(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響される中枢神経系障害を治療するための式（Ｉ）の化合物およびその使用を提供する。本発明の一局面においては、治療を必要とする患者において５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響される中枢神経系障害を治療するための方法を提供する。一局面においては、上記の障害は、認知障害、発達障害、または神経変性障害である。またさらなる局面においては、上記障害は、学習障害、注意欠陥障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、または自閉症からなる群から選択される。2009532471.tif 000019
2009532471.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009532471.tif 000017
の化合物、あるいはその立体異性体、または医薬として許容可能なその塩であって、式中、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、または任意選択で置換されているアルキルもしくはハロアルキル基であり；
Ｒ１は、それぞれの基が任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子１、２、または３個を任意選択で含有する、任意選択で置換されている８〜１３員の二環式もしくは三環式系であり；
Ｒ２は、Ｈ、またはそれぞれの基が任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、または任意選択で置換されているアルキル基であり；
ｎは、０、または１もしくは２の整数であり；
Ｒ５は、Ｈ、またはそれぞれの基が任意選択で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基である、
化合物、あるいはその立体異性体、または医薬として許容可能なその塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、任意選択で置換されているフェニルまたはナフチル基である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニル、ハロフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、およびナフチルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
以下の：
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール；および
５−［４−（イソプロピルフェニル）スルホニル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
またはそれらの立体異性体；または
医薬として許容可能なそれらの塩のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
治療を必要とする患者において５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響される中枢神経系障害を治療するための方法であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の治療有効量を該患者に提供する工程を含む、方法。
【請求項１０】
前記障害が、認知障害、発達障害、または神経変性障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記障害が認知障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記障害が、学習障害、注意欠陥障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、または自閉症からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記障害が、脳卒中または頭部外傷である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
医薬として許容可能な担体と、請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ２は、それぞれの基が任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、およびＲ５が、請求項１に記載の通りである、請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、式Ｉに関して定義される通りである式ＩＩ
【化２】
2009532471.tif 000018
の化合物を任意選択で溶媒の存在下で少なくとも２モル当量の酸化剤と反応させる工程と、所望であれば、医薬として許容可能なその塩またはその立体異性体として式Ｉの化合物を単離する工程とを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物の多数の生理および行動機能において重要な役割を果たす。これらの機能は、身体全体に分布する多様な５−ＨＴ受容体を介して媒介される。現在、異なるヒト５−ＨＴ受容体サブタイプが約１５種存在し、それらはすでにクローンが作製されており、そのうちの多数はヒトにおいて明確な役割を果たしている。最近同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つは、最初に１９９３年にラットの組織から（Ｍｏｎｓｍａ，Ｆ．Ｊ．、Ｓｈｅｎ，Ｙ．、Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．、Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、１９９３年、４３巻、３２０〜３２７頁）、次いで、ヒトの組織から（Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．、Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｍ．Ａ．、Ｋｈａｎ，Ｎ．、Ｄｒｕｃｋ，Ｔ．、Ｈｕｅｂｎｅｒ，Ｋ．、Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、１９９６年、６６巻、４７〜５６頁）クローンが作製された５−ＨＴ６受容体である。この受容体は、アデニラートシクラーゼに正に共役するＧタンパク共役受容体（ＧＰＣＲ）である（Ｒｕａｔ，Ｍ．、Ｔｒａｉｆｆｏｒｔ，Ｅ．、Ａｒｒａｎｇ，Ｊ−Ｍ．、Ｔａｒｄｉｖｅｌ−Ｌａｃｏｍｂｅ，Ｌ．、Ｄｉａｚ，Ｌ．、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．、Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ−Ｃ．、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」、１９９３年、１９３巻、２６８〜２７６頁）。この受容体は、ラットおよびヒト双方の中枢神経系（ＣＮＳ）領域でのみほとんどもっぱら見出される。ｍＲＮＡを使用してラットの脳の５−ＨＴ６受容体をＩｎ  ｓｉｔｕでハイブリッド化させる研究では、線条体、側坐核、嗅結節、および海馬体を含めての５−ＨＴ投影領域に主として局在することが分かる（Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．、Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．、Ｌａｃｈｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｅ．、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｂ．Ｊ．、Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．、Ｄｏｒｓａ，Ｄ．Ｍ．、「Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９５年、６４巻、１１０５〜１１１１頁）。
