(57)【要約】  治療薬として有用である、式（Ｉ）の新規化合物又は式（Ｉ）（式中、置換基は本明細書に定義したとおりである。）の薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ及び生物活性代謝産物。2009532370.tif 000342
2009532370.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物。
【化１】
2009532370.tif 000318
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＣＨ３で置換されたベンジル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ２で置換されたピリミジン、及びアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され、フェニルは、Ｎ（ＣＨ３）２若しくはＯＣＨ３で置換されていてもよく、又は
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチル、フェニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル及びチエニルからなる置換されていてもよい群から選択され（この置換基は、１個以上のＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、Ｆ、ジメチルアミノ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、イソプロピル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニルから選択される。）、又は
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１００−（Ｃ（Ｙ１００）２）ｘ−Ｒａであり（式中、
ｘは０、１、２又は３であり、
Ｙ１００は独立にＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり、若しくは置換されていてもよい基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ、アミノアルキル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾトリアゾリル、ビフェニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル−２−オン、イミダゾリル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニル及びチアゾリルから選択される。）、又は、
Ｒ３はＡ−Ｂであり（式中、Ａはインダゾールと結合しており、
Ａは、−Ｃ≡Ｃ、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、インダゾリル、フェニル、ピリジニル及びチエニルからなる群から選択され、
Ｂは、ベンジルオキシ、モルホリニル、フェニル、チエニル、ｔ−ブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択される。）、
Ｒ４はＨ又はＮＨ２であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロからなる群から選択され、又は
Ｒ５は、ベンゾイミダゾリル、３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジニル、ベンジルオキシフェニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、チエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、７−アザインドリニル（ａｚａｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）及び７−アザインドリルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂであり（式中、
Ｒｂは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、フェニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピリジニル、及び置換されていてもよいピロリジニルからなる群から選択され、又は
ＲｂはＤ−Ｅである（式中、ＤはＣ（Ｏ）と結合しており、
Ｄは、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択され、
Ｅは、ピリジニル及びピリミジニルアミンメチルからなる群から選択される。）。）、
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−Ｒｃであり（式中、
ａは０、１、２又は３であり、
Ｒｃは−ＣＯＮＨ２であり、又は
Ｒｃは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ジメチルアミノ、フルオレン、イミダゾリル、インダニル、インダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、キナゾリニル、チアジアゾリル及び１，２，４−トリアゾリルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は、
ＲｃはＪ１００−Ｊ２００である（式中、Ｊ１００は（ＣＨ２）ｘと結合しており、
Ｊ１００は、イソオキサゾリル、ピペラジニル、ピラゾリル  ピリジニル及びフェニルからなる置換されていてもよい群から選択され、
Ｊ２００は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロヘキシル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インドリル、イソオキサゾリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、フェノキシ、及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される。）。）、
Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｄであり（式中、
ｎは０から３であり、
Ｒｄは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり、又は
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、アルキルアミノ、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキサゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、クロメニル、ジメチルアミノ、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエニル、２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、−Ｓ−ピリミジニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル又はＮ（ＣＨ３）２からなる置換されていてもよい群から選択され、
ＲｄはＭ−Ｑである（式中、Ｍは（ＣＨ２）ｎと結合しており、
Ｍは、置換されていてもよいメチレン、シクロプロピリデン、置換されていてもよいイソオキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、及び置換されていてもよい１，３，５−トリアジニルからなる群から選択され、
Ｑは、フラニル、モルホリニル、フェニル、フェニルアミン、及び置換されていてもよい１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択される。）。）、
Ｒ５は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｙ２００）２−Ｒｅであり（式中、Ｙ２００は独立にＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、イミダゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジンからなる置換されていてもよい群から選択される。）、又は
Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２であり（式中、Ｒｆは独立にＨ、又は置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）、又は
Ｒ５は−ＮＨ−（Ｃ（Ｏ））ｍ−ＮＹ３００−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｇであり（式中、
ｍは０、１又は２であり、
Ｙ３００は、Ｈ又は置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｐは１又は２であり、
Ｒｇは、アミノ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ベンゾ［１，３］ジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、イミダゾル［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル及びトリアゾリルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は
ＲｇはＷ−Ｘである（式中、Ｗは（ＣＨ２）ｐと結合しており、
Ｗはチアゾリルであり、Ｘはチエニルである。）。）、
Ｒ５は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈであり（式中、Ｒｈは、置換されていてもよいベンゾ［１，２，５］オキソジアゾリル（ｏｘｏｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、ピラゾリル、フェニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル及びチエニルからなる群から選択され、又は
ＲｈはＴ−Ｕである（式中、ＴはＳ（Ｏ）２と結合しており、
Ｔはフェニル又はチエニルであり、
Ｕは、ピリジニル、置換されていてもよいチアゾリル及び−ＮＨ−ピリミジニルからなる群から選択される（式中、ピリミジニルは置換されていてもよい。）。）。）、又は
Ｒ５は−Ｎ（Ｙ４００）−Ｒｉであり（式中、
Ｙ４００はＨであり、又はＹ４００は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びピリジニルメチルからなる置換されていてもよい群から選択され、
Ｒｉは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、６−アザインドリル  シクロブテニル、フェニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル及びトリアジニルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は
ＲｉはＶ−Ｗである（式中、Ｖは窒素と結合しており、
Ｖは結合であり、又はイソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニルからなる置換されていてもよい群から選択され、
Ｗは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アルコキシアルキル、シクロペンチル、モルホリニル、フェニル、ピリミジニル、ピロリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、ＣＨ２−フェニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、Ｓ−イソプロピル、Ｓ−ナフチル、Ｓ−フェニル及びＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２からなる置換されていてもよい群から選択される。）。）、又は
Ｒ５はＺ１００−Ｚ２００であり（式中、Ｚ１００はインダゾールと結合しており、
Ｚ１００は、ブチル、エチル、インダゾリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、及び置換されていてもよいチエニルからなる群から選択され、
Ｚ２００は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−チエニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フラニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、モルホリニルエチル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択される。）、又は
Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５００−Ｃ（Ｏ）−Ｒｋであり（式中、
Ｙ５００は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ＲｋはＨであり、又はＲｋは、フェニル、フェニルアミノ及びチエニルからなる置換されていてもよい群から選択される。）、又は
Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＨ−Ｔ−Ｒｍであり（式中、
ｙは１又は２であり、
ＴはＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、
Ｒｍは、フラニル、フェニル及びチエニルからなる群から選択される。）、
Ｒ６はＨであり、又はＲ６は、（Ｃ１）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンゾ［ｂ］チエニル、−ＮＨ−ピリミジニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニル−ＮＨ−ピリミジニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ベンゾ［ｂ］チエニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジニル及びピリジニルからなる置換されていてもよい群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２からなる群から選択され、又はＲ７は、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、アミノアルキニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フラニル、インドリル、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、フェニルアルキル、フェニル（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、フェニル（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は
Ｒ７はＹ−Ｚであり（式中、Ｙはインダゾールと結合しており、
Ｙはベンゾ［ｂ］チエニル又はチエニルであり、
Ｚは、フェニル、チエニル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、及び置換ピペラジニルからなる群から選択される。）、又は
Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり（式中、ｒは０又は１であり、フェニルは置換されていてもよい。）、
ただし、この化合物は、
【化２】
2009532370.tif 000319
ではなく（式中、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ及びＣＯＯＨからなる群から選択され、
Ｒ５はＨ又はＮＯ２であり、
Ｒ７はＨ又はＮＨ２であり、
Ｒ１００はＯＣＨ３であり、
Ｒ２００はＨ又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３である。）、
ただし、この化合物は、
【化３】
2009532370.tif 000320
ではなく（式中、
Ｒ３はＮＨ２又はフェニルであり、
Ｒ５はＨ又はＮＯ２である。）、
ただし、この化合物は、
【化４】
2009532370.tif 000321
ではなく（式中、
Ｒ１はＨ、メチル又はプロピルであり、
Ｒ７はＨ、Ｆ又はメチルであり、
ＲはＨ、メチル、ＯＨ、ＮＨ又はＯＣＨ３である。）、
ただし、この化合物は、
【化５】
2009532370.tif 000322
ではなく（式中、
Ｒ３は、Ｉ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、チエニル、ピリジニル、ピロリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｘ１００、
【化６】
2009532370.tif 000323
（式中、Ｘ１００は、メチルで置換されていてもよい、ピリジニル又はフェニルである。）
からなる群から選択される。）、
ただし、この化合物は、
【化７】
2009532370.tif 000324
ではなく（式中、
Ｒ３はモルホリニル又は４−メチルピペラジニルであり、
ＲｃはＨ、Ｃｌ又はＮＯ２であり、
Ｒ６はＨ又はＣｌであり、
Ｒ７はＨ、Ｃｌ又はＮＯ２である。）、
ただし、この化合物は、
【化８】
2009532370.tif 000325
ではなく（式中、
Ｒ６はＨ、メチル又はＯＣＨ３であり、
Ｒ６はＨ又はＯＣＨ３であり、
Ｌ１００はＨ又はイソプロピルであり、
Ｘ２００はフェニル又は４−クロロフェニルである。）、
ただし、この化合物は、
【化９】
2009532370.tif 000326
ではなく（式中、
Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、Ｘ３００は、ベンジル、フェニル、２−アミノフェニル又は２−ヒドロキシフェニルである。）、
ただし、この化合物は、
【化１０】
2009532370.tif 000327
ではない（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、メチル、フェニル又は４−メトキシベンジルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｉ、ピリジニル又は
【化１１】
2009532370.tif 000328
であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ベンジルである。）。）
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈであり、又はＮＨ２で置換されたピリミジニルであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｃｌ、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チエニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され（ここで、
インドリルはＣＨ３で置換されていてもよく、
ナフチルはＯＣＨ３又はＯＨで置換されていてもよく、
フェニルはＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（ｐｈｅｎｙ）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）、又は
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１００−（Ｃ（Ｙ１００）２）ｘ−Ｒａであり（式中、
ｘは０又は１であり、
Ｙ１００はＨであり、
Ｒａは、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル−２−オン、ベンゾトリアゾリル、ビフェニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、ナフチル及びフェニルからなる置換されていてもよい群から選択される（ここで、
ナフチルはＯＨ又はＯＣＨ３で置換され、
フェニルは、１個以上のＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２又はメチルで置換されていてもよい。）。）、又は
Ｒ３がＡ−Ｂであり（式中、
Ａは、−Ｃ≡Ｃ、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、フェニル及びチエニルからなる群から選択され、
Ｂは、ベンジルオキシ、フェニル、チエニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択される。）、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はＮＨ２で置換されたピリジニルであり、又は
Ｒ５が、
【化１２】
2009532370.tif 000329
からなる群から選択され（式中、
Ｅは、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、イソプロピル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニルエチル、ピペリジニルエチル、
【化１３】
2009532370.tif 000330
及び４−メチルピペラジニルシクロヘキシルからなる群から選択され、
Ｅ３００はＨ又はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｇは、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル及びＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択される。）、又は
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−Ｒｃであり（式中、
ａは０であり、
Ｒｃは、オキソで置換された、ベンゾイミダゾリル又はフルオレンであり、又は
ＲｃはＪ１００−Ｊ２００である（式中、
Ｊ１００は、ピラゾリル、ピリジニル、ピペラジニル及びフェニルからなる群から選択され（ここで、
フェニルは、Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ピペラジニルはメチルで置換されている。）、
Ｊ２００は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及び１，８ａ−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から選択される。）。）、又は
Ｒ５が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｄであり（式中、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒｄはベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾリル、フェニル又はピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルである（ここで、
フェニルはＮＯ２で置換されている。）。）、
Ｒ５が−ＮＨ−（Ｃ（Ｏ））ｍ−ＮＹ３００−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｇであり（式中、
ｍは２であり、
Ｙ３００はＨであり、
ｐは１であり、
Ｒｇはベンゾ［１，３］ジオキサゾリルである。）、又は
Ｒ５が−Ｎ（Ｙ４００）−Ｒｉであり（式中、
Ｙ４００は、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はピリジニルメチルから選択され、
ＲｉはＶ−Ｗである（式中、
Ｖは結合又はピリミジニルであり、
Ｗは、ＮＨ２で置換されたピリミジニル、又はＯＨで置換されたピロリジニルである。）。）、又は
Ｒ５がＺ１００−Ｚ２００であり（式中、
Ｚ１００は、ＣＨ３で置換された、チエニル又はピリジニルであり、Ｚ２００はチエニル又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニルである。）、
Ｒ６が、Ｈ、ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジニル及び
【化１４】
2009532370.tif 000331
からなる群から選択され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フラニル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され（ここで、
ナフチルはＯＨ又はＯＣＨ３で置換されていてもよく、
ベンゾ［ｂ］チエニルは、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＣＨ２＝ＣＨＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換されていてもよく、
インドリルは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２又はＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換され、
フェニルは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
チエニルはＣＨ２ＯＨで置換されている。）、又は
Ｒ７がＹ−Ｚであり（式中、
Ｙはベンゾ［ｂ］チエニル又はチエニルであり、
Ｚは、ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチルフェニル及びチエニルからなる置換されていてもよい群から選択される。）、又は
Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニルである（式中、
ｒは０又は１であり、
フェニルはＮＨ２で置換されていてもよい。）、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈであり、又はＮＨ２で置換されたピリミジニルであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｃｌ、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チエニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され（ここで、
インドリルはＣＨ３で置換されていてもよく、
ナフチルはＯＨで置換されていてもよく、
フェニルはＯＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）、又は
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１００−（Ｃ（Ｙ１００）２）ｘ−Ｒａであり（式中、
Ｙ１００はＨであり、
ｘは０であり、
Ｒａは、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル−２−オン、ベンゾトリアゾリル、ビフェニル、インドリル、ナフチル及びフェニルからなる置換されていてもよい群から選択される（ここで、
ナフチルはＯＨ又はＯＣＨ３で置換され、
フェニルは、１個以上のＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２又はメチルで置換されていてもよい。）。）、又は
Ｒ３がＡ−Ｂであり（式中、
Ａは、フェニル及びチエニルからなる群から選択され、
Ｂは、ベンジルオキシ、フェニル、チエニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択される。）、
Ｒ５が、ＮＨ２で置換されたピリジニルであり、又は
Ｒ５が、
【化１５】
2009532370.tif 000332
からなる群から選択され（式中、
Ｅは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、イソプロピル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、モルホリニルエチル、ピペリジニルエチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及びＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、ＮＨ２、Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジニルからなる群から選択される。）、
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−Ｒｃであり（式中、
ａは０であり、
ＲｃはＪ１００−Ｊ２００である（式中、
Ｊ１００はピラゾリル又はフェニルであり（ここで、フェニルはＯＣＨ３で置換されていてもよい。）、
Ｊ２００は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又は１，８ａ−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである。）。）、又は
Ｒ５が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｄであり（式中、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒｄは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル（ｔｈｉｅｎｙ）、イミダゾリル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルからなる群から選択される。）、
Ｒ５が−Ｎ（Ｙ４００）−Ｒｉであり（式中、
Ｙ４００は、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はピリジニルメチルから選択され、
ＲｉはＶ−Ｗである（式中、
Ｖは結合又はピリミジニルであり、Ｗは、ＮＨ２で置換されたピリミジニル、又はＯＨで置換されたピロリジニルである。）。）、
Ｒ５がＺ１００−Ｚ２００であり（式中、
Ｚ１００はチエニルであり、
Ｚ２００はチエニルである。）、
Ｒ６が、Ｈ又は
【化１６】
2009532370.tif 000333
であり、
Ｒ７が、Ｈ、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フラニル、インドリル、ナフチル、キノリニル、フェニル、ピロリル、キノキサリニル、チエニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され（ここで、
ベンゾ［ｂ］チエニルは、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２＝ＣＨＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換されていてもよく、
インドリルは、メチル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又はピペリジニルメチルで置換され、
フェニルは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）、又は
Ｒ７がＹ−Ｚである（式中、
Ｙはベンゾ［ｂ］チエニル又はチエニルであり、
Ｚは、ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、モルホリニルメチル及びピペラジニルメチルからなる置換されていてもよい群から選択される（ここで、ピペラジニルはメチルで置換されていてもよい。）。）、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ４がＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ナフチル、ピラゾリル及びピロリルからなる置換されていてもよい群から選択され、
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１００−（Ｃ（Ｙ１００）２）ｘ−Ｒａであり（式中、
Ｙ１００はＨであり、
ｘは０であり、
Ｒａは、ナフチル及びフェニルからなる置換されていてもよい群から選択される（ここで、
ナフチルはＯＨで置換されていてもよく、
フェニルはＯＨで置換されていてもよい。）。）、又は
Ｒ３が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され、
Ｒ３がＡ−Ｂであり（式中、
Ａは、フェニル及びチエニルからなる群から選択され、
Ｂは、ベンジルオキシ、フェニル及びチエニルからなる群から選択される。）、
Ｒ５が、
【化１７】
2009532370.tif 000334
からなる群から選択され（式中、
Ｅは、Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、イソプロピル、モルホリニルエチル及びピペリジニルエチルからなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、ＮＨ２又はＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジニルである。）、又は
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−Ｒｃであり（式中、
ａは０であり、
ＲｃはＪ１００−Ｊ２００である（式中、
Ｊ１００は、ＯＣＨ３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｊ２００は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又は１，８ａ−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである。）。）、又は
Ｒ５が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｄであり（式中、
ｎは２であり、Ｒｄはイミダゾリルである。）、又は
Ｒ５がＺ１００−Ｚ２００であり（式中、
Ｚ１００はチエニルであり、
Ｚ２００はチエニルである。）、
Ｒ６が、Ｈ又は
【化１８】
2009532370.tif 000335
であり、
Ｒ７が、Ｈ、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、ナフチル、キノリニル、ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され（ここで、
ベンゾ［ｂ］チエニルは、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２＝ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニルメチル又はＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換されていてもよく、
インドリルは、メチル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＯＣＨ３、メチル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＯＣＨ３で置換されていてもよく、
フェニルは、ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）、
Ｒ７がＹ−Ｚである（式中、
Ｙはベンゾ［ｂ］チエニル又はチエニルであり、
Ｚは、ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、モルホリニルメチル及びピペラジニルメチルからなる群から選択される（ここで、ピペラジニルはメチルで置換されていてもよい。）。）、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ４がＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、及び置換されていてもよいナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）からなる群から選択され、又は
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１００−（Ｃ（Ｙ１００）２）ｘ−Ｒａであり（式中、
Ｙ１００はＨであり、
ｘは０であり、
Ｒａは、ＯＨで置換されたフェニルである。）、
Ｒ５が
【化１９】
2009532370.tif 000336
であり（式中、
Ｅは、Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３  ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、イソプロピル、モルホリニルエチル及びピペリジニルエチルからなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、ＮＨ２又はＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジニルである。）、又は
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−Ｒｃであり（式中、
ａは０であり、
ＲｃはＪ１００−Ｊ２００である（式中、
Ｊ１００はフェニルであり、Ｊ２００は１，８ａ−ジヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピリジニルである。）。）、又は
Ｒ５が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｄであり（式中、
ｎは２であり、Ｒｄはイミダゾリルである。）、又は
Ｒ５がＺ１００−Ｚ２００であり（式中、
Ｚ１００はチエニルであり、Ｚ２００はチエニルである。）、
Ｒ６が、Ｈ又は
【化２０】
2009532370.tif 000337
であり、
Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、キノリニル、ナフチル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され（ここで、
ナフチルは、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＣＨ３で置換されていてもよく、
ベンゾ［ｂ］チエニルは、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２＝ＣＨ３−ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２又はピペリジニルメチルで置換されていてもよく、
インドリルは、メチル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＯＣＨ３で置換されていてもよく、
フェニルは、ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されていてもよい。）、又は
Ｒ７がＹ−Ｚである（式中、
Ｙはベンゾ［ｂ］チエニルであり、
Ｚは、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、モルホリニルメチル及びピペラジニルメチルからなる群から選択される（ここで、ピペラジニルはメチルで置換されていてもよい。）。）、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６がＨであり、
Ｒ５が
【化２１】
2009532370.tif 000338
であり（式中、
Ｅは、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される。）、
Ｒ７が、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルからなる群から選択される（ここで、
ベンゾ［ｂ］チエニル（ｔｈｅｉｎｙｌ）は、ピペリジニルメチルで置換されていてもよく、
インドリルは、ＣＮ、メチル又はＣ（Ｏ）Ｈで置換されていてもよい。）、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６がＨであり、
Ｒ５が
【化２２】
2009532370.tif 000339
であり（式中、
ＥはＨである。）、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６がＨであり、
Ｒ５が
【化２３】
2009532370.tif 000340
であり（式中、
Ｅは、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される。）、
Ｒ７がベンゾ［ｂ］チエニル又はインドリルである（ここで、
ベンゾ［ｂ］チエニルは、ピペリジニルメチルで置換されていてもよく、
インドリルは、ＣＮ、メチル又はＣ（Ｏ）Ｈで置換されていてもよい。）、
請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６がＨであり、
Ｒ５が
【化２４】
2009532370.tif 000341
であり（式中、
Ｅは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される。）、
Ｒ７がベンゾ［ｂ］チエニルである、
請求項８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
特定のアミノ酸残基におけるタンパク質リン酸化は、細胞周期進行及び分裂、シグナル伝達並びにアポトーシスを含めて、多数の細胞プロセスの調節に重要である。リン酸化は、通常、ＡＴＰからタンパク質基質への末端リン酸基の転移反応である。リン酸が転移する標的基質中の特定の構造は、チロシン、セリン又はトレオニン残基である。これらのアミノ酸残基は、ホスホリル転移の標的構造であり、大部分のキナーゼは、チロシン、又はセリンとトレオニンの両方を標的にするので、これらのプロテインキナーゼ酵素は、チロシンキナーゼ又はセリン／トレオニン（Ｓ／Ｔ）キナーゼと一般に称される。チロシン、セリン及びトレオニン残基上のリン酸化反応及び相殺的な脱リン酸化酵素反応は、多様な細胞内シグナルに対する応答、細胞機能の調節、及び細胞プロセスの活性化又は非活性化の基礎をなす多数の細胞プロセスに含まれる。一連のプロテインキナーゼは、細胞内シグナル伝達において機能することが多い。プロテインキナーゼは、原形質膜に細胞質酵素として組み込まれて、又は核中に、しばしば酵素複合体の成分として局在して、見ることができる。多くの場合、これらのプロテインキナーゼは、酵素の必須要素であり、細胞プロセスが細胞内で起こる場所及び時期を決定する構造タンパク質複合体である。プロテインキナーゼ機能の重要性及び多様性を考慮に入れると、リン酸化現象が、癌、糖尿病、炎症、高血圧症などの多数の疾患に関連した細胞プロセスに必要であることは驚くことではない。
【０００２】
したがって、異常若しくは不適当な細胞増殖、シグナル伝達、分化、タンパク質産生又は代謝に関与するプロテインキナーゼを特異的に阻害する有効な小分子を特定することが望ましい。免疫調節又は増殖性疾患に関与するキナーゼの機能を特異的に阻害する方法及び化合物を特定することが特に望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、１種類以上の受容体、又は非受容体、チロシン若しくはＳ／Ｔキナーゼを阻害する新規化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００５】
【化２５】
2009532370.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＣＨ３で置換されたベンジル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ２で置換されたピリミジン、及びアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され、フェニルは、Ｎ（ＣＨ３）２若しくはＯＣＨ３で置換されていてもよく、又は
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチル、フェニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル及びチエニルからなる置換されていてもよい群から選択され（この置換基は、１個以上のＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、Ｆ、ジメチルアミノ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、イソプロピル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニルから選択される。）、又は
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１００−（Ｃ（Ｙ１００）２）ｘ−Ｒａであり（式中、
ｘは０、１、２又は３であり、
Ｙ１００は独立にＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり、若しくは置換されていてもよい基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ、アミノアルキル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾトリアゾリル、ビフェニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル−２−オン、イミダゾリル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニル及びチアゾリルから選択される。）、又は、
Ｒ３はＡ−Ｂであり（式中、Ａはインダゾールと結合しており、
Ａは、−Ｃ≡Ｃ、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、インダゾリル、フェニル、ピリジニル及びチエニルからなる群から選択され、
Ｂは、ベンジルオキシ、モルホリニル、フェニル、チエニル、ｔ−ブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択される。）、
Ｒ４はＨ又はＮＨ２であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロからなる群から選択され、又は
Ｒ５は、ベンゾイミダゾリル、３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジニル、ベンジルオキシフェニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、フェニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、チエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、７−アザインドリニル及び７−アザインドリルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂであり（式中、
Ｒｂは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、フェニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピリジニル、及び置換されていてもよいピロリジニルからなる群から選択され、又は
ＲｂはＤ−Ｅである（式中、ＤはＣ（Ｏ）と結合しており、
Ｄは、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択され、
Ｅは、ピリジニル及びピリミジニルアミンメチルからなる群から選択される。）。）、
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−Ｒｃであり（式中、
ａは０、１、２又は３であり、
Ｒｃは−ＣＯＮＨ２であり、又は
Ｒｃは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ジメチルアミノ、フルオレン、イミダゾリル、インダニル、インダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、キナゾリニル、チアジアゾリル及び１，２，４−トリアゾリルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は、
ＲｃはＪ１００−Ｊ２００である（式中、Ｊ１００は（ＣＨ２）ｘと結合しており、
Ｊ１００は、イソオキサゾリル、ピペラジニル、ピラゾリル  ピリジニル及びフェニルからなる置換されていてもよい群から選択され、
Ｊ２００は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロヘキシル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インドリル、イソオキサゾリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、フェノキシ、及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される。）。）、
Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｄであり（式中、
ｎは０から３であり、
Ｒｄは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり、又は
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、アルキルアミノ、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキサゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、クロメニル、ジメチルアミノ、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエニル、２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、−Ｓ−ピリミジニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル又はＮ（ＣＨ３）２からなる置換されていてもよい群から選択され、
ＲｄはＭ−Ｑであり（式中、Ｍは（ＣＨ２）ｎと結合しており、
Ｍは、置換されていてもよいメチレン、シクロプロピリデン、置換されていてもよいイソオキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、及び置換されていてもよい１，３，５−トリアジニルからなる群から選択され、
Ｑは、フラニル、モルホリニル、フェニル、フェニルアミン、及び置換されていてもよい１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択される。）。）、
Ｒ５は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｙ２００）２−Ｒｅであり（式中、Ｙ２００は独立にＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、イミダゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジンからなる置換されていてもよい群から選択される。）、又は
Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２であり（式中、Ｒｆは独立にＨ、又は置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）、又は
Ｒ５は−ＮＨ−（Ｃ（Ｏ））ｍ−ＮＹ３００−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｇであり（式中、
ｍは０、１又は２であり、
Ｙ３００は、Ｈ又は置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｐは１又は２であり、
Ｒｇは、アミノ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ベンゾ［１，３］ジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、イミダゾル［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル及びトリアゾリルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は
ＲｇはＷ−Ｘである（式中、Ｗは（ＣＨ２）ｐと結合しており、
Ｗはチアゾリルであり、Ｘはチエニルである。）。）、
Ｒ５は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈであり（式中、Ｒｈは、置換されていてもよいベンゾ［１，２，５］オキソジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、ピラゾリル、フェニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル及びチエニルからなる群から選択され、又は
ＲｈはＴ−Ｕである（式中、ＴはＳ（Ｏ）２と結合しており、
Ｔはフェニル又はチエニルであり、
Ｕは、ピリジニル、置換されていてもよいチアゾリル及び−ＮＨ−ピリミジニルからなる群から選択される（式中、ピリミジニルは置換されていてもよい。）。）。）、又は
Ｒ５は−Ｎ（Ｙ４００）−Ｒｉであり（式中、
Ｙ４００はＨであり、又はＹ４００は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びピリジニルメチルからなる置換されていてもよい群から選択され、
Ｒｉは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、６−アザインドリル  シクロブテニル、フェニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル及びトリアジニルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は
ＲｉはＶ−Ｗである（式中、Ｖは窒素と結合しており、
Ｖは結合であり、又はイソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニルからなる置換されていてもよい群から選択され、
Ｗは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アルコキシアルキル、シクロペンチル、モルホリニル、フェニル、ピリミジニル、ピロリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、ＣＨ２−フェニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、Ｓ−イソプロピル、Ｓ−ナフチル、Ｓ−フェニル及びＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２からなる置換されていてもよい群から選択される。）。）、又は
Ｒ５はＺ１００−Ｚ２００であり（式中、Ｚ１００はインダゾールと結合しており、
Ｚ１００は、ブチル、エチル、インダゾリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、及び置換されていてもよいチエニルからなる群から選択され、
Ｚ２００は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−チエニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フラニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、モルホリニルエチル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択される。）、又は
Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５００−Ｃ（Ｏ）−Ｒｋであり（式中、
Ｙ５００は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ＲｋはＨであり、又はＲｋは、フェニル、フェニルアミノ及びチエニルからなる置換されていてもよい群から選択される。）、又は
Ｒ５は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＨ−Ｔ−Ｒｍであり（式中、
ｙは１又は２であり、
ＴはＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、
Ｒｍは、フラニル、フェニル及びチエニルからなる群から選択される。）、
Ｒ６はＨであり、又はＲ６は、（Ｃ１）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンゾ［ｂ］チエニル、−ＮＨ−ピリミジニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニル−ＮＨ−ピリミジニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ベンゾ［ｂ］チエニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジニル及びピリジニルからなる置換されていてもよい群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２からなる群から選択され、又はＲ７は、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、アミノアルキニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フラニル、インドリル、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、フェニルアルキル、フェニル（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、フェニル（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され、又は
Ｒ７はＹ−Ｚであり（式中、Ｙはインダゾールと結合しており、
Ｙはベンゾ［ｂ］チエニル又はチエニルであり、
Ｚは、フェニル、チエニル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、及び置換ピペラジニルからなる群から選択される。）、又は
Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり（式中、ｒは０又は１であり、フェニルは置換されていてもよい。）、
ただし、この化合物は、
【０００６】
【化２６】
2009532370.tif 000004
ではなく（式中、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ及びＣＯＯＨからなる群から選択され、
Ｒ５はＨ又はＮＯ２であり、
Ｒ７はＨ又はＮＨ２であり、
Ｒ１００はＯＣＨ３であり、
Ｒ２００はＨ又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３である。）、
ただし、この化合物は、
【０００７】
【化２７】
2009532370.tif 000005
ではなく（式中、
Ｒ３はＮＨ２又はフェニルであり、
Ｒ５はＨ又はＮＯ２である。）、
ただし、この化合物は、
【０００８】
【化２８】
2009532370.tif 000006
ではなく（式中、
Ｒ１はＨ、メチル又はプロピルであり、
Ｒ７はＨ、Ｆ又はメチルであり、
ＲはＨ、メチル、ＯＨ、ＮＨ又はＯＣＨ３である。）、
ただし、この化合物は、
【０００９】
【化２９】
2009532370.tif 000007
ではなく（式中、
Ｒ３は、Ｉ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、チエニル、ピリジニル、ピロリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｘ１００、
【００１０】
【化３０】
2009532370.tif 000008
（式中、Ｘ１００は、メチルで置換されていてもよい、ピリジニル又はフェニルである。）
からなる群から選択される。）、
ただし、この化合物は、
【００１１】
【化３１】
2009532370.tif 000009
ではなく（式中、
Ｒ３はモルホリニル又は４−メチルピペラジニルであり、
ＲｃはＨ、Ｃｌ又はＮＯ２であり、
Ｒ６はＨ又はＣｌであり、
Ｒ７はＨ、Ｃｌ又はＮＯ２である。）、
ただし、化合物は、
【００１２】
【化３２】
2009532370.tif 000010
ではなく（式中、
Ｒ６はＨ、メチル又はＯＣＨ３であり、
Ｒ６はＨ又はＯＣＨ３であり、
Ｌ１００はＨ又はイソプロピルであり、
Ｘ２００はフェニル又は４−クロロフェニルである。）、
ただし、この化合物は、
【００１３】
【化３３】
2009532370.tif 000011
ではなく（式中、
Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、Ｘ３００は、ベンジル、フェニル、２−アミノフェニル又は２−ヒドロキシフェニルである。）、
ただし、この化合物は、
【００１４】
【化３４】
2009532370.tif 000012
ではなく（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、メチル、フェニル又は４−メトキシベンジルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｉ、ピリジニル又は
【００１５】
【化３５】
2009532370.tif 000013
であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ベンジルである。）。
【００１６】
第２の実施形態においては、本発明は、
Ｒ１が、Ｈであり、又はＮＨ２で置換されたピリミジニルであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｃｌ、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チエニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され（ここで、
インドリルはＣＨ３で置換されていてもよく、
ナフチルはＯＣＨ３又はＯＨで置換されていてもよく、
フェニルはＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（ｐｈｅｎｙ）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）、又は
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１００−（Ｃ（Ｙ１００）２）ｘ−Ｒａであり（式中、
ｘは０又は１であり、
Ｙ１００はＨであり、
Ｒａは、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル−２−オン、ベンゾトリアゾリル、ビフェニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、ナフチル及びフェニルからなる置換されていてもよい群から選択される（ここで、
ナフチルはＯＨ又はＯＣＨ３で置換され、
フェニルは、１個以上のＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２又はメチルで置換されていてもよい。）。）、又は
Ｒ３がＡ−Ｂであり（式中、
Ａは、−Ｃ≡Ｃ、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、フェニル及びチエニルからなる群から選択され、
Ｂは、ベンジルオキシ、フェニル、チエニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択される。）、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はＮＨ２で置換されたピリジニルであり、又は
Ｒ５が、
【００１７】
【化３６】
2009532370.tif 000014
からなる群から選択され（式中、
Ｅは、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、イソプロピル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニルエチル、ピペリジニルエチル
【００１８】
【化３７】
2009532370.tif 000015
及び４−メチルピペラジニルシクロヘキシルからなる群から選択される
Ｅ３００はＨ又はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｇは、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル及びＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択される。）、又は
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−Ｒｃであり（式中、
ａは０であり、
Ｒｃは、オキソで置換された、ベンゾイミダゾリル又はフルオレンであり、又は
ＲｃはＪ１００−Ｊ２００である（式中、
Ｊ１００は、ピラゾリル、ピリジニル、ピペラジニル及びフェニルからなる群から選択され（ここで、
フェニルは、Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ピペラジニルはメチルで置換されている。）、
Ｊ２００は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及び１，８ａ−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から選択される。）。）、又は
Ｒ５が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｄであり（式中、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒｄはベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾリル、フェニル又はピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルである（ここで、
フェニルはＮＯ２で置換されている。）。）、
Ｒ５が−ＮＨ−（Ｃ（Ｏ））ｍ−ＮＹ３００−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｇであり（式中、
ｍは２であり、
Ｙ３００はＨであり、
ｐは１であり、
Ｒｇはベンゾ［１，３］ジオキサゾリルである。）、又は
Ｒ５が−Ｎ（Ｙ４００）−Ｒｉであり（式中、
Ｙ４００は、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はピリジニルメチルから選択され、
ＲｉはＶ−Ｗである（式中、
Ｖは結合又はピリミジニルであり、
Ｗは、ＮＨ２で置換されたピリミジニル、又はＯＨで置換されたピロリジニルである。）。）、又は
Ｒ５がＺ１００−Ｚ２００であり（式中、
Ｚ１００は、ＣＨ３で置換された、チエニル又はピリジニルであり、Ｚ２００はチエニル又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニルである。）、
Ｒ６が、Ｈ、ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジニル及び
【００１９】
【化３８】
2009532370.tif 000016
からなる群から選択され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フラニル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され（ここで、
ナフチルはＯＨ又はＯＣＨ３で置換されていてもよく、
ベンゾ［ｂ］チエニルは、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＣＨ２＝ＣＨＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換されていてもよく、
インドリルは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２又はＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換され、
フェニルは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
チエニルはＣＨ２ＯＨで置換されている。）、又は
Ｒ７がＹ−Ｚである（式中、
Ｙはベンゾ［ｂ］チエニル又はチエニルであり、
Ｚは、ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチルフェニル及びチエニルからなる置換されていてもよい群から選択される。）、又は
Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニルである（式中、
ｒは０又は１であり、
フェニルはＮＨ２で置換されていてもよい。）、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２０】
第３の実施形態においては、本発明は、
Ｒ１が、Ｈであり、又はＮＨ２で置換されたピリミジニルであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｃｌ、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チエニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され（ここで、
インドリルはＣＨ３で置換されていてもよく、
ナフチルはＯＨで置換されていてもよく、
フェニルはＯＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）、又は
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１００−（Ｃ（Ｙ１００）２）ｘ−Ｒａであり（式中、
Ｙ１００はＨであり、
ｘは０であり、
Ｒａは、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル−２−オン、ベンゾトリアゾリル、ビフェニル、インドリル、ナフチル及びフェニルからなる置換されていてもよい群から選択される（ここで、
ナフチルはＯＨ又はＯＣＨ３で置換され、
フェニルは、１個以上のＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２又はメチルで置換されていてもよい。）。）、又は
Ｒ３がＡ−Ｂであり（式中、
Ａは、フェニル及びチエニルからなる群から選択され、
Ｂは、ベンジルオキシ、フェニル、チエニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択される。）、
Ｒ５が、ＮＨ２で置換されたピリジニルであり、又は
Ｒ５が、
【００２１】
【化３９】
2009532370.tif 000017
からなる群から選択され（式中、
Ｅは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、イソプロピル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、モルホリニルエチル、ピペリジニルエチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及びＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、ＮＨ２、Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジニルからなる群から選択される。）、
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−Ｒｃであり（式中、
ａは０であり、
ＲｃはＪ１００−Ｊ２００である（式中、
Ｊ１００はピラゾリル又はフェニルであり（ここで、フェニルはＯＣＨ３で置換されていてもよい。）、
Ｊ２００は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又は１，８ａ−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである。）。）、又は
Ｒ５が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｄであり（式中、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒｄは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル（ｔｈｉｅｎｙ）、イミダゾリル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルからなる群から選択される。）、
Ｒ５が−Ｎ（Ｙ４００）−Ｒｉであり（式中、
Ｙ４００は、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はピリジニルメチルから選択され、
ＲｉはＶ−Ｗである（式中、
Ｖは結合又はピリミジニルであり、Ｗは、ＮＨ２で置換されたピリミジニル、又はＯＨで置換されたピロリジニルである。）。）、
Ｒ５がＺ１００−Ｚ２００であり（式中、
Ｚ１００はチエニルであり、
Ｚ２００はチエニルである。）、
Ｒ６が、Ｈ又は
【００２２】
【化４０】
2009532370.tif 000018
であり、
Ｒ７が、Ｈ、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フラニル、インドリル、ナフチル、キノリニル、フェニル、ピロリル、キノキサリニル、チエニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され（ここで、
ベンゾ［ｂ］チエニルは、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２＝ＣＨＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換されていてもよく、
インドリルは、メチル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又はピペリジニルメチルで置換され、
フェニルは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）、又は
Ｒ７がＹ−Ｚである（式中、
Ｙはベンゾ［ｂ］チエニル又はチエニルであり、
Ｚは、ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、モルホリニルメチル及びピペラジニルメチルからなる置換されていてもよい群から選択される（ここで、ピペラジニルはメチルで置換されていてもよい。）。）、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２３】
第４の実施形態においては、本発明は、
Ｒ１及びＲ４がＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ナフチル、ピラゾリル及びピロリルからなる置換されていてもよい群から選択され、
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１００−（Ｃ（Ｙ１００）２）ｘ−Ｒａであり（式中、
Ｙ１００はＨであり、
ｘは０であり、
Ｒａは、ナフチル及びフェニルからなる置換されていてもよい群から選択される（ここで、
ナフチルはＯＨで置換されていてもよく、
フェニルはＯＨで置換されていてもよい。）。）、又は
Ｒ３が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され、
Ｒ３がＡ−Ｂであり（式中、
Ａは、フェニル及びチエニルからなる群から選択され、
Ｂは、ベンジルオキシ、フェニル及びチエニルからなる群から選択される。）、
Ｒ５が、
【００２４】
【化４１】
2009532370.tif 000019
からなる群から選択され（式中、
Ｅは、Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、イソプロピル、モルホリニルエチル及びピペリジニルエチルからなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、ＮＨ２又はＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジニルである。）、又は
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−Ｒｃであり（式中、
ａは０であり、
ＲｃはＪ１００−Ｊ２００である（式中、
Ｊ１００は、ＯＣＨ３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｊ２００は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又は１，８ａ−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである。）。）、又は
Ｒ５が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｄであり（式中、
ｎは２であり、Ｒｄはイミダゾリルである。）、又は
Ｒ５がＺ１００−Ｚ２００であり（式中、
Ｚ１００はチエニルであり、
Ｚ２００はチエニルである。）、
Ｒ６が、Ｈ又は
【００２５】
【化４２】
2009532370.tif 000020
であり、
Ｒ７が、Ｈ、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、ナフチル、キノリニル、ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され（ここで、
ベンゾ［ｂ］チエニルは、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２＝ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニルメチル又はＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換されていてもよく、
インドリルは、メチル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＯＣＨ３、メチル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＯＣＨ３で置換されていてもよく、
フェニルは、ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）、
Ｒ７がＹ−Ｚである（式中、
Ｙはベンゾ［ｂ］チエニル又はチエニルであり、
Ｚは、ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、モルホリニルメチル及びピペラジニルメチルからなる群から選択される（ここで、ピペラジニルはメチルで置換されていてもよい。）。）、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２６】
第５の実施形態においては、本発明は、
Ｒ１及びＲ４がＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、及び置換されていてもよいナフチルからなる群から選択され、又は
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ１００−（Ｃ（Ｙ１００）２）ｘ−Ｒａであり（式中、
Ｙ１００はＨであり、
ｘは０であり、
Ｒａは、ＯＨで置換されたフェニルである。）、
Ｒ５が
【００２７】
【化４３】
2009532370.tif 000021
であり（式中、
Ｅは、Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３  ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、イソプロピル、モルホリニルエチル及びピペリジニルエチルからなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、ＮＨ２又はＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジニルである。）、又は
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−Ｒｃであり（式中、
ａは０であり、
ＲｃはＪ１００−Ｊ２００である（式中、
Ｊ１００はフェニルであり、Ｊ２００は１，８ａ−ジヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピリジニルである。）。）、又は
Ｒ５が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｄであり（式中、
ｎは２であり、Ｒｄはイミダゾリルである。）、又は
Ｒ５がＺ１００−Ｚ２００であり（式中、
Ｚ１００はチエニルであり、Ｚ２００はチエニルである。）、
Ｒ６が、Ｈ又は
【００２８】
【化４４】
2009532370.tif 000022
であり、
Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、キノリニル、ナフチル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルからなる置換されていてもよい群から選択され（ここで、
ナフチルは、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＣＨ３で置換されていてもよく、
ベンゾ［ｂ］チエニルは、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２＝ＣＨ３−ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２又はピペリジニルメチルで置換されていてもよく、
インドリルは、メチル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＯＣＨ３で置換されていてもよく、
フェニルは、ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されていてもよい。）、又は
Ｒ７がＹ−Ｚである（式中、
Ｙはベンゾ［ｂ］チエニルであり、
Ｚは、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、モルホリニルメチル及びピペラジニルメチルからなる群から選択される（ここで、ピペラジニルはメチルで置換されていてもよい。）。）、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２９】
第６の実施形態においては、本発明は、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６がＨであり、
Ｒ５が
【００３０】
【化４５】
2009532370.tif 000023
であり（式中、
Ｅは、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される。）、
Ｒ７が、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルからなる群から選択される（ここで、
ベンゾ［ｂ］チエニルは、ピペリジニルメチルで置換されていてもよく、
インドリルは、ＣＮ、メチル又はＣ（Ｏ）Ｈで置換されていてもよい。）、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３１】
第７の実施形態においては、本発明は、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６がＨであり、
Ｒ５が
【００３２】
【化４６】
2009532370.tif 000024
であり（式中、
ＥはＨである。）、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルである、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３３】
第８の実施形態においては、本発明は、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６がＨであり、
Ｒ５が
【００３４】
【化４７】
2009532370.tif 000025
であり（式中、
Ｅは、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される。）、
Ｒ７がベンゾ［ｂ］チエニル又はインドリルである（ここで、
ベンゾ［ｂ］チエニルは、ピペリジニルメチルで置換されていてもよく、
インドリルは、ＣＮ、メチル又はＣ（Ｏ）Ｈで置換されていてもよい。）、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３５】
第９の実施形態においては、本発明は、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６がＨであり、
Ｒ５が
【００３６】
【化４８】
2009532370.tif 000026
であり（式中、
Ｅは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される。）、
Ｒ７がベンゾ［ｂ］チエニルである、
前記発明のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３７】
発明の詳細な説明
プロテインキナーゼ
プロテインキナーゼは、成長因子受容体、シグナル伝達中間体、アポトーシス関連キナーゼ及びサイクリン依存性キナーゼを含めて、５００種類を超える酵素の多種多様なクラスである。多くは、発癌遺伝子として機能し得る。プロテインキナーゼは、特定のチロシン、セリン又はトレオニンアミノ酸残基にリン酸基を転移させる役割を担い、その基質特異性の結果としてチロシン及びＳ／Ｔキナーゼとして大別される。
【００３８】
セリン／トレオニンキナーゼ
Ｓ／Ｔキナーゼは、特定のセリン又はトレオニン残基の末端ヒドロキシル部分にリン酸基を特異的に転移させるプロテインキナーゼの大きいサブファミリーである（Ｈａｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２４１：４２−５２）。幾つかのＳ／Ｔキナーゼファミリーメンバーは、炎症性シグナル伝達、腫よう成長又は細胞形質転換に関与する。例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は、ＴＬＲ４などのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、ＥＧＦなどの成長／生存因子、及びＴＮＦ受容体などの細胞死受容体のシグナル伝達カスケード内の中間体として作用するＳ／Ｔキナーゼである。細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ１−２）、ｐ３８α、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（ＭＫ２）などのＭＡＰＫが活性化すると、マクロファージなどの細胞においてシグナルが伝達され、ＴＮＦなどの炎症誘発性サイトカインが産生され、分泌されることが示された。
【００３９】
ＴＰＬ−２は、その触媒ドメインにおけるＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）と呼ばれるキナーゼサブファミリーと同種であるＳ／Ｔキナーゼであり（Ｓａｌｍｅｒｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９６）ＥＭＢＯ  Ｊ．，  １５，  ８１７−８２６）、ヒトＣＯＴの癌原遺伝子産物と＞９０％同一である（Ａｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９３）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６８，  ２２７２３−２２７３２）。ＴＰＬ−２は、ラットにおいてモロニーマウス白血病ウイルスによって引き起こされたＴ細胞リンパ腫に関連した発癌遺伝子の産物として、Ｃ末端が欠失した形態で最初に特定された（Ｐａｔｒｉｏｔｉｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９３）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９０，  ２２５１−２２５５）。ＴＰＬ−２は、キナーゼＮＩＫとも極めて類似している。キナーゼＮＩＫは、ＩκＢ−αの誘導性分解を調節することが示された（Ｍａｌｉｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９７）Ｎａｔｕｒｅ，  ３８５，  ５４０−５４４、国際公開第９７／３７０１６号、Ｍａｙ  ａｎｄ  Ｇｈｏｓｈ，  （１９９８）  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｔｏｄａｙ，  １９，  ８０−８８）。ＴＰＬ−２は、ＭＡＰ２Ｋ（ＭＥＫ１−２）の活性化に不可欠であり、ＭＡＰ２Ｋ（ＭＥＫ１−２）は、リポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｈｈａｒｉｄｅ）（ＬＰＳ）などのＴＬＲ作動物質によって刺激される、マクロファージにおけるＭＡＰＫ（細胞外シグナル制御キナーゼ、ＥＲＫ１−２）を活性化する。ＴＰＬ−２は、マクロファージにおいて、ＬＰＳによって誘導されるＴＮＦ、ＩＬ−１β、及びＣＯＸ−２により誘導されるプロスタグランジン−Ｅ２産生の調節に極めて重要な役割を果たす（Ｔｓｉｃｈｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ，  （２０００），  Ｃｅｌｌ，  １０３，  １０７１；Ｔｓｉｃｈｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ，  （２００２），  ＥＭＢＯ  Ｊ，  ２１，  ４８３１−４８４０）。種々の腫ようにおけるＣＯＴ／ＴＰＬ−２の発現（Ｔｓａｎｉｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  （２０００），  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，  ５，  ５８３）、及びＣＯＴノックアウトマウスにおいて認められるＴＮＦ産生の欠陥（Ｔｓｉｃｈｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ，  （２０００），  Ｃｅｌｌ，  １０３，  １０７１）は、ＣＯＴの阻害が、癌、炎症、又は炎症誘発性サイトカインによって媒介される他の疾患の治療における有用な手法であり得ることを示唆している。
【００４０】
ＭＫ２（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２）は、炎症過程に重大な関与をするＳ／Ｔキナーゼである。ＭＫ２は、ＭＡＰＫ  ｐ３８の基質である（Ｓｔｏｋｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９２），  ＥＭＢＯ  Ｊ．，  １１，  ３９８５−３９９４；Ｂｅｎ−Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９５），  ＥＭＢＯ  Ｊ．，  １４，  ５９２０−５９３０）。免疫細胞におけるＭＫ２の活性化によって、サイトカインの産生、増殖及び活性化を含めて、一連の細胞応答がもたらされる。ＭＫ２産生に欠陥のあるノックアウトマウスは、健康で稔性であるが、炎症性刺激に応じて腫よう壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを産生することができない（Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９９），  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  １，  ９４−９７）。ＭＫ２は、ｍＲＮＡ結合タンパク質（Ｗｉｎｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９９），  ＥＭＢＯ  Ｊ．，  １８，  ４９６９−４９８０；Ｌａｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  （２０００），  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０，  ４２６５−４２７４；Ｒｏｕｓｓｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２），  ＥＭＢＯ  Ｊ．，  ２１，  ６５０５−６５１４；Ｂｏｌｌｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３），  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ，  ３０１，  ６６５−６７０；Ｔｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３），  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２３，  ７１７７−７１８８．）、Ｃｈｒｅｓｔｅｎｓｅｎ，  Ｃ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ２７９，  １０１７６−１０１８４及びＳｔｏｅｃｋｌｉｎ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２００４，  ２３，  １３１３−１３２４）転写因子（Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９９），  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７４，  １４４３４−１４４４３）又は他のタンパク質（Ｓｔｏｋｏｅ  ｅｔ  ａｌ，．  （１９９２），  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，  ３１３，  ３０７−３１３；Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９３），  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ２１７，  ７１５−７２２；Ｗｅｒｚ  ｅｔ  ａｌ，  （２０００），  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．＿ＵＳＡ，  ９７，  ５２６１−５２６６）のリン酸化によって遺伝子発現を変え得る。ＭＫ２ノックアウトマウスにおけるＴＮＦ産生の欠陥は、ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤の抗炎症効果が、主として、ＭＫ２の活性化の遮断により得ることを示唆している。ＭＫ２阻害剤は、炎症、又は炎症誘発性サイトカインによって媒介される他の疾患の有効な治療法となり得る。
【００４１】
タンパク質チロシンキナーゼ
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。酵素自体であることが多い、これらの基質タンパク質のこの翻訳後修飾は、細胞の増殖、活性化又は分化を調節する分子スイッチとして作用する（総説として、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｒｉｃｈ，  １９９２，  Ｎｅｕｒｏｎ  ９：３８３−３９１を参照されたい。）。異常又は過剰なＰＴＫ活性は、良性及び悪性増殖性疾患、並びに免疫系の不適当な活性化に起因する疾患（例えば、自己免疫疾患）、同種移植片拒絶、及び移植片対宿主病を含めて、多数の病態において認められている。また、ＫＤＲ、Ｔｉｅ−２などの内皮細胞特異的受容体ＰＴＫは、血管形成プロセスを媒介し、したがって癌、及び不適当な血管新生を含む他の疾患（例えば、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症による脈絡膜血管新生、乾せん、関節炎、未熟児網膜症、及び小児血管腫）の進行を支える。
【００４２】
チロシンキナーゼには、（細胞外、膜貫通及び細胞内のドメインを有する）受容体タイプもあれば、（完全に細胞内である）非受容体タイプもある。
【００４３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）。ＲＴＫは、多様な生物活性を有する膜貫通受容体の大きいファミリーを含む。現在、少なくとも１９種類のＲＴＫサブファミリーが特定された。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーは、様々な細胞タイプの増殖及び分化に極めて重要である受容体を含む（Ｙａｒｄｅｎ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ５７：４３３−４７８，  １９８８；Ｕｌｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，  Ｃｅｌｌ  ６１：２４３−２５４，  １９９０）。ＲＴＫ固有の機能は、リガンドの結合によって活性化され、受容体及び複数の細胞基質のリン酸化をもたらし、続いて多様な細胞応答をもたらす（Ｕｌｌｒｉｃｈ  ＆  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，  １９９０，  Ｃｅｌｌ  ６１：２０３−２１２）。したがって、受容体チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達は、特定の成長因子（リガンド）との細胞外相互作用によって惹起され、典型的には続いて受容体の２量体化が起こり、内在性タンパク質チロシンキナーゼ活性及び受容体トランスリン酸化を刺激する。それによって、細胞内シグナル伝達分子に対する結合部位が生成し、適切な細胞応答（例えば、細胞分裂、分化、代謝的効果、及び細胞外微小環境の変化；Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，  １９９２，  Ｎｅｕｒｏｎ  ９：１−２０参照）を促進する一連の細胞質シグナル伝達分子との複合体が形成される。
【００４４】
非受容体チロシンキナーゼ。非受容体チロシンキナーゼは、細胞外及び膜貫通配列を欠く細胞酵素集団である。１１種類のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫ）を含む、２４種類を超える個々の非受容体チロシンキナーゼが特定された。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは、最大数のＰＴＫからなり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、発癌及び免疫応答と関連付けられた。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な考察は、参照により本明細書に組み込む、Ｂｏｈｌｅｎ，  １９９３，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：２０２５−２０３１に記載されている。
【００４５】
キナーゼの多くは、受容体でも、非受容体チロシンキナーゼでも、又はＳ／Ｔキナーゼでも、免疫調節、炎症、又は癌などの増殖性疾患を含めて、多数の病原性症状に関与する細胞シグナル伝達経路に関与することが判明した。
【００４６】
関係する態様においては、本発明は、ヒト対象におけるＣＯＴ活性を阻害し、治療が達成されるように、式（Ｉ）の化合物をヒト対象に投与することを含む、ＣＯＴ活性が有害である障害に罹患したヒト対象におけるＣＯＴを阻害する方法を提供する。
【００４７】
