(57)【要約】  イオン結合化合物及び組成物は、アミン部分を含む化合物、重合体及び組成物を含んでいてもよい。イオン結合重合体は、架橋されたアミン重合体であってもよく、及びヒトなどの動物の胃腸管から、リン酸イオンなどのイオンを除去するために使用してもよい。このような化合物、重合体及び組成物を、高リン酸塩血症などの種々の医学的状態を治療するために治療的に使用してもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのアミン化合物又はその残基を含む少なくとも１つの重合体であって、該アミン化合物が、以下の式Iによって表され：
【化１】
2009543869.tif 000076
式中、
Rは、独立して：
【化２】
2009543869.tif 000077
を表し；
R1は、独立して：
【化３】
2009543869.tif 000078
を表し；
R2は、独立して：
【化４】
2009543869.tif 000079
を表し；
RAは、独立して：
【化５】
2009543869.tif 000080
を表し；
式中、mは、独立して1〜20の整数を表し；n及びsは、独立して1〜20の整数を表し；q及びrは、独立して0〜2の整数を表し；並びにR'は、独立して水素ラジカル；置換若しくは非置換のアルキルラジカル；置換若しくは非置換のアリールラジカルを表すか；又はR'及び隣接したR'は、共に架橋剤の残基を含む結合又は結合群、置換若しくは非置換の脂環式ラジカル、置換若しくは非置換の芳香族ラジカル、又は置換若しくは非置換の複素環ラジカルを表すか；又はR'は、別の化合物との結合を表す、前記重合体と、
架橋剤又はその残基と；並びに
医薬として許容し得る賦形剤と、
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記架橋剤又はその残基が、エピクロロヒドリン又はその残基を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
前記架橋剤又はその残基が、エピクロロヒドリン又はその残基である、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
rが0である、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
rが2であり、かつqが0である、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
rが2であり、かつqが2である、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
前記重合体が、架橋される、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
前記別の化合物が、前記架橋剤若しくはその残基又はその他の連結化合物若しくはその残基を含み、前記その他の連結化合物がアミン反応基を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
前記重合体が、ホスフェートに結合する、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
前記重合体が、重合体のグラムあたり0.5mmolを超えるホスフェートにてホスフェートに結合する、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
mが、3〜6であり、及びqが、0である、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
前記化合物が10未満の膨張率を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項１３】
前記アミン化合物が、1,4-ビス[ビス[3-[ビス[3-[ビス（3-アミノプロピル）アミノ]プロピル］アミノ］プロピル］アミノ］ブタン又はその残基を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１４】
前記アミン化合物が、1,4-ビス[ビス[3-[ビス[3-[ビス[3-[ビス（3-アミノプロピル）アミノ］プロピル］アミノ］プロピル］アミノ］プロピル］アミノ］ブタン又はその残基を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１５】
前記アミン化合物が、1,4-ビス[ビス[3-[ビス[3-[ビス[3-[ビス[3-[ビス（3-アミノプロピル）アミノ］プロピル］アミノ］プロピル］アミノ］プロピル］アミノ］プロピル］アミノ］ブタン又はその残基を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１６】
高リン酸塩血症、低カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、カルシトリオールの腎合成の抑制、低カルシウム血症によるテタニー、腎不全、並びに関節、肺、腎臓、結膜及び心筋組織における石灰化を含む軟組織における異所性石灰化、慢性腎疾患、ESRD並びに透析患者を治療する方法であって、その必要のある患者に対して少なくとも1つのアミン化合物又はその残基を含む重合体であって、該アミン化合物が、以下の式Iによって表され：
【化６】
2009543869.tif 000081
式中、
Rは、独立して：
【化７】
2009543869.tif 000082
を表し；
R1は、独立して：
【化８】
2009543869.tif 000083
を表し；
R2は、独立して：
【化９】
2009543869.tif 000084
を表し；
RAは、独立して：
【化１０】
2009543869.tif 000085
を表し；
式中、mは、独立して1〜20の整数を表し；n及びsは、独立して1〜20の整数を表し；q及びrは、独立して0〜2の整数を表し；並びにR'は、独立して水素ラジカル；置換若しくは非置換のアルキルラジカル；置換若しくは非置換のアリールラジカルを表すか；又はR'及び隣接したR'は、共に架橋剤の残基を含む結合又は結合群、置換若しくは非置換の脂環式ラジカル、置換若しくは非置換の芳香族ラジカル、又は置換若しくは非置換の複素環ラジカルを表すか；又はR'は、別の化合物との結合を表す、前記重合体と、
架橋剤又はその残基と；並びに
医薬として許容し得る賦形剤、
の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
少なくとも１つのアミン化合物又はその残基と、
架橋剤又はその残基と
を含む重合体であって、該アミン化合物が、以下の式Iによって表され；
【化１１】
2009543869.tif 000086
式中、
Rは、独立して：
【化１２】
2009543869.tif 000087
を表し；
R1は、独立して：
【化１３】
2009543869.tif 000088
を表し；
R2は、独立して：
【化１４】
2009543869.tif 000089
を表し；
RAは、独立して：
【化１５】
2009543869.tif 000090
を表し；
式中、mは、独立して1〜20の整数を表し；n及びsは、独立して1〜20の整数を表し；q及びrは、独立して0〜2の整数を表し；並びにR'は、独立して水素ラジカル；置換若しくは非置換のアルキルラジカル；置換若しくは非置換のアリールラジカルを表すか；又はR'及び隣接したR'は、共に架橋剤の残基を含む結合又は結合群、置換若しくは非置換の脂環式ラジカル、置換若しくは非置換の芳香族ラジカル、又は置換若しくは非置換の複素環ラジカルを表すか；又はR'は、別の化合物との結合を表す、前記重合体。
【請求項１８】
少なくとも１つのアミン化合物又はその残基と；
重合可能な基又はその残基と、
を含む重合体であって、該アミン化合物が、以下の式Iによって表され：
【化１６】
2009543869.tif 000091
式中、
Rは、独立して
【化１７】
2009543869.tif 000092
を表し：
R1は、独立して：
【化１８】
2009543869.tif 000093
を表し；
R2は、独立して：
【化１９】
2009543869.tif 000094
を表し；
RAは、独立して：
【化２０】
2009543869.tif 000095
を表し；
式中、mは、独立して1〜20の整数を表し；n及びsは、独立して1〜20の整数を表し；q及びrは、独立して0〜2の整数を表し；並びにR'は、独立して水素ラジカル；置換若しくは非置換のアルキルラジカル；置換若しくは非置換のアリールラジカルを表すか；又はR'及び隣接したR'は、共に架橋剤の残基を含む結合又は結合群、置換若しくは非置換の脂環式ラジカル、置換若しくは非置換の芳香族ラジカル、又は置換若しくは非置換の複素環ラジカルを表すか；又はR'は、別の化合物との結合を表す、前記重合体。
【請求項１９】
前記アミン化合物又はその残基の少なくとも一部が、重合体上のペンダント基である、請求項18記載の重合体。
【請求項２０】
前記重合体が、架橋されるか、又はネットワークに形成される、請求項18記載の重合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、標的イオンを結合するための高分子物質に関し、及びより具体的には標的イオンを結合するための医薬として許容し得るアミン化合物、重合体及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
高リン酸塩血症は、最終段階腎疾患（ESRD）、副甲状腺機能亢進症及び特定のその他の医学的状態などの不適当な腎機能と関連する疾患を頻繁に伴う。本状態は、特に長期間にわたって存在する場合、カルシウム及びリン代謝の重篤な異常を引き起こして、関節、肺及び眼における異常な石灰化によって明らかになり得る。
【０００３】
血清ホスフェートを減少させるための治療の試みには、透析、食餌ホスフェートの減少及び胃腸吸収を減少させるための不溶性リン酸吸着剤の経口投与を含む。多くのこのような治療は、種々の望まれない副作用を有し、及び／又は能力及び有効性を含む最適に満たないホスフェート結合特性を有する。従って、優れたホスフェート結合特性及び優れた副作用プロフィールをもつ組成物、並びに治療に対する需要がある。
【発明の概要】
【０００４】
（発明の概要）
1つの第一の態様において、本発明は、架橋されてもよいアミン部分を含む化合物、重合体及び組成物に関する。重合体は、架橋されたアミン重合体であることができる。組成物は、1つ以上の架橋されたアミン重合体を含むことができる。本発明のこの態様を含む、本発明のいくつかの実施態様は、以下の通りに更に詳細に記述してある。一般に、これらの実施態様のそれぞれは、本明細書において他に明示されていない限り、種々の、及び特定の組み合わせで、並びにその他の態様及び実施態様と共に使用することができる。
【０００５】
本明細書に記述したような本発明の化合物及び重合体に加えて、化合物及び／又は重合体の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、多形、クラスレート及び同位体の変異体、並びにこれらの混合物を含む、化合物及び重合体のその他の形態も、本発明の範囲内である。
【０００６】
加えて、本発明の化合物及び重合体は、光学中心、キラル中心又は二重結合を有してもよく、本発明のアミン化合物及びアミン重合体は、光学的に純粋な形態、ラセミ化合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体及び／又はこれらの混合物を含むこれらの化合物及び重合体の異性体の形態の全てを含む。
【０００７】
第一の実施態様において、本発明は、以下の通りに式Iによって表されるアミン化合物若しくはその残基を含むか、又は由来する架橋されたアミン重合体から本質的になるか、又は含む。
【化１】
2009543869.tif 000002
式中、
Rは、独立して
【化２】
2009543869.tif 000003
を表し：
R1は、独立して：
【化３】
2009543869.tif 000004
を表し：
R2は、独立して：
【化４】
2009543869.tif 000005
を表し：
RAは、独立して：
【化５】
2009543869.tif 000006
を表し；
【０００８】
及び式中、mは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20などの1〜20、例えば1〜15、1〜2、3〜6、7〜10、11〜15の整数を表し；n及びsは、独立して2、3、4、5又は6などの1〜20、例えば1〜15、1〜2、3〜5、6〜10、11〜15の整数を表し；q及びrは、独立して0〜2、例えば0、1又は2の整数を表し；及びR'は、独立して水素ラジカル；又は置換若しくは非置換のアルキルラジカル；又は置換若しくは非置換のアリールラジカルを表すか；又はR'及び隣接したR'は、共に架橋剤、例えばエピクロロヒドリン若しくはその他の架橋剤の残基を含む結合又は結合群、置換若しくは非置換の脂環式ラジカル、置換若しくは非置換の芳香族ラジカル、又は置換若しくは非置換の複素環ラジカルを表すか；又はR'は、別の化合物、例えば別のアミン化合物若しくはその残基、別の重合体化合物若しくはその残基、又は架橋化合物若しくはその残基との結合を表す。
【０００９】
別の態様において、本発明は、ヒトを含む動物を治療する方法を提供する。本方法は、一般に、本明細書に記述した架橋されたアミン重合体の有効量を投与することを含む。
【００１０】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの医薬として許容し得る担体と共に本発明の1つ以上の重合体を含む医薬組成物である。本明細書に記述した重合体は、いくつかの治療的用途を有する。例えば、架橋されたアミン重合体は、胃腸管からイオン、例えばホスフェートを除去する際に有用である。一部の実施態様において、架橋されたアミン重合体は、リン酸平衡異常障害及び腎疾患の治療に使用される。
【００１１】
更に別の態様において、架橋されたアミン重合体は、塩化物イオン、炭酸水素イオン及び／又はシュウ酸イオンなどのその他の陰イオン性の溶質を除去するために有用である。シュウ酸イオンを除去する重合体では、シュウ酸平衡異常障害の治療における使用を見いだす。塩化物イオンを除去する重合体では、例えばアシドーシスを治療する際の使用を見いだす。一部の実施態様において、架橋されたアミン重合体は、胆汁酸及び関連化合物を除去するために有用である。
【００１２】
本発明は、上記の重合体のいずれかを含む組成物であって、該重合体が、粒子の形態であり、かつ該重合体の粒子が、外殻に入っている、前記組成物を更に提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、医薬組成物を提供する。一つの実施態様において、医薬組成物は、本発明の架橋されたアミン化合物と医薬として許容し得る賦形剤とを含む。一部の実施態様において、組成物は、重合体が水及び適切な賦形剤の液状媒体に分散されている液状製剤である。一部の実施態様において、本発明は、標的イオンを結合するための重合体と1つ以上の適切な医薬賦形剤とを含む医薬組成物であって、該組成物は、錠剤、サッシェ、スラリー、食物製剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューインガム又はロゼンジの形態である、前記医薬組成物を提供する。一部の実施態様において、組成物は、スクロース、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトース、ソルビトール及びこれらの組み合わせからなる群から選択される医薬賦形剤を含む。一部の実施態様において、重合体の標的陰イオンは、ホスフェートである。一部の実施態様において、重合体は、錠剤の重量の約50%を超える。一部の実施態様において、錠剤は、約12mm〜約28mmの直径及び約1mm〜約8mmの高さをもつ円柱形の形状であり、かつ重合体は、0.6〜約2.0gmを超える錠剤の総重量を含む。本発明の組成物のいくつかにおいて、賦形剤は、甘味料、結合剤、潤滑剤及び崩壊剤からなる群から選択される。任意に、重合体は、約80μm未満の平均粒径の粒子として存在する。これらの実施態様において、甘味料は、スクロース、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトース及びソルビトールからなる群並びにこれらの組み合わせから選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な記載）
（アミン重合体）
一つの態様において、本発明は、式Iに従ったアミン化合物若しくはその残基を含む重合体を含む化合物、組成物、及び化合物又は組成物を使用する方法を提供する。一部の実施態様において、アミン化合物は、架橋されてもよい。一部の実施態様において、化合物は、例えば本明細書に記述したアミン化合物の2つ以上を含むか、又は由来する共重合体を含むホモポリマー又は共重合体であってもよい重合体を含んでいてもよい。
【００１５】
加えて、一部の実施態様では、共重合体又は重合体において繰り返す複数のアミン化合物を含んでいてもよい。このような重合体は、個々に、又は基の繰り返しのいずれかとして、重合体バックボーンに、又はペンダント基として含まれていてもよく、かつ個々のアミン化合物間の分離を提供し得る、1つ以上のさらなる化合物を含んでいてもよい。
【００１６】
本明細書に使用される「由来する」という用語は、特に明記しない限り：化学反応によって別の物質から生成され、又は得られること、特に反応物に直接由来することを意味することが理解され、例えば架橋剤と反応したアミン化合物は、該アミン化合物に由来する重合体を生じる。
