(57)【要約】  空気浮遊病原体からの感染に対する個体および／または集団を保護するための予防的処置方法を提供する。特にナトリウムチャンネル遮断剤またはその薬学的に許容できる塩を、自然源または環境への意図的な病原体放出のいずれかによる１個以上の空気浮遊病原体への曝露の危険或いは既に曝露された集団の１個体以上に投与することを含んでいる、予防的処置方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によるナトリウムチャンネル遮断剤またはその薬学的に許容できる塩の予防的有効量を、１種類以上の空中浮遊病原菌での感染または病気に対する予防的処置を必要としている個体に投与することを含む予防的処置方法であって、式（Ｉ）は
【化１】
2009511438.tif 000154
であり、式中、Ｘは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換または置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニルまたはフェニル−低級アルキル−スルホニル；Ｙは水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換または置換単環式アリールまたは−Ｎ（Ｒ２）２；Ｒ１は水素または低級アルキル；各Ｒ２は別々に、−Ｒ７，−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８，−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ８−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ７、または
【化２】
2009511438.tif 000155
で、式中２つの−ＣＨ２ＯＲ８基がお互いに１，２−または１，３−に位置するとき、当該Ｒ８基は結合して環状モノかジ−置換１，３−ジオキサンか１，３−ジオキソランを形成することができ；
Ｒ３およびＲ４はおのおの別々に水素、式（Ａ）で示される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキルまたはピリジル−低級アルキルであるが、少なくともＲ３およびＲ４の１つは式（Ａ）で表される基であるのが条件で：
【化３】
2009511438.tif 000156
式中、各ＲＬは別々に−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＳＯ３Ｈ、
−Ｏ−グルクロニド、−Ｏ−グルコース、
【化４】
2009511438.tif 000157
であり、式中、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基がそれぞれについて１，２−、１，３−に位置するとき、当該Ｒ８基は結合して環状モノまたはジ−置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成することができ；
各ｏは別々に０から１０の整数であり；
各ｐは０から１０の整数であるが；
但し条件としてｏとｐの合計は各隣接する鎖において１から１０であり；
各ｘは別々にＯ，ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０），ＣＨＮＲ７Ｒ１０、または単結合を表し；
各Ｒ５は別々に−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍＣ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍＺｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＨＣ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３であり；
式中、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに１，２−、１，３−に位置するとき、Ｒ８基は結合して環状モノまたはジ置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成することができ；
各Ｒ６は別々に、−Ｒ５、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＳＯ３Ｈ、
−Ｏ−グルクロニド、−Ｏ−グルコース、
【化５】
2009511438.tif 000158
であり、式中、２つのＲ６が−ＯＲ１１であり、互いにフェニル環上で隣接して位置する場合、当該２つのＲ６のアルキル部分は共に結合してメチレンジオキシ基を形成することができる、
式中、２つの−ＣＨ２ＯＲ８がお互いに関して１，２−または１，３−に位置する場合は、当該Ｒ８基は結合して、環状のモノまたはジ置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成することができ；
各Ｒ７は別々に水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニルまたは−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｒ１０であり；
各Ｒ８は別々に水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニルまたは
【化６】
2009511438.tif 000159
であり；
各Ｒ９は別々に−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり；
各Ｒ１０は別々に−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり；
各Ｚは別々にＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０またはＮＲ１０であり；
各Ｒ１１は別々に低級アルキルであり；
各Ｒ１２は別々に−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり；
各Ｒ１３は別々に水素、Ｒ７、Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１１Ｒ１１、
−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮ＋Ｒ１１Ｒ１１Ｒ１１、
−Ｒ７、Ｒ１０、
【化７】
2009511438.tif 000160
但し、条件としては少なくとも１つのＲ１３は水素、Ｒ７またはＲ１０以外の基でなければならず；
更に条件としてＮＲ１３Ｒ１３はそれ自身に結合して以下の１つを含んでいる環を形成することができ：
【化８】
2009511438.tif 000161
各Ｈｅｔは別々に−ＮＲ７、−ＮＲ１０、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−；−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ７−であり；
各ｇは別々に１から６の整数であり；
各ｍは別々に１から７の整数であり；
各ｎは別々に０から７の整数であり；
各Ｑは別々にＣ−Ｒ５、Ｃ−Ｒ６または窒素原子であり、環中では最大限３個のＱが窒素原子であり；
各Ｖは別々に−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮ＋Ｒ１１Ｒ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮ＋Ｒ１１Ｒ１１Ｒ１１であるが、条件としてＶが直接窒素原子に結合している場合、Ｖは別々にＲ７、Ｒ１０または（Ｒ１１）２であることができ；そこでは上記化合物のいずれについても２つの−ＣＨ２ＯＲ８基がそれぞれに関して１，２−または１，３−に位置している場合、当該Ｒ８基は結合して環状モノまたはジ置換した１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソロンを形成することができる、上記方法。
【請求項２】
各−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３は別々に、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＮＨ２（Ｃ＝Ｎ）−ＮＲ１３Ｒ１３である、請求項１の方法。
【請求項３】
各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３は別々に、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１３である、請求項１の方法。
【請求項４】
各−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３は別々に、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｍ−ＣＯＮＨＲ１３である、請求項１の方法。
【請求項５】
各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３は別々に、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３である、請求項１の方法。
【請求項６】
各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３は別々に、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２である、請求項１の方法。
【請求項７】
各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３は別々に、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＮＨ２−ＣＯ２ＮＲ１３Ｒ１３である、請求項１の方法。
【請求項８】
各Ｒ５は別々に、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＲ１３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−ＮＨＣＨ２（ＣＨＯＨ）２−ＣＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、
−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、
−ＣＨ２ＮＣＯ２Ｒ１３、
−ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ２）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２−（α−ＣＨＯＨ）２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２（ＣＨＯＨ）２ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２［（ＣＨＯＨ）２ＣＨ２ＮＨ２］）２、
−（ＣＨ２）４−ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）４−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）４−ＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＳＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯ２Ｒ１３−（ＣＨ２）３ＣＯＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、または
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２である、請求項１の方法。
【請求項９】
当該病原体が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）である、請求項１の予防的処置方法。
【請求項１０】
当該病原体が大痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  ｍａｊｏｒ）である、請求項１の予防的処置方法。
【請求項１１】
当該病原体がペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）である、請求項１の予防的処置方法。
【請求項１２】
当該病原体が野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）である、請求項１の予防的処置方法。
【請求項１３】
当該病原体がグラム陰性菌である、請求項１の予防的処置方法。
【請求項１４】
当該グラム陰性菌はブルセラ菌関連種、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、鼻疽菌、Ｑ熱起因菌およびリケッチアからなる群から選ばれる、請求項１３の予防的処置方法。
【請求項１５】
当該病原体がアルファウイルス、フラビウイルスまたはブンヤウイルスである、請求項１の予防的処置方法。
【請求項１６】
当該病原体がトウゴマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）からのリシン毒、ウルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）からのイプシロン毒またはブドウ球菌エンテロトキシンＢである、請求項１の予防的処置方法。
【請求項１７】
当該病原体がヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）である、請求項１の予防的処置方法。
【請求項１８】
当該病原体がインフルエンザウイルス、リノウイルス、アデノウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルスである、請求項１の予防的処置方法。
【請求項１９】
当該病原体がコロナウイルスである、請求項１の予防的処置方法。
【請求項２０】
ナトリウムチャンネル遮断剤またはその薬学的に許容できる塩を個体が吸入する呼吸に適した粒子のエアロゾル懸濁液にて投与する、請求項１の予防的処置方法。
【請求項２１】
当該ナトリウムチャンネル遮断剤またはその薬学的に許容できる塩を１種以上の空気浮遊病原体に曝露された後に投与する、請求項１の予防的処置方法。
【請求項２２】
ヒトにおいて病気を生じ得る空気浮遊病原体からの感染の危険性を低減させるための予防的処置方法であって、当該方法は式（Ｉ）に従ったナトリウムチャンネル遮断剤またはその薬学的に許容できる塩の有効量を空気浮遊病原体からの感染の危険性がありうるが当該病気の症状がないヒトの肺に投与することを含んでおり、ナトリウムチャンネル遮断剤またはその薬学的に許容できる塩の有効量はヒトにおいて感染の危険性を充分に低下させるものであり、式（Ｉ）は、
【化９】
2009511438.tif 000162
であり、式中、Ｘは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換または置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニルまたはフェニル−低級アルキル−スルホニル；Ｙは水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換の単環式アリールまたは−Ｎ（Ｒ２）２；Ｒ１は水素または低級アルキル；各Ｒ２は別々に、−Ｒ７，−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８，−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ７、または
【化１０】
2009511438.tif 000163
であり、式中、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基がお互いに１，２−または１，３−に位置するとき、当該Ｒ８基は結合して環状モノ若しくはジ−置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成することができ；
Ｒ３およびＲ４はおのおの別々に水素、式（Ａ）で示される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキルまたはピリジル−低級アルキルであるが、但し少なくともＲ３およびＲ４の１つは式（Ａ）で表される基であるのが条件で：
【化１１】
2009511438.tif 000164
式中、各ＲＬは別々に、−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＳＯ３Ｈ、
−Ｏ−グルクロニド、−Ｏ−グルコース、
【化１２】
2009511438.tif 000165
であり、式中２つの−ＣＨ２ＯＲ８基がお互いに１，２−または１，３−に位置するとき、当該Ｒ８基は結合して環状モノ若しくはジ−置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成することができ；
各ｏは別々に０から１０の整数であり；
各ｐは０から１０の整数であるが；
但し条件としてｏとｐの合計は各隣接する鎖において１から１０で；
各ｘは別々にＯ，ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０），ＣＨＮＲ７Ｒ１０、または単結合を表し；
各Ｒ５は別々に−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍＣ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍＺｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＨＣ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３であり；
式中、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに関し１，２−または１，３−に位置するとき、Ｒ８基は結合して環状モノまたはジ置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成することができ；
各Ｒ６は別々に、−Ｒ５、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＳＯ３Ｈ、
−Ｏ−グルクロニド、−Ｏ−グルコース、
【化１３】
2009511438.tif 000166
式中２つのＲ６が−ＯＲ１１で、フェニル環上で互いに隣接して位置する場合、当該２つのＲ６のアルキル部分は共に結合してメチレンジオキシ基を形成することができ、
式中２つの−ＣＨ２ＯＲ８がお互いに関して１，２−または１，３−に位置する場合、Ｒ８は結合して、環状のモノまたはジ置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成することができ；
各Ｒ７は別々に水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニルまたは−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｒ１０で；
各Ｒ８は別々に水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、または
【化１４】
2009511438.tif 000167
であり；
各Ｒ９は別々に−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり；
各Ｒ１０は別々に−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり；
各Ｚは別々にＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０またはＮＲ１０であり；
各Ｒ１１は別々に低級アルキルであり；
各Ｒ１２は別々に−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり；
各Ｒ１３は別々に水素、Ｒ７、Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１１Ｒ１１、
−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１０Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮ＋Ｒ１１Ｒ１１Ｒ１１、
−Ｒ７、Ｒ１０、
【化１５】
2009511438.tif 000168
であるが、但し条件としては少なくとも１つのＲ１３は水素、Ｒ７またはＲ１０以外の基でなければならず；
更に条件としてＮＲ１３Ｒ１３はそれ自身で結合して、以下の１つを含んでいる環を形成することができ：
【化１６】
2009511438.tif 000169
各Ｈｅｔは別々に−ＮＲ７、−ＮＲ１０、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−；−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ７−であり；
各ｇは別々に１から６の整数であり；
各ｍは別々に１から７の整数であり；
各ｎは別々に０から７の整数であり；
各Ｑは別々にＣ−Ｒ５、Ｃ−Ｒ６または窒素原子であり、環中では最大限３個のＱが窒素原子であり；
各Ｖは別々に−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮ＋Ｒ１１Ｒ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮ＋Ｒ１１Ｒ１１Ｒ１１であるが、条件としてはＶが直接窒素原子に結合している場合、Ｖは別々に−Ｒ７、Ｒ１０または（Ｒ１１）２でもあることができ；そこにおいては上記化合物のいずれに関しても２つの−ＣＨ２ＯＲ８基がそれぞれに関して１，２−または１，３−に位置している場合、当該Ｒ８基は結合して環状モノまたはジ置換した１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソロンを形成することができる、上記方法。
【請求項２３】