別の関係する態様においては、本発明は、ヒト対象におけるＭＫ２活性を阻害し、治療が達成されるように、式（Ｉ）の化合物をヒト対象に投与することを含む、ＭＫ２活性が有害である障害に罹患したヒト対象におけるＭＫ２を阻害する方法を提供する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物若しくはその塩、又はその治療有効量を含む薬剤組成物は、ヒトにおける、リウマチ様関節炎、骨関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾せん性関節炎、反応性関節炎、及び敗血症性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰よう性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、ぜん息、アレルギー疾患、乾せん、皮膚炎  強皮症、移植片対宿主病、（骨髄及び固形臓器拒絶を含めて、ただしこれらだけに限定されない）臓器移植拒絶、臓器移植に付随する急性又は慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、へノッホ  シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫症、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫よう、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発（ｓｐｏｒａｄｉｃ）、多内分泌腺機能低下Ｉ型及び多内分泌腺機能低下ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節症（ａｒｔｈｏｐａｔｈｙ）、関節症、ライター病、乾せん性関節症、潰よう性結腸炎性関節症、腸性（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃ）滑膜炎、クラミジア、エルシニア及びサルモネラ関連関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水ほう症、尋常性天ぽうそう、落葉状天ほうそう、類天ほうそう、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、特発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、特発性線維化肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織病に関連した間質性肺疾患、混合性結合組織病に関連した肺疾患、全身性硬化症に関連した間質性肺疾患、リウマチ様関節炎に関連した間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに関連した肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に関連した肺疾患、シェーグレン病に関連した肺疾患、強直性脊椎炎に関連した肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患、ヘモシデローシスに関連した肺疾患、薬物性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫又はルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に付随した急性免疫疾患、臓器移植に付随した慢性免疫疾患、骨関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾せん、２型乾せん、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎��、腎臓の顕微鏡的血管炎（ｖａｓｕｌｉｔｉｓ）、ライム病、円板状エリテマトーデス、男性不妊症特発性又はＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（全サブタイプ）、交感性眼炎、結合組織病に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体原性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール性肝障害、胆汁うっ滞（ｃｈｏｌｅｏｓａｔａｔｉｓ）、特異体質性肝疾患、薬物性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギー及びぜん息、Ｂ群レンサ球菌性（ＧＢＳ）感染、精神障害（例えば、うつ病及び統合失調症）、Ｔｈ２型及びＴｈ１型媒介性疾患、及び肺癌、乳癌、胃癌、ぼうこう癌、結腸癌、すい臓癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸癌、造血器悪性腫よう（白血病及びリンパ腫）、造血器悪性腫よう（白血病及びリンパ腫）などの癌、及び不適当な血管新生を含む疾患、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症による脈絡膜血管新生、並びに小児血管腫を含む群から選択される障害の治療に有用である。また、かかる化合物は、例えば、黄斑浮腫、脳浮腫を含めた、浮腫、腹水、浸出、及び浸出物、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、再狭窄などの増殖性疾患、肝硬変、アテローム性動脈硬化症などの線維性障害、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、糸球体症などのメサンギウム細胞増殖性疾患、心筋血管新生、冠動脈及び大脳側枝、虚血性肢血管新生、虚血／再潅流傷害、消化性潰ようヘリコバクター関連疾患、ウイルス性血管形成障害、クロー−深瀬症候群（ＰＯＥＭＳ）、子かん前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障、及び糖尿病性網膜症に付随する網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症などの網膜症などの障害の治療に有用であり得る。また、これらの化合物は、固形腫よう、悪性腹水、フォンヒッペル  リンダウ病、造血器癌、甲状腺過形成（特にグレーブス病）などの過剰増殖障害、（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管像分布過多などの）嚢胞、及び多発性嚢胞腎に対する活性薬剤として使用することができる。というのは、かかる疾患は、成長及び／又は転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
【００４９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独で、又はかかる疾患を治療する別の治療薬と組み合わせて、使用することができる。本発明の化合物は、単独で、又は追加の薬剤、例えば、治療薬と組み合わせて、使用できることを理解すべきである。追加の薬剤は、その意図する目的に合わせて、当業者によって選択される。例えば、追加の薬剤は、本発明の化合物によって治療される疾患又は症状を治療するのに有用であると当該分野において認識されている治療薬であり得る。追加の薬剤は、治療用組成物に有益な特質を付与する薬剤、例えば、組成物に粘性をもたらす薬剤でもあり得る。
【００５０】
さらに、本発明に包含される組合せは、その意図する目的に有用である組合せであることを理解すべきである。以下の薬剤は、説明のためのものであって、限定的なものではない。本発明の一部である組合せは、本発明の化合物と、下表から選択される少なくとも１種類の追加の薬剤であり得る。組合せは、形成される組成物がその意図した機能を果たすことができるような組合せである場合、１種類を超える追加の薬剤、例えば、２又は３種類の追加の薬剤も含み得る。
【００５１】
好ましい組合せは、イブプロフェンのような薬物を含む、ＮＳＡＩＤとも称される非ステロイド性抗炎症薬である。他の好ましい組合せは、プレドニゾロンを含めたコルチコステロイドである。ステロイド使用の周知の副作用は、本発明の抗ＩＬ−１８抗体と組み合わせて患者を治療するときに必要なステロイド用量を漸減させることによって軽減することができ、又は排除することさえできる。本発明の式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができるリウマチ様関節炎治療薬の非限定的例としては、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、他のヒトサイトカイン又は成長因子、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ及びＰＤＧＦに対する抗体又は拮抗物質が挙げられる。本発明の抗体、又はその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡ、又はＣＤ１５４（ｇｐ３９又はＣＤ４０Ｌ）を含めたこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。
【００５２】
治療薬の好ましい組合せは、自己免疫及びそれに続く炎症カスケードの異なるポイントにおいて干渉し得る。好ましい例としては、キメラ、ヒト化又はヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（商標））、（国際公開第９７／２９１３１号）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ  ５７１、及び可溶性ｐ５５又はｐ７５  ＴＮＦ受容体、その誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））又はｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）のようなＴＮＦ拮抗物質、並びにＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤が挙げられる。同様に、ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）も同じ理由で有効であり得る。他の好ましい組合せとしては、インターロイキン１１が挙げられる。更に別の好ましい組合せは、ＩＬ−１８機能と並行して、ＩＬ−１８機能に依存して、又はＩＬ−１８機能と協調して作用し得る自己免疫応答の他の重要な物質（ｋｅｙ  ｐｌａｙｅｒ）である。特に好ましいのは、ＩＬ−１２抗体若しくは可溶性ＩＬ−１２受容体を含めたＩＬ−１２拮抗物質、又はＩＬ−１２結合タンパク質である。ＩＬ−１２とＩＬ−１８は、重複するが、別個の機能を有し、ＩＬ−１２とＩＬ−１８の両方に対する拮抗物質の組合せが最も有効であり得ることが示された。更に別の好ましい組合せは、非減少性（ｎｏｎ−ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ）抗ＣＤ４阻害剤である。更に別の好ましい組合せとしては、抗体、可溶性受容体又は拮抗性リガンドを含めた、同時刺激経路の拮抗物質ＣＤ８０（Ｂ７．１）又はＣＤ８６（Ｂ７．２）が挙げられる。
【００５３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリン  スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン  クロロキニーネ／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、金チオリンゴ酸塩（筋肉内及び経口）、アザチオプリン、コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）、コルチコステロイド（経口、吸入及び局所注射）、ベータ２アドレナリン受容体作動物質（サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒａｌ））、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリク酸、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウム及びオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ）作動物質、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＴＮＦα又はＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによってシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＩＲＡＫファミリー、ＮＩＫ、ＩＫＫファミリー、ｐ３８又は他のＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、可溶性サイトカイン受容体及びその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５又はｐ７５  ＴＮＦ受容体及び誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標）及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、ヒドロコドン酒石酸水素塩／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、ヒト組換え、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンｓｕｌｆ／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８  ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、メソプラムなどの薬剤と組み合わせることもできる。好ましい組合せとしては、メトトレキサート又はレフルノミドが挙げられ、中度又は重度のリウマチ様関節炎では、上述したシクロスポリン及び抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。
【００５４】
本発明の式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる炎症性腸疾患治療薬の非限定的例としては、Ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチル酸；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体拮抗物質；抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカイン又は成長因子、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ及びＰＤＧＦに対する抗体又は拮抗物質；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０、これらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキサート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン；プレドニゾロンなどのコルチコステロイド；ホスホジエステラーゼ阻害薬；アデノシン作動物質；抗血栓薬；補体阻害剤；アドレナリン作動薬；ＴＮＦα、ＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによってシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）；ＩＬ−１β変換酵素阻害剤；ＴＮＦα変換酵素阻害剤；キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤；メタロプロテイナーゼ阻害剤；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンジオテンシン変換酵素阻害薬；可溶性サイトカイン受容体及びその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５又はｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）及び抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）が挙げられる。式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができるクローン病治療薬の好ましい例としては、ＴＮＦ拮抗物質、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（国際公開第９７／２９１３１号；ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標）））阻害剤及びＰＤＥ４阻害剤が挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロイド、例えば、Ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ及びデキサメタゾン；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；及びＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成又は作用を妨害する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤及びＩＬ−１ｒａ；Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシラート／硫酸アトロピン（ａｔｒｏｐ  ｓｕｌｆａｔｅ）；塩酸ロペラミド；メトトレキサート；オメプラゾール；葉酸塩；シプロフロキサシン／デキストロース−水；ヒドロコドン酒石酸水素塩／ａｐａｐ．；テトラサイクリン塩酸塩；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン剤；バルサラジド二ナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブ及びインターフェロンガンマと組み合わせることができる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる多発性硬化症治療薬の非限定的例としては、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロンβ１ａ（ＡＶＯＮＥＸ；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロンβ１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロンα（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロンα  ２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥ；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラドリビン（ｃｌａｂｒｉｂｉｎｅ）；他のヒトサイトカイン又は成長因子及びその受容体、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ及びＰＤＧＦに対する抗体又は拮抗物質が挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０、これらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン作動物質、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＴＮＦα、ＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによってシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害薬、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、可溶性サイトカイン受容体及びその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５又はｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）などの薬剤と組み合わせることもできる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる多発性硬化症治療薬の好ましい例としては、インターフェロンβ、例えば、ＩＦＮβ１ａ及びＩＦＮβ１ｂ；Ｃｏｐａｘｏｎｅ、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害剤、例えばカスパーゼ−１阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、並びにＣＤ４０リガンド及びＣＤ８０に対する抗体が挙げられる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、アレムツズマブ、ドロナビノール、Ｕｎｉｍｅｄ、ダクリズマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、Ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール（ｓｉｎｎａｂｉｄｏｌ）、ａ−ｉｍｍｕｎｏｋｉｎｅ  ＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗物質、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームに包まれたミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作動物質）ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ＮｅｕｒｏＶａｘ、ピルフェニドンＡｌｌｏｔｒａｐ  １２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド、ＶＬＡ−４拮抗物質（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、Ａｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマ拮抗物質、ＩＬ−４作動物質などの薬剤と組み合わせることもできる。
【００５８】
本発明の式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができるアンギナ治療薬の非限定的例としては、アスピリン、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、コハク酸メトプロロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム、二硝酸イソソルビド、硫酸クロピドグレル、ニフェジピン、アトルバスタチンカルシウム、塩化カリウム、フロセミド、シンバスタチン、ベラパミルＨＣｌ、ジゴキシン、塩酸プロプラノロール、カルベジロール、リシノプリル、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル、ナドロール、ラミプリル、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、バルサルタン、塩酸ソタロール、フェノフィブラート、エゼチマイブ、ブメタニド、ロサルタンカリウム、リシノプリル／ヒドロクロロチアジド、フェロジピン、カプトプリル、フマル酸ビソプロロールが挙げられる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる強直性脊椎炎治療薬の非限定的例としては、イブプロフェン、ジクロフェナク及びミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプト、インフリキシマブが挙げられる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができるぜん息治療薬の非限定的例としては、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、メチルプレドニゾロン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラナート、レボフロキサシン、吸入補助装置、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ガチフロキサシン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒ）、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、フランカルボン酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニラミン、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄ）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、硫酸メタプロテレノールが挙げられる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができるＣＯＰＤ治療薬の非限定的例としては、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラナート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニラミン、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、ロフルミラストが挙げられる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができるＨＣＶ治療薬の非限定的例としては、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、インターフェロンアルファｃｏｎ１、インターフェロンアルファｎ１、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ２ａ、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ２ｂ、リバビリン、ペグインターフェロンアルファ２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、Ｍａｘａｍｉｎｅ、ＶＸ−４９７、及び以下の標的、すなわち、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ（配列内リボソーム進入部位）との干渉によってＨＣＶの治療に使用される任意の化合物が挙げられる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる特発性肺線維症治療薬の非限定的例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、ガンマインターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、臭化イプラトロピウム、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドンＨＣｌ、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロンアルファ、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロンガンマ１βが挙げられる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる心筋梗塞治療薬の非限定的例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワルファリンナトリウム、リシノプリル、一硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、Ｒｅｔａｖａｓｅ、ロサルタンカリウム、キナプリルＨＣｌ／ｍａｇ  ｃａｒｂ、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、塩酸アミオダロン、チロフィバンＨＣｌ  ｍ−水和物、塩酸ジルチアゼム、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、塩酸プロプラノロール、フォシノプリルナトリウム、塩酸リドカイン、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、塩酸ソタロール、塩化カリウム、ドクサートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、塩酸ミダゾラム、塩酸メペリジン、二硝酸イソソルビド、エピネフリン、塩酸ドパミン、ビバリルジン、ロスバスタチン、エゼチマイブ／シンバスタチン、アバシミベ、カリポリドが挙げられる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる乾せん治療薬の非限定的例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、増強ジプロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／ｅｍｏｌｌ、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ  ｆｏｒｍｕｌａ）、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、酢酸ジフロラゾン、エタネルセプト葉酸塩、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、皮膚軟化薬、フルオシノニド／皮膚軟化薬、鉱油／ヒマシ油／ｎａ  ｌａｃｔ、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロムサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリツマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジンが挙げられる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる乾せん性関節炎治療薬の非限定的例としては、メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強ジプロピオン酸ベタメタゾン、インフリキシマブ、メトトレキサート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロコドン酒石酸水素塩／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロナートナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、エファリツマブが挙げられる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる再狭窄治療薬の非限定的例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８、アセトアミノフェンが挙げられる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる坐骨神経症治療薬の非限定的例としては、ヒドロコドン酒石酸水素塩／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドールＨＣｌ／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、塩酸リドカイン、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デキサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラックトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、ａｓａ／オキシコドン／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドン酒石酸水素塩、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、マルチビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリン、テマゼパムが挙げられる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物が以下を含むＳＬＥ（ループス）治療薬の好ましい例：ＮＳＡＩＤＳ、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン；ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、Ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ、デキサメタゾン；細胞傷害薬（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ）、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート；ＰＤＥ４阻害剤又はプリン合成阻害剤、例えばＣｅｌｌｃｅｐｔ。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン、並びにＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生又は作用を妨害する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤及びＩＬ−１ｒａのようなカスパーゼ阻害剤などの薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、又はＴ細胞活性化分子を標的にする分子、例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ又は抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体と併用することもできる。式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１１又は抗サイトカイン抗体、例えば、フォントリズマブ（ｆｏｎｏｔｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＦＮｇ抗体）、又は抗受容体受容体抗体、例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体、及びＢ細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ  ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を減少させる、又は不活性化する薬剤、例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦ拮抗物質、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（国際公開第９７／２９１３１号；ＨＵＭＥＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））と併用することもできる。
【００７０】
本発明においては、以下の定義を適用することができる。
【００７１】
「治療有効量」は、症状の進行を完全に、若しくはある程度阻害する、又は症状の１つ以上の症候を少なくともある程度軽減する、式Ｉの化合物、又は２種類以上のかかる化合物の組合せの量である。治療有効量は、予防的に有効な量でもあり得る。治療上有効な量は、患者の体格及び性別、治療する症状、症状の重症度、並びに求める成果によって決まる。所与の患者に対して、治療有効量は、当業者に公知の方法によって決定することができる。
【００７２】
「生理的に許容される塩」とは、遊離塩基の生物学的効果及び諸性質を保持し、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸、又はスルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）若しくは（−）酒石酸又はその混合物）、アミノ酸（例えば、（＋）若しくは（−）アミノ酸又はその混合物）などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。
【００７３】
酸性置換基を有する式Ｉのある化合物は、薬学的に許容される塩基との塩として存在し得る。本発明はかかる塩を包含する。かかる塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リジン塩及びアルギニン塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。
【００７４】
式Ｉのある化合物及びその塩は、１つを超える結晶形で存在し得る。本発明は、各結晶形及びその混合物を包含する。
【００７５】
式Ｉのある化合物及びその塩は、溶媒和化合物、例えば水和物の形でも存在し得る。本発明は、各溶媒和化合物及びその混合物を包含する。
【００７６】
式Ｉのある化合物は、１個以上のキラル中心を含み得、異なる光学活性型で存在し得る。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を含むとき、化合物は、２種類の鏡像異性型で存在する。本発明は、鏡像異性体と、ラセミ混合物などの鏡像異性体混合物との両方を包含する。鏡像異性体は、当業者に公知の方法によって分割することができ、例えば結晶化によって分離することができる、例えばジアステレオ異性体の塩の形成によって分割することができ、例えば結晶化、気液若しくは液体クロマトグラフィーによって分離することができる、ジアステレオ異性体の誘導体若しくは複合体の形成によって分割することができ、１種類の鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化によって分割することができ、又は鏡像異性環境における、例えば鏡像異性担体上、例えば結合したキラル配位子を有するシリカ上、若しくは鏡像異性溶媒の存在下での、気−液若しくは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望の鏡像異性体を上記分離手順の１つによって別の化学物質に転化する場合、所望の鏡像異性型を遊離させるのに更なる段階が必要であることを理解されたい。或いは、光学活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を用いた不斉合成によって、又は１種類の鏡像異性体を不斉変化によって他の鏡像異性体に転化させることによって、特定の鏡像異性体を合成することができる。
【００７７】
式Ｉの化合物が１個を超えるキラル中心を含むとき、式Ｉの化合物はジアステレオ異性体の形で存在し得る。ジアステレオ異性体の対は、当業者に公知の方法によって、例えばクロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができ、各対の個々の鏡像異性体を、上述したように分離することができる。本発明は、式Ｉの化合物の各ジアステレオ異性体及びその混合物を包含する。
【００７８】
式Ｉのある化合物は、異なる互変異性型で存在し得、又は異なる幾何異性体として存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物の各互変異性体及び／又は幾何異性体並びにその混合物を包含する。
【００７９】
式Ｉのある化合物は、分離可能である異なる安定な立体配置型で存在し得る。例えば立体障害又は環ひずみのために、非対称単結合の周りの回転が制限されたことによるねじれ非対称によって、異なる配座異性体の分離が可能になり得る。本発明は、式Ｉの化合物の各配座異性体及びその混合物を包含する。
【００８０】
式Ｉのある化合物は、双性イオン型で存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物の各双性イオン型及びその混合物を包含する。
【００８１】
本明細書では「プロドラッグ」という用語は、ある生理学的化学プロセスによってインビボで親薬物に転化される薬剤を指す（例えば、プロドラッグを生理学的ｐＨにすると、所望の薬物の形に転化される。）。プロドラッグは、一部の状況においては、親薬物よりも容易に投与することができるので、有用であることが多い。例えば、親薬物を経口投与によって生物学的に利用できない場合でも、プロドラッグを経口投与によって生物学的に利用することができる。プロドラッグは、薬理学的組成物への溶解性を親薬物よりも改善することもできる。プロドラッグの非限定的例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されて、水溶性が不利である細胞膜を容易に透過するが、次いで、水溶性が有利である細胞内部に入ると、代謝的に加水分解されてカルボン酸になる、本発明の化合物である。
【００８２】
プロドラッグは、多数の有用な性質を有する。例えば、プロドラッグは、最終薬物よりも水溶性であり得、それによって薬物の静脈内投与が容易になり得る。プロドラッグは、最終薬物よりも高度の経口生物学的利用能も有し得る。投与後、プロドラッグは、酵素的又は化学的に開裂して、血液又は組織中に最終薬物を送達する。
【００８３】
例示的なプロドラッグは、開裂によって、対応する遊離酸を遊離する。本発明の化合物のかかる加水分解性エステル形成残基としては、カルボン酸置換基（例えば、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｈ、又はカルボン酸を含む部分）が挙げられるが、これだけに限定されない。ここで、遊離水素は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトンラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルなどの）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルで置換されている。
【００８４】
他の例示的なプロドラッグは、式Ｉのアルコールを遊離する。ここで、ヒドロキシル置換基の遊離水素（例えば、Ｒ１はヒドロキシルを含む。）は、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアクチル（ａｒｙｌａｃｔｙｌ）及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（式中、α−アミノアシル部分は独立に、タンパク質中に存在する天然Ｌ−アミノ酸のいずれかである。）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離に起因する基）で置換されている。
【００８５】
本明細書では複素環式芳香族基としては、ヘテロアリール環構造（例えば、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない例示目的で、チエニル、ピリジル、ピラゾール、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾリル又はテトラゾール）、炭素環式芳香環、炭素環式非芳香環又はヘテロアリール環が１個以上の他のヘテロアリール環と縮合したヘテロアリール環構造（例えば、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない例示目的で、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドール、テトラヒドロインドール、アザインドール、インダゾール、キノリン、イミダゾピリジン、キナゾリン  プリン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）、及びこれらのＮ酸化物が挙げられる。置換ヘテロアリール基は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル、ニトロ、アミノ、一置換アミノ又は二置換アミノからなる群から各々独立に選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００８６】
本明細書では「複素環式」又は「ヘテロシクリル」という用語は、単環式、二環式及び三環式環を含めて、ただしこれらだけに限定されない、芳香族及び非芳香族の環構造を包含する。該環構造は、完全飽和でも、１個以上の不飽和単位を含んでいてもよく、窒素、酸素、硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含めて、３から１２個の原子を有する。本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない例示目的で、アザインドール、アゼチジニル  フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インドール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キノリン、キナゾリン、トリアゾール、チアゾール、テトラヒドロインドール、テトラゾール、チアジアゾール、チエニル、チオモルホリノ又はトリアゾール（ｔｒｉａｚｌｅ）。
【００８７】
「置換複素環式」（又はヘテロシクリル）という用語を使用するときには、複素環式基は、当業者によってなされ得る１個以上の置換基で置換され、キナーゼ阻害剤である分子が生成するものとする。本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない例示目的で、本発明のヘテロシクリルの好ましい置換基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−）（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、オキソ、フェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＲ３、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｐ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、アルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロチオ、シクロアルキルチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＲ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−ＯＲ、Ｒｃ及び−ＣＨ２ＯＲｃからなる置換されていてもよい群から各々独立に選択される。
上記式中、
Ｒｃは、存在ごとに独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲｄＲｅ、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、又は−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり、
ｔは約１から約６の整数であり、
Ｚ１０５は、存在ごとに独立に、共有結合、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、
Ｚ２００は、存在ごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニル又はアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていてもよい基から独立に選択され、
Ｅは、直接の結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｆ（式中、ＲｆはＨ又はアルキルである。）であり、Ｒｄ及びＲｅは独立にＨ、アルキル、アルカノイル又はＳＯ２−アルキルであり、又はＲｄ、Ｒｅ及びこれらが一緒に結合している窒素原子は、５又は６員の複素環を形成する。
【００８８】
本明細書では「ヘテロシクロアルキル」基は、１から約８個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に結合した複素環式基である。例えば、好ましいヘテロシクロアルキル基はイミダゾリルエチル基である。
【００８９】
本明細書では「脂肪族」若しくは「脂肪族基」、又は「（Ｃ０−Ｃ８）」などの表記は、完全飽和である、又は１個以上の不飽和単位を含む、直鎖又は分枝炭化水素を包含し、したがって、アルキル、アルケニル、アルキニル、並びに単結合、二重結合及び三重結合の混合物を含む炭化水素を包含する。基がＣ０であるときには、その部分が存在せず、換言すれば、結合であることを意味する。本明細書では「アルキル」はＣ１−Ｃ８を意味し、完全飽和である直鎖又は分枝炭化水素を包含する。好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びこれらの異性体である。本明細書では「アルケニル」及び「アルキニル」はＣ２−Ｃ８を意味し、１個以上の不飽和単位、すなわち、アルケニルの場合は１個以上の二重結合、アルキニルの場合は１個以上の三重結合を含む直鎖又は分枝炭化水素を包含する。
【００９０】
本明細書では芳香族基（又はアリール基）は、芳香族炭素環構造（例えば、フェニル及びシクロペンチルジエニル）及び縮合多環式芳香環構造（例えば、ナフチル、ビフェニレニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）を包含する。
【００９１】
本明細書ではシクロアルキルは、完全飽和である、又は１個以上の不飽和結合を有するが芳香族基にはならない、Ｃ３−Ｃ１２単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式など）炭化水素を意味する。シクロアルキル基の好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルである。
【００９２】
本明細書では、アミド基は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を意味する。
【００９３】
本明細書では、アシルオキシ基は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。
【００９４】
本明細書では、多数の部分又は置換基が「置換された」又は「置換されていてもよい」と称される。部分がこれらの用語の１つで修飾されているときには、置換可能であることが当業者に知られている、その部分の任意の一部を置換できることをそれは示している。その部分は、１個以上の置換基を含み、１個を超える置換基の場合、各置換基が独立に選択される。かかる置換手段は、当分野で周知であり、及び／又は本開示によって教示される。本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない例示目的で、置換基である基の幾つかの例は、アルケニル基、（−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、ＯＣＦ３など、それ自体置換し得る）アルコキシ基、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニルアルコキシ、（−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＦ３など、やはりそれ自体置換し得る）アルキル基、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキルニトリル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルコキシ、ＣＦ３、ＣＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノスルホニル、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒはアルキル、（置換し得る）ヘテロシクロアルキル、置換し得るヘテロシクリルなどの基である。））、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルキル、ニトロ、オキソ、ＯＣＦ３、置換されていてもよいフェニル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、及びスルホニル、Ｎ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（アルキル基はやはり置換し得る。）である。
【００９５】
有効投与量
本発明における使用に適切な薬剤組成物としては、活性成分が、その意図した目的を達成するのに有効な量で含まれる、組成物が挙げられる。より具体的には、治療有効量は、治療対象の既存の症候の進行防止又は軽減に有効な量を意味する。有効量の決定は、当業者の能力の範囲内に十分ある。
【００９６】
本発明の方法に使用されるいづれの化合物についても、治療有効用量は、細胞アッセイから最初に推定することができる。例えば、細胞アッセイにおいて測定されるＩＣ５０（すなわち、所与のプロテインキナーゼ活性の最高値の半分を阻害する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲が得られるように、細胞及び動物モデルにおける用量を定式化することができる。３から５％血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を測定することが適切である場合もある。かかる測定によって、化合物に対する血しょうタンパク質の結合効果が見積もられるからである。かかる情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。さらに、全身投与に最も好ましい化合物は、無傷細胞において、血しょう中で安全に達成可能であるレベルで、プロテインキナーゼシグナル伝達を効果的に阻害する。
【００９７】
