(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2009541310.tif 000043〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍは明細書で定義の通りである。〕の化合物、または薬学的に許容されるその塩、その製造方法、それらを含む医薬組成物およびサイトカインが仲介する疾患または医学的状態の処置におけるそれらの使用に関する。
2009541310.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2009541310.tif 000038
〔式中、
ｍは０、１または２であり；
Ｒ１はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイル、(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(２−６Ｃ)アルカノイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、アリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、またはアリールアミノであり、ここで、Ｒ１置換基中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望により、ヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)���ルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、
そして、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含む上記で定義の任意のＲ１置換基は、所望により各該ＣＨ２またはＣＨ３基上にハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから独立して選択される１個以上の置換基を担持してよく、そして、Ｒ１置換基中のヘテロシクリル基は、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担持してもよく；
Ｒ２はハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルまたは(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルまたは(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイル、(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(２−６Ｃ)アルカノイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィノイル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ、アリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、アリールアミノ、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキルオキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキルチオ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシおよび(３−６Ｃ)シクロアルキルアミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、
そして、Ｒ４置換基中の任意のヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは(３−６Ｃ)シクロアルキル基は、所望により、ヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルチオ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(２−６Ｃ)アルカノイルオキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、
そして、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含む上記で定義の任意のＲ４置換基は、所望により各該ＣＨ２またはＣＨ３基上にハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから独立して選択される１個以上の置換基を担持してよく、そして、Ｒ４置換基の任意のヘテロシクリル基は、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担持してもよい。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｍが１または２であり；そして
Ｒ１がヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルまたはジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルであり、
ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を担持してよく、
そして、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含む上記で定義の任意のＲ１置換基は、所望により各該ＣＨ２またはＣＨ３基上にヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから独立して選択される１個以上の置換基を担持してよい、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２が(１−６Ｃ)アルキルである、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ５が各々水素、ハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリールが(３−６Ｃ)シクロアルキルまたはヘテロシクリルで置換されており、
そしてそのアリールまたはヘテロアリールが、さらに、所望により、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイル、(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(２−６Ｃ)アルカノイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィノイル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ、アリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、アリールアミノ、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキルオキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキルチオ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシおよび(３−６Ｃ)シクロアルキルアミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、
そして、Ｒ４置換基の任意のヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは(３−６Ｃ)シクロアルキル基は、所望により、ヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルチオ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(２−６Ｃ)アルカノイルオキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、
そして、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含む上記で定義の任意のＲ４置換基は、所望により各該ＣＨ２またはＣＨ３基上にハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから独立して選択される１個以上の置換基を担持してよく、そしてＲ４置換基の任意のヘテロシクリル基は、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担持してよい；
請求項１〜４のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式(ＩＣ)
【化２】
2009541310.tif 000039
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびｍは請求項１で定義の通りであり、
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ６はハロゲノ、(３−６Ｃ)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；この(３−６Ｃ)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、所望により、ハロゲノ、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ(１−６)アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ(１−６)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノまたはジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノであり；そして
ｎは０、１または２である。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
以下から選択される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物：
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−ピペリジン−１−イルベンズアミド、
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−ピロリジン−１−イルベンズアミド、
３−アゼパン−１−イル−Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}ベンズアミド、
３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]−Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}ベンズアミド、
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−２−ピロリジン−１−イルイソニコチンアミド、
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ベンズアミド、
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(２−チエニル)ベンズアミド、
Ｎ−{３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルフェニル}−３−(２−チエニル)ベンズアミド、
Ｎ−{３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルフェニル}−２−(２−チエニル)イソニコチンアミド、
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−２−(２−チエニル)イソニコチンアミド、および
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミド
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、
ａ)  式(II)の化合物またはその(１−６Ｃ)アルキルエステル、酸無水物または酸ハライドと、式(III)の化合物を反応させるか
【化３】
2009541310.tif 000040
〔式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りである。〕、または
ｂ)  式(XIII)
【化４】
2009541310.tif 000041
〔式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を脱水するか、または
ｃ)  ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１で定義の通りであり、そしてＲ１がアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロシクリル−(２−６Ｃ)アルコキシまたはジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２,６Ｃ)アルコキシである化合物の製造について、式(XVIII)
【化５】
2009541310.tif 000042
〔式中、Ｌ１は適当な脱離基であり、そしてｐは１〜５である。〕
の化合物と、式ＨＮＷＶ(式中、ＷおよびＶは、独立して、水素、(１−６Ｃ)アルキルであるか、それら両方共が結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子を含んでよいヘテロシクリル環を形成する)のアミンのアミンを反応させ、
そして、ａ)、ｂ)またはｃ)の後に、以下の１個以上を行う
(ｉ)  本化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する
(ii)  本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、サイトカインが仲介する疾患の処置に使用するための医薬組成物。
【請求項１０】
治療によるヒトまたは動物身体の処置に使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、鬱血性心不全、虚血性心臓疾患または乾癬の処置用医薬の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である第一成分、および：−
・ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・プロテアーゼ阻害剤；
・ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・抗コリン作動剤；および
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１個のさらなる活性成分を、組み合わせて含む、医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイトカイン仲介疾患の阻害剤として有用なアミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩に関する。本発明はまた該アミド誘導体の製造方法、該アミド誘導体を含む医薬組成物および、例えばサイトカイン仲介疾患阻害による治療方法におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書に開示のアミド誘導体は、腫瘍壊死因子(以後ＴＮＦ)、例えばＴＮＦα、およびインターロイキン(以後ＩＬ)ファミリーの種々のメンバー、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８のようなサイトカインの産生の阻害剤である。したがって、本発明のアミド誘導体は、サイトカインの過剰な産生が起こる、例えばＴＮＦαまたはＩＬ−１の過剰な産生が起こる疾患または医学的状態の処置に有用である。サイトカインが単球およびマクロファージのような広範な細胞により産生され、そしてそれらが炎症および免疫制御のような疾患または医学的状態において重要であると考えられる種々の生理学的作用を起こすことが知られている。例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１は、炎症性およびアレルギー性疾患およびサイトカイン誘発毒性のような疾患の病因に関与すると考えられる細胞シグナリングカスケードに関与している。ある細胞システムでは、ＴＮＦα産生は、ＩＬ−１のような他のサイトカインの産生に先行し、これを仲介する。
【０００３】
異常なレベルのサイトカインはまた、例えば、生理学的に活性なプロスタグランジンおよびロイコトリエンのようなエイコサノイドの産生、コラゲナーゼのようなタンパク質分解酵素の遊離の刺激、例えばＴヘルパー細胞の刺激による、免疫系の活性化、カルシウム再吸収に至る破骨細胞活性の活性化、例えば、軟骨からの、プロテオグリカンの遊離の刺激、細胞増殖の刺激および血管形成に関与している。
【０００４】
サイトカインはまた、炎症性およびアレルギー性疾患、例えば関節の炎症(とりわけリウマチ性関節炎、骨関節症および痛風)、胃腸管の炎症(とりわけ炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および胃炎)、皮膚疾患(とりわけ乾癬、湿疹および皮膚炎)および呼吸器疾患(とりわけ喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患および成人呼吸窮迫症候群)のような疾患状態の発生(production)および進展(development)、および鬱血性心不全、急性心不全、心筋梗塞、動脈硬化巣の形成、高血圧、血小板凝集、狭心症、卒中、再灌流傷害、再狭窄および末梢血管疾患を含む血管傷害のような種々の心血管および脳血管障害、および、例えば、骨粗鬆症(高齢者および閉経後骨粗鬆症を含む)、ページェット病、骨転移、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進、骨硬化症、大理石骨病(osteoperosis)および歯周炎のような骨代謝の種々の障害、およびリウマチ性関節炎および骨関節症を併発し得る骨代謝の異常な変化の発生および進展にも関与すると考えられている。過剰なサイトカイン産生はまた内毒素ショック、敗血症性ショックおよび毒素ショック症候群のような細菌、真菌および／またはウイルス感染のある種の合併症の仲介および神経外傷および虚血性卒中のようなＣＮＳ手術または傷害の仲介にも関与している。過剰なサイトカイン産生はまた軟骨または筋肉再吸収、肺線維症、硬変、腎臓線維症、悪性疾患および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)のようなある種の慢性疾患において見られるカヘキシー、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍侵襲性および腫瘍転移ならびに多発性硬化症の仲介または増悪にも関与している。過剰なサイトカイン産生はまた疼痛にも関与している。
【０００５】
リウマチ性関節炎を起こす細胞シグナリングカスケードにおけるＴＮＦαが担う中心的役割の証拠が、ＴＮＦαの抗体の臨床試験における効果により証明されている(The Lancet, 1994, 344, 1125およびBritish Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334)。
【０００６】
それ故に、ＴＮＦαおよびＩＬ−１のようなサイトカインは、相当な範囲の疾患および医学的状態の重要なメディエーターであると考えられている。したがって、これらのサイトカインの産生のおよび／または作用の阻害が、このような疾患および医学的状態の予防、制御または処置に有益であることが期待される。
【０００７】
本明細書に開示のアミド誘導体が、単独の生物学的工程に対する作用によってのみ薬理学的活性を有することを意味することを望まないが、本アミド誘導体が、サイトカインの作用を酵素ｐ３８キナーゼの阻害によって阻害すると考える。ｐ３８キナーゼは、他にサイトカイン抑制結合タンパク質(以後ＣＳＢＰ)および再活性化キナーゼ(以後ＲＫ)としても既知であるが、電離放射線、細胞毒、およびトキシン、例えば細菌リポポリサッカライドのようなエンドトキシンにより誘発されるような生理学的ストレスにより、および、サイトカイン、例えばＴＮＦαおよびＩＬ−１のような種々の薬剤により活性化されることが既知の酵素のマイトージェン活性化タンパク質(以後ＭＡＰ)キナーゼファミリーのメンバーである。ｐ３８キナーゼは、ＴＮＦαおよびＩＬ−１のようなサイトカインの生合成および排出に至る酵素的工程のカスケードに関与する、ある種の細胞内タンパク質をリン酸化することが知られている。ｐ３８キナーゼの既知阻害剤はG. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733によりレビューされている。ｐ３８キナーゼは、ｐ３８αおよびｐ３８βとして同定されているアイソフォームで存在することが既知である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
国際特許出願ＷＯ００／５５１５３から、ある種のキナゾリノン−ベンズアミド誘導体がＴＮＦ、および種々のインターロイキンのような種々のサイトカインの阻害剤であることが知られている。しかしながら、強力なサイトカイン阻害活性を有し、そして所望の薬理学的活性プロファイルを有するさらなる化合物を発見する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ＴＮＦ(特にＴＮＦα、および種々のインターロイキン、特にＩＬ−１)のようなサイトカイン産生の阻害剤である化合物を提供する。高い効果に加えて、本化合物は、急速な薬剤吸収、急速な作用発現および低い副作用のような有益な医薬特性を示し得る。
【００１０】
本発明によって、式(Ｉ)
【化１】
2009541310.tif 000003
〔式中、
ｍは０、１または２であり；
