(57)【要約】第１の成分として少なくとも１つの多官能性イソシアネートと組み合わせたイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドおよび第２の成分として複数の第一級アミンを有する多アミノ官能性化合物を含む生体適合性のマクロマー組成物が提供される。イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは、ペンダント型ポリアルキレンオキシド基を有する。得られた生体適合性のマクロマー組成物は、医学的／外科的用途の接着剤またはシーラントとして使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの多官能性イソシアネートと組み合わせたイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドと、
複数の第一級アミンを有するポリアミノ官能性化合物と、
を含む生体適合性のマクロマー組成物であって、
該イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドがペンダント型ポリアルキレンオキシド基を有する生体適合性のマクロマー組成物。
【請求項２】
前記イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドが式
Ｒ−（ＮＣＯ）ｚ  （Ｉ）
であり、ここで、ｚ≧１であり、Ｒがポリアルキレンオキシド類、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール類、およびポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドとの共重合体からなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性のマクロマー組成物。
【請求項３】
ｚが約２から約８であり、Ｒがポリエチレングリコールである、請求項２に記載の生体適合性のマクロマー組成物。
【請求項４】
前記イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの前記ポリアルキレンオキシドがメトキシポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の生体適合性のマクロマー組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの前記多官能性イソシアネートがジイソシアネート、トリイソシアネートおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性のマクロマー組成物。
【請求項６】
少なくとも１つの前記多官能性イソシアネートがトルエンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、ビスフェニレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）、リジンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレンジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、エチルエチレンジイソシアネート、トリメチルヘキサンジイソシアネート、ヘプタンメチレンジイソシアネート、ブタンジイソシアネートおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されたジイソシアネートである、請求項１に記載の生体適合性のマクロマー組成物。
【請求項７】
少なくとも１つの前記多官能性イソシアネートがトリフェニルメタントリイソシアネート、トリス（イソシアナトフェニル）チオホスフェート、リジンエステルトリイソシアネート、１，６，１１−ウンデカントリイソシアネート、１，３，６−ヘキサメチレントリイソシアネート、１，８−ジイソシアナト−４−イソシアナトメチルオクタン、ビシクロヘプタントリイソシアネートおよびそれらの組み合わせからなるからなる群より選択されたトリイソシアネートである、請求項１に記載の生体適合性のマクロマー組成物。
【請求項８】
複数の第一級アミンを有する前記ポリアミノ官能性化合物がエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、リジン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ビスヘキサメチレントリアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，２−エタンジアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３プロパンジアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン、シクロヘキサンジアミン、シクロヘキサンジアミンの異性体、４，４’−メチレンビスシクロヘキサンアミン、４’４’−メチレンビス（２−メチルシクロヘキサンアミン）、トルエンジアミン、フェニレンジアミン、イソホロンジアミン、フェナルキレンポリアミン、ポリオキシアルキレンアミンおよびポリペプチドからなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性のマクロマー組成物。
【請求項９】
前記イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドが分解可能な結合を含む、請求項１に記載の生体適合性のマクロマー組成物。
【請求項１０】
前記生体適合性のマクロマー組成物が生物学的に活性な因子を含む、請求項１に記載の生体適合性のマクロマー組成物。
【請求項１１】
前記生体適合性のマクロマー組成物が薬剤を含む、請求項１に記載の生体適合性のマクロマー組成物。
【請求項１２】
前記生体適合性のマクロマー組成物の分解速度を増大させる、酵素をさらに含む、請求項１に記載の生体適合性のマクロマー組成物。
【請求項１３】
創傷を閉鎖するための方法であって、該方法は
請求項１に記載の生体適合性のマクロマー組成物を該創傷に塗布する工程と、
該生体適合性のマクロマー組成物を硬化させることにより、該創傷を閉鎖する工程と、
を含む、方法。
【請求項１４】
前記創傷が外科的切開である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
動物組織の空隙を充填するための方法であって、該方法は
請求項１に記載の生体適合性のマクロマー組成物を該空隙に塗布する工程と、
該生体適合性のマクロマー組成物を硬化させることにより該空隙を充填する工程と、
を含む、方法。
【請求項１６】
動物組織の表面に医療デバイスを接着するための方法であって、該方法は、
請求項１に記載の生体適合性のマクロマー組成物を該医療デバイス、該表面またはその両方に塗布する工程と、
該デバイス、生体適合性のマクロマー組成物および表面を互いに接触させる工程と、
該生体適合性のマクロマー組成物を硬化させることにより該デバイスと表面を互いに接着する工程と、