各−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３は別々に、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＮＨ２（Ｃ＝Ｎ）ＮＲ１３Ｒ１３である、請求項２２の方法。
【請求項２４】
各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３は別々に、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１３である、請求項２２の方法。
【請求項２５】
各−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３は別々に、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｍ−ＣＯＮＨＲ１３である、請求項２２の方法。
【請求項２６】
各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３は別々に、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３である、請求項２２の方法。
【請求項２７】
各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３は別々に、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２である、請求項２２の方法。
【請求項２８】
各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３は別々に、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＮＨ２−ＣＯ２ＮＲ１３Ｒ１３である、請求項２２の方法。
【請求項２９】
各Ｒ５は別々に、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＲ１３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−ＮＨＣＨ２（ＣＨＯＨ）２−ＣＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、
−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、
−ＣＨ２ＮＣＯ２Ｒ１３、
−ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ２）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２−（α−ＣＨＯＨ）２−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２（ＣＨＯＨ）２ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２［（ＣＨＯＨ）２ＣＨ２ＮＨ２］）２、
−（ＣＨ２）４−ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）４−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）４−ＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＳＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯ２Ｒ１３−（ＣＨ２）３ＣＯＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、または
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２である、請求項２２の方法。
【請求項３０】
当該空気浮遊病原体が炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および当該病気が炭疽病である、請求項２２の予防的処置方法。
【請求項３１】
当該空気浮遊病原体が大痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  ｍａｊｏｒ）および当該病気が天然痘である、請求項２２の予防的処置方法。
【請求項３２】
当該空気浮遊病原体がペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）および当該病気がペストである、請求項２２の予防的処置方法。
【請求項３３】
当該空気浮遊病原体がグラム陰性菌である、請求項２２の予防的処置方法。
【請求項３４】
当該グラム陰性菌がブルセラ菌関連種、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）およびＱ熱起因菌（Ｃｏｘｉａｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｔｉ）からなる群から選ばれる、請求項３３の予防的処置方法。
【請求項３５】
当該空気浮遊病原体がアルファウイルス、フラビウイルスまたはブンヤウイルスである、請求項２２の予防的処置方法。
【請求項３６】
当該空気浮遊病原体がトウゴマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）からのリシン毒素，ウエルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のイプシロン毒素またはブドウ状菌エンテロトキシンＢである、請求項２２の予防的処置方法。
【請求項３７】
当該空気浮遊病原体がヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）である、請求項２２の予防的処置方法。
【請求項３８】
当該空気浮遊病原体がインフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルスである、請求項２２の予防的処置方法。
【請求項３９】
当該空気浮遊病原体がコロナウイルスおよび当該病気が重症急性呼吸器症候群である、請求項２２の予防的処置方法。
【請求項４０】
ナトリウムチャンネル遮断剤またはその薬学的に許容できる塩はヒトが吸引する呼吸に適した粒子のエアゾル懸濁液で投与される、請求項２２の予防的処置方法。
【請求項４１】
ナトリウムチャンネル遮断剤またはその薬学的に許容できる塩は当該空気中浮遊病原体へ曝露後に投与される、請求項２２の予防的処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
（本特許の分野）
本特許は病原体、特にバイオテロリズムで使用されるであろう病原体で起こされる病気または病状に対する予防、曝露後の予防、防止または治療処置用のナトリウムチャンネル遮断剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
近年テロリズムの行為における生物的病原体の使用に関する懸念に対応する種々の研究プログラムおよび生物兵器防御施策が導入されてきている。これらの施策はヒトを殺戮し、恐怖を広めおよび社会を混乱させるバイオテロリズムまたは微生物或いは生物的毒物の使用に関する懸念に取り組むことを目的としている。例えば、国立アレルギー感染病研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＮＩＡＩＤ））は広域バイオテロリズムおよび新興と再興感染症における研究の必要性に取り組むための計画の要点をまとめた生物兵器防衛研究用の戦略案を開発した。当該案によると、米国市民への計画的な炭疽菌胞子の汚染ではバイオテロリズムに対する国の全体的備えにおいて隔たりを見せつける。更に、当該報告書はこれらの攻撃は、防止のための迅速に診断する試験法、ワクチンおよび免疫療法、およびバイオテロリズムの病原体で引き起こされる病気治療の薬物と生物製剤について必要性が満たされていないことを顕わにしたことを詳しく記述している。
【０００３】
種々なる研究努力の焦点の多くはバイオテロリズム病原体として潜在的危険性があると確認された病原体の生物学的研究、当該病原体に対する宿主の反応の研究、感染症に対するワクチンの開発、当該病原体に対して現在利用できる治療法と検討中の治療法の評価および脅威の病原体の徴候と症状を確認する診断法の開発に向けられてきた。当該努力は賞賛に値するが、バイオテロリズムに潜在的に利用できるとされる病原体は数多く挙げられているので、これらの努力は全てのバイオテロリズムの脅威について満足な応答を提供するには未だ充分ではなかった。加えて、バイオテロリズムの病原体として潜在的危険性であるとされた多くの病原体は、産業界による治療または予防的対策の開発に関して適当な経済的報奨を提供するものではない。その上、ワクチンのような予防的対策がバイオテロリズムで使用されるであろう各病原体に利用できたとしても、当該ワクチンの全てを一般の大衆に投与する経費は大層高くなる。
【０００４】
便利で効果的治療法が全てのバイオテロリズムの脅威に対して使用できるまで、病原体からの感染の危険性を防止または低減することができる防止的、予防的または治療的処置への強い必要性が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（簡単な要約）
本発明は予防的処置用の前述の方法を提供する。１つの態様では、１種以上の空中浮遊の病原菌からの感染に対する予防的処置を必要とする個体に、ナトリウムチャンネル遮断剤或いはその薬学的に許容できる塩の予防的に効果ある量を投与することを含む予防的処置法が提供される。
【０００６】
他の態様では、ヒトに病気を起こすことができる空中浮遊病原菌の感染の危険性を低減させるのに予防的処置法が提供され、前記方法は空中浮遊病原菌で感染の危険性があるが当該病気の症状を起こしていないヒトの肺にナトリウムチャンネル遮断剤またはその薬学的に許容できる塩の効果量を投与することを含み、ナトリウムチャンネル遮断剤または薬学的に許容できる塩の効果量とはヒトでの感染の危険性を低減するのに充分な量である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
他の態様では、汚染後の予防的処置または治療的処置は空中浮遊病原菌による感染の処置に供され、空中浮遊病原菌での感染に対して当該処置を必要としている個体の肺に、ナトリウムチャンネル遮断剤またはその薬学的に許容できる塩の効果量の投与を含んでいる。
【０００８】
例示された方法で使用することができるナトリウムチャンネル遮断剤には式Ｉによる化合物に相当するナトリウムチャンネル遮断剤が含まれる。式Ｉは式（Ｉ）で表されるピラジノイルグアニジン化合物の部類として表される：
【０００９】
【化１】
2009511438.tif 000002
式中、Ｘは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換または置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニルまたはフェニル−低級アルキル−スルホニル；Ｙは水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換または置換単環式アリールまたは−Ｎ（Ｒ２）２；Ｒ１は水素または低級アルキル；各Ｒ２は別々で−Ｒ７，−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８，−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ８−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ７、または
【００１０】
【化２】
2009511438.tif 000003
式中、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基がお互いに関して１，２−または１，３−に位置するとき、当該Ｒ８基は環状モノかジ−置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成するように結合できる；
Ｒ３およびＲ４はおのおの別々に水素、式（Ａ）で示される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキルまたはピリジル−低級アルキルであるが、但し条件として少なくともＲ３およびＲ４の１つは式（Ａ）で表される基である：
【００１１】
【化３】
2009511438.tif 000004
式中、各ＲＬは別々に−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＳＯ３Ｈ、
−Ｏ−グルクロニド、−Ｏ−グルコース、
【００１２】
【化４】
2009511438.tif 000005
であり、式中、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基がそれぞれに関して１，２−または１，３−に位置するとき、当該Ｒ８基は環状モノかジ−置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成するように結合でき；
各ｏは別々で０から１０の整数であり；
各ｐは０から１０の整数であるが；
但し条件としてｏとｐの合計は各隣接する鎖において１から１０であり；
各ｘは別個にＯ，ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０），ＣＨＮＲ７Ｒ１０であるか、単結合を表し；
各Ｒ５は別々に−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍＣ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍＺｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＨＣ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３であり；式中、２つの−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに関して１，２−または１，３−に位置するとき、当該Ｒ８基は結合して環状モノまたはジ置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成することができ；
各Ｒ６は別々に、−Ｒ５、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＳＯ３Ｈ、
−Ｏ−グルクロニド、−Ｏ−グルコース、
【００１３】
【化５】
2009511438.tif 000006
式中、２つのＲ６が−ＯＲ１１であり、互いにフェニル環上で隣接して位置する場合、当該２つのＲ６のアルキル部分は共に結合してメチレンジオキシ基を形成することができ、
式中、２つの−ＣＨ２ＯＲ８がお互いに関して１，２−または１，３−に位置する場合は、当該Ｒ８基は結合して、環状のモノまたはジ置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成することができ；
各Ｒ７は別々に水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニルまたは−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｒ１０で；
各Ｒ８は別々に水素、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニルまたは
【００１４】
【化６】
2009511438.tif 000007
であり；各Ｒ９は別々に−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり；
各Ｒ１０は別々に−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり；
各Ｚは別々にＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨＮＲ７Ｒ１０、Ｃ＝ＮＲ１０またはＮＲ１０であり；
各Ｒ１１は別々に低級アルキルであり；
各Ｒ１２は別々に−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり；
各Ｒ１３は別々に水素、Ｒ７、Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮ＋Ｒ１１Ｒ１１Ｒ１１、
−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１０Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮ＋Ｒ１１Ｒ１１Ｒ１１、
−Ｒ７、Ｒ１０、
【００１５】
【化７】
2009511438.tif 000008
であるが、但し条件としては少なくとも１つのＲ１３は水素、Ｒ７またはＲ１０以外の基でなければならず；
更に条件としてＮＲ１３Ｒ１３はそれ自身に結合して以下の１つを含んでいる環を形成することができ：
【００１６】
【化８】
2009511438.tif 000009
各Ｈｅｔは別々に−ＮＲ７、−ＮＲ１０、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−；−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ７−であり；
各ｇは別々に１から６の整数であり；
各ｍは別々に１から７の整数であり；
各ｎは別々に０から７の整数であり；
各Ｑは別々にＣ−Ｒ５、Ｃ−Ｒ６または窒素原子であり、環中では最大限３個のＱが窒素原子であり；
各Ｖは別々に−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮ＋Ｒ１１Ｒ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮ＋Ｒ１１Ｒ１１Ｒ１１であるが、
条件としてはＶが直接窒素原子に結合している場合、Ｖは別々に−Ｒ７、Ｒ１０または（Ｒ１１）２であることができ；そこで２つの−ＣＨ２ＯＲ８基がそれぞれに関して１，２−または１，３−に位置している場合、当該Ｒ８基は結合して環状モノまたはジ置換した１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソロンを形成することができ；そこでは上記化合物はいずれも薬学的に許容できるその塩であり得て、上記化合物には全ての光学異性体、ジオステレオマーおよびそのラセミ混合物が含まれる。
【００１７】
好ましい実施形態では、各−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３は上記の構造の範囲内となり別々に，
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＮＨ２（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３である。
【００１８】
他の好ましい実施形態では、各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３は上記の構造の範囲内となり別々に，
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ１３である。
【００１９】
他の好ましい実施形態では、各−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３は上記構造の範囲内となり別々に，
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｍ−ＣＯＮＨＲ１３である。
【００２０】
他の好ましい実施形態では、各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３は上記構造の範囲内となり別々に、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｍＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３である。
【００２１】
他の好ましい実施形態では、各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３は上記構造の範囲内となり別々に、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２である。
【００２２】
他の好ましい実施形態では、各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１３は上記した構造の範囲内であり別々に、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＮＨ２−ＣＯ２ＮＲ１３Ｒ１３である。
【００２３】
他の好ましい実施形態では、各Ｒ５は上記した構造の範囲内となり別々に、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＲ１３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−ＮＨＣＨ２（ＣＨＯＨ）２−ＣＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、
−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、
−ＣＨ２ＮＣＯ２Ｒ１３、
−ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ２）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２−（α−ＣＨＯＨ）２−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２（ＣＨＯＨ）２ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２［（ＣＨＯＨ）２ＣＨ２ＮＨ２］）２、
−（ＣＨ２）４−ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）４−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）４−ＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＳＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯ２Ｒ１３−（ＣＨ２）３ＣＯＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、または
