(57)【要約】  本明細書中に記載した構造を有する大環状化合物は、C型肝炎ウイルス(HCV)の複製の阻害に有用である。好ましい実施形態では、本化合物は、HCVのNS3プロテアーゼおよびNS3ヘリカーゼの両方に対して活性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2009511595.tif 000010
からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
製薬上許容される賦形剤；および
製薬上有効な量の請求項１に記載の化合物
を含む薬剤組成物。
【請求項３】
C型肝炎ウイルスを有効量の請求項１に記載の化合物または請求項２に記載の薬剤組成物と接触させるステップを含む、C型肝炎ウイルスの活性を調節する方法。
【請求項４】
前記化合物がNS3プロテアーゼを調節する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物がNS3プロテアーゼを阻害する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物がNS3ヘリカーゼを調節する、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物がNS3ヘリカーゼを阻害する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物がNS3プロテアーゼおよびNS3ヘリカーゼの両方を調節する、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物がNS3プロテアーゼおよびNS3ヘリカーゼの両方を阻害する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
C型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物を同定するステップと；
有効量の請求項１に記載の化合物または請求項２に記載の薬剤組成物を哺乳動物に投与するステップと
を含む、哺乳動物を治療する方法。
【請求項１１】
前記化合物をNS3プロテアーゼおよびNS3ヘリカーゼの両方の阻害剤として同定するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
NS3プロテアーゼおよびNS3ヘリカーゼの活性の両方を有する化合物を選択するステップであって、前記化合物が
【化２】
2009511595.tif 000011
からなる群から選択されるステップと；
前記化合物を、NS3プロテアーゼ活性およびNS3ヘリカーゼ活性の両方を調節するために有効な量でC型肝炎ウイルスと接触させるステップと
を含む、C型肝炎ウイルスの活性を調節する方法。
【請求項１３】
前記化合物の量がNS3プロテアーゼ活性およびNS3ヘリカーゼ活性の両方を阻害するために有効である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
C型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物を同定するステップと；
NS3プロテアーゼおよびNS3ヘリカーゼの活性の両方を有する化合物を同定するステップであって、前記化合物が
【化３】
2009511595.tif 000012
からなる群から選択されるステップと
有効量の前記化合物を前記哺乳動物に投与するステップと
を含む、哺乳動物を治療する方法。
【請求項１５】
前記化合物の量がNS3プロテアーゼ活性およびNS3ヘリカーゼ活性の両方を阻害するために有効である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
C型肝炎ウイルスの活性を調節するために使用するための、請求項１に記載の化合物または請求項２に記載の組成物。
【請求項１７】
NS3プロテアーゼを調節するために使用するための、請求項１６に記載の化合物または組成物。
【請求項１８】
NS3プロテアーゼを阻害するために使用するための、請求項１７に記載の化合物または組成物。
【請求項１９】
NS3ヘリカーゼを調節するために使用するための、請求項１６に記載の化合物または組成物。
【請求項２０】
NS3ヘリカーゼを阻害するために使用するための、請求項１９に記載の化合物または組成物。
【請求項２１】
NS3プロテアーゼおよびNS3ヘリカーゼの両方を調節するために使用するための、請求項１６に記載の化合物または組成物。
【請求項２２】
NS3プロテアーゼおよびNS3ヘリカーゼの両方を阻害するために使用するための、請求項２１に記載の化合物または組成物。
【請求項２３】
C型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物を治療するために使用するための、請求項１に記載の化合物または請求項２に記載の組成物。
【請求項２４】
NS3プロテアーゼおよびNS3ヘリカーゼの両方を阻害するために使用するための、請求項２３に記載の化合物または組成物。
【請求項２５】
【化４】
2009511595.tif 000013
からなる群から選択され、かつ、NS3プロテアーゼおよびNS3ヘリカーゼの活性の両方を有する、C型肝炎ウイルスの活性を調節するために使用するための化合物。
【請求項２６】
【化５】
2009511595.tif 000014
からなる群から選択され、かつ、NS3プロテアーゼおよびNS3ヘリカーゼの活性の両方を有する、C型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物を治療するために使用するための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている、2005年10月11日出願の米国仮特許出願第60／725,564号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するための化合物、その合成プロセス、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
C型肝炎ウイルス(HCV)感染症は、米国において最も一般的な慢性の血液媒介感染症である。新たな感染数は減少しているが、慢性感染症の負担は相当であり、疾病管理センター(Centers for Disease Control)の推定では米国内に390万人(1.8%)の感染者が存在する。慢性肝疾患は米国において成人の死因の第10位であり、毎年約25,000人の死亡、すなわち死者全体の約1%の原因となっている。研究により、慢性肝疾患の40%はHCV関連であり、その結果、毎年推定8,000〜10,000が死亡していることが示されている。HCV関連の末期肝疾患は、成人の肝移植の最も頻繁な適応症である。
【０００４】
慢性C型肝炎の抗ウイルス治療は最近10年間で迅速に進化しており、治療の有効性に有意な改善が見られている。しかし、peg化IFN-[α]+リバビリンを用いた併用療法でさえも、患者の40%〜50%は治療に成功しない、すなわち非応答者または再発者である。これらの患者には、現在、有効な代替治療方法が存在しない。特に、肝生検で進行型線維症または硬変が存在する患者は、腹水、黄疸、静脈瘤出血、脳症、および進行性肝不全を含めた進行型肝疾患の合併症を発生する危険性が顕著に存在し、また、肝細胞癌の危険性も顕著に上昇している。
【０００５】
慢性HCV感染症の高い有病率は、米国における慢性肝疾患の将来の負担のために重要な公衆衛生の意味を有する。国民健康栄養調査(National Health and Nutrition Examination Survey)(NHANES III)に由来するデータから、1960代後期から1980代初期にかけて、特に20〜40歳の人で新たなHCV感染率の大増加が生じたことが示されている。20年以上の長期にわたってHCV感染症に罹患している人数は、1990から2015にわたって、750,000人から3百万人を超えるまで4倍以上増加する可能性があると推定されている。30または40年の間感染している人の比例的な増加はさらに大きいであろう。HCV関連の慢性肝疾患の危険性は感染期間に関連しており、20年間以上感染している人の硬変の危険性は進行的に増加するので、1965年〜1985年の間に感染した患者における硬変関連の罹患率および死亡率の相当な増加がもたらされるであろう。
【０００６】
HCVとは、フラビウイルス科に属するエンベロープを有するプラス鎖RNAウイルスである。この単鎖HCVのRNAゲノムは長さが約9500ヌクレオチドであり、約3000個のアミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードしている、単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞内で、このポリタンパク質は細胞およびウイルスのプロテアーゼによって複数の部位で切断されて、ウイルスの構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の作製は、2つのウイルスプロテアーゼによって影響を受ける。第1のウイルスプロテアーゼはポリタンパク質のNS2-NS3接合部で切断する。第2のウイルスプロテアーゼは、NS3のN末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼである(本明細書中で「NS3プロテアーゼ」と呼ぶ)。NS3プロテアーゼは、ポリタンパク質中のNS3の位置と比較して下流の部位(すなわち、NS3のC末端とポリタンパク質のC末端との間に位置する部位)における、後の切断事象をすべて媒介する。NS3プロテアーゼは、NS3-NS4切断部位ではシス活性を示し、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、およびNS5A-NS5B部位ではトランス活性を示す。NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ構成成分の膜局在化の補助する可能性があり、複数の機能に貢献すると考えられている。明らかに、NS3とNS4Aとの複合体の形成がNS3に媒介されるプロセッシング事象に必要であり、NS3によって認識されるすべての部位におけるタンパク質分解効率が高められる。NS3プロテアーゼは、ヌクレオチドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性も示す。NS5Bは、HCVのRNAの複製に関与しているRNA依存性RNAポリメラーゼである。
【０００７】
〔文献〕
METAVIR (1994) Hepatology 20：15〜20頁；Brunt (2000) Hepatol. 31：241〜246頁；Alpini (1997) J. Hepatol. 27：371〜380頁；Baroni他、(1996) Hepatol. 23：1189〜1199頁；Czaja他、(1989) Hepatol. 10：795〜800頁；Grossman他、(1998) J Gastroenterol Hepatol. 13：1058〜1060頁；RockeyおよびChung (1994) J. Invest. Med. 42：660〜670頁；Sakaida他、(1998) J. Hepatol. 28：471〜479頁；Shi他、(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94：10663〜10668頁；Baroni他、(1999) Liver 19：212〜219頁；Lortat-Jacob他、(1997) J. Hepatol. 26：894〜903頁；Llorent他、(1996) J. Hepatol. 24：555〜563頁；米国特許第5,082,659号；欧州特許出願EP 294,160号；米国特許第4,806,347号；Balish他、(1992) J. Infect. Diseases 166：1401〜1403頁；Katayama他、(2001) J. Viral Hepatitis 8：180〜185頁；米国特許第5,082,659号；米国特許第5,190,751号；米国特許第4,806,347号；Wandl他、(1992) Br. J. Haematol. 81：516〜519頁；欧州特許出願第294,160号；カナダ特許第1,321,348号；欧州特許出願第276,120号；Wandl他、(1992) Sem. Oncol. 19：88〜94頁；Balish他、(1992) J. Infectious Diseases 166：1401〜1403頁；Van Dijk他、(1994) Int. J. Cancer 56：262〜268頁；Sundmacher他、(1987) Current Eye Res. 6：273〜276頁；米国特許第6,172,046号；第6,245,740号；第5,824,784号；第5,372,808号；第5,980,884号；国際公開公報WO96／21468号；WO96／11953号；WO00／59929号；WO00／66623号；WO2003／064416号；WO2003／064455号；WO2003／064456号；WO97／06804号；WO98／17679号；WO98／22496号；WO97／43310号；WO98／46597号；WO98／46630号；WO99／07733号；WO99／07734号、WO00／09543号；WO00／09558号；WO99／38888号；WO99／64442号；WO99／50230号；WO95／33764号；Torre他、(2001) J. Med. Virol. 64：455〜459頁；Bekkering他、(2001) J. Hepatol. 34：435〜440頁；Zeuzem他、(2001) Gastroenterol. 120：1438〜1447頁；Zeuzem (1999) J. Hepatol. 31：61〜64頁；KeeffeおよびHollinger (1997) Hepatol. 26：101S-107S頁；Wills (1990) Clin. Pharmacokinet. 19：390〜399頁；Heathcote他、(2000) New Engl. J. Med. 343：1673〜1680頁；HusaおよびHusova (2001) Bratisl. Lek Listy 102：248〜252頁；Glue他、(2000) Clin. Pharmacol. 68：556〜567頁；Bailon他、(2001) Bioconj. Chem. 12：195〜202頁；およびNeumann他、(2001) Science 282：103頁；Zalipsky (1995) Adv. Drug Delivery Reviews S. 16、157〜182頁；Mann他、(2001) Lancet 358：958〜965頁；Zeuzem他、(2000) New Engl. J. Med. 343：1666〜1672頁；米国特許第5,633,388号；第5,866,684号；第6,018,020号；第5,869,253号；第6,608,027号；第5,985,265号；第5,908,121号；第6,177,074号；第5,985,263号；第5,711,944号；第5,382,657号；および第5,908,121号；Osborn他、(2002) J. Phamacol. Exp. Therap. 303：540〜548頁；Sheppard他、(2003) Nat. Immunol. 4：63〜68頁；Chang他、(1999) Nat. Biotechnol. 17：793〜797頁；Adolf (1995) Multiple Sclerosis 1 Suppl. 1：S44〜S47頁；Chu他、Tet. Lett. (1996)、7229〜7232頁；Ninth Conference on Antiviral Research、Urabandai、Fukyshima、Japan (1996) (Antiviral Research、(1996)、30：1、A23 (要約19))；Steinkuhler他、Biochem.、37：8899〜8905頁；Ingallinella他、Biochem.、37：8906〜8914頁。
【特許文献１】米国特許第5,082,659号
【特許文献２】欧州特許出願EP 294,160号
【特許文献３】米国特許第4,806,347号
【特許文献４】米国特許第5,190,751号
【特許文献５】欧州特許出願第294,160号
【特許文献６】カナダ特許第1,321,348号
【特許文献７】欧州特許出願第276,120号
【特許文献８】米国特許第6,172,046号
【特許文献９】米国特許第6,245,740号
【特許文献１０】米国特許第5,824,784号
【特許文献１１】米国特許第5,372,808号
【特許文献１２】米国特許第5,980,884号
【特許文献１３】国際公開公報WO96／21468号
【特許文献１４】国際公開公報WO96／11953号
【特許文献１５】国際公開公報WO00／59929号
【特許文献１６】国際公開公報WO00／66623号
【特許文献１７】国際公開公報WO2003／064416号
【特許文献１８】国際公開公報WO2003／064455号
【特許文献１９】国際公開公報WO2003／064456号
【特許文献２０】国際公開公報WO97／06804号
【特許文献２１】国際公開公報WO98／17679号
【特許文献２２】国際公開公報WO98／22496号
【特許文献２３】国際公開公報WO97／43310号
【特許文献２４】国際公開公報WO98／46597号
【特許文献２５】国際公開公報WO98／46630号
【特許文献２６】国際公開公報WO99／07733号
【特許文献２７】国際公開公報WO99／07734号
【特許文献２８】国際公開公報WO00／09543号
【特許文献２９】国際公開公報WO00／09558号
【特許文献３０】国際公開公報WO99／38888号
【特許文献３１】国際公開公報WO99／64442号
【特許文献３２】国際公開公報WO99／50230号
【特許文献３３】国際公開公報WO95／33764号
【特許文献３４】米国特許第5,633,388号
【特許文献３５】米国特許第5,866,684号
【特許文献３６】米国特許第6,018,020号
【特許文献３７】米国特許第5,869,253号
【特許文献３８】米国特許第6,608,027号
【特許文献３９】米国特許第5,985,265号
【特許文献４０】米国特許第5,908,121号
【特許文献４１】米国特許第6,177,074号
【特許文献４２】米国特許第5,985,263号
【特許文献４３】米国特許第5,711,944号
【特許文献４４】米国特許第5,382,657号
【特許文献４５】米国特許第3,547,119号
【特許文献４６】米国特許第4,755,173号
【特許文献４７】米国特許第4,531,937号
【特許文献４８】米国特許第4,311,137号
【特許文献４９】米国特許第6,017,328号
【特許文献５０】米国特許第4,211,771号
【特許文献５１】米国特許第6,277,830号
【特許文献５２】米国特許公開第2004／0110795号
【特許文献５３】米国特許第5,310,562号
【特許文献５４】米国特許第5,518,729号
【特許文献５５】米国特許第5,716,632号
【特許文献５６】米国特許第6,090,822号
【特許文献５７】米国特許出願第11／093,884号
【特許文献５８】米国仮特許出願第60／702,195号
【非特許文献１】METAVIR (1994) Hepatology 20：15〜20頁
【非特許文献２】Brunt (2000) Hepatol. 31：241〜246頁
【非特許文献３】Alpini (1997) J. Hepatol. 27：371〜380頁
【非特許文献４】Baroni他、(1996) Hepatol. 23：1189〜1199頁
【非特許文献５】Czaja他、(1989) Hepatol. 10：795〜800頁
【非特許文献６】Grossman他、(1998) J Gastroenterol Hepatol. 13：1058〜1060頁
【非特許文献７】RockeyおよびChung (1994) J. Invest. Med. 42：660〜670頁
【非特許文献８】Sakaida他、(1998) J. Hepatol. 28：471〜479頁
【非特許文献９】Shi他、(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94：10663〜10668頁
【非特許文献１０】Baroni他、(1999) Liver 19：212〜219頁
【非特許文献１１】Lortat-Jacob他、(1997) J. Hepatol. 26：894〜903頁
【非特許文献１２】Llorent他、(1996) J. Hepatol. 24：555〜563頁
【非特許文献１３】Balish他、(1992) J. Infect. Diseases 166：1401〜1403頁
【非特許文献１４】Katayama他、(2001) J. Viral Hepatitis 8：180〜185頁
【非特許文献１５】Wandl他、(1992) Br. J. Haematol. 81：516〜519頁
【非特許文献１６】Wandl他、(1992) Sem. Oncol. 19：88〜94頁
【非特許文献１７】Balish他、(1992) J. Infectious Diseases 166：1401〜1403頁
【非特許文献１８】Van Dijk他、(1994) Int. J. Cancer 56：262〜268頁
【非特許文献１９】Sundmacher他、(1987) Current Eye Res. 6：273〜276頁
【非特許文献２０】Torre他、(2001) J. Med. Virol. 64：455〜459頁
【非特許文献２１】Bekkering他、(2001) J. Hepatol. 34：435〜440頁
