(57)【要約】  本発明は、PDE10阻害剤である特定のシンノリン化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、及び前記化合物の調製方法を対象とする。本発明は、肥満症、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害など、PDE10酵素により仲介される疾患の治療方法も対象とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその個々の立体異性体、立体異性体の混合物、若しくはその医薬として許容し得る塩:
【化１】
2009528374.tif 000058
[式中、
Y及びZは窒素であり、Xは-CR=(ここで、Rは、水素、アルキル、シアノ、又はハロである)であるか;X及びYは窒素であり、Zは=CH-であるか;又はX及びZは窒素であり、Yは=CH-であり;
R1、R2、及びR3は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、又はシクロアルキルであり;但し、R1、R2、及びR3の少なくとも1つは水素ではなく、但し、X及びY、又はX及びZが窒素であり、R1が水素である場合、R2及びR3は両方とも独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルコキシであることはないという条件であり;
R3aは、
水素;アルキル;ハロ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;アラルキル;ヘテロアラルキル;ヘテロシクリルアルキル;又は-X1R7であるR4(ここで、X1は、-O-、-CO-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);並びに
独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるR5及びR6;但し、R4、R5、及びR6の少なくとも1つは水素ではないという条件であるR5及びR6;
で置換されているアリール環、ヘテロアリール環、又はヘテロシクリル環であり、
ここで、R4、R5、R6、及びR7における芳香族環又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されており;クロロ又はフルオロであるRd及びReから独立に選択される1個又は2個の置換基でさらに置換されており;
但し、
(i)R3aがピロリジン-1-イルである場合、R4は、-OR7(ここで、R7は、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールである)ではなく;
(ii)X及びY、又はX及びZが窒素であり、R3aがピペリジン-1-イルであり、R5及びR6の1つが水素であり、R4が置換又は非置換アリール又はヘテロアリールである場合、R5及びR6の残りは、水素、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、-COR、-CONRR'、又は-NRR'(ここで、R及びR'は独立に、水素、アルキル、若しくは非置換アリールである)、又は-NHCOR(ここで、Rはアルキル又は非置換アリールである)ではなく;
(iii)X及びY、又はX及びZが窒素であり、R3aがピペリジン-1-イルであり、R5及びR6の両方が水素であるか、又はR5及びR6の1つが水素であり、R5及びR6の残りが置換又は非置換アリール又はヘテロアリールである場合、R4は、水素、アルキル、-COR7(ここで、R7は非置換アリールである)、-COOR7(ここで、R7は非置換アリールである)、-CONR7R9、-NR7R10、又は-NHCOR7(ここで、R9及びR10は、水素、アルキル、又は非置換アリールであり;各R7は非置換アリールである)ではなく;
(iv)X及びYが窒素であり、R1、R2、及びR3の2つが水素であり、R1、R2、及びR3の残りがアルキル又はハロであり、R3aがアリールである場合において、(a)R4、R5、及びR6の2つが水素である場合、R4、R5、及びR6の残りは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COR'(ここで、R'はアルキルである)、又は-OC(O)R'若しくは-SO2R'(ここで、R'は、アルキルで任意に置換されているアリールである)ではなく;(b)R4、R5、及びR6の1つが水素である場合、R4、R5、及びR6の他の2つは独立に、アルキル、ヒドロキシ、又は-OCOR'(ここで、R'はアリールである)から選択されることはなく;
(v)X及びYが窒素であり、R1、R2、及びR3の2つが水素であり、R1、R2、及びR3の残りがクロロである場合、R3aは、アルキル及びアルコキシ及び-CH2-C(O)-OR'(ここで、R'は水素又はメチルである)から選択される第三の置換基でそれぞれ置換されているインドリン-1-イル又はインドール-1-イルではなく;
(vi)X及びZ、又はY及びZが窒素である場合、R3aは、
(a)置換又は非置換1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル;
(b)R4、R5、及びR6の2つが水素であり、R4、R5、及びR6の残りがハロであるR4、R5及びR6で置換されているインドリン-1-イル;
(c)R4、R5、及びR6の2つが水素であり、R4、R5、及びR6の残りが、
それぞれニトロ及びアルキルから独立に選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されているキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン又はキナゾリン-4(3H)-オン;
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、-COR(Rは、1個のハロで置換されているアリールである)、-(アルキレン)-NRR'[Rは水素又は-CORa(ここで、Raはアルキルである)であり、R'は水素又はアルキルである]、-O-(アルキレン)-NRR'[Rは水素又は-CORa(ここで、Raはアルキルである)であり、R'は水素又はアルキルである]、-NRR'[Rは水素又はアルキルであり、R'は、アルキル、-COR''(ここで、R''は、アルキル、ハロアルキル、又はアリールである)、-SO2R''(ここで、R''は、ピリジニル、アラルキル、アルキル、シクロアルキル、又は2個のアルコキシ基で任意に置換されているアリールである)である]、ピペリジン-4-イル-アルキル、ピペリジン-4-イル、又はピペラジン-4-イル-アルキル(ここで、ピペリジン-4-イル-アルキル又はピペリジン-4-イルにおけるピペリジニル、及びピペラジン-4-イル-アルキルにおけるピペラジニルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノから選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているキナゾリン環で置換されている);
2-オキソイミダゾリジン-1-イル、ピロリジン-2,5-ジオン、又は1個のアルキルで任意に置換されている1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;或いは
アルキルでそれぞれが任意に置換されているフラニルアルキルオキシ、3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン、1,6-アルキルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、3,4-ジヒドロベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン、2H-ピラン-2-イルアルキルオキシ、又はテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン-1-イルアルキル
であるR4、R5、及びR6で置換されているピペリジン-1-イル;
(d)1個のアルキルで任意に置換されているイミダゾリジン-2-オン;
(e)R4、R5、及びR6の1つが水素であり、R4、R5、及びR6の他の1つがヒドロキシルであり、R4、R5、及びR6の残り1つが、ハロ、ヒドロキシル、又はアルコキシから独立に選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されているアルキル、アラルキル、又はアリールであるピペリジン-1-イル;
(f)アルキル、アルコキシ、及びアルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルから選択される第三の置換基で置換されているインドール-1-イル;
(g)アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アセチル、又は4-メチルフェニルスルホニルから独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているアリール;
(h)R4、R5、及びR6の2つが水素であり、R4、R5、及びR6の残りが、アシル;アルキル;1個のハロで任意に置換されているアリール;アルコキシカルボニル;又は-CONHR'(ここで、R'は、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、又はアルキルカルボニルで任意に置換されているアリール);又はモルホリン-4-イルカルボニルであるR4、R5、及びR6で置換されているピペラジン-1-イル;
(i)R5が水素であり、R4及びR6の1つが、アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロアルキル、ジアルキルアミノ、又は-NHCOR'(ここで、R'はアルキルである)であり;R4及びR6の残りが、水素、アルキル、アミノ、若しくはアルコキシであるか;又はR4、R5、R6がすべてアルコキシであるR4、R5、及びR6で置換されているアリール;或いは
(j)3-ハロピリジン-4-イル
ではなく;
(vii)X及びZ、又はY及びZが窒素である場合において、R1、R2、及びR3の2つが水素である場合、R1、R2、及びR3の残りはハロではなく;
(viii)X及びZが窒素である場合、R1、R2、及びR3のすべてがアルコキシであることはなく;
(ix)前記化合物は、(i)〜(viii)のいずれの塩でもない]。
【請求項２】
X及びYが窒素であり、Zが炭素である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Y及びZが窒素であり、Xが炭素である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
X及びZが窒素であり、Yが炭素である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R1が水素である、請求項2から4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R1が水素であり、R2及びR3がアルコキシである、請求項3記載の化合物。
【請求項７】
R1が水素であり、R2がアルコキシであり、R3がアルキルである、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R1が水素であり、R2がアルキルであり、R3がアルコキシである、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R3aが、式(a)の環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
【化２】
2009528374.tif 000059
[ここで、Aは、R4、R5、及びR6で置換されている単環式5、6、又は7員ヘテロシクリル環である]。
【請求項１０】
R3aが、次式の環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
【化３】
2009528374.tif 000060
[式中、R4は、アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;又は-X1R7(ここで、X1は、-O-、-CO-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり;R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記環-NH-基を含めて、R5及びR6で任意に置換されている)である]。
【請求項１１】
R3aが、次式の環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
【化４】
2009528374.tif 000061
[式中、R4は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は-X1R7(ここで、X1は、-O-、-CO-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記環-NH-基を含めて、上記で定義した通りのR5及びR6で任意に置換されている)である]。
【請求項１２】
R3aが、次式の環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
【化５】
2009528374.tif 000062
[ここで、R3aは、前記環-NH-基を含めて、R4、R5、及びR6で置換されている]。
【請求項１３】
R3aが、次式の環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
【化６】
2009528374.tif 000063
[ここで、R3aは、前記環-NH-基を含めて、R4、R5、及びR6で置換されている]。
【請求項１４】
R3aが、次式の環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
【化７】
2009528374.tif 000064
[ここで、R4は、Ra、Rb、及びRcで任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、又は6員の飽和ヘテロシクリルであり;前記環は、環内の前記-NH-基上の水素原子を含めて、R5及びR6で任意に置換されている]。
【請求項１５】
R3aが、次式の環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
【化８】
2009528374.tif 000065
[ここで、R4は、Raでパラ位が置換されており、Rb及びRcで任意に置換されているフェニル又はヘテロアリールである]。
【請求項１６】
R3aが、次式の環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
【化９】
2009528374.tif 000066
[ここで、R4は、Raでパラ位が置換されており、Rb及びRcで任意に置換されているヘテロシクリルである]。
【請求項１７】
R3aが、次式の環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
【化１０】
2009528374.tif 000067
[ここで、R4は、Ra、Rb、及びRcで任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、又は6員の飽和ヘテロシクリルである]。
【請求項１８】
R3aが、次式の環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
【化１１】
2009528374.tif 000068
[ここで、
R4は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり;
R3aは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノからそれぞれ独立に選択されるR5及びR6で任意に置換されており;
ここで、R4、R5、R6、及びR7における芳香族環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されている]。
【請求項１９】
R4が、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
R3aが、次式の環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
【化１２】
2009528374.tif 000069
[ここで、R4は、Ra、Rb、及びRcで任意に置換されているアラルキルである]。
【請求項２１】
R3aが、次式の環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
【化１３】
2009528374.tif 000070
[式中、
R4及びR5の1つは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、一置換又は二置換アミノ、又は-X1R7(ここで、X1は、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O、-NR8CO-、-CONR9-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり;
R4及びR5の残りは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
ここで、R4及びR5における芳香族環又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されている]。
【請求項２２】
R3aが、次式の環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
【化１４】
2009528374.tif 000071
[式中、
R4及びR5の1つが、水素;アルキル;ハロ;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;シアノ;アミノ;一置換又は二置換アミノ;又は-X1R7(ここで、X1は、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O、-NR8CO-、-CONR9-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)であり;
R4及びR5の残りは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
ここで、R4及びR5における芳香族環又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されている]。
【請求項２３】
R3aが次式の環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
【化１５】
2009528374.tif 000072
[式中、R5は、水素又はアルキルであり、R4は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルである]。
【請求項２４】
請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
患者におけるPDE10の阻害によって治療可能な障害を治療するための医薬品の製造における請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
障害が、統合失調症、双極性障害、又は強迫性障害である、請求項25記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(相互参照)
本出願は、2006年3月1日出願の米国特許仮出願第60/778,590号の利益を主張し、その開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、PDE10阻害剤であるいくつかのシンノリン化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、及びこのような化合物を調製する方法を対象とする。本発明は、本明細書に記載されている化合物の、例えばPDE10酵素の阻害によって治療可能な障害又は疾患、例えば肥満、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害などを治療するための医薬品及び方法における使用も対象とする。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
神経伝達物質及びホルモン、並びに光や匂いのような他のタイプの細胞外シグナルは、細胞内の環状ヌクレオチド一リン酸(cAMP及びcGMP)の量を変化させることによって細胞内シグナルを生成する。これらの細胞内メッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変化させる。環状AMPは、cAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)の活性を調節する。PKAは、イオンチャネル、酵素、及び転写因子を含めて、多くのタイプのタンパク質をリン酸化し、それらの機能を調節する。cGMPシグナル伝達の下流メディエーターには、キナーゼ及びイオンチャネルも挙げられる。キナーゼによって媒介される作用に加えて、cAMP及びcGMPは、いくつかの細胞タンパク質に直接結合し、それらの活性を直接調節する。
【０００４】
環状ヌクレオチドは、ATPをcAMPに変換し、GTPをcGMPに変換するアデニリルシクラーゼ及びグアニリルシクラーゼの作用によって産生される。細胞外シグナルは、しばしばGタンパク質共役受容体の作用により、シクラーゼの活性を調節する。或いは、cAMP及びcGMPの量は、環状ヌクレオチドを分解する酵素の活性を調節することによって変化させることができる。刺激によって誘発される増加の後に環状ヌクレオチドの急速分解によって、細胞ホメオスタシスを維持する。環状ヌクレオチドを分解する酵素は、3',5'-環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ(phosphodiesterase)(PDE)と呼ばれる。
【０００５】
異なるアミノ酸配列、触媒及び制御特性、並びに低分子阻害剤に対する感受性に基づいて、11のPDE遺伝子ファミリー(PDE1〜PDE11)が同定されている。これらのファミリーは、21個の遺伝子によってコードされ、これらの遺伝子の多くから、さらに複数のスプライスバリアントが転写される。各遺伝子ファミリーの発現パターンは異なる。PDEは、cAMP及びcGMPに対する親和性が異なる。異なるPDEの活性は、異なるシグナルによって調節される。例えば、PDE1はCa2+/カルモジュリンによって刺激される。PDE2の活性はcGMPによって刺激される。PDE3はcGMPによって阻害される。PDE4はcAMP特異的であり、ロリプラムによって特異的に阻害される。PDE5はcGMP特異的である。PDE6は網膜で発現される。
【０００６】
