(57)【要約】  本発明は、ａ）酢酸ビニル８０〜９９．５重量％と、ｂ）スルホナート基含有モノオレフィン系不飽和単量体とをラジカル開始共重合させることによって得られる共重合体の、水への溶解度が低い物質のための可溶化剤としての使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）酢酸ビニル８０〜９９．５重量％と、
ｂ）スルホナート基を有するモノオレフィン系不飽和単量体０．５〜２０重量％と
をフリーラジカル開始共重合させることによって取得可能な共重合体の、微水溶性物質のための可溶化剤としての使用。
【請求項２】
単量体ｂ）として、ω−アルケン−１−スルホン酸、又はアクリル酸もしくはメタクリル酸のスルホアルキルエステルが用いられる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
共重合体が、
ａ）酢酸ビニル８５〜９８重量％、
ｂ）スルホナート基を有する少なくとも１種のモノオレフィン系不飽和単量体２〜１５重量％、
から取得可能なものである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
単量体ｂ）が、その塩の形態で用いられる、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
共重合体が、単量体ｂ）として、アクリル酸もしくはメタクリル酸のスルホプロピルエステルを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
共重合体が、単量体ｂ）として、ビニルスルホナートを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
共重合体が、単量体ｂ）として、アリルスルホナートを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
共重合体が、単量体ｃ）として、２−メチルプロペンスルホナートを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
共重合体が、４〜２５のＫ値を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
微水溶性物質が、生物活性物質である、請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
疾患を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
化粧品調製物のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
農薬調製物のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
栄養補助物質又は栄養組成物のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
食品のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
着色剤の調製物のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
ａ）酢酸ビニル８５〜９８重量％、
ｂ）スルホナート基を有する少なくとも１種のモノオレフィン系不飽和単量体２〜１５重量％、
をフリーラジカル開始共重合させることによって取得可能な共重合体を可溶化剤として含んでいる、微水溶性物質の調製物。
【請求項１８】
微水溶性物質が、共重合体中に、固溶体の形態で存在している、請求項１７に記載の調製物。
【請求項１９】
微水溶性物質として、生物活性物質を含んでいる、請求項１７又は１８に記載の調製物。
【請求項２０】
微水溶性生物活性物質として、活性医薬成分を含んでいる、請求項１７〜１９のいずれかに記載の調製物。
【請求項２１】
経口的に投与され得る投与剤形の形態にある、請求項２０に記載の調製物。
【請求項２２】
微水溶性生物活性物質として、化粧品活性成分を含んでいる、請求項１７〜２０のいずれかに記載の調製物。
【請求項２３】
微水溶性生物活性物質として、農薬活性成分を含んでいる、請求項１７〜１９のいずれかに記載の調製物。
【請求項２４】
微水溶性生物活性物質として、栄養補助物質又は栄養活性成分を含んでいる、請求項１７〜１９のいずれかに記載の調製物。
【請求項２５】
微水溶性物質として、着色剤を含んでいる、請求項１７又は１８に記載の調製物。
【請求項２６】
フリーラジカル開始共重合による、酢酸ビニルと、スルホナート基を有する単量体との共重合体の調製方法であって、重合が、最初は、微水溶性のフリーラジカル開始剤の存在下で行われ、その後、後重合が、水溶性フリーラジカル開始剤の存在下で行われる、前記方法。
【請求項２７】
ａ）酢酸ビニル８５〜９８重量％
ｂ）少なくとも１種の、アクリル酸もしくはメタクリル酸のスルホアルキルエステル２〜１５重量％
をフリーラジカル開始共重合させることによって取得可能な共重合体。
【請求項２８】
単量体ｂ）として、アクリル酸もしくはメタクリル酸のスルホプロピルエステルを含んでいる、請求項２７に記載の共重合体。
【請求項２９】
単量体ｂ）が、そのカリウム塩の形態で用いられる、請求項２７又は２８に記載の共重合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酢酸ビニル−スルホナート共重合体の、微水溶性生物活性物質の可溶化剤としての使用に関する。本発明は、さらに、ヒト、動物及び植物に用いるための対応する調製物、及び特定の共重合体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
