(57)【要約】  本発明は、結核及びハンセン病等のマイコバクテリア感染の予防及び／又は治療の際に使用する薬物調製のための、ＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質の活性に対する増強効果を有する化合物の使用、ＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質と共に、この化合物を含有する薬学的組成物、ＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質の活性に対する増強効果を有する化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、並びに薬物、特に結核及びハンセン病等のマイコバクテリア感染の予防及び／又は治療の際に使用する薬物としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染及び好ましくはマイコバクテリア感染の予防及び／又は治療用の薬物の製造のための、少なくとも１つの以下の式（Ｉ）：
Ａ−Ｌ−Ｂ    （Ｉ）
（式中、Ａ単位は、少なくとも１つの共有結合を介してＬと連結し、以下の式（ＩＩ）：
【化１】
2009541474.tif 000174
（式中、矢印はＸ１とＬとを連結する共有結合の結合点を示し、該結合はＸ１基の炭素原子を少なくとも１つ、及びＬ基の炭素原子、窒素原子又は酸素原子を伴い、
ｎは０又は１の整数であり、
ｎ＝１で、Ｘ１がＣ２〜Ｃ５アルキル鎖から選択される基を表す場合、Ｘ１基の炭素原子がＸ１と−ＮＨ−とを連結する共有結合に関与することが理解され、
ｎ＝０で、Ｘ１がピペリジン、ピペラジン、ピロリジン及びテトラヒドロピリジンから選択される環状の一窒素基又は二窒素基を表す場合、Ｘ１とＸ２とを連結する共有結合がＸ１基の環窒素原子を伴うことが理解され、
Ｘ２は、以下の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｃ）：
【化２】
2009541474.tif 000175
（式中、矢印は、ｎ＝１の場合、Ｘ２と−ＮＨ−との間、又はｎ＝０の場合、Ｘ２とＸ１との間の共有結合の結合点を示し、
Ｘ３はＯ又はＳであり、
Ｙは基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１
（式中、ｐ及びｍはそれぞれ独立して、０又は１の整数であり、
ＴはＯ、ＮＨ及びＣＨ２から選択され、
Ｒ１は、水素原子、直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキン基、直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ基、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルカルボン酸基、シアノ基、飽和又は不飽和Ｃ３〜Ｃ６炭化水素ベースの基（任意にＣ１〜Ｃ４アルキル基で、又はメチレン架橋で置換される）、アジド基、ベンジルオキシ基、芳香環又は複素芳香環（任意にハロゲン原子及びアミノ基、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、又はシアノ基から選択される１つ又は複数の置換基で置換される）、或いは非置換、又はトリメチルシリル基若しくは以下の式（ＩＶ）：
【化３】
2009541474.tif 000176
（式中、矢印は共有結合を介した式（ＩＶ）の化合物とＸ２との結合点を表し、
Ｒ２及びＲ３（同一であっても又は異なっていてもよい）は、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは塩素、ヨウ素及びフッ素から選択される）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、又はニトロ基を表し、Ｒ２及びＲ３が隣接する場合、Ｒ２及びＲ３はメチレンジオキシ基、又はそれらを保有するベンゼン環の炭素原子と共に６員環炭素ベース若しくはヘテロ炭素ベースの環（該環はジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ基又はトリフルオロアセチル基で任意に置換される）も形成し得る）
の化合物から選択される基で４位に置換されるトリアゾール環から選択される）
を表す）
の基から選択される）
の基から選択され；
Ｂ単位は、少なくとも１つの共有結合を介してＬと連結し、芳香族炭化水素ベースの環、多環芳香族炭化水素ベースの環、単環芳香族複素環（Ｓ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する）、飽和又は不飽和Ｃ３〜Ｃ７炭化水素ベースの環、飽和又は不飽和Ｃ３〜Ｃ７複素環、及びベンゾチアゾリル基（該環及び該基は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、メチレンジオキシ基、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基、並びに非置換であるか、又は１つ若しくは２つのベンジル基で置換されるアミノ基で置換される可能性がある）から選択され；
Ｌは、２つの単位であるＡ単位とＢ単位との間に結合を与える基を表し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む不飽和５員複素環から選択され、
Ｒ１が直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ基であり、且つｐ＝１の場合、Ｔは、ＮＨ及びＣＨ２から選択されることが理解される）の化合物の使用。
【請求項２】
ｎ＝１及びＸ１が、エタン鎖、プロパン鎖、ブタン鎖及びペンタン鎖から選択されるＣ２〜Ｃ５アルキル鎖を表すことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｘ２が式（ＩＩＩａ）（式中、Ｘ３はＯを表し、Ｙは基−（Ｔ）ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（式中、ｐ＝０、ｍ＝１及びＲ１が、アジド基又は非置換であるか、或いは１つ又は複数のハロゲン原子で置換されるチオフェニル基を表す）の基を表すことを特徴とする、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
式（ＩＩ）の基が、
ｎ＝１、Ｘ１がＣ２〜Ｃ５アルキル鎖を表し、Ｘ２が式（ＩＩＩａ）（式中、Ｘ３がＯ又はＳを表し、Ｙが基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（式中、ｐ＝１及びＴが酸素原子を表し、ｍ＝１及びＲ１が直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル基を表す）である）の基を表し、
ｎ＝０、Ｘ１がピペリジン又はピロリジンを表し、Ｘ２が式（ＩＩＩａ）（式中、Ｘ３がＯ又はＳを表し、Ｙが基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（式中、ｐ＝１及びＴが酸素原子を表し、ｍ＝０及びＲ１が直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル基を表す）である）の基を表し、
ｎ＝０、Ｘ１がピペリジン又はピペラジンを表し、Ｘ２が式（ＩＩＩａ）（式中、Ｘ３がＯ又はＳを表し、Ｙが基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（式中、ｐ＝０、ｍ＝１及びＲ１がアジド基、シアノ基又は芳香族複素環、好ましくはチオフェン又はトリアゾールを表す）である）の基を表し、
ｎ＝０、Ｘ１がピペリジン又はピペラジンを表し、Ｘ２が式（ＩＩＩａ）（式中、Ｘ３がＯ又はＳを表し、Ｙが基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（式中、ｐ＝０又は１、Ｔ＝ＣＨ２、ｍ＝１及びＲ１が飽和Ｃ３〜Ｃ７炭化水素ベースの環を表す）である）の基を表し、
ｎ＝０、Ｘ１がピペリジン又はピペラジンを表し、Ｘ２が式（ＩＩＩａ）（式中、Ｘ３がＯ又はＳを表し、Ｙが基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（式中、ｐ＝０、ｍ＝０及びＲ１がｔ−ブチルオキシ基又はベンジルオキシ基を表す）である）の基を表し、
ｎ＝０、Ｘ１がピペリジン又はピペラジンを表し、Ｘ２が式（ＩＩＩａ）（式中、Ｘ３がＯ又はＳを表し、Ｙが基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（式中、ｐ＝０又は１、ｍ＝１及びＲ１が式（ＩＶ）
（式中、
ｉ）Ｒ２及びＲ３は水素原子を表し、
ｉｉ）Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３は、好ましくはスルホンアミド基に対してパラ位のハロゲン原子又はメチル基を表し、
ｉｉｉ）Ｒ２はスルホンアミド基に対してオルト位又はメタ位のニトロ基を表し、Ｒ３はスルホンアミド基に対してパラ位の水素原子又はハロゲン原子を表し、
ｉｖ）Ｒ２及びＲ３はオルト位及びメタ位で、任意にジメチルアミノ基で置換されたベンゼン環を形成し、
ｖ）Ｒ２及びＲ３はメタ位及びパラ位で、窒素原子がトリフルオロアセチル基で置換されるピペリジノ環を形成する）の化合物で置換されたトリアゾール環を表す）である）の基を表すものから選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記Ｂ単位が芳香族炭化水素ベースの環である場合、該環が、フェニル、並びに１つ又は複数のハロゲン原子、及び／又はメチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、メチルオキシ基、ジベンジルアミノ基及びメチレンジオキシ基から選択される１つ又は複数の基で置換されたフェニルから選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記Ｂ単位が、複素環である場合、該環が、チオフェン環、フラン環、ピリジン環、アミノチアゾール環及びベンゾチアゾール環から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記Ｂ単位が、フェニル基、チオフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、４’−ｔ−ブチルフェニル基、４’−トリフルオロメチルフェニル基、２’，３’−メチレンジオキシフェニル基、４’−フルオロフェニル基、２’−メチル−３’−クロロフェニル基、２’−トリフルオロメチル−５’−フルオロフェニル基、２’−トリフルオロメチルオキシフェニル基、２’，５’−ジフルオロフェニル基、２’−クロロフェニル基、２’−メチルオキシフェニル基、シクロプロパニル基及びベンゾチアゾリル基から選択されることを特徴とする、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項８】
前記Ｂ単位が、チオフェニル基、フェニル基、フルオロフェニル基、アミノチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基及びピリジル基から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
Ｌが、不飽和５員複素環を表す場合、オキサジアゾール環、トリアゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアジアゾール環、ピロール環、テトラゾール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環及びチアゾール環から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物が、
ａ）以下の式（Ｉ−ａ）：
【化４】
2009541474.tif 000177
（式中、Ｂ単位は、以下の式（Ｂ−１）〜（Ｂ−２１）：
【化５】
2009541474.tif 000178
2009541474.tif 000179
の基から選択される）に対応する化合物、
ｂ）以下の式（Ｉ−ｂ）：
【化６】
2009541474.tif 000180
（式中、Ｘ１が以下の式（Ｘ１−１）〜（Ｘ１−４）：
【化７】
2009541474.tif 000181
の基から選択される）に対応する化合物、
ｃ）以下の式（Ｉ−ｃ）：
【化８】
2009541474.tif 000182
（式中、Ｘ１は、以下の式（Ｘ１−５）〜（Ｘ１−１０）：
【化９】
2009541474.tif 000183
の基から選択される）に対応する化合物、
ｄ）以下の式（Ｉ−ｄ）：
【化１０】
2009541474.tif 000184
（式中、Ｂ単位はチオフェニル基、フェニル基、アミノチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基又はピリジル基であり、
Ｌは、以下の式（Ｌ−１）〜（Ｌ−２５）：
【化１１】
2009541474.tif 000185
2009541474.tif 000186
の環から選択される複素環であり、
ｑは０又は１の整数であり、
Ｚ１は、炭素原子又は窒素原子を表し、Ｚ１が炭素原子の場合、ｑ＝０であると理解される）に対応する化合物、
ｅ）以下の式（Ｉ−ｅ）：
【化１２】
2009541474.tif 000187
（式中、Ｘ２は、以下の基（Ｘ２−１）〜（Ｘ２−２３）：
【化１３】
2009541474.tif 000188
2009541474.tif 000189
から選択される）に対応する化合物
から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記式（Ｉ−ｄ）の化合物が、前記Ｂ単位がチオフェニル基を表す化合物から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、
２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−シクロプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−ピリド−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−ピリド−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（２−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−フェニル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン；
４−（３−チオフェン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（３−シクロプロピル［１，２，４−］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（３−ピリド−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（３−ピリド−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（２−メトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（２−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（３−フェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
３−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
２−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
［２−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）エチル］カルバミン酸のｔ−ブチルエステル；
［３−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸のｔ−ブチルエステル；
［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ブチル］カルバミン酸のｔ−ブチルエステル；
［５−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ペンチル］カルバミン酸のｔ−ブチルエステル；
４−ヨード−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（５−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
以下の式（Ｉ−８）の１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【化１４】
2009541474.tif 000190
以下の式（Ｉ−９）の２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホン酸（１−｛２−オキソ−２−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）アミド：
【化１５】
2009541474.tif 000191
以下の式（Ｉ−１０）の２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エタノン：
【化１６】
2009541474.tif 000192
以下の式（Ｉ−１１）の１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル)ピペラジン−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【化１７】
2009541474.tif 000193
以下の式（Ｉ−１２）の２−アジド−１−［４−（５−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エタノン：
【化１８】
2009541474.tif 000194
以下の式（Ｉ−１３）の１−［４−（５−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【化１９】
2009541474.tif 000195
以下の式（Ｉ−１４）の２−アジド−１−［４−（５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリド−１−イル］エタノン：
【化２０】
2009541474.tif 000196
以下の式（Ｉ−１５）の１−［４−（５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【化２１】
2009541474.tif 000197
以下の式（Ｉ−１６）の２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン：
【化２２】
2009541474.tif 000198
以下の式（Ｉ−１７）の１−［４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【化２３】
2009541474.tif 000199
以下の式（Ｉ−１８）の２−アジド−１−［４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン：
【化２４】
2009541474.tif 000200
以下の式（Ｉ−１９）の１−［４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【化２５】
2009541474.tif 000201
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のアリルエステル；
２−フェノキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン；
３−シクロペンチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン；
３，３−ジメチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン；
２−チオフェン−２−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
３−メチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン；
４−メチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペンタン−１−オン；
２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−シクロプロピル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
３−シクロヘキシル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン；
２−フェニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
３−フェニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン；
２−シクロヘキシル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−シクロペント−２−エニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−（４−メチルシクロヘキシル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン；
２−シクロペンチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペント−４−エン−１−オン；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペント−４−イン−１−オン；
３−オキソ−３−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロピオニトリル；
２−メトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
３−メトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
４−オキソ−４−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］酪酸；
５−オキソ−５−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペンタン酸；
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボチオ酸フェニルアミド；
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸チオフェン−２−イルアミド；
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボチオ酸シクロプロピルアミド；
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド；
１−フェニルメタンスルホニル−４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
１−（チオフェン−３−スルホニル）−４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
フェニル［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］メタノン；
２−チオフェン−３−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
１−｛４−［３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝−２−チオフェン−２−イルエタノン；
３−｛４−［３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
１−｛４−［３−（２−アミノチアゾール−５−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝−２−シクロプロピルエタノン；
２−シクロプロピル−１−｛４−［３−（３−ジベンジルアミノフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−（２−クロロフェニル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；及び
２−ピリド−４−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン
から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記薬物が、結核、ハンセン病又は非定型抗酸菌症の予防及び／又は治療を目的とすることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記薬物がまた、前記ＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質から選択される抗生物質を少なくとも１つ含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記抗生物質が、エチオナミド、プロチオンアミド、イソキシル及びチアセタゾンから好ましく選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
薬学的組成物であって、活性成分として少なくとも１つの請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、及び前記ＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な少なくとも１つの抗生物質を含むことを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項１７】
前記抗生物質が、エチオナミド、プロチオンアミド、イソキシル及びチアセタゾンから選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、一般的な抗結核療法、抗ハンセン病療法又は抗マイコバクテリア療法における経時的な同時、別々又は連続の使用のための併用製品として、前記ＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質から選択される少なくとも１つの抗生物質とを含有する製品。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、一般的な抗結核療法、抗ハンセン病療法又は抗マイコバクテリア療法における経時的な同時、別々又は連続の使用のための併用製品として、エチオナミド、プロチオンアミド、イソキシル及びチアセタゾンから選択される少なくとも１つの抗生物質とを含有する製品。
【請求項２０】
以下の式（Ｉ’）：
Ａ’−Ｌ’−Ｂ’                                                  （Ｉ’）
（式中、Ａ’単位は、少なくとも１つの共有結合を介してＬ’と連結し、以下の式（ＩＩ’）：
【化２６】
2009541474.tif 000202
（式中、矢印はＸ’１とＬ’とを連結する共有結合の結合点を示し、該結合はＸ’１基の炭素原子を少なくとも１つ、及びＬ’基の炭素原子、窒素原子又は酸素原子を伴い、
ｎ’は０又は１の整数であり、
ｎ’＝１で、Ｘ’１がＣ２〜Ｃ５アルキル鎖から選択される基を表す場合、Ｘ’１基の炭素原子がＸ’１と−ＮＨ−とを連結する共有結合に関与することが理解され、
ｎ’＝０で、Ｘ’１がピペリジン、ピペラジン、又はテトラヒドロピリジンを表す場合、Ｘ’１とＸ’２とを連結する共有結合がＸ’１基の環窒素原子を伴うことが理解され、Ｘ’１がピペリジン又はピペラジンを表す場合、Ｘ’１とＬ’との結合が１→４結合であり、
Ｘ’２は、以下の式（ＩＩＩ’ａ）及び（ＩＩＩ’ｂ）：
【化２７】
2009541474.tif 000203
（式中、矢印は、ｎ’＝１の場合、Ｘ’２と−ＮＨ−との間、又はｎ’＝０の場合、Ｘ’２とＸ’１との間の共有結合の結合点を示し、
Ｘ’３はＯ又はＳであり、
Ｙ’は基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１
（式中、ｐ’及びｍ’はそれぞれ独立して、０又は１の整数であり、
Ｔ’はＯ、ＮＨ及びＣＨ２から選択され、
