(57)【要約】アデノシンおよびジピリダモールを含む薬学的組成物の投与を含む方法、ならびに薬理学的ストレス試験の間の心筋虚血の存在を検出すること、および/またはその重篤度を評価することのために、ボーラスとして投与されるジピリダモールと、注入として与えられるアデノシンとの併用投与であって、両方ともそれらのそれぞれの単剤投薬量未満である併用投与を含む方法が提示される。この方法は、最適の冠動脈灌流を達成しながらアデノシンに関連する副作用が実質的に減少される用量で、アデノシンの血管拡張能力を活用するために有用である。この方法を行うのに有用である組成物、単位剤形およびキットも提示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシンおよびジピリダモールを、約２：１〜１０：１というアデノシン：ジピリダモールの重量比で含む薬学的組成物。
【請求項２】
前記比が約２：１〜約４：１である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記比が約７：１である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記比が約８：１である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、アデノシンおよびジピリダモールが、アデノシンを３５〜１００μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与し、かつジピリダモールを３．５〜５０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与することを可能にする量で存在する、薬学的組成物。
【請求項６】
前記組成物が無菌液である、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
アデノシンおよびジピリダモールが直接静脈内投与を可能にする濃度で存在する、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
アデノシンおよびジピリダモールが、アデノシンの投与を７０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で、かつジピリダモールの投与を８．７５〜１０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で可能にする濃度で存在する、請求項６または請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
請求項６または請求項７に記載の薬学的組成物であって、アデノシンおよびジピリダモールが、アデノシンの投与を５０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で、かつジピリダモールの投与を１２．５〜２５μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で可能にする濃度で存在する、薬学的組成物。
【請求項１０】
前記アデノシンの濃度が約１〜１０ｍｇ／ｍｌである、請求項６〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記アデノシンの濃度が約３ｍｇ／ｍｌである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記アデノシンの濃度が約４ｍｇ／ｍｌである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記アデノシンの濃度が約５ｍｇ／ｍｌである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記アデノシンの濃度が約７ｍｇ／ｍｌである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記ジピリダモールの濃度が約０．１〜５ｍｇ／ｍｌである、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記ジピリダモールの濃度が約０．３７５〜０．４２８ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記ジピリダモールの濃度が約０．５〜０．５７１ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記ジピリダモールの濃度が約０．６２５〜０．７１４ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記ジピリダモールの濃度が約０．７５〜０．８５７ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記ジピリダモールの濃度が約０．８７５〜１ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記ジピリダモールの濃度が１ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物であって、無菌液である該組成物を約２〜５０ｍｌ含有する、単位用量。
【請求項２３】
約２ｍｌを含む請求項２２に記載の単位用量。
【請求項２４】
約３ｍｌを含む請求項２２に記載の単位用量。
【請求項２５】
約４ｍｌを含む請求項２２に記載の単位用量。
【請求項２６】
約５ｍｌを含む請求項２２に記載の単位用量
【請求項２７】
約７ｍｌを含む請求項２２に記載の単位用量。
【請求項２８】
約８ｍｌを含む請求項２２に記載の単位用量。
【請求項２９】
約１４ｍｌを含む請求項２２に記載の単位用量。
【請求項３０】
約５〜６０ｍｇのアデノシンおよび約０．５〜３０ｍｇのジピリダモールを含有する単位用量であって、前記組成物が、生理学的に受容可能な溶媒または溶液中の無菌再構成可能な固体である、単位用量。
【請求項３１】
約２１ｍｇのアデノシンおよび約３ｍｇのジピリダモールを含有する請求項３０に記載の単位用量。
【請求項３２】
約２８ｍｇのアデノシンおよび約４ｍｇのジピリダモールを含有する請求項３０に記載の単位用量。
【請求項３３】
約３５ｍｇのアデノシンおよび約５ｍｇのジピリダモールを含有する請求項３０に記載の単位用量。
【請求項３４】
約４２ｍｇのアデノシンおよび約６ｍｇのジピリダモールを含有する請求項３０に記載の単位用量。
【請求項３５】
約５６ｍｇのアデノシンおよび約８ｍｇのジピリダモールを含有する請求項３０に記載の単位用量。
【請求項３６】
約２０ｍｇのアデノシンおよび約５〜１０ｍｇのジピリダモールを含有する請求項３０に記載の単位用量。
【請求項３７】
約３０ｍｇのアデノシンおよび約７．５ｍｇ〜１５ｍｇのジピリダモールを含有する請求項３０に記載の単位用量。
【請求項３８】
約４０ｍｇのアデノシンおよび約１０〜２０ｍｇのジピリダモールを含有する請求項３０に記載の単位用量。
【請求項３９】
０．１〜５ｍｇ／ｍｌの濃度でジピリダモールを含有する、ジピリダモールの単位用量。
【請求項４０】
ジピリダモールの濃度が約０．５ｍｇ／ｍｌである、請求項３９に記載の単位用量。
【請求項４１】
６ｍｌ中に３ｍｇのジピリダモールを含有する、請求項４０に記載の単位用量。
【請求項４２】
８ｍｌ中に４ｍｇのジピリダモールを含有する、請求項４０に記載の単位用量。
【請求項４３】
１０ｍｌ中に５ｍｇのジピリダモールを含有する、請求項４０に記載の単位用量。
【請求項４４】
１２ｍｌ中に６ｍｇのジピリダモールを含有する、請求項４０に記載の単位用量。
【請求項４５】
１６ｍｌ中に８ｍｇのジピリダモールを含有する、請求項４０に記載の単位用量。
【請求項４６】
約３ｍｇ／ｍｌと約５ｍｇ／ｍｌとの間の濃度でジピリダモールを含有する、請求項３９に記載の単位用量。
【請求項４７】
前記ジピリダモール濃度が約３ｍｇ／ｍｌである、請求項４６に記載の単位用量。
【請求項４８】
前記ジピリダモール濃度が約４ｍｇ／ｍｌである、請求項４６に記載の単位用量。
【請求項４９】
２ｍｌ中に６ｍｇのジピリダモールを含有する、請求項４７に記載の単位用量。
【請求項５０】
２ｍｌ中に８ｍｇのジピリダモールを含有する、請求項４８に記載の単位用量。
【請求項５１】
用量パッケージングによって、アデノシン組成物の容量の少なくとも１５％の容量で第二の液体の無菌導入が可能になる、無菌液組成物中で処方された、該アデノシンの単位用量。
【請求項５２】
６ｍｌ中に２１ｍｇのアデノシンを含有する、請求項５１に記載の単位用量。
【請求項５３】
６ｍｌ中に２８ｍｇのアデノシンを含有する、請求項５１に記載の単位用量。
【請求項５４】
１２ｍｌ中に４２ｍｇのアデノシンを含有する、請求項５１に記載の単位用量。
【請求項５５】
１２ｍｌ中に５６ｍｇのアデノシンを含有する、請求項５１に記載の単位用量。
【請求項５６】
アデノシンを約４ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する、無菌液組成物中で処方された、アデノシンの単位用量。
【請求項５７】
７ｍｌ中に２８ｍｇのアデノシンを含有する、請求項５６に記載の単位用量。
【請求項５８】
１４ｍｌ中に５６ｍｇのアデノシンを含有する、請求項５６に記載の単位用量。
【請求項５９】
少なくとも１単位用量のジピリダモールおよび少なくとも１単位用量のアデノシンを含む、キット。
【請求項６０】
ジピリダモールの前記少なくとも１単位用量が、請求項３９〜５０のいずれか１項に記載の単位用量である、請求項５９に記載のキット。
【請求項６１】
アデノシンの前記少なくとも１単位用量が、請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の単位用量である、請求項５９または６０に記載のキット。
【請求項６２】
心臓診断のために冠動脈拡張を果たす方法であって：アデノシンおよびジピリダモールを同時に投与することを包含し、アデノシンおよびジピリダモールが、約２：１〜約１０：１というアデノシン：ジピリダモールの重量比で非経口投与される、方法。
【請求項６３】
前記アデノシン：ジピリダモールの比が約７：１である請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記アデノシン：ジピリダモールの比が約８：１である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記アデノシン：ジピリダモールの比が約４：１である請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記アデノシン：ジピリダモールの比が約２：１〜４：１である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
アデノシンが３５〜１００μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与され、かつジピリダモールが３．５〜５０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
アデノシンが７０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与され、かつジピリダモールが１０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
アデノシンが７０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与され、かつジピリダモールが８．７５μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
アデノシンが５０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与され、かつジピリダモールが１２．５〜２５μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
アデノシンおよびジピリダモールが少なくとも約２分間の期間にわたって持続的に非経口的に投与される、請求項６２〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
アデノシンおよびジピリダモールが６分間未満にわたって持続的に非経口的に投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
アデノシンおよびジピリダモールが約４分間の期間にわたって持続的に非経口的に投与される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
アデノシンおよびジピリダモールが単一の組成物として投与される、請求項６２〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
アデノシンおよびジピリダモールが別の組成物から投与される、請求項６２〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記アデノシンおよびジピリダモール組成物が静脈内注入によって投与される、請求項６２〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
アデノシンおよびジピリダモール組成物が、心房内または動脈内投与によって投与され、該心房内または動脈内投与によって投与される少なくとも１つの組成物の各々が１／２００〜１／４００という投薬乗数まで調節された投薬量で投与される、請求項６２〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
心機能を評価する工程をさらに包含する、請求項６２〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
請求項７８に記載の方法であって、心機能の評価が：心電図検査、Ｍモード超音波検査、二次元超音波検査、三次元超音波検査、エコードップラー、心臓画像診断、平面（コンベンショナル）シンチグラフィー、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、動的単光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、初回循環放射性核種血管造影法、平衡放射性核種血管造影法、核磁気共鳴分析（ＮＭＲ）画像化、灌流コントラスト心エコー法、デジタル・サブトラクション血管撮影法（ＤＳＡ）、および超高速Ｘ線コンピューター断層撮影法（ＣＩＮＥ  ＣＴ）、からなる群より選択される１つ以上の技術の使用を包含する、方法。
【請求項８０】
前記機能的評価が、ＳＰＥＣＴによって行われる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記評価がＰＥＴによって行われる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
