(57)【要約】  本発明は、医薬化合物またはそれらの中間体の塩酸塩、臭化水素酸塩またはヨウ化水素酸塩の製造および結晶化のための新規な方法であり、塩基またはその酸付加塩を溶媒中でハロゲン化トリアルキルシリルと反応させる方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機アミンの結晶質ハロゲン化水素酸塩の製造方法であり、溶媒中の有機アミンにハロゲン化トリアルキルシリルが添加され、有機アミンは遊離塩基または酸付加塩の形態であり、有機アミンが酸付加塩の形態であるとき酸付加塩の共役酸はハロゲン化水素酸よりも弱い酸である方法。
【請求項２】
方法が、
（ａ）有機アミンをプロトン性溶媒中に溶解または懸濁させる段階
（ｂ）ハロゲン化トリアルキルシリルを添加する段階
（ｃ）結晶を形成させる段階および
（ｄ）形成された結晶を収集する段階
を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（ａ）のプロトン性溶媒はヒドロキシル基またはカルボキシル基を含む化合物であり、特にプロトン性溶媒が芳香族もしくは脂肪族アルコール、シラノール、エノール化可能なケトンまたは芳香族もしくは脂肪族カルボン酸であり、より特定的にはプロトン性溶媒がＣ１−Ｃ６アルキルアルコール、ギ酸または酢酸である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
段階（ｂ）のハロゲン化トリアルキルシリルが、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミドまたはトリメチルシリルヨージド、特にトリメチルシリルクロリドである請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
方法が、
（ａ）有機アミンを非プロトン性溶媒中に溶解または懸濁させる段階
（ｂ）少なくとも１当量のプロトン性溶媒を添加する段階
（ｃ）ハロゲン化トリアルキルシリルを添加する段階
（ｄ）結晶を形成させる段階および
（ｅ）形成された結晶を収集する段階
を含む請求項１の方法。
【請求項６】
段階（ｂ）のプロトン性溶媒はヒドロキシル基またはカルボキシル基を含む化合物であり、特にプロトン性溶媒が芳香族もしくは脂肪族アルコール、シラノール、エノール化可能なケトンまたは芳香族もしくは脂肪族カルボン酸であり、より特定的にはプロトン性溶媒がＣ１−Ｃ６アルキルアルコール、ギ酸または酢酸である請求項５の方法。
【請求項７】
段階（ｃ）のハロゲン化トリアルキルシリルが、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミドまたはトリメチルシリルヨージド、特にトリメチルシリルクロリドである請求項５または６の方法。
【請求項８】
方法が、
（ａ）有機アミンの酸付加塩を溶媒中に溶解、懸濁または生成させる段階
（ｂ）ハロゲン化トリアルキルシリルを添加する段階
（ｃ）結晶を形成させる段階および
（ｄ）形成された結晶を収集する段階
を含む請求項１の方法。
【請求項９】
段階（ａ）の有機アミンの酸付加塩は、共役酸が塩酸よりも弱い酸であり好ましくは有機酸である酸を、アミンの溶液またはスラリーに添加することによってその場に生成される請求項８の方法。
【請求項１０】
段階（ａ）の有機酸が置換されているか置換されていないアルカン酸、芳香族カルボン酸、ジカルボン酸またはクエン酸から選択される請求項８または９の方法。
【請求項１１】
有機酸が酢酸である請求項１０の方法。
【請求項１２】
有機アミンが医薬的に活性な化合物、特にヒト用薬剤である請求項１から１０のいずれか一項の方法。
【請求項１３】
薬物が一級、二級、三級または四級アミノ基を含み、特に薬物が抗欝剤、特にセロトニン再取り込みインヒビターセルトラリン、デュロキセチン、ベンラファキシンもしくはシタロプラム、精神向性薬、特にドネペジル、統合失調症治療薬、特に神経遮断薬アリピプラゾール、筋肉弛緩薬、特に鎮痙薬メマンチン、免疫抑制薬、特にミコフェノラートモフェチル、抗真菌薬、特にテルビナフィン、抗菌剤、特に例えばモキシフロキサシンもしくはオキサゾリジノンリネゾリドとしてのキノロン、カルシウム模擬薬、特にシナカルセット、ドーパミンアゴニスト、特にＤ２−受容体アゴニストプラミペキソール、抗肥満薬、特にリボナバント、抗血栓症薬、特にクロピドグレルおよびプラスグレル、抗骨粗鬆症薬、特にラロキシフェン、鎮痙剤、特にダリフェナシン、男性勃起機能不全治療薬、特にバルデナフィル、抗糖尿病薬、特にＤＰＰ−ＩＶインヒビターシタグリプチンおよび抗新生物薬、特にエルロチニブからなる群から選択される、請求項１２の方法。
【請求項１４】
特に段階（ａ）においてミコフェノラートモフェチルを酢酸エチル、アセトニトリルまたはアセトンに溶解させ、および酢酸を有機酸として使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する結晶質無水形の塩酸ミコフェノラートモフェチルを製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
特に段階（ａ）においてベンラファキシンを酢酸エチルに溶解させ、および酢酸を有機酸として使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸ベンラファキシンＩ形を製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
特に段階（ａ）においてベンラファキシンをアセトンまたはアセトニトリルに溶解させ、および酢酸を有機酸として使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸ベンラファキシンＩＩ形を製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
特に段階（ａ）においてセルトラリンをアセトニトリルに溶解させ、および酢酸を有機酸として使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸セルトラリンＩＩ形を製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
特に段階（ａ）においてセルトラリンをメチルイソブチルケトンに溶解させ、および酢酸を有機酸として使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸セルトラリンＩＩ形を製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
特にセルトラリンをアセトニトリルに溶解させ、ならびに段階（ｂ）でｎ−ブタノールおよび段階（ｃ）でトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸セルトラリンＩＩ形を製造するための請求項５に記載の方法。
【請求項２０】
特に段階（ａ）においてアセトニトリル中のマンデル酸セルトラリンの懸濁液を使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸セルトラリンＩＩ形を製造するための請求項８に記載の方法。
【請求項２１】
特に段階（ａ）においてメチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン中のマンデル酸セルトラリンの溶液を使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸セルトラリンＩＩ形を製造するための請求項８に記載の方法。
【請求項２２】
特に段階（ａ）においてアセトニトリル中のシュウ酸セルトラリンの懸濁液を使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸セルトラリンＩＩ形を製造するための請求項８に記載の方法。
【請求項２３】
特に段階（ａ）においてドネペジルをアセトンまたはアセトニトリルに溶解させ、および酢酸を有機酸として使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸ドネペジルＩＩＩ形を製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項２４】
特に段階（ａ）においてテルビナフィンをアセトンまたはアセトニトリルに溶解させ、および酢酸を有機酸として使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸テルビナフィンを製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項２５】
特に段階（ａ）においてシナカルセットをアセトンまたはアセトニトリルに溶解させ、および酢酸を有機酸として使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸シナカルセットを製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項２６】
特に段階（ａ）においてモキシフロキサシンをメチレンジクロリドに溶解させ、および酢酸を有機酸として使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物を製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項２７】
特に段階（ａ）においてモキシフロキサシンをニトロメタンに溶解させ、および酢酸を有機酸として使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸モキシフロキサシンニトロメタン溶媒和物を製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項２８】
特に段階（ａ）においてモキシフロキサシンを酢酸に溶解させ、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物を製造するための請求項２に記載の方法。
【請求項２９】
特に段階（ａ）においてモキシフロキサシンをアセトンまたはアセトニトリルに溶解させ、および酢酸を有機酸として使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物を製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項３０】
特に段階（ａ）においてシタロプラムをイソプロパノールに溶解させ、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルブロミドを使用する臭化水素酸シタロプラムを製造するための請求項２に記載の方法。
【請求項３１】
特に段階（ａ）においてシタロプラムを酢酸エチル、アセトンまたはアセトニトリルに溶解させ、および酢酸を有機酸として使用し、ならびに段階（ｃ）においてトリメチルシリルブロミドを使用する臭化水素酸シタロプラムを製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項３２】
特にアリピプラゾールをメチレンジクロリドに溶解させ、ならびに段階（ｂ）でｎ−ブタノールおよび段階（ｃ）でトリメチルクロロシランを使用する塩酸アリピプラゾールを製造するための請求項５に記載の方法。
【請求項３３】
特にプラミペキソールをアセトニトリルに溶解させ、ならびに段階（ｂ）でｎ−ブタノールおよび段階（ｃ）でトリメチルクロロシランを使用するモノ塩酸プラミペキソールを製造するための請求項５に記載の方法。
【請求項３４】
特に段階（ａ）においてデュロキセチンを酢酸エチルまたはアセトンに溶解させ、および酢酸を有機酸として使用し、ならびに段階（ｃ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸デュロキセチンを製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項３５】
特に段階（ａ）においてリネゾリドを酢酸エチルまたはアセトンに溶解させ、および酢酸を有機酸として使用し、ならびに段階（ｃ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸リネゾリドを製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項３６】
特に段階（ａ）においてメマンチンを酢酸エチルに溶解させ、ならびに段階（ｂ）でメタノールおよび段階（ｃ）でトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸メマンチンを製造するための請求項５に記載の方法。
【請求項３７】
有機アミンの結晶質ハロゲン化水素酸塩を製造するためのハロゲン化トリアルキルシリルの使用。
【請求項３８】
有機アミンの結晶質ハロゲン化水素酸塩が前記有機アミンの複数の既存のハロゲン化水素酸塩のうちの望ましいハロゲン化水素酸塩である請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
有機アミンの無水結晶質ハロゲン化水素酸塩を製造するための請求項３７または３８に記載の使用。
【請求項４０】
有機アミンの結晶質ハロゲン化水素酸塩溶媒和物を製造するための請求項３７から３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
段階（ａ）においてリモナバントを酢酸エチルもしくはアセトンに溶解させるか、または、アセトニトリルに懸濁させ、ならびに段階（ｂ）でメタノールおよび段階（ｃ）でトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸リモナバントＩ形を製造するための請求項５に記載の方法。
【請求項４２】
段階（ａ）においてクロピドグレルを酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルまたはトルエンに溶解させ、ならびに段階（ｂ）でメタノールまたは酢酸および段階（ｃ）でトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸クロピドグレルＩ形を製造するための請求項５に記載の方法。
【請求項４３】
段階（ａ）においてクロピドグレルを酢酸エチルに溶解させ、ならびに段階（ｂ）で酢酸および段階（ｃ）でトリメチルシリルブロミドを使用する臭化水素酸クロピドグレルＡ形を製造するための請求項５に記載の方法。
【請求項４４】
段階（ａ）においてクロピドグレルをイソプロパノールに溶解させ、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルブロミドを使用する臭化水素酸クロピドグレルＡ形を製造するための請求項２に記載の方法。
【請求項４５】
段階（ａ）においてプラスグレルをアセトンに溶解させ、ならびに段階（ｂ）で酢酸および段階（ｃ）でトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸プラスグレルＡ形を製造するための請求項５に記載の方法。
【請求項４６】
段階（ａ）においてプラスグレルをアセトニトリルに溶解させ、ならびに段階（ｂ）で酢酸を使用し、ならびに段階（ｃ）でトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸プラスグレルアセトニトリル溶媒和物を製造するための請求項５に記載の方法。
