(57)【要約】  本発明は、抑うつ障害、例えば、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害の治療用医薬品の製造におけるフルマゼニルの使用に関する。フルマゼニルを、上記抑うつ障害の治療において治療上有効である量を投与し終わるまで、短間隔にて少量で連続投与することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルマゼニルの、抑うつ障害の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項２】
前記抑うつ障害が、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害を含む、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記障害が、下記から選ばれる精神病性変容のない抑うつ症状を含む、請求項２記載の使用：
精神病症状のある躁病現エピソード、軽度または中度のうつ病現エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、および精神病症状のない重度のうつ病現エピソードから選ばれる双極性障害うつ病エピソード；
軽度のうつ病エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、中度のうつ病エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、重度のうつ病エピソード(身体症状のない)、および特定されていないうつ病エピソード；
軽度の現エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、中度の現エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、重度の現エピソード(身体症状のない)、現在寛解中の再発性抑うつ障害、および特定されていない再発性抑うつ障害から選ばれる再発性抑うつ障害；
気分循環症、気分変調および特定されていない持続性気分(情動)障害から選ばれる持続性気分(情動)障害
再発性短期抑うつ障害；および、
混合型不安・抑うつ障害、短期うつ反応、持続性うつ反応、および混合型不安・抑うつ反応から選ばれる神経症性、ストレス関連性および身体表現性障害。
【請求項４】
前記医薬品を、1秒〜60分、好ましくは30秒〜30分、より好ましくは1分〜15分の時間間隔での投与で連続投与する、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
前記医薬品の連続静脈内投与を約3分間隔で実施する、請求項４記載の使用。
【請求項６】
前記医薬品を、前記抑うつ障害の治療において治療上有効であるフルマゼニル量を投与し終えるまで、投与当り0.01〜2mg、好ましくは0.05〜1mg、より好ましくは0.1〜0.3mgからなるフルマゼニル量で投与する、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
前記抑うつ障害または精神病性変容のない抑うつ症状のような前記障害の治療において治療上有効であるフルマゼニルの量が、0.5〜4mg/日、好ましくは1〜3mg/日、より好ましくは1.5〜2.5mg/日のフルマゼニルを含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記抑うつ障害または精神病性変容のない抑うつ症状のような前記障害の治療において治療上有効であるフルマゼニルの量が、およそ2mg/日である、請求項６記載の使用。
【請求項９】
フルマゼニルをベースとする前記医薬品を、経口または非経口投与、好ましくは静脈内投与する、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
抑うつ障害の治療のための2mg/日の量まで約3分の時間間隔で約0.2mgのフルマゼニルを連続静脈内投与する医薬品の製造における、フルマゼニルの使用。
【請求項１１】
前記抑うつ障害が、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害を含む、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
治療上有効量のフルマゼニルを、抑うつ障害の治療を必要とする患者に投与することを特徴とする抑うつ障害の治療方法。
【請求項１３】
前記抑うつ障害が、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記障害が、下記から選ばれる精神病性変容のない抑うつ症状を含む、請求項１３記載の方法：
精神病症状のある躁病現エピソード、軽度または中度のうつ病現エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、および精神病症状のない重度のうつ病現エピソードから選ばれる双極性障害うつ病エピソード；