Ｒ’１は、水素原子、直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキン基、直鎖Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ基、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルカルボン酸基、シアノ基、飽和又は不飽和Ｃ３〜Ｃ６炭化水素ベースの環（任意にＣ１〜Ｃ４アルキル基で、又はメチレン架橋で置換される）、アジド基、ベンジルオキシ基、芳香環又は複素芳香環（任意にハロゲン原子及びアミノ基、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、又はシアノ基から選択される１つ又は複数の置換基で置換される）、或いは非置換、又はトリメチルシリル基若しくは以下の式（ＩＶ’）：
【化２８】
2009541474.tif 000204
（式中、矢印は共有結合を介した式（ＩＶ’）の化合物とＸ’２との結合点を表し、
Ｒ’２及びＲ’３（同一であっても又は異なっていてもよい）は、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは塩素、ヨウ素及びフッ素から選択される）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、又はニトロ基を表し、Ｒ’２及びＲ’３が隣接する場合、Ｒ’２及びＲ’３はメチレンジオキシ基、又は保有するベンゼン環の炭素原子と共に６員環炭素ベース若しくはヘテロ炭素ベースの環（該環はジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ基又はトリフルオロアセチル基で任意に置換される）も形成し得る）
の化合物から選択される基で４位に置換されるトリアゾール環から選択される）を表す）の基から選択される）の基から選択され；
Ｂ’単位は、少なくとも１つの共有結合を介してＬ’と連結し、芳香族炭化水素ベースの環、多環芳香族炭化水素ベースの環、Ｃ５芳香族複素環（Ｓ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する）、ピリド−２−イル(pyrid-2-yl)、飽和又は不飽和Ｃ３〜Ｃ７炭化水素ベースの環、飽和又は不飽和Ｃ３〜Ｃ７複素環、及びベンゾチアゾール基（該環及び該基は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、メチレンジオキシ基、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基、並びに非置換であるか、又は１つ若しくは２つのベンジル基で置換されるアミノ基で置換される可能性がある）から選択され；
Ｌ’は、２つの単位であるＡ’単位とＢ’単位との間に結合を与える基を表し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む不飽和５員複素環から選択され、
Ｒ１が直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ基であり、且つｐ＝１の場合、Ｔは、ＮＨ及びＣＨ２から選択されることが理解される）の化合物。
【請求項２１】
ｎ’＝１及びＸ’１が、エタン鎖、プロパン鎖、ブタン鎖及びペンタン鎖から選択されるＣ２〜Ｃ５アルキル鎖を表す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ’２が式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３はＯを表し、Ｙ’は基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝０、ｍ’＝１及びＲ’１が、アジド基又は非置換であるか、或いは１つ又は複数のハロゲン原子で置換されるチオフェニル基を表す）の基を表すことを特徴とする、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
式（ＩＩ’）の基が、
ｎ’＝１、Ｘ’１がＣ２〜Ｃ５アルキル鎖を表し、Ｘ’２が式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３がＯ又はＳを表し、Ｙ’が基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝１及びＴ’が酸素原子を表し、ｍ’＝１及びＲ’１が直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル基を表す）である）の基を表し、
ｎ’＝０、Ｘ’１が１，４−置換ピペラジン又はピペリジンを表し、Ｘ’２が式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３がＯ又はＳを表し、Ｙ’が基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝０、ｍ’＝１及びＲ’１がアジド基、シアノ基又は芳香族複素環、好ましくはチオフェン又はトリアゾールを表す）である）の基を表し、
ｎ’＝０、Ｘ’１が１，４−置換ピペラジン又はピペリジンを表し、Ｘ’２が式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３がＯ又はＳを表し、Ｙ’が基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝１、Ｔ’＝ＣＨ２、ｍ’＝１及びＲ’１が飽和Ｃ３〜Ｃ７炭化水素ベースの環を表す）である）の基を表し、
ｎ’＝０、Ｘ’１が１，４−置換ピペラジン又はピペリジンを表し、Ｘ’２が式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３がＯ又はＳを表し、Ｙ’が基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝０、ｍ’＝０及びＲ’１がベンジルオキシ基を表す）である）の基を表し、
ｎ’＝０、Ｘ’１が１，４−置換ピペラジン又はピペリジンを表し、Ｘ’２が式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３がＯ又はＳを表し、Ｙ’が基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝０又は１、ｍ’＝１及びＲ’１が式（ＩＶ’）
（式中、
ｉ）Ｒ’２及びＲ’３は水素原子を表し、
ｉｉ）Ｒ’２は水素原子を表し、Ｒ’３は、好ましくはスルホンアミド基に対してパラ位のハロゲン原子又はメチル基を表し、
ｉｉｉ）Ｒ’２はスルホンアミド基に対してオルト位又はメタ位のニトロ基を表し、Ｒ’３はスルホンアミド基に対してパラ位の水素原子又はハロゲン原子を表し、
ｉｖ）Ｒ’２及びＲ’３はオルト位及びメタ位で、任意にジメチルアミノ基で置換されたベンゼン環を形成し、
ｖ）Ｒ’２及びＲ’３はメタ位及びパラ位で、窒素原子がトリフルオロアセチル基で置換されるピペリジノ環を形成する）の化合物で置換されたトリアゾール環を表す）である）の基を表す
ものから選択されることを特徴とする、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記Ｂ’単位が芳香族炭化水素ベースの環である場合、該環が、フェニル、並びに１つ又は複数のハロゲン原子、及び／又はメチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、メチルオキシ基、ジベンジルアミノ基及びメチレンジオキシ基から選択される１つ又は複数の基で置換されたフェニルから選択されることを特徴とする、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記Ｂ’単位が、複素環である場合、該環が、チオフェン環、フラン環、２−ピリジン環、アミノチアゾール環及びベンゾチアゾール環から選択されることを特徴とする、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記Ｂ’単位が、フェニル基、チオフェニル基、フリル基、２−アミノ−（１−３）チアゾール−５−イル基、ピリド−２−イル基、４’−ｔ−ブチルフェニル基、４’−トリフルオロメチルフェニル基、２’，３’−メチレンジオキシフェニル基、４’−フルオロフェニル基、２’−メチル−３’−クロロフェニル基、２’−トリフルオロメチル−５’−フルオロフェニル基、２’−トリフルオロメチルオキシフェニル基、２’，５’−ジフルオロフェニル基、２’−クロロフェニル基、２’−メチルオキシフェニル基、シクロプロパニル基及びベンゾチアゾリル基から選択されることを特徴とする、請求項２４又は２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｂ’単位が、チオフェニル基、フェニル基、フルオロフェニル基、アミノチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基及び２−ピリジル基から選択されることを特徴とする、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ’が、オキサジアゾール環、トリアゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアジアゾール環、ピロール環、テトラゾール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環及びチアゾール環から選択される不飽和５員複素環を表すことを特徴とする、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ａ）以下の式（Ｉ’−ａ）：
【化２９】
2009541474.tif 000205
（式中、Ｂ’単位は、以下の式（Ｂ’−１）〜（Ｂ’−１１）及び（Ｂ’−１４）〜（Ｂ’−２１）：
【化３０】
2009541474.tif 000206
2009541474.tif 000207
の基から選択される）に対応する化合物、
ｂ）以下の式（Ｉ’−ｂ）：
【化３１】
2009541474.tif 000208
（式中、Ｘ’１が以下の式（Ｘ’１−１）〜（Ｘ’１−４）：
【化３２】
2009541474.tif 000209
の基から選択される）に対応する化合物、
ｃ）以下の式（Ｉ’−ｃ）：
【化３３】
2009541474.tif 000210
（式中、Ｘ’１は、以下の式（Ｘ’１−８）〜（Ｘ’１−１０）：
【化３４】
2009541474.tif 000211
の基から選択される）に対応する化合物、
ｄ）以下の式（Ｉ’−ｄ）：
【化３５】
2009541474.tif 000212
（式中、Ｂ’単位はチオフェン環、フェニル環、アミノチアゾール環、ベンゾチアゾール環又は２−ピリジン環であり、
Ｌ’は、以下の式（Ｌ’−１）〜（Ｌ’−２５）：
【化３６】
2009541474.tif 000213
2009541474.tif 000214
の環から選択される複素環であり、
ｑ’は０又は１の整数であり、
Ｚ’１は、炭素原子又は窒素原子を表し、Ｚ’１が炭素原子の場合、ｑ’＝０であると理解される）に対応する化合物、
ｅ）以下の式（Ｉ’−ｅ）：
【化３７】
2009541474.tif 000215
（式中、Ｘ’２は、以下の基（Ｘ’２−１）〜（Ｘ’２−２３）：
【化３８】
2009541474.tif 000216
2009541474.tif 000217
から選択される）に対応する化合物から選択されることを特徴とする、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記式（Ｉ’−ｄ）の化合物が、前記Ｂ’単位がチオフェニル基を表す化合物から選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−シクロプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−ピリド−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（２−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−フェニル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−［４−（３−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン；
４−ヨード−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
以下の式（Ｉ−８）の１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【化３９】
2009541474.tif 000218
以下の式（Ｉ−９）の２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホン酸（１−｛２−オキソ−２−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）アミド：
【化４０】
2009541474.tif 000219
以下の式（Ｉ−１０）の２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−メチル）ピペラジン−１−イル］エタノン：
【化４１】
2009541474.tif 000220
以下の式（Ｉ−１４）の２−アジド−１−［４−（５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリド−１−イル］エタノン：
【化４２】
2009541474.tif 000221
以下の式（Ｉ−１５）の１−［４−（５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【化４３】
2009541474.tif 000222
以下の式（Ｉ−１６）の２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン：
【化４４】
2009541474.tif 000223
以下の式（Ｉ−１７）の１−［４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【化４５】
2009541474.tif 000224
以下の式（Ｉ−１８）の２−アジド−１−［４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン：
【化４６】
2009541474.tif 000225
以下の式（Ｉ−１９）の１−［４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【化４７】
2009541474.tif 000226
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のアリルエステル；
２−フェノキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン；
３−シクロペンチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン；
３，３−ジメチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン；
２−チオフェン−２−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
３−メチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン；
４−メチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペンタン−１−オン；
２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−シクロプロピル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
３−シクロヘキシル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン；
２−フェニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
３−フェニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン；
２−シクロヘキシル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−シクロペント−２−エニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−（４−メチルシクロヘキシル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン；
２−シクロペンチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペント−４−エン−１−オン；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペント−４−イン−１−オン；
３−オキソ−３−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロピオニトリル；
２−メトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
３−メトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
４−オキソ−４−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］酪酸；
５−オキソ−５−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペンタン酸；
１−フェニルメタンスルホニル−４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
１−（チオフェン−３−スルホニル）−４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
フェニル［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］メタノン；
１−｛４−［３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝−２−チオフェン−２−イルエタノン；
３−｛４−［３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
２−チオフェン−３−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
１−｛４−［３−（２−アミノチアゾール−５−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝−２−シクロプロピルエタノン；
２−シクロプロピル−１−｛４−［３−（３−ジベンジルアミノフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−（２−クロロフェニル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；及び
２−ピリド−４−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン
から選択されることを特徴とする、請求項２０〜３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ’）の化合物。
【請求項３２】
薬物として使用するための、請求項２０〜３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ’）の化合物。
【請求項３３】
活性成分として、請求項２０〜３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ’）の少なくとも１つの化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結核及びハンセン病等のマイコバクテリア感染の予防及び／又は治療用の薬物調製のための、ＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質の活性に対する増強効果を有する化合物の使用、ＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質と組み合わせて、この化合物を含む薬学的組成物、ＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質の活性に対する増強効果を有する化合物、この化合物を含む薬学的組成物、並びに薬物、特に結核及びハンセン病等のマイコバクテリア感染の予防及び／又は治療用の薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核によって、世界中で毎年２００万人が死亡している。ＡＩＤＳ禍及び抗生物質多剤耐性株の発生がこの疾患の影響の悪化の一因になっており、このことは、世界保健機構によって、危険性が増している世界的流行病の原因であり、世界的な健康の異常事態であると見なされている。２０００年〜２０２０年の間にこの感染を制御又は治療するような改善が見られなければ、１０億人近くの人々が結核菌（tuberculosis bacillus）に感染し、その内の約２億人が結核を発症し、３５００万人が死に至る危険性があると、ＷＨＯは予測している。
【０００３】
現在、第一選択（first-line）抗生物質であるイソニアジド（ＩＮＨ）及びリファンピシン（ＲＩＦ）に対する多剤耐性を特徴とするヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）株の数が増えている。したがって、これらの抗生物質は、治療指数（有効成分の治療指数は治療用量と毒性用量との比である）が高いのだが、結核菌株が耐性ではなくても治療指数がより低いという欠点のある第二選択抗生物質に変えなければいけない。
【０００４】
これらの第二選択抗生物質の中で、エチオナミド（２−エチルチオイソニコチンアミド：ＥＴＨ、Ｔｒｅｓｃａｔｙｌ；ＣＡＳ番号５３６−３３−４）は、臨床的に３５年以上の間、主に肺結核及び胚外結核（ヒト型結核菌）の治療に、並びに二次的には非定型抗酸菌（マイコバクテリウム・カンサシイ（Mycobacterium kansasii））による感染及びハンセン病（ハンセン菌（Mycobacterium laprae））の治療に一般的に使用されている。ＥＴＨは、その抗菌活性に影響を与えるには活性化する必要があるプロドラッグである。エチオナミドの活性化は、特定のマイコバクテリア酵素、バイヤー−ビリガー型のフラビンモノオキシゲナーゼである酵素ＥｔｈＡによって行われる。その通常の生理学的状態下では、マイコバクテリウムはほとんどＥｔｈＡ酵素を合成せず、このことがプロドラッグの活性化を制限し、この抗生物質に対する細菌の感受性が低いことに反映される。近年、ＥｔｈＡをコードする遺伝子の発現機構が、Baulard et al.（非特許文献１）及びEngohang-Ndong et al.（非特許文献２）によって明らかにされた。ｅｔｈＡ遺伝子の発現は隣接遺伝子：ｅｔｈＲ遺伝子の制御下にある。ｅｔｈＲ遺伝子は、ｅｔｈＡ遺伝子配列の上流にある標的ＤＮＡ配列と結合するタンパク質ＥｔｈＲをコードする。ｅｔｈＡ遺伝子プロモータと結合すると、ＥｔｈＲタンパク質は、この遺伝子に対する転写リプレッサとして作用する。ｅｔｈＲ遺伝子を遺伝的に不活性化することによってｅｔｈＡ転写が抑制されないために、エチオナミドに対するマイコバクテリウムの過感受性が観察される（前述の非特許文献１、前述の非特許文献２）。
【０００５】
ＥＴＨは、マイコバクテリア細胞壁の基本成分であるミコール酸の生合成を強く阻害することが知られている抗生物質である。その推定標的は、酵素：エノイル−ＡｃｐＭ還元酵素（ＩｎｈＡ）である。しかし、治療効果のある用量、一般的に１０ｍｇ／ｋｇ／日でのＥＴＨの投与（非特許文献３）は、肝臓毒性、精神的損傷（精神病、不安症、うつ病）、腸障害、視覚障害及び聴覚障害等の有害な副作用をもたらす（非特許文献４）。しかし発展途上国では、第一選択抗生物質に耐性があるヒト型結核菌（M. tuberculosis）株による感染の結果として再発する患者の治療、又はらい腫型ハンセン病を患う患者の治療に、クロファジミンの代わりとして一般的にＥＴＨが使用される。
【０００６】
したがって、ＥＴＨの用量、及びそれにより有害な副作用を削減すると同時に、その治療効果を維持又は改善するという技術的解決策を開発することには、或る特定の利点が存在する。
【０００７】
この目的で、ＥＴＨを特定の化合物と組合せることによって、ＥＴＨの活性が増強することが既に想定されている。このようにして、特許文献１は、ＥｔｈＲリプレッサインヒビターを同定するプロセス、及びまたこの効果を有する化合物を記載している。特許文献１は、これに関して様々な化合物、特にその中でもヘキサデシルオクタノエートに言及している。非特許文献５でも、この化合物の活性が研究された。しかし、その炭素鎖長では、ヘキサデシルオクタノエートはバイオアベイラビリティが非常に低い化合物である。しかも、ヘキサデシルオクタノエートは生きたマイコバクテリウムでは活性ではない。
【０００８】
またさらに近年、ＥｔｈＡによるプロドラッグの活性化経路が、チアセタゾン（非特許文献６）及び間接的にイソキシル（非特許文献７）に対して明らかにされている。したがって、ＥｔｈＡ活性化経路に干渉可能な任意の化合物によって、これらのプロドラッグの作用が増強される必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際特許出願第ＷＯ２００５／０４７５３８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Baulard A. et al., J. Biol. Chem., 2000, 275(36) 28326-28331
【非特許文献２】Engohang-Ndong et al., Mol. Microbiology, 2004, 51(1), 175-188
【非特許文献３】Johnson et al., J. Pharm. Pharmacol., 1967, 19, 1-9
【非特許文献４】Reynolds JEF et al., 1989, Martindale, the extra pharmacopoeia, 29thed. London, The Pharmaceutical Press, 562-563
【非特許文献５】Frenois F. et al., Molecular Cell, 2004, 16, 301-307
【非特許文献６】Qian L, et al., Chem. Res. Toxicol. 2006, 19, 443-449
【非特許文献７】DeBarber AE, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97, 9677-82
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって本発明者らには、ヘキサデシルオクタノエートよりも配合するのが容易で、活性を増強するためにＥＴＨと組み合わせて使用することができる化合物を提供するという目的がある。この種の薬物は、本発明の主題を形成する化合物に加えて、より小さい用量のＥＴＨを含有すると共に、ＥＴＨのみを含有する薬物と少なくとも同等の有効性を維持し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書の以下で示され、且つ細菌感染及び好ましくはマイコバクテリア感染を予防及び／又は治療するのに使用され得る式（Ｉ）の化合物によって、この目的が達成される。
【００１３】
したがって、本発明の第１の主題は、細菌感染及び好ましくはマイコバクテリア感染の予防及び／又は治療用の薬物の製造のための、少なくとも１つの以下の式（Ｉ）：
Ａ−Ｌ−Ｂ        （Ｉ）
（式中、Ａ単位は、少なくとも１つの共有結合を介してＬと連結し、以下の式（ＩＩ）：
【００１４】
【化１】
2009541474.tif 000002
【００１５】
（式中、矢印はＸ１とＬとを連結する共有結合の結合点を示し、当該結合はＸ１基の炭素原子を少なくとも１つ、及びＬ基の炭素原子、窒素原子又は酸素原子を伴い、
ｎは０又は１の整数であり、
ｎ＝１で、Ｘ１がＣ２〜Ｃ５アルキル鎖から選択される基を表す場合、Ｘ１基の炭素原子がＸ１と−ＮＨ−とを連結する共有結合に関与することが理解され、
ｎ＝０で、Ｘ１がピペリジン、ピペラジン、ピロリジン及びテトラヒドロピリジンから選択される環状の一窒素基又は二窒素基を表す場合、Ｘ１とＸ２とを連結する共有結合がＸ１基の環窒素原子を伴うことが理解され、
Ｘ２は、以下の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｃ）：
【００１６】
【化２】
2009541474.tif 000003
【００１７】
（式中、矢印は、ｎ＝１の場合、Ｘ２と−ＮＨ−との間、又はｎ＝０の場合、Ｘ２とＸ１との間の共有結合の結合点を示し、
Ｘ３はＯ又はＳであり、
Ｙは基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１
（式中、ｐ及びｍはそれぞれ独立して、０又は１の整数であり、