疎水性の、すなわち微水溶性の物質の可溶化は、生物活性物質の均質な調製物の製造において、実際上、非常に重要となっている。
【０００３】
可溶化とは、特定の溶媒（特に水）に微溶又は不溶である物質を、界面活性化合物（すなわち可溶化剤）によって、可溶にすることを意味する。そのような可溶化剤は、難水溶性又は水不溶性の物質を、そのような物質の化学構造がそれによって変えられることなく、透明な、悪くても乳白色の水溶液に変換させることができる（非特許文献１を参照されたい）。
【０００４】
生成する可溶化産物は、難水溶性又は水不溶性の物質が、水溶液中に形成されるその界面活性化合物分子集合体（例えば、いわゆる、ミセル）中で、コロイド溶液の形態にあることを特徴としている。得られる溶液は安定な単一相の系であり、これは光学的には透明又は乳白色に見え、またエネルギーを加えることなく生成され得る。
【０００５】
可溶化剤は、例えば、化粧品製剤や液体調製物の外観を、その製剤を透明にすることによって、良くし得る。医薬調製物の場合では、さらに、可溶化剤の使用による、薬物のバイオアベイラビリティー又はその効果における向上もあり得る。
【０００６】
製薬用薬物及び化粧品活性物質のために用いられる可溶化剤は、主に、エトキシル化（水素化）ひまし油、エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル又はエトキシル化ヒドロキシステアリン酸のような界面活性剤である。しかしながら、上述した可溶化剤、及び今日まで用いられた可溶化剤は、用いると、多くの技術的な欠点がある。
【０００７】
例えば、クロトリマゾール（clotrimazol）のような、一部の微溶性薬物のための公知の可溶化剤の可溶化効果は、低い効果でしかない。
【０００８】
加えて、今日までに開示された可溶化剤は、通常、液体又は半固体の化合物であり、このため、望ましくはない加工特性を呈する。
【０００９】
酢酸ビニル−スルホナート共重合体自体は公知である。対応する共重合体及び織物仕上げ剤としてのその使用が、例えば、特許文献１に記載されている。
【００１０】
特許文献２には、酢酸ビニルとアリルスルホナートとの共重合体、及びエポキシ樹脂のための乳化剤としてのその使用が、開示されている。
【００１１】
特許文献３には、酢酸ビニルとアリルスルホナートとの共重合体、及びアクリル樹脂系コーティング組成物のための乳化剤としてのその使用が、開示されている。
【００１２】
特許文献４には、少量のアリルスルホナートの存在下でのポリビニルエステルの調製が開示されており、このアリルスルホナートは相間移動作用物質として公知のものである。
【００１３】
特許文献５には、酢酸ビニルと少量の不飽和スルホナートとの共重合体の、コーティング剤としての使用が、開示されている。
【特許文献１】米国特許第２８３４７５９号明細書
【特許文献２】特開昭５１−００３３８３号公報
【特許文献３】特開昭５１−１６０３３４号公報
【特許文献４】特開平０９−２０２８１２号公報
【特許文献５】英国特許出願公開第１３５０２８２号明細書
【非特許文献１】Rompp Chemie Lexikon, 9th edition, Vol. 5, p. 4203. Thieme Verlag, Stuttgart, 1992
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、水性媒体中で、適切な微水溶性の活性成分のための可溶化剤として働くことができる、製薬、化粧品、及び食品産業、ならびに農業用途のための新規な可溶化剤を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明によれば、この目的は、酢酸ビニル−スルホナート共重合体を、微水溶性物質のための可溶化剤として用いることによって達成された。
【００１６】
酢酸ビニル−スルホナート共重合体は、本発明によれば、酢酸ビニルと、スルホナート基を含むモノエチレン系不飽和単量体と、適切であればさらなるコモノマーとの共重合体として定義される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
適しているスルホナート基含有単量体は、本発明によれば、モノエチレン性不飽和スルホン酸化合物である。適しているスルホン酸化合物は、例えば、スルホプロピルアクリラート又はスルホプロピルメタクリラートのようなアクリル酸もしくはメタクリル酸のアルキルスルホナートである。同様に、例えばアクリルアミドメチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）のようなアクリル酸もしくはメタクリル酸の線状又は分枝Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルスルホンアミドも適している。また、２〜１０個のＣ原子を有するω−アルケン−１−スルホン酸も適している。
【００１８】
好ましい単量体は、ビニルスルホナート、アリルスルホナート、メタリルスルホナート（２−メチル−２−プロペンスルホナート）、スルホプロピルアクリラート及びスルホプロピルメタクリラートからなる群から選択される。
【００１９】
スルホナート単量体は、通常、その塩の形態で用いられる。特に適している塩は、アルカリ金属の塩、例えばリチウム、カリウム又はナトリウムの塩であり、好ましいのはナトリウムの塩、及びカリウムの塩である。スルホナート単量体は、通常、重合には水溶液の形態で供給され、スルホナート単量体の濃度は、２０〜７０重量％、好ましくは２０〜４０重量％であり得る。
