(57)【要約】本発明は、ＧＰＲ３８受容体のアゴニストとして活性を有する式（Ｉ）：2009518341.tif 000036で示される化合物などの新規ビアリール誘導体ならびに消化器疾患の治療におけるかかる化合物またはその医薬上許容される組成物の使用に関する。
2009518341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009518341.tif 000028
［式中：
Ａは、５または６員のヘテロアリール環およびＮ−結合５または６員の複素環から選択され；その環は、独立して、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキルおよびＣ（１−４）アルコキシから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ（１−４）アルキルから選択され；
Ｙは、ＮＨ、ＯおよびＣＨ２から選択され；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ３が置換される場合、それは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシ、Ｃ（３−７）シクロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニル、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（３−７）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（１−４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（３−７）シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（３−７）シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＯＳＯ２Ｒ５、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４またはＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される、１、２または３個の置換基を有していてもよく；
Ｒ４およびＲ５が同一であるかまたは異なる場合、独立して、Ｃ（１−４）アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンで置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールから選択される］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、５または６員のヘテロアリール環であり、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキルまたはＣ（１−４）アルコキシから独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニルまたはピリジルから選択される、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシ、Ｃ（３−７）シクロアルキル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基で置換される、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＮＨである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
１−［３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１）
１−［３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２）
１−［３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ３）
１−［３−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ４）
１−［３−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−フラニル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ５）
１−［３−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−チエニル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ６）
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｅ７）
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ８）
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ９）
１−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１０）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ１１）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３，５−ジメチルピペラジン（Ｅ１２）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［（２−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３，５−ジメチルピペラジン（Ｅ１３）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３，５−ジメチルピペラジン（Ｅ１４）
（３Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−メチルピペラジン（Ｅ１５）
（３Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−メチルピペラジン一塩酸塩（Ｅ１６）
１−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１７）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−２’−イル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１８）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［５−（１−ピペラジニルメチル）−２，３’−ビピリジン−２’−イル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｅ１９）
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療に用いるための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物または請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
ＧＰＲ３８受容体を介して媒介されうる病態の治療に用いるための医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物または請求項９記載の組成物の使用。
【請求項１１】
該病態が、消化器疾患である、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
該病態が、胃食道逆流性疾患、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、腸偽閉塞、手術または他のマニピュレーション後麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病などの種々の疾患および／または他の薬剤の投与によって引き起こされる胃閉塞または運動低下、クローン病、大腸炎、癌などの進行疾患および／またはその治療に付随する悪液質、あるいは失禁などの他の障害から選択される、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
ＧＰＲ３８受容体を介して媒介されうる哺乳類における病態または障害の治療方法であって、治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を感謝に投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、適当な溶媒中で、還元的アルキル化に適当な反応条件にて、式（ＩＩ）：
【化２】
2009518341.tif 000029
［式中：Ａ、ＹおよびＲ３は、請求項１と同義である］
で示される化合物を、適当に置換されたピペラジン（ＩＩＩ）：
【化３】
2009518341.tif 000030
［式中：Ｒ１およびＲ２は、請求項１と同義であり、Ｑは、水素または適当な窒素保護基である］
と反応させ；
その後、１つまたは複数の以下の反応：
１．ある式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること
２．いずれかの保護基を除去すること；
３．そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよいことを含む方法。
【請求項１５】
Ａがピラゾリルである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、適当な溶媒中適当な触媒の存在下で、適当な塩基の存在下において、式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
2009518341.tif 000031
［式中：Ｒ１およびＲ２は、請求項１と同義であり、Ｑは、水素または適当な窒素保護基である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化５】
2009518341.tif 000032
［式中：ＹおよびＲ３は、請求項１と同義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させ；
その後、１つまたは複数の以下の反応：
１．ある式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
２．いずれかの保護基を除去すること；
３．そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよいことを含む方法。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、適当な溶媒中適当な触媒の存在下で、適当な塩基の存在下において、式（ＸＩ）：
【化６】
2009518341.tif 000033
［式中：Ａ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１と同義であり、Ｌは脱離基であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基である］
で示される化合物を、式（ＸＩＩ）：
【化７】
2009518341.tif 000034
［式中：ＹおよびＲ３は、請求項１と同義である］
で示される化合物と反応させ；
その後、１つまたは複数の以下の反応：
１．ある式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること
２．いずれかの保護基を除去すること
３．そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよいことを含む方法。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、適当な溶媒中分子篩の存在下で、酸の存在下において、還元的アルキル化に適当な反応条件下にて、式（ＸＩＩＩ）：
【化８】
2009518341.tif 000035
［式中：Ａ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１と同義であり、Ｑは、水素または適当な窒素保護基である］
で示される化合物を、適当なアニリンと反応させ；
その後、１つまたは複数の以下の反応：
１．ある式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
２．いずれかの保護基を除去すること；
３．そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよいことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤活性を有する新規のビアリール誘導体、その調製方法、それらを含有する医薬組成物および種々の疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＢ３８は、ペプチドモチリンに対し高親和性を有する［Ｆｅｉｇｈｎｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８４，２１８４］、７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体であり、内因性モチリンが、該受容体を介するその全てまたはほとんどの活性に影響を及ぼすことを示唆する。
【０００３】
モチリンは、消化管の内分泌様細胞内、特に十二指腸−空腸領域で大量に見出された２２個のアミノ酸ペプチドである。絶食中、ペプチドは、胃内の複雑な活性を移動するフェーズＩＩＩの開始に付随することが知られており［Ｂｏｉｖｉｎら，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．１９９２，３７，１５６２］、該運動促進活性の機構における役割を示唆する。モチリンはまた、食事、見かけの食事、胃拡張の間または経口もしくは静脈内栄養用途によって腸から放出され［Ｃｈｒｉｓｔｏｆｉｄｅｓら，Ｇｕｔ  １９７９，２０，１０２；Ｂｏｒｍａｎｓら，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９８７，２２，７８１］、食事中運動型の調節における該ペプチドの追加の役割を示唆する。
【０００４】
動物またはヒトにおいて、モチリンは、胃腸運動を増加し、絶食および摂食両状態の間、肛門方向の胃内容排出および腸推進を促進することが長く知られている。該活性は、少なくとも腸のコリン作動性興奮性機能の促進によると主として考えられており［Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３７，２６７］、おそらく迷走神経の活性化にも関与する［Ｍａｔｈｉｓ  ＆  Ｍａｌｂｅｒｔ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８，２７４，Ｇ８０］。さらに、より高濃度のモチリンは直接、筋肉の小収縮を引き起こす［Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３７，２６７］。
【０００５】
抗生物質エリスロマイシンは、その前述の抗菌性に加えて、モチリンの胃腸活性を模倣することが知られている［Ｐｅｅｔｅｒｓ，ｉｎ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ  ｉｎ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  Ｅｄ．，Ｈｅｒｂｅｒｔ  ＭＫら．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  １９９９，ｐｐ  ３９−５１を参照］。つい最近になって、エリスロマイシンは、ＧＰＲ３８受容体を活性化し、モチリンの機能を模倣する能力が確認されている［Ｃａｒｒｅｒａｓら，Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２，３００，１４６］。加えて、該非ペプチドモチリン受容体アゴニストの有効性は、モチリン受容体アゴニストの臨床的可能性を説明するために少なくともいくつかの臨床研究で認められている。これらの研究は常に、機能性消化不良および糖尿病性腎不全麻痺などの、腎不全麻痺に付随する種々の病態における胃内容排出の増加させる能力を証明している。さらに、エリスロマイシンは、胃内容排出の増加と一緒にヒトにおける下部食道括約部圧を増加することが知られており、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の治療における役割を示唆する。最後に、エリストマイシンは、腸推進活性を促進するために用いられており、偽性閉塞および低下した結腸運動を有する病態の治療において臨床的有用性が見出されている［Ｐｅｅｔｅｒｓ，ｉｎ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ  ｉｎ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  Ｅｄ．，Ｈｅｒｂｅｒｔ  ＭＫら．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  １９９９，ｐｐ  ３９−５１］。
【０００６】
その結果、ＧＰＲ３８受容体のアゴニストは、モチリンの活性を模倣し、運動低下に付随する消化器疾患、特に、ＧＥＲＤ、機能性消化不良（ＦＤ）および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの機能性腸疾患の治療の臨床的有用性を見出すであろうことが期待されている。化合物はまた、原因が知られており、ＧＩ運動性を減少させる他のＧＩ状態の治療に有用であろう。かかる病態には、腎不全に付随するものなどの種々の疾患、および／または他の薬剤の投与によって引き起こされる、便秘、腸偽閉塞、手術または他のマニピュレーション後の麻痺性イレウス、糖尿病などの種々の疾患および／または他の薬剤の投与によって引き起こされる胃閉塞または運動低下が含まれる。興味深いことに、モチリンまたはエリスロマイシンの迷走神経活性化能、摂食行動の変化と該神経の関連性［例えば、Ｆｕｒｎｅｓｓら，Ａｕｔｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，９２，２８］および肥満に付随する位置のマーカー（Ｄ１３Ｓ２５７−１３ｑ１４．１１〜１３ｑ２１．３３のＤ１３Ｓ２５８）中のＧＰＲ３８の染色体位置［Ｅｎｓｅｍｂｌに基づく：１３ｑ２１．１（５８．４６−５９．４６Ｍｂ）］［Ｆｅｉｔｏｓａら，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２００２，７０，７２］はまた、ＧＰＲ３８受容体で活性なアゴニストが、胃腸運動を促進することに加えて、ある程度の食欲抑制または悪液質が存在する少なくともそれらの患者における摂食行動を促進するであろうことを示唆する。該受容体のアゴニストが、−実施例について−癌の治療に付随するかまたは癌それ自体の存在による症状の治療における臨床的有用性を見出すであろうことをかかる活性は示す。
【０００７】
モチリン受容体アゴニストの胃腸運動促進能に加えて、クローン病とモチリン遺伝子多型との関連性［Ａｎｎｅｓｅら，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．１９９８，４３，７１５−７１０］および大腸炎中のモチリン受容体密度の変化［Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅら，Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２００１，１３，５５］は、一般に炎症性腸疾患の治療のためのモチリン受容体のアゴニストの有効性を示唆する。
【０００８】
最後に、ＧＰＲ３８はまた、胃腸管の外側領域で見出される。該領域には、下垂体、脂肪組織、膀胱および脳の特定領域が含まれる。前者は、臨床的有用性を示唆し、
成長ホルモン分泌促進因子の放出などの、下垂体機能の促進における臨床的有用性を示唆し、脂肪組織内の存在は再度、体重調節の役割を示唆し、膀胱は、失禁の治療における該受容体のアゴニストの役割を示唆する。脳内のＧＰＲ３８の存在は、前述のように胃腸および摂食有用性を支持するが、さらに、より広範囲の迷走神経−視床下部機能における受容体の関与を示唆する。
【０００９】
特許ＷＯ９４１０１８５、ＥＰ８３８４６９、ＷＯ９８２３６２９、ＤＥ１９８０５８２２、およびＵＳ６１６５９８５は、胃腸運動に関する障害に用いるためのエリスロマイシン誘導体標的ＧＰＲ３８を主張する。特許ＷＯ９９２１８４６、ＷＯ０１８５６９４、ＷＯ０１６８６２０、ＷＯ０１６８６２１、およびＷＯ０１６８６２２は、一連のＧＰＲ３８受容体の低分子アンタゴニストを開示する。特許ＪＰ０７１３８２８４およびＥＰ８０７６３９は、ペプチドアゴニストを開示する。ＪＰ０９２４９６２０およびＷＯ０２０９２５９２は、一連の低分子アゴニストを開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＧＰＲ３８受容体の部分または完全アゴニストである、構造上新規クラスの化合物はこの度、見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、最初の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009518341.tif 000003
