(57)【要約】  本出願は、式Ｉ［式中：ｍは０〜３であり；ｑは０〜３であり；Ａｒは場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリールであり；Ｒ1およびＲ7は、それぞれ独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒfであり（式中、ｔは０〜ｉであり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、かつＲfは、水素、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシである）；Ｒ2は（ＩＩ）である（式中、ｎは１〜３である）］の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関するものである。この化合物は、５−ヒドロキシトリプタミン６および２Ａレセプターのモデュレーターである。式Ｉの化合物を調製するための方法、それを含む組成物およびそれを使用するための方法もまた提供される。
2009541249.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５８】
2009541249.tif 000070
［式中：
ｍは０〜３であり；
ｑは０〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ1およびＲ7は、それぞれ独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe，または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒfであり（式中、ｔは０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、Ｒfは水素、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ2は
【化５９】
2009541249.tif 000071
である
（式中、ｎは１〜３であり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素もしくはアルキルであるか、またはＲ3およびＲ4は一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＮＲzを形成していてもよく（式中、Ｒzは水素またはアルキルである）；かつ
Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基、尿素基、グアニジニル基または５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環（この環は、場合により置換されており、かつＯ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む）を形成していてもよいか；あるいは
Ｒ5およびＲ6の一方ならびにＲ3およびＲ4の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５員または６員環を形成していてもよい）］の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
基Ａｒ−ＳＯ2−が、ナフタレン環系の６−位に位置する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｑが０であり、ｍが０または１であり、Ｒ3およびＲ4が水素であるか、またはＲ3およびＲ4が一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、Ｒ5およびＲ6の一方が水素またはアルキルであり、かつ他方が、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ5およびＲ6がそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくはまたは６員ヘテロシクリル環（この環は、場合により置換されており、かつＯ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む）を形成していてもよい、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ｑが０であり、ｍが０または１であり、Ｒ3およびＲ4が水素であるか、またはＲ3およびＲ4が一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、Ｒ5およびＲ6の一方が水素であり、かつ他方が、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
ｑが０であり、ｍが０または１であり、ｎが１であり、かつＲ2が、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、イミダゾリニルアミノアルキル、イミダゾリニルアルキル、グアニジニルアルキル、テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル、アミジニルアルキル、ウレアルキル、アミジニル、ヘテロアリールアミノアルキル、イミダゾリルアミノアルキル、グアニジニルカルボニルアルキル、イミダゾロニルアミノアルキル、イミダゾリニルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ピロリルカルボニルアミノアルキル、アミノアルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキルアミノアルキル、Ｎ−シアノグアニジニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキルアミノアルキル、ピロリジニルカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アミノスルホンアミドアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、またはアルキルスルホニルアルキルアミノアルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
ｑが０であり、ｍが０または１であり、かつＲ2が、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジニルアルキル、アミジニルアルキル、ウレアルキル、アミジニル、グアニジニルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキルアミノアルキル、またはアルコキシカルボニルアミノアルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
ｑが０であり、ｍが０または１であり、かつＲ2が：
【化６０】
2009541249.tif 000072
である（式中、Ｒgは水素、アルキル、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、ＲjおよびＲkは、それぞれ独立した出現において水素またはアルキルであり、かつＲmは水素、アルキルまたは−ＮＲhＲiである）、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
ｑが０であり、ｍが０または１であり、かつＲ2が：
【化６１】
2009541249.tif 000073
である（式中、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは水素またはアルキルである）、請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
ｑが０であり、ｍが０または１であり、ｎが１であり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方が水素またはアルキルであり、かつ他方が：
【化６２】
2009541249.tif 000074
である（式中、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは水素またはアルキルである）、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化６３】
2009541249.tif 000075
［式中：
ｓは０〜４であり；
Ｒ8は、それぞれ独立してハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒf、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒfであり（式中、ｒは０〜２であり、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、かつＲfは、水素、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシである）；かつ
ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は請求項１に定義する通りである］の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが０または１であり；
Ｒ3およびＲ4が水素であるか、またはＲ3およびＲ4が、一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく；
Ｒ5およびＲ6の一方が水素またはアルキルであり、かつ他方が：アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくは場合により置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員ヘテロシクリル環（この環は、場合により置換されており、Ｏ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む）を形成していてもよい、請求項１０記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
ｍが０または１であり；
Ｒ3およびＲ4が水素であるか、またはＲ3およびＲ4が一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、Ｒ5およびＲ6の一方が水素であり、かつ他方が、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである、
請求項１０または１１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｒ8がハロであり、かつｓが０〜４である、請求項１０〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＩ：
【化６４】
2009541249.tif 000076
［式中、ｍ、ｎ、ｓ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8は、請求項１０に定義する通りである］の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−アミン、
Ｃ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン、
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミド、
［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−ウレア、
エタンスルホン酸 ［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−アミド、
２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−エチルアミン、
３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピオンアミド、
｛２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−エチル｝−ウレア、
Ｎ−｛２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−エチル｝−アセトアミド、
｛３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピル｝−ウレア、
３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピルアミン、
Ｎ−｛２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピル｝−アセトアミド、又は
４−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−ピペラジン−２−オン
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の少なくとも一つの化合物を、薬学的に許容され得る担体と混合して含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
５−ＨＴ６レセプターモデュレーター、５−ＨＴ２Ａレセプターモデュレーターまたはその両方に関連する疾患を処置するための薬を調製するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、およびハンチントン病より選択される中枢神経系の病状の処置のための、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
消化器障害の処置および／または予防のための、請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
本明細書に記載されている本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールスルホニルナフタレン化合物、ならびにそれに関連する組成物、それを治療剤として使用するための方法、およびその調製方法に関するものである。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009541249.tif 000003
［式中：
ｍは０〜３であり；
ｑは０〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ1およびＲ7は、それぞれ独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒfであり（式中、ｔは０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、かつＲfは、水素、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシである）；
Ｒ2は、
【化２】
2009541249.tif 000004
である
（式中、ｎは１から３であり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素もしくはアルキルであるか、またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＮＲz（Ｒzは水素またはアルキルである）を形成していてもよく；
かつＲ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、もしくは場合により置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基、尿素基、グアニジニル基、または５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環（この環は、場合により置換されており、かつＯ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでいる）を形成していてもよく；あるいは
Ｒ5およびＲ6の一方ならびにＲ3およびＲ4の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでいる５員または６員環を形成していてもよい）］の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０００３】
本発明は、上述の化合物を調製する方法、使用する方法、およびその化合物を含む薬学的組成物もまた提供する。
【０００４】
脳内の主要なモデュレーション性神経伝達因子としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、および５−ＨＴ７と名付けられたいくつかのレセプターファミリーにより仲介される。脳内の高レベルの５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡに基づき、５−ＨＴ６レセプターは中枢神経系障害の病理および処置に役割を果たしうると言われている。特に、５−ＨＴ２選択的リガンドおよび５−ＨＴ６選択的リガンドは、ある種のＣＮＳ障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の向上）、睡眠障害など、摂食障害、例えば食欲不振、過食および肥満など、パニック発作、静坐不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用、例えばコカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの乱用からの離脱、統合失調症の処置に、ならびに脊髄外傷および／または頭部損傷に関連する障害、例えば水頭症の処置にもまた潜在的に有用であると確認されている。このような化合物は、機能性腸障害などのある種の消化器（ＧＩ）障害の処置に有用であるともまた予想されている。例えば、B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120、D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327、A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5、およびA. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照されたい。
【０００５】
いくつかの５−ＨＴ６および５−ＨＴ２Ａモデュレーターが開示されているが、５−ＨＴ６レセプター、５−ＨＴ２Ａレセプター、またはその両方をモデュレーションするために有用な化合物は引き続き必要である。
【０００６】
本発明は、アリールスルホニルナフタレン化合物、それに関連する組成物、それを治療剤として使用するための方法、およびその調製方法を提供する。
【０００７】
本開示に引用する全ての刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００８】
定義
別に述べない限り、明細書および特許請求の範囲を含めた本出願に使用する以下の用語は、下に示す定義を有する。明細書および添付の特許請求の範囲に使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別のことを示さない限り複数の指示対象を含むことに留意せねばならない。
【０００９】
「アゴニスト」は、別の化合物またはレセプター部位の活性を高める化合物を表す。
【００１０】
「アンタゴニスト」は、別の化合物またはレセプター部位の作用を軽減または防止する化合物を表す。
【００１１】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなる一価の直鎖または分岐の飽和炭化水素部分であって、炭素原子１〜１２個を有する飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、炭素原子１〜６個のアルキル基（すなわち「Ｃ1−Ｃ6アルキル」）を表す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００１２】
「アルキレン」は、炭素原子１〜６個の直鎖飽和二価炭化水素基または炭素原子３〜６個の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１３】
「アルケニレン」は、炭素原子２〜６個の直鎖不飽和二価炭化水素基または炭素原子３〜６個の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンなどを意味する。
【００１４】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキルである）を意味する。
【００１５】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はアルキルカルボニルである）を意味する。
【００１６】
「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ2−Ｒ（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキルである）を意味する。
【００１７】
「アルキルスルホニルアルキル」は、基−Ｒ−ＳＯ2−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書に定義するアルキルであり、かつＲはアルキレンである）を意味する。
【００１８】
「アルキルスルホニルアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はアルキルスルホニルアルキルである）を意味する。
【００１９】
「アルキルスルホンアミドアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−ＳＯ2−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ”はアルキルである）を意味する。
【００２０】
「アルコキシ」は、基−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキルである）を意味する。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００２１】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルコキシである）を意味する。
【００２２】
「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はアルコキシカルボニルである）を意味する。
【００２３】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基（式中、Ｒ’は本明細書に定義するアルコキシであり、かつＲはアルキレンである）を意味する。
【００２４】
「アルコキシカルボニルアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はアルコキシカルボニルアルキルである）を意味する。
