(57)【要約】破壊された靱帯及び腱の修復及び再構築のための、インビボ又はエキソビボの修復及び再構築の外科的手法による方法及び手段である。この方法は、損傷された靱帯又は腱のほころんだ縁部の周りに置かれる生分解性のスリーブを、靱帯又は腱の損傷が保護性遮蔽物で保護されるように提供することを具える。組成は、損傷された靱帯のほころんだ縁部の頂部分上、その周り、及び/又はそれらの間に適用される生分解性組織接着材を備える。
2009523494.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
損傷された靱帯及び腱の修復及び再構築のための方法であって、次の工程、即ち
(a)保護性スリーブ又は保護性スリーブの支持基材との複合体を製造する工程、
(b)生物学的に許容可能な生分解性の組織接着剤であり、約30秒から約10分までにおいて硬化されるのに十分に迅速な硬化時間を持ち、破壊された靱帯又は腱のほころんだ縁部を前記損傷された靱帯又は腱の治癒のために必要な時間の間一緒に保持するのに十分な強度を持つものを選定する工程、
(c)保護性スリーブ又は前記複合体の一方の端部を靱帯又は腱の損傷されてない部分に、又は損傷されてない健常な靱帯又は腱が付着する骨に外科的に付着させる工程、
(d)破壊された靱帯又は腱のほころんだ縁部を互いに近接近するまで外科的に並置する工程、
(e)前記組織接着剤を、工程(d)の前記並置された縁部の頂部分、その周りに、又はそれらの間において適用する工程であり、それによって、前記縁部を一緒に付着させ、及び前記縁部の周り及びそれらの間の領域を前記接着剤を用いて封をする工程、
(f)前記保護性スリーブ又は前記複合体を工程(e)の封をされた領域の上に拡げる工程及びそれを前記保護性スリーブ又は前記複合体を用いて覆う工程、
(g)前記保護性スリーブ又は前記複合体の第2の端部を、靱帯又は腱の損傷されてない部分に、又は損傷されてない靱帯の他の端部が付着する骨に、又は損傷されてない腱が付着する筋肉に付着させる工程、及び
(h)損傷の部位を、損傷が治癒するのに必要な時間の間安定化させる工程
を具える、方法。
【請求項２】
前記保護性スリーブ又は前記複合体は、シート、メッシュ、糸(束)、繊維、網、繊維状シート、繊維状メッシュ、繊維状網製品として、又はヤーンの個々の糸を備える編まれたさやから製造される、請求項1の方法。
【請求項３】
前記保護性スリーブ又は前記複合体は、生分解性絹、多孔性のコラーゲン基材(マトリクス)、誘導体化重合体(ポリマー)、重合体又は絹の1種からいくらか(5、6種くらい)の繊維を備えるヤーンの糸から製造される、請求項2の方法。
【請求項４】
前記保護性スリーブ又は前記複合体の製造のために用いる物質は、I型コラーゲン、II型コラーゲン、IV型コラーゲン、ゼラチン、アガロース、コラーゲン含有のプロテオグリカン、グリコサミノグリカン又は糖タンパク質、芳香族有機酸の重合体、フィブロネクチン、ラミニン、生理活性ペプチド増殖因子、サイトカイン、エラスチン、フィブリン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はポリアミノ酸から作成される合成重合体繊維、ポリカプロラクトン、ポリアミノ酸、ポリペプチドゲル、それらの共重合体及びそれらの組合せからなる群より選ばれる、請求項2の方法。
【請求項５】
前記複合体の支持基材の製造のために用いる物質は、ゾル、ゲル、ゾル-ゲル又は熱可逆性ヒドロゲルである、請求項2の方法。
【請求項６】
前記複合体の前記支持性基材は、外因的に加えられた細胞と共に組込まれ、その中に埋設され、又はそれが播種される、請求項1の方法。
【請求項７】
前記細胞は、線維芽細胞、腱細胞、それらの前駆体細胞、間葉系細胞、胚性細胞又は幹細胞である、請求項6の方法。
【請求項８】
前記細胞は、前記支持基材の表面に付着され、又はコラーゲン性足場に付着され、及び前記足場は、前記複合体の前記支持基材中に、又は前記保護性スリーブ中に組込まれる、請求項7の方法。
【請求項９】
追加的に、成長ホルモン、細胞増殖の修飾物質(モジュレーター)又は製薬上の薬剤を備える、請求項7の方法。
【請求項１０】
前記細胞は、自家線維芽細胞又は自家腱細胞である、請求項7の方法。
【請求項１１】
前記組織接着剤は、約1及び約5分の間の重合硬化時間を持つ生物学的に許容可能な重合体である、請求項1の方法。
【請求項１２】
前記組織接着剤は、ヒドロゲル、誘導体化ポリエチレングリコール(PEG)、タンパク質、アルブミン、コラーゲン化合物と共に架橋結合したアルブミン、コラーゲン化合物と共に架橋結合した誘導体化ポリエチレングリコール(PEG)、テトラ-ヒドロサクシニミジル、テトラ-チオール誘導体化PEG、それらの組合せ、少なくとも1種の化合物がポリアミノ酸である基材を迅速に形成する2-部分の重合体組成物、多糖類、酸化ポリアルキレン、ポリエチレングリコール、メチル化コラーゲンと共に架橋結合したポリエチレングリコール、コラーゲン、フィブリン-系接着剤、ポリエチレングリコール及びポリ乳酸の共重合体、ポリグリコリド、ポリヒドロキシブチラート及び芳香族有機性アミノ酸の重合体、それらの共重合体、及びそれらの組合せからなる群より選ばれる、請求項11の方法。
【請求項１３】
組織接着剤物質は、メチル化コラーゲンと共に架橋結合するポリエチレングリコールである、請求項12の方法。
【請求項１４】
前記接着剤はポリヒドロキシブチラートである、請求項12の方法。
【請求項１５】
損傷された靱帯又は腱の修復及び再構築のための装置であって、保護性スリーブ又は保護性スリーブの、生物学的に許容可能な生分解性物質から製造される支持基材との複合体を備える、装置。
【請求項１６】
前記複合体の前記支持性基材は、外因的に加えられた細胞と共に組込まれ、その中に埋設され、又はそれと共に播種され、そこで、前記細胞は、線維芽細胞、腱細胞、線維芽細胞の前躯体、腱細胞の前躯体、間葉系細胞、胚性細胞又は幹細胞である、請求項15の装置。
【請求項１７】
前記保護性スリーブ又は前記複合体は可とう性(柔軟性)及び収縮性である、請求項15の装置。
【請求項１８】
前記可とう性及び収縮性の保護性スリーブ又は複合体は、拡げられるとき、一緒に並置される損傷された靱帯又は腱のほころんだ縁部を圧縮し、及び前記損傷された靱帯又は腱を治癒するために必要な時間の間一緒に前記ほころんだ縁部を保持することができる組織接着剤を用いて覆われる、請求項17の装置。
【請求項１９】
前記保護性スリーブ又は前記複合体は、前記ほころんだ縁部を前記損傷が治癒するのに必要な時間の間保護する、請求項18の装置。
【請求項２０】
破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築のために適する組成物であって、ヒドロゲル、誘導体化ポリエチレングリコール(PEG)、タンパク質、アルブミン、コラーゲン化合物と共に架橋結合したアルブミン、コラーゲン化合物と共に架橋結合した誘導体化ポリエチレングリコール(PEG)、テトラ-ヒドロサクシニミジル、テトラ-チオール誘導体化PEG、それらの組合せ、少なくとも1種の化合物がポリアミノ酸である基材を迅速に形成する2-部分の重合体組成物、多糖類、酸化ポリアルキレン、ポリエチレングリコール、メチル化コラーゲンと共に架橋結合したポリエチレングリコール、コラーゲンの単独、フィブリン-系接着剤、ポリエチレングリコール及びポリ乳酸の共重合体、ポリグリコリド、ポリヒドロキシブチラート、芳香族有機性アミノ酸の重合体、それらの共重合体及びそれらの組合せからなる群より選ばれる、組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、破壊された靱帯及び腱の修復及び再構築のための、及びインビボ(生体内)及びインサイツ(原位置)で実行された手法による、又はエキソビボ(生体外)及びインビトロ(試験管内)で前駆体又は成熟した線維芽細胞又は腱細胞の細胞、幹又は胚性の細胞の培養による靱帯及び腱の損傷の処置のための、修復及び再構築の手法を増大させるための、又はデノボ(新たな)靱帯又は腱の生産のための方法及び手段に関する。この方法は、任意の靱帯、腱、物質内崩壊又は骨からの剥離、特に、膝腱又は内側側副及び外側側副の靱帯のような靱帯、又はアキレス(Achilles)又は回旋腱板の腱のような腱の修復、再構築及び再生にとって、及び適切に修飾した形態において(in an appropriately modified form)適しており、この方法はまた、膝の前方又は後方の十字靱帯の修復及び再構築にとって適する。
【０００２】
この方法は、破壊された靱帯の縁部を一緒に、原位置で、生分解性組織接着剤と共に付着すること、及び生分解性スリーブを、処置された靱帯又は腱の破壊が保護性遮蔽物(protective shield)で保護するために提供することを含む一連の工程を備える。保護性遮蔽物は、裂傷の靱帯又は腱(torn ligament or tendon)のほころんだ縁部が生物学的に許容可能な及び生分解性の組織接着剤であって破壊された靱帯又は腱の離れた縁部を破壊が治癒するのに必要な時間の期間の間一緒に保持するものを用いて処置する前又は後に、破壊された靱帯又は腱のほころんだ縁部の周りに置かれる。
【０００３】
破壊された靱帯及び腱の修復及び再構築のための手段は、破壊された靱帯又は腱の2種の縁部の頂部分上、その周り、及び/又はそれらの間に適用されるのに適し、そこで、前記接着剤は典型的に迅速に重合する化合物であり、破壊された靱帯又は腱のほころんだ縁部を治癒のために必要な時間の期間の間一緒に保持するのに十分な強度を持つ。
【０００４】
破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築のための装置は、生分解性の繊維状シート、メッシュ、網又は保護性スリーブ中に製造される別の基材-様構造又は予め定める分解時間で、少なくとも靱帯又は腱のほころんだ縁部にとって一緒に増殖し、及び好ましくは治癒するのに必要な時間の間を持つ生分解性重合体物質から作成されるさや(sheath)を備える。保護性スリーブは、可とう性(柔軟性)及び収縮性のような、前記スリーブの拡がりを伴うその収縮を許す特徴を規定される。保護性スリーブの製造のために用いる重合体物質は、健常に機能する靱帯又は腱が正常な身体活動の間に曝される張力に概して対応する張力に耐えるのに足りる強さである必要がある。処置される破壊された靱帯又は腱のための保護性遮蔽物として機能する保護性スリーブは、一時的であることができ、それは、その生分解性までであり、双方の側上での裂傷の靱帯又は腱の損傷されてない部分に、又は骨又は健常な靱帯が正常に付着する骨に、又は健常な腱が、それが十分に強い支持を破壊された靱帯又は腱の治癒のために提供する限りで付着する骨及び筋肉に付着する。可とう性又は収縮性の保護性スリーブはまた機能し、一緒に引き寄せられ(draw together)、又は破壊された組織を、靱帯又は腱のほころんだ端部又は繊条の(filamentous)要素の密接同格(close apposition)を可能にする凝集単位(cohesive unit)中に圧縮し、靱帯又は腱の修復及び再構築を導く。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
