(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ５及びＧは、明細書及び請求項と同義である）の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は更に、そのような化合物を含む医薬組成物、それらの調製方法、及びＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のためのそれらの使用に関する。
2009541421.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７９】
2009541421.tif 000125
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルである）、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８（ここで、Ｒ８はＣ１−７−アルキルである）、及びピロリルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４は互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に環を形成し、かつＲ３及びＲ４は、共に−Ｏ−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｇは、下記：
【化８０】
2009541421.tif 000126
［式中、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、−ＯＲ１７（ここで、Ｒ１７は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１８（ここで、Ｒ１８は水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１９（ここで、Ｒ１９は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−ＮＲ２０Ｒ２１（ここで、Ｒ２０は水素又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ２１は水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より選択されるか、あるいはここで、Ｒ２０及びＲ２１は、それらが結合する窒素原子と共に３、４、５、６又は７員複素環を形成する）からなる群より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２２（ここで、ｍは０又は１であり、Ｒ２２は水素又はＣ１−７−アルキルである）、フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）、及び−(ＣＨ２)ｎ−フェニル（ここで、ｎは０又は１であり、フェニルは非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、−ＯＲ２３（ここで、Ｒ２３は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２４（ここで、Ｒ２４は水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される］で示される基より選択される｝で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ＡがＯである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素又はハロゲンである、請求項１又は請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ブチル及びイソブチルからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルである）、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８（ここで、Ｒ８はＣ１−７−アルキルである）、及びピロリルからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素又はハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ニトロ，Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ４が互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に環を形成し、かつＲ３及びＲ４が共に−Ｏ−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素又はハロゲンである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｇが、下記：
【化８１】
2009541421.tif 000127
［式中、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、−ＯＲ１７（ここで、Ｒ１７は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１８（ここで、Ｒ１８は水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１９（ここで、Ｒ１９は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−ＮＲ２０Ｒ２１（ここで、Ｒ２０は水素又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ２１は水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より選択されるか、あるいはここで、Ｒ２０及びＲ２１は、それらが結合する窒素原子と共に３、４、５、６又は７員複素環を形成する）からなる群より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２２（ここで、ｍは０又は１であり、Ｒ２２は水素又はＣ１−７−アルキルである）、フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）、及び−(ＣＨ２)ｎ−フェニル（ここで、ｎは０又は１であり、フェニルは非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より選択される］で示される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及び−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１９（ここで、Ｒ１９は水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択され、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びフェニルオキシ（ここで、フェニルは非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシより選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｇが、下記：
【化８２】
2009541421.tif 000128
［式中、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、−ＯＲ２３（ここで、Ｒ２３は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２４（ここで、Ｒ２４は水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される］で示される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ１２がハロゲンである、請求項１〜１１又は１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｇが、下記：
【化８３】
2009541421.tif 000129
［式中、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、−ＯＲ２３（ここで、Ｒ２３は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２４（ここで、Ｒ２４は水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択される］からなる基より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２がハロゲンである、請求項１６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(７−クロロ−キナゾリン−４−イル)−アミン、
(６−クロロ−５−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[６−クロロ−５−(２−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−４−イル]−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
２−クロロ−６−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(７−クロロ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン
からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、該方法は、
ａ）一般式II：
【化８４】
2009541421.tif 000130
（式中、Ｇは請求項１と同義であり、Ｘはハロゲンである）で示される化合物を、
式III：
【化８５】
2009541421.tif 000131
（式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は請求項１と同義である）で示される化合物と反応させて、
式Ｉ：
【化８６】
2009541421.tif 000132
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること;又は代替的には、
ｂ）一般式IV：
【化８７】
2009541421.tif 000133
（式中、Ｇは請求項１と同義である）で示される化合物を、
式Ｖ：
【化８８】
2009541421.tif 000134
（式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は請求項１と同義である）で示されるアルデヒドと、還元剤を用いて反応させて、
式Ｉ：
【化８９】
2009541421.tif 000135
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法により製造される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２４】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項２６】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を調製するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２７】
糖尿病、特に、２型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管糖尿病合併症、移植後１型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、炎症性腸疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎、吸収不良、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、及び他の皮膚疾患、ならびに免疫不全の治療及び／又は予防のための、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
糖尿病、特に２型糖尿病、空腹時血糖障害及び耐糖能障害の治療及び／又は予防のための、請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】
実質的に本明細書に記載の新規な化合物、製造法及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリミジン、キナゾリン及びプリン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、糖尿病及び他の疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2009541421.tif 000003
【０００４】
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルである）、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８（ここで、Ｒ８はＣ１−７−アルキルである）、及びピロリルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４は互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に環を形成し、かつＲ３及びＲ４は、共に−Ｏ−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｇは、下記：
【０００５】
【化２】
2009541421.tif 000004
【０００６】
［式中、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、−ＯＲ１７（ここで、Ｒ１７は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１８（ここで、Ｒ１８は水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１９（ここで、Ｒ１９は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−ＮＲ２０Ｒ２１（ここで、Ｒ２０は水素又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ２１は水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より選択されるか、あるいはここで、Ｒ２０及びＲ２１は、それらが結合する窒素原子と共に３、４、５、６又は７員複素環を形成する）からなる群より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２２（ここで、ｍは０又は１であり、Ｒ２２は水素又はＣ１−７−アルキルである）、フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）、及び−(ＣＨ２)ｎ−フェニル（ここで、ｎは０又は１であり、フェニルは非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、−ＯＲ２３（ここで、Ｒ２３は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２４（ここで、Ｒ２４は水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される］で示される基より選択される｝で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００７】
式Ｉの化合物は、薬学活性を有し、特にそれらは、ソマトスタチン受容体活性のモジュレータである。より詳細には、本化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストである。
【０００８】
糖尿病は、インスリン、炭水化物、脂肪及びタンパク質に関与する代謝障害、ならびに血管の構造及び機能の障害を特徴とする全身性疾患である。急性糖尿病の主たる症状は、高血糖であり、多くの場合、糖尿（尿中に多量のグルコースが存在）及び多尿症（多量の尿を排出）を伴う。慢性糖尿病では、血管壁の変性をはじめとする更なる症状が生じる。多くの様々なヒト臓器は、これらの血管変性による影響を受けるが、目及び腎臓が最も影響を受けやすいようである。そのため、長年にわたる糖尿病は、インスリンで処置しても、失明の主因となる。
【０００９】
糖尿病には認識された型が３種ある。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、典型的には若年期に発症するが、早期に症状の重いケトーシスを発症し、後に血管病変へのほぼ確実な可能性を有する。Ｉ型糖尿病の制御は困難で、外因性インスリン投与の必要がある。II型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ケトーシス抵抗性であり、一般に晩年に発症し、軽度で徐々に症状が現れる。妊娠糖尿病は、II型糖尿病に関係し、その疾患の後期発現のリスク増加に関連する。III型糖尿病は、栄養失調に関連する糖尿病である。
【００１０】
ＮＩＤＤＭは、西欧諸国民の健康にとって大きな脅威となる症状である。ＮＩＤＤＭは、世界全体の糖尿病発生数の８５％超を占め、約１億６千万人が、ＮＩＤＤＭに罹患している。発生数は、今後数十年で、特に先進国で著しく上昇すると予測される。ＮＩＤＤＭは、例えば心臓血管疾患などの重篤な合併症により生じる罹患及び早期死亡に関連する（G. C. Weir及びJ. L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn及びG. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264）。ＮＩＤＤＭは、インスリン分泌及びインスリン作用の異常による空腹時及び食後両方の高血糖を特徴とする（G. C. Weir et al.上記参照）。
【００１１】
ＮＩＤＤＭに罹患した患者の高血糖は、通常、最初に食事制限により処置するが、最終的には、ＮＩＤＤＭのほとんどの患者が、経口抗糖尿病薬及び／又はインスリン注射を受けて、血糖値を正常化しなければならなくなる。経口的に効果のある血糖降下剤の導入は、血糖値を低下させることによる、高血糖処置の重要な発展である。現在、最も広く用いられる経口抗糖尿病薬は、膵臓からのインスリン分泌増加により作用するスルホニル尿素（H. E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn及びG. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508- 529）、未知のメカニズムにより肝臓及び末梢で作用するビグアニド（例えばメトホルミン）（C. J. Bailey, M. R. C. Path及びR. C. Turner N. Engl. J. Med. 1996, 334, 574-579）、及び末梢の標的部位でインスリンの効果を高めるチアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン（rosiglitazone）／アバンディア（Avandia）（登録商標））（G. L. Plosker, D. Faulds Drugs, 1999, 57, 409-438）である。多様なビアグニド、スルホニル尿素及びチアゾリジンジオン誘導体を含むこれらの既存の治療は、血糖降下剤として臨床で用いられてきた。しかし、３種の化合物の全てに副作用が有る。ビアグニド（例えばメトホルミン）は、非特異的であり、特定の症例では、乳酸アシドーシスに関連し、長期間投与する必要があり、即ちそれらは、急性投与には適していない（C. J. Bailey et al., 上記参照）。スルホニル尿素は、良好な血糖降下活性を有するが、重篤な低血糖を引き起こすことが多いため、使用時には細心の注意が必要であり、そしておよそ１０年間が最も効果的である。チアゾリジンジオンは、慢性投与により体重増加を引き起こす場合があり（G. L. Plosker及びD. Faulds，上記参照）、トログリタゾンは、重篤な肝不全の発生に関連している。
【００１２】
こうして、新規な作用機序を有し、それにより既知の治療から生じる副作用を回避する抗糖尿病薬に対する、顕著で増大する必要性が存在する。ホルモンのソマトスタチン（ＳＳＴ）は、主として腸管及び膵臓で産生される。加えて、それは神経伝達物質として作用する。このホルモンは、その受容体を通して、いくつかの他のホルモンの調節及び免疫調節に関与する。特にＳＳＴは、膵臓β細胞によるインスリンの分泌、及びＬ細胞によるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の分泌を抑制する。ＧＬＰ−１もまた、インスリン産生及び分泌の最も強力な刺激物質の１種であり、β細胞の栄養因子である。β細胞及びＬ細胞は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）を発現し、この受容体を作動させることで、ヒト及び動物モデルのインスリン及びＧＬＰ−１分泌を抑制する（例えば、Y. Zambre, Z. Ling, M.-C. Chen, X. Hou, C.-W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers及びD. L. Eizirik Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 1159-1164; S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy及びF. C. Brunicardi Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo及びF. C. Brunicardi Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T. A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang及びF. C. Brunicardi Pancreas 2003, 26, e67-73; M. Z. Strowski, M. Koehler, H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang及びH. A. Wilkinson Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106）。
【００１３】
その結果として、ＳＳＴの作用と拮抗することで、血漿インスリン濃度が上昇する。耐糖能障害及びＮＩＤＤＭの患者では、血漿インスリン濃度が高いほど危険な高血糖が緩和され、したがって組織損傷のリスクが低下する。そのようなＳＳＴＲ５アンタゴニストが他の４種のＳＳＴ受容体に対して十分に選択的であれば、他のホルモンの分泌にほとんど影響を与えないことが期待される。特にＳＳＴ受容体サブタイプ２に対する選択性により、グルカゴン分泌への影響が回避される（K. Cejvan, D. H. Coy及びS. Efendic Diabetes 2003, 52, 1176-1181; M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake及びJ. M. Schaeffer Endocrinology 2000, 141, 111-117）。確立された治療法を超える利点は、インスリン分泌を増加させるための二重の作用機序（膵臓β細胞への直接的なもの、及びＬ細胞からのＧＬＰ−１放出を介した間接的なもの）である。加えて、ＳＳＴＲ５ノックアウトマウスは、同腹仔よりもインスリン感受性が高いことが実証された（M.Z. Strowski, M. Koehler et al,上記参照）。それゆえ、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭの患者のインスリン抵抗性に有利に影響する能力を有する可能性がある。要約すると、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭ、内在する空腹時血糖障害及び耐糖能障害、ならびに長期にわたる十分に制御できない糖尿病の合併症に有益な影響を及ぼすことが期待される。
【００１４】
ＧＬＰ−１は、実験用動物、健常な志願者及びＮＩＤＤＭ患者で示された通り、胃腸運動、及び食欲を低下させる食物摂取の内因性調節物質として既知であり（E. Naeslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst, S. Roessner及びP. M. Hellstroem Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Goeke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen及びC. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goeke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida及びC. Beglinger Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, M. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smith, M. A. Ghatei, J. Herbert及びS. R. Bloom Nature 1996, 379, 69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup及びJ. J. Holst J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; M. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad及びJ. J. Holst Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143; P. K. Cheikani, A. C. Haver及びR. D. Reidelberger Am. J. Physiol. 2005, 288, R1695-R1706; T. Miki, K. Minami, H. Shinozaki, K. Matsumura, A. Saraya, H. Ikeda, Y. Yamada, J. J. Holst及びS. Seino Diabetes 2005, 54, 1056-1063）、かくして、ＧＬＰ−１の上昇はまた、ＮＩＤＤＭに関連し、かつそれをもたらす典型的症状である肥満を妨げる。