【００２５】
「アルコキシアルキル」は、式−Ｒ−ＯＲ’の基（式中、Ｒ’は本明細書に定義するアルキルであり、かつＲはアルキレンである）である。
【００２６】
「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はアルコキシアルキルである）を意味する。
【００２７】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して水素または本明細書に定義するアルキルである）を意味する。したがって、「アミノ」には「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」が含まれる。
【００２８】
「アミジニル」は、式：
【００２９】
【化３】
2009541249.tif 000005
【００３０】
の基（式中、各Ｒは、独立して水素または本明細書に定義するアルキルである）を意味する。「Ｎ−シアノアミジニル」は、式
【００３１】
【化４】
2009541249.tif 000006
【００３２】
の基（式中、Ｒ’はシアノであり、かつＲは水素または本明細書に定義するアルキルである）を意味する。
【００３３】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−Ｒ（式中、Ｒは−ＮＲ’−であり、かつＲ’は水素または本明細書に定義するアルキルである）を意味する。
【００３４】
「アミジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミジニルであり、Ｒは本明細書に定義するアルキレンである）を意味する。
【００３５】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書に定義するアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが挙げられる。「アミノアルキル」のアミノ部分をアルキルにより１または２回置換して、それぞれ「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」を提供することができる、「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが挙げられる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが挙げられる。
【００３６】
「アルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒ’は水素または本明細書に定義するアルキルであり、Ｒ”はアルキルであり、かつＲはアルキレンである。「ジアルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノアルキル（式中、Ｒ’はアルキルである）である。
【００３７】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基（式中、Ｒは本明細書に定義するアミノである）を意味する。
【００３８】
「アミノカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基（式中、Ｒ’は本明細書に定義するアミノであり、かつＲはアルキレンである）を意味する。
【００３９】
「アミノカルボニルアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はアミノカルボニルアルキルである）を意味する。
【００４０】
「アミノアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’の基（式中、Ｒ’はアミノであり、かつＲは本明細書に定義するアルキレンである）を意味する。
【００４１】
「アミノアルキルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はアミノカルボニルアルキルである）を意味する。
【００４２】
「アミノスルホンアミドアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−ＳＯ2−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はアミノである）を意味する。
【００４３】
「アリール」は、単環式、二環式または三環式芳香環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義するように場合により置換されていることがある。アリール部分の例には、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどがその部分水素化誘導体を含めて挙げられるが、それに限定されるわけではない。好ましいアリールはフェニルおよびナフチルであり、さらに好ましくはフェニルである。好ましい随意の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、およびシアノである。最も好ましい随意の置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、メタンスルホニルおよびシアノである。
【００４４】
「アリーレン」は、二価アリール基（ここで、アリールは本明細書に定義する通りである）を意味する。「アリーレン」には、例えば、オルト−、メタ−およびパラ−フェニレン（それぞれ１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレン）が挙げられ、これらは、本明細書に定義する通り場合により置換されていてもよい。
【００４５】
「アリールアルキル」および「アラルキル」は、相互に置き換えて使用してもよく、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレン基であり、かつＲ’はアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどがアリールアルキルの例である。
【００４６】
「シクロアルキル」は、単環または二環からなる飽和炭素環式部分を意味する。好ましくは、シクロアルキルは、３員〜７員飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、一つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、ここで、各置換基は、別に具体的に示さない限り、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが、シクロヘキセニル、シクロペンテニルなどのその部分不飽和誘導体を含めて挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００４７】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の部分（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、かつＲ’はシクロアルキルである）を意味する。
【００４８】
「グアニジニル」は、式
【００４９】
【化５】
2009541249.tif 000007
【００５０】
の基（式中、各Ｒは、独立して水素またはアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、またはフェニルであり、かつＲ”は水素、アルキルまたはシアノである）を意味する。「グアニジニル」のフェニル部分は、本明細書に定義するように場合により置換されていてもよい。「Ｎ−シアノグアニジニル」は、グアニジニルについての式中のＲ”がシアノであることを意味する。
【００５１】
「グアニジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書に定義するグアニジニルであり、かつＲはアルキレンである）である。「Ｎ−シアノグアニジニルアルキル」は、Ｒ’が本明細書に定義するＮ−シアノグアニジニルであることを意味する。
【００５２】
「グアニジニルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基（式中、Ｒ’は本明細書に定義するグアニジニルであり、かつＲはアルキレンである）を意味する。
【００５３】
「ヘテロアルキル」は、１、２または３個の水素原子が、−ＯＲii、−ＮＲiiiＲiv、および−Ｓ（Ｏ）zＲv（式中、ｚは０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基に交換されている、本明細書に定義するアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介することが了解されており、式中、Ｒiiは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ＲiiiおよびＲivは、相互に独立して水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；かつｚが０の場合に、Ｒvは水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｚが１または２の場合に、Ｒvはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００５４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである、少なくとも一つの芳香環を有する環原子５〜１２個の単環式または二環式一価基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にあることが了解されている。ヘテロアリール環は、本明細書に定義するように場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどをその部分水素化誘導体を含めて挙げられるが、それに限定されるわけではない。前述のヘテロアリール部分は、部分飽和であってもよい。したがって、「ヘテロアリール」には、「イミダゾリニル」、「テトラヒドロピリミジニル」などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００５５】
「ヘテロアリーレン」は、二価ヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリールは本明細書に定義する通りである）を意味する。「ヘテロアリーレン」は、本明細書に定義するように場合により置換されていてもよい。「ヘテロアリーレン」には、例えば、インドリレン、ピリミジニレンなどが挙げられる。
【００５６】
「ヘテロアリールアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はヘテロアリールである）を意味する。
【００５７】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、相互に置き換えて使用してもよく、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
【００５８】
「ハロアルキル」は、本明細書に定義するアルキル（ここで、一つまたは複数の水素は、同一または異なるハロゲンに交換されている）を意味する。ハロアルキルの例には、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、ペルフルオロアルキル（例えば−ＣＦ3）などが挙げられる。
【００５９】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも一つの環原子がＮ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、かつ残りの環原子がアルキレン基を形成している飽和環を意味する。
【００６０】
「ヘテロシクリル」は、（窒素、酸素または硫黄より選ばれる）１、２、３または４個のヘテロ原子を組み入れている１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義するように場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリリジニル（thiadiazolylidinyl）、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル（benzoazolylidinyl）、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどをその部分不飽和誘導体を含めて挙げられるが、それに限定されるわけではない。好ましいヘテロシクリルはピペラジン−２−オンである。
【００６１】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシにより１、２または３回置換された、本明細書に定義するアルキルを意味する。
【００６２】
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＯＨの基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンである）を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はヒドロキシアルキルカルボニルである）を意味する。
【００６４】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はヒドロキシアルキルである）を意味する。
【００６５】
「イミダゾリニル」は、式
【００６６】
【化６】
2009541249.tif 000008
【００６７】
の基、そしてさらに好ましくは式
【００６８】
【化７】
2009541249.tif 000009
【００６９】
の基（式中、Ｒは水素またはアルキルである）を意味する。「イミダゾリニル」は、「４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル」と置き換えて使用してもよい。
【００７０】
「イミダゾロニル」は、式
【００７１】
【化８】
2009541249.tif 000010
【００７２】
の基、そしてさらに好ましくは式
【００７３】
【化９】
2009541249.tif 000011
【００７４】
の基（式中、Ｒは水素またはアルキルである）を意味する。
【００７５】
「イミダゾロニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はイミダゾロニルである）を意味する。
【００７６】
「イミダゾリニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書に定義するイミダゾリニルであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。
【００７７】
「イミダゾリニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ”は本明細書に定義するイミダゾリニルであり、Ｒ’はアミノであり、かつＲはアルキレンである）を意味する。「イミダゾリニルアミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで場合により置換されていてもよい。
【００７８】
「イミダゾリルカルボニル」は、式
【００７９】
【化１０】
2009541249.tif 000012
【００８０】
の基（式中、Ｒは水素または本明細書に定義するアルキルである）を意味する。
【００８１】
「イミダゾリニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はイミダゾリニルである）を意味する。
【００８２】
「イミダゾリルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はイミダゾリルである）を意味する。
【００８３】
「イミダゾリニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、かつＲ”はイミダゾリニルである）である。
【００８４】
「イミダゾリニルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ”はイミダゾリニルである）を意味する。
【００８５】
「ピリミジニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ”はピリミジニル（好ましくはピリミジン−２−イル）であり、Ｒ’はアミノであり、かつＲはアルキレンである）を意味する。「ピリミジニルアミノアルキル」のピリミジニル部分は、本明細書に定義するように場合により置換されていてもよく、「ピリミジニルアミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで場合により置換されていてもよい。
【００８６】
「ピロリルカルボニル」は、式
【００８７】
【化１１】
2009541249.tif 000013
【００８８】
の基（式中、Ｒは水素または本明細書に定義するアルキルである）を意味する。
【００８９】
「ピロリルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はピロリルカルボニルである）を意味する。
【００９０】
「ピロリジニルカルボニル」は、式
【００９１】
【化１２】
2009541249.tif 000014
【００９２】
の基（式中、Ｒは水素または本明細書に定義するアルキルである）を意味する。
【００９３】
「ピロリジニルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基（式中、Ｒは本明細書に定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲ”はピロリジニルカルボニルである）を意味する。
【００９４】
「テトラヒドロピリミジニル」は、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、好ましくは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを意味し、本明細書に定義するように場合により置換されていてもよい。「テトラヒドロピリミジニル」には、５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルが挙げられる。
【００９５】
「テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒ”は本明細書に定義するテトラヒドロピリミジニルであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、かつＲはアルキレンである）を意味する。
【００９６】
「尿素」または「ウレイル」は、相互に置き換えて使用してもよく、式：
【００９７】
【化１３】
2009541249.tif 000015
【００９８】
の基（式中、各Ｒは独立して水素またはアルキルである）を意味する。
【００９９】
「ウレアルキル」は、基Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は尿素であり、Ｒは本明細書に定義するアルキレンである）を意味する。
【０１００】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロシクリル」と関連して使用される場合に、独立して置換基１〜４個、好ましくは置換基１または２個で場合により置換されているアリール、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを意味し、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）y−ＣＯＯＲ（式中、ｙは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはアルキルであり、かつＲは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ’Ｒ”）y−ＣＯＮＲ”’Ｒ””（式中、ｙは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはアルキルであり、かつＲ”’およびＲ””は、相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される。好ましい随意の置換基は、別に特定しない限り、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、およびシアノである。最も好ましい随意の置換基は、別に特定しない限り、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、メタンスルホニルおよびシアノである。
【０１０１】
「脱離基」は、有機合成化学においてそれに慣習的に関連する意味を有する基、すなわち置換反応条件で交換可能な原子または基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシまたはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【０１０２】
「モデュレーター」は、ターゲットと相互作用する分子を意味する。この相互作用には、本明細書に定義するアゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【０１０３】
「随意の」または「場合により」は、続いて記載される事象または状況が起こってもよいが、起こる必要はないこと、ならびにその記述がその事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。
【０１０４】
「病状」は、任意の疾患、状態、症状、または徴候を意味する。
【０１０５】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、その溶媒がそれと共に記載される反応条件で不活性であることを意味し、この溶媒には、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、メチレンクロリドまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。別に特定しない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。
【０１０６】
「薬学的に許容され得る」は、一般に安全で、無毒で、生物学的にもその他でも望ましくないわけではない薬学的組成物を調製するときに有用なことを意味し、これには、獣医学およびヒトでの薬学的使用に許容され得るものが含まれる。
【０１０７】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に定義するように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。このような塩には、