(発明の背景)
関節内及び関節外の組織の損傷は、すべての靱帯及び腱の損傷を含み、前十字側副靱帯(anterior cruciate collateral ligament、ACL)、後十字靱帯、回旋筋腱板腱、アキレス腱、半月板(メニスカス)及び著しく多くの臨床的問題に存在する関節軟骨の損傷のようなものである。これらの組織は自発的に治癒することがなく、及び治癒に次いで現在入手可能な処置及び外科的修復及び再構築手法に失敗することが多い。
【０００６】
かなり多くの新しい取組みで、新しい靱帯又は腱の生物工学のようなものが最近記載されている。例えば、2002年5月23日に刊行された米国出願第2002/0062151号明細書は、前十字靱帯を生体外で生産するための方法を記述し、2003年5月29日に刊行された米国出願第2003/0100108号明細書は、組織工学靱帯の生産のための組織工学靱帯の生産のための基材を記載し、2003年5月29日に刊行された米国出願第2003/0100108号明細書は、組織工学の靱帯、腱及び他の組織の生体外での生産のための基材を記載し、2004年11月4日に刊行された米国特許出願第2004/0219659号明細書は、増殖する生物工学組織で、例えば靱帯のようなものの生理学的に関係のある翻訳及び回転の歪(translational and rotational strains)を提供するための生物反応機システムを記載し、2004年11月11日に刊行された米国特許出願第2004/0224406号明細書は、移植用の組織-支持装置の形成のための織物(fabric)を形成するのに有用な免疫中性(immunoneutral)のシルク-繊維(ファイバー)-系の医療上の装置を記載する。
【０００７】
しかし、これらの取組みはすべて、新しい組織の生体外の生産に向けて指向され、及びこのようにして靱帯及び腱の修復及び再構築のための利用可能な方法を生体内及び原位置での設定において持つのに有利である。
【０００８】
関節軟骨の修復及び再構築への新しい取組みは、本発明者等によって以前に、例えば、2005年9月27日に発行された米国特許6,949,252号明細書、又は米国特許出願連続番号第10/625,245号明細書であり、2003年7月22日に出願されたもの、連続番号第10/625,822号明細書で、2003年7月22日に出願されたもの、連続番号第10/882,581号明細書で、2004年6月30日に出願され、許可されたもの、連続番号第10/626,459号明細書で、2003年7月22日に出願されたもの、連続番号第10/921,389号明細書で、2004年8月18日に出願されたもの及び連続番号第10/998,230号明細書で、2004年11月24日に出願され、米国特許第7,157,428号として2007年1月2日に発行されたものであり、すべてを本明細書によって参考として組込む。
【０００９】
発行された特許及び出願は、適した接着剤封鎖剤(シーラント)、支持基材として用いるのに適する物質、支持性スリーブの調製のために適する物質及び開口、関節鏡検査、又は関節鏡補助的(assisted)な外科手法で本発明に関与するものに似たものを開示する。これらの特許及び出願において開示されるすべての方法及び物質は、本明細書によってそれらが本発明に適用可能である範囲を参照することで組込まれる。
【００１０】
本発明は、靱帯及び腱の損傷、裂傷(tears)又は破壊(ruptures)の処置及び修復及び再構築のための新しい方法に関連し、それは、生物学的に許容可能な組織接着剤で、破壊された靱帯及び腱を安定した近接並置(juxtaposition)において固定することができ、及びそれらの原位置での治癒を増進するものを利用すること、並びに原位置での処置部位を治癒のために必要な時間の期間の間保護するための手段を提供することによる。この取組みの1種の利益は、破壊又は損傷された靱帯又は腱が、上に挙げた刊行物において記載されるように、部分的に又は完全に、設計された(engineered)靱帯又は腱で除去及び取り替えられることを必要としないことである。そのような取り替えは、入り組んだ処理(プロセス)であって、及び骨又は筋肉への取り替えの靱帯又は腱の付着はむしろ複雑な外科的手法が求められる。
【００１１】
本発明は、靱帯又は腱の損傷及び裂傷のインサイツでの処置のための条件を提供し、それは、開口、関節鏡検査、又は関節鏡補助的な外科手法の間に、破壊された靱帯又は腱の緩いほころんだ縁部(loose frayed edges)を見出すことを許し、及び可能な限りで、これらの縁部を、組織接着剤を用いることで、健常な組織において見出されるのに似た安定な近接並置において固定することによる。組織接着剤を用いる固定に次いで、接着剤を用いて覆われ、及びそれで封をされる裂傷又は破壊が保護され、それは、保護性の生分解性スリーブで、また随意に支持基材を、外因的に添加される細胞で、線維(芽)細胞、腱細胞、前躯体、胚性又は幹の細胞のようなものを伴うか、又は伴わずに含まれ、及び追加的に随意に、増殖増進(promoting)因子、修飾物質(モジュレーター)又は他の薬剤で、接着剤に添加されるか、又は支持性基材内に埋設されるものを補うことによる。組織接着剤の及び/又は保護性スリーブの生分解性の時間は、少なくとも、治癒のために必要な時間である限り、及び/又はそれに対応するように設計される。
【００１２】
本明細書に開示するすべての特許、特許出願及び他の刊行物は、本明細書によって参考としてこれに組込む。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
(概要)
本発明の1種の局面は、破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築のための方法である。
【００１４】
本発明の別の局面は、破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築のための方法であり、それは靱帯又は腱の破壊を、保護性遮蔽物を用いて保護するための生分解性の保護性スリーブを提供することによるものであり、そこでは、保護性遮蔽物は、破壊された靱帯又は腱のほころんだ縁部の周りに置かれ、又は靱帯又は腱の損傷された部分に、又は破壊された靱帯又は腱の離れてほころんだ縁部が健常な組織におけるように並置され、生物学的に許容可能で、及び生分解性の組織接着剤であって、破壊された靱帯又は腱のほころんだ縁部を一緒に保持するものを用いて破壊が治癒するのに必要な時間の期間の間処置される前又はその後に骨及び/又は筋肉に付着され、そこでは、保護性スリーブが、靱帯又は腱の部分的又は全体の長さの部分に沿って置かれ、及び靱帯又は腱の損傷されてない部分又は腱の健常な靱帯が正常に付着する損傷された靱帯又は腱の反対側上に位置する骨又は筋肉のいずれかに付着する。
【００１５】
本発明のまだ別の局面は、破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築のために有用な組成であり、そこで、前記組成は、少なくとも1種の生分解性組織接着剤を備え、それは、破壊された靱帯又は腱の2種又はそれよりも多くのほころんだ縁部の頂部分上に、その周りに、及び/又はそれらの間に適用されるのに適し、及びこれらの縁部を一緒に治癒のために必要な時間の期間の間保持する。
【００１６】
本発明の更に別の局面は、破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築及びそれらの機能の復元のための装置であり、そこでは、破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築のための前記装置は、保護性スリーブを単独で、又は保護性スリーブ/生分解性支持基材の複合体で、重合体物質から作成され、それは健常に機能する靱帯又は腱が曝される張力に概して対応する(largely corresponding to)張力に耐えるのに足る強さであるものを備え、及びそこでは、前記スリーブ又は複合体は、可とう性及び収縮性を持ち、それは拡がりを伴うその収縮を許し、及びそれは、靱帯又は腱の損傷されてない部分へ、又は健常な靱帯が付着する部位で骨又は筋肉に、又は健常な腱が付着する骨及び筋肉への一時的な付着のために適する。
【００１７】
本発明のまだ更に別の局面は、破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築及びそれらの完全な機能の復元のための装置であり、そこでは、破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築のための前記装置は、保護性スリーブを単独で備え、又は生分解性支持基材を、繊維物質から作成される複合体として組み合わせ、それは、健常に機能する靱帯又は腱が曝される張力に概して対応する張力に耐えるのに足る強さであり、及びそれは、靱帯又は腱の損傷されてない部分、又は健常な靱帯が正常に付着する骨、又は健常な腱が正常に付着する筋肉への一時的な付着のために適し、そこでは、前記支持基材は更に、随意に、細胞であって、線維芽細胞及び/又は腱細胞又はそれらの前躯体、幹又は胚性の細胞のようなものを備え、及びそこでは、前記基材は更に、また随意に、成長ホルモン、他の組織増殖の修飾物質又は適する製薬上の薬剤を含み得る。
【００１８】
本発明の更にまだ別の局面は、破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築及びそれらの機能の復元のための方法であり、前記方法は、次の工程、即ち
(a)保護性スリーブを製造する工程であり、そのスリーブは、可とう性及び収縮性で、その縮み(shrinkage)を前記スリーブの拡がりを伴い許すものである工程、
(b)生物学的に許容可能な生分解性組織接着剤で、組織接着剤を約いくつか(5、6くらい)の分内に硬化(set)させるのに十分に迅速な硬化時間を持ち、破壊された靱帯又は腱の2種又はそれよりも多くのほころんだ縁部を少なくとも前記破壊又は損傷の治癒のために必要な時間一緒に保持するのに十分な強度を持つものを選定する工程であり、それがかかる破壊された靱帯又は腱が引き伸ばし(stretching)を受けるときの応力又は治癒期間及びその後の生分解の間の正常な他の生理学的活動(活性、activity)に耐えるのを許す工程、
