(57)【要約】  本願は、一般式（Ｉ）の新規複素環化合物及びその塩、好ましくは薬学的に許容され得るその塩（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、ｍ、及びｎは明細書で詳細に説明された意味を有する）、それらを製造する方法、及びこれら化合物の医薬としての、特にアルドステロン合成酵素インヒビターとしての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009532442.tif 000009
［式中、Ｒは、重水素、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ1は、アリール−Ｃ0〜Ｃ4アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4アルキル（これらの基は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ0〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、アリール−Ｃ0〜Ｃ4アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ2は、（ａ）重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくは水素、または
（ｂ）Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ0〜Ｃ4アルキルカルボニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4アルキル（これらの基は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ0〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、アリール−Ｃ0〜Ｃ4アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
Ｑは、酸素または硫黄であり；
ｍは、数０、１または２であり；
ｎは、数０、１または２であるが、
Ｒ2が水素ならば、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル置換アリールではない］
で示される化合物またはその塩、好ましくは薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）：
【化２】
2009532442.tif 000010
［式中、置換基Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ、ｍ及びｎの意味は、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物について示されたとおりであり、*は、不斉炭素原子を意味する］
に相当する請求項１記載の化合物またはその塩、好ましくは薬学的に許容され得るその塩であって、「*」と標識付けられた不斉炭素原子の周囲の立体配置が反対である式（Ｉａ）の化合物より少なくとも１０倍も高い、好ましくは２０倍も高い、より好ましくは４０倍も高いアルドステロン合成酵素および／または１１−β−ヒドロキシラーゼの阻害活性を示す化合物。
【請求項３】
Ｒが重水素または水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリルまたはチオフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、場合により置換されたアリール−Ｃ0〜Ｃ4アルキル、重水素、ハロゲン、シアノまたは水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用であって、医薬を製造するための使用。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用であって、高アルドステロン症によって生起または部分的に生起される病状を予防するか、進行を遅延させるか、または治療するためのヒト用医薬を製造するための使用。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用であって、過剰なコルチゾール放出によって生起または部分的に生起される病状を予防するか、進行を遅延させるか、または治療するためのヒト用医薬を製造するための使用。
【請求項９】
高アルドステロン症によって生起または部分的に生起される病状を予防するか、進行を遅延させるか、または治療するための方法であって、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容され得るその塩の治療有効量を用いることを特徴とする方法。
【請求項１０】
過剰なコルチゾール放出によって生起または部分的に生起される病状を予防するか、進行を遅延させるか、または治療するための方法であって、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容され得るその塩の治療有効量を用いることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容され得るその塩と、慣用の賦形剤とを含む薬学的製品。
【請求項１２】
（ａ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容され得るその塩、および（ｂ）その活性成分が血圧降下、変力、代謝または脂質低下の効果を有する少なくとも１種類の薬学的形態からなる、製品または個々の成分で構成されるキットの形態をなす薬学的な組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規複素環化合物、該化合物を製造する方法、それを含有する薬学的製品、および活性を有する薬学的成分としての、特にアルドステロン合成酵素インヒビターとしてのその使用に関するものである。
【０００２】
本発明は、第一に、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化３】
2009532442.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｒは、重水素、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ1は、アリール−Ｃ0〜Ｃ4アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4アルキル（これらの基は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ0〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、アリール−Ｃ0〜Ｃ4アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ2は、（ａ）重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくは水素、または
（ｂ）Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ0〜Ｃ4アルキルカルボニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4アルキル（これらの基は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ0〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、アリール−Ｃ0〜Ｃ4アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリＣ1〜Ｃ4アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
Ｑは、酸素または硫黄であり；
ｍは、数０、１または２であり；
ｎは、数０、１または２であるが、
Ｒ2が水素ならば、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル置換アリールではない］
で示される化合物およびその塩、好ましくは薬学的に許容され得るその塩に関するものである。
【０００５】
用語「アリール」は、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を概して含む、ヒュッケル則に従う単環、二環または三環の芳香族炭化水素を意味し、たとえば、フェニル、ナフチル、たとえば１−または２−ナフチル、またはアントラセニルである。６〜１０個の炭素原子を有するアリール、特にフェニルまたは１−もしくは２−ナフチルが好ましい。記載の基は、非置換であるか、または１回もしくはそれ以上、たとえば１回または２回置換されていてよい（その場合、置換基は、いかなる位置、たとえばフェニル基のｏ、ｍもしくはｐ位に、または１−もしくは２−ナフチル基の３もしくは４位にあってもよく、また複数の同じかまたは異なる置換基が存在してもよい）。アリール基、または好適なフェニルもしくはナフチル基における置換基の例は、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ0〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、アリール−Ｃ0〜Ｃ4アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである。
【０００６】
アリール−Ｃ0〜Ｃ4アルキルは、たとえばフェニル、ナフチルまたはベンジルである。
