(57)【要約】  本発明は、ヒトの解離性障害の治療薬の製造を目的とする、κ−オピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの解離性障害の治療薬の製造に、κ−オピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を使用する方法。
【請求項２】
特定の人格障害（ＩＣＤ−１０のＦ６０）、情緒不安定性人格障害（ＩＣＤ−１０のＦ６０．３）、混合性及びその他の人格障害（ＩＣＤ−１０のＦ６１）、ならびに、随意的に他の症候群を伴う、解離性症状が重要な役割を果たす精神疾患の治療のための、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記κ−オピオイド受容体アンタゴニストが、選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、互変異性体、及び／または水和物であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニストが、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶで表される化合物：
【化１】
2009532434.tif 000011
ここで、
ラジカルＲ、Ｒ1及びＸは、いずれの場合も、それぞれ同一でも異なっていてもよく、
Ｘは、互いに独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ1-6アルキルまたはＳであり、
Ｙは、−（ＣＨＲ1）mであって、このときｍ＝０、１または２であり、
Ｒ1はＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ1-12アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ2-12−アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ2-12−アルキニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6-14−アリールまたは−（ＣＨ2）n−Ｃ6-14−ヘテロアリールであり、ここですべてのラジカルは、非置換、あるいはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-6−アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2または−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルで置換されて差し支えなく、上記ラジカルのメチレン基は−（Ｃ＝Ｏ）で置換可能であり、
ｎは、いずれの場合も互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-6−アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルまたはＲ1である；
【化２】
2009532434.tif 000012
ここで、
ラジカルＲ、Ｒ1及びＸは、いずれの場合も、それぞれ同一でも異なっていてもよく、
Ｒ、Ｒ1、Ｘ及びＹは構造式Ｉに定義したとおりであり、
Ａ環は５〜１４員の脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環または複素環式芳香族環、単環またはニ環であり、これらは随意的に、Ｚで置換されて差し支えなく、
ここで、Ｚは、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ1-12アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ2-12−アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ2-12−アルキニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6-14−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ6-14−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−Ｃ1-8アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−Ｃ＝Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ＝Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｓ−Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）n−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ−Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−Ｃ1-8−アルキルアリールであり、ここですべてのラジカルは、非置換、あるいはハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-6−アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2または−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルで置換されて差し支えなく、１つ以上の水素原子がＣ1-6−アルキル、アリールまたはＣ1-6−アルキルアリールで置換されて差し支えなく、上記ラジカルのメチレン基は−（Ｃ＝Ｏ）で置換可能であり、