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを用いて形成したか；もしくは有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などを用いて形成した酸付加塩；あるいは
親化合物に存在する酸プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンに交換されているか；または有機もしくは無機塩基に配位しているかのいずれかの場合に形成する塩が挙げられる。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。
【０１０８】
好ましい薬学的に許容され得る塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。
【０１０９】
薬学的に許容され得る塩への全ての言及には、本明細書に定義する同じ酸付加塩の溶媒付加形（溶媒和物）または結晶形（多形）が含まれることを了解すべきである。
【０１１０】
用語「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書において相互に置き換えて使用してもよく、このようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に、式Ｉの活性親薬物をｉｎ  ｖｉｖｏ放出する任意の化合物を表す。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物に存在する一つまたは複数の官能基を改変し、その改変がｉｎ  ｖｉｖｏで切断されると親化合物を放出することができるようにすることにより調製される。プロドラッグには、式Ｉの化合物のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基をそれぞれ再生することのできる任意の基に結合している式Ｉの化合物が挙げられる。プロドラッグの例には、エステル（例えば、酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体）、式Ｉの化合物のヒドロキシ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、式Ｉの化合物のケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。Bundegaard、H. "Design of Prodrugs"  p1-92、Elesevier, New York-Oxford (1985)などを参照されたい。
【０１１１】
「保護基（protective groupまたはprotecting group）」は、化学合成においてそれに慣例的に関連する意味で、多官能性化合物中の一つの反応性部位を選択的にブロックすることにより、別の保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に実施することができる基を意味する。本発明のある種のプロセスは、保護基が反応物に存在する反応性窒素原子および／または酸素原子をブロックすることに頼っている。例えば、用語「アミノ保護基」および「窒素保護基」は、本明細書において相互に置き換えて使用してもよく、合成手順の間の望まれない反応から窒素原子を保護することを意図した有機基を表す。窒素保護基の例には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。当業者は、除去を容易にし、そしてそれに続く反応に耐えられるための基を選択する方法を知っている。
【０１１２】
「溶媒和物」は、化学量論的な量または非化学量論的な量の溶媒のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶固体状態の一定モル比の溶媒分子をトラップすることにより溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水ならば、形成する溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールならば、形成する溶媒和物はアルコレートである。水和物は、一つまたは複数の水分子と、一つの物質との組み合わせにより形成され、この組み合わせでは、水はその分子状態をＨ2Ｏとして保ち、このような組み合わせは一つまたは複数の水和物を形成することができる。
【０１１３】
「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する、哺乳動物は、ヒト；非ヒト霊長類、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；農用動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；家畜、例えばウサギ、イヌおよびネコ；げっ歯動物、例えばラット、マウス、およびモルモットなどを含む実験動物を含むが、それに限定されるわけではない哺乳綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例には、鳥類などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。用語「対象」は、特定の年齢または性別を示さない。
【０１１４】
「治療有効量」は、病状を処置するために対象に投与した場合に、その病状のそのような処置に影響を及ぼすために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病状、処置される重症度または疾患、対象の年齢および相対的な健康、投与経路および投与形態、担当の医師または獣医師の判断、ならびに余暇の要因に応じて変動するものである。
【０１１５】
用語「上に定義される」および「本明細書に定義される」は、可変物を表す場合に、その可変物の広い定義を、そしてもしあれば好ましい、さらに好ましい、および最も好ましい定義を参照により組み入れる。
【０１１６】
病状を「処置する」または病状の「処置」には：
（ｉ）病状を予防すること、すなわちその病状に曝されているか、もしくはその素因がありうるが、その病状の症状をまだ経験も表出もしていない対象にその病状の臨床症状が発生しないようにすること。
（ｉｉ）病状を阻害すること、すなわち病状もしくはその臨床症状の発生を停止させること、または
（ｉｉｉ）病状を軽減すること、すなわち病状もしくはその臨床症状の一過性もしくは永続的な減退を引き起こすこと
が挙げられる。
【０１１７】
用語「処置する」、「接触させる」および「反応させる」は、化学反応を表す場合に、適切な条件で二つ以上の試薬を添加または混合して、表示および／または所望の生成物を生成させることを意味する。表示および／または所望の生成物を生成する反応は、最初に添加された二つの試薬の組み合わせから必ずしも直接生じないことがあり、すなわち、混合物中に生成し、最終的には表示および／または所望の生成物の形成につながるような一つまたは複数の中間体が存在してもよい。
【０１１８】
命名法
全般に、本出願に使用する命名法は、ＩＵＰＡＣの系統的な用語を作製するためのBeilstein Instituteコンピュータ化システムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。
【０１１９】
本明細書に示す化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン２．２を用いて作成した。本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄または窒素原子に出現する任意の空の結合手は水素の存在を示す。この構造にキラル中心が存在し、立体化学が示されない場合に、この構造は、キラル中心に関連する両方の立体異性体を包含することを意図する。構造の複数に互変異性体形が可能な場合には、その構造がこのような追加の互変異性体形を包含することを意図する。
【０１２０】
本発明は、式Ｉ：
【化１４】
2009541249.tif 000016
［式中：
ｍは０〜３であり；
ｑは０〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ1およびＲ7は、それぞれ独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒfであり（式中、ｔは０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、かつＲfは、水素、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシである）；
Ｒ2は
【０１２１】
【化１５】
2009541249.tif 000017
【０１２２】
である
（式中、ｎは１〜３であり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、＝Ｏまたは＝ＮＲzを形成していてもよく（式中、Ｒzは水素またはアルキルである）；かつ
Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ、他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル；もしくは場合により置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基、尿素基、グアニジニル基または５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環（この環は、場合により置換されており、かつＯ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成していてもよく；あるいは
Ｒ5およびＲ6の一方ならびにＲ3およびＲ4の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでいる５員または６員環を形成していてもよい）］の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０１２３】
ｎが２または３の場合には、一つのＲ3は別のＲ3と独立して選択することができ、一つのＲ4もまた別のＲ4と独立して選択することができる。
【０１２４】
本発明の範囲は、存在しうる様々な異性体だけでなく形成しうる様々な異性体混合物もまた包含することを了解すべきである。
【０１２５】
さらに、本発明の範囲は、式Ｉの化合物の溶媒和物および塩もまた包含する。
【０１２６】
式Ｉのある態様では、基Ａｒは、上記のように場合により置換されているフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。好ましい随意の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、およびシアノである。最も好ましい随意の置換基は、別に特定しない限り、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、メタンスルホニルおよびシアノである。
【０１２７】
式Ｉのある態様では、基Ａｒ−ＳＯ2−は、ナフタレン環系の６−位に位置する。
【０１２８】
式Ｉのある態様では、ｎは１である。その好ましい態様は、Ｒ3およびＲ4が水素の態様である。その好ましい態様は、Ｒ5およびＲ6の一方が水素で、他方がアルキルの態様である。
【０１２９】
式Ｉのある態様では、ｎは１である。その好ましい態様は、ｑが０の態様である。
【０１３０】
式Ｉのある態様では、ｎは１である。その好ましい態様は、Ｒ5およびＲ6が水素の態様である。
【０１３１】
式Ｉの多くの態様では、ｍは０または１であり、好ましくはｍは０である。
【０１３２】
式Ｉのある態様では、Ｒ1はハロである。
【０１３３】
式Ｉのある態様では、基Ａｒ−ＳＯ2−は、（Ｒ2に対して）ナフタレン環系の６−位または７−位に位置する。
【０１３４】
式Ｉのある態様では、基Ａｒ−ＳＯ2−は、（Ｒ2に対して）ナフタレン環系の６−位に位置する。
【０１３５】
式Ｉのある態様では、ｍは０または１であり、かつＲ1はナフタレン環系の８−位に位置する。
【０１３６】
式Ｉのある態様では、ｎは１である。
【０１３７】
式Ｉのある態様では、ｎは２である。
【０１３８】
式Ｉのある態様では、ｎは３である。
【０１３９】
式Ｉのある態様では、Ｒ3およびＲ4は水素であるか、またはＲ3およびＲ4は一緒になって、＝Ｏを形成していてもよい。
【０１４０】
式Ｉのある態様では、Ｒ3およびＲ4は水素である。
【０１４１】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０１４２】
式Ｉのある態様では、ｑは０である。
【０１４３】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6は水素である。
【０１４４】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、他方は、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである。
【０１４５】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールである。
【０１４６】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０１４７】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、他方は、それぞれ場合により置換されているベンゾチアゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルより選択されるヘテロアリールである。
【０１４８】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、他方は、ピリミジニル、ベンゾチアゾール−２−イル、および５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルより選択されるヘテロアリールである。
【０１４９】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成している。
【０１５０】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成している。
【０１５１】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、尿素基を形成している。
【０１５２】
式Ｉのある態様では、Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲzを形成している（式中、Ｒzは水素である）。
【０１５３】
式Ｉのある態様では、Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成している。
【０１５４】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方ならびにＲ3およびＲ4の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成している。
【０１５５】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員ヘテロアリール環を形成している（この環は、置換されていてもよく、かつさらなる窒素ヘテロ原子を含んでいてもよい。
【０１５６】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、それぞれ場合により置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリルまたはピラゾリルより選択される５員または６員ヘテロアリール環を形成している。
【０１５７】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員ヘテロシクリル環（この環は、場合により置換されており、かつＯ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでいる）を形成している。
【０１５８】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニルおよびジアゼピニルより選択される５員または６員ヘテロシクリル環を形成している。
【０１５９】
式Ｉのある態様では、Ａｒは場合により置換されているフェニルである。
【０１６０】
式Ｉのある態様では、Ａｒは２−ハロフェニルまたは３−ハロフェニルである。
【０１６１】
式Ｉのある態様では、Ａｒはヘテロアリールである。
【０１６２】
式Ｉのある態様では、Ａｒは、それぞれ場合により置換されているインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニルおよびピリミジニルより選択されるヘテロアリールである。
【０１６３】
式Ｉのある態様では、Ａｒは、それぞれ場合により置換されているインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびベンズイミダゾリルより選択されるヘテロアリールである。
【０１６４】
式Ｉのある態様では、Ａｒは、インドール−３−イル、ピロール−３−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、ピラゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、６−フルオロインドール−３−イル、１−メチルピロール−３−イルおよび６−フルオロベンズイミダゾール−４−イルより選択されるヘテロアリールである。
【０１６５】
式Ｉのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方ならびにＲ3およびＲ4の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成している。
【０１６６】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、かつｍは０または１である。
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、かつｎは１である。
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは１であり、かつＲ3およびＲ4は水素である。
【０１６７】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ3およびＲ4は水素であるか、またはＲ3およびＲ4は一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、Ｒ5およびＲ6の一方は水素もしくはアルキルであり、かつ他方は、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくは場合により置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員ヘテロシクリル環（この環は、場合により置換されており、かつＯ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでいる）を形成していてもよい。
【０１６８】
以下に、ｎが１であるか、ｎが２であるか、またはｎが３である式Ｉのある態様を説明する。その組み合わせ、すなわち、ｎが１または２であり、ｎが１または３であり、ｎが２または３であり、特にｎが１、２または３であるこれらの態様の組み合わせもまた本発明に包含されることを了解すべきである。
【０１６９】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは１であり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、他方は、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールである。
【０１７０】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは１であり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０１７１】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは１であり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０１７２】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは１であり、Ｒ2は：アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、イミダゾリニルアミノアルキル、イミダゾリニルアルキル、グアニジニルアルキル、テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル、アミジニルアルキル、ウレアルキル、アミジニル、ヘテロアリールアミノアルキル、イミダゾリルアミノアルキル、グアニジニルカルボニルアルキル、イミダゾロニルアミノアルキル、イミダゾリニルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ピロリルカルボニルアミノアルキル、アミノアルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキルアミノアルキル、Ｎ−シアノグアニジニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキルアミノアルキル、ピロリジニルカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アミノスルホンアミドアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、またはアルキルスルホニルアルキルアミノアルキルである。この場合、ｎ＝１は、ナフタレン環と窒素との間のアルキレンリンカーが１であることを意味する。
【０１７３】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、かつＲ2は、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジニルアルキル、アミジニルアルキル、ウレアルキル、アミジニル、グアニジニルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキルアミノアルキル、またはアルコキシカルボニルアミノアルキルである。
【０１７４】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、かつＲ2は：
【０１７５】
【化１６】
2009541249.tif 000018
【０１７６】
である（式中、Ｒgは水素、アルキル、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、ＲjおよびＲkは、それぞれ独立した出現において水素またはアルキルであり、かつＲmは、水素、アルキルまたは−ＮＲhＲiである）。
