(57)【要約】  本発明は、一般に一連の化合物、本化合物を含む医薬組成物、ならびに治療薬としての本化合物および組成物の使用に関する。より具体的には、本発明の化合物は、チオフェニルおよびピロリルアゼピン化合物である。これらの化合物は、セロトニン受容体（５−ＨＴ２ｃ）リガンドであり、セロトニン受容体（５−ＨＴ２０）の活性の調節が望まれる疾患、障害および状態（例えば、嗜癖、不安、うつ病、肥満など）を治療するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物および薬学的に許容されるこの塩
【化１】
2009523809.tif 000030
［式中、Ｘは、ＳまたはＮＲ１１であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ペルハロアルキル、Ｃ１−８アルキルペルハロアルキル、−ＣＮ、ＯＲ８、ＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１−８アルキルアリールまたはヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、アルキル、ＣＦ３および−ＯＲ８から選択された最高で２つまでの置換基で場合によって置換された５員から７員の炭素環または複素環を形成することができ；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ＯＲ８、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ３ａは、ＨもしくはＣ１−８であり；またはＲ３およびＲ３ａは、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ２およびＲ３は、一緒になってアルキル、ＣＦ３および−ＯＲ８から選択された最高で２つまでの置換基で場合によって置換された５員から７員の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルまたはＯＲ８であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−８アルキルであり；またはＲ４およびＲ４ａは、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアリールまたはヘテロアリール、および−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−９アルキルアリールまたはヘテロアリール、および−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ６ａは、Ｈまたは−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキルアリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、アリールまたはヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキルアリールまたはヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している原子と一緒になって、５員から７員の複素環を形成し；
Ｒ１０は、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、アリールまたはヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキルアリールまたはヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、アリールおよびヘテロアリール、またはＣ１−８アルキルアリールもしくはヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１は、これらが結合している原子と一緒になって、−Ｃ１−８アルキル、ＣＦ３および−ＯＲ８から選択された最高で２つまでの置換基で場合によって置換された５員から７員の複素環を形成することができ；
Ｒ１１およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、−Ｃ１−８アルキル、ＣＦ３および−ＯＲ８から選択された最高で２つまでの置換基で場合によって置換された５員から７員の複素環を形成することができ；
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ＣＮおよびアルコキシから選択された最高で２つまでの置換基で場合によって置換されている。］。
【請求項２】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳであり、Ｒ１がＣ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ２がＣ１−８アルキルであり、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ５ａがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＳであり、Ｒ１がＣ１−８アルキルパーハロアルキルであり、Ｒ２がＢｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下から成る群から選択された、請求項１に記載の化合物
２，２−ジメチル−１−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−プロパン−１−オン；
３−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
２−ベンゼンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
（Ｒ，Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
２−エタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
（Ｒ，Ｓ）−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン；
（Ｒ，Ｓ）−３，３−ジメチル−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン；
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
３−ブロモ−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
２−エタンスルホニル−３，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
（Ｒ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−プロパン−１−オン；
１−（３−ブロモ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（Ｒ，Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン；
（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−３，３−ジメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン；
（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
４−メチル−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン；
３，３，４−トリメチル−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン；
２，２−ジメチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−プロパン−１−オン；および
１−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
治療を必要とする患者に請求項１から５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む、５−ＨＴ２ｃ機能の調節が望まれる患者における疾患、障害および／または状態を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に一連の化合物、本化合物を含む医薬組成物、ならびに治療薬としての本化合物および組成物の使用に関する。より具体的には、本発明の化合物は、チオフェニルおよびピロリルアゼピン化合物である。これらの化合物は、セロトニン受容体（５−ＨＴ２ｃ）リガンドであり、セロトニン受容体（５−ＨＴ２ｃ）の活性の調節が望まれる疾患、障害および状態（例えば、嗜癖、不安、うつ病、肥満など）を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
セロトニンは、例えば、睡眠、摂食、知覚痛、体温制御、血圧制御、うつ病、不安、嗜癖および総合失調症に関連する疾患、障害および状態を含む中枢神経系に由来する多くの疾患、障害および状態に関係している。また、セロトニンは、様々な収縮、分泌および電気生理学的作用を媒介することが発見されている胃腸系などの末梢系において重要な役割を果たす。
【０００３】
体内の広範なセロトニンの分布により、セロトニン作動系に作用する薬物の必要性がある。特に、セロトニン作動系のアゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストは、不安、うつ病、高血圧症、片頭痛、肥満、強迫性障害、総合失調症、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン症候群およびハンチントン舞踏病）および化学療法誘発性の嘔吐などの広範囲にわたる障害の治療における関心事である。
【０００４】
セロトニン受容体（５−ＨＴ１−７）の主なクラスは、正式に分類されている１種から７種の別々の受容体を含む。Ｇｌｅｎｎｏｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０、１４、３５；およびＤ．Ｈｏｙｅｒら、Ｐｈａｎｎａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９４、４６、１５７−２０３を参照のこと。
【０００５】
例えば、受容体の５−ＨＴ２ファミリーは、一次構造、二次情報伝達物質系（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ｓｙｓｔｅｍ）、および作動的プロフィールを基にして一緒に分類されている、５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂおよび５−ＨＴ２ｃサブタイプを含む。３種すべての５−ＨＴ２サブタイプは、Ｇタンパク質共役型であり、主要な伝達メカニズムとしてホスホリパーゼＣを活性化し、７回膜貫通型ドメイン構造を含む。哺乳動物において、３種の５−ＨＴ２サブタイプの分布に明白な相違が見られる。５−ＨＴ２ｂおよび５−ＨＴ２ａ受容体は、末梢神経系に広く分布しており、５−ＨＴ２ａは、脳においても発見されている。５−ＨＴ２ｃ受容体は、中枢神経系でのみ発見されており、ヒトの脳の多くの領域で高頻度に発現している。Ｇ．Ｂａｘｔｅｒら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９５、１６、１０５−１１０を参照のこと。
【０００６】
サブタイプ５−ＨＴ２ａは、特定のＣＮＳ作用だけでなく、血管収縮、血小板凝集および気管支収縮などの作用に関連しており、一方、サブタイプ５−ＨＴ２ｃは、うつ病、不安、強迫性障害、嗜癖、恐慌性障害、恐怖症、精神医学的症候群および肥満を含む疾患に関連している。５−ＨＴ２ｂ受容体の薬理学的役割についてはほとんど知られていない。Ｆ．Ｊｅｎｃｋら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９８、７、１５８７−１５９９；Ｍ．Ｂｏｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１９９７、４０、２７６２−２７６９；Ｊ．Ｒ．Ｍａｒｔｉｎら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８、２８６、９１３−９２４；Ｓ．Ｍ．Ｂｒｏｍｉｄｇｅら、１．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１、１５９８−１６１２；Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔ、Ｄｒｕｇｓ、１９９８、１、４、４５６−４７０；およびＡ．Ｄｅｋｅｙｎｅら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｎｎａｃｏｌｏｇｙ、１９９９、３８、４１５−４２３を参照のこと。
【０００７】
ＷＯ９３／１３１０５、米国特許第５６９１３３０号、第５５３２２４０号は、チオフェン誘導体を開示し；米国特許第４４１４２２５号は、チオフェン、フランおよびピロール誘導体を開示し；米国特許第４５７５５０４号は、チエノチアゾール（ｔｈｉｅｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ）誘導体を開示し；米国特許第５２５８３７８号は、特定のピロロアゼピン（ｐｙｒｒｏｌｏａｚｅｐｉｎｅ）化合物を開示し；米国特許第４４１４２２５号および第４９０４６５３号は、特定のアゼピン誘導体を開示し；ＷＯ２００５／０１９１７９は、特定のベンズアゼピンを開示し、ＷＯ２００５／００３０９６、ＷＯ２００５／０４２４９０およびＷＯ２００５／０４２４９１は、ベンズアゼピン誘導体を開示し；ＷＯ９６／１１２０１は、フラン誘導体を開示し；ＷＯ２００５／０４０１６９は、セロトニン調節物質である特定の融合ピロールおよびピラゾール含有複素環式化合物を開示し；ＷＯ２００４／０２４０６５は、置換二環式チオフェン誘導体を開示している。これらの特許および特許出願において、本発明の化合物を開示しているものはない。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、次式の化合物および薬学的に許容されるこの塩を対象とする。
【０００９】
【化２】
2009523809.tif 000002
［式中、Ｘは、ＳまたはＮＲ１１であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ペルハロアルキル、Ｃ１−８アルキルペルハロアルキル、−ＣＮ、ＯＲ８、ＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１−８アルキルアリールまたはヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、アルキル、ＣＦ３および−ＯＲ８から選択された最高で２つまでの置換基で場合によって置換された５員から７員の炭素環または複素環を形成することができ；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ＯＲ８、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ３ａは、ＨもしくはＣ１−８であり；またはＲ３およびＲ３ａは、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ２およびＲ３は、一緒になってアルキル、ＣＦ３および−ＯＲ８から選択された最高で２つまでの置換基で場合によって置換された５員から７員の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルまたはＯＲ８であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−８アルキルであり；または、Ｒ４およびＲ４ａは、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアリールまたはヘテロアリール、および−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−９アルキルアリールまたはヘテロアリール、および−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ６ａは、Ｈまたは−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキルアリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、アリールまたはヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキルアリールまたはヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している原子と一緒になって、５員から７員の複素環を形成し；
Ｒ１０は、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、アリールまたはヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキルアリールまたはヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、および−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、アリールおよびヘテロアリール、またはＣ１−８アルキルアリールもしくはヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１は、これらが結合している原子と一緒になって、−Ｃ１−８アルキル、ＣＦ３および−ＯＲ８から選択された最高で２つまでの置換基で場合によって置換された５員から７員の複素環を形成することができ；
Ｒ１１およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、−Ｃ１−８アルキル、ＣＦ３および−ＯＲ８から選択された最高で２つまでの置換基で場合によって置換された５員から７員の複素環を形成することができ；
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ＣＮおよびアルコキシから選択された最高で２つまでの置換基で場合によって置換されている。］