ＴはＯ、ＮＨ及びＣＨ２から選択され、
Ｒ１は、水素原子、直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキン基、直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ基、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルカルボン酸基、シアノ基、飽和又は不飽和Ｃ３〜Ｃ６炭化水素ベースの基（任意にＣ１〜Ｃ４アルキル基で、又はメチレン架橋で置換される）、アジド基、ベンジルオキシ基、芳香環又は複素芳香環（任意にハロゲン原子及びアミノ基、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、又はシアノ基から選択される１つ又は複数の置換基で置換される）、或いは非置換、又はトリメチルシリル基若しくは以下の式（ＩＶ）：
【００１８】
【化３】
2009541474.tif 000004
【００１９】
（式中、矢印は共有結合を介した式（ＩＶ）の化合物とＸ２との結合点を表し、
Ｒ２及びＲ３（同一であっても又は異なっていてもよい）は、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは塩素、ヨウ素及びフッ素から選択される）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、又はニトロ基を表し、Ｒ２及びＲ３が隣接する場合、Ｒ２及びＲ３はメチレンジオキシ基、又は保有するベンゼン環の炭素原子と共に６員環炭素ベース若しくはヘテロ炭素ベースの環（当該環はジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ基又はトリフルオロアセチル基で任意に置換される）も形成し得る）
の化合物から選択される基で４位に置換されるトリアゾール環から選択される）
を表す）
の基から選択される）
の基から選択され；
Ｂ単位は、少なくとも１つの共有結合を介してＬと連結し、芳香族炭化水素ベースの環、多環芳香族炭化水素ベースの環、単環芳香族複素環（Ｓ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する）、飽和又は不飽和Ｃ３〜Ｃ７炭化水素ベースの環、飽和又は不飽和Ｃ３〜Ｃ７複素環、及びベンゾチアゾリル基（当該環及び当該基は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、メチレンジオキシ基、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルオキシ基から選択される１つ又は複数の置換基、並びに非置換であるか、又は１つ若しくは２つのベンジル基で置換されるアミノ基で置換される可能性がある）から選択され；
Ｌは、２つの単位であるＡ単位とＢ単位との間に結合を与える基を表し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む不飽和５員複素環から選択され、
Ｒ１が直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ基であり、且つｐ＝１の場合、Ｔは、ＮＨ及びＣＨ２から選択されることが理解される）の化合物の使用である。
【００２０】
本発明では、以下の定義を適用させる：
芳香環：共役ｐｉ結合を有する任意の平らな環状化合物（各環原子は、重複するｐ軌道を含む）、
多環芳香族：上で定義された芳香環を少なくとも２つ融合させて得られる任意の環状化合物、
ハロゲン原子：臭素原子、塩素原子、フッ素原子、又はヨウ素原子のいずれか。
【００２１】
ｎ＝１及びＸ１がＣ２〜Ｃ５アルキル鎖を表す場合、この鎖は、エタン鎖、プロパン鎖、ブタン鎖及びペンタン鎖から選択されるのが好ましい。
【００２２】
Ｘ２が式（ＩＩＩａ）の基を表す場合、この基は、Ｘ３がＯを表し、Ｙが基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（式中、ｐ＝０、ｍ＝１及びＲ１が、アジド基又は非置換であるか、或いは１つ又は複数のハロゲン原子で置換されるチオフェニル基を表す）を表す基であるのが好ましい。
【００２３】
本明細書中で上記の式（ＩＩ）の基の中で、
ｎ＝１、Ｘ１がＣ２〜Ｃ５アルキル鎖を表し、Ｘ２が式（ＩＩＩａ）（式中、Ｘ３がＯ又はＳを表し、Ｙが基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（式中、ｐ＝１及びＴが酸素原子を表し、ｍ＝１及びＲ１が直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル基を表す）である）の基を表し、
ｎ＝０、Ｘ１がピペリジン又はピロリジンを表し、Ｘ２が式（ＩＩＩａ）（式中、Ｘ３がＯ又はＳを表し、Ｙが基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（式中、ｐ＝１及びＴが酸素原子を表し、ｍ＝０及びＲ１が直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル基を表す）である）の基を表し、
ｎ＝０、Ｘ１がピペリジン又はピペラジンを表し、Ｘ２が式（ＩＩＩａ）（式中、Ｘ３がＯ又はＳを表し、Ｙが基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（式中、ｐ＝０、ｍ＝１及びＲ１がアジド基、シアノ基又は芳香族複素環、好ましくはチオフェン又はトリアゾールを表す）である）の基を表し、
ｎ＝０、Ｘ１がピペリジン又はピペラジンを表し、Ｘ２が式（ＩＩＩａ）（式中、Ｘ３がＯ又はＳを表し、Ｙが基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（式中、ｐ＝０又は１、Ｔ＝ＣＨ２、ｍ＝１及びＲ１が飽和Ｃ３〜Ｃ７炭化水素ベースの環を表す）である）の基を表し、
ｎ＝０、Ｘ１がピペリジン又はピペラジンを表し、Ｘ２が式（ＩＩＩａ）（式中、Ｘ３がＯ又はＳを表し、Ｙが基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（式中、ｐ＝０、ｍ＝０及びＲ１がｔ−ブチルオキシ基又はベンジルオキシ基を表す）である）の基を表し、
ｎ＝０、Ｘ１がピペリジン又はピペラジンを表し、Ｘ２が式（ＩＩＩａ）（式中、Ｘ３がＯ又はＳを表し、Ｙが基−（Ｔ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１（式中、ｐ＝０又は１、ｍ＝１及びＲ１が式（ＩＶ）
（式中、
ｉ）Ｒ２及びＲ３は水素原子を表し、
ｉｉ）Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３は、好ましくはスルホンアミド基に対してパラ位のハロゲン原子又はメチル基を表し、
ｉｉｉ）Ｒ２はスルホンアミド基に対してオルト位又はメタ位のニトロ基を表し、Ｒ３はスルホンアミド基に対してパラ位の水素原子又はハロゲン原子を表し、
ｉｖ）Ｒ２及びＲ３はオルト位及びメタ位で、任意にジメチルアミノ基で置換されたベンゼン環を形成し、
ｖ）Ｒ２及びＲ３はメタ位及びパラ位で、窒素原子がトリフルオロアセチル基で置換されるピペリジノ環を形成する）の化合物で置換されたトリアゾール環を表す）である）の基を表すものが言及され得る。
【００２４】
Ｂ単位が芳香族炭化水素ベースの環である場合、当該環が、フェニル、並びに１つ又は複数のハロゲン原子、及び／又はメチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、メチルオキシ基、ジベンジルアミノ基及びメチレンジオキシ基から選択される１つ又は複数の基で置換されたフェニルから選択されるのが好ましい。
【００２５】
Ｂ単位が複素環である場合、当該環が、チオフェン環、フラン環、２−ピリジン環、アミノチアゾール環及びベンゾチアゾール環から選択されるのが好ましい。
【００２６】
Ｂ単位が飽和炭化水素ベースの環である場合、シクロプロパンを表すのが好ましい。
【００２７】
本発明によれば、Ｂ単位は、フェニル基、チオフェニル基、フリル基、２−アミノ−（１−３）チアゾール−５−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、４’−ｔ−ブチルフェニル基、４’−トリフルオロメチルフェニル基、２’，３’−メチレンジオキシフェニル基、４’−フルオロフェニル基、２’−メチル−３’−クロロフェニル基、２’−トリフルオロメチル−５’−フルオロフェニル基、２’−トリフルオロメチルオキシフェニル基、２’，５’−ジフルオロフェニル基、２’−クロロフェニル基、２’−メチルオキシフェニル基、シクロプロパニル基及びベンゾチアゾリル基から選択されるのが好ましい。
【００２８】
本発明の特に好ましい１つの実施の形態によれば、Ｂ単位は、チオフェニル基、フェニル基、フルオロフェニル基、アミノチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基及び２−ピリジル基から選択される。
【００２９】
本発明によれば、Ｌが不飽和５員複素環を表す場合、オキサジアゾール環、トリアゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアジアゾール環、ピロール環、テトラゾール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環及びチアゾール環から選択されるのが好ましい。
【００３０】
本発明に従って使用される式（Ｉ）の化合物として、特に
ａ）以下の式（Ｉ−ａ）：
【００３１】
【化４】
2009541474.tif 000005
【００３２】
（式中、Ｂ単位は、以下の式（Ｂ−１）〜（Ｂ−２１）：
【００３３】
【化５】
2009541474.tif 000006
2009541474.tif 000007
【００３４】
の基から選択される）に対応する化合物、
ｂ）以下の式（Ｉ−ｂ）：
【００３５】
【化６】
2009541474.tif 000008
【００３６】
（式中、Ｘ１が以下の式（Ｘ１−１）〜（Ｘ１−４）：
【００３７】
【化７】
2009541474.tif 000009
【００３８】
の基から選択される）に対応する化合物、
ｃ）以下の式（Ｉ−ｃ）：
【００３９】
【化８】
2009541474.tif 000010
【００４０】
（式中、Ｘ１は、以下の式（Ｘ１−５）〜（Ｘ１−１０）：
【００４１】
【化９】
2009541474.tif 000011
【００４２】
の基から選択される）に対応する化合物、
ｄ）以下の式（Ｉ−ｄ）：
【００４３】
【化１０】
2009541474.tif 000012
【００４４】
（式中、Ｂ単位はチオフェニル基、フェニル基、アミノチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基又は２−ピリジル基であり、
Ｌは、以下の式（Ｌ−１）〜（Ｌ−２５）：
【００４５】
【化１１】
2009541474.tif 000013
2009541474.tif 000014
【００４６】
の環から選択される複素環であり、
ｑは０又は１の整数であり、
Ｚ１は、炭素原子又は窒素原子を表し、Ｚ１が炭素原子の場合、ｑ＝０であると理解される）に対応する化合物、
ｅ）以下の式（Ｉ−ｅ）：
【００４７】
【化１２】
2009541474.tif 000015
【００４８】
（式中、Ｘ２は、以下の基（Ｘ２−１）〜（Ｘ２−２３）：
【００４９】
【化１３】
2009541474.tif 000016
2009541474.tif 000017
【００５０】
から選択される）に対応する化合物の言及がなされ得る。
【００５１】
本明細書中の上記の式（Ｉ−ｄ）の化合物の中で、Ｂ単位がチオフェニル基を表すものが特に好ましい。
【００５２】
本発明による式（Ｉ）の化合物として、
２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（本明細書中の以下の実施例２における式（Ｉ−１）で示される）；
２−アジド−１−［４−（３−シクロプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１４）；
２−アジド−１−［４−（３−ピリド−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１３）；
２−アジド−１−｛４−［３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物６）；
２−アジド−１−［４−（３−ピリド−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物７）；
２−アジド−１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物１１）；
２−アジド−１−｛４−［３−（２−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物１０）；
２−アジド−１−［４−（３−フェニル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４）；
２−アジド−１−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物９）；
２−アジド−１−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物８）；
２−アジド−１−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１２）；
２−アジド−１−［４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物２）；
２−アジド−１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物５）；
２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３）；
２−アジド−１−［４−（３−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１５）；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン（本明細書中の以下の実施例３における式（Ｉ−２）で示される）；
４−（３−チオフェン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル（本明細書中の以下の実施例１における式（Ｉ−３）で示される）；
４−（３−シクロプロピル［１，２，４−］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（３−ピリド−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（３−ピリド−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（２−メトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（２−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（３−フェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
３−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
２−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
４−［３−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル；
［２−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）エチル］カルバミン酸のｔ−ブチルエステル；
［３−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸のｔ−ブチルエステル；
［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ブチル］カルバミン酸のｔ−ブチルエステル；
［５−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ペンチル］カルバミン酸のｔ−ブチルエステル；
４−ヨード−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（本明細書中の以下の実施例４における式（Ｉ−４）で示される）；
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル（本明細書中の以下の実施例５における式（Ｉ−５）で示される）；
４−（５−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル（本明細書中の以下の実施例６における式（Ｉ−６）で示される）；
４−（５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル（本明細書中の以下の実施例７における式（Ｉ−７）で示される）；
以下の式（Ｉ−８）の１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【００５３】
【化１４】
2009541474.tif 000018
【００５４】
以下の式（Ｉ−９）の２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホン酸（１−｛２−オキソ−２−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）アミド：
【００５５】
【化１５】
2009541474.tif 000019
【００５６】
以下の式（Ｉ−１０）の２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エタノン：
【００５７】
【化１６】
2009541474.tif 000020
【００５８】
以下の式（Ｉ−１１）の１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル)ピペラジン−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【００５９】
【化１７】
2009541474.tif 000021
【００６０】
以下の式（Ｉ−１２）の２−アジド−１−［４−（５−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エタノン：
【００６１】
【化１８】
2009541474.tif 000022
【００６２】
以下の式（Ｉ−１３）の１−［４−（５−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【００６３】
【化１９】
2009541474.tif 000023
【００６４】
以下の式（Ｉ−１４）の２−アジド−１−［４−（５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリド−１−イル］エタノン：
【００６５】
【化２０】
2009541474.tif 000024
【００６６】
以下の式（Ｉ−１５）の１−［４−（５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【００６７】
【化２１】
2009541474.tif 000025
【００６８】
以下の式（Ｉ−１６）の２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン：
【００６９】
【化２２】
2009541474.tif 000026
【００７０】
以下の式（Ｉ−１７）の１−［４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【００７１】
【化２３】
2009541474.tif 000027
【００７２】
以下の式（Ｉ−１８）の２−アジド−１−［４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン：
【００７３】
【化２４】
2009541474.tif 000028
【００７４】
以下の式（Ｉ−１９）の１−［４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【００７５】
【化２５】
2009541474.tif 000029
【００７６】
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のアリルエステル；
２−フェノキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４５）；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物２３）；
３−シクロペンチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物３４）；
３，３−ジメチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン（化合物２６）；
２−チオフェン−２−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４３）；
３−メチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン（化合物２４）；
４−メチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペンタン−１−オン（化合物２５）；
２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４０）；
２−シクロプロピル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３３）；
３−シクロヘキシル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物３８）；
２−フェニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４１）；
３−フェニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物４２）；
２−シクロヘキシル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３７）；
２−シクロペント−２−エニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３６）；
２−（４−メチルシクロヘキシル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３９）；
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物３０）；
２−シクロペンチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３５）；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン（化合物２７）；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペント−４−エン−１−オン（化合物２０）；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペント−４−イン−１−オン（化合物２１）；
３−オキソ−３−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロピオニトリル（化合物２２）；
２−メトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物２８）；
３−メトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物２９）；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１７）；
４−オキソ−４−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］酪酸（化合物３１）；
５−オキソ−５−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペンタン酸（化合物３２）；
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド（化合物４８）；
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボチオ酸フェニルアミド（化合物４９）；
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸チオフェン−２−イルアミド（化合物５０）；
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボチオ酸シクロプロピルアミド（化合物５２）；
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（化合物５１）；
１−フェニルメタンスルホニル−４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン（化合物５３）；
１−（チオフェン−３−スルホニル）−４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
フェニル［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］メタノン（化合物５４）；
２−チオフェン−３−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物６０）；
１−｛４−［３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝−２−チオフェン−２−イルエタノン（化合物５８）；
３−｛４−［３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（化合物５９）；
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
１−｛４−［３−（２−アミノチアゾール−５−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝−２−シクロプロピルエタノン；
２−シクロプロピル−１−｛４−［３−（３−ジベンジルアミノフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物５７）；
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物６１）；
２−（２−クロロフェニル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物６２）；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物６３）；及び
２−ピリド−４−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物６４）の言及がなされ得る。
【００７７】
上記の式（Ｉ）の化合物は、結核、ハンセン病又は非定型抗酸菌症を予防及び／又は治療するのに特に有効である。
【００７８】
結果として、本発明の有利な１つの実施の形態によれば、上記薬物は、結核、ハンセン病又は非定型抗酸菌症の予防及び／又は治療を目的とする。
【００７９】
本発明に従って使用される式（Ｉ）の化合物は、マイコバクテリア株に対して抗生物質エチオナミドの活性を高めると共に、ヘキサデシルオクタノエートよりも配合するのが非常に容易である性質がある。
【００８０】
結果として、本発明の好ましい１つの実施の形態によれば、上記式（Ｉ）の化合物はまた、ＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質から選択される抗生物質を少なくとも１つ含む薬物の調製に使用される。
【００８１】
この場合、上記抗生物質は、エチオナミド、プロチオンアミド、イソキシル及びチアセタゾンから選択されるのが好ましい。
【００８２】
上記の式（Ｉ）の化合物は、マイコバクテリア感染を予防及び／又は治療するために薬学的組成物に組み込んでもよい。
【００８３】
したがって、本発明は、活性成分として少なくとも１つの上記の式（Ｉ）の化合物、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、及び少なくとも１つのＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質を含む薬学的組成物にも関する。
【００８４】
この場合、抗生物質は、エチオナミド、プロチオンアミド、イソキシル及びチアセタゾンから選択されるのが好ましい。
【００８５】