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２或いはそれらの薬学的に許容できる塩およびそれらの全ての立体異性体、ジオステレオマーおよびラセミ体混合物を含むものである。
【００２４】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の予防的および治療的処置法は集団の一部が１種以上の空中浮遊病原体に曝露され、またはしたと考えられる状態において使用できる。当該予防的および治療的処置法は更に空中浮遊病原体への曝露の継続的な危険性または感染の危険性がある状態において使用される。当該状態は自然発生的病原体により起こるうる、またはバイオテロリズム事件により起こりえて、そこでは集団の一部は１種以上の病原体に意図的に曝される。感染からの危険性があると考えられる集団の個々人または一部を本明細書に開示した方法により処置することができる。当該処置は差し迫った病原体への曝露が予想されるか可能性がある曝露に先んじてか、或いは曝露が実際か疑わしいときの直後、好ましくはなるべく早期に開始するのが好ましい。典型的に、当該予防的処置法は危険性があると考えられるヒトで、病気に関して症状がでないヒトに対して使用されるであろう。本明細書で使用する“無症状”とは当該病気の症状が医療的に認められない、空中浮遊病原体に曝露したことによる感染または病気に未だ患っていない、または病気の検査で陽性ではないことを意味する。当該治療方法には必要に応じて曝露後の予防または治療的処置が含まれる。
【００２５】
ＮＩＡＩＤが確認している病原体の多くはエアロゾル化されているか、されることができるので、口または鼻を経由して体内に入り込むことができ、体の気道および肺へ移る。体のこれらの領域は自然に体に入る外来物に対しある程度防御する役割を果たす粘膜面を有している。外界と体の間の界面にある粘膜表面は多くの“先天的防御”、即ち防衛的機構を発達させている。当該先天的防御の主なる形態はそれらの表面を液体で洗浄することである。典型的には、粘膜表面上の液体層の量は、水とカチオン対イオンと結びついたアニオン（Ｃｌ−および／またはＨＣＯ３−）分泌をしばしば反映する上皮液体分泌および水と対アニオン（Ｃｌ−および／またはＨＣＯ３−）と結びついたＮａ＋吸収をしばしば反映する上皮液体吸収の間の均衡を反映する。
【００２６】
米国特許第６，２６４，９７５号中でＲ．Ｃ．Ｂｏｕｃｈｅｒがピラジノイルグアニジンチャンネル系遮断剤を投与することによる粘膜表面、特に鼻腔表面の水和の方法を記述している。アミロライド、ベンザミルおよびフェナミルで代表されるこれらの化合物は粘膜表面の水和に効果的である。米国特許第５，６５６，２５６号はベンザミルまたはフェナミルを投与して肺の中で粘液性分泌物を水和化し、例えば嚢胞性線維症および慢性気管支炎のような病気を処置する方法を記述している。米国特許第５，７２５，８４２号はアミロライドを投与することで肺から貯まっている粘液性分泌物を取除く方法を対象としている。
【００２７】
その全体が本明細書に参照で組み込まれている２００４年８月１８日出願の米国特許出願１０／９２０，３９１中に記載され例示されたある種のナトリウムチャンネル遮断剤は、人ごみ地域の環境、典型的には空気中に目的をもってまたは目的なしに取り込まれた病原体からの感染の危険性に対し、全体または部分的なヒトを守る予防的処置方法に使用できることは見出されている。当該処置はワクチンが入手できないところまたは曝露した集団に用意されていないところで曝露させられた人たち、および／または集団が曝された病原体により生じる感染に対する処置が充分ではないか全く入手できない状態にいる人たちを守るために効果的に使用できる。
【００２８】
いかなる理論で拘束されることなしに、本明細書に開示したナトリウムチャンネル遮断剤は驚いたことに充分に正常または健常な肺組織に使用できて空中浮遊病原体の取り込みを防止または軽減し、そして／或いは当該病原体の全てまたは一部を取除くことができると考えられている。好ましくは、当該ナトリウムチャンネル遮断剤は空中浮遊の病原体のウイルスまたは細菌の取り込みを防ぐか軽減することになる。ナトリウムチャンネル遮断剤の粘膜表面を水和する能力は、先ずヒトが曝された空中浮遊病原体を含有する粘膜を含む肺粘膜分泌物を水和し、その後体内から肺粘膜分泌物を除去するのを容易にする。体から肺粘膜分泌物を除去するように機能することで、当該ナトリウムチャンネル遮断剤は気管を通じて体に吸引または持ち込まれた病原体からの感染の危険性を防止または少なくとも軽減する。
【００２９】
本発明は主にヒト患者の予防的、曝露後の救済および治療処置に関するが、イヌおよびネコなど獣医学的目的にて他の哺乳類被験者の処置にも、空中浮遊病原体の感染または病気の危険性にある哺乳類の範囲で使用することができるであろう。
【００３０】
本明細書で使用する“気道”は咽頭の下部を含む口または喉から到達できるような呼吸系および肺における気道全体とともに、咽頭上部の領域の洞を含む頭部なかの通路を称する。
【００３１】
“病原体”および“病原因子”の用語は本明細書で使用する場合どちらを使っても変わりないが、病気を起こすことができる或いは病気を起こす病原体で作られる毒性物質を生じることができる、いずれかの病原体を意味する。典型的には当該病原因子は病気を起こす生物となるであろう。例としては、病原体は病気を起こすことができる細菌、プロトゾアまたはウイルスのようないずれかの微生物でありえる。
【００３２】
“空中浮遊病原体”という用語は空気を介して伝染することができるいずれかの病原体で、担体材料により空気を通って移動する病原菌および人工的にエアロゾル化または自然に空気中に生じる病原体を意味する。
【００３３】
本明細書で使用する用語“予防的”は感染の防止、感染の遅延、感染の阻止および／または病原体からの感染の危険性の低減を意味し、病原体への曝露前および後が含まれる。当該予防効果には、とりわけ病原体の体内への侵入能の低下、または病原菌が感染か病気を開始または起こす前に気道および体の気道表面に達する病原菌の全てまたは一部の体からの除去を含むことができる。病原菌が除去される気道には、体の気管および肺中の気道表面を含む粘膜表面を伴う気道表面の全体または一部が含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する用語“治療的”は病原体からの病気または感染を緩和することを意味する。
【００３５】
本発明で有用な化合物には式Ｉで表すようなナトリウムチャンネル遮断剤が含まれる。当該ナトリウムチャンネル遮断剤は、その全体が参照で本明細書中に組み込まれている２００４年８月１８日に出願された米国特許出願１０／９２０，３９１中に記述された手順と当技術分野の当事者であれば知っている手順を組合せて調製することができる。
【００３６】
式Ｉは上記のように表される。式（Ｉ）で表される化合物では、Ｘは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級シクロアルキル、非置換または置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニルまたはフェニル−低級アルキル−スルホニルでありうる。ハロゲンが好ましい。
【００３７】
ハロゲンの例にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素および臭素が好ましいハロゲンである。塩素が特に好ましい。本説明は本開示を通じて使用される用語“ハロゲン”に適用できる。
【００３８】
本明細書で使用する“低級アルキル”は８個未満の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この範囲には１，２，３，４，５，６および７個の炭素原子のように炭素原子の特定な値全体およびその間の部分的範囲が含まれる。用語“アルキル”は、例えば直鎖、分岐および環状アルキル基のような全ての種類の基を包含する。この説明は本開示を通して使用する用語“低級アルキル”に適用できる。適した低級アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチルなどが含まれる。
【００３９】
フェニル基への置換基にはハロゲン類が含まれる。特に好ましいハロゲン置換基は塩素および臭素である。
【００４０】
Ｙは水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、単環アリールまたは−Ｎ（Ｒ２）２でありうる。当該低級アルコキシ基のアルキルは上記したのと同じである。単環アリールの例にはフェニル基が含まれる。当該フェニル基は上記の如く非置換または置換されていてもよい。好ましいＹは−Ｎ（Ｒ２）２である。特に好ましいのは各Ｒ２が水素の化合物である。
【００４１】
Ｒ１は水素または低級アルキルでありうる。水素がＲ１として好ましい。
【００４２】
各Ｒ２は別々に−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ７または
【００４３】
【化９】
2009511438.tif 000010
である。
【００４４】
Ｒ２としては水素および低級アルキル、特にＣ１〜Ｃ３アルキルが好ましい。水素が特に好ましい。
【００４５】
Ｒ３およびＲ４は別々に水素、式（Ａ）で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、低級−（アルキルフェニルアルキル）、低級（アルコキシフェニル）−低級アルキル、ナフチル−低級アルキルまたはピリジル−低級アルキルでありうるが、条件としてＲ３およびＲ４の少なくとも１つは式（Ａ）で表される基である。
【００４６】
好ましい化合物はＲ３およびＲ４の１つが水素で、他が式（Ａ）で表せる化合物類である。
【００４７】
式（Ａ）では、−（Ｃ（ＲＬ）２）０−ｘ−（Ｃ（ＲＬ）２）ｐ−は芳香族環に結合したアルキレン基を規定する。変数ｏとｐはそれぞれ０から１０の整数であり、条件として鎖中のｏとｐの合計は１から１０であるというに従う。そこで、ｏとｐはそれぞれ０，１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０でありうる。好ましくはｏとｐの合計は２から６である。特に好ましい実施形態では、ｏとｐの合計は４である。
【００４８】
アルキレン鎖中の結合基ｘは、別々にＯ、ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）、ＣＨＮＲ７Ｒ１０でありえるか、或いは単結合を表す。
【００４９】
それゆえ、ｘが単結合を表せば当該環に結合するアルキレン鎖は−（Ｃ（ＲＬ）２）０＋ｐ−で表され、その中でｏ＋ｐは１から１０である。
【００５０】
各ＲＬは別々に、−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＳＯ３Ｈ、
−Ｏ−グルクロニド、−Ｏ−グルコース、
【００５１】
【化１０】
2009511438.tif 000011
である。
【００５２】
好ましいＲＬ基には−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２が含まれ、特にそこでは各Ｒ７は水素である。
【００５３】
式（Ａ）中のアルキレン基において、炭素に結合する１つのＲＬ基が水素以外であるとき、そのときその炭素原子に結合している他のＲＬは水素で、即ち式−ＣＨＲＬ−であることが好ましい。アルキレン鎖中の最大２つのＲＬ基が水素以外であることが同様に好ましく、そこでは当該鎖中の他のＲＬ基は水素である。更により好ましくは、アルキレン鎖中の１つのＲＬ基のみが水素以外で、そこでは当該鎖中の他のＲＬ基は水素でなる。これらの実施形態では、ｘが単結合を表すことが好ましい。
【００５４】
本発明の他の特定な実施形態では、当該アルキレン鎖中の全てのＲＬ基は水素である。これらの実施形態では、当該アルキレン鎖は式
−（ＣＨ２）０−ｘ−（ＣＨ２）ｐ−で表される。
【００５５】
式（Ａ）中の環に１つのＲ５が存在する。各Ｒ５は別々に、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ７、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍＣ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍＺｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｎ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ７ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＨＣ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、
Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３であるが、条件として２つの−ＣＨ２ＯＲ８基がお互いに関して１，２−または１，３−に位置する場合、当該Ｒ８基は結合できて環状モノ−またはジ−置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソロンを形成する。
【００５６】
好ましい実施形態では、各−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３は上記の構造の範囲内となり、そしてこれとは別に−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＮＨ（Ｃ＝Ｎ）−ＮＲ１３Ｒ１３となる。
【００５７】
他の好ましい実施形態では、各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３は上記構造の範囲内となるが、これとは別に−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ１３となる。
【００５８】
他の好ましい実施形態では、各（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３は上記構造の範囲内となるが、これとは別に−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｍ−ＣＯＮＨＲ１３となる。
【００５９】
他の好ましい実施形態では、各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚｇ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３は上記構造の範囲内となるが、これとは別に−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｍＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３となる。
【００６０】
他の好ましい実施形態では、各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ１３Ｒ１３は上記構造の範囲内となるが、これとは別に−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２となる。
【００６１】
他の好ましい実施形態では、各Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｇ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３は上記構造の範囲内となるが、これとは別に−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＮＨ２−ＣＯ２ＮＲ１３となる。
【００６２】
他の好ましい実施形態では、各Ｒ５は上記構造の範囲内となるが、これとは別に、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＲ１３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−ＮＨＣＨ２（ＣＨＯＨ）２−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３、
−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、
−ＣＨ２ＮＣＯ２Ｒ１３、
−ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ２）−ＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２−（α−ＣＨＯＨ）２ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２（ＣＨＯＨ）２ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２［（ＣＨＯＨ）２ＣＨ２ＮＨ２］）２、
−（ＣＨ２）４−ＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−（ＣＨ２）４−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
−（ＣＨ２）４−ＣＯ２Ｒ１３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＳＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯ２Ｒ１３−（ＣＨ２）３ＣＯＮＨＣＯ２Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２、または
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２となる。
【００６３】
式（Ａ）の環上には４個のＲ６基がある。各Ｒ６はそれぞれ別個に、−Ｒ７、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、
−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＳＯ３Ｈ、
−Ｏ−グルクロニド、−Ｏ−グルコース、または
【００６４】
【化１１】
2009511438.tif 000012
である。
【００６５】
加えて、Ｒ６基の１個以上が前に説明したＲ６基の広い定義内に入るＲ５基の１つになりうる。
【００６６】
２個のＲ６が−ＯＲ１１で、フェニル基上で互いに隣接して位置するとき、当該２つの基のアルキル部分は互いに結合できてメチレンジオキシ基、即ち式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−の基を形成する。
【００６７】
前に検討した如くＲ６は水素でありうる。そこで、１，２，３または４個のＲ６基は水素以外になりうる。好ましくはＲ６の多くて３個は水素以外である。
【００６８】
各ｇは別々に１から６の整数である。そこで、各ｇは１，２，３，４，５または６になりうる。
【００６９】
各ｍは１から７の整数である。そこで、各ｍは１，２，３，４，５，６または７になりうる。
【００７０】
各ｎは０から７の整数である。そこで、各ｍは０，１，２，３，４，５，６または７になりうる。
【００７１】
式（Ａ）中の各ＱはＣ−Ｒ５、Ｃ−Ｒ６または窒素原子で、環中の最大３個のＱが窒素である。そこで、１，２または３個の窒素が環中に存在する。好ましくは、最大２個のＱが窒素である。より好ましくは、最大１個のＱが窒素である。１つの特定の実施形態では、当該窒素原子は当該環の３の位置にある。他の実施形態では、各ＱはＣ−Ｒ５またはＣ−Ｒ６のどちらか、即ち当該環中には窒素が存在しない。
【００７２】
式（Ａ）で表される適した基のより詳しい例は以下の式（Ｂ）〜（Ｅ）で示される：
【００７３】
【化１２】
2009511438.tif 000013
式中、ｏ，ｘ，ｐ，Ｒ５およびＲ６は上で定義した通りである；
【００７４】
【化１３】
2009511438.tif 000014
式中ｎは１から１０の整数で、Ｒ５は上記で定義された通りである；
【００７５】
【化１４】
2009511438.tif 000015
式中、ｎは１から１０の整数で、Ｒ５は上記で定義された通りである；
【００７６】
【化１５】
2009511438.tif 000016
式中、ｏ，ｘ，ｐおよびＲ５は上記で定義された通りである。
【００７７】
好ましい実施形態では、Ｙは−ＮＨ２である。
【００７８】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００７９】
他の好ましい実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００８０】
他の好ましい実施形態では、Ｘは塩素である。
【００８１】
他の好ましい実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００８２】
他の好ましい実施形態では、ＲＬは水素である。
【００８３】
他の好ましい実施形態では、ｏは４である。
【００８４】
他の好ましい実施形態では、ｐは０である。
【００８５】
他の好ましい実施形態では、ｏとｐの合計は４である。
【００８６】
他の好ましい実施形態では、ｘは単結合を表す。
【００８７】
他の好ましい実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００８８】
他の好ましい実施形態では、最大１個のＱは窒素原子である。
【００８９】
他の好ましい実施形態では、Ｑのいずれも窒素原子ではない。
【００９０】
他の好ましい実施形態では：
Ｘはハロゲンであり；
Ｙは−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は−Ｒ７、−ＯＲ７、ＣＨ２Ｏ７または−ＣＯ２Ｒ；
Ｒ３は式（Ａ）で表される基であり：そして
Ｒ４は水素、式（Ａ）で表される基または低級アルキルである。
【００９１】
Ｘは塩素または臭素であり；
Ｙは−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
最大３個のＲ６は上記の如く水素以外であり；
最大３個のＲＬは上記の如く水素以外であり；そして
最大２個のＱは窒素原子である。
【００９２】
他の好ましい実施形態では：Ｙは−ＮＨ２である。
【００９３】
他の好ましい実施形態では：
