(57)【要約】  本発明は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)サブタイプδ(PPARδ)が介在する疾患を治療するのに有用な式(I)[式中、Rは、カルボン酸又はその誘導体であり；R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ又はトリハロメチルであり；R2は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり；R3は、H又はFであり；及び、Lは、Rとカルボニル基(A)を連結する2〜8個の原子からなる鎖を含んでいる連結基である]で表される化合物及びその製薬上許容される誘導体について開示する。従って、本発明の化合物は、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、脂質異常症、創傷治癒、炎症、神経変性疾患及び多発性硬化症の治療において有用である。2009511437.tif 000256【選択図】    なし
2009511437.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2009511437.tif 000246
[式中、
Rは、カルボン酸又はその誘導体であり；
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ又はトリハロメチルであり；
R2は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり；
R3は、H又はFであり；
及び、
Lは、Rとカルボニル基(A)を連結する2〜8個の原子からなる鎖を含んでいる連結基である]
で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Rが、カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ハロ又はトリハロメチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、C1-6アルキル又はClである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、フェニル又はピリジルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R3が、Hである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
L(定位-(CO)-L-R内にある)が、、-X-Y-Z-：
[ここで、
Xは、単結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、NR5、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルケニレン又はヘテロシクロアルケニレンであり；
Yは、単結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルケニレン又はヘテロシクロアルケニレンであり；
及び、
Zは、単結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、NR5、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルケニレン又はヘテロシクロアルケニレンであり；
並びに、
R5は、H、アルキル、アリール、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-S(O)2-アルキル又は-S(O)2アリールである；
但し、X、Y及びZの全てがそれぞれ単結合であることはない]
である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Xが、単結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、NR5、O又はSであり；
Yが、単結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルケニレン又はヘテロシクロアルケニレンであり；
及び、
Zが、単結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、NR5、O又はSである；
但し、X、Y及びZの全てがそれぞれ単結合であることはない；
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Xが、単結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、NR5又はOである、請求項７又は請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Yが、単結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンである、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Zが、単結合、アルキレン又はヘテロアルキレンである、請求項７〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
L(定位-(CO)-L-R内にある)が、-(アルキレン又はヘテロアルキレン)-(アリーレン)-である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
L(定位-(CO)-L-R内にある)が、
【化２】
2009511437.tif 000247
又は
【化３】
2009511437.tif 000248
[ここで、
X'は、CR72、O、S又はNR6であり；
R6は、H、アルキル、アリール、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-S(O)2-アルキル若しくは-S(O)2-アリールであるか、又は、R6は、Sub1若しくはR7基と一緒になって、アルキレンであり；
R7は、独立して、H若しくはSub1であるか、又は、2つのR7が、アルキレン若しくはヘテロアルキレンであり；
nは、0、1、2又は3であり；
Sub1は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、-NO2、-CN、-N+(Rs)2O-、-CO2H、-CO2Rs、-SO3H、-SORs、-SO2Rs、-SO3Rs、-OC(=O)ORs、-C(=O)H、-C(=O)Rs、-OC(=O)Rs、-NRs2、-C(=O)NH2、-C(=O)NRs2、-N(Rs)C(=O)ORs、-N(Rs)C(=O)NRs2、-OC(=O)NRs2、-N(Rs)C(=O)Rs、-C(=S)NRs2、-NRsC(=S)Rs、-SO2NRs2、-NRsSO2Rs、-N(Rs)C(=S)NRs2、-N(Rs)SO2NRs2、-Rs又は-ZsRsであり；
Zsは、独立して、O、S又はNRsであり；
Rsは、独立して、Hであるか、又は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、5〜13員を有するヘテロアリール、C6-14アリールC1-6アルキル若しくはヘテロアリールC1-6アルキル(ここで、該ヘテロアリールは、5〜13員を有する)であり(ここで、Rsは、1〜3の置換基Sub2で場合により置換されていてもよい)；
Sub2は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、-NO2、-CN、-N+(C1-6アルキル)2O-、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-SO3C1-6アルキル、-OC(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)O(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)C1-6アルキル、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=S)C1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル又は-ZtC1-6アルキルであり；
及び、
Ztは、O、S又はN(C1-6アルキル)である]
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
L(定位-(CO)-L-R内にある)が、-(アルキレン又はヘテロアルキレン)-(アリーレン)-(アルキレン又はヘテロアルキレン)-である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
L(定位-(CO)-L-R内にある)が、
【化４】
2009511437.tif 000249
又は
【化５】
2009511437.tif 000250
[ここで、
Z'(定位-(CO)- ・・・ -Z'-R内にある)が、-CR7CR7-、-O-CR7-、-S-CR7-又は-NR6-CR7-であり；
X'、R6、R7、Sub1及びnは、請求項１３で定義されているとおりである]
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
L(定位-(CO)-L-R内にある)が、-(アリーレン)-(アルキレン又はヘテロアルキレン)-である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
L(定位-(CO)-L-R内にある)が、
【化６】
2009511437.tif 000251
[ここで、
Z'、Sub1及びnは、請求項１３で定義されているとおりである]
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
L(定位-(CO)-L-R内にある)が、-(アルキレン又はヘテロアルキレン)-である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
L(定位-(CO)-L-R内にある)が、
【化７】
2009511437.tif 000252
又は
【化８】
2009511437.tif 000253
[ここで、
X'及びR7は、請求項１３で定義されているとおりである]
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
L(定位-(CO)-L-R内にある)が、-(アリーレン)-である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
L(定位-(CO)-L-R内にある)が、
【化９】
2009511437.tif 000254
[ここで、
Sub1及びnは、請求項１３で定義されているとおりである]
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Lが、Rとカルボニル基(A)を連結する2〜6個の原子からなる鎖を含んでいる、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
式(II)：
【化１０】
2009511437.tif 000255
[式中、R1、R2、X、Y及びZは、請求項７〜２２のいずれかで定義されているとおりである]
で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体。
【請求項２４】
{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
2-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸；
4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸；
(1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-シクロペンチル)-酢酸；
2-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸；
(1-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-シクロペンチル)-酢酸；
4-[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-酪酸；
{[5-エチル-3-(4-メチル-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(4-エチル-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
2-{[5-エチル-3-(4-エチル-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸；
(1-{[5-エチル-3-(4-エチル-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-シクロペンチル)-酢酸；
{[5-エチル-3-(4-フェノキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
4-[5-エチル-3-(4-フェノキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸；
[(3-ベンゾイル-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル)-メチルスルファニル]-酢酸；
2-[(3-ベンゾイル-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル)-メチルスルファニル]-2-メチル-プロピオン酸；
4-(3-ベンゾイル-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-酪酸；
{1-[(3-ベンゾイル-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル)-メチル]-シクロペンチル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
2-{[5-エチル-3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸；
4-[5-エチル-3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸；
(1-{[5-エチル-3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-シクロペンチル)-酢酸；
{[3-(4-ブロモ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
2-{[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸；
4-[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸；
(1-{[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-シクロペンチル)-酢酸；
{[3-(3-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
2-{[3-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸；
4-[3-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸；
{[3-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
4-[3-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸；
{[5-エチル-3-(4-イソプロポキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(3-ブロモ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(4-シアノ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(ビフェニル-4-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
4-[3-(ビフェニル-4-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸；
{[5-エチル-3-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(4-ピリミジン-5-イル-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
({5-エチル-3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンゾイル]-チオフェン-2-イルカルバモイル}-メチルスルファニル)-酢酸；
{[3-(3-ブロモ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(ナフタレン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(ナフタレン-2-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(3-メトキシベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
4-[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸；
(1-{[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-シクロペンチル)-酢酸；
2-{[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸；
{[5-エチル-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
(1-{[5-エチル-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-シクロペンチル)-酢酸；
{[5-エチル-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(6-イソプロポキシ-ピリジン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(5-クロロ-6-イソプロポキシ-ピリジン-3-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(6-フェノキシ-ピリジン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-5-メチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-イソプロピル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(4-メトキシベンゾイル)-5-プロピル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-クロロ-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-クロロ-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
5-[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-ペンタン酸；
6-[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-ヘキサン酸；
{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-プロピルスルファニル}-酢酸；
{1-[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチルスルファニル}-酢酸；
({[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-メチル-アミノ)-酢酸塩酸塩；
({[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-酢酸塩酸塩；
2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-3-メチル-酪酸；
2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸；
2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-4-メチル-ペンタン酸；
(R)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-3-メチル-酪酸；
(S)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-3-メチル-酪酸；
2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-酪酸；
({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-酢酸；
1-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-シクロプロパンカルボン酸；
2-({[5-エチル-3-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸；
2-({[5-エチル-3-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸；
2-({[5-エチル-3-(4'-フルオロ-ビフェニル-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸；
2-({[5-クロロ-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸；
({1-[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸；
(3-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
3-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-安息香酸；
(4-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
2-(4-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸；
(4-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
2-(4-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸；
3-(4-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェニル)-プロピオン酸；
{4-[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェノキシ}-酢酸；
{3-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェニルスルファニル}-酢酸；
{4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェノキシ}-酢酸；
{3-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
2-{4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸；
又は、
{4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェニルスルファニル}-酢酸；
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-酪酸；
{3-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-プロピルスルファニル}-酢酸；
{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチルスルファニル}-酢酸；
{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-1-メチル-エチルスルファニル}-酢酸；
2-{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-1-メチル-エチルスルファニル}-プロピオン酸；
{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-プロピルスルファニル}-酢酸；
2-{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-プロピルスルファニル}-プロピオン酸；
2-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-プロピオン酸；
2-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-プロピオン酸；
{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェニル-メチルスルファニル}-酢酸；
{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-2-メチル-プロピルスルファニル}-酢酸；
{4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェニルアミノ}-酢酸；
3-{4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェニル}-プロピオン酸；
(4-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メトキシ}-フェノキシ)-酢酸；
{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-1-メチル-エチルアミノ}-酢酸；
(R)-1-{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-1-メチル-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸；
(R)-1-{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-プロピル}-ピロリジン-2-カルボン酸；
{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-プロピルアミノ}-酢酸；
({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェニル-メチル}-アミノ)-酢酸；
(R)-1-{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸；
(R)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェニル-メチル}-ピロリジン-2-カルボン酸；
(S)-2-(エチル-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-プロピオン酸；
(S)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-メタンスルホニル-アミノ)-プロピオン酸；
2-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酪酸；
{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェニル-酢酸；
(S)-2-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-プロピオン酸；
{[3-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-プロピル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-イソプロピル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-s-ブチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
(4-{[5-エチル-3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
2-(4-{[5-エチル-3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸；
2-(4-{[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸；
{[3-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
(4-{[5-メチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
{[3-(3-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(4-ピリジン-2-イル-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-2,2-ジメチル-酪酸；
4-[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-2,2-ジメチル-酪酸；
4-[5-エチル-3-(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-2,2-ジメチル-酪酸；
{[5-エチル-3-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[5-エチル-3-(1-メチル-5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-2-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
4-[5-エチル-3-(1-メチル-5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-2-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-2,2-ジメチル-酪酸；
{[5-エチル-3-(6-トリフルオロメトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(6-クロロ-キノリン-2-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{[3-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸；
{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチルアミノ}-酢酸；
1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピペリジン-3-カルボン酸；
(S)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-プロピオン酸；
(R)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-プロピオン酸；
1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピロリジン-3-カルボン酸；
1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸；
1-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-シクロブタンカルボン酸；
1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピペリジン-2-カルボン酸；
1-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-シクロヘキサンカルボン酸；
(S)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピロリジン-2-カルボン酸；
(R)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピロリジン-2-カルボン酸；
(S)-2-({[3-(3-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-3-メチル-酪酸；
(S)-2-({[3-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-3-メチル-酪酸；
2-({[3-(3-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸；
(R)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸；
1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸；
4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3-メチル-酪酸；
({5-エチル-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾイル]-チオフェン-2-イルカルバモイル}-メチルスルファニル)-酢酸；
{3-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-ピペリジン-1-イル}-酢酸；
{4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-ピペリジン-1-イル}-酢酸；
(2R*,5R*)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸；
(2R*,5S*)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸；
1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-4-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸；
(2R,5R)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
(2R,5S)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸；
(2R,5S)-5-エチル-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピロリジン-2-カルボン酸；
(2R,5R)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸；
(2R,5R)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸；
(2R,5S)-1-{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチル}-5-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸；
(2R,5R)-1-{[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩；
(2R,5R)-1-{[5-クロロ-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩；
1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピロリジン-2-カルボン酸；
1-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-シクロペンタンカルボン酸；
(S)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-酪酸；
(S)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-2-メチル-酪酸；
(R)-1-{2-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸；
{2-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチルスルファニル}-酢酸；
{(S)-1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチルスルファニル}-酢酸；
2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-メチル-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸；
1-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-メチル-アミノ)-シクロプロパンカルボン酸；
又は
(S)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸；
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
治療で使用するための、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
製薬上許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物を含んでいる、医薬組成物。
【請求項２８】
PPARδが介在している疾患又は状態を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物を患者に投与するステップを含んでいる、前記方法。
【請求項２９】
PPARδが介在している疾患又は状態を治療するための薬物の製造における、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記疾患又は状態が：
代謝症候群若しくはその構成要素、例えば、脂質異常症、肥満症若しくはインスリン抵抗性；II型糖尿病；創傷治癒；炎症；神経変性疾患；又は、多発性硬化症
である、請求項２８に記載の方法又は請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記疾患又は状態が：
冠状動脈性心疾患；高血圧症；高脂血症；II型真性糖尿病；脳卒中；変形性関節症；拘束性肺疾患；睡眠無呼吸；又は、癌
である、請求項２８に記載の方法又は請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
PPARδと請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)サブタイプδ(PPARδ)が介在する疾患を治療するのに有用なチエニル化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
座っている時間が長いライフスタイルと現代社会の高脂肪食が組み合わされることによって、体重過多又は肥満の人口が増加してきた。過体重又は肥満であると、冠状動脈性心疾患、高血圧症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、II型糖尿病、脳卒中、変形性関節症、拘束性肺疾患、睡眠無呼吸、特定種の癌及び炎症性疾患のリスクが増大する。肥満症に対する標準的な治療は、カロリー制限と運動の増加である。しかしながら、そのようなアプローチは、殆どうまくいかず、当該代謝障害を直すためには医薬による治療が必要とされる。
【０００３】
3種類のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)サブタイプ、PPARγ、PPARα及びPPARδは、グルコース及び脂質の恒常性を調節する核内受容体である。
【０００４】
小分子作動薬と遺伝子の研究によって得られた薬理学的な証拠によって、脂質代謝とエネルギー恒常性の調節におけるPPARδのいくつかの重要な役割が明らかにされた(1)。そのデータは、PPARδ作動薬が、骨格筋と脂肪組織における脂肪酸の消費を増大させることにより、代謝症候群のさまざまな構成要素(例えば、脂質異常症、肥満症及びインスリン抵抗性)の治療において有用であり得るということを示している。
【０００５】
PPARδ作動薬は、糖尿病のマウスにおいて、コレステロールを低下させる活性及び高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)レベルの上昇を示しており、このことは、脂質異常症に対してPPARδ作動薬が有益な効果を示し得るということを示唆している(2)。強力なPPARδ作動薬は、肥満のアカゲザルにおいて、上昇したトリグリセリド(TG)とインスリンのレベルを低下させながら、HDL-Cを上昇させるということも示されている(3)。同じ化合物は、さらにまた、脂質異化作用及びミトコンドリア脱共役を促進する遺伝子の骨格筋における発現を増大させ、それにより骨格筋内における脂肪酸のβ酸化を増大させることで、高脂肪食を与えられたマウスにおける体重増加及びインスリン抵抗性も低減させる(4)。
【０００６】
遺伝子の研究により、上記薬理学的実験のデータと調和するデータが得られている。構成的に活性なPPARδをマウスの脂肪組織中で過剰発現させることによって、遺伝性又は高脂肪食誘発性の高脂血症、脂肪症及び肥満症に対して保護され、脂肪酸の酸化及びエネルギー散逸に関与する遺伝子の発現が増大する(5)。逆に、PPARδを有さないマウスは、肥満の表現型を示し、高脂肪食を与えられたときのエネルギー脱共役が低減する。最近、構成的に活性なPPARδをマウスの骨格筋内で過剰発現させることによって、ミトコンドリアが多く含まれている酸化1型筋繊維の分化が誘発されるということが分かった(6)。結果として、これらのトランスジェニック動物は、食事誘発性肥満症に対して抵抗性であり、運動に対する耐久力が向上している。
【０００７】
PPARδ +/- マウスについての研究によって、創傷治癒における遅延が示され(7)、また、PPARδ作動薬を用いたさらなる動物モデルの研究によって、バリヤリペアの強化及び炎症の低減が示された(8)。
【０００８】
一連の研究によって、視神経希突起膠細胞及び坐骨神経シュワン細胞などの多くの種類の神経細胞型におけるPPARδの発現が示された。PPARδ作動薬は、小脳のニューロンに対して神経保護効果を示した。このことは、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患の治療におけるなんらかの役割を示唆している。また、PPARδ作動薬は、学習と記憶の機能の強化においても有用であり得る(9)。PPARδ作動薬を用いた研究によって、マウスの実験的自己免疫性脳脊髄炎(これは、多発性硬化症のモデルとして一般に使用される)の臨床的な徴候の低減が示されている(10).
【非特許文献１】J. P. Berger et al., PPARs: therapeutic targets for metabolic disease, Trends Pharmacol Sci. (2005), 26(5), 244-251.
【非特許文献２】M.D. Leibowitz et al., Activation of PPARδ alters lipid metabolism in db/db mice, FEBS Lett. (2000), 473, 333-336.
【非特許文献３】W.R. Oliver et al., A selective peroxisome proliferator-activated receptor δ agonist promotes reverse cholesterol transport, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001), 98, 5306-5311.
【非特許文献４】T. Tanaka et al., Activation of peroxisome proliferator-activated receptor delta induces fatty acid β-oxidation in skeletal muscle and attenuates metabolic syndrome, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2003), 100, 15924-15929.
【非特許文献５】W.-X. Wang et al., Peroxisome-proliferator-activated receptor delta activates fat metabolism to prevent obesity, Cell (2003), 113, 159-170.
【非特許文献６】W.-X. Wang et al., Regulation of Muscle Fiber Type and Running Endurance by PPARδ, PLoS Biol. (2004), 2, 1532-1539.
【非特許文献７】Michalik et al., Impaired skin wound healing in peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)α and PPARβ mutant mice, J. Cell. Biol. (2001), 154, 799-819.
【非特許文献８】M. Schmuth et al., Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR)-β/δ Stimulates Differentiation and Lipid Accumulation in KeratinocytesJ. Invest. Dermatol. (2004), 122, 971-983.
【非特許文献９】S.J. Roberts-Thompson et al., Effect of the peroxisome proliferator-activated receptorβ activator GW0742 in rat cultured cerebellar granule neurons J. Neuroscience Research (2004), 77 (2), 240-249.
【非特許文献１０】P.E. Polak et al., Protective effects of a peroxisome proliferator-activated receptor-β/δ agonist in experimental autoimmune encephalomyelitis, J. Neuroimmunol. (2005), In Press
【非特許文献１１】M. Sznaidman et al., Novel Selective Small Molecule Agonists for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor - Synthesis and Biological Activity, Biorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 1517-1521.
【非特許文献１２】M. Nomura et al., Design, Synthesis, and Evaluation of Substituted Phenylpropanoic Acid Derivatives as Human Peroxisome Proliferator Activated Receptor Activators. Discovery of Potent and Human Peroxisome Proliferator Activated Receptor Subtype-Selective Activators, J. Med. Chem. (2003), 46, 3581.