【００２０】
別の実施形態では、スルホン酸含有単量体が、固体としても用いられ得、溶媒に溶解又は懸濁され得る。単量体は、重合の間に、ゆっくり溶解する。
【００２１】
スルホナート基を有する共重合体は、ａ）酢酸ビニル８０〜９９．５重量％と、ｂ）上記したようなスルホナート単量体０．５〜２０重量％とを共重合させることによって得ることができる。ａ）８５〜９８重量％と、ｂ）２〜１５重量％とを用いるのが好ましく、特に好ましくはａ）８５〜９５重量％と、ｂ）５〜１５重量％とを用いる。
【００２２】
酢酸ビニル−スルホナート共重合体の一般的な調製方法は、それ自体、公知である。この調製は、水混和性有機溶媒を用いて、フリーラジカルによって開始される重合として行われる。適している溶媒の例は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロパノールのようなアルコール、さらにはエチレングリコール及びグリセロールのようなグリコールである。また、例えば、酢酸エチル又は酢酸ブチルのような酢酸エステルも溶媒として適している。好ましい溶媒は、ｎ−プロパノールである。
【００２３】
重合は、好ましくは、６０〜１００℃の温度で行われる。重合は、大気圧下、又は１．５ＭＰａまでの過大気圧下で行われ得るが、大気圧が好ましい。
【００２４】
重合は、フリーラジカル開始剤を用いることによって開始される。用いる重合開始剤又は重合開始剤混合物の量は、用いる単量体を基準にして、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．３〜５重量％である。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態では、重合は、最初は、油可溶フリーラジカル開始剤（本発明によれば、有機溶媒に可溶であり、水に不溶であるフリーラジカル開始剤を意味する）を用い、そして後重合を始める時には水溶性フリーラジカル開始剤を用いるやり方で、行われる。後重合の段階は、フィードプロセスでは、単量体フィードが完全に加えられた後に始まる。バッチプロセスでは、後重合の段階は、全反応時間の三分の二が過ぎた後に始まると、一般に見なされている。
【００２６】
適しているフリーラジカル開始剤は、過硫酸ナトリウムのような有機ペルオキシドおよび無機過酸化物、又は２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロリド、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミド）ジヒドロクロリド、２，２’−アゾビス（２−アミニジノプロパン）ジヒドロクロリド、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、ジメチル２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオナート）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）のようなアゾ系重合開始剤である。
【００２７】
ペルオキシド系重合開始剤の例は、ジベンゾイルペルオキシド、ジアセチルペルオキシド、スクシニルペルオキシド、ｔ−ブチルペルピバラート、ｔ−ブチル２−エチルヘキサノアート、ｔ−ブチルペルネオデカノアート、ｔ−ブチルペルマレアート、ビス（ｔ−ブチルペルオキシ）シクロヘキサン、ｔ−ブチルペルオキシイソプロピルカルボナート、ｔ−ブチルペルアセタート、２，２−ビス（ｔ−ブチルペルオキシ）ブタン、ジクミルペルオキシド、ジ−ｔ−アミルペルオキシド、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、ｐ−メンタンヒドロペルオキシド、ピナンヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化水素、さらにはこのような重合開始剤同士の混合物である。このような重合開始剤は、アスコルビン酸のようなレドックス成分との組み合わせでも用いられ得る。
【００２８】
重合の際は、溶媒可溶（つまり難水溶）フリーラジカル開始剤を用いるのが特に好ましい。好ましい溶媒可溶フリーラジカル開始剤の例は、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、ジメチル２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオナート）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、ジベンゾイルペルオキシド、ジアセチルペルオキシド、スクシニルペルオキシド、ｔ−ブチルペルピバラート、ｔ−ブチル２−エチルヘキサノアート、ｔ−ブチルペルネオデカノアート、ｔ−ブチルペルマレアート、ビス（ｔ−ブチルペルオキシ）シクロヘキサン、ｔ−ブチルペルオキシイソプロピルカルボナート、ｔ−ブチルペルアセタート、２，２−ビス（ｔ−ブチルペルオキシ）ブタン、ジクミルペルオキシド、ジ−ｔ−アミルペルオキシド、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、ｐ−メンタンヒドロペルオキシド、ピナンヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシドである。
【００２９】
