(57)【要約】  本発明は、癌の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用であって、該医薬が、該化合物を３週間ごとに最大１４日間の投与期間で約１．５ｍｇ／ｍ2／日〜約３０ｍｇ／ｍ2／日の量において送達することが可能であることを特徴とする使用、並びに、該医薬を投与することによる癌の治療のための方法に関する。
2009511535.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３週間ごとに最大１４日間の投与期間で約１．５ｍｇ／ｍ2／日〜約３０ｍｇ／ｍ2／日の投与量において、式
【化１】
2009511535.tif 000006
の化合物又は治療的に有効なその塩若しくはそのエステルを投薬することを含んで成る治療計画による、治療が必要な患者における癌の治療方法。
【請求項２】
前記投与量が、３週間ごとに最大１４日間の投与期間で約１．５ｍｇ／ｍ2／日〜約１２ｍｇ／ｍ2／日であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投与量が、３週間ごとに最大１４日間の投与期間で約１２ｍｇ／ｍ2／日〜約３０ｍｇ／ｍ2／日であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
癌、特に固形腫瘍、より特には乳腺腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍及び前立腺腫瘍の治療のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
癌の治療のための医薬の製造のための式
【化２】
2009511535.tif 000007
の化合物又は治療的に有効なその塩若しくはそのエステルの使用であって、該医薬が、該化合物を３週間ごとに最大１４日間の投与期間で約１．５ｍｇ／ｍ2／日〜約３０ｍｇ／ｍ2／日の量において送達することが可能であることを特徴とする使用。
【請求項６】
前記医薬が、式Ｉの化合物を３週間ごとに最大１４日間の投与期間で約１．５ｍｇ／ｍ2／日〜約１２ｍｇ／ｍ2／日の量において送達することが可能であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬が、式Ｉの化合物を３週間ごとに最大１４日間の投与期間で約１２ｍｇ／ｍ2／日〜約３０ｍｇ／ｍ2／日の量において送達することが可能であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
固形腫瘍、特に乳腺腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍及び前立腺腫瘍の治療のための医薬の製造のための請求項５〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
本明細書中に実質的に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は癌の治療のための５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−７−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピンの医薬組成物に関する。本発明は更に、該化合物の改善された投与方法に関する。特に、本発明は、許容できるレベルの毒性を伴い所望の抗悪性腫瘍効果を供する５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−７−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピンの改善された投与方法に関する。
【０００２】
以下の構造式
【化１】
2009511535.tif 000003
を有する化合物、５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−７−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、増殖因子受容体チロシンキナーゼ、すなわちＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦＲ及びＰＤＧＦＲ、並びにサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）のようなキナーゼ、特にオーロラＡ及びＣＤＫ２の阻害を介する血管新生の阻害剤である。該化合物及びその医薬的に許容される塩、並びに該化合物のエステルは、細胞増殖障害、特に癌の治療又は制御に有用な抗増殖性薬剤である。本発明の化合物は乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療又は制御に特に有用である。上記化合物は、共有されるＵＳ仮出願第６０／６１８，１７４号において記載される。このたび、上記化合物は、本明細書に記載される特定の用量において、かつ特定のプロトコルに準じて投与される場合、癌治療において、特に有効かつ最も許容されることが発見された。
【０００３】
本発明は、３週間ごとに最大約１４日間の投与期間、約１．５ｍｇ／ｍ2／日〜約３０ｍｇ／ｍ2／日の量において、式Ｉの化合物、又は治療的に許容されるその塩若しくはそのエステルを患者に投与することを含んで成る癌に罹患する患者の治療を許容する医薬、に関する。従って、本発明は、更に、癌、特に乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍に罹患する患者を治療する方法であって、以下の特定の量／用量において、式Ｉの化合物、又は治療的に許容されるその塩若しくはそのエステルを該患者に対して投与することを含んで成る方法に関する。
【０００４】
特に、本発明は、癌の治療のための医薬の製造のための式
【化２】
2009511535.tif 000004
の化合物、又は治療的に許容されるその塩若しくはそのエステルの使用であって、該医薬が、該化合物を３週間ごとに最大１４日間の投与期間で約１．５ｍｇ／ｍ2／日〜約３０ｍｇ／ｍ2／日の量において、又は以下にさらに特定される量／用量において送達することが可能であることを特徴とする使用に関する。
【０００５】
従って、本発明のある好ましい態様において、癌、特に乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用であって、該医薬が、式Ｉの化合物を３週間ごとに最大１４日間の投与期間で約１．５ｍｇ／ｍ2／日〜約１２ｍｇ／ｍ2／日の量において送達することが可能とすることを特徴とする使用を供する。
【０００６】