【００１５】
ＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−２と同時分泌されるが、即ち、これもまた、結果としてＳＳＴＲ５を介してＳＳＴにより調節される（L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. Jorgensen及びJ. J. Holst Am. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018）。ＧＬＰ−２は、腸向性であり、短腸症候群などの、ある種の起源の吸収不良の患者には有益である（D. G. Burrin, B. Stoll及びX. Guan Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; K. V. Haderslev, P. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun及びP. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398; P. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724）。
【００１６】
更に、免疫細胞におけるＳＳＴの役割及び活性化Ｔリンパ球におけるＳＳＴＲ５の発現に関する証拠が増えている（T. Talme, J. Ivanoff, M. Haegglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff及びK. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto及びL. J. Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77; C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe及びS. Krantic Peptides 1999, 20, 305-311）。結果として、ＳＳＴＲ５アンタゴニストはまた、炎症性腸疾患などの、免疫系障害を特徴とする疾患を治療するのに有用であることも立証することができる。
【００１７】
それゆえ、本発明の目的は、選択的で直接作用するＳＳＴＲ５アンタゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニストは、特にＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【００１８】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１９】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独又は組み合わせで、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分枝鎖Ｃ１〜７−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、及びヘプチル異性体であり、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルであり、最も好ましくは本明細書に具体的に例示した基である。
【００２０】
用語「低級アルケニル」又は「Ｃ２−７−アルケニル」は、単独又は組み合わせで、オレフィン結合及び７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニル(アリル)である。
【００２１】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す。
【００２２】
用語「アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示した意味を有する）を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくは本明細書に具体的に例示した基である。
【００２３】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、その低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、上記と同義のアルコキシ基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましい低級アルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシメチルがある。
【００２４】
用語「低級アルコキシアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、その低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、上記と同義のアルコキシ基により置換されている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級アルコキシアルコキシ基には、２−メトキシ−エトキシ及び３−メトキシ−プロポキシがある。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００２６】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、その低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、２−フルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルがあり、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが特に好ましい。
【００２７】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、その低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシがあり、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが特に好ましい。
【００２８】
用語「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、その低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基により置換されている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。低級ヒドロキシアルコキシ基の例は、ヒドロキシメトキシ又はヒドロキシエトキシである。
【００２９】
用語「低級アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、基：Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ’は、前記に定義の低級アルキルである）を指す。低級アルキルカルボニル基の例は、例えばアセチル(メチルカルボニル)又はエチルカルボニルである。
【００３０】
用語「３、４、５、６又は７員複素環を形成する」とは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルからなる群より選択されるＮ−複素環を指す。好ましい複素環はアゼチジニルである。
【００３１】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的にも他の意味でも有害でないそれらの塩を指す。この塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどで形成されている。加えて、これらの塩を、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することから調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、第一級、第二級及び第三級アミン、天然由来の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態でも存在することができる。特に好ましい、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００３２】
式Ｉの化合物は、溶媒和、例えば、水和することもできる。溶媒和は、製造過程で実行することができるか、又は例えば最初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果として起こることもある（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００３３】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、又は空間におけるそれらの原子の配列が異なる化合物である。空間におけるそれらの原子の配列が異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」、又はときに光学異性体と呼ぶ。非同一置換基４個に結合している炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。
【００３４】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００３５】
【化３】
2009541421.tif 000005
【００３６】
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルである）、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８（ここで、Ｒ８はＣ１−７−アルキルである）、及びピロリルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４は互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に環を形成し、かつＲ３及びＲ４は、共に−Ｏ−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｇは、下記：
【００３７】
【化４】
2009541421.tif 000006
【００３８】
［式中、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、−ＯＲ１７（ここで、Ｒ１７は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１８（ここで、Ｒ１８は水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１９（ここで、Ｒ１９は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−ＮＲ２０Ｒ２１（ここで、Ｒ２０は水素又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ２１は水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より選択されるか、あるいはここで、Ｒ２０及びＲ２１は、それらが結合する窒素原子と共に３、４、５、６又は７員複素環を形成する）からなる群より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２２（ここで、ｍは０又は１であり、Ｒ２２は水素又はＣ１−７−アルキルである）、フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）、及び−(ＣＨ２)ｎ−フェニル（ここで、ｎは０又は１であり、フェニルは非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、−ＯＲ２３（ここで、Ｒ２３は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２４（ここで、Ｒ２４は水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される］で示される基より選択される｝で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３９】
本発明の好ましい式Ｉの化合物は、ＡがＯである化合物である。
【００４０】
更に好ましいのは、ＡがＮＨである式Ｉの化合物である。
【００４１】
また、Ｒ１が水素又はハロゲンである、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００４２】
更に好ましいのは、Ｒ２が、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、本発明の式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ブチル及びイソブチルからなる群より選択される式Ｉの化合物であり、Ｒ２がエチル又はイソプロピルである化合物が最も好ましい。
【００４３】
本発明の更に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルである）、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８（ここで、Ｒ８はＣ１−７−アルキルである）、及びピロリルからなる群より選択される化合物である。更に好ましいのは、Ｒ３が水素又はハロゲンである、式Ｉの化合物であり、Ｒ３がハロゲンである化合物が特に好ましい。最も好ましくは、Ｒ３はクロロである。
【００４４】
更に、Ｒ４が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ニトロ，Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択される、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００４５】
本発明の別の好ましい式Ｉの化合物群は、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に環を形成し、かつＲ３及びＲ４が共に−Ｏ−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。
【００４６】
これらは、式Ｉａ：
【００４７】
【化５】
2009541421.tif 000007
【００４８】
で示される化合物である。
【００４９】
更に、Ｒ５が水素又はハロゲンである、本発明の式Ｉの化合物が好ましく、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物がより好ましい。
【００５０】
特に好ましいのは、Ｇが、下記：
【００５１】
【化６】
2009541421.tif 000008
【００５２】
［式中
Ｒ９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、−ＯＲ１７（ここで、Ｒ１７は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１８（ここで、Ｒ１８は水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１９（ここで、Ｒ１９は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−ＮＲ２０Ｒ２１（ここで、Ｒ２０は水素又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ２１は水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より選択されるか、あるいはここで、Ｒ２０及びＲ２１は、それらが結合する窒素原子と共に３、４、５、６又は７員複素環を形成する）からなる群より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２２（ここで、ｍは０又は１であり、Ｒ２２は水素又はＣ１−７−アルキルである）、フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）、及び−(ＣＨ２)ｎ−フェニル（ここで、ｎは０又は１であり、フェニルは非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より選択される］で示される、本発明の式Ｉの化合物である。
【００５３】
この群の中で、Ｒ９が水素又はハロゲンである、式Ｉの化合物が好ましい。
【００５４】
加えて、Ｒ１０が、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及び−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１９（ここで、Ｒ１９は水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択される、式Ｉの化合物が好ましい。
【００５５】
更に、Ｒ１１が、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びフェニルオキシ（ここで、フェニルは非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシより選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より選択される、式Ｉの化合物が好ましい。
【００５６】
本発明の別の好ましい式Ｉの化合物群は、Ｇが、下記：
【００５７】
【化７】
2009541421.tif 000009
【００５８】
［式中、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、−ＯＲ２３（ここで、Ｒ２３は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２４（ここで、Ｒ２４は水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される化合物である］で示される、化合物である。
【００５９】
この群の中で、Ｒ１２がハロゲン、より好ましくはＲ１２がクロロである、化合物が好ましい。
【００６０】
本発明の更に好ましい式Ｉの化合物の更なる群は、Ｇが、下記：
【００６１】
【化８】
2009541421.tif 000010
【００６２】
［式中、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、−ＯＲ２３（ここで、Ｒ２３は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２４（ここで、Ｒ２４は水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択される］からなる基より選択される、化合物である。
【００６３】
更にこの群の中で、Ｒ１２がハロゲン、より好ましくはＲ１２がクロロである、化合物が好ましい。
【００６４】
好ましい式Ｉの化合物の例は、以下：
(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
２−クロロ−Ｎ−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ'−イソプロピル−ピリミジン−４，６−ジアミン、
(２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
Ｎ−{２−クロロ−６−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−イル}−アセトアミド、
Ｎ４−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
(２，７−ジクロロ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−フェニル−キナゾリン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
６−クロロ−Ｎ４−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−クロロ−Ｎ４−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−ピリミジン−４，５−ジアミン、
(６−アゼチジン−１−イル−２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(７−クロロ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２，７−ジクロロ−６−フルオロ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
６−クロロ−Ｎ４−[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−ピリミジン−４，５−ジアミン、
Ｎ−{２−クロロ−６−[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−イル}−アセトアミド、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−[２−クロロ−５−(２−エチル−４，５−ジメトキシ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(７−クロロ−キナゾリン−４−イル)−アミン、
Ｎ６−[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、
６−クロロ−Ｎ４−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−ピリミジン−４，５−ジアミン、
(６−クロロ−５−フェノキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(６−クロロ−５−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[６−クロロ−５−(２−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−４−イル]−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[６−クロロ−５−(２−エトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−４−イル]−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[６−クロロ−５−(４−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−４−イル]−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[６−クロロ−５−(２−メトキシ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[６−クロロ−５−(２−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
４−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ピペリジン−１−イルメチル]−２−エトキシ−フェノール、
(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−{１−[３−エトキシ−４−(１−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−４−イル}−アミン、
[１−(３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
３−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ピペリジン−１−イルメチル]−５−イソプロポキシ−フェノール、
(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(２−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，４−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−[１−(４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−{１−[３−(２−フルオロ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−{１−[４−メトキシ−３−(２，２，２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−ピペリジン−４−イル}−アミン、