を含む、方法。
【請求項１７】
前記医療デバイスがインプラントである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
この出願は、２００５年１２月８日に出願された米国仮特許出願第６０／７４８，３９５号（この全体の開示が本明細書に参考として援用される）の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本開示は、外科用接着剤またはシーラントとして有用な組成物に関する。この組成物には、マトリックスを形成できる生体適合性のマクロマー、多官能性イソシアネート（ｍｕｌｔｉ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）化合物および複数の第一級アミンを有する化合物が含まれる。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
近年、縫合を接着ボンドで置き換えたり、増強したりすることに関心が高まりつつある。このように関心が高まっている理由には、（１）修復が完了したであろうと考えられるまでの速度、（２）完全な閉鎖をもたらす接着物質の能力、したがって、液体の漏出の防止、および（３）組織を過剰に変形させることなく接着を形成する可能性、が挙げられる。
【０００４】
しかし、この分野の研究では、外科用接着剤が外科医らによって受け入れられるためには、いくつかの特性を有していなければならないことが明らかになっている。これらの特性とは、高い初期粘着性および生体組織への急速な接着能を呈することが必須であること；結合強度は組織破壊が起きても結合の破壊は生じない程度に十分高いものでなければならないこと；接着剤が架橋、一般に浸透性のある柔軟な架橋を形成する必要があること；ならびに接着剤の架橋および／またはその代謝産物が局所的な組織毒性も発癌効果も引き起こしてはならないことである。
【０００５】
組織接着剤または組織シーラントとして有用ないくつかの物質が現在入手できる。現在入手可能な接着剤の１種は、シアノアクリレート接着剤である。しかし、シアノアクリレート接着剤は、高曲げ弾性率を有していることがあり、有用性を制限する可能性がある。現在入手可能な別の種の組織シーラントは、ウシおよび／またはヒト起源由来の成分を利用している。例えば、フィブリンシーラントが入手できる。しかし、あらゆる天然材料と同様に、材料にばらつきが観察されることがある。
【０００６】
柔軟で、生体適合性であり、その特性が極めて一貫した完全合成の生物学的接着剤またはシーラントを提供することが望ましいとされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
本開示は、少なくとも１つの多官能性イソシアネートと組み合わせたイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドと、複数の第一級アミンを有するポリアミノ官能性化合物とを含む生体適合性のマクロマー組成物に関する。このイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドがペンダント型（ｐｅｎｄａｎｔ）ポリアルキレンオキシド基を有してもよい。
【０００８】
複数の実施形態において、イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドが式
Ｒ−（ＮＣＯ）ｚ
から成ってもよく、ｚ≧１であり、Ｒが、ポリアルキレンオキシド類、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール類およびポリエチレンオキシドのポリプロピレンオキシドとの共重合体からなる群より選択される。
【０００９】
本開示の生体適合性のマクロマー組成物は、接着剤またはシーラントとして医学的または／および外科的用途を含むさまざまな用途で利用することもできる。複数の実施形態において、本開示は、本開示の生体適合性のマクロマー組成物を創傷に塗布し、この生体適合性のマクロマー組成物を硬化させることにより創傷を閉鎖する創傷閉鎖方法を含む。そのような創傷には、複数の実施形態において、切開を含むこともできる。本開示の組成物は、組織の空隙を充填するために使用することもできる。複数の実施形態において、本開示の組成物は、インプラントなどの医療デバイスを動物組織表面に接着するために使用することもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
詳細な説明
本発明は、組織接着剤またはシーラントとして使用する組成物に関する。これは、生体適合性であり、非免疫原性であり、いくつかの実施態様において生体分解性である。本発明の組成物は、２つの成分を含む。第１の成分は、イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドを含み、任意で多官能イソシアナート化合物を含む。第２の成分は、複数の第一級アミンを有する化合物を含む。
【００１１】
第１の成分であるイソシアネート基含有重合体には、イソシアネート官能基を含む生体適合性のあらゆるポリアルキレンオキシド系重合体が可能である。この重合体には、ポリアルキレンオキシド（ＰＡＯ）単独重合体または共重合体でもよく、あるいは少なくとも１つのブロックがポリアルキレンオキシドブロックであるブロック共重合体でもよい。適したＰＡＯには、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ポリエチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリプロピレングリコール（「ＰＰＧ」）およびｃｏ−ポリエチレンオキシドブロック共重合体またはランダム共重合体を含むことができる。ここで使用されるポリエチレングリコールは、一般的に分子量が５０，０００未満の重合体を示し、ポリエチレンオキシドはより高分子量のものに使用される。ＰＥＧを用いると、生体適合性のマクロマー組成物にすぐれた保水性、柔軟性、粘着性が得られる。
【００１２】
たとえば、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２２  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ）  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｊ．  Ｍｉｌｔｏｎ  Ｈａｒｒｉｓ，  ｅｄ．，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  ＮＹ  （１９９２）を含む当業界で既知のあらゆる方法により、ＰＡＯは、官能化されて、複数のペンダント基を有することができる。種々のＰＡＯ、特にＰＥＧが、供給業者から市販されている。供給業者には、例えば、アラバマ州ハンツビルのシェアウォーター・ポリマーズ社（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  Ｉｎｃ）およびテキサス州ヒューストンのテキサコ・ケミカル・カンパニー（Ｔｅｘａｃｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）が含まれる。