【０００２】
ヒトの５−ＨＴ６リガンドに対しては、直接の効果、および入手可能な科学的研究から分かったことに基づいて治療用途の可能性が多数存在する。これらの研究によって、受容体の局在化、周知のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を有するリガンドの親和性、およびこれまで実施された多様な動物研究から得られた結果を含めての情報が提供された（非特許文献１）。
【０００３】
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレータの治療用途の１つは、アルツハイマー病などヒトの疾患での認知および記憶の向上である。尾状核／被殻、海馬体、側坐核、および皮質を含めて前脳中の重要な構造体に受容体が高濃度で見出されることは、記憶および認知におけるこの受容体の役割を示すものであるが、これは、これらの領域が記憶で不可欠な役割を果たしていることが周知であるためである（非特許文献２）。周知の５−ＨＴ６受容体リガンドがコリン作動性伝達を向上させることが可能であるので、やはり、意識用途が支持される（非特許文献３）。研究によって、周知の５−ＨＴ６選択性アンタゴニストは、ノルアドレナリン、ドーパミン、または５−ＨＴの濃度を高めることなく、前頭皮質のグルタメートおよびアスパルテート濃度を有意に上昇させることが実際に示された。記憶および認知に関係することが知られている神経化学物質がこのように選択的に上昇することは、５−ＨＴ６リガンドが認知において役割を果たすことを示す（非特許文献４）。周知の選択性５−ＨＴ６アンタゴニストを用いた記憶および学習の動物研究では正の効果が見出された（非特許文献５）。より最近の研究では、新規の対象識別モデルを含めての認知および記憶の追加の動物モデルの数個（非特許文献６、および非特許文献７）、ならびに水迷路モデル（非特許文献８、および非特許文献９）におけるこうした知見が支持された。
【０００４】
５−ＨＴ６リガンドに対する関連の治療用途は、小児および成人双方における注意欠陥障害（注意欠陥多動性障害すなわちＡＤＨＤとも呼ばれるＡＤＤ）の治療である。５−ＨＴ６アンタゴニストが、黒質線条体ドーパミン経路の活性を向上させ、ＡＤＨＤが、尾状体の異常にリンクされているので（非特許文献１０）、５−ＨＴ６アンタゴニストは、注意欠陥障害を軽減させる。
【０００５】
周知の治療有用性を有する多様なＣＮＳリガンドの親和性を調査する初期の研究、または周知の薬物と構造が極めて類似していることによって、統合失調症および抑うつ症の治療において５−ＨＴ６リガンドが関係していると見なされる。例えば、クロザピン（有効な臨床用抗精神病薬）は、５−ＨＴ６受容体サブタイプに対する親和性が大きい。また、数種の臨床用抗うつ剤は、受容体に対する親和性も大きく、この部位においてアンタゴニストとして作用する（非特許文献１１）。
【０００６】
さらに、ラットにおける最近のｉｎ  ｖｉｖｏ研究では、５−ＨＴ６モジュレータが、てんかんを含めての運動障害の治療において有用であることが示されている（非特許文献１２、および非特許文献１３）。
【非特許文献１】Ｗｏｏｌｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、２００４年、３巻（１号）、５９〜７９頁
【非特許文献２】Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．、Ｍａｒｔｒｅｓ，Ｍ．−Ｐ．、Ｌｅｆｅｖｒｅ，Ｋ．、Ｍｉｑｕｅｌ，Ｍ．Ｃ．、Ｖｅｒｇｅ，Ｄ．、Ｌａｎｆｕｍｅｙ，Ｒ．、Ｄｏｕｃｅｔ，Ｅ．、Ｈａｍｏｎ，Ｍ．、Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ，Ｓ．、「Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、１９９７年、７４６巻、２０７〜２１９頁
【非特許文献３】Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．、Ｂｏｕｒｓｓｏｎ，Ａ．、Ｂｏｅｓｓ，Ｆ．Ｇ．、Ｋｏｎｅ，Ｆ．Ｃ．、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｐｅｔｉｔ，Ｎ．、Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．、「Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、１９９９年、１２６巻（７号）、１５３７〜１５４２頁
【非特許文献４】Ｄａｗｓｏｎ，Ｌ．Ａ．、Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｑ．、Ｌｉ，Ｐ．、「Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２０００年、１３０巻（１号）、２３〜２６頁
【非特許文献５】Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．、Ｈａｔｃｈｅｒ，Ｐ．Ｄ．、Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．、「Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ」、２０００年、２６巻、６８０頁
【非特許文献６】Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｖ．、Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．、Ｗｏｏｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．、Ｔｏｐｈａｍ，Ｉ．Ａ．、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．、「Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２００４年、４７巻（２号）、１９５〜２０４頁
【非特許文献７】Ｗｏｏｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．、Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．、「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２００３年、１７０巻（４号）、３５８〜３６７頁
【非特許文献８】Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．、Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．、「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２００１年、１５８巻（２号）、１１４〜１１９頁
【非特許文献９】Ｆｏｌｅｙ，Ａ．Ｇ．、Ｍｕｒｐｈｙ，Ｋ．Ｊ．、Ｈｉｒｓｔ，Ｗ．Ｄ．、Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｈ．Ｃ．、Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．、Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．、Ｗａｌｓｈ，Ｆ．Ｓ．、Ｒｅｇａｎ，Ｃ．Ｍ．、「Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２００４年、２９巻（１号）、９３〜１００頁
