(57)【要約】本発明は、１１β−ＨＳＤ  １型アンタゴニスト活性を有する、式Ｉで表される新規な化合物、2009534468.tif 000096並びにかかる化合物を調製する方法に関する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物、並びに、１１β−ＨＳＤタイプ１の活性に関連する糖尿病、高血糖、肥満、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム及び他の症状を治療するための、当該化合物及び組成物を使用する方法を開示する。
2009534468.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2009534468.tif 000084
［式中、
Ｒ０は
【化２】
2009534468.tif 000085
であり（点線はＲ０位置への結合部位を表す）、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化３】
2009534468.tif 000086
であり（点線はＲ４位置への結合部位を表す）、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化４】
2009534468.tif 000087
であり（式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは、１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき“（ＣＨ２）ｎ”は結合である）、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は、
−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、任意に、２つのＲ２２は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成してもよく、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである］
で表される化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ０が
【化５】
2009534468.tif 000088
である、請求項１記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ０が
【化６】
2009534468.tif 000089
である、請求項１記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が塩素である、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
式中、Ｒ３が水素である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ４が
【化７】
2009534468.tif 000090
である、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ４が
【化８】
2009534468.tif 000091
であり、Ｒ６が水素である、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ５が
【化９】
2009534468.tif 000092
であり、Ｒ８が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）又は
【化１０】
2009534468.tif 000093
である、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ５が
【化１１】
2009534468.tif 000094
である、請求項６または７に記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ５が
【化１２】
2009534468.tif 000095
である、請求項６または７に記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ５が塩素又はフッ素である、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物又は塩、及び製薬的に許容し得る担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳類の血糖レベルを選択的に低下させる方法であって、それを必要とする哺乳類に、１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１を阻害する有効量の、請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物、又はその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
２型糖尿病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、有効量の請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物、又はその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
２型糖尿病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、有効量の請求項１２記載の医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１６】
２型糖尿病の治療において使用するための、請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
２型糖尿病の治療のための医薬の製造のための、請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１８】
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１９】
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項２０】
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−５−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オンである、請求項１８記載の化合物を調製するための中間体。
【請求項２１】
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンの結晶。
【請求項２２】
実質的に純粋な形の、請求項２１記載の（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンの結晶。
【請求項２３】
８．６±０．１°及び１５．３±０．１の２θ回折角のＸ線パターンのピークで特徴づけられる、請求項２１又は請求項２２に記載の（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンの結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本特許出願は、２００６年４月２４日に出願の米国仮特許出願第６０／７４５４７５号の優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１（「１１−β−ＨＳＤ１」）の阻害剤としての化合物、それを含む医薬組成物、並びにヒト若しくは動物の身体の治療への、これらの化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害剤の調製にとり有用な、新規な中間体を提供する。本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ１を強力かつ選択的に阻害し、それにより１１−β−ＨＳＤ１の変調に応答する障害（例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認知障害など）の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
肝、脂肪組織及び筋において、活性を示す糖質コルチコイドは、グルコース、脂質及びタンパク質代謝の重要なレギュレータである。慢性的な糖質コルチコイド過剰はインスリン抵抗性、内臓の肥満症、高血圧及び異脂肪血症を伴い、またメタボリックシンドロームの古典的な特徴を示す。１１−β−ＨＳＤ１は、不活性コルチゾンの活性コルチゾルへの転換を触媒するため、メタボリックシンドロームの進行との関連がこれまで示唆されている。特にげっ歯類及びヒトにおける研究成果から、メタボリックシンドロームと１１−β−ＨＳＤ１との関連が示されている。また更なる研究成果から、２型糖尿病患者において、１１−β−ＨＳＤ１を特異的に阻害する薬剤が、肝臓における糖新生によって、血糖を低下させ、中心性肥満を減少させ、アテローム生成的なリポタンパク質表現型を改良し、血圧を低下させ、インスリン抵抗性を低下させることが示されている。筋肉内におけるインシュリン効果が強化され、更に小島β細胞からのインシュリン分泌も増加されうる。また、動物及びヒトにおける研究成果から、糖質コルチコイドの過剰により認知機能が損なわれることが示されている。更に最近の研究成果から、１１−β−ＨＳＤ１の不活性化により、ヒト及びマウスにおいて、記憶が強化されることが示されている。更に、１１−β−ＨＳＤ阻害化合物カルベノキソロンが健康な初老の男性及び２型糖尿病患者の認知機能を改良し、また１１−β−ＨＳＤ１遺伝子の不活性化によりマウスの老化により誘発される障害を防止することが示されている。更に、医薬品による１１−β−ＨＳＤ１の選択的阻害により、マウスの記憶力が改良されることが最近示されている。
【０００４】
１１−β−ＨＳＤ１阻害剤に関する報告が、近年幾つかなされている。例えば、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルアセトアミドを開示している特許文献１、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献２、及び１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルピロリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献３を参照されたい。１１−β−ＨＳＤ１が関与する疾患の治療法が多く存在するにもかかわらず、現在行われている治療法に幾つかの欠点が存在する（例えば不十分な効果、許容できない副作用及び特定の患者集団における禁忌など）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以上より、１１−β−ＨＳＤ１を阻害し、１１−β−ＨＳＤ１阻害が良好な効果をもたらしうる疾患を治療するための、代替的若しくは改良された医薬品を使用することを特徴とする、新規な治療方法に対するニーズが依然存在する。本発明は、ある新規な化合物が１１−β−ＨＳＤ１に対する強力かつ選択的な阻害活性を示すという発見に基づくものであり、それは当該技術分野に対する貢献となる。本発明は特定の構造及びそれらの活性において、先行技術を凌駕するものである。糖尿病、メタボリックシンドローム及び認知障害を治療するための新規な方法に対するニーズが依然存在するため、これらの及びその他のニーズを満たすことが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の構造式で表される化合物
【化１】
2009534468.tif 000003
又は製薬的に許容し得る塩を提供する。式中、
Ｒ０は
【化２】
2009534468.tif 000004
であり（点線はＲ０位置への結合部位を表す）、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化３】
2009534468.tif 000005
であり（点線はＲ４位置への結合部位を表す）、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化４】
2009534468.tif 000006
であり（式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは、１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき“（ＣＨ２）ｎ”は結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は、
−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、任意に、２つのＲ２２は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成してもよく、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０００７】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物
【化５】
2009534468.tif 000007
（Ｉ）
又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。式中、
Ｒ０は
【化６】
2009534468.tif 000008
であり（点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表す）、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（−Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化７】
2009534468.tif 000009
であり（点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表す）、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化８】
2009534468.tif 000010
であり（点線はＲ５により示される位置への結合部位を表す）、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき“（ＣＨ２）ｎ”は結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
Ｒ８は各々独立に−水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は
−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、任意に、２つのＲ２２は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成してもよく、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０００８】
本発明は１１−β−ＨＳＤ１の強力かつ選択的な阻害にとり有用である、式Ｉの化合物を提供する。本発明は更に、式Ｉの化合物又はその製薬塩、並びに製薬的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は更に、メタボリックシンドローム及びそれに関係する障害の治療方法であって、かかる障害に罹患する患者に有効量の式Ｉの化合物又はその製薬的に許容し得る塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０００９】
一実施形態では、本発明は上記で説明した、式Ｉの化合物又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。本発明に係る化合物の全てが有用であるが、その中でも幾つかの化合物が特に興味深く、好適である。以下に幾つかの好適な化合物群を示す。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化９】
2009534468.tif 000011
であり（点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表す）、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、
Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化１０】
2009534468.tif 000012
であり（点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表す）、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、（−Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化１１】
2009534468.tif 000013
であり（点線はＲ５により示される位置への結合部位を表す）、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき“（ＣＨ２）ｎ”は結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は、
−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、任意に、２つのＲ２２は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成してもよく、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化１２】
2009534468.tif 000014
であり（点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表す）、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１３】
2009534468.tif 000015
であり（点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表す）、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化１４】
2009534468.tif 000016
であり（点線は位置への結合部位がＲ５により示されることを表す）、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は
−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、任意に、２つのＲ２２は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成してもよく、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１２】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化１５】
2009534468.tif 000017
であり（点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表す）、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１６】
2009534468.tif 000018
であり（点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表す）、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化１７】
2009534468.tif 000019
であり（点線はＲ５により示される位置への結合部位を表す）、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は
−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、任意に、２つのＲ２２は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成してもよく、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１３】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化１８】
2009534468.tif 000020
であり（点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表す）、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１９】
2009534468.tif 000021
であり（点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表す）、
Ｒ５は
【化２０】
2009534468.tif 000022
であり（点線はＲ５により示される位置への結合部位を表す）、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は
