(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のアリール−イソオキサゾール−４−カルボニル−インドール−カルボン酸アミド誘導体（式中、Ｒ1は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；Ｒ2は、低級アルキルであり；Ｒ3は、水素またはハロゲンであり；Ｒ4／Ｒ5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）n−シクロアルキル、−（ＣＨ２）n−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）n−ヘテロシクリルまたは−（ＣＨ２）n−ＯＨであり；ｎは、１、２、または３である）およびその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。このクラスの化合物が、ＧＡＢＡ Ａα５受容体結合部位について、高い親和性および選択性を示し、認知増強剤として、またはアルツハイマー病のような認知障害の処置に有用であることが見出されている。
2009511533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009511533.tif 000020
（式中、
Ｒ1は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ2は、低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ4／Ｒ5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）n−シクロアルキル、−（ＣＨ２）n−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）n−ヘテロシクリルまたは−（ＣＨ２）n−ＯＨであり；
ｎは、０、１、２または３である）
で表されるアリール−イソオキサゾール−４−カルボニル−インドール−カルボン酸アミド誘導体およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が請求項１に記載されているとおりであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が低級アルキニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  プロパ−２−イニルアミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  プロパ−２−イニルアミド又は
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  プロパ−２−イニルアミド
である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が請求項１に記載されているとおりであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が（ＣＨ２）n−シクロアルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロプロピルメチル−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロプロピルメチル−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロブチルアミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロペンチルアミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド又は
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロブチルアミド
である、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が請求項１に記載されているとおりであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が（ＣＨ２）n−ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  ［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （ピリジン−２−イルメチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （フラン−２−イルメチル）−アミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  ［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （ピリジン−２−イルメチル）−アミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （フラン−２−イルメチル）−アミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （ピリジン−４−イルメチル）−アミド又は
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （ピリジン−３−イルメチル）−アミド
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が上に記載されているとおりであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が（ＣＨ２）n−ヘテロシクリルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド又は
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
である、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が請求項１に記載されているとおりであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が（ＣＨ２）n−ＯＨである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
化合物が、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
である、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
請求項１に定義されているような式Ｉで表される化合物の製造方法であって、
式ＩＩ：
【化２】
2009511533.tif 000021
の化合物を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＥｔ3Ｎの存在下に、式ＩＩＩ：
【化３】
2009511533.tif 000022
のアミンと反応させて、式Ｉ：
【化４】
2009511533.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に記載されているとおりである）
の化合物とし、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法または同等の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