【非特許文献２２】Zeuzem他、(2001) Gastroenterol. 120：1438〜1447頁
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【非特許文献２６】Heathcote他、(2000) New Engl. J. Med. 343：1673〜1680頁
【非特許文献２７】HusaおよびHusova (2001) Bratisl. Lek Listy 102：248〜252頁
【非特許文献２８】Glue他、(2000) Clin. Pharmacol. 68：556〜567頁
【非特許文献２９】Bailon他、(2001) Bioconj. Chem. 12：195〜202頁
【非特許文献３０】Neumann他、(2001) Science 282：103頁
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【非特許文献３３】Zeuzem他、(2000) New Engl. J. Med. 343：1666〜1672頁
【非特許文献３４】Osborn他、(2002) J. Phamacol. Exp. Therap. 303：540〜548頁
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【非特許文献３８】Chu他、Tet. Lett. (1996)、7229〜7232頁
【非特許文献３９】Ninth Conference on Antiviral Research、Urabandai、Fukyshima、Japan (1996) (Antiviral Research、(1996)、30：1、A23 (要約19))
【非特許文献４０】Steinkuhler他、Biochem.、37：8899〜8905頁
【非特許文献４１】Ingallinella他、Biochem.、37：8906〜8914頁
【非特許文献４２】Sheppard他、下記
【非特許文献４３】GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis； John Wiley and Sons： New York、1999年
【非特許文献４４】A. Gennaro (2000年) 「Remington： The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins
【非特許文献４５】Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins
【非特許文献４６】Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版 Amer. Pharmaceutical Assoc
【非特許文献４７】Brunt (2000年) Hepatol. 31：241〜246頁
【非特許文献４８】METAVIR (1994年) Hepatology 20：15〜20頁
【非特許文献４９】Knodell (1981年) Hepatol. 1：431頁
【非特許文献５０】Scheuer (1991年) J. Hepatol. 13：372頁
【非特許文献５１】Ishak (1995年) J. Hepatol. 22：696〜699頁
【非特許文献５２】Merck Index、化合物第8199号、第11版
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の実施形態は：
【化１】
2009511595.tif 000002
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０００９】
第２の実施形態は、製薬上許容される賦形剤；および第1の実施形態に記載の製薬上有効な量の化合物を含む、薬剤組成物を提供する。
【００１０】
第３の実施形態は、ウイルスを有効量の第1の実施形態の化合物または第2の実施形態の薬剤組成物と接触させるステップを含む、C型肝炎ウイルスの活性を調節する方法を提供する。
【００１１】
第４の実施形態は、C型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物を同定するステップと；有効量の第1の実施形態の化合物または第2の実施形態の薬剤組成物を哺乳動物に投与するステップとを含む、哺乳動物を治療する方法を提供する。
【００１２】
第５の実施形態は、
NS3プロテアーゼおよびNS3ヘリカーゼの活性の両方を有する化合物を選択するステップであって、化合物が
【化２】
2009511595.tif 000003
からなる群から選択されるステップと
化合物を、NS3プロテアーゼ活性およびNS3ヘリカーゼ活性の両方を調節するために有効な量でC型肝炎ウイルスと接触させるステップと
を含む、C型肝炎ウイルスの活性を調節する方法を提供する。
【００１３】
第６の実施形態は、
C型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物を同定するステップと；
NS3プロテアーゼおよびNS3ヘリカーゼの活性の両方を有する化合物を同定するステップであって、化合物が
【化３】
2009511595.tif 000004
からなる群から選択されるステップと
有効量の化合物を哺乳動物に投与するステップと
を含む、哺乳動物を治療する方法を提供する。
【００１４】
これらおよび他の実施形態を以下にさらに詳述する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
［定義］
本明細書中で使用する用語「肝線維症」は、本明細書中で「肝線維症」と互換性があるように使用し、慢性肝炎感染症のコンテキストで起こりうる、肝臓における瘢痕組織の成長を指す。
【００１６】
用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は本明細書中で互換性があるように使用し、それだけには限定されないが、サルおよびヒトを含めた霊長類を含めた哺乳動物を指す。
【００１７】
本明細書中で使用する、用語「肝機能」とは、それだけには限定されないが、血清タンパク質（たとえば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（たとえば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等）などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含めた合成機能；それだけには限定されないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含めた肝代謝機能；外来薬物の解毒；内蔵および門脈の血行動態を含めた血行動態機能；などを含めた、肝臓の正常機能を指す。
【００１８】
本明細書中で使用する用語「持続ウイルス応答」（SVR；「持続応答」または「耐久応答」とも呼ばれる）とは、血清HCV力価に関して、HCV感染症の治療レジメンに対する個体の応答を指す。一般に、「持続ウイルス応答」とは、患者の血清中に、治療中断後から少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の期間の間、検出可能なHCVのRNAが見つからないことを指す（たとえば、約500未満、約200未満、または約100未満のゲノムコピー数／血清1ミリリットル）。
【００１９】
本明細書中で使用する「治療に失敗した患者」とは、一般に、HCVの以前の治療に応答しなかった、HCVに感染した患者（「非応答者」と呼ぶ）、または最初は以前の治療に応答したが、治療反応が維持されなかった患者（「再発者」と呼ぶ）を指す。以前の治療には、一般に、IFN-αの単独療法またはIFN-αの併用療法を用いた治療が含まれることができ、併用療法には、IFN-αおよびリバビリンなどの抗ウイルス剤の投与が含まれ得る。
【００２０】
本明細書中で使用する、用語「治療」、「治療すること」などは、所望の薬理学的および／または生理的効果を得ることを指す。効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防することに関して予防的であるか、かつ／または疾患に起因し得る疾患および／もしくは有害作用の部分的もしくは完全な治癒に関して治療的であり得る。本明細書中で使用する「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、（a）疾患に罹りやすくなっている可能性があるが、まだ罹患していると診断されていない対象において、疾患の発生を予防すること；（b）疾患を阻害すること、すなわち、その発達を抑止すること；および（c）疾患を軽減させること、すなわち、疾患の回帰を引き起こすことが含まれる。
【００２１】
用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は本明細書中で互換性があるように使用し、ネズミ、サル、ヒト、哺乳動物の家畜、哺乳動物のスポーツ動物、および哺乳動物のペットを含めた哺乳動物を指すが、これらには限定されない。
【００２２】
本明細書中で使用する、用語「I型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトI型インターフェロン受容体の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指す。I型インターフェロン受容体アゴニストには、天然に存在するインターフェロン、改変インターフェロン、合成インターフェロン、peg化インターフェロン、インターフェロンおよび異種タンパク質を含む融合タンパク質、シャフリングしたインターフェロンを含めたインターフェロン；インターフェロン受容体に特異的な抗体；非ペプチド化学アゴニスト；などが含まれる。
【００２３】
本明細書中で使用する、用語「II型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトII型インターフェロン受容体の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指す。II型インターフェロン受容体アゴニストには、ネイティブヒトインターフェロン-γ、組換えIFN-γ種、グリコシル化IFN-γ種、peg化IFN-γ種、改変または変異体IFN-γ種、IFN-γ融合タンパク質、受容体に特異的な抗体アゴニスト、非ペプチドアゴニストなどが含まれる。
【００２４】
本明細書中で使用する、用語「III型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトIL-28受容体a（「IL-28R」）の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指し、そのアミノ酸配列はSheppard他、後記、によって記載されている。
【００２５】
本明細書中で使用する、用語「インターフェロン受容体アゴニスト」とは、任意のI型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを指す。
【００２６】
本明細書中で使用する用語「投薬事象」とは、それを必要としている患者に抗ウイルス剤を投与することを指し、この事象は、薬物ディスペンサー装置からの抗ウイルス剤の1回または複数回の放出を包含し得る。したがって、本明細書中で使用する用語「投薬事象」には、それだけには限定されないが、連続送達装置（たとえば、ポンプまたは他の徐放性の注射系）の導入；および単一の皮下注射、次いで連続送達系の導入が含まれる。
【００２７】
本明細書中で使用する「連続送達」（たとえば、「組織への物質の連続送達」コンテキストで）とは、薬物の送達部位への移動、たとえば、組織内へ、所望の量の物質を組織内に選択した期間にわたって送達することをもたらす様式での移動を指すことを意味し、選択した期間の間、毎分ごとにほぼ同量の薬物が患者に受け取られる。
【００２８】
本明細書中で使用する「徐放性」（たとえば、「徐放薬物放出」のコンテキストで）とは、選択したもしくは他の様式で制御可能な速度、間隔、および／または量での物質（たとえば、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、たとえば、IFN-α）の放出を包含することを意味し、これは使用環境に実質的に影響を受けない。したがって、「徐放性」とは、必ずしもそれだけには限定されないが、実質的に連続的な送達、およびパターン化送達（たとえば、規則的または不規則的な間隔によって中断される、一定期間にわたる間欠的な送達）を包含する。
【００２９】
薬物送達のコンテキスト中で使用する「パターン化」または「一時的」とは、パターン、一般に実質的に規則的なパターンで、事前に選択した期間（たとえば、たとえばボーラス注射に関連する期間以外）にわたる、薬物の送達を意味する。「パターン化」または「一時的」薬物送達とは、漸増的、漸減的、実質的に一定、または律動的な速度もしくは速度範囲（たとえば、単位時間あたりの薬物の量、または単位時間の薬物配合物の体積）での薬物の送達を包含することを意味し、連続的もしくは実質的に連続的、または慢性である送達をさらに包含する。
【００３０】
用語「徐放薬物送達装置」とは、薬物またはそれに含まれる他の所望の物質の放出（たとえば、放出の速度、タイミング）が、装置自体によって制御もしくは決定され、使用環境によっては実質的に影響されない、または、使用環境内において再現可能な速度で放出される、任意の装置を包含することを意味する。
【００３１】
たとえば「実質的に持続した注入」または「実質的に連続した送達」のコンテキスト中で使用する「実質的に連続的」とは、薬物送達の事前に選択した期間、実質的に中断されない様式での薬物の送達を指すことを意味し、事前に選択した期間中の任意の8時間間隔の間に患者によって受け取られる薬物の量がゼロまで下がることはない。さらに、「実質的に連続的な」薬物送達は、薬物送達の事前に選択した期間、実質的に中断されない、実質的に一定の、事前に選択した速度または速度範囲（たとえば、単位時間あたりの薬物の量、または単位時間の薬物配合物の体積）での薬物の送達も包含することができる。
【００３２】
時間の関数として変動し得る生物学的パラメータのコンテキスト中で使用する「実質的に安定した状態」とは、一定の時間経過の間に任意の8時間期間の時間の関数として生物学的パラメータの値によって決定される曲線下面積（AUC8時間）が、時間経過の間の8時間期間にわたった生物学的パラメータの平均曲線下面積（AUC8時間平均）と比較して、約20%超または約20%未満以内、好ましくは約15%超または約15%未満以内、より好ましくは約10%超または約10%未満以内であるように、生物学的パラメータが時間経過にわたって実質的に一定の値を示すことを意味する。AUC8時間平均は、時間経過全体にわたった生物学的パラメータの曲線下面積（AUC合計）を時間経過中の8時間間隔の数（合計／3日間）で割った商（q）として定義され、すなわち、q=（AUC合計）／（合計／3日間）である。たとえば、薬物の血清濃度のコンテキスト中では、時間経過の間の任意の8時間期間の、時間経過の薬物の血清濃度の曲線下面積（AUC8時間）が、時間経過中の8時間期間にわたった薬物の血清濃度の平均曲線下面積（AUC8時間平均）と比較して約20%超または約20%未満以内である、すなわち、AUC8時間が時間経過にわたって薬物の血清濃度のAUC8時間平均と比較して20%超または20%未満以内である場合に、薬物の血清濃度は一定の時間経過の間、実質的に安定した状態に維持される。
【００３３】
用語「アルキル」とは、1〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシルなどが含まれる。
【００３４】
本明細書中で使用する用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００３５】
本明細書中で使用する用語「アルコキシ」とは、-O-結合によって親分子に共有結合した直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、それだけには限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。
【００３６】
本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、炭素二重結合を含む2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどが含まれる。
【００３７】
本明細書中で使用する用語「アルキニル」とは、炭素三重結合を含む2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルなどが含まれる。
【００３８】
本明細書中で使用する用語「アリール」とは、縮合しているか縮合していないかにかかわらず、同素環芳香族基を指す。アリール基の例には、以下には限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどが含まれる。
【００３９】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」とは、3〜20個の炭素原子を有する飽和脂肪族環式基を指し、以下には限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００４０】
本明細書中で使用する用語「シクロアルケニル」とは、3〜20個の炭素原子を有し、環中に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する脂肪族環式基を指す。シクロアルケニル基の例には、以下には限定されないが、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが含まれる。
【００４１】
本明細書中で使用する用語「ポリシクロアルキル」とは、橋頭の炭素が存在してまたは存在せずに縮合した少なくとも2環を有する飽和脂肪族環式基を指す。ポリシクロアルキル基の例には、以下には限定されないが、ビシクロ[4.4.0]デカニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アダマンチル、ノルボルニルなどが含まれる。
【００４２】
本明細書中で使用する用語「ポリシクロアルケニル」とは、橋頭の炭素が存在してまたは存在せずに縮合した少なくとも2環を有する脂肪族環式基を指し、環の少なくとも1つが炭素-炭素二重結合を有する。ポリシクロアルケニル基の例には、以下には限定されないが、ノルボルニレニル、1,1'-ビシクロペンテニルなどが含まれる。
【００４３】
本明細書中で使用する用語「多環式炭化水素」とは、環員がすべて炭素原子である環式基を指す。多環式炭化水素は芳香族であることができ、または非累積的な二重結合を最大数より少なく含むことができる。多環式炭化水素の例には、以下には限定されないが、ナフチル、ジヒドロナフチル、インデニル、フルオレニルなどが含まれる。
【００４４】
本明細書中で使用する用語「複素環式」または「複素環」とは、1つまたは複数の環原子が炭素でない、すなわちヘテロ原子である少なくとも1つ環システムを有する、環状環式基を指す。複素環は非芳香族または芳香族であることができる。複素環基の例には、以下には限定されないが、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、オキサゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリルなどが含まれる。
【００４５】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリール」とは、アレーンから、三価または二価のヘテロ原子でそれぞれ1つまたは複数のメチンおよび／またはビニレン基を、芳香系を維持するような方法で置き換えることによって形式的に誘導される複素環基を指す。ヘテロアリール基の例には、以下には限定されないが、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、インドリルなどが含まれる。
【００４６】
本明細書中で使用する用語「アリールアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のアリール基を指す。アリールアルキル基の例には、以下には限定されないが、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチルなどが含まれる。
【００４７】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの例には、以下には限定されないが、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチルなどが含まれる。
【００４８】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキルの例には、以下には限定されないが、ピリジルメチル、フラニルメチル、チオフェニルエチルなどが含まれる。
【００４９】
本明細書中で使用する用語「複素環アルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数の複素環基を指す。複素環アルキルの例には、以下には限定されないが、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルプロピルなどが含まれる。
【００５０】
本明細書中で使用する用語「アリールオキシ」とは、-O-結合によって親分子に共有結合したアリール基を指す。
【００５１】
本明細書中で使用する用語「アルキルチオ」とは、-S-結合によって親分子に共有結合した直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、以下には限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。