軽度のうつ病エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、中度のうつ病エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、重度のうつ病エピソード(身体症状のない)、および特定されていないうつ病エピソード；
軽度の現エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、中度の現エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、重度の現エピソード(身体症状のない)、現在寛解中の再発性抑うつ障害、および特定されていない再発性抑うつ障害から選ばれる再発性抑うつ障害；
気分循環症、気分変調および特定されていない持続性気分(情動)障害から選ばれる持続性気分(情動)障害
再発性短期抑うつ障害；および、
混合型不安・抑うつ障害、短期うつ反応、持続性うつ反応、および混合型不安・抑うつ反応から選ばれる神経症性、ストレス関連性および身体表現性障害。
【請求項１５】
前記医薬品を、1秒〜60分、好ましくは30秒〜30分、より好ましくは1分〜15分の時間間隔での投与で連続投与する、請求項１２〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬品の連続静脈内投与を約3分間隔で実施する、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬品を、前記抑うつ障害の治療において治療上有効であるフルマゼニル量を投与し終えるまで、投与当り0.01〜2mg、好ましくは0.05〜1mg、より好ましくは0.1〜0.3mgからなるフルマゼニル量で投与する、請求項１２〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記抑うつ障害または精神病性変容のない抑うつ症状のような前記障害の治療において治療上有効であるフルマゼニルの量が、0.5〜4mg/日、好ましくは1〜3mg/日、より好ましくは1.5〜2.5mg/日のフルマゼニルを含む、請求項１２〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記抑うつ障害または精神病性変容のない抑うつ症状のような前記障害の治療において治療上有効であるフルマゼニルの量が、およそ2mg/日である、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
フルマゼニルをベースとする前記医薬品を、経口または非経口投与、好ましくは静脈内投与する、請求項１２〜１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
治療を必要とする患者に、2mg/日の量まで、約0.2mgのフルマゼニルをおよそ3分の時間間隔で連続静脈内投与することを特徴とする抑うつ障害の治療方法。
【請求項２２】
前記抑うつ障害が、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害を含む、請求項２１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抑うつ障害の治療、とりわけ、精神病性変容(psychotic alteration)のない抑うつ症状のような障害の治療における、フルマゼニルを含有する製薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抑うつ障害は、抑うつ症の意味において気分または感情変化によって示される精神病理障害のような精神疾患である。この変化は、通常、一般的な活動レベルの変化を伴う。残存症状の多くは、これらの変容に対して続発性であり、状況的には包括的である。これらの障害は、一般に、再発性である傾向を有し(即ち、再発性うつ病エピソードが発症する)、各うつ病エピソードの発症は、通常、ストレスの多い状況または事象に関連している。
うつ病エピソードにおいては、これらのエピソードを発症する人は、憂うつ気分、物事に興味を持つまたは物事を楽しむ能力の喪失、活動レベルの低下および最小の労力の後でさえも生じる誇大な疲労に至る活力低下を示す。また、以下も、うつ病エピソードの兆候である：注意力および集中力の低下；自尊心の喪失および劣等感；罪悪感および無用感；暗い将来感；自殺または自傷思考および行動；睡眠障害；および食欲喪失。
憂うつ気分は、日ごとでは殆ど変化せず、さらに、環境変化にも通常応答しないが、典型的な日内変動は示し得る。臨床像は、エピソード毎および個々人毎に異なり得る。不定型は、青年期においてとりわけ頻繁である。幾つかの症例においては、不安感、困惑感および精神運動性激越が、うつ病の間は支配的である。気分変化は、他の症状、例えば、興奮、過剰アルコール摂取、演技挙動、恐怖症増悪または既存強迫観念症状により或いは心気性先入感により隠蔽され得る。