【０１７７】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、かつＲ2は：
【０１７８】
【化１７】
2009541249.tif 000019
【０１７９】
である（式中、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは水素またはアルキルである）。
【０１８０】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは１であり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０１８１】
【化１８】
2009541249.tif 000020
【０１８２】
である（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、ＲjおよびＲkは、それぞれ独立した出現において水素またはアルキルであり、Ｒmは水素、アルキルまたは−ＮＲhＲiである）。
【０１８３】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは１であり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０１８４】
【化１９】
2009541249.tif 000021
【０１８５】
である（式中、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは水素またはアルキルである）。
【０１８６】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは１または２であり、かつＲ3およびＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲzを形成しており（式中、Ｒzは水素である）、ここで、Ｒ5およびＲ6は水素である。
【０１８７】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは１または２であり、かつＲ3およびＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成している。
【０１８８】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、かつｎは２である。
【０１８９】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは２であり、かつＲ3およびＲ4は水素である。
【０１９０】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは２であり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールである。
【０１９１】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは２であり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０１９２】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは２であり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０１９３】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは２であり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０１９４】
【化２０】
2009541249.tif 000022
【０１９５】
である（式中、Ｒgは水素、アルキル、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、ＲjおよびＲkは、それぞれ独立した出現において水素またはアルキルであり、かつＲmは水素、アルキルまたは−ＮＲhＲiである）。
【０１９６】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは２であり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０１９７】
【化２１】
2009541249.tif 000023
【０１９８】
である（式中、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、水素またはアルキルである）。
【０１９９】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、かつｎは３である。
【０２００】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは１であり、かつＲ3およびＲ4は水素である。
【０２０１】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは３であり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２０２】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは３であり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２０３】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは３であり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０２０４】
【化２２】
2009541249.tif 000024
【０２０５】
である（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、ＲjおよびＲkは、それぞれ独立した出現において水素またはアルキルであり、かつＲmは水素、アルキルまたは−ＮＲhＲiである）。
【０２０６】
式Ｉのある態様では、ｑは０であり、ｍは０または１であり、ｎは３であり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０２０７】
【化２３】
2009541249.tif 000025
【０２０８】
である（式中、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、水素またはアルキルである）。
【０２０９】
本発明のある態様では、主題化合物は式ＩＩ：
【０２１０】
【化２４】
2009541249.tif 000026
【０２１１】
［式中：
ｓは０〜４であり；
Ｒ8は、それぞれ独立してハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒf、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒfであり（式中、ｒは０〜２であり、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、かつ、Ｒfは水素、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシである）；かつ
ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書に定義する通りである］の化合物であってもよい。
【０２１２】
好ましくは、主題化合物は式ＩＩ［式中、
ｍは０〜３であり；
ｎは１〜３であり；
ｓは０〜４であり；
Ｒ1は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒfであり（式中、ｔは０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、かつＲfは水素、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシである）；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、＝Ｏまたは＝ＮＲzを形成していてもよく（式中、Ｒzは水素またはアルキルである）；
Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、もしくは場合により置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基、尿素基、グアニジニル基または５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環（この環は、場合により置換されており、かつＯ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでいる）を形成していてもよいし；あるいは
Ｒ5およびＲ6の一方ならびにＲ3およびＲ4の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでいる５員または６員環を形成していてもよく；
Ｒ8は、それぞれ独立してハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒf、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒfである（式中、ｒは０〜２であり、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、かつＲfは水素、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシである）］の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であってもよい。
【０２１３】
式ＩＩのある態様では、
ｍは０または１であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ3およびＲ4は水素であるか、またはＲ3およびＲ4は一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく；
Ｒ5およびＲ6の一方は、水素またはアルキルであり、かつ他方は、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくは場合により置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員ヘテロシクリル環（この環は、場合により置換されており、Ｏ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでいる）を形成していてもよい。
【０２１４】
式ＩＩのある態様では、
ｍは０または１であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ3およびＲ4は水素であるか、またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２１５】
式ＩＩのある態様では、Ｒ8はハロであり、ｓは０〜４である。
【０２１６】
式ＩＩの多くの態様では、ｍは０または１である。
【０２１７】
式ＩＩのある態様では、Ｒ1はハロである。
【０２１８】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、かつＲ1は、ナフタレン環系の８−位に位置する。
【０２１９】
式ＩＩのある態様では、ｎは１である。
【０２２０】
式ＩＩのある態様では、ｎは２である。
【０２２１】
式ＩＩのある態様では、ｎは３である。
【０２２２】
式ＩＩの多くの態様では、ｓは０または１である。
【０２２３】
式ＩＩの多くの態様では、ｍは０または１であり、Ｒ1はハロ、好ましくはフルオロである。
【０２２４】
式ＩＩの多くの態様では、ｓは０または１であり、かつＲ8はハロ、好ましくはフルオロである。
【０２２５】
式ＩＩのある態様では、Ｒ3およびＲ4は水素である。
【０２２６】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方はアルキルである。
【０２２７】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は水素である。
【０２２８】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである。
【０２２９】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２３０】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２３１】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、それぞれ場合により置換されているベンゾチアゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルより選択されるヘテロアリールである。
【０２３２】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、ピリミジニル、ベンゾチアゾール−２−イル、および５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルより選択されるヘテロアリールである。
【０２３３】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成している。
【０２３４】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成している。
【０２３５】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、尿素基を形成している。
【０２３６】
式ＩＩのある態様では、Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲzを形成している（式中、Ｒzは水素である）。
【０２３７】
式ＩＩのある態様では、Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成している。
【０２３８】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方ならびにＲ3およびＲ4の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成している。
【０２３９】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員ヘテロアリール環（この環は、場合により置換されており、かつさらなる窒素ヘテロ原子を場合により含んでいる）を形成している。
【０２４０】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、それぞれ場合により置換されていているピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリルまたはピラゾリルより選択される５員または６員ヘテロアリール環を形成している。
【０２４１】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員ヘテロシクリル環（この環は、場合により置換されており、かつＯ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでいる）を形成している。
【０２４２】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニルおよびジアゼピニルより選択される５員または６員ヘテロシクリル環を形成している。
【０２４３】
式ＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方ならびにＲ3およびＲ4の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成している。
【０２４４】
以下において、ｎは１であるか、ｎが２であるか、またはｎが３である、式ＩＩのある態様を説明する。その組み合わせ、すなわちｎが１または２、ｎが１または３、ｎが２または３、特にｎが１、２または３であるこれらの態様の組み合わせもまた本発明に包含されることを了解すべきである。
【０２４５】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、かつｎは１である。
【０２４６】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは１であり、かつＲ3およびＲ4は水素である。
【０２４７】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは１であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２４８】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは１であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２４９】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは１であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方はアルキルである。
【０２５０】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは１であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０２５１】
【化２５】
2009541249.tif 000027
【０２５２】
である（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、ＲjおよびＲkは、それぞれ独立した出現において水素またはアルキルであり、かつＲmは水素、アルキルまたは−ＮＲhＲiである）。
【０２５３】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは１であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０２５４】
【化２６】
2009541249.tif 000028
【０２５５】
である（式中、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、水素またはアルキルである）。
【０２５６】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは１または２であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、かつＲ3およびＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲzを形成しており（式中、Ｒzは水素である）、かつここで、Ｒ5およびＲ6は水素である。
【０２５７】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは１または２であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、かつＲ3およびＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成している。
【０２５８】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、かつｎは２である。
【０２５９】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは２であり、かつＲ3およびＲ4は水素である。
【０２６０】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは２であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２６１】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは２であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２６２】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは２であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０２６３】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは２であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０２６４】
【化２７】
2009541249.tif 000029
【０２６５】
である（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、ＲjおよびＲkは、それぞれ独立した出現において水素またはアルキルであり、かつＲmは、水素、アルキルまたは−ＮＲhＲiである）。
【０２６６】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは２であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０２６７】
【化２８】
2009541249.tif 000030
【０２６８】
である（式中、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは水素またはアルキルである）。
【０２６９】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、かつｎは３である。
【０２７０】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは１であり、かつＲ3およびＲ4は水素である。
【０２７１】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは３であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２７２】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは３であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２７３】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは３であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０２７４】
【化２９】
2009541249.tif 000031