請求項７８〜８１のいずれか１項に記載の方法であって、心機能の評価が同位体の非経口投与を包含し、該同位体は、アデノシンおよびジピリダモールの同時非経口投与の開始から２．５分以上後に投与される、方法。
【請求項８３】
前記同位体が、アデノシンおよびジピリダモールの同時非経口投与の開始から約２．５分後に投与される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
心診断のための冠血管拡張を果たす方法であって：
ジピリダモールを非経口的に投与することと；
その後に、アデノシンレセプターアゴニストを同時にまたは非経口的に、連続して投与することと、を包含し、
ジピリダモールおよび該アデノシンレセプターアゴニストの各々が、同一の非経口経路によって単剤として投与された場合に最大冠動脈拡張のために要するよりも低い投薬量で投与される、方法。
【請求項８５】
前記アデノシンレセプターアゴニストが：アデノシン、アデノシン三リン酸、アデノシン二リン酸、アデノシン一リン酸、ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
非経口投与の各々の経路が：動脈内投与、静脈内投与および心房投与からなる群より独立して選択される、請求項８４または８５に記載の方法。
【請求項８７】
ジピリダモールが静脈内または動脈内のボーラス注射によって投与される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
ジピリダモールが１４０μｇ／ｋｇ以下の投薬量で静脈内ボーラスまたは動脈内ボーラスとして投与される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
ジピリダモールが５０μｇ／ｋｇ以下の投薬量で静脈内ボーラスまたは動脈内ボーラスとして投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
ジピリダモールが４０μｇ／ｋｇ以下の投薬量で静脈内ボーラスまたは動脈内ボーラスとして投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
ジピリダモールが少なくとも１４μｇ／ｋｇの投薬量で静脈内ボーラスまたは動脈内ボーラスとして投与される、請求項８４〜９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
ジピリダモールが２３〜６０μｇ／ｋｇ以下の投薬量で静脈内ボーラスまたは動脈内ボーラスとして投与される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
ジピリダモールが３５μｇ／ｋｇの投薬量で静脈内ボーラスまたは動脈内ボーラスとして投与される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
ジピリダモールが４０μｇ／ｋｇの投薬量で静脈内ボーラスまたは動脈内ボーラスとして投与される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
ジピリダモールが１または２分にわたって静脈内に投与される、請求項８４〜９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
アデノシンレセプターアゴニストの投与が、ジピリダモール投与の終了後に開始される、請求項８４〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
アデノシンレセプターアゴニストの投与が、ジピリダモールの注射または注入の３０秒後と２分後との間に開始される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
ジピリダモールが、２〜６分にわたって静脈内注入によって、前記アデノシンレセプターアゴニストと混合して投与される、請求項８４に記載の方法。
【請求項９９】
前記混合物が、４分にわたって静脈内注入によって投与される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記アデノシンレセプターアゴニストがアデノシンであり、約１００μｇ／ｋｇ／分以下の投薬速度で静脈内注入によって投与される、請求項８４〜９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
アデノシンが約７０μｇ／ｋｇ／分以下の投薬速度で投与される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
アデノシンが、５０μｇ／ｋｇ／分以下の投薬速度で投与される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記アデノシンレセプターアゴニストが、アデノシンであり、少なくとも約３５μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で静脈内注入によって投与される、請求項８４〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
アデノシンが少なくとも約５０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で静脈内注入によって投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
アデノシンが約３５μｇ／ｋｇ／分〜１００μｇ／ｋｇ／分の速度で静脈内注入によって投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
アデノシンが約５０μｇ／ｋｇ／分〜約７０μｇ／ｋｇ／分の速度で静脈内注入によって投与される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
アデノシンが、約７０μｇ／ｋｇ／分の速度で静脈内注入によって投与される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
ジピリダモールが静脈内投与され、かつアデノシンが静脈内投与される、請求項８４〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記アデノシンレセプターアゴニストがアデノシンであり、ジピリダモールの総用量が２３〜４０μｇ／ｋｇであり、かつアデノシンの投薬速度が５０〜７０μｇ／ｋｇ／分である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ジピリダモールの総用量が４０μｇ／ｋｇであり、かつアデノシンの投薬速度が７０μｇ／ｋｇ／分である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
心機能を評価する工程をさらに包含する、請求項８４〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１２】
請求項１１１に記載の方法であって、前記心機能を評価する工程が：心電図検査、Ｍモード超音波検査、二次元超音波検査、三次元超音波検査、エコードップラー、心臓画像診断、平面（コンベンショナル）シンチグラフィー、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、動的単光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、初回循環放射性核種血管造影法、平衡放射性核種血管造影法、核磁気共鳴分析（ＮＭＲ）画像化、灌流コントラスト心エコー法、デジタル・サブトラクション血管撮影法（ＤＳＡ）、および超高速Ｘ線コンピューター断層撮影法（ＣＩＮＥ  ＣＴ）、からなる群より選択される１つ以上の技術の使用を包含する、方法。
【請求項１１３】
前記機能的評価が、ＳＰＥＣＴによって行われる、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記評価がＰＥＴによって行われる、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
請求項１１１〜１１４のいずれか１項に記載の方法であって、心機能の評価が同位体の非経口投与を包含し、かつ該同位体は、ジピリダモールおよびアデノシンレセプターアゴニストが連続して投与される場合、２分後に投与され、ジピリダモールおよび該アデノシンレセプターアゴニストが同時に投与される場合、２．５分より後だが３分前に投与される、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
１．背景
心筋の機能的な評価、詳細には心筋の酸素状態の評価は、心虚血を有する患者の治療において、治療的な決定をガイドするのに重要である。現在の臨床診療では、心筋虚血状態はほとんどの場合、非侵襲性の核灌流画像化方法、例えば、平面シンチグラフィー、または最も高頻度に用いられる同位体としてタリウムおよびテクネチウムを用いる、単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を用いて評価される。さらに近年では、ルビジウム−８２を用いるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）では、放射線の少ない改良された画像を得るとの認識が得られている。半侵襲性の経食道的ドップラー超音波検査も心室壁の動きを研究するのに有用であり、非侵襲性の経胸郭ドップラー心エコー図法は、冠血流予備能の測定のための容易かつ非侵襲性の方法である。
【０００２】
これらの機能的な試験は代表的には、患者の心臓がコントロールされた運動または薬理学的手段によって「緊張させられる（ｓｔｒｅｓｓｅｄ）」ことを要し、従って「ストレス試験（ｓｔｒｅｓｓ  ｔｅｓｔ）」として一般的にかつ口語的に知られている。心筋の機能的評価のための薬理学的ストレッサーは、冠動脈拡張を通じて機能し（正常な血管を疾病状態の血管よりも大きく拡張させることによって）、これらの剤は、シャントまたは「心筋スチール」（冠動脈疾患を有する患者において健常な動脈対疾病状態の動脈における血流の示差的な増大を生じる）を確立して、酸素供給の必要な心筋領域の差別的な画像化を最適化する。
【０００３】
アデノシンおよびジピリダモールは、冠動脈拡張剤であって、その各々が、ストレス試験の薬理学的ストレッサーとして個体の使用について承認されている。アデノシンは動脈壁上でアデノシンプリン作動性のＰ１レセプターを刺激することによって直接作用する。ジピリダモールは、細胞レベルでアデノシンの再取り込みをブロックすることによって直接作用して、血中の内因性のアデノシン濃度の増大をもたらすと考えられる。ジピリダモールは、内因性アデノシンによって生じるものと同様（ただし、速さが劣る）のほぼ最大の冠動脈充血を生じる。
【０００４】
ほぼ最大の冠動脈拡張を確立するため、そして、心臓画像の獲得のための十分な時間を得るために、アデノシンを、１分あたり患者の体重１ｋｇあたり１４０μｇという投薬速度で６分間注入する；ジピリダモールは、１分あたり患者の体重１ｋｇあたり１４０μｇで４分間にわたって注入する。従って、アデノシンの総推奨用量は、０．８４ｍｇ／ｋｇであり、かつジピリダモールの総推奨用量は、最小０．５６ｍｇ／ｋｇであり、かつ４分の注入の平均で０．８０ｍｇ／ｋｇである。血管拡張が不十分である場合、ジピリダモールの総用量は、最大０．９５ｍｇ／ｋｇまで増大され、６分間の注入にわたって投与され得る。
【０００５】
わずか２〜３分間注入されても、アデノシンレセプターを刺激する化合物は、多数の不快な有害作用を伴う。アデノシンでは、最もよく報告されるのは、顔面紅潮（４４％）、胸痛または胸部不快感（４０％）、呼吸困難（２８％）、頭痛（１８％）、咽頭または頸部または顎の不快感（１５％）、および胃腸不快感（１３％）であり；他の副作用は頻度が低い。
【０００６】
アデノシンの有害効果は、用量依存性である。症状、例えば、熱感、顔面紅潮、呼吸困難および胸痛は、アデノシン投薬量が６分の注入において６０から１４０μｇ／ｋｇ／分へと増大するにつれて、増大する。胸痛は代表的には、９０μｇ／ｋｇ／分の用量で生じ、そして１２０μｇ／ｋｇ／分で高頻度になる。７０μｇ／ｋｇ／分以下の投薬量では、アデノシンの有害な反応は、極めて少なく強度は軽度であることが注記されている。しかし、７０μｇ／ｋｇ／分以下で静脈内灌流によって投与される場合、または９０〜１２０μｇ／ｋｇ／分でさえ、アデノシンは、有効性の減少を示し、かつストレス試験のためにはこのような減少した投薬量では推奨されない。
【０００７】
ジピリダモールの副作用は類似であるが、有害効果の発生は頻度が低い。しかし、ピリダモールの副作用はさらに長引き、管理がさらに困難であり、従って、解毒剤として静脈内アミノフィリンの投与を必要とする頻度が高い。
【０００８】
ジピリダモールは、内因性アデノシンを増大することによって作用すると理解されるので、アデノシンおよびジピリダモールの両方のフルの静脈内投薬量での使用は、禁忌である。同じように、アデノシン薬理学的ストレス試験の前のジピリダモールの経口取り込みは一般に回避される。
【０００９】
最大有効なアゴニスト用量で副作用を減じるという試みにおいて、Ａ２ａレセプターサブタイプに選択的であるアデノシン作用薬が開発されている。例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；および特許文献４を参照のこと。開発中の特定の化合物としては、レガデノゾン（ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ）、ビノデノゾン（ｂｉｎｏｄｅｎｏｓｏｎ）およびアパデノゾン（ａｐａｄｅｎｏｓｏｎ）（ＢＭＳ０６８６４５）が挙げられる。しかし、それらのレセプターの選択性にかかわらず、副作用の極わずかな減少が、これらの化合物で観察されている。さらに、この化合物は、アデノシンよりも長期の作用を有する；従って、副作用、例えば、顔面紅潮、頭痛、および呼吸困難がより長期に続く。従って、アデノシンよりも特異的であるが、これらの薬剤は、アデノシン自体（投与が一端停止されれば副作用が急速に消散する）よりも、長引く副作用を誘発する可能性が高く、かつ薬理学的な解毒剤の投与を要するかもしれない。さらに、これらの選択性薬剤はどれも臨床使用についてまだ承認されていない。
【００１０】
従って、アデノシンの急速な発現および短い半減期を有し、従ってアデノシンと同じ方式で臨床的に管理できる薬理学的ストレス試験について用いられ得、かつ最大の有効性を提供しながら副作用が低下している、注射剤が当該分野では継続して必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６，５３１，４５７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，４４８，２３５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３２２，７７１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，８７７，１８０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
