(57)【要約】  本発明は、たとえばシプロフィブレート、ゲムフィブレート、ベンザフィブレートおよびフェノフィブレートなどのフィブレート、およびキトサンなどのポリキトサミンを含む医薬組成物であり、その分子量が６５０キロダルトンより少なく、脱アセチル化の程度が７０％から１００％である医薬組成物に関する。高脂血症、およびたとえば高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈心疾患および心臓血管疾患などの高脂血症に関連した状態の治療に関する前記組成物の使用、または機能性食品としての前記組成物の使用も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものを組み合わせて含む医薬剤形：
ａ）薬剤的有効量のフィブレート；
ｂ）薬剤的有効量のポリキトサミン；および
場合により
ｃ）薬剤的に受容できるキャリア。
【請求項２】
ポリキトサミンが約３０ｋＤａから約５０ｋＤａの範囲の分子量を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
ポリキトサミンが約８０％から約１００％の範囲の脱アセチル化の程度を有する、請求項１または２に記載の剤形。
【請求項４】
ポリキトサミンが約３０ｋＤａの分子量、および約８９％の脱アセチル化の程度を有する、請求項３に記載の剤形。
【請求項５】
ポリキトサミンがＬｉｂｒａｃｏｌ（登録商標）である、請求項４に記載の剤形。
【請求項６】
ポリキトサミンが約４０ｋＤａの分子量および少なくとも８０％の脱アセチル化の程度を有する、請求項３に記載の剤形。
【請求項７】
フィブレートがフェノフィブレートである、請求項１から６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８】
１日ごとの剤形につき少なくとも約２５ｍｇのフィブレートを含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９】
１日ごとの剤形につき少なくとも約４００ｍｇのポリキトサミンを含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０】
高脂血症および高脂血症に関連した状態の予防または治療のための、請求項１から９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１】
高脂血症に関連した状態が高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈心疾患および心臓血管疾患からなる群から選択される、請求項１０に記載の剤形。
【請求項１２】
高脂血症および高コレステロール血症に関連した状態の予防または治療に有用な医薬組成物であって、少なくとも：
‐薬剤的有効量のフィブレート；
‐薬剤的有効量のポリキトサミン；および
‐薬剤的に受容できるキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ポリキトサミンが約３０ｋＤａから約５０ｋＤａの範囲の分子量を有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ポリキトサミンが約８０％から約１００％の範囲の脱アセチル化の程度を有する、請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ポリキトサミンが約３０ｋＤａの分子量、および約８９％の脱アセチル化の程度を有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ポリキトサミンが約４０ｋＤａの分子量および少なくとも８０％の脱アセチル化の程度を有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
ポリキトサミンがＬｉｂｒａｃｏｌ（登録商標）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
フィブレートがフェノフィブレートである、請求項１２から１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
フィブレートの薬剤的有効量が少なくとも約２５ｍｇである、請求項１２から１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
ポリキトサミンの薬剤的有効量が少なくとも約４００ｍｇである、請求項１２から１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
高脂血症および高脂血症に関連した状態の予防または治療のための、請求項１２から２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
高脂血症に関連した状態が高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈心疾患および心臓血管疾患からなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
哺乳動物に有効量の請求項１に記載の剤形、または請求項１２に記載の組成物を投与することを含む、該哺乳動物における高脂血症を予防するか、または治療するための方法。
【請求項２４】
哺乳動物に投与されるフィブレートの量が少なくとも１日につき約５０ｍｇである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物に投与されるポリキトサミンの量が少なくとも１日につき６００ｍｇである、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳動物がヒトである、請求項２３から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
哺乳動物に有効量の請求項１に記載の剤形、または請求項１２に記載の組成物を投与するステップを含む、該哺乳動物における血中コレステロールを低下させる方法。
【請求項２８】
哺乳動物に投与されるフィブレートの量が少なくとも１日につき５０ｍｇである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物に投与されるポリキトサミンの量が少なくとも１日につき６００ｍｇである、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物がヒトである、請求項２７から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
有効量のポリキトサミンおよび有効量のフィブレートを含む、機能性食品。
【請求項３２】
飲料、パン、穀物、スナックフード、調理され、包装された食物、調味料ならびに乳製品および乳製品代替品からなる群から選択される、請求項３１に記載の機能性食品。
【請求項３３】
ポリキトサミンが約３０ｋＤａから約５０ｋＤａの範囲の分子量を有する、請求項３１または３２に記載の機能性食品。
【請求項３４】
