(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［ここで、Ａ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｍおよびｎは明細書および請求項において定義される通りである］で示される新規なジアゼパン誘導体、およびこれらの生理学的に許容されうる塩に関する。これらの化合物は、ＣＣＲ−２受容体、ＣＣＲ−５受容体および／またはＣＣＲ−３受容体の拮抗剤であり、医薬として使用できる。
2009534346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009534346.tif 000097
［式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、場合によりハロゲン、ベンジルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロＣ１〜６アルコキシからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されているか、あるいは前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、場合によりＣ１〜６アルキレンジオキシにより置換されており；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または−Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ７）であり；
ｉ）Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、ヒドロキシＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ７〜１０ビシクロアルキル、フェニルＣ１〜３アルキル、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１〜６アルキルであり、
ここで、前記Ｃ３〜７シクロアルキルおよび前記Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルのシクロアルキル、前記フェニルＣ１〜３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリールＣ１〜３アルキルのヘテロアリール、および前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルのヘテロシクリルは、場合によりＲｄからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されているか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＲｄからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、ヘテロシクリルを形成し、そして、前記Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、場合によりカルボニル基により置き換えられており；かつ／あるいは
Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってもよく、前記別の環の環炭素原子の１つまたは２つは、場合によりカルボニル基により置き換えられており、そして前記別の環は場合によりＣ１〜６アルキルにより置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１〜６アルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によりＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルおよびハロゲンからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しているか；あるいは
ｉｉ）Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ７〜１０ビシクロアルキル、フェニルＣ１〜３アルキル、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１〜６アルキルであり、
ここで、前記Ｃ３〜７シクロアルキルおよび前記Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルのシクロアルキル、前記フェニルＣ１〜３アルキルのフェニル、前記へテロアリールＣ１〜３アルキルのヘテロアリール、および前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルのヘテロシクリルは、場合によりＲｄからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ４は、Ｒ２が結合している窒素原子、Ｒ４が結合している炭素原子、および、もしあれば前記窒素原子および前記炭素原子の間にあるＣ１〜２アルキレンと一緒になって、場合によりＣ１〜６アルキルおよびフッ素からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１〜３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜３アルキルおよびヘテロシクリルであり、
ここで、前記フェニルおよび前記フェニルＣ１〜３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロアリールＣ１〜３アルキルのヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、場合によりヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニルおよびＣ１〜６アルキルチオからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されており、そして、ヘテロシクリルの環炭素原子の１つまたは２つは、場合によりカルボニル基により置き換えられており；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｍ＋ｎは、１〜５の整数であり；
ここで、特に指示のない限り、
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し；
用語「ヘテロシクリル」は、非芳香族の、４〜９個の環原子を有する単環式または二環式基であって、環原子の１〜３個が、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）から独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであるものを意味し；
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式基であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子がＣであるものを意味し；
用語「アシル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、ＲはＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルである］
で示される化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、水素であり；
Ｒｄが、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１〜３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜３アルキルおよびヘテロシクリルであり、
ここで、前記フェニルおよび前記フェニルＣ１〜３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロアリールＣ１〜３アルキルのヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、場合によりヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニルおよびＣ１〜６アルキルチオからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されており、そして、ヘテロシクリルの環炭素原子の１つまたは２つは、場合によりカルボニル基により置き換えられている、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、場合によりハロゲン、ベンジルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロＣ１〜６アルコキシからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであるか、あるいは、Ａが、場合によりＣ１〜６アルキレンジオキシにより置換されているフェニルである、
請求項１および２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、塩素およびフッ素からなる群より独立に選択される１つまたは２つのハロゲン原子により置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、塩素およびフッ素からなる群より独立に選択される２つのハロゲン原子により３，４位または３，５位において置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが水素以外である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはヒドロキシＣ２〜６アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜７ビシクロアルキル、ヒドロキシＣ２〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキルであり、
ここで、シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルのヘテロシクリルは、場合によりＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ヘテロアリールおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より独立に選択される１つまたは２つの置換基により置換されている、
請求項６および７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、ヘテロシクリルである、請求項６〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ｍ＋ｎが、１または２の整数である、請求項６〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、水素である、請求項６〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＲｄからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、ヘテロシクリルを形成し、そして、前記Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、場合によりカルボニル基により置き換えられており；かつ／あるいは
Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってもよく、前記別の環の環炭素原子の１つまたは２つは、場合によりカルボニル基により置き換えられており、そして前記別の環は場合によりＣ１〜６アルキルにより置換されている、
請求項６記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクリルが、５つまたは６つの環原子を有する単環式基であって、
ここで、窒素原子に加えてもう１つの環原子が、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）から独立に選択されるヘテロ原子であってもよい、
請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクリルが、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである、請求項１２および１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクリルが、ピペリジルまたはピロリジニルである、請求項１２〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクリルが、場合によりヒドロキシ、フェニルおよびヒドロキシＣ１〜６アルキルからなる群より独立に選択される１つまたは２つの置換基により置換されており、かつ／あるいは
Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１つが、５または６員の単環式ヘテロシクリルである別の環と共有されていてもよく、ここで、前記別の環の環炭素原子の１つまたは２つが、場合によりカルボニル基により置き換えられている、
請求項１２〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
ｍ＋ｎが、１〜３の整数である、請求項１２〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、水素である、請求項１２〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
以下の化合物：
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
１−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
８−（３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
（＋／−）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
８−（３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
（Ｓ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
以下の化合物：
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（（−，cis）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
（cis）−１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（cis−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
１−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［４−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
（cis）−１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［４−（３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−４−［３−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉ）：
【化２】
2009534346.tif 000098
で示される化合物の製造方法であって、
式（４）：
【化３】
2009534346.tif 000099
で示される化合物を、式（５）：
【化４】
2009534346.tif 000100
で示される化合物と反応させることを含み、
ここで、Ａ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｍおよびｎが、請求項１で定義された通りである、
製造方法。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容されうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
ＣＣＲ−２受容体拮抗薬、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬またはＣＣＲ−５受容体拮抗薬により処置可能な疾患の治療および／または予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
ＣＣＲ−２受容体拮抗薬、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬またはＣＣＲ−５受容体拮抗薬により処置可能な疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
疾患が、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、および／または、糖尿病／ＣＬＩにおけるやけど／潰瘍、または喘息である、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
本明細書に記載された、特に新規化合物、中間体、医薬、使用および製造方法に関する発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
2009534346.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、場合によりハロゲン、ベンジルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロＣ１〜６アルコキシからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されているか、あるいは前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、場合によりＣ１〜６アルキレンジオキシにより置換されており；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または−Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ７）であり；
ｉ）Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、ヒドロキシＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ７〜１０ビシクロアルキル、フェニルＣ１〜３アルキル、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１〜６アルキルであり、
ここで、前記Ｃ３〜７シクロアルキルおよび前記Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルのシクロアルキル、前記フェニルＣ１〜３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリールＣ１〜３アルキルのヘテロアリール、および前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルのヘテロシクリルは、場合によりＲｄからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されているか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＲｄからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、ヘテロシクリルを形成し、そして、前記Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、場合によりカルボニル基により置き換えられており；かつ／あるいは
Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってもよく、前記別の環の環炭素原子の１つまたは２つは、場合によりカルボニル基により置き換えられており、そして前記別の環は場合によりＣ１〜６アルキルにより置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１〜６アルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によりＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルおよびハロゲンからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しているか；あるいは
ｉｉ）Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ７〜１０ビシクロアルキル、フェニルＣ１〜３アルキル、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１〜６アルキルであり、
ここで、前記Ｃ３〜７シクロアルキルおよび前記Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルのシクロアルキル、前記フェニルＣ１〜３アルキルのフェニル、前記へテロアリールＣ１〜３アルキルのヘテロアリール、および前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルのヘテロシクリルは、場合によりＲｄからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ４は、Ｒ２が結合している窒素原子、Ｒ４が結合している炭素原子、および、もしあれば前記窒素原子および前記炭素原子の間にあるＣ１〜２アルキレンと一緒になって、場合により、Ｃ１〜６アルキルおよびフッ素からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１〜３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜３アルキルおよびヘテロシクリルであり、
ここで、前記フェニルおよび前記フェニルＣ１〜３アルキルのフェニル、前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロアリールＣ１〜３アルキルのヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、場合によりヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニルおよびＣ１〜６アルキルチオからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されており、そして、ヘテロシクリルの環炭素原子の１つまたは２つは、場合によりカルボニル基により置き換えられており；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｍ＋ｎは、１〜５の整数である］
で示される新規なジアゼパン誘導体またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容されうる塩に関する。
【０００４】
さらに、本発明は、上記化合物の製造のための方法および中間体、そのような化合物を含む薬学的製剤、薬学的製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００５】
式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＣＲ２受容体（ケモカイン受容体２／単球走化性タンパク質１受容体）拮抗薬であり、さらにまたＣＣＲ−５受容体（ケモカイン受容体５）および／またはＣＣＲ−３受容体（ケモカイン受容体３）拮抗薬でもある。ケモカインは、白血球の化学誘引物質として機能する、微小な分泌型炎症誘発性サイトカインのファミリーである。これらは、炎症性シグナルに対する応答として、血管床から周囲組織への白血球の輸送を促進する。走化作用は、ケモカインが受容体（ＧＰＣＲ）に結合し、Ｃａ流出の増大、ｃＡＭＰ産生の阻害、細胞骨格の再編成、インテグリンおよび細胞運動プロセスの活性化、および接着タンパク質の発現の増加を伴うシグナル経路を開始することで開始される。
【０００６】
炎症誘発性ケモカインは、アテローム硬化症および、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、移植拒絶反応、および腎症および末梢血管疾患に対して特定の顕著な影響を有する虚血再灌流外傷のような炎症性要素を有する他の重大な疾患の発生に関与していると考えられている。単球走化性タンパク質１は、これらの疾患における、単球上およびいくつかのＴリンパ球上のＣＣＲ２受容体を介した主要な刺激されたケモカイン媒介性炎症プロセスであると考えられている。さらに、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２は、メタボリック症候群の、肥満および糖尿病のより重篤な段階への進行に関連しているとして議論がなされている。ＣＣＲ２はまた、宿主細胞へのウイルス進入の共受容体としての役割を有するＣＣＲ５とのヘテロ二量体形成によりＨＩＶ感染、したがって自己免疫疾患と関連付けられている。
【０００７】
したがって、ＣＣＲ２は、末梢血管疾患の処置のための、より具体的には重症虚血肢を有する患者の処置のための新規な医薬の標的となりうる。さらに、研究結果およびこの適応症のための新規なＣＣＲ２医薬の開発経験は、アテローム硬化症の処置のための追加の開発を推進しうる。野生型または、アポＥ−／−もしくはＬＤＬ−Ｒ−／−バックグラウンドのＭＣＰ−１およびＣＣＲ２ノックアウトマウスの動物モデルより非常に多くの情報が得られており、これらの情報は、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路が単球／マクロファージの動員のため、そして内膜の過形成およびアテローム硬化性病変の形成および安定性のためにも不可欠であることを提示した。さらに、数多くの報告が、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路が、障害後のヒトと、および血管床における炎症性プロセスを含むあらゆる炎症性プロセスと関与していることを記載している。
【０００８】
本発明は、ＣＣＲ２拮抗薬であって、ＣＣＲ−３およびＣＣＲ−５に対してもいくらかの拮抗薬活性を有する、式（Ｉ）で示される新規化合物を提供する。
【０００９】
他にことわりの無い限り、本願発明を記載するために使用されるあらゆる用語の意味と範囲を説明および定義するために、以下の定義が規定される。
【００１０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、好ましくは塩素およびフッ素である。
【００１１】
用語「Ｃ１〜６アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、１〜６個の炭素原子を有する分岐または直鎖状の一価のアルキル基を意味する。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのような基によって例示される。Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜３がより好ましい。用語「Ｃ２〜６アルキル」は、Ｃ２〜６アルキルが２〜６個の炭素原子を有するという点を除いては、「Ｃ１〜６アルキル」と同じ意味である。
【００１２】
用語「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」は、１つ以上、好ましくは１つのヒドロキシ基により置換されたＣ１〜６アルキルを意味する。
【００１３】
用語「ハロＣ１〜６アルキル」は、１つ以上の同一または異なるハロゲン原子により置換されたＣ１〜６アルキルを意味する。
【００１４】
用語「Ｃ１〜２アルキレン」は、１〜２個の炭素原子を有する、直鎖状の飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレンを意味する。
【００１５】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、３〜７個の環炭素を有する、飽和の一価単環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
【００１６】
用語「Ｃ７〜１０ビシクロアルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、７〜１０個の環炭素を有する、飽和の一価環式炭化水素基であって、２つの環を有し、一方の環の環炭素原子の２つ以上が他の環の環炭素原子であるもの、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
【００１７】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここで、Ｒ′はＣ１〜６アルキルである。
【００１８】
用語「ハロＣ１〜６アルコキシ」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、１つ以上の、好ましくは１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１〜６アルコキシを意味する。
【００１９】
用語「Ｃ１〜６アルキレンジオキシ」は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−を意味する。好ましくは、メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシである。
【００２０】
用語「Ｃ３〜６アルケニル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、３〜６個の炭素原子を有する、炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状炭化水素残基であって、Ｃ３〜６アルケニルが他の分子へ結合する点の炭素原子が、Ｃ３〜６アルケニルの別の炭素原子に炭素−炭素二重結合により結合していないものである。Ｃ３〜６アルケニルの例は、２−プロペニルである。
【００２１】
用語「Ｃ３〜６アルキニル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、３〜６個の炭素原子を有する、炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分岐鎖状炭化水素残基であって、Ｃ３〜６アルキニルが他の分子へ結合する点の炭素原子が、Ｃ３〜６アルキニルの別の炭素原子に炭素−炭素三重結合により結合していないものである。Ｃ３〜６アルキニルの例は、２−プロピニルである。
【００２２】
用語「アシル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、ＲはＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルである。
【００２３】
用語「ヘテロシクリル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、４〜９個の環原子を有する非芳香族性の単−または二−環式基であって、環原子の１〜３個がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）から独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであるものを意味する。
【００２４】
用語「アリール」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式基であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子はＣであるものを意味する。
【００２６】
用語「二環式基」は、２つの環を有する基であって、１つの環の環原子の２つ以上が、他の環の環炭素原子であるものを意味する。
【００２７】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」、「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル」および「Ｃ１〜６アルキルチオ」は、それぞれＣ１〜６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ−およびＣ１〜６アルキル−Ｓ−を意味する。
【００２８】
上記に定義を与えられた化学基の好ましい基は、実施例において具体的に例示されたものである。
【００２９】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容されうる酸付加塩を形成できる。そのような薬学的に許容されうる塩の例は、式（Ｉ）で示される化合物と、生理学的に適合する鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜流酸またはリン酸との塩；あるいは有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸との塩である。用語「薬学的に許容されうる塩」は、このような塩を意味する。
【００３０】
「任意の」または「場合により」は、続いて記載される事象または状況が、必ずしも起こる必要が無く、その記載にはその事象または状況が起こる場合と起こらない場合とが含まれることを意味する。例えば、「場合によりアルキル基により置換されているアリール基」は、アルキルは必ずしも存在している必要がなく、この記載には、アリール基がアルキル基で置換されている場合とアリール基がアルキル基で置換されていない場合とが含まれる。
【００３１】
「薬学的に許容されうる賦形剤」は、医薬組成物を調製するのに有用な、一般的に安全で、非毒性で、かつ生物学的にもその他の様にも好ましくないことがない賦形剤を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学的使用においても許容されうる賦形剤を含む。本明細書および請求項において使用される「薬学的に許容されうる賦形剤」は、そのような賦形剤の１種および１種以上の両方を含む。
【００３２】
分子式が同じであるが、原子の結合の性質や配列、または原子の空間的な配置が異なる化合物を、「異性体」と称する。原子の空間的な配置が異なる異性体を、「立体異性体」と称する。互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と称し、互いに重ね合わせることのできない鏡像であるものを、「エナンチオマー」と称する。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴づけられ、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列の規則に則って記載されるか、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）示される様態により特徴づけられる。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在できる。等しい分量のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上の不斉中心を持つことができる。他にことわりのない限り、本明細書および請求項中の特定の化合物の記載または命名は、個々のエピマーとそれらの混合物と同様に、個々のエナンチオマーとそれらの混合物（ラセミもしくは他の混合物）の両方を含むことを意図している。立体化学の決定法および立体異性体の分離法は、本技術分野において既知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第４章における考察を参照）。
【００３４】
上記に本発明の最も広い定義を記載したが、ある特定の式（Ｉ）で示される化合物が好ましい。
【００３５】
ｉ）本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）で示される化合物であって、Ａが、場合によりハロゲン、ベンジルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロＣ１〜６アルコキシからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであるか、あるいは、Ａが場合によりＣ１〜６アルキレンジオキシにより置換されているフェニルであるものである。より好ましくは、Ａが、塩素およびフッ素からなる群より独立に選択される１つまたは２つのハロゲン原子により置換されているフェニルであるものである。さらに好ましくは、Ａが、塩素およびフッ素からなる群より独立に選択される２つのハロゲン原子により３，４位または３，５位において置換されているフェニルであるものである。
【００３６】
ｉｉ）本発明の別の好ましい化合物は、式（Ｉ）で示される化合物であって、Ｘが−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であるものである。好ましくは、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが水素以外である。Ｒ１は、好ましくは水素、Ｃ１〜６アルキルまたはヒドロキシＣ２〜６アルキル、より好ましくは水素またはＣ１〜６アルキル、そして特には水素であり、Ｒ２は、好ましくはＣ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、Ｃ７〜１０ビシクロアルキル、ヒドロキシＣ２〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、特にはヘテロシクリルであり、ここで、シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルのヘテロシクリルは、場合によりＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ヘテロアリールおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より独立に選択される１つまたは２つの置換基により置換されている。Ｘが−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）である場合、ｍ＋ｎは、好ましくは１または２の整数、特には１であり、かつ／あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは水素である。