【０００７】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分飽和または不飽和の４〜８員、特に好ましくは５員の単環系を、飽和、部分飽和または不飽和の７〜１２員、特に好ましくは９〜１０員の二環系を、および部分飽和または不飽和の９〜１２員の三環系を意味し、少なくとも環の一つにＮ、ＯまたはＳ原子を含み、一つの環に更なるＮ、ＯまたはＳ原子が存在することもできる。該基は、非置換であるか、または１回もしくはそれ以上、たとえば１回もしくは２回置換されていてよく、また複数の同じか、または異なる置換基が存在してもよい。ヘテロシクリル基における置換基の例は、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ0〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、アリール−Ｃ0〜Ｃ4アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである。
【０００８】
飽和ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4アルキルは、たとえば、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、［１，４］ジオキセパニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、４−メチルピペラジニル、１−メチルピペリジニル、１−メチルピロリジニル、モルホリニル、オキサチアニル、オキセパニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニルまたはチオモルホリニルである。
【０００９】
部分飽和二環ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4アルキルは、たとえば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニルまたは４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリルである。
【００１０】
不飽和二環ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4アルキルは、たとえば、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チオフェニル、キノリニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリルまたはイソキノリニルである。
【００１１】
不飽和単環ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4アルキルは、たとえば、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリルまたはチオフェニルである。
【００１２】
Ｃ2〜Ｃ8アルケニルは、たとえば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル、tert−ブテニル、またはペンテニル、ヘキセニルもしくはヘプテニル基である。
【００１３】
Ｃ2〜Ｃ8アルキニルは、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、またはペンチニル、ヘキシニルもしくはヘプチニル基である。
【００１４】
Ｃ1〜Ｃ8アルコキシは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシまたはペントキシなどのＣ1〜Ｃ5アルコキシであるが、ヘキソキシまたはヘプトキシ基であってもよい。
【００１５】
Ｃ1〜Ｃ8アルコキシカルボニルは、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニルなどのＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルである。
【００１６】
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、たとえば、メトキシカルボニルメチルもしくはエトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチルもしくは２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピルもしくは３−エトキシカルボニルプロピル、または４−エトキシカルボニルブチルである。
【００１７】
Ｃ1〜Ｃ8アルキルは、直鎖もしくは分枝鎖状および／または架橋構造のものであってよく、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、またはペンチル、ヘキシルもしくはヘプチル基である。
【００１８】
Ｃ0〜Ｃ8アルキルカルボニルまたは好ましくはＣ0〜Ｃ4アルキルカルボニルは、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニルまたはtert−ブチルカルボニルである。
【００１９】
カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、たとえば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−もしくは３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、２−カルボキシ−２−エチルブチルまたは４−カルボキシブチル、特にカルボキシメチルである。
【００２０】
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルは、好ましくは、３、５または６員のシクロアルキル、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【００２１】
ハロゲンは、たとえば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２２】
下記に列挙される化合物の基は、閉鎖的であるとは見なされず、反対に、これらの化合物の基の一部は、相互にかもしくは上記の定義に置き換え得るか、または有意の方法で、たとえば、一般則をより具体的な定義に置き換えるようにして除外し得る。列挙された定義は、たとえば原子の通常の原子価のような一般的な化学的原理の範囲内で該当する。
【００２３】
Ｒは、好ましくは、重水素または水素である。
【００２４】
Ｒ1は、好ましくは、アリール、非常に特に好ましくは、１、２もしくは３置換フェニル、または１、２もしくは３置換ナフチル、あるいはヘテロシクリル、非常に特に好ましくは、場合により１、２または３置換された、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリルもしくはチオフェニルである。
【００２５】
Ｒ2は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、場合により置換されたアリール−Ｃ0〜Ｃ4アルキル、重水素、ハロゲン、シアノまたは水素である。
【００２６】
Ｒ3は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。
【００２７】
ｎは、好ましくは、数０または１である。ｎは、特に好ましくは、数１である。
【００２８】
アリールまたはヘテロシクリルに好ましい置換基は、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたヘテロシクリル、ニトロ、オキシド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリメチルシラニルである。アリールまたはヘテロシクリルに非常に特に好ましい置換基は、アセチル、臭素、塩素、シアノ、フッ素、メタンスルホニル、メトキシ、ニトロ、オキサゾリル、オキシド、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたテトラゾリル、場合により置換されたチアゾリル、または場合により置換されたチオフェニルである。
【００２９】
Ｒ1が、１、２または３置換された不飽和ヘテロシクリル置換基であるのも、同様に好ましく、該置換基は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシカルボニル、Ｃ0〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、アリール−Ｃ0〜Ｃ4アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルシリル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される。
【００３０】
式（Ｉ）の特に好適な化合物は、一般式（Ｉａ）：
【００３１】
【化４】
2009532442.tif 000003
【００３２】
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）の化合物について上に示されたとおりの意味を有し（上記の好ましさが同様に該当する）、*は、不斉炭素原子を意味する］
で示されるもの、およびその塩、好ましくは薬学的に許容され得る塩である。
【００３３】
少なくとも１個の不斉炭素原子を有する式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態で存在することができる。第二の不斉炭素原子を有する化合物は、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、ジアステレオマーラセミ化合物の混合物、またはメソ化合物の形態で存在することができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、またはジアステレオマーラセミ化合物の混合物は、慣用の方法、たとえばラセミ化合物分割、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどによって分画することができる。