【００１３】
いくつかの実施形態において、イソシアネート基含有重合体には次の式（Ｉ）：
Ｒ−（ＮＣＯ）ｚ  （Ｉ）
に相当する化合物が可能であり、ｚ≧１であり、複数の実施形態においては約２から約８であり、Ｒがラクチド結合を有するポリエチレングリコールなどのポリアルキレンオキシド系重合体、またはポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）とのポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）共重合体などのポロクサマーである。これには、ＢＡＳＦ社（ニュージャージー州マウントオリーブ）からＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）として市販されているＰＥＯ−ＰＰＯのトリブロック共重合体が含まれる。
【００１４】
複数の実施形態において、イソシアネート基含有重合体には次の式（ＩＩ）：
ＯＣＮ−Ｘ−ＮＣＯ−Ｒ−ＯＣＮ−Ｘ−ＮＣＯ  （ＩＩ）
に相当する化合物が可能であり、Ｒは上記定義の通りであり、Ｘが脂肪族類または芳香族類である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、第１の成分であるイソシアネート基含有重合体は、加水分解で分解可能な結合を含むことができるため、イソシアネート基含有重合体が生体分解性になる。単量体を用いた重合体の形成によって、加水分解で分解可能な結合をイソシアネート基含有重合体に組み込むことができる。単量体には、加水分解に不安定な乳酸、グリコール酸、ラクチドおよびグリコリドなどのα−ヒドロキシ酸類、ε−カプロラクトンを含むラクトン類、トリメチレンカーボネートなどのカーボネート類、ジオキサノンなどのエステルエーテル類、アゼライン酸、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、マロン酸、グルタル酸および同種のものを含む二酸類、エチルジクロロホスフェートなどのホスフェート類、無水アゼライン酸および無水セバシン酸などの無水物類およびそれらの組み合わせが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００１６】
たとえば、ポリアルキレンオキシド系重合体および１つまたは複数の前述の単量体を少量のジオールと反応させることで、加水分解で分解可能な結合をイソシアネート基含有重合体に組み込むことができる。低分子量のＰＥＧポリマーは、ジオール混合液の一部として有利に使用することができる。選択されたジオールは、最終生成物に望ましい特性をもたらすために選択される。たとえば、機械的強化が望ましくない、または必要でない場合には、ジエチレングリコールまたは単鎖ＰＥＧジオールをジオールとして使用できる。シーラントに強度を付加することが望ましい場合には、フタル酸、ビフェニル、ビスフェノールＡまたはビスフェノールＡジグリシジルエーテル類をジオールとして使用することができる。
【００１７】
他の複数の実施形態において、ポリアルキレンオキシドをＤ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、スクロース、デキストロース、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールとしても知られている）、エンテロジオール、ペンタエリスリトール、シクロデキストリン類および同種のものなどの多価アルコールと反応させて、複数のヒドロキシ基を有するポリアルキレンオキシドを形成することで、分解可能な結合をイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドに組み込むこともできる。次の式ＩＩＩは、複数のヒドロキシ基を有するポリアルキレンオキシド化合物の例である。
【００１８】
Ｒ−（ＯＨ）ｗ  （ＩＩＩ）
Ｒは上記定義の通りであり、ｗは約２から約２０の数である。
【００１９】
複数のヒドロキシ基を有するポリアルキレンオキシドを、その後、順に乳酸またはグリコール酸などのヒドロキシ酸類、ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトンなどのラクトン類、トリメチレンカーボネートなどのカーボネート類、１，４−ジオキサン−２−オンおよび１，３−ジオキサン−２−オンを含むジオキサノン類などのエステルエーテル類を含む、分解可能な基を形成できる化合物と反応させて、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロタクトン（ＰＣＬ）、ポリジオキシキサノン（ＰＤＯ）、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）および同種のもの、またはそれらの組み合わせなどの基を含むポリアルキレンオキシドを形成することもできる。したがって、得られる式は、
Ｒ−（Ｒ１−ＯＨ）ｄ  （ＩＶ）
とすることでき、Ｒは上記定義の通りで、Ｒ１は分解可能な基で、ｄが２から２０の数である。
【００２０】
複数の分解可能な基／ヒドロキシ基を有するポリアルキレンオキシドを、順にジイソシアネートと反応させて、式
Ｒ−［Ｒ１−ＯＣＮ−Ｘ−ＮＣＯ］ｄ  （Ｖ）
の分解可能な結合を有するイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドを生成することもできる。上式のＲ、Ｒ１、Ｘおよびｄは上記定義の通りである。
【００２１】
存在する場合、分解可能な結合をもたらす成分は、イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシド中にイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの約５から約５０重量％、複数の実施形態においてはイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの約７から約４０重量％、一般にイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの約１０から約３０重量％の量を含むことができる。
【００２２】