適切であれば、フリーラジカル重合には、乳化剤が、適切であればさらなる保護コロイドが、適切であれば緩衝剤系が存在していてもよく、さらに適切であれば、塩基又は酸を用いたｐＨ調整を続いて行ってもよい。
【００３０】
適している分子量調節剤は、アルキルメルカプタンのようなスルフヒドリル化合物であり、例えばｎ−ドデシルメルカプタン、ｔ−ドデシルメルカプタン、チオグリコール酸およびそのエステル、メルカプトエタノールのようなメルカプトアルカノールである。さらなる適している調節剤は、例えば、独国特許出願公開第１９７１２２４７号明細書の４ページに記載されている。分子量調節剤の必要量は、重合する単量体の量を基準にして、０〜５重量％、好ましくは０．０５〜２重量％、特に好ましくは０．１〜１．５重量％である。好ましくはメルカプトエタノールを用いる。
【００３１】
本発明に従って用いられ得る共重合体は、適している二官能架橋剤成分（架橋剤）の存在下でも、及び／又は適している調節剤の存在下でも調製され得る。
【００３２】
適している架橋剤は、架橋機能を有している単量体であり、例えば分子中に少なくとも２つのエチレン性不飽和、非共役の二重結合を有している化合物である。
【００３３】
そのようなものの例は、少なくとも二価のアルコールのアクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、アリルエーテル又はビニルエーテルである。さらに、基底（underlying）アルコール中のＯＨ基は、完全又は部分的にエーテル化又はエステル化されていてもよいが、架橋剤は、少なくとも２個のエチレン性不飽和基を含むものである。
【００３４】
基底アルコールの例は、１，２−メタン−ジオール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、ブタ−２−エン−１，４−ジオール、１，２−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，１０−デカンジオール、１，２−ドデカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、ネオペンチルグリコール、３−メチルペンタン−１，５−ジオール、２，５−ジメチル−１，３−ヘキサンジオール、２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，４−シクロヘキサンジオール、１，４−ビス（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン、ヒドロキシピバリン酸ネオペンチルグリコールモノエステル、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、２，２−ビス［４−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル］プロパン、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、テトラプロピレングリコール、３−チオペンタン−１，５−ジオール、さらには分子量がそれぞれのケースで２００〜１００００であるポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリテトラヒドラフランのような二価アルコールである。エチレンオキシド及びプロピレンオキシドの単独重合体のほかにも、エチレンオキシド又はプロピレンオキシドのブロック共重合体、又は組み込まれたエチレンオキシド基、プロピレンオキシド基を含む共重合体を用いることもできる。３個以上のＯＨ基を有する基底アルコールの例は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ペンタエリトリトール、１，２，５−ペンタントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、トリエトキシシアヌル酸、ソルビタン、糖（例えばスクロース、グルコース、マンノース）である。多価アルコールは、当然、エチレンオキシド又はプロピレンオキシドと反応させた後の対応するエトキシラート又はプロポキシラートとしても用いられ得る。多価アルコールは、また、最初にエピクロロヒドリンと反応させることにより対応するグリシジルエーテルにも変換され得る。
【００３５】
さらに適している架橋剤は、一価不飽和アルコールとエチレン性不飽和Ｃ３〜Ｃ６カルボン酸、例えばアクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸又はフマル酸とのビニルエステル又はエステルである。そのようなアルコールの例には、アリルアルコール、１−ブテン−３−オール、５−ヘキセン−１−オール、１−オクテン−３−オール、９−デセン−１−オール、ジシクロペンテニルアルコール、１０−ウンデセン−１−オール、シンナミルアルコール、シトロネロール、クロチルアルコール又はシス−ｇ−オクタデセン−１−オールがある。一価不飽和アルコールは、しかしながら、多塩基カルボン酸、例えばマロン酸、酒石酸、トリメリット酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸又はコハク酸によってもエステル化され得る。
【００３６】
さらなる適している架橋剤は、上述した多価アルコールと、不飽和カルボン酸、例えばオレイン酸、クロトン酸、シンナム酸又は１０−ウンデセン酸とのエステルである。
【００３７】
