(57)【要約】本発明は、ＭＥＫの阻害剤であり、癌および他の過剰増殖性疾患の治療に有益なＮ−（オルトフェニルアミノジヒドロピリジル）スルホンアミドおよびＮ−（オルトフェニルアミノジヒドロピリジル）, Ｎ’−アルキルスルファミドに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2009534408.tif 000105
［式中、
BはH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルは適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
AおよびA'はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルはそれぞれ適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよいか；または
AおよびA'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、
シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ適宜メチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
XおよびYはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルであり；
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、
C3-C6シクロアルキル基の1または2の環炭素原子は適宜独立してO、NまたはSで置き換えられていてもよいか；または
R1は独立してO、NおよびSから選択される1〜5のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族であってよい5または6原子のヘテロ環基であり、該ヘテロ環基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル シクロアルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
XおよびYがともにハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
XがFであり、YがBrまたはIである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
XおよびYの一方または両方がメチル、SCH3またはトリフルオロメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
AおよびA'がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、ここに、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基がそれぞれ適宜独立してメチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R1がH、C1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R2がH、ハロゲンまたはC1-C3アルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R1がフリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリル、ピペリジニル、ピリジルまたはチエニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R1がフリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリル、ピペリジニル、ピリジルまたはチエニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
R1が適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよいC2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
R1が適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよいC2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項１２】
Bが非置換のまたは1もしくは2のヒドロキシ基で置換されているC1-C6アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Bが非置換のまたは1もしくは2のヒドロキシ基で置換されているC1-C6アルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項１４】
式II：
【化２】
2009534408.tif 000106
［式中、
BはH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルは適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
AおよびA'はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルはそれぞれ適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよいか；または
AおよびA'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、
ここに、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ適宜独立してメチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
XおよびYはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルであり；
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、
C3-C6シクロアルキル基の1または2の環炭素原子は適宜独立してO、NまたはSで置き換えられていてもよいか；または
R1は独立してO、NおよびSから選択される1〜5のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族であってよい5または6原子のヘテロ環基であり、該ヘテロ環基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
DはHまたはC1-C4アルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
DがHまたはメチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１６】
Dがエチル、n-プロピルまたはイソプロピルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
C(A)(A')Bがメチルまたはエチルであり、Dがメチルまたはエチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
AおよびA'がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、ここに、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基がそれぞれ適宜独立してメチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよい、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
以下の化合物：
【化３】
2009534408.tif 000107
【化４】
2009534408.tif 000108
から選択される、化合物。
【請求項２０】
式Iもしくは式II：
【化５】
2009534408.tif 000109
［式中、
BはH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルは適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
AおよびA'はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルはそれぞれ適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよいか；または
AおよびA'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、
ここに、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ適宜独立してメチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
XおよびYはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルであり；
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、
C3-C6シクロアルキル基の1または2の環炭素原子は適宜独立してO、NまたはSで置き換えられていてもよいか；または
R1は独立してO、NおよびSから選択される1〜5のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族であってよい5または6原子のヘテロ環基であり、該ヘテロ環基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
DはHまたはC1-C4アルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
式Iまたは式IIの化合物が以下の化合物：
【化６】
2009534408.tif 000110
から選択される、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
さらに少なくとも一つの医薬的に許容される担体を含む、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２３】
MEK酵素を阻害する方法であって、該MEK酵素を阻害するのに十分な式Iもしくは式IIの化合物またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物と該酵素を接触させる（ここに、該酵素は式Iまたは式II：
【化７】
2009534408.tif 000111
［式中、
BはH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルは適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
AおよびA'はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルはそれぞれ適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよいか；または
AおよびA'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、
ここに、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ適宜独立してメチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
XおよびYはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルであり；
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、
C3-C6シクロアルキル基の1または2の環炭素原子は適宜独立してO、NまたはSで置き換えられていてもよいか；または
R1は独立してO、NおよびSから選択される1〜5のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族であってよい5または6原子のヘテロ環基であり、該ヘテロ環基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
DはHまたはC1-C4アルキルである］
で示される化合物により阻害される）、方法。
【請求項２４】
式Iまたは式IIの化合物が以下の化合物：
【化８】
2009534408.tif 000112
から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
MEK酵素がMEKキナーゼである、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
接触が細胞内で起こる、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
MEK媒介性障害に罹患している個体における該障害の治療方法であって、有効量の式Iもしくは式II：
【化９】
2009534408.tif 000113
［式中、
BはH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルは適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
AおよびA'はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルはそれぞれ適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよいか；または
AおよびA'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、
ここに、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ適宜独立してメチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
XおよびYはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルであり；
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、
C3-C6シクロアルキル基の1または2の環炭素原子は適宜独立してO、NまたはSで置き換えられていてもよいか；または
R1は独立してO、NおよびSから選択される1〜5のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族であってよい5または6原子のヘテロ環基であり、該ヘテロ環基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
DはHまたはC1-C4アルキルである］
で示される化合物またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物を該個体に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
式Iまたは式IIの化合物が以下の化合物：
【化１０】
2009534408.tif 000114
【化１１】
2009534408.tif 000115
から選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
さらなる療法と併用される、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
さらなる療法が放射線療法、化学療法またはその組合せである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
さらに少なくとも一つの治療剤を投与することを含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
MEK媒介性障害が炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、卒中、虚血、心疾患、神経障害、線維遺伝性障害、増殖性障害、過剰増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患および悪性疾患からなる群から選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項３３】
MEK媒介性障害が過増殖性疾患である、請求項２７記載の方法。
【請求項３４】
MEK媒介性障害が癌、腫瘍、白血病、新生物または癌腫である、請求項２７記載の方法。
【請求項３５】
MEK媒介性障害が炎症性疾患である、請求項２７記載の方法。
【請求項３６】
炎症性疾患が関節リウマチまたは多発性硬化症である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
個体が哺乳類である、請求項２７記載の方法。
【請求項３８】
哺乳類がヒトである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
個体における増殖性疾患を治療または予防する方法であって、該個体に有効量の式Iもしくは式II：
【化１２】
2009534408.tif 000116
［式中、
BはH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルは適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
AおよびA'はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルはそれぞれ適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよいか；または
AおよびA'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、
ここに、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ適宜独立してメチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
XおよびYはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルであり；
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、
C3-C6シクロアルキル基の1または2の環炭素原子は適宜独立してO、NまたはSで置き換えられていてもよいか；または
R1は独立してO、NおよびSから選択される1〜5のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族であってよい5または6原子のヘテロ環基であり、該ヘテロ環基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
DはHまたはC1-C4アルキルである］
で示される化合物またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
式Iまたは式IIの化合物が以下の化合物：
【化１３】
2009534408.tif 000117
【化１４】
2009534408.tif 000118
から選択される、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
増殖性疾患が癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患またはアテローム性動脈硬化症である、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
増殖性疾患が癌である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
癌が脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、白血病、骨髄性白血病、膠芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、プレB急性白血病、慢性リンパ球性B-白血病、中皮腫または小細胞株癌である、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
個体が哺乳類である、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
哺乳類がヒトである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
さらに少なくとも一つの治療剤を投与することを含む、請求項４２記載の方法。
【請求項４７】
さらに少なくとも一つのさらなる癌療法を含む、請求項４２記載の方法。
【請求項４８】
さらなる癌療法が放射線療法、化学療法またはその組合せである、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
式Iまたは式IIの化合物が以下の化合物などから選択される、請求項４２記載の方法。
【請求項５０】
個体における炎症性疾患を治療または予防する方法であって、該個体に有効量の式Iもしくは式II：
【化１５】
2009534408.tif 000119
［式中、
BはH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルは適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
AおよびA'はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルはそれぞれ適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよいか；または
AおよびA'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、
ここに、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ適宜独立してメチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
XおよびYはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルであり；
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、
C3-C6シクロアルキル基の1または2の環炭素原子は適宜独立してO、NまたはSで置き換えられていてもよいか；または
R1は独立してO、NおよびSから選択される1〜5のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族であってよい5または6原子のヘテロ環基であり、該ヘテロ環基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
DはHまたはC1-C4アルキルである］
で示される化合物またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５１】
式Iまたは式IIの化合物が以下の化合物：
【化１６】
2009534408.tif 000120
【化１７】
2009534408.tif 000121
から選択される、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
炎症性疾患が関節リウマチまたは多発性硬化症である、請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
個体が哺乳類である、請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
哺乳類がヒトである、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
癌細胞を分解するか、その成長を阻害するかまたは死滅させる方法であって、癌細胞を分解するか、その成長を阻害するかまたは死滅させるのに有効な量の組成物と該細胞を接触させることを含む（ここに、該組成物は式Iもしくは式II：
【化１８】
2009534408.tif 000122
［式中、
BはH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルは適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
AおよびA'はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルはそれぞれ適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよいか；または
AおよびA'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、
ここに、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ適宜独立してメチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
XおよびYはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルであり；
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、
C3-C6シクロアルキル基の1または2の環炭素原子は適宜独立してO、NまたはSで置き換えられていてもよいか；または
R1は独立してO、NおよびSから選択される1〜5のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族であってよい5または6原子のヘテロ環基であり、該ヘテロ環基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
DはHまたはC1-C4アルキルである］
で示される化合物またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む）、方法。
【請求項５６】
式Iまたは式IIの化合物が以下の化合物：
【化１９】
2009534408.tif 000123
から選択される、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
癌細胞が脳腫瘍細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、前立腺癌細胞、腎臓癌細胞または結腸直腸癌細胞を含む、請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
個体における腫瘍サイズ増大を阻害するか、腫瘍サイズを軽減するか、腫瘍増殖を軽減するかまたは腫瘍増殖を予防する方法であって、腫瘍サイズ増大を阻害するか、腫瘍サイズを軽減するか、腫瘍増殖を軽減するかまたは腫瘍増殖を予防するのに有効な量の組成物を該個体に投与することを含む（ここに、該組成物は式I：
【化２０】
2009534408.tif 000124
［式中、
BはH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルは適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
AおよびA'はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルはそれぞれ適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよいか；または
AおよびA'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、
ここに、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ適宜独立してメチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
XおよびYはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルであり；
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、
C3-C6シクロアルキル基の1または2の環炭素原子は適宜独立してO、NまたはSで置き換えられていてもよいか；または
R1は独立してO、NおよびSから選択される1〜5のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族であってよい5または6原子のヘテロ環基であり、該ヘテロ環基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
DはHまたはC1-C4アルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む）、方法。
【請求項５９】
式Iまたは式IIの化合物が以下の化合物：
【化２１】
2009534408.tif 000125
から選択される、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
腫瘍が脳、胸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、結腸または直腸にて生じる、腫瘍サイズ増大を阻害するかまたは腫瘍サイズを軽減するための請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
個体が哺乳類である、腫瘍サイズ増大を阻害するかまたは腫瘍サイズを軽減するための請求項５８記載の方法。
【請求項６２】
哺乳類がヒトである、請求項６１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年４月１８日に出願された米国仮出願第６０／７９３，１２９号に基づく優先権を主張するものであり、該出願は本明細書に引用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ＭＥＫの阻害剤であり、炎症性疾患、癌および他の過剰増殖性疾患の治療に有益である、Ｎ−（オルトフェニルアミノジヒドロピリジル）スルホンアミドおよびＮ−（オルトフェニルアミノジヒドロピリジル）, Ｎ’−アルキルスルファミドに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
癌遺伝子−癌の発生に寄与する遺伝子−は概して、特定の正常細胞遺伝子の突然変異型である（「癌原遺伝子」）。癌遺伝子は、受容体チロシンキナーゼ、セリン-スレオニンキナーゼまたは下流シグナル伝達分子等のシグナル経路構成要素の異常型をコード化することが多い。中心的な下流シグナル伝達分子はＲａｓプロテインであり、細胞膜の内表面上に繋留され、結合グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）をグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）に加水分解する。成長因子によって活性化されると、成長因子受容体は、Ｒａｓへのグアニンヌクレオチド交換活性の活性化をもたらす一連の反応を開始する。Ｒａｓは、結合ＧＴＰ（以下、「Ｒａｓ．ＧＴＰ」）を有する活性「オン」状態と結合ＧＤＰを有する不活性「オフ」状態を繰り返す。活性「オン」状態であるＲａｓ．ＧＴＰは、細胞の増殖および分化を制御するプロテインに結合し、プロテインを活性化させる。
【０００４】
