(57)【要約】  １個のエナンチオマーまたはその混合物の形態の一般式（Ｉ）【化１】2009544659.tif 000018〔式中、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから選択され；Ｒ２は所望により置換された２もしくは３−チエニル、または置換フェニルであり；Ｒ３は（ＣＨ２）１−４−ＣＯＲ４または（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４であり、ここでＲ４は所望により置換されたフェニルまたは所望により置換された２もしくは３−チエニルであり；ｎは０、１または２であり；Ｘ−は薬学的に許容されるアニオンである〕のキヌクリジン誘導体は、呼吸器疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、咳および肺気腫の予防および治療用医薬の製造に有用である。
2009544659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１個のエナンチオマーまたはその混合物の形態の、式（Ｉｃ）
【化１】
2009544659.tif 000011
〔式中、
２位または３位のＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択され；
Ｒ２は３，４，５−トリフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニルであり；
Ｘ−は薬学的に許容されるアニオンである〕
のキヌクリジン誘導体。
【請求項２】
１個のエナンチオマーまたはその混合物の形態の、式（Ｉｂ）
【化２】
2009544659.tif 000012
〔式中、
２位または３位のＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択され；
Ｒ２は３，４，５−トリフルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルから成る群から選択され；
Ｘ−は薬学的に許容されるアニオンである〕
のキヌクリジン誘導体。
【請求項３】
１個のエナンチオマーまたはその混合物の形態の、式（Ｉａ）
【化３】
2009544659.tif 000013
〔式中、
２位または３位のＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルから成る群から選択され；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルから成る群から選択され；
Ｘ−は薬学的に許容されるアニオンである〕
のキヌクリジン誘導体。
【請求項４】
カルバミン酸の酸素と結合しているキヌクリジン炭素が光学的に活性であり、そして（Ｒ）立体配置である請求項１〜３のいずれかに記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項５】
Ｘ−がクロライド、ブロマイド、アイオダイド、ヒドロキシド、スルホネート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、サイトレート、タータレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンである、請求項１〜３のいずれかに記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項６】
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
（３Ｒ）−３−［２−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−カルバモイルオキシ］−１−（２−（フェニルスルファニル）エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
（３Ｒ）−３−［（２−フルオロフェニル）−（４−フルオロベンジル）−カルバモイルオキシ］−１−（フェニル−スルファニル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロライド。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載のキヌクリジン誘導体と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、肺投与用医薬組成物。
【請求項８】
呼吸器疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、咳および肺気腫の予防および治療用医薬の製造における、１個のエナンチオマーまたはその混合物の形態の一般式（Ｉ）
【化４】
2009544659.tif 000014
〔式中、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから選択され；
Ｒ２は、
−  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび所望によりＦもしくはＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換された２もしくは３−チエニル；
−  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよび所望によりＦもしくはＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ３は（ＣＨ２）１−４−ＣＯＲ４または（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４であり、ここでＲ４は所望により置換されたフェニルまたは所望により置換された２もしくは３−チエニルであり；
Ｒ３は（ＣＨ２）１−４−ＣＯＲ４または（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４であり、ここでＲ４は
−  ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、所望により置換されたフェニルまたはフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されたフェニル；
−  ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、所望により置換されたフェニルまたはフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換された２または３−チエニルであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｘ−は薬学的に許容されるアニオンである〕
