(57)【要約】  置換チアゾロンを用いてＰＩ３キナーゼの活性／機能を阻害する方法が発明される。自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される１以上の病状を、置換チアゾロンの投与により治療する方法も発明される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において、１またはそれ以上のホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2009528384.tif 000081
［式中：
Ｒは、水素、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨおよび−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨから選択され、
ここに、ｍは０〜６であり；
Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ１１から選択され、
ここに、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨおよび−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨから選択され、
ここに、ｐは０〜６であり；
Ｑは、式：
【化２】
2009528384.tif 000082
（式中、ＺはＮまたはＣ−Ｒ２であり；
ここに、Ｒ２は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、アリールまたは式：
【化３】
2009528384.tif 000083
（式中、Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび置換−Ｃ１−６アルキルから選択される）
で示されるラジカルまたは置換ラジカルであり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、二置換アミノおよびトリフルオロメチルである）
で示されるラジカルまたは置換ラジカルである］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２】
哺乳動物における、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷からなる群から選択される１またはそれ以上の病状の治療方法であって、かかる哺乳動物に治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３】
癌の治療方法であって、式Ｉで示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグならびに抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル変換経路阻害剤、非レセプターチロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択される少なくとも１つの抗腫瘍薬を同時投与することを含む方法。
【請求項４】
病状が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、脳感染症／炎症、髄膜炎および脳炎からなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
病状が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中および虚血状態からなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項６】
病状が、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇および血管収縮からなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項７】
病状が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー性ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、卒中、虚血再潅流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、組織不適合性、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮および上皮傷害、および肺気道炎症からなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項８】
疾患が癌である、請求項３記載の方法。
【請求項９】
疾患が、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌および白血病からなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項１０】
哺乳動物がヒトである、請求項３記載の方法。
【請求項１１】
ＰＩ３キナーゼがＰＩ３αである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ＰＩ３キナーゼがＰＩ３γである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
化合物が：
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）−アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）−アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−２−（フェニルアミノ）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−２−（フェニルアミノ）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛２−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛２−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛２−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−メチル−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−メチル−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）−アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジフルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，４−ジフルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，５−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，４−ジメチル−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（４−シアノ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
４−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−安息香酸；
２−（２，４−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，５−ジフルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−フェニルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−メトキシ−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−ヒドロキシ−ブチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−フェネチルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
４−｛２−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（４−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（ピリジン−３−イルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−ベンズアミド；
２−（２−ヒドロキシ−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
Ｎ−｛６−［２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド；
（５−｛（Ｚ）−［２−［（２−ブロモフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチル；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，トリフルオロアセテート塩；
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，トリフルオロアセテート塩；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン，ピペリジン塩；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン，ピペリジン塩；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［１−メチル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；および
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾキサゾール−６−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
および／または その医薬上許容される塩, 水和物, 溶媒和物またはプロドラッグから選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグが、医薬組成物にて投与される、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホル−イノシチド−３’ＯＨキナーゼファミリー（本明細書において以下、ＰＩ３キナーゼ）、好適には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、および／またはＰＩ３Ｋγの活性または機能を調節、特に阻害するための置換チアゾロンの使用に関する。好適には、本発明は：自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される１以上の病状の治療における置換チアゾロンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞原形質膜は様々なシグナル変換経路において得ることができる大量の第二のメッセンジャーのとして見なすことができる。リン脂質シグナル変換経路におけるエフェクター酵素の機能および調節に関して、これらの酵素は膜リン脂質プール（クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋガンマ））から第二のメッセンジャーを生成させ、二重特異性キナーゼ酵素であり、このことは、これらが：脂質キナーゼ（ホルホル−イノシチドのリン酸化反応）ならびに、分子内調節メカニズムとしての自己リン酸化反応を包含する、基質としての他のタンパク質のリン酸化反応が可能であることが示されるタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことを意味する。リン脂質シグナル伝達のこれらの酵素は、様々な細胞外シグナル、例えば、成長因子、マイトジェン、インテグリン（細胞−細胞相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウイルスおよび神経伝達物質、例えば、下記のスキーム１において記載されるものに反応して、また他のシグナル伝達分子（クロストーク、もとのシグナルが第二段階において細胞内シグナル伝達現象によりＰＩ３Ｋにシグナルを伝達するいくつかの平行経路を活性化できる場合）、例えば、小ＧＴＰａｓｅｓ、キナーゼもしくはホスファターゼなどによる細胞内交差調整よっても活性化される。イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子（細胞外リガンド、刺激、レセプター二量化、異種レセプター（例えば、レセプターチロシンキナーゼ）によるトランス活性化）の、原形質膜中に組み入れられたＧ−タンパク質結合膜貫通レセプターに対する結合から始まる。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは膜リン脂質ＰＩＰ（４，５）２をＰＩＰ（３，４，５）３に変換し、これは次に５’−特異性ホルホル−イノシチドホスファターゼによりホスホイノシチドのさらに別の３’リン酸化形態に変換することができ、従って、ＰＩ３Ｋ酵素活性の結果、細胞内シグナル変換において第二のメッセンジャーとして機能する２つの３’−ホスホイノシチドサブタイプが直接的もしくは間接的のいずれかで生成する（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら著：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１）Ｌｅｓｌｉｅら著（２００１）；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ｐ、６１５−７５（２００１）Ｋａｔｓｏら著およびＣｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２）Ｔｏｋｅｒら著）。その触媒サブユニット、対応する調節サブユニットによるその調節、発現パターンおよびシグナル伝達特異性機能により分類される複数のＰＩ３Ｋイソ型（ｐ１１０α、β、およびγ）はこの酵素反応を行う（Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１）ｐ．２３９−５４（１９９９）ＶａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋおよびＫａｔｓｏら著、２００１、前出）。
【０００４】
進化保存イソ形態ｐ１１０αおよびβは偏在的に発現され、そのδおよびγは造血細胞系、平滑筋細胞、単球および内皮細胞においてさらにて特異的に発現される（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら著）。これらの発現は、細胞、組織型および刺激ならびに疾患状況に応じた誘発的方法で調節することができる。
【０００５】
現在まで、８の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定されており、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化モード、およびインビトロでの基質選択に基づいて、３つの主な種類（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ）に分類されている。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート、ｍおよびホスファチジルイノシトール−４，５−ビホスフェート（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれ、ホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビホスフェート、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェートを産生できる。クラスＩＩ  ＰＩ３ＫはＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−ホスフェートをリン酸化する。クラスＩＩＩ  ＰＩ３ＫはＰＩのみをリン酸化できる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｋｅｃｋら、１９９７、前出；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、１９９９、前出およびＬｅｓｌｉｅら、２００１、前出）。小ＧＴＰａｓｅｓ、例えば、ＧβγおよびＲａｓによるＧ−タンパク質結合レセプターが介在化するホスホイノシチド３’ＯＨ−キナーゼ活性化、最終的にはＰＩ３Ｋシグナル伝達は、一緒になって、細胞を動かす駆動力を提供する細胞極性および細胞骨格を確立し、調整する際に中心的な役割を果たす。
【０００６】
【化１】
2009528384.tif 000002
【０００７】
前記スキーム１において示されるように、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）はイノシトール環の第三の炭素上のホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のリン酸化反応に関与する。ＰｔｄＩｎｓの３，４，５−トリホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２およびＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐへのリン酸化反応は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞の大きさ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動、細胞移動、走化性、浸潤、細胞骨格再構成、細胞形状変化、小胞輸送および代謝経路に必須のものを包含する、様々なシグナル変換経路の第二のメッセンジャーとして機能する（Ｋａｔｓｏら、２００１、前出およびＭｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  ６（９）ｐ．３４７−５７（２０００）ｂｙ  Ｓｔｅｉｎ）。走化性−細胞の化学誘因物質（ケモカインとも呼ばれる）の濃度勾配に対する方向を持った動き−は、炎症／自己免疫、神経変性、血管形成、浸潤／転移および創傷治癒などの多くの重大な疾患に関与する（Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１（６）ｐ．２６０−４（２０００）ｂｙ  Ｗｙｍａｎら著；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７（５４５５）ｐ．１０４９−５３（２０００）Ｈｉｒｓｃｈら著；ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１５（１１）ｐ．２０１９−２１（２００１）ＨｉｒｓｃｈらおよびＮａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（２）ｐ．１０８−１５（２００１）Ｇｅｒａｒｄら著）。
【０００８】
遺伝学研究法および薬理学的手段を用いた最近の進歩は、これらのリン酸化シグナル伝達生成物の生成の原因である化学誘因物質活性化Ｇ−タンパク質結合レセプターＰＩ３−キナーゼに反応して走化性を媒介するシグナル伝達および分子経路への知見を提供し、イノシトール環の３’−ヒドロキシルでホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化するウイルス癌タンパク質および成長因子レセプターチロシンキナーゼと関連する活性として本来は特定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２  ｐ．３５８−６０（１９９２））。しかしながら、最近の生化学研究により、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えば、クラスＩＢイソ型ＰＩ３Ｋγ）が二重特異性キナーゼ酵素であることが明らかになり、このことは、これらが：脂質キナーゼ（ホスホ−イノシチドのリン酸化反応）ならびにタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことを意味し、分子内調節メカニズムとして自己リン酸化反応をはじめとする、基体としての他のタンパク質のリン酸化反応が可能であることが示される。
【０００９】
ＰＩ３−キナーゼ活性化は、従って、細胞成長、分化、およびアポトーシスをはじめとする様々な細胞応答に関与すると考えられる（Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５  ｐ．５７７−９９（１９９５）；Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７  ｐ．２００３−０５（１９９５））。ＰＩ３−キナーゼは白血球活性化の多くの態様に関与するようである。ｐ８５に関連するＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原に反応したＴ細胞の活性化に重要な副刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に関連することが証明された（Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９  ｐ．３２７−２９（１９９４）；Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４  ｐ．５２７−３４（１９９６））。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖応答の大きさおよび期間を増大させる。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）をはじめとする多くの遺伝子の転写における増加と関連する（Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１  ｐ．３１３−１６（１９９１））。ＣＤ２８がさらに長くＰＩ３−キナーゼと相互作用できるようなＣＤ２８の突然変異の結果、ＩＬ２産生を開始できなくなり、このことは、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３−キナーゼの重要な役割を示唆する。ＰＩ３ＫγはＪＮＫ活性のＧベータ−ガンマ−依存性調節のメディエーターとして特定され、Ｇベータ−ガンマはヘテロトリマーＧタンパク質のサブユニットである（Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）ｐ．２５０５−８（１９９８））。ＰＩ３Ｋが重要な役割を果たす細胞プロセスは、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再編成、心筋細胞成長、インシュリンによるグリコーゲンシンターゼ刺激、ＴＮＦαによる好中球プライミングおよびスーパーオキシド発生、ならびに内皮細胞への白血球の移動および接着を包含する。
【００１０】
最近、（Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６（３）ｐ．４４１−５１（２００２））ＰＩ３Ｋγは、Ｇ（ｉ）結合レセプターおよびその中心による炎症シグナルを肥満細胞機能へ中継し（白血球に関しては刺激）、免疫学は、例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルスもしくはホルモンを包含することが記載されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１４（Ｐｔ  １６）ｐ．２９０３−１０（２００１）Ｌａｗｌｏｒら著；Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、２００２、前出およびＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４（２）ｐ．２０３−１３（２００２）Ｓｔｅｐｈｅｎｓら著）。
【００１１】
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害物質は、各酵素の機能を解釈するための非常に有益な手段を提供する。２つの化合物ＬＹ２９４００２およびｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ（下記参照）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害物質として広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの４つのメンバーを区別しないので、非特異性ＰＩ３Ｋ阻害物質である。例えば、様々なクラスＩ  ＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するｗｏｒｔｍａｎｎｉｎのＩＣ５０値は、１−１０ｎＭの範囲である。同様に、これらのＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は約１５−２０μＭであり（Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６７、ｐ．４８１−５０７（１９９８））、ＣＫ２タンパク質キナーゼおよびホスホリパーゼに関するある阻害活性に関して５−１０マイクロモルである。Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎは、この酵素の触媒ドメインに共有結合することによりＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する菌代謝物である。ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は、細胞外因子に対するその後の細胞応答を排除する。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋを刺激し、ＰｔｄＩｎｓ（３、４、５）Ｐ３を合成することにより、ケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に反応する。この合成は、侵入する微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化と相関する。好中球をｗｏｒｔｍａｎｎｉｎで処理することにより、ｆＭＬＰ誘発性呼吸バースト応答が予防される（Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１、ｐ．４９６０−６４（１９９４））。実際、ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎに関するこれらの実験、ならびに他の実験の証拠は、造血系の細胞、特に好中球、単球、および他の種類の白血球におけるＰＩ３Ｋ活性は、急性および慢性炎症に関連する多くの非メモリー免疫応答に関与する。
【００１２】
【化２】
2009528384.tif 000003
【００１３】
ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎを用いた研究に基づいて、ＰＩ３−キナーゼ機能がＧ−タンパク質結合レセプターによる白血球シグナル伝達のいくつかの態様について必要とされることが証明されている（Ｔｈｅｌｅｎら、１９９４、前出）。さらに、ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎおよびＬＹ２９４００２は好中球移動およびスーパーオキシド放出をブロックすることが証明されている。ベンゾフラン誘導体を阻害するシクロオキシゲナーゼは、Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｊａｎｕｓｚらにより、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８；第４１巻、第１８号において開示されている。
【００１４】
癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の脱制御は、例えば、細胞増殖の増加もしくは増加した細胞生存により、悪性腫瘍の形成に貢献すると理解される。ＰＩ３ｋファミリーが介在するシグナル伝達経路は、増殖および生存を包含する多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を果たし、これらの経路の脱制御は、広範囲のヒト癌および他の疾患の原因因子であることも理解される（Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、２００１、１７：６１５−６１７およびＦｏｓｔｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、１１６：３０３７−３０４０）
【００１５】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、このファミリーは、調節パターンおよび調節のメカニズムに基づいてクラスＩａおよびクラスＩｂにさらに分類される。クラスＩａ酵素は、３つの独立した触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δ）であって、５つの異なる調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、およびｐ５５γ）と二量化するものからなり、全ての触媒サブユニットは全ての調節サブユニットと相互作用して、様々なヘテロ二量体を形成できる。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは一般に、調節サブユニットＳＨドメインの、活性化レセプターもしくはアダプタータンパク質、例えば、ＩＲＳ−１の特定のホスホル−チロシン残基との相互作用により、レセプターチロシンキナーゼの成長因子刺激に反応して活性化される。ｐ１１０αおよびｐ１１０βはどちらも、全ての細胞型において構成的に発現され、一方、ｐ１１０δ発現は白血球集団および一部の上皮細胞にさらに限定される。対照的に、１つのクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらにクラスＩｂ酵素はＧ−タンパク質結合レセプター（ＧＰＣＲ）系に反応して活性化され、その発現は白血球に限定されるようである。
【００１６】
現在、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が様々なヒト癌における腫瘍形成に直接もしくは間接的のいずれかで寄与することを示すかなりの証拠がある（ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、２００２、２、４８９−５０１）。例えば、ｐ１１０αサブユニットはいくつかの腫瘍、例えば、卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９９、２１：９９−１０２）および頚部（Ｍａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９：２７３９−２７４４）の腫瘍において増幅される。最近になって、ｐ１１０α内で突然変異を活性化することは、様々な他の腫瘍、例えば、結腸直症領域および乳房および肺の腫瘍に関連する（Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、３０４、５５４）。ｐ８５αにおける腫瘍に関連する突然変異も癌、例えば、卵巣および結腸における腫瘍において特定されている（Ｐｈｉｌｐら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１、６１、７４２６−７４２９）。直接的効果に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、レセプターチロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系もしくはインテグリンのリガンド依存性もしくはリガンド非依存性活性化により、シグナル伝達経路において上流で起こる腫瘍発生事象に寄与すると考えられる（Ｖａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００４、３０、１９３−２０４）。かかる上流シグナル伝達経路の例は、ＰＩ３Ｋが介在する経路に至る様々な腫瘍におけるレセプターチロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（Ｈａｒａｒｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９、６１０２−６１１４）および癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７、３８５、５４４−５４８）を包含する。加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、様々な下流シグナル伝達事象を引き起こす腫瘍形成に間接的に貢献し得る。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３をＰＩ（４，５）Ｐ２に戻す変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制物質ホスファターゼの効果の喪失は、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ３Ｋが介在する産生の脱制御による、非常に広範囲に及ぶ腫瘍と関連する（ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．、２００１、２６４、２９−４１）。さらに、ＰＩ３Ｋが介在する他のシグナル伝達事象の効果の拡大は、例えば、ＡＫＴの活性化による様々な癌に貢献すると考えられる（ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｓｏｎ、Ｃｅｌｌｕｌａｒ シグナル伝達、２００２、１４、３８１−３９５）。
【００１７】
腫瘍細胞における増殖および生存シグナル伝達を媒介する役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が腫瘍関連間質細胞におけるその機能による腫瘍形成にも関連する良好な証拠も存在する。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、血管形成前因子、例えば、ＶＥＧＦに反応する内皮細胞における血管形成事象の媒介において重要な役割を果たすことが知られている（ａｂｉｄら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２００４、２４、２９４−３００）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は運動性および移動にも含まれるので（Ｓａｗｙｅｒ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ、２００４、１３、１−１９）、ＰＩ３Ｋ阻害物質は、腫瘍細胞浸潤および転移の阻害により治療的有用性を提供するはずである。
【００１８】
２００５年２月２４日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／００６０２２（出典明示により本明細書に組み入れる）は、ｈＹＡＫ３阻害活性を有することが指摘され、造血細胞における欠乏症の治療、特に赤血球系細胞における欠乏症の治療において有用であると指摘されるチアゾリジノン化合物の一群を記載している。
【００１９】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／００６０２２は、前記特許において記載される化合物のいずれかを阻害物質もしくはＰＩ３キナーゼの阻害物質として使用することを開示していない。
【特許文献１】米国出願番号６０／７３４６６３
【特許文献２】米国特許出願番号６０／７３４６６３
【非特許文献１】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら著
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１）Ｌｅｓｌｉｅら著（２００１）
【非特許文献３】Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ｐ、６１５−７５（２００１）Ｋａｔｓｏら著
【非特許文献４】Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２）Ｔｏｋｅｒら著
【非特許文献５】Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１）ｐ．２３９−５４（１９９９）Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ
【非特許文献６】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら著
【非特許文献７】Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  ６（９）ｐ．３４７−５７（２０００）ｂｙ  Ｓｔｅｉｎ