(c)保護性スリーブの一方の端部を靱帯又は腱の損傷されてない部分、又は破壊されてない健常な靱帯又は腱が付着する骨に外科的に付着させる工程であり、そこでは、前記保護性スリーブは、単独で、又は支持基材との複合体として付着し得、そこでは、前記支持基材は随意に、外因的に加えられる細胞、増殖因子、修飾物質又は製薬上の薬剤を含有し得る工程、
(d)破壊された靱帯又は腱の2種又はそれよりも多くのほころんだ縁部を互いで近接近にまで外科的に安定に近位並置(juxtapositioning)する工程であり、そこでは、前記接近は、損傷されてない健常な靱帯又は腱の現状(status quo)に概して対応する工程、
(e)前記組織接着剤を、裂傷の靱帯又は腱の前記並置されたほころんだ縁部の頂部分上、その周り、又はそれらに対して適用する工程であり、及びそれによって、破壊された靱帯又は腱のこれらのほころんだ縁部の間及びその周りの空間を前記組織接着剤で封をする(sealing)工程、
(f)保護性スリーブを、破壊された靱帯又は腱の並置されたほころんだ縁部上で引く工程であり、それらの縁部は組織接着剤を用いて保護性スリーブで封される工程、又はさもなければ、それを覆う工程、
(g)保護性スリーブの第2の端部を、靱帯又は腱の損傷されてない部分に、又は破壊されてない靱帯の他の短部が正常に付着する骨に、又は破壊されてない腱が正常に付着する筋肉に付着させる工程、及び
(h)損傷の部位を安定化させる工程であり、それは、体重負荷(weight bearing)及び/又は破壊された靱帯又は腱のほころんだ縁部が一緒に増殖するために、及び破壊が治癒するために必要な時間の間、変動又は動きを制限することによる工程を具える方法であり、
そこでは、破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築のための前記保護性スリーブには、生分解性の繊維状シート、メッシュ、網製品(netting)又は基材-様物質で、生分解性重合体、ヒドロゲル、ゲル又は熱可逆性のヒドロゲルから作成されるものが包含され、それは、可とう性で、収縮性で、及び健常に機能する靱帯又は腱が曝される張力に概して対応する張力に耐えるのに足る強さであり、及びそれは、健常な靱帯が付着する骨へ、又は健常な腱が付着する筋肉への一時的な付着に適する。
【００１９】
図面の簡潔な記載は(図面の簡単な説明)の項に移す。
【００２０】
(定義)
本明細書に用いられるように、
“補修”、“再構築”又は“再生”は、任意の外科的な手法で、開口手術、関節鏡検査手術又は関節鏡補助的手術のようなものを意味し、本発明の実践において用いるのに適し、靱帯又は腱の裂傷のほころんだ縁部の近位並置、裂傷の領域の組織接着材を用いる処置、及び前記領域の保護性のさやにおける包装(encasement)の利用を許容し、靱帯又は腱の修復、再構築又は再生を導く。
“物質内部崩壊”は、靱帯又は腱の裂けて分かれること(tearing apart)を意味し、そこでは、裂傷又は破壊が靱帯又は腱の解剖構造内である。
“骨の剥離”又は“剥離骨折”は、腱又は靱帯が1片の骨を離す(pulls off)か、又は含むような方法で損傷された組織の裂け及び/又は分離を意味する。
“可とう性(柔軟性)”又は“収縮性”は、保護性のさやの製造のために用いる物質の特徴を意味する。可とう性は、物質が、前記さやの拡がり、拡張(widening)、縮小(narrowing)又は他の変形、並びに柔軟に拡がり、拡がり、狭まり、又はさもなければ変形した後のものを許すのに足りて柔軟であることを意味し、それは、その初期状態に戻すための柔軟性及び能力を持ち、及びそこでは、収縮性の物質は、その収縮を、処置された領域及び/又は拡がりを伴う縮みの周りのより一層短い長さ又は縮小にまで許す。
“ほころんだ端部の同格(apposition)”は、手術の間に、破壊されてない靱帯又は腱が持つ位置に概して対応する位置に、裂傷の靱帯又は腱の2種又はそれよりも多いほころんだ縁部をもたらすことを意味する。
“包装”は、正常で健常な損傷されてない靱帯又は腱の長さに対応するおよその長さを持つ保護性スリーブを用いる本発明に従う組織接着材で処置される破壊された靱帯を包囲する処理を意味する。包装は、靱帯が概して正常な条件の下に存在する生理学的な張力媒介変数(パラメータ)の境界(confines)内で治癒するのを許す。
“スリーブ”又は“さや”は、破壊された靱帯又は腱を、組織接着材を用いて治癒が増進される条件下に処置したもののための包装として作動する保護性遮蔽物(シールド)を意味する。スリーブは、繊維状シート、絹(シルク)、網又は基材様物質で、破壊され、及び処置された靱帯の周りに巻かれ、又はさもなければその周りに位置され、及び損傷されてない靱帯又は腱に、又はいずれかの側上の骨に付着されるものから作成され、又は前記物質の巻かれた管状物(チューブ)は、まず、裂傷の靱帯の一方の縁部にわたり引かれ、及びその側上の骨に、次いで、裂傷の靱帯の2種の縁部に付着され、一緒に引かれ、及び接着材は裂傷中に、及び近接近(near vicinity)で、同格にされる(appositioned)2種の縁部が一緒になるように保持するために適用される。組織接着材が完全に硬化するか、又は適用される前又はその後に、スリーブは、処置された靱帯にわたって引かれ、及び靱帯又は腱の損傷されてない部分に対して、又は他の側上の骨又は筋肉に対して付着される。保護性スリーブが靱帯又は腱のほころんだ縁部にわたって引かれるとき、組織接着材が適用され、又は硬化する前、そのような接着材は、損傷の領域を既に包み、及び縮めるとき、保護性スリーブに加えられ得る。
“保護性遮蔽物”は、上記に規定されるスリーブを意味し、位置で保持され、そこでは、前記巻かれ、及び付着されたスリーブが張力に対する保護性遮蔽物を提供し、それは、靱帯又は腱が正常に身体活動の間に受け、それは、張力が、もし保護性遮蔽物によって制御されない場合、靱帯の治癒を妨げる。
“硬化”又は“硬化時間”は、組織接着材を3分内に硬化させ、破壊された靱帯又は腱の2種の縁部がそのような靱帯又は腱が引き伸ばしを受けるときに一緒に保持されるように、それに十分な強度を与える硬化、固化又は重合の時間を意味する。硬化時間は、最低約0.5分及び最大約10分の間であり、好ましい時間は、約1及び3分の間を有する。
“支持基材”は、生物学上許容可能なゾル-ゲル又はコラーゲン性(膠原性)の海綿状物(スポンジ)、足場、はちの巣状物(ハニカム)、ヒドロゲル又は靱帯又は腱のための構造的支持体を治癒の期間に提供する芳香族有機酸の重合体を意味する。支持基材は、I型コラーゲン、II型コラーゲン、IV型コラーゲン、ゼラチン、アガロース、細胞収縮性(cell-contracted)コラーゲン含有プロテオグリカン、グリコサミノグリカン又は糖タンパク質、芳香族有機酸の重合体、フィブロネクチン、ラミニン、生理活性ペプチド増殖因子、サイトカイン、エラスチン、フィブリン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はポリアミノ酸のようなポリ酸で作成される合成重合体繊維、ポリカプロラクトン、ポリアミノ酸、ポリペプチドゲル、それらの共重合体及びそれらの組合せのような物質から調製される。ゲル溶液基材は、重合体熱可逆性のゲル化ヒドロゲルであり得る。支持基材は好ましくは、生物学的適合性の、生分解性、親水性、非-反応性であり、中性荷電(neutral charge)を持ち、及び規定される構造を持つことができるか、又は持つ。
“接着材”、“組織接着材”又は“のり(glue)”は、生物学的に許容可能で、典型的に迅速にゲル化する化合物、又は調剤物を意味し、それは特定の範囲の接着性及び凝集性(cohesive)の特性を持ち、及び典型的に誘導体化ポリエチレングリコール(PEG)のようなヒドロゲル、又はアルブミンのようなタンパク質であり、それは、好ましくはコラーゲン化合物と共に架橋結合される。本発明に従う組織接着材は、典型的にゲル化し、及び/又は組織と共に、特にコラーゲンを含む組織と共に接触して迅速に結合する。本発明において用いるための適する接着材は、約30秒及び約3分の間の重合時間を持つ。
“ゾル-ゲル”は、一定の条件下、液体(ゾル)から固体物質(ゲル)にまで移行するコロイド性懸濁物を意味する。ゾルは、水性コラーゲンの懸濁物であり、それは、熱処置によってゲルに移行する。
“熱可逆性”は、その物性で、粘性及び稠度(consistency)のような、ゾルからゲルまでに、温度に依存してそのものの物理的特性を変える化合物又は組成物(必ずしもコラーゲンを含んでいない)を意味する。熱可逆性組成物は、典型的に、完全に約5及び15℃の間でゾル(液体)の状態に、及び約25-30℃及びそれより高くでゲル(固体)の状態である。その間のゲル/ゾル状態は、粘性のより一層低いか、又はより一層高い程度を示し、及び温度に対して依存する。温度が15℃よりも高いとき、ゾルはゲルへ変化し始め、及び30-37°(℃)により一層近い温度を伴い、ゾルはゲルとしてより一層多くなり、及びより一層多く固化する。より一層低い温度では、典型的に15℃より低くて、ゾルはより一層多くの液体稠度を持つ。
“TRGH”は、ゾル-ゲル移行が寒天及びゼラチンゲル類の逆の温度サイクル上で生じる熱可逆性なゲル化ヒドロゲル(thermo-reversible gelation hydrogel)物質を意味する。結果として、粘性の流体相はゾルの段階にあり、及び固相はゲルの段階にある。TRGHは、キュア(硬化)時間を必要とせず、及び単純にヒステリシスを伴わない温度の関数として発生する非常に急速なゾル-ゲル変換を持つ。ゾル-ゲル転移温度は、熱可逆的なゲル化重合体(TGP)、5重量%より少ないものでヒドロゲル形成のために足りる高分子量重合体の分子設計によって、5℃から70℃までの範囲において任意の温度で設定することができる。
“結合組織”は、体器官、及びまた器官を一緒に保持する組織を保護、及び支持する組織を意味する。そのような組織の例には、間葉系、粘膜、結合性、網様(reticular)、弾性、コラーゲン性、骨、血液、又は硝子軟骨、線維軟骨、及び弾性軟骨のような軟骨組織が含まれる。
“接着強さ”は、剥離結合強度測定値を意味し、それは、2つのプラスチックのタブを接着剤調剤物で結合し、及び結合の強度を定めることによって為すことができる。10M/mの幅につき最小の力は、100N/mで望まれ、又はより一層高い力が好まれ、又はより一層多くが望まれる。