ｎは、いずれの場合も互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６である；
【化３】
2009532434.tif 000013
ここで、
Ｒ1は、一般式Ｉの下で定義された意味を有し、
Ｒ5及びＲ6は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ、または−Ｎ−Ｃ1-6−アルキルであり、随意的に、Ｒ5とＲ6が一緒に５〜７員の炭素環または複素環を形成し、
Ｒ7は、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルである；
【化４】
2009532434.tif 000014
ここで、
Ｒ8は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）nピペリジン、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮ（Ｃ1-6−アルキル）2または−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2であり、
ｎは構造式Ｉに定義されたとおりであり、
随意的に、１つ以上の水素原子が置換または非置換のＲ1（構造式Ｉに定義される）で置換され、上記ラジカルのメチレン基が−（Ｃ＝Ｏ）で置換される；
【化５】
2009532434.tif 000015
ここで、
ラジカルＲ9はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、Ｒ1（構造式Ｉに定義される）またはシンナメートであり、
上記ラジカルのメチレン基は−（Ｃ＝Ｏ）で置換されていてもよく、Ｒ9ラジカル２つが随意的に炭素環または複素環式の脂肪族環または芳香族環を形成して差し支えない；
またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニストが次の構造式：
【化６】
2009532434.tif 000016
に従った化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物であることを特徴とする請求項３記載の方法であって、
ここで、
随意的に、１つ以上の水素原子が置換または非置換のＲ1（構造式Ｉで定義される）またはシンナメートで置換されて差し支えなく、上記ラジカルのメチレン基が−（Ｃ＝Ｏ）で置換されてもよく、
Ｏは、必要に応じて、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ1-6−アルキルで置換されて差し支えない。
【請求項６】
前記κ−オピオイド受容体アンタゴニストが次の一般式ＶＩ：
【化７】
2009532434.tif 000017
に従った化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物であることを特徴とする請求項１または２記載の方法であって、
ここで、
Ｘは互いに独立してＯ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ1-6−アルキルまたはＳであり、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ1-12−アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ2-12−アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ2-12−アルキニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6-14−アリールまたは−（ＣＨ2）n−Ｃ6-14−ヘテロアリールであり、ここですべてのラジカルは、非置換、あるいはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-6−アリール、−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2または−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルで置換されて差し支えなく、上記ラジカルのメチレン基は−（Ｃ＝Ｏ）で置換可能であり、
ｎは、いずれの場合も互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６である。
【請求項７】
ＸがＯであり、
Ｒ11がＨまたは直鎖Ｃ1-6−アルキルであり、
Ｒ12が、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-4−シクロアルキルであって、ここでｎ＝１または２であり、
Ｒ13がＨまたは直鎖Ｃ1-6−アルキルであり、
Ｒ14が、随意的に−ＯＨで置換されている、分岐鎖Ｃ5-8−アルキルである、
化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物であることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記κ−オピオイド受容体アンタゴニストが、下記の一般式： 
【化８】
2009532434.tif 000018
で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物であることを特徴とする請求項６または７記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、請求項３〜５のいずれかに記載の選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニストを少なくとも１種類と、請求項６〜８のいずれかに記載のκ−オピオイド受容体アンタゴニストを少なくとも１種類と、を含む組成物であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物がオピオイド受容体アンタゴニストをさらに含むことを特徴とする請求項１〜９いずれか１項記載の使用方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０いずれか１項記載の組成物を含む、医薬品。