２．要旨
ジピリダモールは、アデノシン濃度を増大することによって直接作用すると考えられ、臨床診療では、アデノシンの副作用プロフィールと類似の副作用プロフィールを有するが、ジピリダモールの極めて低い非経口用量（心臓画像化研究において現在臨床的に用いられる用量の５％程度）は、アデノシンの副作用と釣り合う増強なしに、付属的に投与されるアデノシンの血管拡張効果を増強し得るということを本発明者は現在発見している。これによって、アデノシンを、例えば、心筋機能の機能的な評価のために、低い投薬量で用いて冠動脈拡張を果たすことが可能になり、これは現在のプロトコールと比較して等しいかまたは優れた有効性を有するが、副作用は減少している。さらに、臨床的および血行力学的な効果は、アデノシン投与の休止後１分未満で有利に停止する。
【００１３】
従って、本明細書には、新規に発見された現象を活かす、方法、組成物、単位剤形およびキットが記載される。
【００１４】
第一の局面では、心臓診断のために冠動脈拡張を果たす方法が提供される。この方法は、アデノシンおよびジピリダモールを同時に投与することを包含し、ここでアデノシンおよびジピリダモールは、約２：１〜約１０：１というアデノシン：ジピリダモールの重量比で非経口的に投与される。
【００１５】
本発明の特定の実施形態では、アデノシン：ジピリダモールの比は約２：１〜４：１、例えば、４：１であり、種々の他の実施形態では、アデノシン：ジピリダモールの比は約７：１または約８：１である。
【００１６】
本発明の方法の種々の実施形態ではアデノシンは、３５〜１００μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与され、ジピリダモールは、３．５〜５０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与される。いくつかの実施形態では、アデノシンは、７０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与され、かつジピリダモールは１０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与され；アデノシンは７０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与され、かつジピリダモールは８．７５μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与され；アデノシンは５０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与され、かつジピリダモールは１２．５〜２５μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与される。
【００１７】
アデノシンおよびジピリダモールは、少なくとも約２分間、代表的には約６分未満、持続的に非経口投与され得る。特定の実施形態では、アデノシンおよびジピリダモールは約４分間持続的に非経口投与される。
【００１８】
本明細書に提示される方法のある実施形態では、アデノシンおよびジピリダモールは、単一の組成物として投与される。他の実施形態では、アデノシンおよびジピリダモールは、別の組成物から投与される。
【００１９】
種々の実施形態では、少なくとも１つのアデノシンおよびジピリダモールは、静脈内注入によって投与される。ある実施形態では、少なくとも１つのアデノシンおよびジピリダモールを、心房内または動脈内投与によって投与する。ある実施形態では、その薬剤の投薬量は、静脈内投薬に比較して、１／２００〜１／４００という投薬の乗数を用いて下方に調節され得る。アデノシンおよび／またはジピリダモールが冠動脈内投与によって投与される実施形態では、その薬剤の投薬量は、静脈内投薬量に比較して、１／２００〜１／４００という投薬の乗数を用いて下方に調節され得る。
【００２０】
特定の実施形態では、この方法は通常、心機能を評価する工程をさらに包含する。心機能を評価することは、以下からなる群より選択される１つ以上の技術の使用を包含し得る：心電図検査、Ｍモード超音波検査、二次元超音波検査、三次元超音波検査、エコードップラー、心臓画像診断、平面（コンベンショナル）シンチグラフィー、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、動的単光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、初回循環放射性核種血管造影法、平衡放射性核種血管造影法、核磁気共鳴分析（ＮＭＲ）画像化、灌流コントラスト心エコー法、デジタル・サブトラクション血管撮影法（ＤＳＡ）、および超高速Ｘ線コンピューター断層撮影法（ＣＩＮＥ  ＣＴ）。特定の実施形態では、機能的な評価は、ＳＰＥＣＴによって行われ；他の実施形態では、この評価はＰＥＴによって行われる。
【００２１】
心機能の評価をさらに含む方法の特定の実施形態では、心機能評価は、同位体の非経口投与を包含する。この同位体は代表的には、アデノシンおよびジピリダモールの同時非経口投与が開始した２．５分以上後に投与される。ある実施形態では、同位体は、アデノシンおよびジピリダモールの同時非経口投与が開始した後、２．５５分以上、２．６分以上、２．６５分以上、２．７分以上、２．７５分以上で投与される。ある実施形態では、同位体は、アデノシンおよびジピリダモールの同時非経口投与が開始された、約２．５〜２．７５分後に投与され得る。
【００２２】
第二の局面では、心臓診断のために冠動脈拡張を果たす方法が提供される。これらの方法は：（ｉ）ジピリダモールを非経口的に投与することと；（ｉｉ）アデノシンレセプターアゴニストを同時にまたはその後に連続して非経口的に投与することとを包含する。各々のジピリダモールおよびアデノシンレセプターアゴニストは、同一の非経口経路によって単剤として投与される場合に最大の冠動脈拡張のために必要とされる量より低い投薬量で投与される。
【００２３】
ある実施形態では、アデノシンレセプターアゴニストは：アデノシン、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、ならびにアデノシンまたはＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰのプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
【００２４】
非経口投与の各々の経路は、動脈内投与、静脈内投与および心房投与：からなる群より独立して選択され得る。ある実施形態では、ジピリダモールは静脈内または動脈内のボーラス注射によって投与される。特定の実施形態では、ジピリダモールは１４０μｇ／ｋｇ以下、５０μｇ／ｋｇ以下、さらに４０μｇ／ｋｇ以下および代表的には少なくとも１４μｇ／ｋｇの投薬量で静脈内ボーラスまたは動脈内ボーラスとして投与される。例えば、ある実施形態では、ジピリダモールは、２３〜６０μｇ／ｋｇ、例えば、３５μｇ／ｋｇまたは４０μｇ／ｋｇという投薬量で静脈内ボーラスまたは動脈内ボーラスとして投与される。
【００２５】
種々の実施形態では、ジピリダモールは、１または２分にわたって静脈内投与によって投与される。
【００２６】
これらの実施形態のいくつかでは、アデノシンレセプターアゴニストの投与は、ジピリダモール投与の終了後、例えば、ジピリダモールの注射または注入の３０秒〜２分後に開始される。
【００２７】
種々の実施形態では、ジピリダモールは、２〜６分、例えば４分にわたる静脈内注入によって、アデノシンレセプターアゴニストと混合して投与される。
【００２８】
代表的な実施形態では、上記アデノシンレセプターアゴニストは、アデノシンであり、約３５μｇ／ｋｇ／分〜１００μｇ／ｋｇ／分という投薬速度で静脈内注入によって投与される。これらの実施形態では、アデノシンは、約１００μｇ／ｋｇ／分以下の投薬速度で投与される。いくつかの実施形態では、アデノシンは、約７０μｇ／ｋｇ／分以下の投薬速度で、さらには約５０μｇ／ｋｇ／分以下の投薬速度でさえ投与される。例示的な実施形態では、このアデノシンレセプターアゴニストは、アデノシンであり、少なくとも約３５μｇ／ｋｇ／分、さらには少なくとも約５０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で静脈内注入によって投与される。例えば、いくつかの実施形態では、アデノシンは、約５０μｇ／ｋｇ／分〜約７０μｇ／ｋｇ／分、例えば、約７０μｇ／ｋｇ／分の速度で静脈内注入によって投与される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ジピリダモールが静脈内投与され、かつアデノシンが静脈内投与される。
【００３０】
特定の例示的な実施形態では、上記アデノシンレセプターアゴニストはアデノシンであり、ジピリダモールの総用量は２３〜４０μｇ／ｋｇであり、かつアデノシンの投薬速度は５０〜７０μｇ／ｋｇ／分である。例えば、いくつかの実施形態では、ジピリダモールの総用量は４０μｇ／ｋｇであり、かつアデノシンの投薬速度は７０μｇ／ｋｇ／分である。
【００３１】
この方法はさらに、以下の工程を包含し得る：心機能を評価する工程。ある実施形態では、心機能を評価する工程は、同位体の非経口投与を包含し、この同位体は、ジピリダモールおよびアデノシンレセプターアゴニストが連続して投与される場合、２分後に、そしてジピリダモールおよびアデノシンレセプターアゴニストが同時に投与される場合、２．５分後、２．５５分後、２．６分後、２．６５分後、２．７５分後、２．８分後、２．８５分後、２．９分後、または２．９５分後、ただし３分前に投与される。いくつかの実施形態では、同位体は、ジピリダモールおよびアデノシンレセプターアゴニストの連続投与の約２．５分〜２．７５分後に投与される。
【００３２】
第三の局面では、アデノシンおよびジピリダモールを含む薬学的組成物が提示される。この組成物は、アデノシンおよびジピリダモールを、約２：１〜約１０：１、例えば、約２：１〜約４：１というアデノシンおよびジピリダモールの重量比で含む。ある実施形態では、この比は約７：１または８：１である。
【００３３】
種々の実施形態では、アデノシンおよびジピリダモールは、アデノシンを３５〜１００μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与し、かつジピリダモールを３．５〜５０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で投与することを可能にする量で存在する。
【００３４】
この組成物は、無菌液、例えば、静脈内投与のような非経口投与に適切な無菌液であってもよい。ある実施形態では、アデノシンおよびジピリダモールは、希釈なしに、直接静脈内投与を可能にする濃度で存在する。
【００３５】
種々の実施形態では、アデノシンおよびジピリダモールは、アデノシンの投与を７０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で、かつジピリダモールの投与を８．７５〜１０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で可能にする濃度で存在する。ある実施形態では、アデノシンおよびジピリダモールは、アデノシンの投与を５０μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で、かつジピリダモールの投与を１２．５〜２５μｇ／ｋｇ／分の投薬速度で可能にする濃度で存在する。
【００３６】
本明細書で提供される薬学的組成物の実施形態のある範囲では、アデノシンの濃度は約１〜１０ｍｇ／ｍｌである。通常は、アデノシンの濃度は約３ｍｇ／ｍｌ、または約４ｍｇ／ｍｌ、さらに５ｍｇ／ｍｌ、または７ｍｇ／ｍｌである。
【００３７】
特定の実施形態では、ジピリダモールの濃度は約０．１〜５ｍｇ／ｍｌ、例えば：０．３７５〜０．４２８ｍｇ／ｍｌ；０．５〜０．５７１ｍｇ／ｍｌ；０．６２５〜０．７１４ｍｇ／ｍｌ；０．７５〜０．８５７ｍｇ／ｍｌ；および０．８７５〜１ｍｇ／ｍｌである。この濃度は、例えば、１ｍｇ／ｍｌであってもよい。
【００３８】
別の局面では、アデノシンおよびジピリダモールを含む上記のような薬学的組成物を含む、単位剤形が提供される。
【００３９】
ある実施形態では、この単位用量は、無菌液、代表的には無菌の、非発熱性の、非経口投与に適切な溶液として処方された約２〜５０ｍｌの薬学的組成物を含む。ある実施形態では、この単位用量は、約２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌまたは１４ｍｌを含む。
【００４０】
ある実施形態では、この単位用量は、約５〜６０ｍｇのアデノシンおよび約０．５〜３０ｍｇのジピリダモールを含み；この組成物は、生理学的に受容可能な溶媒または溶液中の無菌再構成可能な固体である。
【００４１】
例示的な実施形態では、例えば、この単位投薬量は、約１４ｍｇのアデノシンおよび約２ｍｇのジピリダモール、２１ｍｇのアデノシンおよび約３ｍｇのジピリダモール；約２８ｍｇのアデノシンおよび約４ｍｇのジピリダモール；約３５ｍｇのアデノシンおよび約５ｍｇのジピリダモール；約４２ｍｇのアデノシンおよび約６ｍｇのジピリダモール；約５６ｍｇのアデノシンおよび約８ｍｇのジピリダモール；約２０ｍｇのアデノシンおよび約５〜１０ｍｇのジピリダモール；約３０ｍｇのアデノシンおよび約７．５ｍｇ〜１５ｍｇのジピリダモール；約４０ｍｇのアデノシンおよび約１０〜２０ｍｇのジピリダモールを含有する。
【００４２】
さらなる局面では、ジピリダモールの単位用量が提供される。種々の実施形態では、ジピリダモールは、約０．１〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶液中に提供される。
【００４３】
特定の実施形態では、ジピリダモールの濃度は通常、約０．５ｍｇ／ｍｌである。なかでも、これらの実施形態は、６ｍｌ中に３ｍｇのジピリダモールを；８ｍｌ中に４ｍｇのジピリダモールを；１０ｍｌ中に５ｍｇのジピリダモールを；１２ｍｌ中に６ｍｇのジピリダモールを；１６ｍｌ中に８ｍｇのジピリダモールを含む、単位剤形である。ある実施形態では、この単位用量は、約３ｍｇ／ｍｌと約５ｍｇ／ｍｌとの間、例えば、通常は１ｍｌまたは２ｍｌの容量中に３ｍｇ／ｍｌまたは４ｍｇ／ｍｌの濃度でジピリダモールを含み、２ｍｌ中に６ｍｇのジピリダモール、および２ｍｌ中に８ｍｇのジピリダモールを含む単位剤形が提供される。
【００４４】
さらなる局面では、アデノシンの単位用量が提供される。この単位用量は、無菌液組成物中に処方され、そしてこの用量のパッケージングによって、アデノシン組成物の容量の少なくとも１５％の容量で第二の液体の無菌導入が可能になる。この第二の液体は通常、ジピリダモールを含む。
【００４５】