さらには、適している架橋剤には、少なくとも２つの二重結合を有する直鎖もしくは分枝、線状もしくは環状、脂肪族もしくは芳香族の炭化水素（脂肪族炭化水素の場合は、共役していてはならない）、例えばジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、１，７−オクタジエン、１，９−デカジエン、４−ビニル−１−シクロヘキセン、トリビニルシクロヘキサン、又は分子量が２００〜２００００のポリブタジエンがある。
【００３８】
さらなる適している架橋剤は、少なくとも二官能のアミンのアクリルアミド、メタクリルアミド及びＮ−アリルアミンである。そのようなアミンの例は、１，２−ジアミノメタン、１，２−ジアミノメタン、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、１，６−ジアミノヘキサン、１，１２−ドデカンジアミン、ピペラジン、ジエチレントリアミン又はイソホロンジアミンである。同様に、アリルアミンと、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、または先に述べた少なくとも二塩基のカルボン酸のような不飽和カルボン酸とから得られるアミドも適している。
【００３９】
さらなる適している架橋剤には、トリアリルアミン及びトリアリルモノアルキルアンモニウム塩（例えばトリアリルメチルアンモニウムクロリド又は−アンモニウムメチルスルファート）もある。
【００４０】
また、尿素誘導体、少なくとも二官能のアミド、シアヌラート、又はウレタンのＮ−ビニル化合物、例えば、尿素、エチレン尿素、プロピレン尿素、又は酒石酸アミドのＮ−ビニル化合物、例えばＮ，Ｎ’−ジビニルエチレン尿素又はＮ，Ｎ’−ジビニルプロピレン尿素も適している。
【００４１】
さらなる適している架橋剤は、ジビニルジオキサン、テトラアリルシラン又はテトラビニルシランである。
【００４２】
当然、上記した化合物同士の混合物を用いることもできる。好ましく用いる架橋剤は、単量体混合物に可溶のものである。
【００４３】
単量体もしくは単量体混合物、又は単量体のエマルジョンは、重合開始剤（これは、普通、溶液で存在する）と共にその重合温度で撹拌型反応器に導入され（バッチプロセス）、又は、適切であれば、重合反応器に連続的に又は複数の連続するステップ式で計量投入される（フィードプロセス）。フィードプロセスでは、反応器には、実際の重合が始まる前に、既に、乳化剤、保護コロイド、単量体、調節剤などの出発物質の、重合させようとする量の部分量（まれに全量）、又はフィード（一般には、単量体又はエマルジョンのフィード、及び重合開始剤のフィード）の部分量が、さらにはそのほかにも（反応器の撹拌を可能にするための）有機溶媒又は水が、仕込まれているのが普通である。
【００４４】
このようにして得られる共重合体は、水溶性又は水分散性である。この共重合体は、４〜３０、好ましくは５〜２５、特に好ましくは５〜１５の、１重量％水溶液として測定されるフィケンチャー（Fikentscher）Ｋ値を有し得る。
【００４５】
用途：
本発明に従って用いることになるこのような共重合体は、原理的には、水への溶解度が低くしかない又はゼロの物質を、水性調製物中に用いることが意図されるか、又はその物質の効果を水性媒体中で出させることが意図されるようなあらゆる分野で用いられ得る。この共重合体は、したがって、微水溶性の物質、特に生物活性物質のための可溶化剤として用いられる。
【００４６】
本発明によれば、用語「微水溶性」には、実質的に不溶性の物質も包含され、物質を２０℃の水に溶解させるのに物質１ｇあたり少なくとも３０〜１００ｇの水が必要とされることを意味する。実質的に不溶性の物質のケースでは、物質１ｇあたり少なくとも１００００ｇの水が必要とされる。
【００４７】
本発明の文脈では、微水溶性生物活性物質は、ヒト及び動物のための活性医薬成分、化粧品又は農薬活性物質、あるいは栄養補助物質又は栄養活性物質を意味する。
【００４８】
可溶化に適しているさらなる微溶性物質には、無機又は有機顔料のような着色剤もある。
【００４９】
本発明は、特に、医薬及び化粧品調製物のための可溶化剤、さらには食品調製物のための可溶化剤として用いるための両親媒性化合物を提供するものである。この化合物は、製薬及び化粧品の分野における微溶性活性成分、微溶性栄養補助物質（例えばビタミン及びカロテノイド）のほかにも、作物保護剤中に使用するための微溶性活性物質ならびに微溶性獣医学活性成分も、可溶化する特性を有している。
【００５０】
化粧品のための可溶化剤：
本発明によれば、この共重合体は、化粧品製剤中の可溶化剤として用いられ得る。この共重合体は、例えば、化粧品油のための可溶化剤として適している。この共重合体は、落花生油、ホホバ油、ココナツ油、アーモンド油、オリーブ油、ヤシ油、ひまし油、大豆油又はコムギ胚芽油のような油脂に対して、又はドワーフ・パイン油、ラベンダー油、ローズマリー油、スプルース・ニードル油、パイン・ニードル油、ユーカリ油、ペパーミント油、セージ油、ベルガモット油、テルペンチン油、メリッサ油、杜松油、レモン油、アニス油、カルダモン油、カンフル油などの精油に対して、あるいはこれらの油同士の混合物に対して優れた可溶化能力を有している。
【００５１】
