(57)【要約】  アミノアルコールまたはそれらの塩およびスルホンアミド置換アルコール化合物の調製プロセスを提供する。望ましくは、上記スルホンアミド置換アルコール化合物は、複素環式スルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコール化合物またはフェニルスルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコール化合物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノエステルをヒドリド還元剤に約−６０℃から約−１０℃で添加することにより前記アミノエステルを還元することを含む、アミノエステルからのアミノアルコールまたはその塩の調製方法。
【請求項２】
前記アミノエステルが、構造：
【化１】
2009528281.tif 000030
（式中、
Ｒ1は、アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ2は、保護基であり；
Ｒ3は、水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ4は、（ＣＦ3）nアルキル、（ＣＦ3）n（置換アルキル）、（ＣＦ3）nアルキルフェニル、（ＣＦ3）nアルキル（置換フェニル）および（Ｆ）nシクロアルキルからなる群より選択され；
ｎは、１から３である）
のものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アミノアルコールが、構造：
【化２】
2009528281.tif 000031
（式中、Ｒ2〜Ｒ4は、請求項２に記載の通りである）
のものである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アミノアルコール塩が、構造：
【化３】
2009528281.tif 000032
（式中、Ｒ2〜Ｒ4は、請求項２に記載の通りである）
のものである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記保護基Ｒ2が、１−メチルベンジル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ3が、Ｈであり、およびＲ4が、−ＣＨ（ＣＦ3）2である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記アミノアルコールが、
【化４】
2009528281.tif 000033
である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ヒドリド還元剤が、水素化ジイソブチルアルミニウムである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
プロトン性溶媒での前記還元の停止をさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記プロトン性溶媒が、プロトン酸である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記プロトン酸が、塩酸または酢酸である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記プロトン性溶媒が、エタノールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記還元が、約−２０から約−１０℃で行われる、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記アミノアルコールが、約９０から約９５％の収率で調製される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
構造：
【化５】
2009528281.tif 000034
のアミノアルコールを調製するための方法であって、
次の構造のアミノエステル
【化６】
2009528281.tif 000035
を、約−６０から約−１０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムに前記アミノエステルを添加することによって還元すること、および
所望される場合には、前記アミノアルコールをその塩に転化させること
を含む、方法。
【請求項１６】
前記アミノエステルがキラル保護基によってＮ保護される方法であって、前記Ｎ保護アミノエステルを還元する前に、前記Ｎ保護アミノエステルのジアステレオマーの混合物とプロトン酸を反応させて、Ｎ保護アミノエステル塩を形成すること、単一のアミノエステル塩ジアステレオマーを単離すること、および前記アミノエステル塩を塩基で中和して、単一のＮ保護アミノエステルジアステレオマーを形成することをさらに含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記アミノアルコールがＮ保護される方法であって、前記Ｎ保護アミノアルコール塩を水素化して、無保護アミノアルコール塩を形成すること、および前記無保護アミノアルコールを塩基／溶媒系の存在下、塩化スルホニルでスルホニル化して、スルホンアミド置換アルコールを形成することをさらに含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
スルホンアミド置換アルコールの調製方法であって、
（ａ）Ｎ保護アミノエステルのジアステレオマーの混合物をプロトン酸と反応させて、Ｎ保護アミノエステル塩を形成することにより、Ｎ保護アミノエステルの１つのジアステレオマーを単離すること；
（ｂ）前記Ｎ保護アミノエステル塩を塩基で中和して、Ｎ保護アミノエステルを形成すること；
（ｃ）前記Ｎ保護アミノエステルを−６０℃から約−１０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムに添加することにより、前記Ｎ保護アミノエステルを還元すること；
（ｄ）段階（ｃ）の反応をプロトン性溶媒で停止させること；
（ｅ）段階（ｄ）のＮ保護アミノアルコールをプロトン酸と反応させて、Ｎ保護アミノアルコール塩を形成すること；
（ｆ）前記Ｎ保護アミノアルコール塩を水素化して、無保護アミノアルコール塩を形成すること；および
（ｇ）前記無保護アミノアルコールを塩基／溶媒系の存在下、塩化スルホニルでスルホニル化すること
を含む、前記方法。
【請求項１９】
前記塩基／溶媒系が、４−メチルモルホリン／酢酸イソプロピル、ヒューニッヒ塩基／テトラヒドロフラン、４−メチルモルホリン／アセトニトリル、４−メチルモルホリン／プロピオニトリル、および４−メチルモルホリン／トルエンからなる群より選択される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記スルホニル化が、保護および脱保護段階の不在下で行われる、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記スルホンアミド置換アルコールを精製することをさらに含み、前記精製が、シリカゲルの不在下で行われる、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記スルホンアミド置換アルコールが、１つまたはそれ以上のトリフルオロアルキル基で置換される、請求項１７から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記スルホンアミド置換アルコールが、構造：
【化７】
2009528281.tif 000036
（式中、
Ｒ3およびＲ4は、請求項２に記載の通りであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、Ｙに融合したジエン（ＹがＣであるとき）、およびＹに融合した置換ジエン（ＹがＣであるとき）からなる群より選択され；