【非特許文献１３】P. Brown et al., Identification of peroxisome proliferator-activated receptor ligands from a biased chemical library, Chemistry & Biology (1997), 4, 909-918.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、PPARδ作動薬は、例えば代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、脂質異常症、創傷治癒、炎症、神経変性疾患及び多発性硬化症などの治療において、治療上有用であると期待される。従って、PPARδ作動薬である改善された新規化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
下記で定義されている式(I)で表される化合物及びその製薬上許容される誘導体が、PPARδの作動薬であるということが見いだされた。かくして、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体は、PPARδが介在している状態又は疾患(特に、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、脂質異常症、創傷治癒、炎症、神経変性疾患及び多発性硬化症)の治療において有用である。
【００１１】
従って、本発明は、式(I)：
【化１】
2009511437.tif 000003
【００１２】
[式中、
Rは、カルボン酸又はその誘導体であり；
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ又はトリハロメチルであり；
R2は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり；
R3は、H又はFであり；
及び、
Lは、Rとカルボニル基(A)を連結する2〜8個の原子からなる鎖を含んでいる連結基である]
で表される化合物及びその製薬上許容される誘導体を提供する。
【００１３】
本発明は、さらにまた、治療で使用するための式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体も提供する。本発明は、さらに、製薬上許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体を含んでいる医薬組成物も提供する。
【００１４】
本発明は、さらに、PPARδが介在している疾患又は状態を治療する方法も提供し、ここでえ、該方法は、治療上有効な量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体を患者に投与するステップを含んでいる。本発明は、さらにまた、PPARδが介在している疾患又は状態を治療するための薬物の製造における式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体の使用も提供する。
【００１５】
本発明は、さらにまた、PPARδと式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体を含んでいる組成物も提供する。
【００１６】
本発明は、さらに、PPARδと式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体の結晶も提供する。そのような結晶をPPARδ阻害についてのX線回折研究に使用して、例えば、さらなる作動薬の合理的なデザインを助成するために原子構造的情報をを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
式(I)で表される化合物及び誘導体
用語「製薬上許容される誘導体」には、その製薬上許容される任意の塩、溶媒和物又は水和物が包含される。
【００１８】
用語「製薬上許容される塩」には、製薬上許容される無毒性の酸又は塩基(これは、有機酸及び有機塩基又は無機酸及び無機塩基を包含する)から調製された塩が包含される。
【００１９】
本発明で使用するのに適した無機酸の例としては、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸などを挙げることができる。本発明で使用するのに適切な有機酸には、限定するものではないが、脂肪族酸、芳香族酸、カルボン酸及びスルホン酸の類の有機酸が包含され、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サルチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルゲン酸(algenic)及びガラクツロン酸などを挙げることができる。
【００２０】
本発明で使用するのに適した無機塩基の例としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた金属塩などがある。適切な有機塩基は、例えば、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン(meglumaine)(N-メチルグルカミン)及びプロカインから選択することができる。
【００２１】
本発明の化合物は、多くのジアステレオマー形態及びエナンチオマー形態で存在し得る。本発明のポリフェノール類のジアステレオマー形態及びエナンチオマー形態は、それらが面偏光を回転させる方向によって区別することができる。右施性(d)物質は、面偏光を時計回りに又は正(+)の方向に回転させる。左施性(l)物質は、面偏光を反時計回りに又は負(-)の方向に回転させる。本発明は、純粋なジアステレオマー及びエナンチオマー、並びに、ジアステレオマー及びエナンチオマーの混合物(これは、ラセミ混合物を包含する)を包含する。
【００２２】
Rは、カルボン酸又はその誘導体である。カルボン酸の誘導体には、エステル(例えば、式-CO2R4で表されるエステル)が包含される。R4は、アルキル(例えば、C1-6アルキル)又はアリールアルキル(例えば、ベンジル)である。
【００２３】
Lは、Rとカルボニル基(A)を連結する2〜8個の原子からなる鎖を含んでいる連結基である。従って、該連結基Lは、2〜8個の原子からなる鎖によってRとカルボニル基(A)を隔てる任意の安定な(即ち、自然に分解する傾向を有さない)二価連結基であり得る。
【００２４】
該鎖は、その鎖から分枝する付加的な原子若しくは基で場合により置換されることができ、及び/又は、該鎖は、その鎖と一緒に環状部分構造を形成する付加的な原子若しくは基で場合により置換されることができる。
【００２５】
例えば、Lは、水素によって置換されている炭素原子の鎖(例えば、-(CH2)6-)であり得るか、又は、別の基(例えば、-CH2CH(CH3)CH2-)であり得る。あるいは、該鎖が、その鎖と一緒に環状部分構造を形成する付加的な基で置換されている場合、Lには、
【化２】
2009511437.tif 000004
【００２６】
などの構造が包含される。当該鎖長を２通り以上の方法で数えることができる場合、その鎖長は、最も短い鎖長、例えば、
【化３】
2009511437.tif 000005
【００２７】
などを示す。
【００２８】
好ましい化合物
基R
好ましくは、Rは、カルボン酸、即ち、-CO2Hである。
【００２９】
基R1
好ましくは、R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ハロ(例えば、Cl)又はトリハロメチル(例えば、CF3)である。特に好ましいR1は、C1-6アルキル(さらに好ましくは、メチル又はエチル)及びClである。
【００３０】
R1は、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、R1は1以上のSub1(これは、下記で定義されている)で置換され得る。R1上の好ましい置換基は、ハロ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシ、-S(O)Rs又は-S(O)2ORsであり、ここで、Rsは、下記で定義されている。
【００３１】
基R2
好ましくは、R2は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである。
【００３２】
特に好ましいR2は、フェニル及びピリジルである。
【００３３】
R2は、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、R2は1以上のSub1(これは、下記で定義されている)で置換され得る。R2上の好ましい置換基は、OCF3、CF3、ハロ(例えば、F)、アリール(例えば、フェニル)、アルキル(例えば、C1-6アルキル、例えば、メチル)及びアルコキシ(例えば、C1-6アルコキシ、例えば、メトキシ)である。R2上の特に好ましい置換基は、OCF3及びハロ(例えば、F)である。
【００３４】
R2が、フェニル基又は6員環ヘテロアリール基(例えば、ピリジル)であって、置換されている場合、メタ位及び/又はパラ位における置換が好ましく、パラ置換が特に好ましい。
【００３５】
基R3
好ましくは、R3は、Hである。
【００３６】
基L
好ましくは、連結基L(定位-(CO)-L-R内にある)は、-X-Y-Z-であり、ここで：
Xは、単結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、NR5、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルケニレン又はヘテロシクロアルケニレンであり；
Yは、単結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルケニレン又はヘテロシクロアルケニレンであり；
及び、
Zは、単結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、NR5、O、S、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルケニレン又はヘテロシクロアルケニレンである；
但し、X、Y及びZの全てがそれぞれ単結合であることはない。
【００３７】
R5は、H、アルキル、アリール、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-S(O)2-アルキル又は-S(O)2アリールである。
【００３８】
さらに好ましくは、
Xは、単結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、NR5、O又はSであり；
Yは、単結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルケニレン又はヘテロシクロアルケニレンであり；
及び、
Zは、単結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、NR5、O又はSである；
但し、X、Y及びZの全てがそれぞれ単結合であることはない。
【００３９】
好ましくは、Lは、Rとカルボニル基(A)を連結する2〜6個の原子からなる鎖を含んでいる。
【００４０】
Xは、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、Xは1以上のSub1(これは、下記で定義されている)で置換され得る。基X上の好ましい置換基は、アルキル(例えば、C1-6アルキル)、アルコキシ(例えば、C1-6アルコキシ)、ハロゲン、アリール(例えば、C6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば、5〜13員を有するヘテロアリール)、アリールアルキル(例えば、C6-14アリールC1-6アルキル)若しくはヘテロアリールアルキル(例えば、ヘテロアリールC1-6アルキル(ここで、ヘテロアリールは、5〜13員を有する))であるか、又は、アルキレンである(ここで、Xは、当該アルキレン(例えば、C1-6アルキレン)鎖の両端で置換していて、環状基(例えば、シクロペンチレン又はシクロヘキシレン)を形成している)。
【００４１】
Yは、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、Yは1以上のSub1(これは、下記で定義されている)で置換され得る。
【００４２】
Zは、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、Zは1以上のSub1(これは、下記で定義されている)で置換され得る。基Z上の好ましい置換基は、アルキル(例えば、C1-6アルキル)、アルコキシ(例えば、C1-6アルコキシ)、ハロゲン、アリール(例えば、C6-14アリール)、ヘテロアリール(例えば、5〜13員を有するヘテロアリール)、アリールアルキル(例えば、C6-14アリールC1-6アルキル)若しくはヘテロアリールアルキル(例えば、ヘテロアリールC1-6アルキル(ここで、ヘテロアリールは、5〜13員を有する))であるか、又は、アルキレンである(ここで、Zは、当該アルキレン(例えば、C1-6アルキレン)鎖の両端で置換していて、環状基(例えば、シクロペンチレン又はシクロヘキシレン)を形成している)。
【００４３】
Xは、好ましくは、単結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、NR5又はOである。
【００４４】
Yは、好ましくは、単結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンである。
【００４５】
Zは、好ましくは、単結合、アルキレン又はヘテロアルキレンである。
【００４６】
好ましい基L(定位-(CO)-L-R内にある)は：
-(アルキレン又はヘテロアルキレン)-(アリーレン)-
[例えば、
【化４】
2009511437.tif 000006
【００４７】
又は
【化５】
2009511437.tif 000007
【００４８】
]；
-(アルキレン又はヘテロアルキレン)-(アリーレン)-(アルキレン又はヘテロアルキレン)-
[例えば、
【化６】
2009511437.tif 000008
【００４９】
又は
【化７】
2009511437.tif 000009
【００５０】
]；
-(アリーレン)-(アルキレン又はヘテロアルキレン)-
[例えば、
【化８】
2009511437.tif 000010
【００５１】
]；
-(アルキレン又はヘテロアルキレン)-
[例えば、
【化９】
2009511437.tif 000011
【００５２】
又は
【化１０】
2009511437.tif 000012
【００５３】
]；
及び、
-(アリーレン)-
[例えば、
【化１１】
2009511437.tif 000013
【００５４】
]；
であり、ここで、
X'は、CR72、O、S又はNR6であり；
Sub1は、下記で定義されており；
Z'(定位-(CO)- ・・・ -Z'-R内にある)は、-CR7CR7-、-O-CR7-、-S-CR7-又は-NR6-CR7-であり；
R6は、H、アルキル、アリール、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-S(O)2-アルキル若しくは-S(O)2-アリールであるか、又は、R6は、Sub1若しくはR7基と一緒になって、アルキレンであり；
R7は、独立して、H若しくはSub1であるか、又は、2つのR7が、アルキレン若しくはヘテロアルキレンであり；
nは、0、1、2又は3である。
【００５５】
R7は、好ましくは、Hである。
【００５６】
R6は、好ましくは、H又はアルキル(例えば、C1-6アルキル)である。
【００５７】
式(I)で表される好ましい化合物は、式(II)：
【化１２】
2009511437.tif 000014
【００５８】
[式中、R1、R2、X、Y及びZは、上記で定義されている]
で表される化合物及びその製薬上許容される誘導体である。
【００５９】
本発明の特に好ましい化合物は、下記実施例1〜実施例103の化合物である。本発明のさらに好ましい化合物は、実施例1〜実施例5、実施例8〜実施例10、実施例12、実施例19、実施例22〜実施例24、実施例27〜実施例29、実施例31、実施例33、実施例34、実施例36〜実施例40、実施例43〜実施例45、実施例47、実施例54、実施例58、実施例59、実施例67、実施例71、実施例72、実施例75〜実施例77、実施例79〜実施例81、実施例83〜実施例87及び実施例92〜実施例103の化合物である。本発明のさらに一層好ましい化合物は、実施例1、実施例2、実施例22、実施例28、実施例29、実施例36、実施例38〜実施例40、実施例45、実施例67、実施例75〜実施例77、実施例79、実施例80、実施例83、実施例99及び実施例101の化合物である。
【００６０】
本発明の好ましい別の例は、実施例120、実施例123、実施例131、実施例148、実施例161、実施例168、実施例174、実施例187及び実施例190の化合物である。さらに好ましい例は、実施例112、実施例129、実施例146、実施例164、実施例179、実施例181、実施例182、実施例183、実施例184、実施例186、実施例188の化合物である。
【００６１】
特許権の一部放棄
本発明の一部の実施形態(例えば、本発明の化合物)において、式(IIIa)〜式(IIIg)で表される化合物は、場合により、放棄され得る。
【化１３】
2009511437.tif 000015
【００６２】
2009511437.tif 000016
【００６３】
2009511437.tif 000017
【００６４】
調製
本発明化合物を調製する方法については、下記、実施例中で詳細に開示されている。
【００６５】
概して、本発明の化合物は、好都合には、標準的なアミド結合形成条件を用いて部分構造Aと酸Bをカップリングさせる一般的なプロセスによって調製することができる。この合成は、好ましくは、R'で保護されている酸基を用いて実施する。好ましくは、R'は、C1-6アルキルであり、このC1-6アルキルは、AとBのカップリング後に加水分解させて、式(I)[式中、Rは、カルボン酸である]で表される化合物を生成させることができる。
【化１４】
2009511437.tif 000018
【００６６】
Lが、Rとカルボニル基(A)を連結する2個又は3個の原子からなる鎖を含んでいる場合、部分構造Aと環状無水物Cの混合物を高沸点溶媒(例えば、トルエン又はアセトニトリル)中で加熱することにより部分構造Aと環状無水物Cを反応させて、式(I)で表される化合物を直接生成させるのが好ましい。
【化１５】
2009511437.tif 000019
【００６７】
あるいは、Xがアルキレンである場合、該合成は、段階的な方法で実施することが可能であり、そのような方法では、非求核性の適切な塩基を用いて、部分構造Aをハロアルキル含有酸塩化物Dにカップリングさせる。次いで、その部分構造Eをアルキル化によって部分構造Fにカップリングさせることができる。この合成は、R'で保護されている酸基を用いて実施する。L'は、リンカーLの前駆体であり、この前駆体L'は、部分構造Eと部分構造Fを反応させたときに、部分構造Eのアミドカルボニルに対してα位のCH2基と一緒にリンカーLを形成する。
【化１６】
2009511437.tif 000020
【００６８】
疾患及び状態
式(I)で表される化合物及びその製薬上許容される誘導体は、PPARδの作動薬であることが見いだされた。
【００６９】
本発明の好ましい化合物は、生物学的アッセイ1のPPARδ GAL4アッセイにおいて、1μM未満(好ましくは、100nM未満)のEC50を示す。
【００７０】
本発明の好ましい化合物は、下記生物学的アッセイ3において同定されている標的遺伝子(即ち、FATP、LCAD、CPT1、PDK4、UCP2、UCP3、PGC-1a及びGLUT4)のうちの1種類以上を、マイクロモル以下の濃度で少なくとも2倍上方制御する。
【００７１】
本発明の好ましい化合物は、ビヒクルで処理された動物と比較したときに、以下の効果のうちの1つ以上を示す：
(i)  HDL-コレステロールレベルを上昇させる及び/又は総コレステロールを低減させることにより、脂質プロフィールを改善すること；
(ii)  トリグリセリドレベルを低減させること；
(iii)  血清グルコースレベルを低減させ、経口耐糖能を改善すること；
(iv)  DEXAスキャン及び体重のモニタリングの結果から、体重を維持すること及び/又は体脂肪量(fat mass)よりも除脂肪組織(lean tissue)を増進すること；
及び/又は、
(v)  下記生物学的アッセイ3において同定されている標的遺伝子(即ち、FATP、LCAD、CPT1、PDK4、UCP2、UCP3、PGC-1a及びGLUT4)のうちの1種類以上を、マイクロモル以下の濃度で少なくとも2倍上方制御すること。
【００７２】
本発明の好ましい化合物は、生物学的アッセイ1のPPARδ GAL4アッセイにおいて、生物学的アッセイ1のPPARα GAL4アッセイ又はPPARγ GAL4アッセイ(好ましくは、PPARα GAL4アッセイとPPARγ GAL4アッセイの両方)におけるEC50よりも少なくとも10倍ちいさなEC50を示す。
【００７３】
本発明は、PPARδが介在している疾患又は状態を治療するのに有用である。PPARδが介在する疾患又は状態としては、以下のものなどがある：代謝症候群及びその構成要素、例えば、脂質異常症、肥満症及びインスリン抵抗性；II型糖尿病；創傷治癒；炎症；神経変性疾患；並びに、多発性硬化症。過体重又は肥満であるということは特定の危険因子を増大させるので、本発明は、冠状動脈性心疾患、高血圧症、高脂血症、II型真性糖尿病、脳卒中、変形性関節症、拘束性肺疾患、睡眠無呼吸及び癌を治療するのに有用である。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、「治療(treatment)」には、予防のための処置も包含される。本明細書中で使用される場合、「患者(patient)」は、治療が必要な動物、好ましくは、哺乳動物、好ましくは、ヒトを意味する。
【００７５】
本発明化合物の投与量は、該化合物又は誘導体がある種の疾患又は状態を治療するために用いられた場合に治療上有効な量であるべきであり、また、該化合物又は誘導体がある種の疾患又は状態を予防するために用いられた場合に予防上有効な量であるべきである。
【００７６】
本明細書中で使用される用語「治療上有効な量(therapeutically effective amount)」は、目標とされる疾患又は状態を治療又は改善するのに必要とされる化合物の量を意味する。本明細書中で使用される用語「予防上有効な量(prophylactically effective amount)」は、目標とされる疾患又は状態を予防するのに必要とされる化合物の量を意味する。正確な投与量は、一般に、その投与時における患者の状態に依存する。投与量を決めるときに考慮し得る因子には、当該患者における疾患状態の重症度、当該患者の全身的な健康状態、年齢、体重、性別、食事、投与時間及び投与頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性(reaction sensitivity)、並びに、治療に対する当該患者の耐性及び応答などがある。その的確な量は、日常的な実験によって決めることができるが、最終的には、当該臨床医の判断であり得る。一般に、有効な用量は、0.01mg/kg/日(患者の質量と比較した薬物の質量)〜50mg/kg/日、好ましくは、0.05mg/kg/日〜10mg/kg/日である。組成物は、患者の対して個別的に投与し得るか、又は、別の作用物質、薬物若しくはホルモンと組み合わせて投与し得る。
【００７７】
本発明化合物は、経粘膜経路又は非経口経路(例えば、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、経皮投与、気道内投与(エーロゾル)、経口投与、鼻腔内投与、直腸内投与、膣内投与及び局所投与(例えば、口腔内投与及び舌下投与))により薬剤として投与することができる。
【００７８】
非経口投与のためには、本発明の化合物は、一般に、注射可能な形態で提供される。経口投与のためには、本発明の化合物は、一般に、錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は、粉末剤若しくは顆粒剤として、又は、水溶液剤若しくは水性懸濁液剤として、提供される。
【００７９】
経口で使用するための錠剤には、当該活性成分を薬上許容される賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び防腐剤と混合させて含ませることができる。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム及び乳糖などがある。トウモロコシ澱粉及びアルギン酸は、適切な崩壊剤である。適切な結合剤としては、澱粉及びゼラチンなどがある。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどがある。錠剤には、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの物資によるコーティングを施して、胃腸管内での吸収を遅延させることができる。
【００８０】
経口で使用するためのカプセル剤には、その中で活性成分が固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル、及び、その中で活性成分が水又は油(例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン又はオリーブ油)と混合されている軟ゼラチンカプセルなどがある。
【００８１】
本発明で使用するための組成物には、製薬上許容される担体(例えば、糖類又は塩類)又は賦形剤を含ませることができる。本発明で使用するための組成物には、さらにまた、希釈剤(例えば、水、生理的食塩水、グリセロールなど)も含ませることができる。さらに、補助物質、例えば、湿潤剤若しくは乳化剤、pH緩衝性物質なども存在させることができる。製薬上許容される担体及び賦形剤についての充分な説明は、「Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition(ISBN：0683306472)」に記載されている。
【００８２】
化学基
用語「ハロゲン」(又は、「ハロ」)には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が包含される。
【００８３】
本明細書中で基の組み合わせについて1つの部分構造(例えば、アリールアルキル)として言及されている場合、特に別途明示されていない限り、最後に名前が挙げられている基が、その部分構造を当該分子の残りの部分に結合させている原子を含んでいる。
【００８４】
用語「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニル」、「アルケニレン」、「アルキニル」又は「アルキニレン」は、本明細書中では、直鎖非環式形態及び分枝鎖非環式形態の両方について言及するために用いられる。それらの環式類似体は、シクロアルキル、シクロアルキレンなどと称される。
【００８５】
用語「アルキル」には、一価の直鎖又は分枝鎖の飽和非環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいアルキルは、C1-10アルキル、さらに好ましくは、C1-6アルキル、さらに一層好ましくは、C1-4アルキル、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基又はt-ブチル基などである。
【００８６】
用語「シクロアルキル」には、一価の飽和環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいシクロアルキルは、C3-6シクロアルキル、例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどである。
【００８７】
用語「アルコキシ」は、アルキル-O-を意味する。
【００８８】
用語「アルキルチオ」は、アルキル-S-を意味する。
【００８９】
用語「アルケニル」には、少なくとも1の炭素-炭素二重結合を有している(及び、好ましくは、炭素-炭素三重結合は有していない)一価の直鎖又は分枝鎖の不飽和非環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいアルケニルは、C2-10アルケニル、さらに好ましくは、C2-6アルケニル、さらに一層好ましくは、C2-4アルケニルである。
【００９０】
用語「シクロアルケニル」には、少なくとも1の炭素-炭素二重結合を有している(及び、好ましくは、炭素-炭素三重結合は有していない)一価の不飽和環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいシクロアルケニルは、C3-6シクロアルケニル、好ましくは、C5-6シクロアルケニルである。
【００９１】
用語「アルキニル」には、少なくとも1の炭素-炭素三重結合を有している(及び、好ましくは、炭素-炭素二重結合は有していない)一価の直鎖又は分枝鎖の不飽和非環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいアルキニルは、C2-10アルキニル、さらに好ましくは、C2-6アルキニル、さらに一層好ましくは、C2-4アルキニルである。
【００９２】
用語「アルキレン」には、二価の直鎖又は分枝鎖の飽和非環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいアルキレンは、C1-10アルキレン、さらに好ましくは、C1-6アルキレン、さらに一層好ましくは、C1-4アルキレン、例えば、メチレン基、エチレン基、n-プロピレン基、i-プロピレン基又はt-ブチレン基などである。
【００９３】
用語「シクロアルキレン」には、二価の飽和環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいシクロアルキレンは、C3-6シクロアルキル、例えば、シクロペンチレン及びシクロヘキシレンなどである。
【００９４】
用語「アルケニレン」には、少なくとも1の炭素-炭素二重結合を有している(及び、好ましくは、炭素-炭素三重結合は有していない)二価の直鎖又は分枝鎖の不飽和非環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいアルケニレンは、C1-10アルケニレン、さらに好ましくは、C1-6アルケニレン、さらに一層好ましくは、C1-4アルケニレンである。
【００９５】
用語「シクロアルケニレン」には、少なくとも1の炭素-炭素二重結合を有している(及び、好ましくは、炭素-炭素三重結合は有していない)二価の不飽和環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいシクロアルケニルは、C3-6シクロアルケニレン、好ましくは、C5-6シクロアルケニレンである。
【００９６】
用語「アルキニレン」には、少なくとも1の炭素-炭素三重結合を有している(及び、好ましくは、炭素-炭素二重結合は有していない)二価の直鎖又は分枝鎖の不飽和非環式ヒドロカルビレン基が包含される。好ましいアルキニレンは、C1-10アルキニレン、さらに好ましくは、C1-6アルキニレン、さらに一層好ましくは、C1-4アルキニレンである。
【００９７】
用語「アリール」には、一価の芳香族環式ヒドロカルビル基、例えば、フェニル又はナフチル(例えば、1-ナフチル又は2-ナフチル)などが包含される。一般に、該アリール基は、単環式芳香族基又は多環式縮合環芳香族基であり得る。好ましいアリールは、C6-14アリールである。
【００９８】
アリール基の他の例は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インデン、ナフタレン、オバレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン及びルビセンの一価誘導体である。
【００９９】
用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル、例えば、ベンジルなどを意味する。
【０１００】
用語「アリーレン」には、二価芳香族基、例えば、フェニレン(例えば、フェン-1,2-ジイル、フェン-1,3-ジイル又はフェン-1,4-ジイル)、又は、ナフチレン(例えば、ナフト-1,2-ジイル、ナフト-1,3-ジイル、ナフト-1,4-ジイル、ナフト-1,5-ジイル、ナフト-1,6-ジイル、ナフト-1,7-ジイル、ナフト-1,8-ジイル、ナフト-2,5-ジイル、ナフト-2,6-ジイル、ナフト-2,7-ジイル又はナフト-2,8-ジイル)などが包含される。一般に、該アリーレン基は、単環式芳香族基又は多環式縮合環芳香族基であり得る。好ましいアリーレンは、C6-14アリーレンである。
【０１０１】
アリーレン基の他の例は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インデン、ナフタレン、オバレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン及びルビセンの二価誘導体である。
【０１０２】
用語「ヘテロアリール」には、O、S又はNから選択される1個以上のヘテロ原子を更に含んでいる一価のヘテロ芳香族環式ヒドロカルビル基が包含される。一般に、該ヘテロアリール基は、単環式ヘテロ芳香族基又は多環式(例えば、二環式)縮合環ヘテロ芳香族基であり得る。好ましいヘテロアリール基は、5〜13員(好ましくは、5〜10員)であり、そして、O、S又はNから選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる。
【０１０３】
単環式ヘテロ芳香族基には、O、S又はNから選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる5員又は6員のヘテロ芳香族基が包含される。単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、テトラゾリル及びスクシンイミジルである。
【０１０４】
二環式ヘテロ芳香族基には、O、S又はNから選択される1個、2個、3個、4個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいる9員〜13員の縮合環ヘテロ芳香族基が包含される。二環式ヘテロ芳香族基の例は、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、[3,4-ジヒドロ]ベンゾピラニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル及びフタルイミジルである。
【０１０５】
ヘテロアリール基の他の例は、アクリジン、カルバゾール、β-カルボリン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、チオフェン及びキサンテンの一価誘導体である。好ましいヘテロアリール基は、5員及び6員の一価誘導体、例えば、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン及びチオフェンなどの一価誘導体である。5員の一価誘導体、即ち、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピロール及びチオフェンの一価誘導体が特に好ましい。
【０１０６】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されているアルキルを意味する。
【０１０７】
用語「ヘテロアリーレン」には、O、S又はNから選択される1個以上のヘテロ原子を更に含んでいる二価のヘテロ芳香族環式ヒドロカルビル基が包含される。一般に、該ヘテロアリール基は、単環式ヘテロ芳香族基又は多環式(例えば、二環式)縮合環ヘテロ芳香族基であり得る。好ましいヘテロアリール基は、5〜13員(好ましくは、5〜10員)であり、そして、O、S又はNから選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる。
【０１０８】
単環式ヘテロ芳香族基には、O、S又はNから選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる5員又は6員のヘテロ芳香族基が包含される。単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリレン、フリレン、チエニレン、イミダゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、チアゾリレン、イソチアゾリレン、ピラゾリレン、1,2,3-トリアゾリレン、1,2,4-トリアゾリレン、1,2,3-オキサジアゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン、1,2,5-オキサジアゾリレン、1,3,4-オキサジアゾリレン、1,3,4-チアジアゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレン、1,3,5-トリアジニレン、1,2,4-トリアジニレン、1,2,3-トリアジニレン、テトラゾリレン及びスクシンイミジレンである。
【０１０９】
二環式ヘテロ芳香族基には、O、S又はNから選択される1個、2個、3個、4個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいる9員〜13員の縮合環ヘテロ芳香族基が包含される。二環式ヘテロ芳香族基の例は、ベンゾフリレン、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリレン、ベンゾチエニレン、ベンゾトリアゾリレン、インドリレン、イソインドリレン、ベンゾイミダゾリレン、イミダゾ[1,2-a]ピリジレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾオキサゾリレン、ベンゾピラニレン、[3,4-ジヒドロ]ベンゾピラニレン、キナゾリニレン、ナフチリジニレン、ピリド[3,4-b]ピリジレン、ピリド[3,2-b]ピリジレン、ピリド[4,3-b]ピリジレン、キノリニレン、イソキノリニレン、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニレン、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニレン及びフタルイミジレンである。
【０１１０】
ヘテロアリーレン基の他の例は、アクリジン、カルバゾール、β-カルボリン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、チオフェン及びキサンテンの二価誘導体である。好ましいヘテロアリーレン基は、5員及び6員の二価誘導体、例えば、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン及びチオフェンなどの二価誘導体である。5員の二価誘導体、即ち、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピロール及びチオフェンの二価誘導体が、特に好ましい。
【０１１１】
用語「ヘテロアルキル」には、3個以下の炭素原子(好ましくは、2個以下の炭素原子、さらに好ましくは、1個の炭素原子)が、それぞれ、独立して、O、S又はNで置き換えられているアルキル基が包含される。
【０１１２】
用語「ヘテロシクロアルキル」には、3個以下の炭素原子(好ましくは、2個以下の炭素原子、さらに好ましくは、1個の炭素原子)が、それぞれ、独立して、O、S又はNで置き換えられているシクロアルキル基が包含される。好ましいヘテロシクロアルキル基は、モルホリノである。
【０１１３】
用語「ヘテロアルケニル」には、3個以下の炭素原子(好ましくは、2個以下の炭素原子、さらに好ましくは、1個の炭素原子)が、それぞれ、独立して、O、S又はNで置き換えられているアルケニル基が包含される。
【０１１４】
用語「ヘテロシクロアルケニル」には、3個以下の炭素原子(好ましくは、2個以下の炭素原子、さらに好ましくは、1個の炭素原子)が、それぞれ、独立して、O、S又はNで置き換えられているシクロアルケニル基が包含される。
【０１１５】
用語「ヘテロアルキニル」には、3個以下の炭素原子(好ましくは、2個以下の炭素原子、さらに好ましくは、1個の炭素原子)が、それぞれ、独立して、O、S又はNで置き換えられているアルキニル基が包含される。
【０１１６】
用語「ヘテロアルキレン」には、3個以下の炭素原子(好ましくは、2個以下の炭素原子、さらに好ましくは、1個の炭素原子)が、それぞれ、独立して、O、S又はNで置き換えられているアルキレン基が包含される。
【０１１７】
用語「ヘテロシクロアルキレン」には、3個以下の炭素原子(好ましくは、2個以下の炭素原子、さらに好ましくは、1個の炭素原子)が、それぞれ、独立して、O、S又はNで置き換えられているシクロアルキレン基が包含される。
【０１１８】
用語「ヘテロアルケニレン」には、3個以下の炭素原子(好ましくは、2個以下の炭素原子、さらに好ましくは、1個の炭素原子)が、それぞれ、独立して、O、S又はNで置き換えられているアルケニレン基が包含される。
【０１１９】
用語「ヘテロシクロアルケニレン」には、3個以下の炭素原子(好ましくは、2個以下の炭素原子、さらに好ましくは、1個の炭素原子)が、それぞれ、独立して、O、S又はNで置き換えられているアルケニレン基が包含される。
【０１２０】
用語「ヘテロアルキニレン」には、3個以下の炭素原子(好ましくは、2個以下の炭素原子、さらに好ましくは、1個の炭素原子)が、それぞれ、独立して、O、S又はNで置き換えられているアルキニレン基が包含される。
【０１２１】
アルキル基又は別の基の炭素原子がO原子、S原子又はN原子で置き換えられているということについて言及されている場合、そこで意図されていることは、以下のとおりである：
【化１７】
2009511437.tif 000021
【０１２２】
が
【化１８】
2009511437.tif 000022
【０１２３】
で置き換えられている；
-CH=が、-N=で置き換えられている；
又は、
-CH2-が、-O-、-S-又は-NR6-(ここで、R6は、H、アルキル、アリール、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-S(O)2-アルキル又は-S(O)2-アリールであり、R6は、好ましくは、H又はアルキル(例えば、C1-6アルキル)である)で置き換えられている。
【０１２４】
置換
本発明化合物のアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、シクロアルケニレン基、アルキニレン基、アリール基、アリールアルキル基、アリーレン基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリーレン基、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、ヘテロアルケニレン基、ヘテロシクロアルケニレン基及びヘテロアルキニレン基は、置換されていても又は置換されていなくてもよく、好ましくは、置換されていない。
【０１２５】
置換されている場合、一般に、1〜3の置換基(好ましくは、1又は2の置換基、さらに好ましくは、1の置換基)が存在する。好ましい置換基は、Sub1であり、ここで、Sub1は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、-NO2、-CN、-N+(Rs)2O-、-CO2H、-CO2Rs、-SO3H、-SORs、-SO2Rs、-SO3Rs、-OC(=O)ORs、-C(=O)H、-C(=O)Rs、-OC(=O)Rs、-NRs2、-C(=O)NH2、-C(=O)NRs2、-N(Rs)C(=O)ORs、-N(Rs)C(=O)NRs2、-OC(=O)NRs2、-N(Rs)C(=O)Rs、-C(=S)NRs2、-NRsC(=S)Rs、-SO2NRs2、-NRsSO2Rs、-N(Rs)C(=S)NRs2、-N(Rs)SO2NRs2、-Rs又は-ZsRsである。Zsは、独立して、O、S又はNRsであり；Rsは、独立して、Hであるか、又は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、5〜13員を有するヘテロアリール、C6-14アリールC1-6アルキル若しくはヘテロアリールC1-6アルキル(ここで、該ヘテロアリールは5〜13員を有する)である(ここで、Rsは、それ自体が1〜3の置換基Sub2で場合により置換されていてもよく(好ましくは、置換されていない)、その際、Sub2は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、-NO2、-CN、-N+(C1-6アルキル)2O-、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-SO3C1-6アルキル、-OC(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)O(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)C1-6アルキル、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=S)C1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル又は-ZtC1-6アルキル(ここで、Ztは、O、S又はN(C1-6アルキル)である)である)。
【０１２６】
好ましくは、Rsは、H又はC1-6アルキル(これは、1〜3の置換基Sub2で場合により置換されていてもよい)である。
【０１２７】
さらに、ある基に少なくとも2の置換され得る位置が存在している場合、その基は、(例えば、該基の同一の炭素原子上で)アルキレン鎖又はヘテロアルキレン鎖の両端によって置換されて、環状部分構造を形成することができる。
【０１２８】
フェニル基又は6員環ヘテロアリール基(例えば、ピリジル)が置換されている場合、メタ位及び/又はパラ位における置換が好ましく、パラ置換が特に好ましい。
【０１２９】
通則
用語「含んでいる(comprising)」は、「〜を含んでいる(including)」及び「〜からなる(consisting)」を意味する。例えば、Xを「含んでいる(comprising)」組成物は、専らXのみからなることができるか、又は、付加的なものを含み得る(例えば、X+Y)。
【０１３０】
数値xに関連した用語「約」は、例えば、x±10%を意味する。
【０１３１】
単語「実質的に」は、「完全に」を排除しない。例えば、Yを「実質的に含んでいない」組成物は、Yを完全に含んでいないことも可能である。必要に応じて、単語「実質的に」は、本発明の定義から削除することができる。
【実施例】
【０１３２】
本発明を実施する形態
材料及び方法