例示的な実施形態では、この単位用量は、６ｍｌ中に２１ｍｇのアデノシン；６ｍｌ中に２８ｍｇのアデノシン；１２ｍｌ中に４２ｍｇのアデノシン；または１２ｍｌ中に５６ｍｇのアデノシンを含む。
【００４６】
ある実施形態では、この単位用量は、アデノシンを約４ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでもよい。ある実施形態では、この単位用量は、７ｍｌ中に２８ｍｇのアデノシン；１４ｍｌ中に５６ｍｇのアデノシンを含む。
【００４７】
またキットも提供される。このキットは、少なくとも１単位用量のジピリダモールおよび少なくとも１単位用量のアデノシンを含む。ある実施形態では、ジピリダモールの少なくとも１単位用量は上記される単位用量であり、そしてアデノシンの１単位用量とは上記される単位用量である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
３．１  概説
ジピリダモールは、アデノシン濃度を増大することによって直接作用すると考えられ、臨床診療では、アデノシンの副作用プロフィールと類似の副作用プロフィールを有するが、ジピリダモールの極めて低い非経口用量（心臓画像化研究において現在臨床的に用いられる用量の５％程度）は、アデノシンの副作用と釣り合う増強なしに、付属的に投与されるアデノシンの血管拡張効果を増強し得るということがここで本発明者らによって発見されている。これによって、アデノシンを、例えば、心筋機能の機能的な評価のために、低い投薬量で用いて冠動脈拡張を果たすことが可能になり、これは現在のプロトコールと比較して等しいかまたは優れた有効性を有するが、副作用は減少しており、期間が短い。
【００４９】
下に詳細に報告される２つの臨床的な研究の第一（実施例１）では、併用（連続投与でも）の薬理学的ストレッサーとして静脈内にジピリダモールおよびアデノシンを投与することの血行力学的な効果を、虚血性心疾患に罹患している４０例の連続した患者におけるアデノシン単独の投与の効果と比較した。各々の患者は、自身のコントロールとして機能した。ジピリダモールは静脈内ボーラスとして投与した。アデノシンを３分間の持続静脈内注入によってその直後に投与した。各々２つの薬剤は、心筋灌流画像化のための単独の薬剤として用いるときのその臨床的に好ましい投薬量よりも低い投薬量で投与した：ジピリダモールは、その単剤の総用量の４〜６％、アデノシンは、その単剤の投薬量の半分で。
【００５０】
非侵襲性の経食道的ドップラー超音波検査（ｔｒａｎｓｔｈｏｒａｃｉｃ  ｄｏｐｐｌｅｒ  ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ）（ＴＴＤＥ）を用いて効果を測定した。測定された血流速度（冠血流量を反映することが公知である）は、ピークまたはエネルギー平均のいずれでも、その標準的な投薬速度でアデノシン単独の投与の際に測定された値よりも絶対値で１．５〜４％低かった。しかし、これらの相違は、統計学的に有意ではなかった（ｐ＞０．０５）：現在の標準的な処置の間には統計学的な差はなかった（１４０μｇ／ｋｇ／分のアデノシン単独の注入−およびジピリダモールの代表的な単剤総用量の４〜６％でのジピリダモールの連続的ボーラス投与、続いて７０μｇ／ｋｇ／分でのアデノシン注入）。
【００５１】
さらに、最初の一連の３０例の患者のうち、３例（３）の患者がジピリダモールのボーラスの直後ではなく２分後にアデノシンの注入を受け、２例（２）の患者が、「Ｙ」コネクターを用いて同じ注入のラインで同時に２つの薬剤を注射された。連続投与プロトコールに比較して相違は見られなかった。
【００５２】
この研究での４０例の患者のうち、アデノシン単独の１４０μｇ／ｋｇ／分の投与の際の胸痛の報告数に比較して、胸痛の頻度において有意な減少が見られた。さらに、３つの主要な有害な副作用（胸痛、呼吸困難および顔面紅潮）（全てのジピリミジン用量にまたがって集積）の重篤度は、標準的なアデノシン処置に比較して、連続的な併用で３１．６％まで減少した。この減少は、統計学的に有意であった（ｐ＝０．００１）。
【００５３】
下の実施例２に詳細に報告されるとおり、２７例の患者が、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像化研究を受けている冠動脈患者における薬理学的ストレッサーとしてアデノシン単独（Ａｄｅｎｏｓｃａｎ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ）に対してジピリダモール−アデノシンの併用投与を比較する、引き続く第ＩＩ相研究において現在評価されている。
【００５４】
予備的な用量設定研究において予想される最初の患者からのデータによって、２０〜３０秒間にわたる３５μｇ／ｋｇでのジピリダモールのボーラス静脈内投与、続いて７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシンの静脈内注入（３例の患者で試験）、または同じ投薬量で２つの薬物の同時投与（５例の患者で試験）のいずれかで、７例の連続患者におけるＡｄｅｎｏｓｃａｎ（アデノシン１４０μｇ／ｋｇ／分）に匹敵する画像が得られたが、１例の患者ではＡｄｅｎｏｓｃａｎを下回るスコアであり、ただしプロトコールによって規定される受容可能な限界内であったことが示された。１０例の患者で試験された４０μｇ／ｋｇのジピリダモール続いて７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシンの併用ストレッサー、または９例の患者で試験した同じ投薬量（アデノシン７０μｇ／ｋｇ／分と、ジピリダモール１０μｇ／ｋｇ／分）でのその同時投与では、それぞれ１０および９例の連続した患者で画像化の有効性についてＡｄｅｎｏｓｃａｎと等しく、時にはそれより優れた結果が示された。
【００５５】
ジピリダモール−アデノシン併用による胸痛の頻度および重篤度の両方における有意な減少は、アデノシン単独と比較して、ＥＫＧでのＳＴ変化における減少として観察された。
【００５６】
これらの２つの研究からのデータによって、ジピリダモールの２８〜４０μｇ／ｋｇの連続的ボーラス投与（ジピリダモールが単剤のストレッサーとして用いられる場合、注入される総用量よりかなり下）続いて、７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシンの注入（その通常の投薬量より５０％少ない）は、画像化研究のための冠血管拡張を提供するのに等しく有効であるが、生じる副作用は少ないということが実証される。このデータによってまた、ジピリダモールおよびアデノシンが、４分にわたって単回注入で併用されて、同様の効果を生じ得ることが実証される。なかでも、本発明の併用によって減少する副作用は、胸痛、および有意な心ブロックのリスクである。
【００５７】
従って、本明細書に記載されるのは、その発見を活用する方法、薬学的組成物、単位剤形、およびキットであり、これは、アデノシンとジピリダモールとを、心筋虚血の診断のための最適の冠血管拡張は維持したままで、アデノシンおよびジピリダモールの最も頻繁な副作用のいくつか（特に心臓の副作用）が有意に減少する投薬量で組み合わせている。
【００５８】
３．２  冠動脈拡張を果たす方法
第一の局面では、心臓診断のための冠血管拡張を果たす方法が提供される。
【００５９】
代表的な実施形態では、この方法は、非経口的にジピリダモールを投与すること、およびその後同時にまたは連続してアデノシンレセプターアゴニストを非経口的に投与することを包含する。ジピリダモールおよびアデノシンレセプターアゴニストの各々は、それぞれの薬剤が、同一の非経口的な経路によって個々に投与される場合、最大冠血管拡張に必要であるよりも低い投薬量で投与される。ジピリダモールおよびアデノシンレセプターアゴニストは、所望の治療的または診断的効果を達成するのに十分な量、重量比、および時間で投与される。
【００６０】
プログラム可能なシリンジポンプまたはマイクロポンプは、臨床診療において代表的であるとおり、通常、正確な投薬量で非経口投与を容易にするために使用される。
【００６１】
非経口投与の経路は、下にさらに記載されるような、所望の臨床効果に基づいて選択される。特定の実施形態では、ジピリダモールおよびアデノシンレセプターアゴニストの少なくとも１つは、静脈内注入によって投与される。他の実施形態では、ジピリダモールおよびアデノシンレセプターアゴニストの少なくとも１つは、動脈内注入、例えば、冠動脈内注入によって、または動脈内注入によって投与される。これらの後者の実施形態では、この活性は、下にさらに記載されるとおり、静脈内注入よりも低速で、かつ低投薬量で投与される。さらに他の実施形態では、活性の少なくとも１つは灌流液として投与される。
【００６２】
ある実施形態では、ジピリダモールおよびアデノシンレセプターアゴニストの少なくとも１つが、少なくとも１分間、代表的には少なくとも２分、３分、４分、５分さらには少なくとも６分の期間にわたって注入される。本明細書において用いる場合、「持続的注入（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ）」とは、少なくとも２分間にわたる注入を意図する。
【００６３】
ある実施形態では、ジピリダモールは、３．５μｇ／ｋｇ／分〜５０μｇ／ｋｇ／分の注入速度で静脈内注入によって投与される。本明細書に記載される全ての投薬範囲としては、言及される上限および下限、ならびに整数でない中間の値が包含される。従って、ある実施形態では、ジピリダモールは、少なくとも約３．５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７．５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約８．７５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約９μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１１．２５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１２．５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１３．７５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１６．２５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１７μｇ／ｋｇ／分、および少なくとも約１７．５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１９μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２７μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２９μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３７μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３９μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４７μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４９μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５０μｇ／ｋｇ／分の速度であって、許容される中間値を含む速度で注入される。
【００６４】
ある実施形態では、ジピリダモールは、約５０μｇ／ｋｇ／分以下、約４９μｇ／ｋｇ／分以下、約４８μｇ／ｋｇ／分以下、約４７μｇ／ｋｇ／分以下、４６μｇ／ｋｇ／分以下、約４５μｇ／ｋｇ／分以下、約４４μｇ／ｋｇ／分以下、約４３μｇ／ｋｇ／分以下、約４２μｇ／ｋｇ／分以下、約４１μｇ／ｋｇ／分以下、約４０μｇ／ｋｇ／分以下、約３９μｇ／ｋｇ／分以下、約３８μｇ／ｋｇ／分以下、約３７μｇ／ｋｇ／分以下、約３６μｇ／ｋｇ／分以下、約３５μｇ／ｋｇ／分以下、約３４μｇ／ｋｇ／分以下、約３３μｇ／ｋｇ／分以下、約３２μｇ／ｋｇ／分以下、約３１μｇ／ｋｇ／分以下、約３０μｇ／ｋｇ／分以下、約２９μｇ／ｋｇ／分以下、約２８μｇ／ｋｇ／分以下、約２７μｇ／ｋｇ／分以下、約２６μｇ／ｋｇ／分以下、約２５μｇ／ｋｇ／分以下、約２４μｇ／ｋｇ／分以下、約２３μｇ／ｋｇ／分以下、約２２μｇ／ｋｇ／分以下、約２１μｇ／ｋｇ／分以下、約２０μｇ／ｋｇ／分以下、約１９μｇ／ｋｇ／分以下、約１８μｇ／ｋｇ／分以下、約１７．５μｇ／ｋｇ／分以下、約１７μｇ／ｋｇ／分以下、約１６．２５μｇ／ｋｇ／分以下、約１６μｇ／ｋｇ／分以下、約１５μｇ／ｋｇ／分以下、約１４μｇ／ｋｇ／分以下、約１３．７５μｇ／ｋｇ／分以下、約１３μｇ／ｋｇ／分以下、約１２．５μｇ／ｋｇ／分以下、約１２μｇ／ｋｇ／分以下、約１１．２５μｇ／ｋｇ／分以下、約１１μｇ／ｋｇ／分以下、約１０μｇ／ｋｇ／分以下、約９μｇ／ｋｇ／分以下、約８．７５μｇ／ｋｇ／分以下、約８μｇ／ｋｇ／分以下、約７．５μｇ／ｋｇ／分以下、約７μｇ／ｋｇ／分以下、約６μｇ／ｋｇ／分以下、約５μｇ／ｋｇ／分以下、約４μｇ／ｋｇ／分以下、約３．５μｇ／ｋｇ／分以下という速度であって、許容される中間値を含む速度で、静脈内注入される。
【００６５】
ある実施形態では、ジピリダモールは、ボーラスで、代表的には約２０〜３０秒の期間にまたがって投与される。
【００６６】
これらの実施形態のいくつかでは、ジピリダモールは、静脈内ボーラスとして投与される。このような実施形態では、ジピリダモールは、１４μｇ／ｋｇ〜１４０μｇ／ｋｇの投薬量で投与される。種々の実施形態では、ジピリダモールは、２８μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇの投薬量でボーラスとして静脈内投与される。
【００６７】
従って、特定の実施形態では、ジピリダモールは、少なくとも約１４μｇ／ｋｇ、少なくとも約２０μｇ／ｋｇ、少なくとも約２５μｇ／ｋｇ、少なくとも約２８μｇ／ｋｇ、少なくとも約２９μｇ／ｋｇ、少なくとも約３０μｇ／ｋｇ、少なくとも約３１μｇ／ｋｇ、少なくとも約３２μｇ／ｋｇ、少なくとも約３３μｇ／ｋｇ、少なくとも約３４μｇ／ｋｇ、少なくとも約３５μｇ／ｋｇ、少なくとも約３６μｇ／ｋｇ、少なくとも約３７μｇ／ｋｇ、少なくとも約３８μｇ／ｋｇ、少なくとも約３９μｇ／ｋｇ、少なくとも約４０μｇ／ｋｇ、少なくとも約４５μｇ／ｋｇ、少なくとも約５０μｇ／ｋｇ、少なくとも約５５μｇ／ｋｇ、少なくとも約６０μｇ／ｋｇ、少なくとも約６５μｇ／ｋｇ、さらには少なくとも約７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、さらには１４０μｇ／ｋｇという用量であって、許容される中間用量を含む用量で、静脈内ボーラスとして投与される。
【００６８】
