｒ２は、１個以上のＸ１基で置換されたフェニル、または１個以上のＸ２基で置換されたピリジルであり；
Ｘ１は、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃｌ、−ＯＴＩＰＳ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＴｆ、および
【化４０】
2009528266.tif 000514
からなる群より選択され；ならびに
Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、および
【化４１】
2009528266.tif 000515
からなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項４２】
以下の化学式（ＩＦ）または（ＩＦａ）：
【化４２】
2009528266.tif 000516
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項４３】
以下の化学式（ＩＧ）：
【化４３】
2009528266.tif 000517
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項４４】
以下の化学式（ＩＨ）：
【化４４】
2009528266.tif 000518
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項４５】
以下からなる群より選択される、化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【化４５】
2009528266.tif 000519
【化４６】
2009528266.tif 000520
【化４７】
2009528266.tif 000521
【化４８】
2009528266.tif 000522
【化４９】
2009528266.tif 000523
【化５０】
2009528266.tif 000524
【化５１】
2009528266.tif 000525
【化５２】
2009528266.tif 000526
【化５３】
2009528266.tif 000527
【化５４】
2009528266.tif 000528
【化５５】
2009528266.tif 000529
【化５６】
2009528266.tif 000530
【化５７】
2009528266.tif 000531
【化５８】
2009528266.tif 000532
【化５９】
2009528266.tif 000533
【化６０】
2009528266.tif 000534
【化６１】
2009528266.tif 000535
【化６２】
2009528266.tif 000536
【化６３】
2009528266.tif 000537
【化６４】
2009528266.tif 000538
【化６５】
2009528266.tif 000539
【化６６】
2009528266.tif 000540
【化６７】
2009528266.tif 000541
【化６８】
2009528266.tif 000542
【化６９】
2009528266.tif 000543
【化７０】
2009528266.tif 000544
【化７１】
2009528266.tif 000545
【化７２】
2009528266.tif 000546
【化７３】
2009528266.tif 000547
【化７４】
2009528266.tif 000548
【化７５】
2009528266.tif 000549
【化７６】
2009528266.tif 000550
【化７７】
2009528266.tif 000551
【化７８】
2009528266.tif 000552
【化７９】
2009528266.tif 000553
【化８０】
2009528266.tif 000554
【請求項４６】
請求項１に記載の精製された化合物。
【請求項４７】
以下の構造式：
【化８１】
2009528266.tif 000555
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項４８】
以下の構造式：
【化８２】
2009528266.tif 000556
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項４９】
以下の構造式：
【化８３】
2009528266.tif 000557
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項５０】
以下の構造式：
【化８４】
2009528266.tif 000558
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項５１】
以下の構造式：
【化８５】
2009528266.tif 000559
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項５２】
以下の構造式：
【化８６】
2009528266.tif 000560
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項５３】
以下の構造式：
【化８７】
2009528266.tif 000561
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項５４】
以下の構造式：
【化８８】
2009528266.tif 000562
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項５５】
以下の構造式：
【化８９】
2009528266.tif 000563
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項５６】
以下の構造式：
【化９０】
2009528266.tif 000564
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項５７】
以下の構造式：
【化９１】
2009528266.tif 000565
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項５８】
以下の構造式：
【化９２】
2009528266.tif 000566
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項５９】
以下の構造式：
【化９３】
2009528266.tif 000567
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項６０】
以下の構造式：
【化９４】
2009528266.tif 000568
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項６１】
以下の構造式：
【化９５】
2009528266.tif 000569
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項６２】
以下の構造式：
【化９６】
2009528266.tif 000570
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項６３】
以下の構造式：
【化９７】
2009528266.tif 000571
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項６４】
以下の構造式：
【化９８】
2009528266.tif 000572
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項６５】
以下の構造式：
【化９９】
2009528266.tif 000573
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項６６】
以下の構造式：
【化１００】
2009528266.tif 000574
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項６７】
以下の構造式：
【化１０１】
2009528266.tif 000575
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項６８】
以下の構造式：
【化１０２】
2009528266.tif 000576
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項６９】
以下の構造式：
【化１０３】
2009528266.tif 000577
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項７０】
以下の構造式：
【化１０４】
2009528266.tif 000578
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項７１】
以下の構造式：
【化１０５】
2009528266.tif 000579
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項７２】
以下の構造式：
【化１０６】
2009528266.tif 000580
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項７３】
以下の構造式：
【化１０７】
2009528266.tif 000581
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項７４】
以下の構造式：
【化１０８】
2009528266.tif 000582
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル。
【請求項７５】
組成物であって、
請求項１に記載の少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、または
その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、ならびに
少なくとも１種のコレステロール低下化合物
を含む、組成物。
【請求項７６】
前記少なくとも１種のコレステロール低下化合物が、少なくとも１種のステロール吸収阻害剤または少なくとも１種の５α−スタノール吸収阻害剤である、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
前記少なくとも１種のコレステロール低下化合物が、少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物、または置換β−ラクタム化合物、またはそのその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルである、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７８】
前記少なくとも１種のコレステロール低下化合物がエゼチミベである、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７９】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルの治療有効量を、疾患、障害、または状態を治療する必要がある患者に投与する工程を包含する、該疾患、障害、または状態を治療する方法であって、該疾患、障害、または状態が、以下からなる群より選択される方法：肥満、代謝性障害、依存症、中枢神経系の疾患、心臓血管障害、呼吸器障害、胃腸障害、体重減少の達成、腰回りの減少、異脂肪血症の治療、インスリン感受性、糖尿病、高トリグリセリド血症、摂食障害、アルコール依存症、炎症、精神障害、片頭痛、ニコチン依存症、パーキンソン病、精神病、統合失調症、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、男性の性機能障害、早漏、月経前症候群、発作、てんかんおよび痙攣、非インスリン依存性糖尿病、認知症、大うつ病性障害、神経性大食症、薬物依存、敗血症性ショック、認知障害、内分泌障害、湿疹、嘔吐、アレルギー、緑内障、出血性ショック、高血圧、アンギナ、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、急性冠不全症候群、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、脳卒中、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性および血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、神経変性疾患、骨粗鬆症、肺疾患、自己免疫疾患、高血圧、関節症、癌、脱髄疾患、アルツハイマー病、性的欲求低下障害、双極性障害、高脂血症、高血圧、麻酔薬依存症、ハンチントン舞踏病、疼痛、多発性硬化症、不安障害、骨障害、パジェット病、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、および炎症性腸症候群。
【請求項８０】
前記疾患、障害、または状態が代謝性障害である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
少なくとも１種のさらなる活性成分の投与をさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記少なくとも１種のさらなる活性成分がコレステロール低下化合物である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記少なくとも１種のさらなる活性成分が、少なくとも１種のステロール吸収阻害剤または少なくとも１種の５α−スタノール吸収阻害剤である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記少なくとも１種のさらなる活性成分、前記少なくとも１種のコレステロール低下化合物が、少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物、または置換β−ラクタム化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
前記さらなる活性成分がエゼチミベである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８６】
化学式Ｖａ：
【化１０９】
2009528266.tif 000583
の化合物を調製するためのプロセスであって、
ここで、Ｒａは、Ｈまたは保護基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１１、および−Ｎ（Ｒ１６）２からなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、およびＢｏｃからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）２、Ｒ１４、およびＢｏｃからなる群より選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ１８）２において、両方のＲ１８基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
Ｒ９は、Ｈ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、Ｔｆ、およびＲ１１からなる群より選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｒ１２、−アルキレン−Ｒ１３、−アルキレン−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１４、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１１は、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、非置換アリール、および１個以上のＸ１基で置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換アリール、および１個以上のＸ１基で置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＸ２基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４は、非置換シクロアルキル、１個以上のＸ４基で置換されたシクロアルキル、非置換アルキル、および１個以上のＵ基で置換されたアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１５は、Ｈ、−Ｎ３、ハロゲン、アルケニル、−アルキレン−Ｒ１２、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１８）２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１８；非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ１８）２において、両方のＲ１８基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
Ｒ１６は、Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ１７は、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ９、およびＲ１２からなる群より選択され；
各Ｒ１８は、Ｈ、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１８がＮに結合する場合、各Ｒ１８は、Ｈ、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４からなる群より独立して選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、Ｔｆ、およびＲ２１からなる群より選択され；
各Ｒ２０は、Ｈ、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｒ２２、−アルキレン−Ｒ２３、−アルキレン−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、Ｒ２４、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２１は、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、非置換アリール、１個以上のＷ１基で置換されたアリール；非置換ヘテロアリール、１個以上のＷ２基で置換されたヘテロアリール、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４；−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２４、−ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、および−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４からなる群より選択され、ただし、−Ｏ−Ｏ−はＲ２１および該Ｒ２１が結合する原子では形成できなく；
Ｒ２２は、非置換アリール、および１個以上のＷ１基で置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ２３は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＷ２基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２４は、アルキル、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、非置換アルキル、および１個以上のＵ基で置換されたアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２５は、Ｈ、Ｒ２２、Ｒ２３、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、−アルキレン−ＯＲ１９、−アルキレン−ＮＲ１９Ｒ１９、−アルキレン−ＳＲ１９、−アルキレン−Ｒ２３、−アルキレン−Ｒ２２、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２４、−ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２４からなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２５）２において、両方のＲ２５基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｗ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、非置換アリール、１個以上のＺ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換されたヘテロアリール、および−Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｗ２は、ハロゲン、非置換アリール、および１個以上のＺ基で置換されたアリールからなる群より独立して選択され；
各Ｗ３は、−ＯＨ、アルキル、−アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択され；または
２つのＷ３基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各Ｗ４は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒ１２およびＲ１３からなる群より独立して選択され；
各Ｘ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１９、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、非置換アリール、１個以上のＺ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、非置換−Ｏ−アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、およびアルケニルからなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２０）２または−Ｎ（Ｒ２５）２において、Ｒ２０基またはＲ２５基の両方は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｘ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１９、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、非置換アリール、１個以上のＺ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、非置換−Ｏ−アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、およびアルケニルからなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２０）２または−Ｎ（Ｒ２５）２において、Ｒ２０基またはＲ２５基の両方は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｘ３は、−ＯＨ、アルキル、−アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択され；または
２個のＸ３基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各Ｘ４は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり；
各Ｕは、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アリール、ハロゲン、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＴＢＳ、ＯＴＩＰＳ、およびＯＴｆからなる群より独立して選択され；
ならびに
各Ｚは、−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；ハロゲン；アルキル；−ＣＮ；−ＣＦ３；シクロアルキル；−アルキレン−ＯＨ；−アルキレン−Ｏ−アルキル；−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の基で置換された−アルキレン−Ｏ−アルキル；−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル；−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アリール；−アルキレン−Ｏ−アリール；ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｏ−アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換された−アルキレン−Ｏ−アリールからなる群より独立して選択され；または
２つのＺ基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
以下の工程：
ａ）化学式Ｉａ：
【化１１０】
2009528266.tif 000584
の化合物を、化学式ＩＩａ
【化１１１】
2009528266.tif 000585
の化合物とカップリングさせ、化学式ＩＩＩａ
【化１１２】
2009528266.tif 000586
の化合物を得る工程、
ｂ）化学式ＩＩＩａの化合物を環化し、化学式ＩＶａ
【化１１３】
2009528266.tif 000587
の化合物を得る工程、
ｃ）エノラートを生成し、かつ求電子試薬を反応させて、化学式ＩＩＩａの化合物にＲ１５基を導入する工程、および
ｄ）化学式ＩＶａの化合物の二重結合を還元して、化学式Ｖａ
【化１１４】
2009528266.tif 000588
の化合物を得る工程
を包含する、
プロセス。
【請求項８７】
前記Ｒａが、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、アリルもしくはトリメチルシリル  エチル（ＴＭＳＥ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルである、請求項８６に記載のプロセス。
【請求項８８】
前記求電子試薬がヨウ化アルキルである、請求項８６に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カンナビノイド受容体修飾因子、特に、肥満、代謝性疾患、依存症、中枢神経系の疾患、心臓血管障害、呼吸器障害、および胃腸障害の治療のために有用である、ＣＢ１受容体のアンタゴニストまたは逆作動薬、そのような化合物を含む薬学的組成物、前記化合物を用いた治療方法、ならびに肥満、代謝性疾患、依存症、中枢神経系の疾患、心臓血管障害、呼吸器障害、および胃腸障害などの状態を治療するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＢ１受容体は、脳における最も豊富な神経調節性受容体の１つであり、海馬、皮質、小脳、および基底核において高度に発現されている（例えば、Ｗｉｌｓｏｎら、非特許文献１）。選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト、例えば、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）などのピラゾール誘導体（例えば、特許文献１）は、肥満およびメタボリック症候群（例えば、Ｂｅｎｓａｉｄら、非特許文献２；Ｔｒｉｌｌｏｕら、非特許文献３；Ｋｉｒｋｈａｍ、非特許文献４）、神経炎症性障害（例えば、Ａｄａｍら、非特許文献５；特許文献２）、認知障害および精神病（例えば、Ａｄａｍら、非特許文献６）、依存症（例えば、禁煙；特許文献３）、胃腸障害（例えば、Ｌａｎｇｅら、非特許文献７）および心臓血管状態（例えば、Ｐｏｒｔｅｒら、非特許文献８；非特許文献９）などの種々の状態を治療するために使用することができる。
【特許文献１】米国特許第６，４３２，９８４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，６４２，２５８号明細書
【特許文献３】米国特許公開第２００３／００８７９３３号明細書
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，ｖｏｌ．２９６，６７８−６８２
【非特許文献２】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３  ｖｏｌ．６３，ｎｏ．４，９０８−９１４頁
【非特許文献３】Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２  ｖｏｌ．２８４，Ｒ３４５−Ｒ３５３
【非特許文献４】Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２  ｖｏｌ．２８４，Ｒ３４３−Ｒ３４４
【非特許文献５】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００２，ｖｏｌ．１２，ｎｏ．１０，１４７５−１４８９
【非特許文献６】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２００２、ｖｏｌ．１２，１４７５−１４８９頁
【非特許文献７】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，ｖｏｌ．４７，６２７−６４３
【非特許文献８】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００１  ｖｏｌ．９０、４５−６０
【非特許文献９】Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｂｅａｒ  Ｓｔｅａｍｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １４，２００４，１９−２４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、カンナビノイド剤の改善、特により少ない副作用、および効力の改善を有する、カンナビノイド受容体修飾因子（ＣＢ１受容体のアンタゴニストまたは逆作動薬）の改善についての必要性がなお存在している。それゆえに、カンナビノイド受容体によって媒介される疾患または状態の治療において有用である縮合二環式およびスピロ環状カンナビノイド受容体修飾因子を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
１つの実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）：
【０００５】
【化１１５】
2009528266.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルに関し、ここで：
ｍは０または１であり、ｎは１または２であり、そしてｍ＋ｎは１または２であり；
化学式（Ｉ）における破線
【０００６】
【化１１６】
2009528266.tif 000004
は価数の要件によって許容されるような単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、および−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より選択され；
またはＲ１およびＲ２は、化学式（Ｉ）に示される、これらが結合する炭素原子と一緒になって、化学式（ＩＡ）：
【０００７】
【化１１７】
2009528266.tif 000005
に示される基Ｑを形成し、ここで、Ｑは
【０００８】
【化１１８】
2009528266.tif 000006
からなる群より選択され；
Ｙ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｙ２は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１１、および−Ｎ（Ｒ１６）２からなる群より各々独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、およびＢｏｃからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）２、Ｒ１４、およびＢｏｃからなる群より選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ１８）２において、両方のＲ１８基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
Ｒ９は、Ｈ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、Ｔｆ、およびＲ１１からなる群より選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｒ１２、−アルキレン−Ｒ１３、−アルキレン−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１４、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１１は、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、非置換アリール、および１個以上のＸ１基で置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換アリール、および１個以上のＸ１基で置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＸ２基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４は、非置換シクロアルキル、１個以上のＸ４基で置換されたシクロアルキル、非置換アルキル、および１個以上のＵ基で置換されたアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１５は、Ｈ、−Ｎ３、ハロゲン、アルケニル、−アルキレン−Ｒ１２、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１８）２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１８；非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ１８）２において、両方のＲ１８基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
Ｒ１６は、Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ１７は、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ９、およびＲ１２からなる群より選択され；
各Ｒ１８は、Ｈ、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１８がＮに結合する場合、各Ｒ１８は、Ｈ、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４からなる群より独立して選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、Ｔｆ、およびＲ２１からなる群より選択され；
各Ｒ２０は、Ｈ、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｒ２２、−アルキレン−Ｒ２３、−アルキレン−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、Ｒ２４、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２１は、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、非置換アリール、１個以上のＷ１基で置換されたアリール；非置換ヘテロアリール、１個以上のＷ２基で置換されたヘテロアリール、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４；−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２４、−ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、および−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４からなる群より選択され、ただし、−Ｏ−Ｏ−はＲ２１および該Ｒ２１が結合する原子で形成できなく；
Ｒ２２は、非置換アリール、および１個以上のＷ１基で置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ２３は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＷ２基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２４は、アルキル、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、非置換アルキル、および１個以上のＵ基で置換されたアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２５は、Ｈ、Ｒ２２、Ｒ２３、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、−アルキレン−ＯＲ１９、−アルキレン−ＮＲ１９Ｒ１９、−アルキレン−ＳＲ１９、−アルキレン−Ｒ２３、−アルキレン−Ｒ２２、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２４、−ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２４からなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２５）２において、両方のＲ２５基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｗ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、非置換アリール、１個以上のＺ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換されたヘテロアリール、および−Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｗ２は、ハロゲン、非置換アリール、および１個以上のＺ基で置換されたアリールからなる群より独立して選択され；
各Ｗ３は、−ＯＨ、アルキル、−アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択され；または
２つのＷ３基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各Ｗ４は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒ１２およびＲ１３からなる群より独立して選択され；
各Ｘ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１９、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、非置換アリール、１個以上のＺ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、非置換−Ｏ−アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、およびアルケニルからなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２０）２または−Ｎ（Ｒ２５）２において、Ｒ２０基またはＲ２５基の両方は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｘ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１９、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、非置換アリール、１個以上のＺ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、非置換−Ｏ−アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、およびアルケニルからなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２０）２または−Ｎ（Ｒ２５）２において、Ｒ２０基またはＲ２５基の両方は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｘ３は、−ＯＨ、アルキル、−アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択され；または
２個のＸ３基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各Ｘ４は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり；
各Ｕは、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アリール、ハロゲン、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＴＢＳ、ＯＴＩＰＳ、およびＯＴｆからなる群より独立して選択され；
ならびに
各Ｚは、−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；ハロゲン；アルキル；−ＣＮ；−ＣＦ３；シクロアルキル；−アルキレン−ＯＨ；−アルキレン−Ｏ−アルキル；−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の基で置換された−アルキレン−Ｏ−アルキル；−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル；−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アリール；−アルキレン−Ｏ−アリール；ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｏ−アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換された−アルキレン−Ｏ−アリールからなる群より独立して選択され；または
２つのＺ基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルの有効量、および薬学的に許容し得るキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００１０】
なお別の実施形態において、本発明は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体を、その必要がある患者に投与することによって、メタボリック症候群、肥満、腰回り、脂質プロフィール、インスリン感受性、神経炎症性障害、認知障害、精神病、常習行為、胃腸障害、および心臓血管状態を治療、減少、または改善する方法もまた提供する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、メタボリック症候群、肥満、腰回り、脂質プロフィール、インスリン感受性、神経炎症性障害、認知障害、精神病、常習行為、胃腸障害、および心臓血管状態などの患者における疾患または状態をを治療、減少、または改善する方法に関する。この方法は、１種以上のコレステロール低下剤と組み合わせた、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルの有効量を、その患者に投与する工程を包含する。
【００１２】
発明の詳細な説明
１つの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるような、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体に関する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（Ｉ）：
【００１４】
【化１１９】
2009528266.tif 000007
を有し、ここで
ｍは０または１であり、ｎは１または２であり、そしてｍ＋ｎは１または２であり；
化学式（Ｉ）における破線
【００１５】
【化１２０】
2009528266.tif 000008
は価数の要件によって許容されるような単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より選択され；
またはＲ１およびＲ２は、化学式（Ｉ）に示される、これらが結合する炭素原子と一緒になって、化学式（ＩＡ）：
【００１６】
【化１２１】
2009528266.tif 000009
に示される基Ｑを形成し、ここで、Ｑは
【００１７】
【化１２２】
2009528266.tif 000010
からなる群より選択され；
Ｙ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｙ２は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１１、および−Ｎ（Ｒ１６）２からなる群より各々独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、およびＢｏｃからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）２、Ｒ１４、およびＢｏｃからなる群より選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ１８）２において、両方のＲ１８基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルと縮合され；
Ｒ９は、Ｈ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、Ｔｆ、およびＲ１１からなる群より選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１４、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１１は、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、および１個以上のＸ１基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリールからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換（Ｃ２−Ｃ１２）アリール、および１個以上のＸ１基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および１個以上のＸ２基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４は、非置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、１個以上のＸ４基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１５は、Ｈ、−Ｎ３、ハロゲン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ１８）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１８、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ１８）２において、両方のＲ１８基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルと縮合され；
Ｒ１６は、Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ１７は、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ９、およびＲ１２からなる群より選択され；
各Ｒ１８は、Ｈ、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１８がＮに結合する場合、各Ｒ１８は、Ｈ、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４からなる群より独立して選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、Ｔｆ、およびＲ２１からなる群より選択され；
各Ｒ２０は、Ｈ、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、Ｒ２４、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２１は、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、および１個以上のＷ１基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、１個以上のＷ２基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、非置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ２４；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２４、−ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ２４からなる群より選択され、ただし、−Ｏ−Ｏ−はＲ２１および該Ｒ２１が結合する原子では形成できなく；
Ｒ２２は、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、および１個以上のＷ１基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリールからなる群より選択され；
Ｒ２３は、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および１個以上のＷ２基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２４は、非置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、１個以上のＸ４基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２５は、Ｈ、Ｒ２２、Ｒ２３、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１９Ｒ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＳＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ２２、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２４、−ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２４からなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２５）２において、両方のＲ２５基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｗ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、１個以上のＺ基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｗ２は、ハロゲン、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、および１個以上のＺ基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリールからなる群より独立して選択され；
各Ｗ３は、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；または
２つのＷ３基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各Ｗ４は、独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒ１２およびＲ１３からなる群より独立して選択され；
各Ｘ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１９、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、１個以上のＺ基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、非置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、および（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルからなる群より独立して選択され；
ただし基−Ｎ（Ｒ２０）２または−Ｎ（Ｒ２５）２において、Ｒ２０基またはＲ２５基の両方は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｘ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１９、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、１個以上のＺ基で置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、非置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、および（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルからなる群より独立して選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ２０）２または−Ｎ（Ｒ２５）２において、Ｒ２０基またはＲ２５基の両方は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換された（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルと縮合され；
各Ｘ３は、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；または
２個のＸ３基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各Ｘ４は、独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｕは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、ＯＴＢＳ、ＯＴＩＰＳ、およびＯＴｆからなる群より独立して選択され；
ならびに
各Ｚは、−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−ＣＮ；−ＣＦ３；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１２）アリール；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１２）アリール；ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１２）アリールからなる群より独立して選択され；または
２つのＺ基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。
【００１８】
化学式（Ｉ）における破線
【００１９】
【化１２３】
2009528266.tif 000011
は、独立して、単結合または二重結合のいずれかであり得る結合を表す。得られる化合物が安定であるならば、化学式（Ｉ）の環は、二重結合を含まないか、または１つ以上の二重結合（すなわち、１つまたは２つの二重結合）を含み得る。化学式（Ｉ）の化合物の非限定的な例には以下の一般式の１つを有し得、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１５、Ａｒ１、およびＡｒ２は本明細書に定義される通りである：
【００２０】
【化１２４】
2009528266.tif 000012
存在する場合、化学式（Ｉ）の各Ｒ１５基は、置換可能である化学式（Ｉ）の任意の炭素原子に結合できる。非限定的な例として、以下の一般構造：
【００２１】
【化１２５】
2009528266.tif 000013
には、基Ｒ１５が、存在する場合、任意の環の炭素原子に結合できる、以下の構造が含まれる。例えば、１つのＲ１５基が存在する場合、上記の一般構造は以下を含む：
【００２２】
【化１２６】
2009528266.tif 000014
２つのＲ１５基が存在する場合、上記の一般構造には以下が含まれる：
【００２３】
【化１２７】
2009528266.tif 000015
【００２４】
【化１２８】
2009528266.tif 000016
化学式（Ｉ）の６員環が１つ以上の二重結合を含む場合、各Ｒ１５は、存在する場合、このような置換が可能である任意の環の炭素原子に結合されてもよい。
【００２５】
同様に、化学式（Ｉ）の化合物には、すべての可能な安定な立体異性体が含まれることが意図される。非限定的な例として、以下の一般構造（ここで、Ｒ１５はＨである）：
【００２６】
【化１２９】
2009528266.tif 000017
には、以下の立体異性体が含まれる：
【００２７】
【化１３０】
2009528266.tif 000018
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、化学式（Ｉ）においてこれらが結合することが示される炭素原子と一緒に、化学式（ＩＡ）：
【００２８】
【化１３１】
2009528266.tif 000019
に示されるようなＱ基を形成し、ここで、Ｑ基は、以下からなる群より選択される：
【００２９】
【化１３２】
2009528266.tif 000020
従って、本発明の化学式（ＩＡ）の化合物には、以下の一般式：
【００３０】
【化１３３】
2009528266.tif 000021
【００３１】
【化１３４】
2009528266.tif 000022
が含まれる。
【００３２】
化学式（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩ−２）、（ＶＩＩＩ−１）、および（ＶＩＩＩ−２）は、同じ化合物の均等な互変異性型を記載し得ることが、当業者によって認識される（例えば、化学式（ＶＩＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−２）のＲ５が−ＮＨＲ１６である場合、化学式（ＶＩＩ−１）または（ＶＩＩ−２）のＲ７はＨである）。従って、以下の構造式は均等であると見なされる：
【００３３】
【化１３５】
2009528266.tif 000023
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＩＩ）
【００３４】
【化１３６】
2009528266.tif 000024
を有する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＩＩＡ）
【００３６】
【化１３７】
2009528266.tif 000025
を有する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＩＩＡ）の構造を有し、ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒ１２およびＲ１３からなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ１３は、非置換ピリジル、および１個以上のＸ２基で置換されたピリジルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、非置換シクロアルキル、または１個以上のＸ４基で置換されたシクロアルキルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−アルキレン−Ｒ１２、および−Ｏ−アルケニルからなる群より独立して選択される。
【００３８】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＩＩＡ）の構造を有し、ここで：
Ａｒ１は、１個以上のＸ１基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、１個以上のＸ１基で置換されたフェニル、または１個以上のＸ２基で置換されたピリジルであり；
Ｒ７はＨであり；および
Ｒ１５はアルキルである。
【００３９】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＩＩＩ）：
【００４０】
【化１３８】
2009528266.tif 000026
を有する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＩＩＩＡ）：