【非特許文献８】Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１（６）ｐ．２６０−４（２０００）ｂｙ  Ｗｙｍａｎら著
【非特許文献９】Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７（５４５５）ｐ．１０４９−５３（２０００）Ｈｉｒｓｃｈら著
【非特許文献１０】ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１５（１１）ｐ．２０１９−２１（２００１）Ｈｉｒｓｃｈら
【非特許文献１１】Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（２）ｐ．１０８−１５（２００１）Ｇｅｒａｒｄら著
【非特許文献１２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２  ｐ．３５８−６０（１９９２）
【非特許文献１３】Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５  ｐ．５７７−９９（１９９５）
【非特許文献１４】Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７  ｐ．２００３−０５（１９９５）
【非特許文献１５】Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９  ｐ．３２７−２９（１９９４）
【非特許文献１６】Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４  ｐ．５２７−３４（１９９６）
【非特許文献１７】Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１  ｐ．３１３−１６（１９９１）
【非特許文献１８】Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）ｐ．２５０５−８（１９９８）
【非特許文献１９】Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６（３）ｐ．４４１−５１（２００２）
【非特許文献２０】Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１４（Ｐｔ  １６）ｐ．２９０３−１０（２００１）Ｌａｗｌｏｒら著
【非特許文献２１】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４（２）ｐ．２０３−１３（２００２）Ｓｔｅｐｈｅｎｓら著
【非特許文献２２】Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６７、ｐ．４８１−５０７（１９９８）
【非特許文献２３】Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１、ｐ．４９６０−６４（１９９４）
【非特許文献２４】Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｊａｎｕｓｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８；第４１巻、第１８号
【非特許文献２５】Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、２００１、１７：６１５−６１７
【非特許文献２６】Ｆｏｓｔｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、１１６：３０３７−３０４０
【非特許文献２７】ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２００２、２、４８９−５０１
【非特許文献２８】Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９９、２１：９９−１０２
【非特許文献２９】Ｍａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９：２７３９−２７４４
【非特許文献３０】Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、３０４、５５４
【非特許文献３１】Ｐｈｉｌｐら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１、６１、７４２６−７４２９
【非特許文献３２】Ｖａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００４、３０、１９３−２０４
【非特許文献３３】Ｈａｒａｒｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９、６１０２−６１１４
【非特許文献３４】Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７、３８５、５４４−５４８
【非特許文献３５】ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、２００１、２６４、２９−４１
【非特許文献３６】ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｓｏｎ、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  シグナル伝達、２００２、１４、３８１−３９５
【非特許文献３７】ａｂｉｄら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２００４、２４、２９４−３００
【非特許文献３８】Ｓａｗｙｅｒ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ、２００４、１３、１−１９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、阻害を必要とする哺乳動物において、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγから選択される１またはそれ以上のＰＩ３キナーゼを阻害する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の式（Ｉ）：
【化３】
2009528384.tif 000004
［式中：
Ｒは、水素、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨおよび−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨから選択され、
ここに、ｍは０〜６であり；
Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ１１から選択され、
ここに、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨおよび−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨから選択され、
ここに、ｐは０〜６であり；
Ｑは、式：
【化４】
2009528384.tif 000005
（式中、ＺはＮまたはＣ−Ｒ２であり；
ここに、Ｒ２は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、アリールまたは式：
【化５】
2009528384.tif 000006
（式中、Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび置換−Ｃ１−６アルキルから選択される）
で示されるラジカルまたは置換ラジカルであり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、二置換アミノおよびトリフルオロメチルである）
で示されるラジカルまたは置換ラジカルである］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００２１】
本発明は、治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、癌の治療法にも関する。
【００２２】
本発明はまた、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される１またはそれ以上の病状を治療する方法であって、これを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法にも関する。
【００２３】
本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物を、さらなる活性成分とともに同時投与する方法も本発明に含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、ＰＩ３キナーゼを阻害剤として記載した式（Ｉ）で示される本発明の化合物に関する。好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγから選択される１以上のＰＩ３キナーゼを阻害する。
【００２５】
式Ｉで示される本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【化６】
2009528384.tif 000007
［式中：
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｋＲｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）３および−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＢＯＣ、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、
ここに、ｎは０〜６であり、
ＲｋおよびＲｈは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨおよび−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨから選択され、
ここに、ｍは０〜６であり；
Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ１１から選択され、
ここに、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＨおよび−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨから選択され、
ここに、ｐは０〜６であり；
Ｑは、式：
【化７】
2009528384.tif 000008
（ここに、Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ２であり；
ここに、Ｒ２は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、アリールまたは式：
【化８】
2009528384.tif 000009
（ここに、Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキルおよび置換−Ｃ１−６アルキルから選択される）
で示される基であり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、二置換アミノおよびトリフルオロメチルである）
で示される基である］
を有する化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【００２６】
式Ｉで示される本発明の化合物は、式ＩＶ：
【化９】
2009528384.tif 000010
［式中：
Ｒは：
【化１０】
2009528384.tif 000011
（式中、フェニル基は、所望により独立して、３個までのハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２により置換されていてもよい）
であり；または
Ｒは、式：
【化１１】
2009528384.tif 000012
で示される基であり；
Ｑは、式：
【化１２】
2009528384.tif 000013
（式中、ＺはＮまたはＣ−Ｒ２であり；
ここに、Ｒ２は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、または式：
【化１３】
2009528384.tif 000014
で示される基であり；
Ｒ３は、−Ｃ１−６アルキル、または式：
【化１４】
2009528384.tif 000015
で示される基であり
ｎは０〜２であり；
ｗは１〜２であり；
Ｒ１は−Ｃ１−６アルキルである）
である］
を有する化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【００２７】
式Ｉで示される本発明の化合物は、Ｒが、所望により独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２から選択される３個までの置換基により置換されていてもよいフェニルである化合物を含む。
【００２８】
式ＩＶで示される本発明の化合物は、Ｒが、式：
【化１５】
2009528384.tif 000016
［式中、ＸはハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｔは、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２から選択される］
で示される基である化合物を含む。
【００２９】
式ＩＶで示される本発明の化合物は、Ｒが、式：
【化１６】
2009528384.tif 000017
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｔは、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２から選択され；Ｑは
【化１７】
2009528384.tif 000018
（式中、Ｒ４はメチルまたは水素であり、ＷはＯまたはＮ−Ｒ１であり、ここに、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキルである）
である］
である化合物を含む。
【００３０】
本発明の化合物は：
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）−アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）−アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−２−（フェニルアミノ）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−２−（フェニルアミノ）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛２−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛２−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（｛２−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−メチル−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−メチル−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）−アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジフルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，４−ジフルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，５−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，４−ジメチル−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（４−シアノ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
４−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−安息香酸；
２−（２，４−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２，５−ジフルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−フェニルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
２−（２−メトキシ−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−ヒドロキシ−ブチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−フェネチルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
４−｛２−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（４−クロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（ピリジン−３−イルイミノ）−チアゾリジン−４−オン；
３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンアミノ］−ベンズアミド；
２−（２−ヒドロキシ−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
２−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン；
Ｎ−｛６−［２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド；
（５−｛（Ｚ）−［２−［（２−ブロモフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチル；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，トリフルオロアセテート塩；
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，トリフルオロアセテート塩；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン，ピペリジン塩；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン，ピペリジン塩；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［１−メチル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；および
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾキサゾール−６−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
および／またはその医薬上許容される塩，水和物，溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【００３１】
また、本発明は、治療上有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶで示される化合物またはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体および１またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００３２】
本明細書において用いられる場合、「有効量」とは、例えば、研究者もしくは臨床医により追究される、組織、系、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的反応を惹起する医薬もしくは薬剤の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」なる用語は、かかる量を受容していない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防もしくは、改善をもたらすか、または疾患もしくは傷害の進行速度を減少させる任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理的機能を向上させるために有効な量をその範囲内に含む。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は本発明の医薬組成物中に含まれる。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、特記しない限り、１〜１４個の炭素原子を含有し、１〜５個のヘテロ原子を含有していてもよい環式または多環式芳香環を意味し、ただし、炭素原子の数が２である場合、芳香環は少なくとも４個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が２である場合、芳香環は少なくとも３個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が３である場合、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が２である場合、芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−Ｃ１２アリール」なる用語は、特記しない限り、フェニル、ナフタレン、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、チアゾール、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、インデン、ピラジン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェンおよびテトラゾールを意味する。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「置換」なる用語は、特記しない限り、対象の基が：
アリール、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アリール（ヒドロキシ、アルコキシオキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルおよびアルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、トリフルオロメチル、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、Ｎ−アシルアミノ、−ＣＯ２Ｒ２０、およびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているアリール、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、アミノ、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているシクロアルキル、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、アミノ、−ＣＯ２Ｒ２０、トリフルオロメチル、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、
アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシ、アミノおよびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているアルコキシ、
シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ１−Ｃ４アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−（ＣＨ２）ｇＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｇＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｇＮ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ｎＲ２０、−（ＣＨ２）ｇＮ＝Ｃ（Ｈ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、アシルオキシ、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アセトアミド、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルアミド、アルコキシＣ１−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ１２アリールアルキル、ジアルキルアミノ、Ｎ−アシルアミノ、アミノアルキルＮ−アシルアミノ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−（ＣＨ２）ｇＳ（Ｏ）ｎＲ２３、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルオキシおよびトリフルオロメチル；
（ここに、ｇは０〜６であり、ｎは０〜２であり、Ｒ２３は水素またはアルキルであり、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリール、アリール（オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）、アリールＣ１−Ｃ４アルキル（オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、１〜４個のヘテロ原子を含有する−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルにより置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル（オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）およびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヒドロキシ、アミノ、＝ＮＨ、および≡Ｎから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル（オキソ、ヒドロキシ、およびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）、シクロアルキル、シクロアルキル（オキソ、ヒドロキシ、およびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）、アリールＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ヒドロキシ、およびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル（オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシＣ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される）
からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有することを意味する。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「ナフチリジン−６−イル」なる用語は、１，５−ナフチリジン−６−イル、１，７−ナフチリジン−６−イル、および１，８−ナフチリジン−６−イルを意味する。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」なる用語は、−Ｏアルキル（ここに、アルキルは上記と同意義である）を意味し、−ＯＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ３を含む。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」なる用語は、特記しない限り、非芳香族、不飽和または飽和の環式または多環式Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例としては、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチル、およびシクロペンチルが挙げられる。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」および「１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」なる用語は、特記しない限り、１〜１２個の炭素原子を含有し、１〜４個のヘテロ原子または１〜３個のヘテロ原子（それぞれ）を含有する非芳香族、不飽和または飽和の環式または多環式環を意味し、ただし、炭素原子の数が２である場合、芳香環は少なくとも４個のヘテロ原子を含有し（「１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」の場合にのみ適用される）、炭素原子の数が２である場合、芳香環は少なくとも３個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が２である場合、非芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、および炭素原子の数が２である場合、非芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよび１〜３個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルの例としては、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、３−メチルアミノピロリジン、ピペラジン、テトラゾール、ヘキサヒドロジアゼピンおよびモルホリンが挙げられる。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「アシルオキシ」なる用語は、−ＯＣ（Ｏ）アルキル（ここに、アルキルは上記と同意義である）を意味する。本明細書で用いられる場合、アシルオキシ置換基の例としては、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「Ｎ−アシルアミノ」なる用語は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル（ここに、アルキルは上記と同意義である）を意味する。本明細書で用いられる場合、Ｎ−アシルアミノ置換基の例としては、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「アリールオキシ」なる用語は、−Ｏアリールを意味し、ここに、アリールは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２５、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルを意味し、ここに、ｇは０〜６であり、Ｒ２５は水素またはアルキルであり、ｎは０〜２である。本明細書で用いられる場合、アリールオキシ置換基の例としては、フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシが挙げられる。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、ブロマイド、ヨウダイド、クロライドおよびフルオライドから選択される置換基を意味する。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語およびその派生語および本明細書において用いられる全ての炭素鎖におけるもの（「−（ＣＨ２）ｎ」、「−（ＣＨ２）ｍ」などの用語により定義されるアルキル鎖を包含する）は、直鎖もしくは分枝鎖、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特に他に定義されなければ、炭素鎖は１から１２個の炭素原子を含有する。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、アルキルおよび置換アルキル置換基の例としては：
−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が挙げられる。
【００４９】
本明細書において用いられる「治療する」なる用語およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。
【００５０】
本明細書において用いられる場合、「任意に」なる用語は、その後に記載される事象が起こっても、起こらなくてもよく、起こる事象、および起こらない事象の両方を包含することを意味する。
【００５１】
本明細書において用いられる場合、記号
【化１８】
2009528384.tif 000019
により示される十字交差二重結合は、前記二重結合の周りのＺおよび／またはＥ立体化学を意味する。言い換えると、式ＩもしくはＩＩの化合物は、この二重結合の周りでＺもしくはＥ立体化学のいずれかであり得るか、または式ＩもしくはＩＩの化合物は前記二重結合の周りのＺおよびＥ立体化学の混合物であってもよい。しかしながら、式ＩおよびＩＩにおいて、好ましい化合物はラジカルＱが結合している二重結合の周りにＺ立体化学を有する。
【００５２】
式ＩおよびＩＩの化合物は必然的に１つの互変異性形態もしくは互変異性形態の混合物において存在し得る。例えば、簡便のために、式ＩおよびＩＩの化合物は１つの互変異性形態、通常、エキソ型、即ち、
【化１９】
2009528384.tif 000020
で表される。
【００５３】
しかしながら、当業者は式ＩおよびＩＩの化合物はエンド型においても存在し得ることを容易に理解できる。
【化２０】
2009528384.tif 000021
【００５４】
本発明は全ての可能な互変異性形体を想定する。
【００５５】
本明細書において記載されるある化合物は１以上のキラル原子を含有するか、または他の方法で２つのエナンチオマー、もしくは２以上のジアステレオマーとして存在できる。従って、本発明の化合物は、エナンチオマー／ジアステレオ異性体ならびに精製エナンチオマー／ジアステレオ異性体の混合物またはエナンチオマー的／ジアステレオマー的に濃縮された混合物を包含する。前記式ＩもしくはＩＩにより表される化合物の個々の異性体ならびにその全体的もしくは部分的に平衡化された混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、１以上のキラル中心が反転しているその異性体との混合物としての前記式により表される化合物の個々の異性体も網羅する。さらに、可能な互変異性体の一例は、ヒドロキシ置換基の代わりのオキソ置換基である。さらに、前述のように、全ての互変異性体および互変異性体の混合物も、式ＩもしくはＩＩの化合物の範囲内に含まれる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は本発明の医薬組成物中に含まれる。−ＣＯＯＨもしくは−ＯＨ基が存在する場合、持続放出またはプロドラッグ処方として用いるために、医薬的に許容されるエステル、例えば、−ＣＯＯＨに関してメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなど、および−ＯＨに関して酢酸塩マレイン酸塩など、および溶解度または加水分解特性を修飾するために当該分野において公知のエステルを用いることができる。
【００５７】
本発明の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害物質であることが判明している。ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物により阻害される場合、ＰＩ３Ｋはその酵素、生物学的および／または薬理効果を発揮できない。本発明の化合物は従って、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療において有用である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、特に、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療用医薬として有用である。本発明の一つの実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は、１以上のホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋｓ）、好適には、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋα）、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋβ）、および／またはホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋδ）の阻害物質である。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、好適にはホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋγ）の活性の調節、特に阻害に適している。従って、本発明の化合物はＰＩ３Ｋが介在する障害の治療にも有用である。前記治療は、ホスファトイノシチド３−キナーゼの調節−特に阻害もしくは下方調節−を含む。