【００３７】
この群ｉｉ）において、好ましくは、Ａは場合によりハロゲン、ベンジルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロＣ１〜６アルコキシからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであるか、あるいは、Ａは場合によりＣ１〜６アルキレンジオキシにより置換されているフェニルである。より好ましくは、Ａは塩素およびフッ素からなる群より独立に選択される１つまたは２つのハロゲン原子により置換されているフェニルである。さらに好ましくは、Ａは塩素およびフッ素からなる群より独立に選択される２つのハロゲン原子により３，４位または３，５位において置換されているフェニルである。
【００３８】
ｉｉｉ）本発明の別の好ましい化合物は、式（Ｉ）で示される化合物であって、Ｘが−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、そしてＲ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＲｄからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、ヘテロシクリルを形成しているものであり、ここで、前記Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、場合によりカルボニル基により置き換えられており；かつ／あるいは
Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってもよく、前記別の環の環炭素原子の１つまたは２つは、場合によりカルボニル基により置き換えられ、そして前記別の環は場合によりＣ１〜６アルキルにより置換されているものである。
【００３９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクリルは、好ましくは５つまたは６つの環原子を有する単環式基であって、ここで、窒素原子に加えてもう１つの環原子が、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）から独立に選択されるヘテロ原子であってもよく、例えばピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは１，１−ジオキソ−チオモルホリニルなどである。Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクリルは、好ましくはピペリジルまたはピロリジニルである。
【００４０】
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクリルは、場合によりヒドロキシ、フェニルおよびヒドロキシＣ１〜６アルキルからなる群より独立に選択される１つまたは２つの置換基により置換され、かつ／あるいは
Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、５または６員の単環式ヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってもよく、ここで、前記別の環の環炭素原子の１つまたは２つが、場合によりカルボニル基により置き換えられている。
【００４１】
この群ｉｉｉ）において、ｍ＋ｎは、好ましくは１〜３の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【００４２】
さらに、この群ｉｉｉ）において、好ましくは、Ａは場合によりハロゲン、ベンジルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロＣ１〜６アルコキシからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであるか、あるいは、Ａは場合によりＣ１〜６アルキレンジオキシにより置換されているフェニルである。より好ましくは、Ａは塩素およびフッ素からなる群より独立に選択される１つまたは２つのハロゲン原子により置換されているフェニルである。さらに好ましくは、Ａは塩素およびフッ素からなる群より独立に選択される２つのハロゲン原子により３，４位または３，５位において置換されているフェニルである。
【００４３】
ｉｖ）本発明の別の好ましい化合物は、式（Ｉ）で示される化合物であって、以下の化合物：
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
１−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
８−（３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
（＋／−）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
８−（３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
（Ｓ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（（−，cis）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
（cis）−１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（cis−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［４−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
（cis）−１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［４−（３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−４−［３−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、または
１−［（Ｅ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−４−［３−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
である。
【００４４】
一般的な合成手順
本発明の化合物は、例えば以下に記載される一般的な合成手順により調製できる。個々の反応工程の適切な反応条件は、当業者に既知である。出発原料は、市販されているか、あるいは当技術分野において既知である方法によって調製できる。
【００４５】
【化６】
2009534346.tif 000004
【００４６】
スキーム１において、ＰＧは、例えばＢＯＣ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｚ（ベンジルオキシカルボニル）などの保護基を意味する。Ｙ１は、臭化物、ヨウ化物、メシラートまたはトリフラートを意味し、Ａ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ｍおよびｎは上記に定義された通りである。スキーム１に記載されているものと同じ反応は、前記に定義されたように、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３により置換されている  １を用いて行うことができる。
【００４７】
スキーム１中の保護された５−オキソ−［１，４］ジアゼパン  １は、市販されているか、あるいは本技術分野において既知である方法（例えば、Dickerman, S. C.; Lindwall, H. G. Piperidone chemistry. I. Synthesis of 5-homopiperazinones. Journal of Organic Chemistry (1949), 14 530-6を参照）によって合成できる。Ｒ５、Ｒ６は、低温での脱プロトン化およびアルキル化またはフルオロ化、そしてこれに続く第二の脱プロトン化およびアルキル化またはフルオロ化を経由することにより、適切に保護された５−オキソ−［１，４］ジアゼパンに導入することができ、あるいは、対応するピペラジノンから合成することもできる（例えば、Design and synthesis of combinatorial scaffolds-diazepinone and homopiperazine. Sun, Chung-Ming. Department of Chemistry, National Dong-Hwa University, Hualien, Taiwan. Letters in Drug Design & Discovery (2005), 2(1), 48-50を参照）。Ｙ１活性化ビルディングブロック  ２は、市販されているか、あるいは以下に記載されるようにして合成できる。対応する非活性化前駆体アミンは、酸からアミドを経由し、本技術分野において既知の方法による還元をおこない、続いて場合により四級化させることによって得られる。対応する酸は、市販されているか、あるいはイプシロン−ヒドロキシ酸より、Ｒ３そしてＲ４アルキル化を経由して、続いて場合により［ＣＨ２］ｍ−１延長を行うことによって合成できる。アミンのためのＹ１は、イプシロン−ヒドロキシル基をＹ１へ活性化することによって導入できる（例えばＹ１＝Ｃｌの場合；０℃〜５０℃のＴＨＦ中でのアルコールと塩化チオニルとの反応により、対応する塩化物を与える）。０℃〜室温で、ＤＭＦのような溶媒中、保護された５−オキソ−［１，４］ジアゼパン  １を、例えばＮａＨを塩基として脱保護し、続いて０℃〜７５℃、好ましくは５０℃でビルディングブロック  ２との反応を行い、保護された中間体  ３を得る（ステップａ）。脱保護（例えばＢＯＣ保護された  ３については、ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールを溶媒とし、ジオキサン中のＨＣｌによる）を行い、中間体  ４を塩酸塩として得（ステップｂ）、これは、あらゆる可能な酸  ５とカップリングさせて最終化合物（Ｉ）を得ることができる（ステップｃ）。酸  ５は、例えば塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦによりケイ皮酸塩化物に活性化し、次にトリエチルアミンのような塩基の存在下でアミン  ４と反応させるか、あるいは、可能性のある選択肢としてはＣＤＩ活性化ＤＣＣ、ＨＡＴＵによるカップリングさせることができる。酸  ５は、対応するアルデヒド、あるいは対応するアルコールから、酸化、およびこれに続くＷｉｔｔｉｇ反応またはマロナートとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を経由して合成できる。Ｘ＝−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）である化合物（Ｉ）は、メタノールのような溶媒中、以下のスキーム５に示されるようにして、場合によりＲ３−ハロゲン化物により、Ｘ＝−Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）に変換できる。
【００４８】
【化７】
2009534346.tif 000005
【００４９】
スキーム２において、Ｙ１は臭化物、ヨウ化物、メシラートまたはトリフラートを意味し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ｍおよびｎは前記で定義された通りである。スキーム２に記載されているものと同じ反応は、前記に定義されたように、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３により置換されている  １を用いて行うことができる。スキーム２のフリーの５−オキソ−［１，４］ジアゼパン  １は、市販されている。Ｒ５、Ｒ６は、低温での脱プロトン化およびアルキル化またはフルオロ化、そしてこれに続く第二の脱プロトン化およびアルキル化またはフルオロ化を経由することにより、適切に保護された５−オキソ−［１，４］ジアゼパンに導入することができ、あるいは、対応するピペラジノンから合成することもできる（例えば、Design and synthesis of combinatorial scaffolds-diazepinone and homopiperazine. Sun, Chung-Ming. Department of Chemistry, National Dong-Hwa University, Hualien, Taiwan. Letters in Drug Design & Discovery (2005), 2(1), 48-50参照）。酸  ２は、対応するアルコールまたはアルデヒド（アルコールについては、酸化を経由して）より、続いてＷｉｔｔｉｇ反応を行うことにより合成できる。酸２は、次に例えば塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦによりケイ皮酸塩化物に活性化し、次にトリエチルアミンのような塩基の存在下で５−オキソ−［１，４］ジアゼパン  １と反応させるか、あるいは、別の選択肢としては酸  ２のＣＤＩ活性化またはＤＣＣもしくはＨＡＴＵによるカップリングが可能であり、これにより中間体  ３が得られる（ステップａ）。Ｙ１活性化Ｗｅｉｎｒｅｂビルディングブロック  ４ａまたは  ８ａは、対応する酸より、ＣＨ２Ｃｌ２中、０℃〜室温でＥＤＣＩおよびＨＯＢＴと共にＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシル−アミン塩酸塩と処理することによって合成できる。酸は、市販されているか、あるいはイプシロン−ヒドロキシ酸より、Ｒ３およびＲ４アルキル化を経由して、続いて場合により［ＣＨ２］ｍ−１延長を行い、そしてヒドロキシル基をＹ１へ活性化することによって合成できる。延長反応は、アルデヒドにも導くことができ、これはアセタール  ４ｂに変換できる。Ｙ１活性化アセタールは、市販もされている。０℃〜室温で、その後５０℃〜７５℃で、ＴＨＦのような溶媒中、５−オキソ−［１，４］ジアゼパン  ３を、  ４ａ、  ４ｂまたは  ８ａ、  ８ｂの存在下で、例えばＮａＨを塩基として脱保護して、それぞれ、中間体  ５ａ、  ５ｂまたは  ９ａ、  ９ｂを得た（ステップｂまたはｅ）。３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド  ４ａの場合、ＮａＨの第一の等量は、対応するアクリルアミドを生成し、これは後にさらに追加されたＮａＨと反応して最終的なアミド  ５ａとなる。好ましくはＴＨＦ中の、ＬＡＨの溶液を、冷却された（好ましくは−３０℃で）アミド  ５ａまたは  ９ａの懸濁液に加える。５〜１５分後、反応を冷却（−７８℃）し、アセトンおよび酢酸でクエンチしてアルデヒド  ６または  １０を得た。アルデヒド  ６および  １０は、アセタール保護された  ５ｂまたは  ９ｂより、例えばトルエンと水の混合物中のギ酸による切断によっても得られる（ステップｃまたはｆ）。Ｒ１Ｒ２ＮＨとの還元的アミノ化を、ＣＨ２Ｃｌ２中、室温で小過剰の酢酸およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）３により行い、最終化合物（Ｉ）を得る（ステップｄまたはｇ）。
【００５０】
Ｘ＝−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）である化合物Ｉは、以下のスキーム５に示されるようにして、メタノールのような溶媒中、場合によりＲ３−ハロゲン化物によりＸ＝−Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）に変換できる。
【００５１】
【化８】
2009534346.tif 000006
【００５２】
スキーム３において、Ｙ１は臭化物、ヨウ化物、メシラートまたはトリフラートを意味し、Ｙ１はさらにトシラートであることができ、Ｙ２は塩化物またはエステルであるか、あるいはｍが１である場合、Ｒ３は、Ｙ２と一緒になってエポキシ基または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−基を形成し、Ｙ２はさらに臭化物またはヨウ化物であることができ、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ｍおよびｎは前記で定義された通りである。スキーム３に記載されているものと同じ反応は、前記に定義されたように、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３により置換されている  １を用いて行うことができる。
【００５３】
スキーム３のアシル化された５−オキソ−［１，４］ジアゼパン  １（スキーム２の化合物３に対応）を最終化合物Ｉとするには、２通りの反応のさせ方がある。１つは、ビルディングブロック  １を、例えば０℃〜６５℃で、ＤＭＡまたはＴＨＦ中、ＮａＨまたはカリウムtert−ブチラートにより脱プロトン化し、次に活性化されたアミン  ２と反応させる、直接的なものである（ステップａ）。脱プロトン化は、カリウムtert−ブチラートによっても行うことができ、ＴＨＦを溶媒として使用することもできる。アミン  ２は、市販されているか、あるいは本技術分野において既知の方法により合成できる。アミンは、酸より、アミドおよび本技術分野において既知の還元による対応するアミン  ２への還元と続いて場合により四級化を経由して合成できる。対応する酸は、市販されているか、あるいは適切に保護されたイプシロン−ヒドロキシ酸より、Ｒ３そして次にＲ４アルキル化を経由して、続いて場合により［ＣＨ２］ｍ−１延長またはＲ３の修飾（例えばエステルをアルコールへ還元し、これをイプシロン−ヒドロキシ基に対して独立に保護するか、あるいはアルコールをアルキル化する）を行い、そして脱保護されたイプシロン−ヒドロキシル基をＹ１へ活性化（例えばＹ１＝Ｃｌの場合；０℃〜５０℃のＴＨＦ中でのアルコールと塩化チオニルとの反応により、対応する塩化物を与え、続いて場合によりＦｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応を行うことにより対応するＹ１＝ＢｒまたはＹ１＝Ｉを与える）することによって合成できる。アミン  ２は、Ｙ２がＹ１より反応性が高い（例えば、Ｙ２＝Ｙ１であるが、対応するアミン６の立体的制御により反応性が優位になる）場合にはビルディングブロック  ３から合成することもできる。もう１つの可能性は、脱プロトン化されたアシル化５−オキソ−［１，４］ジアゼパン  １をビルディングブロック  ３と反応させることであり、ここで、Ｙ１およびＹ２はスキーム３において示された基であり、中間体  ４を与える（ステップｂ）。ビルディングブロック  ３は、市販されているか、あるいはイプシロン−ヒドロキシ酸より、Ｒ３そして次にＲ４アルキル化を経由して、続いて場合により［ＣＨ２］ｍ−１延長し、場合によりＹ１より反応性が低い基であるＹ２の導入を行うことによって合成できる。イプシロンヒドロキシル基をＹ１へ変換することにより  ３を与える。Ｙ２＝塩化物である場合には、Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応（９５℃で２−ブタノン中のＮａＩ）を経由することで、より良い脱離基を合成し、化合物  ５を得なくてはならない（ステップｃ）。Ｙ２＝エステルである場合には、水素化ホウ素ナトリウムによる還元でアルコールを得、これを塩化物に変換する（ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化メタンスルホニル／Ｅｔ３Ｎ）ことで  ５（Ｙ２＝Ｃｌ）を与える（ステップｃ）。塩化物は、場合によりＦｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎの条件下でヨウ化物  ５（Ｙ２＝Ｉ）に変換できる。ＤＭＦまたはＤＭＡ中、  ５をＮａＩ（Ｙ２＝Ｃｌの場合）、または場合によりＥｔ３Ｎの存在下、場合により過剰量のアミン  ６と反応させると、最終化合物Ｉを与える（ステップｄ）。
【００５４】
ｍが１である場合、Ｒ３は、Ｙ２と一緒になってエポキシ基を形成し、そしてＹ１＝ＢｒまたはＩであり、ビルディングブロック  ３は、エポキシドであり、これは上記で記載したように５−オキソ−［１，４］ジアゼパン  １と反応し、対応するエポキシド  ５となる（Ｒ３およびＹ２はエポキシ基を形成し、そしてｍは１である）。室温〜８０℃において、エタノール中でアミン  ６と、あるいはＤＭＦもしくはＤＭＡ中でＣｓ２ＣＯ３と反応させると、最終化合物（Ｉ）を与え、これは場合によりキラルカラムでエナンチオマーに分離できる。エポキシド  ３は、市販されているか、あるいは対応するアルケンから、例えばＣＨ２Ｃｌ２中のｍ−クロロ過安息香酸により合成できる。不斉合成には、市販されているか、あるいは合成された、対応するキラル２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン  ３（−Ｒ３−Ｙ２が−Ｏ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｏ−である）が使用された。アセタール  ４（Ｒ３およびＹ２が−Ｏ−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｏ−を形成する）は、開裂させ（還流下のメタノール中、Ｄｏｗｅｘ Ｈ＋）、モノメシル化させ（  ４，Ｒ３＝ＯＨ，Ｙ２＝ＯＭｅｓ）、そしてエポキシド  ５へインサイチュ環化させることができる（Ｒ３およびＹ２がエポキシ基を形成し、ｍが１である；例えば０℃、ＤＭＡ中での塩化メシルおよび過剰のコリジン、続いてＮａＨの添加）。エポキシド  ５は、次に０℃〜８０℃でエタノール中でアミン  ６と反応させるか、あるいはＤＭＦまたはＤＭＡ中でＣｓ２ＣＯ３と反応させると、最終化合物（Ｉ）を与える。化合物（Ｉ）（例えば、Ｒ３＝ＣＯＯＣ１〜６アルキル）は、さらに、ＴＨＦ／エタノール中のＬｉＯＨによる（Ｉ）（例えばＲ３＝ＣＯＯ−Ｌｉ＋）への加水分解、あるいはＥｔＯＨ中のＮａＢＨ４またはＴＨＦ中のＮａＢＨ４による（Ｉ）（例えばＲ３＝ＣＨ２ＯＨ）への還元によって、修飾できる。アミンＨＮＲ１Ｒ２ ６は、市販されているか、あるいは本技術分野において既知の方法によって合成できる。Ｒｄ−置換は、適切な保護アミンＮＲ１Ｒ２に対して導入または操作できる。ヒドロキシ基は、ケトンから合成することができ、両方ともモノ−もしくはジ−ハロゲン化物のいずれかに変換できる。保護ＮＲ１Ｒ２中のケトン基は、場合により置換されている、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜３アルキルおよびヘテロシクリルの金属試薬と反応させ、３級アルコールを与えることができる。３級アルコールは、場合により除去することができ、二重結合を水素化することにより対応の置換された保護ＮＲ１Ｒ２を与える。あるいは、保護ＮＲ１Ｒ２中のケトン基は、連続した２つのステップによりアリルアルコールに変換することができ、これはＷｉｔｔｉｇ反応によりエキソメチレンとした後に、続いて、例えばＳｅＯ２のような適切な試薬を使用するアリル酸化によりアリルアルコールとするものである（J.Org. Chem. 2001, 66, 2487に記載されている）。結果として得られるアリルアルコールは、次にシクロプロパン化（例えばＥｔ２Ｚｎ／ＣＨ２ＣlＩにより）して、シクロプロパン化誘導体とすることができ、これは、順に触媒的に還元（例えばＰｔ２Ｏと水素により）して、gem−ジメチルピペリ��ンとすることができる。あるいは、シクロプロピル直接的な導入は、Tet. Lett. 1984, 25, 5501に記載されているように、例えばｔＢｕＯＫのような適切な塩基により脱プロトン化し、２つの求核剤と反応させることにより、保護ＮＲ１Ｒ２のケトン基のアルファ位を二重にアルキル化してもできる。続いて、ケトンを例えばＮａＢＨ４により還元すると、アルコール誘導体を与える。さらに、スピロ環誘導体は、J. Org. Chem. 1996, 61, 22, 7650-7651およびJ. Med. Chem. 1995, 38, 3772-3779に記載されているように、ＮＲ１Ｒ２を持っている、そのような適切に保護されたケトンから調製できる。Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜３アルキルおよびヘテロシクリル上での置換は、下記に述べるようにしてさらに操作できる。シアノ基は、アミドから合成できる。ＮＲａＲｂ−置換基中のＲａＲｂは、独立に保護する方策によって導入できる。Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アシルは、ケトンまたはエステルのエノレートアルキル化し、これに続いて場合によりケトンを対応するメチレン基に還元することで導入できる。Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基は、酸とアミンＨＮＲａＲｂから、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂはアミンと酸ＨＯＯＣ−Ｒｂから、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂはアミンとクロロホルマートＣｌ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂから、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂはアミンとイソシアナートＯＣＮ−Ｒｂ（Ｒｂが脱離基を持つ場合、WO2005/101989(A2)に記載されているように、これを使用し環状ウレアを生成することもできる）から、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂはアミンと塩化スルホニルＣｌＳＯ２−Ｒｂから、−ＮＲａ−ＳＯ２ＮＲｂＲｃはアミンと、０℃〜６５℃においてアセトニトリル中、ＲｂＲｃＮＨと塩化スルフリルから合成できる塩化スルファモイルとから合成できる。Ｒａがアルキル側鎖である場合は、この基は０℃〜室温においてＤＭＦ中、ＮａＨ、ハロゲン化Ｒａで導入できる。Ｒｄ−置換は、適切な保護アミンＮＲ１Ｒ２に対してヒドロキシ基により導入または変換することもできる：ヒドロキシ基とイソシアネートＯＣＮ−Ｒｂは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂを与え、ヒドロキシ基とクロロホルマートＣｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂを与え、ヒドロキシ基はアルキル化することもできる。ヒドロキシ基は、メシル化させてＣ１〜６アルキルチオールと反応させることができ、これは場合によりＣ１〜６アルキルスルホニル−またはＣ１〜６アルキルスルフィニル−置換基に酸化できる。ＮＲ１Ｒ２中のメシラートは、塩基の存在下でアミンＨＮＲａＲｂと、およびヘテロアリールまたはヘテロシクリルのＮＨと反応させることもできる。あるいは、Ｒｄ−置換は、エステル基を持つ適切な保護アミンＮＲ１Ｒ２に対して導入または変換することもでき、ＥｔＯＨ中、還流下でのヒドラジンとの反応は、対応するヒドラジドを与え、これは次にアルコキシアミジンと縮合させて１，２，４−トリアゾロイル誘導体とすることができる。エステルは、ＴＨＦ中で例えばＮａＨを塩基としてＮ−ヒドロキシ−アミジンと反応させて［１，２，４］オキサジアゾールとすることができる。酸は、ヒドラジドと反応させて二アシル化ヒドラ���ドとすることができ、これはアセトニトリル中で塩化ホスホリルと環化させて［１，３，４］オキサジアゾールとすることができる。ニトリルは、対応するＮ−ヒドロキシ−アミジンへ変換し、次に［１，２，４］オキサジアゾールに変換させることができる。さらに、適切に保護されたアミンＮＲ１Ｒ２誘導体は、対応するピリジン誘導体より、例えばWO2004/094371(A2)に記載されているようにＰｔ２ＯまたはＰｄ／Ｃおよび水素のような触媒的水素化の条件下でピペリジンへ還元するか、あるいは対応するピリジニウム化合物（例えば臭化ベンジルのような適切なアルキル化剤によりピリジンをアルキル化して調製される）を、例えばＮａＢＨ４のような適切な還元剤により部分的に還元することで調製できる。結果として得られるオレフィンは、次にTet. Lett. 2000, 41, 5817に記載されているように、例えばホウ素でヒドロホウ素化することができ、続いて酸化的処理を行うことにより立体特異的にヒドロキシ基を導入できる。ピペリジンは、WO01/00577 A2に記載されているように、ベンジルアミンを、ホルムアルデヒドと必要なケトンにより縮合することによっても調製できる。結果として得られるケトピペリジンは、前記に記載したように、さらに誘導体化できる。
【００５５】
【化９】
2009534346.tif 000007
【００５６】
Ｘ＝−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）である化合物（Ｉ）は、以下のスキーム５に示されるように、場合によりメタノールのような溶媒中でハロゲン化Ｒ３によりＸ＝−Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）に変換できる。
【００５７】
スキーム４において、ＰＧは、例えばＢＯＣ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｚ（ベンジルオキシカルボニル）のような保護基を意味する。ＸはＣｌであり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ｍおよびｎは前記に定義された通りである。スキーム４に記載されているのと同じ反応は、前記に定義されたように、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３により置換されている  １を用いて行うことができる。
【００５８】
Ｒ２およびＲ４がヘテロシクリルを形成するように結合している５−オキソ−［１，４］ジアゼパン（Ｉ）の調製の別の方法は、適切に保護されたエチレンジアミン  １（例えばtert−ブチルカルボニル）から開始し、これは通常の条件下（ＣＨ２Ｃｌ２、ＡｃＯＨ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）における  ２のタイプのアルデヒドとの還元的アミノ化の後に、アミン  ３を生成する（スキーム４のステップａ）。ｎ＝０である場合、ケトン  ２（例えばベンジルピペリドン）は、前記に記載したように還元的にアミノ化するか、あるいは中間体のイミンを金属−Ｒ３と処理して、Ｒ３を導入することができる。このアミン  ３を、塩化アクリロイル誘導体  ４とカップリング（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件）させることでアクリルアミド誘導体  ５を得て（ステップｂ）、これは次に、例えばＤＭＦ中のｔＢｕＯＫのような極性溶媒中の塩基による処理で環化させてジアゼパン  ６とすることができる（ステップｃ）。Ｒ６の導入には、  ６（Ｒ６＝Ｈ）を低温で脱プロトン化し、次にアルキル化またはフッ素化して、対応する  ６とすることができる。これは次に、前記に記載したように（例えば、スキーム１、化合物  ３から（Ｉ））所望の最終化合物（Ｉ）へ合成できる（ステップｅおよびｆ）。
【００５９】
この一連の反応は、Ｒ４とＲ２がヘテロシクリル環を形成しないアミン  ２を使用することもできる。
【００６０】
Ｘ＝−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）である化合物Ｉは、以下のスキーム５に示されるように、場合によりメタノールのような溶媒中でハロゲン化Ｒ３を有するＸ＝−Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）に変換できる。
【００６１】
【化１０】
2009534346.tif 000008
【００６２】
スキーム５において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ｍおよびｎは前記に定義された通りである。スキーム５に記載されているのと同じ反応は、前記に定義されたように、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３により置換されている  １を用いて行うことができる。
【００６３】
【化１１】
2009534346.tif 000009
【００６４】
スキーム６において、Ｙ１は臭化物、ヨウ化物、メシラート、トシラートまたはトリフラートであり、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３およびｎは前記に定義された通りである。
【００６５】
Ｒ３＝ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ｍ＝１である場合、ビルディングブロック  ２は、０℃〜室温においてＤＭＦまたはＤＭＡ中でＮａＨの存在下、５−オキソ−［１，４］ジアゼパン  １と反応して、中間体  ３を与えるアクリラートであってもよい。室温において、アセトニトリル中でＣｓ２ＣＯ３によりアミン  ４と反応させると、最終化合物（Ｉ）を与え、これは場合により、キラルカラムでエナンチオマーに分離できる。アミン  ４は、市販されているか、あるいは上記に記載されたように合成できる。Ｒ４は、低温において脱プロトン化および塩化−Ｒ４によるアルキル化を経由して導入できる。化合物（Ｉ）（例えば、Ｒ３＝ＣＯＯＣ１〜６アルキル）は、さらに、ＴＨＦ／エタノール中のＬｉＯＨによる（Ｉ）（例えばＲ３＝ＣＯＯ−Ｌｉ＋）への加水分解、あるいはＥｔＯＨ中のＮａＢＨ４またはＴＨＦ中のＬｉＢＨ４による（Ｉ）（例えばＲ３＝ＣＨ２ＯＨ）への還元によって、修飾できる。
【００６６】
一般式  １で示される［１，４］ジアゼパン−５−オン中間体は、スキーム７に説明されるように、式  ２で示される１−ベンジルピペリジン−４−オンより合成できる。式  ２で示される化合物は、市販されているか、あるいは本技術分野において記載されている方法（例えばHeterocycles 1987, 26, 2165）に従って合成できる。  ２のＳｃｈｍｉｄｔ転位またはＢｅｃｋｍａｎｎ転位（J. Org. Chem. 1949, 14, 530）は、１−ベンジル−［１，４］−ジアゼパン−５−オン  ３を与える。非対称に置換されたピペリジン−４−オン  ２の場合、転位反応は位置異性体生成物の混合物を与えうる。これは、結晶化またはクロマトグラフィーにより分離できる。最後に、１〜１０barの圧力下、好ましくは室温においてメタノールまたはエタノールのような溶媒中、活性炭担持のパラジウムのような適切な触媒の存在下で水素化を行い、  ３より  １を得る。
【００６７】
【化１２】
2009534346.tif 000010
【００６８】
スキーム７において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は前記に定義された通りである。
【００６９】
一般式  １で示される［１，４］−ジアゼパン−５−オンは、スキーム８に記載されるように、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−β−アミノ酸エステル  ２（Ｒａ＝メチルまたはエチル）からも合成できる。一般式  ２で示される化合物は、市販されているか、あるいは文献の方法（例えば、Tetrahedron 2005, 61, 8372）に従って合成できる。  ２を、０℃〜６０℃の間の温度において、２，２−ジメチルプロパン−１−オールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、例えばカリウムtert−ブチラートまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、適切に置換された２，２−ジオキソ［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル  ３（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1207）と反応させると、中間体  ４を生成する。Ｂｏｃ保護基を除去（例えば、１，４−ジオキサン中の塩化水素またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により）し、続いて分子内閉環（炭酸カリウムのような塩基の存在下、メタノールまたはエタノールのような溶媒中で、０℃〜溶媒の沸点の間の温度において）させると、［１，４］−ジアゼパン−５−オン−カルボン酸ベンジルエステル  ５を提供する。  ５のベンジルカルバマート基の除去は、１〜１０barの圧力下、好ましくは室温において、活性炭担持のパラジウムのような適切な触媒の存在下での水素化により行い、  １を得る。
【００７０】
【化１３】
2009534346.tif 000011
【００７１】
スキーム８において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は前記に定義された通りである。
【００７２】
一般式  １で示される［１，４］−ジアゼパン−５−オンは、スキーム９に記載されるように、Ｂｏｃ−保護された１，２−ジアミノエタン誘導体  ２からも合成できる。  ２を、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブチラートのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で２−プロペン酸エステル誘導体  ３（Ｒａ＝メチルまたはエチル）と反応させると、［１，４］−ジアゼパン−５−オン−１−tert−ブチルエステル  ４を与える。置換基Ｒ６は、スキーム１に記載されたようにして導入することができ、  ５を与える。最後に、  ５のtert−ブチルカルバマート部位を除去（例えば、１，４−ジオキサン中の塩化水素またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により）すると、  １を与える。
【００７３】
【化１４】
2009534346.tif 000012
【００７４】