【００１７】
一部の実施態様において、本発明は、以下の通りの式Iによって表されるアミン化合物若しくはその残基を含むか、又は由来する重合体の有効量を投与することによって、動物の胃腸管からホスフェートを除去するための化合物若しくは組成物又は方法である。
【化６】
2009543869.tif 000007
式中、
Rは、独立して：
【化７】
2009543869.tif 000008
を表し；
R1は、独立して：
【化８】
2009543869.tif 000009
を表し；
R2は、独立して
【化９】
2009543869.tif 000010
を表し：
RAは、独立して：
【化１０】
2009543869.tif 000011
を表し；
【００１８】
及び式中、mは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20などの1〜20、例えば1〜15、1〜2、3〜6、7〜10、11〜15の整数を表し；n及びsは、独立して2、3、4、5又は6などの1〜20、例えば1〜15、1〜2、3〜5、6〜10、11〜15の整数を表し；q及びrは、独立して0〜2、例えば0、1又は2の整数を表し；及びR'は、独立して水素ラジカル；又は置換若しくは非置換のアルキルラジカル；又は置換若しくは非置換のアリールラジカルを表すか；又はR'及び隣接したR'は、共に架橋剤、例えばエピクロロヒドリン又はその他の架橋剤の残基を含む結合若しくは結合群、置換若しくは非置換の脂環式ラジカル、置換若しくは非置換の芳香族ラジカル、又は置換若しくは非置換の複素環ラジカルを表すか；又はR'は、別の化合物との結合を表す。
【００１９】
一部の実施態様において、本発明は、以下の通りの式IIによって表されるアミン化合物若しくはその残基を含むか、又は由来する重合体の有効量を投与することによって、動物の胃腸管からホスフェートを除去するための化合物若しくは組成物又は方法である。
【化１１】
2009543869.tif 000012
式中、
Rは、独立して：
【化１２】
2009543869.tif 000013
を表し；
R1は、独立して：
【化１３】
2009543869.tif 000014
を表し；
R2は、独立して
【化１４】
2009543869.tif 000015
を表し：
R3は、独立して：
【化１５】
2009543869.tif 000016
を表し；
R4は、独立して：
【化１６】
2009543869.tif 000017
を表し；
【００２０】
及び式中、mは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20などの1〜20、例えば1〜15、1〜2、3〜6、7〜10、11〜15の整数を表し；n、s、t、及びvは、独立して2、3、4、5又は6などの1〜20、例えば1〜15、1〜2、3〜5、6〜10、11〜15の整数を表し；及びR'は、独立して水素ラジカル；又は置換若しくは非置換のアルキルラジカル；又は置換若しくは非置換のアリールラジカルを表すか；又はR'及び隣接したR'は、共に架橋剤、例えばエピクロロヒドリン又はその他の架橋剤の残基を含む結合若しくは結合群、置換若しくは非置換の脂環式ラジカル、置換若しくは非置換の芳香族ラジカル、又は置換若しくは非置換の複素環ラジカルを表すか；又はR'は、別の化合物との結合を表す。
【００２１】
一部の実施態様において、本発明は、以下の通りの式IIIによって表されるアミン化合物若しくはその残基を含むか、又は由来する重合体の有効量を投与することによって、動物の胃腸管からホスフェートを除去するための化合物若しくは組成物又は方法である。
【化１７】
2009543869.tif 000018
式中、
Rは、独立して：
【化１８】
2009543869.tif 000019
を表し；
R1は、独立して：
【化１９】
2009543869.tif 000020
を表し；
R2は、独立して
【化２０】
2009543869.tif 000021
を表し：
R3は、独立して：
【化２１】
2009543869.tif 000022
を表し；
R4は、独立して：
【化２２】
2009543869.tif 000023
を表し；
R5は、独立して：
【化２３】
2009543869.tif 000024
を表し；
【００２２】
及び式中、mは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20などの1〜20、例えば1〜15、1〜2、3〜6、7〜10、11〜15の整数を表し；n、s、t、v及びwは、独立して2、3、4、5又は6などの1〜20、例えば1〜15、1〜2、3〜5、6〜10、11〜15の整数を表し；及びR'は、独立して水素ラジカル；又は置換若しくは非置換のアルキルラジカル；又は置換若しくは非置換のアリールラジカルを表すか；又はR'及び隣接したR'は、共に架橋剤、例えばエピクロロヒドリン又はその他の架橋剤の残基を含む結合若しくは結合群、置換若しくは非置換の脂環式ラジカル、置換若しくは非置換の芳香族ラジカル、又は置換若しくは非置換の複素環ラジカルを表すか；又はR'は、別の化合物との結合を表す。
【００２３】
一部の実施態様において、アミン化合物は、以下の式IV又はその残基によって表されてもよい。
【化２４】
2009543869.tif 000025
【００２４】
一部の実施態様において、本発明は、以下の通りの式Vによって表されるアミン化合物若しくはその残基を含むか、又は由来する重合体の有効量を投与することによって、動物の胃腸管からホスフェートを除去するための化合物又は組成物又は方法である。
【化２５】
2009543869.tif 000026
【００２５】
一部の実施態様において、本発明は、以下の通りの式VI若しくはその残基によって表されるアミン化合物を含むか、又は由来する重合体の有効量を投与することによって、動物の胃腸管からホスフェートを除去するための化合物若しくは組成物又は方法である：
【化２６】
2009543869.tif 000027
式中、
R6は、独立して：
【化２７】
2009543869.tif 000028
を表し；
【００２６】
式中、p、q及びrは、独立して0〜2、例えば0、1又は2の整数を表し；及びR'は、独立して水素ラジカル；又は置換若しくは非置換のアルキルラジカルを表すか；又はR'及び隣接したR'は、共に架橋剤、例えばエピクロロヒドリン又はその他の架橋剤の残基を含む結合若しくは結合群を表すか；又はR'は、別の化合物との結合を表す。
【００２７】
一部の実施態様において、本発明は、以下の通りの式VIIによって表されるアミン化合物若しくはその残基を含むか、又は由来する重合体の有効量を投与することによって、動物の胃腸管からホスフェートを除去するための化合物又は組成物又は方法である。
【化２８】
2009543869.tif 000029
式中、
Rは、独立して：
【化２９】
2009543869.tif 000030
を表し；
R6は、独立して：
【化３０】
2009543869.tif 000031
を表し；
【００２８】
式中、mは、独立して1、2、3、4、5、6、7又は8などの1〜8、例えば1〜2、2〜6、6〜8の整数を表し；p、q及びrは、独立して0〜2、例えば0、1又は2の整数を表し；及びR'は、独立して水素ラジカル；又は置換若しくは非置換のアルキルラジカルを表すか；又はR'及び隣接したR'は、共に架橋剤、例えばエピクロロヒドリン又はその他の架橋剤の残基を含む結合若しくは結合群を表すか；又はR'は、別の化合物との結合を表す。
【００２９】
一部の実施態様において、本発明は、以下の通りの式VIIIによって表されるアミン化合物若しくはその残基を含むか、又は由来する重合体の有効量を投与することによって、動物の胃腸管からホスフェートを除去するための化合物又は組成物又は方法である。
【化３１】
2009543869.tif 000032
式中、
R6は、独立して：
【化３２】
2009543869.tif 000033
を表し；
【００３０】
式中、p、q及びrは、独立して0〜2、例えば0、1又は2の整数を表し；及びR'は、独立して水素ラジカル；又は置換若しくは非置換のアルキルラジカルを表すか；又はR'及び隣接したR'は、共に架橋剤、例えばエピクロロヒドリン又はその他の架橋剤の残基を含む結合若しくは結合群を表すか；又はR'は、別の化合物との結合を表す。
【００３１】
一部の実施態様において、本発明は、以下の通りの式IXによって表される若しくはその残基アミン化合物を含むか、又は由来する重合体の有効量を投与することによって、動物の胃腸管からホスフェートを除去するための化合物又は組成物又は方法である。
【化３３】
2009543869.tif 000034
式中、
R7は、独立して：
【化３４】
2009543869.tif 000035
を表し；
R1は、独立して：
【化３５】
2009543869.tif 000036
を表し；
【００３２】
式中、nは、独立して1、2、3、4、5又は6などの1〜6、例えば2〜6、1〜2又は3〜5の整数を表し；p、q及びrは、独立して0〜2、例えば0、1又は2の整数を表し；及びR'は、独立して水素ラジカル；又は置換若しくは非置換のアルキルラジカルを表すか；又はR'及び隣接したR'は、共に架橋剤、例えばエピクロロヒドリン又はその他の架橋剤の残基を含む結合若しくは結合群を表すか；又はR'は、別の化合物との結合を表す。
【００３３】
一部の実施態様において、本発明は、以下の通りの式Xによって表されるアミン化合物若しくはその残基を含むか、又は由来する重合体の有効量を投与することによって、動物の胃腸管からホスフェートを除去するための化合物又は組成物又は方法である。
【化３６】
2009543869.tif 000037
式中、
R7は、独立して：
【化３７】
2009543869.tif 000038
を表し；
Rは、独立して：
【化３８】
2009543869.tif 000039
を表し；
R1は、独立して：
【化３９】
2009543869.tif 000040
を表し；
【００３４】
式中、mは、独立して1、2、3、4、5、6、7又は8などの1〜8、例えば1〜2、2〜6、6〜8の整数を表し；nは、独立して1、2、3、4、5又は6などの1〜6、例えば2〜6、1〜2又は3〜5の整数を表し；p、q及びrは、独立して0〜2、例えば0、1又は2の整数を表し；及びR'は、独立して水素ラジカル；又は置換若しくは非置換のアルキルラジカルを表すか；又はR'及び隣接したR'は、共に架橋剤、例えばエピクロロヒドリン又はその他の架橋剤の残基を含む結合若しくは結合群を表すか；又はR'は、別の化合物との結合を表す。
【００３５】
一部の実施態様において、本発明は、以下の通りの式XIによって表されるアミン化合物若しくはその残基を含むか、又は由来する重合体の有効量を投与することによって、動物の胃腸管からホスフェートを除去するための化合物又は組成物又は方法である。
【化４０】
2009543869.tif 000041
式中、
R7は、独立して：
【化４１】
2009543869.tif 000042
を表し；
R1は、独立して：
【化４２】
2009543869.tif 000043
を表し；
【００３６】
式中、nは、独立して1、2、3、4、5又は6などの1〜6、例えば2〜6、1〜2又は3〜5の整数を表し；p、q及びrは、独立して0〜2、例えば0、1又は2の整数を表し；及びR'は、独立して水素ラジカル；又は置換若しくは非置換のアルキルラジカルを表すか；又はR'及び隣接したR'は、共に架橋剤、例えばエピクロロヒドリン又はその他の架橋剤の残基を含む結合若しくは結合群を表すか；又はR'は、別の化合物との結合を表す。
【００３７】
一つの実施態様において、アミン化合物は、以下の式XII又はその残基によって表してもよい。
【化４３】
2009543869.tif 000044
【００３８】
一部の実施態様において、適切なアミン化合物の例は：4,25-ビス(3-アミノプロピル)-12,17-[3-[ビス[3-[ビス(3-アミノプロピル)アミノ]プロピル]アミノ]プロピル]-8,21-ビス[3-[ビス(3-アミノプロピル)アミノ]プロピル]-4,8,12,17,21,25-ヘキサアザオクタコサン-1,28-ジアミン；1,4-ビス[ビス[3-[ビス[3-[ビス(3-アミノプロピル)アミノ]プロピル]アミノ]プロピル]アミノ]ブタン；4,33-ビス(3-アミノプロピル)-8,29-ビス[3-[ビス(3-アミノプロピル)アミノ]プロピル]-12,25-ビス[3-[ビス[3-[ビス(3-アミノプロピル)アミノ]プロピル]アミノ]プロピル]-16,21-ビス[3-[ビス[3-[ビス[3-[ビス(3-アミノプロピル)アミノ]プロピル]アミノ]プロピル]アミノ]プロピル]-4,8,12,16,21,25,29,33-オクタアザヘキサトリアコンタン-1,36-ジアミン；1,4-ビス[ビス[3-[ビス[3-[ビス[3-[ビス(3-アミノプロピル)アミノ]プロピル]アミノ]プロピル]アミノ]プロピル]アミノ]ブタン；又は1,4-ビス[ビス[3-[ビス[3-[ビス[3-[ビス[3-[ビス(3-アミノプロピル)アミノ]プロピル]アミノ]プロピル]アミノ]プロピル]アミノ]プロピル]アミノ]ブタン。
【００３９】
一つの実施態様において、適切なアミン化合物の例は、N,N,N',N'-テトラキス（3-アミノプロピル)-1,3-プロパンジアミンであってもよい。別の実施態様において、適切なアミン化合物は、デンドリマー世代1〜6を含む1,4ジアミノブタンコアをもつアミドエチルエタノールアミンデンドリマーであってもよい。
【００４０】
一部の実施態様において、アミン化合物は、複数のアミン化合物、例えば2、3、4、5、6、7、8、9又は10個などの2〜20個の式I〜XIIによって表されるアミン化合物の混合物である。一部の実施態様において、混合物は、主に、p、q及びrが独立して0又は2である式I〜XIIの1つによって表されるアミン化合物を含む。例えば、一部の実施態様において、混合物の総重量に基づいて30重量%を超え、40重量%を超え、50重量%を超え、60重量%を超え又は70重量%を超える複数の混合物には、p、q及びrが独立して0又は2である式I〜XIIの1つによって表されるアミン化合物又はその残基を含む。例えば、一部の実施態様において、混合物は、30重量%を超え、40重量%を超え、50重量%を超え、60重量%を超え又は70重量%を超える式IV又は式Vによって表されるアミン化合物又はその残基を含む。
【００４１】
一部の実施態様において、本発明は、アミン化合物の混合物であるアミン化合物に由来する重合体、このような重合体を含む医薬組成物、又は動物の胃腸管からリン含有化合物若しくはリン含有イオン（例えばホスフェート）などの化合物若しくはイオンを除去するために治療上有効量のこれらを使用する方法を含む。
【００４２】
本発明のその他の実施態様は、重合体上のペンダント基又は重合体の重合されたバックボーンとしてアミン化合物若しくはその残基と形成された重合体を含む。このような重合体は、1つ以上の重合可能な基をアミン化合物上の1つ以上のアミン基に付加して、アミン単量体を形成し、次いでその後に重合可能な基を重合して、アミン化合物又はその残基を含む重合体を形成することによって形成してもよい。このような付加の模式的な例は、以下の通りである[以下において、「AC」として命名されたアミン化合物は、どのように重合可能な基がアミン化合物に付加されるであろうかを図示する目的で示したアミン基と共に、本発明のアミン化合物又はその残基を表すことが意図されることに留意すべきである］：
【化４４】
2009543869.tif 000045
【００４３】
本発明の実施態様に従ってアミン化合物又はその残基と共に使用してもよいその他の重合可能な基の非限定の例には：
【化４５】
2009543869.tif 000046
を含む。
【００４４】
1つ以上の重合可能な基をそれぞれのアミン化合物に付加してもよく、従って、アミン単量体の混合物に、異なる数の重合可能な基を有する種々のペンダントACをもたせることができる。加えて、この様式で作製された重合体は、当業者に公知の技術を使用して重合後に修飾し、架橋し、ネットワークに形成し、又は置換してもよい。このような修飾は、有効性、耐容性を改善し、又は副作用を減少させることを含む多くの理由のために行ってもよい。
【００４５】
また、アミン単量体は、アミン単量体の1つ以上のアミン基を、アミン反応性重合体上の1つ又はアミン反応性基と反応させることによる、アミン反応性重合体へのアミン化合物の付加によって形成してもよい。いくつかのアミン反応性高分子の例には、
【化４６】
2009543869.tif 000047
を含む。
【００４６】
また、アミン化合物又はアミン単量体は、重合体を形成するための多機能性アミン単量体として役立ててもよい。例えば、アミン化合物又はアミン単量体から形成される重合体が架橋されるときに、架橋反応は、原体の溶液において（すなわち、純粋なアミン及び純粋な架橋剤を使用する）、又は分散された培地において実施してもよい。原体プロセスが使用されるとき、溶媒は、これらが反応物に同時溶解し、かつ架橋反応を妨げないように選択される。適切な溶媒には、水、低沸騰アルコール（メタノール、エタノール、ブタノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン、その他を含む。
【００４７】
その他の重合法には、単一の重合反応、一連の反応を経た個々の単量体の段階的付加、単量体ブロックの段階的付加、前述の組み合わせ又は任意のその他の重合の方法、例えば直接懸濁液又は逆懸濁液（inverse suspension）、凝縮、乳剤、沈澱技術、エアロゾルにおける重合又は原体重合／架橋法、並びに押出し及び粉砕などの破砕法を使用することなどを含むであろう。プロセスは、バッチ、半連続及び連続法として実施することができる。分散された培地におけるプロセスのためには、連続相は、トルエン、ベンゼン、炭化水素、ハロゲン化溶媒、超臨界炭酸ガス、その他などの無極性溶媒から選択することができる。直接懸濁プロセスでは、水を使用することができるが、塩ブラインも、小滴の分離相においてアミン及び架橋剤を「塩析する」ために有用である。