【００３４】
式（Ｉａ）の化合物は、「*」と標識付けられた少なくとも１個の不斉炭素原子を有する。式（Ｉａ）の化合物は、指定された不斉炭素原子の周囲に特有の配置を有する化合物として理解しなければならない。ラセミ化合物へと導く合成法を用いるならば、例えば、キラルＨＰＬＣカラムによるなどの慣用の方法に従って、ラセミ化合物分割を実施する。本発明に記載されたような式（Ｉａ）の化合物は、傑出したアルドステロン合成酵素および／または１１−β−ヒドロキシラーゼの阻害活性、ならびに低いアロマターゼ阻害活性を示す。前記アロマターゼ阻害活性は、当業者には周知のとおりかつ下記のとおり、商業的なＣｙｐ１９酵素阻害キット、好ましくは後述されるＣｙｐ１９／メトキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＭＦＣ）高処理量阻害キット（Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA、米国）を用いて安楽に決定することができる。上記の阻害キットでは、式（Ｉａ）の化合物は、「*」と標識付けられた不斉炭素原子の周囲の立体配置が反対である式（Ｉａ）の化合物より少なくとも１０倍も低い、好ましくは２０倍も低い、より好ましくは４０倍も低い活性を有する。より低い阻害活性は、より高いＩＣ50値に対応する。
【００３５】
【表１】
2009532442.tif 000004
【００３６】
表現「薬学的に許容され得る塩」は、有機または無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。塩形成基を有する化合物の塩は、特に、酸付加塩、塩基との塩などであり、さもなければ、適切ならば、二つまたはそれ以上の塩形成基が存在するならば、混合塩または内部塩である。
【００３７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、特開昭６３−１４５，２８６号公報によってそれ自体は文献中に開示されている製造法（スキーム）と同様にして製造することができる。
【００３８】
【化５】
2009532442.tif 000005
【００３９】
具体的な製造の変化形の詳細は、実施例中に見出すことができる。
【００４０】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、光学的に純粋な形態で製造することもできる。対掌体への分離は、それ自体は公知の方法によって、好ましくは合成の早期段階で、たとえば（＋）−または（−）−マンデル酸などの光学活性を有する酸との塩形成、および分別晶出によるジアステレオマー塩の分離によってか、あるいは好ましくはかなり後期の段階で、たとえば（＋）−または（−）−カンファニル＝クロリドなどのキラルな補助的構成要素による誘導体化、ならびにクロマトグラフィーおよび／または晶出によるジアステレオマー生成物の分離、次いでキラルな補助的構成要素との結合の切断によってのいずれでも可能である。純粋なジアステレオマー塩および誘導体は、一つの特に適切な方法を代表する単結晶Ｘ線分光学による慣用の分光学的方法を用いて、存在する化合物の絶対的立体配置を決定するよう分析することができる。
【００４１】
塩は、専ら、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容され得るか、または無害の塩である。そのような塩は、たとえば、酸性の基、たとえばカルボキシルまたはスルホ基を有する式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物によって形成され、たとえば、適切な塩基、たとえば、元素の周期律表の第Ｉａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ族の金属から誘導される無害の金属塩、たとえばアルカリ金属塩、特にリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばマグネシウムまたはカルシウム塩、および亜鉛塩またはアンモニウム塩とのその塩であり、更には有機アミン、たとえば非置換またはヒドロキシル置換モノ−、ジ−もしくはトリ−アルキルアミン、特にモノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミンによってか、あるいは第四級アンモニウム塩基によってか、たとえばメチル−、エチル−、ジエチル−またはトリエチル−アミン、モノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシ低級アルキル）アミン、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、またはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンもしくは２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）アミン、たとえばＮ，Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、あるいは第四級アンモニウム水酸化物、たとえば水酸化テトラブチルアンモニウムによって形成される塩である。塩基性の基、たとえばアミノ基を有する式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、たとえば、適切な無機酸、たとえばハロゲン化水素酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、または一方もしくは双方のプロトンが置き換えられた硫酸、一つもしくはそれ以上のプロトンが置き換えられたリン酸、たとえばオルトリン酸またはメタリン酸、または一つもしくはそれ以上のプロトンが置き換えられたピロリン酸とか、あるいは有機カルボン酸、スルホン酸もしくはホスホン酸、またはＮ−置換スルファミン酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシルマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸（embonic acid）、ニコチン酸、イソニコチン酸およびアミノ酸、たとえばこれまでに指定されたα−アミノ酸、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートを形成するため）とか、あるいはその他の酸性有機化合物、たとえばアスコルビン酸との酸付加塩を形成することができる。酸性および塩基性の基を有する式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、内部塩を形成することもできる。
【００４２】
単離および精製は、薬学的に不適切な塩を用いて実施することもできる。
【００４３】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、一つまたはそれ以上の原子がその安定的な非放射性同位元素で、たとえば水素が重水素で置き換えられたような化合物も包含する。
【００４４】
本明細書に記載の化合物のプロドラッグ誘導体は、in vivoで用いられたときに、化学的または生理学的過程の結果として原化合物を放出する、その誘導体である。プロドラッグは、たとえば、生理学的pHに達したときか、または酵素による転換の結果として、原化合物に転換し得る。可能なプロドラッグ誘導体の例は、遊離形態で利用できるカルボン酸のエステル、チオール、アルコールまたはフェノールのＳ−およびＯ−アシル誘導体を包含する（アシル基は、上記のとおり定義される）。好ましいのは、生理学的媒体中で原カルボン酸へと加溶媒分解によって転換される、薬学的に有用なエステル誘導体、たとえば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、たとえば低級ω−（アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）アルキルエステル、またはたとえば低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル）アルキルエステルであり、ピバロイルオキシメチルエステルおよび類似のエステルが、この種のエステル誘導体として慣用的に用いられる。
【００４５】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体および塩化合物の間の密接な関係のため、本発明に定義された化合物は、それが可能かつ適切な限り、そのプロドラッグ誘導体および塩形態も包含する。
【００４６】
アルドステロンは、副腎皮質球状帯の細胞内でアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）なる酵素によって合成される、ステロイドホルモンである。アルドステロンの産生および分泌は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アンギオテンシンII、カリウムおよびナトリウムイオンによって調節される。アルドステロンの第一義的な生物学的機能は、塩類均衡であって、アルドステロンは、腎濾液からのナトリウムイオンの再吸収、および腎濾液へのカリウムイオンの分泌を制御する。過剰なアルドステロン分泌の状態は、高アルドステロン症とも呼ばれ、高血圧、低カリウム血症、アルカローシス、筋脱力、多尿症、多渇症、浮腫、脈管炎、コラーゲン形成過多、繊維症および内皮機能不全へと導きかねない。
【００４７】