Ｒ１はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイル、(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(２−６Ｃ)アルカノイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、アリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、またはアリールアミノであり、そして、Ｒ１置換基中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)ア���キルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、
そして、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含む上記で定義の任意のＲ１置換基は、所望により各該ＣＨ２またはＣＨ３基上にハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから独立して選択される１個以上の置換基を担持してよく、そして、Ｒ１置換基中の任意のヘテロシクリル基は、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担持してよく；
【００１１】
Ｒ２はハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルまたは(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルまたは(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルであり；
【００１２】
Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイル、(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(２−６Ｃ)アルカノイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィノイル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ、アリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、アリールアミノ、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキルオキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキルチオ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシおよび(３−６Ｃ)シクロアルキルアミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、
そして、Ｒ４置換基中の任意のヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは(３−６Ｃ)シクロアルキル基は、所望により、ヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルチオ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(２−６Ｃ)アルカノイルオキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、
そして、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含む上記で定義の任意のＲ４置換基は、所望により各該ＣＨ２またはＣＨ３基上にハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから独立して選択される１個以上の置換基を担持してよく、ここで、Ｒ４置換基中の任意のヘテロシクリル基は、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担持してよい。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
本発明のある化合物は溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形で存在し得ることは理解されよう。本発明は、全てのこのような溶媒和された形を含むことは理解すべきである。
【００１４】
上記で定義のある式(Ｉ)の化合物は、１個以上の不斉炭素原子により光学活性またはラセミ形態で存在できる限り、本発明は、その定義中に、サイトカイン、特にＴＮＦ阻害特性を有するこのような光学活性またはラセミ形態を含むことを理解すべきである。光学活性の合成は、当分野で既知の有機化学の標準技術により、例えば光学活性出発物質からの合成によりまたはラセミ形態の分割により行い得る。同様に、ＴＮＦに対する阻害特性は、後に記載する標準研究室技術を使用して評価し得る。
【００１５】
本明細書において、用語(１−６Ｃ)アルキルは、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。“プロピル”のような個々のアルキル基の記載は直鎖形態のみに特異的であり、“イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基の記載は、分枝鎖形態のみに特異的である。
【００１６】
本明細書において、用語(３−６Ｃ)シクロアルキルは、非芳香族性炭素環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびシクロヘキシルを意味する。“シクロペンチル”のような個々のシクロアルキル基の記載は、５員環のみに特異的である。
【００１７】
本明細書において、用語‘アリール’は、芳香族性炭素環構造、例えばフェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはフルオレニルを意味する。
【００１８】
本明細書において、用語‘ヘテロアリール’は、各々酸素、窒素および硫黄、またはそれらのＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ−ジオキシドから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香環構造、例えば芳香族性５もしくは６員単環式環、９もしくは１０員二環式環または１３もしくは１４員三環式環；例えばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソジベンゾチオフェニル、キサンテニル、ジベンゾ−１,４−ジオキシニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾチイニル、フェノチアジニル、チアントレニル、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、アクリジニルまたはフェナントリジニルを意味する。
【００１９】
本明細書において、用語‘ヘテロシクリル’は、各々酸素、窒素および硫黄、またはそれらのＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ−ジオキシドから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、非芳香環構造、例えば３〜１０員単環式または二環式環または５〜７員単環式環；例えばオキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１,１−ジオキシドイソチアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニルまたはそのベンゾ誘導体、例えば２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニルおよびイソクロマニルを意味する；１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担持するヘテロシクリル環の例は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２,５−ジオキソピロリジニル、２,５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２,６−ジオキソピペリジニルである。
【００２０】
本明細書における置換基についての適切な値の例は以下の通りである：
【表１】
2009541310.tif 000004
【表２】
2009541310.tif 000005
【表３】
2009541310.tif 000006
【表４】
2009541310.tif 000007
【表５】
2009541310.tif 000008
【表６】
2009541310.tif 000009
【００２１】
式(Ｉ)の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の式(Ｉ)の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸、オレイン酸、ヘミフマル酸、コハク酸、ヘミコハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ジメタンスルホン酸、エタン−１,２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸または４−トルエンスルホン酸のような無機または有機酸との酸付加塩である。
【００２２】
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の値を、以下の本発明の態様において提供する。このような値は、前記および後記で定義の任意の定義、請求項または態様と共に、適当であるとき、使用してよい。
【００２３】
本発明の一つの態様において、ｍは０または１である。
本発明の一つの態様において、ｍは１または２である。
本発明の一つの態様において、ｍは０である。
本発明の一つの態様において、ｍは１である。
本発明の一つの態様において、ｍは２である。
【００２４】
本発明の一つの態様において、Ｒ１はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を担持してよく、
そして、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含む上記で定義の任意のＲ１置換基は、所望により各該ＣＨ２またはＣＨ３基上にハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから独立して選択される１個以上の置換基を担持してよく、そして、Ｒ１置換基中のヘテロシクリル基は、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担持してよい。
【００２５】
本明細書において“２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、所望により各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に...１個以上の置換基を担持してよく”と記載されているときは、その部分で定義されている置換基が、所望により、Ｒ１基中の任意の適格な炭素原子またはＲ１基上の前記の置換基中の任意の適格な炭素原子に存在してよいことは理解されよう。
【００２６】
本発明の一つの態様において、Ｒ１はヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルまたはジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルであり、
そして、Ｒ１置換基中の任意のヘテロシクリル基は、所望により、ヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を担持してよく、
そして、ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含む上記で定義の任意のＲ１置換基は、所望により各該ＣＨ２またはＣＨ３基上にヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから独立して選択される１個以上の置換基を担持してよい。
【００２７】
本発明の一つの態様において、Ｒ１がヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであるとき、本ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１,４−ジアゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニルおよびモルホリニルから選択され得る。
【００２８】
本発明の一つの態様において、Ｒ２は(１−６Ｃ)アルキルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ２はメチルである。
【００２９】
本発明の一つの態様において、Ｒ３は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ３は水素、ハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ３は水素またはハロゲノである。
本発明の一つの態様において、Ｒ３は水素またはフルオロである。
本発明の一つの態様において、Ｒ３はフルオロである。
本発明の一つの態様において、Ｒ３は水素である。
【００３０】
本発明の一つの態様において、Ｒ５は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ５は水素、ハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ５は水素またはハロゲノである。
本発明の一つの態様において、Ｒ５は水素またはフルオロである。
本発明の一つの態様において、Ｒ５はフルオロである。
本発明の一つの態様において、Ｒ５は水素である。
【００３１】
本発明の一つの態様において、Ｒ３およびＲ５は、各々水素、ハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルである；
本発明の一つの態様において、Ｒ３およびＲ５は、各々水素またはハロゲノである。
本発明の一つの態様において、Ｒ３およびＲ５は、各々水素である。
【００３２】
本発明の一つの態様において、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリールはハロゲノ、(３−６Ｃ)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで置換されており、
そしてそのアリールまたはヘテロアリールは、さらに、所望により、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイル、(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(２−６Ｃ)アルカノイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィノイル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ、アリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、アリールアミノ、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキルオキシ、(３−６Ｃ)シクロアルキルチオ、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシおよび(３−６Ｃ)シクロアルキルアミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、
そして、ここで、Ｒ４置換基中の任意のヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは(３−６Ｃ)シクロアルキル基は、所望により、ヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルチオ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(２−６Ｃ)アルカノイルオキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、
そして、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含む上記で定義の任意のＲ４置換基は、所望により各該ＣＨ２またはＣＨ３基上にハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから独立して選択される１個以上の置換基を担持してよく、そして、ここで、Ｒ４置換基中の任意のヘテロシクリル基は、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担持してもよい。
【００３３】
本明細書において“２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含む上記で定義の任意のＲ４置換基は、所望により各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に...１個以上の置換基を担持してよく”と記載されているときは、その部分で定義されている置換基が、所望により、Ｒ４基中の任意の適格な炭素原子またはＲ４基上の前記の置換基中の任意の適格な炭素原子に存在してよいことは理解されよう。
【００３４】
本発明の一つの態様において、Ｒ４はフェニルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ４がヘテロアリールであるとき、それはピリジルである。
【００３５】
本発明の一つの態様において、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲノ、(３−６Ｃ)シクロアルキル、またはヘテロシクリルで置換されており；その(３−６Ｃ)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、所望により、ハロゲノ、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして、アリールまたはヘテロアリールＲ４は、所望により、さらに、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３６】
本発明の一つの態様において、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリールは、(３−６Ｃ)シクロアルキルまたはヘテロシクリルで置換されており、その(３−６Ｃ)シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、所望により、ハロゲノ、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして、ここで、アリールまたはヘテロアリールＲ４は、さらに、所望により、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３７】
本発明の一つの態様において、Ｒ４が(３−６Ｃ)シクロアルキルで置換されているとき、本(３−６Ｃ)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され得る。
【００３８】
本発明の一つの態様において、Ｒ４がヘテロシクリルで置換されているとき、本ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニルおよびモルホリニルから選択され得る。
【００３９】
本発明のさらなる局面において、式(ＩＢ)
【化２】
2009541310.tif 000010
〔式中、
Ｒ６は(３−６Ｃ)シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、その(３−６Ｃ)シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ(１−６)アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ(１−６)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノまたはジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノであり；そして
ｎは０、１または２であり；
ｍは０、１または２であり；
【００４０】
Ｒ１はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイル、(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(２−６Ｃ)アルカノイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、アリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、またはアリールアミノであり、そして、Ｒ１置換基中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望により、ヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)���ルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、
そして、ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含む上記で定義の任意のＲ１置換基は、所望により各該ＣＨ２またはＣＨ３基上にハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから独立して選択される１個以上の置換基を担持してよく、そして、ここで、Ｒ１置換基中の任意のヘテロシクリル基は、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担持してもよく；
