(57)【要約】次式の単環式および二環式ヒンバシン誘導体または上記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（式中、破線は、任意選択の二重結合を表し、Ｇｎ、Ｊｎ、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ３２、Ｒ３３、ＢおよびＨｅｔは、本明細書で定義される）、ならびにそれらを含有する医薬組成物、および上記化合物の投与による、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、および癌に関連する疾患の治療方法が開示される。他の薬剤との併用療法も特許請求されている。2009534308.tif 000042
2009534308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１−１】
2009534308.tif 000032
によって表される化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩
［式中、
【化１−２】
2009534308.tif 000033
は、価数要件により許容される二重結合または単結合を表し；但し、Ｒ１０が結合している炭素が二重結合の一部である場合、Ｒ１０は存在せず；
Ｂは、
【化２】
2009534308.tif 000034
であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、独立に０〜２であり、Ｒ１２およびＲ１２ａは、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択され；
ＧおよびＪは、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立に選択され；但し、ＧおよびＪの選択は、隣接した酸素または硫黄原子を生じず、少なくとも１個の炭素原子が、該酸素、窒素または硫黄原子の間に出現し；
各ｎは、０、１または２であり、但し、変数ｎの合計は、１、２または３であり；
Ｈｅｔは、１から１３個の炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む、５から１４個の原子の単環式、二環式または三環式芳香族複素環基であり、但し、芳香族複素環基中に存在する隣接した酸素または硫黄原子はなく、ここで、環窒素は、アルキル基とＮ酸化物または第四級基を形成することができ、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員を介してＢに結合しており、ここで、Ｈｅｔ基は、１から４部分、Ｗによって置換されており、ここで、それぞれのＷは、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルまたはアルケニルで置換されたヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７で置換されたアルコキシ；Ｒ２１−アリール；Ｒ２１−ヘテロアリール；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキルまたは−Ｓ（Ｏ２）−アルキルで場合により置換されたアルキル；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択され；ここで、Ｈｅｔ環上の隣接した炭素は、メチレンジオキシ基と環を場合によって形成することができ；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立に選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、窒素に結合している場合に、一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＣＯ−から選択される１〜３個のヘテロ原子と、４〜１０個の原子の単環式または二環式複素環を形成し、但し、ＳおよびＯ環原子は、互いに隣接しておらず、ここで、該複素環は、置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシまたはチオアルコキシであり；
Ｒ８は、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６または−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）であり；
またはＲ３およびＲ８は一緒になって、＝ＮＯＲ１７であり；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
それぞれのＲ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立に選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；
それぞれのＲ１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から独立に選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、それらが結合している窒素と共に環を形成することができ、ここで、Ｒ４およびＲ５により形成された該環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで場合によって置換されており；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって、３〜６個の環原子のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、ここで、該ヘテロスピロ環は、２から５個の炭素環原子およびＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ環原子を含有し；
Ｒ１６は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６ａは、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換されたアルケニル、アルキニル、ハロ置換されたアルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２、またはシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１または２個の部分で置換されたアルキルであり；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する４から１０個の原子の単環式または二環式複素環を形成し、但し、ＳおよびＯ原子は、互いに隣接せず、この環は、置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、および−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されたアルキルから選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ２１は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＲ１６；−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択され；または２個の隣接したＲ２１部分は、メチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり；
Ｒ２３は、
【化３−１】
2009534308.tif 000035
であり、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、水素、アルキル、およびＲ３７で置換されたアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択され；またはＲ２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ３Ｈで置換されたアルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ２７は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ２７は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシで場合によって置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；あるいは
Ｒ２８およびＲ２９は一緒になって、３〜６個の環原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
Ｒ３２およびＲ３３は、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立に選択され；
またはＲ３２およびＲ３３は結合して下記の環構造Ｑを形成し、
【化３−２】
2009534308.tif 000036
ここで、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、４〜８個の原子の、縮合したＲで置換されたアリール、Ｒで置換されたヘテロアリール、Ｒで置換された複素環であり、但し、ＳおよびＯは、互いに隣接することはできず、あるいは
Ｑは
【化４】
2009534308.tif 000037
であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシおよびチオアルコキシからなる群から独立に選択され、但し、環Ｑが芳香族であり、Ｒ１０およびＲ１１を有する炭素原子が二重結合で結合されている場合、Ｒ１０およびＲ１１は存在せず；
Ｒは、１から５個の部分であり、それぞれのＲは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ３４は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３９−アルケニルオキシ、Ｒ３９−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立に選択され；
Ｒ３８は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＲ５２−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；または隣接した環炭素上の２個のＲ３８基は、縮合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３９は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ３９は、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ４０は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ４０は、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４１は、水素、−ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４２は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ４７は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ４９およびＲ５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択され、あるいはＲ４９およびＲ５０は一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合している窒素と共に環を形成し；
Ｒ５１およびＲ５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択され、または基−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０におけるＲ５１およびＲ５２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成し；
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたチオアルキルおよびアルキルからなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｒ８がＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８がメトキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ８が一緒になって、＝ＮＯＨまたは＝ＮＯ−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ８が一緒になって、＝ＮＯ−エチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３２およびＲ３３が結合して、環構造Ｑを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、
【化５】
2009534308.tif 000038
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３２がアルキルであり、Ｒ３３がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３２がメチルであり、Ｒ３３がメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−（ここで、ｎ４およびｎ５は０である）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｈｅｔが、Ｗで置換されたピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが、アリール、ヘテロアリールまたはハロゲンもしくは−ＣＮで置換されたアリールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが、ハロゲンまたはシアノで置換されたフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｊｎが−ＣＨ２−であり、Ｇｎが−（ＣＲ１Ｒ２）−（ここで、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨまたはアルキルである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇｎが、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８がＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ３がＨであるか、Ｒ３およびＲ８が一緒になって、＝ＮＯＨまたは＝ＮＯ−アルキルであり；
Ｑが、
【化６】
2009534308.tif 000039
であり；
Ｈｅｔが、Ｗで置換されたピリジルであり；
Ｗが、ハロゲンまたはシアノで置換されたフェニルであり；
Ｂが、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−（ここで、ｎ４およびｎ５は０である）であり；
Ｊｎが、−ＣＨ２−であり；
Ｇが、−（ＣＲ１Ｒ２）−（ここで、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨまたはアルキルである）であり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
トロンビン受容体を阻害する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生に関係する障害、不整脈、心臓血管または循環器疾患または状態、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起障害、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管のホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、ニューロパシー、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患もしくは状態、ぜんそく、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮性機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、気道疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮性機能不全、歯周疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはそれらの症状または結果の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２１】
前記炎症性疾患もしくは状態が、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎、または胃腸管、肺、膀胱、胃腸管もしくは他の器官の放射線もしくは化学療法により誘発される増殖性もしくは炎症性障害である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記気道疾患もしくは状態が、可逆性気道閉塞、ぜんそく、慢性ぜんそく、気管支炎または慢性気道疾患である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が、腎細胞癌または血管新生に関係する障害である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病またはウィルソン病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも２種の治療効果のある薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生に関係する障害、不整脈、心臓血管または循環器疾患または状態、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起障害、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管のホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、ニューロパシー、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患もしくは状態、ぜんそく、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮性機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、気道疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮性機能不全、歯周疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはそれらの症状または結果の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に請求項１に記載の化合物の有効量を少なくとも１種のさらなる心血管作動薬と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
前記さらなる心血管作動薬が、トロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝血剤、利尿薬、および血小板凝集阻害剤からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記さらなる心血管作動薬が、アスピリン、キャングリラー、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記さらなる心血管作動薬が、アスピリンおよび重硫酸クロピドグレルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記さらなる心血管作動薬が、アスピリンおよびプラスグレルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
