(57)【要約】  シリコン基板（５）上にアレイにおいて配置された、医薬品の経皮投与用の多孔質マイクロニードル（１０）の製造方法並びにそれらの使用が説明されている。該方法は、以下の工程を含む：シリコン基板（５）を準備する工程、第一のエッチマスクを施与する工程、マイクロニードル（１０）をＤＲＩＥプロセス（"深掘り反応性イオンエッチング"）によってパターン形成する工程、第一のエッチマスクを除去する工程、該シリコン基板（５）を少なくとも部分的に多孔質化する工程、その際、該多孔質化は、シリコン基板（５）の表側（１５）で始まり、多孔質のレザバーを形成する。
2009540984.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリコン基板（５）上にアレイで配置された、医薬品の経皮投与用の多孔質マイクロニードル（１０）の製造方法において、以下の工程：
−  シリコン基板（５）を準備する工程、
−  第一のエッチマスクを施与する工程、
−  マイクロニードル（１０）をＤＲＩＥプロセス（"深掘り反応性イオンエッチング"）によってパターン形成する工程、
−  第一のエッチマスクを除去する工程、
−  該シリコン基板（５）を少なくとも部分的に多孔質化して、該多孔質化が、シリコン基板（５）の表側（１５）で始まり、多孔質のレザバーを形成する工程
を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、シリコン基板（５）を、第一の多孔質化された層（２２）の他に、第二の多孔質化されていない層（２４）がシリコン基板（５）に残るまでだけ多孔質化させることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、シリコン基板（５）を完全に多孔質化させることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法において、ＤＲＩＥプロセスによるマイクロニードル（１０）のパターン形成に際して、同時に、マイクロニードル（１０）中に内部管路（２５）をエッチングすることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、管路（２５）を、ニードル中央（３０）に対して非対称的にエッチングすることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項２に記載の方法において、マイクロニードル（１０）のパターン形成に際して、マイクロニードル（１０）中に内部管路（２５）をエッチングし、そしてこの管路を、多孔質化されていないシリコンからなる第二の層（２４）において、第二のＤＲＩＥプロセスによって裏側（２０）にまで延ばすことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項２に記載の方法において、マイクロニードル（１０）のパターン形成に際して、マイクロニードル（１０）中に内部管路（２５）をエッチングし、そして第一の多孔質化された層（２２）を、等方性エッチング法によって、第二の多孔質化されていない層（２４）において、シリコン基板（５）の裏側（２０）から通行できる状態に変えることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、等方性エッチング法を、シリコン基板（５）の部分的な多孔質化の後に、アノード酸化過程において電気的な電流をもって電解研磨プロセスを通じて、電流方向の反転をしつつ、かつ第二のエッチマスク（３５）をシリコン基板（５）の裏側（２０）で使用しつつ実現させることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法において、平面図において、四角形の輪郭（５０ａ〜５０ｃ）を有する、円形の輪郭（６０ａ〜６０ｃ）を有する、及び／又は星形の輪郭（７０ａ〜７０ｂ）を有するマイクロニードル（１０）をパターン形成することを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法において、マイクロニードル（１０）のパターン形成に際して、狙い通りの方法操作によって、特に等方性エッチングによって、マイクロニードル（１０）の上方領域にテーパ（７５）をもたらすことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法により製造されるマイクロニードル（１０）を、痛み、アレルギー、感染、心臓循環器疾患及び／又は癌の治療のための医薬品用の投与装置の製造のために用いる使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
マイクロニードルを用いて、医薬品、すなわち薬用作用物質もしくは生化学的作用物質を投与するという発想は、多くの形態において追求される。基本的に、その際に注意せねばならない多くの重要な基準が存在する。該重要な基準には、とりわけマイクロニードルの機械的安定性と生体適合性が挙げられる。同時に、マイクロニードルの製造は、まさに高いスループットで廉価に作業できるためには、できる限り簡単で、かつ良好に制御可能な方法を基礎とするべきである。