加水分解で分解可能な結合をもたらす成分に加えて、またはその代わりに、イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドに少なくとも１つの酵素分解可能な結合を組み込んで生体分解性にすることもできる。酵素分解可能な結合には、−Ａｒｇ−、−Ａｌａ−、−Ａｌａ（Ｄ）−、−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｌｙｓ−、−Ｐｒｏ−、−Ｐｈｅ−、−Ｔｙｒ−、−Ｇｌｕ−および同種のものなどのアミノ酸残基；−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−、−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ａｒｇ−  Ｖａｌ−（Ａｒｇ）２−、−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−、−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ（Ａｒｇ）２−、Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−（Ａｌａ）３−、−（Ａｌａ）２−、−Ａｌａ−Ａｌａ（Ｄ）−、−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−、−（Ｖａｌ）２−、−（Ａｌａ）２−Ｌｅｕ−、−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−、−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−、−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−、−（Ａｌａ）２−Ｐｈｅ−、−（Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−、−（Ａｌａ）２−Ｈｉｓ−、−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−、−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−、−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−、−（Ｇｌｕ）２−、−Ａｌａ−Ｇｌｕ−、−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−（Ａｒｇ）２−などの２量体から６量体のオリゴペプチド類；Ｄ−グルコース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルマンンノサミン、またはそれらのオリゴ糖；オリゴデオキシアデニン、オリゴデオキシグアニン、オリゴデオキシシトシンおよびオリゴデオキシチミジンなどのオリゴデオキシリボ核酸類、オリゴアデニン、オリゴグアニン、オリゴシトシン、オリゴウリジンおよび同種のものなどのオリゴリボ核酸類が含まれるが、これに限定されるものではない。当業者がイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドに酵素分解可能な結合を組み込む反応スキームを想到することは容易なことであろう。
【００２３】
イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは、生体分解性を改善するために分枝状または星型構造を有することもできる。イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの分子量は、約５００から約１００，０００、複数の実施形態においては約７５０から約２０，０００、一般には約１０００から約１０，０００が可能である。
【００２４】
イソシアネート基含有重合体の生成方法は、当業者の知る範囲内である。例えば、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２２  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ）  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｊ．  Ｍｉｌｔｏｎ  Ｈａｒｒｉｓ，  ｅｄ．，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  ＮＹ  （１９９２）で開示された方法を含む方法により、例えば、ＰＡＯは官能化されて、複数のペンダント基を有することができる。種々のＰＡＯ、特にＰＥＧが、供給業者から市販されている。供給業者には、例えば、アラバマ州ハンツビルのシェアウォーター・ポリマーズ社（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  Ｉｎｃ）およびテキサス州ヒューストンのテキサコ・ケミカル・カンパニー（Ｔｅｘａｃｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）が含まれる。
【００２５】
いくつかの実施形態において、ＰＡＯはメトキシなどのペンダント型アルコキシ基を含むＰＥＧであってもよく、つまり、メトキシＰＥＧ（「ｍＰＥＧ」）であってもよい。イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドの具体例には、次の式
【００２６】
【化１】
2009518142.tif 000002
を有し、ｎが数字の１０から２５０であるメトキシ−ＰＥＧイソシアネート、および次の式
【００２７】
【化２】
2009518142.tif 000003
を有するメトキシ−ＰＥＧトリイソシアネートが挙げられる。
【００２８】
イソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドのペンダント型ポリアルキレンオキシド部を選択することにより、いかなる物理的または機械的特性も犠牲にすることなく、生体適合性のマクロマー組成物の親水性、およびイン・サイチュでの膨潤度の制御を可能にする。さらに、望まれる場合は、本開示の生体適合性のマクロマー組成物を用いることで、ペンダント型ポリアルキレンオキシド部の親水性を、細胞癒着およびタンパク質沈着を減少させるために利用することができる。
【００２９】
本開示の生体適合性のマクロマー組成物の残りの第１の成分には、少なくとも１つのジイソシアネート、トリイソシアネートおよびそれらの組み合わせなどの多官能性イソシアネートが含まれる。さらに別の多官能性イソシアネートとしては、単量体型または重合体型であってもよい。
【００３０】
本開示の生体適合性のマクロマー組成物の第１の成分において利用可能な適したジイソシアネートには、トルエンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、ビスフェニレンジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）、２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレンジイソシアネートおよびジフェニルメタンジイソシアネートなどの芳香族ジイソシアネートならびにトリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、エチルエチレンジイソシアネート、トリメチルヘキサンジイソシアネート、およびヘプタンメチレンジイソシアネートなどの非環式脂肪族イソシアネートが含まれるが、これに限定されるものではない。他の使用可能なジイソシアネートには、リジンジイソシアネート、ブタンジイソシアネートおよび前述のジイソシアネートのあらゆる組み合わせが含まれる。
【００３１】