400MHz 1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 分光計で記録した。その核磁気共鳴(NMR)スペクトルにおいて、化学シフト(δ)は、残留溶媒のピークに対するppmで表されている。略語は、以下の意味を有する：b=広幅シグナル、s=一重線；d=二重線；t=三重線；m=多重線；q=四重線；dd=二重線の対；ddd=二重二重線の対。略語は組み合わせることが可能であり、他のパターンは、短縮形で表されない。
【０１３３】
薄層クロマトグラフィー(TLC)RF値は、Merck シリカプレートを用いて測定した。
【０１３４】
保持時間(RT)を測定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析(LC-MS)条件及び関連する質量イオンは、以下のとおりであった。質量分析計(MS)：Waters ZQ(Waters Ltd)製造番号 LAA623；イオン化方法：エレクトロスプレー(陽イオン)；フルスキャン m/z 100 - 900、スキャニング0.6秒間(セントロイドモードでインタースキャンディレイ0.4秒)。エレクトロスプレー(陰イオン)；フルスキャン m/z 100 - 900、スキャニング0.6秒間(セントロイドモードでインタースキャンディレイ0.4秒)。液体クロマトグラフ(LC)：Agilent 1100 シリーズバイナリーポンプ(製造番号 DE33214258)、脱ガス装置(製造番号 JP13211877)及びウェルプレートオートサンプラー(製造番号 DE33402913)。下記に記載してある方法及び溶媒を用いて勾配溶離条件下で操作する Phenomenex Luna C18(2)、3μ(4.6mm×150mm)逆相カラム。
【０１３５】
方法A
移動相として(A)0.1%ギ酸含有水及び(B)0.1%ギ酸含有アセトニトリル(勾配：0.00分、95%A；12分の時点で100%Bとなるような直線勾配；次いで、13.15分になるまで維持)。カラムまで及び紫外線検出器までの流速 1mL/分、紫外線検出器後、流れを分けて、0.25mL/分をMS検出器に向け、及び、0.75mL/分を廃棄する；注入容積 5μL；補助検出器：Agilent 1100 シリーズ可変波長紫外線検出器(製造番号 JP33322024)波長=220nm。
【０１３６】
方法B
移動相として(A)0.1%ギ酸含有水及び(B)0.1%ギ酸含有アセトニトリル(勾配：0.00分、80%A；12分の時点で100%Bとなるような直線勾配；次いで、13.15分になるまで維持)。カラムまで及び紫外線検出器までの流速 1mL/分、紫外線検出器後、流れを分けて、0.25mL/分をMS検出器に向け、及び、0.75mL/分を廃棄する；注入容積 5μL；補助検出器：Agilent 1100 シリーズ可変波長紫外線検出器(製造番号 JP33322024)波長=220nm。
【０１３７】
方法C
移動相として(A)0.1%ギ酸含有水及び(B)0.1%ギ酸含有アセトニトリル(勾配：0.00分、60%A；12分の時点で100%Bとなるような直線勾配；次いで、13.15分になるまで維持)。カラムまで及び紫外線検出器までの流速 1mL/分、紫外線検出器後、流れを分けて、0.25mL/分をMS検出器に向け、及び、0.75mL/分を廃棄する；注入容積 5μL；補助検出器：Agilent 1100 シリーズ可変波長紫外線検出器(製造番号 JP33322024)波長=220nm。
【０１３８】
方法D
移動相として(A)0.1%ギ酸アンモニウム含有水及び(B)0.1%ギ酸アンモニウム含有アセトニトリル(勾配：0.00分、80%A；12分の時点で100%Bとなるような直線勾配；次いで、13.15分になるまで維持)。カラムまで及び紫外線検出器までの流速 1mL/分、紫外線検出器後、流れを分けて、0.25mL/分をMS検出器に向け、及び、0.75mL/分を廃棄する；注入容積 5μL；補助検出器：Agilent 1100 シリーズ可変波長紫外線検出器(製造番号 JP33322024)波長=220nm。
【０１３９】
実施例で用いられている略語は、以下の意味を有する：
DMF:           N,N-ジメチルホルムアミド
min.:         分
EtOAc:         酢酸エチル
RT:           保持時間
eq.:           当量
h:             時間
CDCl3:  重水素化クロロホルム
DMSO:   ジメチルスルホキシド
調製
本発明の化合物は、好都合には、下記に記載されているように調製することができる。  ベンゾイルアセトニトリル出発物質は、商業的な供給元から購入したか、又は、対応する塩化ベンゾイル若しくはアルキル安息香酸アルキルのいずれかから調製した。
【０１４０】
塩化ベンゾイルから調製する場合：
【化１９】
2009511437.tif 000023
【０１４１】
シアノ酢酸(21.27g, 0.25moles)を無水テトラヒドロフラン(300mL)に溶解させ、窒素下、-78℃に冷却する。n-ブチルリチウム(177mLの2.82Mヘキサン溶液, 0.5moles)をゆっくりと添加した後、その反応物を0℃まで昇温させ、30分間撹拌する。次いで、その反応物を-78℃に再度冷却し、4-エチルベンゾイルクロリド(21.1g, 125mmol)を無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解させた溶液を滴下して加える。その反応物を1時間撹拌し、室温まで昇温させ、次いで、さらに1時間撹拌する。1M塩酸(250mL)をゆっくりと添加し、得られた混合物をDCM(3×200mL)で抽出する。有機相を合してブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。残渣を、石油エーテル/ジエチルエーテル(30/70)で溶離させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、シクロヘキサンから再結晶させて、5.198g(収率24%)のシアノケトンを得る。
【０１４２】
安息香酸アルキルから調製する場合：
【化２０】
2009511437.tif 000024
【０１４３】
p-アニス酸メチル(33.2g, 0.2moles)をアセトニトリル(140mL)に溶解させた溶液をカリウムt-ブトキシド(24.4g, 0.2moles)で処理し、そのスラリーを70℃で3.5時間加熱する。冷却後、減圧下に溶媒の大部分を除去する。残渣を水(250mL)に溶解させ、ジクロロメタン(2×100mL)で洗浄する。その水溶液を濃塩酸(20mL)でpH8に酸性化して沈殿を生じさせ、その沈殿を濾過し、水で洗浄し、脱水する。得られた粗製固体を高温ジエチルエーテルに懸濁させ、濾過し、乾燥させて、薄いベージュ色の固体(19.9g, 収率57%)を得る。
【０１４４】
酸性化しても水相から沈殿しないシアノケトン類は、その水相を酢酸エチルで抽出した後、有機抽出物を濃縮することにより、単離することができる。
【０１４５】
実施例1
{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化２１】
2009511437.tif 000025
【０１４６】
ステップ2：(2-アミノ-5-エチル-チオフェン-3-イル)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタノン
【化２２】
2009511437.tif 000026
【０１４７】
下記は、所要のシアノケトン及びアルデヒドからアミノチオフェン中間体を合成するための一般的な手順と見なすことができる。
【０１４８】
(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリル(6.0g, 26.2mmol, 1eq.)及び硫黄(1.26g, 39.3mmol, 1.5eq.)をエタノール(15mL)とモルホリン(7.5mL)に懸濁させた懸濁液をブチルアルデヒド(2.36mL, 26.2mmol, 1eq.)で処理し、その懸濁液を75℃で1.5時間加熱する。得られた溶液を冷却した後、減圧下に溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(1:4 酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、5.71gの蝋様の黄色の固体を得る。この固体を、石油エーテル中で摩砕し、濾過し、乾燥させることによりさらに精製した。淡黄色の粉末状物質が得られた(4.41g, 収率53%)。
【０１４９】
ステップ3：{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化２３】
2009511437.tif 000027
【０１５０】
下記は、環状無水物を用いてアミノチオフェンをアシル化するための一般的な手順と見なすことができる。
【０１５１】
(2-アミノ-5-エチル-チオフェン-3-イル)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタノン(1.10g, 3.5mmol)及びチオジグリコール酸無水物(615mg, 4.7mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させた溶液を18時間加熱環流する。冷却後、その溶液をジエチルエーテルで希釈し、水で3回洗浄し、ブラインで1回洗浄する。そのエーテル溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。メタノール/ジエチルエーテル/石油エーテル中で摩砕し、減圧下に濃縮することにより、黄色の粗製ゴム状物質が固体として得られる。その固体を、ジエチルエーテル/石油エーテル(1:5)中で摩砕し、濾過し、乾燥させることにより精製して、黄色の粉末状物質を得る(1.32g, 収率84%)。
【０１５２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.23(1H, bs), 7.86(2H, d, J=9Hz), 7.55(2H, d, J=9Hz), 6.84(1H, s), 3.73(2H, s), 3.40(2H, s), 2.74(2H, q, J=6Hz), 1.21(3H, t, J=6Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.78分 m/z=448(ES+, M+H), 446(ES-, M-H)。
【０１５３】
この化合物の類似物も、同様に、極性添加物としてメタノール又は酢酸を含んでいる酢酸エチル中でのカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０１５４】
アミノチオフェンと環状無水物の反応は、トルエン中でも実施可能である。
【０１５５】
実施例2
2-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸
【化２４】
2009511437.tif 000028
【０１５６】
最終ステップにおいて3,3-ジメチル-[1,4]オキサチアン-2,6-ジオンを使用して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０１５７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.60(1H, bs), 7.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.31(2H, d, J=8.8Hz), 6.73(1H, s), 3.68(2H, s), 2.74(2H, q, J=7.6Hz), 1.56(6H, s), 1.27(3H, t, J=7.6Hz)；
LCMS(方法A)RT=9.58分 m/z=476(ES+, M+H), 474(ES-, M-H)。
【０１５８】
実施例3
4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸
【化２５】
2009511437.tif 000029
【０１５９】
最終ステップにおいて3,3-ジメチルグルタル酸無水物を使用して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０１６０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.01(1H, bs), 7.75(2H, d, J=8.8Hz), 7.31(2H, d, J=8.8Hz), 6.73(1H, s), 2.74(2H, q, J=7.6Hz), 2.66(2H, s), 2.50(2H, s), 1.28(3H, t, J=7.8Hz), 1.20(6H, s)；
LCMS(方法A)RT=12.27分 m/z=458(ES+, M+H), 456(ES-, M-H)。
【０１６１】
実施例4
(1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-シクロペンチル)-酢酸
【化２６】
2009511437.tif 000030
【０１６２】
最終ステップにおいて8-オキサ-スピロ[4.5]デカン-7,9-ジオンを使用して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０１６３】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.05(1H, bs), 7.75(2H, d, J=8.7Hz), 7.31(2H, d, J=8.7Hz), 6.73(1H, s), 2.78-2.71(4H, m), 2.56(2H, s), 1.74-1.65(8H, m), 1.28(3H, t, J=7.6Hz)；
LCMS(方法A)RT=13.00分 m/z=484(ES+, M+H), 482(ES-, M-H)。
【０１６４】
実施例5
2-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸
【化２７】
2009511437.tif 000031
【０１６５】
最終ステップにおいて3,3-ジメチル-[1,4]オキサチアン-2,6-ジオンを使用した以外は実施例1の手順と同様の手順で、(4-メトキシベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０１６６】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.58(1H, bs), 7.75(2H, d, J=8.7Hz), 6.97(2H, d, J=8.7Hz), 6.81(1H, s), 3.89(3H, s), 3.68(2H, s), 2.74(2H, q, J=7.5Hz), 1.57(3H, s), 1.57(3H, s), 1.28(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.41分 m/z=422(ES+, M+H), 420(ES-, M-H)。
【０１６７】
実施例6
(1-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-シクロペンチル)-酢酸
【化２８】
2009511437.tif 000032
【０１６８】
最終ステップにおいて8-オキサ-スピロ[4.5]デカン-7,9-ジオンを使用して、実施例5の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０１６９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.11(1H, bs), 7.72(2H, d, J=8.8Hz), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 6.81(1H, s), 3.88(3H, s), 2.78-2.71(4H, m), 2.55(2H, s), 1.74-1.63(8H, m), 1.28(3H, t, J=7.7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.47分 m/z=430(ES+, M+H), 429(ES-, M-H)。
【０１７０】
実施例7
4-[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-酪酸
【化２９】
2009511437.tif 000033
【０１７１】
最終ステップにおいてグルタル酸無水物を使用して、実施例5の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０１７２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=11.98(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 6.79(1H, s), 3.88(3H, s), 2.74(2H, q, J=7.5Hz), 2.62(2H, t, J=7.3Hz), 2.50(2H, t, J=7.3Hz), 2.10(2H, q, J=7.3Hz), 1.27(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.57分 m/z=376(ES+, M+H), 374(ES-, M-H)。
実施例8
{[5-エチル-3-(4-メチル-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化３０】
2009511437.tif 000034
【０１７３】
実施例1の手順と同様の手順で、(4-メチルベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０１７４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.23(1H, bs), 7.63(2H, d, J=8Hz), 7.37(2H, d, J=8Hz), 6.83(1H, s), 3.72(2H, s), 3.41(2H, s), 2.74(2H, q, J=7Hz), 2.41(3H, s), 1.21(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.23分 m/z=378(ES+, M+H), 376(ES-, M-H)。
【０１７５】
実施例9
{[5-エチル-3-(4-エチル-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化３１】
2009511437.tif 000035
【０１７６】
実施例1の手順と同様の手順で、(4-エチルベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０１７７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.53(1H, bs), 7.60(2H, d, J=8Hz), 7.25(2H, d, J=8Hz), 6.76(1H, s), 3.60(2H, s), 3.36(2H, s), 2.69(2H, q, J=8Hz), 2.69(2H, q, J=8Hz), 1.22(3H, t, J=8Hz), 1.22(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.85分 m/z=392(ES+, M+H), 390(ES-, M-H)。
【０１７８】
実施例10
2-{[5-エチル-3-(4-エチル-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸
【化３２】
2009511437.tif 000036
【０１７９】
最終ステップにおいて3,3-ジメチル-[1,4]オキサチアン-2,6-ジオンを使用して、実施例9の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０１８０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.66(2H, d, J=8Hz), 7.40(2H, d, J=8Hz), 6.85(1H, s), 3.75(2H, s), 2.77-2.67(4H, m), 1.43(6H, s), 1.24(3H, t, J=8Hz), 1.21(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.14分 m/z=420(ES+, M+H), 418(ES-, M-H)。
【０１８１】
実施例11
(1-{[5-エチル-3-(4-エチル-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-シクロペンチル)-酢酸
【化３３】
2009511437.tif 000037
【０１８２】
最終ステップにおいて8-オキサ-スピロ[4.5]デカン-7,9-ジオンを使用して、実施例9の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０１８３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.64(2H, d, J=8Hz), 7.39(2H, d, J=8Hz), 6.81(1H, s), 2.75-2.67(4H, m), 2.74(2H, s), 2.40(2H, s), 1.66-1.55(8H, m), 1.23(2H, t, J=8Hz), 1.21(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法B)：RT=13.30分 m/z=428(ES+, M+H), 426(ES-, M-H)。
【０１８４】
実施例12
{[5-エチル-3-(4-フェノキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化３４】
2009511437.tif 000038
【０１８５】
実施例1の手順と同様の手順で、(4-フェノキシベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０１８６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.19(1H, bs), 7.78(2H, d, J=9Hz), 7.49(2H, t, J=7Hz), 7.26(1H, t, J=7Hz), 7.17(2H, d, J=7Hz), 7.09(2H, d, J=9Hz), 6.88(1H, s), 3.72(2H, s), 3.41(2H, s), 2.74(2H, q, J=8Hz), 1.22(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.61分 m/z=456(ES+, M+H), 454(ES-, M-H)。
【０１８７】
実施例13
4-[5-エチル-3-(4-フェノキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸
【化３５】
2009511437.tif 000039
【０１８８】
最終ステップにおいて3,3-ジメチルグルタル酸無水物を使用して、実施例12の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０１８９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.06(1H, bs), 7.66(2H, d, J=9Hz), 7.34(2H, t, J=9Hz), 7.14(1H, t, J=8Hz), 7.03(2H, d, J=8Hz), 6.97(2H, d, J=8Hz), 6.76(1H, s), 2.69(2H, q, J=7Hz), 2.57(2H, s), 2.44(2H, s), 1.22(3H, t, J=7Hz), 1.14(6H, s)；
LCMS(方法B)：RT=12.74分 m/z=466(ES+, M+H), 464(ES-, M-H)。
【０１９０】
実施例14
[(3-ベンゾイル-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル)-メチルスルファニル]-酢酸
【化３６】
2009511437.tif 000040
【０１９１】
実施例1の手順と同様の手順で、ベンゾイルアセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０１９２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.27(1H, bs), 7.73-7.53(5H, m), 6.81(1H, s), 3.73(2H, s), 3.40(2H, s), 2.76(2H, q, J=7Hz), 1.21(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.57分 m/z=364(ES+, M+H), 362(ES-, M-H)。
【０１９３】
実施例15
2-[(3-ベンゾイル-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル)-メチルスルファニル]-2-メチル-プロピオン酸
【化３７】
2009511437.tif 000041
【０１９４】
最終ステップにおいて3,3-ジメチル-[1,4]オキサチアン-2,6-ジオンを使用して、実施例14の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０１９５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.74-7.69(2H, m), 7.64(1H, tt, J=8, 2Hz), 7.59-7.53(2H, m), 6.82(1H, s), 3.76(2H, s), 2.74(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.44(6H, s), 1.21(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.55分 m/z=392(ES+, M+H), 390(ES-, M-H)。
【０１９６】
実施例16
4-(3-ベンゾイル-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-酪酸
【化３８】
2009511437.tif 000042
【０１９７】
最終ステップにおいて3,3-ジメチルグルタル酸無水物を使用して、実施例14の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。 
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.16(1H, bs), 7.72-7.68(2H, m), 7.64(1H, tt, J=7, 2Hz), 7.56(2H, t, J=7Hz), 6.79(1H, s), 2.73(2H, q, J=8Hz), 2.65(2H, s), 2.32(2H, s), 1.20(3H, t, J=8Hz), 1.10(6H, s)；
LCMS(方法A)：RT=11.80分 m/z=374(ES+, M+H), 372(ES-, M-H)。
【０１９８】
実施例17
{1-[(3-ベンゾイル-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル)-メチル]-シクロペンチル}-酢酸
【化３９】
2009511437.tif 000043
【０１９９】
最終ステップにおいて8-オキサ-スピロ[4.5]デカン-7,9-ジオンを使用して、実施例14の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。 
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.18(1H, bs), 7.72-7.66(2H, m), 7.64(1H, tt, J=7, 2Hz), 7.60-7.52(2H, m), 6.79(1H, s), 2.76(2H, s), 2.73(2H, q, J=7Hz), 2.40(2H, s), 1.67-1.54(8H, m), 1.20(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.60分 m/z=400(ES+, M+H), 398(ES-, M-H)。
【０２００】
実施例18
{[5-エチル-3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化４０】
2009511437.tif 000044
【０２０１】
実施例1の手順と同様の手順で、(4-フルオロベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２０２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.48(1H, bs), 7.72-7.67(2H, m), 7.11(2H, t, J=4Hz), 6.70(1H, s), 3.60(2H, s), 3.36(2H, s), 2.69(2H, q, J=8Hz), 1.22(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.73分 m/z=382(ES+, M+H), 380(ES-, M-H)。
【０２０３】
実施例19
2-{[5-エチル-3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸
【化４１】
2009511437.tif 000045
【０２０４】
最終ステップにおいて3,3-ジメチル-[1,4]オキサチアン-2,6-ジオンを使用して、実施例18の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２０５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.61(1H, bs), 7.75(2H, dd, J=8.9, 5.5Hz), 7.16(2H, t, J=8.9Hz), 6.73(1H, t, J=0.8Hz), 3.70(2H, s), 2.73(2H, dq, J=7.2, 0.8Hz), 1.56(6H, s), 1.27(3H, t, J=7.2Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.87分 m/z=410(ES+, M+H), 408(ES-, M-H)。
【０２０６】
実施例20
4-[5-エチル-3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸
【化４２】
2009511437.tif 000046
【０２０７】
最終ステップにおいて3,3-ジメチルグルタル酸無水物を使用して、実施例18の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２０８】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.04(1H, bs), 7.73(2H, dd, J=8.7, 5.5Hz), 7.16(2H, t, J=8.3Hz), 6.74(1H, s), 2.75(2H, s), 2.65(2H, s), 1.28(3H, t, J=7.7Hz), 1.20(6H, s)；
LCMS(方法A)：RT=11.17分 m/z=392(ES+, M+H), 390(ES-, M-H)。
【０２０９】
実施例21
(1-{[5-エチル-3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-シクロペンチル)-酢酸
【化４３】
2009511437.tif 000047
【０２１０】
最終ステップにおいて8-オキサ-スピロ[4.5]デカン-7,9-ジオンを使用して、実施例18の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２１１】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.01(1H, bs), 7.71(2H, dd, J=8.8, 5.6Hz), 7.15(2H, t, J=8.8Hz), 6.73(1H, s), 2.75-2.70(4H, m), 2.57(2H, s), 1.80-1.60(8H, m), 1.28(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.05分 m/z=418(ES+, M+H), 416(ES-, M-H)。
【０２１２】
実施例22
{[3-(4-ブロモ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化４４】
2009511437.tif 000048
【０２１３】
実施例1の手順と同様の手順で、(4-ブロモベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２１４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.47(1H, bs), 7.57(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 6.67(1H, s), 3.60(2H, s), 3.36(2H, s), 2.68(2H, q, J=9Hz), 1.22(3H, t, J=9Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.74分 m/z=442/444(ES+, M+H), 440/442(ES-, M-H)。
【０２１５】
実施例23
{[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化４５】
2009511437.tif 000049
【０２１６】
実施例1の手順と同様の手順で、(4-クロロベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２１７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.24(1H, bs), 7.74(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz), 6.82(1H, s), 3.73(2H, s), 3.41(2H, s), 2.74(2H, q, J=7Hz), 1.21(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.50分 m/z=398/400(ES+, M+H), 396/398(ES-, M-H)。
【０２１８】
実施例24
2-{[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸
【化４６】
2009511437.tif 000050
【０２１９】
最終ステップにおいて3,3-ジメチル-[1,4]オキサチアン-2,6-ジオンを使用して、実施例23の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２２０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.63(1H, bs), 7.67(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 6.71(1H, t, J=1.0Hz), 3.69(2H, s), 2.72(2H, dq, J=7.5, 1.0Hz), 1.57(3H, s), 1.56(3H, s), 1.26(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.76分 m/z=428/426(ES+, M+H20), 407/405(ES-, M-H)。
【０２２１】
実施例25
4-[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸
【化４７】
2009511437.tif 000051
【０２２２】
最終ステップにおいて3,3-ジメチルグルタル酸無水物を使用して、実施例23の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２２３】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.04(1H, bs), 7.65(2H, d, J=8.3Hz), 7.45(2H, d, J=8.3Hz), 6.77(1H, t, J=0.8Hz), 2.74(2H, dq, J=7.4, 0.8Hz), 2.65(2H, s), 2.50(2H, s), 1.28(3H, t, J=7.4Hz), 1.20(6H, s)；
LCMS(方法A)：RT=12.06分 m/z=410/408(ES+, M+H), 408/406(ES-, M-H)。
【０２２４】
実施例26
(1-{[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-シクロペンチル)-酢酸
【化４８】
2009511437.tif 000052
【０２２５】
最終ステップにおいて8-オキサ-スピロ[4.5]デカン-7,9-ジオンを使用して、実施例23の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２２６】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.05(1H, bs), 7.64(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 6.72(1H, s), 2.77-2.71(4H, m), 2.56(2H, s), 1.77-1.64(8H, m), 1.28(3H, t, J=7.6Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.85分 m/z=436/434(ES+, M+H), 434/432(ES-, M-H)。
【０２２７】
実施例27
{[3-(3-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化４９】
2009511437.tif 000053
【０２２８】
実施例1の手順と同様の手順で、(3-クロロベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２２９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.48(1H, bs), 7.63(1H, t, J=2Hz), 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.46(1H, d, J=7Hz), 7.36(1H, t, J=8Hz), 6.68(1H, s), 3.60(2H, s), 3.35(2H, s), 2.69(2H, q, J=8Hz), 1.22(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT 11.40分 m/z=398/400(ES+, M+H), 396/398(ES-, M-H)。
【０２３０】
実施例28
{[3-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化５０】
2009511437.tif 000054
【０２３１】
実施例1の手順と同様の手順で、(3,4-ジクロロベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２３２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.44(1H, bs), 7.75(1H, d, J=2Hz), 7.50(2H, bs)6.66(1H, s), 3.60(2H, s), 3.35(2H, s), 2.69(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.22(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.20分 m/z=432/434/436(ES+, M+H)。
【０２３３】
実施例29
2-{[3-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸
【化５１】
2009511437.tif 000055
【０２３４】
最終ステップにおいて3,3-ジメチル-[1,4]オキサチアン-2,6-ジオンを使用して、実施例28の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２３５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.76(1H, s), 7.50(2H, s), 6.64(1H, s), 3.62(2H, s), 2.68(2H, q, J=8Hz), 1.52(6H, s), 1.21(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.59分 m/z=460/462/464(ES+, M+H), 458/460/462(ES-, M-H)。
【０２３６】
実施例30
4-[3-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸
【化５２】
2009511437.tif 000056
【０２３７】
最終ステップにおいて3,3-ジメチルグルタル酸無水物を使用して、実施例28の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２３８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.88(1H, d, J=2Hz), 7.83(1H, d, J=8Hz), 7.66(1H, dd, J=8, 2Hz), 6.79(1H, s), 2.72(2H, qd, J=8, 1Hz), 2.65(2H, s), 2.30(2H, s), 1.20(3H, t, J=8Hz), 1.09(6H, s)；
LCMS(方法B)：RT=12.59分 m/z=460/462/464(ES+, M+H), 458/460/462(ES-, M-H)。
【０２３９】
実施例31
{[3-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化５３】
2009511437.tif 000057
【０２４０】
実施例1の手順と同様の手順で、(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２４１】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.43(1H, bs), 7.75(1H, dd, J=7, 2Hz), 7.57(1H, ddd, J=8, 5, 2Hz), 7.19(1H, t, J=8Hz), 6.67(1H, s), 3.60(2H, s), 3.36(2H, s), 2.69(2H, q, J=8Hz), 1.23(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=10.77分 m/z=416/418(ES+, M+H), 414/416(ES-, M-H)。
【０２４２】
実施例32
4-[3-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸
【化５４】
2009511437.tif 000058
【０２４３】
最終ステップにおいて3,3-ジメチルグルタル酸無水物を使用して、実施例31の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２４４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=11.97(1H, bs), 7.74(1H, dd, J=7, 2Hz), 7.56(1H, ddd, J=8, 5, 2Hz), 7.19(1H, s), 6.68(1H, s), 2.70(2H, q, J=6Hz), 2.58(2H, s), 2.44(2H, s), 1.23(3H, t, J=6Hz), 1.14(6H, s)；
LCMS(方法B)：RT=12.09分 m/z=424/426(ES+, M+H), 422/424(ES-, M-H)。
【０２４５】
実施例33
{[5-エチル-3-(4-イソプロポキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化５５】
2009511437.tif 000059
【０２４６】
実施例1の手順と同様の手順で、(4-イソプロポキシベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２４７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.48(1H, bs), 7.67(2H, d, J=9Hz), 6.88(2H, d, J=9Hz), 6.78(1H, s), 4.59(1H, septet, J=5Hz), 3.59(2H, s), 3.36(2H, s), 2.69(2H, q, J= 7Hz), 1.32(6H, d, J=6Hz), 1.22(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.71分 m/z=422(ES+, M+H), 420(ES-, M-H)。
【０２４８】
実施例34
{[3-(3-ブロモ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化５６】
2009511437.tif 000060
【０２４９】
実施例1の手順と同様の手順で、(3-ブロモベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２５０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.48(1H, bs), 7.67(2H, d, J=9Hz), 6.88(2H, d, J=9Hz), 6.78(1H, s), 3.59(2H, s), 3.36(2H, s), 2.69(2H, q, J= 7Hz), 1.22(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.88分 m/z=442/444(ES+, M+H), 440/442(ES-, M-H)。