“凝集力”は、張力の失敗を成し遂げるのに要求される力を意味し、及び張力の試験機器を用いて測定される。伸展性の失敗(extensional failure)での力は、少なくとも0.2MPa(2N/cm2)であるべきだが、好ましくは0.8から1MPa又はそれより高い。
“ラップせん断測定(Lap shear measurement)”は、結合性強度(bonding strength)の試験を意味し、そこでは、接着剤調剤物が組織の重複するタブに適用され、キュアされ、及び次いでタブを引き離すための力が測定される。試験は、接着性及び凝集性の結合性を反映し、強い接着剤は、重複領域の0.5から4-6N/cm2までの値を持つ。
(発明の詳しい説明)
【００２１】
本発明は、破壊された靱帯及び腱の修復及び再構築のための、及び好ましくは生体内で及び原位置で実行された開口、関節鏡検査又は関節鏡補助的外科手法を用いる修復及び再構築による靱帯及び腱の損傷の処置のための、以下、本明細書において記載するような、方法、装置及び手段に関連する。生体外(エキソビボ)での修復及び再構築の手法は、同様に本明細書に記載する技術及び手法を用いて実行することができた。
【００２２】
方法は、ほとんどすべての靱帯及び腱の修復及び再構築及び再生に実際に適しており、膝腱、又は内側側副及び外側側副の靱帯、又はアキレス又は回旋筋腱板の腱によって、及び修飾された形態において示され、また膝の前又は後の十字靱帯の修復及び再構築のために有用である。
【００２３】
方法は、生分解性スリーブの提供であり、靱帯又は腱の破壊を治癒にとって必要な時間保護性遮蔽物で保護するためのものを提供することを備える。保護性遮蔽物は、破壊された靱帯又は腱のほころんだ縁部の周りに、ほころんだ縁部が安定した並置において損傷を治癒されるのに必要な時間の期間の間保持される生物学的に許容可能な及び生分解性の組織接着材を用いてほころんだ縁部が処置される前又はその後に、置かれる。
【００２４】
破壊された靱帯及び腱の修復及び再構築のための手段には、破壊された靱帯のほころんだ縁部の頂部分上、その周り及び/又はそれらの間に適用され、及びこれらの縁部を一緒に治癒するのに必要な時間の期間の間保持するのに適する少なくとも1種の生分解性組織接着材を備える組成物が含まれる。
【００２５】
破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築のための装置は、生分解性の繊維状シート、メッシュ、網又は別の基材様構造で、保護性のスリーブ又は遮蔽物に製造されるものを含み、それは、単独で用い得、又は好ましくは、保護性スリーブと、少なくとも靱帯又は腱のほころんだ縁部が一緒に増殖し、及び好ましくは治癒されるのに必要な時間に対応する予め定める分解時間を持つ生分解性重合体物質から作成される支持基材との複合体として用いられる。保護性スリーブ又は複合体は、定められた特徴であって、可とう性及び収縮性のようなものを持ち、それは、前記スリーブの拡がりを伴うその収縮を許容し、それによって、組織接着材で処置されたほころんだ縁部の領域が縮められる。保護性スリーブの製造のために用いる重合体物質は、健常な機能性の靱帯又は腱が正常な身体的活動の間に曝される張力に概して対応する張力に耐えるのに足りる強さでなければならない。処置される破壊された靱帯又は腱のための保護性遮蔽物として機能する保護性スリーブは、一時的であることができ、その生分解まで、靱帯又は腱の損傷されてない部分に、又は双方の側上の裂傷の靱帯又は腱に、又は骨又は健常な靱帯が正常に付着する骨群に、又は健常な腱が付着する骨及び筋肉に、それが十分に強い遮蔽物を破壊された靱帯又は腱のために提供する限りで付着することができる。可とう性又は収縮性の保護性スリーブ又はその複合体はまた、一緒に引かれ、又は破壊された組織を靱帯又は腱のほころんだ縁部又は繊状の要素の近い同格を可能にする凝集性単位にまで縮め、靱帯又は腱の修復及び再構築に導くことが可能である。
【００２６】
本明細書に記載する修復及び再構築の手法は有利には、外因的に加えられる細胞で、線維芽細胞、腱細胞、それらの前躯体、幹又は胚性の細胞のようなものによって補足され得る。これらの細胞は典型的に、商業上入手可能であり、又は単離され、及び支持基材に加えられる前に、試験管内で培養される。前躯体又は成熟した線維芽細胞又は腱細胞、胚性又は幹の細胞類は、組織接着材に、又はその近傍に加えられ、又は保護性スリーブの複合体の支持性基材中に組み込まれ、それに付着され、埋設され、又は播種される。加えられた細胞は、治癒を増進し、靱帯又は腱の損傷されてない部分からの内因性細胞の治癒部位への輸送及び動きの速度を上げ、及び/又は保護性スリーブ又は基材の境界内で、新たな靱帯又は腱の生成を支持する。
(I.靱帯及び腱)
【００２７】
靱帯は、骨を骨に留め(fasten)、及び関節を安定化させる結合組織で作成される強い密集した(dense)構造物である。著しく多数の靱帯が生体において存在する。本発明が、すべての破壊された靱帯及び腱で、例えば、内側側副及び外側側副の靱帯、膝腱靱帯、アキレス又は回旋腱板腱のようなものの処置のために好ましく有用である一方、その方法は、その修飾された形態においてまた、前又は後の十字靱帯の処置にも有用であり得る。
【００２８】
靱帯は、2種又はそれよりも多くの骨、軟骨又は他の構造を連結し、又は帯膜(ひも、fasciae)又は筋肉のための支持体として働く繊維状組織の帯(バンド)又はシートである。
【００２９】
腱は、筋肉を骨と、又は他の構造と共に連結する可変的な長さの繊維状のひも(fibrous cord)又は帯である。腱は、細長い線維細胞の列を含む非常に高密度に配列された、ほとんど平行なコラーゲン性繊維の束(fascicles)からなる。多くのやり方において、腱が同様に靱帯として機能するがしかし、それらは典型的に筋肉に骨を又は筋肉に筋肉を連結する。
【００３０】
若干の靱帯は、非常に入り組んだ解剖学的構築(anatomical architecture)及び配向を持ち、及びそれらの損傷は従って、処置するのが非常に困難である。そのような靱帯の良い例は、前十字靱帯(ACL)である。健常な関節の解剖学的な特徴及びACLの損傷の部位は、例証的目的のために図1-3において提供する。
【００３１】
前十字靱帯は、脛骨の前顆間(2種の顆状突起の間で)領域から外側顆の内側面の後方部分、大腿(骨)の四肢(extremity)での丸みを帯びた関節(rounded articular)表面にまで及ぶ靱帯である。
【００３２】
膝の前又は後の十字靱帯、並びに内側側副及び外側側副の靱帯の機能は、安定性を膝に提供し、及び膝関節を横切る応力を最小にすること、大腿骨(大腿)に関して下側脚骨(脛骨)の過度の前側の動きを制すること、及び膝の回転の動きを限ることである。それらの靱帯のいずれか1種が損傷又は破壊されるとき、膝運動の制御が乱される。大腿及び脛骨への靱帯の骨に対する骨の付着により、靱帯の2種の裂傷及び分離された縁部は、互いから絶えず引き分けられる。
【００３３】
膝及び前十字靱帯の大腿及び脛骨と比較する解剖学的例証は、図1において見られる。図1は、大腿、脛骨及び膝蓋骨並びに前十字靱帯及び側副靱帯の相対的な位置を示す。図1において見られるように、前及び後の十字靱帯は膝の中央を横切る。外側及び内側の副側靱帯は、膝関節の外で、膝の外側及び内側上に設置される。それらは、膝の横向きの動き(sideway motion)を安定化させるために作動する。これらの靱帯が文字通り一緒に膝を保持し、及びそれが機能すると想定されるやり方で機能するのを可能にするので、それらが損傷を受けることが多く、及びこれらの損傷の処置が困難であり、それはこれらの靱帯が膝の任意の運動の間にも、張力及び回転歪(rotating strain)を絶えず受けるからであることは分る。靱帯の自然な治癒は、基本的には存在しない。破壊された靱帯の2種の縁部の外科的な縫合(Surgical sewing)は働かず、それは、その部位が上述の張力及び回転歪及び引張りを絶えず受けるからである。
【００３４】
図2Aは、大腿及び脛骨に付着する健常な靱帯を示す右膝の中間図である。図2Bは、大腿及び脛骨に付着する前十字靱帯を示す図2Aにおいて見えるものの拡大した差し込み部である。図2Bにおいて見られるように、靱帯はひも(コード)-様の帯又は繊維状組織のシートであり、それは、関節の表面、この場合では、脛骨及び大腿に隣接する骨に対して双方の端部上に典型的に付着する。
【００３５】
図3Aは、関節鏡検査を通して見られるように、大腿及び脛骨の骨に付着する破壊された靱帯を示す右膝の側面図である。図3Bは、図3Aで見える拡大した差し込み部であり、それは、大腿及び脛骨に、明りょうに見られる裂傷の靱帯の2種の縁部と共に付着される前十字靱帯を示す。靱帯は、ほころんだ縁部を伴う2種の断片(pieces)に裂かれるが、各々の断片は、いずれかの、大腿に対して又は脛骨に対して、しっかりと付着するままである。引張り歪(tensile strain)は強いから、裂傷の靱帯の2種の断片は、単に外科的にそれらを縫うことによってだけでは一緒に接合する(brought together)ことができず、それは、外科的な縫い目(stitches)が歪に耐えられなかったからである。
【００３６】
本発明は、実用的な方法を、靱帯及び腱の損傷の修復及び再構築のために提供する。
【００３７】
本発明に従う靱帯及び腱の修復及び再構築のための方法は、同じ工程、手法を備え、及び同じ物質及び装置を利用する。
(II.靱帯及び腱の修復及び再構築のための装置)
【００３８】
破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築のための装置は、保護性スリーブの単独で、又は保護性スリーブと、本発明に従って処置される裂傷の靱帯又は腱のための支持構造として役目を果す支持基材との複合体を備える。支持基材は、線維細胞、腱細胞、それらの前躯体、間葉系、幹又は胚性の細胞のような、外因的に加えられる細胞で補われてもよい。
【００３９】
保護性スリーブ又は複合体は、生分解性重合体物質から製造され、それは、健常な機能性の靱帯又は腱が曝される張力に概して対応する張力に耐えるのに足るほど強い。その物質は、靱帯又は腱に、又は健常な靱帯又は健常な腱が正常に付着する骨又は筋肉に一時的に付着するのに適しなければならない。
【００４０】
本発明の目的のため、及び靱帯又は腱の損傷又は裂傷を処置するために、保護性スリーブ又はその複合体を、いずれかの、靱帯の損傷されてない部分又は腱の損傷されてない部分に、裂傷の一方又は双方の側上で付着し、又はそれを、骨に双方の側上で、靱帯の場合に、又は骨に一方の側上で、及び筋肉に他方の側上で、腱の場合に付着させ、又はそれをまた、靱帯又は腱の損傷されてない部分に、及び他の側上の骨又は筋肉に、損傷又は裂傷に依存させて付着させ得る。