【００５２】
本明細書中で使用する用語「アリールチオ」とは、-S-結合によって親分子に共有結合したアリール基を指す。
【００５３】
本明細書中で使用する用語「アルキルアミノ」とは、1つまたは複数のアルキル基が結合した窒素基を指す。したがって、モノアルキルアミノとは1つのアルキル基が結合した窒素基を指し、ジアルキルアミノとは2つのアルキル基が結合した窒素基を指す。
【００５４】
本明細書中で使用する用語「シアノアミノ」とは、ニトリル基が結合した窒素基を指す。
【００５５】
本明細書中で使用する用語「カルバミル」とは、RNHCOO-を指す。
【００５６】
本明細書中で使用する用語「ケト」および「カルボニル」とは、C=Oを指す。
【００５７】
本明細書中で使用する用語「カルボキシ」とは、-COOHを指す。
【００５８】
本明細書中で使用する用語「スルファミル」とは、-SO2NH2を指す。
【００５９】
本明細書中で使用する用語「スルホニル」とは、-SO2-を指す。
【００６０】
本明細書中で使用する用語「スルフィニル」とは、-SO-を指す。
【００６１】
本明細書中で使用する用語「チオカルボニル」とは、C=Sを指す。
【００６２】
本明細書中で使用する用語「チオカルボキシ」とは、CSOHを指す。
【００６３】
本明細書中で使用する基とは、基を含む種が別の種に共有結合することができるように単一の不対電子を有する種を示す。したがって、このコンテキスト中では、基とは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、基とは、より大きな分子の具体的な部分を示す。用語「基（radical）」は、用語「基（group）」と互換性があるように使用することができる。
【００６４】
本明細書中で使用する「置換された基」は、1つまたは複数の水素原子が別の原子または基で交換されている、非置換の親構造から誘導されている。置換された場合、置換基（または複数の置換基）は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル（たとえばテトラヒドロフリル）、アリール、ヘテロアリール、ハロ（たとえば、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、モノ-およびジ-(C1〜C6)アルキルアミノ、第四級アンモニウム塩、アミノ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、カルバミル、ケト(オキシ)、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオカルボニル、チオカルボキシ、ならびにそれらの組合せから個別かつ独立に選択された、1つまたは複数の基である。上記置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は当業者に知られており、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis； John Wiley and Sons： New York、1999年などの参考文献中に見出すことができる。置換基が「任意選択で置換されていてもよい」と記載されている場合はいつでも、その置換基を上記置換基で置換することができる。
【００６５】
不斉炭素原子が、記載した化合物中に存在し得る。ジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびにそれらの混合物を含めたすべてのそのような異性体が、列挙した化合物の範囲内に含まれることが意図される。特定の場合では、化合物は互変異性体で存在することができる。すべての互変異性体が列挙した化合物の範囲内に含まれることが意図される。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合は、化合物のシスおよびトランス異性体の可能性が存在する。シスおよびトランス異性体ならびにシスおよびトランス異性体の混合物が企図される。したがって、本明細書中で化合物への言及には、コンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは、前述の異性体がすべて含まれる。
【００６６】
様々な形態が実施形態に含まれ、多形体、溶媒和物、水和物、配座異性体、塩、およびプロドラッグ誘導体が含まれる。多形体とは、同じ化学式を有するが異なる構造を有する組成物である。溶媒和物とは、溶媒和によって形成される組成物である（溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組合せ）。水和物とは、水の取り込みによって形成される化合物である。配座異性体とは、コンホメーション異性体である構造体である。コンホメーション異性とは、回転結合に関して同じ原子の構造式を有するが異なるコンホメーションを有する分子（配座異性体）の現象である。化合物の塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。たとえば、化合物の塩は、適切な塩基または酸を化学量論的に当量の化合物と反応させることによって調製することができる。プロドラッグとは、生体内変換（化学変換）を受けた後にその薬理学的効果を示す化合物である。したがって、たとえば、プロドラッグは、親分子の望ましくない特性を改変または排除するために一過性の様式で用いる特殊化した保護基を含む薬物とみることができる。したがって、本明細書中での化合物への言及には、コンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは、前述の形態がすべて含まれる。
【００６７】
値の範囲を提供した場合は、その範囲の上限および下限の間のそれぞれの間の値はコンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは下限の単位の10分の1まで、また、記載した範囲内の任意の他の記載した値または間の値が、本実施形態に包含されることを理解されたい。より狭い範囲に独立して含まれ得る、これらのより狭い範囲の上限および下限も本発明に包含されているが、記載した範囲内の任意の具体的に排除する限界に従う。記載した範囲に限界の一方または双方が含まれる場合は、含まれる限界のどちらかまたは両方を排除する範囲も、実施形態に含まれる。
【００６８】
別段に定義しない限りは、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本実施形態が属する分野の技術者に一般的に理解される意味と同じ意味を持つ。本明細書中に記載のものに類似または均等の任意の方法および材料も本実施形態の実施または試験に用いることができるが、以下に好ましい方法および材料を記載する。本明細書中で言及したすべての出版物は、出版物が引用している方法および／または材料を開示および記載するために、本明細書中に参照により援用される。
【００６９】
本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用する単数形には、コンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは、複数形の指示対象が含まれることに注意されたい。したがって、たとえば、「方法」への言及には複数のそのような方法が含まれ、「用量」への言及には1つまたは複数の用量および当業者に知られているその均等物への言及が含まれ、他も同様である。
【００７０】
本明細書中で使用する用語「約」とは、大体、その辺り、おおよそ、またはその前後を意味する。用語「約」を数値範囲と併せて使用する場合、これは、示した数値の境界を上および下に延ばすことによってその範囲を修正する。一般に、本明細書中で使用する用語「約」とは、数値を、示した値の上または下に10%の違いで変更されるように用いる。
【００７１】
移行句中であるか特許請求の範囲の本文中であるかにかかわらず、本明細書中で使用する用語「含む」および「含むこと」とは、それらに限られない意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する」または「少なくとも〜を含む」と同義に解釈されるべきである。プロセスのコンテキスト中で用いた場合、用語「含むこと」とは、このプロセスには少なくとも記載したステップが含まれるが、追加のステップも含まれ得ることを意味する。化合物、組成物または装置のコンテキスト中で用いた場合、用語「含むこと」とは、この化合物、組成物または装置には、少なくとも記載した特長または構成成分が含まれるが、追加の特長または構成成分も含まれ得ることを意味する。
【００７２】
本明細書中では、発明の具体的な実施形態に対して詳細な言及を行う。本発明はこれらの具体的な実施形態と併せて記載するが、本発明をこのような具体的な実施形態に限定することを意図しないことを理解されたい。そうではなく、本発明の精神および範囲内に含まれ得るように、代替、変形、および等価物に及ぶことを意図する。本明細書中で提供する説明においては、本発明の完全な理解を提供するために数々の具体的な詳細を示す。本発明は、これらの具体的な詳細の一部またはすべてを用いずに実施し得る。他の場合では、本発明を不明瞭にしないために、周知のプロセス操作は詳述していない。
【００７３】
本実施形態は、以下に記載する化合物1〜10、ならびに化合物1〜10のうちの任意の化合物を含む薬剤組成物および配合物を提供する。化合物1〜10は、本明細書中において、「対象化合物、」「NS3阻害剤」、「NS3阻害化合物」、「プロテアーゼ阻害剤」、「ヘリカーゼ阻害剤」および当業者には容易に理解される他の類似用語を含めて、様々に呼び得る。対象化合物は、NS3プロテアーゼおよび／またはヘリカーゼの活性を、in vivoおよび／またはex vivoで調節する(たとえば阻害する)ために有用である。たとえば、対象化合物は、以下に記載のように、HCV感染症および他の障害を治療するために有用である。
【００７４】
〔組成物〕
本実施形態は、以下の表1および2に示す化学構造を有する化合物1〜10を提供する。好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物、たとえば化合物1〜10の少なくとも1つを含む組成物を、有効量で個体に投与することを含む、個体においてC型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【００７５】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体において肝線維症を治療する方法を提供する。
【００７６】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス感染症に罹患している個体において肝機能を増大させる方法を提供する。
【００７７】
本実施形態は、化合物1〜10、およびその塩、エステル、または他の誘導体を含む医薬組成物を含めた組成物をさらに提供する。対象医薬組成物は、対象化合物および医薬として許容される賦形剤を含む。広範な医薬として許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中では詳述する必要がないであろう。医薬として許容される賦形剤は、たとえば、A. Gennaro (2000年) 「Remington： The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版 Amer. Pharmaceutical Assocを含めた様々な出版物に十分に記載されている。
【００７８】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
【００７９】
多くの実施形態では、対象化合物はC型肝炎ウイルス（HCV）NS3プロテアーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がHCVのNS3プロテアーゼを阻害するかどうかは、任意の既知の方法を用いて容易に決定することができる。典型的な方法は、HCVポリタンパク質またはNS3認識部位を含む他のポリペプチドが、その薬剤の存在下でNS3によって切断されるかどうかの決定を含む。多くの実施形態では、対象化合物はNS3酵素活性を、化合物が存在しない場合のNS3の酵素活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。
【００８０】
多くの実施形態では、対象化合物は、HCVのNS3プロテアーゼの酵素活性を、約50μM未満のIC50で阻害する、たとえば、対象化合物は、HCVのNS3プロテアーゼを約40μM未満、約25μM未満、約10μM未満、約1μM未満、約100nM未満、約80nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約10nM未満、もしくは約1nM未満、またはそれ以下のIC50で阻害する。
【００８１】
多くの実施形態では、対象化合物は、C型肝炎ウイルス（HCV）NS3ヘリカーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がHCVのNS3ヘリカーゼを阻害するかどうかは、任意の既知の方法を用いて容易に決定することができる。多くの実施形態では、対象化合物は、NS3酵素活性を、化合物が存在しない場合のNS3の酵素活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。
【００８２】
多くの実施形態では、対象化合物はHCVウイルス複製を阻害する。たとえば、対象化合物は、HCVウイルス複製を、化合物が存在しない場合のHCVウイルス複製と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。対象化合物がHCVウイルス複製を阻害するかどうかは、in vitroウイルス複製アッセイを含めた当分野で知られている方法を用いて決定することができる。
【００８３】
多くの実施形態では、対象化合物は、HCV NS3プロテアーゼおよびHCV NS3ヘリカーゼの酵素活性の両方を阻害する。対象化合物がHCV NS3プロテアーゼおよびHCV NS3ヘリカーゼの両方を阻害するかどうかは、任意の既知の方法を用いて容易に決定し得る。多くの実施形態では、対象化合物は、化合物が存在しない場合のHCV NS3プロテアーゼおよびHCV NS3ヘリカーゼの酵素活性と比較して、HCV NS3プロテアーゼおよびHCV NS3ヘリカーゼの酵素活性の両方を、それぞれ独立して少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。
【００８４】
〔肝炎ウイルス感染症の治療〕
本明細書中に記載の方法および組成物は、一般にHCV感染症の治療に有用である。
【００８５】
対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、ウイルス量の減少、抗体陽転（患者の血清中でウイルスが検出不可能になる）までの時間の短縮、治療に対する持続ウイルス応答の速度の増加、臨床成績における罹患率もしくは死亡率の減少、または疾患応答の他の指標によって決定することができる。
【００８６】
一般に、有効量の本明細書中に記載の化合物、たとえば化合物1〜10のうちの任意の1つまたは複数、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤とは、ウイルス量を減少させるまたは治療に対する持続ウイルス応答を達成するために有効な量である。
【００８７】
対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、ウイルス量を測定することによって、または、それだけには限定されないが、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇、および肝臓中の壊死炎症を含めたHCV感染症に関連するパラメータを測定することによって、決定することができる。肝線維症の指標を以下に詳述する。
【００８８】
本方法は、有効量の本明細書中に記載の化合物、たとえば、化合物1〜10のうちの任意の1つまたは複数を、任意選択で有効量の1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することを含む。一部の実施形態では、有効量の本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ウイルス力価を検出不可能なレベル、たとえば、約1000〜約5000まで、約500〜約1000まで、約100〜約500のゲノムコピー数／血清1mLまで低下させるために有効な量である。一部の実施形態では、有効量の本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ウイルス量を100のゲノムコピー数／血清1mL未満まで低下させるために有効な量である。
【００８９】
一部の実施形態では、有効量の本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、個体の血清中のウイルス力価の1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log、または5-logの低下を達成するために有効な量である。
【００９０】
多くの実施形態では、有効量の本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、持続ウイルス応答を達成するため、たとえば、治療の中断後に少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の期間検出不可能または実質的に検出不可能なHCVのRNA（たとえば、約500未満、約400未満、約200未満、または約100未満のゲノムコピー数／血清1ミリリットル）しか患者の血清中で見つからないために有効な量である。
【００９１】
上述のように、対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、肝線維症などのHCV感染症に関連するパラメータを測定することによって決定することができる。肝線維症の程度を決定する方法を以下に詳述する。一部の実施形態では、肝線維症の血清マーカーのレベルが肝線維症の程度を示す。
【００９２】
非限定的な一例として、標準のアッセイを用いて血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）のレベルを測定する。一般に、約45未満の国際単位のALTレベルが正常とみなされる。一部の実施形態では、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ALTレベルを約45未満のIU／血清1mLまで低下させるために有効な量である。
【００９３】
治療上有効な量の本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝線維症のマーカーの血清レベルを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体中のマーカーのレベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。血清マーカーの測定方法には、免疫学に基づいた方法、たとえば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を用いた酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。
【００９４】
多くの実施形態では、有効量の本明細書中に記載の化合物および追加の抗ウイルス剤は相乗的な量である。本明細書中で使用する「相乗的な組合せ」または「相乗的な量」の本明細書中に記載の化合物および追加の抗ウイルス剤とは、HCV感染症の治療または予防的治療において、（i）単独療法の場合と同じ用量で投与した場合の本明細書中に記載の化合物の治療的または予防的利点、と（ii）単独療法の場合と同じ用量で投与した場合の追加の抗ウイルス剤の治療的または予防的利点との単なる相加的な組合せから予測または期待される治療成績における増分の改善よりも有効な、合わせた用量である。
【００９５】
一部の実施形態では、選択した量の本明細書中に記載の化合物および選択した量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の併用療法で用いた際は有効であるが、選択した量の本明細書中に記載の化合物および／または選択した量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の単独療法で用いた際は無効である。したがって、本実施形態は、（1）疾患の単独療法で用いた際は選択した量の追加の抗ウイルス剤が治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の追加の抗ウイルス剤が選択した量の本明細書中に記載の化合物の治療上の利点を増強するレジメン、（2）疾患の単独療法で用いた際は選択した量の本明細書中に記載の化合物が治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の本明細書中に記載の化合物が選択した量の追加の抗ウイルス剤の治療上の利点を増強するレジメン、ならびに（3）疾患の単独療法で用いた際は選択した量の本明細書中に記載の化合物および追加の抗ウイルス剤がそれぞれ治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の本明細書中に記載の化合物および選択した量の追加の抗ウイルス剤が治療上の利点をもたらすレジメンを包含する。本明細書中で使用する「相乗的に有効な量」の式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、またはIXの化合物および追加の抗ウイルス剤、ならびにその文法上の均等物には、上記（1）〜（3）の任意のものによって包含される任意のレジメンが含まれると理解されたい。