本発明に記載の化学化合物は、シトクロムＰ４５０酵素アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）を阻害し、そのため、アルドステロンによって誘導される状態を処置するのに用いることができる。記載の化合物は、低カリウム血症、高血圧、うっ血性心不全、急性および特に慢性の腎不全、心血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群（Ｘ症候群）、脂肪過多症（肥満症）、脈管炎、原発性および続発性高アルドステロン症、腎症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、コラーゲン形成過多、繊維症、高血圧に続発する血管および冠組織の変化（再構築）、内皮機能不全、ならびに肝硬変、腎炎およびうっ血性心不全に続発する浮腫などの状態を予防するか、進行を遅延させるか、または治療するのに用いることができる。
【００４８】
コルチゾールは、副腎皮質束状帯の細胞内でシトクロムＰ４５０酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）によってほとんど独占的に合成される、ステロイドホルモンである。コルチゾール産生は、ＡＣＴＨによって調節される。コルチゾールの第一義的な生物学的機能は、炭水化物の産生、および脳その他の代謝的に活性に富む組織への供給を調節することである。コルチゾール産生および分泌の増加は、ストレスに対する正常な生理学的応答であり、脂肪、タンパク質および炭水化物の必須動員へと導いて、身体的エネルギー要求の増大を賄う。慢性的に過剰なコルチゾール放出は、クッシング症候群の状態の説明となる。クッシング症候群は、一方ではコルチゾールの合成過多（副腎皮質腫瘍によって生じ得る）の結果としてか、または他方ではＡＣＴＨによる副腎皮質の過剰な刺激の結果として発生し得る。第一の形態は、原発性高コルチゾール症、第二の形態は、続発性高コルチゾール症と呼ばれる。過剰かつ持続的なコルチゾール分泌は、ストレス応答を伴うこともあって、免疫系の抑制および抑圧へと導きかねない。
【００４９】
本発明に記載の化学化合物は、１１−β−ヒドロキシラーゼなる酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）を阻害し、そのため、コルチゾール合成の阻害のために、クッシング症候群、およびストレス状態における過剰かつ持続的なコルチゾール分泌の身体的かつ精神的な結果を予防するか、進行を遅延させるか、または治療するのに用い得る。
【００５０】
本明細書に記載の化合物によるアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、ならびに１１−β−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ１）およびアロマターゼ（Ｃｙｐ１９）の阻害は、下記のin vitroアッセイによって測定し得る。
【００５１】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒなる細胞系は、起源としては副腎の癌腫に由来し、次いで、ステロイドホルモンの誘導可能な分泌、およびステロイド合成に必要なキーとなる酵素の存在に関する文献中に特性記述された。これらは、Ｃｙｐ１１Ａ（コレステロール側鎖切断）、Ｃｙｐ１１Ｂ１（ステロイド１１β−ヒドロキシラーゼ）、Ｃｙｐ１１Ｂ２（アルドステロン合成酵素）、Ｃｙｐ１７（ステロイド１７α−ヒドロキシラーゼおよび１７，２０リアーゼ）、Ｃｙｐ１９（アロマターゼ）、Ｃｙｐ２１Ｂ２（ステロイド２１−ヒドロキシラーゼ）および３β−ＨＳＤ（ヒドロキシステロイド脱水素酵素）を包含する。この細胞は、帯域的に未分化のヒト胎児副腎細胞の生理学的特徴があって、成人の副腎皮質に見出される表現型上明確な３帯域のそれぞれのステロイドホルモンを産生することができる。
【００５２】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒなる細胞（アメリカンタイプカルチャーコレクションＡＴＣＣ、Rockville, MD、米国）を、７５cm2細胞培養フラスコ内のＵｌｔｒｏｓｅｒ  ＳＦ血清（Soprachem, Cergy-Saint-Christophe、フランス国）ならびにインスリン、トランスフェリン、セレナイト（I-T-S, Becton Dickinson Biosciences, Franklin Lakes, NJ、米国）および抗生物質を補充したダルベッコ修正イーグル・ハムＦ−１２培地（ＤＭＥ／Ｆ１２）中、３７℃の温度および９５％空気／５％ＣＯ2の保湿雰囲気にて培養する。次いで、細胞を２４穴プレートに移し、Ｕｌｔｒｏｓｅｒ  ＳＦ血清に代えて０．１％ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥ／Ｆ１２培地の存在下で接種する。実験は、０．１％ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥ／Ｆ１２培地および試験化合物中、かつ細胞刺激剤の存在下で、細胞を７２時間インキュベーションすることによって開始する。試験化合物は、０．２ナノモル濃度〜２０マイクロモル濃度の濃度範囲内で加える。アンギオテンシン−II（たとえば１０または１００ナノモル濃度で）、カリウムイオン（たとえば１６ミリモル濃度で）、フォルスコリン（たとえば１０マイクロモル濃度で）または２剤の組合せが、細胞刺激剤として役立ち得る。細胞培養用培地へのアルドステロン、コルチゾール、コルコステロンおよびエストラジオール／エストロンの細胞による分泌は、商業的に入手可能なラジオイムノアッセイおよび特異抗体（たとえばDiagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA、米国）により、製造者の使用説明書に従って定量的に査定することができる。
【００５３】
選択的なステロイドの分泌の程度を、試験化合物の存在または不在下での酵素活性および酵素阻害のそれぞれの尺度として用いる。ある化合物の用量依存性の酵素阻害活性は、ＩＣ50値によって特徴付けられる阻害曲線に反映される。活性試験化合物についてのＩＣ50値は、簡単な線形回帰分析によって作成して、データの重み付けなしの阻害曲線を確立する。阻害曲線は、最小二乗の手法を用い、サンプルの未処理データに四パラメーターロジスティック関数を当てはめることによって作成される。この関数は、下記のように記載される：
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）-b）＋ａ）
ここで、
ａ＝最小値
ｂ＝勾配
ｃ＝ＩＣ50
ｄ＝最大値
ｘ＝インヒビター濃度
である。
【００５４】
本発明の化合物は、本明細書に記載したin vitro試験系では、アルドステロン合成阻害のＩＣ50値が１０-4〜１０-10mol/Lの範囲にわたり、コルチゾール合成阻害のＩＣ50値が１０-4〜１０-10mol/Lの範囲にわたる阻害活性を示す。
【００５５】
加えて、本発明の化合物によるアロマターゼ活性のin vitro阻害は、商業的なＣｙｐ１９酵素阻害キットを用いることによって立証することができる。たとえば、Ｃｙｐ１９／メトキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＭＦＣ）高処理量阻害キット（Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA、米国）は、Ｃｙｐ１９触媒活性の潜在的インヒビターについて９６穴プレート内でふるい分けるよう設計されている。このキットは、スーパーソーム（supersome）の形態での組換えヒトＣｙｐ１９酵素、蛍光性Ｐ４５０基質、ＮＡＤＰＨ再生系、反応緩衝液、および終止試薬を包含する。ＭＦＣは、蛍光発生基質であって、Ｃｙｐ１９スーパーソームによって高蛍光性生成物である７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）に急速に転換される。０．２ナノモル濃度〜２０ミリモル濃度の範囲にわたる様々な濃度のインヒビター化合物の存在下でのアッセイの実施は、製造者の使用説明書に従って行う。
【００５６】
阻害曲線は、最小二乗の手法を用い、サンプルの未処理データに四パラメーターロジスティック関数を当てはめることによって作成される。この関数は、下記のように記載される：
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）-b）＋ａ）
ここで、
ａ＝最小データ値
ｂ＝勾配
ｃ＝ＩＣ50
ｄ＝最大データ値
ｘ＝インヒビター濃度
である。
【００５７】
本明細書に記載の化合物のアルドステロン−およびコルチコステロン−抑制活性は、下記のin vivoプロトコールにより査定し得る。
【００５８】
体重２５０〜３５０gのウィスター系ラットの雄の成体を、通常の１２時間−１２時間の明暗条件下、２３±２℃の温度で飼育する。実験の初日、試験化合物投与の１６時間前に、蓄積ＡＣＴＨ生成物の皮下注射を１．０mg／体重kgの用量で動物に与える（SYNACTHEN-Depot, Novartis, Basel、スイス国）。予備研究では、このＡＣＴＨの用量は、血漿アルドステロンおよびコルチコステロンレベルを、少なくとも１８時間以上５〜２０倍も有意に上昇させることが示された。アルドステロン分泌を刺激する代替的な方法は、ラットを４８時間低塩類食に付すこと、および実験開始のそれぞれ１６時間または２時間前に、１０mg/kgの利尿剤フロセミドを皮下または腹腔内投与によって適用することからなる。実験の第２日に、動物を、５匹の試験群に分割し、試験化合物投与の１時間前に第１回の採血に付す。次いで、ＡＣＴＨ生成物注射の１６時間後に、動物に、賦形剤、または０．０２〜２０mg/kgの範囲の様々な用量で賦形剤に溶解した試験化合物のいずれかを強制的に経口投与する。更に２回、投与の２および６時間後に、動物をイソフラン麻酔下で鎖骨下静脈から採血する。血液は、ヘパリン処理した管内に採集する。血漿サンプルを、遠心分離によって得、−２０℃で貯蔵する。動物から時間依存的に採血する代替的な方法は、慢性的に頸動脈にカテーテル挿管した動物を用いるものがあり、AccuSampler（DiLab Europe, Lund、スウェーデン国）を用いて０．２mlまでの血液の周期的なサンプル採取が可能である。AccuSamplerによる血液のサンプル採取は、試験化合物投与の１時間前、ならびにその後２、４、６、８、１２、１６および２４時間後に実施し得る。血液サンプルは、ヘパリンで抗凝固処理し、遠心分離に付す。血漿サンプルのアルドステロンおよびコルチコステロン濃度は、in vitro試験系について上記したようなラジオイムノアッセイで決定することができる。