例えば、「マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）カスケード」において、Ｒａｓ．ＧＴＰは、セリン／スレオニンキナーゼのカスケードの活性化を導く。それら自身の活性化に対してＲａｓ．ＧＴＰを必要とすることで知られているキナーゼのいくつかある群のうちの１つは、Ｒａｆファミリーである。Ｒａｆプロテインは、マイトジェン活性化ＥＲＫ活性化キナーゼ（ＥＲＫは、ＭＡＰＫの別称である、細胞外シグナル調節プロテインキナーゼである）の略語である「ＭＥＫ１」および「ＭＥＫ２」を活性化させる。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２は、二重機能セリン／スレオニンおよびチロシンプロテインキナーゼであり、また、ＭＡＰキナーゼキナーゼとしても既知である。故に、Ｒａｓ．ＧＴＰはＲａｆを活性化させ、これがＭＥＫ１およびＭＥＫ２を活性化させ、これがＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）を活性化させる。マイトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化は増殖に不可欠であるように思われ、このキナーゼの構成的活性化は細胞形質転換を引き起こすのに十分である。下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、ドミナントネガティブＲａｆ−１プロテインを用いるため、細胞表面受容体に起因しようともまたは発癌性のＲａｓ変異体に起因しようとも有糸分裂誘発を完全に阻害することができる。
【０００５】
ＲａｆとＲａｓの相互作用は、細胞増殖の制御において重要な調節段階である。これまで、ＭＡＰＫ以外のＭＥＫの基質は特定されていないが、しかし、ＭＥＫは、ＭＥＫキナーゼまたはＭＥＫＫ１およびＰＫＣ等の他の上流シグナルプロテインによっても活性化され得ることが最近の調査報告によって示されている。活性化ＭＡＰＫは、核内へ転移して蓄積し、Ｅｌｋ−１およびＳａｐｌａ等の転写因子をリン酸化および活性化させ、ｃ−ｆｏｓに対するもの等の遺伝子の発現増強に繋がる。
【０００６】
活性化されると、Ｒａｆおよび他のキナーゼは、ＭＥＫ−１の場合は２つの隣接するセリン残基Ｓ２１８およびＳ２２２上でＭＥＫをリン酸化する。これらのリン酸化反応は、キナーゼとしてのＭＥＫの活性化に必要となる。つまり、ＭＥＫは、単一アミノ酸によって分離された２つの残基であるチロシン、Ｙ１８５およびスレオニン、Ｔ１８３上でＭＡＰキナーゼをリン酸化する。ＭＥＫは、リン酸化前のＭＡＰキナーゼと強い相関があるように思われ、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化反応は、２つのプロテイン間における事前の強い相互作用が必要となり得ることが示唆される。２つの要因、つまりＭＥＫの異常な特異性およびリン酸化反応前のＭＡＰキナーゼとの強い相互作用に対するその要件は、ＭＥＫの作用機序が、ＭＥＫの選択的な阻害剤を可能にするということに関して他のプロテインキナーゼの機序と十分に異なり得ることを示唆している。場合により、かかる阻害剤は、ＡＴＰ結合部位の遮断に関与するより通常の機序を介してよりもむしろ、アロステリック機序を介して作用するであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、発癌突然変異が、ＭＥＫ構造または発現に影響を及ぼさない場合であっても、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２は、抗増殖療法への有効かつ許可された標的である。例えば、Ｂａｒｒｅｔｔらによる米国特許公報第２００３／０１４９０１５号およびＢｏｙｌｅらによる第２００４／００２９８９８号を参照のこと。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物またはその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０００９】
本発明はまた、式I：
【化１】
2009534408.tif 000002
［式中、
BはH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルは適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
AおよびA'はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルはそれぞれ適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよいか；または
AおよびA'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、
シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ適宜メチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
XおよびYはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルであり；
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、
C3-C6シクロアルキル基の1または2の環炭素原子は適宜独立してO、NまたはSで置き換えられていてもよいか；または
R1は独立してO、NおよびSから選択される1〜5のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族であってよい5または6原子のヘテロ環基であり、該ヘテロ環基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル シクロアルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグも提供する。
【００１０】
ある一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはともにハロゲンである。
【００１１】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｘはハロゲンであり、ＹはＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である。
【００１２】
より具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸはＦであり、ＹはＢｒまたはＩである。
【００１３】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはともにハロゲンである。
【００１４】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸはＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、Ｙはハロゲンである。
【００１５】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【００１６】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｘ、ＹおよびＲ２はハロゲンであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【００１７】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【００１８】
より具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｘ、ＹおよびＲ２はハロゲンであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’は、シクロプロピルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、上記のように任意に置換される。
【００１９】
別のより具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はＨまたはメチルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは上記のように任意に置換される。
【００２０】
より具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｘ、ＹおよびＲ２はハロゲンであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロブチルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルは上記のように任意に置換される。
【００２１】
別のより具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロブチルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロブチルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、上記のように任意に置換される。
【００２２】
より具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｘ、ＹおよびＲ２はハロゲンであり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルは上記のように任意に置換される。
【００２３】
別のより具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はＨまたはメチルであり、Ｒ１はフリル、ピロリルまたはチエニルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、上記のように任意に置換される。
【００２４】
より具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｘ、ＹおよびＲ２はハロゲンであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロペンチルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロブチルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、上記のように任意に置換される。
【００２５】
別のより具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はＨまたはメチルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロブチルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロブチルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、上記のように任意に置換される。
【００２６】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロブチルであり、Ｂはジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロブチルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、上記のように任意に置換される。
【００２７】
より具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロブチルであり、Ｂはジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、シクロブチルおよびＣ１−Ｃ４アルキルは、上記のように任意に置換される。
【００２８】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、Ｂはジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで任意に置換される。
【００２９】
別のより具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、Ｂはジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで任意に置換される。
【００３０】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、Ｂはモノヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、アルキルおよびシクロプロピル基は、上記のように任意に置換される。
【００３１】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、Ｂはモノヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、アルキルおよびシクロプロピル基は、上記のように任意に置換される。
【００３２】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、Ｂはモノヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、アルキルおよびシクロプロピル基は、上記のように任意に置換される。
【００３３】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸはＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＦであり、Ｙはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、ＢはＨまたはジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、全てのアルキル基は上記のように任意に置換される。
【００３４】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、Ｂはジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、全てのアルキル基は上記のように任意に置換される。
【００３５】
式Ｉの化合物のいくつかの具体的態様において、ＸおよびＹはともにハロゲンである。
【００３６】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＸはＦである。
【００３７】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＹはＢｒまたはＩである。
【００３８】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＹはＢｒである。
【００３９】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＹはＩである。
【００４０】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＸはＦであり、ＹはＢｒである。
【００４１】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＸはＦであり、ＹはＩである。
【００４２】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＸおよびＹのうち一方はメチル、ＳＣＨ３またはトリフルオロメチルである。
【００４３】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＸおよびＹは独立してメチル、ＳＣＨ３またはトリフルオロメチルである。
【００４４】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する。
【００４５】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル基を形成する。
【００４６】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル基を形成する。
【００４７】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ、独立してメチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１または２の基で任意に置換される。
【００４８】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００４９】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１はＨである。
【００５０】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５１】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換される。
【００５２】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００５３】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換される。
【００５４】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、１つの環炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳで置き換えられる。
【００５５】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、１つの環炭素原子はＯ、ＮまたはＳで置き換えられ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換される。
【００５６】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、２つの環炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳで置き換えられる。
【００５７】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、２つの環炭素原子はＯ、ＮまたはＳで置き換えられ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換される。
【００５８】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ２はＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００５９】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ２はＨである。
【００６０】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ２はハロゲンである。
【００６１】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００６２】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１は５原子のヘテロ環基であり、基は飽和、不飽和または芳香族であってもよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。
【００６３】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１は６原子のヘテロ環基であり、基は飽和、不飽和または芳香族であってもよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する。
【００６４】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１はフリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリル、ピペリジニル、ピリジルまたはチエニルである。
【００６５】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｒ１は５原子のヘテロ環基であり、基は飽和、不飽和または芳香族であってもよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。
【００６６】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｒ１は６原子のヘテロ環基であり、基は飽和、不飽和または芳香族であってもよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する。
【００６７】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｒ１は、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリル、ピペリジニル、ピリジルまたはチエニルである。
【００６８】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換される。
【００６９】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換される。
【００７０】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｂは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００７１】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＢはＣ１−Ｃ６アルキルであり、１つのヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンまたは置換アミン基で置換される。
【００７２】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＢはＣ１−Ｃ６アルキルであり、１つのヒドロキシ基で置換される。
【００７３】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＢはＣ１−Ｃ６アルキルであり、１つのアルコキシ基で置換される。
【００７４】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＢはＣ１−Ｃ６アルキルであり、１つのオキシ基で置換される。
【００７５】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＢはＣ１−Ｃ６アルキルであり、１つのアミンまたは置換アミン基で置換される。
【００７６】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＢはＣ１−Ｃ６アルキルであり、２つのヒドロキシ基で置換される。
【００７７】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、Ｂは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【００７８】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＢはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、１つのヒドロキシ基で置換される。
【００７９】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＢはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、２つのヒドロキシ基で置換される。
【００８０】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｂは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００８１】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、ＢはＣ１−Ｃ６アルキルであり、１つのヒドロキシ基で置換される。
【００８２】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、ＢはＣ１−Ｃ６アルキルであり、２つのヒドロキシ基で置換される。
【００８３】
式Ｉの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであって、Ｃ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ独立して１つまたは２つのヒドロキシ基で任意に置換され、Ｃ２−Ｃ６アルケニルはそれぞれ独立して１つまたは２つのヒドロキシ基で任意に置換される。
【００８４】
本発明はまた、式II：
【化２】
2009534408.tif 000003
［式中、
BはH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルは適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
AおよびA'はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルはそれぞれ適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよいか；または
AおよびA'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、
ここに、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ適宜独立してメチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
XおよびYはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルであり；
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、
C3-C6シクロアルキル基の1または2の環炭素原子は適宜独立してO、NまたはSで置き換えられていてもよいか；または
R1は独立してO、NおよびSから選択される1〜5のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族であってよい5または6原子のヘテロ環基であり、該ヘテロ環基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
DはHまたはC1-C4アルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグも提供する。
【００８５】
一般的な一具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはともにハロゲンである。
【００８６】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＤはＨまたはメチルである。
【００８７】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、Ｘはハロゲンであり、ＹはＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である。
【００８８】
より具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＤはＨまたはメチルであり、ＸはＦであり、ＹはＢｒまたはＩである。
【００８９】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、Ｄはエチルであり、ＸおよびＹはともにハロゲンである。
【００９０】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸはＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、Ｙはハロゲンである。
【００９１】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【００９２】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、Ｘ、ＹおよびＲ２はハロゲンであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【００９３】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【００９４】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【００９５】
より具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、Ｘ、ＹおよびＲ２はハロゲンであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは上記のように任意に置換される。
【００９６】
別のより具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はＨまたはメチルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは上記のように任意に置換される。
【００９７】
より具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、Ｘ、ＹおよびＲ２はハロゲンであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロブチルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロブチルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、上記のように任意に置換される。
【００９８】
別のより具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロブチルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロブチルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、上記のように任意に置換される。
【００９９】
より具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、Ｘ、ＹおよびＲ２はハロゲンであり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、上記のように任意に置換される。
【０１００】
別のより具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はＨまたはメチルであり、Ｒ１はフリル、ピロリルまたはチエニルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、上記のように任意に置換される。
【０１０１】
より具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、Ｘ、ＹおよびＲ２はハロゲンであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロペンチルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、シクロペンチルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、上記のように任意に置換される。
【０１０２】
別のより具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はＨまたはメチルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロブチルであり、ＢはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、上記のように任意に置換される。
【０１０３】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロブチルであり、Ｂはジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【０１０４】
より具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロブチルであり、Ｂはジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【０１０５】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、Ｂはジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで任意に置換される。