Ｗ、ＹおよびＺは、Ｃ、ＣＲ6およびＮからなる群より独立して選択され、Ｗ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つは、Ｃであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7からなる群より選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1からＣ6アルキル、および置換Ｃ1からＣ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、およびＣ3からＣ8シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、置換Ｃ1からＣ6アルコキシ、およびＮＯ2からなる群より独立して選択される；または
Ｒ8とＲ9、Ｒ9とＲ10、Ｒ11とＲ12、またはＲ10とＲ11が融合して、
（ｉ）３から８個の炭素原子を含有する炭素系飽和環、
（ｉｉ）３から８個の炭素原子を含有する炭素系不飽和環、または、
（ｉｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１から３個のヘテロ原子を前記環の骨格内に含有する複素環
を形成し、環（ｉ）から（ｉｉｉ）は、Ｃ1からＣ6アルキルまたは置換Ｃ1からＣ6アルキルを含む１から３個の置換基により、場合によっては置換されている）
のもの、またはその医薬的に許容される塩、水和物またはプロドラッグである、請求項１７から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記スルホンアミド置換アルコールが、
【化８】
2009528281.tif 000037
である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２５】
前記スルホンアミド置換アルコールが、
【化９】
2009528281.tif 000038
である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記水素化が、触媒によって行われる、請求項１７から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記無保護アミノアルコール塩が、構造：
【化１０】
2009528281.tif 000039
（式中、Ｒ3およびＲ4は、請求項２に記載の通りである）
のものである、請求項１７から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記無保護アミノアルコール塩が、
【化１１】
2009528281.tif 000040
である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記塩化スルホニルが、構造：
【化１２】
2009528281.tif 000041
（式中、Ｒ5、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ＸおよびＲ8〜Ｒ12は、請求項２３に記載の通りである）
のものである、請求項１７から２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記塩化スルホニルが、
【化１３】
2009528281.tif 000042
である、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病の治療において役立つ、βアミロイド産生の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、老人における認知症（記憶の喪失）の最も一般的な形態である。脳内で見出されるＡＤの主な異常病変は、斑の形態でのβアミロイドタンパク質の細胞外沈着物、および血管障害、および凝集した高リン酸化タウタンパク質の細胞内神経原線維変化からなる。最近の証拠により、脳内のβアミロイドレベル上昇が、タウ病理に先行するばかりでなく、認知低下にも相関していることが明らかになった。さらに、ＡＤにおけるβアミロイドについての原因的役割を示唆するものとして、最近の研究により、細胞培養において凝集βアミロイドがニューロンに対して毒性であることが証明された。
【０００３】
複素環式およびフェニル−スルホンアミド化合物、特に、フルオロおよびトリフルオロアルキル含有複素環式スルホンアミド化合物は、βアミロイド産生の阻害に有用であることが証明された。
【０００４】
当分野において必要とされているものは、βアミロイド産生の阻害に有用なスルホンアミド化合物およびそれらの中間体を調製するための代替プロセスである。
【発明の開示】
【０００５】
１つの態様において、アミノアルコールまたはそれらの塩の調製方法を提供する。
【０００６】
もう１つの態様において、スルホンアミド置換アルコールの調製方法を提供する。
【０００７】
本発明の他の態様および利点は、以下の本発明の詳細な説明から容易に明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本明細書に記載する方法は、スルホンアミド置換アルコールへの経路を提供する。本方法は、アミノアルコールを含むそれらの中間体を調製するための新規工程も提供する。
【０００９】
Ａ．アミノアルコールの調製方法
アミノエステルからアミノアルコールまたはその塩を調製する方法を説明する。スキーム１参照（スキーム中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、以下で定義する通りである）。
【化１４】
2009528281.tif 000002
【００１０】
１つの実施形態において、前記アミノアルコールは、下記構造のものである。
【化１５】
2009528281.tif 000003
（式中、Ｒ2は、保護基であり；Ｒ3は、水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルの中から選択され；Ｒ4は、（ＣＦ3）nアルキル、（ＣＦ3）n（置換アルキル）、（ＣＦ3）nアルキルフェニル、（ＣＦ3）nアルキル（置換フェニル）および（Ｆ）nシクロアルキルの中から選択され；ｎは、１から３である）。望ましくは、Ｒ2は１−メチルベンジルである。
【００１１】
用語「保護基」は、本明細書で用いる場合、アミノ官能基を保護する基を指す。望ましくは、保護基は、当業者に公知の条件下での脱保護によって除去することができる。様々な保護基が当分野において公知であり、Green et al., 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Edition, John Wiley & Sons Inc., June, 1999（これは、本明細書において参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものを含む。さらに望ましくは、保護基は、場合によっては置換されているアルキル、シクロアルキル、またはカルボニルである。さらにより望ましくは、保護基は、数ある中でも、１−メチルベンジル、ベンジル、１−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、またはアセチルである。最も望ましくは、保護基は、１−メチルベンジルである。
【００１２】
さらなる実施形態において、前記アミノアルコールは、次の構造のものである。
【化１６】
2009528281.tif 000004
（式中、Ｒ3は、水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルの中から選択され；Ｒ4は、（ＣＦ3）nアルキル、（ＣＦ3）n（置換アルキル）、（ＣＦ3）nアルキルフェニル、（ＣＦ3）nアルキル（置換フェニル）および（Ｆ）nシクロアルキルの中から選択され；およびｎは、１から３である）。
【００１３】