【００４８】
本発明の重合体は、1つ以上のその他の単量体若しくはオリゴマー又はその他の重合可能な基と共重合してもよく、架橋してもよく、重合体バックボーンの内の、若しくはペンダント基として架橋剤又はその他の連結剤若しくは単量体を有してもよく、又はアミン化合物若しくはその残基、アミン単量体若しくはその残基のネットワーク若しくは混合ネットワークを形成しても、又は形成するように重合してもよい。ネットワークは、同じ若しくは異なる分子間に、直接であってもよい複数の結合を含んでいてもよく、又は架橋剤又はその他の単量体若しくはオリゴマー又はこれらの残基などの1つ以上の連結基を含んでいてもよい。
【００４９】
単独又は組み合わせて使用してもよいコモノマーの非限定的な例には、以下を含んでいてもよい：スチレン、置換されたスチレン、アクリル酸アルキル、置換されたアクリル酸アルキル、メタクリル酸アルキル、置換されたメタクリル酸アルキル、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、アクリルアミド、メタクリルアミド、N-アルキルアクリルアミド、N-アルキルメタクリルアミド、N,N-ジアルキルアクリルアミド、N,N-ジアルキルメタクリルアミド、イソプレン、ブタジエン、エチレン、酢酸ビニル、N-ビニルアミド、マレイン酸誘導体、ビニルエーテル、アリル、メタリル単量体及びこれらの組み合わせ。また、これらの単量体の官能性を持たせたバージョンを使用してもよい。本発明において使用してもよいさらなる具体的な単量体又はコモノマーには、以下を含むが、限定されない：メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル（全ての異性体）、メタクリル酸ブチル（全ての異性体）、メタクリル酸2-エチルヘキシル、メタクリル酸イソボルニル、メタクリル酸、メタクリル酸ベンジル、メタクリル酸フェニル、メタクリロニトリル、α-メチルスチレン、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル（全ての異性体）、アクリル酸ブチル（全ての異性体）、アクリル酸2‐エチルヘキシル、アクリル酸イソボルニル、アクリル酸、アクリル酸ベンジル、アクリル酸フェニル、アクリロニトリル、スチレン、メタクリル酸グリシジル、メタクリル酸2‐ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシプロピル（全ての異性体）、メタクリル酸ヒドロキシブチル（全ての異性体）、メタクリル酸N,N-ジメチルアミノエチル、メタクリル酸N,N-ジエチルアミノエチル、メタクリル酸トリエチレングリコール、イタコン酸無水物、イタコン酸、アクリル酸グリシジル、アクリル酸2-ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル（全ての異性体）、アクリル酸ヒドロキシブチル（全ての異性体）、アクリル酸N,N-ジメチルアミノエチル、アクリル酸N,N-ジエチルアミノエチル、アクリル酸トリエチレングリコール、メタクリルアミド、N-メチルアクリルアミド、N,N-ジメチルアクリルアミド、N-tert-ブチルメタクリルアミド、N-N-ブチルメタクリルアミド、N-メチロールメタクリルアミド、N-エチロールメタクリルアミド、N-tert-ブチルアクリルアミド、N-n-ブチルアクリルアミド、N-メチロールアクリルアミド、N-エチロールアクリルアミド、4-アクリロイルモルホリン、ビニル安息香酸（全ての異性体）、ジエチルアミノスチレン（全ての異性体）、α-メチルビニル安息香酸（全ての異性体）、ジエチルアミノα-メチルスチレン（全ての異性体）、p-ビニルベンゼンスルホン酸、p-ビニルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩、メタクリル酸トリメトキシシリルプロピル、メタクリル酸トリエトキシシリルプロピル、メタクリル酸トリブトキシシリルプロピル、メタクリル酸ジメトキシメチルシリルプロピル、メタクリル酸ジエトキシメチルシリルプロピル、メタクリル酸ジブトキシメチルシリルプロピル、メタクリル酸ジイソプロポキシメチルシリルプロピル、メタクリル酸ジメトキシシリルプロピル、メタクリル酸ジエトキシシリルプロピル、メタクリル酸ジブトキシシリルプロピル、メタクリル酸ジイソプロポキシシリルプロピル、アクリル酸トリメトキシシリルプロピル、アクリル酸トリエトキシシリルプロピル、アクリル酸トリブトキシシリルプロピル、アクリル酸ジメトキシメチルシリルプロピル、アクリル酸ジエトキシメチルシリルプロピル、アクリル酸ジブトキシメチルシリルプロピル、アクリル酸ジイソプロポキシメチルシリルプロピル、アクリル酸ジメトキシシリルプロピル、アクリル酸ジエトキシシリルプロピル、アクリル酸ジブトキシシリルプロピル、アクリル酸ジイソプロポキシシリルプロピル、無水マレイン酸、N-フェニルマレイミド、N-ブチルマレイミド、N-ビニルホルムアミド、N-ビニルアセトアミド、アリルアミン、メタリルアミン、アリルアルコール、メチル-ビニルエーテル、エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、ブタジエン、イソプレン、クロロプレン、エチレン、酢酸ビニル及びこれらの組み合わせ。
【００５０】
一部の実施態様において、本発明の重合体は、架橋剤を使用して架橋してもよく、溶媒中に溶解しなくても、及びせいぜい溶媒中で膨張しなくてもよい。膨張率は、典型的には約1〜約20；例えば5未満、6未満又は7未満などの2〜10、2.5〜8、3〜6の範囲である。一部の実施態様において、重合体は、溶媒中でゲルを形成しない重合体を生じてもよく、及びいくつかの溶媒中で可溶性若しくは部分的に可溶性であってもよい架橋剤又はその他の連結剤を含んでいてもよい。
【００５１】
架橋剤は、典型的には、ハロゲン基、カルボニル基、エポキシ基、エステル基、酸無水物基、酸ハロゲン化物基、イソシアネート基、ビニル基及びクロロホルメート基から選択される少なくとも2つの官能基を有する化合物である。架橋剤は、炭素バックボーンに、又はアミン化合物、アミン単量体若しくはその残基の窒素に付着してもよい。
【００５２】
本発明の重合体の合成のために適した架橋剤の例には、以下などの1つ以上の多官能性架橋剤を含むが、限定されない：ジハロアルカン、ハロアルキルオキシラン、アルキルオキシランスルホナート、ジ（ハロアルキル）アミン、トリ（ハロアルキル）アミン、ジエポキシド、トリエポキシド、テトラエポキシド、ビス（ハロメチル）ベンゼン、トリ（ハロメチル）ベンゼン、テトラ（ハロメチル）ベンゼン、エピハロヒドリン、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリンポリ（エピクロロヒドリン）、（ヨードメチル）オキシラン、グリシジルトシラート、グリシジル3-ニトロベンゼンスルホナート、4-トシルオキシ-1 ,2-エポキシブタン、ブロモ-1,2-エポキシブタン、1,2-ジブロモエタン、1,3-ジクロロプロパン、1,2‐ジクロロエタン、1-ブロモ-2-クロロエタン、1,3-ジブロモプロパン、ビス（2-クロロエチル）アミン、トリス（2-クロロエチル）アミン、及びビス（2-クロロエチル）メチルアミン、1,3-ブタジエンジエポキシド、1,5-ヘキサジエンジエポキシド、ジグリシジルエーテル、1,2,7,8-ジエポキシオクタン、1,2,9,10-ジエポキシデカン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、1,2 エタンジオールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、1,3-ジグリシジルグリセリルエーテル、N,N-ジグリシジルアニリン、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、1,4-ビス（グリシジルオキシ）ベンゼン、レゾルシノールジグリシジルエーテル、1,6-ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンジグリシジルエーテル、1,4-シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、1,3-ビス-(2,3-エポキシプロピルオキシ)-2-(2,3-ジヒドロキシプロピルオキシ）プロパン、1,2-シクロヘキサンジカルボン酸ジグリシジルエステル、2,2'-ビス（グリシジルオキシ）ジフェニルメタン、ビスフェノールFジグリシジルエーテル、1,4-ビス（2',3'-エポキシプロピル）パーフルオロ-n-ブタン、2,6-ジ（オキシラン-2-イルメチル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロロ[3,4-f］イソインドール-1,3,5,7-テトラオン、ビスフェノールAジグリシジルエーテル、エチル5-ヒドロキシ-6,8-ジ（オキシラン-2-イルメチル)-4-オキソ-4h-クロメン-2-カルボキシラート、ビス[4-(2,3-エポキシ-プロピルチオ）フェニル］-スルフィド、1,3-ビス（3-グリシドキシプロピル）テトラメチルジシロキサン、9,9-ビス[4-(グリシジルオキシ）フェニル］フッ素、トリエポキシイソシアヌレート、グリセロールトリグリシジルエーテル、N,N-ジグリシジル-4-グリシジルオキシアニリン、イソシアヌル酸（S,S,S)-トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸（R,R,R)-トリグリシジルエステル、トリグリシジルイソシアヌレート、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールプロポキシレートトリグリシジルエーテル、トリフェニロールメタントリグリシジルエーテル、3,7,14-トリス[[3-(エポキシプロポキシ）プロピル］ジメチルシリルオキシ］-1,3,5,7,9,11,14-ヘプタシクロペンチルトリシクロ[7.3.3.15,11］ヘプタシロキサン、4,4'-メチレンビス（N,N-ジグリシジルアニリン）、ビス（ハロメチル）ベンゼン、ビス（ハロメチル）ビフェニル及びビス���ハロメチル）ナフタレン、ジイソシアン酸トルエン、塩化アクリロール、アクリル酸メチル、エチレンビスアクリルアミド、ピロメタル酸二無水物、二塩化スクシニル、コハク酸ジメチル。架橋剤がアルキルハライド化合物であるときは、反応の間に形成される酸を除去するために、塩基を使用することができる。無機又は有機塩基が適している。NaOHが好ましい。架橋剤に対する塩基の比は、約0.5〜約2の間が好ましい。
【００５３】
一部の実施態様において、架橋剤は、2、3、4、5、6重量％などの約2〜約15重量%、約2〜約12重量%、約3〜約10重量%又は約3〜約6重量%など、0.5〜25重量%の量で重合反応に導入してもよい。必要な架橋剤の量は、アミン化合物の分岐度に依存するであろう。
【００５４】
一部の実施態様において、アミン重合体の分子量は、典型的には少なくとも約1000であってもよい。例えば、分子量は、750,000未満、500,000未満、250,000又は100,000未満などの約1000〜約1,000,000、約1000〜約750,000、約1000〜約500,000、約1000〜約250,000、約1000〜約100,000などであってもよい。
【００５５】
一部の実施態様において、本発明の医薬組成物は、式中R'が独立してHラジカル又はアルキルラジカルを表し、q及びrが0であり、かつpが2であり、mが独立して3、4、5又は6などの3〜6の整数を表す式VIIによって表されるアミン化合物を含むか、又は由来するアミン重合体；及び2重量%、3重量%、4重量%、5重量%若しくは6重量%架橋剤などの2〜6重量%の架橋剤又はその残基であって、エピクロロヒドリン、ポリ（エピクロロヒドリン）、1,2-ジブロモエタン、トリス（2-クロロエチル）アミン又は1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテルである前記架橋剤;を含む。本発明の別の医薬組成物実施態様には、R'が独立してHラジカル又はアルキルラジカルを表し、qが0であり、かつr及びpが両方とも2であり、mが独立して3、4、5又は6などの3〜6の整数を表し、かつこの節において上記したような架橋剤で架橋された、式VIIによって表されるアミン化合物を含むか、又は由来するアミン重合体を含む。本発明のさらなる医薬組成物実施態様は、R'が独立してHラジカル又はアルキルラジカルを表し、q、r及びpがそれぞれ2であり、mが独立して3、4、5又は6などの3〜6の整数を表し、かつこの節において上記したような架橋剤で架橋された、式VIIによって表されるアミン化合物を含むか、又は由来するアミン重合体を含む。
【００５６】
本発明のさらなる医薬組成物は、R'が独立してHラジカルを表し；p、q及びrが独立して0又は2を表し、mが3又は4である式VIIによって表されるアミン化合物を含むか、又は由来するアミン重合体と、3重量%、4重量%、5重量%若しくは6重量%の架橋剤などの3〜6重量%の架橋剤又はその残基であって、エピクロロヒドリン又は1,2-ジブロモエタンである前記架橋剤とを含む。
【００５７】
本発明の別の医薬組成物は、R'が独立してHラジカル又はアルキルラジカルを表し、q及びrが0であり、かつpが2であり、mが独立して3、4、5又は6などの3〜6の整数を表す式IXによって表されるアミン化合物を含むか、又は由来するアミン重合体と；2重量%、3重量%、4重量%、5重量%若しくは6重量%架橋剤などの2〜6重量%の架橋剤又はその残基であって、エピクロロヒドリン、ポリ（エピクロロヒドリン）、1,2-ジブロモエタン、トリス（2-クロロエチル）アミン又は1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテルである前記架橋剤とを含む。本発明の別の医薬組成物実施態様は、R'が独立してHラジカル又はアルキルラジカルを表し、qが0であり、かつr及びpが両方とも2であり、mが独立して3、4、5又は6などの3〜6の整数を表し、かつこの節において上記したような架橋剤で架橋された式IXによって表されるアミン化合物を含むか、又は由来するアミン重合体を含む。本発明のさらなる医薬組成物実施態様は、R'が独立してHラジカル又はアルキルラジカルを表し、q、r及びpがそれぞれ2であり、mが独立して3、4、5又は6などの3〜6の整数を表し、かつこの節において上記したような架橋剤で架橋された式IXによって表されるアミン化合物を含むか、又は由来するアミン重合体を含む。本発明の実施態様の好ましい医薬組成物は、R'がHラジカルを表し、p、q及びrが独立して0又は2のいずれかを表し、mが3又は4である式IXによって表されるアミン化合物を含むか、又は由来するアミン重合体と；3重量%、4重量%、5重量%若しくは6重量%の架橋剤などの3〜6重量%の架橋剤又はその残基であって、エピクロロヒドリン又は1,2-ジブロモエタンである前記架橋剤とを含む。
【００５８】
本発明の別の医薬組成物は、R'が独立してHラジカル又はアルキルラジカルを表し、q及びrが0であり、かつpが2であり、mが独立して3、4、5若しくは6などの3〜6の整数を表す式XIによって表されるアミン化合物を含むか、又は由来するアミン重合体；及び2重量%、3重量%、4重量%、5重量%若しくは6重量%の架橋剤などの2〜6重量%架橋剤又はその残基であって、エピクロロヒドリン、ポリ（エピクロロヒドリン）、1,2-ジブロモエタン、トリス（2-クロロエチル）アミン又は1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテルである前記架橋剤;を含む。本発明の別の医薬組成物実施態様は、R'が独立してHラジカル又はアルキルラジカルを表し、qが0であり、かつr及びpが両方とも2であり、mが独立して3、4、5又は6などの3〜6の整数を表し、かつこの節において上記したような架橋剤で架橋された式XIによって表されるアミン化合物を含むか、又は由来するアミン重合体を含む。本発明のさらなる医薬組成物実施態様は、R'が独立してHラジカル又はアルキルラジカルを表し、q、r及びpがそれぞれ2であり、mが独立して3、4、5又は6などの3〜6の整数を表し、かつこの節において上記したような架橋剤で架橋された式XIによって表されるアミン化合物を含むか、又は由来するアミン重合体を含む。本発明の実施態様の好ましい医薬組成物は、R'がHラジカルを表し；p、q及びrが独立して0又は2を表し、mが3又は4である式XIによって表されるアミン化合物を含むか、又は由来するアミン重合体と、3重量%、4重量%、5重量%若しくは6重量%の架橋剤などの3〜6重量%の架橋剤又はその残基であって、エピクロロヒドリン又は1,2-ジブロモエタンである前記架橋剤とを含む。
【００５９】