【００４１】
Ｒ２はハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；そして
Ｒ５は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは(１−６Ｃ)アルキルである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４２】
式(ＩＢ)の化合物について、本発明の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｍの各々が、式(Ｉ)の化合物を記載する本発明の態様において、上記で定義の通りであるものを含む。
【００４３】
本発明のさらなる局面において、式(ＩＣ)
【化３】
2009541310.tif 000011
〔式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ６はハロゲノ、(３−６Ｃ)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；その(３−６Ｃ)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、所望により、ハロゲノ、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ(１−６)アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ(１−６)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノまたはジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノであり；そして
ｎは０、１または２であり；
ｍは０、１または２であり；
【００４４】
Ｒ１はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]スルファモイル、(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキル−(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(２−６Ｃ)アルカノイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、アリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、またはアリールアミノであり、そして、ここで、Ｒ１置換基中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望により、ヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(��−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、
そして、ここで、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基を含む上記で定義の任意のＲ１置換基は、所望により各該ＣＨ２またはＣＨ３基上にハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルスルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから独立して選択される１個以上の置換基を担持してよく、そして、Ｒ１置換基中のヘテロシクリル基は、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担持してもよく；
【００４５】
Ｒ２はハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；そして
Ｒ５は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは(１−６Ｃ)アルキルである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４６】
式(ＩＣ)の化合物について、本発明の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｍの各々が、式(Ｉ)の化合物を記載する本発明の態様において、上記で定義の通りであるものを含む。
【００４７】
本発明の一つの態様において、式(ＩＣ)の化合物について、ｍは１であり、そしてＲ１はヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルまたはジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルである。
【００４８】
本発明の他の態様において、式(ＩＣ)の化合物について、ｍは１であり、そしてＲ１はヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシまたはジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシである。
【００４９】
本発明の一つの態様において、式(ＩＣ)の化合物について、Ｒ１がヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであるとき、本ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニルおよびモルホリニルから選択され得る。
【００５０】
本発明の一つの態様において、式(ＩＣ)の化合物について、Ｒ２は(１−６Ｃ)アルキル、例えばメチルである。
本発明の一つの態様において、式(ＩＣ)の化合物について、Ｒ３は水素である。
本発明の一つの態様において、式(ＩＣ)の化合物について、Ｒ５は水素である。
本発明の一つの態様において、式(ＩＣ)の化合物について、ｎは０である。
【００５１】
本発明の一つの態様において、式(ＩＣ)の化合物について、Ｒ６はハロゲノ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、所望によりヒドロキシで置換されていてよい。
本発明の一つの態様において、式(ＩＣ)の化合物について、Ｒ６はヘテロアリール、例えばチエニルまたはオキサゾリルである。
本発明の一つの態様において、式(ＩＣ)の化合物について、Ｒ６はヘテロシクリル例えばピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルである。
【００５２】
本発明のさらなる局面において、式(ＩＤ)
【化４】
2009541310.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびＸは、上記で式(Ｉ)または式(ＩＣ)の化合物について定義の通りである。〕
の化合物を提供し、そして本発明の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびＸの各々が、式(ＩＣ)の化合物を記載する本発明の態様において、上記で定義の通りであるものを含む。
【００５３】
さらなる局面において、本発明は：
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−ピペリジン−１−イルベンズアミド、
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−ピロリジン−１−イルベンズアミド、
３−アゼパン−１−イル−Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}ベンズアミド、
３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]−Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}ベンズアミド、
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−２−ピロリジン−１−イルイソニコチンアミド、
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ベンズアミド、
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(２−チエニル)ベンズアミド、
Ｎ−{３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルフェニル}−３−(２−チエニル)ベンズアミド、
Ｎ−{３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルフェニル}−２−(２−チエニル)イソニコチンアミド、
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−２−(２−チエニル)イソニコチンアミド、および
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミド
から選択される式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５４】
式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用できることが既知の任意の方法により製造してよい。適当な方法は、例えば、ＷＯ００／５５１５３において説明されている。このような方法は、新規の式(Ｉ)の化合物の製造に使用するとき、本発明のさらなる側面として提供され、以下の代表的方法により説明される(ここで、特記しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記で定義のいずれかの意味を有する)。必要な出発物質は、有機化学の標準方法により得ることができる。いくつかの代表的出発物の製造を、以下の代表的方法と共におよび添付の実施例内に記載する。あるいは、必要な出発物質を、説明したものに類似の、または、文献において既知であり、そして有機化学者の通常の技術範囲内である方法により得ることができる。
【００５５】
したがって、本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
ａ)  式(II)の化合物またはその(１−６Ｃ)アルキルエステル、酸無水物または酸ハライドと、式(III)の化合物を反応させ
【化５】
2009541310.tif 000013
〔式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りである。〕、または
【００５６】
ｂ)  式(XIII)
【化６】
2009541310.tif 000014
〔式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りである。〕
の化合物を脱水するか、または
【００５７】
ｃ)  ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ１がアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロシクリル−(２−６Ｃ)アルコキシまたはジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２,６Ｃ)アルコキシである化合物について、式(XVIII)
【化７】
2009541310.tif 000015
〔式中、Ｌ１は適当な脱離基であり、そしてｐは１〜５である。〕
の化合物と、式ＨＮＷＶ(式中、ＷおよびＶは、独立して、水素、(１−６Ｃ)アルキルであるか、それら両方共が結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子を含んでよいヘテロシクリル環を形成する)のアミンを反応させ、
そして、ａ)、ｂ)またはｃ)の後に、以下の１個以上を行う
(ｉ)  本化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する
(ii)  本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法を提供する。
【００５８】
ａ)において、(II)と(III)の反応は、簡便にはアセトン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、例えば、７８〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には環境温度(２０℃)でまたはその付近で、行い得る。化合物(II)がカルボン酸形であるとき、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢｒｏＰ)のようなカップリング剤を、反応中、極端ではない温度で使用することが必要であるか、または望ましいかもしれない。化合物(II)がアシルハライド形であるとき、このような化合物は、対応するカルボン酸誘導体を、標準条件下で(例えばジクロロメタン中塩化チオニルまたは塩化オキサリルとさらなるＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)、そしてアセトンまたはジクロロメタンのような溶媒を、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基と共に使用して処理して、製造できる。
【００５９】
ｂ)において、脱水は、(XIII)を適当な酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機または有機酸)で、適当な不活性溶媒または希釈剤(例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン)中、０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には２５℃またはその付近で処理することにより行い得る。
【００６０】
ｃ)において、Ｌ１が例えば塩素、臭素、ヨウ素または適当に活性化されたアルコールであり得る(XVIII)を、式ＨＮＷＶのアミンと、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはエタノール中、例えば０℃〜２００℃の温度で、簡便には１２０℃またはその付近で反応させ得る。本反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは３級アミンのような無機または有機塩基の存在下で行い得る。本反応は、好ましくは過剰の反応性アミンまたはトリエチルアミンで、アセトニトリルまたはエタノール中、１２０℃で(密閉容器中)行う。
【００６１】
式(Ｉ)の化合物を、他の式(Ｉ)の化合物に変換してよい。例えば、Ｒ４がさらにハロゲンで置換されているアリールまたはヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物を、カップリング反応により、Ｒ４がさらにアリールまたはヘテロアリールで置換されているアリールまたはヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物に変換し得る。本カップリング反応は、簡便には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、パラジウム(II)クロライド、パラジウム(II)ブロマイド、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ニッケル(II)クロライド、ニッケル(II)ブロマイドまたはビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)クロライドのような触媒の存在下、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールまたは水のような適当な溶媒の存在下で行う。本反応は、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはモルホリンのような適当な塩基の存在下、１０〜２５０℃の範囲の温度で行う。優先的に、本反応は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下、テトラヒドロフランおよび水、またはエタノールのような溶媒中、６０℃〜１２０℃の温度で行う。
【００６２】
式(III)の化合物は、対応する式(IV)の酸、またはその酸誘導体から、クルチウス、ホフマンまたはロッセン転位のような反応において製造し得る。
【化８】
2009541310.tif 000016
【００６３】
例えば、クルチウス転位条件下、式(IV)の酸を、(III)に、ジフェニルホスホリルアジドと、水または適当なアルコール(例えば２−メチルプロパノール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、２−トリメチルシリルエタノール)の存在下、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン塩基と共に反応させることにより変換し得る。本反応は、簡便には適当な有機溶媒または希釈剤、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン中、例えば４０〜１３０℃の範囲の、高温で行い得る。
【００６４】
(IV)を(III)に変換する他の条件は、化合物(IV)のカルボキシル基を、例えばハロ試薬(例えば塩化オキサリルまたは塩化チオニル)で最初に活性化して、アシルハライドを形成し、これを、例えば有機溶媒中、環境温度(例えば２０℃またはその付近)で行ってよく、次いで、本活性化化合物をアルカリ金属アジドと反応させ、続いて、アルコールの存在下、例えば４０〜１１０℃の範囲の高温で加熱することを含む。
【００６５】
式(II)の化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、または既知の技術を使用して製造し得る。
【００６６】
式(IV)の化合物は、Ｚが保護基(例えばｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、９−フルオレニルメチルオキシ、シクロプロピルアミノ)である、対応する保護された式(Ｖ)の誘導体の、塩基性条件下(例えば９−フルオレニルメチルオキシ誘導体のピペリジンでの処理)、水素添加(ベンジルオキシ誘導体について)または酸性条件下(例えば４８％ＨＢｒまたはトリフルオロ酢酸での処理による)の加水分解により製造し得る。
【化９】
2009541310.tif 000017
【００６７】
式(Ｖ)の化合物は、式(VI)の化合物を、適当な酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機または有機酸)で、適当な不活性溶媒または希釈剤(例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン)中、０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には２５℃またはその付近で処理することにより製造し得る。
【化１０】
2009541310.tif 000018
【００６８】
式(VI)の化合物は、対応する式(VII)の化合物の、適当な還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウムのような金属ハイドライド還元剤)での、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中、０〜１５０℃の範囲の温度での、簡便には２５℃またはその付近での還元により製造し得る。
【化１１】
2009541310.tif 000019
【００６９】
式(VII)の化合物は、対応する式(VIII)の化合物と、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｍおよびＺがここで定義の通りであり、任意の官能基が必要であれば保護されている式(IX)のアニリンの反応により製造し得る。本反応は、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えばトルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中、例えば、０〜２００℃の範囲の温度で、簡便には１５０℃またはその付近で行い得る。
【化１２】
2009541310.tif 000020
【００７０】
式(VIII)の化合物は、Ｒ１およびＲ５が前記の通りであり、任意の官能基が必要であれば保護されている式(Ｘ)の化合物の反応性誘導体の結晶化により製造し得る。
【化１３】
2009541310.tif 000021
【００７１】
本結晶化反応は、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えばトルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中、０〜２００℃の範囲の温度で、簡便には２５℃またはその付近で行い得る。
【００７２】
適当な式(Ｘ)の化合物の反応性誘導体は、例えば、アシルハライド、例えば、本酸と無機酸クロライド、例えば塩化チオニルの反応により形成されたアシルクロライド；混合無水物、例えば本酸とイソブチルクロロホルメートのようなクロロホルメートの反応により形成された無水物；本酸とアセチルクロライドのようなアシルハライドの反応により形成された無水物；活性エステル、例えばペンタフルオロフェノールのようなフェノールを有する本酸と、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートのようなエステルまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールとの反応により形成されたエステル；アシルアジド、例えば、本酸とジフェニルホスホリルアジドのようなアジドの反応により形成されたアジド；アシルシアニド、例えば本酸とジエチルホスホリルシアニドのようなシアニドの反応により形成されたシアニド；または本酸とジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの反応産物である。
【００７３】