［式中：
Ａは、５もしくは６員のヘテロアリールまたはＮ−結合５もしくは６員の複素環から選択され；その環は、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキルまたはＣ（１−４）アルコキシから独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ（１−４）アルキルから選択され；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２から選択され；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ３が置換される場合、それは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシ、Ｃ（３−７）シクロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニル、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（３−７）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（１−４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（３−７）シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（３−７）シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＯＳＯ２Ｒ５、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４またはＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択される１、２、または３個の置換基を有していてもよく；
Ｒ４およびＲ５が同一または異なる場合、独立して、Ｃ（１−４）アルキル、ハロゲンで所望により置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンで所望により置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリールから選択される］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
基または基の一部、例えば、アルコキシまたはヒドロキシアルキルとして「アルキル」なる語は、全異性体における直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。「Ｃ（１−４）アルキル」なる語は、少なくとも１個、および多くとも４個の炭素原子を含有する、上記のアルキル基をいう。かかるアルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。かかるアルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１３】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）をいい、「ハロ」なる語は、ハロゲン：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）をいう。
【００１４】
「５または６員のヘテロアリール」なる語は、１個または複数のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環を表す。ヘテロアリールなる語が５員の基を表す場合、それは、例えば、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有し、さらに１、２または３個の窒素原子を所望により含有していてもよい。ヘテロアリールが６員の基を表す場合、それは、例えば、１〜３個の窒素原子を含有する。かかる５または６員のヘテロアリール環の例として、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００１５】
「５または６員の複素環」なる語は、合計で５または６個の原子を有する複素環をいう。複素環は、例えば、少なくとも部分的に飽和であってもよい。複素環は、飽和であってもよい。Ａが５または６員のＮ−結合複素環である場合、それは、窒素原子を含有し、窒素、酸素または硫黄から選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を所望により含有していてもよい。次いで、さらなるヘテロ原子が窒素である場合、これは、ＮＨまたはそのＮ−置換誘導体、例えば、Ｎ−アルキル、Ｎ−アシルとして存在しうる。さらなるヘテロ原子が硫黄である場合、これは、ＳＯ、ＳＯ２として存在しうる。かかる５または６員の複素環の例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、チアジナニル、およびピラニルが挙げられる。
【００１６】
本発明の一の実施態様において、Ｒ１もＲ２もメチルである。本発明の別の実施態様において、Ｒ１もＲ２も水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルである。
【００１７】
一の実施態様において、ＹはＮＨまたはＯである。例えば、ＹはＮＨであってもよい。
【００１８】
Ｒ３の典型的な置換基には、ハロゲン、シアノ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシ、Ｃ（３−７）シクロアルキル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチル、例えば、ハロゲンが含まれる。
【００１９】
本発明の一の実施態様において、Ｒ３は、ハロゲン、シアノまたはＣ（１−４）アルコキシ、例えば、ハロゲン、例えば、フルオロから選択される１個の置換基で置換されるフェニルである。
【００２０】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ３は、２個の置換基で置換されるフェニルであり、その１つは、ハロゲン、例えば、フルオロであってもよく、その１つは、Ｃ（１−４）アルコキシであってもよい。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様において、Ａは、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニルまたはピリジルから選択される。
【００２２】
Ａが、Ｎ−結合５または６員の複素環であり、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキルまたはＣ（１−４）アルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよいさらなる実施態様において、Ｎ−結合環は、隣接ピリジン基に対するＮ−結合である。
【００２３】
置換基の性質による、式（Ｉ）で示される特定の化合物において、「＊」で印されている炭素原子などの、キラル炭素原子が存在するので、式（Ｉ）で示される化合物は、立体異性体として存在しうる。本発明は、ラセミ化合物などの、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物を含む式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体などの全ての光学異性体にまで及ぶ。異なる立体異性体は、従来の方法によって相互に分離されうるかまたは分解されうるかあるいは所定の異性体は、従来の立体選択的または非対称合成によって得られうる。Ｒ１およびＲ２が水素以外、例えば、メチルである式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、ピペラジンＣ＊炭素が３Ｒ，５Ｓ−配置を有するものである。
【００２４】
本明細書の特定の化合物は、種々の互変異性体で存在することができ、本発明が、全ての互変異性体を包含することは理解されるであろう。
【００２５】
本発明の典型的な化合物は、
１−［３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１）
１−［３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２）
１−［３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ３）
１−［３−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ４）
１−［３−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−フラニル、）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ５）
１−［３−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−チエニル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ６）
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｅ７）
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ８）
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ９）
１−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１０）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ１１）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３，５−ジメチルピペラジン（Ｅ１２）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［（２−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３，５−ジメチルピペラジン（Ｅ１３）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３，５−ジメチルピペラジン（Ｅ１４）
（３Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−メチルピペラジン（Ｅ１５）
（３Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−メチルピペラジン一塩酸塩（Ｅ１６）
１−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１７）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−２’−イル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１８）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［５−（１−ピペラジニルメチル）−２，３’−ビピリジン−２’−イル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｅ１９）である。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成しうる。医薬として用いるために、式（Ｉ）で示される化合物が、医薬上許容されるであろうことは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩などの、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載のものを含むであろう。特定の式（Ｉ）で示される化合物は、１種または複数の当量の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、全ての可能な化学量論および非化学量論形態をその範囲内に含む。
【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非結晶形で調製されてもよく、結晶ならば、所望により、水和または溶媒和されうる。本発明は、化学量論水和物または溶媒和物ならびに不定量の水および／または溶媒を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2009518341.tif 000004
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、還元的アルキル化に適当な反応条件、例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの適当な溶媒中トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下において、式（ＩＩ）：
【化３】
2009518341.tif 000005
［式中：Ａ、ＹおよびＲ３は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を、適当に置換されたピペラジン（ＩＩＩ）：
【化４】
2009518341.tif 000006
［式中：Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）と同義であり、Ｑは、水素またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）もしくはトリフルオロアセチルなどの適当な窒素保護基である］
と反応させることを含む方法を提供する。
【００２９】
その後、所望により１つまたは複数の以下の反応：
１．ある式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること
２．いずれかの保護基を除去すること
３．そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよい。
【００３０】
式（ＩＩ）で示される化合物は、水および１，２−ジメトキシエタンの（１：１）混合物などの適当な溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適当な触媒の存在下にて、炭酸ナトリウムなどの適当な塩基の存在下において、式（ＩＶ）：
【化５】
2009518341.tif 000007
［式中：ＹおよびＲ３は式（Ｉ）と同義であり、Ｌは臭素などの脱離基である］
で示される化合物を、適当な（ホルミルヘテロアリール）ボロン酸誘導体（Ｖ）：
【化６】
2009518341.tif 000008
［式中：Ａは、式（Ｉ）と同義である］
と反応させることによって調製されうる。
【００３１】
式（ＩＶ）で示される化合物は、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒の存在下にて、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下において、式（ＶＩ）：
【化７】
2009518341.tif 000009
［式中：Ｒ３およびＹは、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2009518341.tif 000010
［式中：Ｌ１およびＬ２は、独立して、脱離基、例えば、ブロモまたはクロロから選択される］
で示される化合物と反応させることによって調製されうる。
【００３２】
Ｙ＝ＮＨの式（ＶＩ）で示される化合物は、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下において、適当なアニリン誘導体を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−オンなどの、適当に保護されたピペリジン−４−オンと反応させ、次いで、下記の従来の技法によって窒素保護基を除去することに関する還元的アルキル化反応によって調製されうる。
【００３３】
Ｙ＝Ｏの式（ＶＩ）で示される化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボン酸塩の存在下において、適当なフェノール誘導体を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジンなどの適当に保護された４−ヒドロキシピペリジンと反応させ、次いで、下記の従来の技法によって窒素保護基を除去することに関するアルキル化反応によって調製されうる。
【００３４】
本発明はまた、Ａがピラゾリルである式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる調製方法であって、Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙら，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００３，４２，５４００に記載のものと同様の方法を用いて、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中で、銅（Ｉ）源、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などの適当な触媒の存在下において、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下にて、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2009518341.tif 000011
［式中：Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）と同義であり、Ｑは、水素またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、またはトリフルオロアセチルなどの適当な窒素保護基である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化１０】
2009518341.tif 000012
［式中：ＹおよびＲ３は上記式（Ｉ）と同義であり、Ｌは臭素などの脱離基である］
で示される化合物と反応させることを含む方法を提供する。
【００３５】
その後、所望により１つまたは複数の以下の反応：
１．ある式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
２．いずれかの保護基を除去すること；
３．そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよい。
【００３６】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下において、式（ＩＸ）：
【化１１】
2009518341.tif 000013
［式中：Ｌは臭素などの適当な脱離基であり、Ｚは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの適当な保護基である］
で示される化合物を、適当に保護されたピペラジン（ＩＩＩ）：
【化１２】
2009518341.tif 000014
［式中：Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）と同義であり、Ｑは、水素またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）もしくはトリフルオロアセチルなどの適当な保護基である］
と反応させることによって調製されうる。
【００３７】
Ｌが臭素である、式（ＩＸ）で示される化合物は、四塩化炭素などの適当な溶媒中で、適当なラジカル開始剤、例えば、ベンゾイルペルオキシドの存在下において、式（Ｘ）：
【化１３】
2009518341.tif 000015
［式中：Ｚは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの適当な保護基である］
で示される化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素源と反応させることによって調製されうる。
【００３８】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる調製方法であって、水および１，２−ジメトキシエタンの（１：１）混合物などの適当な溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適当な触媒の存在下にて、炭酸ナトリウムなどの適当な塩基の存在下において、式（ＸＩ）：
【化１４】
2009518341.tif 000016
［式中：Ａ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）と同義であり、Ｌは塩素または臭素などの脱離基であり、Ｑは、水素またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）もしくはトリフルオロアセチルなどの適当な窒素保護基である］
で示される化合物を、式（ＸＩＩ）：