１以上の請求項１記載の式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項１５】
認知増強または認知障害から選択されるＧＡＢＡ Ａα５サブユニットに関連する疾患の処置のための、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
アルツハイマー病の処置用の、請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
認知増強または認知障害の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化５】
2009511533.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｒ1は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ2は、低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ4／Ｒ5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）n−シクロアルキル、−（ＣＨ２）n−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）n−ヘテロシクリルまたは−（ＣＨ２）n−ＯＨであり；
ｎは、０、１、２、または３である）
のアリール−イソオキサゾール−４−カルボニル−インドール−カルボン酸アミド誘導体およびその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。
【０００４】
このクラスの化合物がＧＡＢＡ Ａα５受容体の結合部位に高い親和性および選択性を示し、認知増強剤としてまたはアルツハイマー病のような認知障害の処置に有用でありうることが、見出されている。
【０００５】
主要な抑制性の神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ ）の受容体は、（１）リガンド・ゲートイオンチャンネルスーパーファミリーの構成員であるＧＡＢＡ Ａ受容体および（２）Ｇタンパク質結合受容体ファミリーの構成員である、ＧＡＢＡ Ｂ受容体の２つの主要クラスに分類される。膜結合性ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主としてα、βおよびγサブユニットで構成されている。
【０００６】
現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体の合計２１種のサブユニットがクローニングされ、そして配列決定されている。３種のサブユニット（α、βおよびγ）が、哺乳類の脳細胞から得られる天然のＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的、電気生理学的および薬理学的機能を最も厳密に模倣する組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットの間にあることを示す有力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体のうち、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの効力を模倣し、一方、α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２イオンチャンネルはＩＩ型ＢｚＲと名付けられている。
【０００７】
McNamaraおよびSkeltonは、Psychobiology, 21:101-108において、ベンゾジアゼピン受容体の逆アゴニストであるβ−ＣＣＭがＭｏｒｒｉｓ水迷路における空間学習を増強することを明らかにしている。しかしながら、β−ＣＣＭおよび他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストは、痙攣促進性(proconvulsant)または痙攣性であり、これがヒトにおける認知増強剤としてのそれらの使用を妨げている。さらに、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット内で非選択的であるが、ＧＡＢＡ Ａα１及び/又はα２および／またはα３受容体結合部位における活性が相対的にない、ＧＡＢＡ Ａα５受容体の部分逆アゴニストまたは完全逆アゴニストが用いられ、痙攣促進活性が低いかまたはない、認知を増強するのに有用な医薬を提供することができる。また、ＧＡＢＡ Ａα１および／またはα２および／またはα３受容体結合部位において活性がなくはないが、α５含有サブユニットについて、機能的に選択的である、ＧＡＢＡ Ａα５逆アゴニストを使用することも可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットに選択的であり、ＧＡＢＡ Ａα１、α２およびα３受容体結合部位における活性が相対的にない逆アゴニストが好ましい。
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる塩、前記化合物の製造、それらを含有する医薬およびそれらの製造、ならびに疾患、特に前記の種類の疾患および障害の制御もしくは予防における、または相当する医薬の製造における、前記化合物の使用である。
【０００９】
本発明に係る最も好ましい適応症は、アルツハイマー病である。
【００１０】
本明細書に使用される一般的用語の以下の定義は、当該用語が単独でまたは組み合わせて表示されているかということに関係なく、適用する。
【００１１】
本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、１〜７個、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。
【００１２】
用語「低級アルキニル」は、少なくとも１個の結合が三重結合である、２〜７個、好ましくは、２〜４個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖炭素基を意味する。
【００１３】
用語「アリール」は、不飽和炭素環、例えば、フェニル、ベンジルまたはナフチル基を意味する。好ましいアリール基は、フェニルである。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素環原子を有する環状のアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロへキシルを意味する。
【００１６】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳ等の１〜３個のヘテロ原子を有する環状飽和炭素環、例えば、以下の環：モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピロリジンまたはテトラヒドロフランを意味する。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ原子等の１〜３個のヘテロ原子を含有する、芳香族の５員環または６員環を意味する。このような芳香族ヘテロ環の例は、イソオキサゾール、フラン、ピリジン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾールまたはピラジンである。
【００１８】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機酸および有機酸との塩を包含する。