のキヌクリジン誘導体の使用。
【請求項９】
Ｘ−がクロライド、ブロマイド、アイオダイド、ヒドロキシド、スルホネート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、サイトレート、タータレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンである、請求項８に記載のキヌクリジン誘導体の使用。
【請求項１０】
式（Ｉａ）
【化５】
2009544659.tif 000015
〔式中、
２位、３位または４位のＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は
−  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換された２−チエニル；
−  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルから成る群から選択される〕
のキヌクリジン誘導体の請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
式（Ｉｂ）
【化６】
2009544659.tif 000016
〔式中、
２位または３位のＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルから成る群から選択される〕
のキヌクリジン誘導体の請求項８または９に記載の使用。
【請求項１２】
式（Ｉｃ）
【化７】
2009544659.tif 000017
〔式中、
２位、３位または４位のＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである〕
のキヌクリジン誘導体の請求項８または９に記載の使用。
【請求項１３】
カルバミン酸の酸素と結合しているキヌクリジン炭素が光学的に活性であり、そして（Ｒ）立体配置である請求項８〜１２のいずれかに記載のキヌクリジン誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、抗ムスカリン剤、とりわけムスカリンＭ３受容体に対する適当な選択性と長期作用を提供するキヌクリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アセチルコリンムスカリン受容体は、かなりの間徹底的に研究されており、そして今ではＭ３受容体が腸管、膀胱および気管支の平滑筋におけるアセチルコリンの収縮作用に関与していることが一般的に知られている。しかし、上記組織において、Ｍ２受容体も存在する；Ｍ２受容体は平滑心筋に主として存在するので、心筋に対する副作用を回避するため、研究は選択的Ｍ３アンタゴニストの発見に焦点が当てられている。
【０００３】
近年、抗ムスカリン剤の新世代の最初の薬剤であるチオトロピウムが、ユニークな特徴であるＭ２受容体から速やかに解離し、Ｍ１およびＭ３受容体からゆっくりと解離する「動力学的選択性」を有することが報告されている。
【０００４】
したがって、良好な選択性およびＭ３受容体からの遅延した解離のいずれもが、１日１回投与における吸入によって有効な、呼吸器疾患およびとりわけ炎症性もしくは閉塞性気道疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置のための、新規抗ムスカリン剤について、重要であると見なされる。
【０００５】
キヌクリジン核を含む選択的Ｍ３アンタゴニストは、例えばＷＯ  ０２／００６５２、ＷＯ  ０２／０５１８４１、ＷＯ  ０３／０５３９６６およびＷＯ  ２００４／０００８４０に記載されている。
【０００６】
とりわけ、ＷＯ  ０２／００６５２およびＷＯ  ０３／０５３９６６は、ヒトＭ３受容体に対する親和性およびＭ２受容体以上にＭ３受容体に対する選択性を提供するキヌクリジルカルバメート誘導体に関する。
【０００７】
ＷＯ  ０２／０５１８４１およびＷＯ  ２００４／０００８４０は、Ｍ２受容体よりもＭ３受容体に高い親和性および選択性を示す抗ムスカリン性キヌクリジン誘導体を開示しており、当該発明によって、モルモットの気管支けいれんに対する試験において強力かつ長期間の気管支拡張作用が示されているが、データは報告されていない。
【０００８】
したがって、先行技術のムスカリンアンタゴニストは主としてＭ２受容体よりもＭ３受容体に対する選択性によって特徴付けられ、ＷＯ  ０２／０５１８４１およびＷＯ  ２００４／０００８４０において化合物が気管支拡張作用および長期作用を有するという一般的な言及が存在するものの、実証されていない。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要約
本発明は、呼吸器疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、咳および肺気腫の予防および治療用医薬の製造における、１個のエナンチオマーまたはその混合物の形態の一般式（Ｉ）
【化１】
2009544659.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから選択され；
Ｒ２は、
−  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび所望によりＦもしくはＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換された２もしくは３−チエニル；
−  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよび所望によりＦもしくはＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ３は（ＣＨ２）１−４−ＣＯＲ４または（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４であり、ここでＲ４は所望により置換されたフェニルまたは所望により置換された２もしくは３−チエニルであり；
Ｒ３は（ＣＨ２）１−４−ＣＯＲ４または（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４であり、ここでＲ４は
−  ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、所望により置換されたフェニルまたはフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されたフェニル；
−  ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、所望により置換されたフェニルまたはフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換された２または３−チエニルであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｘ−は薬学的に許容されるアニオンである〕