(I(III).保護性スリーブ及び保護性スリーブ/支持基材の複合体)
【００４１】
保護性スリーブ、又は本発明に用いる保護性スリーブと支持基材との複合体は、強い、可とう性の、及び収縮性の物質から作成する。その物質は、生物学的に許容可能な、及び生分解性である。1種の主要な必要条件は、それが張力又は骨の回転力に耐えるのに足りて強いこと、及びそのような強さが少なくとも健常な損傷されてない靱帯において骨によって断定される力に概して等しいか、又はそれよりも高いことである。その上、生分解性物質は、分解の予め定める時間を持たなければならず、その結果、それは靱帯又は腱の裂傷又は破壊が治癒される前に分解しない。
【００４２】
典型的に、保護性スリーブ又はその複合体の製造のために用いる物質は、繊維状シート、メッシュ、網又は基材様物質であり、メッシュ、繊維、編まれた糸(knitted strands、編まれたより糸)、編まれた繊維、絹、絹繊維、重合体又は誘導体化重合体でよい。
【００４３】
典型的に、スリーブの物質は、矩形の形状を持つシート、平らな(フラット)さや、管状体(tubing)に形成される平らなシート、又は平らなメッシュ又はメッシュの管状体の形態において製造されるか、又は供給される。
【００４４】
保護性スリーブ又はその複合体は、可変的な寸法(サイズ)、長さ及び形状において外科医の使用のために予備包装される。予備包装形態は、手術の間に即時の使用のために滅菌条件で提供される。
【００４５】
保護性スリーブの1種の具体例は、ヤーンの個々の糸(ストランド)又は他の任意の適する物質から編まれたさやを備え、そこではヤーンの各々の糸がいくつか(5、6くらい)の繊維、例えば3種の繊維を備える。糸内の各々の繊維は、異なる機能及び分解時間を持つ。この時差(time-different)分解は、保護性スリーブの段階的な分解を許容し、そこで、再構築された、修復し又は再生する靱帯又は腱が、緩徐に一定の減少する引張り強さを、十分に治癒された靱帯又は腱がその正常な機能をみなすことができるまで受ける。
【００４６】
この具体例では、分解するための第1の繊維は、初期の(incipient)靱帯-生成する線維芽細胞の堆積及び増殖を、再構築された、又は再生される靱帯に隣接して支持することの主要目的を持つ。第1の繊維は線維芽細胞の付着を増進するために負の表面荷電を帯び得る。第1の繊維のための分解時間は、約1ヵ月又はそれよりも短い。第1の繊維は、例えば、誘導体化したブロックのポリエチレングリコール(PEG)、ポリ酸と共に誘導体化されたブロックPEG共重合体、例えば、ブロックPEG-フマル酸エステルである。この目的のために用いるために適する模範的な化合物は、米国特許第5,527,864号明細書で、1996年6月18日に発行されたものにおいて開示されるものであり、それを本明細書において参考として組込む。
【００４７】
分解するための第2の繊維は、支持性スリーブの初期の強さを補強する。その分解時間は、約1から2ヶ月までである。この中間体の繊維は、例えば、Tepha(テパ)の微生物学的合成されたポリエステルのポリアルカノエート(polyalkanoates)、又はTyRxポリアクリレートである。しかし、それはまた、第1の繊維のために用いるのと同じ繊維であるが、異なる分解特性を持ってよい。これらの種類の繊維は強く、及び硬い(タフである)が、生分解性である。
【００４８】
分解するための第3の繊維は、最も強いもので、及び長期間の骨格支持(backbone support)を保護性スリーブのために提供し、及びその分解時間は約3から約6ヵ月までである。この長期間の支持繊維は、例えば上述の繊維の混合物である。
【００４９】
別の具体例において、保護性スリーブは、絹の繊維から作成される。そのような絹の繊維は、2004年11月11日に刊行された米国特許出願第2004/0224406号明細書、又は2003年5月29日に刊行された第2003/0100108号明細書において記述されている。
【００５０】
他の物質、支持基材の製造のために以下に記載するもののようなものが、保護性スリーブの調製のために有利に用いられ得る。
【００５１】
本発明の装置は、保護性スリーブの単独でよいが、それは好ましくは支持基材を備え、典型的には同じか、又は異なる物質から製造される。2種の成分を、手術の間一緒に、又は別々に製造し、及び用い得る。
(2.支持基材)
【００５２】
支持基材は、独立する構造であるか、又は保護性スリーブ/支持基材の複合体の部分であってよく、及び典型的に、保護性スリーブを強化する支持性構造を提供し、及びまた、本明細書に記載するように、外因的に加えられる細胞のための支持を提供し得る。
【００５３】
支持基材は、典型的に多孔性、海綿状物、はちの巣状物、格子状物(lattice)、又はコラーゲン性の、又はコラーゲン含有の物質から作成される足場構造物である。支持基材は好ましくは生物学的適合性であり、生分解性で、親水性、非反応性であり、中性の荷電を持ち、及び規定された構造を持つことが可能で、又はそれを持つ。支持基材は、I型コラーゲン、II型コラーゲン、IV型コラーゲン、ゼラチン、アガロース、又は誘導体化されたか、又は架橋結合されたコラーゲン、コラーゲン含有のプロテオグリカン、グリコサミノグリカン又は糖タンパク質、芳香族有機酸の重合体、フィブロネクチン、ラミニン、生理活性ペプチド増殖因子、サイトカイン、エラスチン、フィブリン、ポリ乳酸、ポリクリコール酸又はポリアミノ酸のようなポリ酸から作成される合成重合体繊維、ポリカプロラクトン、ポリアミノ酸、ポリペプチドゲル、それらの共重合体、それらの混合物及び任意のそれらの組合せのすべてから製造される。
【００５４】
すべての上に挙げた物質、又は同様の物質で、要求される特性を持つもの、又はそれらの組合せは、有利に単独で、又は組み合わせて、生成されたメッシュ又は繊維が保護性スリーブのための支持を提供するか、又は代わりに、組織接着材及び前記保護性スリーブの間に、その保護性の機能の更なる強化のために堆積した支持基材として用いられ得る限り、用いることができる。
【００５５】
保護性スリーブのための支持基材として有利に用いられ得る代わりの物質は、ゾル、ゲル類及び熱可逆性のヒドロゲルである。
【００５６】
熱可逆性のゲル化ヒドロゲルは、粘性及び稠度のようなその物理的な特性を変える化合物又は組成物であり、ゾルから、温度に依存して、ゲルにまで変わる。熱可逆性の組成は、典型的に、完全に、約5及び15の間の℃でゾル(液体)状態に、及び25-30の℃及びそれよりも高くで、ゲル(固体)状態にある。ゲル/ゾルの状態は、その間において、粘性のより一層低い又はより一層高い程度を示し、温度に依存する。温度が15℃よりも高いとき、ゾルはゲルに変化し始め、及び30-37°(℃)により一層近い温度で、ゾルは、ゲルとしてより一層多くなり始め、及びより一層固化する。より一層低い温度で、典型的に15℃よりも低いと、ゾルは、より一層多くの液体の稠度を持つ。熱可逆性のゲル化ヒドロゲル物質のゾル-ゲル転位は、寒天及びゼラチンゲル類の反対の温度サイクル上に生じる。その結果として、粘性流体相(fluidic phase)は、ゾルの段階にあり、及び固体相はゲルの段階にある。TRGHは、非常に急速なゾル-ゲルの変換を持ち、それは、硬化時間を必要とせず、ヒステリシスを伴わない温度の関数として単純に起こる。ゾル-ゲルの転移温度は、熱可逆性のゲル化重合体(TGP)、5重量%未満がヒドロゲルの形成のために足る高分子量の重合体の分子設計によって、5℃から70℃までの範囲において任意の温度で硬化することができる。ゾル-ゲル又はTRGHは便利には、支持性基材として用い得、それは冷却されたゲルとして堆積することができるからであり、それは、手術の間、液体の状態にあり、及びそれは体温にまで暖められてゲルの状態に変化する。
【００５７】
加えて、基材は単純なゾル-ゲル溶液、コロイド状の懸濁物であってよく、それは一定の条件の下、液体(ゾル)から固体物質(ゲル)にまで移行する。ゾルは、水性コラーゲンの懸濁物であり、それは、熱処理によって、ゲルにまで移行する。
【００５８】
支持基材は典型的に、外因的に、細胞で、線維芽細胞、腱細胞、それらの前駆体、間葉系細胞、幹又は胚性の細胞のようなものを処置の部位へ加え、付着させ、組込み、埋設するか、又は播種するための支持構造として用いられる。これらの細胞は、本発明に従う処置を減ずるか、又は損傷されてない組織からの細胞の移動(migration)の刺激を増加させ、又は提供するために加えられる。本発明において用いられる適する細胞は、自家の、又は異質の細胞で、同種(異系)又は異種の細胞、細胞系及び/又は原核生物の細胞のようなもののいずれかでもの細胞である。
【００５９】
典型的に、外因的に、支持基材に対し、又はコラーゲン性足場に対して加えられる細胞は商業上得られ、又は靱帯又は腱から分離され、及びこの技術において既知の方法を用いて試験管内で培養される。
【００６０】
その方法は、1種の具体例において、前躯体細胞、成熟した線維芽細胞、腱細胞又は他の細胞の、本発明に従う装置への試験管内及び生体外での添加であって、支持基材に付着するコラーゲン性足場への、又は支持基材への直接的な細胞の付着、組込み、埋設又は播種によるものを備える。外因的に加えられた細胞は、生産を誘導するか、又は新しく靱帯又は新しく腱と調和するタンパク質及び基材構成要素を生産するか、又は損傷されてない靱帯又は腱からの自然な細胞の損傷の部位までの移動を誘導し得る。
【００６１】
培養された細胞は有利に、本発明に従う装置に、保護性スリーブに対して、そのようにして支持基材に対して加えられ、又は支持基材又は足場のコラーゲン性の表面に対して、手術の前、その間又はその後でさえ、既に上述したように付着される。
(III.生分解性組織接着材)
【００６２】
損傷されたか、又は裂傷の靱帯及び腱の修復及び再構築のための方法は、生物学的適合性及び生分解性の組織接着材の使用に基づく。本発明の目的に適する組織接着材は、本発明の目的に適する一定の特性を持たなければならない。
【００６３】
組織接着材は、生物学的に許容可能で、適合性であり、及び用いるのに容易でなければならない。それは、比較的迅速な硬化時間を持たなければならず、及び必要とされる接着性及び結合性の特性を所有しなければならない。それはまた、非毒性、非膨張性(non-swelling)で、及び非剛性(non-rigid)で、処置部位からの保護性スリーブの磨耗(abrasion)又は押出の引き起こしを避けなければならない。加えて、それは、治癒処理又は新しい靱帯又は腱の組織の形成の干渉をしてはならないし、又は他の干渉又は望ましくない組織の形成を増進してはならない。それはまた、任意の許容可能な代謝経路によって生物吸収性で、及び生分解性でなければならない。