スキーム８において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は前記に定義された通りである。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有してもよく、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体混合物の形態で存在しうる。光学活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラルな吸着剤または溶離剤によるクロマトグラフィー）により得られる。本発明は、これらの形態全てを包含する。
【００７６】
上記に記載したように、式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＣＲ−２受容体拮抗薬であり、ＣＣＲ−３およびＣＣＲ−５に対してもいくらかの拮抗活性を有する。したがって、これらの化合物は、ＣＣＲ−２刺激の遮断により、種々の白血球ポピュレーションの遊走を阻害する。このため、これらは、抹消動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、および／または、糖尿病／ＣＬＩにおけるやけど／潰瘍、および喘息のような炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防のために使用できる。
【００７７】
好ましい適応症は、炎症性疾患、特に末梢動脈閉塞性疾患またはアテローム血栓症の予防および／または治療である。
【００７８】
本発明は、したがって、上記に定義された化合物および薬学的に許容されうる賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【００７９】
本発明は、同様に、治療上活性な物質として、特に炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防のための治療的上活性な物質として、具体的には抹消動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおけるやけど／潰瘍、および喘息の治療および／または予防のための治療上活性な物質として使用するための、上記に記載された化合物を包含する。
【００８０】
本発明は、また、炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療的および／または予防的処置用の、具体的には抹消動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおけるやけど／潰瘍、および喘息の治療的および／または予防的処置用の医薬の調製のための、上記に記載された化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記に記載した化合物を含む。
【００８１】
本発明は、中間体を製造する方法と同様に、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法と中間体にも関する。
【００８２】
本発明の化合物によるＣＣＲ−２受容体拮抗活性は、以下のアッセイにより立証できる。
【００８３】
受容体結合アッセイ
結合アッセイは、ヒトＣＣＲ２Ｂを安定に過剰発現しているＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）の膜で行った。
【００８４】
細胞を１０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１mM ＥＤＴＡ、０．０５mM ベンズアミジン、ロイペプチン６mg／Ｌ中でホモジナイズし、細片を１０００ｇで分離することにより膜を調製した。次に膜を、５０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ２ １０mM、ＥＧＴＡ １mM、グリセロール１０％、ベンズアミジン ０．０５mM、ロイペプチン６mg／l中、１０００００ｇで単離した。
【００８５】
結合には、５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１mM ＣａＣｌ２、５mM ＭｇＣｌ２、０．５％ ＢＳＡ、０．０１％ ＮａＮ３中の様々な濃度のＣＣＲ２拮抗化合物を、１００ ｐＭ １２５Ｉ−ＭＣＰ−１（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，２２００Ci／mmol）と共に、約５ｆＭｏｌの膜に加え、室温で一時間インキュベートした。非特異的な対照については、５７．７ nM ＭＣＰ−１（Ｒ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓまたはＲｏｃｈｅにおいて調製された）を加えた。膜をＧＦ／Ｂ（ガラス繊維フィルター；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）プレートを通して収穫し、０．３％ポリエチレンイミンと０．２％ＢＳＡにより平衡化させ、空気乾燥させて、トップカウンタ（ＮＸＴ Ｐａｃｋａｒｄ）によりカウントして結合を決定した。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものとして定義され、典型的には全結合の約９０〜９５％を示す。拮抗活性は、特異的結合を５０％阻害するために必要な阻害剤の濃度（ＩＣ５０）として表される。
【００８６】
カルシウム動員アッセイ
ヒトケモカイン受容体２アイソフォームを安定に過剰発現しているＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎより）を、 ５％ ＦＢＳ、１００Ｕ／mlペニシリン、１００μg／mlストレプトマイシン、４００μg／ml Ｇ４１８および５μg／mlプロマイシンを添加したＮｕｔｒｉｅｎｔ Ｈａｍｓ Ｆ１２培地中で培養した。
【００８７】
アッセイのため、細胞を３８４ウェルの黒色クリア平底ポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中で、５％ＣＯ２下、３７℃で一晩培養した。ＤＭＥＭ、２０mM Ｈｅｐｅｓ、２．５mMプロベネシド、０．１％ＢＳＡ（ＤＭＥＭアッセイ緩衝液）で洗浄した後、細胞は、同じＤＭＥＭアッセイ緩衝液中の４μM Ｆｌｕｏ−４と共に３０℃で２時間負荷した。過剰の染料を除去して、細胞をＤＭＥＭアッセイ緩衝液で洗浄した。３８４−ウェルコンパウンドプレートを、試験化合物を含まないか、もしくは様々な濃度で含む、ＤＭＥＭアッセイ緩衝液／０．５％ＤＭＳＯにより調製した。通常、化合物は作動および拮抗活性に関して試験された。
【００８８】
試験化合物をアッセイプレートに添加し、作動活性を、８０秒間ＦＬＩＰＲ（４８８nm励起；５１０〜５７０nm発光；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）により蛍光として観測した。２０〜３０分間３０℃においてインキュベーションした後、２０nM ＭＣＰ−１（Ｒ＆Ｄ；Ｒｏｃｈｅ）を添加し、再び蛍光を８０秒間観測した。細胞内カルシウムの増大は、作動薬へ暴露した後の最大蛍光から、暴露前の基底蛍光を差し引いたものとして得られた。拮抗活性は、特異的カルシウム増加を５０％阻害するために必要な阻害剤濃度として表される。
【００８９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＣＲ２について１nM〜１０μM、好ましくは１nM〜１．５μMのＩＣ５０値を、カルシウム動員アッセイにおいて示した。以下の表は、本発明のいくつかの選択された化合物について測定した値を示すものである。
【００９０】
【表１】
2009534346.tif 000013
2009534346.tif 000014
2009534346.tif 000015
2009534346.tif 000016
2009534346.tif 000017
2009534346.tif 000018
2009534346.tif 000019
2009534346.tif 000020
2009534346.tif 000021
【００９１】
走化性アッセイ
走化性アッセイは、ＴＨＰ１−４ｘ細胞（Mirzadegan et al. 2000, The Journal of Biological Chemistry 275, 33, 25562-25571）を用いて、前記に記載（Kruszynski et al. 2005, Journal of Peptide Science, in press）されたのと同様にして行った。
【００９２】
ＴＨＰ１−４ｘを、ＲＰＭＩ １６４０、２mM Ｌ−グルタミン、０．１５％炭酸水素ナトリウム、０．２５％ Ｄ−グルコース、１０mM Ｈｅｐｅｓ、１００mMピルビン酸ナトリウム、５０mM β−メルカプトエタノール、１０％ ＦＢＳ中で培養した。単離した細胞は、培地中で２．５μg／ml カルセイン−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）により６０分間３７℃でラベルした。過剰のカルセインを除去し、細胞をＤ−ＰＢＳ＋＋、２％ＦＢＳ中で洗浄した。
【００９３】
試験化合物を含まないか、もしくは様々な濃度で含む細胞（１ｘ１０５）を、９６−ウェル−修飾化Ｂｏｙｄｅｎチャンバー（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ）中の８−μｍポリカーボネートフィルターの上面に添加した。フィルターの下に、試験化合物を含まないか、もしくは含む１０nM ＭＣＰ−１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｒｏｃｈｅ）、またはＤ−ＰＢＳ＋＋、２％ＦＢＳを、対応するウェルに置いた。閉じたチャンバーを、１時間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。上面区画に残存する細胞をふき取り、遊走した細胞を、底面区画の蛍光としてＦＬＵＯｓｔａｒ（Ｇａｌａｘｙ ＢＭＧ）により４８５nm励起および５３０nm発光で測定した。特異的遊走は、ＭＣＰ−１に向かう全遊走からＤ−ＰＢＳ＋＋、２％ＦＢＳに向かうバックグラウンド遊走を差し引いたものとして定義される。試験化合物の、ＣＣＲ−２走化性を拮抗する能力は、ＭＣＰ−１に向かう特異的遊走を５０％阻害するために必要な阻害剤の濃度（ＩＣ５０）として表される。
【００９４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＣＲ２について１nM〜１０μM、好ましくは１nM〜２５０nMのＩＣ５０値を、遊走アッセイにおいて提示した。以下の表は、本発明のいくつかの選択された化合物について測定した値を示すものである。
【００９５】
【表２】
2009534346.tif 000022
【００９６】
式（Ｉ）で示される化合物および／またはその薬学的に許容されうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口または局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、直腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射液もしくは懸濁剤または注入用液剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤または油剤の剤形で投与することができる。好ましくは、経口投与である。
【００９７】
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体または液体担体材料、および所望であれば通常の医薬アジュバントと一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【００９８】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形および液状ポリオールである（ただし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、有効成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００９９】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬アジュバントとして考慮される。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢および個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１つまたは幾つかの１日投与単位、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
【０１０１】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１０２】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１０３】
実施例
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ＝定量的
【０１０４】
概説：
全ての反応は、アルゴン下で行った。
【０１０５】
中間体１
｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−アセトアルデヒド
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＣＨ２Ｃｌ２２５０ml中の（Ｅ）−３，４−ジクロロケイ皮酸９．７７ｇ（４３．６５mmol）の溶液を、室温で３滴のＤＭＦにより処理した。ＣＨ２Ｃｌ２３０ml中のシュウ酸クロリド４．１５ml（４８．０２mmol、１．１当量）を滴下し、３時間撹拌し続けた。溶液を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２１７０mlに再溶解し、冷却（０℃）して、ＣＨ２Ｃｌ２ ８０ml中の２，３，６，７−テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン４．４８ｇ（３９．２９mmol、０．９当量）とトリエチルアミン１２．１７ml（８７．３０mmol、２当量）の溶液で処理した。反応を一晩かけて室温まで昇温し、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１（ｘ３）／１０％ＫＨＳＯ４水溶液の間で分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発させた。残留物をトルエンで溶解し、そして蒸発させて、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏにより再結晶して標記化合物７．９９ｇ（５８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３１２．８（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０１０６】
Ｂ）２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＴＨＦ１１０ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン５．０１ｇ（１６．００mmol）と２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（中間体１Ｄ）３．２０ｇ（１７．６０mmol）の懸濁液を、０℃で２画分に分けたＮａＨ（油状物中の５５％）０．８４ｇ（１９．２０mmol）により処理した。反応を一晩かけて室温まで昇温し、７５℃で２．５時間撹拌した。反応を冷却し、冷１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１〜９７．５：２．５）により精製して、標記化合物３．４９ｇ（５３％）を明黄色の結晶質として得た。ＭＳ：４１４．１（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０１０７】
Ｃ）｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−アセトアルデヒド
ＬＡＨ−溶液（ＴＨＦ中の１．０M）７．９２ml（７．９２mmol）を、冷却した（−３０℃）ＴＨＦ２６０ml中の２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド３．２８ｇ（７．９２mmol）の懸濁液に滴下した。反応を５分間−３０℃で撹拌し、次に−７８℃に冷却した。先ず最初にアセトン１２．８ml（１７４．２４mmol）を加え、その後に酢酸０．９ml（１５．８４mmol）を加えることで反応を停止した。次に、反応を１０％ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、エーテルで抽出し（３ｘ）、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、トルエンに溶解し蒸発させて（３ｘ）、標記化合物２．１２ｇ（７５％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：３５５．０（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０１０８】
中間体１Ｂにおいて使用した２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドは、以下のようにして合成した：
Ｄ）２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２１．３L中のブロモ酢酸１３．９０ｇ（１００mmol）の溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩１５．６１ｇ（１６０mmol）、Ｎ−メチルモルホリン１７．６３ml（１６０mmol）により処理し、そして０℃でＥＤＣＩ ２４．９２ｇ（１３０mmol）およびＨＯＢＴ３．０７ｇ（２０mmol）により処理した。冷却浴を、そのまま置いて室温に至るまで昇温させ、３．５時間後に反応を１０％ＫＨＳＯ４／Ｅｔ２Ｏ水溶液で抽出（３ｘ）した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を注意深く蒸発させた後に標記化合物１１．８５ｇ（６５％）を明黄色の液体として得た。ＭＳ：１８１．１（Ｍ＋，１Ｂｒ）。
【０１０９】
中間体２
３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオンアルデヒド
Ａ）３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
ＴＨＦ２２５ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ））１０．０２ｇ（３２．００mmol）と３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（中間体２Ｃ））６．２７ｇ（３２．００mmol）の懸濁液を、０℃で２画分に分けたＮａＨ（油状物中の５５％）１．５４ｇ（３５．２０mmol）により処理した。懸濁液を４時間室温で撹拌し、冷却し、再び０℃で２画分に分けたＮａＨ（油状物中の５５％）１．５４ｇ（３５．２０mmol）により処理した。反応を一晩かけて室温まで昇温し、０℃で３回目となる、２画分に分けたＮａＨ（油状物中の５５％）１．５４ｇ（３５．２０mmol）による処理を行い、５０℃で３０分間撹拌した。室温で２０時間経過した後、反応を冷１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１〜９７．５：２．５）で精製して、標記化合物８．９７ｇ（６５％）をオフホワイト色の泡状物として得た。ＭＳ：４２８．２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０１１０】
Ｂ）３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオンアルデヒド
中間体１Ｃにおいて記載した手順と同様にして、３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミドより標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３６８．９（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０１１１】
中間体２Ａ）で使用された３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミドは、以下のようにして合成した：
【０１１２】
Ｃ）３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
中間体１Ｄにおいて記載した手順と同様にして、３−ブロモプロピオン酸より標記化合物を明黄色の液体として得た。ＭＳ：１９５．９（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０１１３】
中間体３
｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−アセトアルデヒド
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体１Ａにおいて記載した手順と同様にして、（Ｅ）−３−クロロケイ皮酸および２，３，６，７−テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５（４Ｈ）−オンより標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：２７８．９（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０１１４】
Ｂ）１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２，２−ジエトキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＤＭＡ １４０ml中の１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン５．０２ｇ（１８．００mmol）の溶液を、室温で４画分に分けたＮａＨ（油状物中の５５％）０．８６ｇ（１９．８０mmol）により処理した。１時間後、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン３．７２ml（２１．６０mmol）を３０分かけて加えた。反応を一晩撹拌し、７５℃で１時間加熱した。反応を冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１〜９８：２）で精製して、標記化合物１．８７ｇ（２６％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：３９５．４（ＭＨ＋，Ｃｌ）。
【０１１５】
Ｃ）｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−アセトアルデヒド
トルエン１０ml中の１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２，２−ジエトキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン１．００ｇ（２．５３mmol）の溶液を、室温でギ酸５．２２mlおよび水１．５mlにより処理した。反応を１．５時間撹拌し、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物０．３７ｇ（４５％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：３２１．３（ＭＨ＋，Ｃｌ）。
【０１１６】
中間体４
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩
Ａ）５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＡ２００ml中の５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８．５２ｇ（３９．７５mmol）の溶液を、０℃で少量の画分に分けたＮａＨ（油状物中の５５％）２．６０ｇ（５９．６２mmol）により処理した。反応を１時間この温度で撹拌し、次にトルエン２００ml中の遊離の１−（３−クロロプロピル）ピペリジン（１−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩４９．６２ｇ（２５０．４２mmol、６．３当量）を１N ＮａＯＨ２６２mlに溶解し、トルエン（２００ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した）を滴下した。反応を室温まで昇温し、一晩撹拌した。５０℃で２時間経過した後、室温に冷却し、反応を水（５０ml）で中和し、蒸発させ、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏに溶解した。Ｅｔ２Ｏで再び抽出した後、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、ペンタンから結晶化して標記化合物１２．０８ｇ（９０％）を白色の結晶として得た。ＭＳ：３４０．２（ＭＨ＋）。
【０１１７】
Ｂ）４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩
５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル７．３ｇ（２１．５０mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２１４０mlに溶解し、０℃に冷却して、ジオキサン中の４M ＨＣｌ ５４ml（２１５．０３mmol）で処理し、次に室温まで温めた。３時間後、ＭｅＯＨ４０mlを加えて沈殿物を溶解し、一晩撹拌し続けた。溶液を蒸発させ、トルエンに溶解し蒸発させて（２ｘ）、標記化合物７．７１ｇ（定量的）を白色の固体として得た。ＭＳ：２４０．１（ＭＨ＋）。
【０１１８】
中間体５
４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩
Ａ）５−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体４Ａにおいて記載した手順と同様にして、５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジンより標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３１２．０（ＭＨ＋）。
【０１１９】
Ｂ）４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩
中間体４Ｂにおいて記載した手順と同様にして、５−オキソ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより標記化合物をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：２１２．１（ＭＨ＋）。
【０１２０】
中間体６
６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール
Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 33-43に公表されている手順に従って調製した。
【０１２１】
中間体７
１−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン
WO2005/101989(A2)に公表されている手順に従って調製した。
【０１２２】
中間体８
４−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン塩酸塩
Ａ）４−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（５ml）中で４−ヒドラジノカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１９ｇ、５mmol）をエチルアセトイミダート塩酸塩（０．９１ｇ、７mmol）と混合し、Ｅｔ３Ｎ（２ml、１５mmol）を加えた。反応を１時間撹拌し、その後ＤＭＦを蒸発させ、残留物をＡｃＯＨに再溶解し、酢酸アンモニウム０．５ｇを加え、反応をさらに３時間１００℃に加熱した。次に反応を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により精製し、標記生成物（０．１４ｇ、１０％）を無色のガムとして得た。ＭＳ：２６７．４（ＭＨ＋）。
【０１２３】
Ｂ）４−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン塩酸塩
４−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．５mmol）を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（５ml、４M）に溶解し、２時間撹拌し、次に濃縮して標記生成物（０．１ｇ、定量的）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ２．０９−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．６０（３Ｈ，ｍ）。
【０１２４】
中間体９
１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
J. Med. Chem. 1998, 41, 25, 5084-5093に公表されている手順に従って調製した。
【０１２５】
中間体１０
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
WO2005/110416 (A2)に公表されている手順に従って調製した。
【０１２６】
中間体１１
１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
J. Org. Chem. 1996, 61, 22, 7650-7651に公表されている手順に従って調製した。
【０１２７】
中間体１２
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン
WO2004/094371(A2)に公表されている手順に従って調製した。
【０１２８】
中間体１３
trans−４−アミノ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサノール
WO2005/060665(A2)に公表されている手順に従って調製した。
【０１２９】
中間体１４
１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
J. Med. Chem. 1995, 38, 3772-3779に公表されている手順に従って調製した。
【０１３０】
中間体１５
４−オキサゾール−２−イル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
Ａ）４−ヒドロキシ−４−オキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（１０ml）中のオキサゾール（１ｇ、１４mmol）の溶液に、ボラン・ＴＨＦ錯体（１４ml、ＴＨＦ中の１M、１４mmol）を加え、混合物を１時間撹拌し、その後に反応を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（９ml、ヘキサン類中の１．６M、１４mmol）を滴下し、反応をさらに１時間撹拌した。次にＴＨＦ（１０ml）中のＢｏｃ−ピペリドン（３．２ｇ、１６mmol）の溶液を加え、その後反応をさらに４時間−７８℃で撹拌した後に一晩かけてそのまま置いて室温に到達させた。次に、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解させ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン ３：７）により精製して、標記生成物（１．９ｇ、４４％）を無色のガムとして、未知の副生成物が混入した状態で得た。ＭＳ：２６９．２（ＭＨ＋）
【０１３１】
Ｂ）４−ヒドロキシ−４−オキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１ｇ、０．４mmol）を、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（５ml、ジオキサン中の４M）に溶解し、１時間撹拌した。次に、反応を濃縮乾固し、標記生成物（０．０８ｇ、定量的）を白色の固体として得た。ＭＳ：１６９．１（ＭＨ＋）
【０１３２】
中間体１６
４−メチル−ピペリジン−４−オール
J. Med. Chem. 1965, 8, 766-776に公表されている手順に従って調製した。
【０１３３】
中間体１７
２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン
J. Med. Chem. 1995, 38, 3772-3779に公表されている手順に従って調製した。
【０１３４】
中間体１８
２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン
J. Med. Chem. 1995, 38, 3772-3779に公表されている手順に従って調製した。
【０１３５】
中間体１９
４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
WO2004/043925(A2)に公表されている手順に従って調製した。
【０１３６】
中間体２０
（＋／−）−cis−（３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
水：ＭｅＯＨ（１：５，６ml）中の３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−オン（０．４ｇ、３mmol、WO03/093266(A1)に記載されている）、ギ酸アンモニウム（１．９ｇ、３０mmol）、１０％パラジウム担持炭（１ｇ）のスラリーを一晩撹拌し、その後Ｈｙｆｌｏを通して濾過し、混合物を濃縮してＭｅＯＨを除き、残留物をＥｔ２Ｏにとり、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標記生成物（０．２ｇ、４９％）を黄色の油状物として（トランス異性体が１０〜２０％混入している）得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（シス異性体）δ １．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．００（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．４３（５Ｈ，ｍ），３．８２−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１３（１Ｈ，ｍ）。
【０１３７】
中間体２１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン
WO92/03464に公表されている手順に従って調製した。
【０１３８】
中間体２２
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン
中間体２１と同じようにして、cis−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンから調製した。
【０１３９】
中間体２３
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
trans−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン(Tetrahedron Letters 2001, 42, 49, 8571-8574)から調製した。
【０１４０】
中間体２４
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン
中間体２１と同じようにして、trans−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンから調製した。
【０１４１】
中間体２５
（cis）−（rac）−３，４−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン
（cis）−（rac）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Tetrahedron 2006, 62, 3284-3291）を経由し、続いてシリル化（ＤＭＦ中のtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン／イミダゾール）および水素化（エタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２）して調製した。
【０１４２】
中間体２６
（trans）−（rac）−３，４−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン
（trans）−（rac）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Tetrahedron 2006, 62, 3284-3291）を経由し、続いてシリル化（ＤＭＦ中のtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン／イミダゾール）および水素化（エタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２）して調製した。
【０１４３】
中間体２７
１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカントリオフルオロ酢酸塩
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(13), 1759-1762と同じようにして調製した。
【０１４４】
中間体２８
４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピペリジン塩酸塩
WO2004094371に公表されている手順に従って調製した。
【０１４５】
中間体２９
Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド塩酸塩