[１−(３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−[１−(８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
４−[４−(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ピペリジン−１−イルメチル]−２−エトキシ−フェノール、
(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−{１−[３−エトキシ−４−(１−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−４−イル}−アミン、
(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−{１−[３−(２−フルオロ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−４−イル}−アミン、
[１−(３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
３−[４−(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ピペリジン−１−イルメチル]−５−イソプロポキシ−フェノール、
(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
４−[１−(３−エトキシ−４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−[１−(３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−[１−(３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−[１−(３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−メトキシ−６−[１−(４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−２−オール、
４−{１−[３−(２−フルオロ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−４−イルアミノ}−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−[１−(３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−[１−(３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−[１−(３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−[１−(８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−[１−(３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−[１−(３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
４−[１−(３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−６−メトキシ−ピリミジン−２−オール、
２−クロロ−６−[１−(３−エトキシ−４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−{１−[３−(２−フルオロ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−４−イルアミノ}−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
６−[１−(３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
６−[１−(３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
６−[１−(４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(３−エトキシ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(２−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−５−ニトロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−[１−(３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−{２−クロロ−６−[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−イル}−アセトアミド、
(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，４−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−{１−[３−(２−フルオロ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−{１−[４−メトキシ−３−(２，２，２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−ピペリジン−４−イル}−アミン、
[１−(３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(２−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
４−[４−(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ピペリジン−１−イルメチル]−２−エトキシ−フェノール、
(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−{１−[３−エトキシ−４−(１−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−{１−[３−(２−フルオロ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−４−イル}−アミン、
[１−(３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
３−[４−(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ピペリジン−１−イルメチル]−５−イソプロポキシ−フェノール、
(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(２−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
４−[４−(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ)−ピペリジン−１−イルメチル]−２−エトキシ−フェノール、
(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−{１−[３−エトキシ−４−(１−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−４−イル}−アミン、
メタンスルホン酸４−[４−(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ)−ピペリジン−１−イルメチル]−２−エトキシ−フェニルエステル、
(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−{１−[３−(２−フルオロ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−４−イル}−アミン、
[１−(３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−[１−(８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
３−[４−(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ)−ピペリジン−１−イルメチル]−５−イソプロポキシ−フェノール、
(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(３−ベンジルオキシ−５−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(２−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−アミン、
{２，４−ジクロロ−６−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−５−イル}−酢酸エチルエステル、
{２，４−ジクロロ−６−[１−(３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−５−イル}−酢酸エチルエステル、
{２，４−ジクロロ−６−[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−５−イル}−酢酸エチルエステル、
{４−[１−(４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル}−酢酸エチルエステル、
{２，４−ジクロロ−６−[１−(３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−５−イル}−酢酸エチルエステル、
[１−(３−エトキシ−４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
{１−[３−(２−フルオロ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−４−イル}−(２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(７−クロロ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(７−クロロ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
４−[４−(７−クロロ−キナゾリン−４−イルアミノ)−ピペリジン−１−イルメチル]−２−エトキシ−フェノール、
(７−クロロ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(７−クロロ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(７−クロロ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(７−クロロ−キナゾリン−４−イル)−アミン、
[１−(４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(７−クロロ−キナゾリン−４−イル)−アミン、
(７−クロロ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル)−[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(３−エトキシ−４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン、
２−エトキシ−４−[４−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−ピペリジン−１−イルメチル]−フェノール、
[１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン、
[１−(３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン、
[１−(４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン、
{１−[３−(２−フルオロ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−４−イル}−(９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン、
[１−(３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン、
[１−(３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン、
[１−(８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−(９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン、
[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン、
[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン、
[１−(３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン、
６−[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−２，４−ジカルボン酸、
及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００６５】
特に好ましいのは、本発明の以下の式Ｉの化合物：
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(７−クロロ−キナゾリン−４−イル)−アミン、
(６−クロロ−５−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[６−クロロ−５−(２−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−４−イル]−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
２−クロロ−６−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
[１−(４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−(２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル)−[１−(３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン、
(７−クロロ−キナゾリン−４−イル)−[１−(３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アミン
及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００６６】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００６７】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成、又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤でのクロマトグラフィー）により入手することができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。
【００６８】
本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を得ることができることは理解されよう。インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することができる、生理学的に許容しえ、かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００６９】
本発明の更なる態様は、上記と同義の式Ｉの化合物の製造方法であって、該方法は、
ａ）一般式II：
【００７０】
【化９】
2009541421.tif 000011
【００７１】
（式中、Ｇは前記と同義であり、Ｘはハロゲンである）で示される化合物を、
式III：
【００７２】
【化１０】
2009541421.tif 000012
【００７３】
（式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は前記と同義である）で示される化合物と反応させて、
式Ｉ：
【００７４】
【化１１】
2009541421.tif 000013
【００７５】
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式Ｉの化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換すること;又は代替的には、
ｂ）一般式IV：
【００７６】
【化１２】
2009541421.tif 000014
【００７７】
（式中、Ｇは前記と同義である）の化合物を、
式Ｖ：
【００７８】
【化１３】
2009541421.tif 000015
【００７９】
（式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は前記と同義である）で示されるアルデヒドと、還元剤を用いて反応させて、
式Ｉ：
【００８０】
【化１４】
2009541421.tif 000016
【００８１】
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式Ｉの化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【００８２】
本発明は更に、上記と同義の方法に従って製造される、上記と同義の式Ｉの化合物に関する。
【００８３】
適切な還元剤は、好ましくは、ピリジン−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＮａＣＮＢＨ３からなる群から選択される。反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はエタノール（もしくはその混合物）などの適切な溶媒中、酢酸もしくはギ酸などの酸、又はルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を用いることにより酸性条件下で、又は塩基性条件下で（添加剤なし）、周囲温度又は従来の加熱もしくは電磁波照射による加熱を用いた高温で実施することができる。
【００８４】
上述の通り、本発明の式Ｉの化合物は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用することができる。
【００８５】
「ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患」は、糖尿病、特に、２型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管糖尿病合併症、１型糖尿病の患者における移植後糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、炎症性腸疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎、吸収不良、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、及び他の皮膚疾患、ならびに免疫不全などの疾患である。微小血管糖尿病合併症としては、糖尿病性腎症及び糖尿病性網膜症が挙げられ、一方、大血管糖尿病関連の合併症により、心筋梗塞、卒中及び四肢切断のリスクが増大する。
【００８６】
糖尿病、特に、２型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための医薬としての使用が好ましい。
【００８７】
したがって、本発明は、上記と同義の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００８８】
更に、本発明は、治療活性物質として、特に、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。
【００８９】
別の実施態様において、本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に関し、その方法は、式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。糖尿病、特に２型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための方法が最も好ましい。
【００９０】
本発明は更に、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。
【００９１】
加えて、本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を調製するための、上記と同義の化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特に２型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害である。
【００９２】
式Ｉの化合物は、下記に示す方法により、実施例に示す方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、標準的な反応であり、当業者に既知である。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示した方法に類似した方法により、本文もしくは実施例で引用された参考文献に記載された方法により、又は当業者に既知の方法により調製することができる。
【００９３】
一般構造Ｉを有する化合物、特に式Ｉａ〜IIｄの化合物の合成は、スキーム１〜１１に記載されている。
【００９４】
一般式Ｉの化合物、特に式Ｉｂの化合物の合成は、スキーム１により達成することができる。
【００９５】
【化１５】
2009541421.tif 000017
【００９６】
ピリジン−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＣＮＢＨ３などの還元剤の存在下で、酸性条件（例えば、酢酸、ギ酸）下、ルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を使用して、あるいは緩衝条件下、例えば、酢酸及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール(もしくはその混合物)などの適切な溶媒中で、周囲温度又は従来の加熱もしくは電磁波照射による加熱を用いた高温で、アルデヒド２を用い、適切に保護された式１のピペリジンの還元的Ｎ−アルキル化（保護基については、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience 1999を参照）を実施することにより、一般式３のピペリジンを得る（スキーム１、工程ａ）。式１のピペリジンは、それゆえ、塩、例えば塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、又は対応する遊離アミンのいずれかとして使用してもよい。好ましくは高温で、試薬として例えば４８％臭化水素水溶液又は３７％塩酸水溶液を用いて、カルバミン酸エチルを除去するか、あるいは、好ましくは室温で、ジクロロメタン、ジオキサン又はＴＨＦなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸又は塩酸を用いて、tert−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)−保護基（Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience 1999を参照）を除去することにより、化合物３に存在するアルキルオキシカルボニル保護基を除去することができ、式４の４−アミノピペリジンを得る（スキーム１、工程ｂ）。
【００９７】