ポリキトサミンが約８０％から約１００％の範囲の脱アセチル化の程度を有する、請求項３１から３３のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項３５】
ポリキトサミンが約３０ｋＤａの分子量、および約８９％の脱アセチル化の程度を有する、請求項３１から３４のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項３６】
ポリキトサミンがＬｉｂｒａｃｏｌ（登録商標）である、請求項３５に記載の機能性食品。
【請求項３７】
フィブレートがフェノフィブレートである、請求項３１から３６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３８】
少なくとも約２５ｍｇのフィブレートを含む、請求項３１から３７のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項３９】
少なくとも約４００ｍｇのポリキトサミンを含む、請求項３８に記載の機能性食品。
【請求項４０】
フィブレートおよびポリキトサミンの剤形の複数の１日服用量を治療計画説明書と一緒に含む、哺乳動物における高脂血症の予防または治療のためのキット。
【請求項４１】
フィブレートの１日服用量が少なくとも１日につき５０ｍｇである、請求項４１に記載のキット。
【請求項４２】
ポリキトサミンの１日服用量が少なくとも１日につき６００ｍｇである、請求項４１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトのような哺乳動物において、コレステロールを低下させること、またはＨＤＬ：ＬＤＬ比を改善すること（とりわけ低密度リポタンパク質を低下させることおよび／または高密度リポタンパク質を増加させること）および／またはコレステリルエステル、トリグリセリド、リン脂質および脂肪酸を改善することにおいて有用な治療薬の分野に関する。さらにとりわけ、本発明は同じ治療用物質を使用することによって、単独療法より優れた治療的利点を有する併用療法、使用、および医薬組成物に関する。
【発明の背景】
【０００２】
高い濃度の総コレステロールおよび低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールに関連した高脂血症状態は、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患の主要なリスク因子である。非常に多くの研究が、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール（善玉コレステロール）の低い血漿中濃度がアテローム性動脈硬化症発症の強力なリスク因子であることを証明している（Ｂａｒｔｅｒ  ａｎｄ  Ｒｙｅ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１２１，１−１２（１９９６））。ＨＤＬは血液を介して脂質輸送を行うリポタンパク質の主要なクラスの１種である。ＨＤＬに結合することが見いだされた主要な脂質には、コレステロール、コレステリルエステル、トリグリセリド、リン脂質および脂肪酸が挙げられる。血液中に見いだされる他のクラスのリポタンパク質は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）である。低レベルのＨＤＬコレステロールはアテローム性動脈硬化症のリスクを増すため、血漿中ＨＤＬコレステロールを上昇させるための方法はアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患の治療にとって、治療的に有益であろう。心臓血管疾患には、冠状動脈心疾患、末梢血管疾患、および脳卒中が挙げられるが、それらに限定されない。
【０００３】
高脂血症に取り組むためのアプローチは、今まで甲殻類の殻に由来する物質であるポリキトサミンの使用であった。ポリキトサミンは高度に脱アセチル化された、キチンの低分子量誘導体である。カナダ特許第２，０８５，２９２号に記載のように、ヒドロラーゼ酵素によるキトサンの酵素的処理は、減少した分子量、減少した粘性およびキトサンの水中での増大した溶解度を有するキトサン誘導体を生じる。
【０００４】
その作用機序において、ポリキトサミンは、イオン結合によりコレステロールのような脂質に自らを結合させる遊離アミノ基を含みながら、腸管では解離しない複合体を形成し、それはやがて排出される。したがって、ポリキトサミンはコレステロールのような脂質が常に血流に入り、総コレステロール含量を追加することを妨げる。それは通例、食事と一緒に、４００〜８００ｍｇ／１日３回の投薬量で使用され、健全な脂質特性、さらにとりわけ健全なコレステロール特性の獲得に向けて指示される。ポリキトサミンは患者に十分に許容される。先に示した投薬量レベルでの報告された副作用は軽度であるか、全くない。（Ｖｅｎｅｒｏｎｉ  Ｇ，Ｖｅｎｅｒｏｎｉ  Ｆ，Ｃｏｎｔｏｓ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｈｉｔｏｓａｎ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｉｎｔｅｇｔｏｒ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｃａｌｏｒｉｃ  ｄｉｅｔ  ｏｎ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ  ａｎｄ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｃｔａ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ｔｈｅ  １９９６  １７（１）：５３−６０）。
【０００５】
ポリキトサミンは現在Ｍａｇｉｓｔｒａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈによって、商標名Ｌｉｂｒａｃｏｌ（登録商標）（ＨＥＰ−３０）のもと、８００ｍｇゼラチンカプセル剤として市販されている。
【０００６】
別の公知の療法は、血液中コレステロールを低下させるためのフィブレートの使用である。フィブレートは主にトリグリセリドを低下させることにおいて、そして程度は少ないが、ＨＤＬ‐コレステロールレベルを増すことにおいて有効である。商標名ＬＯＰＩＤのもとで入手可能な、ゲムフィブロジル（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）のようないくつかのフィブレート薬が市販されている。ＬＯＰＩＤは米国で最も広く使用され、トリグリセリドレベルを持つ患者に非常に有効でありうる。しかし、ＬＤＬ‐コレステロールを低下させることに関しては非常に有効ではない。結果として、ＬＤＬ‐コレステロールを低下させることが治療の主要な目標である心臓疾患を患う患者には他の薬物より頻繁には使用されない。その上、単独療法としてのゲムフィブロジルは、心臓疾患を患う患者に対してはＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって推奨されない。