【００９６】
〔線維症〕
本実施形態は、一般に、治療用量の本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を投与するステップを含む、肝線維症（HCV感染症から生じる、またはそれに関連する肝線維症の形態を含む）の治療方法を提供する。1つもしくは複数の追加の抗ウイルス剤を用いたまたは用いない有効量の化合物1〜10のいずれかおよび投薬レジメンは、以下に詳述するとおりである。
【００９７】
本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を用いた治療が肝線維症の軽減に有効であるかどうかは、肝線維症および肝機能を測定するためのいくつかの十分に確立された技術のうちの任意のものによって決定することができる。肝線維症の軽減は、肝生検試料を分析することによって決定される。肝生検の分析は2つの主要な構成成分の評価を含み、それらは、重篤度および進行中の疾患活動性の尺度としての「グレード」によって評価される壊死炎症、ならびに長期の疾患進行を反映するとされる「段階」によって評価される線維症の病変および実質または血管リモデリングである。たとえば、Brunt (2000年) Hepatol. 31：241〜246頁；およびMETAVIR (1994年) Hepatology 20：15〜20頁を参照されたい。肝生検の分析に基づいてスコアを割り当てる。線維症の程度および重篤度の定量的評価を提供するいくつかの標準化された採点システムが存在する。これらには、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、およびIshakの採点システムが含まれる。
【００９８】
METAVIR採点システムは、線維症（門脈線維症、小葉中心性線維症、および硬変）；壊死（断片的および小葉壊死、好酸性退縮、および膨張性縮退）；炎症（門脈管炎症、門脈リンパ球凝集、および門脈炎症の分布）；胆管変化；ならびにKnodellインデックス（門脈周囲の壊死、小葉壊死、門脈炎症、線維症、および全体的な疾患活動性のスコア）を含めた肝生検の様々な特徴の分析に基づいている。METAVIRシステムにおける各段階の定義は以下のとおりである：  スコア：0、線維症なし；  スコア：1、門脈管星状肥大が存在するが中隔形成はない；  スコア：2、稀に中隔形成が伴う門脈管の肥大；  スコア：3、数々の中隔形成が存在するが硬変はない；  およびスコア：4、硬変。
【００９９】
肝炎活性インデックスとも呼ばれるKnodellの採点システムでは、4つの組織学的特徴の分類のスコアに基づいて検体を分類する：  I. 門脈周囲および／または架橋壊死；II. 小葉内縮退および病巣壊死；III. 門脈炎症；ならびにIV. 線維症。Knodell段階システムでは、スコアは以下のとおりである：  スコア：0、線維症なし；  スコア：1、緩和な線維症(線維性の門脈拡大)；  スコア：2、中等度の線維症；  スコア：3、重篤な線維症(架橋線維症)；  およびスコア：4、硬変。スコアが高ければ高いほど、肝組織の損傷はより重篤である。Knodell (1981年) Hepatol. 1：431頁。
【０１００】
Scheuer採点システムでは、スコアは以下のとおりである：  スコア：0、線維症なし；  スコア：1、肥大した線維性の門脈管；  スコア：2、門脈周囲または門脈-門脈の中隔形成が存在するが、構造は無傷である；  スコア：3、構造の歪みを伴う線維症が存在するが、明らかな硬変はない；  スコア：4、硬変が存在し得るまたは確実に存在する。Scheuer (1991年) J. Hepatol. 13：372頁。
【０１０１】
Ishak採点システムはIshak (1995年) J. Hepatol. 22：696〜699頁に記載されている。段階0、線維症なし；  段階1、短い線維性中隔形成を伴うまたは伴わない、一部の門脈領域の線維性拡大；  段階2、短い線維性中隔形成を伴うまたは伴わない、ほとんどの門脈領域の線維性拡大；  段階3、時折の門脈-門脈(P-P)架橋を伴う、ほとんどの門脈領域の線維性拡大；  段階4、顕著な架橋(P-P)および門脈-中心(P-C)を伴う、門脈領域の線維性拡大；  段階5、時折の小結節(不完全な硬変)を伴う、顕著な架橋(P-Pおよび／またはP-C)；  段階6、存在し得るまたは確実に存在する硬変。
【０１０２】
抗線維症治療の利点は、血清ビリルビンレベル、血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間の異常、腹水の存在および重篤度、ならびに脳症の存在および重篤度に基づいた多要素ポイントシステムを含む、Child-Pugh採点システムを用いることによって測定および評価することもできる。これらのパラメータの存在および異常の重篤度に基づいて、患者を、臨床的疾患の3つの段々強くなる重篤度の分類、すなわちA、B、またはCの1つに分類し得る。
【０１０３】
一部の実施形態では、治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、治療前および治療後の肝生検に基づいて線維症の段階を1単位以上変化させるために効果のある量である。特定の実施形態では、治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、またはIshakの採点システムにおいて肝線維症を少なくとも1つの単位、軽減させる。
【０１０４】
肝機能の二次、または間接インデックスも、本明細書中に記載の化合物を用いた治療の有効性を評価するために用いることができる。コラーゲンおよび／または肝線維症の血清マーカーの特異的染色に基づいた、肝線維症の定量的程度の形態計測のコンピュータ処理の半自動的評価も、対象治療方法の有効性の指標として測定することができる。肝機能の二次インデックスには、それだけには限定されないが、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板数、門脈圧、アルブミンレベル、およびChild-Pughスコアの評価が含まれる。
【０１０５】
有効量の本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能のインデックスを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体の肝機能のインデックスと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上増加させるために有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床的状況下で日常的に使用されている標準のアッセイ方法を用いて、そのような肝機能のインデックスを容易に測定できる。
【０１０６】
肝線維症の血清マーカーも、対象治療方法の有効性の指標として測定することができる。肝線維症の血清マーカーには、それだけには限定されないが、ヒアルロン酸、N末端プロコラーゲンIIIペプチド、IV型コラーゲンの7Sドメイン、C末端プロコラーゲンIペプチド、およびラミニンが含まれる。肝線維症のさらなる生化学的マーカーには、a-2-マクログロブリン、ハプトグロビン、γグロブリン、アポリポタンパク質A、およびγグルタミルトランスペプチダーゼが含まれる。
【０１０７】
治療上有効な量の本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝線維症のマーカーの血清レベルを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体中のマーカーのレベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床的状況下で日常的に使用されている標準のアッセイ方法を用いて、そのような肝線維症の血清マーカーを容易に測定できる。血清マーカーの測定方法には、免疫学に基づいた方法、たとえば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を用いた酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。
【０１０８】
機能的な肝貯蔵の定量的試験も、インターフェロン受容体アゴニストおよびピルフェニドン（またはピルフェニドン類似体）を用いた治療の有効性を評価するために用いることができる。これらには、インドシアニングリーンクリアランス（ICG）、ガラクトース排除能力（GEC）、アミノピリン呼気検査（ABT）、アンチピリンクリアランス、モノエチルグリシン-キシリジド（MEG-X）クリアランス、およびカフェインクリアランスが含まれる。
【０１０９】
本明細書中で使用する「肝硬変に関連する合併症」とは、非代償性の肝疾患の後発症である障害、すなわち、肝線維症の発生の結果としてそれに続いて起こる障害を指し、それだけには限定されないが、腹水の発生、静脈瘤出血、門脈高血圧、黄疸、進行性肝不全、脳症、肝細胞癌、肝移植を要する肝不全、および肝臓に関連する死亡が含まれる。
【０１１０】
治療上有効な量の本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝硬変に関連する障害の発生率(たとえば、個体が発生する可能性)を、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。
【０１１１】
本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を用いた治療が、肝硬変に関連する障害の発生率の低下に有効であるかどうかは、当業者によって容易に決定できる。
【０１１２】
肝線維症の軽減により肝機能が増加する。したがって、本実施形態は、一般に、治療上有効な量の本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を投与するステップを含む、肝機能を増大させる方法を提供する。肝機能には、それだけには限定されないが、血清タンパク質（たとえば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（たとえば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等）などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成；それだけには限定されないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含めた肝代謝機能；外来薬物の解毒；内蔵および門脈の血行動態を含めた血行動態機能；などが含まれる。
【０１１３】
肝機能が増加したかどうかは、肝機能の十分に確立された試験を用いて、当業者によって容易に確認可能である。したがって、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンなどの肝機能のマーカーの合成は、標準の免疫学的および酵素学的アッセイを用いて、血清中のこれらのマーカーのレベルを測定することによって評価することができる。内蔵循環および門脈血行動態は、標準の方法を用いて、門脈楔入圧および／または抵抗によって測定することができる。代謝機能は、血清中のアンモニアのレベルを測定することによって測定することができる。
【０１１４】
肝臓によって通常分泌される血清タンパク質が正常な範囲内にあるかどうかは、標準の免疫学的および酵素的アッセイを用いて、そのようなタンパク質のレベルを測定することによって決定することができる。当業者は、そのような血清タンパク質の正常な範囲を知っているであろう。以下が非限定的な例である。アラニントランスアミナーゼの正常レベルは約45IU／血清1ミリリットルである。アスパラギン酸トランスアミナーゼの正常な範囲は約5〜約40単位／血清1リットルである。ビリルビンは、標準のアッセイを用いて測定する。正常なビリルビンレベルは、通常約1.2mg／dL未満である。血清アルブミンレベルは、標準のアッセイを用いて測定する。血清アルブミンの正常レベルは、約35〜約55g／Lの範囲である。プロトロンビン時間の延長は、標準のアッセイを用いて測定する。正常なプロトロンビン時間は対照よりも約4秒未満長い。
【０１１５】
治療上有効な量の本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、またはそれ以上増加させるために有効な量である。たとえば、治療上有効な量の本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能の血清マーカーの上昇したレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくはそれ以上低下させるために有効な量、肝機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲内まで低下させるために有効な量である。治療上有効な量の本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能の血清マーカーの低下したレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくはそれ以上増加させるために有効な量、または肝機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲まで増加させるために有効な量でもある。
【０１１６】
〔用量、配合物、および投与経路〕
対象方法では、活性剤（または複数の活性剤）（たとえば、1つまたは複数の本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤）は、所望の治療効果をもたらすことができる任意の好都合な手段を用いて宿主に投与し得る。したがって、薬剤を、治療的投与するための様々な配合物内に組み込ませることができる。より詳細には、本実施形態の薬剤を、適切な医薬として許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって医薬組成物内に配合することができ、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入剤およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体形態で調製物内に配合し得る。
【０１１７】
〔配合物〕
上述の活性剤（または複数の活性剤）（たとえば、以下の表1〜2に挙げた化合物1〜10）は、周知の試薬および方法を用いて配合することができる。組成物は、医薬として許容される賦形剤（または複数の賦形剤）と共に配合物中に提供される。広範な医薬として許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中に詳述する必要はない。医薬として許容される賦形剤は、たとえば、A. Gennaro (2000年) 「Remington： The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版 Amer. Pharmaceutical Assocを含めた様々な出版物に十分に記載されている。
【０１１８】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
【０１１９】
一部の実施形態では、薬剤を水性緩衝液中に配合する。適切な水性緩衝液には、それだけには限定されないが、約5mM〜約100mMの様々な強度の酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、クエン酸緩衝液、およびリン酸緩衝液が含まれる。一部の実施形態では、水性緩衝液には等張溶液をもたらす試薬が含まれる。そのような試薬には、それだけには限定されないが、塩化ナトリウム；およびたとえばマンニトール、デキストロース、スクロースなどの糖が含まれる。一部の実施形態では、水性緩衝液には、ポリソルベート20または80などの非イオン性界面活性剤がさらに含まれる。任意選択で、配合物には保存料がさらに含まれ得る。適切な保存料には、それだけには限定されないが、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどが含まれる。多くの場合、配合物は約4℃で保管する。配合物を凍結乾燥してもよく、その場合、これらには一般にスクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトールなどの凍結保護剤が含まれる。凍結乾燥した配合物は、周囲温度でさえも長期間保管することができる。
【０１２０】
したがって、薬剤の投与は、経口投与、頬側投与、直腸投与、非経口投与、腹腔内投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、気管内投与などを含めた様々な方法によって達成することができる。多くの実施形態では、投与はボーラス注射、たとえば、皮下ボーラス注射、筋肉内ボーラス注射などによるものである。
【０１２１】
本実施形態の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、または埋め込み型リザーバによって投与することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【０１２２】
本実施形態の医薬組成物の皮下投与は、標準の方法および装置、たとえば、針およびシリンジ、皮下注射ポート送達系などを用いて達成する。たとえば、米国特許第3,547,119号；第4,755,173号；第4,531,937号；第4,311,137号；および第6,017,328号を参照されたい。皮下注射ポートおよびポートを介して患者に本実施形態の医薬組成物を投与するための装置の組合せは、本明細書中で「皮下注射ポート送達系」と呼ぶ。多くの実施形態では、皮下投与は、針およびシリンジによるボーラス送達によって達成する。
【０１２３】
製薬剤形では、薬剤をその医薬として許容される塩の形態で投与するか、または単独でもしくは適切な組合せで使用してもよく、また、他の製薬上活性のある化合物と組み合わせて使用してもよい。以下の方法および賦形剤は単に例示的であり、いかなる様式でも限定するものではない。
【０１２４】
経口調製物には、薬剤は、単独でまたは適切な添加剤、たとえば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、またはジャガイモデンプンなどの慣用の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびに所望する場合は、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料および香味料と組み合わせて用いて、錠剤、散剤、顆粒、またはカプセルを作製することができる。
【０１２５】
薬剤は、それらを植物油または他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコールなどの水性もしくは非水性溶媒中に；かつ所望する場合は、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤、および保存料などの慣用の添加剤と共に、溶解、懸濁、または乳化させることによって注射用調製物中に配合することができる。
【０１２６】
さらに、薬剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって、坐薬にすることができる。本実施形態の化合物は、坐薬によって直腸投与することができる。坐薬には、カカオ脂、カーボワックスおよびポリエチレングリコールなどの、体温で融解するが室温で固化しているビヒクルが含まれることができる。
【０１２７】
シロップ、エリキシル、および懸濁液などの経口または直腸投与のための単位剤形を提供してよく、それぞれの単位用量、たとえば、小さじ一杯、大さじ一杯、錠剤または坐薬は、1つまたは複数の阻害剤を含む事前に決定した量の組成物を含む。同様に、注射または静脈内投与のための単位剤形は、阻害剤(もしくは複数の阻害剤)を組成物中に、滅菌水、通常の生理食塩水または別の医薬として許容される担体中の溶液として含み得る。
【０１２８】
本明細書中で使用する用語「単位剤形」とは、ヒトおよび動物対象の単位用量として適した、物理的に分離された単位を指し、それぞれの単位は、医薬として許容される希釈剤、担体またはビヒクル共に、所望の効果を生じるために十分な量で計算された、事前に決定された量の本実施形態の化合物を含む。本実施形態の新規単位剤形の仕様は、用いる特定の化合物および達成する効果、ならびに宿主におけるそれぞれの化合物に関連する薬力学宿主に左右される。
【０１２９】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
【０１３０】
〔その他の抗ウイルスまたは抗線維症剤〕
上述のように、一部の実施形態では、対象方法は、本明細書中に記載の化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤であるNS3阻害剤を投与することによって実施する。
【０１３１】
一部の実施形態では、本方法には、1つまたは複数のインターフェロン受容体アゴニストの投与がさらに含まれる。インターフェロン受容体アゴニストは上に記載されている。
【０１３２】
他の実施形態では、本方法には、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体の投与がさらに含まれる。ピルフェニドンおよびピルフェニドン類似体は上に記載されている。
【０１３３】
