(57)【要約】本発明は、モメタゾンフロエートおよび少なくとも1つの表面安定剤を含むモメタゾンフロエート組成物を対象とする。この組成物のモメタゾンフロエート粒子は、好ましくは、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）モメタゾンフロエート（mometasone furoate）粒子が約2000nm未満の有効平均粒度を有する、モメタゾンフロエートまたはその塩の粒子；および
（b）少なくとも1つの表面安定剤
を含む、モメタゾンフロエート組成物。
【請求項２】
濾過滅菌可能なモメタゾンフロエート組成物。
【請求項３】
モメタゾンフロエート粒子の少なくとも約99.9%が約200nm未満の有効平均粒度を有する、請求項2記載の濾過滅菌可能なモメタゾンフロエート組成物。
【請求項４】
モメタゾンフロエート粒子の少なくとも約90%が約130nm未満の有効平均粒度を有する、請求項1または請求項2記載の濾過滅菌可能なモメタゾンフロエート組成物。
【請求項５】
（a）モメタゾンフロエート粒子の少なくとも約99.9%が約200nm未満の有効平均粒度を有する、モメタゾンフロエートまたはその塩の粒子；および
（b）表面安定剤
を含む、濾過滅菌可能なモメタゾンフロエート組成物。
【請求項６】
（a）モメタゾンフロエートの粒子が約150nm未満の有効平均粒度を有する、モメタゾンフロエートまたはその塩の粒子；および
（b）少なくとも1つの表面安定剤
を含み、濾過滅菌されている、ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物。
【請求項７】
モメタゾンフロエート粒子の有効平均粒度が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1、2、または6記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約99重量%、または少なくとも約99.9重量%のモメタゾンフロエート粒子が、有効平均粒度未満の粒度を有する、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
モメタゾンフロエートが、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
組成物が、
（a）非経口的投与、経口投与、肺投与、静脈内投与、直腸投与、眼科的（ophthalmic）投与、結腸投与、大槽内投与、腟内投与、腹腔内投与、眼（ocular）投与、耳投与、局部的（local）投与、口腔投与、鼻投与、生体接着的投与、および局所的（topical）投与からなる群より選択される投与のために；
（b）液体分散物、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセルからなる群より選択される剤形に；
（c）制御放出製剤、急速融解製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、混合即時放出製剤、制御放出製剤からなる群より選択される剤形に；または
（d）（a）、（b）、および（c）の任意の組み合わせで
製剤化される、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
（a）モメタゾンフロエートの量が、モメタゾンフロエートと少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた、他の賦形剤を含まない総重量に基づいて、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、および約90重量%〜約0.5重量%からなる群より選択される；
（b）少なくとも1つの表面安定剤が、モメタゾンフロエートと少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた、他の賦形剤を含まない総乾燥重量に基づいて、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、および約10重量%〜約99.5重量%からなる群より選択される量で存在する；または
（c）（a）および（b）の組み合わせである、
請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも2つの表面安定剤を含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
表面安定剤が、非イオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、および双性イオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも1つの表面安定剤が以下からなる群より選択される、請求項14記載の組成物：アルブミン、ヒト血清アルブミン、ウシアルブミン、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酸化エチレンおよびホルムアルデヒドによる4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホサクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、スクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG誘導化リン脂質、PEG誘導化コレステロール、PEG誘導化コレステロール誘導体、PEG誘導化ビタミンA、PEG誘導化ビタミンE、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマー、カチオン性ポリマー、カチオン性バイオポリマー、カチオン性多糖、カチオン性セルロース誘導体（cationic cellulosic）、カチオン性アルジネート、カチオン性非ポリマー性化合物、カチオン性リン脂質、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリルピリジニウムクロリド（anthryul pyridinium chloride）、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド（PMMTMABr）、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェート、1,2ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレングリコール)2000]（ナトリウム塩）、ポリ(2-メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムブロミド)、ポロキサミン、リゾチーム、アルギン酸、カラギーナン、POLYOX、カチオン性脂質、スルホニウ��、ホスホニウム、四級アンモニウム化合物、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナッツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、C12-15-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化（ethoxylated）アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム, クロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12、C15、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物（halogenide）、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、ベンザルコニウムクロリド、ステアラルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩、アミン、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、カチオン性グアー、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、ビニルピリジン、アミン塩、ラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩、アルキルイミダゾリウム塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、ベンザルコニウムクロリド、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、ベヘナルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベヘントリモニウムクロリド、ラウラルコニウムクロリド、セタルコニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロリド、セチルアミンヒドロフルオリド、クロルアリルメテナミンクロリド（Quaternium-15）、ジステアリルジモニウムクロリド（Quaternium-5）、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリドヒドロクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルホスフェート、タローアルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、ドミフェンブロミド、安息香酸デナトニウム、ミリスタルコニウムクロリド、ラウルトリモニウムクロリド、エチレンジアミンジヒドロクロリド、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、メチルベンゼトニウムクロリド、ミルトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロリド、ポリクオタニウム-1（polyquaternium-1）、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、タロートリモニウムクロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、およびこれらの組み合わせ。
【請求項１６】
組成物が生体接着性である、請求項1〜15のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
組成物の薬物動態プロファイルが、組成物を摂取している被験体の摂食状態または絶食状態によって有意に影響を受けない、請求項1〜16のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１８】
絶食状態と比較して、摂食状態で投与した場合に、有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項1〜17のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１９】
絶食状態に対して摂食状態で投した場合に、本発明のモメタゾンフロエート組成物の吸収の違いが、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、および約3%未満からなる群より選択される、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
絶食状態にある被験体への組成物の投与が、摂食状態にある被験体への組成物の投与に対して生物学的に等価である、請求項1〜19のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２１】
（a）CmaxとAUCの両方について、0.80から1.25の間の90%信頼区間；または
（b）AUCについて0.80から1.25の間の90%信頼区間、およびCmaxについて0.70から1.43の間の90%信頼区間
によって「生物学的等価性」が確立される、請求項20記載の組成物。
【請求項２２】
（a）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイした場合に、モメタゾンフロエートのTmaxが、同じ投薬量で投与された同じモメタゾンフロエートの非ナノ粒子組成物のTmaxよりも小さい；
（b）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイした場合に、モメタゾンフロエートのCmaxが、同じ投薬量で投与された同じモメタゾンフロエートの非ナノ粒子組成物のCmaxよりも大きい；
（c）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイした場合に、モメタゾンフロエートのAUCが、同じ投薬量で投与された同じモメタゾンフロエートの非ナノ粒子組成物のAUCよりも大きい；または
（d）（a）、（b）、および（c）の任意の組み合わせである、
請求項1〜21のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２３】
（a）Tmaxが、同じ投薬量で投与された同じモメタゾンフロエートの非ナノ粒子組成物によって示されるTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、および約5%以下からなる群より選択される；
（b）Cmaxが、同じ投薬量で投与された同じモメタゾンフロエートの非ナノ粒子組成物によって示されるCmaxよりも少なくとも約50%大きい、少なくとも約100%大きい、少なくとも約200%大きい、少なくとも約300%大きい、少なくとも約400%大きい、少なくとも約500%大きい、少なくとも約600%大きい、少なくとも約700%大きい、少なくとも約800%大きい、少なくとも約900%大きい、少なくとも約1000%大きい、少なくとも約1100%大きい、少なくとも約1200%大きい、少なくとも約1300%大きい、少なくとも約1400%大きい、少なくとも約1500%大きい、少なくとも約1600%大きい、少なくとも約1700%大きい、少なくとも約1800%大きい、もしくは少なくとも約1900%大きいからなる群より選択される；
（c）AUCが、同じ投薬量で投与された同じモメタゾンフロエートの非ナノ粒子製剤によって示されるAUCよりも少なくとも約25%大きい、少なくとも約50%大きい、少なくとも約75%大きい、少なくとも約100%大きい、少なくとも約125%大きい、少なくとも約150%大きい、少なくとも約175%大きい、少なくとも約200%大きい、少なくとも約225%大きい、少なくとも約250%大きい、少なくとも約275%大きい、少なくとも約300%大きい、少なくとも約350%大きい、少なくとも約400%大きい、少なくとも約450%大きい、少なくとも約500%大きい、少なくとも約550%大きい、少なくとも約600%大きい、少なくとも約750%大きい、少なくとも約700%大きい、少なくとも約750%大きい、少なくとも約800%大きい、少なくとも約850%大きい、少なくとも約900%大きい、少なくとも約950%大きい、少なくとも約1000%大きい、少なくとも約1050%大きい、少なくとも約1100%大きい、少なくとも約1150%大きい、もしくは少なくとも約1200%大きいからなる群より選択される；または
（d）（a）、（b）、および（c）の任意の組み合わせである、
請求項22記載の組成物。
【請求項２４】
対症療法または予防的治療のいずれかの必要がある被験体を治療する際に有用な医用薬剤の製造のための、請求項1〜23のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項２５】
被験体が、呼吸関連の病気、炎症性気道疾患、喘息、肺気腫、呼吸窮迫症候群、季節性鼻炎、通年性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、季節性非アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、局所的コルチコステロイドで治療可能な皮膚の状態、内因性（非アレルギー性）喘息、外因性（アレルギー性）喘息、喘鳴幼児（wheezy-infant）症候群、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease）、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive lung disease）、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、他の薬物療法の結果としての気道過敏性の悪化、および塵肺症からなる群より選択される状態を有する、請求項24記載の使用。
【請求項２６】
治療の予防的効力が、症候性発作の頻度の減少、症候性発作の重篤度の減少、肺機能の改善、気道過敏性の改善、および他の症候性治療の必要性の減少からなる群より選択される1つまたは複数の特性によって証明される、請求項24または25記載の使用。
【請求項２７】
被験体がヒトである、請求項24〜26のいずれか一項記載の使用。
【請求項２８】
モメタゾンフロエート粒子が約2000nm未満の有効平均粒度を有するモメタゾンフロエート組成物を提供するのに十分な時間および条件下で、モメタゾンフロエートまたはその塩の粒子を、少なくとも1つの表面安定剤と接触させる工程を含む、モメタゾンフロエート組成物の作製方法。
【請求項２９】
接触させる工程が、粉砕、湿式粉砕、均質化、沈殿、凍結、鋳型エマルジョン（template emulsion）技術、超臨界流体技術、ナノエレクトロスプレー技術、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
モメタゾンフロエート粒子の有効平均粒度が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約140nm未満、約130nm未満、約120nm未満、約110nm未満、約100nm未満、約90nm未満、約80nm未満、約70nm未満、約60nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項28または29記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも約70重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、または少なくとも約99.9重量%のモメタゾンフロエートが、有効平均粒度よりも小さな粒度を有する、請求項28〜30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