一部の実施態様の重合体は、重合開始剤を使用して形成してもよい。一般に、陽イオン性開始剤及びラジカル開始剤を含む任意の開始剤を使用してもよい。使用してもよい適切な開始剤のいくつかの例には、以下を含む：アゾジイソブチロニトリル、アゾジイソバレロニトリル、ジメチルアゾジイソブチラート、2,2'-アゾビス（イソブチロニトリル）、2,2'-アゾビス（N,N'-ジメチレンイソブチルアミジン）ジヒドロクロライド、2,2'-アゾビス（2-アミジノプロパン）ジヒドロクロライド、2,2'-アゾビス（N,N'-ジメチレンイソブチルアミジン）、1,1'-アゾビス（1-シクロヘキサンカルボ-ニトリル）、4,4'-アゾビス（4-シアノペンタン酸）、2,2'-アゾビス（イソブチルアミド）二水和物、2,2'-アゾビス（2-メチルプロパン）、2,2'-アゾビス（2-メチルブチロニトリル）、VAZO 67、シアノペンタン酸、ペルオキシピバラート、ドデシルベンゼンペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、ジ-t-ブチルヒドロペルオキシド、t-ブチルペルアセテート、アセチルペルオキシド、ジクミルペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド、ジメチルビス（ブチルペルオキシ）ヘキサンなどのフリーラジカルペルオキシ及びアゾ型化合物。
【００６０】
一部の実施態様において、本発明の実施態様に従ったアミン化合物内の任意の窒素原子又はその残基を、任意に四級化して、例えばアンモニウム又は置換されたアンモニウム基などの対応する正に荷電した三級窒素族を得てもよい。アミン化合物又はその残基の窒素原子の任意の1つ以上を四級化してもよく、このような四級化は、存在するときには、末端アミン窒素原子を含むことに限定されず、又は必要とされない。一部の実施態様において、この四級化により、さらなるネットワーク形成を生じてもよく、及び窒素に対する架橋基、連結基又はアミン反応基の付加の結果であってもよい。アンモニウム基は、医薬として許容し得る対イオンと結合していてもよい。
【００６１】
一部の実施態様において、本発明の化合物は、部分的に、又は完全に四級化されていてもよく、有機イオン、無機イオン又はこれらの組み合わせであってもよい医薬として許容し得る対イオンで、プロトン化されることを含む。いくつかの適切な無機イオンの例には、ハライド（例えば、クロライド、ブロミド又はヨウダイド）、カルボナート、ビカルボナート、サルフェート、ビサルフェート、ヒドロキシド、ニトラート、ペルサルフェート及びスルフィットを含む。いくつかの適切な有機イオンの例には、アセテート、アスコルベート、ベンゾアート、シトラート、二水素シトラート、水素シトラート、オキサラート、スクシナート、タータラート、タウロコラート、グリココラート及びコーラートを含む。好ましいイオンは、クロライド及びカルボナートを含む。
【００６２】
一部の実施態様において、本発明の化合物及び重合体は、プロトン化された窒素原子の画分が1〜25%、好ましくは3〜25%、より好ましくは、5〜15%を形成するようにプロトン化されてもよい。
【００６３】
一つの実施態様において、医薬として許容し得るアミン化合物は、プロトン化された形態の重合体であり、かつカルボナート陰イオンを含む。一つの実施態様において、医薬として許容し得るアミン化合物は、プロトン化された形態の重合体であり、かつカルボナートとビカルボナート陰イオンとの混合物を含む。
【００６４】
一部の実施態様において、本発明の化合物は、これらがイオン結合する能力によって特徴づけられる。好ましくは、本発明の化合物は、陰イオンを結合し、より好ましくは、これらは、ホスフェート及び／又はオキサレートを結合し、並びに最も好ましくは、これらは、リン酸イオンを結合する。例としては、陰イオン結合化合物及び特にホスフェート結合化合物が後述されるであろう；しかし、この記述は、当業者に明らかであろう適切な改変を伴って、その他のイオン及び溶質に対しても同程度に適用されることが理解される。化合物は、これらがイオンと結合するときに、一般に非共有結合性の様式である必要はないが、イオンの少なくとも一部が、溶液から、又は体からイオンの除去を行うために十分な時間の間使用されるインビトロ又はインビボの条件下で重合体が結合したままである十分な結合強度でイオン、例えば陰イオンを結合してもよい。標的イオンは、化合物が結合するイオンであり、通常は、その化合物に対する結合が化合物の治療的効果を生じると考えられるイオンをいい、陰イオン又は陽イオンであってもよい。本発明の化合物は、複数の標的イオンを有していてもよい。
【００６５】
例えば、本明細書に記述した重合体のいくつかは、ホスフェートを結合する特性を示す。ホスフェート結合能は、リン酸吸着剤が所与の溶液中で結合することができるリン酸イオンの量の測定値である。例えば、リン酸吸着剤の結合能は、インビトロにおいて、例えば、水において、若しくは食塩水において、又はインビボにおいて、例えばホスフェートの尿中排泄から、又はエキソビボで、例えば吸引液液体、例えば実験動物、患者若しくはボランティアから得られる粥状液を使用して測定することができる。測定は、リン酸イオンのみを含むか、又は少なくとも重合体樹脂に対する結合に関してリン酸イオンと競合するその他のいかなる競合する溶質も含まない溶液で行うことができる。これらの場合、非干渉緩衝液を使用してもよい。或いは、測定は、その他の競合する溶質、例えば樹脂に対する結合についてリン酸イオンと競合するその他のイオン又は代謝産物（標的溶質）の存在下において行うことができる。
【００６６】
化合物に対するイオン結合能は、実施例に示したように測定することができる。一部の実施態様では、約0.2、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12、14、16、18又は約20mmol/gを上回り得るホスフェート結合能を有する。一部の実施態様において、標的イオンに対する本発明の化合物のインビトロでのホスフェート結合能は、約0.5mmol/gよりも多く、好ましくは約2.5mmol/gよりも多く、より好ましくは約3mmol/gよりも多く、更により好ましくは約4mmol/gよりも多く、更により好ましくは約6mmol/gよりも多い。一部の実施態様において、ホスフェート結合能は、約0.5mmol/g〜約10mmol/g、好ましくは約2.5mmol/g〜約8mmol/g、及び更により好ましくは約3mmol/g〜約6mmol/gなどの、約0.2mmol/g〜約20mmol/gの範囲であり得る。
【００６７】
一部の実施態様において、本発明の化合物及び組成物は、その必要のある患者の尿中リン酸を10〜75%、25〜65%又は45〜60%などの、5〜100%まで減少させるであろう。一部の実施態様では、10%よりも多く、20%よりも多く、30%よりも多く、40%よりも多く、45%よりも多く、50%よりも多く、又は60%よりも多く尿中リン酸を減少させるであろう。
【００６８】
ホスフェート結合能を決定するために、いくつかの技術が当該技術分野において公知である。適切な技術の例は、下記の実施例の節に記述してある。
【００６９】
架橋されるときに、本発明の化合物の一部の実施態様は、シミュレートされた胃腸培地又は生理的に許容し得る培地中などの溶媒中でゲルを形成する。
【００７０】
（コアシェル組成物）
本発明の一つの態様は、重合体コア及びシェルを含むコアシェル組成物である。一部の実施態様において、重合体コアは、本明細書に記述した架橋された重合体を含む。シェル材料は、コア材料に化学的にアンカーすること、又は物理的に被覆することができる。前者の場合、シェルは、化学的手段を介して、例えば：コア重合体上にアンカーされた活性部位からのリビング重合を使用するコアに対するシェル重合体の化学的グラフト；界面反応、すなわち界面重縮合などのコア粒子表面に位置する化学反応；及びコア粒子合成の間に懸濁剤としてブロック共重合体を使用すること；によってコア要素に対して成長させることができる。
【００７１】
界面反応及びブロック重合体の使用は、化学法が使用されるときに好ましい技術である。界面反応経路において、典型的には、コア粒子の周囲は、コア界面上の小分子又は巨大分子が反応することによって化学的に修飾される。例えば、イオン結合性コア粒子を含むアミンは、エポキシ、イソシアネート、活性化されたエステル、ハライド基などのアミン反応基を含む重合体と反応して、コア周囲に架橋されたシェルを形成する。
【００７２】
別の実施態様において、シェルは、最初に界面重縮合又は溶媒コアセルベーションを使用して調製し、カプセルを生産する。次いで、カプセルの内部をコア形成前駆体で満たして、シェルカプセル内にコアを構築する。
【００７３】
一部の実施態様において、ブロック共重合体アプローチを使用して、両親媒性ブロック共重合体を、逆又は直接懸濁液粒子形成工程においてコア粒子を形成するための懸濁剤として使用することができる。次いで、逆油中水型懸濁液プロセスが使用されるときに、ブロック共重合体は、連続油相に可溶性の第1のブロックを含み、かつ別の親水性ブロックは、コア重合体と反応することができる官能基を含む。水相に添加されたときに、コア形成前駆体及び油相に沿って、ブロック共重合体は、油中水型界面に位置し、懸濁剤として作用する。親水性ブロックは、コア材料と反応するか、又はコア形成前駆体と同時反応する。粒子が油相から単離された後、ブロック共重合体は、コア表面に共有結合性に結合した薄いシェルを形成する。ブロックの化学的性質及び長さは、関心対象の溶質へのシェルの透過特性を変化させるように変更を加えることができる。
【００７４】
シェル材料がコア材料に物理的に吸着されるときは、溶媒コアセルベーション、流動床スプレーコーター又は多層乳剤プロセスなどの周知のマイクロカプセル化技術を使用することができる。マイクロカプセル化の好ましい方法は、Wurster配置の流動床スプレーコーターである。更に別の実施態様において、シェル材料は、口及び食道の間にコア粒子の膨張を遅延させることによって一時的に作用するだけであり、及び任意に胃又は十二指腸において崩壊する。次いで、シェルは、高疎水性及び非常に低い液体透水性の層を作製することによって、コア粒子への水の輸送を妨げるように選択される。
【００７５】
一つの実施態様において、シェル材料は、有用な環境にある間、負電荷を有する。1つの作用機序に限定されないが、陰イオン結合ビーズにコートされた負に荷電したシェル材料は、より大きな結合価又はサイズをもつ競合するイオンを超える低電荷密度をもつ小さな無機イオン（ホスフェートなど）の結合を増強すると考えられる。従って、とりわけシトラート、胆汁酸及び脂肪酸などの競合する陰イオンは、おそらくこれらの制限されたシェルを横切る透過性の結果として、陰イオン結合コアに対してより小さい相対親和性を有するであろう。
【００７６】
好ましいシェル材料は、典型的には小腸において見いだされるpH範囲において負電荷を有する重合体である。例には、カルボン酸、スルホン酸、亜スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、亜ホスホン酸、ホスホルアミジン酸、フェノール酸、ホウ素酸及びこれらの組み合わせなどのペンダント酸基を有する重合体を含むが、限定されない。重合体は、プロトン化すること、又は非プロトン化することができ；後者の場合、酸性陰イオンは、Na、K、Li、Ca、Mg及びNH4などの医薬として許容し得る陽イオンで中和することができる。
【００７７】
別の実施態様において、ポリアニオンは、最終的にポリアニオンとして活性化する前駆体として投与することができ：例えば、ポリスルホン酸又はポリカルボキシル酸の特定の不安定なエステル又は無水物形態は、胃の酸性環境において加水分解する傾向があり、活性な陰イオンに変換することができる。
【００７８】
シェル重合体は、直鎖、分枝、高分枝、セグメント化（すなわち、少なくとも1つがペンダント酸性基を含む連続ブロックの順序で配置されたバックボーン重合体）、くし形、星型又はネットワークの架橋型、完全及び半浸透ネットワーク（IPN）のいずれかであることができる。シェル重合体は、組成物においてランダム又はブロック状であり、かつ共有結合性又は物理的のいずれかでコア材料に結合される。このようなシェル重合体の例には、アクリル酸ホモ重合体又は共重合体、メタクリル酸ホモ重合体又は共重合体、及びメタクリレートとメタクリル酸との共重合体を含むが、限定されない。このような重合体の例には、商用名Eudragit（Rohm GmbH & Co. KG）の下で販売されるメタアクリル酸メチルとメタクリル酸との共重合体及びアクリル酸エチルとメタクリル酸の共重合体があり：これらの例には、Eudragit L 100-55及びEudragit L100（メタアクリル酸メチル-メタクリル酸（1：1）共重合体、Degussa／Rohm）、Eudragit L30-D55、Eudragit S 100-55及びEudragit FS 30D、 Eudragit S 100（メタクリル酸メチル-メタクリル酸（2：1）共重合体）、Eudragit LD-55（アクリル酸エチル-メタクリル酸（1：1）共重合体）、商用名Eudragit RL及びEudragit RS下で販売される第四アンモニウム基をもつアクリル酸及びメタクリル酸の共重合体、商用名Eudragit NE30-Dの下で販売される任意の官能基をもたない中性エステル分散剤を含む。
【００７９】
さらなるシェル重合体には、以下を含む：ポリ（スチレンスルホナート）、ポリカルボフィル（Polycarbophil）（登録商標）；ポリアクリル酸；カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、商用名HP-50及びHP-55（Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.）下で販売されるようなフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、エチルセルロースや、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシルエチルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルエチルセルロースなどのセルロース誘導体、並びにフィルムコーティング製剤に有用なセルロースエーテルなどのセルロース誘導体、酢酸フタル酸ポリビニル、カラゲナン、アルギナート、又はポリ（メタクリル酸）エステル、アクリル／マレイン酸共重合体、スチレン／マレイン酸重合体、イタコン酸／アクリル共重合体、及びフマル酸／アクリル酸共重合体、商用名AEA（Sankyo Co., Ltd.）下で販売されるようなポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メチルビニルエーテル／マレイン酸共重合体、並びにセラック。
【００８０】
いくつかの好ましい実施態様において、シェル重合体は、Eudragit L100-55及びEudragit L100（メタクリル酸メチル-メタクリル酸（1：1）共重合体、Degussa／Rohm）、カルボポール934（ポリアクリル酸、Noveon）、C-A-P NF（酢酸フタル酸セルロース-Eastman）、Eastacryl（メタクリル酸エステル--Eastman）、カラゲナン及びアルギナート（Alginate）（FMC Biopolymer）、Anycoat-P（Samsung Fine Chemicals--HPMCフタレート）又はAqualon（カルボキシメチルセルロース-Hercules）、メチルビニルエーテル／マレイン酸共重合体（Gantrez）及びスチレン／マレイン酸（SMA）などの医薬として許容し得る重合体の中で選択される。
【００８１】
シェルは、種々の方法によってコートすることができる。一つの実施態様において、シェル材料は、薬物製剤工程において活性な賦形剤として添加され；例えば、シェル材料は、ホスフェート結合重合体及びその他の賦形剤と物理的に混合された粉末として、任意に顆粒化され錠剤形態に圧縮されて、固体製剤に含めることができる。従って、一部の実施態様において、シェル材料は、製剤においてコア材料を覆う必要はない。例えば、酸性シェル重合体は、錠剤、カプセル、ゲル、液体、その他、ウエハ、押出し物及びシェル重合体の形状に製剤化された陰イオン結合コア重合体と共に添加してもよく、及び次いで該シェル重合体を溶解して、コア周囲のシェルコーティングとして一様にそれ自体を分配することができるが、該製剤は、口、食道において、又は最終的に作用点すなわちGI路において平衡化する。
【００８２】
一部の実施態様において、シェルは、シェル重合体の薄層である。層は、コア粒子表面上のポリアニオンの分子層であることができる。コアに対する重量比は、約0.0001%〜約30%の間であることができ、好ましくは約0.1%〜約5%間のなどの約0.01%〜約5%の間に含まれる。
【００８３】
好ましくは、シェル重合体は、これらが自由にコア細孔容積内で浸透することなく、又はコア表面から溶出しないように、分子量を最小に低くする。好ましくは、シェル酸性重合体の分子量Mwは、約1000g/モル、より好ましくは約5000g／モル及び更により好ましくは約20,000g/モルである。
【００８４】
シェル材料の陰イオン電荷密度（一般的な使用の環境において）は、0.5mEq/gr〜22mEq/gr、好ましくは2mEq/gr〜15mEq/grの間であってもよい。コーティングプロセスを使用して、剤形の製造の一部としての重合体粒子にシェルが形成される場合、その後に医薬品工業における当業者に公知の手順を適用できる。好ましい実施態様において、シェルは、流動床コーター（Wurster coater）で形成される。代わりの形態において、シェルは、制御された沈澱又はコアセルベーションを介して形成され、この場合、該重合体粒子を重合体溶液中で懸濁して、該溶媒特性を、該重合体が該重合体粒子上に沈殿するか、又は該重合体粒子をコートするように誘導するような方法で変化させる。
【００８５】
適切なコーティングプロセスには、典型的には医薬品工業において使用される手順を含む。典型的には、コーティング方法の選択は、多数のパラメーターによって指示され、これには、シェル材料の形態（原体、溶液、乳剤、懸濁液、融解物）並びにコア材料の形状及び性質（球面ビーズ、不規則な形状、その他）及び沈着されるシェルの量を含むが、限定されない。加えて、コアは、1つ以上のシェルで被覆されていてもよく、また複数の又は代わりのシェルの層を含んでいてもよい。