【００１９】
好ましい例は、０．０１μＭ未満の結合活性（ｈＫｉ）を有し、ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットに選択的であり、そしてＧＡＢＡ Ａα１、α２およびα３受容体結合部位での活性が比較的ない化合物である。
【００２０】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が上で記載されているとおりであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が低級アルキニルであるもの、例えば、以下の化合物：
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  プロパ−２−イニルアミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  プロパ−２−イニルアミド、または
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  プロパ−２−イニルアミド
である。
【００２１】
さらに、好ましいものは、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が上に記載されているとおりであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が（ＣＨ２）n−シクロアルキルである化合物、例えば、以下の化合物：
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロプロピルメチル−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロプロピルメチル−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロブチルアミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロペンチルアミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド又は
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロブチルアミド
である。
【００２２】
好ましい化合物は、さらに、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が上に記載されているとおりであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が（ＣＨ２）n−ヘテロアリールであるもの、例えば、以下の化合物：
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  ［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （ピリジン−２−イルメチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （フラン−２−イルメチル）−アミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  ［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （ピリジン−２−イルメチル）−アミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （フラン−２−イルメチル）−アミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （ピリジン−４−イルメチル）−アミド又は
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （ピリジン−３−イルメチル）−アミド
である。
【００２３】
さらに、好ましいものは、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が上に記載されているとおりであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が（ＣＨ２）n−ヘテロシクリルである化合物、例えば、以下の化合物：
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド、
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド又は
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
である。
【００２４】
好ましい化合物は、さらに、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が上に記載されているとおりであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が（ＣＨ２）n−ＯＨであるもの、例えば、以下の化合物：
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
である。
【００２５】
本発明の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、この分野において公知の方法、例えば以下に記載の方法で製造されえ、その製造方法は、
式ＩＩ：
【００２６】
【化６】
2009511533.tif 000004
【００２７】
の化合物を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＥｔ3Ｎの存在下に、式ＩＩＩ：
【００２８】
【化７】
2009511533.tif 000005
【００２９】
のアミンと反応させて、式Ｉ：
【００３０】
【化８】
2009511533.tif 000006
【００３１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上に記載されているとおりである）
の化合物とし、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【００３２】
以下のスキーム１は、式Ｉの化合物の製造方法をより詳細に記述する。式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの出発原料は、公知の化合物であるか、またはこの分野で公知の方法に従って製造されうる。
【００３３】
【化９】
2009511533.tif 000007
【００３４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上に記載されているとおりであり、Ｒは低級アルキルである。
【００３５】
スキーム１に従って、式Ｉの化合物は、以下のようにして製造されうる：乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の式ＩＶのインドール−６−カルボキシレート（市販）の撹拌溶液に、０℃でアルゴン下に、ＳｎＣｌ4を一度に加える。混合物を、室温で約４０分間撹拌し、次いで、対応する式Ｖの化合物（J. Agric. Food Chem. 1995, 43, 219-228に従って対応する酸から調製）を０℃で加え、続いて、ニトロメタンを一度に加える。混合物を、０℃で約１５分間撹拌する。
【００３６】