モメタゾンフロエート組成物を濾過滅菌する工程をさらに含む、請求項28〜31のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、モメタゾンフロエート（mometasone furoate）および少なくとも1つの表面安定剤を含む組成物、ならびにこのような組成物の作製方法および使用方法に関する。
【０００２】
関連特許出願の相互参照
本願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、2005年12月2日に出願された米国仮出願第60/741,452号に対する米国特許法119(e)の下での恩典を主張する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
A．ナノ粒子活性薬剤組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号（「'684特許」）に最初に記載されたナノ粒子組成物は、その表面に非架橋表面安定剤を付随する、難溶解性の治療剤または診断剤を含む粒子である。'684特許はモメタゾンフロエートのナノ粒子組成物を記載していない。
【０００４】
ナノ粒子組成物を作製する方法は、例えば、米国特許第5,518,187号および同第5,862,999号、両方とも「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；ならびに米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」において記載されている。
【０００５】
ナノ粒子組成物は、例えば、以下においてもまた記載されている：米国特許第5,298,262号「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」;同第5,302,401号「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」;同第5,318,767号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」;同第5,326,552号「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」;同第5,328,404号「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」;同第5,336,507号「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」;同第5,340,564号「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」;同第5,346,702号「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」;同第5,349,957号「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」;同第5,352,459号「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization;同第5,399,363号および同第5,494,683号、両方とも「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」;同第5,401,492号「Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」;同第5,429,824号「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」;同第5,447,710号「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」;同第5,451,393号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」;同第5,466,440号「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」;同第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」;同第5,472,683号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」;同第5,500,204号「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」;同第5,518,738号「Nanoparticulate NSAID Formulations」;同第5,521,218号「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」;同第5,525,328号「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」;同第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」;同第5,552,160号「Surface Modified NSAID Nanoparticles」;同第5,560,931号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」;同第5,565,188号「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」;同第5,569,448号「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」;同第5,571,536号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」;同第5,573,749号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」;同第5,573,750号「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」;同第5,573,783号「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」;同第5,580,579号「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」;同第5,585,108号「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」;同第5,587,143号「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」;同第5,591,456号「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」;同第5,593,657号「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」;同第5,622,938号「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」;同第5,628,981号「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」;同第5,643,552号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」;同第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」;同第5,718,919号「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」;同第5,747,001号「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」;同第5,834,025号「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」;同第6,045,829号「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」;同第6,068,858号「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」;同第6,153,225号「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」;同第6,165,506号「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」;同第6,221,400号「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」;同第6,264,922号「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」;同第6,267,989号「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」;同第6,270,806号「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」;同第6,316,029号「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」、同第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」;同第6,428,814号「Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers」;同第6,431,478号「Small Scale Mill」;同第6,432,381号「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」、同第6,582,285号「Apparatus for Sanitary Wet Milling」同第6,592,903号「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」、同第6,656,504号「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine and Methods of Making and Using Such Compositions」、同第6,582,285号「Apparatus for Sanitary Wet Milling;同第6,592,903号「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」、同第6,742,734号「System and Method for Milling Materials」、同第6,745,962号「Small Scale Mill and Method Thereof」、同第6,811,767号「Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs」、同第6,908,626号「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」、同第6,969,529号「Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers」、同第6,976,647号「System and Method for Milling Materials」同第6,991,191号「Method of Using a Small Scale Mill」、同第7,101,576号「Nanoparticulate Megestrol Formulation」。これらのすべては参照により具体的に組み入れられる。これらの引用文献のいずれも、モメタゾンフロエートのナノ粒子組成物を記載していない。
【０００６】
加えて、以下の米国特許出願が、ナノ粒子活性薬剤組成物を記載しており、参照により具体的に組み入れられる：米国特許出願公開第20060246142号「Nanoparticulate quinazoline derivative formulations」、米国特許出願公開第20060246141号「Nanoparticulate lipase inhibitor formulations」、米国特許出願公開第20060216353号「Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations」、米国特許出願公開第20060210639号「Nanoparticulate bisphosphonate compositions」、米国特許出願公開第20060210638「Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds」、米国特許出願公開第20060204588号「Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof」、米国特許出願公開第20060198896号「Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine」、米国特許出願公開第20060193920号「Nanoparticulate Compositions of Mitogen-Activated (MAP) Kinase Inhibitors」、米国特許出願公開第20060188566号「Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof」、米国特許出願公開第20060165806号「Nanoparticulate candesartan formulations」、米国特許出願公開第20060159767号「Nanoparticulate bicalutamide formulations」、米国特許出願公開第20060159766号「Nanoparticulate tacrolimus formulations」、米国特許出願公開第20060159628号「Nanoparticulate benzothiophene formulations」、米国特許出願公開第20060154918号「Injectable nanoparticulate olanzapine formulations」、米国特許出願公開第20060121112号「Topiramate pharmaceutical composition」、米国特許出願公開第20020012675 A1号「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」、米国特許出願公開第20040195413 A1号「Compositions and method for milling materials」、米国特許出願公開第20040173696 A1号「Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds」、米国特許出願公開第20050276974「Nanoparticulate Fibrate Formulations」;米国特許出願公開第20050238725号「Nanoparticulate Compositions Having a Peptide as a Surface Stabilizer」;米国特許出願公開第20050233001号「Nanoparticulate Megestrol Formulations」;米国特許出願公開第20050147664号「Compositions Comprising Antibodies and Methods of Using the Same for Targeting Nanoparticulate Active Agent Delivery」;米国特許出願公開第20050063913号「Novel Metaxalone Compositions」;米国特許出願公開第20050042177号「Novel Compositions of Sildenafil Free Base」;米国特許出願公開第20050031691号「Gel Stabilized Nanoparticulate Active Agent Compositions」;米国特許出願公開第20050019412号「Novel Glipizide Compositions」;米国特許出願公開第20050004049号「Novel Griseofulvin Compositions」;米国特許出願公開第20040258758号「Nanoparticulate Topiramate Formulations」;米国特許出願公開第20040258757号「Liquid Dosage Compositions of Stable Nanoparticulate Active Agents」;米国特許出願公開第20040229038号「Nanoparticulate Meloxicam Formulations」;米国特許出願公開第20040208833号「Novel Fluticasone Formulations」;米国特許出願公開第20040156895号「Solid Dosage Forms Comprising Pullulan」;米国特許出願公開第20040156872号「Novel Nimesulide Compositions」;米国特許出願公開第20040141925号「Novel Triamcinolone Compositions」;米国特許出願公開第20040115134号「Novel Nifedipine Compositions」;米国特許出願公開第20040105889号「Low Viscosity Liquid Dosage Forms」;米国特許出願公開第20040105778号「Gamma Irradiation of Solid Nanoparticulate Active Agents」;米国特許出願公開第20040101566号「Novel Benzoyl Peroxide Compositions」;米国特許出願公開第20040057905号「Nanoparticulate Beclomethasone Dipropionate Compositions」;米国特許出願公開第20040033267号「Nanoparticulate Compositions of Angiogenesis Inhibitors」;米国特���出願公開第20040033202号「Nanoparticulate Sterol Formulations and Novel Sterol Combinations」;米国特許出願公開第20040018242号「Nanoparticulate Nystatin Formulations」;米国特許出願公開第20040015134号「Drug Delivery Systems and Methods」;米国特許出願公開第20030232796号「Nanopaiticulate Polycosanol Formulations & Novel Polycosanol Combinations」;米国特許出願公開第20030215502号「Fast Dissolving Dosage Forms Having Reduced Friability」;米国特許出願公開第20030185869号「Nanoparticulate Compositions Having Lysozyme as a Surface Stabilizer」;米国特許出願公開第20030181411号「Nanoparticulate Compositions of Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinase Inhibitors」;米国特許出願公開第20030137067号「Compositions Having a Combination of Immediate Release and Controlled Release Characteristics」;米国特許出願公開第20030108616号「Nanoparticulate Compositions Comprising Copolymers of Vinyl Pyrrolidone and Vinyl Acetate as Surface Stabilizers」;米国特許出願公開第20030095928号「Nanoparticulate Insulin」;米国特許出願公開第20030087308号「Method for High Through-put Screening Using a Small Scale Mill or Microfluidics」;米国特許出願公開第20030023203号「Drug Delivery Systems & Methods」;米国特許出願公開第20020179758号「System and Method for Milling Materials」;および米国特許出願公開第20010053664号「Apparatus for Sanitary Wet Milling」。これらの引用文献のいずれも、ナノ粒子モメタゾンフロエートの組成物を記載していない。