１つ例では、Ｒ4は、（ＣＦ3）nアルキル、例えば、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＦ3）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、またはＣＨ（ＣＦ3）2である。もう１つの例では、Ｒ4は、（Ｆ）nシクロアルキル、望ましくは（Ｆ）2シクロアルキル、さらに望ましくは（Ｆ）2シクロヘキサンおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および最も望ましくは４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンおよび４，４−ジフルオロビシクロ［３．１．０］−３−ヘキサンである。
【００１４】
１つの実施形態において、前記アミノアルコールは、
【化１７】
2009528281.tif 000005
である。
【００１５】
さらなる実施形態において、前記アミノアルコールは、（２Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−３−（トリフルオロメチル）ブタン−１−オール：
【化１８】
2009528281.tif 000006
である。
【００１６】
あるいは、次の構造のアミノアルコール塩を上述のアミノエステルから調製することができる。
【化１９】
2009528281.tif 000007
（式中、Ｒ3は、水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルの中から選択され；Ｒ4は、（ＣＦ3）nアルキル、（ＣＦ3）n（置換アルキル）、（ＣＦ3）nアルキルフェニル、（ＣＦ3）nアルキル（置換フェニル）および（Ｆ）nシクロアルキルの中から選択され；およびｎは、１から３である）。
【００１７】
もう１つの実施形態において、アミノアルコール塩は、
【化２０】
2009528281.tif 000008
である。
【００１８】
さらなる実施形態において、アミノアルコール塩は、
【化２１】
2009528281.tif 000009
である。
【００１９】
前記アミノアルコールは、アミノエステルの還元によって調製する。この還元は、アミノエステルを還元剤に添加することによって行う。用語「還元剤」は、本明細書で用いる場合、アミノエステルのエステル官能基をアルコール官能基に転化させる化合物または錯体を指す。当業者は、この還元に適する還元剤を容易に選択することができる。適する還元剤としては、「Comprehensive Organic Transformations」, R. C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, NY, 1989（これは、本明細書において参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものを含み、限定ではないが、数ある中でも、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミニウム、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ｒｅｄ−Ａｌ）、ｋ−セレクトライドを含む、ヒドリド還元剤が挙げられる。望ましくは、還元剤は、ＤＩＢＡＬ−Ｈである。
【００２０】
前記還元は、一般に、非反応性溶媒を使用して行う。用語「非反応性溶媒」は、本明細書で用いる場合、その還元中に利用される試薬のいずれとも反応しない溶媒を指す。望ましくは、前記還元中に利用される非反応性溶媒としては、数ある中でも、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、シクロヘキサンが挙げられる。
【００２１】
本発明者らは、アミノエステルを還元剤、すなわちＤＩＢＡＬ−Ｈ、に添加したときの方が、前記還元剤を前記アミノエステルに添加したときよりアミノアルコールの収率が高いことを見出した。典型的に、アミノアルコールは、約９０％より高い、約９１％より高い、約９２％より高い、約９３％より高い、約９４％より高い、または約９５％より高い収率で調製される。１つの実施形態において、アミノアルコールは、約９０から約９５％の収率で調製される。
【００２２】
前記還元中に利用される温度は、約−６０℃より高い。１つの実施形態において、アミノアルコールの還元は、約−６０℃から約−１０℃で行う。もう１つの実施形態において、前記還元は、約−２０から約−１０℃で行う。さらなる実施形態において、前記還元は、約−８から−１１℃で行う。さらにもう１つの実施形態において、前記還元は、約−１０℃で行う。
【００２３】
前記アミノアルコールの還元は、後に、プロトン性溶媒を使用して停止させる。用語「プロトン性溶媒」は、溶液中に放出することができる水素源（Ｈ+）を含有する溶媒を意味する。典型的に、水素源は、プロトン性溶媒の酸素原子に結合している。１つの実施形態において、プロトン性溶媒は、ヒドロキシル基を含有する。もう１つの実施形態において、プロトン性溶媒は、アルコール、例えばエタノールである。さらなる実施形態において、プロトン性溶媒は、プロトン酸である。用語「プロトン酸」は、本明細書で用いる場合、限定ではないが、数ある中でも、強酸および弱酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリハロ酢酸、臭化水素、マレイン酸、スルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、乳酸、樟脳酸、アスパラギン酸、シトロネル酸、ＢＣｌ3、エタノール酸、硫化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸を含む。さらにもう１つの実施形態において、プロトン性溶媒は、溶液中に放出することができる水素原子を含有する溶媒の混合物である。
【００２４】
当業者は、当分野におけるおよび本明細書における技術および知識を利用して、多数のアミノエステルを還元することができ、決定することができる。望ましくは、前記アミノエステルは、１つまたはそれ以上のキラル炭素中心を含有する。さらに望ましくは、前記アミノエステルは、保護アミノエステルである。最も望ましくは、前記アミノエステルは、Ｎ保護アミノエステルである。１つの実施形態において、前記アミノエステルは、次の構造のものである。
【化２２】
2009528281.tif 000010
（式中、Ｒ1は、アルキルまたはベンジルであり；Ｒ2は、保護基であり；Ｒ3は、水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルの中から選択され；Ｒ4は、（ＣＦ3）nアルキル、（ＣＦ3）n（置換アルキル）、（ＣＦ3）nアルキルフェニル、（ＣＦ3）nアルキル（置換フェニル）および（Ｆ）nシクロアルキルの中から選択され；およびｎは、１から３である）。
【００２５】
もう１つの実施形態において、前記アミノエステルは、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が上で定義した通りであり、次の構造のものである。
【化２３】
2009528281.tif 000011
【００２６】
さらにもう１つの実施形態において、前記アミノエステルは、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が上で定義した通りであり、次の構造のものである。
【化２４】
2009528281.tif 000012
【００２７】
さらにもう１つの実施形態において、前記アミノエステルは、
【化２５】
2009528281.tif 000013
である。
【００２８】
さらなる実施形態において、前記アミノエステルは、
【化２６】
2009528281.tif 000014
である。
【００２９】