カンナビノイド受容体の阻害方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項３２】
精製された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
単離された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
患者の悪性ではない組織における放射線または薬品により誘発される毒性の治療または予防方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項３５】
放射線および／または薬品により誘発される毒性が、１種または複数の腸線維症、肺炎、腸管の粘膜炎、口腔粘膜炎、腸管の放射線症候群、または腸管の放射線曝露の病態生理学的発現である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
放射線および／または化学毒性に曝露されるであろう、同時に曝露される、または曝露された患者における構造的放射線傷害の軽減；放射線および／または化学毒性に曝露されるであろう、同時に曝露される、または曝露された患者における炎症の軽減；放射線および／または化学毒性に曝露されるであろう、同時に曝露される、または曝露された患者における有害な組織再構築；あるいは放射線および／または化学毒性に曝露されるであろう、同時に曝露される、または曝露された患者における線維増殖性組織の効果の軽減の方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項３７】
細胞増殖障害を患う患者における細胞増殖障害の治療方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項３８】
前記細胞増殖障害が、膵癌、神経膠腫、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、メラノーマ、または胃癌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記神経膠腫が、未分化星状細胞腫または多形性膠芽腫である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
式：
【化７】
2009534308.tif 000040
【化８】
2009534308.tif 000041
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、ヒンバシン誘導体に関し、このヒンバシン誘導体は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、卒中、神経変性疾患および癌に関連する疾患の治療においてトロンビン受容体アンタゴニストとして有用であり得る。トロンビン受容体アンタゴニストは、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニストとしても知られている。本発明の化合物は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、ならびに可逆性気道閉塞、慢性ぜんそくおよび気管支炎などの気道障害の治療のためのカンナビノイド（ＣＢ２）受容体阻害剤としても有用であり得る。本発明は、上記化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンビンは、様々な細胞型において多様な作用を有することが知られている。トロンビン受容体は、ヒトの血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞などの細胞型に存在することが知られている。したがって、トロンビン受容体アンタゴニストは、血栓性障害、炎症性障害、アテローム性動脈硬化症障害および線維増殖性障害、ならびにトロンビンおよびその受容体が病理学的役割を果たすその他の障害の治療において有用となることが予想される。
【０００３】
トロンビン受容体アンタゴニストペプチドは、トロンビン受容体におけるアミノ酸の置換を含む構造−活性研究に基づいて同定されている。非特許文献１において、テトラおよびペンタペプチド、例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２は、強力なトロンビン受容体アンタゴニストであるとして開示されている。ペプチドトロンビン受容体アンタゴニストは、１９９４年２月１７日に公開された特許文献１にも開示されている。
【０００４】
カンナビノイド受容体は、Ｇ−タンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属する。それらは、主に神経細胞性のＣＢ１受容体および主に末梢神経性のＣＢ２受容体に分類される。これらの受容体は、アデニル酸シクラーゼおよびＣａ＋２およびＫ＋電流を調節することによってその生物学的作用を発揮する。ＣＢ１受容体の作用は、主に中枢神経系と関連しているが、ＣＢ２受容体は、気管支狭窄、免疫調節および炎症に関係する末梢効果を有すると考えられる。そのようなものとして、選択的ＣＢ２受容体結合因子は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、ならびに可逆性気道閉塞、慢性ぜんそくおよび気管支炎などの気道障害に関連する疾患の制御において治療的有用性を有することが予想される（非特許文献２；非特許文献３）。
【０００５】
式
【０００６】
【化９】
2009534308.tif 000003
のピペリジンアルカロイドであるヒンバシンは、ムスカリン性受容体アンタゴニストとして同定されている。（＋）−ヒンバシンの全合成は、非特許文献４に開示されている。
【０００７】
置換三環式トロンビン受容体アンタゴニストは、特許文献２、特許文献３および米国特許出願第０９／８８０２２２号（特許文献４）および１０／２７１７１５に開示されている。
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／９６３３０号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９巻（１９９６年）、４８７９〜４８８７頁
【非特許文献２】Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．６（８）、（１９９９年）、６３５頁
【非特許文献３】Ｍ．Ｂｅｎｓａｉｄ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６３（４）、（２００３年）、９０８頁
【非特許文献４】Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１８巻（１９９６年）、９８１２〜９８１３頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１０−１】
2009534308.tif 000004
によって表される化合物、または上記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルに関し、式中、
【００１０】
【化１０−２】
2009534308.tif 000005
は、価数要件により許容される二重結合または単結合を表し；但し、Ｒ１０が結合している炭素が二重結合の一部である場合にＲ１０は存在せず；
Ｂは、
【００１１】
【化１１】
2009534308.tif 000006
であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、独立に０〜２であり、Ｒ１２およびＲ１２ａは、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択され；
ＧおよびＪは、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立に選択され；但し、ＧおよびＪの選択は、隣接した酸素または硫黄原子を生じず、少なくとも１個の炭素原子が、上記酸素、窒素または硫黄原子の間に出現し；
各ｎは、０、１または２であり、但し、変数ｎの合計は、１、２または３であり；
Ｈｅｔは、１から１３個の炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む、５から１４個の原子の単環式、二環式または三環式芳香族複素環基であり、但し、芳香族複素環基中に存在する隣接した酸素または硫黄原子はなく、ここで、環窒素は、アルキル基とＮ酸化物または第四級基を形成することができ、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員を介してＢに結合しており、ここで、Ｈｅｔ基は、１から４部分、Ｗによって置換されており、ここで、それぞれのＷは、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルまたはアルケニルで置換されたヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７で置換されたアルコキシ；Ｒ２１−アリール；Ｒ２１−ヘテロアリール；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキルまたは−Ｓ（Ｏ２）−アルキルで場合により置換されたアルキル；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択され；ここで、Ｈｅｔ環上の隣接した炭素は、メチレンジオキシ基と環を場合によって形成することができ；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立に選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、窒素に結合している場合に、一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＣＯ−から選択される１〜３個のヘテロ原子と、４〜１０個の原子の単環式または二環式複素環を形成し、但し、ＳおよびＯ環原子は、互いに隣接しておらず、ここで、上記複素環は、置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシまたはチオアルコキシであり；
Ｒ８は、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６または−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）であり；
またはＲ３およびＲ８は一緒になって、＝ＮＯＲ１７であり；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
それぞれのＲ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立に選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；
それぞれのＲ１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から独立に選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、それらが結合している窒素と共に環を形成することができ、ここで、Ｒ４およびＲ５により形成された上記環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで場合によって置換されており；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって、３〜６個の環原子のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、ここで、上記ヘテロスピロ環は、２から５個の炭素環原子およびＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ環原子を含有し；
Ｒ１６は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６ａは、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換されたアルケニル、アルキニル、ハロ置換されたアルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２、またはシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１または２個の部分で置換されたアルキルであり；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する４から１０個の原子の単環式または二環式複素環を形成し、但し、ＳおよびＯ原子は、互いに隣接せず、この環は、置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、および−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されたアルキルから選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ２１は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＲ１６；−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択され；または２個の隣接したＲ２１部分は、メチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり；
Ｒ２３は、
【００１２】
【化１２】
2009534308.tif 000007
であり、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、水素、アルキル、およびＲ３７で置換されたアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択され；またはＲ２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ３Ｈで置換されたアルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ２７は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ２７は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシで場合によって置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；あるいは
Ｒ２８およびＲ２９は一緒になって、３〜６個の環原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
Ｒ３２およびＲ３３は、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立に選択され；
またはＲ３２およびＲ３３は結合して下記の環構造Ｑを形成し、
【００１３】
【化１３】
2009534308.tif 000008
ここで、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、４〜８個の原子の、縮合したＲで置換されたアリール、Ｒで置換されたヘテロアリール、Ｒで置換された複素環であり、但し、ＳおよびＯは、互いに隣接することはできず、あるいは
Ｑは
【００１４】
【化１４】
2009534308.tif 000009
であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシおよびチオアルコキシからなる群から独立に選択され、但し、環Ｑが芳香族であり、Ｒ１０およびＲ１１を有する炭素原子が二重結合で結合されている場合、Ｒ１０およびＲ１１は存在せず；
Ｒは、１から５個の部分であり、それぞれのＲは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ３４は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３９−アルケニルオキシ、Ｒ３９−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立に選択され；
Ｒ３８は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＲ５２−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；または隣接した環炭素上の２個のＲ３８基は、縮合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３９は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ３９は、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ４０は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ４０は、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４１は、水素、−ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４２は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ４７は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ４９およびＲ５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択され、あるいはＲ４９およびＲ５０は一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合している窒素と共に環を形成し；
Ｒ５１およびＲ５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択され、または基−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０におけるＲ５１およびＲ５２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成し；
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたチオアルキルおよびアルキルからなる群から選択される。
【００１５】
少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。
【００１６】
本発明の化合物は、ＰＡＲ−１アンタゴニストとしても知られるトロンビン受容体アンタゴニストとして、またはカンナビノイド（ＣＢ２）受容体アンタゴニストとして有用であり得る。本発明のトロンビン受容体アンタゴニスト化合物は、抗血栓症活性、血小板凝集阻害活性、抗アテローム性動脈硬化活性、抗再狭窄活性、抗凝固活性、および／または抗炎症活性を有し得る。本発明のＣＢ２受容体阻害剤化合物は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、ならびに可逆性気道閉塞、慢性ぜんそくおよび気管支炎などの気道障害の治療用に有用であり得る。
【００１７】
本発明の化合物は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生に関係する障害、不整脈、心臓血管または循環器疾患または状態、心不全、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起障害、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管のホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、ニューロパシー、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患もしくは状態、ぜんそく、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮性機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、気道疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮性機能不全、歯周疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはそれらの症状または結果、ならびにトロンビンおよびその受容体が病理学的役割を果たすその他の障害の治療用に有用であり得る。