このような実施形態では、ジピリダモールは、約１４０μｇ／ｋｇ以下、１３０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、さらには約６０μｇ／ｋｇ以下、さらには約５５μｇ／ｋｇ以下、約５０μｇ／ｋｇ以下、約４５μｇ／ｋｇ以下、約４０μｇ／ｋｇ以下、約３９μｇ／ｋｇ以下、約３８μｇ／ｋｇ以下、約３７μｇ／ｋｇ以下、約３６μｇ／ｋｇ以下、約３５μｇ／ｋｇ以下、約３４μｇ／ｋｇ以下、約３３μｇ／ｋｇ以下、約３２μｇ／ｋｇ以下、約３１μｇ／ｋｇ以下、約３０μｇ／ｋｇ以下、約２９μｇ／ｋｇ以下、約２８μｇ／ｋｇ以下、約２５μｇ／ｋｇ／以下、約２０μｇ／ｋｇ／以下、約１４μｇ／ｋｇ以下という投薬量であって、許容される中間値を含む投薬量でボーラスとして静脈内投与される。
【００６９】
ヒトに対して投与される場合、本発明の方法において有用なジピリダモールの投薬量は、μｇ／ｋｇとして表現される投薬量と、個体の体重とを掛けることによってμｇで表現されてもよい。例えば、体重５０ｋｇのヒトについて、本発明の方法で有用なジピリダモールの投薬量は、７００〜７，０００μｇにおよぶと表され得；６０ｋｇのヒトについては、ジピリダモールの投薬量は、８４０〜８，４００μｇの間の範囲として表され得；７５ｋｇのヒトについては、ジピリダモールの投薬量は、１，０５０〜１０，５００μｇの間の範囲として表され得；そして１００ｋｇのヒトについては、投薬量は、１，４００〜１４，０００μｇの間の範囲として表され得る。
【００７０】
種々の実施形態では、ジピリダモールは、約０．０７μｇ／ｋｇ／分以下、約０．０６μｇ／ｋｇ／分以下、約０．０５μｇ／ｋｇ／分以下、約０．０４μｇ／ｋｇ／分以下、約０．０３μｇ／ｋｇ／分以下、約０．０２μｇ／ｋｇ／分以下、約０．０１μｇ／ｋｇ／分という注入速度であって、許容される中間値を含む注入速度で動脈内に注入される。
【００７１】
種々の実施形態では、アデノシンレセプターアゴニストは、アデノシン、およびアデノシンのドナー（すなわち、アデノシンに代謝され得る化合物）からなる群より選択され、このアデノシンのドナーとしては、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、およびアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）などの天然のドナー（各々アデノシンとほぼ同じ投薬量）、ならびにアデノシンに代謝され得る任意の合成分子、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
【００７２】
代表的には、アデノシンが用いられる。簡便のために、その特定の用途を本明細書において以降に記載するが、これは、アデノシンレセプターアゴニストとしてのアデノシンの使用に対して記載された方法に限定する意図はない。
【００７３】
ある実施形態では、アデノシンは、３５μｇ／ｋｇ／分〜１００μｇ／ｋｇ／分の注入速度で静脈内注入によって投与される。従って、ある実施形態では、アデノシンは、少なくとも約３５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約６５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約８５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約９５μｇ／ｋｇ／分、および少なくとも約１００μｇ／ｋｇ／分という速度であって、許容される中間値を含む速度で注入される。
【００７４】
種々の実施形態では、アデノシンは、約１００μｇ／ｋｇ／分以下、約９５μｇ／ｋｇ／分以下、約９０μｇ／ｋｇ／分以下、約８５μｇ／ｋｇ／分以下、約８０μｇ／ｋｇ／分以下、約７５μｇ／ｋｇ／分以下、約７０μｇ／ｋｇ／分以下、約６５μｇ／ｋｇ／分以下、約６０μｇ／ｋｇ／分以下、約５５μｇ／ｋｇ／分以下、約５０μｇ／ｋｇ／分以下、約４５μｇ／ｋｇ／分以下、約４０μｇ／ｋｇ／分以下、約３５μｇ／ｋｇ／分という速度であって、許容される中間値を含む速度で静脈内に注入される。
【００７５】
ヒトに投与される場合、アデノシンの投薬量は、μｇ／ｋｇ／分で表される投薬速度を、個体の体重と掛けることによってμｇ／分で表され得る。例えば、体重５０ｋｇのヒトについては、本発明の方法の実施で有用なアデノシンの投薬量は、１，７５０〜５，０００μｇ／分の範囲で表されてもよく；体重６０ｋｇのヒトについては、アデノシンの投薬速度は、２，１００〜６，０００μｇ／分の範囲で表されてもよく；体重７５ｋｇのヒトについては、アデノシンの投薬量は、２，６２５〜７，５００μｇ／分の範囲として表されてもよく；体重１００ｋｇのヒトについては、アデノシンの投薬量は、３，５００〜１０，０００μｇ／分の範囲として表されてもよい。
【００７６】
ある実施形態では、アデノシンは、動脈内注入、例えば、冠動脈内注入によって、静脈内注入よりも約２００〜４００倍低い注入速度で投与される。従って、このような実施形態では、アデノシンは、少なくとも約０．５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．４５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．４０μｇ／ｋｇ／分、０．３５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．２５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．１５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．１０μｇ／ｋｇ／分という速度であって、許容される中間値を含む速度で注入される。
【００７７】
種々の実施形態では、アデノシンは、動脈内、および詳細には冠動脈内に、約０．１０μｇ／ｋｇ／分以下、約０．１５μｇ／ｋｇ／分以下、約０．２０μｇ／ｋｇ／分以下、約０．２５μｇ／ｋｇ／分以下、約０．３０μｇ／ｋｇ／分以下、約０．３５μｇ／ｋｇ／分以下、約０．４０μｇ／ｋｇ／分以下、約０．４５μｇ／ｋｇ／分、さらには約０．５０μｇ／ｋｇ／分以下という注入速度であって、許容される中間値を含む注入速度で注入される。
【００７８】
種々の実施形態では、本明細書に提示される方法は、非経口的にジピリダモールを投与すること；およびその後にアデノシンレセプターアゴニスト、例えば、アデノシンを、約２：１〜約１０：１というアデノシン：ジピリダモール（Ａ：Ｄ）の重量比で、同時または連続して非経口的に投与することを包含する。種々の実施形態では、この方法は、約２：１〜約１０：１というアデノシン：ジピリダモールの比でアデノシンおよびジピリダモールを同時に投与することを包含する。
【００７９】
ある実施態様では、この比は約２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、さらに１０：１であり、これには許容される２：１〜１０：１の整数でない比を含む。特定の実施形態では、この方法は、約６：１〜８：１、好ましくは約７：１というＡ：Ｄ比でのアデノシンおよびジピリダモールの同時注入を包含する。下にさらに記載される特定の方法については、実施形態は通常、約２：１〜４：１というＡ：Ｄの重量比でアデノシンおよびジピリダモールの同時非経口的注入を包含する。
【００８０】
ある実施態様では、ジピリダモールは、冠動脈内注入によって投与され：このような実施形態では、ジピリダモールは代表的には、アデノシンの約１／７の注入速度で、かつ０．０１〜０．０７μｇ／ｋｇ／分で投与される。従って、ある実施形態では、ジピリダモールは、少なくとも約０．０１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．０２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．０３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．０４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．０５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．０６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０．０７μｇ／ｋｇ／分の速度で動脈内に注入される。
【００８１】
種々の実施態様では、ジピリダモールは、静脈内ボーラスとして投与され、アデノシンは、その後に静脈内注入として投与される。
【００８２】
特定のこのような実施形態では、ジピリダモールは、約２０〜３０秒間にわたって投与され、かつアデノシンはその後約２〜６分間にわたって注入される。
【００８３】
これらの実施形態では、ボーラスとして静脈内に与えられるジピリダモールの総用量は代表的には、ジピリダモールが単剤として用いられる場合の推奨される総標準用量（標準単剤用量：０．５６ｍｇ〜０．８０ｍｇ／ｋｇ）の１／１６〜１／２４の間、例えば、１／２０（５％）である。これらの実施形態では、静脈内注入されたアデノシンの総用量は代表的には、アデノシンが単剤として用いられる場合の推奨される総標準用量（標準単剤用量：０．８４ｍｇ／ｋｇ）の２５％〜５０％である。
【００８４】
代表的な実施形態では、ジピリダモールは、１４〜６０μｇ／ｋｇの投薬量で２０〜３０秒間にわたるＩＶボーラスとして投与され、その直後（すなわち、臨床的に実施可能な限りはやく、代表的には約５〜３０秒内）に３〜６分間の３５〜１００μｇ／ｋｇ／分のアデノシンの投薬量でのアデノシンの注入が続く。アデノシン投与の期間は、当該分野で周知であるとおり、選択画像化方法によって決定される。
【００８５】
ある実施形態では、２８〜４０μｇ／ｋｇという静脈内ジピリダモールのボーラスの直後（すなわち、臨床的に実施可能な限りはやく、代表的には約５〜３０秒内）に、２〜６分間の５０〜７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシンの静脈内注入を続ける。特定の実施形態では、４０μｇ／ｋｇというＩＶジピリダモールボーラスの直後に、４分間７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシンの静脈内投与を続ける。
【００８６】
連続的投与の実施態様では、アデノシン注入は、ジピリダモールのボーラスの２〜１０分程度後、代表的には、ジピリダモールのボーラスの後５分以内なら遅れてもよい。
【００８７】
連続的な投与の実施形態では、ジピリダモールは、シリンジを介したボーラスとして手技的に注射されてもよいが、プログラム可能な投与（例えば、マイクロポンプによる）も可能である。マイクロポンプによって投与される場合、ジピリダモールは、アデノシン注入の前に１分または２分にわたって注入され得る。アデノシンの注入は代表的には、その測定された送達を確実にするためにプログラム可能なデバイスを用いて達成される。
【００８８】
ある実施形態では、ジピリダモールおよびアデノシンは、同時に投与される。
【００８９】
特定の同時投与の実施形態では、ジピリダモールおよびアデノシンは別の単位剤形であり、かつ投与前に混合されて、単一の組成物中で一緒に注入される。
【００９０】
例えば、ある実施形態では、１４〜６０μｇ／ｋｇの投薬量に相当するジピリダモールの容量をサンプリングして、３５〜１００μｇ／ｋｇ／分の投薬量に相当するアデノシンの容量を同様にサンプリングし、その２つを同じシリンジ中で混合する。次いでその混合物を３〜６分間にわたって注入する。静脈内投与の期間は、当該分野で周知のとおり、選択画像化方法によって決定する。
【００９１】
ある実施形態では、２８〜４０μｇ／ｋｇに相当するジピリダモールの容量をサンプリングし、５０〜７０μｇ／ｋｇ／分の投薬量に相当するアデノシンの容量を同様にサンプリングし、その２つを同じシリンジ中で混合する。次いでその混合物を３〜６分間にわたって注入する。特定の実施態様では、４０μｇ／ｋｇに相当するジピリダモールの容量をサンプリングし、７０μｇ／ｋｇ／分の投薬量に相当するアデノシンの容量を同様にサンプリングし、その２つを同じシリンジ中で混合する。次いでその混合物を４分間にわたって注入する。従って、下にさらに記載されるとおり、別の局面では、同じシリンジ中で連続的にサンプリングすることおよび両方の活性を混合することが容易にするために、通常ジピリダモールの特定の単位剤形と一緒にパッケージングされたアデノシンの特定の単位剤形が得られる。
【００９２】
他の実施形態では、ジピリダモールの単位剤形の総容量をアデノシンバイアルに注入し、その２つを混合する。従って、下記のとおり、別の局面では、本発明によって、適切な容量のジピリダモールの無菌的な導入を可能にするようにパッケージングされたアデノシンの単位剤形が得られる。
【００９３】
２つの活性成分が投与前に単一の組成物中で混合される実施形態では、投与の容量は通常、参照としてアデノシン用量テーブルを用いて算出される。
【００９４】
他の実施形態では、ジピリダモールおよびアデノシンは別の組成物から連続して投与される。通常は、この２つの薬剤は、Ｙコネクターを用いて同じ注入ラインに導入されてもよい（上記と同じ投薬量で）。
【００９５】
３．３  薬理学的ストレス試験の方法
上記の方法によって得られる血管拡張はしばしば、心臓ストレス試験における薬理学的ストレッサーとして用いられる。従って、特定の実施形態では、この方法はさらに、心機能を評価する工程を包含する。
【００９６】
心臓ストレス試験においては心機能を評価するために適切な任意の方法が用いられ得る。
【００９７】
種々の実施形態では、例えば、心機能を評価する工程は、以下からなる群より選択される１つ以上の技術の使用を包含する：心電図検査、超音波検査（Ｍモード、二次元、および三次元）、エコードップラー、心臓画像診断、これには、平面（コンベンショナル）シンチグラフィー、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、動的単光子放出コンピューター断層撮影（Ｄ−ＳＰＥＣＴ（商標）Ｃａｒｄｉａｃ  Ｓｃａｎ）、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、放射性核種血管造影法（初回循環および平衡研究、例えば、テクネチウム−９９ｍ標識赤血球を利用する）、核磁気共鳴分析（ＮＭＲ）画像化、灌流コントラスト心エコー法、デジタル・サブトラクション血管撮影法（ＤＳＡ）、および超高速Ｘ線コンピューター断層撮影法（ＣＩＮＥ  ＣＴ）。
【００９８】
ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴには特定の利点が存在する。
【００９９】
ＳＰＥＣＴ研究は、タリウム−２０１、テクネチウムセスタミビ、テトロホスミン（ｔｅｔｒｏｆｏｓｍｉｎｅ）などの、このような研究に適切であることが公知の任意の同位体を用いて行われ得る。ＰＥＴ研究は、このような研究に適切であることが公知の任意の同位体、例えば、ルビジウム−８２、窒素−１３、フッ素−１８、炭素−１１、ホウ素−１１、および酸素−１５を用いて行ってもよい。