本発明の重合体は、さらに、水に微溶又は不溶である、例えば、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（Ｕｖｉｎｕｌ［登録商標］Ｍ４０、ＢＡＳＦ提供）、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン（Ｕｖｉｎｕｌ［登録商標］Ｄ５０）、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン（Ｕｖｉｎｕｌ［登録商標］Ｄ４９）、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン（Ｕｖｉｎｕｌ［登録商標］４００）、２’−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリラート（Ｕｖｉｎｕｌ［登録商標］Ｎ５３９）、２，４，６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン（Ｕｖｉｎｕｌ［登録商標］Ｔ１５０）、３−（４−メトキシベンジリデン）カンフル（Ｅｕｓｏｌｅｘ［登録商標］６３００、Ｍｅｒｃｋ提供）、２−エチルヘキシルＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノゼンゾアート（Ｅｕｓｏｌｅｘ［登録商標］６００７）、３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリチラート、４−イソプロピルジベンゾイルメタン（Ｅｕｓｏｌｅｘ［登録商標］８０２０）、２−エチルヘキシルｐ−メトキシシンナマート及び２−イソアミルｐ−メトキシシンナマートのようなＵＶ吸収剤、ならびにこれらの混合物のための可溶化剤としても用いられ得る。
【００５２】
本発明は、したがって、冒頭で述べた組成を有する本発明の共重合体の少なくとも１種を可溶化剤として含む化粧品調製物にも関する。好ましい調製物は、可溶化剤のほかに、１種又は複数種の微溶性化粧品活性物質、例えば上記した油又はＵＶ吸収剤を含むものである。
【００５３】
そのような製剤は、水、又は水／アルコールを基剤とする可溶化産物である。本発明の可溶化剤は、微溶性化粧品活性物質に対して０．２：１〜２０：１、好ましくは１：１〜１５：１、特に好ましくは２：１〜１２：１の比で用いられる。
【００５４】
本発明の可溶化剤の化粧品調製物中における含有量は、１〜５０重量％、好ましくは３〜４０重量％、特に好ましくは５〜３０重量％であるが、活性物質によっても左右される。
【００５５】
加えて、このような製剤には、さらなる助剤を加えることもでき、例えば、アルキルポリグリコシド、脂肪アルコールサルファート、脂肪アルコールエーテルサルファート、アルカンスルホナート、脂肪アルコールエトキシラート、脂肪アルコールホスファート、アルキルベタイン、ソルビタンエステル、ＰＯＥ−ソルビタンエステル、糖脂肪酸エステル、脂肪酸ポリグリセロールエステル、脂肪酸部分グリセリド、脂肪酸カルボキシラート、脂肪アルコールスルホスクシナート、脂肪酸サルコシナート、脂肪酸イセチオナート、脂肪酸タウリナート、クエン酸エステル、シリコーン共重合体、脂肪酸ポリグリコールエステル、脂肪酸アミド、脂肪酸アルカノールアミド、四級アンモニウム化合物、アルキルフェノールエトキシラート、脂肪アミノエトキシラートのような非イオン性、陽イオン性又は陰イオン性界面活性剤、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールなどのような共溶媒を加えることができる。
【００５６】
加えられ得るさらなる成分には、天然又は合成の化合物、例えばラノリン誘導体、コレステロール誘導体、イソプロピルミリスタート、イソプロピルパルミタート、電解質、着色剤、防腐剤、酸（例えば乳酸、クエン酸）がある。
【００５７】
このような製剤は、例えば、バスオイル、アフターシェーブ、フェーストニック、ヘアートニック、オーデコロン、オードトワレのような浴用剤や日焼け止め組成物中に用いられる。さらなる使用の分野は、口腔ケアの分野であり、例えばマウスウォッシュ、練り歯磨き粉、義歯粘着クリームなどの中に用いられる。
【００５８】
この共重合体は工業用途にも適しており、例えばトナー中の微溶性色素剤調製物、磁性顔料調製物などにも適している。
【００５９】
可溶化方法の説明：
本発明の共重合体は、化粧品製剤のための可溶化産物を調製するのに、１００％純粋な物質として、又は、好ましくは、水溶液として用いられ得る。
【００６０】
通常、可溶化剤は、水に溶解され、そしてそれぞれのケースで用いることになる微溶性化粧品活性物質と激しく混合されるものである。
【００６１】
しかしながら、可溶化剤を、それぞれのケースで用いることになる微溶性化粧品活性物質と共に激しく混合し、その後、連続攪拌しながら脱塩水を加えることもあり得る。
【００６２】
医薬用途のための可溶化剤：
同様に、本発明の共重合体は、水に微溶又は不溶である１種又は複数種の薬物、さらにはビタミン及び／又はカロテノイドを含み得るいずれのタイプの医薬調製物中にも可溶化剤として用いるのにも適している。この関連では、経口投与用の水溶液又は可溶化産物は特に重要である。つまり、本発明の共重合体は、錠剤、カプセル、粉末剤、溶液剤のような経口投与形態物中に用いるのに適している。このようなものの中では、本共重合体は、微溶性薬物のバイオアベイラビリティーを大きくし得る。特に活性成分と可溶化剤との固溶体が用いられる。
【００６３】
非経口投与には可溶化剤のほかにエマルジョン、例えば脂肪質エマルジョンも用いることがあり得る。本発明の共重合体は、そのような目的のための微溶性薬物を加工するのにも適している。
【００６４】
上記したタイプの医薬製剤は、本発明の共重合体を活性医薬成分と共に慣用の方法により加工することによって、そして公知及び新規の活性成分を用いることで、得ることができる。
【００６５】