式４の４−アミノピペリジン及び一般構造５の多様なピリミジン、キナゾリン又はプリンの室温又は高温での求核置換反応により、式Ｉの目的化合物を合成することができ（スキーム１、工程ｃ）、ここでＸはフッ素、塩素、臭素又はメチルスルホンなどの適切な脱離基である。それにより、従来のやり方で、又は適切な電磁波照射装置を用いた電磁波照射により、加熱を達成することができる。更に、溶媒（典型的には、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、エチレングリコール、アセトニトリル又はＴＨＦなどの非プロトン性極性溶媒）の存在下又はそれらなしで、ならびにＮ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの第３級アミン塩基の存在下又はそれらなしで、ならびに臭化銅（Ｉ）又はヨウ化銅（Ｉ）の存在下又はそれらなしで反応を実施することができる。出発物質及び一般構造５のいくつかの中間体（例えば、４−クロロ−ピリミジン、２，４−ジクロロ−ピリミジン、４−クロロ−キナゾリン、２，４−ジクロロ−キナゾリン又は６−クロロ−９Ｈ−プリン）は既知の化合物であり、市販されているか、あるいは一般に周知の従来の反応手順を用いた数多くの方法により調製することができる。式４の４−アミノピペリジンは、それゆえ、塩、例えば塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、又は対応する遊離アミンのいずれかとして使用してもよい。代替的には、求核置換反応を、塩基性条件下で、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＣＨ３、ＫＯtert−Ｂｕを用いて、又は特にＮａＨを用いて実施することができる。カップリング反応を、２，４−ジクロロ−ピリミジン又は２，４−ジクロロ−キナゾリンを用いて、優先的には２，４−ジクロロ−ピリミジンを用いて実施した場合、位置異性体の（regioisomeric）カップリング生成物を得ることも可能であり、それを従来のクロマトグラフィー法により分離することができる。求核置換により位置異性体生成物を得た場合には、目的構造Ｉの位置化学は、１Ｄ−ＮＯＥ差、２Ｄ−ＮＯＥＳＹ及び／又は１３Ｃ/１ＨＭＢＣ実験を用いた核磁気共鳴分析法により、明白に確立した。多くの場合において、１ＨＮＭＲスペクトルにより、室温（rt）での互変異性構造の存在が明らかとなった。
【００９８】
代替的には、４−アミノピペリジン４と、式５の４−ハロ−ピリミジン、２，４−ジハロ−ピリミジン、４−ハロ−キナゾリン、２，４−ジハロ−キナゾリン又は６−ハロ−９Ｈ−プリンとのＰｄ（０）触媒アミノ化反応を用いて、目的構造Ｉを達成することができる（例えば、Buchwald-Hartwig coupling; (a) J. P. Wolfe, S. Wagaw and S. L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216; (b) J. P. Wolfe and S. L. Buchwald Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362; (c) J. P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux and S. L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818; (d) B. H. Yang and S. L. Buchwald J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146; (e) J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067を参照）。それにより、アルゴン又は窒素などの不活性雰囲気下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）又は酢酸パラジウム（II）（Ｐｄ（ＣＯＯＣＨ３）２）などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（rac−ＢＩＮＡＰ）又は（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン（Josiphos; Q. Shen, S. Shekhar, J. P. Stambuli and J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375を参照）などのホスフィンリガンド及びＣｓ２ＣＯ３又はＫＯtert−Ｂｕなどの塩基の存在下で、トルエン、エタノールもしくは水又はそれらの混合物などの溶媒中で、ハロ置換複素環化合物５を、アミン４と反応させた（スキーム１、工程ｃ）。前記Ｃ−Ｎ形成反応を、室温で、又は変換速度を向上させるために、従来のやり方で、又は電磁波照射により、加熱を達成することによって高温で実施してもよい（Palladium(0) Complexes in Organic Chemistry, in Organometallics in Synthesis (Ed. M. Schlosser), Chapter 4, 2nd Edition, 2002, JohnWiley & Sons, Ltd, Chichester, UKも参照）。
【００９９】
式Ｉの目的構造は、逆の反応シーケンスを用いることにより、すなわち最初にハロ置換複素環５をアルキルオキシカルボニル保護アミン６でカップリングすることによっても達成することができる（スキーム２、工程ａ）。次に、ピペリジン７の保護基を除去して、第２級アミン８を得て（スキーム２、工程ｂ）、それを還元的Ｎ−アルキル化に付して、目的構造Ｉを得る（スキーム２、工程ｃ）。スキーム１に概説した戦略と比較すると、多様性を有する点はヘテロアリール部分であるので、迅速に類似したやり方でベンジル部分の変形を目指すならば、この合成経路は特に興味深い。
【０１００】
【化１６】
2009541421.tif 000018
【０１０１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はアセトンなどの溶媒中で、周囲温度にて、又は従来の加熱もしくは電磁波照射による過熱を用いた高温にて、適切な第３級アミン塩基（例えば、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン）又は無機塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３）を加え、構造９の他の適切な脱離基を含む適切なハロゲン化物、メシラート、トシラート、又はアルコールを用いて、ピペリジン８を直接アルキル化することにより、あるいは類似のアルキル化反応により、式Ｉの目的化合物を合成することも可能である（スキーム３、工程ａ）。代替的には、トリフェニルホスフィン及びジエチル−もしくはジ−tert−ブチル−アザジカルボキシラートの混合物により活性化されたアルコール１０を適用するMitsunobu反応（D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656）により、式Ｉの目的構造を得ることも可能である（スキーム３、工程ｂ）。
【０１０２】
【化１７】
2009541421.tif 000019
【０１０３】
ピリミジン及びキナゾリン中間体の合成
一般式IIａの出発物質は、文献で既知の市販のものであるか、又は、ピリミジン合成、その後の官能基の変換という標準的な方法の適用、例えば、スキーム４の工程ａに示されるようなβ−ケトカルボン酸１１（マロン酸エステル）の尿素（１２）での縮合により得ることができる（例えば、Y.-Z. Kim, J.-C. Lim, J.-H. Yeo, C.-S. Bang, W.-S. Kim, S.-S. Kim, Y.-M. Woo, D.-H. Yang, H. Oh and K. Nahm J. Med. Chem. 1994, 37, 3828-3833を参照）。一般式IIａの化合物を得るためのピリミジン中間体１３のハロゲン化を、ＰＯＣｌ３又はＰＣｌ３／ＰＣｌ５の還流において達成することができる（スキーム４、工程ｂ；H. Krauch and W. Kunz, Reaktionen der organischen Chemie, 6., neubearbeitete Auflage, 1997, Heuthig GmbH, Heidelberg, Deutschlandも参照）。対応するIIａのブロモ誘導体を、ハロゲン化試薬として、ＰＯＣｌ３の代わりにＰＯＢｒ３を用いて得ることができる。更に、ハロゲン化工程は、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下又は不存在下で実施することができる。これら全ての反応は標準的な操作であり、そのような反応について通常かつ当業者によく知られた条件下で実施することができる。
【０１０４】
【化１８】
2009541421.tif 000020
【０１０５】
代替的には、目的構造IIａの調製は、β−ケトカルボン酸１１（マロン酸エステル）をグアニジン（１４）で縮合して、２−アミノピリミジン１５を得ることにより達成することができる（Traube synthesis; A. R. Katritzky and T. I. Yousaf Canad. J. Chem. 1986, 64, 2087-2093を参照；スキーム５、工程ａ）。次に、ピリミジン１５中の４−ヒドロキシ基を、ＰＯＣｌ３又はＰＣｌ３／ＰＣｌ５の還流などの標準的なハロゲン化条件を用いて塩化物に変換することができる（スキーム５、工程ｂ）。次に、ピリミジン１６中の２−アミノ基を、塩酸存在下、低温、優先的には−１０℃〜１０℃での亜硝酸ナトリウムを用いたジアゾ化などの標準的なSandmeyer反応条件を用いて塩化物に変換することができる（スキーム５、工程ｃ）。
【０１０６】
【化１９】
2009541421.tif 000021
【０１０７】
スキーム６に従って、ＰＯＣｌ３又はＰＣｌ３／ＰＣｌ５を用いたウラシル１７のハロゲン化によっても、目的構造IIａを得ることができる（工程ａ）。この経路は、Ｒ１＝Ｒ２＝ハロゲン、例えばフッ化物又は塩化物であるピリミジンに特に適している。
【０１０８】
【化２０】
2009541421.tif 000022
【０１０９】
一般構造IIｂの４，６−ジクロロ−５−フェノキシ−ピリミジン中間体を、以下に示す反応シーケンス（Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される）により得ることができる。２−クロロ−マロン酸ジエチルエステル（クロロマロン酸ジエチル、１９）を用いた、フェノール１８のアルキル化により、化合物２０（スキーム７、工程ａ）を得て、それを塩基性条件（例えば、ナトリウムエタノラート）下、エタノールなどの溶媒中で、酢酸ホルムアミジン又は酢酸アセトアミジンなどの同属化合物２１で縮合して、フェノキシピリミジンジオン誘導体２２を得る（スキーム７、工程ｂ）。次に、ＰＯＣｌ３又はＰＣｌ３／ＰＣｌ５を用いた塩素化により、化合物IIｂを得る（スキーム７、工程ｃ）。
【０１１０】
【化２１】
2009541421.tif 000023
【０１１１】
フェニルとピリミジン部分との間に炭素リンカー（Ｙ＝Ｃ）を含む５−ベンジル−４，６−ジクロロ−ピリミジン中間体IIＣの合成を、スキーム８に概説する反応シーケンスにより達成することができる。マロン酸ジエチルエステル（２４）を用いたハロゲン化ベンジル２３のアルキル化により、化合物２５（スキーム８、工程ａ）を得るが、それは、代替的には、２４を用いたベンズアルデヒド２６のKnoevenagel縮合によっても得ることができる（スキーム８、工程ｂ）。次に、塩基性条件（例えば、ナトリウムエタノラート）下、エタノールなどの溶媒中で、酢酸ホルムアミジン又は酢酸アセトアミジンなどの同属化合物２１で変換して、ベンジルピリミジンジオン２７を得る（スキーム８、工程ｃ）。次に、ＰＯＣｌ３又はＰＣｌ３／ＰＣｌ５を用いた２７の塩素化により、中間体IIＣを得る（スキーム８、工程ｄ）。
【０１１２】
【化２２】
2009541421.tif 000024
【０１１３】
ピリミジンの調製に有用な方法を教示する周知の参考文献は無数に存在する。読者は、以下の文献を参照のこと。（ａ）D. J. Brown, The Pyrimidines, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Ed. A. Weissberger), Volume 16, 1962, Interscience Publishers, New York；（ｂ）D. J. Brown, The Pyrimidines, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Eds. A. Weissberger and E. C. Taylor), Volume 16, Supplement I, 1970, Interscience Publishers, New York；（ｃ）D. J. Brown, R. F. Evans, W. B. Cowden and M. D. Fenn, The Pyrimidines, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Eds. A. Weissberger and E. C. Taylor), Volume 16, Supplement II, 1985, Interscience Publishers, New York；（ｄ）D. J. Brown, The Pyrimidines, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Eds. A. Weissberger and E. C. Taylor), Volume 52, Supplement I, 1994, Interscience Publishers, New York；（ｅ）L. A. Paquette, Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., New York (uracil synthesis pp. 313-315; pyrimidine synthesis pp. 313-316)；（ｆ）Comprehensive Organic Synthesis (Eds. B. M. Trost and I. Fleming), 1992, Pergamon Press, Oxford, UK。
【０１１４】
式IIａ〜ｃのピリミジンの更なる合成を実施例に記載する。
【０１１５】
一般式IIｄの出発物質は、文献で既知の市販のものであるか、又は、キナゾリン合成という標準的な方法の適用により得ることができる。キナゾリンIIｄの合成の標準的な経路をスキーム９に概説する。水及び氷酢酸中のアントラニル酸２８及びシアン酸ナトリウム又はカリウムの縮合により、キナゾリン−２，４−ジオール２９を得て（工程ａ；F. H. S. Curd, J. K. Landquist and F. L. Rose J. Chem. Soc. 1948, 1759-1766を参照）、それを、その後の官能基の変換により、例えば、触媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下又は不存在下で、クロロホルム中のもしくはそのままのオキシ塩化リンを用い、高温で処理して、２，４−ジクロロキナゾリンIIｄを得る（工程ｂ）。代替的には、アントラニル酸２８のキナゾリン−２，４−ジオール２９への環化を、尿素を使用し、好ましくは高温で、溶媒を用い、もしくは用いないで達成することができる（（ａ）E. H. Huntress and J. V. K. Gladding J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 2544-2649；（ｂ）E. Cuny, F. W. Lichtenthaler and A. Moser Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3029-3032を参照）。
【０１１６】
【化２３】
2009541421.tif 000025
【０１１７】
４−クロロキナゾリンIIｅの合成のために、スキーム１０に概説するように、アントラニル酸２８を、従来の加熱もしくは電磁波照射による加熱を用いた高温で、優先的にはそのままホルムアミドで縮合して、直接キナゾリン−４−オール３０を得る（工程ａ；（ａ）M. M. Endicott, E. Wick, M. L. Mercury and M. L. Sherrill J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1299-1301；（ｂ）C. C. Price, N. J. Leonard and D. Y. Curtin J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1305-1306を参照）。次に、ＰＯＣｌ３又はＰＣｌ３／ＰＣｌ５を用いた３０の塩素化により、直接所望の中間体IIｅを得る（スキーム１０、工程ｂ）。
【０１１８】
【化２４】
2009541421.tif 000026
【０１１９】
スキーム４〜スキーム１０に概説した合成経路の大部分は、液相及び固相合成の両者に適している（J. T. Bork, J. W. Lee and Y.-T. Chang QSAR Comb. Sci. 2004, 23, 245-260を参照）。
【０１２０】
ピリミジン及びキナゾリンIIａ〜ｄ中の２個のハロゲン基は異なる化学反応性を示しており、Ｃ２位置の塩化物は本質的に低反応性である。これが、最初にＣ４、次にＣ２の塩化物原子の、例えばアミン又は脂肪族もしくは芳香族アルコールを用いた求核置換反応による、あるいはＰｄ（０）触媒Suzuki、Buchwald-Hartwig又はStille型カップリング反応による連続的な置換を可能にして、一般構造IIａ〜ｄの多数の異なる置換中間体を得る。目的構造IIａ〜ｄの位置化学は、１Ｄ−ＮＯＥ差、２Ｄ−ＮＯＥＳＹ及び／又は１３Ｃ/１ＨＭＢＣ実験を用いた核磁気共鳴分析法により、明白に確立した。
【０１２１】
式IIｄのキナゾリンの更なる合成を実施例に記載する。
【０１２２】
アルデヒド中間体の合成
必須のアルデヒドパートナーは、市販されているか、あるいは室温又は高温で、ＤＭＦ又はアセトンなどの極性溶媒中のハロゲン化アルキル、アルキルメシラート、アルキルトシラート、又は任意の他の適切な脱離基を含むアルコール、及び適切な塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）を用いたアルキル化により、トリフェニルホスフィンとジエチルアザジカルボキシラートとの混合物により活性化されたアルコールとのMitsunobu反応により、あるいは式３１のフェノール性カルボン酸エステル又はカルボン酸の類似のアルキル化により誘導することができる（スキーム１０、工程ａ）。ＴＨＦなどの溶媒中、適切な還元剤（例えば、低温にて水素化ジイソブチルアルミニウム、高温又は周囲温度にてＬｉＡｌＨ４）により、式３２のエステルを還元して、対応する式３３のベンジルアルコールを得る（スキーム１１、工程ｂ）。これらを、その後、ジクロロメタン中、酸化剤として好ましくは活性化ＭｎＯ２を用いて、式３４のアルデヒドに酸化することができる（スキーム１１、工程ｃ）。
【０１２３】
代替的には、側鎖の導入は、式３５のフェノール性ベンズアルデヒドの直接アルキル化（非対称化合物については逐次）により達成でき、式３４の所望の化合物を直接得ることができる（スキーム１１、工程ｄ）。
【０１２４】
式３７のベンジルアルデヒドの合成への更なる確立した経路は、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適切な還元剤による、低温で非プロトン性極性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中での対応する式３６のベンゾニトリルの還元にある（スキーム１１、工程ｅ）。
【０１２５】
【化２５】
2009541421.tif 000027
【０１２６】
式IIIのアルデヒドの更なる合成を実施例に記載する。
【０１２７】
上述のように、式Ｉの化合物は薬学活性を有すること、特にそれらがソマトスタチン受容体活性のモジュレータであることが見出された。より詳細には、本発明の化合物がソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストであることが見出された。
【０１２８】
以下の試験は、式Ｉの化合物の活性を決定するために実施された。
【０１２９】
ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体をコードしたプラスミドで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞系（GeneBank目録番号：Ｄ１６８２７）を、Euroscreenから得た。細胞を培養し、結合及び機能的アッセイに用いた。
【０１３０】
これらの細胞の膜を、プロテアーゼ阻害剤の存在下で超音波処理し、続いて分画遠心分離することにより調製した。膜調製物中のタンパク質濃度を、市販のキット（BCAキット、Pierce, USA）を用いて測定した。使用するまで、膜を−８０℃で貯蔵した。膜を解凍した後、アッセイ緩衝液（５０mM Tris-HCl（ｐＨ７．４）、５mM ＭｇＣｌ２、及び０．２０％ＢＳＡ）で希釈して、ダウンス型ホモジェナイザーに供した。
【０１３１】
結合試験では、約６×１０−１５モル受容体に対応する膜懸濁液０．１mLを、０．０５nM １２５Ｉ標識トレーサ（１１−Ｔｒｙ ソマトスタチン−１４、Perkin-Elmer）、及び様々な濃度の試験化合物又は（非特異的結合の測定用に）０．００１mM非標識ソマトスタチン−１４のいずれかと共に、室温で１時間インキュベートした。GF/Bガラス繊維フィルタでろ過し、氷冷洗浄緩衝液（５０mM Tris-HCl（ｐＨ７．４））で洗浄することにより、インキュベーションを停止させた。シンチレーションカクテル（Microscint 40）の適用後、結合した放射能を測定し、壊変毎分（dpm）として表した。
【０１３２】
受容体濃度は事前の飽和実験において測定したが、この実験では、固定の任意量の膜をある濃度範囲の放射標識トレーサとインキュベートした。これにより、タンパク質量当たりの特異的結合部位の総数（即ちＢｍａｘ）を推定できるが、典型的には１〜５pmol/mgである。
【０１３３】
放射線標識トレーサの結合の最大値の半分の阻害をもたらすのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）は、濃度対dpmグラフから評価した。結合親和力（Ｋｉ）は、単一結合部位についてCheng-Prussoff式を適用することによりＩＣ５０から計算した。
【０１３４】
機能性実験については、５０，０００細胞を、ＩＢＭＸ １mM及び０．１％ＢＳＡを補充したKrebs Ringer ＨＥＰＥＳ緩衝液（１１５mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、２．５６mM ＣａＣｌ2、１．２mM ＫＨ2ＰＯ4、１．２mM ＭｇＳＯ4、２０mM ＮａＨＣＯ3及び１６mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４に調整）中でインキュベートし、次に０．００４mMホルスコリンで刺激した。ホルスコリンと同時に、様々な濃度の試験化合物を適用した。次に細胞を３７℃及び５％ＣＯ2で２０分間インキュベートした。その後、細胞を溶解して、蛍光ベースの市販キットを製造業者（HitHunter ｃＡＭＰ、DiscoverX）にしたがって用いて、ｃＡＭＰ濃度を測定した。
【０１３５】
最大値の半分の効果（即ち、ＥＣ５０）ならびに０．１５nMソマトスタチン−１４に匹敵する効力を誘導するための試験化合物の濃度は、濃度対蛍光（任意単位）のグラフから測定した。潜在的拮抗性を測定するために、０．１５nMソマトスタチン−１４を、試験化合物と一緒に適用して、ソマトスタチン−１４の効果を最大値の半分低減させる試験化合物の濃度（即ち、ＩＣ５０）を、濃度対蛍光のグラフから推測した。
【０１３６】
本発明の化合物は、ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体に対して０．１nM〜１０μMのＫi値、好ましくは１nM〜５００nMのＫi値、更に好ましくは０．１nM〜１００nMのＫi値を示す。以下の表は、本発明の選択された化合物についての測定値を示す。
【０１３７】
【表１】
2009541421.tif 000028
【０１３８】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩とエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は輸液の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。
【０１３９】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうるものを、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【０１４０】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体は必要ない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１４１】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１４２】
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日量が考慮される。投与量によっては、１日量をいくつかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１４３】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１４４】
本発明を、以下の具体例を参照してさらに説明する。これらは、しかしながら、本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【実施例】
【０１４５】
略語
Ａｒ＝アルゴン、ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＩ＝電子衝撃（イオン化）、ＥＳＩ＝電子スプレーイオン化、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Hyflo Super Cel（登録商標）＝濾過助剤（Fluka）、ＩＳＮ＝イオンスプレー（陰イオン）（モード）、ＩＳＰ＝イオンスプレー（陽イオン）（モード）、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、Ｐ＝保護基、Ｒ＝任意の基、ｒｔ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｘ＝ハロゲン、Ｙ＝ヘテロ原子及びハロゲン化物を含む任意の基。