ＴＨＦおよび水中の、得られる式ＶＩのカルボン酸メチルエステルの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏを一度に加える。反応混合物を、約１６時間加熱還流し、対応する式ＩＩのカルボン酸を得る。ＤＭＦ中の、式ＩＩの化合物、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｅｔ3Ｎおよび式ＩＩＩのアミンの溶液を室温で一晩反応させ、式Ｉの化合物を得る。
【００３７】
前記のように、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用しうる塩は、有益な薬理学的性質を有する。本発明の化合物がα５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体のリガンドであり、したがって、認知増強が求められる治療において有用であることが見出されている。
【００３８】
以下に示す試験に従って、化合物を検討した。
【００３９】
膜調製物および結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプにおける化合物の親和性を、α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２およびα５β３γ２の組成のラット（安定にトランスフェクトされた）受容体またはヒト（一時的にトランスフェクトされた）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞への［3Ｈ］フルマゼニル（８５Ｃｉ／mmol；Roche）の結合についての競合により測定した。
【００４０】
細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ2、１．２mM ＭｇＣｌ2、１２０mM ＮａＣｌ、１５mMトリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁し、ポリトロンにより氷上で約２０秒間ホモジナイズし、４℃で６０分間（５０，０００ｇ；Sorvall、ローター：ＳＭ２４＝２０，０００rpm）で遠心分離した。細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液に再懸濁し、ポリトロンにより氷上で約１５秒間ホモジナイズした。タンパク質を測定し（Ｂｒａｄｆｏｒｄ法、Bio-Rad）、１mLのアリコートを調製し、−８０℃で保存した。
【００４１】
放射リガンド結合アッセイは、細胞膜１００mL、α１、α２、α３サブユニット用に１nM、α５サブユニット用に０．５nMの濃度の［3Ｈ］フルマゼニルおよび１０〜１０−３×１０−６Ｍの範囲の試験化合物を含む、２００mLの容量（９６ウェルプレート）で実施した。非特異的結合は、１０−５Ｍジアゼパムで定義し、典型的には総結合量の５％未満を示した。アッセイ物を４℃で１時間インキュベートして平衡化し、Ｐａｃｋａｒｄハーベスターを用いて、濾過によりＧＦ／Ｃユニフィルター（Packard）上に収集し、氷冷却洗浄緩衝液（５０mMトリス；ｐＨ７．５）で洗浄した。乾燥後、フィルタに保持された放射活性を、液体シンチレーション計測で検出した。Ｋｉ値は、Ｅｘｃｅｌ―Ｆｉｔ（Microsoft）を用いて算出して、２回の測定値の平均である。
【００４２】
上記アッセイにおいて以下の実施例の化合物を試験したところ、すべての化合物が、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの［3Ｈ］フルマゼニルの置き換えについて、１００nM以下のＫｉ値を有することが見出された。好ましい態様では、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットに比べて、α５サブユニットについて、選択的に結合する。
【００４３】
【表１】
2009511533.tif 000008
【００４４】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば医薬調製物の形態で使用することができる。医薬調製物は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかしながら、例えば坐剤の形態で直腸的に、または注射用液剤の形態で非経口的に、投与が実施されうる。
【００４５】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルの製造のために、薬学的に不活性な、無機または有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、このような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルに使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適切な賦形剤は、例えば植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【００４６】
液剤およびシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【００４７】
注射用液剤に適切な賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００４８】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば天然油または硬化油、蝋、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【００４９】
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含むこともできる。また、治療上有益な他の物質を含むこともできる。
【００５０】
投与量は、広い範囲で変えることが可能であり、当然のことながら、それぞれの特定の場合において、個々の要件に適合されよう。一般的に、経口投与の場合には、一人当たり一般式Ｉの化合物の約１０〜１０００ｍｇの１日投与量が適当であるべきであるが、この上限は、必要に応じて超えることもできる。
【００５１】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明を説明する。すべての温度は、摂氏で示す。
【００５２】
実施例Ａ
下記組成の錠剤を常法により製造する：
mg／錠
有効成分                                        ５
乳糖                                          ４５
トウモロコシデンプン                          １５
微晶質セルロース                              ３４
ステアリン酸マグネシウム                        １
錠剤重量        １００
【００５３】
実施例Ｂ
下記組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
有効成分                                      １０
乳糖                                        １５５
トウモロコシデンプン                          ３０
タルク                                          ５
カプセル剤充填量        ２００
【００５４】