１つの例では、約−６０℃から約−１０℃でアミノエステルを水素化ジイソブチルアルミニウムに添加することによるアミノエステルの還元を含む、アミノエステルからのアミノアルコールまたはその塩の調製する方法を提供する。
【００３０】
もう１つの例では、構造：
【化２７】
2009528281.tif 000015
のアミノアルコールの調製方法を提供し、本方法では、約−６０℃から約−１０℃でアミノエステルを水素化ジイソブチルアルミニウムに添加することによって、次の構造のアミノエステルを還元する。
【化２８】
2009528281.tif 000016
【００３１】
Ｂ．スルホンアミド置換アルコールの調製方法
スルホンアミド置換アルコールの調製方法も提供する。１つの実施形態において、前記スルホンアミド置換アルコールは、１つまたはそれ以上のトリフルオロアルキル基で置換されている。もう１つの実施形態において、前記スルホンアミド置換アルコールは、複素環式スルホンアミド置換アルコールまたはフェニルスルホンアミド置換アルコールである。スキーム２参照。
【００３２】
１つの実施形態において、前記スルホンアミド置換アルコールは、下記構造のものである。
【化２９】
2009528281.tif 000017
（式中、Ｒ3は、Ｈ、低級アルキルおよび置換低級アルキルの中から選択され；Ｒ4は、（ＣＦ3）nアルキル、（ＣＦ3）n（置換アルキル）、（ＣＦ3）nアルキルフェニル、（ＣＦ3）nアルキル（置換フェニル）および（Ｆ）nシクロアルキルの中から選択され；ｎは、１から３であり；Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、Ｙに融合したジエン（ＹがＣであるとき）、およびＹに融合した置換ジエン（ＹがＣであるとき）の中から選択され；Ｗ、ＹおよびＺは、Ｃ、ＣＲ6およびＮの中から独立して選択され、Ｗ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つは、Ｃであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7の中から選択され；Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1からＣ6アルキル、および置換Ｃ1からＣ6アルキルの中から選択され；およびＲ7は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、およびＣ3からＣ8シクロアルキルの中から選択される）。
【化３０】
2009528281.tif 000018
【００３３】
ＳＯ2基へのＷ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｃ複素環の結合点は、限定ではない。前記環は、ＳＯ2基に炭素原子または窒素原子によって結合している場合もある。
【００３４】
１つの実施形態において、本明細書に記載の調製される化合物は、チオフェンスルホンアミド、さらに望ましくは、５−ハロチオフェンスルホンアミド、および最も望ましくは、第一アルコールの側鎖内にβ分枝を有する５−ハロチオフェンスルホンアミドである。
【００３５】
さらなる実施形態において、前記置換スルホンアミド置換アルコールは、
【化３１】
2009528281.tif 000019
である。
【００３６】
もう１つの実施形態において、調製される化合物は、フランスルホンアミドである。従って、これらの化合物は、ＸがＯである構造を有する。１つの望ましい実施形態において、前記フランスルホンアミドは、第一アルコールの側鎖内のβ分枝によって特徴付けられる。
【００３７】
さらなる実施形態において、本明細書に記載する化合物は、ピラゾールスルホンアミドである。従って、この化合物は、ＸがＮＲ7であり、ＷがＮおよびＺであり、およびＹがＣまたはＣＲ6であるが、但し、ＹまたはＺの少なくとも一方がＣでなければならない構造を有する。
【００３８】
もう１つの実施形態において、スルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールは、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドまたは４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミドである。
【００３９】
１つの例では、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ4は、（ＣＦ3）2ＣＨ、望ましくはＳ立体化学のものであり、Ｒ5は、水素であり、Ｗは、Ｃであり、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、ＣＨであり、およびＺは、チオフェン環のＣ−２に結合しているスルホンアミドを有するＣＨである。
【００４０】
もう１つの例では、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ4は、（ＣＨ2ＣＦ3）2ＣＨであり、Ｒ5は、ハロゲンであり、Ｗは、Ｃであり、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、ＣＨであり、およびＺはチオフェン環のＣ−２に結合しているスルホンアミドを有するＣＨである。
【００４１】
さらなる例では、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ4は、（Ｆ）2シクロアルキルであり、Ｒ5は、ハロゲンであり、Ｗは、Ｃであり、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、チオフェン環のＣ−２に結合しているスルホンアミドを有するＣＨである。
【００４２】
さらにもう１つの例では、前記置換スルホンアミド置換アルコールは、
【化３２】
2009528281.tif 000020
である。
【００４３】
さらなる例では、前記置換スルホンアミド置換アルコールは、
【化３３】
2009528281.tif 000021
である。
【００４４】
もう１つの実施形態において、前記スルホンアミド置換アルコールは、下記構造のものである。
【化３４】
2009528281.tif 000022
（式中、Ｒ3は、Ｈ、低級アルキルおよび置換低級アルキルの中から選択され；Ｒ4は、（ＣＦ3）nアルキル、（ＣＦ3）n（置換アルキル）、（ＣＦ3）nアルキルフェニル、（ＣＦ3）nアルキル（置換フェニル）および（Ｆ）nシクロアルキルの中から選択され；ｎは、１から３であり；Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、置換Ｃ1からＣ6アルコキシ、およびＮＯ2の中から独立して選択されるか；Ｒ8とＲ9、Ｒ9とＲ10、Ｒ11とＲ12、またはＲ10とＲ11が融合して、（ｉ）３から８個の炭素原子を含有する炭素系飽和環、（ｉｉ）３から８個の炭素原子を含有する炭素系不飽和環、または（ｉｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳの中から選択される１から３個のヘテロ原子を環の骨格内に含有する複素環を形成し、環（ｉ）から（ｉｉｉ）は、Ｃ1からＣ6アルキルまたは置換Ｃ1からＣ6アルキルを含む１から３個の置換基により、場合によっては置換されている）。
【００４５】
１つの例では、前記置換スルホンアミド置換アルコールは、
【化３５】
2009528281.tif 000023
である。
【００４６】