【００８６】
（リン酸平衡異常障害及び腎疾患の治療）
本明細書に使用される「リン酸平衡異常障害」という用語は、体に存在するリン酸レベルが異常である状態をいう。リン酸平衡異常障害の１つの例には、高リン酸塩血症を含む。本明細書に使用される「高リン酸塩血症」という用語は、元素リンが高いレベルにて体に存在する状態をいう。典型的には、患者は、血液ホスフェートレベルが、例えば血液1デシリットルあたり約4.0又は4.5ミリグラム、例えば約5.5mg/dlを上回り、例えば6.0mg/dlを上回るなど約5.0mg/dlを上回り、及び／又は糸球体濾過速度が、例えば約20%を超えるまで減少される場合、高リン酸塩血症と診断されることが多い。また、本発明は、後期腎疾患（End Stage Renal Disease）の高リン酸塩血症に罹患している患者及び透析治療（例えば、血液透析又は腹膜潅流）を受けている患者を治療するためにも使用してもよい。
【００８７】
本発明の方法、組成物及びキットで治療することができるその他の疾患には、低カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、カルシトリオールの腎合成の抑制、低カルシウム血症によるテタニー、腎不全、及び関節、肺、腎臓、結膜及び心筋組織における石灰化を含む軟組織における異所性石灰化を含む。また、本発明は、上記の任意の予防的治療を含む、慢性腎疾患、後期腎疾患（ESRD）及び透析患者を治療するために使用することができる。
【００８８】
また、本明細書に記述される重合体、化合物及び組成物は、その他の療法、例えばリン摂取の食餌制御のために使用するもの、透析無機金属塩及び／又はその他の重合体樹脂に対する補助として使用することができる。
【００８９】
また、本発明の組成物は、胃腸管から塩化物、ビカルボナート、オキサレート及び胆汁酸を除去する際にも有用である。シュウ酸イオンを除去する重合体では、腎結石形成のリスクを増加させるシュウ酸症又は高シュウ酸尿症などのシュウ酸平衡異常障害の治療における使用を見いだす。塩化物イオンを除去する重合体では、例えばアシドーシス、胸焼け、酸還流疾患、酸性胃又は胃炎の治療における使用を見いだす。一部の実施態様において、本発明の組成物は、脂肪酸、ビリルビン及び関連化合物を除去するために有用である。また、一部の実施態様では、高分子量の分子様タンパク質、核酸、ビタミン又は細胞片を結合及び除去し得る。
【００９０】
本発明は、動物の治療のための方法、医薬組成物及びキットを提供する。本明細書に使用される「動物」又は「動物対象」又は「患者」という用語は、ヒト並びにその他の哺乳類を含む（例えば、イヌ若しくはネコ、又はブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、ニワトリその他同種のものなどの家畜動物の治療におけるなどの獣医学的治療において）。本発明の一つの実施態様は、本明細書に記述した架橋されたアミン重合体の少なくとも１つの有効量を投与することによって動物の胃腸管からリン酸を除去する方法である。
【００９１】
本明細書に使用される「治療」という用語及びその文法的同等語には、治療的利益及び／又は予防的利益を達成することを含む。治療的利益とは、根底にある治療される障害の根絶、寛解又は予防を意味する。例えば、高リン酸塩血症患者において、治療的利益には、根底にある高リン酸塩血症の根絶又は寛解を含む。また、治療的利益は、患者において改善が観察されるが、それにも関わらず、患者がなおも根底にある障害で苦しめられるであろうような、根底にある障害と関連する生理学的症候の1つ以上の根絶、寛解又は予防により達成される。例えば、腎不全及び／又は高リン酸塩血症に罹患している患者に対する本明細書に記述した架橋されたアミン重合体の投与は、患者の血清ホスフェートレベルが減少する場合だけでなく、腎不全及び／又は高リン酸塩血症様の異所性石灰化及び腎臓の骨形成異常を伴うその他の障害に関して患者の改善が観察されるときにも、治療的利益を提供する。予防的利益については、例えば架橋されたアミン重合体は、高リン酸塩血症を発症するリスクがある患者に、又は高リン酸塩血症の生理学的症候の1つ以上を報告する患者に、高リン酸塩血症の診断がなされ得ない患者にさえも、投与できる。
【００９２】
また、本組成物は、例えば正常又は正常に近いレベルに向けて、例えば健康な患者の正常レベルの10%以内にあるレベルに向けてホスフェートの血清レベルを変えることによって、高いホスフェートレベルである対象における血清ホスフェートを制御するために使用してもよい。
【００９３】
典型的には、化合物は、食事の前か後に、又は食事と共に投与することができる。本明細書に使用される食事の「前」又は「後」は、典型的にはそれぞれ食事を始め、又は済まして、2時間以内、好ましくは1時間以内、より好ましくは30分以内、最も好ましくは10分以内である。
【００９４】
本発明のその他の実施態様は、少なくとも1つの化合物又は化合物の医薬として許容し得る塩と、1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤、希釈剤又は担体と、任意にさらなる治療薬とを含む医薬組成物に向けられる。化合物は、製剤化する前に凍結乾燥しても、又は真空若しくはオーブン下で乾燥してもよい。
【００９５】
賦形剤又は担体は、製剤のその他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに有害でないという意味において「許容し得る」。製剤は、単位剤形で都合よく存在することができ、任意の適切な方法によって調製することができる。本方法には、典型的には、重合体を一様かつ均質に賦形剤又は担体と一緒にし、次いで必要に応じて、生成物をその単位投薬量に分けることなどによって、薬剤を賦形剤又は担体と一緒にさせる工程を含む。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、架橋されたアミン重合体が有効量で、すなわち治療的及び／又は予防的利益を達成するために有効な量で存在する組成物を含む。特定の適用のために有効な実際の量は、患者（例えば年齢、重量）、治療される状態；及び投与の経路に依存するであろう。
【００９７】
動物におけるアミン化合物又は重合体の投薬量は、治療される疾患、投与の経路及び治療される動物の身体的特徴に依存するであろう。このような投薬レベルは、治療的及び／又は予防的使用のいずれかについての一部の実施態様において、約1グラム／日〜約30グラム／日、例えば約2グラム／日〜約20グラム／日又は約3グラム／日〜約7グラム／日であってもよい。本明細書に記述した化合物及び重合体の用量は、約50グラム未満／日、約40グラム未満／日、約30グラム未満／日、約20グラム未満／日及び約10グラム未満／日であることができる。一般に、アミン化合物又は重合体は、食事と共に投与されることが好ましい。重合体は、 1日1回、1日2回又は1日3回投与してもよい。好ましくは、化合物は、最も多い食事と共に1日に1回投与される。
【００９８】
好ましくは、アミン化合物及び重合体は、治療的及び／又は予防的利益のために使用してもよく、及び単独又は医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、アミン化合物及び／又は重合体と、1つ以上の医薬として許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤と、任意にさらなる治療薬とを含む。例えば、本発明のアミン化合物及び／又は重合体は、治療される状態に応じて、その他の活性な医薬品と共に同時投与してもよい。おそらく同時投与される医薬品の例には、以下を含むが、これらに限定されない：
【００９９】
本発明に使用するために適したその他のリン酸捕捉剤は、アセテート、カルボナート、オキシド、水酸化物、シトラート、アルギナート及びそのケトン酸などの、医薬として許容し得るランタン、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム及び亜鉛化合物を含む。
【０１００】
カルシウム化合物には、リン酸結合のために利用されてきた炭酸カルシウム、酢酸カルシウム（例えば、PhosLo（登録商標）酢酸カルシウム錠剤）、クエン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム及びケト酸を含む。摂取されたカルシウムは、リン酸と結合してCa3（PO4）2、CaHPO4又はCa（H2PO4）2などの不溶性リン酸カルシウムを形成する。
【０１０１】
また、Amphojel（登録商標）水酸化アルミニウムゲルなどのアルミニウムに基づいたリン酸捕捉剤も、高リン酸塩血症を治療するために使用されてきた。これらの化合物は、腸管のリン酸と複合体を形成して高度に不溶性のリン酸アルミニウムを形成し；結合したリン酸は、患者による吸収に利用することができない。
【０１０２】
最も一般に使用されるランタニド化合物である、炭酸ランタン（Fosrenol（登録商標））は、炭酸カルシウムと同様に挙動する。
【０１０３】
本発明に使用するために適したその他のリン酸捕捉剤には、医薬として許容し得るマグネシウム化合物を含む。医薬として許容し得るマグネシウム化合物の種々の例は、2005年11月8日に出願の米国仮出願第60/734,593号に記述されており、その全ての教示は、参照により本明細書に組み込まれる。特に適した例には、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ハロゲン化マグネシウム（例えば、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム及びヨウ化マグネシウム）、マグネシウムアルコキシド（例えば、マグネシウムエトキシド及びマグネシウムイソプロポキシド）、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、蟻酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、フマル酸、マレイン酸、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸及びスチレンスルホン酸などの有機酸のマグネシウム塩及びこれらの組み合わせを含む。
【０１０４】
医薬として許容し得る亜鉛化合物の種々の例は、2005年12月29日に出願のPCT出願第PCT/US2005/047582号に記述されており、その全ての教示は、参照によって本明細書に組み込まれる。医薬として許容し得る亜鉛化合物の特に適切な例には、酢酸亜鉛、臭化亜鉛、カプリル酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、蟻酸亜鉛、ヘキサフルオロケイ酸亜鉛、ヨウ素酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、ヨウ化亜鉛-デンプン、亜鉛乳酸塩、硝酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、シュウ酸亜鉛、酸化亜鉛、カラミン（酸化第二鉄の小部分をもつ酸化亜鉛）、p-フェノールスルホン酸亜鉛、プロピオン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、ケイ酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、硫酸亜鉛、硫化亜鉛、タンニン酸亜鉛、酒石酸亜鉛、吉草酸亜鉛及びエチレンビス（ジチオカルバミン酸）亜鉛を含む。もう1つの例には、ポリ（アクリル酸亜鉛）を含む。
【０１０５】
上述のリン酸捕捉剤のいずれかをいうときに、その混合物、多形及び溶媒和物が包含されることを理解すべきである。
【０１０６】
一部の実施態様において、上記のリン酸捕捉剤の混合物は、医薬として許容し得る二価鉄の塩と組み合わせて本発明に使用することができる。
【０１０７】
その他の実施態様において、本発明の化合物と組み合わせて使用されるリン酸捕捉剤は、医薬として許容し得るマグネシウム化合物でない。更にその他の実施態様において、医薬として許容し得るアミン化合物及び／又は重合体と組み合わせて使用されるリン酸捕捉剤は、医薬として許容し得る亜鉛化合物でない。
【０１０８】
また、本発明は、リン酸輸送阻害剤；スタチンなどのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤；又はアルカリホスファターゼ阻害剤；と組み合わせたアミン化合物及び／又は重合体の併用療法に向けられる方法及び医薬組成物を含む。或いは、アミン化合物及び／又は重合体の混合物は、リン酸輸送阻害剤；スタチンなどのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤；又はアルカリホスファターゼ阻害剤；と共に使用される。
【０１０９】
リン酸輸送阻害剤の適切な例は、同時係属中の米国出願公開第2004/0019113号及び第2004/0019020号及びWO2004/085448において見出すことができ、それぞれの全ての教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１０】
本発明の併用療法のためのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の適切な例には、以下を含む：ロバスタチン（メビノリン）（例えば、アルトコール（Altocor）（登録商標）及びメバコール（Mevacor）（登録商標））及び関連化合物；プラバスタチン（例えば、プラバコール（Pravachol）（登録商標）、セレクチン（Selektine）（登録商標）及びリポスタット（Lipostat）（登録商標））及び関連化合物；シンバスタチン（例えば、ゾコール(Zocor）（登録商標））及び関連化合物を含む。本発明に使用することができるその他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、フルバスタチン（例えば、レスコール（Lescol）（登録商標）；セリバスタチン（例えば、ベイコール（Baycol）（登録商標）及びリポベイ（Lipobay）（登録商標））；アトルバスタチン（例えば、ザラトール（Zarator）（登録商標）及びリピトール（Lipitor）（登録商標））：ピタバスタチン；ロスバスタチン（ビサスタチン）（例えば、クレストール（Crestor）（登録商標））；メバロノラクトン及びその誘導体のキノリン類似体（米国特許第5,753,675号を参照されたい。その全ての教示が、参照により本明細書に組み込まれる）；メバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体（米国特許第4,613,610号を参照されたい。その全ての教示が、参照により本明細書に組み込まれる）；メバロノラクトン誘導体のインデン類似体（WO86/03488を参照されたい。その全ての教示が、参照により本明細書に組み込まれる）；6-［2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル）ピラン-2-オン及びその誘導体（米国特許第4,647,576号を参照されたい。その全ての教示が、参照により本明細書に組み込まれる）：メバロノラクトンのイミダゾール類似体（WO86/07054を参照されたい。その全ての教示が、参照により本明細書に組み込まれる）：3-ヒドロキシ-4（ジヒドロキソオキソホスホリオ）ブタン酸誘導体（フランス特許第2,596,393号を参照されたい。その全ての教示が、参照により本明細書に組み込まれる）：メバロノラクトンのナフチル類似体（米国特許第4,686,237号を参照されたい。その全ての教示が、参照により本明細書に組み込まれる）：オクタヒドロナフタレン（米国特許第4,499,289号を参照されたい。その全ての教示が、参照により本明細書に組み込まれる）：並びにキノリン及びピリジン誘導体（米国特許第5,506,219号及び5,691,322号を参照されたい。その全ての教示が、参照により本明細書に組み込まれる）；を含む。アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン及びピタバスタチンなどのスタチンが好ましい。
【０１１１】
多種多様な有機及び無機分子が、アルカリホスファターゼ（ALP）に対する阻害剤である（例えば、米国特許第5,948,630号を参照されたい。その全ての教示が参照により本明細書に組み込まれる）。アルカリホスファターゼ阻害剤の例には、オルトホスフェート、アルセナート、L-フェニルアラニン、L-ホモアルギニン、テトラミゾール、レバミゾール、L-p-ブロモテトラミゾール、5,6-ジヒドロ-6-(2-ナフチル）イミダゾ-[2,1-b］チアゾール（ナフチル）及びその誘導体を含む。好ましい阻害剤には、レバミゾール、ブロモテトラミゾール並びに5,6-ジヒドロ-6-(2-ナフチル）イミダゾ-[2,1-b］チアゾール及びその誘導体を含むが、限定されない。
【０１１２】
この同時投与は、同じ剤形の2つの薬剤の同時投与、分離した剤形の同時投与、及び別々の投与を含むことができる。例えば、高リン酸塩血症の治療のためには、架橋されたアミン重合体を、高リン酸塩血症から生じる低カルシウム血症を治療するために使用されるカルシウム塩と共に同時投与してもよい。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、錠剤、サッシェ、スラリー、食物製剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューインガム又はロゼンジとして製剤化することができる。