本結晶化反応は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩、アルコキシド、ヒドロキシドまたはハイドライド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような、適当な塩基、またはアルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウム、またはジアルキルアミノリチウム、例えばリチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基、または、例えば、ピリジン、２,６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンまたはジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エンのような、例えば、有機アミン塩基の存在下で簡便に行い得る。
【００７４】
本結晶化反応は、また、簡便には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機または有機酸のような、適当な酸の存在下でも行い得る。
【００７５】
式(Ｘ)の化合物を、式(XI)の２−ブロモ安息香酸と、Ｒ５が前記で定義の通りであり、そしてＸが適当な活性化酢酸等価物である式(XII)の化合物の反応により製造できる。
【化１４】
2009541310.tif 000022
【００７６】
(XI)と(XII)の反応は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩、アルコキシド、ヒドロキシドまたはハイドライド、例えば炭酸ナトリウム、カリウムブトキシドのような適当な塩基、またはアルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウム、またはジアルキルアミノリチウム、例えばリチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基、または、例えば、ピリジンまたは２,６−ルチジンのような、例えば有機アミン塩基の存在下、０〜２００℃の範囲の温度で、簡便には８０℃またはその付近で行い得る。式(XII)の化合物の適当な活性化酢酸等価物は、例えば、保護されたマロンエステル、例えばジメチルマロネート；β−ケトエステル、例えばエチルアセトアセテートである。(XI)と(XII)の反応はまた適当な遷移金属触媒前駆体、例えば臭化銅(Ｉ)の使用も含み得る。本変換はまた式(XII)の化合物のアリールアイオダイドまたはアリールトリフラート形態を使用しても行い得る。
【００７７】
式(XIII)の化合物(方法ｂにおいて使用する通り)は、スキーム１に従い製造できる。
【化１５】
2009541310.tif 000023
【００７８】
スキーム１において、式(XIV)の化合物を、式(VI)の化合物の製造について前記の条件に準じたものを使用することにより、式(XIII)の化合物に変換する。式(XIV)の化合物を、対応する式(VIII)の化合物と、対応する式(XV)のアニリンを、式(VII)の化合物の製造について前記の条件に準じたものを使用して反応させることにより、製造できる。
【００７９】
Ｒ２およびＲ４が式(Ｉ)において定義の通りである式(XV)の化合物を、スキーム２に従い、製造できる。
【化１６】
2009541310.tif 000024
【００８０】
スキーム２工程ｉに記載の通り、式(XV)の化合物を、対応する式(XVI)の化合物の還元により製造できる。典型的反応条件は、触媒、例えばパラジウム／炭存在下でのギ酸アンモニウムまたは水素ガスの使用を含む。あるいは、溶解性金属還元(dissolving metal reduction)を、例えば酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸または酢酸のような無機または有機酸の存在下、鉄を使用して実施し得る。本反応は、簡便には、メタノール、エタノール、プロパン−２−オールまたは水のような有機溶媒の存在下、２５℃〜２００℃の間の温度で行い得る。本反応は、好ましくは鉄および塩化アンモニウムを、極性プロトン性溶媒、好ましくはエタノールと水の混合物中で使用して、好ましくは例えば６０℃〜９０℃に加熱して行う。
【００８１】
スキーム２工程iiに記載の通り、式(XVI)の化合物を、式(II)の化合物またはその(１−６Ｃ)アルキルエステル、酸無水物または酸ハライドと、式(XVII)の化合物を、式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応による式(Ｉ)の化合物の製造について前記のような条件を用いて、反応させることにより製造できる。
【００８２】
式(XVIII)の化合物(方法ｃにおいて使用される通り)は、スキーム３に従い、製造できる。
【化１７】
2009541310.tif 000025
【００８３】
スキーム３に記載の通り、式(XIX)の化合物を、Ｌ１およびＬ２が独立して塩素、臭素、ヨウ素または適当に活性化されたアルコールのような適当な脱離基であり、そしてｐが１から５である(XX)のような適当なアルキル化剤でアルキル化することにより、式(XVIII)の化合物を製造できる。本反応は、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンまたはアセトニトリルのような不活性有機溶媒中、および炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような無機または有機塩基存在下で行い得る。例えば、本反応は、４０℃〜１５０℃の間の温度範囲で行い得る。好ましくは、本反応はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルおよび炭酸カリウムを、６０℃〜９０℃で使用して行う。
【００８４】
式(XIX)の化合物は、式(XXI)の化合物の脱アルキル化により製造できる。本反応は、三臭化ホウ素または三フッ化ホウ素のようなルイス酸を用いて行い得る。好ましくは、ヨウ化リチウムまたはナトリウムエタンチオラートのような試薬を用いて、求核性脱アルキル化条件を使用する。本反応は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタンまたは１,４−ジオキサンのような有機溶媒中、２５℃〜３００℃の範囲の温度で行い得る。好ましくは、本反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは２,４,６−コリジンを、１４０℃〜２００℃の間で使用して行う。
【００８５】
式(XXI)の化合物は、スキーム１に記載の通り製造できる。
式(II)の化合物、(IX)、(XI)、(XII)および(XVII)は、市販されているか、文献で既知であるか、または既知の技術を使用して製造し得る。
【００８６】
当業者には、本発明の方法において、出発物質または中間体化合物中のヒドロキシ、カルボキシまたはアミノ基のようなある種の官能基を、保護基により保護する必要があるかもしれないことは認識されよう。それ故に、式(Ｉ)の化合物の方法は、特定の段階での、１個以上の保護基での保護および／またはその除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1991)および‘Protecting Groups’, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag(1994)に記載されている。上記式(Ｉ)の化合物は、慣用の方法を使用して薬学的に許容される塩に変換し得る。
【００８７】
本発明の化合物は、医薬としての、特にｐ３８キナーゼ阻害剤としての活性を有する。本化合物で処置し得る疾患および状態は、以下を含む：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：間欠性および永続性両方のおよび全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む、気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
【００８８】
２. 骨および関節：原発性のおよび、例えば、先天的股関節異形成症に対して二次性の両方の骨関節症／骨関節症に関連するまたはそれを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症を含む、若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【００８９】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【００９０】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００９１】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００９２】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００９３】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００９４】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む、膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００９５】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後のまたは輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００９６】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ急性、間欠性または永続性)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性仮定の中枢および末梢神経系合併症；
【００９７】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００９８】
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００９９】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む、心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)を含む、大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
【０１００】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖性系に影響する悪性物、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫のような一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【０１０１】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【０１０２】
本発明のさらなる局面によって、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１０３】
本発明のさらなる局面によって、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、サイトカインが仲介する疾患の処置において使用するための医薬組成物を提供する。
【０１０４】
本発明の組成物は、経口使用(例えば錠剤、ロゼンジ剤、硬または軟カプセル剤、水性または油性懸濁液、エマルジョン剤、分散性粉末剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として)、局所使用(例えばクリーム、軟膏、ゲル、または水性または油性溶液または懸濁液として)、吸入による投与(例えば微粉末または液体エアロゾルとして)、吹き入れ(insufflation)による投与(例えば微粉末として)、非経腸投与(例えば静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与のための滅菌水性または油性溶液としてまたは直腸投与のための坐薬として)または関節内投与に適当な形であり得る。本発明の組成物は、当分野で既知の慣用の賦形剤を使用して、慣用法により得ることができる。それ故に、経口使用を意図する組成物は、例えば、１個以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または防腐剤を含み得る。
【０１０５】
一投与形態を製造するために１個以上の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、処置する宿主および特定の投与経路によって必然的に変わる。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般に、例えば、全組成物の約５〜約９８重量パーセントで変わり得る適当なおよび簡便な量の賦形剤と混合し、０.５mg〜０.５ｇの活性剤化合物を含む。あるいは、ヒトへの吸入投与を意図する製剤は、一般に、例えば、全組成物の約１０〜約９０重量パーセントで変わり得る適当なおよび簡便な量の賦形剤と混合し、０.５μg〜５mgの活性剤化合物を含む。
【０１０６】
本発明の式(Ｉ)の化合物の治療または予防目的のための投与量は、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別および投与経路に従い、医学の既知の原則に従い、本質的に変わる。
【０１０７】
治療および予防目的での式(Ｉ)の化合物の使用に際し、分割投与が必要であると仮定するならば、それを、一般に、例えば、０.５mg〜７５mg／体重kgの範囲の１日投与量が投与されるように投与する。一般に、非経腸経路を用いるとき、低用量が投与される。それ故に、例えば、静脈内投与について、例えば、０.５mg〜３０mg／体重kgの範囲の投与量が一般に使用される。
【０１０８】
本発明の特定の局面は、ここに記載の化合物の肺への局所的に投与を可能にするように製剤された医薬組成物に関する。このような吸入による医薬送達に関連する利点は、製剤吸収のための大きな肺表面積の使用；急速な医薬吸収、急速な作用発生；胃腸管および初回通過代謝の回避、低投与量および少ない副作用を含む。肺への投与は、化合物を喘息または慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患の処置に使用するとき、特に有用である。肺投与のために、例えば、０.５μg〜２５mg／体重kgの範囲の投与量を使用し得る。
【０１０９】
本発明のさらなる局面によって、治療によるヒトまたは動物身体の処置の方法において使用するための、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１０】
本発明のさらなる局面によって、医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１１１】
本発明のさらなる局面によって、サイトカインが仲介する医学的状態の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１１２】
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、サイトカインが仲介する疾患または医学的状態の処置方法を提供する。
【０１１３】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする温血動物に、サイトカイン阻害量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、サイトカインが仲介する疾患または医学的状態の処置方法を提供する。
【０１１４】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする温血動物に、サイトカイン阻害量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、サイトカインの産生または作用が仲介する疾患または医学的状態の処置方法を提供する。
【０１１５】
本発明のさらなる局面において、処置を必要とする温血動物におけるｐ３８キナーゼ阻害量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、サイトカインの産生または作用を阻害する方法を提供する。
【０１１６】
さらなる局面において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８が仲介する疾患または医学的状態の処置において使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１１７】
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８が仲介する疾患または医学的状態の処置方法を提供する。
【０１１８】
さらなる局面において、本発明は、ＴＮＦが仲介する疾患または医学的状態の処置において使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１１９】
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＴＮＦが仲介する疾患または医学的状態の処置方法を提供する。
【０１２０】
さらなる局面において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８の阻害に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１２１】
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８を阻害する方法を提供する。
【０１２２】
さらなる局面において、本発明は、ＴＮＦの阻害に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１２３】
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＴＮＦを阻害する方法を提供する。
【０１２４】
さらなる局面において、本発明は、ｐ３８キナーゼが仲介する疾患または医学的状態の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１２５】
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、３８キナーゼが仲介する疾患または医学的状態の処置方法を提供する。
【０１２６】
さらなる局面において、本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害効果の産生に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１２７】
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ｐ３８キナーゼ阻害を提供する方法を提供する。
【０１２８】
さらなる局面において、本発明は、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、鬱血性心不全、虚血性心臓疾患または乾癬の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１２９】
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、鬱血性心不全、虚血性心臓疾患または乾癬の処置方法を提供する。
【０１３０】
さらなる局面において、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患または鼻炎のような呼吸器疾患の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１３１】
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、喘息、慢性閉塞性肺疾患または鼻炎のような呼吸器疾患の処置方法を提供する。
【０１３２】
さらなる局面において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１３３】
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患の処置方法を提供する。
【０１３４】
式(Ｉ)の化合物は、サイトカイン、特にＴＮＦおよびＩＬ−１の阻害により利益を受ける疾患状態の処置に使用される他の薬剤および治療と組み合わせて使用してよい。例えば、式(Ｉ)の化合物は、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、鬱血性心不全、虚血性心臓疾患、乾癬および本明細書の上記に記載した他の疾患状態の処置において使用される薬剤および治療と組み合わせて使用できる。
【０１３５】
例えば、サイトカインを阻害するその能力により、式(Ｉ)の化合物は、現在インドメタシン、ケトロラク、アセチルサリチル(acetylsalicyclic)酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムのようなシクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)で処置されているある炎症性および非炎症性疾患の治療において価値がある。本発明の式(Ｉ)の化合物とＮＳＡＩＤの併用投与は、治療効果を生じるのに必要な後者の薬剤の量の減少をもたらし得る。それにより、消化器作用のようなＮＳＡＩＤ由来の有害副作用の可能性を減らす。それ故に、本発明のさらなる特性によって、シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド性抗炎症剤、および薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒にまたは混合して式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１３６】
式(Ｉ)の化合物はまた酵素５−リポキシゲナーゼの阻害剤のような抗炎症剤とも使用してよい。