Ｒ４は水素であり；
最大１個のＲＬは上記の如く水素以外であり；
最大２個のＲ６は上記の如く水素以外であり；そして
最大１個のＱは窒素である。
【００９４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【００９５】
【化１６】
2009511438.tif 000017
【００９６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【００９７】
【化１７】
2009511438.tif 000018
【００９８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【００９９】
【化１８】
2009511438.tif 000019
【０１００】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１０１】
【化１９】
2009511438.tif 000020
【０１０２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１０３】
【化２０】
2009511438.tif 000021
【０１０４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１０５】
【化２１】
2009511438.tif 000022
【０１０６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１０７】
【化２２】
2009511438.tif 000023
【０１０８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１０９】
【化２３】
2009511438.tif 000024
【０１１０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１１１】
【化２４】
2009511438.tif 000025
【０１１２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１１３】
【化２５】
2009511438.tif 000026
【０１１４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１１５】
【化２６】
2009511438.tif 000027
【０１１６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１１７】
【化２７】
2009511438.tif 000028
【０１１８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１１９】
【化２８】
2009511438.tif 000029
【０１２０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１２１】
【化２９】
2009511438.tif 000030
【０１２２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１２３】
【化３０】
2009511438.tif 000031
【０１２４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１２５】
【化３１】
2009511438.tif 000032
【０１２６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１２７】
【化３２】
2009511438.tif 000033
【０１２８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１２９】
【化３３】
2009511438.tif 000034
【０１３０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１３１】
【化３４】
2009511438.tif 000035
【０１３２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１３３】
【化３５】
2009511438.tif 000036
【０１３４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１３５】
【化３６】
2009511438.tif 000037
【０１３６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１３７】
【化３７】
2009511438.tif 000038
【０１３８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１３９】
【化３８】
2009511438.tif 000039
【０１４０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１４１】
【化３９】
2009511438.tif 000040
【０１４２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１４３】
【化４０】
2009511438.tif 000041
【０１４４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１４５】
【化４１】
2009511438.tif 000042
【０１４６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１４７】
【化４２】
2009511438.tif 000043
【０１４８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１４９】
【化４３】
2009511438.tif 000044
【０１５０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１５１】
【化４４】
2009511438.tif 000045
【０１５２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１５３】
【化４５】
2009511438.tif 000046
【０１５４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１５５】
【化４６】
2009511438.tif 000047
【０１５６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１５７】
【化４７】
2009511438.tif 000048
【０１５８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１５９】
【化４８】
2009511438.tif 000049
【０１６０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１６１】
【化４９】
2009511438.tif 000050
【０１６２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１６３】
【化５０】
2009511438.tif 000051
【０１６４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１６５】
【化５１】
2009511438.tif 000052
【０１６６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１６７】
【化５２】
2009511438.tif 000053
【０１６８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１６９】
【化５３】
2009511438.tif 000054
【０１７０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１７１】
【化５４】
2009511438.tif 000055
【０１７２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１７３】
【化５５】
2009511438.tif 000056
【０１７４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１７５】
【化５６】
2009511438.tif 000057
【０１７６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１７７】
【化５７】
2009511438.tif 000058
【０１７８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１７９】
【化５８】
2009511438.tif 000059
【０１８０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１８１】
【化５９】
2009511438.tif 000060
【０１８２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１８３】
【化６０】
2009511438.tif 000061
【０１８４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１８５】
【化６１】
2009511438.tif 000062
【０１８６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１８７】
【化６２】
2009511438.tif 000063
【０１８８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１８９】
【化６３】
2009511438.tif 000064
【０１９０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１９１】
【化６４】
2009511438.tif 000065
【０１９２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１９３】
【化６５】
2009511438.tif 000066
【０１９４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１９５】
【化６６】
2009511438.tif 000067
【０１９６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１９７】
【化６７】
2009511438.tif 000068
【０１９８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０１９９】
【化６８】
2009511438.tif 000069
【０２００】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２０１】
【化６９】
2009511438.tif 000070
【０２０２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２０３】
【化７０】
2009511438.tif 000071
【０２０４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２０５】
【化７１】
2009511438.tif 000072
【０２０６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２０７】
【化７２】
2009511438.tif 000073
【０２０８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２０９】
【化７３】
2009511438.tif 000074
【０２１０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２１１】
【化７４】
2009511438.tif 000075
【０２１２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２１３】
【化７５】
2009511438.tif 000076
【０２１４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２１５】
【化７６】
2009511438.tif 000077
【０２１６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２１７】
【化７７】
2009511438.tif 000078
【０２１８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２１９】
【化７８】
2009511438.tif 000079
【０２２０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２２１】
【化７９】
2009511438.tif 000080
【０２２２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２２３】
【化８０】
2009511438.tif 000081
【０２２４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２２５】
【化８１】
2009511438.tif 000082
【０２２６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２２７】
【化８２】
2009511438.tif 000083
【０２２８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２２９】
【化８３】
2009511438.tif 000084
【０２３０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２３１】
【化８４】
2009511438.tif 000085
【０２３２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２３３】
【化８５】
2009511438.tif 000086
【０２３４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２３５】
【化８６】
2009511438.tif 000087
【０２３６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２３７】
【化８７】
2009511438.tif 000088
【０２３８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２３９】
【化８８】
2009511438.tif 000089
【０２４０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の式で表される：
【０２４１】
【化８９】
2009511438.tif 000090
【０２４２】
式（Ｉ）の化合物は遊離塩基として調製され、使用されることができる。その他、当該化合物は薬学的に許容できる塩として調製され、使用されることができる。薬学的に許容できる塩は親化合物の望ましい生物活性を保つまたは強化する塩であり、望ましくない毒性効果を与えるものではない。当該塩の例は、（ａ）例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸で形成される酸付加塩；（ｂ）例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクチュロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトネート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタール酸、マンデリン酸、乳酸などの有機酸で形成される塩；および（ｃ）例えば塩素、臭素およびヨウ素の元素アニオンから形成される塩である。
【０２４３】
式（Ｉ）の範囲内の化合物の全ての光学異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物は本発明に包含される。当該光学異性体およびジオステレオマーの混合物の全ては本発明の範囲内である。
【０２４４】
本明細書で開示される活性化合物は患者の肺に適した手段のいずれでも投与してもよいが、好ましくは当該活性化合物からなる呼吸に適した粒子のエアゾル浮遊物で投与し、それを患者が吸入する。当該化合物は口または鼻を通して吸い込むことができる。当該活性化合物はこれだけに限らないが、乾燥粉末吸入剤、定量噴霧吸入剤、または液体／液体懸濁液のような種々の形状にエアロゾル化することができる。含まれるナトリウムチャンネル遮断剤の量は望ましい効果を達成するのに充分な量および本明細書に参照として組み込まれた米国特許出願第１０／９２０，３９１号に記述されているような量である。
【０２４５】
本発明を実施するために調製された固形または液状微粒子ナトリウムチャンネル遮断剤には呼吸に適した大きさの粒子が含まれる：即ち吸入するとき粒子は口および喉頭を通過して肺の気管支および肺胞に入るほど充分に小さい。一般的に、約１から５ミクロンの範囲の大きさの粒子（より詳しくは、約４．７ミクロン未満の大きさ）が呼吸できるのに適している。エアゾル中に含まれる呼吸に適さない大きさの粒子は喉に置いて飲み込み、そしてエアゾル中の呼吸に適さない粒子の量は好ましくは最小化される。鼻投与に際しては、１０〜５００μｍの範囲の粒子大が鼻腔に留めるには好ましい。鼻腔投与は病原体が主に鼻を通じて入り込むときに有用である。しかしながら、当該病原体が肺に入り込んだと思われる場合に有効的な予防手当てを確保するためには、肺に到達する剤形にてナトリウムチャンネル遮断剤の少なくとも一部を投与するのが好ましい。
【０２４６】
活性化合物の用量は望ましい予防的効果および患者の状態により変わるが、一般的には添付した出願に記述したように患者の気管表面で活性化合物の溶解濃度を達成するのに充分であればよい。投与される活性化合物の特定な製剤の溶解度によるが、１日量は１または数回の単位用量投与に分けても良い。当該調剤はいずれかの適した手段であらかじめ包装した単位として供与することができる（例えば、ゼラチンカプセル中にカプセル化）
【０２４７】
気道投与用に適した製剤処方には溶液、乳化液、懸濁液およびエキスの処方が含まれる。大まかには、Ｊ．Ｎａｉｍ，Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ、Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａｃｔｓ，ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｈａｐ．８６（第１９版．１９９５）を参照。鼻腔内投与に適した製剤処方はＳｃｈｏｒの米国特許第４，３８９，３９３号；Ｉｌｌｕｍの第５，７０７，６４４号、Ｓｕｚｕｋｉの第４，２９４，８２９号およびＳｕｚｕｋｉの第４，８３５，１４２号に記載されているように調製できる。
【０２４８】
本発明による処方の製造において、活性薬剤或いはその生理学的に許容できる塩またはその遊離塩基は典型的にはとりわけ許容できる担体と混合する。当該担体は当然当該処方中で他のいずれもの成分と相性が良いという意味で許容されなければならず、患者に有害であってはならない。当該担体は固形または液状、または両方でよく、好ましくは単位用量処方、例えばカプセルとして当該化合物と処方され、当該活性化合物を０．５重量％から９９重量％含むことができる。１種以上の活性化合物が本発明の処方中に組み込まれてもよく、処方は当該成分の混合から成り立っている良く知られている製薬学の手法のいずれかで調製することができる。
【０２４９】
当該活性化合物を含んでいる液状粒子のエアロゾルまたはミストは、鼻腔投与用に滅菌食塩水または滅菌水のような水溶性で薬学的に許容できる担体中にて、活性成分を伴う簡単な鼻腔スプレイのような適したいずれかの手段で作ることができる。他の手段には圧力駆動エアロゾル噴霧器または超音波噴霧器によるエアロゾルの作成が含まれる。例えば米国特許第４，５０１，７２９号を参照。噴霧器は市販され入手可能で、それは典型的には空気または酸素を狭いベンチュリオリフィスを通す圧縮ガスの加速によるか、超音波攪拌によるかのどちらかで活性成分の溶液または懸濁液を治療用エアロゾルミストに変える。噴霧器で使用するための適した処方は液状担体中に入れた活性成分からなる。当該担体は典型的には水（最も好ましくは滅菌、発熱物質なしの水）または希釈アルコール水溶液で、好ましくは例えば塩化ナトリウムの添加による生体液で等張性にしたものである。
【０２５０】
当該活性化合物を含んでいる固形粒子のエアロゾルまたはミストは同じようにいずれかの固形粒子薬剤エアロゾル発生器で作ることができる。固体粒子薬剤を患者に投与するためのエアロゾル発生器は、上で説明したように呼吸に適した粒子を作成し、ヒト投与用に適した速度で薬剤の所定の一定量を含有しているエアロゾルの量を生成する。当該エアロゾル発生器は当技術分野で知られている。例えば、米国特許第５，７２５，８４２号を参照。
【０２５１】
固形粒子エアゾル発生器の１つの具体的様式は吸入器である。吸入で投与するのに適した処方には、吸入器の方式で送達または嗅ぐ方式で鼻腔内へ取り込むことができる細かく砕いた粉末が含まれる。当該吸入器では当該粉末（例えば、本明細書で説明した処置を実施するのに効果的な一定用量）は典型的にはゼラチンか樹脂で作ったカプセルまたはカートリッジ中に含有され、それはその場で穴が開けられるか開かれ、当該粉末は吸入での装置を通じた空気吸引または手動ポンプを用いることで送達される。吸入器に使用される粉末は当該活性成分のみか、または当該活性成分とラクトースなどの適した粉末希釈剤および場合により界面活性剤を含む粉末混合物のいずれかである。
【０２５２】
例として示すエアロゾル生成器の第二の型は一定量吸入器を含む。一定量吸入器は加圧エアロゾルディスペンサーで、典型的には当該活性成分の液体化した推進剤中の懸濁または溶液処方を含んでいる。これらの装置を使用すると、装着したバルブを通して当該処方の一定容量、典型的に１０から１５０μｌを送達するために放出し、当該活性成分を含有する細粒子噴霧を作り出す。本発明を実施する上でいずれの推進剤も使用でき、クロロフルオロ炭素含有推進剤および非クロロフルオロ炭素含有推進剤の両方が含まれる。適した推進剤にはある種のクロロフルオロ炭素化合物、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびそれらの混合物が含まれる。