【０１００】
代表的には、同位体は、アデノシンの注入の間に注入されて、画像化は注入の終わった後に開始する。ある実施形態では、この同位体は、アデノシン注入が開始された約２．５分以上後で投与される。
【０１０１】
３．４  薬学的組成物
別の局面では、上記の方法で有用な薬学的組成物が提供される。
【０１０２】
代表的な実施形態では、薬学的組成物は、約２：１〜約１０：１というアデノシン：ジピリダモール（Ａ：Ｄ）の重量比であって、許容されるその中間（整数以外も含む）値を含む重量比で、アデノシンおよびジピリダモールを含む。アデノシンが７０μｇ／ｋｇ／分で投与されることを意図する特定の実施形態では、その比は、通常約７：１、８：１、９：１および１０：１であって、それには許容される中間および非整数の比を含む。アデノシンが５０μｇ／ｋｇ／分以下で投与される他の実施形態では、Ａ：Ｄの比は、有用には約２：１、３：１、および４：１であり、これには許容される２：１〜４：１の中間のかつ非整数の比を含む。特定の臨床的方法のためには、この組成物は有用にはアデノシンおよびイノシンを約７：１というＡ：Ｄの重量比で含む。
【０１０３】
特定の実施形態では、薬学的組成物は、静脈内、心房内または動脈内の注入に適切である。
【０１０４】
この組成物は、例えば、無菌の、非パイロジェンの液体組成物の形態であってもよい。
【０１０５】
代表的な液体の実施形態では、アデノシンの濃度は、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌおよび可能性としては５ｍｇ／ｍｌであり、これには、許容される、中間の、非整数の値を含む。これらの実施形態は代表的には、約３．５〜約８というｐＨを有する。ｐＨが容易にさらに低い（例えば、ｐＨ２〜３．５）他の代表的な液体の実施態様では、アデノシン濃度は、より高く、さらに、少なくとも約５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌおよびさらには１０ｍｇ／ｍｌであってもよく、これには許容される中間の、非整数の値を含む。代表的な薬学的組成物の実施形態では、アデノシンは、約３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、または７ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【０１０６】
種々の液体の実施形態では、ジピリダモールの濃度は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍｌであり、そして通常は２．５ｍｇ／ｍｌ程度の高さ、さらには５ｍｇ／ｍｌであってもよい。この濃度は、特定の実施形態では、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．６ｍｇ／ｍｌ、０．７ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、またはそれ以上であってもよく、これには例えば、１．１ｍｇ／ｍｌ、１．２ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．４ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、１．６ｍｇ／ｍｌ、１．７ｍｇ／ｍｌ、１．８ｍｇ／ｍｌ、１．９ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、２．１ｍｇ／ｍｌ、２．２ｍｇ／ｍｌ、２．３ｍｇ／ｍｌ、または２．４ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、３．５ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、４．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌを含み、これには、許容される中間かつ非整数の値（例えば、０．４３、０．５７、０．７１または０．８６ｍｇ／ｍｌ）を含む。
【０１０７】
特定の実施態様では、この組成物は、約３ｍｇ／ｍｌの濃度でアデノシンを、約０．３７５〜０．４２８ｍｇ／ｍｌ（０．３８〜０．４３ｍｇ／ｍｌに丸めてもよい）の濃度でジピリダモールを含む（８：１および７：１というＡ：Ｄ比）。一実施形態では、例えば、この組成物は、約３ｍｇ／ｍｌの濃度でアデノシンを、約０．４３ｍｇ／ｍｌの濃度でジピリダモールを含む（比は７：１）。別の実施態様では、この組成物は、約４ｍｇ／ｍｌの濃度でアデノシンを、約０．５〜０．５７ｍｇ／ｍｌの濃度でジピリダモールを含む（８：１〜７：１という比）。別の実施態様では、この組成物は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度でアデノシンを、約０．６２〜０．７１ｍｇ／ｍｌの濃度でジピリダモールを含む（８：１〜７：１という比）。別の実施態様では、この組成物は、約６ｍｇ／ｍｌの濃度でアデノシンを、約０．８６ｍｇ／ｍｌの濃度でジピリダモールを含む（比が７：１）。別の実施態様では、この組成物は、約７ｍｇ／ｍｌの濃度でアデノシンを、約１ｍｇ／ｍｌの濃度でジピリダモールを含む（比は７：１）、などであって、アデノシン濃度は最大１０ｍｇ／ｍｌ程度まで高い。
【０１０８】
他の実施形態では、組成物は乾燥され、かつ滅菌液（ここにジピリダモールおよびアデノシンの両方が容易に溶解される）の添加による注入の前の再構成に適切である。有用なことには、この組成物は、アデノシンおよびジピリダモールを、上記のアデノシンおよびジピリダモールの濃度を封入容器中で再構成することを可能にするのに適切な量で含む。
【０１０９】
液体でも乾燥でも、薬学的組成物はさらに、静脈内、心房内または動脈内の投与に適切であり、当該分野で周知である、キャリアおよび賦形剤をさらに含んでもよい。なかでも、このような賦形剤とは、現在承認されているジピリダモールおよびアデノシン組成物中で用いられる賦形剤、例えば、酒石酸、塩酸およびポリエチレングリコール（マクロゴール６００）である。他の賦形剤、例えば、マンニトールなども許容できる。参照によって本明細書に援用される、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｄｅｎｏｓｉｎ．ｃｏｍ／ｅｎ／ｅｎ＿ＳＰＣ＿０５．ｐｄｆ（Ｉｔｅｍ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ＡＢ、２００５）を参照のこと。また、参照によって本明細書に援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版（２００５）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０７８１７４６７３６）も参照のこと。
【０１１０】
この組成物はさらに、さらなる活性剤を含み、そしてこのような実施形態では、超音波およびＭＲＩ造影剤を含む増大剤を含み得る。
【０１１１】
上記の方法の持続静脈内注入について意図される実施形態では、アデノシンは代表的には、約３５μｇ／ｋｇ／分〜約１００μｇ／ｋｇ／分の間の速度でアデノシンを注入することを可能にする濃度でまたは重量で薬学的組成物中に存在する。
【０１１２】
これらの実施形態のいくつかでは、アデノシンは、少なくとも約３５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約６５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約８５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約９５μｇ／ｋｇ／分、および少なくとも約１００μｇ／ｋｇ／分という速度であって、許容される中間かつ非整数の値を含む速度での注入を可能にする量で存在する。
【０１１３】
このような実施形態では、アデノシンは、約１００μｇ／ｋｇ／分以下、約９５μｇ／ｋｇ／分以下、約９０μｇ／ｋｇ／分以下、約８５μｇ／ｋｇ／分以下、約８０μｇ／ｋｇ／分以下、約７５μｇ／ｋｇ／分以下、約７０μｇ／ｋｇ／分以下、約６５μｇ／ｋｇ／分以下、約６０μｇ／ｋｇ／分以下、約５５μｇ／ｋｇ／分以下、約５０μｇ／ｋｇ／分以下、約４５μｇ／ｋｇ／分以下、約４０μｇ／ｋｇ／分以下、約３５μｇ／ｋｇ／分以下という速度であって、許容される中間かつ非整数の値を含む速度での注入を可能にする量でこの組成物中に存在する。
【０１１４】
持続的静脈内注入を意図する実施形態では、ジピリダモールは代表的には、約３．５μｇ／ｋｇ／分〜５０μｇ／ｋｇ／分の速度でジピリダモールを注入することを可能にする濃度でまたは重量で、薬学的組成物中に存在する。
【０１１５】
これらの実施形態のいくつかでは、ジピリダモールは、少なくとも約３．５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７．５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約８．７５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約９μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約９．２５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約９．５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１１．２５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１２．５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１３．７５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１６．２５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１７μｇ／ｋｇ／分、および少なくとも約１７．５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１９μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２７μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２９μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３７μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３９μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４６μｇ／ｋｇ／分、、少なくとも約４７μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４９μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５０μｇ／ｋｇ／分という速度であって、許容される中間かつ非整数の値を含む速度での注入を可能にする量で存在する。
【０１１６】
このような実施形態では、ジピリダモールは、約５０μｇ／ｋｇ／分以下、約４９μｇ／ｋｇ／分以下、約４８μｇ／ｋｇ／分以下、約４７μｇ／ｋｇ／分以下、約４５μｇ／ｋｇ／分以下、約４４μｇ／ｋｇ／分以下、約４３μｇ／ｋｇ／分以下、約４２μｇ／ｋｇ／分以下、約４１μｇ／ｋｇ／分以下、約４０μｇ／ｋｇ／分以下、約３９μｇ／ｋｇ／分以下、約３８μｇ／ｋｇ／分以下、約３７μｇ／ｋｇ／分以下、約３６μｇ／ｋｇ／分以下、約３５μｇ／ｋｇ／分以下、約３４μｇ／ｋｇ／分以下、約３３μｇ／ｋｇ／分以下、約３２μｇ／ｋｇ／分以下、約３１μｇ／ｋｇ／分以下、約３０μｇ／ｋｇ／分、約２９μｇ／ｋｇ／分以下、約２８μｇ／ｋｇ／分以下、約２７μｇ／ｋｇ／分以下、約２６μｇ／ｋｇ／分以下、約２５μｇ／ｋｇ／分以下、約２４μｇ／ｋｇ／分以下、約２３μｇ／ｋｇ／分以下、約２２μｇ／ｋｇ／分以下、約２１μｇ／ｋｇ／分以下、約２０μｇ／ｋｇ／分以下、約１９μｇ／ｋｇ／分以下、約１８μｇ／ｋｇ／分以下、約１７．５μｇ／ｋｇ／分以下、約１７μｇ／ｋｇ／分以下、約１６．２５μｇ／ｋｇ／分以下、約１６μｇ／ｋｇ／分以下、約１５μｇ／ｋｇ／分以下、約１４μｇ／ｋｇ／分以下、約１３．７５μｇ／ｋｇ／分以下、約１３μｇ／ｋｇ／分以下、約１２．５μｇ／ｋｇ／分以下、約１２μｇ／ｋｇ／分以下、約１１．２５μｇ／ｋｇ／分以下、約１１μｇ／ｋｇ／分以下、約１０μｇ／ｋｇ／分以下、約９．２５μｇ／ｋｇ／分以下、約９．５０μｇ／ｋｇ／分以下、約９μｇ／ｋｇ／分以下、約８．７５μｇ／ｋｇ／分以下、約８μｇ／ｋｇ／分以下、約７．５μｇ／ｋｇ／分以下、約７μｇ／ｋｇ／分以下、約６μｇ／ｋｇ／分以下、約５μｇ／ｋｇ／分以下、約４μｇ／ｋｇ／分以下、約３．５μｇ／ｋｇ／分の速度であって、許容される中間かつ非整数の値を含む速度での静脈内注入を可能にする量でこの組成物中に存在する。
【０１１７】
３．５  単位剤形
３．５．１  ジピリダモール：アデノシン併用組成物
本明細書に記載される薬学的組成物は上記の方法における使用に適合した単位剤形で有用にパッケージングされる。
【０１１８】
薬学的組成物が、非経口注入に適切な液体の形態である実施形態では、この組成物は例えば、２〜５０ｍｌの容量でパッケージングされてもよい。従来の単位剤形は、２〜１４ｍｌ、代表的には２、３、４、５、６、７、８または１４ｍｌを含む。１ｍｌ程度の少ない容量を含んでいる単位剤形、および１５または２０ｍｌなどのより大容量を含んでいる単位剤形も可能である。中間かつ非整数の値が許容される。
【０１１９】
下の表１は、本明細書に記載されるアデノシン：ジピリダモールの薬学的組成物の特定の有用な単位剤形の実施形態を列挙している。
【０１２０】
【表１】
2009541406.tif 000002
従って、ある実施形態では、単位剤形は通常、１４ｍｇのアデノシンおよび２ｍｇのジピリダモールを２ｍｌ中に；２１ｍｇのアデノシンおよび３ｍｇのジピリダモールを３または７ｍｌ中に；２８ｍｇのアデノシンおよび４ｍｇのジピリダモールを４または７ｍｌ中に；３５ｍｇのアデノシンおよび５ｍｇのジピリダモールを５または７ｍｌ中に；４２ｍｇのアデノシンおよび６ｍｇのジピリダモールを６または７ｍｌ中に；５６ｍｇのアデノシンおよび８ｍｇのジピリダモールを８または１４ｍｌ中に含む。
【０１２１】