【０００２】
上述の要求を基本的には満たしている好適な材料としては、多孔質シリコンが評価される。前記材料は、生化学的物質と良好な適合性を示し、かつ人体（もしくは動物の身体）によって良好に分解可能である。
【０００３】
そこで、例えばＵＳ６，３３４，８５６号Ｂ１から、材料として、金属、セラミック及びポリマーの他に、多孔質シリコンも有するマイクロニードルが知られている。基本的には、多孔質シリコンからなるマイクロニードルの製造のためには、以下の２つの方法様式が存在する：
（ａ）シリコン基板をまず多孔質にし、引き続きそこからマイクロニードルをエッチングによってパターン形成させるか、又は（ｂ）前記基板をまずエッチングしてマイクロニードルを形成させ、次いで多孔質化させるか、のいずれかである。プロセス技術的な理由から、最初の方法様式（ａ）は非常に困難である。基本的に多孔質マイクロニードルの製造のために適しているけれども、第二の方法様式（ｂ）については、製造方法に対して、具体的な工程順序について、個々の各工程が非常に良好に制御可能な個別プロセスからなるべきであり、かつ全ての工程順序が一緒になって好ましい組み合わせを成して方法全体となるべきであるという要求がある。特に、該方法は、大きな技術的費用なくして、それにより廉価に、マイクロニードルの製造を可能にするべきである。それにもかかわらず、こうして製造されたマイクロニードルの十分な機械的安定性が保証されねばならない。従って、製造されるマイクロニードルは、例えば折れた破片をもたらしうる脆性な材料も軟質な材料も有してはならない。
【０００４】
本発明の課題は、多孔質マイクロニードルの製造方法及びその使用であって、該方法が良好に制御可能でかつ操作可能な個別プロセスからなり、従って制御可能でかつ廉価な方法全体を保証する製造方法及び使用を提供することである。前記課題は、請求項１及び１１の特徴部によって解決される。
【０００５】
発明の概要
独立形式請求項の特徴部を有する対象は、技術的に良好に制御可能な具体的な個別工程を有する方法が提供されるという利点を有する。前記の個別工程の組み合わせもしくは順序は、技術的にあまり重要でない該個別工程の間の移行を保証する。最終的に、費用的に好ましい方法も達成される。
【０００６】
適切な実施態様は、更なる従属形式請求項と発明の詳細な説明からもたらされる。
【０００７】
図面
本発明の実施例を図面に示し、以下詳細に説明する。
【０００８】
図１は、側面図において、部分的に多孔質化されたシリコン基板についての本発明の実施例を示している。
【０００９】
図２は、側面図において、完全に多孔質化されたシリコン基板についての本発明の更なる実施例を示している。
【００１０】
図３は、側面図において、マイクロニードルの中央に設けられた管路（Ｄｕｒｃｈｆｕｅｈｒｕｎｇ）についての本発明による更なる実施例を示している。
【００１１】
図４は、側面図において、ニードル中央に対して非対称に設けられた管路についての本発明による更なる実施例を示している。
【００１２】
図５は、側面図において、シリコン基板の裏側にまで達して設けられた管路についての本発明による更なる実施例を示している。
【００１３】
図６は、側面図において、シリコン基板の裏側に設けられた開口部についての本発明による更なる実施例を示している。
【００１４】
図７は、平面図において、種々の造形のマイクロニードルの実施例を示している。
【００１５】
図１によって、まず医薬品の経皮投与用の多孔質マイクロニードル１０の基本的な製造方法を説明する。該方法は、具体的には、以下の工程順序を含む：
−  シリコン基板５を準備する工程、
−  第一のエッチマスクを施与する工程、
−  マイクロニードル１０をＤＲＩＥプロセス（"深掘り反応性イオンエッチング"）によってパターン形成する工程、
−  第一のエッチマスクを除去する工程、
−  該シリコン基板５を少なくとも部分的に多孔質化する工程、その際、該多孔質化は、シリコン基板５の表側で始まり、多孔質のレザバーを形成する。
【００１６】
各々の方法工程は、技術的に良好に制御可能で、かつ操作可能な個別プロセスに基づいている。シリコン基板５についての作業は半導体技術において標準的なので、多くの信頼できる方法が存在し、それは直ちに使用することができる。加えて、前記の選択により、費用的に好ましい出発材料を提供するという利点が見られる。
【００１７】
シリコン基板５へのエッチマスクの施与は、同様に重要な方法工程をもたらさず、マスク材料もしくは施与技術に関して多くの実施形態で実施できる。ここでは、施与とは、層堆積などの技術も含む。例えば、エッチマスクの施与のためには、まず、マスク層をＣＶＤプロセス（"化学蒸着"）を介して全面的に施与し、その上にレジスト層（Ｌａｃｋｓｃｈｉｃｈｔ）をスピンコートを介して基板５上に施与することができる。次いで、後のエッチマスクの構造を該レジスト層においてリソグラフィー工程及び現像工程によって定義し、引き続きこの構造をエッチング法によってその下にあるマスク層に移す。レジスト層の除去後に、後続のエッチング法のためのエッチマスクが残る。