【０２７５】
である（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、ＲjおよびＲkは、それぞれ独立した出現において水素またはアルキルであり、かつＲmは、水素、アルキルまたは−ＮＲhＲiである）。
【０２７６】
式ＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは３であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、他方は：
【０２７７】
【化３０】
2009541249.tif 000032
【０２７８】
である（式中、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは水素またはアルキルである）。
【０２７９】
ある態様では、主題化合物は、さらに具体的に式ＩＩＩ：
【０２８０】
【化３１】
2009541249.tif 000033
【０２８１】
［式中、ｍ、ｎ、ｓ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8は、本明細書に定義する通りである］の化合物であってもよい。
【０２８２】
式ＩＩＩの多くの態様では、ｍは０または１である。
【０２８３】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ1はハロである。
【０２８４】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、かつＲ1は、ナフタレン環系の８−位に位置する。
【０２８５】
式ＩＩＩのある態様では、ｎは１である。
【０２８６】
式ＩＩＩのある態様では、ｎは２である。
【０２８７】
式ＩＩＩのある態様では、ｎは３である。
【０２８８】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方はアルキルである。
【０２８９】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は水素である。
【０２９０】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである。
【０２９１】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２９２】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２９３】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、それぞれ場合により置換されているベンゾチアゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルより選択されるヘテロアリールである。
【０２９４】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、ピリミジニル、ベンゾチアゾール−２−イル、および５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルより選択されるヘテロアリールである。
【０２９５】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成している。
【０２９６】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成している。
【０２９７】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、尿素基を形成している。
【０２９８】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員ヘテロアリール環（この環は、場合により置換されており、かつさらなる窒素ヘテロ原子を場合により含んでいる）を形成している。
【０２９９】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、それぞれ場合により置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリルまたはピラゾリルより選択される５員または６員ヘテロアリール環を形成している。
【０３００】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員ヘテロシクリル環（この環は、場合により置換されており、かつＯ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでいる）を形成している。
【０３０１】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニルおよびジアゼピニルより選択される５員または６員ヘテロシクリル環を形成している。
【０３０２】
式ＩＩＩのある態様では、Ｒ5およびＲ6の一方ならびにＲ3およびＲ4の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成している。
【０３０３】
式ＩＩＩのある態様では、ｓは０〜２であり、かつＲ8はハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノまたはメタンスルホニルである。
【０３０４】
式ＩＩＩのある態様では、ｓは０または１であり、かつＲ8はハロである。
【０３０５】
以下に、ｎが１であるか、ｎが２であるか、またはｎが３である、式ＩＩＩのある態様を説明する。その組み合わせ、すなわちｎが１または２であり、ｎが１または３であり、ｎが２または３であり、特にｎが１、２または３であるこれらの態様の組み合わせもまた本発明に包含されることを了解すべきである。
【０３０６】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、かつｎは１である。
【０３０７】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは１であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールである。
【０３０８】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは１であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０３０９】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは１であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方はアルキルである。
【０３１０】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは１であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０３１１】
【化３２】
2009541249.tif 000034
【０３１２】
である（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、ＲjおよびＲkは、それぞれ独立した出現において水素またはアルキルであり、かつＲmは、水素、アルキルまたは−ＮＲhＲiである。
【０３１３】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは１であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０３１４】
【化３３】
2009541249.tif 000035
【０３１５】
である（式中、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは水素またはアルキルである）。
【０３１６】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは２である。
【０３１７】
式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのいずれかのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは２であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールである。
【０３１８】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは２であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０３１９】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは２であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は  アルキルである。
【０３２０】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは２であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０３２１】
【化３４】
2009541249.tif 000036
【０３２２】
である（式中、Ｒgは水素、アルキル、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、ＲjおよびＲkは、それぞれ独立した出現において水素またはアルキルであり、かつＲmは水素、アルキルまたは−ＮＲhＲiである）。
【０３２３】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは２であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０３２４】
【化３５】
2009541249.tif 000037
【０３２５】
である（式中、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、水素またはアルキルである）。
【０３２６】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、かつｎは３である。
【０３２７】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは３であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールである。
【０３２８】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは３であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素であり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０３２９】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは３であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０３３０】
【化３６】
2009541249.tif 000038
【０３３１】
である（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、ＲjおよびＲkは、それぞれ独立した出現において水素またはアルキルであり、かつＲmは、水素、アルキルまたは−ＮＲhＲiである）。
【０３３２】
式ＩＩＩのある態様では、ｍは０または１であり、ｎは３であり、ｓは０または１であり、Ｒ1およびＲ8はハロであり、Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は：
【０３３３】
【化３７】
2009541249.tif 000039
【０３３４】
である（式中、Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、水素またはアルキルである）。
【０３３５】
本明細書におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒk、ＲmおよびＲzのうち任意のものがアルキルであるか、またはアルキル部分を含有する場合に、このようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ1−Ｃ6アルキルであり、さらに好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルである。
【０３３６】
本発明による代表的な化合物を表１に示す：
【０３３７】
【表１】
2009541249.tif 000040
2009541249.tif 000041
【０３３８】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【０３３９】
本発明のなお別の局面は、対象における中枢神経系（ＣＮＳ）の病状を処置するための方法を提供し、その方法は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む。この病状は、例えば、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病またはハンチントン病を含むことがある。
【０３４０】
本発明のなお別の局面は、対象における消化障害を処置するための方法を提供し、その方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物をその対象に投与することを含む。
【０３４１】
本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物を生成させる方法を提供する。
【０３４２】
合成
本発明の化合物は、下に示し、説明する例示的な合成反応スキームに描写する多様な方法により製造することができる。
【０３４３】
これらの化合物を調製するときに使用する出発物質および試薬は、全般にAldrich Chemical Co.などの市販品供給業者から入手されるか、または当業者に公知の方法により、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2004, Volumes 1-56などの参考文献に示される手順通りに調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に例示したものであり、これらの合成反応スキームに様々な改変を行うことができ、本出願の内容の開示を参照した当業者に示唆されるものである。
【０３４４】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望であれば通常の技法を使用して単離および精製することができ、その技法には、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。このような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含めた通常の手段を使用して特徴づけることができる。
【０３４５】
別に特定しない限り、本明細書に記載する反応は、好ましくは大気圧の不活性雰囲気下で、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲で、さらに好ましくは約０℃〜約１２５℃で、そして最も好ましくかつ好都合にはおよそ室温（または外界温度）で、例えば約２０℃で行われる。
【０３４６】
下記のスキームＡは、本発明の化合物を調製するために使用することのできる一合成手順を例示し、この化合物では、Ａｒ、ｍ、ｑ、Ｒ1およびＲ7は本明細書に定義する通りである。ナフタレン化合物への多数の合成経路が公知であり、主題化合物の調製に使用することができ、スキームＡの手順は単なる例証である。スキームＡの手順の具体例は、以下の実験の部に提供される。
【０３４７】
【化３８】
2009541249.tif 000042
【０３４８】
スキームＡ
スキームＡのステップ１では、ケトン化合物ａは、アルキル化／シアニル化反応を受けてアリールスルホニルニトリル化合物ｂが得られる。ケトン化合物ａは、当業界で公知の多様な技法により調製することができ、このような化合物を調製する具体例は、本開示の下記実験の部に提供される。ステップ１のアルキル化反応は、ヨウ化亜鉛の存在下で極性非プロトン性溶媒条件下でケトン化合物ａをトリメチルシリルシアニドで処理し、続いてｐ−トルエンスルホン酸などの酸で処理することにより達成することができる。
【０３４９】
ステップ２では、アリールスルホニルニトリル化合物ｂを酸化に供し、アリールスルホニルナフタレン化合物ｃを提供する。この酸化は、化合物ｂをジクロロ−ジシアノ−ベンゾキノンで処理することにより達成することができる。
【０３５０】
ステップ３では、還元反応を実施して、アリールスルホニルナフタレン化合物ｃのニトリル基を還元し、アリールスルホニルアミノメチルナフタレン化合物ｄを得る。化合物ｄは、本発明に記載の式Ｉの化合物である。
【０３５１】
スキームＡの化合物ｄのアミン基は、様々な反応を受けて、スキームＢに示す多様なＲ2官能基を提供することができる。
【０３５２】
【化３９】
2009541249.tif 000043
【０３５３】
スキームＢ
スキームＢでは、化合物ｄをＢｏｃで保護し、次いで還元条件下でアルキル化に供し、続いて脱保護し、メチルアミノ化合物ｅを得ることができる。化合物ｅを別のアルキル化（スキームに示さず）に供し、対応するジメチルアミノ化合物または他のジアルキルアミノ化合物を得ることができる。
【０３５４】
化合物ｄを極性非プロトン性溶媒条件のアミン触媒の存在下で１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩ともまた反応させて、グアニジン化合物ｇを得ることができる。または、化合物ｄをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、ホルムアミジン化合物ｈを回収することができる。なお別の代替として、化合物ｄを２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールで処理して、イミダゾリニルアミノ化合物ｉを得ることができる。なお別の代替では、化合物ｄをイミド酸エチル（アセトイミド酸エチルエステル）と反応させて、アセトアミド化合物ｆを提供することができる。
【０３５５】
スキームＡおよびスキームＢの手順に多数の変形が可能であり、その変形は当業者に容易に明らかなものである。このような追加の反応の具体例は、下記実施例に提供される。
【０３５６】
有用性
本発明の化合物は、５−ＨＴ6および５−ＨＴ2Aレセプターまたはその両方を含めた５−ＨＴレセプターに選択的親和性を有し、そしてそれとして、ある種のＣＮＳ障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の向上）、睡眠障害、摂食障害、例えば食欲不振、過食、および肥満など、パニック発作、静坐不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用、例えばコカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの乱用からの離脱、統合失調症などの処置に、ならびに脊髄外傷および／または頭部損傷に関連する障害、例えば水頭症の処置にも有用であると予想される。このような化合物は、ある種のＧＩ（消化器）障害、例えば機能性腸障害および過敏性腸症候群などの処置にもまた有用であると予想される。
【０３５７】
試験
本発明の化合物の薬理作用を、当技術分野で認識されている手順により判定した。放射性リガンド結合アッセイおよび機能的アッセイにおいて５−ＨＴ６レセプターおよび５−ＨＴ２Ａレセプターでの被験化合物の親和性を判定するためのこのｉｎ  ｖｉｔｒｏ技法を下に説明する。
【０３５８】
投与および薬学的組成物
本発明には、本発明の少なくとも一つの化合物、または個別の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体と一緒に、かつ場合により他の治療および／または予防用成分と一緒に含む薬学的組成物が含まれる。
【０３５９】
全般に、本発明の化合物は、類似の有用性にかなう薬剤を投与する任意の許容される様式により治療有効量で投与されるものである。適切な投薬範囲は、典型的には１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、そして最も好ましくは１日１〜３０mgであり、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、使用する化合物の効力、投与経路および投与形態、投与が向けられる適応、ならびに関係する医師の好みおよび経験などの数多くの要因に依存する。このような疾患を処置する当業者は、過度の実験を行わずに、そして個人の知識および本出願の開示を頼りにして、所与の疾患についての本発明の化合物の治療有効量を確認することができるものである。
【０３６０】
全般に、本発明の化合物は、経口（口腔および舌下を含む）、直腸、経鼻、局所、肺、膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下および静脈内）投与に適したものを含めた薬学的処方として、または吸入もしくは吹入による投与に適した剤形で投与されるものである。好ましい投与方法は、全般に都合のよい毎日投与方式を用いた経口であり、これは、苦痛の程度に応じて調整することができる。
【０３６１】
本発明の一つまたは複数の化合物は、通常の一つまたは複数の佐剤、担体、または希釈剤と一緒に、薬学的組成物および単位投薬形態に入れることができる。薬学的組成物および単位投薬形態は、追加の活性化合物または主薬の存在下または不在下で、通常の比率の、通常の成分からなることがあり、単位投薬形態は、採用しようとする一日投薬範囲と釣り合う任意の適切な有効量の活性成分を含有することがある。薬学的組成物は、経口使用のための錠剤もしくは充填済みカプセル剤などの固体、半固体、散剤、徐放性製剤、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填済みカプセル剤などの液体として；または直腸もしくは膣投与用の坐剤の剤形で；または非経口使用のための滅菌注射液の剤形で採用することができる。したがって、１錠あたり活性成分約１ミリグラム、さらに広くは約０．０１〜約１００ミリグラムを含有する処方が、適切な代表的な単位投薬形態である。
【０３６２】