【０００７】
一方、フィブレートは一般に多くの患者によって十分に許容される。消化器症状は最も一般的な副作用であり、フィブレートはコレステロール胆石発症の可能性を増すように見える。フィブレートは血液を希薄にする有効な薬物処理を強めることができる。フィブレートは通常、朝食および夕食３０分前の１日２回の投薬量で投与される。トリグリセリドの低下は一般に２０％から５０％の範囲であり、１０％から１５％のＨＤＬ‐コレステロールの増加を伴う。他のフィブレート薬にはスティプロフィブレート（Ｓｔｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）；ベルザフィブレート（Ｂｅｌｚａｆｉｂｒａｔｅ）；およびフィノフィブレート（Ｆｉｎｏｆｉｂｒａｔｅ）が挙げられる。
【０００８】
高脂血症状態を治療するか、または予防するための別の公知の治療方法は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（一般に“スタチン”と呼ばれる治療薬のクラスを含む）の使用である。スタチンは生合成ステップの競合的阻害によってＬＤＬコレステロールの血清中レベルを減少させることが知られている。いくつかのスタチンが既に開発され、世界中で商品化されている。商標名Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）のもとで北米において販売されるアトルバスタチンカルシウムは強力なレダクターゼ阻害剤である。しかし、スタチンの使用に由来する警告すべき副作用は、肝臓障害、骨格筋ミオパシー、横紋筋融解症および急性腎不全を含む。これらの作用の一部はスタチンがより多い服用量で摂取される場合に悪化する。たとえば、１日につき１０ｍｇのＬｉｐｉｔｏｒで治療される患者は軽度な副作用に気づく可能性があるが、１日服用量を１日に２０ｍｇに単に上げることによって副作用が非常に増す可能性がある。実際、２００１年８月８日に、セリバスタチンの製薬会社は、その使用に関連した非常に多数の死亡のために自発的に市場から薬剤を回収した。死亡は、重篤な筋肉分解の合併症によって引き起こされた。
【０００９】
活性化合物の１種としてスタチンを含む、心臓血管疾患の治療のためのいくつかの併用療法が知られている。より明確には、スタチンとフィブレートの併用療法が公知である。しかし、最近の研究はスタチンがフィブレートと組み合わされた場合、横紋筋融解症を発症するリスクが１４００倍に増加することを示している。このリスクはこれらの２種の型の薬剤を組み合わせる糖尿病患者ではよりいっそう一般的であり、５００人に１人もの多くの横紋筋融解症に冒される人を生み出している（http:/www.wnbc.com/drmaxgomez/393553/details.html）。
【００１０】
フルバスタチンとニセリトロールの別の併用療法の例は、Ｊ．Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，Ｊｕｌｙ：３３（７），４２０−６（１９９５））に記載されている。それらの研究者らは、７５０ｍｇ／日の服用量のフルバスタチンとニセリトロールの組み合わせはフルバスタチンの有益な作用を増すか、または弱めるように見えないと結論している。
【００１１】
Ｌ．Ｃａｓｈｉｎ−Ｈｅｍｐｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，２６４（２３），３０１３−１７（１９９０））は、冠状動脈アテローム性動脈硬化症に対するコレスチポールとナイアシンの併用療法の有益な作用を記載している。
【００１２】
アシピモックスとシンバスタチンの併用療法は高いトリグリセリドレベルを有する患者において有益な作用を示す（Ｎ．Ｈｏｏｇｅｒｂｒｕｇｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｋ  Ｍｅｄ．，２４１，１５１−５５（１９９７））。
【００１３】
混合型異常脂質血症を有する糖尿病患者間でのスタチン、フィブレートおよび併用療法による炎症バイオマーカーの低下に関する研究（Ｇ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００６  Ｊｕｌ．１８；４８（２）：３９６−４０１）では、併用療法における抗炎症作用はいずれかの形態の単独療法と同様に有効ではなかったことを報告している。
【００１４】
したがって、安全で、横紋筋融解症のような付加的な健康問題を生み出すほどの重い副作用を提示しない、代わりとなるコレステロール低下方法を探し出す必要性が存在する。さらにとりわけ終始安全で効率的な、併用療法（相補的作用様式）によって与えられた利点を有する、新規な治療方法を提供する必要性が存在する。本発明はコレステロール‐低下剤の新規な組み合わせの形態の、そのような新規な治療的アプローチを提供し、それらは適合性があり、したがって終始使用に安全で、組み合わせに存在する、対応するコレステロール‐低下剤それぞれの対応する単独療法と少なくとも同じ程度に有効である。
【００１５】
発明の概要
本発明の態様は：ａ）薬剤的有効量のフィブレート；ｂ）薬剤的有効量のポリキトサミン；および場合によりｃ）薬剤的に受容できるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明の態様はまた、哺乳動物の血液中におけるＨＤＬのレベルを増すための、先に定義した医薬組成物の使用を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、哺乳動物の血液中における低密度リポタンパク質のレベルを低下させるための、先に定義した医薬組成物の使用を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、哺乳動物の血液中における低密度リポタンパク質の濃度を低下させる、および／または高密度リポタンパク質のレベルを増すことによって、そのような哺乳動物におけるＨＤＬ：ＬＤＬの比を改善するための方法を提供し、該方法は、本発明の医薬組成物またはａ）第１の量のフィブレートおよびｂ）第２の量のポリキトサミンを投与するステップを含み；ここで第１および第２の量は一緒になって治療的有効量を含む。
【００１９】
別の態様は、ａ）第１の量のフィブレートおよびｂ）第２の量のポリキトサミンを患者に投与することを含む、高脂血症および高脂血症に関連した状態の予防または治療のための方法を提供し；ここで第１および第２の量は一緒になって治療的有効量を含む。
【００２０】
さらなる態様は哺乳動物における高脂血症および高脂血症に関連した状態の予防または治療のためのキットを提供し、該キットは一緒になった複数の１日服用量のフィブレート剤形、複数の１日服用量のポリキトサミン剤形、および文書で書かれた治療または処方計画説明書を含む。
【００２１】
本発明は、本質的に適合性であるコレステロールを低下させる活性剤の予想外の組み合わせによって、血液中コレステロールを低下させるための代替療法を提供する利点を有する。そのような組み合わせはコレステロールを低下させる活性剤のそれぞれの減じた量の使用を可能にし、それによって副作用を軽減する。