【００４２】
【化１３９】
2009528266.tif 000027
を有する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＩＩＩＡ）の構造を有し、ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒ１２およびＲ１３からなる群より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ１３は、非置換ピリジル、および１個以上のＸ２基で置換されたピリジルからなる群より選択される。
【００４４】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＩＩＩＡ）の構造を有し、ここで：
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ａｒ１は、非置換フェニル、または１個以上のハロゲンで置換されたフェニルであり；ならびに
Ａｒ２は、非置換フェニル、１個以上のハロゲンで置換されたフェニル、非置換ピリジル、および１個以上のＸ２基で置換されたピリジルからなる群より選択される。
【００４５】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＩＶ）：
【００４６】
【化１４０】
2009528266.tif 000028
を有する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＩＶＡ）：
【００４８】
【化１４１】
2009528266.tif 000029
を有する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＩＶＡ）の構造を有し、ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒ１２およびＲ１３からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）２、およびＲ１４からなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ１３は、非置換ピリジル、および１個以上のＸ２基で置換されたピリジルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、非置換シクロアルキル、または１個以上のＸ４基で置換されたシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１７は、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ９、およびＲ１２からなる群より選択され；ならびに
各Ｒ１８は、Ｈ、Ｒ１２、およびＲ１４からなる群より独立して選択される。
【００５０】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＩＶＡ）の構造を有し、ここで：
Ｒ８は、−ＣＨ２−Ｒ１２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）２、およびＲ１４からなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、非置換シクロアルキル、または１個以上のＸ４基で置換されたシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１７は、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ１２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ９、およびＲ１２からなる群より選択され；ならびに
各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、非置換シクロアルキル、１個以上のＸ４基で置換されたシクロアルキル、非置換アリール、および１個以上のＸ１基で置換されたアリールである。
【００５１】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（Ｖ）：
【００５２】
【化１４２】
2009528266.tif 000030
を有する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＶＡ）：
【００５４】
【化１４３】
2009528266.tif 000031
を有する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＶＡ）の構造を有し、ここで：
Ｒ７は、Ｈまたは−アルキレン−Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択される。
【００５６】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＶＩ）：
【００５７】
【化１４４】
2009528266.tif 000032
を有する。
【００５８】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＶＩＡ）：
【００５９】
【化１４５】
2009528266.tif 000033
を有する。
【００６０】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＶＩＡ）の構造を有し、ここで：
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−Ｒ９、およびＲ１１からなる群より各々独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１１は、アルキル、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ１３は、非置換ピリジル、および１個以上のＸ２基で置換されたピリジルからなる群より選択され；ならびに
Ａｒ２は、Ｒ１２およびＲ１３からなる群より選択される。
【００６１】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＶＩＩ）：
【００６２】
【化１４６】
2009528266.tif 000034
を有する。
【００６３】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＶＩＩＡ）：
【００６４】
【化１４７】
2009528266.tif 000035
を有する。
【００６５】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＶＩＩＡ）の構造を有し、ここで：
Ｒ１６は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２であり；ならびに
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択される。
【００６６】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＶＩＩＩ）：
【００６７】
【化１４８】
2009528266.tif 000036
を有する。
【００６８】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＶＩＩＩＡ）：
【００６９】
【化１４９】
2009528266.tif 000037
を有する。
【００７０】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＶＩＩＩＡ）の構造を有し、ここで：
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々独立して、Ｈまたは−Ｎ（Ｒ１６）２であり；
Ｒ９は、ＨおよびＲ１１からなる群より選択され；
Ｒ１１は、アルキル、非置換アリール、および１個以上のＸ１基で置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ１６は、Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２からなる群より選択される。
【００７１】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体の別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる群より選択され；ならびにＲ２は、Ｈ、アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、および−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より選択される。
【００７２】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＩＢ）：
【００７３】
【化１５０】
2009528266.tif 000038
を有する。
【００７４】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＩＢ）の構造を有し、ここで：
Ｒ９は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｒ１２、−アルキレン−Ｒ１３、−アルキレン−Ｒ１４、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１４、およびベンゾ縮合シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ１３は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＸ２基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｒ１４は、アルキル、非置換シクロアルキル、または１個以上のＸ４基で置換されたシクロアルキルからなる群より選択される。
【００７５】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＩＣ）：
【００７６】
【化１５１】
2009528266.tif 000039
を有する。
【００７７】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＩＣ）の構造を有し、ここで：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、および−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、−アルキレン−Ｒ１２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ１５は、Ｈまたは−ＯＨである。
【００７８】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＩＤ）：
【００７９】
【化１５２】
2009528266.tif 000040
を有する。
【００８０】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＩＥ）：
【００８１】
【化１５３】
2009528266.tif 000041
を有する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＩＤ）の構造を有し、ここで：
Ｙ１はＮＨまたはＮ−Ｂｏｃであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ１５はアルキルであり；
ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルから選択される。
【００８３】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＩＤ）の構造を有し、ここで：
各Ｘ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、非置換−Ｏ−アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、および−Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。
【００８４】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＩＤ）の構造を有し、ここで：
各Ｘ１は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＴｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
【００８５】
【化１５４】
2009528266.tif 000042
【００８６】
【化１５５】
2009528266.tif 000043
からなる群より独立して選択される。
【００８７】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＩＤ）：
【００８８】
【化１５６】
2009528266.tif 000044
の構造、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルの構造を有し、ここで：
Ｙ１はＮＨまたはＮ−Ｂｏｃであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ１５はアルキルであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、非置換フェニル、および１個以上のＸ１基で置換されたフェニルからなる群より選択され；
ならびに
各Ｘ１は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＴｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
【００８９】
【化１５７】
2009528266.tif 000045
【００９０】
【化１５８】
2009528266.tif 000046
からなる群より独立して選択される。
【００９１】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（ＩＥ）：
【００９２】
【化１５９】
2009528266.tif 000047
の構造を有し、ここで：
Ｙ１はＮＨまたはＮ−Ｂｏｃであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ１５はアルキルであり；
ならびに
各Ｘ１は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＴｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
【００９３】
【化１６０】
2009528266.tif 000048
からなる群より独立して選択される。
【００９４】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（Ｉ）の構造を有し、ここで、各Ｒ１５は、Ｈ、−Ｎ３、ハロゲン、アルケニル、−アルキレン−Ｒ１２、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１８）２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１８、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群より独立して選択され；ただし、基−Ｎ（Ｒ１８）２において、両方のＲ１８基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合される。
【００９５】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（Ｉ）の構造を有し、ここで、各Ｒ１５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
【００９６】
【化１６１】
2009528266.tif 000049
【００９７】
【化１６２】
2009528266.tif 000050
からなる群より独立して選択される、
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（Ｉ）の構造を有し、ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１１、および−Ｎ（Ｒ１６）２からなる群より各々独立して選択される。
【００９８】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（Ｉ）の構造を有し、ここで、各Ｒ３およびＲ４は、
【００９９】
【化１６３】
2009528266.tif 000051
からなる群より独立して選択される。
【０１００】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（Ｉ）の構造を有し、ここで、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、およびＢｏｃからなる群より選択される。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（Ｉ）の構造を有し、ここで、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ３、Ｂｏｃ、
【０１０２】
【化１６４】
2009528266.tif 000052
である。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（Ｉ）の構造を有し、ここで、Ａｒ１は１個以上のＸ１基で置換されたフェニルであり；ならびに、各Ｘ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１９、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、非置換アリール、１個以上のＺ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、非置換−Ｏ−アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換された−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、非置換シクロアルキル、１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４、およびアルケニルからなる群より独立して選択され；ただし、基−Ｎ（Ｒ２０）２または−Ｎ（Ｒ２５）２において、Ｒ２０基またはＲ２５基の両方は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合される。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（Ｉ）の構造を有し、ここで、各Ｘ１は、
【０１０５】
【化１６５】
2009528266.tif 000053
【０１０６】
【化１６６】
2009528266.tif 000054
【０１０７】
【化１６７】
2009528266.tif 000055
【０１０８】
【化１６８】
2009528266.tif 000056
からなる群より独立して選択される。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（Ｉ）の構造を有し、ここで、Ａｒ２は、１個以上のＸ１基で置換されたフェニル、または１個以上のＸ２基で置換されたピリジルであり；Ｘ１は、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＴＩＰＳ、−ＯＴｆ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに、Ｘ２は、ハロゲンおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、化学式（Ｉ）の構造を有し、ここで、Ａｒ２は、１個以上のＸ１基で置換されたフェニル、または１個以上のＸ２基で置換されたピリジルであり；Ｘ１は、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃｌ、−ＯＴＩＰＳ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＴｆ、および
【０１１１】
【化１６９】
2009528266.tif 000057
からなる群より選択され；ならびに、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、および
【０１１２】
【化１７０】
2009528266.tif 000058
からなる群より選択される。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＩＦ）または（ＩＦａ）：
【０１１４】
【化１７１】
2009528266.tif 000059
の構造を有する。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＩＦ）または（ＩＦａ）：
【０１１６】
【化１７２】
2009528266.tif 000060
の構造を有する。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、または立体異性体は、以下の化学式（ＩＨ）：
【０１１８】
【化１７３】
2009528266.tif 000061
の構造を有する。
【０１１９】
化学式Ｉのなおさらなる実施形態は、以下の構造：
【０１２０】
【化１７４】
2009528266.tif 000062
【０１２１】
【化１７５】
2009528266.tif 000063
【０１２２】
【化１７６】
2009528266.tif 000064
【０１２３】
【化１７７】
2009528266.tif 000065
【０１２４】
【化１７８】
2009528266.tif 000066
【０１２５】
【化１７９】
2009528266.tif 000067
【０１２６】
【化１８０】
2009528266.tif 000068
【０１２７】
【化１８１】
2009528266.tif 000069
【０１２８】
【化１８２】
2009528266.tif 000070
【０１２９】
【化１８３】
2009528266.tif 000071
【０１３０】
【化１８４】
2009528266.tif 000072
【０１３１】
【化１８５】
2009528266.tif 000073
【０１３２】
【化１８６】
2009528266.tif 000074
【０１３３】
【化１８７】
2009528266.tif 000075
【０１３４】
【化１８８】
2009528266.tif 000076
【０１３５】
【化１８９】
2009528266.tif 000077
【０１３６】
【化１９０】
2009528266.tif 000078
【０１３７】
【化１９１】
2009528266.tif 000079
【０１３８】
【化１９２】
2009528266.tif 000080
【０１３９】
【化１９３】
2009528266.tif 000081
【０１４０】
【化１９４】
2009528266.tif 000082
【０１４１】
【化１９５】
2009528266.tif 000083
【０１４２】
【化１９６】
2009528266.tif 000084
【０１４３】
【化１９７】
2009528266.tif 000085
【０１４４】
【化１９８】
2009528266.tif 000086
【０１４５】
【化１９９】
2009528266.tif 000087
【０１４６】
【化２００】
2009528266.tif 000088
【０１４７】
【化２０１】
2009528266.tif 000089
【０１４８】
【化２０２】
2009528266.tif 000090
【０１４９】
【化２０３】
2009528266.tif 000091
【０１５０】
【化２０４】
2009528266.tif 000092
【０１５１】
【化２０５】
2009528266.tif 000093
【０１５２】
【化２０６】
2009528266.tif 000094
【０１５３】
【化２０７】
2009528266.tif 000095
【０１５４】
【化２０８】
2009528266.tif 000096
【０１５５】
【化２０９】
2009528266.tif 000097
を有する化合物である。
【０１５６】
例えば、化学式（Ｉ）に従う、本発明の化合物は、好ましくは薬学的に活性な物質としての使用のために適切な程度まで、精製される。すなわち、化学式（Ｉ）の化合物は、９５重量％以上の純度を有し得る（化学式（Ｉ）の化合物を、患者への投与のために適切である従来的な型、例えば、丸薬、カプセル、ＩＶ溶液など製剤化する際に使用される、薬学的に許容し得るキャリア、溶媒などのアジュバントを除く）。より好ましくは、純度は、９７重量％以上、さらにより好ましくは、９９重量％以上であり得る。化学式（Ｉ）の精製化合物は、上記に議論したような、９５重量％以上、９７重量％以上、または９９重量％以上の、純度を有する単一の異性体を含む。例えば、化学式（Ｉ）の精製化合物は、９５重量％以上、９７重量％以上、または９９重量％以上の純度を有し得る。
【０１５７】
代替的には、化学式（Ｉ）の精製化合物は、各々が化学式（Ｉ）の構造を有する異性体の混合物を含み得、ここで、不純物（すなわち、上記に議論したようなアジュバントを除外した化合物または他の夾雑物）の量は、５重量％以下、３重量％以下、または１重量％以下である。例えば、化学式（Ｉ）の精製化合物は、化学式（Ｉ）の化合物の異性体混合物であり得、ここで、２つの異性体の量の比率はおよそ１：１であり、２つの異性体の合わせた量は９５重量％以上、９７重量％以上、または９９重量％以上である。
【０１５８】
変数ｍおよびｎは、それぞれ、０または１、および１または２の整数を表し得、ただし、ｍおよびｎの合計（すなわち、ｍ＋ｎ）は１または２である。従って、化学式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態において、ｍは０であり、かつｎは２、例えば：
【０１５９】
【化２１０】
2009528266.tif 000098
であり；ならびに
化学式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｍは１であり、かつｎは１、例えば：
【０１６０】
【化２１１】
2009528266.tif 000099
である。
【０１６１】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる群より選択される。置換基Ｒ１０およびＲ１４は本明細書に開示されるように定義される。−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルの「アルキル」という用語には、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−プロピル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉ−プロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−ブチル）、−Ｃ（ＣＨ３）３（ｔ−ブチル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３（ｓｅｃ−ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉ−ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−ペンチル）、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３（ネオ−ペンチル）などのような低級アルキルが含まれる。従って、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルには、例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３などが含まれる。同様に、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２には、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−アルキレン−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−アルキレン−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、１個以上のＸ３基でヘテロシクロアルキルが任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基でヘテロシクロアルキルが任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ベンゾ縮合シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−（ベンゾ縮合シクロアルキル）が含まれる。「アルキル」、「アルキレン」、「ベンゾ縮合シクロアルキル」、および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書に定義される通りである。上記の「アルキル−ＯＨ」という用語は、１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、例えば、Ｒ２について以下に記載される基をいう。−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２の各Ｒ１０は、Ｒ１０について本明細書に定義される任意の基を独立して含むことができ、上記の特定の基および組み合わせに限定されない。
【０１６２】
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、および−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より選択される。アルキルには、例えば、Ｒ１について上記に記載された低級アルキルが含まれる。１個以上またはそれ以上の−ＯＨ基で置換されたアルキルには、例えば、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、
【０１６３】
【化２１２】
2009528266.tif 000100
などが含まれる。−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２の「アルキレン」部分の非限定的な例には、
【０１６４】
【化２１３】
2009528266.tif 000101
などが含まれる。Ｒ１０は本明細書に定義され、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２の各Ｒ１０は独立して選択され、本明細書に定義される任意のアルキレン基との任意の組み合わせにおいて独立して組み合わせてもよい。
【０１６５】
代替的な実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、化学式（Ｉ）においてこれらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、
【０１６６】
【化２１４】
2009528266.tif 000102
から選択されるＱ基を形成し、ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１６は、本明細書に定義される通りである。このように形成される種々の可能な二環式構造が上記に記載される。
【０１６７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１１、および−Ｎ（Ｒ１６）２からなる群より各々独立して選択される。Ｒ９およびＲ１１は、本明細書に定義される通りである。例えば、−Ｏ−Ｒ９には−ＯＨおよび−Ｏ−Ｒ１１が含まれ得る。−Ｏ−Ｒ１１には、例えば、
【０１６８】
【化２１５】
2009528266.tif 000103
、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−Ｏ−ビフェニルなどが含まれ得、ここで、上記フェニル、ナフチル、およびビフェニルは、非置換であるか、または１個以上のＸ１基で置換され、そして上記Ｘ１は本明細書に記載される通りである。同様に、Ｒ１１の非限定的な例には、Ｒ１について上記に定義されたようなアルキル基、ならびに非置換であるか、またはＸ１置換アリール、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどが含まれる。Ｒ１６は本明細書に定義され、−Ｎ（Ｒ１６）２の各Ｒ１６は独立して選択されてもよい。従って、−Ｎ（Ｒ１６）２の非限定的な例には、例えば、各Ｒ９が独立して選択され、かつ本明細書に定義され、そして、Ｈ、アルキル、非置換アリール、および任意の組み合わせの１個以上のＸ１基で置換されたアリールを含むことができる−Ｎ（Ｒ９）２；ならびに、Ｒ９およびＲ１２が独立して選択され、かつ本明細書に定義される−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２が含まれる。従って、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−アリールの非限定的な例には、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−アリールが含まれ、ここで、各「アリール」は、例えば、非置換またはＸ１置換フェニル、ナフチル、ビフェニルなどであり、各「アルキル」は、上記のＲ１について記載された低級アルキルから選択される。
【０１６９】
Ｒ７は、Ｈ、アリールアルキル、アルキル、アルケニル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１からなる群より選択される。「アルキル」という用語には、例えば、Ｒ１について上記に記載された低級アルキル基が含まれる。「アリールアルキル」という用語には、上記に定義されるような置換または非置換であってもよいものが含まれる。「アルケニル」という用語には、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３が含まれる。「−アルキレン−Ｒ１２」という用語には、上記に定義されるような「アルキレン」基の組み合わせ、および本明細書に定義されるようなＲ１２基が含まれる。例えば、「−アルキレン−Ｒ１２」には、例えば、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−ＣＨ（ＣＨ３）−アリール、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−アリール、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−アリール、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−アリール、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−アリール、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−アリール、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−アリールなどが含まれ、ここで、「アリール」には、例えば、非置換であるか、または１個以上のＸ１基で置換されてもよい、フェニル、ナフチル、またはビフェニルが含まれる。−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２の「アルキレン」部分の非限定的な例には、
【０１７０】
【化２１６】
2009528266.tif 000104
などが含まれる。Ｒ９は本明細書に定義される通りであり、−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２の各Ｒ９は独立して選択され、本明細書に定義される任意のアルキレン基との任意の組み合わせで独立して組み合わせされてもよい。「−アルキレン−Ｏ−Ｒ９」という用語には、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
【０１７１】
【化２１７】
2009528266.tif 000105
などが含まれる。−アルキレン−Ｒ１２の非限定的な例には、例えば、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−ＣＨ（ＣＨ３）−アリール、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−アリール、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−アリール、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−アリール、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−アリール、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−アリール、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−アリールなどが含まれ、ここで、「アリール」には、例えば、非置換であるか、または１個以上のＸ１基で置換されてもよい、フェニル、ナフチル、またはビフェニルが含まれる。−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘプチルが含まれ、ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル部分は、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換される。−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１の非限定的な例には、
【０１７２】
【化２１８】
2009528266.tif 000106
、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ナフチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ビフェニルなどが含まれ、ここで、上記フェニル、ナフチル、およびビフェニルは、非置換であるか、または１個以上のＸ１基で置換されてもよい。
【０１７３】
Ｒ８は、Ｈ、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）２、およびＲ１４からなる群より選択される。「アルケニル」および「−アルキレン−Ｒ１２」という用語は、例えば、上記に定義される通りである。「−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７」という用語には、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２が含まれる。従って、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７には、例えば、以下が含まれる：−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（Ｏ）−チアゾリニル、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラニルなど；「アリール」という用語が、例えば、非置換であるか、または１個以上のＸ１基で置換されてもよい、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを含む、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−アリールなど；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３など、フェニル、ナフチル、およびビフェニル部分が、非置換であるか、または１個以上のＸ１基で置換されてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ナフチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ビフェニル；ならびに、フェニル、ナフチル、およびビフェニル部分が、非置換であるか、または１個以上のＸ１基で置換されてもよい、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−Ｃ（Ｏ）−ビフェニル。−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１１の非限定的な例には、例えば、以下が含まれる：
【０１７４】
【化２１９】
2009528266.tif 000107
など、−Ｓ（Ｏ２）−フェニル、−Ｓ（Ｏ２）−ナフチル、−Ｓ（Ｏ２）−ビフェニル、ここで、上記フェニル、ナフチル、およびビフェニル部分は、非置換であるか、または１個以上のＸ１基で置換されてもよい。−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１４の非限定的な例には、例えば、
【０１７５】
【化２２０】
2009528266.tif 000108
など、および−Ｓ（Ｏ２）−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ２）−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ２）−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ２）−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ２）−シクロヘプチル、ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル部分は、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換されてもよい。Ｒ８には、本明細書に定義されるＲ１４、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルもまた含まれ、その各々は、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換されてもよい。−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）２という用語には、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１８が含まれ、ここで、Ｒ１８は以下に定義される通りである。
【０１７６】
Ｒ９は、ＨおよびＲ１１からなる群より選択され、ここで、Ｒ１１は本明細書に記載されるように定義される。
【０１７７】
Ｒ１０は、Ｈ、１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｒ１２、−アルキレン−Ｒ１３、−アルキレン−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１４、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合シクロアルキルからなる群より選択される。「１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル」、「−アルキレン−Ｒ１２」、および「−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４」という用語は、本明細書に記載されるように定義される。−アルキレン−Ｒ１３の非限定的な例には、その「アルキレン」部分が、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
【０１７８】
【化２２１】
2009528266.tif 000109
を含み、そしてその「ヘテロアリール」部分が、例えば、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾアザインドリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、インドリル、イソキノリル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チオフェニル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルなどを含み、これらの各々が非置換であるか、または１個以上のＸ２基で置換されてもよい、−アルキレン−ヘテロアリールが含まれる。−アルキレン−Ｒ１４の非限定的な例には、その「アルキレン」部分が、例えば、
【０１７９】
【化２２２】
2009528266.tif 000110
を含み、そしてそのシクロアルキル部分が、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチルなどを含み、その各々が、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換されてもよい、−アルキレン−シクロアルキルが含まれる。Ｒ１０がＲ１４である場合、非限定的な例には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチルなどが含まれ、その各々が、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換されてもよい。Ｒ１０が、非置換ヘテロシクロアルキル、または１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルである場合、上記ヘテロシクロアルキルには、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリニル、テトラヒドロピラニルなどが含まれ得る。ベンゾ−縮合シクロアルキルの非現的な例には、以下の構造：
【０１８０】
【化２２３】
2009528266.tif 000111
などが含まれる。上記の構造は、ベンゾ−縮合シクロアルキルが、基のシクロアルキル部分から親の構造に結合されることを示唆するが、ベンゾ−縮合シクロアルキルは、シクロアルキル部分から（すなわち、飽和またはｓｐ３環炭素から）、または代替的に、「ベンゾ」部分から（すなわち、不飽和またはｓｐ２環炭素から）のいずれかで、親の構造に結合できることが意図される。
【０１８１】
Ｒ１１は、非置換アルキル、１個以上の−ＯＨで置換されたアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、非置換アリール、および１個以上のＸ１基で置換されたアリールからなる群より選択される。「アルキル」、「アルキレン」、および「アリール」という用語は、本明細書に定義される通りである。
【０１８２】
Ｒ１２は、非置換アリール、および１個以上のＸ１基で置換されたアリールからなる群より選択され、ここで、「アリール」という用語は、本明細書に定義される通りである。
【０１８３】
Ｒ１３は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＸ２基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択される。適切なＲ１３基の非限定的な例には、例えば、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾアザインドリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、インドリル、イソキノリル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チオフェニル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれ、この各々は、非置換であるか、または１個以上のＸ２基で置換されてもよい。
【０１８４】
Ｒ１４は、アルキル、非置換シクロアルキル、または１個以上のＸ４基で置換されたシクロアルキルから選択される。適切な「アルキル」基の非限定的な例には、上記に定義されるものが含まれる。適切なシクロアルキル基の非限定的な例には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチルなどが含まれ、この各々は、非置換であるか、または１個以上のＸ４基で置換されてもよい。
【０１８５】
各Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−アルキレン−Ｒ１２、−ＯＨ、および−Ｏ−アルケニルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル、アルケニル、および−アルキレン−Ｒ１２の非限定的な例には、本明細書に定義されるものが含まれる。適切な−Ｏ−アルケニル基の非限定的な例には、例えば、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３などが含まれる。化学式（Ｉ）の化合物中には、０個、１個、または２個のＲ１５基が存在する。
【０１８６】
Ｒ１６は、Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２からなる群より選択される。適切なＲ９基および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２基の非限定的な例は、本明細書に開示されるように定義される。
【０１８７】
Ｒ１７は、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ９、およびＲ１２からなる群より選択される。適切なヘテロシクロアルキル基、−アルキレン−Ｒ１２基、−Ｏ−Ｒ９基、およびＲ１２基の非限定的な例は、本明細書に開示されるように定義される。
【０１８８】
各Ｒ１８は、Ｈ、Ｒ１２、およびＲ１４からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ１２およびＲ１４は、上記に定義される通りである。
【０１８９】
各Ｒ１９は、ＨおよびＲ２１からなる群より選択され、ここで、Ｒ２１は、本明細書に開示されるように定義される。
【０１９０】
各Ｒ２０は、Ｈ、１個以上の−ＯＨ基または−Ｏ−アルキル基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｒ２２、−アルキレン−Ｒ２３、−アルキレン−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、Ｒ２４、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＷ３基で置換されたヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合シクロアルキルからなる群より選択される。適切な、１個以上の−ＯＨ基または−Ｏ−アルキル基で置換されたアルキル基、−アルキレン−Ｒ２２基、−アルキレン−Ｒ２３基、−アルキレン−Ｒ２４基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４基、−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９基、Ｒ２４基、非置換ヘテロシクロアルキル基、１個以上のＷ３基で置換されたヘテロシクロアルキル基、およびベンゾ縮合シクロアルキル基の非限定的な例は、本明細書に開示されるように定義される。
【０１９１】
Ｒ２１は、非置換アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、非置換アリール、および１個以上のＷ１基で置換されたアリールからなる群より選択される。適切な、非置換アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、非置換アリール、および１個以上のＷ１基で置換されたアリールは、本明細書に記載される。
【０１９２】
Ｒ２２は、非置換アリール、および１個以上のＷ１基で置換されたアリールからなる群より選択される。適切な、非置換アリール、および１個以上のＷ１基で置換されたアリールの非限定的な例は、本明細書に記載される。
【０１９３】
Ｒ２３は、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＷ２基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択される。適切な、非置換ヘテロアリール、および１個以上のＷ２基で置換されたヘテロアリールの非限定的な例は、本明細書に記載される。
【０１９４】
Ｒ２４は、アルキル、非置換シクロアルキル、または１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキルからなる群より選択される。適切な、アルキル、非置換シクロアルキル、または１個以上のＷ４基で置換されたシクロアルキルの非限定的な例は、本明細書に記載される。
【０１９５】
Ｗ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、非置換アリール、１個以上のＺ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換されたヘテロアリール、および−Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切な、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、非置換アリール、１個以上のＺ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換されたヘテロアリール、および−Ｏ−アルキルの非限定的な例は、本明細書に記載される。
【０１９６】
Ｗ２は、ハロゲン、非置換アリール、および１個以上のＺ基で置換されたアリールからなる群より独立して選択される。適切なハロゲンの非限定的な例には、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒが含まれる。アリール基の適切な例には、例えば、本明細書に記載されるものが含まれる。
【０１９７】
Ｗ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルである。適切な−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルの非限定的な例には、本明細書に記載されるものが含まれる。加えて、２つのＷ３基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。ヘテロシクロアルキル基は、１個以上の−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基および／または１個以上のカルボニル基（すなわち、１個、２個、３個、４個、または５個のＷ３基）で独立して置換されてもよいことが意図される。
【０１９８】
Ｗ４は、独立して、ハロゲンまたはアルキルである。適切なハロゲンの非限定的な例には、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒが含まれる。適切なアルキル基の非限定的な例には、本明細書に記載されるものが含まれる。
【０１９９】
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒ１２およびＲ１３からなる群より独立して選択される。適切なＲ１２およびＲ１３の非限定的な例は、本明細書に開示されるように定義される。
【０２００】
１個以上のＸ１基で置換されるアリールには、例えば、１置換アリール、２置換アリール、３置換アリール、４置換アリールなどが含まれ、ここで、各々の置換基は、Ｘ１から独立して選択される。非限定的な例には、例えば、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ジブロモフェニル、ブロモ−クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロ−フルオロフェニル、ブロモ−フルオロフェニル、シアノフェニル、ビフェニル、クロロビフェニル、ジクロロビフェニルなどが含まれる。同様に、１個以上のＸ２基で置換されるヘテロアリールには、１置換ヘテロアリール、２置換ヘテロアリール、３置換ヘテロアリール、４置換ヘテロアリールなどが含まれ、ここで、各々の置換基は、Ｘ２から独立して選択される。適切なアリールおよびヘテロアリールには、本明細書に開示される任意のものが含まれる。
【０２０１】
Ｘ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、非置換アリール、１個以上のＺ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１個以上のＺ基で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、非置換−Ｏ−アルキル、１個以上のＵ基で置換された−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＲ１９、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、および−Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なハロゲンの非限定的な例には、例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒが含まれる。適切な−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキルの非限定的な例には、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨＦ２、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２Ｂｒなどが含まれる。適切な−Ｏ−アルキル基の非限定的な例には、本明細書に記載されるものが含まれる。
【０２０２】
適切なＸ１基の非限定的な例は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＴｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２０３】
【化２２４】
2009528266.tif 000112
【０２０４】
【化２２５】
2009528266.tif 000113
からなる群より独立して選択される。
【０２０５】
同様に、Ｘ２は、ハロゲン、−ＣＮ、非置換アリール、および１個以上のＺ基で置換されたアリールからなる群より選択される。適切なハロゲンの非限定的な例には、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒが含まれる。アリール基の適切な例には、例えば、本明細書に記載されるものが含まれる。
【０２０６】
Ｘ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルである。適切な−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基の非限定的な例には、本明細書に記載されるものが含まれる。加えて、２個のＸ３基は、それらが結合する環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。ヘテロシクロアルキル基は、１個以上の−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基および／または１個以上のカルボニル基（すなわち、１個、２個、３個、４個、または５個のＸ３基）で独立して置換されてもよいことが意図される。
【０２０７】
Ｘ４は、独立して、ハロゲンまたはアルキルである。適切なハロゲンの非限定的な例には、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒが含まれる。適切なアルキル基の非限定的な例には、本明細書に記載されるものが含まれる。
【０２０８】
Ｕは、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基およびハロゲン基の非限定的な例には、本明細書に記載されるものが含まれる。
【０２０９】
Ｚは、ハロゲン、アルキル、および−ＣＮからなる群より選択される。ハロゲンおよびアルキルの非限定的な例には、本明細書に記載されるものが含まれる。
【０２１０】
上記で、および本開示を通して使用されるように、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
【０２１１】
「患者」には、ヒトと動物の両方が含まれる。
【０２１２】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【０２１３】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得、約１〜約２０個の炭素原子をその鎖の中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましくは、アルキル基は、その鎖の中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１個以上の低級アルキル基が、線状アルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中に、約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「置換アルキル」という用語は、アルキル基が、同じかまたは異なり得る１個以上の置換基によって置換されてもよいことを意味し、各置換基は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが含まれる。
【０２１４】