【０１０６】
別のより具体的な一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、Ｂはジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで任意に置換される。
【０１０７】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、Ｂはモノヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＤはＨまたはメチルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【０１０８】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、Ｂはモノヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＤはＨまたはメチルであり、Ｒ１はＣ２−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、上記のように任意に置換される。
【０１０９】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、Ｂはモノヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【０１１０】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）（Ａ’）Ｂはエチルであり、Ｄはエチルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【０１１１】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）（Ａ’）Ｂはメチルであり、Ｄはメチルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【０１１２】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、Ｂはモノヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｄはメチルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【０１１３】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸはＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＦであり、Ｙはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、ＢはＨまたはジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【０１１４】
別の一般的な具体的態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、ＸおよびＹはハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｃ（Ａ）Ａ’はシクロプロピルであり、Ｂはジヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、上記のように任意に置換される。
【０１１５】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、ＤはＨまたはメチルである。
【０１１６】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、Ｄはエチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【０１１７】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、ＤはＨである。
【０１１８】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、Ｄはメチルである。
【０１１９】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、Ｄはエチルである。
【０１２０】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、Ｄはｎ−プロピルである。
【０１２１】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、Ｄはイソプロピルである。
【０１２２】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、Ｃ（Ａ）（Ａ’）Ｂはメチルまたはエチルである。
【０１２３】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、Ｃ（Ａ）（Ａ’）Ｂはメチルである。
【０１２４】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、Ｃ（Ａ）（Ａ’）Ｂはエチルである。
【０１２５】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、Ｃ（Ａ）（Ａ’）Ｂはメチルであり、Ｄはメチルである。
【０１２６】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、Ｃ（Ａ）（Ａ’）Ｂはメチルであり、Ｄはエチルである。
【０１２７】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、Ｃ（Ａ）（Ａ’）Ｂはエチルであり、Ｄはメチルである。
【０１２８】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、Ｃ（Ａ）（Ａ’）Ｂはエチルであり、Ｄはエチルである。
【０１２９】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、メチル、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換される。
【０１３０】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、メチル、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換される。
【０１３１】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル基を形成し、メチル、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換される。
【０１３２】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル基を形成し、メチル、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換される。
【０１３３】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成する。
【０１３４】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、メチル、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１つの基で置換される。
【０１３５】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、メチル、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される２つの基で置換される。
【０１３６】
式ＩＩの化合物のいくつかの具体的態様において、ＸおよびＹはともにハロゲンである。
【０１３７】
式ＩＩの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＸはＦである。
【０１３８】
式ＩＩの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＹはＢｒまたはＩである。
【０１３９】
式ＩＩの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＹはＢｒである。
【０１４０】
式ＩＩの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＹはＩである。
【０１４１】
式ＩＩの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＸはＦであり、ＹはＢｒである。
【０１４２】
式ＩＩの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＸはＦであり、ＹはＩである。
【０１４３】
式ＩＩの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＸおよびＹのうち一方はメチル、ＳＣＨ３またはトリフルオロメチルである。
【０１４４】
式ＩＩの化合物のさらなるまたは追加の具体的態様において、ＸおよびＹは独立してメチル、ＳＣＨ３またはトリフルオロメチルである。
【０１４５】
いくつかの具体的態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は以下から選択される：
【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【０１４６】
式ＩまたはＩＩの化合物はＭＥＫ阻害剤であり、したがって、癌および他の過剰増殖性疾患の治療剤としての可能性を有する。
【０１４７】
【０１４８】
他の態様において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物に関する。いくつかの具体的態様において、該医薬組成物は、さらに医薬的に許容される担体を含む。かかる組成物は、アジュバント、賦形剤および防腐剤、吸収を遅延させるための薬剤、充填剤、結合剤、吸着剤、緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、他の担体および他の不活性成分を含んでもよい。かかる組成物の製剤方法は、当業者には既知である。
【０１４９】
他の態様において、本発明は、有効量の式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物に関する。いくつかの具体的態様において、該医薬組成物は、さらに医薬的に許容される担体を含む。かかる組成物は、アジュバント、賦形剤および防腐剤、吸収を遅延させるための薬剤、充填剤、結合剤、吸着剤、緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、他の担体および他の不活性成分を含んでもよい。かかる組成物の製剤方法は、当業者には既知である。
【０１５０】
いくつかの態様において、本発明は、疾患に罹患する個体において該疾患を治療する方法に関し、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む、有効量の組成物を該個体に投与することを含む、方法に関する。
【０１５１】
いくつかの態様において、本発明は、疾患に罹患する個体において該疾患を治療する方法に関し、式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む有効量の組成物を該個体に投与することを含む、方法に関する。
【０１５２】
他の態様において、本発明は、哺乳類における疾患を治療する方法に関し、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを該哺乳類に投与することを含む、方法に関する。
【０１５３】
他の態様において、本発明は、哺乳類における疾患を治療する方法に関し、治療的有効量の式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを該哺乳類に投与することを含む、方法に関する。
【０１５４】
他の態様において、本発明は、ヒトにおける疾患を治療する方法に関し、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを該哺乳類に投与することを含む、方法に関する。
【０１５５】
他の態様において、本発明は、ヒトにおける疾患を治療する方法に関し、治療的有効量の式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを該哺乳類に投与することを含む、方法に関する。
【０１５６】
他の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳類における過剰増殖性疾患を治療する方法に関し、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを該哺乳類に投与することを含む、方法に関する。
【０１５７】
他の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳類における過剰増殖性疾患を治療する方法に関し、治療的有効量の式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを該哺乳類に投与することを含む、方法に関する。
【０１５８】
他の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳類における炎症性疾患、病態または障害を治療する方法に関し、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を該哺乳類に投与することを含む、方法に関する。
【０１５９】
他の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳類における炎症性疾患、病態または障害を治療する方法に関し、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を該哺乳類に投与することを含む、方法に関する。
【０１６０】
他の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳類においてＭＥＫカスケードによって調節される疾患または病態を治療する方法に関し、該カスケードを調節するのに有効な量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を該哺乳類に投与することを含む、方法に関する。特定の患者に対する適切な用量は、既知の方法に従って当業者により判断することができる。
【０１６１】
他の態様において、本発明は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物に関する。いくつかの具体的態様において、医薬組成物は、経口投与に適切な形態である。さらなるまたは追加の具体的態様において、医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放性製剤、溶液、懸濁液の形態であり、滅菌溶液、懸濁液もしくは乳濁液としての注射剤用、軟膏剤もしくはクリームとしての局所投与用または坐剤としての直腸投与用のものである。さらなるまたは追加の具体的態様において、医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位投与形態である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００１から約７ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００２から約６ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００５から約５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０１から約５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０２から約５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０５から約２．５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．１から約１ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、前述の範囲の下限を下回る用量レベルは適量より多い場合がある。さらなるまたは追加の具体的態様において、前述の範囲の上限を上回る用量レベルが必要とされる場合がある。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日１回、単回投与で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日当たり１回より多い複数回投与で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日２回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日３回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日４回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日当たり４回より多く投与される。いくつかの具体的態様において、医薬組成物は哺乳類に投与するためのものである。さらなるまたは追加の具体的態様において、該哺乳類はヒトである。さらなるまたは追加の具体的態様において、医薬組成物は、さらに医薬的担体、賦形剤および／またはアジュバントを含む。さらなるまたは追加の具体的態様において、医薬組成物は、少なくとも１つの治療剤をさらに含む。さらなるまたは追加の具体的態様において、治療剤は、細胞毒性薬、抗血管新生薬および抗新生物薬から成る群から選択される。さらなるまたは追加の具体的態様において、抗新生物薬は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、ならびに造血性成長因子から成る群から選択される。さらなるまたは追加の具体的態様において、治療剤は、タキソール、ボルテゾミブまたは両方である。さらなるまたは追加の具体的態様において、医薬組成物は、さらなる療法との併用で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、さらなる療法は、放射線療法、化学療法または両方の組み合わせである。さらなるまたは追加の具体的態様において、医薬組成物は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩を含む。
【０１６２】
他の態様において、本発明は、ＭＥＫ酵素を阻害する方法に関する。いくつかの具体的態様において、該方法は、ＭＥＫ酵素を阻害するのに十分な量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む組成物と該酵素を接触させることを含み、該酵素は阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約１％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約２％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約３％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約４％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約５％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約１０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約２０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約２５％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約３０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約４０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約５０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約６０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約７０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約７５％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約８０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、少なくとも約９０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該酵素は、本質的に完全に阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫキナーゼである。さらなるまたは追加の具体的態様において、該ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫ１である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫ２である。さらなるまたは追加の具体的態様において、接触は、細胞内で発生する。さらなるまたは追加の具体的態様において、細胞は、哺乳類細胞である。さらなるまたは追加の具体的態様において、哺乳類細胞は、ヒト細胞である。さらなるまたは追加の具体的態様において、ＭＥＫ酵素は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩を含む組成物で阻害される。
【０１６３】
他の態様において、本発明は、ＭＥＫ媒介性障害に罹患する個体における該疾患の治療方法に関し、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ含む有効量の組成物を該個体に投与することを含む、方法に関する。いくつかの具体的態様において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物を含む組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入による投与を含む）、局所的または直腸投与される。いくつかの具体的態様において、医薬組成物は、経口投与に適切な形態である。さらなるまたは追加の具体的態様において、医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放性製剤、溶液、懸濁液の形態であり、滅菌溶液、懸濁液もしくは乳濁液としての注射剤用、軟膏剤もしくはクリームとしての局所投与用または坐剤としての直腸投与用のものである。さらなるまたは追加の具体的態様において、医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位投与形態である。さらなるまたは追加の具体的態様において、医薬組成物は、さらに医薬的担体、賦形剤および／またはアジュバントを含む。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００１から約７ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０１から約７ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０２から約５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０５から約２．５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．１から約１ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、前述の範囲の下限を下回る用量レベルは適量より多い場合がある。さらなるまたは追加の具体的態様において、前述の範囲の上限を上回る用量レベルが必要とされる場合がある。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日１回、単回投与で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日当たり１回より多い複数回投与で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日２回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日３回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日４回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日当たり４回より多く投与される。いくつかの具体的態様において、ＭＥＫ媒介性疾患に罹患する個体は、哺乳類である。さらなるまたは追加の具体的態様において、個体は、ヒトである。いくつかの具体的態様において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物を含む組成物は、さらなる療法との併用で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、さらなる療法は、放射線療法、化学療法または両方の組み合わせである。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬との併用で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生薬および抗新生物薬から成る群から選択される。さらなるまたは追加の具体的態様において、抗新生物薬は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、ならびに造血性成長因子から成る群から選択される。さらなるまたは追加の具体的態様において、治療薬は、タキソール、ボルテゾミブまたは両方から選択される。いくつかの具体的態様において、ＭＥＫ媒介性障害は、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、卒中、虚血、心疾患、神経障害、線維遺伝性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、非癌性過剰増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、神経因性疼痛、眼乾燥、閉塞隅角緑内障および広角緑内障から成る群から選択される。さらなるまたは追加の具体的態様において、ＭＥＫ媒介性障害は、炎症性疾患である。さらなるまたは追加の具体的態様において、ＭＥＫ媒介性障害は、過剰増殖性疾患である。さらなるまたは追加の具体的態様において、ＭＥＫ媒介性障害は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫および悪性疾患から成る群から選択される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該線維遺伝性疾患は、強皮症、多発筋炎、全身性ループス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩を含む組成物の有効量が投与される。
【０１６４】
他の態様において、本発明は、癌細胞を分解、癌細胞の増殖を阻害または癌細胞を死滅させる方法に関し、該細胞を分解、該細胞の増殖を阻害または該細胞を死滅させるのに有効な量の組成物と該細胞を接触させることを含み、該組成物は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む。いくつかの具体的態様において、癌細胞は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌または結腸直腸癌細胞を含む。さらなるまたは追加の具体的態様において、組成物は、少なくとも治療薬とともに投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、治療薬は、タキソール、ボルテゾミブまたは両方である。さらなるまたは追加の具体的態様において、治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生薬および抗新生物薬から成る群から選択される。さらなるまたは追加の具体的態様において、抗新生物薬は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、ならびに造血性成長因子から成る群から選択される。いくつかの具体的態様において、癌細胞は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の１％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の２％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の３％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の４％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の５％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の１０％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の２０％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の２５％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の３０％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の４０％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の５０％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の６０％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の７０％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の７５％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の８０％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の９０％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の１００％は分解される。さらなるまたは追加の具体的態様において、本質的に全ての該癌細胞は分解される。いくつかの具体的態様において、癌細胞は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の１％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の２％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の３％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の４％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の５％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の１０％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の２０％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の２５％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の３０％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の４０％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の５０％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の６０％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の７０％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の７５％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の８０％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の９０％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の１００％は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、本質的に全ての癌細胞は死滅する。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約１％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約２％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約３％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約４％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約５％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約１０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約２０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約２５％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約３０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約４０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約５０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約６０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約７０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約７５％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約８０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約９０％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌細胞の増殖は、約１００％阻害される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩を含む組成物が使用される。