【００１０】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明のさらに別の実施形態は、５−ＨＴ２ｃ受容体が関係し、５−ＨＴ２ｃ機能の調節が望まれる哺乳動物（例えば、動物またはヒト）における疾患、障害および／または状態を治療する方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む。
【００１２】
本発明のさらに別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩の有効量で５−ＨＴ受容体機能を調節する方法を含む。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態は、中枢神経系の疾患、障害および／または状態を治療または予防する方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物が活性を有する可能性のある特定の疾患、障害および／または状態は、肥満、うつ病、総合失調症、不安、強迫性障害、嗜癖、恐慌性障害、睡眠障害、片頭痛、ＩＩ型糖尿病、てんかん、恐怖症および精神医学的症候群を含む。
【００１５】
発明の詳細な説明
特に記載しない限り、以下の定義を使用する。
【００１６】
本明細書では、「アルキル」という用語は、示された炭素原子数を含む直鎖および分枝鎖の炭化水素基の典型的にメチル、エチル、ならびに直鎖および分枝鎖のプロプルおよびブチル基を含む。また、「アルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのシクロアルキル（すなわち、環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素基）を含む。「プロピル」などの個々の基または部分についての言及は、直鎖基または部分のみを含む。「イソプロピル」などの分枝鎖の異性体を特に指す。
【００１７】
本明細書では、「アルケニル」という用語は、単独または組合せで、２から１０個の炭素原子を含む置換もしくは非置換の直鎖または置換もしくは非置換の分枝鎖のアルケニル基を指す。このような基の例は、エテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
本明細書では、「アルキニル」という用語は、単独または組合せで、２から１０個の炭素原子を含む置換もしくは非置換の直鎖または置換もしくは非置換の分枝鎖のアルキニル基を指す。このような基の例は、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書では、「アルコキシ」という用語は、単独または組合せで、「アルキル」という用語が上記の定義の通りであるアルキルエーテル基を指す。適したアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書では、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含むものと定義される。同様に、本明細書では「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものと定義される。
【００２１】
「アミノ」という用語は、単独または組合せで、ＲａおよびＲｂが、独立に、水素、アルキル、アルキルアリールまたはアリールである−ＮＨ２または−ＮＲａＲｂ基を含む。
【００２２】
本明細書では、「アリール」という用語は、単独または組合せで、非置換であるか、または例えば、ＲａおよびＲｂが、独立に、水素、アルキル、アルキルアリールもしくはアリールである以下のＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、テトラゾイル、トリアゾイル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、シアノグアナジニルおよびアリールから成る群から選択された１つもしくは複数の特に１つから３つの置換基で置換することができる単環式または二環式芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）と定義される。一般に、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族（例えば、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル）である９から１０個の環原子を有するフェニル基またはオルト融合二環式炭素環式基を意味する。また、「アリール」という用語は、様々な化学構造において「Ａｒ」と省略されている。
【００２３】
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、１つ、２つまたは３つの芳香環を含み、芳香環に少なくとも１個の窒素、酸素またはイオウ原子を含み、非置換であるか、または例えば１つもしくは複数の特に１つから３つのハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルなどの置換基で置換できる単環式、二環式または三環式系と定義される。ヘテロアリール基の例は、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンザチアゾリル、１３−カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリシニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト［２，３−ｂ］、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびキサンテニルを含むが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、「ヘテロアリール」という用語は、炭素と非ペルオキシド（ｎｏｎ−ｐｅｒｏｘｉｄｅ）酸素、イオウおよびＮ（Ｚ）（Ｚは、存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニルもしくはベンジルである。）から成る群から独立に、選択された１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６個の環原子を含む単環式芳香環を意味する。他の実施形態では、ヘテロアリールは、これから誘導された約８から１０個の環原子のオルト融合二環式複素環、特にベンズ誘導体、またはこれに対してプロピレンもしくはテトラメチレンジラジカルを融合することにより誘導されたものを意味する。
【００２４】
「Ｈｅｔ」または「複素環」という用語は、一般に、酸素、窒素およびイオウから成る群から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲ６で場合によって置換された飽和または部分的に不飽和の複素環式基を表す。典型的に、「Ｈｅｔ」は、酸素、窒素およびイオウから成る群から選択された１個または複数のヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式基である。また、「Ｈｅｔ」基は、環に結合したオキソ基（＝Ｏ）を含むことができる。Ｈｅｔ基の限定を意図しない例は、１，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、２Ｈ−ピラン、２−ピラゾリン、４Ｈ−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジンおよびチオモルホリンを含む。
【００２５】
現時点で好ましい化合物は、以下を含む。
２，２−ジメチル−１−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−プロパン−１−オン；
３−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
２−ベンゼンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
（Ｒ，Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
２−エタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
（Ｒ，Ｓ）−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン；
（Ｒ，Ｓ）−３，３−ジメチル−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン；
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
３−ブロモ−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
２−エタンスルホニル−３，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
（Ｒ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−プロパン−１−オン；
１−（３−ブロモ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
（Ｒ，Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン；
（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−３，３−ジメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン；
（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン；
４−メチル−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン；
３，３，４−トリメチル−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン；
２，２−ジメチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−プロパン−１−オン；および
１−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。
【００２６】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、エナンチオマーおよびジステレオ異性体）の形態で存在することができる。本発明は、純粋な形態およびラセミ混合物を含む混合物の両方でこのようなすべての異性体を企図する。また、エノール形態を含む。
【００２７】
本発明の化合物は、水和した形態（例えば、半水和物）を含む、非溶媒和および溶媒和の形態において存在することができる。本発明の目的において、通常は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和された形態は、非溶媒和の形態と同等である。
【００２８】
また、本発明の特定の化合物は、薬学的に許容される塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、窒素原子は、酸付加塩を形成することができる。塩形成のために適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当業者に周知の他の金属カルボン酸である。従来の様式で塩を生成させるために、この塩は、遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させることにより調製する。遊離塩基形態を、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムの水酸化物の希釈水溶液などの適切な希釈塩基水溶液で塩を処理することにより再生させることができる。この遊離塩基形態は、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的性質において、これらのそれぞれの塩の形態とはいくぶん異なるが、本発明の目的において、酸性塩は、これらのそれぞれの遊離塩基形態と同等である。（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１−１９（１９７７）を参照のこと、参照することにより本明細書に援用する。）。
【００２９】
本明細書では、「組成物」という用語は、特定の量における特定の成分を含む生成物、および特定の量における特定の成分の組合せから直接または間接的に生じるあらゆる生成物を含むことを意図する。
【００３０】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導された薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。「薬学的に許容される塩」という句は、正しい医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよびより下等な動物の組織と接触させる使用に適しており、合理的な有益性／リスク比と見合ったこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．、１９７７、６６：１（以下参照）に詳細に薬学的に許容される塩について記載している。この塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の間に原位置で、または遊離塩基機能を適した有機酸で反応させることにより別々に調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマル酸塩、ハイドロクロライド、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、２−ヒロドキシエタンスルホン酸塩（イソチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルミトエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されるものではない。また、塩基性の窒素含有基を、メチル、エチル、プロピル、ならびに塩化ブチル、臭化物およびヨウ化物などの低ハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩などの硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物、ならびにヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチル臭化物などのアリールアルキルハロゲン化物などの薬剤で四級化することができる。水または油溶性もしくは分散性生成物が、それによって得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸を含む。
【００３１】
塩基付加塩を、本発明の化合物の最終の単離および精製の間に原位置で、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などの適した塩基、あるいはアンモニアまたは有機一級、二級もしくは三級アミンとカルボン酸含有部分とを反応させることにより調製することができる。薬学的に許容される塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに特にアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムを含む非毒性四級アンモニアおよびアミンカチオンを含むが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどを含む。
【００３２】
本発明の化合物の局所投与の剤形は、粉末、噴霧剤、軟膏および吸入剤を含む。活性化合物を、無菌状態下で、薬物的に許容される担体およびあらゆる必要な保存剤、緩衝液または必要とされる可能性のある噴霧剤と混合する。眼科用製剤、眼軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲内であると企図される。
【００３３】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式における所望の治療的反応を達成するために有効な活性化合物の量を得るために変えることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療されている状態の重症度、ならびに治療されている患者の状態および以前の病歴によって決められる。しかし、所望の治療効果を達成するために必要とされるより低いレベルで本化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加することは当業者の範囲内である。
【００３４】
上記または他の治療において使用するとき、本発明の化合物うちの１つの治療有効量を、純粋な形態、または薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの形態が存在する場合、このような形態で使用することができる。代わりに、化合物を、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、当該の化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療有効量」という句は、あらゆる治療に適用できる合理的な有益性／リスク比で、障害を治療するための化合物の十分な量を意味する。しかし、当然のことながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、主治医による正しい医療判断の範囲内で決定される。あらゆる特定の患者に対する特定の治療有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事；投与時間、投与経路、および使用する特定の化合物の排出率；治療の持続時間；使用する特定の化合物との組合せまたは同時に使用する薬剤；ならびに医学で周知の要因などを含む様々な要因により決められる。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるより低いレベルで本化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加することは十分に当業者の範囲内である。