【非特許文献１０】Ｅｒｎｓｔ，Ｍ、Ｚａｍｅｔｋｉｎ，Ａ．Ｊ．、Ｍａｔｏｃｈｉｋ，Ｊ．Ｈ．、Ｊｏｎｓ，Ｐ．Ａ．、Ｃｏｈｅｎ，Ｒ．Ｍ．、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９８年、１８巻（１５号）、５９０１〜５９０７号
【非特許文献１１】Ｂｒａｎｃｈｅｋ，Ｔ．Ａ．、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｔ．Ｐ．、「Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ」、２０００年、４０巻、３１９〜３３４頁
【非特許文献１２】Ｓｔｅａｎ，Ｔ．、Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．、Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．、「Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、１９９９年、１２７巻、「Ｐｒｏｃ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ」、１３１頁
【非特許文献１３】Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．、Ｂｒｏｍｉｄｇｅ，Ｓ．Ｍ．、Ｍｏｓｓ，Ｓ．Ｆ．、Ｐｒｉｃｅ，Ｇ．Ｗ．、Ｈｉｒｓｔ，Ｗ．、Ｎｅｗｍａｎ，Ｈ．、Ｒｉｌｅｙ，Ｇ．、Ｇａｇｅｒ，Ｔ．、Ｓｔｅａｎ，Ｔ．、Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．、Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｅ．、Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｍ．、「Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２０００年、１３０巻（７号）、１６０６〜１６１２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響される多様な中枢神経系障害を治療する治療薬として有用である化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響される中枢神経系障害を治療するのに有用である治療方法および医薬組成物を提供することである。
【０００９】
本発明の一特徴は、提供される化合物がまた、５−ＨＴ６受容体をさらに研究し、解明するためにも使用し得ることである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（要旨）
本発明は、式Ｉのスルホニル−３−ヘテロシクリルインダゾール化合物、あるいはその立体異性体または医薬として許容可能なその塩を提供する
【００１１】
【化３】
2009532471.tif 000003
［式中、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、または任意選択で置換されているアルキルもしくはハロアルキル基であり；
Ｒ１は、それぞれの基が任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子１、２、または３個を任意選択で含有する、任意選択で置換されている８〜１３員の二環式もしくは三環式系であり；
Ｒ２は、Ｈ、またはそれぞれの基が任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、または任意選択で置換されているアルキル基であり；
ｎは、０、または１もしくは２の整数であり；
Ｒ５は、Ｈ、またはそれぞれの基が任意選択で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基である］。
【００１２】
本発明はまた、５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響される中枢神経系障害を治療処置するのに有用である方法および組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は、分子クローニングによって同定されている。脳中にそれが興味ある分布をしていることと合わせて、精神医学で使用される広範囲の治療化合物とそれが結合可能であることによって、前記受容体と相互作用する、またはそれに影響を及ぼすことが可能である新規な化合物に対する興味が著しく刺激された。精神医学、認知機能不全、運動機能および調節、記憶、気分などにおける５−ＨＴ６受容体の役割を理解しようとする努力が大いに行われている。その目的のために、５−ＨＴ６受容体に対する結合親和性を実際に示す化合物は、５−ＨＴ６受容体の研究の補助および中枢神経系障害の治療における潜在的な治療剤の双方として精力的に探索されている。例えば、Ｃ．ＲｅａｖｉｌｌおよびＤ．Ｃ．Ｒｏｇｅｒｓ、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ」、２００１年、２巻（１号）、１０４〜１０９頁、Ｐｈａｒｍａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ、およびＷｏｏｌｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、２００４年、３巻（１号）、５９〜７９頁を参照されたい。
【００１４】
驚くべきことに、今や、式Ｉのスルホニル−３−ヘテロシクリルインダゾール化合物は、顕著なサブタイプ選択性と共に、５−ＨＴ６親和性を実際に示すことが見出された。有利には、前記式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響される中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するための有効な治療剤である。したがって、本発明は、式Ｉのスルホニル−３−ヘテロシクリルインダゾール化合物、あるいはその立体異性体または医薬として許容可能なその塩を提供する
【００１５】
【化４】
2009532471.tif 000004
［式中、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、または任意選択で置換されているアルキルもしくはハロアルキル基であり；
Ｒ１は、それぞれの基が任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子１、２、または３個を任意選択で含有する、任意選択で置換されている８〜１３員の二環式もしくは三環式系であり；
Ｒ２は、Ｈ、またはそれぞれの基が任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、または任意選択で置換されているアルキル基であり；
ｎは、０、または１もしくは２の整数であり；
Ｒ５は、Ｈ、またはそれぞれの基が任意選択で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基である］。
【００１６】
Ｒ、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、例えば、水素であってよい。Ｒ２の例は、水素、およびアルキル、例えば、メチルなど炭素原子１〜６個のアルキルである。Ｒ１の例として、フェニル、置換フェニル（ハロフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トルフルオロメトキシフェニル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルなどの）、およびナフチル、例えば、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルが挙げられる。