【０００３】
ある種の既往症が、重要視されて、特定の臨床的意味合を有し得る。これらの“身体的”な症状の最も典型的な例は、以前は愉快とみなしていた活動を楽しむ興味または能力の喪失；楽しい周辺環境および事象に対する感情的反応性の喪失；朝の通常よりも２時間以上も早く目覚め；午前中の憂うつ気分の悪化；明白な精神運動性阻害または激越の客観的存在(第三者によって観察または報告された)；顕著な食欲減退；体重減(過去１月で体重の5％以上の)；および/または著しい性欲減退である。一般に、患者が上記特性の４以上を示す場合に、彼または彼女は、“身体的”症状を示しているとみなされる。
うつ病エピソードは、一般に、３つのカテゴリー(軽度、中度または重度)に分類し得る。軽度、中度および重度うつ病エピソードカテゴリーは、一般に、個々のうつ病エピソードにおいて(または最初のエピソードにおいて)のみ使用する。下記の可能性あるうつ病エピソードは、１つの下位分類の再発性抑うつ障害に分類しなければならない。一般的な医療業務においては、軽度のうつ病エピソードを有する患者が多いのに対し、精神病棟は、通常、より重篤な病態のうつ病エピソードを取扱っている。
少なくとも２週間の期間を、上記３つの重篤度レベル(軽度、中度または重度)のいずれかのうつ病エピソードを診断するのに通常必要とするが、症状が格別に重篤であるか或いは突発発症性である場合は、より短時間が許容され得る。
軽度、中度および重度間の違いは、存在する症状の数、タイプおよび重篤度を含む複雑な臨床的評価に基づいている。日常の社会的および職業的活動レベルは、通常、上記エピソードの重篤度に対する極めて有用な一般的ガイドラインであるが、症状の重篤度と社会活動との関係に対して影響を有する人的、社会的および文化的要因は、社会生活機能を本質的な重篤度ガイドラインに含ませることを軽率なものとするに十分に頻繁且つ強烈である。
世界保健機構(WHO)が発行している国際疾病分類(第10改訂版(ICD10))は、抑うつ障害の中に、気分障害に含ませる症状のような抑うつ症状またはエピソードを含む種々の障害(例えば、双極性障害うつ病エピソード、再発性抑うつ障害、持続性気分(情動)障害、再発性短期抑うつ障害等)、並びに、混合型不安・抑うつ障害、短期抑うつ反応、長期の抑うつ反応および混合型不安・抑うつ反応のようなある種の神経症性のストレス関連および身体表現性障害を含む。
【０００４】
抑うつ障害を治療するのに通常使用する治療法としては、薬理療法および電気ショック療法(患者が薬理療法に応答しないまたは薬理療法を許容しない場合或いは臨床状態が早急な改善を必要とする程に重篤であるある場合)がある。
抑うつ障害の治療において通常使用する薬物には、環状抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドクセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン等；選択性セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン等；モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)、例えば、イソカルボキサジド、パーギリン、フェネルジン、トラニルシプロミン等がある。抗うつ剤による治療は、一般に、少なくとも6ヶ月間持続し、一方、予防的介入は、5年以上継続する投与を必要とする。抑うつ障害の各種治療法の概要は、WilliamsおよびWilkinsによって編集された“Synopsis of Psychiatry”, by Kaplan &  Sadock, 7th edition, (1995)のChapter15において見出し得る。
最も広く使用される薬物は、一般に、SSRI類であるが、ブプロピオン、ベンラファキシンおよびネファゾドンのような新薬は、承認を獲得中である。これらの薬物は、三環式抗うつ剤、四環式抗うつ剤およびMAOI類よりも安全であり、一方、同程度に有効である。トラゾドン、アルプラゾラムおよびミルタザピンのような三環式および四環式抗うつ剤は、鎮静作用を生じ得、また、MAOI類は、食餌制限を必要とする。最大の懸念を生じる抗うつ剤の有害作用の１つは、高投与量で投与したときまたはアルコールと混合したときのその致死性である。懸念ごとを生じる他の作用は、性欲減退、勃起不全または無オルガズム症の原因となる心臓血管系および性機能に対する作用並びに他の薬物との相互作用である。
【０００５】
