(57)【要約】  本発明は、網状エラストマーマトリックス、その製造、例えばその強化、圧縮成形又はアニーリングなどのその後処理、及びその使用に関するものであり、前記使用には、ヒト及び他の動物などの患者への埋込みが可能な装置での又はそうした患者の局所治療での使用、外科的装置での使用、組織増大、組織修復、治療上、栄養上又は他の有用な目的のための使用が含まれる。
2009540923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の孔を有する、弾性的に圧縮可能な網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置であって、少なくとも１つの次元において強化材をさらに含む埋込み型装置。
【請求項２】
強化材が、１次元強化材であることを特徴とする請求項１記載の埋込み型装置。
【請求項３】
１次元強化材が、複数のほぼ平行な１次元強化要素を含むことを特徴とする請求項２記載の埋込み型装置。
【請求項４】
１次元強化材が、直径が約０．０３ｍｍ〜約１．０ｍｍ、必要に応じて約０．０７ｍｍ〜約０．３０ｍｍの、ほぼ円形の断面を有することを特徴とする請求項２記載の埋込み型装置。
【請求項５】
１次元強化材が、約８−０号〜約０号、必要に応じて約８−０号〜約２号のＵＳＰ縫合糸の直径と同等の、ほぼ円形の断面を有することを特徴とする請求項２記載の埋込み型装置。
【請求項６】
１次元強化材が、繊維、ワイヤ、縫合糸、ヤーン、又はそれらの任意の混合を含むことを特徴とする請求項２記載の埋込み型装置。
【請求項７】
１次元強化材が、モノフィラメント繊維、マルチフィラメントヤーン、編組マルチフィラメントヤーン、混合モノフィラメント繊維、混合マルチフィラメントヤーン、モノフィラメント繊維束、マルチフィラメントヤーン束、又はそれらの任意の混合を含むことを特徴とする請求項６記載の埋込み型装置。
【請求項８】
１次元強化材が、非晶質ポリマー繊維、半結晶性ポリマー繊維、架橋ポリマー繊維、バイオポリマー繊維、コラーゲン繊維、エラスチン繊維、炭素繊維、ガラス繊維、生体吸収性ガラス繊維、ケイ酸塩含有リン酸カルシウムガラス繊維、セラミック繊維、ポリエステル繊維、ナイロン繊維、非晶質ポリマーヤーン、半結晶性ポリマーヤーン、架橋ポリマーヤーン、バイオポリマーヤーン、炭素ヤーン、ガラスヤーン、生体吸収性ガラスヤーン、ケイ酸塩含有リン酸カルシウムガラスヤーン、セラミックヤーン、ポリエステルヤーン、ナイロンヤーン、又はそれらの任意の混合を含むことを特徴とする請求項６記載の埋込み型装置。
【請求項９】
１次元強化材が、吸収性材料を含むことを特徴とする請求項６記載の埋込み型装置。
【請求項１０】
１次元強化材が、非吸収性材料を含むことを特徴とする請求項６記載の埋込み型装置。
【請求項１１】
強化材が、２次元強化材であることを特徴とする請求項１記載の埋込み型装置。
【請求項１２】
２次元強化材が、複数の１次元強化要素からなる格子を含み、前記１次元強化要素が、お互いの経路を横断することを特徴とする請求項１１記載の埋込み型装置。
【請求項１３】
格子が、装置の縁部からほぼ一定の距離に、少なくとも１つの１次元強化要素を含む周辺部をさらに含むことを特徴とする請求項１２記載の埋込み型装置。
【請求項１４】
縫合糸の引抜き強度が、約５ニュートン〜約７５ニュートン、必要に応じて約１０ニュートン〜約４０ニュートンであることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項１５】
破壊強度が、約８．８ニュートン〜約４４０ニュートン、必要に応じて約３０ニュートン〜約１００ニュートンであることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項１６】
ボール破裂強度が、約１．３５Ｋｇｆ〜約３４Ｋｇｆ、必要に応じて約３．６５Ｋｇｆ〜約２２．５Ｋｇｆであることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項１７】
網状エラストマーマトリックスが、強化網状エラストマーマトリックス内への細胞の内方成長及び増殖が可能となるように構成されていることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項１８】
埋込み型装置が、強化される前にアニーリングされることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項１９】
埋込み型装置が、強化された後にアニーリングされることを特徴とする請求項１〜１８のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項２０】
埋込み型装置が、強化される前に圧縮成形されることを特徴とする請求項１〜１９のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項２１】
埋込み型装置が、強化された後に圧縮成形されることを特徴とする請求項１〜２０のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項２２】
組織欠損の治療方法であって、以下のステップを含む方法：
ａ）必要に応じて、弛緩形状から第一のコンパクト形状へと、請求項１〜２１のいずれか記載の埋込み型装置を圧縮するステップ；
ｂ）圧縮した埋込み型装置を、送達装置を介して欠損のインビボ部位へ送達するステップ；及び
ｃ）必要に応じて、埋込み型装置を前記インビボ部位で第二の作動形状へと拡張させるステップ。
【請求項２３】
組織欠損が、整形外科的応用、一般外科的応用、美容外科的応用、組織工学的応用、又はそれらの任意の混合に関することを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
整形外科的応用が、腱、靭帯、軟骨、半月板、脊椎円板又はそれらの任意の混合の、修復、再建、再生、増大、間隙への中間物挿入又はそれらの任意の混合に関することを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
一般外科的応用が、鼠径ヘルニア、腹壁腹部ヘルニア、大腿ヘルニア、臍ヘルニア又はそれらの任意の混合に関することを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
縫合糸、アンカー、返し、ピン、ねじ、ステープル、プレート、鋲、糊又はそれらの任意の混合を用いて、埋込み型装置を欠損に固定するステップをさらに含むことを特徴とする請求項２２〜２５のいずれか記載の方法。
【請求項２７】
組織欠損の治療方法であって、請求項１〜２１のいずれか記載の埋込み型装置を外科的切開手術により挿入するステップを含む方法。
【請求項２８】
複数の孔を有する弾性的に圧縮可能な網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置であって、網状化された後に圧縮成形される埋込み型装置。
【請求項２９】
圧縮成形が、約１００℃〜約１９０℃、必要に応じて約１１０℃〜約１８０℃で行われることを特徴とする請求項２８記載の埋込み型装置。
【請求項３０】
圧縮成形が、約１０秒〜約１０時間、必要に応じて約３０秒〜約５時間にわたって行われることを特徴とする請求項２９記載の埋込み型装置。
【請求項３１】
圧縮成形が、約１６０℃以上の温度で、約３０分以下、必要に応じて約１０分以下の時間にわたって行われることを特徴とする請求項２８記載の埋込み型装置。
【請求項３２】
圧縮成形が、約１３０℃で、約２４０分以下、必要に応じて約１２０分以下の時間にわたって行われることを特徴とする請求項２８記載の埋込み型装置。
【請求項３３】
ＡＳＴＭ規格Ｄ３５７４に記載の試験法に準拠して測定した圧縮成形後の嵩密度が、約０．００５ｇ／ｃｃ〜約０．９６ｇ／ｃｃ、必要に応じて約０．０４８ｇ／ｃｃ〜約０．５６ｇ／ｃｃであることを特徴とする請求項２８〜３２のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項３４】
圧縮した網状エラストマーマトリックスの、圧縮成形前の網状エラストマーマトリックスに対する密度比が、約１．０５倍〜約２５倍、必要に応じて約１．２０倍〜約７．５倍の率で増加することを特徴とする請求項２８〜３３のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項３５】
圧縮した網状エラストマーマトリックスの引張強度が、圧縮成形前の網状エラストマーマトリックスの引張強度に比べて、約１．０５倍〜約５．０倍、必要に応じて約１．２０倍〜約２．５倍の率で増加することを特徴とする請求項２８〜３４のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項３６】
圧縮した網状エラストマーマトリックスの圧縮強度が、圧縮成形前の網状エラストマーマトリックスの圧縮強度に比べて、約１．０５倍〜約４．５倍、必要に応じて約１．２０倍〜約３．５倍の率で増加することを特徴とする請求項２８〜３５のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項３７】
少なくとも約４５０ダルシーという当初の網状エラストマーマトリックスの流体透過性が、前記網状エラストマーマトリックスの圧縮成形後に断面積が約５０％減少した際に、最低約２５０ダルシーまで低下することを特徴とする請求項２８〜３６のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項３８】
少なくとも約２００ダルシーという当初の網状エラストマーマトリックスの流体透過性が、前記網状エラストマーマトリックスの圧縮成形後に断面積が約５０％減少した際に、最低約４０ダルシーまで低下することを特徴とする請求項２８〜３６のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項３９】
圧縮成形が、型壁固定式圧縮成形プロセスとして行われることを特徴とする請求項２８〜３２のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項４０】
圧縮成形が、型壁移動式圧縮成形プロセスとして行われることを特徴とする請求項２８〜３２のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項４１】
圧縮成形が、１次元圧縮で行われることを特徴とする請求項２８〜３２のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項４２】
線形圧縮比が、約１．１〜約９．９、必要に応じて約１．５〜約８．０であることを特徴とする請求項４１記載の埋込み型装置。
【請求項４３】
線形圧縮歪みが、約３％〜約９７％、必要に応じて約１５％〜約９５％であることを特徴とする請求項４１記載の埋込み型装置。
【請求項４４】
圧縮成形が、２次元圧縮で行われることを特徴とする請求項２８〜３２のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項４５】
２次元圧縮が、半径方向圧縮であることを特徴とする請求項４４記載の埋込み型装置。
【請求項４６】
半径方向圧縮比が、約１．２〜約６．７、必要に応じて約１．５〜約６．０であることを特徴とする請求項４５記載の埋込み型装置。
【請求項４７】
断面圧縮比が、約１．５〜約４７、必要に応じて約１．５〜約２５であることを特徴とする請求項４５記載の埋込み型装置。
【請求項４８】
断面圧縮歪みが、約２５％〜約９０％、必要に応じて約３３％〜約８８％であることを特徴とする請求項４５記載の埋込み型装置。
【請求項４９】
網状エラストマーマトリックスが、圧縮成形された網状エラストマーマトリックス内への細胞の内方成長及び増殖が可能となるように構成されていることを特徴とする請求項２８〜４８のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項５０】
埋込み型装置が、圧縮成形される前にアニーリングされることを特徴とする請求項２８〜４８のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項５１】
埋込み型装置が、圧縮成形された後にアニーリングされることを特徴とする請求項２８〜４８のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項５２】
埋込み型装置が、圧縮成形される前に強化されることを特徴とする請求項２８〜４８のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項５３】
埋込み型装置が、圧縮成形された後に強化されることを特徴とする請求項２８〜４８のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項５４】
組織欠損の治療方法であって、以下のステップを含む方法：
ａ）必要に応じて、弛緩形状から第一のコンパクト形状へと、請求項２８〜５３のいずれか記載の埋込み型装置を圧縮するステップ；
ｂ）圧縮した埋込み型装置を、送達装置を介して欠損のインビボ部位へ送達するステップ；及び
ｃ）必要に応じて、埋込み型装置を前記インビボ部位で第二の作動形状へと拡張させるステップ。
【請求項５５】
組織欠損が、整形外科的応用、一般外科的応用、美容外科的応用、組織工学的応用、又はそれらの混合に関することを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
整形外科的応用が、腱、靭帯、軟骨、半月板、脊椎円板又はそれらの任意の混合の、修復、再建、再生、増大、間隙への中間物挿入又はそれらの任意の混合に関することを特徴とする請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
一般外科的応用が、鼠径ヘルニア、腹壁腹部ヘルニア、大腿ヘルニア、臍ヘルニア又はそれらの任意の混合に関することを特徴とする請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
縫合糸、アンカー、返し、ピン、ねじ、ステープル、プレート、鋲、糊又はそれらの任意の混合を用いて、埋込み型装置を欠損に固定するステップをさらに含むことを特徴とする請求項５４〜５７のいずれか記載の方法。
【請求項５９】
組織欠損の治療方法であって、請求項２８〜５３のいずれか記載の埋込み型装置を外科的切開手術により挿入するステップを含む方法。
【請求項６０】
複数の孔を有する弾性的に圧縮可能な網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置であって、網状化された後にアニーリングされる埋込み型装置。
【請求項６１】
アニーリングが、約５０℃を超える温度、必要に応じて約１００℃を超える温度で行われることを特徴とする請求項６０記載の埋込み型装置。
【請求項６２】
アニーリングが、少なくとも約２時間、必要に応じて約４〜約８時間にわたって行われることを特徴とする請求項６０又は６１記載の埋込み型装置。
【請求項６３】
アニーリングされている間は、埋込み型装置が幾何学的に拘束されていないことを特徴とする請求項６０〜６２のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項６４】
アニーリングされている間は、埋込み型装置が幾何学的に拘束されていることを特徴とする請求項６０〜６２のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項６５】
網状エラストマーマトリックスが、アニーリングされた網状エラストマーマトリックス内への細胞の内方成長及び増殖が可能となるように構成されていることを特徴とする請求項６０〜６４のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項６６】
埋込み型装置が、アニーリングされる前に強化されることを特徴とする請求項６０〜６５のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項６７】
埋込み型装置が、アニーリングされた後に強化されることを特徴とする請求項６０〜６５のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項６８】
埋込み型装置が、アニーリングされる前に圧縮成形されることを特徴とする請求項６０〜６７のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項６９】
埋込み型装置が、アニーリングされた後に圧縮成形されることを特徴とする請求項６０〜６７のいずれか記載の埋込み型装置。
【請求項７０】
組織欠損の治療方法であって、以下のステップを含む方法：
ａ）必要に応じて、弛緩形状から第一のコンパクト形状へと、請求項６０〜６９のいずれか記載の埋込み型装置を圧縮するステップ；
ｂ）圧縮した埋込み型装置を、送達装置を介して欠損のインビボ部位へ送達するステップ；及び
ｃ）必要に応じて、埋込み型装置を前記インビボ部位で第二の作動形状へと拡張させるステップ。
【請求項７１】
組織欠損が、整形外科的応用、一般外科的応用、美容外科的応用、組織工学的応用、又はそれらの任意の混合に関することを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
整形外科的応用が、腱、靭帯、軟骨、半月板、脊椎円板又はそれらの任意の混合の、修復、再建、再生、増大、間隙への中間物挿入又はそれらの任意の混合に関することを特徴とする請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
一般外科的応用が、鼠径ヘルニア、腹壁腹部ヘルニア、大腿ヘルニア、臍ヘルニア又はそれらの任意の混合に関することを特徴とする請求項７１記載の方法。
【請求項７４】
縫合糸、アンカー、返し、ピン、ねじ、ステープル、プレート、鋲、糊又はそれらの任意の混合を用いて、埋込み型装置を欠損に固定するステップをさらに含むことを特徴とする請求項７０〜７３のいずれか記載の方法。
【請求項７５】
組織欠損の治療方法であって、請求項６０〜６９のいずれか記載の埋込み型装置を外科的切開手術により挿入するステップを含む方法。
【請求項７６】
エラストマーマトリックスを調製するための重合プロセスであって、エラストマーマトリックスを提供するために以下のａ）〜ｉ）を混合するステップを含むプロセス：
ａ）１００重量部のポリオール成分、
ｂ）約１０〜約９０重量部のイソシアネート成分、
ｃ）約０．５〜約６．０重量部の発泡剤、
ｄ）必要に応じて、約０．０５〜約８．０重量部の架橋剤、
ｅ）必要に応じて、約０．０５〜約８．０重量部の鎖延長剤、
ｆ）必要に応じて、約０．０５〜約３．０重量部の少なくとも１種の触媒、
ｇ）必要に応じて、約０．１〜約８．０重量部の少なくとも１種の気泡開放剤、
ｈ）約０．１〜約８．０重量部の界面活性剤、及び
ｉ）必要に応じて、最大約１５重量部の粘度調整剤。
【請求項７７】
イソシアネート成分がイソシアネートインデックスを有すること、及び前記イソシアネートインデックスが約０．８５〜約１．２、必要に応じて約０．８５〜約１．０１９であることを特徴とする請求項７６記載のプロセス。
【請求項７８】
ポリオール成分が混合前に液化されていることを特徴とする請求項７６又は７７記載のプロセス。
【請求項７９】
ポリオール成分及びイソシアネート成分を含む第一混合物が、ポリオール成分とイソシアネート成分とを混合することにより形成されること；発泡剤及び触媒を含む第二混合物が、発泡剤と触媒とを混合することにより形成されること；及び前記第一混合物と前記第二混合物とを混合することを特徴とする請求項７６〜７８のいずれか記載のプロセス。
【請求項８０】
ポリオール成分、イソシアネート成分、発泡剤及び触媒を、混合槽中で混合することを特徴とする請求項７６〜７８のいずれか記載のプロセス。
【請求項８１】
ポリオール成分、発泡剤及び触媒を含む第一混合物が、ポリオール成分、発泡剤及び触媒を混合槽中で混合することにより形成されること；及び前記第一混合物をイソシアネート成分と混合することを特徴とする請求項７６〜７８のいずれか記載のプロセス。
【請求項８２】
請求項７６〜８１のいずれか記載のプロセスによる製品。
【請求項８３】
エラストマーマトリックスが、少なくとも２９日間、必要に応じて少なくとも６カ月間にわたって生体耐久性であることを特徴とする請求項８２記載の製品。
【請求項８４】
網状エラストマーマトリックスの調製プロセスであって、網状エラストマーマトリックスを提供するために、請求項７６〜８１のいずれか記載のエラストマーマトリックスを網状化プロセスによって網状化するステップを含むプロセス。
【請求項８５】
網状エラストマーマトリックスの流体透過性が、網状エラストマーマトリックスの製造材料である網状化されていないマトリックスの流体透過性よりも高いことを特徴とする請求項８４記載のプロセス。
【請求項８６】
請求項８４記載のプロセスによる製品。
【請求項８７】
網状エラストマーマトリックス製品の、空気中における周波数１Ｈｚでの１００，０００サイクル後の動的回復時間ｔ−９０％が、約４，０００秒未満、必要に応じて約１，７５０秒未満であることを特徴とする請求項８６記載の製品。
【請求項８８】
網状エラストマーマトリックス製品の動的回復時間ｔ−９０％が、約２００秒未満であることを特徴とする請求項８７記載の製品。
【請求項８９】
網状エラストマーマトリックス製品の、水中における周波数１Ｈｚでの１００，０００サイクル後の動的回復時間ｔ−９０％が、約３，０００秒未満、必要に応じて約１，５００秒未満であることを特徴とする請求項８６記載の製品。
【請求項９０】
網状エラストマーマトリックス製品の動的回復時間ｔ−９０％が、約１００秒未満であることを特徴とする請求項８９記載の製品。
【請求項９１】
網状エラストマーマトリックスが、それが存在する生物学的部位を実質的に満たしていることを特徴とする請求項８６記載の製品。
【請求項９２】
網状エラストマーマトリックスが、網状エラストマーマトリックス内への細胞の内方成長及び増殖が可能となるように構成されていることを特徴とする請求項８２、８３又は８６〜９１のいずれか記載の製品。
【請求項９３】
網状エラストマーマトリックスが、修復又は置換されている組織に生物学的に統合されることを特徴とする請求項９２記載の製品。
【請求項９４】
網状エラストマーマトリックスの調製プロセスであって、網状エラストマーマトリックスを提供するために、請求項７６〜８１のいずれか記載のエラストマーマトリックスを燃焼網状化プロセスによって網状化するステップを含むプロセス。
【請求項９５】
網状エラストマーマトリックスの流体透過性が、網状エラストマーマトリックスの製造材料である網状化されていないマトリックスの流体透過性よりも高いことを特徴とする請求項９４記載のプロセス。
【請求項９６】
請求項９４記載のプロセスによる製品。
【請求項９７】
少なくとも部分的に網状化されたエラストマーマトリックスの調製プロセスであって、少なくとも部分的に網状化されたエラストマーマトリックスを提供するために以下のステップを含むプロセス：
１）以下のａ）〜ｄ）を混合して混合物を形成するステップ：
ａ）１００重量部のエラストマー材料、
ｂ）必要に応じて、約２〜約７０重量部のより親水性の高いポリマー材料、
ｃ）必要に応じて、約０．１〜約２０重量部の架橋剤、及び
ｄ）必要に応じて、約１〜約２０重量部の発泡剤；
２）前記混合物に約２．２ＧＨｚ〜約６．０ＧＨｚの周波数でマイクロ波を照射し、さらにその間、必要に応じて前記混合物を約７０℃〜約２２５℃に加熱するステップ。
【請求項９８】
エラストマー材料が、ポリカーボネートポリウレタンウレア、ポリカーボネートポリウレアウレタン、ポリカーボネートポリウレタン、ポリカーボネートポリシロキサンポリウレタン、ポリカーボネートポリシロキサンポリウレタンウレア、ポリシロキサンポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタンウレア、ポリカーボネート炭化水素ポリウレタン、ポリカーボネート炭化水素ポリウレタンウレア、及びそれらの任意の混合から選択されることを特徴とする請求項９７記載のプロセス。
【請求項９９】
より親水性の高いポリマー材料が、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）、又はそれらの任意の混合であることを特徴とする請求項９７又は９８記載のプロセス。
【請求項１００】
マイクロ波の照射が、約２．４５ＧＨｚ〜約５．８ＧＨｚの周波数で行われることを特徴とする請求項９７〜９９のいずれか記載のプロセス。
【請求項１０１】
必要に応じた加熱の温度が、約１００℃〜約１８０℃であることを特徴とする請求項９７〜１００のいずれか記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年５月１７日付で提出された米国特許出願第１０／８４８６２４号の一部継続出願であり、かかる出願、２００６年６月２２日付で提出された米国特許仮出願第６０／８１６１２０号、及び２００６年１０月３日付で提出された米国特許仮出願第６０／８４９３２８号の利益を主張するものであり、各出願の開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、網状エラストマーマトリックス、いわゆる「人の手による」技術及び「機械による」方法を含むその製造、例えばその強化、圧縮成形又はアニーリングなどのその後処理、及びその使用に関する。前記使用には、ヒト及び他の動物などの患者への埋込みが可能な装置での又はそうした患者の局所治療での使用、外科的装置での使用、組織増大、組織修復、治療上、栄養上又は他の有用な目的のための使用が含まれる。これらの目的及び他の目的のため、本発明の製品を単独で使用してもよく、又は１以上の送達可能な物質を載荷してもよい。
【背景技術】
【０００３】
一般に組織工学（「ＴＥ」）的アプローチには、その上に細胞が付着、成長及び／又は増殖することができる足場材又は支持体として機能する生体適合性組織基質の送達が含まれており、それにより、再生又は新規組織の成長による新規組織の合成が行われ、創傷又は欠損が修復される。開放気泡を有する生体適合性発泡体は、組織の修復及び再生で使用される可能性がかなり高いものと認識されてきた。しかし、合成生体吸収性材料には、身体が新規組織を合成して創傷を修復する間及びその後に、有害な組織反応を全く起こすことなく分解して体内に吸収されるという能力があることから、この方面におけるこれまでの研究は、合成生体吸収性材料から作製される組織工学的足場材に集中していた。
【０００４】
組織再生に使用される生体吸収性３次元多孔質足場材に関連するこうしたアプローチの主な弱点には、ポリマーの生分解に伴う、製品のライフサイクル中の望ましくない組織反応と、ＴＥ足場材のインビボでの分解特質の設計が不可能なことがあり、このため、効果的な足場材として機能する能力が厳しく制限される。また、例えば、カテーテル、内視鏡、関節鏡又はシリンジによる生物学的部位への送達中に、送達装置内での圧縮に耐えるインプラントであって、弾性的な回復により拡張して前記生物学的部位を占拠しかつ残存することが可能であり、かつ、その部位の組織による内方成長（ingrowth）を受けて有用な治療目的を果たせるような特定の孔サイズを有するインプラントに対するニーズは、いまだに存在する。さらにまた、重合プロセス中の発泡化により形成されるポリウレタン発泡体から製造される多くの物質は、生体耐久性の観点からは魅力に乏しいものである。というのは、例えば、発癌性物質及び細胞毒素などの、有害な生物学的反応を起こす可能性のある望ましくない物質が、重合中に発生するからである。これに対して、本発明の生体耐久性網状エラストマーマトリックス材料は、長期間用ＴＥインプラントとしてそのような応用に好適であり、特に動的負荷（dynamic loading）及び／又は拡張が行われる場合、例えば軟部組織に関する整形外科的応用における場合に好適である。
【０００５】
最新の組織用足場材は、ホモポリマー並びに、ポリグリコール酸（「ＰＧＡ」）及びポリ乳酸（「ＰＬＡ」）などのコポリマー等の生分解性ポリマーから、又は、コラーゲン、エラスチン、動物組織を主成分とする製品、ヒト組織を主成分とする製品等のバイオポリマーから製造される。これらの物質には、多くの欠点がある。例えば、各種標的組織の特質に近くなるように、これらの物質の特質を設計することは困難である。また、これらの物質がインビボでその性能を保持する能力は、特にそのエラストマー性及び弾性に関しては、長くは続かないものである。例えば整形外科的軟部組織又は血管組織など、再生、再構築及び／又は治癒に数週間から数ヶ月かかる組織に対しては、生分解性ポリマー及びバイオポリマーから製造された足場材を使うことができない。なぜなら、効果的な足場材に必要とされる基本的性能を維持できないからである。特にバイオポリマーは、約２〜４週間で分解してしまう。生分解性ポリマーの中には、インビボで１年以上もつものもあるが、通常は脆弱であり、引張りによる破断点伸び（tensile elongation to break）は、インビボ又はインビトロ環境下で約５％未満である。バイオポリマーから製造された足場材による組織工学用マトリックスの大半、及び生分解性ポリマーについてはその一部においては、望ましくない組織反応及び装置への拒絶反応が起きる可能性が高いのが普通である。後者は特に動物又はヒト組織を主成分とする製品に当てはまる。望ましくない組織反応は、慢性的な組織欠損の長期にわたる治癒期間中に生分解性ポリマー製インプラントが破損して分解する際によく観察される。
【０００６】
あるいは、生分解性ポリマーから多孔質足場材を製造するのに、凍結乾燥法及び塩や糖等の浸出可能なポロゲンが現在使用されている；しかし、結果として得られる足場材の特質、多孔性及び構造に対する制御は、不十分なものである。
【０００７】
網状エラストマーマトリックスを含む本発明の埋込み型装置は、生体吸収性材料、生分解性ポリマー及びバイオポリマーの上述した問題点を克服するものである。修復の標的とされている組織の特質に実質的に合致するように、又は組織の再生、改造若しくは治癒につながる、具体的な応用の特定の要件を満たすように、こうした網状エラストマーマトリックス材料を設計することができる。各種標的組織の特質に近くなるように、又は、組織の再生、改造及び／若しくは治癒が促進されるように、それらの特質をうまく設計する方法は、本明細書に開示されている。
【０００８】
本明細書には、例えば架橋の量、結晶化の量、化学組成、硬化条件、網状化の程度などの化学的性質や処理及び後処理の特徴、並びに／又は、アニーリング、圧縮成形及び／若しくは強化材の組込みなどの網状化後の処理を制御することにより、本発明の網状エラストマーマトリックスの形態及び／又は特質を設計する方法が開示されている。生分解性ポリマーとは異なり、網状エラストマーマトリックスは、その物理的特性及び性能をインビボで長期間にわたって維持する。したがって生分解性インプラントが破損して分解したときに観察されるような望ましくない組織反応を発生させることがない。
【０００９】
生分解性ポリマー又はバイオポリマーとは異なり、網状エラストマーマトリックスを含む本発明の埋込み型装置は、その物理的特性及び性能をインビボで長期間にわたって維持することが可能であり、生分解性インプラントが破損して分解したときに観察されるような望ましくない組織反応を発生させることがない。本発明の網状エラストマーマトリックスは、空隙率及び網状化の程度が高いため、マトリックス中での組織の内方成長及び細胞増殖が可能である。特定の理論に拘泥するものではないが、網状エラストマーマトリックスの空隙率及び網状化の程度が高いことで、マトリックス中での組織の内方成長及び細胞増殖が可能となるばかりではなく、当初の組織が埋込み型装置内へと増殖した後の治癒組織の配向（orientation）及び再構築も可能となると考えられている。網状エラストマーマトリックス及び／又は埋込み型装置は、時間の経過とともに、修復中又は置換中の元の組織に、例えば耐荷力などの機能を提供する。特定の理論に拘泥するものではないが、網状エラストマーマトリックス又はそれを含む埋込み型装置の高い空隙率により、ひとたび組織が治癒して生体への統合が生じると、再生又は修復された部位の大半は、新規組織と、僅かな体積の網状エラストマーマトリックス又はそれから形成された埋込み型装置とで構成される。
【００１０】
また、反復的周期的な荷重を受けた後の網状エラストマーマトリックスの回復力が高くなるように、圧縮永久歪み、弾性及び／又は動的圧縮回復に関する埋込み型装置の能力を設計する。かかる特徴は、使用時、例えば整形外科での使用時に、特に有利である。整形外科での使用時においては、上記の特徴がなければ、埋込み型装置が受ける周期的な荷重によって、網状エラストマーマトリックスが永続的に圧縮された状態となり、それによって、最適な細胞浸潤及び組織の内方成長を促進するのに必要な、周囲の軟部組織との事実上継続的な接触の達成が妨げられる場合もある。別の非制限的な例では、圧縮下の網状エラストマーマトリックスの透過性が最大となるように、本発明の埋込み型装置の密度及び孔サイズを設計する。埋込み型装置に高い荷重が課されているのであれば、かかる特徴は有利である。さらに別の非制限的な例では、美容外科的応用の際に特に有利となる「柔軟で共形的な嵌合（soft, conformal fit）」が最大となるように、網状エラストマーマトリックスの特質を設計する。
【００１１】
Bell et al.の米国特許第５８９１５５８号明細書、Vyakarnam et al.の米国特許第６３０６４２４号明細書、Plouhar et al.の米国特許第６６３８３１２号明細書、Melican et al.の米国特許第６５９９３２３号明細書、並びに、Brown et al.の米国特許出願公開第２００２／０１３１９８９号明細書、Binette et al.の米国特許出願公開第２００３／０１４７９３５号明細書及び米国特許出願公開第２００４／００７８０７７号明細書、Chun et al.の米国特許出願公開第２００４／０１７５４０８号明細書は、それぞれ、複合インプラント又は足場材について記載している。
【００１２】
参考文献である“Innovative Manufacture of Olefin Foams” by A.E.S. Clarke et al., Paper 17 in the proceedings of Blowing Agents and Foaming Processes 2006, May 16-17, 2006 (Munich, Germany)は、従来的な加熱により材料の表面を拡張すること、及びマイクロ波での加熱により内部を拡張することによるオレフィン発泡体の調製について記載している。
【００１３】
背景技術についての上記の説明には、本発明以前には関連技術に知られていなかったが本発明によって提供された洞察、発見、理解若しくは開示、又は開示と一体となった関連性が含まれる場合がある。本発明によるそのような貢献については、本明細書において具体的に指摘されているものもあれば、その文脈から明らかとなるものもあろう。ある文献が本明細書に引用可能であるというだけでは、本発明の分野とは全く異なる場合がある前記文献の分野が、本発明の１又は複数の分野と類似しているとは認められない。本出願の背景技術の項目におけるいかなる参考文献の引用も、そうした参考文献が本出願の先行技術であることを認めるものではない。
【特許文献１】米国特許第５８９１５５８号明細書
【特許文献２】米国特許第６３０６４２４号明細書
【特許文献３】米国特許第６６３８３１２号明細書
【特許文献４】米国特許第６５９９３２３号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００２／０１３１９８９号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００３／０１４７９３５号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００４／００７８０７７号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００４／０１７５４０８号明細書
【非特許文献１】“Innovative Manufacture of Olefin Foams” by A.E.S. Clarke et al., Paper 17 in the proceedings of Blowing Agents and Foaming Processes 2006, May 16-17, 2006 (Munich, Germany)
【発明の開示】
【００１４】
本発明の埋込み型装置は、長期間用ＴＥインプラントとして、多くの応用において有用であり、特に動的負荷及び／又は拡張が行われる場合、例えば修復及び再生のための軟部組織に関する整形外科的応用における場合に有用である。
【００１５】
本発明は、複数の孔を有する弾性的に圧縮可能な網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置であって、少なくとも１つの次元において強化材をさらに含む埋込み型装置に関する。強化の前又は後に、かかる埋込み型装置をアニーリングすることができる。強化の前又は後に、かかる埋込み型装置を圧縮成形することができる。
【００１６】
本発明はまた、複数の孔を有する弾性的に圧縮可能な網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置であって、網状化された後に圧縮成形される埋込み型装置に関する。圧縮成形の前又は後に、かかる埋込み型装置をアニーリングすることができる。圧縮成形の前又は後に、かかる埋込み型装置を強化することができる。
【００１７】
本発明はまた、複数の孔を有する弾性的に圧縮可能な網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置であって、網状化された後にアニーリングされる埋込み型装置に関する。アニーリングの前又は後に、かかる埋込み型装置を強化することができる。アニーリングの前又は後に、かかる埋込み型装置を圧縮成形することができる。
【００１８】
本発明はまた、エラストマーマトリックスを調製するための重合プロセスであって、エラストマーマトリックスを提供するために以下のａ）〜ｉ）を混合するステップを有するプロセスに関する：
ａ）１００重量部のポリオール成分、
ｂ）約１０〜約９０重量部のイソシアネート成分、
ｃ）約０．５〜約６．０重量部の発泡剤、
ｄ）必要に応じて、約０．０５〜約８．０重量部の架橋剤、
ｅ）必要に応じて、約０．０５〜約８．０重量部の鎖延長剤、
ｆ）必要に応じて、約０．０５〜約３．０重量部の少なくとも１種の触媒、
ｇ）必要に応じて、約０．１〜約８．０重量部の少なくとも１種の気泡開放剤、
ｈ）約０．１〜約８．０重量部の界面活性剤、及び
ｉ）必要に応じて、最大約１５重量部の粘度調整剤。
【００１９】
本発明はまた、少なくとも部分的に網状化されたエラストマーマトリックスの調製プロセスであって、少なくとも部分的に網状化されたエラストマーマトリックスを提供するために以下のステップを有するプロセスに関する：
１）以下のａ）〜ｄ）を混合して混合物を形成するステップ：
ａ）１００重量部のエラストマー材料、
ｂ）必要に応じて、約２〜約７０重量部のより親水性の高いポリマー材料、
ｃ）必要に応じて、約０．１〜約２０重量部の架橋剤、及び
ｄ）必要に応じて、約１〜約２０重量部の発泡剤；
２）前記混合物に約２．２ＧＨｚ〜約６．０ＧＨｚの周波数でマイクロ波を照射し、さらにその間、必要に応じて前記混合物を約７０℃〜約２２５℃に加熱するステップ。
【００２０】
本発明は、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置であって、前記網状エラストマーマトリックスが、アニーリングされた網状エラストマーマトリックス内への細胞の内方成長及び増殖が可能となるように構成されている埋込み型装置に関する。
【００２１】
本発明はまた、組織欠損の治療方法であって、以下のステップを有する方法に関する：
ａ）必要に応じて、弛緩形状（relaxed configuration）から第一のコンパクト形状へと、本発明の埋込み型装置を圧縮するステップ；
ｂ）圧縮した埋込み型装置を、送達装置を介して欠損のインビボ部位へ送達するステップ；及び
ｃ）必要に応じて、埋込み型装置を前記インビボ部位で第二の作動形状へと拡張させるステップ。
【００２２】
本発明はまた、組織欠損の治療方法であって、本発明の埋込み型装置を外科的切開手順により挿入するステップを有する方法に関する。
【００２３】
組織欠損は、整形外科的応用、一般外科的応用、美容外科的応用、組織工学的応用、又はそれらの任意の混合に関するものであってもよい。整形外科的応用は、腱、靭帯、軟骨、半月板、脊椎円板又はそれらの任意の混合の、修復、再建、再生、増大、間隙への中間物挿入（gap interposition）又はそれらの任意の混合に関するものであってもよい。一般外科的応用は、鼠径ヘルニア、腹壁腹部ヘルニア、大腿ヘルニア、臍ヘルニア又はそれらの任意の混合に関するものであってもよい。
【００２４】
本発明はまた、本明細書に記載されたいずれかの製造方法による、少なくとも部分的に網状化されたエラストマーマトリックス製品に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明のある実施形態は、圧縮可能でもあり、その回復に当たっては弾性を発揮する生体耐久性網状エラストマー製品を含んでいる。こうした製品は応用先が多様であり、例えば、特にヒトを対象とした生物学的埋込みにおいて、特に動的負荷及び／又は拡張が行われる場合、例えば軟部組織に関する整形外科的応用における場合の、長期間用ＴＥインプラントに；組織の増大、支持及び修復に；治療用に；美容用、再建用、泌尿器用又は胃食道用に；又は医薬活性剤、例えば薬剤の送達用基質として、利用が可能である。他の実施形態は、カテーテル、内視鏡、関節鏡、腹腔鏡、膀胱鏡、シリンジ又は他の適切な送達装置を介してインビボで送達するための生体耐久性網状エラストマー製品であって、問題のない埋込みが可能な、又は生体組織及び体液への長期にわたる、例えば、少なくとも２９日間にわたる暴露が可能な生体耐久性網状エラストマー製品に関するものである。
【００２６】
本発明により認識されるように、医学の分野においては、患者のインビボ部位、例えば、ヒト患者内の部位への送達が可能であって、宿主に害をなすことなく長期にわたってその部位を占めることが可能な、無害の埋込み型装置が求められている。ある実施形態においては、そのような埋込み型装置は、最終的に、生物学的統合などの統合、例えば、組織による内方成長又は生体への統合が可能である。組織の増大及び修復用に、さまざまな生分解性又は吸収性多孔質ポリマー材料が提案されている。
【００２７】
例えば、多数の整形外科的応用、特に軟部組織の接合、再生、増大、支持及び人工器官の内方成長における、インビボでの細胞増殖への応用を支援するために、組織工学用足場材として又は他の同等の基材として使用するのに適した埋込み型装置を作製することが望ましい。特定の理論に拘泥するものではないが、空隙率及び網状化の程度が高いことで、線維芽細胞、線維性組織、滑膜細胞、骨髄間質細胞、幹細胞及び／又は線維軟骨細胞などの組織を含む細胞による、埋込み型装置内への内方成長及び／又は増殖が少なくとも部分的には可能になると考えられており、場合によっては顕著な内方成長及び／又は増殖が、また、場合によっては完全な内方成長及び／又は増殖が、可能になると考えられている。それにより、内方成長及び／又は増殖した組織は、修復中又は置換中の元の組織の欠損修復のための、例えば耐荷力などの機能を提供する。しかし、本発明がなされる前は、そのような埋込み型装置に対する要件を満たす材料及び／又は製品は、入手不可能であった。
【００２８】
大まかに述べると、本発明の生体耐久性網状エラストマー製品のある実施形態は、生物学的部位への送達後にその形状を再獲得するように弾性的に圧縮可能な生体耐久性ポリマーエラストマーで形成された、透過性の高い網状マトリックスを含んでいるか、又は、全部ではないが大部分がそれによって構成されている。ある実施形態においては、エラストマーマトリックスは、動的負荷に伴う耐疲労性が優れている。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスには、充分な化学的特徴付けが行われている。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスには、充分な物理的特徴付けが行われている。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスには、充分な化学的及び物理的特徴付けが行われている。
【００２９】
本発明のある実施形態は、細胞の成長を支え、インビボで細胞を内方成長及び増殖させることができ、例えば、インビボ又はインビトロで使用して細胞増殖用の基材とすることが可能な組織工学用足場材のための、インビボでの生物学的埋込みが可能な装置として有用である。
【００３０】
本発明の埋込み型装置は、長期間用組織工学インプラントとして、多くの応用に有用であり、特に、動的負荷及び／又は拡張が行われる場合、例えば修復及び再生のための軟部組織に関する整形外科的応用における場合に有用である。いくつかの実施形態においては、本発明の網状エラストマーマトリックスは、２００４年５月１７日付で提出された米国特許出願第１０／８４８６２４号明細書（米国特許出願公開第２００５／００４３８１６号（Ａ１）として、２００５年２月２４日付で公開されている）に記載された通りである。かかる出願は、あらゆる点において、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００３１】
ある実施形態においては、本発明の網状エラストマーマトリックスは、細胞の付着、遊走、増殖及び／又はコーティング（例えば、コラーゲン）の沈着用の表面を提供することによって組織の内方成長を促進する。別の実施形態においては、いかなるタイプの組織も、本発明の網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の内部へと増殖することができる。そうした組織としては、例えば、上皮組織（例えば、扁平上皮、立方上皮及び円柱上皮組織などを含む）、結合組織（例えば、疎性結合組織、緻密な規則的及び不規則的組織、細網組織、脂肪組織、軟骨及び骨などを含む）、及び筋肉組織（例えば、骨格筋、平滑筋及び心筋などを含む）、又はそれらの任意の組合せ、例えば、線維性血管性組織などが挙げられる。本発明の別の実施形態においては、本発明の網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置は、その相互連結孔の体積のほぼ全体にわたって、組織の内方成長が可能である。
【００３２】