併用療法での使用に適したさらなる抗ウイルス剤には、それだけには限定されないが、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体が含まれる。非限定的な例には、アジドチミジン(AZT)(ジドブジン)ならびにそれらの類似体および誘導体；2',3'-ジデオキシイノシン(DDI)(ジダノシン)ならびにそれらの類似体および誘導体；2',3'-ジデオキシシチジン(DDC)(ジデオキシシチジン)ならびにそれらの類似体および誘導体；2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(D4T)(スタブジン)ならびにそれらの類似体および誘導体；コンビビル；アバカビル；アデフォビルジポキシル；シドフォビル；リバビリン；リバビリン類似体；などが含まれる。
【０１３４】
一部の実施形態では、本方法には、リバビリンの投与がさらに含まれる。ICN Pharmaceuticals, Inc.、カリフォルニア州Costa Mesaから入手可能なリバビリン、1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドは、Merck Index、化合物第8199号、第11版に記載されている。その製造および配合は米国特許第4,211,771号に記載されている。また、一部の実施形態は、リバビリンの誘導体の使用も含む（たとえば、米国特許第6,277,830号を参照されたい）。リバビリンは、カプセルもしくは錠剤形態で経口投与するか、またはインターフェロン受容体アゴニストと同じもしくは異なる投与形態かつ同じもしくは異なる経路で投与し得る。もちろん、どちらの医薬品にも、鼻腔スプレー、経皮、静脈内、坐薬、持続放出剤形によるものなど将来利用可能になる他の種類の投与が企図される。活性成分が破壊されずに適切な用量が送達される限りは、任意の投与形態が機能する。
【０１３５】
一部の実施形態では、追加の抗ウイルス剤を、NS3阻害化合物の治療過程全体にわたって投与する。他の実施形態では、追加の抗ウイルス剤を、NS3阻害化合物の治療と重なる期間に投与し、たとえば、追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ；追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ；追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ；または、追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができる。
【０１３６】
〔治療方法〕
［単独療法］
本明細書中に記載のNS3阻害化合物は、HCV疾患の急性または慢性治療に用い得る。多くの実施形態では、NS3阻害化合物を約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。NS3阻害化合物は、1日5回、1日4回、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回投与することができる。他の実施形態では、NS3阻害化合物を持続注入として投与する。
【０１３７】
多くの実施形態では、本実施形態のNS3阻害化合物を経口投与する。
【０１３８】
患者においてHCV疾患を治療するための上述の方法に関連して、本明細書中に記載のNS3阻害化合物は、約0.01mg〜約100mg／患者の体重1kg／日の用量を、1〜5回の分割量／日で患者に投与し得る。一部の実施形態では、NS3阻害化合物は、約0.5mg〜約75mg／患者の体重1kg／日の用量を、1〜5回の分割量／日で投与する。
【０１３９】
担体物質と合わせて剤形を生じ得る活性成分の量は、治療する宿主および具体的な投与様式に応じて変化することができる。典型的な薬剤調製物は、約5%〜約95%の活性成分(w／w)を含むことができる。他の実施形態では、薬剤調製物は約20%〜約80%の活性成分を含むことができる。
【０１４０】
当業者は、用量レベルが具体的なNS3阻害化合物、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化することができることを容易に理解されよう。所定のNS3阻害化合物の好ましい用量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所定のインターフェロン受容体アゴニストの生理的効力を測定することである。
【０１４１】
多くの実施形態では、複数用量のNS3阻害化合物を投与する。たとえば、NS3阻害化合物を、月に1回、月に2回、月に3回、隔週(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回；週に6回、隔日(qod)、毎日(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する。
【０１４２】
［リバビリンとの併用療法］
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のリバビリンを投与するステップを含む併用療法を提供する。リバビリンは、約400mg、約800mg、約1000mg、または約1200mg／日用量で投与することができる。
【０１４３】
一実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に治療上有効な量のリバビリンを同時投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１４４】
別の実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に約800mg〜約1200mgのリバビリン／日を同時経口投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。別の実施形態では、上述の任意の方法は、患者に、（a）患者の体重が75kg未満である場合は1000mgのリバビリン／日、または（b）患者の体重が75kg以上である場合は1200mgのリバビリン／日を同時経口投与するステップが含まれるように改変しでもよく、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、リバビリンの1日用量を任意選択で2つの用量に分割する。
【０１４５】
［レボビリンとの併用療法］
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のレボビリンを投与するステップを含む併用療法を提供する。レボビリンは一般に、約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、もしくは約700〜約900mg／日、または約10mg／体重1kg／日の範囲の量で投与する。一部の実施形態では、レボビリンは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約400、約800、約1000、または約1200mg／日の用量で経口投与する。
【０１４６】
［ビラミジンとの併用療法］
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のビラミジンを投与するステップを含む併用療法を提供する。ビラミジンは一般に、約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、もしくは約700〜約900mg／日、または約10mg／体重1kg／日の範囲の量で投与する。一部の実施形態では、ビラミジンは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約800、または約1600mg／日の用量で経口投与する。
【０１４７】
［α-グルコシダーゼ阻害剤との併用療法］
適切なα-グルコシダーゼ阻害剤には、米国特許公開第2004／0110795号に開示のイミノ糖の長アルキル鎖誘導体を含めた上述の任意のイミノ糖；小胞体関連α-グルコシダーゼの阻害剤；膜結合α-グルコシダーゼの阻害剤；ミグリトール(Glyset(登録商標))ならびにその活性のある誘導体および類似体；アカルボース(Precose(登録商標))ならびにその活性のある誘導体および類似体が含まれる。
【０１４８】
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物、および有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤を、約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与するステップを含み、より長い期間にわたって投与し得る併用療法を提供する。
【０１４９】
α-グルコシダーゼ阻害剤は、1日5回、1日4回、tid(1日に3回)、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回投与することができる。他の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤を持続注入として投与する。
【０１５０】
多くの実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤を経口投与する。
【０１５１】
フラビウイルス感染症を治療するため、HCV感染症を治療するため、およびHCV感染症の結果として起こる肝線維症を治療するための上述の方法に関連して、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、患者に約10mg／日〜約600mg／日の用量を分割量で、たとえば、約10mg／日〜約30mg／日、約30mg／日〜約60mg／日、約60mg／日〜約75mg／日、約75mg／日〜約90mg／日、約90mg／日〜約120mg／日、約120mg／日〜約150mg／日、約150mg／日〜約180mg／日、約180mg／日〜約210mg／日、約210mg／日〜約240mg／日、約240mg／日〜約270mg／日、約270mg／日〜約300mg／日、約300mg／日〜約360mg／日、約360mg／日〜約420mg／日、約420mg／日〜約480mg／日、または約480mg〜約600mg／日で投与する有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０１５２】
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、約10mgの用量を1日に3回投与する有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約15mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約20mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約25mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約30mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約40mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約50mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約100mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、個体の重量が60kg以下である場合、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約75mg／日〜約150mg／日の用量を2回または3回の分割量で投与する。一部の実施形態では、個体の重量が60kg以上である場合、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約75mg／日〜約300mg／日の用量を2回または3回の分割量で投与する。
【０１５３】
担体物質と合わせて剤形を生じ得る活性成分(たとえばα-グルコシダーゼ阻害剤)の量は、治療する宿主および具体的な投与様式に応じて変えることができる。典型的な薬剤調製物は、約5%〜約95%の活性成分(w／w)を含むことができる。他の実施形態では、薬剤調製物は約20%〜約80%の活性成分を含むことができる。
【０１５４】
当業者は、用量レベルが具体的なα-グルコシダーゼ阻害剤、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化することができることを容易に理解されよう。所定のα-グルコシダーゼ阻害剤の好ましい用量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。典型的な手段は、所定の活性剤の生理的効力を測定することである。
【０１５５】
多くの実施形態では、複数用量のα-グルコシダーゼ阻害剤を投与する。たとえば、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、月に1回、月に2回、月に3回、隔週(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回、週に6回、隔日(qod)、毎日(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０１５６】
［チモシン-αとの併用療法］
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のチモシン-αを投与するステップを含む併用療法を提供する。チモシン-α（Zadaxin(商標)）は一般に、皮下注射によって投与する。チモシン-αは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、月に1回、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。多くの実施形態では、チモシン-αは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、週に2回投与する。チモシン-αの有効用量の範囲は、約0.5mg〜約5mg、たとえば、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgである。特定の実施形態では、チモシン-αは、1.0mgまたは1.6mgの量を含む用量で投与する。
【０１５７】
チモシン-αは、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与することができる。一実施形態では、チモシン-αを所望のNS3阻害化合物の治療過程の間投与する。
【０１５８】
［インターフェロンとの併用療法］
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のインターフェロン受容体アゴニストを投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、本明細書中に記載の化合物およびI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを、本明細書中に記載の治療方法で同時投与する。本発明での使用に適したI型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロン-α（IFN-α）が含まれる。特定の実施形態では、インターフェロン-αはPEG化インターフェロン-αである。特定の他の実施形態では、インターフェロン-αは、INFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1などのコンセンサスインターフェロンである。さらに他の実施形態では、インターフェロン-αはmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスインターフェロンである。
【０１５９】
有効用量のIFN-αの範囲は、約3μg〜約27μg、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgである。有効用量のInfergen（登録商標）コンセンサスIFN-αには、約3μg、約6μg、約9μg、約12μg、約15μg、約18μg、約21μg、約24μg、約27μg、または約30μgの薬物／用量が含まれる。有効用量のIFN-α2aおよびIFN-α2bの範囲は、300万単位(MU)〜10MU／用量である。有効用量のPEGASYS（登録商標）PEG化IFN-α2aは、約90μg〜270μg、または約180μgの薬物／用量の量を含む。有効用量のPEG-イントロン（登録商標）PEG化IFN-α2bは、約0.5μg〜3.0μgの量の薬物／体重1kg／用量を含む。有効用量のPEG化コンセンサスインターフェロン（PEG-CIFN）は、約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または約45μgの量の、CIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含む。有効用量のmonoPEG（30kD、直鎖状）化CIFNは、約45μg〜約270μg、または約60μg〜約180μg、または約90μg〜約120μgの薬物／用量の量を含む。IFN-αは、毎日、隔日、週に1回、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０１６０】
多くの実施形態では、I型もしくはIII型インターフェロン受容体アゴニストおよび／またはII型インターフェロン受容体アゴニストを約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。用量レジメンには、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回の投与が含まれることができる。一部の実施形態は、所望の治療期間の間、所望の用量のIFN-αを、ボーラス送達によってqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、もしくは月に1回、患者に皮下投与するか、または、日ごとに実質的に連続的もしくは連続送達に患者に皮下投与する、上述の任意の方法を提供する。他の実施形態では、所望の治療期間の間、所望の用量のPEG化IFN-α（PEG-IFN-α）を、ボーラス送達によってqw、qow、月に3回、または月に1回、患者に皮下投与する、上述の任意の方法を実施し得る。
【０１６１】
他の実施形態では、本実施形態の治療方法において、NS3阻害化合物およびII型インターフェロン受容体アゴニストを同時投与する。本発明での使用に適したII型インターフェロン受容体アゴニストには任意のインターフェロン-γ（IFN-γ）が含まれる。
【０１６２】
有効用量のIFN-γの範囲は、患者の大きさに応じて、約0.5μg／m2〜約500μg／m2、通常は約1.5μg／m2〜200μg／m2であることができる。この活性は、106国際単位(U)／タンパク質50μgに基づいている。IFN-γは、毎日、隔日、週に3回、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与することができる。
【０１６３】
具体的な目的実施形態では、IFN-γは、約25μg〜約500μg、約50μg〜約400μg、または約100μg〜約300μgの単位剤形で個体に投与する。特定の目的実施形態では、用量は約200μgのIFN-γである。多くの目的実施形態では、IFN-γ1bを投与する。
【０１６４】
用量が200μgのIFN-γ／用量である場合、体重あたりのIFN-γの量(体重の範囲が約45kg〜約135kgであることを想定)は、約4.4μgのIFN-γ／体重1kg〜約1.48μgのIFN-γ／体重1kgの範囲である。
【０１６５】
対象の体表面積の範囲は、一般に約1.33m2〜約2.50m2である。したがって、多くの実施形態では、IFN-γの用量の範囲は、約150μg／m2〜約20μg／m2である。たとえば、IFN-γの用量の範囲は、約20μg／m2〜約30μg／m2、約30μg／m2〜約40μg／m2、約40μg／m2〜約50μg／m2、約50μg／m2〜約60μg／m2、約60μg／m2〜約70μg／m2、約70μg／m2〜約80μg／m2、約80μg／m2〜約90μg／m2、約90μg／m2〜約100μg／m2、約100μg／m2〜約110μg／m2、約110μg／m2〜約120μg／m2、約120μg／m2〜約130μg／m2、約130μg／m2〜約140μg／m2、または約140μg／m2〜約150μg／m2である。一部の実施形態では、用量群の範囲は約25μg／m2〜約100μg／m2である。他の実施形態では、用量群の範囲は約25μg／m2〜約50μg／m2である。
【０１６６】
一部の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを、第1の投薬レジメン、続いて第2の投薬レジメンで投与する。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメン（「誘導レジメン」とも呼ばれる）は一般に、より高い用量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。たとえば、Infergen（登録商標）コンセンサスIFN-α（CIFN）の場合、第1の投薬レジメンは、CIFNを約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgで投与することを含む。第1の投薬レジメンは、単一の投薬事象、または少なくとも2回以上の投薬事象を包含することができる。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメンは、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０１６７】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメンは、少なくとも約4週間、少なくとも約8週間、または少なくとも約12週間であることができる第1の期間の間投与する。