【００６０】
好適には、本発明の化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症もしくは脳感染症／炎症、例えば、髄膜炎もしくは脳炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中もしくは虚血状態、心臓血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇もしくは血管収縮から選択される障害の治療用医薬の調製に用いられる。
【００６１】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症もしくは脳感染症／炎症、例えば、髄膜炎もしくは脳炎の治療に有用である。
【００６２】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中もしくは虚血状態をはじめとする神経変性病の治療に有用である。
【００６３】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、心臓血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇もしくは血管収縮の治療に有用である。
【００６４】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー性ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、卒中、虚血状態、虚血再潅流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、特に、特に、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、組織不適合性、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮および上皮傷害、ならびに肺気道炎症の治療に有用である。
【００６５】
医薬的に活性な本発明の化合物はＰＩ３キナーゼ阻害物質、特に、ＰＩ３Ｋαを選択的に、またはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、および／またはＰＩ３Ｋγの１以上との組み合わせにおいてのいずれかで阻害する化合物として活性であるので、これらは癌の治療において治療的有用性を示す。
【００６６】
好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、グリア芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳房、結腸、頭部および頚部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫および甲状腺から選択される癌の重傷度を治療もしくは軽減する方法に関する。
【００６７】
好適には、本発明は、卵巣、膵臓、乳房、前立腺および白血病から選択される癌の重傷度を治療もしくは軽減する方法に関する。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物が癌の治療のために投与される場合、本明細書において用いられる「同時投与」なる用語およびその派生語は、本明細書において記載されるＰＩ３キナーゼ阻害化合物、ならびに化学療法および放射線療法をはじめとする癌の治療において有用であることが知られているさらに別の成分の同時投与もしくは別に連続して投与する任意の方法のいずれかを意味する。さらに別の活性成分なる用語は、本明細書において用いられる場合、癌の治療を必要とする患者に投与される場合に、有益な特性を示すことが知られているか、もしくは有益な特性を示す任意の化合物もしくは治療剤を包含する。好ましくは、投与が同時でないならば、化合物は互いに近接した時間で投与される。さらに、化合物が同じ投与形態において投与されるかどうかは問題にならず、例えば、１つの化合物は局所投与することができ、別の化合物は経口投与することができる。
【００６９】
典型的には、治療される敏感な腫瘍に対する活性を有する抗腫瘍薬は本発明の癌の治療において同時投与することができる。かかる薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ）、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて見出すことができる。当業者は、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを、関連する薬剤および癌の具体的な特性に基づいて識別できる。本発明において有用な典型的な抗腫瘍薬としては、これに限定されないが、抗微小管剤、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカノイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェン・マスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼン；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン；代謝拮抗剤、例えば、プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル変換経路阻害剤；非レセプターチロシンキナーゼ血管形成阻害剤；免疫療法剤；プロアポトーシス剤；および細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
【００７０】
本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物と組み合わせて使用されるか、もしくは同時投与される、さらに別の活性成分の例は、化学療法薬である。
【００７１】
抗微小管もしくは抗有糸分裂薬は、細胞周期のＭ期もしくは有糸分裂期の間の腫瘍細胞の微小管に対して活性である相特異性剤である。抗微小管剤の例としては、これに限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカノイドが挙げられる。
【００７２】
天然源由来のものであるジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で機能する相特異性抗ガン剤である。ジテルペノイドは、このタンパク質と結合することにより、微小管のβチューブリンサブユニットを安定化させると考えられる。タンパク質の分解は次に阻害され、有糸分裂が停止し、その後、細胞が死ぬ。ジテルペノイドの例としては、これに限定されないが、パクリタキセルおよびその類似ドセタキセルが挙げられる。
【００７３】
パクリタキセル（５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルと（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン）は、タイヘイヨウイチイから単離される天然のジテルペン生成物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。これはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。これは１９７１年にＷａｎｉらにより最初に単離され（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ．、９３：２３２５．１９７１）、Ｗａｎｉらは化学およびＸ線結晶学的方法によりその構造を特徴づけた。その活性の１つのメカニズムは、パクリタキセルがチューブリンと結合し、これにより癌細胞成長を阻害する能力に関連する。Ｓｃｈｉｆｆら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７７：１５６１−１５６５（１９８０）；Ｓｃｈｉｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ、２７７：６６５−６６７（１９７９）；Ｋｕｍａｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の総説については：Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎら、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．２６、標題  “Ｎｅｗ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６”、Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ、Ｐ．Ｗ．Ｌｅ  Ｑｕｅｓｎｅ、Ｅｄｓ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８６）ｐｐ  ２１９−２３５参照。
【００７４】
パクリタキセルは米国において不応性卵巣癌の治療における臨床的使用（Ｍａｒｋｍａｎら、Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６４：５８３、１９９１；ＭｃＧｕｉｒｅら、Ａｎｎ．ｌｎｔｅｍ、Ｍｅｄ．、１１１：２７３，１９８９）および乳癌の治療（Ｈｏｌｍｅｓら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、８３：１７９７，１９９１．）について承認されている。これは、皮膚の腫瘍（Ｅｉｎｚｉｇら、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２０：４６）ならびに頭部および頚部癌（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅら、Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．、２０：５６、１９９０）の治療についての可能性のある候補である。化合物はまた、多発性嚢胞腎（Ｗｏｏら、Ｎａｔｕｒｅ、３６８：７５０．１９９４）、肺癌およびマラリアの治療に関しても可能性を示す。患者をパクリタキセルで治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連した骨髄抑制（複数の細胞系統、Ｉｇｎｏｆｆ、Ｒ．Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ、１９９８）をもたらす（Ｋｅａｒｎｓ、Ｃ．Ｍ．ら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３（６）ｐ．１６−２３、１９９５）。
【００７５】
ドセタキセル（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルと５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート三水和物）は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として注射液として商業的に入手可能である。ドセタキセルは乳癌の治療に適応である。ドセタキセルは、西洋イチイの針葉から抽出される天然の前駆体１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製される、パクリタキセルｑ．ｖ．の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量を制限する毒性は、好中球減少症である。
【００７６】
ビンカアルカノイドは、ツルニチソウ由来の相特異性抗腫瘍薬である。ビンカアルカノイドは、チューブリンと特異的に結合することにより細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。従って、結合したチューブリン分子は微小管に重合できない。有糸分裂は中期において停止され、その後、細胞が死ぬと考えられる。ビンカアルカノイドの例としては、これに限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【００７７】
ビンブラスチン（ビンカロイコブラスチン）硫酸は注射液としてＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。これは様々な充実性腫瘍の二次治療として可能な適応症を有するが、主に、睾丸癌およびホジキン病をはじめとする様々なリンパ腫；ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫において適応である。骨髄抑制はビンブラスチンの用量を制限する副作用である。
【００７８】
ビンクリスチン（ビンカロイコブラスチン）、２２−オキソ−、硫酸は、注射液としてＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。ビンクリスチンは急性白血病の治療に必要とされ、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画においても見出される。脱毛症および神経学的影響がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それほどではないにせよ、髄抑制および胃腸粘膜炎が起こる。
【００７９】
ビノレルビン酒石酸塩（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射液として商業的に入手可能である、ビノレルビン（３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］）は、半合成ビンカアルカノイドである。ビノレルビンは、単剤として、もしくは他の化学療法剤、例えば、シスプラチンと組み合わせて、様々な充実性腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行した乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療において適応である。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００８０】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する非相特異性抗ガン剤である。白金錯体は腫瘍細胞に侵入し、アクア化され、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成して、腫瘍に対して悪い生物学的影響を引き起こす。白金配位錯体の例としては、これに限定されないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【００８１】
シスプラチン（シス−ジアミンジクロロ白金）は、注射液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。シスプラチンは主に転移性睾丸および卵巣癌並びに進行した膀胱癌の治療において適応である。シスプラチンの主な用量を制限する副作用は、水和および利尿により制御される腎臓毒性、および中毒性難聴である。
【００８２】
カルボプラチン（白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボン酸塩（２−）−Ｏ，Ｏ’］）は、注射液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。カルボプラチンは主に、進行した卵巣癌の一次および二次治療において適応である。骨髄抑制はカルボプラチンの用量を制限する毒性である。
【００８３】
アルキル化剤は非相抗癌特効薬であり、強力な求電子試薬である。典型的には、アルキル化剤は、ＤＮＡ分子の求核部分、例えば、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基を介したＤＮＡとのアルキル化により共有結合を形成する。かかるアルキル化は核酸機能を妨害して、細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、これに限定されないが、ナイトロジェン・マスタード、例えば、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン；ならびにトリアゼン、例えば、ダカルバジンが挙げられる。
【００８４】
シクロホスファミド（２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物）は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として注射液もしくは錠剤として商業的に入手可能である。シクロホスファミドは単剤としてもしくは他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において適応である。脱毛症、吐き気、嘔吐および白血球減少症がシクロホスファミドの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００８５】
メルファラン（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン）は注射液もしくはＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）などの錠剤として商業的に入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除可能でない上皮癌腫の緩和治療に適応である。骨髄抑制はメルファランの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００８６】
クロラムブシル（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸）は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブシルは慢性リンパ性白血病、および悪性リンパ腫、例えば、リンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の緩和治療に適応である。骨髄抑制はクロラムブシルの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００８７】
ブスルファン（１，４−ブタンジオールジメタンスルホネート）は、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）ＴＡＢＬＥＴＳとして商業的に入手可能である。ブスルファンは慢性骨髄性白血病の緩和治療に適応である。骨髄抑制はブスルファンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００８８】
カルムスチン（１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素］は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥された物質の単一バイアルとして商業的に入手可能である。カルムスチンは単剤として、または脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用の他の薬剤との組み合わせにおいて緩和治療に適応である。骨髄抑制の遅延がカルムスチンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００８９】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として物質の単一バイアルとして商業的に入手可能である。ダカルバジンは悪性黒色腫の転移の治療において、またホジキン病の二次治療用の他の薬剤との組み合わせにおいて適応である。吐き気、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９０】
抗生抗腫瘍薬は、ＤＮＡと結合するか、もしくはＤＮＡに挿入される非相特異性剤である。典型的には、かかる作用の結果、安定なＤＮＡ錯体もしくは鎖分解がもたらされ、これは核酸の通常の機能を妨害し、細胞死に至る。抗生抗腫瘍薬の例としては、これに限定されないが、アクチノマイシン、例えば、ダクチノマイシン、アンスロサイクリン、例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【００９１】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射可能な形態において商業的に入手可能である。ダクチノマイシンはウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応である。吐き気、嘔吐、および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９２】
ダウノルビシン（（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩）はＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてリポソーム注入可能な形態として、もしくはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として注射剤として商業的に入手可能である。ダウノルビシンは急性非リンパ球性白血病および進行したＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療において寛解導入のために適応である。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９３】
ドキソルビシン（（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩）は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）もしくはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として注射可能な形態として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、主に急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療において適応であるが、ある充実性腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な成分である。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９４】
ブレオマイシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ株から単離される細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物）は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは単剤もしくは他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮細胞癌、リンパ腫、および睾丸癌の緩和治療剤として適応である。肺および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９５】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、これに限定されないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
【００９６】
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物由来の相特異性抗腫瘍薬である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三重複合体を形成し、ＤＮＡ鎖分解を引き起こすことにより、細胞周期のＳおよびＧ２期における細胞に影響を及ぼす。鎖分解が蓄積し、その後に細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、これに限定されないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【００９７】
エトポシド（４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］）は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として注射液もしくはカプセルとして商業的に入手可能であり、ＶＰ−１６として一般的に知られている。エトポシドは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、睾丸および非小細胞肺癌の治療において適応である。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりも深刻である傾向にある。
【００９８】
テニポシド（４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］）は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射液として商業的に入手可能であり、ＶＭ−２６として一般的に知られている。テニポシドは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、小児における急性白血病の治療において適応である。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量を制限する副作用である。テニポシドは白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。
【００９９】
代謝拮抗腫瘍薬は、ＤＮＡ合成の阻害またはプリンもしくはピリミジン塩基合成の阻害により細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用し、これによりＤＮＡ合成を制限する相特異性抗腫瘍薬である。従って、Ｓ期は進行せず、その後に細胞死が起こる。代謝拮抗腫瘍薬の例としては、これに限定されないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニン、およびジェムシタラビンが挙げられる。
【０１００】
５−フルオロウラシル（５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン）は、フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。５−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害につながり、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み入れられる。その結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、乳房、結腸、直腸、胃および膵臓の癌の治療において適応である。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量を制限する副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロキシルビジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が挙げられる。
【０１０１】
シタラビン（４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン）は、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として商業的に入手可能であり、Ａｒａ−Ｃとして一般的に知られている。シタラビンは、成長するＤＮＡ鎖中にシタラビンを末端で組み入れることによってＤＮＡ鎖延長を阻害することにより、Ｓ期で細胞相特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において適応である。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ジェムシタラビン）が挙げられる。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。
【０１０２】
メルカプトプリン（１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物）は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、まだ詳細不明のメカニズムにより、ＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期で細胞相特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において適応である。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量でのメルカプトピリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【０１０３】
チオグアニン（２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン）は、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として商業的に入手可能である。チオグアニンは、まだ詳細不明のメカニズムによりＤＮＡを阻害することによって、Ｓ期で細胞相特異性を示す。チオグアニンは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において適応である。骨髄抑制、例えば、白血球減少症、血小板減少症、および貧血は、チオグアニン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。しかしながら、胃腸副作用が起こり、用量を制限し得る。他のプリン類似体として、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンが挙げられる。
【０１０４】
ジェムシタラビン（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β異性体））は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。ジェムシタラビンはＧ１／Ｓ境界にわたって細胞の進行をブロックすることにより、細胞相特異性を示す。ジェムシタラビンは局所的に進行した非小細胞肺癌の治療においてシスプラチンと組み合わせて、また局所的に進行した膵臓癌の治療において単独で適応である。骨髄抑制、例えば、白血球減少症、血小板減少症、および貧血は、ジェムシタラビン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１０５】
メトトレキサート（Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸）はメトトレキサートナトリウムとして商業的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要であるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を介してＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期で特異的に細胞相効果を示す。メトトレキサートは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛腫、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭部、頚部、卵巣および膀胱の癌の治療において適応である。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、および貧血）および粘膜炎はメトトレキサート投与の予想される副作用である。
【０１０６】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を包含するカンプトテシン類はトポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるか、または開発中である。カンプトテシン細胞毒性はそのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関連すると考えられる。カンプトテシンの例としては、これに限定されないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの様々な光学形態が挙げられる。
【０１０７】
イリノテカンＨＣｌ（（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩）は、注射液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。
【０１０８】
イリノテカンは、その活性な代謝物ＳＮ−３８とともに、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンもしくはＳＮ−３８三重複合体の複製酵素との相互作用により起こる修復不可能な二本鎖分解の結果として生じると考えられる。イリノテカンは、結腸もしくは直腸の転移性癌の治療に適応である。イリノテカンＨＣｌの用量を制限する副作用は、骨髄抑制、例えば、好中球減少症、およびＧＩ効果、例えば、下痢である。
【０１０９】
トポテカンＨＣｌ（（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩）は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合し、ＤＮＡ分子のねじれひずみに反応してトポイソメラーゼＩにより起こる一本鎖分解の再連結を防止するカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣および小細胞肺癌の転移性癌腫の二次治療に適応である。トポテカンＨＣｌの用量を制限する副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
【０１１０】
化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）」により知られる、現在開発中の下記式Ａのカンプトテシン誘導体（ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態ならびにＲおよびＳエナンチオマーを包含する）も興味深い：
【化２１】
2009528384.tif 000022
かかる化合物ならびに関連する化合物（その製造法を包含する）は、米国特許第６，０６３，９２３号；第５，３４２，９４７号；第５，５５９，２３５号；第５，４９１，２３７号および係属中の米国特許出願番号０８／９７７，２１７（１９９７年１１月２４日出願）に記載されている。
【０１１１】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンおよび癌の成長および／または成長の欠失の間に関連がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療において有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、これに限定されないが、副腎皮質ステロイド、例えば、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療において有用であるプレドニゾンおよびプレドニゾロン；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害物質、例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、ならびにエストロゲンレセプターを含有する副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の治療において有用なエキセメスタン；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療において有用なプロゲストリン、例えば、メゲステロールアセテート；エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテートおよび５α−還元酵素、例えば、フィナステライドおよびデュタステライドであって、前立腺癌および良性前立腺肥大の治療において有用なもの；抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ならびに選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭＳ）、例えば、米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号、および第６，２０７，７１６号において記載されているものであって、ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療において有用なもの；ならびにゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体であって、前立腺癌治療のために黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するもの、例えば、ＬＨＲＨ作動物質および拮抗物質、例えば、ゴセレリンアセテートおよびルプロリドが挙げられる。