【００１７】
本発明の好ましい化合物は、ｎが１である式Ｉの化合物である。好ましい化合物の他の群は、Ｒ１が任意選択で置換されているフェニルまたはナフチル基である式Ｉの化合物である。Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨである式Ｉの化合物も好ましい。
【００１８】
本発明のより好ましい化合物は、ｎが１であり、Ｒ３およびＲ４がＨである式Ｉの化合物である。より好ましい化合物の他の群は、ｎが１であり、Ｒ２がＨまたはメチルである式Ｉの化合物である。より好ましい化合物のさらなる群は、Ｒ１が任意選択で置換されているフェニルまたはナフチル基であり、ｎが１であり、Ｒ２がＨまたはメチルである式Ｉの化合物である。
【００１９】
本発明の好ましい化合物のうちには、
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；  
５−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール；
５−［４−（イソプロピルフェニル）スルホニル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
それらの立体異性体；または医薬として許容可能なそれらの塩がある。
【００２０】
任意選択で置換されている部分は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。任意選択で存在する置換基は、医薬化合物の開発、あるいは、その構造／活性、持続性、吸収、安定性、または他の有利な特性に影響を及ぼす化合物の改変で慣習的に用いられる１つまたは複数のものであってよい。かかる置換基の特定の例として、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル）またはシクロアルキル基、好ましくは、ハロゲン原子、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルもしくは低級ハロアルコキシ基が挙げられる。別段の指示がない限り、通常、１〜３個の置換基が存在してもよい。
【００２１】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【００２２】
基として、または基、例えば、アルコキシ、アルキルアミド、アルカノイルの一部分として本明細書で使用される「アルキル」という用語には、（Ｃ１〜Ｃ１０）直鎖で一価の飽和炭化水素部分と（Ｃ３〜Ｃ１２）分枝鎖で一価の飽和炭化水素部分の双方が含まれる。飽和炭化水素アルキル部分の例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなど炭素原子１〜６個の化学基；ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの高級同族体が挙げられる。任意選択で置換されているアルキル基が、「アルキル」の定義内に詳細には含まれる。適切なアルキル置換基として、限定されないが、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシ、またはアリールオキシが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、同じでも異なっていてもよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を表す。ハロアルキル基の例として、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２などが挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する、（Ｃ２〜Ｃ８）直鎖、または（Ｃ３〜Ｃ１０）分枝鎖いずれかの一価炭化水素部分を指す。かかる炭化水素アルケニル部分は、モノまたはポリ不飽和であってよく、ＥまたはＤ配置で存在し得る。本発明の化合物には、可能なＥおよびＤ配置のすべてが含まれるものとする。モノまたはポリ不飽和炭化水素アルケニル部分の例として、限定されないが、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）などの化学基が挙げられる。
【００２５】
同様に、本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する、（Ｃ２〜Ｃ８）直鎖、または（Ｃ３〜Ｃ１０）分枝鎖いずれかの一価炭化水素部分を指す。かかる炭化水素アルキニル部分は、モノまたはポリ不飽和であってよい。モノまたはポリ不飽和炭化水素アルキニル部分の例として、限定されないが、２−プロピニル、３−ペンチニルなどの化学基が挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、炭素原子３〜１０個の単環式、二環式、三環式、縮合、架橋、またはスピロの一価飽和炭化水素部分を指す。シクロアルキル部分の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニルなどの化学基が挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される「シクロヘテロアルキル」という用語は、同じでも異なっていてもよく、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、任意選択で１つの二重結合を含有し、１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜７員のシクロアルキル環系を表す。本明細書で指定された用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、ＸがＮＲ’、ＯまたはＳであり、Ｒ’がＨまたは上記で定義された任意選択の置換基である以下の環である。
【００２８】
【化５】
2009532471.tif 000005
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環（単環式）でも、縮合したまたは共有結合した複数環（二環式から最高３環まで）であってもよい炭素原子最高２０個、例えば、６〜２０個の芳香族炭素環式部分を指す。アリール部分の例として、限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどが挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環（単環式）でも、縮合したまたは共有結合した複数環（二環式から最高３環まで）であってもよい、例えば、環原子５〜２０個の芳香族複素環系を表す。好ましくは、ヘテロアリールは、５〜６員環である。環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子１〜４個を含有してもよく、窒素もしくはイオウ原子は、任意選択で酸化されており、または窒素原子は、任意選択で四級化されている。ヘテロアリール部分の例として、限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリンなどが挙げられる。
【００３０】
本明細書で指定された用語に含まれる、橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子１、２、または３個を任意選択で含有する８〜１３員の二環式または三環式系の例は、ＷがＮＲ’、ＯまたはＳであり、Ｒ’がＨまたは本明細書で記載の任意選択の置換基である以下の環系である。
【００３１】
【化６】
2009532471.tif 000006