【００１８】
ＤＲＩＥプロセスによって、マイクロニードルをパターン形成する。このエッチング工程では、好ましくは、いわゆる"ボッシュプロセス"（例えばＥＰ０６２５２８５号Ｂ１から公知）が行われる。この深掘りエッチング法によって、シリコン基板中に、十分に垂直な壁部を有する、例えばピットのような深いエッチング領域を作製することができる。この場合、側壁にテフロン状のポリマーを析出させる堆積工程と、エッチングの間に前記側壁ポリマーの推進により局所的に異方性にさせるフッ素ベースの等方性エッチング工程とを相互に交替させる。本発明による方法において、エッチングされていない領域は、マイクロニードル１０を形成することができる。その際、マイクロニードル１０は、そのパターン形成の後に、シリコン基板５上にアレイにおいて配置されている。
【００１９】
マイクロニードル１０がパターン形成されたら、エッチマスクは除去される。エッチマスクの除去も、エッチマスクの材料に応じて、種々の様式で可能である。１つの可能性は、例えばエッチング溶液中でのエッチマスクの除去である。
【００２０】
最後に、シリコン基板５は、少なくとも部分的に多孔質化される。好ましくは、シリコンの多孔質化のために、いわゆるアノード酸化過程が行われる。この場合に、シリコンは、ＨＦ（フッ酸）含有の電解質中で電気的な電流の作用下に電気化学的にエッチングされ、それによってシリコン中に細孔が形成される。本発明による方法は、多孔質化をシリコン基板５の前側１５で始めるあらゆる場合に予定している。シリコン基板５の前側１５とは、本発明では、マイクロニードル１０を備える側を指し、裏側２０とは、シリコン基板５の前側１５と反対側を指す。前記の方法様式では、マイクロニードル１０がいずれにせよ多孔質化され、同時に、基板５中の多孔質領域の深さについての調整もしくは制御が可能となることが保証される。図１においては、例えばシリコン基板５は、第一の多孔質化された層２２の他に、第二の多孔質化されていない層２４がシリコン基板５に残るまでだけ多孔質化される。その多孔質化では、多孔質のレザバーがシリコン基板５中に製造されることも予定される。非常に好ましくは、それによって多孔質のニードル１０と多孔質のレザバーが１つの方法工程で形成される。加えて、該方法の成果として、多孔質のレザバーが基板５中に組み込まれている。
【００２１】
目下、要求に応じて更なる利点を提供する本発明による方法の種々の変更を説明する。
【００２２】
図２による代替的な実施例において、該方法を、シリコン基板５を多孔質化に際して完全に多孔質化するように変更することができる。基板５を完全にその裏側２０にまで一貫多孔質化することによって、医薬品供給は、裏側２０からも可能である。
【００２３】
図３による更なる実施例においては、ＤＲＩＥプロセスによるマイクロニードル１０のパターン形成に際して、同時に、マイクロニードル１０中に内部管路２５がエッチングされる。管路２５の作製によって、マイクロニードル１０内部の液体輸送が容易になる。この実施例においては、管路２５は、ニードル中央３０に対して対称的に延びるようにエッチングされる。
【００２４】
図４による更なる実施例においては、ＤＲＩＥプロセスによるマイクロニードル１０のパターン形成に際して、同時に、マイクロニードル１０中に、管路２５がニードル中央３０に対して非対称的に延びるように内部管路２５がエッチングされる。管路２５のニードル中央３０から側方への移動によって、ニードル先端に、より薄い、すなわち、より鋭利な縁部が生ずる。この鋭利な縁部は、処理されるべき皮膚へとより容易に突き進む。
【００２５】
図５による更なる実施例においては、図１におけるように、シリコン基板５において、第二の多孔質化されていない層２４が予定されている。目下、マイクロニードル１０のパターン形成に際して、マイクロニードル１０中に内部管路２５がエッチングされ、その際、この管路２５は、多孔質化されていないシリコンからなる第二の層２４において、第二のＤＲＩＥプロセスによって裏側２０にまで延びている。その第二の付加的なトレンチプロセスは、多孔質化されていないシリコンからなる第二の層２４が存在する場合にも、シリコン基板５の裏側２０からの医薬品供給を可能にする。
【００２６】
図６による更なる実施例においては、同様に、シリコン基板５において、第二の多孔質化されていない層２４が予定されている。しかしながら、図５とは選択的に、管路２５はシリコン基板５の裏側にまではエッチングされていない。その代わりに、マイクロニードル１０のパターン形成に際して、マイクロニードル１０中に内部管路２５がエッチングされ、その際、第一の多孔質化された層２２は、等方性エッチング法によって、第二の多孔質化されていない層２４において、シリコン基板５の裏側２０から通行できる状態に変わる。それによって、第一の層２２は裏側２０で、点としてもしくは領域として開口される。すなわち多孔質のレザバーを有する第一の層２２は、かかる場所では第二の層２４中の窪み４０によって裏側２０で覆われていない。そこで、裏側２０から多孔質のレザバーへの医薬品供給が更に可能である。好ましくは、等方性エッチング法は、シリコン基板５の部分的な多孔質化の後に、アノード酸化過程において電気的な電流をもって電解研磨プロセスを通じて、電流方向の反転をしつつ、かつ第二のエッチマスク３５をシリコン基板５の裏側２０で使用しつつ実現される。アノード酸化過程と、電解研磨過程は、従って容易に連続的に同じ電解質中で実施される。