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は二重のコレステロール‐低下機序を有する併用療法を提供し、該機序は対応する単独療法に比較して副作用が減少した、有効なコレステロール低下を可能にする。二重のコレステロール‐低下機序に言及する場合、それは２種の異なる生理的作用様式により総血液中コレステロールを低下させることを意味する。
【００２３】
本発明は併用療法アプローチおよび新規医薬組成物を提供することによって、血清中コレステロールを低下させることによるような、高脂血症を予防および／または治療するための努力を改善し、該組成物は高脂血症のための他の公知の単独または複合療法を通じて入手することができない、安全性および減少した副作用のような治療的利点を提供する。本発明は、スタチンのような他の公知のコレステロール‐低下剤と組み合わせて使用される場合、別の状況では禁忌を示されることになる併用療法において、フィブレートによってもたらされる利点を提供する。本発明のポリキトサミン／フィブレートの組み合わせは、２種の薬剤の不適合性によって引き起こされる有害作用無しに、患者がこれらの薬剤のそれぞれの相補的な二重のコレステロール‐低下作用に由来する利益を得ることを可能にする。したがって、本発明は血液中コレステロールを低下させるための安全で効率的な療法としてのポリキトサミンとフィブレートの組み合わせにある。
【００２４】
本発明は、少なくとも１種のフィブレートと１種のポリキトサミンの組み合わせを含む、血液中コレステロールを低下させるための併用療法を提供する。好ましくは、フィブレートはシプロフィブレート、ゲムフィブロジル、ベンザフィブレートおよびフェノフィブレートからなる群から選択される。また、好ましくは、ポリキトサミンは、約６５０ｋＤａ未満の分子量を有するキトサン塩であり、約７０％から１００％の脱アセチル化の程度を有する。
【００２５】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与することにより、または有効量のフィブレートおよびポリキトサミンを含む組成物を投与することによりＨＤＬのレベルを増すことによって血液中コレステロールを低下させる、および／またはＨＤＬ／ＬＤＬ比を増すための方法を提供する。
【００２６】
本発明はまた、本発明の医薬組成物または少なくともフィブレートもしくはポリキトサミンの有効量を含む組成物を患者に投与することを含む、高脂血症および高脂血症に関連した状態の予防または治療の方法を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、ポリキトサミンとフィブレートの組み合わせを含む医薬組成物の経口剤形を提供し、該剤形は、ポリキトサミンとフィブレートによる治療が必要な哺乳動物に対して、哺乳動物の血液中に治療的有効量のポリキトサミンおよび治療的有効量のフィブレートを提供する。
【００２８】
本発明はまた、哺乳動物における高脂血症の予防または治療のためのキットを提供し、該キットは複数の１日服用量のフィブレートおよびポリキトサミンの剤形を治療計画説明書と一緒に含む。
【００２９】
本発明の組み合わせはいくつかの利点を持つことになる。たとえば、投薬量の調節および医学的モニタリングによって、本発明の組み合わせにおいて使用される治療用化合物の個々の投薬量は、単独療法で使用される場合の治療用化合物の典型的な投薬量より低下することになる。投薬量を低下させることは、単独療法に比較した場合、個々の治療用化合物の副作用の減少を含む利点を提供することになる。その上、単独療法に比較して、併用療法の副作用が少ないことが、患者に治療計画をよりよく遵守させることになる。
【００３０】
本発明の併用療法によって提供される別の利点は、それが血液中コレステロールを低下させるための相補的作用または相補的作用様式からなる二重のコレステロール‐低下機序を提供することである。たとえば、フィブレートは肝臓による生産の減少により血清中トリグリセリドレベルを減少させること、および末梢組織によるトリグリセリドクリアランスを増すことによって血清中トリグリセリドを減少させることにより、血清中コレステロールレベルを制御し、ＨＤＬを増加させうる。対照的に、ポリキトサミンは腸管から血流への、コレステロールおよび／またはコレステリルエステルおよびトリグリセリドのような他の脂質の移動、および腸管から血流への胆汁酸の再吸収を遮断しうる。
【００３１】
本発明によって提供される併用療法の別の利点は、同じものの組み合わせによって引き起こされる副作用または有害事象の発生率が非常に低いという理由により、使用が安全であることである。本発明の場合、フィブレートは、天然に存在するバイオポリマーであり、血液中コレステロールを低下させることにおいて有用であることも公知であるポリキトサミンと組み合わせられる。先に示したように、ポリキトサミンは商標名Ｌｉｂｒａｃｏｌ（登録商標）（ＨＥＰ３０）のもとに、８００ｍｌのゼラチンカプセルで栄養補助食品としてＭａｇｉｓｔｒａｌによって現在市販されている。
【００３２】
定義
本明細書で使用する用語“フィブレート”は、あるクラスの両親媒性カルボン酸を表す。それらはある範囲の代謝障害、主に高コレステロール血症（高コレステロール）、高脂血症に使用され、したがって高脂血症剤である。
【００３３】
本明細書で使用する“キチン”は、主にβ（１−４）２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（またはＮ−アセチルグルコサミン）の反復ユニットから形成されるポリマーを表す。天然に存在するキチンのすべてのユニットがアセチル化されているとは限らず、約１６％が脱アセチル化されている。
【００３４】
本明細書で使用される“キトサン”は、部分的に、または完全に脱アセチル化されているキチンを表す。キトサンは主にβ（１−４）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（またはＤ−グルコサミン）の反復ユニットから形成される多糖を表す。キチンの処理により、それ以上のキチンの脱アセチル化を達成しうる。脱アセチル化の値はキチンの供与源および処理方法により変化しうる。
【００３５】
本明細書で使用する用語“ポリキトサミン”、または用語“キトデキストリン”は、約６５０ｋＤａ未満、好ましくは約２〜５００ｋＤａ、より好ましくは約１５〜２００ｋＤａ、いっそうより好ましくは約２０〜１００ｋＤａ、さらにより好ましくは約２５〜６０ｋＤａ、そして理想的には約３０〜５０ｋＤａの分子量を有するキトサンポリマーを表す。一態様では、ポリキトサミンの分子量は約３０ｋＤａであり、別の態様では分子量は約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｋＤａである。ポリキトサミンは、キトサンのより重い分子鎖を切り取ることによって得ることができる。好ましくは、ポリキトサミンはたとえば約８０％を越える、そしてより好ましくは約８９％を越えるように、高度に脱アセチル化される。本明細書では、ポリキトサミンは負に荷電したアニオンを伴ういずれかのキトサン分子から形成されるキトサン塩も包含すると理解される。その目的のために一連のアニオンが使用されてきた。たとえば、アニオンは硫酸（スルフェート）、リン酸（ホスフェート）、塩酸（クロリド）のような無機酸、ならびにリンゴ酸（マラート）、酒石酸（タートレート）、クエン酸（シトレート）、コハク酸（スクシネート）および乳酸（ラクテート）のような有機酸、キチン、キトサン、およびそれらの誘導体から得られた。