ある実施形態においては、本発明は、「送達装置」により送達されるのに充分に弾性的な圧縮性を有する埋込み型装置を含む。この送達装置とはすなわち、例えば、カテーテル、内視鏡、関節鏡、腹腔鏡、膀胱鏡又はシリンジを使用して所望の部位へとエラストマー製埋込み型装置を送達し、その後その部位で放出するまで、その装置を収容するためのチャンバーを備えた装置である。別の実施形態においては、このようにして送達されたエラストマー製埋込み型装置は、生物学的部位に送達された後にその形状を実質的に再獲得し、長期間の埋込みに好適な十分な生体耐久性及び生体適合性を備えている。別の実施形態においては、このようにして送達されたエラストマー製埋込み型装置は、欠損を補い、天然組織における間隙を埋めるのに役に立つ。
【００３３】
さまざまな機能的又は治療上の使用法のために出発材料及び／又は処理条件を変えることによって、本発明のエラストマーマトリックスの構造、形態及び特質を、幅広い性能について、設計又は調整することができる。
【００３４】
特定の理論に拘泥するものではないが、生物学的空隙又は空洞を満たすことが可能であり、前記空隙全体に分布した充分な有孔率を含む、軽量の耐久性構造体を提供するという本発明の目的は、以下の１つ以上を可能にすることにより実現可能であると考えられている：閉塞、塞栓、細胞の内方成長、細胞増殖、組織再生、細胞付着、薬物送達、固定化酵素による酵素作用、及び、特に優先権主張の根拠となる出願を含めた、本件明細書に記載されているような他の有用なプロセス。
【００３５】
ある実施形態においては、本発明のエラストマーマトリックスは、例えば、人体内への埋込み用に圧縮された後に、例えば、少なくとも１つの次元において弛緩形状時のサイズの少なくとも約５０％までは、実質的に回復できるほどの充分な弾性と、例えば２５℃又は３７℃での低い圧縮永久歪みと、医薬活性剤、例えば薬剤の制御放出及び他の医学的応用に該マトリックスを使用するのに充分な強度及び貫流性（flow-through）とを備えている。別の実施形態においては、本発明のエラストマーマトリックスは、人体内への埋込み用に圧縮された後に、少なくとも１つの次元において弛緩形状時のサイズの少なくとも約６０％までは回復できるほどの充分な弾性を備えている。別の実施形態においては、本発明のエラストマーマトリックスは、人体内への埋込み用に圧縮された後に、少なくとも１つの次元において弛緩形状時のサイズの少なくとも約９０％までは回復できるほどの充分な弾性を備えている。
【００３６】
本出願において、「生体耐久性」という用語は、生物学的環境において長期間安定しているエラストマー及び他の製品を示す。そのような製品は、埋込み型装置の使用に見合った期間にわたって生物学的環境に暴露された際に、破損若しくは分解の顕著な兆候、腐蝕、又はその使用に関連する機械的特性の顕著な劣化を示してはならない。埋込み期間は、数週間、数ヶ月間又は数年間である場合；本発明のエラストマー製品が組込まれる宿主となる製品、例えば移植片又は人工装具などの耐用年限である場合；又は、エラストマー製品に対する宿主である患者の生存期間である場合がある。ある実施形態においては、所望の暴露期間は、少なくとも約２９日間であると理解されるべきである。別の実施形態においては、所望の暴露期間は、少なくとも２９日間であると理解されるべきである。ある実施形態においては、埋込み型装置は、少なくとも２ヶ月間は生体耐久性である。別の実施形態においては、埋込み型装置は、少なくとも６ヶ月間は生体耐久性である。別の実施形態においては、埋込み型装置は、少なくとも１２ヶ月間は生体耐久性である。別の実施形態においては、埋込み型装置は、１２ヶ月を超える期間にわたって生体耐久性である。別の実施形態においては、埋込み型装置は、少なくとも２４ヶ月間は生体耐久性である。別の実施形態においては、埋込み型装置は、少なくとも５年間は生体耐久性である。別の実施形態においては、埋込み型装置は、５年を超える期間にわたって生体耐久性である。
【００３７】
ある実施形態においては、本発明の生体耐久性製品は、生体適合性でもある。本出願において、「生体適合性」という用語は、前記製品が宿主である患者に埋め込まれた際に誘発される有害な生物学的反応が、たとえあったとしても、ごくわずかなものであることを意味する。「生体耐久性」に当てはまるものと同様の考察は、「生体適合性」という特質にも当てはまる。
【００３８】
目的とする生物学的環境は、インビボの、例えば、製品が埋め込まれる又は製品が局所塗布される宿主である患者の生物学的環境だと理解することができる。そうした宿主である患者の例としては、ヒト若しくは他の霊長類などの哺乳動物の宿主、ペット若しくはスポーツ動物、家畜若しくは食用動物、又は実験動物などが挙げられる。そのような使用は、全て本発明の範囲内に属するものと考えられる。本明細書で使用する「患者」とは、動物である。ある実施形態においては、かかる動物は、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ若しくはウズラなどが挙げられるがこれらに限定されない鳥類、又は哺乳動物である。別の実施形態においては、かかる動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、モルモット、サル及びヒトなどが挙げられるがこれらに限定されない哺乳動物である。別の実施形態においては、かかる動物は霊長類又はヒトである。別の実施形態においては、かかる動物はヒトである。
【００３９】
ある実施形態においては、本発明の多孔質エラストマー用の構造材料としては、合成ポリマー、限定するものではないが特に生物学的分解に対して耐性をもつエラストマーポリマーが挙げられており、例えば、ある実施形態においては、ポリカーボネートポリウレタン、ポリカーボネートウレア−ウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリ（カーボネート−コ−エーテル）ウレア−ウレタン、ポリシロキサンなどが挙げられ、別の実施形態においては、ポリカーボネートポリウレタン、ポリカーボネートウレア−ウレタン、ポリ（カーボネート−コ−エーテル）ウレア−ウレタン及びポリシロキサンが挙げられ、別の実施形態においては、ポリカーボネートポリウレタン、ポリカーボネートウレア−ウレタン及びポリシロキサンが挙げられている。上記エラストマーは一般に疎水性であるが、本発明によれば、疎水性の低い又はやや親水性の表面を備えるようにエラストマーの処理を行うことができる。別の実施形態においては、疎水性の低い又はやや親水性の表面を有する上記エラストマーを製造することができる。
【００４０】
本発明の生体耐久性網状エラストマー製品は、「マクロ構造」及び「ミクロ構造」を有するものである、と説明することが可能であり、本明細書においては、これらの用語を以下の段落にて説明する一般的な意味で使用する。
【００４１】
「マクロ構造」とは、本発明の生体耐久性エラストマー製品で形成された物品又は物体の全体的な物理的特質を指し、例えば以下のものを指す。物品又は物体の幾何学的境界により表され、孔又は空隙については考慮しない外周；孔が満たされているかのように最外部の表面積を基準として、孔内部の表面積については考慮しない「マクロ構造表面積」；マクロ構造表面積又は単に「マクロ」表面積によって囲まれた体積である、物品又は物体が占める「マクロ構造体積」又は単に「体積」；及び、構造材料の密度とは異なる、物品又は物体自体の単位体積当たりの質量である「嵩密度」。
【００４２】
「ミクロ構造」とは、本発明の製品を構成する生体耐久性エラストマー材料の内部構造の特徴を指し、例えば以下のものを指す。孔寸法；孔内における材料の総表面積である孔表面積；本発明のエラストマー製品のある実施形態の固形構造を構成する支柱及び交差点の形状。
【００４３】
図１については、便宜のために示しているのは、網状発泡体の特定の形態の概略図である。図１は、本発明のいくつかの実施形態のミクロ構造のいくつかの特徴及び原理を示す便利な方法である。この図は、本発明のエラストマー製品のある実施形態の理想的な描写を意図したものでもなく、特定の実施形態の詳細なレンダリングでもない。ミクロ構造の他の特徴及び原理は、本明細書から明らかになるであろう、又は、本明細書に記載の、本発明の多孔質エラストマー製品を製造する１つ以上のプロセスから明らかになるであろう。
【００４４】
形態
一般的に述べると、図示した多孔質生体耐久性エラストマーマトリックス１０のミクロ構造は、とりわけ、明確な形状を有する個別の要素であってもよく、又は、拡張した、連続した若しくは無定形の存在物であってもよいものであって、適切な生体耐久性エラストマー材料で形成される網状固相１２と、その内部に点在するか又はそれにより画定される連続相互連結空隙相１４とを含み、この後者が網状構造の主な特徴となっている。
【００４５】
ある実施形態においては、エラストマーマトリックス１０を構成するエラストマー材料は、複数の材料の混合物又は配合物であってもよい。別の実施形態においては、エラストマー材料は、後でより詳細に説明するような単一の合成ポリマーエラストマーである。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０は、例えばアニーリング、圧縮成形及び／又は強化などの網状化後処理を受けるものの、エラストマーマトリックス１０がその決定的な特徴を維持していること、すなわち、依然として生体耐久性であり、網状であり、弾性があることは、理解されてしかるべきである。
【００４６】
空隙相１４は、通常、使用前は空気又はガスで満たされることになる。使用中は、空隙相１４は、全部ではないが多くの場合において、液体、例えば、生物学的流体又は体液で満たされることになる。
【００４７】
図１に示すように、エラストマーマトリックス１０の固相１２は有機構造を有しており、多数の交差点１８の間に延びて交差点１８と相互連結している複数の比較的薄い支柱１６を含んでいる。交差点１８は、３本以上の支柱１６が互いに交わる重要な構造位置である。交差点１８で、又は２つの交差点１８が互いに合流しているのが認められる位置で、４本若しくは５本又はそれ以上の支柱１６が交わっているのが認められる場合がある。ある実施形態においては、支柱１６は、紙面の上下で交差点１８の間に３次元的に延びており、特定の面に偏ることはない。したがって、いずれの支柱１６も、ある交差点１８から、その交差点１８で合流する他の支柱１６に対してどの方向にも延びることができる。一般に、支柱１６と交差点１８は湾曲した形状であってもよく、それらの間に、固相１２における多数の孔２０又は間隙空間が画定されている。支柱１６及び交差点１８は、相互連結した連続的な固相を形成している。
【００４８】
図１に示すように、エラストマーマトリックス１０の固相１２の構造部品、すなわち、支柱１６と交差点１８は、そのいくつかを単一シートから切取ったかのような、幾分、薄層状の形状を有するようにも見えるが、こうした外観が、複雑な三次元構造を二次元図面で表すことの難しさの一因となる場合があることは、理解されてしかるべきである。支柱１６と交差点１８は、円形、楕円形及び非円形の断面形状などの非薄層形状、並びに、例えば、その最長寸法に沿って横へ向かうにつれて、断面を徐々に小さく及び／又は大きくすることができるなど、特定の構造に沿って面積が異なる場合のある断面を有することもあり、多くの場合、実際に有する。
【００４９】
エラストマーマトリックス１０の気泡（cell）は、クラスター状又は集団状の孔２０から形成されており、網状化により大半の孔２０の気泡壁２２が存在しない、又は事実上存在しない場合を除き、このような孔２０により、気泡の壁が形成される。特に、少数の孔２０が、気泡壁２２のような「窓」又は「窓ガラス」とも称される構造材料の気泡壁を有している場合がある。これらの気泡壁が、孔２０を介した流体の通過及び／又は組織の繁殖及び増殖を妨げる限り、かかる気泡壁は、望ましいものとは言えない。ある実施形態においては、後述する網状化などの適切な処理工程において、気泡壁２２を除去することができる。
【００５０】
網状エラストマーマトリックスを形成する個々の気泡の特徴は、気泡の平均直径に、又は、非球形の気泡については、その最大横断寸法にある。網状エラストマーマトリックスは、３次元空間構造を形成する気泡の網状構造、又は、内部にある連続孔２０を介して相互連結されている空隙相１４を含んでいる。ある実施形態においては、気泡は３次元上部構造を形成している。図１０及び１２においては、白く見えている分割された支柱１６及び／又は交差点１８から、個々の気泡の境界を見てとることができる。孔２０は、一般に、２次元又は３次元構造である。かかる孔によって、個々の気泡同士の、又は気泡を形成するクラスター状又は集団状の孔同士の間の、連結性が提供される。
【００５１】
マクロ構造表面の境界末端部を除外すると、図１に示される実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の固相１２が、支柱１６又は交差点１８から延びているが他の支柱又は交差点とは連結していない自由端型、行き止まり端型又は突出した「支柱様」構造を含むことは、たとえあったとしてもごくまれである。
【００５２】
しかし、代替的な実施形態においては、固相１２に複数のそのような微小繊維（図示せず）を、例えば、１つの支柱１６又は交差点１８につき約１〜約５本の微小繊維を具備させることができる。いくつかの応用においては、かかる微小繊維は、例えばそれらによって表面積が追加されることから、有用である場合がある。
【００５３】
支柱１６と交差点１８は、空隙相１４を構成する孔２０の形状（shape）又は構成（configuration）を画定するものと考えることができる（その逆も同様である）。個々に識別可能な限りにおいて、孔２０の多くは、気泡壁２２の少なくとも部分的な欠落により、少なくとも２つの他の孔２０の内部へと連続しており、これらの孔と連通している。交差点１８では、３つ以上の孔２０が集まって相互連通しているものと考えることができる。ある実施形態においては、空隙相１４は、エラストマーマトリックス１０全体にわたって連続又は事実上連続しており、このことは、独立気泡孔は、たとえ存在したとしてもごくまれにしか存在しないことを意味している。それぞれの内部容積が他のいかなる気泡とも連通していない、例えば、隣接する気泡から気泡壁２２によって隔てられている、上記のような独立気泡孔は、有用な容積の喪失を示すものであり、エラストマーマトリックス１０の内部支柱構造及び交差点構造である１６及び１８への有用な流体のアクセスを妨害する場合がある。
【００５４】
ある実施形態においては、独立気泡孔は、もしそれが存在する場合には、エラストマーマトリックス１０の体積の約９０％未満を構成する。別の実施形態においては、独立気泡孔は、もしそれが存在する場合には、エラストマーマトリックス１０の体積の約８０％未満を構成する。別の実施形態においては、独立気泡孔は、もしそれが存在する場合には、エラストマーマトリックス１０の体積の約７０％未満を構成する。別の実施形態においては、独立気泡孔は、もしそれが存在する場合には、エラストマーマトリックス１０の体積の約５０％未満を構成する。別の実施形態においては、独立気泡孔は、もしそれが存在する場合には、エラストマーマトリックス１０の体積の約３０％未満を構成する。別の実施形態においては、独立気泡孔は、もしそれが存在する場合には、エラストマーマトリックス１０の体積の約２５％未満を構成する。別の実施形態においては、独立気泡孔は、もしそれが存在する場合には、エラストマーマトリックス１０の体積の約２０％未満を構成する。別の実施形態においては、独立気泡孔は、もしそれが存在する場合には、エラストマーマトリックス１０の体積の約１５％未満を構成する。別の実施形態においては、独立気泡孔は、もしそれが存在する場合には、エラストマーマトリックス１０の体積の約１０％未満を構成する。別の実施形態においては、独立気泡孔は、もしそれが存在する場合には、エラストマーマトリックス１０の体積の約５％未満を構成する。別の実施形態においては、独立気泡孔は、もしそれが存在する場合には、エラストマーマトリックス１０の体積の約２％未満を構成する。独立気泡孔の存在は、エラストマーマトリックス１０を通る流体の体積流量の低下に対してそれらが及ぼす影響により、及び／又はエラストマーマトリックス１０中への細胞の内方成長及び増殖の減少として、指摘することができる。
【００５５】
別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０は、網状化されている。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０は、実質的に網状化されている。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０は、完全に網状化されている。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の多くの気泡壁２２が除去されている。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の大半の気泡壁２２が除去されている。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０のほぼ全ての気泡壁２２が除去されている。
【００５６】
別の実施形態においては、網状化されているともいえる固相１２は、エラストマーマトリックスの境界部分以外には、顕著な末端部、隔離領域又は不連続部分が全くない、支柱１６及び交差点１８などの固形構造体の連続的な網状構造を含んでおり、この網状構造においては、網状構造内の１つの点から網状構造内の他のどの点まででも、固相１２の材料を通して、仮想線を完全にたどることができる。
【００５７】
別の実施形態においては、空隙相１４も間質性空間の連続的な網状構造、又は、気体若しくは液体用の相互連通流体通路である。この流体通路は、エラストマーマトリックス１０の固相１２の構造全体にわたって延びており、この構造によって画定され（又はこの構造を画定し）、その外側の表面全体へと続いている。他の実施形態においては、上述のように、空隙の網状構造において少なくとも１つの他の孔２０と連通していない閉塞箇所又は独立気泡孔は、ほんのわずかであるか、事実上ゼロであるか、皆無である。この空隙相の網状構造においても、網状構造内の１つの点から網状構造内の他のどの点まででも、空隙相１４を通して仮想線を完全にたどることができる。
【００５８】
本発明の目的に合わせて、ある実施形態においては、エラストマーマトリックス１０が適切なインビボ位置に一定期間留まる場合に、固相１２の表面への細胞接着、前記表面での新生内膜形成、並びに空隙相１４の孔２０中への細胞及び組織の内方成長及び増殖が可能となる又は促進されるように、エラストマーマトリックス１０のミクロ構造を構築している。
【００５９】
別の実施形態においては、目的によっては線維化も含む前記細胞又は組織の内方成長及び増殖は、孔２０の外側層のみならず、エラストマーマトリックス１０の最深部及びかかるマトリックス全体で発生する又は促進される可能性がある。したがって、この実施形態においては、エラストマーマトリックス１０が占める空間は、エラストマー固相１２が占める空間を除いて、線維性組織、瘢痕組織又は他の組織という形態での、細胞及び組織の内方成長及び増殖によって、完全に満たされるようになる。別の実施形態においては、本発明の埋込み型装置は、例えば支持体となる微小血管系が長期間存在することによって、内方成長した組織が生きている状態で保たれるように機能する。
【００６０】
特に空隙相１４の形態に関し、この目的を達成するために、ある実施形態においては、連続相互連結孔によってエラストマーマトリックス１０を網状化している。特定の理論に拘泥するものではないが、この網状化により、細胞集団がエラストマーマトリックス１０の内部に留まるようになった後でさえも、細胞集団に栄養素を供給し、細胞集団から老廃物を除去することで細胞集団が存続するように、体液、例えば、血液によるエラストマーマトリックス１０内部の自然な灌注が可能になると考えられる。別の実施形態においては、特定の範囲の大きさの連続相互連結孔でエラストマーマトリックス１０を網状化する。別の実施形態においては、様々な範囲の大きさで分布する連続相互連結孔でエラストマーマトリックス１０を網状化する。
【００６１】
エラストマーマトリックス１０の、特に後述のパラメーターを含む各種物理的及び化学的パラメーターを選択して、エラストマーマトリックス１０が意図する特定の応用に応じて細胞の内方成長及び増殖を促進することが、目的とされている。
【００６２】
内部気泡への灌注を可能にするエラストマーマトリックス１０の構成は、流体透過性であり、気泡への灌注以外の目的で、例えば、薬剤などの医薬活性剤、又は他の生物学的に有用な物質の溶出のために、マトリックス内部を介した又はマトリックス内部への流体のアクセスも可能にする場合があることは理解されてしかるべきである。必要に応じて、かかる物質をエラストマーマトリックス１０の内部表面に固定することができる。
【００６３】
本発明の別の実施形態においては、気相１２を、送達可能な治療ガス、例えば、オゾンのような滅菌剤又は酸化窒素のような創傷治療薬で満たすこと又はそれらと接触させることができる。ただし、マクロ構造表面を、例えば生体吸収性膜で密封して、この膜が徐々に損なわれてガスを放出し局所的治療効果又は他の効果がもたらされるまでは、埋込まれた製品の内部にガスが収容されていることを条件とする。
【００６４】
本発明の有用な実施形態には、支柱１６、交差点１８及び孔２０の形状及び大きさがかなり異なっている図１に示すような、いくらかランダム化された構造、並びに、固相と空隙相の３次元的相互浸透性、構造上の複雑さ及び流体透過性の高さという先に記載した特徴も示す、より整然とした構造などがある。より整然とした構造は、後でさらに説明するように、本発明のプロセスで製造することができる。
【００６５】
多孔性
例えば、本明細書にて詳述されているように網状化後に圧縮成形及び／又は強化が施された網状エラストマーマトリックスに対して必要に応じて内部孔表面のコーティング又は層化が施される前の、エラストマーマトリックス１０の間隙空間によって提供される体積ということでは、網状化後に空隙相１４が構成しているのは、エラストマーマトリックス１０のわずか１０体積％（10% by volume）であってもよい。別の実施形態においては、空隙相１４が構成しているのは、エラストマーマトリックス１０のわずか２０体積％であってもよい。別の実施形態においては、空隙相１４が構成しているのは、エラストマーマトリックス１０のわずか３５体積％であってもよい。別の実施形態においては、空隙相１４が構成しているのは、エラストマーマトリックス１０のわずか５０体積％であってもよい。ある実施形態においては、空隙相１４の体積は、上述のように、エラストマーマトリックス１０の体積の約１０％〜約９９％である。別の実施形態においては、空隙相１４の体積は、上述のように、エラストマーマトリックス１０の体積の約２０％〜約９９％である。別の実施形態においては、空隙相１４の体積は、上述のように、エラストマーマトリックス１０の体積の約３０％〜約９７％である。別の実施形態においては、空隙相１４の体積は、上述のように、エラストマーマトリックス１０の体積の約５０％〜約９９％である。別の実施形態においては、空隙相１４の体積は、上述のように、エラストマーマトリックス１０の体積の約７０％〜約９９％である。別の実施形態においては、空隙相１４の体積は、エラストマーマトリックス１０の体積の約８０％〜約９８％である。別の実施形態においては、空隙相１４の体積は、エラストマーマトリックス１０の体積の約９０％〜約９８％である。
【００６６】
本明細書においては、孔が球形又はほぼ球形である場合、その最大横断寸法は、前記孔の直径と同等である。孔が非球形、例えば、楕円形又は四面体である場合、その最大横断寸法は、孔の１つの表面から他の表面へと至る孔内の最大距離、例えば、楕円形の孔では長径の長さと同等であり、又は、四面体の孔では最長辺の長さと同等である。本明細書においては、「平均直径又は他の最大横断寸法」は、球形又はほぼ球形の孔では数平均直径（number average diameter）を指し、又は、非球形の孔では数平均最大横断寸法(number average largest transverse dimension)を指す。
【００６７】
整形外科的応用などに関するある実施形態においては、細胞の内方成長及び増殖を促進するため及び充分な流体透過性を提供するため、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、少なくとも約１０μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、少なくとも約２０μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、少なくとも約５０μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、少なくとも約１００μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、少なくとも約１５０μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、少なくとも約２５０μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約２５０μｍよりも大きい。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、２５０μｍよりも大きい。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、少なくとも約４５０μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約４５０μｍよりも大きい。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、４５０μｍよりも大きい。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、少なくとも約５００μｍである。
【００６８】
整形外科的応用などに関する別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約６００μｍ以下である。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約５００μｍ以下である。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約４５０μｍ以下である。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約３５０μｍ以下である。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約２５０μｍ以下である。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約１５０μｍ以下である。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約２０μｍ以下である。
【００６９】
整形外科的応用などに関する別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約１０μｍ〜約５０μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約２０μｍ〜約１５０μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約１５０μｍ〜約２５０μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約２５０μｍ〜約５００μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約４５０μｍ〜約６００μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約１０μｍ〜約５００μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約２０μｍ〜約６００μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約５０μｍ〜約６００μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約１００μｍ〜約５００μｍである。別の実施形態においては、孔２０の平均直径又は他の最大横断寸法は、約１５０μｍ〜約３５０μｍである。
【００７０】
整形外科的応用などに関するある実施形態においては、細胞の内方成長及び増殖を促進するため及び充分な流体透過性を提供するため、エラストマーマトリックス１０の気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、少なくとも約１００μｍである。別の実施形態においては、その気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、少なくとも約１５０μｍである。別の実施形態においては、その気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、少なくとも約２００μｍである。別の実施形態においては、その気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、少なくとも約２５０μｍである。
【００７１】
整形外科的応用などに関する別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約１０００μｍ以下である。別の実施形態においては、その気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約８５０μｍ以下である。別の実施形態においては、その気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約４５０μｍ以下である。別の実施形態においては、その気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約７００μｍ以下である。別の実施形態においては、その気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約６５０μｍ以下である。
【００７２】
整形外科的応用などに関する別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約１００μｍ〜約１０００μｍである。別の実施形態においては、その気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約１５０μｍ〜約８５０μｍである。別の実施形態においては、その気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約２００μｍ〜約７００μｍである。別の実施形態においては、その気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約２５０μｍ〜約６５０μｍである。
【００７３】
別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０から製造された埋込み型装置は、単一の装置内に、例えば２０μｍの小さなものから、例えば５００μｍの大きなものまで、サイズの異なる孔を含んでいてもよい。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０から製造された埋込み型装置は、単一の装置内に、例えば１００μｍの小さなものから、例えば１０００μｍの大きなものまで、サイズの異なる気泡を含んでいてもよい。別の実施形態においては、そのような差異は、材料全体の断面のいたる所で又はある断面の小区分のいたる所で生じている場合がある。別の実施形態においては、そのような差異は、系統的漸進的移行という形で生じる。別の実施形態においては、そのような差異は、段階的に生じる。例えば、孔径分布は、埋込み型装置の一方の端では約２０μｍ〜約７０μｍとなり、前記装置の他方の端では約３００μｍ〜約５００μｍとなる可能性がある。孔径分布におけるこうした変動は、１つ以上の連続的な移行又は１つ以上の個別段階で起こる可能性がある。そのようにして孔径分布にばらつきが生じると、結果として、孔径が連続的に移行している領域又は個別段階的に移行している個所ができる。すなわち、ある孔径分布から別の孔径分布への移行は、単数又は複数の連続的な移行の場合はより漸進的なものとなりうるが、単数又は複数の個別段階の場合は、よりはっきり区別されたものになる場合がある。孔の配向については、同様の移行が孔の配向において生じる場合があり、その際には、断面のいたる所で又は断面の小区分のいたる所で、配向度の高い孔が、配向度の低い孔に又は配向度がほぼゼロの孔にまで移行する。エラストマーマトリックス１０から製造された埋込み型装置の断面のいたる所で孔径分布及び／又は孔の配向が異なることにより、細胞型、細胞接着、細胞の内方成長及び／又は細胞増殖における選好行動を考慮して装置を設計できる場合がある。あるいは、エラストマーマトリックス１０から製造された埋込み型装置の断面のいたる所で孔径分布及び／又は孔の配向が異なることにより、組織型、組織接着、組織内方成長及び／又は組織増殖における選好行動を考慮して装置を設計できる場合がある。
【００７４】
孔径分布により形成された構造の輪郭線に沿って及び前記輪郭線を介して、細胞が接着し、増殖し、分化することは、よく知られている。細胞配向及び細胞形態により、結果的に、実際の組織、例えば置換中の組織の解剖学的特徴を実質的に複製する又は模倣することができる、培養された又は新しく形成された組織が得られる。孔の配向には関係なく、連続的又は段階的な孔径分布のばらつきに起因するこの選択的な細胞形態及び配向は、事前に細胞を播種せずに埋込み型装置を組織の修復及び再生部位内に配置した際に生じる可能性がある。連続的又は段階的な孔径分布に起因するこの選択的な細胞形態及び配向は、埋込み型装置に対してインビトロでの細胞培養を行った後に、前記装置を、例えばヒトや動物などの患者の体内、組織修復及び再生部位に配置した際にも生じる可能性がある。このような、孔の配向には関係のない連続的又は段階的な孔径分布のばらつきは、多くの整形外科的応用において、特に、脊柱、肩、膝、手又は関節を包含する軟部組織の接合、修復、再生、増大及び／又は支持において、並びに人工器官の成長において、ＴＥ足場材の重要な特徴となる可能性がある。
【００７５】
サイズ及び形状
エラストマーマトリックス１０を、所望のサイズ及び形状で容易に製造することができる。例えば、切断、金型によるパンチング、レーザースライシング又は圧縮成形などによってバルクストック（梱包状態での保管品）を細かく分割することにより、バルクストックからの大量生産を行うのにエラストマーマトリックス１０が適していることは、本発明の利点である。ある実施形態においては、加熱面を利用してバルクストックを細かく分割することができる。エラストマーマトリックス１０の形状及び構成には広い範囲の差異が見られる場合があること、及び、かかる形状及び構成を所望の解剖学的形態に容易に適応させることが可能であることも、本発明のさらなる利点である。
【００７６】
エラストマーマトリックス１０のサイズ、形状、構成及び他の関連する詳細については、特定の応用若しくは患者に応じたカスタマイズ、又は大量生産に向けた標準化のいずれかが可能である。しかし、経済性を考慮すると、標準化が好ましい。この目的のために、さまざまなサイズと形状のエラストマー製埋込み型装置の小片を含むキットにて、エラストマーマトリックス１０を具体化することができる。また、本明細書において別途記載するように、また優先権主張の基礎となる出願において開示されているように、複数の、例えば、２個、３個又は４個の個別のエラストマーマトリックス１０を、個別のターゲット部位の治療に向けて協働的に機能するように、定寸若しくは成形、又は定寸と成形の両方を行った、単一の生物学的ターゲット部位用の埋込み型装置系として、使用することができる。
【００７７】
上記の手順を行う実施者は、外科医、他の医師若しくは獣医師又は研究者などであってもよく、そうした実施者は、その際に、例えば優先権主張の基礎となる出願に記載されているように、特定の治療に用いるのに利用可能な範囲から、１つ以上の埋込み型装置を選択してもよい。
【００７８】
例として挙げると、エラストマーマトリックス１０の最小寸法は最小で０．５ｍｍであってもよく、最大寸法は、最大で１００ｍｍ又はそれより大きくてもよい。しかし、ある実施形態においては、埋込みを目的としたそのような寸法のエラストマーマトリックス１０は、円筒状、棒状、管状若しくは細長い角柱状などのような細長い形状、又は折りたたまれた形状、コイル状、螺旋状又は他のよりコンパクトな形状を有することが考えられる。同様に、最小で０．５ｍｍという寸法は、細長い形状の横断寸法であってもよく、又は、リボン若しくはシート状の埋込み型装置の横断寸法であってもよい。
【００７９】
代替的な実施形態においては、３つの次元における寸法がほぼ等しい、球形、立方形、四面体形、ドーナツ形、又はその他の形状を有し、直径又は他の最大寸法が約０．５ｍｍ〜約５００ｍｍであるエラストマーマトリックス１０は、例えば、整形外科的応用部位において有用な場合がある。別の実施形態においては、そのような形状を有するエラストマーマトリックス１０は、直径又は他の最大寸法が約３ｍｍ〜約２０ｍｍである。
【００８０】
大半の埋込み型装置の応用先について、エラストマーマトリックス１０のマクロ構造のサイズとして、以下の実施形態が挙げられる：球体、立方体、ピラミッド体、四面体、円錐体、円筒体、台形体、平行六面体、楕円体、紡錘体、管又はスリーブなどのコンパクト形状、及びそれよりも規則性の低い多数の形状で、横断寸法が約１ｍｍ〜約２００ｍｍのもの（別の実施形態においては、これらの横断寸法は約５ｍｍ〜約１００ｍｍである）；並びに、厚さが約０．５〜約２０ｍｍ（別の実施形態においては、これらの厚さは約１〜約５ｍｍである）で、横方向寸法が約５〜約２００ｍｍ（別の実施形態においては、これらの横方向寸法は約１０〜約１００ｍｍである）のシート様又はストリップ様の形状。
【００８１】
整形外科的応用での治療に関しては、複雑でモデル化するのが難しい場合が多い整形外科的応用部位の形状に綿密に一致させる必要もなく効果的に埋込み型エラストマーマトリックス要素を使用できることは、本発明の利点である。したがって、ある実施形態においては、本発明の埋込み型エラストマーマトリックス要素は、例えば、優先権主張の基礎となる出願に記載されているように、かなり異なる、より単純な形状を有している。
【００８２】
さらにまた、ある実施形態においては、本発明の単数の埋込み型装置又は２つ以上使用する場合であれば複数の埋込み型装置は、インサイチュで充分に拡張した場合でさえも、整形外科的応用部位を完全に満たすものであってはならない。ある実施形態においては、本発明の充分に拡張した埋込み型装置は、その寸法が整形外科的応用部位よりも小さく、脈管化、細胞の内方成長及び増殖を確実にするために、並びに、埋込み型装置への血液用通路となる可能性を考慮して、整形外科的応用部位の内部に充分な空間を提供する。別の実施形態においては、本発明の充分に拡張した埋込み型装置は、整形外科的応用部位とほぼ同じ寸法である。別の実施形態においては、本発明の充分に拡張した埋込み型装置は、整形外科的応用部位よりも寸法が大きい。別の実施形態においては、本発明の充分に拡張した埋込み型装置は、整形外科的応用部位よりも体積が小さい。別の実施形態においては、本発明の充分に拡張した埋込み型装置は、整形外科的応用部位とほぼ同じ体積である。別の実施形態においては、本発明の充分に拡張した埋込み型装置は、整形外科的応用部位よりも体積が大きい。別の実施形態においては、本発明の拡張した埋込み型装置は、整形外科的応用部位に留置された後で、水分又は他の体液の吸収及び／又は吸着により、例えば、ある実施形態のある寸法においては最大１〜２０％、別の実施形態のある寸法においては最大１〜３０％、別の実施形態のある寸法においては最大１〜４０％に、膨張する場合がある。
【００８３】
埋込み型装置として有用な形状のいくつかは、ターゲットとなる整形外科的応用部位の一部分の輪郭に近似したものである場合がある。ある実施形態においては、埋込み型装置は、比較的単純な凸面の、皿様又は半球形又は半楕円形の形状と、さまざまな患者の複数のさまざまな部位を治療するのに適したサイズに成形される。
【００８４】
別の実施形態においては、埋込み時、その孔が生物学的流体、体液及び／又は組織により満たされる前に、整形外科的応用などを目的とする埋込み型装置が、それらが留置されている生物学的部位を完全に満たす、覆う又は埋めることがないこと、及び、必ずしもというわけではないが多くの場合に、埋込まれた個々のエラストマーマトリックス１０の少なくとも一つの寸法が、生物学部位への入口の内部でその生物学的部位の５０％以下であること又は修復若しくは置換されている損傷組織の５０％を超えていることが、意図されている。別の実施形態においては、上述の埋込まれた個々のエラストマーマトリックス１０の少なくとも一つの寸法は、生物学部位への入口の内部でその生物学的部位の７５％以下である又は修復若しくは置換されている損傷組織の７５％を超えている。別の実施形態においては、上述の埋込まれた個々のエラストマーマトリックス１０の少なくとも一つの寸法は、生物学部位への入口の内部でその生物学的部位の９５％以下である又は修復若しくは置換されている損傷組織の９５％を超えている。
【００８５】
別の実施形態においては、埋込み時、その孔が生物学的流体、体液及び／又は組織により満たされる前に、整形外科的応用などを目的とする埋込み型装置が、それらが留置されている生物学的部位をほぼ満たし、覆い又は埋め、及び、必ずしもというわけではないが多くの場合に、埋込まれた個々のエラストマーマトリックス１０は、少なくとも一つの寸法が生物学部位への入口の内側でその生物学的部位の約１００％以下であるか、又は修復若しくは置換されている損傷組織の１００％を覆っている。別の実施形態においては、上述の埋込まれた個々のエラストマーマトリックス１０は、少なくとも一つの寸法が生物学部位への入口の内部でその生物学的部位の約９８％以下であるか、又は修復若しくは置換されている損傷組織の９８％を覆っている。別の実施形態においては、上述の埋込まれた個々のエラストマーマトリックス１０は、少なくとも一つの寸法が生物学部位への入口の内部でその生物学的部位の約１０２％以下であるか、又は修復若しくは置換されている損傷組織の１０２％を覆っている。
【００８６】
別の実施形態においては、埋込み時、その孔が生物学的流体、体液及び／又は組織により満たされる前に、整形外科的応用などを目的とする埋込み型装置が、それらが留置されている生物学的部位を過剰に満たし、覆い又は埋め、及び、必ずしもというわけではないが多くの場合に、埋込まれた個々のエラストマーマトリックス１０は、少なくとも一つの寸法が生物学部位への入口の内部でその生物学的部位の約１０５％を超えているか、又は修復若しくは置換されている損傷組織の１０５％を覆っている。別の実施形態においては、上述の埋込まれた個々のエラストマーマトリックス１０は、少なくとも一つの寸法が生物学部位への入口の内部でその生物学的部位の約１２５％を超えているか、又は修復若しくは置換されている損傷組織の１２５％を覆っている。別の実施形態においては、上述の埋込まれた個々のエラストマーマトリックス１０は、少なくとも一つの寸法が生物学部位への入口の内部でその生物学的部位の約１５０％を超えているか、又は修復若しくは置換されている損傷組織の１５０％を覆っている。別の実施形態においては、上述の埋込まれた個々のエラストマーマトリックス１０は、少なくとも一つの寸法が生物学部位への入口の内部でその生物学的部位の約２００％を超えているか、又は修復若しくは置換されている損傷組織の２００％を覆っている。別の実施形態においては、上述の埋込まれた個々のエラストマーマトリックス１０は、少なくとも一つの寸法が生物学部位への入口の内部でその生物学的部位の約３００％を超えているか、又は修復若しくは置換されている損傷組織の３００％を覆っている。
【００８７】
本発明の実施において使用するある実施形態は、網状エラストマーマトリックス１０である。前記マトリックスは、弛緩形状から、例えばカテーテル、内視鏡、シリンジ、膀胱鏡、トロカールなどの送達装置又は他の適切な導入器具を介して送達するため、インビトロで送達するための第一のコンパクト形状へと、周辺条件下で、例えば２５℃で圧縮すること、及びその後に第二の作動形状へとインサイチュで拡張することができるように、充分な可撓性と弾性を有する、すなわち、弾性的に圧縮可能である。さらにまた、別の実施形態においては、エラストマーマトリックスは、当初の寸法の約５〜９５％に圧縮された（例えば、当初の寸法の約２０分の１９〜２０分の１に圧縮された）後に、本明細書に記載の弾性的圧縮可能性を有している。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスは、当初の寸法の約１０〜９０％に圧縮された（例えば、当初の寸法の約１０分の９〜１０分の１に圧縮された）後に、本明細書に記載の弾性的圧縮可能性を有している。本明細書においては、エラストマーマトリックス１０は、インビトロでの第二の作動形状が、少なくとも１つの寸法において弛緩形状のサイズの少なくとも約５０％である場合に「弾性的圧縮可能性」を有している、すなわち、「弾性的に圧縮可能」である。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の弾性的圧縮可能性は、インビトロでの第二の作動形状が、少なくとも１つの寸法において弛緩形状のサイズの少なくとも約８０％である、というものである。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の弾性的圧縮可能性は、インビトロでの第二の作動形状が、少なくとも１つの寸法において弛緩形状のサイズの少なくとも約９０％である、というものである。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の弾性的圧縮可能性は、インビトロでの第二の作動形状が、少なくとも１つの寸法において弛緩形状のサイズの少なくとも約９７％である、というものである。
【００８８】