【００３５】
ヒトまたはより下等な動物に投与する本発明の化合物の１日当たりの総量は、約０．０００１から約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲にすることができる。経口投与の目的において、より好ましい用量は、約０．００１から約５ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲であり得る。必要に応じて、投与の目的のために、有効な１日量を、複数の用量に分けることができ；この結果として、１回量の組成物は、１日量を構成する量またはこの分量を含むことができる。
【００３６】
また、本発明は、１種または複数の無毒性の薬学的に許容される担体と一緒に配合された本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物を、固体もしくは液体の形態で経口投与用、非経口注射用または直腸内投与用に特別に製剤することができる。
【００３７】
本発明の医薬組成物を、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口的、直腸的、非経口的、大槽内、膣内、腹膜内、局所的（粉末、軟膏または点滴剤によるように）、頬内的（ｂｕｃａｌｌｙ）に投与するか、または経口スプレーもしくは鼻用スプレーとして投与することができる。本明細書では、「非経口的」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入を含む投与の様式を指す。
【００３８】
別の態様では、本発明は、本発明の成分および生理的に容認できる希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、特に非経口注射用、鼻腔内送達用、固体または液体形態の経口投与用、直腸または局所投与用として、本明細書では集合的に希釈剤を指す、１種または複数の無毒性の生理的に容認または許容できる希釈剤、担体、補助剤またはビヒクルと一緒になって、前述のように組成物に配合された１種または複数の化合物を含む。
【００３９】
また、本組成物を、冠動脈内ステント（細い金網から成る管状器具）または生分解性ポリマーを通して、標的部位の局所送達用カテーテルにより送達することができる。また、本化合物を、標的送達のために抗体などのリガンドと複合体にすることができる。
【００４０】
非経口注射のために適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水溶液または非水溶液、分散剤、懸濁液または乳濁液、および無菌注射溶液または分散剤への再構成用の無菌の粉末を含むことができる。適した水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、植物油（オリーブ油など）、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステルおよびこれらの適切な混合物を含む。
【００４１】
また、これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などの補助剤を含むことができる。微生物の活動の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤により確実にすることができる。また、例えば、砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましい。注射用薬剤形態の持続的吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の使用により生じさせることができる。
【００４２】
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、またはこれらの物質の混合物などの懸濁化剤を含むことができる。
【００４３】
一部の例では、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射から薬物の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、低水溶性の結晶性または無定形物質の液体懸濁液の使用により達成することができる。このとき、薬物の吸収速度は、この溶解速度により決まり、そして次に結晶サイズおよび結晶形状により決まる可能性がある。代わりに、非経口的投与の薬物形態の吸収遅延は、油ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることにより達成される。
【００４４】
注射用の貯蔵形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成することによって生成される。ポリマーに対する薬物の割合および使用する特定のポリマーの性質により、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。また、注射用の貯蔵調合薬は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによっても調製される。
【００４５】
注射用の調合薬を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過によって、あるいは、使用直前に滅菌水または他の注射用の滅菌媒質に溶解または分散されることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を混入させることによって滅菌することができる。
【００４６】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含む。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム）ならびに／またはａ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など）；ｂ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム（ａｃａｃｉａ）など）；ｃ）湿潤剤（グリセロールなど）；ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど）；ｅ）溶解遅延剤（パラフィンなど）；ｆ）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）；ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロールなど）；ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイト粘土など）およびｉ）潤滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）ならびにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
【００４７】
ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様のタイプの固体組成物も用いることができる。
【００４８】
腸溶コーティング剤および製薬調合技術上周知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外皮（ｓｈｅｌｌ）で、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形を調製することができる。また、固形剤形は、乳白剤を場合によって含有でき、これらが活性成分のみを放出するか、または優先的に腸管の特定の部分において、場合によって遅延させる様式で放出する組成物であることもできる。使用することができる包埋組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【００４９】
また、活性化合物を、必要に応じて、上記の１種または複数の賦形剤とマイクロカプセル形態にすることもできる。
【００５０】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用されている不活性希釈剤（例えば水または他の溶媒など）、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルなど）、ならびにこれらの混合物を含むことができる。
【００５１】
経口組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香料ならびに芳香剤などの補助剤も含むこともできる。
【００５２】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、坐薬であり、本組成物は、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなど）と混合することによって調製することができ、この非刺激性賦形剤または担体は、室温では固体だが、体温で液体となり、このため、直腸腔または膣腔で溶解し、前記活性化合物を放出する。
【００５３】
本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与することができる。当技術分野で公知のように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒質中に分散された単膜または多重膜水和液晶によって形成される。リポソームを形成できるあらゆる無毒性の生理的に許容され、代謝性の脂質を使用することができる。リポソームの形態における本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される、天然および合成のリン脂質およびフォスファチジルコリン（レシチン）である。
【００５４】
リポソームを形成する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編集、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、３３頁以下を参照のこと。
【００５５】
本明細書では、「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、正しい医学的判定の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応などを伴うことなく、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触させる使用に適し、合理的な有益性／リスク比に見合い、これらの使用目的上有効であり、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態（ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ  ｆｏｒｍｓ）である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、インビボにおいて、例えば、血中の加水分解により上記の式の親化合物に速やかに変換することができる。詳細な考察が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に提供されており、これらは参照することにより本明細書に援用する。
【００５６】
本発明の化合物を、スキーム１から７に記載された手順により調製することができる。スキームの後に記載された全般的な分析条件は、すべての実施例において利用された。
【００５７】
【化３】
2009523809.tif 000003
【００５８】
【化４】
2009523809.tif 000004
【００５９】
【化５】
2009523809.tif 000005
【００６０】
【化６】
2009523809.tif 000006
【００６１】
【化７】
2009523809.tif 000007
【００６２】
【化８】
2009523809.tif 000008
【００６３】
【化９】
2009523809.tif 000009
【００６４】
全般的な分析条件
以下の全般的な分析条件を実施例において使用した。ＨＰＬＣ分析および精製を、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）２５２５バイナリーグラジェントポンプ（ｂｉｎａｒｙ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｐｕｍｐ）、ウォーターズ２７６７サンプルマネージャー、ウォーターズ２４８７ＵＶディテクター（ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（２２０および２５４ｎＭ）、およびウォーターズマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱエレクトロスプレー質量分析計を使用して実施した。マイクロマスＺＱは、正および負イオン化（それぞれ、コーン電圧（ｃｏｎｅ  ｖｏｌｔａｇｅ）＝２５および５０）の両方に設定した。分析的ＨＰＬＣ分析は、以下のように実施した。
【００６５】
ウォーターズエクステラ（ＸＴｅｒｒａ）ＭＳ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ  ３．５μｍカラム
移動相：ｐＨ５．７５の１０ｍＭ  酢酸アンモニウム緩衝液およびアセトニトリル
アセトニトリル：３．５分で１０から７５％、３．９分で７５から９９％、４．２分まで９９％を維持、４．５分で９９から１０％、再平衡化。
【００６６】
分取ＨＰＬＣは、以下のように実施した。
ウォーターズエクステラプレップ（Ｐｒｅｐ）ＭＳ  Ｃ１８  ５０×１９ｍｍ  ５μｍカラム
移動相：ｐＨ５．７５の１０ｍＭ  酢酸アンモニウム緩衝液およびアセトニトリル
アセトニトリル：８分で１０から９９％、９分まで９９％を維持、９．５分で９９から１０％、再平衡化。
【００６７】
ＮＭＲ分析は、ブルカーバイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ）ウルトラシールド（ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ）ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）を使用して実施した。
【００６８】
以下の実施例は、本発明の代表的化合物の調製の例示となる。
【実施例１】
【００６９】
２，２−ジメチル−１−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−プロパン−１−オン（スキーム１）
【００７０】
【化１０】
2009523809.tif 000010
ａ．）［エトキシカルボニル−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−酢酸エチルエステル：
２−チオフェン−２−イル−エチルアミン（２１．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ１リットル中で撹拌した。グリオキシル酸エチル（１６５ｍｍｏｌ、トルエン中で５０％）を加え、引き続いて５０μＬ  ＨＯＡｃを加えた。反応物を、１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１４ｍｍｏｌ、４５ｇ）をゆっくりと加えた。１５分後、ＨＯＡｃを加え（２１４ｍｍｏｌ）、反応物を２０分間撹拌した。反応物を濃縮し、粗物質をＴＨＦおよび水（各５００ｍＬ）に再溶解した。ＮａＨＣＯ３（４２ｇ、５００ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてクロロギ酸エチル（２１ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ３を、ガス発生が最少になるまで、反応物にゆっくりと加えた。終夜撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。生成物を、ＥｔＯＡｃに２回抽出し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、暗色の油として副題生成物を得た。
【００７１】
ｂ．）［エトキシカルボニル−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−酢酸：
ステップ（ａ）で得た粗物質（１６５ｍｍｏｌ、約４７ｇ）を、ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ６００ｍＬで処理した。終夜撹拌した後、反応物をｐＨ約１まで濃ＨＣｌで酸性化した。粗反応物を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合した有機抽出液を、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。トルエンからの２回の濃縮および蒸発により、固体として副題の生成物を得た。
【００７２】
ｃ．）４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２．３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップ（ｂ）の生成物（約１６５ｍｍｏｌ、約４２ｇ）を、ＤＣＭ  １Ｌに溶解した。ＤＭＦ（１００ｕＬ）を加え、引き続いてゆっくりと塩化オキサリル（２１．７ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を乾燥するまで濃縮し、粗物質をＤＣＥ（１Ｌ）に再溶解した。ＡｌＣｌ３（５５ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を、慎重に加え、反応物を室温で１／２時間撹拌した。粗反応物を、氷でクエンチし、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。表題生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中で３０％ＥｔＯＡｃ）、白色の固体として副題化合物１０．５ｇを得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