【化１５】
2009518341.tif 000017
［式中：ＹおよびＲ３は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させることを含む方法を提供する。
【００３９】
その後、所望により１つまたは複数の以下の反応：
１．ある式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
２．いずれかの保護基を除去すること；
３．そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよい。
【００４０】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物のさらにさらなる調製方法であって、分子篩の存在下およびメタノールなどの適当な溶媒中で、酸、例えば、酢酸の存在下にて、還元的アルキル化に適当な反応条件下、例えば、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下において、式（ＸＩＩＩ）：
【化１６】
2009518341.tif 000018
［式中：Ａ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）と同義であり、Ｑは、水素またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）もしくはトリフルオロアセチルなどの適当な窒素保護基である］
で示される化合物を、適当なアニリンと反応させることを含む方法を提供する。
【００４１】
その後、所望により１つまたは複数の以下の反応：
１．ある式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
２．いずれかの保護基を除去すること；
３．そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよい。
【００４２】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、アセトンなどの適当な溶媒中で、式（ＸＩＶ）：
【化１７】
2009518341.tif 000019
［式中：Ａ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）と同義であり、Ｑは水素またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）もしくはトリフルオロアセチルなどの適当な窒素保護基である］
で示される化合物を、塩酸などの適当な酸と反応させることによって調製されうる。
【００４３】
式（ＸＩＶ）で示される化合物は、還元的アルキル化に適当な反応条件において、例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの適当な溶媒中でトリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下において、式（ＸＶ）：
【化１８】
2009518341.tif 000020
［式中：Ａは、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を、適当に置換されたピペラジン（ＩＩＩ）：
【化１９】
2009518341.tif 000021
［式中：Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）と同義であり、Ｑは、水素またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはトリフルオロアセチルなどの適当な窒素保護基である］
と反応させることによって調製されうる。
【００４４】
式（ＸＶ）で示される化合物は、水および１，２−ジメトキシエタンの（１：１）混合物などの適当な溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適当な触媒の存在下にて、炭酸ナトリウムなどの適当な塩基の存在下において、式（ＸＶＩ）：
【化２０】
2009518341.tif 000022
［式中：Ａは式（Ｉ）と同義であり、Ｌは臭素または塩素などの適当な脱離基である］
で示される化合物を、式（ＸＶＩＩ）：
【化２１】
2009518341.tif 000023
と反応させることによって調製されうる。
【００４５】
式（ＸＩＶ）で示される化合物の別の調製方法は、水および１，２−ジメトキシエタンの（１：１）混合物などの適当な溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適当な触媒の存在下にて、炭酸ナトリウムなどの適当な塩基の存在下において、式（ＸＩ）：
【化２２】
2009518341.tif 000024
［式中：Ａ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）と同義であり、Ｌは塩素または臭素などの脱離基であり、Ｑは水素またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）もしくはトリフルオロアセチルなどの適当な窒素保護基である］
で表される化合物を、式（ＸＶＩＩ）：
【化２３】
2009518341.tif 000025
で示される化合物と反応させることを含む。
【００４６】
一部の上記製法中で特定の反応置換基を保護する必要がありうることは当業者には明らかであろう。Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ（１９８１）に記載のものなどの、一般的な保護および脱保護の技法が用いられうる。例えば、第一級アミンは、フタルイミド、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護されうる。カルボン酸基は、エステルとして保護されうる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護されうる。かかる基の脱保護は、当該分野にて周知の一般的製法を用いて達成される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、イソプロパノールまたはその混合物などの適当な溶媒中で塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸を用いて除去されうる。
【００４７】
医薬上許容される塩は通常、適当な酸または酸誘導体との反応によって調製されうる。
【００４８】
本発明はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＹは式（Ｉ）と同義であり、Ｑは水素または窒素保護基である、上記の式（ＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）で示される化合物を提供する。本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＹは式（Ｉ）と同義であり、Ｌは臭素または塩素などの脱離基であり、Ｑは水素または窒素保護基である、上記の式（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩＩ）で示される化合物をさらに提供する。該化合物は、本発明の化合物の調製における中間体として有用である。
【００４９】
ＧＰＲ３８に対する本発明の化合物の有効性および効果は、本明細書に記載のヒトクローン化受容体上で行われるＦＬＩＰＲアッセイによって測定されうる。ＦＬＩＰＲ機能的アッセイを用いて、式（Ｉ）で示される化合物は、ＧＰＲ３８受容体の部分または完全アゴニストであるように思えるということが見出されている。
【００５０】
本発明の化合物の有効性および内活性はまた、本明細書に記載の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能的アッセイにしたがって測定されうる。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能的アッセイを用いて、式（Ｉ）で示される化合物は、ＧＰＲ３８受容体に対する部分または完全アゴニストであるように思えるということが見出されている。
【００５１】
したがって、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、ＧＰＲ３８受容体で作用している化合物により媒介される病態または障害の治療に用いる。特に、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、胃食道逆流性疾患、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、腸偽閉塞、手術または他のマニピュレーション後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病などの種々の疾患および／またはたの薬剤の投与によって引き起こされる、胃閉塞または運動低下、クローン病、大腸炎、癌などの進行性疾患および／またはその治療に付随する悪液質、ならびに失禁などの他の障害（本明細書にて、以下、「本発明の障害」と称される）などの特定の消化器疾患の治療に用いる。
【００５２】
本明細書で用いられる「治療」には、既存の症状の予防ならびに緩和が含まれることは分かるであろう。
【００５３】
したがって、本発明はまた、治療剤として用いるための、特にＧＰＲ３８受容体によって媒介されうる病態／障害の治療における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、胃食道逆流性疾患、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、腸偽閉塞、手術または他のマニピュレーション後の麻痺性イレウス、嘔吐，  糖尿病などの種々の疾患および／または他の薬剤の投与により引き起こされる胃閉塞または運動低下、クローン病、大腸炎、癌などの進行性疾患および／またはその治療に付随する悪液質、ならびに失禁などの他の障害などの消化器疾患の治療における治療弱として用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００５４】
本発明は、ＧＰＲ３８受容体によって媒介されうるヒトを含む哺乳類における病態または障害の治療方法であって、治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、ＧＰＲ３８受容体によって媒介される病態または障害の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００５６】
療法に式（Ｉ）で示される化合物を用いるために、それらは通常、一般的な薬務にしたがって医薬組成物中に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００５７】
さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製方法、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を合することを含む方法を提供する。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、適当には、常温かつ大気圧下で、混合によって調製してもよい、本発明の医薬組成物は通常、経口、非経口または直腸投与に適しており、それ自体は、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、トローチ、再構成可能な粉末、注射可能なまたは注入可能な液剤または懸濁剤または坐剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。
【００５９】
経口投与の錠剤およびカプセルは、単位剤形であってもよく、結合剤（例えば、プレゼラチン化トウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシメチルセルロース）；賦形剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；錠剤潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモでんぷんまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの、一般的賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の薬務に周知の方法にしたがってコーティングされていてもよい。
【００６０】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、液剤、乳剤、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、（食用脂、例えば、へんとう油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油が含まれていてもよい）非水性ビヒクル、保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸）、ならびに所望により一般的な香味剤または着色剤、必要に応じて緩衝塩および甘味剤などの一般的添加剤を含有していてもよい。経口投与製剤は、適当には、制御放出型の活性化合物を得るように処方されうる。
【００６１】
非経口投与について、流動性単位剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。注射処方は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用し、所望により保存剤を添加して、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与剤形で存在していてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクルにおける懸濁液、液剤または乳剤としてかかる剤形をとっていてもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌性発熱物質不含水と構成する粉末形態であってもよい。ビヒクルおよび用いられる濃度に依存する、化合物は、ビヒクルで懸濁または溶解されうる。液剤の調製において、化合物は、適当なバイアルまたはアンプルに充填かつ密封する前に滅菌される注射およびフィルターのために溶解されうる。有利に、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントは、ビヒクルで溶解される。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填した後凍結させ、水を真空下で除去した。非経口懸濁液は、化合物が溶解の代わりにビヒクルで懸濁されること以外は実質上同一方法で調製され、濾過によって滅菌され得ない。化合物は、滅菌ビヒクルにおける懸濁前にエチレンオキシドに曝すことによって滅菌されうる。有利に、界面活性剤または湿潤剤は、組成物中に含まれ、化合物の一様分布を促進する。
【００６２】
ローションは、水性または油性基剤で処方されてもよく、一般には、１種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有するであろう。滴剤は、１種または複数の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤も含む水性または非水性基剤で処方されてもよい。それらはまた、保存剤を含有していてもよい。
【００６３】
本発明の化合物はまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの一般的坐薬基剤を含有する、坐薬または停留浣腸などの直腸組成物で処方されてもよい。
【００６４】
本発明の化合物はまた、デポー製剤として処方されてもよい。かかる長時間作用型製剤は、注入（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中乳剤として）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として処方されてもよい。
【００６５】
経鼻投与について、本発明の化合物は、適当な定量または単位量デバイスを介して投与する液剤としてあるいは、適当なデリバリー・デバイスを用いて投与のための適当な担体と合する粉末として処方されてもよい。したがって、式（Ｉ）で示される化合物は、経口、口腔、非経口、局所（眼および鼻を含む）、デポーまたは直腸投与用または（口または鼻のいずれかに通して）吸入もしくは吹送による投与に適当な形態で処方されうる。
【００６６】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、眼、耳、または鼻用滴剤）の形態で局所投与用に処方されてもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して、水性または油性基剤で処方されてもよい。眼への投与の軟膏は、滅菌された成分を用いて滅菌法で製造されうる。
【００６７】
組成物は、投与方法に依存する、活性物質の０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％を含有していてもよい。前述の障害の治療に用いられる化合物の投与量は、障害の重篤度、患者の体重、および他の同様の因子によって通常の方法で変わるであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には、１．０〜２００ｍｇ、かかる単位量は、１日１回以上、例えば、１日２または３回投与されてもよい。かかる療法は、何週間または何ヶ月間に延長してもよい。
【００６８】
本発明の化合物は、組み合わせ製剤で用いられうる。例えば、本発明の化合物は、胃酸を減少させる活性を有する１種または複数の化合物；胃食道逆流を減少させる活性を有する１種または複数の化合物；特に、浸食性または非浸食性食道炎を軽減させるために用いる場合に、食道−胃刺激または炎症を減少させる活性を有する１種または複数の化合物；鎮痛活性を有する１種または複数の化合物；ならびに／あるいは、運動および疼痛上の合した活性を有する１種または複数の化合物を組み合わせて用いられうる。
【００６９】
胃酸を減少させる活性を有する化合物の例として、Ｈ２受容体アンタゴニスト、アシッドポンプアンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害薬が挙げられる。胃食道逆流を減少させる活性を有する化合物の例として、ＧＡＢＡ−Ｂのアゴニストが挙げられる。鎮痛活性を有する化合物の例として、ニューロキニン受容体（ＮＫ１、２、３）、ＴＲＰＶ１およびナトリウムチャネルに活性な化合物が挙げられる。運動および疼痛上の合した活性を有する化合物の例として、ＣＲＦ２アンタゴニスト、５−ＨＴ３アンタゴニストもしくはオクトレオチドまたはｓｓｔ２受容体に活性な他の分子が挙げられる。
【００７０】
限定するものではないが、本明細書中に引用される、特許および特許出願を含む、全ての刊行物は、各々、個々の刊行物が、全てを説明するかのように出典明示により本明細書の一部とするように具体的かつ個別に示されていたかのように、出典明示により本明細書の一部とする。
【実施例】
【００７１】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製を説明する。
条件、分析的ＬＣＭＳシステムのハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＤＡＤ  Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｄｅｇａｓｓｅｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５，  Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５またはＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ−２１００
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  バージョン４．０  ＳＰ２
カラム
用いられるカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓであり、そのサイズは、４．６ｍｍｘ５０ｍｍである。固定相粒径は、３μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法
用いられる一般的方法は、５分の処理時間を有する。
時間／分          ％Ｂ
０                  ３
０．１              ３
４                ９７
４．８            ９７
４．９              ３
５．０              ３
流速
上記方法は、３ｍｌ／分の流速を有する。
【００７２】
オープンアクセスマスディレクティッド自動分取システムの特許情報（ＭＤＡＰ）
ハードウェア
オープンアクセスマスディレクティッド自動分取装置は、以下からなる：
１  Ｗａｔｅｒｓ  ６００  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｐｕｍｐ
１  Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  ｉｎｊｅｃｔ／ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
１  Ｗａｔｅｒｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｍａｎａｇｅｒ
１  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
１  Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ  −  ｗａｓｔｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
１  Ｇｉｌｓｏｎ  １１５  ｐｏｓｔ−ｆｒａｃｔｉｏｎ  ＵＶ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ
１  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ。
ソフトウェア
ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖ４．０
カラム
用いられるカラムは、典型的には、サイズが、長さ１００ｍｍで内径２０ｍｍであるＳｕｐｅｌｃｏ  ＬＣＡＢＺ＋＋カラムである。固定相粒径は５μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水  ９５：５＋０．０５％ギ酸
処理溶媒＝ＭｅＯＨ：水  ８０：２０＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
ニードル洗浄溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ  ８０：１０：１０
方法
５種の方法の１つは、目的化合物の分析保持時間に依存して用いられうる。
全て、１５分の保持時間を有し、１０分勾配、次いで、５分カラムフラッシュおよび再平衡工程からなる。
ＭＤＰ  １．５−２．２＝０−３０％Ｂ
ＭＤＰ  ２．０−２．８＝５−３０％Ｂ
ＭＤＰ  ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ
ＭＤＰ  ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ
ＭＤＰ  ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ
流速
全ての上記方法は、２０ｍｌ／分の流速を有する。
【００７３】
ＮＭＲに用いられる条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ    Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂ−ＡＣＳ６０  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００  Ｃｏｎｓｏｌｅ
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ２５０
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ５００
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ６００
ソフトウェア
ユーザー・インターフェース−ＮＭＲ  Ｋｉｏｓｋ
制御ソフトウェア−ＸＷｉｎ  ＮＭＲ  バージョン３．０
【００７４】
クロマトグラフィー
特に明記しない限り、全てのカラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて実施された。
【００７５】
略語
ＨＣｌ−塩酸、塩化水素
Ｈ２ＳＯ４−硫酸
ＮａＨＣＯ３−炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
１，２−ＤＣＥ−１，２−ジクロロエタン，
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
ＫＯＨ−水酸化カリウム
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＤＥＡＤ−ジエチルアゾジカルボン酸塩
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ−メタノール
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＮＨ３−アンモニア
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＣＤＣｌ３−デューテロクロロホルム
ＢＩＮＡＰ−（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ｄｐｐｆ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ−水素化ジイソブチルアルミニウム
【００７６】
記載例１
４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−オン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．５６ｇ、５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２８６ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中溶液を、室温で２４時間攪拌した。次いで、（トリアセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（１．４８ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌し続けた。反応混合物を、水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、次いで、真空中で濃縮し、固体として標記化合物を得た（１．４４ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．３０（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．３５（１Ｈ，ｍ）、４．０４（２Ｈ，ｍ）、６．５４（２Ｈ，ｄｄ）、６．８８（２Ｈ，ｔ）。
【００７７】
記載例２
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ２）
Ｄ１（１．４４ｇ）の２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液を、６０℃で２４時間加熱した。冷却し、溶液を水で希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ３）。合した有機物を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、真空中で濃縮し、黄色油として標記化合物を得た（０．７１ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．２９（２Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｍ）、６．５４（２Ｈ，ｄｄ）、６．８８（２Ｈ，ｔ）。
【００７８】
以下の中間体Ｄ３−Ｄ４を、記載例１および２に記載の方法を用いて適当なアニリンから調製した。
【００７９】
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ３）
【００８０】
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ４）
【００８１】
記載例５
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５）
３−メチルピラゾール（４．０４ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジ炭酸塩（１３．００ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を、次いで、４−ジメチル−アミノピリジン（０．６１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブライン（各１００ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（０−５０％ジエチルエーテル／４０−６０石油エーテル勾配）に付して精製し、油として標記化合物を得た（６．３５ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．６４（９Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、６．２２（１Ｈ，ｄ）、８．１３（１Ｈ，ｄ）。
【００８２】
記載例６
３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）
Ｄ５（２ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．９４ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．５７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４０ｍｌ）で溶解し、３時間８０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブライン（各１００ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（０−５０％ジエチルエーテル／４０−６０石油エーテル勾配）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（１．５８ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．６５（９Ｈ，ｓ）、４．４９（２Ｈ，ｓ）、６．４７（１Ｈ，ｄ）、８．０３（１Ｈ，ｄ）。
【００８３】
記載例７
３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ７）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＤ６（１．６７ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（０．７３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、５０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水（各５０ｍｌ）の間に分配した。水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で再抽出し、合した有機物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮し、オレンジ色油として標記化合物を得た（１．８８ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．２５（６Ｈ，ｄ）、１．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．６４−１．７１（１１Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｍ）、３．５９（２Ｈ，ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋２９５
【００８４】
記載例８
３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（トリフルオロアセチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８）
０℃で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＤ７（１．８８ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．４９ｍｌ、１２．７８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸無水物（７．５ｍｌ  ＤＣＭ中０．８９ｍｌ、６．３９ｍｍｏｌ）で処理し、５分かけて滴下した。溶液を２５℃に加温し、１６時間攪拌した。混合物を１０％クエン酸およびブライン（各４０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮し、オレンジ色油として標記化合物を得た（２．３６ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．４３（６Ｈ，ｓ）、１．６５（９Ｈ，ｓ）、２．３１（２Ｈ，ｄｄ）、２．７５（２Ｈ，ｄ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、４．１２（１Ｈ，ｓ）、４．５３（１Ｈ，ｓ）、６．４６（１Ｈ，ｄ）、８．１５（１Ｈ，ｄ）。
【００８５】
記載例９
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペラジン（Ｄ９）
Ｄ８（２．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中２５％ＴＦＡ（５０ｍｌ）で処理し、２５℃で４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮し、オレンジ色泡沫として標記化合物を得た（１．６４ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．４３（６Ｈ，ｄ）、２．４８（２Ｈ，ｄｄ）、２．９７（２Ｈ，ｄ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）、４．１５−４．７５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、６．４０（１Ｈ，ｄ）、７．６４（１Ｈ，ｄ）、８．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋２９１。
【００８６】
記載例１０
１−（３−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−クロロ−３−ブロモピリジン（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｄ２（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、１２０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水（各５０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で再抽出し、合した有機層を水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（０−５０％ジエチルエーテル／４０−６０石油エーテル勾配）に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（０．２６ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．６４（２Ｈ，ｍ）、２．１７（２Ｈ，ｄ）、２．９８（２Ｈ，ｍ）、３．４３（２Ｈ，ｍ）、３．７４（２Ｈ，ｍ）、６．５８（２Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｍ）、６．８９（２Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３５１。
【００８７】
以下の中間体Ｄ１１−Ｄ１２を、記載例１０に記載のものと同様の方法で調製した。
【００８８】
１−（３−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１１）
【００８９】
１−（３−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１２）
【００９０】
記載例１３
１−［３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（トリフルオロアセチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１３）
ＤＭＳＯ（６ｍｌ）中のＤ９（０．９６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、Ｄ１０（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（０．０４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、６時間マイクロ波反応器にて１７０℃に加熱した。混合物をＤＣＭおよび水（各２５ｍｌ）の間に分配し、水層をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）で再抽出した。合した有機層を、水（５０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル勾配）に付して精製し、オレンジ色泡沫として標記化合物を得た（０．５６ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．２１−１．２８（８Ｈ，ｂｒ  ｔ）、２．０３（２Ｈ，ｄ）、２．３０（２Ｈ，ｄｄ）、２．８１（４Ｈ，ｍ）、３．３０（４Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、４．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．４５（１Ｈ，ｄ）、６．５３（２Ｈ，ｍ）、６．８７（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｄ）、８．２６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５６０。
【００９１】
記載例１４
８−（３−ブロモ−２−ピリジニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（Ｄ１４）
標記化合物を、記載例１０のものと同様の方法で２−クロロ−３−ブロモピリジンおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンから調製した。
【００９２】
記載例１５
［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−ピリジニル］ボロン酸（Ｄ１５）
乾ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中のＤ１４（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）の乾ジエチルエーテル（４０ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を２時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル中（１０ｍｌ）のトリ−イソプロピルホウ酸塩（０．７５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、混合物を２５℃に加温した。混合物を１６時間攪拌し、５％ＮａＯＨ（２０ｍｌ）でゆっくりとクエンチし、３０分間攪拌した。水層を＜５℃に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ６に調整し、生成物をＥｔＯＡｃ中で抽出した（ｘ２）。合した有機層を乾燥し、濃縮し、黄色油として標記化合物を得た（０．５３ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．９４（４Ｈ，ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｍ）、４．０１（４Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ）、７．８４（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋２６５
【００９３】
記載例１６
８−［３−（５−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（Ｄ１６）