【０１６５】
他の態様において、本発明は、個体における増殖性疾患の治療または予防方法に関し、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む組成物の有効量を該個体に投与することを含む、方法に関する。いくつかの具体的態様において、増殖性疾患は、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患またはアテローム性動脈硬化症である。さらなるまたは追加の具体的態様において、増殖性疾患は、過剰増殖性疾患である。さらなるまたは追加の具体的態様において、増殖性疾患は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫および悪性疾患から成る群から選択される。さらなるまたは追加の具体的態様において、癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該線維遺伝性疾患は、強皮症、多発筋炎、全身性ループス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、脳腫瘍または副腎皮質癌である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、乳癌である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、卵巣癌である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、膵臓癌である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、前立腺癌である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、腎臓癌である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、結腸直腸癌である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、骨髄性白血病である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、神経膠芽腫である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、濾胞性リンパ腫である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、プレＢ急性白血病である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、慢性リンパ性Ｂ細胞白血病である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、中皮腫である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、小細胞肺癌である。いくつかの具体的態様において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物を含む該組成物は、さらなる療法との併用で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該さらなる療法は、放射線療法、化学療法または両方の組み合わせである。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物を含む該組成物は、少なくとも１つの治療薬とともに投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生薬および抗新生物薬から成る群から選択される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該抗新生物薬は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、ならびに造血性成長因子から成る群から選択される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該治療薬は、タキソール、ボルテゾミブまたは両方から選択される。いくつかの具体的態様において、該組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入による投与を含む）、局所または直腸投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００１から約７ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０１から約７ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０２から約５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０５から約２．５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．１から約１ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、前述の範囲の下限を下回る用量レベルは、適量より多い場合がある。さらなるまたは追加の具体的態様において、前述の範囲の上限を上回る用量レベルが必要とされる場合がある。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物は、１日１回、単回投与で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日当たり１回より多い複数回投与で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日２回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日３回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日４回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日当たり４回より多く投与される。いくつかの具体的態様において、該増殖性疾患に罹患する該個体は、哺乳類である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該個体はヒトである。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩を含む組成物の有効量が投与される。
【０１６６】
他の態様において、本発明は、個体における炎症性疾患の治療または予防方法に関し、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む組成物の有効量を該個体に投与することを含む、方法に関する。さらなるまたは追加の具体的態様において、該炎症性疾患は、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、逆流性食道炎、クローン病、胃炎、ぜんそく、アレルギー、呼吸窮迫症候群、膵炎、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、乾癬、湿疹または強皮症から選択される。いくつかの具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む該組成物は、さらなる療法との併用で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む該組成物は、少なくとも１つの治療薬との併用で投与される。いくつかの具体的態様において、該組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入による投与を含む）、局所的または直腸投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００１から約７ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０１から約７ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０２から約５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０５から約２．５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．１から約１ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、前述の範囲の下限を下回る用量レベルは適量より多い場合がある。さらなるまたは追加の具体的態様において、前述の範囲の上限を上回る用量レベルが必要とされる場合がある。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日１回、単回投与で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日当たり１回より多い複数回投与で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日２回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日３回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日４回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日当たり４回より多く投与される。いくつかの具体的態様において、該炎症性疾患に罹患する個体は、哺乳類である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該個体は、ヒトである。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩を含む組成物の有効量が投与される。
【０１６７】
他の態様において、本発明は、個体における癌の治療または予防方法に関し、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む組成物の有効量を該個体に投与することを含む、方法に関する。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該線維遺伝性疾患は、強皮症、多発筋炎、全身性ループス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は、脳腫瘍または副腎皮質癌である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は乳癌である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は卵巣癌である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は膵臓癌である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は前立腺癌である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は腎臓癌である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は結腸直腸癌である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は骨髄性白血病である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は神経膠芽腫である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は濾胞性リンパ腫である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌はプレＢ急性白血病である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は慢性リンパ性Ｂ細胞白血病である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は中皮腫である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該癌は小細胞肺癌である。いくつかの具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む該組成物は、さらなる療法との併用で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該さらなる療法は、放射線療法、化学療法または両方の組み合わせである。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む該組成物は、少なくとも１つの治療薬との併用で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生薬および抗新生物薬から成る群から選択される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該抗新生物薬は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬ならびに造血性成長因子から成る群から選択される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該治療薬は、タキソール、ボルテゾミブまたは両方から選択される。いくつかの具体的態様において、該組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入による投与を含む）、局所的または直腸投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００１から約７ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０１から約７ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０２から約５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０５から約２．５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．１から約１ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、前述の範囲の下限を下回る用量レベルは、適量より多い場合がある。さらなるまたは追加の具体的態様において、前述の範囲の上限を上回る用量レベルが必要とされる場合がある。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日１回、単回投与で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日当たり１回より多い複数回投与で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日２回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日３回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日４回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日当たり４回より多く投与される。いくつかの具体的態様において、癌を罹患する該個体は、哺乳類である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該個体は、ヒトである。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩を含む組成物の有効量が投与される。
【０１６８】
他の態様において、本発明は、個体において腫瘍サイズを軽減、腫瘍サイズ増大を阻害、腫瘍増殖を軽減または予防する方法に関し、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む組成物の有効量を該個体に投与することを含む、方法に関する。いくつかの具体的態様において、腫瘍サイズは減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも１％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも２％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも３％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも４％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも５％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも１０％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも２０％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも２５％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも３０％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも４０％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも５０％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも６０％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも７０％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも７５％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも８０％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも８５％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも９０％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、腫瘍サイズは少なくとも９５％減少する。さらなるまたは追加の具体的態様において、該腫瘍は根絶する。いくつかの具体的態様において、腫瘍サイズは増大しない。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも１％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも２％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも３％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも４％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも５％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも１０％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも２０％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも２５％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも３０％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも４０％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも５０％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも６０％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも７０％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも７５％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも７５％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも８０％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも９０％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は少なくとも９５％減少する。いくつかの具体的態様において、腫瘍増殖は阻害される。いくつかの具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む該組成物は、さらなる療法との併用で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該さらなる療法は、放射線療法、化学療法または両方の組み合わせである。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む該組成物は、少なくとも１つの治療薬との併用で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生薬および抗新生物薬から成る群から選択される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該抗新生物薬は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、ならびに造血性成長因子から成る群から選択される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該治療薬は、タキソール、ボルテゾミブまたは両方から選択される。いくつかの具体的態様において、該組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入による投与を含む）、局所的または直腸投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００１から約７ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０１から約７ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０２から約５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０５から約２．５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．１から約１ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、前述の範囲の下限を下回る用量レベルは、適量より多い場合がある。さらなるまたは追加の具体的態様において、前述の範囲の上限を上回る用量レベルが必要とされる場合がある。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日１回、単回投与で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日当たり１回より多い複数回投与で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日２回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日３回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日４回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日当たり４回より多く投与される。いくつかの具体的態様において、癌を罹患する該個体は、哺乳類である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該個体は、ヒトである。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩を含む組成物の有効量が投与される。
【０１６９】
他の態様において、本発明は、患者における効果を得るための方法に関し、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む組成物の有効量を患者に投与するステップを含み、該効果は、種々の癌、免疫疾患および炎症性疾患の阻害から成る群から選択される。いくつかの具体的態様において、該効果は、種々の癌の阻害である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該効果は、免疫疾患の阻害である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該効果は、炎症性疾患の阻害である。いくつかの具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む該組成物は、さらなる療法との併用で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、該さらなる療法は、放射線療法、化学療法または両方の併用である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む該組成物は、少なくとも１つの治療薬との併用で投与される。いくつかの具体的態様において、該組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入による投与を含む）、局所的または直腸投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．００１から約７ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０１から約７ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０２から約５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．０５から約２．５ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量は、約０．１から約１ｇ／日である。さらなるまたは追加の具体的態様において、前述の範囲の下限を下回る用量レベルは、適量より多い場合がある。さらなるまたは追加の具体的態様において、前述の範囲の上限を上回る用量レベルが必要とされる場合がある。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日１回、単回投与で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日当たり１回より多い複数回投与で投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日２回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日３回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日４回投与される。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日当たり４回より多く投与される。いくつかの具体的態様において、癌を罹患する該個体は、哺乳類である。さらなるまたは追加の具体的態様において、該個体は、ヒトである。さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩を含む組成物の有効量が投与される。
【０１７０】
参照による引用
本明細書に言及される全ての刊行物および特許出願は、それぞれ個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に引用されるものと示される程度に本明細書に引用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７１】
発明の詳述
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲において具体的に記述される。本発明の特徴および利点は、本発明の原則が使用される例示的な具体的態様を説明する下記の詳述を参照することによりより理解されよう。