本発明の化合物は、多様な経口投薬形態に処方することができる。薬学的組成物および投薬形態は、本発明の一つもしくは複数の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を活性構成要素として含むことがある。薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかでありうる。固体剤形の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香料、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、または封入材料としてもまた作用することができる一つまたは複数の物質でありうる。散剤において、担体は全般に微粉化活性構成要素との混合物である微粉化固体る。錠剤において、活性構成要素は必要な結合能を有する担体と適切な比率で全般に混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは約１〜約７０%の活性化合物を含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。用語「製剤」は、担体として封入材料を用いた活性化合物の処方を含むことにより、活性構成要素が担体の存在下または不在下で、活性構成要素に関連する担体により囲まれたカプセルが提供されることを意図する。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形であってもよい。
【０３６３】
経口投与に適した他の剤形には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含めた液体剤形製剤、または使用直前に液体剤形製剤に変換することが意図される固体剤形製剤が挙げられる。乳剤は、溶液に入れて、例えば、プロピレングリコール水溶液に入れて調製してもよいし、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴムなどを含有してもよい。水溶液は、水に活性構成要素を溶解させ、そして適切な着色料、着香料、安定化剤、および粘稠化剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、粘性物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤を用いて微粉化活性構成要素を水に分散させることにより調製することができる。固体剤形製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられ、固体剤形製剤は、活性構成要素に加えて、着色料、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、粘稠化剤、溶解補助剤などを含有することがある。
【０３６４】
本発明の化合物は、非経口投与用に（例えば注射、例えば大量瞬時注射または連続点滴により）処方することができ、アンプル、充填済みシリンジ、少量点滴での単位量形態で、または保存料を添加した多回量容器に入れて提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクルに入れた懸濁剤、液剤、または乳剤などの剤形、例えば水性ポリエチレングリコールに入れた液剤の剤形をとることがある。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、そしてこれは、保存料、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤用薬剤を含有することがある。または、活性成分は、使用する前に適切なビヒクル、例えば滅菌した無発熱物質水で構成するために、滅菌固体を無菌的に単離することにより得られたか、または溶液から凍結乾燥することにより得られた粉末形態であってもよい。
【０３６５】
本発明の化合物は、表皮に局所投与するために軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして処方することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適切な粘稠化剤および／またはゲル化剤を添加して水性または油性基剤と共に製剤することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて処方することができ、全般に一つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤または着色料もまた含有するものである。口内局所投与に適した処方には、着香基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０３６６】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために処方することができる。脂肪酸グリセリド混合物またはカカオ脂などの低融点ろうを、最初に融解し、活性構成要素を、例えば撹拌することにより均一に分散させる。次いで、融解した均一の混合物を好都合な大きさの鋳型に注ぎ、冷却させ、固化させる。
【０３６７】
本発明の化合物は、膣投与用に処方することができる。活性成分に加えて、当技術分野で適切であることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム剤またはスプレー剤である。
【０３６８】
本発明の化合物は、経鼻投与用に処方することができる。液剤または懸濁剤は、通常の手段により、例えばスポイト、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。この処方は、単回量形態または多回量形態で提供することができる。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、患者が適切な予定された量の溶液または懸濁液を投与することにより達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば定量噴霧スプレーポンプにより達成することができる。
【０３６９】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に呼吸器へのエーロゾル投与のために処方することができる。この化合物は、全般に小さい粒子径、例えば５ミクロン以下のオーダを有するものである。このような粒子径は、当技術分野で公知の手段により、例えば微粒子化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素もしくは他の適切な気体などの適切な噴射剤と共に加圧パックに入れて提供される。エーロゾルは、レシチンなどの界面活性剤もまた好都合に含有することがある。薬物の用量は、定量バルブにより制御することができる。または、活性成分は、乾燥した粉末、例えば乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤に入れた化合物の粉末混合物の形態で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するものである。粉末組成物は単位量形態で、例えばカプセルまたは例えばゼラチンのカートリッジまたはブリスターパックに入れて提示することができ、インヘラーによりブリスターパックから粉末を投与することができる。
【０３７０】
所望であれば、処方は、活性成分の徐放または放出制御投与に適合した腸溶性コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物デリバリー装置中に処方することができる。化合物の徐放が必要な場合に、そして患者が処置方式を遵守することが重大な場合に、これらのデリバリーシステムが有利である。経皮デリバリーシステム中の化合物は、皮膚接着性固体担体に付属していることが多い。関心対象の化合物は、透過促進剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもまたできる。徐放デリバリーシステムは、手術または注射により真皮下層に皮下挿入される。真皮下植込剤は、この化合物を脂溶性膜、例えばシリコンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸に封入する。
【０３７１】
薬学的製剤は、好ましくは単位投薬形態である。このような形態では、製剤は適切な量の活性構成要素を含有する単位量に細分される。単位投薬形態はパッケージに入れられた製剤のことがあり、このパッケージは別個の量の製剤、例えばパッケージに入れられた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤を中に含む。また、単位投薬形態はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤自体のことがあるし、これらのうち任意のものが適切な数でパッケージされた形態になっていることがある。
【０３７２】
他の適切な薬学的担体およびその処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な薬学的処方は、下記実施例に記載される。
【実施例】
【０３７３】
以下の調製および実施例は、当業者が本発明をさらにはっきりと理解し実施できるようにするために示すものである。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその例示および代表であるとみなすべきである。以下の略語を実施例に使用することがある。
【０３７４】
略語
ＤＣＭ          ジクロロメタン／メチレンクロリド
ＤＤＱ          ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
Ｄｉｂａｌ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｔＢｕＯＨ      ｔｅｒｔ−ブタノール
ｇｃ            ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ        ヘキサメチルホスホルアミド
ｈｐｌｃ        高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ      ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＬＤＡ          リチウムジイソプロピルアミン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
【０３７５】
本発明の化合物を製造するための追加の手順は、２００５年１２月２１日に出願された米国特許出願第１１／３１５，７０６号に見い出され、その開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０３７６】
調製１
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
この調製の部に記載する合成手順は、スキームＣに示すプロセス通りに実施した。
【０３７７】
【化４０】
2009541249.tif 000044
【０３７８】
ステップ１    ４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
３−フルオロベンズアルデヒド（３５．３８g、２８５．０７mmol）の３５mLジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液を、アルゴン下でアクリル酸メチルの加熱した溶液（４８℃）（２６．２８mL、２５．０３g、２９０．７mmol）および粉末ＫＣＮに加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで水５００mLに注いだ。この水相を５００mLのＥｔ2Ｏで２回、そして２５０mLのＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、油として５０．８９g（２４２．２mmol、８４．９３%）の４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステルを得た。ＭＳ：２１１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７９】
ステップ２    ４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸
４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（２８．２７g、１３４．４９mmol）、ヒドラジン一水和物（２６．１mL、２６．９３g、５３７．９６mmol）およびＫＯＨ（２２．６４g、４０３．４７mmol）のエチレングリコール（１５０mL）溶液をアルゴン下で加熱還流し、２時間還流させた。反応混合物を冷却し、水１．５リットルで希釈し、５００mLのＥｔ2Ｏを加え、そして撹拌しながら６M  ＨＣＬを加えることによりこの混合物を酸性化し、その後追加の５００mLのＥｔ2Ｏを加えた。有機層を除去し、水層を５００mLのＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ（３：１）を２５０mLに分けて２回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、帯褐色の油を回収し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いてこの油にシリカゲルを通過させて溶出した。減圧下で溶媒を除去することで１８．４４g（１０１．２１mmol、７５．２６%）の４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸を油として回収した。ＭＳ：１８３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８０】
ステップ３    ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
メタンスルホン酸（７５mL）およびＰ2Ｏ5の溶液を８５℃で１５分間撹拌し、その時点で大部分のＰ2Ｏ5は溶解した。追加のメタンスルホン酸１５mLを滴加し、この混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水５００mLに注ぎ、４００mLのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、水、および飽和食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、油を得て、ヘキサンｓ／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いてこの油にシリカゲルを通過させて溶出した。減圧下で溶媒を除去し、６．０６g（３６．９１mmol、５３．９７%）の６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを黄色油として回収した。ＭＳ：１６５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８１】
ステップ４    ６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（５．５１ｇ、３３．５６mmol）、ベンゼンチオール（４．０７g、３．７９mL、３６．９２mmol）およびＫ2ＣＯ3（９．２８g、６７．１２mmol）の５０mL  Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）溶液をアルゴン下で８０℃に加熱し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を５００mLの水に注ぎ、３００mLのＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させ、水層を２５０mLのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、油を回収し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いてこの油にシリカゲルを通過させて溶出した。減圧下で溶媒を除去することで８．０５g（３１．６５mmol、９４．３１%）の６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを単黄色油として提供した。ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８２】
ステップ５    ６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（８．０５g、３１．６５mmol）のＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（それぞれ５０mL）溶液を室温で撹拌した。ＯＸＯＮＥ（商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム、７７．８３g、１２６．６０mmol）を５０mLの水に溶解させ、撹拌中の反応物に加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。結果として得られた水性残渣を５００mLの水に希釈し、３００mLのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、油を回収し、ヘキサンに続いてクロロホルムを用いてこの油にシリカゲルを通過させて溶出した。減圧下で溶媒を除去することで６．５５g（２２．８７mmol、７２．２７%）の白色固体を産出させ、これをＥｔＯ2／ヘキサンから再結晶させた。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８３】
同様に、ステップ４の３−クロロベンゼンチオールを用いて、上記手順を使用して６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを調製した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８４】
同様に、ステップ４の３−フルオロ−ベンゼンチオールを用いて、上記手順を使用して６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを調製した。ＭＳ：３０５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８５】
調製２
７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
この調製の項に記載する合成手順は、スキームＤに示すプロセス通りに実施した。
【０３８６】
【化４１】
2009541249.tif 000045
【０３８７】
ステップ１：  ４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸
フルオロベンゼン（５０mL、５３０mmol）および三塩化アルミニウム（１５６g、１．１７ｍｏｌ）を５００mLのメチレンクロリドに加え、反応混合物を撹拌した。撹拌中の反応混合物に無水コハク酸（５０g、５００mmol）を全部一度に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。１０%ＨＣｌを慎重に加えることで反応をクエンチし、反応混合物を５００mLの水に加えた。水性混合物を２５０mLのメチレンクロリドで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、６２g（３１６mmol、５９．６%）の４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸を粗固体として得た。ＭＳ：１９７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８８】
ステップ２：  ４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸
４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（１０．０g、５１mmol）、チオフェノール（５．２g、５１mmol）および粉末炭酸カリウム（１３．８g、１００mmol）を２５mLのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に加えた。反応混合物を１１０℃に２時間加熱し、次いで冷却し、２５０mLの水を加えることにより希釈した。水性混合物を１００mLのＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、１１ｇ（３８．５mmol、７５．５%）の４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸を粗固体として回収した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８９】
ステップ３：  ４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸
粉末亜鉛（６６g）を２%ＨＣｌで洗浄し、ＨｇＣｌ2（６g）の６M  ＨＣｌ溶液５０mLに加えた。この混合物を５分間激しく振り混ぜ、過剰の液体をデカンテーションした。次いで、４５０mLの６M  ＨＣｌ中で４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸（６．５g、２２．７mmol）を機械撹拌した懸濁液に、この混合物を加え、この反応混合物を室温で５日間撹拌した。次いで、この混合物をデカンテーションし、過剰のＨＣｌを除去し、２５０mLの水を加えることによりクエンチした。水性混合物を１００mLのＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を減圧下で乾燥させて５．０g（１８．４mmol、８１%）の４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸を粗固体として回収した。ＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９０】
ステップ４：  ７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸（５．０g、１８．４mmol）を５０mLのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させた。オキサリルクロリド（１．８mL、２０mmol）およびＤＭＦ１滴を加え、反応混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。結果として得られた残渣を４０mLの１，２−ジクロロエタンに溶解させ、三塩化アルミニウム（０．８５g、２５mmol）を全部一度に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、２%ＨＣｌを加えることによりクエンチした。この水性混合物を１００mLのＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて２．５４g（１０mmol、５５．５%）の７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンをゴム状残渣として回収した。ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９１】