利用可能な適したトリイソシアネートには、トリフェニルメタントリイソシアネートおよびトリス（イソシアナトフェニル）チオホスフェートなどの単量体である芳香族トリイソシアネート、リジンエステルトリイソシアネート、１，６，１１−ウンデカントリイソシアネート、１，３，６−ヘキサメチレントリイソシアネートおよび１，８−ジイソシアナト−４−イソシアナトメチルオクタンなどの単量体である脂肪族トリイソシアネートと、ビシクロヘプタントリイソシアネートなどの単量体である脂環式トリイソシアネートならびに前述のトリイソシアネートのあらゆる組み合わせが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００３２】
他の実施形態では、３個の活性水素原子を含む化合物と前述のジイソシアネートのうちの１つとの反応によって適したトリイソシアネートを得ることもできる実施形態もある。３個の活性水素原子を含む化合物には、例えば、ジエチレントリアミン、ビス（ヘキサメチレン）トリアミン、ポリプロピレンオキシド系トリアミン、ＪＥＦＦＡＭＩＮＥ（登録商標）Ｔ−４０３およびＴ−３０００（テキサス州ヒューストンのハンツマン・パフォーマンス・ケミカルズ（Ｈｕｎｔｓｍａｎ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から）、２，４，６−トリアミノピリミジンまたは４，５，６−トリアミノピリミジンなどのポリアミン、トリメチロイルプロパン、グリセロール、イミントリオール類、シアヌル酸などのポリオール類が含まれる。一実施形態において、ジイソシアネートと低分子量のトリオール類との付加物、特に芳香族ジイソシアネートと、例えばトリメチロールプロパンまたはグリセロールなどのトリオール類との付加物がトリイソシアネートとして利用されている。
【００３３】
複数のイソシアネート基を含有する単量体類および／または重合体類と結合したイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドは、混合、ブレンディングなどを含む当業者に既知の方法によって結合されて、本開示の生体適合性のマクロマー組成物の第１の成分を生成する。
【００３４】
第１の成分のイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドと多官能性イソシアネートの比率は約１：９９から約９９：１、複数の実施形態においては約２：９８から約７５：２５、一般には約５：９５から約２５：７５までが可能である。
【００３５】
第１の成分、つまりイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドと多官能性イソシアネートの化合物は、本開示の生体適合性のマクロマー組成物中に、生体適合性のマクロマー組成物の約５０から約９９重量％、複数の実施形態において生体適合性のマクロマー組成物の約５５から約９５重量％、一般には生体適合性のマクロマー組成物の約６０から約９０重量％の量で存在すればよい。
【００３６】
本開示の生体適合性のマクロマー組成物の第２の成分は、複数の第一級アミンを有する多アミノ官能性（ｍｕｌｔｉ−ａｍｉｎｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）化合物である。一実施形態において、第２の成分は単量体である。第２の成分として利用可能な適した第一級アミンには、ポリアミノ官能性化合物が含まれる。そのような化合物には、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、リジン、スペルミジン（Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン）、スペルミン（Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン）、ヘキサメチレンジアミンの異性体、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ビスヘキサメチレントリアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，２−エタンジアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン、シクロヘキサンジアミン、シクロヘキサンジアミンの異性体、４，４’−メチレンビスシクロヘキサンアミン、４’４’−メチレンビス（２−メチルシクロヘキサンアミン）、トルエンジアミン、フェニレンジアミン、イソホロンジアミンおよびフェナルキレンポリアミンが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００３７】
他の実施形態において、第２の成分はポリアミノ基含有マクロマー化合物であってもよく、ＪＥＦＦＡＭＩＮＥ（登録商標）の名でハンツマン・パフォーマンス・ケミカルズ（Ｈｕｎｔｓｍａｎ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（テキサス州ヒューストン）から販売されているポリオキシアルキレンアミン、他のアミノ基含有ポリアルキレンオキシド類、リジンおよび／またはアルギニン残基を有するポリペプチドを含むポリペプチド、ならびに同種のものが含まれる。
【００３８】
第２の成分は、本開示の生体適合性のマクロマー組成物中に、生体適合性のマクロマー組成物の約１から約５０重量％、複数の実施形態においては生体適合性のマクロマー組成物の約５から約４５重量％、一般に生体適合性のマクロマー組成物の約１０から約４０重量％の量で存在すればよい。
【００３９】
この２つの成分は、混合されると、その場で架橋し、生体適合性接着剤またはシーラントを形成する。この生体適合性のマクロマー組成物は、三次元のゲル様の接着性マトリックスを急速に形成し、医療処置中の全体的な外科／手術時間を短縮する。生体適合性のマクロマー組成物は薬物担体としても機能を果たすことができ、動物、特にヒトの特定部位への薬剤の放出および直接送達を制御できる。各成分は、対象の組織内での免疫反応を軽減または排除するように合成することもできる。
【００４０】
第１の成分であるイソシアネート基含有重合体に分解可能な結合が含まれる場合は、本開示の生体適合性のマクロマー組成物は生体分解性である。
【００４１】
この得られた生体適合性のマクロマー組成物は、縫合、ステープル、クランプおよび同種のものに代わって、またはそれらと組み合わせて医学的／外科的用途で使用することができる。一実施形態において、生体適合性のマクロマー組成物は、機械的ストレスを引き起こす可能性のある従来の手段に代わって、肺組織などの繊細な組織をシールまたは接合するために使用することができる。この得られた生体適合性のマクロマー組成物は、空気および／または組織の滲出液をシールするため、ならびに手術後の癒着を防ぐため、組織の空隙および／または欠損を充填するためにも使用できる。
【００４２】
この生体適合性のマクロマー組成物の調製するためには、第１の重合体を第２の成分と混合させて、第１の重合体の官能基と第２の成分のアミン基との反応により三次元の架橋マトリックスを形成させる。
【００４３】
第１の重合体および第２の成分の濃度は、使用される特定の重合体の種類および分子量ならびに望まれる最終用途、つまり接着剤であるのか、シーラントであるのかなど、いくつかの因子に応じて異なる。