【請求項４７】
段階（ａ）においてラロキシフェンをエタノールに懸濁させ、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸ラロキシフェンＡ形を製造するための請求項２に記載の方法。
【請求項４８】
段階（ａ）でアセトニトリルまたはメチルイソブチルケトン中の乳酸ラロキシフェンの懸濁液を使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸ラロキシフェンＡ形を製造するための請求項８に記載の方法。
【請求項４９】
段階（ａ）においてラロキシフェンをテトラヒドロフランに懸濁させ、ならびに段階（ｂ）でメタノールを使用し、ならびに段階（ｃ）でトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸ラロキシフェンテトラヒドロフラン半溶媒和物を製造するための請求項５に記載の方法。
【請求項５０】
段階（ａ）においてテトラヒドロフラン中の乳酸ラロキシフェンの懸濁液を使用し、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸ラロキシフェンテトラヒドロフラン半溶媒和物を製造するための請求項８に記載の方法。
【請求項５１】
段階（ａ）においてオランザピンをアセトンまたはアセトニトリルに懸濁させ、ならびに段階（ｂ）でメタノールを使用し、ならびに段階（ｃ）で少なくとも２当量のトリメチルシリルクロリドを使用するジ塩酸オランザピンＩ形を製造するための請求項５に記載の方法。
【請求項５２】
段階（ａ）においてダリフェナシンをメチルエチルケトンに溶解させ、ならびに段階（ｂ）でメタノールおよび段階（ｃ）でトリメチルシリルブロミドを使用する臭化水素酸ダリフェナシンを製造するための請求項５に記載の方法。
【請求項５３】
段階（ａ）においてシタグリプチンをジエチルエーテルとメチレンジクロリドとの混合物に溶解させ、ならびに段階（ｂ）でメタノールおよび段階（ｃ）でトリメチルシリルクロリドを使用する非晶質形の塩酸シタグリプチンを製造するための請求項５に記載の方法。
【請求項５４】
段階（ａ）においてバルデナフィルをジエチルエーテルとメチレンジクロリドとの混合物に懸濁させ、ならびに段階（ｂ）でメタノールおよび段階（ｃ）で少なくとも２当量のトリメチルシリルクロリドを使用するジ塩酸バルデナフィルを製造するための請求項５に記載の方法。
【請求項５５】
段階（ａ）においてエルロチニブをイソプロパノールに懸濁させ、ならびに段階（ｂ）においてトリメチルシリルクロリドを使用する塩酸エルロチニブＡ形を製造するための請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物またはそれらの中間体のハロゲン化水素酸塩の新規な製造および結晶化方法に関する。本発明方法によれば、確定した結晶構造から成る純粋形態のハロゲン化水素酸塩が確実にかつ良好な収率で得られる。本発明方法は工業的用途に特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
医薬化合物またはそれらの中間体の塩酸塩は一般に塩基またはその塩の溶液を塩化水素によって酸性化することによって製造され、その場合、塩化水素水溶液もしくは塩化水素ガスが使用されるかまたはＨＣｌの有機溶媒溶液が使用される。塩酸水溶液の添加による塩酸塩の製造は簡単な方法であり、塩酸を３６％（ｗ／ｗ）水溶液として使用するのが便利である。典型的な手順は、有機塩基を溶媒に溶解し、計算量または過剰量の濃ＨＣｌを添加し、結晶化が生じないならばジエチルエーテルのような有機溶媒を徐々に添加することによって結晶化を誘発できる。しかしながら、塩酸塩が水溶性のため、塩酸水溶液による塩形成には低収率という特徴がしばしば見られる。さらに、無水塩形態が望まれる場合には概して塩酸水溶液の使用は適当でない。水が固体結晶質生成物の形成および単離を妨害するならば、シリンダーから無水ガスを供給するかまたはジエチルエーテルのような無水非プロトン性溶媒中のＨＣｌガスを使用することが可能である。しかしながら、大量の塩化水素ガスを使用する代替方法は設備費の高騰および気体処理に伴う典型的な危険を招く。
【０００３】
単一結晶構造から成る純粋形態の塩酸塩を製造することは非常に多くの場合に重要である。医薬基質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）にはこれが特に重要である。何故ならば、特に固体経口剤形配合物の場合には、結晶構造の変化が医薬製品の溶解、製造適性および安定性を左右することが有り得るからである。しかしながら所望の塩酸塩形態の優先的な形成は結晶化動力学に依存し、容易にコントロールできない。ときには塩化水素ガスを一定流量で一定時間供給することが必要であり、ガス流動中、さらに生成物の濾過中にも温度を一定に維持する必要があり、これが処理を極めて難しいものにする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、医薬化合物またはそれらの中間体の塩酸塩、臭化水素酸塩またはヨウ化水素酸塩を確定した結晶構造から成る純粋形態で再現可能に製造するための適当な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、医薬化合物またはそれらの中間体のハロゲン化水素酸塩の新規な製造および結晶化方法に関する。本発明の方法によれば、確定した結晶構造から成る純粋形態のハロゲン化水素酸塩を良好な収率で確実に得ることができる。本発明の方法は工業的用途に特に好適である。
【０００６】
より特定的には本発明は、溶媒中で有機アミンにハロゲン化トリアルキルシリルを添加する段階を含む、有機アミンの結晶質ハロゲン化水素酸塩の製造方法に関する。有機アミンハは遊離塩基または酸付加塩の形態であり、酸付加塩の共役酸はハロゲン化水素酸よりも弱い酸である。
【０００７】
本発明はさらに、塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物、塩酸モキシフロキサシンの新規な無水ＩＶ形、塩酸モキシフロキサシンニトロメタン溶媒和物、塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物、モキシフロキサシンＨＣｌの無水ＩＶ形またはモキシフロキサシンＨＣｌの酢酸溶媒和物を有効量で含む医薬組成物、塩酸リネゾリドの新規な結晶質形、塩酸プラスグレルアセトニトリル溶媒和物および塩酸ラロキシフェンテトラヒドロフラン溶媒和物に関する。すべての新規な溶媒和物または塩が本発明の方法によって得られる。本発明はさらに、有機アミンの結晶質ハロゲン化水素酸塩の製造方法におけるハロゲン化トリアルキルシリルの使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】無水塩酸ミコフェノラートモフェチルのＸ線粉末回折図である。
【図１Ｂ】無水塩酸ミコフェノラートモフェチルの赤外スペクトルである。
【図１Ｃ】無水塩酸ミコフェノラートモフェチルのＤＳＣ曲線である。
【図２Ａ】塩酸ベンラファキシンＩ形のＸ線粉末回折図である。
【図２Ｂ】塩酸ベンラファキシンＩ形の赤外スペクトルである。
【図３Ａ】塩酸ベンラファキシンＩＩ形のＸ線粉末回折図である。
【図３Ｂ】塩酸ベンラファキシンＩＩ形の赤外スペクトルである。
【図４Ａ】塩酸セルトラリンＩＩ形のＸ線粉末回折図である。
【図４Ｂ】塩酸セルトラリンＩＩ形の赤外スペクトルである。
【図５Ａ】塩酸セルトラリンＩ形のＸ線粉末回折図である。
【図５Ｂ】塩酸セルトラリンＩ形の赤外スペクトルである。
【図６Ａ】塩酸ドネペジルＩＩ形のＸ線粉末回折図である。
【図６Ｂ】塩酸ドネペジルＩＩ形の赤外スペクトルである。
【図７Ａ】塩酸ドネペジルＩＩＩ形のＸ線粉末回折図である。
【図７Ｂ】塩酸ドネペジルＩＩＩ形の赤外スペクトルである。
【図８Ａ】塩酸テルビナフィンのＸ線粉末回折図である。
【図８Ｂ】塩酸テルビナフィンの赤外スペクトルである。
【図９Ａ】塩酸シナカルセットのＸ線粉末回折図である。
【図９Ｂ】塩酸シナカルセットの赤外スペクトルである。
【図１０Ａ】臭化水素酸シタロプラムのＸ線粉末回折図である。
【図１０Ｂ】臭化水素酸シタロプラムの赤外スペクトルである。
【図１１Ａ】塩酸アリピプラゾールＡ形のＸ線粉末回折図である。
【図１１Ｂ】塩酸アリピプラゾールＡ形の赤外スペクトルである。
【図１２Ａ】モノ塩酸プラミペキソールのＸ線粉末回折図である。
【図１２Ｂ】モノ塩酸プラミペキソールの赤外スペクトルである。
【図１３Ａ】塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物のＸ線粉末回折図である。
【図１３Ｂ】塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物赤外スペクトルである。
【図１３Ｃ】塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）である。
【図１４Ａ】塩酸モキシフロキサシン無水ＩＶ形のＸ線粉末回折図である。
【図１４Ｂ】塩酸モキシフロキサシン無水ＩＶ形の赤外スペクトルである。
【図１５Ａ】塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物のＸ線粉末回折図である。
【図１５Ｂ】塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物の赤外スペクトルである。
【図１６Ｃ】塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）である。
【図１６Ａ】塩酸モキシフロキサシンニトロメタン溶媒和物のＸ線粉末回折図である。
【図１６Ｂ】塩酸モキシフロキサシンニトロメタン溶媒和物の赤外スペクトルである。
【図１６Ｃ】塩酸モキシフロキサシンニトロメタン溶媒和物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）である。
【図１７Ａ】塩酸デュロキセチンのＸ線粉末回折図である。
【図１７Ｂ】塩酸デュロキセチンの赤外スペクトルである。
【図１８Ａ】塩酸リネゾリドのＸ線粉末回折図である。
【図１８Ｂ】塩酸リネゾリドの赤外スペクトルである。
【図１９Ａ】塩酸メマンチンのＸ線粉末回折図である。
【図１９Ｂ】塩酸メマンチンの赤外スペクトルである。
【図２０Ａ】塩酸リモナバントＩ形のＸ線粉末回折図である。
【図２０Ｂ】塩酸リモナバントＩ形の赤外スペクトルである。
【図２１Ａ】塩酸クロピドグレルＩ形のＸ線粉末回折図である。
【図２１Ｂ】塩酸クロピドグレルＩ形の赤外スペクトルである。
【図２２Ａ】臭化水素酸クロピドグレルＡ形のＸ線粉末回折図である。
【図２２Ｂ】臭化水素酸クロピドグレルＡ形の赤外スペクトルである。
【図２３Ａ】塩酸プラスグレルＢ形のＸ線粉末回折図である。
【図２３Ｂ】塩酸プラスグレルＢ形の赤外スペクトルである。
【図２４Ａ】塩酸プラスグレルアセトニトリル溶媒和物のＸ線粉末回折図である。
【図２４Ｂ】塩酸プラスグレルアセトニトリル溶媒和物の赤外スペクトルである。
【図２５Ａ】塩酸ラロキシフェンＡ形のＸ線粉末回折図である。
【図２５Ｂ】塩酸ラロキシフェンＡ形の赤外スペクトルである。
【図２６Ａ】塩酸ラロキシフェンテトラヒドロフラン溶媒和物のＸ線粉末回折図である。
【図２６Ｂ】塩酸ラロキシフェンテトラヒドロフラン溶媒和物の赤外スペクトルである。
【図２７Ａ】ジ塩酸オランザピンＩ形のＸ線粉末回折図である。
【図２７Ｂ】ジ塩酸オランザピンＩ形の赤外スペクトルである。
【図２８Ａ】臭化水素酸ダリフェナシンのＸ線粉末回折図である。
【図２８Ｂ】臭化水素酸ダリフェナシンの赤外スペクトルである。
【図２９Ａ】塩酸シタグリプチン無水形のＸ線粉末回折図である。
【図２９Ｂ】塩酸シタグリプチン無水形の赤外スペクトルである。
【図３０Ａ】ジ塩酸バルデナフィルのＸ線粉末回折図である。
【図３０Ｂ】ジ塩酸バルデナフィルの赤外スペクトルである。
【図３１Ａ】塩酸エルロチニブＡ形のＸ線粉末回折図である。
【図３１Ｂ】塩酸エルロチニブＡ形の赤外スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、ハロゲン化トリアルキルシリルが塩基性薬剤基質のハロゲン化水素酸塩または塩基性中間体のハロゲン化水素酸塩の製造に、特に無水条件が必要な場合および／または純粋形態の塩の明確に確定した結晶構造を製造しなければならない場合に、極めて好適であるという知見に関する。
【００１０】
従って本発明は、ハロゲン化トリアルキルシリルを溶媒中で有機アミンに添加する段階を含む、有機アミンの結晶質ハロゲン化物の製造方法に関する。該有機アミンは遊離塩基または酸付加塩の形態であり、酸付加塩の共役酸はハロゲン化水素酸よりも弱い酸である。
【００１１】
本発明方法に適した溶媒は、プロトン性溶媒、または、有機アミンに比べて少なくとも１当量のプロトン性溶媒に組合せた非プロトン性溶媒である。プロトン性溶媒は、シリル化可能溶媒、すなわち、ハロゲン化トリアルキルシリルに添加されたときにハロゲン化水素酸塩をその場に生成する能力を有している溶媒である。適当なプロトン性溶媒は例えば、脂肪族アルコールもしくは芳香族アルコール、シラノール、エノール化可能なケトン、または、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）である。非プロトン性溶媒は、アミンを溶解もしくは懸濁させることができるか、または、形成されるハロゲン化水素酸塩を確定した結晶構造に導くことができるシラン化に対して不活性の溶媒である。
【００１２】
適当な非プロトン性溶媒は例えば、エステル特に酢酸エチル、ニトリル特にアセトニトリル、ケトン特にアセトン、エーテル特に第三級ブチルメチルエーテル、ハロゲン化溶媒特にジクロロメタン、芳香族溶媒特にトルエン、アルカン特にヘキサン、および、ニトロアルケン特にニトロメタンである。
【００１３】
本発明に含意される有機アミンは、第一級、第二級、第三級または第四級アミノ基と３よりも多い数の炭素−炭素結合とを含み、８０Ｄａを上回る分子量好ましくは１００Ｄａから５０００Ｄａの範囲の分子量を有している有機化合物である。
【００１４】
１つの実施態様において本発明の方法は、
（ａ）プロトン性溶媒中に有機アミンの遊離塩基を溶解させるかまたは有機アミンの遊離塩基を好ましくは撹拌を伴って懸濁させる段階
（ｂ）ハロゲン化トリアルキルシリルを添加する段階
（ｃ）結晶（有機アミンのハロゲン化水素酸塩の結晶）を形成させる段階
（ｄ）形成された結晶を収集する段階
を含む。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、この方法は、例えば後でさらに詳述するように、塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物、臭化水素酸シタロプラム、臭化水素酸クロピドグレル、塩酸ラロキシフェンＡ形または塩酸エルロチニブＡ形の製造に使用される。
【００１６】
段階（ｂ）中にハロゲンシランはシリル化剤としておそらくはプロトン性溶媒と直ちに反応しこれによりハロゲン化水素酸をその場に生成し、生成したＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨＩが遊離塩基をハロゲン化水素酸塩に変換する。
【００１７】