【０１７２】
本発明の好適な具体的態様を本明細書に示し記述したが、かかる具体的態様は例示的な目的でのみ提供される。本明細書に記述される本発明の具体的態様には、本発明の実施にあたり種々の変更を採用できることを理解すべきである。当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく、数多くの変形、変更および置換が可能であることを理解されたい。特許請求の範囲は、本発明の態様の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲内にある方法および構造ならびにそれらの均等物は、それにより包含されることが意図される。
【０１７３】
本明細書に使用される項目の表題は、単に構成上の目的のためであり、記述した主題を制限するものと解釈されない。特許、特許出願、論説、冊子、マニュアルおよび論文を含むがこれらに限定されない出願に記載される全ての文献または文献の一部は、いかなる目的に対しても、明確にそのまま本明細書に引用される。
【０１７４】
特定の化学用語
別段の定めがない限り、本明細書に使用される全ての技術および科学用語は、請求される主題の属する当業者により一般的に理解されるものと同様の意味を有する。本明細書の開示全体を通じて引用される全ての特許、特許出願、公開資料は、別途記載がない限り、そのまま引用される。本明細書において用語に対する複数の定義が存在する場合、本項目のものが優先する。参照がＵＲＬまたは他のそのような識別もしくはアドレスにされた場合、かかる識別子は変更でき、インターネット上の特定の情報は往来できるが、同等の情報は、インターネットまたは適切な参照文献を検索することにより見つけることができる。それらへの参照は、かかる情報の入手可能性および公衆への普及を明らかにする。
【０１７５】
前述の一般的な記述および下記の詳細な説明は、例示および説明のためのみであり、請求されるいかなる主題も制限しないことを理解されたい。本出願において、特に定めのない限り、単数形の使用は複数形を包含する。本明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈により明確に指示されない限り、単数形は複数の指示対象を包含することを留意しなければならない。また、別段の定めがない限り、「または」の使用は「および／または」を意味することも留意すべきである。さらに、「含む」という用語ならびに「含み」、「含まれる」および「含んだ」等の他の形態の使用は制限的なものではない。
【０１７６】
一般的な化学用語の定義は、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇの「ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ．」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）  ａｎｄ  Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参考資料に記載され得る。特に指示されない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲおよびＵＶ／Ｖｉｓ分光法ならびに薬理学の従来の方法が、当業者内において採用される。特定の定義が提供されない限り、本明細書に記述される分析化学、有機合成化学、ならびに医化学および薬化学に関連して採用される命名法およびその検査法および技術は、当業者には既知である。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤調製、処方および送達ならびに患者の治療のために使用されることができる。反応および精製技術は、例えば、製造者の仕様書のキットを使用してまたは当技術分野で一般的に遂行されるようにまたは本明細書に記述されるように行うことができる。前述の技術および手順は、概して、当技術分野において既知の従来の方法でおよび本明細書にわたって引用および説明される種々の一般的および具体的な参考文献に記述されるように行うことができる。本明細書を通じて、基およびその置換基は、安定部分および化合物を提供するために、当業者により選択され得る。
【０１７７】
置換基が、左から右に記述された従来の化学式で明記されている場合、それらは、右から左への構造を記述することに起因する化学的に同一の置換基を同等に包含する。限定されない例として、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等しい。
【０１７８】
別途記載がない限り、限定されないが「アルキル」、「アミン」、「アリール」等の一般的な化学用語の使用は、それらの任意に置換された形態と等しい。例えば、本明細書において使用される「アルキル」は、任意に置換されたアルキルを含む。
【０１７９】
本明細書に提示される化合物は、１つ以上の立体中心を有してもよく、それぞれの中心は、ＲもしくはＳまたはそれらの組み合わせの立体配置内に存在してもよい。同様に、本明細書に提示される化合物は、１つ以上の二重結合を有してもよく、それぞれはＥ（トランス）もしくはＺ（シス）またはそれらの組み合わせの立体配置内に存在してもよい。１つの特定の立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはエピマーの提示は、可能性がある全ての立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはエピマーのおよびそれらの混合を含むことを理解すべきである。故に、本明細書に提示される化合物は、全ての個別の立体配置的な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体およびエピマー形態ならびにそれらの対応する混合物を含む。特定の立体中心を転化または未変化のままにさせる技術、ならびに立体異性体の混合物を分離させる技術は、当技術分野において既知であり、十分に当業者が特定の状況に対して適当な方法を選択できる範囲にある。例えば、Ｆｕｒｎｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），ＶＯＧＥＬ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  ＥＤ．，Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，Ｅｓｓｅｘ，１９９１，８０９−８１６；およびＨｅｌｌｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９０，２３，１２８を参照。
【０１８０】
「部分」、「化学部分」、「基」および「化学基」という用語は、本明細書では、分子の特定のセグメントまたは官能基をいう。化学部分は、分子に組み込まれたまたは付加された認識された化学物質であることが多い。
【０１８１】
「結合」または「単結合」という用語は、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると見なされる場合における２つの原子間または２つの分子間の化学結合をいう。
【０１８２】
「触媒基」という用語は、反応に対する活性化障壁を下げるように作用することにより触媒作用を補助する化学官能基をいう。
【０１８３】
「適宜」または「任意」という用語は、続いて記述される事象または状況が発生し得ることまたは発生し得ないことおよびその記述が該事象または状況が発生する例と発生しない例を含むことを意味する。例えば、「適宜置換されていてもよいアルキル」は、下記に定義するように「アルキル」または「置換アルキル」のいずれか一方を含む。さらに、適宜置換されていてもよい基は、非置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）または完全に置換と一置換の間（例えば、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２等）のどこかのレベルであってもよい。当業者は、１以上の置換基を含有する任意の基に関して、かかる基は、立体的に非実用的および／または合成的に実現不可能な任意の置換または置換パターン（例えば、置換アルキルは、適宜置換されていてもよいシクロアルキル基を含み、同様に適宜置換されていてもよいアルキル基を含むこととして定義され、これが無限に続く可能性がある）を導入するものではないことを理解されたい。したがって、記述される任意の置換基は、概して、約１，０００ダルトンの最大分子量、より一般的には最大約５００ダルトン（高分子置換基が明確に対象とされる場合のもの、例えば、ポリペプチド、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡ等の場合を除く）を有することを理解すべきである。
【０１８４】
本明細書では、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」と表す基は、部分内に１個から４個の炭素原子があること、つまり、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子または４個の炭素原子、ならびにＣ１−Ｃ２およびＣ１−Ｃ３の範囲を含有する基を示す。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基中に１個から４個の炭素原子があること、つまり、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択されることを示す。「１個から１０個」等の数値域は、本明細書において見られる場合は常に、特定の範囲における各整数をいい、例えば、「１個から１０個の炭素原子」は、基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子または１０個の炭素原子を有してよいことを意味する。
【０１８５】
本明細書において、「ＡおよびＡ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成」という用語は、式ＩおよびＩＩの化合物についての以下の構造をいう：
【化８】
2009534408.tif 000009
【０１８６】
本明細書において、「炭化水素」という用語は、単独または組み合わせで、炭素および水素原子のみを含有する化合物または化学基をいう。
【０１８７】
本明細書において、「ヘテロ原子」または「ヘテロ」という用語は、単独または組み合わせで、炭素または水素以外の原子をいう。ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレンおよびスズから独立して選択されてもよいが、これらの原子に限定されない。２つ以上のヘテロ原子が存在する具体的態様において、２つ以上のヘテロ原子は互いに同じであることができるか、または２つ以上のヘテロ原子のいくつかもしくは全てはその他とそれぞれ異なることができる。
【０１８８】
本明細書において、「アルキル」という用語は、単独または組み合わせで、１個から約１０個の炭素原子、より好ましくは１個から６個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖または任意に置換された分岐鎖の飽和炭化水素モノラジカルをいう。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミルおよびヘキシル、ならびにヘプチル、オクチル等のより長いアルキル基等が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」等の数値域は、本明細書において見られる場合は常に、本定義は数値域が指定されない場合における「アルキル」という用語の出現も包含するが、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子から成り得ることを意味する。
【０１８９】
本明細書において、「アルキレン」という用語は、単独または組み合わせで、上記に定義したモノラジカル、アルキルに由来するジラジカルをいう。例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
本明細書において、「アルケニル」という用語は、単独または組み合わせで、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、２個から約１０個の炭素原子、より好ましくは２個から約６個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖または任意に置換された分岐鎖の炭化水素モノラジカルをいう。基は、二重結合に関してシスまたはトランス配座のいずれかであってもよく、両方の異性体を含むことを理解すべきである。例としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において見られる場合は常に、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」等の数値域は、本定義は数値域が指定されない場合における「アルケニル」という用語の出現も包含するが、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子から成り得ることを意味する。
【０１９１】
本明細書において、「アルケニレン」という用語は、単独または組み合わせで、上記に定義したモノラジカルアルケニルに由来するジラジカルをいう。例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
本明細書において、「アルキニル」という用語は、単独または組み合わせで、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、２個から約１０個の炭素原子、より好ましくは２個から約６個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖または任意に置換された分岐鎖の炭化水素モノラジカルをいう。例としては、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」等の数値域は、本明細書において見られる場合は常に、本定義は数値域が指定されない場合における「アルキニル」という用語の出現も包含するが、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子から成り得ることを意味する。
【０１９３】
本明細書において、「アルキニレン」という用語は、単独または組み合わせで、上記に定義したモノラジカルアルキニルに由来するジラジカルをいう。例としては、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
本明細書において、「脂肪族」という用語は、単独または組み合わせで、任意に置換された直鎖または分岐鎖の非環状、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の非芳香族炭化水素をいう。したがって、該用語は、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を総称的に含む。
【０１９５】
本明細書において、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、単独または組み合わせで、１つ以上の骨格鎖炭素原子（および必要に応じて、任意の結合した水素原子）が、ヘテロ原子（つまり、限定されないが酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、スズまたはそれらの組み合わせ等の炭素意外の原子）または限定されないが−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳｎＨ２−等のヘテロ原子基で各々独立して置き換えられる、上記の任意に置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル構造をそれぞれいう。
【０１９６】
本明細書において、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルキニル」という用語はそれぞれ、単独または組み合わせで、１つ以上の水素原子が、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはそれらの組み合わせで置き換えられる、上記に定義した任意に置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基をいう。いくつかの具体的態様において、２つ以上の水素原子は、互いに同一であるハロゲン原子で置き換えられてもよく（例えば、ジフルオロメチル）、他の具体的態様において、２つ以上の水素原子は、互いに全て同一でないハロゲン原子で置き換えられてもよい（例えば、１−クロロ−１−フルオロ−１−ヨードエチル）。ハロアルキル基の限定されない例は、フルオロメチルおよびブロモエチルである。ハロアルケニル基の限定されない例は、ブロモエテニルである。ハロアルキニル基の限定されない例は、クロロエチニルである。
【０１９７】
本明細書において、「パーハロ」という用語は、単独または組み合わせで、全ての水素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはそれらの組み合わせで置きえられる基をいう。したがって、限定されない例として、「パーハロアルキル」という用語は、全てのＨ原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素またはそれらの組み合わせで置き換えられた、上記で定義したアルキル基をいう。パーハロアルキル基の限定されない例は、ブロモ、クロロ、フルオロメチルである。パーハロアルケニル基の限定されない例は、トリクロロエテニルである。パーハロアルキニル基の限定されない例はトリブロモプロピニルである。
【０１９８】
本明細書において、「炭素鎖」という用語は、単独または組み合わせで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニル基をいい、直鎖状、環状またはそれらの任意の組み合わせである。鎖がリンカーの一部であり、そのリンカーがコア骨格の一部として環を含む場合、鎖長を計算するために、所定の環の下部または上部を構成するまたはどちらも構成しないそれらの炭素原子であって、環の上部および下部は長さが等しくなく、短い方の距離を鎖長の決定に使用するものとする炭素原子のみを、「鎖」は含む。鎖が骨格の一部としてヘテロ原子を含有する場合、それらの原子は炭素鎖長の一部として計算されない。
【０１９９】
本明細書において、「環式」、「環状」、「環」および「員環」という用語は、単独または組み合わせで、本明細書に記載するように、脂環式、ヘテロ環、芳香環、ヘテロ芳香環および多環式縮合または非縮合環系を含む任意の共有結合性閉構造をいう。環は、任意に置換されることができる。環は、縮合環系の一部を形成することができる。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を示すものである。したがって、ほんの一例として、シクロヘキサン、ピリジン、ピランおよびピリミジンは六員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフランおよびチオフェンは五員環である。
【０２００】
本明細書において、「縮合」という用語は、単独または組み合わせで、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有する環状構造をいう。
【０２０１】
本明細書において、「シクロアルキル」という用語は、単独または組み合わせで、置換基（例えば、メチルシクロプロピル）としての付加的な非環式炭素原子を含んでもよいが、３個から約１５個の環炭素原子または３個から約１０個の環炭素原子を含有する、任意に置換された飽和炭化水素モノラジカル環をいう。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」等の数値域は、本明細書において見られる場合は常に、本定義は数値域が指定されない場合における「シクロアルキル」という用語の出現も包含するが、シクロアルキル基は３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子から成り得る、つまり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘプチであることを意味する。該用語は、縮合、非縮合、架橋およびスピロラジカルを含む。縮合シクロアルキルは、付着環がシクロアルキル環であり、他の個々の環が脂環式、ヘテロ環、芳香環、ヘテロ芳香環またはそれらの組み合わせであってもよい２つから４つの縮合環を含有してもよい。例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルおよびビジクロ［２．２．１］ヘプチルおよびアダマンチル環系が挙げられるが、これらに限定されない。例証的な例として、下記の部分等が挙げられるがこれらに限定されない。
【化９】
2009534408.tif 000010
【０２０２】
本明細書において、「シクロアルケニル」という用語は、単独または組み合わせで、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、３個から約２０個の環炭素原子、３個から約１２個の環炭素原子または３個から約１０個の環炭素原子を有する、任意に置換された炭化水素非芳香族モノラジカル環をいう。該用語は、縮合、非縮合、架橋およびスピロラジカルを含む。縮合シクロアルケニルは、付着環がシクロアルケニル環であり、他の個々の環が脂環式、ヘテロ環、芳香環、ヘテロ芳香環またはそれらの組み合わせであってよい２から４の縮合環を含有することができる。縮合環系は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合である結合にわたって縮合してもよい。シクロアルケニルの例は、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルおよびビジクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン環系を含むが、これらに限定されない。例証的な例として、下記の部分等が挙げられるがこれらに限定されない。
【化１０】
2009534408.tif 000011
【０２０３】
本明細書において、「脂環」または「脂環式」という用語は、単独または組み合わせで、３個から約２０個の環炭素原子、３個から約１２個の環炭素原子または３個から約１０個の環炭素原子を含有する任意に置換された、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の非芳香族炭化水素環系をいう。したがって、該用語は、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基を総称的に含む。
【０２０４】
本明細書において、「非芳香族ヘテロ環」および「ヘテロ脂環」という用語は、単独または組み合わせで、１つ以上の環原子は炭素以外の原子であり、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレンおよびスズから独立して選択されるが、これらの原子に限定されない、３個から約２０個の環原子を含有する任意に置換された飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の非芳香族環モノラジカルをいう。環中に２つ以上のヘテロ原子が存在する具体的態様において、２つ以上のヘテロ原子は互いに同一であることができまたは２つ以上のヘテロ原子の一部もしくは全ては、その他とそれぞれ異なることができる。該用語は、縮合、非縮合、架橋およびスピロラジカルを含む。縮合非芳香族ヘテロ環基は、付着する環が非芳香族ヘテロ環であり、その他の個々の環が脂環式、ヘテロ環、芳香環、ヘテロ芳香環またはそれらの任意の組み合わせであってもよい、２つから４つの縮合環を含有してもよい。縮合環系は、単結合または二重結合にわたって、ならびに炭素−炭素、炭素−ヘテロ原子またはヘテロ原子−ヘテロ原子の結合にわたって縮合してもよい。また、該用語は、３個から約１２個の骨格環原子を有する基、ならびに３個から約１０個の骨格環原子を有するものを含む。非芳香族ヘテロ環サブユニットのその親分子への付着は、ヘテロ原子または炭素原子を介することができる。同様に、さらなる置換は、ヘテロ原子または炭素原子を介することができる。限定されない例として、イミダゾリジン非芳香族ヘテロ環は、そのＮ原子（イミダゾリジン−１−イルまたはイミダゾリジン−３−イル）のいずれか一方またはその炭素原子（イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イルまたはイミダゾリジン−５−イル）のいずれかを介して親分子に付着してもよい。特定の具体的態様において、非芳香族ヘテロ環は、例えば、オキソおよびチオ含有基等の１つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル基を含有する。例として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジザゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオールアニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビジクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビジクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。非芳香族ヘテロ環とも言われるヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、以下等を含む。
【化１１】
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また、該用語は、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含むがこれらに限定されない、炭水化物の全環形態も含む。
【０２０５】
本明細書において、「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子を含有する非局在化π−電子系を有する平面状、環状または多環式の環部分をいい、ｎは整数である。芳香環は、５個、６個、７個、８個、９個または９個より多い原子で形成されることができる。芳香族は、任意に置換され得、単環式または縮合環多環式であり得る。芳香族という用語は、環（例えば、フェニル）を含有する全ての炭素および１つ以上のヘテロ原子（例えば、ピリジン）を含有するそれらの環の両方を包含する。
【０２０６】
本明細書において、「アリール」という用語は、単独または組み合わせで、６個から約２０個の環炭素原子の任意に置換された芳香族炭化水素基をいい、縮合および非縮合アリール環を含む。縮合アリール環基は、付着環がアリール環であり、その他の個々の環が脂環式、ヘテロ環、芳香環、ヘテロ芳香環またはそれらの任意の組み合わせであってもよい、２つから４つの縮合環を含有する。さらに、アリールという用語は、６個から約１２個の環炭素原子を含有する縮合および非縮合環、ならびに６個から約１０個の環炭素原子を含有するものを含む。単環アリール基の限定されない例は、フェニルを含み、縮合環アリール基は、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、アズレニルを含み、非縮合ビアリール基は、ビフェニルを含む。
【０２０７】
本明細書において、「アリーレン」という用語は、単独または組み合わせで、上記に定義したモノラジカル、アリールに由来するジラジカルをいう。例としては１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、単独または組み合わせで、約５個から約２０個の骨格環原子を含有する任意に置換された芳香族モノラジカルをいい、１つ以上の環原子は、該基の環が２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しないという条件とともに、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレンおよびスズから独立して選択されるが、これらの原子に限定されない、ヘテロ原子である。環中に２つ以上のヘテロ原子が存在する具体的態様において、２つ以上のヘテロ原子は互いに同一であることができまたは２つ以上のヘテロ原子の一部もしくは全ては、その他とそれぞれ異なることができる。ヘテロアリールという用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する任意に置換された縮合および非縮合ヘテロアリール基を含む。また、ヘテロアリールという用語は、５個から約１２個の骨格環原子を有する縮合および非縮合ヘテロアリール、ならびに５個から約１０個の骨格環原子を有するものも含む。ヘテロアリール基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介することができる。したがって、限定されない例として、イミジアゾール基は、その炭素原子（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル）のいずれかまたはその窒素原子（イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル）を介して親分子に付着してもよい。同様に、ヘテロアリール基は、その炭素原子のいずれかまたは全ておよび／またはそのヘテロ原子のいずれかまたは全てを介してさらに置換されてもよい。縮合ヘテロアリール基は、付着環が芳香族ヘテロ環であり、その他の個々の環が、脂環式、ヘテロ環、芳香環、ヘテロ芳香環またはそれらの任意の組み合わせであってもよい、２個から４個の縮合環を含有してもよい。単環ヘテロアリール基の限定されない例は、ピリジルを含み、縮合環ヘテロアリール基は、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、アクリジニルを含み、非縮合ビヘテロアリール基は、ビピリジニルを含む。ヘテロアリールのさらなる例は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンソフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリル等および例えばピリジル−Ｎ−オキシド等のそれらのオキシドを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の例証的な例は、下記の部分等を含む。
【化１２】
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【０２０９】
本明細書において、「ヘテロアリーレン」という用語は、単独または組み合わせで、上記に定義したモノラジカルヘテロアリールに由来するジラジカルをいう。例としてピリジニルおよびピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
本明細書において、「ヘテロ環」という用語は、単独または組み合わせで、総称的にヘテロ脂環およびヘテロアリール基をいう。本明細書において、ヘテロ環中の炭素原子の数が示される場合は常に（例えば、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ環）、少なくとも１つの非炭素原子（ヘテロ原子）が環中に存在しなければならない。「Ｃ１−Ｃ６ヘテロ環」等の指定は、環中の炭素原子の数のみをいい、環中の原子の総数を意味しない。「四から六員ヘテロ環」等の指定は、環中に含有される原子の総数（つまり、少なくとも１つの原子が炭素原子であり、少なくとも１つの原子がヘテロ原子であり、残りの２個から４個の原子が炭素原子またはヘテロ原子のいずれか一方である、四、五または六員環）をいう。２つ以上のヘテロ原子を有するヘテロ環では、それらの２つ以上のヘテロ原子は、同一または互いに異なることができる。ヘテロ環は、任意に置換されることができる。非芳香族ヘテロ環基は、環中に３つの原子のみを有する基を含み、一方、芳香族ヘテロ環基は、環中に少なくとも５個の原子を有しなければならない。ヘテロ環への結合（つまり、親分子への付着またはさらなる置換）は、ヘテロ原子または炭素原子を介することができる。
【０２１１】