１：１水性１，２−ジメトキシエタン（４ｍｌ）中のＤ１５（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４０１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシアルデヒド（１８２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（５５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、５分間１５０℃でマイクロ波反応器にて加熱し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を、水およびＤＣＭの間に分配し、有機層を乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、シリカ（０−１００％ジエチルエーテル／石油エーテル勾配）に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（８５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．９６（４Ｈ，ｍ）、３．２８（４Ｈ，ｍ）、４．００（４Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｄｄ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｄｄ）、１０．１０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３３２。
【００９４】
記載例１７
８−［３−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（Ｄ１７）
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中のＤ１６（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、５０℃で３時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、（トリアセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで、乾燥し、濃縮し、黄色油として標記化合物を得た（１１８ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．０８（６Ｈ，ｄ）、１．７８（２Ｈ，ｂｒ  ｔ）、１．９１（４Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、３．２５（４Ｈ，ｍ）、３．７３（４Ｈ，ｓ）、３．９８（２Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ）、８．３２（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４３０。
【００９５】
記載例１８
１−［３−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジノン（Ｄ１８）
ｃ．Ｈ２ＳＯ４（４０ｍｇ）を含有する水（３．５ｍｌ）中のＤ１７（１１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、１時間１００℃で加熱し；混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ１１に塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した（ｘ３）。０−１０％［ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：１）］／ＤＣＭ勾配で溶出しながら、シリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（３８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３８６。
【００９６】
記載例１９
５−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−２−フランカルバルデヒド（Ｄ１９）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＤ１０（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［ｄｐｐｆ］（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、８０℃で２０時間加熱した。さらに一部の５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、１日加熱し続け、次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（０−１００％ジエチルエーテル／石油エーテル勾配）に付して精製し、油性固体として標記化合物を得た（８５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．５９（２Ｈ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、６．５７（２Ｈ，ｄｄ）、６．８９（２Ｈ，ｔ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ）、７．１７（１Ｈ，ｄ）、７．３４（１Ｈ，ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ）、８．３０（１Ｈ，ｍ）、９．６５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３６６。
【００９７】
記載例２０
４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−２−チオフェンカルバルデヒド（Ｄ２０）
Ｄ１０（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（５−ホルミル−２−チエニル）ボロン酸（３３４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１２１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物中で懸濁した。反応混合物を、２０分間１１０℃でＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙマイクロ波にて加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水（各５ｍｌ）の間に分配した。水層をＤＣＭ（５ｍｌ）で再抽出し、合した有機層を水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル勾配）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（０．０７８ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．５７（３Ｈ，ｍ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｍ）、３．３２−３．５０（４Ｈ，ｍ）、６．５５（２Ｈ，ｄｄ）、６．８７（２Ｈ，ｔ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ）、７．４９（１Ｈ，ｄ）、７．７２（２Ｈ，ｍ）、８．３（１Ｈ，ｄｄ）、９．９３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３８２。
【００９８】
記載例２１
２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒド（Ｄ２１）
２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよびジクロロメタン（各１００ｍｌ）で処理し、−７８℃に冷却した。ヘキサン中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２５．４ｍｌ、２５．４ｍｍｏｌ）を、＜−７０℃の温度に維持しながら滴下した。溶液を５時間攪拌し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）でクエンチした。溶液を室温に加温し、１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。合した有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル勾配）に付して精製し、白色固体として生成物を得た（０．８６２ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  ８．１０（１Ｈ，ｓ）、９．９５（１Ｈ，ｓ）。
【００９９】
記載例２２
２−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒド（Ｄ２２）
Ｄ２１（２５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｄ１５（３４３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（５５２ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタンおよび水（各２．５ｍｌ）中で合し、次いで、１２分間マイクロ波反応器にて１７５℃に加熱した。混合物をＤＣＭおよび水（各１０ｍｌ）の間に分配し、有機層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で再抽出した。合した有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（０−１００％ジエチルエーテル／４０−６０石油エーテル勾配）に付して精製し、オレンジ色固体として生成物を得た（６９４ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．９１（４Ｈ，ｍ）、３．２７（４Ｈ，ｍ）、４．００（４Ｈ，ｓ）、７．０９（１Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）、８．４（１Ｈ，ｍ）、８．４５（１Ｈ，ｍ）、１０．１０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３３２。
【０１００】
記載例２３
８−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（Ｄ２３）
Ｄ２２（６９４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（２４０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中で合し、３時間５０℃に加熱した。溶液を０℃に冷却し、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（８８８ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブライン（各１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー［０−１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ勾配］に付して精製し、オレンジ色油として生成物を得た（７４７ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．０６（６Ｈ，ｄ）、１．６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．８１（２Ｈ，ｔ）、１．９１（２Ｈ，ｔ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｍ）、３．２５（４Ｈ，ｔ）、３．７３（２Ｈ，ｓ）、３．９０（４Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｍ）、８．３２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４３０。
【０１０１】
記載例２４
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジノン（Ｄ２４）
Ｄ２３（７４７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および９８％Ｈ２ＳＯ４（２６１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を水中で合し、２時間１００℃に加熱した。溶液を冷却し、炭酸ナトリウムで塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出し（３ｘ２０ｍｌ）、合した有機層を乾燥し、真空中で濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー［０−１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ勾配］に付して精製し、オレンジ色油として生成物を得た（１２４ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．０５（６Ｈ，ｄ）、１．７８（２Ｈ，ｔ）、２．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．６６（４Ｈ，ｔ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）Ｈ、３．００（２Ｈ，ｍ）、３．４９（４Ｈ，ｔ）、３．７０（２Ｈ，ｓ）、７．１７（２Ｈ，ｍ）、８．３２（１Ｈ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３８６。
【０１０２】
記載例２５
６−クロロ−３−ピリジンカルバルデヒド（Ｄ２５）
２−クロロ−５−シアノピリジン（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１００ｍｌ）で溶解し、５℃に冷却した。トルエン中１．５Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２５．２ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）を、２０分かけて滴下した。得られた溶液をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で、次いで、２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（３０ｍｌ）で処理し、室温で４８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を分離し、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮し、淡黄色固体として標記化合物を得た（５．４１ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  ７．５１（１Ｈ，ｄ）、８．１４（１Ｈ，ｍ）、８．８７（１Ｈ，ｄ）、１０．１０（１Ｈ，ｓ）。
【０１０３】
記載例２６
（３Ｒ，５Ｓ）−１−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−３，５−ジメチルピペラジン（Ｄ２６）
Ｄ２５（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）−ジメチルピペラジン（０．４０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタンで溶解し、室温で２４時間攪拌した。トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温でさらに４時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、次いで、水で洗浄した。有機層を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー［０−１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ勾配］に付して精製し、淡黄色固体として標記化合物を得た（０．４５ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．０２（６Ｈ，ｄ）、１．６４（２Ｈ，ｔ）、２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．４６（２Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｄ）、７．６６（１Ｈ，ｄ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋２４０。
【０１０４】
記載例２７
５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２’−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−２，３’−ビピリジン（Ｄ２７）
Ｄ１５（０．５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、Ｄ２６（０．４５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．８ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１：１水性１，２−ジメトキシエタン（１２ｍｌ）で溶解し、マイクロ波反応器にて５分間１５０℃で加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水の間に分配した。水層をＤＣＭで再抽出した。合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー［０−１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ勾配］に付して精製し、オレンジ色油として標記化合物を得た（０．６２ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．０５（６Ｈ，ｍ）、１．６７（４Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｍ）、２．９４（３Ｈ，ｍ）、３．２２（４Ｈ，ｔ）、３．５３（２Ｈ，ｓ）、３．９３（４Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．８４（２Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｍ）、８．６０（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２４。
【０１０５】
記載例２８
１−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−２’−イル）−４−ピペリジノン（Ｄ２８）
Ｄ２７（０．６２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および濃硫酸（０．２２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を水（１６ｍｌ）中で合し、３時間８０℃に加熱した。さらに一部の硫酸（０．２２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、混合物がｐＨ１０に達するまで固体Ｎａ２ＣＯ３を加えた。水性混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮し、褐色油として標記化合物を得た（０．５７ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．０３（６Ｈ，ｍ）、１．６６（４Ｈ，ｍ）、２．４３（４Ｈ，ｔ）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．９４（３Ｈ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．８４（２Ｈ，ｍ）、８．２９（１Ｈ，ｍ）、８．６４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３８０。
【０１０６】
記載例２９
４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２９）
４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノール（５．６ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１．４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に、ジ−イソプロピルアゾジカルボン酸塩（２３．３ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３日間室温で攪拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、ヘキサンを加え、得られた白色沈渣を濾去した。濾液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーに付して精製した。ＤＣＭで抽出し、標記化合物を得た（１６．４ｇ、純度８７％）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）  １．４７（９Ｈ，ｓ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｄｄｄ）、３．６９（２Ｈ，ｄｄｄ）、４．４４（１Ｈ，ｍ）、６．６５（３Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｍ）。