【００３６】
本明細書で使用する用語“併用療法”は、高脂血症状態、たとえばアテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症を治療するための２種以上の治療薬の投与を表す。そのような投与は、一定の比の活性成分を有する単一カプセルでのように実質的に同時の方法における、または複数のそれぞれの型の治療薬の別個の剤形での、連続した、もしくは時間をずらした方法における、これらの治療薬の同時投与を包含する。いずれの場合でも、治療計画は高脂血症状態を治療することにおける薬物組み合わせの有益な作用を提供することになる。
【００３７】
本明細書で使用する“ニュートラシューティカル”は、純粋な栄養学的作用以外に特定の医学的または生理学的利点を与えるために添加される構成要素または成分を有するいずれかの通常の食物を包含すると理解される。それはまた、機能性食品、栄養補助食品および処方箋無しで販売される一般市販薬を含むと理解される。
【００３８】
本明細書で使用する“機能性食品”は慣用の食物と外観が類似するか、または慣用の食物であってもよく、そして生理学的利点を有し、および／または基本的な栄養学的機能を越えて慢性疾患のリスクを減らすことが証明される、通常のダイエットの一部として消費される任意の食物を包含すると理解される。
【００３９】
“治療的に有効”という句は高脂血症状態を減少させるか、または除去する目標を達成することになる併用療法における活性成分の量を限定することを意図する。
【００４０】
“治療用化合物”という句は、たとえばアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、冠状動脈心疾患および心臓血液疾患を含むが、それらに限定されない高脂血症状態の予防または治療に有用な化合物を表す。
【００４１】
《薬剤的に有効》という句は医薬組成物によって意図される目標を達成することになる成分の量を限定することを意図する。
【００４２】
《二重のコレステロール‐低下機序》という句は、２つの異なる生理学的作用様式を通して総血液中コレステロールを低下させることを意味する。
【００４３】
ポリキトサミン
ポリキトサミンは約６５０ｋＤａ未満、好ましくは約２〜５００ｋＤａ、より好ましくは約１５〜２００ｋＤａ、いっそうより好ましくは約２０〜１００ｋＤａ、さらにより好ましくは約２５〜６０ｋＤａ、そして理想的には約３０〜５０ｋＤａの分子量を有するキトサンポリマーを表す。
【００４４】
キトサンは、天然に存在するバイオポリマーであり、甲殻類および昆虫類の外骨格の主要な構成要素であるキチンの部分的、または完全な脱アセチル化によっても得ることができる。したがって、キトサンは主にＮ−アセチル−２−アミノ−β−Ｄ−グルコースおよび２−アミノ−β−Ｄ−グルコースのモノマーからなる線状ポリマーである。２−アミノ−β−Ｄ−グルコース（Ｄ−グルコサミン）ユニットの主要アミノ基の存在はキトサンにポリカチオン（正荷電）性を与え、そしてそれは随伴する負に荷電したアニオンによって中和される。その目的のために一連のアニオンが使用されてきた。たとえば、アニオンは硫酸（スルフェート）、リン酸（ホスフェート）、塩酸（クロリド）およびその混合物のような無機酸、ならびにリンゴ酸（マラート）、酒石酸（タートレート）、クエン酸（シトレート）、乳酸（ラクテート）、酢酸（アセテート）、蟻酸（フォーメート）、グリコール酸（グリコレート）、蓚酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アクリル酸、グルコン酸、グルタミン酸、プロピオン酸およびその混合物のような有機酸に由来するアニオンがキトサンの塩として報告されている。
【００４５】
甲殻類の殻由来のキチンの多くの抽出方法が存在するが、キチン抽出の原理は比較的簡単である。ある処理では、タンパク質は高温（たとえば約８５℃〜１００℃）において、水酸化ナトリウムの希薄溶液（たとえば約１％〜１０％）中で除去される。次に殻は脱塩されて、炭酸カルシウムが除去される。これは、室温において塩酸の希薄溶液（１％〜１０％）で処理することにより行うことができる。温度、期間、化学薬品の濃度、粉砕された殻の濃度およびサイズのようなそれらの処理の激しさに依存して、抽出されたキチンの物理‐化学的特徴は変化しうる。たとえば、重合の程度、アセチル化、および純度のような、キチンの３種の特徴が影響されうる。殻はまた、脂質および色素を含む。したがって、白色のキチンを得るために時には脱色ステップが必要とされる。これは、有機溶媒に、または水酸化ナトリウムの非常に希薄な溶液に浸すことにより行うことができる。その上、これらの処理はキチン分子の特徴に影響を与えうる。
【００４６】
キチンは部分的に、または全体的に脱アセチル化されうる。そのような脱アセチル化ポリマーはキトサンと呼ばれる。分子量１ｘ１０６まで、およびそれを越える範囲のキトサン化合物はキチンから工業的に抽出される。天然では、キトサンは植物病原菌群の、接合菌類（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）の細胞壁に存在する。キトサンは遊離アミノ基の顕著な含有量のために、著しいカチオン性の特徴を有し、大部分のｐＨで正荷電を有する。カナダ特許第２，０８５，２９２号はキトサンの加水分解を開示し、その開示は参照として本明細書に援用される。
【００４７】
ポリキトサミンはカナダ特許第２，０８５，２９２号に記載のプロセスによって生産し、ＷＯ２００５／０６６２１３−Ａ１に記載のプロセスを使用して溶液から回収することができ、該プロセスではキトサンはたとえばスルフェート、ホスフェート、シトレート、ニトレート、マラート、タートレート、スクシネート、プロピオネート、ラクテートおよび水素ホスフェートが挙げられるがそれらに限定されない塩析塩で塩析される。より好ましくは、これらの塩析塩は硫酸アンモニウムまたはナトリウム；リン酸ナトリウムまたはカリウム；クエン酸ナトリウムまたはカリウム；酒石酸ナトリウム；リンゴ酸ナトリウム；硝酸ナトリウム；乳酸ナトリウム；マロン酸ナトリウム；コハク酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；プロピオン酸ナトリウムからなる群から選択されてもよい。したがって、本発明は先に述べた塩のいずれかによって得られるいずれかのキトサン誘導体を含む。
【００４８】
例としては、キトサンのシトレート塩は以下のように説明することができる：
【００４９】
【化１】
2009511435.tif 000002
【００５０】