PDE10配列は、バイオインフォマティクス及び他のPDE遺伝子ファミリーからの配列情報を用いて同定された(Fujishigeら、J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999;Loughneyら、Gene 234:109-117, 1999;Soderlingら、Proc. Natl. Acad Sci. USA 96:7071-7076, 1999)。PDE10遺伝子ファミリーは、そのアミノ酸配列、機能特性、及び組織分布に基づいて識別される。ヒトPDE10遺伝子は200kbを超える大きな遺伝子であり、スプライスバリアントをそれぞれコードする24個までのエキソンを含む。アミノ酸配列は、2つのGAFドメイン(cGMPと結合する)、触媒領域、並びに選択的にスプライシングされたN及びC末端によって特徴付けられている。少なくとも3つの選択的エキソンがN末端をコードし、2つのエキソンがC末端をコードするため、多数のスプライスバリアントがあり得る。PDE10A1は、cAMPとcGMPの両方を加水分解するアミノ酸779個のタンパク質である。cAMP及びcGMPのKm値はそれぞれ、0.05ミクロモル及び3.0ミクロモルである。ヒトのバリアントに加えて、相同性の高い複数のバリアントが、ラットとマウスの両方の組織、及び配列バンクから単離されている。
【０００７】
PDE10 RNA転写物は、最初にヒト精巣及び脳において認められた。その後の免疫組織化学解析によって、最高レベルのPDE10が基底核において発現されていることが明らかになった。特異的に、嗅結節、尾状核、及び側坐核における線条体ニューロンは、PDE10中に濃縮される。ウエスタンブロットでは、海馬及び皮質組織においてPDE10複合体の免疫沈降が可能であったが、他の脳組織でのPDE10の発現は明らかにならなかった。これは、これらの他の組織におけるPDE10の発現レベルが、線条体ニューロンにおける発現レベルより100倍低いことを示唆する。海馬における発現は、細胞体に限定され、PDE10は、線条体ニューロンの両末端、樹状突起、及び軸索において発現される。
【０００８】
PDE10の組織分布は、PDE10阻害剤を使用して、PDE10酵素を発現する細胞、例えば、基底核を含むニューロン中でcAMP及び/又はcGMPのレベルを上げることができ、したがって基底核が関与する様々な神経精神病態、例えば肥満、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害などを治療するのに有用であるはずであることを示す。
【発明の開示】
【０００９】
(発明の要旨)
一態様において、本発明が提供するのは、式(I)の化合物又はその個々の立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは医薬として許容し得る塩である:
【化１】
2009528374.tif 000002
式中、
Y及びZは窒素であり、Xは-CR=(ここで、Rは、水素、アルキル、シアノ、又はハロである)であるか;又はX及びYは窒素であり、Zは=CH-であるか;又はX及びZは窒素であり、Yは=CH-であり;
R1、R2、及びR3は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、又はシクロアルキルであり;
但し、R1、R2、及びR3の少なくとも1つが水素ではなく、X及びY、又はX及びZが窒素であり、R1が水素である場合、R2及びR3は両方とも独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルコキシであることはないという条件であり;
R3aは、
水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7であるR4(ここで、X1は、-O-、-CO-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);並びに
独立に水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるR5及びR6;但し、R4、R5、及びR6の少なくとも1つが水素ではないことを条件とする;
で置換されているアリール環、ヘテロアリール環、又はヘテロシクリル環であり、
ここで、R4、R5、R6、及びR7における芳香族環又は脂環式環は、それぞれが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されており;クロロ又はフルオロであるRd及びReから独立に選択される1個又は2個の置換基でさらに置換されており;
但し、
(i)R3aがピロリジン-1-イルである場合、R4は-X1R7(ここで、X1が-O-であり、R7が置換又は非置換アリール又はヘテロアリールである)ではなく;
(ii)X及びY、又はX及びZが窒素であり、R3aがピペリジン-1-イルであり、R5及びR6の1つが水素であり、R4が置換又は非置換アリール又はヘテロアリールである場合、R5及びR6の残りは、水素、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、-COR、-CONRR'、又は-NRR'(ここで、R及びR'は独立に、水素、アルキル、又は非置換アリールである)、又は-NHCOR(ここで、Rは、アルキル又は非置換アリールである)ではなく;
(iii)X及びY、又はX及びZが窒素であり、R3aがピペリジン-1-イルであり、R5及びR6の両方が水素であるか、又はR5及びR6の1つが水素であり、R5及びR6の残りが、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールである場合、R4は、水素、アルキル、-COR7(ここで、R7は非置換アリールである)、-COOR7(ここで、R7は非置換アリールである)、-CONR7R9、-NR7R10、又は-NHCOR7(ここで、R9及びR10は、水素、アルキル、又は非置換アリールであり;各R7は非置換アリールである)ではなく;
(iv)X及びYが窒素であり、R1、R2、及びR3の2つが水素であり、R1、R2、及びR3の残りが、アルキル又はハロであり、R3aがアリールである場合において、(a)R4、R5、及びR6の2つが水素である場合、R4、R5、及びR6の残りは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-COR'(ここで、R'はアルキルである)、若しくは-OC(O)R'ではないか;又は-SO2R'(ここで、R'は、アルキルで任意に置換されているアリールである)ではなく;(b)R4、R5、及びR6の1つが水素である場合、R4、R5、及びR6の残りが、アルキル、ヒドロキシ、又は-OCOR'(ここで、R'はアリールである)から独立に選択されることがなく;
(v)X及びYは窒素であり、R1、R2、及びR3の2つが水素であり、R1、R2、及びR3の残りがハロである場合、R3aは、アルキル、アルコキシ、及び-CH2-C(O)-OR'(ここで、R'は水素又はメチルである)から選択される第三の置換基でそれぞれ置換されているインドリン-1-イル又はインドール-1-イルではなく;
(vi)X及びZ、又はY及びZが窒素である場合、R3aは、
(a)置換又は非置換1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル;
(b)R4、R5、及びR6の2つが水素であり、R4、R5、及びR6の残りがハロであるR4、R5、及びR6で置換されているインドリン-1-イル;
(c)R4、R5、及びR6の2つが水素であり、R4、R5、及びR6の残りが、
それぞれニトロ及びアルキルから独立に選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されているキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン又はキナゾリン-4(3H)-オン;
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、-COR(ここで、Rは、1個のハロで置換されているアリールである)、-(アルキレン)-NRR'[Rは、水素又は-CORa(ここで、Raはアルキルである)であり、R'は、水素又はアルキルである]、-O-(アルキレン)-NRR'[Rは水素又は-CORa(ここで、Raはアルキルである)であり、R'は水素又はアルキルである]、-NRR'[Rは水素又はアルキルであり、R'は、アルキル、-COR''(ここで、R''は、アルキル、ハロアルキル、又はアリールである)、-SO2R''(ここで、R''は、ピリジニル、アラルキル、アルキル、シクロアルキル、又は2つのアルコキシ基で任意に置換されているアリールである)である]、ピペリジン-4-イル-アルキル、ピペリジン-4-イル、又はピペラジン-4-イル-アルキル(ここで、ピペリジン-4-イル-アルキル又はピペリジン-4-イルにおけるピペリジニル、及びピペラジン-4-イル-アルキルにおけるピペラジニルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノから選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているキナゾリン環で置換されている);
1個のアルキルで任意に置換されている2-オキソイミダゾリジン-1-イル、ピロリジン-2,5-ジオン、又は1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;或いは
それぞれアルキルで任意に置換されているフラニルアルキルオキシ、3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン、1,6-アルキルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、3,4-ジヒドロベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン、2H-ピラン-2-イルアルキルオキシ、又はテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン-1-イルアルキル;
であるR4、R5、及びR6で置換されているピペリジン-1-イル;
(d)1個のアルキルで任意に置換されているイミダゾリジン-2-オン;
(e)R4、R5、及びR6の1つが水素であり;R4、R5、及びR6の他の1つがヒドロキシルであり、R4、R5、及びR6の残り1つが、ハロ、ヒドロキシル、又はアルコキシから独立に選択される1個から2個の置換基で任意に置換されているアルキル、アラルキル、又はアリールである、ピペリジン-1-イル;
(f)アルキル、アルコキシ、及びアルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルから選択される第三の置換基で置換されているインドール-1-イル;
(g)アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アセチル、又は4-メチルフェニルスルホニルから独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているアリール;
(h)R4、R5、及びR6の2つが水素であり、R4、R5、及びR6の残りがアシル;アルキル;1個のハロで任意に置換されているアリール;アルコキシカルボニル;若しくは-CONHR'(ここで、R'はヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、又はアルキルカルボニルで任意に置換されているアリールである);又はモルホリン-4-イルカルボニルである、R4、R5、及びR6で置換されているピペラジン-1-イル;
(i)R5が水素であり、R4及びR6の1つが、アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロアルキル、ジアルキルアミノ、若しくは-NHCOR'(ここで、R'はアルキルである)であり、R4及びR6の残りが、水素、アルキル、アミノ、若しくはアルコキシであるか;又はすべてのR4、R5、R6がアルコキシである、R4、R5、及びR6で置換されているアリール;或いは
(j)3-ハロピリジン-4-イル;
ではなく;
(vii)X及びZ、又はY及びZが窒素である場合において、R1、R2、及びR3の2つが水素である場合、R1、R2、及びR3の残りはハロではなく;
(viii)X及びZが窒素である場合、R1、R2、及びR3のすべてがアルコキシであるということはなく;
(ix)化合物はいずれか1つの(i)〜(viii)の塩ではない、
ことを条件とする。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
さらに別の態様では、本発明は、患者においてPDE10酵素の阻害によって治療可能な障害を治療する方法であって、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法を対象とする。好ましくは、疾患は、肥満、インスリン非依存性糖尿病、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、又は強迫性障害である。
【００１１】
さらに別の態様では、本発明は、患者においてPDE10の阻害によって治療可能な障害を治療するための医薬品の製造における、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用を対象とする。この態様内で、一実施態様では、障害は、肥満、インスリン非依存性糖尿病、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、又は強迫性障害である。
医薬組成物は、1つ以上の式(I)の化合物(個々の立体異性体、立体異性体の混合物を含み、ここで、式(I)の化合物は立体化学中心を有する)、その医薬として許容し得る塩、又はそれらの混合物を含有できることは当業者に容易に明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
(詳細な説明)
(定義)
別段の記述のない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する下記の用語は、本願において定義され、下記の意味を有する。
「アルキル」は、1個から6個の炭素原子の1価の直鎖状飽和炭化水素基、又は3個から6個の炭素原子の1価の分枝状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル(すべての異性体を含む)、ペンチル(すべての異性体を含む)などを意味する。
「脂環式」は、非芳香族環、例えばシクロアルキル又はヘテロシクリル環を意味する。
【００１３】
「アルキレン」は、別段の記述のない限り、1個から6個の炭素原子の2価の直鎖状飽和炭化水素基、又は3個から6個の炭素原子の2価の分枝状飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルキルチオ」は、-SR基(ここで、Rは上記に定義するアルキルである)、例えばメチルチオ、エチルチオなどを意味する。
【００１４】
「アルキルスルホニル」は、-SO2R基(ここで、Rは上記に定義するアルキルである)、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
「アミノ」は-NH2を意味する。
「アルキルアミノ」は、-NHR基(ここで、Rは上記に定義するアルキルである)、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、又は2-プロピルアミノなどを意味する。
【００１５】
「アルコキシ」は、-OR基(ここで、Rは上記に定義するアルキルである)、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ又は2-プロポキシ、n-、iso-若しくはtert-ブトキシなどを意味する。
「アルコキシカルボニル」は、-C(O)OR基(ここで、Rは上記に定義するアルキルである)、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
【００１６】
「アルコキシアルキル」は、上記に定義する少なくとも1個のアルコキシ基、好ましくは1個又は2個のアルコキシ基で置換されている1個から6個の炭素原子の1価の直鎖状炭化水素基、又は3個から6個の炭素の1価の分枝状炭化水素基、例えば2-メトキシエチル、1-、2-、若しくは3-メトキシプロピル、2-エトキシエチルなどを意味する。
「アルコキシアルキルオキシ」は、-OR基(ここで、Rは上記に定義するアルコキシアルキルである)、例えば、メトキシエトキシ、2-エトキシエトキシなどを意味する。
【００１７】
「アミノアルキル」は、少なくとも1個、好ましくは1個又は2個の-NRR'で置換されている1個から6個の炭素原子の1価の直鎖状炭化水素基、又は3個から6個の炭素の1価の分枝状炭化水素基(ここで、Rは水素、アルキル、又は-CORaであり(ここで、Raはアルキルである)、R'は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はハロアルキルから選択され、それぞれ本明細書に定義される)、例えばアミノメチル、メチルアミノエチル、2-エチルアミノ-2-メチルエチル、1,3-ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピルなどを意味する。
「アミノアルコキシ」は、-OR基(ここで、Rは上記に定義するアミノアルキルである)、例えば2-アミノエトキシ、2-ジメチルアミノプロポキシなどを意味する。
【００１８】
「アミノカルボニル」は、-CONRR'基(ここで、Rは独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、それぞれ上記に定義される)、例えば-CONH2、メチルアミノカルボニル、2-ジメチルアミノカルボニルなどを意味する。
【００１９】
「アミノスルフィニル」は、-SONRR'基(ここで、Rは独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、それぞれ上記に定義される)、例えば-CONH2、メチルアミノスルフィニル、2-ジメチルアミノスルフィニルなどを意味する。
【００２０】
「アミノスルホニル」は、-SO2NRR'基(ここで、Rは独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、それぞれ上記に定義される)、例えば-SO2NH2、メチルアミノスルホニル、2-ジメチルアミノスルホニルなどを意味する。
【００２１】
「アシル」は、-COR基(ここで、Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、それぞれ上記に定義される)、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルなどを意味する。-COR基のRがアルキルである場合、この基は本明細書では「アルキルカルボニル」とも呼ばれる。
「アシルアミノ」は、-NHCOR基(ここで、Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、それぞれ上記に定義される)、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノなどを意味する。
【００２２】
「アリール」は、6個から12個の環原子の1価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル又はナフチルを意味する。
「アラルキル」は、-(アルキレン)-R基(ここで、Rは上記に定義するアリールである)を意味する。
「シクロアルキル」は、3個から10個の炭素原子の1価の架橋又は非架橋環式飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はアダマンチルを意味する。
【００２３】
「シクロアルキルアルキル」は、-(アルキレン)-R基(ここで、Rは上記に定義するシクロアルキルである)、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、又はシクロヘキシルメチルなどを意味する。
「シクロアルキルオキシ」は、-OR基(ここで、Rは定義したシクロアルキルである)、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを意味する。
【００２４】
「シクロアルキルアルキルオキシ」は、-OR基(ここで、Rは定義したシクロアルキルアルキルである)、例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルエチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシなどを意味する。
「カルボキシ」は-COOHを意味する。
「二置換アミノ」は、-NRR'基(ここで、R及びR'は独立に、上記にそれぞれ定義するアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルである)、例えばジメチルアミノ、フェニルメチルアミノなどを意味する。
【００２５】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲン原子、好ましくは1個から5個のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素で置換されているアルキルを意味し、これには、異なるハロゲンで置換されているもの、例えば-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CF2CF3、-CF(CH3)3などが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、-OR基(ここで、Rは上記に定義するハロアルキルである)、例えば-OCF3、-OCHF2などを意味する。
【００２６】
「ヒドロキシアルキル」は、1個又は2個のヒドロキシ基で置換されている1個から6個の炭素原子の1価の直鎖状炭化水素基、又は3個から6個の炭素の1価の分枝状炭化水素基を意味する。但し、ヒドロキシ基が2個存在する場合、その両方が同じ炭素原子上には存在しないことを条件とする。代表例としては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル、及び2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピル、好ましくは2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、及び1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシアルキルオキシ」は、-OR基(ここで、Rは上記に定義するヒドロキシアルキルである)を意味する。
【００２７】
「ヘテロシクリル」は、4個から8個の環原子の1価の飽和又は不飽和単環式基(ここで、1個又は2個の環原子は、N、O、及びS(O)nから独立に選択されるヘテロ原子であり、nは0から2の整数であり、残りの環原子はCである)を意味する。さらに、1個又は2個の環炭素原子は-CO-基によって任意に置換されており、ヘテロ環式環をフェニル環又はヘテロアリール環に縮合させることができる。但し、ヘテロシクリル環はフタラジン-1(2H)-オンではないことを条件とする。別段の記述のない限り、縮合ヘテロシクリル環は、任意の環原子において結合させることができる。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、2-オキソピロリジニル、2-オキソピペリジニル、ホモピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどを包含するが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が5個、6個、又は7個の環原子を有し、フェニル環又はヘテロアリール環に縮合していない場合、本明細書では、「単環式5員、6員、若しくは7員ヘテロシクリル環、又は5員、6員、若しくは7員ヘテロシクリル環」と呼ばれる。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、1つ又は2つの環二重結合を含むことができる。但し、この環は芳香族ではないことを条件とする。