ｄ．）４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ＡｌＣｌ３（３．９５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を、０℃で５０ｍＬ  ＤＣＭに加えた。ボラン−ｔ−ブチルアミン複合体（５．２ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解したステップ（ｃ）の生成物（２．３７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で２時間撹拌した後、別のＡｌＣｌ３３．９５ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、反応物を０．１Ｍ  ＨＣｌ（約５０ｍＬ）で慎重にクエンチした。有機溶媒の濃縮後、粗反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃ（それぞれ７０ｍＬ）との間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。混合した有機層を、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０から３５％ＥｔＯＡｃ）による精製後、副題生成物（１．４５ｇ）を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２２６（Ｍ＋Ｈ）。
【００７４】
ｅ．）２，３−ジブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ｄ）の生成物（１．４５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬシクロヘキサン中で撹拌した。臭素（１．０ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加え、反応物を遮光下において１５分間撹拌した。反応物を５％Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、素早く１５分間撹拌した。副題化合物をＥｔＯＡｃに２回抽出した。ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、副題化合物（２．６ｇ）を黄色の油として得た。
【００７５】
ｆ．）３−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ｅ）の生成物（１．３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、１：１  ＨＯＡｃ：水（４０ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（Ｚｎ  ｄｕｓｔ）（０．４４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）で処理し、１時間加熱還流した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、副題化合物０．７６ｇを得た。
【００７６】
ｇ．）３−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップ（ｆ）の生成物（３７５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、４ｍＬジオキサンに溶解し、Ｍｅ２Ｚｎ（トルエン中で２Ｍの１．２５ｍＬ）およびＰｂ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２で処理した。１００℃まで３時間加熱した後、反応物を冷却し、水でクエンチし、シリカゲル（ＥｔＯＡｃにより洗浄）により濾過し、濃縮し、油として副題化合物３３７ｍｇを得た。
【００７７】
ｈ．）２−ブロモ−３−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ｇ）の生成物（３３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、１：１  ＣＨＣｌ３：ＨＯＡｃの１０ｍＬに溶解し、ＮＢＳ（３０１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。１／２時間撹拌した後、反応物をＤＣＭに希釈し、水（５０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物２３５ｇを得た。
【００７８】
ｉ．）２，２−ジメチル−１−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−プロパン−１−オン：
ステップ（ｈ）の生成物（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ  ＴＨＦに溶解し、−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（１．６Ｍの０．１５ｍＬ）を加え、反応物を５分間撹拌した。塩化トリメチルアセチル（３６ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで昇温した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、生成物をＤＣＭに２回抽出した。抽出物を、乾燥するまで濃縮し、１：１  ＥｔＯＨ：４０％ＫＯＨ（ａｑ）の４ｍＬで処理し、１００℃まで１４時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈した。生成物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）に抽出した。抽出物を濃縮し、表題化合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３８−３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【００７９】
３−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム２）
【００８０】
【化１１】
2009523809.tif 000011
ａ．）３−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
実施例１、ステップ（ｅ）の生成物（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ  ＴＨＦに溶解し、−７８℃まで冷却し、ＢｕＬｉ（１．６Ｍの０．３３ｍＬ）で処理した。−７８℃で１５分間撹拌した後、トリフルオロアセチル２，２，２−トリフルオロエタノール（１３２ｕＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで昇温させた。反応物を、水（５０ｕＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物７３ｍｇを得た。
【００８１】
ｂ．）３−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ａ）の生成物（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬ  ＥｔＯＨ中で撹拌し、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。２０分間撹拌した後、泡立ちが観察されなくなるまで、反応物をＨＯＡｃでクエンチした。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、粗生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）に抽出した。混合した有機抽出液を濃縮し、残渣をＨＯＡｃ（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解した。ＳｎＣｌ２（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃まで２時間加熱した。粗反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）に抽出した。混合した有機抽出液を、乾燥するまで濃縮し、さらなる精製なしに使用した。
【００８２】
ｃ．）３−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン：
ステップ（ｂ）の生成物（０．１８ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＩ（１ｍｍｏｌ、２００ｕＬ）で処理した。７０℃で１／２時間加熱した後、さらにＴＭＳＩ２００ｕＬを加え、１／２時間加熱を続けた。反応物を冷却し、ＥｔＯＨおよび水（それぞれ０．５ｍＬ）で慎重にクエンチした。反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）に抽出した。有機抽出物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．７５（ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３−３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：３１６、３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【００８３】
２−ベンゼンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム１）
【００８４】
【化１２】
2009523809.tif 000012
実施例１、ステップ（ｄ）の生成物（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ  ＤＣＥに溶解し、塩化フェニルスルホニル（８３ｕＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理し、引き続いてＡｌＣｌ３（８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃まで１／２時間加熱した後、反応物を冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨで慎重にクエンチした。生成物を、ＤＣＭに２回抽出した。有機抽出物を濃縮し、残渣をＥｔＯＨおよび４０％ＫＯＨ水溶液（それぞれ３ｍＬ）に溶解した。反応物を１００℃まで１４時間加熱し、冷却し、水で希釈した。表題化合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）に抽出し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７−７．５６（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【００８５】
（Ｒ，Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン
（スキーム２）
【００８６】
【化１３】
2009523809.tif 000013
ａ．）２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１、ステップ（ｄ）の生成物（４１０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ  ＤＣＥに溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（５１０ｕＬ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（４８４ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、５０℃まで２時間加熱し、次いで冷却し、過剰量の水でクエンチした。生成物を、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）に抽出し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、半固体物質として副題化合物３６０ｍｇを得た。
【００８７】
ｂ．）２−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
臭化トリフェニルホスホニウム（３９３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、７ｍＬ  ＴＨＦ中で撹拌した。ＫＨＭＤＳ（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、黄色い溶液を室温で３０分間撹拌した。ステップ（ａ）の生成物（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、７ｍＬ  ＴＨＦに溶解し、上記の反応物に加えた。溶液を、室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中で３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、副題化合物１００ｍｇを得た。
【００８８】
ｃ．）（Ｒ，Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
ステップ（ｂ）の生成物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（ウエット（ｗｅｔ）、デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）グレードＥ１０１）１０ｍｇで処理した。反応物を、水素雰囲気下で１４時間素早く撹拌した。セライトによる濾過および濃縮により、副題化合物３７ｍｇを得た。
【００８９】
ｄ．）（Ｒ，Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン：
ステップ（ｃ）の生成物（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬ  ＣＨＣｌ３に溶解し、ＴＭＳＩ（４７ｕＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。６０℃まで２時間加熱した後、反応物を冷却および濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．８６（ｓ，１Ｈ）、３．８０（七重線，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２５０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５】
【００９０】
２−エタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム１）
【００９１】
【化１４】
2009523809.tif 000014
ａ．）２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
実施例１、ステップ（ｄ）の生成物（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、１：１  ＣＨＣｌ３：ＨＯＡｃの２ｍＬに溶解し、ＮＢＳ（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃの最少量に溶解し、シリカゲルパッドにより濾過した。濾液を蒸発させ、副題化合物１０５ｍｇを得た。
【００９２】
ｂ．）２−エチルスルファニル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ａ）の生成物（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬ  ＮＭＰに溶解し、ＮａＳＥｔ（５９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＯ（１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、１２０℃まで２４時間加熱した。さらにＮａＳＥｔ（５９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＯ（１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱を続けた。反応物を、水およびＤＣＭ（それぞれ約５ｍＬ）で希釈し、濾過により暗色の粉末状沈殿物を除去した。粗生成物を、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）に抽出し、約１ｍＬに濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ３Ｎ（１４０ｕＬ、１．０５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（５０ｕＬ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。終夜撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水で５回洗浄し、残留性ＮＭＰを除去した。有機溶液を濃縮し、副題化合物８０ｍｇを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
【００９３】
ｃ．）２−エタンスルホニル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ｂ）の生成物（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬ  ＨＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ２（３０％の３００ｕＬ、約３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３日間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で４回洗浄した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、副題化合物６２ｍｇを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
【００９４】