【０１４６】
実施例１
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
工程１：  ［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノール（４０mL）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０．０ｇ、５０．０mmol、１．０当量）、３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．８ｇ、６０．０mmol、１．２当量；市販）及び酢酸（１１．４mL、１２．０１ｇ、２００．０mmol、４．０当量）の混合物を、マイクロ波照射で１００℃に５分間加熱した。エタノール（２０mL）に溶解したシアノ水素化ほう素ナトリウム（６．２７ｇ、１００．０mmol、２．０当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射で１００℃に更に５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（２００mL）の溶液から酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標記化合物９．７１ｇ（５３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
工程２：  １−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（中間体Ａ１）
【０１４８】
【化２６】
2009541421.tif 000029
【０１４９】
エタノール（５０mL）中の［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９．７１ｇ、２６．６４mmol）及びジオキサン中の４M ＨＣｌ（７５mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した。塩酸を減圧下で除去し、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（２００mL）の溶液から酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、白色の固体４．６９ｇ（８９％）を得た。粗物質を次の反応工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
工程３（方法Ａ）：
Ａｒ下で乾燥ＤＭＦ（１．５mL）中の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（３９．７mg、０．１５mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液に、水素化ナトリウム（６．６mg、０．１５mmol、１．２当量；油で湿潤した５５％流動性粉末）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、２，４−ジクロロ−ピリミジン（１８．６mg、０．１２５mmol、１．０当量；市販）を加え、混合物をマイクロ波照射で１４０℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１０．９mg（２３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例２
２−クロロ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ’−イソプロピル−ピリミジン−４，６−ジアミン
工程１：（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミン［CAS RN 30297-43-9］
標記化合物を、DE 2006 145 A1（Sandoz AG）に従って調製した。
【０１５２】
工程２（方法Ｂ）：
乾燥ＤＭＦ（１．５mL）中の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（３９．７mg、０．１５mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液に、水素化ナトリウム（６．６mg、０．１５mmol、１．２当量；油で湿潤した５５％流動性粉末）を加え、反応混合物をＡｒ下、室温で撹拌した。２時間後、（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミン（２５．８mg、０．１２５mmol、１．０当量）を加え、混合物を１２０℃に４８時間に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物７．１mg（１３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例３
（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
方法Ｃ：
エチレングリコール（２mL）中の２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン（１６．３mg、０．１０mmol、１．０当量；市販）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（３９．７mg、０．１５mmol、１．５当量；中間体Ａ１）の溶液に、マイクロ波照射で２００℃に１５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物４．０mg（７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例４
Ｎ−｛２−クロロ−６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド
工程１：  Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（中間体Ｂ１）［CAS RN 89581-87-3］
【０１５５】
【化２７】
2009541421.tif 000030
【０１５６】
標記化合物を、WO 05/026 149 A1(AstraZeneca UK Limited）に従って調製した。
【０１５７】
工程２（方法Ｄ）：
ＤＭＡｃ（２mL）中のＮ−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（３０．９mg、０．１５mmol、１．０当量）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４７．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液を、マイクロ波照射で１８０℃に５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１．６mg（３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例５
Ｎ４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
方法Ｅ：
ＤＭＡｃ（２mL）中の４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミン（２１．５mg、０．１５mmol、１．０当量；市販）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４７．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液を、マイクロ波照射で１８０℃に４０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物６．１mg（１１％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例６
（２，７−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
工程１：  ２，４，７−トリクロロ−キナゾリン［CAS RN 6625-94-1］
標記化合物を、WO 05/049 033 A1（Astra Zeneca UK Limited）に従って調製した。
【０１６０】
工程２（方法Ｆ）：
ＤＭＡｃ（２mL）中の２，４，７−トリクロロ−キナゾリン（３５．０mg、０．１５mmol、１．０当量）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４７．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液を、マイクロ波照射で２００℃に３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１．８mg（３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例７
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−アミン
方法Ｇ：
ＤＭＡｃ（１．５mL）中の４−クロロ−２−フェニル−キナゾリン（３６．１mg、０．１５mmol、１．０当量；市販）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４７．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液を、マイクロ波照射で１８０℃に１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１．６mg（３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ピリミジン中間体Ｂ２及びキナゾリン中間体Ｂ３を、先例の文献に従って調製した。
【０１６３】
表１で使用するピリミジン中間体Ｂ２及びキナゾリン中間体Ｂ３の合成
中間体Ｂ２
４−アゼチジン−１−イル−２，６−ジクロロ−ピリミジン［CAS RN 202467-33-2］
【０１６４】
【化２８】
2009541421.tif 000031
【０１６５】
標記化合物を、EP 0815 861 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０１６６】
中間体Ｂ３
２，４，７−トリクロロ−６−フルオロ−キナゾリン［CAS RN 174866-16-6］
【０１６７】
【化２９】
2009541421.tif 000032
【０１６８】
標記化合物を、WO 95/32 205 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０１６９】
実施例８〜１６
実施例１／工程３（方法Ａ）、実施例２／工程２（方法Ｂ）、実施例３（方法Ｃ）及び実施例４／工程２（方法Ｄ）の合成に関する記載の手順に従って、更なるピリミジン誘導体及びキナゾリン誘導体を、１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（中間体Ａ１）及び表１に示したそれぞれのピリミジン及びキナゾリン中間体から合成した。結果を表１にまとめ、実施例８〜実施例１６を含む。
【０１７０】
【表２】
2009541421.tif 000033
2009541421.tif 000034
【０１７１】
実施例１７
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
工程１：  ［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノール（２５mL）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、２５．０mmol、１．０当量）、４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（５．５４ｇ、３０．０mmol、１．２当量；中間体Ｄ２、下記参照）及び酢酸（５．７mL、６．０１ｇ、１００．０mmol、４．０当量）の混合物を、マイクロ波照射で１００℃に５分間加熱した。エタノール（１０mL）に溶解したシアノ水素化ほう素ナトリウム（３．１４ｇ、５０．０mmol、２．０当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射で１００℃に更に１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（１００mL）の溶液から酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．９１ｇ（４２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
工程２：  １−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（中間体Ａ２）
【０１７３】
【化３０】
2009541421.tif 000035
【０１７４】
エタノール（１０mL）及び４M ＨＣｌ（１５mL）中の［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．７８ｇ、２．１２mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。塩酸を減圧下で除去し、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（５０mL）の溶液から酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、白色の固体０．３２ｇ（５７％）を得た。粗物質を次の反応工程で直接使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
工程３（方法Ｂ）：
乾燥ＤＭＦ（１．５mL）中の１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４０．３mg、０．１５mmol、１．２当量；中間体Ａ２）の溶液に、水素化ナトリウム（６．６mg、０．１５mmol、１．２当量；油で湿潤した５５％流動性粉末）を加え、反応混合物をＡｒ下、室温で撹拌した。２時間後、２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン（２０．４mg、０．１２５mmol、１．０当量；市販）を加え、混合物を１２０℃に４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物３．７mg（８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ピリミジン中間体Ｂ４を、先例の文献に従って調製した。
【０１７７】
表２で使用するピリミジン中間体Ｂ４の合成
中間体Ｂ４
２，４−ジクロロ−５−（２−エチル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン［CAS RN 6981-20-0］
【０１７８】
【化３１】
2009541421.tif 000036
【０１７９】
標記化合物を、NL 6514 743 A（F. Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した
【０１８０】
実施例１８〜２４
実施例１／工程３（方法Ａ）及び実施例２／工程２（方法Ｂ）の合成に関する記載の手順に従って、更なるピリミジン、キナゾリン及びプリン誘導体を、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（中間体Ａ２）及び表２に示したそれぞれのピリミジン、キナゾリン及びプリン中間体から合成した。結果を表２にまとめ、実施例１８〜実施例２４を含む。
【０１８１】
【表３】
2009541421.tif 000037
2009541421.tif 000038
【０１８２】
実施例２５
６−クロロ−Ｎ４−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−４，５−ジアミン
工程１：  ［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノール（１６mL）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．０ｇ、２０．０mmol、１．０当量）、３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（５．３３ｇ、２４．０mmol、１．２当量；中間体Ｄ７、下記参照）及び酢酸（４．６mL、４．８０ｇ、８０．０mmol、４．０当量）の混合物を、マイクロ波照射で１００℃に５分間加熱した。エタノール（８mL）に溶解したシアノ水素化ほう素ナトリウム（２．５１ｇ、４０．０mmol、２．０当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射で１００℃に更に１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（１００mL）の溶液から酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したIsoluteフラッシュＮＨ２クロマトグラフィーカラムで精製して、標記化合物３．２３ｇ（４０％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
工程２：  １−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（中間体Ａ３）
【０１８４】
【化３２】
2009541421.tif 000039
【０１８５】
４M ＨＣｌ（１００mL）中の［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．２３ｇ、７．９５mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。塩酸を減圧下で除去し、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（１００mL）の溶液から酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、無色の油状物０．７８ｇ（３２％）を得た。粗物質を次の反応工程で直接使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
工程３（方法Ｈ）：
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．０mL）及びアセトニトリル（１．０mL）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イルアミン（１９．７mg、０．１２mmol、１．０当量；市販）及び１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４６．０mg、０．１５mmol、１．２５当量；中間体Ａ３）の溶液を、マイクロ波照射で１６０℃に２０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１０．６mg（２０％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
表３で使用するピリミジン中間体Ｂ５〜Ｂ１１の合成
中間体Ｂ５
４，６−ジクロロ−５−フェノキシ−ピリミジン［CAS RN 90876-79-2］
【０１８８】
【化３３】
2009541421.tif 000040
【０１８９】
標記化合物を、US 5292 740（F. Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０１９０】
中間体Ｂ６
４，６−ジクロロ−５−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン［CAS RN 150743-55-8］
【０１９１】
【化３４】
2009541421.tif 000041
【０１９２】
標記化合物を、US 5292 740（F. Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０１９３】
中間体Ｂ７
４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン［CAS RN 150727-23-4］
【０１９４】
【化３５】
2009541421.tif 000042
【０１９５】
標記化合物を、US 5292 740（F. Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０１９６】
中間体Ｂ８
４，６−ジクロロ−５−（２−エトキシ−フェノキシ）−ピリミジン［CAS RN 150727-94-9］
【０１９７】
【化３６】
2009541421.tif 000043
【０１９８】
標記化合物を、US 5292 740（F. Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０１９９】
中間体Ｂ９
４，６−ジクロロ−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン［CAS RN 150727-32-5］
【０２００】
【化３７】
2009541421.tif 000044
【０２０１】
標記化合物を、US 5292 740（F. Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０２０２】
中間体Ｂ１０
４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン［CAS RN 146532-80-1］
【０２０３】
【化３８】
2009541421.tif 000045
【０２０４】
標記化合物を、EP 510 526 B1（F. Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０２０５】
中間体Ｂ１１
４，６−ジクロロ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリミジン［CAS RN 146532-58-3］
【０２０６】
【化３９】
2009541421.tif 000046
【０２０７】
標記化合物を、EP 510 526 B1（F. Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０２０８】
実施例２６〜３３
実施例２５／工程３（方法Ｈ）の合成に関する記載の手順に従って、更なるピリミジン誘導体を、１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（中間体Ａ３）及び表３に示したそれぞれのピリミジン中間体から合成した。結果を表３にまとめ、実施例２６〜実施例３３を含む。
【０２０９】
【表４】
2009541421.tif 000047
2009541421.tif 000048
【０２１０】
実施例３４
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
工程１：  ４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（１００mL）中の２，４−ジクロロ−ピリミジン（４．０ｇ、２６．８５mmol、１．０当量；市販）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．４５ｇ、３２．２２mmol、１．２当量）の混合物を室温で１８時間撹拌した。有機相を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．２ｇ（３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35-1.45 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.04-4.07 (br d, 2H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H)。13C NMR (75 MHz, DMSO): δ28.05, 30.94, 42.04, 46.69, 78.64, 105.13, 153.86, 155.57, 159.81, 162.72。MS (ISP): 313.1 [M+H]+。
【０２１１】
工程２：（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ｃ１）
【０２１２】
【化４０】
2009541421.tif 000049
【０２１３】
エタノール（４０mL）中の４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．２ｇ、１０．２３mmol）及びジオキサン中の４M ＨＣｌ（７０mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を仮定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
工程３：