「アルキレン」は、上記に定義されるアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二価基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレン（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２または−ＣＨ（ＣＨ３）−）、およびプロピレン（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含む）が含まれる。
【０２１５】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖の中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝は、１個以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはプロピルが、線状アルケニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。「置換アルケニル」という用語は、アルケニル基が、同じかまたは異なり得る１個以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エンイル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが含まれる。
【０２１６】
「アルケニレン」は、上記に定義されるアルケニル基からの水素の除去によって得られる二価の基を意味する。アルケニレンの非限定的な例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が含まれる。
【０２１７】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖の中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝は、１個以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはプロピルが、線状アルキニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが含まれる。「置換アルキニル」という用語は、アルキニル基が、同じかまたは異なり得る１個以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【０２１８】
「アルキニレン」は、上記に定義されたアルキニル基からの水素の除去によって得られる二官能性基を意味する。アルキニレンの非限定的な例には、−Ｃ≡Ｃ−および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
【０２１９】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜１０個の炭素原子を含む、芳香族性の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、同じかまたは異なり得、かつ本明細書に定義されるような１個以上の「環系置換基」で選択的に置換できる。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【０２２０】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、１個以上の環原子が、単独でまたは組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄である、芳香族性の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じかまたは異なり得、かつ本明細書に定義されるような１個以上の「環系置換基」によって選択的に置換できる。ヘテロアリール語根の前の接頭語、アザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに選択的に酸化できる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」という用語はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、インダゾリルなどをいい、ここで、少なくとも１個の芳香族環が存在する。
【０２２１】
「アラルキル」、「アリールアルキル」または「−アルキレン−アリール」は、アリールおよびアルキルが以前に記載されたような、アリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが含まれる。親の部分への結合はアルキルを通してである。
【０２２２】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが以前に記載された通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親の部分への結合はアルキルを通してである。
【０２２３】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族性の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じかまたは異なり得、かつ本明細書に定義されるような１個以上の「環系置換基」によって選択的に置換できる。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなどの部分的に飽和した種が含まれる。
【０２２４】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義される）を介して親のコアに連結された、上記に定義されるようなシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが含まれる。
【０２２５】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素、またはヨウ素である。
【０２２６】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１個以上の水素原子が、上記に定義されるハロ基によって置き換えられた、上記に定義されるようなアルキル基を意味する。
【０２２７】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族の環系に結合された置換基を意味する。環系置換基は、同じかまたは異なり得、各々が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２、からなる群より選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じかまたは異なり得、そして水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」は、環系上の２つの隣接する炭素原子上の利用可能な２つの水素（各炭素上の１つのＨ）などを同時に置き換える、単一の部分もまた意味し得る。このような部分の例は、例えば：
【０２２８】
【化２２６】
2009528266.tif 000114
などの部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【０２２９】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、ここで、環系の中の１個以上の原子が、単独でまたは組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄である、単環式または多環式の環系を意味する。環系の中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクリルは、完全に飽和し、部分的に不飽和であり、または芳香族であり得る。芳香族ヘテロシクリルは、上記に定義されるような「ヘテロアリール」と称する。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根の前の接頭語、アザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環における任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得る；このような保護もまた、本発明の一部と見なされる。ヘテロシクリルは、同じかまたは異なり得、かつ本明細書に定義されるような、１個以上の「環系置換基」によって選択的に置換できる。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに選択的に酸化できる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、飽和ヘテロシクリル、例えば、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン、イソキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリルなどが含まれる。部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、例えば、チアゾリニルなどが含まれる。
【０２３０】
本発明の環系を含むヘテロ原子において、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基が存在しないこと、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基が存在しないことが注目されるべきである。従って、例えば、環の中では：
【０２３１】
【化２２７】
2009528266.tif 000115
であり、２および５と印を付けた炭素に直接的に結合される−ＯＨは存在しない。
【０２３２】
本発明の化合物には、化学式（Ｉ）の化合物の互変異性体が含まれることが注目されるべきである。
【０２３３】
「ヘテロシクロアルキル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族性飽和単環式または多環式の環系を意味し、ここで、環系の中の１個以上の原子は、単独でまたは組み合わせた、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄である。この環系の中に存在する、隣接する酸素および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクロアルキルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根の前の接頭語、アザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクロアルキルは、同じかまたは異なり得、かつ本明細書に定義されるような、１個以上の「環系置換基」によって選択的に置換できる。ヘテロシクロアルキルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに選択的に酸化できる。適切な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが含まれる。
【０２３４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが以前に記載されたような、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親の部分への結合はアルキルを通してである。
【０２３５】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが以前に定義されたような、ＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキル基を含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【０２３６】
「アシル」は、種々の基が以前に記載されたような、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味する。親の部分への結合はカルボニルを通してである。好ましいアシルは低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが含まれる。
【０２３７】
「アロイル」は、アリール基が以前に記載されたような、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親の部分への結合はカルボニルを通してである。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが含まれる。
【０２３８】
「アルコキシ」は、アルキル基が以前に記載されたような、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが含まれる。親の部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０２３９】
「アリールオキシ」は、アリール基が以前に記載されたような、アリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親の部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０２４０】
「アルキルチオ」は、アルキル基が以前に記載されたような、アルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親の部分への結合は硫黄を通してである。
【０２４１】
「アリールチオ」は、アリール基が以前に記載されたような、アリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親の部分への結合は硫黄を通してである。
【０２４２】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が以前に記載されたような、アラルキル−Ｓ−を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが含まれる。親の部分への結合は硫黄を通してである。
【０２４３】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親の部分への結合はカルボニルを通してである。
【０２４４】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親の部分への結合はカルボニルを通してである。
【０２４５】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが含まれる。親の部分への結合はカルボニルを通してである。
【０２４６】
「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親の部分への結合はスルホニルを通してである。
【０２４７】
「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親の部分への結合はスルホニルを通してである。
【０２４８】
「置換」という用語は、既存の状況下での指定された原子の通常の価数を超えないこと、および置換が安定な化合物を生じることを条件として、指定された原子上の１個以上の水素が、示された基からの選択肢で置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混液からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化で存続するために十分に強固である化合物を意味する。
【０２４９】
「選択的に置換される」という用語は、特定の基、反応基（ｒａｄｉｃａｌ）、または部分での選択的置換を意味する。
【０２５０】
化合物について「精製」、「精製型で」、または「単離および精製された型で」という用語は、化合物が合成プロセスまたは天然の供給源またはその組み合わせから単離された後での物理的状態をいう。従って、化合物についての「精製」、「精製型で」、または「単離または精製された型で」という用語は、本明細書に記載されるかまたは当業者に周知である標準的な分析技術によって特徴付け可能である十分な純度で、本明細書に記載されるかまたは当業者に周知である精製プロセスから得られた後での該化合物の物理的状態をいう。
【０２５１】
本明細書における本文、スキーム、実施例、および表の中の満たされない価数を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子が、価数を満たすための十分な数の水素原子を有すると仮定されることもまた注目されるべきである。
【０２５２】
化合物中の官能基が「保護される」と称される場合、このことは、化合物が反応に供されるときに、基が、保護部位において望ましくない副反応を排除するための修飾型であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって認識され、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的なテキストへの参照によっても認識される。
【０２５３】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ９など）は、任意の構成要素または化学式Ｉの中に１つ以上存在する場合、各々の存在に対するその定義は、すべての他の存在におけるその定義とは独立している。
【０２５４】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。
【０２５５】
本発明のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本発明で意図される。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、被験体への投与の際に、代謝的または化学的プロセスによる化学的転換を受けて、化学式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ所収において提供され、これらの両方は、それらに対する参照により本明細書に援用される。
【０２５６】
「溶媒和物」は、１種以上の溶媒分子との、本発明の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合が含まれる。特定の例において、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれるとき、溶媒は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物などが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２５７】
「有効量」または「治療有効量」は、以下に記される疾患または状態を阻害する際に、従って、所望の治療的、改善的、阻害的、または予防的な効果を生じる際に有効である、本発明の化合物または組成物の量を説明することを意味する。
【０２５８】
化学式（Ｉ）の化合物は、これもまた本発明の範囲内にある塩を形成することができる。本明細書における化学式（Ｉ）の化合物への言及は、他に示されない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書で利用される場合、無機酸および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を意味する。加えて、化学式（Ｉ）の化合物が、例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるがこれらに限定されない塩基性部分、および例えばカルボン酸であるがこれに限定されない酸性部分の両方を含む場合、双性イオン（「内塩」）が形成される可能性があり、これは、本明細書で使用されるような「塩」という用語の中に含まれる。薬学的に許容し得る（すなわち、非毒性で、生理学的に許容し得る）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。化学式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、化学式（Ｉ）の化合物を、塩が沈殿する媒体中で、または水性媒体中で、一定量、例えば、均等量の酸または塩基とともに反応させること、その後の凍結乾燥によって形成されてもよい。
【０２５９】
例示的な酸付加塩には以下が含まれる：酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）など。加えて、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成のために適切と見なされる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９：Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ所収（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，ウェブサイト上）によって議論される。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に援用される。
【０２６０】
例示的な塩基性塩には以下が含まれる：アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジクロロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基との塩（例えば、有機アミン）、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩など。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（塩化、臭化、およびヨウ化されたメチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、ハロゲン化長鎖（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化されたデシル、ラウリル、およびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの因子によって四級化されてもよい。
【０２６１】
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内にある薬学的に許容し得る塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離型と均等であると見なされる。
【０２６２】
本発明の化合物の薬学的に許容し得るエステルには以下の群が含まれる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであって、ここで、エステル基のカルボン酸の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはアミノで選択的に置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステル、ならびに（５）一リン酸、二リン酸、または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ−（Ｃ６−Ｃ２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
【０２６３】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物として存在し、または溶媒和物に選択的に転換されてもよい。溶媒和物の調製は一般的に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中で、ならびに水からの抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１）．，ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な、非限定的なプロセスは、周囲温度よりも高い温度で、所望量の所望の溶媒（有機溶媒または水またはその混液）に、本発明の化合物を溶解する工程、および結晶を形成するために十分な速度でこの溶液を冷却する工程を包含し、この結晶は、次いで、標準的な方法によって単離される。例えば、Ｉ．Ｒ．スペクトル測定などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０２６４】
化学式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、それらの互変異性型で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在してもよい。すべてのこのような互変異性型は、本発明の一部として、本明細書で意図される。
【０２６５】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（これらの化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）、エナンチオマー型（これは、不斉炭素の非存在においてさえ存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体型、およびジアステレオマー型を含む、種々の置換基上での不斉炭素に起因して存在し得るものなどが、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と、混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告によって定義されるように、ＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく適用することが意図される。
【０２６６】
化学式Ｉの化合物、ならびに化学式Ｉの化合物塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの多様型が、本発明に含まれることが意図される。
【０２６７】
本発明に従う、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルは薬理学的特性を有し；特に、化学式（Ｉ）の化合物は、選択的ＣＢ１アンタゴニストであり得る。「選択的」という用語は、化学式（Ｉ）の化合物が、他のカンナビノイド受容体より、ＣＢ１受容体により強力に結合することを意味する。
【０２６８】
本発明の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルは、以下を含む疾患または状態を治療する際に有用である：肥満、代謝性障害、依存症、中枢神経系の疾患、心臓血管障害、呼吸器障害、胃腸障害、体重減少の達成、腰回りの減少、異脂肪血症の治療、インスリン感受性、糖尿病、高トリグリセリド血症、摂食障害、アルコール依存症、炎症、精神障害、片頭痛、ニコチン依存症、パーキンソン病、精神病、統合失調症、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、男性の性機能障害、早漏、月経前症候群、発作、てんかんおよび痙攣、非インスリン依存性糖尿病、認知症、大うつ病性障害、神経性大食症、薬物依存、敗血症性ショック、認知障害、内分泌障害、湿疹、嘔吐、アレルギー、緑内障、出血性ショック、高血圧、アンギナ（ａｎｇｉｎａ）、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、急性冠不全症候群、狭心症（ａｎｇｉｎａ  ｐｅｃｔｏｒｉｓ）、不整脈、心不全、脳虚血、脳卒中、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性および血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、神経変性疾患、骨粗鬆症、肺疾患、自己免疫疾患、高血圧、関節症、癌、脱髄疾患、アルツハイマー病、性的欲求低下障害、双極性障害、高脂血症、高血圧、麻酔薬依存症、ハンチントン舞踏病、疼痛、多発性硬化症、不安障害、骨障害、パジェット病、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、および炎症性腸症候群。
【０２６９】
「薬学的組成物」という用語は、任意の薬学的に不活性な賦形剤とともに、１種より多く（例えば、２種）の薬学的に活性な薬剤、例えば、本発明の化合物、および本明細書に記載されるさらなる薬剤のリストから選択されるさらなる薬剤から構成される、バルク組成物と個々の投薬単位の両方を含むこともまた意図される。バルク組成物および各々個々の投薬単位は、固定量の上述の「１種より多くの薬学的に活性な薬剤」を含むことができる。バルク組成物は、個々の投薬単位にまだ形成されていない物質である。例としての投薬単位は、錠剤、丸薬などのような経口投薬単位である。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を治療することの本明細書に記載される方法もまた、上述のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を含むことが意図される。
【０２７０】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルは、標準的な薬学的実務に従って、任意の適切な型で、例えば、単独で、または薬学的組成物中の薬学的に許容し得るキャリア、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて、投与することができる。化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルは、経口的または非経口的な経路で投与することができ、これには、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、または局所的な投与の経路が含まれる。
【０２７１】
少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルを含む薬学的組成物は、経口投与のために適切な型であり得、例えば、錠剤、トローチ、カプセル、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルとしてであり得る。経口組成物は、任意の従来的な薬学的方法によって調製されてもよく、甘味料、香料、着色料、および保存料もまた含んでもよい。
【０２７２】
患者に投与される、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルの量は、患者の年齢、体重、および応答に基づいて、ならびに治療される状態の重篤度によって、医師によって決定することができる。例えば、患者に投与される、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはそのエステルの量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約６０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【０２７３】
化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルは、他の治療剤と組み合わせて投与することができる。例えば、化学式（Ｉ）の１種以上の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルは、１種以上のさらなるコレステロール低下剤とともに投与することができる。
【０２７４】
本発明において有用であるコレステロール低下剤の非限定的なリストには以下が含まれる：ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、例えば、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手可能であるＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手可能であるＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能であるＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、リバスタチン（７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエートナトリウム）、ロスバスタチンカルシウム（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））、ピタバスタチン（例えば、日本のＮｅｇｍａ  ＫｏｗａのＮＫ−１０４）；ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；スクアレン合成阻害剤、例えば、スクアレスタチン  １；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタナミン塩酸）；ステロール（例えば、コレステロール）生合成阻害剤、例えば、ＤＭＰ−５６５；ニコチン酸誘導体（例えば、酸性型、塩、エステル、双性イオン、および互変異性体を含む、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物）、例えば、ニセリトロール、ニコフラノース、およびアシピモックス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸  ４−オキシド）；クロフィブレート；ゲムフィブラゾール；胆汁酸封鎖剤、例えば、コレスチラミン（胆汁酸を結合可能である四級アンモニウムカチオン性基を含む、スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能であるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン）、コレスチポール（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能である、ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマー、例えば、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤）、コレセバラム塩酸塩（例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手可能である、エピクロロヒドリンで架橋しかつ１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化したＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（ポリ（アリルアミン塩酸塩））、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミン、およびポリグルサムなどの水溶性誘導体、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびその混合物、無機コレステロール封鎖剤、例えば、サリチル酸ビスマス、プラス、モントモリロナイトクレイ、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤；ベンゾチエピンなどの回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」��阻害剤（または尖端ナトリウム共依存胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）阻害剤）、例えば、参照により本明細書に援用される、ＰＣＴ特許出願ＷＯ  ００／３８７２７に開示されるような、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン  １，１−ジオキシド構造を含む治療化合物；アシルＣｏＡ：コレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤、例えば、アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸、２，６−ビス−（１−メチルエチル）フェニルエステル、以前にはＣＩ−１０１１として知られる）、ＨＬ−００４、レシミビド（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチルウレア）、および、参照により本明細書に援用される、Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ、Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」Ｄｒｕｇｓ  ２０００  Ｊｕｌ；６０（１）；５５−９３において記載される化合物；コレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤、例えば、参照により本明細書に援用される、ＰＣＴ特許出願ＷＯ  ００／３８７２１および米国特許第６，１４７，０９０号において開示されているもの；プロブコールまたはその誘導体、例えば、ＡＧＩ−１０６７、ならびに参照により本明細書に援用される、米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号に開示される他の誘導体；低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体アクチベーター、例えば、ＨＯＥ−４０２、参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２に記載される、ＬＤＬ受容体活性を直接的に刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体；ω３脂肪酸（５−ＰＵＦＡ）を含む魚油；天然の水溶性繊維、例えば、オオバコ、グアー、オート、およびペクチン；ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリン中で使用されているシトスタノールエステルのような植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル；ニコチン酸受容体アゴニスト（例えば、ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａ受容体のアゴニスト、その受容体は、ＵＳ  ２００４／０１４２３７７、ＵＳ  ２００５／０００４１７８、ＵＳ  ２００５／０１５４０２９、ＵＳ  ６９０２９０２、ＷＯ  ２００４／０７１３７８、ＷＯ  ２００４／０７１３９４、ＷＯ  ０１／７７３２０、ＵＳ  ２００３／０１３９３４３、ＷＯ  ０１／９４３８５、ＷＯ  ２００４／０８３３８８、ＵＳ２００４／２５４２２４、ＵＳ  ２００４／０２５４２２４、ＵＳ  ２００３／０１０９６７３、およびＷＯ  ９８／５６８２０において記載されている）、例えば、ＷＯ  ２００４／０３３４３１、ＷＯ  ２００５／０１１６７７、ＷＯ  ２００５／０５１９３７、ＵＳ  ２００５／０１８７２８０、ＵＳ  ２００５／０１８７２６３、ＷＯ  ２００５／０７７９５０、ＷＯ  ２００５／０１６８６７、およびＷＯ  ２００５／０１６８７０において記載されているもの；ならびに以下に詳細に議論される、置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤。
【０２７５】
本明細書で使用される場合、「ステロール吸収阻害剤」は、哺乳動物またはヒトに治療有効量（ステロールおよび／または５α−スタノール吸収を阻害する量）で投与されるときに、１種以上のステロールの吸収を阻害可能である化合物を意味し、これには、コレステロール、植物ステロール（シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、およびアベノステロールなど）、５α−スタノール（コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、および／またはこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０２７６】
化学式（Ａ）の置換アゼチジノン
１つの実施形態において、本発明の組成物、治療の組み合わせ、および方法において有用である置換アゼチジノンは、以下の化学式（Ａ）：
【０２７７】
【化２２８】
2009528266.tif 000116
または化学式（Ａ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルによって表され、上記の化学式（Ａ）において：
Ａｒ１およびＡｒ２は、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群より独立して選択され；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、および−Ｃ（低級アルキル）２−からなる群より独立して選択され；
ＲおよびＲ２は、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ３は、水素、低級アルキル、およびアリールからなる群より独立して選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎ、およびｐは、０、１、２、３、または４から選択され；ｑおよびｒの少なくとも１つが１であるという条件で、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｒの合計は、１、２、３、４、５、または６であり；ならびにｐが０であるときにｒが１であるという条件で、ｍ、ｑ、およびｎの合計は１、２、３、４、または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、
【０２７８】
【化２２９】
2009528266.tif 000117
、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ８、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、
【０２７９】
【化２３０】
2009528266.tif 000118
、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール−置換低級アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール−置換低級アルキルである。
【０２８０】
好ましくは、Ｒ４は、１〜３個の独立して選択される置換基であり、Ｒ５は、好ましくは、１〜３個の独立して選択される置換基である。
【０２８１】
本発明の治療組成物または組み合わせにおいて有用である特定の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有してもよく、それゆえに、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体を含む、化学式Ａ〜Ｍの化合物のすべての異性体（存在する場合）が、本発明の一部であるとして意図される。本発明は、精製型と、ラセミ混合物を含む、混合型の両方でｄおよびｌ異性体を含む。異性体は、従来的な技術を使用して、光学的に純粋であるか、もしくは光学的に富化された出発物質を反応させることにより、または化学式Ａ〜Ｍの化合物の異性体を分離するいずれかによって調製できる。異性体は、例えば二重結合が存在する場合の幾何異性体を含むこともできる。
【０２８２】
当業者は、化学式Ａ〜Ｍの化合物のあるものについては、１種類の異性体が、他の異性体よりも高い薬理学的活性を示し得ることを認識する。
【０２８３】
化学式（Ａ）の好ましい化合物は、Ａｒ１がフェニル、またはＲ４−置換フェニルであり、より好ましくは（４−Ｒ４）置換フェニルであるものである。Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ４−置換フェニル、より好ましくは、（４−Ｒ４）置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、Ｒ５−置換フェニル、より好ましくは、（４−Ｒ５）置換フェニルである。Ａｒ１が（４−Ｒ４）−置換フェニルであるとき、Ｒ４は好ましくはハロゲンである。Ａｒ２およびＡｒ３が、それぞれＲ４−およびＲ５−置換フェニルであるとき、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンまたは−ＯＲ６であり、Ｒ５は好ましくは−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は低級アルキルまたは水素である。とりわけ好ましいものは、Ａｒ１およびＡｒ２の各々が４−フルオロフェニルであり、Ａｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物である。
【０２８４】
Ｘ、Ｙ、およびＺは、各々好ましくは、−ＣＨ２−である。Ｒ１およびＲ３は、各々好ましくは、水素である。ＲおよびＲ２は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（上記に定義された、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７など）である。
【０２８５】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｒの合計は、好ましくは、２、３、または４、より好ましくは、３である。好ましい化合物は、ｍ、ｎ、およびｒが各々０であり、ｑが１であり、かつｐが２である、化学式（Ａ）の化合物である。
【０２８６】
ｐ、ｑ、およびｎが各々０であり、ｒが１であり、かつｍが２または３である、化学式（Ａ）の化合物もまた好ましい。ｍ、ｎ、およびｒが各々０であり、ｑが１であり、ｐが２であり、Ｚが−ＣＨ２−であり、かつＲが−ＯＲ６である、とりわけ、Ｒ６が水素である場合の化学式（Ａ）の化合物がより好ましい。
【０２８７】
ｐ、ｑ、およびｎが各々０であり、ｒが１であり、ｍが２であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、かつＲ２が−ＯＲ６である、とりわけ、Ｒ６が水素である場合の化学式（Ａ）の化合物もまた、より好ましい。
【０２８８】
化学式（Ａ）の好ましい化合物の別の群は、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、かつＡｒ３がＲ５−置換フェニルであるものである。Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３はＲ５−置換フェニルであり、かつｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｒの合計が２、３、または４、より好ましくは３である化合物もまた好ましい。Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであり、ここで、ｍ、ｎ、およびｒが各々０であり、ｑが１であり、かつｐが２であり、またはｐ、ｑ、およびｎが各々０であり、ｒは１であり、かつｍが２または３である化合物がより好ましい。
【０２８９】
化学式（Ｂ）の置換アゼチジノン
好ましい実施形態において、本発明の組成物、治療の組み合わせ、および方法において有用である化学式（Ａ）の置換アゼチジノンは、以下の化学式（Ｂ）（エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））：
【０２９０】
【化２３１】
2009528266.tif 000119
または化学式（Ｂ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルによって表される。化学式（Ｂ）の化合物は、無水または水和型であり得る。エゼチミベ化合物を含む生成物は、ＭＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから、ＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミベ製剤として市販されている。
【０２９１】
化学式（Ａ）の化合物は、当業者に周知である種々の方法、例えば、それぞれの参照によって本明細書に援用される米国特許第５，６３１，３６５号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、同第６，２０７，８２２号、同第６，６２７，７５７号、同第６，０９３，８１２号、同第５，３０６，８１７号、同第５，５６１，２２７号、同第５，６８８，７８５号、および同第５，６８８，７８７号に開示されるような方法によって調製できる。
【０２９２】
化学式（Ｃ）の置換アゼチジノン
本発明の組成物、治療の組み合わせ、および方法において有用である代替的な置換アゼチジノンは、以下の化学式（Ｃ）：
【０２９３】
【化２３２】
2009528266.tif 000120
またはその薬学的に許容し得る塩、または溶媒和物、またはエステルによって表され、ここで、上記の化学式（Ｃ）において、
Ａｒ１はＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２はＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はＲ５−置換アリールであり；
ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、および−Ｃ（低級アルキル）２−からなる群より独立して選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、およびアリールからなる群より選択され；またはＲ１およびＲ２は、一緒に、＝Ｏであり；
ｑは、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ５は、
【０２９４】
【化２３３】
2009528266.tif 000121
、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３、およびｐ−ハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール−置換低級アルキルからなる群より独立して選択され；ならびにＲ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール−置換低級アルキルである。
【０２９５】
化学式（Ｃ）の化合物を作製するための方法は当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照により本明細書に援用される、米国特許第５，６８８．９９０号に開示されている。
【０２９６】
化学式（Ｄ）の置換アゼチジノン
別の実施形態において、本発明の組成物、治療の組み合わせ、および方法において有用である置換アゼチジノンは、以下の化学式（Ｄ）：
【０２９７】
【化２３４】
2009528266.tif 000122
またはその薬学的に許容し得る塩、またはその溶媒和物、またはそのエステルによって表され、ここで、上記の化学式（Ｄ）において、
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ−縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２−置換ベンゾ−縮合ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ１はアリールまたはＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ｑは、結合、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともにスピロ基
【０２９８】
【化２３５】
2009528266.tif 000123
を形成し；ならびに
Ｒ１は、以下からなる群：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、Ｑがスピロ環を形成し、ｑは０または１でもあり得る等位条件で、ｑは２〜６であり；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、ｅおよびｒの合計が１−６であるという条件で、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−、または−Ｓ（０）０−２−であり、ｅは０−５でありかつｒは０−５であり；
−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；ならびに
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、ｆおよびｇの合計が１−６であるという条件で、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１−５でありかつｇは０−５である、
より選択され；
Ｒ５は
【０２９９】
【化２３６】
2009528266.tif 000124
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立して選択され；またはＲ５が隣接するＲ６と一緒に、またはＲ５が隣接するＲ７と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、両方が０ではないという条件で、独立して、０、１、２、または３であり；Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−であるという条件で、ａは１であり；Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨまたは−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−であるという条件で、ｂは１であり；ａが２または３であるという条件で、Ｒ６は同じかまたは異なり得；ならびにｂが２または３であるという条件で、Ｒ７は同じかまたは異なり得；
ならびにＱが結合である場合、Ｒ１は以下から選択することができ：
【０３００】
【化２３７】
2009528266.tif 000125
ここで、Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびアリールからなる群より独立して選択され；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒に、＝Ｏであり、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒に、＝Ｏであり；
ｄは、１、２、または３であり；
ｈは、０、１、２、３、または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎ、およびｐは、独立して０〜４であり；ｓおよびｔの少なくとも１つが１であるという条件で、ｍ、ｎ、ｐ、ｓ、およびｔの合計は１〜６であり；ｐが０でありかつｔが１であるという条件で、ｍ、ｓ、およびｎの合計は１〜５であり；ならびに、ｐが０でありかつｓが１であるという条件で、ｍ、ｔ、およびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊ、ｋ、およびｖの合計が１−５であるという条件で、ｊおよびｋは独立して１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４からなる群より選択される、環の炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は定義される通りであり、またはＲ２は＝Ｏもしくは
【０３０１】
【化２３８】
2009528266.tif 000126
であり；そしてＲ２が置換可能な窒素上の置換基である場合、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【０３０２】
【化２３９】
2009528266.tif 000127
であり、
ここで、Ｊは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（０）０−２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨ、およびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ１７−置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ならびに
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０３０３】
化学式（Ｄ）の化合物を作製するための方法は当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照により本明細書に援用される米国特許第５，６５６，６２４号に開示される。
【０３０４】
化学式（Ｅ）の置換アゼチジノン
別つの実施形態において、本発明の組成物、治療の組み合わせ、および方法において有用である置換アゼチジノンは、以下の化学式（Ｅ）：
【０３０５】
【化２４０】
2009528266.tif 000128
または化学式（Ｅ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、その溶媒和物、またはそのエステルによって表され、上記の化学式（Ｅ）において：
Ａｒ１はアリール、Ｒ１０−置換アリール、またはヘテロアリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
ＸおよびＹは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、および−Ｃ（低級アルキル）２−からなる群より独立して選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキル、またはアリールであり；またはＲおよびＲ１は、一緒に、＝Ｏであり；
ｑは０または１であり；
ｒは、０、１、または２であり；
ｍ、ｎ、およびｑの合計が、１、２、３、４、または５であるという条件で、ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、
【０３０６】
【化２４１】
2009528266.tif 000129
、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、
−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、
【０３０７】
【化２４２】
2009528266.tif 000130
、ハロゲン、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール−置換低級アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリール、またはアリール−置換低級アルキルであり；ならびに
Ｒ１０は、低級アルキル、
【０３０８】
【化２４３】
2009528266.tif 000131
およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基である。
【０３０９】
化学式（Ｅ）の化合物を作製するための方法は当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照により本明細書に援用される米国特許第５，６２４，９２０号に開示される。
【０３１０】
化学式（Ｆ）の置換アゼチジノン
別の実施形態において、本発明の組成物、治療の組み合わせ、および方法において有用である置換アゼチジノンは、以下の化学式（Ｆ）：
【０３１１】
【化２４４】
2009528266.tif 000132
またはその化合物の薬学的に許容し得る塩、その溶媒和物、またはそのエステルによって表され、ここで：
Ｒ１は
【０３１２】
【化２４５】
2009528266.tif 000133
であり；
Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（低級アルキル）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立して選択され；または
Ｒ１は、隣接するＲ２と一緒に、もしくはＲ１は隣接するＲ３と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、両方が０ではないという条件で、独立して、０、１、２、または３であり；Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−であるという条件で、ｖは１であり；Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−であるという条件で、ｕは１であり；ｖが２または３であるという条件下で、各Ｒ２は同じかまたは異なり得；ならびに、ｕが２または３であるという条件下で、各Ｒ３は同じかまたは異なり得；
Ｒ４は以下から選択され；Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここで、ｍは、０、１、２、３、４、または５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは０、１、２、３、４、５、または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ、ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅおよびｒの合計が０、１、２、３、４、５、または６であるという条件で、ｅは０、１、２、３、４、または５であり、そしてｒは０、１、２、３、４、または５である；Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４−Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、ここで、Ｚは上記に定義された通りであり、ｔおよびアルケニレン鎖の中の炭素原子の数の合計が２、３、４、５、または６であるという条件で、ｔは０、１、２、または３である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆおよびｇの合計が１、２、３、４、５、または６であるという条件で、ｆは１、２、３、４、または５であり、そしてｇは０、１、２、３、４、または５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ、ここで、ｔおよびアルケニレン鎖の中の炭素原子の数の合計が２、３、４、５、または６であるという条件で、Ｖおよびｔは上記に定義された通りである；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここで、ａ、ｂ、およびｄの合計が０、１、２、３、４、５、または６であるという条件で、ＺおよびＶは上記に定義された通りであり、ａ、ｂ、およびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である；またはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、ここでＴはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｓは０、１、２、３、４、５または６である；または、