【０１０７】
記載例３０
４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］ピペリジン（Ｄ３０）
０℃で、Ｄ２９（１６．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液をＴＦＡ（１７ｍｌ）で滴下処理した。反応物を２．５時間室温に加温し、一晩置いた。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭおよび２Ｍ  ＮａＯＨ溶液の間に分配した。さらに、水層をＤＣＭで抽出し（ｘ２）、合した有機層を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで再溶解し、２Ｍ  ＨＣｌで抽出し（ｘ２）、次いで、塩基性化し、ＤＣＭで再抽出した。合した有機層を真空中で濃縮し、標記化合物を得た（１２ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）  １．６６（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｍ）、３．１４（２Ｈ，ｍ）、４．３４（１Ｈ，ｍ）、６．６８（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋１９６。この全体を、ＭｅＯＨで希釈し、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌで処理し、標記化合物の塩酸塩を得た（８．０ｇ）。
【０１０８】
記載例３１
４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］ピペリジン（Ｄ３１）
標記化合物を、Ｌ．Ｃ  Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，Ｍ．Ｆ．Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｍ．ＨａｙｗａｒｄおよびＣ．Ｓ．Ｐｏｓｓ、ＰＣＴ国際出願，ＷＯ２００４００９５５０に記載のものと同様の方法を用いて調製してもよい。
【０１０９】
記載例３２
（２Ｓ）−４−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ３２）
Ｄ６（１．３６８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．２２８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５９３ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で合し、２時間５０℃に加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水の間に分配した。水層をＤＣＭで再抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、オレンジ色油として生成物を得た（２．２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２６−１．２７（３Ｈ，ｄ）、１．６４（９Ｈ，ｓ）、２．０９−２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．２１−２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．５９−２．６２（２Ｈ，ｄ）、２．７７−２．８０（２Ｈ，ｄ）、３．１５−３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．５２−３．６３（２Ｈ，ｑ）、３．８９−３．９３（１Ｈ，ｄ）、４．２９（１Ｈ，ｂｓ）、５．０９−５．１６（２Ｈ，ｍ）、６．４０−６．４１（１Ｈ，ｄ）、７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）、８．００−８．０１（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４１５．３
【０１１０】
記載例３３
（２Ｓ）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ３３）
Ｄ３２（２．２０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中２０％ＴＦＡ（３５ｍｌ）で処理し、２時間攪拌した。さらに一部のＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、２時間攪拌し続けた。溶媒を揮発除去し、残渣をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機層を単離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで希釈し、濃縮し、黄色油として生成物を得た（１．３９４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２６−１．２８（３Ｈ，ｄ）、２．０４−２．１１（１Ｈ，ｍ）、２．１７−２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．６１−２．６３（１Ｈ，ｍ）、２．７８−２．８１（２Ｈ，ｄｄ）、３．１５−３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．５１−３．６３（２Ｈ，ｑ）、３．９０−３．９４（１Ｈ，ｄ）、４．３０（１Ｈ，ｂｓ）、５．１０−５．１７（２Ｈ，ｍ）、６．２１−６．２２（１Ｈ，ｄ）、７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５３（１Ｈ，ｄ）、１０．２８（１Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３１５．３
【０１１１】
記載例３４
１−（３−ブロモ−２−ピリジニル）−４−ピペリジノール（Ｄ３４）
３−ブロモ−２−クロロピリジン（５．９５ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（５ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．０３ｇ、１０８．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）中で合し、一晩１２０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、合した有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーに付して精製した。２０−７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出し、黄色油として生成物を得た（５．１ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．６０−１．６１（１Ｈ，ｍ）、１．６８−１．７９（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．９８−３．０４（２Ｈ，ｍ）、３．６４−３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．８６−３．９１（１Ｈ，ｍ）、６．７４−６．７７（１Ｈ，ｍ）、７．７７−７．７９（１Ｈ，ｄｄ）、８．２１−８．２２（１Ｈ，ｍ）。
【０１１２】
記載例３５
３−ブロモ−２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝ピリジン（Ｄ３５）
Ｄ３４（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１４ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（２．１４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ＴＨＦ（１２．５ｍｌ）中で合し、０℃に冷却した。ＤＥＡＤ（０．３４ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。氷浴を除去し、一晩攪拌した。溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーに付して精製した。０−２５％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルで抽出し、白色固体として生成物を得た（４７０ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．９１−２．００（２Ｈ，ｍ）、２．０８−２．１５（２Ｈ，ｍ）、３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ）、３．５９−３．６４（２Ｈ．ｍ）、４．３８−４．４４（１Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｍ）、６．８８−６．９２（２Ｈ，ｍ）、６．９５−７．００（２Ｈ，ｍ）、７．７７−７．８０（１Ｈ，ｄｄ）、８．２２−８．２４（１Ｈ，ｍ）。
【０１１３】
記載例３６
３−ブロモ−２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝ピリジン（Ｄ３６）
標記化合物を、３−フルオロフェノールを用いてＤ３５記載のもんと同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３５２．２／３５３．２
【０１１４】
記載例３７
３−ブロモ−２−｛４−［（２−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝ピリジン（Ｄ３７）の調製
標記化合物を、２−フルオロフェノールを用いてＤ３５記載のものと同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３５２．２／３５３．２
【０１１５】
記載例３８
（２Ｒ，６Ｓ）−４−｛［１−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−２，６−ジメチル−１−（トリフルオロアセチル）ピペラジン（Ｄ３８）
Ｄ９（１１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｄ３５（１１６ｍｇ、０．３３ｍｏｌ）、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５６ｍｇｓ、１．８５ｍｍｏｌ）およびｌ−プロリン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）中で合し、１２時間マイクロ波にて１７５℃に加熱した。溶液をＤＣＭおよび水の間に分配した。水層をＤＣＭで再抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーに付して精製した。０−４５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  ＳＩカラムに通して５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出し、褐色油として生成物を得た（２４．８ｍｇｓ）。δＨ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．３５−１．５０（６Ｈ，ｂｄ）、１．７０−１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．９４−１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．２３−２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｂｓ）、２．８３−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．２３−３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、４．１３（１Ｈ，ｂｓ）、４．２７−４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｂｓ）、６．４７（１Ｈ，ｄ）、６．８１−６．８６（２Ｈ，ｍ）、６．９３−７．００（３Ｈ，ｍ）、７．６９−７．７２（１Ｈ，ｄｄ）、８．００−８．０１（１Ｈ，ｄ）、８．２５−８．２６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５６１．３
【０１１６】
記載例３９
（２Ｒ，６Ｓ）−４−｛［１−（２−｛４−［（２−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−２，６−ジメチル−１−（トリフルオロアセチル）ピペラジン（Ｄ３９）
標記化合物を、Ｄ３７を用いてＤ３８に記載のものと同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５６１．３
【０１１７】
記載例４０
（２Ｒ，６Ｓ）−４−｛［１−（２−｛３−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−２，６−ジメチル−１−（トリフルオロアセチル）ピペラジン（Ｄ４０）
標記化合物を、Ｄ３６を用いてＤ３８に記載のものと同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５６１．３
【０１１８】
記載例４１
（２Ｓ）−４−｛［１−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ４１）
標記化合物を、Ｄ３３およびＤ３６を用いてＤ３８に記載のものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５８５．３
【０１１９】
記載例４２
（２Ｓ）−４−｛［１−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ４２）
標記化合物を、Ｄ３３およびＤ３５を用いてＤ３８に記載のものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５８５
【０１２０】
記載例４３
２’−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−２，３’−ビピリジン−５−カルバルデヒド（Ｄ４３）
Ｄ２５（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｄ１５（０．５８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．９３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）触媒（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（７ｍｌ）および水（７ｍｌ）中で合し、５分間１５０℃でマイクロ波を用いて加熱した。溶媒を真空下除去し、残渣をＤＣＭおよび水の間に分配した。水層をＤＣＭで抽出した（ｘ３）。ＤＣＭ層を合し、乾燥し、濃縮し、褐色油として粗生成物を得た。生成物を、０−５０％酢酸エチル／石油で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（０．３２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（４Ｈ，ｔ）、３．２７（４Ｈ，ｔ）、３．９４（４Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｄ）、８．１８（１Ｈ，ｍ）、８．３０（１Ｈ，ｄｄ）、９．１４（１Ｈ，ｓ）、１０．１３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３２６。
【０１２１】
記載例４４
（２Ｓ）−４−｛［２’−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−２，３’−ビピリジン−５−イル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ４４）
Ｄ４３（０．３２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（０．２３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＥで溶解し、５０℃で５分間攪拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で、次いで、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、黄色油として粗生成物を得た。生成物を、０−１００％酢酸エチル／石油で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（０．１４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ）、１．６７（４Ｈ，ｔ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｄｄ）、２．６１（１Ｈ，ｄ）、２．７９（１Ｈ，ｄ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．２２（４Ｈ，ｔ）、３．４４（１Ｈ，ｄ）、３．５７（１Ｈ，ｄ）、３．９３（５Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｂｒ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ）、７．３４（５Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ）、７．８５（２Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ）、８．６２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５４４。
【０１２２】
記載例４５
（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［２’−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−２，３’−ビピリジン−５−イル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ４５）
Ｄ４４（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、水（３ｍｌ）中濃硫酸（０．０３８ｇ，  ０．３８ｍｍｏｌ）と合し、８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、混合物がｐＨ１０に達するまで炭酸ナトリウムを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（ｘ３）。有機層を合し、乾燥し、濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た（０．１２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．４３（４Ｈ，ｔ）、２．６１（１Ｈ，ｄ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．４６（５Ｈ，ｍ）、３．５９（１Ｈ，ｄ）、３．９４（１Ｈ，ｄ）、４．３２（１Ｈ，ｂｒ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ）、７．３７（５Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｄ）、７．８６（２Ｈ，ｔ）、８．２８（１Ｈ，ｄ）、８．６４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５００。
【０１２３】
記載例４６
（２Ｓ）−４−［（２’−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ４６）