【００４４】
第１および第２の両成分を高濃度で使用すると、結果としてよりしっかりと架橋した生体適合性のマクロマー組成物の構造が得られることになり、より固くて強力なゲルマトリックスが形成される。そのため、組織の増強に使用することを目的とした本開示の生体適合性のマクロマー組成物は、一般に第１および第２の両成分をより高濃度で使用することになる。生体接着剤として使用するか、または手術後の癒着を防ぐことを目的とした本開示の生体適合性のマクロマー組成物は、上記のように固いものである必要はないため、両成分を低濃度で含んでもよい。
【００４５】
本開示の組成物は、生物学的に活性な因子を含んでもよい。例えば、コラーゲンなどのタンパク質類およびグルコサミノグルカン類などの種々の天然由来多糖類の誘導体を含む天然高分子を、本開示の組成物に組み込むこともできる。これらの他の生物学的に活性な因子も官能基を含んでいる場合は、この官能基が本開示の生体適合性のマクロマー組成物の第１および／または第２の成分の官能基と反応することになる。
【００４６】
本開示の生体適合性のマクロマー組成物に、薬剤を含むさまざまな任意の成分を添加することもできる。抗菌安定性をもたらし、その他の成分がこの生体適合性のマクロマー組成物中に分散することを容易にするリン脂質界面活性剤を本開示の組成物に添加することもできる。追加の薬剤には、抗菌剤、着色剤、防腐剤または、例えば、タンパク質およびペプチド製剤、解熱消炎鎮痛剤、抗炎症剤、血管拡張剤、降圧・抗不整脈剤、血圧降下剤、鎮咳剤、抗新生物薬、局所麻酔薬、ホルモン剤、抗喘息・抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、血液凝固阻止剤、鎮痙剤、脳循環代謝改善薬、抗うつ・抗不安剤、ビタミンＤ剤、血糖降下剤、潰瘍治療剤、催眠剤、抗生物質、抗真菌剤、鎮静剤、気管支拡張剤、抗ウイルス剤および排尿障害治療薬などの薬剤が含まれる。
【００４７】
本開示の組成物に、ヨウ素または硫酸バリウム、もしくはフッ素などの造影剤を混合して、Ｘ線、ＭＲＩおよびＣＡＴスキャンを含む撮像装置を用いて術野を可視化することもできる。
【００４８】
さらに、本開示の組成物に酵素を添加して、分解速度を上げることもできる。適した酵素には、例えば、エラスターゼ、カテプシンＧ、カテプシンＥ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、トリプシン、ペプシン、キモトリプシン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（γ−ＧＴＰ）および同種のものなどのペプチド加水分解酵素類、ホスホリラーゼ、ノイラミニダーゼ、デキストラナーゼ、アミラーゼ、リゾチーム、オリゴサッカラーゼおよび同種のものなどの糖鎖加水分解酵素、アルカリホスファターゼ、エンドリボヌクレアーゼ、エンドデオキシリボヌクレアーゼおよび同種のものなどのオリゴヌクレオチド加水分解酵素が含まれる。いくつかの実施形態において、酵素を添加した場合、放出速度を制御するために酵素をリポソームまたはミクロスフィアに内包してもよく、これにより本開示の生体適合性のマクロマー組成物の分解速度を制御する。リポソームおよび／またはミクロスフィアに酵素を取り込む方法は、当業者に知られている。
【００４９】
本開示の生体適合性のマクロマー組成物は、創縫合用（外科的切除およびその他の創傷を含む）、医療デバイス（インプラントを含む）の接着剤、シーラントおよび空隙充填剤、ならびに塞栓剤など、ヒトおよび動物に対するいくつかの異なった医学的用途で使用できるが、これに限定されるものではない。組織を接合するための縫合糸、ステープル、テープおよび／または包帯の代わりとして、またはそれらを補完するものとしてこの接着剤を使用することもできる。開示した接着剤の使用により、現行の方法で通常必要とされる縫合糸の数を無くすか、または実質的に減らすことができ、ステープルおよび特定種の縫合糸を後に除去する必要もなくすことができる。そのため、縫合糸、クランプ、またはその他従来の組織閉鎖機構によってさらに組織損傷を受け易い繊細な組織への使用が特に有用であり得る。
【００５０】
別の用途には、縫合線またはステープルラインにおいて血液または他の滲出液を止める、または制御するよう組織をシーリングすることが含まれる。他の実施形態において、再建手術中に植皮片の貼り付け、および組織弁の設置に、この生体適合性のマクロマー組成物を使用することができる。さらに別の実施形態において、接着剤を、歯根膜手術の際に組織弁を閉鎖するために使用することができる。
【００５１】
このマクロマー組成物は、従来の接着剤ディスペンサから吐出することができ、これは一般に第１および第２の成分を混合させてから吐出させるものである。そのようなディスペンサは、例えば、米国特許第４，９７８，３３６号、米国特許第４，３６１，０５５号、米国特許第４，９７９，９４２号、米国特許第４，３５９，０４９号、米国特許第４，８７４，３６８号、米国特許第５，３６８，５６３号および米国特許第６，５２７，７４９号中で開示されており、この開示内容を参照によってここに援用する。
【００５２】
他の複数の実施形態において、特に本開示のマクロマー組成物が空隙充填剤または、動物の体の欠損を充填するためのシーラントとして利用される場合に、より正確に条件および架橋の程度を制御することが有利になることもある。そのような場合には、動物組織の空隙の充填に使用する前に部分的に組成物を架橋することが望ましいこともある。そのような場合は、空隙または欠損に本開示の組成物を塗布し、凝固させ、それにより、空隙または欠損を充填する。
【００５３】
２つの組織端の接合を達成するためには、２端を接近させて、第１の成分、つまりは少なくとも１つの多官能性イソシアネートと組み合わせたイソシアネート官能性ポリアルキレンオキシドを、第２の成分、つまりは複数の第一級アミンを有する単量体化合物とを結合させる。この２つの成分は急速に架橋する。一般には１分もかからない。本開示の組成物は、外科的切開を含む創傷を閉鎖する接着剤として使用することができる。そのような場合には、本開示の組成物を創傷に塗布し、凝固させることができ、それにより創傷を閉鎖する。
【００５４】
科学の分野では、用語「肉」および「組織」を使用する上で一定の区別がなされているが、ここではどちらの用語も同じ意味で使われており、当業者であればわかることであるが、医療分野において患者の治療用に本接着剤が適用される一般的な部位を指す。ここで使用される「組織」には皮膚、骨、ニューロン、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、乳房、子宮内膜、肺、膵臓、小腸、血液、肝臓、精巣、卵巣、子宮頚部、結腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血、胚組織または腹水組織を含むこともできるが、これに限定されるものではない。
【００５５】