US2005043298に公表されている手順に従って調製した。
【０１４６】
中間体３０
（rac）−（３−メチル−ピペリジン−３−イル）−メタノール塩酸塩
Ａ）（rac）−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−エチルエステル
ＴＨＦ１０ml中のＬＤＡ２．４２ml（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０M、５．５５mmol）の溶液を、−７８℃でゆっくりとＴＨＦ７ml中のエチル１−ＢＯＣ−３−ピペリジンカルボキシラート２．００ｇ（７．７７mmol）で処理した。３０分後、−７８℃で、ヨードメタンの溶液２．４２ml（３８．８６mmol）を加えた。一晩かけて、溶液を室温まで自然に昇温させ、１０％ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、エーテル（３ｘ）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、所望の化合物４０％と出発物質６０％を含む混合物２．８１ｇを得た。
【０１４７】
上記の手順を繰り返し、出発物質を約１０％含む粗標記化合物２．８１ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：２７２．３（ＭＨ＋）。
【０１４８】
Ｂ）（rac）−３−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＩＢＡＬＨ６．１４ml（トルエン中の１．２M、７．３７mmol）を、ドライアイスで冷却（−３０℃）したＴＨＦ２ml中の粗３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−エチルエステル１．００ｇ（３．６９mmol）の溶液に滴下した。反応を昇温し（１時間かけて０℃）、３時間維持し、冷却（−１５℃）し、再びＤＩＢＡＬＨ０．６１ml（トルエン中の１．２M、０．７４mmol）で処理した。１時間後、反応を０℃に昇温し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和した。混合物をエーテル（３ｘ）で抽出し、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させてフラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１）の後に標記化合物０．６１ｇ（７３％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２３０．０（ＭＨ＋）。
【０１４９】
Ｃ）（rac）−（３−メチル−ピペリジン−３−イル）−メタノール塩酸塩
（rac）−３−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２０ｇ（０．８７mmol）をＣＨ２Ｃｌ２５mlに溶解し、０℃でジオキサン中のＨＣｌの溶液（２．１８ml、ジオキサン中の４M）で処理し、室温で２時間撹拌した。次に反応を濃縮乾固し、トルエンで再蒸発させ、標記生成物（０．１７ｇ、定量的）を白色の固体として得た。ＭＳ：１３０．１（ＭＨ＋）。
【０１５０】
中間体３１
（rac）−３−メトキシメチル−３−メチル−ピペリジン塩酸塩
Ａ）（rac）−３−メトキシメチル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ１５ml中の（rac）−３−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３０Ｂ）０．３７ｇ（１．６０mmol）およびヨードメタン０．２０ml（３．２０mmol）の溶液を、０℃でＮａＨ（油状物中の５５％）０．０８ｇ（１．９２mmol）により処理した。反応を０℃で２時間撹拌し、冷１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和して、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５）で精製して、標記化合物０．２５ｇ（６４％）を無色の液体として得た。ＭＳ：２４４．１（ＭＨ＋）。
【０１５１】
Ｂ）（rac）−３−メトキシメチル−３−メチル−ピペリジン塩酸塩
中間体３０Ｃについて記載された手順と同様にして、（rac）−３−メトキシメチル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより、標記化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ：１４４．０（ＭＨ＋）。
【０１５２】
中間体３２
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノールトリフルオロ酢酸塩
中間体３０Ａ〜３０Ｃについて記載された手順と同様にして、エチル１−ＢＯＣ−４−ピペリジンカルボキシラートより、ＴＦＡ脱保護（ジオキサン中のＨＣｌの代わりに）の後に、標記化合物を無色の油状物として得た。
【０１５３】
中間体３３
４−メトキシメチル−４−メチル−ピペリジン塩酸塩
中間体３１Ａ〜３１Ｂについて記載された手順と同様にして、４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより表記化合物を白色の固体として得た。
【０１５４】
中間体３４
（rac）−（２−メチル−ピペリジン−２−イル）−メタノール塩酸塩
中間体３０Ａ〜３０Ｃについて記載された手順と同様にして、エチル１−ＢＯＣ−２−ピペリジンカルボキシラートより標記化合物を明黄色の粉末として得た。
【０１５５】
中間体３５
（rac）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩  １：１ジアステレオマー混合物
Ａ）（rac）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩  １：１ジアステレオマー混合物
ＭｅＯＨ２５ml中の（rac）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−オール（約１：１ジアステレオマー混合物，Synthesis (1999), 11, 1937-1943）１ｇ（４．５２mmol）の溶液を、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（１．２４ml、ジオキサン中の４M、４．９７mmol）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％）９５mgで処理し、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。濾過後、新しい触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％）９５mg）を加え、Ｈ２雰囲気下で２日間撹拌した。濾過後、溶液を減圧下で蒸発させ、標記化合物を約１：１のcis/trans混合物として０．６６ｇ（８６％）得た。ＭＳ：１３２．３（ＭＨ＋）。
【０１５６】
中間体３６
（rac）−３−メトキシメチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
Ａ）（rac）−４−メトキシ−３−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび４−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ２５ml中の（rac）−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(5), 1375-1378）０．６１ｇ（２．６２mmol）の溶液を、０℃でＮａＨ（油状物中の５５％）０．１３ｇ（２．８８mmol）により処理し、３０分後にＴＨＦ１４ml中のヨードメタン０．１８ml（２．８８mmol）でゆっくり処理した。反応を０℃で３時間撹拌し、冷１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜１：１）により精製して４−メトキシ−３−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．０７３ｇ（１１％）を明黄色の油状物として、ＭＳ：２６０．０（ＭＨ＋）、そして（rac）−４−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４６ｇ（７１％）を約２５％の（rac）−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを含む明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２４６．１（ＭＨ＋）。
【０１５７】
Ｂ）（rac）−３−メトキシメチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
中間体３０Ｃについて記載された手順と同様にして、（rac）−４−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより、（rac）−（４−メトキシ−ピペリジン−３−イル）−メタノール塩酸塩を２５％含む標記化合物を明黄色のガムとして得た。ＭＳ：１４６．３（ＭＨ＋）。
【０１５８】
中間体３７
（ｒａｃ）−４−メトキシ−３−メトキシメチル−ピペリジン塩酸塩
中間体３０Ｃについて記載された手順と同様にして、（rac）−４−メトキシ−３−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３６Ａ）より、標記化合物を明黄色のガムとして得た。ＭＳ：１６０．２（ＭＨ＋）。
【０１５９】
中間体３８
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
Ａ）４−メトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２５０ml中の４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン４．００ｇ（２．００mmol）およびＥｔ３Ｎ４．１８ml（３．００mmol）の溶液を、０℃でクロロギ酸メチル１．６２ml（２．１０mmol）により処理した。反応を室温で１６時間撹拌し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１〜１：２）で精製して標記化合物３．３０ｇ（６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２５９．２（ＭＨ＋）。
【０１６０】
Ｂ）ピペリジン−４−イル−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
中間体３０Ｃについて記載された手順と同様にして、４−メトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：１５８．３（Ｍ＋）。
【０１６１】
中間体３９
メチル−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
Ａ）４−（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ１５ml中の４−メトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３８Ａ）１．０１ｇ（３．９１mmol）の溶液を、０℃でＮａＨ（油状物中の５５％）０．２６ｇ（５．８６mmol）により処理し、３０分後、ヨードメタン１．９５ml（３１．２８mmol）で処理した。反応を室温で１６時間撹拌し、冷１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、標記化合物０．９９ｇ（９３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２７３．１（ＭＨ＋）。
【０１６２】
Ｂ）メチル−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
中間体３０Ｃについて記載された手順と同様にして、３−メトキシメチル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより表記化合物を白色の固体として得た。１７３．０（ＭＨ＋）。
【０１６３】
中間体４０
（rac）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
Ａ）（rac）−３−メトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体３８Ａについて記載された手順と同様にして、（rac）−３−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジンより標記化合物をオフホワイトのガムとして得た。ＭＳ：２５８．９（ＭＨ＋）。
【０１６４】
Ｂ）（rac）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
中間体３０Ｃについて記載された手順と同様にして、（rac）−３−メトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：１５９．２（ＭＨ＋）。
【０１６５】
中間体４１
エチル−カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩
Ａ）４−エチルカルバモイルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ２０ml中のＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン１．５０ｇ（７．４５mmol）の溶液を、室温で塩化銅（Ｉ）０．７４（７．４５mmol）およびエチルイソシアナート０．５９ml（７．４５mmol）により処理した。反応を０℃で４時間撹拌し、１０％ＮａＣｌ水溶液とＥｔ２Ｏとの間で分配した（３ｘ）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１〜２：１）で精製して、標記化合物１．６６ｇ（８２％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２７３．１（ＭＨ＋）。
【０１６６】
Ｂ）エチル−カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩
中間体３０Ｃについて記載された手順と同様にして、４−エチルカルバモイルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより標記化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ：１７３．０（ＭＨ＋）。
【０１６７】
中間体４２
４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン
Ａ）４−（Ｎ′−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２２８ml中の１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸０．８０ｇ（３．０４mmol）およびＮ−アセチルヒドラジン０．２５ｇ（３．３４mmol）の懸濁液を、０℃でＥＤＣＩ ０．７３ｇ（３．８０mmol）により処理した。一晩かけて、懸濁液を室温まで自然に昇温させ、１０％ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて標記化合物０．８４ｇ（８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３２０．２（ＭＨ＋）。
【０１６８】
Ｂ）４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アセトニトリル３０ml中の４−（Ｎ′−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．００ｇ（６．２６mmol）の懸濁液を、室温でホスホリルクロリド０．６９ml（７．５１mmol）により処理した。懸濁液を室温で１時間撹拌し、次に２時間還流し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）の後に標記化合物１．６９ｇ（８９％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３０２．１（ＭＨ＋）。
【０１６９】
Ｃ）４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン
ＥｔＯＡｃ５ml中の４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１００mg（０．３３mmol）およびＰｄ／Ｃ１０％ １０mgの懸濁液を、１時間水素化した（１atm）。反応を濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）、蒸発させて標記化合物５５．４mg（９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：１６７．９（ＭＨ＋）。
【０１７０】
中間体４３
４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン塩酸塩
Ａ）４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ５５ml中のアセトアミドオキシム１．３０ｇ（１７．４９mmol）の溶液を、ＮａＨ（油状物中の５５％）０．７６ｇ（１７．４９mmol）で処理し、対応する懸濁液を４５分間室温で撹拌した。ＴＨＦ１５mlに溶解したエチル１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボキシラート３．００ｇ（１１．６６mmol）を加え、６５℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて標記化合物２．１９ｇ（７０％）を橙色の液体として得た。ＭＳ：２６８．２（ＭＨ＋）。
【０１７１】
Ｂ）４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン塩酸塩
中間体３０Ｃについて記載された手順と同様にして、４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：１６８．１（ＭＨ＋）。
【０１７２】
中間体４４
（rac，cis）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
Ａ）（rac，cis）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
ＭｅＯＨ２５ml中の（１ＲＳ，５ＳＲ）−２−ベンジル−６−オキサ−２−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（Journal of Organic Chemistry (1996), 61(6), 2226-31）１．０９ｇ（５．００mmol）の溶液を、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（１．３８ml、ジオキサン中の４M、５．５０mmol）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％）１０９mgで処理し、Ｈ２雰囲気下で２．５時間撹拌した。濾過の後、溶液を減圧下で蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏにより沈殿させて標記化合物０．８１ｇ（８３％）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：１６０．２（ＭＨ＋）。
【０１７３】
Ｂ）（rac，cis）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２１０ml中の（rac，cis）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩０．７０ｇ（４．４０mmol）およびジ−tert−ブチル−ジカルボナート１．０１ｇ（４．６２mmol）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ０．７７ml（５．５０mmol）でゆっくり処理した。反応を室温で３０分撹拌し、氷冷１０％ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を１０％ＫＨＳＯ４水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物１．０９ｇ（９６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２５９．９（ＭＨ＋）。
【０１７４】
Ｃ）（rac，cis）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
ＤＭＦ２．５ml中の（rac，cis）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル１．００ｇ（３．８８mmol）およびイミダゾール０．８７ｇ（１２．７９mmol）の溶液を、０℃に冷却し、ＴＢＤＭＳＣｌ ０．６４ｇ（７．７mmol、１．１当量）で処理した。３０分後、溶液を室温で１時間撹拌した。追加のＴＢＤＭＳＣｌ ０．１２ｇ（０．７８mmol、１．１当量）を加え、さらに３時間撹拌した。溶液を氷水に加え、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を水および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：９〜１：４）の後に標記化合物１．０４ｇ（７２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３７４．３（ＭＨ＋）。
【０１７５】
Ｄ）（rac，cis）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＩＢＡＬＨ４．４６ml（トルエン中の１．２M、５．３５mmol）を、ドライアイスで冷却した（−３０℃）ＴＨＦ１５ml中の（rac，cis）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル１．００ｇ（２．６８mmol）の溶液に滴下した。反応を昇温し（１時間かけて０℃）、１．５時間維持し、冷却（−１５℃）し、再びＤＩＢＡＬＨ ０．４５ml（トルエン中の１．２M、０．５４mmol）で処理した。２時間後、０℃で反応を１０％ＫＨＳＯ４水溶液により中和した。混合物をエーテル（３ｘ）で抽出し、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて標記化合物０．９８ｇ（定量的）を明黄色のロウ状の固体として得た。ＭＳ：３４６．２（ＭＨ＋）。
【０１７６】
Ｅ）（rac，cis）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
ＭｅＯＨ １mlに（rac，cis）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１６ｇ（０．４５mmol）を溶解した溶液を、０℃でジオキサン中のＨＣｌの溶液（１．１２ml、ジオキサン中の４M）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。次に反応を濃縮乾固し、トルエンで再蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏにより沈殿させて標記生成物０．０５ｇ（６８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：１３２．３（ＭＨ＋）。
【０１７７】
中間体４５
（rac，cis）−２−メトキシメチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
Ａ）（rac，cis）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体３１Ａについて記載された手順と同様にして、（rac，cis）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体４４Ｄ）より標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：３６０．３（ＭＨ＋）。
【０１７８】
Ｂ）（rac，cis）−２−メトキシメチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
中間体４４Ｅについて記載された手順と同様にして、（rac）−cis−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏにより沈殿させた後に標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：１４６．０（ＭＨ＋）。
【０１７９】
中間体４６
（rac，trans）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩。
Ａ）（rac，cis）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ１００ml中の（１ＲＳ，５ＳＲ）−２−ベンジル−６−オキサ−２−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（Journal of Organic Chemistry (1996), 61(6), 2226-31）４．３５ｇ（２０．００mmol）の溶液を、０℃でジオキサン中のＨＣｌの溶液（５．５０ml、ジオキサン中の４M、２２０mmol）で処理し、室温で２４時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、０．１N ＨＣｌで酸性化した水／Ｅｔ２Ｏに分配し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で洗浄した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。これらの有機相を１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させて標記化合物４．２５ｇ（８５％）を粘性の黄色の油状物として得た。ＭＳ：２５０．０（ＭＨ＋）。
【０１８０】
Ｂ）（rac，trans）−１−ベンジル−４−ホルミルオキシ−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ３．１ml中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート１．８４ml（８．００mmol）の溶液を、ＴＨＦ１１ml中の（rac，cis）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル１．００ｇ（４．００mmol）、トリフェニルホスフィン２．１０ｇ（８．００mmol）およびギ酸０．３０（８．００mmol）の溶液にゆっくりと加えた（１０分かけた、発熱性！）。加えている間、反応を水浴により室温に冷却した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌し、次に希釈１０％ＫＨＳＯ４水溶液に加え、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で洗浄した。水相をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗成生物０．９３ｇを得た。フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５）により標記化合物０．５３ｇ（４７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２７８．０（ＭＨ＋）。
【０１８１】
Ｃ）（rac，trans）−１−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−オール
ＤＩＢＡＬＨ７．５１ml（トルエン中の１．２M、９．０１mmol）を、ドライアイスで冷却した（−３０℃）ＴＨＦ９ml中の（rac，trans）−１−ベンジル−４−ホルミルオキシ−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル０．５０ｇ（１．８０mmol）の溶液に滴下した。反応を昇温し（１時間かけて０℃）、１時間この温度で撹拌し、次に希釈１０％ＫＨＳＯ４水溶液に加え、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で洗浄した。水相をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて標記化合物０．３４ｇ（８５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：２２２．０（ＭＨ＋）。
【０１８２】
Ｄ）（rac，trans）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
中間体３５Ａについて記載された手順と同様にして、（rac，trans）−１−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−オールより、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏにより沈殿させた後に標記化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ：１３２．３（ＭＨ＋）。
【０１８３】
中間体４７（rac，cis）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
Ａ）（rac，cis）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
中間体３５Ａについて記載された手順と同様にして、（rac，cis）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール(Helvetica Chimica Acta, Volume 87, Number 10, 2629-2661)より標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：１３２．３（ＭＨ＋）。
【０１８４】
中間体４８
（rac，trans）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
Ａ）（rac，trans）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
中間体３５Ａについて記載された手順と同様にして、（rac，trans）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール(Helvetica Chimica Acta, Volume 87, Number 10, 2629-2661)より標記化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ：１３２．１６（ＭＨ＋）。
【０１８５】
中間体４９
（rac，cis）−４−メトキシメチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
Ａ）（rac，cis）−１−ベンジル−４−メトキシメチル−ピペリジン−３−オール、（rac，cis）−１−ベンジル−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−メタノールおよび（（rac，cis）−１−ベンジル−３−メトキシ−４−メトキシメチル−ピペリジン
ＴＨＦ４０ml中の（rac，cis）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール（Helvetica Chimica Acta, Volume 87, Number 10, 2629-2661）０．８０ｇ（３．６３mmol）の溶液を、０℃でカリウムtert−ブチラート０．４５ｇ（３．９９mmol）により処理し、１０分後にＴＨＦ２０ml中のヨードメタン０．２５ml（３．９９mmol）によりゆっくりと処理した。一晩かけて、溶液を室温まで自然に昇温させ、Ｅｔ２Ｏ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配し、再びＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、フラッシュ ｉｓｏｌｕｔｅ ＮＨ２−カラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜４：１）での精製の後に（rac，cis）−１−ベンジル−４−メトキシメチル−ピペリジン−３−オール０．３３ｇ（３９％）を明黄色の油状物（ＭＳ：２３６．１（ＭＨ＋）、Ｒｆ＝０．３９、シリカゲル上、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１による）として；
（rac，cis）−１−ベンジル−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−メタノール０．１７ｇ（２０％）を明黄色の油状物（ＭＳ：２３６．１（ＭＨ＋）、Ｒｆ＝０．１９、シリカゲル上、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１による）として；
および（rac，cis）−１−ベンジル−３−メトキシ−４−メトキシメチル−ピペリジン０．０９ｇ（１０％）を明黄色の油状物（ＭＳ：２５０．２（ＭＨ＋）、Ｒｆ＝０．０２、シリカゲル上、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１による）として得た。
【０１８６】
Ｂ）（rac，cis）−４−メトキシメチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
ＥｔＯＨ６ml中の（rac，cis）−１−ベンジル−４−メトキシメチル−ピペリジン−３−オール０．３１ｇ（１．３９mmol）の溶液を、１N ＨＣｌ水溶液１．４３mlおよびＰｄ／Ｃ（１０％）３０mgで処理し、２日間Ｈ２雰囲気下で撹拌した。濾過の後、溶液を蒸発させ、アセトニトリルに懸濁させ、減圧下で再び蒸発させて標記化合物０．２５ｇ（定量的）を白色の固体として得た。ＭＳ：１４６．３（ＭＨ＋）。
【０１８７】
中間体５０
（rac，cis）−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−メタノール塩酸塩
Ａ）（rac，cis）−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−メタノール塩酸塩
中間体４９Ｂについて記載された手順と同様にして、（rac，cis）−１−ベンジル−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−メタノール（中間体４９Ａ）より標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：１４６．３（ＭＨ＋）。
【０１８８】
中間体５１
（rac，cis）−３−メトキシ−４−メトキシメチル−ピペリジン塩酸塩
Ａ）（rac，cis）−３−メトキシ−４−メトキシメチル−ピペリジン塩酸塩
中間体４９Ｂについて記載された手順と同様にして、（rac，cis）−１−ベンジル−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−メタノール（中間体４９Ａ）より標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：１６０．２（ＭＨ＋）。
【０１８９】
中間体５２
（rac，cis）−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
Ａ）（rac）−１−ベンジル−４−メチル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ１２５ml中のカリウムtert−ブチラート７．７５ｇ（６９．０２mmol）の乳白色溶液を冷却し（０℃）、温度が５℃を超えないように画分に分けてエチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジン−カルボキシラート塩酸塩１０．４４ｇ（３４．００mmol）により処理した。室温で１時間経過した後、反応を冷却し（０℃）、ＴＨＦ４ml中のヨードメタン５．０７ml（３５．７０mmol）でゆっくりと処理した。室温で４．５時間経過した後、反応を冷却し（０℃）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液４０mlで中和した。水相をＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、標記化合物４．９７ｇ（５３％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：２７６．１（ＭＨ＋）。
【０１９０】
Ｂ）（rac，cis）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オールおよび（rac，trans）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール
ＤＩＢＡＬＨ２４．３３ml（トルエン中の１．２M、２９．２０mmol）を、ドライアイスで冷却した（−３０℃）ＴＨＦ３７ml中の（rac）−１−ベンジル−４−メチル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２．０１ｇ（７．３０mmol）の溶液に滴下した。一晩かけて、溶液を室温まで自然に昇温させ、冷却し（０℃）、で再びＤＩＢＡＬＨ６．０８ml（トルエン中の１．２M、７．３０mmol）で処理した。室温で４時間経過した後、反応を氷冷した１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和した。混合物をエーテル（３ｘ）で抽出し、有機相を１０％ＫＨＳＯ４水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１〜９５：５）の後に（rac，cis）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール０．２８ｇ（１６％）を橙色の粘性油状物、ＭＳ：２３６．１（ＭＨ＋）、