【００１８】
特に、本発明の化合物は、急性冠症候群、心筋梗塞または血栓性脳卒中を治療するのに使用される。
【００１９】
本発明の化合物は、心肺バイパス手術（ＣＰＢ）に関連した状態を治療または予防する方法にも使用することができ、この方法は、上記手術の対象に治療有効量の少なくとも１種のトロンビン受容体アンタゴニストを投与することを含む。ＣＰＢ手術には、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）、心臓弁修復および置換手術、心膜および大動脈修復手術が含まれる。特に、本発明は、ＣＡＢＧ手術に関連する状態の治療または予防の方法に関し、この方法は、上記手術の対象に治療有効量の少なくとも１種のトロンビン受容体アンタゴニストを投与することを含む。ＣＡＢＧに関連する状態は、出血；血栓症、再狭窄などの血栓性血管事象；静脈移植失敗；動脈移植失敗；アテローム性動脈硬化症、狭心症；心筋虚血；急性冠症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧；一過性脳虚血発作；大脳機能障害；血栓塞栓発作；脳虚血；脳梗塞；静脈血栓症；深部静脈血栓症；および末梢血管疾患からなる群から選択される。
【００２０】
別の実施形態においては、本発明の化合物は、患者の悪性でない組織において放射線および／または薬品により誘発される毒性を治療および／または予防するための方法において有用であり得、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。特に、放射線および／または薬品により誘発される毒性は、１種または複数の腸線維症、肺炎、および粘膜炎である。好ましい一実施形態においては、放射線および／または薬品により誘発される毒性は、腸線維症である。別の好ましい実施形態においては、放射線および／または薬品により誘発される毒性は、口腔粘膜炎である。さらに別の実施形態においては、放射線および／または薬品により誘発される毒性は、腸粘膜炎、腸内線維症、腸の放射線症候群、または腸の放射線照射の病態生理学的兆候である。
【００２１】
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、放射線および／または薬品毒性に曝露されるであろう、同時に曝露される、または曝露された患者における構造的な放射線傷害を減少させる方法も提供する。本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、放射線および／または薬品毒性に曝露されるであろう、同時に曝露される、または曝露された患者における炎症を軽減させる方法も提供する。本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、放射線および／または薬品毒性に曝露されるであろう、同時に曝露される、または曝露された患者における有害な組織再構築の方法も提供する。本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、放射線および／または薬品毒性に曝露されるであろう、同時に曝露される、または曝露された患者における線維増殖性組織の効果を軽減させる方法も提供する。
【００２２】
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、細胞増殖障害を患う患者における細胞増殖障害の治療に有用な方法をさらに提供する。一実施形態においては、細胞増殖障害は、膵癌、神経膠腫、卵巣癌、結腸直腸および／または結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、メラノーマ、または胃癌である。一実施形態においては、神経膠腫は、未分化星状細胞腫である。別の実施形態においては、神経膠腫は、多形性膠芽腫である。
【００２３】
上記に使用された炎症性疾患もしくは状態という用語には、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎、または胃腸管、肺、膀胱、胃腸管またはその他の器官の放射線または化学療法により誘発される増殖性または炎症性障害が含まれる。気道疾患もしくは状態という用語には、可逆性気道閉塞、ぜんそく、慢性ぜんそく、気管支炎または慢性気道疾患が含まれる。「癌」には、腎細胞癌または血管新生に関連する障害が含まれる。「神経変性疾患」には、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病またはウィルソン病が含まれる。
【００２４】
本発明の特定の実施形態は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生に関係する障害、不整脈、心臓血管または循環器疾患または状態、心不全、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起障害、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管のホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、ニューロパシー、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患もしくは状態、ぜんそく、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮性機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、気道疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮性機能不全、歯周疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはそれらの症状または結果の治療用に、１種または複数のさらなる薬剤と組み合わせて、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を使用する方法にも関する。本発明の組合せは、複数の列挙された疾患の治療において有用であり得ることは考えられる。
【００２５】
悪性ではない組織において放射線および／または薬品により誘発される毒性の治療および／または予防のために、本発明は、このような治療を必要とする患者に、１種または複数の式Ｉの化合物およびＫｅｐｉｖａｎｃｅ（商標）（パリフェルミン）、Ｌ−グルタミン、テヅグルチド、スクラルファート口内洗浄剤、イセガナン、ラクトフェリン、メスナおよびトレフォイル因子からなる群から選択される１種または複数の放射線反応修飾物質の組合せの有効量を投与することを含む。
【００２６】
細胞増殖障害の治療のために、本発明は、このような治療を必要とする患者に、１種または複数の式Ｉの化合物および別の抗腫瘍剤の組合せの有効量を投与することを含む。一実施形態においては、他の抗腫瘍剤は、テモゾロマイドであり、細胞増殖障害は、神経膠腫である。別の実施形態においては、他の抗腫瘍剤は、インターフェロンであり、細胞増殖障害は、メラノーマである。一実施形態においては、他の抗腫瘍剤は、ＰＥＧ−イントロン（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）であり、細胞増殖障害は、メラノーマである。
【００２７】
薬学的に許容される担体中に、少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種のさらなる心血管作動薬の組合せの治療有効量を含む医薬組成物も提供される。
【００２８】
薬学的に許容される担体中に、少なくとも１種の式Ｉの化合物および放射線反応修飾物質の組合せの治療有効量を含む医薬組成物も提供される。
【００２９】
薬学的に許容される担体中に、少なくとも１種の式Ｉの化合物および抗腫瘍剤の組合せの治療有効量を含む医薬組成物も提供される。
【００３０】
本発明の組合せは、単一のパッケージ中に、医薬組成物の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および心血管作動薬を含む少なくとも１種の別の医薬組成物を含むキットとして提供し得ることがさらに考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
（詳細な説明）
一実施形態においては、本発明は、構造式Ｉにより表される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩（ここで、様々な部分は、上記に記載されたとおりである）を提供する。
【００３２】
式Ｉの化合物について、式Ｉの化合物の好ましい実施形態は、次のとおりである。
【００３３】
Ｒ８が、ＯＨまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ３が、Ｈである、式Ｉの化合物の実施形態、特にＲ８が、ＯＨまたはメトキシである、式Ｉの化合物の実施形態。別の実施形態においては、Ｒ３およびＲ８が一緒になって、＝ＮＯＨまたは＝ＮＯ−アルキル、特に＝ＮＯＨまたは＝ＮＯ−エチルである。
【００３４】
Ｒ３２およびＲ３３が結合して、環構造Ｑを形成する、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３５】
Ｑが、
【００３６】
【化１５】
2009534308.tif 000010
である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３７】
Ｒ３２が、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ３３が、アルキル、好ましくはメチルである、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３８】
Ｂが、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５が０である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３９】
Ｈｅｔが、Ｗで置換されたピリジルである、式Ｉの化合物の実施形態。
【００４０】
Ｗが、アリール、ヘテロアリールまたはハロゲンもしくは−ＣＮで置換されたアリールである、式Ｉの化合物の実施形態。より好ましくは、Ｗが、ハロゲンまたはシアノで置換されたフェニルである。
【００４１】
Ｇｎが、−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、ここで、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈまたはアルキルである、式Ｉの化合物のさらなる実施形態、特にＧｎが、−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）−である、式Ｉの化合物のさらなる実施形態。
【００４２】
Ｊｎが、−ＣＨ２−である、式Ｉの化合物のさらなる実施形態。
【００４３】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈである、式Ｉの化合物のさらなる実施形態。
【００４４】
Ｒ８が、ＯＨまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ３が、Ｈであるか、Ｒ３およびＲ８が一緒になって、＝ＮＯＨまたは＝ＮＯ−アルキルであり；
Ｑが、
【００４５】
【化１６】
2009534308.tif 000011
であり；
Ｈｅｔが、Ｗで置換されたピリジルであり；
Ｗが、ハロゲンまたはシアノで置換されたフェニルであり；
Ｂが、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−（ここで、ｎ４およびｎ５が０である）であり；
Ｊｎが、−ＣＨ２−であり；
Ｇが、−ＣＨ２−であり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈである、式Ｉの化合物のさらなる実施形態。
【００４６】
上記、および本開示を通して使用される次の用語は、特に指示がない限り、次の意味を有すると理解されたい。
【００４７】
「患者」には、ヒトおよび動物の両方が含まれる。
【００４８】
「対象」には、哺乳動物および非哺乳動物の両方が含まれる。
【００４９】
「哺乳動物」は、ヒトおよびその他の哺乳動物を意味する。
【００５０】
「アルキル」は、鎖中に約１から約２０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約６個の炭素原子を含有する。分枝は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝であり得る、鎖中に約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていないか、同じであるか異なっていてよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の限定されない例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルメチルが含まれる。
【００５１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２から約６個の炭素原子を有する。分枝は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝であってよい鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であるか、同じか異なってよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される。適切なアルケニル基の限定されない例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
【００５２】
「アルキレン」は、上記に定義されたアルキル基からの水素原子の除去により得られる二官能性基を意味する。アルキレンの限定されない例には、メチレン、エチレンおよびプロピレンが含まれる。
【００５３】
「アルケニレン」は、上記に定義されたアルケニル基からの水素の除去により得られる二官能性基を意味する。アルケニレンの限定されない例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が含まれる。
【００５４】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分枝であってよく、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２から１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２から約４個の炭素原子を有する。分枝は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝であってよい鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の限定されない例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。「アルキニル」は、非置換であるか、同じか異なってよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００５５】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じか異なってよく、本明細書で定義されたとおりである、１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。適切なアリール基の限定されない例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、１個または複数の環原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄の単独または組合せである、芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じか異なってよく、本明細書で定義されたとおりである、１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロアリール語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個のそれぞれ窒素、酸素または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物に場合によって酸化され得る。「ヘテロアリール」は、上記に定義されたアリールに縮合した上記に定義されたヘテロアリールも含み得る。適切なヘテロアリールの限定されない例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。用語「ヘテロアリール」は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も意味する。
【００５７】
用語「Ｈｅｔ」は、直前に定義された、単環式、二環式およびベンゼン縮合したヘテロアリール基により例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環員を介して基Ｂに結合され、例えば、Ｈｅｔは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは２−キノリルである。Ｈｅｔ環は、基Ｗにより任意の利用可能な環炭素上で置換されてよく、１から４個のＷ置換基が、Ｈｅｔ環上に存在してよい。
【００５８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基（ここで、アリールおよびアルキルは、先に記載されたとおりである）を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の限定されない例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００５９】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基（ここで、アルキルおよびアリールは、先に記載されたとおりである）を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の限定されない例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介してである。
【００６０】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０の炭素原子を含む、非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じか異なってよく、上記に定義されたとおりである、１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの限定されない例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの限定されない例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
【００６１】
「シクロアルキルアルキル」は、親コア（ｐａｒｅｎｔ  ｃｏｒｅ）に（上記に定義された）アルキル部分を介して連結された上記に定義されたとおりのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの限定されない例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが含まれる。
【００６２】
「シクロアルケニル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じまたは異なってよく、上記に定義されたとおりである、１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの限定されない例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルケニルの限定されない例は、ノルボルニレニルである。
【００６３】
「シクロアルキレン」は、対応する二価の環を意味し、ここで、他の基への結合の点には、すべての位置異性体が含まれる。