抑うつ障害は比較的一般的な精神疾患ではあるが、相当数の患者に対しての治療は、完全に満足し得るものではない。多年に亘って、脳のモノアミン機能の変化がうつ病のような情動障害の根本的な原因であるとみなされてきた。今日では、GABA系が情動障害において重要な役割を果たすことが知られている。事実、最近の発見は、種々の抗けいれん剤およびGABA模倣薬が抗うつ剤特性および気分安定特性を有することを示唆している。種々の方法[例えば、ポジトロン放出トモグラフィー(PET)、単光子放出コンピュータトモグラフィー(SPECT)、磁気共鳴スペクトロスコピー(MRS)]は、GABA系異常がうつ病のような情動障害と関連している証拠を提供している。さらにまた、うつ病患者は、非うつ病個々人よりも低い脳脊髄液(CSF)および血漿中ガンマ-アミノ酪酸(GABA)濃度を有することも判明している。
多くの抗うつ剤が存在するという事実にもかかわらず、抑うつ障害の薬理治療においては問題であり続けている。最初の治療に応答せず、使用する抗うつ剤が、例えその時間前に効果を示し得たとしても、有意な治療効果を奏するためには3〜4週間を要することから最高投与量を8週間の最短時間で含ませなければならない患者が存在する。もう１つの問題は、抗うつ剤の副作用が患者に興奮または胃腸障害のような症状を如何にして許容するかを教示することを必要とするという事実に基づく。さらに、これらの薬物を処方する場合、殆どの抗うつ剤が大量に投与した場合には致死性であることを考慮すれば、処方する量に配慮することが重要である。抑うつ障害の治療において使用する薬物のある種の使用は、上記の変調以外に、依存性および禁断症状も同様に発生させ得る。
抑うつ障害の治療において通常使用する薬物は多くの副作用を発生させるという事実により、上記の欠点を克服するとともに同時に安全且つ有効である抑うつ障害治療用の代替薬を見出すことが依然として必要である。
【発明の概要】
【０００６】
今回、驚くべきことに、フルマゼニルを、抑うつ障害の治療において、安全且つ有効に使用し得ることを見出した。
フルマゼニル [8-フルオロ-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾール[1,5-α][1,4]ベンゾジアセピン-3-カルボン酸エチルエステル]は、中枢神経系に対してベンゾジアセピンレセプターを介して奏する作用を選択的に阻害するベンゾジアセピン拮抗薬である。この活性成分は、ベンゾジアセピン類の中枢鎮静作用を中和するのに適応され、従って、フルマゼニルは、通常、麻酔において、ベンゾジアセピン類によって入院患者において誘発され維持された一般的麻酔を終了させるか或いは入院または外来患者処方における短時間診断または治療を受けた患者においてベンゾジアセピン類によって生じた鎮静を停止させるために使用する。
また、フルマゼニルのアルコール禁断症状の治療(WO  02/056964号)およびコカイン依存性の治療(WO  02/064213号)における使用も開示されている。
本発明の目的は、抑うつ障害の治療において、とりわけ、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害の治療において有効であり、既知の抗うつ剤の望ましくない副作用を防止または軽減する薬物を提供することである。
１つの局面においては、本発明は、フルマゼニルの、抑うつ障害、とりわけ、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害の治療用医薬品の製造における使用を目的とする。
もう１つの局面においては、本発明は、治療上有効量のフルマゼニルを、治療を必要とする対象者に投与することを特徴とする、抑うつ障害、とりわけ、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害の治療方法を目的とする。
フルマゼニルは、抑うつ障害、とりわけ、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害の治療において有効であり、基本的改善をとりわけGABAレセプターレベルにおいて生じさせ、また、フルマゼニルは、典型的な固有の作用(副作用または依存症)を示さず、リバウンド効果も依存性も生じさせないことを見出している。さらに、有意な結果は、極めて少ない投与量によって得ることができることも見出している。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明に関連しての幾つかの用語および表現の意味を、本特許出願の理解を助けるために下記に示す。
用語“対象者”は、哺乳類動物種の１員に関し、限定するものではないが、家畜、霊長類および人類を包含する；好ましくは、対象者は、あらゆる年齢または人種の男性または女性人類である。
本明細書において使用するときの用語“治療”は、該当する障害または状態或いはそのような障害または状態の１以上の症状の進行の反転もしくは抑制または予防に関連する。