【００２８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、-(アルキレン)-R基(ここで、Rは上記に定義するヘテロシクリル環である)、例えばテトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどを意味する。
「ヘテロアリール」は、5個から10個の環原子の1価の単環式又は二環式芳香族基(ここで、1個以上、好ましくは1個、2個、又は3個の環原子は、N、O、及びSから独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である、例えば、ベンゾフラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、キノリニル、フラニル、タゾリル、ピリジニルなどである)を意味する。
【００２９】
「ヘテロアラルキル」は、-(アルキレン)-R基(ここで、Rは上記に定義するヘテロアリールである)を意味する。
「一置換アミノ」は、-NHR基を意味する(ここで、Rは、アルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、それぞれ上記に定義される)、例えばメチルアミノ、2-フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノなどを意味する。
【００３０】
本発明は、式(I)の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、プロドラッグが哺乳動物被験者に投与された場合に式(I)の活性成分を放出することができる、共有結合された担体を表すよう意図されている。活性成分の放出はインビボで起こる。プロドラッグは、当業者に周知の技法で調製することができる。これらの技法によって、一般に所与の化合物中の適切な官能基は改変される。しかし、これらの改変官能基は、通例の操作で又はインビボで元の官能基を再生する。式(I)の化合物のプロドラッグとしては、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボン酸基、又は類似の基が改変されている化合物が挙げられる。プロドラッグとしては例えば、式(I)の化合物中のヒドロキシ又はアミノ官能基のエステル(例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体)、カルバマート(例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル))、アミド(例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど)などが挙げられるが、これらに限定されない。式(I)の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内である。
【００３１】
本発明は、式(I)の化合物の保護誘導体も含む。例えば、式(I)の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、又は窒素原子を含む任意の基のような基を含む場合、これらの基を適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的リストは、T.W. Greene, 「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」, John Wiley & Sons, Inc. (1999)に出ており、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。式Iの化合物の保護誘導体は、当技術分野でよく知られている方法で調製することができる。
【００３２】
化合物の「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容することができ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など;有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などで生成される酸付加塩が挙げられる。
用語「医薬として許容し得る塩」は、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置換され、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合する場合に生成される塩も指す。
【００３３】
医薬として許容し得る塩が無毒性であることは知られている。適切な医薬として許容し得る塩について追加の情報は、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, Gennaro, A.R. (Mack Publishing Company, 18th ed., 1995)に出ており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を有することがある。不斉置換原子を含む本発明の化合物は、光学活性体、ラセミ体又はジオステレオマー体で単離することができる。材料の分割などによる光学活性体の調製方法は、当技術分野でよく知られている。キラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体はすべて、特定の立体化学又は異性体が具体的に記載されていない限り、本発明の範囲内である。
【００３４】
式(I)のいくつかの化合物は、互変異性体及び/又は幾何異性体として存在することができる。考えられる互変異性体、並びにシス及びトランス異性体はすべて、その個別の形及び混合物として、本発明の範囲内である。
【００３５】
さらに、本明細書では「アルキル」という用語は、数例しか記載されていないが前記アルキル基の考えられる異性体をすべて包含する。さらに、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのような環式基が置換されている場合、これは、数例しか記載されていないが位置異性体をすべて包含する。
さらに、式(I)の化合物の結晶多形及び水和物はすべて、本発明の範囲内でもある。
【００３６】
「オキソ」は=(O)基を意味する。
「任意の」又は「任意に」は、続いて記載される事象又は状況が起こるかもしれないが、起こる必要はなく、この記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合を包含することを意味する。例えば、「アルキル基で任意に一置換又は二置換されているヘテロシクリル基」は、アルキルは存在するかもしれないが、存在する必要はないことを意味し、この記載は、ヘテロシクリル基がアルキル基で一置換又は二置換されている状況とヘテロシクリル基がアルキル基で置換されていない状況を包含する。
【００３７】
「任意に置換されているフェニル」は、それぞれ本明細書に定義されるアルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、及びスルフィニルからそれぞれ独立に選択される1個、2個、又は3個の置換基で任意に置換されているフェニル環を意味する。
【００３８】
「任意に置換されているヘテロアリール」は、5個から10個の環原子の1価の単環式又は二環式芳香族基(ここで、1個以上、好ましくは1個、2個、又は3個の環原子は、N、O、及びSからそれぞれ独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がそれぞれ本明細書に定義されるアルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、及びスルフォニルからそれぞれ独立に選択される1個、2個、又は3個の置換基で任意に置換されている炭素である)を意味する。より具体的には、任意に置換されているヘテロアリールという用語は、任意に置換されているピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、及びチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「任意に置換されているヘテロシクリル」は、3個から8個の環原子の1価の飽和又は不飽和環式基(ここで、1個又は2個の環原子は、N、O、及びS(O)nからそれぞれ独立に選択されるヘテロ原子であり、nは0から2の整数であり、残りの環原子は炭素である)を意味する。1個又は2個の環炭素原子は、-CO-(カルボニル)によって任意に置換されており、それぞれ本明細書に定義されるアルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、及びスルフィニルからそれぞれ独立に選択される1個、2個、又は3個の置換基で任意に置換されている。
【００４０】
「医薬として許容し得る担体又は賦形剤」は、一般に安全で無毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない、医薬組成物を調製するのに有用である担体又は賦形剤を意味し、これには、動物用医薬及びヒト用医薬に許容し得る担体又は賦形剤が挙げられる。本明細書及び特許請求の範囲で使用する「医薬として許容し得る担体/賦形剤」は、1つ以上のこのような賦形剤を含む。
【００４１】
「スルフィニル」は、-SOR基(ここで、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、上記に定義される)、例えば、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ベンジルスルフィニルなどを意味する。
「スルホニル」は、-SO2R基(ここで、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、上記に定義される)、例えばメチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、ピリジニルスルホニルなどを意味する。
【００４２】
疾患を「治療する」又はその「治療」は、下記を含む:
(1)疾患を予防する、即ち疾患の臨床症状を、その疾患に曝露される可能性又はその素因がある可能性があるが疾患の症状をまだ経験も呈してもいない哺乳動物において発症させないこと;
(2)疾患を抑制する、即ち疾患又はその臨床症状の発症を停止又は低減すること;或いは
(3)疾患を軽減する、即ち疾患又はその臨床症状を退縮させること。
「治療上有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に式(I)の化合物を投与した場合にこのような疾患治療をもたらすのに十分な量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療対象の哺乳動物の年齢、体重などに応じて異なる。
【００４３】
(実施態様)
一態様において、本発明が提供するのは、本発明の概要で定義した通りの、式(I)の化合物、個々の立体異性体、立体異性体の混合物、又はその医薬として許容し得る塩である。
(1)一実施態様において、本発明は、X及びYが窒素であり、Zが=CH-である式(I)の化合物を対象とする。
(2)別の実施態様において、本発明は、Y及びZが窒素であり、Xが-CH=である式(I)の化合物を対象とする。
(3)さらに別の実施態様において、本発明は、X及びZが窒素であり、Yが=CH-である式(I)の化合物を対象とする。
(4)さらに別の実施態様において、本発明は、Y及びZが窒素であり、Xが-CR=(ここで、Rはアルキルである)である、式(I)の化合物を対象とする。
【００４４】
(5)別の実施態様において、本発明は、Y及びZが窒素であり、Xが-CR=(ここで、Rはメチル、エチル、n-又はイソ-プロピルである)である式(I)の化合物を対象とする。
(6)別の実施態様において、本発明は、Y及びZが窒素であり、Xが-CR=(ここで、Rはハロである)である式(I)の化合物を対象とする。この実施態様の中で、式(I)の化合物の1個の基は、Rがフルオロ又はクロロである基である。
(7)別の実施態様において、本発明は、R1が水素であり、R2が、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロ、又はトリフルオロメチルであり、R3が、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;但し、X及びY、又はX及びZが窒素であり、R1が水素である場合、R2及びR3は独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルコキシではないことを条件とする、式(I)の化合物を対象とする。この実施態様の中で、化合物の1個の基は、R3が、アルコキシ、フルオロ、又はトリフルオロメチルであり、R2がアルキルである基である。
【００４５】
(A)上記実施態様(1)〜(7)、及びそこに含まれる実施態様の中で、式(I)の化合物の1個の基は、R1が水素である基である。
(B)上記の実施態様2、及び4〜6の中で、式(I)の化合物の別の基は、R1が水素であり、R2及びR3がアルコキシである基である。この実施態様における化合物の1クラスにおいては、R2がメトキシであり、R3がメトキシ、エトキシ、又はプロポキシである。
【００４６】
(C)上記実施態様(1)〜(7)の中で、式(I)の化合物の別の基は、R1が水素であり、R2がアルコキシであり、R3がアルキルである基である。この実施態様の中で、式(I)の化合物の1個の基は、R1が水素であり、R2がメトキシ又はエトキシであり、R3が、メチル、エチル、又はプロピルである基である。
(D)上記実施態様(1)〜(7)の中で、式(I)の化合物の1個の基は、R1が水素であり、R2がアルコキシであり、R3がシクロアルキル、例えばシクロプロピルである基である。この実施態様の中で、式(I)の化合物の1個の基は、R1が水素であり、R2がメトキシ又はエトキシであり、R3がシクロプロピルである基である。
【００４７】
(E)上記実施態様(1)〜(7)の中で、式(I)の化合物の1個の基は、R1が水素であり、R2が、フルオロ、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、又はジメチルアミノであり、R3が、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、又はシクロアルキルである基である。
(F)上記実施態様(1)〜(7)の中で、式(I)の化合物の1個の基は、R1が水素であり、R3がアルコキシであり、R2がアルキルである基である。
【００４８】
(G)上記実施態様(1)〜(7)の中で、式(I)の化合物の1個の基は、R1が水素であり、R3がアルコキシであり、R2がシクロアルキルである基である。
(i)上記実施態様(l)〜(7)、及び本発明に含まれる実施態様、即ち、(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びそこに含まれる基又は実施態様の中で、式(I)の化合物の1個の基は、R3aが、式(a)の環である基である。
【化２】
2009528374.tif 000003
(ここで、Aは、本発明の概要で定義した通りのR4、R5、及びR6で置換されている単環式の5員、6員、又は7員のヘテロシクリル環である)。
【００４９】
(ii)上記実施態様(l)〜(7)、及び本発明に含まれる基又は実施態様、即ち、(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)の中で、式(I)の化合物の別の基は、R3aが、式(b)の環である基である：
【化３】
2009528374.tif 000004
【００５０】
(iii)上記実施態様(l)〜(7)、及び本発明に含まれる実施態様、即ち、(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びそこに含まれる基又は実施態様の中で、式(I)の化合物の別の基は、R3aが、式(c)の環である基である：
【化４】
2009528374.tif 000005
【００５１】
(iv)上記実施態様(l)〜(7)、及び本発明に含まれる実施態様、即ち、(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びそこに含まれる基又は実施態様の中で、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、式(e)の環である基である：
【化５】
2009528374.tif 000006
【００５２】
(ii)〜(iv)のR4基は、発明の要旨に定義される通りである。上記のサブグループ(ii)〜(iv)内では、化合物の一群は、R4が発明の要旨で定義されるように任意に置換されているフェニルであるものである。
上記のサブグループ(ii)〜(iv)内では、化合物の別の一群は、R4が発明の要旨で定義されるように任意に置換されているヘテロアリールであるものである。
上記のサブグループ(ii)〜(iv)内では、化合物の別の一群は、R4が発明の要旨で定義されるように任意に置換されている飽和単環式ヘテロシクリルであるものである。
上記のサブグループ(ii)〜(iv)内では、化合物の別の一群は、R3aが発明の要旨で定義されるように任意に置換されている飽和縮合ヘテロシクリルであるものである。
【００５３】
上記のサブグループ(ii)〜(iv)、即ちその中に含まれるサブグループ中にあって、環内の-NH-基において水素を含むR3a環は、発明の要旨で定義されている通りのR5及びR6で任意に置換されている。好ましくは、R5及びR6の一方は水素である。
(v)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれる実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ又は実施態様内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが発明の要旨で定義されるR4、R5、及びR6で置換されている次式(f)の環であるものである：
【化６】
2009528374.tif 000007
このサブグループ内では、化合物の一群は、上記の環が発明の要旨で定義されるR4で置換され、R5及びR6で置換されており、式中、R5及びR6の一方は水素であるものである。化合物の一群では、環の-NH-基は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで置換されている。化合物の別の一群では、環の-NH-基は無置換である。この実施態様内では、化合物の一群は、R3aが上記(v)で定義されるように置換されているモルホリン-1-イル、又はピペラジン-1-イルであるものである。この実施態様内では、化合物の別の一群は、R3aが上記(v)で定義されるように置換されているピペリジン-1-イル又はホモピペラジン-1-イルであるものである。
【００５４】
(vi)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれる実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ又は実施態様内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが発明の要旨で定義されるR4、R5、及びR6で置換されている次式(g)の環であるものである：
【化７】
2009528374.tif 000008
このサブグループ内では、化合物の一群は、上記の環が発明の要旨で定義するR4、好ましくはRa、Rb、及びRcで任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、又は6員飽和ヘテロシクリルで置換され、R5及びR6で置換されているものであり、式中、R5及びR6の一方は水素である。化合物の一群では、環の-NH-基は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで置換されている。化合物の別の一群では、環の-NH-基は無置換である。
【００５５】
(vii)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれる実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ又は実施態様内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式(h)の環であるものである:
【化８】
2009528374.tif 000009
式中、R4は発明の要旨に定義される通りである。この実施態様内では、化合物の一群は、R4がRa、Rb、及びRcで任意に置換されているシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は6員飽和ヘテロシクリルであるものであり、これらの環は、発明の要旨で定義するR5及びR6を有する環内の-NH-基の水素原子を含めて、任意に置換されており、好ましくはR5は水素であり、R6は、シンノリン、キナゾリン、又はフタラジン環に結合している窒素に隣接した炭素に結合している。
【００５６】
(viii)上記実施態様(l)〜(7)、及び本発明に含まれる実施態様、即ち、(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びそこに含まれる基又は実施態様の中で、式(I)の化合物のさらに別の基は、R3aが、式(i)の環である:
【化９】
2009528374.tif 000010
[式中、
R4は、パラ位にRaで置換されており、Rb及びRcで任意に置換されているフェニル又はヘテロアリールであり、Ra、Rb、Rc、及びR5は本発明の概要において定義した通りである]。上記の環における-NH-基は、本発明の概要において定義した通りのR6で任意に置換され得る。この実施態様の中の化合物の1個の基において、R6は、シクロアルキル、アルキル、又はシクロアルキルアルキルである。この実施態様の中の化合物の1個の基において、R3aは、R4が互いにメタのRa及びRbで置換されているフェニルであるモルホリン-4-イル又はピペラジン-1-イルである。この実施態様の中の化合物の別の基において、R3aは、上記の通りに置換されているピペリジン-1-イルである。この実施態様の中の化合物のさらに別の基において、R4は、-NHCOR7(ここで、R7は本発明の概要において定義した通りのアリール又はヘテロアリールである)である。
【００５７】
(ix)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれるグループ又は実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式(j)の環であるものである:
【化１０】
2009528374.tif 000011
式中、R4は、ヘテロシクリル、好ましくは少なくとも-C=O基を含むヘテロシクリルである(ここで、ヘテロシクリル環は、パラ位がRaで任意に置換されており、Rb及びRcで任意に置換されており、ここで、Ra、Rb、Rc、及びR5は発明の要旨で定義する通りである)。このグループ内では、一実施態様では、R4は、少なくとも-C=O基(パラ位がRaで任意に置換されている)を含み、Rb及びRcで任意に置換されている単環式飽和6員環である(ここで、Ra、Rb、及びRcは発明の要旨で定義する通りである)。上記の環の-NH-基は、発明の要旨で定義されるR6で任意に置換されている。好ましくは、R6は、シクロアルキル、アルキル、又はシクロアルキルアルキルである。この実施態様内の化合物の一群では、R3aは、上述するように置換されているピペリジン-1-イル以外である。この実施態様内の化合物の別の群では、R3aは、上述するように置換されているピペリジン-1-イルである。
【００５８】
(x)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれるグループ又は実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式(k)の環であるものである:
【化１１】
2009528374.tif 000012
式中、R4は、パラ位がRaで置換され、Rb及びRcで任意に置換されているシクロアルキルである(ここで、Ra、Rb、Rc、及びR5は発明の要旨で定義する通りである)。上記の環の-NH-基は、発明の要旨で定義されるR6で任意に置換されている。この実施態様内の化合物の一群では、R6はシクロアルキル、アルキル、又はシクロアルキルアルキルである。
【００５９】
(xi)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ又は実施態様内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式(l)の環であるものである:
【化１２】
2009528374.tif 000013
式中、R4及びR5は発明の要旨に定義される通りである。
【００６０】
(xii)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれる実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ又は実施態様内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが式(b)の環であるものである。化合物の一群には、R3aが次式(m)の環であるものがある:
【化１３】
2009528374.tif 000014
式中、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);より好ましくはフェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;独立に水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノであるR5及びR6で任意に置換されており;
R4、R5、R6、及びR7の芳香族又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されており;さらにRd及びRe(ここで、Rd及びReはクロロ又はフルオロである)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。
【００６１】
この実施態様内では、化合物の一群は、R3aが下記であるものである:
【化１４】
2009528374.tif 000015
式中、R4は、発明の要旨で定義されるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているフェニル、ヘテロアリール、又は5員若しくは6員ヘテロシクリルである。
【００６２】
この実施態様内では、化合物の別の群は、R3aが下記であるものである:
【化１５】
2009528374.tif 000016
式中、R4は、発明の要旨で定義されるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているモルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、又はピリジニルである。
【００６３】
(xiii)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれる実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ又は実施態様内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式(n)の環であるものである:
【化１６】
2009528374.tif 000017
式中、R4は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ヘテロアリール、又は単環式飽和5員若しくは6員ヘテロシクリル環であり;R5は、水素、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は単環式5員若しくは6員ヘテロシクリル環であり;R6は、アルキル、好ましくはメチルであり;R4及びR5中の芳香族又は脂環式環は、発明の要旨で定義されるRa、Rb、及びRcで任意に置換されている。このサブグループ内では、一実施態様では、R4は、フェニル、ヘテロアリール、又は単環式5員若しくは6員ヘテロシクリル環であり、R5は、水素又はアルキルである。別の実施態様では、R4及びR5は独立に、フェニル、ヘテロアリール、又は単環式飽和5員若しくは6員ヘテロシクリル環である。上記の実施態様のそれぞれにおいて、芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルから選択されるRa、並びにアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノから独立に選択されるRb及びRcで任意に置換されている。
【００６４】
(xiv)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ又は実施態様内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式(o)の環であるものである:
【化１７】
2009528374.tif 000018
式中、R4は、発明の要旨で定義されるRa、Rb、Rc、及びR5で任意に置換されているアラルキル、好ましくはベンジルであり、好ましくは、R5は水素又はアルキルである。
【００６５】
(xv)上記の(1)〜(7)、並びにその中に含まれる実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ又は実施態様内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが式(a)の環であるものである:
【化１８】
2009528374.tif 000019
式中、Aは、単環式5員、6員、又は7員ヘテロシクリル環であり、環(a)は、下記のR4、R5、及びR6で置換されている:
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7であるR4(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);
水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるR5;及び
水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、又は一置換アミノ、二置換アミノ、好ましくは水素であるR6;
ここで、R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されており;又はさらにRd及びRe(ここで、Rd及びReはクロロ又はフルオロである)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。一実施態様では、Aは、飽和5員又は6員ヘテロシクリル環であり、上述するように置換されている。
【００６６】
(xvi)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれる実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ又は実施態様内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが式(b)の環であるものである:
【化１９】
2009528374.tif 000020
式中、X2、X3、及びX4は独立に、炭素、窒素、酸素、又は硫黄であり、但し、X2、X3、及びX4の少なくとも2つが炭素以外であることを条件とする;
Bは、フェニル、6員ヘテロアリール環(ここで、6員ヘテロアリール環は1個又は2個の窒素原子を含み、残りの環原子は炭素である)、又は単環式5員、6員、又は7員ヘテロシクリル環であり;環(b)は、下記のR4、R5、及びR6で置換されている:
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7であるR4(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);
水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるR5;及び
水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノ、好ましくは水素であるR6;
ここで、R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、独立にアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されており;さらにRd及びRe(ここで、Rd及びReはクロロ又はフルオロである)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
【００６７】
(xvii)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれる実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ又は実施態様内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが下記のR4、R5、及びR6で置換されている単環式6員又は7員ヘテロシクリル環であるものである:
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7から選択されるR4(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);及び
アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるR5;及び
水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノ、好ましくは水素であるR6;
ここで、R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されており;さらにRd及びRe(ここで、Rd及びReは水素又はフルオロである)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
この実施態様内の化合物の一群では、R3aは、上述するように置換されているピペリジニル以外である。この実施態様内の化合物の一群では、R3aは、上述するように置換されているピペリジニルである。
【００６８】
(xviii)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれるグループ又は実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが下記のR4、R5、及びR6で置換されているピロリジン-1-イルであるものである:
シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;アラルキル;ヘテロアラルキル;ヘテロシクリルアルキル;又は-X1R7であるR4(ここで、X1は、-O-、-CO-、-O-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);
水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるR5;及び
水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、又は一置換アミノ、二置換アミノ、好ましくは水素であるR6;
ここで、R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されており;さらにRd及びRe(ここで、Rd及びReはクロロ又はフルオロである)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
【００６９】
(xix)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれるグループ又は実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが下記のR4、R5、及びR6で置換されている2-オキソピロリジニル又は2,4-ジオキソイミダゾリジニルであるものである:
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7であるR4(ここで、X1は、-O-、-CO-、-O-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);
水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるR5;
水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノ、好ましくは水素であるR6;
ここで、R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されており;さらにRd及びRe(ここで、Rd及びReはクロロ又はフルオロである)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
【００７０】
(xx)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれるグループ又は実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループでは、式(I)の化合物の別の一群は、R3aが発明の要旨で定義するように任意に置換されているフェニルであるものである。この実施態様内では、化合物の一群は、R3aが次式の基であるものである:
【化２０】
2009528374.tif 000021
式中、R4及びR5の一方は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、一置換若しくは二置換アミノ、又は-X1R7であり(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);R4及びR5の他方は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R4及びR5中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されている。好ましくは、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【００７１】
(xxi)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれるグループ又は実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基であるものである:
【化２１】
2009528374.tif 000022
式中、R4及びR5は、上記の(xvii)で定義する通りである。
【００７２】
(xxii)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれるグループ又は実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基であるものである:
【化２２】
2009528374.tif 000023
式中、R4及びR5は、上記の(xxi)で定義する通りである。このサブグループ(xxii)内では、化合物の別のクラスは、R4がRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているヘテロアリールであるものである。このサブグループ(xxii)内では、化合物の別のクラスは、R4がRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているヘテロシクリル、好ましくはピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであるものである。このサブグループ(xxii)内では、化合物の別のクラスは、R4が一置換又は二置換アミノであり、R5が水素、アルキル、又はハロであるものである。
【００７３】
(xxiii)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれるグループ又は実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基であるものである:
【化２３】
2009528374.tif 000024
式中、R4は発明の要旨に定義される通りである。イソキノリン環は、発明の要旨で定義されるR5で任意に置換されている。このサブグループ(xxiii)内では、化合物の別のクラスは、R4がRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているヘテロアリールであるものである。このサブグループ(xxiii)内では、化合物の別のクラスは、R4がRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているヘテロシクリル、好ましくはピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであるものである。
【００７４】
(xxiv)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれるグループ又は実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基であるものである:
【化２４】
2009528374.tif 000025
式中、R4は発明の要旨に定義される通りである。イソキノリン環は、発明の要旨で定義されるR5で任意に置換されている。このサブグループ(xxiv)内では、化合物の別のクラスは、R4がRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているヘテロアリールであるものである。このサブグループ(xxiv)内では、化合物の別のクラスは、R4がRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているヘテロシクリル、好ましくはピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであるものである。
【００７５】
(xxv)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれるグループ又は実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基であるものである:
【化２５】
2009528374.tif 000026
式中、R4、R5、及びR6は発明の要旨に定義される通りである。この実施態様内では、化合物の一クラスは、R3aが次式の基であるものである:
【化２６】
2009528374.tif 000027
式中、R4及びR5の一方は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、一置換若しくは二置換アミノ、又は-X1R7であり(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);R4及びR5の他方は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R4及びR5中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されている。好ましくは、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【００７６】
この実施態様内では、化合物の別のクラスは、次式のものである:
【化２７】
2009528374.tif 000028
式中、R4及びR5は直前に記載する通りである。
【００７７】
(xxvi)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれるグループ又は実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ内では、化合物の別のクラスは、R3aが次式の基のものである:
【化２８】
2009528374.tif 000029
式中、R4及びR5は直前に記載する通りである。
【００７８】
(xxvii)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれるグループ又は実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基のものである:
【化２９】
2009528374.tif 000030
R5は、水素又はアルキルであり、R4は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルである。一実施態様では、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているアラルキル、好ましくは、ベンジルである。別の実施態様では、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているヘテロアリールである。別の実施態様では、R4は、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリールで任意に置換されているヘテロシクリルである。好ましくは、R3aは次式の基である:
【化３０】
2009528374.tif 000031
式中、R5は、水素又はアルキル、好ましくは水素であり;nは、1、2、又は3であり、Zは、-O-、-NH-、又は-N-(アルキレン)-であり;Raは、Ra、Rb、及びRcで任意に置換されているフェニル又はヘテロアリール、好ましくはRa、Rb、及びRcで任意に置換されているフェニルである。
【００７９】
(xxviii)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれるグループ又は実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基であるものである:
【化３１】
2009528374.tif 000032
式中、R4及びR5の一方は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、一置換若しくは二置換アミノ、又は-X1R7であり(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);R4及びR5の他方は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R4及びR5中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されている。
この実施態様内では、化合物の一群は、R4がRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているフェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるものである。
【００８０】
(xxix)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれるグループ又は実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基であるものである:
【化３２】
2009528374.tif 000033