【０１３７】
式(Ｉ)の化合物はまたリウマチ性関節炎のような状態の処置において、金、メトトレキサート、ステロイドおよびペニシリンアミンのような抗関節炎剤と組み合わせて、および骨関節症のような状態においてステロイドと組み合わせて使用してもよい。
【０１３８】
式(Ｉ)の化合物はまた、分解性疾患、例えば骨関節症において、破軟保護的(chondroprotective)、抗分解性および／または修復剤、例えばジアセレイン、ヒアルロン酸製剤、例えばヒアラン(Hyalan)、ルマロン(Rumalon)、アルテパロン(Arteparon)およびグルコサミン塩、例えばアントリル(Antril)と投与してもよい。
【０１３９】
式(Ｉ)の化合物は、喘息の処置において、ステロイド、気管支拡張剤およびロイコトリエンアンタゴニストのような抗喘息剤と組み合わせて使用し得る。
【０１４０】
特に、炎症性疾患リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を、抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばレミケード、ＣＤＰ−８７０およびＤ２Ｅ７)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel(登録商標))のようなＴＮＦ−α阻害剤、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸、メフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリチレート)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ)低用量メトトレキサート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経腸または経口金製剤と組み合わせ得る。
【０１４１】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；インドールおよびキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ  ｘ  １００５の組合せに関する。
【０１４２】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、Ｌ−６５１,３９２のようなフェノチアジン−３−オン；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンゾキサルアミン；ＢＩＩＬ  ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシミドアミド；およびザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５のような化合物から成る群から選択される、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【０１４３】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤の組合せに関する。
【０１４４】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンのような抗ヒスタミン性Ｈ１受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【０１４５】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と胃保護性Ｈ２受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【０１４６】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンのようなα１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤の組合せに関する。
【０１４７】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、臭化イプラトロピウ；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピンのような抗コリン作動剤の組合せに関する。
【０１４８】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロール；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；クロモグリク酸ナトリウムのようなβ１乃至β４アドレナリン受容体アゴニスト；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストの組合せに関する。
【０１４９】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)模倣剤の組合せに関する。
【０１５０】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフロ酸モメタゾンのような副作用が減少した吸入型グルココルチコイドの組合せに関する。
【０１５１】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組合せに関する。
【０１５２】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のような他のケモカイン受容体機能のモジュレーターの組合せに関する。
【０１５３】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、Ｖｉｒａｃｅｐｔ、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビルのような抗ウイルス剤、およびＶａｌａｎｔのような抗敗血症化合物の組合せに関する。
【０１５４】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、カルシウムチャネルブロッカー、スタチン、フィブラートのような脂質低下剤、ベータブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤のような心血管剤の組合せに関する。
【０１５５】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、セレギリン(selegine)およびラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、およびドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホネート(metryfonate)のような抗アルツハイマー剤のようなＣＮＳ剤の組合せに関する。
【０１５６】
本発明は、なおさらに、式(Ｉ)の化合物と、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)；およびＤ−４４１８から成る群から選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２から成る群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)または(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同体(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)との組合せに関する。
【０１５７】
式(Ｉ)の化合物は、ラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォサマックス(fosomax)のような骨粗鬆症剤、およびＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートのような免疫抑制剤と組み合わせて使用してもよい。
【０１５８】
式(Ｉ)の化合物は、骨関節症の処置のための既存の治療剤と組み合わせて使用してもよい。組み合わせて使用すべき適当な薬剤は、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブのような標準的非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、コルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンヴィスクおよびＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストのような鎮痛剤および関節内治療剤を含む。
【０１５９】
式(Ｉ)の化合物はまた、癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせても使用できる。組み合わせて使用すべき適当な薬剤は、以下を含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用されているような抗増殖／抗新生物剤およびそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(登録商標))；抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)およびフィナステリドのような５α−レダクターゼ阻害剤；
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤は増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ[HerceptinＴＭ]および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ  ７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３))、例えば血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤および例えば肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
【０１６０】
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[AvastinＴＭ]、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示のもののような化合物)および他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能およびアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療、例えば上記の標的に向かうもの、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチおよび多剤耐性遺伝子治療のような化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増加させるためのアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；および
(ix)患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための例えばエキソビボおよびインビボアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞のようなトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫治療法。
【０１６１】
固定投与量として製剤するとき、このような組合せ製品は、ここに記載の範囲の投与量の式(Ｉ)の化合物およびその承認された投与量範囲の他の薬学的活性剤を用いる。組合せ製剤が不適であるとき、連続的投与が意図される。
【０１６２】
さらなる態様において、本発明は、前記の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である第一成分、および：−
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤
・ β２.アドレナリン受容体アゴニスト
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター
・ プロテアーゼ阻害剤
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
・ 抗コリン作動剤、および
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品を提供する。
【０１６３】
この態様の医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を混合して含む医薬組成物であり得る。あるいは、本医薬品は、例えば、それを必要とする患者への同時の、連続的なまたは別々の投与に適当な別々の医薬製剤で、第一およびさらなる活性成分を含んでもよい。この態様の医薬品は、喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎のような呼吸器疾患の処置において特に有用である。
【０１６４】
この態様の医薬品において使用し得るホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、ＰＤＥ４阻害剤、例えばアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤を含む。例は、以下の化合物を含む：
(Ｚ)−３−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(２−インダニルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル]プロペンニトリル、
Ｎ−[９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(ＣＩ−１０４４)、
３−(ベンジルオキシ)−１−(４−フルオロベンジル)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
(１Ｓ−ｅｘｏ)−５−[３−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルオキシ)−４−メトキシフェニル]テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(アチゾラム)、
Ｎ−(３,５,ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(ＡＷＤ−１２−２８１)、
β−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド(ＣＤＣ−８０１)、
Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド(ＣＩ−１０１８)、
ｃｉｓ−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸(シロミラスト)、
８−アミノ−１,３−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))、
Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−ピリジニル)−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド(Ｄ−４４１８)、
５−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−イミノチアゾリジン−４−オン(Darbufelone)、
２−メチル−１−[２−(１−メチルエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]−１−プロパノン(イブジラスト)、
２−(２,４−ジクロロフェニルカルボニル)−３−ウレイドベンゾフラン−６−イルメタンスルホネート(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(Ｒ)−５−(４−メトキシ−３−プロポキシフェニル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−ｃｉｓ−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４,４ａ,１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−(４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[ｃ][１,６]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
３−(シクロプロピルメトキシ)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−４−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのＮ−オキシド、
５,６−ジエトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸(Tibenelast)、
２,３,６,７−テトラヒドロ−２−(メシチルイミノ)−９,１０−ジメトキシ−３−メチル−４Ｈ−ピリミド[６,１−ａ]イソキノリン−４−オン(trequinsin)および
３−[[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−メチル]−Ｎ−エチル−８−(１−メチルエチル)−３Ｈ−プリン−６−アミン(Ｖ−１１２９４Ａ)。
【０１６５】
この態様の医薬品において使用し得るβ２−アドレナリン受容体アゴニストの例は、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えば硫酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシル酸塩として)、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む。この態様のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β２−アゴニスト、例えばサルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、バンブテロール(例えば塩酸塩として)、カルモテロール(ＴＡ  ２００５、化学的に２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノヒドロクロライド、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]として同定、またChemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0として同定され、そして米国特許４,５７９,８５４に開示)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3;QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばＷＯ２００２／７６９３３に開示の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばＷＯ２００２／８８１６７に開示の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ２００３／０４２１６４およびＷＯ２００５／０２５５５５に開示のアリールアニリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００４／０３２９２１、ＵＳ２００５／２２２１４４に開示のインドール誘導体、化合物ＧＳＫ  １５９７９７、ＧＳＫ  １５９８０２、ＧＳＫ  ５９７９０１、ＧＳＫ  ６４２４４４およびＧＳＫ  ６７８００７であり得る。
【０１６６】
この態様の医薬品において使用し得るケモカイン受容体機能のモジュレーターの例は、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストを含む。
【０１６７】
この態様の医薬品において使用し得るプロテアーゼ阻害剤の例は、好中球エラスターゼ阻害剤またはＭＭＰ１２阻害剤を含む。
【０１６８】
この態様の医薬品において使用し得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストの例は、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフロ酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸または１７,２１−二プロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボナートとして)、エチプレドノール(例えばジクロロ酢酸エステルとして)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ＤＥ４１２９５３５のステロイドエステル、ＷＯ２００２／００６７９、ＷＯ２００５／０４１９８０のステロイド、またはステロイドＧＳＫ  ８７００８６、ＧＳＫ  ６８５６９８およびＧＳＫ  ７９９９４３を含む。
【０１６９】
この態様の医薬品において使用し得る抗コリン作動剤の例は、例えばムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えばＭ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウム(例えば臭化物として)、チオトロピウム(例えば臭化物として)、オキシトロピウム(例えば臭化物として)、トルテロジン、ピレンゼピン、テレンゼピン、グリコピロニウムブロマイド(例えばＲ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドまたはＲ,Ｓ−およびＳ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドの混合物)；メペノシラート(mepensolate)(例えば臭化物として)、ＵＳ２００３／００５５０８０に開示の３−(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドのようなキヌクリジン誘導体、ＷＯ２００３／０８７０９６およびＷＯ２００５／１１５４６７およびＤＥ１００５０９９５に開示のキヌクリジン誘導体；またはＧＳＫ  ６５６３９８またはＧＳＫ  ９６１０８１を含む。