本発明による薬学的組成物において、式（Ｉ）の化合物（複数可）は、およそ１ｍｇ〜１ｇの単位用量の投与を可能にする量で使用されるのが好ましい。
【００８６】
本発明による薬学的組成物において、ＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質（複数可）は、ＷＨＯ（ＷＨＯ、結核の治療：国家プログラムのためのガイドライン（Treatment of tuberculosis: Guidelines for National Programmes）. 2003; WHO/CDS/TB2003.313.）、国立又は民間保険機関、又は管轄の医薬品研究所によって通常推奨される用量以下の単位用量の投与を可能にする量で使用される。
【００８７】
本発明に従って使用される式（Ｉ）の化合物には、使用される抗生物質の有効用量を２分の１〜１００分の１に下げるという利点がある。具体的にＥＴＨと組合せた場合、本発明に従って使用される式（Ｉ）の化合物によって、有効用量を２分の１〜５０分の１に下げることが可能になる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ−３）の化合物である場合、この倍数は約１０分の１であり、式（Ｉ−１）の化合物の場合は、この倍数はおよそ１０分の１〜２０分の１であり、化合物３３の場合は、この倍数は約２０分の１であり、化合物４３の場合は、この倍数は約４０分の１であり、化合物２０の場合は、この倍数は約２０分の１であり、化合物２２の場合は、この倍数は約１０分の１である。
【００８９】
当業者は、薬学的組成物の投与経路に応じて、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を選択する。
【００９０】
当然ながら、当業者は、使用する賦形剤（複数可）を、本発明による組成物に関連する固有の特性に合わせる際に注意する。
【００９１】
さらに、薬学的組成物の薬物形態（例えば溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、ゲル、カプセル、坐剤等）は投与経路によって変わる。
【００９２】
したがって、本発明の目的のために、薬物又は薬学的組成物は、任意の好適な経路（例えば経口経路、肛門経路、局所経路、全身経路、静脈経路、筋肉内経路又は粘膜経路）を介して、又は代替的にパッチを使用して、又はそうでなければリポソーム、微粒子及びマイクロカプセル等の封入形態で若しくはこれらに固定されて投与され得る。
【００９３】
経口投与に好適な賦形剤の非限定的な例としては特に、タルク、ラクトース、デンプン及びその誘導体、セルロース及びその誘導体、ポリエチレングリコール、アクリル酸ポリマー、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、動物性油脂、植物性油脂又は合成油脂、パラフィン誘導体、グリコール、安定剤、保存剤、抗酸化剤、湿潤剤、アンチケーキング剤、分散剤、乳化剤、調味料、浸透剤、及び可溶化剤等が挙げられる。
【００９４】
薬物及び薬学的組成物を配合及び投与する技法は、本明細書の対象となる技術分野で既知であり、当業者は特に、最新版の「レミントンの製薬化学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」を参照してもよい。
【００９５】
さらに、本発明は、一般的な抗結核療法、抗ハンセン病療法又は抗マイコバクテリア療法における経時的な同時、別々又は連続の使用のための併用製品として、これまでに示された少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、特にＥＴＨ、プロチオンアミド、イソキシル及びチアセタゾンからＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質から選択される少なくとも１つの抗生物質とを含有する製品にも関する。
【００９６】
本明細書で上記された或る特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が新規であり、これに関して、本発明の別の主題の構成要素となる。
【００９７】
これらの化合物は、以下の式（Ｉ’）：
Ａ’−Ｌ’−Ｂ’      （Ｉ’）
（式中、Ａ’単位は、少なくとも１つの共有結合を介してＬ’と連結し、以下の式（ＩＩ’）：
【００９８】
【化２６】
2009541474.tif 000030
【００９９】
（式中、矢印はＸ’１とＬ’とを連結する共有結合の結合点を示し、当該結合はＸ’１基の炭素原子を少なくとも１つ、及びＬ’基の炭素原子、窒素原子又は酸素原子を伴い、
ｎ’は０又は１の整数であり、
ｎ’＝１で、Ｘ’１はＣ２〜Ｃ５アルキル鎖から選択される基を表す場合、Ｘ’１基の炭素原子がＸ’１と−ＮＨ−とを連結する共有結合に関与することが理解され、
ｎ’＝０で、Ｘ’１は、ピペリジン、ピペラジン、又はテトラヒドロピリジンを表す場合、Ｘ’１とＸ’２とを連結する共有結合がＸ’１基の環窒素原子を伴うことが理解され、Ｘ’１がピペリジン又はピペラジンを表す場合、Ｘ’１とＬ’との結合が１→４結合であり、
Ｘ’２は、以下の式（ＩＩＩ’ａ）及び（ＩＩＩ’ｂ）：
【０１００】
【化２７】
2009541474.tif 000031
【０１０１】
（式中、矢印は、ｎ’＝１の場合、Ｘ’２と−ＮＨ−との間、又はｎ’＝０の場合、Ｘ’２とＸ’１との間の共有結合の結合点を示し、
Ｘ’３はＯ又はＳであり、
Ｙ’は基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１
（式中、ｐ’及びｍ’はそれぞれ独立して、０又は１の整数であり、
Ｔ’はＯ、ＮＨ及びＣＨ２から選択され、
Ｒ’１は、水素原子、直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキン基、直鎖Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ基、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルカルボン酸基、シアノ基、飽和又は不飽和Ｃ３〜Ｃ６炭化水素ベースの環（任意にＣ１〜Ｃ４アルキル基で、又はメチレン架橋で置換される）、アジド基、ベンジルオキシ基、芳香環又は複素芳香環（任意にハロゲン原子及びアミノ基、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、又はシアノ基から選択される１つ又は複数の置換基で置換される）、或いは非置換、又はトリメチルシリル基若しくは以下の式（ＩＶ’）：
【０１０２】
【化２８】
2009541474.tif 000032
【０１０３】
（式中、矢印は共有結合を介した式（ＩＶ’）の化合物とＸ’２との結合点を表し、
Ｒ’２及びＲ’３（同一であっても又は異なっていてもよい）は、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは塩素、ヨウ素及びフッ素から選択される）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、又はニトロ基を表し、Ｒ’２及びＲ’３が隣接する場合、Ｒ’２及びＲ’３はメチレンジオキシ基、又は保有するベンゼン環の炭素原子と共に６員環炭素ベース若しくはヘテロ炭素ベースの環（当該環はジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ基又はトリフルオロアセチル基で任意に置換される）も形成し得る）
の化合物から選択される基で４位に置換されるトリアゾール環から選択される）
を表す）
の基から選択される）
の基から選択され；
Ｂ’単位は、少なくとも１つの共有結合を介してＬ’と連結し、芳香族炭化水素ベースの環、多環芳香族炭化水素ベースの環、Ｃ５芳香族複素環（Ｓ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する）、ピリド−２−イル、飽和又は不飽和Ｃ３〜Ｃ７炭化水素ベースの環、飽和又は不飽和Ｃ３〜Ｃ７複素環、及びベンゾチアゾリル基（当該環及び当該基は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、メチレンジオキシ基、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基から選択される１つ又は複数の置換基、並びに非置換であるか、又は１つ若しくは２つのベンジル基で置換されるアミノ基で置換される可能性がある）から選択され；
Ｌ’は、２つの単位であるＡ’単位とＢ’単位との間に結合を与える基を表し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む不飽和５員複素環から選択され、
Ｒ’１が直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ基であり、且つｐ’＝１の場合、Ｔ’は、ＮＨ及びＣＨ２から選択されることが理解される）に対応する。
【０１０４】
ｎ’＝１及びＸ’１がＣ２〜Ｃ５アルキル鎖を表す場合、この鎖は、エタン鎖、プロパン鎖、ブタン鎖及びペンタン鎖から選択されるのが好ましい。
【０１０５】
Ｘ’２が式（ＩＩＩ’ａ）の基を表す場合、この基は、Ｘ’３がＯを表し、Ｙ’が基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝０、ｍ’＝１及びＲ’１が、アジド基又は非置換であるか、或いは１つ又は複数のハロゲン原子で置換されるチオフェニル基を表す）を表す基であるのが好ましい。
【０１０６】
本明細書中で上記の式（ＩＩ’）の基の中で、
ｎ’＝１、Ｘ’１がＣ２〜Ｃ５アルキル鎖を表し、Ｘ’２が式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３がＯ又はＳを表し、Ｙ’が基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝１及びＴ’が酸素原子を表し、ｍ’＝１及びＲ’１が直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル基を表す）である）の基を表し、
ｎ’＝０、Ｘ’１が１，４−置換ピペラジン又はピペリジンを表し、Ｘ’２が式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３がＯ又はＳを表し、Ｙ’が基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝０、ｍ’＝１及びＲ’１がアジド基、シアノ基又は芳香族複素環、好ましくはチオフェン又はトリアゾールを表す）である）の基を表し、
ｎ’＝０、Ｘ’１が１，４−置換ピペラジン又はピペリジンを表し、Ｘ’２が式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３がＯ又はＳを表し、Ｙ’が基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝１、Ｔ’＝ＣＨ２、ｍ’＝１及びＲ’１が飽和Ｃ３〜Ｃ７炭化水素ベースの環を表す）である）の基を表し、
ｎ’＝０、Ｘ’１が１，４−置換ピペラジン又はピペリジンを表し、Ｘ’２が式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３がＯ又はＳを表し、Ｙ’が基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝０、ｍ’＝０及びＲ’１がベンジルオキシ基を表す）である）の基を表し、
ｎ’＝０、Ｘ’１が１，４−置換ピペラジン又はピペリジンを表し、Ｘ’２が式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３がＯ又はＳを表し、Ｙ’が基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝０又は１、ｍ’＝１及びＲ’１が式（ＩＶ’）
（式中、
ｉ）Ｒ’２及びＲ’３は水素原子を表し、
ｉｉ）Ｒ’２は水素原子を表し、Ｒ’３は、好ましくはスルホンアミド基に対してパラ位のハロゲン原子又はメチル基を表し、 
ｉｉｉ）Ｒ’２はスルホンアミド基に対してオルト位又はメタ位のニトロ基を表し、Ｒ’３はスルホンアミド基に対してパラ位の水素原子又はハロゲン原子を表し、
ｉｖ）Ｒ’２及びＲ’３はオルト位及びメタ位で、任意にジメチルアミノ基で置換されたベンゼン環を形成し、
ｖ）Ｒ’２及びＲ’３はメタ位及びパラ位で、窒素原子がトリフルオロアセチル基で置換されるピペリジノ環を形成する）
の化合物で置換されたトリアゾール環を表す）である）の基を表すものが言及され得る。
【０１０７】
Ｂ’単位が芳香族炭化水素ベースの環である場合、当該環が、フェニル、並びに１つ又は複数のハロゲン原子、及び／又はメチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、メチルオキシ基、ジベンジルアミノ基及びメチレンジオキシ基から選択される１つ又は複数の基で置換されたフェニルから選択されるのが好ましい。
【０１０８】
Ｂ’単位が複素環である場合、当該環が、チオフェン環、フラン環、２−ピリジン環、アミノチアゾール環及びベンゾチアゾール環から選択されるのが好ましい。
【０１０９】
Ｂ’単位が飽和炭化水素ベースの環である場合、シクロプロパンを表すのが好ましい。
【０１１０】
本発明によれば、Ｂ’単位は、フェニル基、チオフェニル基、フリル基、２−アミノ−（１−３）チアゾール−５−イル基、ピリド−２−イル基、４’−ｔ−ブチルフェニル基、４’−トリフルオロメチルフェニル基、２’，３’−メチレンジオキシフェニル基、４’−フルオロフェニル基、２’−メチル−３’−クロロフェニル基、２’−トリフルオロメチル−５’−フルオロフェニル基、２’−トリフルオロメチルオキシフェニル基、２’，５’−ジフルオロフェニル基、２’−クロロフェニル基、２’−メチルオキシフェニル基、シクロプロパニル基及びベンゾチアゾリル基から選択されるのが好ましい。
【０１１１】
本発明の特に好ましい１つの実施の形態によれば、Ｂ’単位は、チオフェニル基、フェニル基、フルオロフェニル基、アミノチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基及びピリド−２−イル基から選択される。
【０１１２】
本発明によれば、Ｌ’が不飽和５員複素環を表す場合、オキサジアゾール環、トリアゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアジアゾール環、ピロール環、テトラゾール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環及びチアゾール環から選択されるのが好ましい。
【０１１３】
本発明に従って使用される式（Ｉ’）の化合物として、特に
ａ）以下の式（Ｉ’−ａ）：
【０１１４】
【化２９】
2009541474.tif 000033
【０１１５】
（式中、Ｂ’単位は、以下の式（Ｂ’−１）〜（Ｂ’−１１）及び式（Ｂ’−１４）〜（Ｂ’−２１）：
【０１１６】
【化３０】
2009541474.tif 000034
2009541474.tif 000035
【０１１７】
の基から選択される）に対応する化合物、
ｂ）以下の式（Ｉ’−ｂ）：
【０１１８】
【化３１】
2009541474.tif 000036
【０１１９】
（式中、Ｘ’１が以下の式（Ｘ’１−１）〜（Ｘ’１−４）：
【０１２０】
【化３２】
2009541474.tif 000037
【０１２１】
の基から選択される）に対応する化合物、
ｃ）以下の式（Ｉ’−ｃ）：
【０１２２】
【化３３】
2009541474.tif 000038
【０１２３】
（式中、Ｘ’１は、以下の式（Ｘ’１−８）〜（Ｘ’１−１０）：
【０１２４】
【化３４】
2009541474.tif 000039
【０１２５】
の基から選択される）に対応する化合物、
ｄ）以下の式（Ｉ’−ｄ）：
【０１２６】
【化３５】
2009541474.tif 000040
【０１２７】
（式中、Ｂ’単位はチオフェニル基、フェニル基、アミノチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基又は２−ピリジル基であり、
Ｌ’は、以下の式（Ｌ’−１）〜（Ｌ’−２５）：
【０１２８】
【化３６】
2009541474.tif 000041
2009541474.tif 000042
【０１２９】
の環から選択される複素環であり、
ｑ’は０又は１の整数であり、
Ｚ’１は、炭素原子又は窒素原子を表し、Ｚ’１が炭素原子の場合、ｑ’＝０であると理解される）に対応する化合物、
ｅ）以下の式（Ｉ’−ｅ）：
【０１３０】
【化３７】
2009541474.tif 000043
【０１３１】
（式中、Ｘ’２は、以下の基（Ｘ’２−１）〜（Ｘ’２−２３）：
【０１３２】
【化３８】
2009541474.tif 000044
2009541474.tif 000045
【０１３３】
から選択される）に対応する化合物の言及がなされ得る。
【０１３４】
本明細書中の上記の式（Ｉ’−ｄ）の化合物の中で、Ｂ’単位がチオフェニル基を表すものが特に好ましい。
【０１３５】
本発明による式（Ｉ’）の化合物として、
２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（本明細書中の以下の実施例２における式（Ｉ−１）で示される）；
２−アジド−１−［４−（３−シクロプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１４）；
２−アジド−１−［４−（３−ピリド−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１３）；
２−アジド−１−｛４−［３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物６）；
２−アジド−１−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物７）；
２−アジド−１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物１１）；
２−アジド−１−｛４−［３−（２−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物１０）；
２−アジド−１−［４−（３−フェニル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４）；
２−アジド−１−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−アジド−１−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物９）；
２−アジド−１−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物８）；
２−アジド−１−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１２）；
２−アジド−１−［４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物２）；
２−アジド−１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物５）；
２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３）；
２−アジド−１−［４−（３−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１５）；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン（本明細書中の以下の実施例３における式（Ｉ−２）で示される）；
４−ヨード−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（本明細書中の以下の実施例４における式（Ｉ−４）で示される）；
以下の式（Ｉ−８）の１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【０１３６】
【化３９】
2009541474.tif 000046
【０１３７】
以下の式（Ｉ−９）の２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホン酸（１−｛２−オキソ−２−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）アミド：
【０１３８】
【化４０】
2009541474.tif 000047
【０１３９】
以下の式（Ｉ−１０）の２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−メチル）ピペラジン−１−イル］エタノン：
【０１４０】
【化４１】
2009541474.tif 000048
【０１４１】
以下の式（Ｉ−１４）の２−アジド−１−［４−（５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリド−１−イル］エタノン：
【０１４２】
【化４２】
2009541474.tif 000049
【０１４３】
以下の式（Ｉ−１５）の１−［４−（５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【０１４４】
【化４３】
2009541474.tif 000050
【０１４５】
以下の式（Ｉ−１６）の２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン：
【０１４６】
【化４４】
2009541474.tif 000051
【０１４７】
以下の式（Ｉ−１７）の１−［４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【０１４８】
【化４５】
2009541474.tif 000052
【０１４９】
以下の式（Ｉ−１８）の２−アジド−１−［４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン：
【０１５０】
【化４６】
2009541474.tif 000053
【０１５１】
以下の式（Ｉ−１９）の１−［４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン：
【０１５２】
【化４７】
2009541474.tif 000054
【０１５３】
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のアリルエステル；
２−フェノキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４５）；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物２３）；
３−シクロペンチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物３４）；
３，３−ジメチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン（化合物２６）；
２−チオフェン−２−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４３）；
３−メチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン（化合物２４）；
４−メチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペンタン−１−オン（化合物２５）；
２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４０）；
２−シクロプロピル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３３）；
３−シクロヘキシル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物３８）；
２−フェニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４１）；
３−フェニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物４２）；
２−シクロヘキシル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３７）；
２−シクロペント−２−エニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３６）；
２−（４−メチルシクロヘキシル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３９）；
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物３０）；
２−シクロペンチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３５）；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン（化合物２７）；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペント−４−エン−１−オン（化合物２０）；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペント−４−イン−１−オン（化合物２１）；
３−オキソ−３−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロピオニトリル（化合物２２）；
２−メトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物２８）；
３−メトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物２９）；
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１７）；
４−オキソ−４−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］酪酸（化合物３１）；
５−オキソ−５−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペンタン酸（化合物３２）；
１−フェニルメタンスルホニル−４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン（化合物５３）；
１−（チオフェン−３−スルホニル）−４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
フェニル［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］メタノン（化合物５４）；
１−｛４−［３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝−２−チオフェン−２−イルエタノン（化合物５８）；
３−｛４−［３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（化合物５９）；
２−チオフェン−３−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物６０）；
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
１−｛４−［３−（２−アミノチアゾール−５−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝−２−シクロプロピルエタノン；
２−シクロプロピル−１−｛４−［３−（３−ジベンジルアミノフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン；
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−（２−クロロフェニル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン；及び
２−ピリド−４−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノンの言及がなされ得る。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】得られた結果は、添付の図１で与えられている。  この図では、式（Ｉ−３）の化合物は、試験用量では全く細菌毒性（ウェルＡ２の周りで増殖阻害）を示さないことが認められる。シャーレＢは、ＥＴＨ  ２μｇ（穴Ｂ１）又は４μｇ（穴Ｂ２）のウェルへの沈着が、周囲の増殖阻害をもたらすには不十分であることを示し、このことは、これらの用量が最小阻害濃度に達していないことを意味している。一方で、これらの用量のＥＴＨは、２０ｎｍｏｌの式（Ｉ−３）の化合物と組合せて使用されると、マイコバクテリウムの増殖を強く阻害する（穴Ｃ１及び穴Ｃ２）。  したがって、これらの結果は、本発明による式（Ｉ）の化合物によって、ヒト結核菌に対するＥＴＨの細菌活性を高めることが可能になることを実証している。