従って、本方法は、Ｎ保護アミノエステルのジアステレオマー混合物とプロトン酸を反応させて、対応するＮ保護アミノエステル塩を形成することによる、Ｎ保護アミノエステルの１つのジアステレオマーの単離を含む。典型的に、ジアステレオマー混合物をプロトン酸で処理して、Ｎ保護アミノエステルの塩を形成することによって、アミノエステル塩の所望されるジアステレオマーを単離する。用語「プロトン酸」は、本明細書で用いる場合、水素原子（Ｈ+）を供与する任意の酸を指す。アミノアルコールを対応する塩に転化させるために様々なプロトン酸を利用することができ、限定ではないが、数ある中でも、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸が挙げられる。所望の単一のジアステレオマーＮ保護アミノエステル塩が溶液から沈殿し、その後、当分野における技法、例えば、数ある中でも濾過、デカントを使用して、それを単離する。望ましくは、前記単一のジアステレオマーＮ保護アミノエステル塩は、濾過を使用して単離する。その後、そのＮ保護アミノエステル塩は、さらに精製せずに利用してもよいし、または当業者に公知の技法を使用して精製してもよい。
【００４７】
１つの実施形態において、前記Ｎ保護アミノエステル塩は、下記構造のものである。
【化３６】
2009528281.tif 000024
（式中、Ｒ1は、アルキルまたはベンジルであり；Ｒ3は、水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルの中から選択され；Ｒ4は、（ＣＦ3）nアルキル、（ＣＦ3）n（置換アルキル）、（ＣＦ3）nアルキルフェニル、（ＣＦ3）nアルキル（置換フェニル）および（Ｆ）nシクロアルキルの中から選択され；およびｎは、１から３である）。
もう１つの実施形態において、前記Ｎ保護アミノエステル塩は、
【化３７】
2009528281.tif 000025
である。
【００４８】
その後、前記Ｎ保護アミノエステル塩を塩基で処理して、単一ジアステレオマーの対応するＮ保護アミノエステルを形成する。本明細書で用いる場合、用語塩基は、プロトンを受容することができる化合物を指す。従って、用語塩基は、限定ではないが、数ある中でも、および米国特許出願公開第ＵＳ−２００５／０２７２９３２号（これは、本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているものを含む、水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム、アルコキシド、水化物、アミンが挙げられる。
【００４９】
その後、前記Ｎ保護アミノエステルを、上で説明した通りのＤＩＢＡＬ−ＨへのそのＮ保護アミノエステルの添加によって、Ｎ保護アミノアルコールに還元する。その後、上で説明したようなプロトン性溶媒でその還元を停止させて、Ｎ保護アミノアルコールを形成する。
【００５０】
その後、前記Ｎ保護アミノアルコールを、そのＮ保護アミノアルコールと上記で説明したようなプロトン酸とを反応させることにより、対応するＮ保護アミノアルコール塩に転化させる。
【００５１】
その後、前記Ｎ保護アミノアルコール塩を水素化して、無保護アミノアルコール塩を形成する。当業者は、この水素化での使用に適する水素化剤を容易に選択できる。望ましくは、水素を触媒の存在下で利用する。水素化の際に有用である触媒としては、上記で引用したＬａｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ.（本明細書に参照により組み込まれる）に列挙されているものが挙げられる。望ましくは、前記水素化、Ｐｄ／Ｃを使用して行う。
【００５２】
その後、塩化スルホニルを使用して前記無保護アミノアルコール塩をスルホニル化して、スルホンアミド置換アルコールを形成する。１つの実施形態において、前記塩化スルホニルは、下記構造のものである。
【化３８】
2009528281.tif 000026
（式中、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲンおよびＣＦ3の中から選択され；Ｗ、ＹおよびＺは、Ｃ、ＣＲ6およびＮの中から独立して選択され、Ｗ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つはＣであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7の中から選択され；Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1からＣ6アルキルおよび置換Ｃ1からＣ6アルキルの中から選択され；Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、およびＣ3からＣ8シクロアルキルの中から選択される）。
【００５３】
もう１つの実施形態において、前記塩化スルホニルは、
【化３９】
2009528281.tif 000027
である。
【００５４】
さらなる実施形態において、前記塩化スルホニルは、下記構造のものである。
【化４０】
2009528281.tif 000028
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、置換Ｃ1からＣ6アルコキシ、およびＮＯ2の中から独立して選択される；またはＲ8とＲ9、Ｒ9とＲ10、Ｒ11とＲ12、またはＲ10とＲ11が融合して、（ｉ）３から８個の炭素原子を含有する炭素系飽和環、（ｉｉ）３から８個の炭素原子を含有する炭素系不飽和環、または（ｉｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳの中から選択される１から３個のヘテロ原子を環の骨格内に含有する複素環を形成し、環（ｉ）から（ｉｉｉ）は、Ｃ1からＣ6アルキルまたは置換Ｃ1からＣ6アルキルを含む１から３個の置換基により、場合によっては置換されている）。
【００５５】
望ましくは、前記スルホニル化は、保護および脱保護段階の不在下で行われる。さらに望ましくは、前記スルホニル化は、米国特許出願公開第ＵＳ−２００４／０１９８７７８号Ａ１（本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているようないかなるシリル化または脱シリル化段階も不在下で行われる。
【００５６】
典型的に、前記スルホニル化は、４−メチルモルホリン／酢酸イソプロピル、ヒューニッヒ塩基／テトラヒドロフラン、４−メチルモルホリン／アセトニトリル、４−メチルモルホリン／プロピオニトリル、および４−メチルモルホリン／トルエンを含む塩基／溶媒系を使用し、米国特許仮出願第６０／７７４，３００号（本明細書に参照により組み込まれる）に記載されている手順を用いて行う。
【００５７】
その後、当業者に公知の技法を使用して、前記スルホンアミド置換アルコールを場合によっては精製する。望ましくは、前記精製は、シリカゲルクロマトグラフィーの使用を含むクロマトグラフィーの不在下で行う。
【００５８】
前記化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有することがあり、および前記化合物の一部は、１つまたはそれ以上の不斉（キラル）中心を含有することがあり、従って、光学異性体およびジアステレオマーを生じさせることがある。立体化学を顧慮せずに示されているが、前記化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含有する場合、そのβ−アミノアルコールの少なくともキラル中心は、Ｓ立体化学のものである。望ましくは、前記キラル中心は、Ｎ−原子、Ｒ3およびＲ4が結合している炭素原子（α炭素原子）を含む。さらに望ましくは、前記α炭素原子は、キラルである。最も望ましくは、前記α炭素原子は、キラルであり、Ｓ立体化学のものである。従って、前記化合物は、そのような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体のおよび分割された、エナンチオマー的に純粋な立体異性体；ならびにＲ立体異性体およびＳ立体異性体の他の混合物；およびそれらの医薬的に許容される塩、水和物およびプロドラッグを含む。
【００５９】