別の実施形態においては、エラストマーマトリックスは、当初の体積の約５〜９５％に圧縮された（例えば、当初の体積の約２０分の１９〜２０分の１に圧縮された）後に、本明細書に記載の弾性的圧縮可能性を有している。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスは、当初の体積の約１０〜９０％に圧縮された（例えば、当初の体積の約１０分の９〜１０分の１に圧縮された）後に、本明細書に記載の弾性的圧縮可能性を有している。本明細書で使用する「体積」とは、エラストマーマトリックスの最外部の３次元的輪郭により描き出される（swept-out）体積である。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の弾力的圧縮可能性は、インビボでの第二の作動形状が、弛緩形状により占められる体積の少なくとも約５０％である、というものである。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の弾性的圧縮可能性は、インビボでの第二の作動形状が、弛緩形状により占められる体積の少なくとも約８０％である、というものである。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の弾性的圧縮可能性は、インビボでの第二の作動形状が、弛緩形状により占められる体積の少なくとも約９０％である、というものである。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の弾性的圧縮可能性は、インビボでの第二の作動形状が、弛緩形状のエラストマーマトリックスにより占められる体積の少なくとも約９７％を占める、というものである。
【００８９】
充分に特徴付けられたエラストマー及びエラストマー製埋込み型装置
ある実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の構造材料として、単独で又は配合物若しくは溶液中で組み合わせて使用するエラストマーは、適切な機械的特性を有する、充分な特徴付けを行った合成エラストマーポリマーであって、化学的、物理的又は生物学的特性に関して充分な特徴付けを行ったところ、生体耐久性であり、患者、特に哺乳動物及びとりわけヒトにおいて、インビボでの埋込み型装置として使用するのに適切であると考えられる、とされたポリマーである。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の構造材料として使用するエラストマーは、化学的、物理的及び生物学的特性に関して充分な特徴付けを行ったところ、生体耐久性であり、患者、特に哺乳動物及びとりわけヒトにおいて、インビボでの埋込み型装置として使用するのに適切であると考えられる、とされたエラストマーである。
【００９０】
エラストマーマトリックスの物理的特性
嵩密度は比重としても知られるが、エラストマーマトリックス１０、網状エラストマーマトリックス、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置及び／又は圧縮成形した網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の適切な嵩密度は、他の特性と矛盾しないものであれば、どのようなものでもよい。例えば、ある実施形態においては、ＡＳＴＭ規格Ｄ３５７４に記載の試験法に準拠して測定した嵩密度は、約０．００５ｇ／ｃｃ〜約０．９６ｇ／ｃｃ（約０．３１ｌｂ／ｆｔ３〜約６０ｌｂ／ｆｔ３）であってもよい。別の実施形態においては、嵩密度は、約０．０４８ｇ／ｃｃ〜約０．５６ｇ／ｃｃ（約３．０ｌｂ／ｆｔ３〜約３５ｌｂ／ｆｔ３）であってもよい。別の実施形態においては、嵩密度は、約０．００５ｇ／ｃｃ〜約０．１５ｇ／ｃｃ（約０．３１ｌｂ／ｆｔ３〜約９．４ｌｂ／ｆｔ３）であってもよい。別の実施形態においては、嵩密度は、約０．００８ｇ／ｃｃ〜約０．１２７ｇ／ｃｃ（約０．５ｌｂ／ｆｔ３〜約８ｌｂ／ｆｔ３）であってもよい。別の実施形態においては、嵩密度は、約０．０１５ｇ／ｃｃ〜約０．１１５ｇ／ｃｃ（約０．９３ｌｂ／ｆｔ３〜約７．２ｌｂ／ｆｔ３）であってもよい。別の実施形態においては、嵩密度は、約０．０２４ｇ／ｃｃ〜約０．１０４ｇ／ｃｃ（約１．５ｌｂ／ｆｔ３〜約６．５ｌｂ／ｆｔ３）であってもよい。
【００９１】
エラストマーマトリックス１０の適切な微視的表面積（microscopic surface area）は、他の特性と矛盾しないものであれば、どのようなものでもよい。当該分野の当業者は、例えば多孔質材料の露出面から、微視的表面積を、孔頻度すなわちリニアミリメートル当たりの孔の数から平常的手順により見積もることができ、μｍでの平均気泡側直径（average cell side diameter）から通常の手順により孔頻度を見積もることができる。
【００９２】
他の適切な物理的特性は、当業者には明らかであるか、又は明らかとなるであろう。
【００９３】
エラストマーマトリックスの機械的特性
ある実施形態においては、エラストマーマトリックス１０は、インビトロで自立及び独立するのに充分な構造的一体性を有している。しかし、別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０に、リブ又は支柱のような構造支持体を取り付けることができる。
【００９４】
網状エラストマーマトリックス１０は、その目的とする応用中及び必要とされる又は望ましいとされる後処理工程中に、小片若しくは微片の断裂、破壊、崩壊、寸断を、又は分解、脱落を伴うことなく、又はその構造的一体性を失うことなく、通常の手作業での又は機械での取扱いに耐え得るような充分な引張強度を有している。出発材料の引張強度は、エラストマーマトリックス１０の作製又は他の処理の妨げとなるほど高いものであってはならない。
【００９５】
したがって、例えば、ある実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の引張強度は、約７００ｋｇ／ｍ２〜約３５０，０００ｋｇ／ｍ２（約１ｐｓｉ〜約５００ｐｓｉ）であってもよい。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の引張強度は、約７００ｋｇ／ｍ２〜約７０，０００ｋｇ／ｍ２（約１ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉ）であってもよい。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の引張係数は、約７，０００ｋｇ／ｍ２〜約１４０，０００ｋｇ／ｍ２（約１０ｐｓｉ〜約２００ｐｓｉ）であってもよい。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の引張係数は、約１７，５００ｋｇ／ｍ２〜約７０，０００ｋｇ／ｍ２（約２５ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉ）であってもよい。
【００９６】
最大引張伸びが充分なものであることも望ましい。例えば、別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の最大引張伸びは、少なくとも約２５％である。別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の最大引張伸びは、少なくとも約２００％である。
【００９７】
ある実施形態においては、エラストマーマトリックス１０は、例えば、それぞれ最長１０分間にわたって７５％の圧縮歪みが加えられた状態から、ある実施形態においては９０秒以下、別の実施形態においては４０秒以下で９５％の回復というように、第一のコンパクトな形状から第二の作動形状へと短時間で拡張する。別の実施形態においては、第一のコンパクトな形状から第二の作動形状への拡張は、例えば、それぞれ最長３０分間にわたって７５％の圧縮歪みが加えられた状態から、ある実施形態においては１８０秒以下、別の実施形態においては９０秒以下、別の実施形態においては６０秒以下で９５％の回復というように、短時間に起こる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０は、最長３０分間にわたって７５％の圧縮歪みが加えられた後に、約１０分間で回復して、その弛緩形状によって占められていた体積の少なくとも９７％を占めるようになる。
【００９８】
ある実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の圧縮係数は、約７，０００ｋｇ／ｍ２〜約１４０，０００ｋｇ／ｍ２（約１０ｐｓｉ〜約２００ｐｓｉ）であってもよい。別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の圧縮係数は、約１７，５００ｋｇ／ｍ２〜約７０，０００ｋｇ／ｍ２（約２５ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉ）であってもよい。別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の圧縮強度は、５０％の圧縮歪みで、約７００ｋｇ／ｍ２〜約３５０，０００ｋｇ／ｍ２（約１ｐｓｉ〜約５００ｐｓｉ）であってもよい。別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の圧縮強度は、５０％の圧縮歪みで、約７００ｋｇ／ｍ２〜７０，０００ｋｇ／ｍ２（約１ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉ）であってもよい。別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の圧縮強度は、７５％の圧縮歪みで、約７，０００ｋｇ／ｍ２〜約４２０，０００ｋｇ／ｍ２（約１０ｐｓｉ〜約６００ｐｓｉ）であってもよい。別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の圧縮強度は、７５％の圧縮歪みで、約７，０００ｋｇ／ｍ２〜約１４０，０００ｋｇ／ｍ２（約１０ｐｓｉ〜約２００ｐｓｉ）であってもよい。
【００９９】
別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の圧縮永久歪みは、約２５℃でその厚さの５０％に圧縮された場合、すなわち、ＡＳＴＭのＤ３５７４に準拠した場合、約３０％以下である。別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の圧縮永久歪みは、約２０％以下である。別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の圧縮永久歪みは、約１０％以下である。別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の圧縮永久歪みは、約５％以下である。
【０１００】
別の実施形態においては、ＡＳＴＭ規格Ｄ３５７４に記載の試験法に準拠して測定した網状エラストマーマトリックス１０の引裂き強度は、約０．１８ｋｇ／リニアｃｍ〜約８．９０ｋｇ／リニアｃｍ（約１ｌｂｓ／リニアインチ〜約５０ｌｂｓ／リニアインチ）である。別の実施形態においては、ＡＳＴＭ規格Ｄ３５７４に記載の試験法に準拠して測定した網状エラストマーマトリックス１０の引裂き強度は、約０．１８ｋｇ／リニアｃｍ〜約１．７８ｋｇ／リニアｃｍ（約１ｌｂｓ／リニアインチ〜約１０ｌｂｓ／リニアインチ）である。
【０１０１】
別の実施形態においては、実施例５に記載の試験法に準拠して測定した網状エラストマーマトリックス１０の静的回復時間ｔ−９０％は、約５０秒〜約２，５００秒である。別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の静的回復時間ｔ−９０％は、約１００秒〜約２，０００秒である。別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０の静的回復時間ｔ−９０％は、約１２５秒〜約１，５００秒である。
【０１０２】
別の実施形態においては、実施例５に記載の試験法に準拠して、空気中、周波数１Ｈｚでの５，０００サイクルの後に測定した、網状エラストマーマトリックス１０の動的回復時間ｔ−９０％は、約５秒〜約２００秒である。別の実施形態においては、空気中、周波数１Ｈｚでの１００，０００サイクルの後に測定した網状エラストマーマトリックス１０の動的回復時間ｔ−９０％は、ある実施形態においては約４，０００秒未満であり、別の実施形態においては約１，７５０秒未満であり、別の実施形態においては約２００秒未満であり、別の実施形態においては約５０秒〜４，０００秒である。別の実施形態においては、水中、周波数１Ｈｚでの１００，０００サイクルの後に測定した網状エラストマーマトリックス１０の動的回復時間ｔ−９０％は、ある実施形態においては約３，０００秒未満であり、別の実施形態においては約１５００秒未満であり、別の実施形態においては約１００秒未満であり、別の実施形態においては約５０秒〜３，０００秒である。
【０１０３】
表１は、網状化後にアニーリングされた網状エラストマーマトリックスを含む網状エラストマーマトリックス１０の実施形態に適用可能な機械的特性及び他の特性をまとめたものである。その他の適切な機械的特性は、当業者には明らかであるか、又は明らかとなるであろう。
【０１０４】
【表１】
2009540923.tif 000003
【０１０５】
本明細書に記載の多孔質材料の機械的特性は、特に指示のない限り、“Standard Test Method for Flexible Cellular Materials - Slab, Bonded and Molded Urethane Foams”という名称を有するＡＳＴＭのＤ３５７４−０１、又は適切であることが当業者に知られている他の方法に従って確認することができる。
【０１０６】
さらにまた、エラストマーマトリックス１０に使用するエラストマーに、重合反応中よりはむしろ重合反応後に多孔性を付与する場合は、重合後の成形及び製作のために、良好な加工性も望まれる。例えば、ある実施形態においては、エラストマーマトリックス１０は、低粘着性である。
【０１０７】
生体耐久性及び生体適合性
ある実施形態においては、エラストマーには、患者、例えば、動物又はヒトにおける長期間の埋込みに適切なように、充分な生体耐久性がある。生体耐久性エラストマー及びエラストマーマトリックスは、生体耐久性に関する妥当な予想、すなわち、動物、例えば、哺乳動物中に埋込まれた際にエラストマーは、少なくとも２９日間にわたって安定性を示し続けるだろうという予想をもたらすような、化学的、物理的及び／又は生物学的特性を有している。長期埋込みの目的とする期間は、特定の応用に応じて異なっていてもよい。かなり長い期間の埋込みが求められる可能性のある応用先は多く、そのような応用先については、少なくとも６ヶ月、１２ヶ月若しくは２４ヶ月又は５年、又はそれ以上という長い期間にわたる生体耐久性が望まれる場合がある。特に有効なのは、患者の生存期間中は生体耐久性であるとも考えられるエラストマーである。例えば脊柱欠損を治療するためにエラストマーマトリックス１０のある実施形態の使用が予想される場合、そのような症状は、どちらかと言えば若いヒト患者、おそらくは３０代の患者に現れることがあるため、５０年を越える生体耐久性があると有利に働く場合がある。
【０１０８】
別の実施形態においては、埋込み期間は、少なくとも細胞の内方成長及び増殖が始まるのに充分な期間、例えば、少なくとも約４〜８週間となるであろう。別の実施形態においては、エラストマーには余すところのない充分な特徴付けが行われており、生体耐久性に関する妥当な予想、すなわち、埋込まれた際にエラストマーは、長期間にわたって安定性を示し続けるだろうという予想をもたらすような、化学的、物理的及び／又は生物学的特性をエラストマーが有していることが判明したことにより、エラストマーは長時間の埋込みに適切であると特徴付けられている。
【０１０９】
特定の理論に拘泥するものではないが、重合、架橋、発泡化及び網状化を含むプロセスによって形成されたエラストマーマトリックスの生体耐久性は、生体耐久性である出発成分の選択、及びエラストマーマトリックスがその成分の生体耐久性を保持するような、それらの成分の化学量論比を含むものである。例えば、エラストマーマトリックスの生体耐久性の促進は、例えば患者体液の温度及びｐＨで加水分解されやすい化学結合及びエステル基などの化学基の存在及び形成を最小限に抑えることにより、可能である。さらなる例としては、約２時間を越える硬化工程を架橋及び発泡化の後に実施して、エラストマーマトリックス中の遊離アミン基の存在を最小限に抑えることもできる。また、例えば、混合、溶解、架橋及び／又は発泡化中に生じる可能性がある剪断又は熱エネルギーへの暴露により、エラストマーマトリックスの調製プロセス中に起りうる分解を、当業者に周知の方法によって最小限に抑えることも重要である。
【０１１０】
先に論じたように、生体耐久性エラストマー及びエラストマーマトリックスは、生物学的環境において長期間にわたって安定している。そのような製品は、その使用に見合った期間にわたって生物学的環境及び／又は身体的ストレスに曝された際に、その使用と関連する、破壊、分解、腐蝕の顕著な症状又は機械的特性の顕著な劣化を示すことはない。しかし、若干のひび割れ、亀裂又は強靭性及び補強性の損失――時には、ＥＳＣ又は環境ストレスクラッキングとも称する――は、本明細書に記載のように、多くの整形外科的使用及び他の使用とは関係がない場合がある。インビボでの多くの応用、例えば、エラストマーマトリックス１０を整形外科的応用部位で治療に使用する場合は、機械的ストレスへの暴露はたとえあったとしてもごくわずかなものであり、そのため、患者にとって重大な結果につながるような機械的故障が発生する可能性は低い。従って、ＥＳＣが存在しないことは、本発明が目的とする上記応用における適切なエラストマーの生体耐久性に対する必要条件とはなり得ない。というのは、エラストマー特性の重要性は、内皮化（endothielozation）、被膜形成、並びに細胞の内方成長及び増殖が進行するにつれて、低くなるからである。
【０１１１】
さらにまた、ある種の埋込みへの応用においては、エラストマーマトリックス１０は、時間の経過と共に、例えば、２週間〜１年の間に、組織若しくは瘢痕組織などにより周囲を覆われる若しくは周囲に被膜が形成されるようになること、又は、例えば、修復中の組織若しくは治療中の管腔内に組み込まれて完全に統合される若しくは生物学的に統合されるようになることが予想される。この状態では、エラストマーマトリックス１０の、移動性又は循環性の生物学的流体への暴露が減少する。したがって、望ましくない、有毒である恐れのある生成物が宿主生命体で生化学的に分解される又は放出される可能性は、なくなることはないとしても、低減するであろう。
【０１１２】
ある実施形態においては、エラストマーマトリックスは、エラストマーによりインビボで有害な反応が誘発されることが、たとえあったとしてもごくまれであるような、良好な生体適合性を伴う良好な生体耐久性を有する。この目的のため、本発明における使用に関する別の実施形態においては、目的とする埋込み部位に目的とする埋込み期間にわたって留置される場合に、そのような有害な反応又は作用をインビボで誘発させることが可能な生物学的に望ましくない又は有害な物質又は構造を含まないエラストマー又は他の材料が存在する。したがってそのようなエラストマーは、細胞毒素、突然変異原、発癌性物質及び／又は催奇形物質を完全に欠いているべきであるか、又は非常に低い、生物学的に許容可能な量でしか含有すべきでない。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の製作に使用するエラストマーの生体耐久性に関する生物学的特徴としては、生物学的分解に対する耐性と、細胞毒性、血液毒性、発癌性、突然変異原性若しくは催奇形性がないこと又は極めて低いことのうちの、少なくとも１つが挙げられる。
【０１１３】
エラストマーの重合、架橋及び発泡化に由来するエラストマーマトリックス
さらなる実施形態においては、本発明は、本明細書に記載のように、多孔質生体耐久性エラストマー並びにその重合、架橋及び発泡化プロセスであって生体耐久性網状エラストマーマトリックス１０を製造する際に使用可能なプロセスを提供する。別の実施形態においては、その後に網状化が続く。
【０１１４】
さらに詳しくは、別の実施形態においては、本発明は、生体耐久性エラストマーポリウレタンマトリックスの調製プロセスを提供する。かかるプロセスは、ポリカーボネートポリオール成分及びイソシアネート成分からマトリックスを重合、架橋及び発泡化により合成し、それにより孔を形成し、その後、発泡体を網状化して網状製品を提供するステップを含むものである。かかる製品は、ポリカーボネートポリウレタンと称される。ポリカーボネートポリウレタンは、例えば、ポリカーボネートポリオール成分のヒドロキシル基とイソシアネート成分のイソシアネート基とから形成されたウレタン基を含むポリマーである。この実施形態においては、かかるプロセスは、良好な生体耐久性という特徴を備えた網状エラストマー製品を提供するために、制御された化学的性質を利用する。本発明によると、その内部の生物学的に望ましくない又は毒性の構成物質を回避するという化学的性質を利用して重合を行い、発泡製品を提供する。
【０１１５】
ある実施形態においては、前記プロセスは、１つの出発材料として、少なくとも１種のポリオール成分を利用する。本出願の目的上、「ポリオール成分」という用語は、平均して１分子当たり約２個のヒドロキシル基を含む分子、すなわち、二官能性ポリオール又はジオール、及び、平均して１分子当たり約２個よりも多いヒドロキシル基を含む分子、すなわち、ポリオール又は多官能性ポリオールを含むものである。代表的なポリオールは、平均して１分子当たり約２〜約５個のヒドロキシル基を含むことができる。ある実施形態においては、前記プロセスは、１つの出発材料として二官能性ポリオール成分を利用する。この実施形態においては、ジオールのヒドロキシル基官能性は約２であるため、いわゆる「軟質セグメント」に軟質セグメント架橋を提供することはない。別の実施形態においては、前記プロセスは、ポリオール成分の１つの出発材料として、多官能性ポリオール成分を充分な量で利用して、架橋程度が制御された軟質セグメント架橋を提供する。別の実施形態においては、前記プロセスは、充分な軟質セグメント架橋を提供して安定した発泡体をもたらす。別の実施形態においては、軟質セグメントは、ある実施形態においては約３５０〜約６，０００ダルトンであり、別の実施形態においては約４５０〜約４，０００ダルトンである、一般に比較的低分子量のポリオール成分から構成されている。したがって、これらのポリオールは一般に、液体又は低融点の固体である。この軟質セグメントポリオールの終端部には、第１級又は第２級のいずれかのヒドロキシル基が位置している。別の実施形態においては、軟質セグメントポリオール成分は、１分子当たり約２個のヒドロキシル基を有している。別の実施形態においては、軟質セグメントポリオール成分は、１分子当たりのヒドロキシル基が約２個よりも多い；ある種のポリオール分子が軟質セグメント架橋を与えるには、ポリオール分子１つ当たりのヒドロキシル基が２個よりも多いことが必要である。
【０１１６】
ある実施形態においては、ポリオール成分中の１分子当たりのヒドロキシル基数の平均は、約２である。別の実施形態においては、ポリオール成分中の１分子当たりのヒドロキシル基数の平均は、約２よりも多い。別の実施形態においては、ポリオール成分中の１分子当たりのヒドロキシル基数の平均は、２よりも多い。ある実施形態においては、ポリオール成分は、第３級炭素結合を含んでいる。ある実施形態においては、ポリオール成分は、複数の第３級炭素結合を含んでいる。
【０１１７】
ある実施形態においては、ポリオール成分は、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオール、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ（エーテル−コ−エステル）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（エステル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エステル−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エステル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（炭化水素−コ−シロキサン）ポリオール、又はそれらの混合物である。
【０１１８】
ポリエーテルタイプのポリオールは、例えば、グリコール又は多価アルコールと重合させたエチレンオキサイド又はプロピレンオキサイドなどのアルキレンオキサイドのオリゴマーであり、前記多価アルコールにより、結果としてヒドロキシル官能性が２よりも大きくなり、軟質セグメント架橋が可能になる。ポリエステルタイプのポリオールは、例えば、エチレングリコールアジペート、プロピレングリコールアジペート、ブチレングリコールアジペート、ジエチレングリコールアジペート、フタレート類、ポリカプロラクトン及びヒマシ油などの、カルボン酸とグリコール又はトリオールとの反応生成物のオリゴマーである。反応物に、ヒドロキシル官能性が２よりも大きいもの、例えば、多価アルコールが含まれる場合には、軟質セグメント架橋が可能である。
【０１１９】
ポリカーボネートタイプのポリオールは、カーボネートモノマーと、１種類の炭化水素ジオールとの反応、又は、ヒドロキシル基間の炭化水素鎖長がそれぞれ異なる複数のジオール、炭化水素ジオールに対しての反応の結果として得られるのが一般的である。隣接したカーボネート間の炭化水素鎖の長さは、元のジオールの炭化水素鎖長と同じである。例えば、１，６−ヘキサンジオールを炭酸水素ナトリウムなどのカーボネートと反応させて、ポリカーボネートタイプのポリオールである１，６−ヘキサンジオールカーボネートを形成することにより、二官能性ポリカーボネートポリオールを製造することが可能である。市販されている、この反応の生成物の分子量は、約５００〜約５，０００ダルトンとさまざまである。ポリカーボネートポリオールが２５℃で固体である場合は、さらなる処理の前に溶融させるのが一般的である。あるいは、ある実施形態においては、液状ポリカーボネートポリオール成分を、炭化水素ジオールの混合物、例えば、１，６−ヘキサンジオール、シクロヘキシルジメタノール及び１，４−ブタンジオールの３つ全て又はいずれか２つの成分の混合物から調製することができる。特定の理論に拘泥するものではないが、そのような炭化水素ジオールの混合物は、生成物であるポリカーボネートポリオール成分の結晶化度を崩壊させ、かかる成分を２５℃で液体にし、それによって、かかる成分を含む発泡体では、比較的軟質の発泡体が得られると考えられる。
【０１２０】
ポリカーボネートポリオールを製造するのに使用する反応物に、ヒドロキシル官能性が２よりも大きい反応物、例えば、多価アルコールが含まれる場合には、軟質セグメント架橋が可能である。１分子当たりのヒドロキシル基数の平均が２個よりも多いポリカーボネートポリオール、例えば、ポリカーボネートトリオールの作製は、ポリカーボネートポリオール成分の調製に、例えば、ヘキサントリオールを使用することにより可能である。液状ポリカーボネートトリオール成分を作製するために、他のヒドロキシル含有物質、例えば、シクロヘキシルトリメタノール及び／又はブタントリオールとの混合物を、ヘキサントリオールと共にカーボネートと反応させることができる。
【０１２１】
市販の炭化水素タイプのポリオールは、一般に、ジエンとビニルモノマーとのフリーラジカル重合の結果として得られるものであり、そのため、二官能性ヒドロキシル基末端物質であるのが一般的である。
【０１２２】
ポリシロキサンポリオールは、例えば、ヒドロキシル末端基を含む、ジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサン又はメチルフェニルシロキサンなどのアルキル及び／又はアリール置換シロキサンのオリゴマーである。１分子当たりのヒドロキシル基数の平均が２個よりも多いポリシロキサンポリオール、例えば、ポリシロキサントリオールの作製は、ポリシロキサンポリオール成分の調製に、例えば、メチルヒドロキシメチルシロキサンを使用することにより可能である。
【０１２３】
ある特定のタイプのポリオールを、単一モノマー単位から形成されるポリオールに限定する必要はない。例えば、ポリエーテルタイプのポリオールを、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドの混合物から形成することができる。
【０１２４】
また、別の実施形態においては、当業者に周知の方法により、前記ポリオールのいずれかからコポリマー又はコポリオールを形成することが可能である。したがって、以下の２成分ポリオールコポリマーを使用することができる：ポリ（エーテル−コ−エステル）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（エステル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エステル−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エステル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−シロキサン）ポリオール及びポリ（炭化水素−コ−シロキサン）ポリオール。例えば、エチレンオキサイドから形成したポリエーテル単位と、エチレングリコールアジペートを含むポリエステル単位とを共重合させて、ポリ（エーテル−コ−エステル）ポリオールを形成することができる。別の実施形態においては、コポリマーは、ポリ（エーテル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（炭化水素−コ−シロキサン）ポリオール又はそれらの混合物である。別の実施形態においては、コポリマーは、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（炭化水素−コ−シロキサン）ポリオール又はそれらの混合物である。別の実施形態においては、コポリマーは、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオールである。例えば、１，６−ヘキサンジオール、１，４−ブタンジオール及び炭化水素タイプのポリオールをカーボネートと重合させることにより、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオールを形成することが可能である。
【０１２５】
別の実施形態においては、ポリオール成分は、ポリエーテルポリオール、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ（エーテル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（炭化水素−コ−シロキサン）ポリオール又はそれらの混合物である。別の実施形態においては、ポリオール成分は、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（炭化水素−コ−シロキサン）ポリオール又はそれらの混合物である。別の実施形態においては、ポリオール成分は、ポリカーボネートポリオール、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（炭化水素−コ−シロキサン）ポリオール又はそれらの混合物である。別の実施形態においては、ポリオール成分は、ポリカーボネートポリオール、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−シロキサン）ポリオール又はそれらの混合物である。別の実施形態においては、ポリオール成分は、ポリカーボネートポリオールである。
【０１２６】
さらにまた、別の実施形態においては、ポリオールとコポリオールとの混合物、混和物及び／又は配合物を、本発明のエラストマーマトリックス中に使用することができる。別の実施形態においては、ポリオールの分子量はさまざまである。別の実施形態においては、ポリオールの官能性はさまざまである。
【０１２７】
別の実施形態においては、二官能性ポリカーボネートポリオール又は二官能性炭化水素ポリオールは、いずれもそれら自体では軟質セグメント架橋を誘導できないため、ヒドロキシル基の官能性が約２よりも大きい鎖延長剤成分を使用することで、より高い官能性を製剤中に導入する。別の実施形態においては、イソシアネート基の官能性が約２よりも大きいイソシアネート成分を使用することで、より高い官能性を導入する。
【０１２８】
例えば、Arch Chemicals, Inc.社（コネティカット州ノーウォーク）製のPOLY-CD CD220及びStahl USA, Inc.社（マサチューセッツ州ピーボディー）製のPC-1733などのような、分子量が約５００〜約５，０００ダルトンの市販のポリカーボネートジオールは、容易に入手可能である。市販の炭化水素ポリオールは、Sartomer社（ペンシルベニア州エクストン）から入手できる。市販のポリエーテルポリオールは容易に入手可能であり、例えば、BASF社（ミシガン州ワイアンドット）製のPLURACOLなど、例えば、官能性が３のPLURACOL GP430及びLUPRANOL系列製品、Dow Chemical Corp.社（ミシガン州ミッドランド）製のVORANOL、Bayer Corp.社（ドイツ国レバークーゼン）製及びHuntsman Corp.社（ミシガン州マディソンハイツ）製のBAYCOLL B、DESMOPHEN及びMULTRANOLなどがある。市販のポリエステルポリオールは容易に入手可能であり、例えば、BASF社製のLUPRAPHEN、Dow社製のTONEポリカプロラクトン及びVORANOL、Bayer社製及びHuntsman社製のBAYCOLL A及びDESMOPHEN Uシリーズなどがある。市販のポリシロキサンポリオールは、例えばDow社などから容易に入手可能である。
【０１２９】
前記のプロセスはまた、少なくとも１種のイソシアネート成分及び必要に応じて少なくとも１種の鎖延長剤成分を使用して、いわゆる「硬質セグメント」を提供している。本出願の目的上、「イソシアネート成分」という用語は、平均して１分子当たり約２個のイソシアネート基を含む分子、及び、平均して１分子当たり約２個よりも多いイソシアネート基を含む分子を含むものである。イソシアネート成分のイソシアネート基は、他の構成成分の反応性水素基、例えば、ポリオール成分、鎖延長剤、架橋剤及び／又は水のヒドロキシル基中の酸素と結合した水素及びアミン基中の窒素と結合した水素と反応する。
【０１３０】
ある実施形態においては、イソシアネート成分中の１分子当たりのイソシアネート基数の平均は、約２である。別の実施形態においては、イソシアネート成分中の１分子当たりのイソシアネート基数の平均は、約２よりも多い。別の実施形態においては、イソシアネート成分中の１分子当たりのイソシアネート基数の平均は、２よりも多い。
【０１３１】
当業者には周知の量であるイソシアネートインデックスは、反応に利用可能な製剤中のイソシアネート基の数と、前記製剤中の、こうしたイソシアネート基と反応可能な基の数との、例えば、ジオール、ポリオール成分、鎖延長剤及び水が存在するのであれば、その反応性基の数との、モル比である。ある実施形態においては、イソシアネートインデックスは、約０．９〜約１．１である。別の実施形態においては、イソシアネートインデックスは、約０．９〜約１．０２である。別の実施形態においては、イソシアネートインデックスは、約０．９８〜約１．０２である。別の実施形態においては、イソシアネートインデックスは、約０．９〜約１．０である。別の実施形態においては、イソシアネートインデックスは、約０．９〜約０．９８である。
【０１３２】
代表的なジイソシアネートとしては、脂肪族ジイソシアネート、芳香族基を含むイソシアネート、いわゆる「芳香族ジイソシアネート」、及びそれらの混合物がある。脂肪族ジイソシアネートとしては、テトラメチレンジイソシアネート、シクロヘキサン−１，２−ジイソシアネート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、メチレン−ビス−（ｐ−シクロヘキシルイソシアネート）（「Ｈ１２ＭＤＩ」）、及びそれらの混合物が挙げられる。芳香族ジイソシアネートとしては、ｐ−フェニレンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（「４，４’−ＭＤＩ」）、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（「２，４’−ＭＤＩ」）、２，４−トルエンジイソシアネート（「２，４−ＴＤＩ」）、２，６−トルエンジイソシアネート（「２，６−ＴＤＩ」）、ｍ−テトラメチルキシレンジイソシアネート、及びそれらの混合物がある。
【０１３３】
平均して１分子当たり約２よりも多いイソシアネート基を含む代表的なイソシアネート成分としては、Bayer社からDESMODUR N100として市販されている、約３個のイソシアネート基を含む、ヘキサメチレンジイソシアネートと水との付加物、及びBayer社からMONDUR N3390として市販されている、約３個のイソシアネート基を含む、ヘキサメチレンジイソシアネートのトリマーが挙げられる。
【０１３４】
ある実施形態においては、イソシアネート成分は、少なくとも約５重量％の２，４’−ＭＤＩとその残りの量の４，４’−ＭＤＩとからなる混合物を含有している。別の実施形態においては、イソシアネート成分は、少なくとも５重量％の２，４’−ＭＤＩとその残りの量の４，４’−ＭＤＩとからなる混合物を含有している。別の実施形態においては、イソシアネート成分は、約５〜約５０重量％の２，４’−ＭＤＩとその残りの量の４，４’−ＭＤＩとからなる混合物を含有している。別の実施形態においては、イソシアネート成分は、５〜約５０重量％の２，４’−ＭＤＩとその残りの量の４，４’−ＭＤＩとからなる混合物を含有している。別の実施形態においては、イソシアネート成分は、約５〜約４０重量％の２，４’−ＭＤＩとその残りの量の４，４’−ＭＤＩとからなる混合物を含有している。別の実施形態においては、イソシアネート成分は、５〜約４０重量％の２，４’−ＭＤＩとその残りの量の４，４’−ＭＤＩとからなる混合物を含有している。別の実施形態においては、イソシアネート成分は、５〜約３５重量％の２，４’−ＭＤＩとその残りの量の４，４’−ＭＤＩとからなる混合物を含有している。特定の理論に拘泥するものではないが、大量の２，４’−ＭＤＩを４，４’−ＭＤＩとの配合物に使用すると、不斉２，４’−ＭＤＩ構造から生じる硬質セグメントの結晶化の崩壊のため、より軟質のエラストマーマトリックスが得られると考えられている。
【０１３５】
適切なジイソシアネートとしては、Dow社製のISONATE 125M、PAPIシリーズの特定の製品及びDow社製のISONATE 50 OPなどのＭＤＩ；４，４’−ＭＤＩと２，４’−ＭＤＩとの混合物を含むジイソシアネート、例えば、それぞれHuntsman社製のRUBINATE 9433及びRUBINATE 9258、並びにBayer社製のMONDUR MRS 2及びMRS 20；ＴＤＩ、例えば、Lyondell Corp.社（テキサス州ヒューストン）製のものなど；Degussa社（ドイツ国）製のVESTAMATなどのイソホロンジイソシアネート；Bayer社製のDESMODUR WなどのＨ１２ＭＤＩ；並びにBASF社製の各種ジイソシアネートなどが挙げられる。
【０１３６】
平均して１分子当たり約２個よりも多いイソシアネート基を含む適切なイソシアネート成分としては、それぞれDow社から入手可能な以下の修飾したジフェニルメタンジイソシアネートタイプのものが挙げられる：イソシアネート基官能性が約３のISOBIND 1088；イソシアネート基官能性が約２．１のISONATE 143L；イソシアネート基官能性が約２．７のPAPI 27；イソシアネート基官能性が約２．３のPAPI 94；イソシアネート基官能性が約３のPAPI 580N；及びイソシアネート基官能性が約３．２のPAPI 20。
【０１３７】
代表的な鎖延長剤としては、ジオール、ジアミン、アルカノールアミン及びそれらの混合物がある。ある実施形態においては、鎖延長剤は、２〜１０個の炭素原子を有する脂肪族ジオールである。別の実施形態においては、ジオール鎖延長剤は、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール及びそれらの混合物から選択される。別の実施形態においては、鎖延長剤は、２〜１０個の炭素原子を有するジアミンである。別の実施形態においては、ジアミン鎖延長剤は、エチレンジアミン、１，３−ジアミノブタン、１，４−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサン、１，７−ジアミノヘプタン、１，８−ジアミノオクタン、イソホロンジアミン及びそれらの混合物から選択される。別の実施形態においては、鎖延長剤は、２〜１０個の炭素原子を有するアルカノールアミンである。別の実施形態においては、アルカノールアミン鎖延長剤は、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジメチルエタノールアミン、メチルジエタノールアミン、ジエチルエタノールアミン及びそれらの混合物から選択される。
【０１３８】
市販の鎖延長剤としては、Huntsman社から入手可能なJEFFAMINEシリーズのジアミン、トリアミン及びポリエーテルアミン、Creanova社製のVERSAMINイソホロンジアミン、Air Products Corp.社（ペンシルベニア州アレンタウン）から入手可能なVERSALINKシリーズのジアミン、Dow社から入手可能なエタノールアミン、ジエチルエタノールアミン及びイソプロパノールアミン、並びにBayer社製、BASF社製及びUOP Corp.社（イリノイ州デスプレーンズ）製の各種鎖延長剤が挙げられる。
【０１３９】
ある実施形態においては、少量の任意成分、例えば官能性が２よりも大きい多官能性ヒドロキシル化合物又は他の架橋剤、例えば、グリセリンが存在することで、架橋が可能になる。別の実施形態においては、任意成分としての多官能性架橋剤は、安定した発泡体、すなわち、泡がつぶれて非泡状になることのない発泡体を得るのにちょうど充分となる量で存在する。その他に、又はそれに加えて、脂肪族及び脂環式イソシアネートの多官能性付加物を使用して、芳香族イソシアネートと組み合わせて架橋を与えることもできる。その他に、又はそれに加えて、脂肪族及び脂環式イソシアネートの多官能性付加物を使用して脂肪族ジイソシアネートと組み合わせて架橋を与えることもできる。
【０１４０】
必要に応じて、プロセスには、例えば第３級アミンなどの発泡用触媒、例えばジブチル錫ジラウレートなどのゲル化用触媒及びそれらの混合物から選択された、少なくとも１種の触媒が、ある実施形態において用いられている。また、第３級アミン触媒がゲル化作用も有する可能性、すなわち、発泡用及びゲル化用触媒として作用する可能性があることは、当該技術において周知である。代表的な第３級アミン触媒としては、以下のものが挙げられる： Toyo Soda Co.社（日本国）製のTOTYCAT系列製品、Texaco Chemical Co.社（テキサス州オースティン）製のTEXACAT系列製品、Th. Goldschmidt Co.社（ドイツ国）製のKOSMOS及びTEGO系列製品、Rohm and Haas社（ペンシルベニア州フィラデルフィア）製のDMP系列製品、Kao Corp.社（日本国）製のKAO LIZER系列製品、並びにEnterprise Chemical Co.社（フロリダ州アルタモンテスプリングス）製のQUINCAT系列製品。代表的な有機錫触媒としては、Witco Corporation社（コネティカット州ミドルベリー）製のFOMREZ及びFOMREZ UL系列製品、Cosan Chemical Co.社（ニュージャージー州カールスタット）製のCOCURE及びCOSCAT系列製品、並びにAir Products社製のDABCO及びPOLYCAT系列製品などが挙げられる。
【０１４１】
ある実施形態においては、プロセスには少なくとも１種の界面活性剤が用いられている。代表的な界面活性剤としては、Goldschmidt社製のTEGOSTAB BF 2370、B-8300、B-8305及びB-5055、Dow Corning社（ミシガン州ミッドランド）製のDC 5241、並びに、Dow Corning社、Air Products社及びGeneral Electric社（ニューヨーク州ウォーターフォード）から入手可能なポリジメチルシロキサンタイプのような、他の非イオン性有機シリコーンなどが挙げられる。
【０１４２】
ある実施形態においては、プロセスには少なくとも１種の気泡開放剤（cell opener）が用いられている。代表的な気泡開放剤としては、Goldschmidt社製のORTEGOL 501が挙げられる。
【０１４３】
プレポリマー法及びワンショット法を含むアプローチにより、架橋ポリウレタンを調製してもよい。プレポリマーに関する実施形態は、以下の通りである。先ず、少なくとも１種のイソシアネート成分（例えば、ＭＤＩ）と、少なくとも１種の、官能性が２よりも大きい多官能性軟質セグメント物質（例えば、官能性が３のポリエーテル系軟質セグメント）とから、従来の方法によってプレポリマーを調製する。その後、前記プレポリマー、必要に応じて少なくとも１種の触媒（例えば、ジブチル錫ジラウレート）及び少なくとも１種の二官能性鎖延長剤（例えば、１，４−ブタンジオール）を混合槽内で混合して、混合物を硬化又は架橋させる。別の実施形態においては、型の中で架橋が生じる。別の実施形態においては、架橋及び発泡化、すなわち、孔の形成は、同時に生じる。別の実施形態においては、架橋及び発泡化は、型の中で同時に生じる。
【０１４４】
あるいは、いわゆる「ワンショット」アプローチを用いてもよい。ワンショットの実施形態は、別途プレポリマーを製造する工程を必要としない。ある実施形態においては、先の段落に記載のような出発材料を混合槽内で混合し、その後、発泡化し、架橋させる。別の実施形態においては、諸成分を、混合する前に加熱する。別の実施形態においては、諸成分を、混合しながら加熱する。別の実施形態においては、型の中で架橋が生じる。別の実施形態においては、架橋及び発泡化は同時に生じる。別の実施形態においては、架橋及び発泡は型の中で同時に生じる。別の実施形態においては、イソシアネート成分を除いた全ての成分を混合槽内で混合する。その後、イソシアネート成分を、例えば高速攪拌しながら加えると、結果として架橋と発泡化が起こる。別の実施形態においては、この発泡性混合物を型の中に流し入れ、泡を立たせる。
【０１４５】
別の実施形態においては、ポリオール成分をイソシアネート成分及び必要に応じて他の添加剤、例えば、粘度調整剤、界面活性剤及び／又は気泡開放剤と混合して、第一の液体を形成する。別の実施形態においては、ポリオール成分は、混合温度において液体である。別の実施形態においては、ポリオール成分は固体であり、そのため、ポリオール成分が混合の前に、例えば加熱により液化するように、混合温度を上昇させる。次に、発泡剤と必要に応じて添加剤、例えば、ゲル化用触媒及び／又は発泡用触媒とを混合することにより、第二の液体を形成する。その後、第一の液体と第二の液体とを混合槽内で混合してから、発泡化し、架橋させる。
【０１４６】