【０２５３】
当該処方は追加的に例えばエタノールのような１種類以上の共溶媒、オレイン酸かソルビタントリオレエートのような界面活性剤、抗酸化剤、メチルヒドロキシ安息香酸メチルのような防腐剤、揮発性油、緩衝剤および適した芳香剤を含有してもよい。
【０２５４】
添付した出願特許中に記載されたようなナトリウムチャンネル遮断剤の呼吸に適した乾燥粒子を含んでいる組成物はそれらの出願特許中に詳述されたように調製できる。当該活性化合物は単独（即ち、当該固形粒子組成物は当該活性化合物から基本的に構成される）または分散剤、希釈剤或いは糖類（即ち、ラクトース、蔗糖、トレハロース、マンニトール）のような担体または他の肺或いは気道送達用の他の許容できる賦形剤との組合せで処方され、それは当該活性化合物といずれかの適した比率で混合される（例えば、一例では重量で１対１）。当該乾燥粉末固形微粒子化合物は、噴霧乾燥、製粉、凍結乾燥などのような当技術分野で既知の方法で得られる。
【０２５５】
当該エアロゾルまたはミストが固形または液体粒子から形成されていても、エアロゾル形成器により作られるのは１分当たり約１０から約１５０リットル、より好ましくは１分当たり約３０から約１５０リットル、そして相当好ましくは１分当たり約６０リットルの速度である。薬剤のより多くの量を含有しているエアロゾルであればより素早く投与できる。
【０２５６】
他の薬剤は開示した活性化合物とともに、当該薬剤が当該処方中で当該活性化合物および他の成分と適合性があれば投与してもよいし、本明細書で説明したように投与することができる。
【０２５７】
本発明の曝露後予防、救助および治療処置法により防止される病原体には、口、鼻または経鼻気道を通して体に入る、即ち肺へ進入するいずれの病原体も含む。典型的には当該病原体は自然発生またはエアロゾル化のいずれかによる浮遊病原体になるであろう。当該病原体は自然発生或いはエアロゾル化または環境へ当該病原体を導く他の方法で意図的に環境に持ち込まれたものでもよい。自然的に空気中に伝染したものではない多くの病原体は、バイオテロリズムで使用するためにエアロゾル化されたものまたはされる可能性があるものである。
【０２５８】
本発明の処置が有効となる病原体には、これだけに限らないがＮＩＡＩＤが説明した範疇Ａ，ＢおよびＣ優先病原体が含まれる。これらの範疇は米国疾病予防センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ））が編集した表に全般的に相当する。ＣＤＣが設定したように、範疇Ａ病原体はヒトからヒトに容易に広まるまたは伝染することができるもので、大きな公衆衛生的影響の可能性を伴い高い死亡率を生じる。範疇Ｂ病原体は次の優先順位で、広まるのが中等度に容易で中等度の罹患率と低死亡率を生じる。範疇Ｃはそれらの入手しやすさ、生産と散布のしやすさおよび高い罹患率と死亡率ゆえに、将来大量散布用に設計することができる新に出現する病原体からなる。
範疇Ａ：Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ（炭疽菌）
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ（ボツリヌス中毒症）
Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔ（ペスト）
Ｖａｒｉｏｌａ  ｍａｊｏｒ（天然痘）および他のポックスウイルス
Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ（野兎病）
ウイルス性出血熱、
アレナウイルス属，
ＬＣＭ（リンパ球性脈絡髄膜炎）、Ｊｕｎｉｎ  ｖｉｒｕｓ，
マチュポウイルス，グアナライトウイルス，
ラッサ熱，
ブンヤウイルス属，
ハンタウイルス，
リフトバレー熱，
フラビウイルス属，
デング熱，
フィロウイルス属，
エボラ，
マールブルグ，
範疇Ｂ：Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ（類鼻疽），
Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｔｉ（Ｑ熱），
Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ（ブルセラ病），
Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ（鼻疽），
トウゴマからのリシン毒素，  
ウエルシュ菌のイプシロン毒素，
ブドウ状菌エンテロトキシンＢ，
発疹チフス（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ），
食物および水由来病原体
細菌：
下痢原性大腸菌、
病原性ビブリオ、
赤痢菌種、
サルモネラ菌種、
リステリア・モノサイトゲネス、
カンピロバクター・ジェジュニ、
エルシニア・エンテロコリチカ、
ウイルス：
カリシウイルス属、
Ａ型肝炎、
プロトゾア：
クリプトスポリジウム・パルバム、
シクロスポラ・カヤテネンシス、
ジアルジア・カヤテネンシス、
赤痢アメーバ、
トキソプラズマ、
微胞子虫および
追加のウイルス性脳炎、
西ナイルウイルス、
ラクロス、
カリフォルニア脳炎、
ベネゼエラウマ脳炎、
東部ウマ脳炎、
西部ウマ脳炎、
日本脳炎ウイルスおよび
キャサヌール森林ウイルス、そして
【０２５９】
範疇Ｃ：ニパウイルスおよび付加的ハンタウイルスのような新たに出現する感染病の脅威、クリミア・コンゴ出血熱ウイルスのようなダニ媒介出血熱ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、黄熱病、多剤耐性結核菌、インフルエンザ、他のリケッチアおよび狂犬病。
【０２６０】
それに対して防止できるかそれにより感染の危険が減少する追加の病原体には、インフルエンザウイルス属、リノウイルス属、アデノウイルス属および呼吸器合胞体ウイルス類などが含まれる。それに対して防止できるであろう更なる病原体は重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を起こすと考えられるコロナウイルスである。
【０２６１】
上記に掲載された多くの病原体は空気を通して体に導入されると、特に有害であることが知られている。例えば、炭疽病を起こす病原体の炭疽菌は、経皮、吸入および消化器の３通りの主な臨床形態がある。３通り全てで死に導かれるが、経皮および消化器炭疽病の早期抗生物質処置で通常これらの形態の炭疽病を治癒する。他方、吸入炭疽病は抗生物質処置しても致死的病気でありうる。最初の症状は通常の風邪に似ている。数日後、当該症状は重度の呼吸障害とショック状態に進行する。自然に生じるまたは偶発的な感染に関しては、ＮＩＡＩＤによれば適切な抗生物質および他の利用可能な対症療法によっても従来の死亡率は約７５パーセントと考えられている。吸入的炭疽病は胞子が歯槽空間に定着し、ついで肺胞性マクロファージで摂取される。生き残った胞子がそののち縦隔リンパ節に転送され、そこで６０日以上までに発芽できる。発芽後、複製細菌が毒素を放出し病気が生じる。ナトリウムチャンネル遮断剤の作用により肺粘膜分泌が水和化して当該胞子を全体的または部分的に体から除去できるので、ナトリウムチャンネル遮断剤の予防的効果量投与によりこの過程が中断される。
【０２６２】
ヒトからヒトへ簡単に転移する最も危険な潜在的生物兵器の１つとして主に心配される他の病原体で、効果的治療がなく当該ウイルスに全面的免疫を有するヒトが少ないのは天然痘ウイルス、大痘瘡である。天然痘は主に感染したヒトから吐き出されたエアロゾル化した唾液飛沫によりヒトからヒトに直接拡がる。最初の症状には高熱、疲労感、頭痛および背痛が含まれ、ついで２，３日内に特徴的発疹がでる。
【０２６３】
本発明は天然痘ウイルスまたは他のポックスウイルスに曝露或いは曝露した可能性がある１人以上の個体に予防的処置をする方法を提供し、それはナトリウムチャンネル遮断剤の予防的効果量を投与することが含む。ナトリウムチャンネル遮断剤の効果量の投与は、ナトリウムチャンネル遮断剤の作用で水和した水和肺粘膜分泌物が除去されることにより個体が曝露したエアロゾル化唾液飛沫中に存在する大痘瘡ウイルスまたは他のポックスウイルスが身体から全体的または部分的に除去されるように機能する。
【０２６４】
細菌のペスト菌は疫病を引き起こし、世界全体で広く入手が可能である。ＮＩＡＩＤは、伝染力が強いエアロゾル化したＹ．ｐｅｓｔｉｓ桿菌を少量吸引することによる感染で肺ペストを導くことができ、それは処置をしなければ殆ど１００％の死亡率を示すことを報告していた。肺ペストは当初熱と咳の徴候を有し、他の呼吸器系病気と類似する。抗生物質はペストに対して効果的であるが、抗生物質での成功はどれだけ早く薬物治療が始まるか、吸入した細菌の量および患者への対症療法の程度による；効果あるワクチンは広くは入手ができない。
【０２６５】
本発明はエアロゾル化したＹ．ｐｅｓｔｉｓ桿菌への曝露または曝露の可能性がある１以上の個体を予防的に処置する方法を提供するが、それはナトリウムチャンネル遮断剤の投与を含む。ナトリウムチャンネル遮断剤の効果量の投与は、ナトリウムチャンネル遮断剤の作用により水和化した水和化肺粘膜分泌物を除去してエアロゾル化Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ桿菌を身体から全てまたは部分的に取除くように機能する。
【０２６６】
ボツリヌス毒素は、それが環境に容易に放出されるので他の主なバイオテロリズムの脅威を呈すると考えられる物質である。抗生物質はボツリヌス毒素に対して効果的でなく、是認されたワクチンは存在しない。当該毒素は食料を介して伝達するが、当該ボツリヌス毒素は粘膜表面から吸収されるので、本発見はボツリヌス毒素に曝露または曝露可能性のある１以上の個体へナトリウムチャンネル遮断剤の投与を含む予防的処置の方法を提供する。
【０２６７】
Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓは１０個程度の生物で感染を起こすことができてエアロゾル化されうるので、野兎病を起こす細菌はバイオテロリスト病原体可能性ありとＮＩＡＩＤが特定した。自然感染は浮遊粒子の吸入後に生じる。野兎病は抗生物質で処置でき、実験的ワクチンは存在するがこの病気につき研究している研究者が非常に少ないので野兎病に関する最適な治療方法の知識は限られている。本発明はエアロゾル化したＦｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓに曝露または曝露可能性のある１以上の個体への予防的処置の方法を提供する。ナトリウムチャンネル遮断剤の効果量の投与は、ナトリウムチャンネル遮断剤の作用で水和した水和肺粘膜分泌物を除去することによりエアロゾル化したＦｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓを身体から全てまたは部分的に取除くように機能する。
【０２６８】
エアロゾル経路で感染する潜在性を有すると広く考えられている範疇ＢおよびＣにはブルセラ菌関連種、類鼻疽菌、鼻疽菌、Ｑ熱起因菌および選ばれたリッケチア種のようなグラム陰性菌が含まれる。これらの病原体それぞれが少数の生物吸入ののち感染を引き起こすことができると考えられている。ブルセラ菌関連種はブルセラ症を引き起こせる。６種類のブルセラ菌関連種の４種、Ｂ．ｓｕｉｓ、Ｂ．ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ、Ｂ．ａｂｏｒｔｕｓおよびＢ．ｃａｎｉｓはヒトでブルセラ症を生じることが知られている。類鼻疽菌はヒトと他の哺乳類および鳥類に類鼻疽症を起こすことができる。鼻疽菌は、通常ウマ、ラバおよびロバの病気である鼻疽を起こす微生物であるが、ＮＩＡＩＤによるとエアロゾル曝露の後に感染すると報告されている。Ｑ熱起因菌はＱ熱を生じることができ、高い感染性がある。感染はエアロゾル化した細菌によると報告され、数個の微生物だけの吸引で感染を引き起こす。Ｒ．ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｒ．ｃｏｎｏｒｒｉｉおよびＲ．ｔｙｐｈｉはエアロゾル経路により低投与量感染能を有していることが見出された。
【０２６９】
本発明はエアロゾル化したブルセラ菌関連種、類鼻疽菌、鼻疽菌、Ｑ熱起因菌および選ばれたリッケチア種のようなグラム陰性菌への曝露または曝露の可能性がある１以上の個体を予防的に処置する方法を提供するが、それはナトリウムチャンネル遮断剤の投与を含む。ナトリウムチャンネル遮断剤の効果量の投与は、ナトリウムチャンネル遮断剤の作用により水和した水和化肺粘膜分泌物の除去で身体からエアロゾル化したグラム陰性菌を全てまたは部分的に取除くように機能する。
【０２７０】
多くの典型的節足動物媒介ウイルスはエアロゾル化物曝露後のその極度な感染力により、バイオテロリストの潜在的兵器として極度の脅威をもたらすと考えられている。これらのウイルスにはウイルス性脳炎および出血熱の重要な病原体であるアルボウイルスが含まれる。当該ウイルスにはベネゼエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルスおよび西部ウマ脳炎ウイルスのようなアルファウイルスを含むことができる。他のこのようなウイルスは西部ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス群および黄熱病ウイルスのようなフラビ・ウイルスを含むことができる。脅威をもたらすだろう更なるウイルス群にはカリフォルニア脳炎ウイルスまたはラクロスウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルスのようなブンヤウイルス属が含まれる。ＮＩＡＩＤによれば、ワクチンまたは効果的特定治療はこれらのウイルスのごく僅かにしか利用できない。ヒトではアルボウイルス感染は、通常当初では無症状或いは熱、痛みおよび疲労のような非特定的インフルエンザ様症状を生じる。
【０２７１】
本発明はエアロゾル化したアルボウイルスへの曝露または曝露の可能性がある１以上の個体に予防的な処置をする方法を提供するが、それはナトリウムチャンネル遮断剤の投与を含む。ナトリウムチャンネル遮断剤の効果量の投与は、ナトリウムチャンネル遮断剤の作用の水和化による水和化肺粘膜分泌物の除去でアルボウイルスを身体から全てまたは部分的に取除くように機能する。
【０２７２】
トウゴマからのリシン毒素，ウエルシュ菌のイプシロン毒素およびブドウ状菌エンテロトキシンＢのような特定な範疇Ｂ毒素も潜在的テロリズムの道具として考えられる。これらの毒素のそれぞれがエアロゾルへの吸入曝露により環境または集団に送達される。リシン毒素の低用量吸入は鼻および喉のうっ血および気管支喘息を起こすだろうが、より高い用量吸入曝露は重症の肺炎、急性炎症および非ヒト霊長類に気道の広範囲な壊死を生じる。ウエルシュ菌はヒトおよび動物に感染できる嫌気性細菌である。４種類の主な致死毒素および７種類の軽微な毒素を産生する５種類の細菌が存在し、ガス壊疽に係わるアルファ毒素、壊死性腸炎の原因であるベータ毒素およびヤギやヒツジに出血性腸炎をもたらす神経毒のイプシロン毒素が含まれる。黄色ブドウ状球菌の吸引は非常に高い熱、呼吸困難、胸痛および頭痛を生じている。
【０２７３】
本発明はナトリウムチャンネル遮断剤の投与を含む、エアロゾル化した毒素に曝露した、または曝露可能性がある１以上の個体を予防的に処置する方法を提供する。ナトリウムチャンネル遮断剤の効果量の投与は、当該ナトリウムチャンネル遮断剤の作用で水和化した水和肺粘膜分泌物の除去により身体からエアロゾル化した毒素を全面的または部分的に除去させる作用をする。
【０２７４】
ヒト結核菌は結核を起こし、結核のヒトが咳、くしゃみまたはおしゃべりをするときに当該肺から飛び出した空中浮遊飛沫で拡散する。本発明はナトリウムチャンネル遮断剤の投与を含み、ヒト結核菌に曝露または曝露可能性のある１以上の個体を予防的に処置する方法を提供する。ナトリウムチャンネル遮断剤の効果量の投与は、当該ナトリウムチャンネル遮断剤の作用で水和化した水和肺粘膜分泌物を除去することにより身体からヒト結核菌を全面的または部分的に除去させる作用をする。
【０２７５】
本発明の方法は、インフルエンザウイルス属、リノウイルス属、アデノウイルス属および呼吸器合胞体ウイルス属（ＲＳＶ）のようなより通常の病原体に対し使用することもできる。本発明はナトリウムチャンネル遮断剤の投与を含んでおり、これらのウイルスの１つに曝露または曝露した可能性のある１以上の個体の予防的または治療的処置の方法を提供する。ナトリウムチャンネル遮断剤の効果量の投与は、当該ナトリウムチャンネル遮断剤の作用で水和化した水和肺粘膜分泌物を除去することにより身体からヒト結核菌を全面的または部分的に除去させる作用をする。
【０２７６】
本発明の方法はＳＡＲＳの原因と考えられているウイルス、コロナウイルスに対して更に使用できる。重症急性呼吸器症候群はヒト−ヒトの接触で拡がると考えられている呼吸器症で、ウイルスを含有する飛沫を誰かが他人または近隣の表面に咳またはくしゃみをすることも含んでいる。ＣＤＣは最近、ＳＡＲＳは空気または現在知られていない経路でより広く拡がることができる可能があると考えている。典型的には、ＳＡＲＳは１００．４Ｆより高い熱で始まる。他の症状には頭痛および体痛が含まれる。２から７日後に、ＳＡＲＳの患者は空咳を起こし、呼吸障害を生じる。
【０２７７】
ＳＡＲＳが空中浮遊病原体で起こされる限り、本発明はナトリウムチャンネル遮断剤の投与を含み、ＳＡＲＳウイルスに曝露または曝露の可能性がある１以上の個体に予防的処置の方法を提供する。ナトリウムチャンネル遮断剤の効果量の投与は当該ナトリウムチャンネル遮断剤の作用で水和化した水和肺粘膜分泌物を除去することにより身体からヒト結核菌を全面的または部分的に除去させる作用を行う。
【０２７８】
式（Ｉ）の化合物は当技術分野で知られている手順に従って合成できる。代表的な合成手順は以下の図式で示される：
【０２７９】
【化９０】
2009511438.tif 000091
これらの手順は、例えば参考で本明細書に組み込まれているＥ．Ｊ．Ｃｒａｇｏｅの“アミロイドとその類似体の合成”の２５〜３６ページにあるアミロライドとその類似体に記載されている。当該化合物を調製する他の方法は、例えば参考で本明細書に組み込まれている米国特許第３，３１３，８１３号に記載されている。特に米国特許第３，３１３，８１３号に記載されている方法Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを参照。これらの化合物の調製に有用な他の方法、特にＨＮＲ３Ｒ４断片の調製については、その全体が参考で本明細書に組み込まれている米国特許第６，９０３，１０５号、米国出願公開第２００３／０１９９４５６号および米国出願公開第２００５／００９０５０５号に記載されている。幾通りかの分析法が本発明の化合物の特性化に使用できる。代表的な分析法は以下で検討する。
【０２８０】
（ナトリウムチャンネル遮断剤活性および可逆性の生体外測定）
式Ｉの化合物の作用および／または有効性の機構を評価するのに使用する１つの分析法は、ウッシングチャンバーに載せた気道上皮単層を用いた短絡回路電流（Ｉｓｃ）のもとで測定した気道上皮ナトリウム電流の内腔薬剤阻害の測定を含む。新たに摘出したヒト、イヌまたはヒツジの気道から得た細胞を多孔性０．４ミクロンのＳｎａｐｗｅｌｌ（登録商標）Ｉｎｓｅｒｔｓ（ＣｏＳｔａｒ）の上に播種し、ホルモン規定培地中の空気−液体境界（ＡＬＩ）条件で培養し、ウッシングチャンバー中でクレブス・リンガー重炭酸塩（ＫＢＲ）に浸しながらナトリウム輸送活性につき分析した（μＡ／ｃｍ２でＩｓｃ）。全試験薬物の添加は３．２倍用量添加手順（１×１０−１１Ｍから３×１０−５Ｍ）で内腔浴へ行い、Ｉｓｃでの累積変化（阻害）を記録した。全薬物は原液としてジメチルスルホキシド中に１×１０−２Ｍで調製し、−２０℃で保存した。６種類の調製液を典型的に並行して試験する；１試験当たり１種類の調製液は陽性対照を組み込む。電圧固定法からの全てのデータをコンピュータインターフェースにより集め、オフラインで解析する。
【０２８１】
全ての化合物についての用量効果の相関を考慮し、Ｐｒｉｓｍ  ３．０プログラムで解析する。ＥＣ５０値、最大効果濃度を計算し、陽性対照と比較する。
【０２８２】
（ナトリウムチャンネル遮断剤の生体外耐久性：表面液体吸着、輸送および代謝の全体像）
気道気管支の上皮は吸着性上皮である（活動的にナトリウム、それ故内腔から漿膜方向に水を吸着する）。重量分析法（秤量）を用い、当該内腔表面液体を秤量し、３６時間まで変化を記録する。選択した新規または市販で入手できるナトリウムチャンネル遮断剤の等モル濃度存在および非存在での緩衝液の（修正クレブス・ヘンセライト重炭酸塩緩衝溶液）適用した開始時容量を開始時緩衝液に加え、選定した時間に当該内腔表面液体を秤量し、質量をｍｇ単位で記録する。加えて、当該分析の間に、試料を表面液体および漿膜区画の両方から集め、そののち当該ウエルを再秤量し、重量を記録する。集めた試料をＨＰＬＣおよび質量分析を用いて分析し、ナトリウムチャンネル遮断剤とともに認められた全ての抱合体または代謝物の濃度を計算する。
【０２８３】
（水または塩化ナトリウム溶液中の化合物の溶解度）
化合物の溶解度を室温で最大１０日まで水、０．１２または０．９％塩化ナトリウム溶液中で測定した。ＵＶ／可視分光光度計を用い、計算されたアミロライドの吸光計数（１９８６年のＤ．Ｍａｚｚｏから採った１８．６ｍＭ、３６２ｎｍでの吸光値）にベアーの法則を適用して、溶液中の遊離塩基濃度を特定した時刻で計算した。全ての試料は実験の期間中、上栓付きガラス瓶からなる単一／閉鎖系中に保存された。当該瓶は室温で、暗中そして直立状態で維持された。化合物の安定性は最終的にろ過された試料につき逆相高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
【０２８４】
（アミロイド同族体取り込みの共焦点顕微鏡分析）
検討した殆ど全ての分子は紫外線領域において蛍光を発する。これらの分子のこの性質はｘ−ｚ共焦点顕微鏡を用いて細胞の現状を直接測定するのに使用できる。細胞区画へ急速取り込みを示すアミロイドおよび化合物（ベンザミルおよびフェナミル）を含んでいる実験化合物および陽性対照の等モル濃度を共焦点顕微鏡の試料台上で気道培養物の先端面に載せる。経時的な連続ｘ−ｚ像を得て、細胞区画中に堆積する蛍光の強さを定量し、蛍光対時間での変化として描く。