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、基
【０３１３】
【化２４６】
2009528266.tif 000134
を形成し；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールもしくはＷ−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、およびフラニルからなる群より選択され、ならびに、窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮオキシド、または
【０３１４】
【化２４７】
2009528266.tif 000135
からなる群より選択され；
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオール、低級アルキル、低級アルカンジオール、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１（Ｏ）２ＳＮＨ−、（Ｒ１１（Ｏ）２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および
【０３１５】
【化２４８】
2009528266.tif 000136
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり、炭素原子上の置換、および置換ヘテロアリール環の窒素原子上の置換については、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルから選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈまたは低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジル、またはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニル、またはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【０３１６】
【化２４９】
2009528266.tif 000137
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニル、またはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−、または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、ＨおよびＷについて定義された基からなる群より独立して選択され；またはＲ１５は水素でありかつＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する隣接する炭素原子と一緒に、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニル、またはフェニル低級アルキルであり；ならびに
Ｒ２０およびＲ２１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリール、およびシクロプロピルからなる群より独立して選択され、ここで、ヘテロアリールは上記に定義された通りである。
【０３１７】
化学式（Ｆ）の化合物を作製するための方法は当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照により本明細書に援用される米国特許第５，６９８，５４８号に開示される。
【０３１８】
化学式（Ｇ）の置換アゼチジノン
別の実施形態において、本発明の組成物、治療の組み合わせ、および方法において有用である置換アゼチジノンは、化学式（ＧＡ）および（ＧＢ）：
【０３１９】
【化２５０】
2009528266.tif 000138
またはその薬学的に許容し得る塩、その溶媒和物、またはそのエステルによって表され、ここで：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１、または２であり；
Ｂは
【０３２０】
【化２５１】
2009528266.tif 000139
であり、
Ｂ’は
【０３２１】
【化２５２】
2009528266.tif 000140
であり、
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは、１、２、３、または４であり、そしてｑは２、３、または４であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、飽和または１個以上の二重結合を含み；
Ｒは、水素、直鎖または分枝鎖であり、飽和または１個以上の二重結合を含むＣ１−Ｃ１５アルキル、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは０、１、２、または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６（Ｏ）２ＳＮＨ−、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は
【０３２２】
【化２５３】
2009528266.tif 000141
であり、ここで、ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ５は低級アルキルであり；ならびに
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、または置換フェニルであり、ここで、置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、およびジ低級アルキルアミノからなる群より選択される１〜３個の基である。
【０３２３】
化学式（Ｈ）のステロール吸収阻害剤
別の実施形態において、本発明の組成物および方法において有用であるステロール吸収阻害剤は、化学式（Ｈ）：
【０３２４】
【化２５４】
2009528266.tif 000142
またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルによって表され、ここで、上記の化学式（Ｈ）において、
Ｒ２６はＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、Ｒ２６がＨまたはＯＨであり、ＧがＨではないという条件で、
【０３２５】
【化２５５】
2009528266.tif 000143
からなる群より独立して選択され；
Ｒ、Ｒａ、およびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、または−Ｗ−Ｒ３０からなる群より独立して選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；または
Ｒ３２は共有結合であり、Ｒ３１、これが結合する窒素原子、およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１はアリールまたはＲ１０−置換アリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ１１−置換アリールであり；
Ｑは結合であり、または、アゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基
【０３２６】
【化２５６】
2009528266.tif 000144
を形成し；ならびに
Ｒ１は以下からなる群：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは２〜６であり、Ｑがスピロ環を形成するという条件では、ｑはまた、０または１である；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅおよびｒの合計が１〜６であるという条件で、ｅは０〜５でありかつｒは０〜５である；
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；ならびに
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆおよびｇの合計が１〜６であるという条件で、ｆは１〜５でありかつｇは０〜５である；
より選択され；
Ｒ１２は
【０３２７】
【化２５７】
2009528266.tif 000145
であり：
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立して選択され；または
Ｒ１２は隣接するＲ１３と一緒に、もしくはＲ１２は隣接するＲ１４と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、両方とも０ではないという条件で、独立して０、１、２、または３であり；
Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−であるという条件で、ａは１であり；
Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−であるという条件で、ｂは１であり；
ａが２または３であるという条件で、各Ｒ１３は同じかまたは異なり得；
ならびに
ｂが２または３であるという条件で、各Ｒ１４は同じかまたは異なり得；
ならびにＱが結合である場合、Ｒ１もまた
【０３２８】
【化２５８】
2009528266.tif 000146
であり得；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、および−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
【０３２９】
【化２５９】
2009528266.tif 000147
、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびアリールからなる群より独立して選択され；または、Ｒ１５およびＲ１６は一緒に＝Ｏであり、またはＲ１７およびＲ１８は一緒に＝Ｏであり；
ｄは、１、２、または３であり；
ｈは、０、１、２、３、または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎ、およびｐは独立して０−４であり；
ｓおよびｔの少なくとも１つが１であるという条件で、ｍ、ｎ、ｐ、ｓ、およびｔの合計は１〜６であり；
ｐが０でありかつｔが１であるという条件で、ｍ、ｓ、およびｎの合計は１〜５であり；ならびにｐが０でありかつｓが１であるという条件で、ｍ、ｔ、およびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊ、ｋ、およびｖの合計が１〜５であるという条件で、ｊおよびｋは独立して１〜５であり；
ならびに、Ｑが結合であり、Ｒ１が
【０３３０】
【化２６０】
2009528266.tif 000148
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨ、およびハロゲノからなる群より独立して選択される、独立した１〜３個の基であり；ならびに
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０３３１】
化学式（Ｈ）の化合物を作製するための方法は当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照により本明細書に援用される米国特許第５，７５６，４７０号に開示される。
【０３３２】
化学式（Ｊ）の置換アゼチジノン
別の実施形態において、本発明の組成物および方法において有用である置換アゼチジノンは、以下の化学式（Ｊ）：
【０３３３】
【化２６１】
2009528266.tif 000149
またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルによって表され、ここで、化学式（Ｊ）において：
Ｒ１は、Ｈ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈ、および−ＰＯ３Ｈからなる群より選択され；
Ｇは、Ｈ、
【０３３４】
【化２６２】
2009528266.tif 000150
からなる群より選択され；
ここで、Ｒ、Ｒａ、およびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−Ｗ−Ｒ３０からなる群より各々独立して選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール、およびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびピリジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびピロリジニルカルボニルからなる群より各々独立して選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；または
Ｒ３２は共有結合であり、かつＲ３１、それが結合する窒素原子、およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニル、またはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニル、またはモルホリニル基を形成し；
Ｇ１は、構造
【０３３５】
【化２６３】
2009528266.tif 000151
によって表され、
ここで、Ｒ３３は、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【０３３６】
【化２６４】
2009528266.tif 000152
からなる群より独立して選択され；
Ｒ３４は、１〜３個の置換基であり、各Ｒ３４は、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−、およびＨＯ（Ｏ）ＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群より独立して選択され；
Ｒ３５は、ＨおよびＮＨ２−からなる群より独立して選択され；
Ｒ３６は、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、非置換シクロアルキル、およびＲ３４−置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｇ２は、構造
【０３３７】
【化２６５】
2009528266.tif 000153
によって表され、
ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ２６は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、以下からなる群：
ａ）Ｈ；
ｂ）−ＯＨ；
ｃ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｇ）−Ｏ−Ｇ１；
ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈ；
より独立して選択され；
Ｒ１がＨであるという条件で、Ｒ２６がＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−Ｏ−Ｇではなく；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリール、またはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリール、またはＲ１１−置換ヘテロアリールであり；
Ｌは、以下からなる群：
ａ）共有結合；
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは１〜６である；
ｃ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅおよびｒの合計が１〜６であるという条件で、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜５である；
ｄ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；
ｅ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆおよびｇの合計が１〜６であるという条件で、ｆは１〜５であり、そしてｇは０〜５である；ならびに
ｆ）
【０３３８】
【化２６６】
2009528266.tif 000154
；ここで、Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である；
より選択され、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、および−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−からなる群より各々独立して選択される；
より選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
【０３３９】
【化２６７】
2009528266.tif 000155
、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、およびハロゲンからなる群より各々独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より各々独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より各々独立して選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびアリールからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、一緒に、＝Ｏであり、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒に、＝Ｏであり；
ｄは１、２、または３であり；
ｈは０、１、２、３、または４であり；
ｓは０または１であり；
ｔは０または１であり；
ｍ、ｎ、およびｐは、０〜４から各々独立して選択され；
ｓおよびｔの少なくとも１つは１であるという条件で、ｍ、ｎ、ｐ、ｓ、およびｔの合計は１〜６であり；ｐが０でありかつｔが１であるという条件で、ｍ、ｎ、およびｐの合計は１〜５であり；ならびにｐが０でありかつｓが１であるという条件で、ｍ、ｔ、およびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊ、ｋ、およびｖの合計がが１〜５であるという条件で、ｊおよびｋは、各々独立して１〜５であり；
Ｑは結合であり、−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは１〜６であり、または、アゼチジノンの３位の環の炭素とともに、スピロ基
【０３４０】
【化２６８】
2009528266.tif 000156
を形成し、
ここで、Ｒ１２は、
【０３４１】
【化２６９】
2009528266.tif 000157
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より各々独立して選択され；またはＲ１２は、隣接するＲ１３とともに、もしくはＲ１２は、隣接するＲ１４とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、両方が０ではないという条件で、各々独立して、０、１、２、または３であり；Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−であるという条件で、ａは１であり；Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−であるという条件で、ｂは１であり；ａが２または３であるという条件で、各Ｒ１３は、同じかまたは異なり得；ならびにｂは２または３であるという条件で、各Ｒ１４は、同じかまたは異なり得；
ならびに、Ｑが結合でありＬが
【０３４２】
【化２７０】
2009528266.tif 000158
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨ、およびハロゲンからなる群より各々独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より独立して選択され；ならびに
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０３４３】
本発明の方法および組み合わせにおいて有用である化学式（Ｊ）の化合物の例、
ならびにこのような化合物を作製するための方法は、参照により本明細書に援用される、２００２年６月１１日に出願された米国特許出願シリアル番号１０／１６６，９４２に開示されている。
【０３４４】
化学式（Ｋ）〜（Ｍ）の置換アゼチジノン
有用な置換アゼチジノンの例は、化学式（Ｋ）：
【０３４５】
【化２７１】
2009528266.tif 000159
によって表されるものであり；
ここで、Ｒ１は上記に定義された通りである。
【０３４６】
より好ましい化合物は、化学式（Ｌ）：
【０３４７】
【化２７２】
2009528266.tif 000160
によって表されるものである。
【０３４８】
別の有用な化合物は、化学式（Ｍ）：
【０３４９】
【化２７３】
2009528266.tif 000161
によって表される。
【０３５０】
他の有用な置換アゼチジノンには以下が含まれる：例えば、米国特許第４，９８３，５９７号に開示されるＮ−スルホニル−２−アゼチジノン、例えば、Ｒａｍら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ、１２（１９９０）、ｐ．１１３４−７に開示される、エチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエート、米国特許公開第２００２／００３９７７４号、同第２００２／０１２８２５２号、同第２００２／０１２８２５３号、および同第２００２／０１３７６８９号、同第２００４／０６３９２９号、ＷＯ  ２００２／０６６４６４、米国特許第６，４９８，１５６号、および同第６，７０３，３８６号に開示される、ジフェニルアゼチジノンおよび誘導体。これらの文献の各々は参照により本明細書に援用される。
【０３５１】
本発明の組成物、治療の組み合わせ、および方法において有用である他のステロール吸収阻害剤は、ＷＯ  ２００４／００５２４７、ＷＯ  ２００４／０００８０３、ＷＯ  ２００４／０００８０４、ＷＯ  ２００４／０００８０５、ＷＯ  ０２５００２７、米国特許出願公開第２００２／０１３７６８９号において開示されており、化合物は、Ｌ．Ｋｖａｅｒｎｏら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００４、ｖｏｌ．４３、ｐｐ．４６５３−４６５６に記載されており、これらの文献のすべては参照により本明細書に援用される。Ｋｖａｅｒｎｏらの例示的な化合物は
【０３５２】
【化２７４】
2009528266.tif 000162
である。
【０３５３】
化学式Ａ〜Ｍの化合物は、公知の方法によって調製することができ、この方法には、上記に議論される方法、および、例えば、−Ｒ１−Ｑ−が、アルキレン、アルケニレンもしくはヘテロ原子遮断されるアルキレン、フェニレン、またはシクロアルキレンである化合物の調製を記載している、参照により本明細書に援用される、ＷＯ  ９３／０２０４８、米国特許第５，３０６，８１７号、および同第５，５６１，２２７号における方法が含まれ；参照により本明細書に援用される、ＷＯ  ９４／１７０３８および米国特許第５，６９８，５４８号は、Ｑがスピロ環基である化合物の調製を記載しており；参照により本明細書に援用される、ＷＯ  ９５／０８５３２、米国特許第５，６３１，３６５号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、および米国再発行特許第３７，７２１号は、−Ｒ１−Ｑ−がヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物の調製を記載しており；参照により本明細書に援用されるＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６は、−Ｒ１−Ｑ−が、−Ｏ−またはＳ（Ｏ）０−２−基を通してＡｒ１部分に結合しているヒドロキシ−置換アルキレンである化合物を記載しており；参照により本明細書に援用される、１９９５年６月５日に出願された、米国特許出願シリアル番号０８／４６３，６１９は、−Ｒ１−Ｑ−が、−Ｓ（Ｏ）０−２−基によってアゼチジノン環に結合されるヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物の調製を記載している。上記の各々の特許および特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
【０３５４】
被験体に投与されるステロール吸収阻害剤の１日の用量は、単回用量または２〜４回の分割用量で与えられる場合、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲、好ましくは、約０．２５〜約５０ｍｇ／日、およびより好ましくは、約１０ｍｇ／日であり得る。しかし、正確な用量は、担当医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態、および応答に依存する。
【０３５５】
上記の化合物の薬学的に許容し得る塩の投与のために、上記に示す重量は、塩から誘導される治療化合物の酸均等物または塩基均等物の重量をいう。
【０３５６】
本発明の別の実施形態において、上記の組成物または治療の組み合わせは、以下に議論される１種以上のコレステロール生合成阻害剤および／または脂質低下化合物と組み合わせた、１種以上の化学式（Ｉ）の選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物を含む。
【０３５７】
一般的に、コレステロール生合成阻害剤の全体の１日の投薬量は、単回用量または２〜３回の分割用量で、約０．１〜約１６０ｍｇ／日、および好ましくは、約０．２〜約８０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３５８】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物、治療の組み合わせ、または方法は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、ならびに、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および上記に議論された置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムと同時投与されるか、またはこれらと組み合わせた１種以上の胆汁封鎖剤（不溶性アニオン交換樹脂）を含み得る。
【０３５９】
胆汁酸封鎖剤は、腸内の胆汁酸と結合し、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、およびステロイドの糞便排出の増加を引き起こす。胆汁酸封鎖剤の使用は、それらの非全身性の作用の様式のために所望される。胆汁酸封鎖剤は、肝臓内コレステロールを低下させ、血漿からのＬＤＬを結合するアポＢ／Ｅ（ＬＤＬ）受容体の合成を促進し、血中でのコレステロールレベルをさらに減少させる。
【０３６０】
一般的に、胆汁酸封鎖剤の全体の１日の投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で、約１〜約５０グラム／日、および好ましくは、約２〜約１６グラム／日の範囲であり得る。
【０３６１】
代替的な実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および１種以上のＩＢＡＴ阻害剤を含み得る。ＩＢＡＴ阻害剤は、胆汁酸輸送を阻害して、ＬＤＬコレステロールレベルを低下し得る。一般的に、ＩＢＡＴ阻害剤の全体の１日の投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、および好ましくは、約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３６２】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、ならびに、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体を含み得る。ニコチン酸またはその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝産物ＬＤＬの肝産生を阻害し、ＨＤＬおよびアポＡ−１レベルを増加する。適切なニコチン酸生成物の例は、Ｋｏｓから入手可能であるＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン延長放出錠剤）である。
【０３６３】
一般的に、ニコチン酸またはその誘導体の全体の１日の投薬量は、単回用量または分割用量で、約５００〜約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは、約１０００〜約８０００ｍｇ／日、およびより好ましくは、約３０００〜約６０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３６４】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および、ＬＤＬおよびＶＬＤＬレベルを減少し得る、１種以上のアシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤を含み得る。ＡＣＡＴは、過度の細胞内コレステロールをエステル化するための原因の酵素であり、コレステロールエステル化の生成物であるＶＬＤＬの合成、およびアポＢ−１００含有リポタンパク質の過剰産生を減少し得る。一般的に、ＡＣＡＴ阻害剤の全体の１日の投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３６５】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および、１種以上のコレステロールエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤を含み得る。ＣＥＴＰは、コレステロールエステルの交換または輸送のための原因の酵素であり、ＨＤＬおよびＶＬＤＬ中のトリグリセリドを運ぶ。膵臓コレステロールエステルヒドロラーゼ（ｐＣＥＨ）阻害剤、例えば、ＷＡＹ−１２１８９８もまた、一緒にまたは組み合わせて同時投与され得る。
【０３６６】
一般的に、ＣＥＴＰ阻害剤の全体の１日の投薬量は、単回用量または分割用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、および好ましくは、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。
【０３６７】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および、ＬＤＬレベルを減少させ得るプロブコールまたはその誘導体を含み得る。
【０３６８】
一般的に、プロブコールまたはその誘導体の全体の１日の投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で、約１０〜約２０００ｍｇ／日、および好ましくは、約５００〜約１５００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３６９】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性化因子を含み得る。
【０３７０】
一般的に、ＬＤＬ受容体活性化因子の全体の１日の投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で、約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３７１】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および、魚油を含み得る。一般的に、魚油またはω３脂肪酸の全体の１日の投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で、約１〜約３０グラム／日の範囲であり得る。
【０３７２】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および、コレステロールレベルを低下させる、天然の水溶性繊維、例えば、オオバコ、グアー、オート、およびペクチンを含み得る。一般的に、水溶性繊維の全体の１日の投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で、約０．１〜約１０グラム／日の範囲であり得る。
【０３７３】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および、コレステロールレベルを低下させる、植物ステロール、植物スタノール、および／または植物スタノールの脂肪酸エステル、例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリン中で使用されているシトスタノールエステルを含み得る。一般的に、植物ステロール、植物スタノール、および／または植物スタノールの脂肪酸エステルの全体の１日の投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で、約０．５〜約２０ｇ／日の範囲であり得る。
【０３７４】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および、抗酸化剤、例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレニウム、またはビタミンＢ６もしくはビタミンＢ１２などのビタミン類を含み得る。一般的に、抗酸化剤またはビタミン類の全体の１日の投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で、約０．０５〜約１０グラム／日の範囲であり得る。
【０３７５】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、ならびに、単球およびマクロファージ阻害剤、例えば、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、ＣＧＳ−２６２１４（フッ化環を有するチロキシン化合物）などのチロキシンアナログを含む甲状腺ホルモン、遺伝子治療および組換えアポＥなどの組換えタンパク質の使用を含み得る。一般的に、これらの因子の全体の１日の投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３７６】
ホルモン補充薬剤および組成物をさらに含む組成物または治療の組み合わせもまた、本発明とともに有用である。本発明のホルモン補充療法のために有用なホルモン補充薬剤および組成物には、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、それらの薬学的に許容し得る塩、および誘導体が含まれる。これらの薬剤および組成物の組み合わせもまた有用である。
【０３７７】
アンドロゲンおよびエストロゲンの組み合わせの投薬量は、望ましくは、約１ｍｇ〜約４ｍｇアンドロゲンおよび約１ｍｇ〜約３ｍｇエストロゲンで変化する。例には、エストラテスト（Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ）の商品名でＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡから入手可能である、エステル化エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム）およびメチルテストステロン（１７−ヒドロキシ−１７−メチル−，（１７Ｂ）−アンドロスト−４−エン−３−オン）の組み合わせなどのアンドロゲンおよびエストロゲンの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
【０３７８】
エストロゲンおよびエストロゲンの組み合わせは、約０．０１ｍｇ〜８ｍｇ、望ましくは、約０．３ｍｇ〜約３．０ｍｇで変化し得る。有用なエストロゲンおよびエストロゲンの組み合わせの例には以下が含まれる：
（ａ）９種の合成エストロゲン物質のブレンド、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、および１７β−エストラジオール硫酸ナトリウムを含み；商品名セネスチン（Ｃｅｎｅｓｔｉｎ）でＤｕｒａｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能である；
（ｂ）エチニルエストラジオール（１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール；商品名エスチニル（Ｅｓｔｉｎｙｌ）でＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能である；
（ｃ）  エステル化エストロゲンの組み合わせ、例えば、エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム；商品名エストラタブ（Ｅｓｔｒａｔａｂ）でＳｏｌｖａｙから、および商品名メネスト（Ｍｅｎｅｓｔ）でＭｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＴＮから入手可能である。
【０３７９】
（ｄ）エストロピパート（ｅｓｔｒｏｐｉｐａｔｅ）（ピペラジン  エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，３−（スルホオキシ）−エストロンサルフェート）；商品名オーゲン（Ｏｇｅｎ）でＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから、および商品名オルト−エスト（Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔ）でＷｏｍｅｎ  Ｆｉｒｓｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡから入手可能である。
【０３８０】
（ｅ）結合体化エストロゲン（１７α−ジヒドロエクイリン、１７α−エストラジオール、および１７β−ジヒドロエクイリン）；商品名プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）でＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手可能である。
【０３８１】
プロゲスチンおよびエストロゲンは、種々の投薬量で投与されてもよく、これは、一般的には、約０．０５〜約２．０ｍｇプロゲスチン、および約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇエストロゲン、望ましくは、約０．１〜約１ｍｇプロゲスチン、および約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇ  エストロゲンである。投薬量およびレジメンが変化し得る、プロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせの例には以下が含まれる：
（ａ）エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール半水化物）およびノルエチンドロン（１７β−アセトキシ−１９−ノル−１７α−プレグン−４−エン−２０−イン−３−オン）の組み合わせ；これは、商品名アクチベラ（Ａｃｔｉｖｅｌｌａ）でＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから入手可能である；
（ｂ）レボノルゲストレル（ｄ（−）−１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）およびのエチニルエストラジオールの組み合わせ；商品名アレッセ（Ａｌｅｓｓｅ）でＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能であり、商品名レボラ（Ｌｅｖｏｒａ）およびトリボラ（Ｔｒｉｖｏｒａ）でＷａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｏｎａ、ＣＡから、商品名ノルデット（Ｎｏｒｄｅｔｔｅ）でＭｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから、および商品名トリファシル（Ｔｒｉｐｈａｓｉｌ）でＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能である；
（ｃ）エチノジオール  ジアセテート（１９−ノル−１７α−プレグン−４−エン−２０−イン−３β，１７−ジオールジアセテート）およびエチニル  エストラジオールの組み合わせ；商品名デムレン（Ｄｅｍｕｌｅｎ）でＧ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬから、および商品名ゾビア（Ｚｏｖｉａ）でＷａｔｓｏｎから入手可能である；
（ｄ）デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）（１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグン−４−エン−２０−イン−１７−オール）およびエチニル  エストラジオールの組み合わせ；商品名デソゲン（Ｄｅｓｏｇｅｎ）およびミルセテ（Ｍｉｒｃｅｔｔｅ）でＯｒｇａｎｏｎから、および商品名オルト−セプト（Ｏｒｔｈｏ−Ｃｅｐｔ）でＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪから入手可能である；
（ｅ）ノルエチンドロンおよびエチニル  エストラジオールの組み合わせ；商品名エストロステップ（Ｅｓｔｒｏｓｔｅｐ）およびＦｅｍＨＲＴでＰａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪから入手可能であり、商品名ミクロゲスチン（Ｍｉｃｒｏｇｅｓｔｉｎ）、ネコン（Ｎｅｃｏｎ）、およびトリ−ノリニル（Ｔｒｉ−Ｎｏｒｉｎｙｌ）でＷａｔｓｏｎから入手可能であり、商品名モジコン（Ｍｏｄｉｃｏｎ）およびオルト−ノブム（Ｏｒｔｈｏ−Ｎｏｖｕｍ）でＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能であり、商品名オブコン（Ｏｖｃｏｎ）でＷａｒｎｅｒ  Ｃｈｉｌｃｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪから入手可能である；
（ｆ）ノルゲストレル（（±）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグ−４−エン−２０−イン−３−オン）およびエチニル  エストラジオールの組み合わせ；商品名オブラール（Ｏｖｒａｌ）およびロー／オブラール（Ｌｏ／Ｏｖｒａｌ）でＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能であり、ならびに商品名オゲストレル（Ｏｇｅｓｔｒｅｌ）およびロー−オゲストレル（Ｌｏｗ−Ｏｇｅｓｔｒｅｌ）でＷａｔｓｏｎから入手可能である；
（ｇ）ノルエチンドロン、エチニル  エストラジオール、およびメストラノール（３−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール）の組み合わせ；商品名ブレビコン（Ｂｒｅｖｉｃｏｎ）およびノリニル（Ｎｏｒｉｎｙｌ）でＷａｔｓｏｎから入手可能である；
（ｈ）１７β−エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）および微粉化ノルゲスチメート（１７α−１７−（アセチルオキシル）−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン３−オキシム）の組み合わせ；商品名オルト−プレフェスト（Ｏｒｔｈｏ−Ｐｒｅｆｅｓｔ）でＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能である；
（ｉ）ノルゲスチメート（１８，１９−ジノル−１７−プレグン−４−エン−２０−イン−３−オン，１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−，オキシム，（１７（α）−（＋）−）およびエチニル  エストラジオールの組み合わせ；商品名オルト−サイクレム（Ｏｒｔｈｏ  Ｃｙｃｌｅｎ）およびオルトトリ−サイクレム（Ｏｒｔｈｏ  Ｔｒｉ−Ｃｙｃｌｅｎ）でＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能である；ならびに
（ｊ）結合体化エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム）およびメドロキシプロゲステロン  アセテート（２０−ジオン，１７−（アセチルオキシ）−６−メチル−，（６（α））−プレグン−４−エン−３）の組み合わせ；商品名プレムフェーズ（Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ）およびプレムプロ（Ｐｒｅｍｐｒｏ）でＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能である。
【０３８２】
一般的に、プロゲスチンの投薬量は、約．０５〜約１０ｍｇ、または微粉化プロゲステロンが投与される場合には、約２００ｍｇまで変化し得る。プロゲスチンの例には以下が含まれる；ノルエチンドロン；商品名アイゲスチン（Ａｙｇｅｓｔｉｎ）でＥＳＩ  Ｌｅｄｅｒｌｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから、商品名ミクロノル（Ｍｉｃｒｏｎｏｒ）でＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから、および商品名Ｎｏｒ−ＱＤでＷａｔｓｏｎから入手可能である；ノルゲストレル；商品名オブレット（Ｏｖｒｅｔｔｅ）でＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能である；微粉化プロゲステロン（プレグン−４−エン−３，２０−ジオン）；商品名プロメトリウム（Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ）でＳｏｌｖａｙから入手可能である；ならびにメドロキシプロゲステロン  アセテート；商品名プロベラ（Ｐｒｏｖｅｒａ）でＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから入手可能である。
【０３８３】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物、治療の組み合わせ、または方法は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および、１種以上の肥満制御医薬品を含み得る。有用な肥満制御医薬品には、エネルギー取り込みを減少し、または食欲を抑制する薬物、エネルギー消費を増大する薬物、および栄養素配分薬剤が含まれるがこれらに限定されない。適切な肥満制御医薬品には以下が含まれるがこれらに限定されない：ノルアドレナリン作動薬（例えば、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒石酸フェンダミン、メタンフェタミン、フェンジメトラジン、および酒石酸塩）；セロトニン作動薬（例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、およびパロキセチン（ｐａｒｏｘｔｉｎｅ））；発熱性薬剤（例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択性β３−アドレナリン作動性アゴニスト）；α遮断薬；カイナイトまたはＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト；レプチン−脂肪分解受容体；ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤；マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞増殖因子−１０ポリペプチド；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクオレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、およびカロキサゾン）；脂質代謝を増大させる化合物（例えば、エボジアミン化合物）；ならびにリパーゼ阻害剤（例えば、オーリスタット）。一般的に、上記の肥満制御医薬品の全体の１日の投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で、１〜３０００ｍｇ／日、望ましくは、約１〜１，０００ｍｇ／日、およびより望ましくは、約１〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３８４】
本発明の組成物、治療の組み合わせ、または方法は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および、１種以上の血液修飾因子を含み得、この因子は、置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタム化合物（例えば、上記の化合物ＩＩ〜ＸＩＩＩ）、ならびに上記に議論した脂質修飾因子とは異なり、例えば、これらは、上記に議論したステロール吸収阻害剤または脂質修飾剤とは異なる、１個以上の異なる原子を含み、異なる原子の配置を有し、または異なる数の１個以上の原子の数を有する。有用な血液修飾因子には以下が含まれるがこれらに限定されない：抗凝血剤（アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、リアポレートナトリウム、ナファーモスタットメシラート、フェンプロコウモン、チンザパリンナトリウム、ワーファリンナトリウム）；抗血栓剤（塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルタパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレール、アブシキシマブ、ゾリモマブ  アリトックス）；フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン、オーボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３、シブラフィバン）；血小板阻害剤（シロスタゾール、クロピドグレルビサルフェート、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダエ、イドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモール）；血小板凝集阻害剤（アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リフェリジン、塩酸ロトラフィバン、酢酸オーボフィバン、オキサグレレート、フラダフィバン、オーボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン）；血液レオロジー（ｈｅｍｏｒｒｈｅｏｌｏｇｉｃ）剤（ペントキシフィリン）；凝固阻害剤と関連するリポタンパク質；ＶＩＩａ因子阻害剤（４Ｈ−３１−ベンゾキサジン−４−オン、４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−オン，キナゾリン−４−チオン、ベンゾチアジン−４−オン、イミダゾリル−ボロン酸誘導体ペプチドアナログ  ＴＦＰＩ−誘導化ペプチド、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミド  トリフルオロアセテート、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミド  トリフルオロ酢酸、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸��１−｛３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリン−３−（Ｓ）−イル｝−アミド  トリフルオロ酢酸）；Ｘａ因子阻害剤（二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ベンズイミダゾリン、ベンズオキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、二塩基性（アミジノアリール）プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド性Ｘａ因子阻害剤）。
【０３８５】
本発明の組成物、治療の組み合わせ、または方法は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および、１種以上の心臓血管薬剤を含み得、この薬剤は、置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタム化合物（例えば、上記の化合物ＩＩ〜ＸＩＩＩ）、ならびに上記に議論した脂質修飾因子とは化学的に異なり、例えば、これらは、上記に議論したステロール吸収阻害剤またはＰＰＡＲ受容体活性化因子とは異なる、１個以上の異なる原子を含み、異なる原子の配置を有し、または異なる数の１個以上の原子の数を有する。有用な心臓血管薬剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：カルシウムチャネル遮断薬（クレンチアゼム  マレエート、アムロジピン  ベシレート、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルフォスジル、塩酸ベラパミル、フォステジル）；アドレナリン遮断薬（塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフォゾシン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デクスプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パメトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール）；アドレナリン作動性刺激剤；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、塩酸デラプリル、フォシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、テプロチド、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ゾフェノプリルカルシウム、ペリンドプリルエルブミン）；抗高血圧薬（アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジンナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、メシル酸ドキサゾシン、フォシノプリルナトリウム、塩酸グアンファシン、メチルドーパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、テルミサルタン、アムロジピン  ベシレート、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール）；アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、カンデサルタン  シレキセチル、テルミサルタン）；抗狭心症薬（アムロジピン  ベシレート、マレイン酸アムロ���ピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパゼット、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、塩酸ベラパミル）；冠拡張薬（フォステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナー、クロニトレート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニルアミン、四硝酸エリスリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸パーヘキシリン、プレニルアミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル）；利尿薬（ヒドロクロロチアジドおよびスピロノラクトンの組み合わせ製品、ならびにヒドロクロロチアジドおよびトリアムテレンの組み合わせ製品）。
【０３８６】
本発明の組成物、治療の組み合わせ、または方法は、少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および、ヒトにおける血中グルコースレベルを減少させるための１種以上の抗糖尿病医薬品を含み得る。有用な抗糖尿病医薬品には、エネルギー取り込みを減少し、または食欲を抑制する薬物、エネルギー消費を増大する薬物、および栄養素配分薬剤が含まれるがこれらに限定されない。適切な抗糖尿病医薬品には以下が含まれるがこれらに限定されない：スルホニルウレア（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）、ビグアニド（例えば、メトホルミンおよびブホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、カミグリボース、およびボグリボース）、特定のペプチド（例えば、アムリンチド、プラムリンチド、エキセンジン、およびＧＬＰ−１アゴニスト性ペプチド）、ならびに経口投与可能なインスリンまたはその腸送達のためのインスリン組成物。一般的に、上記の抗糖尿病医薬品の全体の１日の投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で、約０．１〜約１，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３８７】
上記の任意の薬理学的または治療的薬剤の２種、３種、４種、またはそれ以上の混合物は、本発明の組成物および治療の組み合わせにおいて使用できる。
【０３８８】
本発明は、別々に投与され得る活性成分の組み合わせを用いる治療によって、上記に議論したような状態を治療することに関するので、本発明はまた、キットの形態で、別々の薬学的組成物を合わせることに関する。すなわち、キットは、２つの別々の単位：化学式（Ｉ）の少なくとも１種の選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルを含む薬学的組成物、および、上記のような少なくとも１種のコレステロール低下化合物を含む別個の薬学的組成物、が合わされることを意図する。キットは、好ましくは、別々の成分の投与のための使用法を含む。キット形態は、別々の成分が異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与されなければならない場合、または異なる投薬間隔で投与されなければならない場合に特に有利である。
【０３８９】
なお別の実施形態において、本発明は、メタボリック症候群、肥満、腰回りの減少、脂質プロフィール、インスリン感受性、神経炎症性障害、認知障害、精神病、常習行為、胃腸障害、血管状態、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高シトステロール血症、血管炎症、脳卒中、糖尿病、および心臓血管状態からなる群より選択される疾患または状態を治療、減少、または改善する方法を提供し、ならびに／または、その必要がある患者におけるステロールのレベルを減少し、有効量の少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステル、および、１種以上のコレステロール低下化合物を上記患者に投与する工程を包含する。
【０３９０】
少なくとも１種の化学式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種のコレステロール低下化合物を含む治療組成物および治療の組み合わせは、哺乳動物、特に哺乳動物におけるコレステロールの腸内吸収を阻害し得、状態、例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症および高シトステロール血症などの血管状態、脳卒中、肥満の治療および／または予防において有用であり得、ならびに哺乳動物における血漿レベルのコレステロールを低下させる。
【０３９１】