【００６４】
「ジヒドロキシアルキル」は、２個の異なる炭素原子上で２個のヒドロキシ基で置換されたアルキル鎖を意味する。
【００６５】
「フルオロアルキル」、「ジフルオロアルキル」および「トリフルオロアルキル」は、末端炭素が、１、２または３個のフルオロ原子で置換されているアルキル鎖、それぞれ、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆを意味する。
【００６６】
「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを意味する。好ましいのは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいのは、フルオロおよびクロロである。
【００６７】
「シクロアルケニルアルキル」は、（上記に定義された）アルキル部分で親コアに連結された上記に定義されたシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの限定されない例には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが含まれる。
【００６８】
「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを意味する。好ましいのは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいのは、フルオロおよびクロロである。
【００６９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【００７０】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じまたは異なってよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じまたは異なってよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接した炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上に１個のＨ）を同時に置換する単一の部分も意味し得る。このような部分の例は、例えば、
【００７１】
【化１７】
2009534308.tif 000012
などの部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００７２】
用語「Ｂｏｃ」は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【００７３】
「ヘテロアリールアルキル」は、（上記に定義された）アルキル部分で親コアに連結された上記に定義されたヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの限定されない例には、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが含まれる。
【００７４】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、環系中の１個または複数の原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄の単独または組合せである、非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。環系中に隣接した酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリル語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして、保護されて存在することができ、このような保護も本発明の部分と考えられる。ヘテロシクリルは、同じか異なってよく、本明細書で定義されたとおりである、１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物またはＳ，Ｓ−二酸化物へと場合によって酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の限定されない例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。「ヘテロシクリル」は、環系上の同一の炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置換する単一の部分（例えば、カルボニル）も意味し得る。このような部分の例は、ピロリドン：
【００７５】
【化１８】
2009534308.tif 000013
である。
【００７６】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、（上記に定義された）アルキル部分で親コアに連結された上記に定義されたヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの限定されない例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが含まれる。
【００７７】
「ヘテロシクレニル」は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、環系中の１個または複数の原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄原子の単独または組合せであり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する、非芳香族単環式または多環式環系を意味する。環系中に隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニル語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個または複数の環系置換基（ここで、「環系置換基」は、上記に定義されたとおりである）で場合によって置換され得る。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物またはＳ，Ｓ−二酸化物へと場合によって酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の限定されない例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。「ヘテロシクレニル」は、環系上の同一の炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置換する単一の部分（例えば、カルボニル）も意味し得る。このような部分の例は、ピロリジノン：
【００７８】
【化１９】
2009534308.tif 000014
である。
【００７９】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、親コアに（上記に定義された）アルキル部分で連結された上記に定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。
【００８０】
本発明のヘテロ原子を含有する環系においては、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子上にヒドロキシル基はなく、別のヘテロ原子に隣接した炭素上にＮまたはＳ基もないことを留意されたい。したがって、例えば、環：
【００８１】
【化２０】
2009534308.tif 000015
においては、２および５と記された炭素に直接結合している−ＯＨはない。
【００８２】
例えば、部分：
【００８３】
【化２１−１】
2009534308.tif 000016
などの互変異性形態は、本発明の特定の実施形態において等価であると考えられることも留意されたい。
【００８４】
用語「ヘテロスピロ環式」は、３から５個の炭素原子およびＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ環式構造（但し、ヘテロ原子は隣接していない）を意味する。
【００８５】
「アルキルアミノ」は、アルキル−アミノ基（ここで、アルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、アミノを介してである。
【００８６】
「アルキルアミノアルキル」は、アルキル−アミノ−アルキル基（ここで、アルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、アルキルを介してである。
【００８７】
「アルキルシクロアルキルアルキル」は、アルキル−シクロアルキル−アルキル基（ここで、アルキルおよびシクロアルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、アルキルを介してである。
【００８８】
「アルキルヘテロアリール」は、アルキル−ヘテロアリール基（ここで、アルキルおよびヘテロアリール基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、ヘテロアリールを介してである。
【００８９】
「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキル−ヘテロシクロアルキル基（ここで、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、ヘテロシクロアルキル基を介してである。
【００９０】
「アルコキシアルキルオキシアルキル」は、アルコキシ−アルキル−Ｏ−アルキル基（ここで、アルコキシおよびアルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、アルキル基を介してである。
【００９１】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基（ここで、アルキニルおよびアルキルは、先に記載されたとおりである）を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分との結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の限定されない例には、プロパルギルメチルが含まれる。
【００９２】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基（ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、先に記載されたとおりである）を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の限定されない例には、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分との結合は、アルキルを介してである。
【００９３】
「ハロアルキル」は、ハロ−アルキル−基（ここで、アルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、アルキルを介してである。適切なハロアルキル基の限定されない例には、フルオロメチルおよびジフルオロメチルが含まれる。
【００９４】
「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル基（ここで、ヘテロアリールおよびアルケニルは、先に記載されたとおりである）を意味する。好ましいヘテロアリールアルケニルは、低級アルケニル基を含有する。親部分との結合は、アルケニル基を介してである。
【００９５】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基（ここで、ヘテロシクロアルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、エーテル原子を介してである。
【００９６】
「ヘテロアリールアルコキシアルキル」は、ヘテロアリール−アルコキシアルキル基（ここで、ヘテロアリールおよびアルコキシアルキル基は、上記に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、アルキル基を介してである。
【００９７】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基（ここで、アルキルは、先に定義されたとおりである）を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の限定されない例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００９８】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基（ここで、種々の基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の限定されない例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが含まれる。
【００９９】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基（ここで、アリール基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介してである。適切な基の限定されない例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが含まれる。
【０１００】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（ここで、アルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。適切なアルコキシ基の限定されない例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが含まれる。親部分との結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１０１】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基（ここで、アリール基は、先に記載されたとおりである）を意味する。適切なアリールオキシ基の限定されない例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分との結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１０２】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基（ここで、アラルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。適切なアラルキルオキシ基の限定されない例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分との結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１０３】
「アミノアルキル」は、アミノ−アルキル基（ここで、アルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、アルキルを介してである。
【０１０４】
「アルケニルオキシ」は、アルケニル−Ｏ−基（ここで、アルケニル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１０５】
「アルキニルオキシ」は、アルキニル−Ｏ−基（ここで、アルケニル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１０６】
「アリールオキシアルキル」は、アリール−Ｏ−アルキル基（ここで、アリールおよびアルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。適切なアリールオキシアルキル基の限定されない例には、フェノキシメチルおよびナフトキシメチルが含まれる。親部分との結合は、アルキル基を介してである。
【０１０７】
「アリールアルコキシアルキル」は、アリール−アルコキシアルキル基（ここで、アリールおよびアルコキシアルキルは、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、アルキル基を介してである。
【０１０８】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基（ここで、アラルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。適切なアラルキルオキシ基の限定されない例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分との結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１０９】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の限定されない例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合は、カルボニルを介してである。
【０１１０】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合は、スルホニルを介してである。
【０１１１】
「シクロアルケニルオキシ」は、シクロアルケニル−Ｏ−基（ここで、シクロアルケニル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、エーテル原子を介してである。
【０１１２】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基（ここで、アリール基は、先に記載されたとおりである）を意味する。適切なアリールチオ基の限定されない例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分との結合は、硫黄を介してである。
【０１１３】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基（ここで、アラルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。適切なアラルキルチオ基の限定されない例は、ベンジルチオである。親部分との結合は、硫黄を介してである。
【０１１４】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の限定されない例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合は、カルボニルを介してである。
【０１１５】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の限定されない例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合は、カルボニルを介してである。
【０１１６】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の限定されない例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合は、カルボニルを介してである。
【０１１７】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合は、スルホニルを介してである。
【０１１８】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合は、スルホニルを介してである。
【０１１９】
「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−基（ここで、シクロアルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、エーテル原子を介してである。
【０１２０】
「シクロアルキルオキシアルキル」は、シクロアルキル−Ｏ−アルキル基（ここで、シクロアルキルおよびアルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、アルキル基を介してである。
【０１２１】
「ハロアルコキシアルキル」は、ハロアルコキシアルキル基（ここで、アルコキシアルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、アルキル基を介してである。