【０１１４】
好ましくは、アミン化合物若しくは重合体又はアミン化合物若しくは重合体を含む医薬組成物は、経口投与される。例示的なこのような方法、媒体、賦形剤及び担体は、例えばレミントンの医薬品科学、第18版（1990）に記述されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１５】
本発明に従って使用するための医薬組成物は、該活性化合物の薬学的に使用することができる製剤へのプロセシングを促進する賦形剤及び補助剤を含む1つ以上の生理的に許容し得る担体を使用して、従来の様式で製剤化してもよい。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存的である。アミンの医薬組成物を調製するための適切な技術は、当該技術分野において周知である。
【０１１６】
一部の実施態様において、本発明の重合体は、咀嚼錠の形態の医薬組成物として提供される。活性成分に加えて、以下のタイプの賦形剤が一般に使用される：必要な嗜好性を提供するための甘味料、プラス前者のものが十分な錠剤硬度を提供するには不適当である場合、結合剤；型壁における摩擦の効果を最小化し、及び錠剤放出を促進するための潤滑剤；並びにいくつかの製剤では、少量の崩壊剤が咀嚼を促進するために添加される。一般に、現在利用できる咀嚼錠の賦形剤レベルは、活性成分（類）のほぼ3〜5倍であるが、甘味料が、不活性成分の大部分を構成する。
【０１１７】
本発明の一部の態様において、重合体（類）は、通常賦形剤によって行われる機械的及び熱的特性をもたらし、従って、製剤化のために必要とされるこのような賦形剤の量を減少させる。一部の実施態様において、重合体又は組成物は、約30重量%を超える、例えば約40重量%を超える、約50重量%を超える、好ましくは約60重量%を超える、約70重量%を超える、より好ましくは約80重量%を超える、約85重量%を超える、又は約90重量%を超える組成物を含み、残りには、適切な賦形剤（類）を含む。
【０１１８】
一部の実施態様において、錠剤の圧縮率は、重合体又は化合物の水和度（含水量）に強く依存する。好ましくは、重合体又は化合物は、約5重量％以上の含水量を有し、より好ましくは、含水量は、約5%〜約9重量％及び最も好ましくは約7重量％である。重合体が水和する実施態様において、水和水は、重合体の成分であるとみなされることを理解すべきである。
【０１１９】
錠剤は、当該技術分野において周知の、硬化剤、流動促進剤（glidant）及び潤滑剤などの1つ以上の賦形剤を更に含むことができる。適切な賦形剤には、コロイド性の二酸化ケイ素、ステアリン酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、スクロース、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸亜鉛及びステアリルフマル酸ナトリウムを含む。
【０１２０】
本発明の実施態様の錠剤コアは：（1）脂肪族アミン重合体を所望の湿気レベルに水和させ、又は乾燥させる工程；（2）重合体を任意の賦形剤と混合する工程；及び（3）従来の錠剤化技術を使用して混合物を圧縮する工程；を含む方法によって調製してもよい。
【０１２１】
一部の実施態様において、本発明は、安定な、嚥下可能なコーティング錠、特に上記の通りの重合体を含む錠剤などの親水性コアを含む錠剤に関する。一つの実施態様において、コーティング組成物は、セルロース誘導体及び可塑剤を含む。セルロース誘導体は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）である。セルロース誘導体は、水溶液として存在することができる。適切なヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液には、HPMC低粘性及び／又はHPMC高粘性を含むものを含む。更に適切なセルロース誘導体には、フィルムコーティング製剤に有用なセルロースエーテルを含む。可塑剤は、例えばジアセチル化モノグリセリドなどのアセチル化されたモノグリセリドであることができる。コーティング組成物には、望まれた色の錠皮を提供するために選択される色素を更に含むことができる。例えば、白いコーティングを生産するためには、二酸化チタンなどの白色顔料を選択することができる。
【０１２２】
一つの実施態様において、本発明のコーティング錠は、上記の通りの本発明の錠剤コアを、溶媒、該溶媒に溶解又は懸濁された少なくとも１つのコーティング剤、及び任意に1つ以上の可塑化剤を含むコーティング溶液と接触させる工程を含む方法によって調製することができる。好ましくは、溶媒は、水又は水性緩衝液などの水性溶媒又は混合された水性／有機溶媒である。好ましいコーティング剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体を含む。典型的には、錠剤コアは、錠剤コアの重量が、コーティング錠を形成するための錠剤コアに対する適切なコーティングの沈着を示す約4%〜約6%の範囲の量まで増加されるまでコーティング溶液と接触される。
【０１２３】
本発明のいくつかの組成物に有用なその他の医薬賦形剤には、以下を含む：微結晶性セルロース、カルボポール、プロビドン（providone）及びキサンタンガムなどの結合剤；マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトース又はソルビトールなどの香料；植物に基づいた脂肪酸などの潤滑剤；及び任意にクロスカルメロースナトリウム、ゲランゴム、低置換されたセルロースのヒドロキシプロピルエーテル、ナトリウムデンプングリコラートなどの崩壊剤。このような添加物及びその他の適切な成分は、当該技術分野において周知であり；例えば、Gennaro A R（編）、レミントンの医薬品科学（Remington Pharmaceutical Science）、第20版を参照されたい。
【０１２４】
一部の実施態様において、本発明は、本明細書に記述した重合体及び適切な賦形剤を含む咀嚼錠として製剤化された医薬組成物を提供する。一部の実施態様において、本発明は、本明細書に記述された重合体、充填剤及び潤滑剤を含む咀嚼錠として製剤化された医薬組成物を提供する。一部の実施態様において、本発明は、本明細書に記述した重合体、充填剤及び潤滑剤を含む咀嚼錠として製剤化された医薬組成物であって、該充填剤が、スクロース、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトース及びソルビトールからなる群から選択され、かつ該潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムなどのマグネシウム脂肪酸塩である、前記医薬組成物を提供する。
【０１２５】
一つの実施態様において、重合体は、重合体及び賦形剤が均質に混合された固溶体を形成するために、マンニトール、ソルボース、スクロースなどの、高Tg／高融点低分子量賦形剤と共に予め製剤化される。押出し、スプレー-乾燥、冷却乾燥、凍結乾燥又は湿式造粒法などの混合方法が有用である。混合のレベルの指標は、示差走査熱量測定又は動的機械分析などの公知の物理的方法によって与えられる。
【０１２６】
一部の実施態様において、本発明の重合体は、液状製剤の形態の医薬組成物として提供される。一部の実施態様において、医薬組成物は、適切な液体賦形剤中に分散された重合体を含む。適切な液体賦形剤は、当該技術分野において公知であり；例えば、レミントンの医薬品科学（Remington Pharmaceutical Science）を参照されたい。
【０１２７】
一部の実施態様において、医薬組成物は、サッシェとしてパックされた粉末製剤の形態であってもよく、これは、水又はその他の摂取可能液体と混合して、飲物（溶液又は懸濁液）として経口投与してもよい。このような製剤が口の感触及び味などの許容し得る特性を患者に対して提供することを確実にするために、医薬として許容し得る陰イオン性安定剤が、製剤に含まれていてもよい。
【０１２８】
適切な陰イオン性安定剤の例には：陰イオン性ポリペプチド、陰イオン性多糖体、又はマンヌロン酸、グルロン酸、アクリル酸、メタクリル酸、グルクロン酸グルタミン酸若しくはこれらの組み合わせの重合体などの1つ以上の陰イオン性単量体の重合体及びこれらの医薬として許容し得る塩などの陰イオン重合体を含む。陰イオン重合体のその他の例には、カルボキシアルキルセルロース又はその医薬として許容し得る塩などのセルロースを含む。陰イオン重合体は、上記の陰イオン性単量体の2つ以上の同種重合体又は共重合体であってもよい。或いは、陰イオン性共重合体は、1つ以上の陰イオン性単量体、並びにビニルアルコール、アクリルアミド及びビニルホルムアミドなどのオレフィン陰イオン性単量体などの1つ以上の中性コモノマーを含んでいてもよい。
【０１２９】
陰イオン重合体の例には、アルギナート（例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸アンモニウム及びアルギン酸のエステル）、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグルタミン酸、ペクチン、キサンタン、カラゲナン、フルセララン（furcellaran）、アラビアゴム、インドゴム、ガッチゴム、イナゴマメゴム及びトラガントゴムを含む。好ましい陰イオン重合体は、アルギナートであり、及び好ましくは、アルギン酸のC2-C5-ジオールエステル又はアルギン酸のC3-C5トリオールエステルなどのエステル化されたアルギナートである。本明細書に使用される「エステル化されたアルギナート」は、アルギン酸のカルボキシル基の1つ以上がエステル化されたアルギン酸を意味する。アルギナートのカルボン酸基の残りは、任意に医薬として許容し得る塩として（部分的に、又は完全に）中和される。例えば、アルギン酸プロピレングリコールは、カルボキシル基のいくつかがプロピレングリコールでエステル化されたアルギン酸のエステルであり、及びカルボン酸基の残りは、任意に医薬として許容し得る塩で中和される。より好ましくは、陰イオン重合体は、アルギン酸エチレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール又はアルギン酸グリセロールであり、更にアルギン酸プロピレングリコールがより好ましい。
【０１３０】
この明細書において言及した全ての刊行物及び特許出願は、あたかも個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されたかのと同様に本明細書に参照により組み込まれる。
【０１３１】
添付の特許請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく、多くの変更及び修正を本明細書に示した開示に行うことができることが、当業者には明らかであろう。
【実施例】
【０１３２】
本明細書に使用される以下の用語は、特に明記しない限り、これらに与えられた意味を有する。
【０１３３】
DAB-4−1,4-ビス[ビス（3-アミノプロピル）アミノ］ブタン（Aldrichから市販）。
【０１３４】
DAB-8−1,4-ビス（ビス（3-(ビス（3-アミノプロピル）アミノ）プロピル）アミノ）ブタン、SyMO-Chemから市販。
【０１３５】
DAB-16−1,4-ビス[ビス[3-[ビス[3-[ビス（3-アミノプロピル）アミノ］プロピル］アミノ］プロピル］アミノ］ブタン、SyMO-Chemから市販。
【０１３６】
DAB-32−1,4-ビス[ビス[3-[ビス[3-[ビス[3-[ビス（3-アミノプロピル）アミノ］プロピル］アミノ］プロピル］アミノ］プロピル］アミノ］ブタン、SyMO-Chemから市販。
【０１３７】
DAB-64−1,4-ビス[ビス[3-[ビス[3-[ビス[3-[ビス[3-[ビス（3-アミノプロピル）アミノ］プロピル］アミノ］プロピル］アミノ］プロピル］アミノ］プロピル］アミノ］ブタン、SyMO-Chemから市販。
【０１３８】
PAMAM−1,4ジアミノブタンコア20%のメタノール溶液を含むアミドエチルエタノールアミンデンドリマー、DNT-103としてdendritic Nano Technologis社から市販。
【０１３９】
Dap-Am-4−N,N,N',N'-テトラキス（3-アミノプロピル)-1,3-プロパンジアミン、PolyOrg社から市販。
【０１４０】
EPI−エピクロロヒドリン、Aldrichから市販。
【０１４１】
ポリ（エピクロロヒドリン)-Aldrichから市販。
【０１４２】
TCA−トリス（2-クロロエチル）アミン、Aldrichから市販。
【０１４３】
DBE−1,2-ジブロモエタン、Aldrichから市販。
【０１４４】
BDDE−1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、Aldrichから市販。
【０１４５】
インビトロでのリン酸結合−下記に記載した方法をいう。
【０１４６】
製造過程の膨張率−下記に記載した方法をいう。
【０１４７】
（実施例1〜47）
実施例1〜47のアミン重合体は、室温にて、任意に窒素雰囲気下で、アミン及び溶媒の溶液を撹拌すること、及び架橋剤を添加してゲルを形成することによって調製した。硬化させて、室温に冷却した後、ゲルを小さな小片に分けて、水又はメタノールに懸濁し、撹拌して、濾過した。濾過したゲルは、脱イオン水に再懸濁して、撹拌して、濾過した。任意に、溶液のpHを濃HClで適切に調整した。次いで、溶液を濾過した。洗浄した重合体を60℃にて強制空気オーブン中で乾燥させて乾燥重量の重合体を得た。
【０１４８】
表1〜10は、実施例1〜47についての具体的な成分及び量を提供する。また、実施例のいくつかについてのインビトロでのリン酸結合データ及び膨張率も表1〜10内に提供してある。表11〜28は、尿ホスフェートのインビボの減少についてのデータを提供する。
【表１】
2009543869.tif 000048
【表２】
2009543869.tif 000049
【表３】
2009543869.tif 000050
【表４】
2009543869.tif 000051
【表５】
2009543869.tif 000052
【表６】
2009543869.tif 000053
【表７】
2009543869.tif 000054
【表８】
2009543869.tif 000055
【表９】
2009543869.tif 000056
【表１０】
2009543869.tif 000057
【０１４９】
（実施例48〜82）
（実施例48）
DAB-16（10.33g）の脱イオン水（40mL）溶液に、溶液pH 8.1まで濃HCl（9.5mL）を添加した。溶液を凍結乾燥して11.9gを得た。
【０１５０】
（実施例49）
DAB-8（7.18g）、ギ酸（35gの88%の水溶液）及びホルムアルデヒド（18.11gの37重量％の水溶液）の溶液を80℃にて24時間加熱した。室温に冷却後、50%のNaOH水溶液を反応混合物にpH 13.5まで添加し、続いて脱イオン水（30mL）を添加した。反応混合物を塩化メチレン（3×170 mL）で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、回転蒸発乾燥機上で濃縮し、油として8.46gを得た。実測値：C、62.78；H、12.21；N、17.84。
【０１５１】
（実施例50）
DAB-8（4g）、塩化メチレン（250mL）及び炭酸水素ナトリウム（14.5g）の撹拌混合物に、塩化アセチル（3.57g）を添加した。一晩撹拌した後、固体が形成した。塩化メチレン層をデカントして、固体残渣を脱イオン水（300mL）に吸収させ、50%のNaOHをpH 13まで添加した。この溶液を塩化メチレン（3×200mL）で洗浄した。水層を回転蒸発乾燥機上で濃縮して、メタノールの添加により沈殿させた。この溶液を濾過して、回転蒸発乾燥機上で濃縮した。残渣にメタノール（100mL）を添加して、混合物を32時間撹拌して、濾過した。濾過した溶液を回転蒸発乾燥機上で濃縮した。残渣を塩化メチレン（130mL）で希釈した。この混合物を濾過して、濾過した溶液を回転蒸発乾燥機上で濃縮した。残渣を塩化メチレン（250mL）で再び希釈した。この混合物を濾過して、濾過した溶液を回転蒸発乾燥機上で濃縮し、9.3gを得た。
【０１５２】
（実施例51）
濃HCl（104.10g）を、氷水浴中で冷却したDAB-4（167.2g、0.528mol）に90分の期間にわたって添加して、DAB-4溶液の温度を10℃未満に保持した。別々のフラスコにおいて、ドデシルベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩（30.8g）及び脱イオン水（71.87g）を、全てが溶解されるまで、60℃にて20分間加熱した。ドデシルベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩溶液をDAB-4溶液に添加した。生じた溶液に、窒素雰囲気下で、トルエン（1086g）を添加して、混合物を80℃まで加熱した。迅速に攪拌して、EPI（103.25mL、122.14g、1.32mol）のトルエン（155mL）溶液を2時間の期間にわたって液滴に添加した。添加後、反応を80℃にて6時間更に加熱して、室温に冷却させた。反応混合物を濾過した。収集した固体をメタノール（2L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。このメタノールを更に2回繰り返した。濾過した固体を20%のNaOH水溶液（2L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。この20%NaOH水溶液洗浄を更に2回繰り返した。濾過した固体をメタノール（2L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。このメタノールを更に1回繰り返した。濾過した固体を脱イオン水（4L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。この脱イオン水洗浄を更に2回繰り返した。濾過した重合体（759.54g、湿重量）を凍結乾燥し、192.66gを得た。製造中の膨張比は、3.15mL/gであった。インビトロでのリン酸結合は、それぞれ1時間及び5時間にて0.86及び0.74mmol/gであった。