本明細書において、「炭素環」という用語は、単独または組み合わせで、脂環式およびアリール基、つまり、全ての炭素を総称的にいい、共有結合性閉環構造であり、飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和または芳香族であってもよい。環状炭素は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個より多い炭素原子により形成されることができる。炭素環は任意に置換されることができる。該用語は、環骨格が炭素と異なる少なくとも１つの原子を含有するヘテロ環式を炭素環式と区別する。
【０２１２】
本明細書において、「ハロゲン」、「ハロ」または「ハロゲン化物」という用語は、単独または組み合わせで、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【０２１３】
本明細書において、「ヒドロキシ」という用語は、単独または組み合わせで、モノラジカル−ＯＨをいう。
【０２１４】
本明細書において、「シアノ」という用語は、単独または組み合わせで、モノラジカル−ＣＮをいう。
【０２１５】
本明細書において、「シアノメチル」という用語は、単独または組み合わせで、モノラジカル−ＣＨ２ＣＮをいう。
【０２１６】
本明細書において、「ニトロ」という用語は、単独または組み合わせで、モノラジカル−ＮＯ２をいう。
【０２１７】
本明細書において、「オキシ」という用語は、単独または組み合わせで、ジラジカル−Ｏ−をいう。
【０２１８】
本明細書において、「オキソ」という用語は、単独または組み合わせで、ジラジカル＝Ｏをいう。
【０２１９】
本明細書において、「カルボニル」という用語は、単独または組み合わせで、ジラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−をいい、また、−Ｃ（Ｏ）−として記述されてもよい。
【０２２０】
本明細書において、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、単独または組み合わせで、部分−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいい、また、−ＣＯＯＨとして記述されてもよい。
【０２２１】
本明細書において、「アルコキシ」という用語は、単独または組み合わせで、−Ｏ−脂肪族基および−Ｏ−炭素環基などのアルキルエーテル基、−Ｏ−アルキルをいい、アルキル、脂肪族および炭素環基は、任意に置換されてもよく、用語アルキル、脂肪族および炭素環は、本明細書において定義されるものである。アルコキシ基の限定されない例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。
【０２２２】
本明細書において、「スルフィニル」という用語は、単独または組み合わせで、ジラジカル−Ｓ（＝Ｏ）−をいう。
【０２２３】
本明細書において、「スルホニル」という用語は、単独または組み合わせで、ジラジカル−Ｓ（＝Ｏ）２−をいう。
【０２２４】
本明細書において、「スルホンアミド（sulfonamide）」、「スルホンアミド（sulfonamido）」および「スルホンアミジル」という用語は、単独または組み合わせで、ジラジカル基−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−および−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−をいう。
【０２２５】
本明細書において、「スルファミド（sulfamide）」、「スルファミド（sulfamido）」および「スルファミジル」という用語は、単独または組み合わせで、ジラジカル基−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−をいう。
【０２２６】
本明細書において、「反応物」という用語は、共有結合を作るために使用される求核試薬または求電子試薬をいう。
【０２２７】
構造に結合する置換基を規定するために、２つ以上の基を連続して使用する場合、最初に命名された基は末端と見なされ、最後に命名された基は当該の構造に結合していると見なされることを理解されたい。したがって、例えば、アリールアルキル基は、アルキル基によって当該の構造に結合している。
【０２２８】
特定の薬学用語
本明細書において、「ＭＥＫ阻害剤」という用語は、本明細書において一般的に記述したＭｅｋ１キナーゼ分析で測定される、約１００μＭを超えないまたは約５０μＭを超えない、ＭＥＫ活性に対するＩＣ５０を示す化合物をいう。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、ＭＥＫ）を半最大値までに減少させる阻害剤の濃度である。本明細書に記述した化合物は、ＭＥＫに対する阻害を示すことが発見されている。本発明の化合物は、Ｍｅｋ１キナーゼ分析で測定される、約１０μＭを超えない、より好ましくは約５μＭを超えない、さらに好ましくは約１μＭを超えない、最も好ましくは約２００ｎＭを超えないＭＥＫに対するＩＣ５０を好適に示す。
【０２２９】
疾患等を罹患する個体に関して、「被験者」、「患者」または「個体」という用語は、本明細書において、哺乳類および非哺乳類を包含する。哺乳類の例は、ヒト、チンパンジー等の非ヒト霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等の家畜、ウサギ、イヌおよびネコ等の家畜、ラット、マウスおよびモルモットを含む実験動物等の任意の数の哺乳類の種類を含むが、これらに限定されない。非哺乳類の例は、トリ、魚等を含むが、これらに限定されない。本明細書に提供される方法および組成物の一具体的態様において、哺乳類はヒトである。
【０２３０】
本明細書において、「治療する」、「治療している」または「治療」という用語および他の文法的均等は、疾患または状態の症状を軽減、寛解または回復させること、ささらなる症状を予防すること、症状の代謝の根本原因を軽減または予防すること、疾患または状態を阻害すること、例えば、疾患または状態の進行を抑止すること、疾患または状態を緩和させること、疾患または状態の退行を生じさせること、疾患または状態に起因する状態を緩和させることまたは疾患または状態の症状を停止させることを含み、予防を含むことが意図される。該用語は、治療効果および／または予防効果を得ることをさらに含む。治療効果により、治療している基礎疾患が根絶または改善することが意図される。また、治療効果は、基礎疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶または改善を受けて実現するため、患者が基礎疾患を依然罹患している場合であっても、患者に改善がみられる。予防効果では、特定の疾患を発病させる危険性の患者または疾患の診断がなされていない可能性があるとしても、この疾患の１つ以上の生理学的症状を報告している患者に組成物を投与してもよい。
【０２３１】
本明細書において、「有効量」、「治療的有効量」または「医薬的有効量」という用語は、投与される少なくとも１つの薬剤または化合物の十分な量をいい、治療される疾患または状態の１つ以上の状態をある程度緩和させる。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および／または軽減または生体系の任意の他の所望される変化となり得る。例えば、治療上使用するための「有効量」は、臨床的に有意な疾患の減少を得るために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。あらゆる個々の場合における適切な「有効」量は、用量増加研究等の技術を用いて決定されてもよい。
【０２３２】
本明細書において、「投与する」、「投与している」、「投与」等の用語は、生物学的作用の所望部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法をいう。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、注射剤（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および直腸投与を含むが、これらに限定されない。当業者は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに記載されているような、本明細書に記述される化合物および方法を採用できる投与技術に精通している。好適な具体的態様において、本明細書に記述される化合物および組成物は経口投与される。
【０２３３】
剤形、組成物または成分に関して、「許容される」という用語は、本明細書において、治療される被験者の総体的な健康に持続性の有害な影響を与えないことを意味する。
【０２３４】
本明細書において、「医薬的に許容される」という用語は、担体または希釈剤等の材料をいい、本明細書に記述する化合物の生物学的活動または特性を抑止せず、比較的無毒であり、つまり、材料は、所望されない生物学的影響を生じさせることなくまたは含有する組成物の構成成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく個体に投与され得る。
【０２３５】
本明細書において、「医薬組成物」という用語は、生物学的に活性のある化合物をいい、限定されないが、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または賦形剤等の少なくとも１つの医薬的に許容される化学成分と任意に混合される。
【０２３６】
本明細書において、「担体」という用語は、細胞または組織内への化合物の取り込みを容易にする比較的無毒な化合物または薬剤をいう。
【０２３７】
本明細書において、「アゴニスト」という用語は、化合物、薬物、酵素活性剤またはホルモン修飾因子等の分子をいい、別の分子の活性または受容体部位の活性を促進させる。
【０２３８】
本明細書において、「アンタゴニスト」という用語は、化合物、薬物、酵素阻害剤またはホルモン修飾因子等の分子をいい、別の分子の活性または受容体部位の活性を減少または阻止する。
【０２３９】
本明細書において、「修飾する」という用語は、標的の活性を変化させるために、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味し、ほんの一例として、標的の活性を向上させること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限することまたは標的の活性を拡張させることを含む。
【０２４０】
本明細書において、「修飾因子」という用語は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子をいう。相互作用は、アゴニストおよびアンタゴニストの相互作用を含むがこれに限定されない。
【０２４１】
本明細書において、「医薬的に許容される誘導体またはプロドラッグ」という用語は、任意の医薬的に許容される塩、エステルの塩または式Ｉもしくは式ＩＩの化合物の他の誘導体をいい、受容者に投与されると、直接的または間接的に、本発明の化合物またはその医薬的に活性の代謝物もしくは残留物を提供することが可能である。特に、好まれる誘導体またはプロドラッグは、かかる化合物が患者に投与されるときに、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させるもの（例えば、経口投与された化合物が血液中により容易に吸収されることを可能にすることによって）または生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を向上させるものである。
【０２４２】
本明細書において、「医薬的に許容される塩」という用語は、特定化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を保有し、生物学的にまたはその他で所望されないものではない塩をいう。本明細書に記述される化合物は、酸性または塩基性基を保持してもよいため、医薬的に許容される塩を形成するために任意の数の無機または有機塩基、ならびに無機および／または有機酸と反応してもよい。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中に生体内原位置でまたは、その遊離塩基形態中の精製した化合物を適切な有機または無機酸と別々に反応させ、塩を単離させることによって形成され、調製することができる。医薬的に許容される塩の例は、本明細書に記述した化合物をミネラルまたは有機酸もしくは無機塩基と反応させることにより調製されたそれらの塩を含み、かかる塩は、酢酸塩、アクリレート、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、カンホレート、カンホスルホネート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンチルプロピオナート、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、モノ水素リン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トシラートウンデコン酸塩およびキシレンスルホン酸塩を含む。ショウ酸等の他の酸は、それら自体は医薬的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容される酸付加塩（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照）を得るのに中間体として有益な塩の調製において採用されてもよい。さらに、遊離酸基を含み得る本明細書に記述されるそれらの化合物は、医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩等の適切な塩基と、アンモニアとまたは医薬的に許容される有機第１、第２、第３アミンと反応してもよい。代表的なアルカリまたはアルカリ性土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等を含む。塩基の例証的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４等を含む。塩基付加塩の形成に有益な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。本明細書に記述される化合物は、化合物が含有してもよい任意の塩基窒素含有基の４級化も含むことを理解すべきである。水または油溶性の分散性生成物は、かかる４級化により得られてもよい。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａを参照。
【０２４３】
本明細書に記述される化合物の医薬的に許容されるプロドラッグは、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３アミンの第４誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルを含むが、これらに限定されない。プロドラッグの種々の形態は当技術分野において既知である。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ５，ｐ．１１３−１９１；およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８を参照し、それぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記述されるプロドラッグは、アミン由来のプロドラッグの下記の基およびこれらの基の組み合わせを含むがこれらに限定されない。
【化１３】
2009534408.tif 000014
ヒドロキシプロドラッグは、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステルおよびジスルフィド含有エステルを含むが、これらに限定されない。
【０２４４】
本明細書において、「向上させる」または「向上する」という用語は、効力または期間のいずれかにおいて所望される効果を増加または延長させることを意味する。したがって、治療薬の効果を向上させることに関して、「向上させる」という用語は、効力または期間のいずれかにおいて系上の他の治療薬の効果を増加または延長させる能力をいう。本明細書において、「向上する有効量」は、所望される系中の別の治療薬の効果を向上させるのに十分な量をいう。
【０２４５】
本明細書において、「医薬的組み合わせ」、「さらなる療法を投与する」、「さらなる治療薬を投与する」等の用語は、１つより多い活性成分の混合または組み合わせによる薬物療法をいい、活性成分の一定または非一定の組み合わせの両方を含む。「一定の組み合わせ」という用語は、本明細書に記述される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの共薬剤との両方が、単一体または単一投与の形で同時に患者に投与されることを意味する。「非一定の組み合わせ」という用語は、本明細書に記述される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの共薬剤とが、独立した存在として、可変の中断時間を用いて同時に、共にまたは連続して患者に投与することを意味し、かかる投与は患者の体内の２つ以上の化合物の有効なレベルを提供する。また、これらは、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用する。
【０２４６】
本明細書において、「同時投与」、「〜との併用で投与」という用語およびそれらの文法的均等等は、１人の患者への選択した治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤が、同一もしくは異なる投与経路によりまたは同一もしくは異なる回数で投与される治療計画を含むことが意図される。いくつかの具体的態様において、本明細書に記述される化合物は、他の薬剤を用いて同時投与される。これらの用語は、薬剤および／またはそれらの代謝物の両方が動物内に同時に存在できるように、２つ以上の薬剤を動物に投与することを包含する。これらは、別々の組成物における同時投与、別々の組成物における異なる回数での投与および／または両方の薬剤が存在する組成物における投与を含む。したがって、いくつかの具体的態様において、本発明の化合物およびその他の薬剤は、単一組成物中に投与される。いくつかの具体的態様において、本発明の化合物その他の薬剤は、組成物中に混合される。
【０２４７】
本明細書において、「代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の誘導体をいう。
【０２４８】
本明細書において、「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。
【０２４９】
本明細書において、「代謝される」という用語は、特定の物質が生物により変化する工程（加水分解反応および酵素により触媒される反応を含むがこれらに限定されない）の合計をいう。したがって、酵素は、化合物に対して構造上の特異的変化を産出する場合がある。例えば、シトクロムＰ４５０は、種々の酸化および還元反応を触媒し、一方、ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素は、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への活性グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得ることができる。
【０２５０】
化合物
本明細書には、式I：
【化１４】
2009534408.tif 000015
［式中、
BはH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルは適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
AおよびA'はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルはそれぞれ適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよいか；または
AおよびA'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、
シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ適宜メチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
XおよびYはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルであり；
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、
C3-C6シクロアルキル基の1または2の環炭素原子は適宜独立してO、NまたはSで置き換えられていてもよいか；または
R1は独立してO、NおよびSから選択される1〜5のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族であってよい5または6原子のヘテロ環基であり、該ヘテロ環基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル シクロアルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを記載する。
【０２５１】
本明細書にはまた、式II：
【化１５】
2009534408.tif 000016
［式中、
BはH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルは適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
AおよびA'はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり；
ここに、C1-C6アルキルはそれぞれ適宜独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから選択される1または2の基で置換されていてもよいか；または
AおよびA'はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、
ここに、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基はそれぞれ適宜独立してメチル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1または2の基で置換されていてもよく；
XおよびYはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルであり；
R1はH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、
C3-C6シクロアルキル基の1または2の環炭素原子は適宜独立してO、NまたはSで置き換えられていてもよいか；または
R1は独立してO、NおよびSから選択される1〜5のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族であってよい5または6原子のヘテロ環基であり、該ヘテロ環基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、ここに、アルキル、シクロアルキル、アルケニル シクロアルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ適宜独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく；
DはHまたはC1-C4アルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグも記載する。
【０２５２】
さらなるまたは追加の具体的態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は以下から選択される：
【化１６】
2009534408.tif 000017
【化１７】
2009534408.tif 000018
【化１８】
2009534408.tif 000019
【化１９】
2009534408.tif 000020
【化２０】
2009534408.tif 000021
【０２５３】
好適な具体的態様において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【０２５４】
さらなるまたは追加の具体的態様において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物およびそれらの医薬的に許容される溶媒和物を提供する。
【０２５５】
さらなるまたは追加の具体的態様において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物およびそれらの医薬的に許容される多形体を提供する。
【０２５６】
さらなるまたは追加の具体的態様において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物およびそれらの医薬的に許容されるエステルを提供する。
【０２５７】
さらなるまたは追加の具体的態様において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物およびそれらの医薬的に許容される互変異性体を提供する。
【０２５８】
さらなるまたは追加の具体的態様において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物およびそれらの医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。
【０２５９】
さらなるまたは追加の具体的態様において、Ｒ１は、それが付着する環に縮合する。
【０２６０】
さらなるまたは追加の具体的態様において、ＢはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであって、該Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換される。
【０２６１】
さらなるまたは追加の具体的態様において、ＡおよびＡ’は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであって、該Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換される。
【０２６２】
Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２基についての上述の定義に加え、化学および医薬技術分野の当業者により検討され得るさらなる置換が含まれる。
【０２６３】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグおよび医薬的に許容される溶媒和物は、ＭＥＫ酵素の活性を調節してもよく、それ自体は、異常ＭＥＫ酵素活性が疾患または状態の病変および／または症状に寄与する疾患または状態の治療に有用である。
【０２６４】
合成法
別の態様において、本明細書に記述される化合物を合成する方法を提供する。いくつかの具体的態様において、本明細書に記述される化合物は、下記に記述する方法により調製することができる。下記の手順および実施例は、これらの方法を例証することを目的とする。手順または実施例のどちらも、いかなる方法においても本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。また、本明細書に記述される化合物は、当業者には既知の標準的な合成技術を使用してまたは当業者には既知の方法を使用し本明細書に記述される方法と組み合わせて合成されてもよい。さらに、本明細書に提示される溶媒、温度および他の反応条件は、当業者の実践および知識に従って異なってもよい。
【０２６５】
本明細書に記述されるような化合物の合成に使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．），Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）等の商業的供給源から得ることができるかまたは出発物質は合成することができる。本明細書に記述される化合物および異なる置換基を有する関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ１９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ２０００，２００１），およびＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ１９９９）（これらの全ては、参照によりそれら全体が本願明細書に組み込まれる）等に記載されるような当業者には既知の技術および材料を使用して合成することができる。本明細書に開示されるような化合物を調製するための一般的な方法は、当分野において既知の反応に由来してもよく、反応は、本明細書に記載される種々の部分を導入するために、当業者により認識されるような、適当な試薬および条件を使用することにより修飾されてもよい。指針として、下記の合成方法を活用してもよい。
【０２６６】
求核試薬を用いた求電子試薬の反応による共有結合の形成
本明細書に記述される化合物は、新しい官能基または置換基を形成するために、種々の求電子試薬および求核試薬を使用して修飾することができる。「共有結合およびその前駆体の例」と表題される下記の表は、利用可能な種々の求電子試薬と求核試薬の組み合わせに対する指針として使用することができ、産出する共有結合および官能基の選択例を記載する。前駆体官能基は、求電子基および求核基として示す。
【表１−１】
2009534408.tif 000022
【表１−２】
2009534408.tif 000023
共有結合およびその前駆体の例
【０２６７】
保護基の使用
記述する反応において、反応官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護する必要となる場合があり、これらは、それらの反応への望まれない関与を回避するために最終的な生成物中において所望される。保護基は、一部または全ての反応部分を遮断するためおよびかかる基が、保護基が除去されるまで化学反応に関与することを防ぐために使用される。それぞれの保護基は、異なる手段によって除去可能であることが好ましい。完全に本質的に異なる反応条件下で開裂する保護基は、特異的除去の要件を満たす。保護基は、酸、塩基および水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリル等の基は、酸不安定であり、水素化分解および塩基不安定なＦｍｏｃ基によって除去可能であるＣｂｚ基で保護されたアミノ基が存在する場合に、カルボキシおよびヒドロキシ反応部分を保護するために使用されてもよい。カルボン酸およびヒドロキシ反応部分は、ｔ−ブチルカルバメート等の酸不安定基を用いてまたは酸および塩基安定であるが加水分解で除去可能なカルバメートで封鎖されたアミンが存在する場合に、メチル、エチルおよびアセチル等を含むが、これらに限定されない塩基不安定基で封鎖されてもよい。
【０２６８】
また、カルボン酸およびヒドロキシ反応部分は、ベンジル基等の加水分解で除去可能な保護基で封鎖されてもよく、一方、酸との水素結合が可能なアミン基は、Ｆｍｏｃ等の塩基不安定基で封鎖されてもよい。カルボン酸反応部分は、本明細書に例証されるような単純エステル化合物への変換によって保護されてもよくまたは、それらは２，４−ジメトキシベンジル等の酸化的に除去可能な保護基で封鎖されてもよく、一方、共存アミノ基は、フッ化物不安定シリルカルバメートで封鎖されてもよい。
【０２６９】
アリル封鎖基は、酸および塩基保護基が存在する場合に有益であり、これは前者が安定で、金属またはπ酸触媒によってその後除去されることができるためである。例えば、アリル封鎖のカルボン酸は、酸不安定ｔ−ブチルカルバメートまたは塩基不安定酢酸アミン保護基が存在する場合に、Ｐｄ−触媒反応で脱保護されることができる。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が付着され得る樹脂である。残基が樹脂に付着する限り、その官能基は封鎖されて反応することができない。樹脂から遊離すると、官能基は反応することができる。
【０２７０】
保護基または封鎖基は下記から選択されてもよい：
【化２１】