【０２５１】
実施例35
{[3-(4-シアノ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化５７】
2009511437.tif 000061
【０２５２】
実施例1の手順と同様の手順で、(4-シアノベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２５３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.71(bs, H), 7.86-7.81(m, 2H), 7.69(ddd, 1H, J=8, 1, 1Hz), 7.53(dd, 1H, J=8, 8Hz), 6.79(s, 1H), 3.74(s, 2H), 3.42(s, 2H), 2.74(q, 2H, J=7Hz), 1.21(t, 3H, J=7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.88分 m/z=339(ES+, M+H), 337(ES-, M-H)。
【０２５４】
実施例36
{[3-(ビフェニル-4-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化５８】
2009511437.tif 000062
【０２５５】
実施例1の手順と同様の手順で、(4-フェニルベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２５６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.26(1H, bs), 7.88-7.77(6H, m), 7.53(2H, t, J=7Hz), 7.45(1H, t, J=7Hz), 6.91(1H, s), 3.74(2H, s), 3.42(2H, s), 2.76(2H, q, J=6Hz), 1.23(3H, t, J=6Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.68分 m/z=440(ES+, M+H), 438(ES-, M-H)。
【０２５７】
実施例37
4-[3-(ビフェニル-4-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸
【化５９】
2009511437.tif 000063
【０２５８】
最終ステップにおいて3,3-ジメチルグルタル酸無水物を使用して、実施例36の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２５９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.11(1H, bs), 7.23(2H, d, J=9Hz), 7.64(2H, d, J=9Hz), 7.58(2H, d, J=7Hz), 7.42(2H, t, J=7Hz), 7.34(1H, t, J=7Hz), 6.79(1H, s), 2.70(2H, q, J=8Hz), 2.59(2H, s), 2.45(2H, s), 1.23(3H, t, J=8Hz), 1.45(6H, s)；
LCMS(方法B)：RT=12.87分 m/z=450(ES+, M+H), 448(ES-, M-H)。
【０２６０】
実施例38
{[5-エチル-3-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化６０】
2009511437.tif 000064
【０２６１】
臭化アリール(452μmol)をジメトキシエタン(2.88mL)とエタノール(0.72mL)に溶解させた。ボロン酸(678μmol)を添加した後、2M Na2CO3(452μL)を添加した。得られた混合物にN2を穏やかに2分間通気させることにより、その懸濁液を脱ガスした。Pd(PPh3)4(24mg, 22μmol)を添加し、その反応物をマイクロ波反応器内で140℃で4分間加熱した。次いで、その反応物をEtOAc(50mL)と0.5M HCl(25mL)で希釈した。有機相を飽和ブライン溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルからジエチルエーテルプラス1%酢酸までで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２６２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.54(1H, bs), 7.77(2H, d, J=9Hz), 7.68(4H, bs), 7.65(2H, d, J=9Hz), 6.78(1H, s,), 3.62(2H, s), 3.38(2H, s), 2.70(2H, q, J=7Hz), 1.23(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.42分 m/z=508(ES+, M+H), 506(ES-, M-H)。
【０２６３】
実施例39
{[5-エチル-3-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化６１】
2009511437.tif 000065
【０２６４】
最終ステップにおいて4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンボロン酸を使用して、実施例38の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２６５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.54(1H, bs), 7.75(2H, d, J=8Hz), 7.60(4H, dd, J=8, 8Hz), 7.26(2H, d, J=8Hz), 6.78(1H, s), 3.61(2H, s), 3.38(2H, s), 2.70(2H, q, J=8Hz), 1.23(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.57分 m/z=524(ES+, M+H), 522(ES-, M-H)。
【０２６６】
実施例40
{[5-エチル-3-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化６２】
2009511437.tif 000066
【０２６７】
最終ステップにおいて4-フルオロベンゼンボロン酸を使用して、実施例38の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２６８】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.54(1H, bs), 7.74(2H, d, J=8Hz), 7.59(2H, d, J=8Hz), 7.54(2H, dd, J=9, 5Hz), 7.10(2H, dd, J=9, 9Hz), 6.79(1H, s), 3.61(2H, s), 3.38(2H, s), 2.70(2H, q, J=7Hz), 1.23(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.31分 m/z=458(ES+, M+H), 456(ES-, M-H)。
【０２６９】
実施例41
{[5-エチル-3-(4-ピリミジン-5-イル-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化６３】
2009511437.tif 000067
【０２７０】
最終ステップにおいて4-ピリミジンボロン酸を使用して、実施例38の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２７１】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ=12.26(1H, bs), 9.26(3H, bs), 8.02(2H, d, J=8Hz), 7.86(2H, d, J=8Hz), 6.86(1H, s), 3.74(2H, s), 3.42(2H, s), 2.75(2H, q, J=8Hz), 1.22(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=9.25分 m/z=442(ES+, M+H), 440(ES-, M-H)。
【０２７２】
実施例42
({5-エチル-3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンゾイル]-チオフェン-2-イルカルバモイル}-メチルスルファニル)-酢酸
【化６４】
2009511437.tif 000068
【０２７３】
最終ステップにおいて1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸を使用して、実施例38の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。 
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ=12.22(1H, bs), 8.29(1H, bs), 7.99(1H, bs), 7.74(4H, bs), 3.89(3H, bs), 3.72(2H, bs), 3.41(2H, bs), 2.75(2H, q, J=7Hz), 1.22(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=9.67分 m/z=444(ES+, M+H), 442(ES-, M-H)。
【０２７４】
実施例43
{[3-(3-ブロモ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化６５】
2009511437.tif 000069
【０２７５】
最終ステップにおいて4-ピリミジンボロン酸及び実施例34を使用して、実施例38の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２７６】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ=12.29(1H, bs), 7.93-7.90(2H, m), 7.82-7.76(2H, m), 7.72-7.63(2H, m), 7.34(2H, dd, J=9, 9Hz), 6.87(1H, s), 3.74(2H, s), 3.41(2H, s), 2.75(2H, q), J 6), 1.21(3H, t, J=6Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.60分 m/z=458(ES+, M+H)456(ES-, M-H)。
【０２７７】
実施例44
{[5-エチル-3-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化６６】
2009511437.tif 000070
【０２７８】
最終ステップにおいて4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンボロン酸及び実施例34を使用して、実施例38の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０２７９】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ=12.30(1H, bs), 7.98-7.93(2H, m), 7.90-7.85(2H, m), 7.75-7.65(2H, m), 7.49(2H, d, J=8Hz), 6.87(1H, s), 3.74(2H, s), 3.41(2H, s), 2.75(2H, q, J=8Hz), 1.21(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.48分 m/z=524(ES+, M+H), 522(ES-, M-H)。
【０２８０】
実施例45
{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化６７】
2009511437.tif 000071
【０２８１】
実施例1の手順と同様の手順で、[(4-トリフルオロメチル)ベンゾイル]アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２８２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.23(1H, s), 7.94(2H, d, J=8Hz), 7.90(2H, d, J=8Hz), 6.80(1H, s), 3.75(2H, s), 3.43(2H, s), 2.74(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.20(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=10.84分 m/z=432(ES+, M+H), 430(ES-, M-H)。
【０２８３】
実施例46
{[5-エチル-3-(ナフタレン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化６８】
2009511437.tif 000072
【０２８４】
実施例1の手順と同様の手順で、1-ナフトイルアセトニトリルから標題化合物を調製した。 
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.53(1H, bs), 8.12(1H, t, J=9Hz), 8.05(1H, d, J=7Hz), 7.91(1H, d, J=8Hz), 7.72-7.54(4H, m), 6.40(1H, s), 3.76(2H, s), 3.31(2H, s), 2.63(2H, q, J=7Hz), 1.10(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.54分 m/z=414(ES+, M+H), 412(ES-, M-H)。
【０２８５】
実施例47
{[5-エチル-3-(ナフタレン-2-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化６９】
2009511437.tif 000073
【０２８６】
実施例1の手順と同様の手順で、2-ナフトイルアセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２８７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.58(1H, bs), 8.17(1H, bs), 7.90-7.83(3H, m), 7.74(1H, dd, J=8, 2Hz), 7.57-7.48(2H, m), 6.80(1H, s), 3.61(2H, s), 3.38(2H, s), 2.70(2H, q, J=7Hz), 1.22(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.05分 m/z=414(ES+, M+H), 412(ES-, M-H)。
【０２８８】
実施例48
{[5-エチル-3-(3-メトキシベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化７０】
2009511437.tif 000074
【０２８９】
実施例1の手順と同様の手順で、(3-メトキシベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２９０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.52(1H, bs), 7.32(1H, t, J=8Hz), 7.22(1H, dt, J=7, 1Hz), 7.17(1H, dd, J=3, 2Hz), 7.03(1H, ddd, J=8, 3, 1Hz), 6.75(1H, t, J=1Hz), 3.79(3H, s), 3.59(2H, s,), 3.35(2H, s), 2.68(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.21(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.65分 m/z=394(ES+, M+H), 392(ES-, M-H)。
【０２９１】
実施例49
{[3-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化７１】
2009511437.tif 000075
【０２９２】
実施例1の手順と同様の手順で、(3,4-ジメトキシベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２９３】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.45(1H, s), 7.33(1H, dd, J=8, 2Hz), 7.27(1H, d, J=2Hz), 6.86(1H, d, J=8Hz), 6.80(1H, s), 3.90(3H, s), 3.87(3H, s), 3.58(2H, s), 3.35(2H, s), 2.69(2H, q, J=8Hz), 1.22(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=9.87分 m/z=424(ES+, M+H), 422(ES-, M-H)。
【０２９４】
実施例50
{[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化７２】
2009511437.tif 000076
【０２９５】
実施例1の手順と同様の手順で、(4-t-ブチルベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２９６】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.54(1H, bs), 7.61(2H, d, J=9Hz), 7.43(2H, d, J=9Hz), 6.78(1H, s), 3.60(2H, s), 3.36(2H, s), 2.68(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.30(9H, s), 1.22(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.25分 m/z=420(ES+, M+H), 418(ES-, M-H)。
【０２９７】
実施例51
{[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化７３】
2009511437.tif 000077
【０２９８】
実施例1の手順と同様の手順で、(3,4-ジメチルベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０２９９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.48(1H, s), 7.43(1H, d, J=8.0Hz), 7.29(1H, d, J=8.0Hz), 6.80(1H, s), 3.68(2H, s), 3.32(2H, s), 2.72(2H, q, J=7.5Hz), 2.30(3H, s), 2.29(3H, s), 1.20(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.76分 m/z=392(ES+, M+H), 390(ES-, M-H)。
【０３００】
実施例52
4-[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-酪酸
【化７４】
2009511437.tif 000078
【０３０１】
最終ステップにおいて3,3-ジメチルグルタル酸無水物を使用して、実施例51の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。 
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.51(1H, s), 7.46(1H, d, J=7.7Hz), 7.24(1H, d, J=7.7Hz), 6.84(1H, s), 2.76(2H, q, J=7.5Hz), 2.62(2H, s), 2.49(2H, s), 2.35(3H, s), 2.34(3H, s), 1.29(3H, t, J=7.5Hz), 1.20(6H, s)；
LCMS(方法A)：RT=12.92分 m/z=402(ES+, M+H), 400(ES-, M-H)。
【０３０２】
実施例53
(1-{[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-シクロペンチル)-酢酸
【化７５】
2009511437.tif 000079
【０３０３】
最終ステップにおいて8-オキサ-スピロ[4.5]デカン-7,9-ジオンを使用して、実施例51の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０３０４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.16(1H, s), 7.48(1H, s), 7.43(1H, d, J=8.2Hz), 7.21(1H, d, J=8.2Hz), 6.80(1H, s), 2.74(1H, q, J=7.5Hz), 2.71(2H, s), 2.53(2H, s), 2.33(3H, s), 2.31(3H, s), 1.73-1.65(8H, m), 1.27(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=13.60分 m/z=428(ES+, M+H), 426(ES-, M-H)。
【０３０５】
実施例54
2-{[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸
【化７６】
2009511437.tif 000080
【０３０６】
最終ステップにおいて3,3-ジメチル-[1,4]オキサチアン-2,6-ジオンを使用して、実施例51の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。 
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.52(1H, s), 7.46(1H, d, J=7.7Hz), 7.23(1H, d, J=7.7Hz), 6.79(1H, s), 3.68(2H, s), 2.73(2H, q, J=7.3Hz), 2.34(3H, s), 2.33(3H, s), 1.26(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.65分 m/z=420(ES+, M+H), 418(ES-, M-H)。
【０３０７】
実施例55
{[5-エチル-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化７７】
2009511437.tif 000081
【０３０８】
実施例1の手順と同様の手順で、3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-オキソ-プロピオニトリルから標題化合物を調製した。
【０３０９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.41(1H, bs), 8.56(1H, dd, J=2.4, 0.4Hz), 8.05(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 6.97(1H, dd, J=8.6, 0.4Hz), 6.88(1H, s), 3.96(3H, s), 3.65(2H, s), 3.15(2H, s), 2.74(2H, q, J=7.2Hz), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.12分 m/z=395(ES+, M+H, 100), 393(ES-, M-H, 70), 349(ES-, 75), 261(ES-, 100)。
【０３１０】
実施例56
(1-{[5-エチル-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-シクロペンチル)-酢酸
【化７８】
2009511437.tif 000082
【０３１１】
最終ステップにおいて8-オキサ-スピロ[4.5]デカン-7,9-ジオンを使用して、実施例55の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０３１２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.18(1H, bs), 11.69(1H, bs), 8.56(1H, dd, J=2.5, 0.6Hz), 8.04(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 6.98(1H, dd, J=8.6, 0.6Hz), 6.87(1H, t, J=1.0Hz), 3.96(3H, s), 2.74(2H, qd, J=7.5, 1.1Hz), 2.73(2H, m), 2.39(2H, s), 1.62(8H, m), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.23分 m/z=431(ES+, M+H, 25), 263(ES+, 100), 429(ES-, M-H, 90), 261(ES-, 100)。
【０３１３】
実施例57
{[5-エチル-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化７９】
2009511437.tif 000083
【０３１４】
実施例1の手順と同様の手順で、3-オキソ-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピオニトリルから標題化合物を調製した。
【０３１５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.6(1H, bs), 9.01(1H, s), 8.35(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 8.08(1H, d, J=8.1Hz), 6.84(1H, s), 3.64(2H, s), 3.11(2H, s), 2.73(2H, q, J=7.4Hz), 1.21(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)RT=10.65分 m/z=433(ES+, M+H, 100), 301(ES+, 100), 431(ES-, M-H, 80), 299(ES-, 100)。
【０３１６】
実施例58
{[5-エチル-3-(6-イソプロポキシ-ピリジン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化８０】
2009511437.tif 000084
【０３１７】
{[5-エチル-3-(6-イソプロポキシ-ピリジン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
ステップ1：6-イソプロポキシニコチン酸イソプロピル
【化８１】
2009511437.tif 000085
【０３１８】
6-クロロニコチニルクロリド(704mg, 4mmol)をTHF中のリチウムイソプロポキシドの2M溶液(8mL, 16mmol)に溶解させ、得られた赤色の溶液に130℃で30分間マイクロ波を照射した。冷却後、その溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出し、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機抽出物を合して蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテルに溶解させた。そのエーテル溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させた。得られた赤色の粗製油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 石油エーテル中の10%ジエチルエーテル)で精製して、所望の生成物を黄色の油状物として得た(508mg, 収率57%)。
【０３１９】
残りの合成ステップは、実施例1の手順と同様の手順で実施した。
【０３２０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.39(1H, bs), 8.54(1H, dd, J=2.5, 0.6Hz), 8.02(1H, dd, J=8.6, 2.5Hz), 6.88(2H, m), 5.36(1H, septet, J=6.2Hz), 3.65(2H, s), 3.17(2H, s), 2.75(2H, qd, J=7.4, 0.7Hz), 1.34(6H, d, J=6.2Hz), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)RT=11.65分 m/z=423(ES+, M+H), 421(ES-, M-H)。
【０３２１】
実施例59
{[3-(5-クロロ-6-イソプロポキシ-ピリジン-3-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化８２】
2009511437.tif 000086
【０３２２】
実施例58の手順と同様の手順で、5,6-ジクロロニコチニルクロリドから標題化合物を調製した。
【０３２３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.47(1H, bs), 8.46(1H, d, J=2.2Hz), 8.13(1H, d, J=2.2Hz), 6.91(1H, s), 5.42(1H, septet, J=6.3Hz), 3.63(2H, s), 2.74(2H, qd, J=7.5, 0.8Hz), 1.37(6H, d, J=6.2Hz), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)RT=12.51分 m/z=457/459(ES+, M+H), 455/457(ES-, M-H)。
【０３２４】
実施例60
{[5-エチル-3-(6-フェノキシ-ピリジン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化８３】
2009511437.tif 000087
【０３２５】
ステップ1：6-フェノキシニコチン酸メチル
【化８４】
2009511437.tif 000088
【０３２６】
6-クロロニコチン酸メチル(1.20g, 7mmol)を溶融フェノール(10g, 106mmol)に溶解させ、その溶液を160℃で19時間加熱した。冷却後、その混合物を1M 水性NaOH(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機相を合して1M 水性NaOH(3×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させた。所望の生成物が白色の固体として得られた(1.07g, 収率67%)。この白色の固体は、10%のフェニルエステルで汚染されていた。
【０３２７】
残りの合成ステップは、実施例1の手順と同様の手順で実施した。
【０３２８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.43(1H, bs), 8.49(1H, dd, J=2.5, 0.6Hz), 8.18(1H, dd, J=8.6, 2.5Hz), 7.47(2H, m), 7.28(1H, m), 7.22(2H, m), 7.16(1H, dd, J=8.6, 0.5Hz), 6.88(1H, s), 3.65(2H, s), 3.16(2H, s), 2.73(2H, qd, J=7.5, 0.7Hz), 1.21(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)RT=11.33分 m/z=457(ES+, M+H), 455(ES-, M-H)。
【０３２９】
実施例61
{[3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-5-メチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化８５】
2009511437.tif 000089
【０３３０】
ステップ2において(4-メトキシベンゾイル)アセトニトリル及びプロピオンアルデヒドを使用して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０３３１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.16(1H, bs), 7.74(2H, d, J=9Hz), 7.10(2H, d, J=9Hz), 6.86(1H, s), 3.86(3H, s), 3.70(2H, s), 3.40(2H, s)；
LCMS(方法A)RT=9.92分 m/z=380(ES+, M+H), 378(ES-, M-H)。
【０３３２】
実施例62
{[5-イソプロピル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化８６】
2009511437.tif 000090
【０３３３】
ステップ2においてイソバレルアルデヒドを使用して、実施例61の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０３３４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.16(1H, s), 7.74(2H, d, J=9Hz), 7.11(2H, d, J=9Hz), 6.85(1H, s), 3.87(3H, s), 3.70(2H, s), 3.40(2H, s), 3.14-3.07(1H, m), 1.26(6H, d, J=7Hz)；
LCMS(方法A)RT=11.04分 m/z=408(ES+, M+H), 406(ES-, M-H)。
【０３３５】
実施例63
{[3-(4-メトキシベンゾイル)-5-プロピル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化８７】
2009511437.tif 000091
【０３３６】
ステップ2においてバレルアルデヒドを使用して、実施例61の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０３３７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.49(1H, s), 7.69(2H, d, J=9Hz), 6.91(2H, d, J=9Hz), 6.76(1H, s), 3.82(3H, s), 3.60(2H, s), 3.36(2H, s), 2.63(2H, t, J=7Hz), 1.66-1.56(2H, m), 0.89(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法A)RT=11.18分 m/z=408(ES+, M+H), 406(ES-, M-H)。
【０３３８】
実施例64
{[5-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化８８】
2009511437.tif 000092
【０３３９】
ステップ2においてシクロプロピルアセトアルデヒドを使用して、実施例61の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０３４０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.38(1H, bs), 7.79(2H, dd, J=8.8, 5.5Hz), 7.37(2H, t, J=8.9Hz), 6.76(1H, d, J=0.8Hz), 3.64(2H, s), 3.13(2H, s), 2.06(1H, m), 0.94(2H, ddd, J=8.3, 6.6, 4.3Hz), 0.66(2H, m)；
LCMS(方法A)RT=10.88分 m/z=394(ES+, M+H), 392(ES-, M-H)。
【０３４１】
実施例65
{[5-クロロ-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化８９】
2009511437.tif 000093
【０３４２】
ステップ1：(2-アミノ-チオフェン-3-イル)-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-メタノン
【化９０】
2009511437.tif 000094
【０３４３】
モルホリン(1.2mL)とエタノール(2.4mL)中の3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-オキソ-プロピオニトリル(1.0g, 5.7mmol, 1eq.)と2,5-ジヒドロキシ-1,4-ジチアン(433mg, 2.85mmol, 0.5eq.)の懸濁液に100℃で10分間マイクロ波を照射する。冷却後、減圧下に溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(1:1 ジエチルエーテル/石油エーテル)で精製して、標題化合物を黄色の固体として得る(948mg, 収率71%)。
【０３４４】
この反応は、80℃で約1時間、慣習的に加熱することによっても実施可能である。
【０３４５】
ステップ2：(2-アミノ-5-クロロ-チオフェン-3-イル)-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-メタノン
【化９１】
2009511437.tif 000095
【０３４６】
(2-アミノ-チオフェン-3-イル)-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-メタノン(234mg, 1mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた溶液をN-クロロスクシンイミド(160mg, 1.2mmol)で処理し、その溶液を室温で1.5時間撹拌する。その溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで2回洗浄し、蒸発乾固させる。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 1:1 酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、所望のクロロチオフェンを暗黄色の固体として得る(157mg, 収率59%)。
【０３４７】
最終ステップのアミノチオフェンとチオジグリコール酸無水物の反応は、実施例1の場合と同様に実施した。
【０３４８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=8.56(1H, d, J=2.3Hz), 8.05(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.18(1H, s), 6.95(1H, d, J=8.6Hz), 3.95(3H, s), 3.60(2H, bs), 3.11(2H, bs)；
LCMS(方法A)RT=10.21分 m/z=401/403(ES+, M+H), 399/401(ES-, M-H)。
【０３４９】
実施例66
{[5-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化９２】
2009511437.tif 000096
【０３５０】
(4-メトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例65の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０３５１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.75(2H, d, J=8.8Hz), 7.13(1H, s), 7.09(2H, d, J=8.8Hz), 3.86(3H, s), 3.63(2H, s), 3.11(2H, s)；
LCMS(方法A)RT=10.69分 m/z=400/402(ES+, M+H, 55), 268/270(ES+, 100), 398/400(ES-, M-H, 20), 354/356(ES-, 15), 230(ES-, 100)。
【０３５２】
実施例67
{[5-クロロ-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化９３】
2009511437.tif 000097
【０３５３】
[(4-トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アセトニトリルから出発して、実施例65の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０３５４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.63(1H, bs), 7.77(2H, d, J=8.8Hz), 7.34(2H, d, J=8.8Hz), 6.98(1H, s), 3.67(2H, s), 3.42(2H, s)；
LCMS(方法A)RT=8.66分 m/z=456/454(ES+, M+H), 454/452(ES-, M-H)。
【０３５５】
実施例68
{[3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化９４】
2009511437.tif 000098
【０３５６】
ステップ2の塩素化手順を飛び越した以外は、実施例65の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０３５７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.20(1H, bs), 7.76(2H, d, J=9Hz), 7.16(1H, d, J=6Hz), 7.13-7.05(3H, m), 3.86(3H, s), 3.73(2H, s), 3.42(2H, s)；
LCMS(方法A)RT=9.32分 m/z=366(ES+, M+H), 364(ES-, M-H)。
【０３５８】
実施例69
5-[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-ペンタン酸
【化９５】
2009511437.tif 000099
【０３５９】
実施例5の調製で使用した中間体アミノチオフェンから標題化合物を調製した。最後のアシル化ステップは、以下のように実施した。
【化９６】
2009511437.tif 000100
【０３６０】
(2-アミノ-5-エチル-チオフェン-3-イル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン(100mg, 0.383mmol)及びジイソプロピルアミン(139μL, 0.804mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させた溶液を、窒素下、0℃まで冷却し、塩化アジポイル(117μL, 0.843mmol)を滴下して処理し、室温まで昇温させる。3時間経過した後、その反応混合物をジエチルエーテルで稀釈し、2M 水酸化ナトリウム水溶液(4×10mL)で抽出する。水性抽出物を合してpH3に酸性化し、ジエチルエーテル(3×30mL)で抽出する。有機抽出物を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させて、粗製残渣を得る。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ, ジエチルエーテル中1%メタノール)で精製して、標題化合物を黄色のゴム状物質として得る(75mg, 収率50%)。
【０３６１】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=11.99(1H, bs), 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 6.80(1H, d, J=1.0Hz), 3.89(3H, s), 2.74(2H, dq, J=8.5, 1.0Hz), 2.55(2H, t, J=7.8Hz), 2.41(2H, t, J=7.2Hz), 1.87-1.69(4H, m), 1.28(3H, t, J=7.6Hz)；
LCMS(方法A)RT=10.90分 m/z=390(ES+, M+H), 388(ES-, M-H)。
【０３６２】
実施例70
6-[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-ヘキサン酸
【化９７】
2009511437.tif 000101
【０３６３】
最終ステップにおいてアシル化剤としてピメロイルクロリドを使用した以外は、実施例69の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０３６４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=11.98(1H, bs), 7.74(2H, d, J=9.1Hz), 6.98(2H, d, J=9.1Hz), 6.80(1H, s), 3.89(3H, s), 2.74(2H, qd, J=6.6, 0.7Hz), 2.53(2H, t, J=7.5Hz), 2.53(2H, t, J=7.5Hz), 2.37(2H, t, J=7.5Hz), 1.80(2H, app. q, J=7.8Hz), 1.50-1.38(2H, m), 1.28(3H, t, J=6.6Hz)；