【０１１２】
シグナル変換経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスをブロックもしくは阻害する阻害物質である。本明細書において用いられる場合、この変化とは細胞増殖もしくは分化である。本発明において有用なシグナル変換阻害物質としては、レセプターチロシンキナーゼ、非レセプターチロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害物質が挙げられる。
【０１１３】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する様々なタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化反応を触媒する。かかるタンパク質チロシンキナーゼは、大まかにレセプターもしくは非レセプターキナーゼとして分類できる。
【０１１４】
レセプターチロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。レセプターチロシンキナーゼは細胞成長の調節に関与し、一般に、成長因子レセプターと称する。これらのキナーゼの不適切もしくは制御されていない活性化、即ち、過剰発現もしくは突然変異による異常なキナーゼ成長因子レセプター活性は、制御されていない細胞成長をもたらすことが証明されている。従って、かかるキナーゼの異常な活性は、悪性組織成長と関連する。従って、かかるキナーゼの阻害物質は、癌治療法を提供し得る。成長因子レセプターとしては、例えば、上皮成長因子レセプター（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子レセプター（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同ドメイン（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インシュリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）レセプター、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）レセプター、Ｔｒｋレセプター（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、ｅｐｈｒｉｎ（ｅｐｈ）レセプター、およびＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。成長レセプターのいくつかの阻害物質は開発中であり、リガンド拮抗物質、抗体、チロシンキナーゼ阻害物質およびアンチセンスオリゴヌクレオチドである。成長因子レセプターおよび成長因子レセプター機能を阻害する薬剤は、例えば、Ｋａｔｈ、Ｊｏｈｎ  Ｃ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＤＴ  第２巻、第２号、１９９７年２月；およびＬｏｆｔｓ、Ｆ．Ｊ．ら、“Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ”、Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、ｅｄ．Ｗｏｒｋｍａｎ、ＰａｕｌおよびＫｅｒｒ、Ｄａｖｉｄ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４、Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１１５】
成長因子レセプターキナーゼでないチロシンキナーゼは非レセプターチロシンキナーゼと称する。本発明において有用な非レセプターチロシンキナーゼであって、抗ガン剤の標的もしくは潜在的な標的であるものとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（Ｆｏｃａｌ  接着キナーゼ）、Ｂｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。かかる非レセプターキナーゼおよび非レセプターチロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Ｓｉｎｈ、Ｓ．ａｎｄ  Ｃｏｒｅｙ、Ｓ．Ｊ．、（１９９９）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＨｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙおよびＳｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８（５）：４６５−８０；およびＢｏｌｅｎ、Ｊ．Ｂ．、Ｂｒｕｇｇｅ、Ｊ．Ｓ．、（１９９７）Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４に記載されている。
【０１１６】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、様々な酵素もしくはアダプタータンパク質、例えば、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰにおけるＳＨ２もしくはＳＨ３ドメイン結合を妨害する薬剤である。抗ガン剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ、Ｔ．Ｅ．（１９９５）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２において議論されている。
【０１１７】
ＭＡＰキナーゼカスケードブロッカーを包含するセリン／スレオニンキナーゼの阻害物質は、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンもしくは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫｓ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫｓ）のブロッカー；およびタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーブロッカー、例えば、ＰＫＣのブロッカー（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、ロタ、ゼータ）を包含する。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータレセプターキナーゼ。かかるセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害物質は、Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｔ．、Ｔａｙａ、Ｓ．、Ｋａｉｂｕｃｈｉ、Ｋ．、（１９９９）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ、Ｐ、Ｓａｍａｎｉ、Ａ．、およびＮａｖａｂ、Ｒ．（２０００）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ、Ｊ．、Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ、Ｆ．（１９９６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ、Ｐ．Ａ．、およびＨａｒｒｉｓ、Ａ．Ｌ．（１９９５）、Ｃａｎｃｅｒ  ＴｒｅａｔｍｅｎｔおよびＲｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７、Ｌａｃｋｅｙ、Ｋ．ら、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃおよびＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、（１０）、２０００、２２３−２２６；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，２６８，３９１；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ、Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．癌（２０００）、８８（１）、４４−５２において記載されている。
【０１１８】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕのブロッカーを包含するホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害物質も本発明において有用である。かかるキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ、Ｒ．Ｔ．（１９９６）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．８（３）４１２−８；Ｃａｎｍａｎ、Ｃ．Ｅ．、Ｌｉｍ、Ｄ．Ｓ．（１９９８）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７（２５）３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｓ．Ｐ．（１９９７）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙおよびＣｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２９（７）：９３５−８；およびＺｈｏｎｇ、Ｈ．ら、Ｃａｎｄｅｒ  ｒｅｓ、（２０００）６０（６）、１５４１−１５４５において議論されている。
【０１１９】
ミオ−イノシトールシグナル伝達阻害物質、例えば、ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトール類似体も本発明において有用である。かかるシグナル阻害物質は、Ｐｏｗｉｓ、Ｇ．、およびＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．、（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐａｕｌ  ＷｏｒｋｍａｎおよびＤａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ編、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４、Ｌｏｎｄｏｎにおいて記載されている。
【０１２０】
シグナル変換経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害物質である。かかる阻害物質は、ファルネシル転移酵素、ゲラニル−ゲラニル転移酵素、およびＣＡＡＸプロテアーゼならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法の阻害物質を包含する。かかる阻害物質は、野生型突然変異体ｒａｓを含有する細胞における活性化をブロックし、これにより、抗増殖剤として作用することが証明されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ、Ｏ．Ｇ．、Ｒｏｚａｄｏｓ、Ｖ．Ｒ．、Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ、Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ、Ｐ．（２０００）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ、Ｍ．Ｎ．（１９９８）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０において議論されている。
【０１２１】
前述のように、レセプターキナーゼリガンド結合に対する抗体拮抗物質も、シグナル変換阻害物として機能し得る。この群のシグナル変換経路阻害剤は、レセプターチロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を包含する。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異性抗体（Ｇｒｅｅｎ、Ｍ．Ｃ．ら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．、（２０００）、２６（４）、２６９−２８６参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ：ｅｒｂＢ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｎｉａｓｅｓ、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２０００、２（３）、１７６−１８３参照）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異性抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ、Ｒ．Ａ．ら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ２  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０、５１１７−５１２４参照）。
【０１２２】
非レセプターキナーゼ血管形成阻害物質も本発明において有用である。血管形成関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害物質は、シグナル変換阻害物質に関連して前述されている（どちらのレセプターもレセプターチロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害物質は血管形成、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが証明されているので、血管形成は一般にｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達と関連する。従って、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害物質の血管形成の阻害物質との組み合わせは道理にかなっている。従って、非レセプターチロシンキナーゼ阻害物質は、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害物質との組み合わせにおいて用いることができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（レセプターチロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管形成を阻害するインテグリンの小分子阻害物質（アルファｖベータ３）；エンドスタチンおよびアンギオテンシン（非ＲＴＫ）も開示されたｅｒｂファミリー阻害物質との組み合わせにおいて有用であることを示す（Ｂｒｕｎｓ  ＣＪら（２０００）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６０：  ２９２６−２９３５；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＡＢ、Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＭＥ、およびＤｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．（１９８６）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３２：  １２５０−１２５３；Ｙｅｎ  Ｌら（２０００）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：３４６０−３４６９参照）。
【０１２３】
免疫治療計画において用いられる薬剤は、式（Ｉ）の化合物との組み合わせにおいても有用であり得る。ｅｒｂＢ２もしくはＥＧＦＲに対して免疫反応を生じる多くの免疫学的方法が存在する。これらの方法は、一般に、腫瘍ワクチンの分野である。免疫学的方法の効果は、一般に、小分子阻害物質を用いたｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の複合阻害により大きく向上させることができる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチン胞の議論は、Ｒｅｉｌｌｙ  ＲＴら（２０００）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：３５６９−３５７６；およびＣｈｅｎ  Ｙ、Ｈｕ  Ｄ、Ｅｌｉｎｇ  ＤＪ、Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｊ、およびＫｉｐｐｓ  ＴＪ．（１９９８）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：  １９６５−１９７１において見出すことができる。
【０１２４】
プロアポトーシスレジメンにおいて用いられる薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も、本発明の組み合わせにおいて用いることができる。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーはアポトーシスをブロックする。ｂｃｌ−２の上方調節は、従って、化学耐性と関連する。研究により、上皮成長因子（ＥＧＦ）はｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（即ち、ｍｃｌ−１）を刺激することが証明されている。従って、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現を下方調節するために設計された方法は、臨床的に有益であることが証明され、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相試験中の、即ち、Ｇｅｎｔａ’ｓ  Ｇ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ−２のアンチセンスオリゴヌクレオチド法を用いたかかるプロアポトーシス法は、Ｗａｔｅｒ  ＪＳら（２０００）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１８１２−１８２３；およびＫｉｔａｄａ  Ｓら（１９９４）、アンチセンス  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４：７１−７９において記載されている。
【０１２５】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリーおよびそのサイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核細胞周期を通しての進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の配位活性化および不活性化は、細胞周期を通しての正常な進行に必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害物質が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６をはじめとするサイクリン依存性キナーゼ、ならびにその阻害物質の例は、例えば、Ｒｏｓａｎｉａら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（２）：２１５−２３０において記載されている。
【０１２６】
一つの実施形態において、本発明において請求される癌治療法は、式Ｉの化合物および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび少なくとも１つの抗腫瘍薬、例えば、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル変換経路阻害剤、非レセプターチロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されるものとの同時投与を含む。
【０１２７】
本発明の医薬的に活性な化合物、特に、ＰＩ３Ｋγを、選択的もしくはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、および／またはＰＩ３Ｋαの１以上との組み合わせにおいてのいずれかで調節／阻害する化合物はＰＩ３キナーゼ阻害物質として活性であるので、これらは：自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される病状の治療において治療的有用性を示す。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物が：自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性もしくは肺外傷から選択される病状の治療のために投与される場合、本明細書において用いられる「同時投与」なる用語およびその派生語は、本明細書において記載されるように、ＰＩ３キナーゼ阻害化合物ならびに自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および／または肺外傷の治療において有用であることが知られているｘｚさらに別の成分の同時投与もしくは別々に連続して投与する任意の方法のいずれかを意味する。
【０１２９】
本発明の範囲内に含まれる化合物は、これを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＰＩ３キナーゼ阻害物質として有用である。
【０１３０】
本発明は、従って、ＰＩ３キナーゼ阻害、特に：自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷およびＰＩ３キナーゼ調節／阻害を必要とする他の状態に関連する疾患を治療する方法であって、有効な式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。式（Ｉ）の化合物はまた、ＰＩ３阻害物質として作用するその能力のために、前記の病状を治療する方法に関して提供される。前記医薬は、これを必要とする患者に、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、および非経口をはじめとする任意の通常の投与経路により投与することができる。
【０１３１】
本発明の医薬的に活性な化合物は、都合のよい投与形態、例えば、カプセル、錠剤、もしくは注入可能な製剤に組み入れられる。固体もしくは液体医薬担体が用いられる。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、塩水および水を包含する。同様に、担体もしくは希釈剤は、持続放出性物質、例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートを単独もしくはワックスとともに含み得る。固体担体の量は広範囲に及ぶが、好ましくは、投与単位あたり約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体が使用される場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、無菌注射液、たとえば、アンプル、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。
【０１３２】
医薬製剤は、錠剤形態に関して、混合、造粒、および必要ならば圧縮、または必要に応じて、成分を混合、充填および溶解することを含む薬剤師の従来技術に従って調製され、所望の経口もしくは非経口製品を得る。
【０１３３】
前述の医薬投与単位中の本発明の医薬的に活性な化合物の用量は、好ましくは、０．００１−１００ｍｇ／ｋｇの活性化合物、好ましくは０．００１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効な非毒性量である。ＰＩ３Ｋ阻害物質を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量は、好ましくは１日に１−６回、経口もしくは非経口的に投与される。非経口投与の好ましい形態は、局所、直腸、経皮、注射および注入による連続的なものが挙げられる。ヒト投与についての経口投与単位は、好ましくは０．０５から３５００ｍｇの活性化合物を含有する。より低用量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高用量での非経口投与も、患者にとって安全かつ好都合であるならば使用できる。前記用量は、遊離酸として表された化合物の好適な量に関する。
【０１３４】
投与される最適用量は、当業者が容易に決定することができ、使用されている具体的なＰＩ３キナーゼ阻害物質、製剤の強度、投与様式、および疾患状態の進行によって様々である。患者の年齢、体重、食事および投与時期をはじめとする治療される特定の患者に応じたさらなる因子は、用量を調節する必要性をもたらす。
【０１３５】
ヒトをはじめとする哺乳動物においてＰＩ３キナーゼ阻害活性を誘発する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象に、ＰＩ３キナーゼ調節／阻害量の医薬的に活性な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１３６】
本発明は、ＰＩ３キナーゼ阻害物質として用いられる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【０１３７】
本発明は、治療において用いられる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【０１３８】
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療において用いられる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【０１３９】
本発明は、ＰＩ３阻害物質として用いられる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【０１４０】
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療において用いられる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【０１４１】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合に、許容できない毒性効果は予想されない。
【０１４２】
加えて、本発明の医薬的に活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害物質と組み合わせて用いられる場合に有用であることが知られている化合物を包含する、さらなる活性成分と同時投与することができる。
【０１４３】
さらに努力することなく、当業者は、前述の記載事項を用いて、本発明を最大限に活用することができると考えられる。従って、次の実施例は単に例示的であって、本発明の範囲を限定しない。
【０１４４】
説明を簡単にするために、実施例において化学式における二重結合の周りの位置化学を、表示を簡単にするために固定して表すが；当業者は、前記化合物はもちろん、これがエキソ型において存在するならば、Ｃ＝Ｎ（イミン）二重結合の周りに熱力学的により安定な構造をとることは容易に理解されるであろう。さらに別の化合物は、エンド型においても存在できる。前述のように、本発明は、エンド型およびエキソ型の両方、ならびにエキソイミン結合の周りの両位置異性体を想定する。さらに、Ｃ＝Ｃ二重結合の周りのＥおよびＺ異性体の両方が含まれることが意図される。
【０１４５】
一般式Ｉで示される化合物は、下記合成スキームに記載のように有機合成の分野でよく知られている方法で調製することができる。下記するスキームのすべてにおいて、感受性または反応性基に関する保護基が、一般的な化学の原理にしたがって適宜適用されることは理解されるだろう。保護基は、有機合成の標準的な方法（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）に従って使用される。これらの基は、当業者に明らかな方法を用いて、化合物の合成の適当な段階で除去される。プロセスならびに反応条件の選択および実行順は、式Ｉで示される化合物の調製と一致する。当業者は、式Ｉで示される化合物には立体異性体が存在し得ることは認識できるだろう。したがって、本発明は、可能性ある立体異性体を含み、単にラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーも含む。化合物が、単一のエナンチオマーとして所望される場合、立体特異的合成または最終生成物または適当な中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該分野で公知の適当な方法により行うことができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照。
【０１４６】
さらに具体的には、式Ｉで示される化合物は、スキームＡまたはＢのいずれかの方法またはその応用により調製することができる。当業者は、容易にＡまたはＢのプロセス、例えば試薬の化学量論量、温度、溶媒等を適合させることができ、所望の生成物の収率を最適化することができる。
【０１４７】
【化２２】
2009528384.tif 000023
【０１４８】
簡潔には、スキームＡにおいて式ＩＩのアニリン誘導体（１当量）およびＮＨ４ＳＣＮ（約１．３当量）の酸（典型的には４Ｎ−ＨＣｌ）中混合物を約１１０℃で６時間加熱還流する。冷却後、混合物をＨ２Ｏで処理し、このプロセスにより通常固体が形成され、続いて真空中で乾燥して、式ＩＩＩの化合物の化合物を得る（しかしながら、式ＩＩＩで示される化合物は市販されている）。
【０１４９】
式ＩＩＩの化合物、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１当量）、およびＡｃＯＮａ（１当量）のＡｃＯＨ中混合物を１１０℃付近で約４時間加熱還流する。混合物を水上に注ぎ、これにより固体が典型的には形成され、これを濾過により分離する。固体を溶媒、例えば、ＭｅＯＨで洗浄して、式ＩＶの化合物を得る。
【０１５０】
式ＩＶの化合物、式Ｖのアルデヒド（１当量）、ＡｃＯＮａ（３当量）のＡｃＯＨ中混合物を約１１０℃で約１０〜４８時間加熱還流する。冷却後、固体が形成されるまで、少量の水を添加した。この固体を濾過し、溶媒、例えば、ＭｅＯＨで洗浄し、続いて真空中で乾燥させて、式Ｉの目的生成物を得る。
【０１５１】
スキームＡの変法として、式ＩＶで示される化合物は、また、スキームＡ’またはスキームＡ”に従って合成することができる。
【０１５２】
【化２３】
2009528384.tif 000024
【０１５３】
【化２４】
2009528384.tif 000025
式Ｖで示される化合物は公知であり、標準的な有機化学技術で製造することができる。例えば、スキーム１〜１１は、式Ｖで示される化合物のいくつかの製造法、さらに、式Ｖで示される化合物からの式Ｉで示される化合物のいくつかの製造法を示す。
【０１５４】
【化２５】
2009528384.tif 000026
【０１５５】
【化２６】
2009528384.tif 000027
【０１５６】
【化２７】
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【０１５７】
【化２８】
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【０１５８】
【化２９】
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【０１５９】
【化３０】
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【０１６０】
【化３１】
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【０１６１】
【化３２】
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【０１６２】
【化３３】
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【０１６３】
【化３４】
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【０１６４】
【化３５】
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【０１６５】
簡潔には、スキーム９において、アルデヒド４の調製は、４−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチル１の環化反応で開始する。ベンゾキサゾール２を、オルト酢酸トリエチルと反応させることにより形成する。他の試薬、例えば、限定するものではないが、アセトアミド、無水酢酸、アセチルクロライドを、反応に利用することができる。ついで、形成したベンゾキサゾールを反応混合物から濾過により単離する。エステルをアルコール３に、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元した。他の還元剤、例えば、限定するものではないが、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ジボラン、ナトリウム−アンモニア、ボロヒドリドナトリウムをこの反応に用いることができる。アルコールをＰＣＣの存在下で酸化して、アルデヒド４を得る。他の酸化剤、例えばＭｎＯ２またはＳｗｅｒｎ酸化を、この場合に利用することができる。アルデヒドとチアゾリジノンを、酸または塩基の触媒の存在下、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を用いてカップリングする。ベンゾオキサゾールを酸触媒反応に付した場合、開環生成物が一部形成し得る。ついで、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。塩基性条件下でのローダジンでのカップリングにより、チアゾリジノン５を得、ついで、ＭｅＩでメチル化して、チアゾリジノン６を得る。この反応に適した他のメチル化剤は、ジアゾメタン、メチルスルホキシドまたは他の適当なメチル化剤である。種々のアルキルおよびアリールアミンでの置換はエタノール中で行い、純粋な生成物を濾過により単離することができる。
【０１６６】
【化３６】
2009528384.tif 000037
【０１６７】
スキームＢは、スキーム９の方法の別法である。簡潔には、スキームＢにおいて、式Ｖ（１当量）のアルデヒド、ローダジン（１当量）、酢酸ナトリウム（約３当量）、および酢酸の混合物を、約１１０℃で約４８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却して、式ＶＩＩの生成物を得る。
【０１６８】
ついで、ＶＩＩ（１当量）の適当な溶媒、例えばエタノール中室温の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（約２当量）、ついで、ヨウドメタン（約５当量）を加える。得られた懸濁液を、室温にて３．５時間撹拌して、ＶＩＩＩの化合物を得る。
【０１６９】
ＶＩＩＩ（１当量）およびＭＳ４Ａ末の混合物に、式ＩＸ（１〜２当量）のアミンおよびエタノール（脱水）を加える。混合物を加熱して、式Ｉで示される化合物を得る。
上記スキームにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、およびＱは、式Ｉの定義と同意義である。
【０１７０】
生物学的分析
本発明の化合物を下記に従って、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγでのその阻害活性を決定するために試験する。
全ＰＩ３Ｋイソ形に関して：
１．ヒトクラスＩａホスホイノシチド３−キナーゼイソ形のクローニング、発現、精製、および特性化：Ｍｅｉｅｒ、Ｔ．Ｉ．；Ｃｏｏｋ、Ｊ．Ａ．；Ｔｈｏｍａｓ、Ｊ．Ｅ．；Ｒａｄｄｉｎｇ、Ｊ．Ａ．；Ｈｏｒｎ、Ｃ．；Ｌｉｎｇａｒａｊ、Ｔ．；Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｃ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．、２００４、３５（２）、２１８。
２．ホスホイノシチドキナーゼおよびホスファターゼ活性の検出のための競合的蛍光極性化：Ｄｒｅｅｓ、Ｂ．Ｅ．；Ｗｅｉｐｅｒｔ、Ａ．；Ｈｕｄｓｏｎ、Ｈ．；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、Ｃ．Ｇ．；Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ、Ｌ．；Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ．Ｓｃｒｅｅｎ．、２００３、６（４）、３２１。