のキヌクリジン誘導体の使用に関する。
【００１０】
本発明はまた、それ自体新規であり、そして式（Ｉｃ）
【化２】
2009544659.tif 000004
〔式中、
２位または３位のＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択され；
Ｒ２は３，４，５−トリフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニルであり；
Ｘ−は薬学的に許容されるアニオンである〕；
式（Ｉｂ）
【化３】
2009544659.tif 000005
〔式中、
２位または３位のＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択され；
Ｒ２は３，４，５−トリフルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルから成る群から選択され；
Ｘ−は薬学的に許容されるアニオンである〕；
式（Ｉａ）
【化４】
2009544659.tif 000006
〔式中、
２位または３位のＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルから成る群から選択され；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルから成る群から選択され；
Ｘ−は薬学的に許容されるアニオンである〕
で示される、１個のエナンチオマーまたはその混合物の形態である具体的な式（Ｉ）のキヌクリジン誘導体に関する。
【００１１】
さらに本発明は、呼吸器疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、咳および肺気腫の予防および治療用医薬の製造における、１個のエナンチオマーまたはその混合物の形態の一般式（Ｉａ）および／または式（Ｉｂ）およびまたは式（Ｉｃ）のキヌクリジン誘導体の使用に関する。
【００１２】
さらに本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）および／または式（Ｉａ）および／または式（Ｉｂ）および／または式（Ｉｃ）の化合物を投与することによる、呼吸器疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、咳および肺気腫を処置する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の説明
本発明において、いくつかの特定のキヌクリジン誘導体がＭ３ムスカリン受容体に対する親和性に加えて、それらの強力かつ長期間のＭ３ムスカリン受容体との相互作用および高い肺保持のため、長く継続する気管支拡張作用を有することが示された。
【００１４】
キヌクリジン誘導体は、カルバメートの窒素原子が所望により置換されたフェニルメチル、２もしくは３−チエニルメチル基から選択されるアリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基によって置換されており、そしてキヌクリジン環の窒素原子がフェニル−カルボニルアルキル基、チエニル−カルボニルアルキル基またはフェニル−チオアルキル基で４級化されていることによって特徴付けられるキヌクリジンカルバメートエステルである。
【００１５】
したがって、本発明は第１の態様において、呼吸器疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、咳および肺気腫の予防および治療用医薬の製造における、一般式（Ｉ）
【化５】
2009544659.tif 000007
〔式中、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから選択され；
Ｒ２は、
−  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび所望によりＦもしくはＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換された２もしくは３−チエニル；
−  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよび所望によりＦもしくはＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ３は（ＣＨ２）１−４−ＣＯＲ４または（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４であり、ここでＲ４は所望により置換されたフェニルまたは所望により置換された２もしくは３−チエニルであり；
Ｒ３は（ＣＨ２）１−４−ＣＯＲ４または（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４であり、ここでＲ４は
−  ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、所望により置換されたフェニルまたはフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されたフェニル；
−  ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、所望により置換されたフェニルまたはフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換された２または３−チエニルであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｘ−は、好ましくはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、ヒドロキシド、スルホネート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、サイトレート、タータレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネート、より好ましくはクロライド、ブロマイド、ホルメート、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートから選択される薬学的に許容されるアニオンである〕
のキヌクリジン誘導体の使用に関する。
【００１６】
本発明の化合物はカルバミン酸の酸素と結合するキヌクリジン炭素上に不斉炭素を有するため、それらは１個のエナンチオマーまたはその混合物の形態であり得る。好ましい本発明の化合物は光学的に活性であり、そして（Ｒ）立体配置である。