式中、R4は、アルキル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は-X1R7であり(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);
R4中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されている。好ましくは、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されているシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【００８１】
(xxx)上記の実施態様(1)〜(7)、並びにその中に含まれる実施態様、即ち(1)(A、C-G)、(2)(A-G)、(3)(A、C-G)、(4)(A-G)、(5)(A-G)、(6)(A-G)、7(A、C-G)、及びその中に含まれるグループ又は実施態様内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基であるものである:
【化３３】
2009528374.tif 000034
式中、R4は、発明の要旨で定義するRa、Rb、及びRcで任意に置換されているアラルキル、好ましくはベンジルである。
【００８２】
式(I)の代表的化合物を、下記の表1に示す:
【表１】
2009528374.tif 000035
2009528374.tif 000036
【００８３】
(一般合成スキーム)
本発明の化合物は、下記に示す反応スキームで示す方法で作製することができる。
これらの化合物を調製する際に使用する出発材料及び試薬は、商業供給業者、例えばAldrich Chemical Co. (ウィスコンシン州ミルウォーキー(Milwaukee, WI)), Bachem(カリフォルニア州トランス(Torrance, CA))、又はSigma(ミズーリ州セントルイス(St. Louis, MO))から入手可能であり、或いは当業者に周知の方法で、参考文献、例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991);Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989);Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)、及びLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)に示す手順に従って調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができる方法の例示にすぎず、これらのスキームに対して、様々な修正を行うことができ、これらの修正は、本開示を参照する当業者には思い付くであろう。
【００８４】
反応の出発材料及び中間体は望むなら、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない通常の技法を使用して、単離及び精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含めて、通常の手段を使用して特徴付けることができる。
別段の指定のない限り、本明細書に記載する反応は、大気圧、約-78℃〜約150℃、約0℃〜約125℃、又はほぼ室温(又は周囲)温度、例えば約23℃の温度範囲で行う。
【００８５】
式(I)の化合物(式中、X及びYは窒素であり、Zは炭素であり、R1、R2、R3、及びR3aは発明の要旨に定義する通りである)を、下記のスキーム1に示すように調製することができる。
【化３４】
2009528374.tif 000037
【００８６】
2-アミノアセトフェノン1を、濃塩酸及び水中、亜硝酸ナトリウムで処理すると、ジアゾ化合物中間体が生じ、加熱後に環化して、4-ヒドロキシシンノリン2が得られる。化合物2をオキシ塩化リン又はオキシ臭化リンで処理すると、クロロ又はブロモ化合物3が得られる。クロロ誘導体3は、2を無溶媒のオキシ塩化リン中で加熱し、続いて中和した後、生成物を再結晶することによって調製する(Castleら、J. Org. Chem. 17:1571, 1952を参照のこと)。ブロモ誘導体3は、4-ヒドロキシシンノリン2の濃縮懸濁液をクロロホルム及びオキシ臭化リン中、室温で混合し、次いで加温して8〜16時間還流することによって調製する。中和した後、抽出し、続いてエタノールなどのアルコール溶媒から再結晶することによって、4-ブロモシンノリンが得られる。
【００８７】
クロロ及びブロモに加えて、トリフレート、メシレート、及びトシレートなど他の脱離基も、シンノリン誘導体3におけるXとして適当である。これらの誘導体は、4-ヒドロキシシンノリン2と、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化メシル、塩化トシルそれぞれとを、当技術分野でよく知られている条件下で反応させることにより容易に調製することができる。
【００８８】
2-アミノアセトフェノン誘導体1は市販されているか、又は当技術分野でよく知られている方法により容易に合成することができる。例えば、R3がアルキルであり、R2がアルコキシである2-アミノアセトフェノン誘導体1は、1-(2-アミノ-5-エチル-4-メトキシフェニル)エタノンの合成例であるスキーム2に従って調製される。
【化３５】
2009528374.tif 000038
【００８９】
R3がアルコキシであり、R2がアルキルである2-アミノアセトフェノン1は、1-(2-アミノ-4-エチル-5-メトキシフェニル)エタノンの合成例であるスキーム3に従って調製される。
【化３６】
2009528374.tif 000039
【００９０】
スキーム1におけるシンノリン誘導体3は、次いで、当分野の通常の技術者に知られている各種合成方法を介して式(I)の対応する化合物に変換する。例えば、R3aが、アリール又はヘテロアリール環である式(I)の化合物は、対応するアリール又はヘテロアリールボロン酸とXがハロである化合物3とのスズキ型カップリングによる(例えば、Miyaura及びSuzuki, Chem. Rev. 95:2457-2483, 1995を参照のこと)。このようなボロン酸は市販されており(例えば、Aldrich Chemical Co.(ウィスコンシン州ミルウォーキー(Milwaukee, WI))、Lancaster Synthesis(マサチューセッツ州ワードヒル(Ward Hill, MA))、又はMaybridge(英国コーンウォール(Conrwall, UK)))、又は対応する臭化物から、文献に記載されている方法で容易に調製することができる (例えば、Miyauraら、Tetrahedron Letters 1979, 3437;Miyaura及びSuzuki, Chem. Commun. 1979, 866を参照のこと)。
【００９１】
R3aが、窒素原子などを介して結合している複素環(例えば、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルポリン-4-イル)である式(I)の化合物は、Xが、ハロ、又はトシレート、トリフレート、及びメシレートなど他の適当な脱離基であるシンノリン誘導体3と前記複素環とを、トリエチルアミン及びピリジンなどの塩基の存在下で反応させることにより調製する。適当な溶媒として、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン(THF)及びDMFが挙げられる。このようなヘテロ環式環(ピロリジン類、ピペリジン類、ホモピペリジン類、ピペラジン類、ホモピペラジン類、モルホリン類など)は市販されており、又は当技術分野内で周知の標準的方法で容易に調製することもできる(例えば、Louie及びHartwig, Tetrahedron Letters 36:3609, 1995;Guramら、Angew Chem. Int. Ed. 34:1348, 1995を参照のこと)。或いは、式(I)の化合物は、3をヘテロ環式環と共に、適切な有機溶媒、例えばTHF、ベンゼン、ジオキサン、トルエン、アルコール、又はそれらの混合物中、触媒条件下で、例えばパラジウム又は銅触媒を使用して、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、ナトリウムt-ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシリザンなどの存在下に加熱することによって調製する。適当な触媒として、これらに限定されないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(O)及びヨウ化銅(I)が挙げられる。
【００９２】
式(I)の化合物を作製するのに有用な置換インダゾールは市販されており(例えば、Aldrich Chemical Co., Sinova, Inc. (メリーランド州ベセスダ(Bethesda, MD)), J & W PharmLab, LLC(ペンシルベニア州モリスビル(Morrisville, PA)))、或いは当技術分野内で一般に知られている方法で調製することもできる(例えば、Lebedevら、J. Org. Chem.;70(2);596-602, 2005;及びその引用文献)。例えば、R4がヘテロシクリルであるインダゾール(例えば、モルホリン又はN-メチルピペラジン)は、対応するブロモインダゾールと所望のヘテロ環式化合物のBuchwald型カップリングによって合成することができる。ブロモインダゾールは、国際公開第2004/029050号(その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されるように調製することができる。適切に置換されているインダゾールと3(ここで、Xはハロである)の銅触媒反応によって、式(I)の適切な化合物が得られる。或いは、ブロモインダゾールと化合物3(Xはハロである)をパラジウム触媒で反応させて、式(I)の4-(ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)置換化合物を得る。続けて、例えばモルホリン又はN-メチルピペラジンとのN-アリール化反応を行い、式Iの所望の化合物を得る。さらに、4-(ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-置換シンノリン化合物とアリール又はヘテロアリールボロン酸(例えば、フェニルボロン酸又は4-ピリジンボロン酸)のスズキ型反応によって、式(I)の対応する4-(アリール又はヘテロアリール置換インダゾール)シンノリン化合物が得られる。
【００９３】
式(I)の化合物(式中、X及びZは窒素であり、Yは炭素であり、R1、R2、R3、及びR3aは発明の要旨に定義する通りである)を、下記のスキーム4に示すように調製することができる。
【化３７】
2009528374.tif 000040
【００９４】
塩基、例えば炭酸アンモニウムの存在下、2-アミノベンズアミド5とオルトギ酸トリメチルの反応、又は化合物6の2-アミノ安息香酸エステルとホルムアミドの反応によって、対応する4-ヒドロキシキナゾロン7が得られ、オキシ塩化リン又はオキシ臭化リンで処理することによって、クロロ又はブロモ誘導体8が得られる。クロロ誘導体8は、7を無溶媒のオキシ塩化リン中で加熱し、続いて中和した後、生成物を再結晶することによって調製する(例えば、Castleら、J. Org. Chem. 17:1571, 1952を参照のこと)。ブロモ誘導体8は、4-ヒドロキシキナゾリン7の濃縮懸濁液をクロロホルム及びオキシ臭化リン中、室温で混合し、次いで加温して8〜16時間還流することによって調製する。中和した後、抽出し、続いてエタノールなどのアルコール溶媒から再結晶することによって、4-ブロモキナゾリン8が得られる。次いで、化合物8を、上記のスキーム1に示すように式(I)の化合物に変換する。
化合物5及び6は市販されており、又は当技術分野で一般的な方法で合成することもできる。
【００９５】
式(I)の化合物(式中、Y及びZは窒素であり、XはCHであり、R1、R2、R3、及びR3aは発明の要旨に定義する通りである)を、下記のスキーム5に示すように調製することができる(Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2235, 2000)。
【化３８】
2009528374.tif 000041
【００９６】
化合物10をホルムアルデヒド水溶液及び塩酸で処理すると、環化エステル11が得られる。化合物10は市販されており(例えば、3,4-ジメトキシ安息香酸)、又は当技術分野で一般的な方法で合成することもできる(Bioorg. Med. Chem. Lett. 11:33, 2001)。化合物11をN-ブロモコハク酸イミドの存在下、過安息香酸のような適切な酸化剤で酸化し、続いてヒドラジンで処理すると、4-ヒドロキシフタラジン13が得られる。13を上記のスキーム1に示すようにオキシハロゲン化リン又はトリフル酸無水物で処理すると、4-ハロ又はトリフリルフタラジン14が得られる。次いで、化合物14を、上記のスキーム1に示すように式(I)の化合物に変換する。
【００９７】
式(I)の化合物(式中、Y及びZは窒素であり、XはCRであり、ここで、Rはアルキル又はハロであり、R1、R2、R3、及びR3aは発明の要旨に定義する通りである)を、下記のスキーム6に示すように調製することができる(J. Med. Chem. 39:343, 1996)。
【化３９】
2009528374.tif 000042
【００９８】
Y及びZが窒素であり、XがCR(ここで、Rがアルキル又はハロである)であり、R1、R2、R3、及びR3aが本発明の概要において定義された通りである式(I)の化合物は、(Rがアルキルである)2-ケト安息香酸、又は(Rがハロである)2-カルボキシ酸ハロゲン化物16と、ヒドラジン水和物とを反応させることにより調製して、4-ヒドロキシフタラジン17を得る。化合物17は、次いで、上記スキーム1において記載した通り、式(I)の化合物に変換する。
【００９９】
式(I)の化合物(式中、Y及びZは窒素であり、XはCRであり(式中、Rはシアノである)、R1、R2、R3、及びR3aは発明の要旨に定義する通りである)を下記のスキーム7及び8に示すように調製することができる。
【化４０】
2009528374.tif 000043
【０１００】
化合物20をエタノールなどのアルコール溶媒中、水加ヒドラジンで処理すると、2,4-ジヒドロキシフタルジン21が得られる。化合物21を適切なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リンやオキシ臭化リンでハロゲン化すると、ジハロ化合物22(式中、Xはそれぞれ、ハロである)が得られ、R2及びR3が同じである場合、求核性条件下で1当量のシアン化カリウムとの反応によって、又はシアン化銅の存在下でパラジウム触媒反応によって、ニトリル置換フタラジン中間体23に変換する。或いは、化合物21をトリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)で処理して、化合物22(式中、Xはそれぞれ、-OTfである)を得る。化合物22とシアン化カリウム又はシアン化銅をPd触媒の存在下で反応させて、化合物23を得ることによって、C-1炭素のハロ又はトリフレート基はニトリルによって選択的に置換される。次いで、化合物23を、上記のスキーム1に示すように式(I)の化合物に変換する。
【化４１】
2009528374.tif 000044
【０１０１】
一代替方法では、ヒドラジンを用いて、オキサレート化合物25(フリーデル-クラフツアシル化によって容易に生成)を環化して、エステル26を得ることによって、化合物23を調製する。化合物26を、当技術分野で周知の標準的方法でアミド27に変換する。オキシハロゲン化リンでの処理中、ハロフタラジンの生成を伴いながら、27の単純な脱水が行われ、化合物23が生成し、次いで上記の式(I)の化合物に変換される。
【０１０２】
(有用性及び使用方法)
一態様において、本発明が提供するのは、PDE10酵素を阻害することにより障害又は疾患を治療する方法である。前記方法は、一般に、式Iの化合物の治療有効量を、それが必要である患者に投与して、障害又は疾患を治療するステップを含む。
別の態様では、PDE10の阻害によって治療可能な障害又は疾患を治療するための医薬品の製造における本明細書に記載する化合物の使用も提供される。
【０１０３】
本発明の化合物はPDE10酵素活性を阻害し、したがってPDE10を発現する細胞内のcAMP又はcGMPのレベルを上げる。したがって、PDE10酵素活性の阻害は、細胞におけるcAMP又はcGMPの量が不十分であることによって引き起こされる疾患の治療に有用である。PDE10阻害剤は、cAMP又はcGMPの量が上昇して、正常レベルを超えることによって、治療効果が得られる場合にも有益となり得る。PDE10の阻害剤を使用して、末梢及び中枢神経系の障害、心血管疾患、癌、消化器疾患、内分泌疾患、及び泌尿器疾患を治療し得る。
【０１０４】
PDE10阻害剤単独で、又は他の薬物と組み合わせて治療することができる徴候としては、一部には基底核、前頭前野、及び海馬によって媒介されると思われる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。これらの徴候としては、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥多動性障害(ADHD)、パーキンソン状態を伴ううつ病、尾状核又は被殻疾患を伴う人格変化、尾状核及び淡蒼球疾患を伴う認知症及び躁病、並びに淡蒼球疾患を伴う強迫が挙げられる。
【０１０５】
精神病は、個体の現実の認識に影響を及ぼす障害である。精神病は、妄想及び幻覚を特徴とする。本発明の化合物は、統合失調症、遅発性統合失調症、分裂感情障害、前駆期統合失調症、及び双極性障害が含まれるが、これらに限定されないすべての形の精神病患者の治療での使用に適している。治療は、統合失調症の陽性症状、並びに認知障害及び陰性症状のためであり得る。他PDE10阻害剤の徴候としては、薬物乱用(アンフェタミン類及びPCPを含む)によって生ずる精神病、脳炎、アルコホリズム、てんかん、狼瘡、サルコイドーシス、脳腫瘍、多発性硬化症、レビー小体型認知症、又は低血糖が挙げられる。外傷後ストレス障害(PTSD)及び統合失調質人格のような他の精神障害は、PDE10阻害剤で治療することもできる。
【０１０６】
強迫性障害(OCD)は、前頭線条体ニューロン経路における欠陥に関連付けられている。(Saxenaら、Br. J. Psychiatry Suppl, 35:26-37, 1998)。これらの経路のニューロンは、PDE10を発現する線条体ニューロンに突出する。PDE10阻害剤は、これらのニューロンにおいてcAMPを増大させる。cAMPの増大は、CREBリン酸化の増大をもたらし、それによってこれらのニューロンの機能状態を改善する。本発明の化合物は、したがってOCDの徴候での使用に適している。OCDは、基底核において自己免疫反応を引き起こすレンサ球菌(streptococcal)感染に起因することがある(Gieddら、Am J Psychiatry. 157:281-283, 2000)。PDE10阻害剤は神経保護の役割を果たすことができるので、PDE10阻害剤の投与によって、反復レンサ球菌感染後に基底核への損傷を防止することができ、それによってOCDの発症を予防することができる。
【０１０７】
脳においては、ニューロン内のcAMP又はcGMPのレベルは、記憶の質、特に長期記憶と関係付けられると考えられる。特定の機序に拘泥するものではないが、PDE10はcAMP又はcGMPを分解するので、この酵素のレベルは、動物、例えばヒトにおける記憶に影響を及ぼすことが提案されている。cAMPホスホジエステラーゼ(PDE)を阻害する化合物は、それによってcAMPの細胞内のレベルを増大することができ、転写因子(cAMP応答結合タンパク質)をリン酸化するプロテインキナーゼを活性化する。次いでリン酸化された転写因子はDNAプロモーター配列に結合して、長期記憶において重要な遺伝子を活性化する。このような活性遺伝子が多いほど、長期記憶がよくなる。したがって、ホスホジエステラーゼを阻害することによって、長期記憶を向上させることができる。
【０１０８】
認知症は、記憶喪失、及び記憶とは別の追加の知的障害を含む疾患である。本発明の化合物は、認知症のすべての形の記憶障害患者の治療での使用に適している。認知症は原因に従って分類され、それには下記が挙げられる:神経変性性認知症(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病)、血管性(例えば、梗塞、出血、心障害)、混合型血管性及びアルツハイマー型、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト-ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性(例えば、硬膜下血腫、又は外傷性脳損傷)、感染性(例えば、HIV)、遺伝性(ダウン症候群)、毒性(例えば、重金属、アルコール、一部の医薬品)、代謝性(例えば、ビタミンB12又は葉酸欠乏症)、CNS低酸素症、クッシング病、精神性(例えば、うつ病及び統合失調症)、及び水頭症。
【０１０９】
記憶障害の病態は、新しい情報を学ぶ能力の障害及び/又は以前に学習した情報を思い起こすことができないことによって顕在化される。本発明は、認知症とは別に、軽度認知障害(mild cognitive impairment)(MCI)及び加齢性認知低下を含めて記憶喪失に対処する方法も含む。本発明は、疾患の結果としての記憶障害の治療方法を包む。記憶障害は、認知症の一次症状であり、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、HIV、心血管疾患、及び頭部外傷、並びに加齢性認知低下のような疾患に付随する症状でもあり得る。本発明の化合物は、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(amylolaterosclerosis)(ALS)、多系統萎縮症(multiple systems atrophy)(MSA)、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、脳卒中、脊髄損傷、CNS低酸素症、大脳老化、糖尿病関連認知障害、麻酔剤の初期曝露による記憶障害、多発梗塞性認知症、及び急性ニューロン疾患を含めて他の神経病態、並びにHIV及び心血管疾患による記憶障害の治療での使用に適している。
【０１１０】
本発明の化合物は、ポリグルタミン-リピート疾患と呼ばれる障害のクラスの治療における使用にも適している。これらの疾患は、一般的な病因性突然変異を共有している。アミノ酸のグルタミンをコードするCAGリピートのゲノム内での伸長は、伸長したポリグルタミン領域を有する変異タンパク質の産生を招く。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの突然変異に関連付けられている。ハンチントン病ではない個体においては、ハンチンチンは、グルタミン残基約8〜31個を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病の個体においては、ハンチンチンは、グルタミン残基37個超を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病(HD)に加えて、他の知られているポリグルタミン-リピート疾患及び関連するタンパク質としては、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、DRPLA(アトロフィン-1);脊髄小脳失調症1型(アタキシン-1);脊髄小脳失調症2型(アタキシン-2);脊髄小脳失調症3型(マシャド・ジョセフ病又はMJDとも呼ばれる)(アタキシン-3);脊髄小脳失調症6型(α1a-電位依存性カルシウムチャネル);脊髄小脳失調症7型(アタキシン-7);及びケネディ病としても知られる球脊髄性筋萎縮症、SBMAが挙げられる。