【００６４】
接着材は、0.5から10分までの内に、好ましくは0.5-5分内に、最も好ましくは0.5から約3分までの間で、迅速に硬化しなければならない。しかし、接着材はゲル化してはならず、又は余り速くに重合してはならず、それは、それが手術の間に問題を引き起こすことがあり得るからである。30秒よりも短い硬化時間は望ましくない。10分より長い時間は、手術時間の制約(constraints)と適合しない。加えて、使用の全体的な様態(モード)は、比較的単純でなければならず、それは、複雑で、及び冗長な手法が外科医によって受け入れられないからである。
【００６５】
接着材結合は、接着材が裂傷の靱帯のほころんだ縁部に付着し、及びそれを接着し、封をし、及び支持するのに必要である。その最小所有剥離強度(peel strength)は、少なくとも3N/mであるべきであり、及び好ましくは10から30N/mまでである。加えて、接着材はそれ自身、十分に強力でなければならず、その結果、それは内部的に破壊され、又は裂かれず、即ち、それは十分な凝集強さ(cohesive strength)を所有しなければならず、それは、引張り強さ(tensile strength)として測定して、0.2MPa、しかし好ましくは0.8から1.0MPaまでの範囲においてである。代わりに、調剤の結合強さ(bond strength)を定めるラップ剪断測定(lap shear measurement)は、少なくとも0.5N/cm2及び好ましくは1から6N/cm2までの値を持つべきである。
【００６６】
典型的に、本発明の目的に適し、必要とされる特徴を所有する組織接着材は、重合体である。未硬化か、又は液体状態において、そのような物質は、一緒に架橋結合してない遊離の流動可能な重合体鎖からなるが、しかし、ニートの(そのままの)液体であるか、又は生理学的に適合する水性緩衝剤において溶解される。重合体鎖はまた、側鎖又は利用可能な基を所有し、それらは、適切な誘発工程(appropriate triggering step)の際、互いに反応し、重合体鎖を一緒に接合し(couple)、又は架橋結合させることができる。重合体鎖が分枝である場合、即ち、少なくとも1種の相手の上で3種又はそれよりも多くのアーム(腕)を備えるとき、接合反応は、網状構造(ネットワーク)の形成を導き、その構造は分子量において無限な、例えば、ゲルのようなものである。
【００６７】
形成されたゲルは凝集強さを持ち、鎖間連結(鎖間架橋、inter-chain linkages)の数、連結(リンク)の間の鎖の分子量として表される長さ、ゲルにおける溶媒の包含の程度、補強する薬剤の存在、及び他の要因に依存する。典型的に、網状構造は、そこで連絡点(junction points)(架橋連結結合)の間の鎖部分(セグメント)の分子量が100-500のダルトン(Daltons)の間にあり、硬く(タフで)、強く、及びあまり膨張させず、網状構造は、そこで鎖部分が500-2500のダルトンンの間であり、水性溶媒において劇的に膨張し、及び機械的に弱くなる。若干の場合、後者のゲルは、補強剤分枝によって強化され得、例えば、メチル化されたコラーゲンは、10,000のダルトン(鎖部分につき2500のダルトン)の4種のアームを持った(armed)のPEGsから形成されるゲル類を補強する。
【００６８】
ゲルの接着強さは、1種又はそれよりも多くの機構で、静電的、疎水性、又は共有結合性を含めるものによって、隣接する生物学的組織を接着するのを許容する。付着はまた、機械的な連動装置(inter-lock)を介して生じることができ、そこでは未硬化の液体が組織の不規則性及び亀裂中(irregularities and fissures)に流れ込み、次いで、凝結の際に、ゲルは機械的に組織面に付着される。
【００６９】
使用の時に、通常、誘発性作用の若干の種類が適用される。例えば、それは2種の反応性の相手を混ぜることでよく、pHを上げるための試薬又は緩衝剤の添加であり得、又はそれは、熱又は光エネルギーの適用であり得る。
【００７０】
接着材が適当な位置にあるならば、それは隣接する組織に非毒性でなければならず、及びそれは、組織中に組込まれ、及び永久に保有され、原位置で分解され、又は自然に除去され、通常は、加水分解、又は酵素的な分解によって除去されなければならない。分解は、重合体鎖において、内部で、又は鎖連結の分解によって起こってよく、次いで、生理的流体において溶解する重合体断片の拡散及び除去が続く。
【００７１】
組織接着材の別の特徴は、それが組織環境において受ける膨張の程度である。過度の膨張は望ましくなく、それは双方で、それが圧力及び応力を局所的に造るからであり、及び膨張したゲルが引張り強さを失う(losses)からであり、吸収された溶媒の可塑化効果のために、それはこの場合、生理学的流体である。ゲルの膨張は、重合体鎖の疎水性によって調節される。若干の場合、接着材の基礎重合体を誘導体化するのが望ましいことがあり、その結果、それはほとんど親水性でない。例えば、接着材内のメチル化されたコラーゲンの1種の機能は、おそらくゲルの膨張を制御することである。別の例では、ペンタ-エリトリトールテトラチオール及びポリエチレングリコールジアクリレートから作成される接着材は、ポリプロピレングリコールジアクリレートを含むように修飾されることができ、それはポリエチレングリコールよりも親水性ではない。第3の例では、ゼラチン及び澱粉を含む接着材は、双方のゼラチン上で、及び澱粉上でメチル化されることができ、再度親水性を減少させられる。
【００７２】
生分解性の組織接着剤は、典型的に十分に迅速な硬化時間で組織接着材を約2分の1から約10分まで、好ましくは1から3分の内、最も好ましくは1分の内に硬化させる迅速な重合時間、及び破壊された靱帯又は腱の2種の縁部を、そのような靱帯又は腱が伸びを受けるときに保持されるのに十分な強度を持つ重合体である。
【００７３】
本発明に従う組織接着剤は、特定された範囲の接着及び凝集の特性を持つ生物学的に許容可能な典型的に迅速にゲル化する調剤物であり、及び従って接着及び/又はのり付け(gluing)の特性を持つ生物学的に許容可能な迅速にゲル化する合成化合物である。組織接着剤は典型的に、ヒドロゲルで、誘導体化されたポリエチレングリコール(PEG)のようなもの、又はタンパク質で、アルブミンのようなもので、それは、好ましくはコラーゲン化合物と共に架橋結合する。本発明に従う組織接着剤は典型的に、ゲル化し、及び/又は組織との、特にコラーゲンを含む組織との接触により、迅速に接着する。
【００７４】
好ましい組織接着剤は、接着性ヒドロゲルである。接着性ヒドロゲルは、接着及び/又はのり付けの特性を持つ生物学的に許容可能な迅速にゲル化する合成化合物で、誘導体化されたポリエチレングリコール(PEG)のようなものであり、それは、コラーゲン化成物、典型的にアルキル化されたコラーゲンと共に架橋結合する。適するヒドロゲルの例は、テトラヒドロキシコハク酸イミジル又はテトラチオール誘導体化されたPEG又はそれらの組合せ、Cohesion Technologies(コヘッション・テクノロジー社)、Palo Alto(パロアルト)、CA(米国カリフォルニア州)から、商品名CoSealTM(商標)の下で、商業上入手可能なものであり、J. Biomed. Mater. Res Appl. Biomater.(ジャーナル・オブ・バイオメディカル・メテリアルズ・リサーチ-アプライド・バイオマテリアルズ), 58:545-555 (2001年)に記載されているもの、又は2種部分の重合体組成物であり、それは迅速に基材を形成し、そこでは少なくとも1種の化合物が重合体で、ポリアミノ酸、多糖、酸化ポリアルキレン、又はポリエチレングリコールのようなものであり、及び2種の部分は、共有結合を介して連結し、米国特許第6,312,725Bl号明細書において記載されるようなものであり、本明細書において参考として組込み、及び架橋結合されたPEGで、メチル化されたコラーゲンを有するもので、架橋結合されたポリエチレングリコールヒドロゲルで、メチル化されたコラーゲンを有するようなものである。合成化合物はまた、PEG又は誘導体化されたポリエチレングリコールでよく、及びまた、例えば、タンパク質で、例えばアルブミンのようなものを含み得る。本発明に従う接着材は、ゲル化し、及び/又は靱帯又は腱の組織との接触により、迅速に及び強く結合する。
【００７５】
裂傷の靱帯又は腱の2種の断片が一緒にのり付けされるための組織接着材は、高度に接着性のヒドロゲルの複合種(complexes)から付加的に選ばれ、それは例えば、少なくともコラーゲン又は誘導体化されたコラーゲン及びポリエチレングリコール又は誘導体化されたコラーゲン及びポリエチレングリコール又は誘導体化されたポリエチレングリコールの混合物を備える。他の構成要素で、線維芽細胞、腱細胞、間葉又は胚性の細胞、滑液の組織、血布(blood cloth)又は治癒加速物質(アクセラレータ)のようなものは、複合種に加えられ得る。
【００７６】
加えて、支持基材、例えばコラーゲンのはちの巣状物、コラーゲンの海綿状物又はコラーゲンの足場の形態における構造的なヒドロゲルは、高度に接着性のヒドロゲルと併せて用いられ得る。
【００７７】
最も好ましい組織接着材は、メチル化されたコラーゲン-PEGのヒドロゲルである。このヒドロゲルは、裂傷の領域を治癒の期間の間に結び付け(binds)、及びまた裂傷の圏域において細胞の移動及び細胞外基材の形成を許し、又は誘導する。
【００７８】
長期の結び付きに関して、コラーゲン-PEGヒドロゲル複合種は、特にコラーゲンがメチル化されたコラーゲンであるものは、PEG単独、コラーゲン単独、又はフィブリン(線維素)-系の接着材のものより著しく強い接着特性を持ち、及びそれはエポキシ又はグルタルアルデヒド(gluteraldehyde)の架橋結合された物質及び他の同様のものよりはるかにより一層生物学的適合性である。加えて、これらのコラーゲン-PEGヒドロゲルが生物学上許容可能であり、及び生分解性であるので、それらは緩徐に生物分解され、及びこのようにして損傷の部位で数週間又は数ヶ月の間、任意の有害な結果を伴わないで残ることができる。
【００７９】
靱帯又は腱の治癒に関して、コラーゲン-PEGのヒドロゲルは、靱帯の裂傷の断片から適当な環境を細胞移動のために提供するI型コラーゲンの網状構造を含む。加えて、PEGはまた、細胞移動のためのやさしい基質(サブストレート)でもある。
【００８０】
別の許容可能な接着材は、ポリエチレングリコール及びポリ乳酸、ポリグリコリド(polyglycolide)、ポリヒドロキシブチレート(polyhydroxybutyrates)又は芳香族有機アミノ酸の重合体の共重合体から作成され、及び時には、更に若干の活性分子(activating molecules)の存在において、アクリル酸塩側鎖を含み、光によってゲル化される。