【０１２２】
「ヘテロシクリルアルコキシアルキル」は、ヘテロシクリル−アルコキシアルキル基（ここで、アルコキシアルキル基は、先に記載されたとおりである）を意味する。親部分との結合は、アルキル基を介してである。
【０１２３】
【化２１−２】
2009534308.tif 000017
で表される任意選択の二重結合は、少なくとも単結合は存在しなければならないが、二重結合は存在することができ、二重結合が存在する場合に、Ｒ１０は存在しないことを意味する。
【０１２４】
Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、それらが結合している窒素と環を形成する場合に、形成される環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニル（ここで、ピペラジニル環は、４位の窒素において基Ｒ７で置換されていてもよい）である。
【０１２５】
例えば、Ｒ４およびＲ５が、一群の置換基から独立に選択されると言われる上記の記載は、Ｒ４およびＲ５は、同じ窒素に結合している場合に独立に選択されることだけでなく、Ｒ４またはＲ５という変数が分子中に２回以上出現する場合、それらの出現は、独立に選択されることを意味する。同様に、Ｒ１３またはＲ１４のそれぞれの出現は、同じ環Ｑにおけるその他のいずれのＲ１３またはＲ１４からも独立している。当業者は、置換基のサイズおよび性質は、存在し得る置換基の数に影響するであろうことを理解されよう。
【０１２６】
用語「置換された」は、示された原子上の１個または複数の水素が、示された群からの選択で置換されており、但し、既存の状況下での示された原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離、および効能のある治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を意味する。
【０１２７】
用語「場合によって置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意選択の置換を意味する。
【０１２８】
化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」は、合成プロセス（例えば、反応混合物からの）、または天然資源またはそれらの組合せから単離された後の上記化合物の物理的状態を意味する。したがって、化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」は、本明細書に記載されたまたは当業者に周知の標準的な分析技術により特徴付けられるのに十分な純度で、精製プロセスまたは本明細書に記載されたまたは当業者に周知のプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から得られた後の、上記化合物の物理的状態を意味する。
【０１２９】
式Ｉの化合物における構造
【０１３０】
【化２１−３】
2009534308.tif 000018
は、任意選択の二重結合を表し、破線は、結合であるか、結合ではなく、価数要件により許容される二重結合または単結合をもたらし；但し、Ｒ３が結合するであろう炭素が二重結合の一部である場合、Ｒ３は存在しない。
【０１３１】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表における、不十分な原子価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満足させるのに十分な数の水素原子を有すると考えられることも留意されたい。
【０１３２】
化合物中の官能基が、「保護された」と呼ばれる場合に、これは、その基が、化合物を反応させるときに、保護された位置での望ましくない副反応を排除するために改変された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準の教科書を参照して理解されよう。
【０１３３】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成においてまたは式Ｉにおいて２回以上出現する場合、それぞれの出現におけるその定義は、全ての他の出現におけるその定義から独立している。
【０１３４】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組合せに直接的にまたは間接的に由来する任意の生成物を包含することを意図されている。
【０１３５】
本発明の化合物のプロドラッグ、溶媒和物、および共結晶も本発明で考えられる。プロドラッグの議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７年）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」は、生体内で変換されて式（Ｉ）の化合物または化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば、血液中の加水分解によるなどの、様々なメカニズム（例えば、代謝または化学プロセスにより）によって起こり得る。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４巻により、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において提供されている。
【０１３６】
例えば、式（Ｉ）の化合物または化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルなどの）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基による酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含み得る。
【０１３７】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含有する場合に、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去に由来する基）から独立に選択される）などの基によるアルコール基の水素原子の置換によって形成され得る。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能基を組み込んでいる場合に、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、または、Ｒ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基によるアミン基中の水素原子の置換によって形成され得る。
【０１３９】
本発明の１種または複数の化合物は、非溶媒和形態および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができ、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和」は、本発明の化合物の１個または複数の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合においては、例えば、１個または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物は単離が可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の限定されない例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１４０】
本発明の１種または複数の化合物は、場合によって溶媒和物に変換し得る。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中および水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの類似の調製法は、Ｅ．Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ  １２  （２００４年）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｏｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）により記載されている。一般的な、限定されない方法は、周囲温度より高い温度で、所望の量の所望の溶媒（有機または水またはそれらの混合物）中に本発明の化合物を溶解し、結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却し、次いでこの結晶を標準の方法で単離することを含む。例えば、赤外分光法などの分析技術によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【０１４１】
共結晶は、活性な医薬中間体を、混合した形態に結晶度を生じる不活性な分子と混合することにより形成される結晶性の上部構造である。共結晶は、フマル酸、コハク酸などのジカルボン酸と、本発明の化合物Ｉによって示されるものなどの塩基性アミンの間で、共結晶の性質に応じた様々な割合でしばしば作製される（Ｒｒｎｅｎａｒ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３年、１２５巻、８４５６頁）。
【０１４２】
「有効量」または「治療有効量」は、上記の疾患を抑制し、したがって所望の治療的、改善、抑制または予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を表すことを意図されている。
【０１４３】
式Ｉの化合物は、塩を生ずることができ、この塩も本発明の範囲内である。本明細書の式Ｉの化合物への参照は、他に指示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。本明細書で使用される用語「塩」は、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が、それだけには限らないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分、およびそれだけには限らないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成されることがあり、本明細書で使用される用語「塩」に含まれる。他の塩も有用であるが、薬学的に許容される（すなわち、無毒で、生理学的に許容される）塩は好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を当量の酸または塩基と塩が沈殿するような媒体中または次いで凍結乾燥を行う水媒体中で反応させることによって形成され得る。
【０１４４】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）などが含まれる。さらに、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２年）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６（１）１〜１９頁、Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６年）３３巻２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト上）により議論されている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に組み込まれている。
【０１４５】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、およびジブチルサルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルクリロド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）などの薬剤で四級化され得る。
【０１４６】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【０１４７】
本化合物の薬学的に許容されるエステルには、次の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル（ここで、上記エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはアミノで場合によって置換されたフェニル）から選択される）；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）一、二または三リン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【０１４８】
式Ｉの化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性型（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。全てのこのような互変異性型は、本発明の一部として本発明では考えられる。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有することができ、したがって、様々な立体異性体で存在することができる。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が、二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス−およびトランス−型、および混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１５０】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によるなどの当業者に周知の方法により、それらの物理化学的差異に基づきそれらの個別のジアステレオマーに分割し得る。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物などのキラル補助基）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマーを分割し、個別のジアステレオマーを、対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分割し得る。また、式（Ｉ）のある化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部と考えられる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分割され得る。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物は、様々な互変異性型で存在することができ、全てのこのような形態は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は、本発明に含まれる。
【０１５２】
種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得る立体異性体などの本発明の化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの本化合物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、（不斉炭素がなくても存在し得る）鏡像異性体、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含めて、（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなどの）位置異性体であるとして、本発明の範囲に含まれると考えられる。（例えば、式（Ｉ）の化合物が、二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス−およびトランス−型の両方、および混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型は、本発明に含まれる。）。
【０１５３】
本発明の化合物の個別の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてよく、あるいは、例えば、ラセミ体として、または全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と共に混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎによって定義されたＳまたはＲ構成を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることを意図されている。
【０１５４】
本発明は、１個または複数の原子が、自然に通常見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置換されているという事実を除いて、本明細書に列挙された化合物と同じである、本発明の同位体標識した化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。
【０１５５】
式（Ｉ）の特定の同位体標識した化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製のその容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少）を提供することができ、したがって、状況次第で好ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識した化合物は、一般的に、下記のスキームおよび／または実施例で開示された手法と類似した手法に従って、適切な同位体標識した試薬で非同位体標識された試薬を置換することによって調製し得る。
【０１５６】
式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形相は、本発明に含まれることが意図されている。
【０１５７】
本発明による化合物は、薬理学的特性を有し、特に、式Ｉの化合物は、トロンビン受容体アンタゴニストとして有用なノル−セコヒンバシン誘導体であり得る。
【０１５８】
本発明の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有し、したがって、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物（それらが存在する場合）を含む全ての異性体は、本発明の一部であると考えられる。本発明は、両方の純粋な形態およびラセミ混合物を含む混合物のｄおよびｌ異性体を含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に濃縮した出発原料を反応させることによって、または式Ｉの化合物の異性体を分割することによってのいずれかによる、通常の技術を使用して調製し得る。異性体は、例えば、二重結合が存在する場合に、幾何異性体も含み得る。式（Ｉ）の化合物の多形相も、結晶または非晶質にかかわらず、本発明の一部であると考えられる。
【０１５９】
本発明の一般的な好ましい化合物は、次の立体化学：
【０１６０】
【化２２】
2009534308.tif 000019
を有し、絶対立体化学を有する化合物がより好ましい。
【０１６１】
当業者は、式Ｉのある化合物について、１種の異性体が、他の異性体に比べてより大きな薬理学的活性を示すことを理解されよう。
【０１６２】
本発明の化合物は、当分野で周知の手法によって三環式中間体から調製され、一般的な手法は、下記のスキーム１から３に示されている。中間体は、これらのすべてを参照により本明細書に組み込む米国特許６，０６３，８４７号、米国特許６，３２６，３８０号、米国特許６，６４５，９８７号および米国特許出願第１０／２７１７１５号のいずれかに開示された方法によって得ることができる。
【０１６３】
以下は、出発物質および式Ｉの化合物の調製の実施例である。手順において、次の略語が使用される。
ｒｔ  室温
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ  エチルエーテル
Ｍｅ  メチル
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  ジメチルアミノピリジン
ＬｉＨＭＤＳまたはＬＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４  チタニウムイソプロポキシド