ＰＩ３Ｋγに関して：ＷＯ  ２００５／０１１６８６  Ａ１
【０１７１】
実験詳細
本明細書で用いられる場合、本明細書のプロセス、スキームおよび実施例において用いられる記号および慣習は、現在の化学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで用いられるものと一致する。標準的な一文字または三文字表記は、一般的には、アミノ酸残基を指定するために用いられ、特記しない限りＬ型の立体配置であるとされる。特記しない限り、すべての出発物質は市販品であり、さらなる精製を行っていない。特に、以下の記号を、実施例および本明細書において使用する。
【０１７２】
ｇ（グラム）；  ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；  ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；  ｐｓｉ（ポンド・パー・平方インチ）；
Ｍ（モラー）；  ｍＭ（ミリモラー）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；  Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；  ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；  ｒｔ（室温）；
ｍｉｎ（分）；  ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；  ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；  ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；  ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；  ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（トリフルオロ無水酢酸）；  ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；  ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；  ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；  ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア）；
（ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；  ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシニミド）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロｐｅｒ安息香酸；
ＥＤＣ（エチルカルボジイミド塩酸塩）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；  ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；  ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；  ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
ＡＴＰ（アデノシントリホスフェラーゼ）；
ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）；
ＤＭＥＭ（ダルベッコ修飾イーグル培地）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ｆＨＮＯ３（形成したＨＮＯ３）；および
ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）。
【０１７３】
エーテルに関するすべての言及は、ジエチルエーテルを意味し；ブラインは、飽和ＮａＣｌを意味する。特記しない限り、全ての温度は℃（摂氏）で示す。すべての反応は、特記しない限り、不活性雰囲気下、室温にて行われる。
【０１７４】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−４００装置、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００、またはＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ−３００で記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で示す。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。スプリットパターンは、多重度で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）で表す。
【０１７５】
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、ＪＯＥＬ  ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥＬ  ＳＸ−１０２、またはＳＣＩＥＸ−ＡＰＩｉｉｉスペクトロメーターで記録し；ＬＣ−ＭＳは、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ２ＭＤおよびＷａｔｅｒｓ２６９０で記録し；高分解能ＭＳは、ＪＯＥＬＳＸ−１０２Ａスペクトロメーターを用いた。すべての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）、化学イオン化法（ＣＩ）、電子衝撃イオン化法（ＥＩ）または高速原子衝撃法（ＦＡＢ）を用いて行った。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ５１０  ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターで、１ｍｍのＮａＣｌ細胞を用いて測定した。反応の多くは、薄層クロマトグラフィー（０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）、ＵＶライトで可視化、５％エタノール性リンモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液）でモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２３０−４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）で行った。
【０１７６】
実施例１
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル。Ｍａｃｋｍａｎら、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２７５３−２７７１の方法に従って、３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１１．５２ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５８ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。オキサリルクロライド（５．６ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に滴下し、ついで、数滴ＤＭＦを滴下した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮して乾燥し、残渣をＴＨＦ（１５８ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。アンモニアガスを１０分にわたって溶液に通気し、黄色沈殿の形成を促した。氷浴を除去し、混合物をシールし、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した後、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンズアミド（１０．１０ｇ、８８％）を黄色固体として得た。さらなる生成物を、減圧下で有機溶媒を除去することにより濾液から回収することができ、ついで、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を１ＮのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ついで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、さらに１．０７ｇ（９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）
【０１７７】
３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンズアミド（１１．１７ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１０．３ｍＬ、７３．７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＴＦＡＡ（８．６７ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に溶解した。溶液を１ＮのＨＣｌ（１×２００ｍＬ）、ブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（９．９８ｇ、すべてで９６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）
【０１７８】
（ｂ）３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンゾニトリル。Ｍａｃｋｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２７５３−２７７１の方法に従って、３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）中に圧力チューブにおいて溶解し、水中４０％のＭｅＮＨ２（１ｍＬ）を加えた。チューブをシールし、７５℃で４時間加熱し、冷却し、氷／水混合物に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．９５ｇ、９５％）を橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１７９】
（ｃ）４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル。３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．６５５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（９．５ｍＬ）中混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下で４時間撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して、４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（０．５４２ｇ、１００％）をベージュの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｓ，２Ｈ），３．３２（ｂｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）
【０１８０】
（ｄ）１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（０．４０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＨＣＯ２Ｈ（９ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。粗ベンズイミダゾールの混合物を冷却し、ラネーニッケル（０．４ｇ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、混合物を再び１００℃で１時間加熱した。ついで、熱混合物をセライトにより濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。水（１ｍＬ）を残渣に加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く処理した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（０．４１２ｇ、９５％）を黄褐色固体として得、これを次の反応に直接用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）
【０１８１】
（ｅ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（１５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２１．３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（１８．５μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波反応器中、１７０℃で７２０秒加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物から沈殿させて精製した。別法として、生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製することもできる。
【０１８２】
【表１】
2009528384.tif 000038
【０１８３】
実施例２〜８
以下の化合物を、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに適当な置換チアゾロンを用いて、実施例１の方法に従って調製した：
【化３７】
2009528384.tif 000039
【０１８４】
【表２】
2009528384.tif 000040
【０１８５】
【表３】
2009528384.tif 000041
【０１８６】
実施例９
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル。４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（実施例１（ｃ）；０．５００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）および２，４−ペンタンジオン（０．７００ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８．４ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。６ＮのＨＣｌ（２．８ｍＬ）を滴下すると、溶液は赤色に変わった。撹拌を２０分間続け、この後、混合物を氷／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に加え、水層が塩基性であることを確認した。沈殿した固体生成物を濾過し、Ｈ２Ｏおよび乾燥して、粗１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（０．３５５ｇ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）
【０１８７】
（ｂ）１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（０．３５５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１５０ｍｇ）の混合物をＨＣＯ２Ｈ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に懸濁し、１００℃で２時間加熱した。ついで、混合物をセライトで熱濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。得られた残渣に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を塩基性になるまで加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物アルデヒド（０．２８４ｇ、７９％）をベージュの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）
【０１８８】
（ｃ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを、実施例１（ｅ）の方法を用いて行った。
【０１８９】
【表４】
2009528384.tif 000042
【０１９０】
実施例１０〜１４
【化３８】
2009528384.tif 000043
以下の化合物を、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに適当なチアゾロンを用いること以外は、実施例９の方法に従って調製した：
【０１９１】
【表５】
2009528384.tif 000044
【０１９２】
実施例１５
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）４−アミノ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル。３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（実施例１（ａ）；０．１７８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．６５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−４−ニトロベンゾニトリル（０．２４６ｇ、８９％）を赤色固体として得た。この物質をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。セライトで濾過し、溶媒を除去して、所望のジアミノベンゾニトリル（０．２１９ｇ、１００％）を赤色油として得た。
【０１９３】
（ｂ）１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。実施例１（ｄ）の方法に従って、４−アミノ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリルをベンズイミダゾールカルボキシアルデヒドに７２％の収率で変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）
【０１９４】
（ｃ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを、実施例１（ｅ）の方法を用いて行った。
【０１９５】
【表６】
2009528384.tif 000045
【０１９６】
実施例１６〜３２
【化３９】
2009528384.tif 000046
以下の化合物を、４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに適当なアミンを、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに適当なチアゾロンを用いて、実施例１５の方法に従って調製した：
【０１９７】
【表７】
2009528384.tif 000047
【０１９８】
【表８】
2009528384.tif 000048
【０１９９】
【表９】
2009528384.tif 000049
【０２００】
【表１０】
2009528384.tif 000050
【０２０１】
【表１１】
2009528384.tif 000051
【０２０２】
【表１２】
2009528384.tif 000052
【０２０３】
実施例３３
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
４−アミノ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル。実施例１５（ａ）に記載の方法に従って、３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリルを、４−アミノ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾニトリルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを求核剤として用いて定量的に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
【０２０４】
（ｂ）１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。標題化合物を、４−アミノ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾニトリルから開始して、実施例９（ａ）および９（ｂ）の方法に従って合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ０，４．２５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）
【０２０５】
（ｃ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを、実施例１（ｅ）の方法を用いて行った。
【０２０６】
【表１３】
2009528384.tif 000053
【０２０７】
実施例３４〜４０
【化４０】
2009528384.tif 000054
以下の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに必須のアミンを、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに適当なチアゾロンを用いて、実施例３３の方法に従って調製した：
【０２０８】
【表１４】
2009528384.tif 000055
【０２０９】
【表１５】
2009528384.tif 000056
【０２１０】
【表１６】
2009528384.tif 000057
【０２１１】
実施例４１
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル。４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（０．５００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジミダゾール（１．１０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）中懸濁液を、室温にて２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、回収した固体を少量のＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、環状尿素（０．４８９ｇ、８３％）を桃色固体として得た。さらなる物質を、有機層を分離して濾液から得、０．１ＮのＨＣｌ（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を除去して、４０ｍｇ（７％）のさらなる生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：δ１０．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）
【０２１２】
（ｂ）２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル。３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（０．２１９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２．５ｍＬ）中混合物を、１０５℃で一晩加熱した。冷却した後、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残渣をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、溶液を１ＮのＮａＯＨで塩基性化した。層を分離し、さらに、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−クロロベンズイミダゾール（０．１９１ｇ、８０％）を黄褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
【０２１３】
（ｃ）１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル。２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）中溶液を、シールしたバイアル中で、８０℃に２４時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノベンズイミダゾール（６６ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）
【０２１４】
（ｄ）１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。実施例９（ｂ）の方法に従って、実施例４１（ｃ）からのベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを、アルデヒドに７３％の収率で還元した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｓ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６６（見かけ上カルテット，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）
【０２１５】
（ｅ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを実施例１（ｅ）の方法を用いて行った。
【０２１６】
【表１７】
2009528384.tif 000058
【０２１７】
実施例４２〜４５
【化４１】
2009528384.tif 000059
以下の化合物を、４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに必要なアミンを、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに適当なチアゾロンを用いて、実施例４１の方法に従って調製した：
【０２１８】
【表１８】
2009528384.tif 000060
【０２１９】
実施例４６
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル。４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（０．２０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．８ｍＬ）中混合物に、エチル  ２−クロロエタンイミドエート塩酸塩（０．４３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ；Ｓｔｉｌｌｉｎｇｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，２２８０−２２８４に従って調製した）を加えた。混合物を一晩撹拌し、溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ベンズイミダゾール（０．２６６ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
【０２２０】
（ｂ）１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル。２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、モルホリン（０．１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流し、冷却し、濃縮して、乾燥した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。層を分離し、さらに水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、２−メチルモルホリノベンズイミダゾール（７３ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）
【０２２１】
（ｃ）１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。実施例９（ｂ）の方法に従って、実施例４６（ｂ）からのベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを、アルデヒドに１００％の収率で還元した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）
【０２２２】
（ｄ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを実施例１（ｅ）の方法を用いて行った。
【０２２３】
【表１９】
2009528384.tif 000061
【０２２４】
実施例４７〜４９
【化４２】
2009528384.tif 000062
以下の化合物を、アミン求核剤と、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに適当なチアゾロンを用いて、実施例４６の方法に従って調製した：
【０２２５】
【表２０】
2009528384.tif 000063
【０２２６】
実施例５０
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル。４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ）を、６時間加熱還流した。冷却して、過剰のＴＦＡを減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加えた。ベージュの固体が沈殿し、これを濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（１００ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）
【０２２７】
（ｂ）１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。実施例９（ｂ）の方法に従って、実施例５０（ａ）からのベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを、アルデヒドに７０％の収率で還元した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）
【０２２８】
（ｃ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを、実施例１（ｅ）の方法を用いて行った。
【０２２９】
【表２１】
2009528384.tif 000064
【０２３０】
実施例５１〜５２
【化４３】
2009528384.tif 000065
以下の化合物を、必要なジアミノベンゾニトリル出発物質と、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに適当なチアゾロンを用いて、実施例５０の方法に従って調製した：
【０２３１】
【表２２】
2009528384.tif 000066
【０２３２】
実施例５３
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中混合物に、５５℃で、４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびピバルデヒド（５７μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。加熱を２時間続け、ついで、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合した有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、２−ｔ−ブチルベンズイミダゾール（８６ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）
【０２３３】
（ｂ）２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。実施例９（ｂ）の方法に従って、実施例５３（ａ）からのベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを、アルデヒドに９３％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）
【０２３４】
（ｃ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを、実施例１（ｅ）の方法を用いて行った。
【０２３５】
【表２３】
2009528384.tif 000067
【０２３６】
実施例５４
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを用いること以外は、実施例５３の方法に従って、標題化合物を調製した：
【０２３７】
【表２４】
2009528384.tif 000068
【０２３８】
実施例５５
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（ａ）１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボニトリル。４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（０．５５ｍＬ）中０℃混合物に、ＮａＮＯ２（３１ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。０℃で冷却した後、０℃に再び冷却し、混合物を６ＮのＮａＯＨで、塩基性になるまで処理し、沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、ベンゾトリアゾールニトリル（５０ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ）
【０２３９】
（ｂ）１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルバルデヒド。実施例９（ｂ）の方法に従って、実施例５５（ａ）からのベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを、アルデヒドに９２％の収率で還元した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ）
【０２４０】
（ｃ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン．２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌカップリングを、実施例１（ｅ）の方法を用いて行った。
【０２４１】
【表２５】
2009528384.tif 000069
【０２４２】
実施例５６〜５８
【化４４】
2009528384.tif 000070
以下の化合物を、必要なジアミノベンゾニトリル出発物質と、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに適当なチアゾロンを用いて、実施例５５の方法に従って調製した：
【０２４３】
【表２６】
2009528384.tif 000071
【０２４４】
実施例５９
２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン
ａ）２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル
４−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチル（３０ｇ、０．１８ｍｏｌ）のトリエチル  オルトアセテート（９０ｍＬ）の懸濁液を、１００℃で３時間加熱した。エタノール（１５０ｍＬ）、ついで、水（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を濾過して、２５ｇ（７２％収率）の純粋な２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ’＝１．５Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝１９２．２（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝１．７０分
【０２４５】
ｂ）（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−メタノール