（rac）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オールのcis／trans混合物０．２０ｇ（１２％）、
および（rac，trans）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール０．１９ｇ（１１％）を橙色の粘性油状物、ＭＳ：２３６．３（ＭＨ＋）として得た。
【０１９１】
Ｃ）（rac，cis）−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
中間体４９Ｂについて記載された手順と同様にして、ＭｅＯＨ中での（rac，cis）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール（中間体５２Ｂ）の水素化により、２．５日後に標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：１４６．１（ＭＨ＋）。
【０１９２】
中間体５３
（rac，trans）−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
Ａ）（rac，trans）−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
中間体３５Ａについて記載された手順と同様にして、ＭｅＯＨ中での（rac，trans）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール（中間体５２Ｂ）の水素化により、３日後に標記化合物を明黄色のロウ状の固体として得た。ＭＳ：１４６．１（ＭＨ＋）。
【０１９３】
中間体５４
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体１Ａについて記載された手順と同様にして、（Ｅ）−３−クロロ−４−フルオロケイ皮酸および２，３，６，７−テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５（４Ｈ）−オンより標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：２９７．２（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０１９４】
中間体５５
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体１Ａについて記載された手順と同様にして、（Ｅ）−４，４−ジフルオロケイ皮酸および２，３，６，７−テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５（４Ｈ）−オンより標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：２８１．２（ＭＨ＋）。
【０１９５】
中間体５６
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−２−オキシラニル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−２−オキシラニル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１７２Ａ〜１７２Ｃについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体５４）およびメタンスルホン酸２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチルエステルより標記化合物を桃色の油状物として得た。ＭＳ：３６７．０（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０１９６】
中間体５７
１−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ヨード−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体１Ａについて記載された手順と同様にして、（Ｅ）−４−クロロ−３−フルオロケイ皮酸および２，３，６，７−テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５（４Ｈ）−オンより標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：２９７．３（ＭＨ＋）。
【０１９７】
Ｂ）１−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ヨード−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例９Ａおよび９Ｂについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オンより標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４７８．８（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０１９８】
中間体５８
（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−オキシラニル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−オキシラニル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１７０Ａについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体５５）および（rac）−２−（２−ブロモ−エチル）−オキシラン（Journal of Organic Chemistry (1969), 34(12), 4060-5）より標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：３５１．３（ＭＨ＋）。
【０１９９】
中間体５９
３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオンアルデヒド
Ａ）３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオンアルデヒド
中間体２Ａおよび２Ｂについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体５４）より標記化合物を無色のガムとして得た。ＭＳ：３５３．２（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２００】
中間体６０
３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオンアルデヒド
Ａ）３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオンアルデヒド
中間体２Ａおよび２Ｂについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体５７Ａ）より標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３５３．１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２０１】
中間体６１
５−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ａ）５−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体２Ａおよび２Ｂについて記載された手順と同様にして、５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：２１５．３（Ｍ＋−tert−ブチル）。
【０２０２】
中間体６２
（rac，cis）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール
Ａ）（rac）−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＡｃＯＥｔ１００ml中の２−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−オール塩酸塩５ｇ（３１．００mmol）および５％Ｒｈ／Ａｌｏｘ２．５０ｇの懸濁液を、水素雰囲気下、２５℃、８barにおいて２０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、蒸発させて黄色の油状物を得た。粗生成物を、ＤＭＦ３０ml中のＢＯＣ２Ｏ ８．７８ｇ（４０．００mmol）およびＨｕｎｉｇ’ｓ塩基１２ml（９３．００mmol）により、氷冷下２５時間処理した。抽出（水／ブライン／ＡｃＯＥｔ）および二回の結晶化（ＡｃＯＥｔ、ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：２３２．０（ＭＨ＋）。
【０２０３】
Ｂ）（rac，cis）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
ジオキサン１０ml中の（rac）−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．８０ｇ（３．４６mmol）を、室温で４M ＨＣｌ／ジオキサンにより１８時間処理し、標記化合物０．１５ｇ（１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ：１３２．２（ＭＨ＋）。
【０２０４】
中間体６３
（rac，cis）−６−メトキシメチル−ピペリジン−３−オール
Ａ）５−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メトキシメチル−ピリジン
メタノール１３２ml中のナトリウムメチラート９．３０ｇ（１７２mmol）の溶液を、ＤＭＳＯ１３０ml中の５−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−クロロメチル−ピリジン（Australian Journal of chemistry, 1977, 30, 649）の溶液に滴下した。懸濁液を１００℃で６時間加熱し、氷上に注ぎ、４画分のＣＨ３Ｃｌで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、蒸留（Ｋｐ０．２mmHg、１５０〜１５２℃）して標記化合物１２．８０ｇ（９１％）を得た。ＭＳ：２６４．０（ＭＨ＋）。
【０２０５】
Ｂ）（rac，cis）−６−メトキシメチル−ピペリジン−３−オール
メタノール２５ml中の５−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メトキシメチル−ピリジン１．００ｇ（３．７９mmol）および５％Ｒｈ／Ａｌｏｘ０．２０ｇの懸濁液を、水素雰囲気下、５０℃、８barにおいて２０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラム（ＡｃＯＥｔ）で精製して標記化合物０．５５ｇ（９９％、８４％cis−および１６％trans−異性体）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：１４６．３（ＭＨ＋）。
【０２０６】
中間体６４
（rac，cis）−２−メトキシメチル−６−メチル−ピペリジン−３−オール
Ａ）［３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−メタノール
ＤＭＦ１５ml中の市販されている３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジンメタノール１．３９ｇ（１０mmol）を冷却し（０℃）、ＮａＨ（油状物中の５５％）０．５２ｇ（１３．００mmol）で処理し、３０分後にｐ−メトキシベンジルクロリド１．３５ml（１０．００mmol）で処理した。懸濁液を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１M ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラム（ＡｃＯＥｔ）で精製し、結晶化して（ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘプタン）、標記化合物１．５５ｇ（６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２６０．０（ＭＨ＋）。
【０２０７】
Ｂ）３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メトキシメチル−６−メチル−ピリジン
冷ＴＨＦ１０ml（０℃）中の［３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−メタノール１．５５ｇ（６．００mmol）を、ＮａＨ（油状物中の５５％）０．４１ｇ（１０．３０mmol）により３０分間処理し、次にヨードメタン０．４３ml（６．９０mmol）を加え、黄色の懸濁液を１時間撹拌した。抽出（水／ＣＨ２Ｃｌ２）およびクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘプタン）により標記化合物１．４１ｇ（８６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２７４．３（ＭＨ＋）。
【０２０８】
Ｃ）（rac，cis）−２−メトキシメチル−６−メチル−ピペリジン−３−オール
３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メトキシメチル−６−メチル−ピリジンを、中間体６３Ｂにおいて記載した方法を使用して水素化し、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：１６０．２（ＭＨ＋）。
【０２０９】
中間体６５
（rac，cis）−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール
Ａ）（rac）−５−ヒドロキシ−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび（rac，cis）−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−オール塩酸塩１．５０ｇ（９．２８mmol）を、中間体６３Ｂにおいて記載した条件により水素化した。粗生成物をＤＭＦ５mlに溶解し、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基５．６０ml（３２．００mmol）およびＢＯＣ２Ｏ ３．５６ｇ（１６．００mmol）を加え、黄色の溶液を室温で１８時間撹拌した。蒸発、抽出（ＡｃＯＥｔ／水／ブライン）、およびクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）により標記化合物である（rac）−５−ヒドロキシ−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３５ｇ（１５％）；ＭＳ：２１６．４（ＭＨ＋）
および（rac，cis）−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２４ｇ（１０％）ＭＳ：２３２．１（ＭＨ＋）を明黄色の油状物として得た。
【０２１０】
Ｂ）（rac，cis）−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
中間体６２Ｂと同様にして、（rac，cis）−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：１３２．０（ＭＨ＋）。
【０２１１】
中間体６６
（rac）−６−メチル−ピペリジン−３−オール
中間体６２Ｂと同様にして、５−ヒドロキシ−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体６５Ａ）より標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：１１６．３（ＭＨ＋）。
【０２１２】
中間体６７
（rac）−５−メトキシ−ピペリジン−２−イル）−メタノール
中間体６３Ｂについて記載された手順と同様にして、（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノールより標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：１４６．３（ＭＨ＋）。
【０２１３】
中間体６８
４−メトキシ−６−メトキシメチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
４−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−オール［５−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メトキシメチル−ピリジン（中間体６３Ａ）より、１）ＮａＯＭｅ、２）ＭＣＰＢＡ、３）ＰｄＣ／Ｈ２と反応させて調製した］を、中間体６３Ｂと同様にして水素化し、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：１７６．２（ＭＨ＋）。
【０２１４】
中間体６９
Ｎ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（５−メトキシ−２−メトキシメチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミドおよびＮ−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−（５−メトキシ−２−メトキシメチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２１０ml中の５−メトキシ−２−メトキシメチル−ピリジン−４−イルアミン（５−メトキシ−２−メトキシメチル−ピラン−４−オンを、１００℃で２５％アンモニア水溶液により処理することで調製した）０．６０ｇ（２．９３mmol）を、０℃でアセチルクロリド０．２６ml（３．６５mmol）およびＨｕｎｉｇ’ｓ塩基１．２５ml（７．３０ml）により処理した。２０分後、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて標記化合物０．７１ｇを黄色のガムとして得た。粗生成物を中間体６３Ｂと同様にして水素化した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）および結晶化（ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘプタン）により標記化合物０．０９ｇ（１１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２１７．２（ＭＨ＋）。
【０２１５】
中間体７０
（rac，trans）−６−メチル−ピペリジン−３−オール
６−メチル−ピリジン−３−オール１．００ｇ（９．１６mmol）を、中間体６３Ｂについて記載された条件下で水素化し、次にクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）に付して、標記化合物１６１mg（１５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：１１６．２（ＭＨ＋）。
【０２１６】
中間体７１
（rac）−２，６−ビス−メトキシメチル−ピペリジン−３−オール
（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（２，６−ビス−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−オールから、ＭｅＣＮ中の臭化ベンジルおよびＫ２ＣＯ３により処理して調製した、WO2006100305）２．００ｇ（８．１５mmol）を、中間体６４Ｂおよび中間体６４Ｃと同様にして反応させて、標記化合物０．８３ｇ（７４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：１９０．４（ＭＨ＋）。
【０２１７】
中間体７２
（rac）−２−（６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−アセトアミド
Ａ）２−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミド
（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（６−メチル−ピリジン−３−オールから：１）クロロ−酢酸メチルエステル、２）ｍ−クロロ−過安息香酸、および３）トリフルオロ酢酸無水物と反応させることにより調製した）１．２５ｇ（６．３５mmol）を、室温で２．５時間、ＭｅＯＨ中の７M ＮＨ３ ３１mlにより処理した。懸濁液を蒸発させて、標記化合物１．１９ｇ（１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ：１８３．３（ＭＨ＋）。
【０２１８】
Ｂ）（rac）−２−（６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−アセトアミド
２−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミドを、中間体６３Ｂについて記載されたようにして水素化し、標記化合物を黄色のガムとして得た。ＭＳ：１８９．４（ＭＨ＋）。
【０２１９】
中間体７３
（rac）−２−メトキシメチル−ピペリジン−３−オール
中間体６４について記載された手順と同様にして、２−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−オールより標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：１４６．４（ＭＨ＋）。
【０２２０】
中間体７４
（rac，trans）−６−メトキシメチル−ピペリジン−３−オール
Ａ）（rac，cis）−５−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび
（rac，trans）−５−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体６５Ａについて記載された手順と同様にして、粗（rac）−６−メトキシメチル−ピペリジン−３−オール（中間体６３Ｂ）より、シリカゲルカラム（ＡｃＯＥｔ）による分離の後に（rac，cis）−５−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３４％および（rac，trans）−５−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６％を、明黄色の液体として得た。ＭＳ：２４６．３（ＭＨ＋）。
【０２２１】
Ｂ）（rac，trans）−６−メトキシメチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
中間体６２Ｂについて記載された手順と同様にして、（rac，trans）−５−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：１４６．４（ＭＨ＋）。
【０２２２】
中間体７５
（rac，cis）−５−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
Ａ）（rac，cis）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび
（rac，cis）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２５％ＨＣｌ水溶液１．３mlおよびＭｅＯＨ１０ml中の５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−オール（Jensen, Henrik Helligso; Lyngbye, Laila; Jensen, Astrid; Bols, Mikael. Chemistry--A European Journal (2002), 8(5), 1218-1226）１．２０ｇ（９．５９mmol）の溶液を、１２０℃、５０barで２０時間１０％Ｐｄ／Ｃ ０．６０ｇにより水素化した。濾過し、そして新しい触媒により同条件下で反応させて、粗生成物を得、これを中間体４４Ｂと同様にしてジ−tert−ブチル−ジカルボナートと反応させた。シリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／イソ−プロパノール ９５：５〜１：１）による精製をし、（rac，cis）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．５０ｇ（２７％）を明黄色の油状物として，ＭＳ：２１６．２（ＭＨ＋）
そしてrac−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１５ｇ（８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２３２．０（ＭＨ＋）。
【０２２３】
Ｂ）（rac，cis）−５−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
中間体６２Ｂについて記載された手順と同様にして、（rac，cis）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：１１６．３（ＭＨ＋）。
【０２２４】
中間体７６
（rac）−５−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
Ａ）（rac）−５−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
中間体６２Ｂについて記載された手順と同様にして、rac−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより標記化合物を橙色のガムとして得た。ＭＳ：１３２．２（ＭＨ＋）。
【０２２５】
中間体７７
（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）（rac）−１−ベンジル−３−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
アジ化ナトリウム（１．５８ｇ、２４．４mmol）を、１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（５．００ｇ、２４．４mmol）の溶液に、０℃で６時間かけて画分に分けて加え、次に反応混合物をそのまま置いて、１６時間かけて室温に到達させた。次に反応混合物を、氷／４０％水酸化ナトリウム水溶液／酢酸エチル上に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ２：１（６０ml）中での再結晶により標記化合物（２．５９ｇ、４９％）を生成した。白色の固体、ＭＳ：２１９．３（ＭＨ＋）。
【０２２６】
Ｂ）（rac）−３−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
エタノール（５０ml）中の１−ベンジル−３−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（１．８８ｇ、８．６２mmol）およびパラジウム（活性炭担持１０％，１８８mg）の混合物を、室温で水素雰囲気下（３bar）において撹拌した。１８時間後、触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて標記化合物（１．１２ｇ、９９％）を得た。白色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２８（Ｍ＋）。
【０２２７】
Ｃ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体１Ａについて記載された手順と同様にして、（Ｅ）−３，４−ジクロロケイ皮酸と３−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オンより標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３２７．２（ＭＨ＋）。
【０２２８】
中間体７８
（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）（rac）−７−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（WO2002072584；４５４mg、２．０３mmol）を、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−酪酸エチルエステル（４５０mg、１．６９mmol）とカリウムtert−ブチラート（２２８mg、２．０３mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、５０℃でさらに２４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１０ml）に取り、トリフルオロ酢酸（２．５ml）で処理し、室温で４５分間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をメタノール（１０ml）に溶解し、次に炭酸カリウム（３．０８ｇ、２２．３mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。蒸発させた後、残留物を酢酸エチルと１M水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５：５：０．２５）により標記化合物（２０５mg、４６％）を生成した。無色のガム、ＭＳ：２６３．２（ＭＨ＋）。
【０２２９】
Ｂ）（rac）−７−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
エタノール（２ml）中の７−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２０１mg、０．７７mmol）およびパラジウム（活性炭担持１０％，８０mg）の混合物を、室温で水素雰囲気下（３bar）において撹拌した。２０時間後、濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発させて標記化合物（８１mg、８２％）を得た。白色の固体、ＭＳ：１２８（Ｍ＋）。
【０２３０】
Ｃ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（３４３mg、０．９０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の３，４−ジクロロケイ皮酸（１３０mg、０．６０mmol）、７−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（７７mg、０．６０mmol）、および４−メチルモルホリン（３０４mg、３．０１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５：５：０．２５）により標記化合物（１９３mg ９８％）を生成した。無色のガム、ＭＳ：３２７．１（ＭＨ＋）。
【０２３１】
中間体７９
（Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体７８Ａについて記載された手順と同様にして、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロパン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1207）より標記化合物を得た。無色のガム、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６３．１（ＭＨ＋）。
【０２３２】
Ｂ）（Ｒ）−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体７８Ｂについて記載された手順と同様にして、（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルより標記化合物を得た。無色のガム、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２８（Ｍ＋）。
【０２３３】
Ｃ）（Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体７８Ｃについて記載された手順と同様にして、（Ｅ）−３，４−ジクロロケイ皮酸および（Ｒ）−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オンより標記化合物を無色のガムとして得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．３（ＭＨ＋）。
【０２３４】
中間体８０
（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−６−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）（rac）−６−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、２７５mg、６．８８mmol）を、tert−ブチル Ｎ−（２−アミノエチル）カルバマート（１．００ｇ、６．２４mmol）の溶液に室温で加え、次に３０分後にエチルメタクリラート（７１２mg、６．２４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間かけて撹拌し、次に酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５：５：０．２５）により標記化合物（５１mg、４％）を得た。白色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２９．４（ＭＨ＋）。
【０２３５】
Ｂ）（rac）−６−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン塩酸塩
６−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４２mg、０．１８mmol）を、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中の４M、０．５ml）に懸濁させ、室温で４時間撹拌し、次に揮発性物質を蒸留により除去し、標記化合物（２９mg、９６％）を得た。無色のガム、ＭＳ：１２９．１（［Ｍ−Ｃｌ］＋）。
【０２３６】
Ｃ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−６−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体７８Ｃについて記載された手順と同様にして、（Ｅ）−３，４−ジクロロケイ皮酸および６−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン塩酸塩より標記化合物を無色のガムとして得た。ＭＳ：３２７．１（ＭＨ＋）。
【０２３７】
中間体８１
（rac）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩
Ａ）（rac）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＥ（８０ml）中のＥｔ２Ｚｎ（３７．５ml、トルエン中の１．１M溶液、０．０４mmol）の溶液に、０℃、アルゴン下でクロロヨードメタン（５．９９ml、０．０８mmol）を加えた。この混合物を１５分間撹拌し、その後ＤＣＥ（１０ml）中の３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（J.Org. Chem. 2001, 66, 2487）（４．１９ｇ、０．０２mmol）の溶液を加え、その後反応を０℃で０．５時間撹拌し、次にそのまま置いて室温に到達させ、さらに１時間撹拌した。次に、反応に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、分離し、有機物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン ２：８〜１：１）により精製して標記生成物（２．４ｇ、５４％）を結晶質固体として得た。ＭＳ：２２８．２（ＭＨ＋）。
【０２３８】
Ｂ）（rac）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩
中間体８１Ａ（０．５２ｇ、２mmol）をジオキサン中のＨＣｌ（４M）１０mlに溶解し、１０分間撹拌した。次に反応を濃縮して、標記生成物（０．３８ｇ、定量的）を白色の粉末として得た。ＭＳ：１２８．１（ＭＨ＋）。
【０２３９】
中間体８２
（＋）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩
中間体８１Ａを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（イソプロパノール：ｎ−ヘプタン ５：９５）に付してキラル分離し、続いてジオキサン中のＨＣｌにより類似の脱保護を行って標記化合物を調製した。ＭＳ：１２８．１（ＭＨ＋）。
【０２４０】
中間体８３
（−）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩
中間体８１Ａを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（イソプロパノール：ｎ−ヘプタン ５：９５）に付してキラル分離し、続いてジオキサン中のＨＣｌにより類似の脱保護を行って標記化合物を調製した。ＭＳ：１２８．１（ＭＨ＋）。
【０２４１】
中間体８４
（rac）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピペリジン塩酸塩