【０００７】
非晶質の小粒子組成物は、例えば、以下に記載されている：米国特許第4,783,484号「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」;同第4,826,689号「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds」;同第4,997,454号「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」;同第5,741,522号「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」;および同第5,776,496号「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」。
【０００８】
B．モメタゾンフロエートに関する背景
モメタゾンフロエートは、9,21-ジクロロ-11β,17-ジ-ヒドロキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジオン-3,20-ドン17-(2フロエート)の化学名を持つ合成抗炎症性コルチコステロイドである。モメタゾンフロエートは、C27H30Cl2O6の実験式および521.45の分子量を有する。同様に、モメタゾンフロエート一水和物は、C27H30Cl2O6 H2Oの実験式および539.45の分子量を有し、白色粉末である。
【０００９】
モメタゾンフロエート一水和物は、実用上、水に不溶性であり、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールにわずかに可溶性であり；アセトンおよびクロロホルムに可溶性であり、ならびにテトラヒドロフランにはよく溶ける。オクタノールと水の間のその分配係数は5000より大きい。
【００１０】
モメタゾンフロエートは、すべてSchering Corporationへの米国特許第5,837,699号；同第6,127,353号；および同第6,723,713号に記載され、特許請求されている。この化合物は、抗炎症性活性を有し、呼吸器疾患、特に、上気道疾患の治療のために有用である。
【００１１】
投与の様式に依存して、モメタゾンフロエートは、例えば、上気道および下気道および肺のコルチコステロイド応答性疾患、例えば、季節性または通年性のくしゃみ、鼻漏、鼻詰まり、かゆみ（pruritis）および目のかゆみ、発赤および涙によって特徴付けられる季節性鼻炎（例えば、花粉症）または通年性鼻炎、ならびに非アレルギー性（血管運動性）鼻炎（すなわち、ネガティブ皮膚テストを行った患者および彼らの鼻分泌物中に多くの好酸球を有する患者において見い出される好酸球性非アレルギー性鼻炎）を治療するために使用することができる。「アレルギー性鼻炎」という用語は、本明細書で使用される場合、鼻粘膜の任意のアレルギー反応を含む。
【００１２】
加えて、本明細書に記載されるモメタゾンフロエート組成物は、気管支の痙攣性収縮による喘鳴を伴う発作性呼吸困難（すなわち、可逆的な閉塞性気道疾患）の再発性の発作によって特徴付けられる任意の喘息状態を含む、喘息を治療するために使用することができる。本発明に従って治療または予防される可能性のある喘息状態には、運動、とりわけ、激しい運動（運動誘発性気管支痙攣）、刺激性粒子（例えば、花粉、塵、綿、鱗屑など）を含む種々の要因によって誘発される感作されたヒトにおける症状の発現によって特徴付けられるアレルギー性喘息および気管支アレルギー、ならびに軽度から中程度までの喘息、慢性喘息、重篤な慢性喘息、重篤かつ不安定な喘息、夜間喘息、ならびに精神的なストレスが含まれる。
【００１３】
モメタゾンフロエートは、コルチコステロイド応答性皮膚疾患の炎症性および／またはかゆみ症状を治療するための局所的皮膚科学的使用のためにもまた認可されている。従って、他の局所性コルチコステロイドと同様に、モメタゾンフロエートは、抗炎症性、抗かゆみ性、および血管収縮性特性を有する。
【００１４】
モメタゾンフロエートは、NASONEX(登録商標)鼻スプレー（Nasal Spray）（Shering Corporation）として市販されており、モメタゾンフロエート一水和物がこの商品の中の活性成分である。NASONEX(登録商標)鼻スプレー50mcgは、無水物ベースで計算した0.05% w/w モメタゾンフロエートに等価なモメタゾンフロエート一水和物の水性懸濁液を含む、計量式の手動ポンプスプレーユニットである；水性媒体中に、グリセリン、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、0.25% w/w フェニルエチルアルコール、クエン酸、ベンザルコニウムクロリド、およびポリソルベート80を含む。pHは4.3から4.9の間である。
【００１５】
最初のプライミング（10回の作動）後、ポンプの各々の作動は、無水物ベースで計算した50mcgのモメタゾンフロエートに等価なモメタゾンフロエート一水和物を含む100mgの懸濁液を含む計量スプレーを送達する。NASONEXはコルチコステロイドであり、アレルギー性鼻炎に対するコルチコステロイドの作用の正確なメカニズムは不明である。コルチコステロイドは、炎症に関与する複数の細胞型（例えば、肥満細胞、好酸球、好中球、マクロファージ、およびリンパ球）およびメディエーター（例えば、ヒスタミン、エイコサノイド、ロイコトリエン、およびサイトカイン）に対して、広範な効果を有することが示されてきた。鼻内コルチコステロイドは、小児科の患者に投与した場合には、発育速度の減少を引き起こす可能性がある。
【００１６】
現在市販されている型のモメタゾンフロエート一水和物からの有害反応には、頭痛、ウイルス感染、咽頭炎、鼻出血（eptistaxis）／血染性粘膜、咳、上気道感染、月経困難症（dysmenorrheal）、筋骨格系疼痛、副鼻腔炎、および嘔吐が含まれる。
【００１７】
保存剤としてのベンザルコニウムクロリドの使用を含む、モメタゾンフロエート一水和物の従来的な鼻製剤に伴う、いくつかの不利な点が存在する。ベンザルコニウムクロリドの存在は、これらの製剤の使用を制限する。なぜなら、ある患者はベンザルコニウムクロリドに対してアレルギー性であり、他の患者はその匂いを不愉快に感じるからである。
【００１８】
鼻粘膜への薬物の送達はまた、水性製剤、噴霧剤ベースの製剤、または乾燥粉末製剤を用いても達成することができる。しかし、難溶解性薬剤の吸収は、沈着した粒子を、鼻粘膜から、それらが飲み込まれる喉まで移動させる粘膜毛様体クリアランスのために問題となり得る。完全なクリアランスは、一般的に、約15〜20分間以内に起こる。従って、この時間フレームの中で溶解しない、難溶解性薬物は、局所的または全身性のいずれかの活性のために利用不可能である。
【００１９】
エアロゾル薬物送達系の開発は、エアロゾルの固有の不安定性、乾燥粉末および水不溶性薬物の水性エアロゾルを製剤化することの困難さ、およびエアロゾル薬物送達系のための最適な薬物粒度を設計することの困難さによって、妨害されてきた。従って、呼吸管または鼻腔を通して本質的に不溶性の薬物の最適な投薬量を送達するエアロゾルのための必要性が当技術分野において存在している。本発明はこれらの必要性を満たす。
【発明の開示】
【００２０】
発明の概要
本発明は、モメタゾンフロエートおよび少なくとも1つの表面安定剤を含む組成物に関する。組成物中のモメタゾンフロエート粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有し得る。
【００２１】
本発明の別の局面は、本発明のモメタゾンフロエート組成物を含む薬学的組成物に関する。この薬学的組成物は、好ましくは、モメタゾンフロエート、少なくとも1つの表面安定剤、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体、ならびに任意の所望の賦形剤を含む。
【００２２】
さらに、本発明は、濾過滅菌することができる、モメタゾンフロエート組成物に関する。
【００２３】
なお別の態様において、本発明は、生体接着性モメタゾンフロエート製剤に関する。このような組成物は、例えば、経口適用、鼻適用、または局所的適用のために有用である。好ましい態様において、本発明のモメタゾンフロエート組成物は、鼻適用のために製剤化される。
【００２４】
本発明はさらに、モメタゾンフロエート組成物を作製する方法を開示する。このような方法は、モメタゾンフロエート粒子が約2ミクロン未満の有効平均粒度を有するモメタゾンフロエート組成物を提供するのに十分な時間および条件下で、モメタゾンフロエートと少なくとも1つの表面安定剤とを接触させる工程を含む。1つまたは複数の表面安定剤は、モメタゾンフロエートのサイズ減少の前、その間、またはその後のいずれかで、モメタゾンフロエートと接触させることができる。
【００２５】
最後に、本発明は、本発明のモメタゾンフロエート組成物を使用する治療方法に関する。
【００２６】
前述の一般的記載と以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的であり、特許請求される本発明のさらなる説明を提供することが意図される。他の目的、利点、および新たな特徴は、以下の本発明の詳細な説明から当業者には容易に明らかである。
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明は、モメタゾンフロエートおよび少なくとも1つの表面安定剤を含む組成物に関する。組成物中のモメタゾンフロエート粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有し得る。
【００２８】
'684特許において教示されるように、表面安定剤および活性薬剤のすべての組み合わせが安定なナノ粒子組成物を生じるわけではない。驚くべきことに、安定なナノ粒子モメタゾンフロエート製剤が製造可能であることが発見された。
【００２９】
経口投与、鼻投与、または局所的投与のためのモメタゾンフロエートの現在の製剤は、以下の問題に悩まされている：（1）薬物の難溶解性が、経口投与または鼻投与のために水性懸濁液または乾燥粉末を作製することを必要としている；（2）従来的な製剤は、しばしば、保存剤としてベンザルコニウムクロリドを含み、これはある患者においてはアレルギー反応を引き起こし得る；（3）乏しい生物学的利用能；および（4）現在のモメタゾンフロエート剤形には種々の副作用が付随する。
【００３０】
モメタゾンフロエート一水和物のナノ粒子製剤は、濾過滅菌可能であり、それによって、保存剤としてのベンザルコニウムクロリドの必要性を除外する。
【００３１】
さらに、ナノ粒子活性薬剤は、同じ用量でより良好な表面被覆率を提供するため、モメタゾンフロエートのナノ粒子製剤は、従来的な製剤よりもより有効である。このことは、次には、より迅速な効果の発生を導く。
【００３２】
本発明は、先行技術のモメタゾンフロエート製剤で直面した問題点を克服する。具体的には、本発明のモメタゾンフロエート組成物は、以下の利点を提供し得る：（1）この組成物は容易に再分散する乾燥型で製剤化可能である；（2）この組成物は投薬の頻度の潜在的な減少を提供し得る；（3）従来的な微結晶型または溶解型のモメタゾンフロエートと比較して、同じ薬理学的効果を得るために必要とされ得る薬物の用量がより少ない；（4）鼻腔もしくは肺腔、または皮膚科学的適用のための所望の適用の部位を被覆でき、かつ一定の時間の間保持され得、それによって、薬物の効力を増加し、および投薬を除外またはその頻度を減少させる、生体接着性モメタゾンフロエート組成物；（5）非常に小さな粒度を有するモメタゾンフロエート製剤は濾過滅菌可能である；ならびに（6）本発明のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物は、有機溶媒または極端なpHを必要としない。
【００３３】
本発明は、以下におよび本願全体を通して示されるような、いくつかの定義を用いて本明細書に説明される。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、かつそれが使用される状況に応じてある程度変化する。この用語の使用が、この用語が使用される状況が与えられたときに当業者にとって明確でない場合には、「約」は、特定の用語のプラスまたはマイナス10%までを意味する。
【００３５】
安定な薬物粒子に関連して、本明細書で使用される場合、「安定な」は、以下のパラメーターの1つまたは複数を含むがこれらに限定されない：（1）モメタゾンフロエート粒子が、粒子間の引力に起因して、感知可能に凝結もしくは凝集しないか、またはさもなくば経時的に粒度を増加しないこと；（2）モメタゾンフロエート粒子の物理的構造が、例えば、非晶相から結晶相への転換によって、経時的に変化しないこと；（3）モメタゾンフロエートが化学的に安定であること；および／または（4）本発明のナノ粒子の調製において、モメタゾンフロエートは、モメタゾンフロエートの融点またはそれ以上の加熱工程に供されていないこと。
【００３６】
「従来の活性薬剤または薬物」とは、活性薬剤または可溶化活性薬剤もしくは薬物の非ナノ粒子組成物をいう。非ナノ粒子活性薬剤は約2ミクロンより大きな有効平均粒度を有し、このことは、少なくとも50%の活性薬剤粒子が約2ミクロンよりも大きなサイズを有することを意味する。(本明細書に定義されるようなナノ粒子活性薬剤は、約2ミクロン未満の有効平均粒度を有する。さらに、ナノ粒子活性薬剤とは、非晶型および結晶型を含む活性薬剤の複数の型をいう。
【００３７】
「薬学的に許容される」とは、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触する使用のために適切であり、合理的な損益比と釣り合った、これらの化合物、組成物、および／または剤形をいう。
【００３８】
「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、親の化合物がその酸または塩基の塩を作製することによって修飾されている誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成された、親の化合物の従来的な非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来的な非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導されたもの；ならびに
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から調製した塩が含まれる。
【００３９】
「治療的有効量」という語句は、本明細書で使用される場合、薬物投薬量に関連して、薬物がそのような治療の必要がある顕著な数の患者にそのために投与される特異的薬理学的応答を提供する薬物の投薬量を意味する。特定の例において特定の被験体に投与される薬物の「治療的有効量」は、たとえこのような投薬量が当業者によって「治療的有効量」と見なされる場合でさえ、本明細書に記載される疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。治療的有効量はまた、予防のために有効である量も含む。薬物投薬量は、特定の例において、経口投薬量として、または血中で測定される薬物レベルに関連して測定されることがさらに理解される。
【００４０】
A．本発明のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物の好ましい特徴
1．本発明のモメタゾンフロエート組成物によって提供される、投薬のより少ない用量および頻度
本発明のモメタゾンフロエート組成物は、現在市販されている型のモメタゾンフロエートよりも、より低い頻度でかつより少ない用量で投与することができる。小さな粒径のモメタゾンフロエートはより多くの吸収を保証し、および生体接着性ナノ粒子モメタゾンフロエートの場合には、モメタゾンフロエートは、従来的なモメタゾンフロエート剤形と比較して、より長い時間の間、所望の適用の部位に保持され、それによって、剤形の有効性を増加するため、より少ない投薬量が使用できる。1つの態様において、本発明の組成物は、結晶型のモメタゾンフロエート一水和物のナノ粒子製剤を含む。
【００４１】
2．生物学的利用能の増加
ナノ粒子モメタゾンフロエートまたはその塩もしくは誘導体を含む本発明の組成物は、生物学的利用能の増加を示すことが提案されており、以前のまたは従来的なモメタゾンフロエート製剤と比較して、必要とする用量はより少ない。
【００４２】