２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、−２０℃で、水素化アルミニウムリチウム（４．８１ｇ、１３０ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加え、反応混合物を、室温で一晩加温した。水（５ｍＬ）、ついで、１ＭのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）、ついで、水（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を１５分間室温で撹拌した。懸濁液を濾過し、液糖を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル：ジクロロメタン）により精製して、１２．５ｇ（５８％収率）の純粋な（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−メタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６４（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝１６４．２（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝１．０３分
【０２４６】
ｃ）２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド
（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−メタノール（１２．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（２０ｇ、９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を１時間室温で撹拌した、セライト（１０ｇ）を、ついで、脱色炭（２ｇ）加え、反応混合物を１５分撹拌した後に濾過した。蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル：ジクロロメタン）により精製して、８．２ｇ（６６％収率）の純粋な２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７３（ｓ，３Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ’＝１．２Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝１６２．２（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝１．４７分
【０２４７】
ｄ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン
２−（２，６ジクロロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン（４８３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）中溶液に、２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）、ついで、酢酸ナトリウム（０．８ｇ）を加えた。反応混合物を４８時間還流し、水（１０ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、カラムクロマトグラフィー（１：５酢酸エチル：ジクロロメタン）により精製して、１１０ｍｇ（１５％収率）の純粋な２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６９（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０４．０（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝２．３６分
【０２４８】
実施例６０
２−（２，６−ジフルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン
実施例５９（ｄ）の方法に従って、２−（２，６−ジフルオロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オンから、標題化合物を黄色固体として得た（８２ｍｇ、２２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６９（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７２．０（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝２．１３分
【０２４９】
実施例６１
２−（２−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オン
２−（２，６−ジフルオロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン（１０５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、ついで、ピペリジン（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を４８時間還流し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加えた。固体を濾過して、５８ｍｇ（３３％収率）の純粋な２−（２−フルオロ−フェニルイミノ）−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル−メチレン）−チアゾリジン−４−オンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５４．２（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝２．１１分
【０２５０】
実施例６２〜７１
【化４５】
2009528384.tif 000072
以下の化合物を、実施例６１の方法に従って、２−（２，６−ジフルオロ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オンの代わりに適当な置換チアゾリジノンを用いて調製した。
【０２５１】
【表２７】
2009528384.tif 000073
【０２５２】
【表２８】
2009528384.tif 000074
【０２５３】
実施例７２
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
ａ）５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
ローダジン（１．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド（１．６１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、ついで、ピリジン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２４時間還流し、室温に冷却した。固体を濾過して、１．３ｇ（４７％収率）の純粋な５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．６７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝１．７Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７７．０（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝２．０２分
【０２５４】
ｂ）５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−メチルスルファニル−チアゾール−４−オン
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、２当量）、ついで、ヨウドメタン（０．２１６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ついで、濾過した。固体を冷エタノールで洗浄して、１９３ｍｇ（９２％収率）の純粋な５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−メチルスルファニル−チアゾール−４−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．６７（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝１．５Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９１．０（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝２．４１分
【０２５５】
ｃ）５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−メチルスルファニル−チアゾール−４−オン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、反応混合物を２４時間加熱還流した。ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加え、生成物を濾過により単離して、２７ｍｇ（５３％収率）の純粋な５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルメチレン）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルイミノ）−チアゾリジン−４−オンを得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７１．０（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝１．４０分
【０２５６】
実施例７３〜８５
【化４６】
2009528384.tif 000075
以下の化合物を、２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンの代わりにリストの適当なアミンを用いること以外は、実施例７２（ｃ）の方法に従って調製した。
【０２５７】
【表２９】
2009528384.tif 000076
【０２５８】
【表３０】
2009528384.tif 000077
【０２５９】
実施例８６
Ｎ−｛６−［２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
【化４７】
2009528384.tif 000078
【０２６０】
ａ．５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−２−（２−ブロモフェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（２−ブロモフェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（１００ｍｇ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、１２０℃で４８時間加熱還流した。冷却した後、少量の水を固体が形成するまで加えた。これを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題生成物（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１２．８３（ｓｂｒ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１７（Ｍ），４１９（Ｍ＋２）
【０２６１】
ｂ．２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３，４−ジアミノ−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−２−（２−ブロモフェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン（３８０ｍｇ）およびＮａ２Ｓ−９Ｈ２Ｏ（６００ｍｇ）のエタノール中混合物を、マイクロ波反応器により、１２０℃で５時間加熱した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、形成した橙色沈殿物を濾過した。Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、２９０ｍｇの標題生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６８（ｓｂｒ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．４４−６．５５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８９（Ｍ），３９１（Ｍ＋２）
【０２６２】
ｃ．５−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチレン）−２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３，４−ジアミノ−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン（１３０ｍｇ）およびＢｒＣＮ（１２０ｍｇ）のメタノール（１．５ｍｌ）中混合物を６０℃で６時間加熱した。ＮａＯＨ水溶液で処理して沈殿を得、ついで、分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、標題生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０７−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１４（Ｍ），４１６（Ｍ＋２）
【０２６３】
ｄ．Ｎ−｛６−［２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−４−オキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
５−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチレン）−２−（２−ブロモ−フェニルイミノ）−チアゾリジン−４−オン（４０ｍｇ）、ジメチルアミノ酢酸（１３ｍｇ）、ＨＢＴＵ（４５ｍｇ）、およびトリエチルアミン（２５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物を、室温で６時間撹拌した。これを水で洗浄し、形成した黄色の固体を濾過により回収した。分取ＬＣ−ＭＳ精製により標題生成物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（ｓ，６Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，３Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５００（Ｍ＋１）
【０２６４】
実施例８８
（５−｛（Ｚ）−［２−［（２−ブロモフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチル
２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−５−（３，４−ジアミノ−ベンジリデン）−チアゾール−４−オン（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（メトキシカルボニル）メチル−２−チオプソイドウレア（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１．５ｍＬ）の混合物を、一晩６０℃で、空冷コンデンサーを用いて加熱した。形成した黄色固体を濾過し、ついで、Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨで洗浄して、標題生成物を得た（３９ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７５（ｓ，３Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０２６５】
実施例８９
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
３−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−４−ニトロベンゾニトリル。３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ；５．６ｍｍｏｌ）および（３，３−ジメチルブチル）アミン（１．５ｇ；１４．８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、１００℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、固体の塊をヘキサンでスラリー化して、濾過して、標題化合物（０．７５ｇ；５４％）を黄色固体として得た。
Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として計算値：％Ｃ，６３．２；％Ｈ，６．９；％Ｎ，１７．０；実測値：％Ｃ，６３．１；％Ｈ，６．７；％Ｎ，１６．７；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７（ｓ，９Ｈ）１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ）３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６６】
４−アミノ−３−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］ベンゾニトリル。実施例８９ａ）からの化合物（０．６９ｇ；２．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール（３：１）（５０．０ｍＬ）中溶液を、１０％炭素担持パラジウム（１００ｍｇ）で、室温、大気圧下で３０分間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物（０．６０ｇ；９９％）黄褐色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｓ，９Ｈ）１．６２−１．６６（ｍ，２Ｈ）３．１３−３．２１（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．０−１０．５（ｂｒｓ，３Ｈ）
【０２６７】
１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。実施例８９ｃ）からの化合物（６００ｍｇ；２．８ｍｍｏｌ）のギ酸（１５．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、１時間加熱還流した。ついで、溶液を室温に冷却し、５０％のラネーニッケル懸濁液（１．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）を加えた。ついで、混合物を撹拌し、１００℃で３０分間加熱した。混合物をセライトのパッドで濾過し、蒸発させた。残渣を水（１０．０ｍＬ）で処理し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、残渣を、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、５％クロロホルム中メタノール）により精製して、約２０％の［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メタノールを含む標題化合物（３８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．０９（ｓ，９Ｈ）１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ）４．２４−４．３０（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．１４（ｓ，１Ｈ）
【０２６８】
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。実施例８９ｃ）からの化合物（１３８ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１３０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（７０μＬ；０．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、マイクロ波反応器で１５０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、濾過して、標題化合物（４９．０ｍｇ、１９％）を淡黄色粉末として得た。Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４ＯＳとして計算値：％Ｃ、６２．９；％Ｈ、５．３；％Ｎ、１２．８；実測値：％Ｃ、６２．９；％Ｈ、４．９；％Ｎ、１２．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８９（ｓ，９Ｈ）１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ）４．１９−４．２９（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．７７，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９４，８．２１，１．３９Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）
【０２６９】
実施例９０
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，トリフルオロアセテート塩
２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを用いること以外は実施例８９ｄ）の方法に従って、ついで、クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、勾配１０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））により精製して、標題化合物を調製した（６９．０ｍｇ、２０％）。Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２として計算値：％Ｃ、５１．１；％Ｈ、３．９；％Ｎ、９．５；実測値：％Ｃ、５０．９；％Ｈ、３．８；％Ｎ、９．４；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０（ｓ，９Ｈ）１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ）４．２８−４．３９（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５９（ｍ，３Ｈ）７．７７−７．８７（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）１２．９７（ｓ，１Ｈ）
【０２７０】
実施例９１
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
４−アミノ−３−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］ベンゾニトリル。３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．５ｇ；２．８ｍｍｏｌ）および（２−シクロプロピルエチル）アミン（０．２４ｇ；２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器中１２５℃で９０分間加熱した。混合物は明橙色に変わり、これを酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレートに付して、残渣を得た。粗残渣をメタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（２０ｍｇ）で処理し、２５ｐｓｉで１時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、５−５０％ヘキサン中酢酸エチル）で精製して、標題化合物（０．２３０ｇ；４１％）を褐色結晶性固体として得た。Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７１】
１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。実施例９１ａ）の化合物（２３０ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）のギ酸（７．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、２時間加熱還流した。ついで、溶液を室温に冷却し、５０％ラネーニッケル水性懸濁液（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を加えた。ついで、混合物撹拌し、１１０℃で４５分間加熱した。混合物を４５℃に冷却し、ついで、セライトのパッドで濾過し、蒸発させた。残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８にし、ジクロロメタン（２×２５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、標題化合物（２３６ｍｇ；）を純粋でない油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。実施例９１ｂ）からの化合物（２３６ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２５２ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１０９μＬ；１．１０ｍｍｏｌ）中エタノール（２．０ｍＬ）の溶液を撹拌し、マイクロ波反応器中１７０℃で２０分間加熱した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、５−５０％ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、標題化合物（５０．０ｍｇ、１１％）を淡黄色粉末として得た。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４ＯＳとして、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９５（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．３９（ｍ，３Ｈ）４．４８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ）０．６９（ｓ，１Ｈ）０．３７−０．４２（ｍ，２Ｈ）０．０１（ｑ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ，２Ｈ）
【０２７３】
実施例９２
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，トリフルオロアセテート塩
２−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン。シクロヘキシルエタノール（２０．０ｇ；０．１５６ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４０．９ｇ；１．１当量）および蛍イミド（２２．９ｇ；１．１当量）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液を撹拌し、５℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３４．７ｇ；１．１当量）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を加えた。ついで、混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、ついで、濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（４：１））により精製して、標題化合物（２３．８ｇ；６−０％）を無色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９１−１．０２（ｍ，Ｊ＝１２．０６，１１．８４，１１．８４，３．１６Ｈｚ，２Ｈ）１．１９−１．３１（ｍ，３Ｈ）１．５４−１．６３（ｍ，２Ｈ）１．６４−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．７６（ｍ，１Ｈ）１．７９（ｓ，１Ｈ）１．８３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．６９−３．７４（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，３．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，２．９１Ｈｚ，２Ｈ）
【０２７４】
（２−シクロヘキシルエチル）アミン塩酸塩。実施例９２ａ）からの化合物（２３．８ｇ；０．０９２ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５．０ｍＬ；１．１当量）のメタノール（２５０ｍＬ）中溶液を撹拌し、３時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）でスラリー化して、濾過した。ついで、濾液を蒸発させ、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に溶解し、ついで、塩酸ガスで飽和溶液とした。混合物を濾過して、標題化合物（１．７ｇ；１４％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３−１．６７（ｍ，１３Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，３Ｈ）
【０２７５】
３−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］−４−ニトロベンゾニトリル。実施例９２ｂ）からの化合物（１．２３ｇ；７．５ｍｍｏｌ）、３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．１２ｇ；６．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１ｇ；８．０ｍｍｏｌ）の溶液を混合し、ついで、１５０℃で１９時間撹拌しながら加熱した。得られた冷却塊に、１Ｍ塩酸水溶液（５０．０ｍＬ）および酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加え、混合物を分離し、有機層乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（９：１））により精製して、標題化合物（０．２７ｇ；１６％）を得た。
【０２７６】
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、トリフルオロアセテート塩。実施例８９ａ）の化合物の代わりに実施例９２ｃ）の化合物を、２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを用いる以外は、実施例９１ｂ）、９１ｃ）および９１ｄ）の方法に従って、ついで、クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、勾配１０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））により精製して、標題化合物を調製した（２１．１ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２として計算値：％Ｃ、５２．９；％Ｈ、４．１；％Ｎ、９．１；実測値：％Ｃ、５３．４；％Ｈ、４．３；％Ｎ、９．１；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８５−０．９５（ｍ，２Ｈ）１．１０−１．２１（ｍ，４Ｈ）１．６０−１．７１（ｍ，７Ｈ）４．２６−４．３６（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．９２−７．９６（ｍ，２Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）１２．９３（ｓ，１Ｈ）
【０２７７】
実施例９３
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン，ピペリジン塩
２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル。ベンズアルデヒド（２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）および４０％亜硫酸水素ナトリウム（２１ｍＬ）の溶液を室温にて１時間撹拌した。この混合物に、３，４−ジアミノ安息香酸メチル（３．３２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）の溶液を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収して、４．９０ｇの所望の生成物の９７％の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．３５（ｓ，１Ｈ）８．０６−８．１５（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．４１−７．５０（ｍ，３Ｈ）
【０２７８】
２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド。２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．３００ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（２．４ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）で、窒素雰囲気下室温にて処理した。溶液を１時間撹拌し、氷に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ブラインで洗浄した。３容量の酢酸エチルで抽出して、標題化合物を黄色固体として、５４％の収率でえた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。粗物質をアセトン（１５ｍＬ）中に溶解し、すぐに、酸化マグネシウム（１．１７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。黒色溶液を室温にて３６時間撹拌した。得られた黒色固体をセライトのパッドを用いて濾過し、３容量のアセトンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、糊状残渣を得た。残渣を３容量のエーテルで洗浄して、０．１３９ｇの所望のアルデヒドを黄色粉末として得た（５２％）。粗物質をさらに精製することなく用いた。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．０９−８．１６（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ，３Ｈ）
【０２７９】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン。マイクロ波容器に、実施例９３ｂ）からの化合物（０．１５６ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）およびエタノール中（２Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．１８３ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、ピペリジン（０．０７ｍＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）で処理し、内容物に１５０℃で１時間マイクロ波反応器中で照射した。混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗をフラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％クロロホルム中メタノール）により精製して、標題化合物を２８％の収率で得た。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ１３．０９（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｓ，２Ｈ）７．４７−７．５９（ｍ，５Ｈ）７．３７（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）３．０２（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ）１．５１−１．５９（ｍ，１Ｈ）