【図２】１２Ｂ培地においてＢａｃｔｅｃ（登録商標）４６０自動装置により液体培地におけるＲＩＡ検出法に従って評価した化合物（Ｉ−１）のエチオナミド増強効果は、添付の図２に示し、増殖指数（任意単位）が日数の関数として与えられる。この図の要点は、以下の通りである：  破線、黒丸：化合物（Ｉ−１）のみ  ２５μＭ、  実線、白三角：ＥＴＨ  ０．５μｇ／ｍｌ、  破線、黒三角：ＥＴＨ  ０．１μｇ／ｍｌ＋化合物（Ｉ−１）  ２５μＭ  実線、黒丸：ＥＴＨ  １μｇ／ｍｌ、  実線、黒四角：ＥＴＨ  ０．２５μｇ／ｍｌ、  実線、黒三角：全く化合物を有しない陰性対照  この図で与えられる結果は、これらの実験条件下でＥＴＨに対するＭＩＣが１μｇ／ｍｌ（６μＭ）であることを示している（黒四角の曲線）。同じ増殖阻害効果が、０．１μｇ／ｍｌ（０．６μＭ）のＥＴＨ及び２５μＭの化合物（Ｉ−１）に接触させることによって得られる。したがって、本発明の化合物（Ｉ−１）の増強効果は１０倍以上である。
【発明を実施するための形態】
【０１５５】
本発明による式（Ｉ’）の化合物は、当業者に周知の標準的なプロセスに類似した合成プロセスに従って、一般的に２工程、３工程又は４工程で容易に調製され得る。
【０１５６】
したがって、式（Ｉ’）（式中、Ａ’単位は、式（ＩＩ’）（式中、ｎ’＝０で、Ｘ’１はピペリジンを表し、Ｘ’２は式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３は酸素原子を表し、Ｙ’は基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝０、ｍ’＝１及びＲ’１はアジド基を表す）を表す）の基を表す）の基を表し、Ｌ’基はオキサジアゾール環を表し、Ｂ’単位はこれまでに定義されたものである）の化合物は、例えば本明細書の以下の反応スキームＡで表されるプロセスに従って調製され得る。
【０１５７】
【化４８】
2009541474.tif 000055
【０１５８】
これに従うと、第１の工程では、モノ−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１，４−カルボン酸エステルを有機溶媒溶液中、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及びヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレートの存在下で、式（Ｖ’）（式中、Ｂ’はこれまでに与えられたものと同じ意味である）の化合物と反応させ、式（ＶＩ’）の化合物を得て、第２の工程で、塩酸の存在下で脱保護をして、式（ＶＩＩ’）の化合物を得て、第３の工程で、有機溶媒中、塩化クロロアセチル及びトリエチルアミンの存在下で反応させ、最後に第４の工程で、アジ化ナトリウムの存在下で求核置換を行い、期待される式（Ｉ’）の化合物を得る（Poulain R.F. et al., Tetrahedron Letters, 2001, 42, 1495-1498及びEvans M.D. et al., Tetrahedron Letters, 2003, 44, 9337-9341）。
【０１５９】
スキームＡで示されたプロセスによれば、第１の工程は、１００℃〜１２０℃の温度で行うのが好ましく、有機溶媒はジメチルホルムアミドであるのが好ましい。一般的に第１の工程を行うのに必要な時間は、６時間〜１８時間である。第２の工程は、反応溶媒としてエタノールを使用して、室温で行うのが好ましい。一般的に第２の工程を行うのに必要な時間は、３時間〜６時間である。
【０１６０】
式（Ｉ’）（式中、Ａ’単位は、式（ＩＩ’）（式中、ｎ’＝１で、Ｘ’１は式（Ｘ’１−１）〜（Ｘ’１−４）の基の１つを表し、Ｘ’２は式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３は酸素原子を表し、Ｙ’は基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝０、ｍ’＝１及びＲ’１はアジド基を表す）を表す）の基を表す）の基を表し、Ｌ’基はオキサジアゾール環を表し、Ｂ’単位はこれまでに定義されたものである）の化合物は、例えば本明細書の以下の反応スキームＢで表されるプロセスに従って調製され得る。
【０１６１】
【化４９】
2009541474.tif 000056
【０１６２】
これに従うと、工程１〜工程４は、本明細書の上記のスキームＡで示されたプロセスの工程１〜工程４でこれまでに示されたように、開始材料として上記の式（ＩＸ’）（式中、Ｘ１はこれまでに示した（Ｘ’１−１）〜（Ｘ’１−４）の基から選択される）の化合物を使用して行う。
【０１６３】
式（Ｉ’）（式中、Ａ’単位は、式（ＩＩ’）（式中、ｎ’＝０で、Ｘ’１はピペリジンを表し、Ｘ’２は式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３は酸素原子を表し、Ｙ’は基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝０、ｍ’＝１及びＲ’１はトリメチルシリル基で置換されたトリアゾール基、又は上記の式（ＩＶ’）の化合物から選択される基を表す）を表す）の基を表す）の基を表し、Ｌ’基はオキサジアゾール環を表し、Ｂ’単位はこれまでに定義されたものである）の化合物は、例えば本明細書の以下の反応スキームＣで表されるプロセスに従って調製され得る。
【０１６４】
【化５０】
2009541474.tif 000057
【０１６５】
これに従うと、アセトニトリル溶液中、式（ＸＩＩＩ’）（式中、Ｒ’１はこれまでに示されたものと同じ意味である）の化合物の存在下、ヨウ化銅の存在下で、式（Ｉ’−ａ）（式中、Ｂ’はこれまでに示されたものと同じ意味である）の化合物を反応させ、期待される式（Ｉ’）の化合物を得る（Krasinski, A. et al., J. Am. Chem. Soc., 2005; 127(18), 6686−6692）。
【０１６６】
式（Ｉ’）（式中、Ａ’単位は、式（ＩＩ’）（式中、ｎ’＝０で、Ｘ’１はピペリジンを表し、Ｘ’２は式（ＩＩＩ’ａ）（式中、Ｘ’３は酸素原子を表し、Ｙ’は基−（Ｔ’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ’１（式中、ｐ’＝０、ｍ’＝１及びＲ’１はトリアゾール基を表す）を表す）の基を表す）の基を表し、Ｌ’基はオキサジアゾール環を表し、Ｂ’単位はこれまでに定義されたものである）の化合物は、例えば本明細書の以下の反応スキームＤで表されるプロセスに従って調製され得る。
【０１６７】
【化５１】
2009541474.tif 000058
【０１６８】
これに従うと、テトラヒドロフラン溶液中、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、上記の式（Ｉ’）（式中、Ｂ’はこれまでに示されたものと同じ意味である）の特定の化合物を反応させ、期待される式（Ｉ’）の化合物を得る。
【０１６９】
合成が完結すると、必要に応じて当業者に周知の方法に従って、式（Ｉ’）の化合物を精製してもよい。
【０１７０】
本発明のもう１つの主題は、活性成分として少なくとも１つのこれまでに示された式（Ｉ’）の化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物でもある。
【０１７１】
先行規定に加えて、本発明は、続く記載から出てくる他の規定も含み、これは式（Ｉ）の化合物の合成の実施例、式（Ｉ）の化合物によってＥＴＨ活性に対する効果が高まることを示す実施例、及びまた２０ｎｍｏｌの式（Ｉ−３）の化合物と任意に組合せて、ＥＴＨ用量の存在（２μｇ又は４μｇ）又は非存在に応じて、アガロースゲル上でヒト型結核菌マイコバクテリウムを接種及び培養した後の３つのシャーレの写真図である添付の図面を指す。
【０１７２】
しかし、これらの実施例は、純粋に本発明の主題の例示として与えられ、決して限定をなすものではないということは、明らかに理解されるべきである。
【０１７３】
[実施例]
【実施例１】
【０１７４】
４−（３−チオフェン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル（式（Ｉ−３）の化合物）の合成
【０１７５】
【化５２】
2009541474.tif 000059
【０１７６】
１）第１の工程：Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキサミジンの合成
【０１７７】
【化５３】
2009541474.tif 000060
【０１７８】
ナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％、６４．９ｍｌ、０．１７４ｍｏｌ、１．１当量）、塩酸ヒドロキシルアミン（１２．１ｇ、０．１７４ｍｏｌ、１．１当量）及びエタノール（１００ｍｌ）の溶液を３０分間還流した。それから、チオフェン−２−カルボニトリル（１８．８ｇ、０．１７２ｍｏｌ、１当量）を添加し、溶液を１８時間連続して還流した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）（５０／５０  シクロヘキサン／ペンタン）で反応をモニタリングした。減圧下で溶液をエバポレートし、得られた残渣をｐＨ７の水中で粉末状にした。その後、予めＮａＣｌで飽和された水相をエチルエーテルで抽出した（３回）。有機相を組合せて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色粉末を得た。
【０１７９】
プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：９．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１８０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：１４３（Ｍ＋＋１）。
２）第２の工程：式（Ｉ−３）の４−（３−チオフェン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステルの合成
【０１８１】
【化５４】
2009541474.tif 000061
【０１８２】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸のモノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．２９３ｇ（１当量）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）３．２１０ｇ（１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（ＨＯＢＴ）３０６．２ｍｇ（０．２当量）及びエチルジイソプロピルアミン８．５６ｍｌ（５当量）を密封管中のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌに添加し、１分間撹拌した。それから、Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキサミジン１．４２２ｇ（１当量）を懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で１時間、その後１１０℃で６時間撹拌した。それから、ＤＭＦをエバポレートによって取り除き、残渣をシリカゲル上で精製した（９０／１０  シクロヘキサン／酢酸エチル）。収率４０％で、白色固体状の式（Ｉ−３）の化合物を得た。
【０１８３】
プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋＋Ｎａ）
式（Ｉ−３）の化合物に関して上記されたものと同じプロトコルに従って、以下の化合物を合成した。
４−（３−シクロプロピル［１，２，４−］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０１８４】
【化５５】
2009541474.tif 000062
【０１８５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋＋１）及び２３８（Ｍ＋−５５）
４−（３−ピリド−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０１８６】
【化５６】
2009541474.tif 000063
【０１８７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
４−［３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０１８８】
【化５７】
2009541474.tif 000064
【０１８９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋＋１）及び３２２（Ｍ＋−５５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．８９、１８０．６６、１６８．５５、１５４．６４、１３６．０９、１３１．５１、１２８．８１、１２８．２７、１２６．７６、７９．９２、３４．４１、２９．１５、２８．４３、１８．１０。
４−（３−ピリド−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０１９０】
【化５８】
2009541474.tif 000065
【０１９１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋＋１）及び２３１（Ｍ＋−９９）
４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０１９２】
【化５９】
2009541474.tif 000066
【０１９３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋＋１）及び３６０（Ｍ＋−５５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１９４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８２．４７、１６５．０８、１６２．３２、１６１．５８、１５５．６１、１３０．８６、１２９．５０、１１８．７２、８０．９４、３５．４８、３０．１４、２９．４３。
４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０１９５】
【化６０】
2009541474.tif 000067
【０１９６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋＋１）及び３１０（Ｍ＋−５５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
４−［３−（２−メトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０１９７】
【化６１】
2009541474.tif 000068
【０１９８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋＋１）及び３０４（Ｍ＋−５５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
４−［３−（２−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０１９９】
【化６２】
2009541474.tif 000069
【０２００】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋＋１）及び３０８（Ｍ＋−５５）
４−（３−フェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２０１】
【化６３】
2009541474.tif 000070
【０２０２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋＋１）及び（Ｍ＋−５５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２０３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８２．２９、１６９．２４、１５５．６１、１３２．１５、１２９．８３、１２８．４０、１２５．００、８０．８２、３９．１７、３０．１７、２９．４１。
４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２０４】
【化６４】
2009541474.tif 000071
【０２０５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋＋１）及び３５８（Ｍ＋−５５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）。
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２０６】
【化６５】
2009541474.tif 000072
【０２０７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋＋１）及び３３０（Ｍ＋−５５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）。
４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２０８】
【化６６】
2009541474.tif 000073
【０２０９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋＋１）及び３４２（Ｍ＋−５５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２１０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８２．８７、１６８．３０、１５５．６３、１３１．２４、１２８．８０、１２６．８９、８０．９３、３５．５５、３０．１４、２９．４４。
４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２１１】
【化６７】
2009541474.tif 000074
【０２１２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋＋１）及び３１８（Ｍ＋−５５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０２１３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８２．０７、１５５．６３、１５１．１０、１２４．９１、１２３．３３、１２１．６６、１０９．７０、１０９．６４、１０８．４５、１０２．５９、８０．７７、３５．４８、３０．１３、２９．４３。
４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２１４】
【化６８】
2009541474.tif 000075
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ＝７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，Ｊ＝０．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，Ｊ＝０．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２１６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋＋１）
４−［３−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２１７】
【化６９】
2009541474.tif 000076
【０２１８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２１９】
【化７０】
2009541474.tif 000077
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋＋１）
３−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２２１】
【化７１】
2009541474.tif 000078
【０２２２】
プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋＋１）
２−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２２３】
【化７２】
2009541474.tif 000079
【０２２４】
プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋＋１）
［２−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）エチル］カルバミン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２２５】
【化７３】
2009541474.tif 000080
【０２２６】
プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋−９９）
［３−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２２７】
【化７４】
2009541474.tif 000081
【０２２８】
プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：２１０（Ｍ＋−９９）
［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ブチル］カルバミン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２２９】
【化７５】
2009541474.tif 000082
【０２３０】
プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０２３１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋−９９）
［５−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ペンチル］カルバミン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２３２】
【化７６】
2009541474.tif 000083
【０２３３】
プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０２３４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋−９９）
４−［３−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル：
【０２３５】
【化７７】
2009541474.tif 000084
【０２３６】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、δ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２３７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８２．６２、１６４．４９、１５９．１７、１５４．５９、１４８．０７、１４５．２８、１３７．１４、１２５．３６、１１７．０３、１０３．６４、７９．９４、５５．８６、４２．９６、３４．７２、２９．０８、２８．４３。
【実施例２】
【０２３８】
２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物（Ｉ−１））の合成
【０２３９】
【化７８】
2009541474.tif 000085
【０２４０】
１）第１の工程：４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジニウム塩酸塩の合成
【０２４１】
【化７９】
2009541474.tif 000086
【０２４２】
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル１１ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ容の丸底フラスコに入れ、無水エタノール６６ｍｌに溶解した。それから、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ）（１０ｍｌ）を添加した。反応媒体を５０℃で２時間加熱した。その後、溶液を冷却し、ジエチルエーテル１００ｍｌを添加した。それから生成物を濾別した。ベージュ色粉末９．５６ｇを得た。
【０２４３】
プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．００（ｑｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．７０Ｈｚ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
【０２４４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋＋１）
２）第２の工程：２−クロロ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノンの合成
【０２４５】
【化８０】
2009541474.tif 000087
【０２４６】
上記の工程１）で得られた４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジニウム塩酸塩１６８ｍｇ（１当量）及びトリエチルアミン２２０μｌ（３．１当量）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、−１５℃の温度で撹拌した。塩化クロロアセチル（４０μｌ、１当量）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）１ｍｌ溶液を得られた懸濁液に滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。それからジクロロメタン２０ｍｌを添加し、得られた有機相を５％塩酸５０ｍｌで３回洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過してエバポレートした。収率９５％で、白色固体状の２−クロロ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノンを得た。
【０２４７】
プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．００（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋＋１）
３）第３の工程：２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノンの合成
【０２４９】
【化８１】
2009541474.tif 000088
【０２５０】
上記の第２の工程で得られた２−クロロ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン３１２ｍｇ（１当量）をアルゴン下でシュレンク管中のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍｌに溶解した。それからアジ化ナトリウム９１ｍｇ（１．４当量）を添加した。その後、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。次いで、ＤＭＦを減圧下でエバポレートによって取り除き、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶かした。得られた有機相をＫＨＳＯ４溶液（０．１Ｎ）２０ｍｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌ、その後ブライン２０ｍｌで２回洗浄した。それから有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、減圧下でエバポレートした。収率８０％で半透明な固体状の２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノンを得た。
【０２５１】
プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋＋１）
式（Ｉ−１）の化合物に関して上記されたものと同じプロトコルに従って以下の化合物を合成した。