立体化学に関して示されていないが、式Ｉの化合物には、構造のすべての立体化学形態、すなわち、各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置形が含まれる。したがって、単一の立体化学異性体、ならびに本発明化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有してもよく、したがって、光学異性体およびジアステレオマーをもたらしてもよい。本発明には、かかる光学異性体およびジアステレオマー；およびラセミおよび分割で、鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；およびＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、ならびに医薬として許容可能なそれらの塩が含まれる。立体異性体が好ましい場合、一部の実施形態では、対応するエナンチオマーを実質的に含まない立体異性体を提供し得る。したがって、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーとは、分離技法を介して単離もしくは分離された、または対応するエナンチオマーが存在しないように調製された化合物を指す。本明細書で使用される「実質的に含まない」とは、その化合物が、有意に大きな割合、好ましくは、約５０％未満、より好ましくは、約７５％未満、さらにより好ましくは、約９０％未満の１種の立体異性体から作製されていることを意味する。
【００３２】
本明細書で図示された式Ｉの構造はまた、１つまたは複数の同位体的に富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素もしくは三重水素で置換、または炭素を１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素で置換したことを除いては本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３３】
本発明の化合物は、当技術分野で認められた手順を使用して、塩、特に医薬として許容可能な塩に転換し得る。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩などの金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム塩、あるいは、アンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジ、もしくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジ、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジ、もしくはトリエタノールアミンなどの有機アミンとの塩である。本明細書で使用される低級という用語は、炭素原子１〜６個を表す。内部塩がさらに形成されてもよい。本明細書で使用される「医薬として許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物が塩基部分を含有する場合、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および類似の周知の許容可能な酸などの有機および無機酸から誘導される塩を指す。
【００３４】
本発明の化合物として、一般に、本発明の化合物の官能基性誘導体であり、発明の活性部分にｉｎ  ｖｉｖｏで容易に転換されるエステル、カーバメート、または他の従来のプロドラッグ形態が挙げられる。したがって、本発明の方法は、式Ｉの化合物、または具体的に開示されていないが、投与されると式Ｉの化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで転換される化合物を用いて上記した多様な状態を治療することを包含する。
【００３５】
有利には、本発明はまた、Ｒ２がＨ以外である式Ｉの化合物（Ｉａ）を調製するための好都合で有効な方法であって、式ＩＩの化合物を、任意選択で溶媒の存在下で、少なくとも２モル当量の酸化剤と反応させることによって式Ｉａの化合物を得る工程を含む方法を提供する。この方法は、流れ図Ｉで以下に示され、Ｒ２はＨ以外である。
【００３６】
【化７】
2009532471.tif 000007
本発明の方法で使用するのに適した酸化剤として、ペルオキシモノ硫酸カリウム、過酢酸、過安息香酸、三酸化クロム、ｔ−ブチルペルオキシド、好ましくは、ペルオキシモノ硫酸カリウムなど、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００３７】
本発明の方法で使用するのに適した溶媒として、アルカノール、すなわち、メタノール、エタノール、プロパノールなど、水、アセトン、クロロホルムなど、またはそれらの混合物などの溶媒が挙げられる。
【００３８】
従来の合成方法、および必要であれば標準の単離または分離技法を使用して、式ＩＩの化合物は調製し得る。例えば、Ｒ５がＨである式ＩＩの化合物（ＩＩａ）は、逐次的に、式ＩＩＩの４−クロロヘテロ環式化合物をマグネシウムと反応させて対応するグリニャール中間体を形成し、前記中間体を式ＩＶの塩化オルトフルオロベンゾイルと反応させて式Ｖのケトンを得；式Ｖのケトンをヒドラジンと反応させて式ＶＩのインダゾールを得；式ＶＩのインダゾールを式ＶＩＩのチオールとＣｕＩなどのカップリング剤の存在下で反応させて式ＩＩａの所望の化合物を得ることによって調製し得る。この反応は、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである流れ図ＩＩで示されている。
【００３９】
【化８】
2009532471.tif 000008
Ｒ５がＨ以外である式ＩＩの化合物（ＩＩｂ）は、ＮａＨなどの塩基の存在下で式ＩＩａのインダゾールを適切なハロゲン化アルカリ、Ｒ５Ｘと反応させて、式ＩＩｂの所望の化合物を得ることによって調製し得る。この反応は、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである流れ図ＩＩＩで示されている。
【００４０】
【化９】
2009532471.tif 000009
流れ図Ｉにおいて上記の方法を使用して、式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は式Ｉａの化合物に転換し得る。
【００４１】
Ｒ２がＨである式Ｉの化合物は、クロロギ酸１−クロロエチル、クロロギ酸ビニル、臭化ピリジニウムなどを用いた処理などの従来の脱アルキル化、または水素化を介しての脱ベンジル化、または窒素原子からアルキル部分を除去することが知られている任意の標準的方法を使用して、式Ｉａの化合物を脱アルキル化することによって調製し得る。
【００４２】
有利には、本発明の式Ｉの化合物は、運動、気分、人格、行動、精神医学、認知、神経変性などの障害を含めての５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響されるＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、てんかん、抑うつ症、強迫神経症、睡眠障害、神経変性障害（頭部外傷または脳卒中など）、摂食障害（拒食症または過食症など）、統合失調症、記憶喪失、薬物もしくはニコチン乱用などからの禁断に伴う障害、または過敏性腸症候群などのある種の胃腸障害の治療に有用である。したがって、本発明は、治療を必要とする患者の５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響される中枢神経系障害を治療するための方法であって、上記の式Ｉの化合物の治療有効量を前記患者に提供する工程を含む方法を提供する。この化合物は、経口もしくは非経口投与、またはそれを必要とする患者に対する治療剤の有効な投与であることが知られている任意の通常の仕方で提供し得る。
【００４３】