LCMS(方法A)RT=12.58分 m/z=404(ES+, M+H), 402(ES-, M-H)。
【０３６５】
側鎖を導入するための一般的な手順G
方法A
クロロ-酸塩化物を用いた2-アミノチオフェンのアシル化
【化９８】
2009511437.tif 000102
【０３６６】
アミノチオフェン(1eq.)及びジイソプロピルアミン(1.5eq.)をジクロロメタン(0.1M)に溶解させた溶液を0℃に冷却し、適切なクロロアシルクロリド(1.5eq.)で処理する。0℃で10分間経過した後、その溶液を室温まで昇温させ、反応が完結するまで(置換基に応じて、1〜3時間)撹拌する。その溶液をジクロロメタンで稀釈し、水で2回洗浄し、ブラインで洗浄する。有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させる。精製は、カラムクロマトグラフィー(30%ジエチルエーテル/石油エーテル)によるか、又は、ジエチルエーテル/石油エーテル中での摩砕による。
【０３６７】
方法B
クロロアミドとチオールエステル又はベンゼンチオールとの反応
【化９９】
2009511437.tif 000103
【０３６８】
クロロアミド(1eq.)及び炭酸カリウム(2eq.)をDMF(0.1M)に溶解させた溶液を、室温で、チオールエステル(2eq.)又はメルカプトフェノール(2eq.)で処理する。反応が完結したのが観察された後、その混合物を水に溶解させ、酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合して水で3回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させる。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30-50%ジエチルエーテル/石油エーテル)により実施する。
【０３６９】
方法C
メチルエステルの加水分解
【化１００】
2009511437.tif 000104
【０３７０】
メチルエステル(1eq.)をメタノール(10mL/mmol)と水(10mL/mmol)に溶解させた溶液を、水酸化リチウム一水和物(2eq.)で処理し、室温で1〜3時間撹拌する。当該アミドの加水分解を最小限に抑えるために、長い反応時間は避けるべきである。反応が完結したら、水を添加し、1M 塩酸でpHをpH4〜5に調節する。その溶液を酢酸エチルで2回抽出する。抽出物を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させる。精製は、カラムクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/石油エーテル)とそれに続くジエチルエーテル中での摩砕による。
【０３７１】
方法D
クロロアミドとアミノエステルの反応
【化１０１】
2009511437.tif 000105
【０３７２】
塩化物(1eq.)及びアミノエステル(2eq.)をアセトニトリル(0.1M)に溶解させた溶液をジイソプロピルアミン(2eq.)で処理し、その反応物を1〜2日間加熱環流する。反応が完結したら、その溶液を冷却し、酢酸エチルに溶解させ、飽和塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄する。その有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させる。必要に応じて、ジエチルエーテル/石油エーテル中で摩砕することにより精製することができる。
【０３７３】
方法E
t-ブチルエステルの対応する酸への変換
【化１０２】
2009511437.tif 000106
【０３７４】
t-ブチルエステルを4M HCl/ジオキサン(1mL/0.1mmol)に溶解させ、室温で一晩撹拌する。減圧下に溶媒を除去した後、得られた粗製固体を、ジエチルエーテル/石油エーテル中で摩砕することにより精製する。
【０３７５】
その粗製物質がゴム状物質である場合、それは、以下のようにして精製することができる。酢酸エチルに溶解させ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。得られた固体は、ジエチルエーテル/石油エーテルで摩砕することによりさらに精製することができる。
【０３７６】
この方法で調製された塩基性化合物は、対応する塩酸塩として単離される。
【０３７７】
方法F
フェノールとブロモ酢酸アルキルの反応
【化１０３】
2009511437.tif 000107
【０３７８】
ジメチルホルムアミド(0.1M)中のフェノール(1eq.)と炭酸カリウム(1.5eq.)の懸濁液を撹拌しながら、それに、ブロモエステル(1.5eq.)を添加し、その混合物を50℃で撹拌する。その反応時間は、当該臭化物がどのように妨害されているかに左右される。反応が完結したら、その混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で3回洗浄し、ブラインで洗浄する。その有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に蒸発乾固させる。
【０３７９】
方法G
ベンンズアルデヒドの安息香酸への酸化
【化１０４】
2009511437.tif 000108
【０３８０】
アルデヒド(2.12mmol)をt-BuOH(3mL)に溶解させた溶液を、その溶液がpH4〜5になるまで、1.25M KH2PO4水溶液(約7mL)で処理する。次いで、1M KMnO4水溶液(3mL)を添加し、その反応物を室温で2時間撹拌する。その混合物を酢酸エチルに溶解させ、1M 水性HClで3回洗浄し、ブラインで2回洗浄する。その有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に蒸発乾固させる。得られた粗製物質は、それ以上精製することなく使用する。
【０３８１】
方法H
安息香酸の対応する塩化ベンゾイルへの変換
【化１０５】
2009511437.tif 000109
【０３８２】
酸(1eq.)をジクロロメタンに溶解させた溶液を、窒素下、0℃に冷却し、塩化オキサリル(10eq.)を滴下して処理し、次いで、ジメチルホルムアミド(1滴)で処理する。0℃で10分間経過した後、その反応物を室温まで昇温させ、1〜2時間撹拌する。変換が完結したら、減圧下に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンから3回濃縮乾固させて残留している揮発性物質を除去する。この物質は、それ以上精製することなく使用する。
【０３８３】
方法I
臭化アリールと不飽和エステルの反応
【化１０６】
2009511437.tif 000110
【０３８４】
オーブンで乾燥させて真空冷却させたフラスコに臭化アリール(1eq)を添加し、トルエンに溶解させた。アクリル酸メチル(5eq)、トリエチルアミン(2.5eq)、トリ-o-トリルホスフィン(0.02eq)及び酢酸パラジウム(0.01eq)を添加し、その反応物を100℃で加熱した(20時間)。その溶液を酢酸エチルで稀釈し、セライトで濾過した。有機相を、1M 塩酸、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させる。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%ジエチルエーテル/石油エーテル)により行う。
【０３８５】
方法J
二重結合の還元
【化１０７】
2009511437.tif 000111
【０３８６】
不飽和エステル(1eq)をテトラヒドロフランに溶解させた。そのフラスコからの排気と水素の充填を3回実施し、次いで、炭素担持パラジウムを添加した(触媒量)。そのフラスコからの排気と水素の充填を3回実施した。その反応物を室温で撹拌した。反応が完結したことが観察された後、その反応物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮乾固させた。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%ジエチルエーテル/石油エーテル)により行う。
【０３８７】
方法K
水素化ナトリウムを使用するヘテロ原子のアルキル化
【化１０８】
2009511437.tif 000112
【０３８８】
アルコール又はアミン(1eq)をDMFに溶解させ、水素化ナトリウム(1eq)を添加した。15分間経過した後、ハロゲン化アルキル(1eq)を添加し、その反応物を室温で撹拌した。反応が完結したことが観察された後、その反応物を飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合して飽和塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させる。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20-40%ジエチルエーテル/石油エーテル)により行う。
【０３８９】
方法L
市販されていないチオエステルの形成
【化１０９】
2009511437.tif 000113
【０３９０】
臭化物(1eq)、チオ酢酸カリウム(1.1eq)及び炭(触媒量)をアセトンに溶解させ、室温で撹拌した。反応が完結したことが観察された後、その反応物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固させた。得られた粗製生成物をメタノールに溶解させ、ナトリウムメトキシド(1.3eq)を添加した。その反応物を室温で撹拌した。反応が完結したことが観察された後、その反応物を減圧下に濃縮乾固させ、未精製のまま、方法Bを用いて塩化物と反応させる。
【０３９１】
方法M
市販されていないチオエステルの形成
【化１１０】
2009511437.tif 000114
【０３９２】
臭化物(1eq)及びトリチオ炭酸カリウム(2eq)を水に溶解させ、70℃で3〜4日間加熱した。反応が完結したことが観察された後、その反応物を1M 塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチルを用いて2回抽出する。有機相を合してブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させる。その化合物を、未精製のまま、メタノール及び濃HClと反応させる。反応が完結したことが観察された後、その反応物を減圧下に濃縮乾固させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムに溶解させ、次いで、酢酸エチルで2回抽出する。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%ジエチルエーテル/石油エーテル)により実施する。
【０３９３】
実施例71
{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-プロピルスルファニル}-酢酸
【化１１１】
2009511437.tif 000115
【０３９４】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-メトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B及び方法Cにより導入した。
【０３９５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=11.93(1H, s), 7.54(2H, d, J=8.9Hz), 6.98(2H, d, J=8.9Hz), 6.80(1H, s), 3.89(3H, s), 3.27(2H, s), 2.80-2.66(6H, m), 2.09(2H, q, J=7.1Hz), 1.28(3H, t, J=7.1Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.10分 m/z=422(ES+, M+H), 420(ES-, M-H)。
【０３９６】
実施例72
{1-[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチルスルファニル}-酢酸
【化１１２】
2009511437.tif 000116
【０３９７】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-メトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B及び方法Cにより導入した。
【０３９８】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.52(1H, s), 7.75(2H, d, J=8.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 6.83(1H, s), 3.92-3.87(4H, m), 3.41(2H, q, J=7.3Hz), 2.76(2H, q, J=7.5Hz), 1.63(3H, d, J=7.3Hz), 1.29(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.06分 m/z=408(ES+, M+H), 406(ES-, M-H)。
【０３９９】
実施例73
({[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-メチル-アミノ)-酢酸塩酸塩
【化１１３】
2009511437.tif 000117
【０４００】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-メトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４０１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.73(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(2H, d, J=8.8Hz), 6.86(1H, s), 3.86(3H, s), 2.75(2H, q, J=7.5Hz), 2.67(2H, s), 2.32(2H, s), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=8.18分 m/z=391(ES+, M+H), 389(ES-, M-H)。
【０４０２】
実施例74
({[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-酢酸塩酸塩
【化１１４】
2009511437.tif 000118
【０４０３】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-メトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４０４】
1H NMR(400MHz, MeOD-d4)δ=7.79(2H, d, J=8.9Hz)；7.08(2H, d, J=8.9Hz)；6.91(1H, s)；4.30(2H, s)；4.02(2H, s)；3.92(3H, s)；2.81(2H, q, J=7.3Hz)；1.32(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=7.17分 m/z=377(ES+, M+H), 375(ES-, M-H)。
【０４０５】
実施例75
2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-3-メチル-酪酸
【化１１５】
2009511437.tif 000119
【０４０６】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４０７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.82(2H, d, J=8.8Hz), 7.54(2H, d, J=8.8Hz), 6.80(1H, s), 3.61(1H, d, J=17.2Hz), 3.23(1H, d, J=17.2Hz), 3.01(1H, d, J=5.6Hz), 2.74(2H, q, J=7.6Hz), 2.01(1H, septet, J=6.4Hz), 1.21(3H, t, J=7.6Hz), 1.02(3H, d, J=6.4Hz), 1.01(3H, d, J=6.4Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.65分 m/z=473(ES+, M+H), 471(ES-, M-H)。
【０４０８】
実施例76
2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸
【化１１６】
2009511437.tif 000120
【０４０９】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４１０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.53(2H, d, J=8.8Hz), 6.80(1H, s), 3.40(2H, s), 2.74(2H, q, J=8.4Hz), 1.29(6H, s), 1.20(3H, t, J=7.6Hz)。
【０４１１】
実施例77
2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-4-メチル-ペンタン酸
【化１１７】
2009511437.tif 000121
【０４１２】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４１３】
1H NMR(400MHz, MeOD-d4)δ=7.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 6.82(1H, s), 3.90(1H, d, J=17.6Hz), 3.61(1H, d, J=7.6Hz), 3.42(1H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.2Hz), 2.07(1H, sep., J=6.4Hz), 1.76-1.65(2H, m), 1.30(3H, t, 7.6Hz), 0.98(3H, d, J=6.4Hz), 0.96(3H, d, J=6.4Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.90分 m/z=487(ES+, M+H), 485(ES-, M-H)。
【０４１４】
実施例78
(R)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-3-メチル-酪酸
【化１１８】
2009511437.tif 000122
【０４１５】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４１６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.82(2H, d, J=8.8Hz), 7.54(2H, d, J=8.8Hz), 6.80(1H, s), 3.61(1H, d, J=17.2Hz), 3.23(1H, d, J=17.2Hz), 3.01(1H, d, J=5.6Hz), 2.74(2H, q, J=7.6Hz), 2.01(1H, sep, J=6.4Hz), 1.21(3H, t, J=7.6Hz), 1.02(3H, d, J=6.4Hz), 1.01(3H, d, J=6.4Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.76分 m/z=473(ES+, M+H), 471(ES-, M-H)。
【０４１７】
実施例79
(S)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-3-メチル-酪酸
【化１１９】
2009511437.tif 000123
【０４１８】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４１９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.82(2H, d, J=8.8Hz), 7.54(2H, d, J=8.8Hz), 6.80(1H, s), 3.61(1H, d, J=17.2Hz), 3.23(1H, d, J=17.2Hz), 3.01(1H, d, J=5.6Hz), 2.74(2H, q, J=7.6Hz), 2.01(1H, septet, J=6.4Hz), 1.21(3H, t, J=7.6Hz), 1.02(3H, d, J=6.4Hz), 1.01(3H, d, J=6.4Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.76分 m/z=473(ES+, M+H), 471(ES-, M-H)。
【０４２０】
実施例80
2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-酪酸
【化１２０】
2009511437.tif 000124
【０４２１】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４２２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.83(2H, d, J=8.4Hz), 7.54(2H, d, J=7.8Hz), 6.80(1H, s), 3.6(1H, d, J=18Hz), 3.25(1H, d, J=18Hz), 3.17(1H, t, J=5.2Hz), 2.74(2H, q, J=5.6Hz), 1.72(2H, q, 7.2Hz), 1.20(3H, t, J=7.2Hz), 0.99(3H, t, J=7.6Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.81分 m/z=459(ES+, M+H), 457(ES-, M-H)。
【０４２３】
実施例81
({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-酢酸
【化１２１】
2009511437.tif 000125
【０４２４】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４２５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.54(2H, d, J=8.4Hz), 6.81(1H, s), 3.50(2H, s), 3.41(2H, s), 2.74(2H, q, J=6.8Hz), 1.21(3H, t, J=7.6Hz)；
LCMS(方法A)：RT=8.58分 m/z=431(ES+, M+H), 429(ES-, M-H)。
【０４２６】
実施例82
1-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-シクロプロパンカルボン酸
【化１２２】
2009511437.tif 000126
【０４２７】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４２８】
1H NMR(400MHz, MeOD-d4)δ=7.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.47(2H, d, J=8.0Hz), 6.86(1H, s), 4.47(2H, s), 2.81(2H, q, J=7.6Hz), 1.66-1.63(2H, m), 1.58-1.55(2H, m), 1.31(3H, t, J=7.2Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.08分 m/z=457(ES+, M+H), 455(ES-, M-H)。
【０４２９】
実施例83
2-({[5-エチル-3-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸
【化１２３】
2009511437.tif 000127
【０４３０】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例38について記載されているスズキカップリングにより、記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４３１】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ=7.86-7.76(6H, m), 7.36(2H, t, J=9Hz), 6.87(1H, s), 3.40(2H, s), 2.74(2H, q, J=7Hz), 1.30(6H, s), 1.21(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.16分 m/z=469(ES+, M+H), 467(ES-, M-H)。
【０４３２】
実施例84
2-({[5-エチル-3-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸
【化１２４】
2009511437.tif 000128
【０４３３】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例38について記載されているスズキカップリングにより、記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４３４】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ=7.95-7.92(2H, m), 7.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.72-7.64(2H, m), 7.5(2H, d, J=8.4Hz), 6.83(1H, s), 3.41(2H, s), 2.74(2H, q, J=7.2Hz), 1.30,(6H, s), 1.2(3H, t, J=7.6Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.56分 m/z=535(ES+, M+H), 533(ES-, M-H)。
【０４３５】
実施例85
2-({[5-エチル-3-(4'-フルオロ-ビフェニル-3-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸
【化１２５】
2009511437.tif 000129
【０４３６】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例38について記載されているスズキカップリングにより、記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４３７】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ=7.91-7.89(2H, m), 7.79(2H, dd, J=5.6, 8.8Hz), 7.68-7.61(2H, m), 7.33(2H, t, J=8.8Hz), 6.83(1H, s), 3.41(2H, s), 2.74(2H, q, J=7.6Hz), 1.30,(6H, s), 1.2(3H, t, J=7.2Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.13分 m/z=469(ES+, M+H), 467(ES-, M-H)。
【０４３８】
実施例86
2-({[5-クロロ-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸
【化１２６】
2009511437.tif 000130
【０４３９】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例65について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４４０】
1H NMR(400MHz, MeOD-d4)δ=7.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, s), 3.95(2H, s), 1.51(6H, s)；
LCMS(方法A)：RT=10.18分 m/z=466/464(ES+, M+H), 464/462(ES-, M-H)。
【０４４１】
実施例87
({1-[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸
【化１２７】
2009511437.tif 000131
【０４４２】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０４４３】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.79(1H, s), 7.67(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.75(1H, s), 3.86-3.82(1H, m), 3.57(2H, d, J=4.8Hz), 2.75(2H, q, J=7.2Hz), 2.57(33H33H, s), 1.49(3H, d, J=7.2Hz), 1.28(3H, t, J=7.2Hz)；
LCMS(方法A)：RT=9.78分 m/z=409(ES+, M+H), 407(ES-, M-H)。
【０４４４】
実施例88
(3-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸
【化１２８】
2009511437.tif 000132
【０４４５】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-メトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B、方法F及び方法Eにより導入した。
【０４４６】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.74(2H, d, J=8.8Hz), 7.19(1H, d, J=7.5Hz), 7.01(2H, d, J=7.5Hz), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 6.79(2H, d, J=7.5Hz), 4.56(2H, s), 3.88(3H, s), 3.85(2H, s), 2.72(2H, q, J=7.6Hz), 1.26(3H, t, J=7.6Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.55分 m/z=486(ES+, M+H), 484(ES-, M-H)。
【０４４７】
実施例89
(4-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸
【化１２９】
2009511437.tif 000133
【０４４８】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-メトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B、方法F及び方法Eにより導入した。
【０４４９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.76(2H, d, J=8.8Hz), 7.47(2H, d, J=8.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 6.81(2H, d, J=8.8Hz), 4.55(2H, s), 3.89(3H, s), 3.76(2H, s), 2.74(2H, q, J=7.3Hz), 1.27(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.52分 m/z=486(ES+, M+H), 484(ES-, M-H)。
【０４５０】
実施例90
3-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-安息香酸
【化１３０】
2009511437.tif 000134
【０４５１】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-メトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A及び方法Bにより導入した。
【０４５２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.81(1H, bs), 8.21(1H, s), 7.92(1H, d, J=7.7Hz), 7.75(2H, d, J=8.9Hz), 7.70(1H, d, J=7.7Hz), 7.39(1H, d, J=7.7Hz), 6.97(2H, d, J=8.9Hz), 6.81(1H, s), 3.92(2H, s), 3.87(3H, s), 2.73(2H, q, J=7.5Hz), 1.27(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.55分 m/z=456(ES+, M+H), 454(ES-, M-H)。
【０４５３】
実施例91
(4-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸
【化１３１】
2009511437.tif 000135
【０４５４】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-メトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B、方法F及び方法Eにより導入した。
【０４５５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.69(1H, s), 7.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.31(2H, m), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 6.81(1H, s), 6.60(1H, d, J=8.4Hz), 4.59(2H, s), 3.89(3H, s), 3.76(2H, s), 2.74(2H, q, J=7.7Hz), 2.10(3H, s), 1.27(3H, t, J=7.7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.01分 m/z=500(ES+, M+H), 498(ES-, M-H)。
【０４５６】
実施例92
2-(4-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸
【化１３２】
2009511437.tif 000136
【０４５７】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B、方法F及び方法Eにより導入した。
【０４５８】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.72(1H, s), 7.75(2H, d, J=8.8Hz), 7.42(2H, d, J=8.8Hz), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 6.82(3H, d, J=8.8Hz), 3.89(3H, s), 3.78(2H, s), 2.74(2H, q, J=7.3Hz), 1.54(6H, s), 1.27(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.19分 m/z=514(ES+, M+H), 512(ES-, M-H)。
【０４５９】
実施例93
(4-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸
【化１３３】
2009511437.tif 000137
【０４６０】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B、方法F及び方法Eにより導入した。
【０４６１】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.77(1H, s), 7.79(2H, d, J=8.8Hz), 7.48(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 6.74(1H, s), 4.61(2H, s), 3.79(2H, s), 2.74(2H, q, J=7.7Hz), 1.27(3H, t, J=7.7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.05分 m/z=540(ES+, M+H), 538(ES-, M-H)。
【０４６２】
実施例94
(4-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸
【化１３４】
2009511437.tif 000138
【０４６３】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B、方法F及び方法Eにより導入した。
【０４６４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.74(1H, s), 7.79(2H, d, J=8.8Hz), 7.34-7.31(4H, m), 6.74(1H, s), 6.63(1H, d, J=8.4Hz), 4.62(2H, s), 3.78(2H, s), 2.74(2H, q, J=7.7Hz), 2.19(3H, s), 1.27(3H, t, J=7.7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.44分 m/z=554(ES+, M+H), 552(ES-, M-H)。
【０４６５】
実施例95
2-(4-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸
【化１３５】
2009511437.tif 000139
【０４６６】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B、方法F及び方法Eにより導入した。
【０４６７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.74(1H, S), 7.78(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(2H, d, J=8.1Hz), 7.32(2H, d, J=8.1Hz), 6.83(2H, d, J=8.5Hz), 6.78(1H, s), 3.80(2H, s), 2.74(2H, q, J=7.5Hz), 1.56(6H, s), 1.27(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=13.12分 m/z=568(ES+, M+H), 566(ES-, M-H)。
【０４６８】
実施例96
3-(4-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェニル)-プロピオン酸
【化１３６】
2009511437.tif 000140
【０４６９】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B及び方法Cにより導入した。
【０４７０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.79(1H, s), 7.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.39(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, d, J=8.8Hz), 7.13(2H, d, J=8.4Hz), 6.74(1H, s), 3.84(2H, s), 2.88(2H, t, J=7.7Hz), 2.74(2H, q, J=7.7Hz), 2.62(2H, t, J= 7.7Hz), 1.27(3H, t, J=7.7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.78分 m/z=538(ES+, M+H), 536(ES-, M-H)。
【０４７１】
実施例97
{4-[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェノキシ}-酢酸
【化１３７】
2009511437.tif 000141
【０４７２】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。必要とされる塩化ベンゾイル、(4-クロロカルボニル-フェノキシ)-酢酸t-ブチルエステルは、方法F、方法G及び方法Hにより4-ヒドロキシベンズアルデヒドから調製し、方法Aによりアミノチオフェンと反応させ、方法Eによりt-ブチルエステルを切断した。
【０４７３】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.98(1H, s), 8.04(2H, d, J=8.8Hz), 7.68(2H, d, J=8.4Hz), 7.47(2H, d, J=8.4Hz), 7.03(2H, d, J=8.8Hz), 6.76(1H, s), 4.69(2H, s), 3.41(1H, s), 2.76(2H, q, J=7.5Hz), 1.29(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=13.25分 m/z=444(ES+, M+H), 442(ES-, M-H)。
【０４７４】
実施例98
{3-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェニルスルファニル}-酢酸
【化１３８】
2009511437.tif 000142
【０４７５】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。必要とされる塩化ベンゾイル、(3-クロロカルボニル-フェニルスルファニル)-酢酸t-ブチルエステルは、方法F、方法G及び方法Hにより3-メルカプトベンズアルデヒドから調製し、方法Aによりアミノチオフェンと反応させ、方法Eによりt-ブチルエステルを切断した。
【０４７６】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.92(1H, s), 8.12(1H, s), 7.95(1H, d, J=7.7Hz), 7.81(2H, d, J=8.4Hz), 7.68(1H, d, J=7.7Hz), 7.50(1H, d, J=7.7Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 6.81(1H, s), 3.71(2H, s), 2.79(2H, q, J=7.3Hz), 1.32(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=13.37分 m/z=510(ES+, M+H), 508(ES-, M-H)。
【０４７７】
実施例99
{4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェノキシ}-酢酸
【化１３９】
2009511437.tif 000143
【０４７８】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。必要とされる塩化ベンゾイル、(4-クロロカルボニル-フェノキシ)-酢酸t-ブチルエステルは、方法F、方法G及び方法Hにより4-ヒドロキシベンズアルデヒドから調製し、方法Aによりアミノチオフェンと反応させ、方法Eによりt-ブチルエステルを切断した。
【０４７９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=13.01(1H, s), 8.07(2H, d, J=9.2Hz), 7.81(2H, d, J=8.8Hz), 7.35(2H, d, J=9.2Hz), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 6.79(1H, s), 4.78(2H, s), 2.78(2H, q, J=7.5Hz), 1.31(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=13.27分 m/z=494(ES+, M+H), 492(ES-, M-H)。
【０４８０】
実施例100
{3-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェノキシ}-酢酸
【化１４０】
2009511437.tif 000144
【０４８１】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。必要とされる塩化ベンゾイル、(3-クロロカルボニル-フェノキシ)-酢酸t-ブチルエステルは、方法F、方法G及び方法Hにより3-ヒドロキシベンズアルデヒドから調製し、方法Aによりアミノチオフェンと反応させ、方法Eによりt-ブチルエステルを切断した。
【０４８２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.79(2H, d, J=8.8Hz), 7.64(2H, d, J=7.3Hz), 7.43(1H, dd, J=16.1, 8.4Hz), 7.32(2H, d, J=7.7Hz), 7.18(1H, d, J=8.8Hz), 6.78(1H, s, J=8.4Hz), 4.67(2H, s), 2.76(2H, qd, J=7.7, 1.1Hz), 1.29(3H, t, J=7.7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=13.20分 m/z=494(ES+, M+H), 492(ES-, M-H)。
【０４８３】
実施例101