本発明の別の実施形態において、本発明の組成物および治療の組み合わせは、ステロールもしくは５α−スタノールの吸収を阻害し得、または、植物ステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、およびアベノステロール）および／もしくは５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、コレステロール、およびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種のステロールの血漿濃度を減少させ得る。血漿濃度は、少なくとも１種の選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストおよび少なくとも１種のコレステロール低下化合物、例えば、上記のステロール吸収阻害剤を含む、有効量の少なくとも１種の治療組成物または治療の組み合わせを、このような治療の必要がある哺乳動物に投与する工程によって減少され得る。ステロールまたは５α−スタノールの血漿濃度の減少は、約１〜約７０パーセント、好ましくは約１０〜約５０パーセントの範囲であり得る。総血清コレステロールおよび総ＬＤＬコレステロールを測定する方法は当業者に周知であり、これには、例えば、参照により本明細書に援用されるＰＣＴ  ＷＯ  ９９／３８４９８の１１頁に開示されるものが含まれる。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法は、参照により本明細書に援用される、Ｈ．Ｇｙｌｌｉｎｇら、「Ｓｅｒｕｍ  Ｓｔｅｒｏｌｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔａｎｏｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｍｉｌｄｌｙ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ」Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０：５９３−６００（１９９９）において議論されている。
【０３９２】
本発明の治療はまた、血管における斑沈着のサイズまたは存在を減少し得る。斑体積は（ＩＶＵＳ）を使用して測定でき、ここでは、当業者に周知の様式で、小型の超音波プローブが動脈に挿入され、直接的に、アテローム斑を画像化し、そのサイズを測定する。
【０３９３】
以下のスキームおよび実験において、ならびに明細書および特許請求の範囲において、以下の略号が適用される：
ｒｔ  室温
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＥＴ２Ｏ  エチルエーテル
Ｍｅ  メチル
Ｅｔ  エチル
Ｂｕ  ブチル
Ｂｎ  ベンジル
Ｐｒ  プロピル
ｉ−Ｐｒ  イソプロピル
Ａｃ  アセチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＢｎＯＣＨ２ＣＩ  ベンジルクロロメチルエーテル
ＢｕＬｉ  ブチルリチウム
ＤＢＡＤ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  メチルスルホキシド
ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨＭＤＳ  ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム
ＬｉＨＭＤＳまたはＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＢ（Ｏ２ＣＣＨ３）３Ｈ  トリアセトキシホウ化水ナトリウム
ＯＴｆ  トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネート（ＣＦ３ＳＯ２−Ｏ−）
ＰｈＳｅＢｒ  フェニルセレニウムブロミド
ＰＳ  ポリマー支持
ＰＳ−ＥＤＣ  ポリマー支持ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩
Ｐｙ  ピリジン
ＰＳ−ＮＣＯ  ポリマー支持イソシアネート
ＰＳ−ＴｒｉＳ−ＮＨ２  ポリマー支持トリスアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４  チタニウムイソプロポキシド
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＩ  ヨウ化トリメチルシリルまたはヨードトリメチルシラン
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｄｐｐｐ  １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＰＳ−ＢＥＭＰ  ポリスチレン上の、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣＩ：Ｎ（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＰｈＭｅ：トルエン
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
トリシルアジド：２，４，６−トリ−イソプロピルベンゼンスルホニルアジド
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬：１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン
ＢＯＭ：ベンジルオキシメチル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＭＯＭ：メトキシメチル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
【実施例】
【０３９４】
ジ（ヘテロ）アリール−イソインドール−１−オンの調製
一般的スキームＡ：
【０３９５】
【化２７５】
2009528266.tif 000163
化学式（Ｉ）のジアリール−イソインドール−１−オン、ジヘテロアリールイソインドール−１−オン、およびアリール−ヘテロアリールイソインドール−１−オンは、種々の方法によって、例えば、アリールまたはヘテロアリール置換ジエン酸または酸塩化物を、アリールまたはヘテロアリール置換不飽和アミンと縮合してトリエンアミドを形成すること、または代替的に、ジアリール−、ジヘテロアリール、またはアリール−ヘテロアリール置換ジエン酸または酸塩化物を、不飽和アミンと縮合すること、次いで、得られたトリエンアミドを、分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を介して環化し、所望されるようにさらに修飾可能である（例えば、還元またはアルキル化などによって）ジ（ヘテロ）アリール−テトラヒドロ−イソインドール−１−オンを形成することによって調製することができる。
【０３９６】
アルデヒドａは、ホスホン酸クロチルと反応させてエステルｂを供給することができ、これは、けん化の際に引き続く塩化オキサリルとの反応で塩化物ｃを得る。臭化もしくはヨウ化もしくは塩化アリールもしくはヘテロアリールまたはＯ−トリフレートｄの、プロパルギルアミンとのＳｏｎａｇａｓｈｉｒａカップリング［Ｋ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａら、Ｔｅｔ，Ｌｅｔｔ．，４４６７，（１９７５）］は、アルキニルアミンｅを与え、これは、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒および水素を使用して、アリルアミンｆに還元する。アリルアミンｆは、酸塩化物ｃとカップリングし、アミドｇを与える。アミドｇは、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応条件に供し、次いで、ＤＢＵ（すなわち、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）で処理して、環化生成物ｈおよびｉを与える。二重結合の還元はｊおよびｋを与える。
【０３９７】
明確に他に示さない限り、以下の調製物のいずれかにおける化合物または混合物がクロマトグラフィーによって精製される場合、上記クロマトグラフィーは、シリカゲル固定相を使用する従来的なフラッシュクロマトグラフィーである。
【０３９８】
化合物１〜４の調製
工程１
スキーム１：
【０３９９】
【化２７６】
2009528266.tif 000164
１Ｌ  ＴＨＦ中の鉱油（１６ｇ）中の６０％  ＮａＨ懸濁液に、トリエチル  ４−ホスホノクロトネート（１００ｇ）を加えた。得られた溶液を２時間攪拌し、次いで、２００ｍＬ  ＴＨＦ中の２，４−ジクロロベンズアルデヒド（５４ｇ）の溶液をそれに加えた。この混液を室温で１時間攪拌した。反応は、１ＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、そしてＴＨＦをエバポレートした。この混液を４×２００ｍｌ酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、エバポレートして、粗生成物を得た。これを、５％酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２５．９ｇの５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステルを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７１．０４（ＭＨ＋）。
【０４００】
工程２
スキーム２：
【０４０１】
【化２７７】
2009528266.tif 000165
ＭｅＯＨおよびＴＨＦ各１００ｍＬ中の５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステル（２５．５ｇ）の溶液に、１００ｍＬ  Ｈ２Ｏ中のＫＯＨ（１６ｇ）を加え、この混液を室温で２時間攪拌した。この混液を、３００ｍＬ  Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして沈殿生成物を単離して、２３．３ｇの酸を得た。４００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の酸（１９．５ｇ）の懸濁液に、室温で、（ＣＯＣｌ）２（２０．７ｍＬ）を加え、続いて、ＤＭＦ（１９０μＬ）を加え、この混液を、室温で３時間攪拌した。得られた透明な溶液を濃縮して、５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエノイルクロライドを得た。
【０４０２】
【化２７８】
2009528266.tif 000166
工程３
スキーム３：
【０４０３】
【化２７９】
2009528266.tif 000167
４００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の４−クロロヨードベンゼン（２５ｇ）の溶液に、室温で、プロパルギルアミン（１３．５ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（３７ｍＬ）、ＣｕＩ（４ｇ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．７ｇ）を加えた。この混液を室温で一晩攪拌し、６００ｍＬ  ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＣＥＬＩＴＥパッドを通して濾過して、不溶性物質を除去した。この溶液を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィーによって精製して、１４．１ｇの３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−２−イニルアミンを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  １６６．１（ＭＨ＋）。
【０４０４】
工程４
スキーム４：
【０４０５】
【化２８０】
2009528266.tif 000168
２００ｍＬの各ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２中の３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−２−イニルアミン（１４．０ｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（１．４ｇ）を加え、得られた懸濁液を、Ｈ２バルーン下で攪拌した。反応は、溶離液として６％  メタノール−ジクロロメタンを使用するＴＬＣ（すなわち、薄層クロマトグラフィー）によって追跡し、完了したら、ＣＥＬＩＴＥパッドを通して濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーによって精製して、１０．５ｇの３−（４−クロロ−フェニル）−アリルアミンを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  １６８．６（ＭＨ＋）。
【０４０６】
工程５
スキーム５：
【０４０７】
【化２８１】
2009528266.tif 000169
３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエノールクロライド（６２．５ｍｍｏｌ）に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１３．０ｍＬ）、続いて、ＤＭＡＰ（すなわち、４−ジアミノメチルピリジン）（７６０ｍｇ）を加えた。これに、３０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の３−（４−クロロ−フェニル）−アリルアミン（１０．５ｇ）の溶液を加えた。この混液を０℃で１時間攪拌した。次いで、２ｍＬのＭｅＯＨを加え、この溶液を１０分間攪拌した。次いで、この溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出した。固形物の濾過およびＥｔＯＡｃ層の濃縮により、合わせた収量２４．６ｇの５−（２、４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−アミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９２．２（ＭＨ＋）。
【０４０８】
工程６
スキーム６：
【０４０９】
【化２８２】
2009528266.tif 000170
１：９  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２中の５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−
２，４−ジエン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−アミド（１３．６ｇ）の溶液を、アルミナのパッドを通して濾過し、濃縮した。この固形物を３００ｍＬのトルエンに取り、１８５℃で１０時間攪拌した。これを濃縮し、２００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＢＵ（すなわち、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）（１ｇ）と１時間攪拌した。この混液を濃縮し、７５：２５  酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、８．５ｇの環化生成物の混合物、１および２を得た。生成物３および４もまた、これらの反応から単離した。
【０４１０】
当業者はまた、本明細書に記載される調製手順のいずれかにおける化合物が、ラセミ出発物質から調製されることを認識し、例えば、上記の化合物１および２の調製においては、得られた生成物（例えば、化合物１および２）もまた、エナンチオマーのラセミ混合物である。例えば、化合物１
【０４１１】
【化２８３】
2009528266.tif 000171
は、以下のエナンチオマー：
【０４１２】
【化２８４】
2009528266.tif 000172
のラセミ混合物を表すことが理解される。
【０４１３】
当業者はまた、ラセミ出発物質から調製した生成物のラセミ混合物が、例えば、キラルクロマトグラフィー法によって個々のエナンチオマーに分離できることを認識する。代替的には、特定のエナンチオマーは、キラル出発物質から、キラル合成法によって調製できる。
【０４１４】
本明細書に開示される構造は、その構造がラセミ混合物のみを表すことが意図されていること（例えば、「ラセミ混合物」、「Ｄ／Ｌ」、もしくは「＋／−」として構造を標識することによる）、またはその構造が、示された立体構造を有する単一のエナンチオマーを表すことを意図されていること（例えば、「絶対立体化学」で構造を明確に標識すること、または周知のＣａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系の「Ｒ」もしくは「Ｓ」指定を有するキラル中心を標識することによる）の指示の表現が存在しない限り、絶対的な立体化学ではなく、相対的な立体化学、すなわち、ラセミ混合物と個々のエナンチオマーの両方を表すことを意図する。
【０４１５】
化合物５および６の調製
スキーム７：
【０４１６】
【化２８５】
2009528266.tif 000173
上記の１および２の混合物を２００ｍＬ  ＥｔＯＡｃに取り、８００ｍｇのＰｔＯ２・Ｈ２Ｏとともに、Ｈ２バルーン下で１．５時間攪拌した。次いで、この混液をＣＥＬＩＴＥパッドを通して濾過し、濃縮した。この溶液を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そして沈殿した固形物を濾過して、１．９３ｇの６を得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、１．９９ｇの５を得た。
【０４１７】
５のキラル分解
スキーム８：
【０４１８】
【化２８６】
2009528266.tif 000174
化合物５（２５〜５０ｍｇ）を、約１．５ｍＬのイソプロピルアルコール中で１分間超音波処理した。この溶液を３０分間放置後、約２．５ｍＬのヘキサンを加え、そしてこの混液を穏やかに攪拌した。一度、この混液を数分間沈殿させ、透明な溶液をデカントして取り出し、濾過後、Ｃｈｉｒａｌｐａｃ  ＡＤ調製用ＨＰＬＣカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ）に注入し、そしてヘキサン中の１５％  イソプロピルアルコールで溶出され、ほぼ等量の５ａおよび５ｂを得た。このプロセスは、所望の量の各異性体が得られるまで反復した。検出は２２０ｎｍ、流速は１００ｍＬ／分であった。
５ａのＭＳ：３９４．２（ＭＨ＋）
５ｂのＭＳ：３９４．２（ＭＨ＋）。
【０４１９】
化合物７の調製
工程１
スキーム９：
【０４２０】
【化２８７】
2009528266.tif 000175
５０ｍＬのＴＨＦ中の３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−２−イニルアミン（２．５ｇ）の溶液に、室温で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４の１Ｍ溶液を加え、この混液を１時間還流して加熱した。これを室温まで冷却し、これに１．１ｍＬ  Ｈ２Ｏ、１．１ｍＬの１５％  ＮａＯＨ水溶液、および３．４ｍＬ  Ｈ２Ｏを連続して加えた。沈殿した固形物を濾過して除き、濾液を濃縮し、そしてクロマトグラフィーによって精製して、１．４５ｇの３−（４−クロロ−フェニル）−アリルアミンを得た。
【０４２１】
【化２８８】
2009528266.tif 000176
工程２
スキーム１０：
【０４２２】
【化２８９】
2009528266.tif 000177
３０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエノールクロライド（７．６ｍｍｏｌ）に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｍＬ）、ＤＭＡＰ（４７ｍｇ）、続いて、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−（４−クロロ−フェニル）−アリルアミン（１．４ｇ）の溶液を加えた。この溶液は、数分以内に濃厚なスラリーに転化した。これを０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。固形物を濾過し、Ｈ２Ｏで、続いてＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、真空オーブン中で乾燥させて、３．８ｇの５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−アミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９４．０２（ＭＨ＋）。
【０４２３】
工程３
スキーム１１：
【０４２４】
【化２９０】
2009528266.tif 000178
７０ｍＬのトルエン中の５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−アミド（３．８ｇ）の懸濁液を、シールしたチューブ中で、１８５℃で６時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮して、２．８ｇの７を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９４．０（ＭＨ＋）。
【０４２５】
化合物８の調製
スキーム１２：
【０４２６】
【化２９１】
2009528266.tif 000179
７０ｍＬの１：９  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２中の７（２．８ｇ）の溶液に、ＰｔＯ２・Ｈ２Ｏ（２８０ｍｇ）を加え、この混液を、Ｈ２バルーン下で４０分間攪拌した。この懸濁液に活性炭を加え、次いで、この懸濁液をＣＥＬＩＴＥパッドを通して濾過し、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して、１．４ｇの８を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９４．０３（ＭＨ＋）。
【０４２７】
化合物９〜１２の調製
スキーム１３：
【０４２８】
【化２９２】
2009528266.tif 000180
ラクタム５は、標準条件を使用してＮ−アルキル化し得る。例えば、５は、ＮａＨおよびヨウ化アリルを使用してＮ−アリル化して９を得る。二重結合の酸化的切断、続いて還元または還元的アミノ化は、スキーム１２に示すような１１および１２をそれぞれ与えた。
【０４２９】
化合物１３および１４の調製
【０４３０】
【化２９３】
2009528266.tif 000181
化合物１３および１４は、適切な出発アルデヒドａおよびヨウ化物ｄを使用して、スキームＡの方法によって調製した。
【０４３１】
上記のイソインドール−１−オンの置換アリール部分は、ヘテロアリール置換出発物質の適切な選択によって、ヘテロアリール部分で独立して置き換え可能であることが当業者によって認識される。例えば、ベンズアルデヒドおよび／またはヨウ化フェニルは、対応するピリジルアルデヒトまたはハロゲン化ピリジルで置き換えることができる。
【０４３２】
化合物１５の調製
スキーム１４
【０４３３】
【化２９４】
2009528266.tif 000182
５ｍＬ  ＤＭＦ中の５（５０ｍｇ）の溶液に、室温で、ＮａＨ（１．１当量の鉱油中６０％分散液）を加えた。次いで、この溶液を２０分間攪拌した。この攪拌溶液に、α−ブロモ−トルニトリル（７５ｍｇ）およびＢＵ４ＮＩ（５ｍｇ）を加えた。３時間の攪拌後、さらなる一部のＮａＨ（２０ｍｇ）を加え、この混液を、室温で一晩攪拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％  ＭｅＯＨ混液を使用してクロマトグラフィーを行い、４０ｍｇの１５を得た。
ＭＳ：５０９．３（ＭＨ＋）。
【０４３４】
化合物１６の調製
スキーム１５
【０４３５】
【化２９５】
2009528266.tif 000183
５ｍＬ  ＤＭＦ中の５（５０ｍｇ）の溶液に、室温で、ＮａＨ（６ｍｇの鉱油中６０％分散液）を加えた。この溶液を２０分間攪拌した。この攪拌溶液に、３当量のＣＨ３Ｉを加え、そしてこの混液を、室温で一晩攪拌した。次いで、さらなる一部のＮａＨ（２０ｍｇ）を加え、この混液を、５０℃で１日間加熱した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃに注ぎ、水、１Ｎ  ＨＣｌ、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％  ＭｅＯＨ混液を使用するクロマトグラフィーによって精製して、３１ｍｇの１６を得た。
ＭＳ：４０６．２（ＭＨ＋）。
【０４３６】
Ｎ−置換−４，５−ジフェニル−イソインドールの調製
一般的スキームＢ：
【０４３７】
【化２９６】
2009528266.tif 000184
例えば、以下の化合物１９および２０は、化合物１７を、それぞれ、メチルスルホニルクロライドまたはシクロプロピルスルホニルクロライドと反応させることによって調製した。
【０４３８】
【化２９７】
2009528266.tif 000185
化合物２１〜３６の調製
以下は、周知のＥＤＣＩおよびＨＯＢｔカップリング条件を使用して、イソインドール１７を適切なカルボン酸と反応させることによって調製した構造１８Ａの代表的な化合物である。
【０４３９】
【化２９８】
2009528266.tif 000186
以下は、イソインドール１７を適切なイソシアネートと反応させることによって調製した構造１８Ｃの代表的な化合物である。
【０４４０】
【化２９９】
2009528266.tif 000187
以下は、イソインドール１７を適切なクロロホルメートと反応させることによって調製した構造１８Ｄの代表的な化合物である。
【０４４１】
【化３００】
2009528266.tif 000188
以下は、イソインドール１７を、適切なアルデヒドまたはケトン、および還元剤としてのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムと反応させることによって調製した構造１８Ｅのいくつかの代表的な化合物である。
【０４４２】
【化３０１】
2009528266.tif 000189
上記のイソインドールの置換アリール部分が、適切なヘテロアリール置換出発物質の使用によって、ヘテロアリール部分で独立して置き換え可能であることが当業者によって認識される。
【０４４３】
６員環上のアリール基および／またはヘテロアリール基の異なる置換パターンを有するイソインドールは、適切な出発物質の使用によって提供され得ることもまた、当業者によって認識される。加えて、イソインドール窒素原子上の置換は、当該分野で公知の方法（例えば、アルキル化、アシル化、アリール化など）によって提供され得る。
【０４４４】
ジ（ヘテロ）アリール−イソインドール−１−イリデンアミンの調製
ジ（ヘテロ）アリール−イソインドール−１−イリデンアミンは、種々の方法によって、例えば、イソインドール−１−オンの対応するアミジンへの転換、続いて、例えば、アシル化による、アミジンのさらなる修飾によって、調製することができる。
【０４４５】
化合物３７−３９の調製
スキーム１６
【０４４６】
【化３０２】
2009528266.tif 000190
ラクタム５を、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔを使用して、適切なカルボン酸とカップリング可能なアミジン３７に転換して、３７Ａを得た。
【０４４７】
工程１：
約３ｍＬのジクロロメタン中の８９ｍｇの５の溶液に、トリエチルオキソニウム  テトラフルオロボレート（２当量）および炭酸ナトリウム（２当量）を加え、この混液を窒素下で３日間攪拌した。この反応混液をｐＨ７緩衝液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。メタノール（約４ｍＬ）中の残渣に、塩化アンモニウム（１０当量）を加え、この溶液を還流して加熱した。２４時間後、この混液を乾燥するまでエバポレートし、ジクロロメタンとＫ２ＣＯ３水溶液の間で分配した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。ＨＰＬＣによる精製（Ｃ−１８カラム、０．１％  ギ酸を含む、水／アセトニトリルで溶出）は、ギ酸塩として３８を生じた。
ＭＳ：３９３．２（ＭＨ＋）。
【０４４８】
３８および３９の調製
【０４４９】
【化３０３】
2009528266.tif 000191
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の２０ｍｇの３７（遊離塩基）に、０℃で、４−シアノ安息香酸（２当量）、ＨＯＢｔ（２当量）、およびＥＤＣＩ（２当量）を加え、この混液を、室温までゆっくりと温めながら窒素下で攪拌した。２４時間後、この混液を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン中の約１％メタノールで３回抽出した。合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまでエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）により１６ｍｇの３８を得た。
【０４５０】
化合物３９は、４−シアノ安息香酸の代わりに安息香酸を使用する以外は、同様の条件を使用して調製した。
３８のＭＳ：５２２．３（ＭＨ＋）
３９のＭＳ：４９７．３（ＭＨ＋）。
【０４５１】
上記のイソインドール−１−イリデンアミンの置換アリール部分は、例えば、上記に示すように、ヘテロアリール置換イソインドール−１−オン出発物質の適切な選択、続いて、イソインドール−１−オンのイソインドール−１−イリデンアミンへの転換によって、ヘテロアリール部分で独立して置き換え可能であることが当業者によって認識される。さらに、イソインドールの６員環上の他の置換パターンは、適切なイソインドール−１−オン出発物質の修飾（例えば、４，５−ジ（ヘテロ）アリール−イソインドール−１−オンではなく、５，６−ジ（ヘテロ）アリール−イソインドール−１−オン出発物質の使用）によって得られてもよい。
【０４５２】
化合物４０〜４３の調製
【０４５３】
【化３０４】
2009528266.tif 000192
化合物３７を、化合物３８および３９を調製するために使用したのと同様の条件下で、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔを使用して、シクロブタンカルボン酸または４−メチル吉草酸とカップリングした。上記の生成物（４０〜４３）を得た。
【０４５４】
上記のイソインドール−１−イリデンアミンの置換アリール部分は、上記に示すように、ヘテロアリール置換出発物質の適切な選択、続いて、イソインドール−１−オンのイソインドール−１−イリデンアミンへの転換によって、ヘテロアリール部分で独立して置き換え可能であることが当業者によって認識される。さらに、イソインドールの６員環上の他の置換パターンは、適切なイソインドール−１−オン出発物質の修飾（例えば、４，５−ジ（ヘテロ）アリール−イソインドール−１−オンではなく、５，６−ジ（ヘテロ）アリール−イソインドール−１−オン出発物質の使用）によって得ることもできる。
【０４５５】
Ｎ−ベンジル−４，５−ジ（ヘテロ）アリール−イソインドール−１−オンの代替的調製
スキーム１７：
【０４５６】
【化３０５】
2009528266.tif 000193
代替的に、所望の４，５−ジフェニル−イソインドール−１−オンのＮ原子に結合される基は、例えば上記のスキーム１７に示されるように、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の前に挿入した。プロパルギルアミン（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−プロプ−２−イニル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ条件下で、４−クロロヨードベンゼンまたは２−ブロモ−５−クロロピリジンのいずれかとカップリングして、ｌ−ａ／ｌ−ｂを得た。得られたアルキンはシス−オレフィン（ｍ−ａ／ｍ−ｂ）に還元し、Ｂｏｃ基は酸性条件下で切断した（ｎ−ａ／ｎ−ｂ）。アミンは、５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエノールクロライドとカップリングし、そしてＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ前駆体ｏ−ａ／ｏ−ｂは、熱的に環化して、４４ａ／４４ｂおよび４５ａ／４５ｂを得た。トランス−ラクタム４４ａ／４４ｂは、ＤＢＵを使用して、シス−ラクタム４６ａ／４６ｂに異性化し、二重結合は、Ｈ２／ＰｔＯ２またはＨ２／Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌのいずれかを用いて還元した。
【０４５７】
化合物４９および５０の代替的調製
工程１
スキーム１８：
【０４５８】
【化３０６】
2009528266.tif 000194
２００ｍＬ  ジクロロエタン中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５ｇ、３５．２  ｍｍｏｌ）の溶液に、モノ−プロパルギルアミン（４．８５ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ、２当量）、続いて、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９ｇ、４２．５ｍｒｎｏｌ）を加え、この混液を室温で２時間攪拌した。この溶液を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２×１００ｍＬ  ＮａＨＣＯ３水溶液、１００ｍＬ  食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、２０：８０  酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、３．８ｇの（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−プロプ−２−イニル−アミンを油状物として得た。
ＭＳ：１８２．１５（ＭＨ＋）。
【０４５９】
工程２
スキーム１９：
【０４６０】
【化３０７】
2009528266.tif 000195
１００ｍＬ  ジクロロメタン中の（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−プロプ−２−イニル−アミン（３．７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０．９  ｍｍｏｌ、１．５当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混液を、室温で一晩攪拌した。この溶液を、２００ｍＬ  エーテルで希釈し、２×１００ｍＬ  ＮａＨＣＯ３水溶液、１００ｍＬ  食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして１：９  酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、６．６ｇの（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−プロプ−２−イニル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：２８２．１３（ＭＨ＋）。
【０４６１】
工程３
スキーム２０：
【０４６２】
【化３０８】
2009528266.tif 000196
１００ｍＬ  ジクロロメタン中の（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−プロプ−２−イニル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、４−クロロヨードベンゼン（４．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ｉＰｒ２ＮＨ（４ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＣｕＩ（０．４３５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．２当量）の混液を、室温で一晩攪拌した。この溶液を、３００ｍＬ  エーテルで希釈し、ＣＥＬＩＴＥパッドを通して濾過して、不溶性成分を除去した。濾液を２×１００ｍＬ  １Ｎ  ＨＣｌ、１００ｍＬ  食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中６％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーを行い、２．６ｇの［３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−２−イニル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：３３６．１０（［Ｍ−ｔＢｕ］＋）。
【０４６３】
工程４
スキーム２１：
【０４６４】
【化３０９】
2009528266.tif 000197
２０ｍＬの１：１  メタノール−ジクロロメタン中の［３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−２−イニル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．０５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（４０μＬ、０．１当量）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（１０５ｍｇ）を加えた。この懸濁液をＨ２バルーン下で攪拌した。１時間後、さらなる５００ｍｇのＬｉｎｄｌａｒ触媒を加え、この混液をさらに１．５時間攪拌した。この混液をＣＥＬＩＴＥパッドを通して濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。
【０４６５】
反応を再度、１．５ｇの［３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−２−イニル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて実行した。得られた粗生成物は、最初のバッチで調製した粗生成物と合わせ、そして、溶媒として６％酢酸エチル−ヘキサンを使用してクロマトグラフィーを行い、２．０４ｇの［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：３３８．１１（［Ｍ−ｔＢｕ］＋）。
【０４６６】
工程５
スキーム２２：
【０４６７】
【化３１０】
2009528266.tif 000198
ジオキサン中２０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ中の［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０４ｇ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。この溶液を１５０ｍＬのＫ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬ  食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、１．４９ｇの［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミンを得た。
ＭＳ：２９４．１２（ＭＨ＋）。
【０４６８】
工程６
スキーム２３：
【０４６９】
【化３１１】
2009528266.tif 000199
１５ｍＬ  ジクロロメタン中の［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン（１．４９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（すなわち、ジメチルアミノピリジン）（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、０℃で、１５ｍＬ  ジクロロメタン中の５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエノールクロライド（６．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１時間攪拌した。水の後処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ−ｕｐ）後、粗生成物を、２０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーによって精製して、２．０５ｇの５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミドを得た。
ＭＳ：５１８．１１（ＭＨ＋）。
【０４７０】
工程７
スキーム２４：
【０４７１】
【化３１２】
2009528266.tif 000200
４０ｍＬ  トルエン中の５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミド（２．０４ｇ）の溶液を、シールしたチューブ中で、１５０℃で２時間加熱した。この溶液を濃縮し、ヘキサン中１５％〜３０％  酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーを行い、７２０ｍｇの４９および１．１ｇの５０を得た。
４９のＭＳ：５１８．３（ＭＨ＋）
５０のＭＳ：５１８．３（ＭＨ＋）。
【０４７２】
化合物５１の調製
スキーム２５：
【０４７３】
【化３１３】
2009528266.tif 000201
６ｍＬ  ジクロロメタン中の４９（２１５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、濃縮し、そして４０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、１６０ｍｇの５１を得た。
ＭＳ：５１９．０７（ＭＨ＋）。
【０４７４】
化合物５２の調製
スキーム２６：
【０４７５】
【化３１４】
2009528266.tif 000202
５ｍＬ  酢酸エチル中の５１（１０５ｍｇ）の溶液に、１０ｍｇのＰｔＯ２を加え、この懸濁液を、Ｈ２バルーン下で８０分間攪拌した。次いで、溶液をＣＥＬｌＴＥパッドを通して濾過し、濃縮し、そして４０％〜７０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、６７ｍｇの５２を得た。
ＭＳ：５２１．０３（ＭＨ＋）。
【０４７６】
化合物５３および５４の調製
【０４７７】
【化３１５】
2009528266.tif 000203
スキーム２６における上記の手順に類似する手順を使用して、化合物５０を化合物５３に還元した。この反応の間、化合物５４もまた得た。
【０４７８】
化合物５５〜５９の調製
以下の化合物（Ｘ＝Ｎ）もまた、スキーム１７における上記の手順に類似する手順を使用して調製した。
【０４７９】
【化３１６】
2009528266.tif 000204
化合物６０〜６２の調製
スキーム２７：
【０４８０】
【化３１７】
2009528266.tif 000205
シス−ジアリール化合物は上記に示すように調製した。１００ｍＬのジクロロエタン中の４−クロロシンナムアルデヒド（１．４５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）溶液に、３，４−ジフルオロベンジルアミン、続いて、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混液を室温で一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして４０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、０．８４ｇの［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミンを得た。［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミンは、５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエノールクロライドとカップリングし、５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミドを得た。５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミドが、上記に示されるＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応条件に供された場合、これは、６０を主要生成物として得た。トランス−ラクタムのエピマー化によって、６１を、および６１の二重結合の還元によって６２を得た。
【０４８１】
【化３１８】
2009528266.tif 000206
化合物６３〜６５の調製
【０４８２】
【化３１９】
2009528266.tif 000207
置換Ｎ−ベンジル−４，５−ジフェニル−イソインドール６３〜６５は、対応するラクタムを還元することによって調製した。代表的な例として、６４の調製を以下に提示する。
【０４８３】
スキーム２８
【０４８４】
【化３２０】
2009528266.tif 000208
３ｍＬ  ＴＨＦ中の５２（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の０．９２ｍＬのＬｉＡｌＨ４の１Ｍ溶液を加え、この混液を１時間還流して加熱した。この溶液を室温まで冷却し、３０μＬ  水、３０μＬ  １５％  ＮａＯＨ水溶液、および９０μＬ  水を連続して加えた。沈殿を濾過して除き、濾液を濃縮し、そして３０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、１０８ｍｇの６４を得た。
ＭＳ：５０６．３（ＭＨ＋）。
【０４８５】
化合物６３および６５は、同様の手順を使用して、適切な出発ラクタムから調製した。
６３［ＭＳ：５０７．３（ＭＨ＋）］
６５［ＭＳ：５０６．３（ＭＨ＋）］
上記のイソインドールの置換アリール部分が、適切なヘテロアリール置換出発物質の使用によって、ヘテロアリール部分で独立して置き換え可能であることが当業者によって認識される。
【０４８６】
６員環上のアリール基および／またはヘテロアリール基の異なる置換パターンを有するイソインドールは、適切な出発物質の使用によって提供され得ることもまた、当業者によって認識される。加えて、イソインドール窒素原子上の置換は、当該分野で公知の方法（例えば、アルキル化、アシル化、アリール化など）によって提供され得る。
【０４８７】
化合物６６〜７１の調製
Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応（例えば、スキーム４５、工程３）はまた、スキーム２９において以下に記載されるような、Ｂｏｃ保護化中間体、例えば、［５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエノイル］−［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実行して、環化生成物６６および６７を得ることもできる。トランス−ラクタム６６は、シス−ラクタム６８にエピマー化され、二重結合が還元され、そしてＢｏｃ基が切断されて、６９を得ることができる。代替的には、６９は、最初にＢｏｃ基を切断すること、続いてラクタムのエピ化および二重結合還元によって調製することができる。
【０４８８】
スキーム２９：
【０４８９】
【化３２１】
2009528266.tif 000209
工程１
スキーム３０：
【０４９０】
【化３２２】
2009528266.tif 000210
４００ｍＬ  ＤＭＦ中の４−ブロモ−３−クロロアニソール（３５ｇ、０．１５９ｍｏｌ）、ＫＣｌ（１１．９ｇ、０．１６０ｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３ｇ、０．２３８ｍｏｌ、１．５当量）の混液に、シールしたチューブ中で、アクロレイン  ジエチルアセタール（７３ｍＬ、０．４７９ｍｏｌ、３当量）およびＢｕ４ＮＯＡｃ（９６ｇ、０．３１８ｍｏｌ、２当量）を加えた。混液を通してＮ２をバブリングし、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（１．１ｇ、４．ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を加えた。反応混液をオイルバス中で６時間、１００℃で加熱し、次いで、アイスバス中で冷却した。次いで、３００ｍＬの水を加え、続いて、５００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加えた。アイスバスを取り外し、この混液を３０分間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで１回抽出し、次いで、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得、これを、熱酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、１５．５ｇの結晶性３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロペナールを得た。母液は濃縮し、１０％  酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーを行い、５．６ｇのもう一つの３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロペナールを得た。
【０４９１】
工程２
スキーム３１：
【０４９２】
【化３２３】
2009528266.tif 000211
４００ｍＬ  ＴＨＦ中のＮａＨの溶液（６．３ｇ、０．１５７ｍｏｌ、鉱油中の６０％分散液）に、室温で、トリエチルホスホノアセテート（２９ｍＬ、０．１４６ｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。この溶液をアイスバス中で冷却し、２００ｍＬ  ＴＨＦ中の３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロペナール（２２ｇ、０．１１２ｍｏｌ）を加えた。この混液を１時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。ＴＨＦをエバポレートし、スラリーをジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステルを得た。
【０４９３】
粗エステル生成物は、各々２００ｍＬのメタノールおよびＴＨＦ中に取り、次いで、０℃まで冷却した。この混液に、２００ｍＬ  Ｈ２Ｏ中のＫＯＨ（１９ｇ、０．３３８ｍｏｌ、３当量）の溶液を加えた。この混液を室温で１．５時間攪拌し、有機溶媒をエバポレートした。水層を３００ｍＬ  Ｈ２Ｏで希釈し、そしてエーテルで洗浄して、鉱油を除去した。次いで、これをアイスバス中で冷却し、濃ＨＣｌを用いて約ｐＨ２に酸性化した。濃厚な沈殿を濾過し、水ですすぎ、次いで、７５℃の真空オーブン中で乾燥させ、２６．２ｇの５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸を得た。
ＭＳ：２３９．２４（ＭＨ＋）。
【０４９４】
工程３
スキーム３２：
【０４９５】
【化３２４】
2009528266.tif 000212
１００ｍＬ  ジクロロメタン中の５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸（６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、塩化オキサリル（４．４ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ、２当量）、続いて、ＤＭＦ（３９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加えた。この混液を１時間攪拌し、得られた透明溶液を濃縮し、トルエンとともにエバポレートして、酸塩化物を得た。
【０４９６】
この酸塩化物は、１５０ｍＬ  ジクロロメタンに溶解し、０℃まで冷却し、次いで、トリエチルアミン（５．３ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（３１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いて、ジクロロメタン中の３−（４−クロロ−フェニル）−アリルアミン（５．１ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を加えた。この混液を室温で１時間攪拌し、７００ｍＬ  酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄した。これは、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、１０．１ｇの５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−アミドを得た。
ＭＳ：３８８．１９（ＭＨ＋）。
【０４９７】
工程４
スキーム３３：
【０４９８】
【化３２５】
2009528266.tif 000213
１５０ｍＬ  ジクロロメタン中の５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−アミド（９．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液に、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ、１当量）、続いて、ＤＭＡＰ（３．１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この混液を室温で１時間攪拌し、エーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、９．８ｇの［５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエノール］−［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０４９９】
工程５
スキーム３４：
【０５００】
【化３２６】
2009528266.tif 000214
２００ｍＬ  トルエン中の５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエノイル］−［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．５ｇ）の溶液を、シールしたチューブ中で、１５０℃で３時間加熱した。この溶液を濃縮し、１５％〜３０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、４．８ｇの６６および２．８ｇの６７を得た。
６６のＭＳ：４８８．３（ＭＨ＋）
６７のＭＳ：４８８．３（ＭＨ＋）。
【０５０１】
工程６
スキーム３５：
【０５０２】
【化３２７】
2009528266.tif 000215
１５ｍＬのジクロロメタン中の６６（６９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＢＵ（２１５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）とともに、室温で１時間攪拌し、濃縮し、そして２０％〜３０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、生成物の混合物を得た。この混合物を、１５ｍＬの１：１  メタノール−ジクロロメタンに取り、Ｈ２バルーン下で、６５ｍｇのＰｔＯ２とともに３０分間攪拌し、次いで、ＣＥＬｌＴＥパッドを通して濾過し、濃縮し、そして３０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、３４ｍｇの６８を得た。
ＭＳ：４３４．２（［Ｍ−ｔＢｕ］＋）。
【０５０３】
工程７
スキーム３６：
【０５０４】
【化３２８】
2009528266.tif 000216
３２ｇの６８を含むフラスコに、１ｍＬのＴＦＡ（すなわち、トリフルオロ酢酸）を加えた。この混液を室温で１時間攪拌し、次いで、濃縮し、そして３％  メタノール−ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーを行い、２５ｍｇの６９を得た。
ＭＳ：３９０．２（ＭＨ＋）。
【０５０５】
工程８
スキーム３７：
【０５０６】
【化３２９】
2009528266.tif 000217
２０ｍＬ  ジクロロメタン中の６６（２．３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、２０ｍＬのＴＦＡを加えた。この混液を５０分間攪拌し、次いで、濃縮し、脱保護化生成物を得た。
【０５０７】
この脱保護化生成物を、各々２０ｍＬのジクロロメタンおよびアセトニトリル中の７２０ｍｇのＤＢＵとともに一晩攪拌した。一晩の攪拌後、さらに２５ｍＬのアセトニトリルおよび１．４ｇのＤＢＵを加え、この混液を２．５時間攪拌した。この混液を、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして５０％〜６０％  酢酸エチル−ヘキサン、次いで５％  メタノール−ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーを行い、１．８８ｇの７１を得た。
ＭＳ：３８８．２（ＭＨ＋）。
【０５０８】
６９の代替的調製
スキーム３８：
【０５０９】
【化３３０】
2009528266.tif 000218
５０ｍＬの１：９  メタノール−ジクロロメタン中の７１（１．８ｇ）の溶液に９０ｍｇのＰｔＯ２を加え、この懸濁液を、Ｈ２バルーン下で４０分間攪拌した。次いで、この混液を、ＣＥＬＩＴＥパッドを通して濾過し、濃縮し、そして粗生成物を、熱ジクロロメタン−ヘキサン混液から再結晶し、１．１ｇの結晶性６９を得た。
ＭＳ：３９０．２（ＭＨ＋）。
【０５１０】
化合物７２〜７８の調製
スキーム３９：
【０５１１】
【化３３１】
2009528266.tif 000219
５−フェニル基におけるメトキシ官能基は、種々の他の基に転換することができる。例えば、上記に示すように、６９のメトキシ基はヒドロキシル７２に水酸化され、これは、次には、トリフレート７３に転換された。トリフレート７３は、Ｚｎ（ＣＮ）２およびＰｄ触媒を使用してＣＮ誘導体７４に転換され、またはトリフレート７３は、ギ酸およびＰｄ触媒を使用して７５に還元される。トリフレート７３はＺｎ試薬と反応して化合物７６および７７を与え、またはボロン酸と反応して７８を与える。
【０５１２】
化合物７２の調製
スキーム４０：
【０５１３】
【化３３２】
2009528266.tif 000220
１５ｍＬ  ジクロロメタン中の６９（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ジクロロメタン中の７．７ｍＬの１Ｍ溶液）を加えた。この混液を０℃で１時間攪拌し、次いで、１００ｍＬ  水で２０分間攪拌した。ジクロロメタン層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして３％〜１０％  メタノール−ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーを行い、５３５ｍｇの７２を得た。
ＭＳ：３７６．２（ＭＨ＋）。
【０５１４】
化合物７３の調製
スキーム４１：
【０５１５】
【化３３３】
2009528266.tif 000221
１０ｍＬ  アセトニトリル中の７２（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３００μＬ、２．１ｍｍｏｌ、２当量）、続いて、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（８７０ｍｇ、１．５当量）を加えた。この混液を室温で２．５時間攪拌し、透明溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして３％  メタノール−ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーを行って、４９０ｍｇの７３を得た。
【０５１６】
化合物７４の調製
スキーム４２：
【０５１７】
【化３３４】
2009528266.tif 000222
１ｍＬ  ＤＭＦ中の７３（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．６当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混液を、シールしたチューブ中で、１００℃で１時間加熱した。この混液を水で希釈し、水、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして粗生成物を、８０％  酢酸エチル−ヘキサンを使用する分取ＴＬＣによって精製して、５０ｍｇの７４を得た。
ＭＳ：３８５．２１（ＭＨ＋）。
【０５１８】
化合物７５の調製
スキーム４３：
【０５１９】
【化３３５】
2009528266.tif 000223
１ｍＬ  ＤＭＦ中の７３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＣＯ２Ｈ（１９μｌ、０．５０ｍｍｏｌ、５当量）、トリエチルアミン（７０μｌ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、５．２μｍｏｌ、５ｍｏｌ％）の混液を、シールしたチューブ中で、１００℃で４時間加熱した。この混液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして生成物を、３％  メタノール−ジクロロメタンを使用する分取ＴＬＣによって精製して、２９ｍｇの７５を得た。