−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、任意に、２つのＲ２２は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成してもよく、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化２１】
2009534468.tif 000023
であり（点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表す）、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化２２】
2009534468.tif 000024
であり（点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表す）、
Ｒ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化２３】
2009534468.tif 000025
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は
−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化２４】
2009534468.tif 000026
であり（点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表す）、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化２５】
2009534468.tif 000027
であり（点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表す）、
Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化２６】
2009534468.tif 000028
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は
−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、上記の実施形態を更に限定した形態の提供に関し、それは以下から選択される。具体的には、下記の各々の形態を各々独立に、上記の実施形態の各々と組み合わせてもよく、またかかる特定の組合せを選択し、かかる選択の際に可変部分を適宜調整することにより、更に限定された他の実施形態とすることができる。
好ましくは、Ｒ０は
【化２７】
2009534468.tif 000029
である。好ましくは、Ｒ０は
【化２８】
2009534468.tif 000030
である。好ましくは、Ｒ０は
【化２９】
2009534468.tif 000031
である。好ましくは、Ｒａは塩素、フッ素又は臭素である。好ましくは、Ｒｂは塩素、フッ素又は臭素である。好ましくは、Ｒ１はハロゲンである。好ましくは、Ｒ１は−ＣＨ３である。好ましくは、Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくは、Ｒ１は塩素である。好ましくは、Ｒ１はフッ素である。好ましくは、Ｒ１は臭素である。好ましくは、Ｒ２はハロゲンである。好ましくは、Ｒ２は−ＣＨ３である。好ましくは、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくは、Ｒ２は塩素である。好ましくは、Ｒ２はフッ素である。好ましくは、Ｒ２は、臭素である。好ましくは、Ｒ１は塩素であり、Ｒ２は塩素である。好ましくは、Ｒ３は水素である。好ましくは、Ｒ３はハロゲンである。
好ましくは、Ｒ４は
【化３０】
2009534468.tif 000032
である。好ましくは、Ｒ４は
【化３１】
2009534468.tif 000033
である。好ましくは、Ｒ４は
【化３２】
2009534468.tif 000034
である。好ましくは、Ｒ４は
【化３３】
2009534468.tif 000035
であり、Ｒ６は水素である。好ましくは、Ｒ４は
【化３４】
2009534468.tif 000036
である。好ましくは、Ｒ４は
【化３５】
2009534468.tif 000037
である。好ましくは、Ｒ４は
【化３６】
2009534468.tif 000038
である。好ましくは、Ｒ４は
【化３７】
2009534468.tif 000039
である。好ましくは、Ｒ４は
【化３８】
2009534468.tif 000040
である。好ましくは、Ｒ４は
【化３９】
2009534468.tif 000041
である。
好ましくは、Ｒ４は
【化４０】
2009534468.tif 000042
である。
好ましくは、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化４１】
2009534468.tif 000043
である。
好ましくは、Ｒ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化４２】
2009534468.tif 000044
である。
好ましくはＲ５は
【化４３】
2009534468.tif 000045
である。
好ましくは、Ｒ５は
【化４４】
2009534468.tif 000046
であり、式中、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）又は
【化４５】
2009534468.tif 000047
である。好ましくは、Ｒ５は
【化４６】
2009534468.tif 000048
である。好ましくは、Ｒ５は
【化４７】
2009534468.tif 000049
である。好ましくは、Ｒ６は水素である。好ましくは、Ｒ６はハロゲンである。好ましくは、Ｒ６は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ７は水素である。好ましくは、Ｒ７はハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ７はハロゲンである。好ましくは、Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ８は各々独立に水素である。好ましくは、Ｒ８は各々独立に、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ８は各々独立に−ＣＨ３である。好ましくは、Ｒ９は水素である。好ましくは、Ｒ９はハロゲンである。好ましくは、Ｒ７はフッ素であり、Ｒ９はフッ素である。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその製薬的に許容し得る塩である。本発明の好ましい実施形態は、式（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその製薬的に許容し得る塩である。本発明の別の実施形態は、本願明細書に記載の新規な中間体であって、１１−β−ＨＳＤ１の阻害に有用な、本願明細書に記載の式Ｉの化合物及びそれに関連する諸実施形態に係る化合物の調製用の中間体を提供する。本発明の別の実施形態は、本願明細書に記載の新規な中間体であって、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン又はその製薬的に許容し得る塩の調製にとり有用な中間体を提供する。
【００１８】
２型糖尿病患者では通常、罹患率及び早熟性の死亡率の増加につながる異常なグルコースホメオスタシス及び高血糖症の原因となる「インシュリン耐性」が進行する。異常なグルコースホメオスタシスは、肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変調を伴う。２型糖尿病患者では、心血管性の合併症（例えばアテローム性動脈硬化症、冠状心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経病変及び網膜症）が発症する危険性が高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満症及び高血圧の治療的制御は、糖尿病の抑制及び治療において、重要である。インスリン抵抗性を有するが２型糖尿病を示さない多くの患者は「Ｘ症候群」又は「メタボリックシンドローム」に罹患する危険性が高い。メタボリックシンドロームは、腹部の肥満、高インスリン血症、高血圧症、低ＨＤＬ、高ＶＬＤＬ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状心疾患及び慢性腎不全と共にインスリン抵抗性が示されるのが特徴である。これらの患者は、顕性の糖尿病が進行しているか否かに関わらず、上記の心血管性の合併症に罹患する危険性が高い。
【００１９】
本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ１を阻害することにより、１１−β−ＨＳＤ１の阻害が効果的である、広範囲にわたる症状及び障害の治療に有用である。これらの障害及び症状を、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」として本願明細書では定義する。当業者であれば、１１−β−ＨＳＤ１活性の、障害時における病態又は障害へのホメオスタシス応答との関連性から、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」を同定することが可能である。すなわち、当該化合物は、例えば「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の疾患、症状、関連する症候又は後遺症の予防、治療又は軽減にとり有用である。
【００２０】
「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」としては、限定されないが、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、β細胞不全、第１段階応答の復元によるβ細胞機能の改良、食事による高血糖、アポトーシス防止、障害性の絶食時グルコースレベル（ＩＦＧ）、メタボリックシンドローム、低血糖、高／低カリウム血症、標準グルカゴンレベル、改良されたＬＤＬ／ＨＤＬ比率、間食の減少、摂食障害、体重減少、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病の結果としての肥満症、成人における不顕性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン症、小島移植、小児糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性の遅い合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿症、腎症、網膜症、神経病変、糖尿病性足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動性の減少、短小腸症候群、制瀉、胃液分泌増加、血流減少、勃起障害、緑内障、手術後侵襲、虚血後の血流再潅流によって生じる器官・組織損傷の回復、虚血心障害、心臓機能不全、うっ血性心不全、発作、心筋梗塞、不整脈、早死、抗アポトーシス、癒傷、耐糖能異常（ＩＧＴ）、インスリン抵抗症候群、メタボリックシンドローム、エックス症候群、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化、グルカゴノーマ、急性膵炎、循環器病、高血圧、心臓肥大症、胃腸障害、肥満症、肥満症の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症などが挙げられる。すなわち、本発明はまた、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の治療に伴う不必要な副作用の１つ以上を低減又は排除する、当該障害の治療方法を提供する。
【００２１】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害、哺乳類における血糖値の減少、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変の治療、及び損傷回復に使用するための、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩並びに製薬的に許容し得る担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。すなわち、本発明の方法には、式Ｉの化合物の予防的及び治療的投与が包含される。
【００２２】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害用薬剤の製造、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害用薬剤の製造、哺乳類における血糖値の抑制用薬剤の製造、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療用薬剤の製造、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療用薬剤の製造、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療用薬剤の製造への、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩の使用方法を提供する。
【００２３】
本発明は更に、哺乳類における過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療方法、哺乳類における１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害方法、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害方法、哺乳類における血糖値の低減方法、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療方法、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害に十分な量の、式Ｉの化合物若しくはその製薬的に許容し得る塩、又は、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに製薬的に許容し得る担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる前記方法を提供する。
【００２４】
本発明は更に、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに製薬的に許容し得る担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物であって、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される細胞応答の阻害、哺乳類における血糖値の減少、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の予防又は治療用に調製された、前記医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明の更なる態様では、本発明の化合物は、更なる１つ以上の活性物質と適切な比率で組み合わされて投与される。かかる更なる活性物質は、例えば抗糖尿病剤、抗肥満症剤、降圧剤、糖尿病に起因若しくは関連する合併症の治療剤、並びに肥満症に起因若しくは関連する合併症及び障害の治療剤から選択されてもよい。以下のリストにおいて、かかる組合せの幾つかのグループを列挙する。以下に名称を列挙する各々の薬剤を、同様に名称を列挙する他の薬剤と混合して、更なる組合せを提供してもよいことが理解されよう。
【００２６】
すなわち、本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を、１つ以上の抗糖尿病剤との組み合わせで投与してもよい。
【００２７】
好適な抗糖尿病剤としては、インシュリン、インシュリンアナログ及び誘導体（欧州特許出願公開第７９２２９０号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載の例えばＮｅＢ２９−テトラデカノイル・デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、欧州特許出願公開第２１４８２６号及び第７０５２７５号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載の例えばＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、米国特許第５５０４１８８号（イーライ・リリー）に記載の例えばＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、欧州特許出願公開第３６８１８７号（アベンティス）に記載の例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標））、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（例えば国際公開第９８／０８８７１号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載のもの）、並びに経口投与において有効な血糖降下剤が挙げられる。
【００２８】
経口投与で有効な血糖降下剤としては、以下のものが包含される：イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン増感剤、インシュリン分泌促進物質（例えばグリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する物質（例えば国際公開第９７／２６２６５号、国際公開第９９／０３８６１号及び国際公開第００／３７４７４号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）において開示されるようなカリウムチャネル開放物質、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー（例えばＢＴＳ−６７５８２）、ナテグリニド、グリカゴン拮抗剤（例えば、国際公開第９９／０１４２３号及び第００／３９０８８（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ及びＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）、ＧＬＰ−１アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関係する肝酵素阻害剤、グルコース取り込み調節因子、グルコキナーゼ（ＧＫ）の活性剤（国際公開第００／５８２９３号、国際公開第０１／４４２１６号、国際公開第０１／８３４６５号、国際公開第０１／８３４７８号、国際公開第０１／８５７０６号、国際公開第０１／８５７０７号及び国際公開第０２／０８２０９号（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ社）に開示されるもの、又は国際公開第０３／００２６２号、国際公開第０３／００２６７号及び国際公開第０３／１５７７４号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）において開示されるもの）、ＧＳＫ−３（グリコゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ阻害剤（スタチン）などの抗脂質物質などの脂質代謝調節化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤で活性化する受容体）リガンド及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト（例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８又はＬＧ−１０６９）。
【００２９】
他の実施形態では、本発明の化合物はインスリン又はＮｅＢ２９−テトラデカノイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８  ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）などのインスリンアナログ又は誘導体、又はこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。
【００３０】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。
【００３１】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はビグアニド例えばメトルミンと併用して投与される。
【００３２】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物はメグリチニド例えばレパグリニド又はナテグリニドと併用して投与される。