ステップ５：  ７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（  ）を５０mLのＭｅＯＨに溶解させ、室温で撹拌した。ＯＸＯＮＥ（商標）（１３．５g、２２mmol）を１０mLの水に溶解させ、撹拌中の反応物に加えた。この反応混合物を８時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。結果として得られた水性残渣を２００mLの水で希釈し、１００mLのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、油を回収し、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてこの油にシリカゲルを通過させて溶出した。減圧下で溶媒を除去することで、１．７g（５．９mmol、５９%）の７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンが油として産出した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９２】
同様に、ステップ２の４−フルオロベンゼンチオールを用いて、上記手順を使用して７−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを調製した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９３】
実施例１
（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−アミン
この実施例に記載する合成手順は、スキームＦに示すプロセス通りに実施した。
【０３９４】
【化４２】
2009541249.tif 000046
【０３９５】
ステップ１    ６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル
上記調製１からの６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（４．０g、１４mmol）、トリメチルシリルシアニド（１０．０g、１００mmol）およびヨウ化亜鉛（０．２５g）を合わせ、窒素下で１５時間撹拌した。次いで、２００mLのＥｔ2Ｏを加えることにより反応混合物を希釈し、冷水で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、油にした。この油を２５０mLのトルエンに溶解させ、０．５gのパラトルエンスルホン酸を加えた。反応混合物を３時間還流し、冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中の５%ＥｔＯＡｃを用いて中程度の圧力下で粗生成物にシリカゲルを通過させて溶出し、１．８g（６．１mmol、４４%）の（ラセミ）６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルを油として回収した。ＭＳ：２９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９６】
ステップ２    ６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−カルボニトリル
０．８９g（３mmol）の６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルおよび０．６８g（３mmol）のＤＤＱを１５mLのジオキサンに入れた混合物を還流下で１８時間加熱した。別の０．２５g（０．１２mmol）のＤＤＱを加え、反応混合物を還流下でもう２０時間加熱した。この混合物を濾過し、収集した固体をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、５%水酸化ナトリウムおよび半飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。クロロホルム：ヘキサン：酢酸エチル（５０：４９：１）、次いで５０：４８：２、そして最終的に５０：４６：４を用いて溶出して、シリカゲル２３０〜４００メッシュを通過させるカラムクロマトグラフィーに残渣を供した。標題化合物を０．２６６グラムの白色固体として得た（３０%）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍδ：８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）、８．０４（ｍ，４Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２５Ｈｚ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、７．５６（ｍ  ３Ｈ）。
【０３９７】
ステップ３    （６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．２６グラム（０．８９mmol）の６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−カルボニトリル、０．３９g（１．８mmol）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートおよび０．０２２g（０．０９２mmol）の塩化ニッケル六水和物を８mLのメタノールに入れた混合物を０℃に冷却した。固体水素化ホウ素ナトリウム（０．２３５g、６．２mmol）を小分けして３５分かけて加えた。反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。この混合物にジエチレントリアミン３滴を加えた。この混合物を２３℃で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で残渣を分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３mLのＴＨＦに溶解させ、０．０４３g（１．０７mmol）の６０%水素化ナトリウムおよび０．１３mL（０．９２mmol）のヨードメタンを３mLのＴＨＦに入れた混合物に滴加した。反応混合物を２３℃で１８時間撹拌し、次いでさらに０．０２５gの６０%水素化ナトリウムおよび５滴のヨードメタンを加えた。この混合物を追加的に２０時間撹拌し、次いでさらに０．０３gの６０%水素化ナトリウムおよび６滴のヨードメタンを加えた。追加的に３日間撹拌後に、混合物を１０mLのジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２〜５０%酢酸エチルの勾配を用いて溶出して、シリカゲル２３０〜４００メッシュを通過させるカラムクロマトグラフィーに残渣を供した。標題化合物は、無色泡、０．２５グラム（６８%）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ  δ：８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ）、８．２７、（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，Ｊ＝４．５１Ｈｚ）、７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｍ，５Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０３９８】
ステップ４    （６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−アミン
０．２４５g（０．６mmol）の（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素２０mLの溶液を２３℃で２０時間撹拌した。結果として得られた白色固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させ、（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−アミンを塩酸塩０．１２グラム（５７%）として提供した、Ｍ+Ｈ＝３１２。
【０３９９】
実施例２
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン
【０４００】
【化４３】
2009541249.tif 000047
【０４０１】
６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−カルボニトリルを乾燥ＴＨＦに溶解させ、氷浴温度まで冷却させる。ボラン−ＴＨＦ錯体を加え、反応混合物を室温で一晩、窒素下で撹拌する。ＨＣｌおよびメタノールを加えることにより反応をクエンチし、１M  ＮａＯＨを加えることにより塩基性にする。結果として得られた残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＨＣｌ／ＥｔＯＨから再結晶させ、Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンを塩酸塩として得る。
【０４０２】
実施例３
２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−エチルアミン
この実施例に記載した合成手順は、スキームＧに示すプロセス通りに実施した。
【０４０３】
【化４４】
2009541249.tif 000048
【０４０４】
ステップ１    ６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−カルバルデヒド
Ｄｉｂａｌ（１１mLの１．５Ｍトルエン懸濁液）を６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル（４．５g、１４．５mmol）の１００mLトルエン溶液に室温で撹拌しながら滴加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで１０%水性ＨＣｌ（２５mL）を加えることによりクエンチした。この混合物を食塩水で希釈し、ＴＨＦで１回抽出し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦの１：１混合物で１回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶媒としてメチレンクロリドを用いて残渣にシリカゲルを通過させて溶出させた。合わせた画分をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと共に摩砕し、結果として得られた沈殿を濾過により収集し、乾燥させて、２．５５gの６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−カルバルデヒドを得た。
【０４０５】
ステップ２    ３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−アクリル酸エチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．５mLの１M  ＴＨＦ溶液）を１．３mLのトリエチルホスホニルアセテート（６．５mmol）に０℃で滴加した。次いで、この溶液を室温で６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−カルバルデヒド（１．７g、５．４mmol）のＴＨＦ溶液１００mLに滴加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで希釈した水性ＨＣｌでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２．１ｇの粗３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−アクリル酸エチルエステルを得たが、これをさらに精製せずに直接使用した。
【０４０６】
ステップ３    ３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピオン酸  エチルエステル
３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−アクリル酸エチルエステル（２．０g）をＰａｒｒ容器中のメタノール（２０mL）、酢酸（２０mL）およびＥｔＯＡｃ（５０mL）の混液に溶解させた、パラジウム活性炭（１．０g、１０%Ｐｄ）を加え、容器を窒素パージした。反応混合物を室温で６０気圧（４．１４Bar）水素下で１８時間撹拌した。容器を窒素パージし、反応混合物を除去し、セライトを通過させて除去した。濾液を減圧下で蒸発させて、２．０gの３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステルを得た。
【０４０７】
ステップ４    ３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピオン酸
３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（２．０g）を２５mLのエタノールに溶解させ、１０mLの２５%水性ＮａＯＨを加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。エタノールを減圧下で除去し、１０%水性ＨＣｌを加えることにより液体残渣を酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗油を得た。この油を温トルエンに溶解させ、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して１．６gの３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピオン酸を得た。
【０４０８】
ステップ５    ２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−エチルアミン
３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピオン酸（１．０g、２．８mmol）を３５mLのメチレンクロリドに入れた懸濁液を０．８mLのオキサリルクロリドに加えた。１滴のＤＭＦを加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣を２５mLのアセトンに溶解させ、氷浴中で冷却した。ナトリウムアジド（０．５g）の水溶液３mLを滴加し、反応混合物を氷浴温度で２０分間撹拌した。反応混合物を１００mLのトルエンで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得て、次いでこの油を１００mLのトルエンに溶解させた。この溶液を１時間１００℃に加熱し、次いで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１５mLのジオキサンに溶解させ、結果として得られた溶液を沸騰中の５０%水性ＨＣｌに滴加した。この混合物を１５分間還流し、次いで熱いうちに濾過した。熱濾液を冷却し、結果として生じた沈殿を濾過により収集し、乾燥させて０．８１ｇの２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−エチルアミンを塩酸塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３０。
【０４０９】
実施例４
３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピルアミン
この実施例に記載する合成手順は、スキームＨに示すプロセス通りに実施した。
【０４１０】
【化４５】
2009541249.tif 000049
【０４１１】
ステップ１    ３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピオンアミド
３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピオン酸（１．０g、２．８mmol）を３５mLのメチレンクロリドに入れた懸濁液に０．８mLのオキサリルクロリドを加えた。ＤＭＦ１滴を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣を１０mLのＥｔＯＡｃに溶解させた。撹拌しながら氷浴温度の水性ＮＨ4ＯＨ（飽和）にこの溶液を加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、０．５８gの３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピオンアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５８。
【０４１２】
ステップ２    ３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピルアミン
ボラン（８mLの１M  ＴＨＦ溶液）を３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピオンアミドのＴＨＦ溶液２０mLに加えた。反応混合物を５時間還流させ、次いで冷却し、１０%水性ＨＣｌ（２５mL）を加えることによりクエンチした。混合物を１時間加熱還流し、次いで冷却し、減圧下でＴＨＦを除去した、結果として得られた沈殿を濾過により収集し、０．４２gの３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピルアミンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４４。
【０４１３】
実施例５
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミド
【０４１４】
【化４６】
2009541249.tif 000050
【０４１５】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンおよびエチルイミデート（アセトイミド酸エチルエステル）を無水エタノールに溶解させ、反応混合物を室温のアルゴン下で撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＨから再結晶させ、シュウ酸塩としてＮ−（６−ベンゼンスルホニル−１ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミドを得る。
【０４１６】
実施例６
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−グアニジン
【０４１７】
【化４７】
2009541249.tif 000051
【０４１８】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩およびジエチルイソプロピルアミンをＤＭＦに溶解させ、この反応混合物を１００℃に加熱し、次いで冷却し、水を加えることにより希釈する。この水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−グアニジンを得る。
【０４１９】
実施例７
（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
【０４２０】
【化４８】
2009541249.tif 000052
【０４２１】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンおよび２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩をメチレンクロリドに加え、全ての溶媒が蒸発するまでこの反応混合物を加熱還流した。反応混合物を１５０℃まで加熱し、次いで冷却する。結果として得られた混合物をＮａＯＨ水溶液の滴加により塩基性にし、次いで分取用液体クロマトグラフィーにより精製して、（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミンを得る。
【０４２２】
実施例８
（７−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−（５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０４２３】
【化４９】
2009541249.tif 000053
【０４２４】
実施例１および２の手順通りにＣ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンを７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから調製する。Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンおよび５，５−ジメチル−２−メチルスルファニル−ヘキサヒドロ−ピリミジン塩酸塩をメチレンクロリドに加え、反応混合物を加熱して、全ての溶媒が蒸発するまで静かに還流させる。反応混合物を１５０℃まで加熱し、次いで冷却する。結果として得られた混合物をＮａＯＨ水溶液の滴加により塩基性にし、次いで分取用液体クロマトグラフィーにより精製して（７−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−（５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミンを得る。
【０４２５】
実施例９
Ｎ’−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
【０４２６】
【化５０】
2009541249.tif 000054
【０４２７】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンをジメチルホルムアミドジメチルアセタールに加え、この反応混合物を９５℃に加熱する。この反応混合物を冷却し、水を加えることによりクエンチし、結果として得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、Ｎ’−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを得る。
【０４２８】
実施例１０
２−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチル］−ジメチル−アミン
【０４２９】
【化５１】
2009541249.tif 000055
【０４３０】