【００１７】
本発明の第１の好ましい態様は、式（Ｉａ）
【化６】
2009544659.tif 000008
〔式中、
２位、３位または４位のＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は
−  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換された２−チエニル；
−  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルから成る群から選択される〕
の化合物を含む。
【００１８】
好ましい式（Ｉａ）の化合物は、
２位または３位のＲ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ５がＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルから成る群から選択される；
ものである。
【００１９】
より好ましい式（Ｉａ）の化合物は、
２位または３位のＲ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２が２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルから成る群から選択され；
Ｒ５がＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルから成る群から選択される；
ものである。
これらの化合物はまた、それら自体が新規である。
【００２０】
本発明の第１の好ましい態様の代表的な化合物は：
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド［化合物１］
（３Ｒ）−３−［２−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド［化合物２］
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド［化合物３］
である。
【００２１】
本発明の第２の好ましい態様は、式（Ｉｂ）
【化７】
2009544659.tif 000009
〔式中、
２位または３位のＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり
ｍは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルから成る群から選択される〕
の化合物を含む。
【００２２】
好ましい式（Ｉｂ）の化合物は、
２位または３位のＲ１がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択され；
Ｒ２が３，４，５−トリフルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり；
ｍが１または２であり；
ｎが０、１または２であり；
Ｒ５がＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルから成る群から選択される；
ものである。
これらの化合物はまた、それら自体が新規である。
【００２３】
本発明の第２の好ましい態様の代表的な化合物は：
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−カルバモイルオキシ］−１−（２−（フェニルスルファニル）エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド［化合物４］
（３Ｒ）−３−［（２−フルオロフェニル）−（４−フルオロベンジル）−カルバモイルオキシ］−１−（フェニルスルファニル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド［化合物５］
である。
【００２４】
本発明の第３の好ましい態様は、式（Ｉｃ）
【化８】
2009544659.tif 000010
〔式中、
２位、３位または４位のＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである〕
の化合物を含む。
【００２５】
好ましい式（Ｉｃ）の化合物は、
２位または３位のＲ１がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択され；
Ｒ２が３，４，５−トリフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニルである；
ものである。
これらの化合物はまた、それら自体が新規である。
【００２６】
本発明の第２の好ましい態様の代表的な化合物は：
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド［化合物６］および
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロライド［化合物７］．
である。
【００２７】
本発明の化合物を例えばＷＯ  ０３／０５３９６６に記載の方法によって製造することができる。
【００２８】
それらの強力かつ長期間のＭ３ムスカリン受容体との相互作用、およびそれらの肺における長い保持時間に鑑みて、本発明の化合物を呼吸器疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、咳および肺気腫の予防および治療用吸入組成物の製造のために使用することができる。
【００２９】
したがって、本発明はさらに、１種以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む肺投与用医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３０】
好ましくは本発明の化合物を、所望により１種以上の好適な担体、ビークルまたは賦形剤との組合せにおいて、水溶液もしくは懸濁液、加圧ヒドロフルオロアルカン溶液もしくは懸濁液、または乾燥粉末製剤の形態における吸入組成物の製造のために使用することができる。
【００３１】
上記のとおり、当該化合物はムスカリンＭ３受容体に対する適当な選択性および長い作用期間によって特徴付けられる。本発明の目的のためのムスカリンＭ３受容体に対して適当な選択性を有する化合物は、ヒトＭ２およびＭ３ムスカリン受容体結合試験において、Ｍ２／Ｍ３受容体阻害濃度（Ｋｉ）比が１より大きいものである。
【００３２】
適切な作用時間を有する化合物は、摘出したハムスター気管のインビトロモデルにおいて、１０ｎＭの濃度で、カルバコールによる収縮応答の、ウォッシュアウト後４時間の回復率５０％未満が検出され、そして気管支けいれんのハムスターモデルにおける気管支拡張活性が５０％以上の阻害率で投与後２４時間まで維持されるものである。