種々の実施態様は通常、体重の軽い患者（例えば、小児）についてはそれぞれ３ｍｌまたは４ｍｌ中に９ｍｇまたは１２ｍｇのアデノシンをパッケージングする。他の実施形態は通常、５ｍｌの総容量中に２０ｍｇ（２０ｍｇ／５ｍｌ）、６ｍｌの総容量中に２４ｍｇ（２４ｍｇ／６ｍｌ）、および５ｍｌの総容量中に２５ｍｇ（２５ｍｇ／５ｍｌ）のアデノシンをパッケージングする。本明細書に記載される薬学的組成物の種々の単位用量の実施形態は、６ｍｌの総容量中に３０ｍｇのアデノシン（３０ｍｇ／６ｍｌ）を、３０ｍｇ／１０ｍｌ、または３２ｍｇ／８ｍｌを含む。他の単位用量の実施形態は有用には、アデノシンを３６ｍｇ／９ｍｌ、４０ｍｇ／１０ｍｌ、４０ｍｇ／８ｍｌ、４４ｍｇ／１１ｍｌ、４５ｍｇ／１５ｍｌおよび５０ｍｇ／１０ｍｌで含む。
【０１２２】
特定の実施形態では、この単位剤形は、全部で１０ｍｌ中に、３０ｍｇのアデノシンおよび３〜５ｍｇのジピリダモールを含み、これには許容されるジピリダモールの中間かつ非整数の量を含む（例えば、８：１および７：１というＡ：Ｄの比については、３．７５ｍｇまたは４．２８ｍｇ）。他の実施形態では、６ｍｌのバイアルまたはアンプルは、２４ｍｇのアデノシンと３ｍｇのジピリダモールとを含む（比は８：１）。他の実施形態では、８ｍｌのバイアルまたはアンプルは通常、３２ｍｇのアデノシンと、３．２〜５．３ｍｇのジピリダモールとを含み、これには、許容されるジピリダモールの中間かつ非整数の量を含む（例えば、８：１および７：１という比について、４ｍｇ〜４．５７ｍｇ）。
【０１２３】
単位剤形の実施形態のための容器は代表的には標準的な静脈内注入セットでの使用に適合される。
【０１２４】
他の実施形態では、この単位剤形は再構成に適切な固体として、アデノシンおよびジピリダモールを含む。
【０１２５】
液体でも乾燥であっても、この単位剤形は代表的には無菌かつノンパイロジェン（非発熱物質）である。
【０１２６】
（３．５．２  ジピリダモール単位剤形）
本明細書に記載される方法の代表的な実施形態では、ジピリダモールは約５％の用量で投与され、ここでは単剤として同時に投与される。従って、別の局面では、本発明は、新規な単位剤形のジピリダモールを提供する。
【０１２７】
ジピリダモールの従来の単位剤形（単一の活性剤として）はバイアル、アンプル、またはプレフィルドシリンジ（これは有用なことに０．１ｍｌの目盛がある）であり、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度でジピリダモールを含む。３５〜４０μｇ／ｋｇのジピリダモール用量で、５ｍｇ／１０ｍｌのバイアル、アンプルまたはプレフィルドシリンジが、ほとんど全ての臨床的な必要性に十分であり、かつ中間および正確な用量調節に便利である。また、４ｍｇ／８ｍｌ；３．５ｍｇ／７ｍｌ；３ｍｇ／６ｍｌ；５ｍｇ／１０ｍｌ；６ｍｇ／１２ｍｌおよび８ｍｇ／１６ｍｌを含有するジピリダモールの単位剤形も有用である。
【０１２８】
ジピリダモールを１ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する単位剤形、例えば、６ｍｇのジピリダモールを６ｍｌ中に含有する、（５ｍｇ／５ｍｌ、４ｍｇ／４ｍｌ、３ｍｇ／３ｍｌ）、単位剤形も、用途を見出し得るが、用量の微細な調節は、この濃度が高いほど困難になり得る。これらの実施形態では、調節は、例えば、生理食塩水溶液中でのジピリダモールの希釈後に最適に得られる。
【０１２９】
１ｍｇ／ｍｌを超えるジピリダモール濃度、例えば、２ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、３．５ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、４．５ｍｇ／ｍｌ、さらに５ｍｇ／ｍｌでの調製が可能であり、特に、投与の前に、アデノシン単位用量中にジピリダモール単位用量の全体を混合することを意図する場合、便利である。この場合、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／２ｍｌまたは８ｍｇ／２ｍｌの単位剤形（またはプレフィルドシリンジ）が特に有用である。
【０１３０】
他の実施形態では、ジピリダモールの単位剤形は、ジピリダモールをさらに低濃度で、例えば、０．１ｍｇ／ｍｌで含む。有用なことに、このような単位剤形は、６ｍｇのジピリダモールを６０ｍｌ中に（６ｍｇ／６０ｍｌ）、５ｍｇ／５０ｍｌ、４ｍｇ／４０ｍｌ、および３ｍｇ／３０ｍｌ含む。ジピリダモールの調製は０．２、０．３、および０．４ｍｇ／ｍｌの濃度でも許容される。
【０１３１】
（３．５．３  アデノシン単位剤形）
上記のとおり、ある実施形態では、ジピリダモールおよびアデノシンは通常、別の薬学的組成物中で提供され、次いで、投与前に組み合わされる。これらの実施形態のいくつかでは、ジピリダモール組成物は有用には、アデノシンの単位用量に導入され、次いで併用組成物が投与される。
【０１３２】
このように、アデノシンが滅菌液体組成物に処方されており、用量パッケージングによって、アデノシン組成物の容量の少なくとも１５％の容量に第二の液体の無菌導入を可能にするアデノシンの単位剤形が提供される。
【０１３３】
アデノシンは、上記の薬学的組成物に存在する任意の濃度（例えば、通常は１ｍｇ/ｍｌ〜５ｍｇ/ｍｌ）で存在してもよく、これは、直接パッケージングされるか、またはその後に、適切な量のジピリダモール組成物の導入の際に達成されるかのいずれかである。
【０１３４】
例えば、一実施形態では、アデノシン単位剤形は、２１ｍｇのアデノシンを６ｍｌに含む（２１ｍｇ／６ｍｌ）。これによって、１ｍｌの３ｍｇ／ｍｌのジピリダモールの導入の際に７ｍｌあたり２１ｍｇの所望のアデノシン（３ｍｇ／ｍｌアデノシン）組成物を再構成する（例えば、３ｍｇ／ｍｌで１ｍｌのジピリダモールを含有するジピリダモールの単位用量の全体）。別の実施形態では、アデノシンの単位剤形は、１２ｍｌに４２ｍｇを含む。これによって、６ｍｇ／２ｍｌのジピリダモール単位用量の導入の際に所望の１４ｍｌあたり４２ｍｇ（３ｍｇ／ｍｌ）アデノシンを再構成する。別の実施形態では、アデノシンの単位剤形は、６ｍｌに２８ｍｇのアデノシンを含み、これは、４ｍｇ／ｍｌのジピリダモール単位用量の導入の際に７ｍｌあたり２８ｍｇ（４ｍｇ／ｍｌアデノシン）を再構成する。別の実施形態では、アデノシンの単位剤形は、１２ｍｌに５６ｍｇのアデノシンを含み、これが８ｍｇ／２ｍｌのジピリダモール単位用量の導入の際に１４ｍｌあたり５６ｍｇ（４ｍｇ／ｍｌアデノシン）を再構成する。別の実施形態では、アデノシンの単位剤形は、２８ｍｇ／３ｍｌまたは３５ｍｇ／４ｍｌを含み、これがそれぞれ４または５ｍｇ／ｍｌのジピリダモール単位用量の導入の際に２８ｍｇ／４ｍｌおよび３５ｍｇ／５ｍｌを再構成する（７ｍｇ／ｍｌのアデノシン）。別の実施形態では、アデノシンの単位剤形は、４２ｍｇ／４ｍｌまたは５６ｍｇ／６ｍｌを含み、これがそれぞれ６ｍｇ／２ｍｌまたは８ｍｇ／２ｍｌのジピリダモール単位用量の導入の際に４２ｍｇ／６ｍｌおよび５６ｍｇ／８ｍｌを再構成する（７ｍｇ／ｍｌアデノシン）。以下の表は、例示的な単位剤形をまとめている。
【０１３５】
【表２】
2009541406.tif 000003
特定の実施形態では、ジピリダモールおよびアデノシンは、別の単位剤形から連続してサンプリングされて、同じジリンジ中で混合される。これらの実施形態では、従来のアデノシン単位剤形は、７ｍｌ中に２８ｍｇのアデノシン、および１４ｍｌ中に５６ｍｇのアデノシンである（４ｍｇ／ｍｌのアデノシン）。
【０１３６】
代表的には、投薬およびサンプリングはその後、ジピリダモールの表ではなくアデノシンの表によって決定される。
【０１３７】
（３．６  キット）
別の局面では、上記されるようなジピリダモールの１つ以上の単位用量が、上記されるようなアデノシンの１つ以上の単位用量とともにパッケージングされているキットが提供される。代表的にはこのキットは、等しい数のジピリダモールおよびアデノシン用量を含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ジピリダモールの単位用量は、プレパックされたシリンジにパッケージングされ、アデノシンの単位用量は、隔壁（アデノシン用量に対するジピリダモールの無菌導入を可能にする）などの注入ポートを有するバイアルとしてパッケージングされる。
【０１３９】
種々の実施形態では、このキットは１つ以上のアデノシン投薬の表、１つ以上のニードル、希釈液および注入セットをさらに備える。
【実施例】
【０１４０】
４．１  実施例１
薬理学的ストレッサーと組み合わせて（連続投与でも）静脈内にジピリダモールおよびアデノシンを投与する効果を、虚血性心疾患に罹患している４０例の連続的患者においてアデノシン単独を投与する効果と比較した。併用投与では、２つの薬剤の各々を、心筋灌流画像化のための単剤として用いる場合に臨床的に好ましい投薬量よりも低い投薬量で投与した。効果は、非侵襲性の経胸壁ドップラー心エコー検査（ｔｒａｎｓｔｈｏｒａｃｉｃ  ｄｏｐｐｌｅｒ  ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ）（ＴＴＤＥ）を用いて測定した。
【０１４１】
一次有効性エンドポイントは、ピークおよび平均の拡張期血流速度（冠血流値を反映するとして測定した）であった。二次エンドポイントはこの手順に対する患者耐容性であった。プロトコールは以下のようにデザインした。
【０１４２】
虚血性心疾患に罹患している四十（４０）例の連続する患者を登録した。各々の患者は自分自身が対照として役立った。
【０１４３】
アデノシンは、１４０μｇ／ｋｇ／分という標準的な単剤注入速度で、３分間にわたってＩＶ注入によって投与した。
【０１４４】
５分の安定化期間の後、次いで患者は、２０〜３０秒間にわたってボーラスとして投与した、２３μｇ／ｋｇ、２８μｇ／ｋｇ、または３５μｇ／ｋｇのいずれかの総用量でジピリダモールのＩＶ注入を受けた。これらの総用量は、ジピリダモールの最低の単剤総用量の約４〜６％である（すなわち、全部で４分間にわたって注入される、０．５６ｍｇ／ｋｇ）。
【０１４５】
ジピリダモールのボーラス注射の直後に、７０μｇ／ｋｇ／分で３分間というアデノシンのＩＶ注入をした。この用量は、１４０μｇ／ｋｇ／分という標準の単剤投薬量の半分である。
【０１４６】
血流速度は、４つの時間ポイントで冠動脈の左前下行枝（ＬＡＤ）で測定した：（ｉ）最初のアデノシン注入の前（安静時の自然流）、（ｉｉ）最初の１４０μｇ／ｋｇ／分のアデノシン注入の間、（ｉｉｉ）ジピリダモールおよびアデノシンの連続的投与の前（安定期間の間）、および（ｉｖ）ジピリダモールボーラス注射に続く、７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシン注入の間。
【０１４７】
結果を表３〜６に示す。この表で用いる略語は、下に定義する：
ＡＤＥ：アデノシン単独で１４０μｇ／ｋｇ／分
ＳＣ：ジピリダモールの連続的な併用、続いてアデノシンを７０μｇ／ｋｇ／分
ＰＶ：ピーク速度（ｃｍ／秒）
ＭＶ：平均速度（ｃｍ／秒）
最大：ストレス条件下での速度
最少：安静時速度（基礎的条件下）
（）：標準偏差
Ｄ％：速度差（ピークまたは平均）、最大ピークまたは平均速度のパーセンテージとして。
【０１４８】
表３は、３０例の患者における、１４０μｇ／ｋｇ／分という標準の単剤用量でのアデノシン注入単独に対して、ジピリダモール２８μｇ／ｋｇのＩＶボーラス（２０〜３０秒間にわたる）、続いてアデノシン注入を７０μｇ／ｋｇ／分（「ＤＩＰ５」連続的併用）を比較した結果を示す。
【０１４９】
【表３】
2009541406.tif 000004
表４は、５例の患者における、１４０μｇ／ｋｇ／分という標準の単剤用量でのアデノシン注入単独に対して、ジピリダモール（３５μｇ／ｋｇ）のボーラス（２０〜３０秒間にわたる）、続いて、７０μｇ／ｋｇ／分という速度での注入によって投与されたアデノシン（「ＤＩＰ４」連続的併用）を比較した結果を示す。
【０１５０】
【表４】
2009541406.tif 000005
表５は、５例の患者における、１４０μｇ／ｋｇ／分という標準の単剤用量でのアデノシン注入単独に対して、２０〜３０秒間にわたるボーラスとして投与されたジピリダモール（２３μｇ／ｋｇ）、続いて、７０μｇ／ｋｇ／分という速度での注入によって投与されたアデノシン（「ＤＩＰ６」連続的併用）を比較した結果を示す。
【０１５１】
【表５】
2009541406.tif 000006
表６は、全部で４０例の患者から計算した結果を示す。
【０１５２】
【表６】
2009541406.tif 000007
測定した血流の速度は、ピークであっても平均であっても、アデノシン単独の値よりも絶対値で３〜４％低かった（表３〜６を参照のこと）。しかし、これらの相違は統計学的に有意ではなかった（全てのＰ値＞０．０５）：標準的処置（１４０μｇ／ｋｇ／分でのアデノシン単独の注入）と、ジピリダモールの連続的ボーラス投与（その代表的な単剤の総量の４〜６％）に続くアデノシン７０μｇ／ｋｇ／分の間で、各々の３つの試験したジピリダモール用量について別々に評価しても（表３〜５）、または全てのジピリダモール用量にまたがって積み重ねても統計的な相違はなかった（表６）。
【０１５３】
表７は、１４０μｇ／ｋｇ／分でアデノシン単独の投与の際に臨床的な実施で最も一般的に観察される３つの有害事象のうち４０例の患者全てにおける出現の数および頻度を示す：胸痛、呼吸困難、および顔面紅潮。
【０１５４】
【表７】
2009541406.tif 000008
表８は、３つの主要な有害事象についての平均の全体的ビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）スコアの記述的な統計値および分析を示す（各々は、３０という総スコアで０〜１０にスコア付けされる）。ＶＡＳスコアは、疼痛の強度／不快感の患者自己評価の指標となる。
【０１５５】
【表８】
2009541406.tif 000009
表８では表にしてないが、３つの主要な症状の重篤度（全てのジピリダモール用量にまたがって累積）は、アデノシン単独に比較して連続的併用では３１．６％に減少した。この減少は統計学的に有意であった（ｐ＝０．００１）。異なる用量のジピリダモールの間では相違は観察されなかった：全ての連続的併用は、アデノシン単独での１４０μｇ／ｋｇ／分に比較して、３つの主な有害症状の各々のＶＡＳについて平均の重篤度を減じた。
【０１５６】
表７に示されるとおり、Ａ１レセプターの刺激に関連する有害事象、主に胸痛の数（および頻度）は、アデノシン単独に比較して連続併用処置では、４４％に減少し、その重篤度（示さず）は６０％まで低下した。Ａ２ａレセプターの刺激に関連する有害事象、主に呼吸困難および顔面紅潮の数（および頻度）は、減少しなかった。しかしその重篤度（示さず）は、アデノシン単独に比較して連続併用処置では、それぞれ２４％および３８％まで軽減した。
【０１５７】
この研究に登録された４０例の患者の平均の冠血流予備能（ピークおよび平均の血流量速度比と等価であるベースライン−安静時ＣＢＦに対する最大刺激冠血流「ＣＢＦ」の比）は２を超え、このことは、連続処置の副作用で観察された減少は薬物依存性であり、研究された集団の虚血状態によっては損なわれないということを示す。
【０１５８】