別の実施形態においては、本発明の処理法のいずれか又は全てを用いて、３．４ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０５４ｇ／ｃｃ）よりも高い密度の発泡体を作製してもよい。この実施形態においては、グリセリンなどの架橋剤を使用する；イソシアネート成分の官能性は２．０〜２．４である；イソシアネート成分は、基本的にＭＤＩからなる；及び４，４’−ＭＤＩの量は、イソシアネート成分の約５０重量％よりも多い。ポリオール成分の分子量は、約１，０００〜約２，０００ダルトンである。密度が３．４ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０５４ｇ／ｃｃ）よりも高い非網状発泡体を得るために、発泡剤、例えば水の量を調整する。発泡剤の量が少ないと、物質中の尿素結合の数が少なくなる場合がある。尿素結合が少ないことにより生じた、剛性及び／又は引張強度及び／又は圧縮強度におけるいかなる低下も、ブタンジオールなどの二官能性鎖延長剤を用いることにより、及び／又は発泡体の密度を高めることにより、及び／又は使用する架橋剤の量を増やすことにより、補うことができる。ある実施形態においては、架橋の程度を下げること、及び結果的に発泡体の強靭性及び／又は破断点伸びを増大させることで、より効率的な網状化が可能となっている。別の実施形態においては、発泡体材料の密度がより高くなると、結果として、１又は複数の網状化工程、例えば２つの網状化工程の突発的な衝撃に、よりよく耐えることができ、また、支柱１６に損傷が生じたとしても、それを最小限に抑えることができる。
【０１４７】
ある実施形態においては、本発明は、ポリカーボネートポリオール成分とイソシアネート成分という出発材料を主成分とする、網状化が可能な可撓性ポリウレタンの生体耐久性マトリックスを調製するプロセスを提供する。別の実施形態においては、弾性ポリウレタンマトリックスを製造するための多孔質生体耐久性エラストマーの重合プロセスを提供し、かかるプロセスは、ポリカーボネートポリオール成分と脂肪族イソシアネート成分、例えば、Ｈ１２ＭＤＩとを混合するステップを含んでいる。
【０１４８】
別の実施形態においては、発泡体には、イソシアヌレート結合が事実上含まれていない。別の実施形態においては、発泡体には、イソシアヌレート結合がない。別の実施形態においては、発泡体には、ビューレット結合が事実上含まれていない。別の実施形態においては、発泡体には、ビューレット結合がない。別の実施形態においては、発泡体には、アロファネート結合が事実上含まれていない。別の実施形態においては、発泡体には、アロファネート結合がない。別の実施形態においては、発泡体には、イソシアヌレート及びビューレット結合が事実上含まれていない。別の実施形態においては、発泡体には、イソシアヌレート及びビューレット結合がない。別の実施形態においては、発泡体には、イソシアヌレート及びアロファネート結合が事実上含まれていない。別の実施形態においては、発泡体には、イソシアヌレート及びアロファネート結合がない。別の実施形態においては、発泡体には、アロファネート及びビューレット結合が事実上含まれていない。別の実施形態においては、発泡体には、アロファネート及びビューレット結合がない。別の実施形態においては、発泡体には、アロファネート、ビューレット及びイソシアヌレート結合が事実上含まれていない。別の実施形態においては、発泡体には、アロファネート、ビューレット及びイソシアヌレート結合がない。特定の理論に拘泥するものではないが、アロファネート、ビューレット及び／又はイソシアヌレート結合が存在しないことにより、硬質セグメントの架橋が減少し、エラストマーマトリックスの可撓性が高まると考えられている。
【０１４９】
ある実施形態においては、安定した発泡体を得るのに役に立つ添加剤、例えば、界面活性剤及び触媒類を含有させることができる。各添加剤の機能性を維持しながらも、上記添加剤の量を望ましいとされる最少量に抑えることにより、製品の毒性に対する影響を制御することが可能である。
【０１５０】
ある実施形態においては、さまざまな密度、例えば、約０．００５〜約０．１５ｇ／ｃｃ（約０．３１〜約９．４ｌｂ／ｆｔ３）のエラストマーマトリックスを製造する。例えば、製剤中の発泡剤又は起泡剤の量、イソシアネートインデックス、イソシアネート成分の含有量、反応時の放熱（reaction exotherm）、及び／又は発泡環境の圧力によって、密度を制御する。
【０１５１】
代表的な発泡剤としては、水及び物理的発泡剤、例えば、炭化水素、エタノール及びアセトンなどの揮発性有機化学物質、並びに各種フルオロカーボン類及びそのより環境にやさしい代替物、例えば、ヒドロフルオロカーボン、クロロフルオロカーボン及びヒドロクロロフルオロカーボンなどが挙げられる。水とイソシアネート基との反応により二酸化炭素が発生し、これが発泡剤として機能する。また、水とフルオロカーボンとの組合せのような発泡剤の組合せも、ある実施形態においては使用可能である。別の実施形態においては、水を発泡剤として使用する。市販のフルオロカーボン系発泡剤は、Huntsman社、E.I. DuPont de Nemours and Co.社（デラウェア州ウィルミントン）、Allied Chemical社（ミネソタ州ミネアポリス）及びHoneywell社（ニュージャージー州モリスタウン）から入手可能である。
【０１５２】
本発明の目的上、発泡化及び架橋によってエラストマーマトリックスを作製するのに使用するポリオール成分（例えば、ポリカーボネートポリオール、ポリシロキサンポリオール）１００重量部（又は１００グラム）に対する、製剤中に存在する他の成分の量は、重量部にして、以下の通りである：イソシアネートインデックスが約０．８５〜約１．１０のイソシアネート成分（例えば、ＭＤＩ類、その混合物、Ｈ１２ＭＤＩ）が約１０〜約９０部（又はグラム）；発泡剤（例えば、水）が約０．５〜約６．０部（又はグラム）；発泡用触媒（例えば、第３級アミン）が約０．１〜約２．０部（又はグラム）；界面活性剤が約０．１〜約８．０部（又はグラム）；及び気泡開放剤が約０．１〜約８．０部（又はグラム）。もちろん、使用するイソシアネート成分の実際の量は、特定の製剤についてのイソシアネートインデックスの大きさに関連しており、かつ、それに左右される。また、発泡化及び架橋によってエラストマーマトリックスを作製するのに使用するポリオール成分１００重量部（又は１００グラム）に対する、以下の任意成分が製剤中に存在する場合のその量は、重量部にして、以下の通りである：鎖延長剤が最大約２０部（又はグラム）；架橋剤が最大約２０部（又はグラム）；ゲル化用触媒（例えば、錫を含む化合物）が最大約０．５部（又はグラム）；物理的発泡剤（例えば、炭化水素、エタノール、アセトン、フルオロカーボン）が最大約１０．０部（又はグラム）；及び粘度調整剤が最大約１５部（又はグラム）。
【０１５３】
別の実施形態においては、発泡化及び架橋によってエラストマーマトリックスを作製するのに使用するポリオール成分（例えば、ポリカーボネートポリオール、ポリシロキサンポリオール）１００重量部（又は１００グラム）に対する、製剤中に存在する他の成分の量は、重量部にして、以下の通りである：イソシアネートインデックスが、ある実施形態においては約０．８５〜約１．２、別の実施形態においては約０．８５〜約１．０１９のイソシアネート成分（例えば、ＭＤＩ類、その混合物、Ｈ１２ＭＤＩ）が約１０〜約９０部（又はグラム）；発泡剤（例えば、水）が約０．５〜約６．０部（又はグラム）；必要に応じて、発泡用触媒及び／又はゲル化用触媒などの触媒（例えば、第３級アミン）が約０．０５〜約３．０部（又はグラム）；界面活性剤が約０．１〜約８．０部（又はグラム）；必要に応じて、気泡開放剤が約０．１〜約８．０部（又はグラム）；必要に応じて、架橋剤、例えばグリセリンが約０．０５〜約８．０部（又はグラム）；及び必要に応じて、鎖延長剤、例えば１，４−ブタンジオールが約０．０５〜約８．０部（又はグラム）。
【０１５４】
例えば、ヒトの体温で許容可能な圧縮永久歪み、空気流、引張強度及び圧縮特性の試験を行うことにより、本発明の目的上適切な特性を備えていることが確認されたマトリックスは、その後、網状化が可能である。
【０１５５】
別の実施形態においては、ゲル化用触媒、例えば、錫触媒を省き、必要に応じて別の触媒、例えば第３級アミンで置き換えている。ある実施形態においては、第３級アミン触媒は、１種以上の非芳香族アミンを含んでいる。別の実施形態においては、第３級アミン触媒を使用する場合であればかかる触媒をポリマーに完全に反応させ、その残留物が生じないようにして、反応を行う。別の実施形態においては、ゲル化用触媒を省いて、代りに、発泡化温度を高くする。
【０１５６】
別の実施形態においては、生体耐久性及び生体適合性を高めるため、最終生成物であるエラストマーマトリックス中に生物学的に有害な物質又は生物学的攻撃に影響されやすい物質を存在させないように又はその存在を最小限に抑えるように、重合プロセス用の材料を選択する。
【０１５７】
本発明による代替的な調製の実施形態は、マトリックスを充分に架橋させた後に、例えば、洗浄、抽出又は溶融によって除去される水溶性の球体、充填剤又は粒子で、発泡剤としての水を部分的に又は全体的に置き換えることを伴うものである。
【０１５８】
本発明のプロセスのさらなる態様
ここで図２を参照すると、示された概略的ブロックフロー図は、本発明のプロセスの代替的実施形態の概観を示しており、かかるプロセスにより、生体耐久性で多孔質で網状化されたエラストマーマトリックス１０を含む埋込み型装置を、原料のエラストマー又はエラストマー試薬から、いくつかの異なるプロセスルートのいずれかによって調製することができる。
【０１５９】
第１のルートにおいては、本明細書に記載のように、本発明のプロセスによって調製したエラストマーに、例えばその製造中に用いた単数又は複数の発泡剤を使用して、複数の気泡を含ませる。詳細には、例えば、ポリオール成分、イソシアネート、必要に応じて架橋剤及び界面活性剤などのような所望の添加剤を含むことができる出発材料４０を使用して、合成工程４２で、顕著な発泡作用又は他の孔生成作用を備えた又は備えていない所望のエラストマーポリマーを合成する。所望の機械的特性が得られるように、並びに生体耐久性及び生体適合性が高くなるように、出発材料を選択する。その後、工程４８において、化学的性質及び純度、物理的及び機械的特性に関して、並びに、必要に応じて生物学的特徴に関しても、全て先に記載したように工程４２のエラストマーポリマー製品の特徴付けを行って、充分に特徴付けられたエラストマー５０を得る。必要に応じて、経路５１が示すように、特徴付けのデータを利用して工程４２を制御又は修正し、プロセス又は製品を向上させることができる。
【０１６０】
あるいは、充分に特徴付けられたエラストマー５０は、出発材料４０から作製され、販売業者６０によりプロセス用施設に供給される。そのようなエラストマーは、周知の方法によって合成され、その後、多孔質にされる。このタイプの代表的なエラストマーとしては、以下のものが挙げられる：BIONATE 80Aという芳香族ポリカーボネート−ウレタンエラストマー（カリフォルニア州バークレーのPolymer Technology Group Inc.社製）；CARBOTHANE PC 3575A という脂肪族ポリウレタンエラストマー（オハイオ州クリーブランドのNoveon Inc.社製）；CARBOSILというシリコーンポリカーボネートウレタン（Polymer Technology Group社製）；BIOSPANというセグメント化ポリウレタン（Polymer Technology Group社製）；並びに、CHRONOFLEX AL及びCHRONOFLEX C（マサチューセッツ州ウィルミントンのCardioTech International Inc.社製）。例えば、重合反応中又は重合後の工程中に使用する発泡剤により、エラストマー５０を多孔質にすることが可能である。重合後の工程（例えば、市販の代表的な単数又は複数のエラストマーを用いて開始する）においては、単数又は複数の発泡剤は、発泡ガスが発泡剤から放出されて、孔を含むエラストマーマトリックスが形成される前に、必要に応じて高温及び／又は高圧の影響下で、例えば、出発材料の内部への吸収及び／又はその上への吸着により、出発材料に入り込むことができる。ある実施形態においては、孔同士が相互連結されている。相互連結の量は、例えばポリマーに適用される温度、ポリマーに加えられる圧力、ポリマー中のガス濃度、ポリマー表面のガス濃度、ガス放出速度、及び／又はガス放出の形態によって、左右される可能性がある。
【０１６１】
望ましい場合であれば、工程５２において、出発材料４０中で使用するエラストマーポリマー試薬を選択して有害な副生成物及び残留物を回避し、必要ならば精製を行ってもよい。その後、工程５４のポリマー合成を、前記選択し精製した出発材料に対して実施し、有害な副生成物及び残留物の生成を回避する。次に、高品質で洗練された製品である、充分に特徴付けられたエラストマー５０の製造を促進するために、工程５４で製造したエラストマーポリマーに対して、先に工程４８について記載したように工程５６で特徴付けを行う。別の実施形態においては、高品質で洗練された製品である、充分に特徴付けられたエラストマー５０の製造を促進するために、経路５８が示すように、特徴付けの結果をプロセスの制御用にフィードバックする。
【０１６２】
ある実施形態においては、本発明は、生物医学的埋込みを目的として特別に設計されたポリマー要素を含む生体耐久性網状エラストマーマトリックスを提供する。前記エラストマーマトリックスは、生体耐久性ポリマー材料を含んでおり、ポリマーの化学変化、望ましくない副生成物の形成、及び望ましくない未反応出発材料を含む残留物を回避する単数又は複数のプロセスによって製造される。場合によっては、ポリウレタンを含み、既知の方法で作製された発泡体は、例えば、望ましくない未反応出発材料又は望ましくない副生成物が存在するなどの理由により、長期の血管内への応用、整形外科的応用及び関連する応用に好適とはいえないことがある。ある実施形態においては、市販の生体耐久性ポリマーエラストマー材料からエラストマーマトリックスを形成し、多孔質網状エラストマーマトリックスを形成する単数又は複数のプロセス中の、出発材料であるエラストマーの化学変化を回避する。
【０１６３】
別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の作製に使用するエラストマーの生体耐久性に関する化学的性質には、以下のうちの１つ以上が含まれる：良好な酸化安定性；例えば、ポリエーテル又はポリエステルポリオール成分をポリウレタンに組み込むことにより導入される場合のある、ある種のポリマー結合又は加水分解性エステル結合などの、生物学的分解を起こしやすい結合を含まない又は事実上含まないという化学的性質；比較的精錬又は精製され、有害な不純物、反応生成物、副生成物を含まない又は事実上含まない、化学的に充分に確定された生成物；オリゴマーなど；エラストマーが架橋されていない場合は、充分に確定された分子量；及び、もちろん、エラストマーが架橋されていない場合は、生体適合性溶媒中での溶解度。
【０１６４】
別の実施形態においては、固相１２のエラストマーの調製に使用するプロセスについての、エラストマーマトリックス１０の作製に用いるエラストマーの生体耐久性に関するプロセス関連特性には、以下のうちの１つ以上が含まれる：プロセスの再現性；生成物一貫性のためのプロセス制御；及び、有害な不純物、反応物、副生成物、オリゴマーなどの回避又は実質的な除去。
【０１６５】
以下で説明する本発明の孔形成、網状化及び他の重合後の処理は、ある実施形態においては、慎重に設計され、制御されている。この目的のため、ある実施形態においては、本発明のプロセスにより、出発材料の望ましい生体耐久特性へ悪影響を及ぼす望ましくない残留物が導入されるのが回避される。別の実施形態においては、出発材料にさらなる処理及び／又は特徴付けを行って、生体耐久性に関連する特性を増強、付与又は立証することができる。別の実施形態においては、本明細書の教示にしたがって、エラストマーの必須特性を適切なものとして特徴付けること、及び、プロセスの特徴を適合させ又は制御して、生体耐久性を増強することが可能である。
【０１６６】
マイクロ波の照射による、少なくとも部分的に網状化されたエラストマーマトリックスの形成
本発明の、少なくとも部分的に網状化されたエラストマーマトリックスを形成する別の方法は、マイクロ波照射技術を使用するものである。このプロセスにおいては、１００重量部のエラストマー材料、例えばポリカーボネートウレタン又はポリカーボネートウレタンウレアなどを出発材料として使用する。かかる出発材料は、ペレット状又はフレーク状の形態で提供されることが好ましい。例えば、押出し機、２軸スクリュー押出し機又はBrabender社製のPLASTOGRAPHなどの適切な溶融ブレンダー又はミキサーを用いて、前記エラストマー材料を、ある実施形態においては約２〜約７０重量部、別の実施形態においては約１０〜約３５重量部のより親水性の高いポリマー材料、例えば、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡ）、ポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）（ＥＶＡ）、ポリ（ビニルアルコール）又はそれらの混合物と、必要に応じて、混合、例えばブレンドして、混合物を形成する。前記ブレンダー又はミキサーに、スクリュー、パドル又は磁気攪拌機が装備されている場合がある。ある実施形態においては約０．１〜約２０重量部、別の実施形態においては約０．２５〜約５重量部の架橋剤も、混合中に添加する。別の実施形態においては約１〜約２０重量部、別の実施形態においては約５〜約１５重量部の単数又は複数の発泡剤も、混合中に添加する。別の実施形態においては、架橋剤及び単数又は複数の発泡剤も、混合中に添加する。
【０１６７】
結果として得られた混合物を、ある実施形態においては約２．２〜約６．０ギガヘルツ（ＧＨｚ）、別の実施形態においては約２．４５ＧＨｚ、又は別の実施形態においては約５．８ＧＨｚの周波数で発生させたマイクロ波を用いて密閉チャンバー中で加熱して、内部連結孔及び内部連通孔を備えた、発泡化及び少なくとも部分的な網状化が施されたエラストマーマトリックス構造を形成することができる。必要に応じて、マイクロ波照射を受ける同じ密閉チャンバー中で、前記混合物の、例えば、加熱又は対流加熱による、ある実施形態においては約７０℃〜約２２５℃、別のある実施形態においては約１００℃〜約１８０℃への加熱も行って、内部連結孔及び内部連通孔を備えた、発泡化及び少なくとも部分的な網状化が施されたエラストマーマトリックス構造の形成を支援する。したがって、もしそういうものが存在するのであれば、より親水性の高いポリマー材料がマイクロ波照射で容易に加熱される（amenable to heating）ものであると、それによってその材料を含む混合物の加熱と発泡化が促進されて、有利である。ある実施形態においては、より親水性の高いポリマー材料の誘電喪失及び／又は誘電正接が充分に高くなるように、その結果として、より親水性の高いポリマー材料が、使用されたマイクロ波照射周波数で容易に加熱されるように、より親水性の高いポリマー材料の選択を行う。
【０１６８】
このプロセスはバッチ処理でも連続処理でもよい。必要に応じて、形成したエラストマーマトリックスを後述のようにさらに網状化して、所望の透過性を得ることができる。
【０１６９】
本発明の他の実施形態によると、生体耐久性エラストマー材料は、ポリカーボネートポリウレタンウレア、ポリカーボネートポリウレアウレタン、ポリカーボネートポリウレタン、ポリカーボネートポリシロキサンポリウレタン、ポリカーボネートポリシロキサンポリウレタンウレア、ポリシロキサンポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタンウレア、ポリカーボネート炭化水素ポリウレタン、ポリカーボネート炭化水素ポリウレタンウレア、及びそれらの任意の混合物から選択される。特に興味深いのは、例えば、その化学的性質に良好な生体耐久特性が付随しているポリウレタンなどの熱可塑性エラストマーである。ある実施形態においては、そのような熱可塑性ポリウレタンエラストマーとしては、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエステルポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、炭化水素ポリウレタン（すなわち、平均して１分子当たり約２個のイソシアネート基を含む少なくとも１種のイソシアネート成分及び少なくとも１種のヒドロキシ末端炭化水素オリゴマー及び／又は炭化水素ポリマーから形成された熱可塑性エラストマーポリウレタン）、いわゆる「混合」軟質セグメントを有するポリウレタン、及びそれらの混合物が挙げられる。混合軟質セグメントポリウレタンは、当業者にとって周知であって、例としては、ポリカーボネート−ポリエステルポリウレタン、ポリカーボネート−ポリエーテルポリウレタン、ポリカーボネート−ポリシロキサンポリウレタン、ポリカーボネート−炭化水素ポリウレタン、ポリカーボネート−ポリシロキサン−炭化水素ポリウレタン、ポリエステル−ポリエーテルポリウレタン、ポリエステル−ポリシロキサン−ポリウレタン、ポリエステル−炭化水素ポリウレタン、ポリエーテル−ポリシロキサンポリウレタン、ポリエーテル−炭化水素ポリウレタン、ポリエーテル−ポリシロキサン−炭化水素ポリウレタン及びポリシロキサン−炭化水素ポリウレタンが挙げられる。別の実施形態においては、熱可塑性ポリウレタンエラストマーとしては、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、炭化水素ポリウレタン、こうした混合軟質セグメントを有するポリウレタン、及びそれらの混合物が挙げられる。別の実施形態においては、熱可塑性ポリウレタンエラストマーとしては、ポリカーボネートポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、炭化水素ポリウレタン、こうした混合軟質セグメントを有するポリウレタン、及びそれらの混合物が挙げられる。別の実施形態においては、熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、ポリカーボネートポリウレタン又はその混合物である。別の実施形態においては、熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、ポリシロキサンポリウレタン又はその混合物である。別の実施形態においては、熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、ポリシロキサンポリウレタン又はその混合物である。別の実施形態においては、熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、イソシアネート成分中の少なくとも１種のジイソシアネート、少なくとも１種の鎖延長剤、及び少なくとも１種のジオールを含んでおり、先に詳述したジイソシアネート、二官能性鎖延長剤類及びジオールのどの組合せから形成してもよい。
【０１７０】
ある実施形態においては、熱可塑性エラストマーの重量平均分子量は、約３０，０００〜約５００，０００ダルトンである。別の実施形態においては、熱可塑性エラストマーの重量平均分子量は、約５０，０００〜約２５０，０００ダルトンである。
【０１７１】
本明細書に記載のようにある実施形態において適切な特徴付けが行われている、本発明を実施するのに適切ないくつかの熱可塑性物質としては、以下のものが挙げられる：Pinchuk et al.が米国特許第５７４１３３１号明細書（並びにその分割米国特許第６１０２９３９号明細書及び第６１９７２４０号明細書）に記載しているような、交互になった第２級及び第４級炭素を含むポリオレフィンポリマー；Pinchuk et al.が米国特許出願公開第２００２／０１０７３３０（Ａ１）号明細書に記載しているような、エラストマーブロック、例えばポリオレフィンと、熱可塑性ブロック、例えばスチレンとを有するブロックコポリマー；Penhasiが米国特許出願公開第２００３／０２０８２５９（Ａ１）号明細書（特に文中の段落［００３５］を参照のこと）に記載しているような、熱可塑性セグメント化ポリエーテルエステル、熱可塑性ポリジメチルシロキサン、ジ−ブロックポリスチレンポリブタジエン、トリ−ブロックポリスチレンポリブタジエン、ポリ（アクリレンエーテルスルホン）−ポリ（アクリルカーボネート）ブロックコポリマー、ポリブタジエンとポリイソプレンのジ−ブロックコポリマー、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）のコポリマー、セグメント化ブロックコ−ポリスチレンポリエチレンオキサイド、ジ−ブロックコ−ポリスチレンポリエチレンオキサイド、及びトリ−ブロックコ−ポリスチレンポリエチレンオキサイド；Meijs et al.が米国特許第６３１３２５４号明細書に記載しているような、ポリエーテル及び／又はポリカーボネート成分と一緒にポリシロキサンを含む、混合軟質セグメントを有するポリウレタン；及び、DiDomenico et al.が米国特許第６１４９６７８号明細書、第６１１１０５２号明細書及び第５９８６０３４号明細書に記載しているようなポリウレタン。また、本発明の実施の際に使用するのに適しているのは、本明細書に記載の、本発明のプロセスで合成した新規又は既知のエラストマーである。別の実施形態においては、本発明の実施の際に使用する他の適切なエラストマーのブロック中に、必要に応じて治療剤を載荷してもよい。
【０１７２】
本発明の実施の際に使用するのに適したいくつかの市販の熱可塑性エラストマーとしては、The Polymer Technology Group Inc.社によりBIONATEという商標で供給されているポリカーボネートポリウレタンの系列製品が挙げられる。例えば、極めて充分な特徴付けが行われたグレードのポリカーボネートポリウレタンポリマーBIONATE 80A、55及び90は、処理加工が可能であって、良好な機械的特性を有し、細胞毒性がなく、突然変異原性がなく、発癌性がなく、非溶血性であると報告されている。本発明の実施の際に使用するのに適した別の市販のエラストマーは、CardioTech International, Inc.社から入手可能な、生体耐久性医薬品グレードのポリカーボネート芳香族ポリウレタン熱可塑性エラストマーであるCHRONOFLEX Cという系列製品である。本発明の実施の際に使用するのに適したさらに別の市販のエラストマーは、The Dow Chemical Company社（ミシガン州ミッドランド）により供給される熱可塑性ポリウレタンエラストマーであるPELLETHANEという系列製品の、具体的には2363シリーズの製品、より具体的には81A及び85Aと標示された製品である。これらの市販ポリウレタンポリマーは、直線状の、架橋されていないポリマーであり、そのため、容易に分析すること及び容易に特徴付けを行うことができる。
【０１７３】
エラストマーマトリックスの網状化
エラストマーマトリックス１０に、さまざまな後処理のいずれかを施して、その利用性を高めることが可能である。そうした後処理のいくつかについては本明細書に記載している。他のものについては、当業者であれば明らかであると思われる。ある実施形態においては、本発明のエラストマーマトリックス１０の網状化が、記載した製造プロセスの既に一部となっていない場合は、かかる網状化を利用して、既存の内部「窓」、すなわち、図１に示した残留気泡壁２２の少なくとも一部分を除去することができる。網状化には、多孔性と流体透過性を増大させる傾向がある。
【０１７４】
ある程度の気泡壁が破裂している多孔質又は発泡体材料は、一般に「連続気泡」材料又は発泡体として周知である。これに対し、「網状化された」又は「少なくとも部分的に網状化された」ものとして知られている多孔質材料は、独立した気泡のみで構成されている場合を除いて、同一の多孔質材料中に存在したであろう気泡壁の多く、すなわち、少なくとも約４０％が、少なくとも部分的に除去されている。網状化により気泡壁が少なくとも部分的に除去された場合、隣接する網状化された気泡同士がお互いの内部へと連続し、相互連結し、連通する。より多くの、すなわち、少なくとも約６５％の気泡壁が除去された多孔質材料は、「さらに網状化された」ものとして知られている。ほとんどの、すなわち、少なくとも約８０％の、又は実質的に全ての、すなわち、少なくとも約９０％の気泡壁が除去された場合、あとに残った多孔質材料は、それぞれ、「実質的に網状化された」又は「完全に網状化された」ものとして知られている。この技術の使用によると、網状材料又は発泡体が、少なくとも部分的に連続した相互連結気泡による網状構造を含んでいることは、理解されてしかるべきである。
【０１７５】
「網状化」とは、一般に、少なくとも部分的に気泡壁を除去するプロセスを指すものであって、圧砕プロセスにより気泡壁を単に破裂させること又は引き裂くことではない。また、圧砕は、望ましくない残骸を発生させ、こうした残骸をさらなる処理によって除去しなければならなくなる。別の実施形態においては、網状化プロセスは、気泡壁の少なくとも一部をほぼ完全に除去する。例えば、「溶媒網状化」又は「化学網状化」としてさまざまに知られている、気泡壁を少なくとも部分的に溶解して除去することにより；又は、「焼却網状化」、「熱的網状化」又は「衝撃網状化」としてさまざまに知られている、気泡壁を少なくとも部分的に溶融、焼却又は爆砕して除去することにより、網状化を行ってもよい。溶融した気泡壁から生じた溶融物を、支柱上に堆積させることができる。ある実施形態においては、そのような手順を本発明のプロセス中で使用して、エラストマーマトリックス１０を網状化することが可能である。別の実施形態においては、網状化の前に真空と接触させることによって、エラストマーマトリックス１０の孔内に封入された空気を全て抜いている。別の実施形態においては、複数の網状化工程で、網状化を行う。別の実施形態においては、２つの網状化工程が使用される。別の実施形態においては、最初の焼却網状化に続いて、２回目の焼却網状化を行う。別の実施形態においては、焼却網状化に続いて、化学網状化を行う。別の実施形態においては、化学網状化に続いて、焼却網状化を行う。別の実施形態においては、最初の化学網状化に続いて、２回目の化学網状化を行う。
【０１７６】
整形外科的応用などに関するある実施形態においては、エラストマーマトリックス１０を網状化して、相互連結した孔構造を提供することが可能であり、それらの孔は、平均直径又は他の最大横断寸法が少なくとも約１０μｍである。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が少なくとも約２０μｍの孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が少なくとも約５０μｍの孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が少なくとも約１５０μｍの孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が少なくとも約２５０μｍの孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が約２５０μｍよりも大きい孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が２５０μｍよりも大きい孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が少なくとも約４５０μｍの孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が約４５０μｍよりも大きい孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が４５０μｍよりも大きい孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が少なくとも約５００μｍの孔を提供することができる。
【０１７７】
整形外科的応用などに関する別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が約６００μｍ以下の孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が約４５０μｍ以下の孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が約２５０μｍ以下の孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が約１５０μｍ以下の孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が約２０μｍ以下の孔を提供することができる。
【０１７８】
整形外科的応用などに関する別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が約１０μｍ〜約５０μｍの孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が約２０μｍ〜約１５０μｍの孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が約１５０μｍ〜約２５０μｍの孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が約２５０μｍ〜約５００μｍの孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が約４５０μｍ〜約６００μｍの孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が約１０μｍ〜約５００μｍの孔を提供することができる。別の実施形態においては、エラストマーマトリックスを網状化して、平均直径又は他の最大横断寸法が約１０μｍ〜約６００μｍの孔を提供することができる。
【０１７９】
必要に応じて、網状エラストマーマトリックスを、例えば、溶媒抽出によって、網状化の前又は後に精製してもよい。ある実施形態においては、そのような溶媒抽出、例えばイロプロピルアルコールを用いるものなど、又は他の精製プロセスは、いずれも、本発明の目的を達成するには必要と思われるエラストマーマトリックスの機械的又は物理的特性に対して起こりうる悪影響を回避する又は最小限に抑えるために実施される、比較的穏やかなプロセスである。
【０１８０】
ある実施形態は、化学網状化を利用し、無機酸を含む酸浴でエラストマーマトリックスを網状化している。別の実施形態は、化学網状化を利用し、無機塩基を含む苛性浴でエラストマーマトリックスを網状化している。別の実施形態は、溶媒網状化を利用し、残留物を残さない揮発性溶媒をそのプロセスで使用している。別の実施形態は、２５℃よりも高い温度にて溶媒網状化を利用している。別の実施形態においては、ポリカーボネートポリウレタンを含むエラストマーマトリックスを、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡＣ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ｍ−ピロールとしても知られているＮ−メチル−２−ピロリドン、及びそれらの混合物から選択された溶媒で、溶媒網状化している。別の実施形態においては、ポリカーボネートポリウレタンを含むエラストマーマトリックスを、ＴＨＦで溶媒網状化している。別の実施形態においては、ポリカーボネートポリウレタンを含むエラストマーマトリックスを、Ｎ−メチル−２−ピロリドンで溶媒網状化している。別の実施形態においては、ポリカーボネートポリウレタンを含むエラストマーマトリックスを、強塩基で化学網状化している。別の実施形態においては、強塩基のｐＨは、少なくとも約９である。
【０１８１】
これらの化学網状化又は溶媒網状化の実施形態のいずれにおいても、網状化された発泡体を、必要に応じて洗浄することができる。これらの化学網状化又は溶媒網状化の実施形態のいずれにおいても、網状化された発泡体を、必要に応じて乾燥させることができる。
【０１８２】
ある実施形態においては、可燃性雰囲気、例えば水素と酸素の又はメタンと酸素の混合物に、例えばスパークで点火する、焼却網状化を利用できる。別の実施形態においては、焼却網状化を圧力チャンバー内で実施する。別の実施形態においては、水素、酸素又はそれらの混合物を導入する前に、少なくとも約２分間の排気によって圧力チャンバー内の圧力を大幅に、例えば約５０〜１５０ミリトール未満に下げる。別の実施形態においては、圧力チャンバー内の圧力を２サイクル以上で再度大幅に下げる。例えば、圧力を大幅に下げ、アルゴン又は窒素のような非反応性ガスを導入した後、水素、酸素又はそれらの混合物を導入する前に、圧力を再度大幅に下げる。網状化が生ずる温度は、例えば、チャンバーが維持される温度により及び／又はチャンバー内の水素／酸素比により影響を受ける可能性がある。別の実施形態においては、焼却網状化に続いて、アニーリングの時間となる。これらの焼却網状化の実施形態のいずれにおいても、網状化された発泡体を必要に応じて洗浄することができる。これらの焼却網状化の実施形態のいずれにおいても、網状化された発泡体を必要に応じて乾燥させることができる。
【０１８３】
ある実施形態においては、網状エラストマーマトリックスの流体、例えば液体に対する透過性は、網状エラストマーマトリックスの製造材料である網状化されていないマトリックスの流体透過性よりも高い。別の実施形態においては、マトリックス内部への細胞の内方成長及び増殖を促進するエラストマーマトリックスの構成（configuration）を提供するために網状化プロセスを実施する。別の実施形態においては、本明細書に記載のように、埋込み用に構成されたエラストマーマトリックス全体への細胞の内方成長及び増殖を促進するエラストマーマトリックスの構成を提供するために網状化プロセスを実施する。
【０１８４】
「構成する（configure）」という用語及びそれに類似した用語は、その用語の適用対象となるそれぞれの構造の配置、成形及び定寸を指すのに使用する。したがって、ある構造がある目的のために「構成されている（configured）」との言及は、関連する構造の全体的空間的な配置（geometry）又は構造の一部分が、前記目的に役立つように選択又は設計されていることを意図するものである。
【０１８５】
孔内特徴の付与
孔２０の内部では、エラストマーマトリックス１０は、必要に応じて、空隙又は上述のガス充填体積以外の特徴を有することが可能である。ある実施形態においては、エラストマーマトリックス１０は、その微細構造の一部として、本明細書において「孔内」特徴と称されるもの、すなわち、「孔の内部」に局在するエラストマーマトリックス１０の特徴をもつことができる。ある実施形態においては、孔２０の内部表面に「孔内コーティングを施して」、すなわち、コーティング又は処理を施して、ある程度の所望の特性、例えば、親水性をそれらの表面に付与してもよい。コーティング又は処理用の媒体は、有効成分を輸送又は結合する付加的な能力をもつことが可能であり、輸送又は結合の後、かかる有効成分を孔２０へ優先的に送達することができる。ある実施形態においては、このコーティング用媒体又は処理を使用して、例えば、優先権主張の基礎となる出願に記載されているように、孔の内部表面への物質の共有結合を促進することが可能である。別の実施形態においては、上記コーティングは、生分解性又は吸収性ポリマー及びヒドロキシアパタイトのような無機成分を含む。作製した網状エラストマーマトリックス１０に対する化学又は放射線処理により、エラストマーの固化中にエラストマーを親水性、例えば、水性環境に暴露させることにより、又は当業者に周知の他の手段により、親水性処理を実施することができる。
【０１８６】
さらにまた、生体適合性ポリマーフィルムの形成が可能となる適切な条件下で、液状コーティング溶液であるか又は溶融状態であるかのいずれかのフィルム形成性生体適合性ポリマーと接触させることによって、１以上のコーティングを孔内部に塗布することができる。ある実施形態においては、そのようなコーティングに使用するポリマーは、ワックス状又は粘着性にならないように充分に高い分子量を備えたフィルム形成性生体適合性ポリマーである。また、かかるポリマーは、当然、固相１２にも付着する。別の実施形態においては、結合強度は、網状エラストマーマトリックス１０の取扱い中又は展開中に、ポリマーフィルムがひび割れ又は剥離を起こさない程度のものである。
【０１８７】
適切な生体適合性ポリマーとしては、ポリアミド、ポリオレフィン（例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン）、非吸収性ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート）、及び生体吸収性脂肪族ポリエステル（例えば、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトンのホモポリマー及びコポリマー、並びにそれらの混合物）が挙げられる。また、生体適合性ポリマーとしては、フィルム形成性生体吸収性ポリマーが挙げられ、こうしたポリマーには、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルソエステル、アミド基を含有するポリオキサエステルなどのポリオキサエステル、ポリアミドエステル、ポリ無水物、ポリホスファゼン、生体分子及びそれらの混合物が含まれる。本発明の目的上、脂肪族ポリエステルとしては、ラクチド（乳酸ｄ−ラクチド、ｌ−ラクチド及びメソラクチドを含む）、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシ酪酸塩、ヒドロキシ吉草酸塩、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート（及びそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オンのポリマー及びコポリマー、並びにそれらの混合物が挙げられる。ある実施形態においては、例えばコラーゲン、エラスチンなどのバイオポリマーから、強化材を作製することができる。かかるバイオポリマーは、生分解性又は生体吸収性であってもよい。
【０１８８】
生体適合性ポリマーとしては、さらに、ポリウレタン、シリコーン、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエステル、ポリアルキルオキサイド（例えば、ポリエチレンオキサイド）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドンなどの、慢性的組織応答が比較的低いフィルム形成性生体耐久性ポリマー、並びに、ヒドロゲル、例えば、架橋されたポリビニルピロリドンとポリエステルから形成されたヒドロゲルなどがある。他のポリマーも、生体適合性ポリマーとして用いることができるが、その場合は、そうしたポリマーの溶解、硬化又は重合が可能であることが条件となる。そのようなポリマー及びコポリマーとしては、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−α−オレフィンコポリマー；アクリルポリマー（メタクリレートを含む）及びコポリマー；ポリ塩化ビニルなどのビニルハライドポリマー及びコポリマー；ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデンなどのポリビニリデンハライド；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン；ポリスチレンなどのポリビニル芳香族；ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル；ビニルモノマー同士のコポリマー及びビニルモノマーとα−オレフィンとのコポリマー、例えば、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー；アクリロニトリル−スチレンコポリマー；ＡＢＳ樹脂；ナイロン６６及びポリカプロラクタムなどのポリアミド；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セロファン；セルロース及びその誘導体、例えば、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース及びセルロースエーテル（例えば、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロース）；及びそれらの混合物がある。本発明の目的上、ポリアミドとしては、下記の一般式のポリアミドが挙げられる：
−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−  及び
−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）−
（式中、ｎは、約４〜約１３の整数であり；ｘは、約４〜約１２の整数であり；ｙは、約４〜約１６の整数である）。上に列挙した物質は、例示するためのものであって、限定するためのものではなことは、理解されてしかるべきである。
【０１８９】
網状エラストマーマトリックス１０から作製した装置には、治療薬又は薬剤などの医薬活性剤を必要に応じて含むポリマーを用いて、単純浸漬又はスプレーコーティングにより、コーティングが行われるのが一般的である。ある実施形態においては、コーティング剤は溶液であり、コーティング溶液中のポリマー含有量は約１〜約４０重量％である。別の実施形態においては、コーティング溶液中のポリマー含有量は、約１〜約２０重量％である。別の実施形態においては、コーティング溶液中のポリマー含有量は、約１〜約１０重量％である。
【０１９０】
コーティング溶液用の溶媒及び溶媒混合物の選択は、当業者には周知のように、とりわけ、適切な粘度バランスの保持、ポリマーの堆積量、固相１２を適切にコーティングするための溶媒の湿潤速度及び蒸発速度を考慮して行われる。ある実施形態においては、ポリマーがその溶媒に溶解可能であるような溶媒を選択する。別の実施形態においては、コーティングから溶媒をほぼ完全に除去する。別の実施形態においては、溶媒は、非毒性、非発癌性であり、環境にやさしいものである。粘度及び蒸発速度を制御するのに、混合溶媒系が有利に働く場合がある。いかなる場合でも、溶媒がコーティングポリマーと反応してはならない。溶媒としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：アセトン、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ＤＭＳＯ、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，２−トリクロロエタン（「ＴＣＥ」）、各種フレオン、ジオキサン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びＤＭＡＣ。