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＩ  トリメチルシリルヨージドまたはヨードトリメチルシラン
Ｑが、シクロアルキル環であり、Ｒ３が、酸素を介して結合している式Ｉの類似体の合成を、次のスキーム１に提供する。カルボン酸１をアルコール２に変換し、酸化してアルデヒド３にする。このアルデヒドをホスホネート４とカップリングしてアルケン５を得る。ＬＨＭＤＳでの処理に次いで酸素への曝露によって、アルコール６が得られ、還元してラクトールを得て、次いでＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンで酸化してギ酸エステル８を得た。８をメタノールＫ２ＣＯ３と共に撹拌すると、ケトン９を生じ、これをＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅで立体特異的に還元し、次いでＳｕｚｕｋｉ反応させて類似体１１を得た。
【０１６４】
【化２３】
2009534308.tif 000020
実施例中の化合物番号は、スキーム中の化合物番号のことをいう。
【実施例】
【０１６５】
（実施例１）
【０１６６】
【化２４】
2009534308.tif 000021
ステップ１：
４００ｍｌのＤＣＭ中のスキーム１（米国特許６０６３８４７を参照されたい）からの１（３０ｇ、０．１１９ｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２１ｍｌ、０．２４１ｍｏｌ、２当量）を、次いでＤＭＦ（２７５μｌ、３．５５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を２時間撹拌し、濃縮し、トルエンと共に蒸発して酸塩化物を得た。これをＴＨＦ（５００ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリド（７６ｇ、０．２９９ｍｏｌ、２．５当量）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して２１．６ｇの２を得た。
【０１６７】
ステップ２：
０℃の２００ｍｌのＤＣＭ中の２（１２．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ（１６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）および水（１０ｍｌ）中のＫＢｒ（６００ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を添加した。この混合物に、固体のＮａＨＣＯ３で飽和したクロロックス（ｃｌｏｒｏｘ）溶液（９２ｇ、約６．１５％のＮａＯＣｌ含有率）を一滴ずつ添加した。添加の完了後、この混合物を２０分間撹拌し、有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して１２ｇの樹脂としての３を得た。
【０１６８】
ステップ３：
０℃のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の４（２０ｇ、６５ｍｍｏｌ）（４の調製に関し米国特許２００４／０１５２７３６Ａ１を参照されたい）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、６５ｍｌ、６５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。これに、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（２２．３ｍｌ、７５．５ｍｍｏｌ）を、次いでＴＨＦ（５０ｍｌ）中のアルデヒド３（１２ｇ）の溶液を添加した。この混合物を０℃で１５分間およびｒｔで３０分間撹拌し、次いで水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで０％から１５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するクロマトグラフ精製を行い３．３ｇの５を得た。
【０１６９】
ステップ４：
０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５（３．３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１２．７ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。フラスコを脱気し、酸素を満たし、酸素雰囲気下で、ｒｔで１時間撹拌した。水性Ｎａ２ＳＯ３の添加によって、それをクエンチし、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、０％から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するクロマトグラフィーで精製して３ｇの６を得た。ＭＳ：４０６．１（ＭＨ＋）。
【０１７０】
ステップ５：
−７８℃のＤＣＭ（７５ｍｌ）中の６（４．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（３４．２ｍｍｏｌ、４１．４ｍｍｏｌ、４当量）中のＤＩＢＡＬＨの２０重量％溶液を添加し、この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。水性酒石酸カリウムナトリウムの添加により、それをクエンチし、ＤＣＭで抽出して２．８９ｇの７を得た。ＭＳ：４０８．２２（ＭＨ＋）。
【０１７１】
ステップ６：
ｒｔの５０ｍｌのＤＣＭ中の７（２．８９ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．２ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、２当量）を、次いでＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．９０ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、この懸濁液を２時間撹拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３と共に２層が透明になるまで撹拌した。この有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、蒸発して約３．０ｇの８を得た。ＭＳ：４０６．２（ＭＨ＋）。
【０１７２】
ステップ７：
５０ｍｌメタノール中の８（約７．０８ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（３．９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、４当量）と共にｒｔで３時間撹拌し、水で希釈した。この混合物をエーテルで抽出し、粗生成物を０％から１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するクロマトグラフィー精製を行い１．７４ｇの９を得た。ＭＳ：３３４．１（ＭＨ＋）。
【０１７３】
ステップ８：
−７８℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中の９（１８５ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．１０ｍｍｏｌ、２当量）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液を添加した。この混合物を１．５時間撹拌し、次いで水性塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、ＴＨＦを蒸発し、スラリーをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発し、残渣を０％から１５％のヘキサン中のＥｔＯＡｃでのクロマトグラフィーにより精製して、１１５ｍｇの１０を得た。ＭＳ：３３６．１（ＭＨ＋）。
【０１７４】
ステップ９：
トルエン−エタノール−水混合物（それぞれ０．６ｍｌ、０．３ｍｌおよび０．１５ｍｌ）中の密封管中の１０（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．２ｍｇ、４．５μｍｏｌ、５ｍｏｌ％）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４当量）の混合物に、アルゴンを通気し、油浴中で、１００℃で４時間加熱した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上乾燥し、ろ過し、濃縮し、溶離液としてヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣで精製して３０ｍｇの表題化合物１１ａを得た。ＭＳ：３５２．１（ＭＨ＋）。
【０１７５】
同様の手順を使用して、１１ｂ、１１ｃおよび１１ｄを対応するボロン酸を使用することによって調製した。また、１１ｅを、（２−シアノフェニル）ボロン酸２，２−ジメチルプロパンジオール−１，３環状エステルを２−シアノフェニルボロン酸の代わりに使用する以外は同じ方法で調製した。
【０１７６】
【化２５】
2009534308.tif 000022
Ｒ３およびＲ８が一緒になってオキシムを形成する式Ｉの典型的な化合物の合成をスキーム２に提供する。ラクトン１２をＬＨＭＤＳで、次いで酸素で処理して、より少量の生成物としてケトン１３を得た。ケトン１３をＮａＢＨ４で還元してアキシャルアルコールおよびエクアトリアルアルコールの混合物として１４を得る。ケトン１３をオキシム１５および１６にも変換する。
【０１７７】
【化２６】
2009534308.tif 000023
（実施例２）
【０１７８】
【化２７】
2009534308.tif 000024
ステップ１：
０℃のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の１２（９．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）（米国特許２００４／０１５２７３６を参照されたい）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３５ｍｌ、３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで脱気し、バルーンを使用して酸素を満たした。この混合物を酸素雰囲気下で、０℃で３０分間およびｒｔで１時間撹拌した。水性亜硫酸ナトリウムの添加によって、反応をクエンチし、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して少量生成物として３００ｍｇの１３を得た。ＭＳ：３３１．１（ＭＨ＋）。
【０１７９】
ステップ２
０℃のメタノール（１ｍｌ）中の１３（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（約２．５ｍｇ）を添加し、１０分間撹拌した。水性塩化アンモニウムの添加によって、この混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発してアキシャルアルコールおよびエクアトリアルアルコールの混合物として１７ｍｇの１４を得た。ＭＳ：３３１．１（ＭＨ＋）。
【０１８０】
【化２８】
2009534308.tif 000025
（実施例３）
ピリジン（１ｍｌ）中の１３（２７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２９ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、５当量）の溶液をｒｔで終夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発し、溶離液としてヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣによって精製して、シスおよびトランスオキシムの混合物として２２ｍｇの１５を得た。ＭＳ：３４６．１（ＭＨ＋）。
【０１８１】
同様の手順を使用して、１６をシスおよびトランスオキシムの混合物として調製した。ＭＳ：３７４．１（ＭＨ＋）。
【０１８２】
Ｒ８が、ヒドロキシアルキルである式Ｉの化合物の調製を下記のスキーム３に提供する。アルデヒド３をＷｉｔｔｉｇ反応によってオレフィン１７に変換した。ＬｉＡｌＨ４に媒介された開環、次いでの第一級アルコールの選択的ＴＩＰＳ保護に次いで、第二級アルコールを酸化して、メチルケトン１８を得た。ケトンの脱酸素と共にＴＩＰＳエーテルの除去によって、１９が得られた。アルコールをアセテートとして保護し、オゾン分解条件にさらしてアルデヒド２０を得た。アルデヒド２０をＥｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ反応条件下でアルケン２２に変換した。アセテートを塩基性条件下で開裂してアルコール２３を得た。
【０１８３】
【化２９】
2009534308.tif 000026
（実施例４）
【０１８４】
【化３０】
2009534308.tif 000027
ステップ１：
０℃の３００ｍｌのＴＨＦ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５０．０ｇ、１．１４０ｍｏｌ）の懸濁液に、ヘキサン中のＰｈＬｉ（１．８Ｍ溶液、７１．５ｍｌ、０．１２９ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、この混合物をｒｔで３０分間撹拌した。この混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の３（２５．２ｇ、０．１０７ｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を−７８℃で１５分間、ｒｔで１時間撹拌し、次いで水性ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）でクエンチした。ＴＨＦを蒸発し、混合物を４×３００ｍｌのエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を２×５００ｍｌのＨ２Ｏ、５００ｍｌブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を１０：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するクロマトグラフィー精製して１９．８ｇの１７を得た。
【０１８５】
【化３１】
2009534308.tif 000028
ステップ２：
ｒｔのＴＨＦ（７０ｍｌ）中のラクトン１７（４．７５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＬｉＡｌＨ４（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物をｒｔで２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃの添加によって反応をクエンチし、３００ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、濃Ｈ２ＳＯ４で酸性化した。この混合物を３×１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をそれぞれ１００ｍｌのＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発して樹脂として粗ジオールを得た。
【０１８６】
−４０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の上記ジオールの溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．３ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、次いでＴＩＰＳＯＴｆ（６ｍｌ、２２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を一滴ずつ添加した。この混合物を１時間撹拌し、この混合物をその期間中に放置して０℃に温めた。この反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）に注ぎ、振とうし、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離した。水層を２×１００ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、樹脂として８．４のアルコールを得た。
【０１８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の上記アルコール（４．９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、２当量）、およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６．３ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、この混合物をｒｔで１時間撹拌した。この溶液を５０ｍｌのＥｔ２Ｏおよび１５０ｍｌの水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３混合物で希釈し、２つの層が透明になるまで撹拌した。有機層を分離し、水層を５０ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、約５ｇの１８を得た。
【０１８８】
【化３２】
2009534308.tif 000029
ステップ３：
３０ｍｌのジエチレングリコール中のケトン１８（約５ｇ）に、無水Ｎ２Ｈ４（２ｍｌ、６３．７ｍｍｏｌ、５当量）を、次いで粉砕したＫＯＨ（３．５ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この混合物をｒｔで約１５分間撹拌し、次いで油浴中で、約２１０℃で終夜加熱した。この反応混合物をｒｔに冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈し、３×５０ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍｌのＨ２Ｏで、次いで５０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン中の５％から１０％のＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して４５０ｍｇの１９を得た。
【０１８９】
【化３３】
2009534308.tif 000030
ステップ４：
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の１９（４３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＥｔ３Ｎ（５４０μｌ、３．８７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、塩化アセチル（２７５μｌ、３．８７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、この混合物を２．５時間撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、２×３０ｍｌ水性ＮａＨＣＯ３、３０ｍｌブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発して４６０ｍｇのアセテートを得た。
【０１９０】
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の上記生成物の溶液に、青色が残存している間、オゾンを通気した。過剰なオゾンをＮ２で取り除き、この溶液に酢酸（２ｍｌ）、Ｚｎ粉末（２ｇ）およびＡｇＮＯ３の少量の結晶を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、セライトパッドを通してろ過し、Ｅｔ２Ｏですすいだ。ろ液を２×３０ｍｌのＨ２Ｏ、２×３０ｍｌの水性ＮａＨＣＯ３、３０ｍｌブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発して４４０ｍｇの２０を得た。