2009534408.tif 000024
【０２７１】
他の保護基、ならびに保護基の作成に適用できる技術の詳細な説明およびそれらの除去は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９，およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９４に記載され、参照することによりそれら全体が本願明細書に組み込まれる。
【０２７２】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の調製
下記の反応スキームに従って合成することができる、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を調製する工程を本明細書に記述する。
【０２７３】
Ｉ．塩化アルキルスルホニルの調製
【化２２】
2009534408.tif 000025
【０２７４】
ＩＩ．塩化アルキルスルホンアミジルの調製
アミンをジクロロメタン中の塩化スルフリルで処置し、塩化スルホンアミジルを形成する。
【化２３】
2009534408.tif 000026
【０２７５】
ＩＩＩ．アリールアミンの調製
４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンをオキシ塩化リンで処置して４−クロロ−３−ニトロピリジンを形成し、塩基と反応させることによって対応するピリドンに変換させる。酸が存在する場合に２−Ｘ−４−Ｙ−ベンザミンで処置することにより、ジアリールアミンを生じる。ピリドンは、脱プロトンおよびそれに続く適当なハロゲン化アルキルとの反応によってアルキル化されてもよい。ニトロ基の還元により、Ｎ−（４−（アリールアミノ）−１−Ｒ１−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミンを生じさせ、式Ｉの化合物を形成するために塩化アルキルスルホニルとまたは式ＩＩの化合物を形成するために塩化アルキルスルホンアミジルとさらに反応させる。
【化２４】
2009534408.tif 000027
【０２７６】
ＩＩＩ．スルホンアミドの調製、式Ｉの化合物
アリールアミンを塩化アルキルスルホニル（ＡＡ’Ｃ（Ｂ）−ＳＯ２−Ｃｌ）に結合させ、Ｎ−（４−（アリールアミノ）−１−Ｒ１−５−Ｒ２−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アルキルスルホンアミドを形成する。
【化２５】
2009534408.tif 000028
また、式Ｉの化合物は、下記のスキームに従って調製されてもよい。
【化２６】
2009534408.tif 000029
また、式Ｉの化合物は、下記のスキームに従って調製されてもよい。
【化２７】
2009534408.tif 000030
また、式Ｉの化合物は、Ｎ−（４−（アリールアミノ）−１−Ｒ１−５−Ｒ２−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）（ジヒドロキシ置換アルキル）スルホンアミドを提供するために、下記のスキームに従って調製されてもよい。
【化２８】
2009534408.tif 000031
Ｒ＝１−アリルシクロプロパン−１−イル
【０２７７】
ＩＶ．スルファミドの調製、式ＩＩの化合物
アリールアミンを塩化アルキルスルホンアミジル（ＡＡ’Ｃ（Ｂ）−Ｎ（Ｄ）−ＳＯ２−Ｃｌ）に結合させ、Ｎ−（４−（アリールアミノ）−１−Ｒ１−５−Ｒ２−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アルキルスルファミドを形成する。
【化２９】
2009534408.tif 000032
また、式ＩＩの化合物は、Ｎ−（４−（アリールアミノ）−１−Ｒ１−５−Ｒ２−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）（ジヒドロキシ置換アルキル）スルファミドを提供するために、下記のスキームに従って調製されてもよい。
【化３０】
2009534408.tif 000033
【０２７８】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のさらなる形態
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の異性体
本明細書に記述される化合物は、幾何異性体として存在してもよい。本明細書に記述される化合物は、１つ以上の二重結合を保持してもよい。本明細書に提示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体ならびに対応するそれらの混合物を含む。一部の状況において、化合物は互変異性体として存在してもよい。本明細書に記述される化合物は、本明細書に記述される式の範囲内における全ての可能な互変異性体を含む。本明細書に記述される化合物は、１つ以上のキラル中心を保持してもよく、それぞれの中心は、ＲまたはＳ立体配置内に存在してもよい。本明細書に記述される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体およびエピマー形態、ならびに対応するそれらの混合物を含む。また、本明細書に提供される化合物および方法の追加の具体的態様において、単一予備段階から生じる鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物は、組み合わせまたは相互変換は、本明細書に記述される用途に有益であり得る。本明細書に記述される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性化合物を形成し、ジアステレオマーを分離させ、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製することができる。鏡像異性体の分割は、本明細書に記述される化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、解離性錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、特異的な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応度等）を有しており、これらの相違点を活用することで容易に分離することができる。ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィにより、好ましくは溶解度の差異に基づいた分離／分割技術により分離することができる。次いで、光学的に純粋な鏡像異性体を、ラセミ化をもたらさない任意の実践的手段によって分割剤とともに回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用できる技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に記載され、参照することによりその全体が本願明細書に組み込まれる。
【０２７９】
式Ｉまたは式ＩＩの標識化合物
また、式Ｉまたは式ＩＩの同位体標識化合物および疾患を治療する方法を本明細書に記述する。例えば、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの同位体標識化合物を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。式Ｉまたは式ＩＩの同位体標識化合物は、医薬組成物として投与することができる。したがって、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１つ以上の原子が、通常自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書に挙げたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩化物の同位元素が挙げられる。上述の同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する本明細書に記述される化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または誘導体は、本発明の範囲内である。式Ｉの特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位元素が組み込まれるものは、薬および／または組織基質分布アッセイにおいて有益である。トリチウム化した、つまり、３Ｈおよび炭素−１４、つまり１４Ｃ同位元素は、それらの容易な調製および検出能のために特に好適である。さらに、重水素、つまり２Ｈ等のより重い同位元素での置換は、より高い代謝的安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少をもたらすことができるため、状況によっては好適な場合がある。同位体標識化合物，その医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体は、概して、本明細書に記述される手順を行うこと、非同位体標識試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識試薬を使用することによって調製することができる。
【０２８０】
本明細書に記述される化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識または化学発光標識を含むがこれらに限定されない他の手段によって標識されてもよい。
【０２８１】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩
また、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩および疾患を治療する方法を本明細書に記述する。例えば、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。式Ｉまたは式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩は、医薬組成物として投与することができる。
【０２８２】
したがって、本明細書に記述される化合物は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンにより置き換えられるまたは有機塩基と調整するいずれか一方の場合に形成される医薬的に許容される塩として調製することができる。また、塩基付加塩は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基および水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を含むがこれらに限定されない医薬的に許容される無機または有機塩基と、本明細書に記述される化合物の遊離酸型を反応させることによって調製することができる。さらに、開示した化合物の塩形態は、出発物質または中間体の塩を使用して調製することができる。
【０２８３】
さらに、本明細書に記述される化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸メタリン酸等の無機酸ならびに酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Ｑ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トルフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビジクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸，第３ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸およびムコン酸等の有機塩を含むがこれらに限定されない医薬的に許容される無機または有機酸と、化合物の遊離塩基型を反応させることによって形成される医薬的に許容される塩として調製することができる。
【０２８４】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の溶媒和物
また、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の溶媒和物および疾患を治療する方法を本明細書に記述する。例えば、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。式Ｉまたは式ＩＩの化合物の溶媒和物は、医薬組成物として投与することができる。
【０２８５】
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれか一方の量の溶媒を含有し、水、エタノール等の医薬的に許容される溶剤を用いた結晶化工程中に形成されてもよい。水和物は、溶剤が水である場合に形成され、アルコラートは、溶剤がアルコールの場合に形成される。本明細書に記述される化合物は、本明細書に記述する工程中に、便利に調製または形成することができる。ほんの一例として、本明細書に記述される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶化させることにより便利に調製することができる。さらに、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和および溶媒和の形態で存在することができる。概して、溶媒和の形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的で非溶媒和の形態と同等であると考えられる。
【０２８６】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の多形体
また、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の多形体および疾患を治療する方法を本明細書に記述する。例えば、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の多形体を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。式Ｉまたは式ＩＩの化合物の多形体は、医薬組成物として投与することができる。
【０２８７】
したがって、本明細書に記述される化合物は、多形体として知られるそれらの全ての結晶形を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充てん配置を含む。多形体は、異なるＸ線回折図形、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有してもよい。再結晶化溶媒、結晶化率，および保存温度等の種々の要因により、単一結晶形が優位を占める可能性がある。
【０２８８】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のプロドラッグ
また、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のプロドラッグおよび疾患を治療する方法を本明細書に記述する。例えば、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のプロドラッグを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。式Ｉまたは式ＩＩの化合物のプロドラッグは、医薬組成物として投与することができる。
【０２８９】
プロドラッグは概して、被験者への投与およびその後の吸収に続く薬前駆体であり、代謝経路による変換等、何らかの工程を介して活性またはより活性種へ変換される。一部のプロドラッグは、活性が低い状態にしおよび／または薬への溶解度または他の何らかの特性を与えるプロドラッグ上に存在する化学基を有する。化学基がプロドラッグから開裂および／または修飾されると、活性薬が生成される。プロドラッグは、場合によっては、親薬物よりも投与が簡単な場合があるため有益なことが多い。例えば、プロドラッグは、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。また、プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物への向上した溶解度を有する可能性がある。限定されないが、プロドラッグの一例は、水溶性が移動度に悪影響を及ぼす細胞膜全体への送達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益である細胞内へいったん入ると、代謝的に加水分解されて活性実体のカルボン酸となる、本明細書に記述されるよう化合物である。プロドラッグのさらなる例は、活性部分を明らかにするため、ペプチドが代謝する酸性基に結合する短ペプチド（ポリアミノ酸）である場合もある。
【０２９０】
プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を向上させるように、修飾因子として使用するための可逆的な薬物誘導体として設計されてもよい。これまでのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的にするための、治療的化合物の効果的な水溶性を増加させるためのものであった。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９：Ｇ２１０−２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１０６：４０５−４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．，６：２８３−２８６（１９９２）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３７，８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４：１８１−２１０（１９７５）；Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これら全ては全体が本願明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【０２９１】
さらに、本明細書に記述される化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者には既知の方法によって調製することができる（例えば、さらなる詳細に関しては、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照）。ほんの一例として、適当なプロドラッグは、式Ｉまたは式ＩＩの非誘導体化の化合物を、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラニトロフェニル炭酸塩等を含むがこれらに限定されない適切なカルバミル化剤と反応させることによって調製することができる。プロドラッグが本明細書に記載の誘導体を生成するために生体内で代謝する、本明細書に記述した化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。実際に、本明細書に記述した化合物の一部は、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであってもよい。
【０２９２】
いくつかの具体的態様において、プロドラッグは化合物を含み、アミノ酸残基または２つ以上（例えば、２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖は、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基へのアミドまたはエステル結合を介して共有結合で結合する。アミノ酸残基は、一般的に３つの文字記号で表される２０の自然発生するアミノ酸を含むがこれに限定されず、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸，シトルシン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。さらなる種類のプロドラッグも包含される。
【０２９３】
遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン基を有する式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、プロドラッグへ変換することができる。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化されることができる。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，１９，１１５に概略されているようなヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれらに限定されない基を使用して誘導体化されてもよい。また、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグは、ヒドロキシ基の炭酸塩プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルとして含まれる。
【０２９４】
また、アシル基がアルキルエステルであってもよく、限定されないがエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で任意に置換されるかまたは、アシル基が上述のようなアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載される。また、遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化されることができる。これら全てのプロドラッグ部分は、限定されないがエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を導入してもよい。
【０２９５】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の芳香環部分上の部位は、種々の代謝反応の影響を受けやすい場合があり、したがって、芳香環構造上の適当な置換基の導入により、この代謝経路を減少、最小化または除去することができる。
【０２９６】
医薬組成物
医薬組成物を本明細書に記述する。いくつかの具体的態様において、医薬組成物は、式Ｉもしくは式ＩＩの有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を含む。いくつかの具体的態様において、医薬組成物は、式Ｉもしくは式ＩＩの有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む。いくつかの具体的態様において、医薬組成物は、疾患の治療のためのものである。いくつかの具体的態様において、医薬組成物は、哺乳類における疾患の治療のためのものである。いくつかの具体的態様において、医薬組成物は、ヒトにおける疾患の治療のためのものである。
【０２９７】
ＭＥＫ調節
また、ＭＥＫの活性を調節するのに十分な式Ｉまたは式ＩＩの量でＭＥＫに接触することによって、ＭＥＫ活性を調節する方法を本明細書に記述する。調節は、ＭＥＫ活性を阻害することまたは活性化させることであり得る。いくつかの具体的態様において、本発明は、溶液中のＭＥＫの活性を阻害するのに十分な式Ｉまたは式ＩＩの量で該溶液に接触することによって、該溶液中のＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの具体的態様において、本発明は、細胞内のＭＥＫの活性を阻害するのに十分な本明細書に記述する化合物の量で該細胞に接触することによって、該細胞内のＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの具体的態様において、本発明は、組織内のＭＥＫの活性を阻害するのに十分な本明細書に記述する化合物の量で該組織に接触することによって、該組織内のＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの具体的態様において、本発明は、生物内のＭＥＫの活性を阻害するのに十分な本明細書に記述する化合物の量で該生物に接触することによって、該生物内のＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの具体的態様において、本発明は、動物内のＭＥＫの活性を阻害するのに十分な本明細書に記述する化合物の量で該動物に接触することによって、該動物内のＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの具体的態様において、本発明は、哺乳類内のＭＥＫの活性を阻害するのに十分な、本明細書に記述する化合物の量で該哺乳類に接触することによって、該哺乳類内のＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの具体的態様において、ヒトにおけるＭＥＫの活性を阻害するのに十分な本明細書に記述する化合物の量で該ヒトに接触することによって、該ヒトにおけるＭＥＫ活性を阻害する方法を提供する。
【０２９８】
異常細胞増殖
また、異常細胞増殖を阻害するための化合物、医薬組成物および方法を本明細書に記述する。いくつかの具体的態様において、異常細胞増殖は、哺乳類において発生する。異常細胞増殖を阻害するための方法は、有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含み、異常細胞増殖は阻害される。哺乳類において異常細胞増殖を阻害するための方法は、ある量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳類に投与することを含み、化合物、塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または誘導体の量は、哺乳類において異常細胞増殖を阻害するのに有効である。
【０２９９】
いくつかの具体的態様において、該方法は、有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体をある量の化学療法薬との併用で投与することを含み、化合物、塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または誘導体の量と化学療法薬の量とが一緒になって異常細胞増殖を阻害するのに有効である。多くの化学療法薬は、当技術分野において現在既知であり、本発明の化合物との組み合わせで使用することができる。いくつかの具体的態様において、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、血管新生阻害剤および抗アンドロゲンから成る群から選択される。
【０３００】
また、哺乳類における異常細胞増殖を阻害する方法を記述し、該方法は、ある量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、放射線療法との組み合わせで哺乳類に投与することを含み、ある量の化合物、塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または誘導体は、放射線療法との組み合わせで、哺乳類における異常細胞増殖を阻害または過剰増殖性疾患を治療するのに有効である。放射線療法を投与する技術は当技術分野において既知であり、これらの技術は、本明細書に記述される併用療法で使用することができる。この併用療法での式Ｉまたは式ＩＩの化合物の投与は、本明細書に記述されるように決定することができる。
【０３０１】
また、本発明は、哺乳類における異常細胞増殖を阻害する方法および医薬組成物に関し、該組成物は、ある量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体またはその同位体標識誘導体、ならびに抗血管新生薬、シグナル変換阻害剤および抗増殖剤から選択されるある量の１つ以上の物質を含む。
【０３０２】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロティナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロティナーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤等の抗血管形成剤は、本明細書の化合物および本明細書に記述される医薬組成物と共に使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ（ａｌｅｃｏｘｉｂ）、ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂおよびｒｏｆｅｃｏｘｉｂ等が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、ヨーロッパ特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、ヨーロッパ特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、ヨーロッパ特許公報６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、ヨーロッパ特許公報９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、ヨーロッパ特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日取得）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日取得）およびヨーロッパ特許公報７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載され、これらの全ては、参照することによりその全体が本願明細書に組み込まれる。好適なＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性を殆どまたは全く有しない阻害剤である。より好適なものは、他のマトリックス−メタロプロティナーゼ（つまり、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に比較してＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害する阻害剤である。本発明において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５およびＲＳ１３−０８３０である。
【０３０３】
投与方法
式ＩもしくはＩＩの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグが本明細書に記載される。また、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグから成る医薬組成物も記載される。本明細書に記載される化合物および組成物は、標準的な製薬法に従って、単独でまたは医薬組成物中で、医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤と組み合わせて、投与されてもよい。
【０３０４】
本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位に化合物を送達することを可能にするいずれかの方法によっても達成できる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または点滴を含む）、局所投与および直腸投与を含む。例えば、本明細書に記載される化合物は、治療を必要とする領域に局所的に投与することができる。このことは、これらに限定されないが、例えば、手術中の局所注入、例えば、クリーム、軟膏、注射、カテーテルまたはインプラント等の局所的な適用によって達成され、上記インプラントは、例えば、多孔質、非多孔質またはシラスティック膜等の膜を含むゼラチン質材料または繊維から作られる。また投与は、腫瘍もしくは新生物もしくはプレ新生物組織の部位（または以前の部位）への直接注入によって行うこともできる。当業者は、例えば、Ｐｅｒｇａｍｏｎが出版する、最新版のＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓや、ペンシルバニア州イーストンのＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．が出版するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ著のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（最新版）の中で論じられる、本発明の化合物および方法に用いることができる製剤および投与技術に精通している。