【００８１】
本発明は、強い接着の特性を持つすべての組織接着材の使用を含むことを意図する。
(I(IV).破壊された靱帯及び腱の修復及び再構築のための方法)
【００８２】
本発明の損傷され、又は破壊された靱帯又は腱の本発明に従う修復及び再構築のための方法は、保護性スリーブの製造のための適切な物質を選定すること、支持基材及び組織接着材として用いるべき適当な物質を選定し、裂傷の靱帯のほころんだ縁部を一緒に保持すること、外科的に、保護性スリーブを損傷されてない靱帯又は腱の部分に、骨に、又は筋肉に付着させること、組織接着材を手術の間適用すること、接着材を用いて処置される靱帯又は腱を、張力及び回転力及び歪から保護すること、及び概して、靱帯が健常な組織にまで治癒されるための条件を提供することを含むいくつか(5、6種くらい)の工程を備える。同じ工程は、腱の修復及び再構築に関与するが、裂傷の腱の一方は筋肉に付着される。
【００８３】
破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築及びそれらの機能の復元のための方法には、次の工程、即ち
(a)保護性スリーブを製造する工程であり、それは前記スリーブの拡張に伴うその収縮及び圧縮を許す可とう性及び収縮性を持つ工程、
(b)生物学的に許容可能で、組織接着材が数分(5、6分くらい)内に硬化して、破壊された靱帯又は腱の2種又はそれよりも多くのほころびた縁部を少なくとも前記破壊又は損傷の治癒のために必要な時間一緒に保持するのに十分な強度を持たせるのに十分に迅速な硬化時間を持つ生分解性組織接着材を選定する工程であり、及びそれがかかる破壊された靱帯又は腱が伸縮を受けるときの応力又は治癒期間及びその後の生分解の間の正常な他の生理学的活動に耐えるのを許す工程、
(c)保護性スリーブの一方の端部を靱帯又は腱の損傷されてない部分に、又は破壊されてない健常な靱帯又は腱が付着する骨に外科的に付着させる工程、
(d)破壊された靱帯又は腱の2種又はそれよりも多くのほころびた縁部を互いの近接近にまで外科的に安定に並置させる(juxtaposing)工程であり、そこで、前記接近は、破壊されてない健常な靱帯又は腱に概して対応する工程、
(e)前記組織接着剤を、裂傷の靱帯又は腱の前記並置されたほころんだ縁部に対して適用する工程、及び破壊された靱帯又は腱のこれらのほころびた縁部の間の空間を前記組織接着材で封する工程、
(f)破壊された靱帯又は腱の並置された、組織接着材を用いて封されたほころんだ縁部上で、保護性スリーブを用いて引くか、又はさもなければ、それを覆う工程、
(g)保護性スリーブの第2の端部を、靱帯又は腱の損傷されてない部分に、又は破壊されてない靱帯の他の端部が正常に付着する骨に、又は破壊されてない腱が正常に付着する筋肉に対して付着させる工程、及び
(h)損傷の部位を安定化させる工程であり、それは、体重負荷及び/又は破壊された靱帯又は腱のほころびた縁部が一緒に増殖するのに必要な時間のために、及び破壊が治癒するために、動きの範囲を制限することによる工程を具える方法であり、
そこで、破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築のための前記保護性スリーブは、生分解性の繊維状シート、メッシュ、網製品又は基材を備え、そこで、前記保護性スリーブは、生分解性物質から形成される支持体が組み合わせられ、それは、可とう性、収縮性で、及び健常に機能する靱帯又は腱が曝される張力に概して対応する張力に耐えるのに足る強さであり、及びそれは、健常な靱帯が付着する骨へ、又は健常な腱が付着する筋肉への一時的な付着に適する。
【００８４】
保護性スリーブ、支持基材及び組織接着材は、手術前に選ばれ、調製され、得られるか、又は製造されなければならない。
【００８５】
保護性スリーブは、それが可とう性及び収縮性を持ち、スリーブの、破壊された靱帯又は腱の組織接着材を用いて処置されたほころんだ縁部の拡がり、及び収縮に伴うその収縮を許す。保護性スリーブは選ばれ、及びその寸法は、種類及び損傷の範囲に、及び付着の部位に基づいて定められる。保護性スリーブの寸法は、健常な損傷されてない靱帯又は腱の全体の長さから小さな1-3cmの長さの保護性スリーブであってよい。典型的に、保護性スリーブは、予備製造され、及び支持基材と共に一緒に使用形態のために用意される滅菌において予備包装される。
【００８６】
組織接着材は、好ましくはメチル化されたコラーゲンと共に架橋結合されたPEGである。接着材は使用包装として供給され、及び液体又は半液体の形態で損傷の部位に適用(塗布)される。
【００８７】
外因的な細胞が支持基材に加えられる場合、これらの細胞は無菌の形態において、及び支持基材内の播種のための十分な数において提供され、及び典型的に手術直前に加えられ、及び保護性スリーブが適所に置かれた後でさえ加えられ得る。
【００８８】
手術の始めに、外科医が損傷の範囲を定め、及び損傷をきれいにした後、外科医は付着の部位を選び、及び付着の部位、損傷又は裂傷の範囲にに基づいて、保護性スリーブの長さ及び寸法を選び、及びスリーブを靱帯又は腱の損傷されてない部分に、又は骨又は筋肉のいずれかに、1種の側の上だけで、外科的な縫い目、留め具(staples)又は他の接着の手段を用いて付着させる。
【００８９】
外科医は次いで、安定的に、破壊された靱帯又は腱のほころんだ縁部を、互いに注意し近接近にまで近位並置し、できる限り、損傷されてない健常な靱帯又は腱に概して対応する接近を達成し、及び直ちに組織接着材を裂傷の靱帯又は腱の並置したほころんだ縁部に対して適用する。前記組織接着材は、裂傷の靱帯又は腱の並置したほころんだ縁部を一緒に保持し、及びほころんだ縁部の間の空間を封じる。
【００９０】
外科医は次いで、破壊された靱帯又は腱の封された裂傷上で、保護性スリーブを用い引くか、又はさもなければそれで覆い、及び保護性スリーブの第2の端部を損傷されてない靱帯又は腱に、又は骨又は筋肉に適切であるように付着させる。
【００９１】
手術を終えた後、部位を、少なくとも一定の時間、傷の治癒が進行するのを許すために安定化させる。
【００９２】
方法及びいくつかの工程は、図4-8において見られる表現で例証される。
【００９３】
図4Aは、靱帯が2つの部分へ裂傷するのを示す破壊された靱帯の略図である。裂傷の靱帯の2つの縁部は各々から、靱帯の裂傷の断片が付着する2本の骨によって行使される引張り歪によって他から引き離されるように見える。靱帯の各々の裂傷の断片は骨に対して付着したままである。
【００９４】
図4Bは、裂傷、裂傷の腱の2つの縁部及び腱の一方側上での骨への及び他方の側上への筋肉への腱の付着を示す破壊された腱の略図である。
【００９５】
図4A及び4Bにおいて見られるように、裂傷の靱帯又は腱は、損傷に次いで、2つの部分に分けられ、各々の断片は、裂傷の部位でほころんだ縁部を持ち、他の端部で骨(靱帯)にか、又は骨及び筋肉(腱)のいずれかに付着されるままである。首尾よく損傷を処置するために、裂傷の靱帯又は腱のほころんだ縁部は、周囲の組織によって与えられる歪によって互いから絶えず引かれることなく一緒に戻る(growing back)靱帯又は腱を許す条件の下で一緒に付けなければならない。保護性遮蔽物を接着材で処置される裂傷の靱帯又は腱の周りに置かないで、靱帯又は腱の治癒を達成させることはできない。処理は、成熟し、及び予め培養された腱細胞又は線維芽細胞又は未熟な前躯体細胞の添加によって、上で示したように有利に増大され得る。
【００９６】
図5Aは、粘着性化合物を裂傷の部位に、及び裂傷の直ぐ隣りの付近に適用する工程を例証する。図5Aから見られるように、接着材は、裂傷の靱帯の2つの断片の裂傷のほころんだ縁部の頂部分上、それらの間及びその周りに適用し、及びまた、破壊された靱帯の裂傷の直ぐ隣りの付近を覆い、その結果、裂傷が一緒にのり付けされるだけでなく、接着材はまた裂傷に近い損傷されてない靱帯の一定の部分も覆う。この配置において、接着材は完全な治癒に必要な時間の間一緒に裂傷の靱帯のほころんだ縁部及び断片を保持することにおいて、援助する。接着性化合物は、典型的にコラーゲンを含む重合体又は共重合体であり、それは溶液として適用され、組織と接触した際、又は温度における変化のために、既により一層詳細に議論したようにゲル化又は固化する。図5Bは同様に破壊された腱の修復及び再構築のための同じ工程を例証する。
【００９７】
破壊された靱帯又は腱の修復及び再構築のための処理は、次いで図6A及び6Bにおいて例証されるように続く。図6Aは接着材で処置される破壊された靱帯の略図であり、図5Aにおいて見られるように、そこで、破壊され、及び処置された靱帯は更に、この図において、破壊された靱帯の各側上の骨に外科的に付着される保護性スリーブにおいて包まれる。保護性スリーブは、図8Aにおいて、その手術前の状態において示され、及び処置される破壊された靱帯の周りに据え付けられるようにスリーブに巻かれる(図8B)。保護性スリーブは、靱帯の損傷されてない部分にも付着され得る。
【００９８】
保護性スリーブは、治癒を増進する条件の下で組織接着材で処置される破壊された靱帯のための包装として作用する保護性遮蔽物を形成する。そスリーブは、繊維状物質のシート、メッシュ、網又は保護性スリーブの支持基材との複合体(図8A)であり、破壊され、及び処置された靱帯の周りに巻かれ(図8D)、及びいずれかの側上の骨に付着する(図8A-8D)。好ましい代替物において、スリーブは、繊維状シート、メッシュ、網又はスリーブ/基材の複合体の巻かれた管状物であり、それは最初に裂傷の靱帯の1つの部分上で引かれ、及び骨に又はその側の損傷されてない靱帯に対して付着され、次いで裂傷の靱帯のほころんだ縁部は一緒に引かれ、及び接着材は裂傷に対して、及び裂傷の近い付近における空間中に適用され、2つのほころんだ縁部が一緒に保持され及びのり付けされる。接着材が十分に重合する前又はその後、保護性スリーブ又は複合体は、処置された靱帯上で引かれ、及び他の側上で骨に対して付着する。代わりにおいて、裂傷の靱帯が一緒にのり付けされ、及び接着材が十分に重合する前又はその後、追加的な組織接着材が、まだ液体状態において、保護性スリーブを満たすために加えられ、及び更に靱帯又は腱の一緒にのり付けされた破壊された縁部を強化するための重合を許容する。
【００９９】
この形態において、保護性スリーブは、張力に対して接着性の糊で処置される破壊された靱帯のための保護性遮蔽物として作用し、それには、靱帯又は腱が正常な身体活動の間に受ける張力で、保護性スリーブ又は遮蔽物によって制御されない場合、破壊された靱帯の2つの断片が生じ、分離され、及び靱帯の治癒が妨げられる。その物質のため、それは、好ましくは伸ばし得るが、堅いものであり、組織接着材で処理される靱帯又は腱は、靱帯が自然に付着する骨からの任意の歪も受けない。