Ｄ４５（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（０．０１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥで溶解した。分子篩（０．５ｇ）を加え、混合物を５０℃に加熱し、５分間攪拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を５０℃で一晩攪拌した。篩を濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、黄色油を得た。生成物を、０−１００％酢酸エチル／石油で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（０．０２９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｄ）、１．３７（２Ｈ，ｍ）、１．６６（１Ｈ，ｂｒ）、１．９８（２Ｈ，ｄ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｄｄ）、２．６０（１Ｈ，ｄ）、２．８２（３Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｔ）、３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．４７（３Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｄ）、３．９３（１Ｈ，ｄ）、４．３１（１Ｈ，ｂｒ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、６．５２（２Ｈ，ｍ）、６．８５（２Ｈ，ｔ）、６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．３５（５Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄ）、７．８８（２Ｈ，ｍ）、８．２７（１Ｈ，ｄ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５９５。
【０１２４】
記載例４７
４−｛［２’−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−２，３’−ビピリジン−５−イル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ４７）
標記化合物を、記載例４４に記載のものと同様の方法を用いて、Ｄ４３および１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルから調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５３０．３
【０１２５】
記載例４８
４−｛［２’−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−２，３’−ビピリジン−５−イル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ４８）
標記化合物を、混合物を３．５時間加熱した以外は記載例４５のものと同様の方法を用いてＤ４７から調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４８６．２
【０１２６】
記載例４９
４−［（２’−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ４９）
標記化合物を、混合物を室温で一晩攪拌し、カラムクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ２５＋Ｍ  ０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油、次いで、［１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ｉｎ  ／ＤＣＭ］を用いて）、次いで、ＭＤＡＰに付して精製した以外は実施例１７のものと同様の方法を用いてＤ４８、４−フルオロアニリンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムから調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５８１．３。
【０１２７】
実施例１
１−［３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１）
Ｄ１３（０．５６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．２ｍｍｌ）を、ＭｅＯＨ（２７ｍｌ）および水（１３．５ｍｌ）中で合し、次いで、６０℃で１６時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨおよび水の間に分配した。水層をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで再抽出し、合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮し、黄色泡沫として標記化合物を得た（０．４２ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．０１（６Ｈ，ｄ）、１．２５−１．４５（３Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｄ）、２．０１（２Ｈ，ｄ）、２．７７−２．８４（５Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．２６−３．４０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．６４（２Ｈ，ｓ）、６．４２（１Ｈ，ｄ）、６．５２（２Ｈ，ｍ）、６．８６（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｄ）、８．２４（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６４。
【０１２８】
実施例１ａ
１−［３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｅ１ａ）
Ｅ１（０．４２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテル中１．２Ｍ  ＨＣｌ（０．７６ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を真空中で除去し、黄色固体として標記化合物を得た（０．４５ｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．０８（６Ｈ，ｄ）、１．８３（２Ｈ，ｄ）、２．０７（２Ｈ，ｂｒ  ｔ）、２．７２（２Ｈ，ｔ）、２．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．１６（２Ｈ，ｄ）、３．２５（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．６４（２Ｈ，ｓ）、５．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、６．４５（１Ｈ，ｓ）、６．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．８８（２Ｈ，ｔ）、７．０３（１Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｄ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．２６（２Ｈ，ｍ）、９．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１２９】
実施例Ｅ２−Ｅ３は、実施例１に記載のものと同様の方法を用いて適当な中間体から調製した。
【表１】
2009518341.tif 000026
【０１３０】
実施例４
１−［３−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ４）
メタノール（３ｍｌ）中Ｄ１８（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（１０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３Å分子篩（５００ｍｇ）を、２５℃で１６時間攪拌した。酢酸（１７ｕｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で８時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４８時間攪拌した。濾過後、真空中で蒸発させ、残渣を得、ＤＣＭおよび０．０５Ｍ  ＮａＯＨの間に分配した。水層をＤＣＭで抽出し（ｘ２）、合した有機層を蒸発させ、黄色油を得た。０−１０％［ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：１）］／ＤＣＭ勾配で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（２７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４８１。
【０１３１】
実施例４ａ
１−［３−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｅ４ａ）
Ｅ４（２７ｍｇ）を１Ｍエーテル性ＨＣｌで処理し、標記化合物を得た（１６ｍｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．３１（６Ｈ，ｂｒ）、１．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、２．３０（２Ｈ，ｂｒ）、２．８９（２Ｈ，ｔ）、２．９５−３．１５（２Ｈ，ｂｒ）、３．２９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．５０−４．３０（２Ｈ，重複シグナル）、７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｂｒ）、７．５５−７．７７（２Ｈ，ｂｒ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、８．４１（２Ｈ，ｍ）、９．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１３２】
実施例５
１−［３−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−フラニル、）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ５）
１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中Ｄ１９（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（２６．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、２５℃で１６時間攪拌した。（トリアセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（７４．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。０−１０％［ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：１）］／ＤＣＭ勾配で溶出しながら、シリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、油性黄色固体として標記化合物を得た（４４ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．０７（６Ｈ，ｄ）、１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．５０−２．１０（６Ｈ，ｂｒ）、２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．７７−３．１０（４Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．６１（２Ｈ，ｓ）、６．３０（１Ｈ，ｄ）、６．５５（２Ｈ，ｄｄ）、６．８０−６．９９（４Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｄｄ）、８．２０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６４。
【０１３３】
実施例６
１−［３−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−チエニル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ６）
Ｄ２０（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（７ｍｌ）で溶解し、５０℃で１．２５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で１６時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭ（８ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、さらに一部の水（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー［０−１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ勾配］に付して精製し、泡沫状オレンジ色固体として標記化合物を得（４１ｍｇ）、メタノール（１ｍｌ）で溶解した。エーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．３４ｍｌ）を加え、反応混合物を濃縮し、オレンジ色固体として標記化合物のジ−ＨＣｌ塩を得た（４３ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．０２（６Ｈ，ｄ）、１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）、２．０６（２Ｈ，ｍ）、２．８９（６Ｈ，ｍ）、３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｄ）、３．７１（２Ｈ，ｓ）、６．５４（２Ｈ，ｄｄ）、６．８９（４Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ）、７．６４（１Ｈ，ｄｄ）、８．２１（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４８０
【０１３４】
実施例７
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｅ７）
Ｄ２４（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（１１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、３Å分子篩にかけＭｅＯＨ（６ｍｌ）中で４時間攪拌した。酢酸（２５ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（９．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間攪拌した。濾過し、濃縮し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー［０−１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ勾配］に付して精製し、透明油として遊離塩基を得た。油をＤＣＭ（５ｍｌ）で処理し、過剰のジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌを加えた。濃縮し、灰白色固体として標記化合物を得た。δＨ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  １．４５（６Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．０８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．２７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．１３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．５５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．８５（５Ｈ，ｍ）、４．６９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．３７（３Ｈ，ｍ）、７．７１（２Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４８１。
【０１３５】
実施例Ｅ８−Ｅ９を、実施例７に記載のものと同様の方法を用いて適当な中間体から調製した。
【表２】
2009518341.tif 000027
【０１３６】
実施例１０
１−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１０）
Ｄ２８（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（０．０２９ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、分子篩（０．５ｇ）にかけＭｅＯＨ（５ｍｌ）中で溶解し、４時間室温で攪拌した。酢酸（０．０４７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。混合物を濾過し、分子篩を除去し、濾液を真空中で濾過した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー［０−１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ勾配］、次いで、マスディレクティッド自動精製法に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（０．０２５ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３）  １．０１（６Ｈ，ｄ）、１．３６（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｔ）、１．９７（２Ｈ，ｄ）、２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．９０（４Ｈ，ｍ）、３．３１（１Ｈ，ｍ）、３．５０（４Ｈ，ｍ）、６．５１（２Ｈ，ｍ）、６．８５（２Ｈ，ｔ）、６．９６（１Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｄ）、７．８５（２Ｈ，ｍ）、８．２７（１Ｈ，ｍ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４７５。
【０１３７】
実施例１０ａ
１−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｅ１０ａ）
Ｅ１０（０．０２５ｇ）をＤＣＭ（１ｍｌ）で溶解し、ジエチルエーテル中１．２Ｍ  ＨＣｌ（０．０４５ｍｌ）を加えた。混合物を濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（０．０２２ｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．１５（６Ｈ，ｄ）、１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，ｄ）、２．０４（２Ｈ，ｔ）、２．７８（２Ｈ，ｔ）、２．９０（２Ｈ，ｄ）、３．３７（５Ｈ，ｍ）、３．６３（２Ｈ，ｓ）、５．３７（１Ｈ，ｄ，ＮＨ）、６．５４（２Ｈ，ｍ）、６．８９（２Ｈ，ｔ）、７．０１（１Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｄ）、７．８１（１Ｈ，ｄ）、７．８８（１Ｈ，ｄ）、８．２４（１Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）、９．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４７５。
【０１３８】
実施例１１
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ１１）