本発明によって包含された化合物または物質を提供することに関して本明細書で使用される「提供する」という用語は、そうした化合物または物質を直接に投与することか、または体内に等価量の化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与することのいずれかを表す。
【００４４】
本発明の方法として、統合失調症を治療するための方法；記憶、認知および／または学習の欠陥に伴う疾患、またはアルツハイマー病または注意欠陥障害などの認知障害を治療するための方法；統合失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症などの発達障害を治療するための方法；行動障害、例えば、不安、抑うつ症、または強迫神経症を治療するための方法；パーキンソン病またはてんかんなどの動作もしくは運動障害を治療するための方法；脳卒中、または頭部外傷、またはニコチン、アルコール、または乱用される他の物質への耽溺を含めての薬物耽溺からの禁断などの神経変性障害、あるいは５−ＨＴ６受容体に伴うまたはそれに関連する任意の他のＣＮＳ疾患もしくは障害を治療するための方法が挙げられる。
【００４５】
一実施形態では、本発明は、小児および成人双方における注意欠陥障害（注意欠陥多動性障害すなわちＡＤＨＤとも呼ばれるＡＤＤ）を治療するための方法を提供する。したがって、本実施形態では、本発明は、小児患者の注意欠陥障害を治療するための方法を提供する。
【００４６】
したがって、本発明は、患者、好ましくは、ヒトにおける上記のそれぞれの状態を治療するための方法であって、上記の式Ｉの化合物の治療有効量を前記患者に提供する工程を含む方法を提供する。この化合物は、経口もしくは非経口投与、またはそれを必要とする患者に対する治療剤の有効な投与であることが知られている任意の通常の仕方で提供し得る。
【００４７】
特定のＣＮＳ障害の治療において提供される治療有効量は、患者の治療される特定の条件（複数可）、サイズ、年令および応答パターン、その障害の重篤度、担当医師の判断などに従って変わり得る。一般に、１日の経口投与に対する有効量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、非経口投与に対する有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００４８】
実際には、本発明の化合物は、混ぜ物なしか、または１つもしくは複数の従来の医薬担体もしくは賦形剤と組み合わせた固体または液体の形態の化合物またはその前駆体を投与することによって提供される。したがって、本発明は、医薬として許容可能な担体と、上記の式Ｉの化合物の有効量とを含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物または医薬として許容可能なその塩と、１つまたは複数の医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関する。かかる組成物として、中枢神経系の疾患状況または状態を治療または制御するための医薬組成物が挙げられる。ある種の実施形態では、その組成物は、式Ｉの１つまたは複数の化合物の混合物を含む。
【００５０】
ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物または医薬として許容可能なその塩と、１つまたは複数の医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関する。かかる組成物は、許容可能な医薬手順に従って調製される。医薬として許容可能な担体は、製剤中の他の成分と相容性であり、生物学的に許容可能である担体である。
【００５１】
式Ｉの化合物は、混ぜ物なしでまたは従来の医薬担体と組み合わせて経口的にまたは非経口的に投与し得る。適用可能な固体担体として、芳香剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用することができる１つまたは複数の物質を挙げ得る。粉末では、担体は、微細に分割された活性成分と混合してある微細に分割された固体である。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧密される。粉末および錠剤は、好ましくは、最高９９％までの活性成分を含有する。適切な固体担体として、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００５２】
ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、小児投与に適した崩壊性錠剤製剤で提供される。
【００５３】
液体担体は、溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシル剤を調製する際に使用し得る。活性成分は、水、有機溶媒、両者の混合物、または医薬として許容可能な油もしくは脂肪など医薬として許容可能な液体担体中に溶解または懸濁させ得る。液体担体は、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、芳香剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤、浸透圧調整剤などの他の適切な医薬用添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用の液体担体の適切な例として、水（特に、上記のような添加剤、例えば、セルロース誘導体を含有するもの、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含めて）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留ココナツ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与に対しては、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。殺菌した液体担体は、非経口投与向けの殺菌液体形態の組成物で使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬として許容可能な噴射剤であってよい。
【００５４】
ある種の実施形態では、組成物が小児投与に適している医薬用で液状の前記組成物が提供される。他の実施形態では、液体組成物は、シロップまたは懸濁液である。
【００５５】
殺菌溶液または懸濁液である液状医薬用組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって投与し得る。殺菌溶液はまた、静脈内に投与し得る。経口投与用の組成物は、液体または固体形態のいずれかであってよい。
【００５６】
式Ｉの化合物は、従来の座薬の形態で直腸または膣から投与し得る。経鼻または気管支内吸入または吹送による投与に対しては、式Ｉの化合物は、水溶液または部分的に水性の溶液に製剤することができ、次いで、これをアエロゾルの形態で利用し得る。式Ｉの化合物はまた、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、皮膚を経由して血流内に系統的に吸収させるための薬剤送達が可能である担体とを含有する経皮性パッチを用いて経皮的に投与し得る。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、ならびに閉塞性装置など任意の数の形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、粘性液体、または水中油もしくは油中水いずれかの半固体性乳化液であってよい。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末からなるペーストもまた適切であり得る。担体を用いたまたは用いない活性成分、または活性成分を含有するマトリックスを含有する貯留を覆う半透膜などの多様な閉塞性装置を使用することによって血流中に活性成分を放出し得る。他の閉塞性装置は、文献中で知られている。