【０１００】
図6Bは、接着材で処置された破壊された腱の略図であり、そこで、破壊され、処置された腱は、更に外科的に裂傷の腱の一方の側上で骨に対して、及びその他方の側上で筋肉に対して縫われた保護性スリーブにおいて包まれる。
【０１０１】
急速及び完全な治癒のために、付加的な化合物、特に、特に結合組織の増殖及び治癒を増進するものは、接着性の糊に、又は保護性スリーブ又は支持性基材の形成のために用いる物質のいずれかに加えられ得る。図7Aは配置を例証し、細胞で、線維芽細胞又は腱細胞、又は代わりのものにおいて、それらのそれぞれの前躯体のようなものは、保護性スリーブとして用いる物質に加えられる。他の化合物で、成長ホルモン、増殖の調節物質又は製薬上の薬剤のようなものはまた、有利に、接着材に、又はスリーブ又は基材物質に加えられ得る。
【０１０２】
図7Aは、接着材で処置される破壊された靱帯の略図であり、そこで、破壊され、及び処置された靱帯は、更に破壊された靱帯の各側上の骨に対して外科的に付着する保護性スリーブにおいて包まれ、そこでは、前記スリーブは、線維芽細胞、腱細胞又はそれらの前躯体の細胞の内で埋め込まれた基材様物質から製造される。図7Bは、腱の処置のための対応する処理である。
【０１０３】
図8Aは、既に上で議論され、裂傷の靱帯又は腱の包装のために用いられる前の保護性スリーブの略図である。スリーブ中に巻かれる前に、物質を、典型的に物質のシートとして供給し、それは随意に、それに線維芽細胞、腱細胞、双方の混合物、単独、又はその組合せのホルモン類で、増殖のホルモン又は調節物質類のようなもの、又は製薬上の薬剤類が埋め込まれ、それは治癒を増進し、及び感染を防止する。物質のシートは保護性スリーブとして用いられ、2つの端部を持ち、それらは外科的に、骨に対して、又は骨及び筋肉に対して、そのような物質が靱帯又は腱の破壊を保護するために用いられるかどうかによって付着する。図8Bはまた、外科的な縫い目を典型的に伴い、骨及び筋肉に対して付着される2つの端部を示す使用のための保護性スリーブに巻かれる物質のシートを示す。図8Cは、図8Bにおいて見られる保護性スリーブを示し、使用において、裂かれ及び本発明に従って処置された靱帯を被覆及び保護するためのものであり、そこでは、可とう性及び収縮性の物質はその拡張した形態において明らかに圧縮部位(compression site)を示す。図8Dは、保護性スリーブの拘束(constrains)内に包まれる一緒にのり付けされたほころんだ縁部の圧縮を示す。
【０１０４】
破壊された靱帯及び腱の修復及び再構築のための方法の個々の工程を以下に挙げ、及び各工程をより一層詳細に記載する。
【０１０５】
破壊された靱帯の縁部を、組織接着材を用いてのり付けすること、及びそれを保護性スリーブで、正常な健常で損傷されてない靱帯又は腱の長さに対応する長さを持つもので囲み、及び包囲することの処理は、スリーブの骨への外科的な付着と組み合わせる。包装は靱帯が治癒することを許容し、それは、正常な条件の下で存在する生理学的な張力の媒介変数(パラメーター)の境界内である。
【０１０６】
保護性スリーブの外科的な取り付け(Surgical attachment)は2つのやり方において実行され得、保護性スリーブの形状が用いられることによる。保護性スリーブが矩形のさやとして供給される場合(図8A)、シートの2つの縁部は少なくとも部分的に2本の骨又は靱帯の損傷されてない部分に付着し、靱帯の2つの破壊された縁部の接着が実行され、及びさやは、処置された靱帯を囲む管状物(図8B)中に巻かれる。残りのさやは、適所にスリーブを保持するために、骨又は損傷されてない靱帯に付着する。
【０１０７】
代わりにおいて、保護性スリーブを構成する更により一層単純な方法は、編まれた平らな矩形のさやを提供することであり、及びこのさやを、組織接着材と共に一緒にのり付けされる裂傷の靱帯の2つの縁部の周りに巻き、及びこの巻上げ(roll-up)管状物を骨に対して縫合又はのり付けする。
【０１０８】
保護性スリーブが管状物として既に供給される場合(図8B)、健常な破壊されてない靱帯又は腱は、裂傷の靱帯の2つのほころんだ縁部のより一層長いものを超えてさやが滑り落ちる(slipping the sheath down over the longer of the two frayed edges of the torn ligament)こと、裂傷の靱帯のその2つの縁部の接着を実行すること及び次いで、それを組織接着材の適用前又はその後に処置した部位にわたり滑らせることを手段として付着する。この具体例は、スリーブを開放端部(open-ended)の管状物として製造することを要する。
(有用性)
【０１０９】
本発明は、実践的な方法を破壊された靱帯及び腱の処置のために提供する。本発明に従う方法は、破壊された靱帯又は腱を、靱帯又は腱の治癒のために必要な時間の期間固定された状態において維持することのための条件を提供し、及びそのような治癒を可能にし、及び増進する他の条件を提供する。
【０１１０】
破壊された靱帯又は腱の処置のための方法は、破壊された靱帯又は腱の2つの縁部を外科的に互いの近接近で前記接近が破壊されてない健常な靱帯又は腱に対応し、2との縁部が一緒に生物学的に許容可能な生分解性の組織接着材を用いてのり付けられ、並びに破壊された靱帯又は腱の2つの縁部の間の空間及びその周りが同じ接着材で封をされ、保護性スリーブで封された空間を、保護性スリーブの一端部を破壊された縁部の一方上で滑らせことによって覆い、保護性スリーブの第1の端部を靱帯が付着するところの骨に接着させ、保護性スリーブを一緒にのり付けされた領域上に拡張させ、及び保護性スリーブの第2の端部を靱帯の他の端部が付着するところの骨に対して、又は腱が付着するところの筋肉に対して付着させ、随意に、一緒にのり付けられた縁部及び保護性スリーブの間の空間を支持基材で、典型的に保護スリーブのために用いる物質よりも異なる物質から作成されるものを用いて充填する。支持基材は、上で議論したように前躯体又は成熟した線維芽細胞又は腱細胞を含み得、及びまた増殖増進性因子及び薬剤、並びに他の薬剤で、数ある中でも、例えば感染症の発達を妨げ、又は治癒を増進させる製薬上の薬剤のようなものを含み得る。処置された関節は次いで、破壊された靱帯の2つの縁部が一緒に増殖するのに必要な一定の時間の間固定され、及び破壊が治癒する。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】右膝関節の側面図であり、健常な膝内での前十字靱帯、膝蓋骨、大腿及び脛骨の配置を示す。
【図２Ａ】骨に付着する健常な靱帯を示す右膝の図である。
【図２Ｂ】拡大した図2Aで見える差し込み断面であり、大腿及び脛骨に付着する前十字靱帯を示す。
【図３Ａ】右膝の図であり、関節鏡検査を通して見られるような、骨に付着する破壊された靱帯を示す。
【図３Ｂ】拡大した図3Aで見える差し込み断面であり、大腿及び脛骨に付着する裂傷の前十字靱帯を、明らかに見られる裂傷の靱帯の2種のほころんだ縁部と共に示す。
【図４Ａ】破壊された靱帯の略図であり、裂傷、裂傷の靱帯の2種の部分、裂傷の靱帯のほころんだ縁部及び各側における骨に対する靱帯の付着を示す。
【図４Ｂ】破壊された腱の略図であり、裂傷、裂傷の腱の2種の部分、裂傷の腱のほころんだ縁部及び一方の側における骨に対する、及び他方の側における筋肉に対する腱の付着を示す。
【図５Ａ】図4Aで見える破壊された靱帯の略図であり、裂傷のほころんで並置された縁部に対して、及び裂傷のごく近傍(immediate vicinity)に対して適用する組織接着材で処置されたものである。
【図５Ｂ】破壊された腱の略図であり、腱の裂傷のほころんで並置された縁部に対して、及び裂傷のごく近傍に対して適用する接着材で処置されたものの略図である。
【図６Ａ】破壊された靱帯の略図であり、裂傷の靱帯のほころんだ縁部が組織接着材で処置され、及びそこで、破壊され、及び処置された靱帯が更に可とう性及び収縮性の保護性スリーブにおいて包まれ、それは、前記スリーブの拡がりに際して収縮し、及び組織接着材で処置される領域を圧縮することができ、そこで、保護性スリーブが破壊された靱帯の各側上で骨に対して外科的に付着することが示されるものである。
【図６Ｂ】破壊された腱の略図であり、裂傷の腱のほころんだ縁部が組織接着材で処置され、及びそこで、破壊され、及び処置された腱が更に可とう性及び収縮性の保護性スリーブにおいて包まれ、それは、前記スリーブの拡がりに際し収縮し、及び組織接着材で処置される領域を圧縮することができ、そこで、保護性スリーブが裂傷の腱の一方の側上で骨に対して、及びその他の側上で筋肉に対して外科的に付着することが示されるるものである。
【図７Ａ】図6Aにおいて見える破壊された靱帯の略図であり、接着材を用いて処置され、そこでは、破壊され、及び処置された靱帯は更に、破壊された靱帯の各側上で骨に対して外科的に付着した保護性スリーブにおいて包まれ、そこでは、前記スリーブは、保護性スリーブと、外因的に加えられる細胞で埋設された支持基材との複合体であり、及び随意にまた、増殖因子、修飾物質、又は他の薬剤(示さず)を含み得るもののである。
【図７Ｂ】図6Bで見える破壊された腱の略図であり、接着材を用いて処置され、そこでは、破壊され、及び処置された腱は更に、裂傷の腱の一方の側上で骨に対して、及びその他の側上での筋肉に対して外科的に付着された保護性スリーブにおいて包まれ、そこでは、前記スリーブは、保護性スリーブと、外因的に加えられる細胞で埋設された支持基材との複合体であり、及び随意にまた、増殖因子、修飾物質、又は他の薬剤(示さず)を含み得るものである。
【図８Ａ】裂傷の靱帯又は腱の包装のために用いる前の保護性さやの略図である。外因的に加えられる細胞を、図8Bに見えるように、さやに対して、それが保護性スリーブに巻かれる前に付着させ得る。
【図８Ｂ】保護性スリーブ中に巻かれる保護性さやを示し、骨又は筋肉に対するて外科的な付着の部位を示す。
【図８Ｃ】使用に際しての保護性さやの略図であり、そこでは、組織接着材での処置の領域を覆うさやの中間部分は柔軟に収縮することが示される。
【図８Ｄ】裂傷の靱帯又は腱の破壊されほころんだ縁部で、組織接着材を用いて処置されたものの周りに位置する保護性スリーブを示し、裂傷の靱帯又は腱のほころんだ縁部が縮む。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【国際調査報告】
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