ＭＳ：３６０．２（ＭＨ＋）。
【０５２０】
化合物７６の調製
スキーム４４：
【０５２１】
【化３３６】
2009528266.tif 000224
１ｍＬ  ＴＨＦ中の７３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＭｅＺｎＣｌ（０．５ｍＬの２Ｍ溶液、１０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、５．２μｍｏｌ、５ｍｏｌ％）の混液を、シールしたチューブ中で、８０℃で４時間加熱した。この混液をメタノールでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして粗生成物を、６０％  酢酸エチル−ヘキサンを使用する分取ＴＬＣによって精製して、２６ｍｇの７６を得た。
ＭＳ：３８５．２１（ＭＨ＋）。
【０５２２】
化合物７７の調製
スキーム４５：
【０５２３】
【化３３７】
2009528266.tif 000225
０．５ｍＬ  ＴＨＦ中の７３（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２−ピリジル臭化亜鉛（０．５９ｍＬの０．５Ｍ溶液、５当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．８ｍｇ、５．８μｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の混液を、シールしたチューブ中で、１００℃で４時間加熱した。この混液を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして粗生成物を、３％  メタノール−ジクロロメタンを使用する分取ＴＬＣによって精製して、８ｍｇの７７を得た。
ＭＳ：  ４３７．２（ＭＨ＋）。
【０５２４】
化合物７８の調製
スキーム４６：
【０５２５】
【化３３８】
2009528266.tif 000226
１ｍＬの４：２：１  トルエン−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ中の７３（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．８ｍｇ、５．８μｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の混液を、シールしたチューブ中で、１００℃で４時間加熱した。この混液を酢酸エチルで希釈し、Ｋ２ＣＯ３、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして粗生成物を、６０％  酢酸エチル−ヘキサンを使用する分取ＴＬＣによって精製して、２５ｍｇの７８を得た。
ＭＳ：４３６．２（ＭＨ＋）。
【０５２６】
化合物７９〜８６の調製
スキーム４７：
【０５２７】
【化３３９】
2009528266.tif 000227
イソインドロンの７α位は、スキーム４７において上記に示されるように、エノラートを適切な求電子試薬で反応させることによって官能基化できる。例えば、ヒドロキシ官能基は、カリウムエノラートを発生させること、続いて、オキサジリジンとの反応によって、６６に導入した。二重結合の還元、続いてＢｏｃ基の脱保護は８０を与えた。代替として、二重結合は、エノラートを生成する前に還元する（例えば、８１を形成するための６６の還元）。化合物８１は、引き続き、ＭｅｌおよびＴＦＡと反応させ、８２を与えた。アルキル化、例えば、ＫＨＭＤＳ／１８−クラウン−６およびＥｔｌを用いるエチル化は８３を与えた。類似の様式で、エノラートを適切な任意に置換された臭化ベンジルまたはヨウ化アルキルと反応させることにより、８１を８４、８５および８６に転換した。
【０５２８】
化合物７９の調製
スキーム４８：
【０５２９】
【化３４０】
2009528266.tif 000228
１ｍＬ  ＴＨＦ中の６６（４４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、トルエン（０．２７ｍＬ、１．５当量）中の０．５Ｍ溶液のＫＨＭＤＳ（すなわち、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド）を加えた。この溶液を−７８℃で１０分間、０℃で１０分間攪拌し、次いで−７８℃に戻した。次いで、この冷却溶液に、０．５ｍＬ  ＴＨＦ中の（１Ｓ）−（＋）−（カンファースルホニル）オキサジリジン（Ｄａｖｉｓ試薬）（３１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を加え、２時間攪拌した。次いで、この溶液は、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。酢酸エチルを用いる抽出、続いて、１％  メタノール−ジクロロメタンを使用するクロマトグラフィー精製によって、３０ｍｇの７９を得た。
ＭＳ：５０４．３（ＭＨ＋）。
【０５３０】
化合物８０の調製
スキーム４９：
【０５３１】
【化３４１】
2009528266.tif 000229
２ｍＬ  酢酸エチル中の７９（３０ｍｇ）およびＰｔＯ２（３ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２バルーン下で２時間攪拌した。この混液を、ＣＥＬＩＴＥパッドを通して濾過し、濃縮し、そして各１ｍＬのＴＦＡ（すなわち、トリフルオロ酢酸）およびジクロロメタンとともに０℃で１時間攪拌した。この溶液を濃縮し、３％  メタノール−ジクロロメタンを使用する分取ＴＬＣによって精製し、２４ｍｇの８０を得た。
ＭＳ：４０６．２（ＭＨ＋）。
【０５３２】
化合物８１の調製
スキーム５０：
【０５３３】
【化３４２】
2009528266.tif 000230
５ｍＬの酢酸エチル中の６６（２３０ｍｇ）およびＰｔＯ２（２３ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２バルーン下で３０分間攪拌し、濾過し、そしてエバポレートして、２３０ｍｇの８１を得た。
ＭＳ：４９０．３（ＭＨ＋）。
【０５３４】
化合物８２の調製
スキーム５１：
【０５３５】
【化３４３】
2009528266.tif 000231
１ｍＬのＴＨＦ中の８１（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、トルエン中のＫＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液（０．１５ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この混液を２０分間攪拌した。この混液に、ＭｅＩ（１９μＬ、０．３０５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、次いで、これを１０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。酢酸エチルを用いてのこの混液の抽出後、粗生成物は、３０％  酢酸エチル−ヘキサンを使用する分取ＴＬＣによって精製し、１１ｍｇのメチル化生成物を得た。このメチル化生成物を、各０．５ｍＬのＴＦＡおよびジクロロメタンとともに、０℃で１時間攪拌し、濃縮し、そしてトルエンとともにエバポレートして、８ｍｇの８２を得た。
ＭＳ：４０４．２（ＭＨ＋）。
【０５３６】
化合物８３の調製
スキーム５２：
【０５３７】
【化３４４】
2009528266.tif 000232
１．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の５０ｍｇの８１に、１８−クラウン−Ｂ（１．５当量）を加えた。この混液を脱気し、そして、−７８℃にて、アルゴン下で、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（１．５当量、３０６μＬのトルエン中の０．５Ｍ溶液）を加えた。２０分間の攪拌後、ヨードエタン（１．５当量）を加えた。この混液は塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中０−２５％  酢酸エチル）によって、３０ｍｇのエチル化生成物を得た。
【０５３８】
１．５ｍＬのジクロロメタン中の、上記のように調製したエチル化生成物の溶液に、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、そしてこの混液を、窒素下で１時間攪拌した。この混液を乾燥するまでエバポレートし、残渣をトルエンに溶解し、乾燥するまでエバポレートし、次いで、ジエチルエーテルに溶解し、そして再度、乾燥するまでエバポレートし、２３ｍｇの８３を得た。
ＭＳ：４１８．２（ＭＨ＋）。
【０５３９】
ヨウ化メチルの代わりに４−シアノベンジルブロミド、３，４−ジフルオロベンジルブロミド、および臭化アリルをそれぞれ使用した以外は、８２を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、中間体８１は、８４、８５および８６に転換した。
【０５４０】
【化３４５】
2009528266.tif 000233
化合物８７〜９１の調製
スキーム５３：
【０５４１】
【化３４６】
2009528266.tif 000234
８２は、化合物７２および７３の調製と同様の手順を使用して、８７およびトリフレート８８に転換した。化合物８８もまた、トリフレート官能基７３の、化合物７４、７５、および７６への転換と同様の手順を使用して、化合物８９、９０、および９１に転換した。
【０５４２】
【化３４７】
2009528266.tif 000235
化合物８９は、キラルＨＰＬＣ条件を使用して分割した。
【０５４３】
８９のキラル分割
【０５４４】
【化３４８】
2009528266.tif 000236
４ｍＬの１：１  イソプロピルアルコールおよびヘキサン中の８９（約５５０ｍｇ）の溶液を、Ｃｈｉｒａｌｐａｃ  ＡＤ分取ＨＰＬＣカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ）に注入し、ヘキサン中の１５％  イソプロピルアルコールで溶出して、１４９ｍｇの８９Ａおよび２３０ｍｇの８９Ｂを得た。
８９ＡのＭＳ：３９９．２（ＭＨ＋）
８９ＢのＭＳ：３９９．２（ＭＨ＋）。
【０５４５】
化合物９２〜９５の調製
スキーム５４
【０５４６】
【化３４９】
2009528266.tif 000237
化合物６６、８２、８９、および９１を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、ならびにスキーム５４に示すような適切な出発物質を使用して、化合物９２、９３、９４、および９５を調製した。
【０５４７】
【化３５０】
2009528266.tif 000238
化合物９６〜１０７の調製
スキーム５５：
【０５４８】
【化３５１】
2009528266.tif 000239
工程１
化合物９０は、スキーム２５に示される手順と同様の手順を使用して、化合物９６に転換した。
【０５４９】
工程２
スキーム５６：
【０５５０】
【化３５２】
2009528266.tif 000240
１ｍＬ  ＤＭＦ中の化合物９６（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３５ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、６．５当量）、および２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏＬ、２．３当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にて、ＤＢＵ（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この溶液を、室温で０．５時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。この溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ精製（ＳｉＯ２、３：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供し、白色固形物として９７を得た（２５ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２９．３（ＭＨ＋）。
【０５５１】
工程３
スキーム５７：
【０５５２】
【化３５３】
2009528266.tif 000241
７ｍＬ  ＥｔＯＡｃ−  Ｈ２Ｏ（１０−１）中の化合物９７（１７１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、室温にて、ＰＭｅ３（６５０μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．６５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この溶液を室温で４時間攪拌した。この溶液を濃縮した。残渣は、３％  メタノール−ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーを行い、オフホワイト固形物として９８を得た（１４５ｍｇ、８９％）。
【０５５３】
工程４
化合物９８は、スキーム５０に示される手順と同様の手順を使用して、化合物９９に転換した。
【０５５４】
工程５
スキーム５８：
【０５５５】
【化３５４】
2009528266.tif 000242
２ｍＬ  ＭｅＣＮ中の化合物９９（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（５２ｍｇ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、６当量）、および１，５−ジヨードペンタン（２９μＬ、２当量）の混液を、９０℃で１９時間加熱した。この混液を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ精製（ＳｉＯ２、３：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供し、９７ｆ（１０ｍｇ、１８％）を得た。化合物１０３（１８ｍｇ、２４％）もまた単離した。
【０５５６】
工程６
【０５５７】
【化３５５】
2009528266.tif 000243
化合物１００および１０３は、スキーム３６に示される手順と同様の手順を使用して、化合物１０１および１０５に転換した。
【０５５８】
スキーム５９：
【０５５９】
【化３５６】
2009528266.tif 000244
化合物１０２および１０７は、スキーム６０において上記に示されるように同様に調製した。
【０５６０】
７ａ位におけるアミン官能基はまた、以下のスキームにおいて提示されるようにわずかに修飾された配列で導入することができる。６６の調製と同様の手順を使用して調製した中間体１０８は、ＫＨＭＤＳ、続いて、トリシルアザイドで処理し、アジド誘導体１０９を与えた。アジドの還元、続いて、ＢＯＣ基の切断は、アミド１１２に転換されたアミン１１１を与えた。アミンは、標準的な文献の手順を使用して、スルホンアミド、カルバメート、ウレアなどのような種々のアナログに同様に転換できる。
【０５６１】
【化３５７】
2009528266.tif 000245
化合物１０９の調製
スキーム６０：
【０５６２】
【化３５８】
2009528266.tif 000246
１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１．０ｇの１０８に、１．３当量のカリウムヘキサメチルジシリルアミド（トルエン中の０．５Ｍ溶液）を加え、そして、この混液を２０分間攪拌し、次いで、−７８℃に冷却した。２．５ｍｌのＴＨＦ中のトリス−Ｎ３（１．５当量）の冷却（−７８℃）溶液を加え、続いて、２分後に酢酸（３当量）を加えた。反応物は、温かいウォーターバスを使用してすぐに室温まで温め、１．５時間攪拌した。この混液を乾燥するまでエバポレートし、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そして水、ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。０％〜１５％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、８６４ｍｇの１０９を生じた。
ＭＳ：４７９．３（ＭＨ＋）。
【０５６３】
化合物１１０の調製
スキーム６１：
【０５６４】
【化３５９】
2009528266.tif 000247
２２ｍＬの酢酸エチル／水（１０：１）中の８６０ｍｇの１０９に、アルゴン下での脱気後、０℃で２当量のトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加え、この混液を室温までゆっくりと温めた。１６時間後、この混液を乾燥するまでエバポレートし、次いで、残渣にトルエンを加えて、この混液を乾燥するまでエバポレートした。０％〜２．５％  メタノール−ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、５７５ｍｇの１１０を生じた。
ＭＳ：３９２．２（ＭＨ＋）。
【０５６５】
化合物１１１の調製
スキーム６２：
【０５６６】
【化３６０】
2009528266.tif 000248
５ｍＬのジクロロメタン中の５６５ｍｇの１１０に、０℃で、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、この混液をＮ２雰囲気下で攪拌した。２時間後、反応混液をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、４６５ｍｇの１１１を得た。
ＭＳ：４０９．２（ＭＨ＋）。
【０５６７】
化合物１１２の調製
スキーム６３：
【０５６８】
【化３６１】
2009528266.tif 000249
１．５ｍＬ  ピリジン中の２０ｍｇの１１１に、３当量の塩化アセチルを加え、この混液を、Ｎ２雰囲気下で攪拌しながら室温まで温めた。この反応混液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートし、０％〜２．５％  メタノール−ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、１７ｍｇの１１２を得た。
ＭＳ：４５１．２（ＭＨ＋）。
【０５６９】
化合物１１３〜１１７の調製
スキーム６４：
【０５７０】
【化３６２】
2009528266.tif 000250
ラクタムのＣ３位は、適切に官能基されたプロパルギルアミンで開始することによって種々の基で置換できる。例えば、メチル基は、スキーム６４において上記に記載されるように、Ｃ３位に導入できる。
【０５７１】
工程１
スキーム６５：
【０５７２】
【化３６３】
2009528266.tif 000251
２００ｍＬ  ジクロロメタン中の４−クロロヨードベンゼン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）、３−ブチン−２−オール（６．６ｍＬ、８４ｍｍｏｌ、２当量）、およびｉＰｒ２ＮＨ（１４．８ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＣｕＩ（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２ＣＩ２（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加えた。この混液を室温で１．５時間攪拌し、濃縮し、そしてエーテルで希釈した。混合物の不溶性成分を濾過して除き、濾液を１Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮し、そして２０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーを行って、７．６ｇの４−（４−クロロ−フェニル）−ブタ−３−イン−２−オールを得た。
【０５７３】
工程２
スキーム６６：
【０５７４】
【化３６４】
2009528266.tif 000252
アイスバスを用いて０℃に冷却した１００ｍＬのＴＨＦ中の４−（４−クロロ−フェニル）−ブタ−３−イン−２−オール（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰＰｈ３（４．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＥＡＤ（すなわち、ジエチルアゾジカルボキシレート）（３．１ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。アイスバスを取り外し、この混液を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦをエバポレートし、残渣を、２００ｍＬの１：１  エーテル−ヘキサン混液とともに１時間攪拌した。沈殿を濾過して除き、濾液を濃縮し、そして１５％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーを行い、４．１ｇの２−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロプ−２−イニル］−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
ＭＳ：３１０．０９（ＭＨ＋）。
【０５７５】
工程３
スキーム６７：
【０５７６】
【化３６５】
2009528266.tif 000253
２０ｍＬのジクロロメタン中の２−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロプ−２−イニル］−イソインドール−１，３−ジオン（４．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３０ｍＬのメタノール、続いて、ヒドラジン（４．２ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。この混液を１時間攪拌し、濾過し、濃縮し、そして３％  メタノール−ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーを行って、１．５ｇの３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロプ−２−イニルアミンを得た。
ＭＳ：１６３．２１（ＭＨ＋）。
【０５７７】
工程４
スキーム６８：
【０５７８】
【化３６６】
2009528266.tif 000254
４０ｍＬの１：１  メタノール−ジクロロメタン中の３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロプ−２−イニルアミン（１．５  ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（１５０ｍｇ）の溶液を、１時間攪拌し、ＣＥＬＩＴＥパッドを通して濾過し、そして濃縮して１．５ｇの３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−アリルアミンを得た。
【０５７９】
化合物３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−アリルアミンは、上記のスキーム５に記載される手順と同様の手順を使用して、５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−アリル］−アミドに転換した。化合物５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−アリル］−アミドは、スキーム６において上記に記載される手順と同様のＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ条件を使用して、化合物１１３および１１４に転換した。化合物１１５は、スキーム６に記載される手順と同様の手順を使用して、化合物１１３の異性化によって調製した。化合物１１６は、スキーム７に記載される手順と同様の手順を使用して、化合物１１５の還元によって調製した。化合物１１７は、スキーム７に記載される手順と同様の手順を使用して、化合物１１４の還元によって調製した。
【０５８０】
【化３６７】
2009528266.tif 000255
化合物１１８〜１２１の調製
スキーム６９
【０５８１】
【化３６８】
2009528266.tif 000256
上記の合成からの中間体１１３を、以下のスキームにおいて記載されるように、７ａ−メチルアナログ１２１にさらに転換した。これもまた、さらに単一のエナンチオマー１２１ａおよび１２１ｂに分割した。
【０５８２】
化合物１１８および１１９の調製
スキーム７０：
【０５８３】
【化３６９】
2009528266.tif 000257
各５ｍＬのジクロロメタンおよびアセトニトリル中の１１３（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１０当量）、Ｅｔ３Ｎ（３４５μＬ、２．４８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この混液を、室温で一晩攪拌した。この溶液をエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、そして０％〜２０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーを行い、２２０ｍｇの１１８および３３０ｍｇの１１９を得た。
１１８のＭＳ：４５０．２（Ｍ＋−ｔＢｕ）
１１９のＭＳ：４５０．２（Ｍ＋−ｔＢｕ）。
【０５８４】
化合物１１８は、６６から８１への転換に類似した手順を使用して、化合物１２０に転換した。化合物１２０の１２１への転換は、８１から８２への転換に類似した手順を使用して達成した。また、１２１は、以下に記載されるようなキラルＨＰＬＣ条件を使用して分割し、単一のエナンチオマー１２１ａおよび１２１ｂを得た。
【０５８５】
スキーム７１：
【０５８６】
【化３７０】
2009528266.tif 000258
約４０ｍｇの１２１をイソプロパノールに溶解し、５×５０ｃｍ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤカラムに注入し、ヘキサン中の１０％イソプロパノールで、１００ｍＬ／分で、２２０ｎｍ  ＵＶ検出器を使用して溶出させた。各１５ｍｇの１２１ａ（エナンチオマー１）および１２１ｂ（エナンチオマー２）を得た。保持時間は、それぞれ、１９．８分および２５．４分であった。
１２０のＭＳ：５１０．３（ＭＨ＋）
１２１のＭＳ：４２２．２（ＭＨ＋）
１２１ａのＭＳ：４２２．２（ＭＨ＋）
１２１ｂのＭＳ：４２２．２（ＭＨ＋）。
【０５８７】
スキーム７２：
【０５８８】
【化３７１】
2009528266.tif 000259
上記の１２１の調製において、ラセミ出発物質を利用し、個々のエナンチオマーはキラルＨＰＬＣ条件を使用して分割した。代替的には、これらのキラルＣ３−置換アナログは、スキーム６４および６９において示されるような３−ブチン−２（Ｓ）−オールを用いて開始することによって、単一のエナンチオマーとして合成した。
【０５８９】
スキーム７２ａ
【０５９０】
【化３７２】
2009528266.tif 000260
例えば、３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチルアリルアミン（例えば、スキーム７の方法によって調製する）を、例えば、スキーム２９の方法を用いて、５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸と反応させ、［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエノイル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。次いで、［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエノイル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを環化して（例えば、スキーム４７の方法を使用する）、４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３，７ａ−ジメチルオクタヒドロ−イソインドール−１−オンを得た。
【０５９１】
化合物１２２〜１３１の調製
スキーム７３：
【０５９２】
【化３７３】
2009528266.tif 000261
本発明の化合物のキラル合成の別の例は、光学活性３−ブチン−２（Ｓ）−オールを用いて開始する、光学的に活性な型である１３０および１３１の調製のために、スキーム７３において上記に提示される。
【０５９３】
化合物１２２の調製
アミド１２２は、光学活性３−ブチン−２（Ｓ）−オールをラセミ体３−ブチン−２−オールの代わりに使用した以外は、１１３が調製されたアミドを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製した。
【０５９４】
化合物１２３の調製
スキーム７４：
【０５９５】
【化３７４】
2009528266.tif 000262
１００ｍＬ  ジクロロメタン中の１２２（１０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．９ｇ、２当量）の懸濁液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（３．５ｍＬ、１当量）、続いて、ＤＭＡＰ（３．１ｇ、１当量）を加え、この懸濁液を室温で攪拌した。２時間後、別の２当量の（Ｂｏｃ）２Ｏを加え、そしてこの混液を一晩攪拌した。この溶液を、その半分の体積まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２混液に懸濁し、ジエチルエーテルで希釈した。固形物を濾過して除き、ジエチルエーテルですすいだ。濾液を濃縮し、０％〜１０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーを行って、９．５ｇの１２３を得た。
ＭＳ：５０２．３（ＭＨ＋）。
【０５９６】
化合物１２４および１２５の調製
スキーム７４
【０５９７】
【化３７５】
2009528266.tif 000263
１００ｍＬのトルエン中の１２３（９．５ｇ）の溶液を、シールしたチューブ中で、１３０℃で２時間加熱した。この溶液を濃縮し、０％〜２０％  酢酸エチル−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーを行って、４．３ｇの１２４および３．１ｇの１２５を得た。
１２４のＭＳ：５０２．３（ＭＨ＋）
１２５のＭＳ：５０２．３（ＭＨ＋）。
【０５９８】
化合物１２６の調製
スキーム７５
【０５９９】
【化３７６】
2009528266.tif 000264
１００ｍＬの酢酸エチル中の１２４（４．３ｇ）および酸化白金水和物（２１５ｍｇ、５ｗｔ％）の懸濁液を、水素バルーン下で３０分間攪拌し、ＣＥＬＩＴＥパッドを通して濾過し、そして濃縮して、４．１５ｇの１２６を得た。
ＭＳ：５０４．３（ＭＨ＋）。
【０６００】
化合物１２７の調製
スキーム７６：
【０６０１】
【化３７７】
2009528266.tif 000265
真空中で脱気した、７ｍＬのＴＨＦ中の１２６（６００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、０．５Ｍ  １Ｍ  ＬＨＭＤＳ（すなわち、リチウムヘキサメチルジシルアジド）（３．６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ溶液を加え、２０分間攪拌した。この溶液に、ヨウ化メチル（０．３７ｍＬ、５．９４  ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、１０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＴＨＦをエバポレートした。この混液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中０％〜１５％  酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーを行って、４７０ｍｇの１２７を得た。
ＭＳ：５１８．３（ＭＨ＋）。
【０６０２】
化合物１２８の調製
スキーム７７：
【０６０３】
【化３７８】
2009528266.tif 000266
５ｍＬ  ジクロロメタン中の１２７（４６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１Ｍ  ＢＢｒ３（４．５ｍｍｏｌ、５当量）のジクロロメタン溶液を加え、この混液を室温で２時間攪拌した。この溶液を水で希釈し、数分間攪拌し、有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、３８０ｍｇの１２８を得た。
ＭＳ：４０４．２（ＭＨ＋）。
【０６０４】
化合物１２９の調製
スキーム７８：
【０６０５】
【化３７９】
2009528266.tif 000267
各５ｍＬのジクロロメタンおよびアセトニトリル中の１２８（３３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６５  ｍｍｏｌ、２当量）、続いて、Ｎ−フェニルトリフルオロメタン  スルホンアミド（４４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混液を１．５時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして０％〜３％  メタノール−ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーを行って、３７０ｍｇの１２９を得た。
ＭＳ：５３６．３（ＭＨ＋）。
【０６０６】
化合物１３０の調製
スキーム７９：
【０６０７】
【化３８０】
2009528266.tif 000268
２ｍＬのＤＭＦ中の１２９（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ｄｐｐｆ（すなわち、ジフェニルホスフィン−フェロセン複合体）（１９．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１２．５ｍｏｌ％）、Ｚｎ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｚｎ粉末（５．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０７当量）の混液を、シールしたチューブ中で、アルゴンでバブリングし、オイルバス中で１００℃にて１時間加熱した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、硫酸アンモニウム鉄、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして０％〜３％  メタノール−ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーを行い、１２０ｍｇの１３０を得た。
ＭＳ：４１３．２（ＭＨ＋）。
【０６０８】
化合物１３１の調製
スキーム８０：
【０６０９】
【化３８１】
2009528266.tif 000269
２ｍＬのアセトン中の１２８（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５０  ｍｍｏｌ、５当量）およびヨードメタン（０．０４ｍＬ、０５０  ｍｍｏｌ、５当量）の混液を、シールしたチューブ中で一晩５０℃に加熱した。この混液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、４７ｍｇの１３１を得た。
ＭＳ：４３２．２（ＭＨ＋）。
【０６１０】
一般的スキームＣ
【０６１１】
【化３８２】
2009528266.tif 000270
化合物１３２および１３３の調製
工程１
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロペナールの調製
【０６１２】
【化３８３】
2009528266.tif 000271
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（２６．２６ｇ、０．１５ｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、次いで、水（１８３ｍＬ）中のＫＯＨ（８．４ｇ、１当量）を加え、続いてＢｎＥｔ３ＮＣｌを加えた。この混液を０℃に冷却し、トルエン（５０ｍＬ）中のｎ−プロパナール（２６．１５ｇ、０．４５ｍｏｌ、３当量）を滴下して加えた。この混液を室温まで温め、一晩攪拌した。有機層を分離し、水、食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１〜２〜３％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１７．５６ｇの３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロペナールを得た。
【０６１３】
工程２
５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステルの調製
【０６１４】
【化３８４】
2009528266.tif 000272
水素化ナトリウム（４．８８ｇの鉱油中６０％分散液、１．５当量、０．１２２  ｍｏｌ）をＴＨＦ（４４２ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエトキシホスホリル酢酸エチルエステル（２７．５ｇ、０．１２２ｍｏｌ、１．５当量）の溶液を加えた。１０分後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロペナール（１７．５６ｇ、０．０８２ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。４時間の攪拌後、この混液を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物は、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して残渣を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２．５〜５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２０．９ｇの５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステルを得た。
【０６１５】
工程３
５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタ−２，４−ジエン酸の調製
【０６１６】
【化３８５】
2009528266.tif 000273
５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステル（２．３７ｇ、０．０８３ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁した。２Ｎ  ＮａＯＨ（１３ｍＬ、３当量）を加え、この混液を５０℃で１時間加熱した。この混液を室温まで冷却し、ｐＨ  １まで酸性化した。得られた固形物を収集して、２ｇの５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタ−２，４−ジエン酸を得た。
【０６１７】
工程４
５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロフェニル）アリル］アミド
【０６１８】
【化３８６】
2009528266.tif 000274
５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタ−２，４−ジエン酸（１ｇ、０．００３９ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁した。塩化オキサリル（０．５ｍＬ、１．５当量）を加え、続いて、ＤＭＦを一滴加えた。２時間後、揮発性物質を除去し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に取り、そしてこの混液を０℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）アリルアミン（０．７ｇ、１．１当量、０．００４２ｍｏｌ、スキーム４に示されるように調製）およびＥｔ３Ｎ（０．８２ｍＬ、０，００４２ｍｏｌ、１．５当量）の混液を滴下して加えた。１時間後、ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な転換を示し、次いで、この混液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０〜２０〜３０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１．２５ｇの５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロフェニル）アリル］アミドを得た。
【０６１９】
工程５
［３−（４−クロロフェニル）アリル］−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタ−２，４−ジエノイル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０６２０】
【化３８７】
2009528266.tif 000275
５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロフェニル）アリル］アミド（１．２５ｇ、０．００３２ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。この混液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４４３ｍＬ、１当量）、ＢｏＣ２Ｏ（１．３９ｇ、２当量）、およびＤＭＡＰ（０．３９ｇ、１当量）を加えた。１６時間の攪拌後、この混液は、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ）は、１．４３ｇの［３−（４−クロロフェニル）アリル］−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタ−２，４−ジエノール］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０６２１】
工程６
【０６２２】
【化３８８】
2009528266.tif 000276
［３−（４−クロロフェニル）アリル］−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタ−２，４−ジエノール］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、０．００２４７ｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解し、１５０℃で２．５時間加熱した。この混液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１５〜２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、溶出の順番に、０．４６ｇの１３２  ＬＣＭＳ：４５２（ＭＨ＋−Ｂｕｔ）、および０．４６ｇの１３３  ＬＣＭＳ：４５２（ＭＨ＋−Ｂｕｔ）を得た。
【０６２３】
一般的スキームＤ
【０６２４】
【化３８９】
2009528266.tif 000277
化合物１３４の調製
【０６２５】
【化３９０】
2009528266.tif 000278
化合物１３２（１２０  ｍｇ、０．０００２３６ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（すなわち、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ））を加え、この混液を３０分間攪拌した。揮発性物質の除去は、１０５ｍｇの化合物１３４を与えた。ＬＣＭＳ：４０６．２，４０８．２（ＭＨ＋）。
【０６２６】
化合物１３５の調製
【０６２７】
【化３９１】
2009528266.tif 000279
化合物１３３から出発して、１３４を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物１３５を製造した。ＬＣＭＳ：４０６．２，４０８．２（ＭＨ＋）。
【０６２８】
化合物１３６の調製
【０６２９】
【化３９２】
2009528266.tif 000280
化合物１３４（１００ｍｇ、０．０００２４６ｍｏｌ）をＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ／２ｍＬ）に懸濁し、ＤＢＵ（０．１１１ｍＬ、３当量）を加え、この混液を４時間攪拌した。この混液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、４０ｍｇの１３６を得た。ＬＣＭＳ：４０６．２，４０８．２（ＭＨ＋）。
【０６３０】
化合物１３７の調製
【０６３１】
【化３９３】
2009528266.tif 000281
化合物１３６（３０ｍｇ、０．００００７４ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶解した。ＰｔＯ２（３ｍｇ）を加え、この混液を１ａｔｍ  Ｈ２下で４時間攪拌した。触媒を、ＣＥＬＩＴＥのパッドを通した濾過によって除去し、濾液を濃縮して、２９ｍｇの化合物１３７を得た。ＬＣＭＳ：４０８．２，４１０．２（ＭＨ＋）。
【０６３２】
化合物１３８の調製
【０６３３】
【化３９４】
2009528266.tif 000282
化合物１３２（１００ｍｇ、０．０００１９７ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＭｅＩ（０．２４６ｍＬ、２０当量）中に溶解した。次いで、ＮａＨ（１１．８ｍｇの鉱油中６０％分散液、１．５当量）を加えた。２時間の攪拌後、反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、８０ｍｇの化合物１３８を得た。ＬＣＭＳ：４６６．３（ＭＨ＋−Ｂｕｔ）。
【０６３４】
化合物１３９の調製
【０６３５】
【化３９５】
2009528266.tif 000283
化合物１３８（８０ｍｇ、０．０００１５４ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、この混液を３０分間攪拌した。揮発性物質の除去に続き、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０〜５０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）により、３５ｍｇの化合物１３９を得た。ＬＣＭＳ：４２０．２（ＭＨ＋）。
【０６３６】
化合物１４０および１４１の調製
【０６３７】
【化３９６】
2009528266.tif 000284
化合物１３２および１３３の合成のために利用した手順と同様の手順を使用して、化合物１４０（ＬＣＭＳ：４１６．２（ＭＨ＋−Ｂｕｔ））および１４１（ＬＣＭＳ：４１６．２（ＭＨ＋−Ｂｕｔ））を合成した。
【０６３８】
化合物１４２の調製
【０６３９】
【化３９７】
2009528266.tif 000285
化合物１３４の合成のために利用した手順と同様の手順を使用して、化合物１４０から化合物１４２を調製した。
化合物１４２  ＬＣＭＳ：３７２．２（ＭＨ＋）。
【０６４０】
化合物１４３の調製
【０６４１】
【化３９８】
2009528266.tif 000286
化合物１３４の合成のために利用した手順と同様の手順を使用して、化合物１４１から化合物１４３を調製した。
化合物１４３  ＬＣＭＳ：３７２．２（ＭＨ＋）。
【０６４２】
化合物１４４の調製
【０６４３】
【化３９９】
2009528266.tif 000287
化合物１３６の合成のために利用した手順と同様の手順を使用して、化合物１４２から化合物１４４を調製した。
化合物１４４  ＬＣＭＳ：３７２．２（ＭＨ＋）。
【０６４４】
化合物１４５の調製
【０６４５】
【化４００】
2009528266.tif 000288
化合物１３７の合成のために利用した手順と同様の手順を使用して、化合物１４４から化合物１４５を調製した。
化合物１４５、ＬＣＭＳ：３７４．２（ＭＨ＋）。
【０６４６】
化合物１４６の調製
【０６４７】
【化４０１】
2009528266.tif 000289
化合物１３８の合成のために利用した手順と同様の手順を使用して、化合物１４０から化合物１４６を調製した。
化合物１４６  ＬＣＭＳ：４３０．２（ＭＨ＋−Ｂｕｔ）。
【０６４８】
化合物１４７の調製
【０６４９】
【化４０２】
2009528266.tif 000290
化合物１３９の合成のために利用した手順と同様の手順を使用して、化合物１４６から化合物１４７を調製した。
化合物１４７  ＬＣＭＳ：３８６．２（ＭＨ＋）。
【０６５０】
一般的スキームＥ
【０６５１】
【化４０３】
2009528266.tif 000291
化合物１４８および１４９の調製
工程１
５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステルの調製
【０６５２】
【化４０４】
2009528266.tif 000292
トリエチル  ３−メチル−４−ホスホノクロトン酸（３４．２４ｇ、０．１２９ｍｏｌ、１．３当量）をＴＨＦ／ＤＭＰＵ（１００ｍＬ／２００ｍＬ）に溶解し、この混液を−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（５１．８ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ溶液、１．３当量）を滴下して加えた。この混液を２０分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（２０ｍＬ／４０ｍＬ）中の２，４−ジクロロベンズアルデヒド（１７．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混液を１時間攪拌し、次いで、室温まで温めた。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、この混液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１〜２〜３％  ＥｔＯＡｃ）により、２３．３ｇの５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステルを得た。
【０６５３】
工程２
５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸の調製
【０６５４】
【化４０５】
2009528266.tif 000293
５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステル（５ｇ、０．０１８４ｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶解した。次いで、水（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、およびＮａＯＨ（１８．４４ｍＬの水中２Ｍ溶液、２当量）を加えた。６時間後、ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な転換を示し、この混液に６Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ  １まで酸性化した。得られた固形物を収集し、４．２４ｇの５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸を得た。
【０６５５】
工程３
［３−（４−クロロフェニル）アリル］−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノール］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０６５６】
【化４０６】
2009528266.tif 000294
５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸（４．２４ｇ、０．０１６５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に懸濁し、塩化オキサリル（２．１２ｍＬ、１．５当量）を加え、続いて、ＤＭＦを一滴加えた。２時間後、揮発性物質を除去し、残渣をＴＨＦ（３４ｍＬ）に取り、この混液を０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）アリルアミン（３．２ｇ、１．１当量、スキーム４）およびＥｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、１．５当量）を滴下して加えた。１時間後、ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な転換を示し、次いで、この混液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に取った。この混液に、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｍＬ、１当量）、ＢｏＣ２Ｏ（７．１７ｇ、２当量）、およびＤＭＡＰ（２ｇ、１当量）を加えた。１６時間の攪拌後、この混液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２〜４％  ＥｔＯＡｃ）により、５．８ｇの［３−（４−クロロフェニル）アリル］−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノール］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０６５７】
工程４
【０６５８】
【化４０７】
2009528266.tif 000295
［３−（４−クロロフェニル）アリル］−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノール］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）をトルエン（３５０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で３時間加熱した。この混液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２．５〜５〜１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、溶出の順番に、２．４ｇの化合物１４８  ＬＣＭＳ：４５２（ＭＨ＋−Ｂｕｔ）、および２．２ｇの化合物１４９  ＬＣＭＳ：４５２（ＭＨ＋−Ｂｕｔ）を得た。
【０６５９】
一般的スキームＦ
【０６６０】
【化４０８】
2009528266.tif 000296
化合物１５０の調製
【０６６１】
【化４０９】
2009528266.tif 000297
化合物１３４の合成のために利用した手順と同様の手順を使用して、化合物１４８から化合物１５０を調製した。
化合物１５０、ＬＣＭＳ：４０６．２，４０８．２（ＭＨ＋）。
【０６６２】
化合物１５１の調製
【０６６３】
【化４１０】
2009528266.tif 000298
化合物１３４の合成のために利用した手順と同様の手順を使用して、化合物１４９から化合物１５１を調製した。
化合物１５１、ＬＣＭＳ：４０６．２，４０８．２（ＭＨ＋）。
【０６６４】
化合物１５２の調製
【０６６５】
【化４１１】
2009528266.tif 000299
化合物１３６の合成のために利用した手順と同様の手順を使用して、化合物１５０から化合物１５２を調製した。
化合物１５２、ＬＣＭＳ：４０６．２，４０８．２（ＭＨ＋）。
【０６６６】
化合物１５３および１５４の調製
【０６６７】
【化４１２】
2009528266.tif 000300
化合物１３７の合成のために利用した手順と同様の手順を使用して、化合物１５２の水素化によって化合物１５３および１５４を調製した。
化合物１５３、ＬＣＭＳ：４０８．２、４１０．２（ＭＨ＋）。
化合物１５４、ＬＣＭＳ：４０８．２、４１０．２（ＭＨ＋）。
【０６６８】
化合物１５５の調製
【０６６９】
【化４１３】
2009528266.tif 000301
化合物１３８の合成のために利用した手順と同様の手順を使用して、化合物１４８から化合物１５５を調製した。
化合物１５５、ＬＣＭＳ：４６６．３（ＭＨ＋−Ｂｕｔ）。
【０６７０】
化合物１５６の調製
【０６７１】
【化４１４】
2009528266.tif 000302
化合物１３９の合成のために利用した手順と同様の手順を使用して、化合物１５５から化合物１５６を調製した。
化合物１５６、ＬＣＭＳ：４２０．２（ＭＨ＋）。
【０６７２】
５，６−ジ（ヘテロ）アリール−イソインドール−１−オンの調製
一般的スキームＧ：
【０６７３】
【化４１５】
2009528266.tif 000303
置換５，６−ジ（ヘテロ）アリール−イソインドール−１−オンは、上記の一般的スキームＧに示されるような手順によって調製されてもよい。アリールまたはヘテロアリールアルキンｐは、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応によって、ヨウ化または臭化アリールまたはヘテロアリールｑにカップリングされ、アルキンｒを得る。パラジウムによって触媒されるトリブチルスズ水素化物の付加、続いてヨウ素を用いる処理により、ヨウ化ビニルｔを得る。アクリル酸メチルのＨｅｃｋカップリング反応、続いて加水分解は、ジエン酸ｕを生じ、これは、酸塩化物を通して、またはＥＤＣＩ（すなわち、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）カップリングによって、アリルアミドｖに転換した。分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、生成物ｗを与え、これは、水素化による生成物ｘ、またはアルキル化による生成物ｙに転換できる。
【０６７４】
化合物１５７および１５８の調製
工程１
スキーム８１：
【０６７５】
【化４１６】
2009528266.tif 000304
ＤＣＭ（すなわち、ジクロロメタン）（１００ｍＬ）中の１−クロロ−４−エチニル−ベンゼン（２．７１ｇ、０．０２０ｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−１−ヨード−ベンゼン（３．２３ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．４４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（７ｍＬ）の混液を室温で１６時間攪拌した。この混液をＣＥＬＩＴＥを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ＳｉＯ２、ヘキサン）、２，４−ジクロロ−１−（４−クロロ−フェニルエチニル）−ベンゼンを白色固形物として得た（３．２３ｇ、８７％）。
【０６７６】
工程２
スキーム８２：
【０６７７】
【化４１７】
2009528266.tif 000305
トリブチルスズ水素化物（２．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１−（４−クロロ−フェニルエチニル）−ベンゼン（２．０１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混液に室温で加え、１時間攪拌した。ヨウ素結晶（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）をこの混液に室温で加え、３０分間攪拌した。次いで、この混液を、チオ硫酸ナトリウム水溶液およびＫＦ水溶液とともに攪拌した。この混液をＣＥＬＩＴＥを通して濾過した。濾液の有機層を分離し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）を行って、２，４−ジクロロ−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−ヨード−ビニル］−ベンゼンを明黄色固形物をして得た（２．４３ｇ、８３％）。
【０６７８】
工程３
スキーム８３：
【０６７９】
【化４１８】
2009528266.tif 000306
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−ヨード−ビニル］−ベンゼン（２７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸メチル（０．３０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混液を１００℃で１６時間攪拌した。この混液をＣＥＬＩＴＥを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。この混液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５〜９５）を用いる、シリカゲルカラム上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、透明油状物としてメチルエステル（９８ｍｇ、４０％）を得た。
【０６８０】
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３ｍＬ、１−１）中のメチルエステル（９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１０％）を加えた。この混液を室温で１時間攪拌した。この混液を水で希釈し、有機物をエバポレートした。この水性混液を水で希釈し、１０％  ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸（８２ｍｇ、８７％）をオフホワイト固形物として得た。