ある実施形態において、ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物は、哺乳動物への投与の際に、同じモメタゾンフロエートの非ナノ粒子製剤の投薬量よりも少ない投薬量で、治療結果を生じる。加えて、必要とする投薬量がより少ないことは、従来的な非ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物に付随する副作用の重篤度、強度、または期間を減少または除去する可能性がある。
【００４３】
3．生体接着性モメタゾンフロエート組成物
本発明はまた、例えば、経口、鼻、または局所的適用であるがこれらに限定されない、任意の適切な投与の方法のための生体接着性モメタゾンフロエート製剤にも関する。本発明の生体接着性製剤は、主として鼻適用において有用である。生体接着性ナノ粒子組成物は、米国特許第6,428,814号「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」において最初に記載された。
【００４４】
生体接着性モメタゾンフロエート組成物は、モメタゾンフロエート粒子および少なくとも1つの表面安定剤を含む。表面安定剤は、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、またはその組み合わせであり得る。モメタゾンフロエート粒子は、約2ミクロン未満の有効平均粒度を有し得る。この組成物は、非カチオン性であり得る1つまたは複数の第2の表面安定剤もまた含み得る。
【００４５】
モメタゾンフロエートの生体接着性製剤は、髪、粘膜、皮膚などへの生物学的表面への例外的な生体接着を示す。生体接着という用語は、2つの生物学的表面の間、または生物学的表面と合成表面との間の任意の誘引性の相互作用をいう。本発明のモメタゾンフロエート組成物の場合において、生体接着という用語は、モメタゾンフロエート組成物と生物学的基質（すなわち、胃腸ムチン、肺組織、鼻粘膜、皮膚など）の間の接着を説明するために使用される。この生体接着現象の原因となり得る基本的に2つのメカニズムが存在している：機械的または物理的相互作用、および化学的相互作用。このうちの最初のものである機械的または物理的相互作用は、生体接着性実体とレセプター組織の間の物理的な連結または相互浸透を含み、これは、生体接着性表面の良好な濡れ、生体接着性ポリマーの膨潤、組織表面のすき間への生体接着実体の浸透、または粘膜組織もしくは他のこのような関連する組織との生体接着性組成物鎖の相互浸透から生じる。生体接着の第2の可能なメカニズムである化学的メカニズムは、強力な主要な結合（すなわち、共有結合）ならびにより弱い補助的な力、例えば、イオン誘引、ファンデルワールス相互作用、および水素結合を含む。この化学型の生体接着は、本明細書に記載されるモメタゾンフロエート組成物の生体接着特性の主要な原因であると考えられている。しかし、物理的および機械的な相互作用もまた、このようなモメタゾンフロエート組成物の生体接着において補助的な役割を果たし得る。
【００４６】
生物学的表面の特徴のために、本発明の表面安定剤は、生体接着性製剤を生じる。驚くべきことに、米国特許第6,428,814号に記述されているように、表面安定剤を含むナノ粒子活性薬剤組成物の生体接着特性は、活性薬剤の粒度が増加するについて減少する。表面安定剤は、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、またはその組み合わせであり得る。
【００４７】
生体接着性モメタゾンフロエート組成物は、生物学的表面に組成物を適用することが所望される任意の状況において有用である。本発明の生体接着性モメタゾンフロエート組成物は、肉眼で人に見える、連続かつ均一なフィルム中の標的とされた表面を被覆する。
【００４８】
本発明の組成物によって示される接着は、モメタゾンフロエート粒子が容易には洗浄して除かれず、こすり落とされず、またはさもなくば長時間の間に生物学的表面から取り除かれない。生物学的細胞表面が置き換わる時間の期間は、その生物学的表面への生体接着性モメタゾンフロエート粒子の保持を制限する要因である。例えば、皮膚細胞は、24〜48時間毎に置き換わる。従って、モメタゾンフロエート組成物は、48時間毎に最適用しなくてはならない。粘膜細胞は、約5〜6時間毎にはがれ落ち、置き換わる。他の生物学的表面、例えば、キチン、髪、歯、および骨は、日常的に細胞を落とさないため、それゆえに、反復適用は必要でないかもしれない。
【００４９】
カチオン性表面安定剤の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース誘導体（cellulosic）、アルジネート、リン脂質、および非ポリマー性化合物、例えば、双性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリルピリジニウムクロリド（anthryul pyridinium chloride）、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド（PMMTMABr）、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェート、1,2ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレングリコール)2000]（ナトリウム塩）（DPPE-PEG(2000)-アミンNaとしても知られる）（Avanti Polar Lipids, Alabaster, Al）、ポリ(2-メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムブロミド)（Polysciences, Inc., Warrington, PA）（S1001としても知られる）、エチレンジアミンへの酸化プロピレンおよび酸化エチレンの連続的付加から誘導されるテトラ官能性ブロックコポリマーであり、Poloxamine 908(登録商標)としても知られるTetronic 908(登録商標)などのポロキサミン（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.）、リゾチーム、アルギン酸などの長鎖ポリマー、カラギーナン（FMC Corp.）、およびPOLYOX（Dow, Midland, MI）。
【００５０】
他の有用なカチオン性安定剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および四級アンモニウム化合物、例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、C12-15-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリドまたはブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化（ethoxylated）アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム, クロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12、C15、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物（halogenide）、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ALIQUAT 336(商標)）、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、ベンザルコニウムクロリド、ステアラルコニウムクロリド化合物（例えば、ステアリルトリモニウムクロリドおよびジステアリルジモニウムクロリド）、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミ���、N,N,-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば、ラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化四級アクリルアミド；メチル化四級ポリマー、例えば、ポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド]；ならびにカチオン性グアー。1つの態様において、モメタゾンフロエート一水和物製剤は、ベンザルコニウムクロリドを含まない。
【００５１】
このような例示的なカチオン性表面安定剤および他の有用なカチオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991);およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００５２】
非ポリマー性表面安定剤は、任意の非ポリマー性化合物、例えば、ベンザルコニウムクロリド、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4(+)の四級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物については、
（i）R1-R4のいずれもがCH3でない；
（ii）R1-R4のうちの1つがCH3である；
（iii）R1-R4のうちの3つがCH3である；
（iv）R1-R4のすべてがCH3である；
（v）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、かつR1-R4のうちの1つが炭素原子7個以下のアルキル鎖である；
（vi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、かつR1-R4のうちの1つが炭素原子19個以上のアルキル鎖である；
（vii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、かつR1-R4のうちの1つがC6H5(CH2)n基（n>1）である；
（viii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、かつR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのヘテロ原子を含む；
（ix）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、かつR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのハロゲンを含む；
（x）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、かつR1-R4のうちの1つが少なくとも1つの環状フラグメントを含む；
（xi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、かつR1-R4のうちの1つがフェニル環である；または
（xii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、かつR1-R4のうちの2つが純粋な脂肪族フラグメントである。
【００５３】
このような化合物には以下が含まれるがこれらに限定されない：ベヘナルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベヘントリモニウムクロリド、ラウラルコニウムクロリド、セタルコニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロリド、セチルアミンヒドロフルオリド、クロルアリルメテナミンクロリド（Quaternium-15）、ジステアリルジモニウムクロリド（Quaternium-5）、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリドヒドロクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルホスフェート、タローアルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、ドミフェンブロミド、安息香酸デナトニウム、ミリスタルコニウムクロリド、ラウルトリモニウムクロリド、エチレンジアミンジヒドロクロリド、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、メチルベンゼトニウムクロリド、ミルトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロリド、ポリクオタニウム-1（polyquaternium-1）、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、タロートリモニウムクロリド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド。1つの態様において、モメタゾンフロエート一水和物製剤はベンザルコニウムクロリドを含まない。
【００５４】
これらの表面安定剤の大部分は既知の薬学的賦形剤であり、参照により具体的に組み入れられる、the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同出版された、the Handbook of Pharmaceutical Excipients（The Pharmaceutical Press, 2000）に詳細に記載されている。
【００５５】
4．濾過滅菌可能なナノ粒子モメタゾンフロエート組成物
本発明に従って、濾過滅菌可能なナノ粒子モメタゾンフロエート組成物は、（1）約200nm未満の有効平均粒度を有するモメタゾンフロエートと、（2）少なくとも1つの表面安定剤とを含み得る。2つ以上の表面安定剤を組み合わせて使用してもよい。
【００５６】
本発明の他の実施形態において、濾過滅菌可能なナノ粒子モメタゾンフロエート組成物は、約140nm未満、約130nm未満、約120nm未満、約110nm未満、約100nm未満、約90nm未満、約80nm未満、約70nm未満、約60nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する。この組成物はこのような小さな平均粒度を有するため、これらは容易に濾過滅菌することができる。
【００５７】
本発明の好ましい態様において、少なくとも約99.9%のモメタゾンフロエート粒子は200nm未満の有効平均粒度を有し（D99）、または少なくとも90%のモメタゾンフロエート粒子は130nm未満の有効平均粒度を有する（D90）。
【００５８】
0.2ミクロンフィルターは本質的にすべての細菌を除去するのに十分であるため、メンブレンフィルターの細孔径が約0.2ミクロン（200nm）未満である場合に、濾過は、均質溶液を滅菌するためのコスト効果の高い方法である。濾過滅菌は、コスト効果が高いことに加えて、特定の化合物が、熱またはγ線照射などの他の方法によって滅菌可能ではないという点で、他の利点を有する。
【００５９】
薬物粒子はメンブレンの細孔を通過するには大きすぎるため、濾過滅菌は、通常はミクロンサイズの薬物粒子の従来的な懸濁物を滅菌するのには使用されない。原理的に、0.2μm濾過が、ナノ粒子活性薬剤組成物を滅菌するのに使用できる。しかし、ナノ粒子活性薬剤組成物は粒度範囲（size range）を有するため、200nmよりも大きな平均粒度を有する典型的なナノ粒子活性薬剤組成物の粒子の多くは、200nmよりも大きな粒度を有する可能性がある。このようなより大きな粒子は滅菌フィルターに詰まる傾向がある。従って、非常に小さな平均粒度を有するナノ粒子活性薬剤組成物のみが濾過滅菌できる。
【００６０】
米国食品医薬品庁（The U.S. Food and Drug Administration）は、最近、水性経口吸入製品の滅菌を必要とするガイドラインを発行した。これは、ナノ粒子薬物のエアロゾル製剤については問題である。なぜなら、熱滅菌は、このような製剤の結晶成長および粒子凝集を生じることがあり、濾過滅菌は、組成物の必要とされる小さな粒度のために困難であり得るからである。
【００６１】
コルチコステロイドの吸入による投与は、この投与の様式が全身性の副作用のリスクを減らすため、経口投与と比較して好ましい。副作用のリスクの減少は、この投与の様式から生じる。なぜなら、コルチコステロイドは、経口で高度に活性であり、全身的には弱く活性であるのみであるため、それによって、下垂体副腎系、皮膚、および眼に対する影響を最小化する。吸入治療に伴う副作用は、主に、口腔咽頭カンジダ症および発声障害（喉頭筋の萎縮に起因する）である。経口コルチコステロイドは、菲薄皮膚、線条、および出血斑を伴う真皮の萎縮を引き起こすが、吸入したコルチコステロイドは、呼吸管においては同様の変化を引き起こさない。
【００６２】
経口投与を超えた吸入投与の他の利点には、より予測可能な投与を一般的に提供する、気道におけるステロイドの直接的沈着が含まれる。適切な制御のために必要とされる経口用量は実質的に変動するのに対して、吸入するコルチコステロイドは、通常は、より狭い範囲内で有効である。しかし、吸入するコルチコステロイドの利用可能性に影響を与える多数の要因が存在している：気道の炎症の程度、肺代謝の程度、飲み込まれ、かつ胃腸管で代謝される薬物の量、放出および呼気を同調させる患者の能力、コルチコステロイドの型、ならびに送達系。
【００６３】
滅菌吸入モメタゾンフロエート剤形は、免疫が損なわれた患者、幼児または年少患者、および高齢者を治療する際に特に有用である。なぜなら、これらの患者グループは、非滅菌モメタゾンフロエート剤形によっって引き起こされる感染に対して最も感受性であるからである。
【００６４】
5．低粘度液体剤形
従来的な微結晶または非ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物の液体剤形は、患者集団によって十分に受け入れられることがない、比較的大きな体積の高粘度の物質であることが予測される。さらに、粘性溶液は、これらの溶液がゆっくりとしたシリンジの押し込みを必要とし、管を詰まらせることがあるので、非経口投与およびエアロゾル等のにおいて問題となり得る。加えて、モメタゾンフロエートなどの難水溶性の活性薬剤の従来的な製剤は、高度に水溶性の物質とともに主として使用される静脈内投与技術のためには安全ではない傾向がある。
【００６５】
本発明のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物の液体剤形は、従来的なモメタゾンフロエート微結晶化合物の液体剤形を超えた、顕著な利点を提供する。本発明のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物の液体剤形の低粘度および滑らかな質感は、調製と使用の両方において利点を生じる。これらの利点には、例えば、以下が含まれる：（1）消費および消化することがより容易であるより軽い製剤の知覚に起因する、より良好な被験体のコンプライアンス；（2）カップまたはシリンジを使用できることによる分注の容易さ；（3）より少ない投薬量、従って被験体が消費すべきより少ない量をもたらす、高濃度のモメタゾンフロエートを製剤化するための潜在能力；および（4）全体的な製剤の懸念がより少ない。