２−アジド−１−［４−（３−シクロプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１４）：
【０２５３】
【化８２】
2009541474.tif 000089
【０２５４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，３Ｈ）、２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｍ，５Ｈ）。
２−アジド−１−［４−（３−ピリド−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１３）：
【０２５５】
【化８３】
2009541474.tif 000090
【０２５６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋＋１）
２−アジド−１−｛４−［３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物６）：
【０２５７】
【化８４】
2009541474.tif 000091
【０２５８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）。
２−アジド−１−［４−（３−ピリド−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン：
【０２５９】
【化８５】
2009541474.tif 000092
【０２６０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋＋１）
２−アジド−１−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン：
【０２６１】
【化８６】
2009541474.tif 000093
【０２６２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋＋１）
２−アジド−１−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物７）：
【０２６３】
【化８７】
2009541474.tif 000094
【０２６４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）。
２−アジド−１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物１１）：
【０２６５】
【化８８】
2009541474.tif 000095
【０２６６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０２６７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７９．２２、１６６．７７、１６５．５７、１５８．０９、１３２．４４、１３１．３０、１２０．７０、１１５．６０、１１１．６９、５５．９９、５０．８０、４４．２０、４１．２０、３３．８９、２９．４５、２８．８２。
２−アジド−１−｛４−［３−（２−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物１０）：
【０２６８】
【化８９】
2009541474.tif 000096
【０２６９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。
２−アジド−１−［４−（３−フェニル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４）：
【０２７０】
【化９０】
2009541474.tif 000097
【０２７１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋＋１）
２−アジド−１−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン：
【０２７２】
【化９１】
2009541474.tif 000098
【０２７３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋＋１）
２−アジド−１−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物９）：
【０２７４】
【化９２】
2009541474.tif 000099
【０２７５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０２７６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８１．００、１６５．７２、１５４．９２、１２７．３７、１２６．７０、１２６．０２、１２３．９０、５０．９８、４４．３７、４１．３６、３５．１４、３４．１９、３１．３３、２９．６３、２８．９６。
２−アジド−１−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物８）：
【０２７７】
【化９３】
2009541474.tif 000100
【０２７８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）。
２−アジド−１−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１２）：
【０２７９】
【化９４】
2009541474.tif 000101
【０２８０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０２８１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８０．２４、１６７．９７、１６５．６１、１５０．２１、１４８．１５、１２２．３７、１２０．４４、１０８．６７、１０７．４１、１０１．６４、５０．９３、４４．２７、４１．２４、３３．９９、２９．４５、２８．８０。
２−アジド−１−［４−（３−フラン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物２）：
【０２８２】
【化９５】
2009541474.tif 000102
【０２８３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。
２−アジド−１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物５）：
【０２８４】
【化９６】
2009541474.tif 000103
【０２８５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）。
２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３）：
【０２８６】
【化９７】
2009541474.tif 000104
【０２８７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）。
２−アジド−１−［４−（３−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１５）：
【０２８８】
【化９８】
2009541474.tif 000105
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３】
【０２９０】
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノン（化合物（Ｉ−２））の合成
【０２９１】
【化９９】
2009541474.tif 000106
【０２９２】
１）第１の工程：１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−（４−トリメチルシラニル［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エタノンの合成
【０２９３】
【化１００】
2009541474.tif 000107
【０２９４】
上記の実施例２で得られた２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン１５９ｍｇ（１当量）、ヨウ化銅１６ｍｇ（０．１当量）及びエチニルトリメチルシラン５２μｌ（２．２当量）をアルゴン下でシュレンク管中のアセトニトリル２ｍｌに溶解した。混合物を室温で４８時間撹拌した。アセトニトリルをエバポレートによって取り除いた後、残渣をシリカゲル上で精製した（８０／２０  酢酸エチル／シクロヘキサン）。収率４１％で緑色がかった固体状の１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−（４−トリメチルシラニル［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エタノンを得た。
【０２９５】
プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．５０（ｓ，９Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋＋１）
２）第２の工程：１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノンの合成
【０２９６】
【化１０１】
2009541474.tif 000108
【０２９７】
上記の前工程で得られた１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−（４−トリメチルシラニル［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エタノン３８ｍｇ（１当量）及びフッ化テトラブチルアンモニウム１００μｌ（１．０５当量）を密封管中のＴＨＦ０．９ｍｌに溶解した後、１時間還流した。室温に冷却した後、ＴＨＦをエバポレートによって取り除いてから、残渣をシリカゲル上で精製した（９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。４８％の収率で淡黄色固体状の１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルエタノンを得た。
【０２９８】
プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２９９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋＋１）
【実施例４】
【０３００】
４−ヨード−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（３−チオフェン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物（Ｉ−４））の合成
【０３０１】
【化１０２】
2009541474.tif 000109
【０３０２】
上記の実施例２で調製された２−アジド−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（式（Ｉ−１）の化合物）１９ｍｇ（５９μｍｏｌ）及びアルキン１９ｍｇ（５９μｍｏｌ）を１ｍｌ容のウィートンフラスコ中のアセトニトリル２００μｌに溶解した。それから、アセトニトリル２００μｌに溶解させたヨウ化銅２ｍｇ（５ｍｏｌ％）を溶液に添加した。反応媒体を室温で１８時間撹拌した。期待される生成物（Ｉ−４）２１ｍｇを得た。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：１．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈピペリジン）、２．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈピペリジン）、２．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈピペリジン）、３．００（ｍ，１Ｈ，Ｈピペリジン）、３．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈピペリジン）、３．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈピペリジン）、４．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈピペリジン）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈピペリジン）、５．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．３３（ｍ，１Ｈ，Ｈチオフェン）、７．７０（ｍ，２Ｈ，ＨＡｒ）、７．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈチオフェン）、７．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈチオフェン，Ｈトリアゾール）、８．０９（ｍ，２Ｈ，ＨＡｒ）、８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０３０４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：３０．００（Ｃピペリジン）、３０．０５（Ｃピペリジン）、３３．８４（Ｃピペリジン）、３８．７１（ＣＨ２）、４１．００（Ｃピペリジン）、４３．８１（Ｃピペリジン）、５０．８９（ＣＨ２）、９９．６６（ＣＡｒ）、１２５．１４（ＣＨトリアゾール）、１２８．１２、１２８．５２（ＣＨチオフェン）、１２８．６７（２×ＣＨＡｒ）、１２９．９１（ＣＨオキサジアゾール）、１３０．４５（ＣＨチオフェン）、１３８．４４（２×ＣＨＡｒ）、１４０．８０（ＣＡｒ）、１４３．５１、１６４．１７（Ｃチオフェン）、１６４．３９（Ｃトリアゾール）、１８２．００。
【０３０５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：６４０（Ｍ＋＋１）
式（Ｉ−４）の化合物に関して上記されたものと同じプロトコルに従って、以下の化合物を合成した。
２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホン酸（１−｛２−オキソ−２−［４−（３−チオフェン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）アミド：
【０３０６】
【化１０３】
2009541474.tif 000110
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：１．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈピペリジン）、２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈピペリジン）、２．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈピペリジン）、３．００（ｍ，１Ｈ，Ｈピペリジン）、３．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ３）、３．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈピペリジン）、３．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ２０）、３．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ４）、４．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈピペリジン）、４．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈピペリジン）、４．９３及び４．９９（２×ｓ，２Ｈ，Ｈ１１，シス及びトランス）、５．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ１６）、７．３１〜８．０８（ｍ，８Ｈ，７Ｈａｒ＋ＮＨ）。
【０３０８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：３０．００（Ｃピペリジン，Ｃ４）、３０．０５（Ｃピペリジン）、３３．８４（Ｃピペリジン）、３８．８１（ＣＨ２）、４０．９９（Ｃピペリジン）、４３．００（ＣＴＨＱ）、４３．７８（Ｃピペリジン）、４５．１９（ＣＴＨＱ）、５０．８６（ＣＨ２）、１２５．１７（ＣＨトリアゾール）、１２５．３０、１２８．１２、１２８．５１、１２９．６０、１２９．９０、１３０．４５、１３３．２４、１３８．８８、１３９．３０、１４３．６９、１６４．１８、１６４．４０、１８１．９９。
【０３０９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：６６５（Ｍ＋＋１）
【実施例５】
【０３１０】
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル（化合物（Ｉ−５））の合成
【０３１１】
【化１０４】
2009541474.tif 000111
【０３１２】
開始ハロゲン化物（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌ容の丸底フラスコに入れ、予め無水エタノール３ｍｌ中に溶解した。それから、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基で一置換したピペラジン（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流した。溶媒をエバポレートによって取り除いた後、ジクロロメタン（ＤＣＭ）３０ｍｌを反応媒体に添加した。このようにして得られた有機相をＨ２Ｏ  ２０ｍｌで２回、その後飽和ＮａＣｌ溶液２０ｍｌで１回、洗浄した。その後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、エバポレートした。
【０３１３】
プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｓ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０３１４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋−５５）。
【実施例６】
【０３１５】
４−（５−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル（化合物Ｉ−６）の合成
【０３１６】
【化１０５】
2009541474.tif 000112
【０３１７】
開始ハロゲン化物（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌ容の丸底フラスコに入れ、予め無水エタノール３ｍｌ中に溶解した。それから、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基で一置換したピペラジン（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流した。溶媒をエバポレートによって取り除いた後、ＤＣＭ  ３０ｍｌを反応媒体に添加した。このようにして得られた有機相をＨ２Ｏ  ２０ｍｌで２回、その後飽和ＮａＣｌ溶液２０ｍｌで１回、洗浄した。その後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、エバポレートした。
【０３１８】
プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０３１９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋−５５）
【実施例７】
【０３２０】
２−アジド−１−［４−（５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物Ｉ−１４）の合成
【０３２１】
【化１０６】
2009541474.tif 000113
【０３２２】
１）第１の工程：４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステルの合成
【０３２３】
【化１０７】
2009541474.tif 000114
【０３２４】
イソニペコタミド２．５６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ容の丸底フラスコに入れた後、硫酸マグネシウムで予め乾燥させたＤＣＭ  １０ｍｌを添加した。一部可溶性のイソニペコタミドが懸濁液中に残った。それから、ジエチルアミン（ＤＩＥＡ）５．６２ｍｌ（４０ｍｍｏｌ、２当量）を、さらに予めＤＣＭ  １０ｍｌに溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．８ｇ（１．１当量）と共に媒体に添加した。イソニペコタミドが完全に溶解するまで、媒体を室温で撹拌した。ＴＬＣで反応をモニタリングして、ニンヒドリンで染色することによって、媒体からのイソニペコタミドの消失を確認した。
【０３２５】
反応の終了時に、有機相を１Ｍの塩基性ＮａＯＨ水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥してエバポレートした。白色固体４．３１ｇを得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．０１（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０３２７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋＋１）
２）第２の工程：４−シアノピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステルの合成
【０３２８】
【化１０８】
2009541474.tif 000115
【０３２９】
上記の第１の工程で得られた４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル２．０５ｇ（９ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ  １．７ｍｌ（１．１当量）の存在下でシュレンク管に導入した。媒体をアルゴン下でフラッシュした後、無水ＴＨＦ  １８ｍｌを添加した。それから、反応媒体を０℃の温度まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸１．３８ｍｌ（１．１当量）を滴下した。その後、媒体は全体的に透明になった。１時間後に反応が完了しない場合は、さらに０．５当量のＤＩＥＡ、及びその後０．５当量の無水トリフルオロ酢酸を添加する。ニンヒドリンで染色し、ＴＬＣで反応をモニタリングした。反応の終了時に、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、０．１ＮのＫＨＳＯ４水溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して有機相を洗浄した。期待される生成物は、ＵＶ光に可視ではなかった。ＵＶ可視化合物が現れる場合には、シクロヘキサンから最大で９／１のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物までの範囲の溶離液勾配でフラッシュクロマトグラフィによる精製を行い得る。数時間後に固化した非常に淡い黄色の固体１．１ｇを得た。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３３１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋＋１）
３）第３の工程：４−（５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル（化合物Ｉ−７）の合成
【０３３２】
【化１０９】
2009541474.tif 000116
【０３３３】
上記の第２の工程で得られた４−シアノピペリジン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル３１５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ、３当量）をチオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド７１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ３５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、０．５当量）及びｎ−ブタノール２ｍｌの存在下でシュレンク管に導入した。媒体を１５０℃の温度にして、ＴＬＣによって反応をモニタリングした。反応の終了時に、反応媒体をエバポレートして、残渣をメタノール中に溶かした後、ＨＣｌ水溶液を添加することによって中和した。エバポレート後、７／３のシクロヘキサン／酢酸エチル溶離液中のフラッシュクロマトグラフィによって、化合物を精製した後、ジエチルエーテルから析出させた。このようにして、白色固体の化合物（Ｉ−７）１０２ｍｇを得た。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０３３５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋＋１）
４）第４の工程及び第５の工程：２−アジド−１−［４−（５−チオフェン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物Ｉ−１４）の合成
【０３３６】
【化１１０】
2009541474.tif 000117
【０３３７】
上記の化合物（Ｉ−１）の合成の第２の工程及び第３の工程において、実施例２に既に記載されたように、この化合物の脱保護及びアセチル化を行い、期待される化合物（Ｉ−１４）を得た。
【０３３８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋＋１）
【実施例８】
【０３３９】
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸のアリルエステル（化合物１８）の合成
【０３４０】
【化１１１】
2009541474.tif 000118
【０３４１】
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジニウム塩酸塩９０ｍｇ（１当量）及びジイソプロピルエチルアミン１７０μｌ（３当量）をジクロロメタン１．５ｍｌ中に溶解した。それから、クロロギ酸アリル３９μｌ（１．１当量）を滴下して、混合物を室温で２時間撹拌した。反応媒体をエバポレートして、酢酸エチル１５ｍｌを添加した。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３×２０ｍｌ）、１Ｎの塩酸水溶液（３×２０ｍｌ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍｌ）で有機相を洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、期待される化合物９２ｍｇ（８７％）を得た。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｔｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｔｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８１．０６、１６４．３５、１５４．９７、１３２．９８、１２９．５６、１２９．２８、１２８．３１、１２７．９７、１１７．５２、６６．１４、４３．０３、３４．３１、２９．０１
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ＋）
同じプロトコルに従って、以下の化合物（式中、Ｒは様々な意味を示す）も合成した。
【０３４３】
【化１１２】
2009541474.tif 000119
【０３４４】
２−フェノキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４５）
【０３４５】
【化１１３】
2009541474.tif 000120
【０３４６】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，３Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０３４７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．６６、１６６．５４、１６４．３８、１５７．７９、１２９．６９、１２９．６４、１２９．３６、１２８．２１、１２１．７７、１１４．５７、６７．８４、４４．５１、４１．２５、３４．２０、２９．５７、２８．８３。