【００３３】
本発明のなお更に他の実施形態では、本発明の化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７又はＴ１７４又は、国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。
【００３４】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ水素０３９２４２、ＫＲＰ−１９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ水素０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６などのインスリン抵抗性改善薬と、又は、ラガグリタザール（ＮＮ  ６２２又は（−）ＤＲＦ  ２７２５）（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）などの国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット、国際公開第００／６３１９３号パンフレットに開示される、及び国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。
【００３５】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと併用して投与される。
【００３６】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタマイド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２又はレパグリニドと併用して投与される。
【００３７】
本発明の更に他の実施形態では、ナテグリニドと併用して本発明の化合物を投与してもよい。
【００３８】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は抗脂血薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート又はアトロバスチンと併用して投与される。
【００３９】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は食物摂取を低下させる化合物と併用して投与される。
【００４０】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドなどのスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。
【００４１】
本願明細書における化合物の説明に使用される用語は、それらの通常の意味を有する。
【００４２】
本発明の用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」又は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、示された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖状の飽和脂肪族基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、酸素原子を介して結合したＣ１−Ｃ６アルキル基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基などが包含される。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことを指す。用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子数（通常３〜７個の炭素原子数）の飽和若しくは部分的に飽和した炭素環式化合物のことを指す。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で用いられる「任意に置換されてもよい」又は「任意の置換基」という用語は、対象となる基が、非置換でもよく、又は１つ以上の特定の置換基で置換されてもよいことを意味する。その対象となる基が複数の置換基で置換されてもよいとき、それらの置換基は同じでもよく、異なってもよい。更に、用語「独立に」、「独立に〜である」及び「独立に〜から選択される」とは、対象となる基が同じでもよく、あるいは異なってもよいことを意味する。本願明細書で定義される具体的な用語は構造式中で複数回用いられてもよく、また各々の用語は各々の出現の際に個別的に定義されるものとする。
【００４４】
例えばモルモット、イヌ、ネコ、ネズミ、マウス、ハムスター及び霊長類（ヒトを含む）は、本発明の用語「患者」の範囲内に包含されるものと理解される。「患者」という用語には家畜が包含される。家畜は食糧生産のために飼育される動物である。乳牛、種牛、雌牛、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロ、バイソン、ヤギ及びアンテロープのようないわゆる反芻動物が、家畜の例として挙げられる。家畜の他の例としては、ブタ及び鳥（家禽）（例えば鶏、カモ、シチメンチョウ及びガチョウ）などが挙げられる。治療対象となる患者は、好ましくは哺乳類（特にヒト）である。
【００４５】
本明細書に用いられる用語「治療」、「処置する」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、特定の症状又は病気の発現及び進行のリスクを予防・減少し、本明細書に記載の病気、疾患又は病理的状態の進行又は重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延又は逆転させ、予防し、及び／又は現存する症状を治療するための、患者の管理及び看護を含み、例えば症状又は合併症の緩和又は軽減、又はその病気、疾患又は病理的状態の治癒又は排除を包含する。本発明の方法は、必要に応じて、医学的な治療及び／又は予防的治療の両方を含んでなる。
【００４６】
本発明の用語「治療上有効量」とは、本願明細書に記載の様々な病的症状の症候を緩和するのに十分な、本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な投与量は、当然ながら、例えば投与される化合物、投与経路、患者健康状態及び治療対象の病的症状などの、個別的な症状を取り巻く具体的な状況を考慮して決定される。
【００４７】
「組成物」とは医薬組成物を意味し、１つ以上の式Ｉの化合物を含有する１つ以上の主成分と、担体を構成する１つ以上の不活性成分を含んでなる医薬製剤が包含される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と、製薬的に許容し得る担体とを混ぜることにより調製されるあらゆる組成物が包含される。
【００４８】
「実質的に純粋な」という用語は、所望の結晶形態の化合物を約９０％超、好ましくは所望の結晶形態の化合物を約９５％超含有する、純粋な結晶形態の状態のことを指す。
【００４９】
用語「適切な溶媒」とは、反応物質を十分に溶解させ、進行中の反応に影響を与えず、所望の反応のための媒体を提供する、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物のことを指す。
【００５０】
用語「ユニットドーズの形態」とは被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適当な医薬担体との組み合わせで所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。
【００５１】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有してもよく、種々の立体配座を有してもよい。本発明の化合物は、これらのキラル中心の結果として、ラセミ化合物として存在してもよく、個々の鏡像異性体若しくは鏡像異性体の混合物として存在してもよく、あるいはジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物として存在してもよい。全てのかかるラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物は、純粋であっても、部分的に精製されていても、未精製の混合物であっても、本発明の範囲内に包含される。本願明細書において、提供される例において、キラル中心又は周知の立体配座中心を含有する分子を示すときは、その立体化学を、化合物名と分子の構造表示を用いて示すものとする。立体化学が不明若しくは未定義である場合、その立体化学は化合物名又は分子の構造表示では示さない。本発明の実施形態には、本願明細書において、提供される実施例が含有され、その実施例においては１つのキラル若しくは立体配座の形又はその塩のみが記載されているが、当然ながら、本発明の別の実施形態には他の全ての立体異性体及び／又構造異性体、並びにその製薬的に許容し得る塩が包含される。これらの実施形態には、あらゆる単離された鏡像異性体、ジアステレオマー、及び／又はこれらの構造異性体、並びに複数の形を含んでいるいかなる混合物も包含される。
【００５２】
更に、分子中に、二重結合、完全若しくは部分的に飽和した環系、又は回転が制限された１以上の不斉中心又は結合が存在するとき、ジアステレオマーが形成されうる。本発明では、単離された、純粋な、部分的に精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物としてのいかなるジアステレオマーであってもよく、本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。更にまた、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異体の形として存在してもよく、当該化合物がとることができるいかなる互変異体の形態も本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「鏡像異性体富化」は、一方の鏡像異性体の量の、他方の鏡像異性体と比較しての増大を指す。達成された鏡像異性体富化を表現する簡便な方法は、鏡像異性体過剰率の概念、すなわち「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて表される。
【数１】
2009534468.tif 000050
式中、Ｅ１は第１の鏡像異性体の量であり、Ｅ２は第２の鏡像異性体の量である。このようにして、二つの鏡像異性体の第一の比がラセミ体混合物に存在するように５０：５０であり、かつ、７０：３０の最終比を生じるに十分な鏡像異性体富化が達成される場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は４０％である。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は８０％である。９０％を超えるｅｅが好ましく、９５％を超えるｅｅが最も好ましく、９９％を超えるｅｅが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当業者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィ又は高性能液体クロマトグラフィなどの標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は、当業者にとって公知である。更に、式Ｉの化合物の特異的な立体異性体及び鏡像異性体は当業者によって、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、１９８１、及びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４）、並びに１９９８年４月２９日発行の欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例としては、再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５４】
式Ｉの化合物は種々の手順により当該技術の当業者により調製できるが、その幾つかに関して、以下に記載の手順及び反応式において、示すこととする。式Ｉの化合物の生成必要な具体的な工程の順序は、合成しようとする具体的な化合物、出発物質及び置換基の相対的反応性などにより変化する。試薬又は出発物質は当業者であれば容易に入手でき、市販品でない材料の場合には、当業者に公知の通常用いられる標準的な工程に従い、下記の種々の工程及び反応式に沿って容易に合成できる。
【００５５】
以下の反応式、調製、実施例及び手順は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当業者であれば、本発明の技術思想と範囲から逸脱することなく多様な改善を実施できることを認識するであろう。本明細書で言及される全ての刊行物は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。
【００５６】
反応式、調製、実施例及び手順における最適反応時間は、反応の進行を通常のクロマトグラフィによりモニターすることにより決定できる。更に、本発明の化学反応は、アルゴン又は窒素などの不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その使用する溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施するものである限り、通常問題とはならない。化合物は、その後の反応に供する前に分離・精製することが好ましい。化合物形成反応の間に反応溶液から化合物を析出させ、濾過して回収してもよいし、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。中間体及び式Ｉの最終産物は、必要に応じ、再結晶又はシリカゲル又はアルミナなどの固体支持体上のクロマトグラフィ等、通常の方法で更に精製してもよい。
【００５７】
熟練した当業者は全ての置換基が全ての反応条件と適合するわけではないことを認識する。これらの化合物は合成の際、公知の方法により適切なタイミングで保護又は修飾してもよい。
【００５８】
本明細書の反応式、調製、実施例及び工程に用いられる用語並びに略語は、特に指示されない限り通常の意味を有する。例えば、本願明細書では以下の用語はそれぞれ以下の意味を有する。「ｐｓｉ」は平方インチ当たりのポンド（圧力）を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを指す。「Ｒｆ」は保持係数を指す。「Ｒｔ」は滞留時間を指す。「δ」はテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドを指す。「ＭＳ」は質量分析を指す。測定された分子量は、特に明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］のことを指す。“ＭＳ（ＡＰＣｉ）は気圧化学イオン化法のことを指す。「ＵＶ」は紫外線分光測定法を指す。「１Ｈ  ＮＭＲ」は陽子核磁気共鳴分光測定法を指す。「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィ−質量分析のことを指す。「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィ／質量分析のことを指す。「ＩＲ」は赤外線スペクトロメトリのことを指し、ＩＲスペクトラムとして列挙される最大吸収は対象となる部分のみを示し、全ての最大吸収を観察したものではない。「ＲＴ」は室温のことを指す。
【００５９】
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランのことを指す。「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムのことを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドのことを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドのことを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドのことを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルのことを指す。「Ｐｄ−Ｃ」はパラジウム／炭素のことを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンのことを指す。「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンのことを指す。「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシリザンのことを指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸のことを指す。「ＥＤＡＣ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことを指す。「Ｂｎ−９−ＢＢＮ」はベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのことを指す。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のことを指す。「ＥＤＣＩ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７のことを指す。「ＴＢＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチルクロリドのことを指す。「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシニミドのことを指す。「ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸のことを指す。「ＤＣＥ」はジクロロエタンのことを指す。「ＤＡＳＴ」は三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄のことを指す。「ＥＡ／Ｈ」は酢酸エチル／ヘキサン混合物のことを指す。「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのことを指す。「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフタレンのことを指す。「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジンのことを指す。「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドのことを指す。「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオライドのことを指す。「Ｔｆ２Ｏ」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物のことを指す。「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシのことを指す。「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指す。「ＭｅＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ））３」はトリイソプロポキシメチルチタンのことを指す。「ＢＢｒ３」は三臭化ホウ素のことを指す。「ＰＢｒ３」は三臭化リンのことを指す。「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＯＡｃ」はアセテートのことを指す。「ＤＭＥ」はジメチルエタンのことを指す。「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルのことを指す。「（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＤＭＦＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのことを指す。「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンのことを指す。「ｔＢｕ」はｔ−ブチルのことを指す。「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンのことを指す。「ＥＤＣ」は−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＡｃ」は酢酸のことを指す。「ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルのことを指す。構造式中、「Ｐｈ」はフェニル基のことを指し、「Ｍｅ」はメチル基のことを指し、「Ｅｔ」はエチル基のことを指し、「Ｂｎ」はベンジル基のことを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールのことを指し、「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指し、「ＴＩＰＳＯ」はトリイソプロピルシラニルオキシ基のことを指し、「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ基のことを指し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのことを指し、「［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２」はジ−クロロビス（（１，２，５，６−エタ）−１，５−シクトオクタジエン）ジイリジウムのことを指す。