【０１６８】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第2の投薬レジメン（「維持量」とも呼ばれる）は一般に、より低い量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。たとえば、CIFNの場合、第2の投薬レジメンは、CIFNを少なくとも約3μg、少なくとも約9μg、少なくとも約15μg、または少なくとも約18μgの用量で投与することを含む。第2の投薬レジメンは、単一の投薬事象、または少なくとも2回以上の投薬事象を包含することができる。
【０１６９】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第2の投薬レジメンは、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０１７０】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの「誘導」／「維持」投薬レジメンを投与する一部の実施形態では、「予備刺激」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト(たとえばIFN-γ)が含まれる。これらの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療を開始する前に、約1日間〜約14日間、約2日間〜約10日間、または約3日間〜約7日間の期間の間、IFN-γを投与する。この期間を「予備刺激」相と呼ぶ。
【０１７１】
これらの実施形態の一部では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療を、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の期間全体にわたって続ける。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療が終わる前に中断する。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の合計時間（「予備刺激」相を含む）は、約2日間〜約30日間、約4日間〜約25日間、約8日間〜約20日間、約10日間〜約18日間、または約12日間〜約16日間である。さらに他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの治療を開始した後は中断する。
【０１７２】
他の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを単一の投薬レジメンで投与する。たとえば、CIFNの場合、CIFNの用量の範囲は、一般に約3μg〜約15μg、または約9μg〜約15μgである。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、一般に、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、または実質的に連続的に投与する。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、たとえば、少なくとも約24週間〜少なくとも約48週間、またはそれ以上であることができる期間の間投与する。
【０１７３】
一部の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの単一の投薬レジメンを投与する場合、「予備刺激」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえばIFN-γ）が含まれる。これらの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療を開始する前に、約1日間〜約14日間、約2日間〜約10日間、または約3日間〜約7日間の期間の間、IFN-γを投与する。この期間を「予備刺激」相と呼ぶ。これらの実施形態の一部では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療を、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の期間全体にわたって続ける。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療が終わる前に中断する。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の合計時間（「予備刺激」相を含む）は、約2日間〜約30日間、約4日間〜約25日間、約8日間〜約20日間、約10日間〜約18日間、または約12日間〜約16日間である。さらに他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの治療を開始した後は中断する。
【０１７４】
さらなる実施形態では、NS3阻害化合物、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、およびII型インターフェロン受容体アゴニストを、本明細書中に記載の方法において、所望の治療期間の間同時投与する。一部の実施形態では、NS3阻害化合物、インターフェロン-α、およびインターフェロン-γを、本明細書中に記載の方法において、所望の治療期間の間同時投与する。
【０１７５】
一部の実施形態では、本発明は、患者においてHCV感染症の治療に有効な量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、およびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。一部の実施形態は、患者のHCV感染症の治療において、有効量のIFN-α、IFN-γ、およびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。一実施形態は、患者のHCV感染症の治療において有効量のコンセンサスIFN-α、IFN-γおよびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。
【０１７６】
一般に、本実施形態の方法での使用に適した有効量のコンセンサスインターフェロン(CIFN)およびIFN-γは、1μgのCIFN：10μgのIFN-γの用量比によってもたらされ、ここで、CIFNおよびIFN-γは、どちらもPEG化もグリコシル化もされていない種である。
【０１７７】
一実施形態では、本発明は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約30μgの薬物／用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約300μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１７８】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約9μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約100μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１７９】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約50μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１８０】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約9μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約90μg〜約100μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１８１】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約30μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約200μg〜約300μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１８２】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-α（PEG-CIFN）の用量を、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１８３】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-α（PEG-CIFN）の用量を、qd、qod、tiw、biwで分割量で、または実質的に連続的にもしくは連続的に皮下投与する、約100μg〜約300μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１８４】
一般に、本実施形態の方法での使用に適した有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、100万単位（MU）のIFN-α2aまたは2bまたは2c：30μgのIFN-γの用量比によってもたらされ、ここで、IFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、どちらもPEG化もグリコシル化もされていない種である。
【０１８５】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1MU〜約20MUの薬物／用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約30μg〜約600μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１８６】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約3MUの薬物／用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約100μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１８７】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10MUの薬物／用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約300μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１８８】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約90μg〜約360μgの薬物／用量の量のPEGASYS（登録商標）を含むPEGASYS（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS（登録商標）PEG化 IFN-α2aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１８９】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約180μgの薬物／用量の量のPEGASYS（登録商標）を含むPEGASYS（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS（登録商標）PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１９０】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約0.75μg〜約3.0μgの量の薬物／体重1キログラム／用量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン（登録商標）PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１９１】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約1.5μg薬物／体重1キログラム／用量の量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１９２】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０１９３】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０１９４】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０１９５】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１９６】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１９７】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する25μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０１９８】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する200μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０１９９】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する25μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２００】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する200μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２０１】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２０２】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２０３】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２０４】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２０５】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２０６】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２０７】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２０８】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２０９】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２１０】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２１１】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２１２】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２１３】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２１４】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２１５】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２１６】
NS3阻害剤、I型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえばIFN-α）、およびII型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえばIFN-γ）を投与するステップを含む上述の任意の方法は、有効量のTNF-α拮抗剤（たとえば、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体以外のTNF-α拮抗剤）によって増強することができる。このような併用療法での使用に適した例示的な、非限定的なTNF-α拮抗剤には、ENBREL（登録商標）、REMICADE（登録商標）、およびHUMIRA（商標）が含まれる。
【０２１７】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約23mg／用量、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、または約20mg〜約23mgの量のENBREL（登録商標）を含むENBREL（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のENBREL（登録商標）；有効量のIFN-α；有効量のIFN-γ；および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２１８】
一実施形態は、患者に、約0.1mg／kg〜約4.5mg／kg、約0.1mg／kg〜約0.5mg／kg、約0.5mg／kg〜約1.0mg／kg、約1.0mg／kg〜約1.5mg／kg、約1.5mg／kg〜約2.0mg／kg、約2.0mg／kg〜約2.5mg／kg、約2.5mg／kg〜約3.0mg／kg、約3.0mg／kg〜約3.5mg／kg、約3.5mg／kg〜約4.0mg／kg、または約4.0mg／kg〜約4.5mg／kg／用量の量のREMICADE（登録商標）を含むREMICADE（登録商標）の用量を、静脈内でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のREMICADE（登録商標）、有効量のIFN-α；有効量のIFN-γ；および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２１９】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、または約30mg〜約35mg／用量の量のHUMIRA（商標）を含むHUMIRA（商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のHUMIRA（商標）、有効量のIFN-α；有効量のIFN-γ；および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２２０】
［ピルフェニドンとの併用療法］
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、本実施形態の治療方法において、NS3阻害化合物、1つまたは複数のインターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を同時投与する。特定の実施形態では、NS3阻害化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン（またはピルフェニドン類似体）を同時投与する。他の実施形態では、NS3阻害化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン（またはピルフェニドン類似体）を同時投与する。本発明での使用に適したI型インターフェロン受容体アゴニストには、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンアルファコン-1などの任意のIFN-α、ならびにpegインターフェロンα-2a、pegインターフェロンα-2bなどのPEG化IFN-α、ならびにmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスインターフェロンなどのPEG化コンセンサスインターフェロンが含まれる。本発明での使用に適したII型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロン-γが含まれる。
【０２２１】
ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体は、月に1回、月に2回、月に3回、週に1回、週に2回、週に3回、週に4回、週に5回、週に6回、毎日、あるいは、毎日1日1回〜5回の範囲の分割した1日用量で、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与することができる。
【０２２２】
有効用量のピルフェニドンまたは具体的なピルフェニドン類似体には、1〜5回の分割量／日で経口投与する、約5mg／kg／日〜約125mg／kg／日の範囲の重量に基づいた用量、または約400mg〜約3600mg／日、もしくは約800mg〜約2400mg／日、もしくは約1000mg〜約1800mg／日、もしくは約1200mg〜約1600mg／日の固定用量が含まれる。線維性疾患の治療での使用に適したピルフェニドンおよび具体的なピルフェニドン類似体の他の用量および配合物は、米国特許第5,310,562号；第5,518,729号；第5,716,632号；および第6,090,822号に記載されている。