Ａ）（rac）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体８１Ａ（０．４３ｇ、１．９mmol）を、酸化白金（０．４ｇ、１．９mmol）と共にＡｃＯＨ（７ml）に溶解し、水素雰囲気下（風船）で２日間撹拌した。次に反応をＨｙｆｌｏを通して濾過し、濃縮して、標記生成物（０．４１ｇ、９４％）を油状物として得た。ＭＳ：２３０．２（ＭＨ＋）。
【０２４２】
Ｂ）（rac）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピペリジン塩酸塩
中間体８４Ａをジオキサン中のＨＣｌで脱保護し、標記生成物を白色の粉末として得た。ＭＳ：１３０．１（ＭＨ＋）。
【０２４３】
中間体８５
（＋，cis）−４−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
Ａ）（rac，trans）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac，trans）−１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−オール（Tet. Lett. 2000, 5817）（１３．０ｇ、６３mmol）を、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４ｇ）と共にＭｅＯＨに溶解し、水素雰囲気下（風船）で１６時間撹拌し、その後Ｂｏｃ２Ｏ（１３．８ｇ、６３mmol）を加え、反応を１時間撹拌し、Ｈｙｆｌｏを通して濾過し、濃縮して、標記生成物（１３．３ｇ、９８％）を結晶質固体として得た。ＭＳ：２１６．２（ＭＨ＋）。
【０２４４】
Ｂ）（rac，cis）−４−メチル−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体８５Ａ（６．０ｇ、２８mmol）を、ＰＰｈ３（８．９ｇ、３４mmol）、４−ニトロ安息香酸（５．７ｇ、３４mmol）と共にＴＨＦ（４０ml）に溶解し、０℃に冷却し、その後ジイソプロピルジアザジカルボキシラート（６．９ｇ、３４mmol）を滴下した。氷浴を除去し、反応を１６時間撹拌しながらそのまま室温に到達させた。次に、反応をシリカゲルに直接吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン ２：８）により精製して、標記生成物（４．０ｇ、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３６５．２（ＭＨ＋）。
【０２４５】
Ｃ）（rac，cis）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体８５Ｂ（５．０ｇ、１４mmol）をＭｅＯＨ（７０ml）に溶解し、ＮａＯＨ（４．５ml、水中の６N、２７mmol）を加えた。反応を１時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、有機物を回収し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標記生成物（２．６ｇ、８７％）を結晶質固体として得た。ＭＳ：２１６．１（ＭＨ＋）。
【０２４６】
Ｄ）（＋，cis）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体８５ＣをＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（イソプロパノール：ｎ−ヘプタン ５：９５）で分離して、標記化合物を得た。ＭＳ：２１６．１（ＭＨ＋）。
【０２４７】
Ｅ）（＋，cis）−４−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
中間体８５Ｄをジオキサン中のＨＣｌで脱保護して、標記化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ：１１６．２（ＭＨ＋）。
【０２４８】
中間体８６
（−，cis）−４−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
標記化合物を、中間体８５Ｄと同様にして調製し、続けてジオキサン中のＨＣｌにより脱保護して標記生成物を白色の粉末として得た。ＭＳ：１１６．２（ＭＨ＋）。
【０２４９】
中間体８７
（rac，trans）−２−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
（rac，trans）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２．０ｇ、１８mmol）を、アルミナ担持Ｒｈ５％（０．２７ｇ）と共にＭｅＯＨ（４０ml）に溶解し、９０barの水素雰囲気下で２２時間３０℃に加熱した。次に反応をＨｙｆｌｏを通して濾過し、Ｂｏｃ２Ｏ（４．０ｇ、１８mmol）を加え、そして反応を１時間撹拌してその後減圧下で溶媒を除いた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、１０％クエン酸溶液で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン ３：７〜１：１）による精製を行い、標記生成物（０．７ｇ、１８％）を明黄色の液体として得た。ＭＳ：２１６．１（ＭＨ＋）。カラムより少量の（rac，cis）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０６ｇ、２％）も得た。ＭＳ：２１６．１（ＭＨ＋）。
【０２５０】
Ｂ）（rac，trans）−２−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
中間体８７Ａ（０．７ｇ、３mmol）を、ジオキサン中のＨＣｌを使用して脱保護し、標記生成物（０．４５ｇ、９１％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：１１６．１（ＭＨ＋）。
【０２５１】
中間体８８
（rac，cis）−２−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
中間体８７Ａを作成するための反応からの副生成物（rac，cis）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジオキサン中のＨＣｌにより脱保護し、標記化合物を得た。ＭＳ：１１６．１（ＭＨ＋）。
【０２５２】
中間体８９
（rac，trans）−４−フルオロ−ピペリジン−３−オール塩酸塩
Ａ）（rac，trans）−４−フルオロ−ピペリジン−３−オール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac）−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（Heter. 1994, 39, 163）（２．０ｇ、１０mmol）を、ＤＣＥ（１．５ml）およびトリエチルアミン・三フッ酸塩（１．６ｇ、１０mmol）の混合物に溶解し、８０℃に１２時間過熱し、その後反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次に飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン ３：７）による精製を行って、標記化合物（１．５ｇ、６６％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：２２０．１（ＭＨ＋）。位置異性体（rac，trans）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２６ｇ、１２％）も黄色の油状物として得た。ＭＳ：２２０．１（ＭＨ＋）。
【０２５３】
Ｂ）（rac，trans）−４−フルオロ−ピペリジン−３−オール塩酸塩
中間体８９Ａ（０．５ｇ、２mmol）を、ジオキサン中のＨＣｌにより脱保護して、標記生成物（０．３４ｇ、９５％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：１２０．１（ＭＨ＋）。
【０２５４】
中間体９０
（rac，trans）−３−フルオロ−ピペリジン−４−オール塩酸塩
中間体８９Ａを作成するための反応からの副生成物（rac，trans）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジオキサン中のＨＣｌにより脱保護し、標記化合物を得た。ＭＳ：１２０．１（ＭＨ＋）。
【０２５５】
中間体９１
（rac）−４−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
Ａ）３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−４−メチルピリジン（０．９８ｇ、９mmol）をＡｃＯＨ（５０ml）に溶解し、Ｐｔ２Ｏ（０．１０ｇ）を加えた。水素圧１００barの下、混合物を２０時間１００℃に加熱した。次に反応を、Ｈｙｆｌｏを通して濾過して濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）に溶解し、そしてＥｔ３Ｎ（２．７５ml、２０mmol）およびＢｏｃ２Ｏ（２．２ｇ、１０mmol）を加え、それから混合物を１時間撹拌した。次に反応を１０％クエン酸溶液で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン ３：７）により精製して、標記生成物（０．６３ｇ、３３％）を、ジアステレオマーの３：１混合物（cis：trans）である無色の油状物として得た。ＭＳ：２１６．１（ＭＨ＋）。
【０２５６】
Ｂ）（rac）−４−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
中間体９１Ａを、ジオキサン中のＨＣｌにより脱保護し、標記生成物を白色の粉末として得た。ＭＳ：１１６．１（ＭＨ＋）。
【０２５７】
中間体９２
４−［３−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン 二塩酸塩
Ａ）４−［３−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体６１）（０．１９ｇ、０．７mmol）を、ＤＣＥ：ＥｔＯＨ（１：１、６ml）中の（−）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体８３）（０．１２ｇ、０．７mmol）、ＡｃＯＨ（０．１８ml）およびピリジン−ボラン錯体（０．１８ml、ピリジン中の８M、１．４mmol）と２０分間反応させた。次に反応を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ８：２）により精製し、標記生成物（０．２５ｇ、９１％）をガムとして得た。ＭＳ：３８２．４（ＭＨ＋）。
【０２５８】
Ｂ）４−［３−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン 二塩酸塩
中間体９２Ａをジオキサン中のＨＣｌにより脱保護して、標記生成物を白色の粉末として得た。ＭＳ：２８２．３（ＭＨ＋）。
【０２５９】
中間体９３
（rac，cis）−３−フルオロ−ピペリジン−４−オール塩酸塩
Ａ）３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（Chem. Europ. J. 2005, 5, 1579）（１．０ｇ、５mmol）をＭｅＯＨ（５ml）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、５mmol）を画分に分けてに加えた。反応をそのまま置いて室温に到達させ、一晩撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン ３：７〜１：１）により精製し、標記化合物（０．６７ｇ、６７％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．１９−１．６８（１１Ｈ，ｍ），２．８０−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ５２，４Ｈｚ）。
【０２６０】
Ｂ）（rac，cis）−３−フルオロ−ピペリジン−４−オール塩酸塩
中間体９３Ａをジオキサン中のＨＣｌにより脱保護して、標記化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ：１２０．１（ＭＨ＋）。
【０２６１】
中間体９４
（rac）−３−メチル−ピペリジン−４−オール
Ａ）（rac）−１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オール
１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オン（２．０ｇ、１０mmol）をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、５mmol）を画分に分けて加えた。反応をそのまま置いて室温に到達させ、一晩撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標記化合物（２．１ｇ、定量的）をジアステレオマーの３：１混合物（trans：cis）であるガムとして得た。ＭＳ：２０６．２（ＭＨ＋）。
【０２６２】
Ｂ）（rac）−３−メチル−ピペリジン−４−オール
中間体９４Ａ（０．９３ｇ）をＥｔＯＨ（１０ml）に溶解し、そしてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ）およびシクロヘキセン（２ml）を加えた。反応を１６時間加熱還流し、その後Ｈｙｆｌｏを通して濾過し、濃縮して、標記生成物（０．５２ｇ、定量的）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：１１６．１（ＭＨ＋）。
【０２６３】
中間体９５
（rac，trans）−３−メチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
Ａ）（rac，trans）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１−ベンジル−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（Tet. Lett. 1998, 39, 5417）（７．７ｇ、４１mmol）をＴＨＦ（１００ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ、６９mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ボロントリフルオライドエーテラート（６．２ml、４９mmol）を加え、反応をそのまま置いて室温に到達させ、続いて１時間撹拌した。反応を再び０℃に冷却し、少量の水を加えて残存するボランをクエンチし、次に水（１００ml）中のオキソン（４２．６ｇ、６９mmol）の懸濁液を加え、再度反応をそのまま置いて室温に到達させた（１時間）。反応を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水相に固体ＮａＯＨを加えて塩基性化し、次にＣＨ２Ｃｌ２で再抽出し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残留物（５．２ｇ）を再びＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを加え、反応を水素雰囲気下（風船）で１６時間撹拌し、その後Ｂｏｃ２Ｏ（５．５ｇ、２５mmol）を加え、反応を１時間撹拌し、次にＨｙｆｌｏを通して濾過して、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン ４：６）により精製して、標記生成物（２．１ｇ、３９％）を無色のガムとして得た。ＭＳ：２１６．２（ＭＨ＋）。
【０２６４】
Ｂ）（rac，trans）−３−メチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
中間体９５Ａをジオキサン中のＨＣｌにより脱保護して、標記生成物を白色の粉末として得た。ＭＳ：１１６．２（ＭＨ＋）。
【０２６５】
中間体９６
（rac，cis）−３−メチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
Ａ）（rac，cis）−３−メチル−４−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体９５Ａ（０．６ｇ、３mmol）を、中間体８５Ｂと同様にして４−ニトロ安息香酸エステルに変換して、標記生成物（０．９ｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３６５．２（ＭＨ＋）。
【０２６６】
Ｂ）（rac，cis）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体９６Ａ（０．８６ｇ、２mmol）を中間体８５Ｃと同様にしてけん化して、標記生成物（０．５ｇ、９８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２１６．４（ＭＨ＋）。
【０２６７】
Ｃ）（rac，cis）−３−メチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
中間体９６Ｂをジオキサン中のＨＣｌにより脱保護して、標記生成物を白色の粉末として得た。ＭＳ：１１６．１（ＭＨ＋）。
【０２６８】
中間体９７
（rac）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
Ａ）（rac）−１−ベンジル−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
１−ベンジル−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オン（WO 01/00577 A2）（５．０ｇ、２３mmol）をＭｅＯＨ（２５ml）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、２５mmol）を画分に分けて加えた。反応をそのまま置いて室温に到達させ、一晩撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標記化合物（４．９ｇ、９７％）を得た。ＭＳ：２２０．４（ＭＨ＋）。
【０２６９】
Ｂ）（rac）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
中間体９７Ａ（４．９ｇ）をＥｔＯＨ（５０ml）に溶解し、そしてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３ｇ）およびシクロヘキセン（６ml）を加えた。反応を１６時間加熱還流し、その後Ｈｙｆｌｏを通して濾過し、濃縮して、標記生成物（０．５ｇ、定量的）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：１３０．１（ＭＨ＋）。
【０２７０】
中間体９８
（rac）−５−アザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オール
Ａ）８−オキソ−５−アザ−スピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、５mmol）を、ｔＢｕＯＫ（１．１ｇ、１０mmol）と共にｔＢｕＯＨ（１０ml）に溶解し、１５分間撹拌し、次にヨウ化（２−クロロ−エチル）−ジメチル−スルホニウム（Tet. Lett. 1984, 25, 5501）（１．１ｇ、５mmol）を１時間かけて画分に分けて加えた。反応を１６時間撹拌し、その後水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、有機物を回収し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン １：９〜３：７）により標記生成物（０．２ｇ、１９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：１３０．１（ＭＨ＋）。
【０２７１】
Ｂ）（rac）−８−ヒドロキシ−５−アザ−スピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体９８Ａ（０．２ｇ、１mmol）をＭｅＯＨ（５ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４ｇ、１mmol）を加えた。反応を１時間撹拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配し、有機物を回収し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン ３：７〜１：１）により標記生成物（０．１５ｇ、６８％）を無色のガムとして得た。ＭＳ：２２８．１（ＭＨ＋）。
【０２７２】
Ｃ）（rac）−５−アザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オール
中間体９８Ｂをジオキサン中のＨＣｌにより脱保護して、標記生成物を白色の粉末として得た。ＭＳ：１２８．１（ＭＨ＋）。
【０２７３】
中間体９９
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ヨード−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ヨード−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例９Ａおよび９Ｂについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体５４）より標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４７８．９（ＭＨ＋）。
【０２７４】
中間体１００
（rac，trans）−４−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
中間体８５Ｂ、（rac，trans）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルより、ジオキサン中のＨＣｌにより脱保護して標記化合物を得た。ＭＳ：１１６．２（ＭＨ＋）。
【０２７５】
中間体１０１
（rac）−３−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩
標記化合物を中間体１６と同様にして調製した。ＭＳ：１１６．２（ＭＨ＋）。
【０２７６】
中間体１０２
１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
標記化合物をJ. Med. Chem. 1983, 26, 6, 855に記載されているようにして調製した。
【０２７７】
実施例１
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体４Ａについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体３Ａ））および１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジンより標記化合物をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：３７６．５（ＭＨ＋，Ｃｌ）。
【０２７８】
実施例２
４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体４Ａについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体３Ａ））および１−［４−（２−クロロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンより標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：４３３．２（ＭＨ＋，Ｃｌ）。
【０２７９】
実施例３
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体４Ａについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ）および１−（２−クロロ−エチル）−ピペリジンより標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４２４．１（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０２８０】
実施例４
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体４Ａについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ）および１−（３−クロロ−プロピル）−ピペリジンより標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４３８．１（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０２８１】
実施例５
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ８０ml中の１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体３Ａ）４．３３ｇ（１５．５３mmol）の溶液を、０℃で２画分に分けたＮａＨ（油状物中の５５％）０．７５ｇ（１７．０９mmol）により処理し、３０分後にＤＭＦ１ml中のブロモ−酢酸エチルエステル１．８９ml（１７．０９mmol）により処理した。反応を室温で５時間撹拌し、冷却し（０℃）、再びＮａＨ（油状物中の５５％）０．２０ｇ（４．６６mmol）により処理し、２０分後にブロモ酢酸エチルエステル０．３４ml（３．１１mmol）により処理した。反応を一晩かけて室温に昇温し、冷却し、冷１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン １：１〜９：１）で精製して、標記化合物２．９２ｇ（５２％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：３６５．０（ＭＨ＋，Ｃｌ）。
【０２８２】
Ｂ）１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
エタノール３０ml中の｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−酢酸エチルエステル２．１６ｇ（５．９１mmol）の溶液を、０℃で２０分間かけてエタノール３０ml中の水素化ホウ素ナトリウム０．４５ｇ（１１．８１mmol）により処理した。反応を室温で２１時間撹拌し、冷却（０℃）し、再び水素化ホウ素ナトリウム０．４５ｇ（１１．８１mmol）により処理した。２２時間後、室温で反応を冷１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ、そして次にＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １〜７．５％）で精製して、標記化合物１．５０ｇ（７９％）を明白色の泡状物として得た。ＭＳ：３２３．１（ＭＨ＋，Ｃｌ）。
【０２８３】
Ｃ）４−（２−クロロ−エチル）−１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
氷冷したジクロロメタン３５ml中の１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン２．１３ｇ（３．５０mmol）およびＥｔ３Ｎ０．７３ml（５．２５mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド０．２９ml（３．６８mmol）を、撹拌下、５分以内で、温度を０℃に保ちながら加えた。反応を室温で１時間４５分撹拌した。水を加え、５分後に反応をエーテルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。水相を再びエーテル（２ｘ）で抽出し、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標記化合物１．２２ｇ（８７％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：３４１．０（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０２８４】
Ｄ）１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＤＭＡ１．３ml中の４−（２−クロロ−エチル）−１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン０．０８５ｇ（０．２５mmol）の溶液を、モルホリン０．０４ml（０．５０mmol）で処理し、室温で８時間撹拌し、ＮａＩの結晶を加えて、４０時間撹拌を続けた。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して蒸発させた。カートリッジ（Ｓｉ−アミン、７０ml、２０ｇ（ＥｔＯＡｃ））により精製して、標記化合物０．００８ｇ（８％）をオフホワイトの粘性油状物として得た。ＭＳ：３９２．０（ＭＨ＋，Ｃｌ）。
【０２８５】
実施例６
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例５Ａについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ））および２−（３−ブロモ−プロポキシ）−テトラヒドロ−ピランより標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４５５．３（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０２８６】
Ｂ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
メタノール６ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン１．３０ｇ（２．８５mmol）の溶液を、４−トルエンスルホン酸ピリジニウム０．２２ｇ（０．８６mmol）で処理し、５５℃で３０分間撹拌した。反応を冷却し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、結晶化（Ｅｔ２Ｏ）の後に標記化合物０．９８ｇ（９２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３７１．０（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０２８７】
Ｃ）メタンスルホン酸３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピルエステル
実施例５Ｃについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンおよびメタンスルホニルクロリドより粗標記化合物を白色の泡状物として、メシル化物を主体とし、いくらかの塩化物を含む混合物として得た。ＭＳ：４４８．２（Ｍ＋，２Ｃｌ）。
【０２８８】
Ｄ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ヨード−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
２−ブタノン２０ml中の粗メタンスルホン酸３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピルエステル０．５０ｇ（１．１１mmol）の溶液を、ヨウ化ナトリウム０．３３ｇ（２．２３mmol）で処理し、９５℃で３０分撹拌した。反応を冷却し、蒸発させ、ジクロロメタン／Ｅｔ２Ｏ（１：３）６０mlに懸濁させ、濾過して有機溶媒を廃棄した。次に、残留物を再びジクロロメタンで洗浄し、蒸発の後に標記化合物０．２７ｇ（５１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４８１．０（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０２８９】
Ｅ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例５Ｄについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ヨード−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンおよびモルホリン（追加のヨウ化ナトリウム無し）より、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９９：１〜９６：４）精製の後に標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４４０．２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０２９０】
実施例７
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体１Ａについて記載された手順と同様にして、（Ｅ）−３，４−ジフルオロケイ皮酸および４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩（中間体４Ｂ，４当量のＥｔ３Ｎと共にＣＨ２Ｃｌ２中で懸濁される）より、カートリッジ（Ｓｉ−アミン、７０ml、２０ｇ（ＥｔＯＡｃ））での精製の後に標記化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ：４０６．２（ＭＨ＋）。
【０２９１】
実施例８
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−［（Ｅ）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−［（Ｅ）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体１Ａについて記載された手順と同様にして、（Ｅ）−３−（トリフルオロメチル）ケイ皮酸および４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩（中間体４Ｂ，４当量のＥｔ３Ｎと共にＣＨ２Ｃｌ２中で懸濁される）より、カートリッジ（Ｓｉ−アミン，７０ml、２０ｇ（ＥｔＯＡｃ））での精製の後に標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４３８．４（ＭＨ＋）。
【０２９２】
実施例９
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）４−（４−クロロ−ブチル）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例５Ａについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ））および１−クロロ−４−ヨードブタンより標記化合を橙色の固体として得た。ＭＳ：４０３．２（ＭＨ＋，３Ｃｌ）。
【０２９３】
Ｂ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ヨード−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例６Ｄについて記載された手順と同様にして、４−（４−クロロ−ブチル）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オンおよびヨウ化ナトリウムを９０℃で２６時間撹拌し、標記化合物を橙色の泡状物として得た。ＭＳ：４９５．０（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０２９４】
Ｃ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例５Ｄについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ヨード−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンおよびピペリジン（追加のヨウ化ナトリウム無し）より標記化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ：４５２．２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０２９５】
実施例１０
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−｛４−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−｛４−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−ブチル｝−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＤＭＡ３．１ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ヨード−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例９Ｂ）０．１００ｇ（０．２０mmol）の溶液を、トルエン１ml中の遊離メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン塩酸塩０．０３５ｇ（０．２２mmol）を０．５N ＮａＯＨ０．８mlに溶解し、トルエン（２ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。］で処理し、室温で２２時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ ０．０６ml（０．４０mmol）を加え、５０℃で１８時間撹拌し続けた。再びＣＨ２Ｃｌ２ １ml中のメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン塩酸塩０．０３５ｇ（０．２２mmol）を１０％ＮａＣｌ水溶液０．５ml／１N ＮａＯＨ ０．４mlに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。］を加え、５０℃で９時間加熱した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して蒸発させた。カートリッジ（Ｓｉ−アミン，７０ml、２０ｇ（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：４〜１：９））により精製して、標記化合物０．００４ｇ（４％）を明黄色の半固体として得た。ＭＳ：４８２．３（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０２９６】