【００６０】
本明細書に記載する実施例は本発明を例示するものであり、請求項に記載された本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。調製例及び実施例では、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製のＣｈｅｍＤｒａｗ  ＵｌｔｒａのＡｕｔｏＮｏｍ  ２．２又はＭＤＬ  ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ  Ｖｅｒｓｉｏｎ２．５  ＳＰ１のＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００を使用するか、又はＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓを利用することにより命名した。
【００６１】
Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００ＭＨｚスペクトロメータを用い、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（溶媒中）を得た。Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  ＳＬ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００計測器を用いてＬＣＭＳを実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、３．５ミクロン）を固定相として用い、標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で３．５分間処理し、更に５０℃のカラム温度で０．５分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。他の標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で７分間処理し、更に５０℃のカラム温度で１分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ（ループマシン）を経た更なるＭＳ分析は、標準的なフロー注入分析（ＦＩＡ）であり、カラムを用いず、０．５ｍｌ／分の流速で、８０％のＭｅＯＨ（６．５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）で、３０秒のラン時間で処理することにより実施した。
【００６２】
反応式Ａ
【化４８】
2009534468.tif 000051
反応式Ａでは、任意に置換されたフェノール（１）を保護（例えばＴＢＳＣｌで）して化合物２を形成させ、更に化合物２をアルデヒド（３）に変化させる。化合物３を、保護基（Ｐｇ）及び脱離基（Ｌｇ）を含む化合物と反応させ、エーテル化合物４を得る。Ｐｇは−ＣＨ３又は−ＣＨ２−フェニルであってもよく、Ｌｇはメシラート又はハロであってもよい。好ましくはＬｇ−Ｐｇ化合物はＩ−ＣＨ３又はＢｒ−ＣＨ２−フェニルである。アルデヒドを還元してアルコール（５）を形成させ、更に化合物６に変化させる。好ましくは化合物５をＰＢｒ３でハロゲン化し、２−ブロモメチル化合物を調製する。
【００６３】
式Ｉその他の形の化合物に対する化合物の保護及び脱保護は、熟練した職人にとって周知で、文献に記載されている。（例えば：Ｇｒｅｅｎ及びＷｕｔｓ、Ｏｒｇａｎｉｃ  ＳｙｎｔｈｅｓｉｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ、３版、ジョン・ワイリー社、１９９９を参照）。
【００６４】
反応式Ｂ
【化４９】
2009534468.tif 000052
反応式Ｂは、中間体化合物９を形成する、立体選択的な合成を示す。塩化４−ペンテノイルで、市販の（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンをアシル化し、化合物７を形成させる。任意に置換された化合物６（反応式Ａを参照）でアルキル化し、化合物８を得る。化合物８を、オゾン及びトリフェニルホスフィン又は四酸化オスミウム及びナトリウムメタペリオデートなどの酸化剤を使用して酸化し、アルデヒド中間体化合物９を生成する。
【００６５】
反応式Ｃ
【化５０】
2009534468.tif 000053
反応式Ｃにおいて、アルデヒド９をアミンで処理し、ヒドラジド１０を得る。化合物１０を脱保護しフェノール化合物１１を形成させ、更にトリフルオロメタンスルホン酸無水物及び塩基（例えばピリジン）で処理し、トリフレート化合物１２を形成させる。フェニルホウ酸試薬及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を使用して（１２）にカップリング反応を実施してエステル（１３）を調製し、更に加水分解して酸（１４）を得る。酸（１４）を、標準的なアミドカップリング条件（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール）を使用してアミンとカップリングさせ、アミド（１５）を得る。
【００６６】
反応式Ｄ：
【化５１】
2009534468.tif 000054
反応式Ｄにおいて、フェニルホウ酸試薬及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を使用して（１６）とのカップリング反応を実施し、化合物１７を調製する。
【００６７】
反応式Ｅ：
【化５２】
2009534468.tif 000055
反応式Ｅにおいて、フェニルホウ酸試薬及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を使用して（１６）とのカップリング反応を実施し、化合物１９を調製する。記載されている試薬を使用して、アミド（２０）、ベンゾイソキサゾール（２１）及びインダゾール（２２）を、化合物１９から形成させる。
【００６８】
反応式Ｆ
【化５３】
2009534468.tif 000056
【００６９】
反応式Ｇ
【化５４】
2009534468.tif 000057
反応式Ｇにおいて、アミンによるアルデヒド９の処理を行いヒドラジド２６を調製し、更にトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネートで処理し、化合物２７を得る。更に化合物２７をパラジウム／炭素を使用して脱保護し、フェノール（２８）を調製し、更にトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して化合物２９を得る。フェニルホウ酸試薬及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を用いて（２９）とのカップリング反応を実施してエステル（３０）を調製し、更に加水分解して酸（３１）を得る。酸（３１）を、標準的なアミドカップリング条件（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール）を使用してアミンとカップリングさせ、アミド（３２）を得る。更にアミド（３２）を酸（例えばトリフルオロ酢酸）で処理し、アミド（３３）を得る。
【００７０】
反応式Ｈ
【化５５】
2009534468.tif 000058
反応式Ｈにおいて、フェニルホウ酸試薬（ＲＢ（ＯＨ）２）及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を用いて（３４）とのカップリング反応を実施して化合物３５を調製し、更にトリフルオロ酢酸で処理して化合物３６を形成させる。
【００７１】
反応式Ｉ
【化５６】
2009534468.tif 000059
反応式Ｉにおいて、フェニルホウ酸試薬（ＲＢ（ＯＨ）２）及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を用いて（３７）とのカップリング反応を実施し、化合物３８を調製する。
【００７２】
反応式Ｊ
【化５７】
2009534468.tif 000060
反応式Ｊにおいて、記載されている試薬を使用して、ベンゾイソキサゾール（４０）、インダゾール（４１）及びアミド（４２）を、化合物３９から形成させる。
【００７３】
反応式Ｋ
【化５８】
2009534468.tif 000061
【００７４】
調製１：
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
３Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に３，５ジクロロフェノール（１ｋｇ、６．１３ｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。イミダゾール（９１８．７４ｇ、６．７５ｍｏｌ）、更にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０１７．１３ｇ、６．７５ｍｏｌ）を添加した。室温に混合物を加温し、１５分間撹拌した。水（６Ｌ）中に注ぎ、エーテル（４Ｌ）で抽出した。水で２回、１０％の塩化リチウム水溶液、更に塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、油状物としてｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（１７００ｇ）を得た。
４Ｌの無水テトラヒドロフラン中にｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（４２５ｇ、１．５ｍｏｌ）を溶解させ、−６８℃に冷却した。徐々にｓｅｃ−ブチルリチウム（１０３．１ｇ、１．６１ｍｏｌ）１．１当量を−６８℃（〜１．７５時間）で添加した。添加終了後、反応液を−７０℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１６８．５ｇ、２．３ｍｏｌ）を添加し、反応液を−７０℃で１時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液（３．５Ｌ）を添加し、反応液を室温に加温した。
反応混合物をエーテル（５Ｌ）に注入し、水、更に塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、橙色固体となるまで真空濃縮した。冷却したジクロロメタンでリンスして粉末状とし、濾過し、２５０ｇ（８０％）の淡黄色の固体を得た。
【００７５】
調製２：
２，６−ジクロロ−４メトキシベンズアルデヒド
９００ｍＬのジメチルホルムアミド中で２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１２０ｇ、６２８．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７３．６５ｇ、１２５６．５ｍｍｏｌ）を混合し、ヨウ化メチル（１０７ｇ、７５３．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間反応液を撹拌した。固体を濾過して除去し、６Ｌの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。水、更に塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、〜１００ｍＬの体積となるまで真空濃縮し、固体を析出させた。更に濾過し、濾液を濃縮し、第２の生成物を得た。ヘキサンで洗浄し、すべての固体を混合し、真空乾燥させ、１１２．３ｇのオフホワイトの物質（固体）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）６．９０（ｓ、２Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【００７６】
調製３：
２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
２Ｌのジメチルホルムアミド中の、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６１．８ｇ、２．６２ｍｏｌ）の混合物を、臭化ベンジル（２６８．６４ｇ、１．５７ｍｏｌ）で処理した。室温で１時間、反応液を撹拌した。固体を濾過して除去し、１２Ｌの水に注いだ。固体を濾過して除去し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、〜１．５Ｌとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンでリンスして第２の生成物を得、それを第１の生成物と混合し、２４５ｇの白色の結晶を得た。操作を繰り返し、淡い褐色の粉末（８８％の全収率）として第３の生成物８０ｇを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｍ、５Ｈ）７．２８（ｓ、２Ｈ）５．２５（ｓ、２Ｈ）。
【００７７】
調製４：
（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−メタノール
１５００ｍＬのエタノール中に２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１１２ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を懸濁し、氷浴中で７℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．６７、５４６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、溶液を調製した。氷浴を除去し、２時間撹拌した。反応混合物を慎重に飽和塩化アンモニウム溶液（４Ｌ〜）に添加し、完全に反応が停止するまで撹拌した。ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し真空濃縮して、淡い褐色の固体１１３ｇを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｓ、２Ｈ）４．８６（ｓ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）２．０７（ｓ、１Ｈ）。
【００７８】
調製５：
（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール
基本的に調製４の方法に従い、標記の化合物を調製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｍ、４Ｈ）７．３３（ｍ、１Ｈ）７．１２（ｓ、２Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）５．０５（ｔ、１Ｈ）４．５９（ｄ、２Ｈ）。
【００７９】
調製６：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５メトキシベンゼン
１２００ｍＬの無水ＴＨＦ中に（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−メタノール（１１３ｇ、５４５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させ、窒素下で０℃に冷却した。窒素雰囲気下でＰＢｒ３（５９．１ｇ、２１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥させ、真空濃縮し、オフホワイトの固体として１２９．４ｇの製品を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ、２Ｈ）４．７３（ｓ、２Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【００８０】
調製７：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン
基本的に調製６の方法に従い、８９％の収量で標記化合物を調製した。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）。
【００８１】
調製８：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン
撹拌装置、内部温度プローブ／Ｎ２インレット及び１Ｌの滴下漏斗を備えた１２Ｌの３口丸底フラスコに、２０分間窒素フラッシュし、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２５０ｇ、１．４１ｍｏｌ）を添加した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．８Ｌ）で希釈し、ドライアイス／アセトン槽中で内部温度が−７４℃となるまで冷却した。ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（９７０ｍＬ、１．５５２ｍｏｌ）をカニューレを介して滴下漏斗へ移し、内部温度が−６５℃以上とならない速度で徐々にオキサゾリジノンエステル溶液に添加した。添加終了後、反応液を３０分間、冷却浴中で撹拌した。４−ペントエノイルクロリド（１７５ｍＬ、１．５８５ｍｏｌ）を滴下漏斗へ移し、滴下しながら２５分間にわたりアニオン溶液に添加した。冷却浴中で４５分間反応液を撹拌した。冷却浴を除去し、１８時間反応液を撹拌させ、徐々に室温に加温した。混合液を、１Ｎ塩酸水溶液（１．５Ｌ）及びジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。層分離させ、水（２×１Ｌ）、塩水（１Ｌ）で有機相を洗浄した。混合した洗浄水をエーテル（１Ｌ）で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、淡い黄褐色の油状物３９０ｇとなるまで濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィによって、この物質を精製し、澄んだ黄色の油状物３４５ｇ（９４．５％）を得た。
【００８２】
調製９：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
内部温度プローブ／窒素導入口及び滴下漏斗を備える１２Ｌの３口丸底フラスコ中で（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリン−２−オン（３４５ｇ、１．３３ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．８Ｌ）の混合液を窒素雰囲気下で撹拌し、−７５℃に冷却した。１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（１．６Ｌ）を滴下漏斗へ移し、内部温度が−６０℃以上とならない速度で徐々に添加した。添加終了後、−２５℃で３０分間反応液を撹拌し、約−６０℃に冷却した。この時点で、５分間にわたり固体状の２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼンを徐々に添加した。添加終了後、反応容器を−１０℃アセトン浴槽に移し、１時間１０℃未満に内部反応温度を維持した。０℃に混合物を冷却し、２Ｌの１Ｎ塩酸水溶液でクエンチした。混合物を２２Ｌの分液漏斗へ移し、２．５Ｌの水及び２Ｌのエーテルで希釈した。層を分離し、エーテルで水性層を抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃い油状物８００ｇを得た。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、無色油状物５９７ｇ（８６％）を得た。
【００８３】
調製１０：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（１００ｇ、１９０．６８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８００ｍＬ）の混合液を−７４℃に冷却した。オゾン（７５％の速度でＡ−１１３オゾン発生器から発生）を、５ＣＦＭの速度でキャリアーエアーと共に反応液に供給してバブリングし、溶液が青色となるまで（約３時間）反応させた。トリフェニルホスフィン（６０ｇ、２２８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を添加し、反応液を撹拌し、一晩かけて室温に加温した。真空下で溶液を濃縮し、ヘキサン中２０−５０％の酢酸エチル勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、白い泡状物として生成物８２．１ｇ（８２％）を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
【００８４】