エタノール（２mL）中の（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（４２．９mg、０．１５mmol、１．０当量；中間体Ｃ１）、酢酸（７２．１mg、１．２mmol、８．０当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（７７．６mg、０．６mmol、４．０当量）の溶液に、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（２９．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ｄ１０、下記参照）を加え、混合物５５℃で撹拌した。１時間後、エタノール（０．５mL）に溶解したシアノ水素化ほう素ナトリウム（４７．１mg、０．７５mmol、５．０当量）を加え、混合物を５５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物２．４mg（４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ピリミジン、キナゾリン及びプリンピペリジン中間体Ｃ２〜Ｃ１４を、先例の文献に従って、又は後述するように調製した。
【０２１６】
表４で使用するピリミジン、キナゾリン及びプリンピペリジン中間体Ｃ２〜Ｃ１４の合成
中間体Ｃ２
（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０２１７】
【化４１】
2009541421.tif 000050
【０２１８】
工程１：  ４−（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（１６mL）中の２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン（１．２５ｇ、７．６８mmol、１．０当量；市販）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、１０．０mmol、１．３当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．０mL、２．３ｇ、１７．７mmol、２．３当量）の溶液を、マイクロ波照射で１６０℃に２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．１５ｇ（４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.24-1.31 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.80-1.83 (br d, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.90 (br s, 2H), 3.87 (br s, 2H), 3.96 (br s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。MS (ISP): 327.4 [M+H]+。
【０２１９】
工程２：
ジオキサン中の４M ＨＣｌ（７０mL）中の４−（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１５ｇ、３．５２mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を仮定して、更に精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
中間体Ｃ３
（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０２２１】
【化４２】
2009541421.tif 000051
【０２２２】
工程１：  ４−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ａｒ下で乾燥ＤＭＦ（１００mL）中の４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．０ｇ、２０．０mmol、１．３当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１．０１ｇ、２３．１mmol、１．５当量；油で湿潤した５５％流動性粉末）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、２，４，６−トリクロロ−ピリミジン（２．８２ｇ、１５．４mmol、１．０当量；市販）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（１００mL）の溶液から酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．１ｇ（５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.24-1.33 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.49-3.97 (m, 3H), 6.47 (s, 1H)。MS (ISP): 347.3 [M+H]+。
【０２２３】
工程２：
エタノール（４０mL）中の４−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．１ｇ、８．９３mmol）及びジオキサン中の４M ＨＣｌ（７０mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を仮定して、更に精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
中間体Ｃ４
４−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−オール二塩酸塩
【０２２５】
【化４３】
2009541421.tif 000052
【０２２６】
工程１：  ４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（８mL）及びＤＭＡｃ（２mL）中の４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（１．９２ｇ、１１．０mmol、１．０当量；市販）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．６４ｇ、１３．２０mmol、１．２当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２．２４mL、１．７１ｇ、１３．２０mmol、１．２当量）の溶液を、マイクロ波照射で１６０℃に１時間、次に１８０℃に３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．２２ｇ（３３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.39-1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.96-4.02 (m, 3H), 5.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ28.16, 31.48, 42.39, 47.95, 53.12, 53.76, 79.24, 100.51, 154.40, 164.60, 164.99, 171.52。MS (ISP): 339.4 [M+H]+。
【０２２７】
工程２：
エタノール（１０mL）中の４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７１ｇ、２．１０mmol）及びジオキサン中の４M ＨＣｌ（２０mL）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を仮定して、更に精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
中間体Ｃ５
２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩
【０２２９】
【化４４】
2009541421.tif 000053
【０２３０】
工程１：  ６−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
無水ＤＭＦ（１００mL）中の２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（３．９８ｇ、１９．１９mmol、１．０当量；市販）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、２４．９４mmol、１．３当量）の混合物を、６０℃に１８時間加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、粗反応混合物を１M ＮａＯＨ（１００mL）溶液から酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．４６ｇ（４９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.42-1.51 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.05-4.10 (m, 2H), 4.19(br s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17(br s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ28.30, 31.23, 42.41, 48.00, 52.88, 79.61, 106.38, 153.58, 154.61, 161.21, 163.75, 164.23。MS (ISP): 371.1 [M+H]+。
【０２３１】
工程２：
エタノール（５０mL）中の６−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（３．４６ｇ、９．３４mmol）及びジオキサン中の４M ＨＣｌ（７５mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を仮定して、更に精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
中間体Ｃ６
Ｎ−［２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド二塩酸塩
【０２３３】
【化４５】
2009541421.tif 000054
【０２３４】
工程１：  ４−（６−アセチルアミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（６mL）中のＮ−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（０．７ｇ、３．４０mmol、１．０当量；中間体Ｂ１）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８２ｇ、４．０８mmol、１．２当量）の混合物を、マイクロ波照射で１３０℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ヘプタン／酢酸エチル（３：１→１：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．１ｇ（８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.33-1.45 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H), 4.01-4.08 (m, 3H), 5.19(br s, 1H), 7.13 (s, 1H), 8.04(br s, 1H)。MS (ISP): 370.1 [M+H]+。
【０２３５】
工程２：
エタノール（２mL）中の４−（６−アセチルアミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１ｇ、０．２７mmol）及びジオキサン中の４M ＨＣｌ（２mL）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を仮定して、更に精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
中間体Ｃ７
（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０２３７】
【化４６】
2009541421.tif 000055
【０２３８】
工程１：  ４−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（１６mL）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１．２８ｇ、７．６８mmol、１．０当量；市販）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、１０．０mmol、１．３当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．０mL、２．３ｇ、１７．７mmol、２．３当量）の溶液を、マイクロ波照射で１６０℃に２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．２３ｇ（８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.38-1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.78-1.82 (m, 2H), 2.84 (br s, 2H), 3.93-3.96 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 1H), 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, DMSO): δ28.06, 30.75, 43.33, 47.34, 78.66, 139.86 (d, J = 20.3 Hz), 145.03 (d, J = 255.7 Hz), 152.63 (d, J = 13.4 Hz), 153.49 (d, J = 2.7 Hz), 153.83。MS (ISP): 331.3 [M+H]+。
【０２３９】
工程２：
ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１００mL）中の４−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、６．０５mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を仮定し、更に精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体Ｃ８
（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０２４１】
【化４７】
2009541421.tif 000056
【０２４２】
工程１：  ４−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（９mL）及びＤＭＡｃ（２mL）中の２，４−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン（０．８０ｇ、４．４７mmol、１．０当量；Specs Research Laboratory, The Netherlandsから市販されている）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３４ｇ、６．７０mmol、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．９３mL、０．６８ｇ、６．７０mmol、１．５当量）の溶液を、マイクロ波照射で１２０℃に２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．４３ｇ（９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.28-1.49 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.06-4.12 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H)。MS (ISP): 343.3 [M+H]+。
【０２４３】
工程２：
ジクロロメタン（１０mL）中の４−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４３ｇ、４．１７mmol）及びジオキサン中の４M ＨＣｌ（４０mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を仮定し、更に精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
中間体Ｃ９
（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０２４５】
【化４８】
2009541421.tif 000057
【０２４６】
工程１：  ２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン［CAS RN 5466-43-3］  標記化合物を、Y.-Z. Kim, J.-C. Lim, J.-H. Yeo, C.-S. Bang, W.-S. Kim, S.-S. Kim, Y.-M. Woo, D.-H. Yang, H. Oh and K. Nahm J. Med. Chem. 1994, 37, 3828-3833に記載のように調製した。
【０２４７】
工程２：  ４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（４０mL）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（２．７１ｇ、１４．３４mmol、１．０当量）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．４５ｇ、１７．２０mmol、１．２当量）の混合物を、６０℃に１８時間加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、粗反応混合物を１M ＮａＯＨ（１００mL）の溶液から酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をヘプタン／酢酸エチル（１４：３→１：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２．３４ｇ（４７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.32-1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.79-1.82 (m, 2H), 2.0 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 2H), 4.04-4.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。13C NMR (75 MHz, DMSO): δ21.12, 26.42, 28.04, 31.17, 33.19, 42.55, 47.12, 78.53, 114.87, 153.84, 157.95, 159.02, 172.18。MS (ISP): 353.1 [M+H]+。
【０２４８】
工程３：
ＭｅＯＨ（１０mL）中の４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．３４ｇ、６．６３mmol）及びジオキサン中の４M ＨＣｌ（２０mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を仮定し、更に精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
中間体Ｃ１０
［２，４−ジクロロ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−酢酸エチルエステル二塩酸塩
【０２５０】
【化４９】
2009541421.tif 000058
【０２５１】
工程１：  ４−（２，６−ジクロロ−５−エトキシカルボニルメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（９mL）及びＤＭＡｃ（２mL）中の（２，４，６−トリクロロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸エチルエステル（１．００ｇ、３．７１mmol、１．０当量；Tyger Scientific Inc, USAから市販）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２６ｇ、６．３１mmol、１．７当量）及びトリエチルアミン（０．７７mL、０．５６ｇ、５．５７mmol、１．５当量）の溶液を、マイクロ波照射で１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．８７ｇ（５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.76-1.79 (m, 2H), 2.84 (br s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.93-3.96 (m, 2H), 4.11 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.08-4.13 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。MS (ISP): 433.3 [M+H]+。
【０２５２】
工程２：
ジクロロメタン（１０mL）中の４−（２，６−ジクロロ−５−エトキシカルボニルメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８７ｇ、２．０１mmol）及びジオキサン中の４M ＨＣｌ（４０mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を仮定し、更に精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
中間体Ｃ１１
ピペリジン−４−イル−（２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン二塩酸塩
【０２５４】
【化５０】
2009541421.tif 000059
【０２５５】
工程１：  ４−（２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（１６mL）中の２，４，５，６−テトラクロロ−ピリミジン（１．６７ｇ、７．６８mmol、１．０当量；市販）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、１０．０mmol、１．３当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．０mL、２．３ｇ、１７．７mmol、２．３当量）の溶液を、マイクロ波照射で１６０℃に２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．８５ｇ（２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.41 (s, 9H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 2H), 2.81(br s, 2H), 3.95-3.98 (m, 2H), 4.09-4.16 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, DMSO): δ28.07, 30.45, 43.33, 48.90, 78.65, 109.37, 153.80, 154.62, 155.66, 158.74。MS (ISP): 383.0 [M+H]+。
【０２５６】
工程２：
ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１００mL）中の４−（２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８５ｇ、２．２３mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を仮定し、更に精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
中間体Ｃ１２
（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０２５８】
【化５１】
2009541421.tif 000060
【０２５９】