【００５９】
たとえばコルチコステロンと対比してのアルドステロンのような、血漿ステロイドレベルの選択的抑制は、本明細書に記載の化合物のin vivoでの生物学的利用能および薬力学的酵素阻害活性についての尺度として役立ち得る。データの評価は、賦形剤の適用と関連付けてか、または定量的には曲線下面積（ＡＵＣ）の決定によって実施し得る。
【００６０】
【表２】
2009532442.tif 000006
＋  試験化合物の経口投与の際に得られた血漿アルドステロンおよびコルチコステロンのそれぞれのレベルの変化は、［（化合物投与２時間後の血漿ステロイドレベル）−（化合物投与１時間前の血漿ステロイドレベル）］を（化合物投与１時間前の血漿ステロイドレベル）で除した比によって定義される、変化の百分率（％）として表される。
【００６１】
処置しようとする患者で望ましい効果を達成するには、本発明の化合物を、経口的または経腸的に、たとえば静脈内、腹腔内、筋内、直腸、皮下に投与するか、さもなければ活性物質の直接注射によって組織または腫瘍内に局所的に投与することができる。用語「患者」は、たとえばヒト、霊長類、ウシ、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、マウス、ラットおよびブタのような、温血の種および哺乳動物を包含する。該化合物は、薬学的製品として投与するか、または該化合物の持続的放出を確保する投与装置に組み込むことができる。投与しようとする物質の量は、広範囲にわたって変化し、あらゆる有効量を意味することができる。処置しようとする患者または処置しようとする状態、および投与の様式に応じて、毎日の有効物質の用量は、体重１kgあたり約０．００５〜５０ミリグラムであることができるが、好ましくは、体重１kgあたり毎日約０．０５〜５ミリグラムである。
【００６２】
経口投与のためには、該化合物は、たとえばカプセル剤、丸剤、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤として、固体または液体の薬学的形態内に処方することができる。固体の薬学的形態の用量は、１個の常用される硬ゼラチンカプセル剤であることができ、これは活性成分および潤滑剤のような賦形剤、ならびにたとえば乳糖、ショ糖およびトウモロコシ澱粉のような充填剤を充填し得る。投与のもう一つの形態は、本発明の活性物質の打錠によって表し得る。打錠は、たとえば乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉（アラビアゴム、トウモロコシ澱粉もしくはゼラチンからの結合剤と組み合わせる）、バレイショ澱粉もしくは架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）などの崩壊剤、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤などの、慣用の打錠賦形剤を用いて実施することができる。
【００６３】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤の例は、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【００６４】
液剤およびシロップ剤を製造するのに適切な賦形剤の例は、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【００６５】
直腸投与のためには、該化合物は、たとえば坐薬などの、固体または液体の薬学的形態内に処方することができる。坐薬に適切な賦形剤の例は、天然または硬化油、蝋、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
【００６６】
非経口投与のためには、該化合物は、液体または懸濁液中の活性成分の注射可能投与分として処方することができる。調製品は、通常、界面活性剤を伴うかまたは伴わない油中水乳濁液、および他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み得る、生理学的に認容される無菌溶媒を含む。そのような調製品に用いることができる油は、パラフィン、および植物、動物もしくは合成起源のトリグリセリド、たとえばラッカセイ油、ダイズ油、および鉱油などである。注射可能液剤は、一般的には、好ましくは水、生理食塩水、デキストロースまたは関連する糖溶液、エタノール、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールなどの液体担体を含む。
【００６７】
該物質は、配合物が活性成分の持続的送達を可能にするならば、経皮貼布系として、蓄積注射またはインプラントとして投与し得る。活性物質は、顆粒としてかまたは狭い円筒へと圧縮し、蓄積注射またはインプラントとして皮下または筋内に投与することができる。
【００６８】
その上、該薬学的製品は、防腐剤、可溶化剤、増粘性物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、芳香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝液、被覆剤または抗酸化剤も含み得る。その他の治療上有用な物質も含み得る。
【００６９】
本明細書に記載の発明の化合物は、下記の使用方法を許す：
−製品もしくはキットの形態での治療向けの組合せであって、遊離形態でかまたは薬学的に許容され得る塩としての本明細書に記載の化合物、および活性成分が血圧降下、変力、抗糖尿病、肥満軽減または脂質低下の効果を有する少なくとも一つの薬学的形態からなる、同時または連続のいずれにでも用いることができる、個々の構成要素で構成される組合せとしての使用。該製品およびキットは、使用のための説明書を含んでもよい。
−たとえば同時または順次的な連続などの併用のための方法であって、遊離形態でかまたは薬学的に許容され得る塩形態での治療有効量の本明細書に記載の化合物と、血圧降下、変力、抗糖尿病、肥満軽減または脂質低下の効果を有する第二の活性成分との併用の方法としての使用。
【００７０】
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容され得るその塩は、下記のものと併用することができる：
（ｉ）１種類またはそれ以上の血圧降下活性を有する成分、たとえば
−レニンインヒビター、たとえばアリスキレン（aliskiren）；
−アンギオテンシンIIレセプター遮断薬、たとえばカンデサルタン、イルベサルタン（irbesartan）、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン等；
−ＡＣＥインヒビター、たとえばキナプリル、ラミプリル（ramipril）、トランドラプリル、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリル等；
−カルシウムアンタゴニスト、たとえばニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン（isradipine）、ニモジピン（nimodipine）、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン（fendiline）、フルナリジン（flunarizine）、ペルヘキシリン（perhexiline）、ガロパミル（gallopamil）等；
−利尿剤、たとえばヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾールアミド、アミロリド（amiloride）、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン（indacrinone）、メトラゾン（metolazone）、トリアムテレン、クロルタリドン等；
−アルドステロンレセプター遮断薬、たとえばスピロノラクトン、エプレレノン（eplerenone）；
−エンドセリンレセプター遮断薬、たとえばボセンタン；
−ホスホジエステラーゼインヒビター、たとえばアムリノン、シルデナフィル；
−直接血管拡張剤、たとえばジヒドララジン（dihydralazine）、ミノキシジル（minoxidil）、ピナシジル（pinacidil）、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナン（flosequinan）等；
−α−およびβ−レセプター遮断薬、たとえばフェントラミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等；
−中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター；
−交感神経遮断薬、たとえばメチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン、
（ii）変力活性を有する１種類またはそれ以上の薬剤、たとえば
−強心配糖体、たとえばジゴキシン；
−β−レセプター刺激剤、たとえばドブタミン；
−甲状腺ホルモン、たとえばチロキシン、
（iii）抗糖尿病活性を有する１種類またはそれ以上の薬剤、たとえば