（Ｒ）−４−（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒドの代替調製方法：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（０．９６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２１ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の混合物を、２．５％の四酸化オスミウムのｔ−ブタノール（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液で処理した。過ヨウ素酸ソーダ（１．１７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液、更に塩水で有機相を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。所望の生成物を含有する画分を真空濃縮し、所望の生成物０．４６ｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
【００８５】
調製１１：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−メトキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン（５．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）の混合物を、−７５℃で、２５０ｍＬの丸底フラスコ中で撹拌した。シリンジを介して２Ｍ  ＬＤＡ（１４．５ｍＬ）をフラスコへ移し、内部温度が−６０℃超とならない速度で添加した。添加終了後、−２５℃で３０分間反応液を撹拌し、約−６０℃に冷却した。この時点で、２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５メトキシベンゼン（７．７６ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加した。添加終了後、反応容器を徐々に０℃に加温し、内部反応温度を４時間０℃に維持した。３０ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液で反応をクエンチした。混合物を５００ｍＬの分離漏斗へ移し、１００ｍＬの水及び１００ｍＬのエーテルで希釈した。層を分離し、エーテルで水性層を抽出した。無水硫酸ナトリウム上で混合有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃い油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィを使用してヘキサン：酢酸エチルで精製し、淡黄色の油状物６．６５ｇ（７６％）を得た。
【００８６】
調製１２：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−メトキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−メトキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（６．６５ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）の混合物を、ｔ−ブタノール（３７８ｍＬ、１．４８７ｍｍｏｌ）中の２．５％の四酸化オスミウムで処理した。ナトリウム過ヨウ素酸塩（９．５５ｇ、４４．６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液、更に塩水で有機相を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。真空下で生成物を含有する画分を濃縮し、所望の生成物３．３５ｇ（４９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋）。
【００８７】
調製１３：
１−ニトロソ−ピペリジン−４−オール
亜硝酸ナトリウム（１３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）の水溶液（４０ｍＬ）を、４−ヒドロキシピペリジン（１０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）に添加した。アイスバス上で混合物を０℃に冷却した。２０分間、酢酸（８．６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、０℃で３０分間撹拌し、室温に徐々に加温し、５時間、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム（１５．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、酸をクエンチした。酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で反応液を抽出し、有機相を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油状物として所望の生成物を得た。収率：１２．９ｇ（９８％）。
【００８８】
調製１４：
１−アミノ−ピペリジン−４−オール
ＬＡＨ（１．０Ｍ、１７５ｍＬ）の溶液を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１−ニトロソ−ピペリジン−４−オール（１２．９ｇ）に４０分かけて少しずつ添加した。添加後、反応液を３時間還流させ、室温に冷却し、更にアイスバス上で０℃に冷却した。水（４０ｍＬ）を添加し、反応液を１０分間にわたり徐々に室温に加温し、更に３０分間還流した。沈殿物を濾過し、加熱したＴＨＦ（１００ｍＬ）中で懸濁させ、再度濾過した。濾過液を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の油状物として所望の生成物を得た。収率：１０．７ｇ（９４％）。
【００８９】
調製１５：
（Ｒ）−トリフルオロメタン硫酸  ３，５−ジクロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（０．２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピペリジン（０．２０４ｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）の混合物の０℃メチレンクロライド溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４７３ｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間、更に室温で２時間、反応液を撹拌した。反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去し、５０％の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルを使い、シリカゲルカラム上で粗生成物を精製し、標題化合物０．１７ｇ（６２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋）。
【００９０】
調製１６：
（Ｒ）−３’，５’−ジクロロ−３−フルオロ−４’−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボニトリル
（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（０．１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−シアノフェニルホウ酸（０．０５５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０８９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合液を、１０分間窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。８０℃で１時間反応液を撹拌した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配でシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物０．１５１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７（Ｍ＋）。
【００９１】
調製１７：
（Ｒ）−４−｛３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
（Ｒ）−４−｛３，５−ジクロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（０．２３８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬのジクロロメタンの混合液をアイスバス中で撹拌した。ピリジン（０．２０５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、更にトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。冷水浴を取り除き、室温で１時間反応液を撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物を、０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配でシリカゲルクロマトグラフィを使って精製し、標題化合物０．２９５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１５（Ｍ＋）。
【００９２】
調製１８：
（Ｒ）−４−｛３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−ベンズアミド
（Ｒ）−４−｛３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（０．２９５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液をアイスバス上で冷却した。炭酸カリウム（０．３３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（３０％水溶液（１ｍＬ））の溶液に添加し、反応液を０℃で１．５時間、更に室温で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で３回、更に塩水で１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。４０−１００％の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル勾配により、シリカゲルクロマトグラフィを使って精製し、標題化合物０．２１０ｇ（６９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３３（Ｍ＋）。
【００９３】
調製１９：
（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−（１−モルホリン−４−イル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−フェニルエステル
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−モルホリン−４−イル−ピロリジン−２−オン（０．４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）の混合物を、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間、更に室温で１時間反応液を撹拌した。真空内で過剰なピリジンを除去し、残余物にジクロロメタンを添加し、水及び飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去し、５０−１００％の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルでシリカゲルカラムを使って粗生成物を精製し、標題化合物０．４ｇ（７２％）を得たＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋）。
【００９４】
調製１９Ａ：
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−モルホリン−４−イル−ピロリジン−２−オン  トリフルオロアセテート
トリフルオロメタンスルホン酸  （Ｒ）−３，５−ジクロロ−４−（１−モルホリン−４−イル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−フェニルエステル（０．１２６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルホウ酸（０．０４４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０８４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合液を６０℃に加温した。６０℃の混合液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、更に反応温度を８０℃まで上昇させ、２時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、５０の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルによりシリカゲルカラムで精製し、標題生成物０．１０２ｇ（９２％）を得、更にトリフルオロ酢酸で処理しＴＦＡ塩に変化させた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋）。
【００９５】
調製１９Ｂ：
（Ｒ）−３’，５’−ジクロロ−４’−（１−モルホリン−４−イル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−（１−モルホリン−４−イル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−フェニルエステル（０．１９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルホウ酸（０．１０６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合液を６０℃に加温した。６０℃の混合液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、更に反応温度を８０℃まで上げ、３時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に４０％の酢酸エチル／ヘキサンによりシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物０．１５ｇ（７４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋）。
【００９６】
調製１９Ｃ：
（Ｒ）−３’，５’−ジクロロ−４’−（１−モルホリン−４−イル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸  トリフルオロアセテート
（Ｒ）−３’，５’−ジクロロ−４’−（１−モルホリン−４−イル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、室温で１２時間反応液を撹拌した。真空内で溶媒及び過剰なＴＦＡを除去し、標題化合物０．１６５ｇ（９８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋）。
【００９７】
調製２０：
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（１．２３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）と１５ｍＬのジクロロメタンの混合液をアイスバス中で撹拌した。ピリジン（０．５２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、更にトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．９２４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。冷水浴を取り除き、室温で１２時間反応液を撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物を、ヘキサン：エチル酢酸＝４：１でシリカゲルクロマトグラフィを使って精製し、標題の化合物１．２ｇ（７２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋）。
【００９８】
調製２１：
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
Ｎ２及びＨ２を用い、（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（１．２ｇ）及び２０％の水酸化パラジウム（ＩＩ）／カーボン（０．２４ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）中混合物をパージし、室温で２時間、２０ｐｓｉのＨ２下で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空内で濾過液を濃縮し、標題の生成物０．９５ｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（Ｍ＋）。
【００９９】
調製２２：
（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（２０．２ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）ピリジン（３１．０５ｇ、３９３ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２００ｍＬ）溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．３０ｇ、４７．１６ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。０℃で１時間、更に室温で１時間反応液を撹拌した。反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を２５％の酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムを使って精製し、標題化合物２２ｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７（Ｍ＋）。
【０１００】
調製２３：
（Ｒ）−３’，５’−ジクロロ−４’−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸  メチルエステル
（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（０．５２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（０．１７４ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２５６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）混合液を６０℃に加温した。６０℃の混合液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を８０℃まで上げ、１時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、２５％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配でシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物０．４９ｇ（９６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３３（Ｍ＋）。
【０１０１】
調製２４：
（Ｒ）−３’，５’−ジクロロ−４’−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸
（Ｒ）−３’，５’−ジクロロ−４’−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（０．３６ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液を、２Ｎ  ＬｉＯＨ（５ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（２５ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で混合物を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去し、標題化合物０．３４ｇ（９７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９（Ｍ＋）。