用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子（例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9またはＣ10）、例えば、１から８個の炭素原子（例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7またはＣ8）、１から６個の炭素原子（例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6）、または１から４個の炭素原子（例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4）を有する、直鎖と分枝鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指すために本明細書では用いる。用語「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子（例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6）、望ましくは１から４個の炭素原子（例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4）を有する、直鎖および分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合および２から８個の炭素原子（例えば、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7またはＣ8）、２から６個の炭素原子（例えば、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6）、または２から４個の炭素原子（例えば、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4）を有する、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を指す。用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合および２から８個の炭素原子（（例えば、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7またはＣ8）、２から６個の炭素原子（例えば、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6）、または２から４個の炭素原子（例えば、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4）を有する、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を指す。
【００６０】
用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」、および「置換アルキニル」は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、置換アリール、複素環式のもの、置換複素環式のもの、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオを含む１から３個の置換基を有する、ここで説明したようなアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を指す。これらの置換基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基のいずれの炭素に結合していてもよいが、但し、その結合が安定な化学的部分を構成することを条件とする。
【００６１】
用語「シクロアルキル」は、３個より多くの炭素原子を有し、安定な環を形成している、炭素系飽和環を記載するために本明細書では用いる。用語シクロアルキルは、２つまたはそれ以上のシクロアルキル基が融合して安定な多環式の環を形成している基を含み得る。望ましくは、シクロアルキルは、約４から約９個の炭素原子、およびさらに望ましくは約６個の炭素原子を有する環を指す。
【００６２】
用語「置換シクロアルキル」は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールチオ、複素環式のもの、置換複素環式のもの、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノアルキルおよび置換アミノアルキルを含むが、これらに限定されない１から５個の置換基を有する、ここで説明したようなシクロアルキル基を指すために本明細書では用いる。
【００６３】
用語「アリール」は、単一の環であり得る場合、または融合もしくは連結した環の少なくとも一部が共役芳香族系を形成するように互いに融合もしくは連結した多数の芳香族環である場合もある、炭素環式芳香族系を指すために本明細書では用いる。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリルおよびインダンが挙げられるが、これらに限定されない。望ましくは、アリールは、約６から約１４個の炭素原子を有する炭素環式芳香族系を指す。
【００６４】
用語「置換アリール」は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオを含む１から４個の置換基を有する、ここで定義したようなアリールを指す。
【００６５】
用語「複素環」または「複素環式の（もの）」は、本明細書で用いる場合、安定な飽和または部分不飽和３から９員単環式または多環式複素環を指すために、同義で用いることができる。複素環は、その骨格内に炭素原子または、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄原子を含む）を有する。１つの実施形態において、複素環は、１から約４個のヘテロ原子をその環の骨格内に含有する。複素環が窒素または硫黄原子をその環の骨格内に含有するとき、それらの窒素または硫黄原子は、酸化されていることがある。用語「複素環」または「複素環式の（もの）」は、複素環が約６から約１４の炭素原子のアリール環に融合している多環式の環も指す。その複素環は、そのアリール環にヘテロ原子を介して結合している場合もあり、または炭素原子を介して結合している場合もあるが、但し、結果として生じる複素環構造が化学的に安定であることを条件とする。１つの実施形態において、複素環は、１から５個の環を有する多環式系を含む。
【００６６】
様々な複素環基が当分野において公知であり、限定ではないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、融合ヘテロ原子含有環、およびそれらの組み合わせが挙げられる。複素環基の例としては、限定ではないが、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、ピラニル、ピロニル、ジオキシニル、ピペラジニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサジニル、オキサチアジニル、ベンゾピラニル、ベンズオキサジニル、およびキサントレニルが挙げられる。
【００６７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、安定な芳香族５から１４員単環式または多環式ヘテロ原子含有環を指す。ヘテロアリール環は、その骨格内に、炭素原子および１つまたはそれ以上のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄原子を含む）を有する。１つの実施形態において、ヘテロアリール環は、その環の骨格内に１から約４個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール環が、その環の骨格内に窒素または硫黄原子を含有するとき、それらの窒素または硫黄原子は、酸化されていることがある。用語「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール環がアリール環に融合している多環式の環も指す。そのヘテロアリール環は、そのアリール環にヘテロ原子を介して結合している場合もあり、または炭素原子を介して結合している場合もあるが、但し、結果として生じる複素環構造が化学的に安定であることを条件とする。１つの実施形態において、ヘテロアリール環は、１から５個の環を有する多環式系を含む。