表のデータでは示されないが、ＥＫＧは、標準的な単剤のアデノシンに比較して連続的併用処置では有意に異なることはなく、全ての患者で未変化のままであった。バイタルサイン（心拍、収縮期および拡張期血圧）は、２つの方法で同様に変化した。しかし、心拍数増大、および血圧低下は、アデノシン単独よりも連続的併用では顕著に低下した。
【０１５９】
最初の一連の３０例の患者（ＤＩＰ５群）では、三（３）例の患者がジピリダモールのボーラス２分後にアデノシンの注入を受け、二（２）例の患者が、２剤（ジピリダモールおよびアデノシン）を「Ｙ」コネクターを用いて同じ注入ライン中で同時に注射されたということに注意すべきである。これらの２つの様式は、等しく有効であって、かつ即時的な連続的投与プロトコールと同じく有効であると思われた。
【０１６０】
第一の対照の実験では、１４０μｇ／ｋｇ／分での最初のアデノシン注入に続いて五（５）分の安定化期間が、その後に、ジピリダモールの使用なしに、第二の単剤のアデノシン注入が１４０μｇ／ｋｇ／分で続く実験プロトコールの改変に従って、５例の患者を処置した。結果を表９に示す。この表で用いられる略号は以下に定義する：
ＰＶ：ピーク速度（ｃｍ／秒）
ＭＶ：平均速度（ｃｍ／秒）
最大：ストレス条件下での速度
最少：安静時速度（基礎的条件下）
ＡＤＥ１：第一のアデノシン注入
ＡＤＥ２：第二のアデノシン注入
【０１６１】
【表９】
2009541406.tif 000010
第一と第二のアデノシン注入の間で速度測定において、統計学的に有意な相違は注目されなかった（Ｐ＞０．０５）。自覚症状の出現で有意な相違は気付かれなかった（データ示さず）。これらのデータによって、アデノシン（正確に投与される）が、タキフィラキシーを誘発しないという以前の文献報告が確認される。このデータはプロトコールのデザインを確証するのに役立つ。
【０１６２】
第二のセットの対照実験では、ジピリダモールは、１４０μｇ／ｋｇ／分でのアデノシン注入の３分後に、再度、３分の安定化期間後に、２８、３５または４０μｇ／ｋｇの投薬量で５例の患者にボーラス注射によって単独投与された。データを表１０に示す。
【０１６３】
【表１０】
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ジピリダモールは、ピークおよび平均の拡張期速度を改変しなかった。１０分の追跡の間に症状は報告されなかった。このデータによって、実験プロトコールで用いられる投薬範囲における単剤としてのジピリダモールの静脈内ボーラス投与が、検出可能な効果を有さないこと；２８〜４０μｇ／ｋｇでのジピリダモールの単独の投薬量が有意な血行動態および臨床的な効果を誘発しないということが実証される。
【０１６４】
４．２  実施例２
単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像化研究を受けている冠状動脈の患者において薬理学的ストレッサーとして、アデノシン単独（Ａｄｅｎｏｓｃａｎ（登録商標），Ａｓｔｅｌｌａｓ）に対して、ジピリダモール−アデノシンの併用投与（また本明細書においては、全用量で、Ａｄｅｎｏｓｏｆｔ（商標）と呼ばれる）を比較するために第ＩＩ相研究を開始した。継続中のこの研究は、１施設、単純盲検の２アームのクロスオーバートライアルである。
【０１６５】
全ての患者が、標準的な臨床プロトコールに従って、１４０μｇ／ｋｇ／分で単剤の薬理学的ストレッサーとしてアデノシンを用いる第一のＳＰＥＣＴ画像化研究を受けた。虚血ゾーンが検出された患者のみを、第二の試験に適格であると断定し、他の包含基準を満たす場合は研究に登録した。
【０１６６】
第二の試験では、適格の患者に、２０〜３０秒にわたるジピリダモールのボーラス投与、続いて、７０μｇ／ｋｇ／分でのアデノシンの注入、またはその同時投与によって薬理学的にストレスを与えた。前週行った標準的なアプローチについてのとおりＳＰＥＣＴ画像を得た。
【０１６７】
ＳＰＥＣＴ画像の無作為化、および２人の盲検の読み取り者によるその分析を、１０例の患者全部で行った。匿名のおよび無作為化した画像を、標準の１７セグメントのモデルおよび半定量的ビジュアルアナログスコア法を５ポイントスケール（０〜４）で用いて評価した。手順の安全性は、ビジュアルスケール（アデノシンでみられる３つの最も一般的な症状に集中する）を用いて前の血行動態研究（実施例１）と同じく、ならびにＥＫＧ変化および他の有用な心臓パラメーターに対して分析した。
【０１６８】
この研究は継続中である。これは全部で６０例の患者を含む。予備的研究の結果は以下のとおりである。
【０１６９】
約１０例の患者（その参加によってこの研究プロトコールの細目が完了することが可能になる）が研究の統計値から排除された。しかし、それらによって、下にまとめる以下の情報が得られた。
【０１７０】
７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシン＋２８μｇ／ｋｇのジピリダモールの併用で、３例の患者でＡｄｅｎｏｓｃａｎによって得られる画像に匹敵する画像が得られたが、研究プロトコールに従って許容できないとみなされるレベルで２例の患者ではスコアはかなり低かった。７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシン＋３５μｇ／ｋｇのジピリダモールの併用によって、７例連続の患者でＡｄｅｎｏｓｃａｎに匹敵する画像が得られたが、１例の患者ではＡｄｅｎｏｓｃａｎを下回るスコアであり、ただしプロトコールによって規定される受容可能な限界内であった。
【０１７１】
この最初のシリーズの５例の患者では、アデノシンおよびジピリダモールを投与前に一緒に混合して、４分にわたって注入した。この方式は、全患者で成功した。
【０１７２】
４０μｇ／ｋｇのジピリダモールおよび７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシンという併用のストレッサーを試験したところ、１９例の患者では等価であって、時には、画像化の効率に関してはＡｄｅｎｏｓｃａｎよりもよい結果が示された（１０例が連続および９例の同時の投与）。表１１は、この４０μｇ／ｋｇのシリーズのうち最初の１０例の患者についてのストレススコア（虚血性の異常に関する）を示す（「シリーズＩ−連続投与」と命名）。
【０１７３】
【表１１−１】
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【０１７４】
【表１１−２】
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「ストレススコア」とは、以下のスケールを用いる盲検の読み取り者による０〜４のスコアとしての、１７例の心臓セグメントの１つ以上における虚血の画像である：正常灌流＝０、カウントの緩徐な低下＝１、カウントの中度の減少＝２、重度の減少＝３、取り込みの欠如＝４）。正常には、虚血のゾーンは、スコアが４≧が注記される場合に確実である。ストレススコアは、全ての異常なセグメントのスコアを合計する。
【０１７５】
「ストレススコアＡ」とはアデノシン単独と安静状態との間のストレス状態の間の画像スコアの相違である。「ストレススコアＢ」とは、併用ストレッサー（ジピリダモールをボーラスで４０μｇ／ｋｇで２０〜３０秒、続いてアデノシン注入を７０μｇ／ｋｇ／分）によるストレス状態と、安静状態との間の画像スコアの相違である。「デルタスコア」とは、「ストレススコアＡ」と「ストレススコアＢ」との間の相違である。これは２より大きくなければならない。
【０１７６】
タリウムは現在、安静時の心筋の生存度を試験する最高の同位体とみなされ、セスタミビ（ｓｅｓｔａｍｉｂｉ）がストレス状態下の心筋欠陥を検出するための最高の同位体であるので、二重同位体心筋シンチグラフィー技術をこの研究に用いた。
【０１７７】
表１１のデータからわかるとおり、２より大きいデルタスコアを有する患者はいなかった：すなわち、どの患者もＡｄｅｎｏｓｃａｎに比較して有意に悪い併用ストレッサーを受けなかった。三（３）例の患者では、デルタスコアは、陰性であって、このことは虚血性の異常が、Ａｄｅｎｏｓｃａｎ単独よりも併用ストレッサーでよく可視化されたということを示している。１０例の患者についての総デルタスコア（一次の研究エンドポイント）は、２を下回り、陰性でさえある。
【０１７８】
アデノシン７０μｇ／ｋｇ／分とジピリダモールの１０μｇ／ｋｇ／分との同時投与に相当する第二の４０μｇ／ｋｇは、同様の結果を得ることが予想される（このトライアルに関係しない技術者によって行われた予備的分析によって、画像は全ての患者で匹敵することが示される）。しかし、対応するデルタスコアによる２人の盲検の読み取り者による、この一連の画像の無作為化分析は、まだ行われていない（１例の患者は１０に達することができない）。
【０１７９】
この手順の患者の耐容能に関して、最初の結果を表１２に示す（ｎ＝２７例の患者）。これらの最初の結果からのデータによって、（ｉ）７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシンと組み合わせた３５μｇ／ｋｇのジピリダモールと、（ｉｉ）７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシンと組み合わせた４０μｇ／ｋｇのジピリダモールとの間の総体症状には大した相違はないことが示される。従って結果を集積し、これは３５μｇ／ｋｇのジピリダモールに加えて７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシンで処置した８例の患者由来の、および４０μｇ／ｋｇのジピリダモールに加えて７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシンで処置した１９例の患者（ＳＣ）由来のデータを含む。同様の有害効果のプロフィールを考慮すれば、４０μｇ／ｋｇのジピリダモール用量が現在好ましい。なぜなら、より大きい効力を示す傾向であるからである。上で注記されるとおり、全部で２７例の患者を、Ａｄｅｎｏｓｃａｎ単独を用いて最初に画像化した（ＡＤＥ）。
【０１８０】
【表１２】
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注：ジピリダモール４０μｇ／ｋｇとアデノシン７０μｇ／ｋｇ／分を投与された患者（ｎ＝１９）の間の胸痛事象の数の減少は、−４５％であって、他の有害事象の数に関しては、相違はなかった。
＃＝数
表１３は、最初の２７例の患者についての、ビジュアル・スケール（０〜１０になる）に対して評価した、有害事象重篤度累積スコアである。
【０１８１】
【表１３】
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注：ジピリダモール４０μｇ／ｋｇとアデノシン７０μｇ／ｋｇ／分を投与された患者（ｎ＝１９）の中の変化の％は、上の表のものと極めて類似であった。
【０１８２】
時間内のこのポイントでは、Ａ２レセプター関連の副作用の出現にも症状の重篤度にも、併用ストレッサーとＡｄｅｎｏｓｃａｎとの間で明らかに明白な相違はない。対照的に、胸痛（Ａ１レセプター関連の有害事象）の頻度（−４３％）および重篤度（−６９％）の低下は、最初の２７例の患者では既に顕著になっていた。ＥＫＧにおけるＳＴ変化の減少が大きすぎ（Ａｄｅｎｏｓｃａｎに比較して併用での試験の間は少なく、かつ重篤度が低い）：今まで試験した２７例の患者では、６例の患者のみがＳＴ変動を有する。各々の患者単独でのＳＴ変動の相違は有意ではないが、全体の相違は有意差に達し、組み合わせを支持して明確な傾向である。下の表（表１４）では、ＳＴ変化／ベースラインはミリメートルで表される。
【０１８３】
【表１４】
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【０１８４】
４．３  実施例３
研究を行なって、アデノシンおよびジピリダモールを７：１というＡ：Ｄの重量比で含む薬学的組成物の薬理学的な特性を評価した。詳細には、この研究を行なって、７ｍｇ／ｍｌの濃度でアデノシンを、および１ｍｇ／ｍｌの濃度でジピリダモールを含む組成物の特性を評価する。この特定の処方物は極めて便利である。なぜなら、これによって、濃度、最大容量および重量を算出するための平面図の使用が可能になるからである（これは、臨床状況での用量誤差を減らすのに有用であるがまた、下の表に示されるように広範な範囲の必要性をカバーしている）。
【０１８５】
【表１５】
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ジピリダモールは生理食塩水中で溶解性が劣り、かつｐＨ４を超える溶媒では長期には不安定である。臨床診療において現在用いられるアデノシン組成物はｐＨが４を超え、従ってジピリダモールの添加に対しては適合が劣る。従って、さらに酸性のｐＨが選択された。ｐＨが低くなればこれも、アデノシンの溶解度を４ｍｇ／ｍｌ（生理食塩水での許容されるアデノシン濃度の上限である）を上回って増大させる。
【０１８６】
以下の組成物を調製した：
【０１８７】
【表１６】
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２分間の超音波処理および１０分間の磁気攪拌後、溶液は、完全に透明になり、３．６というｐＨ、かつ１５１ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇという重量モル浸透圧濃度であった。
【０１８８】
まとめると、アデノシン（Ａｄｅｎｏｓｃａｎ、Ａｓｔｅｌｌａｓ）は、心臓画像化で用いられ、ほぼ最大の冠動脈拡張を誘発する標準的な薬理学的ストレッサーである。１４０μｇ／ｋｇ／分というその推奨投薬速度では、その使用は、多くの不快な副作用を伴う。これらの研究からのデータによって、２８〜４０μｇ／ｋｇでのジピリダモールの連続的ボーラス投薬（ジピリダモールが単剤ストレッサーとして用いられ、続いて７０μｇ／ｋｇのアデノシンの注入がされる場合に注入される総用量よりもかなり低い）は、画像化研究のための冠動脈拡張を得るのに等しく有効であるが、生じる副作用は少ないことが示される。このデータはまた、ジピリダモールおよびアデノシンが、単独注入中で、４分間にわたって併用されて同様の効果を発揮し得ることを示す。なかでも、本発明の併用によって減少される副作用は、胸痛、および重大な心閉塞の危険性である。
【０１８９】
本出願で引用される全ての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、各々の個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書が全ての目的のために参照によって援用されることが個々に示されるのと同じ程度まで全ての目的のためにその全体が参照によって本明細書に援用される。
【０１９０】
種々の特定の実施形態が、例示されかつ記載されているが、種々の変化が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得るということが理解される。
【国際調査報告】
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