他の実施形態において、本開示では、本開示の生体適合性のマクロマー組成物を、組織の２端を固定するためではなく、医療デバイスを組織に接着するために使用する方法を示している。いくつかの実施形態において、医療デバイスの組成物によっては医療デバイスにコーティングが必要なこともある。一部の例では、そのようなコーティングに本開示の生体適合性のマクロマー組成物の第１の成分または第２の成分を含めることもできる。いくつかの態様において、医療デバイスにはインプラントが含まれる。他の医療デバイスには、ペースメーカ、ステント、シャントおよび同種のものが含まれるが、これに限定されるものではない。全般的に、動物組織表面にデバイスを接着するために、デバイス、組織表面またはその両方に本開示の組成物を塗布することができる。デバイス、生体適合性のマクロマー組成物および組織表面は、その後、互いに接触させられて、組成物が凝固される。それにより、デバイスと表面が互いに接着される。
【００５６】
本接着剤は、手術後の癒着を防ぐためにも使用することができる。そのような用途では、治癒過程において手術部位で癒着形成がされるのを防ぐために、この生体適合性のマクロマー組成物を塗布し、内部組織表面上に層として硬化させる。
【００５７】
癒着形成の防止に加えて、複数の実施形態において、この生体適合性のマクロマー組成物は、埋没用ガスケット、バトレスまたは綿撒糸などのインプラントを形成するために利用することもできる。
【００５８】
シーラントとして使用する場合、外科手術中および手術後の出血または液体の漏出を防止または抑制するために本開示の組成物を外科手術で使用することができる。肺手術に伴う空気漏れを防ぐために塗布することもできる。組織のあらゆる欠損を封鎖し、液体または空気の移動を封鎖するために少なくとも必要な量のシーラントを、所望の範囲に直接塗布してもよい。
【００５９】
この接着剤またはシーラントの塗布は、場合によっては他の添加剤を加え、あらゆる従来の方法で塗布することができる。これには、組織表面への接着剤の滴下、はけ塗り、または他の直接処置、あるいは表面への接着剤の噴射が含まれる。観血療法では、手、鉗子または同種のものによる塗布が考えられる。内視鏡手術では、接着剤をトロカールのカニューレを介して送達し、当業界で既知のあらゆるデバイスによりその部位に広げることができる。
【００６０】
本生体適合性のマクロマー組成物は、いくつかの有利な特性を有している。本開示の得られた生体適合性のマクロマー組成物は、安全で生体適合性であり、組織への強い接着性を有し、生体分解性であり、止血能を有し、低コストであり、調製および使用が容易である。重合体成分の選択を変えることにより、この生体適合性のマクロマー組成物の強さおよび弾性ならびにゲル化時間を制御することができる。
【００６１】
この生体適合性のマクロマー組成物は、急速に弾性のゲルマトリックス形成し、組織端または埋め込まれた医療デバイスを所望の場所で確実に固定し、全般的に必要とされる手術／塗布時間を減少させる。生体適合性のマクロマー組成物は、ゲルマトリックス形成時にほとんど、または全く膨潤しないため、位置合わせした組織端および／または医療デバイスの配置がずれることなく、その位置のまま完全に保たれる。生体適合性のマクロマー組成物は、強力な凝集結合を形成する。これは一つには、他の接着剤と比較して含水率が低いことによる。これによって、生体組織の接着に必要な撓み性を保持しながら、優れた機械的性能および強度を示すことになる。この強度および撓み性により、手術した組織端がずれることなく、組織がある程度動くことが可能になる。さらに、この生体適合性のマクロマー組成物は、生体分解性であり、分解成分が対象の体を安全に通過することができる。
【００６２】
当業者が、ここに記載の本開示をより良好に実施できるよう、本開示の特徴を説明するために次の実施例を提供するが、これに限定するものではない。
【実施例】
【００６３】
実施例１
メトキシ−ＰＥＧの活性化。ＨＭＤＩをｍＰＥＧ（Ｍｗ＝２０００）およびトリエチルアミンのクロロホルム溶液１００ｍｌに添加した。反応混合物を加熱還流し、一晩反応させた。反応生成物をＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）（ビューチ・ラボルテヒニック社（Ｂｕｅｃｈｉ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ））回転蒸発装置で濃縮し、その後、エーテル中に沈殿させることにより得た。生成物をクロロホルムに再溶解させて、エーテル中に再沈殿させた後、真空下で乾燥させた。使用した化合物は次の通りであった：
【００６４】
【表１】
2009518142.tif 000004
実施例２
上記実施例１で説明した手順に従って、ＨＭＤＩをｍＰＥＧ（Ｍｗ＝１９００）およびトリエチルアミンに添加した。反応混合物を加熱還流し、一晩反応させた。反応生成物をＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）回転蒸発装置で濃縮し、その後、エーテル中に沈殿させることにより得た。生成物をクロロホルムに再溶解させて、エーテル中に再沈殿させた後、真空下で乾燥させた。使用した化合物は次の通りであった：
【００６５】
【表２】
2009518142.tif 000005
実施例３
ＨＭＤＩによるｍＰＥＧ−ＯＨの活性化。上記実施例１で説明した手順に従って、分子量５０００を有するメトキシ−ＰＥＧをＨＭＤＩにより変性させた。触媒としてトリエチルアミンを用いて、ＨＭＤＩをクロロホルムに溶かしたｍＰＥＧ５０００−ＯＨに添加した。３日間還流させながら反応を進行させた。この時、生成物がＰＥ／エタノール中に沈殿し分離された。続いてこれを窒素ガス下で乾燥した。生成率は８０％を超え、フーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって確認した。使用した化合物は次の通りであった：
【００６６】
【表３】
2009518142.tif 000006
実施例４
官能化ｍＰＥＧのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＨＭＡＭ）との縮合。Ｎ，Ｎ−ジメチホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解されたＴＨＭＡＭを、約６０〜６５℃まで加熱し、ｍＰＥＧ−ＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）６ＮＣＯのクロロホルム溶液に添加した。その混合物を４時間混合した。反応混合物をＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）回転蒸発装置で濃縮すると、エタノール中に沈殿物が生じた。最終生成物を窒素下で一晩乾燥した。生成率は７０〜８０％であった。解析はＦＴＩＲおよびＮＭＲによって行った。使用した化合物は次の通りであった：
【００６７】
【表４】
2009518142.tif 000007
実施例５
ｍＰＥＧ５０００−ＮＣＯのＴＨＭＡＭとの縮合。実施例４の反応工程に従った。わずかに加熱しながら、ＴＨＭＡＭを１．５ｍｌのＤＭＦに溶解させた。ｍＰＥＧ５０００−ＮＣＯを融解する（およそ６０〜６５℃）まで加熱した。ＴＨＭＡＭのＤＭＦ溶液をｍＰＥＧ−５０００−ＮＣＯ融液に滴加した。反応完了後（４時間）、およそ５０ｍｌのクロロホルムを添加すると、生成物がエーテル中に沈殿した。この生成物を、その後、真空乾燥した。生成率はおよそ８０％であった。解析はＦＴＩＲおよびＮＭＲによるものであった。使用した化合物は次の通りであった：