工程１：  ４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ａｒ下で乾燥ＤＭＦ（２０mL）中の４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．６２ｇ、１８．１mmol、１．２当量）の溶液に、水素化ナトリウム（０．９９ｇ、２２．７mmol、１．５当量；油で湿潤した５５％流動性粉末）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、４，７−ジクロロ−キナゾリン（３．０ｇ、１５．１mmol、１．０当量；市販）を加え、混合物をマイクロ波照射で１４０℃に３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ヘプタン／酢酸エチル（１０：１→１：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．３３ｇ、７９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.42-1.53 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 2.16-2.18 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 4.39-4.49 (m, 1H), 5.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ28.50, 32.05, 42.89, 48.38, 79.85, 113.29, 122.11, 126.75, 127.89, 138.70, 150.65, 154.78, 156.37, 158.58。MS (ISP): 363.5 [M+H]+。
【０２６０】
工程２：
ジオキサン（３５mL）及び濃ＨＣｌ（１０mL）中の４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．３３ｇ、１１．９mmol）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を仮定し、更に精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＰ）：２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
中間体Ｃ１３
（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０２６２】
【化５２】
2009541421.tif 000061
【０２６３】
工程１：  ４−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（５０mL）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（５．１２ｇ、１９．８mmol、１．０当量）の溶液に、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．３４ｇ、２１．７mmol、１．１当量）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．３１ｇ、３．２５mL、２１．７mmol、１．１当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。更なる４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８７ｇ、４．３mmol、０．２当量）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６６ｇ、０．６５mL、４．３mmol、０．２当量）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、混合物をジクロロメタン（１００mL）に溶解した。溶液を水（２×２０mL）及びＮａＣｌ飽和溶液（２０mL）で洗浄し、水層を合わせて、ジクロロメタン（２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、琥珀色の固体を得た。固体をＭｅＯＨ（５００mL）から結晶化し、４−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．６７ｇ、２２％）を白色の固体として得た。母液を蒸発させ、ヘプタン／酢酸エチル（１：１）→酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、画分を合わせて、更なる４−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、１２％）を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ1.49-1.51 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 2.30-2.48 (m, 2H), 2.89-3.10 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.29-4.48 (m, 2H), 4.75-4.50 (m, 1H), 5.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.18 (s, 1H)。MS(ESP): 423.5 [M+H]+。
【０２６４】
工程２：
ジオキサン（３５mL）及び濃ＨＣｌ（５mL）中の４−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．６５ｇ、８．６mmol）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を仮定し、更に精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＰ）：３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
中間体Ｃ１４
ピペリジン−４−イル−（９Ｈ−プリン−６−イル）−アミン二塩酸塩
【０２６６】
【化５３】
2009541421.tif 000062
【０２６７】
工程１：  ４−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（１６mL）中の６−クロロ−９Ｈ−プリン（１．１９ｇ、７．６８mmol、１．０当量；市販）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、１０．０mmol、１．３当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．０mL、２．３ｇ、１７．７mmol、２．３当量）の溶液を、マイクロ波照射で１６０℃に２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルに予め精製した物質を懸濁し、濾過して、標記化合物０．８９ｇ（３６％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.31-1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.87-1.90 (m, 2H), 2.74-2.88 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 2H), 4.32(br s, 1H), 7.52(br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H)。MS (ISP): 319.3 [M+H]+。
【０２６８】
工程２：
ジオキサン中の４M ＨＣｌ（５０mL）中の４−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８９ｇ、２．８mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を仮定し、更に精製しないで続く工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
アルデヒド中間体Ｄ１〜Ｄ３３を、先例の文献に従って、又は先例の文献と同様にして、又は後述のように調製した。
【０２７０】
表４で使用するアルデヒド中間体Ｄ１〜Ｄ２５の合成
中間体Ｄ１
３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０２７１】
【化５４】
2009541421.tif 000063
【０２７２】
４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ２、下記参照）の合成に関する記載の手順に従って、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸から出発し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後、標記化合物を総収率７３％で調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.32 ( t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 9.87 (s, 1H)。MS (ISP): 186.1 [M+NH4]+。
【０２７３】
中間体Ｄ２
４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 85259-46-7］
【０２７４】
【化５５】
2009541421.tif 000064
【０２７５】
ＤＭＦ（１５mL）中の４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（３．０ｇ、１７．４mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８１ｇ、３４．８mmol、２．０当量）及びヨウ化エチル（４．０３mL、５．９７ｇ、３８．２mmol、２．２当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水（２０mL）で希釈して、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−安息香酸エチルエステル３．６ｇ（９１％）を得た。次に、粗エステルをＴＨＦ（２０mL）に溶解し、Ａｒ下で−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（９５mL、９５．０mmol、６．０当量；ＴＨＦ中１．０M溶液）の溶液を、１５分かけてゆっくり加え、添加が終了すると冷却浴を取り外し、反応物を０℃まで温めるにまかせた。１時間撹拌した後、反応物を−７８℃に冷却し、１M ＨＣｌ溶液（１０mL）を注意深く加えることにより過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を室温にし、有機相を分離して、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、４−クロロ−３−エトキシ−ベンジルアルコール２．９４ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（２．９４ｇ、１５．７５mmol、１．０当量）をジクロロメタン（１５mL）に溶解し、活性化ＭｎＯ２（５．４８ｇ、６３．０mmol、４．０当量）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後、反応物をHyflo Super Celで濾過して、濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．５１ｇ（５２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.51 ( t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H)。
【０２７６】
中間体Ｄ３
３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンズアルデヒド
【０２７７】
【化５６】
2009541421.tif 000065
【０２７８】
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ１０、下記参照）と同様にして、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中の３−ブロモ−ペンタンと反応させることにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
中間体Ｄ４
３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０２８０】
【化５７】
2009541421.tif 000066
【０２８１】
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ１０、下記参照）と同様にして、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中の４−ブロモ−ブタンと反応させることにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
中間体Ｄ５
３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 120355-79-5］
【０２８３】
【化５８】
2009541421.tif 000067
【０２８４】
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ１０、下記参照）と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させることにより、標記化合物を調製した。
【０２８５】
中間体Ｄ６
３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド
【０２８６】
【化５９】
2009541421.tif 000068
【０２８７】
３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ７、下記参照）の合成において、副生成物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 4.58 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 6.68-6.69 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 9.85 (s, 1H)。MS(ISN): 179.1 [M-H]-。
【０２８８】
中間体Ｄ７
３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 94169-64-9］
【０２８９】
【化６０】
2009541421.tif 000069
【０２９０】
無水ＤＭＦ（３０mL）中の３，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６．２０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ、１０８．６０mmol、３．０当量）及び２−ブロモ−プロパン（１３．３６ｇ、１０．２０mL、１０８．６０mmol、３．０当量）を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物にＮａＣｌ飽和溶液（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６．６４ｇ（８３％）及び３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ６）０．５９ｇ（９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.35 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 4.59 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.96-6.97 (m, 2H), 9.88 (s, 1H)。MS (ISP): 223.1 [M+H]+。
【０２９１】
中間体Ｄ８
３−エトキシ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド [CAS RN 338451-02-8]
【０２９２】
【化６１】
2009541421.tif 000070
【０２９３】
標記化合物を、WO 01/032 633 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）に記載のように調製した。
【０２９４】
中間体Ｄ９
２−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０２９５】
【化６２】
2009541421.tif 000071
【０２９６】
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ１０、下記参照）と同様にして、２−クロロ−３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中のヨードエタンと反応させることにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
中間体Ｄ１０
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド［CAS RN 157143-20-9］
【０２９８】
【化６３】
2009541421.tif 000072
【０２９９】
標記化合物を、M. J. Ashton, D. C. Cook, G. Fenton, J.-A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam and N. Vicker J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703に記載の手順と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用して、市販の３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させることにより調製した。
【０３００】
中間体Ｄ１１
４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 5922-56-5］
【０３０１】
【化６４】
2009541421.tif 000073
【０３０２】
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ１０）の調製と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中のヨウ化プロピルとイソバニリンを反応させることにより、標記化合物を調製した。
【０３０３】
中間体Ｄ１２
３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０３０４】
【化６５】
2009541421.tif 000074
【０３０５】
無水ＤＭＦ（４０mL）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６６．０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９９．０mmol、１．５当量）及び１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（９．２mg、７２．０mmol、１．１当量）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物にＮａＣｌ飽和溶液（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をイソプロパノール／ジエチルエーテルの混合物から結晶化して、標記化合物１２．６９ｇ（９７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ3.89 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H)。MS (ISP): 198.6 [M+H]+。
【０３０６】
中間体Ｄ１３
４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド［CAS RN 76588-84-6］
【０３０７】
【化６６】
2009541421.tif 000075
【０３０８】
標記化合物を、EP 0 251 294 B1（Shionogi & Co.）に従って調製した。
中間体Ｄ１４
【０３０９】
３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 225939-36-6］
【０３１０】
【化６７】
2009541421.tif 000076
【０３１１】
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ１０）と同様にして、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中のアリルブロミドと反応させることにより、標記化合物を調製した（A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan and B. T. Golding J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097も参照）。
【０３１２】
中間体Ｄ１５
３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 57724-26-2］
【０３１３】
【化６８】
2009541421.tif 000077
【０３１４】
WO 04/000 806 A1（Elbion AG）に記載のように、イソバニリンを１−ブロモ−２−メチルプロパンと反応させることにより、標記化合物を調製した。
【０３１５】
中間体Ｄ１６
８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド［CAS RN 210404-30-9］
【０３１６】
【化６９】
2009541421.tif 000078
【０３１７】
標記化合物を、WO 01/083 476 A1（Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０３１８】
中間体Ｄ１７
４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０３１９】
【化７０】
2009541421.tif 000079
【０３２０】
工程１：  ４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル
水（４０mL）及び３７％ＨＣｌ（４０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．１ｇ、２０．１３mmol、１．０当量；I. Kompis and A. Wick, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．６７ｇ、２４．１６mmol、１．２当量）を０℃で加えた。１０分後、塩化銅（Ｉ）（１２．０ｇ、１２０．８１mmol、６．０当量）を加え、反応混合物を０℃でさらに５時間撹拌して、次に氷浴を取り外した。１８時間撹拌した後、粗反応混合物をさらなる１M ＮａＯＨの溶液を加えてｐＨ＝８に調整し、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５．０ｇ（９１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.32 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ13.33, 13.66, 60.29, 64.16, 105.75, 115.88, 128.25, 154.49, 165.01。MS (ISP): 273.3 [M+H]+。
【０３２１】
工程２：（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（２５mL）中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．０ｇ、１８．３３mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（５５．０mL、５５．００mmol、３．０当量；ＴＨＦ中１．０M 溶液）を、−３０℃に僅かに冷却しながら１５分かけてゆっくり加えた。３０分後、メタノール（１０mL）及び水（２mL）を注意深く加えることにより過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、１M ＨＣｌの溶液を加えて、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、標記化合物４．０ｇ（９５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.45 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.93 (br s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.57 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.74, 64.96, 65.18, 104.30, 110.65, 140.29, 155.66。MS (ISP): 231.4 [M+H]+。
【０３２２】
工程３：
ＴＨＦ（４０mL）中の（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（４．０ｇ、１７．３４mmol、１．０当量）の溶液に、活性化ＭｎＯ２（１５．０８ｇ、１７３．４mmol、１０．０当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。Hyflo Super Celで濾過し、粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．７ｇ（９２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.07 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.61, 65.22, 106.26, 118.64, 135.08, 156.22, 191.01。MS (EI): 229.4 [M]+。