【０２８０】
実施例９４
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを用いること以外は実施例９１ｃ）の方法に従って、ついで、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、５−１００％ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、標題化合物を調製した（８１．０ｍｇ、１６％）。
Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１２．７０（ｂｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ）０．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１９，７．３９，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）０．３６−０．４４（ｍ，２Ｈ）−０．０１（ｑ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）
【０２８１】
実施例９５
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを用いること以外は実施例９１ｃ）の方法に従って、ついで、クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、勾配１０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））により精製して、標題化合物を調製した（７４．０ｍｇ、１８％）。
Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１２．９８（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）１．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ）０．６７（ｓ，１Ｈ）０．３５−０．４２（ｍ，２Ｈ）−０．００（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）
【０２８２】
実施例９６
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル。イソブチルアルデヒド（０．２２ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）および４０％亜硫酸水素ナトリウム（２．６ｍＬ）の溶液を、室温にて１時間撹拌した。この混合物に、３，４−ジアミノベンゾエート（０．４００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収して、０．５２４ｇの所望の生成物を９９％以上の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．３０−３．４１（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）
【０２８３】
［２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール。実施例９６ａ）の化合物（０．５２４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を、水素化アルミニウムリチウム（４．８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で窒素雰囲気下室温にて処理した。溶液を１時間撹拌し、氷に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ブラインで希釈した。３容量の酢酸エチルで希釈し、０．３５４ｇの標題化合物（７８％）を得た。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９１［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４４−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ）１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）
【０２８４】
２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。実施例９６ｂ）からの化合物（０．３５４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中溶液を、酸化マグネシウム（１．６０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を一晩室温にて撹拌した。混合物をセライトパッドを用いて濾過し、アセトンで３回洗浄した。合した洗浄液を合して、０．２１２ｇの白色固体を所望の化合物として得た（６１％）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１８９［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．０６（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）３．３０−３．４１（ｍ，１Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
【０２８５】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン。２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（０．２１２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例９３ｃ）の方法に従って、ついで、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％クロロホルム中メタノール）に付して、標題化合物をを黄色固体として２１％の収率で得た（０．１０４ｇ）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５２−７．６６（ｍ，４Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．３Ｈｚ１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）３．０６−３．２１（ｍ，１Ｈ）１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【０２８６】
実施例９７
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン，ピペリジン塩
２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル。意図ブチルアルデヒドの代わりにイソバレルアルデヒド（０．２５８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を用い、酢酸エチルを用いる抽出で水性処理を適用して、実施例９６ａ）の方法に従って、標題化合物を９９％を超える収率で調製した（０．７５９ｇ）。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノール。２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチルの代わりに２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．７５９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例９６ｂ）の方法に従って、所望の化合物を白色固体（０．４４ｇ）として６６％の収率で得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド。［２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メタノールの代わりに［２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノール（０．４４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９６ｃ）の方法に従って、０．３９５ｇの所望の化合物を暗橙色物質として９２％の収率で得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン、ピペリジン塩。２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（０．３９５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例９３ｃ）の方法に従って、所望の化合物を１３％（０．１１ｇ）で黄色粉末として得た。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．６５（ｓ，２Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）３．０９−３．１４（ｍ，４Ｈ）２．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ）１．７４−１．８２（ｍ，４Ｈ）１．６５−１．７４（ｍ，２Ｈ）０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【０２８９】
実施例９８
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４オン
２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル。イソブチルアルデヒドの代わりに３−ピリジンカルボアルデヒド（０．４００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例９６ａ）に従った。濾過した残渣をフラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％クロロホルム中メタノール）を用いて精製して、０．７２７ｇの黄色固体（７８％）を得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
［２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノール。実施例９８ａ）からの化合物（０．７２７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を、実施例９６ｂ）の化合物として処理した。所望の生成物を黄色固体として８７％収率（０．５６０ｇ）で得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド。［２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノール（０．５６０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を用いて実施例９６ｃ）に従って、所望の化合物を２０％収率（０．１０４ｇ）で黄色粉末として得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン。２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（０．１０４ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例９３ｃ）の方法を用いた。標題化合物を、処理し、精製した後、黄色固体として２８％収率（０．０６１ｇ）で得た。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．４３（ｄ，Ｊ＝４６．５Ｈｚ，１Ｈ）１２．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６５−８．７５（ｍ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．７５−７．９６（ｍ，２Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．５４−７．６４（ｍ，３Ｈ）７．４２（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２９３】
実施例９９
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル。イソブチルアルデヒドの代わりに｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（１．００ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例９６ａ）に従った。水で希釈した後、混合物を３容量の酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、全体を濾過し、濃縮した。粗をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％酢酸エチル、ヘキサン）を用いて精製して、所望のＴＢＳ保護アルコール９９ａ（０．０２ｇ）（［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋）および脱保護アルコール９９ａ２）（０．３８６ｇ）の混合物を得た（２２％収率）。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノール。実施例９９ａ）からの化合物（０．０２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）中溶液を−７８℃に保ち、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．０７５ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。１時間後、溶液をメタノールで温度を−７８℃に保ちながらクエンチした。冷却浴を除去し、混合物を飽和ロッシェル塩水溶液で処理した。溶液を１時間撹拌し、ついで、３容量の酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、５８％の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０２９５】
２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド。９６ｃ）の化合物の代わりに９９ｂ）の化合物（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いて実施例９６ｃ）の方法に従って、所望の化合物を油として９９％を超える収率で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン。マイクロ波容器に、２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（０．０３１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（２Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．０２９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を加えた。内容物に、１５０℃で１時間照射した。得られた溶液を１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、得られた沈殿物を濾過し、５×５ｍＬの水で洗浄し、減圧下で乾燥して、０．０３２ｇ（５５％）の所望の物質を得た。粗物質をさらに精製することなく次用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン。実施例９９ｄ）の化合物の溶液（０．０３２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：水（２ｍＬ）の１：１混合物で処理し、酢酸水溶液（０．００４ｍＬ、０．０６ｍＬ）で処理した。得られた溶液を一晩室温にて撹拌した。混合物を３ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３回抽出した。合した有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として３８％収率でえた（９．６ｍｇ）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．８５（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｓ，２Ｈ）
【０２９８】
実施例１００
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル。イソブチルアルデヒドの代わりに３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパナール（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を用いること以外が実施例９６ａ）の方法に従って、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、所望の生成物１００ａ１）を４２％収率で、脱保護アルコール１００ａ２）（０．２０５ｇ、８％）と一緒に得た。保護アルコール１００ａ１）を次の工程に用いた［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋］。
【０２９９】
［２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノール。実施例１００ａ１）の化合物（０．２１０ｇ、０．０．６３ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）で−７８℃で処理した。混合物を１時間で室温にした。ついで、メタノール（１ｍＬ）でクエンチし、飽和ロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）で処理し、スラリーを一晩撹拌した。３×１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、０．２５ｇ（＞９９％）の標題化合物を得た。粗物質をさらに精製することなく用いた［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋］。
【０３００】
２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド。実施例９６ｃ）の化合物の代わりに実施例１００ｂ）（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例９６ｃ）の方法に従って、所望の生成物を３８％の収率で得た。粗物質を次の工程に用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３０１】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン。マイクロ波容器に実施例１００ｃ）の化合物（０．０９５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（２Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．０８２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）を加えた。溶液をシールし、マイクロ波反応器で１時間１５０℃で照射した。粗物質を１Ｎ塩酸（３ｍＬ）で処理し、得られた沈殿物を濾過した。残った固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。所望の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール、ジクロロメタン）の後に、褐色固体として２６％収率で得た（０．０３５ｇ）［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）３．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）
【０３０２】
実施例１０１
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル。２−ピリジンカルボアルデヒド（０．１９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の４０％亜硫酸水素ナトリウム中溶液を、室温で１時間撹拌し、ついで、３，４−ジアミノ安息香酸メチル（０．３００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を一晩還流温度で撹拌した。ついで、１０ｍＬの水中に溶解し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール、ジクロロメタン）に付して、所望の化合物を白色粉末として非常に低収率で（１３％）得た［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋］。
【０３０３】
［２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノール。９６ａ）の化合物の代わりに１０１ａ）の化合物（０．０５８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例９６ａ）の方法に従って、所望の化合物を定量的な収率で得た。粗物質を次の工程に用いた［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋］。
【０３０４】
２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド。９６ｂ）の化合物の代わりに１０１ｂ）の化合物（０．０５２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例９６ｃ）の方法に従って、所望の生成物をを黄色固体として４０％の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋］。
【０３０５】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン。マイクロ波容器に、実施例１００ｃ）の化合物（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（２Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．０２３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０１ｍＬ、０．０９ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）を加えた。容器に、マイクロ波反応器で１時間１５０℃で照射した。溶液を室温に冷却し、水（４ｍＬ）で希釈した。水相を３×４ｍＬ酢酸エチルを用いて抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色固体として８１％の収率で得た。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋］；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．３３（ｄ，Ｊ＝７１．７Ｈｚ，１Ｈ）１２．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．３１−８．３６（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．５２−７．６５（ｍ，３Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０３０６】
実施例１０２
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
４−アミノ−３−［（２−シクロペンチルエチル）アミノ］ベンゾニトリル。３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．７７ｇ；９．９ｍｍｏｌ）および（２−シクロペンチルエチル）アミン（４ｍＬ；過剰）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中溶液を撹拌し、マイクロ波反応器で、１２５に６５分間加熱した。混合物は明橙色に変化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションに付して、残渣を得た。フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、５−１００％ヘキサン中酢酸エチル）により精製した後、粗残渣をメタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（２０ｍｇ）で処理し、４０ｐｓｉで１時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物（０．４００ｇ；１８％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０７】
１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。実施例１０２ａ）の化合物（４００ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ）のギ酸（１０．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、２時間加熱還流した。ついで、溶液を室温に冷却し、５０％のラネーニッケル（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）のスラリーを加えた。ついで、混合物を撹拌し、７０℃で４５分間加熱した。混合物を４５℃に冷却し、ついで、セライトのパッドで濾過し、蒸発させた。残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８にし、ジクロロメタン（２×２５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、主生成物［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メタノールを得た。粗アルコールをアセトン（５ｍＬ）中に溶解し、二酸化マンガン（３００ｍｇ）で処理して、室温にて３時間撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、蒸発させて、標題化合物（３００ｍｇ；）を油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０８】
（５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。実施例１０２ｂ）の化合物（１２０ｍｇ；０．４９６ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１２９ｍｇ；０．４９６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４９μＬ；０．４９６ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、マイクロ波反応器で１５０℃で２０分間加熱した。混合物を直接クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、勾配１０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））に付して、標題化合物（２１．０ｍｇ、８％）を淡黄色粉末として得た。
Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１２．９１（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｓ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ）１．６７（ｍ，２Ｈ）１．５１−１．６０（ｍ，３Ｈ）１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ）１．０７（ｍ，２Ｈ）
【０３０９】
実施例１０３
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを用いること以外は実施例１０２ｃ）の方法に従って、標題化合物を調製した（１５．０ｍｇ、８％）。Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１２．８８（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｓ，２Ｈ）４．２８（ｓ，２Ｈ）１．７９（ｓ，２Ｈ）１．６７（ｓ，３Ｈ）１．５５（ｓ，２Ｈ）１．４４（ｓ，２Ｈ）１．０７（ｓ，２Ｈ）
【０３１０】
実施例１０４
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン
２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル。２−ピリジンカルボアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド（０．１０ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を用いて化合物１０１ａ）の方法に従って、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％酢酸エチル、ヘキサン）に付して、所望の化合物を黄色残渣として４５％の収率で得た［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９１［Ｍ＋Ｈ］＋］。
【０３１１】
（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メタノール。１０４ａ）の化合物（０．１５６ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃に保持して、水素化アルミニウムリチウム（１．００ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間にわたって室温にした。ついで、混合物を水に加え、ついで、ロッシェル塩（５ｍＬ）で処理した。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した後、洗浄液を合し、乾燥し、濾過して、０．１０２ｇ（７７％）の所望の化合物を得た。粗物質を次の工程に用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１６３［Ｍ＋Ｈ］＋］
２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。９６ｂ）の化合物の代わりに１０４ｂ）の化合物（０．１０２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例９６ｃ）の方法に従って、所望の化合物を６０％の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１６１［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３１２】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−４−オン。１００ｃ）の化合物の代わりに２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（０．０６９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いること以外は１００ｄ）の方法に従って、所望の化合物を７３％収率で黄色固体として得た。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋］；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．８７（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）
【０３１３】
実施例１０５
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
２−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル。２−ピリジンカルボアルデヒドの代わりに４−ピリジンカルボアルデヒド（０．１９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を用いて、１０１ａ）の方法に従って、所望の化合物を６０％の収率で得た。粗物質を次の工程に用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３１４】
［２−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノール。１０４ａ）の化合物の代わりに１０５ａ）の化合物（０．４３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０４ｂ）の方法に従って、所望の化合物を４６％の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３１５】
２−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド。９６ｂ）の化合物の代わりに１０５ｂ）の化合物（０．１７５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例９６ｃ）の方法に従って、所望の化合物を調製した。濃縮した後、化合物を７４％の収率で得た。粗物質を次の工程に用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３１６】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン。実施例１００）の方法を用いて所望の化合物を調製した。１００ｃ）の代わりに１０５ｃ）（０．０６５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、３１％の暗橙色固体を得た。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋］；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０３１７】
実施例１０６
（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン
３−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−４−ニトロベンゾニトリル。マイクロ波容器に、３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．４３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピルエタナミン（２．００ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、シールし、１２５℃で４０００秒間照射した。溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を明橙色固体として５６％の収率で得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３１８】
４−アミノ−３−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］ベンゾニトリル。１０６ａ）の化合物（０．３１３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液を、２０％ｗ／ｗ炭素担持パラジウム（（０．００３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で、室温にておよび４０ｐｓｉ水素（ｇ）の水素雰囲気下で水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、蒸発させて、標題化合物を橙色油（９５％）として得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３１９】