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物２３）
【０３４８】
【化１１４】
2009541474.tif 000121
【０３４９】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．８８、１７２．２９、１６４．３３、１２９．５９、１２９．３３、１２８．２１、１２７．９８、３４．３７、２９．２７、２６．４９、９．５２。
３−シクロペンチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物３４）
【０３５１】
【化１１５】
2009541474.tif 000122
【０３５２】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０〜１．８７（ｍ，１３Ｈ）。
【０３５３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．８８、１７１．８３、１６４．３２、１２９．５７、１２９．３１、１２８．２２、１２７．９７、３９．８４、３４．３６、３２．６５、３２．５２、３１．６２、２９．１５、２５．１３。
３，３−ジメチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン（化合物２６）
【０３５４】
【化１１６】
2009541474.tif 000123
【０３５５】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）。
【０３５６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．９０、１７０．４７、１６４．３３、１２９．５９、１２９．３１、１２８．２１、１２７．９８、４４．６９、３４．３５、３１．４９、３０．０６、２９．３７。
２−チオフェン−２−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４３）
【０３５７】
【化１１７】
2009541474.tif 000124
【０３５８】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０３５９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．７１、１６８．４４、１６４．３６、１３６．３３、１２９．６４、１２９．３８、１２８．０１、１２６．９４、１２６．０９、１２４．８６、４５．３５、４１．０７、３５．２４、３４．１５、２９．２９、２８．７０。
３−メチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン（化合物２４）
【０３６０】
【化１１８】
2009541474.tif 000125
【０３６１】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．８６、１７６．４７、１７１．２２、１６４．３１、１２９．６０、１２９．３３、１２８．１６、１２７．９７、４４．９６、４２．０６、４０．７２、３４．３４、２９．６８、２９．０１、２５．８２、２２．７０。
【実施例９】
【０３６３】
４−メチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペンタン−１−オン（化合物２５）の合成
【０３６４】
【化１１９】
2009541474.tif 000126
【０３６５】
４−メチル吉草酸８６ｍｇ（２当量）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１４１ｍｇ（２当量）及びトリエチルアミン２０７μｌ（４当量）をジクロロメタン２ｍｌに溶解した。それから、４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジニウム塩酸塩１００ｍｇ（１当量）を反応媒体に添加した後、室温で２４時間撹拌した。減圧下で反応媒体をエバポレートし、残渣を酢酸エチル２０ｍｌに溶かした。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３×３０ｍｌ）、１Ｎの塩酸水溶液（３×３０ｍｌ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍｌ）で有機相を洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、期待される化合物１０２ｍｇ（８３％）を得た。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．８７、１７１．８６、１６４．３０、１２９．５８、１２９．３２、１２８．１９、１２７．９８、４４．５５、４０．７３、３４．３５、３４．２１、３１．３７、２９．２７、２７．９１、２２．３９
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ＋）
同じプロトコルに従って、以下の化合物（式中、Ｒは様々な意味を示す）を合成した。
【０３６７】
【化１２０】
2009541474.tif 000127
【０３６８】
２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４０）
【０３６９】
【化１２１】
2009541474.tif 000128
【０３７０】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、δ３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜２．３１（ｍ，１１Ｈ）、１．２３〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１（ｍ，２Ｈ）。
【０３７１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．８７、１７１．０６、１６４．２７、１２９．５８、１２９．３２、１２８．１６、１２７．９７、４４．７９、４１．１４、４０．６５、４０．０４、３８．５８、３８．０２、３６．７５、３５．３０、３４．３３、２９．８６、２９．６５、２８．９９、２８．５５。
２−シクロプロピル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３３）
【０３７２】
【化１２２】
2009541474.tif 000129
【０３７３】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．２０（ｍ，２Ｈ）。
３−シクロヘキシル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物３８）
【０３７４】
【化１２３】
2009541474.tif 000130
【０３７５】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜２．３５（ｍ，１９Ｈ）。
【０３７６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．８７、１７２．１２、１６４．２２８、１２９．５８、１２９．３２、１２８．１７、１２１．９７、４４．７５、４０．７１、３７．４４、３４．３３、３３．１０、３２．８０、３０．９０、２９．６３、２８．９４、２６．５２、２６．２２。
２−フェニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物４１）
【０３７７】
【化１２４】
2009541474.tif 000131
【０３７８】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、１．６〜２．１２（ｍ，４Ｈ）。
【０３７９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．７９、１６９．４４、１６４．３０、１３４．９５、１２９．６２、１２９．３８、１２８．８２、１２８．５７、１２８．１９、１２８．０３、１２６．９０、４５．１８、４１．０８、４０．８８、３４．１５、２９．２３、２８．７７
３−フェニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物４２）
【０３８０】
【化１２５】
2009541474.tif 000132
【０３８１】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０３８２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８０．８３、１７０．６９、１６４．３４、１４１．１４、１２９．５９、１２９．３５、１２８．５７、１２８．４７、１２８．３０、１２６．２７、４４．６８、４０．８１、３５．０３、３４．２８、３１．５９、２９．４１、２８．９０。
２−シクロヘキシル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３７）
【０３８３】
【化１２６】
2009541474.tif 000133
【０３８４】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５９〜１．８３（ｍ，１２Ｈ）。
【０３８５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．８４、１７１．２９、１６４．２４、１２９．６０、１２９．３４、１２８．０７、１２７．９５、４５．０６、４１．９７、４０．６７、３５．１７、３４．２５、３３．３０、３２．９５、２９．６４、２８．９６、２６．０３。
２−シクロペント−２−エニル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３６）
【０３８６】
【化１２７】
2009541474.tif 000134
【０３８７】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０３８８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．８７、１７０．７３、１６４．２８、１３４．２３、１３１．２７、１２９．５９、１２９．３３、１２８．１６、１２７．９７、４４．７３、４２．１２、４０．６６、３９．２３、３４．３２、３１．７９、２９．９４、２９．６１、２８．９７。
２−（４−メチルシクロヘキシル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３９）
【０３８９】
【化１２８】
2009541474.tif 000135
【０３９０】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８〜２．１７（ｍ，１６Ｈ）。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物３０）
【０３９１】
【化１２９】
2009541474.tif 000136
【０３９２】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。
【０３９３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．９０、１７０．１８、１６４．２７、１２９．５４、１２９．２９、１２８．２０、１２７．９４、７３．１０、５８．５０、４４．９６、４０．７１、３４．２９、３４．２９、２９．５６、２８．９５、２７．４７。
２−シクロペンチル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物３５）
【０３９４】
【化１３０】
2009541474.tif 000137
【０３９５】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０３９６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．９６、１７１．３６、１６４．３４、１２９．６３、１２９．３７、１２８．２６、１２８．０２、４４．８８、４０．７０、３９．２５、３６．７９、３４．４１、３２．７５、２９．７１、２９．０６、２５．００。
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ブタン−１−オン（化合物２７）
【０３９７】
【化１３１】
2009541474.tif 000138
【０３９８】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０３９９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．６６、１６８．０７、１６４．３４、１２９．６３、１２９．３６、１２８．８９、１２５．２４、４４．３８、４０．９８、３４．１５、２９．７４、２９．３８、２８．８１、２５．８７。
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペント−４−エン−１−オン（化合物２０）
【０４００】
【化１３２】
2009541474.tif 000139
【０４０１】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０４０２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．８４、１７０．６９、１６４．３５、１３７．３８、１２９．６０、１２９．３３、１２８．２２、１２７．９９、１１５．３５、４４．６３、４０．７５、３４．３５、３２．５３、２９．６１、２９．２９、２８．９８
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペント−４−イン−１−オン（化合物２１）
【０４０３】
【化１３３】
2009541474.tif 000140
【０４０４】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）。
３−オキソ−３−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロピオニトリル（化合物２２）
【０４０５】
【化１３４】
2009541474.tif 000141
【０４０６】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）。
２−メトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物２８）
【０４０７】
【化１３５】
2009541474.tif 000142
【０４０８】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）。
３−メトキシ−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］プロパン−１−オン（化合物２９）
【０４０９】
【化１３６】
2009541474.tif 000143
【０４１０】
ＭＳ：Ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例１０】
【０４１１】
１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物１７）の合成
【０４１２】
【化１３７】
2009541474.tif 000144
【０４１３】
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジニウム塩酸塩５０ｍｇ（１当量）及びジイソプロピルエチルアミン７７μｌ（３当量）をジクロロメタン１ｍｌ中に溶解した。無水酢酸３９μｌ（１．２当量）を滴下し、反応媒体を室温で２時間撹拌した。反応媒体をエバポレートし、残渣を酢酸エチル１５ｍｌに溶かした。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３×３０ｍｌ）、１Ｎの塩酸水溶液（３×３０ｍｌ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍｌ）で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、期待される化合物４１ｍｇ（９８％）を得た。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，５Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８０．７９、１６９．０９、１６４．３７、１２９．６１、１２９．３５、１２８．２１、１２８．００、３４．２５、２９．７０、２１．３７
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ＋）
同じプロトコルに従って、以下の化合物（式中、Ｒは様々な意味を示す）を合成した。
【０４１５】
【化１３８】
2009541474.tif 000145
【０４１６】
４−オキソ−４−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］酪酸（化合物３１）
【０４１７】
【化１３９】
2009541474.tif 000146
【０４１８】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，４Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０４１９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８０．７７、１７６．８６、１７０．２２、１６４．４０、１２９．６８、１２９．３９、１２８．１５、１２８．０２、３４．１９、２９．４８、２７．９７。
５−オキソ−５−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］ペンタン酸（化合物３２）
【０４２０】
【化１４０】
2009541474.tif 000147
【０４２１】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、δ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、δ４．５１（ｍ，１Ｈ）、δ３．９３（ｍ，１Ｈ）、δ３．２６（ｍ，２Ｈ）、δ２．９７（ｍ，１Ｈ）、δ２．４８（ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）、δ２．１８（ｍ，２Ｈ）、δ１．９５（ｍ，４Ｈ）。
【０４２２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８０．７６、１７７．７０、１７１．１２、１６４．３５、１２９．６６、１２９．３８、１２８．１６、１２８．０１、３４．２４、３３．１８、３２．１４、２０．２６。
【実施例１１】
【０４２３】
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド（化合物４８）の合成
【０４２４】
【化１４１】
2009541474.tif 000148
【０４２５】
フェニルイソシアネート４０μｌ（１当量）を４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジニウム塩酸塩１００ｍｇ（１当量）のピリジン０．６ｍｌ溶液に添加した。反応媒体を室温で一晩撹拌した後、減圧下でエバポレートした。得られた残渣を厚層シリカ上でクロマトグラフィにかけた（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５（ｖ／ｖ）））。溶媒をエバポレートによって取り除いた後、期待される化合物４８ｍｇ（３７％）を得た。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６９Ｈｚ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ）、７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０４２７】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ＋）
対応するイソシアネート又はイソチオシアネートから開始して、同じプロトコルに従って以下の化合物を合成した。
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボチオ酸フェニルアミド（化合物４９）
【０４２８】
【化１４２】
2009541474.tif 000149
【０４２９】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ）、７．７４〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，４Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸チオフェン−２−イルアミド（化合物５０）
【０４３０】
【化１４３】
2009541474.tif 000150
【０４３１】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６１Ｈｚ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ）、７．１８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ）、７．１５〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）。
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボチオ酸シクロプロピルアミド（化合物５２）
【０４３２】
【化１４４】
2009541474.tif 000151
【０４３３】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７１Ｈｚ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，Ｊ＝３．６３Ｈｚ）、４．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、０．７６（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１２】
【０４３４】
４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（化合物５１）の合成
【０４３５】
【化１４５】
2009541474.tif 000152
【０４３６】
トリホスゲン５４．６０ｍｇ（１当量）を４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジニウム塩酸塩１５０ｍｇ（３当量）及びトリエチルアミン１０２．６３μｌ（４当量）のトルエン２ｍｌ懸濁液に添加した。反応媒体を室温で一晩撹拌した後、濾過した。このようにして回収された濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン２ｍｌに溶かし、その後トリエチルアミン７７μｌ（１当量）及びシクロプロピルアミン７７．４４μｌ（２当量）を添加した。反応媒体を室温で２０時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣を厚層シリカ上でクロマトグラフィにかけ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５（ｖ／ｖ）））、期待される生成物８０ｍｇ（４５％）を得た。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，δ）：７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，Ｊ＝１．０５Ｈｚ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）、０．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０４３８】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例１３】
【０４３９】
１−フェニルメタンスルホニル−４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン（化合物５３）の合成
【０４４０】
【化１４６】
2009541474.tif 000153
【０４４１】
塩化ベンゼンスルホニル１４０．３０ｍｇ（２当量）を４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジニウム塩酸塩１００ｍｇ（１当量）及びトリエチルアミン１０２．６３μｌ（２当量）のジクロロエタン１．５ｍｌ溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下でエバポレートした。残渣を厚層シリカ上でクロマトグラフィにかけ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２）、溶媒をエバポレートした後、期待される生成物７４ｍｇ（５２％）を得た。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２  δ）：７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，Ｊ＝１．１５Ｈｚ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０４４３】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ＋）
同じプロトコルに従って以下の化合物を合成した。
１−（チオフェン−３−スルホニル）−４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン：
【０４４４】
【化１４７】
2009541474.tif 000154
【０４４５】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例１４】
【０４４６】
フェニル［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］メタノン（化合物５４）の合成
【０４４７】
【化１４８】
2009541474.tif 000155
【０４４８】
安息香酸６７．４０ｍｇ（１当量）、ＥＤＣＩ  １０６ｍｇ（１当量）及びトリエチルアミン１６５μｌ（２当量）をジクロロメタン２ｍｌに溶解した。ジクロロメタン２ｍｌに溶解した４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジニウム塩酸塩１５０ｍｇ（１当量）及びトリエチルアミン１６５μｌ（２当量）を反応媒体に添加し、室温で一晩撹拌した。減圧下で反応媒体をエバポレートし、残渣を厚層上でクロマトグラフィにかけ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８／２（ｖ／ｖ）））、期待される生成物９８ｍｇ（５２％）を得た。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，δ）：７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，Ｊ＝１．０９Ｈｚ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３４Ｈｚ，Ｊ＝３．８６Ｈｚ）、４．５５〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜２．００（ｍ，２Ｈ）。
【０４５０】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ＋）
同じプロトコルに従って以下の化合物を合成した。
２−チオフェン−３−イル−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン（化合物６０）：
【０４５１】
【化１４９】
2009541474.tif 000156
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，δ）：７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，Ｊ＝２．９６Ｈｚ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，Ｊ＝１．３０Ｈｚ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０４５３】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ＋）