実施例１１
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＣＨ２Ｃｌ２３ml中の４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩（中間体４Ｂ）０．０９９ｇ（０．３２mmol）および（Ｅ）−３−クロロ−４−フルオロケイ皮酸０．０７７ｇ（０．３８mmol）の懸濁液を、室温でＥｔ３Ｎ０．０９ml（０．６４mmol）により処理し、冷却し（０℃）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド０．０８５ｇ（０．４１mmol）で処理した。反応を一晩かけて室温に昇温し、次にＥｔＯＡｃ（ｘ３）／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、カートリッジ（Ｓｉ−アミン，７０ml、２０ｇ（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１））での精製の後に標記化合物０．０７５ｇ（６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４２２．１（ＭＨ＋，Ｃｌ）。
【０２９７】
実施例１２
１−［（Ｅ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）（Ｅ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（１．８ｇ、１０mmol）の溶液に、二酸化マンガン（４．４ｇ、５０mmol）を加えた。反応を１６時間撹拌し、その後Ｈｙｆｌｏパッドを通して濾過し、新鮮な二酸化マンガン（１．８ｇ、２０mmol）の画分を加え、反応をさらに４時間撹拌した。二酸化マンガンを、Ｈｙｆｌｏを通す濾過により除去し、反応を濃縮して、粗５，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１．４ｇ、８１％）を得た。次にこれをトルエン（２０ml）に溶解し、（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（４．１ｇ、１２mmol）を加え、混合物を１時間加熱還流し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルを加えて混合物を濃縮乾固した。次に吸着された生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン １：１）により精製し、標記化合物（１．５ｇ、８１％）を白色の固体として調製した。ＭＳ：２３２．０（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０２９８】
Ｂ）（Ｅ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸
（Ｅ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸メチルエステル（１．５４ｇ、７mmol）をＭｅＯＨ（２０ml）に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液（１．１ml、６M、７mmol）を加えた。混合物を２０分加熱還流し、その後反応を濃縮し、残留物を水に取り、１M ＨＣｌを加えてｐＨを１に調整した。生成物を濾過により単離し、標記化合物（１．１１ｇ、７７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２１６．０（Ｍ−Ｈ−，２Ｃｌ）。
【０２９９】
Ｃ）（Ｅ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＤＭＦ（１ml）中の（Ｅ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸（２６mg、０．１２mmol）、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩（中間体４）（２４mg、０．１mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（４６mg、０．１２mmol）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２１ul、０．１５mmol）を加え、混合物を１時間振とうした。次に反応を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記生成物（１４mg、３２％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：４３９．４（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３００】
実施例１３
１−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体１Ａについて記載された手順と同様にして、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩（中間体４Ｂ）および（Ｅ）−４−クロロ−３−フルオロケイ皮酸より、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）／飽和ＮａＨＣＯ３による処理および沈殿（ｎ−ペンタン）を行った後、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４２２．２（ＭＨ＋，Ｃｌ）。
【０３０１】
実施例１４〜２６
実施例１４〜２６の一般手順
ＤＭＦ（０．５ml）中のＣＤＩ（０．０１６ｇ、０．１mmol）の溶液を、適切なケイ皮酸（０．１mmol）に加え、溶液を１時間振とうし、その後ＤＭＦ（０．５ml）中の４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩（中間体５）（０．０２７ｇ、０．１mmol）、Ｅｔ３Ｎ（２８ul、０．２mmol）の溶液を加え、１６時間振とうを続けた。次に反応を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３０２】
【表３】
2009534346.tif 000023
2009534346.tif 000024
【０３０３】
実施例２７〜３４
実施例２７〜３４の一般手順
ＤＣＥ（０．５ml）中の｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−アセトアルデヒド（中間体３）（０．０３１ｇ、０．１mmol）の溶液を、適切なアミン（０．１mmol）に加え、続いて調製したばかりのピリジン−ボラン錯体（２５ul、ピリジン中の８M、０．２mmol）の溶液およびＥｔＯＨ（０．５ml）中の酢酸（２５ul）を加えた。次に反応を一晩振とうし、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３０４】
【表４】
2009534346.tif 000025
2009534346.tif 000026
【０３０５】
実施例３５〜９２
実施例３５〜９２の一般手順
ＤＣＥ（０．５ml）中の３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオンアルデヒド（中間体２）（０．０３７ｇ、０．１mmol）の溶液を、適切なアミン（０．１mmol）に加え、続いて調製したばかりのピリジン−ボラン錯体（２５ul、ピリジン中の８M、０．２mmol）の溶液およびＥｔＯＨ（０．５ml）中の酢酸（２５ul）を加えた。次に反応を一晩振とうし、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３０６】
【表５】
2009534346.tif 000027
2009534346.tif 000028
2009534346.tif 000029
2009534346.tif 000030
2009534346.tif 000031
2009534346.tif 000032
2009534346.tif 000033
2009534346.tif 000034
【０３０７】
実施例９３〜１５１
実施例９３〜１５１の一般手順
ＤＣＥ（０．５ml）中の３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−アセトアルデヒド（中間体３）（０．０３６ｇ、０．１mmol）の溶液を、適切なアミン（０．１mmol）に加え、続いて調製したばかりのピリジン−ボラン錯体（２５ul、ピリジン中の８M、０．２mmol）の溶液およびＥｔＯＨ（０．５ml）中の酢酸（２５ul）を加えた。次に反応を一晩振とうし、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３０８】
【表６】
2009534346.tif 000035
2009534346.tif 000036
2009534346.tif 000037
2009534346.tif 000038
2009534346.tif 000039
2009534346.tif 000040
2009534346.tif 000041
【０３０９】
実施例１５２
（＋／−）−cis−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−｛２−［（３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−［１，４］ジアゼパン−５−オン
（＋／−）−cis−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−｛２−［（３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−エチル｝−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例１４０）からの粗反応混合物に、３６％ホルムアルデヒド水溶液を２滴加え、混合物を１時間振とうした。次に反応を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ １：０〜８：２）により精製して、標記生成物（２１mg、４４％）を無色の固体として得た。ＭＳ：４８４．１（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３１０】
実施例１５３
ヨウ化８−（３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピル）−８−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニア−スピロ［４．５］デカン
ＭｅＯＨ（０．５ml）中の８−（３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（実施例４８）（１０mg、１９umol）の溶液に、ヨードメタン（１０uL、９５umol）を加え、反応を室温で２日間放置した。混合物を濃縮して標記生成物（１３mg、９８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５３６．１（Ｍ＋，２Ｃｌ）。
【０３１１】
実施例１５４
ヨウ化１−（３−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジニウム
ＭｅＯＨ（０．５ml）中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例４）（２７mg、６２umol）の溶液に、ヨードメタン（４０uL、６２０umol）を加え、反応を室温で一晩放置した。混合物を濃縮して標記生成物（３５mg、９８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４５２．２（Ｍ＋，２Ｃｌ）。
【０３１２】
実施例１５５
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例５Ｄについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ヨード−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例９Ｃ）およびモルホリン（１０当量，追加のヨウ化ナトリウム無し）より標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４５４．２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３１３】
実施例１５６
１−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１１Ａについて記載された手順と同様にして、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩（中間体４Ｂ）および（Ｅ）−ケイ皮酸より標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：３７０．２（ＭＨ＋）。
【０３１４】
実施例１５７
１−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−（（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロイル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１１Ａについて記載された手順と同様にして、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩（中間体４Ｂ）および２−ナフチルアクリル酸より標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４２０．２（ＭＨ＋）。
【０３１５】
実施例１５８
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）｛２−［アクリロイル−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ml）中のベンジルピペリドン（５ｇ、２６mmol）、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．２３ｇ、２６mmol）および酢酸（２．５ml、５３mmol）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．６９ｇ、３２mmol）をゆっくりと加えた。加え終わってから反応を０．５時間撹拌した。次に飽和ＮａＨＣＯ３（３０ml）を、注意深くｐＨが塩基性になるまで加えた。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ml）中のアクリロイルクロリド（２．３ml、２９mmol）の溶液を加え、反応をさらに１時間撹拌した。次に有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により単離して標記化合物（６ｇ、５８％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：３８８．２（ＭＨ＋）。
【０３１６】
Ｂ）４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（４０ml）中の｛２−［アクリロイル−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．６ｇ、１２mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（０．１ｇ、１mmol）を加え、反応を２時間撹拌し、その後これを濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９：１）により単離して、標記化合物（３．５ｇ、７５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３８８．３（ＭＨ＋）。
【０３１７】
Ｃ）４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５ｇ、４mmol）をトリフルオロ酢酸（１０ml）に溶解し、反応を１時間撹拌した。反応を濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ml）の間で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルクロリド（酸に対するＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈｅｃｋ反応により調製した）（０．９ｇ、４mmol）の溶液を滴下した。反応を０．５時間撹拌し、その後有機物を回収し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標記化合物（１．８ｇ、９２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４８６．９（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３１８】
実施例１５９
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例３５〜９１と同様にして、３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオンアルデヒド（中間体２）をピペリジン−４−オールと反応させて、標記生成物を白色の固体として得た。ＭＳ：４５４．４（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３１９】
実施例１６０
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１４〜２６と同様にして、４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩（中間体５）を３，４−ジクロロケイ皮酸と反応させて標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４１０．３（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３２０】
実施例１６１
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例５Ｄについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ヨード−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンおよび（rac）−３−ヒドロキシ−ピペリジン（１０当量、追加のヨウ化ナトリウム無し）より、フラッシュｉｓｏｌｕｔｅＮＨ２−カラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：４〜１：９、そしてＥｔＯＡｃ）での精製の後に標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６８．１（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３２１】
実施例１６２
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）４−（５−クロロ−ペンチル）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例５Ａについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ））および１−クロロ−５−ヨードペンタンより標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４１６．９（ＭＨ＋，３Ｃｌ）。
【０３２２】
Ｂ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（５−ヨード−ペンチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例６Ｄについて記載された手順と同様にして、４−（５−クロロ−ペンチル）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オンおよびヨウ化ナトリウムを９０℃で２０時間撹拌して、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ：５０９．２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３２３】
Ｃ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例５Ｄについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（５−ヨード−ペンチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンおよびピペリジン（１０当量，追加のヨウ化ナトリウム無し）より、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６６．２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３２４】
実施例１６３
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［４−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン塩酸塩
Ａ）４−｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＤＭＡ２ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ヨード−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例９Ｂ）０．２７９ｇ（０．５６mmol）の溶液を、（cis）−（rac）−３，４−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン（中間体２５）０．１９５ml（０．５６mmol）および炭酸セシウム０．１８４ｇ（０．５６mmol）で処理した。室温で２．２５時間経過した後、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、濾過して蒸発させた。カートリッジ（Ｓｉ−アミン，５０ｇ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン ４：１））による精製を行い、標記化合物０．３００ｇ（７５％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：７１２．６（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３２５】
Ｂ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［４−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン塩酸塩
ＭｅＯＨ２ml中の４−｛４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン０．１００ｇ（０．１４mmol）の溶液を冷却し（０℃）、ジオキサン中の４M ＨＣｌ ０．３５ml（１．４０mmol）で処理し、室温で２時間撹拌した。溶液を蒸発させ、トルエンに溶解し蒸発させ（２ｘ）、標記化合物０．０５３ｇ（７３％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：４８４．２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３２６】
実施例１６４
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン塩酸塩
Ａ）４−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３，４−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１６３Ａについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ヨード−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例９Ｂ）および（trans）−（rac）−３，４−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン（中間体２６）より標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：７１２．５（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３２７】
Ｂ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン塩酸塩
実施例１６３Ｂについて記載された手順と同様にして、４−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３，４−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オンより標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４８４．４（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３２８】
実施例１６５
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン０．０２５ｇ（０．０５mmol）をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて標記化合物０．０１７ｇ（７３％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ：４８４．２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３２９】
実施例１６６
（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＮａＨ（油状物中の５５％）０．２９ｇ（６．７１mmol）を含むＤＭＦ３０ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ）１．５０ｇ（４．７９mmol）の溶液を、０℃で３０分撹拌し、次にＤＭＦ１５ml中の２−ブロモメチル−オキシラン０．４７ml（５．７５mmol）によりゆっくりと処理した。０℃で３．５時間経過した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗標記化合物２．７９ｇ（定量的）をオフホワイトの半固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ：３６８．９（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３３０】
Ｂ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＤＭＡ０．３ml中の（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン０．３０ｇ（０．８１mmol）の溶液をピペリジン０．１９ml（１．２２mmol）および炭酸セシウム０．２６５ｇ（０．８１mmol）で処理した。反応を室温で一晩撹拌し、、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、濾過して蒸発させた。結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ）により標記化合物０．１６ｇ（４３％）を桃色の結晶質固体として得た。ＭＳ：４５４．２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３３１】
実施例１６７
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＴＨＦ２００ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ））６．２６ｇ（２０．００mmol）の溶液を、０℃でカリウムtert−ブチラート２．４７ｇ（２２．００mmol）により処理し、１０分後にトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル５．７３（２０．００mmol）で処理した。反応を室温で１４時間撹拌し、還流温度で２８時間経て、冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７．５／２．５）で精製して、標記化合物４．２７ｇ（５０％）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：４２７．１（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３３２】
Ｂ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
メタノール３５mlと水３．８ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン４．１６ｇ（９．７２mmol）の溶液を、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８（２５％ＨＣｌで活性化し、中性水で洗浄した）１．９５ｇで処理した。反応を還流温度で１０時間撹拌し、冷却し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて標記化合物３．３７ｇ（８９％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：３８７．１（ＭＨ＋，Ｃｌ）。
【０３３３】
Ｃ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（Ｒ）−１−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
氷冷したＤＭＦ５．２ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン０．５０ｇ（１．３０mmol）および２，４，６−トリメチル−ピリジン１．７２ml（１３．００mmol）の溶液を、ＤＭＦ０．３ml中のメタンスルホニルクロリド０．１１ml（１．３６mmol）で処理した。反応を０℃で２．５時間、そして室温で１時間撹拌した。冷却（０℃）した後、ＮａＨ（油状物中の５５％）０．１３ｇ（２．８６mmol）を加え、この温度で１６時間反応を続けた。溶液を冷１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３ｘ）。有機相を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、沈殿（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン）させた後に標記化合物０．３８ｇ（７８％）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：３６８．９（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３３４】
Ｄ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＥｔＯＨ０．２７ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（Ｒ）−１−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン０．１０ｇ（０．２７mmol）の懸濁液を、０℃でピペリジン０．０４ml（０．４０mmol）により処理した。反応を室温で２０時間撹拌し、次に蒸発させ、トルエンに懸濁させ、再び蒸発させた。沈殿させて（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ペンタン）、標記化合物０．１０ｇ（８４％）をオフホワイトの粉末として９０％ｅｅで得た。ＭＳ：４５４．１（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。（エナンチオマー純度は、ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤＨカラム、２５cm＊４．６mm、Ｎｏ．ＤＬ１８２により、３０％ｎ−ヘプタン＋７０％（ＥｔＯＨ＋０．０１M ＮＨ４ＡｃＯＨ）を溶離剤とすることで決定した。純度は、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステルの純度に相当する）。
【０３３５】
実施例１６８
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例１６６）１３５mgを、ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤＨカラム、５μM、２５cm＊２０mm、ダイセル、Ｃａｔ．−Ｎｏ．１９３４５により、２５％ｎ−ヘプタン＋７５％（ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ２５：７５ ｖ／ｖ）を溶離剤とすることで分離した。１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（９９．４％ｅｅ）（実施例１６７Ｄ）４８．９mg（３６％）および１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（９９．６％ｅｅ）５０mg（３７％）を白色の泡状物として単離した。ＭＳ：４５４．１（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。（エナンチオマー純度は、ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤＨカラム、ダイセル、Ｃａｔ．−Ｎｏ．１９３２５、２５cm＊４．６mmにより、３５％ｎ−ヘプタン＋６５％ＥｔＯＨを溶離剤とすることで決定した）。
【０３３６】
実施例１６９
（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＭｅＯＨ０．５ml中の（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例１６６Ａ）０．０８０ｇ（０．２２mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ０．５ml中の４−フルオロピペリジン塩酸塩０．０３８（０．２６mmol）およびＥｔ３Ｎ ０．１５ml（１．０８mmol）の溶液で処理した。反応を室温で２４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２）の後に標記化合物０．００９９ｇ（１０％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４７１．９（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３３７】
実施例１７０
（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−オキシラニル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
例えば１６６Ａについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ）および（rac）−２−（２−ブロモ−エチル）−オキシラン（Journal of Organic Chemistry (1969), 34(12), 4060-5）より、ＥｔＯＡｃの代わりにＥｔ２Ｏを用いて抽出を行った後に標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３８３．２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３３８】
Ｂ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１６７Ｄについて記載された手順と同様にして、（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−オキシラニル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンおよびピペリジンより標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６８．１（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３３９】
実施例１７１
（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１６７Ｄについて記載された手順と同様にして、（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−オキシラニル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンおよび３−ヒドロキシピペリジンより標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４８４．２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３４０】