【０３２３】
中間体Ｄ１８
４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 363166-11-4］
【０３２４】
【化７１】
2009541421.tif 000080
【０３２５】
S. P. Dudek, H. D. Sikes and C. E. D. Chidsey J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8033-8038に記載のように、４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸から標記化合物を調製した。
【０３２６】
中間体Ｄ１９
３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド
【０３２７】
【化７２】
2009541421.tif 000081
【０３２８】
工程１：  ３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル
ヘプタン（１０mL）及び濃酢酸（０．２mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．８４mmol、１．０当量；I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン（１．８８ｇ、１４．２１mmol、１．２当量）を加えた。５時間加熱還流した後、Dean-Stark装置を取り付け、反応混合物を更に５時間かけて加熱した。粗反応混合物を濾過し、ヘプタンから０℃で結晶化して、標記化合物２．９４ｇ（８２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 2H), 7.22 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, DMSO): δ14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06。MS (ISP): 303.4 [M+H]+。
【０３２９】
工程２：
トルエン（５mL）中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル（１．５１ｇ、４．９８mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（８．９mL、１２．４５mmol、２．５当量；トルエン中２０％溶液）を、２０℃に僅かに冷却しながら１５分かけてゆっくり加えた。１時間後、水（１０mL）及びＮａＯＨ（２mL）の２８％溶液を注意深く加えることにより過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、有機相をHyflo Super Celで濾過した。水層をトルエン（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ飽和溶液（２×５０mL）で洗浄し、減圧下で蒸発により濃縮し、（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−メタノール１．３０ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（１．３０ｇ、４．９８mmol、１．０当量）をトルエン（２０mL）に溶解して、活性化ＭｎＯ２（７．７９ｇ、８９．５mmol、１８．０当量）を加えた。反応混合物を７時間加熱還流し、その後、反応混合物をHyflo Super Celで濾過し、濃縮して、標記化合物１．１５ｇ（収率８９％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09 (m, 2H), 6.75-6.76 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。MS (ISP): 260.1 [M+H]+。
【０３３０】
中間体Ｄ２０
３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０３３１】
【化７３】
2009541421.tif 000082
【０３３２】
工程１：tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
無水ＤＭＦ（５０mL）中の（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（１２．１６ｇ、９６．４mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（７．２２ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１５．９９ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）をＡｒ下、０℃で加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、合わせた有機相をＮａ２ＣＯ３（２×１００mL）及びＮａＣｌ（２×１００mL）の飽和溶液で洗浄した。有機相をでＮａ２ＳＯ４乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、褐色の油状物を得、それを高真空蒸留（０．１mbarで沸点３２〜３５℃）により精製して、標記化合物２３．０ｇ（９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H)。MS (EI): 183.1 [M-tert-Bu]+。
【０３３３】
工程２：  ５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（５．００ｇ、２０．８mmol、１．０当量）に、sec−ＢｕＬｉ溶液（１７．６mL、２２．８mmol、１．１当量；ヘキサン中１．３M 溶液）を、Ａｒ下、−７８℃で３０分以内に加えた。次に無水ＴＨＦ（７．５mL）中のホウ酸トリメチル（２．３７mL、２．２０ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液を３０分以内にゆっくり加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸（２．７８mL、１．８７ｇ、３１．２mmol、１．５当量）の溶液をゆっくり加え、続いて３５％過酸化水素水溶液（２．０mL、２．２３ｇ、２２．９mmol、１．１当量）を加え、反応混合物を０℃で３０分間保持した。室温で更に４時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％ＮａＯＨ溶液（２×１００mL）及びＮａＣｌ飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４．８０ｇ（９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H)。MS (EI): 256.2 [M]+。
【０３３４】
工程３：  ２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン
無水ＤＭＦ（２０mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（４．６０ｇ、１７．９mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１．３４ｇ、１９．７mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２．９７ｇ、１９．７mmol、１．１当量）を、Ａｒ下、０℃で加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＣＯ３（２×１００mL）及びＮａＣｌ（２×１００mL）の飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物４．５０ｇ（６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H)。MS (EI): 370.2 [M]+。
【０３３５】
工程４：  ３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（１３０mL）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン（２３．７０ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ溶液（５４．５mL、７１．６mmol、１．１当量；ヘキサン中１．３M 溶液）を、Ａｒ下、−７８℃で３０分以内に加えた。次に無水ＴＨＦ（３０mL）中のホウ酸トリメチル（７．１３mL、６．６４ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液を３０分以内にゆっくり加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸溶液（５．４９mL、５．７６ｇ、９５．９mmol、１．５当量）をゆっくり加え、続いて３５％過酸化水素水溶液（６．２mL、６．８３ｇ、７０．３mmol、１．１当量）を加えて、反応混合物を０℃で３０分間保持した。室温で更に４時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％ＮａＯＨ溶液（２×１００mL）及びＮａＣｌ飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１５．８０ｇ（６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 4.93(br s, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。MS (EI): 329.2 [M-tert-Bu]+。
【０３３６】
工程５：tert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
ＤＭＦ（６０mL）中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（５．８０ｇ、１５．０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．５６ｇ、３３．０mmol、２．２当量）及び臭化エチル（２．４６mL、３．６０ｇ、３３．０mmol、２．２当量）を加え、反応混合物をＡｒ下、６０℃で５時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、粗反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮して、残留物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１００ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．１０ｇ（６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS (ISP): 329.3 [M+H]+。
【０３３７】
工程６：（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール
メタノール（８mL）中のtert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（１．２０ｇ、３．６５mmol、１．０当量）の溶液に、Dowex 50W-X8（０．３３ｇ、陽イオン交換樹脂）を加え、反応混合物をＡｒ下、室温で２２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物を定量的収率（０．７８ｇ）で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS (EI): 214.2 [M]+。
【０３３８】
工程７：
１，２−ジクロロエタン（５０mL）中の（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール（２．３０ｇ、１０．７mmol、１．０当量）の溶液に、活性化ＭｎＯ２（２．８９ｇ、３３．３mmol、３．１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２１時間撹拌し、次にHyflo Super Celで濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、標記化合物１．９０ｇ（８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H)。MS (EI): 212.1 [M]+。
【０３３９】
中間体Ｄ２１
３−エトキシ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
【０３４０】
【化７４】
2009541421.tif 000083
【０３４１】
ジエチルエーテル（５０mL）中の３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６．０ｇ、３３．３mmol、１．０当量；市販）の溶液に、６５％硝酸（４．１２mL、５．８１ｇ、５９．９mmol、１．８当量）を室温で３０分かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を４時間加熱還流した。反応生成物が溶液から析出し、濾別し、冷ジエチルエーテル（３×２０mL）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物５．８５ｇ（７８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.34, 56.68, 65.35, 107.31, 110.48, 125.52, 143.56, 152.54, 152.70, 187.60。MS (ISP): 225.9 [M+H]+。
【０３４２】
中間体Ｄ２２
３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０３４３】
【化７５】
2009541421.tif 000084
【０３４４】
トルエン（６mL）中の２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（１．２ｇ、４．６３mmol、１．０当量；WO 01/74775 A1, Sanofi-Synthelaboに記載のように調製した）の溶液に、エチルアミンを１０分間泡立て入れた。この溶液にＫＯtert−Ｂｕ（０．６７ｇ、６．９５mmol、１．５当量）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．０２９ｇ、０．０４６mmol、０．０１当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０２３mmol、０．００５当量）を加え、溶液をマイクロ波照射下で１１０℃に２０分間加熱した。３７％ＨＣｌの溶液２，３滴を加え、反応混合物をマイクロ波照射下で１００℃に５分間再び加熱した。溶媒を蒸発させて、粗反応生成物をヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．５２ｇ（６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.17 (br s, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H)。MS (ISP): 179.9 [M+H]+。
【０３４５】
中間体Ｄ２３
４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０３４６】
【化７６】
2009541421.tif 000085
【０３４７】
工程１：（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（５０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（２．８ｇ、１１．０５mmol、１．０当量；I. Kompis, A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２７．６mL、２７．６４mmol、２．５当量；ジクロロメタン中１．０M 溶液）を、Ａｒ下、０℃で１５分かけてゆっくり加え、添加が完了すると冷却浴を取り外した。１８時間撹拌した後、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（１０mL）を注意深く加えることにより過剰量の水素化物をクエンチした。凝固した混合物をジクロロメタン（５×２００mL）及びＴＨＦ（２×１５０mL）で抽出し、合わせた有機相を水（３×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（４：１→１：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．１０ｇ（４７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.50 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71。MS (ISP): 211.9 [M+H]+。
【０３４８】
工程２：
ＤＭＦ（２０mL）中の（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（０．７９ｇ、３．７４mmol、１．０当量）の溶液に、活性化ＭｎＯ２（１．６３ｇ、１８．７０mmol、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、Hyflo Super Celで濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、標記化合物０．６９ｇ（８８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (br s, 2H), 7.04 (s, 2H), 9.70 (s, 1H)。MS (ISP): 210.0 [M+H]+。
【０３４９】
中間体Ｄ２４
メタンスルホン酸 ２−エトキシ−４−ホルミル−フェニルエステル
【０３５０】
【化７７】
2009541421.tif 000086
【０３５１】
ジクロロメタン（１０mL）中の３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、１８．１mmol、１．０当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．８７ｇ、２３．５mmol、１．３当量）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．６８mL、２．４８ｇ、２１．７mmol、１．２当量）をＡｒ下、０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、水（１００mL）を加え、溶液をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去して、標記化合物を定量的収率（４．８ｇ）で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 9.89 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.53, 38.94, 64.99, 112.20, 124.38, 125.17, 136.01, 142.92, 151.63, 190.65。MS (ISP): 245.2 [M+H]+。
【０３５２】
中間体Ｄ２５
３−ベンジルオキシ−５−エトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 227023-81-6］
【０３５３】
【化７８】
2009541421.tif 000087
【０３５４】
標記化合物を、EP 0921 116 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０３５５】
実施例３５〜２１６
実施例３４／工程３の合成に関する記載の手順に従って、更なるピリミジン、キナゾリン及びプリン誘導体を、２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ｃ１）、（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ｃ２）、（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ｃ３）、４−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−オール二塩酸塩（中間体Ｃ４）、２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩（中間体Ｃ５）、Ｎ−［２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド二塩酸塩（中間体Ｃ６）、（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ｃ７）、（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ｃ８）、（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ｃ９）、［２，４−ジクロロ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−酢酸エチルエステル二塩酸塩（中間体Ｃ１０）、ピペリジン−４−イル−（２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン二塩酸塩（中間体Ｃ１１）、（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ｃ１２）、（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ｃ１３）及びピペリジン−４−イル−（９Ｈ−プリン−６−イル）−アミン二塩酸塩（中間体Ｃ１４）ならびに表４に示したそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。結果を表４にまとめ、実施例３５〜実施例２１６を含む。
【０３５６】
【表５】
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【０３５７】
実施例２１７
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−２，４−ジカルボン酸
エタノール（２mL）中の２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩（５１．６mg、０．１５mmol、１．０当量；中間体Ｃ５）の溶液に、４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（３３．２mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ｄ２）、酢酸（２７．０mg、０．４５mmol、３．０当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（５８．３mg、０．４５mmol、３．０当量）を加え、反応混合物を５５℃で撹拌した。１時間後、エタノール（０．５mL）に溶解したシアノ水素化ほう素ナトリウム（４７．１mg、０．７５mmol、５．０当量）を加え、混合物を５５℃で撹拌した。８時間後、１０M ＮａＯＨ溶液（０．７５mL）を加え、５５℃で一晩加熱し続けた。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物２．５mg（４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０３５９】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０３６０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０３６１】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０３６２】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ ７を得るため
注射用水                        全量を１．０mlにする量
【０３６３】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０３６４】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０３６５】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０３６６】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2009541421.tif 000136
2009541421.tif 000137