【請求項１２】
徐放型または非徐放型のいずれの場合も、錠剤、粉末、カプセル、舌下錠、溶液、坐剤または湿布薬の形態であることを特徴とする請求項１１記載の医薬品。
【請求項１３】
薬学的に許容できる担体及び／またはアジュバントをさらに含むことを特徴とする請求項１１または１２記載の医薬品。
【請求項１４】
前記組成物の構成要素を請求項１〜１０いずれか１項記載の方法に従って混合する工程を有してなる、請求項１１〜１３いずれか１項記載の医薬品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトの解離性障害の治療を目的としたκ−オピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の使用、または、ヒトの解離性障害の治療を目的とした医薬品製造のためのκ−オピオイド受容体アンタゴニスト含有組成物の使用に関する。
【０００２】
本発明の範囲内で用いられる、「解離性障害」という用語は、さらに詳細には、特定の人格障害（ＩＣＤ−１０のＦ６０）、情緒不安定性人格障害（ＩＣＤ−１０のＦ６０．３）、混合性およびその他の人格障害（ＩＣＤ−１０のＦ６１）、ならびに、解離性症候群（随意的に他の症候群を伴う）が深く関与する精神疾患に関する。
【背景技術】
【０００３】
解離性障害
解離性障害という用語は、一般に、過去に関する記憶の正常な統合、自己同一性の認識、直接的感覚の知覚、及び身体運動の制御の、一部または完全な欠落、ならびに、記憶力(power of recollection)、自身の感覚（例えば、痛み、恐怖、飢え、乾き）、個人及び／または環境の認識など、精神的機能の分離がみられる症状を意味する。
【０００４】
解離性障害の発症が、解決できない問題または対人関係の難しさと連関している場合には、慢性疾患、特に麻痺状態及び性的倒錯に発展する。このような障害は、さまざまな形態の「転換性の神経症またはヒステリー」と分類されていた。それらは、心因性であり、精神的外傷となる事象、解決できない、または耐えられないほどの葛藤、または支障をきたす関係(disturbed relationships)と、時期的に密接に関連付けて考えられている。
【０００５】
適応障害は、急性ストレス反応を生じさせる、極度にストレスのかかる生活事象によって、あるいは、継続的な不愉快な状況を導く、生活の特定の変化を通じて誘発される。
【０００６】
深刻な心理社会的ストレス（生活事象）が少なくても、さまざまな他の障害の発症及び徴候を誘発し、影響を与えうるが、それらの病因学的有意性は、必ずしも完全に明らかにはなっていない。これとは対照的に、本発明の範囲内に示される障害は、常に、急性の、深刻なストレスまたは継続的な精神的外傷の直接的な結果である。ストレス事象または持続性の不愉快な環境が、主要な決定的誘発要因であり、それらの作用なくして障害は生じ得ないであろう。
【０００７】
本発明の範囲内にある解離性障害は、一般に、国際疾病分類（ＩＣＤ−１０）の解離性障害、人格障害の枠組みの中の解離性障害、異常癖の枠組みの中の解離性障害、及び衝動調節障害、及び心的外傷後ストレス障害の枠組みの中の障害に関する。解離性障害は、解離性障害または転換障害、すなわち、解離性健忘、解離性遁走、解離性昏迷、トランス及び憑依障害、解離性運動障害、解離性けいれん、解離性無感覚及び感覚脱失、詳細不明の解離性障害、及び、上記種類に関連する混合性解離性障害の中から選択されることが好ましい。解離状態が人格障害について生じる場合、それらは、特定の人格障害、すなわち、妄想性人格障害、分裂病質性人格障害、非社会性人格障害、情緒不安定性人格障害、演技性人格障害、強迫性人格障害、不安性（回避性）人格障害、依存性人格障害、及び、その他の人格障害、または詳細不明の人格障害、ならびに、脳損傷及び脳疾患によらない持続的人格変化、重度ストレス後の持続的人格変化、精神科疾患罹患体験後の持続的人格変化、またはその他の持続的人格変化、もしくは詳細不明の人格変化から選択されることが好ましい。行動障害は、プレイまたはゲーム中毒、病的放火（放火癖）、病的窃盗（盗癖）、抜毛癖、及びその他の異常な習慣及び衝動調節障害、ならびに詳細不明の異常な習慣及び衝動調節障害など、異常な習慣及び衝動調節障害の中から選択されることが好ましい。
【０００８】
心的外傷後ストレス障害
本発明の範囲内では、心的外傷後ストレス障害を特に考慮に入れなくてはならない。これは、極端な脅威または大災害のようなストレス事象、または、可変長の期間を有する状況に対する、遅延型(delayed)反応または遷延型(protracted)反応として生じ、ほとんどすべての場合に、深刻な絶望感を引き起こす。典型的な特徴として、無気力(lethargy)及び感情鈍麻(emotional apathy)の持続性の感覚を背景にして起こる、侵入する記憶（フラッシュバック）、夢または悪夢における心的外傷の反復的追体験が挙げられる。他人に対する無関心、環境に対する意欲障害、及び、うつ症状、または解離体験という意味での感情の喪失(disinterest)、心的外傷の記憶を想起させうる活動及び状況の回避も存在する。通常は、不眠症の悪化に伴う自立神経過敏の状態、過度の恐怖感情、及び睡眠障害がみられる。恐怖及びうつ症状は、しばしば、示唆される症状及び特性に関連し、また、自殺念慮も珍しくない。
【０００９】
情緒不安定性人格障害
当人にとって深刻な結果を有しうる人格障害の例の一部として、情緒不安定性人格障害（別名、境界線症候群）、及びその他の混合性人格障害も挙げられる。