【００３３】
さらに、作用期間の評価を考慮するとき、他の重要なパラメーターは、ＭＲＴＬ（平均肺中保持時間）を測定することによって示される肺保持、すなわち１０ｎｍｏｌ／ｋｇで気管内投与した後、ハムスター肺における化合物の残留およびＣ４８Ｌ／Ｃ０．５Ｌ（％）、すなわち気管内投与後４８時間の肺における化合物の量  対  投与後０．５時間の同じ化合物の量の百分率であった。本発明の化合物は、１０時間以上のＭＲＴＬおよび６％以上のＣ４８Ｌ／Ｃ０．５Ｌと極めて遅い肺排出を示した。
【００３４】
本発明を下記実験セクションでより詳細に説明する。
【実施例】
【００３５】
実験セクション
製造例
（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド［化合物６］。
（３Ｒ）−（３−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）カルバミン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルヒドロクロライド（ＷＯ０３／０５３９６６に中間体１５として記載のとおりに製造）（１ｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を、水（４ｍｌ）中過剰の炭酸ナトリウム（１ｇ）に加え、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。
【００３６】
得られた遊離塩基（７５０ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶解させ、２−ブロモ−１−チオフェン−２−イル−エタノン（７５０ｍｇ、３．６５７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍｌ）溶液に滴下した。得られた溶液を１２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル（７．５ｍｌ）に溶解させた。数分撹拌後、結晶が生じた。固体を濾過し、アセトニトリル（１ｍｌ）で洗浄し、真空下４５℃で乾燥させた。表題化合物７６０ｍｇを白色固体として得た。
【００３７】
母液を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５から８０／２０）、表題化合物１２０ｇをさらに得る。  
【００３８】
同様に、（３Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロライド［化合物７］を（３Ｒ）−（３−フルオロフェニル）−（３，４，５−トリフルオロベンジル）カルバミン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルの遊離塩基から出発して、２−クロロ−１−チオフェン−２−イル−エタノンと反応させて製造した。
本発明の他の化合物を、製造例のとおりの同様の方法で製造することができる。
【００３９】
生物学的特徴
Ｍ３ムスカリン受容体との相互作用は、試験化合物の能力および単離ハムスター気管におけるアンタゴニストのウォッシュアウト後に生み出される阻害活性のオフセットを評価するインビトロ試験の結果、ならびにハムスターにおけるアセチルコリン誘導性気管支けいれんに対するインビボの作用期間によって評価することができる。
【００４０】
Ｍ３受容体とのインビトロ相互作用
単離ハムスター気管におけるアンタゴニスト活性の強さを、Haddad EB et al. in Br J Pharmacol 127、413‐420、1999によって既に記載されている方法にわずかに修正を加えて試験した。
【００４１】
試験アンタゴニストに対する累積的濃度−応答曲線を、平滑筋緊張の完全阻害が達成されるまでカルバコールで予め収縮した標本で構築した。カルバコール誘導性緊張性収縮の５０％逆転を生じるアンタゴニストの濃度（ＩＣ５０）を、このバイオアッセイにおけるその効力の測定として得た。
【００４２】
試験化合物によって生み出される阻害効果のオフセットを評価するための実験において、最大阻害効果を生み出すことが知られている試験化合物の最低濃度をカルバコールで予め収縮させた標本に投与した。緊張性収縮が完全に逆転したとき、臓器浴溶液を更新し、標本を新鮮なＫｒｅｂｓ溶液で完全に洗浄した。カルバコール（０．３μＭ）を次の４時間の間、再び投与した（ウォッシュアウトと次の投与の間隔は３０分の間隔）。
【００４３】
カルバコールの投与後、１０ｎＭの濃度で投与した本発明の化合物の阻害効果を、カルバコールによる収縮応答の快復率として表した。ウォッシュアウトの４時間後の快復率は５０％未満であった。
【００４４】
インビボ試験
ハムスターにおけるアセチルコリン誘導性気管支けいれんのインビボ試験をH. Konzett H and Roessler F Arch Exp Path Pharmacol 195、71‐74、1940のとおりに行った。試験化合物の水溶液を麻酔した機械的に人工呼吸させているハムスターに気管内注入した。静脈内アセチルコリンチャレンジに対する気管支応答を薬剤投与前後で測定し、複数の時点での肺抵抗性における変化を気管支けいれんの阻害率として表した。
試験化合物の気管支拡張活性は投与後２４時間まで変化しなかった。
【００４５】
動力学的特徴：肺保持
肺保持を２個のパラメーターによって測定した：
ＭＲＴＬ（肺における平均残留時間）、すなわち１０ｎｍｏｌ／ｋｇの気管内投与後、肺ホモジナイゼーション後に測定したハムスター肺における化合物の最終測定可能濃度の時間である、肺における化合物の保持、およびＣ４８Ｌ／Ｃ０．５Ｌ（％）、すなわち気管内投与後４８時間の肺における化合物の量  対  投与後０．５時間の同じ化合物の量の百分率。
【００４６】
ＭＲＴＬおよびＣ４８Ｌ／Ｃ０．５Ｌ（％）は、１用量肺投与後の薬剤の効果の期間の、２個の意味のある、予測的パラメーターである。
本発明の化合物は１０時間以上のＭＲＴＬおよび６％以上のＣ４８Ｌ／Ｃ０．５Ｌと極めて遅い肺排出を示した。
【００４７】
同じ試験において、参照化合物として使用するチオトロピウムブロマイドは、７．１時間のＭＲＴＬおよび２．３％のＣ４８Ｌ／Ｃ０．５Ｌを示したが、他の既知の抗ムスカリン剤、イプラトロピウムブロマイドは３．９時間のＭＲＴＬおよび０．３％のＣ４８Ｌ／Ｃ０．５Ｌを示した。
【００４８】
高い肺保持を有することに加えて、本化合物の血漿レベルが検出されなかった。これらの結果は本発明の化合物が肺で保持され、全身的循環系に到達しないことを示唆している。したがって、他の組織における潜在的な望ましくない２次的効果を回避することができる。
【国際調査報告】
2009544659.tif 000019
2009544659.tif 000020
2009544659.tif 000021
2009544659.tif 000022