【００５７】
好ましくは、医薬組成物は、単位用量形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳化液、顆粒または座薬としてのものである。こうした形態では、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細かく分割され；単位用量形態は、パッケージ化組成物、例えば、パッケージ化粉末、バイアル、アンプル、充填済シリンジ、または液体を含有する小袋であってよい。単位用量形態は、例えば、カプセルまたは錠剤それ自体であってよく、または、パッケージ形態の適切な数の任意のかかる組成物であってよい。
【００５８】
患者に提供される治療有効量の式Ｉの化合物は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状況、投与の仕方などに応じて変わることになる。治療用途では、式Ｉの化合物は、状態およびその合併症の症状を治療または少なくとも部分的に治療するのに十分な量において、状態に苦しむ患者に提供される。これを実現するのに適した量は、本明細書でこれまで記載の「治療有効量」である。特定の症例の治療において使用される用量は、担当医師によって主体的に決定されなければならない。関連する変数として、患者の特定の状態、サイズ、年令、および応答パターンが挙げられる。物質乱用の治療は、担当医師の指導下で主題の薬物投与の同じ方法に従う。一般には、出発用量は、１日当たり約５ｍｇとし、１日当たり約１５０ｍｇまで日用量を徐々に増加させることによって患者の所望の用量水準を提供する。
【００５９】
ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを対象とする。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語とは、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝手段（例えば、加水分解により）によって式Ｉの化合物に転換可能である化合物を意味する。多様な形態のプロドラッグが、当技術分野で周知であり、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５年）；  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、５章、１１３〜１９１頁（１９９１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ」８巻、１〜３８頁（１９９２年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、「Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、７７巻、２８５頁以下参照（１９８８年）；および  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（編）、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）で議論されているものがある。
【００６０】
より明確に理解するために、および本発明をより明確に例示することを目的として、その特定の実施例を以下に示す。以下の実施例は、単に例示するのみであり、本発明の範囲および基礎にある原理をいかなる意味においても限定するものと理解すべきではない。ＨＮＭＲという用語は、プロトン核磁気共鳴を表す。ＭＳという用語は、質量スペクトルを表す。ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃおよびＤＭＳＯという用語は、それぞれ、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびジメチルスルホキシドを表す。クロマトグラフィーはすべて、担体としてＳｉＯ２を使用して行われる。別段の指示がなければ、部数はすべて重量部である。
【実施例】
【００６１】
（実施例１）
４−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）−１−メチルピペリジンの調製
【００６２】
【化１０】
2009532471.tif 000010
Ｎ２下にある乾燥ＴＨＦ中のＭｇターニング（３．８２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を２〜３滴のジブロモエタンで処理した後、蒸留したばかりの４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジン（７．００ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、−７８℃の塩化２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル（１０．１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液に加え、１時間かけて室温まで暖め、真空で濃縮した。生成残留分をＥｔＯＡｃに溶解させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。この残分をクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２０−１０％ＣＨ３ＯＨ溶液）により精製することによって標題化合物（６．５０ｇ、５３％）を得、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって特性を調査した。
【００６３】
（実施例２）
５−ヨード−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【００６４】
【化１１】
2009532471.tif 000011
４−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）−１−メチルピペリジン（４．２０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、無水ＮＨ２ＮＨ２（３０ｍＬ）、およびＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の混合物を終夜１００℃で加熱し、氷水で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、真空で乾燥することによって標題化合物（４．１ｇ、９９％）を得、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって特性を調査した。
【００６５】
（実施例３）
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【００６６】
【化１２】
2009532471.tif 000012
５−ヨード−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．３２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１−ナフチルチオール（０．１５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．１１６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．２５９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物のｉＰｒＯＨ溶液（１．３ｍＬ）を終夜９０℃で加熱し、ＣＨ３ＯＨの２０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液で希釈し、シリカゲルパッド中を通過させ、濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨ１５％ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用してクロマトグラフで精製することによって標題化合物（９０ｍｇ、２６％）を得、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって特性を調査した。