【００１０】
情緒不安定性人格障害は、予測不能で気分的な行動に連関する結果を考慮に入れることなく衝動的に行動する明白な傾向を伴う人格障害を意味するものと考えられている。感情的爆発及び衝動的行動を抑制する能力のない傾向がみられる。気分及び情緒の起伏が激しく、自己像の崩壊、非常に異なる、顕著な種類の心的外傷によって引き起こされる解離、及びそれに関連する自傷行為もまた、見受けられる。
【００１１】
情緒不安定性人格障害（境界線症候群）の治療のため、多くの治療方法が展開されてきたが、その大部分は、さほど成功を収めていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、解離性障害の別の治療法及び随意的に改善された治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本課題は、いずれの場合も、解離性障害の治療に、少なくとも１種類のκ−オピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を使用する方法、または、医薬品製造のための少なくとも１種類のκ−オピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を使用する方法によって解決される。
【００１４】
少なくとも１種類のκ−オピオイド受容体アンタゴニストは、純粋な形態であっても、薬学的に許容できる塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物の形態であってもよい。
【００１５】
κ−オピオイド受容体アンタゴニストとして、例えば、D. Metcalf及び A. CoopのThe AAPS Journal 2005; 7 (3), art. 71 (October 27, 2005), pp 704-722に記載されているように、化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物を使用して差し支えない。
【００１６】
オピオイド受容体系は、３種類の異種Ｇタンパク質共役型オピオイド受容体を含み、μ、ο及びκ受容体と称され、前記受容体の各々が選択的アゴニスト及びアンタゴニストを有している。アンタゴニスト（遮断薬）は、内在性の活性（作用）が欠如しているか、または制限されている受容体に、高い親和性を有している。受容体へのアンタゴニストの反応機構は、競合的拮抗作用と非競合的拮抗作用に細分することができる。競合的とは、受容体において、アンタゴニストが、過剰のアゴニストと明らかに置換可能であることを意味する。非競合的拮抗作用では、たとえば、アンタゴニストの不可逆結合によって、または、アゴニストの結合部位以外の受容体の部位とアンタゴニストとの反応により、前記の置換反応は不可能であるか、あるいは、限定的にしか起こらない。
【００１７】
本発明の範囲内では、例えば、選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニストまたは他の受容体中心と相互作用するものなど、さまざまなκ−オピオイド受容体アンタゴニストの使用が可能である。後者は、例えば異なるオピオイド受容体の場合など、アゴニストとアンタゴニストが混合されている。例えば、ブプレノルフィン（以下の構造式ＶＩ）は、κ−オピオイド受容体アンタゴニスト及びμ−オピオイド受容体アンタゴニストの両方の作用をすることができる。すべてのオピオイド受容体上で非特異的に作用し、ゆえに、他の形態の作用を展開させる、完全なアゴニストを、本発明における追加的な形態に使用して、本発明に従って製造された製品に更なる効果を導入することができる。最後に示した種類の例として、ナロキソンが挙げられる。
【００１８】
選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニスト
下記の一般式Ｉで表される選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニスト：
【化１】
2009532434.tif 000002
【００１９】
またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物を使用することが可能であり、
ここで、
ラジカルＲ、Ｒ1及びＸは、いずれの場合も、それぞれ同一でも異なっていてもよく、
Ｘは、互いに独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ1-6アルキルまたはＳであり、
Ｙは、−（ＣＨＲ1）mであって、このときｍ＝０、１または２であり、
Ｒ1はＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ1-12アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ2-12−アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ2-12−アルキニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6-14−アリールまたは（ＣＨ2）n−Ｃ6-14−ヘテロアリールであり、ここですべてのラジカルは、非置換、あるいはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-6−アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2または−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルで置換されて差し支えなく、上記ラジカルのメチレン基は−（Ｃ＝Ｏ）で置換可能であり、