【０２２３】
一実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に治療上有効な量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を同時投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２２４】
［TNF-α拮抗剤との併用療法］
多くの実施形態では、本方法は、HCV感染症を治療するための併用療法において、上述の有効量のNS3阻害化合物および有効量のTNF-α拮抗剤を投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０２２５】
有効用量のTNF-α拮抗剤の範囲は、0.1μg〜40mg／用量、たとえば、約0.1μg〜約0.5μg／用量、約0.5μg〜約1.0μg／用量、約1.0μg／用量〜約5.0μg／用量、約5.0μg〜約10μg／用量、約10μg〜約20μg／用量、約20μg／用量〜約30μg／用量、約30μg／用量〜約40μg／用量、約40μg／用量〜約50μg／用量、約50μg／用量〜約60μg／用量、約60μg／用量〜約70μg／用量、約70μg〜約80μg／用量、約80μg／用量〜約100μg／用量、約100μg〜約150μg／用量、約150μg〜約200μg／用量、約200μg／用量〜約250μg／用量、約250μg〜約300μg／用量、約300μg〜約400μg／用量、約400μg〜約500μg／用量、約500μg〜約600μg／用量、約600μg〜約700μg／用量、約700μg〜約800μg／用量、約800μg〜約900μg／用量、約900μg〜約1000μg／用量、約1mg〜約10mg／用量、約10mg〜約15mg／用量、約15mg〜約20mg／用量、約20mg〜約25mg／用量、約25mg〜約30mg／用量、約30mg〜約35mg／用量、または約35mg〜約40mg／用量である。
【０２２６】
一部の実施形態では、有効用量のTNF-α拮抗剤をmg／体重1kgとして表す。これらの実施形態では、有効用量のTNF-α拮抗剤は、約0.1mg／体重1kg〜約10mg／体重1kg、たとえば、約0.1mg／体重1kg〜約0.5mg／体重1kg、約0.5mg／体重1kg〜約1.0mg／体重1kg、約1.0mg／体重1kg〜約2.5mg／体重1kg、約2.5mg／体重1kg〜約5.0mg／体重1kg、約5.0mg／体重1kg〜約7.5mg／体重1kg、または約7.5mg／体重1kg〜約10mg／体重1kgである。
【０２２７】
多くの実施形態では、TNF-α拮抗剤を約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。TNF-α拮抗剤は、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、月に1回、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。
【０２２８】
多くの実施形態では、複数用量のTNF-α拮抗剤を投与する。たとえば、TNF-α拮抗剤は、月に1回、月に2回、月に3回、隔週（qow）、週に1回（qw）、週に2回（biw）、週に3回（tiw）、週に4回、週に5回、週に6回、隔日（qod）、毎日（qd）、1日2回（bid）、または1日3回（tid）、実質的に連続的に、または連続的に、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する。
【０２２９】
TNF-α拮抗剤およびNS3阻害剤は、一般に、別々の配合物中で投与する。TNF-α拮抗剤およびNS3阻害剤は、実質的に同時に、または互いに約30分間以内、約1時間、約2時間、約4時間、約8時間、約16時間、約24時間、約36時間、約72時間、約4日間、約7日間、もしくは約2週間の間隔で投与し得る。
【０２３０】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のTNF-α拮抗剤および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２３１】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約23mg／用量、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、または約20mg〜約23mgのENBREL（登録商標）の量を含むENBREL（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のENBREL（登録商標）および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２３２】
一実施形態は、患者に、約0.1mg／kg〜約4.5mg／kg、約0.1mg／kg〜約0.5mg／kg、約0.5mg／kg〜約1.0mg／kg、約1.0mg／kg〜約1.5mg／kg、約1.5mg／kg〜約2.0mg／kg、約2.0mg／kg〜約2.5mg／kg、約2.5mg／kg〜約3.0mg／kg、約3.0mg／kg〜約3.5mg／kg、約3.5mg／kg〜約4.0mg／kg、または約4.0mg／kg〜約4.5mg／kg／用量のREMICADE（登録商標）の量を含むREMICADE（登録商標）の用量を、静脈内でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のREMICADE（登録商標）および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２３３】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、または約30mg〜約35mg／用量のHUMIRA（商標）の量を含むHUMIRA（商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のHUMIRA（商標）および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２３４】
［チモシン-αとの併用療法］
多くの実施形態では、本方法は、HCV感染症を治療するための併用療法において、上述の有効量のNS3阻害化合物および有効量のチモシン-αを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０２３５】
有効用量のチモシン-αの範囲は、約0.5mg〜約5mg、たとえば、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgである。特定の実施形態では、チモシン-αは、1.0mgまたは1.6mgの量を含む用量で投与する。
【０２３６】
一実施形態は、患者に、約1.0mg〜約1.6mg／用量の量を含むZADAXIN（商標）の用量を、皮下で週に2回で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のZADAXIN（商標）チモシン-αおよび有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２３７】
［TNF-α拮抗剤およびインターフェロンとの併用療法］
一部の実施形態は、有効量のNS3阻害剤、および有効量のTNF-α拮抗剤、および有効量の1つまたは複数のインターフェロンを投与するステップを含むHCV感染症に罹患している個体においてHCV感染症を治療する方法を提供する。
【０２３８】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約300μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２３９】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約100μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４０】
別の実施形態は、患者に、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４１】
別の実施形態は、患者に、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４２】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約30μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αおよびTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４３】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約9μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αおよびTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４４】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-α（PEG-CIFN）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４５】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-α（PEG-CIFN）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４６】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1MU〜約20MUの薬物／用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４７】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約3MUの薬物／用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４８】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10MUの薬物／用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４９】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約90μg〜約360μgの薬物／用量の量のPEGASYS（登録商標）を含むPEGASYS（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS（登録商標）PEG化IFN-α2aおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２５０】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約180μgの薬物／用量の量のPEGASYS（登録商標）を含むPEGASYS（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS（登録商標）PEG化IFN-α2aおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２５１】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約0.75μg〜約3.0μgの薬物／体重1キログラム／用量の量のPEG-イントロン（登録商標）を含むPEG-イントロン（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン（登録商標）PEG化IFN-α2bおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２５２】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約1.5μg薬物／体重1キログラム／用量の量のPEG-イントロン（登録商標）を含むPEG-イントロン（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン（登録商標）PEG化IFN-α2bおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２５３】
［その他の抗ウイルス剤との併用療法］
HCVのNS3ヘリカーゼの阻害剤などの他の薬剤も組合せ治療のための魅力的な薬物であり、本明細書中に記載の併用療法での使用が企図される。HCVタンパク質配列に相補的であり、ウイルスコアタンパク質の発現を阻害する、Heptazyme（商標）およびホスホロチオエートオリゴヌクレオチドなどのリボザイムも、本明細書中に記載の併用療法での使用に適している。
【０２５４】
一部の実施形態では、本明細書中に記載のNS3阻害化合物を用いた全治療過程の間、追加の抗ウイルス剤（または複数の抗ウイルス剤）を投与し、治療期間の開始と終わりが一致する。他の実施形態では、NS3阻害化合物の治療の期間と重複する期間、追加の抗ウイルス剤（または複数の抗ウイルス剤）を投与し、たとえば、追加の抗ウイルス剤（もしくは複数の抗ウイルス剤）を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わる；追加の抗ウイルス剤（もしくは複数の抗ウイルス剤）を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わった後に終わる；追加の抗ウイルス剤（もしくは複数の抗ウイルス剤）を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わる；または追加の抗ウイルス剤（もしくは複数の抗ウイルス剤）を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わった後に終わる。
【０２５５】
NS3阻害化合物は、1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤と一緒に投与することができる（すなわち、別々の配合物中で同時に；同一の配合物中で同時に；別々の配合物中で約48時間以内、約36時間以内、約24時間以内、約16時間以内、約12時間以内、約8時間以内、約4時間以内、約2時間以内、約1時間以内、約30分間以内、または約15分間以内に投与する）。
【０２５６】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２５７】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２５８】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２５９】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1のレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２６０】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1のレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２６１】
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-γレジメンを、25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２６２】
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-γレジメンを、50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２６３】
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-γレジメンを、100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２６４】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２６５】
非限定的な例として、TNF拮抗剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象TNF拮抗剤レジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）皮下で週に2回の、25mgの薬物／用量の量のエタネルセプト、（b）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブ／用量または（c）皮下で週1回もしくは2週に1回の、40mgの量のアダリムマブの薬物／用量の群から選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップを含む、TNF拮抗剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２６６】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２６７】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２６８】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２６９】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２７０】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２７１】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２７２】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２７３】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２７４】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２７５】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２７６】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２７７】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２７８】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２７９】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８０】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８１】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８２】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８３】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８４】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８５】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８６】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８７】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８８】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８９】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９０】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９１】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよにTNG拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９２】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９３】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９４】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９５】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９６】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９７】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９８】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９９】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３００】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０１】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０２】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０３】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０４】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０５】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０６】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０７】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０８】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０９】