（動物における薬物の薬理的効果と機構）
【０２８５】
粘膜繊毛体クリアランス（ＭＣＣ）に関する化合物の効果は、参考で本明細書に組み込まれているＳａｂａｔｅｒ等がＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９９９，ｐｐ．２１９１〜２１９６で記述した生体内でのモデルを用いて測定することができる。
（ヒツジにおける生体内分析−方法）
【０２８６】
動物の準備：成獣雌ヒツジ（体重２５から３５ｋｇの範囲）を改造したショッピングカートに適合させた特別仕様体用装着帯中に直立状態で拘束した。当該動物の頭部を固定化し、２％リドカインで鼻腔の局部麻酔を行った。当該動物にその後内徑７．５ｍｍの気管内チューブ（ＥＴＴ）を挿管した。当該ＥＴＴのカフを声帯直下に置き、その位置を曲げやすい気管支鏡で確認した。挿管後、当該動物を粘膜繊毛体クリアランスの測定開始前に約２０分間均衡状態にした。
【０２８７】
放射性エアロゾルの投与：９９ｍＴｃ−ヒト血清アルブミン（３．１ｍｇ／ｍｌ；約２０ｍＣｉ含有）のエアロゾルを、平均空気力学的直径３．６μｍの飛沫を生じるＲａｉｎｄｒｏｐ噴霧器を用いて作成した。
【０２８８】
当該噴霧器をソレノイドバルブおよび加圧空気源（２０ｐｓｉ）からなる線量測定系に接続した。当該噴霧器の出力をプラスチック製Ｔ接続器中に向け；その１つの末端を気管内チューブに接続し、他方をピストン式呼吸装置に接続した。当該系は呼吸装置の吸気サイクルの開始時に１秒間駆動した。当該呼吸装置は１回換気量５００ｍＬ、吸気の呼気に対する比率１：１および１分当たり２０回の呼吸の速度に設定して主気道沈着を最大化した。当該ヒツジは放射標識エアゾルを５分間呼吸した。ガンマカメラを用いて気道からの９９ｍＴｃ−ヒト血清アルブミンのクリアランスを測定した。当該カメラは、カート中に直立姿勢のヒツジでは動物の背中の上に位置させたので、画像の視野は動物脊椎に対し直角であった。外部にある放射標識した指標を当該ヒツジに置き、ガンマカメラの下で適切な配置を確保した。全ての画像をガンマカメラと一体化したコンピュータに保存した。対象領域は当該ヒツジの右肺に相当する画像につき追跡し、計数を記録した。当該計数は減衰に関して補正し、最初のベースライン像に存在する放射能のパーセントとして表す。左肺はその輪郭が胃に重なり、計数は合計され、胃を放射標識粘膜として入れるので分析から排除した。
【０２８９】
処置プロトコール（ｔゼロにおける活性の評価）：放射性エアロゾル投与後直ちにベースライン沈着画像を得た。ベースライン画像の取得後、時間ゼロにおいて、賦形剤対照（蒸留水）、陽性対照（アミロライド）または試験化合物を自由呼吸している動物へのＰａｒｉ  ＬＣ  ＪｅｔＰｌｕｓ噴霧器を用いて４ｍｌ容量からエアロゾル化した。当該噴霧器は加圧空気により１分当たり８リットルの流れで駆動した。当該溶液を送達する時間は１０から１２分である。動物は全容量の送達後直ちに抜管して、ＥＴＴからの過剰放射性トレーサーの吸引により起こる計数における誤増加を防止した。当該肺の連続的画像は投薬後最初の２時間は１５分間隔、そして投薬後の次の６時間は時間毎で全観察期間は８時間である。少なくとも７日の休薬期間を設けて異なる試験薬物については投与期間を隔てた。
【０２９０】
処置プロトコール（４時間における活性の評価）：当該標準プロトコールの以下の変更は賦形剤対照（蒸留水）、陽性対照化合物（アミロライドまたはベンズアミル）または治験薬への単回曝露後の反応の耐久性を評価するのに使用した。時間ゼロにおける、賦形剤対照（蒸留水）、陽性対照（アミロライド）または治験化合物を自由に呼吸している動物へのＰａｒｉ  ＬＣ  ＪｅｔＰｌｕｓ噴霧器を用いて４ｍｌ容量からエアロゾル化した。当該噴霧器は加圧空気により１分当たり８リットルの流れで駆動した。当該溶液を送達する時間は１０から１２分であった。動物は特別仕様体用装着帯中に直立状態で４時間拘束した。４時間の終わりに動物はエアロゾル化した９９ｍＴｃ−ヒト血清アルブミンの単回投与（３．１ｍｇ／ｍｌ；約２０ｍＣｉ含有）をＲａｉｎｄｒｏｐ噴霧器で受けた。動物は放射性トレーサーの全量送達した直後に抜管した。ベースライン沈着画像を放射性エアゾル投与の直後に得た。当該肺の連続的画像は放射トレーサーの投与後最初の２時間は１５分間隔（投薬後４時間から６時間を表す）、そして投薬後の次の２時間は時間毎で全観察期間は４時間である。少なくとも７日の休薬期間を設けて異なる試験薬物については投与期間を隔てた。
【０２９１】
統計：データはウインドウ用ＳＹＳＴＡＴ、第５版を用いて分析した。データは二元反復分散分析（全ての効果を評価）を用いて分析し、次いで特定のペアー間の差を確認するために対応のあるｔ検定を行う。有意差はＰが０．０５以下のとき受け入れる。平均ＭＣＣ曲線について勾配値（ｔゼロ評価において、投薬後の最初の４５分間に収集したデータから計算）につき線型最小平方回帰を用いて計算して迅速クレアランス相の間の初速度における差を評価した。
【０２９２】
（実施例）
本発明を一般的に説明したが、更なる理解は本明細書に例示のみの目的で供され、他に明記しなければ制限を加える意図を有するものではないある種の特定実施例を参考として得ることができる。
【０２９３】
ナトリウムチャンネル遮断剤の調製
材料および方法。全ての試薬および溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．から購入したが、更には精製せずに使用した。ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＷＭ  ３６０（１Ｈ  ＮＭＲは３６０ＭＨｚであり、１３Ｃ  ＮＭＲは９０ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ  ３００（１Ｈ  ＮＭＲは３００ＭＨｚであり、１３Ｃ  ＮＭＲは７５ＭＨｚ）のいずれかで得た。フラッシュクロマトグラフィーはＥｌｕｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＰＯ  Ｂｏｘ  ５１４７、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ  ２２９０５）製のＦｌａｓｈ  Ｅｌｕｔｅ  Ｊ  ｓｙｓｔｅｍで、９０ｇのシリカゲルカートリッジ（４０Ｍ  ＦＳＯ−０１１０−０４０１５５、３２〜６３μｍ）を充填して２０ｐｓｉ（Ｎ２）で実施した。ＧＣ分析はＨｅｌｉｆｌｅｘ  Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ａｌｌｔｅｃｈ）を装着したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＧＣ−１７で行った；固定相：ＡＴ−１、長さ：１０メートル、内径：０．５３ｍｍ、膜厚：０．２５マイクロメータ。ＧＣパラメータ：注入口３２０℃、検出器３２０℃、ＦＩＤガス流量：Ｈ２は４０ｍｌ／分、空気は４００ｍｌ／分。キャリアーガス：スプリット比１６：１、Ｎ２流量１５ｍｌ／分、Ｎ２速度１８ｃｍ／秒。昇温プログラムは０〜３分間７０℃、３〜１０分間７０〜３００℃、１０〜１５分間は３００℃。
【０２９４】
ＨＰＬＣ分析はＧｉｌｓｏｎ３２２ポンプ、検出器はＵＶ／Ｖｉｓ−１５６の３６０ｎｍで、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＭＶ  Ｃ８カラム、１００Ａ，２５ｃｍを装着して行った。移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡを伴うアセトニトリル、Ｂ＝０．１％ＴＦＡを伴う水。勾配プログラム：９５：５  Ｂ：Ａで１分間、そののち２０：８０  Ｂ：Ａで７分間、そののちＡ  １００％で１分間、次いでＡ  １００％で１１分間洗浄するが、流量は１ｍｌ／分。
【０２９５】
これらの手順を用いると、式Ｉによる化合物は米国連番第１０／９２０，３９１に示したように調製できる。
【実施例】
【０２９６】
実施例１
（ＰＳＡ  ２４３０４）
２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］−ブチル｝フェノキシ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミドジメタンスルホネートの合成
【０２９７】
【化９１】
2009511438.tif 000092
（４−｛４−［（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）メトキシ］フェニル｝ブチル）カルバミン酸ベンジルエステル（３）
【０２９８】
１（０．５０ｇ、１．３９ミリモル）およびＣＤＩ（０．２５ｇ、１．５４ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を４０℃で１時間加熱した。その後２（０．１５ｇ、１．４７ミリモル）を反応混合物に同じ温度で加えた。得られた溶液をゆっくりと室温まで冷却し、さらにその温度で一夜攪拌した。その後、当該溶媒を減圧下で除去し、残留物はフラッシュ（登録商標）クロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ，Ｉｎｃ）（９：０．９：０．１容量／容量  ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると白色固体の３（０．４ｇ、６１％）が得られた。
【０２９９】
【化９２】
2009511438.tif 000093
２−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド（４）
【０３００】
メタノール（１５ｍＬ）中の３（３７７ｍｇ、０．８５ミリモル）および炭素担持１０％パラジウムの懸濁液を室温で２時間水素の雰囲気中で攪拌した。当該混合物をセライトパッドに通してろ過し、当該溶媒を蒸発させると白色固体として４（２０８ｍｇ、８０％）が得られた。当該粗生成物を精製することなく次の工程で直接使用した。
【０３０１】
【化９３】
2009511438.tif 000094
２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド（６）
【０３０２】
１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（２９２ｍｇ、０．７５ミリモル）５を化合物４（２００ｍｇ、０．６５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍｇ、２．２５ミリモル）およびエタノール（５ｍＬ）の溶液に添加した。当該反応混合物を６５℃で３時間攪拌した。当該溶媒を減圧下で除去し、残留物を調製用ＴＬＣ（８０：１８：２容量／容量  ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると淡黄色固体として６（１９０ｍｇ、５６％）が得られた。
【０３０３】
【化９４】
2009511438.tif 000095
２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミドジメチルスルホネート（７）
【０３０４】
メタンスルホン酸（６７．２ｇ、０．７０ミリモル）を６（１８２ｍｇ、０．３５ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を室温で０．５時間攪拌した；その後当該溶媒を完全に蒸発させると淡黄色固体として２１２ｍｇ（８５％）の７が得られた。融点１８７〜１９０℃。
【０３０５】
【化９５】
2009511438.tif 000096
【０３０６】
【化９６】
2009511438.tif 000097
【０３０７】
実施例２
選択した可溶性アミド類の合成と物性
実施例１および図式１で例示した手順を用いて表１に示した化合物を調製した。
【０３０８】
【表１】
2009511438.tif 000098
【０３０９】
実施例３
選択したアミド類の溶解性
表２は選択したアミドビスメタンスルホン酸塩類の食塩水への溶解度を示し、ＰＳＡ９７１４の一メタンスルホン酸添加物との比較を行った。
【０３１０】
【表２】
2009511438.tif 000099
【０３１１】
実施例４
選択した溶解性アミド類のナトリウムチャンネル遮断活性
上記の試験を用い、表３にはイヌの気管支上皮において測定したときの本発明の数種のアミドのＥＮａＣ遮断能をまとめた。
【０３１２】
【表３】
2009511438.tif 000100
【０３１３】
実施例５
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−｛４−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］ブチル｝グアニジンビス−メタンスルホネート（ＰＳＡ２３６０７）
４−（４−アミノブチル）安息香酸（８）。
水酸化ナトリウム（０．６９ｇ、１７．３７ミリモル）の水（３０ｍＬ）溶液を２４（１．２ｇ、５．７９ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）溶液へ加えて、室温で４８時間攪拌した。そののち当該溶媒を減圧下で除去した。水（２０ｍＬ）を加え、ｐＨをＨＣｌで７に調整した。白色の沈殿をろ過し、水で洗浄して真空下で乾燥した。当該粗生成物８（１．３９ｇ）が白色固体として得られ、更に精製することなしで次の工程に使用した。
４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）安息香酸（９）
【０３１４】
炭酸水素ナトリウム（０．９５ｇ、１１．３２ミリモル）を３０のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中懸濁液に加え、次いで水（１０ｍＬ）を加えると透明な溶液となった。クロロギ酸ベンジル（１．２１ｍＬ、８．４９ミリモル）を次いで当該反応混合物に０℃で添加した。当該反応混合物はそののち室温で一夜攪拌した。その後、当該溶媒を減圧下で除去した。当該残留物に酢酸エチル（７０ｍＬ）を加え、当該溶液を２Ｎ  ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そののち真空中で乾燥した。９が白色固体として１．８２ｇ（９８％）得られた。
【０３１５】
【化９７】
2009511438.tif 000101
Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−｛４−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］ブチル｝グアニジンビスメタンスルホネート（ＰＳＡ２３６０７）
【０３１６】
実施例１で説明した一般的な方法を利用して化合物９をＰＳＡ２３６０７に変換すると、目的の生成物が生成し、融点は１２２〜１２４℃、５００ＭＨＺ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ）は割り当てた構造と一致しており、Ｐｏｌａｒｉｔｙ  ｄＣ１８カラム、検出器２２０ｎｍのＨＰＬＣ分析では９８．５％（面積パーセント）で、ＥＳＩ質量スペクトルではｍ／ｚ４７４［Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ９Ｏ２＋Ｈ］＋であった。ＰＳＡ２３６０７のウシ気管支上皮におけるＩＣ５０は１２．５±０．５ｎＭであり、０．１２％生理食塩水では溶解度が５ｍｇ／ｍｌより大であった。
【０３１７】
実施例６
３−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−２−三級−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル（１３）
３−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］−２−（トリチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１０）
【０３１８】
市販され入手可能なＮ−トリチル−Ｌ−セリンメチルエステル（１．６０ｇ、５．３４ミリモル）をベンゼン（４０ｍＬ）中でトリフェニルホスフィン（１．２８ｇ、４．８８ミリモル）および［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（２．０ｇ、６．６８ミリモル）と室温で化合させた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９５８ｍＬ、４．８６ミリモル）を滴下し、当該反応物を１４日間攪拌した。当該溶媒を減圧下で除去し、当該残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：６：１容量／容量  ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製すると化合物１０（２．２２ｇ、５１％）を与えた。
【０３１９】
【化９８】
2009511438.tif 000102
３−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］−２−三級−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル（１２）
【０３２０】
化合物１０（２．２２ｇ、３．４５ミリモル）をジクロロメタン／水（２５ｍＬ／０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、そののちトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ、１０．０ミリモル）を添加し、当該反応物を２時間攪拌した。当該溶媒を減圧下で除去し、当該残留物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリメチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１２ミリモル）およびジ−三級−ブチルジカーボネート（０．８２９ｇ、３．７９ミリモル）で７２時間処理した。当該溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：９：１容量／容量  ジクロロメタン／酢酸エチル）を行うと、化合物１２（０．９０ｇ、５２％）を与えた。
【０３２１】
【化９９】
2009511438.tif 000103
３−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−２−三級−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル（１３）
【０３２２】
化合物１２（５０５ｍｇ、１．００ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、炭素担持１０％パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。当該フラスコを脱気して、風船圧下で水素ガスを満たし、一夜攪拌した。セライトを通すろ過で触媒を除去し、次いで当該溶媒を減圧下で除去すると、化合物１３（３６６ｍｇ、９８％）を与えた。
【０３２３】
【化１００】
2009511438.tif 000104
【０３２４】
実施例７
【化１０１】
2009511438.tif 000105
３−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−２−三級−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル（１６）
３−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］−２−（トリチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１４）
【０３２５】
市販で入手可能なＮ−トリチル−Ｌ−セリンメチルエステル（１．６０ｇ、５．３４ミリモル）をベンゼン（４０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．２８ｇ、４．８８ミリモル）および［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（２．０ｇ、６．６８ミリモル）と室温で化合させた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９５８ｍＬ、４．８６ミリモル）を滴下で添加し、当該反応物を１４日間攪拌した。当該溶媒を減圧下で除去し、当該残留物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：６：１容量／容量ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製すると化合物１４（２．２２ｇ、５１％）を与えた。
【０３２６】
【化１０２】
2009511438.tif 000106
３−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］−２−三級−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル（１５）
【０３２７】
化合物１４（２．２２ｇ、３．４５ミリモル）をジクロロメタン／水（２５ｍＬ／０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、そののちトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ、１０．０ミリモル）を加え、当該反応物は２時間攪拌した。当該溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリメチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１２ミリモル）とジ−三級−ブチルジカーボネート（０．８２９ｇ、３．７９ミリモル）で７２時間処理した。当該溶媒の減圧下での除去についでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液９：１容量／容量  ジクロロメタン／酢酸エチル）を行うと、化合物１５を与えた。
【０３２８】
【化１０３】
2009511438.tif 000107
３−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−２−三級−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル（１６）