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−［４−（３−チオフェン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリド−１−イル］エタノン
【０４５４】
【化１５０】
2009541474.tif 000157
【０４５５】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例１５】
【０４５６】
１−｛４−［３−（２−アミノチアゾール−５−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝−２−シクロプロピルエタノンの合成
【０４５７】
【化１５１】
2009541474.tif 000158
【０４５８】
１）第１の工程：２−アミノチアゾール−５−カルボニトリルの合成
【０４５９】
【化１５２】
2009541474.tif 000159
【０４６０】
ジブロミン６．１７ｍｌ（１当量）を３−メトキシアクリロニトリル１０．１０ｍｌ（１当量）の冷アセトニトリル３５ｍｌ溶液中に０℃の温度で添加した。媒体を２０分間撹拌した後、それに５℃に冷却した蒸留水８０ｍｌを添加した。混合物を１時間激しく撹拌した後、酢酸ナトリウム８．８８ｇ（０．９当量）を添加した。１５分間撹拌した後、チオ尿素１０．０７ｇ（１．１当量）を添加し、反応媒体を０℃〜１０℃の温度で２時間撹拌した。それから、酢酸ナトリウム５．９２ｇ（０．６当量）を添加し、反応媒体を６０℃で３時間維持した。媒体温度を１０℃まで下げ、ｐＨが４になるまで、それに水酸化ナトリウム（１０Ｎ）を添加した。形成された析出物を吸引濾過によって取り出し、水で洗浄し、５０℃でアセトン中のチャコールを使用して精製した（１時間３０分）。加熱しながら混合物を濾過し、回収された濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘプタン、及びその後ヘプタン／アセトン混合物（２／１（ｖ／ｖ））で洗浄し、期待される生成物１２．５ｇ（８３％）を得た。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．０５〜８．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０４６２】
ＭＳ：ｍ／ｚ  １２６（Ｍ＋＋１）。
２）第２の工程：２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシチアゾール−５−カルボキサミジンの合成
【０４６３】
【化１５３】
2009541474.tif 000160
【０４６４】
ＤＩＥＡ  ４．４２ｍｌ（１．６当量）及びその後塩酸ヒドロキシルアミン１．６６ｇ（１．５当量）を、前の工程で得られたカルボニトリル２ｇ（１当量）のエタノール２６．５ｍｌ溶液に添加した。媒体を４時間還流した後、濃縮乾固した。得られた残渣を水に溶かし、水相を酢酸エチルで２回抽出した。複合有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、期待される生成物１．７７ｇ（７０％）を得た。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：５．７０〜５．９０（ｍ，２Ｈ）、７．００〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０４６６】
ＭＳ：ｍ／ｚ  １５９（Ｍ＋＋１）。
【０４６７】
同じプロトコルに従って、以下の化合物も合成した。
３−ジベンジルアミノ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン
【０４６８】
【化１５４】
2009541474.tif 000161
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，δ）：６．７５（ｍ，１４Ｈ）、４．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０４７０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋＋１）。
３）第３の工程：４−［３−（２−アミノチアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０４７１】
【化１５５】
2009541474.tif 000162
【０４７２】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸のモノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７２５ｇ（１当量）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）１．２０ｇ（１当量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールヒドレート（ＨＯＢＴ）０．０９７ｇ（０．２当量）及びエチルジイソプロピルアミン２．７５ｍｌ（５当量）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌ中で１分間撹拌した。それから、２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシチアゾール−５−カルボキサミジン０．５００ｇ（１当量）を懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かした後、水、ＮａＣｌ飽和水溶液及びＮａＨＣＯ３飽和溶液で連続して洗浄した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた残渣をＤＭＦ  １５ｍｌに溶かし、還流しながら２時間撹拌した。媒体を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶かし、５％ＮａＨＣＯ３溶液、及びその後ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。複合有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を厚層上でクロマトグラフィにかけ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５（ｖ／ｖ）））、期待される生成物８０ｍｇ（７％）を得た。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，δ）：７．７５（ｓ，１Ｈ）、５．５０〜５．７０（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０４７４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋＋１）。
【０４７５】
同じプロトコルに従って、以下の化合物も合成した。
４−［３−（３−ジベンジルアミノフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０４７６】
【化１５６】
2009541474.tif 000163
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，δ）：７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１０Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，４Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０４７８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋＋１）。
４）第４の工程：５−（５−ピペリド−４−イル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル−アミン二塩酸塩の合成
【０４７９】
【化１５７】
2009541474.tif 000164
【０４８０】
４−［３−（２−アミノチアゾール−５−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル８０ｍｇ（１当量）を無水エタノール２ｍｌに溶解した。それに４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（０．５７ｍｌ）を添加した。反応媒体を室温で一晩撹拌した後、濃縮乾固して、期待される生成物７０ｍｇ（９５％）を得た。
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，δ）：７．９８（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０４８２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，δ）：１８１．１３、１７１．０１、１６１．２３、１２９．２９、１１０．５７、４２．５４、４２．５３、３１．４５、２５．５３、２５．５２。
【０４８３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋＋１）。
【０４８４】
同じプロトコルに従って以下の化合物も合成した。
ジベンジル［３−（５−ピペリド−４−イル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アミン塩酸塩
【０４８５】
【化１５８】
2009541474.tif 000165
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，δ）：７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１０Ｈ）、５．０３（ｓ，４Ｈ）、３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０４８７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋＋１）。
５）第５の工程：１−｛４−［３−（２−アミノチアゾール−５−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリド−１−イル｝−２−シクロプロピルエタノンの合成
【０４８８】
【化１５９】
2009541474.tif 000166
【０４８９】
シクロプロピル酢酸１８．５２ｍｇ（１当量）、ＥＤＣＩ  ３５．４７ｍｇ（１当量）及びトリエチルアミン２６μｌ（１当量）をジクロロメタン２００μｌに溶解した。混合物を１０分間撹拌し、前の工程で得られた５−（５−ピペリド−４−イル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−２−イルアミン塩酸塩をＣＨ２Ｃｌ２  ２ｍｌに溶解した後、Ｅｔ３Ｎ  ５２μｌ（２当量）を添加した。反応媒体を室温で一晩撹拌した後、濃縮乾固した。得られた残渣を厚層シリカ上でクロマトグラフィにかけ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５（ｖ／ｖ）））、期待される生成物４７ｍｇ（７６％）を得た。
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，δ）：７．６８（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０４９１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，δ）：１８０．９６、１７２．２７、１６２．８６、１４２．０２、１２８．５５、１２７．８３、４４．７９、４０．５９、３７．８３、３３．８８、２９．４４、２８．６８、６．９０、３．７０、３．５９。
【０４９２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋＋１）。
【０４９３】
同じプロトコルに従って以下の化合物も合成した。
２−シクロプロピル−１−｛４−［３−（３−ジベンジルアミノフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリド−１−イル｝エタノン（化合物５７）：
【０４９４】
【化１６０】
2009541474.tif 000167
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，δ）：６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１２Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｍ，１Ｈ）、０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０４９６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋＋１）。
【実施例１６】
【０４９７】
式（Ｉ−３）の化合物によるＥＴＨ活性に対する増強効果の実証
本実施例の目的は、抗生物質を式（Ｉ）の化合物と組合せた場合、ヒト結核菌のＥＴＨに対する感受性の増大を実証することである。本実施例では、上記の実施例１で調製された式（Ｉ−３）の化合物を使用した。
１）材料及び方法
超冷却状態で約１０８個のヒト結核菌（Mycobacterium tuberculosis bacilli）（Ｈ３７ＲＶ株）を接種した後、シャーレに注いだ寒天ゲルの調製後、式（Ｉ−３）の化合物の、試験株のＥＴＨに対する感受性の増大能を試験した。
【０４９８】
試験化合物が少しでもシャーレのプラスチック底に接触するのを避けるように、予め滅菌ゲルを薄く注いだウェルの底で、ウェルが抗生物質ＥＴＨ及び／又は式（Ｉ−３）の化合物を受けることができるように、サンプル穿孔機を使用して、冷ゲルの厚さで穴を開けた。
【０４９９】
それから、ウェルの底に試験化合物を置く。
【０５００】
このようにして、３つのシャーレＡ、Ｂ及びＣを調製した。
【０５０１】
シャーレＡ：穴Ａ１  生成物なし（対照）
穴Ａ２  ２０ｎｍｏｌの式（Ｉ−３）の化合物
シャーレＢ：穴Ｂ１  ＥＴＨ  ２μｇ
穴Ｂ２  ＥＴＨ  ４μｇ
シャーレＣ：穴Ｃ１  ＥＴＨ  ２μｇ＋２０ｎｍｏｌの式（Ｉ−３）の化合物
穴Ｃ２  ＥＴＨ  ４μｇ＋２０ｎｍｏｌの式（Ｉ−３）の化合物
その後、シャーレＡ、Ｂ及びＣを温度３７℃のオーブンに３週間置いた後、ウェルの周りの細菌増殖の阻害領域を観察した。
１）結果
得られた結果は、添付の図１で与えられている。
【０５０２】
この図では、式（Ｉ−３）の化合物は、試験用量では全く細菌毒性（ウェルＡ２の周りで増殖阻害）を示さないことが認められる。シャーレＢは、ＥＴＨ  ２μｇ（穴Ｂ１）又は４μｇ（穴Ｂ２）のウェルへの沈着が、周囲の増殖阻害をもたらすには不十分であることを示し、このことは、これらの用量が最小阻害濃度に達していないことを意味している。一方で、これらの用量のＥＴＨは、２０ｎｍｏｌの式（Ｉ−３）の化合物と組合せて使用されると、マイコバクテリウムの増殖を強く阻害する（穴Ｃ１及び穴Ｃ２）。
【０５０３】
したがって、これらの結果は、本発明による式（Ｉ）の化合物によって、ヒト結核菌に対するＥＴＨの細菌活性を高めることが可能になることを実証している。
【実施例１７】
【０５０４】
本発明の化合物の活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの実証
１）材料及び方法
ａ）ＥｔｈＲと、その標的ＤＮＡ配列との相互作用の阻害に対する化合物の活性の測定
ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）２０００型（AB, Uppsala, Sweden）の装置によって、ＥｔｈＲタンパク質と、その標的ＤＮＡ配列との結合阻害のｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定を行った。
【０５０５】
使用するチップは、GE Healthcare社で販売しているＣＭ５チップである。チップの両方のチャネルを、２００ｍＭのＥＤＣ（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド）及び５０ｍＭのＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）を含有する溶液で活性化した。次に、１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）を含有する、ストレプトアビジン（５００ｎｇ／μｌ）の溶液を１０μｌ／分の流量で１２分にわたって注入した。ｅｔｈＡ−Ｒ遺伝子間領域に相当する１０６塩基対のビオチニル化ＤＮＡ断片を５０ＲＵ（共鳴単位（resonance units））に相当するストレプトアビジンの安定した結合を得るために、２００ｎｇ／ｍｌの割合でチップの２つのチャネルの１つに沈着させた。マトリクスとしてヒト結核菌Ｈ３７Ｒｖの染色体ＤＮＡ、並びにＯ−２７０：５’−ＣＧＧＴＣＡＴＧＧＡＴＣＣＡＣＧＣＴＡＴＣＡＡＣ−３’（配列番号１）及びＯ−２７１：５’−ビオチン−ＣＴＧＡＣＴＧＧＣＣＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＴ−３’（配列番号２）を使用したＰＣＲによって、このＤＮＡ断片を得た。１１３塩基対のビオチニル化ＤＮＡ断片（以下のオリゴヌクレオチド、Ｏ−３４３：５’−ＴＴＴＣＣＧＴＧＴＣＧＣＣＣＴＴＡＴＴＣＣ−３’（配列番号３）及びＯ−３４４：５’−ビオチン−ＣＣＡＣＴＣＧＴＧＣＡＣＣＣＡＡＣＴＧＡＴ−３’（配列番号４）を使用してＰＣＲ増幅した大腸菌のｂｌａ遺伝子断片＋１４〜＋１２７）によって、第２のチャネルを機能化した。
【０５０６】
３７℃、１０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ及び１％ＤＭＳＯを含有する参照緩衝液中、２０μｌ／分の流量で、ＥｔｈＲタンパク質と固定ＤＮＡとの結合測定を行った。共鳴単位で発現した、ＥｔｈＲと１０６塩基対の二本鎖ＤＮＡ配列との特異的相互作用（ＳＩ）は、２つのチャネル間で観察されるシグナルの違いに相当する。
【０５０７】
各阻害測定に関して、本発明の化合物は、３μＭの濃度で参照緩衝液中に溶解している。それから、本発明の化合物を３７℃で５分間、タンパク質（５４０ｎＭ）の存在下でインキュベートした後、各溶液を２０μｌ／分の流量で３分間、チップの２つのチャネルに注入する。阻害値は、以下の方程式：
％阻害＝１００×（ＳＩＥｔｈＲ−ＳＩＥｔｈＲ＋リガンド）／ＳＩＥｔｈＲ
（式中、ＳＩＥｔｈＲは、リガンドなしで測定した値に相当し、ＳＩＥｔｈＲ＋リガンドは、リガンド存在下で測定した値に相当する）に従って注入の終了時に算出する。
【０５０８】
ｂ）本発明の化合物のＩＣ５０のｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定
ＩＣ５０は、標的ＤＮＡ配列に対するＥｔｈＲタンパク質の相互作用を５０％阻害するのに必要な濃度である。BIAcoreの技法を用いてＥｔｈＲ／ＤＮＡ結合阻害の測定に関して同じ原理に従って、このデータのｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定を行った。
【０５０９】
０．１１μＭ〜２７μＭに及ぶ６つの濃度範囲の本発明の化合物に対して、ＥｔｈＲと特定の１０６ｂｐのＤＮＡ断片との特異的相互作用を測定した。それから得られたＳ字曲線からＩＧ５０値を推定する。
【０５１０】
ｃ）ウシ型結核菌（M. bovis）ＢＣＧに対する本発明の化合物のＭＩＣＥＴＨのｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定
ＭＩＣは、マイコバクテリウムの増殖を阻害するのに必要なエチオナミド（ＥＴＨ）の最小阻害濃度（μＭ）である。本発明の化合物の非存在下では、マイコバクテリウムの増殖を抑えるのに必要なエチオナミドの濃度は６μＭである。固定濃度の本発明の化合物（２５μＭ）の存在下でのＥＴＨの最小阻害濃度（ＭＩＣＥＴＨ＊）によって、以下の方程式：
％増強＝１００×６／ＭＩＣＥＴＨ＊
に相当する増強率の評価が可能になる。
【０５１１】
振盪することなく、細胞培養フラスコ中のソートン培地で１０日間、ＢＣＧ１１７３Ｐ２を培養した。それから、光学密度（ＯＤ）が０．１になるように、培養物を新たなソートン培地で希釈した。再び、培養液を１０倍希釈して、ストック溶液（working stock）を得た。ＤＭＳＯ中に溶解した各リガンドを接種培養培地で希釈し、最終濃度を２５μＭ（最終的に０．５％ＤＭＳＯ）にした。それから、これらの溶液を使用し、０．０４μｇ／ｍｌ〜５μｇ／ｍＬの範囲の漸増濃度のエチオナミド溶液の存在下でＢＣＧ培養物を接種した。その後、３７℃で振盪しながら試験管をインキュベートした。試験管を読み通すことによって、１０日間毎日、試験管のＯＤをとった。ＭＩＣは、細菌増殖の阻害を可能にする、したがってＯＤが変わらない、エチオナミドの最小濃度に相当する。
【０５１２】
ｄ）ヒト結核菌Ｈ３７Ｒｖに対する本発明の化合物の増強効果
本発明の或る特定の化合物のエチオナミド増強効果は、
１２Ｂ培地中のＢａｃｔｅｃ（登録商標）４６０自動装置による液体培地におけるＲＩＡ検出法、又は
Ｂａｃｔｅｃ（登録商標）ＭＧＩＴ９６０自動装置による液体培地における蛍光検出法
のいずれかを使用して評価した。
【０５１３】
ｉ）Ｂａｃｔｅｃ（登録商標）４６０によるＲＩＡ検出法
Ｂａｃｔｅｃ（登録商標）システム（Becton Dickinson）は、放射呼吸計測法に基づいている。この本質は、唯一の炭素源として１４Ｃ標識化パルミチン酸を含有する培養培地において増殖中にマイコバクテリウムが放出した１４ＣＯ２の量を測定することによって、マイコバクテリウムの増殖を評価することにある。この装置によって、フラスコの気体雰囲気中の１４ＣＯ２の量を測定し、０（１４ＣＯ２非存在）〜９９９（自動装置によって検出することができる最大の増殖量に相当する）の範囲のＧＩ（増殖指数）として知られる目盛り（graduation）に従ってその量を表すことが可能になる。
【０５１４】
参照株ヒト結核菌Ｈ３７Ｒｖをイェンセン培地中に維持した。滅菌蒸留水中の懸濁液は１２Ｂ培地を注入するのに使用し、ＧＩが５００になるまでＢａｃｔｅｃ（登録商標）４６０システムでインキュベートした。１００倍希釈を行い、１００μｌをＢａｃｔｅｃ（登録商標）１２Ｂフラスコに入れた。フラスコ内の増殖指数が３００を超えたら、６ｍＭ〜０．０６ｍＭの範囲のエチオナミドの濃度範囲に対して、２５ｍＭ又は１００ｍＭの最終濃度で本発明の化合物を添加した。エチオナミドのみ又は本発明の化合物のみを含有する対照系を用意した。フラスコを３７℃でインキュベートし、Ｄ＋１から最大Ｄ＋９まで１日１回、呼吸計測の読み取りを行った。
【０５１５】
ＧＩ測定値を用いて、本発明の化合物の増強効果を求めた。増強効果を求めるために、ＥＴＨの非存在下でＧＩ値に影響を与えない、本発明の化合物の最大濃度値（２５μＭ又は１００μＭ）のみを考慮した。ＥＴＨの最小阻害濃度が、本発明の化合物の存在によって少なくとも２分の１に低下し、且つ当該化合物のみでは同じ濃度でも増殖に対する効果がない場合に、増強が認められる。
【０５１６】
ｉｉ）Ｂａｃｔｅｃ（登録商標）ＭＧＩＴ９６０自動装置による液体培地における蛍光検出法
この方法は、酸素分圧が低くなると、それに比例して蛍光発光が強くなる物質であるルテニウム塩を使用する。マイコバクテリウムの代謝によって、酸素が枯渇し、強度が媒体の低減レベルに比例する蛍光が現れる。
【０５１７】
ヒト結核菌Ｈ３７ＲＶのマイコバクテリア株をこれまでに記載されたように調製し、ＭＧＩＴ管で接種した。６ｍＭ〜０．６ｍＭの範囲の濃度のエチオナミドを本発明の試験化合物（２５μＭ又は１００μＭ）を含有する一連の試験管及び化合物を含有しない一連の試験管に添加した。陽性対照は培地中で接種したマイコバクテリウムのみを含んでいた。最大で９日間毎日、蛍光の読み取りを行った。
【０５１８】
蛍光の測定値を用いて、本発明の化合物の増強効果を求めた。増強効果を求めるために、ＥＴＨの非存在下では蛍光値に影響を与えない、本発明の化合物の最大濃度（２５μＭ又は１００μＭ）のみを考慮した。ＥＴＨの最小阻害濃度が、本発明の化合物の存在によって少なくとも２分の１に下がり、且つ当該化合物のみでは同じ濃度でも増殖に対する効果がない場合に、増強が認められる。
【０５１９】
ｅ）本発明の化合物の溶解度の測定
１０ｍＭの濃度の本発明の化合物を含有するＤＭＳＯ溶液４０μｌをメタノール１．９６０ｍｌ中に希釈し、別の４０μｌを、６７５ｍＭのＮａＣｌ、１３．５ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含有するＰＢＳ溶液１．９６０ｍｌ中にｐＨ７．４で希釈した。２つの溶液を室温で２４時間撹拌した後、５分間遠心分離をして、０．４５μｍフィルタで濾過した。それから、各溶液２０μｌをメタノール１１８μｌ中に溶解し、液体クロマトグラフィ質量分析（liquid chromatography coupled to mass spectrometry）（ＬＣ／ＭＳ）で分析した。以下の方程式：
溶解度＝面積ＰＢＳ／面積メタノール
に従って、本発明の化合物に対する質量のシグナル曲線の下の面積比によって、溶解度を求めた。
２）結果
ＥｔｈＲと、その標的ＤＮＡ配列との相互作用の阻害、ＩＣ５０、ＭＩＣＥＴＨ、及びエチオナミド活性に対する本発明の化合物の増強効果に関して得られた結果を以下の表Ｉに並べる。
【０５２０】
【表１】
2009541474.tif 000168
【０５２１】
【表２】
2009541474.tif 000169
【０５２２】
１２Ｂ培地においてＢａｃｔｅｃ（登録商標）４６０自動装置により液体培地におけるＲＩＡ検出法に従って評価した化合物（Ｉ−１）のエチオナミド増強効果は、添付の図２に示し、増殖指数（任意単位）が日数の関数として与えられる。この図の要点は、以下の通りである：
破線、黒丸：化合物（Ｉ−１）のみ  ２５μＭ、
実線、白三角：ＥＴＨ  ０．５μｇ／ｍｌ、
破線、黒三角：ＥＴＨ  ０．１μｇ／ｍｌ＋化合物（Ｉ−１）  ２５μＭ
実線、黒丸：ＥＴＨ  １μｇ／ｍｌ、
実線、黒四角：ＥＴＨ  ０．２５μｇ／ｍｌ、
実線、黒三角：全く化合物を有しない陰性対照
この図で与えられる結果は、これらの実験条件下でＥＴＨに対するＭＩＣが１μｇ／ｍｌ（６μＭ）であることを示している（黒四角の曲線）。同じ増殖阻害効果が、０．１μｇ／ｍｌ（０．６μＭ）のＥＴＨ及び２５μＭの化合物（Ｉ−１）に接触させることによって得られる。したがって、本発明の化合物（Ｉ−１）の増強効果は１０倍以上である。
本発明の化合物３３及び化合物４３の活性もＢａｃｔｅｃ（登録商標）９６０装置によって２５μＭでｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した
【０５２３】
【化１６１】
2009541474.tif 000170
【０５２４】
上記の手順に従って、Ｂａｃｔｅｃ（登録商標）ＭＧＩＴ９６０装置によるエチオナミド（ＥＴＨ）の増強能に関して、化合物３３及び化合物４３を試験した。
【０５２５】
得られた結果を下記の表ＩＩに表す。
【０５２６】
【表３】
2009541474.tif 000171
【０５２７】
化合物３３及び化合物４３の存在下で行った測定は、２５μＭのこれらの化合物には、細菌増殖阻害特性がないことを示すことが観察され得る（表ＩＩ：Ａ５列及びＤ３列）。
【０５２８】
この表は、唯一の増殖阻害因子として使用されるエチオナミドのＭＩＣに関する情報も与える（Ｂ１列〜Ｂ５列）。これは、実験条件下で１μｇ／ｍｌ（６μＭ）である。化合物３３のＥＴＨ増強効果は、Ｃ１〜Ｃ５での測定によって示され、このことは本発明の化合物３３の存在下でＥＴＨのＭＩＣは、０．０５μｇ／ｍｌ（０．３μＭ）、すなわち２０分の１に下がることを示す。本発明の化合物４３に関しては、Ｅ１列〜Ｅ５列は、この化合物の存在下でのＥＴＨのＭＩＣが０．０２５μｇ／ｍＬ（０．１５μＭ）未満であることを示す。本発明の化合物４３によって、エチオナミド活性は少なくとも４０倍増強する。
【０５２９】
化合物２０及び化合物２２は、この同じ実験でＥＴＨ活性をそれぞれ約２０倍及び１０倍増強させることを示した。
或る特定の本発明の化合物に関する溶解度の結果
上記で詳述された条件下で試験した、或る特定の本発明の化合物の溶解度は以下の表ＩＩＩに与える。
【０５３０】
【表４】
2009541474.tif 000172
【０５３１】
【表５】
2009541474.tif 000173
【配列表フリーテキスト】
【０５３２】
配列番号１・・・プライマー PCR O-270
配列番号２・・・プライマー PCR O-271
配列番号３・・・プライマー PCR O-343
配列番号４・・・プライマー PCR O-344
【図１】
2009541474.tif 000227
【図２】
2009541474.tif 000228
【配列表】
2009541474000001.app
【国際調査報告】
2009541474.tif 000229
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