【００６６】
消費することがより容易である液体モメタゾンフロエート剤形は、年少患者、末期患者、および高齢患者を考慮する場合にとりわけ重要である。粘性のまたは粗い製剤、および比較的多くの投薬量を必要とする製剤は、これらの患者集団によって十分に耐容性ではない。液体経口剤形は、幼児および高齢者などの、錠剤を消費することが困難である患者集団にとって特に好ましくあり得る。
【００６７】
本発明に従うナノ粒子モメタゾンフロエートの液体剤形の粘度は、好ましくは、モメタゾンフロエートの1mlあたりのほぼ同じ濃度において、従来的な非ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物の液体経口剤形の約1/200未満、約1/175未満、約1/150未満、約1/125未満、約1/100未満、約1/75未満、約1/50未満、または約1/25未満である。
【００６８】
典型的には、本発明の液体ナノ粒子モメタゾンフロエート剤形の粘度は、0.1（1/s）の剪断速度において、約2000mPa・s〜約1mPa・s、約1900mPa・s〜約1mPa・s、約1800mPa・s〜約1mPa・s、約1700mPa・s〜約1mPa・s、約1600mPa・s〜約1mPa・s、約1500mPa・s〜約1mPa・s、約1400mPa・s〜約1mPa・s、約1300mPa・s〜約1mPa・s、約1200mPa・s〜約1mPa・s、約1100mPa・s〜約1mPa・s、約1000mPa・s〜約1mPa・s、約900mPa・s〜約1mPa・s、約800mPa・s〜約1mPa・s、約700mPa・s〜約1mPa・s、約600mPa・s〜約1mPa・s、約500mPa・s〜約1mPa・s、約400mPa・s〜約1mPa・s、約300mPa・s〜約1mPa・s、約200mPa・s〜約1mPa・s、約175mPa・s〜約1mPa・s、約150mPa・s〜約1mPa・s、約125mPa・s〜約1mPa・s、約100mPa・s〜約1mPa・s、約75mPa・s〜約1mPa・s、約50mPa・s〜約1mPa・s、約25mPa・s〜約1mPa・s、約15mPa・s〜約1mPa・s、約10mPa・s〜約1mPa・s、または約5mPa・s〜約1mPa・sである。このような粘度は被験体の消費のためにははるかにより魅力的であり、より良好な被験体のコンプライアンスを導き得る。
【００６９】
粘度は濃度および温度依存性である。典型的には、より高い濃度はより高い粘度を生じるのに対して、より高い温度はより低い粘度を生じる。粘度は、上記に定義されるように、約20℃で行う測定をいう（20℃の水の粘度は1mPa・sである）。本発明は、異なる温度で測定される等価な粘度を含む。
【００７０】
本発明の別の重要な局面は、本発明のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物が混濁していないことである。「混濁している」とは、本明細書で使用される場合、裸眼で見ることができる粒子物質の特性、または「ざらついている」と感じ得る特性をいう。本発明のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物は、水と同様に容易に容器から注ぎ出しまたは抽出できるのに対して、非ナノ粒子または可溶化モメタゾンフロエートの液体剤形は、顕著により「緩慢な」特徴を示すことが予想される。
【００７１】
本発明の液体製剤は、任意の体積で投与薬療のために製剤化することができるが、好ましくは、従来的な非ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物の液体剤形と等価かまたはそれ以下の体積で製剤化することができる。
【００７２】
6．本発明のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物の固形剤形の再分散プロファイル
乾燥粉末エアロゾルなどの、本発明のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物の固形剤形のさらなる特徴は、この剤形が再分配し、その結果、再分配したモメタゾンフロエート粒子の有効平均粒度が約2ミクロン未満であることである。このことは意味のあることである。なぜなら、投与の際に、本発明の組成物中に存在するナノ粒子モメタゾンフロエート粒子が、実質的にナノ粒子の粒度まで再分配しないならば、この剤形は、モメタゾンフロエートをナノ粒子粒度に製剤化することによって提供される恩恵を失う可能性があるからである。
【００７３】
この理由は、ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物は、小さな粒度のモメタゾンフロエートから恩恵を受けるからである；投与の際に、ナノ粒子モメタゾンフロエート粒子が小さな粒径に再分散しないならば、「凝集塊」すなわち凝集したモメタゾンフロエート粒子が形成される。このような凝集した粒子の形成に伴って、剤形の生物学的利用能は低下する可能性がある。
【００７４】
さらに、本発明のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物の固形剤形は、生物関連の水性媒体中での再構成によって実証されるように、ヒトまたは動物などの哺乳動物への投与の際に、ナノ粒子モメタゾンフロエート粒子の劇的な再分散を示す。このような生物関連の水性媒体は、媒体の生物関連性の基礎を形成する、所望のイオン強度およびpHを示す任意の水性媒体であり得る。所望のpHおよびイオン強度は、ヒトの身体において見い出される生理学的状態に代表的なものである。このような生物関連媒体は、例えば、所望のpHまたはイオン強度を示す、任意の塩、酸、または塩基、またはその組み合わせの水性電解質溶液または水溶液であり得る。
【００７５】
生物関連pHは当技術分野において周知である。例えば、胃の中では、pHは、2の少し下から（しかし、典型的には、1より大きい）、4または5までの範囲である。小腸の中では、pHは4から6までの範囲であり得、結腸の中では、pHは6から8までの範囲であり得る。生物関連イオン強度もまた、当該分野において周知である。絶食状態の胃液は、約0.1Mのイオン強度を有するのに対して、絶食状態の腸液は、約0.14のイオン強度を有する。例えば、Lindahl et al.,「Characterization of Fluids from, the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women」Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。
【００７６】
試験溶液のpHおよびイオン強度は特定の化学的含有物よりもより決定的であると考えられている。従って、適切なpHおよびイオン強度の値は、強力な塩、強力な塩基、塩、単一または複数の結合体の酸-塩基対（すなわち、弱酸および対応する酸の塩）、モノプロトン性およびポリプロトン性の電解質などの多数の組み合わせを通して得ることができる。
【００７７】
代表的な電解質溶液は、約0.001から約0.1Mまでの濃度の範囲であるHCl溶液、および約0.001から約0.1Mまでの濃度の範囲であるNaCl溶液、およびこれらの組み合わせであり得るがこれらに限定されない。例えば、電解質溶液は、約0.1M以下のHCl、約0.01M以下のHCl、約0.001M以下のHCl、約0.1M以下のNaCl、約0.01M以下のNaCl、約0.001M以下のNaCl、およびこれらの混合物であり得るがこれらに限定されない。これらの電解質溶液のうちで、0.01M HClおよび／または0.1M NaClが、近位の胃腸管のpHおよびイオン強度条件のために、絶食のヒト生理学的状態に最も代表的とされる。
【００７８】
0.001M HCl、0.01M HCl、および0.1M HClの電解質濃度は、それぞれ、pH3、pH2、およびpH1に対応する。従って、0.01N HCl溶液は、胃において見い出される典型的な酸性条件を模倣する。0.1M NaClの溶液は、胃腸液を含む身体を通して見い出されるイオン強度の合理的な概算を提供するが、0.1Mよりも高い濃度が、ヒト胃腸管の中での摂食状態を模倣するために利用されてもよい。
【００７９】
所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基、またはこれらの組み合わせの例示的な溶液には、リン酸またはリン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、酢酸／酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸／炭酸水素塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、ならびにクエン酸／クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩が含まれるがこれらに限定されない。
【００８０】
本発明の他の態様において、再分散された本発明のモメタゾンフロエート粒子（水性、生物関連、または任意の他の適切な媒体中に再分散される）は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法で測定されるような、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する。
【００８１】
再分散性は、当技術分野で公知である任意の適切な手段を使用して試験することができる。例えば、米国特許第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」を参照されたい。
【００８２】
7．モメタゾンフロエート組成物の薬物動態プロファイルの改善
本発明に記載されるナノ粒子モメタゾンフロエート組成物はまた、哺乳動物被験体に投与した場合に、所望の薬物動態プロファイルを示し得る。モメタゾンフロエート組成物の所望の薬物動態プロファイルには以下が含まれるが以下に限定されない：（1）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイした場合に、同じ投薬量で投与された同じモメタゾンフロエートの非ナノ粒子製剤のCmaxよりも好ましくは大きいモメタゾンフロエートもしくはその誘導体もしくは塩のCmax；および／または（2）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイした場合に、同じ投薬量で投与された同じモメタゾンフロエートの非ナノ粒子製剤のAUCよりも好ましくは大きいモメタゾンフロエートもしくはその誘導体もしくは塩のAUC；および／または（3）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイした場合に、同じ投薬量で投与された同じモメタゾンフロエートの非ナノ粒子製剤のTmaxよりも好ましくは小さいモメタゾンフロエートもしくはその誘導体もしくは塩のTmax。所望の薬物動態プロファイルは、本明細書で使用される場合、モメタゾンフロエートまたはその塩もしくは誘導体の最初の投薬後に測定される薬物動態プロファイルである。
【００８３】
1つの態様において、少なくとも1つのナノ粒子モメタゾンフロエートを含む組成物は、同じ投薬量で投与される同じモメタゾンフロエートの非ナノ粒子製剤を用いての比較的な薬物動態試験において、非ナノ粒子モメタゾンフロエート製剤によって示されるTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、または約5%以下であるTmaxを示す。
【００８４】
別の態様において、ナノ粒子モメタゾンフロエートまたはその誘導体または塩を含む組成物は、同じ投薬量で投与される同じモメタゾンフロエートの非ナノ粒子製剤を用いての比較的な薬物動態試験において、非ナノ粒子モメタゾンフロエート製剤によって示されるCmaxよりも、少なくとも約50%大きい、少なくとも約100%大きい、少なくとも約200%大きい、少なくとも約300%大きい、少なくとも約400%大きい、少なくとも約500%大きい、少なくとも約600%大きい、少なくとも約700%大きい、少なくとも約800%大きい、少なくとも約900%大きい、少なくとも約1000%大きい、少なくとも約1100%大きい、少なくとも約1200%大きい、少なくとも約1300%大きい、少なくとも約1400%大きい、少なくとも約1500%大きい、少なくとも約1600%大きい、少なくとも約1700%大きい、少なくとも約1800%大きい、または少なくとも約1900%大きいCmaxを示す。
【００８５】
なお別の態様において、ナノ粒子モメタゾンフロエートまたはその誘導体または塩を含む組成物は、同じ投薬量で投与される同じモメタゾンフロエートの非ナノ粒子製剤を用いての比較的な薬物動態試験において、非ナノ粒子モメタゾンフロエート製剤によって示されるAUCよりも、少なくとも約25%大きい、少なくとも約50%大きい、少なくとも75%大きい、少なくとも約100%大きい、少なくとも約125%大きい、少なくとも約150%大きい、少なくとも約175%大きい、少なくとも約200%大きい、少なくとも約225%大きい、少なくとも約250%大きい、少なくとも約275%大きい、少なくとも約300%大きい、少なくとも約350%大きい、少なくとも約400%大きい、少なくとも約450%大きい、少なくとも約500%大きい、少なくとも約550%大きい、少なくとも約600%大きい、少なくとも約750%大きい、少なくとも約700%大きい、少なくとも約750%大きい、少なくとも約800%大きい、少なくとも約850%大きい、少なくとも約900%大きい、少なくとも約950%大きい、少なくとも約1000%大きい、少なくとも約1050%大きい、少なくとも約1100%大きい、少なくとも約1150%大きい、または少なくとも約1200%大きいAUCを示す。
【００８６】
8．モメタゾンフロエート組成物を摂取している被験体の摂食状態または絶食状態によって影響を受けない、モメタゾンフロエート組成物の薬物動態プロファイル
ある態様において、ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物の薬物動態プロファイルは、組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって実質的に影響を受けない。このことは、ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物が摂食状態または絶食状態で投与される場合に、吸収される薬物の量または薬物吸収の速度に実質的な違いがほとんど存在しないか、または全く存在しないことを意味する。
【００８７】
食物の効果を実質的に排除する剤形の恩恵には、被験体が食物の存在または非存在のいずれかで用量を摂取することを確実にする必要がないことによる、被験体の便利さの増加、それによって被験体のコンプライアンスを増加することが含まれる。このことは有意義である。なぜなら、被験体のコンプライアンスが乏しく、そのために薬物が処方される医学的状態が観察される可能性があるからである。
【００８８】
9．絶食状態に対して摂食状態で投与した場合のモメタゾンフロエート組成物の生物学的利用能
ある態様において、絶食状態の被験体へのナノ粒子モメタゾンフロエート組成物の投与は、摂食状態の被験体へのこの組成物の投与と生物学的に等価である。絶食状態に対して摂食状態で投与した場合に、ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物の吸収の違いは、好ましくは、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約55%未満、約50%未満、約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、または約3%未満である。
【００８９】
ある態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明のナノ粒子モメタゾンフロエートを含む組成物を含み、ここで、絶食状態における被験体への組成物投与は、特に、米国食品医薬品局（the U.S. Food and Drug Administration）または対応する欧州監督官庁（EMEA）によって与えられるCmaxおよびAUCガイドラインによって規定されるような、摂食状態における被験体への組成物の投与と生物学的に等価である。U.S. FDAガイドラインの下で、2つの生成物または方法は、AUCおよびCmaxの90%信頼区間（CI）が0.80から1.25の間にあるならば、生物学的に等価である（Tmax測定は、規制目的のための生物学的等価性に関連しない）。欧州のEMEAガイドラインに準じて2つの化合物または投与条件の間の生物学的等価性を示すためには、AUCの90% CIが0.80から1.25の間になければならず、Cmaxの90% CIが0.70から1.43の間になければならない。
【００９０】
10. 本発明のモメタゾンフロエート組成物の溶解プロファイル
ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物は、予測に反して劇的な溶解プロファイルを有する。より速い溶解は、一般的により速い作用の開始およびより高い生物学的利用能を導くため、投与された活性薬剤の迅速な溶解が好ましい。加えて、より速い溶解は、より大量の用量が吸収されることを可能にし、このことが薬物の効力を増加する。モメタゾンフロエートの溶解プロファイルおよび生物学的利用能を改善するために、100%に近いレベルに到達可能なように薬物の溶解を増加させることが有用である。
【００９１】
本発明のモメタゾンフロエート組成物は、好ましくは、少なくとも約20%の組成物が約5分間以内に溶解される溶解プロファイルを有する。他の態様において、モメタゾンフロエート組成物の少なくとも約30%または少なくとも約40%が約5分間以内に溶解される。さらに他の態様において、好ましくは、モメタゾンフロエート組成物の少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が約10分間以内に溶解される。さらなる態様において、好ましくは、モメタゾンフロエート組成物の少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約100%が約20分間以内に溶解される。
【００９２】
ある態様において、溶解は、好ましくは、識別力のある（discriminating）媒体中で測定される。このような溶解媒体は、胃液中で非常に異なる溶解プロファイルを有する2つの生成物の2つの異なる溶解曲線を生じ、すなわち、溶解媒体は組成物のインビボ溶解を予測する。例示的な溶解媒体は、0.025Mで界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを含む水性媒体である。溶解する量の決定は、分光光度法によって実行することができる。回転ブレード法(rotating blade method)（欧州薬局方）は溶解を測定するために使用することができる。