作用機序において、ポリキトサミン、とりわけキトサンは、脂質、たとえばコレステロールにイオン結合を介して自ら結合しうる遊離アミノ基を含みうるが、腸管では解離できない複合体を形成し、それは結果として排出される。したがってポリキトサミンは、コレステロールのような脂質が常に血流に入り、総コレステロール含量を追加することを妨げうる。また反応においては、肝臓が胆汁酸を使用することによって、より多くのコレステロールを排出する。したがって、食物コレステロールの排出とコレステロールに富んだ胆汁酸の排出の両方がある。
【００５１】
分子量
ポリキトサミンはその分子量に依存して多くの潜在的な適用を有する。平均高分子量ポリキトサミンは約６５０ｋＤａである。一部の適用は、典型的には約２〜５００ｋＤａの範囲の中程度の、または低い分子量のポリキトサミンに特徴的である。これらの適用には、抗真菌剤；作物収穫高を改善するための種子コーティング；植物の抗病原性自然反応のエリシター；動物における低コレステロール血症剤；育種における乳酸菌の促進剤；ならびにローション、ヘアトニックおよび他の化粧品のための水分‐保持剤としての使用が挙げられる。
【００５２】
ポリキトサミンの分子量は、決まった適用に特有であるという特徴がある。生来のキチンの分子量は、何百万ダルトンにもなることが報告されている。しかし、化学的処理は１００ｋＤａから１５００ｋＤａまでにわたるポリキトサミンの分子量を低下させる傾向がある。ポリキトサミンのそれ以上の処理は、いっそう分子量を低下させうる。低い分子量は酵素的または化学的方法を含む、異なる方法によって生み出されうる。鎖がより短くなる場合、ポリキトサミンは酸の必要性なしに水に直接溶解させうる。このことは、たとえば化粧品における、または医薬品におけるような特定の適用にとってとりわけ有用である。ポリキトサミンの分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー、光散乱、または粘度測定のような分析方法によって測定されうる。扱いやすさのために、粘度測定は最も一般的に使用される方法である。
【００５３】
一態様では、ポリキトサミンの分子量は約３０ｋＤａであり、そして別の態様では分子量は約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｋＤａである。ポリキトサミンはキトサンのより重い分子鎖を切り取ることによって得ることができる。
【００５４】
脱アセチル化
キチンは部分的に、または完全に脱アセチル化されうる。天然に存在するキチンはアセチル化され、約１６％は脱アセチル化される。キトサンは部分的に、または完全に脱アセチル化されているキチンを表す。キトサンは、主にβ（１−４）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（またはＤ−グルコサミン）の反復ユニットから形成される多糖である。それ以上のキチンの脱アセチル化は、キチンの処理により達成しうる。脱アセチル化の値はキチンの供与源および処理方法により変化しうる。
【００５５】
キトサンはキチンの脱アセチル化によって作られるため、脱アセチル化の程度（ＤＡＣ）という用語を使用してキトサンを特徴付けることができる。この値は、アセチル基が除去されているモノマーユニットの割合を示し、ポリマー上の遊離アミノ基（弱酸に溶解後反応する）の割合を表す。ＤＡＣは使用する製造方法に依存して約７０％から約１００％まで変化しうる。このパラメータは弱酸に溶解後のカチオン性電荷を表す。ＵＶおよび赤外線スペクトロスコピー、酸‐塩基滴定、核磁気共鳴、色素吸収などのような、ＤＡＣ測定の多くの方法がある。公認の標準法がないため、数値は方法によって異なる傾向がある。高い値の生成物では、ＮＭＲは正確なＤＡＣ数を示しうる。しかし、滴定または色素吸収は迅速で便利な方法として役立ち、ＮＭＲと類似の結果を生じうる。
【００５６】
キトサンを得るためのキチンの脱アセチル化は種々の方法によって達成されうる。最も多く使用される方法は、アルカリ処理の方法である（Ｈｏｒｏｗｉｔｚ，Ｓ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，１９５７）。この方法により、約８０％の脱アセチル化が分子量の顕著な減少なしに達成されうる。同時に起こる制御できない重合の程度の減少なしに、この方法によってより強い脱アセチル化を達成することはできない。より見込みのある方法はサーモメカノケミカル（ｔｈｅｒｍｏ−ｍｅｃｈａｎｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ）処理による脱アセチル化である（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０）。この方法は最終生成物の種々の特徴（重合および脱アセチル化の平均した程度）のより慎重な制御を可能にする。最後に、３番目の方法（Ｄｏｍａｒｄ  ａｎｄ  Ｒｉｎａｕｄｏ，１９８３）は、完全に脱アセチル化された生成物の獲得を可能にする。
【００５７】
ある脱アセチル化プロトコルでは、キチンが高温（たとえば約９０℃〜１２０℃）で、塩基性溶液、たとえば濃い水酸化ナトリウム溶液（たとえば約４０％）中で加熱される場合、脱アセチル化によりキトサンが形成される。この処理は、溶解可能な生成物（キトサン）に至るまで、アミン基上のアセチル基を除去することができる。溶液に溶ける能力を獲得するために、少なくとも６５％のアセチル基がそれぞれのモノマーキチン上で除去されるべきであると言われている。脱アセチル化の程度は処理条件、たとえば期間、温度および塩基性溶液の濃度に従って変化することになる。
【００５８】
好ましい態様では、ポリキトサミンは約８０％より高い脱アセチル化を有する。好ましくは、ポリキトサミンは約８９％より高い脱アセチル化を有する。より好ましくは、ポリキトサミンは約８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９より高い、または１００％の脱アセチル化を有する。約１００％脱アセチル化されているポリキトサミンでは、ポリキトサミンである利点が比較的均一な組成物を形成する。
【００５９】
本発明に従って、ポリキトサミンは約３０ｋＤａの分子量を有し、少なくとも８０％脱アセチル化される。好ましい態様では、ポリキトサミンは約３０ｋＤａの分子量を有し、少なくとも９３％脱アセチル化され、そして商標名Ｌｉｂｒａｃｏｌ（登録商標）のもとにカナダで販売される。
【００６０】
フィブレート
フィブレートは両親媒性のカルボン酸のクラスである。それらの主要な作用は血清中トリグリセリドを減らし、ＨＤＬを増やすことである。それらは、脂質代謝に関係するいくつかの遺伝子の調節に関係するペルオキシソーム増殖因子‐活性化受容体（ＰＰＡＲ）αの活性化により作用する。フィブレートはまた、小型高密度（ｓｍａｌｌ  ｄｅｎｓｅ）ＬＤＬの循環する濃度を減少させることにおいて有効である。本発明の態様では、フィブレートはシプロフィブレート；ゲムフィブリジル；ベンザフィブレート；およびフェノフィブレートからなる群から選択される。好ましくは、フェノフィブレートは本発明の併用療法で使用される。
【００６１】