【０１５３】
（実施例52）
濃HCl（12.5ml）を氷水浴中で冷却したDAB-4（20g、0.0632mol）に90分の期間にわたって添加して、DAB-4溶液の温度を10℃未満に保持した。別々のフラスコにおいて、ドデシルベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩（3.69g）及び脱イオン水（8.60mL）を全てが溶解されるまで撹拌した。ドデシルベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩溶液をDAB-4溶液に添加した。生じた溶液に、窒素雰囲気下で、トルエン（150mL）を添加して、混合物を80℃まで加熱した。迅速に攪拌して、EPI（24.72mL、29.24g、0.316mol）のトルエン（19mL）溶液を2時間の期間にわたって液滴添加した。添加後、反応を80℃にて6時間更に加熱して、室温に冷却させた。反応混合物を濾過した。収集した固体をメタノール（1L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。このメタノールを更に2回繰り返した。濾過した固体を20%のNaOH水溶液（1L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。この20%のNaOH水溶液洗浄を更に2回繰り返した。濾過した固体をメタノール（1L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。このメタノールを更に1回繰り返した。濾過した固体を脱イオン水（2L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。この脱イオン水洗浄を更に2回繰り返した。濾過した重合体（湿重量51.81g）を凍結乾燥し、26.61gを得た。製造中の膨張比は、0.947mL/gであった。
【０１５４】
（実施例53）
濃HCl（12.5ml）を氷水浴中で冷却したDAB-4（20g、0.0632mol）に90分の期間にわたって添加して、DAB-4溶液の温度を10℃未満に保持した。別々のフラスコにおいて、ドデシルベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩（3.69g）及び脱イオン水（8.60g）を全てが溶解されるまで撹拌した。ドデシルベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩溶液をDAB-4溶液に添加した。生じた溶液に、窒素雰囲気下で、トルエン（150mL）を添加して、混合物を80℃まで加熱した。迅速に攪拌して、EPI（4.94mL、5.84g、0.0632mol）のトルエン（19mL）溶液を2時間の期間にわたって液滴添加した。添加後、反応を80℃にて6時間更に加熱して、室温に冷却させた。反応混合物を濾過した。収集した固体をメタノール（2L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。このメタノールを更に2回繰り返した。濾過した固体を20%のNaOH水溶液（2L）に懸濁し、20分撹拌し、濾過した。この20%のNaOH水溶液洗浄を更に2回繰り返した。濾過した固体をメタノール（2L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。このメタノールを更に1回繰り返した。濾過した固体を脱イオン水（4L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。この脱イオン水洗浄を更に2回繰り返した。濾過した重合体（144.57g、湿重量）を凍結乾燥した。凍結乾燥した材料を脱イオン水に懸濁して、懸濁液に濃HClをpH 5まで添加した。凍結乾燥により、20.38gを得た。製造中の膨張比は、6.09mL/gであった。
【０１５５】
（実施例54）
濃HCl（104.10g）を氷水浴中で冷却したDAB-4（167.2g、0.528mol）に90分の期間にわたって添加して、DAB-4溶液の温度を10℃未満に保持した。別々のフラスコにおいて、ドデシルベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩（30.8g）及び脱イオン水（71.87g）を全てが溶解するまで60℃にて20分間加熱した。ドデシルベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩溶液をDAB-4溶液に添加した。生じた溶液に、窒素雰囲気下で、トルエン（1086g）を添加して、混合物を80℃まで加熱した。迅速に攪拌して、EPI（103.25mL、122.14g、1.32mol）のトルエン（155mL）溶液を2時間の期間にわたって液滴添加した。添加後、反応を80℃にて6時間更に加熱して、室温に冷却させた。反応混合物を濾過した。収集した固体をメタノール（2L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。このメタノールを更に2回繰り返した。濾過した固体を20%のNaOH水溶液（2L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。この20%のNaOH水溶液洗浄を更に2回繰り返した。濾過した固体をメタノール（2L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。このメタノールを更に1回繰り返した。濾過した固体を脱イオン水（4L）に懸濁して、20分撹拌し、濾過した。この脱イオン水洗浄を更に2回繰り返した。濾過した重合体（560.24g、湿重量）を凍結乾燥し、139.71gを得た。製造中の膨張比は、3.01mL/gであった。実測値：C、59.77；H、11.16；N、17.67；Cl、1.41；S、＜0.11。
【０１５６】
（実施例55）
DAB-4（25g）及び脱イオン水（16.14g）の撹拌溶液に室温にてEPI（2.92g）を添加した。添加の間、反応温度は、63℃まで上昇した。添加が完了した後、溶液を80℃まで18時間加熱した。ゲルは、生じなかった。反応を90℃まで2時間加熱して、室温に冷却させた。ゲルは、生じなかった。反応に、EPI（15.40g）の更に一部を添加した。反応温度は、74℃まで上昇し、反応は、ゲル化した。反応を80℃まで18時間及び90℃まで2時間加熱した。室温に冷却後、ゲルを小さな小片に分けて、4Lの脱イオン水に懸濁し、撹拌して、濾過した。この洗浄をもう一度繰り返した。濾過したゲルを4Lの脱イオン水に再懸濁して、撹拌した（懸濁液の伝導率0.24mS/cm）。洗浄した重合体（205.81g、湿重量）を強制空気オーブンにおいて60℃にて乾燥させ、27.01gを得た。この乾燥重合体を脱イオン水（3L）に懸濁して、1時間撹拌した（懸濁液pH 9.7）。この懸濁液に濃HClをpH 5まで添加して、懸濁液を濾過した。洗浄した重合体（255.73g、湿重量）を、強制空気オーブンにおいて60℃にて乾燥させ、36.13gを得た。製造中の膨張比6.08mL/g。
【０１５７】
（実施例56）
2.2g（13mmol）の4-ビニルベンジルクロライド（90%の工業等級、Aldrichから市販）の20mlのクロロホルム溶液を10g（13mmol）のDAB-8、2.69g（19.5mmol）の炭酸カリウム無水物の500mlのクロロホルム中の撹拌混合物に1時間の間添加した。室温にて一晩撹拌後、混合物を濾過した。濾液を収集して、炭酸カリウム上で乾燥させ、回転蒸発乾燥機上で濃縮し、黄色の油として11.4gの生成物を得た。
【０１５８】
（実施例57）
11.4gの4-ビニルベンジルクロライド修飾されたDAB-8（実施例56）を250mlの3首フラスコに添加した。フラスコは、オーバーヘッド撹拌機、25mlの滴下漏斗、熱電対、pHメータを備えた。34mlの脱イオン水を添加した。混合物を氷浴で撹拌して、7℃に冷却した。37%のHClをpH 1まで滴下漏斗液滴を介して添加し、7〜15℃の間に温度を維持した。次いで、冷却浴を除去して、混合物を20分間の窒素でパージした。2,2'-アゾビス（2-アミジノプロパン）ジヒドロクロライド（114mg）を添加し、混合物を更に10分間窒素でパージした。フラスコを窒素管路に接続させた。反応混合物を55℃にて4.5時間撹拌した。混合物を室温にて一晩放置した。ゲル形成が観察された。ゲルを2Lのビーカーに置いて、1Lの脱イオン水を添加して、30分間撹拌した。ゲルのほとんどが溶解した。混合物を氷浴で10℃に冷却した。50%の水酸化ナトリウム水溶液をpH 10.1まで滴下漏斗液滴を介して添加した。温度は、10〜20℃の間に維持した。溶液を回転蒸発乾燥機上で400mlの体積に濃縮した。混合物を脱イオン水に対して透析し（膜分子量分離：3,500）、凍結乾燥して：11.0 gを得た。凍結乾燥した材料を700mlの脱イオン水に置いて懸濁し、混合物を30分間撹拌した（懸濁液pH 10.0）。濃HClを懸濁液pH 7.5まで添加した。懸濁液を濾過して、湿った重合体（107.2g、湿重量）を凍結乾燥し、7.4gを得た。
【０１５９】
（実施例58）
30gの4-ビニルベンジルクロライド修飾されたDAB-8（実施例56）を250mlの3首フラスコに添加した。フラスコは、オーバーヘッド撹拌機、25mlの滴下漏斗、熱電対、pHメータを備えた。90mlの脱イオン水を添加した。混合物を氷浴で撹拌して、7℃に冷却した。濃HClをpH 1.0まで滴下漏斗液滴を介して添加して、7〜15℃の間に温度を維持した。次いで、冷却浴を除去して、混合物を20分間窒素でパージした。2,2'-アゾビス（2-アミジノプロパン）ジヒドロクロライド（300mg）を添加し、混合物を更に10分間窒素でパージした。フラスコを窒素管路に接続させた。反応混合物を55℃にて3時間撹拌した。NMR 1Hを取った。NMRは、ビニルプロトンの消失を示す。混合物を氷浴で10℃に冷却した。50%の水酸化ナトリウム水溶液をpH 10.5まで滴下漏斗液滴を介して添加した。混合物を脱イオン水に対して透析し（MWCO：3,500）、凍結乾燥して、17.56gを得た。
【０１６０】
（実施例59）
ポリ｛N-(DAB-8）メチルビニルベンゼン｝（10.0g、実施例58）を、オーバーヘッド撹拌機を備えた100mlの3首フラスコに置いた。35mlの脱イオン水を添加した。混合物を重合体が溶解されるまで2時間撹拌した。0.77 g のEPI（8.4mmol）を添加した。混合物を4時間撹拌した。ゲル形成が2時間後に観察された。混合物を一晩室温にて放置した。ゲルを2Lのビーカーに置き、1.4Lの脱イオン水を添加して、30分間撹拌した（伝導率0.94mS/cm、pH 9.1）。数滴の濃HClをpH 7.2まで添加した。ゲルを濾過した（152g、湿重量）。ゲルを強制空気オーブン（60℃）において20時間乾燥させ、7.1gを得た。
【０１６１】
（実施例60）
7.2gのポリ｛N-(DAB-8）メチルビニルベンゼン｝（実施例58）を、オーバーヘッド撹拌機を備えた100mlの3首フラスコに置いた。25mlの脱イオン水を添加した。混合物を重合体が溶解されるまで1.5時間撹拌した。1.11gのEPI（12mmol）を添加した。混合物を3.5時間撹拌した。ゲル形成が1.5時間後に観察された。混合物を一晩室温にて放置した。ゲルを2Lのビーカーに置いて、1.4Lの脱イオン水を添加し、混合物を30分間撹拌した（伝導率0.87mS/cm、pH 9.0）。数滴の濃HClをpH 7.7まで添加した。ゲルを濾過した（164g、湿重量）。ゲルを強制空気オーブン（60℃）において20時間乾燥させ、5.3gを得た。
【０１６２】
（実施例61）
1.51g（8.9mmol）の4-ビニルベンジルクロライド（90%の工業等級、Aldrichから市販）の20mlのクロロホルム溶液を1時間の間15g（8.9mmol）のDAB-16、2.53g（18.3mmol）の炭酸カリウム無水物の120mlのクロロホルム中の撹拌混合物に添加した。室温にて一晩撹拌後、混合物を濾過した。濾液を収集し、炭酸カリウム上で乾燥させて、回転乾燥し、黄色の油として16.3gの生成物を得た。
【０１６３】
（実施例62）
4-ビニルベンジルクロライド修飾されたDAB-16（15.5g、実施例61）を、250mlの3首フラスコに添加した。フラスコは、オーバーヘッド撹拌機、25mlの滴下漏斗、熱電対、pHメータを備えた。60mlの脱イオン水を添加した。混合物を氷浴で撹拌して、7℃に冷却した。濃HClをpH 1.2まで滴下漏斗液滴を介して添加して、7〜15℃の間に温度を維持した。次いで、冷却浴を除去して、混合物を15分間窒素でパージした。2,2'-アゾビス（2-アミジノプロパン）ジヒドロクロライド（155mg）を添加し、混合物を更に15分間窒素でパージした。フラスコを窒素管路に接続させた。反応混合物を55℃にて3.5時間撹拌した。1H NMRは、ビニルプロトンの消失を示した。混合物を室温に戻した。混合物を氷浴で10℃に冷却した。NaOH（50%の水溶液）をpH 10.5まで滴下漏斗液滴を介して添加した。温度を10〜20℃の間に維持した。溶液を回転蒸発乾燥機（45gより少ない）上で濃縮した。EPIのEPI（1.43g、15.5mmol）を添加した。混合物を室温にて1.5時間及び更に55℃にて3.5時間撹拌した。55℃にて10分後、ゲルが生じた。混合物を一晩室温に放置した。ゲルを5Lのビーカーに置き、2.5Lの脱イオン水を添加して、30分間撹拌した。ゲルを濾過して、ビーカーに戻して置き、2.5Lの脱イオン水を添加して、30分間撹拌した（伝導率0.96mS/cm、pH 8.6）。数滴の濃HClをpH 7.3まで添加した。ゲルを濾過し（207g、湿重量）、凍結乾燥して、12.6gを得た。
【０１６４】
（実施例63）
DAB-16の氷水浴中で冷却した脱イオン水溶液に、濃HCl（6.28g）を添加した。溶液は、pH 7を有した。溶液には、22.88%（w/w）のDAB-16の相当物を含む。
【０１６５】
（実施例64）
DAB-16（10.33g）の脱イオン水（40ml）中の撹拌溶液に、溶液がpH 8.1を有するまで、濃HCl（9.5ml）を添加した。凍結乾燥により、11.9gを得た。
【０１６６】
（実施例65）
4-ビニルベンジルクロライド（28g、90%の工業等級、Aldrichから市販）の30mlのクロロホルム溶液をDAB-Am-4（272mL）、無水炭酸カリウム（30.3g）及びクロロホルム（1300mL）の撹拌混合物に4時間の期間にわたって添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濾過した。濾液をホウ酸塩緩衝液で2回抽出した（それぞれ1.3Lの抽出；115.7gのホウ酸、37.44gのNaOH及び2.6Lの脱イオン水を混合することによって調製したホウ酸塩緩衝液；緩衝液pH 9.5）。水層を合わせて、NaOH（40%の水溶液）をpH 12.4まで添加した。水層をクロロホルム（それぞれ1.4L）で2回抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して、回転蒸発乾燥機上で濃縮し、38.1gの黄色の油を得た。
【０１６７】
（実施例66）
ビニルベンジルクロライド修飾されたDAB-Am-4（17g、実施例65）の脱イオン水（58.56g）溶液に、溶液がpH 1.0を有するまで、濃HClを添加した。溶液を窒素雰囲気下に置き、次いで2,2'-アゾビス（2-アミジノプロパン）ジヒドロクロライド（170mg）を添加して、溶液を55℃にて一晩加熱した。室温に冷却後、NaOH（50%の水溶液）を、溶液がpH 11を有するまで添加した。エピクロロヒドリン（0.32g）を撹拌しながら添加した。ゲルが35分以内に生じた。室温にて4日間硬化後に、ゲルを小さな小片に分けて、脱イオン水（3L）に懸濁し、撹拌して、濾過した。濾過した重合体を脱イオン水（2.5L）に懸濁し、撹拌して、濾過した。濾過した重合体を脱イオン水（3L）に懸濁して、撹拌した（伝導率400uS/cm、pH 9.6）。濃HClをpH 7.9まで撹拌懸濁液に添加して、懸濁液を濾過した。濾過した材料（1228g、湿重量）を強制空気オーブンにおいて60℃にて乾燥させ、12.7gを得た。
【０１６８】
（実施例67）
4-ビニルベンジルクロライド（23.8g、90%の工業等級、Aldrichから市販）の30mlのクロロホルム溶液をDAB-Am-4（177.6g）炭酸カリウム無水物（25.73g）及びクロロホルム（1100mL）の撹拌混合物に3時間の期間にわたって添加した。室温にて3夜以上撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を回転蒸発乾燥機上で650mLに濃縮して、ホウ酸塩緩衝液で2回抽出した（それぞれ1.25Lの抽出；105.18gのホウ酸、34 gのNaOH及び2.5Lの脱イオン水を混合することによってホウ酸塩緩衝液を調製）。水層を合わせて、NaOH（50%の水溶液）をpH 12.4まで添加した。水層をクロロホルムで2回抽出した（それぞれ1.3L）。合わせたクロロホルム抽出物を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して、回転蒸発乾燥機上で濃縮し、42.6gを得た。