段階（ｄ）は当業界の適当な方法のいずれか例えば濾過によって行うことができる。
【００１８】
好ましいハロゲン化トリアルキルシリルは、３つのアルキル残基が同一であり、特にそれらがメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソプロピルを表すものである。最も好ましいハロゲン化トリアルキルは、トリメチルクロロシラン、トリメチルブロモシランおよびトリメチルヨードシランである。
【００１９】
本発明において使用した“プロトン性溶媒”という用語は、添加すべき有機アミンに比べてプロトン性溶媒の合計量が１分子当量を上回るような、特にプロトン性溶媒の合計量が添加すべき有機アミンの約１分子当量であるような溶媒混合物から成る溶媒系を包含する。
【００２０】
段階（ａ）で使用される好ましいプロトン性溶媒は、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を含む溶媒である。特に好ましいプロトン性溶媒は、芳香族もしくは脂肪族アルコール、シラノール、エノール化可能なケトン、または、芳香族もしくは脂肪族カルボン酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、または、それらの混合物から成る溶媒系である。より好ましいプロトン性溶媒はメタノール、エタノール、２−プロパノール（イソプロパノール）、ブタノール（例えばｎ−ブタノールおよびイソブタノール）のようなＣ１−Ｃ６アルキルアルコール、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボン酸特にギ酸もしくは酢酸である。ハロゲン化水素酸塩の乾燥を含む最終処理（ｗｏｒｋｕｐ）および単離は当業界で公知の方法を使用して行うとよい。
【００２１】
別の実施態様において、有機化合物のハロゲン化水素酸塩の製造方法は、
（ａ）有機アミンの遊離塩基を非プロトン性溶媒に溶解させて溶液を形成するかまたは非プロトン性溶媒中の遊離塩基の懸濁液を撹拌する段階
（ｂ）段階（ａ）で形成された溶液または懸濁液に少なくとも１当量特に約１当量のプロトン性溶媒、特に上記に定義したような好ましいプロトン性溶媒を添加する段階
（ｃ）段階（ｂ）の溶液または懸濁液を少なくとも１当量特に約１当量のハロゲン化トリアルキルシリル特に上記に定義したような好ましいハロゲン化トリアルキルシリルで処理して対応するハロゲン化水素酸塩を形成する段階
（ｄ）有機アミンのハロゲン化水素酸塩の結晶を形成させる段階
（ｅ）形成された結晶を収集する段階
を含む。
【００２２】
段階（ｅ）は当業界の適当な方法のいずれか例えば濾過によって行うことができる。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様において、この方法は、例えば後でさらに詳述するように、塩酸セルトラリンＩＩ形、塩酸アリピプラゾール、モノ塩酸プラミペキソール、塩酸メマンチン、塩酸リモナバントＩ形、塩酸クロピドグレルＩ形、臭化水素酸クロピドグレルＡ形、塩酸プラスグレルＡ形、塩酸プラスグレルアセトニトリル溶媒和物、塩酸ラロキシフェンテトラヒドロフラン半溶媒和物、ジ塩酸オランザピンＩ形、臭化水素酸ダリフェナシン、塩酸シタグリプチンまたはジ塩酸バルデナフィルの製造に使用される。
【００２４】
非プロトン性溶媒が使用されるとき、有機アミンの遊離塩基自体がハロゲン化トリアルキルと反応してシリル化ハロゲン化水素を形成し、シリル化生成物がその後１当量以上のアルコールのようなプロトン性溶媒の添加によって加水分解できる。従って段階（ｂ）と（ｃ）との順序を入れ替えてもよい。また、最初にハロゲン化トリアルキルをプロトン性溶媒と混合してハロゲン化水素酸を生成し、次にこの混合物を溶解または懸濁した有機アミンに添加してもよい。
【００２５】
別の実施態様において、有機化合物のハロゲン化水素酸塩の製造方法は、
（ａ）溶媒中で有機アミンの酸付加塩を溶解、懸濁または生成させる段階
（ｂ）ハロゲン化トリアルキルシリルを添加する段階
（ｃ）有機アミンのハロゲン化水素酸塩の結晶を形成させる段階
（ｄ）形成された結晶を収集する段階
を含む。
【００２６】
段階（ｄ）は当業界の適当な方法のいずれか例えば濾過によって行うことができる。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様において、この方法は、例えば後でさらに詳述するように、塩酸セルトラリンＩＩ形、塩酸ラロキシフェンＡ形または塩酸ラロキシフェンテトラヒドロフラン半溶媒和物の製造などに使用される。
【００２８】
段階（ａ）において、有機アミンの酸付加塩は溶媒中の塩基の溶液または懸濁液に有機酸を添加することによってその場に生成できる。アミンの有機酸塩の生成に使用される有機酸は塩酸よりも弱い酸でなければならないので、好ましくは置換または未置換のアルカン酸、芳香族カルボン酸、ジカルボン酸またはクエン酸から成るグループから選択され、酢酸が特に好ましい。
【００２９】
段階（ａ）において好ましくは、有機アミンの酸付加塩は有機アミンの溶液またはスラリーに酸を添加することによってその場に生成され、共役酸は塩酸よりも弱い酸であり、好ましくは有機酸である。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様において、この方法は、例えば後でさらに詳述するように、結晶質無水形の塩酸ミコフェノラートモフェチル、塩酸ベンラファキシンＩ形、塩酸ベンラファキシンＩＩ形、塩酸セルトラリンＩＩ形、塩酸ドネペジルＩＩＩ形、塩酸テルビナフィン、塩酸シナカルセット、塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物、塩酸モキシフロキサシンニトロメタン溶媒和物、塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物、臭化水素酸シタロプラム、塩酸デュロキセチンまたは塩酸リネゾリドの製造などに使用される。
【００３１】
塩酸塩は入手容易性および生理的寛容性があるので塩基性薬剤の塩としてこれまで最も頻繁に選択されており、すべての薬剤の塩のほぼ半数が塩酸塩であり、以後の文節中ではすべてのハロゲン化水素酸塩の代表例の役割を果たす。
【００３２】
ハロゲン化水素酸塩の形成はときには厳密な無水条件を必要とし、その場合には特に上述のような塩酸のその場に生成および塩形成を誘発するために塩化トリアルキルシリルを使用するのが有利である。またあるときは、塩酸を形成するために有機アミンに対して限定された化学論的量のＨＣｌが必要であり、この要件は上述のような塩化トリアルキルシリルの使用によって容易に充足できる。溶媒中に正確な計算量のハロゲン化水素酸が必要とされるときであっても、ハロゲン化トリアルキルシリルを使用するほうがシリンダーから供給される無水ガスを用いて溶液を製造するよりも容易なかつ優れた方法である。
【００３３】
言い換えると、本発明の方法においてハロゲン化水素酸をその場に生成するためのハロゲン化トリアルキルシリルの使用は、塩形成中のハロゲン化水素酸と有機アミンとの化学量論比を極めて良好にコントロールできる。このことは、有機アミンの２つ以上のハロゲン化水素酸塩例えばハロゲン化モノ水素酸塩とハロゲン化ジ水素酸塩とが存在するときに特に有利である。何故ならこのような場合、生成すべきハロゲン化水素酸の量を選択することによって所望のハロゲン化水素酸塩が得られる方向に方法を誘導できるからである。例えば、モノハロゲン化モノ水素酸塩を得ることを望むが競合するジハロゲン化水素酸塩も存在する場合、１当量のハロゲン化水素酸だけがその場に生成されるようにハロゲン化トリアルキルシリルの添加量を限定し、モノハロゲン化水素酸塩が生成する方向に結晶化を誘導できる。
【００３４】
本発明の方法の別の利点は、水の実質的な非存在下で処理することもでき、その結果として有機アミンのハロゲン化水素酸塩の無水形を得るのが可能なことである。さらに、ハロゲン化トリアルキルシリルの添加は極めて安定な段階であり、広い温度範囲内で行うことができ、多様な溶媒系に適合性なので、ハロゲン化トリアルキルシリルの添加は大抵の場合、所望の結晶形を得るために最適であることが判っているまさにその条件下で行うことができる。例えば、薬剤Ｘのモノ塩酸塩の多形相Ａは溶媒Ｙ中で低温で得られるが同じモノ塩酸塩の多形相Ｂは溶媒Ｚ中で周囲温度で得られることが判っている場合、所望の形ＡまたはＢを形成させるように条件を選択するだけでよい。この結晶化条件の選択を可能にする理由はまさに、ハロゲン化トリアルキルシリル添加段階の安定性にある。
【００３５】
別の実施態様において、本発明の方法は第一級、第二級、第三級または第四級アミノ基をもつ薬剤のハロゲン化水素酸塩の生成に使用され、薬剤は特に、セロトニン再吸収インヒビターであるセルトラリン、デュロキセチン、ベンラファキシンおよびシタロプラムなどの抗鬱薬、特にドネペジルのような精神向性薬、特に神経遮断薬アリピプラゾールおよびセロトニン／ドパミンアンタゴニストであるオランザピンのような統合失調症治療薬、特に鎮痙薬メマンチンのような筋弛緩薬、特にミコフェノラートモフェチルのような免疫抑制薬、特にテルビナフィンのような抗真菌薬、特にキノロン例えばモキシフロキサシンまたはオキサゾリジノンリネゾリドのような抗菌薬、特にシナカルセットのようなカルシウム模擬薬、特にＤ２受容体アゴニストであるプラミペキソールのようなドパミンアゴニスト、リモナバントのような抗肥満薬、クロピドグレルおよびプラスグレルのような抗血栓症薬、特にラロキシフェンのような抗骨粗鬆症薬、ダリフェナシンのような鎮痙薬、バルデナフィルのような男性勃起機能不全治療薬、特にＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるシタグリプチンのような抗糖尿病薬、エルロチニブのような抗新生物薬から選択される。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、本発明の方法による結晶質無水塩酸ミコフェノラートモフェチルの製造に関する。より詳細には方法は、（ａ）ミコフェノラートモフェチル塩基を酢酸エチル、アセトニトリルまたはアセトン、特に酢酸エチルに溶解させる段階（ｂ）酢酸、特に１．０から約１．５当量に等しい酢酸を添加する段階（ｃ）溶液をトリシリルアルキルクロロシラン、特に約１．０から約１．５当量のトリメチルクロロシランで処理する段階を含む。
【００３７】
この方法によって、無水塩酸ミコフェノラートモフェチルが沈殿し、９７％を上回る収率で単離できる。結晶質生成物のＦＴ−ＩＲ、ＤＳＣおよびＸＲＰＤデータはＷＯ９５／０７９０２に示されているＩＲ、ＤＳＣおよびＸ線結晶学データに一致する。ＷＯ９５／０７９０２は、無水塩酸ミコフェノラートモフェチルが一水和物塩形のほぼ２倍増の溶解度を有しながらも一水和物塩形に特有の安定性を維持していると開示している。本発明の方法は塩酸一水和物の形成を阻止するので、無水形を製造するために塩酸ミコフェノラートモフェチル一水和物を加熱する必要がない。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、方法に塩化水素ガスを使用しない本発明の方法による塩酸ベンラファキシンの製造、特に、純粋形態の塩酸ベンラファキシンＩ形またはＩＩ形の製造方法に関する。好ましい実施態様において、本発明は、塩酸ベンラファキシンＩ形の製造方法に関する。方法は、（ａ）ベンラファキシン塩基を酢酸エチルに溶解させる段階（ｂ）酢酸、特に１．０から約１．５当量に等しい酢酸を添加する段階（ｃ）溶液を約１．０から約１．５当量のトリメチルクロロシランで処理する段階を含む。この方法によって無水塩酸ベンラファキシンＩ形が沈殿し、８９％を上回る収率で単離できる。結晶質生成物のＸＲＰＤデータはＷＯ０２／４５６５８（Ｔｅｖａ）に示されているＩ形およびＷＯ０２／３６５４２（Ｃｉｂａ）に示されているＢ形のＸ線結晶学データに対応する。
【００３９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、（ａ）ベンラファキシン塩基を溶媒となるアセトンまたはアセトニトリルに溶解させる段階（ｂ）酢酸、特に１．０から約１．５当量に等しい酢酸を添加する段階（ｃ）溶液を約１．０から約１．５当量のトリメチルクロロシランで処理する段階を含む塩酸ベンラファキシンＩＩ形の製造方法に関する。この方法によって無水塩酸ベンラファキシンＩＩ形が得られる。結晶質生成物のＸＲＰＤデータはＷＯ０２／４５６５８（Ｔｅｖａ）に示されているＩＩ形およびＷＯ０２／３６５４２（Ｃｉｂａ）に示されているＣ形のＸ線結晶学データに対応する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、本発明の方法による塩酸セルトラリンＩＩ形の製造に関する。塩酸セルトラリンＩＩ形は準安定形であり、通常は有機溶媒からの塩酸セルトラリンの急速結晶化によって製造される。しかしながら、ＩＩ形の優先的な形成は、容易にコントロールできない結晶化の速さに左右される。従って、塩酸セルトラリンＩＩ形の製造が必要である。本発明の方法は、この準安定ＩＩ形を純粋形態でかつ簡単なやり方で工業生産できる。従って本発明はまた、Ｉ形だけの特有なＸＲＰＤピークの非存在、例えば１４．９および２６．３度の２シータにピークが存在しないことによって判定されるようなセルトラリンＩ形を検出可能なレベルで含まない、すなわち、１．０％未満、特に０．５％未満のＩ形を含む塩酸セルトラリンＩＩ形に関する。
【００４１】
従って１つの実施態様において、本発明は、
（ａ）非プロトン性溶媒例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはアセトニトリルにセルトラリン遊離塩基を溶解させる段階
（ｂ）段階（ａ）の溶液にｎ−ブタノールまたは酢酸のようなプロトン性溶媒を１．０から約１．５当量に等しい量で添加する段階
（ｃ）段階（ｂ）の溶液をトリアルキルシリルクロリド例えばトリメチルクロロシランで処理する段階を含む塩酸セルトラリンＩＩ形の製造方法に関する。
【００４２】
トリメチルクロロシランは全量を一度に添加してもよくまたは２回以上の分量として添加してもよくまたは漸増的に添加してもよい。トリメチルクロロシランとの反応はセルトラリンが可溶性であるいかなる温度で行わせてもよい。溶媒がアセトニトリルのとき、反応は典型的には約２０から８０℃の範囲の温度、より典型的には約２０から５０℃の範囲の温度で行う。溶媒がメチルイソブチルケトンのとき、反応は典型的には約５０から１００℃の範囲の温度、より典型的には約８０℃の温度で行う。トリメチルクロロシランは典型的にはセルトラリン１当量あたり約１から約２当量のトリメチルクロロシランとなる量で添加する。段階（ｂ）のプロトン性溶媒は典型的にはトリメチルクロロシランの使用量に等価の量で添加する。トリメチルクロロシランの添加後、均質混合物が得られる時間まで反応混合物を熟成させる。
【００４３】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
（ａ）非プロトン性溶媒例えばメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはアセトニトリル中のセルトラリンの有機塩例えばマンデル酸塩またはシュウ酸塩の懸濁液を撹拌する段階
（ｂ）懸濁液をトリアルキルシリルクロリド例えばトリメチルクロロシランで処理する段階
を含む、セルトラリンの有機塩を使用する塩酸セルトラリンＩＩ形の製造方法に関する。