さらに、本発明の用途には、医薬賦形剤及び／又は希釈剤も含まれ得る。特に言及される賦形剤は、共溶媒、安定化剤、防腐剤である。
【００６６】
用いられる活性医薬成分は、水に不溶又は難溶のものである。ＤＡＢ  ９（German Pharmacopeia［ドイツ薬局方］）によれば、活性医薬成分の溶解度は以下のように分類される：難溶（３０〜１００部の溶媒に可溶）；微溶（１００〜１０００部の溶媒に可溶）；実質的に不溶（１００００超部の溶媒に可溶）。この関連で、活性成分は、いずれの表示範囲からのものであってよい。
【００６７】
本発明で言及され得る例は、ベンゾジアゼピン系薬、血圧降下薬、ビタミン、細胞増殖抑制薬−特にタキソール（Taxol）、麻酔薬、神経安定薬、抗うつ薬、抗生物質、抗かび薬、抗菌薬、化学療法薬、泌尿器病薬、血小板凝固抑制薬、サルファー薬、鎮痙薬、ホルモン、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療薬、精神活性薬物、抗パーキンソン薬及び他の抗過反応薬、眼科用薬、神経障害治療薬、カルシウム代謝調節薬、筋肉緩和薬、麻酔薬ナルコセミッテル（Narkosemittel）、脂質降下薬、肝治療薬、冠状動脈治療薬、心臓病薬、免疫治療薬、生理活性ペプチド及びその阻害薬、睡眠薬、鎮静薬、婦人科疾患治療薬、痛風治療薬、繊維素溶解薬、酵素製品及び輸送蛋白、酵素阻害薬、催吐薬、血流刺激薬、利尿薬、診断支援薬、副腎皮質ステロイド薬、コリン作用薬、胆治療薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、β−受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、アテローム性動脈硬化症治療薬、抗炎症薬物、抗凝固薬、抗高血圧薬、抗低血糖症薬、抗低血圧薬、抗繊維素溶解薬、抗癲癇薬、抗嘔吐薬、解毒薬、抗糖尿病薬、抗不整脈薬、抗貧血薬、抗アレルギー薬、駆虫薬、鎮痛薬、強壮薬、アルドステロン拮抗薬、やせ薬である。
【００６８】
１つのあり得る製造の変法は、可溶化剤を、適切であれば緩く加熱しながら水相に溶解させ、そして続いて活性成分をこの可溶化剤水溶液に溶解させる方法である。同様に、可溶化剤と活性成分とを同時に水相に溶解させることもあり得る。
【００６９】
また、本発明の共重合体を可溶化剤として用い、例えば、活性成分を可溶化剤に、適切であれば加熱しながら分散させ、そして攪拌しながら水と混合することもあり得る。
【００７０】
さらにあり得るのは、可溶化剤を、活性成分と共に溶融状態で加工することである。この方法では、特に、固溶体を得ることがあり得る。また、この目的のためには、なかでも、溶融押し出し法が、適している。固溶体を製造するためには、適している有機溶媒中可溶化剤及び活性成分の溶液を調製し、続いてその溶媒を通常の方法により除去することもさらにあり得る。また、固溶体を製造するためには、射出成型法及び溶融粒化法も適している。
【００７１】
本発明は、したがって、全体としては、少なくとも１種の本発明の共重合体を可溶化剤として含む医薬調製物にも関する。好ましい調製物は、可溶化剤のほかに、水に微溶又は不溶である（例えば、上記した表示の部分から選択される）活性医薬成分を含む調製物である。
【００７２】
上記したものの中でも特に好ましい医薬調製物は、経口的に投与することができる製剤である。
【００７３】
医薬調製物中における本発明の可溶化剤の含有量は、１〜７５重量％、好ましくは５〜６０重量％、特に好ましくは５〜５０重量％であるが、活性成分によっても左右される。
【００７４】
さらなる特に好ましい実施形態は、活性成分と可溶化剤とが固溶体として存在している医薬調製物に関する。この場合、可溶化剤対活性成分の比は、好ましくは、１：１〜４：１（重量）である。
【００７５】
食品調製物のための可溶化剤：
化粧品及び製薬での使用のほかにも、本発明の共重合体は、例えば、脂溶性のビタミン又はカロテノイドのような、水に微溶又は不溶である栄養物質、補助剤又は添加物のための、食品分野における可溶化剤としても適している。言及され得る例は、カロテノイドで着色された飲料である。
【００７６】
作物保護用調製物のための可溶化剤：
本発明の共重合体の農薬中における可溶化剤としての使用には、なかでも、殺害虫剤、除草剤、殺菌剤又は殺虫剤を含む製剤が含まれ得、特に、噴霧又は散水するための製剤として用いられる作物保護作用物質調製物が挙げられる。
【００７７】
本発明のスルホナート共重合体は、特に優れた可溶化効果を特長としている。
【実施例】
【００７８】
本発明の共重合体の調製及び使用を以下の実施例でより詳細に説明する。
【００７９】
（実施例１）
ＶＡｃ／スルホナート  ９０：１０
初期仕込み：メタノール１２０ｇ、酢酸ビニル３６０ｇ
フィード１：ナトリウムビニルスルホナート１５６．９ｇ（水中２５重量％溶液）
フィード２：ｔ−ブチルペルネオデカノアート１．２ｇ、メタノール５０ｇ
【００８０】
調製は、窒素雰囲気下にある２リットルの攪拌式容器中で行った。初期仕込み物を、攪拌機速度１００ｒｐｍで６５℃まで加熱した。この後、フィード１を２時間かけて加え、フィード２を３時間かけて加えた。この後、重合を２時間続けた。この後、有機溶媒を水蒸気蒸留により除去すると、固形分含量が２５．４重量％の曇った水溶液が得られた。この重合体のＫ値は２５．５であった（水中１重量％溶液）。
【００８１】
（実施例２）
ＶＡｃ／スルホナート  ９０：１０
初期仕込み：メタノール１５３．６ｇ、酢酸ビニル３６０ｇ、ナトリウムアリルスルホナート１６０ｇ（水中２５重量％溶液）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）１．３７ｇ