【０３２９】
化合物１５（５０５ｍｇ、１．００ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭素担持１０％パラジウム（１００ｍｇ）を添加した。当該フラスコを脱気し、風船圧下で水素ガスを充填し、一夜攪拌した。セライトを通したろ過で当該触媒を除去し、次いで減圧下で溶媒を除去すると、化合物１６（３６６ｍｇ、９８％）を与えた。
【０３３０】
【化１０４】
2009511438.tif 000108
【０３３１】
実施例８
【化１０５】
2009511438.tif 000109
｛４−［４−（３−三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−カルバモイルプロポキシ）フェニル］ブチル｝−カルバミン酸ブチルエステル（２０）
２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩（１７）
【０３３２】
ＤＬ−ホモセリン（１．００ｇ、８．３９ミリモル）のメタノール（４０ｍＬ）懸濁液を氷浴中に設置した。塩化トリメチルシリル（２．３４ｍＬ、１８．５ミリモル）を注射器による滴下で添加した。当該反応混合物は次第に均一となったが、１４時間室温で更に攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、更に高減圧下で乾燥させた。こうして得た粗油状物を更なる精製をせずに次の工程に使用した。
【０３３３】
【化１０６】
2009511438.tif 000110
２−三級−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（１８）
【０３３４】
２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩（１７）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴中に設置した。ジイソプロピルエチルアミン（２．９２ｍＬ、１６．８ミリモル）を注射器にて添加し、次いでＤＭＡＰ（２０５ｍｇ、１．６８ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（３．８５ｇ、１７．６ミリモル）を加えた。当該混合物を０℃で１０分間、室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物は酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ×２）と食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。無色油状物（１．９６ｇ）は更なる精製せずに次ぎの工程で使用した。
【０３３５】
【化１０７】
2009511438.tif 000111
４−ブロモ−２−三級肺ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル（１９）
【０３３６】
トリフェニルホスフィン（２．２０ｇ、８．３９ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を注射器にて乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃホモセリンメチルエステル１８（８．３９ミリモル）および四臭化炭素（４．１８ｇ、１２．６０ミリモル）に滴状で添加した。得られた暗色の液体を室温で１６時間攪拌した。ヘキサンを添加し、沈殿物を吸引ろ過にて取除いた。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０容量／容量、そののち１：６容量／容量）を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、黄色油状物（５０１ｍｇ、ホモセリンからの全収率は２０％）として目的の生成物１９が得られた。
【０３３７】
【化１０８】
2009511438.tif 000112
４−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］−２−三級−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル（２０）
【０３３８】
炭酸カリウム（９３５ｍｇ、６．７７ミリモル）を４−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］フェノール（５０６ｍｇ、１．６９ミリモル）とＮ−Ｂｏｃブロマイド１９（５０１ｍｇ、１．６９ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液中に一度に加えた。当該反応混合物は７０℃（油浴）で１４時間攪拌し、室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）で希釈した。当該混合物を水（４×２０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２５、１：２０容量／容量）を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは高粘度黄色油状物として目的の生成物２０（７１８ｍｇ、８３％収率）が生じた。
【０３３９】
【化１０９】
2009511438.tif 000113
【０３４０】
実施例９
【化１１０】
2009511438.tif 000114
３−｛２−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］エチルアミノ｝−２−Ｎ，Ｎ’−ジ−（三級−ブトキシカルボニル）アミノプロピオン酸メチルエステル（２１）
【０３４１】
｛４−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］ブチル｝カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（１４１ｍｇ、０．３７２ミリモル）、２−［Ｎ，Ｎ’−ジ（三級−ブトキシカルボニル）］アミノアクリル酸メチルエステル（１０２ｍｇ、０．３３８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１１ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）中で５５℃（油浴）にて１６時間攪拌した。その後それを室温まで冷却した。当該溶媒はロータリーエバポレーターで除去した。当該残留物は酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。当該有機層は真空で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（傾斜溶離法１：１０、１：６、１：４および１：２容量／容量）を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的のミカエル付加物２１（１１０ｍｇ、５１％収率）を生じた。
【０３４２】
【化１１１】
2009511438.tif 000115
【０３４３】
実施例１０
【化１１２】
2009511438.tif 000116
【０３４４】
［４−（４−ヨードフェニル）ブト−３−イニル］カルバミン酸ベンジルエステル（２２）
無水ＴＨＦおよびトリエチルアミン（２４ｍＬ、２／１容量／容量）の混合物に１，４−ジヨードベンゼン（２．０３ｇ、６．１５ミリモル）およびよう化銅（Ｉ）（０．０９４ｇ、０．２４６ミリモル）を連続的に添加した。当該混合物は室温で１５分間攪拌した。当該フラスコはそののち脱気し、アルゴンで再充填した。酸素が残存しないように当該手順を更に３回繰返した。触媒、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１７３ｇ、０．２４６ミリモル）をアルゴン保護のもと当該混合物中に添加した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解した他の出発原料ブト−３−イニルカルバミン酸ベンジルエステル（０．５０ｇ、２．４６ミリモル）を６時間かけて滴下で添加した。新たに形成した反応混合物は更に室温で一夜攪拌した。当該反応混合物中の固体を真空ろ過した。濾液を濃縮した。当該残留物をジクロロメタンに再度溶解し、酢酸エチル（０〜１２％）とヘキサン（１００〜８８％）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製すると、灰色がかった白色の固体として生成物２２（０．８５２ｇ、８６％）を与えた。
【０３４５】
【化１１３】
2009511438.tif 000117
２−（Ｒ）−三級−ブトキシカルボニルアミノペント−４−イノイック酸メチルエステル（２３）
【０３４６】
市販され入手可能な化合物、２−（Ｒ）−三級−ブトキシカルボニルアミノペント−４−イノイック酸（０．３２１ｇ、１．５０ミリモル）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。当該溶液に炭酸セシウム（０．５４ｇ、１．６５ミリモル）を一度に添加した。よう化メチル（０．２０ｍＬ、３．００ミリモル）を添加する前に当該混合物は室温で４５分間攪拌し、更に３時間攪拌した。当該反応物を水（１０ｍＬ）で冷却した。当該有機物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。当該溶媒は真空下で完全に除去した。当該残留物を更に高真空下で一夜乾燥し、更なる精製をせずに次の反応で使用した。当該生成物２３は無色粘性油状物（０．３２６ｇ、９５％収率）として得られた。
【０３４７】
【化１１４】
2009511438.tif 000118
５−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブト−１−イニル）フェニル］−２−（Ｒ）−三級−ブトキシカルボニルアミノペント−４−イノイック酸メチルエステル（２４）
【０３４８】
化合物２２、［４−（４−ヨードフェニル）−ブト−３−イニル］カルバニン酸ベンジルエステル（０．５２ｇ、１．２８３ミリモル）を無水ＴＨＦおよびトリエチルアミン（８ｍＬ、１／１容量／容量）の混合物に溶解した。当該溶液にヨード銅（Ｉ）（０．０２５ｇ、０．１２８ミリモル）を加えた。当該混合物は室温で１５分間攪拌した。当該フラスコはその後脱気し、アルゴンで再充填した。酸素が残留しないように当該手順を３回更に繰返した。触媒ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０９ｇ、０．１２８ミリモル）をアルゴン保護下で当該混合物に加えた。当該混合物は更に室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解した他の出発原料２３、２−三級−ブトキシカルボニルアミノ−ペント−４−イノイック酸メチルエステル（０．３２ｇ、１．４１２ミリモル）を１５分かけて滴下で加えた。新たに形成した反応混合物は更に一夜室温で攪拌した。当該反応混合物中の固体は真空ろ過でろ過した。当該濾液を濃縮した。当該残留物はジクロロメタン中に再溶解し、酢酸エチル（０〜２５％）およびヘキサン（１００〜７５％）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製するとガム状黄色固体で生成物２４（０．６４ｇ、９９％）を与えた。
【０３４９】
【化１１５】
2009511438.tif 000119
５−［４−（４−アミノブチル）フェニル］−２−（Ｒ）−三級−ブトキシカルボニルアミノペンチン酸メチルエステル（２６）
【０３５０】
化合物２４、５−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブト−１−イニル）フェニル］−２−（Ｒ）−三級−ブトキシカルボニルアミノペント−４−イン酸メチルエステル（０．３６ｇ、０．７１３ミリモル）をエタノールとメタノール（５０ｍＬ、１／１容量／容量）の混合物中に溶解し、パール振盪瓶中に設置した。当該溶液にアルゴン保護下で炭素担持１０％パラジウム（０．２０ｇ、湿潤）を一度に添加した。当該フラスコは脱気し、アルゴンを再充填した。当該手順を更に３回繰返した。当該混合物はその後に室温で一夜水素３５ｐｓｉの雰囲気で攪拌した。当該フラスコはその後脱気し、窒素で再充填した。当該手順は更に３回繰返した。当該混合物をそののち室温で一夜、水素３５ｐｓｉ下で攪拌した。当該フラスコをそののち脱気し、窒素で再充填した。当該触媒はその後に真空下でろ過し、エタノール（２×５ｍＬ）で洗浄した。当該濾液および洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮した。当該残留物はメタノール（０〜１２％）、水酸化アンモニウム（０〜１．２％）およびジクロロメタン（１００〜８６．６％）の混合液で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフィーにかけると、目的の生成物２６（０．０４５ｇ、１７％、無色ガラス様固体）およびその保護型２５（０．２１８ｇ、６０％、黄色かかった固体）の２種類の生成物を与えた。
【０３５１】
【化１１６】
2009511438.tif 000120
【０３５２】
化合物２５につきベンジルカルボニル保護基を取除くために再度水素化した。当該手順は以下のように実施した：当該化合物２５（０．２１８ｇ、０．４２５ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。当該溶液はパラジウム触媒（０．１０ｇ、活性炭素上１０％、５０％湿潤）の添加前後の両方において窒素で空気除去し、大気圧水素下で２時間水素化させる。当該触媒は真空ろ過し、エタノール（２×５ｍＬ）で洗浄した。当該濾液および洗浄液を合わせ、真空下で濃縮した。当該残留物はシリカゲルのクロマトグラフィーにてメタノール（０〜１４％）、水酸化アンモニウム（０〜１．４％）およびジクロロメタン（１００〜８４．６％）の混合液で溶出すると、化合物２６（０．１３１ｇ、８１％）を与えた。
【０３５３】
実施例１１
【化１１７】
2009511438.tif 000121
４−［４−（４−三級−ブトキシカルボニルアミノブチル）フェニルアミノ］酪酸エチルエステル（２７）
【０３５４】
［４−（４−アミノフェニル）ブチル］カルバミン酸三級−ブチルエステル（１．７ｇ、６．４３ミリモル）、４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルエステル（１．８８ｇ、９．６４ミリモル）、４−メチルモルホリン（１．０ｍＬ、９．６４ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を８５℃で３時間、窒素雰囲気下で攪拌した。当該溶媒を真空で蒸発させた。当該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１容量／容量  ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、無色の油状物として２７（０．４４ｇ、１８％）を与えた。
【０３５５】
【化１１８】
2009511438.tif 000122
【０３５６】
実施例１２
（アミノアマイド類の合成）
【化１１９】
2009511438.tif 000123
｛３−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］−１−カルバモイルプロピル｝カルバミン酸−三級−ブチルエステル（３２）の合成
２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩（２８）
【０３５７】
ＤＬ−ホモセリン（１．００ｇ、８．３９ミリモル）のメタノール（４０ｍＬ）懸濁液を氷浴に設置した。塩化トリメチルシリル（２．３４ｍＬ、１８．５ミリモル）を注射器により滴下して加えた。当該反応混合物は次第に均一になるが、更に１４時間室温で攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、更に高真空下で乾燥した。得られた粗油状物質は更なる精製なしで次の工程で使用した。
【０３５８】
【化１２０】
2009511438.tif 000124
２−三級−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（２９）
【０３５９】
２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩（２８）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁して、氷浴に設置した。ジイソプロピルエチルアミン（２．９２ｍＬ、１６．８ミリモル）を注射器にて加え、ついでＤＭＡＰ（２０５ｍｇ、１．６８ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（３．８５ｇ、１７．６ミリモル）を添加した。当該混合物を０℃で１０分間、そして室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物は酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶解し、水（３０ｍＬ×２）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。当該無色の油状物質（１．９６ｇ）を更なる精製なしで次の工程で使用した。
【０３６０】
【化１２１】
2009511438.tif 000125
【０３６１】
４−ブロモ−２−三級−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル（３０）
トリフェニルホスフィン（２．２０ｇ、８．３９ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をＮ−Ｂｏｃホモセリンメチルエステル２９（８．３９ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液へ注射器により滴下で加えた。得られた暗色液体は室温で１６時間攪拌した。ヘキサンを加え、沈殿物は吸引ろ過で除去した。当該濾液は減圧下で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０容量／容量、そののち１：６容量／容量）を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、黄色油状物質（５０１ｍｇ、ホモセリンからの全収率２０％）として目的の生成物３０を生じた。
【０３６２】
【化１２２】
2009511438.tif 000126
４−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］−２−三級−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル（３１）
【０３６３】
炭酸カリウム（９３５ｍｇ、６．７７ミリモル）を４−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］フェノール（５０６ｍｇ、１．６９ミリモル）とＮ−Ｂｏｃ臭化物３０（５０１ｍｇ、１．６９ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液中に一度に添加する。当該反応混合物は７０℃（油浴）で１４時間攪拌し、室温まで冷却しそして酢酸エチル（１００ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）で希釈する。当該混合物を水（４×２０ｍＬ）と食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２５、１：２０容量／容量）を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは高粘度黄色油状物（７１８ｍｇ、８３％収率）として目的の生成物３１を与えた。
【０３６４】
【化１２３】
2009511438.tif 000127
｛４−［４−（３−三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−カルバモイルプロポキシ）フェニル］ブチル｝カルバミン酸ベンジルエステル（３２）
【０３６５】
アンモニア（メタノール中７Ｍ、２０ｍＬ）をＮ−Ｂｏｃメチルエステル３１（７１８ｍｇ、１．４０ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液に加え、当該混合物を密封管中室温で４０時間攪拌した。当該混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、メタノール／ジクロロメタン（１：３０、１：２０容量／容量）を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色固体（４３６ｍｇ、６３％収率）として目的のアミド３２を与えた。
【０３６６】
【化１２４】
2009511438.tif 000128
【０３６７】
実施例１３
【化１２５】
2009511438.tif 000129
［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］酢酸エチルエステル（３３）
【０３６８】
［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（２．０ｇ、６．７ミリモル）、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．３ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．４ｇ、２．７ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を３０分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（０．８ｍＬ、７．４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を当該反応物に滴下で加えた。当該反応物は更に室温で３日間攪拌し、そののち水（２００ｍＬ）中に投入した。当該生成物を酢酸エチルで抽出した。当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。当該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：５容量／容量  酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固体として目的の生成物（２．３ｇ、８９％）を与える。