本明細書において使用するときの“抑うつ障害”なる表現は、一般に、精神病性変容のない１以上のうつ病エピソードによって示される任意の精神障害に関連し、臨床的障害を含む。特定の実施態様においては、抑うつ障害は、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害に関連し、WHOによって承認されているような精神障害、例えば、ICD10のグループF30〜F48に含まれる精神障害がある[例えば、“ICD10  - Mental and Behavioral Disorders-  Clinical descriptions and guidelines for  diagnosis”, edited by MEDITOR (1992)を参照されたい、以下、“ICD10”]。
【０００８】
例えば、上記の精神病性変容のない抑うつ症状のような障害としては、下記がある：
“ICD10”の149〜150頁、F31.2、F31.3およびF31.4項にそれぞれ掲載され且つ定義されているエピソードのような、精神病症状のある躁病現エピソード、軽度または中度のうつ病現エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、または精神病症状のない重度のうつ病現エピソード等のような双極性障害うつ病エピソード；
“ICD10”の152〜158頁、F32.3を除くF32項の全てに掲載され且つ定義されているエピソードのような、軽度のうつ病エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、中度のうつ病エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、重度のうつ病エピソード(身体症状のない)、他のうつ病エピソードおよび特定されていないうつ病エピソード等；
再発性抑うつ障害、即ち、“ICD10”の158〜162頁、F33.3を除くF33項の全てに掲載され且つ定義されているエピソードのような、軽度の現エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、中度の現エピソード(身体症状のないまたは身体症状のある)、重度な現エピソード(身体症状のない)、現在寛解中の再発性抑うつ障害、他の再発性抑うつ障害および特定されていない再発性抑うつ障害等；
“ICD10”の162〜165頁、F34項全てに掲載され且つ定義されている障害のような、気分循環症、気分変調、特定されていない持続性気分(情動)障害等のような持続性気分(情動)障害；
“ICD10”の165〜166頁、F38.10項に掲載され且つ定義されている障害のような、
再発性短期抑うつ障害等；および、
“ICD10”のF41.2項に掲載されている混合型不安・抑うつ障害、“ICD10”のF43.20、F43.21およびF43.22項にそれぞれ掲載されている短期うつ反応および持続性うつ反応並びに混合型不安・抑うつ反応のような、神経症性、ストレス関連性および身体表現性障害に関連する“ICD10”のF40〜F48項に含まれる抑うつ障害。
【０００９】
既に説明したように、第１の局面においては、本発明は、フルマゼニルの抑うつ障害の治療用医薬品の製造における使用に関する。特定の実施態様においては、当該抑うつ障害は、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害を含む。
特定の実施態様においては、フルマゼニルを、精神病性変容のない抑うつ症状を含む障害のような上記抑うつ障害の治療において治療上有効である量を投与し終わるまで、少量にて短時間間隔で連続投与する。
さらに詳細には、本発明は、0.01〜2mg、好ましくは0.05〜1mg、より好ましくは0.1〜0.3mgからなる量のフルマゼニルを、抑うつ障害を治療するために通常0.5〜4mg、好ましくは1〜3mg/日、より好ましくは1.5〜2.5mg/日を含むフルマゼニルの治療上有効量を投与し終わるまで、1秒〜60分、好ましくは30秒〜30分、より好ましくは1分〜15分を含む時間間隔で連続投与する医薬品の製造における使用に関する。特定の実施態様においては、当該抑うつ障害は、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害を含む。
対象者各々における適切な投与量は、彼または彼女の年齢、体重、性別、身体状態および彼または彼女が服用している他の医薬品によって決まること、従って、上記の値はこれらの要因によって調整し得ることに配慮しなければならない。
フルマゼニルは、抑うつ障害の治療において、とりわけ、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害の治療において使用する他の医薬と併用して投与し得る。
【００１０】