【０１９１】
別の実施形態においては、フィルム形成性コーティングポリマーは、溶融している熱可塑性ポリマーであり、エラストマーマトリックス１０の孔２０に入り込み、冷却又は凝固時に、エラストマーマトリックス１０の固体物質１２の少なくとも１部分上にコーティングを形成する。別の実施形態においては、溶融形態の熱可塑性コーティングポリマーの処理温度は、約６０℃よりも高い。別の実施形態においては、溶融形態の熱可塑性コーティングポリマーの処理温度は、約９０℃よりも高い。別の実施形態においては、溶融形態の熱可塑性コーティングポリマーの処理温度は、約１２０℃よりも高い。
【０１９２】
後ほどより詳細に説明する本発明のさらなる実施形態においては、エラストマーマトリックス１０の孔２０のいくつか又は全てを、細胞内方成長促進剤でコーティング又は充填する。別の実施形態においては、促進剤を発泡化させることが可能である。別の実施形態においては、促進剤をフィルム状にすることができる。エラストマーマトリックス１０のインビボでの細胞侵入を促進するため、促進剤は、生分解性又は吸収性物質であってもよい。促進剤としては、人体内で酵素による分解が可能な又は人体内で加水分解に不安定な天然物質、例えば、フィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、及び吸収性生体適合性多糖類、例えばキトサン、澱粉、脂肪酸（及びそのエステル）、グルコソ−グリカン及びヒアルロン酸などが挙げられる。いくつかの実施形態においては、先のセクションに記載のように、エラストマーマトリックス１０の孔表面のコーティング又は含浸を行っているが、生体適合性ポリマーの代わりに促進剤を用いているか、又は、生体適合性ポリマーに促進剤を添加して、細胞の内方成長及び増殖を促進している。
【０１９３】
ある実施形態においては、製品である「複合エラストマー製埋込み型装置」、すなわち、本明細書で使用されている網状エラストマーマトリックスとコーティングが、送達装置による送達、例えば、カテーテル、シリンジ又は内視鏡による送達が可能となるように、圧縮後も充分な弾性を確実に保持しているようにするために、上記コーティング又は含浸プロセスを実施する。そのような複合エラストマー製埋込み型装置のいくつかの実施形態を、上述のように他の物質もコラーゲンの代りに使用可能であるという了解のもとに、非限定的な例としてコラーゲンを参照しながら以下で説明する。
【０１９４】
本発明のある実施形態は、以下のステップを含む、複合エラストマー製埋込み型装置の調製プロセスである：
ａ）水性コラーゲンスラリーを、必要に応じて生体耐久性エラストマー製品である、エラストマーマトリックス１０などの網状化された多孔質エラストマーの孔中に浸潤させるステップ；及び
ｂ）水分を、必要に応じて凍結乾燥させることによって除去して、コラーゲンコーティングを提供するステップ（この場合、前記コラーゲンコーティングは、前記網状化された多孔質エラストマーの孔表面の少なくとも１部分上に、孔が相互連結した網状構造を必要に応じて含んでいる）。
【０１９５】
水性コラーゲンスラリー、懸濁液又は溶液をエラストマーマトリックスの孔内に、例えば、圧力により押し込むことによって、コラーゲンを浸潤させることができる。コラーゲンは、Ｉ型、II型若しくはIII型であっても、又はこれらの混合物であってもよい。ある実施形態においては、コラーゲン型としては、少なくとも９０％のコラーゲンＩ型を含んでいる。コラーゲン濃度は約０．３重量％〜約２．０重量％であり、スラリー、懸濁液又は溶液のｐＨは、凍結乾燥時に約２．６〜約５．０に調整されている。あるいは、エラストマーマトリックスをコラーゲンスラリー中に浸漬することによっても、コラーゲンを浸潤させることができる。
【０１９６】
コーティングを施していない網状エラストマーと比較すると、複合エラストマー製埋込み型装置は、体積がわずかに少ない空隙相１４を備えている可能性がある。ある実施形態においては、複合エラストマー製埋込み型装置は、線維芽細胞又は他の細胞の内方成長及び増殖のための、良好な流体透過性と充分な多孔性を保持している。
【０１９７】
必要に応じて、凍結乾燥させたコラーゲンを架橋させて、コラーゲンコーティングのインビボでの酵素分解速度を制御すること及び／又はコラーゲンコーティングのエラストマーマトリックス１０への結合能力を制御することができる。当業者に周知の方法、例えば、真空チャンバー内での加熱、ほぼ絶対乾燥状態の不活性ガス雰囲気中での加熱、コラーゲンをホルムアルデヒド蒸気に接触させること、又はグルタルアルデヒドの使用により、コラーゲンを架橋させることが可能である。特定の理論に拘泥するものではないが、複合エラストマー製埋込み型装置を埋め込んだ際に、線維芽細胞のような、コラーゲンに対し高親和性を有する組織形成性物質は、コーティングしていないマトリックスよりもコラーゲンに含浸したエラストマーマトリックス１０により容易に侵入すると考えられている。同様に特定の理論に拘泥するものではないが、コラーゲンが酵素により分解していくにつれて、新たな組織は、分解していくコラーゲンによって残された空隙に侵入してそこをふさぐともに、エラストマーマトリックス１０の他の利用可能な空間にも浸潤してそこをふさぐと考えられる。特定の理論に拘泥するものではないが、そのような、コラーゲンでコーティングした又はコラーゲンに含浸したエラストマーマトリックス１０は、エラストマーマトリックス１０の孔２０内部のコラーゲンの強化作用によって構造的一体性が提供され、この構造的一体性により各種形状のエラストマーマトリックス１０の剛性及び構造的安定性を高めることが可能であるため、さらに有利であると考えられている。
【０１９８】
コラーゲンでコーティングされた複合エラストマー製埋込み型装置の調製プロセスを、実施例３及び１２で例示している。他のプロセスについては、当業者であれば明らかであろう。
【０１９９】
コーティングした埋込み型装置
いくつかの応用においては、表面下にある孔の内部表面積にはもはや到達不可能であることから、マクロ表面積をより小さくするために、エラストマーマトリックス１０から作製した装置の、最外部表面又はマクロ表面の少なくとも一部をコーティングする又は融合することができる。特定の理論に拘泥するものではないが、このように表面積が減少したことで、送達装置内の長く蛇行した経路を介した送達及び輸送を、より予測可能でより容易なものにすることができると考えられている。表面コーティング又は融合は、「表面の多孔性」を変化させる、すなわち、表面に開口した孔のパーセンテージを少なくとも部分的に減少させる、又は、極限的には、コーティングした又は融合した表面の孔を完全に閉鎖する、すなわち、コーティングした又は融合した表面上に残存している孔がほぼゼロになるため、その表面は非多孔質となる。しかし、表面積コーティング又は融合を行っても、エラストマーマトリックス１０の内部の相互連結多孔質構造は、内部では又は他のコーティング又は融合を施していない表面上では、依然として開いた状態を保つことが可能である；例えば、コーティングした又は融合させた孔の一部分であって、表面上にない部分は、他の孔と相互連結したままであり、開いたままで残った表面は、細胞の内方成長及び増殖を助長することができる。ある実施形態においては、コーティングした表面とコーティングしていない表面は、お互いに対して直交する位置にある。別の実施形態においては、コーティングした表面とコーティングしていない表面は、お互いに対して斜角の位置にある。別の実施形態においては、コーティング表面とコーティングしていない表面は、隣接している。別の実施形態においては、コーティング表面とコーティングしていない表面は、隣接していない。別の実施形態においては、コーティング表面とコーティングしていない表面は、お互いに接触している。別の実施形態においては、コーティング表面とコーティングしていない表面は、お互いに接触していない。
【０２００】
他の応用においては、網状エラストマーマトリックス１０から作製した埋込み型装置のマクロ表面の１以上の面をコーティングする、融合させる又は溶融させることで、例えばアンカー又は縫合糸などの取付け手段への、その取付け効率を向上させて、取付け手段が埋込み型装置から抜け落ちないように又は引き抜かれないようにすることができる。特定の理論に拘泥するものではないが、埋込み型装置にマクロ表面を固定するさらなる接触を作り出すことは、上述のように、空隙を少なくして抵抗性を高めることで、抜落ち又は引抜きを抑制していると考えられる。
【０２０１】
数種の異なる方法で、エラストマーマトリックス１０のマクロ表面層の融合及び／又は選択的溶融を行うことができる。ある実施形態においては、エラストマーマトリックス１０のブロックを最終的な埋込み型装置を作製するためのサイズと形状に切断するのに使用するナイフ又はブレードを、例えば、実施例９に例示するように、高温に加熱することができる。別の実施形態においては、レーザー切断装置を使用して、所望の形状とサイズの装置を、それよりも大きいエラストマーマトリックス１０のブロックから切断し、そのプロセスにおいて、レーザービームと接触する表面を融合させる。別の実施形態においては、寒冷レーザー切断装置を使用して、所望のサイズと形状の装置を切断する。さらに別の実施形態においては、加熱した型を使用して、加熱圧縮法により、装置を所望のサイズと形状にすることができる。大きなブロックから切断した、ややオーバーサイズのエラストマーマトリックス１０を、加熱した型の中に入れることができる。例えば、実施例１０に例示するように、切断片上で型を閉じて、その全体的寸法を所望の形状とサイズに縮小し、加熱した型と接触している表面を融合させる。前述の実施形態の各々において、成形及び定寸のための処理温度は、ある実施形態においては、約１５℃よりも高い。別の実施形態においては、成形及び定寸のための処理温度は、約１００℃を越えている。別の実施形態においては、成形及び定寸のための処理温度は、約１３０℃を越えている。別の実施形態においては、マクロ表面の融合中は、融合させないマクロ表面の層及び／又は部分を覆うことにより、前記層及び／又は部分を暴露から保護する。
【０２０２】
マクロ表面上のコーティングは、生体適合性ポリマーから作製することが可能であり、かかるポリマーとしては、生分解性又は吸収性ポリマー及び非生分解性又は非吸収性ポリマーの両方を挙げることができる。適切な吸収性ポリマーとしては、先のセクションで開示した生体適合性ポリマーが挙げられる。物質を列挙するのは例示のためであって限定するためではないことは理解されてしかるべきである。ある実施形態においては、成形したエラストマーマトリックス上へ吸収性ポリマー溶融物であるコーティングを塗布することによって、表面孔を塞いでいる。エラストマーマトリックス及びコーティングは一体となって、装置を形成している。別の実施形態においては、成形したエラストマーマトリックス上へ吸収性ポリマー溶液であるコーティングを塗布することによって表面孔を塞ぎ、装置を形成している。別の実施形態においては、一体となったコーティング及びエラストマーマトリックスは、コーティングされていないエラストマーマトリックス単独の場合よりも大きい体積を占める。
【０２０３】
例えば、ポリマー又は医薬活性剤と混合したポリマーを含むコーティング溶液を浸漬又はスプレーすることによって、エラストマーマトリックス１０上にコーティングを塗布することが可能である。別の実施形態においては、コーティング溶液中のポリマー含有量は、約１重量％〜約４０重量％である。別の実施形態においては、コーティング溶液中のポリマー含有量は、約１重量％〜約２０重量％である。別の実施形態においては、コーティング溶液中のポリマー含有量は、約１重量％〜約１０重量％である。別の実施形態においては、マクロ表面の溶液コーティング中は、溶液コーティングを施さないマクロ表面の層及び／又は部分を覆うことにより、前記層及び／又は部分を暴露から保護する。例えば、先のセクション（すなわち、「孔内特性の付与」のセクション）にて論じた考察に基づき、コーティング溶液用の溶媒又は溶媒混合物を選択する。
【０２０４】
ある実施形態においては、フィルム形成性コーティングポリマーを溶融し、溶融したポリマーを、例えば、実施例１１に例示するように、浸漬コーティングによりエラストマーマトリックス１０上に塗布することによって、エラストマーマトリックス１０上にコーティングを塗布することが可能である。別の実施形態においては、フィルム形成性コーティングポリマーを溶融し、溶融したポリマーを、押出し又は同時押出しなどのプロセスにおいて、エラストマーマトリックス１０により形成されたマンドレル上へ溶融ポリマーの薄層として型を通じて塗布することによって、エラストマーマトリックス１０上にコーティングを塗布することが可能である。これらの実施形態のいずれにおいても、溶融ポリマーはマクロ表面をコーティングし、その表面の孔を埋める又は塞ぐが、その内部にかなりの深さまで浸透することはない。特定の理論に拘泥するものではないが、これは、溶融ポリマーの高粘度によるものと考えられる。したがって、マクロ表面から除去されたエラストマーマトリックスの部分及び溶融ポリマーと接触していないエラストマーマトリックスのマクロ表面の部分の網状化の性質は、維持される。冷却及び凝固時に、溶融ポリマーは、エラストマーマトリックス１０上に固形コーティングの層を形成する。ある実施形態においては、溶融熱可塑性コーティングポリマーの処理温度は、最低でも約６０℃である。別の実施形態においては、溶融熱可塑性コーティングポリマーの処理温度は、最低でも約９０℃よりも高い。別の実施形態においては、溶融熱可塑性コーティングポリマーの処理温度は、最低でも約１２０℃よりも高い。別の実施形態においては、マクロ表面の溶融コーティング中は、溶融コーティングを施さないマクロ表面の層及び／又は部分をで覆うことにより、前記層及び／又は部分を暴露から保護する。
【０２０５】
本発明の別の実施形態は、埋込み型装置の周囲に延びるスリーブとして構成された、前述のような、コラーゲンでコーティングした複合エラストマー製埋込み型装置を使用する。コラーゲンマトリックススリーブを、組織修復及び再生部位にその部位と隣接及び接触した状態で埋め込むことができる。そのような位置に置かれたコラーゲンマトリックススリーブは有用であって、エラストマーマトリックス１０の保持に役立ち、組織シールの形成を促進し、漏出防止の一助となる。エラストマーマトリックス１０中のコラーゲンの存在は、ある実施形態においては線維芽細胞のコラーゲンへの結合を高めることによって、細胞の内方成長及び増殖を高めること、機械的安定性を向上させることができる。コラーゲンの存在により、エラストマーマトリックス１０の相互連結孔のより早期の及び／又はより完全な浸潤への刺激を与えることができる。
【０２０６】
組織培養
本発明の生体耐久性網状エラストマーマトリックスは、構造タンパク質を分泌する細胞及び器官の機能を特徴付けるタンパク質を産生する細胞を含む細胞型を支持することができる。エラストマーマトリックスの、複数の細胞型の共在を促進する能力及びタンパク質分泌細胞を支持する能力は、インビトロ又はインビボでの器官成長における及び器官再建における、エラストマーマトリックスの利用可能性を実証するものである。また、生体耐久性網状エラストマーマトリックスを、多くの応用に向けた体内埋込み用のヒト細胞株のスケールアップにも用いることが可能であり、そうした多くの応用としては、以下のものの埋込みが挙げられる：線維芽細胞、軟骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、骨細胞、滑膜細胞、骨髄間質細胞、幹細胞、線維軟骨細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、含脂肪細胞、心筋細胞、筋細胞（myocytes）、ケラチン生成細胞、肝細胞、白血球、マクロファージ、内分泌細胞、泌尿生殖器細胞、リンパ管細胞、膵島細胞、筋細胞（muscle cells）、腸細胞、腎細胞（kidney cells）、血管細胞、甲状腺細胞、上皮小体細胞、副腎−視床下部−下垂体系の細胞、胆管細胞、卵巣又は精巣細胞、唾液分泌細胞、腎細胞（renal cells）、上皮細胞、神経細胞、幹細胞、前駆細胞、筋芽細胞及び腸細胞。
【０２０７】
エラストマーマトリックスに播種された細胞の埋込みを介して、新規組織を設計するためのアプローチを得ることができる（播種が行われるのは、埋込みの前か、埋込みと同時か、又は埋込みの後かのいずれかである）。この場合、エラストマーマトリックスは、埋め込んだ細胞を体の免疫系から保護するために閉鎖形式の構成であっても、又は新規細胞を体内に組み込めるように開放形式の構成であってもよい。したがって、別の実施形態においては、エラストマーマトリックスの患者への埋込みの前、埋込みと同時、又は埋込みの後に、エラストマーマトリックス上への細胞の組込み、すなわち、培養及び増殖を行ってもよい。
【０２０８】
ある実施形態においては、組織修復又は組織再生という明白な目的のために、生体耐久性網状エラストマーマトリックスから作製された埋込み型装置を必要に応じて送達装置を用いて患者に挿入する前に、前記装置にある種の細胞を播種して培養することができる。適切な培養培地中でストレス及び配向などの刺激を与えて又は与えずに、組織又は細胞培養を行う必要がある。細胞としては、線維芽細胞、軟骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、骨細胞、滑膜細胞、骨髄間質細胞、幹細胞、線維軟骨細胞、内皮細胞及び平滑筋細胞などが挙げられる。
【０２０９】
さまざまな形態、サイズ、形状及び配向の孔を有する生体耐久性網状エラストマーマトリックスの表面を、さまざまなタイプの細胞と共に培養して、特に整形外科的応用を、とりわけ、脊柱、肩、膝、手又は関節を包含する軟部組織の接合、修復、再生、増大及び／又は支持における、並びに人工器官の成長における応用を標的とした、細胞組織工学による埋込み型装置を開発してもよい。別の実施形態においては、類似した形態、サイズ、形状及び配向の孔を有する生体耐久性網状エラストマーマトリックスの全ての表面について、そのような培養を行ってもよい。
【０２１０】
他の実施形態においては、本発明の生体耐久性網状エラストマーマトリックスは、人工乳房、ペースメーカー筐体、ＬＶＡＤ嚢（LVAD bladder）の分野において、又は組織架橋マトリックスとして、応用可能である。
【０２１１】
医薬活性剤の送達
別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０をコーティングするのに使用するフィルム形成性ポリマーは、優先権主張の基礎となる出願に記載されているように、医薬活性剤、例えば薬物の、送達及び／又は制御放出のためのビヒクルを提供することができる。別の実施形態においては、医薬活性剤をエラストマーマトリックス１０のコーティングと混合し、前記コーティングに共有結合させ、前記コーティング上に吸着させ、及び／又は前記コーティング中に吸収させて、医薬組成物を提供する。別の実施形態においては、発泡体を形成するのに用いる成分、ポリマー及び／又は配合物は、医薬活性剤を含んでいる。こうした発泡体を形成するには、発泡体を形成する前に、前述の成分、ポリマー及び／又は配合物を医薬活性剤と混合するか、又は発泡体を形成した後に、医薬活性剤を発泡体に載荷する。
【０２１２】
ある実施形態においては、コーティングポリマーと医薬活性剤には、共通溶媒がある。これにより、溶液状のコーティングを提供することができる。別の実施形態においては、医薬活性剤は、コーティングポリマーを含む溶媒からなる溶液中に、固形分散体として存在可能である。
【０２１３】
１種以上の医薬活性剤と、発泡体を作製するのに使用するポリマー、溶媒又はポリマー−溶媒混合物とを混合することによって、医薬活性剤を含む網状エラストマーマトリックス１０を製剤化してもよく、また、前記マトリックスを発泡化してもよい。あるいは、ある実施形態においては、薬学的に許容可能な担体を使用して、発泡体上に医薬活性剤をコーティングすることができる。別の実施形態においては、溶融コーティングを使用する場合は、医薬活性剤はその有効性を事実上消失させることなく、溶融処理温度に耐える。
【０２１４】
１種以上の医薬活性剤を、網状エラストマーマトリックス１０のコーティングと混合する、前記コーティングに共有結合させる、前記コーティング上に吸着させる、及び／若しくは前記コーティング中に吸収させることにより、又は、医薬活性剤を別の疎水性又は親水性コーティング中に組み込むことにより、医薬活性剤を含む製剤を、１種以上の医薬活性剤から調製することができる。医薬活性剤は、液体、微粉固形物又は他の適切な物理的形状で存在可能である。必要に応じてではあるが、マトリックスは一般的に、１種以上の従来の添加剤、例えば、希釈剤、担体、賦形剤、安定剤などを含むことができる。
【０２１５】
別の実施形態においては、医薬活性剤の放出を遅らせるために、トップコーティングを塗布することが可能である。別の実施形態においては、トップコーティングを、第二の医薬活性剤送達用のマトリックスとして使用することができる。高速及び低速加水分解ポリマーの各層を含む層状コーティングを用いて、医薬活性剤の放出を段階的なものにすること、又は異なる層に入れた異なる医薬活性剤の放出を制御することができる。ポリマー配合物を用いて、異なる医薬活性剤の放出速度を制御すること、又はコーティング特性（例えば、弾力性、強靭性）と薬物送達特性（例えば、放出プロフィール）との所望のバランスを提供することもできる。溶媒溶解度が異なるポリマーを用いて、異なる医薬活性剤の送達に又は医薬活性剤の放出プロフィールの制御に使用可能な異なるポリマー層を構築することができる。
【０２１６】
存在する医薬活性剤の量は、使用する特定の医薬活性剤及び治療対象となる病状によって異なる。ある実施形態においては、医薬活性剤は有効量で存在する。別の実施形態においては、医薬活性剤の量は、コーティングの約０．０１重量％〜約６０重量％に相当する。別の実施形態においては、医薬活性剤の量は、コーティングの約０．０１重量％〜約４０重量％に相当する。別の実施形態においては、医薬活性剤の量は、コーティングの約０．１重量％〜約２０重量％に相当する。
【０２１７】
多種多様な医薬活性剤を、網状エラストマーマトリックスと一緒に使用することができる。一般に、本発明の医薬組成物を介して投与可能な医薬活性剤としては、治療薬又は医薬活性剤（核酸、タンパク質、脂質、及び炭水化物などが挙げられるが、これらに限定されない）であって、埋込み部位への塗布又は本発明の医薬組成物を介した投与に対して望ましい生理学的特性を有するものなどが挙げられるが、これらに限定されない。治療薬としては、以下のものなどが挙げられるが、これらに限定されない：抗生物質及び抗ウィルス剤などの抗感染薬；化学療法薬（例えば、抗癌剤）；拒絶反応抑制剤；鎮痛剤及び鎮痛用合剤（analgesic combinations）；抗炎症剤；ステロイドなどのホルモン；増殖因子（サイトカイン、ケモカイン及びインターロイキンなどが挙げられるが、これらに限定されない）及び他の天然由来又は遺伝子組換えタンパク質、多糖類、糖タンパク質及びリポタンパク質。これらの増殖因子は、R. G. Landes Company社が出版したThe Cellular and Molecular Basis of Bone Formation and Repair by Vicki Rosen and R. Scott Thiesに記載されており、かかる文献は、参照により本明細書に組み込まれる。それ以外の治療薬としては、トロンビン阻害剤、抗血栓剤、血栓溶解剤、線維素溶解剤、血管痙攣阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、血管拡張剤、血圧降下剤、抗菌剤、抗生物質、表面糖タンパク質受容体の阻害剤、抗血小板薬、細胞分裂抑制剤、微小管阻害剤、抗分泌薬、アクチン阻害剤、リモデリング阻害剤、アンチセンスヌクレオチド、代謝拮抗剤、抗増殖剤、抗癌化学療法薬、抗炎症ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、免疫抑制剤、成長ホルモン拮抗剤、増殖因子、ドーパミン作用薬、放射線治療薬、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリックス成分、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、遊離基捕捉剤、キレート剤、酸化防止剤、抗ポリメラーゼ、抗ウィルス剤、光線力学療法剤及び遺伝子療法剤などが挙げられる。
【０２１８】
加えて、各種タンパク質（短鎖ペプチドを含む）、増殖剤、走化性物質、増殖因子受容体又はセラミック粒子も、処理中に発泡体に添加すること、表面に吸着させること、又は発泡体の作製後に発泡体中に裏込め（back-fill）することができる。例えば、ある実施形態においては、生体適合性再吸収性合成ポリマー又はバイオポリマー（コラーゲン又はエラスチンなど）、生体適合性セラミック材料（ヒドロキシアパタイトなど）及びこれらの組合せで、発泡体の孔を部分的に又は完全に満たすことができ、また、発泡体の孔は、必要に応じて、装置を介して組織増殖を促進する物質も内包することができる。そうした組織増殖物質としては、自家移植骨片、同種移植骨片又は異種移植骨片、骨髄及び形態形成タンパク質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、バイオポリマーは、導電性若しくは走化性物質として、又は増殖因子の送達ビヒクルとして用いることもできる。例としては、組換えコラーゲン、動物由来コラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸が挙げられる。医薬活性コーティング又は表面処理も、前記物質の表面に存在していてもよい。例えば、生物活性ペプチド配列（ＲＧＤ）を表面上に結合させてタンパク質吸着及びその後の細胞組織結合を促進することも可能である。
【０２１９】
生物活性分子としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：タンパク質、コラーゲン（IV型及びXVIII型を含む）、線維状コラーゲン（Ｉ型、II型、III型、V型、XI型を含む）、ＦＡＣＩＴコラーゲン（IX型、XII型、XIV型）、他のコラーゲン（VI型、VII型、XIII型）、短鎖コラーゲン（VIII型、Ｘ型）、エラスチン、エンタクチン−１、フィブリリン、フィブロネクチン、線維素（fibrin）、フィブリノーゲン、フィブログリカン、フィブロモジュリン、フィブリン（fibulin）、グリピカン、ビトロネクチン、ラミニン、ニドゲン、マトリリン、パールカン、ヘパリン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、デコリン、フィラグリン、ケラチン、シンデカン、アグリン、インテグリン、アグレカン、ビグリカン、骨シアロタンパク質、軟骨基質タンパク質、Ｃａｔ−３０１プロテオグリカン、ＣＤ４４、コリンエステラーゼ、ＨＢ−ＧＡＭ、ヒアルロナン、ヒアルロナン結合性タンパク質、ムチン、オステオポンチン、プラスミノーゲン、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、レストリクチン（restrictin）、セルグリシン、テネイシン、トロンボスポンジン、組織型プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子、バーシカン、フォン・ヴィレブランド因子、デキストラン、アラビノガラクタン、キトサン、ポリアクチド−グリコリド、アルギン酸塩、プルラン、ゼラチン及びアルブミンがある。
【０２２０】
さらなる生物活性分子としては、免疫グロブリン（Ｉｇ；モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含む）、カドヘリン、インテグリン、セレクチン及びＨ−ＣＡＭスーパーファミリーのものを含む、細胞接着分子及びマトリックス細胞タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。例としては、ＡＭＯＧ、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ８、Ｃ−ＣＡＭ（ＣＥＬＬ−ＣＡＭ１０５）、細胞表面ガラクトシルトランスフェラーゼ、コネキシン、デスモコリン、デスモグレイン、ファシクリン、Ｆ１１、ＧＰＩｂ−ＩＸ複合体、細胞間接着分子、白血球共通抗原タンパク質チロシンホスフェート（ＬＣＡ、ＣＤ４５）、ＬＦＡ−１、ＬＦＡ−３、マンノース結合性タンパク質（ＭＢＰ）、ＭＴＪＣ１８、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、ニューロファシン、ニューログリアン、ニューロタクチン、ネトリン、ＰＥＣＡＭ−１、ＰＨ−２０、セマフォリン、ＴＡＧ−１、ＶＣＡＭ−１、ＳＰＡＲＣ／オステオネクチン、ＣＣＮ１（ＣＹＲ６１）、ＣＣＮ２（ＣＴＧＦ；結合組織増殖因子）、ＣＣＮ３（ＮＯＶ）、ＣＣＮ４（ＷＩＳＰ−１）、ＣＣＮ５（ＷＩＳＰ−２）、ＣＣＮ６（ＷＩＳＰ−３）、オクルディン及びクローディンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。増殖因子としては、ＢＭＰ（１−７）、ＢＭＰ様タンパク質（ＧＦＤ−５、−７、−８）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インシュリン、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−II）、インシュリン様増殖因子結合性タンパク質（ＩＧＦＢＰ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、マルチ−ＣＳＦ（II−３）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍増殖因子（ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−アルファ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、アンギオポイエチン、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ），インターロイキン、及び前述の因子と結合することが知られている受容体タンパク質又は他の分子などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。短鎖ペプチドとしては、ＲＧＤ、ＥＩＬＤＶ、ＲＧＤＳ、ＲＧＥＳ、ＲＦＤＳ、ＧＲＤＧＳ、ＧＲＧＳ、ＧＲＧＤＴＰ及びＱＰＰＲＡＲＩがあるなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない（１文字アミノ酸コードにより表記している）。
【０２２１】
圧縮成形
所望の又は標的とする範囲の埋込み型装置の性能を得るために、エラストマーマトリックス１０の化学的性質及び／又は処理を変化させることに加えて、網状化後の工程、例えば孔内特徴を付与すること（すでに論じている）を利用して、所望の又は標的とする範囲の埋込み型装置の性能を得ることもできる。網状化後に関する別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックスを圧縮成形プロセス中に、例えば、１次元圧縮、２次元圧縮、３次元圧縮など、少なくとも１つの次元において圧縮し、以下に詳述する強化材で強化する場合は、かかる強化材を封入する間、前記網状エラストマーマトリックスを圧縮されたままの状態で維持する。
【０２２２】
ある実施形態においては、装置の密度が約２．０ｌｂｓ／ｆｔ３〜約４．０ｌｂｓ／ｆｔ３（約０．０３２ｇ／ｃｃ〜約０．０６４ｇ／ｃｃ）となるように、埋込み型装置を網状エラストマーマトリックスから作製している。別の実施形態においては、装置の密度が約４．０ｌｂｓ／ｆｔ３〜約８．０ｌｂｓ／ｆｔ３（約０．０６４ｇ／ｃｃ〜約０．１２８ｇ／ｃｃ）となるように、埋込み型装置を作製している。別の実施形態においては、装置の密度が約２．５ｌｂｓ／ｆｔ３〜約２６ｌｂｓ／ｆｔ３（約０．０４０ｇ／ｃｃ〜約０．４１７ｇ／ｃｃ）となるように、埋込み型装置を作製している。
【０２２３】
ある実施形態においては、１つの次元において配向されたマトリックスから、埋込み型装置を作製している。別の実施形態においては、２つの次元において配向されたマトリックスから、埋込み型装置を作製している。別の実施形態においては、３つの次元において配向されたマトリックスから、埋込み型装置を作製している。別の実施形態においては、マトリックス中に好ましい配向は実質的に存在しない。別の実施形態においては、マトリックスの配向は、最初の発泡体の形成中に生じる。別の実施形態においては、マトリックスの配向は、網状化中に生じる。別の実施形態においては、マトリックスの配向は、例えば圧縮成形によるものなど、網状化後に発生しうる二次加工中に生じる。配向の結果は、配向方向において特性が増強されること及び／又は性能が向上することによって、はっきりと表れる。例えば、引張強度などの引張り特性は、起泡方向（foam rise direction）では増強可能である一方、起泡方向に直交する方向では、引張強度の変化はほんのわずかなものであるか、又は顕著な変化は何ら認められない。
【０２２４】
本明細書では圧縮成形と称するある二次加工方法においては、異なる温度を利用した、１次元、２次元又は３次元における高密度化及び／又は配向により、所望の向上した性能が得られる。ある実施形態においては、型を用いずに高密度化及び／又は配向を行うことができる。別の実施形態においては、型を用いることで高密度化及び／又は配向が促進される。以下に論じるように、高密度化及び／又は配向は、通常、２５℃よりも高い温度、例えば約１０５℃〜約１８０℃で、一定の時間にわたって実施され、その時間の長さは使用する温度によって異なる。別の実施形態においては、圧縮成形プロセスをバッチ処理にて実施する。別の実施形態においては、圧縮成形プロセスを連続処理にて実施する。
【０２２５】
「プレ成形品」とは、圧縮成形などの二次加工に用いるために網状エラストマーマトリックスのブロックから切断された又は機械切削された、成形済みで未圧縮の網状エラストマーマトリックスである。プレ成形品は、あらかじめ決められたサイズと形状をもつことができる。ある実施形態においては、プレ成形品のサイズと形状は、圧縮成形中に付与される最終的な又は所望の圧縮比によって決まる。
【０２２６】
型を用いる場合、型の空洞部は、円筒形、立方形、球形又は楕円形など、一定の形を有していてもよく、不定形であってもよい。網状化し架橋させた生体耐久性エラストマーポリカーボネートウレア−ウレタンマトリックスは、圧縮成形されると、高密度化及び／又は配向工程の最後には、型の表面形状にかなりの程度まで適合するようになる。
【０２２７】
圧縮成形プロセス中にその輪郭を、例えば、当初の形状及び／又はサイズから、最終的な形状及び／又はサイズへと変えられる型の中で、圧縮成形を実施することもできる。加熱又は負荷の適用により、この型の寸法を変化させること又は寸法変化を活性化することができる。そのような一例において、直径ｄ３を有する網状エラストマーマトリックスの円筒状に成形したプレ成形品を、ｄ３よりも大きい当初の直径ｄ１を有する薄肉ＰＴＦＥ（ポリ（テトラフルオロエチレン））製収縮包装管の内部に配置した。外部から熱及び／又は負荷を与えると、ＰＴＦＥ製収縮包装管は、その当初の直径ｄ１からそれよりも小さい最終直径ｄ２へと収縮した。直径ｄ３を有する円筒状プレ成形品を、ｄ２とほぼ等しい又は等しい最終直径まで圧縮した。圧縮した網状エラストマーマトリックスは、型の表面形状にかなりの程度まで適合した。この実施形態において前記型とは、熱で収縮したＰＴＦＥ管である。
【０２２８】
ある実施形態においては、圧縮成形により網状エラストマーマトリックスに付与されると考えられている高密度化及び／又は配向は、圧縮した網状エラストマーマトリックスの、機械的特性など、例えば、引張強度、引張係数、圧縮強度、圧縮係数、及び／又は引裂き強度などにおける、特性の増強及び／又は性能の向上をもたらす。別の実施形態においては、圧縮成形により網状エラストマーマトリックスに付与されると考えられている高密度化及び／又は配向は、送達、適合性、取扱性及び／又は組織治癒部位での充填に関連する性能の向上をもたらす。
【０２２９】
ある実施形態においては、圧縮成形中にプレ成形品の少なくとも１つの次元、例えば、円筒状プレ成形品の長さ及び／又は直径について、そのサイズを縮小する。型を利用して、その長さを実質的に変えずに円筒状プレ成形品の直径を縮小する非制限的な圧縮成形プロセスを、図３に示す。図３中では直径が６１ｍｍの、代表的な円筒状プレ成形品を、円筒状に成形した可撓性シート、例えば、薄いアルミニウム、スチール又はプラスチックのシートから形成した型の内部に入れることができる。シートの一方の端部を何らかの適切な方法で固定するが、他方の端部、テール部分は突出している。次いで、テール部分をシートの円筒状部分から引き離すように力を加えて、それによりシートの内径を縮小し、同時に、シート内部に保持されているプレ成形品の直径を図３に示すように縮小する。図３の、直径が６１ｍｍの代表的な円筒状プレ成形品を、図中に示すように、例えば４２ｍｍまで縮小することができる。この圧縮成形プロセスの間、型の内部表面は、テール部分が引っ張られる前に型の内部表面と接触していたプレ成形品の外側表面に向かって移動する又は位置を変えると考えられる。したがって、この圧縮成形プロセスを、「型壁移動式（moving mold wall）」圧縮成形プロセスと記載することもできる。
【０２３０】
別の実施形態においては、圧縮成形中にプレ成形品の１つの次元、例えば立方体の厚さ寸法は縮小するが、他の２つの次元は実質的に変化しないままである。これについては図４に示す。代表的な立方体状プレ成形品を、例えば、厚いアルミニウム、スチール又はプラスチックなどの、比較的剛性の２つの対向する型面で形成された型の内側に置くことができる。次いで、図４に示すように、かかる面を押して面同士が近づくように力を加えて、それにより、面と面の間に保持された立方体の厚さ寸法を縮小する。この圧縮成形プロセスの間、各面は、面同士が近づくように押圧されている間、面と接触するプレ成形品の外側表面に対して、静止状態に近い又は固定されていると考えられる。したがって、この圧縮成形プロセスを、「型壁固定式（fixed mold wall）」圧縮成形プロセスと記載することもできる。
【０２３１】
別の実施形態においては、圧縮成形時に発生するプレ成形品の体積におけるほぼ全ての変化は、１つの次元においてのみ発生する寸法の変化により説明できる。別の実施形態においては、圧縮成形時に発生するプレ成形品の体積における全ての変化は、１つの次元においてのみ発生する寸法の変化により説明できる。別の実施形態においては、圧縮成形時に発生するプレ成形品の体積におけるほぼ全ての変化は、厚さという次元においてのみ発生する寸法の変化により説明できる。別の実施形態においては、圧縮成形時に発生するプレ成形品の体積における全ての変化は、厚さという次元においてのみ発生する寸法の変化により説明できる。別の実施形態においては、圧縮成形時に発生するプレ成形品の体積におけるほぼ全ての変化は、長さ又は高さという次元においてのみ発生する寸法の変化により説明できる。別の実施形態においては、圧縮成形時に発生するプレ成形品の体積における全ての変化は、長さ又は高さという次元においてのみ発生する寸法の変化により説明できる。
【０２３２】
圧縮成形中に縮小する寸法の元の大きさの、圧縮成形後の最終寸法の大きさに対する比であると本明細書にて定義されている線形圧縮比は、約１．１〜約９．９である。別の実施形態においては、線形圧縮比は、約１．５〜約８．０である。別の実施形態においては、線形圧縮比は、約２．５〜約７．０である。別の実施形態においては、線形圧縮比は、約２．０〜約６．０である。
【０２３３】
圧縮成形中に縮小する寸法における縮小分を、線形圧縮歪み、すなわち、元の寸法に対する寸法の変化で表す場合は、線形圧縮歪みは、約３％〜約９７％である。別の実施形態においては、線形圧縮歪みは、約１５％〜約９５％である。別の実施形態においては、線形圧縮歪みは、約２５％〜約９０％である。別の実施形態においては、線形圧縮歪みは、約３０％〜約８５％である。別の実施形態においては、線形圧縮歪みは、約４０％〜約７５％である。
【０２３４】
別の実施形態においては、圧縮成形中に、円筒状プレ成形品の半径寸法を縮小する、すなわち、寸法の縮小が２方向で発生するように円周の長さを縮小する一方、残りの１方向では円筒の高さは実質的に変わらないままである。別の実施形態においては、圧縮成形中に、円筒状プレ成形品の半径寸法を縮小する一方、残りの１方向では、円筒の高さは変わらないままである。
【０２３５】
別の実施形態においては、圧縮成形時に発生するプレ成形品の体積におけるほぼ全ての変化は、２つの次元においてのみ発生する寸法の変化により説明できる。別の実施形態においては、圧縮成形時に発生するプレ成形品の体積における全ての変化は、２つの次元においてのみ発生する寸法の変化により説明できる。別の実施形態においては、圧縮成形時に発生するプレ成形品の体積におけるほぼ全ての変化は、半径という次元においてのみ発生する寸法の変化により説明できる。別の実施形態においては、圧縮成形時に発生するプレ成形品の体積における全ての変化は、半径という次元においてのみ発生する寸法の変化により説明できる。
【０２３６】
円筒状プレ成形品の半径の元の大きさの、圧縮成形後の最終半径の大きさに対する比であると本明細書にて定義されている半径圧縮比は、約１．２〜約６．７である。別の実施形態においては、半径圧縮比は、約１．５〜約６．０である。別の実施形態においては、半径圧縮比は、約２．５〜約６．０である。別の実施形態においては、半径圧縮比は、約２．０〜約５．０である。
【０２３７】
別の実施形態においては、円筒状プレ成形品の断面積の元の大きさの、圧縮成形後の最終断面積の大きさに対する比であると本明細書にて定義されている断面圧縮比は、約１．５〜約４７である。別の実施形態においては、断面圧縮比は、約１．５〜約２５である。別の実施形態においては、断面圧縮比は、約２．０〜約９．０である。別の実施形態においては、断面圧縮比は、約２．０〜約７．０である。
【０２３８】
円筒状プレ成形品の圧縮成形中に縮小する断面積における縮小分を、断面圧縮歪み、すなわち、元の断面積に対する断面積の変化で表す場合は、断面圧縮歪みは、約２５％〜約９０％である。別の実施形態においては、断面圧縮歪みは、約３３％〜約８８％である。別の実施形態においては、断面圧縮歪みは、約５０％〜約８８％である。
【０２３９】
本発明の生体耐久性網状エラストマーマトリックス材料の圧縮成形は、２５℃よりも高い温度で行われ、ある実施形態においては約１００℃〜約１９０℃、別の実施形態においては約１１０℃〜約１８０℃、又は別の実施形態においては約１２０℃〜約１４５℃で実施することができる。別の実施形態においては、圧縮成形プロセスを行う温度が上昇するにつれて、圧縮成形プロセスを行う時間が短くなる。圧縮成形時間は通常、約１０秒〜約１０時間である。別の実施形態においては、圧縮成形時間は、約３０秒〜約５時間である。別の実施形態においては、圧縮成形時間は、約３０秒〜約３時間である。圧縮成形プロセスを実施する温度が高くなるにつれて、圧縮成形の時間が短くなる。高い温度では、圧縮成形の時間を短くしなくてはならない。というのは、圧縮成形の時間が長いと網状エラストマーマトリックスが熱分解を起こす場合があるからである。例えば、ある実施形態においては、約１６０℃以上の温度では、圧縮成形時間は、ある実施形態においては約３０分以下、別の実施形態においては約１０分以下、又は別の実施形態においては約５分以下である。別の実施形態においては、約１５０℃、例えば、約１４５℃〜約１５５℃の温度では、圧縮成形時間は、ある実施形態においては約６０分以下、別の実施形態においては約２０分以下、又は別の実施形態においては約１０分以下である。別の実施形態においては、約１３０℃、例えば、約１２５℃〜約１３５℃の温度では、圧縮成形時間は、ある実施形態においては約２４０分以下、別の実施形態においては約１２０分以下、又は別の実施形態においては約３０分以下である。
【０２４０】
圧縮成形後、圧縮した網状エラストマーマトリックスの密度の、圧縮成形前の網状エラストマーマトリックスの密度に対する比は、約１．０５倍〜約２５倍の率で増加する可能性がある。別の実施形態においては、圧縮した網状エラストマーマトリックスの密度は、約１．２０倍〜約７．５倍の率で増加する可能性がある；例えば、当初の密度である３．５ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０５６ｇ／ｃｃ）から、ある実施形態においては圧縮成形後に密度が４．２ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０６７ｇ／ｃｃ）へと、又は別の実施形態においては圧縮成形後に密度が２６．３ｌｂｓ／ｆｔ３（０．４２１ｇ／ｃｃ）へと増加する可能性がある。別の実施形態においては、圧縮した網状エラストマーマトリックスの密度は、例えば、当初の密度である３．４ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０５４ｇ／ｃｃ）から圧縮成形後に密度が７．９ｌｂｓ／ｆｔ３（０．１２７ｇ／ｃｃ）へと増加する可能性がある。
【０２４１】
圧縮成形後、圧縮した網状エラストマーマトリックスの引張強度は、圧縮成形前の網状エラストマーマトリックスの引張強度と比べて、約１．０５倍〜約５．０倍の率で増加する可能性がある。別の実施形態においては、圧縮した網状エラストマーマトリックスの引張強度は、約１．２０倍〜約２．５倍の率で増加する可能性がある；例えば、当初の引張強度である５２ｐｓｉ（３６，４００ｋｇ／ｍ２）から、ある実施形態においては圧縮成形後に引張強度が６２．４ｐｓｉ（４３，７００ｋｇ／ｍ２）へと、又は別の実施形態においては圧縮成形後に１３０ｐｓｉ（９１，０００ｋｇ／ｍ２）へと増加する可能性がある。別の実施形態においては、圧縮した網状エラストマーマトリックスの引張強度は、例えば、当初の引張強度である５２ｐｓｉ（３６，４００ｋｇ／ｍ２）から圧縮成形後に１２０ｐｓｉ（８４，０００ｋｇ／ｍ２）へと増加する可能性がある。他の実施形態においては、引張強度の増加は、１次元、２次元又は３次元圧縮成形における好ましい配向の方向において発生する。
【０２４２】
圧縮成形後、圧縮した網状エラストマーマトリックスの圧縮強度は、圧縮成形前の網状エラストマーマトリックスの圧縮強度と比べて、約１．０５倍〜約４．５倍の率で増加する可能性がある。別の実施形態においては、圧縮した網状エラストマーマトリックスの圧縮強度は、約１．２０倍〜約３．５倍の率で増加する可能性がある；例えば、５０％の圧縮歪みでの当初の圧縮強度である２．４ｐｓｉ（１，７００ｋｇ／ｍ２）から、ある実施形態においては圧縮成形後に５０％の圧縮歪みで２．９ｐｓｉ（２，０００ｋｇ／ｍ２）へと、又は別の実施形態においては圧縮成形後に５０％の圧縮歪みで８．４ｐｓｉ（５，９００ｋｇ／ｍ２）へと増加する可能性がある。他の実施形態においては、圧縮強度の増加は、１次元、２次元又は３次元圧縮成形における好ましい配向の方向において発生する。