【００６７】
（実施例４）
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【００６８】
【化１３】
2009532471.tif 000013
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液を濃ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）で処理し、生成溶液を濃縮して乾固させた。生成残分をＣＨ３ＯＨ（８．８ｍＬ）に再溶解し、逐次、水（８．８ｍＬ）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）１（０．５４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮した。この残分をＤＭＳＯに溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製材料を無水ＨＣｌのエーテル溶液で処理し、蒸発して乾固させることによって黄色固体として標題化合物１２５ｍｇ（収率６４％）を得、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０６（ＭＨ＋）。
１Ｏｘｏｎｅ（登録商標）は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．によって製造されたペルオキシモノ硫酸カリウムである。
【００６９】
（実施例５〜１４）
５−アリールスルホニル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩化合物の調製
【００７０】
【化１４】
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実施例３および４に記載したのと基本的に同じ手順を使用し、工程１で所望のチオールを用いて、表１に示す化合物を得、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【００７１】
【化１５】
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（実施例１５）
試験化合物の５−ＨＴ６結合親和性の評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物の親和性を、以下の仕方で評価した。ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体を表現する培養Ｈｅｌａ細胞を収穫し、低速（１，０００×ｇ）で１０．０分間遠心分離することによって培地媒体を除去した。収穫した細胞を半分の体積のリン酸塩で緩衝した新鮮な生理食塩水中に懸濁させ、同じ速度で再び遠心分離した。この操作を繰り返した。次いで、集めた細胞を、１０倍の体積のトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）５０ｍＭおよびＥＤＴＡ．０．５ｍＭ中でホモゲナイズした。ホモゲナイズしたものを３０．０分間４０，０００×ｇで遠心分離し、沈殿を集めた。得られたペレットを１０倍体積のトリスＨＣｌ緩衝液中に再懸濁させ、同じ速度で再び遠心分離した。最終ペレットを小体積のトリスＨＣｌ緩衝液中に懸濁させ、体積１０〜２５μｌの分取液中の組織タンパク含量を求めた。Ｌｏｗｒｙら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９３巻、２６５頁（１９５１年）に記載の方法に従うタンパク測定の標準として、牛血清アルブミンを使用した。組織タンパク濃度が１．０ｍｇ／ｍｌ懸濁液になるように懸濁細胞メンブランの体積を調整した。調製されたメンブラン懸濁液（１０倍まで濃縮）を体積１．０ｍｌ中に分取し、次の結合実験で使用するまで−７０℃で貯蔵した。
【００７２】
全体積２００μｌで、９６ウエルのマイクロタイタープレートフォーマット中で結合実験を実施した。それぞれのウエルに以下の混合物：すなわち、１０．０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で作製された培養緩衝液８０．０μｌと、［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅから入手可能なＳ．Ａ．、８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、３．０ｎＭの２０μｌの混合物を加えた。［３Ｈ］ＬＳＤの上昇濃度を用いた飽和結合によって求めた場合、ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体における［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数ＫＤは、２．９ｎＭであった。この反応は、組織懸濁液１００．０  μｌの最終添加によって開始された。メチオテピン１０．０μＭの存在下で、非特異的な結合を測定した。試験化合物を体積２０．０μｌ中に加えた。
【００７３】
室温で１２０分間、暗所で反応を進行させた後、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて９６ウエルユニフィルタ上で結合したリガンド−受容体複合体をろ別した。フィルタディスク上に捕捉された結合複合体を風乾させ、それぞれの浅いウエルに４０．０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラントを添加した後、６個の光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で放射能を測定した。ユニフィルタプレートを熱シールし、トリチウム効率３１．０％を有するＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）でカウントを求めた。
【００７４】
５−ＨＴ６受容体への特異的結合を、結合した全放射能から１０．０μＭの非標識化メチオテピンの存在下で結合した量を差し引いたものと定義した。試験化合物の各種の濃度の存在下での結合を、試験化合物非存在下での特異的な結合に対する百分率として表した。結果を、試験化合物の濃度の対数に対する結合％の対数としてプロットした。電算機を使用したプログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いたデータ点の非線形回帰分析では、試験化合物のＩＣ５０とＫｉ値の双方が信頼限界９５％で得られた。データ点の線形回帰直線をプロットし、その直線からＩＣ５０値を求め、以下の式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌは、使用された放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、受容体に対するリガンドの解離定数であり、双方がｎＭで表される］
に基づいてＫｉ値を求める。
【００７５】
このアッセイを使用して、以下のＫｉ値を求めた。データを以下の表ＩＩに示す。
【００７６】
【化１６】
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【国際調査報告】
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