−インスリン、たとえばインスリンアスパルト、ヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、ならびに更なる速効型、中期および長期作用性インスリン誘導体、およびその併用；
−インスリン増感剤、たとえばロシグリタゾン（rosiglitazone）、ピオグリタゾン；
−スルホニル尿素、たとえばグリメピリド、クロルプロパミド、グリピジド（glipizide）、グリブリド（glyburide）等；
−ビグアナイド、たとえばメトホルミン；
−グルコシダーゼインヒビター、たとえばアカルボース、ミグリトール；
−メグリチナイド、たとえばレパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド、
（iv）１種類またはそれ以上の肥満軽減成分、たとえば
−リパーゼインヒビター、たとえばオルリスタット（orlistat）；
−食欲抑制剤、たとえばシブトラミン（sibutramine）、フェンテルミン（phentermine）、
（ｖ）１種類またはそれ以上の脂質低下成分、たとえば
−ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、たとえばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等々；
−フィブラート誘導体、たとえばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）等；
−胆汁酸結合活性を有する成分、たとえばコレスチポール（colestipol）、コレスチラミン、コレセベラム（coleseveram）；
−コレステロール吸収インヒビター、たとえばエゼチミベ（ezetimibe）；
−ニコチン酸、たとえばナイアシン、
ならびにヒトおよび動物における、高血圧；心不全；または糖尿病および腎障害、たとえば急性もしくは慢性腎不全に付随する血管障害の処置に適切なその他の薬剤。そのような併用は、独立してか、または複数の構成要素を含む製品中に用いることができる。
【００７１】
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容され得るその塩は、更に、下記のものと併用することができる：
（ｉ）血漿アルドステロンレベル（ＰＡＣ、血漿アルドステロン濃度）の定量的決定を可能にする診断試験系、
（ii）血漿レニンレベル（ＰＲＣ、血漿レニン濃度）の定量的決定を可能にする診断試験系、
（iii）血漿レニン活性（ＰＲＡ、血漿レニン活性）の定量的決定を可能にする診断試験系、
（iv）血漿アルドステロン／レニンレベル（ＡＲＣ、アルドステロンレニン濃度）の定量的決定を可能にする診断試験系、
（ｖ）血漿アルドステロン／レニン活性（ＡＲＲ、レニン対アルドステロン活性比）の定量的決定を可能にする診断試験系、
（vi）血漿コルチゾールレベル（ＰＣＣ、血漿コルチゾール濃度）の定量的決定を可能にする診断試験系。
【００７２】
そのような診断−治療の組合せは、独立してか、または複数の構成要素を含む製品中に用いることができる。
【００７３】
実施例
下記の実施例は、本発明を例示する。すべての温度は摂氏で、圧力はミリバールで記載される。別途述べない限り、反応は、室温で実施される。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、たとえば、Ｒｆが溶媒系Ａ中で値ｘｘを有するのが見出されることを意味する。溶媒の相互に対する比率は、常に、体積部として記載される。最終生成物および中間体の化学名は、ＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００（Automatic Nomenclature）なるプログラムを援用して作成された。
【００７４】
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ−１８（５μm）上のＨＰＬＣ勾配（カラム：４ｘ１２５mm）：５±２．５分間に水*９０％／アセトニトリル*１０％から水*０％／アセトニトリル*１００％まで（１．５ml／分）
【００７５】
用いた略語は、下記のとおりである：
Ｒｆ：薄層クロマトグラフィーにおける出発点からの溶離剤の距離に対する物質が移動した距離の比
Ｒｔ：ＨＰＬＣ内の物質の保持時間（分）
m.p.：融点（温度）
【００７６】
【表３】
2009532442.tif 000007
2009532442.tif 000008
【００７７】
［実施例１］
４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル
アセトニトリル１０ml中１．２０mmolのメタンスルホン酸２−［（４−シアノフェニル）−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］エチルの溶液を、還流まで２４時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０Ｆ）によって、残渣から表記化合物を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．１４（ジクロロメタン：エタノール中２Mのアンモニア＝９５：５）；Ｒｔ＝４．２９。
【００７８】
出発材料は、下記のとおり製造した：
（ａ）メタンスルホン酸２−［（４−シアノフェニル）−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］エチル
１．４４mmolのジイソプロピルエチルアミンおよび１．２０mmolのメタンスルホニル＝クロリドを、ジクロロメタン１０ml中１．２０mmolの４−［（２−ヒドロキシエトキシ）−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリルの溶液に０℃で加えた。反応混合物を、０℃で３時間撹拌し、水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。未精製の表記化合物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【００７９】
（ｂ）４−［（２−ヒドロキシエトキシ）−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリル
２．４５mmolのホウ水素化ナトリウムを、エタノール１０ml中１．６３mmolの［（４−シアノフェニル）−１−（トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］酢酸エチルの溶液に室温で加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン、および重炭酸ナトリウム飽和水溶液に溶解し、相を分離し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０Ｆ）によって、残渣から表記化合物を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．１０（酢酸エチル：ヘプタン＝１：２）；Ｒｔ＝７．３９。
【００８０】
（ｃ）［（４−シアノフェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］酢酸エチル
５．００mmolの４−［ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中６．５０mmolの水素化ナトリウム（パラフィン中６０％の分散）の混合物に０℃で加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いでブロモ酢酸を滴加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、水中に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。併せた有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０Ｆ）によって、残渣から表記化合物をコハク色の油として得た。Ｒｆ＝０．４２（酢酸エチル：ヘプタン＝１：２）；Ｒｔ＝８．００
【００８１】
（ｄ）４−［ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン２０ml中１４．８０mmolの４−ヨードベンゾニトリル［３０５８−３９−７］の溶液を、−３０℃に冷却し、１４．８０mmolのイソプロピルマグネシウム＝クロリド（テトラヒドロフラン中２M）を加えた。混合物を、−３０℃で６０分間撹拌し、テトラヒドロフラン３０ml中１１．８４mmolの１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド［３３０１６−４７−６］の予め−３０℃に冷却した溶液を加えた。混合物を、−３０℃で３０分間撹拌し、次いで、反応混合物を、室温まで暖め、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（３回）。併せた有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。酢酸エチルからの再結晶によって、残渣から表記化合物を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．２３（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ中２MのＮＨ3＝９７：３）；Ｒｔ＝７．３２。
【００８２】
実施例１に記載の方法と同様にして、下記の化合物を製造した：
３  ４−（８−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル
４−［１−ヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ベンゾニトリルから出発した。ベージュ色の固体；Ｒｆ＝０．２６（ジクロロメタン：エタノール中の２Mのアンモニア＝９７：３）；Ｒｔ＝４．５４。
【００８３】
出発材料は、下記のとおり製造した：
（ａ）４−［１−ヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ベンゾニトリル
１２．９８mmolのメチルマグネシウム＝ブロミド（ジエチルエーテル中３M）溶液を、テトラヒドロフラン５０ml中１１．８０mmolの４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ベンゾニトリルの溶液に−３０で滴加した。冷却槽を取り外し、混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン１００mlで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液１００mlを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（１回）。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣から表記化合物を、それ以上精製せずに白色の泡として得た。Ｒｆ＝０．１５（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）、Ｒｔ＝７．４０。
【００８４】
（ｂ）４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ベンゾニトリル
ジクロロメタン１００ml中２７．２０mmolの４−［ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリル（実施例１ｄ）の溶液を、２７２．００mmolの酸化マンガン（IV）と混合し、還流まで２時間加熱した。混合物を、冷却させ、キーゼルグール越しに濾過した。キーゼルグールをジクロロメタン１００mlで洗浄し、併せた有機相を、蒸発させた。残渣から表記化合物を、それ以上精製せずに白色固体として得た。Ｒｆ＝０．１３（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）；Ｒｔ＝８．３９
【００８５】
５  ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル［１３７５５３−４２−５］から出発した。
【００８６】
７  ８−（４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
１−ヨード−４−ニトロベンゼン［６３６−９８−６］から出発した。段階Ｃの溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに代えてテトラヒドロフランを用いた。
【００８７】
９  ８−（４−メタンスルホニルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
１−ヨード−４−メタンスルホニルベンゼン［６４９８４−０８−３］から出発した。
【００８８】
１０  ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−４−ヨードベンゾニトリル［１４７４３−５０−３］から出発した。
【００８９】
１１  ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−２−メトキシベンゾニトリル
４−ヨード−２−メトキシベンゾニトリル［６７７７７７−４４−５］から出発した。
【００９０】
１２  ８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
３−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン［３６７４８−８８−６］から出発した。
【００９１】
１３  ８−（７−フルオロベンゾフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
３−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン［１２８８８５１−９２−３］から出発した。
【００９２】
１４  ８−ピリジン−４−イル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
４−ヨードピリジン［１５８５４−８７−２］から出発した。
【００９３】
１５  ４−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル
２−［（４−シアノフェニル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルから出発した。
【００９４】
出発材料は、下記のとおり製造した：
（ａ）２−［（４−シアノフェニル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
４．００mmolのリチウム＝ジイソプロピルアミン（テトラヒドロフラン中２M）を、テトラヒドロフラン４０ml中４．００mmolの２−［（４−シアノフェニル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］プロピオン酸エチル、およびヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）５mlの溶液に−７８℃で加えた。混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、４．００mmolのヨウ化メチルを加えた。反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、２時間にわたり室温に暖め、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（１回）。併せた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０Ｆ）によるＲｆを根拠に、残渣から表記化合物を特定した。
【００９５】
（ｂ）２−［（４−シアノフェニル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］プロピオン酸エチル
２−ブロモプロピオン酸エチル［５３５−１１−５］および４−［ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリル（実施例１ｄ）から出発して、実施例１ｃと同様にして、表記化合物を製造した。
【００９６】
１７  ８−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
３，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン［６４２４８−５８−４］から出発した。白色の蝋。
【００９７】
１９  ３−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル
３−ヨードベンゾニトリル［６９１１３−５９−３］から出発した。褐色の油。Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン：エタノール中２Mのアンモニア＝９７：３）；Ｒｔ＝４．１２。
【００９８】
２０  ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）フタロニトリル
４−ヨードフタロニトリル［６９５１８−１７−８］から出発した。
【００９９】
２１  ４−（８−（４−シアノフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル
４−［ヒドロキシ−（４−シアノフェニル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリルから出発した。帯白色固体。Ｒｆ＝０．１４（ジクロロメタン：エタノール中２Mのアンモニア＝９７：３）；Ｒｔ＝５．６６。
【０１００】
出発材料は、下記のとおり製造した：
（ａ）４−［ヒドロキシ−（４−シアノフェニル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリル
４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ベンゾニトリル（実施例３ｂ）を、実施例１ｄと同様にして４−ヨードベンゾニトリル［３０５８−３９−７］と反応させた。表記化合物を、白色固体として得た。Ｒｔ＝７．９。
【０１０１】
２３  ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル
４−ヨードナフタレン−１−カルボニトリル［１４０４５６−９６−８］から出発した。帯黄色固体。Ｒｆ＝０．１３（ジクロロメタン：エタノール中２Mのアンモニア＝９５：５）；Ｒｔ＝５．４９。
【０１０２】
実施例１および３に記載の方法と同様にして、下記の化合物を製造した：
２２  ４−（８−フェニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル
４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ベンゾニトリル（実施例３ｂ）およびフェニルマグネシウム＝ブロミド［１００−５８−３］から出発した。帯白色固体。Ｒｆ＝０．２３（ジクロロメタン：エタノール中２Mのアンモニア＝９７：３）；Ｒｔ＝５．８４。
【０１０３】
［実施例２］
４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）ベンゾニトリル