【０２４３】
圧縮成形後、圧縮した網状エラストマーマトリックスの透過性は、低下するのが普通である。そのため、圧縮した網状エラストマーマトリックスの組織の内方成長及び増殖をもたらす能力は潜在的に低下する。したがって、圧縮成形後に良好な透過性を維持するのは重要である。例えば、ある実施形態においては、少なくとも約４５０ダルシーという当初の網状エラストマーマトリックスの流体透過性は、かかる網状エラストマーマトリックスの圧縮成形後に断面積が約５０％減少した際に、最低約２５０ダルシーまで低下する。別の実施形態においては、少なくとも約４５０ダルシーという当初の網状エラストマーマトリックスの流体透過性は、かかる網状エラストマーマトリックスの圧縮成形後に断面積が約６０％減少した際に、最低約１００ダルシーまで低下する。別の実施形態においては、少なくとも約４５０ダルシーという当初の網状エラストマーマトリックスの流体透過性は、かかる網状エラストマーマトリックスの圧縮成形後に断面積が約８０％減少した際に、最低約２０ダルシーまで低下する。
【０２４４】
別の実施形態においては、約３００ダルシーという当初の網状エラストマーマトリックスの透過性は、かかる網状エラストマーマトリックスの圧縮成形後に断面積が約５０％減少した際に、最低約１００ダルシーまで低下する。別の実施形態においては、少なくとも約３００ダルシーという当初の網状エラストマーマトリックスの流体透過性は、かかる網状エラストマーマトリックスの圧縮成形後に断面積が約６０％減少した際に、最低約８０ダルシーまで低下する。別の実施形態においては、少なくとも約３００ダルシーという当初の網状エラストマーマトリックスの流体透過性は、かかる網状エラストマーマトリックスの圧縮成形後に断面積が約７５％減少した際に、最低約１５ダルシーまで低下する。
【０２４５】
別の実施形態においては、少なくとも約２００ダルシーという当初の網状エラストマーマトリックスの流体透過性は、かかる網状エラストマーマトリックスの圧縮成形後に断面積が約５０％減少した際に、最低約４０ダルシーまで低下する。別の実施形態においては、少なくとも約２００ダルシーという当初の網状エラストマーマトリックスの流体透過性は、かかる網状エラストマーマトリックスの圧縮成形後に断面積が約５０％減少した際に、最低約８０ダルシーまで低下する。別の実施形態においては、少なくとも約２００ダルシーという当初の網状エラストマーマトリックスの流体透過性は、かかる網状エラストマーマトリックスの圧縮成形後に断面積が約６０％減少した際に、最低約４０ダルシーまで低下する。別の実施形態においては、少なくとも約２００ダルシーという当初の網状エラストマーマトリックスの流体透過性は、かかる網状エラストマーマトリックスの圧縮成形後に断面積が約７０％減少した際に、最低約１５ダルシーまで低下する。
【０２４６】
強化剤の組込み
すでに論じた網状化、孔内特徴の付与及び圧縮成形に加えて、エラストマーマトリックス１０に単数又は複数の網状化後処理工程をさらに施すことができる。例えば、別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックスを強化材で強化する。他の実施形態においては、強化は少なくとも１つの次元におけるもの、例えば１次元強化（繊維など）や、２次元強化（１次元強化要素を交差させて作製した２次元メッシュなど）、又は３次元強化（３次元格子など）である。
【０２４７】
強化材、例えば繊維を、網状化し架橋させた生体耐久性エラストマーポリカーボネートウレア−ウレタンマトリックスに内包させる又は組み込むことによって、強化したエラストマーマトリックス及び／又は圧縮し強化したエラストマーマトリックスを、さまざまな埋込み型装置における特定の用途に向けてより機能的にすることができる。強化材を用いることにより付与することができる機能性の向上としては、装置の、外科処置中の縫合に伴う引抜き荷重に耐える能力を向上させること、装置の、外科処置中に縫合糸アンカーにより修復部位に配置される能力を向上させること、及び、手術後、組織治癒が生じた際に装置を修復部位に保持することなどが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態においては、向上した機能性により、組織の修復又は再生を促進するために、手術中にさらなる耐荷力が装置に提供される。別の実施形態においては、向上した機能性により、組織の修復又は再生を促進するために、少なくとも手術後の最初の数日間にさらなる耐荷力が装置に提供される。別の実施形態においては、向上した機能性により、組織の修復又は再生を促進するために、手術後にさらなる耐荷力が装置に提供される。
【０２４８】
向上した機能性を得る１つの方法は、強化材、例えば繊維、繊維製メッシュ、ワイヤ及び／又は縫合糸を、エラストマーマトリックスに組み込むことによるものである。向上した機能性を得る他の代表的な方法としては、マトリックスを少なくとも１つの強化材で強化することによるものである。強化材のマトリックスへの組込みは、縫いつける（stitching）、縫い合わせる（sewing）、織り込む、編み込むなどを含むがこれらに限定されない各種の方法で実現可能である。ある実施形態においては、縫い目（sewing stitch）によって、強化材をマトリックスに接合することができる。別の実施形態においては、インターロック特性（interlocking feature）を含む縫い目によって、強化材をマトリックスに接合することができる。別の実施形態においては、強化材から作製した事前作製又は事前成形済みの強化要素の周辺でエラストマーマトリックスの原材料を発泡化すること、及びこのように形成された複合構造を網状化して相互連通及び相互連結孔構造を構築することにより、強化材をマトリックスに接合することができる。ある実施形態においては、使用される強化材によって、組織の内方成長及び増殖のための場所を提供するマトリックスの能力が干渉されることはない。
【０２４９】
網状化し架橋させた生体耐久性エラストマーポリカーボネートウレア−ウレタンマトリックスに繊維を組み込んだエラストマーマトリックスは、その密度及び／又はその配向がばらついている可能性がある。エラストマーマトリックスの密度は、ある実施形態においては約２ｌｂｓ／ｆｔ３〜約２５ｌｂｓ／ｆｔ３（約０．０３２ｇ／ｃｃ〜約０．４０１ｇ／ｃｃ）、別の実施形態においては約２．５ｌｂｓ／ｆｔ３〜約１０ｌｂｓ／ｆｔ３（約０．０４０ｇ／ｃｃ〜約０．１６０ｇ／ｃｃ）、又は別の実施形態においては約３ｌｂｓ／ｆｔ３〜約８．５ｌｂｓ／ｆｔ３（約０．４８０ｇ／ｃｃ〜約０．１３６ｇ／ｃｃ）と、差異がある可能性がある。配向は、最初の発泡体形成中に、網状化中に、又は発泡体の網状化と熱硬化の後に発生しうる二次加工中に起こる可能性がある。配向の結果は、配向方向において特性が増強されること及び／又は性能が向上することによって、はっきりと表れる。ある実施形態においては、配向したマトリックスの増強された特性及び／又は向上した性能が、より耐荷重の大きな方向に対抗する方向に揃うように、強化した網状エラストマーマトリックスで作製した装置を修復中の組織内部に配置する。強化材の組込みは、マトリックスの性能の向上につながる場合がある。そうした性能は、強化マトリックスを１以上の方向に配向して得られるものよりも優れている。
【０２５０】
強化材は、モノフィラメント繊維、マルチフィラメントヤーン、編組マルチフィラメントヤーン、混合モノフィラメント繊維、混合マルチフィラメントヤーン、モノフィラメント繊維束、マルチフィラメントヤーン束などを含むことができる。強化材は、非晶質ポリマー、例えばポリエステル又はナイロンなどの半結晶性ポリマー、例えば炭素繊維などの炭素、例えばガラス繊維などのガラス、セラミック、架橋ポリマー繊維など、又はそれらの任意の混合物を含むことができる。繊維は、吸収性又は非吸収性材料から作製可能である。ある実施形態においては、本発明の繊維強化材は、生体適合性材料から作製されている。
【０２５１】
ある実施形態においては、少なくとも１つの非吸収性材料、例えば非生分解性又は非吸収性ポリマーから強化剤を作製することができる。適切な非吸収性ポリマーの例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート及びポリブチレンテレフタレートなど）；ポリオレフィン（アタクチック、イソタクチック、シンジオタクチック、及びそれらの配合物を含むポリエチレン及びポリプロピレン、並びにポリイソブチレン及びエチレン−アルファ−オレフィンコポリマーなど）；アクリルポリマー及びコポリマー；ビニルハライドポリマー及びコポリマー（ポリ塩化ビニルなど）；ポリビニルエーテル（ポリビニルメチルエーテルなど）；ポリビニリデンハライド（ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデンなど）；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン；ポリビニル芳香族（ポリスチレンなど）；ポリビニルエステル（ポリ酢酸ビニルなど）；ビニルモノマー同士のコポリマー及びビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー（エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン酢酸ビニルコポリマーなど）；ポリアミド（ナイロン４、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン６１０、ナイロン１１、ナイロン１２及びポリカプロラクタムなど）；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；及びそれらの混合物。本出願の目的上、ポリアミドには、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（０）−及び−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ−Ｃ（０）−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（０）−という形態のポリアミドも含まれる（式中、ｎは、６〜１３の整数であり；ｘは、６〜１２の整数であり；ｙは、４〜１６の整数である。）。
【０２５２】
別の実施形態においては、少なくとも１つの生分解性、生体吸収性又は吸収性ポリマーから強化剤を作製することができる。適切な吸収性ポリマーの例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族ポリエステル、例えば、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトンのホモポリマー及びコポリマー並びにそれらの配合物。他の代表的な生体適合性ポリマーとしては、以下のものが挙げられる：フィルム形成性生体吸収性ポリマー、例えば、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルソエステル、アミド基を含有するポリオキサエステルなどのポリオキサエステル、ポリアミドエステル、ポリ無水物、ポリホスファゼン、生体分子、及びそれらの混合物。本出願の目的上、脂肪族ポリエステルとしては、ラクチド（乳酸ｄ−ラクチド、ｌ−ラクチド及びメソラクチドを含む）、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシ酪酸塩、ヒドロキシ吉草酸塩、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート（及びそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オンのポリマー及びコポリマー、並びにそれらの任意の混合物が挙げられる。
【０２５３】
溶融押出し、溶融押出しとその後のアニーリング及びストレッチング、溶液紡糸、静電紡糸、及び当業者に周知の他の方法により、上記の繊維／ヤーンを作製することができる。各繊維は、内側のコア及び外側のシースを備えた二層であってもよく、又は、内側のコア、外側のシース、及び１つ以上の中間層を備えた多層であってもよい。二層及び多層繊維においては、コア、シース、又はコアの外側にあるいかなる層も、分解性又は溶解性ポリマーを含むことができる。繊維は、コーティングがされていなくてもよく、非晶質ポリマー、半結晶性ポリマー、炭素、ガラス、セラミックなど、又はそれらの任意の混合物を含むコーティングでコーティングされていてもよい。
【０２５４】
炭素、ガラス、セラミック、生体吸収性ガラス、ケイ酸塩含有リン酸カルシウムガラス、又はそれらの混合物から強化材を作製することが可能である。リン酸カルシウムガラスについては、人体でのその分解及び／又は吸収時間を制御することが可能であり、金属、例えば鉄、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、又はそれらの任意の混合物をリン酸カルシウムガラスに含有させることができる。
【０２５５】
別の実施形態においては、１次元強化材は、非晶質ポリマー繊維、半結晶性ポリマー繊維、架橋ポリマー繊維、バイオポリマー繊維、コラーゲン繊維、エラスチン繊維、炭素繊維、ガラス繊維、生体吸収性ガラス繊維、ケイ酸塩含有リン酸カルシウムガラス繊維、セラミック繊維、ポリエステル繊維、ナイロン繊維、非晶質ポリマーヤーン、半結晶性ポリマーヤーン、架橋ポリマーヤーン、バイオポリマーヤーン、コラーゲンヤーン、エラスチンヤーン、炭素ヤーン、ガラスヤーン、生体吸収性ガラスヤーン、ケイ酸塩含有リン酸カルシウムガラスヤーン、セラミックヤーン、ポリエステルヤーン、ナイロンヤーン、又はそれらの混合物を含んでいる。別の実施形態においては、２次元強化材は、非晶質ポリマー繊維、半結晶性ポリマー繊維、架橋ポリマー繊維、バイオポリマー繊維、炭素繊維、ガラス繊維、生体吸収性ガラス繊維、ケイ酸塩含有リン酸カルシウムガラス繊維、セラミック繊維、ポリエステル繊維、ナイロン繊維、非晶質ポリマーヤーン、半結晶性ポリマーヤーン、架橋ポリマーヤーン、バイオポリマーヤーン、炭素ヤーン、ガラスヤーン、生体吸収性ガラスヤーン、ケイ酸塩含有リン酸カルシウムガラスヤーン、セラミックヤーン、ポリエステルヤーン、ナイロンヤーン、又はそれらの任意の混合物を含む交差状の１次元強化要素を含んでいる。
【０２５６】
網状エラストマーマトリックスに、強化材を異なるパターンで組み込むことができる。ある実施形態においては、強化材を装置の境界に沿って配置しており、装置縁部からの距離は一定である。別の実施形態においては、強化材を装置の境界に沿って配置しており、装置縁部からの距離は変更可能である。別の実施形態においては、強化材を装置の周辺部、例えば円形の装置の円周に沿って配置しており、装置縁部からの距離は一定である。別の実施形態においては、強化材を装置の周辺部に沿って配置しており、装置縁部からの距離は変更可能である。別の実施形態においては、強化材は、複数の平行及び／又はほぼ平行な１次元強化要素として、例えば、平行な繊維のような複数の平行線として存在している。別の実施形態においては、強化材を、１次元強化要素がお互いの経路を横断している２次元又は３次元強化格子として配置している。かかる格子は、１又は複数の強化要素をもつことが可能である。２次元又は３次元強化格子の実施形態においては、強化要素を、幾何学的形状のパターン、例えば、正方形、長方形、台形、三角形、菱形、平行四辺形、円形、楕円形、五角形、六角形、及び／又は７つ以上の辺を有する多角形などに、配置することができる。強化格子を含む強化要素は、全て同一の形状及びサイズであってもよく、又は、異なる形状及びサイズであってもよい。強化格子を含む強化要素は、境界、周辺及び／又は平行線要素を付加的に含むことができる。強化格子の性能又は特性によって、強化材がマトリックス内に組み込まれ、このように強化されたマトリックスは、強化材の固有の特性、並びに格子の要素のパターン、表面形状及び数に依存している。
【０２５７】
代表的な強化格子としては図５及び６に例示したものが挙げられるが、これらに限定されない。図５ａ〜５ｃ及び図６ａ〜６ｄは、それぞれ、境界又は周辺の単数又は複数の強化要素を含んでいる。図５ａは、長方形の格子状強化要素上に重ね合わせた楕円形の強化要素を示している。図５ｂは、長方形の格子状強化要素上に重ね合わせた２つの楕円形の強化要素を示している。図５ｃは、長方形の格子状強化要素を示している。図６ａは、長方形の格子状強化要素上に重ね合わせた菱形の格子状強化要素を示している。図６ｂは、長方形の格子状強化要素上に重ね合わせた４辺を有する多角形の格子状強化要素を示している。図６ｃ及び６ｄは、長方形の格子状強化要素上に重ね合わせた、間隔の異なる菱形の格子状強化要素及び対角線状強化要素を示している。
【０２５８】
ある実施形態においては、単一の格子状要素のいずれか１つの縁部は、長さが約０．２５ｍｍ〜約２０ｍｍであってもよく、又は、別の実施形態においては、長さが約５ｍｍ〜約１５ｍｍであってもよい。
【０２５９】
他の実施形態においては、強化要素間の隙間又は間隔、例えば、隣接する線状強化要素間の隙間などは、ある実施形態においては約０．２５ｍｍ〜約２０ｍｍであってもよく、別の実施形態においては約０．５ｍｍ〜約１５ｍｍであってもよい。他の実施形態においては、強化要素間の隙間は、要素間でほぼ同じである。他の実施形態においては、強化要素間の隙間は、異なる要素間では異なっている。他の多次元強化材の実施形態においては、１つの次元における強化要素間の隙間は、他の次元における強化要素間の隙間とは無関係である。
【０２６０】
ほぼ円形の断面を有する強化要素の直径は、ある実施形態においては約０．０３ｍｍ〜約０．５０ｍｍ、又は別の実施形態においては約０．０７ｍｍ〜約０．３０ｍｍ、又は別の実施形態においては約０．０５ｍｍ〜約１．０ｍｍ、又は別の実施形態においては約０．０３ｍｍ〜約１．０ｍｍであってもよい。別の実施形態においては、ほぼ円形の断面を有する強化要素の直径は、ある実施形態においては約８−０号〜約０号の、別の実施形態においては約８−０号〜約２号の、別の実施形態においては約８−０号〜約２−０号の、ＵＳＰ縫合糸の直径と同等であってもよい。
【０２６１】
マトリックス中の強化材のレイアウト又は強化要素、例えば繊維又は縫合糸の分布及びパターンは、設計要件及び／又はその装置が使用される応用先によって決まる。強化材のマトリックスへの組込みに縫製を利用する実施形態においては、縫い目の間隔、すなわち、同一線内における連続する縫い目間又は接合点間の距離は、ある実施形態においては約０．２５ｍｍ〜約４ｍｍ、又は別の実施形態においては約１ｍｍ〜約３ｍｍである。
【０２６２】
ある実施形態においては、いくつかの応用において、例えば、埋込み型装置が増強の役割を担う腱板修復などでは、修復中又は再生中の組織に合わせる又は適合させるのに、正確に適合させる必要がない場合がある。別の実施形態においては、強化した網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を、例えば腱及び靭帯の外科的な修復などに使用する前に成形する。代表的な成形方法に、トリミングがある。成形が望ましい場合には、強化した網状エラストマーマトリックスを線又は強化繊維に沿って、その長さ及び／又は幅方向にトリミングすることができる。ある実施形態においては、例えば、手術中の縫合糸の接合を促進するために、強化材の境界の外側が約２ｍｍ残るように、こうしたトリミングを行う。
【０２６３】
強化した網状エラストマーマトリックスを含む本発明の装置について、装置の厚さに対して垂直ないずれの断面の最大寸法も、ある実施形態においては、約０．２５ｍｍ〜約１００ｍｍである。別の実施形態においては、装置の最大厚は約０．２５ｍｍ〜約２０ｍｍである。
【０２６４】
ある実施形態においては、埋込み型装置及び／又はその強化材を、１種以上の生物活性分子、例えば、タンパク質、コラーゲン、エラスチン、エンタクチン−１、フィブリリン、フィブロネクチン、細胞接着分子、マトリックス細胞タンパク質、カドヘリン、インテグリン、セレクチン、Ｈ−ＣＡＭスーパーファミリー、及び本明細書にて詳述している類似の物質でコーティングすることができる。
【０２６５】
ある実施形態においては、強化材を網状エラストマーマトリックスに組み込んだ装置は、以下の性能範囲内の特徴を少なくとも１つ備えている。縫合糸の引抜き強さが、ある実施形態においては約１．１ｌｂｓ／ｆｔ〜約１７ｌｂｓ／ｆｔ（約５ニュートン〜約７５ニュートン）、又は別の実施形態においては約２．３ｌｂｓ／ｆｔ〜約９．０ｌｂｓ／ｆｔ（約１０ニュートン〜約４０ニュートン）である。破壊強度が、別の実施形態においては約２．０ｌｂｓ／ｆｔ〜約１００ｌｂｓ／ｆｔ（約８．８ニュートン〜約４４０ニュートン）、又はある実施形態においては約３．４ｌｂｓ／ｆｔ〜約４５ｌｂｓ／ｆｔ（約１５ニュートン〜約２００ニュートン）、又は別の実施形態においては約６．８ｌｂｓ／ｆｔ〜約２２．５ｌｂｓ／ｆｔ（約３０ニュートン〜約１００ニュートン）である。ボール破裂強度が、ある実施形態においては約３ｌｂｓｆ〜約７５ｌｂｓｆ（約１．３５Ｋｇｆ〜約３４Ｋｇｆ）、又は別の実施形態においては約８ｌｂｓｆ〜約５０ｌｂｓｆ（約３．６５Ｋｇｆ〜約２２．５Ｋｇｆ）である。
【０２６６】
１ｋＮの空気圧式グリップ、ラバーコーティングした２５ｍｍ×２５ｍｍの対向グリッピング面をそれぞれが有する上部及び下部グリッピングジョーを装備したINSTRON試験機（３３４２型）を用いて、縫合糸の引抜き強さ試験を行った。図７は、縫合糸の引抜き強さ試験の実施形態における強化した試験片の表面形状及び縫合糸を示す。試験用縫合糸は、ある長さの２−０号ETHIBOND編組ポリエステル縫合糸であった。器具のゲージ長を６０ｍｍ（２．３６インチ）に設定した後、試験対象となる強化した網状エラストマーマトリックス製装置の一端（端部２）を、器具の下部固定ジョー内にクランプで固定した。針を用いて、強化した網状エラストマーマトリックス製装置の他端（端部１）に、ETHIBOND試験用縫合糸を挿入した。試験用縫合糸の両端でループが形成された。図７にて繊維製の長方形の格子で強化した装置について示しているように、強化した装置の、装置の縁部に最も近い水平強化線の２〜３ｍｍ下の位置に、好ましくは装置の幅中央に向かって、試験用縫合糸を付けた。
【０２６７】
試験用縫合糸の自由端は、強化した網状エラストマーマトリックス製装置に試験用縫合糸が付けられた地点からの長さが約５０〜６０ｍｍであった。縫合糸の自由端を、器具の上部可動ジョー内にクランプで固定した。その後、可動ジョーを上方へ移動させて固定ジョーから遠ざけて、１００ｍｍ／分（３．９４インチ／分）の速度で縫合糸保持力（suture retention strength）試験を行った。強化した網状エラストマーマトリックス製装置における引裂きが、縫合糸を付けた位置に隣接する端部１の水平格子線の近辺に限定されていることを条件として、力−伸長曲線において到達した最大力を縫合糸保持力として記録した。複数の試料について試験を行い、平均値及び標準偏差を確認した。
【０２６８】
編組ポリエステル縫合糸を用いずに、試験対象である強化した網状エラストマーマトリックス製装置を器具の下部固定ジョーと上部可動ジョーとの間にクランプで固定したこと以外は、上述の縫合糸の引抜き強さ試験と同様の方法で、破壊強度試験を実施した。その後、可動ジョーを上方へ移動させて固定ジョーから遠ざけて、１００ｍｍ／分（３．９４インチ／分）の速度で破壊強度試験を行った。力−伸長曲線において到達した最大力を破壊強度として記録した。
【０２６９】
直径が１０ｍｍの小さなボール、１８ｍｍの直径保持孔（diameter retaining hole）、及び１０２ｍｍ／分（４インチ／分）というクロスヘッド速度を用いた以外は、ＡＳＴＭ規格３７８７に記載の試験法に準拠して、ボール破裂強度を測定した。
【０２７０】
網状エラストマーマトリックスの他の後処理
すでに論じたものに加えて、さらなる単数又は複数の処理工程を、エラストマーマトリックス１０に施すことができる。例えば、エラストマーマトリックス１０又はエラストマーマトリックス１０から作製した製品をアニーリングして、その構造を安定させることが可能である。
【０２７１】
ある実施形態においては、昇温下でのアニーリングにより、ポリウレタンにおける結晶化度の増大を促進することができる。別の実施形態においては、昇温下でのアニーリングにより、架橋ポリウレタンにおける構造の安定化、及び長期にわたる貯蔵安定性を促進することもできる。構造の安定化及び／又は結晶化度の増大によって、エラストマーマトリックス１０から作製した埋込み型装置の貯蔵安定性を高めることができる。特定の理論に拘泥するものではないが、ある実施形態においては、アニーリングは、発泡体の形成及び／又は網状化の間に網状エラストマーマトリックス構造に生じた応力の緩和をもたらす。
【０２７２】
ある実施形態においては、約５０℃を越える温度でアニーリングを実施する。別の実施形態においては、約１００℃を越える温度でアニーリングを実施する。別の実施形態においては、約１２５℃を越える温度でアニーリングを実施する。別の実施形態においては、約１００℃〜約１３５℃でアニーリングを実施する。別の実施形態においては、約１００℃〜約１３０℃でアニーリングを実施する。別の実施形態においては、約１００℃〜約１２０℃でアニーリングを実施する。別の実施形態においては、約１０５℃〜約１１５℃でアニーリングを実施する。
【０２７３】
別の実施形態においては、少なくとも約２時間アニーリングを実施する。別の実施形態においては、約２〜約１５時間アニーリングを実施する。別の実施形態においては、約３〜約１０時間アニーリングを実施する。別の実施形態においては、約４〜約８時間アニーリングを実施する。
【０２７４】
装置を拘束して又は拘束しないで、アニーリングを実施することが可能である。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０は、アニーリングされている間は、幾何学的に拘束されていない。例えば、エラストマーマトリックスは、型に囲まれていない。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０は、アニーリングされている間は、幾何学的に拘束されている。例えば、エラストマーマトリックスは、その寸法、例えば厚さなどがアニーリング中に実質的に変化しないように、１つ以上の側面に配置された、型の表面などの面によって拘束されている。この実施形態においては、エラストマーマトリックス１０は、拘束されているために著しく圧縮されることはなく、したがって、そのようなアニーリングは、この点において圧縮成形とは異なっている。
【０２７５】
ある実施形態においては、必要に応じて圧縮成形の後に、（すでに）圧縮した網状エラストマーマトリックスのさらなるアニーリングを、約１１０℃〜約１４０℃で約１５分〜約４時間にわたって実施することができる。圧縮成形と同様に、圧縮したマトリックスを型の中で又は型を用いずに拘束しながらアニーリングを行うことが可能である。別の実施形態においては、圧縮したマトリックスを型の中で拘束しながらアニーリングを行うことが可能である。当初の圧縮成形が約１５０℃以上の温度で起こった場合は、圧縮した網状エラストマーマトリックスが長時間のアニーリングの際に熱分解する可能性を回避するため、アニーリング時間を短くするべきである。例えば、約１５０℃以上の温度での圧縮成形の後には、圧縮した網状エラストマーマトリックスのアニーリングを、約１２５℃〜約１３５℃で約３０分〜約３時間にわたって実施することができる。
【０２７６】
エラストマーマトリックス１０を、その形成又は製造中に、多種多様な形状及びサイズに成形することができる。前記形状は、例えば優先権主張の基礎となる出願に記載されている形状又は構成のような作動形状であってもよく、又は前記形状は、バルクストック用のものであってもよい。ストック品については、その後、最終用途用に、切断、トリミング、パンチング、又は他の成形を行ってもよい。例えば、ブレード、パンチ、ドリル又はレーザーを使用することにより、定寸及び成形を行うことができる。こうした実施形態のそれぞれにおいては、成形及び定寸を行う切断具の単数又は複数の加工温度は、約１００℃よりも高くてもよい。別の実施形態においては、成形及び定寸を行う切断具の単数又は複数の加工温度は、約１３０℃よりも高くてもよい。ある実施形態においては、生物学的組織を刺激する可能性のある、例えば支柱などのようなマクロ構造表面突起のトリミングが仕上げ工程に含まれる場合がある。別の実施形態においては、加熱アニーリングが仕上げ工程に含まれる場合がある。最終的な切断及び成形の前又は後に、アニーリングを実施することができる。
【０２７７】
成形及び定寸には、画像技術又は当業者に周知の他の技術によって決定されるような、埋込み型装置を特定の患者の特定の治療部位に適合させるための特別仕様の成形及び定寸が含まれる場合がある。具体的には、１つ又は少数の、例えば、ある実施形態においては約６未満、別の実施形態においては約２未満のエラストマーマトリックス１０は、修復及び／又は再生を必要とする損傷組織を治療するための埋込み型装置系を含むことができる。
【０２７８】
エラストマーマトリックス１０から作製され、成形及び定寸を行った装置の寸法は、治療する特定の組織修復及び再生部位によって異なる可能性がある。ある実施形態においては、圧縮及び送達前の装置の主要寸法（major dimension）は、約０．５ｍｍ〜約５００ｍｍである。別の実施形態においては、圧縮及び送達前の装置の主要寸法は、約１０ｍｍ〜約５００ｍｍである。別の実施形態においては、圧縮及び送達前の装置の主要寸法は、約５０ｍｍ〜約２００ｍｍである。別の実施形態においては、圧縮及び送達前の装置の主要寸法は、約３０ｍｍ〜約１００ｍｍである。エラストマーマトリックス１０は、圧縮され、送達装置、例えば、カテーテル、シリンジ又は内視鏡により運搬された際に、圧縮永久歪みを示すことがある。別の実施形態においては、装置の圧縮前寸法を設計する際に圧縮永久歪みとその標準偏差が考慮される。
【０２７９】
ある実施形態においては、装置系が存在する標的腔又は他の部位を、その部位への入口の内部で確定された体積から考えてそれ自体で完全に満たすことのない埋込み型装置又は装置系を使用して、患者の治療が行われる。ある実施形態においては、埋込み型装置又は装置系は、エラストマーマトリックスの孔が生物学的流体又は組織によって占められた後でさえも、インプラント系が存在する標的腔又は他の部位を完全に満たすことはない。別の実施形態においては、埋込み型装置又は装置系の完全に拡張したインサイチュでの体積は、その部位の体積よりも少なくとも１％は小さい。別の実施形態においては、埋込み型装置又は装置系の完全に拡張したインサイチュでの体積は、その部位の体積よりも少なくとも１５％は小さい。別の実施形態においては、埋込み型装置又は装置系の完全に拡張したインサイチュでの体積は、その部位の体積よりも少なくとも３０％は小さい。
【０２８０】
別の実施形態においては、埋込み型装置又は装置系の完全に拡張したインサイチュでの体積は、腔の体積よりも約１〜約４０％大きい。別の実施形態においては、埋込み型装置又は装置系の完全に拡張したインサイチュでの体積は、腔の体積よりも約５〜約２５％大きい。別の実施形態においては、埋込み型装置の体積の整形外科的応用部位が占める体積に対する比は、約７０〜約９０％である。別の実施形態においては、埋込み型装置の体積の整形外科的応用部位が占める体積に対する比は、約９０〜約１００％である。別の実施形態においては、埋込み型装置の体積の整形外科的応用部位が占める体積に対する比は、約９０〜約１００％未満である。別の実施形態においては、埋込み型装置の体積の整形外科的応用部位が占める体積に対する比は、約１００〜約１４０％である。別の実施形態においては、埋込み型装置の体積の整形外科的応用部位が占める体積に対する比は、約１００〜約２００％である。別の実施形態においては、埋込み型装置の体積の整形外科的応用部位が占める体積に対する比は、約１００〜約３００％である。
【０２８１】
ガンマ線照射、オートクレーブ処理、エチレンオキサイド滅菌、赤外線照射及び電子ビーム照射などの、当該技術において周知の方法によって、生体耐久性網状エラストマーマトリックス１０又はそのようなマトリックスを含む埋込み型装置系を滅菌することができる。ある実施形態においては、エラストマーマトリックス１０を作製するのに使用する生体耐久性エラストマーは、有用な物理的及び機械的特性を失うことなく、そのような滅菌に耐える。ガンマ線照射を利用することで、さらなる架橋を潜在的に与えて装置の性能を向上できる場合がある。
【０２８２】
ある実施形態においては、紙、ポリマー又は他の適切な材料からなる滅菌包装容器に、滅菌した製品を詰めることが可能である。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０がカテーテル又は内視鏡などの送達装置内に圧縮形状で容易に載荷されるように、上述の包装容器の内部において、前記マトリックスを保持部材内で圧縮する。別の実施形態においては、エラストマーマトリックス１０は、その圧縮前の体積のかなりの割合までの、例えば、２５℃でその圧縮前の体積の少なくとも５０％までの拡張を可能にする圧縮永久歪みを有するエラストマーを含んでいる。別の実施形態においては、拡張が起こるのは、エラストマーマトリックス１０が上述の包装容器内で圧縮されたままの状態で、一般的な商品貯蔵期間及び流通期間が経過した後であり、かかる期間は、製造から使用まで通常でも３ヶ月を超え、最長で１〜５年に及ぶ場合もある。
【０２８３】
放射線不透過性
ある実施形態においては、埋込み型装置を放射線不透過性にして、例えば、エラストマーマトリックスそれ自体への放射線不透過性物質の粒子の接着、共有結合、及び／又は組込みによって、インビボでの画像化を容易にすることが可能である。放射線不透過性物質としては、チタン、タンタル、タングステン、硫酸バリウム、及び当業者に周知の他の適切な物質が挙げられる。
【０２８４】
埋込み型装置の使用
網状エラストマーマトリックスを組み込んだ埋込み型装置系を、優先権主張の基礎となる出願に記載されているように使用することができる。ある実施形態においては、整形外科的応用、一般外科的応用、美容外科的応用、組織工学的応用、又はそれらの混合において、組織欠損の治療、例えば、修復、再建、再生、増大、間隙への中間物挿入又はそれらの混合に、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を使用することができる。
【０２８５】
別の実施形態においては、整形外科的応用において、腱、靭帯、軟骨、半月板、脊椎円板又はそれらの混合の、修復、再建、再生、増大、間隙への中間物挿入又はそれらの混合に、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を使用することができる。例えば、優先権出願に詳述されているように、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を、広範囲に及ぶ整形外科的応用に使用することが可能であり、そうした整形外科的応用としては、脊柱、肩、肘、手首、手、膝、踵、又は他の関節を含めた修復及び再生が挙げられるが、これらに限定されない。生体耐久性網状エラストマーマトリックスから作製された埋込み型装置は、組織の内方成長用の足場材を提供し、この足場材は、いわゆる軟部組織の整形外科的障害の治療、例えば、腱の増大、関節軟骨の修復、半月板の修復及び再建、靭帯の再建、ヘルニア状態の円板の安定化を含めた軟部組織の接合、再生、増大又は支持に、並びに、髄核を元の位置に戻すため及び線維輪を修復するための基材として、特に有効である。
【０２８６】
網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の使用により修復又は再生が可能な肩部の靭帯の例としては、肩鎖靭帯、関節上腕靭帯、烏口上腕靭帯、横上腕靭帯、烏口肩峰靭帯などが挙げられる。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の使用により修復又は再生が可能な肩部の腱の例としては、棘上筋腱、棘下筋腱、上腕二頭筋長頭腱などが挙げられる。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の使用により、肩部の軟骨も修復又は再生が可能である。
【０２８７】
網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の使用により修復又は再生が可能な肘部の靭帯の例としては、内側側副靭帯（「ＭＣＬ」）、外側側副靭帯、及び輪状靭帯などが挙げられる。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の使用により修復又は再生が可能な肘部の腱の例としては、二頭筋及び三頭筋の腱などが挙げられる。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の使用により、肘部の軟骨も修復又は再生が可能である。
【０２８８】
網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の使用により修復又は再生が可能な膝部の靭帯の例としては、後十字靭帯、前十字靭帯（「ＡＣＬ」）、膝蓋靭帯、外側側副靭帯、内側側副靭帯、後半月大腿靭帯、及び後上脛腓靭帯などが挙げられる。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の使用により修復又は再生が可能な膝部の腱の例としては、四頭筋腱などが挙げられる。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の使用により、膝部の関節軟骨も修復又は再生が可能である。
【０２８９】
網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の使用により修復又は再生が可能な踵部の靭帯の例としては、横下腿（transverse crural）靭帯、十字下腿（cruciate crural）靭帯、及び鋸（laciniate）靭帯などが挙げられる。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の使用により修復又は再生が可能な踵部の腱の例としては、長腓骨筋腱、短腓骨筋腱、アキレス腱などが挙げられる。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の使用により、踵部の軟骨も修復又は再生が可能である。
【０２９０】
一般に、脊柱、肩、肘、手首、手、膝、踵、又は他の身体関節の、いかなる靭帯、腱及び／又は軟骨も、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の使用により修復又は再生が可能である。
【０２９１】
ある実施形態においては、椎間板の脱出、ずれた椎間板又は突出した椎間板としても知られているヘルニア状態の椎間板の場合に椎間板線維輪を強化しかつ安定させるために、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を適切に成形して、椎間板切除術によって作られた線維輪のアクセス用開口部を密閉する閉鎖装置を形成する。閉鎖装置を圧縮して、椎間板切除の手順を行っている間に使用したカニューレで、線維輪の開口部の中へ送達することができる。少なくとも次の２つの機構によって、装置の開口部内部への固定が可能である。第一に、網状固相１２の外向きの弾性は、移動を防止する機械的手段を提供することができる。第二に、網状固相１２は、エラストマーマトリックスの相互連結空隙相１４中への線維軟骨の増殖を支える基質として機能することができる。当業者に周知のアンカー、縫合糸、又は生物学的な糊及び接着剤を使用することにより、さらなる固定が可能である。閉鎖装置は、埋込み型装置のエラストマーマトリックス中への線維軟骨の内方成長を支えることができる。
【０２９２】
別の実施形態においては、腱の治癒期間中に腱を支援し、インサイチュでの腱の増大及び強化が可能となるように、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を、例えば縫合糸、アンカー、ステープルなどにより所定の場所に固定可能なパッチ状に作製することができる。これは、腱組織に衰え又は慢性的欠損が生じ、かつ、残りの腱に、腱をうまく固定するのに必要な縫合糸を充分支えられるほどの強靭さがない場合、腱と筋肉が収縮していて、再接合（縮んだ状態の（retracted）腱）に充分なほどに、又は損傷により断裂した腱、筋肉若しくは組織にとって充分なほどに伸ばすことができない場合の、腱板及びバンカートの修復に特に有用である。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置は、組織の内方成長用の基材として機能して腱を増大させること、及び治癒プロセス中に支援を提供することができる。ある実施形態においては、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置は、間隙へ挿入される中間物として、又は完全に若しくは部分的に断裂した靭帯若しくは腱を、修復用の部位を提供することにより修復するブリッジとして、及び組織の内方成長の基材としても機能することができる。そのような埋込み型装置により、それ以外の方法では再結合できない手術不可能な腱の修復も可能になる。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を、ＭＣＬの修復に用いることが可能である。埋込み型装置を、従来の縫合糸を用いて修復部位の上（靭帯の下）に取り付けること、又は、永久的な、例えば金属の、又はいわゆる生体吸収性のステープル、又はアンカー／縫合糸を用いて、骨（大腿骨の内側顆又は内側脛骨プラトー）に固定することができる。生物糊を用いて、目的の修復部位（腱、靭帯又は硬膜など）にパッチを増大用の装置として接合することもできる。
【０２９３】
別の実施形態においては、無細胞形態で埋め込まれた場合に関節軟骨の組織修復及び再生を支援するため、膝の損傷の治療、例えば半月板修復及びＡＣＬの再建に有用である生体耐久性基質として、網状エラストマーマトリックス又は網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置が作製されている。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を、内側又は外側半月板様の形状にすることが可能である。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を、半月板の全部又は一部の取り換えに用いることが可能である。全半月板又は半月板の断片を骨又は隣接する半月板組織に縫合糸又はステープルを用いて留めることができる。
【０２９４】
網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の別の使用としては、結果として生理学的機能障害を伴う別の器官又は器官系の突出又はヘルニア形成が起こりうる、生体結合組織中の脆弱部分の修復がある。ある実施形態においては、埋込み型装置の特徴及びその機能性により、前記装置は、ヘルニアの修復における応用などの一般外科的応用に適切なものとなっている。
【０２９５】
ヘルニアは、一般的には鼠径部又は腹壁腹部のものとされており、それより頻度は低いものの、各種部位、すなわち、大腿部又は臍部のものもよく知られている。ある実施形態においては、修復すべきヘルニアは、鼠径ヘルニア、腹壁腹部ヘルニア、大腿ヘルニア、臍ヘルニア又はそれらの混合である。以前の手術又は外傷の部位の、前腹壁又は側腹壁に位置するヘルニアには、直接又は腹腔鏡を介した到達法により到達可能である。修復は基本的に、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を腹壁内に置くことであり、それによって、腹直筋鞘−横筋、外腹斜筋及び／又は内腹斜筋の筋肉／筋膜における欠損個所を増大又は強化する。ある実施形態においては、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置は、微多孔質又は平滑となるように処理された、腹腔に面する１つの面と、外側に面するインプラントへの組織の内方成長のための、もう１つの多孔質の面とを有することができる。
【０２９６】
鼠径ヘルニアには、腹膜前到達法により、すなわち、「テンションフリー法」であるリヒテンシュタイン法若しくはプラグ法、又は代替として腹腔鏡下到達法にて開放前方到達路（open anterior approach）経由での腹膜前腔へのダイレクトアクセスとして内鼠径輪を用いることにより、到達できる。
【０２９７】
テンションフリー法であるリヒテンシュタイン法による修復においては、皮膚、スカルパ筋膜、及び外腹斜筋腱膜を切開した後、開放前方到達路から、鼠径管に到達する。間接嚢（indirect sac）について索状組織を調べ、直接ヘルニアを減少させ、鼠径鎌と鼠径靭帯の緩勾配の縁部とに縫い付けられた網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置により床部を強化する。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置に、索状組織構造を収納するための切込みを入れること、又はかかる装置を、索状組織構造を収納するような設計にすることが可能である。クーゲル法においては、単層又は二層の網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置（自己保持型外部メモリリコイルリングが付いたもの又は付いていないもの）を、muscle-splitting法による４ｃｍの切開部分を通して腹膜前腔内の前方に置く。
【０２９８】
２つの一般的な腹腔鏡下法として、経腹壁腹膜前修復法（「ＴＡＰＰ」）と全腹膜外修復法（「ＴＥＰ」）とが挙げられる。ＴＡＰＰとＴＥＰはいずれも網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を腹膜前腔内に置くことができる。腹膜前腔へのアクセス用に腹腔に作られた切開部分を有する腹壁内部から、ＴＡＰＰ修復法を行うことができる。ＴＥＰ修復法においては、完全に腹膜外腔内で解離が開始される。いずれの到達法についても、適切な修復の目標として以下のものが挙げられる：（１）恥骨内側及びRetzius腔の充分な露出を伴う、恥骨筋開口部（myopectineal-orifice）（ＭＰＯ）及び周辺構造の完全な解離；（２）腹膜前腔の脂肪及び索状組織の脂肪腫の除去；（３）ヘルニアの可能性がある全ての部位の査定；（４）直接ヘルニア嚢の充分な減少；及び（５）索状組織を骨組みだけにして、輸精管及び生殖管からの間接嚢を基部で確実に減少させること。
【０２９９】