【００６８】
【表５】
2009518142.tif 000008
実施例６
Ｌ−ラクチドの開環重合（ＲＯＰ）。ｍＰＥＧ−ＨＭＤＩ−ＴＨＭＡＭ−（ＯＨ３）およびＬ−ラクチドを約１１０〜１１５℃まで加熱した。トルエンに溶解させたオクチル酸スズ（Ｓｎ（Ｏｃｔ）２）触媒をこの融液に添加した。反応時間は２４時間であった。この反応混合物をクロロホルムに溶解させ、ＰＥ／エーテル中に沈殿させた。最終生成物を窒素下で真空乾燥した。解析はＮＭＲおよびＦＴＩＲによって行った。生成率は９０％を超えた。使用した化合物は次の通りであった：
【００６９】
【表６】
2009518142.tif 000009
実施例７
ＨＭＤＩによるｍＰＥＧ５０００−（Ｌ−ラクチド）３−ＯＨの官能化。ｍＰＥＧ５０００−（Ｌ−ラクチド）３−ＯＨおよびトリエチルアミン（触媒）をクロロホルムに溶解させた。この溶液をクロロホルムに溶解させたＨＭＤＩに少しずつ添加し、窒素下で攪拌還流しながら６０〜６５℃まで加熱した。反応時間は４時間であった。ＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）回転蒸発装置により溶媒を減少させると、ＰＥ／エタノール中に沈殿物が生じた。生成物を窒素下で真空乾燥した。生成率は９０％を超えた。解析はＮＭＲおよびＦＴＩＲによって行った。使用した化合物は次の通りであった：
【００７０】
【表７】
2009518142.tif 000010
実施例８
ｍＰＥＧ２０００−ＨＭＤＩのソルビトールとの縮合。わずかに加熱しながら、Ｄ−ソルビトールをＤＭＦおよびトリエチルアミンに溶解させた。この溶液をｍＰＥＧ２０００−ＮＣＯのクロロホルム溶液に滴加した。少量の沈殿物が生成された。この混合物を加熱し、ＤＭＦとクロロホルムの割合が１：２になるまで追加のＤＭＦを１ｍｌずつ添加し、総量をおよそ３０ｍｌにした。この反応を６０〜６５℃の温度で１２時間進行させた。ＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）回転蒸発装置によりこの溶媒を減少させると、ＰＥ／エタノール中（１：１の比率）に沈殿物が生じた。生成率はおよそ９０％であり、ＦＴＩＲおよびＮＭＲにより確認された。使用した化合物は次の通りであった：
【００７１】
【表８】
2009518142.tif 000011
実施例９
Ｌ−ラクチドとｍＰＥＧ２００００−ソルビトールとのＲＯＰ。ｍＰＥＧ２０００−ＨＭＤＩ−Ｄ−ソルビトールおよびＬ−ラクチドを１３５〜１４０℃まで加熱した。Ｓｎ（Ｏｃｔ）２触媒をトルエンに溶解させ、融液に添加し、一晩反応を進行させた。この反応混合物をクロロホルムに溶解させて、ＰＥ／エーテル中（１：１の比率）に沈殿させた。その後、再溶解させ、再沈殿させた。生成率は９５％を超えた。解析はＮＭＲおよびＦＴＩＲによって行った。使用した化合物は次の通りであった：
【００７２】
【表９】
2009518142.tif 000012
実施例１０
ＨＭＤＩによるｍＰＥＧ２０００−ＨＭＤＩ−ソルビトール−（ラクチド−ＯＨ）５の官能化。ｍＰＥＧ２０００−ＨＭＤＩ−ソルビトール−（ラクチド−ＯＨ）５およびトリエチルアミンを室温でクロロホルムに溶解させた。この溶液を、攪拌しながらクロロホルムに溶解させたＨＭＤＩに添加した。還流させながら６０〜６５℃で６時間反応を進行させた。生成物は、エーテル中に粘り気のある粘着性ワックスとして沈殿した。混合物をおよそ２０℃で４時間加熱した。生成物をクロロホルムに再溶解させ、溶媒をＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）回転蒸発装置により除去した。生成率はおよそ８５％であった。解析はＦＴＩＲおよびＮＭＲによって行った。使用した化合物は次の通りであった：
【００７３】
【表１０】
2009518142.tif 000013
実施例１１
ｍＰＥＧ−ＨＭＤＩ−ＴＨＭＡＭを用いたラクチドのＲＯＰ。ｍＰＥＧ５０００−ＨＭＤＩ−ＴＨＭＡＭおよびＬ−ラクチドを窒素下で１３５〜１４０℃まで加熱した。Ｓｎ（Ｏｃｔ）２をトルエンに溶解させ、融液に添加した。反応を２４時間進行させた。この反応混合物をクロロホルムに溶解させて、エチレンにより２回沈殿させ、ＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）回転蒸発装置を使用して乾燥した。生成率はおよそ３５％であった。これは、ＮＭＲおよびＦＴＩＲにより確認された。
【００７４】
実施例１２
ｍＰＥＧ２０００−ソルビトール（ラクチド−ＯＨ）５ＨＭＤＩを提供する官能化。この実施例は実施例１０と同じ手順に従った。使用した化合物は次の通りであった：
【００７５】
【表１１】
2009518142.tif 000014
溶媒がクロロホルムであり、反応時間は還流させながら６時間であった。ＮＭＲおよびＦＴＩＲにより結果の確認をした。
【００７６】
実施例１３
ポリカプロラクトン・ジオール（ＰＣＬジオール）をＨＭＤＩおよびトリエチルアミンのＴＨＦ溶液（およそ１００ｍｌ）と混合し、６４℃で４時間還流した。使用した成分は次の通りであった：
【００７７】
【表１２】
2009518142.tif 000015
冷却後、ＰＥＧ２００およびＨＭＤＩをＴＨＦに添加した。４時間反応を進行させた。使用した成分は次の通りであった：
【００７８】
【表１３】
2009518142.tif 000016
ＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）回転蒸発装置を使用して反応混合物量を減少させ、エタノール中に沈殿させた。この生成物をクロロホルムに再溶解させ、その後、蒸発させると、ろう状の白い固形物が残った。生成率はおよそ９５％であった。
【００７９】
実施例１４
ポリカプロラクトン・トリオール（ＰＣＬトリオール）をトリエチルアミン触媒存在下でＨＭＤＩと混合させた。この混合物を還流させながら、およそ６４℃まで４時間加熱した。この成分量は次の通りであった：
【００８０】
【表１４】
2009518142.tif 000017
冷却後、ＰＥＧ２００およびＨＭＤＩを次の通り添加した：
【００８１】
【表１５】
2009518142.tif 000018
混合物を攪拌し、反応を４時間進行させた。ＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）回転蒸発装置により、この量を減少させた。エーテル中の沈殿により粘着性の油が生成した。生成率はおよそ９０％であった。解析はＮＭＲおよびＦＴＩＲによるものであった。
【００８２】
当然のことながら、本明細書で開示した実施形態には、さまざまな改良を施すことも可能である。したがって、上記明細書は限定するものとして解釈されるべきではなく、単に有用な実施形態の具体例と解釈されるべきである。当業者は、本明細書に添付された請求の範囲および精神内で他の実施形態を想到するであろう。
【国際調査報告】
2009518142.tif 000019