有効成分、乳糖およびトウモロコシデンプンを初めにミキサー中で混合し、次に粉砕機中で混合する。混合物をミキサーに戻し、それに、タルクを加えて十分に混合する。混合物を硬ゼラチンカプセルの中に機械により充填する。
【００５５】
実施例Ｃ
下記組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
有効成分                                        １５
坐薬用練剤                                  １２８５
総量        １３００
【００５６】
坐薬用練剤をガラス製またはスチール製の容器中で融解し、十分に混合して、４５℃に冷却する。その後すぐに、微粉状の有効成分をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切なサイズの坐剤の型に流し込み、放置して冷却し、坐剤を、次に型から取り出して、ワックスペーパーまたは金属箔中に、個々に包装する。
【００５７】
下記の実施例１−５１は、本発明の例証のため、提供される。それらは本発明の範囲を制限すると考えるべきではなく、単にそれに関して代表的であると考えられる。実施例１は詳しく記載され、残りの化合物はそれに応じて製造された。
【００５８】
実施例１
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロプロピルメチル−アミド
ａ）  工程１：
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステル
アルゴン下、０℃で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２  １５mL中のインドール−６−カルボン酸  メチル（市販）  １．７５ｇ（１０mmol）の撹拌された溶液に、一度に、ＳｎＣｌ４  １．４１mL（１２mmol）を加えた。氷浴を除去した後、混合物を４０分間、室温で撹拌して、次に、ＣＨ２Ｃｌ２  ５mL中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸クロリド（J. Agric. Food Chem. 1995, 43, 219-228.に従って、対応する酸から調製した）２．３９ｇ（１０mmol）を０℃で加えて、続いて、一度に、ニトロメタン  １５mLを添加した。混合物を１５分間、０℃で撹拌し、その後、氷水  ５０mLを、反応をクエンチするために加えた。有機相を分離して、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０mL）で抽出した。合わせた抽出液をブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発して、褐色の半固体として、粗生成物（純度〜３０％、ＬＣＭＳ）３．５ｇを得た。粗生成物をさらに酢酸エチルで洗浄して、淡黄色の粉末として、収率２３％で、標記化合物  ０．８５ｇを得た。（ｍ／ｅ）：３７９．２（ＭＨ＋；１００％）。
【００５９】
ｂ）  工程２：
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（中間体１）
ＴＨＦ  １２mLおよびＨ２Ｏ  ６mL中の３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステル０．７ｇ（１．８５mmol）の溶液に、一度に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ  ０．３９ｇ（９．２５mmol）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。蒸発後、混合物をＥｔ２Ｏ（１０mL）で抽出して、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２−３に酸性化した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥して、白色の固体として、収率９７％で、標記化合物（中間体１）０．６５ｇを得た。（ｍ／ｅ）：３６５．１（ＭＨ＋；１００％）。
【００６０】
ｂ）  工程３：
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  シクロプロピルメチル−アミド
ＤＭＦ（１mL）中の、３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  ６２mg（０．１７mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル  カルボジイミド  ４１mg（０．２１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  ２３mg（０．１７mmol）、Ｅｔ３Ｎ  ５９μL（０．４３mmol）およびシクロプロピルアミン  ０．２６mmolの溶液を室温で一晩反応させた。蒸発後、混合物を、アセトニトリル／水（０．０５％ＮＥｔ３）グラディエントで溶離する、逆相上の分取ＨＰＬＣ精製に付し、白色の固体として、収率７２％で、標記化合物  ５１mgを得た。（ｍ／ｅ）：４１８．１（ＭＨ＋；１００％）。
【００６１】
中間体２
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ａ）  工程１：
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステル
実施例１（工程１）の合成のために記載された手順に従って、標記化合物を、インドール−６−カルボン酸メチル（市販）および５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド（市販）から、淡黄色の固体として、収率２０％で得た。（ｍ／ｅ）：３６１．２（ＭＨ＋；１００％）。
【００６２】
ｂ）  工程２：
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
実施例１（工程２）の合成のために記載された手順に従って、標記化合物（中間体２）を、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステルから、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏでの鹸化を経て、白色の固体として、収率９５％で得た。（ｍ／ｅ）：３４７．１（ＭＨ＋；１００％）。
【００６３】
中間体３
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ａ）  工程１：
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステル
実施例１（工程１）の合成のために記載された手順に従って、標記化合物を、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステル（市販）および３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００１０２９０１５Ａ２）から製造して、それを、淡黄色の固体として、収率２１％で得た。（ｍ／ｅ）：３７９．１（ＭＨ＋；１００％）。
【００６４】
b）  工程２:
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