治療有効用量は、症状の進行を完全に、若しくはある程度阻害する、又は症状の１つ以上の症候を少なくともある程度軽減する、式Ｉの化合物、又は２種類以上のかかる化合物の組合せの量を指す。治療有効量は、予防的に有効な量でもあり得る。かかる化合物の毒性及び治療効力は、培養細胞又は実験動物において、例えば最大耐量（ＭＴＤ）及びＥＤ５０（５０％最大応答に対する有効量）を測定する、標準の薬学手順によって、測定することができる。毒作用と治療効果の用量比は治療指数であり、ＭＴＤとＥＤ５０の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイ及び動物試験から得られるデータは、ヒト用の投与量範囲を定式化するのに使用することができる。かかる化合物の投与量は、ほとんど又は全く毒性がない、ＥＤ５０を含む循環濃度範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用剤形及び利用する投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。治療有効量は、予防的に有効な量でもあり得る。治療上有効な量は、患者の体格及び性別、治療する症状、症状の重症度、並びに求める成果によって決まる。所与の患者に対して、治療有効量は、当業者に公知の方法によって決定することができる。正確な処方、投与経路及び投与量は、個々の医師が、患者の症状を考慮して選択することができる。（例えば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，  １９７５，  ”Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，  Ｃｈ．１  ｐ１を参照されたい。）急性発症の治療においては、ＭＴＤに近い短時間の大量瞬時投与又は注入投与が、迅速な応答を得るのに必要となり得る。
【００９８】
投与量及び間隔を個々に調節して、キナーゼ調節効果を維持するのに十分な活性成分の血しょう中濃度、又は最小有効濃度（ＭＥＣ）を得ることができる。ＭＥＣは、化合物ごとに変動するが、本明細書に記載のアッセイによって、インビトロでのデータ、例えばプロテインキナーゼを５０−９０％阻害するのに必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣを得るのに必要な投与量は、個々の特性及び投与経路によって決まる。しかし、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイによって、血しょう中濃度を測定することができる。
【００９９】
投与間隔は、ＭＥＣ値を用いて決定することもできる。化合物は、症候が所望どおりに回復するまで、時間の１０−９０％、好ましくは３０−９０％、最も好ましくは５０−９０％、ＭＥＣを超える血しょう中濃度を維持する投薬計画によって投与すべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血しょう中濃度に関係しない場合もある。
【０１００】
投与する組成物の量が、治療対象、対象の体重、病気の重症度、投与方式、処方する医師の判断に依存することは言うまでもない。
【０１０１】
包装
組成物は、必要に応じて、活性成分を含む１つ以上の単位剤形を含み得る分包（ｐａｃｋ）又は分注装置として提供し得る。分包は、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含み得る。分包又は分注装置は、投与説明書を添付し得る。適合した薬剤担体中に調剤された本発明の化合物を含む組成物を調製し、適切な容器に入れ、適応症（ｉｎｄｉｃａｔｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の治療のための表示をすることもできる。
【０１０２】
一部の処方では、例えば流体エネルギーミルによって得られる、極めて小さなサイズの粒子の形で、本発明の化合物を使用することが有利な場合もある。
【０１０３】
薬剤組成物の製造における本発明の化合物の使用を以下の記述によって説明する。この記述では、「活性化合物」という用語は、本発明の任意の化合物を指すが、特に前述の実施例の１つの最終生成物である任意の化合物を指す。
【０１０４】
ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製においては、活性化合物１０重量部とラクトース２４０重量部を粉砕し（ｄｅ−ａｇｇｒｅｇａｔｅ）、混合することができる。混合物を硬カプセルに充填することができる。各カプセル剤は、活性化合物の単位用量又は単位用量の一部を含む。
【０１０５】
ｂ）錠剤
錠剤は、例えば、以下の成分から調製することができる。
重量部
活性化合物                  １０
ラクトース                  １９０
トウモロコシデンプン        ２２
ポリビニルピロリドン        １０
ステアリン酸マグネシウム    ３
【０１０６】
活性化合物、ラクトース、及びデンプンの一部を粉砕し、混合し、生成した混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液で顆粒化することができる。乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウム、及びデンプンの残部と混合することができる。次いで、混合物を錠剤成形機で圧縮して、活性化合物の単位用量又は単位用量の一部を各々含む錠剤を得る。
【０１０７】
ｃ）腸溶錠
錠剤は、上記（ｂ）に記載の方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルロースと３％フタル酸ジエチルのエタノール：ジクロロメタン（１：１）溶液を用いて、従来の方式で、腸溶コーティングすることができる。
【０１０８】
ｄ）坐剤
坐剤の調製においては、例えば、活性化合物１００重量部をトリグリセリド坐剤基剤１３００重量部に混合し、混合物を活性成分の治療有効量を各々含む坐剤に成形することができる。
【０１０９】
本発明の組成物においては、活性化合物を、必要に応じて、他の適合性の薬理活性成分と会合させることができる。例えば、本発明の化合物を、本明細書に記載の疾患又は症状を治療することが知られている別の治療薬と組み合わせて投与することができる。例えば、ＶＥＧＦ又はアンジオポエチンの産生を阻害又は阻止する、ＶＥＧＦ又はアンジオポエチンに対する内細胞応答を減衰させる、細胞内シグナル伝達を遮断する、血管透過性亢進を阻害する、炎症を抑制する、又は浮腫の形成若しくは血管新生を阻害若しくは阻止する、１種類以上の追加の薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、投与過程が適切であるかを問わず、追加の薬剤の前に、後に、又は同時に、投与することができる。追加の薬剤としては、例えば２０−２８ページに記載の薬剤のいずれかが挙げられるが、これらだけに限定されない。本発明の化合物と追加の薬剤は、相加的又は相乗的に作用する。したがって、血管新生、血管透過性亢進を阻害し、及び／又は浮腫の形成を阻害する物質のかかる組合せの投与は、いずれかの物質単体の投与よりも、過剰増殖障害、血管新生、血管透過性亢進又は浮腫の有害作用を軽減することができる。悪性疾患の治療において、増殖抑制薬又は細胞障害性化学療法若しくは照射との組合せは、本発明の範囲に包含される。
【０１１０】
本発明は、医薬品としての式Ｉの化合物の使用も包含する。
【０１１１】
本発明の別の態様は、ほ乳動物、特にヒトにおける血管透過性亢進、血管新生依存性障害、増殖性疾患、及び／又は免疫系の障害を治療するための医薬品の製造における式Ｉの化合物又はその塩の使用を提供する。
【０１１２】
本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量をそれを必要とするほ乳動物、特にヒトに投与することを含む、血管透過性亢進、不適当な血管新生、増殖性疾患、及び／又は免疫系の障害を治療する方法も提供する。
【０１１３】
本願を通して引用するすべての参考文献、特許及び特許出願公報の内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物のスクリーニングアッセイ
酵素アッセイ
本明細書で考察する、又は当分野で記述されたプロテインキナーゼの１種類以上を阻害する化合物のインビトロでの効力は、以下に詳述する手順によって求めることができる。
【０１１５】
化合物の効力は、対照と比較した、試験化合物による外来基質（例えば、合成ペプチド（Ｚ．  Ｓｏｎｇｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ．  ３７３：５３６−５３９）のリン酸化の阻害量によって求めることができる。
【０１１６】
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）インビトロキナーゼアッセイ（その内容を参照によりその全体を本明細書に組み込むＭａｔｈｉｓ，  Ｇ．，  ＨＴＲＦ（Ｒ）  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．  Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ，  １９９９．  ４（６）：ｐ．３０９−３１４参照）：
（商業供給源から入手可能な）精製酵素を、異なる反応緩衝剤中の阻害剤の様々な濃度で、異なる量のＮビオチン化基質又はＧＳＴ標識基質（表参照）と混合した（最終体積４０μＬ、表参照）。黒色９６ハーフウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中で、ＡＴＰ（最終濃度０．０１−０．１ｍＭ）を添加することによって、キナーゼ反応を開始した。室温で５０−６０分間インキュベーション後、ＥＤＴＡ（最終濃度１００ｍＭ）を添加して反応をクエンチし、酵素反応に特異的である顕色試薬（最終近似濃度：３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、０．０６％ＢＳＡ、０．００６％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．２４Ｍ  ＫＦ、様々な量の供与体ユウロピウム標識抗体及び受容体ストレプトアビジン標識アロフィコシアニン（ＳＡＸＬ）又は抗ＧＳＴ−ＸＬを添加して展開した。（表参照）。展開された反応物を、室温で１０分間、又は４℃で終夜（表参照）暗所でインキュベートし、次いで時間分解蛍光検出器（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ又はＲｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）によって６２０ｎｍと６６５ｎｍで同時に読み取った。３３７ｎｍ窒素レーザーを使用して励起させた。６２０ｎｍと６６５ｎｍの信号比を用いてＩＣ５０を計算した。
【０１１７】
種々の酵素に対する特定の詳細な反応条件を以下に示す。
【０１１８】
【表１】
2009532370.tif 000027
2009532370.tif 000028
2009532370.tif 000029
【０１１９】
反応緩衝剤：
ＣＯＴ緩衝剤：
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｍＭ  ＥＧＴＡ；２ｍＭ  ＤＴＴ；０．０１％Ｂｒｉｊ；５ｍＭベータホスホグリセリン
ＭＫ２緩衝剤：
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；５ｍＭ  ＥＧＴＡ；５ｍＭベータホスホグリセリン；１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４；０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００；１ｍＭ  ＤＴＴ
Ａｋｔ緩衝剤：
２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；１ｍＭ  ＤＴＴ
ＣＫＩＩ緩衝剤：
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１０ｍＭ  ＫＣｌ；０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００；１ｍＭ  ＤＴＴ；０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４
ＰＫＡ緩衝剤：
２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００；０．５ｍＭ  ＤＴＴ；０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４
ＰＫＣ緩衝剤：
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；５ｍＭ  ＥＧＴＡ；１．２ｍＭ  ＤＴＴ；０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００；１０ｍＭベータホスホグリセリン；１．２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４；０．１ｍｇ／ｍＬホスファチジルセリン；０．０１ｍｇ／ｍＬジアシルグリセリン；０．５ｍＭ  ＣａＣｌ２。
【０１２０】
基質：
ビオチン−ＩκＢα−ペプチド：ビオチン−Ａｈｘ−ＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＣ−アミド
ビオチン−Ｂａｄ−ペプチド：ビオチン−ＥＥＬＳＰＦＲＧＲＳＲＳＡＰＰＮＬＷＡＡＱＲ−アミド
ビオチン−ＣＫＩＩ−基質−ペプチド：ビオチン−Ａｈｘ−ＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−アミド
ビオチン−ｃｄｃ２５−ペプチド：ビオチン−Ａｈｘ−ＡＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ
ビオチン−ＭＥＫ−ペプチド：ビオチン−ＡＧＡＧＳＧＱＬＩＤＳＭＡＮＳＦＶＧＴＲ
ビオチン−ＭＢＰタンパク質、ＧＳＴ−非活性ＭＥＫ１、非活性Ｅｒｋ２はすべてＵＢＩから購入した。
【０１２１】
検出試薬：
抗Ｐ−ＭＢＰをＵＢＩから購入し、Ｃｉｓ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによって標識した。
抗Ｐ−ＭＥＫ、抗Ｐ−ＢＡＤ、抗Ｐ−ＩκＢα、抗Ｐ−ＥｒｋをすべてＣｅｌｌ−Ｓｉｇｎａｌｉｎｇから購入し、Ｃｉｓ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによって標識した。
抗Ｐ−１４−３−３結合モチーフをＣｅｌｌ−Ｓｉｇｎａｌｉｎｇから購入し、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒによって標識した。
ＳＡＸＬをＰｒｏｚｙｍｅから購入した。
ＣＲ１３０−１００をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入した。
抗ＧＳＴ−ＸＬをＣｉｓ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入した。
【０１２２】
細胞アッセイ
ＴＨＰ−１細胞におけるＨＳＰ２７細胞アッセイ
ＴＨＰ−１細胞を約２４時間血清不足（０．５％ＦＢＳ）にし、９６ウェルプレートの低血清培地１００ｕｌに密度２×１０５細胞／ウェルで蒔いた。試験化合物をＤＭＳＯに可溶化し、２５ｕＭ−８ｎＭの範囲で細胞に添加した（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）。１ｕｇ／ｍｌ  ＬＰＳの添加前に化合物を約３０分間事前温置した。細胞を約４５分間刺激し、洗浄し、Ｂｉｏｒａｄ細胞溶解緩衝剤１００ｕｌに溶解させた。Ｕｐｓｔａｔｅ製ｐＨＳＰ２７  Ｂｅａｄｍａｔｅｓを利用したＢｉｏ−Ｐｌｅｘリンタンパク質アッセイによってＨＳＰ２７リン酸化レベルを測定した。
【０１２３】
ＴＨＰ−１細胞中でＬＰＳによって誘導されるＴＮＦ
Ｔｈｐ−１細胞を約２４時間血清不足（０．５％ＦＢＳ）にし、９６ウェルプレートの低血清培地１００ｕｌに密度２×１０５細胞／ウェルで蒔いた。試験化合物をＤＭＳＯに可溶化し、２５ｕＭ−８ｎＭの範囲で細胞に添加した（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）。１ｕｇ／ｍｌ  ＬＰＳの添加前に化合物を３０分間事前温置した。細胞を約３時間刺激した。上清培養液を除去し、ＴＮＦ遊離をＥＬＩＳＡによって定量した。残りの細胞にＭＴＴを添加して細胞毒性を求めた。
【０１２４】
末梢血単核球（ＰＢＭＣ）アッセイプロトコルにおいてＬＰＳによって誘導されるＴＮＦ：
ＰＢＭＣをフィコール分離によってｌｅｕｋｏｐａｋから調製する。細胞密度を培地によって１×１０７細胞／ｍｌに調節する。
使用培地は、１００Ｕ／ｍｌペニシリン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、カタログ番号１５１４０）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、カタログ番号２５０３０）、１×ＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、カタログ番号１１１４０）及び１０ｍＭ  ｐＨ７．３  Ｈｅｐｅｓを含むＲＰＭＩ  Ｍｅｄｉｕｍ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、カタログ番号３１８００）＋２％ヒトＡＢ血清（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、カタログ番号Ｓ７１４８、熱不活性化）である。培地を０．２ミクロンフィルターユニットによってろ過する。
９６ウェルプレートのウェルに阻害剤（２×濃度）の１％ジメチルスルホキシド溶液１００ｕＬ／ウェル、９９％培地＋ＰＢＭＣ１００ｕＬ／ウェル（１Ｅ６細胞／ウェル）を適用する。
細胞及び阻害剤（試験化合物）を３７℃のＣＯ２インキュベーター中で約３０分間事前温置する。
１０ｎｇ／ｍｌリポ多糖エシェリキア  コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ、カタログ番号４３７６２５）を適用し、プレートを３７℃のＣＯ２インキュベーター中で終夜（約１６時間）温置して、サイトカイン産生を刺激する。
サイトカイン分析用上清を収集する：プレートを遠心分離機中で１８０ｇでブレーキをかけずに約１０分間回転させて、細胞をペレット化する（本発明者らは、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＧＰＫＲ遠心分離機を使用し、１，０００ｒｐｍで回転させた。）。サイトカイン分析用上清１００ｕＬ／ウェルを取り出す。
ｈＴＮＦ  ＥＬＩＳＡの場合、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＤＴＡ５０キットを使用し、試料を約１／２０に希釈する。
上清を収集後、細胞をＭＴＴアッセイに用いて、化合物毒性を評価する。
【０１２５】
細胞毒性を評価するＰＢＭＣ  ＭＴＴアッセイ：
ＭＴＴは、代謝的に活性な細胞中に存在するミトコンドリア還元酵素系によって切断されると、着色生成物に転化する。ＭＴＴアッセイは、細胞生存度の尺度として使用することができる。
ＬＰＳによって誘導されるＴＮＦ末梢血単核球（ＰＢＭＣ）アッセイプロトコルに従い、サイトカイン分析用上清を収集する。９６ウェルプレート中の残りのＰＢＭＣをＭＴＴアッセイに使用する。
細胞（約１×１０６細胞／１００μＬ／ウェル）にＭＴＴ（２．５ｍｇ／ｍｌ  Ｄ−ＰＢＳ溶液、臭化３−［４，５−ジメチルチアゾル−２−イル］−２，５−ジフェニル−テトラゾリウム、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、カタログ番号Ｍ−２１２８）５０μＬ／ウェルを適用し、３７℃のＣＯ２インキュベーター中で４時間温置する。
２０％ドデシル硫酸ナトリウム（Ｎａｔｒｉｕｍｌａｕｒｙｌ−ｓｕｌｆａｔ、ＢｉｏＲａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、カタログ番号１６１−０３０１）５０μＬ／ウェルを適用し、３７℃のＣＯ２インキュベーター中で終夜温置する。５７０ｎＭ−６３０ｎＭの吸光度をＥＬＩＳＡプレートリーダーによって読み取る。次いで、細胞の生存率を計算する。推定上の阻害剤からの毒性を、阻害剤を含まない対照との比較によって求める。この対照は、１００％生存可能な対照（１％ＤＭＳＯ／培地＋細胞＋ＭＴＴ＋ＳＤＳ）である。試料のＯＤ５７０／６３０／１００％生存可能な対照のＯＤ５７０／６３０×１００＝試料の％生存度。
【０１２６】
ＰＥＣ中でＬＰＳによって誘導されるＴＮＦ
４日前に３％チオグリコール酸２ｍｌをＩＰ注射したＢ６マウスの腹腔を洗浄することによってＰＥＣ（腹膜の浸出細胞）を収集する。
細胞をＤ−ＰＢＳで洗浄し、９６ウェルプレート中のペニシリン−ストレプトマイシン及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを補充した１０％ＦＢＳ  ＲＰＭＩ培地に２．５×１０５／０．２５ｍｌ／ウェルを蒔く。細胞を３７℃のＣＯ２インキュベーター中で終夜増殖させる。細胞及び阻害剤を１％ＤＭＳＯ／培地０．５％ＦＢＳ中で約３０分間事前温置する。リポ多糖エシェリキア  コリ（１μｇ／ｍｌ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ、カタログ番号４３７６２５）を適用し、３７℃のＣＯ２インキュベーター中で細胞を２時間刺激する。
サイトカイン分析用上清を収集する：
−  プレートを遠心分離機中で１８０ｇでブレーキをかけずに約１０分間回転させて、細胞をペレット化する。
−  サイトカイン分析用上清５０ｕＬ／ウェルを取り出す。
ｍＴＮＦサイトカインレベルを測定するために、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＭＴＡ００  ＥＬＩＳＡキットを使用する。ＴＮＦＩＣ５０を計算する。
【０１２７】
分化型ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）中でＬＰＳによって誘導されるＴＮＦ及びＩＬ−１β
ＰＢＭＣをｌｅｕｋｏｐａｋから調製し、液体窒素冷凍庫中のバイアル中に凍結保存する。
ＰＢＭＣを解凍し、４８ウェルプレートの培地（ＲＰＭＩ＋２％Ｈｕ  ａｂ血清＋ペニシリン／ストレプトマイシン＋Ｌ−グルタミン＋非必須アミノ酸＋Ｈｅｐｅｓ＋５０ｎｇ／ｍｌ組換えヒトＭＣＳＦ）４００μｌ中に２×１０６細胞／ウェルで蒔く。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。（ＭＣＳＦを含まない）培地で細胞を３回洗浄する。別の４８ウェルプレート中で化合物を培地＋２％Ｈｕ  ａｂ血清で希釈する。１０ｍＭの化合物の場合、化合物１０ｕｌを培地９９０μｌに添加し、次いで培地＋１％ＤＭＳＯ  ２００μｌ＋培地８００μｌで１：５段階希釈する。
細胞から培地を除去し、希釈化合物２５０μｌを４８ウェルプレートの２つ組ウェルの細胞に添加する。負及び正の対照ウェルに、培地２５０μｌ＋１％ＤＭＳＯを添加する。３７℃、５％ＣＯ２で約３０分間温置する。細胞を１０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳで３７℃、５％ＣＯ２で３時間３０分間刺激する。ＬＰＳ貯蔵液５００μｇ／ｍｌ：貯蔵液を培地で１：５０００希釈し、次いで培地のみの負の対照を除いて、各ウェルに２５μｌ添加する。３７℃、５％ＣＯ２で約３時間３０分間温置する。
ナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ．＃  Ｎ−７１４３  ＦＷ＝７４７）を添加する：
（ナイジェリシン最終濃度＝２０μＭ：２．７ｍｇをエタノール８０５μｌに溶解させる。これを培地２５０μｌで１：８希釈して、１．７５ｍｌにする。４８ウェルプレートの１ウェル当たり１０μｌを添加する。）３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。３０分後、上清を９６ウェルプレートに取り出し、ヒトＩＬ−１β及びヒトＴＮＦαをＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔによって分析する。
【０１２８】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物によって阻害される、本明細書に記載しないタンパク質チロシンキナーゼを含めて、同定されたタンパク質チロシンキナーゼと、今のところまだ同定されていないタンパク質チロシンキナーゼとの両方を含む疾患の治療において治療上有用であり得る。本明細書に例示する化合物はすべて、５０マイクロモル以下の濃度でＣＯＴ又はＭＫ２をかなり阻害する。
【０１２９】
インビボモデル
ＬＰＳによって誘導されるサイトカインのインビボでの阻害
食塩水に溶解させた（エシェリキア  コリ血清型０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｌ−４１３０由来の）ＬＰＳをマウスにｉ．ｖ．注射する。ＴＮＦ−α産生をモニターするために０．１ｍｐｋ  ＬＰＳを投与し、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−６及びＩＬ−１２を測定するために５ｍｐｋ  ＬＰＳを投与する。次いで、下記適切な時点において血清用にマウスの心臓から採血する（ｃａｒｄｉａｃ  ｂｌｅｄ）。動物をＴＮＦ−α用に９０分で採血し、又はＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−６、ＩＬ−１２用に４時間で採血し、次いで血清サイトカインレベルをＥＬＩＳＡによって測定する。化合物の効力試験では、ＬＰＳ注射の１時間前に化合物をｐ．ｏ．又はｉ．ｐ．投与し、標的サイトカインレベルを測定し、ＥＤ５０レベルを計算するために、対照群から得られたサイトカインレベルと比較する。
【０１３０】
化合物をヒト疾患の動物モデルにおいて試験することもできる。これらの動物モデルは、実験上の自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及びコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）によって例示される。ヒト多発性硬化症の状況を模倣したＥＡＥモデルが、ラットとマウスの両方で記述されている（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ５：２５６０−２５６６，  １９９１；ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ：Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ４（３）：２７８，  １９８１；ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ：Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４６（４）：１１６３−８，  １９９１に概説されている。）。手短に述べると、マウス又はラットをミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）又はその神経原性ペプチド誘導体とＣＦＡの乳濁液で免疫する。ボルデテラ  パータシス（ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）などの細菌毒素の添加によって急性疾患を誘発することができる。再発／寛解型疾患は、ＭＢＰ／ペプチド免疫動物由来のＴ細胞の養子移入によって誘発される。
【０１３１】
ＣＩＡは、ＤＢＡ／１マウスにおいてＩＩ型コラーゲンによる免疫化によって誘発され得る（Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ：１４２（７）：２２３７−２２４３）。マウスは、抗原曝露後わずか１０日で関節炎の徴候を示し、免疫化後、９０日もの間スコア化することができる。ＥＡＥとＣＩＡの両方のモデルにおいて、化合物は、予防的に、又は疾患発症時に投与することができる。効果的な薬物は、重症度及び／又は発生率を低下させるはずである。
【０１３２】
１種類以上の血管形成受容体ＰＴＫ、及び／又は炎症反応の媒介に関与するｌｃｋなどのプロテインキナーゼを阻害する本発明のある化合物は、これらのモデルにおいて、関節炎の重症度及び発生率を低下させることができる。
【０１３３】
雑誌の論文、特許、及び公開された特許出願を含めて、すべての参考文献の教示を参照によりその全体を本明細書に組み込む。
【０１３４】
以下の実施例は、説明のためのものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１３５】
略語
ＡＣＮ          アセトニトリル
ラセミ−ＢＩＮＡＰ  （±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ  （Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ  （Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｔ−ＢｕＯＨ    ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
ｔ−ＢｕＯＫ    カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｃｂｚ          ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ          Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＣ          Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ        １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ        トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＡｃ        酢酸
ＨＯＡＴ        １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ        酢酸カリウム
ＬＤＡ          リチウムジイソプロピルアミド
ＭＰ−カルボナート  ポリマーに結合した炭酸テトラアルキルアンモニウム
ＰＭＢ          ｐ−メトキシベンジル
ＰＰｈ３        トリフェニルホスフィン
ＰＰＴＳ        Ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｉ−ＰｒＯＨ    ２−プロパノール
ＲＰ            逆相
Ｒｔ            保持時間
ＳＥＭ          ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＭ−Ｃｌ    塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
Ｓｉ−ＤＣＴ    シリカに結合したジクロロトリアジン
ＴＢＡＦ        フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ  フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＭＳ          トリメチルシリル
ＸＡＮＴＰＨＯＳ  ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
【実施例】
【０１３６】
合成の詳細
分析データを一般的手順、又は実施例の表中で規定する。別段の記載がないかぎり、１Ｈ又は１３Ｃ  ＮＭＲデータはすべてＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ４００  ＭＨｚを用いて収集した。化学シフトを百万分率（ｐｐｍ）で示す。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析データを実験の項で詳述し、又は表１のＨＰＬＣ条件の表に小文字の方法文字（ｌｏｗｅｒ  ｃａｓｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｌｅｔｔｅｒ）を用いて記載する。
【０１３７】
表１  ＨＰＬＣ法の一覧表
【０１３８】
【表２】
2009532370.tif 000030
【０１３９】
一般的手順及び実施例
本願に開示する化合物の大多数を構築するのに利用した一般的合成スキームを以下に記述する（スキーム１−２５）。
【０１４０】
スキーム１．  ７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾールの一般的合成変換（一般的手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＷ）
【０１４１】
【化４９】
2009532370.tif 000031
【０１４２】
スキーム２．  カルボン酸とアミンからのアミドの付加形成（一般的手順Ｂ）
【０１４３】
【化５０】
2009532370.tif 000032
【０１４４】
スキーム３．  トリメチル−シラニルエトキシメチル基を用いたインダゾールの保護（一般的手順Ｄ）
【０１４５】
【化５１】
2009532370.tif 000033
【０１４６】
スキーム４．  臭化物からボロン酸への転化（一般的手順Ｅ）
【０１４７】
【化５２】
2009532370.tif 000034
【０１４８】
スキーム５．  ボロナート又はボロン酸とハロゲン化アリール基質との鈴木カップリングの一般例（一般的手順Ｆ）
【０１４９】
【化５３】
2009532370.tif 000035
【０１５０】
スキーム６．  ＳＥＭで保護されたインダゾールの脱保護（一般的手順６）
【０１５１】
【化５４】
2009532370.tif 000036
【０１５２】
スキーム７．  ベンジルエーテルの脱保護（一般的手順Ｉ）
【０１５３】
【化５５】
2009532370.tif 000037
【０１５４】
スキーム８．  アルデヒドからアルコールへの還元（一般的手順Ｊ）
【０１５５】
【化５６】
2009532370.tif 000038
【０１５６】
スキーム９．  アリールスルホンの求核置換（一般的手順Ｋ）
【０１５７】
【化５７】
2009532370.tif 000039
【０１５８】
スキーム１０．  ニトロ芳香族化合物からアニリンへの還元（一般的手順Ｌ）
【０１５９】
【化５８】
2009532370.tif 000040
【０１６０】
スキーム１１．  エステルからのアミド形成（一般的手順Ｍ）
【０１６１】
【化５９】
2009532370.tif 000041
【０１６２】
スキーム１２．  アミンによる芳香族ハロゲン化物の付加求核置換（一般的手順Ｎ）
【０１６３】
【化６０】
2009532370.tif 000042
【０１６４】
スキーム１３．  アルデヒド又はケトンを用いたアミンの還元的アルキル化の一般例（一般的手順Ｏ）
【０１６５】
【化６１】
2009532370.tif 000043
【０１６６】
スキーム１４．  三臭化ホウ素を用いた、メチルで保護されたアルコールの脱保護（一般的手順Ｐ）
【０１６７】
【化６２】
2009532370.tif 000044
【０１６８】
スキーム１５．  カルバミン酸エステルの酸触媒による開裂の一般例（一般的手順Ｑ）
【０１６９】
【化６３】
2009532370.tif 000045
【０１７０】
スキーム１６．  塩基によって促進されるアミンのアルキル化（一般的手順Ｒ）
【０１７１】
【化６４】
2009532370.tif 000046
【０１７２】
スキーム１７．  アルコールの光延カップリング（一般的手順Ｔ）
【０１７３】
【化６５】
2009532370.tif 000047
【０１７４】
スキーム１８．  ハロゲン化物とアセチレン化合物の薗頭カップリングの一般例（一般的手順Ｕ）
【０１７５】
【化６６】
2009532370.tif 000048
【０１７６】
スキーム１９．  エステルからカルボン酸への加水分解の一般例（一般的手順Ｖ）
【０１７７】
【化６７】
2009532370.tif 000049
【０１７８】
スキーム２０．  酸塩化物とアミンのアミドカップリングの一般例（一般的手順Ｗ）
【０１７９】
【化６８】
2009532370.tif 000050
【０１８０】
スキーム２１．  ヒドラジンを用いたインダゾール形成（一般的手順Ｘ）
【０１８１】
【化６９】
2009532370.tif 000051
【０１８２】
スキーム２２．  Ｐｄによって媒介されるハロゲン化アリールとアミンのカップリングと、それに続く酸脱保護の一般例（一般的手順Ｙ）
【０１８３】
【化７０】
2009532370.tif 000052
【０１８４】
スキーム２３．  ＴＨＰ保護基の酸開裂（一般的手順Ｚ）
【０１８５】
【化７１】
2009532370.tif 000053
【０１８６】
スキーム２４．  Ｃｂｚで保護されたアミノ基の脱保護（一般的手順ＡＡ）
【０１８７】
【化７２】
2009532370.tif 000054
【０１８８】
スキーム２５．  ＴＢＤＭＳ保護基の酸開裂（一般的手順Ｈ）
【０１８９】
【化７３】
2009532370.tif 000055
【０１９０】
一般的手順の一覧
一般的手順Ａ：アミンからの尿素の形成
一般的手順Ｂ：カルボン酸とアミンからのアミドの形成
一般的手順Ｃ：Ｓｉ−ＤＣＴを用いたカルボン酸とアミンからのアミドの形成
一般的手順Ｄ：トリメチル−シラニルエトキシメチル基を用いたインダゾールの保護
一般的手順Ｅ：臭化物からボロン酸又はボロナートへの転化
一般的手順Ｆ：ボロナート又はボロン酸とハロゲン化アリール基質との鈴木カップリング
一般的手順Ｇ：トリメチルシラニルエトキシメチル（ＳＥＭ）で保護されたインダゾールの脱保護
一般的手順Ｈ：ＴＢＤＭＳ保護基の酸開裂
一般的手順Ｉ：ベンジルエーテルの脱保護
一般的手順Ｊ：アルデヒドからアルコールへの還元
一般的手順Ｋ：アリールスルホンの求核置換
一般的手順Ｌ：ニトロ芳香族化合物からアニリンへの還元
一般的手順Ｍ：エステルからのアミド形成
一般的手順Ｎ：アミンによる芳香族ハロゲン化物の求核置換
一般的手順Ｏ：アルデヒド又はケトンを用いたアミンの還元的アルキル化
一般的手順Ｐ：三臭化ホウ素を用いた、メチルで保護されたアルコールの脱保護
一般的手順Ｑ：エステル、アミジン及びカルバミン酸エステルの酸触媒による開裂
一般的手順Ｒ：塩基によって促進されるアミンアルキル化
一般的手順Ｓ：アミンからのスルホンアミドの形成
一般的手順Ｔ：光延カップリング
一般的手順Ｕ：ハロゲン化アリールとアセチレンの薗頭カップリング
一般的手順Ｖ：エステルからカルボン酸への加水分解
一般的手順Ｗ：酸塩化物とアミンからのアミド形成
一般的手順Ｘ：ヒドラジンを用いたインダゾール形成
一般的手順Ｙ：Ｐｄによって媒介されるハロゲン化アリールとアミンのカップリングと、それに続く酸脱保護
一般的手順Ｚ：ＴＨＰ保護基の酸開裂
一般的手順ＡＡ：Ｃｂｚで保護されたアミノ基の脱保護。
【０１９１】
一般的手順の文字符号は、最終生成物への合成経路に相当する。経路を決定する方法の実施例（ｗｏｒｋｅｄ  ｅｘａｍｐｌｅ）を、実施例Ｇ．１９の合成を非限定的実例として用いて以下に記述する。実施例Ｇ．１９を、２−（３−｛２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−７−［７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−プロパン−１−オキシ）テトラヒドロピランから、一般的手順Ｇを用いて、以下の合成スキームに示すように調製した。
【０１９２】
【化７４】
2009532370.tif 000056
【０１９３】
実施例Ｇ．１９の前駆体である２−（３−｛２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−７−［７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−プロパン−１−オキシ）テトラヒドロピランを、記載した一連の反応、すなわち、調製２３、Ｅ、（調製４を用いた）Ｆ、（２−（３−ブロモ−プロパン−１−オキシ）テトラヒドロピランを用いたＲによって調製した。以下の合成スキームで示される。
【０１９４】
【化７５】
2009532370.tif 000057
【０１９５】
各一般的手順に用いられる一般的合成方法は、示した一般的手順を用いて合成された化合物の説明に従い、その説明を包含する。以下に示す具体的条件及び試薬はいずれも、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではなく、単なる説明のためのものではない。
【０１９６】
一般的手順Ａ：アミンからの尿素の形成
【０１９７】
【化７６】
2009532370.tif 000058
【０１９８】
チオカルバミン酸メチルエステルと有機溶媒（例えば、塩化メチレン又はエタノール、好ましくはエタノール）の混合物に、アミン（２から４当量、好ましくは３当量）を添加する。反応混合物を約４０−７０℃（好ましくは約５０℃）で約３−２４時間（好ましくは、約５−１０時間）撹拌する。溶媒を減圧除去して、粗生成物を得る。粗生成物は、結晶化又はクロマトグラフィーによって更に精製することができる。
【０１９９】
一般的手順Ａの説明
（実施例１１）
１−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−尿素
【０２００】
【化７７】
2009532370.tif 000059
【０２０１】
７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル−チオカルバミン酸メチルエステル（調製１４、２５．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）と２−ピリジン−２−イル−エチルアミン（２３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（２ｍＬ）中溶液を約５０℃で約８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、生成物をエタノール中で結晶化させて精製して、１−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−尿素（１２ｍｇ、収率３９％）を得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝１．８２ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−  ４１２。
【０２０２】
表Ａ．  一般的手順Ａを用いて調製１４から合成された実施例
【０２０３】
【表３】
2009532370.tif 000060
2009532370.tif 000061
2009532370.tif 000062
2009532370.tif 000063
2009532370.tif 000064
2009532370.tif 000065
2009532370.tif 000066
【０２０４】
一般的手順Ｂ：カルボン酸とアミンからのアミドの形成
【０２０５】
【化７８】
2009532370.tif 000067
【０２０６】
有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ又はＤＭＦ、好ましくはＤＭＦ）中のカルボン酸（１−２．５当量、好ましくは１−１．５当量）とアミン（１−２．５当量、好ましくは１−１．５当量）の混合物に、カップリング添加剤（例えば、ＨＯＢＴ又はＨＯＡＴ、好ましくはＨＯＢＴ）（０．１−５当量、好ましくは０．２当量）と一緒に、又はカップリング添加剤なしで、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ又はＴＦＦＨ、好ましくはＨＢＴＵ）（１−５当量、好ましくは１．２当量）と、場合によってはＤＩＥＡ（０．１−２５当量、好ましくは３当量）とを添加する。反応混合物を約２０−７０℃（好ましくは約５０℃）で約５−４０時間（好ましくは約３５時間）撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。反応混合物は、以下の３通りの方法で精製することができる。１）．メタノールと一緒に、又はメタノールなしで、ＭＰ−カルボナート（３−１０当量、好ましくは５当量）を用いて、反応混合物を処理する。約４−４８時間（好ましくは約１４時間）後、反応溶液をろ過によって樹脂から分離し、減圧濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物は、結晶化又はクロマトグラフィーによって更に精製することができる。樹脂のろ過前に生成物が沈殿した場合、生成物を含む懸濁液をピペットによって樹脂から分離し、ろ過して、粗生成物を得る。粗生成物は、結晶化又はクロマトグラフィーによって更に精製することができる。２）．反応混合物を水と有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ又はＥｔ２Ｏ、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２）に分配する。有機層を分離し、水層を有機溶媒で更に抽出する。混合有機抽出物を乾燥剤を用いて脱水し、減圧濃縮して、生成物を得る。生成物は、結晶化又はクロマトグラフィーによって更に精製することができる。３）．反応混合物を直接減圧濃縮し、残留物を結晶化又はクロマトグラフィーによって精製する。
【０２０７】
一般的手順Ｂの説明
（実施例１２）
Ｎ−ベンジル５−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドアセタート
【０２０８】
【化７９】
2009532370.tif 000068
【０２０９】
５−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸塩酸塩（調製１３、３２．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（２４．０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）によって周囲温度で処理し、反応物を約１時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製した（１０％−１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いたＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８カラム（２５×１００ｍｍ、粒径７μｍ）、８分間（運転時間１０分間）、流量４０ｍＬ／ｍｉｎ）。各生成物画分を混合し、濃縮して、有機溶媒を除去し、次いで凍結乾燥させて、Ｎ−ベンジル５−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドアセタート（１０ｍｇ、２３％）をオフホワイト粉末として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．９４ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−  ３８１。
【０２１０】
表Ｂ．１．  実施例を一般的手順Ｂによって調製した。
【０２１１】
【表４】
2009532370.tif 000069
【０２１２】
表Ｂ．２．  実施例Ｆ．８．１から一般的手順Ｂによって調製した実施例
【０２１３】
【表５】
2009532370.tif 000070
2009532370.tif 000071
2009532370.tif 000072
2009532370.tif 000073
2009532370.tif 000074
2009532370.tif 000075
【０２１４】
表Ｂ．３．  調製７から一般的手順Ｃによって調製した実施例
【０２１５】
【表６】
2009532370.tif 000076
2009532370.tif 000077
2009532370.tif 000078
2009532370.tif 000079
2009532370.tif 000080
2009532370.tif 000081
2009532370.tif 000082
2009532370.tif 000083
2009532370.tif 000084
2009532370.tif 000085
2009532370.tif 000086
2009532370.tif 000087
2009532370.tif 000088
2009532370.tif 000089
【０２１６】
表Ｂ．４．  実施例Ｎ．２．８から一般的手順Ｃによって調製した実施例
【０２１７】
【表７】
2009532370.tif 000090
2009532370.tif 000091
2009532370.tif 000092
2009532370.tif 000093
2009532370.tif 000094
【０２１８】
一般的手順Ｃ：Ｓｉ−ＤＣＴを用いたカルボン酸とアミンからのアミドの形成
【０２１９】
【化８０】
2009532370.tif 000095
【０２２０】
２０ｍＬバイアル中で、Ｎ−メチルモルホリン（２−５当量、好ましくは４当量）の有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ又はＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１）溶液をＳｉ−ジクロロトリアジン（Ｓｉ−ＤＣＴ）（２−４当量、好ましくは３当量）に添加する。カルボン酸（１．１−２．５当量、好ましくは１．２５当量）の有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ又は１：１  ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２、好ましくは１：１  ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２）溶液を添加し、約１分間混合する。次いで、アミン（１当量）の有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ又は１：１  ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２、好ましくは１：１  ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２）溶液を添加する。反応物を約１０−６０℃、好ましくはほぼ周囲温度で、約１０−２４時間、好ましくは約１６時間振とうする。粗製反応溶液をＤＭＦと混合し、追加の有機溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）を用いて、Ｓｉ−カルボナート（１ｇ、６ｍＬ）カートリッジに通して溶出させ、減圧濃縮する。粗生成物は、次いで、結晶化又はクロマトグラフィーによって更に精製することができる。
【０２２１】
一般的手順Ｃの説明
（実施例１３）
フラン−２−カルボン酸（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−アミド
【０２２２】
【化８１】
2009532370.tif 000096
【０２２３】
２０ｍＬバイアル中で、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、０．６８８ｍＬ）中溶液をＳｉ−ジクロロトリアジン（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ，  Ｉｎｃ；０．６０ｍｍｏｌ／ｇ、０．７４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、２−フランカルボン酸（０．０２１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．９２５ｍＬ）溶液を添加し、約１分間混合した後、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（実施例Ｆ．８．１、０．０３９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、０．６８８ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で約１６時間振とうした。粗製反応溶液をＤＭＦ（５ｍＬ）と混合して溶解を助け、ＭｅＯＨ（約３ｍＬ）を用いてＳｉ−カルボナート（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ，  Ｉｎｃ；１ｇ、６ｍＬ）カートリッジに通して溶出させ、減圧濃縮した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１０％−１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いたＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８カラム（２５×１００ｍｍ、粒径７μｍ）、８分間（運転時間１０分間）、流量４０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、フラン−２−カルボン酸（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−アミド（０．００２５ｇ、４．７％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法Ｉ）Ｒｔ  ２．５１ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６０。