別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を、顎顔面部、頭蓋部、胸部、泌尿器部、胃食道部、又は他の再建目的を含む美容外科的応用に使用する。そうした応用においては、網状エラストマーマトリックスは、空間を占める充填剤として機能することが可能であり、そのような形成再建に関わる障害の治療に特に有効な、組織の内方成長用の足場材を提供する。
【０３００】
ある実施形態においては、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を、形成再建手術用に、例えば胸部軟部組織の増大及び被膜形成の防止などのために、特別に設計する。その独特の生体耐久性／生体適合性を考慮すると、本件の網状エラストマーマトリックスは胸部の形成手術に特に有用である。これを使用することにより、インプラントの被膜形成を減少させることができる。豊胸用インプラントは、通常、乳房自体の下又は乳房下層にある筋肉の下に外科的に創出したポケットに配置される。全症例のうち多くとも２５％において、豊胸用インプラント（表面がざらざらしているものであっても）により、厚みのある固形繊維被膜又は組織変形（襞／しわ）が形成される。こうした被膜（通常は、４を「最悪」とした１〜４までの尺度において、３又は４に分類される）は、深刻な臨床上の課題を患者及び形成外科医に提示する。従来のポリウレタン発泡体被覆物が、被膜形成の回避及び又は顕著な軽減に功を奏したことは、モデル動物及び臨床経験から一般に認められている。しかし、こうしたポリウレタン発泡体被覆物は、他の点では有利とはいえないものであった。これとは対照的に、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置は、被膜形成を回避する及び又は顕著に軽減するのに用いられている。
【０３０１】
いくつかの異なる形状で、埋込み型装置を用いることができる。例えば、事実上正方形又は長方形の実施形態を、組織接合において、繊維強化材が含まれるように留意しながら、標準的な外科的固定術と併用することができる。これの例としては、胸壁筋肉組織の下に標準的な豊胸用インプラントを用いた乳房再建術における、乳房下溝の外側部（lateral infra-mammary fold）用のものがある。他の代表的な形状としては、腺下又は筋肉下の豊胸用インプラントに被せるものとしての埋込み型装置が挙げられる。標準的な豊胸用インプラントと継ぎ目なく被せるために、強化用メッシュを備えた埋込み型装置を特別仕様とすること、又は、既存の唇状構造を前記装置の周辺部に具備させることが可能である。組織の内方成長を増大させ、インプラントを安定させ、さらに、有機的構造をもつ肥厚したインプラント線維性被膜の形成を減少させる又は防止までをも行うために、外面側又は両側に埋込みを行うことが可能である。
【０３０２】
別の実施形態においては、顔面の美容整形手術における低侵襲的及び他の再建的応用に埋込み型装置が使用される。顔面の美容整形における使用では、トロカール又は他の導入器具で、埋込み型装置を支持筋膜軟部組織内に入れることができる。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置は、その経路全体を通じて組織と係合しており、時の経過とともに留め具、例えば、吸収性縫合糸、アンカー、返し（barb）、ピン、ねじ、ステープル、プレート、鋲、糊などの留め具が消失して、埋込み型装置は組織の内方成長の支持体となり、それにより、確実な生物学的固定が達成される。前額部、中顔面部及び頸部の特定部位、例えば、図８に例示するような、鼻唇溝、頬部の三日月状のたるみ（malar crescent）、頬部のくぼみ、及び顎のたるみについては、最も一般的には、開放又は低侵襲的／経皮的方法によって対処及び到達が可能である。
【０３０３】
本発明の埋込み型装置は、網状エラストマーマトリックスへの組織の内方成長により達成される永久的な生物学的固定及び／又は懸架（suspension）も望まれている、全ての外科分野で一般的に使用される。
【０３０４】
網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置は、例えば、腱、靭帯、半月板及び線維輪の組織接合、再生、増大又は支持などの整形外科的応用、並びに人工器官組織の増殖における、インビトロでの細胞増殖での応用の支持体としても有用である。
【０３０５】
ある実施形態においては、埋込み型装置は、細胞、増殖因子及び栄養素を含むことができる。別の実施形態においては、生体耐久性埋込み型装置は、非自己細胞又は患者から採取された自己細胞のテンプレートとして機能可能であり、かかる細胞は、いずれもエックスビボの実験環境での培養、及びその後の、患者の欠損部への埋込みが可能である。別の実施形態においては、埋込み型装置の、増殖因子などの骨誘導物質、例えば、血小板及び白血球に由来する自己増殖因子を組み込む能力により、細胞機能の調節及び組織の内方成長の積極的な誘導を目的としてかかる装置を機能化することが可能となる。このように、埋込み型装置は、細胞療法での応用の基盤を提供して、関節軟骨、半月板修復、及びＡＣＬ再建を含むがこれらに限定されない、広範囲に及ぶ軟部組織の組織修復及び再生を支援する。結果として得られた埋込み型装置は、軟骨欠損を充填し、自己組織修復及び再生を支援し、その後の修復又は再生部位、例えば損傷した膝との一体化を可能にする。
【０３０６】
別の実施形態においては、埋込み型装置は、例えば、肝臓、腎臓又は乳房組織の再生用の、人工器官組織の構築を含む組織工学的応用に有用である。
【０３０７】
ある非制限的な例においては、網状エラストマーマトリックスを含む１以上の埋込み型装置を、標的とする組織治癒部位などの所定の部位用に選択する。埋込み型装置（単数又は複数）を、カテーテル、内視鏡、カニューレ又はトロカールなどの送達装置に載荷する。ある実施形態においては、送達装置を使用し、低侵襲的手段を用いて、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を送達する。埋込み型装置が送達装置から放出された後、標的となる修復又は再生部位から移動しないように、かかる装置を所定の位置に固定することができる。埋込み型装置を所定の位置に固定する方法としては、縫合糸、アンカー、返し、ピン、ねじ、ステープル、プレート、鋲、糊又はそれらの混合物を使用して埋込み型装置を標的となる修復部位に固定することが挙げられる。網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を回転させ（roll over）、関節鏡視下でカニューレを通して関節内に挿入することができる。ある実施形態においては、埋込み型装置は、標的の組織治癒部位より大きなサイズであり、例えば、網状エラストマーマトリックスの弾性による圧縮嵌合を介して、その部位の所定の位置に留まっている又は保持されている。ある実施形態においては、サイズの大きな埋込み型装置は、組織欠損に共形的に嵌合する。特定の理論に拘泥するものではないが、そのような共形的嵌合を導く弾性及び回復性挙動は、結果として埋込み型装置の壁面と欠損との間に事実上隙間のない緊密な境界を形成し、それにより、細胞内方成長及び組織増殖の促進に貢献する界面が提供される。その部位でひとたび放出されると、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置は、ほぼ元のサイズ及び形状まで弾性的に拡張するが、当然ながら、任意の圧縮永久歪み限界、及び任意の望ましい屈曲、ドレープ又は他の構造に支配されつつ、埋込み型装置がその弾性により実現可能な、前記部位の解剖学的構造及び／又は形状へと拡張する。別の実施形態においては、外科的切開手順により埋込み型装置を挿入する。
【０３０８】
別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックス１０を機械的に病変部に固定する。かかる病変は、怪我若しくは疾病によるものであっても、又は外科的に作られたものであってもよい。標的となる病変部の内部、隣接部及び／又はかかる病変部を覆う位置に、網状エラストマーマトリックスを配置することができる。網状エラストマーマトリックスは、欠損充填剤、置換用組織、組織強化及び／又は増大用パッチとして機能することができる。別の実施形態においては、網状エラストマーマトリックスは、欠損部を埋めること及び天然組織の間隙を埋めるものとして機能することが可能である。
【０３０９】
多数のさまざまな標準的な又は許容可能な外科的方法により、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を組織修復又は再生部位に接合することができるが、代表的な２つの方法を以下に記載する。かかる手順は、他の修復、再生及び再建手順にも適用可能である。
【０３１０】
軟部組織修復部位、例えば損傷した棘下筋腱などの皮質を、Hall整形外科用バーで剥離する。骨の標準部位の皮質を剥離する。粗面内に４個のBiosuture鋲型アンカー（tack anchors）を正方形の形状に置く。棘下筋腱を掴んで、２個の縫合糸アンカー及びMason-Allenパターンのステッチを用いて、近位上腕骨に再度接合する。粗面側が０．５ｃｍ〜２ｃｍほど上に出るように、埋込み型装置を修復した部位の上に置く。装置の残りの部分は、腱の上に延びている。腱の接合に用いるアンカー縫合糸はまた、垂直マットレスステッチで装置を通って、修復した腱の上部に装置を固定し、埋込み型装置と腱からなる層状のコンストラクトを構築する。横方向には、残りの２つのアンカー縫合糸が装置を通って、装置を粗面につなぎとめている。ある実施形態においては、強化材の内部に、例えば、装置の周辺部に沿って置かれた強化要素の内部に及び／又は強化格子の最外部の要素の内部に、装置固定用の縫い目を入れる。４つのアンカー縫合糸の末端部は、図９ａに示すように、交差することになる。
【０３１１】
別の実施形態においては、粗面側が１ｃｍほど上に出るように、埋込み型装置を修復部位の上に置くこと以外は、上述の通りに修復が進行する。装置の残りの部分は、腱の上に延びている。腱の接合に用いるアンカー縫合糸は、上述の通りに装置を通る。横方向には、残りの２つのアンカー縫合糸が上述の通りに装置を通り、装置を粗面につなぎとめている。装置固定用の縫い目を、図９ｂに示すように、装置強化材の内部に入れる。
【０３１２】
ある実施形態においては、生体耐久性網状エラストマーマトリックスから作製した埋込み型装置は、組織の内方成長用の優れた足場材を提供する。別の実施形態においては、線維芽細胞などの細胞性物質及び組織は、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の内部に侵入して増殖することが可能である。やがて、そうした内方成長は、内部孔２０及び挿入したエラストマーマトリックス１０の間質へと広がることができる。最終的には、その部位又はその中にある空隙空間を占めることが可能な塊を提供する再生中の細胞の内方成長で、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置を実質的に満たすことができる。組織の内方成長の種類として考えられるものとしては、線維性組織、内皮組織、及び整形外科的軟部組織などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１３】
別の実施形態においては、埋込み型装置は、部位全体にわたって、部位境界全体にわたって、又は露出表面のいくつかを通して細胞の内方成長及び組織再生を促進し、それによって部位を密閉する。時間とともに、組織の内方成長に起因するこの誘発された線維血管性物質は、標的となる組織治癒部位への埋込み型装置の組込みを促進することが可能である。ある実施形態においては、組織の内方成長に起因するこの誘発された線維血管性物質は、実質的に完全にではない場合は少なくとも部分的に、埋込み型装置を標的となる組織治癒部位に生物学的に統合させることができる。別の実施形態においては、組織の内方成長により、損傷組織の修復又は損傷組織の再生及び／若しくは再建が可能となる場合がある。さらに別の実施形態においては、組織の内方成長により、時間の経過に伴う埋込み型装置の移動を極めて有効に阻止できるようになる場合がある。また、空隙空間又は欠損を埋めることもできる。別の実施形態においては、組織の内方成長は、長時間持続性で、無害で及び／又は機械的に安定している可能性のある瘢痕組織である。別の実施形態においては、時間の経過とともに、例えば、２週間〜３ヶ月〜１年の間に、埋め込まれた網状エラストマーマトリックス１０は、組織、繊維組織又は瘢痕組織などにより完全に満たされる及び／又は被膜が形成されるようになる。
【０３１４】
別の実施形態においては、埋込み型装置は生体適合性でもあり、この性質は、永久的な生物学的埋込みに有用な特徴である。生体適合性としては、発癌性、突然変異原性、催奇形性、細胞毒性又は他の生物学的副作用がないと実証されていることが挙げられるが、これに限定されない。
【０３１５】
別の実施形態においては、標的となる組織と適合するように、例えばかかる組織を模倣するように、又は具体的な応用の特定の要件を満たすように、網状エラストマーマトリックスを含む埋込み型装置の特性が設計されている。例えば、架橋量、結晶化の量、化学組成、硬化条件、網状化並びに／又はアニーリング、圧縮成形及び／若しくは強化材の組込みなどの網状化後処理の程度を制御することによって、網状エラストマーマトリックスの特性を設計することができる。生分解性ポリマーとは異なり、網状エラストマーマトリックスは、インビボで長期にわたってその物理的特徴及び性能を維持する。したがって、生分解性インプラントが破損又は分解した場合に観察されるような、望ましくない組織応答が、かかるマトリックスによって開始されることはない。網状エラストマーマトリックスの空隙率及び網状化度の高さにより、マトリックス中での組織の内方成長及び細胞増殖が可能になる。内方成長した組織及び／又は再生した細胞は、元の埋込み型装置の相互連結空隙相１４の体積の、ある実施形態においては約２５％〜約９９％を、別の実施形態においては約５１％〜約９９％を占めており、それによって、修復又は置換されている元の組織の、例えば耐荷力などの機能性を提供している。
【０３１６】
ある非制限的な例においては、反復的周期的な荷重を受けた後の網状エラストマーマトリックスの回復力が高くなるように、埋込み型装置の圧縮永久歪み、弾性及び／又は回復性を設計する。上記特徴は、整形外科での使用時に特に有利である。整形外科での使用時には、上記特徴がなければ、埋込み型装置への周期的な荷重によって網状エラストマーマトリックスが永続的に圧縮される場合もあり、それによって、最適な細胞の浸潤及び組織の内方成長を可能にするのに必要な、周囲の軟部組織との事実上継続的な接触が妨げられる。別の非制限的な例では、圧縮下の網状エラストマーマトリックスに許容可能な透過性が提供されるように、埋込み型装置の密度及び孔サイズを設計する。上記特徴は、高い荷重が埋込み型装置にかけられている脊髄及び膝の整形外科的応用に有利である。さらに別の非制限的な例では、美容外科的応用の際に特に有利となる「柔軟で共形的な嵌合」が最大となるように、網状エラストマーマトリックスの特性を設計する。さらなる非制限的な例では、埋込み型装置の引張り特性を最大にして、例えば縫合糸の引き抜きに対する抵抗力を最大にするために使用される固定法を補完する。
【０３１７】
さらなる実施形態においては、本明細書に開示した埋込み型装置を、薬剤送達用ビヒクルとして使用できる。例えば、治療剤を、生体耐久性固相１２と混合し、前記固相１２に共有結合させ、前記固相１２上に吸着させ、及び／又は前記固相１２中に吸収させることができる。例えば、本明細書に先に開示された治療剤など、各種治療剤のいずれについても、埋込み型装置による送達が可能である。
【０３１８】
［実施例］
以下の実施例は、本発明を理解する一助とするために記載するものであり、本明細書に記載の本発明を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。当業者の関与範囲に含まれると思われる、現在知られている又は後に開発されるあらゆる等価物の置換を含めた、本発明の変形及び処方における変更又は実験計画における変更は、本明細書に組み込まれる本発明の範囲内に含まれるものとする。
【実施例１】
【０３１９】
実施例１：架橋ポリウレタンマトリックス１の作製
芳香族イソシアネートRUBINATE 9258（Huntsman社製）をイソシアネート成分として使用した。RUBINATE 9258は、２５℃では液体である。RUBINATE 9258は、４，４’−ＭＤＩ及び２，４’−ＭＤＩを含み、約２．３３というイソシアネート官能性を有している。ジオールについては、分子量が約２，０００ダルトンのポリ（１，６−ヘキサンカーボネート）ジオール（Arch Chemicals社製のPOLY-CD CD220）をポリオール成分として使用し、かかる物質は、２５℃では固体であった。発泡剤としては、蒸留水を使用した。使用した発泡用触媒は、第３級アミンのトリエチレンジアミン（ジプロピレングリコール中で３３％；Air Products社製のDABCO 33LV）であった。シリコーン系界面活性剤を使用した（Goldschmidt社製のTEGOSTAB BF 2370）。気泡開放剤を使用した（Goldschmidt社製のORTEGOL 501）。粘度を減少させるため、粘度調整剤のプロピレンカーボネート（Sigma-Aldrich社製）を入れた。使用した成分の割合を表２に示す。
【０３２０】
【表２】
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【０３２１】
ポリオール成分を空気循環式オーブン中で７０℃にて液化し、そのうちの１００ｇを量り分けて、ポリエチレンカップに入れた。５．８ｇの粘度調整剤をポリオール成分に添加して粘度を減少させ、原材料をドリルミキサーの混合シャフトで３１００ｒｐｍにて１５秒間混合して、「ミックス−１」を形成した。１．１０ｇの界面活性剤をミックス−１に添加し、原材料を上記の通りに１５秒間混合して、「ミックス−２」を形成した。その後、１．００ｇの気泡開放剤をミックス−２に添加し、原材料を上記の通りに１５秒間混合して、「ミックス−３」を形成した。６２．４２ｇのイソシアネート成分をミックス−３に添加し、原材料を６０±１０秒間混合して、「システムＡ」を形成した。
【０３２２】
小さなプラスチックカップ中で、３．３９ｇの蒸留水と０．５３ｇの発泡用触媒とを、ガラス製ロッドを用いて６０秒間混ぜ合わせて、「システムＢ」を形成した。
【０３２３】
こぼさないようにしながら、できるだけ素速くシステムＢをシステムＡに注ぎ入れた。ドリルミキサーで原材料を上記の通り１０秒間激しく攪拌し、その後、内面をアルミ箔で覆った２２．９ｃｍ×２０．３ｃｍ×１２．７ｃｍ（９インチ×８インチ×５インチ）の段ボール箱に注ぎ入れた。発泡化プロフィールは以下の通りであった：混合時間が１１秒、クリーム時間が２７秒、及び起泡時間が１００秒。
【０３２４】
発泡化開始から２分後、すなわち、システムＡ及びＢが結合した時点で、１００〜１０５℃に維持した空気循環式オーブン中に発泡体を置き、約５５〜約６０分間硬化させた。その後、発泡体をオーブンから取り出し、１０分間２５℃に冷却した。帯鋸を用いて、各面から皮を除去した。その後、発泡体の各面に手で圧力を加えて、気泡窓を開けた。発泡体を空気循環式オーブン内に戻し、１００〜１０５℃でさらに４．５時間、後硬化した。
【０３２５】
光学顕微鏡での観察により確認した発泡体の平均孔径は、約３２５μｍよりも大きいものであった。
【０３２６】
ＡＳＴＭのＤ３５７４に準拠して、以下の発泡体試験を行った。寸法が５０ｍｍ×５０ｍｍ×２５ｍｍの試験片を用いて、嵩密度を測定した。試料の重量を試験片の体積で割ることにより、上記密度を計算した。２．２９ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０３７ｇ／ｃｃ）という密度値を得た。
【０３２７】
起泡方向に対して平行に又は垂直に切断した試料について、引張り試験を実施した。イヌの骨の形状をした引張り試験片を、発泡体のブロックから切断した。各試験片は、厚さが約１２．５ｍｍ、幅が約２５．４ｍｍ及び長さが約１４０ｍｍであった。各試験片のゲージ長さは３５ｍｍであり、ゲージ幅は６．５ｍｍであった。INSTRON社製の万能試験機１１２２型を、クロスヘッド速度５００ｍｍ／分（１９．６インチ／分）で用いて、引張り特性（引張強度及び破断点伸び）を測定した。起泡方向に対して平行である場合の平均引張強度は、約３３．８ｐｓｉ（２３，７７０ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して平行である場合の破断点伸びは、約１２３％であると確認された。起泡方向に対して垂直である場合の平均引張強度は、約２７．２ｐｓｉ（１９，１５０ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して垂直である場合の破断点伸びは、約１３４％であると確認された。
【実施例２】
【０３２８】
実施例２：架橋ポリウレタンマトリックス１の網状化及びそれからの埋込み型装置の作製
実施例６に記載の手順により、実施例１に記載の発泡体の網状化を行った。
【０３２９】
実施例１に記載のように、網状発泡体の密度を確認した。網状化後の密度として、２．１３ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０３４ｇ／ｃｃ）という値を得た。
【０３３０】
実施例１に記載のように、網状発泡体試料の引張り試験を行った。起泡方向に対して平行である場合の網状化後の平均引張強度は、約３１．１ｐｓｉ（２１，８７０ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して平行である場合の網状化後の破断点伸びは、約９２％であると確認された。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の平均引張強度は、約２２．０ｐｓｉ（１５，４８０ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の破断点伸びは、約１１０％であると確認された。
【０３３１】
５０ｍｍ×５０ｍｍ×２５ｍｍの試験片を用いて、圧縮試験を行った。INSTRON社製の万能試験機１１２２型を、クロスヘッド速度１０ｍｍ／分（０．４インチ／分）で用いて、試験を実施した。網状化後の圧縮強度は、５０％及び７５％の圧縮で、それぞれが起泡方向に対して平行である場合は、それぞれ１．４９ｐｓｉ（１，０５０ｋｇ／ｍ２）及び３．４９ｐｓｉ（２，４６０ｋｇ／ｍ２）であると確認された。網状化後の圧縮永久歪みは、５０％及び７５％の圧縮で、起泡方向に対して平行である場合は、網状試料に記載した量の圧縮を２５℃で２２時間かけた後に圧縮応力を解放し、その後に確認したところ、それぞれ約４．７％及び７．５％であった。
【０３３２】
直径が約１６ｍｍで長さが約８ｍｍの円筒状の平坦な頭部又は蓋部、及び直径が約１０ｍｍで長さが約８ｍｍの細い円筒状の茎部を備えた、きのこ形状の埋込み型装置を、網状発泡体から機械により切り出した。その後、約２．３Ｍｒａｄの線量でガンマ線に暴露することにより、試料を滅菌した。
【実施例３】
【０３３３】
実施例３：コラーゲンでコーティングした埋込み型装置の作製
ウシ由来の抽出物から得たＩ型コラーゲンを洗浄し、切り刻んで小線維状にした。コラーゲンと水とを激しく攪拌し、ｐＨが約３．５となるまで無機酸を添加することにより、１重量％のコラーゲン水性スラリーを作製した。スラリーの粘度は、約５００センチポアズであった。
【０３３４】
実施例２にしたがって調製したきのこ形状の埋込み型装置を、コラーゲンスラリー中に完全に浸漬し、それにより埋込み型装置のそれぞれにスラリーを含浸した。その後、コラーゲンスラリー含浸装置を、あらかじめ−４５℃に冷却しておいた凍結乾燥機の棚に置かれていた金属製トレーに載せた。装置中のスラリーが凍結した後、凍結乾燥チャンバー中の圧力を約１００ミリトールに下げ、それにより、凍結コラーゲンスラリーから水分を昇華させて、網状埋込み型装置の孔内部に堆積した多孔質コラーゲンマトリックスを後に残した。その後、温度をゆっくりと約２５℃まで上昇させ、その時点で圧力を１気圧に戻した。凍結乾燥機中での処理時間は、合計で約２１〜２２時間であった。
【０３３５】
凍結乾燥機から埋込み型装置を取り出した後、乾燥コラーゲン含浸インプラントをホルムアルデヒド蒸気と約２１時間接触させて、コラーゲンの架橋を行った。その後、約２．３Ｍｒａｄの線量でガンマ線に暴露することにより、試料を滅菌した。
【実施例４】
【０３３６】
実施例４：ブタＬ１〜Ｌ４腰椎空間へのインプラントの埋込み
体重が５５〜６５ｋｇのユカタン系ミニブタに、それぞれＬ１〜Ｌ４（腰椎空間）の椎間板切除術を施した。かかる椎間板切除術は、許容されているヒトの臨床外科的処置と同等の、後外側部の線維輪切除術（annulotomy）及び髄核切除術（nuclectomy）からなるものであった。実施例２及び３に記載の手順で作製したきのこ形状の埋込み型装置を、３ｍｍの前外側部の線維輪切除術において埋め込み、線維輪の欠損を修復した。続いて、標準的な閉鎖手順を行った。本発明の埋込み型装置は、例えば、共形的に拡張し、線維輪の欠損を消失させ、その位置を保つなど、それぞれよく機能していた。かかる手順に付随する急性の有害事象は皆無であり、全ての対象動物は、無事に回復した。
【実施例５】
【０３３７】
実施例５：網状エラストマーマトリックス１の合成及び特性
網状化し架橋させた生体耐久性エラストマーポリカーボネートウレア−ウレタンマトリックスを、以下の手順で作製した。
【０３３８】
芳香族イソシアネートMONDUR MRS-20（Bayer Corporation社製）をイソシアネート成分として使用した。MONDUR MRS-20は、２５℃では液体である。MONDUR MRS-20は、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）及び２，４’−ＭＤＩを含み、約２．２〜２．３というイソシアネート官能性を有している。ジオールについては、分子量が約２，０００ダルトンのポリ（１，６−ヘキサンカーボネート）ジオール（Arch Chemicals社製のPOLY-CD CD220）をポリオール成分として使用し、かかる物質は、２５℃では固体であった。発泡剤としては、蒸留水を使用した。使用した触媒は、アミン類のトリエチレンジアミン（ジプロピレングリコール中で３３重量％；Air Products社製のDABCO 33LV）及びビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル（ジプロピレングリコール中で２３重量％；GE Silicones社製のNIAX A-133）であった。シリコーン系界面活性剤のTEGOSTAB BF 2370及びTEGOSTAB B-8305（Goldschmidt社製）を気泡の安定化に使用した。気泡開放剤を使用した（Goldschmidt社製のORTEGOL 501）。粘度を減少させるため、粘度調整剤のプロピレンカーボネート（Sigma-Aldrich社製）を入れた。グリセリン（９９．７％、ＵＳＰグレード）及び１，４−ブタンジオール（純度は９９．７５重量％、Lyondell社製）を、それぞれ架橋剤及び鎖延長剤として、混合物に添加した。使用した原材料の割合を下記の表３に示す。
【０３３９】
【表３】
2009540923.tif 000005
【０３４０】
当該技術ではよく知られた量であるイソシアネートインデックスは、反応に利用可能な製剤中のイソシアネート基の数と、前記製剤中の、こうしたイソシアネート基と反応可能な基の数との、例えば、ジオール、ポリオール成分、鎖延長剤及び水などが存在するのであれば、その反応性基の数との、モル比である。製剤のイソシアネート成分をEdge Sweets社製のBench Top型ウレタン混合器具の成分Ａ計測システム中に入れて、約２０〜２５℃に維持した。
【０３４１】
ポリオールをオーブン内にて約７０℃で液化し、前記割合の粘度調整剤及び気泡開放剤と結合させて、均質混合物を作製した。この混合物を、Edge Sweets社製の器具の成分Ｂ計測システム中に入れた。ポリオール成分を、成分Ｂシステム中で約６５〜７０℃に維持した。
【０３４２】
表３の残りの原材料を前記割合で混合して単一の均質バッチとし、Edge Sweets社製の器具の成分Ｃ計測システム中に入れた。この成分を、約２０〜２５℃に維持した。発泡体の形成中は、供給箇所から成分Ａ：成分Ｂ：成分Ｃへの、１分当たりのグラム数による流速比は、約８：１６：１であった。
【０３４３】
上記成分を、混合チャンバーの下の位置に直径１０ｍｍのノズルを備えたEdge Sweets社製の器具の２５０ｃｃの混合チャンバー中で連続的に結合させた。混合チャンバー内で稼働する高剪断ピン形式ミキサーにより、混合が促進された。混合した成分をノズルから出して、断面が長方形の、剥離紙でコーティングされた型へと移した。その後、泡が立ち上り、型をほぼ満たした。結果として得られた混合物は、型と接触してから約１０秒後にクリーム化が始まり、１２０秒以内に完全に起泡した状態になった。結果として得られた発泡体の最上部にトリミングを施し、発泡体を１００℃の硬化用オーブンに５時間入れた。
【０３４４】
硬化に続いて、発泡体ブロックの側面及び底部のトリミングを行い、その後発泡体を、その内部が周辺雰囲気から隔離されている圧力チャンバーを含む網状化装置内に入れた。硬化した発泡体中の実質的に全ての空気を除去するため、チャンバー内の圧力を低下させた。燃焼を支援するのに充分な割合の水素及び酸素ガスからなる混合物を、チャンバー内に満たした。発泡体にガスが確実に浸透するのに充分な時間、チャンバー内の圧力を上記気圧に維持した。その後、チャンバー内のガスに、スパークプラグにより点火して、かかる点火により、発泡体中のガス混合物を爆発させた。燃焼産物との接触を最小限に抑えて発泡体を冷却するため、結果として生じた燃焼ガスを爆発の直後にチャンバーから除去して、約２５℃の窒素と置換した。その後、上記網状化プロセスをもう一度繰り返した。特定の理論に拘泥するものではないが、爆発は、発泡体中の隣接する気泡間にある多くの気泡壁又は「窓」を、少なくとも部分的に除去し、それにより、連続孔を作り出して、網状エラストマーマトリックス構造を導くと考えられた。
【０３４５】
光学顕微鏡での観察により確認した網状エラストマーマトリックス１の気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約５２５μｍであった。図１０は、例えばその内部の連続孔を介して相互連結している気泡の網状構造並びにその連通性及び相互連結性を示している、網状エラストマーマトリックス１の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）の画像である。図１０の下端のスケールバーは、約５００μｍに相当する。ＳＥＭでの観察により確認した網状エラストマーマトリックス１の平均孔径又は他の最大横断寸法は、約２０５μｍであった。
【０３４６】
発泡体の網状化によって得られ、このように形成された網状エラストマーマトリックス１について、ＡＳＴＭ規格Ｄ３５７４に基づく試験法を用いて、下記の試験を行った。寸法が５．０ｃｍ×５．０ｃｍ×２．５ｃｍの網状エラストマーマトリックス１の試験片を用いて、嵩密度を測定した。試験片の重量を試験片の体積で割って網状化後の密度を計算した。３．２９ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０５３ｇ／ｃｃ）という密度値を得た。
【０３４７】
起泡方向に対して平行又は垂直のいずれかに切断された網状エラストマーマトリックス１の試験片について、引張り試験を行った。イヌの骨の形状をした引張り試験片を、網状エラストマーマトリックスのブロックから切断した。各試験片は、厚さが約１．２５ｃｍ、幅が約２．５４ｃｍ及び長さが約１４ｃｍであった。各試験片のゲージ長さは３．５ｃｍであり、ゲージ幅は６．５ｍｍであった。INSTRON社製の万能試験機３３４２型を、クロスヘッド速度５０ｃｍ／分（１９．６インチ／分）で用いて、引張り特性（引張強度及び破断点伸び）を測定した。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の平均引張強度は、約３４．３ｐｓｉ（２４，１１５ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の破断点伸びは、約１２４％であると確認された。起泡方向に対して平行である場合の網状化後の平均引張強度は、約６１．４ｐｓｉ（４３，１７０ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して平行である場合の網状化後の破断点伸びは、約１２２％であると確認された。
【０３４８】
５．０ｃｍ×５．０ｃｍ×２．５ｃｍの網状エラストマーマトリックス１の試験片を用いて、圧縮試験を行った。INSTRON社製の万能試験機１１２２型を、クロスヘッド速度１ｃｍ／分（０．４インチ／分）で用いて、試験を実施した。網状化後の圧縮強度は、５０％の圧縮で、起泡方向に対して平行である場合は、約２．１ｐｓｉ（１，４７５ｋｇ／ｍ２）であると確認された。網状化後の圧縮永久歪みは、起泡方向に対して平行である場合は、網状試験片に５０％の圧縮を２５℃で２２時間かけた後に圧縮応力を解放し、その後に確認したところ、約８．５％であった。
【０３４９】
それぞれ直径が１２ｍｍで厚さが６ｍｍの円筒状の試験片に、動的機械分析装置Ｑ８００（デラウェア州ニューカッスルのTA Instruments社製）において標準的な圧縮固定具を用いて、起泡方向で５０％の一軸圧縮を１２０分間かけて、続いて１２０分間の回復時間をとることで、網状エラストマーマトリックス１の静的回復を測定した。試験片の当初の厚さである６ｍｍの９０％まで回復するのに要する時間（「ｔ−９０％」）を測定し、その平均が１４０６秒であることが確認された。
【０３５０】
それぞれ高さが１インチ（２．５４ｃｍ）（起泡方向にて）×１．２５インチ×１．２５インチ（３．１８ｃｍ×３．１８ｃｍ）の直角平行六面体の試験片に、起泡方向で５０％の一軸圧縮をかけて、その後、その一軸圧縮を維持しながら、空気雰囲気にて、１Ｈｚの周波数で５，０００サイクル又は１００，０００サイクルにわたって、またも起泡方向で±５％の歪みの動的負荷を与えることで、網状エラストマーマトリックス１の弾性回復を測定した。また、直角平行六面体の試験片について、試料を試験中ずっと水中に浸しておいたこと以外は上記の通りの試験も、１００，０００サイクルにわたって行った。試験片の当初の高さである１インチ（２．５４ｃｍ）の６７％まで回復するのに要する時間（「ｔ−６７％」）及び９０％まで回復するのに要する時間（「ｔ−９０％」）を測定し、記録した。得られた結果を表４に示す。
【０３５１】
【表４】
2009540923.tif 000006
【０３５２】
自動液体透過性測定機ＬＰ−１０１−Ａ型（これもまたPorous Materials, Inc.社製）を用いて、網状エラストマーマトリックス１を通過する、流体、例えば液体の透過性を起泡方向で測定した。試験を行った円筒状の網状エラストマーマトリックス試験片は、直径が７．０〜７．７ｍｍ及び長さが１３〜１４ｍｍであった。試験片の平坦な端部を、液体透過性測定器具の底部に置かれた金属製プレートの中央に載せた。液体透過性を測定するため、試験片端部から試験片の軸に沿って試験片に水を通し、液体タンクからの圧力により、上方へと水を押し出した。透過性の測定に付随する操作は、Microsoft社製ソフトウェアのExcelとともに全ての透過性計算を行う自動液体透過性測定機用ソフトウェアであるCapwin（バージョン６．７１．９２）により完全に自動化され、制御されていた。網状エラストマーマトリックス１の透過性は、起泡方向で４９８ダルシーであることを確認した。
【０３５３】
利用可能な流路面積（flow area）を減少させ、それにより圧縮成形した試料の模擬実験を行うため、網状エラストマーマトリックス１を（起泡方向に対して垂直に）圧縮した後にも透過性を測定した。ステンレス鋼製の試料保持部の直径よりも大きな直径をもつ円筒状の試料を前記保持部に挿入して、試料を半径方向に圧縮することで、これを行った。試験を行った未圧縮の円筒状網状エラストマーマトリックス１の試験片は、直径が約７．０ｍｍで長さが１３〜１４ｍｍであり、一方、圧縮した試料の直径は、直径が約７．０ｍｍのステンレス鋼製の保持部に圧縮される前の時点では、約９．０ｍｍ〜約１６．０ｍｍであった。図１１は、異なる処方の網状エラストマーマトリックスについての、ダルシーで表した透過性と利用可能な流路面積とのプロットである。図１１の線２は、網状エラストマーマトリックス１についてのプロットである。図１１中、１００％利用可能な流路面積は、未圧縮の網状エラストマーマトリックス１を表すものであり、起泡方向における最も高い透過性である４９８ダルシーを示している。利用可能な流路面積との関係での透過性の変化が、図１１のプロットにより示されている。例えば、網状エラストマーマトリックス１の起泡方向における透過性は、圧縮後の利用可能な流路面積が当初の面積の４７．９％に減少した際には３２９ダルシーに、圧縮後の利用可能な流路面積が当初の面積の１９．４％に減少した際には２８ダルシーに、減少している。
【実施例６】
【０３５４】
実施例６：網状エラストマーマトリックス２の合成及び特性
使用した原材料及びその割合が下記の表５に示すものであることを除いては実施例５に記載の手順で、網状化し架橋させた生体耐久性エラストマーポリカーボネートウレア−ウレタンマトリックスを作製した。
【０３５５】
【表５】
2009540923.tif 000007
【０３５６】
光学顕微鏡での観察により確認した網状エラストマーマトリックス２の気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約５７６μｍであった。網状エラストマーマトリックス２のＳＥＭ画像は、例えば、その内部の連続孔を介して相互連結している気泡の網状構造を示していた。ＳＥＭでの観察により確認した網状エラストマーマトリックス２の平均孔径又は他の最大横断寸法は、約２８１μｍであった。
【０３５７】
発泡体の網状化によって得られ、このように形成された網状エラストマーマトリックス２について、ＡＳＴＭ規格Ｄ３５７４に基づく試験法を用いて、下記の試験を行った。実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス２の密度を確認した；３．２３ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０５３ｇ／ｃｃ）という密度値を得た。
【０３５８】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス２の引張り試験を行った。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の平均引張強度は、約４０ｐｓｉ（２８，１２０ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の破断点伸びは、約１３５％であると確認された。起泡方向に対して平行である場合の網状化後の平均引張強度は、約５５ｐｓｉ（３８，６６５ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して平行である場合の網状化後の破断点伸びは、約１２６％であると確認された。
【０３５９】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス２の試験片を用いて圧縮試験を行った。網状化後の圧縮強度は、５０％の圧縮で、起泡方向に対して平行である場合は、約２．０ｐｓｉ（１，４０６ｋｇ／ｍ２）であると確認された。網状化後の圧縮永久歪みは、起泡方向に対して平行である場合は、網状試験片に５０％の圧縮を２５℃で２２時間かけた後に圧縮応力を解放し、その後に確認したところ、約７．５％であった。
【０３６０】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス２の弾性回復を測定した。得られた結果を表６に示す。
【０３６１】
【表６】
2009540923.tif 000008
【０３６２】
実施例５に記載のように、自動液体透過性測定機ＬＰ−１０１−Ａ型を用いて、網状エラストマーマトリックス２を通過する流体の透過性を起泡方向で測定した。網状エラストマーマトリックス２の透過性は、起泡方向で３１４ダルシーであることを確認した。
【０３６３】
実施例５に記載のように、利用可能な流路面積を減少させるため、網状エラストマーマトリックス２を（起泡方向に対して垂直に）圧縮した後でも、透過性を測定した。図１１の線３は、網状エラストマーマトリックス２についての、ダルシーで表した透過性と利用可能な流路面積とのプロットである。図１１中、１００％利用可能な流路面積は、未圧縮の網状エラストマーマトリックス２を表すものであり、起泡方向における最も高い透過性である３１４ダルシーを示している。網状エラストマーマトリックス２の起泡方向における透過性は、圧縮後の利用可能な流路面積が当初の面積の４３．９％に減少した際には２２４ダルシーに、圧縮後の利用可能な流路面積が当初の面積の２５．５％に減少した際には５４ダルシーに、減少している。
【実施例７】
【０３６４】
実施例７：網状エラストマーマトリックス３の合成及び特性
使用した原材料及びその割合が下記の表７に示すものであることを除いては実施例５に記載の手順で、網状化し架橋させた生体耐久性エラストマーポリカーボネートウレア−ウレタンマトリックスを作製した。
【０３６５】
【表７】
2009540923.tif 000009
【０３６６】
光学顕微鏡での観察により確認した網状エラストマーマトリックス３の気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約３００μｍであった。図１２は、例えば、その内部の連続孔を介して相互連結している気泡の網状構造並びにその連通性及び相互連結性を示している、網状エラストマーマトリックス３のＳＥＭ画像である。ＳＥＭでの観察により確認した網状エラストマーマトリックス３の平均孔径又は他の最大横断寸法は、約１７５μｍであった。
【０３６７】
発泡体の網状化によって得られ、このように形成された網状エラストマーマトリックス３について、ＡＳＴＭ規格Ｄ３５７４に基づく試験法を用いて、下記の試験を行った。実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス３の密度を確認した；５．９２ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０９５ｇ／ｃｃ）という密度値を得た。
【０３６８】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス３の試験片の引張り試験を行った。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の平均引張強度は、約７１．７ｐｓｉ（５０，４０５ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の破断点伸びは、約１６１％であると確認された。起泡方向に対して平行である場合の網状化後の平均引張強度は、約１０４ｐｓｉ（７３，１１０ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して平行である場合の網状化後の破断点伸びは、約１６９％であると確認された。
【０３６９】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス３の試験片を用いて圧縮試験を行った。網状化後の圧縮強度は、５０％の圧縮で、起泡方向に対して平行である場合は、約３．６５ｐｓｉ（２，５６５ｋｇ／ｍ２）であると確認された。
【０３７０】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス３の試験片の静的回復を測定した。Ｔ−９０％を測定し、平均値が１６６秒であることを確認した。
【０３７１】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス３の弾性回復を測定した。得られた結果を表８に示す。
【０３７２】
【表８】
2009540923.tif 000010
【０３７３】
実施例５に記載のように、自動液体透過性測定機ＬＰ−１０１−Ａ型を用いて、網状エラストマーマトリックス３を通過する流体の透過性を起泡方向で測定した。網状エラストマーマトリックス３の透過性は、起泡方向で１０３ダルシーであることを確認した。
【実施例８】
【０３７４】
実施例８：網状エラストマーマトリックス４の合成及び特性
使用した原材料及びその割合が下記の表９に示すものであることを除いては実施例５に記載の手順で、網状化し架橋させた生体耐久性エラストマーポリカーボネートウレア−ウレタンマトリックスを作製した。
【０３７５】
【表９】
2009540923.tif 000011
【０３７６】
光学顕微鏡での観察により確認した網状エラストマーマトリックス４の気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約３５３μｍであった。この実施例の網状エラストマーマトリックスのＳＥＭ画像は、例えば、その内部の連続孔を介して相互連結している気泡の網状構造を示していた。ＳＥＭでの観察により確認した網状エラストマーマトリックス４の平均孔径又は他の最大横断寸法は、約２３１μｍであった。
【０３７７】
発泡体の網状化によって得られ、このように形成された網状エラストマーマトリックス４について、ＡＳＴＭ規格Ｄ３５７４に基づく試験法を用いて、下記の試験を行った。実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス４の密度を確認した；３．８１ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０６１ｇ／ｃｃ）という密度値を得た。
【０３７８】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス４の試験片の引張試験を行った。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の平均引張強度は、約４０．９ｐｓｉ（２８，７５３ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の破断点伸びは、約２１６％であると確認された。起泡方向に対して平行である場合の網状化後の平均引張強度は、約５２．５ｐｓｉ（３６，９１０ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して平行である場合の網状化後の破断点伸びは、約２０６％であると確認された。
【０３７９】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス４の試験片を用いて圧縮試験を行った。網状化後の圧縮強度は、５０％の圧縮で、起泡方向に対して平行である場合は、約１．３ｐｓｉ（９１４ｋｇ／ｍ２）であると確認された。