{4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
【化１４１】
2009511437.tif 000145
【０４８４】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。必要とされる塩化ベンゾイル、(4-クロロカルボニル-2-メチル-フェノキシ)-酢酸t-ブチルエステルは、方法F、方法G及び方法Hにより4-ヒドロキシ-2-メチルベンズアルデヒドから調製し、方法Aによりアミノチオフェンと反応させ、方法Eによりt-ブチルエステルを切断した。
【０４８５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.91(2H, d, J=8.1Hz), 7.80(2H, d, J=8.8Hz), 7.35(2H, d, J=8.8Hz), 6.84(1H, d, J=8.1Hz), 6.78(1H, s), 4.78(2H, s), 2.78(2H, qd, J=7.7, 1.1Hz), 2.39(3H, s), 1.31(3H, t, J=7.7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=13.74分 m/z=508(ES+, M+H), 506(ES-, M-H)。
【０４８６】
実施例102
2-{4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸
【化１４２】
2009511437.tif 000146
【０４８７】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。必要とされる塩化ベンゾイル、2-(4-クロロカルボニル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸t-ブチルエステルは、方法F、方法G及び方法Hにより4-ヒドロキシベンズアルデヒドから調製し、方法Aによりアミノチオフェンと反応させ、方法Eによりt-ブチルエステルを切断した。
【０４８８】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=8.02(2H, d, J=8.8Hz), 7.80(2H, d, J=8.8Hz), 7.34(2H, d, J=8.8), 7.01(2H, d, J=8.8Hz), 6.79(1H, s), 2.78(2H, qd, J=7.3, 1.1Hz), 1.69(6H, s), 1.31(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=13.79分 m/z=522(ES+, M+H), 520(ES-, M-H)。
【０４８９】
実施例103
{4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェニルスルファニル}-酢酸
【化１４３】
2009511437.tif 000147
【０４９０】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1について記載されているように調製した。必要とされる塩化ベンゾイル、(4-クロロカルボニル-フェニルスルファニル)-酢酸t-ブチルエステルは、方法F、方法G及び方法Hにより4-メルカプト安息香酸から調製し、方法Aによりアミノチオフェンと反応させ、方法Eによりt-ブチルエステルを切断した。
【０４９１】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=13.06(1H, s), 8.01(2H, d, J=8.8Hz), 7.80(2H, d, J=8.8Hz), 7.48(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 6.80(1H, s), 3.80(2H, s), 2.78(2H, q, J=7.7Hz), 1.31(3H, t, J=7.7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=13.02分 m/z=510(ES+, M+H), 508(ES-, M-H)。
【０４９２】
実施例104
4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-酪酸
【化１４４】
2009511437.tif 000148
【０４９３】
最終ステップにおいてグルタル酸無水物を使用して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０４９４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=11.97(1H, s), 7.76(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(2H, d, J=8.8Hz), 6.72(1H, s), 2.74(2H, dq, J=1.1, 7.7Hz), 2.65(2H, dd, J=7.3Hz), 2.52(2H, dd, J=7.3Hz), 2.12(2H, app quint, J=7.3Hz), 1.28(3H, t, J=7.7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.06分 m/z=430(ES+, M+H), 428(ES-, M-H)。
【０４９５】
実施例105
{3-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-プロピルスルファニル}-酢酸
【化１４５】
2009511437.tif 000149
【０４９６】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B及び方法Cにより導入した。
【０４９７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=11.93(1H, s), 7.76(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 6.72(1H, s), 3.28(2H, s), 2.81-2.68(6H, m), 2.14-2.07(2H, m), 1.28(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.30分 m/z=476(ES+, M+H), 474(ES-, M-H)。
【０４９８】
実施例106
{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチルスルファニル}-酢酸
【化１４６】
2009511437.tif 000150
【０４９９】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B及び方法Cにより導入した。
【０５００】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.52(1H, s), 7.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(2H, d, J=8.8Hz), 6.76(1H, s), 3.90(1H, q, J=7.3Hz), 3.45(1H, d, J=15.4Hz), 3.36(1H, d, J=15.4Hz), 2.75(2H, dq, J=7.3, 1.1Hz), 1.64(3H, d, J=7.3Hz), 1.28(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.25分 m/z=462(ES+, M+H), 460(ES-, M-H)。
【０５０１】
実施例107
{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-1-メチル-エチルスルファニル}-酢酸
【化１４７】
2009511437.tif 000151
【０５０２】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B及び方法Cにより導入した。
【０５０３】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.78(1H, s), 7.79(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(2H, d, J=8.8Hz), 6.76(1H, s), 3.42(2H, s), 2.75(2H, dq, J=1.1, 7.3Hz), 1.70(6H, s), 1.28(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.71分 m/z=476(ES+, M+H), 474(ES-, M-H)。
【０５０４】
実施例108
2-{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-1-メチル-エチルスルファニル}-プロピオン酸
【化１４８】
2009511437.tif 000152
【０５０５】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B及び方法Cにより導入した。
【０５０６】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.77(1H, s), 7.79(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz), 6.76(1H, s), 3.53(2H, q, J=7.3.Hz), 2.75(2H, q, J=7.1Hz), 1.71(3H, s), 1.70(3H, s), 1.45(3H, s), 1.28(3H, t, J=7.1Hz)；
LCMS(方法A)：RT=13.04分 m/z=490(ES+, M+H), 488(ES-, M-H)。
【０５０７】
実施例109
{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-プロピルスルファニル}-酢酸
【化１４９】
2009511437.tif 000153
【０５０８】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B及び方法Cにより導入した。
【０５０９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.33(1H, s), 7.76(2H, d, J=8.2Hz), 7.27(2H, d, J=8.2Hz), 6.70(1H, s), 3.67(1H, broad s), 3.28(2H, broad s), 2.71(2H, q, J=7.3Hz), 2.04-1.97(1H, m), 1.86-1.79(1H, m), 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 1.00(3H, t, J=6.9Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.90分 m/z=476(ES+, M+H), 474(ES-, M-H)。
【０５１０】
実施例110
2-{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-プロピルスルファニル}-プロピオン酸
【化１５０】
2009511437.tif 000154
【０５１１】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B及び方法Cにより導入した。
【０５１２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.52(2H, d, J=8.8Hz), 6.82(1H, s), 3.87-3.82(1H, m ), 3.41-3.36(1H, m), 2.73(2H, q, J=7.3Hz), 1.91-1.83(1H, m), 1.79-1.67(1H, m), 1.28(3H, d, J=6.9Hz), 1.21(3H, t, J=7.6Hz), 0.93(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.90分 m/z=476(ES+, M+H), 474(ES-, M-H)。
【０５１３】
実施例111
2-{[5-エチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-プロピオン酸
【化１５１】
2009511437.tif 000155
【０５１４】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-メトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B及び方法Cにより導入した。
【０５１５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.57(1H, s), 7.75(2H, d, J=8.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 6.83(1H, s), 3.89(3H, s), 3.81-3.54(3H, m), 2.76(2H, q, J=7.7Hz), 1.52(3H, d, J=7.3Hz), 1.29(3H, t, J=7.7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.28分 m/z=408(ES+, M+H), 406(ES-, M-H)。
【０５１６】
実施例112
2-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-プロピオン酸
【化１５２】
2009511437.tif 000156
【０５１７】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B及び方法Cにより導入した。
【０５１８】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.59(1H, s), 7.78(2H, d, J=8.2Hz), 7.32(2H, d, J=8.2Hz), 6.75(1H, s), 3.82-3.54(3H, m), 2.75(2H, dq, J=1.1, 7.3Hz), 1.51(3H, d, J=7.3Hz), 1.28(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.42分 m/z=462(ES+, M+H), 460(ES-, M-H)。
【０５１９】
実施例113
{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェニル-メチルスルファニル}-酢酸
【化１５３】
2009511437.tif 000157
【０５２０】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B及び方法Cにより導入した。
【０５２１】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.36(1H, s), 7.70(2H, d, J=8.8Hz), 7.46(2H, d, J=7.7Hz), 7.32-7.27(3H, m), 7.23(2H, d, J=8.8Hz), 6.65(1H, s), 5.11(1H, s), 3.27(2H, pair of d, J=15Hz), 2.67(2H, q, J=7.3Hz), 1.21(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=13.17分 m/z=524(ES+, M+H), 522(ES-, M-H)。
【０５２２】
実施例114
{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-2-メチル-プロピルスルファニル}-酢酸
【化１５４】
2009511437.tif 000158
【０５２３】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法B及び方法Cにより導入した。
【０５２４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.55(1H, s), 7.79(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(2H, d, J=8.8Hz), 6.76(1H, s), 3.57(1H, d, J=7.7Hz), 3.35(2H, s), 2.75(2H, dq, J=1.1, 7.7Hz), 2.37-2.30(1H, m), 1.29(3H, t, J=7.7Hz), 1.12(3H, s), 1.10(3H, s)；
LCMS(方法A)：RT=13.36分 m/z=490(ES+, M+H), 488(ES-, M-H)。
【０５２５】
実施例115
{4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェニルアミノ}-酢酸
【化１５５】
2009511437.tif 000159
【０５２６】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。必要とされる塩化ベンゾイル、(4-クロロカルボニル-フェニル)-カルバミン酸t-ブチルエステルは、方法Hにより4-t-ブトキシカルボニルアミノ-安息香酸から調製し、方法A、方法Dによりアミノチオフェンと反応させ、方法Eによりt-ブチルエステルを切断した。
【０５２７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.94(1H, s), 7.97(2H, d, J=8.4Hz), 7.80(2H, d, J=8.8Hz), 7.34(2H, d, J=8.4Hz), 6.77(1H, s), 6.70(2H, d, J=8.8Hz), 4.07(2H, s), 2.77(2H, dq, J=7.3, 1.1Hz), 1.30(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.90分 m/z=493(ES+, M+H), 491(ES-, M-H)。
【０５２８】
実施例116
3-{4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェニル}-プロピオン酸
【化１５６】
2009511437.tif 000160
【０５２９】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製し、方法Aを用いて4-ブロモベンゾイルクロリドと反応させた。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法I(アクリル酸メチルを使用)、方法J及び方法Cにより導入した。
【０５３０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=13.02(1H, s), 8.02(2H, d, J=8.4Hz), 7.81(2H, d, J=8.8Hz), 7.39(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.8Hz), 6.80(1H, s), 3.06(2H, app dd, J=7.3Hz), 2.81-2.72(4H, m), 1.31(3H, t, J=7.7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=13.31分 m/z=492(ES+, M+H), 490(ES-, M-H)。
【０５３１】
実施例117
(4-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メトキシ}-フェノキシ)-酢酸
【化１５７】
2009511437.tif 000161
【０５３２】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製し、塩化物は、方法Aを用いて該アミノチオフェンをクロロアセチルクロリドと反応させて形成させた。必要とされるフェノールは、方法Kを用いてヒドロキノン及びブロモ酢酸t-ブチルから調製し、次いで、同様に方法Kを用いて該塩化物と反応させた。t-ブチルエステルは、方法Eを用いて切断した。
【０５３３】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.47(1H, s), 7.86(2H, d, J=9.1Hz), 7.54(2H, d, J=9.1Hz), 7.04(2H, d, J=9.1Hz), 6.90(2H, d, J=9.1Hz), 6.86(1H, s), 4.86(2H, s), 4.56(2H, s), 2.75(2H, dq, J=7.3, 1.1Hz), 1.21(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.76分 m/z=524(ES+, M+H), 522(ES-, M-H)。
【０５３４】
実施例118
{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-1-メチル-エチルアミノ}-酢酸
【化１５８】
2009511437.tif 000162
【０５３５】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０５３６】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.74(2H, d, J=8.4Hz), 7.28(2H, d, J=8.4Hz), 6.70(1H, s), 3.45(2H, s), 2.71(2H, q, J=7.3Hz), 1.58(6H, s), 1.24(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=9.59分 m/z=459(ES+, M+H), 457(ES-, M-H)。
【０５３７】
実施例119
(R)-1-{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-1-メチル-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
【化１５９】
2009511437.tif 000163
【０５３８】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０５３９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.86(1H, s), 7.79(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 6.84(1H, s), 4.88(1H, broad s), 4.25(1H, broad s), 3.64(1H, broad s), 2.81-2.10(4H, broad multiple signals), 2.80(2H, q, J=7.7Hz), 2.04(3H, s), 2.01(3H, s), 1.31(3H, t, J=7.7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.42分 m/z=499(ES+, M+H), 497(ES-, M-H)。
【０５４０】
実施例120
(R)-1-{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-プロピル}-ピロリジン-2-カルボン酸
【化１６０】
2009511437.tif 000164
【０５４１】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０５４２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)ジアステレオ異性体1：δ=12.40(1H, s), 7.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz), 6.78(1H, s), 4.05(1H, dd, J=8.4Hz), 3.59(1H, dd, J=7.3Hz), 3.31-3.23(1H, m), 3.08-3.02(1H, m), 2.78-2.73(2H, m), 2.34-1.82(6H, m), 1.30(3H, t, J=7.7Hz), 1.09(3H, t, J=7.3Hz)；
ジアステレオ異性体2：δ=12.38(1H, s), 7.77(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz), 6.76(1H, s), 3.78(1H, dd, J=8.4Hz), 3.53(1H, dd, J=7.3Hz), 3.31-3.23(1H, m), 2.83- 2.79(1H, m ), 2.78-2.73(2H, m), 2.34-1.82(6H, m), 1.29(3H, t, J=7.7Hz), 1.07(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.51分 及び 11.14分 m/z=499(ES+, M+H), 497(ES-, M-H)。
【０５４３】
実施例121
{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-プロピルアミノ}-酢酸
【化１６１】
2009511437.tif 000165
【０５４４】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０５４５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.11(1H, s), 7.75(2H, d, J=7.7Hz), 7.27(2H, d, J=7.7Hz), 6.70(1H, s), 4.69(1H, broad s), 4.30(1H, broad s), 4.11(1H, broad s), 2.71(2H, broad q, J=7.3Hz), 2.22(2H, broad d), 1.24(3H, t, J=7.3Hz), 1.03(3H, broad s)；
LCMS(方法A)：RT=10.05分 m/z=459(ES+, M+H), 457(ES-, M-H)。
【０５４６】
実施例122
({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェニル-メチル}-アミノ)-酢酸
【化１６２】
2009511437.tif 000166
【０５４７】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０５４８】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=11.92(1H, s), 7.82(2H, broad d, J=5.5Hz), 7.58(2H, d, J=8.2Hz), 7.43(2H, broad d, J=5.5Hz), 7.21(2H, d, J=8.2Hz), 6.59(1H, s), 5.94(1H, s), 4.13(1H, d, J=16.5Hz), 3.91(1H, d, J=16.5Hz), 2.63(2H, q, J=7.3Hz), 1.17(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.94分 m/z=507(ES+, M+H), 505(ES-, M-H)。
【０５４９】
実施例123
(R)-1-{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
【化１６３】
2009511437.tif 000167
【０５５０】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０５５１】
1H NMR(400MHz, d3-MeOD)δ=7.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.47(2H, d, J=8.4Hz), 6.89(1H, s), 4.70-4.65(1H, m), 4.52-4.49(1H, m), 3.81-3.67(2H, m), 2.82(2H, q, J=7.3Hz), 2.59-2.51(1H, m), 2.32-2.08(3H, m), 1.74(3H, dd, J=7.3Hz), 1.31(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=9.94分 及び 10.56分(ジアステレオ異性体). m/z=485(ES+, M+H), 483(ES-, M-H)。
【０５５２】
実施例124
(R)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-フェニル-メチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
【化１６４】
2009511437.tif 000168
【０５５３】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０５５４】
1H NMR(400MHz, d3-MeOD)ジアステレオ異性体1：δ=7.68(2H, d, J=8.8Hz), 7.56-7.44(5H, m), 7.30(2H, d, J=8.8Hz), 6.72(1H, s), 5.71(1H, s), 4.40(1H, t, J=6.2Hz), 4.20-4.17(2H, m), 2.69,(2H, q, J=7.3Hz), 2.44-2.39(1H, m), 2.17-2.00(3H, m), 1.19(3H, t, J=7.3Hz)；
ジアステレオ異性体2：δ=7.66(2H, d, J=8.8Hz), 7.56-7.44(5H, m), 7.30(2H, J=8.8Hz), 6.71(1H, s ), 5.70(1H, s), 3.84-3.80(1H, m), 3.50-3.46(2H, m), 2.68(2H, q, J=7.3Hz), 2.36-2.31(1H, m), 2.17-2.00(3H, m), 1.18(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.28分 及び 13.28分 m/z=547(ES+, M+H), 545(ES-, M-H)。
【０５５５】
実施例125
(S)-2-(エチル-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-プロピオン酸
【化１６５】
2009511437.tif 000169
【０５５６】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Kにより導入した。t-ブチル基は、方法Eを用いて切断した。
【０５５７】
1H NMR(400MHz, d3-MeOD)δ=7.77(2H, d, J=8.8Hz), 7.35(2H, d, J=8.8Hz), 6.76(1H, s), 4.52-4.30(3H, m), 3.35-3.26(2H, m), 2.70(2H, dq, J=1.1, 7.3Hz), 1.56(3H, d, J=7.3Hz), 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.20(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.59分 m/z=473(ES+, M+H), 471(ES-, M-H)。
【０５５８】
実施例126
(S)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-メタンスルホニル-アミノ)-プロピオン酸
【化１６６】
2009511437.tif 000170
【０５５９】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Kにより導入した。t-ブチル基は、方法Eを用いて切断した。
【０５６０】
1H NMR(400MHz, d3-MeOD)δ=7.75(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz), 6.71(1H, s), 4.71(1H, q, J=7.5Hz), 4.30(1H, d, J=18.5Hz), 4.07(1H, d, J=18.5Hz), 3.01(3H, s), 2.67(2H, dq, J=1.1, 7.5Hz), 1.50(3H, d, J=7.5Hz), 1.18(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.33分 m/z=523(ES+, M+H), 521(ES-, M-H)。
【０５６１】
実施例127
2-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酪酸
【化１６７】
2009511437.tif 000171
【０５６２】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製し、塩化物は、方法Aを用いて該アミノチオフェンをクロロアセチルクロリドと反応させて形成させた。必要とされるチオールは、方法Lを用いて調製し、上記方法Bを用いて該塩化物と反応させた。該エステルは、方法Cを用いて加水分解させた。
【０５６３】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.56(1H, s), 7.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(2H, d, J=8.8Hz), 6.74(1H, s), 3.74(1H, d, J=16.5Hz), 3.58(1H, d, J=16.5Hz), 3.34(1H, dd, J=8.4Hz), 2.75(2H, dq, J=1.1Hz, 7.3Hz), 1.98-1.90(1H, m), 1.85-1.77(1H, m), 1.28(3H, t, J=7.3Hz), 1.03(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.72分 m/z=476(ES+, M+H), 474(ES-, M-H)。
【０５６４】
実施例128
{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェニル-酢酸
【化１６８】
2009511437.tif 000172
【０５６５】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製し、塩化物は、方法Aを用いて該アミノチオフェンをクロロアセチルクロリドと反応させて形成させた。必要とされるチオールは、方法Lを用いて調製し、上記方法Bを用いて該塩化物と反応させた。該エステルは、方法Cを用いて加水分解させた。
【０５６６】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.42(1H, s), 7.77(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 7.34-7.25(5H, m), 4.83(2H, s), 3.56(1H, d, J=16.4Hz), 3.43(1H, d, J=16.4Hz), 2.75(2H, dq, J=1.1Hz, 7.5Hz), 1.28(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=13.05分 m/z=524(ES+, M+H), 522(ES-, M-H)。
【０５６７】
実施例129
(S)-2-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-プロピオン酸
【化１６９】
2009511437.tif 000173
【０５６８】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製し、塩化物は、方法Aを用いて該アミノチオフェンをクロロアセチルクロリドと反応させて形成させた。必要とされるチオールは、方法Mを用いて調製し、上記方法Bを用いて該塩化物と反応させた。該エステルは、方法Cを用いて加水分解させた。
【０５６９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.60(1H, s), 7.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(2H, d, J=8.8Hz), 6.75(1H, s), 3.82-3.56(3H, m), 2.75(2H, dq, J=1.1Hz 及び 7.5Hz), 1.53(3H, d, J=7.5Hz), 1.29(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.53分 m/z=462(ES+, M+H), 460(ES-, M-H)。
【０５７０】
実施例130
{[3-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１７０】
2009511437.tif 000174
【０５７１】
実施例1の手順と同様の手順で、(3-クロロ-4-イソプロポキシベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０５７２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.44(1H, bs, 1H), 7.75(1H, d, J=2Hz), 7.58(1H, dd, J=8, 2Hz), 6.93(1H, d, J=9Hz), 6.75(1H, s), 4.63(1H, septet, J=6Hz), 3.59(2H, s), 3.36(2H, s), 2.70(2H, q, J=8Hz), 1.37(6H, d, J=6Hz), 1.23(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.32分 m/z 456/458(ES+, M+H), 454/456(ES-, M-H)。
【０５７３】
実施例131
{[5-エチル-3-(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１７１】
2009511437.tif 000175
【０５７４】
実施例1の手順と同様の手順で、(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから標題化合物を調製した。
【０５７５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.43(1H, bs), 7.53(1H, dd, J=10, 2Hz), 7.48(1H, ddd, J=8, 4, 1Hz), 7.37(1H, ddd, J=9, 7, 2Hz), 6.68(1H, t, J=1Hz), 3.60(2H, s), 3.36(2H, s), 2.70(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.26(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.25分 m/z 466(ES+, M+H), 464(ES-, M-H)。
【０５７６】
実施例132
{[5-プロピル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１７２】
2009511437.tif 000176
【０５７７】
ブチルアルデヒドの代わりに1-ペンタナールを使用して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０５７８】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.46(1H, bs), 7.72(2H, d, J=9Hz), 7.26(2H, d, J=9Hz), 6.69(1H, t, J=1Hz), 3.60(2H, s), 3.37(2H, s), 2.63(2H, td, J=8, 1Hz), 1.61(2H, qt, J=8, 8Hz), 0.90(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.76分 m/z 462(ES+, M+H), 460(ES-, M-H)。
【０５７９】
実施例133
{[5-イソプロピル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１７３】
2009511437.tif 000177
【０５８０】
ブチルアルデヒドの代わりに3-メチル-1-ブタナールを使用して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０５８１】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.48(1H, bs), 7.71(2H, d, J=9Hz), 7.26(2H, bd, J=9Hz), 6.69(1H, d, J=1Hz), 3.60(2H, s), 3.37(2H, s), 3.02(1H, d, J=7, 1Hz), 1.27(6H, d, J=7Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.59分 m/z 462(ES+, M+H), 460.15(ES-, M-H)。
【０５８２】
実施例134
{[5-s-ブチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１７４】
2009511437.tif 000178
【０５８３】
ブチルアルデヒドの代わりに3-メチル-1-ペンタナールを使用して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０５８４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.49(1H, bs), 7.72(2H, d, J=9Hz), 7.26(2H, bd, J=9Hz), 6.69(1H, d, J=1Hz), 3.60(2H, s), 3.37(2H, s), 2.75(1H, qt, J=6, 6Hz), 1.57(2H, dq, J=8, 8Hz), 1.23(3H, d, J=8Hz), 0.82(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.15分 m/z 476(ES+, M+H), 474(ES-, M-H)。
【０５８５】
実施例135
(4-{[5-エチル-3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸
【化１７５】
2009511437.tif 000179
【０５８６】
(4-フルオロベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例89の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０５８７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.36(1H, bs), 7.81(2H, dd, J=9, 6Hz), 7.41(4H, d, J=8Hz), 6.88(2H, d, J=9Hz), 6.82(1H, t, J=1Hz), 4.62(2H, s), 4.04(2H, s), 2.72(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.20(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.81分 m/z 474(ES+, M+H), 472(ES-, M-H)。
【０５８８】
実施例136
(4-{[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸
【化１７６】
2009511437.tif 000180
【０５８９】
(4-クロロベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例89の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０５９０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.37(1H, bs), 7.75(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz), 7.40(2H, d, J=9Hz), 6.88(2H, d, J=9Hz), 6.81(1H, bs), 4.61(2H, s), 4.05(2H, s), 2.72(2H, q, J=7Hz), 1.19(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.49分 m/z 490/492(ES+, M+H), 488/490(ES-, M-H)。
【０５９１】
実施例137
2-(4-{[5-エチル-3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸
【化１７７】
2009511437.tif 000181
【０５９２】
方法Fのステップにおいてt-ブチル-ブロモイソブチレートを使用して、実施例135の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０５９３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.31(1H, bs), 12.81(2H, dd, J=9, 6Hz), 7.41-7.35(4H, m), 6.82(1H, t, J=1Hz), 6.77(2H, d, J=9Hz), 4.05(2H, s), 2.72(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.46(6H, s), 1.20(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.83分 m/z 502(ES+, M+H), 500(ES-, M-H)。
【０５９４】
実施例138