【０２２４】
表Ｃ．１．  実施例Ｆ．８．１を用いて一般的手順Ｃによって調製した実施例
【０２２５】
【表８】
2009532370.tif 000097
2009532370.tif 000098
2009532370.tif 000099
2009532370.tif 000100
2009532370.tif 000101
2009532370.tif 000102
2009532370.tif 000103
2009532370.tif 000104
2009532370.tif 000105
2009532370.tif 000106
2009532370.tif 000107
2009532370.tif 000108
2009532370.tif 000109
2009532370.tif 000110
2009532370.tif 000111
2009532370.tif 000112
2009532370.tif 000113
2009532370.tif 000114
【０２２６】
一般的手順Ｄ：トリメチル−シラニルエトキシメチル基を用いたインダゾールの保護
【０２２７】
【化８２】
2009532370.tif 000115
【０２２８】
水と混合された溶媒（例えば、ＤＭＥ又はＣＨ２Ｃｌ２、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２）中の、又は無水溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＤＭＡ、好ましくはＤＭＦ）中のインダゾール（１当量）、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３又はｔ−ＢｕＯＫ、好ましくはＮａ２ＣＯ３）（１−１０当量、好ましくは１−２当量）及びＳＥＭＣｌ（１−２当量、好ましくは１．２当量）の混合物を不活性雰囲気下で約１０−４０℃（好ましくは約２０−２５℃）で約０．５−２４時間（好ましくは約１−２時間）撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、溶媒を減圧除去する。残留物を有機溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２又はＥｔＯＡｃ、好ましくはＥｔＯＡｃ）に溶解させ、水で洗浄する。有機層を乾燥剤（例えば、硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウム、好ましくは硫酸マグネシウム）を用いて乾燥させ、結晶化又はクロマトグラフィーによって更に精製する。
【０２２９】
一般的手順Ｄの説明
調製２３．  ７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール、及び
調製２４．  ７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール
【０２３０】
【化８３】
2009532370.tif 000116
【０２３１】
７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（調製２６、３８．０ｇ、０．１１６ｍｏｌ）とＤＭＦ（５７０ｍＬ）の約５℃の混合物にｔ−ＢｕＯＫ（１５．５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約３０分間撹拌し、次いで温度を約０−５℃に維持しながらＳＥＭ−Ｃｌ（２３．２ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を約５分間かけて添加した。溶液を約３０分間周囲温度に加温し、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約５ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧除去し、残留物をＥｔＯＡｃ：水（１：１、７００ｍＬ）に分配した。有機層を更に水（１５０ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、オイルを得た。オイルは、静置すると固化した。ヘプタン（５００ｍＬ）を添加し、混合物を約１００℃に加熱して、固体全部を溶解させた。混合物を周囲温度に冷却し、生成した固体をろ過収集して、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール（３３ｇ、６２％）を得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ３．６３ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６１。ろ液を濃縮し、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール７．８ｇ（１５％）をオイルとして得た。オイルは、静置すると固化した。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ３．６３ｍｉｎ；ｍ／Ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６１。
【０２３２】
一般的手順Ｅ：ハロゲン化アリールからボロン酸又はボロナートへの転化
【０２３３】
【化８４】
2009532370.tif 000117
【０２３４】
ホウ素化（ｂｏｒｏｎａｔｉｎｇ）試薬（ビス（ピナコラート）ジボロン又はピナコラートボラン、好ましくはビス（ピナコラート）ジボロン）（１−１．５当量、好ましくは１．３当量）、ハロゲン化アリール（例えば、臭化アリール又はヨウ化アリール、好ましくはヨウ化アリール）（０．５−３当量、好ましくは１当量）、パラジウム触媒（例えば、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アセタト）トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（約５％Ｐｄ）  ポリマーに結合したＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）、又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体）（好ましくはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体）（０．０３−０．１５当量、好ましくは０．１０当量）及び塩基（例えば、ＮａＯＡｃ又はＫＯＡｃ、好ましくはＫＯＡｃ）（１．５−３．０当量、好ましくは２．５当量）の混合物に、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジオキサン又はＴＨＦ、好ましくはＤＭＦ）を添加する。混合物を不活性雰囲気下で約５０−１００℃（好ましくは約８０℃）で約１−２４時間（好ましくは約１５時間）加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧除去する。残留物は、次いで、クロマトグラフィー又は結晶化によって更に精製することができる。
【０２３５】
一般的手順Ｅの説明
調製２５：７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０２３６】
【化８５】
2009532370.tif 000118
【０２３７】
７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（調製２６、５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．７８、２２．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．７２ｇ、３８ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１：１）（０．９９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１２５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で約１００℃で約１８時間加熱した。暗色の反応溶液を周囲温度に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、次いで水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）を用いてすりつぶし、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。生成した材料を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９７：３）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン（２５ｍＬ）を用いてすりつぶして、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを白色固体として得た（２．２３ｇ、３９％）。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １３．５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ２．７７ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−  ３７４．５。
【０２３８】
一般的手順Ｆ：ボロナート又はボロン酸とハロゲン化アリール基質との鈴木カップリング
【０２３９】
【化８６】
2009532370.tif 000119
【０２４０】
脱気した有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ／水又はトルエン、好ましくはＤＭＦ又はＤＭＥ／水）中のボロン酸エステル又はボロン酸（１−５当量、好ましくは２当量）、ハロゲン化アリール（例えば、臭化アリール、塩化アリール又はヨウ化アリール、好ましくはヨウ化アリール）（０．７−３当量、好ましくは１当量）及び無機塩基（例えば、ＫＦ、Ｎａ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３、好ましくはＣｓ２ＣＯ３）（２−１６当量、好ましくは２．５当量）の混合物に、パラジウム触媒（例えば、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アセタト）トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｈ）（約５％Ｐｄ）  ポリマーに結合したＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））（０．０１−０．１０当量、好ましくは０．０５当量）を添加する。必要に応じて、トリブチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０１から０．２０当量、好ましくは０．０５当量）も添加する。反応混合物を約４０−１５０℃（好ましくは約８０℃）で約２−２４時間（好ましくは約１８時間）、又は約１００−２００℃（好ましくは１５０℃）で約５−６０分間（好ましくは約１５分間）、不活性雰囲気下でマイクロ波加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却する。続いて、溶媒を減圧除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水の混合物に懸濁させる。混合物を３０分間撹拌し、生成した固体をろ過収集する。生成物は、クロマトグラフィー又は結晶化によって更に精製することができる。或いは、冷却した反応混合物を水又は（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液などの）塩基水溶液で希釈し、（ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２などの）適切な溶媒で抽出し（１−５回、好ましくは３回）、次いで混合有機抽出物を（例えば、Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４を用いて）脱水し、上澄みを流し、又はろ過し、減圧濃縮して、生成物を得る。生成物は、クロマトグラフィー又は結晶化によって更に精製することができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護されたアミンを使用する場合、材料を続いてメタノール／６Ｎ  ＨＣｌの混合物に懸濁させ、約６５℃に約１時間加熱し、次いで冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー又は結晶化によって精製する。
【０２４１】
一般的手順Ｆの説明
（実施例１３ａ）
７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール
【０２４２】
【化８７】
2009532370.tif 000120
【０２４３】
５−ブロモ−７−ヨード−１Ｈ−インダゾール（調製２２ａ、３０．０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）及びチアナフテン−２−ボロン酸（２１．５ｇ、１２０．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４８０ｍＬ）、水（４８ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（２９．５ｇ、２７９ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８．６ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の混合物を油浴中で窒素雰囲気下で約９０℃で約１５時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）の混合物に懸濁させた。混合物を約３０分間撹拌し、生成した固体をろ過収集し、乾燥させて、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２１．４ｇ、７０％）を得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １３．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０９（ｍ、３Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．６９ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−  ３２８．４。
【０２４４】
（実施例１３ｃ）
Ｎ−フェニル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【０２４５】
【化８８】
2009532370.tif 000121
【０２４６】
Ｎ−フェニル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例Ｂ．１．２、０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−イル−ボロン酸（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１．３ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（０．０１３ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で約１５０℃で約１５分間マイクロ波加熱した。粗生成物をろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解させ、次いで逆相ＨＰＬＣ（１０％−１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いたＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８カラム（２５×１００ｍｍ、粒径７μｍ）、８分間（運転時間１０分間）、流量４０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、Ｎ−フェニル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（０．０１４ｇ、６％）を得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １３．４（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５（ｂｓ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝１．８１ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３１５．３。
【０２４７】
表Ｆ．１．  調製２５から一般的手順Ｆによって調製した実施例
【０２４８】
【表９】
2009532370.tif 000122
2009532370.tif 000123
2009532370.tif 000124
2009532370.tif 000125
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2009532370.tif 000128
2009532370.tif 000129
【０２４９】
表Ｆ．２．  実施例Ｎ．２．２から一般的手順Ｆによって調製した実施例
【０２５０】
【表１０】
2009532370.tif 000130
2009532370.tif 000131
2009532370.tif 000132
2009532370.tif 000133
【０２５１】
表Ｆ．３．  ６−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを用いて一般的手順Ｆによって調製した実施例
【０２５２】
【表１１】
2009532370.tif 000134
【０２５３】
表Ｆ．４．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ−３−クロロ−７−ヨード−１Ｈ−インダゾールを用いて一般的手順Ｆによって調製した実施例
【０２５４】
【化８９】
2009532370.tif 000135
【０２５５】
（調製２２ａの合成に用いたハロゲン化条件、及び（２−アミノ−４−クロロ−ピリミジンを用いた）一般的手順Ｎによって）５−（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ−３−クロロ−７−ヨード−１Ｈ−インダゾールを３−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールから調製した（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４６（２６）；２００３；５６６３−５６７３）。
【０２５６】
【表１２】
2009532370.tif 000136
【０２５７】
表Ｆ．５．  実施例Ｎ．２．７から一般的手順Ｆによって調製した実施例
【０２５８】
【表１３】
2009532370.tif 000137
2009532370.tif 000138
2009532370.tif 000139
2009532370.tif 000140
2009532370.tif 000141
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2009532370.tif 000143
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【０２５９】
表Ｆ．６．  ３−ヨード−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インダゾールを用いて一般的手順Ｆによって調製した実施例
【０２６０】
【化９０】
2009532370.tif 000145
【０２６１】
３−ヨード−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インダゾールを、２−アミノ−４−クロロピリミジン（ｐｙｒｉｍｄｉｎｅ）を用いて一般的手順Ｎによって調製２８から調製した。
【０２６２】
【表１４】
2009532370.tif 000146
2009532370.tif 000147
2009532370.tif 000148
2009532370.tif 000149
【０２６３】
表Ｆ．７．  （６−アミノ−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから出発して、調製２８から一般的手順Ｎによって調製した）３−ヨード−５−（６−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インダゾールから一般的手順Ｆによって調製した実施例
【０２６４】
【表１５】
2009532370.tif 000150
【０２６５】
表Ｆ．８．  調製６から一般的手順Ｆによって調製した実施例
【０２６６】
【表１６】
2009532370.tif 000151
【０２６７】
表Ｆ．９．  実施例２から一般的手順Ｆによって調製した実施例
【０２６８】
【表１７】
2009532370.tif 000152
【０２６９】
表Ｆ．１０．  ７−（１Ｈ−インデン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール（調製２３、次いでＥ）から一般的手順Ｆによって調製した実施例
【０２７０】
【表１８】
2009532370.tif 000153
【０２７１】
表Ｆ．１１．  実施例Ｎ．２．２から一般的手順Ｆによって調製した実施例
アリールボロナート又はアリールボロン酸
【０２７２】
【表１９】
2009532370.tif 000154
2009532370.tif 000155
2009532370.tif 000156
2009532370.tif 000157
【０２７３】
表Ｆ．１２．  実施例Ｘ．１．２から一般的手順Ｆによって調製した実施例
【０２７４】
【表２０】
2009532370.tif 000158
2009532370.tif 000159
2009532370.tif 000160
＊  ３−アミノ−４−ブロモ−インダゾールと反応
＊＊  ３−アミノ−６−ブロモ−インダゾールと反応
【０２７５】
表Ｆ．１３．  実施例Ｂ．１．２から一般的手順Ｆによって調製した実施例
【０２７６】
【表２１】
2009532370.tif 000161
2009532370.tif 000162
【０２７７】
表Ｆ．１４．  調製５６から一般的手順Ｆによって調製した実施例
【０２７８】
【表２２】
2009532370.tif 000163
【０２７９】
表Ｆ．１５．  ５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−ヨード−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて一般的手順Ｆによって調製し、続いて（手順５、段階１に概説した）脱保護した実施例
【０２８０】
【化９１】
2009532370.tif 000164
【０２８１】
５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−ヨード−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミンを用いて、調製１０ａ及び１０ｂを経由して、調製４に従って調製した。
【０２８２】
【表２３】
2009532370.tif 000165
2009532370.tif 000166
2009532370.tif 000167
【０２８３】
一般的手順Ｇ：ＳＥＭで保護されたインダゾールの脱保護
【０２８４】
【化９２】
2009532370.tif 000168
【０２８５】
ＳＥＭで保護されたインダゾールと溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサン、好ましくはＭｅＯＨ）の混合物を、過剰の鉱酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＦ又はＴＦＡ、好ましくはＨＣｌ）で処理し、次いで約２５−８５℃（好ましくは約６５℃）で約１−２４時間（好ましくは約１時間）撹拌する。溶媒を蒸発させ、生成物を単離し、結晶化又はクロマトグラフィーによって更に精製する。
【０２８６】
一般的手順Ｇの説明
（実施例１４）
５−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
【０２８７】
【化９３】
2009532370.tif 000169
【０２８８】
６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）と（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール（調製２３、Ｅ）及び５−ヨード−ピリミジン−２−イルアミンから一般的手順Ｆに従って調製した）５−［７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾル−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（０．０６３ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を約６５℃に約１時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で処理した。不溶性生成物をろ過収集し、次いで乾燥させて、５−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（２７ｍｇ、６０％）をオフホワイト固体として得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １３．５６（ｂｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｂｓ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．０３  ＭＳ  ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−  ３４１．７。
【０２８９】
表Ｇ．  一般的手順Ｇによって調製した実施例
【０２９０】
【表２４】
2009532370.tif 000170
2009532370.tif 000171
2009532370.tif 000172
2009532370.tif 000173
2009532370.tif 000174
2009532370.tif 000175
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2009532370.tif 000177
2009532370.tif 000178
2009532370.tif 000179
【０２９１】
一般的手順Ｈ：ＴＢＤＭＳ保護基の酸開裂
【０２９２】
【化９４】
2009532370.tif 000180
【０２９３】
ＴＢＤＭＳで保護された基質と有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール（ｉｓｐｒｏｐａｎｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサン、好ましくはメタノール）の混合物に、過剰の酸（５−５０当量、好ましくは２０当量）（例えば、ＨＣｌ又はＴＦＡ、好ましくはＨＣｌ）を添加する。次いで、反応混合物を約２５−８５℃（好ましくは約６５℃）で約０．５−２４時間（好ましくは約１時間）撹拌する。溶媒を蒸発させ、生成物を結晶化又はクロマトグラフィーによって単離する。
【０２９４】
一般的手順Ｈの説明
（実施例３０）
（３−［（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−アミノ］−プロパン−１−オール
【０２９５】
【化９５】
2009532370.tif 000181
【０２９６】
（一般的手順Ｏ、次いでＮによって実施例Ｆ．８．１から調製した）Ｎ４−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−Ｎ４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１７９ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）とエタノール（２ｍＬ）の混合物に６Ｎ塩酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を約６５℃に約１時間加熱し、次いでほぼ周囲温度に冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ２５０×２１．２ｍｍ  ８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＨＳ  Ｃ１８カラム；５％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液−１００％アセトニトリル２０分間、１００％アセトニトリル５分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、（３−［（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−アミノ］−プロパン−１−オール（０．０２２ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．７７ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１７．１。
【０２９７】
表Ｈ．１．  一般的手順Ｈによって調製した実施例
【０２９８】
【表２５】
2009532370.tif 000182
【０２９９】
一般的手順Ｉ：ベンジルエーテルの脱保護
【０３００】
【化９６】
2009532370.tif 000183
【０３０１】
脱気した有機溶媒（例えば、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、好ましくはＭｅＯＨ）中の、ベンジルで保護されたエーテル（１当量）とＰｄ触媒（例えば、炭素担持１０ｗｔ％Ｐｄ、又は酸化パラジウム（ＩＩ）、好ましくは炭素担持１０ｗｔ％Ｐｄ）（５−１０ｍｏｌ％、好ましくは７ｍｏｌ％）の混合物を、水素ガス雰囲気下で約３０−５０ｐｓｉ（２１０−３４０ｋＰａ）（好ましくは４０ｐｓｉ（２８０ｋＰａ））で約１０−５０℃（好ましくは約２５℃）で約２−２４時間（好ましくは約１８時間）振とうする。反応混合物を排気し、不活性ガス（例えば、窒素又はアルゴン、好ましくは窒素）を流し、ろ過する。溶媒を減圧除去して、生成物を得る。生成物は、クロマトグラフィー又は結晶化によって更に精製することができる。
【０３０２】
一般的手順Ｉの説明：
（実施例１５）
５−［３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−ピリジン−３−オール
【０３０３】
【化９７】
2009532370.tif 000184
【０３０４】
５−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（調製１６ｃ、Ｅ、及び（５−ベンジルオキシ−３−ブロモピリジンを用いた）Ｆ、０．０１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液と１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約４０ｐｓｉ（２８０ｋＰａ））下で約２４時間振とうした。粗生成物をろ過し、溶媒を減圧除去して、５−［３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−ピリジン−３−オール（０．０８８ｇ、８０％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝１．７８ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７７、（Ｍ−Ｈ）−  ２７５。
【０３０５】
一般的手順Ｊ：アルデヒドからアルコールへの還元
【０３０６】
【化９８】
2009532370.tif 000185
【０３０７】
アルデヒド（１−１．２当量、好ましくは１当量）と還元剤（例えば、ボラン、ボラン−ピリジン、ボラン−ジメチルスルフィド（ｄｉｅｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｄｅ）、ＬｉＢＨ４又はＮａＢＨ４、好ましくはＮａＢＨ４）（１．０−３．０当量、好ましくは２．０当量）の混合物の有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、好ましくはＭｅＯＨ）中溶液を、不活性雰囲気下で約５−６５℃（好ましくは約２５℃）で約０．５−２４時間（好ましくは約１時間）撹拌する。加熱した場合、混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧除去する。固形残留物は、次いで、クロマトグラフィー又は結晶化によって精製することができる。
【０３０８】
一般的手順Ｊの説明：
（実施例１６）
［３−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−フェニル］−メタノール
【０３０９】
【化９９】
2009532370.tif 000186
【０３１０】
３−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−ベンズアルデヒド（調製２５、（３−ブロモベンズアルデヒドを用いた）Ｆ、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（０．０１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を周囲温度で約１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ２５０×２１．２ｍｍ  ８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＨＳ  Ｃ１８カラム；５％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液５分間保持；５−５０％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液２０分間；５０−１００％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液１分間；１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、［３−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−フェニル］−メタノール（６ｍｇ、１２％）を得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．８（ｄ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、７．４５（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｔ、１Ｈ）、４．６（ｄ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝１．８５ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−  ３５５．８。
【０３１１】
一般的手順Ｋ：アリールスルホンの求核置換
【０３１２】
【化１００】
2009532370.tif 000187
【０３１３】
アリールスルホンを、有機溶媒の非存在下で大過剰の求核剤（例えば、アミン又はアルコール、好ましくはアミン）（１００−５００当量、好ましくは２５０当量）で処理する。混合物を約０−１００℃（好ましくは約２０℃）で５−６０時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。加熱した場合、混合物を周囲温度に冷却し、ろ過し、必要に応じて、固体を結晶化又はクロマトグラフィーによって更に精製する。
【０３１４】
一般的手順Ｋの説明
（実施例１７）
（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−（２−ヒドラジノ−ピリミジン−４−イル）−アミン
【０３１５】
【化１０１】
2009532370.tif 000188
【０３１６】
（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−アミン（調製８、２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をヒドラジン（０．４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）によって周囲温度で約５時間処理した。固体をろ別し、ジクロロメタン中ですりつぶして更に精製し、続いてろ過して、（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−（２−ヒドラジノ−ピリミジン−４−イル）−アミン（４ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ｆ）Ｒｔ  ６．０ｍｉｎ；ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：（Ｍ−Ｈ）＋  ３７１．７。
【０３１７】
表Ｋ．  （７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−アミン（調製８）から調製した、一般的手順Ｋを用いた実施例
【０３１８】
【表２６】
2009532370.tif 000189
2009532370.tif 000190
【０３１９】
一般的手順Ｌ：ニトロ芳香族化合物からアニリンへの還元
溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＨＯＡｃ、９Ｍ  ＮＨ４ＯＨ、好ましくはＥｔＯＡｃ）中のニトロ芳香族化合物（好ましくは１当量）溶液に、還元試薬（例えば、ヨウ化水素酸、鉄粉、水和硫酸鉄、脱水塩化スズ又は炭素担持パラジウム）（０．２−１０当量、好ましくは３当量）を添加する。反応混合物を約２０−１００℃（好ましくは約９０℃）で約１−２０時間（好ましくは約２時間）撹拌する。水素雰囲気（約１５−６０ｐｓｉ（１００−４１０ｋＰａ）、好ましくは約４０ｐｓｉ（２８０ｋＰａ））は、パラジウム触媒を使用するときである。水和硫酸鉄を還元試薬として使用する場合、混合物を熱ろ過し、次いでＨＯＡｃを用いてｐＨ＝約４に酸性化し、次いで生成物をろ別し、水でリンスする。塩化スズ又は鉄粉を使用する場合、混合物を周囲温度に冷却し、次いで有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ又はＣＨ２Ｃｌ２、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２）で希釈する。パラジウムを還元試薬として使用する場合、反応混合物をセライトに通してろ過し、有機溶媒でリンスする。ヨウ化水素酸を使用する場合、有機層をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。次いで、有機層を塩基水溶液（例えば、Ｎａ２ＣＯ３又はＮａＯＨ、好ましくはＮａＯＨ）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥剤を用いて脱水し、濃縮して、アニリン化合物を得る。
【０３２０】
一般的手順Ｌの説明
調製２８：３−ヨード−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン
【０３２１】
【化１０２】
2009532370.tif 000191
【０３２２】
３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２．０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の安定化ヨウ化水素酸（５７％ｗｔ水溶液、２１ｍＬ）懸濁液を約９０℃で約２時間加熱した。反応の進行とともに、反応混合物は均一になった。周囲温度に冷却後、暗紫色混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で連続洗浄した。無色有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮乾固させて、３−ヨード−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １３．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（３０％から９５％アセトニトリル／０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、４．５分間、０．８ｍＬ／ｍｉｎ；λ＝１９０−７００ｎｍ；Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｃ１８、３μｍ、３０×４．６ｍｍカラム；エレクトロスプレーイオン化法によって＋ｖｅと−ｖｅの両方のイオンを測定）Ｒｔ  １．２５ｍｉｎ；ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
一般的手順Ｍ：エステルからのアミド形成
【０３２４】
【化１０３】
2009532370.tif 000192
【０３２５】
室温で、アルコール溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はｉ−ＰｒＯＨ、好ましくはｉ−ＰｒＯＨ）で希釈されていてもよい、エステル（１．０当量）とアミン（例えば、アンモニア、第一級アミン又は第２のアミン）（１０−５００当量、好ましくは２０当量）の混合物を、密封容器中で撹拌しながら約６０−１４０℃（好ましくは約１００℃）で約０．５−７日（好ましくは約１日）加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー若しくは結晶化によって更に精製し、又はそれ以上精製せずに後続段階に使用する。
【０３２６】
一般的手順Ｍの説明：
実施例１参照。
【０３２７】
一般的手順Ｎ：アミノ化合物による芳香族ハロゲン化物の求核置換
【０３２８】
【化１０４】
2009532370.tif 000193
【０３２９】
有機溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はジオキサン、好ましくはＥｔＯＨ）中の、塩基（Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＥＡ、好ましくはＥｔ３Ｎ）を含む、又は塩基を含まないアミン（１．０当量）溶液に、芳香族ハロゲン化物（１．０−１０当量、好ましくは１．０当量）を添加する。反応混合物を、撹拌しながら約２５−１６０℃（好ましくは約８０℃）で約２０分間−４時間（好ましくは約３０分間）加熱し、又はマイクロ波反応器中で約１２０−１８０℃（好ましくは約１５０℃）で約５−３０分間（好ましくは約１０分間）加熱する。混合物を周囲温度に冷却する。次いで、溶媒を減圧除去して、又は混合物をろ過して、粗生成物を得る。次いで、粗生成物をクロマトグラフィー若しくは結晶化によって直接精製し、又は以下の水系処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ  ｕｐ）に供する。粗製材料を塩基性溶液（例えば、ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液又は２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、好ましくはＮａＨＣＯ３飽和水溶液）に懸濁させ、次いでろ過し、有機溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ又はＣＨ２Ｃｌ２）で洗浄する。必要に応じて、生成した固体を、次いで、クロマトグラフィー又は結晶化によって精製することができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護されたジアミンを使用する場合、材料をメタノール／６Ｎ塩酸混合物に懸濁させ、約６５℃に約１時間加熱し、次いで冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー又は結晶化によって精製する。
【０３３０】
一般的手順Ｎの説明：
調製４６．  （７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−アミン
【０３３１】
【化１０５】
2009532370.tif 000194
【０３３２】
４−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン（２．５４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（２０ｍＬ）の混合物に、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（実施例Ｆ．８．１、１．９５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ（１６０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で約１６時間撹拌し、次いでろ過し、次いでろ液をアルミナに吸着させた。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）を用いたアルミナフラッシュカラムクロマトグラフィーによって混合物を精製して、最初の生成物を得た。アルミナをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８：２）中ですりつぶすことによって、第２の生成物を得た。第２の生成物を第１の生成物と混合して、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−アミン（１．０９ｇ、収率３６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ｅ）Ｒｔ  １．８ｍｉｎ；ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：（Ｍ−Ｈ）＋  ４１９．９。
【０３３３】
表Ｎ．１  実施例Ｆ．８．１から一般的手順Ｎによって調製した実施例
【０３３４】
【表２７】
2009532370.tif 000195
2009532370.tif 000196
2009532370.tif 000197
【０３３５】
表Ｎ．２  ４−クロロ−２−アミノピリミジンから一般的手順Ｎを用いた実施例
【０３３６】
【表２８】
2009532370.tif 000198
2009532370.tif 000199
2009532370.tif 000200
2009532370.tif 000201
【０３３７】
実施例Ｎ．２．８の代表的ＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）；８．２８（ｂｒ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、６．０７（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０３３８】
表Ｎ．３．  調製３から一般的手順Ｎによって調製した実施例
【０３３９】
【表２９】
2009532370.tif 000202
【０３４０】
表Ｎ．４．  実施例Ｆ．８．１から一般的手順Ｎによって調製した実施例
【０３４１】
【表３０】
2009532370.tif 000203
【０３４２】
表Ｎ．５．  実施例Ｎ．４．３から一般的手順Ｎによって調製した実施例
【０３４３】
【表３１】
2009532370.tif 000204
【０３４４】
表Ｎ．６．  実施例Ｎ．４．１から一般的手順Ｎによって調製した実施例
【０３４５】
【表３２】
2009532370.tif 000205
【０３４６】
表Ｎ．７．  調製２２ｄから一般的手順Ｎによって調製した実施例
【０３４７】
【表３３】
2009532370.tif 000206
【０３４８】
表Ｎ．８．  調製３から一般的手順Ｎによって調製した実施例
【０３４９】
【表３４】
2009532370.tif 000207
【０３５０】
表Ｎ．９．  実施例Ｎ．４．３から一般的手順Ｎによって調製した実施例
【０３５１】
【表３５】
2009532370.tif 000208
2009532370.tif 000209
2009532370.tif 000210
【０３５２】
一般的手順Ｏ：アルデヒド又はケトンを用いたアミンの還元的アルキル化
【０３５３】
【化１０６】
2009532370.tif 000211
【０３５４】
酢酸（１−１０当量、好ましくは１当量）を含む又は酢酸を含まない、アミンとアルデヒド又はケトン（１−１０当量、好ましくは１−２当量）との有機溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ又はＥｔＯＡｃ、好ましくは１，２−ジクロロエタン）中の懸濁液に、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）（１−１０当量、好ましくは約２当量）を添加する。必要なときには、追加の酢酸（１−１０当量、好ましくは３当量）を添加して、反応を進行させる。生成した混合物を室温で２−１１２時間（好ましくは２４時間）撹拌する。以下の２通りの方法の１つで反応混合物を精製する。１）．反応溶液を適切な塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３、好ましくはＮａＨＣＯ３）水溶液及び有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２又はＥｔＯＡｃ、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２）で処理する。２層を約１５分間撹拌し、次いで分離させる。有機相を減圧濃縮する。生成した粗生成物を、適切な溶媒（水、ＥｔＯＨ、トルエン又はＥｔＯＡｃ、好ましくはＥｔＯＨ）を用いてすりつぶしすことによって、又はクロマトグラフィーによって、精製することができる。或いは、２）．反応混合物を直接減圧濃縮し、残留物をクロマトグラフィー、すりつぶし又は結晶化によって精製する。
【０３５５】
一般的手順Ｏの説明
（実施例１９ａ）
Ｎ−ベンジル−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−アミン
【０３５６】
【化１０７】
2009532370.tif 000212
【０３５７】