【００４４】
典型的には、溶媒がメチルエチルケトンのときトリメチルクロロシランとの反応は約５０から８０℃の範囲の温度で行い、溶媒がメチルイソブチルケトンのとき反応は約５０から１００℃の範囲およびそれ以上の温度、典型的には約８０℃で行う。溶媒がアセトニトリルのときはトリメチルクロロシランとの反応を周囲温度でも行うことができる。トリメチルクロロシランは典型的には有機塩１当量あたり約１から約２当量のトリメチルクロロシラン、より典型的には有機塩１当量あたり１．１当量のトリメチルクロロシランとなる量で添加される。
【００４５】
本発明はさらに、塩酸セルトラリンＩ形の製造方法に関する。方法は、（ａ）セルトラリン遊離塩基を室温でイソプロパノールに溶解させる段階（ｂ）溶液をトリメチルクロロシランで処理する段階とを含む。
【００４６】
本発明はさらに、無水塩酸ドネペジルを製造する本発明の方法に関する。溶媒の選択次第で塩酸ドネペジルＩＩ形またはＩＩＩ形を製造できる。
【００４７】
第一の実施態様において、これは、
（ａ）ドネペジル遊離塩基を酢酸エチル、ジメトキシエタンまたはメチルイソブチルケトンに溶解させる段階
（ｂ）少なくとも１当量のプロトン性溶媒例えばｎ−ブタノールまたは酢酸を添加する段階
（ｃ）溶液を少なくとも１当量のトリメチルクロロシランで処理する段階
（ｄ）塩酸ドネペジルＩＩ形を単離する段階
を含む塩酸ドネペジルＩＩ形の製造方法である。
【００４８】
第二の実施態様において、これは、無水塩酸ドネペジルＩＩＩ形の製造方法であり、この方法ではアセトンまたはアセトニトリルが溶媒として使用される。結晶質生成物である塩酸ドネペジルＩＩ形および塩酸ドネペジルＩＩＩ形のＸＲＰＤデータは、ＷＯ９７／４６５２７（Ｅｉｓａｉ）に示されているＩＩ形およびＩＩＩ形のＸ線結晶学データに一致する。
【００４９】
本発明はさらに、本発明の方法による塩酸テルビナフィン、塩酸シナカルセット、塩酸デュロキセチン、塩酸メマンチンおよびモノ塩酸プラミペキソールの製造方法に関する。方法は好ましくは、
（ａ）テルビナフィン、シナカルセット、デュロキセチン、メマンチンまたはプラミペキソールの遊離塩基を非プロトン性溶媒に溶解させる段階
（ｂ）少なくとも１当量のプロトン性溶媒例えば酢酸またはメタノールもしくはｎ−ブタノールのようなアルコールを添加する段階
（ｃ）溶液を少なくとも１当量のトリメチルクロロシランで処理する段階
を含む。
【００５０】
上記の方法において、テルビナフィンは、例えばアセトン、アセトニトリルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのような非プロトン性溶媒に溶解させることができ、シナカルセットは、例えばアセトニトリルまたは酢酸エチルのような非プロトン性溶媒に溶解させることができでき、プラミペキソールは、例えばアセトニトリルのような非プロトン性溶媒に溶解させることができる。
【００５１】
結晶質生成物である塩酸テルビナフィンのＸＲＰＤデータは、Ｅ．Ｔｅｄｅｓｃｏら，ＣｒｙｓｔＥｎｇＣｏｍｍ，２００２，４（６７），３９３−４００によって公表されたＸ線結晶学データに一致する。シナカルセットの結晶質塩酸塩の特性Ｘ線粉末回折図を図９Ａに示し、プラミペキソールの結晶質塩酸塩の特性Ｘ線粉末回折図を図１２Ａに示す。さらに、シナカルセットの結晶質塩酸塩はまた図９Ｂに示すような典型的赤外スペクトルによって特性決定され、結晶質モノ塩酸プラミペキソールは図１２Ｂに示すような典型的赤外スペクトルによって特性決定される。デュロキセチンの結晶質塩酸塩の特性Ｘ線粉末回折図を図１８Ａに示し、塩酸メマンチンの特性Ｘ線粉末回折図を図２０Ａに示す。さらに、デュロキセチンの結晶質塩酸塩はまた図１８Ｂに示すような典型的赤外スペクトルによって特性決定され、結晶質塩酸メマンチンは図１９Ｂに示すような典型的赤外スペクトルによって特性決定される。
【００５２】
本発明はまた、上記に定義の一般方法による臭化水素酸シタロプラムを製造するための本発明の方法に関する。１つの実施態様において本発明は、シタロプラム遊離塩基をアルコールすなわちメタノールまたはイソプロパノールのようなプロトン性溶媒に溶解させ、１．０から約１．５当量に等しいトリメチルブロモシランを添加する段階を含む臭化水素酸シタロプラムの製造方法に関する。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、
（ａ）シタロプラムの遊離塩基を酢酸エチル、アセトンまたはアセトニトリルのような非プロトン性溶媒に溶解させる段階
（ｂ）少なくとも１、特に約１当量のｎ−ブタノールまたは酢酸のようなプロトン性溶媒を添加する段階
（ｃ）溶液を少なくとも１、特に約１当量のトリメチルブロモシランで処理する段階
（ｄ）臭化水素酸シタロプラムを単離する段階
を含む臭化水素酸シタロプラムの製造方法に関する。結晶質臭化水素酸シタロプラムが得られる。結晶質臭化水素酸シタロプラムの特性Ｘ線粉末回折図を図１０Ａに示し、典型的赤外スペクトルを図１０Ｂに示す。
【００５４】
本発明はまた、塩酸アリピプラゾールＡ形を製造するための発明の方法に関する。方法は、
（ａ）アリピプラゾールの遊離塩基を非プロトン性溶媒例えばメチレンジクロリドに溶解させる段階
（ｂ）少なくとも１、特に約１当量のｎ−ブタノールまたは酢酸のようなプロトン性溶媒を添加する段階
（ｃ）溶液を少なくとも１、特に約１当量のトリメチルクロロシランで処理する段階
（ｄ）塩酸アリピプラゾールＡ形を単離する段階
を含む。結晶質生成物である塩酸アリピプラゾールのＸＲＰＤデータはＷＯ２００４／０８３１８３（Ｈｅｔｅｒｏ  Ｄｒｕｇｓ  Ｌｔｄ．）に示されているようなＸ線結晶学データＡ形に対応する。
【００５５】
リモナバントを例えばアセトニトリルに懸濁させるかまたは酢酸エチルに溶解させ、少なくとも１当量のメタノールおよびトリメチルクロロシランを添加すると、結晶形Ｉのリモナバントの塩酸塩が得られる。塩酸リモナバントＩ形のＸ線粉末回折図を図２０Ａに示す。この図は、１０．４、１４．４、１７．８、１９．２、２０．８、２１．９、２２．２、２６．４、２６．９、２８．７および２８．５度の２シータに主要ピークを示す。塩酸リモナバントＩ形の赤外スペクトルを図２０Ｂに示す。塩酸リモナバントＩ形はＥＰ０６５６３５４（Ｓａｎｏｆｉ）の実施例３に従って製造された生成物に一致する。該実施例では、リモナバントをエーテルに溶解させ、ＨＣｌガスの飽和エーテル溶液を部分量ずつ添加する。
【００５６】
Ｉ形の塩酸クロピドグレルは例えば、少なくとも１当量の酢酸およびトリメチルクロロシランを酢酸エーテル中のクロピドグレル塩基の溶液に添加することによって得ることができる。アセトンまたはアセトニトリルを溶媒として使用するときは、塩酸クロピドグレルＩ形を沈殿させるためにジイソプロピルエーテルのような反溶媒を添加する。１つの好ましい実施態様においては、クロピドグレル塩基をトルエンに溶解させ、１当量のメタノールを添加し、溶液をトリメチルクロロシランで処理する。トリメチルクロロシランの添加後、綿毛状の沈殿物を室温で暫時撹拌して塩酸クロピドグレルＩ形に変化させる。
【００５７】
塩酸プラスグレルＢ形は例えば、少なくとも１当量の酢酸およびトリメチルクロロシランをアセトン中のプラスグレル塩基の溶液に添加することによって得ることができる。塩酸プラスグレルＢ形のＸＲＰＤ図を図２３Ａに示し、赤外スペクトルを図２３Ｂに示す。ＵＳ６６９３１１５の実施例３、４および６に報告されているように特性赤外吸収バンドは１７５８および１６９０ｃｍ−１に存在する。
【００５８】
本発明はさらに、新規な塩酸プラスグレルアセトニトリル溶媒和物に関する。これは、８．３、１３．８、１６．２、１８．８、２３．８、２５．４および２６．８度の２シータにピークを含むＸ線粉末回折図によって特性決定される。塩酸プラスグレルアセトニトリル溶媒和物のＸ線粉末回折図の一例を図２４Ａに示す。塩酸プラスグレルアセトニトリル溶媒和物はまた、図２４Ｂに示すような典型的赤外スペクトルによって特性決定され得る。特性バンドは１７６０、１７２０、１４９９、１２１０および７７５ｃｍ−１に存在する。塩酸プラスグレルアセトニトリル溶媒和物は効率的な精製段階を可能にする。
【００５９】
塩酸プラスグレルアセトニトリル溶媒和物は好ましくは、
（ａ）プラスグレルをアセトニトリルに溶解させる段階
（ｂ）少なくとも１当量の酢酸のようなプロトン性溶媒を添加する段階
（ｃ）溶液を少なくとも１当量のトリメチルクロロシランで処理する段階
（ｄ）塩酸プラスグレルアセトニトリル溶媒和物を単離する段階
を含む本発明の方法によって製造できる。
【００６０】
風乾条件下で塩酸プラスグレルアセトニトリル溶媒和物は安定であり脱溶媒和しない。これは、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）に実質的に同一の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有している。より詳細にはこれは、１モルの基質あたり約１モルのアセトニトリルに対応する２．ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）に特性ピークを有している。
【００６１】
非晶質形の塩酸シタグリプチンは例えば、少なくとも１当量のメタノールおよびトリメチルクロロシランをメチレンクロリドおよびジエチルエーテルの混合物中のシタグリプチン塩基の溶液に添加することによって得ることができる。非晶質塩酸シタグリプチンのＸＲＰＤ図を図２９Ａに示し、赤外スペクトルを図２９Ｂに示す。特性赤外吸収バンドはｃｍ−１に存在する。
【００６２】
本発明はまた、アルコールすなわちメタノールまたはイソプロパノールのようなプロトン性溶媒にクロピドグレル遊離塩基を溶解させ、１．０から約１．５当量に等しいトリメチルブロモシランを添加する段階を含む、上記の定義のような一般方法による臭化水素酸クロピドグレルＡ形の製造方法に関する。
【００６３】
臭化水素酸クロピドグレルＡ形の代替的製造方法は、
（ａ）クロピドグレルの遊離塩基を酢酸エチルのような非プロトン性溶媒に溶解させる段階
（ｂ）少なくとも１当量の酢酸のようなプロトン性溶媒を添加する段階
（ｃ）溶液を少なくとも１当量のトリメチルブロモシランで処理する段階
（ｄ）臭化水素酸クロピドグレルＡ形を単離する段階
を含む本発明の方法である。
【００６４】
結晶質臭化水素酸クロピドグレルＡ形に特有なＸ線粉末回折図を図２２Ａに示し、代表的な赤外吸収スペクトルを図２２Ｂに示す。
【００６５】
本発明はさらに、塩酸ラロキシフェンＡ形を製造するための本発明の方法に関する。好ましい実施態様において、塩酸ラロキシフェンＡ形の製造方法は、
（ａ）エタノールのようなプロトン性溶媒中のラロキシフェン遊離塩基の懸濁液を撹拌する段階
（ｂ）懸濁液をトリメチルクロロシランで処理する段階
を含む。
【００６６】
塩酸ラロキシフェンＡ形の代替的製造方法は、
（ａ）エタノールのようなプロトン性溶媒またはメチルイソブチルケトンもしくはアセトニトリルのような非プロトン性溶媒中のラロキシフェンの有機塩例えば乳酸塩の懸濁液を撹拌する段階
（ｂ）懸濁液をトリメチルクロロシランで処理する段階
を含む。溶媒がメチルエチルケトンのときはトリメチルクロロシランとの反応を典型的には約１００℃の温度で行わせ、溶媒がアセトニトリルのときはトリメチルクロロシランとの反応を典型的には周囲温度で行わせる。塩酸ラロキシフェンＡ形の特性Ｘ線粉末回折図を図２５Ａに示し、典型的赤外スペクトルを図２５Ｂに示す。
【００６７】
本発明はまた、新規な塩酸ラロキシフェンとテトラヒドロフランとの半水和物に関する。この物質は、１３．６、１６．６、１７．７、１８．９、１９．２、１９．５、２１．２および２３．６度の２シータにピークを含むＸ線粉末回折図によって特性決定される。塩酸ラロキシフェンとテトラヒドロフランとの半水和物のＸ線粉末回折図の一例を図２６Ａに示す。塩酸ラロキシフェンとテトラヒドロフランとの半水和物は、図２６Ｂに示す典型的赤外スペクトルによって特性決定される。特性バンドは１６５１、１５９５、１２２６、１１６５、８３８および８１５ｃｍ−１に存在する。塩酸ラロキシフェンとテトラヒドロフランとの半水和物は、ラロキシフェン生産のより効率的および／またはより効果的な精製段階を可能にする。
【００６８】
本発明はまた、
（ａ）テトラヒドロフラン中のラロキシフェン遊離塩基の懸濁液を撹拌する段階
（ｂ）１．０から約１．５当量に等しいメタノールのような極性溶媒を段階（ａ）の懸濁液に添加する段階
（ｃ）段階（ｂ）の懸濁液をトリメチルクロロシランで処理する段階
（ｄ）塩酸ラロキシフェンのテトラヒドロフラン半溶媒和物を単離する段階
を含む塩酸ラロキシフェンとテトラヒドロフランとの半溶媒和物を製造するための本発明の方法に関する。
【００６９】
塩酸ラロキシフェンとテトラヒドロフランとの半溶媒和物の製造方法の代替実施態様は、
（ａ）テトラヒドロフラン中のラロキシフェンの有機塩例えば乳酸塩の懸濁液を撹拌する段階
（ｂ）懸濁液をトリメチルクロロシランで処理する段階
（ｃ）塩酸ラロキシフェンとテトラヒドロフランとの半溶媒和物を単離する段階
を含むラロキシフェンの有機塩を使用する方法である。風乾条件下で塩酸ラロキシフェンＴＨＦ半溶媒和物は安定であり脱溶媒和しない。これは、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）に実質的に同一の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有している。
【００７０】
本発明はさらに、無水ジ塩酸バルデナフィルを製造するための本発明の方法に関する。方法は、
（ａ）非プロトン性溶媒、または、例えばＥＰ１０４９６９５の実施例１０に記載されているようなジエチルエーテルとメチレンジクロリドとの溶媒混合物にバルデナフィル塩基を溶解させる段階
（ｂ）少なくとも２当量のメタノールのようなプロトン性溶媒を添加する段階
（ｃ）溶液を少なくとも２当量のトリメチルクロロシランで処理する段階
（ｄ）無水ジ塩酸バルデナフィルを単離する段階
を含む。無水ジ塩酸バルデナフィルの特性Ｘ線粉末回折図を図３０Ａに示し、典型的赤外スペクトルを図３０Ｂに示す。
【００７１】
本発明はさらに、塩酸エルロチニブＡ形を製造するための本発明の方法に関する。方法は、エルロチニブ塩基をイソプロパノールに懸濁させ、懸濁液を少なくとも１当量のトリメチルクロロシランによって室温で処理する段階を含む。塩酸エルロチニブＡ形のＸ線粉末回折図を図３１Ａに示し、典型的赤外スペクトルを図３１Ｂに示す。結晶質生成物である塩酸エルロチニブＡ形のＸＲＰＤデータはＵＳ２００４／０１６２３００（Ｈｏｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）に示されているＢ形のＸ線結晶学データに一致する。
【００７２】
本発明の方法を使用することによってわれわれはさらに、約１４．６、１８．７、２１．９、２３．５および２５．３度の２シータにピークをもつＸ線粉末回折図によって特性決定される塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物を発見した。従って本発明はまた、特に塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物、特に塩酸モキシフロキサシン対メチレンジクロリドのモル比が約１：１であるこのような溶媒和物に関する。特にこの溶媒和物は、Ｘ線粉末回折図で約１４．６、１８．７、２１．９、２３．５および２５．３度の２シータにピークを示す。塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物の特性Ｘ線粉末回折図を図１３Ａに示す。塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物は後述する塩酸モキシフロキサシンＩＶ形の製造を初めて可能にする。