【０１６９】
（実施例68）
ビニルベンジルクロライド修飾されたDAB-Am-4（21.6g、実施例75）の氷水浴中で冷却した脱イオン水（50.5ml）溶液に、溶液がpH 1.1を有するまで、濃HClを添加した。溶液を窒素雰囲気下に置き、次いで2,2'-アゾビス（2-アミジノプロパン）ジヒドロクロライド（170mg）を添加して、溶液を55℃にて3時間加熱した。室温に冷却後、NaOH（50%の水溶液）を、溶液がpH 10.45を有するまで添加した。溶液を脱イオン水（20mL）で希釈した。この溶液の4つの部分（32.65g）に分けた。
【０１７０】
（実施例69）
この溶液（32.65g、実施例68）の1部分に、室温にて撹拌しながらエピクロロヒドリン（0.173g）を添加した。ゲルが29分において生じた。室温にて一晩硬化後、ゲルを脱イオン水（2L）に懸濁し、撹拌して、濾過した。濾過した重合体を脱イオン水（1.7L）に懸濁して、撹拌した（伝導率0.92mS/cm、pH9.1）。濃HClを、懸濁液がpH 8.2を有するまで添加して、懸濁液を撹拌して、濾過した（127.45g、湿重量）。材料を強制空気オーブンにおいて60℃にて乾燥させ、4.5gを得た。
【０１７１】
（実施例70）
この溶液（32.65g、実施例68）の1部分に、室温にて撹拌しながらエピクロロヒドリン（0.346g）を添加した。ゲルが28分において生じた。室温にて一晩硬化後、ゲルを脱イオン水（2L）に懸濁し、撹拌して、濾過した。濾過した重合体を脱イオン水（1.7L）に懸濁して、撹拌した（伝導率0.84mS/cm、pH 9.1）。濃HClを、懸濁液がpH 8.3を有するまで添加して、懸濁液を撹拌して、濾過した（106.39g、湿重量）。材料を強制空気オーブンにおいて60℃にて乾燥させ、4.6gを得た。
【０１７２】
（実施例71）
この溶液（32.65g、実施例68）の1部分に、室温にて撹拌しながらエピクロロヒドリン（0.519g）を添加した。ゲルが17分において生じた。室温にて一晩硬化後、ゲルを脱イオン水（2L）に懸濁し、撹拌して、濾過した。濾過した重合体を脱イオン水（1.7L）に懸濁して、撹拌した（伝導率0.63mS/cm、pH 8.6）。濃HClを、懸濁液がpH 8.0を有するまで添加して、懸濁液を撹拌して、濾過した（117.1g、湿重量）。材料を強制空気オーブンにおいて60℃にて乾燥させ、4.8gを得た。
【０１７３】
（実施例72）
この溶液（32.65g、実施例68）の1部分に、室温にて撹拌しながらエピクロロヒドリン（0.692g）を添加した。ゲルが15分において生じた。室温にて一晩硬化後、ゲルを脱イオン水（2L）に懸濁し、撹拌して、濾過した。濾過した重合体を脱イオン水（1.7L）に懸濁して、撹拌した（伝導率0.58mS/cm、pH 8.5）。濃HClを、懸濁液がpH 7.8を有するまで添加して、懸濁液を撹拌して、濾過した（106.8g、湿重量）。材料を強制空気オーブンにおいて60℃にて乾燥させ、4.9gを得た。
【０１７４】
（実施例73）
4-ビニルベンジルクロライド（19.28g、工業等級90%、Aldrichから市販）の30mlのクロロホルム溶液を、DAB-Am-4（144g）、炭酸カリウム無水物（20.8g）及びクロロホルム（700mL）の撹拌混合物に3時間の期間にわたって添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濾過した。濾液をホウ酸塩緩衝液で2回抽出した（それぞれ700mLの抽出物；62.5gのホウ酸、8 g NaOH及び1.4Lの脱イオン水を混合することによってホウ酸塩緩衝液を調製）。水層を合わせて、NaOH（50%の水溶液）をpH 12.7まで添加した。水層をクロロホルム（それぞれ1L）で2回抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して、回転蒸発乾燥機上で濃縮し、31.8gの黄色の油を得た。
【０１７５】
（実施例74）
4-ビニルベンジルクロライド修飾されたDAB-Am-4（10g、実施例73）の氷水浴中で冷却した脱イオン水（14mL）溶液に、溶液がpH 1を有するまで濃HClを添加した。溶液を窒素雰囲気下に置き、次いでN,N'-エチレンビスアクリルアミド（0.375g）及び2,2'-アゾビス（2-アミジノプロパン）ジヒドロクロライド（100mg）を添加した。この溶液をポリ（酢酸ビニル）（10g）のトルエン（300mL）溶液に窒素雰囲気下で注射器を介して添加した。激しく撹拌しながら、混合物を65℃まで2時間20分間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過した。濾過した材料をメタノール（800mL）に懸濁し、撹拌して、濾過した。濾過した材料をメタノール（800mL）に懸濁し、撹拌して、濾過した。濾過した材料を脱イオン水（1.5L）に懸濁して、撹拌した（伝導率0.62mS/cm、pH 3.6）。NaOH（50%の水溶液）をpH 7.2まで懸濁液に添加した。材料を濾過し（228g、湿重量）、強制空気オーブンにおいて60℃にて乾燥させ、11.9gを得た。
【０１７６】
（実施例75）
ポリ（エピクロロヒドリン）（1.04g、Aldrichから市販）、DAP-Am-4（10.72g）及び1-メチル-2-ピロリジノン（80mL）の溶液を140℃にて48時間加熱した。室温に冷却後、反応溶液をエーテルに注ぎ、一晩静置後、液層を沈殿物からデカントした。沈殿物を脱イオン水に溶解して、脱イオン水に対して透析した（膜MWCO 3500）。透析した溶液を強制空気オーブンにおいて60℃にて濃縮して、凍結乾燥し、1.45gを得た。
【０１７７】
（実施例76）
DAP-Am-4修飾されたポリ（エピクロロヒドリン）（1.37g、実施例75）の一部を脱イオン水（12g）及び数滴のNaOH（50%の水溶液）に懸濁して、密封容器において60℃にて加熱した。室温に冷却後、混合物を脱イオン水（6g）で希釈して、懸濁液をpH 10に合わせた。溶液を窒素雰囲気下に置き、次いでエピクロロヒドリン（30μL）を添加して、室温にて4時間を撹拌後、エピクロロヒドリンの更に一部（30μL）を添加して、室温にて一晩撹拌後、エピクロロヒドリンの第3の部分（30μL）を添加した。60℃にて一晩加熱後、次いで室温に冷却し、混合物を脱イオン水（250mL）に懸濁した。懸濁液をpH 7に合わせた。室温で1時間撹拌後、混合物を脱イオン水に対して透析した。透析した溶液を強制空気オーブンにおいて60℃にて乾燥させ、1.35gを得た。インビトロでのリン酸結合は、それぞれ1時間及び5時間にて0.00及び0.00mmol/gであった。
【０１７８】
（実施例77）
4-ビニルベンジルクロライド（0.405mL、90%工業等級、Aldrichから市販）の20mlのクロロホルム溶液を、DAB-Am-8（2g）、炭酸カリウム無水物（0.538g）及びクロロホルム（100mL）の撹拌混合物に55分の期間にわたって添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濾過した。濾液を収集して、回転蒸発乾燥機上で濃縮し、2.35gを得た。
【０１７９】
（実施例78）
4-ビニルベンジルクロライド（2.3g、実施例77）と反応させたDAB-Am-8の脱イオン水（7mL）溶液に、溶液がpH 1.0を有するまで、濃HClをゆっくり添加した。溶液を窒素雰囲気下に置き、次いで2,2'-アゾビス（2-アミジノプロパン）ジヒドロクロライド（23mg）を添加して、溶液を55℃にて3時間40分間、続いて60℃にて2時間加熱した。室温に冷却後、脱イオン水（150mL）を撹拌しながら添加した。NaOH（50%の水溶液）を、溶液がpH 10.9を有するまで添加した。混合物を脱イオン水（50mL）で希釈し、脱イオン水に対して透析して（膜MWCO 3500）、凍結乾燥し、1.04gを得た。脱イオン水（104mL）を凍結乾燥した材料に添加して、濃HClをpH 8.1まで添加した。混合物を濾過して、濾過した材料（12.8g、湿重量）を強制空気オーブンにおいて60℃にて乾燥させ、0.90gを得た。インビトロでのリン酸結合は、それぞれ1時間及び5時間にて0.51及び0.19mmol/gであった。
【０１８０】
（実施例79）
4-ビニルベンジルクロライド（0.248g、工業等級90%、Aldrichから市販）の30mlのクロロホルム溶液をDAB-Am-16（2.8g）、炭酸カリウム無水物（0.338g）及びクロロホルム（100mL）の撹拌混合物に1時間の期間にわたって添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濾過した。濾液を収集して、回転蒸発乾燥機上で濃縮し、2.85gを得た。
【０１８１】
（実施例80）
4-ビニルベンジルクロライド（2.81g、実施例79）と反応させるDAB-Am-16の脱イオン水（8.9mL）溶液に、溶液がpH 1.1を有するまで、濃HClをゆっくり添加した。溶液を窒素雰囲気下に置き、次いで2,2'-アゾビス（2-アミジノプロパン）ジヒドロクロライド（28mg）を添加して、溶液を55℃にて3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を脱イオン水に対して透析して（膜MWCO 3500）、凍結乾燥し、2.78gを得た。
【０１８２】
（実施例81）
氷水浴中で冷却した4-ビニルベンジルクロライド（2.65g、実施例80）及び脱イオン水（10mL）と反応させた重合したDAB-Am-16の混合物に、NaOH（50%の水溶液）をpH 10.3まで添加した。エピクロロヒドリン（0.0205g）を添加して、混合物を室温にて6時間、続いて60℃にて一晩撹拌した。エピクロロヒドリン（0.222g）の更に一部を添加し、混合物を、ゲルが生ずるまで30分撹拌した。ゲルを室温にて16時間硬化後、小さな小片に分けて、脱イオン水（600mL）に懸濁し、撹拌して、濾過した。濾過した材料を脱イオン水（600mL）に懸濁して、撹拌した（伝導率0.27mS/cm、pH 8.5）。濃HClを、懸濁液pH 7.7まで添加した。濾過及び凍結乾燥により、1.56gを得た。インビトロでのリン酸結合は、それぞれ1時間及び5時間にて0.27及び0.11mmol/gであった。
【０１８３】
（実施例82）
ポリ（エピクロロヒドリン）（3.5g）、DAB-Am-4（27.23g）及び1-メチル-2-ピロリジノン（240mL）の溶液を140℃にて48時間加熱した。室温に冷却後、反応溶液をエーテルに注いで、一晩静置後、液層を沈殿物からデカントした。沈殿物を脱イオン水に溶解して、脱イオン水に対して透析した（膜MWCO 3500）。透析した溶液を強制空気オーブンにおいて60℃にて濃縮して、凍結乾燥し、7.8gを得た。この材料の一部（7.5g）を脱イオン水（60g）及び数滴のNaOH（50%の水溶液）に懸濁して、密封容器において60℃にて加熱した。室温に冷却後、混合物を脱イオン水で希釈して、懸濁液をpH 10に合わせた。1時間撹拌後、混合物を濾過して、強制空気オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させた。脱イオン水を乾燥材料に添加して、撹拌懸濁液をpH 7に合わせた。1時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾過した材料を脱イオン水（1L）に懸濁して、30分撹拌して、濾過した。濾過した材料を強制空気オーブンにおいて60℃にて乾燥させ、7.12gを得た。インビトロでのリン酸結合は、それぞれ1時間及び5時間にて0.00及び0.00mmol/gであった。
【０１８４】
（結果：アミン重合体尿中ホスフェート減少（インビボにおいて-ラット））
以下の表は、下記に記載した方法論に従って、ラットにおける尿のホスフェート減少についてのインビボでの隔離データを提供する。表において提供した実施例番号は、上記で示した実施例をいう。
【表１１】
2009543869.tif 000058
【表１２】
2009543869.tif 000059
【表１３】
2009543869.tif 000060
【表１４】
2009543869.tif 000061
【表１５】
2009543869.tif 000062
【表１６】
2009543869.tif 000063
【表１７】
2009543869.tif 000064
【表１８】
2009543869.tif 000065
【表１９】
2009543869.tif 000066
【表２０】
2009543869.tif 000067
【表２１】
2009543869.tif 000068
【表２２】
2009543869.tif 000069
【表２３】
2009543869.tif 000070
【表２４】
2009543869.tif 000071
【表２５】
2009543869.tif 000072
【表２６】
2009543869.tif 000073
【表２７】
2009543869.tif 000074
【表２８】
2009543869.tif 000075
【０１８５】
（方法アミン重合体尿中ホスフェート減少（インビボにおいて-ラット））
室内雄スプラーグドーリー（SD）ラットを実験のために使用した。ラットは、ワイヤー底ケージに単独で置いて、Purina5002の食餌を与え、及び試験使用前の少なくとも5日間、気候順化させた。
【０１８６】
ベースラインリン排出を確立するために、ラットを代謝ケージに48時間置いた。これらの尿を収集して、そのリン含量を日立アナライザーで解析してmg/日におけるリン排出を決定した。離れた値をもついずれのラットも除外し；及びラットの残りを群に分けた。
【０１８７】
Purina 5002を標準的な食餌として使用した。試験される重合体は、飼料の0.25%、0.35%、0.5%及び1重量％の終濃度を生じるようにPurina 5002と混合した。0.5重量％のセルロースを負の対照として使用した。セベラマーを正の対照として使用した。高脂肪食餌を使用した事象では（表19を参照されたい）、ラットには、Purina 5002、0.25%、0.35%、0.5%及び1重量％の重合体の飼料並びに10重量％の精製オリーブ油(Sigmaから市販の精製オリーブ油)の飼料を含む飼料を与えた。それぞれのラットについて、200gの食餌を調製した。
【０１８８】
それぞれのラットを計量し、標準的な食餌に置いた。4日後に、標準的な食餌を治療食又は高脂肪食（又は対照群のための対照食餌）と置き換えた。5及び6日目に、24時間（30分+/-）にてラットから尿試料を収集して、解析した。試験ラットを再び計量し、全ての体重減少又は獲得を算出した。また、全ての残りの食物を計量し、1日あたりに消費された食物の量を算出した。ベースライン及びセルロース負の対照と比較したリン排出の変化をExcelプログラムを使用して算出した。試験ラットから得られた亜リン酸尿中の量の比較を、表11〜28に示してある。研究における亜リン酸尿中の減少割合は、以下の方程式によって決定した：
【０１８９】
%尿亜リン酸の減少=[（負の対照の尿中亜リン酸（mg/日)-(実験の尿中亜リン酸）（mg/日）/負の対照の尿中亜リン酸（mg/日）］×100。
【０１９０】
（インビトロでのリン酸結合（mmol/g））
それぞれの試料の乾燥減量のために重合体の重量を調整した後で、重合体あたり2つの試料をプラスチック瓶に計量する。10mM KH2PO4、100mM N,N-ビス[2-ヒドロキシエチル］-2-アミノエタンスルホン酸、80mM NaCl、15mM グリコケノデオキシコール酸（GCDC）、及び15mMオレイン酸を含む10mMリン酸緩衝液（pHは、1N NaOHで7.0に合わせた）を調整し、十分に混合した。10mMリン酸緩衝液の一定分量を各々の2つの標本ビンに移した。溶液を十分に混合して、次いで37℃にて1時間軌道シェーカーに置いた。重合体を、それぞれの溶液から試料一定分量を除去する前に沈殿させた。試料一定分量を、使い捨て注射器及び注射器濾過を使用して、小さなバイアル内で濾過した。濾過した試料をDI水で1〜10希釈した。振盪を更に4時間（5時間の合計）続けて、サンプリング手順を繰り返した。ホスフェート標準は、10mMホスフェート標準保存液から調製して、0.3〜1.0mMの範囲の標準を提供するように適切に希釈した。標準及び試料は、イオンクロマトグラフィーによって解析した。標準曲線を準備して、それぞれの試液について未結合ホスフェート（mM）を算出した。結合したホスフェートは、以下の方程式によって決定した：
結合したホスフェート（mmol/g）=[（10−未結合PO4）×Vol. ×1000］／MassP；
式中、
Vol. =試液（L）の体積；MassP =重合体のLOD調整した質量（mg）
【０１９１】
（製造過程の膨張率(mL/g)）
いくつかの実施例の製造過程の膨張率（SR）を以下の方程式によって決定した：
SR =（湿ったゲルの重量（g）―乾燥重合体の重量（g））／乾燥重合体の重量（g）。
【０１９２】
本発明の好ましい実施態様を本明細書に図と共に記載したが、このような実施態様が例示の手段としてのみ提供されることは、当業者にとって明らかであろう。多数のバリエーション、変更及び置換が、現在、本発明から逸脱することなく、当業者に生じるであろう。本明細書に記述された本発明の実施態様の種々の変形例を本発明の実施に使用してもよいことを理解すべきである。以下の特許請求の範囲が、本発明の範囲を定義すること、並びにこれらの請求の範囲の範囲内の方法及び構造、並びにこれらの均等物もこれにより包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2009543869.tif 000096