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミン（０．０２５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（０．０６７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）懸濁液に、酢酸（０．０２４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を室温で約１９時間撹拌した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ）水溶液で処理した。二相を分離させ、有機溶媒を減圧除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ２５０×２１．２ｍｍ  ８  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＨＳ  Ｃ１８カラム；５％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液−１００％アセトニトリル２０分間、１００％アセトニトリル５分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって更に精製して、ベンジル−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−アミン（０．０１２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をオレンジ色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ２．１５ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ２６９。
【０３５８】
表Ｏ．１．  実施例Ｆ．１．９から一般的手順Ｏによって調製した実施例
【０３５９】
【表３６】
2009532370.tif 000213
【０３６０】
表Ｏ．２．  実施例Ｆ．８．１から一般的手順Ｏによって調製した実施例
【０３６１】
【表３７】
2009532370.tif 000214
【０３６２】
表Ｏ．３．  実施例Ｆ．５．４から一般的手順Ｏによって調製した実施例
【０３６３】
【表３８】
2009532370.tif 000215
2009532370.tif 000216
2009532370.tif 000217
【０３６４】
表Ｏ．４．  実施例５から一般的手順Ｏによって調製した実施例
【０３６５】
【表３９】
2009532370.tif 000218
【０３６６】
一般的手順Ｐ．  三臭化ホウ素を用いた、メチルで保護されたアルコールの脱保護
メチルで保護されたアルコールの有機溶媒（１，２−ジクロロエタン又はＣＨ２Ｃｌ２、好ましくは１，２−ジクロロエタン）中懸濁液に、ＢＢｒ３（８−２０当量、好ましくは１０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加する。反応混合物を約−１０から５℃（好ましくは約０℃）で約０．５−３時間（好ましくは約２時間）撹拌し、次いで約３０−１００℃（好ましくは約８０℃）で約２−８時間（好ましくは約３時間）加熱する。反応混合物は、以下の２通りの方法で処理することができる。１）．反応混合物を約−１０−１０℃（好ましくは約０℃）に冷却し、水溶液（例えば、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液又はＮａ２ＣＯ３、好ましくはＮａＨＣＯ３）でクエンチし、有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ又はＣＨ２Ｃｌ２、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２）で抽出する。残留物を水と有機溶媒に分配する。有機層を分離し、水層を有機溶媒で更に抽出する。混合有機抽出物を乾燥剤を用いて脱水し、溶媒を減圧除去する。２）．反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈することができ、次いで溶媒を減圧除去する。化合物は、クロマトグラフィー又は結晶化によって更に精製することができる。
【０３６７】
一般的手順Ｐの説明
（実施例１９ｂ）
７−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ナフタレン−２−オールジアセタート
【０３６８】
【化１０８】
2009532370.tif 000219
【０３６９】
４−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ］−ピリミジン−２−アミン（調製２８、続いて一般的手順Ｎ及びＦ、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中懸濁液に、１Ｍ  ＢＢｒ３のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で約２時間撹拌し、次いでメタノール（１ｍＬ）を添加し、減圧濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、７−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ナフタレン−２−オールジアセタート（１２ｍｇ、６０％）を得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．０６（ｂｓ、２Ｈ）、５．９９（ｄ、１Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．４３ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６９．２。
【０３７０】
表Ｐ．１．  一般的手順Ｐを用いて合成された実施例
【０３７１】
【表４０】
2009532370.tif 000220
【０３７２】
一般的手順Ｑ：エステル、アミジン及びカルバミン酸エステルの酸触媒による開裂
有機溶媒（ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサン、好ましくはＭｅＯＨ）に溶解していてもよい、カルバマート又はアミジン部分で保護されたアミンに、酸（ＨＣｌ又はＴＦＡ、好ましくはＨＣｌ）を約０−１００℃、好ましくは４０℃で添加した。ＴＬＣ又はＨＰＬＣ分析によって判断して、反応が完結するまで、反応混合物を約５分間から２４時間（好ましくは１６時間）撹拌する。必要に応じて、追加の酸を添加して、完全に転化させる。次いで、溶媒を減圧除去する。粗生成物は、以下の２通りの方法で処理することができる。１）材料をクロマトグラフィー、すりつぶし又は結晶化によって精製する。２）材料を適切な塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３、好ましくはＮａＨＣＯ３）水溶液で処理し、ろ過収集し、又は有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）又はＥｔＯＡｃ、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２）に抽出する。生成した粗生成物は、クロマトグラフィー、すりつぶし又は結晶化によって精製することができる。
【０３７３】
一般的手順Ｑの説明
（実施例１９ｃ）
＃４８．  ７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸［４−（１Ｈ−インドル−２−イル）−フェニル］−アミド
【０３７４】
【化１０９】
2009532370.tif 000221
【０３７５】
２−４−［（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−フェニル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製７、次いでＢ、０．１００ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ、０．０３９ｍｏｌ）中溶液にＴＦＡ（０．０７８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応混合物を約０℃で約３０分間撹拌し、次いで追加のＴＦＡ（８０ｕＬ）を添加した。約３０分後、反応物を室温に加温し、約１６時間撹拌し、ＴＦＡ（１５０ｕＬ）を更に添加した。２時間後、混合物を減圧濃縮し、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸［４−（１Ｈ−インドル−２−イル）−フェニル］−アミド（１３ｍｇ、収率２０％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．４ｍｉｎ  ＭＳ  ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−  ４８３．２。
【０３７６】
表Ｑ．１．  一般的手順Ｑによって調製した実施例
【０３７７】
【表４１】
2009532370.tif 000222
2009532370.tif 000223
【０３７８】
一般的手順Ｒ：塩基によって促進されるアミンアルキル化
【０３７９】
【化１１０】
2009532370.tif 000224
【０３８０】
有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＤＭＦ、好ましくはＤＭＦ）中のアミン基質と塩基（例えば、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＫ又はＮａ２ＣＯ３、好ましくはＮａ２ＣＯ３）（２−６当量、好ましくは２当量）の混合物を、不活性雰囲気下で約−１０−２５℃（好ましくは約０℃）で約０−６０分間（好ましくは４０分間）撹拌する。有機ハロゲン化物（例えば、有機臭化物又は有機塩化物、好ましくは有機臭化物）（２−６当量、好ましくは３当量）を添加し、反応物を約２０−１００℃（好ましくは約６０℃）で約４−９６時間（好ましくは約２４時間）撹拌する。溶媒を減圧除去する。粗生成物は、クロマトグラフィー、結晶化によって精製することができ、又はそれ以上精製せずに次の段階に使用することができる。
【０３８１】
一般的手順Ｒの説明：
（実施例２０）
３−［７−［７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０３８２】
【化１１１】
2009532370.tif 000225
【０３８３】
｛７−［７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（調製５、２４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に約０℃で不活性雰囲気下でＫ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約０℃で約４０分間撹拌し、次いで３−ブロモ−プロピオン酸メチルエステル（０．１２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約６０℃で約２４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去し、残留した材料をそれ以上精製せずに次の段階に使用した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒｔ  ３．２９ｍｉｎ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．４。
【０３８４】
一般的手順Ｓ：アミンからのスルホンアミドの形成：
【０３８５】
【化１１２】
2009532370.tif 000226
【０３８６】
約０−５０℃（好ましくは約２０℃）で不活性雰囲気下の有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＥ又はＤＭＦ、好ましくはＤＭＦ）中のアミンと塩基（例えば、ピリジン、Ｅｔ３Ｎ又はエチル−ジイソプロピル−アミン、好ましくはエチル−ジイソプロピル−アミン）（１−５当量、好ましくは１．５当量）の混合物に、塩化スルホニル（１−５当量、好ましくは１．０５当量）を添加する。反応混合物を約１−６時間（好ましくは２時間）撹拌し、次いで減圧濃縮し、クロマトグラフィー、結晶化によって精製し、又はそれ以上精製せずに次の段階に使用することができる。
【０３８７】
一般的手順Ｓの説明：
（実施例２１）
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−アミド
【０３８８】
【化１１３】
2009532370.tif 000227
【０３８９】
室温で不活性雰囲気下の７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（実施例Ｆ．８．１、３２ｍｇ、０．１２）とエチル−ジイソプロピルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリド（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗製材料を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ４．５に緩衝された２０％から８０％アセトニトリル／０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、３０分間、２０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８、３００Å、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍカラム）によって精製して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−アミドを白色固体として得た（３４ｍｇ、５８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．７５ｍｉｎ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．３。
【０３９０】
表Ｓ．１．  実施例Ｆ．８．１から一般的手順Ｓを用いて合成された実施例
【０３９１】
【表４２】
2009532370.tif 000228
2009532370.tif 000229
2009532370.tif 000230
【０３９２】
一般的手順Ｔ：光延カップリング
【０３９３】
【化１１４】
2009532370.tif 000231
【０３９４】
約−１０から２０℃（好ましくは約０℃）で不活性雰囲気下の有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＣＨ２Ｃｌ２、好ましくはＴＨＦ）中のアルコール（１−５当量、好ましくは３当量）とＰＰｈ３（１−５当量、好ましくは２当量）の混合物に、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（好ましくは１当量）を添加し、続いて光延カップリング試薬（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はアゾジカルボン酸ジエチル、好ましくはアゾジカルボン酸ジイソプロピル）（２−４当量、好ましくは２当量）を徐々に添加する。反応混合物を約０から６０℃（好ましくは２０℃）で約１−６時間（好ましくは２時間）撹拌する。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、残留粗生成物をクロマトグラフィー、結晶化によって精製し、又はそれ以上精製せずに次の段階に使用することができる。
【０３９５】
一般的手順Ｔの説明：
（実施例２３）
Ｎ’−｛７−［７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−５−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン
【０３９６】
【化１１５】
2009532370.tif 000232
【０３９７】
約０℃で不活性雰囲気下のｉ−ＰｒＯＨ（０．０２３ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（５２．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ中溶液に、｛７−［７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（調製５ａ、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を約２０℃で約４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、それ以上精製せずに次の段階に利用した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ２．８０ｍｉｎ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．４。
【０３９８】
一般的手順Ｕ：ハロゲン化物とアセチレン化合物の薗頭カップリング
【０３９９】
【化１１６】
2009532370.tif 000233
【０４００】
有機溶媒（例えば、ＤＭＦ又はピペリジン、好ましくはＤＭＦ）中のハロゲン化物（好ましくは１．０当量）溶液に、末端アセチレン（１．０−１２．０当量、好ましくは１．２当量）、パラジウム触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））（０．０２−０．０５当量、好ましくは０．０５当量）、塩基（例えば、ピペリジン、トリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミン）（０．０３−０．０６当量、好ましくは０．０５当量）、及び銅塩（例えば、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、好ましくはヨウ化銅（Ｉ））（０．０３−０．１５当量、好ましくは０．１０当量）を添加する。反応混合物をマイクロ波反応器中で約８０−１３０℃（好ましくは約１２０℃）で約２−４０分間（好ましくは約５分間）加熱する。混合物を周囲温度に冷却する。不溶性残留物をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮する。残留粗生成物をクロマトグラフィー又は結晶化によって精製する。
【０４０１】
一般的手順Ｕの説明
（実施例２４）
４−（７−フェニルエチニル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−ピリミジン−２−アミン
【０４０２】
【化１１７】
2009532370.tif 000234
【０４０３】
マイクロ波管中のＮ’４’−（７−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例Ｎ．２．７、０．０６０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、フェニルアセチレン（０．０２８ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波管を密閉し、反応混合物を約１２０℃で約５分間マイクロ波加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。不溶性残留物をろ過除去し、ＤＭＦ（２ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８ｍｍ、３００Å、３５ｃｍ；５−１００％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム２０分間、１００％アセトニトリル１０分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、４−（７−フェニルエチニル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−ピリミジン−２−アミンを白色固体として得た（０．０１５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．７０ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２７．２。
【０４０４】
表Ｕ．１  ３−ヨード−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インダゾールを用いて一般的手順Ｕによって調製した実施例
【０４０５】
【化１１８】
2009532370.tif 000235
【０４０６】
３−ヨード−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インダゾールを、２−アミノ−４−クロロピリミジンを用いて一般的手順Ｎによって調製２８から調製した。
【０４０７】
【表４３】
2009532370.tif 000236
【０４０８】
表Ｕ．２．  実施例Ｎ．２．７から一般的手順Ｕによって調製した実施例
【０４０９】
【表４４】
2009532370.tif 000237
2009532370.tif 000238
【０４１０】
一般的手順Ｖ：エステルからカルボン酸への加水分解
【０４１１】
【化１１９】
2009532370.tif 000239
【０４１２】
エステルの有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又は１，４−ジオキサン、好ましくは１，４−ジオキサン）溶液に、塩基水溶液（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ又はＫＯＨ、好ましくはＮａ２ＣＯ３）（３−２０当量、好ましくは５当量）を約１０−５０℃（好ましくは約２５℃）で添加する。混合物を約１０−８０℃（好ましくは約２５℃）で約０．５−２時間（好ましくは約１時間）撹拌する。混合物を酸（好ましくは１Ｍ  ＨＣｌ溶液）でｐＨ約３に酸性化する。沈殿が形成された場合には、沈殿をろ別し、水で洗浄する。沈殿が形成されない場合には、溶媒を減圧除去し、残留物を酸性水溶液（例えば、ＨＣｌ）と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ又はＣＨ２Ｃｌ２、好ましいＣＨ２Ｃｌ２）に分配する。有機層を分離し、水層を有機溶媒で更に抽出する。混合有機抽出物を乾燥剤を用いて脱水する。溶媒を減圧除去して、生成物を得る。生成物は、結晶化又はクロマトグラフィーによって更に精製することができる。
【０４１３】
一般的手順Ｖの説明
（実施例２５）
｛［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
【０４１４】
【化１２０】
2009532370.tif 000240
【０４１５】
（実施例Ｎ．２．８、Ｂ、０．０１４ｇ、０．０４３ｍｍｏｌから調製した）｛［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝酢酸メチルエステルと２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を周囲温度で約３０分間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて反応混合物をｐＨ３に酸性化した。白色沈殿をろ別し、水（３ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させて、｛［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（０．００１ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝０．４２ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２８．２。
【０４１６】
表Ｖ．１．  一般的手順Ｖによって調製した実施例
【０４１７】
【表４５】
2009532370.tif 000241
【０４１８】
一般的手順Ｗ：酸塩化物とアミンからのアミド形成
【０４１９】
【化１２１】
2009532370.tif 000242
【０４２０】
酸塩化物とアミン（好ましくは１当量）の有機溶媒（例えば、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２又は１，２−ジクロロエタン、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２）中溶液に塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ又はピリジン、好ましくはピリジン）を添加する。反応混合物を約０−５０℃（好ましくは約２５℃）で約０．５−２０時間（好ましくは約１時間）撹拌する。混合物を有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ又はＣＨ２Ｃｌ２、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２）で希釈し、水で洗浄し、次いで減圧乾燥させる。生成物は、結晶化又はクロマトグラフィーによって更に精製することができる。
【０４２１】
一般的手順Ｗの説明
（実施例２６）
３−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−ベンズアミド
【０４２２】
【化１２２】
2009532370.tif 000243
【０４２３】
氷浴で約０℃に冷却した５−ニトロ−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミンのピリジン中溶液（Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０．１５０ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）に、塩化３−ジメチルアミノ−ベンゾイル（０．１５４ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温しながら撹拌した。約１時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒部分を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、次いで濃縮し、減圧乾燥させた。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８ｍｍ、３００Å、３５ｃｍ；５−１００％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム２０分間、１００％アセトニトリル１０分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって更に精製して、３−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−ベンズアミドを白色固体として得た（０．００２ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．９５ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２６．４。
【０４２４】
表Ｗ．１  ５−ニトロ−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミンから一般的手順Ｗによって調製した実施例
【０４２５】
【表４６】
2009532370.tif 000244
【０４２６】
表Ｗ．２．  実施例Ｆ．２．１６から一般的手順Ｗによって調製した実施例
【０４２７】
【表４７】
2009532370.tif 000245
【０４２８】
表Ｗ．３  調製１５からの一般的手順Ｗによるシュウ酸塩の調製
【０４２９】
【表４８】
2009532370.tif 000246
2009532370.tif 000247
2009532370.tif 000248
2009532370.tif 000249
2009532370.tif 000250
【０４３０】
一般的手順Ｘ：ヒドラジンを用いたインダゾール形成
【０４３１】
【化１２３】
2009532370.tif 000251
【０４３２】
オルト−ハロベンゾニトリル（１当量）と３０％ヒドラジン水溶液（１−１０当量、好ましくは約３当量）の混合物を封管中で約５０−２００℃（好ましくは約１２０℃）に約３０−１２０分間（好ましくは約４５分間）加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、沈殿をろ別し、水で洗浄し、減圧乾燥させて、所望のインダゾールを得る。
【０４３３】
一般的手順Ｘの説明
調製４９．  ７−ニトロ−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミン
【０４３４】
【化１２４】
2009532370.tif 000252
【０４３５】
５−ニトロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）と３０％ヒドラジン水溶液（５．００ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）の混合物を封管中で約１２０℃に約４０分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、沈殿をろ別し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させて、７−ニトロ−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミン（０．４７０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １２．１６（ｂｒ、１Ｈ）、８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ  １Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｂｒ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｊ）Ｒｔ  ８．０７ｍｉｎ。
【０４３６】
表Ｘ．１．  一般的手順Ｘによって調製した実施例
【０４３７】
【表４９】
2009532370.tif 000253
【０４３８】
一般的手順Ｙ：Ｐｄによって媒介されるハロゲン化アリールとアミンのカップリングと、それに続く酸脱保護
脱気した有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、好ましくは１，４−ジオキサン）中のアミン（１−５当量、好ましくは１．２５当量）、ハロゲン化アリール（例えば、臭化アリール、塩化アリール又はヨウ化アリール、好ましくはヨウ化アリール）（０．７−３当量、好ましくは１当量）及び無機塩基（例えば、ＫＦ、Ｎａ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３、好ましくはＣｓ２ＣＯ３）（２−１６当量、好ましくは２．５当量）の混合物に、パラジウム触媒（例えば、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及びＸＡＮＴＰＨＯＳ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アセタト）トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（約５％Ｐｄ）  ポリマーに結合したＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体、好ましくはトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及びＸＡＮＴＰＨＯＳ）（０．０１−０．１０当量、好ましくは０．０５当量）を添加する。反応混合物を約４０−１５０℃（好ましくは約９５℃）で約０．５−２４時間（好ましくは約２時間）、又は約１００−２００℃（好ましくは１５０℃）で約５−６０分間（好ましくは約１５分間）、不活性雰囲気下でマイクロ波加熱する。反応混合物を冷却し、陽イオン捕捉剤（好ましくはトリイソプロピルシラン）（０．７−２．５当量、好ましくは１．２当量）を含んでいてもよい酸（好ましくはトリフルオロ酢酸）（５−８０Ｍ溶液、好ましくは２０Ｍ溶液）を用いて封管中で従来の加熱又はマイクロ波加熱によって粗生成物を約７０−１５０℃（好ましくは約１００℃）で約１０−１５０分間（好ましくは約１５分間）処理する。溶媒を減圧除去して、生成物を得る。生成物は、結晶化又はクロマトグラフィーによって更に精製することができる。
【０４３９】
一般的手順Ｙの説明
（実施例２７）
Ｎ−フェニル−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【０４４０】
【化１２５】
2009532370.tif 000254
【０４４１】
５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸、（調製１２ａから一般的手順Ｖ及びＢによって調製した）フェニルアミド（７５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン（２４．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＸＡＮＴＰＨＯＳ（１１．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に周囲温度で不活性雰囲気下で懸濁させた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、生成した懸濁液に窒素ガスを約５分間バブリングさせた。反応混合物を約９５℃で約２時間加熱した。生成した混合物を周囲温度に冷却し、セライトパッドに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。トリイソプロピルシラン（５１．０ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）に残留物を溶解させ、混合物をマイクロ波反応器中で約１００℃で約１５分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８ｍｍ、３００Å、３５ｃｍ；５−１００％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム２０分間、１００％アセトニトリル１０分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、Ｎ−フェニル−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（３０ｍｇ、４６％）をオフホワイト固体として得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝１．３２；ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ３３０。
【０４４２】
表Ｙ．１．  一般的手順Ｙを用いて合成された実施例
【０４４３】
【表５０】
2009532370.tif 000255
【０４４４】
表Ｙ．２．  （調製１１ｄ及び１２ａの調製に用いた条件を用いて４−メトキシベンジル化された）調製Ｆ．８．１から一般的手順Ｙによって調製した実施例
【０４４５】
【表５１】
2009532370.tif 000256
【０４４６】
一般的手順Ｚ：ＴＨＰ保護基の酸開裂
【０４４７】
【化１２６】
2009532370.tif 000257
【０４４８】
ＴＨＰで保護されたアルコールと有機溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ又はジオキサン、好ましくはＭｅＯＨ）の混合物に、酸（例えば、ＨＣｌ又はＰＰＴＳ水溶液、好ましくはＰＰＴＳ）（０．１−１．０当量、好ましくは０．５当量）を添加する。反応混合物を約１０−８５℃（好ましくは約２５℃）で約１−２４時間（好ましくは約６時間）撹拌する。反応混合物を有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ又はＣＨ２Ｃｌ２、好ましくはＥｔＯＡｃ）で希釈し、塩基水溶液（例えば、Ｎａ２ＣＯ３又はＮａＯＨ水溶液、好ましくはＮａ２ＣＯ３）で洗浄した。溶媒を蒸発させる。生成物は、結晶化又はクロマトグラフィーによって更に精製することができる。
【０４４９】
一般的手順Ｚの説明
（実施例２８）
（Ｅ）−４−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾル−７−イル］−ブタ−３−エン−１−オール
【０４５０】
【化１２７】
2009532370.tif 000258
【０４５１】
（トランス−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリルオキシ（ａｌｌｙｏｘｙ）］−テトラヒドロピランと反応させた実施例Ｎ．２．７から一般的手順Ｆによって調製した）４−｛７−［（Ｅ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ｝−ピリミジン−２−アミン（０．０３７ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）の混合物にＰＰＴＳ（０．０１９ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約２５℃で約５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を減圧濃縮して、（Ｅ）−４−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾル−７−イル］−ブタ−３−エン−１−オール（０．０１５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ０．６２ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ２９７．０。
【０４５２】
一般的手順ＡＡ：Ｃｂｚで保護されたアミノ基の脱保護
【０４５３】
【化１２８】
2009532370.tif 000259
【０４５４】
Ｃｂｚで保護されたアミン基質とギ酸（５−２０当量、好ましくは１０当量）の有機溶媒（例えば、メタノール又はエタノール、好ましくはメタノール）溶液を、パラジウム黒（１−１０当量、好ましくは２当量）の有機溶媒（例えば、メタノール又はエタノール、好ましくはメタノール）中懸濁液に滴下する。生成した混合物を室温で約２−２０時間（好ましくは１６時間）撹拌する。懸濁液をセライトの詰め物に通してろ過し、溶媒を減圧除去する。生成した粗生成物は、適切な溶媒（水、エタノール、トルエン又は酢酸エチル、好ましくはエタノール）を用いた滴定によって、又はクロマトグラフィーによって、精製することができる。
【０４５５】
一般的手順ＡＡの説明
（実施例２９）
Ｎ４−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ４−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４５６】
【化１２９】
2009532370.tif 000260
【０４５７】
（実施例Ｆ．８．１から一般的手順Ｏ及びＮによって調製した）｛３−［（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１６９ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）とギ酸（０．１１６ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を、パラジウム黒（０．０８０ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中懸濁液に滴下した。生成した混合物を周囲温度で約１９時間撹拌した。生成した懸濁液をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。生成した粗生成物を逆クロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ２５０×２１．２ｍｍ  ８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＨＳ  Ｃ１８カラム；５％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液−１００％アセトニトリル２０分間、１００％アセトニトリル５分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、Ｎ４−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ４−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０２１ｇ、収率１７％）を緑色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．６２ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１６．１。
【０４５８】
具体的実施例及び中間体調製
（実施例１）
２−アミノ−４−（１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【０４５９】
【化１３０】
2009532370.tif 000261
【０４６０】
２−アミノ−４−（１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（実施例Ｎ．７．１、０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とアンモニア（約７Ｎメタノール溶液、１．０ｍＬ）の混合物を、密封容器中で約６０℃で約１．５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、追加のアンモニア（約７Ｎメタノール溶液、５．０ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を約７５℃で約１８時間加熱し、周囲温度に冷却し、追加のアンモニア（約７Ｎメタノール溶液、２．０ｍＬ）を添加し、約７５℃で更に約３日間加熱し続けた。混合物を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ２５０×２１．２ｍｍ  ８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＨＳ  Ｃ１８カラム；５％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液５分間保持、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液３０分間、１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、２−アミノ−４−（１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（０．０１５ｇ、３１％）をベージュ色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ  ０．６８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）３２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
（実施例２）
１−ベンジル−３−（３−ヨード−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−尿素
【０４６２】
【化１３１】
2009532370.tif 000262
【０４６３】
ベンジルイソシアナート（０．２５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を３−ヨード−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（調製２８、０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。周囲温度で約２．５時間撹拌後、混合物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、１−ベンジル−３−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−尿素（０．４１ｇ、５５％）を象牙色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ０．９８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）３９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
（実施例３）
２−アミノ−４−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０４６５】
【化１３２】
2009532370.tif 000263
【０４６６】
（実施例Ｆ．８．１と［ＰＯＣｌ３（Ｔｅｔ．，  ２００４，  ６０，  ９４３−９５９）を用いた４−オキソ誘導体（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００１，  ４４（１２），  １９９３−２００３）の塩素化によって調製した６−アミノ−４−クロロ−３−シアノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンとの反応から一般的手順Ｎによって調製した）２−アミノ−４−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と１Ｎ  ＫＯＨ（２．４ｍＬ）の混合物に過炭酸ナトリウム（０．０４０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。約２１時間後、反応混合物を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ろ過した。生成した固体を分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ２５０×２１．２ｍｍ  ８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＨＳ  Ｃ１８カラム；５％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液５分間保持、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液３０分間、１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、不純物の混じった固体を得た。この固体をヘプタンを用いてすりつぶし、ろ過して、２−アミノ−４−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（６．９ｍｇ、７％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．６４ｍｉｎ；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：４４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
（実施例４）
３−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−４−メトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【０４６８】
【化１３３】
2009532370.tif 000264
【０４６９】
７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（実施例Ｆ．８．１、０．０２０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（０．０１１ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の溶液を含むバイアルを周囲温度で約１６時間振とうし、次いでろ過して、３−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−４−メトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（０．０２２ｇ、７８％）を黄褐色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．８０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）３７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
（実施例５）
５−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾル−７−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドジアセタート
【０４７１】
【化１３４】
2009532370.tif 000265
【０４７２】
塩化ホスホリル（４３μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１７ｍＬ）に約０℃で滴下した。約２０分後、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を周囲温度に徐々に加温した。約７．５時間後、反応混合物を減圧濃縮して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを含む粗製混合物を得た。混合物をＤＭＥ（３．０ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波バイアルに移した。Ｎ４−（７−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例Ｎ．２．７、０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３９ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液、２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルをＣＥＭマイクロ波装置中で約１５０℃で約１０分間加熱した。反応物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。層界面に存在する沈殿を有機物と一緒に維持した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、上澄みを流し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２を用いてすりつぶし、ろ過して、固体を得た。固体をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ２５０×２１．２ｍｍ  ８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＨＳ  Ｃ１８カラム；５％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液５分間保持；５−５０％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液１５分間；５０−１００％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液１分間；１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製した。不純物の混じった生成物を含む混合画分を減圧濃縮し、凍結乾燥させ、ＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ２５０×２１．２ｍｍ  ８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＨＳ  Ｃ１８カラム；５％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液５分間保持；５−５０％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液２０分間；５０−１００％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液１分間；１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって更に精製して、５−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾル−７−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドジアセタート（１２．３ｍｇ、６％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）３７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