相乗作用
相乗効果（ｓｙｎｅｒｇｙ）または相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ）は、一般にそれぞれが独立して生み出しうる作用の合計より大きい作用を生み出すように作用する、２以上の異なる影響または薬剤の現象をもっともしばしば表す。
【００６２】
フィブレートの使用に由来する副作用の警告としては、腎障害、重症肝障害、低アルブミン血症、原発性胆汁性肝硬変、胆嚢疾患、およびネフローゼ症候群が挙げられる。これらの作用のいくつかは、フィブレートが少なくとも１日につき約１２００ｍｇの一定の投薬量で摂取される場合に認められる。
【００６３】
したがって、薬物相乗作用を使用することの利点はフィブレート単独療法と同じ結果を得るために、減少した量のフィブレートを使用する能力であり、したがって副作用のいっそうの減少に帰着する。
【００６４】
状態の予防および治療
好ましい態様を使用して、好ましい態様の化合物および／または組成物により、アテローム性動脈硬化症または冠状動脈心疾患のような疾患の要素としての高脂血症を有する疾患状態を予防する、軽減する、もしくは改善する、またはさらに高コレステロール血漿または血液レベルに対して保護するか、もしくはそれらを治療することができる。高脂血症は血流における脂質（脂肪）の上昇である。これらの脂質には、コレステロール、コレステロールエステル（化合物）、リン脂質、トリグリセリド、および脂肪酸が挙げられる。これらの脂質は、リポタンパク質と呼ばれる大分子の一部として血液中で輸送される。
【００６５】
高脂血症の有害事象としては、アテローム性動脈硬化症および冠状動脈心疾患が挙げられる。アテローム性動脈硬化症は動脈血管壁における、コレステロールを含む脂質の沈着によって特徴付けられる疾患であり、血管の幅が狭くなり、最後に血管系の硬化に至る。冠状動脈心疾患（ＣＨＤ）の主要な原因はアテローム性動脈硬化症である。ＣＨＤは心筋（冠状動脈）に血液を供給する動脈が硬化し、狭窄した場合に起こる。ＣＨＤの結果として狭心症および心臓発作になりうる。しだいにＣＨＤは心筋を弱らせ、心不全または不整脈に貢献しうる。
【００６６】
高コレステロール血症も心臓血管疾患に関連する。心臓血管疾患は心臓の疾患および脳、脚、および肺のような、人の全身にある血管系（動脈、毛細血管、静脈）の疾患を表す。心臓血管疾患には、冠状動脈心疾患、末梢血管疾患および心臓発作が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６７】
したがって、本発明の態様は哺乳動物において血中コレステロールを低下させるためのポリキトサミンとフィブレートの併用療法の使用に関する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００６８】
したがって、本発明の別の態様は、高脂血症、ならびに高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈心疾患、および心臓血管疾患のような高脂血症に関連する状態の予防または治療におけるポリキトサミンとフィブレートの併用療法の使用に関する。
【００６９】
先に述べたようなポリキトサミンとフィブレートの併用療法は、本発明に記載の医薬組成物またはポリキトサミンとフィブレートの組み合わせを含むいずれか他の組成物の形態をとってもよい。そのような組成物の場合、ポリキトサミンとフィブレートの性質および量は、本発明の医薬組成物において特定されたものと類似していてもよい。当業者は本出願に提供された情報に基づいて適確な量を容易に決定しうる。
【００７０】
医薬組成物
好ましい態様において有用な化合物は医薬組成物の形態をとって、受容できるキャリアと一緒に提示されうる。キャリアは組成物の他の成分と適合性があるという意味で受容可能であり、受容者に有害でない。キャリアは固体もしくは液体、または両方で存在することができ、好ましくは、たとえばカプセル剤または錠剤のような、単位服用量組成物として化合物と一緒に製剤され、そのような組成物は活性化合物の重量で約０．０５％〜約９５％までを含みうる。適切なキャリア、希釈剤、および賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、セルロース、炭酸マグネシウム、またはポリマーが一緒にミセルを形成しうるリン脂質が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい態様の他の化合物を含む、他の薬理学的に活性な物質も存在しうる。たとえば、１種より多いフィブレートが一緒に使用されてもよい。好ましい態様の医薬組成物は、成分を混合することを含む、薬学で公知の技術のいずれかによって製造されうる。
【００７１】
好ましい態様の方法を実施することにおいて、併用療法におけるフィブレートの投与は経口投与によって成し遂げられてもよい。
【００７２】
経口投与の場合、併用療法で使用される化合物は、たとえば錠剤、カプセル剤、懸濁液、粉末剤（たとえば食物への散布用）、または液体の形態をとりうるが、それらに限定されない。他の態様には、徐放性カプセル剤、腸溶性コーティング錠剤、軟ゲルカプセル剤、および他の徐放性技術が挙げられる。カプセル剤、錠剤、液剤、または粉末剤などは当該技術分野で公知の慣用の方法によって製造されうる。化合物は好ましくは、特定された量の化合物を含む投薬量単位の形態で作られる。投薬量単位の例としては錠剤またはカプセル剤が挙げられる。
【００７３】
好ましい態様の治療法における使用のための医薬組成物は、組成物の化合物にとって経口の形態で、または、フィブレートにとって静脈内投与のような非経口投与とポリキトサミンの経口投与によって投与することができる。便宜上、両方の治療用物質の経口投与が好ましい。経口投与のための投薬は１日１回服用、または１日おきに１回服用、または１日を通して複数回の間隔を置いた服用を必要とする投薬計画によるものでありうる。
【００７４】
ニュートラシューティカルズ
本発明において有用な化合物は、機能性食品またはニュートラシューティカルズの状態で含まれうる。これらの化合物はコレステロール低下剤のような活性剤の形態で存在してもよい。これらの化合物はそれら自体が、高脂血症に関連した状態を予防するために有用なニュートラシューティカルズおよび／または機能性食品の工業的製造において有用であってもよい。
【００７５】
好ましい態様では、ポリキトサミンおよびフィブレート化合物は以下のものを含むがそれらに限定されない機能性食品に含まれる：ソーダ、水、スポーツ／エネルギードリンク、缶入りおよびビン入りジュース、フレッシュおよび冷蔵ジュース、フローズンジュース、ヨーグルトドリンク、スムージー、紅茶およびコーヒーを含むがそれらに限定されない飲料；朝食用シリアル、パン、焼き菓子、小麦粉のようなベーキング材料、フローズンブレッド、ドライブレッドおよびクラッカー、パスタを含むがそれらに限定されないパンおよび穀物；栄養バー、ダイエットバー、エネルギー／スポーツバー、キャンディーバー、チップス、ガムを含むがそれらに限定されないスナックフード；ピザおよびディナーのようなフローズンフード、缶入りおよび乾燥スープ、クッキーを含むデザートを含むがそれらに限定されない包装された調理済みフード；ドレッシング、スプレッド、ソースを含むがそれらに限定されない調味料；ミルク、チーズ、バター、アイスクリーム、ヨーグルト、マーガリンおよび豆乳を含むがそれらに限定されない乳製品および乳製品代替品。