【０６８１】
工程４
スキーム８４：
【０６８２】
【化４１９】
2009528266.tif 000307
一般的スキームＡにおいて、アミドｇを調製するために使用した手順と同様の様式で、５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸を、５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸アリルアミドに転換した。
【０６８３】
工程５
スキーム８５：
【０６８４】
【化４２０】
2009528266.tif 000308
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸アリルアミド（５５ｍｇ）およびジヒドロキノン（４ｍｇ）をオキシレンに溶解し、密封した圧力チューブ中、窒素下にて２２０℃で１６時間加熱した。室温までの冷却後、溶液はＥｔＯＡｃおよびヘキサンで希釈し、１０％  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ＳｉＯ２、９：１〜２：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）、１５７を白色固形物（１２ｍｇ、２２％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ３９２（ＭＨ＋）として、および１５８を白色固形物（２ｍｇ、４％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ３９２（ＭＨ＋）として得た。
【０６８５】
化合物１５９および１６０の調製
工程１
スキーム８６
【０６８６】
【化４２１】
2009528266.tif 000309
一般的スキームＡにおいて、アミドｇを調製するために使用した手順と同様の様式で、５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸もまた、５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸ジアリルアミドに転換した。
【０６８７】
工程２：
スキーム８７：
【０６８８】
【化４２２】
2009528266.tif 000310
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸ジアリルアミド（３９ｍｇ）およびジヒドロキノン（２ｍｇ）をトルエンに溶解し、密封した圧力チューブ中、窒素下にて１７５℃で１６時間加熱した。室温までの冷却後、溶液はＥｔＯＡｃおよびヘキサンで希釈し、１０％  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ＳｉＯ２、４：１〜３：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、１５９をオフホワイト固形物（１５ｍｇ、３８％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４３２（ＭＨ＋）として、および１６０をオフホワイト固形物（１２ｍｇ、３０％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４３２（ＭＨ＋）として得た。
【０６８９】
化合物１６１の調製
スキーム８８：
【０６９０】
【化４２３】
2009528266.tif 000311
化合物１５９（１２ｍｇ）および１滴のＤＢＵ（すなわち、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。この溶液を濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ＳｉＯ２、４：１〜３：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、１６１をオフホワイト樹脂状物（７ｍｇ、５８％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４３２（ＭＨ＋）として得た。
【０６９１】
化合物１６２の調製
スキーム８９：
【０６９２】
【化４２４】
2009528266.tif 000312
スキーム７において化合物５および６を調製するために使用した手順と同様の様式で、化合物１５７を化合物１６２に転換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ３９４（ＭＨ＋）。
【０６９３】
化合物１６３
スキーム９０：
【０６９４】
【化４２５】
2009528266.tif 000313
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１５７（３１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびｐ−シアノベンジルブロミド（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を室温で加え、この混液を室温で１６時間攪拌した。この混液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４０〜６０）を用いる、分取シリカゲルプレート上での残渣のクロマトグラフィーにより、白色固形物として１６３（１０ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５０７（ＭＨ＋）。
【０６９５】
５，６−ジフェニル−イソインドール−１−オンの代替的調製
一般的スキームＨ：
【０６９６】
【化４２６】
2009528266.tif 000314
置換５，６−ジフェニル−イソインドール−１−オンを調製するための代替的方法は、上記の一般的スキームＨに示される。ビスアリールまたはヘテロアリール  置換エステルｚは、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ  Ｓｃａｎｄ，１９９３，４７，１１１２（その全体が参照により本明細書に援用される）に公開された手順と同様の手順によって調製され得、そして一般的スキームＨに示される周知の手順によって、ジエン酸ａｂに転換され得る。次いで、ジエン酸ａｂは、一般的スキームＧにおいて使用される手順と同様の手順を使用して、標的化合物に転換した。
【０６９７】
化合物１６４〜１７０の調製
スキーム９１：
【０６９８】
【化４２７】
2009528266.tif 000315
２−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルは、報告された手順（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ  Ｓｃａｎｄ，１９９３，４７，１１１２：その全体が参照により本明細書に援用される）によって調製し、そしてスキーム９２に示される周知の手順によって、ジエン酸  ４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸に転換した。化合物１６４および１６６は、化合物１５７、１５８、および１６２を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸から調製した。
【０６９９】
一般的スキームＩ：
【０７００】
【化４２８】
2009528266.tif 000316
アミドａｉもまた、アルキル化されてａｊを与え、これは、一般的スキームＩに示されるように、化合物１６８〜１７１に転換した。
【０７０１】
【化４２９】
2009528266.tif 000317
【０７０２】
【化４３０】
2009528266.tif 000318
５，６−ジ（ヘテロ）アリール−イソインドール−１，３−ジオンまたは３，４−ジ（ヘテロ）アリール−シクロヘキサ−３−エン  カルボン酸アミドの調製
一般的スキームＪ：
【０７０３】
【化４３１】
2009528266.tif 000319
ジ（ヘテロ）アリール−イソインドール−１，３−ジオンまたは３，４−ジ（ヘテロ）アリール−シクロヘキサ−３−エン  カルボン酸アミドは、種々の方法によって、例えば、上記の一般的スキームＪに示されるように、ジアリール−、ジヘテロアリール、またはアリール−  ヘテロアリール置換ジエンの、ピロール−２，５−ジオンまたはアクリルアミド誘導体との分子間Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応によって調製され得る。
【０７０４】
化合物１７２〜１７５の調製
スキーム９２：
【０７０５】
【化４３２】
2009528266.tif 000320
化合物１７２〜１７５は、Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ塩を用いて、市販のケトン  １−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オンを、３−（４−クロロ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オンに転換することによって調製した。次いで、３−（４−クロロ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オンは、無水トリフルオロメタンスルホン酸およびかさ高いピリジン塩基を用いて、トリフルオロ−メタンスルホン酸  ２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチレン−アリルエステルに転換した。Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、２，４−ジクロロ−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチレン−アリル］−ベンゼンを与えた。スキーム９３において上記に示される、異なる求ジエン体を用いる２，４−ジクロロ−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチレン−アリル］−ベンゼンのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、化合物１７２〜１７５を与えた。
【０７０６】
工程１：
１−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オン（８．６ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびＥｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ塩（１２．３ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、密閉した圧力チューブ中、１２５℃で、窒素下で１時間加熱した。室温まで冷却後、この溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３９：１〜１９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行って、黄色油状物として３−（４−クロロ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（３．９２ｇ、４３％）を得た。
【０７０７】
工程２：
無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の３−（４−クロロ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（１８９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混液に加え、１６時間還流した。室温まで冷却後、この溶液を１０％  ＨＣｌ溶液および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）を行って、トリフルオロ−メタンスルホン酸  ２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチレン−アリルエステルを透明油状物として得た（１３６ｍｇ、４１％）。
【０７０８】
工程３
スキーム９３：
【０７０９】
【化４３３】
2009528266.tif 000321
トリフルオロ−メタンスルホン酸  ２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチレン−アリル  エステルを、上記に示されるＳｕｚｕｋｉ手順によって、２，４−ジクロロ−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチレン−アリル］−ベンゼンに転換した。
【０７１０】
工程４
スキーム９４：
【０７１１】
【化４３４】
2009528266.tif 000322
２，４−ジクロロ−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチレン−アリル］−ベンゼンを、スキーム８８に示されるＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒと同じ手順によって、上記のスキーム９５に示されるそれぞれの生成物に転換した。
【０７１２】
化合物１７６の調製
【０７１３】
【化４３５】
2009528266.tif 000323
置換５，６−ジフェニル−イソインドール−１−ジオン１７６は、ジエン  ４−クロロ−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチレン−アリル］−ベンゼンを、２，４−ジクロロ−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチレン−アリル］−ベンゼンの代わりに使用した以外は、化合物１７２を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製した。
【０７１４】
化合物１７７の調製
【０７１５】
【化４３６】
2009528266.tif 000324
化合物１７１は、４−クロロ−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチレン−アリル］−ベンゼンを、２，４−ジクロロ−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチレン−アリル］−ベンゼンの代わりに使用した以外は、化合物１７２を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製した。（４−クロロ−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチレン−アリル］−ベンゼンは、上記のスキーム９３に示されるように、２，４−ジクロロ−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチレン−アリル］−ベンゼンを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製した。）。
【０７１６】
化合物１７８〜１８５の調製
一般的スキームＫ：
【０７１７】
【化４３７】
2009528266.tif 000325
ジ（ヘテロ）アリール−シクロヘキサ−３−エン  カルボン酸アミドは、ジアリール−、ジヘテロアリール、またはアリール−ヘテロアリール置換ジエンの不飽和アミドとの分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応によって、または、代替的に、ジアリール−、ジヘテロアリール、またはアリール−ヘテロアリール置換ジエンの、引き続いてアミドに転換される不飽和エステルとの分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応によって、例えば、上記の一般的スキームＫに示されるように、調製することができる。一般的スキームＫに示される方法によって調製される化合物は、以下の表に示される：
【０７１８】
【化４３８】
2009528266.tif 000326
【０７１９】
【化４３９】
2009528266.tif 000327
ジ（ヘテロ）アリール−イソベンゾフラン−１−オンの調製
一般的スキームＬ：
【０７２０】
【化４４０】
2009528266.tif 000328
ジ（ヘテロ）アリール−イソベンゾフラン−１−オンは、種々の方法によって調製することができる。例えば、アリール−またはヘテロアリール置換不飽和アルコールまたは酸は、一般的スキームＬにおいて上記に示される方法によって、アリール−またはヘテロアリール置換ジエン酸または酸塩化物ｃと縮合され、トリエンエステルａｙを得ることができる。トリエンエステルａｙは、分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応によって環状化されて、ジ（ヘテロ）アリール−テトラヒドロ−イソベンゾフラン−１−オンａｚを形成し得、これはさらに修飾されて（例えば、還元によってなど）、飽和ジ（ヘテロ）アリール−イソベンゾフラン−１−オンｂａを形成し得る。
【０７２１】
化合物１８６〜１９１
工程１
スキーム９５：
【０７２２】
【化４４１】
2009528266.tif 000329
ブタ−３−イン−２−オール（７．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）、２．５−ジブロモピリジン（１５．８９ｇ、０．０６７ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．３５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．５５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（３００ｍＬ）の混液を室温で１時間攪拌した。この混液をＣＥＬＩＴＥを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行い、アルキンアルコール生成物４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オールを黄褐色固形物として得た（１３．２４ｇ、８７％）。
【０７２３】
スキーム９６：
【０７２４】
【化４４２】
2009528266.tif 000330
４−（４−クロロ−フェニル）−ブタ−３−イン−２−オールは、スキーム９５に示されるように調製した。
【０７２５】
工程２
スキーム９７：
【０７２６】
【化４４３】
2009528266.tif 000331
工程１において調製した４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オール（２．２６ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（１．１３ｇ）を加え、この混液をＰａｒｒシェーカーにて、５５ｐｓｉ水素で１６時間振盪した。この混液を濾過し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９／１〜４／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行い、４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ブタ−３−エン−２−オールを透明油状物として得た（１．１２ｇ、４９％）。
【０７２７】
スキーム９８：
【０７２８】
【化４４４】
2009528266.tif 000332
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸  ３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−アリルエステルを、スキーム９７に示されるように、１大気圧水素および１０〜２０重量％のＬｉｎｄｌａｒ触媒を使用して調製した。
【０７２９】
工程３
スキーム９９：
【０７３０】
【化４４５】
2009528266.tif 000333
上記のスキーム５において５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−アミドを調製するために使用した手順と同様の様式で、工程２において調製した４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ブタ−３−エン−２−オールを、５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸  ３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチルアリルエステルに転換した。
【０７３１】
スキーム１００：
【０７３２】
【化４４６】
2009528266.tif 000334
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸  ３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロプ−２−イニルエステルを、スキーム１０１に示されたのと同様に調製した。
【０７３３】
工程４：
スキーム１０１：
【０７３４】
【化４４７】
2009528266.tif 000335
上記の工程３において調製した５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸  ３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アリルエステル（２４８ｍｇ）を、ｏ−キシレンに溶解し、圧力チューブ中にて、窒素下で、１７５℃で１時間加熱した。室温までの冷却後、溶液を濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１９：１〜５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行い、環付加物１８６をオフホワイト固形物（１４１ｍｇ、４９％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４５２．１（ＭＨ＋）。微量の環付加物１８７（１２ｍｇ、５％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４５２．１（ＭＨ＋）、および１８８（３５ｍｇ、１４％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４５２．１（ＭＨ＋）もまた単離した。
【０７３５】
スキーム１０２：
【０７３６】
【化４４８】
2009528266.tif 000336
化合物１８９〜１９１は、スキーム１０１に示される様式で調製した。
【０７３７】
化合物１９２および１９３の調製
スキーム１０３：
【０７３８】
【化４４９】
2009528266.tif 000337
ラクトン１８６（１４０ｍｇ）およびＮｉＣｌ２六水和物（１１０ｍｇ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ４（１８ｍｇ）を０℃で加えた。この混液を０℃で１０分間攪拌した。この混液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって分離し、白色固形物として還元生成物１９２を得た（３５ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４５４．１（ＭＨ＋）。微量の還元生成物１９３もまた単離した（１０ｍｇ、７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４５４．１（ＭＨ＋）。
【０７３９】
化合物１９４の調製
スキーム１０４：
【０７４０】
【化４５０】
2009528266.tif 000338
化合物１９２は、スキーム１２に記載された還元手順によって調製した。
【０７４１】
化合物１９５の調製
スキーム１０５：
【０７４２】
【化４５１】
2009528266.tif 000339
化合物１９３は、ヨウ化メチルをトリシルアジドの代わりに使用した以外は、スキーム５５、工程２に示された手順と同様の手順によって調製した。
化合物１９５の調製
スキーム１０６：
【０７４３】
【化４５２】
2009528266.tif 000340
ブロモピリジン１９２（６．５ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ）、２，５−ジクロロフェニルボロン酸（７ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ）、エタノール（０．２ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）、およびトルエン（０．４ｍＬ）を、９０℃で１時間加熱した。この反応混液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ精製（ＳｉＯ２、３：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供し、白色固形物として１９６を得た（６ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２０．１（ＭＨ＋）。
【０７４４】
化合物１９７および１９８の調製
【０７４５】
【化４５３】
2009528266.tif 000341
置換４−ピリジル−５−フェニル−イソベンゾフラン−１−オン１９７および１９８は、一般的スキームＬにおいて示されるような適切なジエン酸塩化物ｃを使用して、化合物１９６を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製した。
【０７４６】
化合物１９９〜２０１の調製
【０７４７】
【化４５４】
2009528266.tif 000342
化合物１９９〜２０１は、以下のスキーム１０７に示されるように調製した。
【０７４８】
スキーム１０７：
【０７４９】
【化４５５】
2009528266.tif 000343
スキーム１０８：  
１２７を得るための１２６のメチル化と同様に（スキーム７３を参照のこと）、他のアルキル基が、ラクタムカルボニルのα位に導入できる。例えば、エチル基は、以下に記載されるように導入できる：
【０７５０】
【化４５６】
2009528266.tif 000344
化合物２１０の調製
スキーム１０８：
【０７５１】
【化４５７】
2009528266.tif 000345
２０ｍｌ  ＴＨＦ中の１２６（１．１６ｇ、２．３０  ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１．２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、２当量）の脱気溶液を、−７８℃に冷却し、トルエン中のＫＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液（９．１ｍｌ、４．５５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、１時間攪拌した。これに、ヨウ化エチル（２．８ｍｌ、３４．６８ｍｍｏｌ、１５当量）を加え、−７８℃で２時間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＴＨＦをエバポレートし、水性スラリーを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてをヘキサン中０％〜２０％  酢酸エチル使用するクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として１．０４ｇの２１０を得た。
ＭＳ：４７６．３（Ｍ−ｔＢｕ＋）。
【０７５２】
化合物２１１、２１２、２１３および２１４の調製
スキーム７３およびスキーム８０に記載されるのと同様の手順を使用して、これらのアナログを調製した。
２１１のＭＳ：４１８．２（ＭＨ＋）
２１２のＭＳ：５５０．３（ＭＨ＋）
２１３のＭＳ：４２７．２（ＭＨ＋）
２１４のＭＳ：４４６．２（ＭＨ＋）。
【０７５３】
スキーム１０９：
１２８のフェノール官能基（スキーム７３を参照のこと）は、種々の他の基を導入するための多機能ハンドルとして使用できる。例えば、フェノールは、以下に提示されるようなエーテルを供給するための適切なハロゲン化アルキルを用いてアルキル化できる。
【０７５４】
【化４５８】
2009528266.tif 000346
化合物２１５、２１６および２１７の調製。
【０７５５】
１３１の調製のために使用される手順と同様の手順を使用して、これらのアナログを調製した（スキーム８０を参照のこと）。
２１５のＭＳ：４４６．２（ＭＨ＋）
２１６のＭＳ：４５８．３（ＭＨ＋）
２１７のＭＳ：４６２．３（ＭＨ＋）。
【０７５６】
化合物２１８の調製
スキーム１１０：
【０７５７】
【化４５９】
2009528266.tif 000347
シールしたチューブ中の１ｍｌ  ＤＭＦ中の１２８（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリフルオロヨードエタン（２５μＬ、１．２７ｍｍｏｌ、１０当量）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）の混液を、約８５℃で一晩加熱した。この混液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜３％メタノールを使用するクロマトグラフィーによって精製して、５５ｍｇの２１８を得た。
ＭＳ：４８６．３（ＭＨ＋）。
【０７５８】
化合物２１９の調製
スキーム１１１：
【０７５９】
【化４６０】
2009528266.tif 000348
シールしたチューブ中の１ｍｌ  ＤＭＦ中の１２８（３０ｍｇ、０．０７２  ｍｍｏｌ）、ヨードアセトアミド（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５当量）およびＫ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４当量）の混液を、約６０℃で２．５時間加熱した。この混液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜４％メタノールを使用するクロマトグラフィーによって精製して、３２ｍｇの２１９を得た。
ＭＳ：４７５．３（ＭＨ＋）。
【０７６０】
化合物２２０および２２１の調製
スキーム１１２：
【０７６１】
【化４６１】
2009528266.tif 000349
シールしたチューブ中0の０．５ｍｌ  ＤＭＦ中の１２８（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１０６μＬ、１０当量）およびＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ、４当量）の混液を、約６５℃で２時間加熱した。この混液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜４％メタノールを使用するクロマトグラフィーによって精製して、２５ｍｇの２２０を得た。
【０７６２】
これを０．５ｍｌ  ＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液、０．１４ｍｌ（０．１４  ｍｍｏｌ、３当量）とともに、約３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜４％メタノールを使用するクロマトグラフィーによって精製して、２０ｍｇの２２１を得た。
２２０のＭＳ：５６２．３（ＭＨ＋）
２２１のＭＳ：４４８．２（ＭＨ＋）。
【０７６３】
化合物２２２の調製
スキーム１１３：
【０７６４】
【化４６２】
2009528266.tif 000350
２ｍｌ  ＤＭＦ中の１２８（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を含む２ネック丸底フラスコをコールドフィンガーに取り付けた。このコールドフィンガーをドライアイス−アセトン混合物によって冷却し、クロロジフルオロメタンガスをシリンダーから導入し、コールドフィンガーの下で液化させた。このＲＢフラスコを約４０℃に保持したオイルバスに浸漬し、５時間攪拌した。この混液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、ジクロロメタン中０％〜３％メタノールを使用するクロマトグラフィーによって精製して、２２ｍｇの２２２を得た。
ＭＳ：４５４．２（ＭＨ＋）。
【０７６５】
化合物２２４の調製
スキーム１１４：
【０７６６】
【化４６３】
2009528266.tif 000351
シールしたチューブ中の１ｍｌ  トルエン中の１２８（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８ｍｇ、０，０７６  ｍｍｏｌ、０．６当量）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）および酢酸ビニル（５７μｌ、０．６１６ｍｍｏｌ、５当量）の混液をアルゴンでバブリングし約１０５℃で８時間加熱した。この混液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてジクロロメタン中０％〜３％メタノールを使用するクロマトグラフィーを行い、４５ｍｇの２２３を得た（文献の手順については、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖｏｌｕｍｅ  ８２，５５−５８頁を参照のこと）。
【０７６７】
２ｍｌ  ジクロロメタン中の２２３（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でヘキサン中のジエチル亜鉛の１Ｍ溶液（０．５２ｍｍｏｌ、０．５２ｍｍｏｌ、５当量）続いて、トリフルオロ酢酸（３９μｌ、０．５２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、１０分間攪拌した。これにジヨードメタン（４２μｌ、０．５２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、この混液を室温で一晩攪拌した。これはＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層は食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてジクロロメタン中０％〜３％メタノールを用いるクロマトグラフィーを行い、ある程度の未反応出発物質を含む３８ｍｇの生成物を得た。この生成物を再度、上記の条件下で、各１０当量のジエチル亜鉛、トリフルオロ酢酸、およびジヨードメタンで処理し、後処理後、上記のように精製して、３４ｍｇの２２４を得た。
【０７６８】
ＭＳ：４４４．２（ＭＨ＋）。
【０７６９】
化合物２２５〜２２９の調製
【０７７０】
【化４６４】
2009528266.tif 000352
これらの化合物は、２１１から出発し、かつスキーム１０９において化合物の調製のために記載された手順を使用して調製した。
２２５のＭＳ：５２０．３  ＭＳ（ＭＨ＋）
２２６のＭＳ：５７６．３  ＭＳ（ＭＨ＋）
２２７のＭＳ：４６２．３  ＭＳ（ＭＨ＋）
２２８のＭＳ：４７５．３  ＭＳ（ＭＨ＋）
２２９のＭＳ：４７４．３  ＭＳ（ＭＨ＋）。
【０７７１】
スキーム１１５
２３２などのアミドアナログは、カルボン酸２３１から調製することができる。次には、カルボン酸２３１は、フェノール１２８から容易に得ることができる。
【０７７２】
【化４６５】
2009528266.tif 000353
化合物２３０の調製
スキーム１１６：
【０７７３】
【化４６６】
2009528266.tif 000354
５ｍｌ  ＤＭＦ中の１２８（３００ｍｇ、０．７４２  ｍｍｏｌ）、メチルブロモアセテート（３５０μｌ、３．７ｍｍｏｌ、５当量）およびＫ２ＣＯ３（４１０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、４当量）の混液を、約６０℃で４時間加熱した。この混液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜４％メタノールを使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いで、塩基性アルミナのパッドを通して濾過して、３０５ｍｇの２３０を得た。
ＭＳ：４７６．３（ＭＨ＋）。
【０７７４】
化合物２３１の調製
スキーム１１７：
【０７７５】
【化４６７】
2009528266.tif 000355
各２ｍｌのメタノールおよびＴＨＦ中の２３０（３００ｍｇ、０．６３  ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加え、この混液を、室温で２時間攪拌した。これを水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、２５０ｍｇの２３１を得た。
ＭＳ：４６２．３（ＭＨ＋）。
【０７７６】
化合物２３２の調製
スキーム１１８：
【０７７７】
【化４６８】
2009528266.tif 000356
１ｍｌ  ＤＭＦおよび０．５ｍｌ  ジクロロメタン中の２３１（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタノールアミン（４１ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、５当量）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この混液を室温で一晩攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜５％メタノールを使用するクロマトグラフィーによって精製して、５２ｍｇの２３２を得た。
ＭＳ：５１９．３（ＭＨ＋）。
【０７７８】
化合物２３４の調製
スキーム１１９：
【０７７９】
【化４６９】
2009528266.tif 000357
１．５ｍｌ  ＤＭＦおよび０．５ｍｌ  ジクロロメタン中の２３１（１１０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタール（１２５ｍｇ、１．１９ｍｎｎｏｌ、５当量）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この混液を室温で一晩攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜５％メタノールを使用するクロマトグラフィーによって精製して、５１ｍｇの２３３を得た。
【０７８０】
これを、３ｍｌの１：１  トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンならびに数滴の水とともに室温で３時間攪拌した。これを酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４１ｍｇのアルデヒドを得た。これを１ｍｌの１：１  メタノールおよびジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）で２分間処理した。これを塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、そしてジクロロメタン中５％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製して、３８ｍｇの２３４を得た。
ＭＳ：５０５．３（ＭＨ＋）。
【０７８１】
化合物２３５〜２３７の調製
スキーム１２０：
【０７８２】
【化４７０】
2009528266.tif 000358
これらの化合物は、スキーム１１５に記載されるのと同様の手順を使用して調製した。
２３５のＭＳ：５０４．３（ＭＨ＋）
２３６のＭＳ：４７６．３（ＭＨ＋）
２３７のＭＳ：４８９．３（ＭＨ＋）。
【０７８３】
スキーム１２１：
【０７８４】
【化４７１】
2009528266.tif 000359
２５０の調製：
５ｍｌ  ＴＨＦ中の１２０（４００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、−７８℃で、トルエン中０．５Ｍ溶液のＫＨＭＤＳ（２．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、３０分間攪拌した。これに、メチルシアノホルメート（１２５μｌ、１．５８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、３０分間攪拌した。反応を硫酸アンモニウム鉄でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中０％〜２０％  酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーを行って、３９４ｍｇの２５０を得た。
ＭＳ：５６６．３（ＭＨ＋）。
【０７８５】
２５１の調製：
３ｍｌ  ジクロロメタン中の２５０（０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジクロロメタン（２．３ｍｌ、２．３  ｍｍｏｌ、５当量）中の１Ｍ  ＢＢｒ３溶液を加え、２時間攪拌した。反応を水の添加によってクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、１７７ｍｇの２５１を固形物として得た。
ＭＳ：４５２．２（ＭＨ＋）。
【０７８６】
２５２〜２５４の調製：
０．７５ｍＬ  ジクロロメタン中の２５１（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１１μｌ、０．１３４ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、室温でＥＤＣＩ（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温で一晩攪拌した。これを酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜３％メタノールを使用するクロマトグラフィーを行い、１０ｍｇの２５２を得た。
【０７８７】
同様の手順を利用して、化合物２５３および２５４を調製した。
２５２のＭＳ：５０５．３（ＭＨ＋）
２５３のＭＳ：４９１．３（ＭＨ＋）
２５４のＭＳ：４９５．３（ＭＨ＋）。
【０７８８】
２５５の調製：
１：１  ジクロロメタン−トリフルオロ酢酸中の２５０（３９０ｍｇ、０．６８８ｍｏｌ）の溶液を０℃で１時間攪拌し、濃縮して３２０ｍｇの２５５を得た。
ＭＳ：４６６．３（ＭＨ＋）。
【０７８９】
２５６の調製：
３ｍｌ  ＴＨＦ中の２５５（３００ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４の２Ｍ溶液（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、１．５時間攪拌した。これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜３％メタノールを使用するクロマトグラフィーを行って、２５６ｍｇの２５６を得た。
ＭＳ：４３８．２（ＭＨ＋）。
【０７９０】
２５７および２５８の調製：
１ｍｌ  ＤＭＦ中の２５６（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、鉱油中の６０％  ＮａＨ（４．６  ｍｇ、０．１１５  ｍｍｏｌ、１当量）、続いて、ヨードメタン（３５μｌ、０．５６２ｍｏｌ、５当量）を加えた。
【０７９１】
この混液を０℃で２時間、および室温で１時間攪拌した。これを酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜４％メタノールを用いるクロマトグラフィーを行い、続いてジクロロメタン中３％メタノールの重複画分の分取ＴＣＬ精製を行って、１４ｍｇの２５７および１６ｍｇの２５８を得た。
２５７のＭＳ：４５２．２（ＭＨ＋）
２５８のＭＳ：４６６．３（ＭＨ＋）。
【０７９２】
スキーム１２２：
化合物１２０は、８１から８４への転換（スキーム４７を参照のこと）と同様の手順を使用し、適切な臭化ベンジルを使用して、化合物２５９、２６０および２６１に転換した。
【０７９３】
【化４７２】
2009528266.tif 000360
スキーム１２３：
【０７９４】
【化４７３】
2009528266.tif 000361
中間体１２０を、８６を得るための８１のアルキル化と類似のアリルブロミドを用いてアルキル化して、次いで、二重結合を、７９から８０への転換と同様の条件を使用して還元した（スキーム４７を参照のこと）。
【０７９５】
スキーム１２４：
【０７９６】
【化４７４】
2009528266.tif 000362
２６３および２６４の調製：
各０．５ｍｌのジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸中の１２７（３０ｍｇ）の溶液を、０℃で４０分間攪拌し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜３％メタノールを用いてクロマトグラフィーを行い、２１ｍｇの２６３を得た。
【０７９７】
中間体１２０は、スキーム１０８で使用されたのと同様の条件を使用してエチル化し、次いで、Ｂｏｃ基は、上記の脱保護条件を使用して切断して、２６４を得た。
２６３のＭＳ：４１８．２（ＭＨ＋）
２６４のＭＳ：４３２．２（ＭＨ＋）。
【０７９８】
スキーム１２５：
【０７９９】
【化４７５】
2009528266.tif 000363
２６５の調製：
２ｍＬ  ＤＭＦ中の２１１（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル  ｐ−トルエンスルホネート（１４５ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、３当量）、Ｋ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、４当量）、ＮａＩ（２５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１当量）の混液を、シールしたチューブ中、８０℃で２日間加熱した。これを酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜４％メタノールを用いてクロマトグラフィーを行い、アルキル化生成物および未反応出発物質の混合物８２ｍｇを得た。これを、１．５ｍｌの１：３  ｖ／ｖ  濃ＨＣｌおよびジオキサンとともに室温で４時間攪拌した。この混液を酢酸エチルで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜５％メタノールを用いるクロマトグラフィーを行い、３１ｍｇの２６５を得た。
ＭＳ：４９２．３（ＭＨ＋）。
【０８００】
同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０８０１】
【化４７６】
2009528266.tif 000364
スキーム１２６：
【０８０２】
【化４７７】
2009528266.tif 000365
シールしたチューブ中の１ｍＬ  ＮＭＰ中の１２９（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（４６μｌ、０．５６ｍｍｏｌ、１０当量）の混液を、マイクロ波反応器の中で、２００℃で６０分間加熱した。これを酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中４％メタノールを使用する分取ＴＬＣを行って、１７ｍｇの２６９を得た。
【０８０３】
同様の手順を使用して２７０を調製した。
２６９のＭＳ：４５７．３（ＭＨ＋）
２７０のＭＳ：４７３．３（ＭＨ＋）。
【０８０４】
スキーム１２７：
【０８０５】
【化４７８】
2009528266.tif 000366
２７１の調製：
１ｍｌの１：１  ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール混液中の２２９（５ｍｇ）の溶液に、過剰のＮａＢＨ４を加え、室温で１０分間攪拌した。これを水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中４％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製して、４ｍｇの２７１を得た。
ＭＳ：４７６．３（ＭＨ＋）。
【０８０６】
２７２の調製：
２ｍｌ  ＴＨＦ中の２２９（６０  ｍｇ、０．１２６  ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、トルエン／ＴＨＦ混液中のＭｅＭｇＢｒの１．４Ｍ溶液を加えた。この反応混液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温で１．５時間攪拌した。これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中４％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製して、２０ｍｇの２７２を得た。
ＭＳ：４９０．３（ＭＨ＋）。
【０８０７】
スキーム１２８：
【０８０８】
【化４７９】
2009528266.tif 000367
２７３および２７４の調製：
２ｍｌ  ＴＨＦ中の２３５（６５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１１５μｌ、０．３８８ｍｍｏｌ、３当量）、続いて、エーテル中ＥｔＭｇＣｌの３Ｍ溶液（０．３９ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ、９当量）を加えた。この混液を−７８℃で１時間、室温で２時間攪拌した。これをＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、２０分間攪拌し、そして酒石酸カリウムナトリウム水溶液で希釈した。このスラリーを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を、酒石酸カリウムナトリウム水溶液、続いて食塩水で洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中４％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製して、３３ｍｇの２７３を得た。
【０８０９】
同様に、２３０は２７４に転換した。
２７３のＭＳ：５１８．３（ＭＨ＋）
２７４のＭＳ：５０４．３（ＭＨ＋）。
【０８１０】
スキーム１２９：
【０８１１】
【化４８０】
2009528266.tif 000368
２７５の調製：
シールしたチューブ中の０．５ｍＬ  ＤＭＦ中の２１３（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（３９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の混液を、１２０℃で一晩加熱した。この混液を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、約３０ｍｇ  ２７５を得た。
ＭＳ：４７０．３（ＭＨ＋）。
【０８１２】
スキーム１３０：
【０８１３】
【化４８１】
2009528266.tif 000369
２７６の調製：
２ｍＬ  エーテル中の１３０（５５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃に冷却したＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１２０μｌ、０．４０１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、エーテル中ＥｔＭｇＢｒの３Ｍ溶液（０．２７ｍｌ、０．８１  ｍｍｏｌ、６当量）を加え、そして−７８℃で１０分間、および室温で１時間攪拌した。これにＢＦ３−ＯＥｔ２（１０１μｌ、０．８０ｍｍｏｌ、６当量）を加え、室温で１時間攪拌した。この混液を酒石酸カリウムナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜４％メタノールを用いてクロマトグラフィーを行い、２６ｍｇの２７６を得た。
ＭＳ：４４４．２（ＭＨ＋）。
【０８１４】
スキーム１３１：
スキーム７３およびスキーム１０９に示すアルキル化条件と同様のケミストリーを使用して、中間体１２６および１２０は、化合物２７７〜２８１に転換した。
【０８１５】
【化４８２】
2009528266.tif 000370
スキーム１３２：
スキーム１０９に記載される転換と類似の条件下で、中間体２１１および１２８は、化合物２８２〜２８７に転換した。
【０８１６】
【化４８３】
2009528266.tif 000371
スキーム１３３：
中間体１２４〜２２１の転換と同様の条件下で（スキーム７３およびスキーム１０９を参照のこと）、中間体１２４は、化合物２８８〜２９２に転換した。
【０８１７】
【化４８４】
2009528266.tif 000372
スキーム１３４：
【０８１８】
【化４８５】
2009528266.tif 000373
化合物２９５の調製：
２５０ｍｇの化合物１２０に１８−クラウン−６を加え、この混合物を、２回、トルエンに溶解し、そして乾燥するまでエバポレートした。３ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の残渣に、−７８℃で、２当量のカリウムヘキサメチルジシルアミドを加え（トルエン中の０．５Ｍ溶液として）、この混液をアルゴン下で１．５時間攪拌し、その後、反応混液をＯ２バルーン下で２時間攪拌した。次いで、この混液を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、室温まで温めた。ついで、この混液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％アセトン）による精製は、９６ｍｇの化合物２９３を生じた。
【０８１９】
４５ｍｇの化合物２９３に１８−クラウン−６を加え、この混合物を、２回、トルエンに溶解しおよび乾燥するまでエバポレートした。３ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の残渣に、−７８℃で、２当量のカリウムヘキサメチルジシルアミドを加え（トルエン中の０．５Ｍ溶液として）、この混液をアルゴン下で約１時間攪拌し、その後、１０当量のヨードエタンを加え、２時間後、この混液をフリーザーに一晩配置した。反応混液は、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）による精製は、１２ｍｇの化合物２９４を生じた。
【０８２０】
２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の１２ｍｇの化合物２９４に、０℃で、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、この混液を窒素下で攪拌した。１時間後、この混液を乾燥するまでエバポレートし、２回、トルエンに溶解し、そして乾燥するまでエバポレートし、１０ｍｇの２９５を得た。
２９５のＭＳ：４５２．２（ＭＨ＋）。
【０８２１】
２９６の調製：
２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の３０ｍｇの２９３に、０℃で、２当量の水素化ナトリウム（５ｍｇの鉱油中６０％ＮａＨ）を加え、この混液を窒素下で攪拌した。１５分後、５当量のヨウ素メタンを加え、この混液を室温までゆっくりと温めた。さらに２時間後、この混液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）による精製は、１５ｍｇの化合物２９６を生じた。
ＭＳ：５３８．３（ＭＨ＋）。
【０８２２】
２９７の調製：
１．５ｍｌのジクロロメタン中の１３ｍｇの２９６に、０℃で、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、この混液を窒素下で２時間攪拌した。次いで、この反応混液を乾燥するまでエバポレートし、２回、トルエンに溶解し、そして乾燥するまでエバポレートした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、５ｍｇの２９７を生じた。
ＭＳ：４３８．２（ＭＨ＋）。
【０８２３】
２９８の調製：
２ｍｌのジクロロメタン中の３０ｍｇの２９３に、０℃で、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、この混液を、窒素下で２時間攪拌した。次いで、この反応混液を乾燥するまでエバポレートし、２回、トルエンに溶解し、そして乾燥するまでエバポレートして、２４ｍｇの２９８を生じた。
ＭＳ：４２４．２（ＭＨ＋）。
【０８２４】
スキーム１３５：
【０８２５】
【化４８６】
2009528266.tif 000374
３ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１００ｍｇの１２０に、−７８℃で、２当量の１８−クラウン−６および２当量のカリウムヘキサメチルジシルアミドを加え（トルエン中の０．５Ｍ溶液として）、この混液をアルゴン下で１５分間攪拌し、その後、１０当量のヨウ化アリルを加えた。１．５時間後、この混液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。粗混合物のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）による精製は、６１ｍｇの、化合物２９９および３００の混合物を生じた。
【０８２６】
２ｍｌのジクロロメタン中のこの混合物に、０℃で、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、この混液を窒素下で１時間攪拌した。次いで、この反応混液を乾燥するまでエバポレートし、２回、トルエンに溶解し、そして乾燥するまでエバポレートし、６０ｍｇの、化合物３０１および３０２の混合物を得た。
【０８２７】
３ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬの水中の３０１および３０２の混液に、２当量の２，６−ルチジン、４当量の過ヨウ素酸ナトリウムおよび２％モルの四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中の２．５％溶液として）を加え、この混液を窒素下で攪拌した。５時間後、この混液をフリーザーに１６時間配置し、その後、この混液を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、６０ｍｇの、化合物３０３および３０４の混合物を生じた。
【０８２８】
５ｍＬのメタノール中の３０３および３０４の混液に、約１０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、この混液は窒素下で１０分間攪拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、１５ｍｇの３０５および１２ｍｇの３０６を生じた。
３０５のＭＳ：４５２．２（ＭＨ＋）
３０６のＭＳ：４６８．３（ＭＨ＋）。
【０８２９】
スキーム１３６：
【０８３０】
【化４８７】
2009528266.tif 000375
３０８の調製：
５ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の９８ｍｇの２５６に、２当量の重炭酸ナトリウムおよび１．２当量のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を加え、この混液を窒素下で攪拌した。１時間後、重炭酸ナトリウムおよびエーテルを反応混液に加え、１０分間攪拌した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、９０ｍｇのアルデヒド３０７を生じた。
【０８３１】
５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の９０ｍｇの３０７に、０℃で、３当量のメチルマグネシウムブロミド（トルエン中の１．４Ｍ溶液として）を加え、この混液を窒素下で攪拌した。１時間後、さらなる当量のメチルマグネシウムブロミド（トルエン中の１．４Ｍ溶液として）を加え、さらに２０分後、反応混液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、１００ｍｇの粗生成物を生じた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中０〜２％  ＭｅＯＨ）は、６ｍｇの３０８を生じた。
ＭＳ：４５２．２（ＭＨ＋）。
【０８３２】
３１０の調製：
乾燥ジクロロメタン中の２２ｍｇの３０８に、２当量の重炭酸ナトリウムおよび１．２当量のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を加え、この混液を窒素下で攪拌した。２時間後、この反応混液を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、２６ｍｇの粗ケトン３０９を生じた。
【０８３３】
５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２６ｍｇの粗ケトン３０９に、０℃で、５当量のメチルマグネシウムブロミド（トルエン中の１．４Ｍ溶液として）を加え、この混液を窒素下で攪拌した。３時間後、この反応混液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中０〜２％  ＭｅＯＨ）は、１．２ｍｇの３１０を生じた。
ＭＳ：４６６．３（ＭＨ＋）。
【０８３４】
スキーム１３７：
【０８３５】
【化４８８】
2009528266.tif 000376
スキーム５９およびスキーム６３に記載されるアミド１１２の調製と同様に、種々のアミド、スルホンアミド、ウレア、およびカルバメートを、適切な酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、およびクロロホルメートを使用して調製し、３１１Ａ〜３１１ＢＢを得た。
【０８３６】
【化４８９】
2009528266.tif 000377
【０８３７】
【化４９０】
2009528266.tif 000378
【０８３８】