【００７３】
塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物はまた、赤外スペクトルの約２７０４、１７２０、１４３４、１３１１、１２７２、７３０および７０２ｃｍ−１に存在する特性バンド、特に図１３Ｂに示すような典型的赤外スペクトルによって特性決定される。
【００７４】
塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物は、
（ａ）モキシフロキサシンをメチレンジクロリドに溶解させる段階
（ｂ）少なくとも１当量、特に約１当量のプロトン性溶媒例えばｎ−ブタノールまたは酢酸を添加する段階
（ｃ）溶液を少なくとも１当量、特に約１当量のトリアルキルクロロシラン例えばトリメチルクロロシランで処理する段階
（ｄ）塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物を単離する段階
を含む本発明の方法によって製造され得る。
【００７５】
風乾条件下で塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物は安定であり、脱溶媒和しない。塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物のＴＧＡは８０から１８０℃の範囲で１６％の減量を示し、これは基質１モルあたり１モルのジクロロメタンに対応する。
【００７６】
従って本発明は、８０から１８０℃の範囲で１０％から２０％、特に約１６％の減量を示す塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物に関する。これは基質１モルあたり約１モルのジクロロメタンに対応する。
【００７７】
塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物は、図１３Ｃに示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）に実質的に一致する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有している。より詳細にはそれは、基質１モルあたり１モルのジクロロメタンに対応する５．７７ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）に特性ピークを有している。
【００７８】
本発明の方法を使用することによってわれわれはさらに、塩酸モキシフロキサシンニトロメタン溶媒和物を発見した。従って本発明は、このような溶媒和物、特に塩酸モキシフロキサシン対ニトロメタンのモル比が約１：１であるこのような溶媒和物に関する。溶媒和物はさらに、約１１．２、１４．７、１６．９、２０．４、２２．０、２２．６および２３．４度の２シータにピークをもつＸ線粉末回折図、特に図１６Ａに示すような塩酸モキシフロキサシンニトロメタン溶媒和物の特性Ｘ線粉末回折図によって特性決定される。塩酸モキシフロキサシンニトロメタン溶媒和物はまた、赤外スペクトルの約２８７９、１７１５、１５５０、１３１０および１０３２ｃｍ−１に存在する特性バンド、特に図１６Ｂに示すような典型的赤外スペクトルによって特性決定される。塩酸モキシフロキサシンニトロメタン溶媒和物はモキシフロキサシン生産のより効率的および／または効果的な精製段階を可能にする。
【００７９】
より詳細には塩酸モキシフロキサシンニトロメタン溶媒和物は、
（ａ）モキシフロキサシンをニトロメタンに溶解させる段階
（ｂ）少なくとも１当量、特に約１当量のｎ−ブタノールまたは酢酸のようなプロトン性溶媒を添加する段階
（ｃ）溶液を少なくとも１当量、特に約１当量のトリメチルクロロシランで処理する段階
（ｄ）塩酸モキシフロキサシンニトロメタン溶媒和物を単離する段階
を含む本発明の方法によって製造され得る。
【００８０】
塩酸モキシフロキサシンニトロメタン溶媒和物は、図１６Ｄに示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）に実質的に一致する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有している。より詳細には、それは基質１モルあたり１モルのニトロメタンに対応する４．４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）に特性ピークを有している。
【００８１】
本発明はまた、この文中でＩＶ形と呼ぶモキシフロキサシンの新規な無水塩酸塩に関する。より詳細には、ＩＶ形は、湿度レベル３３％の乾燥機に４８時間維持されても塩酸モキシフロキサシンの水和形に変換されない。より特定的には本発明は、約１０．０、１３．２、１５．３、１７．２および２４．４度の２シータにピークをもつＸ線粉末回折図によって特性決定されるＩＶ形に関する。塩酸モキシフロキサシンの無水ＩＶ形の特性Ｘ線粉末回折図を図１４Ａに示す。本発明はまた、約２７０４、１７２０、１４３４、１３１２および１２７３ｃｍ−１に存在する赤外吸収バンドによって特性決定されるＩＶ形に関する。塩酸モキシフロキサシンＩＶ形はさらに図１４Ｂに示すような典型的赤外スペクトルによって特性決定される。
【００８２】
新規な無水ＩＶ形は好ましくは、塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物を真空下に約１００℃で乾燥して脱溶媒和することによって製造され得る。無水ＩＶ形は、ＵＳ５８４９７５２（Ｂａｙｅｒ）に記載されている無水Ｂ形よりも低吸湿性であり、また、Ｃｈｅｍｉ  Ｓｐａの特許出願ＷＯ２００５／０５４２４０に記載されている無水Ｂ形よりも低吸湿性であるため、取扱いおよび／または保管が容易である。塩酸モキシフロキサシン無水ＩＶ形は、湿度レベル３３％の乾燥機に４８時間維持しても水和形の塩酸モキシフロキサシンに変換されない。これは、変質を全く示さないＸＲＰＤ図および０．５％から０．６％までしか増加しない含水量によって証明される。本発明はまた、ＩＶ形を含む医薬組成物に関する。
【００８３】
本発明の方法を使用することによってわれわれはさらに、塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物を発見した。従って本発明はこのような溶媒和物、特に塩酸モキシフロキサシン対酢酸のモル比が約１：１であるこのような溶媒和物に関する。この溶媒和物はさらに、約５．３、７．６、９．３、１５．２、１６．２、１８．８、２０．８、２６．６および２７．７度の２シータにピークをもつＸ線粉末回折図によって特性決定される。好ましい実施態様において、塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物は図１５Ａに示すパターンに実質的に一致するＸ線粉末回折図を示す。塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物はまた、図１５Ｂに示す典型的赤外スペクトルによって特性決定される。塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物の代表的赤外吸収バンドは、２７０７、２２８９、１７３６、１４２１、１３０８、１２４６、９１７および７５７ｃｍ−１に観察される。塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物は良好な溶解度および／または安定度を示す。
【００８４】
塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物は上記に定義および記載したような方法に従って製造され得る。方法は、
（ａ）モキシフロキサシンを酢酸または酢酸とアセトンもしくはアセトニトリルのような有機溶媒との混合物に溶解させる段階
（ｂ）トリメチルクロロシランを添加する段階
（ｃ）塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物を単離する段階
を含む。
【００８５】
塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物は、図１５Ｃに示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）に実質的に一致する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有している。より詳細には、これは基質１モルあたり１モルの酢酸に対応する１．９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）に特性ピークを有している。本発明はまた、本発明の塩酸モキシフロキサシン酢酸溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
【００８６】
本発明はまた、塩酸リネゾリドを製造するための本発明の方法に関する。方法は好ましくは、アセトンまたはアセトニトリルのような有機溶媒中のリネゾリドの溶液にｎ−ブタノールまたは酢酸のようなプロトン性溶媒を添加し、混合物をトリメチルクロロシランで処理する段階を含む。
【００８７】
本発明はまた、結晶質塩酸リネゾリドに関する。塩酸リネゾリドは、例えばＸＲＰＤ図の約１３．９、１８．２、１９．１、２３．０および２７．２度の２シータ値に存在する特性ピークによって特性決定される。結晶質塩酸リネゾリドの特性Ｘ線粉末回折図を図１９Ａに示し、典型的赤外スペクトルを図１９Ｂに示す。図１９Ａに示すように、塩酸リネゾリドは、ＸＲＰＤ図の約１３．９、１８．２、１９．１、２３．０および２７．２度の２シータ値に特性ピークを示す。リネゾリドの化学構造に基づいて予想することはできなかったが意外にもこの塩酸塩は安定であることが知見された。塩酸リネゾリドは医薬組成物の製造を可能にするであろう。
【００８８】
上記に説明したように、本発明は、結晶化溶液中に生成されるハロゲン化水素酸の量を、該ハロゲン化水素酸の生成速度を（例えばハロゲン化トリアルキルシリルの添加速度をコントロールすることによって）、および、ハロゲン化水素酸の生成条件を（例えば温度、溶媒組成または有機アミンの所望の塩（モノもしくはジハロゲン化水素酸塩など）もしくは有機アミンのハロゲン化水素酸塩の所望の多形を得るために必要な別のパラメーターを調節することによって）微調整できる。従って本発明は、有機アミンの結晶質ハロゲン化水素酸塩を製造するためのハロゲン化トリアルキルシリルの使用に関する。この使用は、有機アミンの結晶質ハロゲン化水素酸塩が該有機アミンのいくつかの既知のハロゲン化水素酸塩のうちの望ましいハロゲン化水素酸塩であるとき、例えば薬剤のジ−またはトリ−塩酸塩が存在するけれども薬剤の結晶質モノ塩酸塩が望ましいような場合に特に有利である。結晶化混合物にＨＣｌガスを添加するという慣用技術の使用は、ＨＣｌの添加量に関するコントロールは難しくないかもしれないが、結晶化条件の選択に関する適応性が劣るので、操作が極めて難しいものになるであろう。
【００８９】
別の利点は、ハロゲン化水素酸塩が本質的に水の非存在下または少なくとも極めて少量の水の存在下で生成できることである。従って、有機アミンの結晶質ハロゲン化水素酸塩の無水形を得ることが可能である。従って本発明はまた、有機アミンの無水結晶質ハロゲン化水素酸塩の製造におけるハロゲン化トリアルキルの使用に関する。さらに、本質的に水の非存在下でコントロール量のハロゲン化水素酸塩を製造するので、水の存在下では形成されない有機アミンの溶媒和物、例えば、対応する水和物よりも熱力学的に不安定な溶媒和物を得ることが可能である。従って、本発明はまた、有機アミンの結晶質ハロゲン化水素酸塩の溶媒和物の製造、特に無水溶媒和物の製造におけるハロゲン化トリアルキルの使用に関する。好ましいハロゲン化トリアルキルシリル、好ましい有機アミンおよびこれらの好ましい使用条件が本発明の方法に関する上記の記載によって定義されていることは当業者に明らかであろう。
【００９０】
以下の実施例は本発明を例示するもので本発明の範囲を限定するものではない。使用した室温という用語は常に２０から３０℃の範囲の温度を表す。
【実施例】
【００９１】
赤外スペクトルは、ダイアモンドＡＴＲ−セルを備えたＢＲＵＫＥＲ  Ｔｅｎｓｏｒ  ２７  ＦＴＩＲ−分光計を使用して記録した。
【００９２】
ＸＲＰＤはＡＸＳ−ＢＲＵＫＥＲ  Ｘ線粉末回折計Ｄ−８で以下の取得条件を使用して記録した：チューブアノード：Ｃｕ；発電機電圧：４０ｋＶ；発電機電流：４０ｍＡ；出発角度：２．０度？；到着角度：４０．０度？；一目盛り：０．０１度？；時間／目盛り：２秒。
【００９３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＤＳＣ７（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｔ．，ＵＳＡ）でＰｙｒｉｓ  ２．０ソフトウェアを使用して行った。サンプルを２５μｌのＡｌパンで計量した。パージガスとして乾性窒素を使用した（パージ速度：２０ｍｌ分−１）。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｃｋｅｒ  ＡＭ−３００分光計で記録した。
【実施例１】
【００９５】
結晶質無水形の塩酸ミコフェノラートモフェチルの製造
２ｇ（４．６１ｍｍｏｌ）のミコフェノラートモフェチル塩基を５０ｍｌの酢酸エチルに室温で溶解させた。この溶液に０．３ｍｌ（１．２当量）の酢酸および０．７ｍｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。室温で２分後に結晶化が始まった。懸濁液を１時間撹拌し、沈殿物を濾別した。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下に室温で乾燥すると、２．１１ｇ（９７．６％）の塩酸ミコフェノラートモフェチルが得られた。ｍｐ．＝１５７．２℃。
【００９６】
塩酸ミコフェノラートモフェチルのＸＲＤ図を図１Ａに示す。これはＷＯ９５／０７９０２に示されているＸ線結晶学データをもつ結晶質無水形に一致する。得られた赤外スペクトルを図１Ｂに示す。塩酸ミコフェノラートモフェチルのＤＳＣは約１５９℃に吸熱ピークを示す（開始温度約１５５℃、図１Ｃ参照）。
【実施例２】
【００９７】
塩酸ベンラファキシンの製造
実施例２．ａ  塩酸ベンラファキシンＩ形の製造
０．４ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のベンラファキシン塩基を１０ｍｌの酢酸エチルに室温で溶解させた。この溶液に０．１ｍｌ（１．１当量）の酢酸および０．２ｍｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。室温で２分後に結晶化が始まった。懸濁液を３０分間撹拌し、沈殿物を濾別した。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下に室温で乾燥すると、０．４１ｇ（８９．１％）の塩酸ベンラファキシンが得られた。ｍｐ．＝２０８℃。