【０３６９】
【化１２６】
2009511438.tif 000130
【０３７０】
実施例１４
【化１２７】
2009511438.tif 000131
【０３７１】
【化１２８】
2009511438.tif 000132
Ｎ−｛４−［４−（ジメチルチオカルバモイルオキシ）フェニル］ブチル｝フタルイミド（３４）
【０３７２】
鉱油中の水素化ナトリウム（６０％を０．４４ｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解したＮ−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］フタルイミド（２．９５ｇ、１０ミリモル）を当該混合物に加え、それをそののち０℃で３０分間攪拌し、１時間かけて室温まで暖めた。当該混合物にＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル（１．３５ｇ、１１ミリモル）を少しずつ加えた。当該新たに形成した混合物は室温で一夜、そののち５０℃で１時間攪拌し、冷却して室温まで戻し、その時点で当該混合物にメタノール（１０ｍＬ）を加えた。当該溶媒を減圧下で除去した。当該残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル、１０：１：０．２容量／容量）で精製すると、僅かに黄色の固体としてＮ−｛４−［４−（ジメチルチオカルバモイルオキシ）フェニル］ブチル｝フタルイミド３４（２．２７ｇ、５９％）を与えた。
【０３７３】
【化１２９】
2009511438.tif 000133
Ｎ−｛４−［４−（ジメチルカルバモイルチオ）フェニル］ブチル｝フタルイミド（３５）
Ｎ−｛４−［４−（ジメチルチオカルバモイルオキシ）フェニル］ブチル｝フタルイミド３４
【０３７４】
（２．１ｇ、５．４ミリモル）を２３０℃に予熱した砂浴に置いた。温度を２８０℃まで上昇させ、融解した化合物をその温度でアルゴン雰囲気中２時間保った。当該混合物を冷却し、当該残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル、１０：１：０．２容量／容量）で精製すると、白色粉末として３５（１．２ｇ、５７％）を与えた。
【０３７５】
【化１３０】
2009511438.tif 000134
｛４−［４−（ジメチルカルバモイルチオ）フェニル］ブチルアミン（３６）
【０３７６】
フタルイミド化合物３５（１．１ｇ、２．８ミリモル）を、６．６％メチルアミンをエタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液に溶かし、室温で一夜攪拌した。当該溶媒を減圧下で除去し、当該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム、１０：１：０．１容量／容量）にて精製すると、白色粉末として遊離アミン３６（０．３１ｇ、４２％）を生じた。
【０３７７】
【化１３１】
2009511438.tif 000135
Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−｛４−［４−（ジメチルカルバモイルチオ）フェニル］ブチルアミン（３７）
【０３７８】
ジ−三級−ブチルジカーボネート（０．３５ｇ、１．６ミリモル）を３６（０．３１ｇ、１．２２ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液に加えた。当該混合物を室温で２６時間攪拌した。当該溶媒は減圧下で除去し、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１容量／容量）で精製すると、白色粉末として３６（０．３６ｇ、８３％）を生じた。
【０３７９】
【化１３２】
2009511438.tif 000136
Ｎ−［４−（４−メルカプトフェニル）ブチル］カルバミン酸三級−ブチルエステル（３８）
【０３８０】
Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−｛４−［４−（ジメチルカルバモイルチオ）フェニル］ブチルアミン３７（０．３５ｇ、１．０２ミリモル）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解した。水（２ｍＬ）に溶解したＫＯＨ（０．１９ｇ、３．４ミリモル）を添加した。当該混合物を還流下で６時間攪拌し、室温まで冷却した。当該溶媒は減圧下で除去した。当該残留物を水に溶解し、５％のＨＣｌ水溶液で約ｐＨ５の酸性とした。当該溶媒は減圧下で再び除去し、残留物はシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１容量／容量）で精製すると、透明な油状物質として目的のチオフェノール３８（０．１３ｇ、４５％）を生じた。
【０３８１】
【化１３３】
2009511438.tif 000137
４−（４−（４−カルボキシメチルフェニル）ブチルアミン（４１）
メタンスルホン酸４−（４−カルボキシメチルフェニル）ブチルエステル（３９）
【０３８２】
実施例１４
化合物３９は公知になった手順１に従って調製した。
【０３８３】
【化１３４】
2009511438.tif 000138
４−（４−カルボキシメチルフェニル）ブチルアジド（７）。典型的な手順Ｃ。
【０３８４】
化合物３９（６ｇ、０．０２モル）を乾燥ＤＭＦ８０ｍＬに溶解し、そののちアジ化ナトリウム（１．８ｇ、０．０２７モル）を添加した。当該懸濁液を８０℃（油浴）で３時間攪拌した。当該溶媒はそののち減圧下で除去し、当該残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で処理した。得られた溶液は水（２×１００ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。当該溶媒は減圧下で除去し、残留物はそののち再び酢酸エチル／ヘキサン１：１の混合液（２００ｍＬ）に溶かし、シリカゲルパッドを通過させた。当該溶媒は減圧下で除去すると、透明油状物として７が４．１ｇ（８５％）生じた。
【０３８５】
【化１３５】
2009511438.tif 000139
４−（４−カルボキシメチルフェニル）ブチルアミン（４１）
【０３８６】
アジド４０（１．７ｇ、７．２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１．９ｇ、７．２ミリモル）をＴＨＦ（６６ｍＬ）中水１０％溶液に溶解し、２５℃で一夜攪拌した。その後、更にトリフェニルホスフィン（０．８ｇ、３ミリモル）を加え、６０℃（油浴）中で６時間加熱を続けた。当該溶媒を減圧下で除去し、残留物は２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。当該水の画分を集め、ｐＨが約１３になるまで水酸化アンモニウムを加えた。当該混合物は酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、そののち当該有機画分を食塩、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下で除去するとアミン４１が０．８ｇ（５３％）生じた。
実施例１５
［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］酢酸エチルエステル（４３）の合成
［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］酢酸エチルエステル（４２）
【０３８７】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）（０．２４ｇ、１０．０５ミリモル）を４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチルアミン（２ｇ、６．６８ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）冷溶液（０℃）に窒素雰囲気下で添加した。当該反応混合物は攪拌しながら０．５時間かけて室温まで暖め、そののちブロモ酢酸エチル（０．９６ｍＬ、８．０２ミリモル）およびよう化テトラブチルアンモニウム（０．２５ｇ、０．６７ミリモル）を続けて加えた。当該反応物を更に室温で一夜攪拌した。シリカゲル（２５ｍＬ）を当該混合物に加え、当該溶媒を蒸発させた。当該含浸させたシリカゲルはカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５：１  ヘキサン／酢酸エチル）精製にかけた。４２が白色固体として２．４２ｇ（９４％）得られた。
【０３８８】
【化１３６】
2009511438.tif 000140
４−（４−アミノブチル）フェノキシ］酢酸エチルエステル（４３）
【０３８９】
４２（１．１１ｇ、２．８８ミリモル）および炭素担持１０％パラジウム（０．４０ｇ、湿潤）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液を水素大気圧下にて２時間室温で攪拌した。当該混合物はそののちにシリカゲルパッドを通してろ過した。当該溶媒を蒸発させると白色固体として４３（０．６４ｇ、８８％）を与えた。
【０３９０】
【化１３７】
2009511438.tif 000141
【０３９１】
【化１３８】
2009511438.tif 000142
【０３９２】
実施例１６
（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝−フェノキシ）酢酸２−アミノエチルエステル二塩酸塩（ＰＳＡ  ２５４５４）
【０３９３】
【化１３９】
2009511438.tif 000143
［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］酢酸２−三級−ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステル（４４ａ）
【０３９４】
［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］酢酸４８（２４０ｍｇ、０．６７ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解した。当該溶液にＤＭＡＰ（９８ｍｇ、０．８０ミリモル）を加え、次いでＥＤＣ・ＨＣｌ（１５４ｍｇ、０．８１ミリモル）を加えた。当該反応混合物を室温で１５分間攪拌した。（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸−三級−ブチルエステル（０．２１ｍＬ、１．３４ミリモル）をそののち加え、攪拌を１６時間継続した。溶媒はロータリーエバポレーターで除去した。残留物は酢酸エチル／ジクロロメタン（１：２０、１：１５および１：１０容量／容量）で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、無色油状物質として目的のエステル４４ａ（１６２ｍｇ、４８％収率）を与えた。
【０３９５】
【化１４０】
2009511438.tif 000144
［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］酢酸２−三級−ブトキシカルボニルアミノエチルエステルエチルアセテート（４５ａ）
【０３９６】
［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］酢酸２−三級−ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステル４４ａ（１６２ｍｇ、０．３２ミリモル）および酢酸（３滴）の酢酸エチル（３ｍＬ）とジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を活性炭担持水酸化パラジウム（８０ｍｇ、６０％湿潤）の存在において水素雰囲気下にて１６時間室温で攪拌した。当該触媒は吸引ろ過で除去し、液体濾液を真空で濃縮すると灰色かかかった白色固体（１００ｍｇ、８４％収率）として［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］酢酸２−三級−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル酢酸エチル（４５ａ）を与えた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３６７［Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋。
（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）酢酸２−三級−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル（４６ａ、ＰＳＡ  ２５３０９）
【０３９７】
（４−（４−アミノブチル）フェノキシ）酢酸２−三級−ブトキシカルボニルアミノエチルエステルエチルアセテート４５ａ（５０ｍｇ、０．２７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５３ミリモル）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を５５℃（油浴）で１５分間攪拌した。当該溶液に１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（１３０ｍｇ、０．３４ミリモル）を１５分間に２回に分けて加えた。当該反応混合物は５５℃で１時間攪拌し、室温まで冷却した。当該混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。当該粗残留物をジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム（２００：１０：０、２００：１０：１および１５０：１０：１容量／容量）で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製すると（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）酢酸２−三級−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル４６ａ（ＰＳＡ  ２５３０９）が黄色固形物として生じた（６０ｍｇ、収率７６％）。分析的に純粋試料は分取用ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル／水）で得られた。融点８０〜８２℃。
【０３９８】
【化１４１】
2009511438.tif 000145
（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）酢酸２−アミノエチルエステル二塩酸塩（４７ａ、ＰＳＡ  ２５４５４）
【０３９９】
（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）酢酸２−三級−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル４６ａ（２４ｍｇ、０．０４１ミリモル）をＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｎ、１ｍＬ、４ミリモル）で室温にて１４時間処理した。当該反応混合物は真空で濃縮し、当該残留物は分取用ＨＰＬＣ法で精製すると、目的の生成物４７ａ（ＰＳＡ  ２５４５４、７ｍｇ、３１％）が黄色固体として生じた。融点６６〜６８℃。
【０４００】
【化１４２】
2009511438.tif 000146
【０４０１】
実施例１７
（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアジニノ］ブチル｝−フェノキシ）酢酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル（ＰＳＡ  ２５４５３）
【０４０２】
【化１４３】
2009511438.tif 000147
［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］酢酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル（４４ｂ）
【０４０３】
化合物４４ａの合成に関するものと同じ手順に従うと、化合物４９ｂは化合物４８から無色油状物として収率６０％で合成された。
【０４０４】
【化１４４】
2009511438.tif 000148
［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］酢酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステルエチルアセテート（４５ｂ）
【０４０５】
化合物４５ａの合成に関するものと同じ手順に従うと、化合物４５ｂは化合物４４ｂから灰色かかった白色固形物として収率８０％で合成され、これを精製せずに直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３５［Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋。
（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝フェノキシ）酢酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル（４６ｂ、ＰＳＡ  ２５４５３）
【０４０６】
化合物４６ａの合成に関するものと同じ手順に従うと、化合物４６ｂは化合物４５ｂから合成される。当該粗反応混合物の５分の１を真空下で濃縮後、分取用ＨＰＬＣ法（アセトニトリル／水）で精製すると純粋な４６ｂ（ＰＳＡ  ２５４５３）が黄色の固体として生じる。
【０４０７】
【化１４５】
2009511438.tif 000149
【０４０８】
実施例１８
（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝−フェノキシ）酢酸ピペリジン−４−イル−メチルエステル二塩酸塩（ＰＳＡ  ２５７２０）の合成
【０４０９】
【化１４６】
2009511438.tif 000150
４−｛２−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）フェノキシ］アセトキシメチル｝ピペリジン−１−カルボン酸三級−ブチルエステル（４４ｃ）
【０４１０】
化合物４４ａの合成に関するものと同じ手順に従うと、化合物４４ｃ（無色油状物）は、化合物４８とその合成を以下に説明した４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸三級−ブチルエステルとの反応により７１％の収率で合成された。
【０４１１】
【化１４７】
2009511438.tif 000151
【０４１２】
４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸三級−ブチルエステルの合成：ピペリジン−４−イル−メタノール（２．５９ｇ、２２．５ミリモル）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、３５ｍＬ）を添加した。当該混合物は氷浴中で冷却した。当該冷却した混合物にＢｏｃ２Ｏ（７．３６ｇ、３３．７ミリモル）を一度に投入した。当該反応混合物は０℃で３０分間、室温で１６時間攪拌し、真空下でその最初の容量の３分の１に濃縮した。残存する混合物は水とジクロロメタンで希釈した。層を分離し、当該水層を更にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０、１：４および１：１容量／容量）で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると白色固体として４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸三級−ブチルエステルが生じた（４．７１ｇ、９７％収率）。
【０４１３】
【化１４８】
2009511438.tif 000152
４−｛２−［４−（４−アミノブチル）フェノキシ］アセトキシメチル｝ピペリジン−１−カルボン酸三級−ブチルエステルエチルアセテート（４５ｃ）
【０４１４】
化合物４５ｃの合成に関するものと同じ手順に従うと、化合物４５ｃは化合物４４ｃから収率９９％で灰色かかった白色固体として合成され、精製なしで直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１２［Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋。
４−［２−（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝−フェノキシ）アセトキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸三級−ブチルエステル（４６ｃ）
【０４１５】
化合物４６ａの合成に関するものと同じ手順に従うと、化合物４６ｃは化合物４５ｃから合成された。減圧下での濃縮ののち、粗反応混合物の３分の１を分取用ＨＰＬＣ法（アセトニトリル／水）で精製すると黄色固体として４６ｃを生じた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６３３［Ｃ２９Ｈ４１ＣｌＮ８Ｏ６＋Ｈ］＋。
（４−｛４−［Ｎ’−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ］ブチル｝−フェノキシ）酢酸ピペリジン−４−イル−メチルエステル二塩酸塩（４７ｃ、ＰＳＡ２５７２０）
【０４１６】
化合物４７ａの合成に関するものと同じ手順に従うと、化合物４７ｃ（ＰＳＡ２５７２０）を化合物４６ｃから収率３９％で黄色固体として合成された。融点１００〜１０２℃。
【０４１７】
【化１４９】
2009511438.tif 000153
【０４１８】
本発明は好ましい態様を参考に説明したが、その変更および修正は当技術分野の当事者であれば明らかなものによれば可能と考えられる。当該変更および修正は、ここに添付した請求項の範囲および目的内とみなされる。