【００９３】
11．組み合わせ活性薬剤組成物
本発明は、従来型（可溶化型または微結晶型）またはナノ粒子のいずれかである1つまたは複数のモメタゾンフロエート活性薬剤とともに製剤化または同時投与される本発明のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物を含む。このような組み合わせ組成物を使用する方法もまた、本発明に含まれる。非モメタゾンフロエート活性薬剤は、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、およびそれらの混合物で存在し得る。
【００９４】
本発明のナノ粒子モメタゾンフロエートと組み合わせて投与される化合物は、ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物とは別々に製剤化することができ、またはナノ粒子モメタゾンフロエート組成物と共製剤化することができる。ナノ粒子モメタゾンフロエートが第2の活性薬剤と共製剤化される場合、第2の活性薬剤は、即時放出、迅速開始、持続放出、または二重放出型などの任意の適切な様式で製剤化することができる。
【００９５】
非モメタゾンフロエート活性薬剤がナノ粒子、すなわち、約2ミクロン未満の粒度を有するならば、好ましくは、これは、活性薬剤の表面に付随する1つまたは複数の表面安定剤を有する。加えて、活性薬剤がナノ粒子粒度であるならば、これは、好ましくは難溶解性であり、少なくとも1つの液体分散媒体中に分散可能である。「難溶解性」とは、液体分散媒体中、活性薬剤が約30mg/mL未満、約20mg/mL未満、約10mg/mL未満、または約1mg/mL未満の溶解度を有することを意味する。有用な液体分散媒体には、水、塩の水溶液、ベニバナ油、ならびにエタノール、t-ブタノール、ヘキサン、およびグリコールなどの溶媒が含まれるがこれらに限定されない。
【００９６】
このような非モメタゾンフロエート活性薬剤は、例えば、治療剤であり得る。治療剤は、生物製剤を含む医薬剤であり得る。活性薬剤は、例えば、以下を含む種々の既知のクラスの薬物から選択することができる：アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満剤、中枢神経系刺激剤、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、癌治療剤、抗嘔吐剤、鎮痛剤、心血管作動剤、例えば、NSAIDおよびCOX-2阻害剤、駆虫剤、不整脈治療剤、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗抗酸菌剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮痛剤（睡眠薬および神経安定剤）、収斂剤、αアドレナリン受容体遮断剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用品、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、咳止め剤（去痰剤および粘液溶解剤）、診断薬、診断用造影剤、利尿薬、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫薬、液体調節剤、筋肉弛緩剤、副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニンおよびビスリン酸、プロスタグランジン、放射性医薬、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、刺激薬および食欲減退剤、交感神経興奮剤、甲状腺剤、血管拡張剤、およびキサンチン。
【００９７】
活性薬剤のこれらのクラスの説明、および各クラスにおける、種の列挙は、参照により具体的に組み入れられる、Martindale's The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1996)において見い出すことができる。活性薬剤は市販されており、および／または当技術分野において公知の技術によって調製することができる。
【００９８】
例示的な栄養補給食品および栄養補助食品は、例えば、参照により本明細書に組み入れられるにより具体的に組み入れられる、Roberts et al, Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (American Nutraceutical Association, 2001)において開示されている。栄養補助食品および栄養補給食品は、Physicians' Desk Reference for Nutritional Supplements, 1st Ed. (2001) および The Physicians' Desk Reference for Herbal Medicines, 1st Ed. (2001)においてもまた開示されており、これらの両方もまた、参照により本明細書に組み入れられる。植物化学または機能性食品としてもまた知られる栄養補給食品および栄養補助食品は、一般的に、身体に医学的または薬学的な効果を有する、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、ハーブ、または治癒食品のクラスの任意の1つである。
【００９９】
例示的な栄養補給食品および栄養補助食品には以下が含まれるがこれらに限定されない：ルテイン、葉酸、脂肪酸（例えば、DHAおよびARA）、果物および野菜抽出物、ビタミンおよびミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエベラ、ググル、グルタミン、アミノ酸（例えば、アルギニン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、およびバリン）、緑茶、リコペン、自然食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、抗酸化物、果物のフラボノイド構成成分、月見草油、亜麻仁、魚類および海生動物の油、およびプロバイオティックス。栄養補給食品および栄養補助食品は、「医薬食品（pharmafood）」として知られる所望の特性を有するように遺伝的に操作された、バイオ操作された食品もまた含む。
【０１００】
B．モメタゾンフロエート組成物
本発明は、モメタゾンフロエート粒子および少なくとも1つの表面安定剤を含む組成物を提供する。これらの表面安定剤は、モメタゾンフロエート粒子の表面に吸着されるかまたはその表面に付随する。本発明において有用である表面安定剤は、モメタゾンフロエート粒子またはそれ自体と化学的に反応しない。表面安定剤の個々の吸着した分子は、分子間の架橋結合を本質的に含まない。本発明の組成物は、2つ以上の表面安定剤を含むことができる。
【０１０１】
本発明はまた、集合的に担体と呼ばれる、1つまたは複数の非毒性の生理学的に許容される担体、佐剤、または媒体とともに、モメタゾンフロエート組成物を含む。
【０１０２】
モメタゾンフロエート組成物は、任意の適切な投与を介する投与のため、例えば、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、経口投与（固形剤形、液体剤形、またはエアロゾル剤形（すなわち、肺））、膣投与、鼻投与、直腸投与、眼投与、局所投与（散剤、クリーム、軟膏、またはドロップ）、口腔投与、大槽内投与、腹腔内投与、局所投与などのために製剤化することができる。本発明の例示的なモメタゾンフロエート剤形には、液体分散物、エアロゾル（肺および鼻）、固形剤形などが含まれるがこれらに限定されない。本発明の他の態様において、モメタゾンフロエートは、（a）非経口的投与、経口投与、肺投与、静脈内投与、直腸投与、眼科的（ophthalmic）投与、結腸投与、大槽内投与、腟内投与、腹腔内投与、眼（ocular）投与、耳投与、局部的（local）投与、口腔投与、鼻投与、生体接着的投与、および局所的（topical）投与からなる群より選択される投与のために；（b）液体分散物、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセルからなる群より選択される剤形に；（c）制御放出製剤、急速融解製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、混合即時放出、制御放出製剤からなる群より選択される剤形に；または（d）（a）、（b）、および（c）の任意の組み合わせで製剤化される。
【０１０３】
1．モメタゾンフロエート粒子
本明細書で使用される場合、モメタゾンフロエートという用語は、9,21-ジクロロ-11β,17-ジ-ヒドロキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジオン-3,20-ドン17-(2フロエート)の化学名を持つ合成抗炎症性コルチコステロイド、およびその塩および誘導体をいう。本発明で使用されるような「モメタゾンフロエート」は、モメタゾンフロエート一水和物、ならびにモメタゾンフロエートの他の型を含む。
【０１０４】
モメタゾンフロエートは、C27H30Cl2O6の実験式および521.45の分子量を有する。同様に、モメタゾンフロエート一水和物は、C27H30Cl2O6 H2Oの実験式および539.45の分子量を有し、白色粉末である。モメタゾンフロエート一水和物は、実用上、水に不溶性であり、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールにわずかに可溶性であり；アセトンおよびクロロホルムに可溶性であり、ならびにテトラヒドロフランにはよく溶ける。
【０１０５】
本発明のモメタゾンフロエートは、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、およびそれらの混合物であり得る。好ましい態様において、モメタゾンフロエートは結晶型である。
【０１０６】
モメタゾンフロエートは抗炎症性活性を有し、季節性アレルギー性鼻炎および通年性アレルギー性鼻炎の治療のために特に有用である。
【０１０７】
2．表面安定剤
1つ以上の表面安定剤の組み合わせを、本発明において使用することができる。適切な表面安定剤には、非イオン性、イオン性、アニオン性、カチオン性、および両性イオン性の表面安定剤または化合物などの、公知の有機および無機の薬学的賦形剤が含まれるがこれらに限定されない。このような賦形剤には、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が含まれる。好ましい表面安定剤には、チロキサポールなどの非イオン性界面活性剤が含まれる。
【０１０８】
所望の投与の方法に依存して、モメタゾンフロエートの生体接着性製剤は、得られる組成物に生体接着特性を付与する1つまたは複数の安定剤を選択することによって調製することができる。例示的な表面安定剤は、A.3節において上記にもまた記載している。表面安定剤は、非イオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、および両性イオン性表面安定剤、またはその任意の組み合わせであり得る。
【０１０９】
他の有用な表面安定剤の代表的な例には以下が含まれる；アルブミン（任意の適切な種由来、ヒト血清アルブミンおよびウシ血清アルブミンを含むがこれらに限定されない）、ヒプロメロース（以前はヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはHPMCとして公知）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホサクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンザルコニウムクロリド、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween 20(登録商標)およびTween 80(登録商標)などの市販のTween(登録商標)（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowaxs 3550(登録商標)および934(登録商標)（Union Carbide））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、酸化エチレンおよびホルムアルデヒドによる4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしても公知）、ポロキサマー（例えば、Pluronics F68(登録商標)およびF108(登録商標)、これらは、酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Tetronic 908(登録商標)、Poloxamine 908(登録商標)としてもまた公知、これは、エチレンジアミンへの酸化プロピレンおよび酸化エチレンの逐次的付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Tetronic 1508(登録商標)（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、Tritons X-200(登録商標)、これは、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Rohm and Haas）； Crodestas F-110(登録商標)、これは、スクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物である（Croda Inc.）；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin-1OG(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)（Olin Chemicals, Stamford, CT）としても公知；Crodestas SL-40(登録商標)（Croda, Inc.）；およびSA9OHCO、これは、C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2である（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチルβ-D-グルコピラノシト；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG誘導体化リン脂質、PEG誘導体化コレステロール、PEG誘導体化コレステロール誘導体、PEG誘導体化ビタミンA、PEG誘導体化ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマーなど。
【０１１０】
1つの態様において、モメタゾンフロエート一水和物製剤は、ベンザルコニウムクロリドを含まない。
【０１１１】
有用なカチオン性表面安定剤の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース誘導体、アルジネート、リン脂質、および非ポリマー性化合物、例えば、双性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、塩化アントリルピリジニウム、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド（PMMTMABr）、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェート。
【０１１２】
他の有用なカチオン性安定剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および四級アンモニウム化合物、例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、C12-15-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリドまたはブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12、C15、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ALIQUAT 336(商標)）、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、ベンザルコニウムクロリド、ステアラルコニウムクロリド化合物（例えば、ステアリルトリモニウムクロリドおよびジステアリルジモニウムクロリド）、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N,-ジアルキルアミ���アルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば、ラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド；メチル化四級ポリマー、例えば、ポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド]；ならびにカチオン性グアー。
【０１１３】
このような例示的なカチオン性表面安定剤および他の有用なカチオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991);およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【０１１４】
非ポリマー性表面安定剤は、任意の非ポリマー性化合物、例えば、ベンザルコニウムクロリド、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4(+)の四級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物については、
（i）R1-R4のいずれもがCH3でない；
（ii）R1-R4のうちの1つがCH3である；
（iii）R1-R4のうちの3つがCH3である；
（iv）R1-R4のすべてがCH3である；
（v）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、かつR1-R4のうちの1つが炭素原子7個以下のアルキル鎖である；
（vi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、かつR1-R4のうちの1つが炭素原子19個以上のアルキル鎖である；
（vii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、かつR1-R4のうちの1つがC6H5(CH2)n基（n>1）である；