ｎは、いずれの場合も互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-6−アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルまたはＲ1である。
【００２０】
一般式Ｉの適用範囲にある、選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニストとしては、例えば、ビナルトルフィミン（ＢＮＩ）及びノルビナルトルフィミン（norＢＮＩ）、ならびに、それらの誘導体及び異性体、例えばフランまたはピラン類似体などが挙げられる。
【００２１】
一般式ＩＩで表される選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニスト：
【化２】
2009532434.tif 000003
【００２２】
またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物を使用することもまた可能であり、
ここで、
ラジカルＲ、Ｒ1及びＸは、いずれの場合も、それぞれ同一でも異なっていてもよく、
Ｒ、Ｒ1、Ｘ及びＹは構造式Ｉに定義したとおりであり、
Ａ環は５〜１４員の脂肪族、複素環式脂肪族、芳香族または複素環式芳香族、単環またはニ環式であって（６員の単環の芳香族または複素環式芳香族環が好ましい）、これらは随意的にＺで置換されて差し支えなく、
ここで、Ｚは、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ1-12アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ2-12−アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ2-12−アルキニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6-14−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ6-14−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−Ｃ1-8アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−Ｃ＝Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ＝Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｓ−Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）n−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ−Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）n−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ−Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−Ｃ1-8−アルキルアリールであり、ここですべてのラジカルは、非置換、あるいはハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-6−アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2または−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルで置換されて差し支えなく、１つ以上の水素原子がＣ1-6−アルキル、アリールまたはＣ1-6−アルキルアリールで置換されて差し支えなく、上記ラジカルのメチレン基は−（Ｃ＝Ｏ）で置換可能であり、
ｎは、いずれの場合も互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６である。
【００２３】
一般式ＩＩの適用範囲にあるκ−オピオイド受容体アンタゴニストとしては、例えば、グアニジン・ナルトリンドール（ＧＮＴＩ）などのインドールモルフィナン及びアミジン、ならびにそれらの誘導体及び異性体が挙げられる。
【００２４】
一般式ＩＩＩで表される選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニスト：
【化３】
2009532434.tif 000004
【００２５】
またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物を使用することも可能であり、
ここで、
Ｒ1は、一般式Ｉの下で定義された意味を有し（Ｈ及びＣ1-3−アルキルが好ましい）、
Ｒ5及びＲ6は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ、または−Ｎ−Ｃ1-6−アルキルが好ましく、随意的に、Ｒ5とＲ6が一緒に、５〜７員であって、特には６員の炭素環または複素環を形成して差し支えなく、
Ｒ7は、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルであり、特に−ＯＨが好ましい。
【００２６】
一般式ＩＩＩの適用範囲の化合物は、とりわけ、JDTic、トランス−（３Ｒ，４Ｒ）−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペリジンなどの、いわゆる、非エポキシモルフィナン、及びそれらの誘導体ならびに異性体である。
【００２７】
一般式ＩＶで表される選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニスト：
【化４】
2009532434.tif 000005
【００２８】
またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物を使用することも可能であり、
ここで、
Ｒ8は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）nピペリジン、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮ（Ｃ1-6−アルキル）2または−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2であり、
ｎは構造式Ｉに定義されたとおりであり、
随意的に、１つ以上の水素原子は置換または非置換のＲ1（構造式Ｉに定義されたとおり）で置換されて差し支えなく、上記ラジカルのメチレン基は−（Ｃ＝Ｏ）で置換されて差し支えない。ｎが２または３であり、Ｃ1-6−アルキルがメチルであることが好ましい。
【００２９】
一般式Ｖで表される選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニスト：
【化５】
2009532434.tif 000006
【００３０】
またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物を使用することも可能であり、
ここで、
ラジカルＲ9はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、Ｒ1（構造式Ｉに定義されたとおり）またはシンナメートであって差し支えなく、Ｃ1-3−アルキルが好ましく、
上記ラジカルのメチレン基は−（Ｃ＝Ｏ）で置換されていてもよく、Ｒ9ラジカル２つが随意的に炭素環または複素環式の脂肪族環または芳香族環を形成して差し支えない。
【００３１】
本発明の範囲内で使用することのできる、さらに可能な選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニストは、以下に示す、従来化合物ＭＲ−２２６６、Ｗｉｎ４４４４１（クァダゾシン(quadazocine)）またはトリエチレングリコール・ナルトレキサミン（ＴＥＮＡ）：
【化６】
2009532434.tif 000007
【００３２】
などの競合的κ−オピオイド受容体アンタゴニスト、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物であって、
ここで、
随意的に、１つ以上の水素原子が、置換または非置換のＲ1（構造式Ｉで定義されたとおり）またはシンナメートで置換されて差し支えなく、上記ラジカルのメチレン基が−（Ｃ＝Ｏ）で置換されてもよく、
Ｏは、必要に応じて、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ1-6−アルキルで置換されて構わない。Ｒ1は、Ｃ1-3−アルキルが好ましい。 
κ−オピオイド受容体アンタゴニストである、ブプレノルフィン及び／またはその誘導体
一般式ＶＩのκ−オピオイド受容体アンタゴニスト：
【化７】
2009532434.tif 000008
【００３３】
またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物を使用することも可能であって、
ここで、
Ｘは互いに独立してＯ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ1-6−アルキルまたはＳであり、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、いずれの場合も互いに独立して、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ1-12−アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ2-12−アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ2-12−アルキニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-8−ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6-14−アリールまたは−（ＣＨ2）n−Ｃ6-14−ヘテロアリールであり、すべてのラジカルは、非置換、あるいはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-6−アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2または−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルで置換されて差し支えなく、上記ラジカルのメチレン基は−（Ｃ＝Ｏ）で置換可能であり、
ｎは、いずれの場合も互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６である。
【００３４】
好ましいのは、一般式ＶＩの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物であって、ここで
ＸはＯであり、
Ｒ11はＨまたは直鎖Ｃ1-6−アルキルであり、
Ｒ12は、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-4−シクロアルキルであり、ここでｎ＝１または２であり、
Ｒ13はＨまたは直鎖Ｃ1-6−アルキルであり、
Ｒ14は分岐鎖Ｃ6-8−アルキルであり、これは、随意的にＯＨで置換される。
【００３５】
一般式ＶＩの化合物が次の構造：
【化８】
2009532434.tif 000009
【００３６】