Ｄ３３（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ブロモピリジンＤ１０（１８６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍｌ）中で合し、１２時間マイクロ波反応器にて１７０℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭおよび水の間に分配し、有機層を分離し（ｘ３）、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮し、粗褐色油を得た（３２５ｍｇ）。該油を、クロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出しながら、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０＋Ｓ）に付した。適当なフラクションを合し、無色油を得た（１０２ｍｇ）。メタノール（１５ｍｌ）を、Ｐｄブラック（４０ｍｇ）と一緒に加え、物質を室温で水素化した。ＬＣＭＳは３時間で完全に反応物を示し、Ｐｄを濾去し、反応混合物を濃縮し、無色油として得た（８５ｍｇ）。クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  １２＋Ｍ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＤＣＭ、次いで、１０−２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＤＣＭで溶出しながら）に付して、無色油として標記化合物を得た（６１ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．０３（３Ｈ，ｄ）、１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．７９（１Ｈ，ｔ）、２．０１（４Ｈ，ｂｒ  ｄ）、２．１４（１Ｈ，ｍ）、２．７７−２．８４（４Ｈ，ｍ）、２．９５（３Ｈ，ｍ）、３．２８（３Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、６．４１（１Ｈ，ｄ）、６．５３（２Ｈ，ｍ）、６．８７（２Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄｄ）、７．９５（１Ｈ，ｄ）、８．２３（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５０
上記をエーテル中１．２Ｍ  ＨＣｌ（０．１１ｍｌ）で処理し、白色固体として標記化合物の一塩酸塩を形成した（５０ｍｇ）。
【０１３９】
実施例１２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３，５−ジメチルピペラジン（Ｅ１２）
Ｄ３８（２４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール中で合し、４時間１００℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび水の間に分配した。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで再抽出した。合した有機層を合し、乾燥し、濃縮し、黄色油として生成物を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．０１−１．０２（６Ｈ，ｄ）、１．５５（１ｈ，ｂｓ）、１．６８−１．７９（４Ｈ，ｍ）、１．９３−１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．８２−２．９８（６Ｈ，ｍ）、３．２３−３．２９（２Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、４．２７−４．３１（１Ｈ，ｍ）、６．４２−６．４３（１Ｈ，ｄ）、６．８２−６．８６（２Ｈ，ｍ）、６．９２−７．００（３Ｈ，ｍ）、７．７１−７．７４（１Ｈ，ｄｄ）、７．９５（１Ｈ，ｄ）、８．２３−８．２５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６５．２
【０１４０】
該黄色油を、１．１当量のＥｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌで処理し、標記化合物の塩酸塩を得た（６．２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６５．３
【０１４１】
実施例１３
（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［（２−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３，５−ジメチルピペラジン（Ｅ１３）
標記化合物を、Ｄ３９を用いてＥ１２に記載のものと同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６５．３
【０１４２】
実施例１４
（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３，５−ジメチルピペラジン（Ｅ１４）
標記化合物を、Ｄ４０を用いてＥ１２に記載のものと同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６５．３
【０１４３】
実施例１５
（３Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−メチルピペラジン（Ｅ１５）
Ｄ４１（５１ｍｇ、０．０．８７ｍｍｏｌ）およびパラジウムブラック（１９ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中で合し、３時間大気圧下で水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、灰白色油として生成物を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２３−１．２６（３Ｈ，ｄ）、１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０２＋（３Ｈ，ｍ）、２．２９−２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．８７−２．９２（４Ｈ，ｍ）、２．９６−３．１２（３Ｈ，ｍ）、３．２４−３．２９（２Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、４．２０（１Ｈ，ｂｓ）、４．３６−４．３９（１Ｈ，ｍ）、６．４１−６．４２（１Ｈ，ｄ）、６．５９−６．６８（３Ｈ，ｍ）、６．９４−６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．７４（１ｈ，ｄｄ）、７．９７−７．９８（１Ｈ，ｄ）、８．２４−８．２５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５１．３
【０１４４】
該全体を１．１当量のＥｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌで処理し、標記化合物の塩酸塩を得た（３９．８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５１．３
【０１４５】
実施例１６
（３Ｓ）−１−｛［１−（２−｛４−［４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−メチルピペラジン一塩酸塩（Ｅ１６）
標記化合物を、Ｅ１５に記載のものと同様の方法を用いてＤ４２から調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５１．３
【０１４６】
実施例１７
１−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１７）
Ｄ２８（０．１１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および３−フルオロアニリン（０．０３４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、加えた分子篩（０．５ｇ）にかけ、メタノール中で溶解した。混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸（０．０５５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を週末にかけて室温で攪拌した。篩を濾去し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭで処理し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、黄色油を得た。生成物をＭＤＡＰに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（０．０４２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（６Ｈ，ｄ）、１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｔ）、１．９８（２Ｈ，ｄ）、２．７５（２Ｈ，ｄ）、２．９４（４Ｈ，ｍ）、３．３６（１Ｈ，ｂｒ）、３．４９（２Ｈ，ｄ）、３．５３（２Ｈ，ｓ）、３．６６（１Ｈ，ｂｒ）、６．２５（１Ｈ，ｄ）、６．３３（２Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｄｄ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ）、７．６９（１Ｈ，ｄ）、７．８５（２Ｈ，ｍ）、８．２７（１Ｈ，ｄｄ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４７５。
【０１４７】
上記を、ジエチルエーテル中１．２Ｍ  ＨＣｌ（０．０７４ｍｌ）と合し、一ＨＣｌ塩を得た（０．０４３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４７５。
【０１４８】
実施例１８
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−２’−イル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１８）
Ｄ４６（０．０２９ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍｌ）中パラジウムブラック（０．０１５ｇ）と合し、４時間水素雰囲気下で攪拌した。触媒を、セライトに通して濾過により除去し、溶媒を真空下で除去し、無色油として粗生成物を得た。生成物をＭＤＡＰに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（０．０１４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｄ）、１．３６（２Ｈ，ｄｄ）、１．７２（１Ｈ，ｔ）、１．９７（２Ｈ，ｄ）、２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｄ）、２．９０（５Ｈ，ｍ）、３．３４（１Ｈ，ｍ）、３．５２（４Ｈ，ｍ）、６．５１（２Ｈ，ｍ）、６．８５（２Ｈ，ｔ）、６．９６（１Ｈ，ｄｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ）、７．８５（２Ｈ，ｔ）、８．２７（１Ｈ，ｄ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６１。
【０１４９】
上記をＤＣＭで溶解し、ジエチルエーテル中１．２Ｍ  ＨＣｌ（０．０２５ｍｌ）を加えた。溶媒を除去し、一ＨＣｌ塩を得た（０．０１１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６１。
【０１５０】
実施例１９
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［５−（１−ピペラジニルメチル）−２，３’−ビピリジン−２’−イル］−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｅ１９）
標記化合物を、生成物を、０−１００％（ＤＣＭ中１０％ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭを用いてＨｏｒｉｚｏｎ  １２＋Ｍ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した以外は実施例１８のものと同様の方法を用いてＤ４９から調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４４７．２
【０１５１】
本発明の化合物を、以下のＦＬＩＰＲおよびＧＴＰγＳアッセイにしたがってインビトロ生物活性の試験をしてもよい：
【０１５２】
ＧＰＲ３８  ＦＬＩＰＲ機能的アゴニストアッセイプロトコル
ＧＰＲ３８受容体を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、アッセイ２４時間前に、ポリ−Ｄ−リジンコーティングされた３８４ウェルブラック−ウォール、透明底マイクロタイタープレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中に播種した（１０，０００細胞／ウェル）。アッセイの日に、細胞を、ＥＭＢＬＡ細胞洗浄機を用いて８０ｕｌのアッセイ緩衝液（Ｈａｎｋｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔｓ  溶液（ＨＢＳＳ）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２００μＭ  Ｃａ２＋、２．５ｍＭプロベネシド）で洗浄した（ｘ２）。最終洗浄後、緩衝液を吸引し、細胞上の残留量の３０ｕｌを残した。細胞を、アッセイ緩衝液で１μＭ（最終）Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ蛍光表示染料（ＴｅｆＬａｂｓ）で充填した。（２０ｕｌ充填溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて各ウェルに加えた）。ＥＭＢＬＡ細胞洗浄機を用いて８０ｕｌアッセイ緩衝液で洗浄する（ｘ３）前に、プレートを３７℃で１時間インキュベートした；最後に洗浄した後、３０ｕｌ残留した。次いで、プレートを、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、分子素子）上でアッセイした。試験化合物を、プロベネシドを含有しないが、０．０３％ＣＨＡＰＳを含有するアッセイ緩衝液で調製した。ＦＬＩＰＲにおいて、１０ｕｌの試験化合物を細胞に加え、蛍光の変化を２分の時間をかけて測定した。基準に対する蛍光の最大変化量を、アゴニスト反応を測定するために用い、濃度反応曲線を、４−パラメータ・ロジスティック方程式を用いて構築した。
【０１５３】
以下の別の製法をまた用いてもよい：
ＧＰＲ３８受容体を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、アッセイ２４時間前に、ポリ−Ｄ−リジンコーティングされた９６ウェルブラック−ウォール、透明底マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に播種した（３０，０００細胞／１００ｕｌ増殖培地／ウェル）。アッセイの日に、細胞を、アッセイ緩衝液（１４５ｍＭ塩化ナトリウム、２．５ｍＭ塩化カリウム、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭグルコース、１．２ｍＭ塩化マグネシウム、１．５ｍＭ塩化カルシウムおよび０．１％ＢＳＡ）中２μＭ（最終）Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ蛍光表示染料（分子プローブ）および１ｍＭ（最終）プロベネシドで充填した（５０ｕｌ充填溶液を各ウェルに加えた）。ＥＭＢＬＡ細胞洗浄機を用いて１００ｕｌアッセイ緩衝液で４回洗浄する前に、プレートを２５℃で１時間インキュベートした；最後に洗浄した後、１５０ｕｌ残留した。次いで、細胞を２０分間２５℃でインキュベートし、次いで、プレートを、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、分子素子）上でアッセイした。試験化合物を、プロベネシドを含有することなくアッセイ緩衝液で調製した。ＦＬＩＰＲにおいて、５０ｕｌの試験化合物を細胞に加え、蛍光の変化量を２分の時間をかけて測定した。基準に対する蛍光の最大変化量を、アゴニスト反応を測定するために用い、濃度反応曲線を、ロジスティック方程式を用いて構築した。
【０１５４】
試験されている本発明の化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてｐＥＣ５０  ＞  ５．０、より好ましくは、＞５．５、実施例では＞６．０を有する。
【０１５５】
ＧＰＲ３８  ＧＴＰγＳ機能的アゴニストアッセイプロトコル
アッセイされる各化合物について、Ｏｐｔｉ透明底９６ウェルプレートにおいて加えられる：
（ａ）アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨはＮａＯＨで７．４に調整した）で所定の濃度に希釈された２０μｌの試験化合物（または非特異的結合コントロールとして１０μｌのグアノシン５’−三リン酸（ＧＴＰ））；
（ｂ）６０μｌビーズ／膜／ＧＤＰ混合物を、１００ｍｇ／ｍｌでコムギ胚芽凝集素−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを懸濁し、次いで、（上記方法にしたがって調製された）膜と合し、アッセイ緩衝液で希釈することにより調製し、ウェル当たり１０μｇタンパク質および０．５ｍｇビーズを含有する最終容量の６０μｌを得、混合物をローラー上で４℃で３０分間予め混合し、プレートに添加する直前に１０μＭ最終濃度のグアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ−アッセイ緩衝液で希釈した）を加える。
（ｃ）最終０．３８ｎＭを得るためにアッセイ緩衝液で１．９ｎＭに希釈された２０μｌのグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオ三リン酸、トリエチルアミン塩（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射活性濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；特異的活性１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
プレートを、２５℃で３０分間振盪機上でインキュベートし、次いで、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。プレートを、１分の規格化トリチウムカウントプロトコル．上でＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計数器で完全に遠心分離した後３〜６時間読み取る。データを、４−パラメータ・ロジスティック方程式を用いて分析する。定常活性を最小として用いた。
【０１５６】
以下の別の製法をまた用いてもよい：
膜は、ｈＧＰＲ３８ＲおよびＧｏ  Ｇ−タンパク質で一時的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞系のバルク細胞培養液から生じる。Ｐ２膜フラクションを、調製し、アリコートし、−８０℃で保存する。
【０１５７】
アッセイされる各化合物について、以下が白色Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルプレート中に添加される：
（ａ）ＤＭＳＯで所定の濃度に希釈された１μｌの試験化合物。
（ｂ）以下のように調製された２０μｌビーズ／膜／サポニン／ＧＤＰ混合物；２５ｍｇ／ｍｌのＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズの１５０ｕｇ／ｍｌのサポニンを含有するアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨはＫＯＨで７．４に調整した）中懸濁液。（上記の方法にしたがって調製した）５００ｕｇ／ｍｌの膜とビーズ懸濁液を混合し、アッセイ緩衝液で希釈し、ウェル当たり５μｇタンパク質および０．２５ｍｇビーズを含有する最終容量の２０μｌを得る。
混合物をローラー上で３０分間予め混合し、プレートに添加する直前に、３μｌ最終アッセイ濃度の（アッセイ緩衝液で希釈した）グアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）を加える。
（ｃ）０．３３ｎＭ最終アッセイ濃度を得るためにアッセイ緩衝液で０．６ｎＭに希釈した２５μｌグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオ三リン酸、トリエチルアミン塩（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射活性濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；特異的活性１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
次いで、プレートを１５００ｒｐｍで２分間回転させ、次いで、室温で４時間インキュベートする。次いで、プレートをＶｉｅｗｌｕｘ  Ｐｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上で読み取る。データを、４−パラメータ・ロジスティック方程式を用いて分析する。
【０１５８】
本発明の好ましい化合物は、ＧＴＰγＳアッセイにおいてｐＥＣ５０  ＞  ５．０、より好ましくは＞５．５を有する。
【国際調査報告】
2009518341.tif 000037
2009518341.tif 000038
2009518341.tif 000039