【００８２】
調製は、窒素雰囲気下にある２リットルの攪拌式容器中で行った。初期仕込み物を、攪拌機速度１００ｒｐｍで６５℃まで加熱した。この後、重合を６５℃で８時間行い、続いてその有機溶媒を水蒸気蒸留により除去し、その水溶液を、固形分含量３２重量％に調整した。この重合体のＫ値は５．９であった（水中１重量％溶液）。
【００８３】
（実施例３）
ＶＡｃ／スルホナート８０：２０
初期仕込み：メタノール１５０ｇ、酢酸ビニル１６０ｇ、ナトリウムアリルスルホナート１６０ｇ（水中２５重量％溶液）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）０．６９ｇ
【００８４】
調製は、実施例２と同じようにして行った。重合体は、水蒸気蒸留の後、凍結乾燥により単離した。Ｋ値は７．６であった（水中１重量％溶液）。
【００８５】
（実施例４）
ＶＡｃ／スルホナート  ９０：１０
初期仕込み：メタノール３００ｇ、酢酸ビニル１８０ｇ
フィード１：メタノール２５０ｇ、カリウムスルホプロピルメタクリラート２０ｇ（水中２５重量％溶液）
フィード２：ｔ−ブチルペルネオデカノアート１．５ｇ、メタノール５０ｇ
フィード３：ｔ−ブチルペルネオデカノアート１．５ｇ
【００８６】
調製は、窒素雰囲気下にある２リットルの攪拌式容器中で行った。初期仕込み物を、攪拌機速度１００ｒｐｍで内部温度６４℃まで加熱した。この後、フィード１を４時間かけて加え、フィード２を５時間かけて加えた。続いて、フィード３を加えて、重合を６４℃で２時間続けた。この後、有機溶媒を水蒸気蒸留により除去すると、固形分含量が２７．８重量％の曇った白色の水溶液が得られた。
【００８７】
（実施例５）
初期仕込み：１−プロパノール１２０ｇ
フィード１：ナトリウムアリルスルホナート１１４．３ｇ（水中３５重量％）、硫酸３．４０ｇ
フィード２：２，２’−アゾビス（メチルイソブチラート）１．２０ｇ、１−プロパノール５０ｇ
フィード３：酢酸ビニル３６０ｇ
フィード４：２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロリド４．００ｇ、水５０ｇ
【００８８】
調製は、窒素雰囲気下にある２リットルの攪拌式容器中で行った。初期仕込み物を、攪拌機速度１００ｒｐｍで内部温度７２℃まで加熱した。この後、フィード１及びフィード３を３時間かけて加え、フィード２を４時間かけて加えた。続いて、重合を７２℃で１時間続けた。この後、フィード４を加え、重合を７２℃でさらに２時間続けた。続いて、有機溶媒を水蒸気蒸留により除去すると、固形分含量が２６重量％の曇った白色の水溶液が得られた。この重合体のＫ値は９．４であった（水中１重量％溶液）。
【００８９】
（実施例６）
実施例６は、用いたナトリウムアリルスルホナート溶液を硫酸で中和しなかった以外は実施例５と同じようにして調製した。得られた水溶液は、２２．１％の固形分含量を有し、重合体のＫ値は９．１であった（水中１重量％溶液）。
【００９０】
可溶化産物の調製
共重合体２ｇをガラス製ビーカー中に秤量投入した。この後、薬物を、以下のようにして、（すなわち、秤量投入した物質量が媒体中に溶解した場合は、その量を、沈殿物が形成されるまで上げていった）、各混合物中に秤量投入して、過飽和溶液を得た。
【００９１】
秤量投入した活性成分の量：１７−β−エストラジオール  ０．２ｇ；ピロキシカム  ０．２ｇ；クロトリマゾール  ０．２ｇ；カルバマゼピン  ０．３ｇ；ケトコナゾール  ０．２５ｇ；グリセオフルビン  ０．２５ｇ；シンナリジン  ０．２５ｇ。
【００９２】
この後、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液を、可溶化剤とリン酸緩衝液が１：１０（重量）の比となるまで加えた。マグネチックスタラーを用いてこの混合物を２０℃で７２時間攪拌した。少なくとも１時間の静置期間を、その後に設けた。混合物を濾過し、次いで測光法により測定を行い、活性成分の含有量を決定した。
【表Ａ】
2009540032.tif 000002
【００９３】
固溶体の調製：一般的手順
重合体−活性成分混合物を、活性成分及び重合体を、１：１（重量）の比で、適しているガラス容器中に秤量投入し（それぞれ２ｇ）、次いでジメチルホルムアミド１６ｍｌを溶媒として加えることにより、生成させた。この混合物を、２０℃で２４時間マグネチックスタラーで攪拌した。この後、この溶液を、１２０μｍナイフを用いてガラスプレートに塗布した。プレートを、室温にあるフード下で０．５時間乾燥させ、次いで５０℃及び１０ミリバールにある乾燥オーブン中でさらに０．５時間乾燥させて、溶媒を量的に除去した。続いて、このサンプルを、目視により検査した。７日後、膜が透明であり、活性成分が結晶化しなかった場合は、活性成分は、重合体中に安定に溶解したと判定した（表１における表示：５０％溶解）。５０重量％の活性成分含有量で固溶体が得られなかった場合は、実験を、３３重量％の活性成分負荷で繰り返した（表における表示：３３％溶解）。本発明の共重合体は、全体としては、より大きな固溶体形成能力を示した。
【００９４】
表１：固溶体の安定性
【表１】
2009540032.tif 000003
【国際調査報告】
2009540032.tif 000004
2009540032.tif 000005
2009540032.tif 000006
2009540032.tif 000007
2009540032.tif 000008
2009540032.tif 000009