【化４９１】
2009528266.tif 000379
【０８３９】
【化４９２】
2009528266.tif 000380
【０８４０】
【化４９３】
2009528266.tif 000381
スキーム１３８：
【０８４１】
【化４９４】
2009528266.tif 000382
３１２の調製：
２ｍＬの乾燥ジクロロエタン中の１１１に、５当量のプロピオンアルデヒドおよび５当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、この混液を窒素下で攪拌した。約１６時間後、この反応混液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）は、２５ｍｇの３１２を生じた。
ＭＳ：４９３．３（ＭＨ＋）。
【０８４２】
３１３の調製：
２ｍＬの乾燥ジクロロエタン中の４０ｍｇの１１１を、５当量のアセトアルデヒドおよび５当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、この混液を窒素下で攪拌した。約１６時間後、この反応混液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、５ｍｇの３１３を得た。
ＭＳ：４６５．３（ＭＨ＋）。
【０８４３】
スキーム１３９：
【０８４４】
【化４９５】
2009528266.tif 000383
１０８から１１２の転換と同様の手順を使用して（スキーム５９を参照のこと）、中間体１２０はアミン３１４に転換し、次いで、種々のアミノ誘導体３１５Ａ〜３１５Ｑに転換した。
【０８４５】
【化４９６】
2009528266.tif 000384
【０８４６】
【化４９７】
2009528266.tif 000385
スキーム１４０：
【０８４７】
【化４９８】
2009528266.tif 000386
１ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の６０ｍｇの１２８に、４当量の炭酸カリウムおよび５当量の２−（クロロメチル）−３，５−ジオキサヘキサ−１−エンを加えた。１分間のアルゴンでのバブリング後、この混液を、圧力チューブ中、６５℃で３時間加熱した。この反応混液を酢酸エチルで希釈し、水で３回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサンから９５：５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）は、６１ｍｇの３１６を生じた。
ＭＳ：５０４．３（ＭＨ＋）。
【０８４８】
スキーム１４１：
【０８４９】
【化４９９】
2009528266.tif 000387
３１８の調製：
１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の７５０ｍｇの１２８に、１０当量の炭酸カリウムおよび１０当量のＮ（２−ブロモエチル）フタルイミドを加えた。１分間のアルゴンでのバブリング後、この混液を、圧力チューブ中、７５℃で８時間加熱した。さらなる５当量の炭酸カリウムおよび５当量のＮ（２−ブロモエチル）フタルイミドを加え、この混液を、圧力チューブ中、７５℃で一晩加熱した。この反応混液を酢酸エチルで希釈し、水で３回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサンから９５：５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）は、１．０８ｇの３１７を生じた。
【０８５０】
２ｍＬのジクロロメタン中の３０ｍｇの化合物３１７に、３００μＬのヒドラジンを加え、この混液を、窒素下で一晩攪拌した。次いで、この反応混液を水で３回洗浄し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で抽出した。酸性水相をジクロロメタンで３回洗浄した。この酸性水相を炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、次いで、ジクロロメタンで３回抽出した。塩基性抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、５ｍｇの３１８を生じた。
ＭＳ：４４７．２（ＭＨ＋）。
【０８５１】
３１９の調製：
２ｍＬのジクロロメタンおよび２ｍＬの炭酸カリウム水溶液中の４０ｍｇの３１８に、５当量の塩化アセチルを加え、この混液を窒素下で攪拌した。３時間後、相が分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、１２ｍｇの３１９を生じた。
ＭＳ：４８９．３（ＭＨ＋）。
【０８５２】
化合物３２０〜３２６は同様に調製した。
【０８５３】
【化５００】
2009528266.tif 000388
スキーム１４２：
スキーム７３およびスキーム１０９に記載される手順と同様の手順を使用して、化合物１２４は、化合物３２７〜３３４に転換した。
【０８５４】
【化５０１】
2009528266.tif 000389
スキーム１４３：
化合物３３５〜３４４は、スキーム７３およびスキーム１０９に記載されるものと同様の転換を使用して調製した。
【０８５５】
【化５０２】
2009528266.tif 000390
スキーム１４４：
化合物３４５〜３５３は、スキーム３９、スキーム７３およびスキーム１０９に記載されるものと同様の転換を使用して調製した。
【０８５６】
【化５０３】
2009528266.tif 000391
同様に、以下の化合物を調製した：
【０８５７】
【化５０４】
2009528266.tif 000392
スキーム１４５：
【０８５８】
【化５０５】
2009528266.tif 000393
１ｍＬのトルエン中の３０ｍｇの３５７に、５０μＬの水、１．３当量のシクロプロパンボロン酸、１０％ｍｏｌのトリシクロヘキシルホスフィンおよび５％ｍｏｌの酢酸パラジウムを加えた。２分間のアルゴンでのバブリング後、この混液を圧力チューブ中で１００℃に加熱した。一晩の加熱後、さらに１０％ｍｏｌのトリシクロヘキシルホスフィンおよび５％ｍｏｌの酢酸パラジウムを加え、温度を１２０℃に上昇させた。さらに１６時間後、反応混液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中０〜４５％酢酸エチル）は、２２ｍｇの３６０を生じた。
ＭＳ：４２５．２（ＭＨ＋）。
【０８５９】
スキーム１４６：
化合物３６１〜３７０は、一般的スキームＡ、スキーム２９、スキーム３９、スキーム７３およびスキーム１０９に記載されるものと同様の転換を使用して調製した。
【０８６０】
【化５０６】
2009528266.tif 000394
スキーム１４７：
【０８６１】
【化５０７】
2009528266.tif 000395
５０ｍｌの１：１  ｖ／ｖ  ジクロロメタン−メタノール溶液中の１１４（２．６ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、青色が持続するまでオゾンを用いてバブリングした。過剰のオゾンは、窒素でバブリングして除き、３ｍｌの硫化ジメチルを加え、−７８℃で２０分間および０℃で３０分間、攪拌した。この混液に３．５ｇのＫ２ＣＯ３を加え、室温で１．５時間攪拌した。この混液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗アルデヒドを得た。これを、３０ｍｌの２：１  ｖ／ｖ  メタノール−ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し、そして２４０ｍｇのＮａＢＨ４を加えた。この混液を１０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。スラリーを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物は、冷蔵庫の中にエーテル溶液として保存し、そして沈殿固形物は濾過して除き、１．０７ｇの３７１を得た。濾液を濃縮し、ジクロロメタン中の０％〜５％メタノールを用いるクロマトグラフィーを行って、０．６５ｇの３７２を得た。
３７１のＭＳ：４４０．２（ＭＨ＋）
３７２のＭＳ：４４０．２（ＭＨ＋）。
【０８６２】
スキーム１４８：
３８０の調製
【０８６３】
【化５０８】
2009528266.tif 000396
化合物２１２（８６０ｍｇ、０．０００１５６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１７ｍＬ、１．５８ｍＬ）に溶解し、ｄｐｐｐ（６５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、およびＥｔ３Ｎ（０．４６３ｍＬ、２当量）を加えた。この混液を、ＣＯ雰囲気下に配置し、７０℃で１６時間加熱した。この混液を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、得られた混液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：３−３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、６７５ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４６０．３（ＭＨ＋）。
【０８６４】
スキーム１４９：
３８１の調製
【０８６５】
【化５０９】
2009528266.tif 000397
化合物３８１は、３８０の調製のために使用される手順と同様の手順を使用して、化合物１２９から調製した。ＬＣＭＳ：４４６．２（ＭＨ＋）。
スキーム１５０：
３８２の調製
【０８６６】
【化５１０】
2009528266.tif 000398
化合物３８０、６７５ｍｇ（０．００１４７ｍｏｌ）はＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５．６ｍＬ／５．６ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（３．３７ｍＬの１Ｍ溶液）を加え、この混液を一晩攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残りの溶液を水で希釈し、この混液をＰＨ２に酸性化した後で、得られた固形物を濾過によって収集して、５７３ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４４６．２（ＭＨ＋）。
【０８６７】
スキーム１５１：
３８３の調製
【０８６８】
【化５１１】
2009528266.tif 000399
化合物３８３は、３８２の調製のために使用される手順と同様の手順を使用して、化合物３８１から調製した。ＬＣＭＳ：４４６．２（ＭＨ＋）。
【０８６９】
スキーム１５２：
３８４の調製
【０８７０】
【化５１２】
2009528266.tif 000400
化合物３８２（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）はＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（９４μＬ、５当量）およびＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、２．５当量）を加えた。この混液を５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ、Ｃ１８（１０：９０：０．５〜９０：１０：０．５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、３６ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４４５．２（ＭＨ＋）。
【０８７１】
スキーム１５３：
３８５Ａ〜３８５ＡＡＡの調製
【０８７２】
【化５１３】
2009528266.tif 000401
以下の化合物は、３８４の調製のために使用される手順と同様の手順を使用して、化合物３８３および適切なアミン／アミン塩酸塩から合成した。
【０８７３】
【化５１４】
2009528266.tif 000402
【０８７４】
【化５１５】
2009528266.tif 000403
【０８７５】
【化５１６】
2009528266.tif 000404
【０８７６】
【化５１７】
2009528266.tif 000405
【０８７７】
【化５１８】
2009528266.tif 000406
スキーム１５４：
化合物３８６Ａ−３８６Ｉ
以下の化合物は、３８４の調製のために使用される手順と同様の手順を使用して、化合物３８２および適切なアミン／アミン塩酸塩から合成した。
【０８７８】
【化５１９】
2009528266.tif 000407
スキーム１５５：
３８７の調製
【０８７９】
【化５２０】
2009528266.tif 000408
化合物３８２（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２３μＬ、２．５当量）、メトキシ酢酸ヒドラジド（１４．５ｍｇ、２．５当量）、次いで、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、２．５当量）を加えた。この混液を３時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そしてＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン（ＰＳ−ＢＥＭＰ）（１４０ｍｇ、５当量、２．２ｍｍｏｌ塩基／ｇ）およびＴｓＣｌ（１３．５ｍｇ、１．２当量）を加え、得られた混液を、マイクロ波によって１２０℃で１５分間加熱した。この混液を室温まで冷却し、この混液を濾過し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ、Ｃ１８（１０：９０：０．５〜９０：１０：０．５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ）によって精製し、１７ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：５１４．３（ＭＨ＋）。
【０８８０】
スキーム１５６：
３８８Ａ〜３８８Ｄの調製
以下の化合物は、適切なカルボン酸ヒドラジドで置換する、３８７の調製のために使用される手順と同様な手順を使用して、化合物３８２から合成した。
【０８８１】
【化５２１】
2009528266.tif 000409
【０８８２】
【化５２２】
2009528266.tif 000410
スキーム１５７：
３８９Ａ〜３８９Ｂの調製
以下の化合物は、適切なカルボン酸ヒドラジドを使用する、３８７の調製のために使用される手順と同様な手順を使用して、化合物３８３から合成した。
【０８８３】
【化５２３】
2009528266.tif 000411
【０８８４】
【化５２４】
2009528266.tif 000412
スキーム１５８：
３９０の調製
【０８８５】
【化５２５】
2009528266.tif 000413
化合物３８７（５５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、アイスウォーターバス中で冷却した。ＢＢｒ３（４５μＬ、４．５当量）を加え、この混液を４時間攪拌した。水をゆっくりと加え、得られた混液を１５分間攪拌した。この混液をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ、Ｃ１８（１０：９０：０．５〜９０：１０：０．５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、２５ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：５００．３（ＭＨ＋）。
【０８８６】
スキーム１５９：
３９１の調製
【０８８７】
【化５２６】
2009528266.tif 000414
化合物３９１は、３９０の調製のために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物３８９Ｂから合成した。ＬＣＭＳ：４８６．３（ＭＨ＋）。
【０８８８】
スキーム１６０：
３９２の調製
【０８８９】
【化５２７】
2009528266.tif 000415
工程１
化合物３８２（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）はＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５５μＬ、３当量）、アミノエタナールジメチルアセタール（３７μｇ、３当量）、次いで、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、３当量）を加えた。この混液を４時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＴＨＦ／１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解した。この混液を４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混液をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、５０ｍｇの生成物を得た。
【０８９０】
工程２
工程１の生成物（５０ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（５４ｍｇ、２当量）を加え、そしてこの混液をマイクロ波で、１５分間、１２０℃に加熱した。この混液を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ、Ｃ１８（１０：９０：０．５〜９０：１０：０．５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、５ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４６９．３（ＭＨ＋）。
【０８９１】
【化５２８】
2009528266.tif 000416
化合物３９３は、３９２の調製のために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物３８３から合成した。ＬＣＭＳ：４５５．３（ＭＨ＋）。
【０８９２】
スキーム１６１：
３９４の調製
【０８９３】
【化５２９】
2009528266.tif 000417
工程１
化合物３８６Ｈ（８０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（８８ｍｇ）を加え、この混液を１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、続いて、ＮａＨＣＯ３（飽和）、およびチオ硫酸ナトリウム（飽和）を加え、この混液を１時間攪拌し、有機層を収集し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、７４ｍｇの生成物を得た。
【０８９４】
工程２
工程１の生成物（７４ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（６５ｍｇ、２当量）を加え、この混液をマイクロ波で、１５分間、１２０℃で加熱した。混液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ、Ｃ１８（１０：９０：０．５〜９０：１０：０．５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、７ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４８４．３（ＭＨ＋）。
【０８９５】
スキーム１６２：
３９５の調製
【０８９６】
【化５３０】
2009528266.tif 000418
化合物３８３（５５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５５μＬ、２．５当量）、アセトアミドオキシム（２４ｍｇ、２．５当量）およびＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、２．５当量）を加えた。この混液を室温で３時間攪拌し、次いで、マイクロ波を介して４分間、１９１℃に加熱した。室温への冷却後、この混液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した、残渣を逆相ＨＰＬＣ、Ｃ１８（１０：９０：０．５〜９０：１０：０．５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、１７ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４７０．３（ＭＨ＋）。
【０８９７】
スキーム１６３：
３９６の精製
【０８９８】
【化５３１】
2009528266.tif 000419
化合物３９６は、３９５の調製のために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物３８２から合成した。ＬＣＭＳ：４８４．３（ＭＨ＋）。
【０８９９】
スキーム１６４：
３９７の調製
【０９００】
【化５３２】
2009528266.tif 000420
化合物３９７は、アセトアミドオキシムの代わりに、Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシアセトアミジンを置換する３９５の調製のために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物３８２から合成した。ＬＣＭＳ：５１４．３（ＭＨ＋）。
【０９０１】
スキーム１６５：
化合物３９８の調製
【０９０２】
【化５３３】
2009528266.tif 000421
化合物３９８は、３９０の調製のために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物３９７から合成した。ＬＣＭＳ：５００．３（ＭＨ＋）。
【０９０３】
スキーム１６６：
３９９の調製
【０９０４】
【化５３４】
2009528266.tif 000422
化合物３８４（５５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１．５時間加熱した。過剰の試薬を減圧下で除去し、残渣を酢酸（１ｍＬ）中のヒドラジン水和物（７μＬ、１．１当量）で、９０℃で１．５時間処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３（飽和）で処理し、この混液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ、Ｃ１８（１０：９０：０．５〜９０：１０：０．５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、１７ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４６９．３（ＭＨ＋）。
【０９０５】
スキーム１６７：
４００の調製
【０９０６】
【化５３５】
2009528266.tif 000423
化合物４００は、ヒドラジン水和物の代わりに、メチルヒドラジンで置換することによって、３９９の調製のために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物３８４から合成した。ＬＣＭＳ：４８３．３（ＭＨ＋）。
【０９０７】
スキーム１６８
４０１の調製
【０９０８】
【化５３６】
2009528266.tif 000424
化合物４０１は、３−（４−クロロフェニル）アリルアミンの代わりに、３−（４−クロロフェニル）−１（Ｒ）−メチルアリルアミンで置換して、化合物１５３に対するのと類似の様式で合成した。ＬＣＭＳ：４２２．２（ＭＨ＋）。
【０９０９】
スキーム１６９：
４０２および４０３の調製
工程１
【０９１０】
【化５３７】
2009528266.tif 000425
３−クロロ−４−ブロモアニソール（１０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、この混液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１８ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ溶液、１当量）を５分間にわたって加えた。得られた混液を−７８℃で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（５．２４ｍＬ、１．５当量）を加えた。この混液をさらに３０分間攪拌した後、次いで、これを室温まで温めた。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、この混液をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して工程１の生成物を得た。
【０９１１】
工程２
３−（４−クロロフェニル）アリルアミンの代わりに３−（４−クロロフェニル）−１（Ｒ）−メチルアリルアミンで置換して、化合物１５３および１５４の合成のために使用される手順と類似の手順を使用して、工程１の生成物を、化合物４０２および４０３に転換した。ＬＣＭＳ：８７ａ，４１８．２（ＭＨ＋），８８ａ，４１８．２（ＭＨ＋）。
【０９１２】
スキーム１７０：
４０４の調製
【０９１３】
【化５３８】
2009528266.tif 000426
化合物４０４は、７２の調製のために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物４０２から合成した。ＬＣＭＳ：４０４．２（ＭＨ＋）。
【０９１４】
スキーム１７１：
４０５の調製
【０９１５】
【化５３９】
2009528266.tif 000427
化合物４０５は、７２の調製のために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物４０３から合成した。ＬＣＭＳ：４０４．２（ＭＨ＋）。
【０９１６】
スキーム１７２：
４０６の調製
【０９１７】
【化５４０】
2009528266.tif 000428
化合物４０６は、化合物１２９および化合物３８０の調製のために記載された手順と同様の手順を使用して、二段階で化合物４０４から合成した。ＬＣＭＳ：４４６．２（ＭＨ＋）。
【０９１８】
スキーム１７３：
４０７の調製
【０９１９】
【化５４１】
2009528266.tif 000429
化合物４０７は、３８２の調製のために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物４０６から合成した。ＬＣＭＳ：４３２．２（ＭＨ＋）。
【０９２０】
スキーム１７４
４０８の調製  
【０９２１】
【化５４２】
2009528266.tif 000430
化合物４０８は、２３０の調製のために使用される手順と同様の手順を使用して、化合物４０４から調製した。ＬＣＭＳ：４７６．３（ＭＨ＋）。
【０９２２】
スキーム１７５
４０９の調製
【０９２３】
【化５４３】
2009528266.tif 000431
化合物４０９は、２３１の調製のために使用される手順と同様の手順を使用して、化合物４０８から調製した。ＬＣＭＳ：４６２．３（ＭＨ＋）。
【０９２４】
スキーム１７６：
４１０の調製
【０９２５】
【化５４４】
2009528266.tif 000432
化合物４１０は、２２１の調製のために使用される手順と同様の手順を使用して、化合物４０４から調製した。ＬＣＭＳ：４４８．２（ＭＨ＋）。
【０９２６】
スキーム１７７：
４１１の調製
【０９２７】
【化５４５】
2009528266.tif 000433
化合物４１１は、１３１の調製のために使用される手順と同様の手順を使用し
て、化合物４０４から調製した。ＬＣＭＳ：４６１．３（ＭＨ＋）。
【０９２８】
スキーム１７８：
４１２の調製
【０９２９】
【化５４６】
2009528266.tif 000434
化合物４１２は、３−（４−クロロフェニル）アリルアミンの代わりに、３−（４−クロロフェニル）−１（Ｒ）−メチルアリルアミンで置換して、１３７に対して類似する様式で合成した。ＬＣＭＳ：４２４．２（ＭＨ＋）。
【０９３０】
スキーム１７９：
【０９３１】
【化５４７】
2009528266.tif 000435
工程１：
【０９３２】
【化５４８】
2009528266.tif 000436
ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−２−プロピルスルフィンアミド（１９．４ｇ、０．１６ｍｏｌ）、ベンジルオキシアセトアルデヒド（２０ｇ、０．１３３ｍｏｌ）、および無水ＣｕＳＯ４（１２．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混液を、Ｎ２下にて、室温で６時間攪拌した。別の３０ｇの無水ＣｕＳＯ４（１２．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、この混液を、室温で１６時間攪拌した。この混液をＣＥＬＩＴＥを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカートリッジ上でヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０→５０％）を用いるクロマトグラフィーに供し、４２０（２７．５ｇ、８２％）を得た。
【０９３３】
ラセミ体４２０を、ラセミ体２−メチル−２−プロピルスルホンアミドから同様に得た。ラセミ体４２０から、ラセミ体最終生成物、例えば、ラセミ体４２８を調製した。
【０９３４】
工程２：
【０９３５】
【化５４９】
2009528266.tif 000437
ＥｔＭｇＢｒ（３１．５ｍＬ、エーテル中３．０Ｍ、０．１０２ｍｏｌ）の溶液を、無水エーテル（３７０ｍＬ）中の４−クロロフェニルアセチレン（１５  ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、５０℃で加え、１時間還流した。得られたＧｒｉｇｎａｒｄ溶液を、アルゴン下で、−７８℃で、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４２０（１３ｇ、０．０５１ｍｏｌ）の溶液に加えた。この混液を−７８℃で５時間攪拌し、室温で１６時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物（２４ｇ）を次の反応のために使用した。
【０９３６】
ジオキサン（９３ｍＬ、４．０Ｍ、０．３７２ｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を、ＭｅＯＨ中の上記の反応からの粗生成物（２４ｇ）の０℃の溶液に加え、１．５時間攪拌した。この混液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカートリッジ上でヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０→７０％）を用いるクロマトグラフィーに供し、４２２ａおよび４２２ｂの混合物（７．３ｇ、５０％）を得た。４２２ａおよび４２２ｂの比率は、最終生成物（例えば、４３４）比率に基づき、４から１周辺であった。
【０９３７】
ラセミ体４２２を、ラセミ体４２０から同様に得た。ラセミ体４２２から、ラセミ体最終生成物、例えば、ラセミ体４２８を調製した。
【０９３８】
工程３：
【０９３９】
【化５５０】
2009528266.tif 000438
アルキン４２２を還元して、スキーム４に示されるものと同様の手段で、シス−オレフィン４２３を得た。
【０９４０】
工程４および５：
【０９４１】
【化５５１】
2009528266.tif 000439
スキーム７３に示すものと同様の手段で、シス−オレフィン４２３を、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ前駆体４２４に転換し、次いで、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ生成物４２５に転換した。
【０９４２】
工程６：
【０９４３】
【化５５２】
2009528266.tif 000440
スキーム５２に示されるものと同様の手段で、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ生成物４２５をエチル化し、４２６を得た。
【０９４４】
工程７：
【０９４５】
【化５５３】
2009528266.tif 000441
スキーム７７に示されるものと同様の手段で、中間体４２６を化合物４２７に転換した。無水（ｎｅａｔ）ＢＢｒ３を、１Ｍ溶液の代わりに使用した。４２７のＬＣＭＳ：４５０．２（ＭＨ＋）。
【０９４６】
スキーム７１に示されるものと同様の手段やり方で、化合物４２７を分離して、単一のエナンチオマー４２７ａおよび４２７ｂを得た。キラルＨＰＬＣ分離のためにＣｈｉｒａｌｐａｃ  ＯＤカラムを使用した。
４２７ａのＬＣＭＳ：４５０．２（ＭＨ＋）
４２７ｂのＬＣＭＳ：４５０．２（ＭＨ＋）。
【０９４７】
工程８：
【０９４８】
【化５５４】
2009528266.tif 000442
スキーム７５および７１に示されるものと同様の手段で、化合物４２７を、単一のエナンチオマー４２８ａおよび４２８ｂに転換した。キラルＨＰＬＣ分離のためにＣｈｉｒａｌｐａｃ  ＯＤカラムを使用した。
４２８ａのＬＣＭＳ：４５２．２（ＭＨ＋）
４２８ｂのＬＣＭＳ：４５２．２（ＭＨ＋）。
【０９４９】
工程９：
【０９５０】
【化５５５】
2009528266.tif 000443
無水ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の４２７（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に室温で加え、０．５時間攪拌した。ブロモエチルメチルエーテル（０．２０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカートリッジ上でＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０→６０％）を用いるクロマトグラフィーに供し、ラセミ体４３１（２６ｍｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ：５０８．３（ＭＨ＋）。
【０９５１】
以下の化合物は、適切なアルキル化剤を使用して、４２７から同様に調製した：
【０９５２】
【化５５６】
2009528266.tif 000444
以下の化合物は、スキーム７５に示されるものと同様の手段で、適切な前駆体（例えば、４２９Ａからの４３０Ａ）から調製した。
【０９５３】
【化５５７】
2009528266.tif 000445
スキーム５２に示されるものと同様の手段で、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ生成物４２５を転換して４３２を得た：
【０９５４】
【化５５８】
2009528266.tif 000446
４３２のＬＣＭＳ：５１２．３（ＭＨ＋）。
【０９５５】
スキーム１８０：
４３３および４３４の合成
【０９５６】
【化５５９】
2009528266.tif 000447
上記の４２８の合成のために示されるものと同様の手段で、シス−オレフィン１６をラセミ体４３３に転換した。スキーム１０９で得られる２２１の合成のために示されるものと同様の手段で、ラセミ体４３３は、単一のエナンチオマー４３４に転換し、続いて、スキーム７１に記載されるようにキラルＨＰＬＣ分離を行う。キラルＨＰＬＣ分離のためにＣｈｉｒａｌｐａｃ  ＯＤカラムを使用した。
４３３のＬＣＭＳ：４３４．２（ＭＨ＋）
４３４のＬＣＭＳ：４７８．３（ＭＨ＋）。
【０９５７】
スキーム１８１
４３６〜４３８の合成
【０９５８】
【化５６０】
2009528266.tif 000448
スキーム３９に示されるものと同様のやり方で、化合物４３３を４３６、４３７および４３８に転換した。
４３６のＬＣＭＳ：４８５．３（ＭＨ＋）
４３７のＬＣＭＳ：４８４．３（ＭＨ＋）
４３８のＬＣＭＳ：５２５．３（ＭＨ＋）。
【０９５９】
スキーム１８２
４４０の合成
【０９６０】
【化５６１】
2009528266.tif 000449
スキーム１，２、および６４に示されるものと同様の手段で、市販の２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４４０に転換した。
ＬＣＭＳ：４２０．２（ＭＨ＋）。
【０９６１】
スキーム１８３：
４４３〜４４６の合成
【０９６２】
【化５６２】
2009528266.tif 000450
工程１：
【０９６３】
【化５６３】
2009528266.tif 000451
スキーム１，２、および１７９に示されるものと同様の手段で、市販の２，４−ジメトキシベンズアルデヒドを中間体４４３に転換した。
【０９６４】
工程２：
【０９６５】
【化５６４】
2009528266.tif 000452
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体４４３（２４１ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルトリフラート（０．４２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の混液を、室温で１．５時間攪拌した。この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカートリッジ上でＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０→１５％）を用いるクロマトグラフィーに供し、中間体４４４（２９４ｍｇ、８７％）を得た。
【０９６６】
工程３：
【０９６７】
【化５６５】
2009528266.tif 000453
スキーム３９に示されるものと同様の手段で、中間体４４４を４４５に転換した。ニトリル基へのトリフレートの転換の間、トリイソプロピル基を切断してエノールを得た。
４４５、ＬＣＭＳ：４０９．２（ＭＨ＋）。
【０９６８】
工程４：
【０９６９】
【化５６６】
2009528266.tif 000454
２２１の合成のために示されるものと同様の手段で、化合物４４５を４４６に転換した（スキーム１０９を参照のこと）。
ＬＣＭＳ：４５３．２（ＭＨ＋）。
【０９７０】
スキーム１８４：
化合物４５０〜４５２の調製
７３の７８への転換（スキーム４６を参照のこと）と同様の手順を使用して、中間体２１２および３４１、ならびに適切なボロン酸またはボロン酸エステルから、化合物４５０〜４５２を調製した。
【０９７１】
【化５６７】
2009528266.tif 000455
スキーム１８５：
【０９７２】
【化５６８】
2009528266.tif 000456
４５３の調製：
３ｍＬ  ＤＭＦ中の２１１（１６０ｍｇ、０．３８２ｍｒｎｏｌ）、エチル  Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−（−）−ラクテート（５２０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、５当量）（参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５，ｖｏｌ．４１，５４１−５４６頁）およびＫ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３当量）の混液を、シールしたチューブ中で、一晩、１００℃に加熱した。この混液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜５％メタノールを用いるクロマトグラフィーによって精製して、２０４ｍｇの４３５を得た。
ＭＳ：５１８．３（ＭＨ＋）。
【０９７３】
４５４の調製
２ｍｌ  ＴＨＦ中の４５３（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＨＦ中の２Ｍ  ＬｉＢＨ４溶液を加え（０．５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）、この混液を室温で１時間攪拌した。これをＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン中０％〜５％メタノールを用いるクロマトグラフィーによって精製して、８４ｍｇの４５４を得た。
ＭＳ：４７６．３（ＭＨ＋）。
【０９７４】
４５５の調製：
１ｍｌ  ピリジン中の２１１（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および約７当量のメタンスルホニルクロライドの混液を、一晩攪拌した。これを酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして溶出液としてジクロロメタン中の４％メタノールを使用する分取ＴＬＣによって精製して、１６ｍｇの４５５を得た。
ＭＳ：４９６．３（ＭＨ＋）。
【０９７５】
４６１の調製
【０９７６】
【化５６９】
2009528266.tif 000457
化合物４６１は、化合物３９０のために使用された手順を使用して、３８８Ｈから調製した。ＬＣＭＳ：５１４．３（ＭＨ＋）。
【０９７７】
４６２の調製
【０９７８】
【化５７０】
2009528266.tif 000458
ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの代わりに、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを使用して、化合物３９９と同様の様式で、化合物４６２を化合物３８４から調製した。ＬＣＭＳ：４８３．３（ＭＨ＋）。
【０９７９】
スキーム１８６：
４６３の調製
【０９８０】
【化５７１】
2009528266.tif 000459
化合物２１２（１１０ｍｇ、０．２  ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．１ｍＬ／１．１ｍＬ／０．４５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、Ｎａ２ＣＯ３（６４ｍｇ、３当量）、および１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（６２ｍｇ、１．５当量）を加えた。この混液をマイクロ波で２０分間１２０℃に加熱した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、この混液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮し、次いで精製して（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１−１：２）、標題化合物２８ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：４８２．３（ＭＨ＋）。
【０９８１】
スキーム１８７
４６４の調製
【０９８２】
【化５７２】
2009528266.tif 000460
化合物２１２（９４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−（トリブチルスタニル）イミダゾール（３１７ｍｇ、５当量）をＴＨＦに溶解した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６０ｍｇ、０．３当量）を加え、この混液を８５℃で一晩加熱した。この混液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）、食塩水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。精製（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１−１：２）は、標題化合物２０ｍｇを与えた。ＬＣＭＳ：４８２．３（ＭＨ＋）。
【０９８３】
以下の化合物は、適切なボロン酸ピナコールエステルを使用して、４６３と同様の様式で調製した。
【０９８４】
【化５７３】
2009528266.tif 000461
以下の化合物は、適切なトリブチルスタンナンを使用して、４６４と同様の様式で調製した。
【０９８５】
【化５７４】
2009528266.tif 000462
４７１の調製
【０９８６】
【化５７５】
2009528266.tif 000463
化合物４７１は、化合物２１１と同様の様式で、５−（４−メトキシフェニル）−２（Ｅ），４（Ｅ）−ペンタジエン酸から調製した。ＬＣＭＳ  ３８４．２（ＭＨ＋）。以下の化合物は、適切な有機ホウ素または有機スズ試薬を使用して、スキーム３９に示されるものと同様の様式で、４３５から調製した。
【０９８７】
【化５７６】
2009528266.tif 000464
４８０のＬＣＭＳ：５２４．３（ＭＨ＋）
４８１のＬＣＭＳ：５３７．３（ＭＨ＋）
４８２のＬＣＭＳ：５１９．３（ＭＨ＋）
４８３のＬＣＭＳ：５３９．３（ＭＨ＋）
４８４のＬＣＭＳ：５２５．３（ＭＨ＋）
４８５のＬＣＭＳ：５２６．３（ＭＨ＋）
４８６のＬＣＭＳ：５１２．３（ＭＨ＋）
４８７のＬＣＭＳ：４９８．３（ＭＨ＋）
４８８のＬＣＭＳ：４８４．３（ＭＨ＋）。
【０９８８】
４，５−ジ（ヘテロ）アリール−オクタヒドロ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール  ２，２−ジオキシドおよび４，５−ジ（ヘテロ）アリール−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの調製
一般的スキームＭ：
【０９８９】
【化５７７】
2009528266.tif 000465
４，５−ジ（ヘテロ）アリール−オクタヒドロ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール  ２，２−ジオキシドおよび４，５−ジ（ヘテロ）アリール−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ｂｇおよびｂｈで表す）は、上記の一般的スキームＭに示されるように調製することができる。ＬＤＡ（すなわち、リチウム  ジイソプロピルアミド）、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いる処理によって、ケトンｂｂから精製したトリフレートｂｃは、ビニルトリブチルスズヒドリドとのＳｔｉｌｌｅカップリングを受けることができ、ジエンｂｄを生じる。無水マレイン酸とのジエンｂｄのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、無水物ｂｅを生じ得る。化合物ｂｅは、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位を受けることができ（例えば、Ｒ．Ｓｅｉｔｏら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５９，１６８９（１９８６）の手順を使用する；この全体が参照により本明細書に援用される）、ジアミンｂｆを形成する。このジアミンｂｆは、それぞれ、スルフリルクロリドおよびカルボニルジイミダゾールを用いる処理によって、化合物ｂｇおよびｂｈに容易に転換できる。
【０９９０】
イソラクトンおよびイソラクタムｂｌおよびｂｐの合成
一般的スキームＮ：
【０９９１】
【化５７８】
2009528266.tif 000466
イソラクトンｂｌおよびイソラクタムおよびｂｐは、上記の一般的スキームＮに従って調製できる。シンナミルアルコールｂｉは、置換プロパルギル酸とのカップリングを受けて、エステルｂｊを与えることができ、これは、選択的水素化条件で、ｂｋを生じ得る。ｂｋの標準的Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ環化および引き続く内部二重結合の還元は、化合物ｂｌを与え得る。同様に、ｂｉは、アミンｂｍに転換できる。アミンｂｍは、プロパルギル酸との反応、および引き続く選択的還元によって、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ前駆体ｂｏに転換できる。ｂｏの熱的Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、二重結合の還元後にラクタムｂｐを与え得る。
【０９９２】
一般的スキーム
【０９９３】
【化５７９】
2009528266.tif 000467
化学式Ｉの１つの実施形態の合成は、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の適用を含む。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ前駆体ＩＩＩａは、ジエン酸ＩａおよびアリルアミンＩＩａをカップリングすることによって容易に調製可能である。アミドは、適切な官能基で保護され得るか（Ｒａは保護基である）、またはいかなる保護基もなしで使用され得るか（Ｒａは水素である）のいずれかである。ＩＩＩａがＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応に供される場合、これは環化生成物ＩＶａを与える。この段階における生成物の収率および選択性は、使用した溶媒、環化のために利用した温度、Ｌｅｗｉｓ酸などの反応媒体中で使用した添加物などの種々の反応条件に依存し得る。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応後、Ｒ１５基を導入することができ、二重結合が還元されてＶａを与え、これは、保護基を切断するための脱保護条件に供することができ、ＶＩａを与える。Ａｒ１またはＡｒ２の置換は、さらに官能基化または転換し得る。Ｒａのための非限定的な保護基の例には、窒素を保護するためのすべての公知のものが含まれ、例は、Ｇｒｅｅｎら（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓによる；１９９９，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）において見い出され得る。好ましいアミド保護基には以下が含まれるがこれらに限定されない：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、アリル、トリメチルシリルエチル（ＴＭＳＥ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルなど。好ましい求電子試薬には、例えば、以下が含まれる：任意に置換されたハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＴＢＳ）、任意に置換されたハロゲン化ベンジル（例えば、臭化ベンジル、パラ−シアノ臭化ベンジル、オルト−シアノ臭化ベンジル、およびメタ−シアノ臭化ベンジル）。求電子試薬は、電子が不足している試薬であり、これは、電子対を受け取ることによって、別の分子と反応して、新たな結合を形成することができる。求電子試薬（これはＬｅｗｉｓ酸ともいう）は正に荷電し得、部分的な正電荷を有する原子を有し得、または電子のオクテットを有さない原子を有し得る［Ｔ．Ｈ．ＬｏｗｒｙおよびＫ．Ｓ．Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎによる、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓの５４１頁を参照されたい］。
【０９９４】
別の実施形態において、化学式Ｖａ
【０９９５】
【化５８０】
2009528266.tif 000468
の化合物を調製するためのプロセスであって、
ここで、Ｒａは、Ｈまたは保護基、およびＲ３、Ｒ１５、Ａｒ１、およびＡｒ２
は本明細書に定義され、上記プロセスは以下の工程を包含する：
ａ）化学式Ｉａ
【０９９６】
【化５８１】
2009528266.tif 000469
の化合物を、化学式ＩＩａ
【０９９７】
【化５８２】
2009528266.tif 000470
の化合物とカップリングして、化学式ＩＩＩａ
【０９９８】
【化５８３】
2009528266.tif 000471
の化合物を得る工程、
ｂ）化学式ＩＩＩａの化合物を環化して、化学式ＩＶａ
【０９９９】
【化５８４】
2009528266.tif 000472
の化合物を得る工程
ｃ）エノラートを生成し、かつ求電子基と反応して、化学式ＩＩＩａの化合式にＲ１５基を導入する工程、および
ｄ）化学式ＩＶａの化合物の二重結合を還元し、化学式Ｖａ
【１０００】
【化５８５】
2009528266.tif 000473
の化合物を得る工程。
【１００１】
本発明の１つの実施形態は、ＲａがＨ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、アリルまたはトリメチルシリルエチル（ＴＭＳＥ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、該求電子試薬がヨウ化アリルである、化学式Ｖａの化合物を得るためのプロセスである。
【１００２】
アッセイ
カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２親和性を評価するための方法
カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２親和性のための競合結合アッセイを、各受容体サブタイプを発現する細胞から調製した市販の膜（８μｇタンパク質）を、非選択的カンナビノイドアゴニストである０．５ｎＭ  ３Ｈ−ＣＰ５５，９４０と、緩衝液Ａ（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０１３％  ＢＳＡ）中の０．０００１〜３μＭの範囲である濃度の薬物とともにインキュベートすることによって、実施した。非特異的結合は、１０μＭ  ＣＰ５５．９４０存在下で決定した。飽和研究のために、０．１〜５ｎＭの範囲の濃度の３Ｈ−ＣＰ５５，９４０を、１０μＭ  ＣＰ５５．９４０の存在下および非存在下で膜とともにインキュベートした。アッセイは、インキュベーションの１．５時間後に、ＢＲＡＮＤＥＬ細胞収集器を使用する、０．３％ポリエチレンアミン処理したＧＦ／Ｃフィルタープレートにへの迅速な濾過によって、停止した。プレートを乾燥させ、ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴシンチレーションカクテルを加え、その後、結合した放射能を、ＴＯＰＣＯＵＮＴシンチレーションカウンターを使用して定量した。
【１００３】
ＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体における３Ｈ−ＣＰ５５，９４０の解離定数（Ｋｄ）は、放射性リガンドの各濃度における特異的結合をプロットすること、および非線形回帰による分析によって決定した。競合研究のために、３Ｈ−ＣＰ５５，９４０結合を５０パーセント阻害した薬物の濃度（ＩＣ５０）を、放射性リガンド置き換え曲線の非線形回帰分析によって決定した。親和定数（Ｋｉ）は、ＩＣ５０／１＋［リガンド濃度／Ｋｄ］として定義されるように、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（１９７３）によって導き出される式を使用して計算した。
【１００４】
ＧＴＰγＳ結合プロトコル
細胞内で第２メッセンジャーを活性化する化合物の機能的効力は、ＧＴＰγＳ結合アッセイを利用して決定した。グアニンヌクレオチドは、アゴニストによる結合および活性化後に、細胞の原形質膜内でリン酸化される。グアニン三リン酸（ＧＴＰ）の放射性標識誘導体を、このアッセイにおいて利用する。なぜなら、これは脱リン酸化されず、それゆえに、アゴニスト結合後に蓄積されるからである。この系におけるアンタゴニストの同時存在は、アゴニスト濃度曲線を右側にシフトさせるが、アンタゴニストの濃度が増加するにつれて、アゴニストの用量−応答曲線においてより大きな右側へのシフトを生じる。
【１００５】
市販の膜は、１０ｍＭ  ＧＤＰとともにインキュベートし、アゴニストの存在下でのリン酸化のための十分な基質を許容した。次いで、膜は、これらが、リン酸単独を刺激可能であるか否かを決定するために、３０分間、増加濃度の試験化合物とともにプレインキュベートした。次いで、増加濃度の非選択的カンナビノイドアゴニストＷＩＮ５５，１２２を、各濃度の試験化合物の存在下または非存在下で加えた。次いで、アッセイを、室温で１時間インキュベートした。アッセイを完了するために、３５Ｓ−ＧＴＰγＳを加え、アッセイをさらに３０分間インキュベートした。アッセイは、ＢＲＡＮＤＥＬ細胞収集器を使用する、１０ｍＭ  リン酸ナトリウム処理したＧＦ／Ｃフィルタープレートへの迅速な濾過によって、停止した。プレートを乾燥させ、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔシンチレーションカクテルを加え、その後、結合した放射能を、ＴＯＰＣＯＵＮＴシンチレーションカウンターを使用して定量した。
【１００６】
試験化合物の非存在下および存在下で、アゴニストＷＩＮ５５，１２２の濃度の関数としての３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の刺激をプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、非線形回帰分析によってＥＣ５０を決定した。試験化合物の存在下におけるＷＩＮ５５，１２２の用量応答曲線における右方向のシフトのＳｃｈｉｌｄ分析は、用量比のネガティブログに対する試験化合物の濃度をプロットすることによって決定した［１−（アゴニスト＋試験化合物のＥＣ５０／アゴニスト単独のＥＣ５０）］。線形回帰分析は、線形方程式のＸ切片として定義される、ｋｂを生じる。
【１００７】
本発明の化学式Ｉの好ましい化合物、およびその塩、溶媒和物、またはエステルは、約２００ｎＭ以下のＫｉ値を有する。別の実施形態において、本発明の化学式Ｉの好ましい化合物、およびその塩、溶媒和物、またはエステルは、約１００ｎＭ以下のＫｉ値を有する。別の実施形態において、本発明の化学式Ｉの好ましい化合物、およびその塩、溶媒和物、またはエステルは、約５０ｎＭ以下のＫｉ値を有する。別の実施形態において、本発明の化学式Ｉの好ましい化合物、およびその塩、溶媒和物、またはエステルは、約２０ｎＭ以下のＫｉ値を有する。別の実施形態において、本発明の化学式Ｉの好ましい化合物、およびその塩、溶媒和物、またはエステルは、約１０ｎＭ以下のＫｉ値を有する。別の実施形態において、本発明の化学式Ｉの好ましい化合物、およびその塩、溶媒和物、またはエステルは、約５ｎＭ以下のＫｉ値を有する。別の実施形態において、本発明の化学式Ｉの好ましい化合物、およびその塩、溶媒和物、またはエステルは、約１０〜約１ｎＭのＫｉ値を有する。別の実施形態において、本発明の化学式Ｉの好ましい化合物、およびその塩、溶媒和物、またはエステルは、約１０〜約０．１ｎＭのＫｉ値を有する。別の実施形態において、本発明の化学式Ｉの好ましい化合物、およびその塩、溶媒和物、またはエステルは、約１０〜約０．０１ｎＭのＫｉ値を有する。実施例４０、４２、１６９、１７０、１７４、１７８、１８０、１８１、１８３、１８２、１８５、２１３、２２１、２２７、２２８、２６０、２８２、３８７、３９７、４３８、４５１、４５４、４６３および４８３は、約１０〜約１ｎＭの範囲のＫｉ値を有する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月17日(2008.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）：
【化１−１】
2009528266.tif 000590
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはエステルであって、ここで：
ｍは０または１であり、ｎは１または２であり、そしてｍ＋ｎは１または２であり；
化学式（Ｉ）における破線
【化１−２】
2009528266.tif 000591
は価数の要件によって許容されるような単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、および−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より選択され；またはＲ１およびＲ２は、化学式（Ｉ）に示される、これらが結合する炭素原子と一緒になって、化学式（ＩＡ）：
【化２】
2009528266.tif 000592
に示される基Ｑを形成し、ここで、Ｑは
【化３】
2009528266.tif 000593
からなる群より選択され；
Ｙ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｙ２は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−Ｒ９、Ｒ１１、および−Ｎ（Ｒ１６）２からなる群より各々独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、およびＢｏｃからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−アルキレン−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）２、Ｒ１４、およびＢｏｃからなる群より選択され；
ただし、基−Ｎ（Ｒ１８）２において、両方のＲ１８基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上のＸ３基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、または該置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルと縮合され；
Ｒ９は、Ｈ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、Ｔｆ、およびＲ１１からなる群より選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、非置換アルキル、１個以上のＵ基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｒ１２、−アルキレン−Ｒ１３、−アルキレン−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−アルキレン−Ｏ−Ｒ９、Ｒ