【００７６】
投薬量
フィブレートの総１日服用量は、１回または分割した服用量で、一般に約５０ｍｇ／日から約１２００ｍｇ／日の範囲でありうる。適切な投薬量に関するある種の態様は表１に示す。
【００７７】
【表１】
2009511435.tif 000003
【００７８】
薬剤的に受容できるフィブレート塩の場合、先に示された重量は塩に由来する治療用化合物の酸等価物または塩基等価物の重量を表す。
【００７９】
ポリキトサミンの場合、１日につき約４００ｍｇから約４．８グラム、好ましくは１日につき約８００ｍｇから約２．４グラムの総１日投薬量が一般に適切であってもよい。ある態様では、ポリキトサミンは１日につき約４００ｍｇで投与される。ポリキトサミンは好ましくは１日に３回摂取される。ポリキトサミンは好ましくは食事と一緒に摂取される。
【００８０】
一定の投薬量
本明細書で使用する“総１日服用量”という用語は、１日に個体に投与される組成物の量を表す。
【００８１】
“服用量”という用語は、一度に個体に投与される組成物の量を表す。
【００８２】
“単位服用量”という用語は、標準化された量で、製造業者または薬剤師によってあらかじめ包装された組成物の量を表す。したがって、たとえば、単一の錠剤またはカプセル剤中の成分の服用量は、１以上の錠剤またはカプセル剤が同時に摂取されるかどうかにかかわらず、単一の“単位服用量”と見なされることになる。
【００８３】
別の態様において、ポリキトサミンは約６００から２，４００ｍｇの総１日服用量で投与され、フィブレートは約５０ｍｇから約１２００ｍｇの総１日服用量で投与される。好ましくは、総１日服用量は好ましくはカプセルの形態で、約１から約３単位服用量で１日１回投与される。したがって、それぞれの単位服用量は約２００ｍｇから約１２００ｍｇのポリキトサミンを含んでいてもよい。また、それぞれの単位服用量は約１６ｍｇから約６００ｍｇのフィブレートを含んでいてもよい。ある態様では、総１日服用量は、２単位服用量で投与され、１日１回投与される：単位服用量は約６００ｍｇのポリキトサミンと少なくとも約５０ｍｇのフィブレートを含む。服用量は好ましくは食事と一緒に投与される。
【００８４】
別の態様では、総１日服用量は１日につき２服用量で投与される。それぞれの服用量には、約２００ｍｇから約１２００ｍｇの量のポリキトサミンと約５０ｍｇから約４０ｍｇの量のフィブレートが存在する。好ましくは、総１日服用量は、服用量毎に約１から約２単位服用量で、１日につき２服用量が投与される。したがって、それぞれの単位服用量は約２００ｍｇから約６００ｍｇのポリキトサミンを含んでいてもよい。また、それぞれの単位服用量は約２５ｍｇから約６００ｍｇのフィブレートを含んでいてもよい。ある態様では、単位服用量は１カプセルで投与され、１日に２回投与され；単位服用量は約６００ｍｇのポリキトサミンと約５０ｍｇのフィブレートを含む。服用量は好ましくは食事と一緒に投与される。
【００８５】
併用療法および好ましい態様の医薬組成物により高脂血症および高脂血症に関連する状態を治療し、そして血漿中コレステロールを減らすための投薬計画は、多様な因子に従って選択される。これらの因子には患者の型、年齢、体重、性、ダイエット、および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的に考慮すべき事柄、たとえば、使用する特定の化合物の活性、効力、薬物動態学および中毒学的特性、薬物送達系が利用されるかどうか、ならびに化合物が薬物組み合わせの一部として投与されるかどうか、が挙げられるが、それらに限定されない。したがって、実際に使用される投与計画は広範に変化し、それゆえ先に示した好ましい投薬計画から逸脱してもよい。
【００８６】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈心疾患、心臓血管疾患のような高脂血症状態を患う患者の初めの治療は、先に示した投薬量から始めることができる。治療は一般に状態が制御されるか、または除去されるまで、数週間から数ヶ月または数年の期間にわたり必要に応じて継続されるべきである。本明細書に開示された化合物または組成物による治療をうけている患者は、併用療法の有効性を確認するために、たとえば当該技術分野で公知のいずれかの方法により、血清中ＬＤＬおよび総コレステロールレベルを測定することによって、日常的にモニターされうる。
【００８７】
キット
好ましい態様はまた、併用療法を都合よく投薬するためのキットに関する。これらのキットは好ましくは、フィブレートの、およびポリキトサミンの複数の１日服用量を含むことになる。１日服用量は好ましくはそれぞれの医薬品の別個の剤形である。患者および／または投薬する医師または薬剤師に対して、説明書も提供される。キットはたとえば１ヶ月のような一定の期間の治療のための供給物を含んでいてもよい。
【００８８】
ブリスターは治療７日分に相当するものをパックし、それぞれ１日分は（月曜日、火曜日、水曜日、木曜日、金曜日、土曜日、日曜日）のように示される。それぞれの１日分は２つのカプセル剤または錠剤を有し、１つには“朝食”と示され、他の１つには“夕食”と示される。４週間（２８日）の供給に十分であるように、ブリスターパック（２列ｘ７行）毎に全部で１４カプセル、１箱に４ブリスターが含まれる。あるいは、１日１回投薬（ディナーだけ）のための列を１つ、または１日に３回の投薬（朝食、昼食、夕食）のための３列をパックすることも可能である。この態様に従って、フィブレートおよびポリキトサミンは同じカプセル剤または錠剤に含まれる。
【００８９】
別の態様に従って、フィブレートおよびポリキトサミンは、７日間それぞれに対して、それぞれ１日につき１回の服用量の別個の錠剤またはカプセル剤中にある。これはブリスター毎に２列ｘ７行、１箱に４ブリスターを表すことになる。
【００９０】
当業者は、慣例の実験のみを使用することによって、本明細書に記載の本発明の特定の態様に対して多くの等価なものを知るか、または確認できることになる。これらおよびすべての他の等価なものは以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【００９１】
本発明はその好ましい態様によって先に説明されてきたが、添付の特許請求の範囲でのこの好ましい態様に対するいずれかの改変は、本発明の特質および範囲を変更するか、または変化させるとは見なされないことに注意すべきである。
【００９２】
実施例１
１．０  治験の概要
【００９３】
【表２Ａ】
2009511435.tif 000004
【００９４】
【表２Ｂ】
2009511435.tif 000005
【国際調査報告】
2009511435.tif 000006
2009511435.tif 000007
2009511435.tif 000008
2009511435.tif 000009