【０１１１】
基底核は、運動ニューロンの機能を制御するのに重要である。基底核の障害は、運動障害をもたらす。基底核機能に関係する運動障害の中で最も顕著なのは、パーキンソン病である(Obesoら、Neurology. 62 (1 Suppl 1):S17-30, 2004)。基底核の機能障害に関係する他の運動障害としては、遅発性ジスキネジア、進行性核上性麻痺及び脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウイルソン病、ジストニー、チック、及び舞踏病が挙げられる。本発明の化合物は、基底核ニューロンの機能障害に関係する運動障害の治療での使用にも適している。
【０１１２】
PDE10阻害剤を使用して、cAMP又はcGMPレベルを上げ、ニューロンがアポトーシスに陥らないようにするのに有用である。PDE10阻害剤は、グリア細胞においてcAMPを増大させることによって抗炎症性であり得る。これらの化合物は、抗アポトーシス性及び抗炎症性、並びにシナプス可塑性及び神経発生に対する陽性結果の組合せによって、脳卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及び多系統萎縮症(MSA)を含めて、任意の疾患又は傷害によって生ずる神経変性を治療するのに有用となる。
【０１１３】
基底核に影響を及ぼす自己免疫疾患又は感染疾患は、ADHD、OCD、チック、トゥーレット病、シデナム舞踏病を含めて、基底核の障害を招く可能性がある。さらに、脳卒中、代謝異常、肝疾患、多発性硬化症、感染、腫瘍、薬物過剰摂取又は副作用、及び頭部外傷を含めて、脳への侵襲はどれも、潜在的に基底核を損傷する恐れがある。したがって、本発明の化合物を使用して、シナプス可塑性、神経発生、抗炎症性、神経細胞再生の増大、及びアポトーシスの低減を含めて、効果を組み合わせることによって、疾患の進行を止め、又は脳の損傷した回路を回復させることができる。
【０１１４】
癌細胞の増殖はcAMP及びcGMPによって抑制される。形質転換後、細胞は、細胞内でPDE10を発現し、cAMP又はcGMPの量を低減することによって癌化することがある。これらのタイプの癌細胞では、PDE10活性を阻害すると、cAMPが増大することによって細胞増殖が抑制される。ある場合には、PDE10は形質転換した癌性細胞において発現するが、親細胞系では発現しないこともある。形質転換した腎癌細胞では、PDE10が発現し、PDE10阻害剤が培養状態の細胞の増殖速度を低減する。同様に、乳癌細胞が、PDE10阻害剤の投与によって抑制される。多くの他のタイプの癌細胞も、PDE10の阻害によって増殖停止に感受性を示す。したがって、本発明に開示する化合物を使用して、PDE10を発現する癌細胞の増殖を止めることができる。
【０１１５】
本発明の化合物は、cAMPシグナル伝達系の制御に注目することによる、糖尿病及び関連障害、例えば肥満の治療における使用にも適している。PDE-10、特にPDE-10Aを阻害することによって、cAMPの細胞内レベルが上昇し、それによってインスリン含有分泌顆粒の放出が増大し、したがってインスリン分泌が増大する。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第2005/012485号を参照のこと。式(I)の化合物は、米国特許出願公開第2006/019975号に開示される疾患を治療するためにも使用することができる。その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１６】
(試験)
例えば、下記の生物学的実施例に記載するインビトロ及びインビボアッセイを用いて、本発明の化合物のPDE10阻害活性を試験することができる。
(投与及び医薬組成物)
一般に、本発明の化合物は、同様な有用性を果たす作用剤について許容された投与モードにいずれでも治療上有効量を投与することができる。本発明の化合物、即ち活性成分の実際の量は、多数の要因、例えば治療対象の疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、並びに他の要因に依存する。
【０１１７】
式(I)の化合物の治療上有効量は、1日当たりレシピエントの体重1kgにつき約0.05〜15(mg/kg/日);又は約0.05〜1mg/kg/日の範囲でよい。したがって、70kgの人への投与に関し、投与量は1日当たり約0.1mgから約1000mg、1日当たり約0.5mgから250mg、又は1日当たり約3.5mgから70mgの範囲でよい。  一般に、本発明の化合物は医薬組成物として、下記の経路のいずれか1つによって投与することができる:経口、全身(例えば、経皮、鼻腔内、又は坐剤)、又は非経口(例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下)投与。好ましい投与方式は、罹患の程度に従って調整することができる好都合な1日用量を使用する経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、又は任意の他の適切な組成物の形とすることができる。
【０１１８】
製剤の選択は、様々な要因、例えば薬物投与のモード(例えば、経口投与では、錠剤、丸剤、又はカプセル剤の形の製剤が好ましい)、及び原薬のバイオアベイラビリティに依存する。最近、医薬製剤は、表面積を増大する、即ち粒径を低減することによって、バイオアベイラビリティを向上させることができるという原理に基づいて、低いバイオアベイラビリティを示す薬物について特に開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号には、活性材料が巨大分子の架橋マトリックス上に担持されている10nm〜1,000nmのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第5,145,684号には、原薬を表面改質剤の存在下でナノ粒子(平均粒径400nm)に微粉砕し、次いで液体媒体に分散して、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を生成する、医薬製剤の生成方法が記載されている。
【０１１９】
組成物は、一般に式(I)の化合物と少なくとも1つの医薬として許容し得る賦形剤とを組み合わせてなる。許容し得る賦形剤は無毒性であり、投与を助け、式(I)の化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体とすることができ、又はエアロゾル組成物の場合は、当業者が一般に利用可能なガス賦形剤とすることができる。
固体の医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物の油などの様々な油、又は合成起源、例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射液に好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールが挙げられる。
【０１２０】
圧縮ガスを使用して、本発明の化合物をエアロゾルの形に分散することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
他の適切な医薬品賦形剤及びその製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A.R.に記載されている(Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)。
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって使用される完全な範囲内で異なる可能性がある。通常、製剤は、重量パーセント(重量%)基準で、全製剤に対して約0.01重量%〜99.99重量%の式(I)の化合物を含有し、残部は1つ以上の適切な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約1重量%〜80重量%のレベルで存在する。
【０１２１】
化合物は、単独の活性剤として、又は他の薬剤、例えば精神病、特に統合失調症及び双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、並びに/又は記憶喪失の治療において使用される他の作用剤、例えば、ニコチン性α-7アゴニスト、PDE4阻害剤、他のPDE10阻害剤、カルシウムチャネル阻害薬、ムスカリン性m1及びm2モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、NMDA-Rモジュレーター、mGluRモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カナビノイドモジュレーター、及びコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、リバスチチジミン、及びガランタナミン)と組み合わせて投与することができる。このような組合せでは、各活性成分を、その通常の投与量範囲に従って、又はその通常の投与量範囲未満の用量で投与することができ、同時に又は連続的に投与することができる。
【０１２２】
本発明の化合物と組み合わせるのに適切な薬物としては下記が挙げられるが、これらに限定されない:他の適切な統合失調症薬、例えばクロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、及びセロクエル;双極性障害薬、リチウム、ジプレキサ、及びデパコート(これらに限定されない)が含まれる;パーキンソン病薬、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、及びコゲンチン(これらに限定されない)が含まれる;アルツハイマー病の治療に使用される作用剤、レミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン、及びクリキノール(これらに限定されない)が含まれる;認知症の治療において使用される作用剤、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、及びエクセロン(これらに限定されない)が含まれる;てんかんの治療において使用される作用剤、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ(Barbita)、ソルフェトン(Solfeton)、及びフェルバトール(これらに限定されない)が含まれる;多発性硬化症の治療において使用される作用剤、デトロール、ディトロパンXL、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アゾチオプリン、メトトレキサート、及びコパクソン(これらに限定されない)が含まれる;ハンチントン病の治療において使用される作用剤、アミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドン(これらに限定されない)が含まれる;PPARリガンド(例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、及びピオグリタゾン)、インスリン分泌促進物質(例えば、スルホニル尿素薬、例えばグリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、及びグリピジド、並びに非スルホニル分泌促進物質)、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース、ミグリトール、及びボグリボース)、インスリン感受性改善薬(例えばPPAR-γアゴニスト、例えばグリタゾン;ビグアナイド、PTP-1B阻害剤、DPP-IV阻害剤及び11β-HSD阻害剤)、肝グルコース放出降下化合物(例えば、グルカゴンアンタゴニスト、並びにメタフォルミン、例えばグルコファージ及びグルコファージXR)、インスリン及びインスリン誘導体(インスリンの長期と短期の作用型及び製剤)が含まれるが、これらに限定されない糖尿病の治療において有用である作用剤;並びに抗肥満薬、β-3アゴニスト、CB-1アゴニスト、ニューロペプチドY5阻害剤、毛様体神経栄養因子及び誘導体(例えば、アクソカイン)、食欲抑制剤(例えば、シブトラミン)、及びリパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット)(これらに限定されない)が含まれるが含まれる。
【実施例】
【０１２３】
下記の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるようにするために記載されている。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、例示及び代表するものにすぎないと解釈されるべきである。
すべてのNMRスペクトルは、別段の記述のない限り、Bruker Instruments NMRでの300MHzで記録した。結合定数(J)はヘルツ(Hertz)(Hz)であり、ピークはTMS(δ0.00ppm)と相対して記載した。マイクロ波反応は、10mLのPersonal Chemistry社マイクロ波反応バイアル中Personal Chemistry Optimizer(商標)マイクロ波反応器を用いて行った。すべてのマイクロ波反応は、別段の記述のない限り、固定した保持時間を600秒でONにして200℃で行った。スルホン酸イオン交換樹脂(SCX)は、Varian Technologies社より購入した。分析HPLCは、(i)6分かけた20/80(容量/容量)から80/20(容量/容量)のアセトニトリル(0.1容量%ギ酸)/水(0.1容量%ギ酸)の勾配(方法A)、(ii)8分かけた20/80(容量/容量)から80/20(容量/容量)のアセトニトリル(0.1容量%ギ酸)/水(0.1容量%ギ酸)の勾配(方法B)、(iii)6分かけた40/60(容量/容量)から80/20(容量/容量)のアセトニトリル(0.1容量%ギ酸)/水(0.1容量%ギ酸)の勾配(方法C)、又は(iv)8分かけた40/60(容量/容量)から80/20(容量/容量)のアセトニトリル(0.1容量%ギ酸)/水(0.1容量%ギ酸)の勾配(方法D)を用いて、4.6mm×100mmのWaters Sunfire RP C18 5μmカラム上で行った。分取HPLCは、95/5(容量/容量)から20/80(容量/容量)の水(0.1容量%ギ酸)/アセトニトリル(0.1容量%ギ酸)の8分勾配を用いて、30mm×100mmのXtera Prep RP18 5μmカラム上で行った。
【０１２４】
(合成実施例)
(実施例1)
4-ブロモ-6-エチル-7-メトキシシンノリンの合成
【化４２】
2009528374.tif 000045
工程1.  250mLの3ッ口丸底フラスコに、発煙HNO3(20mL)を加えた。これに濃硫酸(28mL)を添加した。1-エチルベンゼン(15g、141.51mmol)を、95℃未満に温度を維持しつつ、撹拌しながら滴下した。得られた溶液を氷水(200mL)に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル(3×70mL)を用いて抽出した。合わせた有機物を無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。1:10(容量/容量)の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系でのカラムを通して溶離することにより残渣を精製して、1-エチル-2,4-ジニトロベンゼン22g(78%収率)を黄色油として得た。
【０１２５】
工程2.  鉄(25.8g、460.71mmol)を、1-エチル-2,4-ジニトロベンゼン(30g、137.76mmol、上記工程1で記載した通りに調製)の酢酸(350mL)溶液に、温度を還流状態に維持しながら数度に分けて添加した。得られた溶液をさらに10分間還流状態に維持した。氷を添加することにより生成物が沈殿し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(無水MgSO4)し、濾過し、濃縮した。1:10(容量/容量)の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系でのカラムを通して溶離することにより残渣を精製して、2-エチル-5-ニトロ-ベンゼンアミン12.9g(51%収率)を茶褐色固体として得た。
【０１２６】
工程3.  硫酸(98%、39g、390.00mmol)の水(160mL)溶液を、2-エチル-5-ニトロベンゼンアミン(12.9g、69.94mmol、上記工程2で記載した通りに調製)に添加した。混合物を0〜5℃に冷却し、次いで亜硝酸ナトリウム(5.63g、81.59mmol)の水(20mL)溶液を添加した。得られた溶液を0〜5℃で30分間維持した。次いで硫酸(65%、600g、3.98mol)を加え、温度を1時間還流状態に維持した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水(200mL)で洗浄した。溶液を乾燥(無水MgSO4)し、濾過し、濃縮した。1:10(容量/容量)の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系でのカラムを通して溶離することにより残渣を精製して、2-エチル-5-ニトロフェノール7.65g(52%収率)を赤色固体として得た。
【０１２７】
工程4.  炭酸カリウム(12.6g、91.30mmol)を、2-エチル-5-ニトロフェノール(7.65g、36.65mmol、上記工程3で記載した通りに調製)のアセトン(200mL)溶液に添加した。次いでヨウ化メチル(19.5g、137.32mmol)を添加し、得られた溶液を3時間還流状態に維持した。溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。1:20(容量/容量)の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系でのカラムを通して溶離することにより残渣を精製して、1-エチル-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン5.15g(70%収率)を黄色油として得た。
【０１２８】
工程5.  塩化アンモニウム(15.2g、284.11mmol)の水(100mL)混合物を、1-エチル-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(5.15g、25.61mmol、上記工程4で記載した通りに調製)のエタノール(100mL)溶液に添加した。混合物を0〜5℃に冷却し、亜鉛(7.40g、113.85mmol)を数回に分けて添加した。次いで酢酸(6.83g、113.83mmol)を0〜5℃で滴下した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウムを加えてpHを7に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(無水MgSO4)し、濾過し、濃縮した。1:5(容量/容量)の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系でのカラムを通して溶離することにより残渣を精製して、4-エチル-3-メトキシ-ベンゼンアミン3.1g(72%収率)を緑色固体として得た。
【０１２９】
工程6.  トリエチルアミン(2.28g、22.57mmol)を、4-エチル-3-メトキシ-ベンゼンアミン(3.1g、19.50mmol、上記工程5で記載した通りに調製)の塩化メチレン(100mL)溶液に添加した。次いで塩化アセチル(2.42g、30.83mmol)を0〜5℃で滴下し、混合物をこの温度で30分間維持した。混合物を濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(無水MgSO4)し、濾過し、濃縮した。1:2(容量/容量)の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系でのカラムを通して溶離することにより残渣を精製して、N-(4-エチル-3-メトキシフェニル)アセトアミド2.8g(74%)を淡紅色固体として得た。
【０１３０】
工程7.  塩化アルミニウム(III)(7.7g、58.11mmol)を、N-(4-エチル-3-メトキシフェニル)アセトアミド(2.8g、13.06mmol、上記工程6で記載した通りに調製)のジクロロメタン(100mL)溶液に添加した。次いで塩化アセチル(2.3g、29.30mmol)を0〜5℃で滴下し、得られた溶液を室温で2時間維持した。氷(100g)を添加し、得られた溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥(無水MgSO4)し、濾過し、濃縮して、N-(2-アセチル-4-エチル-5-メトキシフェニル)アセトアミド3.6g(94%収率)を赤色固体として得た。
【０１３１】
工程8.  塩酸(100mL)を、N-(2-アセチル-4-エチル-5-メトキシフェニル)アセトアミド(3.6g、12.26mmol、上記工程7で記載した通りに調製)の1,4-ジオキサン(100mL)溶液に添加した。得られた溶液を85℃で3時間維持した。混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウムを加えて溶液のpHを7に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(無水MgSO4)し、濾過し、濃縮した。1:20(容量/容量)の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系でのカラムを通して溶離することにより残渣を精製して、1-(2-アミノ-5-エチル-4-メトキシフェニル)エタノン1.8g(68%収率)を薄黄色固体として得た。
【０１３２】
工程9.  亜硝酸ナトリウム(380mg、5.51mmol)の水(5mL)溶液を、1-(2-アミノ-5-エチル-4-メトキシフェニル)エタノン(1g、4.66mmol、上記工程8で記載した通りに調製)の12M塩酸(50mL)冷却溶液に0〜5℃で滴下した。得られた溶液を室温で16時間維持した。炭酸水素ナトリウムを添加することにより、混合物のpHを7に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥(無水MgSO4)し、濾過し、濃縮して、6-エチル-7-メトキシシンノリン-4-オール400mg(38%収率)を淡紅色固体として得た。
【０１３３】
工程10.  三臭化ホスホリル(2.1g、7.32mmol)を、6-エチル-7-メトキシシンノリン-4-オール(480mg、2.12mmol、上記工程9で記載した通りに調製)のアセトニトリル(100mL)溶液に添加し、得られた溶液を70℃で3時間維持した。炭酸水素ナトリウムを添加することにより、混合物のpHを7に調整した。混合物を濃縮し、生成物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1×50mL)で洗浄し、乾燥(無水MgSO4)し、濾過し、濃縮した。1:2(容量/容量)の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系でのカラムを通して溶離することにより残渣を精製して、4-ブロモ-6-エチル-7-メトキシシンノリン200mg(30%収率)を淡紅色固体として得た。1H NMR δ 9.31 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.77 (1H, s), 4.08 (3H, s), 2.85 - 2.93 (2H, q), 及び1.26 - 1.37 (3H, t).