【０１０２】
調製２５：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−３’，５’−ジクロロ−４’−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸（０．３３７ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１７７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４５分間撹拌した。反応液を４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸（０．１５５ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１０６ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムにロードし、２５％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュし、標題化合物０．３４ｇ（８４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５４（Ｍ＋）。
【０１０３】
調製２６：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−３’，５’−ジクロロ−４’−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸（４．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．０９ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応液を４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１．５３ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６９ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。シリカゲルカラム上に混合物をロードし、２５％〜３５％の酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマト精製し、標題化合物３．８ｇ（８１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２（Ｍ＋）。
【０１０４】
調製２７：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−３’，５’−ジクロロ−４’−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸（０．２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応をモルホリン（０．０６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。シリカゲルカラム上に混合物をロードし、２５％〜３５％の酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマト精製し、標題化合物０．２０ｇ（９０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８８（Ｍ＋）。
【０１０５】
調製２８：
（Ｒ）−３−［４−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾル−６−イル）−２，６−ジクロロ−ベンジル］−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
アセトヒドロキサム酸（０．０４６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合液を室温で１０分間撹拌した。当該混合液に、（Ｒ）−３’，５’−ジクロロ−３−フルオロ−４’−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボニトリル（０．１５１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で５時間、更に６０℃で１時間反応液を撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水で３回（各１５ｍＬ）、更に塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残余物を、０％〜５０％の酢酸エチル勾配／ヘキサンでシリカゲルクロマトグラフィを使って精製し、標題化合物０．０９５ｇ（６２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３１（Ｍ＋）。
【０１０６】
調製２９：
（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
Ｎ２及びＨ２で、（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（３６．６１ｇ）及び２０％の水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（７．２ｇ）のエタノール（２５０ｍＬ）及びメタノール（２５０ｍＬ）混合液をパージし、更に室温で１２時間、Ｈ２下で撹拌した。混合液をセライトで濾過した。真空内で濾過液を濃縮し、粗混合液を２５％〜３５％の酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物０．７５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋）。
【０１０７】
調製３０：
トリフルオロメタンスルホン酸  ３−クロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（０．７５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２００ｍＬ）混合液を、０℃においてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間、更に室温で１時間、反応液を撹拌した。反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を２５％の酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムを使って精製し、標題化合物０．９４ｇ（９８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３（Ｍ＋）。
【０１０８】
調製３１：
３’−クロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸  メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸  ３−クロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（０．８３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（０．２９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）混合液を６０℃に加温した。６０℃の混合液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を８０℃まで上げ、１時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配でシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物０．７６ｇ（９３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９（Ｍ＋）。
【０１０９】
調製３２：
３’−クロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸
３’−クロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（０．７６ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、２Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）で室温で５時間処理した。酢酸エチル（２５ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で混合物を分離した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、標題化合物０．７３ｇ（９８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５（Ｍ＋）。
【０１１０】
調製３３：
（Ｒ）−３−［３’−クロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
３’−クロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６０分間撹拌した。反応液を４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。シリカゲルカラム上へ混合液をロードし、０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマト精製し、標題化合物０．１２ｇ（４９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２０（Ｍ＋）。
【０１１１】
調製３４：
（Ｒ）−３−［３−クロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
３’−クロロ−４’−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応液を４，４−ジフルオロピペリジン塩酸（０．０８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。シリカゲルカラム上へ混合液をロードし、０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマト精製し、標題化合物０．１５ｇ（６４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８８（Ｍ＋）。
【０１１２】
調製３５：
（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
２５ｍｌの無水ＴＨＦ中に４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン（２．２１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を溶解させた。−７８℃に冷却した。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１０．２３ｍｌ、１０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。同じ温度で３０分間撹拌した。５ｍｌのＴＨＦ中に、５−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼン（３．１０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を徐々に室温に加温した。
塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトにより、生成物３．０９ｇ（６９％）を得た。
【０１１３】
調製３６：
（Ｓ）−４−（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
ＴＨＦ／水（１００ｍｌ）の３／１混合液に、４−ベンジル−３−［２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（３．０９ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を溶解させた。ＯｓＯ４（５．９９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（３．８２ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間、得られる懸濁液を撹拌した。１Ｍのチオ硫酸ナトリウム（３００ｍｌ）の溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトで精製し、４−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド０．８８５ｇ（２８．５％）を得た。
【０１１４】
実施例１：
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−モルホリン−４−イル−ピロリジン−２−オン
【化５９】
2009534468.tif 000062
ジクロロエタン（２５ｍＬ）、Ｎ−アミノモルホリン（０．２０４ｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（１．０６４ｇ、２ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．２６６ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応液を６０℃にし、３時間撹拌した。反応液を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、５０〜７５％の酢酸エチル／ヘキサン勾配でシリカゲルを使って精製し、標題の生成物０．０７ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋）。
【０１１５】
実施例２：
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−モルホリン−４−イル−ピロリジン−２−オン
【化６０】
2009534468.tif 000063
Ｎ２及びＨ２で、（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−モルホリン−４−イル−ピロリジン−２−オン（０．６６ｇ）及び２０％の水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（０．１５ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）混合液をパージし、室温で２時間、Ｈ２バルーン下で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空内で濾過液を濃縮し、標題の生成物０．４３ｇ（８２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋）。
【０１１６】
実施例３：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−モルホリン−４−イル−ピロリジン−２−オン
【化６１】
2009534468.tif 000064
（Ｒ）−３’，５’−ジクロロ−４’−（１−モルホリン−４−イル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）混合液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０９２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸（０．０８１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１１０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。シリカゲルカラム上に混合液をロードし、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルでフラッシュクロマトを使って精製し、標題化合物及び不純物の混合物０．０８１ｇを得た。逆相ＨＰＬＣで再度精製し、標題化合物０．０５５ｇ（３４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４（Ｍ＋）。
【０１１７】
実施例４：
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化６２】
2009534468.tif 000065
ジクロロエタン（５００ｍＬ）、Ｎ−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン（１０．６６ｇ、９１．８８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（４０．２ｇ、７６．５７ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４８．４７ｇ、２２９．７１ｍｍｏｌ）の混合液を２１時間、室温で撹拌した。反応液を５５℃にし、１時間撹拌した。反応液を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、１００％の酢酸エチル及び１０％のメタノール／メチレンクロライドでシリカゲルクロマトを使って精製し、標題の生成物３０ｇ（９０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋）。
【０１１８】
実施例５：
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化６３】
2009534468.tif 000066
Ｎ２及びＨ２で、（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（０．２６ｇ）及び２０％の水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（０．０８ｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）混合液をパージし、室温で４時間、Ｈ２バルーン下で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空内で濾過液を濃縮し、標題の生成物０．２０５ｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋）。
【０１１９】
実施例６：
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン  トリフルオロアセテート
【化６４】
2009534468.tif 000067
トリフルオロメタンスルホン酸  （Ｒ）−３，５−ジクロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（０．１０２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルホウ酸（０．０３５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）混合液を、６０℃に加温した。６０℃の混合液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を８０℃まで上げ、２．５時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、シリカゲルカラム及びＨＰＬＣ（逆相）で精製し、標題の生成物０．０２ｇを得た、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋）。
【０１２０】
実施例７：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化６５】
2009534468.tif 000068
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（０．３４ｇ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合物を、ＴＦＡ（２ｍＬ）を用い、室温で１時間、更に５０℃で２時間反応させた。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、１００％の酢酸エチル、及び１０％メタノール／メチレンクロライドでシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物０．２０５ｇ（７６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８（Ｍ＋）。