実施例１７２
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１６７Ａについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ））およびメタンスルホン酸２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチルエステル（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エタノールおよびメタンスルホニルクロリドから調製した）より、室温での反応の後に標記化合物をオフホワイト色の泡状物として得た。ＭＳ：４４１．１（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３４１】
Ｂ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１６７Ｂについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オンより、３時間の還流の後に標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４０１．２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３４２】
Ｃ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−２−オキシラニル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１６７Ｃについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンより標記化合物をオフホワイト色の泡状物として得た。ＭＳ：３８３．０（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３４３】
Ｄ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１６７Ｄについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−２−オキシラニル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンより標記化合物を白色の泡状物として９４％ｅｅで得た。ＭＳ：３６８．３（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。（エナンチオマー純度はｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤＨカラム、２５cm＊４．６mm、Ｎｏ．ＤＬ１８２により、ｎ−ヘプタン＋５０％（ＥｔＯＨ＋０．０１M ＮＨ４ＡｃＯＨ）を溶離剤として決定した。純度は、２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エタノールの純度に相当する。）
【０３４４】
実施例１７３
１−（（Ｚ）−３−ナフタレン−１−イル−アクリロイル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−（（Ｚ）−３−ナフタレン−１−イル−アクリロイル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１１Ａについて記載された手順と同様にして、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩（中間体４Ｂ）および（Ｚ）−３−ナフタレン−１−イル−アクリル酸より標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４２０．１（ＭＨ＋）。
【０３４５】
実施例１７４
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２，２−ジメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）２，２−ジメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール
ＤＭＡ２０ml中の３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール３．００ｇ（１７．９６mmol）、ピペリジン１７．７８ml（１７９．５９mmol）、Ｋ２ＣＯ３２．４８ｇ（１７．９６mmol）およびヨウ化カリウム２．６９ｇ（１７．９６mmol）の溶液を、７０℃で２０時間撹拌した。濾過および溶媒を蒸発させた後、粗生成物を希釈ＨＣｌ水溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で洗浄した。水相をＫＨＣＯ３および数滴の１N ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物０．５７ｇ（１８％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：１７２．０（ＭＨ＋）。
【０３４６】
Ｂ）メタンスルホン酸２，２−ジメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロピルエステル
ジクロロメタン７ml中の２，２−ジメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール０．５１ｇ（２．９９mmol）の溶液を、０℃でメタンスルホニルクロリド０．２４ml（１７９．５９mmol）により処理し、室温で２．５時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、標記化合物０．８５ｇ（定量的）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：２４９．２（Ｍ＋）。
【０３４７】
Ｃ）１−（３−ヨード−２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン
実施例６Ｄについて記載された手順と同様にして、メタンスルホン酸２，２−ジメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロピルエステルおよびヨウ化ナトリウムを９５℃で３時間撹拌して標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：２８２．１（ＭＨ＋）。
【０３４８】
Ｄ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２，２−ジメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体４Ａについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ））および１−（３−ヨード−２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジンを室温で２時間撹拌して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４６６．３（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３４９】
実施例１７５
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（Ｒ）−１−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１６７Ａ〜１６７Ｃについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体５４）およびトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステルより標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：３５３．１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３５０】
Ｂ）１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１６７Ｄについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（Ｒ）−１−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−５−オンおよびピペリジンより標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：４３８．３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３５１】
実施例１７６
（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１６６について記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ）および２−クロロメチル−２−メチルオキシランと０．３当量のヨウ化カリウムより中間体１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−メチル−オキシラニルメチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンを得、これをエタノール中でピペリジンと反応させ、後処理無しで標記化合物を明黄色のロウ状の固体として得た。ＭＳ：４６８．２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３５２】
実施例１７７
（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１６６Ａについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体５５）および２−ブロモメチル−オキシランより標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３３７．２（ＭＨ＋）。
【０３５３】
Ｂ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１６６Ｂについて記載された手順と同様にして、（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−５−オンおよびピペリジンより標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４２２．２（ＭＨ＋）。
【０３５４】
実施例１７８
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１６７Ａおよび１６７Ｂについて記載された手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ））およびメタンスルホン酸２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチルエステル（２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エタノールおよびメタンスルホニルクロリドから調製した）より標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４０１．３（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３５５】
Ｂ）メエタンスルホン酸（Ｓ）−４−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−ブチルエステル
実施例１６７Ｃについて記載された手順と同様にして、ＣＨ２Ｃｌ２中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンと２，４，６−トリメチル−ピリジンおよびメタンスルホニルクロリドより中間体のメシラートを白色の泡状物として得た。ＭＳ：４７９．０（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３５６】
Ｃ）１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１６６Ｂについて記載された手順と同様にして、メタンスルホン酸（Ｓ）−４−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−ブチルエステルと触媒量のヨウ化ナトリウム、１．２当量の炭酸セシウムおよび５当量のピペリジンより、６０℃で２時間を経過した後にエポキシドを中間体として得た。さらに当量の炭酸セシウムを加え、反応を８０℃で一晩加熱して、標記化合物を無色のガムとして９９％ｅｅで得た。ＭＳ：３６８．１（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。（エナンチオマー純度は、ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤＨカラム、２５cm＊４．６mm、Ｎｏ．ＤＬ１８２により、５０％ｎ−ヘプタン＋５０％（ＥｔＯＨ＋０．０１M ＮＨ４ＡｃＯＨ）を溶離剤として決定した。純度は、２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エタノールの純度に相当する。）
【０３５７】
実施例１７９
（rac）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸メチルエステル
Ａ）（rac）−５−ブロモ−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−ペンタン酸メチルエステル
ＤＭＦ７ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ）０．５０１ｇ（１．６０mmol）およびメチル２，５−ジブロモペンタン０．４４７ｇ（１．６０mmol）の溶液を、０℃でＮａＨ（油状物中の５５％）０．０７７ｇ（１．７６mmol）により処理した。反応を室温で２０時間撹拌し、冷却し（０℃）、再びメチル２，５−ジブロモペンタン０．２２４ｇ（０．８０mmol）およびＮａＨ（油状物中の５５％）０．０３８ｇ（０．８８mmol）で処理した。０℃で１時間、室温で３時間経過した後、反応を冷１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を１０％ＫＨＳＯ４水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ ９５：５〜７０：３０）により精製して、標記化合物０．３９ｇ（４８％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：５０５．１（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０３５８】
Ｂ）（rac）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−５−ヨード−ペンタン酸メチルエステル
実施例６Ｄについて記載された手順と同様にして、４−（５−クロロ−ペンチル）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オンおよびヨウ化ナトリウムを室温で４時間撹拌して標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：５５２．２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３５９】
Ｃ）（rac）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸メチルエステル
ＤＭＡ１ml中の２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−５−ヨード−ペンタン酸メチルエステル０．１１１ｇ（０．２０mmol）の溶液を、０℃でピペリジン０．０２１ml（０．２１mmol）により処理し、０℃で３０分、室温で１時間撹拌した。０℃で炭酸セシウム０．０６５ｇ（０．２０mmol）を加え、２時間撹拌を続けた。室温でさらに３時間経過した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタンにより沈殿させて標記化合物０．８６ｇ（８４％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：５１０．３（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３６０】
実施例１８０
リチウム；（rac）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−５−ピペリジン−１−イル−ペンタノアート
Ａ）リチウム；（rac）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−５−ピペリジン−１−イル−ペンタノアート
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）４ml中の上記で調製した（rac）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸メチルエステル０．０４１ｇ（０．０８mmol）の溶液を、０℃で１N ＬｉＯＨ ０．０８４ml（０．０８mmol）により処理し、周囲温度で２０時間保持した。水（０．３２ml）を加え、４０℃で１時間加熱した。反応を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏにより沈殿させて標記化合物０．０２８ｇ（７０％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：４９４．２（Ｍ−Ｈ−，２Ｃｌ）。
【０３６１】
実施例１８１
（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（１−ヒドロキシメチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ）（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（１−ヒドロキシメチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
エタノール０．５ml中の（rac）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸メチルエステル０．０４１ｇ（０．０８mmol）の溶液を、０℃でエタノール０．５ml中の水素化ホウ素ナトリウム０．００６ｇ（０．１６mmol）により５分間かけて処理した。反応を室温で２１時間撹拌し、冷却し（０℃）、そして再びエタノール０．５ml中の水素化ホウ素ナトリウム０．００６ｇ（０．１６mmol）で処理した。室温で５時間経過した後、反応を冷１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、冷飽和ＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１〜４：１そして次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．１により生成物を溶出）で精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタンにより沈殿させた後に標記化合物０．０２２ｇ（５７％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４８２．３（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３６２】
実施例１８２
（rac）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−ピペリジン−１−イルメチル−プロピオン酸エチルエステル
Ａ）２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル｝−アクリル酸エチルエステル
ＤＭＦ８０ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体１Ａ）２．５０ｇ（７．９８mmol）およびエチル ２−（ブロモメチルアクリラート）１．１５ml（７．９８mmol）の懸濁液を、−２０℃で、ＮａＨ（油状物中の５５％）０．３８ｇ（８．７８mmol）により処理し、自然に１８℃まで昇温させた（２．５時間）。冷却（０℃）した後、追加のエチル ２−（ブロモメチルアクリラート）０．１２ml（０．８０mmol）を加えると、３０分後ＴＬＣによれば出発物質は残っていなかった。反応を１０％ＫＨＳＯ４水溶液／エーテル（３ｘ）で抽出し、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗標記化合物３．５１ｇ（定量的，９０％純度）を明黄色の粘性油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ：４２５．１（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３６３】
Ｂ）（rac）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−ピペリジン−１−イルメチル−プロピオン酸エチルエステル
アセトニトリル３２ml中の２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル｝−アクリル酸エチルエステル０．８０ｇ（１．８８mmol）、ピペリジン０．５６ml（５．６４mmol）および炭酸セシウム１．８３ｇ（５．６１mmol）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。追加のピペリジン０．３７ml（３．７６mmol）を加え、１時間後、炭酸セシウムを濾別して溶媒を蒸発させた。フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２〜９６：４）による精製を行い、標記化合物０．４３ｇ（４４％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ：５１０．４（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３６４】
実施例１８３
リチウム；（rac）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−ピペリジン−１−イルメチル−プロピオナート
Ａ）リチウム；（rac）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−ピペリジン−１−イルメチル−プロピオナート
実施例１８０について記載された手順と同様にして、（rac）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−ピペリジン−１−イルメチル−プロピオン酸エチルエステルより標記物質を無色の固体として得た。ＭＳ：４８０．１（Ｍ−Ｈ−，２Ｃｌ）。
【０３６５】
実施例１８４〜１８７
以降の実施例は、中間体４Ａについて記載された手順と同様にして、適切な［１，４］−ジアゼパン−５−オン誘導体および１−（３−クロロプロピル）ピペリジンから調製した：
【０３６６】
【表７】
2009534346.tif 000042
【０３６７】
実施例１８８
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＤＭＦ（１ml）中の（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸（２６mg、０．１２mmol）、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン−二塩酸塩（中間体４）（２４mg、０．１mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（４６mg、０．１２mmol）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２１ul、０．１５mmol）を加え、混合物を１時間振とうした。次に、反応を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記生成物（２８mg、６９％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：４０４．２（ＭＨ＋）。
【０３６８】
実施例１８９〜２２４
実施例１８９〜２２４の一般手順
ＤＣＥ（０．５ml）中の３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオンアルデヒド（中間体５９）（０．１mmol）の溶液を、市販されているか、あるいは中間体の項で記載された適切なアミン（０．１mmol）に加え、続いて調製したばかりのピリジン−ボラン錯体（２５ul、ピリジン中の８M、０．２mmol）の溶液およびＥｔＯＨ（０．５ml）中の酢酸（２５ul）を加えた。次に反応を一晩振とうし、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３６９】
【表８】
2009534346.tif 000043
2009534346.tif 000044
2009534346.tif 000045
2009534346.tif 000046
2009534346.tif 000047
【０３７０】
実施例２２５〜２７９
実施例２２５〜２７９の一般手順
ＤＣＥ（０．５ml）中の３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオンアルデヒド（中間体２）（０．１mmol）の溶液を、市販されているか、あるいは中間体の項で記載された適切なアミン（０．１mmol）に加え、続いて調製したばかりのピリジン−ボラン錯体（２５ul、ピリジン中の８M、０．２mmol）の溶液およびＥｔＯＨ（０．５ml）中の酢酸（２５ul）を加えた。次に反応を一晩振とうし、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３７１】
【表９】
2009534346.tif 000048
2009534346.tif 000049
2009534346.tif 000050
2009534346.tif 000051
2009534346.tif 000052
2009534346.tif 000053
2009534346.tif 000054
2009534346.tif 000055
【０３７２】
実施例２８０〜３２６
実施例２８０〜３２６の一般手順
ＤＭＡ（０．５ml）中の（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例１６６Ａ）（０．１mmol）の溶液を、市販されているか、あるいは中間体の項で記載された適切なアミン（０．１５mmol）に加え、スパーテル一杯（多め）の炭酸セシウムを加えた。次に反応を８０℃で一晩振とうし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３７３】
【表１０】
2009534346.tif 000056
2009534346.tif 000057
2009534346.tif 000058
2009534346.tif 000059
2009534346.tif 000060
2009534346.tif 000061
2009534346.tif 000062
【０３７４】
実施例３２７〜３３５
実施例３２７〜３３５の一般手順
ＤＭＡ（０．５ml）中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（Ｒ）−１−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例１６７Ｃ）（０．１mmol）の溶液を、市販されているか、あるいは中間体の項で記載された適切なアミン（０．１５mmol）に加え、スパーテル一杯（多め）の炭酸セシウムを加えた。次に反応を８０℃で一晩振とうし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３７５】
【表１１】
2009534346.tif 000063
2009534346.tif 000064
【０３７６】
実施例３３６〜３４４
実施例３３６〜３４４の一般手順
ＤＭＡ（０．５ml）中の１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（（Ｒ）−２−オキシラニル−エチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体５６）（０．１mmol）の溶液を、市販されているか、あるいは中間体の項で記載された適切なアミン（０．１５mmol）に加え、スパーテル一杯（多め）の炭酸セシウムを加えた。次に反応を８０℃で一晩振とうし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３７７】
【表１２】
2009534346.tif 000065
2009534346.tif 000066
【０３７８】
実施例３４５〜３５７
実施例３４５〜３５７の一般手順
ＤＣＥ（０．５ml）中の３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−アセトアルデヒド（中間体３）（０．１mmol）の溶液を、市販されているか、あるいは中間体の項で記載された適切なアミン（０．１mmol）に加え、続いて調製したばかりのピリジン−ボラン錯体（２５ul、ピリジン中の８M、０．２mmol）の溶液およびＥｔＯＨ（０．５ml）中の酢酸（２５ul）を加えた。次に反応を一晩振とうし、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３７９】
【表１３】
2009534346.tif 000067
2009534346.tif 000068
【０３８０】
実施例３５８〜３８１
実施例３５８〜３８１の一般手順
ＤＭＡ（０．５ml）中の（rac）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例１６６Ａ）（０．１mmol）の溶液を、市販されているか、あるいは中間体の項で記載された適切なアミン（０．１５mmol）に加え、スパーテル一杯（多め）の炭酸セシウムを加えた。次に反応を８０℃で一晩振とうし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３８１】
【表１４】
2009534346.tif 000069
2009534346.tif 000070
2009534346.tif 000071
2009534346.tif 000072
【０３８２】
実施例３８２〜４０９
実施例３８２〜４０９の一般手順
ＤＭＡ（０．５ml）中の１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ヨード−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体９９）（０．１mmol）の溶液を、市販されているか、あるいは中間体の項で記載された適切なアミン（０．１５mmol）に加え、スパーテル一杯（多め）の炭酸セシウムおよびヨウ化ナトリウムを加えた。次に反応を室温で１時間振とうし、さらに８０℃に昇温して１時間振とうし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３８３】
【表１５】
2009534346.tif 000073
2009534346.tif 000074
2009534346.tif 000075
2009534346.tif 000076
【０３８４】
実施例４１０〜４２１
実施例４１０〜４２１の一般手順
ＤＭＡ（０．５ml）中の１−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ヨード−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体５７）（０．１mmol）の溶液を、市販されているか、あるいは中間体の項で記載された適切なアミン（０．１５mmol）に加え、スパーテル一杯（多め）の炭酸セシウムおよびヨウ化ナトリウムを加えた。次に反応を室温で１時間振とうし、さらに８０℃に昇温して１時間振とうし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３８５】
【表１６】
2009534346.tif 000077
2009534346.tif 000078
【０３８６】
実施例４２２〜４９０
実施例４２２〜４９０の一般手順
ＤＭＡ（０．５ml）中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（４−ヨード−ブチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例９Ｂ）（０．１mmol）の溶液を、市販されているか、あるいは中間体の項で記載された適切なアミン（０．１５mmol）に加え、スパーテル一杯（多め）の炭酸セシウムおよびヨウ化ナトリウムを加えた。次に反応を室温で１時間振とうし、次いで８０℃に昇温してさらに１時間振とうし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３８７】
【表１７】
2009534346.tif 000079
2009534346.tif 000080
2009534346.tif 000081
2009534346.tif 000082
2009534346.tif 000083
2009534346.tif 000084
2009534346.tif 000085
2009534346.tif 000086
2009534346.tif 000087
【０３８８】
実施例４９１〜４９４
実施例４９１〜４９４の一般手順
ＤＣＥ（０．５ml）中の３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオンアルデヒド（中間体６０）（０．１mmol）の溶液を、市販されているか、あるいは中間体の項で記載された適切なアミン（０．１mmol）に加え、続いて調製したばかりのピリジン−ボラン錯体（２５ul、ピリジン中の８M、０．２mmol）の溶液およびＥｔＯＨ（０．５ml）中の酢酸（２５ul）を加えた。次に反応を一晩振とうし、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３８９】
【表１８】
2009534346.tif 000088
【０３９０】
実施例４９５〜４９８
実施例４９５〜４９８の一般手順
ＤＭＦ（１ml）中の４−［３−（（−）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン 二塩酸塩（中間体９２、０．１mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（４６mg、０．１２mmol）および適切なカルボン酸の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２１ul、０．１５mmol）を加え、混合物を１時間振とうした。次に反応を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３９１】
【表１９】
2009534346.tif 000089
【０３９２】
実施例４９９〜５０１
実施例４９９〜５０１の一般手順
ＤＭＡ（０．５ml）中の（rac）−４，４−ジメチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩（中間体８４）（０．１５mmol）の溶液を、適切なエポキシド（０．１０mmol）に加え、スパーテル一杯（多め）の炭酸セシウムを加えた。次に反応を８０℃で一晩振とうし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３９３】
【表２０】
2009534346.tif 000090
【０３９４】
実施例５０２〜５０５
実施例５０２〜５０５の一般手順
ＤＭＡ（０．５ml）中の（rac，cis）−５−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩（中間体７５）（０．１５mmol）の溶液を、適切なエポキシド（０．１０mmol）に加え、スパーテル一杯（多め）の炭酸セシウムを加えた。次に反応を８０℃で一晩振とうし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３９５】
【表２１】
2009534346.tif 000091
【０３９６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
【０３９７】
【表２２】
2009534346.tif 000092
【０３９８】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０３９９】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
【０４００】
【表２３】
2009534346.tif 000093
【０４０１】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０４０２】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
【０４０３】
【表２４】
2009534346.tif 000094
【０４０４】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０４０５】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
【０４０６】
【表２５】
2009534346.tif 000095
【０４０７】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０４０８】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
【０４０９】
【表２６】
2009534346.tif 000096
【０４１０】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2009534346.tif 000101
2009534346.tif 000102