ｄ．）２−エタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン：
ステップ（ｃ）の生成物（２１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解し、４０％ＫＯＨ２ｍＬで処理し、続いて密封容器内で１００℃まで終夜加熱した。反応物を冷却し、水で希釈した。表題化合物を、ＤＣＭに３回抽出し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４−３．０１（ｍ，８Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６】
【００９５】
（Ｒ，Ｓ）−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン（スキーム３）
【００９６】
【化１５】
2009523809.tif 000015
ａ．）（Ｒ，Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−酪酸：
トリエチルホスホノアセテート（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および実施例４、ステップ（ａ）の生成物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ  ＴＨＦ中で撹拌した。反応物を、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍの０．２ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応物を、５ｍＬの水でクエンチし、生成物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）に抽出し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。有機抽出物を、乾燥するまで濃縮し、残渣を５ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（ウエット、デグサグレードＥ１０１）の約１０ｍｇで処理した。水素下で３日間撹拌した後、反応物を、セライトを通して濾過し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。６０℃で２時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）に抽出し、副題化合物４５ｍｇを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
【００９７】
ｂ．）（Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−トリフルオロメチル−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ａ）の生成物（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（４３ｕＬ、０．４９ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦで処理した。室温で５分間撹拌した後、反応物を乾燥するまで濃縮し、２ｍＬ  ＤＣＭで溶解した。ＡｌＣｌ３（６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、粗生成物をＤＣＭに２回抽出し、暗色の油３２ｍｇを得て、この油をさらなる精製なしに使用した。副題化合物のエナンチオマーは、キラルテクノロジーズ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（ＭｅＯＨ移動相）のＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−ＲＨ（登録商標）２０×２５０ｍｍカラムを使用して分離し、エナンチオマー１（反応時間＝９．８分）およびエナンチオマー２（反応時間＝１１．５分）を得ることができた。
【００９８】
ｃ．）（Ｒ，Ｓ）−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン：
ステップ（ｂ）の生成物（ラセミ、３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解し、ＺｎＩ２（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（４４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。終夜撹拌した後、濃いスラリーが形成した。反応物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。混合した濾液を、水（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（２ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＩ（７０ｕＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。６０℃まで１時間加熱した後、さらにＴＭＳＩ５０ｕＬを加え、１４時間加熱を続けた。反応物を冷却し、乾燥するまで濃縮し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．０２−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３−２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．５７−２．４７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７】
【００９９】
（Ｒ，Ｓ）−３，３−ジメチル−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン（スキーム３）
【０１００】
【化１６】
2009523809.tif 000016
ａ．）（Ｒ，Ｓ）−３，３−ジメチル−１−トリフルオロメチル−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル：
ＤＣＭ（３ｍＬ）を、−７８℃まで冷却し、ＴｉＣｌ４（１９０ｕＬ、１．７３ｍｍｏｌ）で処理し、引き続いてＭｅ２Ｚｎ（トルエン中で２Ｍの０．８６ｍＬ）で処理した。暗赤色の懸濁液を、−７８℃で１５分間撹拌した後、実施例６、ステップ（ｂ）の生成物（ラセミ、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）溶液として加えた。反応物を０℃まで昇温し、３時間撹拌した。溶液を氷に注ぎ、生成物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）に抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、副題化合物８４ｍｇを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
【０１０１】
ｂ．）（Ｒ，Ｓ）−３，３−ジメチル−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン；
ステップａ）の生成物（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＩ（１ｍｍｏｌ、１４０ｕＬ）で処理した。６０℃まで２時間加熱した後、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、乾燥するまで濃縮した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳによる粗残渣の精製後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．０９−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８】
【０１０２】
２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム２）
【０１０３】
【化１７】
2009523809.tif 000017
ａ．）２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ＤＣＭ（２ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、ＴｉＣｌ４（８２ｕＬ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、引き続いてＭｅ２Ｚｎ（２Ｍに対して３７０ｕＬ）で処理した。−７８℃で１５分間撹拌した後、実施例４、ステップ（ａ）の生成物（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液として加えた。反応物を、０℃まで１時間昇温し、次いで室温まで６時間昇温した。反応物を氷によりクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）に抽出する。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、副題化合物３４ｍｇを得て、本化合物をさらなる精製なしに使用した。
ｂ．）２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン：
ステップ（ａ）の生成物（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ  ＣＨＣｌ３に溶解し、ＴＭＳＩ（１４０ｕＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。６０℃まで２時間加熱した後、反応物を乾燥するまで濃縮し、表題化合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．９１（ｓ，１Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２６４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９】
【０１０４】
３−ブロモ−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム２）
【０１０５】
【化１８】
2009523809.tif 000018
ａ．）４−メチレン−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（６．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬ  ＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却した。ＫＨＭＤＳ（３．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を部分的に加え、反応物を１／２時間撹拌した。実施例１、ステップ（ｃ）の生成物（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液として加えた。反応物を室温まで昇温し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、表題生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０％から４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、副題化合物２．６ｇを得た。
【０１０６】
ｂ．）（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ａ）の生成物を、１００ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（ウエット、デグサタイプＥ１０１）０．５ｇで処理した。水素雰囲気下で１４時間素早く撹拌した後、反応物をセライトを通して濾過し、濃縮し、透明な油として副題化合物２．３ｇを得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
ｃ．）２，３−ジブロモ−４−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ｂ）の生成物（５．６ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ  シクロヘキサンに溶解し、ＮａＨＣＯ３（１１．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）で処理した。臭素（３．６ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を室温で１／２時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３（５％水溶液１８０ｍＬ）でクエンチした。素早く１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃを加え（約１００ｍＬ）、有機層を除去し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、副題化合物を得た。２種のエナンチオマーを、キラルテクノロジーズのＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−ＲＨ（登録商標）２０×２５０ｍｍカラム（１０ｍＬ／分のＭｅＯＨ移動相）を使用して分離し、副題化合物のエナンチオマー１（反応時間＝９．８分）およびエナンチオマー２（反応時間＝１１．４分）を得た。
【０１０８】
ｄ．）３−ブロモ−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ｃ）の生成物（エナンチオマー２、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ  乾性（ｄｒｙ）ＴＨＦに溶解し、−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（１．６Ｍの０．１１ｍＬ）を加え、溶液を５分間撹拌し、次いでトリフルオロアセチル２，２，２−トリフルオロエタノール（５０ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）でクエンチした。室温まで昇温した後、反応物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃで洗浄）のパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、副題化合物６２ｍｇを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
【０１０９】
ｅ．）３−ブロモ−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ｄ）の生成物（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解し、ＮａＢＨ４（０．６ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応物を泡立ちが消えるまでＨＯＡｃでクエンチし、水で希釈した。生成物を、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）に抽出し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、１：１  ＨＯＡｃ：濃ＨＣｌの３ｍＬに溶解し、ＳｎＣｌ２（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、７０℃まで１時間加熱し、次いで室温で３日間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水で２回、１Ｍ  ＮａＯＨで２回洗浄した。有機溶液を、乾燥するまで濃縮し、副題化合物４０ｍｇを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
【０１１０】
ｆ．）３−ブロモ−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン：
実施例２、ステップ（ｃ）に記載の手順に従って、ステップ（ｅ）の生成物（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を脱保護および精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．７５（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．４２−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：３２８、３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０】
【０１１１】
２−エタンスルホニル−３，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム４）
【０１１２】
【化１９】
2009523809.tif 000019
ａ．）３−ブロモ−４−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
実施例９、ステップ（ｃ）の生成物（エナンチオマー２、０．７５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＺｎ（０．２５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、水およびＨＯＡｃ（それぞれ２０ｍＬ）中で加熱還流した。１／２時間後、反応物を冷却し；ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、油として副題化合物４９０ｍｇを得た。
【０１１３】