Journal of Organic Chemistry, 61(11), 3849-3862 (1996)に記載された手順を使用して、Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンおよび水性ホルムアルデヒドのメチレン溶液を室温で撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加え、この反応混合物を室温で撹拌する。飽和水性ＮａＨＣＯ3をゆっくりと加え、反応をクエンチし、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮し、２−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチル］−ジメチル−アミンを産生させる。
【０４３１】
実施例１１
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミド
【０４３２】
【化５２】
2009541249.tif 000056
【０４３３】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンをピリジンに溶解させ、塩化アセチルを加える。反応混合物を室温で撹拌し、次いで水を加えることによりクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミドを得る。
【０４３４】
実施例１２
２−［（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
【０４３５】
【化５３】
2009541249.tif 000057
【０４３６】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン、２−メチルスルファニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（ChenらのＷＯ９７３６８５９に報告された方法により調製されたもの）および水酸化ナトリウムをエタノールに入れた混合物を加熱還流し、次いで減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸ナトリウムで洗浄する。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して２−［（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンを得る。
【０４３７】
実施例１３
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−メチルアミノ−アセトアミド
この実施例に記載される合成手順は、スキームＧに示すプロセス通りに実施した。
【０４３８】
【化５４】
2009541249.tif 000058
【０４３９】
ステップ１    ｛［（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン、（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドおよびトリエチルアミンをメチレンクロリドに入れた混合物を室温で撹拌する。水を加えることにより反応をクエンチし、この混合物にシリカゲルを通過させて溶出し、｛［（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを得る。
【０４４０】
ステップ２    Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−メチルアミノ−アセトアミド
｛［（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルのメタノールおよびギ酸溶液に、撹拌しながら室温でパラジウム炭素を加える。混合物を室温で撹拌し、セライトで濾過し、濾液を濃縮してＮ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−メチルアミノ−アセトアミドを得る。
【０４４１】
実施例１４
２−［（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
この実施例に記載する合成手順は、スキームＨに示すプロセス通りに実施した。
【０４４２】
【化５５】
2009541249.tif 000059
【０４４３】
ステップ１    ［（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンおよびトリエチルアミン（０．２ml、１．５５mmol）をジクロロエタン中で撹拌し、氷浴中で冷却する。エチルグロキシレート（ethylgloxylate)を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加える。この反応物を撹拌し、次いで２%炭酸ナトリウム溶液を加えることによりクエンチする。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して［（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得る。
【０４４４】
ステップ２    ２−［（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
［（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−酢酸エチルエステルをメタノール中のメチルアミンに加え、溶液を室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。油をエタノールに溶解させ、ジエチルエーテル中の１N  ＨＣｌを加えて２−［（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミドを塩酸塩として沈殿させる。
【０４４５】
実施例１５
（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−尿素
【０４４６】
【化５６】
2009541249.tif 000060
【０４４７】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンおよびシアン酸カリウムを水に撹拌しながら加え、この混合物を６０℃に加熱し、次いで室温に冷却する。結果として得られた沈殿を濾過により収集し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−尿素を得る。
【０４４８】
実施例１６
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−メタンスルホンアミド
【０４４９】
【化５７】
2009541249.tif 000061
【０４５０】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンをメチレンクロリドおよびピリジンに溶解させ、この混合物を氷浴中で冷却する。メタンスルホニルクロリドを滴加し、反応混合物を氷浴温度で撹拌し、次いで室温まで加温させる。水を加えることにより反応混合物をクエンチし、メチレンクロリドで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−メタンスルホンアミドを得る。
【０４５１】
実施例１７
処方
様々な経路によるデリバリー用の薬学的製剤は、以下の表に示すように処方する。表に使用する「活性成分」または「活性化合物」は、式Ｉの一つまたは複数の化合物を意味する。
【０４５２】
【表２】
2009541249.tif 000062
【０４５３】
これら成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに分配する；カプセル１個は１日合計投薬量に近い。
【０４５４】
【表３】
2009541249.tif 000063
【０４５５】
これら成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次いで、この処方を乾燥させ、適切な打錠機で錠剤（約２０mgの活性化合物を含有する）に成形する。
【０４５６】
【表４】
2009541249.tif 000064
【０４５７】
これらの成分を混合し、経口投与用懸濁剤を形成させる。
【０４５８】
【表５】
2009541249.tif 000065
【０４５９】
適量の注射用水に活性成分を溶解させる。次いで、撹拌しながら十分量の塩化ナトリウムを加え、この溶液を等張にする。残りの注射用水でこの溶液を所定重量に調整し、０．２ミクロンのメンブランフィルターを通過させて濾過し、滅菌条件でパッケージする。
【０４６０】
【表６】
2009541249.tif 000066
【０４６１】
成分を一緒に融解させ、水蒸気浴上で混合し、合計重量２．５gを中に含むように型に注ぐ。
【０４６２】
【表７】
2009541249.tif 000067
【０４６３】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、激しく撹拌しながら約６０℃で十分量の水を加え、成分を乳化させ、次いで約１００gの適量の水を加える。
【０４６４】
鼻スプレーの処方
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を鼻スプレー処方として調製する。この処方は、場合により例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有する。ｐＨを調整するために塩酸を加えてもよい。鼻スプレー処方は、典型的には１回作動させると約５０〜１００マイクロリットルの処方をデリバリーする鼻スプレー定量ポンプによりデリバリーすることができる。典型的な投薬スケジュールは４〜１２時間毎に２〜４回の噴霧である。
【０４６５】
実施例１８
放射性リガンド結合実験
この実施例は、式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放射性リガンド結合実験を例示する。
【０４６６】
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合活性は以下の通り測定した。５−ＨＴ6リガンド親和性の２回繰り返し測定は、リコンビナントのヒト５−ＨＴ6レセプターを安定発現しているＨＥＫ２９３細胞から得た細胞膜で［3Ｈ］ＬＳＤの結合を競合することにより行った。５−ＨＴ2Aリガンド親和性の２回繰り返し測定は、リコンビナントのヒト５−ＨＴ2Aレセプターを安定発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞から得た細胞膜で［3Ｈ］ケタンセリン（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の結合を競合することにより行った。Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993)に記載された方法によりＨＥＫ２９３細胞系から、そしてBonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8 (1995)により記載されたようにＣＨＯ−Ｋ１細胞系から膜を調製した。
【０４６７】
５−ＨＴ6レセプターでの親和性を推定するために、５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mM  ＭｇＳＯ4、０．５mM  ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸（ｐＨ７．４）を含有する３７℃の反応体積２５０マイクロリットルのアッセイバッファー中で全ての測定を行った。５−ＨＴ2Aレセプターでの親和性の推定のために、全ての測定は、５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５mMアスコルビン酸、４mM  ＣａＣｌ２（ｐＨ７．４）を含有する３２℃の反応体積２５０マイクロリットルのアッセイバッファー中で全ての測定を行った。
【０４６８】
［3Ｈ］ＬＳＤまたは［3Ｈ］ケタンセリン（５nM）、競合するリガンド、および膜が中に入ったアッセイ管を振盪中の水浴に入れて３７℃で７５分間（５−ＨＴ6の場合）または３２℃で６０分間（５−ＨＴ2Aの場合に）インキュベーションし、Packard 96ウェル細胞ハーベスターを使用してPackard GF-Bプレート（０．３%ＰＥＩで予備浸漬）上に濾過し、氷冷した５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで３回洗浄した。結合した［3Ｈ］ＬＳＤまたは［3Ｈ］ケタンセリンは、Packard TopCountを使用して１分あたりの放射能カウントとして測定した。
【０４６９】
結合部位からの［3Ｈ］ＬＳＤまたは［3Ｈ］ケタンセリンの置換は、４変数ロジスティック式に濃度−結合データをあてはめることにより定量した：
【０４７０】
【数１】
2009541249.tif 000068
【０４７１】
［式中、ＨｉｌｌはＨｉｌｌの傾きであり、［ｌｉｇａｎｄ］は競合する放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ50は、放射性リガンドの最大比結合の半分を生成する放射性リガンド濃度である。比結合ウインドウは、Ｂｍａｘと基本パラメーターとの差である。
【０４７２】
この実施例の手順を使用して、式Ｉの化合物を試験し、選択的５−ＨＴ6アンタゴニスト、選択的５−ＨＴ2Aアンタゴニスト、またはその両方であることを見い出した。例えば、化合物（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−アミンは、５−ＨＴ6について約９．３５のｐＫｉおよび５−ＨＴ2Aについて約７．８７のｐＫｉを示した。表２に５−ＨＴ6についてのさらなるデータを示す。
【０４７３】
【表８】
2009541249.tif 000069
【０４７４】
実施例１９
認知能力の向上（Cognition Enhancement）
本発明の化合物の認知能力向上特性は、動物の認知モデルである物体認識タスクモデルで行うことができる。４月齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（Charles River, The Netherlands）を使用した。化合物は毎日調製し、生理食塩水に溶解させ、３用量で試験した。投与は常にＴ１の６０分前にｉ．ｐ．で行った（注射体積１ml/kg）。化合物を注射した３０分後に臭化水素酸スコポラミンを注射した。等しい二つの試験群をラット２４匹から作り、２回の実験で試験した。用量の試験順序はランダムに決定した。二重盲検プロトコールを使用して実験を行った。全てのラットを各用量条件で１回処置した。物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rat. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59により記載された通り行った。
【０４７５】
本発明の具体的な態様を参照して本発明を説明したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱せずに、様々な変更を行うことができ、等価物に置き換えることができることを、当業者は了解すべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成物、プロセス、プロセスの一つまたは複数のステップに適合させるように、本発明の目的となる精神および範囲に多数の改変を行うことができる。このような全ての改変は、本明細書に添付する特許請求の範囲内に入ることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月14日(2008.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化５８】
2009541249.tif 000077
［式中：
ｍは０〜３であり；
ｎは１〜３であり；
ｓは０〜４であり；
Ｒ1は、それぞれ独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe，または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒfであり（式中、ｔは０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、Ｒfは水素、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素もしくはアルキルであるか、またはＲ3およびＲ4は一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＮＲzを形成していてもよく（式中、Ｒzは水素またはアルキルである）；かつ
Ｒ5およびＲ6の一方は水素またはアルキルであり、かつ他方は、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基、尿素基、グアニジニル基または５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環（この環は、場合により置換されており、かつＯ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む）を形成していてもよいか；あるいは
Ｒ5およびＲ6の一方ならびにＲ3およびＲ4の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５員または６員環を形成していてもよく
Ｒ8は、それぞれ独立してハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒf、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒfであり（式中、ｒは０〜２であり、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、かつＲfは、水素、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシである）］
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
ｍが０または１であり；
Ｒ3およびＲ4が水素であるか、またはＲ3およびＲ4が、一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく；
Ｒ5およびＲ6の一方が水素またはアルキルであり、かつ他方が：アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、イミダゾロニル、イミダゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−シアノアミジニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくは場合により置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員ヘテロシクリル環（この環は、場合により置換されており、Ｏ、ＮおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む）を形成していてもよい、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
ｍが０または１であり；
Ｒ3およびＲ4が水素であるか、またはＲ3およびＲ4が一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、Ｒ5およびＲ6の一方が水素であり、かつ他方が、水素、アルキル、アミジニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、またはヒドロキシアルキルカルボニルである、
請求項１または２記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ8がハロであり、かつｓが０〜４である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化６４】
2009541249.tif 000078
［式中、ｍ、ｎ、ｓ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8は、請求項１に定義する通りである］の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−アミン、
Ｃ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン、
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミド、
［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−ウレア、
エタンスルホン酸 ［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−アミド、
２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−エチルアミン、
３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピオンアミド、
｛２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−エチル｝−ウレア、
Ｎ−｛２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−エチル｝−アセトアミド、
｛３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピル｝−ウレア、
３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピルアミン、
Ｎ−｛２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イル］−プロピル｝−アセトアミド、又は
４−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−ピペラジン−２−オン
からなる群より選択される、請求項１記載の式ＩＩの化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の少なくとも一つの化合物を、薬学的に許容され得る担体と混合して含む、薬学的組成物。
【請求項８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
５−ＨＴ６レセプターモデュレーター、５−ＨＴ２Ａレセプターモデュレーターまたはその両方に関連する疾患を処置するための薬を調製するための、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、およびハンチントン病より選択される中枢神経系の病状の処置のための、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
消化器障害の処置および／または予防のための、請求項９記載の使用。
【請求項１２】
本明細書に記載されている本発明。
【国際調査報告】
2009541249.tif 000079
2009541249.tif 000080