本発明のほかの好ましい態様において、癌、特に乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用であって、該医薬が、式Ｉの化合物を３週間ごとに最大１４日間の投与期間で約１２ｍｇ／ｍ2／日〜約３０ｍｇ／ｍ2／日の量において送達することが可能とすることを特徴とする使用を供する。
【０００７】
本発明の更にほかの好ましい態様において、癌、特に乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用であって、該医薬が、式Ｉの化合物を３週間ごとに最大１４日間の投与期間で約１．５ｍｇ／ｍ2／日、約３ｍｇ／ｍ2／日、６ｍｇ／ｍ2／日又は１２ｍｇ／ｍ2／日の量において送達することが可能とすることを特徴とする使用を供する。
【０００８】
本発明はまた、癌を有する患者の治療方法であって、３週間ごとに最大１４日間の投与期間で約１．５ｍｇ／ｍ2／日〜約３０ｍｇ／ｍ2／日の投与量において、式
【化３】
2009511535.tif 000005
の化合物又は治療的に有効なその塩若しくはそのエステルを患者に投与することを含んで成る方法に関する。
【０００９】
本発明のほかの態様は、癌を有する患者の治療方法であって、３週間ごとに最大１４日間の投与期間で約１．５ｍｇ／ｍ2／日〜約１２ｍｇ／ｍ2／日の投与量において、上に規定した式Ｉの化合物又は治療的に有効なその塩若しくはそのエステルを患者に投与することを含んで成る方法である。
【００１０】
本発明のさらにほかの態様は、癌を有する患者の治療方法であって、３週間ごとに最大１４日間の投与期間で約１２ｍｇ／ｍ2／日〜約３０ｍｇ／ｍ2／日の投与量において、上に規定した式Ｉの化合物又は治療的に有効なその塩若しくはそのエステルを患者に投与することを含んで成る方法である。
【００１１】
投与量は、好ましくは、３週間ごとに最大１４日の期間与えられる。
【００１２】
より好ましくは、上記投与量は、３週間ごとに１４日の期間与えられる。
【００１３】
好ましい投与計画は、１．５ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００１４】
ほかの好ましい投与計画は、３ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００１５】
更にほかの好ましい投与計画は、４．５ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００１６】
ほかの好ましい投与計画は、６ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００１７】
更にほかの好ましい投与計画は、７．５ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００１８】
ほかの好ましい投与計画は、９ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００１９】
更にほかの好ましい投与計画は、１０．５ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００２０】
ほかの好ましい投与計画は、１２ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００２１】
更にほかの好ましい投与計画は、１３．５ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００２２】
ほかの好ましい投与計画は、１５ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００２３】
更にほかの好ましい投与計画は、１６．５ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００２４】
ほかの好ましい投与計画は、１８ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００２５】
更にほかの好ましい投与計画は、１９．５ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００２６】
ほかの好ましい投与計画は、２１ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００２７】
更にほかの好ましい投与計画は、２２．５ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００２８】
ほかの好ましい投与計画は、２４ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００２９】
更にほかの好ましい投与計画は、２５．５ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００３０】
ほかの好ましい投与計画は、２７ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００３１】
更にほかの好ましい投与計画は、２８．５ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００３２】
ほかの好ましい投与計画は、３０ｍｇ／ｍ2／日で１４日間与えられる。
【００３３】
該化合物は、コーティング・システムに基づくヒドロキシプロピルメチルセルロースである商業的に入手可能なOpadry（登録商標）を使用してフィルムコーティングされた錠剤として供される。ヒドロキシプロピルメチルセルロールは結合剤として使用され、クロスカルメロースナトリウムは崩壊剤として使用され、含水ラクトースは希釈剤として使用され、そしてステアリン酸マグネシウムは潤滑剤として使用される。該錠剤は、バイアル中に密封された１ｍｇ、５ｍｇ及び２０ｍｇの錠剤として供される。
【００３４】
投与される用量は上述の錠剤含量を使用して最も近似する実施用量に四捨五入したｍ2あたりの体表面を使用して計算される。
【００３５】
「治療的に有効な塩」は、生物学的有効性及び式ＩＶの化合物の特性を維持し、そして適当な無毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される慣習的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸に由来するもの、並びに有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸に由来するもの等を含む。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、水酸化第４級アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムに由来するものを含む。