【０１２１】
実施例８：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化６６】
2009534468.tif 000069
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンのＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、水（６０ｍＬ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。室温で１２時間、混合物を撹拌した。反応液を、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（飽和溶液１５０ｍＬ）で分離させ、有機層を分離し、更に２００ｍＬの酢酸エチルで水性層を抽出し、有機溶液を混合した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物を４０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ６５Ｍ  １３８５−１カラム上にロードし、酢酸エチルによって３０分間フラッシュし、８％のメタノール／ジクロロメタンへ切り替え、白色固体として所望の生成物８．０２ｇ（９７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６（Ｍ＋）。
【０１２２】
実施例９：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化６７】
2009534468.tif 000070
水（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。室温で１２時間、混合液を撹拌した。反応液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（飽和溶液１５ｍＬ）で分離させ、有機層を分離し、更に２０ｍＬの酢酸エチルで水性層を抽出し、有機溶液を混合した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物を４ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲルカラム上にロードし、１５分間、酢酸エチルでフラッシュし、８％のメタノール／ジクロロメタンへ切り替え、白色固体として所望の生成物０．１３ｇ（８４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋）。
【０１２３】
実施例１０：
（Ｒ）−３−［４−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾル−６−イル）−２、６−ジクロロ−ベンジル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化６８】
2009534468.tif 000071
水（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を、（Ｒ）−３−［４−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾル−６−イル）−２，６−ジクロロ−ベンジル］−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（０．０９５ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。室温で５時間、混合液を撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和溶液）で洗浄し、有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。最初に酢酸エチルを用いて、次に５％のメタノール／ジクロロメタンへ切り替え、シリカゲルカラム上で残余物を精製し、白色固体として所望の生成物０．０６２ｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋）。
【０１２４】
実施例１１：
（Ｒ）−４−｛３，５−ジクロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
【化６９】
2009534468.tif 000072
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に、炭酸カリウム（０．３８５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ・ベンゾニトリル（０．２５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で３時間、反応液を撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で３回、塩水で１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させた後、濾過し、真空下で濃縮した。残余物を、５０％の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル勾配でシリカゲルクロマトグラフィを使って精製し、標題化合物０．３２ｇ（５０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋）。
【０１２５】
実施例１２：
（Ｒ）−４−｛３，５−ジクロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−ベンズアミド
【化７０】
2009534468.tif 000073
水（６ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を、（Ｒ）−４−｛３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−ベンズアミド（０．２１ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加した。室温で１２時間、混合物を撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和溶液）で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。最初に酢酸エチルを用いて、次に５％のメタノール／ジクロロメタンへ切り替え、シリカゲルカラム上で残余物を精製し、白色固体として所望の生成物０．１５８ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋）。
【０１２６】
実施例１３：
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化７１】
2009534468.tif 000074
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（０．１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（０．０７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）混合液を６０℃に加温した。６０℃の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を８０℃まで上げ、１時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、２５％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配でシリカゲルカラムを使って精製し、０．１２ｇの（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンを得た。
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（０．１２ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）混合液に、水（６ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。室温で１２時間、混合物を撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和）及び水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物を、５０％の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸メチルを使ってシリカゲルカラム上で精製し、標題の生成物０．０８８ｇを得た、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ＋）。
【０１２７】
実施例１４：
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化７２】
2009534468.tif 000075
トリフルオロメタン硫酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（０．１４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホニルフェニルホウ酸（０．０６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）混合液を６０℃に加温した。６０℃の混合液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を８０℃まで上げて、１時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、２５％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配でシリカゲルカラムを使って精製し、０．１２ｇの（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンを得た。
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（０．１２ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）混合液に、水（６ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。室温で１２時間、混合液を撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和）及び水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物を、５０％の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルを使って、シリカゲルカラム上で精製し、標題の生成物０．０８８ｇを得た、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋）。
【０１２８】
実施例１５：
（Ｒ）−３−［３’−クロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化７３】
2009534468.tif 000076
（Ｒ）−３−［３’−クロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（０．１２ｇ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合液を、室温で５時間、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、１００％の酢酸エチル及び１０％のメタノール／メチレンクロライドでシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物０．０５ｇ（５３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４（Ｍ＋）。
【０１２９】
実施例１６：
（Ｒ）−３−［３−クロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化７４】
2009534468.tif 000077
（Ｒ）−３−［３−クロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（０．１５ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で５時間、混合物を撹拌した。酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム（飽和溶液）で反応液を分離させ、有機層を分離し、再度酢酸エチルで水性層を抽出し、有機溶液を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムを使い、残余物を酢酸エチルで３０分間、続いて８％のメタノール／ジクロロメタンで精製し、白色固体として所望の生成物０．０６ｇ（５２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋）。
【０１３０】
実施例１７：
（Ｓ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化７５】
2009534468.tif 000078
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒドを使用したことを除き、実施例７にて説明したのと同じ手順を使用して標題化合物を合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８（Ｍ＋）。
【０１３１】
実施例１８：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン無水物の結晶
アモルファスの（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ）を、加熱（＜５０℃）及び撹拌しながら、ヘプタン（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中に溶解させた。３０分以内に、加温した溶液からクリスタルのスラリーが形成された。スラリーを一晩４０〜４５℃に維持し、減圧濾過して固体生成物を分離させ、空気乾燥し、標題化合物（９１ｍｇ）を得た。
【０１３２】
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン無水物の結晶の代替調製方法：
アモルファスの（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（２５ｍｇ）を、約４０倍容のＥｔＯＡｃ：ヘプタン＝３：１（ｖ／ｖ）中に、加熱及び撹拌しながら溶解させた。溶液を、撹拌しながら室温で平衡化させ、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン水和物の種結晶を入れた。４５分以内に結晶状のスラリーが形成された。ピペットで母液を除去し、空気乾燥し、湿った固体を空気乾燥した。
【０１３３】
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン結晶の代替調製方法：
アモルファスの（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンの泡状物５９．５ｇを、１１０ｍＬのアセトン中に溶解させた。結晶状の（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンの種晶を添加し、２時間スラリーを撹拌した。濾過して白色固体を集め、真空オーブンで乾燥させ、５３．２ｇの結晶（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンを得た。
【０１３４】
Ｘ線による粉末の回析
Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｅｒ回折計（４０ｋＶ及び５０ｍＡで作動するＣｕＫαソース（λ＝１．５４０５６Å）を備えている）を用いてＸ線粉回折分析を実施した。サンプルを、２θ：３°〜４０°、２θ：０．００９°のステップサイズ及び＞３秒のスキャン速度／ステップでスキャンした。必要に応じ、サンプル置換エラーを、ＮＩＳＴ標準ＳＲＭ６７５（２θ：８．８°の標準ピーク）を使用して校正した。いかなる所与の結晶形の場合も、回折ピークの相対的強度が水晶の形態及び習慣などの要因に起因する好適な方向に応じて変化しうることは、結晶学の技術分野では周知である。好適な方向の効果がある場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は不変である。例えばＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＃１８，ｐ１８４３−１８４４，１９９５を参照。更に、いかなる所与の結晶形の場合も、角ピークの位置がわずかに変化しうることは結晶学技術において周知である。例えば、ピーク位置は、サンプルを分析する際の温度又は湿度による変化、サンプル置換又は内部標準の有無に応じて変化しうる。この場合、２θにおける±０．１のピーク位置可変性はこれらの潜在的可変性も計算に入れ、示された結晶形の明解な解析を妨げることもない。
【０１３５】
結晶形は、特徴的なピーク（°２θを単位）（典型的な、顕著なピーク）のあらゆるユニークな組合せに基づき確認できる。結晶状の（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンは、８．６°及び１５．３°の２θ値で特徴的なピークを有するＸ線粉回折パターンによって特徴づけられ、結晶状の（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンは、８．６°、１５．３°及び１７．４°の２θ値で特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって更に特徴づけられる。すべての回折角は、±０．１度の許容度により表される。
表１：
Ｘ線粉末回折（ＣｕＫα放射線源、λ＝１．５４０５６Å）で解析した、結晶（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン無水物のピーク
【表１】
2009534468.tif 000079
【０１３６】
反応式Ｌ：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オンの代替調製方法
【化７６】
2009534468.tif 000080
【０１３７】
調製３７：
（４−ブロモ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
２００ｍＬのテトラヒドロフラン中に４−ブロモベンゼン２０．０ｇ（１当量）を溶解させ、３２．７ｍＬのＮ−メチルモルホリン、１０．５７ｇの４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸及び１２．１ｇの２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンを添加した。１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに混合物を再融解し、１Ｎ  ＨＣｌ、更に飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、固体を蒸発させ、標題の化合物１５．５ｇ（８３％の収率）を得た。
【０１３８】
調製３８：
酢酸  ２，６−ジクロロ−ベンジルエステル
１００ｇの２，６−ジクロロベンジルアルコールに、５００ｍＬのジクロロメタン、更に１１７ｍＬのトリエチルアミンを添加した。溶液を５℃に冷却し、６５ｍＬの無水酢酸を添加した。室温で２．５時間反応させた後、更に１０ｍＬの無水酢酸、２０ｍＬのトリエチルアミン及び０．５ｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、更に飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥、蒸発させ、油状物として標題の化合物１３１．５ｇを得た。
【０１３９】
調製３９：
酢酸２，６−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル
酢酸２，６−ジクロロ−ベンジルエステル６２．２ｇ（１当量）を３００ｍＬのヘプタンに溶解させ、ビス（ピナコラト）ジボロン７１．４ｇ（１．０２当量）を添加した。窒素下に混合物を配置し、ジ−ｍｕ−クロロビス、［（１，２，５，６−イータ）−１，５−シクロオクタジエン）］ジイリジウム３．６７ｇ（０．０２当量）及び２，２’−ビピリジン２．５６ｇ（０．０６当量）を添加した。混合物を８時間還流加熱し、ビス（ピナコラト）ジボロンを更に５２ｇ（０．７４当量）添加した。混合物を１１時間還流加熱した。混合物を約５０℃に冷却し、５００ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１０ｇのＨｙｆｌｏ（珪藻土）を添加し、シリカゲルパッドで濾過した。脱色カーボンを４ｇ添加し、濾過した。更に５００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、水及び塩水で有機層を洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、茶色の残余物を得た。加熱しながら、１Ｌのエタノール中に残余物を溶解させた。脱色カーボンを５ｇ添加し、５０℃で濾過した。回転蒸発器を用い、４０℃で約６００ｍＬまで溶媒を蒸発させ、スラリーを得た。スラリーを５℃に冷却し、濾過して固体分を回収し、標題の化合物５９．９ｇ（６３％の収率）を得た。