【００２７】
図７は、更に、平面図において、四角形の輪郭５０ａ〜５０ｃを有する、円形の輪郭６０ａ〜６０ｃを有する、及び／又は星形の輪郭７０ａ〜７０ｂを有する種々の形状のマイクロニードル１０をパターン形成できることを示している。また、平面図において、管路２５の種々の形状は、いわゆる中空ニードル５０ｂ、５０ｃ、６０ｂ、６０ｃ、７０ｂの幾つかの例で確認できる。いわゆる充実ニードル５０ａ、６０ａ、７０ａは、それに対して内部管路２５を有さない。マイクロニードル１０の四角形の形状５０ａ〜５０ｃは、好ましくは正方形である。星形の輪郭の場合に、マイクロニードル１０は、平面図において、複数の突起を有する。図７の例の場合に、８つの突起が存在する（マイクロニードル７０ａ、７０ｂの場合に）。存在する内部管路２５自体は、正方形であっても（マイクロニードル５０ｂ、７０ｂの場合）、又は円形であっても（マイクロニードル５０ｃ、６０ｂ、６０ｃの場合）よい。既に挙げたように、加えて、内部管路２５は、対称的に配置されていても（マイクロニードル５０ｂ、５０ｃ、６０ｂ、７０ｂ）、又はニードル中央３０に対して非対称的に配置されていても（マイクロニードル６０ｃ）よい。前記の全ての変形態様は、有効性に応じて、任意の組み合わせで、１つのもしくは種々のアレイもしくは基板５において予定されていてよい。
【００２８】
最後に、全ての変法において、マイクロニードル１０のパターン形成に際して、狙い通りの方法操作によって、特に等方性エッチングによって、マイクロニードル１０の上方領域にテーパ７５を生じさせることも可能である。これによって、処理されるべき皮膚へのマイクロニードル１０の侵入が更に容易になる。該上方領域でのマイクロニードル１０の傾斜は、特に"ボッシュプロセス"によるパラメータ調整した深掘りエッチングによって制御下で実施できる。
【００２９】
説明した方法により製造された多孔質マイクロニードル１０は、（生）化学分野、医学分野もしくは臨床分野での使用に適している。ここで、これらのマイクロニードル１０は、更に、痛み、アレルギー、感染、心臓循環器疾患及び／又は癌の治療のための医薬品用の投与装置の製造のために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、側面図において、部分的に多孔質化されたシリコン基板についての本発明の実施例を示している。
【図２】図２は、側面図において、完全に多孔質化されたシリコン基板についての本発明の更なる実施例を示している。
【図３】図３は、側面図において、マイクロニードルの中央に設けられた管路についての本発明による更なる実施例を示している。
【図４】図４は、側面図において、ニードル中央に対して非対称に設けられた管路についての本発明による更なる実施例を示している。
【図５】図５は、側面図において、シリコン基板の裏側にまで達して設けられた管路についての本発明による更なる実施例を示している。
【図６】図６は、側面図において、シリコン基板の裏側に設けられた開口部についての本発明による更なる実施例を示している。
【図７】図７は、平面図において、種々の造形のマイクロニードルの実施例を示している。
【図８】図８は、側面図において、マイクロニードルの上方領域のテーパを示している。
【符号の説明】
【００３１】
５  シリコン基板、  １０  多孔質マイクロニードル、  １５  表側、  ２０  裏側、  ２２  第一の多孔質化された層、  ２４  第二の多孔質化されていない層、  ２５  内部管路、  ３０  ニードル中央、  ３５  第二のエッチマスク、  ４０  窪み、  ５０ａ〜５０ｃ  四角形の輪郭、  ６０ａ〜６０ｃ  円形の輪郭、  ７０ａ〜７０ｂ  星形の輪郭、  ７５  テーパ
【図１】
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【図２】
2009540984.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2009540984.tif 000009
【図８】
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【国際調査報告】
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2009540984.tif 000013
2009540984.tif 000014
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