（viii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、かつR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのヘテロ原子を含む；
（ix）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、かつR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのハロゲンを含む；
（x）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、かつR1-R4のうちの1つが少なくとも1つの環状フラグメントを含む；
（xi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、かつR1-R4のうちの1つがフェニル環である；または
（xii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、かつR1-R4のうちの2つが純粋な脂肪族フラグメントである。
【０１１５】
このような化合物には以下が含まれるがこれらに限定されない：ベヘナルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベヘントリモニウムクロリド、ラウラルコニウムクロリド、セタルコニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロリド、セチルアミンヒドロフルオリド、クロルアリルメテナミンクロリド（Quaternium-15）、ジステアリルジモニウムクロリド（Quaternium-5）、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリドヒドロクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルホスフェート、タローアルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、ドミフェンブロミド、安息香酸デナトニウム、ミリスタルコニウムクロリド、ラウルトリモニウムクロリド、エチレンジアミンジヒドロクロリド、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、メチルベンゼトニウムクロリド、ミルトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロリド、ポリクオタニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、タロートリモニウムクロリド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド。
【０１１６】
本発明に記載される表面安定剤は市販されており、および／または当技術分野において公知の技術によって調製することができる。これらの表面安定剤の大部分は、the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同出版された、参照により具体的に組み入れられる、the Handbook of Pharmaceutical Excipients（The Pharmaceutical Press, 2000）に詳細に記載されている。
【０１１７】
3. 他の薬学的賦形剤
本発明に従う薬学的組成物は、1つまたは複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤もまた含んでもよい。このような賦形剤は当技術分野において公知である。
【０１１８】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、および種々のデンプンである。結合剤の例は、種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、例えば、Avicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102、微結晶セルロース、およびケイ化微結晶セルロース（ProSolv SMCC(商標)）である。
【０１１９】
適切な潤滑剤には、圧縮される粉末の流動性に対して作用する薬剤が含まれ、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、Aerosil(登録商標)200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【０１２０】
甘味料の例は、任意の天然のまたは人工の甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファム（acsulfame）である。香料の例は、Magnasweet(登録商標)（MAFCOの商標）、風船ガム香料、およびフルーツ香料などである。
【０１２１】
保存料の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、またはベンザルコニウムクロリドなどの四級化合物である。1つの態様において、モメタゾンフロエート製剤は、保存剤としてベンザルコニウムクロリドを含まない。
【０１２２】
適切な希釈剤には、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、サッカリド、および／または前述のいずれかの混合物が含まれる。希釈剤の例には、微結晶セルロース、例えば、Avicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102；ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびPharmatose(登録商標)DCL21；二塩基性リン酸カルシウム、例えば、Emcompress(登録商標)；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースが含まれる。
【０１２３】
適切な崩壊剤には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ポテトスターチ、トウモロコシデンプン、および修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその混合物が含まれる。
【０１２４】
発泡剤の例は、有機酸および炭酸または重炭酸などの発泡性の対（couple）である。適切な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸の塩が含まれる。適切な炭酸および重炭酸には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンが含まれる。または、発泡剤の対の炭酸水素ナトリウムの成分のみが存在してもよい。
【０１２５】
4．モメタゾンフロエートの粒度
本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法によって測定されるような、約2000nm（すなわち、2ミクロン）未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約140nm未満、約130nm未満、約120nm未満、約110nm未満、約100nm未満、約90nm未満、約80nm未満、約70nm未満、約60nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を好ましく有する、モメタゾンフロエート粒子を有する。
【０１２６】
ナノ粒子モメタゾンフロエートが1つまたは複数の非モメタゾンフロエートナノ粒子活性薬剤をさらに含むならば、このような活性薬剤は、約2000nm（すなわち、2ミクロン）未満の平均有効粒度を有する。本発明の他の態様において、ナノ粒子非モメタゾンフロエート活性薬剤は、上述の技術によって測定されるような、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する。
【０１２７】
「約2000nm未満の有効平均粒度」とは、上述の技術によって測定される場合に、少なくとも50%のナノ粒子モメタゾンフロエート粒子またはナノ粒子非モメタゾンフロエート活性薬剤粒子が、少なくとも約2000nm未満の粒度を有することを意味する。本発明の他の態様において、重量で、ナノ粒子モメタゾンフロエート粒子またはナノ粒子非モメタゾンフロエート活性薬剤粒子の少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約99%、または少なくとも約99.9%が、有効平均よりも小さな粒度、すなわち、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満などを有する。
【０１２８】
ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物が従来的なもしくは微粒子モメタゾンフロエート組成物、または非モメタゾンフロエート活性薬剤組成物と合わせられる場合、このような組成物は、可溶化されるか、または約2ミクロンよりも大きな有効平均粒度を有するかのいずれかである。「約2ミクロンよりも大きな有効平均粒度」とは、上述の技術によって測定される場合に、重量で少なくとも50%の従来的なモメタゾンフロエート粒子または従来的な非モメタゾンフロエート活性薬剤粒子が、少なくとも約2ミクロンよりも大きな粒度を有することを意味する。本発明の他の態様において、従来的なモメタゾンフロエート粒子または従来的な非モメタゾンフロエート活性薬剤粒子の少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、または少なくとも約99重量%、または少なくとも約99.9重量%が、2ミクロンよりも大きな粒度を有する。
【０１２９】
本発明において、ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物のD50の値とは、50重量%のモメタゾンフロエート粒子がそのサイズ未満に収まる粒度のことである。同様に、D90とは、90重量%のモメタゾンフロエート粒子がそのサイズ未満に収まる粒度のことである。
【０１３０】
5．モメタゾンフロエートおよび表面安定剤の濃度
モメタゾンフロエートおよび1つまたは複数の表面安定剤の相対量は広範に変化し得る。個々の成分の最適量は、例えば、親水性-親油性バランス（HLB）、融点、および安定剤の水溶液の表面張力などに依存し得る。
【０１３１】
モメタゾンフロエートの濃度は、モメタゾンフロエートと少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた、他の賦形剤を含まない総重量に基づいて、約99.5重量%から約0.001重量%、約95重量%から約0.1重量%、または約90重量%から約0.5重量%で変化し得る。
【０１３２】
少なくとも1つの表面安定剤の濃度は、モメタゾンフロエートと少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた、他の賦形剤を含まない総乾燥重量に基づいて、約0.5重量%から約99.999重量%、約5.0重量%から約99.9重量%、または約10重量%から約99.5重量%で変化し得る。
【０１３３】
B．ナノ粒子モメタゾンフロエート製剤を作製する方法
本発明のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物は、例えば、粉砕、均質化、沈殿、凍結、鋳型エマルジョン（template emulsion）技術、超臨界流体技術、ナノエレクトロスプレー技術、またはその任意の組み合わせを使用して作製することができる。ナノ粒子組成物を作製する例示的な方法は'684特許に記載されている。ナノ粒子活性薬剤組成物を作製する方法は以下にもまた記載されている：米国特許第5,518,187号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」;同第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」;同第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」;同第5,665,331号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」;同第5,662,883号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」;同第5,560,932号「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」;同第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」;同第5,534,270号「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」;同第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」;および同第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」。これらのすべては参照により具体的に組み入れられる。
【０１３４】
得られるナノ粒子モメタゾンフロエート組成物は、固形剤形、半固形剤形、または液体剤形の製剤中で、例えば、制御放出製剤、固形剤形迅速溶解製剤、凍結乾燥製剤、エアロゾル製剤、鼻製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、固形ロゼンジ、散剤、クリーム、軟膏、などの中で利用できる。好ましい態様において、本発明のモメタゾンフロエート組成物は、鼻製剤として調製される。
【０１３５】
1．ナノ粒子モメタゾンフロエート分散物を得るための粉砕
ナノ粒子モメタゾンフロエート分散物を得るためのモメタゾンフロエートの粉砕は以下の工程を含む：モメタゾンフロエートが難溶解性である液体分散媒体に、モメタゾンフロエートを分散させる工程、続いて、所望の有効平均粒度まで、モメタゾンフロエートの粒度を減少させるために、約500ミクロメートル以下のサイズが好ましい粉砕媒体の存在下で、機械的手段を適用する工程。分散媒体は、モメタゾンフロエートが難溶解性である任意の媒体、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリセロールであり得る。好ましい分散媒体は水である。
【０１３６】
モメタゾンフロエート粒子は、少なくとも1つの表面安定剤の存在下で粒度を減少させることができる。または、モメタゾンフロエート粒子は、摩擦後に1つまたは複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などの他の化合物は、サイズ減少プロセスの間にキナゾリン誘導体／表面安定剤組成物に加えることができる。分散物は、連続的にまたはバッチモードで製造することができる。
【０１３７】
2．ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物を得るための沈殿
所望のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物を形成する別の方法は微量沈殿による。これは、任意の極微量の毒性溶媒または可溶化重金属不純物を含まない、1つまたは複数の表面安定剤および1つまたは複数のコロイド安定性増強界面活性剤の存在下で、難溶解性の活性薬剤の安定な分散物を調製する方法である。このような方法は、例えば、以下の工程を含む：（1）適切な溶媒中にキナゾリン誘導体を溶解する工程；（2）工程（1）からの製剤を、少なくとも1つの表面安定剤を含む溶液に加える工程；および（3）適切な非溶媒を使用して、工程（2）からの製剤を沈殿させる工程。この方法に続いて、存在する場合、従来的な手段による分散物の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮によって、任意の形成した塩の除去を行うことができる。
【０１３８】
3．ナノ粒子モメタゾンフロエート化合物を得るための均質化
ナノ粒子活性薬剤組成物を調製する例示的な均質化方法は、米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に記載されている。
【０１３９】
このような方法は、モメタゾンフロエートが難溶性である液体分散媒体中に、モメタゾンフロエートの粒子を分散する工程、続いて、モメタゾンフロエートの粒径を所望の有効平均粒径まで減少させるために、分散物を均質化に供する工程を含む。モメタゾンフロエート粒子は、少なくとも1つの表面安定剤の存在下でサイズを減少させることができる。または、モメタゾンフロエート粒子は、摩擦の前または後のいずれかで1つまたは複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などの他の化合物は、サイズ減少プロセスの前、その間、またはその後に、モメタゾンフロエート／表面安定剤組成物に加えることができる。分散物は、連続的にまたはバッチモードで製造することができる。
【０１４０】
4．ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物を得るための極低温方法
所望のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物を形成する別の方法は、液体への噴霧凍結（「SFL」）による。この技術は、安定剤を伴うモメタゾンフロエートの有機溶液または有機水溶液の使用を含み、これは、液体窒素などの極低温液体に注入される。モメタゾンフロエート溶液の液滴を、結晶化および粒子成長を最小化するのに十分な速度で凍結させ、従って、ナノ構造モメタゾンフロエート粒子を形成させる。溶媒系および処理条件の選択に依存して、ナノ粒子モメタゾンフロエート粒子は、種々の粒子形態を有し得る。単離工程において、窒素および溶媒は、モメタゾンフロエート粒子の凝集または成熟を回避する条件下で除去される。
【０１４１】
SFLに対する補完的な技術として、超高速凍結（「URF」）もまた、非常に増強された表面領域を有する等価なナノ構造モメタゾンフロエート粒子を作製するために使用されてもよい。URFは、極低温基質への、安定剤を伴うモメタゾンフロエートの有機溶液または有機水溶液を含む。
【０１４２】
5．ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物を得るためのエマルジョン方法