【００９８】
塩酸ベンラファキシンのＸＲＤ図を図２Ａに示す。これはＵＳ０３／０１１４５３６に示されているＸ線結晶学データをもつＩ形に一致する。得られた赤外スペクトルを図２Ｂに示す。
【００９９】
実施例２．ｂ  塩酸ベンラファキシンＩＩ形の製造
０．４ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のベンラファキシン塩基を１０ｍｌの酢酸エチルに室温で溶解させた。この溶液に０．１ｍｌ（１．１当量）の酢酸および０．２ｍｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。室温で２分後に結晶化が始まった。懸濁液を３０分間撹拌し、沈殿物を濾別した。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下に室温で乾燥すると、０．３８ｇ（８２．６％）の塩酸ベンラファキシンＩＩ形が得られた。
【０１００】
塩酸ベンラファキシンＩＩ形のＸＲＰＤ図を図３Ａに示す。これはＷＯ０２／４５６５８に示されているＸ線結晶学データをもつＩＩ形に一致する。得られた赤外スペクトルを図３Ｂに示す。
【０１０１】
実施例２．ｃ  塩酸ベンラファキシンＩＩ形の製造
０．４ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のベンラファキシン塩基を１０ｍｌのアセトニトリルに室温で溶解させた。この溶液に０．１ｍｌ（１．１当量）の酢酸および０．２ｍｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。室温で２分後に結晶化が始まった。懸濁液を３０分間撹拌し、沈殿物を濾別した。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下に室温で乾燥すると、０．２３ｇ（５１．１％）の塩酸ベンラファキシンＩＩ形が得られた。
【実施例３】
【０１０２】
セルトラリン塩基を使用する塩酸セルトラリンＩＩ形の製造
実施例３．ａ
３ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のセルトラリン塩基を６０ｍｌのアセトニトリルに室温で溶解させた。この溶液に０．６ｍｌ（１当量）の酢酸および１．４ｍｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。添加中に塩酸セルトラリンがまさしく結晶質ＩＩ形で沈殿した。懸濁液を１時間撹拌後、生成物を濾別し、５０℃で３時間乾燥すると３．２ｇ（９５．３％）の塩酸セルトラリンＩＩ形が得られた。ｍｐ．：２５２℃。
【０１０３】
得られたＸＲＤ図を図４Ａに示す。これは純粋なＩＩ形に一致する。得られた赤外スペクトルを図４Ｂに示す。
【０１０４】
実施例３．ｂ
３ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のセルトラリン塩基を６０ｍｌのアセトニトリルと１ｍｌのｎ−ブタノールとの混合物に溶解させた。溶液を５０℃に加熱し、１．４ｍｌ（１．１当量の）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。添加中に直ちに塩酸セルトラリンが結晶質ＩＩ形で沈殿した。５０℃で３０分間撹拌後、懸濁液を室温に冷却し、約１時間撹拌した。生成物を濾別し、５０℃で３時間乾燥すると、３．１ｇ（９４％）の塩酸セルトラリンＩＩ形が得られた。
【０１０５】
実施例３．ｃ
２００ｍｌのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中の１０ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）のセルトラリン塩基を約８０℃に加熱した。溶液に２．４ｍｌ（１．１当量）の酢酸、４．５ｍｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で順次に添加した。最初に得られたゼリー状の塊は８０℃で１時間撹拌後に結晶質になった。反応混合物を室温に冷却し、再度約１．５時間撹拌した。生成物を濾別し、５０℃で４時間乾燥すると、１０．９３ｇ（９７．７％）の塩酸セルトラリンＩＩ形が得られた。
【実施例４】
【０１０６】
マンデル酸セルトラリンを使用する塩酸セルトラリンＩＩ形の製造
実施例４．ａ
６０ｍｌのアセトニトリル中の３ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のマンデル酸セルトラリンの懸濁液を室温で撹拌し、１．４ｍｌ（１．７当量）のトリメチルクロロシランを添加した。粘性懸濁液は先ず希薄懸濁液に変化し、その後１５分以内に塩酸セルトラリンＩＩ形の結晶の希薄懸濁液が得られた。約１時間撹拌後、生成物を濾別し、真空下に５０℃で乾燥すると、２．０９ｇ（９６．３％）の塩酸セルトラリンＩＩ形が得られた。
【０１０７】
実施例４．ｂ
６０ｍｌのメチルエチルケトン中の３ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のマンデル酸セルトラリンの懸濁液を約８０℃に加熱し、０．９ｍｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを添加した。透明溶液が得られた後まもなく結晶質ＩＩ形の塩酸セルトラリンが沈殿し始めた。反応混合物を撹拌下に１時間以内で室温に冷却し、次いで生成物を濾別し、真空下に５０℃で乾燥すると、１．９７ｇ（８７．８％）の塩酸セルトラリンＩＩ形が得られた。
【０１０８】
実施例４．ｃ
６０ｍｌのメチルイソブチルケトン中の３ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のマンデル酸セルトラリンの懸濁液を約８０℃に加熱し、０．９ｍｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを添加する。懸濁液はゼリー状の塊に変化した。約５分後、結晶質ＩＩ形の塩酸セルトラリンが形成され始めた。反応混合物を８０℃で約２０分間撹拌し、次いで撹拌下に１時間以内で室温に冷却した。生成物を濾別し、真空下に５０℃で３時間乾燥すると、２．１１ｇ（９４．０％）の塩酸セルトラリンＩＩ形が得られた。
【０１０９】
実施例４．ｄ
３００ｍｌのメチルイソブチルケトン中の１５ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）のマンデル酸セルトラリンの懸濁液を約１００℃に加熱し、４．６ｍｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを添加した。懸濁液はゼリー状の塊に変化した。約５分後、結晶質ＩＩ形の塩酸セルトラリンが形成され始めた。反応混合物を１００℃で約１５分間撹拌し、次いで撹拌下に１．５時間以内で室温に冷却した。生成物を濾別し、１０ｍｌのアセトンで２回洗浄し、真空下に５０℃で４時間乾燥すると、１０．６４ｇ（９４．９％）の塩酸セルトラリンＩＩ形が得られた。
【実施例５】
【０１１０】
シュウ酸セルトラリンを使用する塩酸セルトラリンＩＩ形の製造
実施例５．ａ
シュウ酸セルトラリンの製造
５０ｍｌの酢酸エチル中の３ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のセルトラリン遊離塩基の溶液に５０ｍｌのメタノール中の０．９７ｇ（１．１当量）のシュウ酸の溶液を添加した。１５分間撹拌後、結晶質沈殿物を濾別し、真空下に５０℃で乾燥すると３．３７ｇ（８６．８％）のシュウ酸セルトラリンが得られた。
【０１１１】
実施例５．ｂ
シュウ酸セルトラリンからの塩酸セルトラリンＩＩ形の製造
１５ｍｌのアセトニトリル中の０．７ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）のシュウ酸セルトラリンの懸濁液を室温で撹拌し、２５０μｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを添加した。添加後に懸濁液はほぼ溶液に変化したが同時に結晶質ＩＩ形の塩酸セルトラリンが沈殿し始めた。約１時間撹拌後、生成物を濾別し、真空下５０℃で乾燥すると、０．４７ｇ（７７．８％）の塩酸セルトラリンＩＩ形が得られた。
【実施例６】
【０１１２】
塩酸セルトラリンＩ形の製造
６０ｍｌの２−プロパノール中の３ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のセルトラリン塩基の溶液を室温で撹拌し、０，６ｍｌの酢酸および１．４ｍｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。室温で２分後に結晶化が始まった。懸濁液を６０分間撹拌し、沈殿物を濾別した。固体を２−プロパノールで洗浄し、真空下に５０℃で３時間乾燥すると、２．９５ｇ（８７．８％）の塩酸セルトラリンＩ形が得られた。得られたＸＲＤ図を図５Ａに示す。これはＩ形に対応する。得られた赤外スペクトルを図５Ｂに示す。
【実施例７】
【０１１３】
塩酸ドネペジルの製造
実施例７．ａ
塩酸ドネペジルＩＩ形の製造
０．５ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のドネペジル塩基を３０ｍｌの酢酸エチルに室温で溶解させた。この溶液に０．１ｍｌ（１．１当量）の酢酸および０．２ｍｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。室温で２分後に結晶化が始まった。懸濁液を２時間撹拌し、沈殿物を濾別した。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下に室温で乾燥すると、０．５５ｇ（１００％）の塩酸ドネペジルＩＩ形が得られた。得られたＸＲＤ図を図６Ａに示す。これはＩＩ形に対応する。得られた赤外スペクトルを図６Ｂに示す。
【０１１４】
実施例７．ｂ
塩酸ドネペジルＩＩＩ形の製造
０．５ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のドネペジル塩基を３０ｍｌのアセトンに室温で溶解させた。この溶液に０．１ｍｌ（１．１当量）の酢酸および０．２ｍｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。室温で２分後に結晶化が始まった。懸濁液を３０分間撹拌し、沈殿物を濾別した。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下に室温で乾燥すると、０．５４ｇ（９８．５％）の塩酸ドネペジルが得られた。ｍｐ．＝２１１℃。得られたＸＲＤ図を図７Ａに示す。これはＩＩＩ形に対応する。得られた赤外スペクトルを図７Ｂに示す。
【０１１５】
実施例７．ｃ
塩酸ドネペジルＩＩＩ形の製造
アセトンに代えてアセトニトリルを使用して実施例７．ｂを繰り返した。塩酸ドネペジルＩＩＩ形の収量（収率）：０．４７ｇ（８５．６％）。
【実施例８】
【０１１６】
塩酸テルビナフィンの製造
実施例８．ａ
０．４ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のテルビナフィン塩基を５ｍｌのアセトンに室温で溶解させた。この溶液に８６μｌ（１．１当量）の酢酸および１９１μｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。室温で２分後に結晶化が始まった。懸濁液を１時間撹拌し、沈殿物を濾別した。固体をアセトンで洗浄し、真空下に室温で乾燥すると、０．３ｇ（６６．７％）の塩酸テルビナフィンが得られた。ｍｐ．＝１８５℃。
【０１１７】
塩酸テルビナフィンのＸＲＰ図を図８Ａに示す。これは文献データ（Ｃｒｙｓｔ．Ｅｎｇ．Ｃｏｍｍ．，２００２，４（６７），３９３−４００）に一致する。得られた赤外スペクトルを図８Ｂに示す。
【０１１８】
実施例８．ｂ
アセトンに代えてアセトニトリルを使用して実施例８．ａを繰り返した。塩酸テルビナフィンの収量（収率）：０．１９ｇ（４２．２％）。
【０１１９】
実施例８．ｃ
アセトンに代えてｔｅｒｔ．−ブチル−メチル−エーテルを使用して実施例８．ａを繰り返した。塩酸テルビナフィンの収量（収率）：０．４１ｇ（９１，１％）。
【実施例９】
【０１２０】
塩酸シナカルセットの製造
実施例９．ａ
１．０ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）のシナカルセット塩基を１０ｍｌのアセトニトリルに室温で溶解させた。この溶液に０．１９ｍｌ（１．２当量）の酢酸および０．４２ｍｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。室温で２分後に結晶化が始まった。懸濁液を２時間撹拌し、沈殿物を濾別した。固体をアセトニトリルで洗浄し、真空下に室温で乾燥すると、０．４５ｇ（４０．８％）の塩酸シナカルセットが得られた。ｍｐ．＝１７３℃。得られたＸＲＤ図を図９Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図９Ｂに示す。
【０１２１】
実施例９．ｂ
アセトニトリルに代えて酢酸エチルを使用して実施例９．ａを繰り返した。塩酸シナカルセットの収量（収率）：０．４１ｇ（３７．２％）。
【実施例１０】
【０１２２】
臭化水素酸シタロプラムの製造
実施例１０．ａ
０．７２ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）のシタロプラム塩基を１０ｍｌのアセトニトリルに室温で溶解させた。この溶液に０．１４ｍｌ（１．１当量）の酢酸および０．３２ｍｌ（１．１当量）のトリメチルブロモシランを撹拌下で添加した。室温で３０分後に１５ｍｌのジエチエーテルを添加すると結晶化が始まった。懸濁液を１時間撹拌し、沈殿物を濾別した。固体をアセトニトリルで洗浄し、真空下に室温で乾燥すると、０．６７ｇ（７４，５％）の臭化水素酸シタロプラムが得られた。ｍｐ．＝１８２℃。得られたＸＲＤ図を図１０Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図１０Ｂに示す。
【０１２３】
実施例１０．ｂ
アセトニトリルに代えて酢酸エチルを溶媒として使用し、０．５ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）のシタロプラム塩基で実施例１０．ａを繰り返した。臭化水素酸シタロプラムの収量（収率）：０．５３ｇ（８４．８％）。
【０１２４】
実施例１０．ｃ
アセトニトリルに代えてアセトンを溶媒として使用し、０．５９ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）のシタロプラム塩基で実施例１０．ａを繰り返した。臭化水素酸シタロプラムの収量（収率）：０．６７ｇ（９０．９％）。
【０１２５】
実施例１０．ｄ
０．２７ｇ（０．８ｍｍｏｌ）のシタロプラム塩基を３ｍｌのイソプロパノールに室温で溶解させ、１４５μｌ（１．１当量）のトリメチルブロモシランを溶液に添加した。冷蔵庫で一夜静置後に結晶質沈殿物を濾別し、真空下で乾燥すると、０．２５ｇ（７４．１％）の臭化水素酸シタロプラムが得られた。
【実施例１１】
【０１２６】
塩酸アリピプラゾールＡ形の製造