【０１３４】
(実施例2)
4-ブロモ-7-エチル-6-メトキシシンノリンの合成
【化４３】
2009528374.tif 000046
工程1.  塩化アルミニウム(III)(27g、202.49mmol)を、1-エチルベンゼン(10.6g、99.85mmol)の塩化メチレン(100mL)冷却溶液に-70℃で添加した。無水酢酸(10.2g、99.91mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液を、温度を-70℃に維持しながら3時間かけて滴下した。得られた溶液を-70℃と-50℃との間で2時間維持し、次いで氷と塩酸(100mL)との混合物に添加した。生成物を塩化メチレンで抽出し、有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して、1-(4-エチルフェニル)エタノン15g(86%収率)を無色液体として得た。
【０１３５】
工程2.  1-(4-エチルフェニル)エタノン(15g、86.03mmol、上記工程1で記載した通りに調製)を、冷却濃硫酸(20mL)に0〜5℃で滴下した。発煙硝酸(8.1g)の濃硫酸(10mL)溶液を滴下し、混合物を0〜5℃で15分間維持し、次いで氷水300mLにゆっくり添加した。生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。1:50(容量/容量)の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系でのカラムを通して溶離することにより残渣を精製して、1-(4-エチル-3-ニトロフェニル)エタノン14g(84%収率)を黄色液体として得た。
【０１３６】
工程3.  1-(4-エチル-3-ニトロフェニル)エタノン(10g、49.17mmol、上記工程2で記載した通りに調製)の酢酸(10mL)溶液を数回に分けて、温度が80〜90℃になるよう混合物を加温しながら、鉄(8.2g、146.82mmol)の水(100mL)混合物に添加した。得られた溶液を還流状態に1.5時間維持した。アンモニア(28%)を添加することにより混合物をpH7〜8に調整し、濾過した。生成物を塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、1-(3-アミノ-4-エチルフェニル)エタノン8.6g(91%収率)を黄色液体として得た。
【０１３７】
工程4.  1-(3-アミノ-4-エチルフェニル)エタノン(8.6g、44.79mmol、上記工程3で記載した通りに調製)を、冷却硫酸(20%、80mL)に0℃で添加した。次いで温度を0〜5℃に維持しながら、水(20mL)中亜硝酸ナトリウム(4.5g、65.22mmol)を滴下した。得られた溶液を0〜5℃で1時間反応した。次いで尿素(1.6g、26.64mmol)を添加し、得られた溶液を0〜5℃で15分間維持した。次いで温度を100℃に加熱しながら、この溶液を30%硫酸(100mL)に滴下した。得られた溶液を100℃でさらに15分間維持し、次いで冷却し、濾過した。濾過ケーキを10%炭酸水素ナトリウムで洗浄した。固体を乾燥して、1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)エタノン6.8g(88%収率)を黄色固体として得た。
【０１３８】
工程5.  プロパン-2-オン(50mL)及び炭酸カリウム(8.3g、60.14mmol)を、1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(6.6g、38.23mmol、上記工程4で記載した通りに調製)に添加した。次いでヨウ化メチル(17.1g、120.42mmol)を添加し、得られた溶液を60℃で3時間維持した。混合物を濃縮し、水(100mL)で希釈した。生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥した。1:20(容量/容量)の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系でのカラムを通して溶離することにより残渣を精製して、1-(4-エチル-3-メトキシフェニル)エタノン7g(94%収率)を黄色液体として得た。
【０１３９】
工程6.  酢酸(1mL)を1-(4-エチル-3-メトキシフェニル)エタノン(300mg、1.69mmol、上記工程5で記載した通りに調製)に添加した。混合物を0〜5℃に冷却し、発煙硝酸(1mL)を添加した。得られたものを室温で2時間維持し、次いで氷水中で冷却した。生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、10%炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。1:50(容量/容量)の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系でのカラムを通して溶離することにより残渣を精製して、1-(4-エチル-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エタノン100mg(27%収率)を黄色固体として得た。
【０１４０】
工程7.  1-(4-エチル-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)エタノン(250mg、1.12mmol、工程6で上記の通りに調製)の酢酸(2mL)溶液を、鉄(200mg、3.58mmol)の水(30mL)混合物に添加した。得られた混合物を還流温度に45分間加熱した。アンモニア(28%)を添加することにより、pHを8に調整し、混合物を濾過した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥(無水Na2SO4)し、濃縮して、1-(2-アミノ-4-エチル-5-メトキシフェニル)エタノン200mg(88%収率)を黄色液体として得た。
【０１４１】
工程8.  水(5mL)中の亜硝酸ナトリウム(250mg、3.62mmol)を、1-(2-アミノ-4-エチル-5-メトキシフェニル)エタノン(500mg、2.46mmol、工程7で上記の通りに調製)の濃塩酸(10mL)冷却溶液に0〜5℃で添加した。得られた溶液を0〜5℃で15分間維持した。次いで氷水(50mL)を添加し、炭酸ナトリウム溶液(10%)を添加することにより、pHを6〜7に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥(無水Na2SO4)し、濃縮した。1:1(容量/容量)の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系でのカラムを通して溶離することにより残渣を精製して、7-エチル-6-メトキシシンノリン-4-オール300mg(60%)を茶褐色固体として得た。
【０１４２】
工程9.  三臭化ホスホリル(1.4g、4.88mmol)を、7-エチル-6-メトキシシンノリン-4-オール(300mg、1.47mmol、工程8で上記の通りに調製)のアセトニトリル(20mL)溶液に添加し、得られた溶液を70℃で3時間維持した。次いで氷水(30mL)を添加した。炭酸ナトリウム(10%溶液)を添加することによりpHを6〜7に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。1:8(容量/容量)の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系でのカラムを通して溶離することにより残渣を精製して、4-ブロモ-7-エチル-6-メトキシシンノリン150mg(38%収率)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, 3H), 2.88 (q, 2H), 4.08 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 及び9.31 (s, 1H).
【０１４３】
(実施例3)
4-ブロモ-6,7-ジメトキシフタラジンの合成
【化４４】
2009528374.tif 000047
工程1.  3,4-ジメトキシ安息香酸(18.2g、99.91mmol)のAcOH(250mL)溶液を含む500mLの丸底フラスコに、Br2(17.6g、110.00mmol)を添加した。温度を50℃で維持しながら、得られた溶液を3日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体生成物を濾取した。濾過ケーキをヘキサン類で洗浄し、乾燥して、粗2-ブロモ-4,5-ジメトキシ安息香酸10gを白色固体として得た。
【０１４４】
工程2.  窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの3ッ口丸底フラスコに、n-BuLi(2.5M、36mL)のTHF(120mL)溶液を添加し、-78℃に冷却した。2-ブロモ-4,5-ジメトキシ安息香酸(7.8g、29.88mmol)のTHF(60mL)溶液を30分かけて撹拌しながら滴下した。混合物を-78℃でさらに30分間撹拌し、続いてDMF(2.7g、36.94mmol)を添加した。温度を室温に加温しながら、得られた溶液を1時間撹拌した。反応の進行をTLC(CH2Cl2/MeOH(15:1、容量/容量))で追跡し、反応終了時に混合物を濃縮し、H2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機分画を塩水150mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、2-ホルミル-4,5-ジメトキシ安息香酸5g(80%)をオレンジ色固体として得た。
【０１４５】
工程3.  500mLの丸底フラスコに、2-ホルミル-4,5-ジメトキシ安息香酸(5g、11.89mmol)、N2H4・H2O(20mL)、及びMeOH(300mL)を添加した。得られた溶液を撹拌しながら5時間還流状態に加温した。反応の進行をTLC(CH2Cl2/MeOH(15:1、容量/容量))で追跡し、反応終了時に混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を200mLのH2Oに溶解し、NaOH(2N)を添加することによりpHを10に調整した。得られた溶液をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機分画を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、6,7-ジメトキシフタラジン-1(2H)-オン900mg(37%)を白色固体として得た。
【０１４６】
工程4.  250mLの丸底フラスコに、6,7-ジメトキシフタラジン-1(2H)-オン(900mg、4.36mmol)、CH3CN(150mL)、及びPOBr3(6.27g、21.85mmol)を添加した。得られた混合物を撹拌しながら4時間還流状態に加温し、反応の進行をTLC(CH2Cl2/MeOH(15:1、容量/容量))で追跡した。混合物を濃縮(ロータリーエバポレータ)し、残渣を200mLのH2Oに溶解した。NaOH(2N)を添加することによりpHを10に調整し、次いでCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機分画を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、溶離液として50:1(容量/容量)のCH2Cl2/MeOHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-ブロモ-6,7-ジメトキシフタラジン650mg(55%)を白色固体として得た。
【０１４７】
(実施例4)
4-ブロモ-7-フルオロ-6-メトキシシンノリンの合成
【化４５】
2009528374.tif 000048
工程1.  1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)エタノン: 濃硫酸(166mL)を含む500mLの3ッ口丸底フラスコに、温度を-10℃と0℃との間に維持しながら、1-(4-フルオロフェニル)エタノン(74.6g、540.58mmol)を撹拌しながら30分かけて滴下した。続いて温度を-10℃から0℃に維持しながら、硝酸(65%)(43g、648.41mmol)のH2SO4(98%)(60mL)溶液を30分かけて滴下した。得られた溶液を-10℃から0℃で7時間撹拌し、反応の進行をTLC(EtOAc/PE(1:1、容量/容量))で追跡した。反応終了時に氷と水との混合物を添加してクエンチし、得られた溶液をDCM(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、NaHCO3(3×200mL)、塩水、H2Oで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濃縮した。100:1(容量/容量)から5:1(容量/容量)のEtOAc/PE勾配溶離を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより物質を精製して、1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)エタノン43g(44%)を黄色固体として得た。
【０１４８】
工程2.  1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)エタノン(40g、218.58mmol)のCH3OH(900mL)溶液を含む2Lの丸底フラスコに、塩化アンモニウム(550mL)、及び鉄(31.8g、567.86mmol)を数回に分けて添加した。得られた混合物を3時間還流状態に加温した。反応の進行をTLC(PE:EtOAc (1:1、容量/容量))で追跡し、反応終了時に混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をDCMに溶解し、得られた混合物を塩水、H2Oで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濃縮して、1-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)エタノン26.2gを茶褐色液体として得た。
【０１４９】
工程3.  2Lの3ッ口丸底フラスコに、1-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)エタノン(13.6g、88.89mmol)、35%硫酸水溶液230mL、及びH2O(160mL)を添加した。続いて温度を-5℃と0℃との間に維持しながら、硝酸ナトリウム(6.2g、89.86mmol)の水(30mL)溶液を撹拌しながら滴下した。続いて硝酸銅(300g、1.24mol)の水(800mL)溶液次いで亜酸化銅(30g、209.79mmol)を添加した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、反応の進行をTLC(EtOAc/PE(1:1、容量/容量))で追跡した。反応混合物を濾過し、濾液をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥(無水Na2SO4)し、濃縮(ロータリーエバポレータ)した。30:1(容量/容量)から10:1(容量/容量)の石油エーテル/EtOAc勾配溶離を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、1-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン2.6g(19%)を淡黄色固体として得た。
【０１５０】
工程4.  50mLの丸底フラスコに、1-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(2.7g、17.53mmol)、DMF(30mL)、炭酸ナトリウム(5g、47.17mmol)、及びヨードメタン(5g、35.21mmol)を添加した。溶液を90℃で終夜撹拌した。反応の進行をTLC(EtOAc/P(1:1、容量/容量))で追跡した。ロータリーエバポレータを用いて真空下に蒸発により混合物を濃縮し、残渣をDCM(100mL)及びH2O(100mL)に溶解した。有機相を分離し、H2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレータを用いて真空下に蒸発により濃縮して、1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)エタノン2.9g(92%)を薄黄色固体として得た。
【０１５１】
工程5.  1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)エタノン(2.4g、14.29mmol)を、発煙硝酸(56g、844.44mmol)のH2O(9.3g)溶液を含む250mLの3ッ口丸底フラスコに、撹拌しながら-40℃から-30℃で添加した。温度を-30℃未満に維持しながら溶液を6時間撹拌し、反応の進行をTLC(Et2O/石油エーテル(2:1、容量/容量))で追跡した。反応終了時、混合物の温度を-40℃未満に冷却し、冷水100mLを添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキをH2Oで洗浄した。固体を減圧下オーブン中で乾燥して、(1-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)エタノン2g(65.7%)を黄色固体として得た。
【０１５２】
工程6.  50mLの丸底フラスコに、1-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)エタノン(1g、4.69mmol)、メタノール(30mL)、及び塩化錫(II)2水和物(5g、22.16mmol)の溶液を添加した。反応混合物を終夜撹拌しながら還流状態に加温し、反応の進行をTLC(Et2O/PE(1:2、容量/容量))で追跡した。混合物を濃縮し、残渣をEt2O(50mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液3×50mLで洗浄し、濃縮した。溶離液として20:1(容量/容量)PE:Et2Oを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、1-(2-アミノ-4-フルオロ-5-メトキシフェニル)エタノン400mg(47%)を黄色固体として得た。
【０１５３】
工程7.  100mLの3ッ口丸底フラスコに、1-(2-アミノ-4-フルオロ-5-メトキシフェニル)エタノン(300mg、1.64mmol)及び1MのHCl(50mL)を添加した。不溶の不純物を濾別し、次いで亜硝酸ナトリウム(200mg、2.90mmol)のH2O(1mL)溶液を添加した。反応物を-5℃で2時間撹拌し、続いて尿素(500mg、8.33mmol)を添加した。30分間撹拌を続け、次いで温度を上げて、80℃で終夜維持した。氷水浴中で反応混合物を冷却し、生成物を濾取して、7-フルオロ-6-メトキシシンノリン-4-オール170mg(53%)を赤レンガ色固体として得た。
【０１５４】
工程8.  50mLの丸底フラスコに、7-フルオロ-6-メトキシシンノリン-4-オール(170mg、0.88mmol)、CHCl3(15mL)、及びオキシ臭化リン(1.7g、5.99mmol)を添加した。反応混合物を終夜還流状態で撹拌し、反応の進行をTLC(CH2Cl2/MeOH(10/1、容量/容量))で追跡した。反応混合物を水でクエンチし、NaHCO3粉体を添加することによりpHを7に調整した。混合物を濃縮(ロータリーエバポレータ)し、生成物を濾取した。濾過ケーキをH2Oで洗浄し、乾燥した後、4-ブロモ-7-フルオロ-6-メトキシシンノリン200mg(89%)を茶褐色固体として得た。1H NMR: (DMSO) δ 9.57 (s 1H), 7.42 (d 1H), 8.36 (d 1H), 及び4.13 (d 2H).