【００６８】
様々なヘテロアリール基が当分野において公知であり、限定ではないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、融合ヘテロ原子含有環、およびそれらの組み合わせが挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、限定ではないが、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピニル、チエニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベンザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、アクリジニル、カルバゾリルおよびプリニル環が挙げられる。
【００６９】
用語「置換複素環」および「置換ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ（−Ｏ−（Ｃ1からＣ10アルキル）もしくは−Ｏ−（Ｃ1からＣ10置換アルキル）を含む）、アルキルカルボニル（−ＣＯ−（Ｃ1からＣ10アルキル）もしくは−ＣＯ−（Ｃ1からＣ10置換アルキル）を含む）、アルキルカルボキシ（−ＣＯＯ−（Ｃ1からＣ10アルキル）または−ＣＯＯ−（Ｃ1からＣ10置換アルキル）を含む）、−Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−ＯＨ、−ＳＯ2−（Ｃ1からＣ10アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1からＣ10置換アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、アルキルアミノ、アリールチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール（これらの基は、場合によっては置換されていることがある）を含む１つまたはそれ以上の置換基を有する、複素環基またはヘテロアリール基を指す。置換複素環またはヘテロアリール基は、１、２、３または４個の置換基を有することがある。
【００７０】
用語「アルコキシ」は、ＯＲ基（Ｒは、アルキルまたは置換アルキルである）を指すために本明細書では用いる。用語「低級アルコキシ」は、１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００７１】
用語「アリールオキシ」は、ＯＲ基（Ｒは、アリールまたは置換アリールである）を指すために本明細書では用いる。
【００７２】
用語「アリールチオ」は、ＳＲ基（Ｒは、アリールまたは置換アリールである）を指すために本明細書では用いる。
【００７３】
用語「アルキルカルボニル」は、ＲＣＯ基（Ｒは、アルキルまたは置換アルキルである）を指すために本明細書では用いる。
【００７４】
用語「アルキルカルボキシ」は、ＣＯＯＲ基（Ｒは、アルキルまたは置換アルキルである）を指すために本明細書では用いる。
【００７５】
用語「アミノアルキル」は、１から８個の炭素原子を含有するそのアルキルまたは置換アルキル基が同じまたは異なることもあり、およびその結合点が窒素原子上にある、第二アミンと第三アミンの両方を指す。
【００７６】
用語「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを指す。
【００７７】
医薬的に許容される塩は、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸および同様に公知である許容可能な酸を含む有機および無機酸から形成することができる。塩は、無機塩基、望ましくはアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウムを含み、および有機塩基、例えばアンモニウム塩、モノ、ジおよびトリメチルアンモニウム、モノ、ジおよびトリエチルアンモニウム、モノ、ジおよびトリプロピルアンモニウム（イソおよびノルマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ、ジおよびトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウムなどから形成することができる。
【００７８】
生理的に許容されるアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩は、限定ではないが、エステルおよびカルバメートの形態でのナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を挙げることができる。
【００７９】
これらの塩、ならびに他の化合物は、エステル、カルバメート、および他の従来の「プロ−ドラッグ」形態（そのような形態で投与されたとき、インビボで活性部分に転化される）である場合もある。１つの実施形態において、前記プロドラッグは、エステルである。もう１つの実施形態において、前記プロドラッグは、カルバメートである。例えば、B. Testa and J. Caldwell, 「Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design」, Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons (1996) 参照。
【００８０】
１つの例では、Ｎ保護アミノエステルのジアステレオマー混合物をプロトン酸と反応させてＮ保護アミノエステル塩を形成することによって、Ｎ保護アミノエステルの１つのジアステレオマーを単離すること；そのＮ保護アミノエステル塩を塩基で中和して、Ｎ保護アミノエステルを形成すること；−６０℃から約−１０℃でそのＮ保護アミノエステルを還元剤に添加することによって、Ｎ保護アミノエステルを還元すること；プロトン性溶媒でその還元を停止させること；そのＮ保護アミノアルコールをプロトン酸と反応させて、Ｎ保護アミノアルコール塩を形成すること；そのＮ保護アミノアルコール塩を水素化して、無保護アミノアルコール塩を形成すること；および塩基／溶媒系の存在下に塩化スルホニルで、その無保護アミノアルコールをスルホニル化することを含む、スルホンアミド置換アルコールの調製方法を提供する。スキーム３参照。
【化４１】
2009528281.tif 000029
【００８１】
もう１つの例では、Ｎ保護アミノエステルのジアステレオマー混合物をプロトン酸と反応させてＮ保護アミノエステル塩を形成することによって、Ｎ保護アミノエステルの１つのジアステレオマーを単離すること；そのＮ保護アミノエステル塩を塩基で中和して、Ｎ保護アミノエステルを形成すること；−６０℃から約−１０℃でそのＮ保護アミノエステルを水素化ジイソブチルアルミニウムに添加することによって、Ｎ保護アミノエステルを還元すること；プロトン性溶媒でその還元を停止させること；そのＮ保護アミノアルコールをプロトン酸と反応させて、Ｎ保護アミノアルコール塩を形成すること；そのＮ保護アミノアルコール塩を水素化して、無保護アミノアルコール塩を形成すること；および塩基／溶媒系の存在下、塩化スルホニルで、その無保護アミノアルコールをスルホニル化することを含む、スルホンアミド置換アルコールの調製方法を提供する。
【００８２】