１−（２−シクロプロピルエチル）−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル。イソブチルアルデヒドの代わりに３−ピリジンカルボアルデヒド（０．１３９ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を、３，４−ジアミノ安息香酸メチルの代わりに１０６ｂ）（０．２９８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例９６ａ）の方法に従った。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を９２％の収率で黄色固体として得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３２０】
１−（２−シクロプロピルエチル）−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。１１５ｃ）の化合物（０．４０６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ）中溶液を、ラネーニッケル（１ｍＬ、水中２８００スラリー）の水性懸濁液で処理した。得られた混合物を１時間還流した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、水（１５ｍＬ）で濾過し、炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、３×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、６０％酢酸エチル、ヘキサン）の後、所望のアルデヒドを１０％の収率で得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３２１】
（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン。１００ｃ）の代わりに１０６ｄ）（０．０４０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１００ｄ）の方法を用いて、所望の化合物を黄色固体として得た（０．０２８ｇ、３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６２（ｍ，３Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）１．６７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）０．４７−０．６５（ｍ，１Ｈ）０．１６−０．３１（ｍ，２Ｈ）−０．１１（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）
【０３２２】
実施例１０７
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［１−メチル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
１−メチル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル。３，４−ジアミノ安息香酸メチルの代わりに４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（０．１０２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、イソブチルアルデヒドの代わりに３−ピリジンカルボアルデヒド（０．０６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例９６ａ）の方法を用いて、所望の化合物を白色固体を８０％の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３２３】
１−メチル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド。１１５ｃ）の代わりに１１７ｃ）（０．１３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、１１５ｄ）の方法と類似の方法を用いた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％酢酸エチル、ヘキサン）を用いて精製して、無色の油として所望の生成物を１７％の収率で得た。粗物質をすぐに酸化マンガン（０．０７９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）で室温にて１２時間処理した。混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物を無色の固体として定量的収率で得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３２４】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［１−メチル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン。１００ｃ）の代わりに１０７ｅ）（０．０２３ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１００ｄ）の方法を用いた。１Ｎ塩酸で処理した後、３×５ｍＬ酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を暗橙色固体として２７％の収率で得た。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋］；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２６−８．３８（ｍ，１Ｈ）７．６６−７．８１（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．３７−７．５２（ｍ，４Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）３．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０３２５】
実施例１０８
（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン
２−（アジドメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル。脱保護したアルコール９９ａ２）（０．１５０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、｛［ビス（フェニルオキシ）ホスファニル］オキシ｝アジド（０．２２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。５分後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．１３２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで、室温にて２０時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの水を用いてクエンチし、３×１０ｍＬ酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。精製（シリカゲル、６０％酢酸エチル、ヘキサン）した後、所望の生成物を定量的な収率で得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３２６】
２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル。１０８ａ）（０．１７０ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の１２ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２７０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、水（２ｍＬ）を加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。ついで、２８％水酸化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）で処理し、さらに１時間撹拌した。混合物の層を分離し、水性部を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、精製した（シリカゲル、６０％酢酸エチル、ヘキサン）。所望の生成物を３８％の収率で得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３２７】
１，１−ジメチルエチル  ｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝カルバメート。１０８ｂ）（０．０５８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、無水ＢＯＣ（０．３００ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ．０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、１５０℃で３００秒間マイクロ波反応器で照射した（９０％ＬＣＭＳ収率、［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋］）。混合物を蒸発させ、粗物質をすぐに２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、水素化アルミニウムリチウム（０．３０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）で処理した。混合物を一晩撹拌し、ついで、３ｍＬのメタノールでクエンチした。塩を飽和ロッシェル塩水溶液（５ｍＬ）で処理し、さらに１時間撹拌した。溶液を３×１０ｍＬ酢酸エチルを用いて洗浄した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色油として定量的な収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）２．０６（ｓ，１Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）
【０３２８】
１，１−ジメチルエチル  ［（５−ホルミル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］カルバメート。１０８ｃ）（０．０９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液を、酸化マンガン（０．２８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処理した。混合物をセライトのパッドで濾過した。濃縮した後、所望の生成物を無色の油として５８％の収率で得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３２９】
（２Ｚ，５Ｚ）−５−｛［２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン。マイクロ波容器に、１０８ｄ）（０．０４７ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、（２Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．０４４ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１７ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、エタノール（３ｍＬ）中に溶解した。混合物に、１５０℃で３６００秒間照射し、冷却し、１Ｎ塩酸で処理した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。有機粉末をすぐに酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、３Ｎ塩酸で１８時間処理した。混合物を５ｍＬの水に溶解することにより層で分離し、３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合した有機部を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体として最終生成物を得た（４１％収率）。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋］；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．８４（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
【０３３０】
実施例１０９
（２Ｚ，５Ｚ）−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン
１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル。塩化チオニル（０．１３５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（０．３００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０．０ｍＬ）中溶液に滴下した。溶液を１２時間還流し、室温に冷却した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で撹拌し、層を分離し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、紫色固体として所望の生成物を９０％の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１７７［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３３１】
１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメタノール。１０９ａ）の化合物（０．０５６ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を実施例１０４ｂ）の１０４ａ）として処理した。所望の生成物を桃色油として＞９９％の収率で得た。粗物質をすぐに用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１４９［Ｍ＋Ｈ］＋］
１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド。１０９ｂ）（０．０６９ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のアセトン中溶液を、実施例１０７ｅ）における１０７ｄ）として処理した。所望の生成物を白色粉末として４８％の収率で得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１４７［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３３２】
（２Ｚ，５Ｚ）−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン。１００ｃ）の代わりに１０９ｃ）（０．０３３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１００ｄ）の方法を用いた。濾過した後、洗浄し、減圧下で乾燥し、所望の生成物を明黄色粉末として１９％の収率で得た。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋］；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３３】
実施例１１０
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
３−（メチルアミノ）−４−ニトロ安息香酸。マイクロ波容器に、３−（メチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸（１．００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、水（２ｍＬ）、ついで、メチルアミン（２．５０ｍｌ、５．０７ｍｍｏｌ、メタノール中２Ｍ溶液）を加えた。容器に、１６０℃で３００秒間照射した。溶液を室温にし、酢酸エチル中に溶解した。得られた沈殿物を濾過により回収して、６８％の所望の生成物を赤橙色固体として得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９７［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３３４】
４−アミノ−Ｎ−メチル−３−（メチルアミノ）−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド、１１０ａ）（０．５５２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．６５ｍＬ）の混合物を、８０℃に１８時間加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。乾燥トルエンを加え、混合物を蒸発させた（３回）。アシルクロライドをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ついで、ピリジン（０．６８ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩室温にした。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、層を分離し、ブラインで２回洗浄した。合した有機洗浄液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をすぐにエタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、水素化容器に移し、２０％炭素担持パラジウム（０．１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を窒素流でパージし、ついで、５０ｐｓｉの水素に１．５時間曝した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色油として５８％の収率で得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３３５】
２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド。メタ重亜硫酸ナトリウム（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を直接、１１０ｃ）（０．２２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（０．２０ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物に加えた。溶液を一晩還流温度で撹拌し、ついで、室温に冷却した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４％の所望のアルコールを透明油として得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋］
【０３３６】
２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。１１０ｄ）（０．０１２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、−６０℃で、水素化アルミニウムリチウム（０．０５ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を−６０℃で１時間続け、ついで、メタノールを発泡が止まるまで加え、ついで、飽和ロッシェル塩（２ｍＬ）の溶液を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、層を分離し、３×５ｍＬ酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色粉末を７５％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．１４（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，２Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）
【０３３７】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−４−オン。１００ｃ）の代わりに１１０ｅ）（０．００６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１００ｄ）の方法を用いた。所望の生成物を２６％の収率で黄色固体として得た。
［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３３  δｐｐｍ７．９１（ｓ，１Ｈ）７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｓ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）
【０３３８】
実施例１１１
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
４−アミノ−３−｛［２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル。３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ；５．６２ｍｍｏｌ）および［２−（３−ピリジニル）エチル］アミン（７５４ｍｇ；６．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器で１２５℃で６５分間照射した。混合物は明褐色橙色ｎ変化し、冷却すると沈殿が生じ、これを濾過し、乾燥した。粗残渣をメタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（２０ｍｇ）で処理し、４０ｐｓｉの１で水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物（０．３９４ｇ；２９％）を明橙色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３９】
１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。実施例１１１ａ）の化合物（３９４ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）のギ酸（１０．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、２時間加熱還流した。ついで、溶液を室温に冷却し、５０％のラネーニッケル（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物を加えた。ついで、混合物を撹拌し、７０℃で加熱した。混合物を４５℃に冷却し、ついで、セライトのパッドで濾過し、蒸発させた。残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８にし、ジクロロメタン（２×２５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を、副生成物としての対応するカルコールと一緒に油として得（２２２ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４０】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。実施例１１１ｂ）の化合物（２２２ｍｇ；０．８８４ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ；０．３８５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３８μＬ；０．３８５ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器で１５０℃で２０分間加熱した。混合物を直接クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、勾配１０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））により精製して、標題化合物（６．０ｍｇ、３％）を淡黄色粉末として得た。Ｃ２４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１２．９９（ｂｓ，１Ｈ）８．６４−８．７３（ｍ，３Ｈ）８．０９−８．１６（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．３１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）
【０３４１】
実施例１１２
（５Ｚ）−５−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
４−アミノ−３−（シクロプロピルメチルアミノ）ベンゾニトリル。３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ；５．６２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（４３８ｍｇ；６．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器中１２５℃で６５分間撹拌した。混合物は橙色に変化し、冷却すると沈殿が生じ、これを濾過し、乾燥した。粗残渣を、メタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（２０ｍｇ）で処理し、４０ｐｓｉで１時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物（０．３１７ｇ；３０％）を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４２】
１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。実施例１１２ａ）からの化合物（３１７ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）のギ酸（１０．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、２時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、５０％のラネーニッケル（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物を加えた。ついで、混合物を撹拌し、７０℃で４５分間加熱した。混合物を４５℃に冷却し、ついで、セライトのパッドで濾過し、蒸発させた。残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８にし、ジクロロメタン（２×２５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を副生成物としての対応するカルコールと一緒に油として得（１８２ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４３】
（５Ｚ）−５−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチリデン｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。実施例１１２ｂ）の化合物（１８２ｍｇ；０．９１０ｍｍｏｌ），２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ；０．３８５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３８μＬ；０．３８５ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、マイクロ波反応器で１５０℃で２０分間加熱した。混合物を、直接、クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、勾配１０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））で精製して、標題化合物（４．０ｍｇ、３％）を橙色粉末として得た。
Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４４】
実施例１１３
（５Ｚ）−５−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
４−アミノ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾニトリル。３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ；５．６２ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（５２６ｍｇ；６．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器中１２５℃で６５分間撹拌した。混合物は橙色に変化し、冷却すると沈殿が形成し、これを濾過し、乾燥した。粗残渣を、メタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（２０ｍｇ）で処理し、４０ｐｓｉで１時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物（０．３３１ｇ；２９％）を明褐色固体を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４５】
１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド。実施例１１３ａ）の化合物（３３１ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ）のギ酸（１０．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、２時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、５０％のラネーニッケル（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物を加えた。ついで、混合物を撹拌し、７０℃で４５分間加熱した。混合物を４５℃に冷却し、ついで、セライトのパッドで濾過し、蒸発させた。残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８にし、ジクロロメタン（２×２５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を副生成物としての対応するカルコールと一緒に油として得（２０６ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４６】
（５Ｚ）−５−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。実施例１１１ｂ）の化合物（２０６ｍｇ；０．９６２ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ；０．３８５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３８μＬ；０．３８５ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、マイクロ波反応器で１５０℃で２０分間加熱した。混合物を、直接クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、勾配１０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））により精製して、標題化合物（５．０ｍｇ、３％）を黄色粉末として得た。Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４７】
実施例１１４
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾキサゾール−６−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２．６１ｇ；０．０１ｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（１．６７ｇ；０．０１ｍｏｌ）およびピペリジン（１．０ｍＬ；０．０１ｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器で１５０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、１Ｍ塩酸（５０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、標題化合物（３．２ｇ；７８％）を橙色粉末として得た。
Ｃ１６Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算値：％Ｃ、４６．９；％Ｈ、２．２；％Ｎ、１０．２；実測値：％Ｃ、４６．９；％Ｈ、２．１；％Ｎ、１０．０；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）１１．３１（ｓ，１Ｈ）１３．１１（ｓ，１Ｈ）．
【０３４８】
（５Ｚ）−５−［（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。実施例１１３ａ）の化合物（３．１ｇ；７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を、１０％ｗ／ｗ炭素担持パラジウム（０．６０ｇ）で室温、大気圧下で２０時間処理した。混合物をセライトにより濾過し、蒸発させて、標題化合物（２．８５ｇ；定量的）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．４６（ｓ，２Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）９．４９（ｓ，１Ｈ）１２．５５（ｓ，１Ｈ）
【０３４９】
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾキサゾール−６−イルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。実施例１１３ｂ）の化合物（０．４２ｇ；１．１ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（２．０ｍＬ）の溶液を撹拌し、マイクロ波反応器中１２５℃で１５分間加熱した。混合物を冷却し、直接、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（７：３））により精製して、標題化合物（１６１ｍｇ；３８％）をクリーム色粉末として得た。
Ｃ１７Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓとして計算値：％Ｃ、５２．３；％Ｈ、２．３；％Ｎ、１０．８；実測値：％Ｃ、５２．０；％Ｈ、２．３；％Ｎ、１０．１；  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．８６−７．９４（ｍ，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）１３．００（ｓ，１Ｈ）
【０３５０】
実施例１１５−カプセル組成物
標準的な２つのハードゼラチンカプセルに下記表Ｉに示される比率で成分を充填することにより、本発明を実施するための経口投与形態を製造する。
【表３１】
2009528384.tif 000079
【０３５１】
実施例１１６−注射可能非経口組成物
１．５重量％の（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（実施例９の化合物）を、１０体積％水中プロピレングリコール中で攪拌することにより、本発明の化合物を投与するための注射可能な形態を製造する。
【０３５２】
実施例１１７−錠剤組成物
下記表ＩＩに示されるシュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびＡｋｔ阻害物質を、表示された割合で１０％ゼラチン溶液とともに混合し、造粒した。湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し；スクリーンし、圧縮して錠剤にした。
【表３２】
2009528384.tif 000080
【０３５３】
本発明の好適な実施形態を記載したが、本発明は本明細書において開示されている示唆に限定されると理解すべきではなく、以下の請求の範囲内に含まれる全ての変更についての権利が留保されると理解される。
【国際調査報告】
2009528384.tif 000084
2009528384.tif 000085
2009528384.tif 000086