（実施例６）
Ｎ４−（７−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンジアセタート
【０４７４】
【化１３５】
2009532370.tif 000266
【０４７５】
Ｎ４−７−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンジアセタート（実施例Ｆ．５．５、０．０４０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。約１３０℃で約１６時間加熱し、室温に冷却し、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。約１３０℃の加熱を約２４時間再開した。室温に冷却し、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。約１３０℃の加熱を更に約２４時間再開した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ２５０×２１．２ｍｍ  ８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＨＳ  Ｃ１８カラム；５％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液５分間保持；５−５０％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液２０分間；５０−１００％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液１分間；１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、Ｎ４−（７−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンジアセタート（９．１ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｇ）Ｒｔ  ０．９４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）３１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
（実施例７）
Ｎ４−｛７−［５−（アミノメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］−１Ｈ−インダゾル−５−イル｝ピリミジン−２，４−ジアミンアセタート
【０４７７】
【化１３６】
2009532370.tif 000267
【０４７８】
Ｎ４−（７−５−［（アリルアミノ）メチル］−１−ベンゾチエン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミントリアセタート（実施例Ｏ．３．８、０．０２２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）−ロジウム（Ｉ）（８．４ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（０．８４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１６ｍＬ）を含むマイクロ波バイアルを、ＣＥＭマイクロ波装置中で約１２０℃で約３０分間加熱した。反応物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ＣＨ３ＣＮ及びＥｔＯＡｃで洗浄して、Ｎ４−７−［５−（アミノメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］−１Ｈ−インダゾル−５−イル｝ピリミジン−２，４−ジアミンアセタート（１２．８ｍｇ、７６％）を黄褐色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｇ）Ｒｔ  １．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）３８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
調製１：４−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン
【０４８０】
【化１３７】
2009532370.tif 000268
【０４８１】
約０℃の４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４１．３７ｇ、０．２５２ｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中溶液を、３−クロロ過安息香酸（７５重量％、１２７．７６ｇ、０．５５５ｍｏｌ）で分割処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、約２．５時間撹拌した。不溶性残留物をろ過収集し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液及び洗液を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×１５０ｍＬ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮乾固させて、４−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン（４１．８３ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．０８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＴＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ  ０．７０ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  １９３。
【０４８２】
調製２：４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミン
【０４８３】
【化１３８】
2009532370.tif 000269
【０４８４】
４−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン（調製１、４１．８３ｇ、０．２１７ｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中懸濁液を、飽和アンモニアガスのエタノール（３００ｍＬ）溶液で処理した。それを周囲温度で約２時間撹拌し、白色沈殿を収集し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させて、４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミン（１５．９９ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ  １．１８ｍｉｎ。
【０４８５】
調製３：４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン
【０４８６】
【化１３９】
2009532370.tif 000270
【０４８７】
２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（Ｓｉｇｍａ、１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１．５ｍＬ）の混合物を約１１０℃で約３０分間加熱した。オキシ塩化リンを慎重に減圧除去し、氷水（１０ｍＬ）を徐々に添加して反応混合物をクエンチした。生成した混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液（約５ｍＬ）でｐＨ７に中和した。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に抽出し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で更に抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（０．０３６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ  １．１７ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  １６９。
【０４８８】
調製４：ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−７−ヨード−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−メタノアート
【０４８９】
【化１４０】
2009532370.tif 000271
【０４９０】
段階１．
調製４ａ．  Ｎ’−（７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ホルムアミジン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００３，  ４６（１４），  ３０６０−３０７１、２．６８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）氷冷撹拌懸濁液に分割添加した。周囲温度で終夜撹拌後、反応物を濃縮し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を用いて生成物を沈殿させた。ろ過後、淡黄色粉末を収集し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、終夜減圧乾燥させて、Ｎ’−（７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（３．８ｇ、８５％）を黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １２．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１。
【０４９１】
段階２．
調製４：ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−７−ヨード−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−メタノアート
Ｎ’−（７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（調製４ａ、１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌懸濁液にＮａ２ＣＯ３（１．２７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．７６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を周囲温度で分割添加し、混合物を周囲温度で約１６時間撹拌し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。生成物は、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０：５０、１００ｍＬ）を用いて残留物から沈殿した。沈殿をろ過し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−７−ヨード−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−メタノアート（０．９５ｇ、７２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２。
【０４９２】
調製５：Ｎ’−｛７−［７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
【０４９３】
【化１４１】
2009532370.tif 000272
【０４９４】
段階１．
調製５ａ．  ７−［７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−７−ヨード−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製４、０．４１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）と７−（１Ｈ−インデン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール（調製２３、次いでＥ、０．７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ（１０ｍＬ）と水（０．９ｍＬ）の溶液に周囲温度で添加した。反応物を約６５℃で約１６時間加熱し、次いで溶媒を減圧蒸発させた。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及び３０％ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）を添加し、混合物を約８５℃に約１時間加熱した後、ＥｔＯＨを減圧除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して、７−［７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（０．３ｇ、６０％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ２．６６ｍｉｎ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．３。
【０４９５】
段階２．
調製５：Ｎ’−｛７−［７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
７−［７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（調製５ａ、４９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３（３：２、５ｍＬ）溶液に周囲温度で添加した。混合物を約４５℃に約１６時間加熱した。濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して、７’−｛７−［７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（０．４ｇ、７３％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒｔ  ２．９７ｍｉｎ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．４。
【０４９６】
調製６：７−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン
【０４９７】
【化１４２】
2009532370.tif 000273
【０４９８】
段階１．
調製６ａ．  ２−ブロモ−４−ニトロ−６−メチル−アニリン
臭素（３４．０ｍＬ、６６２ｍｍｏｌ）を添加漏斗から２−メチル−４−ニトロアニリン（１００ｇ、６５７ｍｍｏｌ）の氷ＨＯＡｃ（１Ｌ）中懸濁液に周囲温度で約４０分間滴下した。反応混合物を周囲温度で更に約３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。生成した固体をろ過し、追加のＨ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄し、次いで真空乾燥機中で（約５０−６０℃で）終夜乾燥させて、材料の第１の生成物（１３８．５ｇ、９１％）を得た。ろ液中に形成された更なる沈殿を収集し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空乾燥機中で（約５０−６０℃で）終夜乾燥させて、２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロアニリン（１１．４ｇ、７％）の追加のバッチを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ２．０２ｍｉｎ；ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）２３０．７。
【０４９９】
段階２．
調製６ｂ．  ７−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
機械撹拌機及び温度計を備え、粗製２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロアニリン（１４５．０ｇ、６２７．６ｍｍｏｌ）と氷ＨＯＡｃ（２．５Ｌ）の混合物を含む５Ｌ三口丸底フラスコに、ＮａＮＯ２（６５．００ｇ、９４２．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１４０ｍＬ）溶液を添加漏斗によって添加した。添加中、反応混合物を氷浴で冷却して、内部反応温度を２５℃未満に維持した。添加終了から約１時間後、追加のＮａＮＯ２（２１．６５ｇ、３１３．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を反応混合物に比較的急速に（＜５分）添加した。発熱の形跡はなかった。更に１時間、反応混合物を減圧濃縮した。生成した固体をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１Ｌ）を用いてすりつぶし、次いでろ過し、追加のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、５００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機中で約５０−６０℃で約１６時間乾燥させて、７−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０９．４ｇ、７２％、ＨＰＬＣ純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １４．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．７５ｍｉｎ；ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）  ２４１．７。
【０５００】
段階３．
調製６：７−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン
氷酢酸（１００ｍＬ）中の鉄（Ａｌｄｒｉｃｈ  ９９．９９＋％、１３．８５ｇ、２４８．０ｍｍｏｌ）と粗製７−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２０．００ｇ、８２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、機械撹拌機とバブラー付き窒素ラインとを備えた２口丸底フラスコ中で約８０℃で加熱した。約２．５時間後、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、加温し、セライト（登録商標）に通して熱ろ過した。セライト（登録商標）パッドを、追加のＭｅＯＨ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、混合有機層を減圧濃縮した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ）を用いて残留物をｐＨ約７に塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に約１６時間抽出した。層分離させ、水層を追加のＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で更に抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、上澄みを流し、濃縮した。生成した固体をシリカに前もって吸着させ、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（６．９２ｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １２．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）４．９６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ０．８３。
【０５０１】
調製７．  ７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
【０５０２】
【化１４３】
2009532370.tif 000274
【０５０３】
段階１．
調製７ａ．  メチル７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルカルボキシラート
７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（調製２６、４．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を脱気し、一酸化炭素でパージした。トリエチルアミン（４．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）、メタノール（１３．１ｇ、４１０ｍｍｏｌ）及びジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム（ＩＩ）（１．４５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約９０℃に約１５時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）を用いてすりつぶし、次いで溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（９５：５）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、メチル−７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−メタノアート（３．３７ｇ、８０％）を得た。
【０５０４】
段階２．
調製７ｂ．  ７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
１，４−ジオキサン（６５ｍＬ）と水（９ｍＬ）の混合物中のメチル−７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−メタノアート（３．３７ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に水酸化リチウム一水和物（２．２５ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約６５℃に約１８時間加熱し、次いで約４０℃に冷却し、ろ過した。ろ液を塩酸水溶液（１Ｎ、５４ｍＬ）で酸性化し、生成した沈殿をろ過収集し、減圧乾燥させて、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（３．１６ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １３．５６（ｂｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝１．０６、ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−  ２９２．８。
【０５０５】
調製８．  （７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−アミン
調製物９．  ４−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−ピリミジン−２−オール
【０５０６】
【化１４４】
2009532370.tif 000275
【０５０７】
４−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン（調製１、２．５４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（２０ｍＬ）の混合物に、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（実施例Ｆ．８．１、１．９５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１６０ｍＬ）溶液を添加した。約１６時間後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９９：１）を用いたアルミナフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１９０ｍｇ、収率６％）を得た。アルミナをジクロロメタン／メタノール（８：２）で洗浄し、溶液を濃縮して、（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−アミン（９００ｍｇ、収率３０％）を生成することによって、追加の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ｅ）Ｒｔ  １．８ｍｉｎ；ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：（Ｍ−Ｈ）＋  ４１９．９。
【０５０８】
代替処理において、粗製反応混合物をろ過し、固体をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、４−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−ピリミジン−２−オール（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率０．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．３ｍｉｎ；ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：（Ｍ−Ｈ）＋  ３５８．３。
【０５０９】
調製１０．  Ｎ’−（１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
【０５１０】
【化１４５】
2009532370.tif 000276
【０５１１】
段階１．
調製１０ａ．  Ｎ’−［４−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン
【０５１２】
【化１４６】
2009532370.tif 000277
【０５１３】
４−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．８０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）をジメトキシメチル−ジメチルアミン（５０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を密封容器中で撹拌しながら約１２０℃で約４日間加熱した。反応物を冷却し、濃縮して、Ｎ’−［４−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（８．３６ｇ、１０１％）を暗色固体として得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝１．６２、ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ２６４。
次いで、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階に使用した。
【０５１４】
段階２．
調製１０ｂ．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−ホルムアミジン
【０５１５】
【化１４７】
2009532370.tif 000278
【０５１６】
Ｎ’−［４−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（調製１０ａ、８．３６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）と炭素担持１０％Ｐｄ（８００ｍｇ）のエタノール（１２０ｍＬ）中懸濁液を、水素化容器中で１０−５５ｐｓｉ（７０−３８０ｋＰａ）  Ｈ２雰囲気下で約２４時間振とうした。反応物をセライト（登録商標）に通してろ過し、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−ホルムアミジン（６．１９ｇ、１０５％）を暗色固体として得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝０．８４、ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  １８９。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階に使用した。
【０５１７】
段階３．
調製１０．  Ｎ’−（１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
【０５１８】
【化１４８】
2009532370.tif 000279
【０５１９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−ホルムアミジン（調製１０ｂ、６．００ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液に１−ブロモ−ピロリジン−２，５−ジオン（５．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物を周囲温度に加温し、次いで約１時間撹拌した。塩化ベンゼンスルホニル（３．８３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６．３６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約６０℃で約１時間加温した。反応混合物を減圧濃縮し、暗色固体をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いてすりつぶし、ろ過した。混合ＥｔＯＡｃ層を６インチシリカゲルカラムに通し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。各生成物画分を混合し、濃縮して、Ｎ’−（１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（４．２９ｇ、３５％）を黄褐色固体として得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．１８、ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ４０７／４０９。
【０５２０】
調製１１．  メチル１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート
調製１２．  メチル２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート
【０５２１】
【化１４９】
2009532370.tif 000280
【０５２２】
段階１．
調製１１ａ．  メチル２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨード−ベンゾアート
【０５２３】
【化１５０】
2009532370.tif 000281
【０５２４】
１−ヨード−ピロリジン−２，５−ジオン（１０．３５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）をメチル２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾアート（１０．３５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（９０ｍＬ）中溶液に周囲温度で一括添加した。反応物を周囲温度で約１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×１５０ｍＬ）及び１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、メチル２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨード−ベンゾアート（１５．５ｇ、９７％）を黄色固体として得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．４５、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ３．８３（ｓ、３Ｈ）、７．７４（ブロード  ｓ）、２Ｈ）、７．８６−７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．００−８．０２（ｄ、１Ｈ）。
【０５２５】
段階２．
調製１１ｂ．  メチル２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルベンゾアート
【０５２６】
【化１５１】
2009532370.tif 000282
【０５２７】
メチル２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨード−ベンゾアート（調製１１ａ、１５．５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）の１：１ジクロロメタン錯体（１．６７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４２．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）撹拌懸濁液に、２，４，６−トリメチル−シクロトリボロキサン（ｃｙｃｌｏｔｒｉｂｏｒｏｘａｎｅ）（６．９９ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。約９０℃で約４時間後、追加の２，４，６−トリメチル−シクロトリボロキサン（１．００ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に約２時間加熱し続けた。反応物を冷却し、短いシリカゲルパッドに通してろ過し、濃縮して、オイルを得た。溶離剤としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ（９２：８）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、メチル２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−ベンゾアート（５．９ｇ、５５％）を淡黄色固体として得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．７２、ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ２４４／２４６。
【０５２８】
段階３．
調製１１ｃ．  メチル５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート
【０５２９】
【化１５２】
2009532370.tif 000283
【０５３０】
３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタン（３．３９ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を、約１７℃に冷却した２−メチルアミノ−５−ブロモ−３−メチル−ベンゾアート（５．３８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３００ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を約１７℃で約１０分間撹拌し、次いで６０℃に保持された酢酸（６０ｍＬ）と酢酸カリウム（２０．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の混合物に撹拌しながら約１時間かけて移した。混合物を約１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（約３５０ｍＬ）に溶解させ、水（３×１５０ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。残留物をエーテル（５０ｍＬ）を用いてすりつぶし、ろ過し、追加のエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（４．４２ｇ、７９％）を黄褐色固体として得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．４３、ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ２５５／２５７。
【０５３１】
段階４．
調製１１ｄ．  メチル１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート、及び
調製１２ａ．  メチル２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−７−
【０５３２】
【化１５３】
2009532370.tif 000284
【０５３３】
メチル５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（調製１１ｃ、２．６０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３．３１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及び塩化４−メトキシ−ベンジル（１．６２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液を約６０℃で約４時間加温した。反応物をろ過し、減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。層分離させ、有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、メチル１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラートとメチル２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラートの混合物をオイルとして得た（４．０７ｇ、１０６％）。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．１７、ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ２４４／２４６、及びＲｔ＝２．４６、ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ２４４／２４６。粗生成物をそれ以上精製せずに使用した。
【０５３４】
段階５．
調製１１．  メチル１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート
調製１２．  メチル２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート
【０５３５】
【化１５４】
2009532370.tif 000285
【０５３６】
メチル１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート、メチル２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（調製１１ｄ及び１２ａ、３．７０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（７．６２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．８８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）の１：１ジクロロメタン錯体（４０８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を密封し、約８０℃で約１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、ろ過し、濃縮した。第１の異性体を含む画分を溶出させる溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルカラムによって混合物を精製した。これらの混合画分をヘプタン（約１５ｍＬ）を用いてすりつぶし、ろ過し、乾燥させて、異性体Ａ（２．０６ｇ、純度９４％、収率４６％）を得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．５０、ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ４２３。第２の異性体をＥｔＯＡｃを用いて溶出させ、各画分を再度混合し、濃縮し、乾燥させて、異性体Ｂ（２．３１ｇ、５５％）を得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．２４、ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ４２３。
【０５３７】
調製１３．  ５−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸一塩酸塩
【０５３８】
【化１５５】
2009532370.tif 000286
【０５３９】
メチル５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸エステル、メチル５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（調製１１及び１２、１：１、３．９９ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．７５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びＮ’−（１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（調製１０、３．８５ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の混合物の１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）の１：１ジクロロメタン錯体（４０８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を約９０℃で約４時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、層分離させた。有機層をシリカゲルパッドに通してろ過し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させ、ろ液を減圧濃縮した。トリイソプロピルシラン（２．０５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を含むトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に残留物を溶解させ、混合物を封管中で約１００℃で約３０分間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残留物をエーテル（１００ｍＬ）を用いてすりつぶし、生成した固体をろ過収集した。次いで、固体をメタノール（７５ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、約６時間加熱還流させた。反応物を熱ろ過し、次いで冷却し、酢酸を用いてｐＨ約５．５に酸性化した。生成物をろ別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、５−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸（２．６０ｇ、７８％）を酢酸塩として得た。酢酸塩をメタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２５ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮し、乾燥させて５−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸一塩酸塩（２．３５ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝１．３１、ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ２９４。
【０５４０】
調製１４：（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−チオカルバミン酸Ｓ−メチルエステル
【０５４１】
【化１５６】
2009532370.tif 000287
【０５４２】
７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（実施例Ｆ．８．１、５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とクロロチオギ酸メチル（０．２５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で約１６時間撹拌し、生成した固体をろ過収集し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−チオカルバミン酸Ｓ−メチルエステル（４４８ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ２．１４ｍｉｎ；ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｈ］−  ３３８。
【０５４３】
調製１５：  ２−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−２−オキサリルクロリド
【０５４４】
【化１５７】
2009532370.tif 000288
【０５４５】
段階１．
調製１５ａ．  エチル−Ｎ−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−オキサマート
７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（実施例Ｆ．８．１、１５１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中懸濁液にトリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約−５℃で約１０分間撹拌し、塩化エチルオキサリル（０．０６４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を約−５℃で約９０分間撹拌した後、反応物を水（約１０ｍＬ）でクエンチした。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水した。溶媒を減圧除去し、溶離剤としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ（３０：７０）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、エチル−Ｎ−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−オキサマート（１６９ｍｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．０３、ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−  ３６４。
【０５４６】
段階２．
調製１５ｂ．  Ｎ−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−オキサマート
エチル−Ｎ−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−オキサマート（調製１５ａ、８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム溶液（２％水溶液、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で約１時間還流させた。溶媒を減圧除去し、残留物に水を添加した。塩酸水溶液（１Ｎ）を用いて水層を酸性化し、生成した固体をろ過収集し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−オキサマート（７６ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ０．８９ｍｉｎ；ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｈ］−  ３３６。
【０５４７】
段階３．
調製１５：  ２−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−２−オキサリルクロリド
Ｎ−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−オキサマート（調製１５ｂ、３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（０．５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）の混合物を約８０℃で約１時間撹拌した。過剰の塩化チオニルを減圧除去し、２−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−２−オキサリルクロリド（３１ｍｇ、９８％）をそれ以上精製せずに使用した。
【０５４８】
調製１６．  ５−ピリジン−３−イル−３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０５４９】
【化１５８】
2009532370.tif 000289
【０５５０】
段階１．
調製１６ａ．  ５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０５５１】
【化１５９】
2009532370.tif 000290
【０５５２】