さらなる例では、Ｎ保護アミノエステルのジアステレオマー混合物をプロトン酸と反応させてＮ保護アミノエステル塩を形成することによって、Ｎ保護アミノエステルの１つのジアステレオマーを単離すること；そのＮ保護アミノエステル塩を塩基で中和して、Ｎ保護アミノエステルを形成すること；−６０℃から約−１０℃でそのＮ保護アミノエステルを水素化ジイソブチルアルミニウムに添加することによって、Ｎ保護アミノエステルを還元すること；プロトン性溶媒でその還元を停止させること；そのＮ保護アミノアルコールをプロトン酸と反応させて、Ｎ保護アミノアルコール塩を形成すること；そのＮ保護アミノアルコール塩を水素化して、無保護アミノアルコール塩を形成すること；および４−メチルモルホリン／酢酸イソプロピル、ヒューニッヒ塩基／テトラヒドロフラン、４−メチルモルホリン／アセトニトリル、４−メチルモルホリン／プロピオニトリル、４−メチルモルホリン／トルエンの中から選択される塩基／溶媒系の存在下、塩化スルホニルで、その無保護アミノアルコールをスルホニル化することを含む、スルホンアミド置換アルコールの調製方法を提供する。
【００８３】
さらにもう１つの例では、Ｎ保護アミノエステルのジアステレオマー混合物をプロトン酸と反応させてＮ保護アミノエステル塩を形成することによって、Ｎ保護アミノエステルの１つのジアステレオマーを単離すること；そのＮ保護アミノエステル塩を塩基で中和して、Ｎ保護アミノエステルを形成すること；−６０℃から約−１０℃でそのＮ保護アミノエステルを水素化ジイソブチルアルミニウムに添加することによって、Ｎ保護アミノエステルを還元すること；プロトン性溶媒でその還元を停止させること；そのＮ保護アミノアルコールをプロトン酸と反応させて、Ｎ保護アミノアルコール塩を形成すること；そのＮ保護アミノアルコール塩を水素化して、無保護アミノアルコール塩を形成すること；および塩基／溶媒系の存在下、塩化スルホニルで、その無保護アミノアルコールをスルホニル化すること（スルホニル化は、保護および脱保護段階の不在下で行う）を含む、スルホンアミド置換アルコールの調製方法を提供する。
【００８４】
さらなる例では、Ｎ保護アミノエステルのジアステレオマー混合物をプロトン酸と反応させてＮ保護アミノエステル塩を形成することによって、Ｎ保護アミノエステルの１つのジアステレオマーを単離すること；そのＮ保護アミノエステル塩を塩基で中和して、Ｎ保護アミノエステルを形成すること；−６０℃から約−１０℃でそのＮ保護アミノエステルを水素化ジイソブチルアルミニウムに添加することによって、Ｎ保護アミノエステルを還元すること；プロトン性溶媒でその還元を停止させること；そのＮ保護アミノアルコールをプロトン酸と反応させて、Ｎ保護アミノアルコール塩を形成すること；そのＮ保護アミノアルコール塩を水素化して、無保護アミノアルコール塩を形成すること；塩基／溶媒系の存在下、塩化スルホニルでその無保護アミノアルコールをスルホニル化すること；およびそのスルホンアミド置換アルコールを精製すること（精製は、シリカゲル不在下で行う）を含む、スルホンアミド置換アルコールの調製方法を提供する。
【００８５】
以下の実施例は、一例に過ぎず、本発明に対して限定であるとは解釈されない。
【実施例】
【００８６】
実施例１
４，４，４−トリフルオロ−２−（１−フェネチルアミノ）−３−トリフルオロメチルブタン−１−オールの調製
水（８０ｍＬ）中の５０ ％ＮａＯＨ（２４ｇ、０．３０２ｍｏｌ）の溶液を、水（２７８ｍＬ）およびトルエン（１．０１Ｌ）中のエチル４，４，４，４’，４’，４’−ヘキサフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｌ−バリネート塩酸塩アミノエステル（１００ｇ、０．２５４ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その混合物を３０分間攪拌し、二相を分離した。トルエン層を水（２×１９５ｍＬ）で洗浄し、その水を共沸によって除去した。そのトルエン溶液を大気圧下、蒸気温度が約１０８〜１１０℃に達するまで蒸留し、それにより、約６００ｍＬのトルエンがフラスコ内に残った。
【００８７】
トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１．５Ｎ、５１８ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）を−１０℃に冷却し、その後、前記アミノエステルトルエン溶液（約６００ｍＬ）を約９０分かけて添加し、この間、その反応混合物を約−８から−１１℃で維持した。その後、その混合物を約１０分間攪拌した。その後、反応温度を２５℃未満に維持しながら、ＥｔＯＨ（２９ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を１０分かけて添加した。
【００８８】
水（１３０ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（９３ｇ）の溶液を３５〜４０℃に加熱した。その後、温度を４５℃以下に保ちながら、この加熱したＨＣｌ溶液に前記反応混合物を６０から９０分かけて添加した。その後、この混合物を４０〜４５℃で３０分間攪拌した。二層を分離し、有機層を１５％ ＮａＣＩ（７００ｍＬ）で洗浄した。その後、その有機層溶液を−５℃に冷却し、その後、濃ＨＣｌ（３２ｇ、０．３３ｍｏｌ）を１５分かけて添加した。その後、その混合物を６時間攪拌した。その後、前の段階からの塩生成物を濾過によって単離し、トルエン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、８１ｇ（９０％）の最終生成物をオフホワイトの固体として得た。９８．９面積％ ＨＰＬＣ純度、９８．５％強度。
【００８９】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロ−メチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドの調製
４−メチルモルホリン（２．７ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリ−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−１−オール（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その混合物を約２０〜２５℃で約５〜１０分間攪拌し、その後、塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０〜２５℃で６〜１８時間攪拌した。その後、水（１０ｍＬ）をその反応混合物に添加し、それにより、固体は溶解した。その後、二層を分離し、有機層を１０％ ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）および１０％ ＮａＣｌ（１０ｍＬ）の溶液で洗浄した。酢酸イソプロピル層（約１０ｍＬ）にヘプタン（１０ｍＬ）を添加した。その後、その混合物を、常圧蒸留下で蒸留してその原体積のほぼ半分まで下がった。溶液は約８０〜９０℃のままで維持され、ヘプタン（１０ｍＬ）を５〜１０分かけて添加し、この時間の間に固体が形成した。ヘプタン添加後、その混合物を２０〜２５℃に冷却し、約１〜２時間攪拌し、その後、１時間、さらに約５〜１０℃に冷却した。その後、固体を濾過によって回収し、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、オーブン乾燥させて、２．１５ｇ（６７％）の生成物をオフホワイトの固体として得た。９８面積％ ＨＰＬＣ純度、およびＨＰＬＣによる９９％より高いキラル純度。
【００９０】
本明細書において引用した全ての出版物は、本明細書に参照により組み込まれる。特定の実施形態を参照しながら本発明を説明したが、本発明の精神を逸脱することなく変更を行うことができることは理解される。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
2009528281.tif 000043
2009528281.tif 000044
2009528281.tif 000045