【０１９１】
【化３４】
2009534308.tif 000031
ステップ５：
０℃のＴＨＦ（１５ｍｌ）中のホスホネート２１（１．０７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ヘキサン（１．３２ｍｌ、３．３０ｍｍｏｌ、２当量）中の２．５ＭのＢｕＬｉの溶液を添加し、２０分間撹拌した。これに、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（９７５μｌ、３．３０ｍｍｏｌ、２当量）を、次いでＴＨＦ（３ｍｌ）中のアルデヒド２０（４４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を１時間撹拌し、水性酒石酸カリウムナトリウム溶液（１００ｍｌ）中に注いだ。この水性スラリーを３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を３０ｍｌブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発して残渣を得た。この残渣をクロマトグラフィーで精製して５１０ｍｇの２２を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３６．１（ＭＨ＋）。
【０１９２】
ステップ６：
ｒｔのＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の２２（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を３時間撹拌し、水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）で希釈し、３×３０ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を３０ｍｌブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発して４５０ｍｇの２３を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３９４．１（ＭＨ＋）。
【０１９３】
本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせた、式Ｉの化合物の投与を包含する。考えられるさらなる薬剤は、式Ｉの化合物と原子構成または配置のいずれかが異なる薬剤である。本発明の新規化合物と組み合わせて使用し得るさらなる薬剤には、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症を含む血栓症に関係する疾患、血管新生に関係する障害、不整脈、心臓血管または循環器疾患または状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管のホメオスタシス、腎虚血、膀胱の炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性疾患、状態もしくは損傷、炎症、ぜんそく、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮性機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、気道疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病または創傷または脊髄損傷、またはそれらの症状または結果、ならびにトロンビンおよびその受容体が病理学的役割を果たすその他の障害を治療するのに有用な薬物が含まれる。
【０１９４】
適切な心血管作動薬は、トロンボキサンＡ２生合成阻害剤；トロンボキサンアンタゴニスト；アデノシン二リン酸阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；アンジオテンシンアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；中性エンドペプチダーゼ阻害剤；抗凝血剤；利尿薬；血小板凝集阻害剤；およびＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群から選択される。
【０１９５】
本発明の新規化合物と併用のための薬物の好ましい種類は、トロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝血剤、利尿薬、および血小板凝集阻害剤である。
【０１９６】
特に、適切な心血管作動薬は、アスピリン、セラトロダスト、ピコタミドおよびラマトロバン、クロピドグレル、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、テゾセンタン、ミルリノン、エノキシモン、カプトリル、エナラプリル、エナリプリラト、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ベナザプリル、カンドキサトリル、エカドトリル、キシメラガトラン、フォンダパリン、エノキサパリン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、アブシキシマブ、エプチフィバチド、プラスグレルおよびフラグミンからなる群から選択される。
【０１９７】
併用に特に好ましいのは、アスピリン、キャングリラー、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンである。
【０１９８】
本発明が、式Ｉの化合物および別の薬剤の組合せを含む場合、２種の活性成分を同時に、または連続的に共投与することができ、または式Ｉの化合物および別の薬剤を薬学的に許容される担体中に含む単一の医薬組成物を投与することができる。組合せの成分は、個別に、またはカプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻腔用スプレーなどの任意の通常の剤形で一緒に投与することができる。追加の薬剤の用量は、刊行物から決定することができ、１回当たり１から１０００ｍｇの範囲に及び得る。
【０１９９】
本明細書においては、用語「式Ｉの少なくとも１種の化合物」は、式Ｉの１から３種の異なる化合物が、医薬組成物または治療方法において使用し得ることを意味する。好ましくは、式Ｉの１種の化合物が使用される。同様に、用語「１種または複数のさらなる心血管作動薬」は、１から３種のさらなる薬物を式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、好ましくは、１種のさらなる化合物が式Ｉの化合物と組み合わせて投与されることを意味する。さらなる薬剤は、式Ｉの化合物に対して連続的にまたは同時に投与し得る。
【０２００】
本発明により記載された化合物から医薬組成物を調製するための、不活性な、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が含まれる。粉末および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分を含み得る。適切な固体担体は、当分野で周知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖または乳糖である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体剤形として使用し得る。薬学的に許容される担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  （ｅｄ．）、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（２０００年）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤに見出し得る。
【０２０１】
液体製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。例として言及し得るのは、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液または経口の溶液、懸濁液および乳濁液用の甘味料および乳白剤の添加である。液体製剤は、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
【０２０２】
吸入に適するエアゾール製剤は、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容される担体と併用し得る溶液および粉末形態の固体を含み得る。
【０２０３】
同様に含まれるのは、経口用または非経口投与用のいずれかの液体製剤に使用直前に変換されることを目的とした固形製剤である。このような液体には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。
【０２０４】
本発明の化合物は、経皮的に送達可能でもあり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳濁液の形態を取ることができ、本目的について当分野で通常であるマトリックスまたは貯蔵タイプの経皮パッチ中に含まれ得る。
【０２０５】
好ましくは、本化合物は経口投与される。
【０２０６】
好ましくは、医薬製剤は、単位剤形である。このような形態においては、製剤は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【０２０７】
製剤の単位用量中の活性成分の量は、特定の用途に応じて約１ｍｇから約１５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約７５ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇに変更または調節し得る。
【０２０８】
使用される実際用量は、治療される患者の要件および状態の重篤性に応じて変更し得る。特定の状況についての適切な用量計画の決定は、当業者の裁量内に含まれる。便宜上、合計日用量は、必要に応じて、分割し１日に小分けして投与し得る。
【０２０９】
本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与の量および頻度は、治療される患者の年齢、状態および大きさならびに症状の重篤性などの要因を考慮して主治医の判断にしたがって調節される。経口投与用の典型的な推奨される日用量計画は、２から４回の分割用量で、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【０２１０】
式Ｉの別々の化合物および他の薬剤が、別々の組成物として投与される場合、それらは、式Ｉの化合物および他の薬剤が、その併用が治療有効である量で存在する、単一のパッケージに、薬学的に許容される担体中に式Ｉの化合物を含む１個の容器、および薬学的に許容される担体中に別の心血管作動薬を含む１個の別の容器を含むキットで提供することができる。キットは、例えば、成分が異なる時間間隔で投与される必要がある場合に、またはそれらが異なる剤形である場合に、組合せの投与用に有利である。
【０２１１】
式Ｉの化合物の活性は、次の手順により求め得る。
【０２１２】
トロンビン受容体アンタゴニスト用のインビトロ試験手順：
［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２（１．０３ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）をＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）中に懸濁した。容器をトリチウムの管に取り付け、液体窒素中で凍結し、脱気した。次いで、トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）をフラスコに添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了において、過剰なトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、ろ過して触媒を除去した。回収した粗ペプチドのＤＭＦ溶液を水で希釈し、凍結乾燥して不安定なトリチウムを除去した。固体ペプチドを水中に再溶解し、凍結乾燥過程を繰り返した。トリチウムペプチド（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を０．５ｍｌの０．１％水性ＴＦＡ中に溶解し、次の条件：カラム、Ｖｙｄａｃ（商標）Ｃ１８、２５ｃｍ×９．４ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；移動相、（Ａ）水中の０．１％ＴＦＡ、（Ｂ）ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；グラジエント、（Ａ／Ｂ）３０分で１００／０から４０／６０；流速、５ｍｌ／分；検知、２１５ｎｍのＵＶを使用するＨＰＬＣにより精製した。［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学的純度は、ＨＰＬＣにより分析して９９％であった。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能における１４．９ｍＣｉのバッチを得た。
【０２１３】
血小板細胞膜の調製
血小板細胞膜を、回収の４８時間以内にｔｈｅ  Ｎｏｒｔｈ  Ｊｅｒｓｅｙ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｎｔｅｒ  （Ｅａｓｔ  Ｏｒａｎｇｅ、ＮＪ）から得た２０単位の濃縮血小板からＮａｔａｒａｊａｎら、（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．  ４５巻：１４５〜１５１頁（１９９５年））の方法の改変したものを使用して調製した。全てのステップを４℃で承認された生物学的有害物質安全条件下で実施した。血小板を４℃で２０分間１００×ｇで遠心分離して赤血球を除去した。上澄みをデカントし、１５分間３０００×ｇで遠心分離して血小板をペレット化した。血小板を１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ中に再懸濁して２００ｍｌの合計量にし、１０分間４４００×ｇで遠心分離した。このステップをさらに２回繰り返した。血小板を５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ中に再懸濁して約３０ｍｌの最終量にし、Ｄｏｕｎｃｅ（商標）ホモジナイザー中の２０ストロークでホモジナイズした。細胞膜を４１，０００×ｇでペレット化し、４０〜５０ｍｌの２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭジチオスレイトール中に再懸濁し、１０ｍｌアリコートを液体Ｎ２中で凍結し、−８０℃で貯蔵した。細胞膜製剤を仕上げるために、アリコートを解凍し、貯留し、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー中の５ストロークでホモジナイズした。細胞膜をペレット化し、１０ｍＭトリエタノールアミン−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＥＤＴＡ中で３回洗浄し、２０〜２５ｍｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、および１％ＤＭＳＯ中に再懸濁した。細胞膜のアリコートを液体Ｎ２中に凍結し、−８０℃で貯蔵した。細胞膜は少なくとも３ヶ月間安定であった。２０単位の濃縮血小板は、一般的に２５０ｍｇの膜タンパク質を生じた。タンパク濃度をＬｏｗｒｙアッセイ（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、１９３巻：２６５〜２７５頁（１９５１年））により求めた。
【０２１４】
ハイスループットのトロンビン受容体放射性リガンド結合アッセイ
トロンビン受容体アンタゴニストを、Ａｈｎら（Ａｈｎら、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１巻：３５０〜３５６頁（１９９７年））のトロンビン受容体放射性リガンド結合アッセイの改変したものを使用して選別した。アッセイを９６ウェルＮｕｎｃプレート（Ｃａｔ．Ｎｏ．２６９６２０）中で、２００μｌの最終アッセイ量で実施した。血小板細胞膜および［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを、結合緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）中で、それぞれ０．４ｍｇ／ｍｌおよび２２．２ｎＭに希釈した。試験化合物の原液（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を１００％ＤＭＳＯ中でさらに希釈した。他に指示がない限り、１０μｌの希釈化合物溶液および９０μｌの放射性リガンド（５％ＤＭＳＯ中１０ｎＭの最終濃度）を各ウェルに添加し、１００μｌの細胞膜（４０μｇタンパク質／ウェル）の添加によって、反応を開始した。結合は５％ＤＭＳＯによって大幅には阻害されなかった。化合物を３種の濃度（０．１、１および１０μＭ）で試験した。プレートを覆い、室温で１時間Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ（商標）Ｔｉｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｈａｋｅｒで徐々にボルテックスで混合した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（商標）ＧＦ／Ｃフィルタープレートを０．１％ポリエチレンイミン中に少なくとも１時間浸した。インキュベートした細胞膜をＰａｃｋａｒｄ  ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して回収し、３００μｌ氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡで４回急速に洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を各ウェルに添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒで計数した。特異的な結合を、過剰（５０μＭ）な非標識ｈａＴＲＡＰの存在下で観測された総結合から非特異的な結合を減算したものと定義した。トロンビン受容体に結合している［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの化合物による阻害％は、次の関係から計算した。
阻害％＝（総結合−試験化合物の存在下での結合／総結合−非特異的結合）×１００。
【０２１５】
材料
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２は、ＡｎａＳｐｅｃ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）によって注文合成された。これらのペプチドの純度は＞９５％であった。トリチウムガス（９７％）は、ＥＧ＆Ｇ  Ｍｏｕｎｄ，Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ，Ｏｈｉｏから購入した。次いで、このガスをＩＮ／ＵＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．のＴｒｉｓｏｒｂｅｒに入れ貯蔵した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーションカクテルは、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．から得た。
【０２１６】
カンナビノイドＣＢ２受容体結合アッセイ
ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体への結合を、多少の改変を加えたＳｈｏｗａｌｔｅｒら（１９９６年、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２７８（３）、９８９〜９９頁）の手法を使用して実施した。すべてのアッセイを１００ｕｌの最終量で実施した。試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭに再懸濁し、次いで、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．１、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０％ＤＭＳＯ中で連続希釈した。次いで、それぞれの希釈サンプルのアリコート（１０ｕｌ）を、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェル中に移した。ヒトＣＢ２トランスフェクションしたＣＨＯ／Ｋｉ細胞（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ）の細胞膜を、結合緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．１、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン）中に再懸濁し、次いで、結合反応中に添加した（１アッセイ当たり５０ｕｌ中に約１５ｕｇ）。結合緩衝液中に希釈した［３Ｈ］ＣＰ−５５、９４０（比放射能＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）の添加で反応を開始した。結合反応物中の最終リガンド濃度は０．４８ｎＭであった。室温での２時間のインキュベーション後、細胞膜を、ＴｏｍＴｅｃ（商標）Ｍａｃｈ  ３Ｕ  ９６ウェル細胞ハーベスター（Ｈａｍｄｅｎ，Ｃｔ）を使用して、前処理（０．５％ポリエチレンイミン；Ｓｉｇｍａ  Ｐ−３１４３）したＧＦ−Ｃフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６，Ｐａｃｋａｒｄ）を通したろ過によって回収した。プレートを１００ｕｌ結合緩衝液中で１０回洗浄し、細胞膜を空気乾燥させた。細胞膜上の放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｏｍｎｉｓｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーション液の添加後にＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）ＮＸＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎおよびＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  （Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，Ｃｔ）を使用して定量した。非線形回帰分析をＰｒｉｓｍ（商標）２０ｂ．（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ）を使用して実施した。
【０２１７】
上記に記載された試験手法を使用して、式Ｉの代表的な化合物は、約２０から約４２０ｎＭの範囲に及ぶトロンビン受容体Ｋｉ値を有することが見出された。
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月25日(2008.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１−１】
2009534308.tif 000043
によって表される化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩
［式中、
【化１−２】
2009534308.tif 000044
は、価数要件により許容される二重結合または単結合を表し；但し、Ｒ１０が結合している炭素が二重結合の一部である場合、Ｒ１０は存在せず；
Ｂは、
【化２】
2009534308.tif 000045
であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、独立に０〜２であり、Ｒ１２およびＲ１２ａは、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択され；
ＧおよびＪは、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立に選択され；但し、ＧおよびＪの選択は、隣接した酸素または硫黄原子を生じず、少なくとも１個の炭素原子が、該酸素、窒素または硫黄原子の間に出現し；
各ｎは、０、１または２であり、但し、変数ｎの合計は、１、２または３であり；
Ｈｅｔは、１から１３個の炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む、５から１４個の原子の単環式、二環式または三環式芳香族複素環基であり、但し、芳香族複素環基中に存在する隣接した酸素または硫黄原子はなく、ここで、環窒素は、アルキル基とＮ酸化物または第四級基を形成することができ、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員を介してＢに結合しており、ここで、Ｈｅｔ基は、１から４部分、Ｗによって置換されており、ここで、それぞれのＷは、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルまたはアルケニルで置換されたヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７で置換されたアルコキシ；Ｒ２１−アリール；Ｒ２１−ヘテロアリール；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキルまたは−Ｓ（Ｏ２）−アルキルで場合により置換されたアルキル；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択され；ここで、Ｈｅｔ環上の隣接した炭素は、メチレンジオキシ基と環を場合によって形成することができ；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立に選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、窒素に結合している場合に、一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＣＯ−から選択される１〜３個のヘテロ原子と、４〜１０個の原子の単環式または二環式複素環を形成し、但し、ＳおよびＯ環原子は、互いに隣接しておらず、ここで、該複素環は、置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシまたはチオアルコキシであり；
Ｒ８は、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６または−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）であり；
またはＲ３およびＲ８は一緒になって、＝ＮＯＲ１７であり；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
それぞれのＲ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立に選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；
それぞれのＲ１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から独立に選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、それらが結合している窒素と共に環を形成することができ、ここで、Ｒ４およびＲ５により形成された該環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで場合によって置換されており；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって、３〜６個の環原子のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、ここで、該ヘテロスピロ環は、２から５個の炭素環原子およびＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ環原子を含有し；
Ｒ１６は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６ａは、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換されたアルケニル、アルキニル、ハロ置換されたアルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２、またはシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１または２個の部分で置換されたアルキルであり；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する４から１０個の原子の単環式または二環式複素環を形成し、但し、ＳおよびＯ原子は、互いに隣接せず、この環は、置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、および−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されたアルキルから選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ２１は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＲ１６；−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択され；または２個の隣接したＲ２１部分は、メチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり；
Ｒ２３は、
【化３−１】
2009534308.tif 000046
であり、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、水素、アルキル、およびＲ３７で置換されたアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択され；またはＲ２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ３Ｈで置換されたアルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ２７は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ２７は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシで場合によって置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され；あるいは
Ｒ２８およびＲ２９は一緒になって、３〜６個の環原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
Ｒ３２およびＲ３３は、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立に選択され；
またはＲ３２およびＲ３３は結合して下記の環構造Ｑを形成し、
【化３−２】
2009534308.tif 000047
ここで、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、４〜８個の原子の、縮合したＲで置換されたアリール、Ｒで置換されたヘテロアリール、Ｒで置換された複素環であり、但し、ＳおよびＯは、互いに隣接することはできず、あるいは
Ｑは
【化４】
2009534308.tif 000048
であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシおよびチオアルコキシからなる群から独立に選択され、但し、環Ｑが芳香族であり、Ｒ１０およびＲ１１を有する炭素原子が二重結合で結合されている場合、Ｒ１０およびＲ１１は存在せず；
Ｒは、１から５個の部分であり、それぞれのＲは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ３４は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３９−アルケニルオキシ、Ｒ３９−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立に選択され；
Ｒ３８は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＲ５２−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；または隣接した環炭素上の２個のＲ３８基は、縮合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３９は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ３９は、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ４０は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ４０は、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４１は、水素、−ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４２は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ４７は、１から３個の部分であり、それぞれのＲ４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ４９およびＲ５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択され、あるいはＲ４９およびＲ５０は一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合している窒素と共に環を形成し；
Ｒ５１およびＲ５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択され、または基−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０におけるＲ５１およびＲ５２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成し；
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたチオアルキルおよびアルキルからなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｒ８がＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ３がＨであるか、Ｒ３およびＲ８が一緒になって、＝ＮＯＨまたは＝ＮＯ−アルキルであり；
Ｑが、
【化６】
2009534308.tif 000049
であり；
Ｈｅｔが、Ｗで置換されたピリジルであり；
Ｗが、ハロゲンまたはシアノで置換されたフェニルであり；
Ｂが、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−（ここで、ｎ４およびｎ５は０である）であり；
Ｊｎが、−ＣＨ２−であり；
Ｇが、−（ＣＲ１Ｒ２）−（ここで、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨまたはアルキルである）であり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
トロンビン受容体を阻害するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量を含む、組成物。
【請求項５】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生に関係する障害、不整脈、心臓血管または循環器疾患または状態、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起障害、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管のホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、ニューロパシー、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患もしくは状態、ぜんそく、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮性機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、気道疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮性機能不全、歯周疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはそれらの症状または結果の治療のための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量を含む、組成物。
【請求項６】
少なくとも２種の治療効果のある薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の有効量を含む、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生に関係する障害、不整脈、心臓血管または循環器疾患または状態、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起障害、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管のホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、ニューロパシー、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患もしくは状態、ぜんそく、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮性機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、気道疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮性機能不全、歯周疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはそれらの症状または結果の治療のための組成物であって、該組成物は、少なくとも１種のさらなる心血管作動薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項８】
前記さらなる心血管作動薬が、トロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝血剤、利尿薬、および血小板凝集阻害剤からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記さらなる心血管作動薬が、アスピリン、キャングリラー、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
カンナビノイド受容体の阻害のための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量を含む、組成物。
【請求項１１】
単離された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
患者の悪性ではない組織における放射線または薬品により誘発される毒性の治療または予防のための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含む、組成物。
【請求項１３】
放射線および／または薬品により誘発される毒性が、１種または複数の腸線維症、肺炎、腸管の粘膜炎、口腔粘膜炎、腸管の放射線症候群、または腸管の放射線曝露の病態生理学的発現である、請求項１２に記載の組成物。
【国際調査報告】
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