実施例１と同様にして、［（４−シアノフェニル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルスルファニル］酢酸エチルから、表記化合物を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．１９（ジクロロメタン：エタノール中２Mのアンモニア＝９７：３）；Ｒｔ＝４．７４。
【０１０４】
出発材料は、下記のとおり製造した：
（ａ）［（４−シアノフェニル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルスルファニル］酢酸エチル
１．８０mmolのトリフェニルメチル＝クロリド［７６−８３−５］および１．９２mmolのジイソプロピルエチルアミンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中１．４６mmolの［（４−シアノフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルスルファニル］酢酸エチルの溶液に室温で加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０Ｆ）によって、残渣から表記化合物を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．３６（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）；Ｒｔ＝８．１３。
【０１０５】
（ｂ）［（４−シアノフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルスルファニル］酢酸エチル
トリフルオロ酢酸１０ml中５．０２mmolの４−［ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび５０．２mmolのメルカプト酢酸エチルの溶液を、７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、氷冷水中に注ぎ、４Mの水酸化ナトリウム溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０Ｆ）によって、残渣から表記化合物をコハク色の油として得た。Ｒｆ＝０．１３（ジクロロメタン：エタノール中２Mのアンモニア＝９７：３）；Ｒｔ＝５．１０。
【０１０６】
（ｃ）４−［ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリル
３６．２mmolの４−［ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリル（実施例１ｄ）を、テトラヒドロフラン１００mlに懸濁させた。６Mの塩酸７．２mlを懸濁液に加え、反応混合物を還流まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾去した。母液を蒸発させ、残渣を、水に溶解し、４M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。水相を蒸発させ、完全に乾燥した。未精製生成物をベージュ色の泡として得、これを、それ以上精製せずに次の段階に用いた。Ｒｔ＝３．３。
【０１０７】
実施例２に記載の方法と同様にして、下記の化合物を製造した：
４  ４−（８−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）ベンゾニトリル
１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノン［１１６７９５−５５−２］から出発した。白色固体。Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン：エタノール中２Mのアンモニア＝９７：３）；Ｒｔ＝４．９６。
【０１０８】
６  ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル［１３７５５３−４２−５］から出発した。
【０１０９】
［実施例８］
８−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
３．３４mmolのトリメチルシリル＝アジドを、トルエン４．０ml中０．１７mmolの４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル（実施例１）および０．０１７mmolの酸化ジブチルスズの溶液に加えた。反応混合物を１２５℃に一晩加熱した。室温まで冷却し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０Ｆ）によるＲｆを根拠に、残渣から表記化合物を特定した。
【０１１０】
［実施例１６］
８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
４．３３mmolの８−（４−フルオロフェニル）−２−トリチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イウム＝メシラートを氷酢酸１０mlに溶解し、溶液を、１００℃に１６時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、４Mの水酸化ナトリウム氷冷溶液中に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０Ｆ）、次いでジエチルエーテルによる消化によって、残渣から表記化合物を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン：エタノール中２Mのアンモニア＝９５：５）；Ｒｔ＝４．４２。
【０１１１】
出発材料は、下記のとおりに製造した。
（ａ）８−（４−フルオロフェニル）−２−トリチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イウム＝メシラート
４−フルオロ−１−ヨードベンゼン［３５２−３４−１］から実施例１と同様にして、表記化合物を得た。
【０１１２】
［実施例１８］
１−［４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）フェニル］エタノン
３mmolのメチルマグネシウム＝ブロミド溶液（ジエチルエーテル中３M）を、無水テトラヒドロフラン１０ml中０．９７mmolの４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの溶液にアルゴン下で加えた。反応溶液を、室温で４時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０Ｆ）によって、残渣から表記化合物をベージュ色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１９（ジクロロメタン：エタノール中２Mのアンモニア＝９７：３）；Ｒｔ＝４．１０。
【０１１３】
出発材料は、下記のとおり製造した：
（ａ）４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
９．３０mmolの塩化チオニルを、クロロホルム５ml中３．１０mmolの４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）安息香酸の溶液に加えた。反応混合物を、還流まで３時間加熱し、次いで蒸発させた。残渣を、トルエンで揮散し、次いでジクロロメタン１０mlに溶解した。反応溶液を、０〜５℃に冷却し、３．１０mmolの塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン、次いで１５．５mmolのジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、Ｈｙｆｌｏ越しに濾過し、濾液を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０Ｆ）によって、残渣から表記化合物を帯黄色の油として得た。Ｒｆ＝０．１３（ジクロロメタン：エタノール中２Mのアンモニア＝９７：３）；Ｒｔ＝４．００。
【０１１４】
（ｂ）４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）安息香酸
エタノール５ml中３．１０mmolの４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル（実施例１）の溶液を、２M水酸化ナトリウム溶液３．１mlと混合した。反応溶液を、還流まで２４時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、２M塩酸で中和し、蒸発させた。未精製生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。Ｒｔ＝３．７９。
【０１１５】
［実施例２４］
４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル
ラセミ化合物である４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル（実施例１）を、キラル分取ＨＰＬＣによって鏡像異性体に分画した。表記化合物を、二番目に溶出する鏡像異性体として単離した。Ｒｔ*＝８．２２。
【０１１６】
*ＨＰＬＣの方法：
カラム：２５０ｘ５０mmＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ、２０μm
移動相：ＣＯ2／メタノール８０：２０
流量：２４０ml／分
検出：ＵＶ２３０nm
温度：２５℃
圧力：１５０バール
【国際調査報告】
2009532442.tif 000011
2009532442.tif 000012
2009532442.tif 000013
2009532442.tif 000014