ｂ．）３，４−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ａ）の生成物（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬジオキサンに溶解し、Ｍｅ２Ｚｎ（トルエン中で２Ｍの０．４７ｍＬ）およびＰｂ（ｄｄｆ）２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）で処理した。１００℃まで３時間加熱した後、反応物を水でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃと水（それぞれ７ｍＬ）の間で分配した。有機層を、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、副題化合物９２ｍｇを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
【０１１４】
ｃ．）２−ブロモ−３，４−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ｂ）の生成物（９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、１：１  ＨＯＡｃ／ＣＨＣｌ３の４ｍＬに溶解し、ＮＢＳ（６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。１／２時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、副題化合物９０ｍｇを得た。
【０１１５】
ｄ．）２−エチルスルファニル−３，４−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ｃ）の生成物（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ  ＮＭＰに溶解し、ＮａＳＥｔ（４５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＣｕＯ（７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。１２０℃で２日間加熱した後、ＮａＳＥｔ（４５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＣｕＯ（７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の追加量を加え、３日間加熱し続けた。反応物をＤＣＭおよび水（それぞれ２ｍＬ）で希釈した。得られた黒色の沈殿物を、濾過し、廃棄した。濾液を、真空下で蒸発乾固し、次いでＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ３Ｎ（１１１ｕＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（７０ｕＬ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。１／２時間撹拌した後、反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層の濃縮により、副題化合物の約５５ｍｇを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
【０１１６】
ｅ．）２−エタンスルホニル−３，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン：
ステップ（ｄ）の生成物（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ  ＨＯＡｃに溶解し、３０％Ｈ２Ｏ２（２２０ｕＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で１時間加熱した後、反応物を水（８ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）に抽出した。粗残渣を１：１  ＥｔＯＨ：４０％ＫＯＨ（ａｑ）の４ｍＬに溶解し、１００℃まで１４時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈した。反応物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）に抽出し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．６４−３．１９（ｍ，７Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１】
【０１１７】
（Ｒ，Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−プロパン−１−オン（スキーム４）
【０１１８】
【化２０】
2009523809.tif 000020
ａ．）（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
実施例９、ステップ（ｂ）の生成物（ラセミ、８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、１：１  ＣＨＣｌ３／ＨＯＡｃの２ｍＬに溶解した。Ｎ−ブロモ−コハク酸アミド（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油として副題化合物を得た。
【０１１９】
ｂ．）（Ｒ．Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−プロパン−１−オン：
ステップ（ａ）の生成物（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（１．６Ｍの０．１６ｍＬ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。塩化トリメチルアセチル（４１ｕＬ、０．３４ｍｍｏｌ）でクエンチした後、反応物を室温まで昇温し、濃縮した。粗残渣を２ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解し、４０％ＫＯＨ（ａｑ）２ｍＬで処理した。１００℃まで終夜加熱した後、反応物を冷却し、水で希釈した。反応物を、ＤＣＭに２回抽出し、表題化合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ）、３．５１−３．１２（ｍ，７Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１２】
【０１２０】
１−（３−ブロモ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（スキーム４）
【０１２１】
【化２１】
2009523809.tif 000021
ａ．）３−ブロモ−２−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
実施例９、ステップ（ｃ）の生成物（エナンチオマー２、２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ  ＴＨＦに溶解し、−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（１．６Ｍの０．３１ｍＬ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。塩化トリメチルアセチル（９０ｕＬ、０．７５ｍｍｏｌ）でクエンチした後、反応物を室温まで昇温し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより粗残渣を精製し、副題化合物１７０ｍｇを得た。
ｂ．）１−（３−ブロモ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：
ステップ（ａ）の生成物（５６ｍｇ、０．１４）を、２ｍＬ  ＣＨＣｌ３中で撹拌し、ＴＭＳＩ（５７ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃まで１時間加熱した後、さらにＴＭＳＩ（０．４２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１時間続けた。反応物を冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨＣｌ３の間で分配した。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．７４−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．４３−３．２０（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：３３０、３３２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１３】
【０１２２】
（Ｒ，Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン（スキーム５）
【０１２３】
【化２２】
2009523809.tif 000022
ａ．）（Ｅ，Ｚ）−４−エトキシカルボニルメチレン−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１．６Ｍ  ＬＨＭＤＳ溶液を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の実施例１、ステップ（ｃ）の生成物（２．０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスホノアセテート（４ｍＬ、１６．７４ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いでさらなるＬＨＭＤＳ溶液（１．６Ｍの３．２ｍＬ）およびトリエチルホスホノアセテート（８００μＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。３時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、副題化合物を得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
ｂ．）（Ｒ，Ｓ）−４−エトキシカルボニルメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ａ）の生成物（２．４７ｇ、８ｍｍｏｌ）を、Ｈ２下（１気圧）のメタノール（８ｍＬ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（ウエット、デグサグレードＥ１０１）２．０ｇと共に７２時間撹拌した。反応物を、セライトで濾過し、乾燥するまで濃縮し、油として副題化合物を得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
ｃ．）（Ｒ，Ｓ）−４−カルボキシメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ｂ）の生成物（２．４７ｇ、８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、エタノール（６０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）中において終夜撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭおよび水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、黄色の油として副題化合物２．１３ｇを得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
ｄ．）（Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−３，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル：
塩化オキサリル（３ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの触媒量を、ステップｃ）の生成物（２．１３ｇ、７５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に加え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、ジクロロエタン（１００ｍＬ）に再溶解した。ＡｌＣｌ３（２．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を氷でクエンチし、ＤＣＭおよび水の間で分配した。有機層を濃縮し、副題化合物を得て、この化合物を後のステップにおいて使用する前にクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１．０２ｇを単離した）により精製した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
ｅ．）（Ｒ，Ｓ）−３，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル：
ＡｌＣｌ３（６２７ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２ｍＬ）中のＢＨ３ｔＢｕＮＨ２（４９２ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液として、ステップ（ｄ）の生成物（２５０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）で処理した。室温まで昇温した後、反応物を０．１Ｍ  ＨＣｌで１滴ずつクエンチし、乾燥するまで濃縮した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を濃縮し、副題化合物を得て、この化合物を後のステップにおいて使用する前に、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
ｆ．）（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−３，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル：
副題化合物を、ステップ（ｅ）の生成物を使用して実施例１、ステップ（ｈ）の方法により調製し、精製なしに粗生成物の形態で使用した。
【０１２９】
ｇ．）（Ｒ，Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−３，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル：
１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉのヘキサン（１３０μＬ）溶液を、−７８℃でステップｆ）の生成物（６９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（ｍＬ）溶液に加え、１５分間撹拌した。トリフルオロ酢酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル（５０μＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度まで昇温した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルに抽出し、有機層を混合し、濃縮した。トリフルオロ酢酸無水物（７５０μＬ、５．３６ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（６００ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を、粗生成物のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に加え、反応物を８０℃まで終夜加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、水でクエンチし、ＤＣＭに抽出した。有機層を濃縮し、副題化合物を得て、この化合物を精製なしに粗生成物の形態で使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
ｈ．）（Ｒ，Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン−カルボン酸エチルエステル：
ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０，２０８ｍｍｏｌ）および酢酸の触媒量を、エタノール（３ｍＬ）中のステップ（ｇ）（７２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の生成物に加え、反応物を周囲温度で２０分間撹拌した。反応物を酢酸（１滴ずつ）でクエンチし、水およびＤＣＭとの間で分配した。有機層を濃縮した。塩化スズ二水和物（１８７ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）中の粗生成物に加え、反応物を８０℃まで２時間加熱した。さらにＳｎＣｌ２を加え（１５０ｍｇ）、反応物をさらなる４時間加熱した。次いで、反応物を水で希釈し、ＤＣＭに抽出した。有機層を濃縮し、副題化合物を得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
【０１３１】
ｉ．）（Ｒ，Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン：
ＴＭＳＩ（４５μＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のステップ（ｈ）の生成物に加え、遮光下で５０℃まで２時間加熱した。反応物を、周囲温度まで冷却し、メタノールでクエンチした。反応物を濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．５８−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７−３．１６（ｍ，３Ｈ）、２．９９−３．０４（ｍ，４Ｈ）、１．９１−２．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４】
【０１３２】
（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−３，３−ジメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン（スキーム５）