２．０ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）のアリピプラゾールを２０ｍｌの１，２−ジクロロメタンに室温で溶解させた。この溶液に０．４５ｍｌ（１．１当量）のｎ−ブタノールおよび０．６３ｍｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。室温で２分後に結晶化が始まった。懸濁液を１５分間撹拌し、沈殿物を濾別した。固体を１，２−ジクロロメタンで洗浄し、真空下に室温で乾燥すると、２．０５ｇ（９４．０％）の塩酸アリピプラゾールが得られた。ｍｐ．＝２１０℃。
【０１２７】
生成物のＸＲＤ図を図１１Ａに示す。これはＷＯ２００４／０８３１８３（Ｈｅｔｅｒｏ  Ｄｒｕｇｓ  Ｌｔｄ．）に示されている塩酸アリピプラゾールＡ形のＸＲＰＤデータに一致する。得られた赤外スペクトルを図１１Ｂに示す。
【実施例１２】
【０１２８】
モノ塩酸プラミペキソールの製造
０．５ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）のプラミペキソール塩基を２０ｍｌのアセトニトリルに室温で溶解させた。この溶液に０．２４ｍｌのｎ−ブタノール（２．６ｍｍｏｌ，１．１当量）および０．３３ｍｌのトリメチルクロロシラン（２．６ｍｍｏｌ，１．１当量）を撹拌下で添加した。室温で１分後に結晶化が始まった。懸濁液を１時間撹拌し、沈殿物を濾別した。固体をアセトニトリルで洗浄し、真空下に室温で乾燥すると、０．５６ｇ（９５．５％）のモノ塩酸プラミペキソールが得られた。ｍｐ．＝２６４℃。得られたＸＲＤ図を図１２Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図１２Ｂに示す。
【実施例１３】
【０１２９】
無水塩酸モキシフロキサシンＩＶ形の製造
実施例１３．ａ
塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物
５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）のモキシフロキサシンをＥＰ５５０９０３に従って製造し、５０ｍｌのメチレンジクロリドに室温で溶解させた。この溶液に０．９ｍｌ（１．２当量）の酢酸および２ｍｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。クロロシランの添加後直ちに結晶化が始まった。懸濁液を約３０分間撹拌し、沈殿物を濾別し、真空下に室温で乾燥すると、６．３ｇ（９４．２％）の塩酸モキシフロキサシンとメチレンジクロリドとの１：１溶媒和物が得られた。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．３（ｍ，３Ｈ），１．６−１．９（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８−３．０（ｍ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ  ｗｉｔｈ  Ｓｉｎｇｌｅｔ  ａｔ  ３．６  ｐｐｍ，４Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−４．０（ｍ，２Ｈ），４．０−４．２（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），１０．２（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），１５．１（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）。
【０１３１】
５．７７ｐｐｍの一重項は基質１モルあたり約１モルのメチレンジクロリドに対応する（図１３Ｃ参照）。生成物のＸＲＤ図を図１３Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図１３Ｂに示す。
【０１３２】
塩酸モキシフロキサシンとメチレンジクロリドとの溶媒和物は吸湿性でない（３３％相対湿度に１日維持後にも全く吸水していない）。
【０１３３】
実施例１３．ｂ
塩酸モキシフロキサシン無水ＩＶ形
２ｇの塩酸モキシフロキサシンメチレンジクロリド溶媒和物を真空下に１００℃で約６時間乾燥すると、１．７５ｇの塩酸モキシフロキサシン無水ＩＶ形が脱溶媒和した。生成物のＸＲＤ図を図１４Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図１４Ｂに示す。
【実施例１４】
【０１３４】
塩酸モキシフロキサシンと酢酸との溶媒和物の製造
実施例１４．ａ
３．０ｇ（７．４７ｍｍｏｌ）のモキシフロキサシンをＥＰ５５０９０３に従って製造し、３０ｍｌの酢酸に室温で溶解させた。この溶液に２．０ｍｌ（２．１当量の）トリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。クロロシラン添加の３０分後に結晶化が始まった。懸濁液を約３．５時間撹拌し、沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、真空下に室温で乾燥すると、３．２１ｇ（８６．３％）の塩酸モキシフロキサシンと酢酸との１：１溶媒和物が得られた。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．３（ｍ，３Ｈ），１．６−１．  （ｍ，４Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８−３．０（ｍ，１Ｈ），３．１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ  ｗｉｔｈ  Ｓｉｎｇｌｅｔ  ａｔ  ３．６ｐｐｍ，４Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−４．０（ｍ，２Ｈ），４．０−４．２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），１０．４（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），１２．７（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）。
【０１３６】
１．９ｐｐｍの一重項は基質１モルあたり約１モルの酢酸に対応する（図１５Ｃ参照）。生成物のＸＲＤ図を図１５Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図１５Ｂに示す。
【０１３７】
実施例１４．ｂ
１．０ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）モキシフロキサシンをＥＰ５５０９０３に従って製造し、５ｍｌの酢酸および５ｍｌのアセトニトリルに室温で溶解させた。溶液に０．３８ｍｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。クロロシラン添加の２時間後に結晶化は始まっていなかった。この溶液に０．３８ｍｌのトリメチルクロロシランを撹拌下でもう一度添加した。懸濁液を４℃で約１７時間保存し、沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、真空下に室温で乾燥すると、０．９３ｇ（７５．０％）の塩酸モキシフロキサシンと酢酸との１：１溶媒和物が得られた。
【実施例１５】
【０１３８】
塩酸モキシフロキサシンとニトロメタンとの溶媒和物の製造
０．５ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のモキシフロキサシンをＥＰ５５０９０３に従って製造し、１５ｍｌのニトロメタンに約６０℃で溶解させた。この溶液に０．１４ｍｌ（２当量）の酢酸および（２当量）ｍｌのトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。懸濁液を約１７時間保存し、沈殿物を濾別し、アセトンで洗浄し、真空下に室温で乾燥すると、０．５５ｇ（８８．２％）の塩酸モキシフロキサシンとニトロメタンとの１：１溶媒和物が得られた。
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．３（ｍ，３Ｈ），１．６−１．９（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８−３．０（ｍ，１Ｈ），３．１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ  ｗｉｔｈ  Ｓｉｎｇｌｅｔ  ａｔ  ３．６ｐｐｍ，４Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．０−４．２（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），１０．３（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ），１５．１（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）。
【０１４０】
４．４４ｐｐｍの一重項は基質１モルあたり約１モルのニトロメタンに対応する。（図１６Ｃ参照）。生成物のＸＲＤ図を図１６Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図１６Ｂに示す。
【実施例１６】
【０１４１】
塩酸デュロキセチンの製造
実施例１６．ａ
０．３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のデュロキセチン塩基を５ｍｌの酢酸エチルに室温で溶解させた。この溶液に６５μｌの酢酸および０．１４ｍｌのトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。クロロシランの添加後に沈殿物が形成され、懸濁液を室温で約２時間撹拌した。白色結晶質固体を濾別し、真空下に室温で乾燥すると、０．２１ｇ（６２．９％）の塩酸デュロキセチンが得られた。ｍｐ．＝１６１℃。生成物のＸＲＤ図を図１７Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図１７Ｂに示す。
【０１４２】
実施例１６．ｂ
酢酸エチルに代えてアセトンを使用して実施例１６．ａを繰り返した。塩酸デュロキセチンの収量（収率）：０．２６ｇ（７７．９％）。
【実施例１７】
【０１４３】
塩酸リネゾリドの製造
実施例１７．ａ
５ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）のリネゾリドを２００ｍｌのアセトニトリルに室温で溶解させた。この溶液に１．０ｍｌ（１．１当量）の酢酸および２．１ｍｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。クロロシランを添加し１時間撹拌後に沈殿物が形成され、懸濁液を室温で約３．５時間撹拌した。白色結晶質固体を濾別し、真空下に室温で乾燥すると、１．４３ｇ（２５．８％）の塩酸リネゾリドが得られた。ｍｐ．＝１６３℃。生成物のＸＲＤ図を図１８Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図１８Ｂに示す。
【０１４４】
実施例１７．ｂ
アセトニトリルに代えてアセトンを溶媒として使用し０．５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のリネゾリドで実施例１７．ａを繰り返した。塩酸リネゾリドの収量（収率）：０．２０ｇ（３６．４％）。
【実施例１８】
【０１４５】
塩酸メマンチンの製造
０．５ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のメマンチン塩基を１０ｍｌの酢酸エチルに室温で溶解させた。この溶液に０．１ｍｌ（１．１当量）のメタノールおよび０．４ｍｌ（１．１当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。クロロシランの添加後に沈殿物が形成され、懸濁液を室温で約２時間撹拌した。白色結晶質固体を濾別し、真空下に室温で乾燥すると、０．５９ｇ（９８．０％）の塩酸メマンチンが得られた。ｍ．ｐ．＝２９３から２９６℃。生成物のＸＲＤ図を図１９Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図１９Ｂに示す。
【実施例１９】
【０１４６】
塩酸リモナバントＩ形の製造
実施例１９ａ
１ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）のリモナバントを２０ｍｌのアセトニトリルに室温で懸濁させた。懸濁液に０．１０５ｍｌ（１．２当量）のメタノールおよび０．３３ｍｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。透明溶液が得られた後まもなく結晶質Ｉ形の塩酸リモナバントが沈殿し始めた。生成物を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥させると、０．９ｇ（８３．４％）の塩酸リモナバントＩ形が得られた。生成物のＸＲＤ図を図２０Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図２０Ｂに示す。
【０１４７】
実施例１９ｂ
１ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）のリモナバントを１０ｍｌの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に０．１０５ｍｌ（１．２当量）のメタノールおよび０．３３ｍｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。クロロシランの添加後に沈殿物が形成され、白色結晶質固体を濾別し、真空下に室温で乾燥させると、０．９５ｇ（８８．１％）の塩酸リモナバントＩ形が得られた。
【０１４８】
実施例１９ｃ
酢酸エチルに代えてアセトンを溶媒として使用し実施例１９ｂを繰り返した。塩酸リモナバントＩ形の収量（収率）：０．８９ｇ（８２．５％）。
【実施例２０】
【０１４９】
塩酸クロピドグレルＩ形の製造
実施例２０ａ
１．２ｇ（３．７３ｍｍｏｌ）のクロピドグレルを１０ｍｌのアセトンに室温で溶解させた。溶液に２５５μｌ（１．２当量）の酢酸および５６５μｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。６ｍｌのジイソプロピルエーテルの添加後に塩酸クロピドグレルが沈殿し始めた。１時間撹拌後、結晶質沈殿物を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、０．８５ｇ（６３．８％）の塩酸クロピドグレルＩ形が得られた。生成物のＸＲＤ図を図２１Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図２１Ｂに示す。
【０１５０】
実施例２０ｂ
１ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）のクロピドグレルを１０ｍｌのアセトニトリルに室温で溶解させた。溶液に２１３μｌ（１．２当量）の酢酸および４７５μｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。混合物を約５℃に冷却し、４０ｍｌのジイソプロピルエーテルを撹拌下で添加した。１時間撹拌後に結晶質沈殿物を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、０．５０ｇ（４５．０％）の塩酸クロピドグレルＩ形が得られた。
【０１５１】
実施例２０ｃ
１ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）のクロピドグレルを１０ｍｌの酢酸エチルに室温で溶解させた。溶液に２１３μｌ（１．２当量）の酢酸および４７５μｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。クロロシランの添加後に粘性固体が沈殿し、これは約５分以内に結晶質生成物に変化した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に生成物を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、０．８８ｇ（７９．３％）の塩酸クロピドグレルＩ形が得られた。
【０１５２】
実施例２０ｄ
機械的撹拌器と滴下漏斗とを備えた１Ｌ容の反応フラスコ中で３０ｇ（９３．２２ｍｍｏｌ）のクロピドグレル遊離塩基を１０００ｍｌのトルエンに溶解させた。溶液に４．５ｍｌ（１．２当量）のメタノールを添加し、撹拌によって混合した後、１４．１ｍｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを室温でゆっくりと撹拌しながら４５分以内に滴下した。添加後、反応混合物を室温で約３時間撹拌するうちに綿毛状の沈殿物が白色結晶質固体に変化した。塩を濾別し、２０ｍｌのトルエンで洗浄した。生成物を真空下に室温で一夜乾燥すると、２９．１ｇ（８７．１％）の塩酸クロピドグレルＩ形が得られた。
【実施例２１】
【０１５３】
臭化水素酸クロピドグレルＡ形の製造
実施例２１ａ
１ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）のクロピドグレルを１０ｍｌの酢酸エチルに室温で溶解させた。溶液に２１３μｌ（１．２当量）の酢酸および４８２μｌ（１，２当量）のトリメチルブロモシランを撹拌下で添加した。ブロモシランの添加後に粘性固体が沈殿し、約３０分以内に結晶質生成物に変化した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に生成物を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、１．０３ｇ（８２．３％）の臭化水素酸クロピドグレルＡ形が得られた。生成物のＸＲＤ図を図２２Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図２２Ｂに示す。
【０１５４】
実施例２１ｂ
１ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）のクロピドグレルを１０ｍｌのイソプロパノールに溶解させた。溶液に４８２μｌ（１．２当量）のトリメチルブロモシランを添加した。９０分間撹拌後、ガラス棒で引掻いた後に生成物が結晶化した。臭化水素酸塩を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、０．８６ｇ（６８．７％）の臭化水素酸クロピドグレルＡ形が得られた。
【実施例２２】
【０１５５】
塩酸プラスグレルＢ形の製造
５．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）のプラスグレル塩基を７５ｍｌのアセトンに室温で溶解させた。溶液に９１９μｌ（１．２当量）の酢酸および２０５３μｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。添加後直ちに白色沈殿物が得られた。塩酸塩を濾別し、真空下に室温で６時間乾燥すると、４．４１ｇ（８０．４％）の塩酸プラスグレルＢ形が得られた。生成物のＸＲＤ図を図２３Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図２３Ｂに示す。
【実施例２３】
【０１５６】
塩酸プラスグレルアセトニトリル溶媒和物の製造
０．５ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のプラスグレル塩基を７．５ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。非溶解分を濾別した。溶液に８２μｌ（１．２当量）の酢酸および２０５μｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。懸濁液を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥させると、０．４３ｇ（７８％）の塩酸プラスグレルアセトニトリル溶媒和物が得られた。
【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８４−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．６（ｍ，１Ｈ），３．７−４．２（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．８（ｍ，２Ｈ）。
【０１５８】
２．０８ｐｐｍの一重項は基質１．５モルあたり約１モルのアセトニトリルに対応する。生成物のＸＲＤ図を図２４Ａに示し、赤外スペクトルを図２４Ｂに示す。
【実施例２４】
【０１５９】
塩酸ラロキシフェンＡ形の製造
実施例２４ａ
１．０ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の乳酸ラロキシフェンを１０ｍｌのアセトニトリルに室温で懸濁させた。懸濁液に２７２μｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。１時間の撹拌後に結晶質沈殿物を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、０．８０ｇ（８２．５％）の塩酸ラロキシフェンＡ形が得られた。生成物のＸＲＤ図を図２５Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図２５Ｂに示す。
【０１６０】
実施例２４ｂ
１．５ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の乳酸ラロキシフェンを３０ｍｌのメチルイソプロピルケトン（ＭＩＢＫ）に室温で懸濁させた。懸濁液を１００℃に加熱した。懸濁液に４０８μｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。懸濁液を室温に冷却した。１時間の撹拌後に結晶質沈殿物を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、１．４２ｇ（９７．６％）の塩酸ラロキシフェンＡ形が得られた。
【０１６１】
実施例２４ｃ
０．５１ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のラロキシフェン塩基を５ｍｌのエタノールに室温で懸濁させた。懸濁液に１６２μｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。透明溶液が形成された後まもなく結晶質形態の塩酸ラロキシフェンが沈殿し始めた。３時間の撹拌後に結晶質沈殿物を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、０．４１ｇ（７４．６％）の塩酸ラロキシフェンＡ形が得られた。
【実施例２５】
【０１６２】
塩酸ラロキシフェンＴＨＦ半溶媒和物の製造
実施例２５ａ
０．５０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のラロキシフェン塩基を５ｍｌのテトラヒドロフランに室温で懸濁させた。懸濁液に５１μｌ（１．２当量）のメタノールおよび１６２μｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。室温で３時間撹拌後に結晶質沈殿物を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、０．４５ｇ（９７．６％）の塩酸ラロキシフェンＴＨＦ半溶媒和物が得られた。
【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５−１．４（ｍ，１Ｈ），１．６−１．９（ｍ，７Ｈ），２．８−３．１（ｍ，２Ｈ），３．３−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２．６Ｈ），４．４（ｔ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ），６．７−６．８（ｍ，２Ｈ），６．９（ｄｄ，Ｊ＝２．２６  ａｎｄ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ．１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），９．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１０．８（ｓ，ｂｒａｏｄ，１Ｈ）。
【０１６４】
プロトンＮＭＲ分光法によって測定すると結晶質材料中に存在するテトラヒドロフランの量は約０．６モル当量であった。生成物のＸＲＤ図を図２６Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図２６Ｂに示す。
【０１６５】
実施例２５ｂ
０．３０ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の乳酸ラロキシフェンを３ｍｌのテトラヒドロフランに室温で懸濁させた。懸濁液に８２μｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。室温で２時間の撹拌後に結晶質沈殿物を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、０．２８ｇ（１０２．６％）の塩酸ラロキシフェンＴＨＦ半溶媒和物が得られた。
【実施例２６】
【０１６６】
ジ塩酸オランザピンの製造
実施例２６ａ
１．０ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）のオランザピン塩基を１０ｍｌのアセトニトリルに室温で懸濁させた。懸濁液に３１２μｌ（２．４当量）のメタノールおよび９８０μｌ（２．４当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。１時間の撹拌後に結晶質沈殿物を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、１．２４ｇ（１００．５４％）のジ塩酸オランザピン１形が得られた。生成物のＸＲＤ図を図２７Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図２７Ｂに示す。
【０１６７】
実施例２６ｂ
１．０ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）のオランザピン塩基を１０ｍｌのアセトンに室温で懸濁させた。懸濁液に３１２μｌ（２．４当量）のメタノールおよび９８０μｌ（２．４当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。１時間の撹拌後に結晶質沈殿物を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、１．３５ｇ（１０７．３１％）のジ塩酸オランザピン１形が得られた。
【実施例２７】
【０１６８】
臭化水素酸ダリフェナシンの製造
０．９ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）のダリフェナシン塩基を９ｍｌのメチルエチルケトンに室温で溶解させた。溶液に１０３μｌ（１．２当量）のメタノールおよび３２９μｌ（１．２当量）のトリメチルブロモシランを撹拌下で添加した。１時間の撹拌後に結晶質沈殿物を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、０．８８ｍｇ（８２．１３％）の臭化水素酸ダリフェナシンが得られた。生成物のＸＲＤ図を図２８Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図２８Ｂに示す。
【実施例２８】
【０１６９】
非晶質形態の無水塩酸シタグリプチンの製造
０．０８５ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のシタグリプチン塩基を２ｍｌのジエチルエーテルおよび３ｍｌのメチレンクロリドに室温で溶解させた。溶液に１０μｌ（１．２当量）のメタノールおよび３２μｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを撹拌下で添加した。添加後直ちに沈殿物が得られた。懸濁液を１時間撹拌し、濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、０．０８９ｇ（９６．８％）の非晶質形態の塩酸シタグリプチンが得られた。生成物のＸＲＤ図を図２９Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図２９Ｂに示す。
【実施例２９】
【０１７０】
無水ジ塩酸バルデナフィルの製造
０．２ｇ（０．３５９ｍｍｏｌ）のバルデナフィル塩基を４ｍｌのジエチルエーテルに室温で懸濁させた。懸濁液に５ｍｌのメチレンジクロリドを添加すると溶液が得られた。３５μｌ（２．４当量）のメタノールおよび１１０μｌ（２．４当量）のトリメチルクロロシランを溶液に添加すると、添加後直ちに白色沈殿物が得られた。懸濁液を２０分間撹拌し、濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、０．２ｇ（９５，．４％）のジ塩酸バルデナフィルが得られた。生成物のＸＲＤ図を図３０Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図３０Ｂに示す。
【実施例３０】
【０１７１】
塩酸エルロチニブＡ形の製造
０．３ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のエルロチニブ塩基を３ｍｌのイソプロパノールに懸濁させた。懸濁液に１２６μｌ（１．２当量）のトリメチルクロロシランを添加した。白色沈殿物が得られた。１時間の撹拌後に沈殿物を濾別し、真空下に室温で一夜乾燥すると、０．２６ｇ（８０．８％）の塩酸エルロチニブＡ形が得られた。生成物のＸＲＤ図を図３１Ａに示し、得られた赤外スペクトルを図３１Ｂに示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【国際調査報告】
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