2-(4-{[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸
【化１７８】
2009511437.tif 000182
【０５９５】
方法Fのステップにおいてt-ブチル-ブロモイソブチレートを使用して、実施例136の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。 
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.30(1H, bs), 7.74(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz), 7.37(2H, d, J=9Hz), 6.81(1H, t, J=1Hz), 6.77(2H, d, J=9Hz), 4.05(2H, s), 2.72(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.46(6H, s), 1.20(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.58分 m/z 518/520(ES+, M+H), 516/518(ES-, M-H)。
【０５９６】
実施例139
{[3-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１７９】
2009511437.tif 000183
【０５９７】
3-ベンゾチアゾール-2-イル-3-オキソ-プロピオニトリルから出発して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０５９８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.48(1H, bs), 8.34-8.27(2H, m), 8.24(1H, t, J=1Hz), 3.79(2H, s), 3.44(2H, s), 2.84(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.30(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.17分 m/z 421(ES+, M+H), 419(ES-, M-H)。
【０５９９】
実施例140
{[3-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１８０】
2009511437.tif 000184
【０６００】
3-ベンゾフラン-2-イル-3-オキソ-プロピオニトリルから出発して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６０１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.43(1H, bs), 7.93(1H, s), 7.88(1H, d, J=8Hz), 7.81(1H, d, J=8Hz), 7.61(1H, s), 7.58(2H, ddd, J=8, 7, 1Hz), 7.41(1H, dd, J=8, 1Hz), 3.74(2H, s), 3.42(2H, s), 2.84(2H, qd, J=7, 1Hz), 1.30(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.47分 m/z =404(ES+, M+H), 402(ES-, M-H)。
【０６０２】
実施例141
(4-{[5-メチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸
【化１８１】
2009511437.tif 000185
【０６０３】
ブチルアルデヒドの代わりにプロピオンアルデヒドを使用して、実施例93の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６０４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.36(1H, bs), 7.86(2H, d, J=9Hz), 7.55(2H, bd, J=8Hz), 7.41(2H, d, J=9Hz), 6.88(2H, d, J=9Hz), 6.82(1H, d, J=1Hz), 4.63(2H, s), 4.05(2H, s), 2.34(3H. d, J=1Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.32分 m/z 526(ES+, M+H), 524(ES-, M-H)。
【０６０５】
実施例142
{[3-(3-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１８２】
2009511437.tif 000186
【０６０６】
(3-クロロ-4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルを使用して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６０７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ= 12.44(1H, bs), 7.79(1H, d, J=2Hz), 7.59(1H, dd, J=8, 2Hz), 7.37(1H, dd, J=8, 1Hz), 6.67(1H, t, J=1Hz), 3.60(2H, s), 3.35(2H, s), 2.70(2H, qd, J=7, 1Hz),1.23(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.85分 m/z 481/483(ES+, M+H), 480/482(ES-, M-H)。
【０６０８】
実施例143
{[5-エチル-3-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１８３】
2009511437.tif 000187
【０６０９】
(3-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルを使用して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６１０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ= 12.47(1H, bs), 7.59(1H, dt, J=8, 1Hz), 7.51(1H, bs), 7.47(1H, t, J=8Hz), 7.34(1H, bd, J=8Hz), 6.67(1H, t, J=1Hz), 3.60(2H, s), 3.36(2H, s), 2.68(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.22(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.85分 m/z 448(ES+, M+H), 406(ES-, M-H)。
【０６１１】
実施例144
{[3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１８４】
2009511437.tif 000188
【０６１２】
3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-オキソ-プロピオニトリルを使用して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６１３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.65(1H, bs), 7.97(1H, t, J=1Hz), 6.68(1H, s), 3.89(3H, s), 3.72(2H, s), 3.40(2H, s), 2.76(2H, qd, J=8, 1Hz), 2.33(3H, s), 1.25(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=9.73分 m/z 381(ES+, M+H), 379(ES-, M-H)。
【０６１４】
実施例145
{[5-エチル-3-(4-ピリジン-2-イル-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１８５】
2009511437.tif 000189
【０６１５】
最後のカップリングステップにおいて6-フェニル-2-ピリジン-2-イル-[1,3,6,2]ジオキソアザボロカンを使用して、実施例38の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６１６】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.51(1H, bs), 8.71(1H, bs), 8.03(2H, bd, J=7Hz), 7.78(4H, bd, J=8Hz), 7.29(1H, bs), 6.76(1H, s), 3.61(2H, s), 3.38(2H, s), 2.68(2H, q, J=8Hz), 1.22(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.49分 m/z 441(ES+, M+H), 439(ES-, M-H)。
【０６１７】
実施例146
4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-2,2-ジメチル-酪酸
【化１８６】
2009511437.tif 000190
【０６１８】
最後のアシル化ステップにおいて3,3-ジメチル-ジヒドロ-ピラン-2,6-ジオンを使用して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６１９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=11.88(1H, bs), 7.69(2H, d, J=9Hz), 7.25(2H, d, J=8Hz), 6.65(1H, t, J=1Hz), 2.67(2H, qd, J=8, 1Hz), 2.53-2.48(2H, m), 2.02-1.96(2H, m), 1.22(6H, s), 1.21(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.41分 m/z 458(ES+, M+H), 456(ES-, M-H)。
【０６２０】
実施例147
4-[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-2,2-ジメチル-酪酸
【化１８７】
2009511437.tif 000191
【０６２１】
(4-クロロベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例146の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６２２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=11.88(1H, bs), 7.58(2H, d, J=8Hz), 7.39(2H, d, J=8Hz), 6.34(1H, t, J=1Hz), 2.66(2H, qd, J=8, 1Hz), 2.53-2.87(2H, m), 2.00-1.97(2H, m), 1.21(6H, s), 1.20(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.22分 m/z 408/410(ES+, M+H), 406/408(ES-, M-H)。
【０６２３】
実施例148
4-[5-エチル-3-(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-2,2-ジメチル-酪酸
【化１８８】
2009511437.tif 000192
【０６２４】
(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例146の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６２５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=11.82(1H, bs), 7.49(1H, dd, J=10, 10Hz), 7.45(1H, bd, J=10Hz), 7.36(1H, t, J=8Hz), 6.63(1H, t, J=1Hz), 2.67(2H, qd, J=7, 1Hz), 2.55-2.48(m, 2H), 2.03-1.96(2H, m), 1.21(6H, s), 1.21(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.51分 m/z 476(ES+, M+H), 474(ES-, M-H)。
【０６２６】
実施例149
{[5-エチル-3-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１８９】
2009511437.tif 000193
【０６２７】
3-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-オキソ-プロピオニトリルから出発して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６２８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.17(1H, bs), 7.75(1H, d, J=8Hz), 7.61(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, ddd, J=7, 7, 1Hz), 7.19-7.14(3H, m), 3.98(3H, s), 3.73(2H, s), 3.41(2H, s), 2.78(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.25(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.27分 m/z 417(ES+, M+H),415(ES-, M-H)。
【０６２９】
実施例150
{[5-エチル-3-(1-メチル-5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-2-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１９０】
2009511437.tif 000194
【０６３０】
3-(1-メチル-5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-オキソ-プロピオニトリルから出発して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６３１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.16(1H, bs), 7.76(1H, bs), 7.74(1H, d, J=9Hz), 7.36(1H, dd, J=8, 2Hz), 7.22(1H, s), 7.16(1H, t, J=1Hz), 3.99(3H, s), 3.74(2H, s), 3.42(2H, s), 2.78(2H, qd, J=7, 1Hz), 1.25(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.27分 m/z 501(ES+, M+H), 499(ES-, M-H)。
【０６３２】
実施例151
{[3-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１９１】
2009511437.tif 000195
【０６３３】
3-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-オキソ-プロピオニトリルから出発して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６３４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.42(1H, bs), 7.61(1H, bs), 7.27(2H, bs), 7.02(1H, t, J=1Hz), 6.95(1H, s), 3.92(3H, s), 3.59(2H, s), 3.37(2H, s), 2.73(2H, qd, J=7, 1Hz), 1.25(3H, t, J=7Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.09分 m/z 450/452(ES+, M+H), 449/451(ES-, M-H)。
【０６３５】
実施例152
4-[5-エチル-3-(1-メチル-5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-2-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-2,2-ジメチル-酪酸
【化１９２】
2009511437.tif 000196
【０６３６】
3-(1-メチル-5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-オキソ-プロピオニトリルから出発して、実施例146の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６３７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=11.88(1H, bs), 7.49(1H, s), 7.32(1H, d, J=9Hz), 7.18(1H, d, J=9Hz), 6.99(2H, s), 3.91(3H, s), 2.70(2H, qd, J=7, 1Hz), 2.55-2.50(2H, m), 2.03-1.98(2H, m), 1.24(3H, t, J=7Hz), 1.22(6H, s)；
LCMS(方法B)：RT=13.24分 m/z 511(ES+, M+H), 509(ES-, M-H)。
【０６３８】
実施例153
{[5-エチル-3-(6-トリフルオロメトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１９３】
2009511437.tif 000197
【０６３９】
3-オキソ-3-(6-トリフルオロメトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-プロピオニトリルから出発して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６４０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.45(1H, bs), 8.44(1H, s), 8.43(1H, d, J=9Hz), 8.20(1H, t, J=1Hz), 7.68(1H, dd, J=8, 1Hz), 3.80(2H, s), 3.44(2H, s), 2.83(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.29(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.73分 m/z 504(ES+, M+H), 503(ES-, M-H)。
【０６４１】
実施例154
{[3-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１９４】
2009511437.tif 000198
【０６４２】
3-オキソ-3-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-プロピオニトリルから出発して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６４３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.46(1H, bs), 8.46(1H, d, J=2Hz), 8.33(1H, d, J=9Hz), 8.20(1H, t, J=1Hz), 8.72(1H, dd, J=9, 2Hz), 3.79(2H, s), 3.43(2H, s), 2.83(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.29(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.78分 m/z 455/457(ES+, M+H), 453/455(ES-, M-H)。
【０６４４】
実施例155
{[3-(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１９５】
2009511437.tif 000199
【０６４５】
3-オキソ-3-(5-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-プロピオニトリルから出発して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６４６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.44(1H, bs), 8.45(1H, d, J=2Hz), 8.33(1H, d, J=9Hz), 8.20(1H, t, J=1Hz), 7.71(1H, dd, J=9, 2Hz), 3.79(2H, s), 3.44(2H, s), 2.83(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.30(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.93分 m/z 455/457(ES+, M+H), 453/455(ES-, M-H)。
【０６４７】
実施例156
{[3-(6-クロロ-キノリン-2-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１９６】
2009511437.tif 000200
【０６４８】
3-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-3-オキソ-プロピオニトリルから出発して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６４９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.53(1H, bs), 8.60(1H, d, J=8Hz), 8.29(1H, d, J=2Hz), 8.22(1H, d, J=9Hz), 8.12(1H, d, J=8Hz), 7.91(1H, dd, J=9, 2Hz), 7.67(1H, t, J=1Hz), 3.78(2H, s), 3.42(2H, s), 2.77(2H, qd, J=8, 1Hz), 1.25(3H, t, J=8Hz)；
LCMS(方法D)：RT=12.80分 m/z 449/451(ES+, M+H), 447/449(ES-, M-H)。
【０６５０】
実施例157
{[3-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチルスルファニル}-酢酸
【化１９７】
2009511437.tif 000201
【０６５１】
3-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-オキソ-プロピオニトリルから出発して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０６５２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.25(1H, bs), 8.36(1H, s), 8.28(1H, d, J=2Hz), 8.64(1H, d, J=9Hz), 7.35(1H, dd, J=9, 2Hz), 7.29(1H, t, J=1Hz), 3.93(3H, s), 3.70(2H, s), 3.42(2H, s), 2.81(2H, qd, J=7, 1Hz), 1.29(3H, t, J=7Hz).
LCMS(方法D)：RT=10.83分 m/z=451/453(ES+, M+H), 449/451(ES-, M-H)
実施例158
{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチルアミノ}-酢酸
【化１９８】
2009511437.tif 000202
【０６５３】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６５４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.82(1H, bs), 9.61(1H, bs), 7.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.57(2H, d, J=8.8Hz), 6.87(1H, t, J=1.0Hz), 4.44(1H, bs), 3.88(2H, m), 3.75-3.54(2H, m), 2.78(2H, qd, J=7.5, 1.0Hz), 1.49(3H, d, J=6.9Hz), 1.23(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=9.14分 m/z=345(ES+, M+H), 343(ES-, M-H)。
【０６５５】
実施例159
1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピペリジン-3-カルボン酸
【化１９９】
2009511437.tif 000203
【０６５６】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６５７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.84(1H, bs), 10.48(1H, bs), 7.87(2H, d, J=8.7Hz), 7.56(2H, d, J=8.7Hz), 6.86(1H, s), 4.47(2H, m), 4.0-3.5(3H, m), 3.3-2.8(2H, m), 2.77(2H, q, J=7.5Hz), 2.05(1H, m), 2.00-1.70(2H, m), 1.55-1.40(1H, m), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.64分 m/z=485(ES+, M+H), 483(ES-, M-H)。
【０６５８】
実施例160
(S)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-プロピオン酸
【化２００】
2009511437.tif 000204
【０６５９】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６６０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.84(1H, bs), 9.50(1H, bs), 7.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, m), 6.85(1H, t, J=1.0Hz), 4.28(2H, m), 4.04(1H, m), 2.77(2H, qd, J=7.5, 1.0Hz), 1.48(3H, d, J=7.3Hz), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=9.12分 m/z=445(ES+, M+H), 443(ES-, M-H)。
【０６６１】
実施例161
(R)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-プロピオン酸
【化２０１】
2009511437.tif 000205
【０６６２】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６６３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.84(1H, bs), 9.50(1H, bs), 7.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, m), 6.86(1H, t, J=1.0Hz), 4.28(2H, m), 4.05(1H, m), 2.77(2H, qd, J=7.5, 1.0Hz), 1.48(3H, d, J=7.3Hz), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=9.10分 m/z=445(ES+, M+H), 443(ES-, M-H)。
【０６６４】
実施例162
1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピロリジン-3-カルボン酸
【化２０２】
2009511437.tif 000206
【０６６５】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６６６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.83(1H, s), 10.81(1H, bs), 7.87(2H, d, J=8.7Hz), 7.56(2H, d, J=8.7Hz), 6.86(1H, s), 4.54(2H, m), 4.0-3.6(2H, m), 3.6-3.1(3H, m), 2.77(2H, q, J=7.5Hz), 2.4-2.1(2H, m), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=7.89分 m/z=471(ES+, M+H), 469(ES-, M-H)。
【０６６７】
実施例163
1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸
【化２０３】
2009511437.tif 000207
【０６６８】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６６９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.82(1H, m), 10.34(1H, bs), 7.87(2H, d, J=8.7Hz), 7.56(2H, d, J=8.7Hz), 6.87(1H, s), 4.49(2H, m), 3.59(2H, m), 3.3-3.1(2H, m), 2.81(2H, q, J=7.5Hz), 2.2-2.0(3H, m), 2.0-1.85(2H, m), 1.26(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=8.82分 m/z=485(ES+, M+H), 483(ES-, M-H)。
【０６７０】
実施例164
1-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-シクロブタンカルボン酸
【化２０４】
2009511437.tif 000208
【０６７１】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６７２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.48(1H, bs), 9.93(1H, bs), 7.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, m), 6.85(1H, t, J=1.0Hz), 4.25(2H, bs), 2.77(2H, qd, J=7.5, 1.0Hz), 2.54(2H, m), 2.43(2H, m), 2.04(2H, m), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.27分 m/z=471(ES+, M+H), 469(ES-, M-H)。
【０６７３】
実施例165
1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピペリジン-2-カルボン酸
【化２０５】
2009511437.tif 000209
【０６７４】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６７５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.85(2H, d, J=8.2Hz), 7.54(2H, d, J=8.1Hz), 6.83(1H, s), 4.0(2H, m, 不明瞭), 3.7-3.4(2H, m), 3.2-2.9(1H, m), 2.75(2H, q, J=7.5Hz), 2.15-1.87(2H, m), 1.80-1.64(2H, m), 1.63-1.35(2H, m), 1.21(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.68分 m/z=485(ES+, M+H), 483(ES-, M-H)。
【０６７６】
実施例166
1-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-シクロヘキサンカルボン酸
【化２０６】
2009511437.tif 000210
【０６７７】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６７８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.80(1H, bs), 9.5(2H, bs), 7.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 6.85(1H, m), 4.3(2H, bs), 2.76(2H, q, J=7.5Hz), 2.10(2H, m), 1.9-1.6(4H, m), 1.6-1.4(3H, m), 1.35-1.25(1H, m), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法C)：RT=9.97分 m/z=499(ES+, M+H), 497(ES-, M-H)。
【０６７９】
実施例167
(S)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２０７】
2009511437.tif 000211
【０６８０】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６８１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.98(1H, bs), 7.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, m), 6.85(1H, t, J=1.0Hz), 4.6-4.2(3H, m), 3.61(1H, m), 3.18(1H, m), 2.76(2H, qd, J=7.5, 1.0Hz), 2.38(1H, m), 2.05(2H, m), 1.93(1H, m), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法C)：RT=6.06分 m/z=471(ES+, M+H), 469(ES-, M-H)。
【０６８２】
実施例168
(R)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２０８】
2009511437.tif 000212
【０６８３】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６８４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.98(1H, bs), 7.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, m), 6.85(1H, t, J=1.0Hz), 4.6-4.2(3H, m), 3.60(1H, m), 3.17(1H, m), 2.76(2H, qd, J=7.5, 1.0Hz), 2.38(1H, m), 2.05(2H, m), 1.93(1H, m), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法B)：RT=8.80分 m/z=471(ES+, M+H), 469(ES-, M-H)。
【０６８５】
実施例169
(S)-2-({[3-(3-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-3-メチル-酪酸
【化２０９】
2009511437.tif 000213
【０６８６】
必要とされるアミノチオフェンは、(3-クロロ-4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６８７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.83(1H, bs), 9.46(1H, bs), 7.96(1H, d, J=1.9Hz), 7.80(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz), 7.76(1H, m), 6.85(1H, m), 4.25(2H, bs), 3.8(1H, 不明瞭), 2.76(2H, qd, J=7.5, 0.9Hz), 2.31(1H, m), 1.22(3H, t, J=7.5Hz), 1.07(3H, d, J=7.0Hz), 1.02(3H, d, J=7.0Hz)；
LCMS(方法B)：RT=12.16分 m/z=507/509(ES+, M+H), 505/507(ES-, M-H)。
【０６８８】
実施例170
(S)-2-({[3-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-3-メチル-酪酸
【化２１０】
2009511437.tif 000214
【０６８９】
必要とされるアミノチオフェンは、(3,4-ジクロロベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６９０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.81(1H, bs), 9.46(1H, bs), 7.89(1H, d, J=2.0Hz), 7.84(1H, d, J=8.3Hz), 7.67(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 6.84(1H, t, J=1.0Hz), 4.24(2H, bs), 3.83(1H, bs), 2.75(2H, qd, J=7.5, 1.0Hz), 2.32(1H, m), 1.22(3H, t, J=7.5Hz), 1.07(3H, d, J=6.9Hz), 1.02(3H, d, J=6.9Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.88分 m/z=457/459/461(ES+, M+H), 455/457/459(ES-, M-H)。
【０６９１】
実施例171
2-({[3-(3-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸
【化２１１】
2009511437.tif 000215
【０６９２】
必要とされるアミノチオフェンは、(3-クロロ-4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６９３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.81(1H, bs), 9.61(1H, bs), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 7.81(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.76(1H, m), 6.87(1H, s), 4.33(2H, bs), 2.77(2H, qd, J=7.5, 0.9Hz), 1.52(6H, s), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；；
LCMS(方法B)：RT=9.71分 m/z=495/493(ES+, M+H), 493/491(ES-, M-H)。
【０６９４】
実施例172
(R)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２１２】
2009511437.tif 000216
【０６９５】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。
【０６９６】
2-メチル-D-プロリンは、文献(A.K. Beck et al. Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p.626(1998)；Vol. 72, p.62(1995))に記載されている手順により調製した。
【０６９７】
酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０６９８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.36(1H, bs), 7.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 6.84(1H, s), 5.0-4.3(3H, m), 3.35-3.1(1H, m), 2.75(2H, q, J=7.5Hz), 2.29(1H, m), 2.1-1.8(3H, m), 1.46(3H, bs), 1.21(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.63分 m/z=485(ES+, M+H), 483(ES-, M-H)。
【０６９９】
実施例173
1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２１３】
2009511437.tif 000217
【０７００】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。酸を有している側鎖は、それぞれ、上記した方法A、方法D及び方法Eにより導入した。
【０７０１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.3(1H, bs), 7.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 6.84(1H, s), 5.4-4.4(3H, m), 3.35-3.0(1H, m), 2.75(2H, qd, J=7.5, 0.8Hz), 2.29(1H, m), 2.1-1.8(3H, m), 1.46(3H, bs), 1.21(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.55分 m/z=485(ES+, M+H), 483(ES-, M-H)。
【０７０２】
実施例174
4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-3-メチル-酪酸
【化２１４】
2009511437.tif 000218
【０７０３】
最後のアシル化ステップにおいて4-メチルグルタル酸無水物を使用して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０７０４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=11.91(1H, bs), 7.70(2H, d, J=8.8Hz), 7.26(2H, m), 6.66(1H, t, J=1.1Hz), 2.68(2H, qd, J=7.5, 1.1Hz), 2.64-2.38(4H, m), 2.32(1H, dd, J=15.5, 6.8Hz), 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 1.07(3H, d, J=6.6Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.84分 m/z=444(ES+, M+H), 442(ES-, M-H)。
【０７０５】
実施例175
({5-エチル-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾイル]-チオフェン-2-イルカルバモイル}-メチルスルファニル)-酢酸
【化２１５】
2009511437.tif 000219
【０７０６】
4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイルアセトニトリルから出発して、実施例1の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０７０７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.49(1H, s), 7.70(2H, d, J=8.8Hz), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 6.72(1H, t, J=1.0Hz), 4.37(2H, q, J=8.0Hz), 3.59(2H, s), 3.35(2H, s), 2.69(2H, qd, J=7.5, 1.0Hz), 1.22(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.49分 m/z=462(ES+, M+H), 460(ES-, M-H)。
【０７０８】
実施例176
{3-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-ピペリジン-1-イル}-酢酸
【化２１６】