【０３８０】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス４の試験片の静的回復を測定した。Ｔ−９０％を測定し、平均値が４６６秒であることを確認した。
【０３８１】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス４の弾性回復を測定した。得られた結果を表１０に示す。
【０３８２】
【表１０】
2009540923.tif 000012
【０３８３】
実施例５に記載のように、自動液体透過性測定機ＬＰ−１０１−Ａ型を用いて、網状エラストマーマトリックス４を通過する流体の透過性を起泡方向で測定した。網状エラストマーマトリックス４の透過性は、起泡方向で３８０ダルシーであることを確認した。
【実施例９】
【０３８４】
実施例９：選択的非多孔質表面を有する埋込み型装置
実施例５にしたがって作製した網状材料の一片を使用する。ナイフ刃を有する加熱ブレードを使用して、前記一片から直径が１０ｍｍで長さが１５ｍｍの円筒体を切断する。ブレード温度は、１７０℃を超えている。前記一片の加熱ブレードとの接触面は、加熱ブレードとの接触により融合されて非多孔質となっているように見受けられる。前記一片の、多孔質のままで維持する予定の面、すなわち、融合させる予定のない面については、加熱ブレードへの暴露を行わない。
【実施例１０】
【０３８５】
実施例１０：選択的非多孔質表面を有する埋込み型装置
実施例５にしたがって作製した網状材料のややオーバーサイズの一片を使用する。前記ややオーバーサイズの一片を、１７０℃を超える温度に加熱した型の中に入れる。その後、型を前記一片上で閉じ、全体的な寸法を縮小して所望のサイズにする。前記一片を型から取り出したところ、前記一片の型との接触面は、型との接触により融合されて非多孔質となっているように見受けられる。前記一片の、多孔質のままで維持する予定の面、すなわち、融合させる予定のない面を、加熱型への暴露から保護する。ナイフ刃を有する加熱ブレードを使用して、前記一片から直径１０ｍｍ及び長さ１５ｍｍの円筒体を切断する。
【実施例１１】
【０３８６】
実施例１１：選択的非多孔質表面を有する、浸漬コーティングを施した埋込み型装置
実施例５にしたがって作製した網状材料の一片を使用する。９０モル％のＰＧＡと１０モル％のＰＬＡを含有するコポリマーのコーティングを、以下のようにマクロ表面に塗布する。ＰＧＡ／ＰＬＡコポリマーを押出機内で２０５℃にて溶融させ、前記一片を溶融物中に浸漬してそのコーティングを行う。前記一片の、多孔質のままで維持する面、すなわち、溶融物でコーティングしない面を覆って保護し、溶融物に暴露させないようにする。取出し時には、溶融物は固化し、それが接触する前記一片の面上に薄い非多孔質コーティング層を形成する。
【実施例１２】
【０３８７】
実施例１２：コラーゲンでコーティングしたエラストマーマトリックスの作製
牛皮からの抽出により得られたＩ型コラーゲンを洗浄し、切り刻んで小線維状にする。コラーゲンと水とを激しく攪拌し、ｐＨが約３．５となるまで無機酸を添加することにより、１重量％のコラーゲン水性スラリーを作製する。
【０３８８】
実施例５したがって調製した網状ポリウレタンマトリックスを、６０ｍｍ×６０ｍｍ×２ｍｍの一片に切断する。前記一片を浅いトレーに入れ、コラーゲンスラリーをその上に注いで、前記一片が約１５分間スラリー中に完全に浸漬されるようにし、必要に応じてトレーを振盪する。必要であれば、過剰のスラリーを前記一片からデカンテーションし、１０℃に保持した凍結乾燥機トレー上に置かれたプラスチックトレー上に、スラリー含浸片を置く。凍結乾燥機トレーの温度を、約１℃／分の冷却速度で１０℃から−３５℃に低下させ、凍結乾燥機内の圧力を約７５ミリトールに低下させる。−３５℃にて８時間保持した後、前記トレーの温度を、約１℃／時の速度で１０℃まで上げ、次いで、約２．５℃／時の速度で２５℃に達するまで上昇させる。凍結乾燥中、凍結コラーゲンスラリーから水分が昇華し、その後には網状ポリウレタンマトリックス片の孔内に堆積した多孔質コラーゲンマトリックスが残る。圧力を１気圧に戻す。
【０３８９】
必要に応じて、コラーゲンでコーティングした多孔質ポリウレタンマトリックス片に、窒素ガス流内で約１１０℃にて約２４時間のさらなる加熱処理を施してコラーゲンを架橋させ、それによってさらなる構造的一体性を提供する。
【実施例１３】
【０３９０】
実施例１３：網状エラストマーマトリックス５の合成及び特性並びにラット腹壁修復用埋込み型装置におけるその使用
以下の手順で、網状化し架橋させた生体耐久性エラストマーポリカーボネートウレア−ウレタンマトリックスを作製した。
【０３９１】
芳香族イソシアネートMONDUR MRS 20（Bayer社製；４，４’−ＭＤＩと２，４’−ＭＤＩとの混合物を含む）をイソシアネート成分として使用した。MONDUR MRS 20は、約６５重量％〜７０重量％の４，４’−ＭＤＩと約３０重量％〜３５重量％の２，４’−ＭＤＩを含み、約２．２〜２．３というイソシアネート官能性を有し、２５℃では液体である。ジオールについては、分子量が約２，０００ダルトンのポリ（１，６−ヘキサンカーボネート）ジオール（Arch Chemicals社製のPOLY-CD CD220）をポリオール成分として使用し、かかる物質は、２５℃では固体であった。発泡剤としては、蒸留水を使用した。発泡用触媒は、第３級アミンのトリエチレンジアミン（ジプロピレングリコール中で３３重量％；Air Products社製のDABCO 33LV）であった。グリセリン（ＵＳＰ／ＥＰにて９９．７％、Dow Chemical社製）を架橋剤として使用し、１，４−ブタンジオール（BASF Chemical社製）を鎖延長剤として使用した。シリコーン系界面活性剤を使用した（TEGOSTAB BF 2370、Goldschmidt社製）。気泡開放剤を使用した（ORTEGOL 501、Goldschmidt社製）。粘度を減少させるため、粘度調整剤のプロピレンカーボネート（Sigma-Aldrich社製）を入れた。使用した原材料の割合を下記の表１１に示す。
【０３９２】
【表１１】
2009540923.tif 000013
【０３９３】
ジオールを空気循環式オーブン中で７０℃にて液化し、そのうちの１００ｇを量り分けて、ポリエチレンカップに入れた。５．８ｇの粘度調整剤（プロピレンカーボネート）をポリオールに添加して、混合シャフトを備えたドリルミキサーで３１００ｒｐｍにて１５秒間混合した（ミックス−１）。１．５ｇの界面活性剤（TEGOSTAB BF-2370）をミックス−１に添加し、さらに１５秒間混合した（ミックス−２）。２．０ｇの気泡開放剤（ORTEGOL 501）をミックス−２に添加し、１５秒間混合した（ミックス−３）。２．１５ｇの架橋剤（グリセリン）をミックス−３に添加し、１５秒間混合した（ミックス−４）。０．７２ｇの鎖延長剤（１，４−ブタンジオール）をミックス−４に添加し、１５秒間混合した（ミックス−５）。５１．３２ｇのイソシアネート（MONDUR MRS 20）をミックス−５に添加し、６０秒間混合した（システムＡ）。小さなプラスチックカップ中で、１．８９ｇの蒸留水と０．５６ｇの発泡用触媒（DABCO 33LV）とを、小さなガラス製ロッドを用いて６０秒間混合した（システムＢ）。
【０３９４】
システムＢを、こぼさずに、できるだけ素速くシステムＡに注ぎ入れ、ドリルミキサーで１０秒間激しく攪拌し、その後、内側をアルミ箔で覆った９インチ×８インチ×５インチ（２３ｃｍ×２０ｃｍ×１３ｃｍ）の段ボール箱に注ぎ入れた。発泡化プロフィールは以下の通りであった：混合時間が１０〜１２秒、クリーム時間が２８秒、及び起泡時間が１２０秒。
【０３９５】
発泡体の混合開始から２分後、１００〜１０５℃のオーブン内に発泡体を置き、６０分間硬化させた。エラストマーマトリックスをオーブンから取り出し、１０分間２５℃に冷却した。鋸で皮を除去して、エラストマーマトリックスのあらゆる面に手で圧力を加え、気泡窓を開けた。エラストマーマトリックスを空気循環式オーブン内に戻し、１００〜１０５℃でさらに３．５時間、後硬化した。最終的なエラストマーマトリックスには、物理的架橋及び化学的架橋の両方が存在していた。
【０３９６】
硬化に続いて、発泡体ブロックの側面及び底面にトリミングを施し、その後、実施例５に記載のように、エラストマーマトリックスを網状化した。光学顕微鏡での観察により確認した網状エラストマーマトリックス５の平均孔径又は他の最大横断寸法は、約２２０μｍであった。
【０３９７】
発泡体の網状化によって得られ、このように形成された網状エラストマーマトリックス５について、ＡＳＴＭ規格Ｄ３５７４に基づく試験法を用いて、下記の試験を行った。実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス５の密度を確認した；４．２７ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０６８ｇ／ｃｃ）という密度値を得た。
【０３９８】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス５の試験片の引張り試験を行った。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の平均引張強度は、約３６．８ｐｓｉ（２５，８７０ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の破断点伸びは、約１１４％であると確認された。起泡方向に対して平行である場合の網状化後の平均引張強度は、約６６．６ｐｓｉ（４６，８０５ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して平行である場合の網状化後の破断点伸びは、約１１７％であると確認された。
【０３９９】
およそ長さが１５２ｍｍ、幅が２５ｍｍ、高さが１２．７ｍｍの試験片を用いて、ＡＳＴＭ規格Ｄ３５７４に記載の試験法に準拠して、網状エラストマーマトリックス５の引裂き抵抗強度を測定した。各試験片の一面に４０ｍｍの切り込みを入れた。INSTRON社製の万能試験機１１２２型を、クロスヘッド速度５０ｃｍ／分（１９．６インチ／分）で用いて、引裂き強度を測定した。引裂き強度は、約３．１５ｌｂｓ／リニアインチ（５２６ｇ／リニアｃｍ）であると確認された。
【０４００】
網状エラストマーマトリックス５を用いて、本発明の埋込み型装置の一例である、長さと幅が１ｃｍ×高さが２ｍｍの正方形のパッチを作製し、その中に４−０号マルチフィラメントポリエステル繊維（Telflex Medical社製）を組み込んだ。Viking社製のPlatinum Model 730縫製機を、ステッチタイプ１及びピッチ３ｍｍで用いて、編組ポリエステル繊維（直径は４−０号縫合糸と同等であり、最大直径は０．２０ｍｍ、最低引張強度は１．６５ｌｂｓ（７４８ｇ）である）を、前記正方形の埋込み型装置に組み込んだ。
【０４０１】
埋込み型装置を、Sprague-Dawleyラットの腹壁に置いた。腹壁の欠損は、部分的な肥厚であり、腹筋膜及び腹膜及び皮膚には手をつけなかった。すなわち、ラットの内腹斜筋及び外腹斜筋を切除して、試験用埋込み型装置を代わりに置いた。したがって、腹腔内への装置用の入り口はなく、手術部位の外科的閉鎖の後の皮膚は無傷であった。装置の周囲は、天然筋肉組織、皮下組織及び筋膜に囲まれていた。埋込みから１６週間後にラットを殺処分した。
【０４０２】
１６週の時点での組織学的分析により、埋込み型装置全体への組織の内方成長及び増殖が示された。埋込み型装置は、ラットにおいて腹壁の欠損の修復を促進し、好ましい反応を示し、良好な組織の内方成長を伴って、生物学的によく統合されていた。
【実施例１４】
【０４０３】
実施例１４：網状エラストマーマトリックス４及び編組繊維強化材からの埋込み型装置の作製
実施例８に記載の以下の手順により、網状エラストマーマトリックス４を作製した。長さが２９ｍｍ、幅が３４ｍｍで厚さが２ｍｍという寸法の長方形のパッチとして成形された埋込み型装置、例えば外科用パッチを、網状エラストマーマトリックスから切り出した。刺繍機（Baby Lock社製のEsante model BLN）を用いて、図１３に示したパターンで、編組ポリエステル繊維（Telflex Medical社製；直径は５−０号縫合糸と同等であり、最大直径は０．１５ｍｍ、最低引張強度は０．８８ｌｂｓ（３９９ｇ）である）を前記長方形の埋込み型装置に組み込んだ。前記パターンの特徴の寸法は、図１４に記載されている。
【０４０４】
以下の設定のクロスステッチを用いて、編組ポリエステル繊維を長方形の埋込み型装置に組み込んだ：直線縫いの運針ピッチ＝１．５ｍｍ；その範囲の縫製密度＝３．９本／ｍｍ；機械の張力の設定＝１．４。格子の寸法は、１０ｍｍ×８ｍｍであり、４辺のそれぞれに沿って２ｍｍの縁の部分があった。
【０４０５】
編組繊維を組み込んだそれぞれの埋込み型装置について、縫合糸保持強度（ＳＲＳ）の試験を行った。縫合糸保持強度は、標準的な縫合糸を装置から引き抜いて、その機能を停止させるのに必要な最大力と定義されている。編組繊維を組み込んだそれぞれの装置については、引張り破壊強度（ＴＢＳ）の試験も行った。引張り破壊強度は、装置全体の引張り破壊に必要な最大力と定義されている。いずれの試験も、INSTRON社製の万能試験機３３４２型を用いて実施した。
【０４０６】
ＳＲＳ試験においては、針を用いて２−０号ETHIBOND編組ポリエステル縫合糸を、埋込み型装置の一端に挿入し、縫合糸を装置の第一の水平格子線の２ｍｍ〜３ｍｍ下で、装置の中心線付近に取り付けた。縫合糸の両端を用いて、長さが約５０ｍｍ〜６０ｍｍのループを形成した。装置の自由端（縫合糸が付いていない）は、底部固定ジョーの平坦なラバーコーティング面の内部に取り付けられ、クランプで固定された。可動ジョーを上方へ離して又は移動させて固定ジョーから遠ざけながら、１００ｍｍ／分（３．９４インチ／分）のクロスヘッド速度にて、変位（displacement）モードでＳＲＳ試験を行った。編組ポリエステル繊維を組み込んだこれらの埋込み型装置の試験を行ったことにより、２１ニュートンという平均ＳＲＳ値を得た。
【０４０７】
これらの埋込み型装置のＴＢＳ試験においては、固定式空気圧グリップの上に備えられたラバーコーティング面の間に装置の一端を取り付け、移動式空気圧グリップの上に備えられたラバーコーティング面の間に装置の他端を取り付けた。可動ジョーを上方へ離して又は移動させて固定ジョーから遠ざけながら、１００ｍｍ／分（３．９４インチ／分）のクロスヘッド速度にて、変位モードで試験を行った。５７ニュートンという平均ＴＢＳ値を得た。
【実施例１５】
【０４０８】
実施例１５：ラットの腱板の増大における、網状エラストマーマトリックス４及び編組繊維強化材を備えた埋込み型装置の使用
網状エラストマーマトリックス４及び編組ポリエステル繊維を備え、長方形のパッチ形状の埋込み型装置を、７−０号編組ポリエステル繊維を用いたこと以外は実施例１４に記載の手順と同じようにして作製した。長さ及び幅が２ｍｍで厚さが１ｍｍというパッチ形状の小さな正方形を装置から切り出し、ラットの棘上筋腱の治癒のために埋め込んだ。
【０４０９】
骨に縫合糸を通す従来の腱修復による外科的処置を利用したが、前の段落に記載の埋込み型装置を用いることで処置内容を向上させた。ラットにおいて、両側の棘上筋腱の断裂を外科的に創り出した。ラットの右肩では、棘上筋腱を全層にわたって完全に切断した。装置を縫合糸で腱の上部に縫い付け、２本の５−０号PROLENE経骨（transosseous）縫合糸を用いて、腱−パッチコンストラクトを骨に対して修復した。外科的修復から８週間後、ラットを殺処分して、腱修復の組織学的分析を行った。
【０４１０】
図１５の写真に示された組織学的分析は、顕著な量の炎症又は不適切な血管新生を全く示していない。図１５などの写真において組織の内方成長により占められた領域を分析することにより確認した、組織の内方成長により占められた埋込み型装置の空隙空間のパーセンテージは、少なくとも約８０％であった。埋込み型装置内の組織の内方成長については、従来のＨ＆Ｅ染色により視覚化したところ、装置に最も近い細胞の形態は、コラーゲンマトリックスの産生が活発な、線維芽細胞などの結合組織細胞と一致しており、その一方で、遠位の細胞（又は埋込み型装置に最も近い細胞からさらに取り出した細胞）は、上記の細胞よりも不活発に見受けられた。埋込み型装置の周囲の組織は、肉眼で見て組織化（organized）されていた。装置中の組織領域は、装置を含む網状エラストマーマトリックスのどの孔の中でも組織化されていた。しかし、おそらくは治癒期間の長さが充分ではなかったため、埋込み型装置内部の組織は、殺処分の時点ではまだ完全に組織化されていなかった。
【実施例１６】
【０４１１】
実施例１６：網状エラストマーマトリックス６の合成及び特性並びにラットの腱板の修復用の編組繊維強化材を備えた埋込み型装置におけるその使用
芳香族イソシアネートRUBINATE 9258（Huntsman社製、４，４’−ＭＤＩと２，４’−ＭＤＩとの混合物を含む）をイソシアネート成分として使用し、架橋剤及び鎖延長剤は使用しなかったことを除いては実施例１３に記載のものと同様のプロセスで、網状化し架橋させた生体耐久性エラストマーポリカーボネートウレア−ウレタンマトリックスを作製した。RUBINATE 9258は、約６８重量％の４，４’−ＭＤＩ及び約３２重量％の２，４’−ＭＤＩを含み、約２．３３というイソシアネート官能性を有しており、２５℃では液体である。ポリオールについては、分子量が約２，０００ダルトンの、１，６−ヘキサメチレンカーボネート（POLY-CD CD220）、すなわち、ジオールをポリオール成分として使用し、かかる物質は、２５℃では固体である。使用した原材料の割合を、下記の表１２に示す。
【０４１２】
【表１２】
2009540923.tif 000014
【０４１３】
発泡化プロフィールは以下の通りであった：混合時間が１０秒、クリーム時間が１６秒、及び起泡時間が８０秒。
【０４１４】
発泡体の混合開始から２分後、１００〜１０５℃のオーブン内にエラストマーマトリックスを置き、６０分間硬化させた。エラストマーマトリックスをオーブンから取り出し、１０分間約２５℃に冷却した。鋸を用いて皮を除去し、エラストマーマトリックスのあらゆる面に手で圧力を加えて、気泡窓を開けた。エラストマーマトリックスを空気循環式オーブン内に戻し、１００℃でさらに４．０時間、後硬化した。
【０４１５】
実施例５に記載の網状化プロセスと実質的に同様のプロセスを用いて、発泡体を一度網状化して、網状エラストマーマトリックス６を得た。光学顕微鏡での観察により確認した網状エラストマーマトリックス６の平均孔径又は他の最大横断寸法は、２７５μｍ〜３５０μｍであった。
【０４１６】
発泡体の網状化によって得られ、このように形成された網状エラストマーマトリックス６について、ＡＳＴＭ規格Ｄ３５７４に基づく試験法を用いて、下記の試験を行った。実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス６の密度を確認した；２．９９ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０４６ｇ／ｃｃ）という密度値を得た。
【０４１７】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス６の試験片の引張り試験を行った。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の平均引張強度は、約３３．６ｐｓｉ（２３，６２５ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の破断点伸びは、約２２０％であると確認された。
【０４１８】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス６の試験片を用いて圧縮試験を行った。網状化後の圧縮強度は、５０％の圧縮で、起泡方向に対して平行である場合は、約１．２５ｐｓｉ（８７８ｋｇ／ｍ２）であると確認された。
【０４１９】
外科的な埋込みのため、あらかじめガンマ線照射により滅菌しておいた網状エラストマーマトリックス６のブロックを切断して、マトリックスを適切に定寸し成形した。この実験には、Sprague-Dawleyラット（体重は約２５０ｇ〜約２７５ｇ）を用いた。ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内に注射して、全てのラットに麻酔をかけた。その後、上肢の剃毛を行い、滅菌準備を整え、布をかけておいた。構成物質の予防的投与を、合計７日間にわたって行った。
【０４２０】
両側の肩部及び肩甲骨の背側面に２ｃｍの切り込みを入れて、外科的に露出させた。それぞれの肩部において、肩甲棘を確認し、三角筋を線維に沿って１ｃｍにわたって切り開いた。肩峰下滑液包の切開は行ったが切除はしなかった。烏口肩峰弓の下部を通って近位上腕骨の大結節上の付着点に至る棘上筋腱を視覚化した。
【０４２１】
組織伸長グループ（グループ１）においては、棘上筋腱の幅２ｍｍの領域を両側で切除した。かかる領域は、付着部位の近位１ｍｍから始まって、さらに近位方向へ２ｍｍ延びており、結果として２ｍｍ×２ｍｍの欠損となった。これは、棘上筋腱の幅の約５０％に当たり、ヒトにおける広範囲に及ぶ腱板の全層断裂に相当する。
【０４２２】
腱の縁部と大結節上の付着部位との間に入れた、２ｍｍ×２ｍｍで厚さが１ｍｍの本実施例の網状エラストマーマトリックス６の埋込み型装置で、欠損を埋めた。２本の５−０号PROLENE（Ethicon Inc.社製）による結節縫合で、経骨孔を通じてかかる装置を大結節の遠位で固定した。次いで、２本の５−０号PROLENEによる縫合で、装置の近位端と腱の外縁とを接合した。その後、４−０号VICRYL（Ethicon Inc.社製）による結節縫合で、三角筋を再び肩部に近づけ、３−０号MONOCRYL（Ethicon Inc.社製）で皮膚を閉じた。
【０４２３】
組織増大グループ（グループ２）においては、棘上筋腱付着点の近位１ｍｍに、＃１５の外科用メス刃で、両側の全層欠損を創り出した。しかし、群１とは対照的に、どの部分の腱も除去しなかった。その後、２本の５−０号PROLENE（Ethicon Inc.社製）による縫合で、経骨孔を通じて大結節上の付着部位まで欠損を修復した。本実施例の網状エラストマーマトリックス製埋込み型装置を用いて、上からさらに縫い合わせて（over-sewing）、網状エラストマーマトリックスと腱とからなる層状のコンストラクトを構築することにより、修復をさらに強化した。その後、４−０号VICRYL（Ethicon Inc.社製）による結節縫合で、三角筋を再び肩部に近づけ、３−０号MONOCRYL（Ethicon Inc.社製）で皮膚を閉じた。
【０４２４】
グループ１及びグループ２の実験において、手術から６週間後に全ての動物を二酸化炭素の吸入により殺処分した。治癒の巨視的証拠についてラットの肩部を肉眼により評価し、棘上筋腱及び近位上腕骨を組織学的分析のため除去した。回収時点での巨視的点検において、腱及び骨への統合が良好であること、巨視的な炎症性変化がないこと、及び瘢痕組織が最小限に抑えられていることがわかった。肩峰下腔及び三角筋下の部位に癒着が見られ、これは、手術後の変化と一致するものであった。組織学的には、肩部には、炎症性細胞又は不適切な血管新生が見られなかった。埋込み型装置のどの孔の区画にもコラーゲン繊維が並んでおり、組織化は、コラーゲン繊維が密集した通常の結合組織と同じものであった。一般に、装置からさらに取り出した細胞は、装置を直接裏打ちする細胞と巨視的には類似していることが認められており、細胞形態に対する網状エラストマーマトリックス材料の明らかに有害な影響は全く示されなかった。グループ１の試験片の組織形態学的評価により、装置内部への修復組織浸潤の平均充填比が、７７．６％（標準偏差＋／−８．３％）であることが示された。
【０４２５】
グループ１と同様に、組織増大に用いられた埋め込まれた装置（グループ２）は、インビボでの埋込みから６週間後の時点では炎症性変化又は不適切な血管新生を示さなかった。また、手術後の変化と一致する最小限の瘢痕化が見られた。埋め込まれた装置の組織学的分析は、グループ１と実質的に同一の結果を示した。具体的には、顕著な炎症性変化は何ら見られなかった。装置に浸潤した修復組織が、棘上筋の腱及び上腕骨に結合している腱と、生物学的によく統合されていることも分かった。組織形態学的分析により、装置浸潤度の平均が、７９．９％（標準偏差＋／−７．７％）であることが示された。
【実施例１７】
【０４２６】
実施例１７：編組繊維強化材を備えた埋込み型装置における網状エラストマーマトリックス２の使用
実施例６に記載の手順にしたがって、網状エラストマーマトリックス２を作製した。長さが５４ｍｍ、幅が３４ｍｍで厚さが２ｍｍという寸法の長方形パッチの形状の埋込み型装置を、網状エラストマーマトリックス２から切断した。Viking社製のPlatinum 730縫製機を用いて、マルチフィラメント編組ポリエステル繊維（Telflex Medical社製；フィラメントの直径は４−０号縫合糸と同等であり、直径は０．２０ｍｍ、最低引張強度は１．６５ｌｂｓ（７４８ｇ）である）を、長方形パッチ状に成形した装置に、格子の形で組み込んだ。以下の設定のクロスステッチを用いて、編組ポリエステル繊維を長方形パッチに組み込んだ：ピッチが２．５ｍｍ、張力が６．５の、タイプ１のステッチ。正方形格子の寸法は、１０ｍｍ×１０ｍｍであり、４辺それぞれに沿って２ｍｍの縁の部分があった。
【０４２７】
実施例１４に記載の方法と同じ方法を用いて、ＳＲＳとＴＢＳの試験を行った。ＳＲＳの強さは３６．５ニュートンであり、２−０号ETHIBOND縫合糸による引張りを受けた埋込み型装置が破壊された時点で記録された伸長は２５ｍｍであった。ＴＢＳの強さは５６ニュートンであり、装置全体の引張り破壊時における伸長は７．１ｍｍであった。
【実施例１８】
【０４２８】
実施例１８：網状エラストマーマトリックス１の圧縮成形
実施例５に記載の手順にしたがって、網状エラストマーマトリックス１を作製した。以下の手順を用いて、このマトリックスを２次元的に圧縮成形した。
【０４２９】
直径が６０．５ｍｍで高さが６２．０ｍｍの円筒の形状の埋込み型装置（「円筒状プレ成形品」）を、網状エラストマーマトリックス１から切り出した。円筒の軸が起泡方向と平行になるように、円筒状プレ成形品を機械にかけた。空気対流式オーブン（Blue M社製の不活性ガスオーブンＤＣＡ３３６Ｆ型）内にて７０℃で１．５時間加熱することにより、円筒状プレ成形品を乾燥させ、乾燥環境にて保管した。
【０４３０】
直径が４０．５ｍｍで高さが６２．０ｍｍの円筒状型（それぞれアルミニウム製の型底及びカバーからなっている）を用いて、乾燥させた円筒状プレ成形品の圧縮成形を行った。乾燥させた円筒状プレ成形品を、元の起泡方向に対して垂直な半径方向で圧縮比が１．４９倍となるように、各型へ（約２５℃にて）圧入した。圧縮前後の断面積の比は、２．２倍であった。その内部に圧縮した網状エラストマーマトリックスの円筒状プレ成形品をそれぞれ含む型を、調節可能なクランプで所定の位置に保持した後、オーブン内に入れた。オーブンを窒素でパージした。オーブン内で窒素雰囲気中にて型を３．０時間、１３０℃に加熱した。その後、型をオーブンから取り出して、クランプを緩める前に、圧縮空気を用いて１５分間冷却した。圧縮した網状エラストマーマトリックス１の円筒状プレ成形品は、型のサイズと形状を保持していた。圧縮成形された円筒を乾燥環境にて保管した。
【０４３１】
実施例５及び６に記載の手順を用いて、圧縮成形した網状エラストマーマトリックスの特性を測定した。圧縮成形の前後の網状エラストマーマトリックスの特性を、下記の表１３に示す。かかる表は、例えば、圧縮成形により網状エラストマーマトリックスの特性が顕著に増強されたことを示している。
【０４３２】
【表１３】
2009540923.tif 000015
【実施例１９】
【０４３３】
実施例１９：圧縮成形した網状エラストマーマトリックス１及びラットの腹壁の修復用の埋込み型装置におけるその使用
実施例１８に記載のように調製された、圧縮成形した網状エラストマーマトリックス１を用いて、本発明の埋込み型装置の一例である、長さ及び幅が１ｃｍで高さが２ｍｍの正方形パッチを作製し、５−０号マルチフィラメントＣＰ繊維ワイヤ（C. P. Medical社製）をその内部に組み込んだ。Viking社製のPlatinum 730縫製機をステッチタイプ１及びピッチ３ｍｍで用いて、編組繊維を長方形の装置に組み込んだ。
【０４３４】
２０匹のSprague-Dawleyラットのそれぞれの腹壁に埋込み型装置を置いた。腹壁の欠損は、部分的な肥厚であり、腹筋膜及び腹膜及び皮膚には手をつけなかった。すなわち、ラットの内腹斜筋及び外腹斜筋を切除して、試験用埋込み型装置を代わりに置いた。したがって、腹腔内への装置用の入り口はなく、手術部位の外科的閉鎖の後の皮膚は無傷であった。埋込み型装置の周囲は、天然筋肉組織、皮下組織及び筋膜に囲まれていた。埋込みから１、２、４、８又は１６週間後にそれぞれ４匹のラットを殺処分した。
【０４３５】
２０匹の異なるSprague-Dawleyラットそれぞれの上記腹壁欠損にも、長さ及び幅が１ｃｍで高さが２ｍｍの正方形パッチを埋め込んだ。かかるパッチは、圧縮成形した網状エラストマーマトリックス１を用いて上記のように作製されたが、５−０号マルチフィラメントＣＰ繊維ワイヤの組込みは行わなかった。これらのラットについても、埋込みから１、２、４、８又は１６週間後にそれぞれ４匹ずつ殺処分した。これらのラットも、埋込みから１、２、４、８又は１６週間後に殺処分した。
【０４３６】
指定された殺処分時点において、手術部位及びその周辺の天然組織を摘出して、ＣＰ繊維ワイヤを含む又は含まない埋込み型装置に関して、組織学的分析による評価を行った。
【０４３７】
強化した及び強化していない圧縮成形網状エラストマーマトリックス１の埋込み型装置のいずれについても、類似した宿主組織反応が認められた。治癒反応は、１週目の主に単核細胞浸潤からなる宿主−移植片相互作用部位での炎症反応を特徴とする。本研究の全期間にわたって、多核巨細胞の数が増加した。２週目までには、ますます組織化された結合組織被膜が移植片を囲み、結合組織が埋込み型装置の孔を満たし始めていた。時間の経過とともに、結合組織の組織化が次第に増大した。１６週目までには、結合組織は移植片材料の内部及び周辺部でかなり成熟していた。移植片中の血管系の量は、８週目まで増大していた。どの動物においても、下層筋肉組織の壊死は認められなかった。
【実施例２０】
【０４３８】
実施例２０：マルチフィラメント編組繊維を含む埋込み型装置における選択的非多孔質表面を有する網状エラストマーマトリックス４の使用
実施例８に記載の手順にしたがい、網状エラストマーマトリックス４を作製する。長さ及び幅が５０ｍｍで高さが２ｍｍの正方形の板状物を、マトリックスから切り出す。板状物の最も表面積が広い２つの面のうち、１つの面は、加熱したプレート（１６０℃を超える高温に維持されている）と窒素雰囲気中で接触させて接触面を溶融させ、それにより、比較的不浸透性の層、又は網状エラストマーマトリックスと比較して透過性の低い層を板状物の一方の側に構築する。その後、長さ及び幅が４２ｍｍで高さが２ｍｍの正方形パッチ状の埋込み型装置を、不浸透性の層を有する前記板状物から切り出す。マルチフィラメント編組４−０号ポリエステル繊維（Telflex Medical社製；直径は４−０号縫合糸と同等）を、格子の形で前記正方形パッチに組み込んで、例えば外科用メッシュとして使用できる埋込み型装置を形成する。正方形格子の寸法は、８ｍｍ×８ｍｍであり、４辺それぞれに沿って２ｍｍの縁の部分がある。
【実施例２１】
【０４３９】
実施例２１：分解性マルチフィラメント編組繊維を含む埋込み型装置における選択的非多孔質表面を有する網状エラストマーマトリックス４の使用
実施例８に記載の手順にしたがい、網状エラストマーマトリックス４を作製する。長さ及び幅が５０ｍｍで高さが２ｍｍの正方形の板状物を、マトリックスから切り出す。板状物の最も表面積が広い２つの面のうち、１つの面を、９７容量％のテトラヒドロフラン及び３容量％のジメチルホルムアミドの混合物に溶解させた熱可塑性ポリカーボネートポリウレタンの溶液でコーティングする。溶媒が蒸発した後、接触面の孔上に薄いコーティングが残り、それにより、比較的不浸透性の層、又は網状エラストマーマトリックスと比較して透過性の低い層を、板状物の一方の側に構築する。その後、長さ及び幅が４２ｍｍで高さが２ｍｍの正方形パッチ状の埋込み型装置を、不浸透性の層を有する前記板状物から切り出す。分解性マルチフィラメント編組繊維（Ethicon Inc.社製；グリコリドとラクチドとのコポリマーであり、直径は４−０号VICRYL縫合糸と同等）を、格子の形で前記正方形パッチに組み込んで、例えば外科用メッシュとして使用できる埋込み型装置を形成する。正方形格子の寸法は、８ｍｍ×８ｍｍであり、４辺それぞれに沿って２ｍｍの縁の部分がある。
【実施例２２】
【０４４０】
実施例２２：ヒツジの腱板の増大用の埋込み型装置における編組繊維強化材を含む網状エラストマーマトリックス４の使用
網状エラストマーマトリックス及び編組ポリエステル繊維で形成され、長さが４０ｍｍ、幅が２０ｍｍで厚さが２ｍｍの長方形パッチの形状をしている埋込み型装置を、７−０号編組ポリエステル繊維を用いたこと以外は実施例１４に記載のように作製した。かかる埋込み型装置を、慢性モデルヒツジにおける腱板断裂及び棘下筋腱の治癒のため、後述するグループ２の各ヒツジに埋め込んで、棘下筋腱の上腕骨への接合の、埋込み型装置による増強を査定した。
【０４４１】
各ヒツジの右肩部に慢性的欠損を創り出した。骨格的に成熟した、３．５歳以上で体重が約６０Ｋｇ〜約１００Ｋｇの、ランブイエ種×コロンビア種の雌ヒツジ（Ovis areas）を使用した。２３匹の動物に、この手順が施された。無菌状態での全身麻酔下で、右肩関節上で皮膚を６ｃｍ切開した。皮下の頸部筋肉を、切開部分に沿って切断した。肩峰部先端と肩甲部先端（acromial and scapular heads）との間の、腱が境目となっている部分（tendinous division）に沿って、三角筋を切り分けた。棘下筋腱の浅頭及び付着点を分離した。棘下筋を上腕骨から外して、PRECLUDE Dura Substitute（W.L. Gore and Associates社製、アリゾナ州フラッグスタッフ）の５ｃｍ×３ｃｍのシートで包んだ。通常の方法で創傷を閉じた。
【０４４２】
４週間後、ヒツジに再び麻酔をかけ、PRECLUDEシートを除去した。棘下筋腱の以前の付着部位の皮質を、Hall整形外科用バーで剥離した。骨の標準領域（１ｃｍ×１ｃｍ）の皮質を剥離した。１１匹の動物（グループ１）からなるコントロール群では、４個のBiosuture鋲型アンカー（Arthrex社製の３．０ｍｍのBiosuture鋲型アンカー）を１ｃｍ×１ｃｍの正方形の形状で上腕骨粗面内に置き、棘下筋腱を掴んで、２個の縫合糸アンカー及びMason-Allenパターンのステッチを用いて近位上腕骨に再度接合した。すなわち、コントロール群では、埋込み型装置を用いずに、腱を骨に再度接合した。
【０４４３】
１２匹の動物（グループ２）からなる別の群では、粗面側が１ｃｍほど上に出るように、埋込み型装置を修復部位の上に置いた。装置の残りの部分は、腱の上に延びていた。腱の接合に用いるアンカー縫合糸は、垂直マットレスステッチで埋込み型装置を通り、埋込み型装置と腱からなる層状のコンストラクトを構築した。横方向には、残りの２本のアンカー縫合糸が装置を通って、埋込み型装置を粗面につなぎとめている。埋込み型装置を固定する全てのステッチは、少なくとも装置中の強化格子の繊維要素上で交差していた。
【０４４４】
２度目の再接合手術の１２週間後に、グループ１及び２の動物を安楽死させた。埋込み型装置を入れていたグループ（グループ２）から９個の肩部を、及びコントロール群（グループ１）から８個の肩部を回収し、以下の生化学的試験用にすぐに調製した。上腕骨−棘下筋腱コンストラクトには手をつけずに残しながら余分な軟部組織を除去した後、いくつかのねじを遠位及び近位上腕骨にドリルで取り付け、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）注入用材料を用いて金属固定具に結合している領域の上腕骨の保持性（purchase）をさらに増大させた。その後、特別設計のグリップを用いて、サーボ油圧試験機（８０５型、ミネソタ州イーデンプレーリーのMTS Corp.社製）に各試験片を載せた。ＰＭＭＡを注入した上腕骨端を、下部グリップで保持した。すべらないようにするための予防措置として従来の研究に基づいて開発された真鋳の低温用グリップで、上部グリップを棘下筋腱に固定した。上部グリップを０．５％歪み／秒で動かして、試験片が破壊するまで引張り荷重を加え、生化学試験中に各試験片が到達した極限荷重（最大荷重として定義される）を記録した。
【０４４５】
コントロール群（グループ１）の極限荷重の（８匹の動物の）平均値は、７６２ニュートンであり、標準偏差は４７４ニュートンであった。埋込み型装置を入れていたグループ（グループ２）の極限荷重の（９匹の動物の）平均値は、１，３２８ニュートンであり、標準偏差は４２７ニュートンであった。標準的な一方向のＡＮＯＶＡ統計学的分析をＰ値０．０５で使用し、埋込み型装置を入れていたグループ（グループ２）の極限荷重を、装置を入れなかったコントロール群（グループ１）とは有意に異なり、コントロール群（グループ１）よりも高いと判定した。
【０４４６】
生化学試験には使用しなかったコントロール群（グループ１）の３個の修復肩部と、生化学試験には使用しなかった、埋込み型装置を入れていたグループ（グループ２）の３個の修復肩部とについて、組織学的分析を行った。組織学的には、埋込み型装置の材料は、非常に不活性であることがわかった。判明した炎症反応は、非常にかすかなものであった。全ての埋込み型装置において、組織の内方成長はコラーゲン繊維の形成によるものと確認された。組織は、上腕骨の内部にも増殖していた。
【実施例２３】
【０４４７】
実施例２３：網状エラストマーマトリックス７の合成及び特性
使用した原材料及びその割合が下記の表１４に示すものであることを除いては実施例５に記載の手順で、網状化し架橋させた生体耐久性エラストマーポリカーボネートウレア−ウレタンマトリックスを作製した。
【０４４８】
【表１４】
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【０４４９】
光学顕微鏡での観察により確認した網状エラストマーマトリックス７の気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約４８１μｍであった。網状エラストマーマトリックス７のＳＥＭ画像は、例えば、その内部の連続孔を介して相互連結している気泡の網状構造を示していた。
【０４５０】
発泡体の網状化によって得られ、このように形成された網状エラストマーマトリックス７について、ＡＳＴＭ規格Ｄ３５７４に基づく試験法を用いて、下記の試験を行った。実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス７の密度を確認した；４．９６ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０８０ｇ／ｃｃ）という密度値を得た。
【０４５１】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス７の試験片の引張り試験を行った。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の平均引張強度は、約５０．２ｐｓｉ（３５，３００ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して垂直である場合の網状化後の破断点伸びは、約１６２％であると確認された。起泡方向に対して平行である場合の網状化後の平均引張強度は、約６８．２ｐｓｉ（４８，０００ｋｇ／ｍ２）であると確認された。起泡方向に対して平行である場合の網状化後の破断点伸びは、約１６６％であると確認された。
【０４５２】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス７の試験片を用いて圧縮試験を行った。網状化後の圧縮強度は、５０％の圧縮で、起泡方向に対して平行である場合は、約３．３１ｐｓｉ（２，３２５ｋｇ／ｍ２）であると確認された。
【０４５３】
実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス７の弾性回復を測定した。得られた結果を表１５に示す。
【０４５４】
【表１５】
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【０４５５】
実施例５に記載のように、自動液体透過性測定機ＬＰ−１０１−Ａ型を用いて、網状エラストマーマトリックス７を通過する流体の透過性を起泡方向で測定した。網状エラストマーマトリックス７の透過性は、起泡方向で２８２ダルシーであることを確認した。
【０４５６】
実施例５に記載のように、利用可能な流路面積を減少させるため、網状エラストマーマトリックス７を（起泡方向に対して垂直に）圧縮した後でも、透過性を測定した。図１１の線１は、網状エラストマーマトリックス７についての、ダルシーで表した透過性と利用可能な流路面積とのプロットである。図１１中、１００％利用可能な流路面積は、未圧縮の網状エラストマーマトリックス７を表すものであり、起泡方向における最も高い透過性である２８２ダルシーを示している。網状エラストマーマトリックス７の起泡方向における透過性は、圧縮後の利用可能な流路面積が当初の面積の４７．２％に減少した際には１３６ダルシーに、圧縮後の利用可能な流路面積が当初の面積の３７．０％に減少した際には９５ダルシーに、減少している。
【実施例２４】
【０４５７】
実施例２４：網状エラストマーマトリックス８の合成及び特性
使用した原材料及びその割合が下記の表１６に示すものであることを除いては実施例７に記載の手順で、網状化し架橋させた生体耐久性エラストマーポリカーボネートウレア−ウレタンマトリックスを作製した。特に、気泡を安定させるために、界面活性剤のB-8300及びB-5055（それぞれGoldschmidt社製）を界面活性剤のB-8305の代わりに使用した。
【０４５８】
【表１６】
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【０４５９】
光学顕微鏡での観察により確認した網状エラストマーマトリックス８の気泡の平均直径又は他の最大横断寸法は、約５１２μｍであった。網状エラストマーマトリックス８のＳＥＭ画像は、例えば、その内部の連続孔を介して相互連結している気泡の網状構造を示していた。
【０４６０】
発泡体の網状化によって得られ、このように形成された網状エラストマーマトリックス８について、ＡＳＴＭ規格Ｄ３５７４に基づく試験法を用いて、下記の試験を行った。実施例５に記載のように、網状エラストマーマトリックス８の密度を確認した；５．２５ｌｂｓ／ｆｔ３（０．０８４ｇ／ｃｃ）という密度値を得た。
【０４６１】
その後、網状エラストマーマトリックス８のブロックに、１１０℃のオーブン内で５時間又は１０時間、拘束せずにアニーリングを行った。
【０４６２】
実施例５に記載のように、アニーリングしていない及びアニーリングした網状エラストマーマトリックス８の試験片に対して、起泡方向に対して垂直である場合及び平行である場合の両方について、引張り試験及び圧縮試験を行った。また、引張り係数及び圧縮係数、すなわち、それぞれ相当する応力対歪み曲線の初期傾斜を、低歪みでの応力と歪みとの比を確認することによって、それぞれ計算した。下記の表１７に示した結果からわかるように、網状化後の１１０℃での５時間及び１０時間のアニーリングは、いずれも結果として網状エラストマーマトリックス８の機械的特性を顕著に増大させた。網状エラストマーマトリックス８の密度が、アニーリングの後も事実上変化しなかったことに注目すべきである。
【０４６３】
【表１７】
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【０４６４】
組み込まれる開示
本明細書において、又は本特許出願の他の部分において参照された、ありとあらゆる米国特許及び特許出願、各外国及び国際特許公報、並びに他の各公報、並びに各未公開特許出願の全開示内容は、その全体が、それに対して行われたそれぞれ具体的な参照により、ここにおいて、本明細書に具体的に組み込まれる。
【０４６５】
本発明の例示的な実施形態についてこれまで説明してきたが、関連分野の当業者にとっては、多くの多様な修正が明らかであること、又は技術の発達とともに明らかとなるであろうことは、理解されてしかるべきである。そのような修正は、本明細書に開示された単数又は複数の発明の精神及び範囲に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０４６６】
本発明の、及び本発明を行い利用するための、いくつかの実施形態をここに詳しく記載する。そうした記載は、先の記載と共に先の記載と照らし合わせながら、例えば、参照符号が数枚の図面にわたって同一の又は類似した要素を示しているような添付図面を参照しながら、目を通すべきものであり、そうした図面の内容は以下の通りである。
【図１】本発明の多孔質生体耐久性エラストマー製品のある実施形態の微細構造の一部分について、可能性のある一形態を示す概略図である。
【図２】本発明の多孔質生体耐久性エラストマーの埋込み型装置を調製するプロセスの概略的ブロックフロー図である。
【図３】円筒状プレ成形品の代表的な圧縮成形プロセスを示すものである。
【図４】立方体状プレ成形品の代表的な圧縮成形プロセスを示すものである。
【図５】いくつかの異なる種類の代表的な網状エラストマーマトリックス強化格子を示すものである。
【図６】いくつかの異なる種類の代表的な網状エラストマーマトリックス強化格子を示すものである。
【図７】縫合糸の引抜き強さ試験の配置（geometry）を示すものである。
【図８】本発明の埋込み型装置を用いた、低侵襲的応用又は他の再建的応用について、顔面美容整形の影響を受けやすい部位を示すものである。
【図９】強化した埋込み型装置を粗面に固定する２つの方法を示すものである。
【図１０】実施例５の網状エラストマーマトリックス１の走査型電子顕微鏡画像である。
【図１１】数種類の網状エラストマーマトリックスについての、ダルシーで表した透過性と利用可能な流路面積のプロットである。
【図１２】実施例７の網状エラストマーマトリックス３の走査型電子顕微鏡画像である。
【図１３】実施例１４の長方形の埋込み型装置のパターンを示すものである。
【図１４】実施例１４の長方形の埋込み型装置のパターンの特徴について、その寸法を示すものである。
【図１５】実施例１５の装置の組織分析の写真を示すものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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