非限定的な例として、monoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンが含まれる上述の任意の方法は、monoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンを、180μgの薬物／用量の量を含むpegインターフェロンα-2aの用量を週1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むpegインターフェロンα-2aのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１０】
非限定的な例として、monoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンが含まれる上述の任意の方法は、monoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンを、1.0μg〜1.5μgの薬物／体重1キログラム／用量の量を含むpegインターフェロンα-2bの用量を週に1回または2回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含pegインターフェロンα-2bのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１１】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、経口で400mg、800mg、1000mgまたは1200mgの薬物／日の量を含むリバビリンの用量を、任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップが含まれるように、改変することができる。
【０３１２】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、（i）体重が75kg未満の患者では経口で1000mgの薬物／日の量または（ii）体重が75kg以上の患者では経口で1200mgの薬物／日の量を含むリバビリンの用量を、任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップが含まれるように、改変することができる。
【０３１３】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.01mg〜0.1mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１４】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.1mg〜1mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１５】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、1mg〜10mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１６】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、10mg〜100mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１７】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.01mg〜0.1mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１８】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.1mg〜1mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１９】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、1mg〜10mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２０】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、10mg〜100mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２１】
〔患者の同定〕
特定の実施形態では、HCV患者の治療で用いる薬物療法の具体的なレジメンは、最初のウイルス量、患者のHCV感染症の遺伝子型、肝臓の組織学および／または患者の肝線維症の段階などの、患者によって示される特定の疾患パラメータに従って選択する。
【０３２２】
したがって、一部の実施形態は、対象方法を、治療に失敗した患者を48週間の間治療するように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３２３】
他の実施形態は、対象方法を、非応答患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCVの上述の任意の方法を提供する。
【０３２４】
他の実施形態は、対象方法を、再発患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３２５】
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型1に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３２６】
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型4に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３２７】
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型1に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が高いウイルス量（HVL）を有し（ここで、「HVL」とは、2×106個を超えるHCVゲノムコピー数／血清1mLのHCVウイルス量を指す）、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３２８】
一実施形態は、対象方法を、（1）Knodellスコアが3または4であることによって測定されるように進行型または重篤な段階の肝線維症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３２９】
別の実施形態は、対象方法を、（1）Knodellスコアが3または4であることによって測定されるように進行型または重篤な段階の肝線維症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３３０】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３３１】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３３２】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlであり、Knodellスコアが0、1または2であることによって測定されるように肝線維症が存在しないまたは初期である患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３３３】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlであり、Knodellスコアが0、1、または2であることによって測定されるように肝線維症が存在しないまたは初期である患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３３４】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物治療を、約20週間〜約50週間、または約24週間〜約48週間、または約30週間〜約40週間、または約20週間まで、または約24週間まで、または約30週間まで、または約36週間まで、または約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３３５】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３３６】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３３７】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３３８】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約50週間、または約24週間〜約48週間、または約30週間〜約40週間、または約20週間まで、または約24週間まで、または約30週間まで、または約36週間まで、または約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３３９】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３４０】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、少なくとも約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３４１】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1または4感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３４２】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型5、6、7、8および9感染症のいずれかに罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約50週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３４３】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型5、6、7、8および9感染症のいずれかに罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、少なくとも約24週間および約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３４４】
〔治療に適した対象〕
上記治療レジメンのうちの任意のものを、HCV感染症を診断された個体に投与することができる。上記治療レジメンのうちの任意のものを、HCV感染症の以前の治療が失敗した個体（非応答者および再発者を含めた「治療に失敗した患者」）に投与することができる。
【０３４５】
HCVに感染したと臨床的に診断された個体は、多くの実施形態において特に興味深い。HCVに感染した個体は、その血液中にHCVのRNAを有する、かつ／またはその血清中に抗HCV抗体を有すると同定される。そのような個体には、抗HCV ELISAに陽性の個体、および組換え免疫ブロットアッセイ（RIBA）が陽性の個体が含まれる。また、そのような個体は血清ALTレベルが上昇していてもよいが、必ずしも上昇している必要はない。
【０３４６】
HCVに感染したと臨床的に診断された個体には、未処置の個体（たとえば、HCVについて以前に治療していない個体、特に、以前にIFN-αに基づいた治療および／またはリバビリンに基づいた治療を受けていない個体）ならびにHCVの以前の治療に失敗した個体（「治療に失敗した」患者）が含まれる。治療に失敗した患者には、非応答者（すなわち、HCVの以前の治療、たとえば、以前のIFN-αの単独療法、以前のIFN-αおよびリバビリンの併用療法、または以前のpeg化IFN-αおよびリバビリンの併用療法によってHCV力価が有意または十分に低下されなかった個体）；ならびに再発者（すなわち、HCVについて以前に治療した個体、たとえば、以前のIFN-αの単独療法、以前のIFN-αおよびリバビリンの併用療法、または以前のpeg化IFN-αおよびリバビリンの併用療法を受け、HCV力価が低下したが、後に上昇した個体）が含まれる。
【０３４７】
特定の目的の実施形態では、個体は、少なくとも約105、少なくとも約5×105、または少なくとも約106、または少なくとも約2×106個のゲノムコピー数のHCV／血清1ミリリットルのHCV力価を有する。患者は、任意のHCV遺伝子型（1aおよび1bを含めた遺伝子型1、2、3、4、6など、ならびに亜型（たとえば、2a、2b、3aなど））、特に、HCV遺伝子型1ならびに特定のHCV亜型および擬似種などの治療が困難な遺伝子型に感染していてよい。
【０３４８】
また、重篤な線維症もしくは初期硬変（代償性、Child-PughクラスA以下）または慢性HCV感染症が原因のより進行型の硬変（代償性、Child-PughクラスBもしくはC）を示すHCVに陽性の個体（上述）、および、IFN-αに基づいた治療を用いた抗ウイルス治療にもかかわらずウイルス血症である、またはIFN-αに基づいた治療を許容できない、またはそのような治療が禁忌である上記個体も目的である。特定の目的の実施形態では、METAVIR採点システムによる段階3または4の肝線維症に罹患しているHCVに陽性の個体が、本明細書中に記載の方法を用いた治療に適している。他の実施形態では、本実施形態の方法を用いた治療に適した個体は、肝移植を待っている患者を含めて極期の肝硬変に罹患している患者を含めた、臨床徴候を伴った非代償性の硬変に罹患している患者である。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の方法を用いた治療に適した個体には、初期線維症に罹患している患者（METAVIR、Ludwig、およびScheuer採点システムで段階1および2；またはIshak採点システムで段階1、2、もしくは3）を含めた、より緩和な程度の線維症に罹患している患者が含まれる。
【実施例】
【０３４９】
(実施例1〜5)
化合物1〜5の合成をスキーム1および2に要約する。以下の一般的な手順は反応条件を記載する。化合物1〜5は、記載した一般的な手順の適切な順序を用いて調製し得る。カルボン酸基を有する化合物では、エステル加水分解を最後のステップとして行うことが有利である。
【０３５０】
【化４】
2009511595.tif 000005
【０３５１】
TERT-ブチルカルバメートおよびTERT-ブチルエステルの切断のための一般的な手順：
上記化合物を適切な量のジクロロメタンに溶かし、エーテル中に2MのHCl(3当量)を加えた。出発物質が消費されるまで反応物を室温で攪拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮して、粗生成物が得られた。ほとんどの場合、粗生成物はさらなる変換を行うために十分に純粋である。粗生成物が十分に純粋でない場合は、通常または逆相のクロマトグラフィーを用いて精製することができる。
【０３５２】
アミンとカルボン酸とのカップリングのための一般的な手順：
化合物を適切な量のジクロロメタンに溶かし、カルボン酸(1.1当量)を加え、次いでPS-CDI(2当量)およびDIEA(10当量)を加えた。出発物質が消費されるまで反応物を室温で振盪した。完了後、反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物が得られた。ほとんどの場合、粗生成物はさらなる変換を行うために十分に純粋である。粗生成物が十分に純粋でない場合は、通常または逆相のクロマトグラフィーを用いて精製することができる。
【０３５３】
アミンとカルボン酸クロリドとのカップリングのための一般的な手順：
化合物を適切な量のジクロロメタンに溶かし、カルボン酸クロリド(1.1当量)を加え、次いでPS-DMAP(3当量)を加えた。出発物質が消費されるまで反応物を室温で振盪した。完了後、反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物が得られた。ほとんどの場合、粗生成物はさらなる変換を行うために十分に純粋である。粗生成物が十分に純粋でない場合は、通常または逆相のクロマトグラフィーを用いて精製することができる。
【０３５４】
メチルおよびベンジルエステルの加水分解のための一般的な手順：
化合物を適切な量のメタノールに溶かし、3NのNaOH(2当量)を加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応物を室温で攪拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮して粗生成物が得られた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。表１は、化合物1〜5のそれぞれのLCMS情報(m／z)を提供する。
【０３５５】
（実施例6〜10）
化合物6、8、9および10は、化合物6、8、9および10を作る方法を記載する具体的な目的を含めてその全体が本明細書中に参考として組み込まれている2005年3月29日出願の米国特許出願第11／093,884号に記載の方法で調製する。化合物7は、化合物7を作る方法を記載する具体的な目的を含めてその全体が本明細書中に参考として組み込まれている2005年7月25日出願の米国仮特許出願第60／702,195号に記載の方法で調製する。
【０３５６】
（実施例11〜20）
化合物1〜10のNS3プロテアーゼ活性を表１〜２に示す。NS3プロテアーゼ活性は、プロテアーゼ活性を決定する方法を記載する具体的な目的を含めてその全体が本明細書中に参考として組み込まれている2005年3月29日出願の米国特許出願第11／093,884号に記載の方法で決定する。
【０３５７】
表２に示すNS3ヘリカーゼ活性は、以下のように決定する：  NS3ヘリカーゼ阻害活性は、in vitro均質時間分解蛍光消光アッセイにおいて、化合物がDNAの巻き戻しを阻害する能力を決定することによって評価する。ヘリカーゼ基質(Perkin Elmer、TruPointヘリカーゼ基質)は、一方のオリゴヌクレオチド鎖を蛍光ユーロピウムキレートで標識し、他方の鎖をQSY(商標)7消光剤で標識した、部分的に二本鎖のDNAから構成される。ヘリカーゼおよびATPの存在下では、このDNAが巻き戻され、蛍光の大きな増加が観察される。ユーロピウムおよびQSYで標識した鎖の再アニーリングを防ぐために、消光鎖に相補的な、過剰の未標識オリゴヌクレオチド(やはりPerkin Elmerの、TruPointヘリカーゼ捕捉鎖)がアッセイに含まれる。
【０３５８】
アッセイ緩衝液は、25mMのMOPS(pH7.0)、500μMのMgCl2、および0.005%(v／v)のTriton X-100を含み、DMSOが2%(v／v)の最終濃度で存在する。組換え、精製、完全長のNS3(1-631)タンパク質が2.5nMの最終濃度でこれらのアッセイ中に含まれる。化合物をNS3タンパク質と共に5分間、384ウェルの白色Proxiplate(商標)(Perkin Elmer)中でインキュベートした後、TruPointヘリカーゼ基質(最終濃度4nM)、TruPointヘリカーゼ捕捉鎖(最終濃度15nM)、およびATP(最終濃度100μM)を加える。最終反応体積は20μLである。基質および捕捉鎖の添加直後に、Envision(Perkin Elmer)プレートリーダーによって巻き戻し反応の初速度を室温で決定する。化合物の力価を評価するために、試験化合物を含む反応の速度を、試験化合物を欠く反応の速度と比較する。カーブフィッティングソフトウェアXLfit(IDBS)を用いてIC50値を決定する。
【０３５９】
【表１Ａ】
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【０３６０】
【表１Ｂ】
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【０３６１】
【表２Ａ】
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【表２Ｂ】
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【国際調査報告】
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