【０１７０】
この態様の医薬品において使用し得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストのモジュレーターの例は、ＷＯ２００６／０４６９１６に開示のものを含む。
【０１７１】
本発明を、以下の非限定的実施例により説明する。
実施例において、ＮＭＲスペクトルは、３００または４００MHzいずれかのプロトン周波数(frequency)でVarian Unity Inova分光計で測定した。ＭＳスペクトルは、Agilent 1100 MSD G1946D分光計またはHewlett Packard HP1100 MSD G1946A分光計いずれかで測定した。分取ＨＰＬＣ分離は、Waters Symmetry(登録商標)またはXterra(登録商標)カラムまたはPhenomenex Gemini(登録商標)を使用して、０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル、０.１％水性アンモニア：アセトニトリルまたは０.１％酢酸アンモニウム：アセトニトリルを溶離剤として使用して行った。ＳＣＸおよびＮＨ２樹脂はVarian Incorporatedから得た。マイクロ波照射により加熱した実験は、Personal Chemistry Emrys OptimizerまたはCEM Discover Microwaveのいずれかを使用して行った。化合物名は、市販のIUPAC化学命名ソフトウエアパッケージACDLABS 8.0を使用して作成した。
【実施例】
【０１７２】
実施例１
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−ピペリジン−１−イルベンズアミド
【化１８】
2009541310.tif 000026
ａ)Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ニトロベンズアミド
撹拌している４−メチル−３−ニトロベンゾイルクロライド(２０ｇ)の塩化メチレン(２００ml)溶液に、０℃で、シクロプロピルアミン(７.６２ml)とトリエチルアミン(２８ml)の混合物を添加した。混合物を室温に温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。沈殿した固体を濾過により回収し、イソヘキサンで洗浄して、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ニトロベンズアミドを無色固体として得た(２２.９ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 8.67(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.06(m, 1H), 7.60(d, 1H), 2.87(m, 1H), 2.56(s, 3H), 0.72(m, 2H), 0.60(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２２１。
【０１７３】
ｂ)３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
工程ａ)の生成物(２２.９ｇ)および１０％パラジウム／炭素(２ｇ)のエタノール(５００ml)懸濁液を、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土(Celite(登録商標))を通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを無色固体として得た(１７.１ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 8.09(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.92(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.07(s, 3H), 0.65(m, 2H), 0.53(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  １９１。
【０１７４】
ｃ)７−メトキシ−１Ｈ−イソクロメン−１,３(４Ｈ)−ジオン
２−(カルボキシメチル)−５−メトキシ安息香酸(５.２２ｇ)(Tetrahedron 1975, 31, 2607-19の方法を使用して合成)のアセトン(５０ml)懸濁液に、アセチルクロライド(７.０６ml)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共沸蒸留した(ｘ３)。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、７−メトキシ−１Ｈ−イソクロメン−１,３(４Ｈ)−ジオンを褐色固体として得た(４.３６ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 7.50(s, 1H), 7.36(m, 2H), 4.20(s, 2H), 3.84(s, 3H)。
【０１７５】
ｄ)Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−１,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド
トルエン(９ml)および酢酸(３ml)混合物中の工程ｃ)の生成物(１.０９ｇ)、工程ｂ)の生成物(１.１９ｇ)の懸濁液を、マイクロ波照射条件下で(３００ＷマグネトロンのPersonal Chemistry Emrys Optimizer)１５０℃で９０分間加熱した。これをさらに３バッチ繰り返し、別々のバッチを組合せ、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ−ＨＣｌ、水、塩水で抽出し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、１８時間静置して結晶化させた。固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−１,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを無色固体として得た(６.２７ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 8.40(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.43(m, 2H), 7.33(d, 1H), 4.32(d, 1H), 4.23(d, 1H), 3.84(s, 3H), 2.85(m, 1H), 2.09(s, 3H), 0.69(m, 2H), 0.57(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｎａ＋  ３８７。
【０１７６】
ｅ)Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド
工程ｄ)の生成物(１ｇ)のメタノール(２０ml)および塩化メチレン(４５ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム(１１４mg)を少しずつ添加し、反応を室温で１７時間撹拌した。濃塩酸(０.２ml)を添加し、反応をさらに４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルでトリチュレートし、空気乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを無色固体として得た(８４９mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 8.44(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.21(d, 1H), 6.72(d, 1H), 3.39(s, 3H), 2.86(m, 1H), 2.10(s, 3H), 0.69(m, 2H), 0.56(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３４９。
【０１７７】
ｆ)Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド
撹拌している工程ｅ)の生成物(８４５mg)およびヨウ化リチウム(５８５mg)の２,４,６−コリジン(１０ml)懸濁液を、マイクロ波照射条件下で(３００ＷマグネトロンのPersonal Chemistry Emrys Optimizer)２００℃で９０分間加熱した。混合物を２Ｎ−水性水酸化ナトリウムを使用して溶解し、２Ｎ−水性塩酸を使用して再酸性化した。水性相を酢酸エチルで抽出し(ｘ４)、合わせた有機層を濃縮した。残渣を２Ｎ−水性塩酸でトリチュレートし、固体濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを褐色固体として得た(５６２mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.00(s, 1H), 8.43(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.66(d, 1H), 2.85(m, 1H), 2.10(s, 3H), 0.69(m, 2H), 0.55(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｎａ＋  ３５７。
【０１７８】
ｇ)３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸
工程ｆ)の生成物(０.５ｇ)を、４８％臭化水素酸(７mL)中で撹拌し、マイクロ波照射条件下(３００ＷマグネトロンのPersonal Chemistry Emrys Optimizer)１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ３)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、褐色固体まで濃縮した。固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸を無色固体として得た(０.３２ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 13.05(s, 1H), 10.09(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.12(d, 1H), 6.65(d, 1H), 2.11(s, 3H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２９６。
【０１７９】
ｈ)２−ピロリジン−１−イルエチル４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンゾエート
工程ｇ)の生成物(０.５１ｇ)、Ｎ−(２−クロロエチル)ピロリジンヒドロクロライド(０.６４ｇ)、炭酸カリウム(０.９５ｇ)およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド(１.３９ｇ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)中の混合物を、窒素下、６０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、次いで、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮乾固した。残渣を１％トリエチルアミンおよび５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、２−ピロリジン−１−イルエチル４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンゾエートを無色ゴム状物として得た(０.９０ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 8.03(d, 1H), 7.93(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.36(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.56(d, 1H), 4.45(t, 2H), 4.25(t, 2H), 2.95(t, 2H), 2.85(t, 2H), 2.64-2.55(m, 8H), 2.23(s, 3H), 1.82-1.79(m, 8H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４９０
【０１８０】
ｉ)４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]安息香酸
工程ｈ)からの生成物(０.９０ｇ)のメタノール(２０ml)を、水酸化リチウム一水和物(０.１５ｇ)の水(１０ml)溶液で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノールを真空で除去し、残った水性物を酢酸の滴下によりｐＨ７に調節した。溶液を冷却し、得られた沈殿を濾過により回収し、水、次いでアセトニトリルで洗浄して、４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]安息香酸を無色固体として得た(０.４０ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(D2O, NaOD) 7.87(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.65-7.63(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.40-7.37(m, 1H), 7.07(d, 1H), 6.82(d, 1H), 4.18(s, 2H), 2.86(s, 2H), 2.55(s, 4H), 2.01(s, 3H), 1.71(s, 4H)；マススペクトル：Ｍ−Ｈ＋  ３９１
【０１８１】
ｊ)２,４−ジメトキシベンジル{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}カルバメート
工程ｉ)の生成物(１.４ｇ)の無水テトラヒドロフラン(１００ml)懸濁液に、トリエチルアミン(１７.９ml)、続いてジフェニルホスホリルアジド(２.４６ｇ)を添加した。混合物を窒素下、室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエン(１００ml)に溶解した。この溶液に２,４−ジメトキシベンジルアルコール(２.４ｇ)を添加し、混合物を窒素下、９０分間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィーカラムに注ぎ、生成物を１％トリエチルアミンおよび２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して、２,４−ジメトキシベンジル{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}カルバメートをゴム状物として得た(１.８５ｇ)。マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５５８
【０１８２】
ｋ)２−(５−アミノ−２−メチルフェニル)−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン
工程ｊ)の生成物(１.８５ｇ)のジクロロメタン(１５０ml)溶液をトリフルオロ酢酸(１０ml)で処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮乾固した。残渣を、次いで、ジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムに分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、次いで、１％トリエチルアミンおよび２％メタノールのジクロロメタン溶液、続いて１％トリエチルアミンおよび６％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、２−(５−アミノ−２−メチルフェニル)−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−１(２Ｈ)−オンを得て、それをゴム状物として単離し、それは放置により固化した(１.０ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 7.88(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.33(q, 1H), 7.11(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.69(q, 1H), 6.58(d, 1H), 6.51(d, 1H), 4.25(t, 2H), 3.66(s, 2H), 2.96(t, 2H), 2.67-2.63(m, 4H), 2.03(s, 3H), 1.84-1.80(m, 4H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３６４
【０１８３】
ｌ)Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−ピペリジン−１−イルベンズアミド
工程ｋ)の姿勢物(０.１８ｇ)および３−ピペリジン−１−イル安息香酸(０.１０ｇ)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１９ｇ)無水１−メチル−２−ピロリジノン(７ml)中の混合物を、Ｏ−(７−アザエンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２４ｇ)で処理し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を、次いで、酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮乾固した。生成物を、１％トリエチルアミンおよび４％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−ピペリジン−１−イルベンズアミドを無色固体として得た(０.０６ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 7.79-7.76(m, 2H), 7.72-7.67(m, 2H), 7.43-7.30(m, 5H), 7.21(d, 1H), 7.14-7.12(m, 1H), 6.71(d, 1H), 4.20(t, 2H), 3.21(t, 4H), 2.85(t, 2H), 2.55(s, 4H), 2.03(s, 3H), 1.69(s, 4H), 1.65-1.60(m, 4H), 1.58-1.52(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５５１
【０１８４】
実施例２
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−ピロリジン−１−イルベンズアミドヒドロクロライド
【化１９】
2009541310.tif 000027
表題化合物を、実施例１工程ｌ)に従い、実施例１工程ｋ)の生成物(０.１８ｇ)および３−ピロリジン−１−イル安息香酸(０.１０ｇ)を使用してした。生成物を０.２％トリフルオロ酢酸からアセトニトリルの勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製し、アセトニトリルに溶解することによりその塩酸塩に変換させ、ジオキサン中４Ｍ  塩化水素を添加し、真空で濃縮乾固して、Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−ピロリジン−１−イルベンズアミドヒドロクロライドを無色固体として得た(０.１１ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.57(s, 1H), 10.26(s, 1H), 7.81-7.75(m, 4H), 7.50(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.34-7.25(m, 2H), 7.17(d, 1H), 7.06(s, 1H), 6.74(d, 2H), 4.51-4.48(m, 2H), 3.65-3.60(m, 4H), 3.30(s, 4H), 3.17-3.13(m, 2H), 2.03-1.96(m, 9H), 1.92-1.89(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５３７。
【０１８５】
実施例３
３−アゼパン−１−イル−Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}ベンズアミドヒドロクロライド
【化２０】
2009541310.tif 000028
ａ)エチル３−アゼパン−１−イルベンゾエート