治療上有効な投与日量のフルマゼニルを単回投与で投与し得るけれども、驚くべきことに、フルマゼニルを、抑うつ障害を有する対象者、例えば、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害を有する対象者に対して、上記抑うつ障害、とりわけ、精神病性変容のない抑うつ症状のような上記障害の治療において治療上有効であるフルマゼニル量に達するまで、連続して且つ比較的短時間間隔に分割して投与する少量では、安全且つ有効に投与し得ることを見出した。この発見は、フルマゼニルを、対象者における副作用のリスクを軽減し且つ抑うつ障害の典型的な症状、例えば、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害の典型的な症状の治療におけるフルマゼニルのより良好な使用を伴う極めて短時間での連続少投与量において、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害を治療するために投与することを可能にしていることを意味する。抑うつ障害、とりわけ、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害の治療におけるフルマゼニルの上記使用の他の利点は、リバウンド効果および依存性のないこと並びにより長時間の薬物効果を意味する安定な改変を生じるGABAレセプターレベルでの基本的な改善からなる。
事実、抑うつ障害、とりわけ、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害のフルマゼニルによる上記治療は、少なくとも、上記治療が誘発する改善が1週間足らずで臨床レベルに達するという利点を有する。同様に、フルマゼニル使用に由来する極めて低い薬理学的医原病性は、強調するに値し、さらにまた、その期間は、極めて長時間に亘って抑制されている。
実施例１は、3分毎に0.2mgの投与量に分割したフルマゼニルの2mg/日の患者への投与が処置患者の気分を実質的に改善していることを示している。
【００１１】
従って、特定の実施態様においては、本発明は、抑うつ障害の治療におけるフルマゼニルの約2mg/日の治療上有効量を投与し終わるまで0.2mgのフルマゼニルを3分間隔で連続投与するための医薬品の製造におけるフルマゼニルの使用に関する。特定の実施態様においては、当該抑うつ障害は、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害を含む。
フルマゼニルは、任意の適切な投与経路により、例えば、経口、経鼻または非経口により投与し得、そのためには、フルマゼニルを、適切な賦形剤と一緒に、使用する投与量剤形として製剤化する。特定の実施態様においては、フルマゼニルを静脈内(IV)投与する。
フルマゼニルは、経口投与したとき、静脈内投与したときよりもはるかに速い、極めて速く代謝する。従って、フルマゼニルを経口投与する場合、投与量を、血漿濃度が0.2mg以上のフルマゼニル量を静脈内投与したときに得られる血漿濃度と同様に達するように調整しなければならない。
もう１つの局面においては、通常は0.5〜4mg/日、好ましくは1〜3mg/日、より好ましくは1.5〜2.5mg/日を含む治療上有効量のフルマゼニルを、治療と必要とする対象者に投与することを含む抑うつ障害の治療方法に関する。
特定の実施態様においては、当該抑うつ障害は、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害を含む。
もう１つの特定の実施態様においては、本発明によって提供する、精神病性変容のない抑うつ症状を含む障害のような上記抑うつ障害の治療方法は、通常は0.5〜4mg/日、好ましくは1〜3mg/日、より好ましくは1.5〜2.5mg/日を含み、0.01〜2mg、好ましくは0.05〜1mg、より好ましくは0.1〜0.3mgを含むフルマゼニル量として分布させ且つ抑うつ障害の治療において治療上有効である上記フルマゼニル量に達するまで1秒〜60分、好ましくは30秒〜30分、より好ましくは1〜15分からなる時間間隔で連続投与することを意図する治療上有効量のフルマゼニルを、治療を必要とする対象者に投与することを含む。特定の実施態様においては、当該抑うつ障害は、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害を含む。
【００１２】
特定の実施態様においては、本発明は、治療を必要とする患者に、0.2mgのフルマゼニル量として分布させ且つ約2mg/日のフルマゼニル量に達するまで3分毎に連続投与することを意図する約2mg/日のフルマゼニルを投与することを含む抑うつ障害、例えば、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害の治療方法を提供する。
本発明によって提供する、抑うつ障害、とりわけ、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害の上記治療方法は、治療を受けるときに、急性または非代償性疾患を有しない或いはフルマゼニルとは禁忌である医薬を服用しているあらゆる対象者に対して適用可能である。本発明によって提供する、抑うつ障害、とりわけ、精神病性変容のない抑うつ症状のような障害の上記治療方法は、一般に、完全な健康診断および心理検査によって開始する。対象者の状態を、フルマゼニル投与の前後において評価する。患者がパニック発作を示す場合は、適切な治療薬、例えば、クロメチアゾールを、フルマゼニルの投与前に投与し得る。フルマゼニルは、例えば、適切な量を含むボーラスにより、そして、患者の反応を観察することにより、経口またはIV投与し得る。治療を終えた時点で、治療プログラムの１部として、患者は、薬理治療を追跡し、必要に応じて、彼または彼女のセラピストとのミーティングを有して彼または彼女の進展を評価しなければならない。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲を限定するものとみなしてはならない。