【０１４０】
調製４０：
酢酸３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イル  メチルエステル
酢酸２，６−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル１８．５ｇ（１当量）及び（４−ブロモ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン１９．９ｇ（１．１当量）を、１９０ｍＬのジメトキシエタン中に溶解させた。炭酸カリウム８．９ｇ、水９５ｍＬ、酢酸パラジウム塩０．２４ｇ（０．０２当量）及びトリフェニルホスフィン０．８５ｇ（０．０６当量）を添加した。８０℃で２．５時間、混合物を加熱した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、懸濁液を調製した。７．４ｇの炭酸カリウム、１００ｍＬの水及び１００ｍＬのメタノールを添加し、室温で３時間混合物を撹拌した。濾過して固体分を回収し、真空オーブンで５０℃で乾燥させ、標題の化合物２０．８ｇ（８２％の収率）を得た。
【０１４１】
調製４１：
（３’，５’−ジクロロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
酢酸３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチルエステル２０ｇ（１当量）を３００ｍＬのメタノール中に、３３℃まで加熱しながら溶解させた。２５℃で８．２ｇの炭酸カリウムを添加し、周囲温度で５時間撹拌した。脱色カーボンを約５ｇ添加し、溶液を濾過した。濾過液に水を添加し、回転蒸発器により４０℃で若干のメタノールを除去し、スラリーを得た。濾過して固体を除去し、５０℃で真空下で乾燥し、標題の化合物１４．４ｇ（７６％の収率）を得た。
【０１４２】
調製４２：
（４’−ブロモメチル−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（３’，５’−ジクロロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（１３ｇ、１当量）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（１２．２ｇ、１．５当量）、更に四臭化炭素（１５．４ｇ、１．５当量）を徐々に添加した。反応混合物を濾過し、濾過液を濃縮した。濾過液をシリカゲルクロマトで精製し、標題の化合物８．０ｇ（５４％の収率）を得た。
【０１４３】
調製４３：
（３Ｒ，５Ｓ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−５−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン
（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（１．２１ｇ、１当量）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、−１０℃に冷却した。これに、ジメチルエチルアミン（１．８ｍＬ、１．５当量）添加し、更にＴＭＳ−Ｃｌ（１．４６ｍＬ、１．１当量）を滴下して添加し、反応液を−１０℃で１．５時間撹拌した。ガスクロマトにより、（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの完全な消費を確認した。混合物を濾過し、更にＴＨＦ（２５ｍＬ）で洗浄した。溶液を−７８℃に冷却した。これに、ＬｉＨＭＤＳ（１０ｍＬ、（４’−ブロモメチル−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンの１．２３当量）を滴下して添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。（４’−ブロモメチル−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（４ｇ、（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの０．７６当量）に添加し、反応液を−７８℃に維持した。１時間後、ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、約５０％の（４’−ブロモメチル−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを示した。その日の終わりに、ＬｉＨＭＤＳ（３ｍＬ）を添加し、一晩かけて室温に加温した。ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）では、まだ少量の（４’−ブロモメチル−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンが示された。リン酸：水（１：３）溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で水性層を抽出した。有機層を混合し、乾燥させ、濃縮した。粗製の油状物をシリカゲルプラグ（ＥｔＯＡｃ）に通し、標題の化合物（２．５７ｇ、６０％の収率）を得た。
【０１４４】
調製４４：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−５−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン
（３Ｒ，５Ｓ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−５−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（１．５ｇ、１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、更に２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した。室温で１時間、反応液を激しく撹拌した。ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発原料の完全な消費が示した。滴下して過ヨウ素酸（１．５ｇ、２．３当量）の水溶液（５ｍＬ）を添加した。反応液は若干発熱を伴い、白いスラリーに変化した。〜１時間後、ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、反応が終了したことを示した。スラリーを１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回（合計１５０ｍＬ）抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、白い泡状の固体（１ｇ、６８％の収率）として標題の化合物を得た。
【０１４５】
実施例１９：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化７７】
2009534468.tif 000081
１−アミノ−ピペリジン−４−オール（０．２０４ｇ、１．１当量）をアセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解させ、溶液を５０℃まで加熱した。温度が３５℃に達したとき、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−５−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン（０．８２９ｇ、１当量）を添加し、５０℃で更に１時間加熱した。反応液を室温に冷却させ、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．５０８ｇ、１．５当量）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去し、残余物をシリカゲルクロマトで精製し、標題の化合物２００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）（６００（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０１４６】
以下のセクションにおいて、酵素的及び機能的アッセイによる本発明の化合物の評価に関して記載する。
【０１４７】
１１β−ＨＳＤ  １型酵素アッセイ
ヒトの１１β−ＨＳＤ  １型の活性は、蛍光試験法を用い、ＮＡＤＰＨ生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は、１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させた。各々の２０μＬを９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に５０倍に希釈し、その後二段階滴定し、それをＴｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２００自動化システムを使用して更にＤＭＳＯを添加しながら、プレート全体にわたり、１０回行った。プレートを更に、Ｔｅｃａｎ  Ｔｅｍｏ  ９６穴ヘッド及びＵｌｔｒａ  ３８４プレートリーダーを装備したＴｅｃａｎ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  ２００システムへ取付けた。９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い９６穴Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｈｉｇｈ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙアッセイプレート（４０μＬ／ウェル）に個々に添加した。基質（２．２２ｍＭのＮＡＤＰ、５５．５μＭ  Ｃｏｒｔｉｓｏｌ、１０ｍＭのトリス、０．２５％のＰｒｉｏｎｅｘ、０．１％のトリトンＸ−１００）：９μＬ／ウェル、水：３μＬ／ウェル（化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル）、組換えヒト１１β−ＨＳＤ  １型酵素：６μＬ／ウェル、希釈した化合物：２μＬ／ウェル。最終的な阻害％の算出は、最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェルのデータを加算して行った（６６７μＭカルベノキソロンと共に基質を含有する１セット（バックグラウンド）、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット（最大シグナル）。最終的なＤＭＳＯ濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて、０．５％であった。次にプレートを１５秒間Ｔｅｃａｎのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で３時間インキュベートした。インキュベート終了後、Ｔｅｃａｎロボットアームによって、個々のスタッカから各プレートを取り出し、２５０μＭカルベノキソロン溶液を５μＬ／ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に１５秒間振とうし、次にｕｌｔｒａ  ３８４マイクロプレートリーダー（３５５ＥＸ／４６０ＥＭ）でＮＡＤＰＨの蛍光を検出した。
【０１４８】
また本発明の化合物を、１１−βＨＳＤ１の場合と同様のアッセイ（代わりに１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いた）で、１１−βＨＳＤ２に対する選択性を解析した。１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いたアッセイは、本願明細書に記載のとおりに実施し、また公知の方法により補足できる。実施例７は、１１−βＨＳＤ２の抑制と比較し、１４５倍の程度で１１−βＨＳＤ１酵素を阻害することが確認された。
【０１４９】
ヒトの大動脈平滑筋細胞アッセイ：
ヒトの大動脈平滑筋細胞（ＡｏＳＭＣ）の初代細胞を、継代数６となるまで５％ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、１１β−ＨＳＤ１の発現を誘導するために、１２ｎｇ／ｍＬのｈＴＮＦαを含有する０．５％ウシ胎児血清入りの試験培地中に９×１０４細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。細胞を、１００μＬ／ウェル（９×１０３細胞／ウェル）で９６穴組織培養プレートに播種し、３７℃（５％のＣＯ２）で４８時間インキュベートした。誘導後に、細胞を、試験化合物を含有する分析用培地中で、３７℃（５％のＣＯ２）で４時間インキュベートし、更に分析培地中に溶解させた１０μＬ／ウェルの１０μＭコーチゾン溶液で処理し、３７℃（５％のＣＯ２）で１６時間インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中では、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体／ユーロピウム（Ｅｕ）−抗マウスＩｇＧ複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−ＩｇＧからのＡＰＣ−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりＡＰＣ蛍光が減弱する。ユーロピウム及びＡＰＣの蛍光輝度を、ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤを使用して測定した。ユーロピウム及びＡＰＣの励起は３６０ｎｍの励起により行い、各々６１５ｎｍ及び６５０ｎｍの発光フィルターを使用して測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは、２００μｓの遅延を伴う、１０００μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣパラメータは、５０μｓの遅延を伴う１５０μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣにおいて、測定する蛍光輝度は、Ｅｕ蛍光輝度で除算（ＡＰＣ／Ｅｕ）することにより修飾した。更にこの比率を用い、４−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して、内挿法により、未知のコルチゾル濃度を測定した。これらの濃度を用い、濃度対抑制％をプロットし、４−パラメータ曲線にフィットさせ、ＩＣ５０を算出することによって、化合物の活性を測定した。
【０１５０】
本願明細書において開示される全ての実施例では、３００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、ヒトの大動脈平滑筋細胞アッセイにおける活性を示す。ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおける、実施例化合物のデータを以下に示す。
【表２】
2009534468.tif 000082
【０１５１】
急性Ｉｎ  Ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイ
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害％の算出を行った。具体的には、オスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２５ｇの平均体重）を、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は２５ｇの推定平均重量で、様々な投与量となるように１％（ｗ−ｗ）ＨＥＣ、０．２５％（ｗ−ｗ）ポリソルベート８０、０．０５％（ｗ−ｗ）ダウコーニング消泡剤＃１５１０−ＵＳ混合液中で調製した。化合物を経口投与（動物につき２００μｌ）し、更に化合物投与後、１〜２４時間において、３０ｍｇ／ｋｇのコルチゾンを、動物あたり２００μｌで皮下投与した。コルチゾン投与の１０分後、各動物をＣＯ２室で１分間置いて安楽死させ、更に心臓穿刺を介して血清分離チューブ中に血液を採取した。完全に凝固させた後、チューブを２５００×ｇで１５分間、４℃で遠心分離し、血清を９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ、Ｃｏｓｔａｒ  ＃４４１０、クラスターチューブ、１．２ｍｌ、ポリプロピレン）のウェルへ移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析を行うまでの間、プレートを−２０℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するｄ４−コルチゾル内部スタンダードを添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスして混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール／水（１：１）中で再調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、３重の四重極子質量分光光度計上で陽ＡＣＰＩイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
【０１５２】
実施例化合物の、急性期のｉｎ  ｖｉｖｏコルチゾン変換アッセイにおけるデータを以下に示す。
【表３】
2009534468.tif 000083
【０１５３】
製薬的に許容し得る塩、及びそれらを調製するための一般方法は公知である。詳細は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、“ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ”，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照されたい。本発明の化合物は好ましくは、種々の経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくは、かかる組成物は経口投与用に製剤化する。かかる医薬組成物及びその調製方法は公知技術である。例えば「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ」（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。
【０１５４】
本発明の有効量を構成するのに必要となる、式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩の具体的な量は、治療しようとする症状の具体的な状況により変化する。投与量、投与経路及び投与回数等は、主治医により決定されるのが最も好ましい。通常、経口投与又は非経口投与のための許容・有効量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、ヒト患者に換算すると約６ｍｇ〜６００ｍｇ、より典型的には３０ｍｇ〜２００ｍｇである。本願明細書に記載されている疾患の治療においては、かかる投与は、治療を必要とする患者に１〜３回／日で行うか、又は効果的である限り、必要な頻度で行う。
【０１５５】
製薬業者であれば、選択される化合物の具体的な特性、障害又は症状を考慮した上で、適当な形態及び投与方法を、既に治療している障害又は症状のステージ、並びに他の関連する状況に応じて適宜選択することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））。本願明細書に係る化合物は、種々の経路で投与できる。本願明細書に記載されている障害に罹患する、若しくはそれが進行するリスクを有する患者を治療する際、式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を、有効量で生物学的に利用可能となる、いかなる形態又は方法（経口及び腸管外経路など）によって、投与してもよい。例えば、有効成分を直腸内、経口、吸入、皮下、筋肉注射、経静脈、経皮、鼻腔内、眼内、局所、舌下、バッカル及び他の任意の経路で投与できる。特に、経口投与が、本願明細書に記載の障害の治療においては好ましい。経口投与が不可能で、かつ望ましくない場合には、非経口的投与（例えば経静脈、腹腔内又は筋肉内、）に適する形態で当該組成物を調製できる。
【国際調査報告】
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