エチル３−ブロモベンゾエート(３.９ｇ)、ラセミ２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(０.３２ｇ)、酢酸パラジウム(０.１５ｇ)、ヘキサメチレンイミン(２.６ｇ)および炭酸セシウム(８.９ｇ)のトルエン(２５ml)の混合物を窒素で脱酸素化し、次いで窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応混合物を珪藻土(Celite(登録商標))を通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機物を真空で濃縮乾固した。残渣を、次いで、７Ｎ−メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の０〜５％勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−アゼパン−１−イルベンゾエートを無色油状物として得た(２.８ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 7.20 - 7.70(m, 4H), 4.37(dq, J = 8.2, 7.2 Hz, 2H), 3.49(t, J = 5.9 Hz, 4H), 1.74 - 1.85(m, 4H), 1.51 - 1.56(m, 4H), 1.39(td, J = 7.1, 5.2 Hz, 3H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２４８。
【０１８６】
ｂ)３−アゼパン−１−イル安息香酸
工程ａ)の生成物(２.７９ｇ)のメタノール(１０ml)溶液に、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(５ml)を添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸で酸性化し、次いで約半量まで濃縮した。得られた沈殿を濾過により集め、水で洗浄して、３−アゼパン−１−イル安息香酸を無色固体として得た(１.６４ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 7.20 - 7.26(m, 2H), 7.13(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 3.46(t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.73(s, 4H), 1.43 - 1.50(m, 4H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２２０。
【０１８７】
ｃ)３−アゼパン−１−イル−Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例１工程ｌ)の方法に従い、実施例１工程ｋ)の生成物(０.１８ｇ)、工程ｂ)の生成物(０.１１ｇ)を使用して製造した。生成物を１％アンモニアおよび４％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、アセトニトリルに溶解することによりその塩酸塩に変換させ、ジオキサン中４Ｍ  塩化水素を添加し、真空で濃縮乾固して、３−アゼパン−１−イル−Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}ベンズアミドヒドロクロライドを無色固体として得た(０.０５ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.62(s, 1H), 10.26(s, 1H), 7.80-7.74(m, 4H), 7.50(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.30-7.24(m, 2H), 7.19-7.14(m, 2H), 6.91(d, 1H), 6.74(d, 1H), 4.51-4.48(m, 2H), 3.64-3.60(m, 4H), 3.39(t, 4H), 3.16-3.12(m, 2H), 2.03(s, 5H), 1.92-1.87(m, 2H), 1.75(s, 4H), 1.48(s, 4H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５６５。
【０１８８】
実施例４
３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]−Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}ベンズアミドヒドロクロライド
【化２１】
2009541310.tif 000029
ａ)エチル３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]ベンゾエート
副題化合物を、実施例３工程ａ)の方法に従い、(Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン(３.４ｇ)を使用して製造し、エチル３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]ベンゾエートを無色固体として得た(４.０ｇ)。ＮＭＲスペクトル：1H NMR(CDCl3) 7.17 - 7.40(m, 3H), 6.71 - 6.78(m, 1H), 5.67(s, 1H), 4.62(s, 1H), 4.37(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.59(m, 4H), 2.03 - 2.36(m, 2H), 1.39(t, J = 7.1 Hz, 3H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２３６。
【０１８９】
ｂ)３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]安息香酸
副題化合物を、実施例３工程ｂ)の方法に従い、工程ａ)の生成物(１.６ｇ)を使用して製造して、３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]安息香酸を無色固体として得た(１.２ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 7.26(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16(dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.04(t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73(ddd, J = 8.1, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.41(septet, J = 2.5 Hz, 2H), 3.43(dd, J = 10.1, 4.9 Hz, 2H), 3.24 - 3.36(m, 1H), 3.08(dd, J = 10.1, 1.4 Hz, 1H), 1.99 - 2.11(m, 1H), 1.86 - 1.95(m, 1H)、；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２０８。
【０１９０】
ｃ)３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]−Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例１工程ｌ)の方法に従い、実施例１工程ｋ)の生成物(０.１８ｇ)、工程ｂ)の生成物(０.１０ｇ)を使用して製造した。生成物を０.２％ＴＦＡからアセトニトリルへの勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製し、アセトニトリルに溶解することによりその塩酸塩に変換させ、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、真空で濃縮乾固して、３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]−Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}ベンズアミドヒドロクロライドを無色固体として得た(０.１１ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.53(s, 1H), 10.26(s, 1H), 7.81-7.75(m, 4H), 7.50(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.34-7.25(m, 2H), 7.16(d, 1H), 7.02(s, 1H), 6.75-6.70(m, 2H), 4.51-4.47(m, 2H), 4.43-4.41(m, 1H), 3.65-3.60(m, 4H), 3.48-3.44(m, 1H), 3.41-3.31(m, 2H), 3.16-3.12(m, 2H), 2.08-2.00(m, 7H), 1.92-1.87(m, 4H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５５３。
【０１９１】
実施例５
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−２−ピロリジン−１−イルイソニコチンアミド
【化２２】
2009541310.tif 000030
ａ)２−クロロ−Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}イソニコチンアミド
２−クロロ−イソニコチン酸(０.０８ｇ)の１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン(２５ml)懸濁液に、塩化オキサリルの２Ｍジクロロメタン溶液(１ml)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。真空で濃縮乾固し、ジクロロメタンと３回共沸蒸留した後、残渣をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、実施例１工程ｌ)の生成物(０.１１ｇ)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５ml)溶液にゆっくり添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を、次いで、メタノールに取り込み、０.１％アンモニアのアセトニトリル溶液勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製して、２−クロロ−Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}イソニコチンアミドを無色固体として得た(０.１０ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.65(s, 1H), 8.62(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.87(dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.77(m, 4H), 7.39 - 7.45(m, 2H), 7.21(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.83(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.55(m, 4H), 2.04(s, 3H), 1.65 - 1.73(m, 4H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５０３。
【０１９２】
ｂ)Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−２−ピロリジン−１−イルイソニコチンアミド
工程ａ)の生成物(０.０８ｇ)のアセトニトリル(３ml)懸濁液に、ピロリジン(０.２ml)を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で４.５時間加熱した。得られた沈殿を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄して、Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−２−ピロリジン−１−イルイソニコチンアミドを無色固体として得た(０.０８ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.39(s, 1H), 8.20(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.74(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.44(m, 2H), 7.21(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.71(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.19(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.44(t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.83(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52 - 2.56(m, 4H), 2.03(s, 3H), 1.93 - 1.98(m, 4H), 1.66 - 1.71(m, 4H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５３８
【０１９３】
実施例６
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ベンズアミド
【化２３】
2009541310.tif 000031
ａ)３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)安息香酸
撹拌している３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート(１０.７ｇ)(ＷＯ９７０９３２８に従い製造)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１.７８ｇ)のトルエン(５９４ml)溶液に、最少量のエタノールに溶解した３−シアノ(cyno)フェニルボロン酸(７.４２ｇ)、続いて２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(５０.５ml)を添加した。得られた混合物を１６時間加熱還流した。濾過後、混合物を真空で濃縮乾固し、残渣をジクロロメタンおよび塩水に分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、次いで、イソヘキサンから１５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、３−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ベンゾニトリル(５.９１ｇ)を得た。３−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ベンゾニトリル(１.６４ｇ)のｎ−ブタノール(５ml)溶液および５Ｍ  水性水酸化ナトリウム溶液(５ml)を１６時間加熱還流した。冷却した反応混合物を真空で濃縮乾固し、残渣を水に取り込み、２Ｍ  塩酸水溶液を使用して酸性化した。混合物を、次いで、酢酸エチルに抽出し(２ｘ１００ml)、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、３−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)安息香酸(１.６０ｇ)を得た。３−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)安息香酸(６.３１ｇ)のエタノール(２００ml)溶液に、１０％パラジウム／炭素(０.４０ｇ)を添加し、混合物を水素のバルーン下、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土(Celite(登録商標))を通して濾過し、濾液を真空で濃縮乾固して、３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)安息香酸(６.１２ｇ)を得た。ＮＭＲスペクトル:(DMSO-d6) 12.90(s, 1H), 7.83 - 7.76(m, 2H), 7.53(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.91(m, 2H), 3.44(td, J = 11.2, 3.1 Hz, 2H), 2.91 - 2.79(m, 1H), 1.77 - 1.59(m, 4H)
【０１９４】
ｂ)Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例５工程ａ)の方法に従い、実施例１工程ｋ)の生成物(０.１１ｇ)および工程ａ)の生成物(０.１０ｇ)を使用して製造した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を、次いで、メタノールに取り込み、０.１％アンモニアからアセトニトリル勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ベンズアミドを無色固体として得た(０.０８ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.32(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.80(q, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.79(m, 2H), 7.71(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.51(m, 1H), 7.41(dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97(dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.52(m, 2H), 2.84(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.57(m, 5H), 2.03(s, 3H), 1.66 - 1.78(m, 8H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５５２。
【０１９５】
実施例７
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(２−チエニル)ベンズアミド
【化２４】
2009541310.tif 000032
ａ)３−ブロモ−Ｎ−(４−メチル−３−ニトロフェニル)ベンズアミド
撹拌している３−ブロモ安息香酸(１６.７ｇ)のＤＭＦ(１滴)含有ジクロロメタン(２００ml)懸濁液に、塩化オキサリル(８ml)を添加した。２時間後混合物を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン(２００ml)に再溶解し、４−メチル−３−ニトロアニリン(１２.７ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３０ml)で処理した。環境温度で一晩撹拌後、反応を濃縮乾固し、ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、３−ブロモ−Ｎ−(４−メチル−３−ニトロフェニル)ベンズアミドを固体として得た(２０.５ｇ)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３３４／３３６。
【０１９６】
ｂ)Ｎ−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−３−ブロモベンズアミド
工程ａ)の生成物(２０ｇ)、還元鉄粉(２０ｇ)および塩化アンモニウム(２０ｇ)のエタノール(２００ml)および水(２００ml)中の混合物を１時間加熱還流した。反応混合物をシリカのプラグを通し、エタノールで洗浄し、液体を濃縮乾固して、Ｎ−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−３−ブロモベンズアミドを固体として得た(２１ｇ)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３０４／３０６
【０１９７】
ｃ)３−ブロモ−Ｎ−[３−(７−メトキシ−１,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]ベンズアミド
副題化合物を、実施例１工程ｄ)に従い、工程ｂ)の生成物(１.０ｇ)、実施例１工程ｃ)の生成物(０.６３ｇ)を使用して製造して、３−ブロモ−Ｎ−[３−(７−メトキシ−１,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]ベンズアミドを固体として得た(１.０ｇ)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７８／４８０
【０１９８】
ｄ)３−ブロモ−Ｎ−[３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]ベンズアミド
副題化合物を、実施例１工程ｅ)の方法に従い、工程ｃ)の生成物(１.０ｇ)を使用して製造して、３−ブロモ−Ｎ−[３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]ベンズアミドを固体として得た(０.９１ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.47(s, 1H), 8.15(t, 1H), 7.95(dt, 1H), 7.82 - 7.75(m, 3H), 7.72(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.51(t, 1H), 7.42(d, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.22(d, 1H), 6.72(d, 1H), 3.89(s, 3H), 2.04(s, 3H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６４／４６６