所望のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物を形成する別の方法は、鋳型エマルジョンによる。鋳型エマルジョンは、制御された粒度分布および迅速な溶解性能を有するナノ構造モメタゾンフロエート粒子を作製する。この方法は、調製され、次いで、モメタゾンフロエートおよび安定剤を含む非水性溶液で膨潤させた水中油エマルジョンを含む。モメタゾンフロエート粒子の粒径分布は、モメタゾンフロエートを添加（load）する前のエマルジョン液滴のサイズの直接的な結果であり、これは、このプロセスにおいて制御されかつ最適化されることが可能な特性である。さらに、溶媒および安定剤の選択された使用を通して、エマルジョンの安定性は、オストワルド（Ostwald）成長がないか、またはこれが抑制されて達成される。引き続いて、溶媒および水を除去し、安定化したナノ構造モメタゾンフロエート粒子を回収する。種々のモメタゾンフロエート粒子形態は、処理条件の適切な制御によって達成することができる。
【０１４３】
6．ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物を得るために使用する超臨界技術
1997年4月24日に公開されたPaceらの公開国際特許出願WO 97/14407は、溶液中の化合物を溶解すること、次いで、適切な表面修飾剤の存在下で、圧縮ガス、液体、または超臨界液体にこの溶液を噴霧することによって調製される、100nm〜300nmの平均サイズの水不溶性の生物学的に活性な化合物の粒子を開示している。
【０１４４】
7．ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物を得るために使用するナノエレクトロスプレー技術
エレクトロスプレーイオン化において、液体は、非常に小さな、荷電した、通常は金属であるキャピラリーを通して押し出される。この液体は、通常は分析物よりもはるかにより揮発性である大量の溶媒に溶解した、所望の物質、例えば、モメタゾンフロエート（または「分析物」）を含む。揮発性の酸、塩基、または緩衝液が、さらにこの溶液に加えられる。分析物は、プロトン化型またはアニオンとしてのいずれかで、溶液中のイオンとして存在する。同じ電荷は反発するため、液体はそれ自体をキャピラリーから押し出し、ミストまたは約10μmの微小滴のエアロゾルを形成する。このエアロゾル液滴の噴射は、少なくとも部分的に、テイラー（Taylor）コーンの形成およびこのコーンの先端からの噴射を含むプロセスによって生じる。窒素ガスなどの中性キャリアガスは、時折、液体を噴霧することを補助するために、および微小滴中の中性溶媒を蒸発させることを補助するために使用する。微小滴が蒸発するにつれて、空気中に浮遊した（suspended）荷電した分析物分子が、より接近し合う。同様に荷電した分子が接近し合うため、液滴は不安定になり、液滴は再度破裂する。このことをクーロン（Coulombic）分裂と称する。なぜなら、それを駆動するのは、荷電分析物分子間の反発性のクーロン力であるからである。このプロセスは、それ自体、分析物が溶媒を含まず、孤立したイオンになるまで反復する。
【０１４５】
ナノテクノロジーにおいて、エレクトロスプレー法は、表面上の単一の粒子、例えば、モメタゾンフロエートの粒子を沈着するために利用されてもよい。これは、コロイドを噴霧することによって、および、平均で液滴あたり1個以下の粒子が存在することを確認することによって達成される。結果としての周囲の溶媒の乾燥は、所望の型の単一粒子のエアロゾルの流れを生じる。ここで、このプロセスのイオン化特性は適用のために重要ではないが、しかし、粒子の静電的沈殿において使用するために加えられてもよい。
【０１４６】
C．本発明のモメタゾンフロエート組成物を使用する治療の方法
本発明は、本発明のモメタゾンフロエート組成物を使用して、必要がある被験体を治療する方法に関する。例えば、「必要がある被験体」は、気道および／もしくは肺の炎症性疾患に罹患している被験体、または季節性アレルギー性鼻炎および通年性アレルギー性鼻炎を患っている被験体を含む。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、動物、好ましくは、ヒトおよび非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者および被験体という用語は、交換可能に使用されてもよい。加えて、本発明の組成物は、徴候の予防と治療の両方のために使用することができる。
【０１４８】
1．本発明の方法およびモメタゾンフロエートの剤形
本発明のモメタゾンフロエート組成物は、任意の従来的な手段を介して、例えば、経口的に、または鼻スプレーによって、被験体に投与することができる。
【０１４９】
モメタゾンフロエート組成物がエアロゾル吸入のために製剤化される場合、任意の適切なデバイスが、このような剤形の投与のために使用できる。このようなデバイスは当技術分野において周知である。
【０１５０】
本発明のナノ粒子モメタゾンフロエート組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤などの佐剤もまた含んでもよい。微生物の増殖の妨害は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることもまた所望され得る。注射用薬学的剤形の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤の使用によって実行することができる。
【０１５１】
経口投与のための固形剤形には、ゲル、散剤、カプセル、錠剤、丸薬、および顆粒剤が含まれるがこれらに限定されない。このような固形剤形において、活性薬剤は、通常、以下の少なくとも1つと混合されてもよい：（a）1つまたは複数の不活性賦形剤（または担体）、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；（b）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；（c）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア；（d）保湿剤、例えば、グリセロール；（e）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合シリケート（complex silicate）、および炭酸ナトリウム；（f）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；（g）吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物；（h）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（i）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；ならびに（j）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物。カプセル、錠剤、および丸薬については、剤形は緩衝液もまた含んでもよい。
【０１５２】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエアロゾル、エマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。活性薬剤に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、溶解剤、および乳化剤を含んでもよい。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
【０１５３】
このような不活性希釈剤に加えて、本発明の組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などの佐剤もまた含み得る。
【０１５４】
2．モメタゾンフロエートの投薬量
本発明の方法は、モメタゾンフロエートを含む組成物の有効量を被験体に投与する工程を含む。投与の様式に依存して、本発明のモメタゾンフロエート組成物は、本明細書に言及される障害のいずれかを治療する際に有用である。
【０１５５】
「治療的有効量」という語句は、モメタゾンフロエートに関して本明細書で使用される場合、そのような治療の必要がある顕著な数の患者に投与される薬物についての、特異的薬理学的応答を提供する投薬量を意味する。特定の例において特定の被験体に投与される「治療的有効量」は、たとえこのような投薬量が当業者によって治療的有効量と見なされる場合でさえ、本明細書に記載される疾患の予防または治療において常に有効であるとは限らないことが強調される。特定の例において、モメタゾンフロエートの投薬量は、経口投薬量として、または血中で測定されるような薬物レベルに関連して測定されることがさらに理解される。
【０１５６】
当業者は、モメタゾンフロエートの有効量を経験的に決定することができること、これは純粋な型で、またはこのような型が存在する場合には、薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ型で利用することができることを認識する。本発明の組成物中のモメタゾンフロエートの実際の投薬量レベルは、特定の組成物および投与方法のための所望の治療応答を得るのに有効なモメタゾンフロエートの量を得るために変化させてもよい。それゆえに、選択される投薬量レベルは、所望の治療効果、投与の経路、投与されるモメタゾンフロエートの効力、所望される治療の期間、および他の要因に依存する。
【０１５７】
投薬量単位組成物は、毎日の用量を作製するのに使用されうるそのような約数の量を含んでもよい。しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは種々の要因に依存することが理解される：達成される細胞または生理学的な応答の型および程度；利用される特定の薬剤または組成物の活性；利用される特定の薬剤または組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；投与の時間、投与の経路、および薬剤の排出の速度；治療の期間；特定の薬剤とともに組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医学分野において周知であるその他の要因。
【０１５８】
3．本発明のモメタゾンフロエート組成物を用いて治療可能である例示的な障害
モメタゾンフロエート組成物は、呼吸関連の疾患または状態などの障害を治療するために使用することができる。特に、本発明に従う、気道および肺の疾患の治療は、対症療法または予防的治療であり得る。気道および肺の疾患は、本発明が適用可能である炎症性気道疾患と見なすことができ、これには、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、どのような型または起源かに関わらない喘息が含まれる。喘息の治療は、例えば、喘鳴徴候を示し、そして主要な医学的関心の確立された患者の範疇であり、しばしば、初発性または初期段階の喘息患者として同定される、「喘鳴幼児（wheezy-infant）」として診断されるかまたは診断可能である4歳または5歳の年齢の被験体の治療を含むものとしてもまた理解される（便宜上、この特定の喘息患者状態は、「喘鳴幼児症候群」と呼ばれる）。
【０１５９】
「喘息」という用語は、気管支の痙攣性収縮による喘鳴を伴う発作性呼吸困難（すなわち、可逆的な閉塞性気道疾患）の再発性の発作によって特徴付けられる任意の喘息状態を含む。本発明に従って治療または予防される可能性のある喘息状態には、運動、とりわけ、激しい運動（運動誘発性気管支痙攣）、刺激性粒子（例えば、花粉、塵、綿、鱗屑など）を含む種々の要因によって誘発される感作されたヒトにおける症状の発現によって特徴付けられるアレルギー性喘息および気管支アレルギー、ならびに軽度から中程度までの喘息、慢性喘息、重篤な慢性喘息、重篤かつ不安定な喘息、夜間喘息、ならびに精神的なストレスが含まれる。
【０１６０】
喘息の治療における予防効力は、例えば、急性喘息発作または気管支収縮発作の症候性発作の頻度または重篤度の減少、肺機能の改善、または気道の活動過剰
の改善によって証明される。これはさらに、他の対症療法、すなわち、例えば、それが起こるときに、症候性発作を制限または中断するための治療、またはそれ意図する治療、例えば、抗炎症性治療（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡張の必要性が減少することによって証明される可能性がある。
【０１６１】
喘息における予防的恩恵には、「モーニングディッピング（Morning dipping）」になる傾向がある被験体において特に明らかであり得る。「モーニングディッピング」は、喘息患者の実質的なパーセンテージに共通して認められる喘息性症候群であり、例えば、午前4時から6時頃の数時間の間、すなわち、任意の前もって投与された喘息対症療法から実施的に離れた時間の喘息発作によって特徴付けられる。
【０１６２】
本発明の組成物は、季節性または通年性のくしゃみ、鼻漏、鼻詰まり、かゆみ（pruritis）および目のかゆみ、発赤および涙によって特徴付けられる季節性鼻炎（例えば、花粉症）または通年性鼻炎、ならびに、非アレルギー性（血管運動性）鼻炎（すなわち、ネガティブ皮膚テストを行った患者および彼らの鼻分泌物中に多くの好酸球を有する患者において見い出される好酸球性非アレルギー性鼻炎）などの、気道の他の疾患を治療するためもまた適している。「アレルギー性鼻炎」という用語は、本明細書で使用される場合、鼻粘膜の任意のアレルギー反応を含む。
【０１６３】
本発明が適用可能である、他の炎症性または閉塞性気道疾患または状態には、急性肺損傷（ALI）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、慢性閉塞性の肺（chronic obstructive pulmonary）、気道、または肺（lung）疾患（COPD、COAD、またはCOLD）が含まれ、慢性気管支炎および肺気腫、気管支拡張症、ならびに他の薬物療法、特に、他の吸入薬物治療の結果としての気道過敏性の悪化が含まれる。本発明が適用可能であるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、どのような型または起源であるかに関わらない塵肺症（慢性であるか急性であるかに関わらず、気道閉塞にしばしば付随し、かつ粉塵の反復的吸入が原因で起こる、炎症性で一般的に職業的な肺の疾患）が含まれ、これには、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿沈着症、銅症（chalicosis）、白金沈着症（ptilosis）、鉄沈着症、珪肺症、タバコ沈着症（tabacosis）、綿肺症、クローン病および瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、ウィップル病、AIDS関連肺炎、および局所的コルチコステロイドを用いて治療可能な皮膚の状態が含まれる。
【０１６４】
以下の実施例は、本発明を例証するために与えられる。しかし、本発明は、これらの実施例において記載される特定の条件または詳細に限定されないことが理解されるべきである。米国特許を含む公的に利用可能な文書に対する任意のおよびすべての参照は、本明細書全体を通して参照により具体的に組み入れられる。
【０１６５】
実施例1
本実施例の目的は、ナノ粒子モメタゾンフロエート組成物を調製することである。
【０１６６】
生理食塩水中の5%w/wモメタゾンフロエートおよび2.5%イオン性表面安定剤を、150ccバッチチャンバーを装着したDYN0(登録商標)-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）中の高エネルギー粉砕条件下で1.25時間粉砕する。200μmポリマー性摩擦媒体（The Dow Chemical Co., Midland, MI）を粉砕プロセス中で利用する。
【０１６７】
粉砕したモメタゾンフロエート組成物の粒度分析は、Horiba LA-910粒度分析装置（Irvine, CA）を使用して実施し、92nmの最終モメタゾンフロエート平均粒度を示す。
【０１６８】
この組成物は、5℃、25℃、および40℃において、少なくとも8週間安定である。
【０１６９】
実施例2
本実施例の目的は、濾過滅菌したナノ粒子モメタゾンフロエート組成物を調製することである。
【０１７０】
実施例1の粉砕したモメタゾンフロエート組成物を、0.8/0.2ミクロンシリンジフィルターを使用して首尾よく濾過滅菌する。濾過滅菌した組成物は、5℃、25℃、および40℃において、少なくとも8週間安定である。
【０１７１】
実施例3
本実施例の目的は、モメタゾンフロエートのナノ粒子分散物を調製することである。
【０１７２】
生理食塩水中の5%w/wモメタゾンフロエートおよび2.5%カチオン性表面安定剤を、150ccバッチチャンバーを装着したDYN0(登録商標)-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）中の高エネルギー粉砕条件下で1.25時間粉砕する。200μmポリマー性摩擦媒体（The Dow Chemical Co., Midland, MI）を粉砕プロセス中で利用する。
【０１７３】
粉砕したモメタゾンフロエート組成物の粒度分析は、Horiba LA-910粒度分析装置（Irvine, CA）を使用して実施し、92nmの最終モメタゾンフロエート平均粒度を示す。
【０１７４】
この組成物は、5℃、25℃、および40℃において、少なくとも8週間安定である。
【０１７５】
実施例4
本実施例の目的は、モメタゾンフロエートのナノ粒子分散物を調製することである。
【０１７６】
生理食塩水中の5%w/wモメタゾンフロエートおよび2.5%非イオン性表面安定剤を、150ccバッチチャンバーを装着したDYN0(登録商標)-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）中の高エネルギー粉砕条件下で1.25時間粉砕する。200μmポリマー性摩擦媒体（The Dow Chemical Co., Midland, MI）を粉砕プロセス中で利用する。
【０１７７】
粉砕したモメタゾンフロエート組成物の粒度分析は、Horiba LA-910粒度分析装置（Irvine, CA）を使用して実施し、92nmの最終モメタゾンフロエート平均粒度を示す。
【０１７８】
この組成物は、5℃、25℃、および40℃において、少なくとも8週間安定である。
【０１７９】
本発明の方法および組成物において、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、種々の改変および変形が可能であることは当業者には明らかである。従って、本発明の改変および変形が添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内に入るならば、本発明は本発明の改変および変形を含むことが意図される。
【国際調査報告】
2009518300.tif 000002
2009518300.tif 000003
2009518300.tif 000004