５−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）とトルエン（４５ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（１９．８ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を約３時間加熱還流させ、周囲温度に冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物をＴＨＦ（４０ｍＬ）中で約０℃で撹拌し、次いで反応物をガス状ジメチルアミンで処理した。混合物を約１５分間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２×５０ｍＬ）、最後に飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、乾燥させて、５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（４．８２ｇ、８６％）をオイルとして得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．３３、ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ２４６／２４８。
【０５５３】
段階２．
調製１６ｂ．  （５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−メタノン
【０５５４】
【化１６０】
2009532370.tif 000291
【０５５５】
５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（調製１６ａ、４．７５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（５．４６ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を混合し、約３５℃で約２８時間加温した。混合物を周囲温度に冷却し、ピロール（１．３８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）の混合物を添加し、反応物を周囲温度で約３時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％ｗ／ｖ、約１５０ｍＬ）を慎重に添加して反応をクエンチし、生成した混合物を約２時間加熱還流させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１）を用いたシリカゲルによって粗生成物を更に精製して、５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２．５７ｇ、５０％）をオイルとして得た。オイルは、静置すると固化した。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．５７；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−  ２６６／２６８。
【０５５６】
段階３．
調製１６ｃ．  ５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０５５７】
【化１６１】
2009532370.tif 000292
【０５５８】
（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−メタノン（調製１６ｂ、２．４０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（３５ｍＬ）を含むスラリーを密封し、約１５０℃で約１時間マイクロ波加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、最後に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．３８ｇ、９９％）をオイルとして得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．９５；ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ２６２／２６４。
【０５５９】
段階４．
調製１６．  ５−ピリジン−３−イル−３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０５６０】
【化１６２】
2009532370.tif 000293
【０５６１】
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）の１：１ジクロロメタン錯体（４０．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（調製１６ｃ、１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸水溶液（１Ｍ、１．０ｍＬ）の混合物に添加し、Ｃｓ２ＣＯ３（３９１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で添加し、混合物を再度Ｎ２パージし、次いで約３日間加熱還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、有機層をシリカゲルによってろ過し、減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ２５０×２１．２ｍｍ  ８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＨＳ  Ｃ１８カラム；５％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液５分間保持；５−５０％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液２０分間；５０−１００％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液１分間；１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって更に精製した。各生成物画分を混合し、濃縮して有機溶媒を除去し、凍結乾燥させて、５−ピリジン−３−イル−３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４４ｍｇ、４２％）をオフホワイト粉末として得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．２３；ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ２６１。
【０５６２】
調製１７．  ５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール
【０５６３】
【化１６３】
2009532370.tif 000294
【０５６４】
段階１．
調製１７ａ．  ５−ヨード−２Ｈ−インダゾール
【０５６５】
【化１６４】
2009532370.tif 000295
【０５６６】
約−１０℃に予冷した１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２．０ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）、水（３６ｍＬ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１４．４ｍＬ）の混合物に、ＮａＮＯ２（６．２４ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の水（３６ｍＬ）溶液を滴下した。添加中、反応温度を約−５℃未満に維持した。添加終了後、混合物を約−５℃で約１０分間撹拌し、次いで、ＫＩ（１５．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の冷水（３０ｍＬ）溶液、続いて冷アセトニトリル（５０ｍＬ）を添加した。冷浴を除去し、反応物を撹拌しながら周囲温度に終夜加温した。有機溶媒を減圧除去し、固体生成物をろ別し、次いでアセトニトリル（１２５ｍＬ）に再溶解させ、チャコール（約５ｇ）の存在下で約３０分間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１３．１ｇ、６０％）を淡褐色固体として得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．３８；ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ２４５。
【０５６７】
段階２．
調製１７ｂ．  ５−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール
【０５６８】
【化１６５】
2009532370.tif 000296
【０５６９】
１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（調製１７ａ、１２．９ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（６６ｍＬ）に溶解させ、約０℃に冷却し、ＫＯＨ（６６．０ｇ、１．１８ｍｏｌ）の水（６６ｍＬ）溶液及び臭化テトラブチルアンモニウム（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。激しく撹拌しながら、（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（１０．５ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）を約０℃で約５分間添加した。次いで、反応物を約０℃で約３０分間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨＣｌ３層を無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、オイルを得た。溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（９５：５）を用いたシリカゲルによって粗生成物を更に精製して、５−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール（１１．２ｇ、５６％）をオイルとして得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝３．０４；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ  −０．１２（ｓ、９Ｈ）、０．７７−０．８０（ｔ、２Ｈ）、３．４７−３．５１（ｔ、２Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６０−７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．６７−７．７０（ｄ，ｄ  １Ｈ）、８．０９−８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．２１−８．２２（ｍ、１Ｈ）。
【０５７０】
段階３．
調製１７ｃ．  ５−ピリジン−３−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール
【０５７１】
【化１６６】
2009532370.tif 000297
【０５７２】
５−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール（調製１７ａ、１．８７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（７３７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物の１，２−ジメトキシ−エタン（１６ｍＬ）と水（３．２ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）の１：１ジクロロメタン錯体（２０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応物を約１００℃で終夜加熱し、冷却し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（約３０ｍＬ）で抽出した。抽出物をシリカに吸着させ、シリカゲルカラムにかけ、最初にヘプタン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で、次いでヘプタン：ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出させて精製して、５−ピリジン−３−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール（８５７ｍｇ、５３％）をオイルとして得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝３．０４、ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  ３２６。
【０５７３】
段階４．
調製１７．  ５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール
【０５７４】
【化１６７】
2009532370.tif 000298
【０５７５】
５−ピリジン−３−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール（調製１７ｃ、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びエチレンジアミン（１３３μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に溶解させ、混合物を約２時間加熱還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ２５０×２１．２ｍｍ  ８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＨＳ  Ｃ１８カラム；５％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液５分間保持；５−５０％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液２０分間；５０−１００％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液１分間；１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって更に精製して、５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール（６１ｍｇ、６４％）をオフホワイト固体として得た。ＲＰ  ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝１．６５、ｍ／ｚ：（ＭＨ）＋  １９６。
【０５７６】
調製１８．  インドール−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
【０５７７】
【化１６８】
2009532370.tif 000299
【０５７８】
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０５０ｇ、２８ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ、０．０１６ｍｏｌ）中溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．０６８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、混合物をクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。塩化メチレンを添加し、層分離させた。水層を塩化メチレンで更に抽出し、混合有機層を無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、インドール−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（０．０７２ｇ、収率９２％）を得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、１０Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．７、ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７６．３。
【０５７９】
調製１９．  インドール−１，７−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル
【０５８０】
【化１６９】
2009532370.tif 000300
【０５８１】
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル（Ａｃｒｏｓ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、５．０ｇ、０．０２８ｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．３ｇ、０．００３ｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１６ｇ、０．０７１ｍｏｌ）を添加した。混合物を約４５℃で約１６時間加熱した。混合物をクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。塩化メチレンを添加し、層分離させた。水層を塩化メチレンで更に抽出し、混合有機層を無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、インドール−１，７−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（９．５ｇ、収率９７％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．５、ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７６．２。
【０５８２】
調製２０．  インドール−２−ボロニック−１，７−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル
【０５８３】
【化１７０】
2009532370.tif 000301
【０５８４】
インドール−１，７−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（調製１９、９．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３９ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）の混合物にホウ酸トリイソプロピル（９．５ｍＬ、０．０４１ｍｏｌ）を添加した。不均一混合物を約０−５℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、２５ｍＬ）を徐々に添加した。約２時間後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、層分離させた。水層をＤＣＭで洗浄し、混合有機層を無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。エーテル／ヘプタン中ですりつぶして、インドール−２−ボロニック−１，７−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステルを黄色固体として３回（それぞれ４．１０ｇ、１．６ｇ及び３．０ｇ）得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．７ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７８．４。
【０５８５】
調製２１．  インドール−２−ボロニック−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
【０５８６】
【化１７１】
2009532370.tif 000302
【０５８７】
インドール−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（調製１８、０．２０７ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍＬ）中溶液にホウ酸トリイソプロピル（２６０μＬ、０．００１１ｍｏｌ）を添加した。溶液を約０−５℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、６００μＬ）を約１時間徐々に添加した。約３０分後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、層分離させた。水層をＤＣＭで洗浄し、混合有機層を無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。混合物をヘプタン（５０ｍＬ）とエーテル（５ｍＬ）中ですりつぶし、ろ過して、インドール−２−ボロニック−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１７５ｍｇ、収率５１％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．８４ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３７７．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８８】
調製２２．  ４−ジイソプロピルカルバモイル−インドール−２−ボロニック−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５８９】
【化１７２】
2009532370.tif 000303
【０５９０】
インドール−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（調製１８、０．７０ｇ、０．００２５ｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中溶液にホウ酸トリイソプロピル（８７０μＬ、０．００３８ｍｏｌ）を添加した。溶液を約０−５℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、２．８ｍＬ）を約１時間徐々に添加した。更に約１．５時間後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、層分離させた。水層をＤＣＭで抽出し、混合有機層を脱水し、濃縮し、ヘプタン（５０ｍＬ）とエーテル（５ｍＬ）中ですりつぶし、ろ過した。溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって材料を更に精製して、４−ジイソプロピルカルバモイル−インドール−２−ボロニック−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、収率２％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ２．０ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
（実施例８）
４−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−ピリミジン−２−オール
【０５９２】
【化１７３】
2009532370.tif 000304
【０５９３】
４−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン（調製１、１．３５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（１０ｍＬ）の混合物に、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（実施例Ｆ．８．１、１．０３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ（７０ｍＬ）中溶液を添加した。周囲温度で約１６時間後、混合物をろ過し、固体を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ２５０×２１．２ｍｍ  ８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＨＳ  Ｃ１８カラム；５％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液５分間保持；５−５０％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液２０分間；５０−１００％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液１分間；１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、４−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−ピリミジン−２−オール（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率０．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ（方法ｅ）１．３ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−  ３５８．３。
【０５９４】
（実施例９）
｛２−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾル−７−イル］−１Ｈ−インドル−７−イル｝−メタノール
【０５９５】
【化１７４】
2009532370.tif 000305
【０５９６】
２−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾル−７−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル（調製Ｆ．８．１、０．１００ｇ、０．０００２５０ｍｏｌ）を、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）に約０℃で３分割添加した。約１０分後に追加のＴＨＦ（１．０ｍＬ）を添加し、約４０分後に混合物を周囲温度に加温した。更に約６０分後に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１ｍＬ）を添加した。約１６時間後、混合物を水でクエンチし、塩化アンモニウム飽和水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層分離させた。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、混合有機層を無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、｛２−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾル−７−イル］−１Ｈ−インドル−７−イル｝−メタノール（２８ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ（方法ｅ）０．８ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−  ３７０．５。
【０５９７】
（実施例１０）
２−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾル−７−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸アミド
【０５９８】
【化１７５】
2009532370.tif 000306
【０５９９】
２−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾル−７−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（実施例Ｆ．５．１１、０．１００ｇ、０．０００２５９ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．０８４２ｇ、０．０００５１９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）中溶液を約５５℃で約４５分間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、アンモニアガスによって約０℃で約１５分間処理した。混合物を密封し、周囲温度に加温した。約１時間後、混合物を大気開放し、混合物の１．２ｍＬを逆相分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ２５０×２１．２ｍｍ  ８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＨＳ  Ｃ１８カラム；５％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液５分間保持；５−５０％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液２０分間；５０−１００％ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液１分間；１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製し、次いでろ過して、残りの酸を除去した。次いで、ろ液を凍結乾燥させて、２−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾル−７−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸アミド（２ｍｇ、収率２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ（方法ｅ）０．７ｍｉｎ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３８５．４。
【０６００】
調製２２ａ．  ５−ブロモ−７−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０６０１】
【化１７６】
2009532370.tif 000307
【０６０２】
撹拌棒を備えた１Ｌ丸底フラスコに、４−ブロモ−２−メチルアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４．３ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２５０ｍＬ）を充填した。ビス（ピリジン）ヨードニウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（５０．０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４分割して、約１０分間添加した。混合物を周囲温度で約３０分間撹拌し、次いで追加のビス（ピリジン）ヨードニウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（各２．５ｇ）を２回添加し、反応を約１時間続けた。水（１５０ｍＬ）を添加し、約１０分間撹拌後、混合物を分液漏斗に移し、層分離させた。次いで、有機溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、次いでろ過し、濃縮してオイル（５１．４ｇ）を得た。オイルをシリカゲルカラム（４００ｇ）にかけ、ヘプタン／ジクロロメタン／酢酸エチル（１２：７：１）で溶出させて、４−ブロモ−２−ヨード−６−メチル−フェニルアミン（３１．０８ｇ、７６．６％）を暗色固体として得た。撹拌棒を備えた１Ｌ丸底フラスコ中の氷酢酸（４００ｍＬ）に４−ブロモ−２−ヨード−６−メチル−フェニルアミン（３１．０８ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）を溶解させた。次いで、水（１８．７ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（７．５６ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）をフラスコに一括充填した。混合物を約１５分間撹拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターによって約３５℃の浴温で蒸発除去した。残留物を水（２００ｍＬ）と一緒に１５分間撹拌し、生成した固体をろ過収集し、乾燥させて、５−ブロモ−７−ヨード−１Ｈ−インダゾール（３０．６ｇ、９５％）を茶色がかった黄褐色固体として得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １３．６（ｂｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）及び７．８８（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝３．６３ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−  ３２２．８。
【０６０３】
調製２２ｂ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メタンアミン
【０６０４】
【化１７７】
2009532370.tif 000308
【０６０５】
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）とＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）中のＥｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ塩（０．９１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を室温で約１０分間滴下した。約２時間後、反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、上澄みを流し、濃縮して、粗製Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メタンアミン（０．６０ｇ、５０％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｇ）Ｒｔ  １．３９ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ  １１．２６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｓ、１２Ｈ）。
【０６０６】
調製２２ｃ：チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸
【０６０７】
【化１７８】
2009532370.tif 000309
【０６０８】
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、２．５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を約−７８℃で約１０分間滴下した。約４５分後、ホウ酸トリイソプロピル（０．９３ｍＬ、４．１ｍｏｌ）を添加した。約−７８℃で約１時間、次いで約０℃で約３０分間撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、氷浴を除去した。約３０分後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物をろ過して、沈殿を除去した。沈殿を追加の水及びＥｔＯＡｃで洗浄した。混合層を分離させ、水層を追加のＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、上澄みを流し、濃縮して、固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ及びヘプタンを用いてすりつぶし、次いでろ過して、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸（０．０４３ｇ、６％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｇ）Ｒｔ  １．６７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）１８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
調製２２ｄ：２−アミノ−４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【０６１０】
【化１７９】
2009532370.tif 000310
【０６１１】
段階１．
調製２２ｅ．  （２−アミノ−６−クロロ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸メチルエステル
２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルボアルデヒド（Ａｐｉｎ、２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）とジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１．６０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）及びチオグリコール酸メチル（１．９０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。約３時間後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでろ過し、追加の水で洗浄して、（２−アミノ−６−クロロ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸メチルエステル（１．８０１ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ  １．８５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
段階２．
調製２２ｄ：２−アミノ−４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
（２−アミノ−６−クロロ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸メチルエステル（調製２２ｅ、０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とジオキサン（７．６ｍＬ）の混合物にＫ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を約１００℃で終夜加熱し、室温に冷却し、水（１ｍＬ）を添加して塩基を溶解させた。残留固体をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄して、２−アミノ−４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．１６ｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ  ２．３８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ  ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０６１３】
調製５０．  ７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾル−３−オール
【０６１４】
【化１８０】
2009532370.tif 000311
【０６１５】
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−クロロ−５−ニトロ−安息香酸（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．３５ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（３ｍＬ）の混合物を約９０℃に約１時間加熱した。混合物を冷却し、次いで溶媒を減圧蒸発させた。残留物を６Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）で処理し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、次いで濃縮して、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾル−３−オールを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．４１ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−  ３１０．２４。
【０６１６】
（実施例５１）
２−（７−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール
【０６１７】
【化１８１】
2009532370.tif 000312
【０６１８】
２，２−ジメチル−オキシラン（０．１００ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、７−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（調製６、０．１００ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）及び塩化サマリウム（０．０１２ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で約２０時間撹拌し、続いてＴＨＦを減圧除去した。粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８ｍｍ、３００Å、３５ｃｍ；５−１００％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム２０分間、１００％アセトニトリル１０分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、２−（７−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（０．０３３ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．１８ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ２８６．１。
【０６１９】
調製５２．  （７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−フェニル−メタノン
【０６２０】
【化１８２】
2009532370.tif 000313
【０６２１】
７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（調製２６、０．２５ｇ、０．７６ｍｏｌ）、トリブチルフェニルスズ（０．５６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム（ＩＩ）（０．０８ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液を一酸化炭素でパージし、次いで一酸化炭素雰囲気下で油浴中で約９０℃で約２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルカラムにかけ、次いでジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶出させた。生成物含有画分を混合し、ヘプタンを用いてすりつぶし、次いで固体をろ過収集し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−フェニル−メタノン（２３ｍｇ、８．５％）を得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １３．８５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４９（ｂｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｂｓ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ２．５０ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３５３．０。
【０６２２】
調製５３．  （７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン
【０６２３】
【化１８３】
2009532370.tif 000314
【０６２４】
７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール（調製２３、０．１５ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物を約−６５℃に冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。約３０分後、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０４２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をメタノール（１ｍＬ）でクエンチし、次いで室温に加温した。溶媒を減圧除去し、残留物を分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８ｍｍ、３００Å、３５ｃｍ；５−１００％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム２０分間、１００％アセトニトリル１０分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、中間体［７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−ピリジン−２−イル−メタノール（５０ｍｇ）を得た。この中間体を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と二酸化マンガン（９０ｍｇ、３１％）の混合物に懸濁させた。混合物を約９０℃に１５分間加熱し、次いでろ過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８ｍｍ、３００Å、３５ｃｍ；５−１００％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム２０分間、１００％アセトニトリル１０分間保持、２１ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン（２２ｍｇ、４４％）を得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．８（ｂｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、４Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｂｓ、１Ｈ）、６．９６（ｂｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ２．６０ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−  ３５３．８。
【０６２５】
調製５４．  （７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン
【０６２６】
【化１８４】
2009532370.tif 000315
【０６２７】
７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール（調製２３、０．２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）から出発し、（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン（上記調製５２）の調製手順によって、（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン（１７ｍｇ、１１％）を得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  ２．２８ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−  ３５４．１。
【０６２８】
【化１８５】
2009532370.tif 000316
【０６２９】
調製５５．  ７−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン
【０６３０】
【化１８６】
2009532370.tif 000317
【０６３１】
７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール（調製２４、１．０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物を約−６５℃に冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、１．５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。約５分後、ヨウ化メチル（０．３７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで溶液を約−２０℃に加温した。飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）を添加し、次いで混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層分離させ、次いで有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−３−メチル−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾールを得た。これを、一般的手順Ｅによって、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール（２段階で０．２９ｇ、２５％）に転化した。ボロナート（２００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−７−ヨード−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と一般的手順Ｆによって結合させ、得られた生成物を一般的手順Ｇによって脱保護して、７−（７−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（２４ｍｇ、１９％）を得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １２．４８（ｂｓ、１Ｈ）、１１．４４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、３Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｂｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｂｓ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｅ）Ｒｔ  １．７６ｍｉｎ；ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）−  ３９４．９。
【国際調査報告】
2009532370.tif 000343