【０１３３】
【化２３】
2009523809.tif 000023
ａ．）（Ｒ，Ｓ）−３，３−ジメチル−３，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル：
２Ｍ  Ｍｅ２Ｚｎのトルエン（１ｍＬ）溶液を、−７８℃でＤＣＭ中のＴｉＣｌ４（３８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）に加え、１０分間撹拌した。実施例１３、ステップ（ｄ）の生成物（８９ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃まで昇温し、冷温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭに抽出した。有機層を濃縮し、副題化合物を得て、この化合物を後のステップにおいて使用する前に、分取ＬＣＭＳにより精製した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
ｂ．）（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−３，３−ジメチル−３，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル：
副題化合物を、ステップ（ａ）の生成物を使用して実施例５、ステップ（ａ）の方法により調製し、精製なしに粗生成物の形態で使用した。
【０１３５】
ｃ．）（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−３，３−ジメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｃｄ］アズレン：
表題化合物を、ステップ（ｂ）の生成物を使用して実施例５、ステップ（ｄ）に記載の方法により調製し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３１−３．５８（ｍ，３Ｈ）、２．８５−３．０７（ｍ，３Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２８８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１５】
【０１３６】
（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（スキーム６）
【０１３７】
【化２４】
2009523809.tif 000024
ａ．）（Ｒ，Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
実施例１、ステップ（ｃ）の生成物（１．０６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ  ＴＨＦに溶解し、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍの５．３ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、ＭｅＩ（３２６ｕＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をシリカゲル上へ蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で１０％から３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、副題化合物１７５ｍｇを得た。
【０１３８】
ｂ．）（Ｒ，Ｓ）−５−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ａ）の生成物（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解し、ＺｕＩ２（１４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、引き続きＮａＣＮＢＨ３（１３２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３日間撹拌し、反応物を濾過し、濾液をＤＣＭで洗浄し、廃棄した。有機洗浄液（ｏｒｇａｎｉｃ  ｗａｓｈ）を混合し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。濃縮により、副題化合物とケトン出発物質の一方の還元（ｍｏｎｏ−ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）に相当するアルコールとの混合物２２ｍｇを得た。この混合物を、後のステップで直接使用した。
【０１３９】
ｃ．）（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン：
ステップ（ｂ）の生成物（２２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、１：１  ＨＯＡｃ：ＣＨＣｌ３の２ｍＬに溶解し、ＮＢＳ（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。１／２時間撹拌した後、反応物を乾燥するまで濃縮し、２ｍＬ  ＥｔＯＨおよび４０％ＫＯＨ２ｍＬで処理した。１００℃まで２４時間加熱し、次いで１２０℃までさらに２４時間加熱した後、反応物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳによる精製により、表題化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１６】
【０１４０】
４−メチル−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン（スキーム３）
【０１４１】
【化２５】
2009523809.tif 000025
ａ．）４−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
実施例９、ステップ（ｃ）の生成物（エナンチオマー２、１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（ウエット、デグサグレードＥ１０１）１ｇで処理し、Ｈ２の１気圧下で、２時間素早く撹拌した。反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮し、副題化合物６００ｍｇを得た。
【０１４２】
ｂ．）４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ａ）の生成物を、ＤＣＥ（１００ｍＬ）に溶解し、ＡｌＣｌ３（３．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理し、引き続いてトリフルオロ酢酸無水物（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃まで２時間加熱した後、さらなるＡｌＣｌ３およびトリフルオロ酢酸無水物を加えた（それぞれ２５ｍｍｏｌ）。８０℃で１時間撹拌した後、反応物を氷によりクエンチし、Ｅｔ３Ｎを慎重に加えることにより塩基性にした。濃い沈殿物を濾過し、廃棄した。得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を約１００ｍＬまで濃縮した後、クロロギ酸エチルおよびＤＩＥＡ（それぞれ０．５ｍＬ）を加えた。１／２時間撹拌した後、溶液を水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、副題化合物４６０ｍｇを得た。
【０１４３】
ｃ．）２−（１−カルボキシメチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ｂ）の生成物（４６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ  ＴＨＦに溶解し、トリエチルホスホン酢酸塩（５５０ｕＬ、２．７４ｍｍｏｌ）およびＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍの２．２ｍＬ）で処理した。１５分間撹拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）に抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮した後、粗残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、３００ｍｇ  Ｐｄ／Ｃ（１０％、ウエット、デグサグレードＥ１０１）で処理した。Ｈ２の１気圧の下、２時間撹拌した後、反応物を、セライトを通して濾過し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。室温で終夜撹拌した後、反応物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、生成物をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）に抽出した。抽出物を、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、副題化合物０．５ｇを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
【０１４４】
ｄ．）４−メチル−３−オキソ−１−トリフルオロメチル−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ｃ）の生成物（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（５０ｕＬ）で処理し、引き続いて塩化オキサリル（２４０ｕＬ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理した。１／２時間撹拌した後、塩化オキサリル（２４０ｕＬ）のさらなる量を加えた。さらに１時間撹拌した後、反応物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解した。ＡｌＣｌ３（３６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（４：１、２×３０ｍＬ）に抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、副題化合物４６８ｍｇを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。ジアステレオマーを、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中で２５％から３５％ＥｔＯＡｃ）により分離し、ジアステレオマー１（上部スポット、最初の溶離生成物）およびジアステレオマー２（底部スポット、第２の溶離生成物）を得ることができた。
【０１４５】
ｅ．）４−メチル−１−トリフルオロメチル−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン−６−カルボン酸エチルエステル：
ステップ（ｄ）の生成物（ジアステレオマーの混合物、２３４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解し、ＮａＢＨ４（１１７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後、反応物をＨＯＡｃでクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈した。生成物をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）に抽出し、抽出物を乾燥するまで濃縮した。粗残渣をＨＯＡｃ（８ｍＬ）および濃ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解し、ＳｎＣｌ２（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃まで１時間加熱した後、反応物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。生成物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）に抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４により乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。ジアステレオマーを、ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  Ｃ−１８、１９×３００ｍｍ、５５％  ＣＨ３ＣＮ／水、１０ｍＬ／分）により分離し、ジアステレオマー１（ｒｔ＝２３．０分）およびジアステレオマー２（ｒｔ＝２４．２分）を得た（ジアステレオマーごとに約２０ｍｇを得た。）。
【０１４６】
ｆ．）４−メチル−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン
ステップ（ｅ）の生成物（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２、別々に、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬ  ＣＨＣｌ３に溶解し、ＴＭＳＩ（４０ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃まで終夜加熱した後、反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。表題化合物を、ＣＨＣｌ３（２×１０ｍＬ）に抽出し、続いて分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。
ジアステレオマー１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．０１−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４３−２．９５（ｍ，８Ｈ）、２．８７−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．３１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２７６（Ｍ＋Ｈ）。
ジアステレオマー２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．０１−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４２−２．９４（ｍ，８Ｈ）、２．８４−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２７６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１７】
【０１４７】
３，３，４−トリメチル−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−９−チア−６−アザ−シクロペンタ［ａ］アズレン（スキーム３）
【０１４８】
【化２６】
2009523809.tif 000026
ＤＣＭ（５ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、ＴｉＣｌ４（９１ｕＬ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＭｅ２Ｚｎ（トルエン中で２Ｍの０．４ｍＬ）で処理した。１０分間撹拌した後、実施例１６１、ステップ（ｄ）の生成物（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２、別々に、それぞれ５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ  ＤＣＭに溶解し、得られた暗色のスラリーに加えた。反応物を、室温まで昇温し、３日間撹拌した。反応物を、氷によりクエンチし、生成物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）に抽出した。ＭｇＳＯ４により乾燥させた後、抽出物を、濃縮し、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に再溶解し、ＴＭＳＩ（８０ｕＬ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、７０℃まで終夜加熱し、続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。表題化合物を、ＣＨＣｌ３（２×１０ｍＬ）に抽出し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。
ジアステレオマー１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．２０−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．８９（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：３０４（Ｍ＋Ｈ）。
ジアステレオマー２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．９８（六重線，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２−３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．２７−２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：３０４（Ｍ＋Ｈ）。
１当初の「実施例」は実施例２８となっていたが、これは、１９の実施例しかないの
で、明らかな誤打である。実施例１６であろうが、１００％確信があるわけではない
。
【実施例１８】
【０１４９】
２，２−ジメチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−プロパン−１−オン（スキーム１）
【０１５０】
【化２７】