【実施例１】
【００１３】
低投与量で且つ連続のフルマゼニルによる患者の治療
1.1 試験プロトコール
抑うつ障害を示す３名の患者を治療に供した。患者P01とP02は、関連したコカイン摂取を報告し、３番目の患者(P03)は、関連したアルコール摂取を報告した。SCL-90-R (Derogatisによって開発されたSymptom Checklist 90 Revised (症状チェックリスト90改訂版)測度に関するデータを下記の表１に示す。
表１：SCL-90-R測度に関するデータ
2009543852.tif 000002
【００１４】
治療に供した各患者は、適切な情報を提供されており、相応するインフォームドコンセントが各患者から得られた。
入院前の評価においては、先ず、十分な精神病理および医学的評価を午前中(9：00 AM)に行った。健診は、心電図および完全血液分析を含んでおり、血液分析においては、種々の細胞群(赤血球、白血球および血小板)および生化学プロフィール(グルコース、クレアチニン、尿素、コレステロールおよびその画分、トリグリセリド、アルカリホスファターゼ、GOT、GPT、GGT、LDH、総タンパク質等)を試験した。妊娠または非補償性器質性疾患のような治療からの除外基準は、３名のいずれの場合も見出せなかった。
入院中の３名の患者の薬物療法プロトコールを下記の表２に示している。
表２：入院中に従ったプロトコール
2009543852.tif 000003
【００１５】
３名の患者の退院後の薬物療法は、下記のとおりであった：
ビタミンB複合物：1ヶ月間
1-1-0 (朝食-昼食-夕食)；
クロメチアゾール：15日間 192mg、第１週中
1-0-1、第２週中 1-0-0；
ガバペンチン：300mg、評価に応じて６ヶ月間 1-1-1。
フルマゼニルは、3分毎に0.2mgの投与量で投与した(合計で2mg/日まで)。投与当りのこの量は、他の薬物または精神病理作用との可能性ある相互作用に関連する望ましくない副作用をできる限り低減させるために確立した。フルマゼニルの１回目の投与を開始する前に、0.1mgのフルマゼニルのボーラス投与からなる試験を行って、対象者の反応を評価した。
【００１６】
1.2 結果
フルマゼニルの１回目投与後の結果
各例の１つにおいて、患者P01は、フルマゼニルの投与に関連する軽微なめまいの形の二次症状を示したが、この症状は、治療の投与ペースの僅かな調整を除いて、その後の介入を何ら必要とすることなく消失した。
患者の心拍値は、フルマゼニルの投与中、何ら有意の上昇を被らず、血圧値も正常範囲内のままであったが、１名の患者(患者P03)は、以前の高血圧障害により、開始時から高血圧値を示していた。
この１回目の投与の後、重要な変化が、各患者の気分において観察された：３名の患者は、安らぎ感と入院時と対比して良好な落着きを報告した。
睡眠のような精神生理学機能の変化も始まった：患者P01は、この最初の夜には生じなかった“早い目覚め”を報告し；患者P03は、寝入りの難しさを報告し、そのような眠りは、断続的で不規則であり、夜の早い時期に寝入っていた。
【００１７】
フルマゼニルの２回目投与後の結果
二次症状は、この新たなフルマゼニル投与においては生じてなく、１回目の投与において患者P01が示しためまい感は生じていなかった。
心臓血管値(心拍および血圧)は、いずれも有意の変化はなく、患者P03の血圧上昇状態は続いていた。
変化は、３名の患者の気分において観察された。より良好な落着き、くつろぎおよび平静さの一般的な様子において、３例において、各患者は、より良好な気分、より大きな注意および集中能力、より大きな自己批判および疾患認識能力、生活を変化させ将来のための新たな計画を確立する場合のより高い素因を示した。
フルマゼニルの３回目投与後の結果
予測したとおり、この新たなフルマゼニル投与後に、そのような投与に関連する症状はなかった。同様に、心臓血管値は、正常パラメーター内のままであった。
気分状況においては、２回目のフルマゼニル投与後に既に確立された変化が確認され、注意力、集中力および他の優れた能力の改善は、より明確であった。SCL-90-R測度を再度使用し、うつ病値の低下が、表１において理解できるとおりに観察された。
既に説明した既存の睡眠障害は、完全に改善された。
【国際調査報告】
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