を有する場合に、特に好ましいのは、 （２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−６，１４−  エンドモルフィナン−７α−イル）−３，３−ジメチル−２−ブタノール（ブプレノルフィン））またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、エーテル、及び／または水和物である。
【００３７】
本発明の範囲内にあるとされる化合物すべてについての薬学的に許容される塩としては、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸塩、リン酸塩、酒席酸塩、酢酸塩、及びムカート(mucate)から選択されることが好ましい。水和物は、一、二、三、四、及び五水和物から選択されることが好ましい。好ましいエステルは、Ｃ1-8−アルキル、アシル、ベンジル、安息香酸などのカルボン酸エステルである。
【００３８】
前記化合物を医薬品として使用する場合は、薬学的に許容される担体、ならびにアジュバント及び添加剤を前記化合物に、随意的に混合する。
【００３９】
薬学的に許容される担体、ならびにアジュバント及び添加剤は、例えば、固体、液体または気体である。固体の担体の例としては、とりわけ、乳糖、カオリン、しょ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体の担体の例としては、糖液、ピーナツ油、オリーブ油及び水が挙げられる。気体の担体の例としては、とりわけ、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。アジュバント及び添加剤の例としては、希釈剤、緩衝剤、造粒剤、滑剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、ならびに染料及び色素、保存料（酸化防止剤を含む）、フレーバー物質及び香料物質が挙げられる。
【００４０】
一般式Ｉ〜ＶＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、エーテル、及び／または水和物を、投与形態ごとにいずれの場合も１〜１０００ｍｇの量で使用することが好ましく、特に１０〜６００ｍｇが好ましく、さらには、５０〜５００ｍｇであることが特に好ましく、それらは、体重１ｋｇあたり０．０１〜１３ｍｇ、好ましくは０．１〜８ｍｇ、さらに特に好ましくは０．６〜７ｍｇに相当する。投与は、徐放型または非徐放型のいずれの場合においても、粉末、錠剤、溶液、坐剤または湿布薬の形態で行うことが可能である。他の投与形態としては、経口、静脈、口腔、経皮、皮下、直腸、吸入、経鼻または舌下投与も可能であると考えられる。吸入投与の場合は、さらなる（担体）物質と混合することが必要であろう（噴霧器、噴霧補助器）。経鼻投与の場合は、供与される粉末を、例えば加熱し、得られた蒸気を吸い込む。
【００４１】
本発明の別の実施の形態では、構造式ＶＩの化合物、及び随意的に、構造式Ｉ〜Ｖで表される１種類以上のκ−オピオイド受容体アンタゴニスト、またはそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物を、少なくとも１種類のオピオイド受容体アンタゴニストと共に使用できる。
【００４２】
好ましいオピオイド受容体アンタゴニストは、経口バイオアベイラビリティが制限されるという特徴があり、５％未満であることが好ましい。経口投与の場合、これらの物質は、著しい初回通過代謝にさらされ、急速に分解される。本発明の範囲に使用可能なアンタゴニストは、５％未満のバイオアベイラビリティを有し、３％未満が好ましく、さらに詳細には１％未満である。ここでのバイオアベイラビリティは、本発明の混合物を経口投与した場合に、血中に変化しない状態で現れる活性成分の百分率または重量百分率での割合を意味する。（静脈注射された薬物のバイオアベイラビリティを、１００％と定義する。さらに包括的な定義に関しては、Rainer K. Liedtke, Whaiterbuch der Klinischen Pharmakologie, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1980を参照のこと。バイオアベイラビリティは、WHO annex 9, 1996にも定義されている。）
特に好ましいオピオイド受容体アンタゴニストはナロキサンであり、以下の構造式を有する：
【化９】
2009532434.tif 000010
【００４３】
オピオイド受容体アンタゴニスト、特にナロキサンは、すべての従来的の投与形態で、本発明に従って投与することができる。塩酸塩または塩酸塩二水和物など、生理的に許容できる水溶性の塩が好ましい。オピオイド受容体アンタゴニストは、遅延型または非遅延型のどちらの形態でも、本発明の製品中に存在しうるが、後者の方が好ましい。
【００４４】
本発明に従って想起可能な個々の物質または好ましい組合せを以下に定義する（「／／」は組合せを意味する記号である）。Ａ、Ｂ、及びＣは、以下の意味で用いられる：
Ａ＝特に、構造式Ｉ〜Ｖで表される、選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニストまたはそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物：
Ｂ＝特に、構造式ＶＩで表される、ブプレノルフィン及び／またはその誘導体、またはそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物：
Ｃ＝オピオイド受容体アンタゴニスト（ナロキサンが好ましい）、またはそれらの薬学的に許容できる塩、エステル、エーテル、互変異性体及び／または水和物：
−  Ａ、
−  Ｂ、
−  Ａ／／Ｂ、
−  Ａ／／Ｃ、
−  Ｂ／／Ｃ、
−  Ａ／／Ｂ／／Ｃ。
【００４５】