2009523809.tif 000027
ａ．）２−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル：
実施例１、ステップ（ｄ）の生成物（１６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍｌ）溶液を、０℃で、塩化トリメチルアセチル（０．１７ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１９０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出液を、鹹水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を蒸発させ、黄褐色の油を得た。未精製油（ｃｒｕｄｅ  ｏｉｌ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中で０％から５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、透明な油として副題化合物を得た（６０ｍｇ、２７％）。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
ｂ．）２，２−ジメチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−プロパン−１−オン
ステップａ）の生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、Ｂａ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、封管において３０時間加熱し、次いで室温まで放冷させた。反応混合物を、真空中で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより中和した。この溶液の一定分量を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得て、この化合物をこのＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；３．０８−３．２３（ｍ，８Ｈ）；１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２３８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１９】
【０１５２】
１−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（スキーム７）
【０１５３】
【化２８】
2009523809.tif 000028
ａ．）（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル：
５−１０℃で、クロロ−オキソ−酢酸エチルエステル（５．４３ｍｌ、４８．７ｍｍｏｌ）を、２，３−ジクロロチオフェン（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）に加えた。ニトロメタン（１３ｍｌ）に溶解したＡｌＣｌ３（６．４９ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）溶液を、内部反応温度が１０℃を超えて上がらないように１滴ずつ加えた。１時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を、１０％ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）、水（１×５０ｍｌ）および鹹水（１×５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮により、明るいオレンジ色の固体を得て、この固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、副題化合物６．８ｇ（８２％）を得た。
【０１５４】
ｂ．）（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル：
ステップａ）の生成物（２３．０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液を、６０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２５０μｌ）で１時間処理した。反応物を、ＡｃＯＨ（８ｍｌ）でクエンチし、約２５０ｍｌに濃縮した。内容物をＨ２Ｏ（４００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１×４００ｍｌ；１×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、副題化合物２３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９１（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｄｄ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝１Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２−４．４０（ｍ，２Ｈ）；３．５２−３．６０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）；１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５５】
ｃ．）（４，５−ジクロロ−３−メトキシカルボニルメチル−チオフェン−２−イル）−酢酸エチルエステル：
ステップ（ｂ）の生成物（１２．２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のデカリン（１４５ｍｌ）溶液を、オルト酢酸トリメチル（２４．５ｍｌ、１９２ｍｍｏｌ）およびヘキサン酸（０．６１ｍｌ）で処理した。フラスコにビグリュー（ｖｉｇｒｅｕｘ）カラムを備え付け、１８０℃まで加熱した。さらなるヘキサン酸（３ｍｌ）を、６時間かけて定期的に加え、反応物を終夜加熱した。反応物を、ロータバップ（ｒｏｔａｖａｐ）で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍｌ×２）で抽出した。ＭｅＯＨ抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、副題化合物４．３６ｇ（２９％）を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３１１、３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
ｄ．）（３−カルボキシメチル−４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル）−酢酸：
ステップ（ｃ）の生成物（１．１４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）溶液（０℃）を、２Ｍ  ＮａＯＨ（３．８ｍｌ）で１滴ずつ処理した。反応物を、２２℃まで昇温し、終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、エーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。塩基性層を、０℃まで冷却し、６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。酸性層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で逆抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。未精製の固体をヘキサンで摩砕し、濾過し、副題化合物２．７５ｇ（７３％）を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（ネガティブ）：２６７、２６９（Ｍ−Ｈ）。
【０１５７】
ｅ．）２−［４，５−ジクロロ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−イル］−エタノール：
ステップ（ｄ）の生成物（２．５ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（４６．６ｍｌ、４６．６ｍｍｏｌ）を、１滴ずつ１０分かけて加え、添加完了後、さらに２０分間撹拌した。反応物を２２℃まで昇温し、２時間撹拌した。反応物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を、シリカゲルのプラグを通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶離剤の濃縮により、副題化合物１．９９ｇ（８８％）を得た。
【０１５８】
ｆ．）メタンスルホン酸２−［４，５−ジクロロ−２−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−チオフェン−３−イル］−エチルエステル：
ステップ（ｅ）の生成物（１．９９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．４ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）で処理し、引き続いて塩化メタンスルホニル（１．４ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて１滴ずつ加えた。４５分後、粗反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、氷水（２５ｍｌ）、１０％クエン酸（２×２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍｌ）および鹹水（１×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、２０ｍｌまで濃縮し、無水ジオキサン（７６ｍｌ）で希釈した。この混合物を、残留しているＣＨ２Ｃｌ２を除去するために濃縮し、得られたジオキサン溶液を次の反応に進めた。
【０１５９】
ｇ．）６−ベンジル−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン：
ステップ（ｆ）で生成したビスメシレートジオキサン溶液を、滴下漏斗および冷却器を備え付けた３首反応フラスコに移した。無水炭酸カリウム（４．９３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、内容物を加熱還流した。次に、ベンジルアミン（２．７１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２７ｍｌ）溶液を、４５分間かけて１滴ずつ加え、加熱を１６時間続けた。塩を濾過し、溶媒を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、副題化合物１．４３ｇ（６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）；３．７３（ｓ，２Ｈ）；２．６８−２．８９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：３１２、３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
ｈ．）１−（６−ベンジル−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のステップ（ｇ）の生成物（１０９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却し、ヘキサン（０．２５ｍｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムで処理した。反応混合物を、−７８℃で５分間撹拌し、引き続いて塩化トリメチルアセチル（０．２２ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１０分後、反応混合物を室温まで昇温させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出液を、鹹水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させ、オレンジ色の油として副題化合物を得て、この化合物をさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（ポジティブ）：３６２、３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
ｉ．）１−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：
ステップ（ｈ）の生成物（推定０．３５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（２ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３（約５０ｍｇ）および１−クロロエチルクロロギ酸エステル（０．３８ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１８時間で２２℃まで昇温させた。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）、鹹水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させ、油残渣を得て、この残渣を無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１．５時間還流した。ＭｅＯＨを真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。一部の粗生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．０５−３．１９（ｍ，８Ｈ）；１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオン）：２７２、２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
以下の手順を、５ＨＴ２ｃ受容体アゴニストとしての本発明の代表的な化合物を評価するために使用した。このアッセイの結果を表１に記載した。
【０１６３】
細胞培養
ヒト５ＨＴ２ｃ受容体を発現するＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ（ＶＮＶアイソフォーム）（Ｂｕｒｎｓら、ＮＡＴＵＲＥ  ３８７：３０３０８、１９９７  Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄら、ＮＥＵＲＯＰＳＹＣＨＯ−ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ２１：８２５−９０５、１９９９）を、５％ＣＯ２雰囲気において、３７℃で１０％透析済ＦＢＳ、９μｇ／ｍｌブラストサイジンを含むＤＭＥＭ中で増殖させた。
【０１６４】
カルシウム動員
ヒト５ＨＴ２ｃ受容体を発現するＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ細胞（２×１０４／ウェル）を、ブラック３８４−ウェルコラーゲンコートプレートに播種し、５％ＣＯ２／９５％雰囲気において３７℃で終夜インキュベートした。媒質を除去した後、細胞を、製造者の説明書に従って、カルシウム３色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ、カリフォルニア州）、２．５ｍＭ  プロベネシドおよび０．０８％プルロニック酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を含むＨＢＳＳ緩衝液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、５．５ｍＭグルコース、２０ｍＭヘペス、ｐＨ７．５、２．１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．０２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、３．０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３および０．６４ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４）で６０分間処理した。化合物を、ＣｓＣｌリンゲル（Ｒｉｎｇｅｒｓ）緩衝液（５８．３ｍＭ  ＣｓＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、５．５ｍＭグルコース、２０ｍＭヘペス、ｐＨ７．５、２．１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２）で希釈した。５ＨＴは、陽性対照として使用した。リガンド誘発カルシウム遊離および結果として生じる蛍光を、蛍光イメージングプレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ；ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ、カリフォルニア州）で測定した。
【０１６５】
データ解析
すべてのデータは、プリズム（Ｐｒｉｓｍ）４．０ソフトウェアを使用して、非線形最小二乗カーブフィッティング（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｌｅａｓｔ  ｓｑｕａｒｅ  ｃｕｒｖｅ  ｆｉｔｔｉｎｇ）により解析した。ＦＬＩＰＲにおけるカルシウム誘発の蛍光のアゴニスト刺激を、方程式Ｙ＝底部＋（上部−底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）））（Ｘは、化合物の濃度の対数であり、Ｙは、蛍光反応である。）を使用して、シグモイド用量反応に適合させた。
【０１６６】
【表１】
2009523809.tif 000029
【国際調査報告】
2009523809.tif 000031