【０１９９】
ｅ)Ｎ−[３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]−３−(２−チエニル)ベンズアミド
工程ｄ)の生成物(０.５０ｇ)、炭酸カリウム(０.３０ｇ)、チオフェン−２−ボロン酸(０.１８ｇ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０６ｇ)のテトラヒドロフラン(４ml)および水(２ml)中の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した。混合物を、次いで、シリカプラグを通し、５％メタノールのジクロロメタン溶液で洗浄した。生成物を０.１％アンモニアのアセトニトリル溶液勾配で溶出するＨＰＬＣで精製して、Ｎ−[３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]−３−(２−チエニル)ベンズアミドを固体として得た(０.３５ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.48(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.90 - 7.85(m, 2H), 7.83 - 7.77(m, 2H), 7.72(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.65 - 7.55(m, 3H), 7.44 - 7.38(m 2H), 7.23(d, 1H), 7.19(dd, 1H), 6.73(d, 1H), 3.89(s, 3H), 2.04(s, 3H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６７。
【０２００】
ｆ)Ｎ−[３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]−３−(２−チエニル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例１工程ｆ)の方法に従い、工程ｅ)の生成物(０.３３ｇ)を使用して製造して、Ｎ−[３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]−３−(２−チエニル)ベンズアミドを固体として得た(０.３１ｇ)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５３
【０２０１】
ｇ)Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(２−チエニル)ベンズアミド
工程ｆ)の生成物(０.１６ｇ)、炭酸カリウム(０.４８ｇ)および１−ブロモ−３−クロロプロパン(０.２８ｇ)のアセトニトリル(５ml)中の混合物を、１時間加熱還流した。ピロリジン(０.３５ml)を添加し、混合物を、１００℃でマイクロ波照射下、２時間加熱した。反応混合物を濾過し、０.１％アンモニアのアセトニトリル溶液勾配で溶出するＨＰＬＣで精製して、Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(２−チエニル)ベンズアミドを固体として得た(０.０６２ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.48(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.91 - 7.85(m, 2H), 7.82 - 7.77(m, 2H), 7.71(d, 1H), 7.68 - 7.55(m, 4H), 7.43 - 7.38(m, 2H), 7.25 - 7.17(m, 2H), 6.72(d, 1H), 4.15(t, 2H), 2.59 - 2.40(m, 6H), 2.04(s, 3H), 1.94(quintet, 2H), 1.68(s, 4H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５６４。
【０２０２】
実施例８
Ｎ−{３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルフェニル}−３−(２−チエニル)ベンズアミド
【化２５】
2009541310.tif 000033
表題化合物を、実施例７工程ｇ)の方法に従い、実施例７工程ｆ)の生成物(０.１６ｇ)およびジエチルアミンの３３％ｗ／ｗエタノール溶液(１ml)を使用して製造して、Ｎ−{３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルフェニル}−３−(２−チエニル)ベンズアミドを固体として得た(０.０６２ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.48(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.91 - 7.85(m, 2H), 7.82 - 7.77(m, 2H), 7.71(d, 1H), 7.68 - 7.55(m, 4H), 7.43 - 7.38(m, 2H), 7.24 - 7.17(m, 2H), 6.72(d, 1H), 4.13(t, 2H), 2.41(t, 2H), 2.17(s, 6H), 2.08-2.02(m, 2H), 1.91(s, 3H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５３８
【０２０３】
実施例９
Ｎ−{３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルフェニル}−２−(２−チエニル)イソニコチンアミド
【化２６】
2009541310.tif 000034
ａ)Ｎ−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−２−(２−チエニル)イソニコチンアミド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２５ｇ)を、Ｎ−(４−メチル−３−ニトロフェニル)−２−(２−チエニル)イソニコチンアミド(４.４７ｇ)、チオフェン−２−ボロン酸(２.８６ｇ)、無水炭酸ナトリウム(５.３５ｇ)および無水エタノール(５０ml)の混合物に添加し、混合物を還流で２時間撹拌した。冷却後、混合物を水(１５０ml)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物を０から１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−２−(２−チエニル)イソニコチンアミドを固体として得た(３.０ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.20(s, 1H), 8.67(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.11(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 4.91(s, 2H), 2.04(s, 3H)
【０２０４】
ｂ)Ｎ−[３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]−２−(２−チエニル)イソニコチンアミド
実施例１工程ｃ)の生成物(０.３８ｇ)および工程ａ)の生成物(０.５５ｇ)のトルエン(１２ml)および酢酸(３ml)中の混合物を、還流で３０時間撹拌し、次いで真空で濃縮乾固した。固体残渣をジクロロメタン(２０ml)およびメタノール(５ml)で処理し、次いで固体水素化ホウ素ナトリウム(４ｘ１００mg)を少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃塩酸(１.１ml)を添加した。混合物を１７時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物を０から１００％酢酸エチルのｉ−ヘキサン溶液で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]−２−(２−チエニル)イソニコチンアミド(０.４９ｇ)を得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.64(s, 1H), 8.71(d, 1H), 8.34(s, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.83 - 7.66(m, 6H), 7.46 - 7.38(m, 2H), 7.27 - 7.18(m, 2H), 6.77 - 6.69(m, 1H), 3.88(s, 3H), 2.05(s, 3H)
【０２０５】
ｃ)Ｎ−{３−[７−(２−ブロモエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルフェニル}−２−(２−チエニル)イソニコチンアミド
工程ｂ)の生成物(１.０ｇ)、ナトリウムエタンチオラート(０.８２ｇ)およびＤＭＦ(４ml)の混合物を、マイクロ波照射下、２０分間、１４０℃で加熱して、その後室温に冷却した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ(１０ml)、メタノール(５ml)および酢酸エチル(８０ml)で処理し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＤＭＦ(１０ml)、炭酸カリウム(２.０ｇ)および１,２−ジブロモエタン(１.０ml)で処理し、得られた混合物を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。生成物を最初に０−１００％酢酸エチルのｉ−ヘキサン溶液、次いで１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−{３−[７−(２−ブロモエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルフェニル}−２−(２−チエニル)イソニコチンアミドを無色固体として得た(０.７０ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.67(s, 1H), 8.71(d, 1H), 8.34(s, 1H), 7.98 - 7.88(m, 1H), 7.84 - 7.17(m, 10H), 6.74(d, 1H), 3.93 - 3.77(m, 2H), 2.05(s, 3H), 4.47(t, 2H)
【０２０６】
ｄ)Ｎ−{３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルフェニル}−２−(２−チエニル)イソニコチンアミド
工程ｃ)の生成物(０.４０ｇ)、ジメチルアミンヒドロクロライド(０.３８ｇ)、トリエチルアミン(１ml)およびＤＭＦ(１ml)の混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、次いで、メタノールに取り込み、０.１％アンモニアからアセトニトリル勾配で溶出するＨＰＬＣで精製して、Ｎ−{３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルフェニル}−２−(２−チエニル)イソニコチンアミドを固体として得た(０.１０ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.66(s, 1H), 8.71(d, 1H), 8.33(s, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.80(t, 1H), 7.74 - 7.66(m, 5H), 7.44(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.25 - 7.19(m, 2H), 6.73(d, 1H), 4.17(m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.24(s, 6H), 2.05(s, 3H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５２５
【０２０７】
実施例１０
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−２−(２−チエニル)イソニコチンアミド
【化２７】
2009541310.tif 000035
表題化合物を、実施例９工程ｄ)の方法に従い、実施例９工程ｃ)の生成物(０.４０ｇ)およびピロリジン(１ml)を使用して製造して、Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−２−(２−チエニル)イソニコチンアミドを固体として得た(０.０５ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.65(s, 1H), 8.71(d, 1H), 8.33(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.83 -7.64(m, 6H), 7.47-7.38(m, 2H), 7.25-7.18(m, 2H), 6.73(d, 1H), 4.20(t, 2H), 2.84(t, 2H), 2.51(m, 4H), 2.05(s, 3H), 1.69(m, 4H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５５１
【０２０８】
実施例１１
Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミド
【化２８】
2009541310.tif 000036
ａ)Ｎ−(４−メチル−３−ニトロフェニル)−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例７工程ａ)の方法に従い、３−(１,３−オキサゾール−５−イル)安息香酸(５.０ｇ)を使用して製造した。得られた沈殿を濾過し、水およびジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−(４−メチル−３−ニトロフェニル)−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミドを固体として得た(６.１ｇ)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３２４
【０２０９】
ｂ)Ｎ−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例７工程ｂ)の方法に従い、工程ａ)の生成物(６.１ｇ)を使用して製造した。ジクロロメタンからの再結晶により、Ｎ−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミドを固体として得た(３.５ｇ)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２９４
【０２１０】
ｃ)Ｎ−[３−(７−メトキシ−１,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例１工程ｄ)の方法に従い、工程ｂ)の生成物(２.９ｇ)、実施例１工程ｃ)の生成物(１.９ｇ)を使用して製造した。酢酸エチル：ジクロロメタン(３：７)で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーでの精製により、Ｎ−[３−(７−メトキシ−１,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミドを固体として得た(２.４ｇ)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６８
【０２１１】
ｄ)Ｎ−[３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例１工程ｅ)の方法に従い、工程ｃ)の生成物(２.３ｇ)を使用して製造して、Ｎ−[３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミドを固体として得た(０.９５ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.51(1H, s), 8.52(1H, s), 8.28(1H, t), 7.96(1H, t), 7.94(1H, t), 7.82 - 7.78(3H, m), 7.74 - 7.62(3H, m), 7.43 - 7.39(2H, m), 7.24 - 7.21(1H, m), 6.73(1H, d), 3.89(3H, s), 2.04(3H, s)マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５２
【０２１２】
ｅ)Ｎ−[３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例１工程ｆ)の方法に従い、工程ｄ)の生成物(０.８７ｇ)を使用して製造して、Ｎ−[３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルフェニル]−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミド(０.４１ｇ)を得た；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３８。
【０２１３】
ｆ)Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例７工程ｇ)の方法に従い、工程ｅ)の生成物(０.２０ｇ)を使用して製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−{４−メチル−３−[１−オキソ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]フェニル}−３−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンズアミドを固体として得た(０.０４ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) 10.51(1H, s), 8.52(1H, s), 8.28(1H, t), 7.95(1H, t), 7.94(1H, t), 7.82 - 7.77(3H, m), 7.71(1H, d), 7.68 - 7.63(2H, m), 7.42 - 7.38(2H, m), 7.22(1H, d), 6.72(1H, d), 4.15(2H, t), 2.56(2H, t), 2.46 - 2.42(4H, m), 2.04(3H, s), 1.94(2H, quintet), 1.71 - 1.65(4H, m)。マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５４９
【０２１４】
Ｐ３８アルファ酵素アッセイ
酵素アッセイをポリプロピレン９６ウェルプレートで行った。以下の溶液を各ウェルに添加した；１０μLの１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液中の化合物希釈物(２０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４、２０mM  酢酸マグネシウム、０.００５％(ｗ／ｖ)Ｔｗｅｅｎ−２０、１０mM  ＤＴＴ含有)または１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯのみを含むアッセイ緩衝液、７０μLの３６nM  基質(ビオチニル化−ＡＴＦ２)含有アッセイ緩衝液および１０μLのヒト活性組み換えｐ３８α−６Ｈｉｓタグ付加物の適当な希釈。ｐ３８のバッチによって、適当な希釈は、典型的に５nM溶液であり、０.５nMの最終酵素濃度とした。この段階で、バックグラウンドコントロールウェルに、５０μLのAlphaScreen消光緩衝液(１００mM  ＥＤＴＡ、０.２％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン含有１０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４)を入れた。プレートを覆い、４時間、３７℃でプレインキュベートして、酵素反応を１０μL  １mM  ＡＴＰの添加により開始させた。さらに４５分間、３７℃でインキュベート後、反応を５０μL消光試薬で停止させ、５０μLの消光反応混合物を不透明な、白色９６ウェルプレートに移した。検出試薬である、１００mM  ＥＤＴＡ、０.２％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン、０.３nM抗ホスホＡＴＦ２抗体および２５μg／mLのAlphaScreenタンパク質Ａアクセプターおよびドナービーズを含む２５μLの１０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４を、暗室で全ウェルに添加し、プレートを密閉し、５〜２４時間暗所に置き、その後AlphaScreen読み取りをPerkin Elmer EnVisionリーダーを使用して行った。実施例の化合物は、１μM未満の濃度でｐ３８αおよび／またはｐ３８βの５０％を超える阻害をもたらした。例えば、以下の表は、代表的化合物のｐＩＣ５０値を示す：
【０２１５】
【表７】
2009541310.tif 000037
【国際調査報告】
2009541310.tif 000044
2009541310.tif 000045
2009541310.tif 000046
2009541310.tif 000047
2009541310.tif 000048