【０１５５】
(実施例5)
N-シクロプロピル-5-(7-エチル-6-メトキシシンノリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロギ酸塩の合成
【化４６】
2009528374.tif 000049
4-ブロモ-7-エチル-6-メトキシシンノリン(20mg、0.08mmol、上記実施例2で記載した通りに調製)、N-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(20mg、0.06mmol)、トルエン(0.3mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(1.8mg、0.0020mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンタン(2.83mg、0.005mmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(14mg、0.15mmol)を10mLのマイクロ波チューブに添加し、混合物を140℃で3分間マイクロ波照射に供した。セライトを通して混合物を濾過し、これをメタノール及び塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機濾液を濃縮した。((0.1容量%のギ酸を含む)20〜80容量%アセトニトリル水の勾配を用いる)分取HPLCにより残渣を精製して、N-シクロプロピル-5-(7-エチル-6-メトキシシンノリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロギ酸塩4mg(20%収率)を黄色固体として得た。LC/MS(EI)tR2.55分(方法A)、m/z393(M++1)。
【０１５６】
(実施例6)
4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-7-エチル-6-メトキシシンノリンヒドロギ酸塩の合成
【化４７】
2009528374.tif 000050
実施例5に記載した通りに処置し、6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いて、4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-7-エチル-6-メトキシシンノリンヒドロギ酸塩を調製した(2.5mg、4.8%収率)。LC/MS(EI)tR4.04分(方法A)、m/z380(M++1)。
【０１５７】
(実施例7)
2-(7-エチル-6-メトキシシンノリン-4-イル)-7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンヒドロギ酸塩の合成
【化４８】
2009528374.tif 000051
4-ブロモ-7-エチル-6-メトキシシンノリン(40mg、0.0001mol、上記実施例2で記載した通りに調製)、トルエン(1mL)、7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(31.8mg、0.180mmol)、ヨウ化銅(I)(5mg、0.03mmol)、炭酸カリウム(41.4mg、0.299mmol)、及びN,N'-ジメチル-1,2-エタンジアミン(10μL)を10mLのマイクロ波チューブに添加し、混合物を140℃で3分間マイクロ波照射に供した。さらにN,N'-ジメチル-1,2-エタンジアミン(50μL)を添加し、混合物を115℃に18時間加熱した。室温に冷却した後、セライトを通して混合物を濾過し、これを塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機濾液を濃縮した。20〜80容量%アセトニトリル(0.1容量%のギ酸)の勾配を用いる分取HPLCにより生成物を精製して、2-(7-エチル-6-メトキシシンノリン-4-イル)-7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンヒドロギ酸塩25mg(40%収率)を黄色固体として得た。LC/MS(EI)tR6.95分(方法A)、m/z364(M++1)。
【０１５８】
(実施例8)
2-(6-エチル-7-メトキシシンノリン-4-イル)-7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンヒドロギ酸塩の合成
【化４９】
2009528374.tif 000052
実施例7に記載した通りに処置し、7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリンを用いて、2-(6-エチル-7-メトキシシンノリン-4-イル)-7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンヒドロギ酸塩を調製した2.5mg(4%収率)。LC/MS(EI)tR7.05分(方法A)、m/z364(M++1)。
【０１５９】
(実施例9)
4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-6-メトキシシンノリンヒドロギ酸塩の合成
【化５０】
2009528374.tif 000053
4-ブロモ-7-エチル-6-メトキシシンノリン(50mg、0.0002mol、上記実施例2で記載した通りに調製)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(23.0mg、0.0328mmol)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸(40mg、0.0002mol)、水中の炭酸ナトリウム(2.00M、0.067mL)、及び1,2-ジメトキシエタン:水:エタノール(7:3:2(容量/容量/容量)、1mL)の混合物をマイクロ波チューブに添加し、混合物を140℃で3分間マイクロ波照射に供した。セライトを通して混合物を濾過し、これをメタノール及び塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機濾液を濃縮した。((0.1容量%のギ酸を含む)20〜80容量%アセトニトリル:水の勾配を用いる)分取HPLCにより残渣を精製して、4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-6-メトキシシンノリンヒドロギ酸塩26mg(40%収率)を黄褐色固体として得た。LC/MS(EI)tR7.2分(方法A)、m/z345(M++1)。
【０１６０】
(実施例10)
1'-(6,7-ジメトキシフタラジン-1-イル)-1,3'-ビピペリジン-2-オンの合成
【化５１】
2009528374.tif 000054
フレーム乾燥した5mLのマイクロ波チューブに、アルゴン下1-ブロモ-6,7-ジメトキシフタラジン(49.9mg、0.185mmol)、3-(N-デルタ-バレロラクタム)ピペリジン塩酸塩(50.9mg、0.233mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(9.0mg、0.0098mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(11.5mg、0.0199mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(44.1mg、0.459mmol)、及びトルエン(0.5mL、4.0mmol)を添加した。得られた黄色懸濁液を一晩50℃で撹拌し、反応の進行をLC/MSで追跡した。テトラヒドロフラン(0.1mL)を反応混合物に加えて出発物のフタラジンの溶解を助け、次いで混合物を140℃で5分間マイクロ波中にて照射した。混合物を1.54gSCXカラム上に加え、メタノール(30mL、0.7mol)で濯ぎ、生成物をメタノール中2.0Mアンモニア(15mL)で溶離した。混合物を濃縮し、20容量%CH3CNから80容量%CH3CNの勾配での(0.1容量%ギ酸を含む)CH3CN:H2Oを用いて、C18分取HPLCカラム(30×100mm)上で、45mL/分の流量で8分かけて生成物を精製した。335nmの波長で検出を行い、生成物は1.7分の保持時間であった。この物質をSCXカラム(0.83g)上に加え、1カラム容量のMeOHで洗浄し、次いでMeOH中2.0Mアンモニア(10mL)で溶離した。減圧(ロータリーエバポレータ)下で溶媒を除去して、1'-(6,7-ジメトキシフタラジン-1-イル)-1,3'-ビピペリジン-2-オン4.2mgを白色固体として得た。LC/MS:m/z371.2(M++1)。
【０１６１】
(実施例11)
2-(6,7,8-トリメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒクロイソキノリン-8-カルボン酸メチルの合成
【化５２】
2009528374.tif 000055
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-カルボン酸メチル塩酸塩(268mg、1.18mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(14.6mL、0.158mol)、4-クロロ-6,7,8-トリメトキシキナゾリン(300mg、1.18mol)、ヨウ化ナトリウム(80mg、0.0005mol)、及び炭酸カリウム(407mg、02.94mol)を合わせ、160℃で12時間加熱した。溶離液として(0.1%ギ酸を含む)アセトニトリル:水を10:90(容量/容量)から80:20(容量/容量)の勾配で用いるC18カラムでの分取HPLCにより、45mL/分の流量で粗生成物を精製して、2-(6,7,8-トリメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒクロイソキノリン-8-カルボン酸メチルを得た。
【０１６２】
(実施例12)
7-フルオロ-6-メトキシ-4-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]シンノリンの合成
【化５３】
2009528374.tif 000056
25mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-7-フルオロ-6-メトキシシンノリン(50mg、0.2mmol)、2-(4-メトキシフェニル)モルホリン(28mg、00.15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-二パラジウム(0)(7.05mg、7.70μmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(8.59mg、0.0148mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(21.33mg、0.2220mmol)、及びトルエン(0.4mL、4mmol)を添加した。得られた黄茶褐色懸濁液を撹拌しながら55℃に24時間加温し、MeOHを用いてSCXカラムに吸着し、粗生成物をメタノール中7.0Mアンモニアで溶離した。100%クロロホルムからクロロホルム中10容量%MeOHでの勾配溶離を用いてロータリークロマトグラフィーにより精製して、7-フルオロ-6-メトキシ-4-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]シンノリン16mgを赤色発泡体として得た。
【０１６３】
(実施例13)
4-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-6,7,8-トリメトキシシンノリンギ酸塩の合成
【化５４】
2009528374.tif 000057
上記の手順から僅かに修飾した手順に従い、標題化合物を合成した。
【０１６４】
(生物学的実施例)
(実施例14)
mPDE10A7酵素活性及び阻害
酵素活性。酵素活性を分析するために、溶解産物を含有する連続希釈したmPDE10A7 5μLを、等体積の希釈した(100倍)フルオレセイン標識cAMP又はcGMPと共に、30分間、MDC HE 96ウェルアッセイプレート(Molecular Devices Corp.(カリフォルニア州サニーベール(Sunnyvale CA)))で室温でインキュベートした。酵素及び基質の両方を、下記のアッセイ緩衝液、即ちトリス/HCl(pH8.0) 50mM、MgCl2 5mM、2-メルカプトエタノール4mM、及びBSA 0.33mg/mL中に希釈した。インキュベーション後、希釈した(400倍)結合試薬20μLを添加することによって反応を停止させ、室温で1時間インキュベートした。プレートを、蛍光偏光に関してAnalyst GT(Molecular Devices)でカウントした。IMAPアッセイキット(Molecular Devices)を使用して、mPDE10A7の酵素特性を評価した。データを、SOFTMAX PROソフトウェア(Molecular Devices)で分析した。
【０１６５】
酵素阻害。阻害プロファイルをチェックするために、連続希釈した化合物10μLを、希釈したPDE酵素30μlと共に、96ウェルポリスチレンアッセイプレートで30分間、室温でインキュベートした。インキュベーション後、化合物-酵素混合物5μLを、MDC HEブラックプレートに分取し、100倍希釈したフルオレセイン標識基質(cAMP又はcGMP)5μlと混合し、室温で30分間インキュベートした。反応を、希釈した結合試薬20μLを添加することによって停止させ、蛍光偏光に関してAnalyst GTでカウントした。データを、SoftMax Proで分析した。本発明の例となる化合物は、一般に5μM未満のIC50値を有する活性を示す。
【０１６６】
(実施例15)
ラットにおける驚愕反応の前パルス阻害でのアポモルフィン誘導欠陥、抗精神活性に関するインビボ試験
統合失調症の特徴である思考障害は、感覚運動情報のフィルタ又はゲートが不可能であることから生ずる可能性がある。感覚運動情報のゲート能力は、多くの動物並びにヒトで試験することができる。一般に使用されている試験は、驚愕反応の前パルス阻害におけるアポモルフィン誘導欠陥の逆転である。驚愕反応は、騒音など突然の強い刺激に対する反射作用である。この実施例では、ラットを、120dbレベルの突然の騒音に40ミリ秒間曝し、例えばラットの反射活動を測定する。騒音に対するラットの反射作用は、驚愕刺激に先立って、バックグラウンド(65db)よりも3から12db高いだけの、より低い強度の刺激を与えることによって弱めることができ、この驚愕反射は、20から80%弱まる。
【０１６７】
上述の、驚愕反射の前パルス阻害は、CNSの受容体シグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物によって弱めることができる。一般に使用されている1つの薬物は、ドーパミン受容体作動薬のアポモルフィンである。アポモルフィンを投与すると、前パルスによって生じた驚愕反射の阻害が低下する。ハロペリドールなどの抗精神病薬は、アポモルフィンが驚愕反射の前パルス阻害を低下させないようにする。このアッセイは、驚愕の前パルス阻害におけるアポモルフィン誘導欠陥を低下させるという理由でPDE10阻害剤の抗精神効力を試験するのに使用することができる。
【０１６８】
前述の発明について、明らかにし且つ理解するために、例示及び実例としていくらか詳細に述べてきた。添付された特許請求の範囲内で変更及び修正を行うことができることが、当業者には明らかであろう。したがって、上述の説明は、例示であって限定を目的とするものではないことが理解される。したがって、本発明の範囲は、上述の説明を参照することによって決定されるのではなく、代わりに以下に添付される特許請求の範囲、並びにそのような特許請求の範囲が与えられる均等物の全範囲を参照することによって決定すべきである。
本出願で引用されるすべての特許、特許出願、及び刊行物は、個々の特許、特許出願、又は刊行物のそれぞれがあたかも個々に示されるのと同じ程度にまで、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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