本発明の使用の特に好ましい実施の形態の範囲は、ブプレノルフィン、少なくとも１種類のオピオイド受容体アンタゴニスト、及び、随意的に少なくとも１種類の選択的κ−オピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物で構成される。
【００４６】
一般式Ｉ〜ＶＩで表される化合物は、従来の方法に従って生成される。一般式ＶＩの化合物、特にブプレノルフィンの製造は、The Merck Index, 13th edition, 2001, p 252、及びそこに引用される文献を参照のこと。ブプレノルフィン誘導体もまた、従来の方法を用いて、ブプレノルフィンを基礎にして製造可能である。一般式Ｉ〜Ｖの化合物の製造については、"The AAPS Journal 2005; 7 (3), art. 71 (October 27, 2005), pp 704 to 722"及びそこに引用される文献を参照のこと。
【００４７】
粉末、錠剤、溶液、坐剤または湿布薬の形態での本発明の医薬品の製造は、遅延型または非遅延型のいずれの場合も、例えば、成分を混合し、随意的に担体ならびにアジュバント及び添加剤を加え、さらに混合し、随意的に成分を溶解または分散させるか、あるいは、成分を圧縮して錠剤の形態にすることによってなど、従来の方法に従って行われる。
【００４８】
ブプレノルフィン、κ−オピオイド受容体アンタゴニスト、及び、ブプレノルフィンとナロキソン及び／またはκ−オピオイド受容体アンタゴニストの混合物は、パラ自殺行動、自傷及び自殺未遂を伴う自滅型行動パターンに特に適している。
【００４９】
以下の製造例及び医学的応用例によって本発明をさらに説明するが、それらの例に限定されない。
【実施例】
【００５０】
製造例
次の製造例では、いずれの場合も、示唆される医薬活性成分を以下に示すアジュバントと混合し、圧縮して遅延型のフィルムコーティング錠を形成した：乳糖一水和物、３０％ポリアクリレート分散液、メタクリル酸−エタクリレート共重合体（１：１）、アンモニウム−メタクリレート共重合体Ｂ型、ヒプロメロース４０００、ステアリン酸マグネシウム、マクロゲル６０００、タルク、ヒプロメロースＳ、二酸化チタン、レッドオキサイドＥ１７２。
【００５１】
製造例１
ブプレノルフィン２００ｍｇ。
【００５２】
製造例２
ブプレノルフィン２００ｍｇ及びビナルトルフィミン（ＢＮＩ）１００ｍｇ。
【００５３】
製造例３
ブプレノルフィン１２ｍｇまたは１６ｍｇ。
【００５４】
製造例４
ブプレノルフィン１２ｍｇ及びナロキソン２ｍｇ。
【００５５】
医学的応用例
医学的応用例１及び２では、ブプレノルフィンを単独で、またはκ−オピオイド受容体アンタゴニストと共に使用するか、あるいは、オピオイド受容体アンタゴニスト、特に、心的外傷後ストレス障害または解離性障害と診断されたヒト患者に限定的に生物学的に利用可能なオピオイド受容体アンタゴニストと共に使用する。
【００５６】
医学的応用例３及び４では、ブプレノルフィンを単独で、またはκ−オピオイド受容体アンタゴニストと共に、人格性障害の治療、及び社会的、身体的、及び精神医学的影響の軽減の可能性のある、情緒不安定性人格障害と診断された患者に使用する。
【００５７】
医学的応用例１
１２ｍｇの活性成分含量を含む、錠剤の形態のブプレノルフィンを、精神科的症状を伴う心的外傷後ストレス障害と診断された患者に舌下投与した。ブプレノルフィンの日用量を１６ｍｇまで増加させるにつれ、患者が病院から外来患者治療に移行しうるほどにフラッシュバック状態の発生が顕著に減少した。ブプレノルフィンでの治療開始から１年後でさえもなお、患者のフラッシュバック症状及び日常生活への侵入に対する顕著な改善がみられ、患者は、侵入性の解離感覚のみならず無気力及び感情の揺れに対しても、明らかな主観的改善を示唆した。
【００５８】
医学的応用例２
ブプレノルフィンを１２ｍｇ、及びナロキソンを２ｍｇの割合で含む粘膜付着性のサシェ(mucoadhesive sachet)の形態で、解離性障害の治療を目的として、患者にブプレノルフィンを投与した。患者の精神科的症状の根幹は、自己同一性認識、直接的感覚の知覚、及び身体運動の制御に関する障害である。舌下錠の形態でのブプレノルフィン／ナロキソン混合物の投与１週間以内に、同一性障害の軽減及び身体運動の制御の改善がみられた。改善は約４週間後には安定化し、患者及びセラピストの両方が、明らかな症状の軽減を伴う肯定的な結果であると認めた。
【００５９】
医学的応用例３
ブプレノルフィンを、１２ｍｇの活性成分を含む粘膜付着性のサシェとして、情緒不安定性人格障害と診断された患者に投与した。自傷行為の完全寛解が観察された。毎日１２ｍｇの摂取の後、改善は安定化し、１年後でさえも自傷の全くない状態が安定していた。他の患者２名では、境界性障害(borderline disease)の中心的特徴である自傷行為の頻度の顕著な低減があった。
【００６０】
医学的応用例４
ブプレノルフィンを、活性成分１２ｍｇ及びナロキサン３ｍｇを含む舌下錠の形態で、情緒不安定性人格障害と診断された患者に投与した。２年間に亘り、患者の自傷行為の明らかな軽減がみられた。臨床行為に加えて、精神鑑定スケール：症状チェックリスト９０（ＳＣＬ−９０−Ｒ）、病気の重症度についての臨床全般印象尺度（ＣＧＩ）（全般的な改善と有効性は未評価）、解離性体験の評価（ＤＥＳ）、解離性障害のための構造化面接法（ＳＫＩＤ）についても顕著な改善がみられた。調査スケールレベルは、調査期間中ずっと安定であった。
【国際調査報告】
2009532434.tif 000019
2009532434.tif 000020
2009532434.tif 000021
2009532434.tif 000022
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2009532434.tif 000025
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