実施例１（工程２）の合成のために記載された手順に従って、標記化合物（中間体３）を、３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステルから、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏでの鹸化を経て製造して、それを、淡黄色の固体として、収率８８％で得た。（ｍ／ｅ）：３６５．０（ＭＨ＋；１００％）。
【００６５】
中間体４
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ａ）  工程１：
５−イソプロピル−３−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル
ＥｔＯＨ  ３０mL中のＮａＯＥｔ  ３．３９ｇ（５３mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ＥｔＯＨ  １０mL中のイソブチリル酢酸エチル（市販）８．５６mL（５３mmol）を滴下した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、そして、次に、ＥｔＯＨ  ３０mL中の３−フルオロ−ベンズアルデヒド−クロロ−オキシム（J. Agric. Food Chem. 1995, 43, 219−228.に従って調製した）の溶液  ８．６８ｇ（０．０５mol）を氷浴中、滴下して、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を蒸発して、残渣を酢酸エチル  ２００mLとＨ２Ｏ  １００mLの間で分配した。次に、水相を分離して、酢酸エチル（２×６０mL）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発して、黄色のシロップとして、粗生成物（純度〜３０％）１５ｇを得た。粗生成物を、精製なしで、その後の加水分解において使用した。
【００６６】
５−イソプロピル−３−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ  ７５mL、水  ５０mL中の粗５−イソプロピル−３−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル  １５ｇおよびＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ  １０．０８ｇ（２４０mmol）の混合物を、１５時間加熱還流した。混合物を濃縮し、酸性化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発して、淡黄色の固体として、標記化合物  ４．１ｇ（２工程において３３％）を得た。（ｍ／ｅ）：２５０．１（ＭＨ＋；１００％）。
【００６７】
ｂ）  工程２：
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステル
実施例１（工程１）の合成のために記載された手順に従って、標記化合物を、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステル（市販）および３−（３−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−カルボン酸から製造して、それを、黄色の固体として、収率１７％で得た。（ｍ／ｅ）：４０７．１（ＭＨ＋；１００％）。
【００６８】
ｃ）  工程３：
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
実施例１（工程２）の合成のために記載された手順に従って、標記化合物（中間体４）を、３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステルから、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏでの鹸化を経て、製造して、それを、淡黄色の固体として、収率７５％で得た。（ｍ／ｅ）：３９３．１（ＭＨ＋；１００％）。
【００６９】
中間体５
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ａ）  工程１：
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステル
実施例１（工程１）の合成のために記載された手順に従って、標記化合物を、Ｎ−メチルインドール−６−カルボン酸  メチルエステル（市販）および３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００１０２９０１５Ａ２）から製造して、それを、褐色の粉末として、収率４０％で得た。（ｍ／ｅ）：３９３．０（ＭＨ＋；１００％）。
【００７０】
ｂ）  工程２：
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
実施例１（工程２）の合成のために記載された手順に従って、標記化合物（中間体５）を、３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステルから、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏでの鹸化を経て、製造して、それを、赤色の粉末として、収率９２％で得た。（ｍ／ｅ）：３７９．１（ＭＨ＋；１００％）。
【００７１】
中間体６
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ａ）  工程１：
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステル
実施例１（工程１）の合成のために記載された手順に従って、標記化合物を、１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステル（ＷＯ２００３００４０２７Ａ１）および３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００１０２９０１５Ａ２）から製造して、それを、淡黄色の粉末として、収率４５％で得た。（ｍ／ｅ）：４５５．１（ＭＨ＋；１００％）。
【００７２】
ｂ）  工程２：
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
実施例１（工程２）の合成のために記載された手順に従って、標記化合物（中間体６）を、３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  メチルエステルから製造して、それを淡黄色の固体として、収率９３％で得た。（ｍ／ｅ）：４４１．０（ＭＨ＋；１００％）。
【００７３】
実施例１の合成のために記載された手順に従って、さらに、アリール−イソオキサゾール−４−カルボニル−インドール−カルボン酸アミド誘導体を表１に挙げた各中間体から合成し、各アミン類を表１に挙げた。化合物が表１に集められ、実施例２〜実施例５１を含む。
【００７４】
【表２】
2009511533.tif 000009
2009511533.tif 000010
2009511533.tif 000011
2009511533.tif 000012
2009511533.tif 000013
2009511533.tif 000014
2009511533.tif 000015
2009511533.tif 000016
2009511533.tif 000017
2009511533.tif 000018
2009511533.tif 000019
【国際調査報告】
2009511533.tif 000024
2009511533.tif 000025