【００３６】
「治療的に有効なエステル」の用語は、カルボキシル基がエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキルピペラジノ低級アルキル及びアラルキルエステルが適当なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルは特に好ましい。「治療的に有効なエステル」は、更に、ヒドロキシ基が無機若しくは有機酸、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との対応するエステルに変換され、生きている生物に対して無毒な式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３７】
「治療的に有効」の用語は、癌性腫瘍の増殖を停止する、あるいは縮小をもたらすための、患者に対する投与において所望の治療的有効性を生じるために有効な薬物、又は組み合わせ若しくは組成物の量を意味する。
【００３８】
平方メートル（「ｍ2」）における患者の身体測定は、「ＢＳＡ（体表面積）測定」、典型的には約１．４ｍ2〜約２．２ｍ2である。従って、治療サイクルにおいて送達される式Ｉの化合物の総量は、以下のとおり計算される：
［用量強度（ｍｇ／ｍ2／週］×［ＢＳＡ（ｍ2）］×［治療サイクルにおける週数］
【００３９】
本発明に従い、「癌」の用語は、細胞増殖障害、好ましくは固形腫瘍、より好ましくは乳腺腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍及び前立腺腫瘍を意味する。
【実施例】
【００４０】
毎日×１４日間、３週間ごとのスケジュールにおいて経口投与された、単一の薬剤として、式Ｉの化合物の非盲検、多施設、漸増用量実験を開始した。治療の１回の３週サイクルの完了は、該スケジュールにおいて最大耐用量（ＭＴＤ）を測定するための基準となる。
【００４１】
開始用量は、認められた基準に従う良好な前臨床試験の実験室的実施基準の毒性結果に基づく。前臨床毒性データは、ラットにおける最大耐用量が３ｍｇ／ｋｇ／１日であることを示し、これは６倍するとＨＥＤ（ヒト等価用量）として１８ｍｇ／ｋｇ／日と等しい。従って、この試験について等価な最大耐用量は、１．５ｍｇ／ｍ2から３０ｍｇ／ｍ2ずつの用量増加を伴う、あるいは用量制限毒性（ＤＬＴ）が発生するまでの該ＨＥＤの１／１０となるか、あるいは１．８を切捨てした１．５ｍｇ／ｍ2／日となる。
【００４２】
適格者の決定後、患者は３週スケジュールごとに毎日１４日間連続、式Ｉの化合物が経口投与される。式Ｉの化合物は上昇用量レベルにおいて投与される。投薬は上に規定したとおりのスケジュールにおいて投与される。１回３週のサイクルは、ＤＬＴ（用量制限毒性）及びＭＴＤ（最大耐用量）の決定のための治療間隔と考えられる。
【００４３】
集団あたり最小３人の患者が加入される。各集団において、まず１人が治療され、そして少なくとも２１日間観察される。最初の患者においてＤＬＴが生じない場合、その後さらに２人の患者が同じ用量レベルにおいて治療され、そして２１日間観察される。３人中１人の患者がＤＬＴを経験する場合、その後集団は６人の患者に拡張される。推奨されるフェーズII用量は、６人中２人の患者がＤＬＴを経験する用量以下のレベルである。主な治験責任医師及びスポンサーは、リアルタイム基準において、いかなるＤＬＴの発生も連絡する。さらに、治験責任医師によるテレビ会議が約２週間ごとに手配される。用量上昇についての共同決定は、与えられた集団中の全ての患者の安全評価後に、主な治験責任医師及びスポンサーにより行われる。
【００４４】
治療の最初の３週サイクル中に生じる最初のＤＬＴは、最小６人の患者に対する用量レベルの拡大を促す。ＤＬＴの発生後、全ての続く集団は、最低６人の患者に推定的に拡大される。拡大された集団において他のいずれかのほかの患者においても更なるＤＬＴが生じない（すなわち、６人の患者の１人だけがＤＬＴを発現する）場合、その後用量上昇は次のレベルに進む。最初の治療サイクル中で拡大された集団において６人中２人以下の患者がＤＬＴを発現する場合、その後該用量レベルにおける治療は停止され、そしてまだ生じていなければ、先の用量レベル集団は６人の患者に拡大される。６人中１人以下の患者がＤＬＴを経験する最も高い用量レベルが、ＭＴＤ及び推奨フェーズII用量と考えられる。
【００４５】
グレード２薬剤関連毒性が生じるまで、用量上昇は１００％ずつ増加する（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥバージョン３．０に従う）。続いて最初のＤＬＴ（毒性グレード＞３）が観察されるまで５０％用量上昇増加が用いられる。最初のＤＬＴが５０％上昇増加中に観察される場合、用量上昇はその後２５％の次の用量レベルに低下される。
【００４６】
最初の治療サイクル中に用量制限毒性（ＤＬＴ）が評価され、以下のとおり規定される。
§  以下に規定されるとおり選択された心毒性を除き、いずれかの非血液学的毒性＞ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥバージョン３．０に従うグレード３。吐き気／嘔吐、及び／又は下痢は、適当な支持療法測定にも関わらずこれらがグレード３重症度以上に達する場合に限りＤＬＴとして考える。
§  少なくとも７日間続くグレード４の好中球減少。
§  発熱性好中球減少（ＡＮＣ＜１．０×１０9／Ｌ及び熱＞３８．５℃）、及び／又はＡＮＣ＜１．０×１０9／Ｌでの確認された感染。
§  血小板減少症グレード３（すなわち、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥバージョン３．０に従う＞２５．０×１０9／Ｌ）、又は血小板輸血を必要とするいずれかの血小板減少症。
§  サイクル２−１日目について＞１４日間の治療の遅延。
§  いずれかの以下の心毒性：
−伝導異常、例えば、医学的介入を必要とする房室ブロックの新たな開始；
−心房細動グレード２を除く医学的介入を必要とする心不整脈の新たな開始；
−症候性又は無症候性心虚血の新たな開始；
−ｃＴｎＴ（心臓トロポニンＴ）＞０．０８ｎｇ／ｍＬ（適正な腎機能のも関わらず）；
−最後のＥＦが＞５０％の場合、ベースラインと比較してＬＶＥＦ（左心室駆出分画率）の２０％減少；
−最後のＥＦが＜５０％の場合、ベースラインと比較してＬＶＥＦのいずれかの減少。
【国際調査報告】
2009511535.tif 000008
2009511535.tif 000009
2009511535.tif 000010