2009511437.tif 000220
【０７０９】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製し、方法Aにより1-(ベンジルオキシカルボニル)-ピペリジン-3-カルボニルクロリドと反応させた。
【０７１０】
該ベンジルオキシカルボニル基は、以下のようにして除去した。
【０７１１】
3-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(266mg, 0.48mmol)を酢酸(3mL)に溶解させ、33%HBr/AcOH(3mL)で処理し、30分間撹拌する。その溶液を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mL)で2回抽出する。有機抽出物を合してブライン(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。残留した黄色のゴム状物質をジエチルエーテル/石油エーテル中で繰り返し摩砕して、所望のピペリジン臭化水素酸塩を黄色の粉末状物質として得る(230mg, 収率95%)。
【０７１２】
この合成は、上記した方法F及び方法Eにより完結させる。
【０７１３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.80(1H, bs), 7.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, m), 6.84(1H, t, J=1.0Hz), 4.12(2H, m), 3.63(1H, m), 3.55-3.15(3H, m), 3.04(1H, m), 2.75(2H, qd, J=7.5, 1.0Hz), 2.06(1H, m), 1.90(2H, m), 1.60(1H, m), 1.21(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=9.03分 m/z=485(ES+, M+H), 483(ES-, M-H)。
【０７１４】
実施例177
{4-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-ピペリジン-1-イル}-酢酸
【化２１７】
2009511437.tif 000221
【０７１５】
側鎖の合成において1-(ベンジルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-カルボニルクロリドを使用して、実施例176の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０７１６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=11.78(1H, s), 7.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 6.84(1H, t, J=1.0Hz), 4.12(2H, s), 3.55(2H, m), 3.14(2H, m), 2.94(1H, m), 2.74(2H, qd, J=7.5, 1.0Hz), 2.12(2H, m), 2.00(2H, m), 1.21(3H, t , J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=8.95分 m/z=485(ES+, M+H), 483(ES-, M-H)。
【０７１７】
実施例178
(2R*,5R*)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２１８】
2009511437.tif 000222
【０７１８】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。側鎖は、それぞれ、方法A及び方法Dを用いて導入した。
【０７１９】
ラセミ化合物シス-5-メチルプロリンメチルエステルは、文献(C.G. Overberger et al. Macromolecules, p.368, Vol. 5(4), 1972)に記載されている方法により調製した。
【０７２０】
該メチルエステルは、以下のようにして加水分解させた。
【０７２１】
方法N
実施例を含んでいる塩基性アミンのメチルエステル及びエチルエステルの加水分解
【化２１９】
2009511437.tif 000223
【０７２２】
該メチルエステル(144mg, 0.29mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)と水(2mL)に溶解させた溶液を、水酸化リチウム一水和物(12.2mg, 0.29mmol)で処理し、室温で撹拌する。3時間経過した後、LC-MSによって60%の変換が認められ、さらに、水酸化リチウム一水和物(12.2mg, 0.29mmol)を添加した。
【０７２３】
合計で4.5時間経過した後、1M 水性HCl(1mL)を添加し、その溶液をジエチルエーテル(5mL)で抽出する。そのエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。残留した黄色の固体は、所望生成物の遊離塩基形態である。
【０７２４】
塩化水素をジエチルエーテル又はジオキサンに溶解させた溶液で処理した後、減圧下に溶媒を除去し、ジエチルエーテル/石油エーテル中で摩砕して、所望の生成物を塩酸塩として得る(90mg, 収率60%)。
【０７２５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.19(1H, bs), 7.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.55(2H, d, J=8.8Hz), 6.83(1H, s), 4.5-3.7(4H, 不明瞭), 2.75(2H, q, j=7.5Hz), 2.25(1H, bs), 2.05(2H, bs), 1.61(1H, bs), 1.24(3H, m), 1.21(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.31分 m/z=485(ES+, M+H), 483(ES-, M-H)。
【０７２６】
実施例179
(2R*,5S*)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２２０】
2009511437.tif 000224
【０７２７】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。側鎖は、それぞれ、方法A及び方法Dを用いて導入した。該メチルエステルは、方法Nにより加水分解させた。
【０７２８】
ラセミ化合物トランス-5-メチルプロリンメチルエステルは、文献(C.G. Overberger et al. Macromolecules, p.368, Vol. 5(4), 1972)に記載されている方法により調製した。
【０７２９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.1(1H, bs), 7.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 6.84(1H, s), 4.8-4.1(2H, m, 不明瞭), 3.9-3.5(2H, bs), 2.75(2H, q, J=7.5Hz), 2.41(1H, m), 2.15(1H, m), 1.98(1H, bs), 1.70(1H, bs), 1.21(3H, m, 不明瞭), 1.21(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.85分 m/z=485(ES+, M+H), 483(ES-, M-H)。
【０７３０】
実施例180
1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-4-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２２１】
2009511437.tif 000225
【０７３１】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。側鎖は、それぞれ、方法A及び方法Dを用いて導入した。該メチルエステルは、方法Nにより加水分解させた。
【０７３２】
4-メチルプロリンメチルエステルは、文献(Burgstahler et al. Nature p.388, Vol 202(1964))に記載されている方法によりジアステレオ異性体の混合物として調製した。
【０７３３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.08(1H, bs), 7.92(2H, d, J=8.0Hz), 7.62(2H, d, J=8.0Hz), 6.91(1H, s), 4.8-4.0(4H, 不明瞭), 3.7(2H, m), 3.5-3.1(2H, m), 2.82(2H, q, J=7.5Hz), 2.5-2.35(0.5H, m), 2.35-2.2(0.5H, m), 2.15-2.0(0.5H, m), 1.8-1.65(0.5H, m), 1.28(3H, t, J=7.5Hz), 1.13(3H, m)；
LCMS(方法B)：RT=10.14分 及び 10.21分 m/z=485(ES+, M+H), 483(ES-, M-H)。
【０７３４】
実施例181
(2R,5R)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２２２】
2009511437.tif 000226
【０７３５】
必要とされるアミノチオフェンは、(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)アセトニトリルから出発して、実施例1について記載されているように調製した。
【０７３６】
側鎖は、それぞれ、方法A及び方法Dを用いて導入した。該エチルエステルは、方法Nにより加水分解させた。
【０７３７】
必要とされるD-トランス-5-(4-フルオロフェニル)-プロリンエチルエステルは、文献(I. Collado et al. J. Org. Chem. p.5011, Vol. 60(1995))に記載されている手順によって、以下のようにして調製した。
【０７３８】
ステップ1：Boc-D-Pyr-OEt
D-Pyr-OEt(5.1g, 32.6mmol)をジクロロメタン(70mL)に溶解させた溶液を、トリエチルアミン(4.55mL, 32.6mmol)及びジ-t-ブチル-ジカルボネート(14.2g, 65.2mmol)及び4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(3.98g, 32.6mmol)で処理し、得られた黄色の溶液を室温で撹拌する。1.5時間経過した後、TLCによる分析で、変換が完結したことが示された。その溶液を水で2回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、Boc-D-Pyr-OEtを粘性の薄黄色の油状物として得る(7.98g, 収率95%)。これは、放置しておくと固化する。
【０７３９】
ステップ2：Boc-D-5-ヒドロキシプロリンエチルエステル
Boc-D-Pyr-OEt(7.95g, 31mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解させた溶液を、窒素雰囲気下、-78℃で冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素トリエチルリチウムの1M溶液(37.2mL, 37.2mmol)を20分間かけて滴下して処理する。-76℃で30分間経過した後、その反応物を飽和水性重炭酸ナトリウム(80mL)を用いて-76℃でクエンチし、得られた混合物を0℃まで昇温させる。35%水性過酸化水素(8mL)を添加し、それにより、沈澱物が溶解する。30分間経過した後、その溶液をジエチルエーテル(3×200mL)で抽出する。抽出物を合して水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。所望の生成物が、透明な無色のゴム状物質として得られる(7.88g, 収率98%)。
【０７４０】
ステップ3：Boc-D-5-メトキシプロリンエチルエステル
Boc-D-5-ヒドロキシプロリンエチルエステル(7.87g, 30.4mmol)をメタノール(100mL)に溶解させた溶液を、p-トルエンスルホン酸一水和物(571mg, 3.0mmol)で処理し、その溶液を室温で一晩撹拌する。飽和水性重炭酸ナトリウム(20mL)を添加し、得られた混合物を10分間撹拌する。減圧下にメタノールを除去し、残渣を水(100mL)とジエチルエーテル(100mL)の間で分配させる。水相をさらなるジエチルエーテル(2×100mL)で抽出する。有機相を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。所望のヘミアミナール(hemianinal)が淡黄色のゴム状物質として得られる(7.48g, 収率90%)。
【０７４１】
ステップ4：Boc-D-トランス-5-(4-フルオロフェニル)プロリンエチルエステル
乾燥ジエチルエーテル(16mL)中の臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体(1.64g, 8mmol, 4当量)の懸濁液を、窒素下、-40℃で冷却し、テトラヒドロフラン中の4-フルオロフェニルマグネシウムブロミドの0.8M溶液(10mL, 8mmol, 4当量)を滴下して処理する。その黄色の懸濁液を-40℃で45分間撹拌し、-75℃に冷却した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.01mL, 8mmol, 4当量)を滴下して加える。-76℃で30分間経過した後、Boc-D-5-メトキシプロリンエチルエステル(546mg, 2mmol, 1当量)をジエチルエーテル(3mL)に溶解させた溶液を滴下して加える。その懸濁液を15分間撹拌した後、3時間かけて室温まで昇温させる。室温で1時間経過した後、その混合物を飽和水性塩化アンモニウム/水酸化アンモニウムの1:1混合物(25mL)でクエンチし、30分間撹拌する。水相をジエチルエーテル(2×100mL)で抽出する。有機相を合して水及び飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。
【０７４２】
得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー(9:1 石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、所望の生成物を透明な無色の油状物として得る(566mg, 収率81%)。
【０７４３】
ステップ5：D-トランス-5-(4-フルオロフェニル)プロリンエチルエステル
Boc-D-トランス-5-(4-フルオロフェニル)プロリンエチルエステル(560mg, 1.66mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解させた溶液をトリフルオロ酢酸(1.5mL, 20mmol)で処理し、室温で2時間撹拌する。減圧下に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解させる。その溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム(2×5mL)で洗浄し、水相を合してジクロロメタン(3×50mL)で抽出する。有機抽出物を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。
【０７４４】
得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の3%メタノール)で精製して、所望の生成物を透明な無色の油状物として得る(319mg, 収率81%)。
【０７４５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.50(1H, bs), 7.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.57(2H, m), 7.49(2H, m), 7.05(2H, m), 6.81(1H, t, J=1.0Hz), 4.31(1H, m), 4.08(1H, d, J=7.5Hz), 3.60(1H, d, J=17.8Hz), 3.38(1H, d, J=17.8Hz), 2.71(2H, qd, J=7.5, 1.0Hz), 2.57(1H, m), 2.38(1H, m), 2.05(1H, m), 1.86(1H, m), 1.18(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法B)：RT=11.16分 m/z=565(ES+, M+H), 563(ES-, M-H)。
【０７４６】
実施例182
(2R,5S)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２２３】
2009511437.tif 000227
【０７４７】
D-トランス-5-メチルプロリンエチルエステルを使用して、実施例181の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０７４８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.86(2H, d, J=8.7Hz), 7.55(2H, d, J=8.6Hz), 6.83(1H, s), 4.8-4.1(2H, m, 不明瞭), 4.0-3.5(2H, bs), 2.75(2H, q, J=7.5Hz), 2.40(1H, m), 2.14(1H, m), 1.97(1H, m), 1,68(1H, m), 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 1.26-1.14(3H, m, 不明瞭)；
LCMS(方法B)：RT=11.89分 m/z=485(ES+, M+H), 483(ES-, M-H)。
【０７４９】
実施例183
(2R,5S)-5-エチル-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２２４】
2009511437.tif 000228
【０７５０】
D-トランス-5-エチルプロリンエチルエステルを使用して、実施例181の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０７５１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.5(1H, bs), 7.85(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 6.83(1H, s), 5.2-4.1(2H, obs), 4.2-3.5(2H, m), 2.74(2H, q, J=7.5Hz), 2.46-2.29(1H, m), 2.20-2.04(1H, m), 2.03-1.88(1H, m), 1.80-1.60(2H, m), 1.45-1.25(1H, m), 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 0.87(3H, m)；
LCMS(方法C)：RT=10.62分 m/z=499(ES+, M+H), 497(ES-, M-H)。
【０７５２】
実施例184
(2R,5R)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２２５】
2009511437.tif 000229
【０７５３】
D-トランス-5-フェニルプロリンエチルエステルを使用して、実施例181の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０７５４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.51(1H, bs), 7.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.56(2H, d, J=8.3Hz), 7.45(2H, d, J=7.3Hz), 7.22(3H, m), 6.81(1H, s), 4.29(1H, m), 4.09(1H, m), 3.59(1H, d, J=17.8Hz), 3.38(1H, m), 2.71(2H, q, J=7.4Hz), 2.56(1H, m), 2.39(1H, m), 2.05(1H, m), 1.88(1H, m), 1.18(3H, t, J=7.4Hz)；
LCMS(方法C)：RT=11.08分 m/z=547(ES+, M+H), 545(ES-, M-H)。
【０７５５】
実施例185
(2R,5R)-1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２２６】
2009511437.tif 000230
【０７５６】
D-トランス-5-イソプロピルプロリンエチルエステルを使用して、実施例181の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０７５７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.45(1H, bs), 7.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.53(2H, d, J=8.7Hz), 6.82(1H, s), 4.0-3.5(3H, m), 3.20(1H, m), 2.74(2H, q, J=7.5Hz), 2.23(1H, m), 1.98-1.73(3H, m), 1.73-1.63(1H, m), 1.20(3H, t, J=7.5Hz), 0.85(6H, m)；
LCMS(方法C)：RT=13.59分 m/z=513(ES+, M+H), 511(ES-, M-H)。
【０７５８】
実施例186
(2R,5S)-1-{1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチル}-5-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２２７】
2009511437.tif 000231
【０７５９】
方法Aにおいて2-クロロプロピオニルクロリドを使用し、方法DにおいてD-トランス-5-メチルプロリンエチルエステルを使用して、実施例181の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０７６０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.39 及び 12.33(1H, 2×bs), 7.83 及び 7.79(2H, 2×d, J=8.4Hz), 7.34 及び 7.29(2H, 2×d, J=8.4Hz), 6.81 及び 6.75(1H, 2×s), 5.28-5.10(2H, bm), 4.83-4.71(1H, bm), 4.53-4.39(1H, bm), 4.25-4.15(1H, bm), 2.83-2.70(3H, m), 2.36-2.19(2H, bm), 1.90-1.83(2H, bm), 1.68-1.61 及び 1.53-1.43(3H, 2×m), 1.33-1.26(3H, m)；
LCMS(方法C)：RT=12.36分 及び 12.83分 m/z=499(ES+, M+H), 497(ES-, M-H)。
【０７６１】
実施例187
(2R,5R)-1-{[3-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-エチル-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
【化２２８】
2009511437.tif 000232
【０７６２】
(4-クロロベンゾイル)アセトニトリルから出発し、方法DにおいてD-トランス-5-イソプロピルプロリンエチルエステルを使用して、実施例181の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。
【０７６３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.50(1H, bs), 7.78(2H, d, J=8.5Hz), 7.65(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, m), 7.22(3H, m), 6.79(1H, m), 4.29(1H, m), 4.09(1H, m), 3.59(1H, d, J=17.8Hz), 3.38(1H, m), 2.70(2H, q, J=7.5Hz), 2.58(1H, m), 2.39(1H, m), 2.06(1H, m), 1.89(1H, m), 1.18(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法C)：RT=11.11分 m/z=499/497(ES+, M+H), 497/495(ES-, M-H)。
【０７６４】
実施例188
(2R,5R)-1-{[5-クロロ-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
【化２２９】
2009511437.tif 000233
【０７６５】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例65と同様にして調製した。側鎖は、方法A、方法D及び方法Nに準じて導入した。
【０７６６】
D-トランス-5-フェニルプロリンエチルエステルは、実施例181と同様にして調製した。
【０７６７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.53(1H, s), 7.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.58(2H, m), 7.41(2H, m), 7.21(3H, m), 7.16(1H, s), 4.27(1H, dd, J=8.2, 6.0Hz), 4.12(1H, dd, J=8.2, 1.7Hz), 3.68(1H, d, J=18.0Hz), 3.44(1H, d, J=18.0Hz), 2.57(1H, m), 2.39(1H, m), 2.07(1H, m), 1.89(1H, m)；
LCMS(方法C)：RT=11.26分 m/z=553/555(ES+, M+H), 551/553(ES-, M-H)。
【０７６８】
実施例189
1-{[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２３０】
2009511437.tif 000234
【０７６９】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1と同様にして調製した。側鎖は、方法A、方法D及び方法Nに準じて導入した。
【０７７０】
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ=12.48(1H, s), 7.67(2H, d, J=7.6Hz), 7.23(2H, d, J=7.6Hz), 6.63(1H, app. t, J=1.0Hz), 3.74(1H, d, 17.2Hz), 3.59(2H, 1H, dd, J=4.6Hz), 3.54(1H, d, J=17.2Hz), 3.24(1H, ddd, J=4.4, 7.2, 11.6Hz), 2.71-2.64(3H, m), 2.31- 2.21(1H, m), 2.13-2.10(1H, m), 1.95-1.87(2H, m), 1.20(3H, t, J=7.2Hz)；
LCMS(方法A)：RT=9.87分 m/z=471.22(ES+, M+H), 469.28(ES-, M-H)。
【０７７１】
実施例190
1-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-シクロペンタンカルボン酸
【化２３１】
2009511437.tif 000235
【０７７２】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1と同様にして調製した。側鎖は、方法A、方法D及び方法Nに準じて導入した。
【０７７３】
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ=12.48(1H, s), 7.83(2H, d, J=7.2Hz), 7.54(2H, d, J=7.6Hz), 6.80(1H, s), 3.39(2H, s), 2.73(2H, q, J=7.4Hz), 1.97-1.89(4H, m), 1.70-1.64(4H, m), 1.20(3H, t, J=7.6Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.58分 m/z=485(ES+, M+H), 483(ES-, M-H)。
【０７７４】
実施例191
(S)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-酪酸
【化２３２】
2009511437.tif 000236
【０７７５】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1と同様にして調製した。側鎖は、方法A、方法D及び方法Nに準じて導入した。
【０７７６】
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ=7.89(2H, d, J=8.2Hz), 7.46(2H, d, J=8.0Hz), 6.87(1H, s), 4.39(1H, d, J=16.4Hz), 4.34(1H, d, J=16.4Hz), 4.12(1H, t, J=6.4Hz), 2.81(2H, q, J=7.6Hz), 2.16-2.05(2H, m), 1.31(3H, t, J=7.6Hz), 1.13(3H, t, J=7.6Hz)；
LCMS(方法A)：RT=10.23分 m/z=459(ES+, M+H), 457(ES-, M-H)。
【０７７７】
実施例192
(S)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-2-メチル-酪酸
【化２３３】
2009511437.tif 000237
【０７７８】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1と同様にして調製した。側鎖は、方法A、方法D及び方法Nに準じて導入した。
【０７７９】
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ=7.88(2H, d, J=7.6Hz), 7.47(2H, d, J=7.6Hz), 6.85(1H, s), 4.02-3.80(2H, m), 2.69(2H, q, J=6.8Hz), 1.94-1.78(2H, m), 1.45-1.30(3H, m), 1.19(3H, t, J=7.2Hz), 0.97-0.91(3H, m)；
LCMS(方法A)：RT=10.91分 m/z=473(ES+, M+H), 471(ES-, M-H)。
【０７８０】
実施例193
(R)-1-{2-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２３４】
2009511437.tif 000238
【０７８１】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1と同様にして調製した。側鎖は、方法A、方法D及び方法Eに準じて導入した。方法Aにおいて、3-ブロモ-プロピオニルクロリドを使用した。
【０７８２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=11.91(1H, s), 7.69(2H, d, J=8.9Hz), 7.29(2H, d, J=8.9Hz), 6.63(1H, s), 4.56-4.47(1H, br. m), 4.17-4.09(1H, br. m), 3.82-3.71(1H, br. m), 3.54-3.46(2H, br. m), 3.29-3.19(1H, br. m), 2.73-2.60(3H, br. m), 2.94-2.37(1H, br. m), 1.22(3H, t, J=7.3Hz)；
LCMS(方法A)：RT=9.11分 m/z=485(ES+, M+H), 483(ES-, M-H)。
【０７８３】
実施例194
{2-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチルスルファニル}-酢酸
【化２３５】
2009511437.tif 000239
【０７８４】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1と同様にして調製した。側鎖は、方法A、方法B及び方法Cに準じて導入した。方法Aにおいて、3-ブロモ-プロピオニルクロリドを使用した。
【０７８５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.00(1H, bs), 7.76(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz), 6.73(1H, t, J=1.0Hz), 3.34(2H, s), 3.10(2H, t, J=7.2Hz), 2.90(2H, t, J=7.2Hz), 2.75(2H, qd, J=7.2, 1.0Hz), 1.28(3H, t, J=7.2Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.26分 m/z=462(ES+, M+H), 460(ES-, M-H)。
【０７８６】
実施例195
{(S)-1-[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-エチルスルファニル}-酢酸
【化２３６】
2009511437.tif 000240
【０７８７】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1と同様にして調製した。側鎖は、先に記載したように、方法A((R)-2-ブロモプロピオニルクロリドを使用)、次いで、方法B及び方法Cにより導入した。
【０７８８】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.54(1H, s), 7.78(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 6.75(1H, t, J=1.2Hz), 3.90(1H, q, J=7.0Hz), 3.45(1H, d, J=15.5Hz), 3.35(1H, d, J=15.5Hz), 2.75,(2H, qd, J=7.5, 1.2Hz), 1.63(3H, d, J=7.0Hz), 1.28(3H, t, J=7.5Hz)；
LCMS(方法A)：RT=12.58分 m/z=462(ES+, M+H), 460(ES-, M-H)。
【０７８９】
実施例196
2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-メチル-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸
【化２３７】
2009511437.tif 000241
【０７９０】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1と同様にして調製した。側鎖は、以下のステップにより導入した。方法A(クロロアセチルクロリドを使用)、方法D(t-ブチル-2-アミノイソブチレートを使用)、方法K(ヨードメタンを用いたアルキル化)、及び、最後に、方法E。
【０７９１】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.13(1H, s), 7.60(2H, d, J=8.2Hz), 7.20(2H, d, J=8.2Hz), 6.59(1H, s), 4.35(1H, bs), 2.95(3H, s), 2.65(2H, q, J=7.2Hz), 1.60(6H, bs), 1.19(3H, t, J=7.2Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.80分 m/z=473(ES+, M+H), 471(ES-, M-H)。
【０７９２】
実施例197
1-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-メチル-アミノ)-シクロプロパンカルボン酸
【化２３８】
2009511437.tif 000242
【０７９３】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1と同様にして調製した。側鎖は、以下のステップにより導入した。方法A(クロロアセチルクロリドを使用)、方法D(t-ブチル-1-アミノシクロプロパン-1-カルボキシレートを使用)、方法K(ヨードメタンを用いたアルキル化)、及び、最後に、方法E。
【０７９４】
LCMS(方法A)：RT=12.88分 m/z=471(ES+, M+H), 469(ES-, M-H)。
【０７９５】
実施例198
(S)-2-({[5-エチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルカルバモイル]-メチル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
【化２３９】
2009511437.tif 000243
【０７９６】
必要とされるアミノチオフェンは、実施例1と同様にして調製した。側鎖は、以下のステップにより導入した。方法A(クロロアセチルクロリドを使用)、方法D(アラニンt-ブチルエステルを使用)、方法K(ヨードメタンを用いたアルキル化)、及び、最後に、方法E。
【０７９７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=12.74(1H, s), 7.77(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 6.71(1H, s), 3.60(1H, d, J=17.5Hz), 3.51(1H, q, J=6.9Hz), 3.46(1H, d, J=17.5Hz), 2.75(2H, q, J=6.8Hz), 2.54(3H, s), 1.42(3H, d, J=6.9Hz), 1.28(3H, t, J=6.8Hz)；
LCMS(方法A)：RT=11.61分 m/z=459(ES+, M+H), 457(ES-, M-H)。
【０７９８】
生物学的アッセイ
生物学的アッセイ1：トランス活性化アッセイ
化合物を、一過性にトランスフェクトされたHEK293細胞内における機能的効力に関して、PPARサブタイプを活性化する能力について選抜した。細胞を、10%ウシ胎児血清、グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンが補足されているDMEM(Invitrogen)中で培養し、96ウェルソリッド白色プレートの1ウェル当たり10000細胞で播き、37℃/5%CO2で24時間インキュベートした。培地を除去し、細胞をPBSで洗浄した。次いで、50ngのpFACMV-PPARδ(CMVプロモーターの下流にあるPPARδのアミノ酸147-441に融合している、GAL4 DNA 結合ドメインのアミノ酸1-147をコードするプラスミド)及び250ngのpFR-Luc(ルシフェラーゼ遺伝子の上流にある5 X GAL4応答配列を含んでいるレポータープラスミド)を有するFugene(Roche)を使用し、Fugene：DNAの比率3:1を使用して、細胞を一過的にトランスフェクトした。DMEM(ウシ胎児血清非含有)中の該トランスフェクション混合物100μLを各ウェルに添加し、インキュベーションをさらに24時間継続した。次いで、その細胞を再度PBSで洗浄した後、100μLの血清使用量低減培地(OptiMEM；Invitrogen)を添加する。化合物を添加して(OptiMEM中の2%DMSO中の10μL)、最終濃度0〜30μMとした。次いで、細胞をさらに24時間インキュベータ内に戻した。100μLのルシフェラーゼ試薬(Bright Glo, Promega)を各ウェルに直接添加し、適切な発光測定装置(luminometer)で発光を測定した。
【０７９９】
化合物の選択性を測定するために、PPARα LBD及びPPARγ LBDのGAL4融合をトランス活性化するそれら化合物の能力を測定した。化合物の活性は、対照化合物[PPARγ ロシグリタゾン(BRL 49653)、PPARδ GW501516(11)又はPPARα KCL1999000269(12)]に対する割合(%)として表した。データをシグモイド用量反応曲線にあてはめることによりEC50値を計算した。
【０８００】
本発明の実施例の化合物は、PPARδ GAL4アッセイにおいて、下記表1及び表2に示してある以下のカテゴリーのEC50値を示した：Aは、0.1μM未満のEC50を表す；Bは、0.1〜1μMの範囲内のEC50を表す；及び、Cは、1μMより大きくて30μM未満のEC50を表す。
【表１】
2009511437.tif 000244
【表２】
2009511437.tif 000245
【０８０１】
生物学的アッセイ2：結合アッセイ
シンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いて、化合物をPPARδに結合する能力について試験した。PPARδ LBD(S139-Y441)を大腸菌(E. coli)でPPARδ LBDに対するN-末端に隣接したヘキサヒスチジン標識を有するN-末端GST融合として発現させた。その精製タンパク質を、5%DMSOの存在下、種々の濃度の被験化合物の存在下、3H GW2433(合成の詳細については、参考文献13を参照されたい)と一緒にインキュベートした。室温で1時間インキュベートした後、ケイ酸イットリウム銅SPAビーズを添加し、インキュベーションをさらに1時間継続した。平衡化後、そのビーズに結合している放射能をシンチレーションの計数により測定した。単純な競合的結合を仮定した、非線形回帰分析によりデータを当てはめることにより見掛けのKi値が得られた。非特異的結合は、過剰量の非標識GW2433の存在下で求めた。
【０８０２】
生物学的アッセイ3：C2C12アッセイ
C2C12細胞(ECACC, Salisbury, UK)を、200単位ペニシリン/50μMストレプトマイシン及び10%ウシ胎児血清が補足されているダルベッコ変法イーグル培地中で増殖させた。細胞を刺激するために、細胞を6cmシャーレに播き、集密的になるまで増殖させた。分化を誘発するために、培地を、200単位ペニシリン/50μMストレプトマイシン及び2%ウマ血清が補足されているダルベッコ変法イーグル培地に替えた。4日間の分化の後、細胞を、上記培地中の適切な濃度の化合物(最終0.1%DMSO)で24時間処理した。細胞を250μLの溶解溶液中で溶解させ、製造元(Sigma Aldrich, St Louis, USA)のプロトコルに従って全RNAを抽出した。製造元のプロトコルに従ってランダムヘキサマー及びマルチスクライブ逆転写酵素(random hexamers and multiscribe reverse transcriptase)(Applied Biosystems)を使用して、500ngの全RNAからcDNAを合成した。得られたcDNAに対して、Applied Biosystems社のタックマン法(Taqman method)を用いてリアルタイムPCRを実施した。筋肉細胞内のβ酸化及びエネルギー散逸に対するPPARδ作動薬の有益な効果を評価するために、リアルタイム定量的PCRによって以下の代替標識遺伝子(surrogate marker gene)を分析した：FATP、LCAD、CPT1、PDK4、UCP2、UCP3、PGC-1a 及び GLUT4。相対的な転写レベルを、18sリボソームRNAレベルに対して標準化した。
【０８０３】
生物学的アッセイ4：インビボ試験
約6週齢のob/obマウスでインビボ試験を行った。動物を高脂肪食で14日間飼育し、体重によって無作為にグループに分けた。化合物又はビヒクルを、経口胃管栄養法によって最大で4週間にわたり毎日投与した。体重及び飼料摂取量を毎日モニタリングし、試験期間中に定期的に経口耐糖能試験を実施した。空腹時のインスリンレベル、血清グルコースレベル、トリグリセリドレベル、総コレステロールレベル及びHDL-コレステロールレベル並びに遊離脂肪酸レベルを測定するために、血液サンプルも採取した。試験終了の前に、全ての動物をDEXAスキャニングに付して、体脂肪量を評価した。試験終了後、RNAについて分析するために、各動物から肝臓組織及び筋肉(腓腹筋)組織を切除した。
【０８０４】
組織をTrizol溶液(Invitrogen)中でホモジナイズし、全RNAを標準的なプロトコルを用いて抽出した。製造元(Sigma Aldrich, St Louis, USA)のプロトコルを用いて、RNAを洗浄した。製造元のプロトコルに従ってランダムヘキサマー及びマルチスクライブ逆転写酵素(random hexamers and multiscribe reverse transcriptase)(Applied Biosystems)を使用して、500ngの全RNAからcDNAを合成した。得られたcDNAに対して、Applied Biosystems社のタックマン法(Taqman method)を用いてリアルタイムPCRを実施した。筋肉サンプルにおいて有利なPPARδ誘発β酸化及びエネルギー脱共役が検出され得るか否かについて決定するために、以下の遺伝子を分析した。：FATB、UCP2、UCP3、PGC1α、PDK4、CPT1、LCAD、GLUT4。
【０８０５】
本発明が上記において例証としてのみ記載されていること及び本発明の精神及び範囲内であれば変更が可能であるということは、理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009511437.tif 000257
2009511437.tif 000258
2009511437.tif 000259
2009511437.tif 000260
2009511437.tif 000261