【０３０５】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮的、直腸および局所（皮膚、頬側、舌下および眼内を含む）投与に好適であるものを含むが、最も好適な経路は、例えば、受け手の状態や疾患に依存する可能性がある。製剤は、簡便に単位投与形態として存在してもよく、また製薬の分野において周知であるいずれかの方法によって調製されてもよい。全ての方法は、対象発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物（「有効成分」）を、１つ以上の副成分から構成される担体と会合させるステップを備える。概して製剤は、有効成分を、均一かつ密接に、液体担体もしくは細分化された担体、あるいはその両方と会合させることにより、また必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することにより、調製される。
【０３０６】
経口投与に好適である製剤は、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル、カシェ剤もしくは錠剤等の個別の単位として、散剤もしくは顆粒剤として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液としてまたは油中水型乳濁液もしくは水中油型乳濁液剤として、存在してもよい。また有効成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在してもよい。
【０３０７】
経口で用いることができる医薬品は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み式カプセル、そしてゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトール等）で作られた柔らかい密閉型カプセル、を含む。錠剤は、任意に１つ以上の副成分を用いて、圧縮または型成形によって形成されてもよい。圧縮錠剤は、好適な機械の中で、散剤または顆粒剤等、自由流動的な形態の有効成分を圧縮することによって調製されてもよく、任意に、結合剤、不活性希釈剤または潤滑剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合されてもよい。型成形錠剤は、好適な機械の中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を型成形することにより形成されてもよい。錠剤は、任意にコーティングまたは分割されていてもよく、有効成分の徐放もしくは制御放出を提供するように処方されてもよい。全ての経口投与向け製剤は、かかる投与に好適な服用量であるべきである。押し込み式カプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、そして任意に安定剤、と混合された有効成分を含有してもよい。軟カプセルにおいて、有効化合物は、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中に、溶解または懸濁されてもよい。また、安定剤が加えられてもよい。糖衣錠の中心部は、好適なコーティングとともに提供される。この目的のため、濃縮糖液が使用されてもよく、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、そして好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有していてもよい。識別目的のため、もしくは有効化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに、染料または顔料が加えられてもよい。
【０３０８】
医薬品は、例えば、ボーラス注入または持続注入等、注入による非経口投与のために処方されてもよい。注入用の製剤は、例えば、アンプルまたは複数用量用の容器内に、添加した防腐剤を含む単位投与形態で存在してもよい。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の、懸濁液、溶液もしくは乳濁液等の形態をとってもよく、また懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤等の処方製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有してもよい。製剤は、例えば、密封されたアンプルやバイアル等の、単位用量または複数用量用の容器内に存在してもよく、例えば、使用直前に、食塩水または無菌パイロジェンフリー水等の無菌液体担体を添加しさえすればよい、粉末形状またはフリーズドライした（凍結乾燥した）状態で保管されてもよい。即席で調合する注射液および懸濁液は、上述した種類の無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製されてもよい。
【０３０９】
非経口投与のための製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌および該製剤を意図する受け手の血液と等方性にする溶質を含有する可能性のある、有効化合物の水性および非水性（油性）の無菌注射液と、懸濁化剤および増粘剤を含んでいる可能性のある、水性および非水性滅菌懸濁液と、を含む。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、胡麻油等の脂肪油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステルまたはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、ソルビトールまたはデキストラン等、懸濁液の粘性を増加する物質を含有してもよい。任意に、懸濁液は、濃縮度の高い溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解度を増加する好適な安定剤または薬剤を含有してもよい。
【０３１０】
医薬品は、持効性製剤として処方されてもよい。かかる長時間作用性の製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によってまたは筋肉内注射によって投与されてもよい。従って、化合物は、例えば好適な重合体もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂を用いてまたは、例えば難溶性の塩等の難溶性の誘導体として、処方されてもよい。
【０３１１】
頬側または舌下投与のために、組成物は、従来の方式で処方された、錠剤、薬用ドロップ、芳香錠またはゲルの形態をとってもよい。かかる組成物は、ショ糖およびアカシアまたはトラガカント等の香味の付いた基本原料中に有効成分を含んでもよい。
【０３１２】
また医薬品は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたはその他のグリセリド等の従来の座剤基剤を含有する、座剤や保留浣腸等の直腸用組成物中に処方されてもよい。
【０３１３】
医薬品は、全身投与ではなく、局所的に投与されてもよい。これは、本発明の化合物が著しく血流に入らないように、該化合物を表皮または頬側口腔に外部から適用すること、ならびに該化合物を耳、目および鼻に滴下することを含む。反対に、全身投与とは、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
【０３１４】
局所投与に好適である医薬品は、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト等、皮膚を通って炎症部位に浸透するのに好適である液体または半液体の医薬品および目、耳または鼻への投与に好適な滴剤を含む。有効成分は、局所投与用には、０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（例えば製剤の１〜２重量％）を構成してもよい。有効成分は最大１０％ｗ／ｗまでを構成してもよいが、好ましくは製剤の５％ｗ／ｗ未満を構成し、より好ましくは０．１％〜１％ｗ／ｗを構成する。
【０３１５】
吸入による投与のための医薬品は、送気器、噴霧器、加圧パックまたはエアゾール噴霧剤を送達するその他の便利な手段から、簡便に送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメチレン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素またはその他の好適な気体等の、好適な噴霧剤を含んでもよい。加圧エアゾールの場合は、計量された量を送達するためバルブを提供することにより、用量単位を決定することができる。あるいは、吸入または送気による投与のために、医薬品は、例えば、化合物と好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプン等）との粉末混合物のような、乾燥粉末組成物の形態をとってもよい。粉末組成物は、例えば、吸入器または送気器の助けを借りて散剤を投与することができるカプセル、薬包、ゼラチンまたはブリスター包装等の、単位投与形態で存在してもよい。
【０３１６】
これまで詳述した成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物は、対象である製剤の種類を考慮して、当該技術分野で常用されるその他の薬剤を含んでもよいことが理解されるべきであり、例えば、経口投与に好適な製剤は、香味料を含んでいてもよい。
【０３１７】
処方
本明細書に記載される化合物または組成物は、例えば、リポソーム等のベシクル中で送達されてもよい（例えば、ＬａｎｇｅｒのＳｃｉｅｎｃｅ  １９９０、２４９，１５２７−１５３３；ＴｒｅａｔらのＬｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ（Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｎｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ編集）ニューヨーク州Ｌｉｓｓ出版、ｐｐ．３５３−３６５，１９８９を参照）。また本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、制御放出システムにおいて送達することもできる。一具体的態様において、ポンプを使用してもよい（Ｓｅｆｔｏｎの１９８７，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１；ＢｕｃｈｗａｌｄらのＳｕｒｇｅｒｙ，１９８０  ８８，５０７；ＳａｕｄｅｋらのＮ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８９，３２１，（５７４）参照）。また、制御放出システムは、治療ターゲットの近くに留置することができる（ＧｏｏｄｓｏｎのＭｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，１９８４，Ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８参照）。また本明細書に記載される医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性または油性の懸濁液、分散性の散剤または顆粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤等、経口使用に好適な形態で有効成分を含有することができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造分野で既知であるいずれの方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、薬剤的に美しく、かつ美味な医薬品を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から構成される群から選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適である、無毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等）、造粒剤および分解剤（微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチまたはアルギン酸等）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアカシア等）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等）であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもまたは、薬物の味を消すために、もしくは消化管内での分解および吸収を遅らせることで、より長い期間持続する作用を提供するために、既知の技術を用いてコーティングされていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性の味消し材料、エチルセルロースもしくは酢酸酪酸セルロース等の遅延材料は、用いられるのにふさわしい。また経口使用のための製剤は、有効成分が、不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン等）と混合された、硬ゼラチンカプセルとして存在してもよくまたは、有効成分が、ポリエチレングリコールまたは油媒体（例えば、ピーナツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油）等の水溶性の担体と混合された、軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０３１８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適である賦形剤と混合した有効材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム）であり、分散剤または湿潤剤は、天然のリン脂質（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えばポリオキシエチレンステアリン酸）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）または脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルを含むエチレンオキシドの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）であってもよい。また水性懸濁液は、１つ以上の保存剤（例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料および１つ以上の甘味剤（ショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）を含んでもよい。
【０３１９】
油性懸濁液は、有効成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、胡麻油もしくは椰子油）または鉱物油（例えば流動パラフィン）に懸濁することにより処方されてもよい。油性懸濁液は、例えば、蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコール等の、増粘剤を含有してもよい。美味な経口医薬品を提供するために、上述したような甘味剤および香味剤が加えられてもよい。これらの組成物は、ジブチルヒドロキシアニソールやα−トコフェノール等の抗酸化剤を加えることにより保存することができる。
【０３２０】
水を添加することにより水性懸濁剤を調製するのに好適である分散性散剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤と混合した有効成分を含む。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものにより例示される。さらに、賦形剤（例えば、甘味剤、香味剤および着色剤）が存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を加えることにより保存することができる。
【０３２１】
また医薬組成物は、油／水乳濁液の形態であってもよい。油性相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）または鉱物油（例えば、流動パラフィン）またはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然のリン脂質（例えば大豆やレシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）および上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってもよい。また乳濁液は、甘味剤、香味剤および抗酸化剤を含有してもよい。
【０３２２】
シロップおよびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖等の、甘味剤を用いて処方されてもよい。かかる製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤、着色剤および抗酸化剤を含有してもよい。
【０３２３】
医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。用いられてもよい許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。また無菌の注射用製剤は、有効成分が油性相に溶解した、無菌の注射用油／水マイクロエマルションであってもよい。例えば、有効成分は、最初に大豆油とレシチンの混合物に溶解されてもよい。その油溶液を、水とグリセロールの混合物中に導入して処理することで、マイクロエマルションが形成される。注射剤またはマイクロエマルションは、ボーラス注入によって患者の血流中に導入されてもよい。あるいは、注射液またはマイクロエマルションを、本化合物の一定の循環濃度を維持するように投与することが有利である可能性もある。かかる一定濃度を維持するために、持続静脈内送達デバイスを利用してもよい。かかるデバイスの例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプである。医薬組成物は、筋肉内および皮下投与向けの無菌の注射用水性懸濁液または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述したこれらの好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って処方されてもよい。無菌の注射用製剤は、無毒性の、非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射剤または懸濁液であってもよい。また、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来用いられる。この目的には、合成モノ−またはジグリセリドを含む、いずれの無菌性固定油が用いられてもよい。また、オレイン酸のような脂肪酸も、注射剤の調製において使用される。
【０３２４】
また医薬組成物は、薬物の直腸投与のための坐剤形態で投与されてもよい。これらの組成物は、阻害剤を、好適な無刺激性の賦形剤（常温では固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で融解して薬物を放出する）と混合することによって調製することができる。かかる材料は、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水素化植物油、様々な分子重量のポリエチレングリコール混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。
【０３２５】
局所的な使用には、本発明の化合物または組成物を含有する、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等を用いることができる。本明細書で使用される場合、局所的な適用は、洗口剤およびうがい薬を含んでもよい。
【０３２６】
医薬組成物は、好適な経鼻ビヒクルおよび送達デバイスの局所的使用を介した経鼻投与形態としてまたは、当業者に周知である経皮貼付剤の形態を用いて経皮経路を介して、投与されてもよい。経皮送達システムの形態で投与されるには、投与計画を通じて、当然、間欠的ではなく連続的な服薬となる。
【０３２７】
用量
投与される医薬組成物の量は、まず第１に治療される哺乳類に依存する。医薬組成物がヒト対象に投与される場合は、通常１日の服用量は処方医師によって決定され、該服用量は、年齢、性別、食習慣、体重、総体的な健康、そして患者個体の反応、患者の症状の重症度、治療されるべき正確な適応症または状態、治療されるべき適応症または状態の重症度、投与期間、投与経路、組成物の体内動態、排泄度、薬物の併用および処方医師の分別に従って、全体的に変化する。また投与経路は、状態およびその重症度に依存して変化してもよい。好ましくは、医薬組成物は単位投与形態である。かかる形態において、医薬品は、適切な量の有効化合物（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有する単位用量に細分化される。特定の状況に対する適切な服用量を決定することは、当該技術に含まれる。一般に、化合物の至適用量に満たない、低服用量で治療が開始される。その後、当該条件下での最適な効果が得られるまで、服用量は少量ずつ増加される。便宜上、１日の総服用量を、必要に応じて１日の中で少量ずつに分けて投与してもよい。本明細書に記載される化合物、また該当する場合はその他の治療剤および／または治療薬、の投与量および頻度は、上述した要因を考慮して、担当臨床医（医師）の判断に従って調節される。従って、投与されるべき医薬組成物の量は、大幅に異なってもよい。投与は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間（単回または分割用量での投与）、より好ましくは、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇ／体重ｋｇで行われる。特定の治療用量は、例えば、約０．０１ｍｇ〜約７０００ｍｇの化合物、好ましくは、例えば、約０．０５ｍｇ〜約２５００ｍｇを含んでもよい。単位用量の医薬品中の有効化合物量は、上記特定の適用に従って約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜２００ｍｇと、異なっていてもまたは調節されてもよい。ある場合には、前述した範囲の下限を下回る服用量レベルが十分過ぎる可能性があり、その他の場合には、例えば、より多くの用量を１日を通して何回か少ない用量に分けることで、有害な副作用をもたらすことなく、多くの用量が用いられる可能性がある。投与量は、使用する化合物に特有のＩＣ５０値に依存して変化する。上記化合物が唯一の治療薬ではない、組み合わせの適用においては、より少ない量の化合物を投与しながらも、治療または予防効果を得ることが可能な場合がある。
【０３２８】
剤形
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液として経口投与に、無菌の溶液、懸濁液もしくは乳濁液として非経口注入に、軟膏またはクリームとして局所投与にまたは座剤として直腸投与に好適な形態であってもよい。医薬組成物は、正確な服用量の単回投与に好適な単位投与形態であってもよい。医薬組成物には、従来の薬剤担体または賦形剤および本発明に従った有効成分としての化合物を含む。また、その他の医薬品、担体、アジュバント等を含んでもよい。
【０３２９】
例示的な非経口投与形態は、無菌水溶液中（例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液等）の有効化合物の溶液または懸濁液を含む。かかる剤形は、必要に応じて好適に緩衝することができる。
【０３３０】
好適な医薬担体は、不活性希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒を含む。医薬組成物は、必要に応じて、香味剤、結合剤、賦形剤等の追加成分を含有してもよい。従って、経口投与には、クエン酸等の様々な賦形剤を含有する錠剤が、デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩等の様々な崩壊剤や、ショ糖、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤とともに、用いられてもよい。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の潤滑剤は、しばしば錠剤形成目的に有用である。類似する種類の固形組成物も、軟および硬ゼラチンカプセル中に用いることができる。好ましい材料は、従って、ラクトースもしくは乳糖および高分子重量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与に所望される場合、含まれる有効化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンもしくはそれらの組み合わせ等の希釈剤とともに、様々な甘味剤または香味剤、着色用物質または染料、そして必要に応じて乳化剤または懸濁化剤、と組み合わされてもよい。
【０３３１】
特定量の有効化合物を有する様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者には既知または明白であろう。例えば、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｅｓｔｅｒ，Ｐａ．）から出版されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ１８版（１９９０年）を参照。
【０３３２】
併用療法
本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグは、単独の治療薬として投与されてもよい。また本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグは、別の治療薬（単数または複数の）と併用して投与されてもよい。
【０３３３】
ほんの一例として、本明細書に記載される化合物のうちの１つを投与された患者が経験した副作用の１つが高血圧であった場合、該化合物と併用して降圧剤を投与することが適切である可能性がある。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の治療効果のうちの１つは、アジュバントを投与することにより向上される可能性がある（すなわち、アジュバントそれ自体はごくわずかな治療効果を有するだけだが、他の治療剤と併用することにより、患者に対する全体的な治療効果が向上する）。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物を、同じく治療効果を有する別の治療剤（治療計画も含む）とともに投与することにより、患者の経験する効果が増加される可能性がある。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物のうちの１つの投与を伴う糖尿病の治療において、治療効果の向上は、患者に別の糖尿病治療剤を提供することによるものである可能性がある。いずれの場合においても、治療される疾病、疾患または状態に関わらず、患者の経験する全体的な効果は、単純に２つの治療剤を添加することである可能性もあり、あるいは、患者がその相乗効果を経験する可能性もある。
【０３３４】
その他の治療法は、これらに限定されないが、その他の治療剤投与、放射線治療またはその両方を含む。本明細書に記載される化合物がその他の治療剤とともに投与される場合は、本明細書に記載される化合物は、その他の治療剤と同じ医薬組成物中で投与される必要はなく、異なる物理的および化学的特性のために、異なる経路から投与されてもよい。例えば、化合物／組成物は、良好な血中濃度を生成および維持するために経口投与されてもよく、その他の治療剤は静脈内に投与されてもよい。可能であれば、同一の医薬組成物における投与方法および投与の妥当性を決定することは、十分に熟練臨床医師の知識の範囲内である。最初の投与は、当該分野で既知である確立されたプロトコルに従って行われてもよく、その後、観察された効果に基づいて、熟練臨床医師が服用量、投与方法および投与期間を変更することが可能である。特定の化合物（また必要に応じて、その他の治療剤および／または放射）の選択は、担当医師の診断および担当医師の患者の状態についての判断、そして適切な治療プロトコルに依存する。その他の治療剤は、例えば、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンブラスチン）、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド）、代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル、サイトシンアラビノサイドおよびヒドロキシ尿素）または、例えば欧州特許出願番号第２３９３６２号に開示される好ましい代謝拮抗薬のうちの１つ（Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル等）−Ｌ−グルタミン酸）、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、挿入抗生物質（例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン）、酵素（例えばインターフェロン）および、例えばＮｏｌｖａｄｅｘＴＭ（タモキシフェン）等の抗エストロゲン剤または例えばＣａｓｏｄｅｘＴＭ（４’シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン剤等の抗ホルモン剤から選択される、抗腫瘍物質等の化学療法薬を含んでもよい。かかる結合型の治療は、それぞれの治療用化合物を連続的または個別に同時投薬することによって達成することができる。
【０３３５】
本明細書に記載される化合物および組成物（また必要に応じて、化学療法薬および／または放射線）は、疾患の性質、患者の状態および上記化合物／組成物とともに（すなわち１つの投与プロトコル内で）投与されるべき化学療法薬および／または放射線の実際の選択に依存して、同時に（例えば、同時に、実質的に同時にまたは同じ治療プロトコル内で）または連続的に投与されてもよい。
【０３３６】
併用による適用および使用において、化合物／組成物ならびに化学療法薬および／または放射線は、同時または実質的に同時に投与される必要はなく、化合物／組成物、ならびに化学療法薬および／または放射線の、始めの投与順序は重要でなくてもよい。従って、化学療法薬および／または放射線の投与の前に、本発明の化合物／組成物が最初に投与されてもよくまたは本発明の化合物／組成物の投与の前に、化学療法薬および／または放射線が最初に投与されてもよい。この交互投与は、１つの治療プロトコルの間に繰り返されてもよい。投与の順序、そして１回の治療プロトコルの間に各治療剤の投与を何回繰り返すかを決定することは、治療する疾患および患者の状態を評価した後、十分に熟練医師の知識の範囲内である。例えば、特に、細胞障害性薬物である場合は、化学療法薬および／または放射等を最初に投与してもよく、その後、本発明の化合物／組成物の投与を用いて治療が続けられ、有利であると決定した場合は、治療プロトコルが終了するまで、化学療法薬および／または放射線等の投与が続けられてもよい。つまり、経験と知識に基づいて、治療担当医は、治療が進むに連れて、個々の患者のニーズに従って、治療のための化合物／組成物の各プロトコルを修正することができる。投与される服用量で治療が効果的かどうかを判断するにあたり、担当臨床医は、患者の全体的な福祉とともに、疾患に関連する症状の緩和、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の収縮または転移の阻害等、より決定的な兆候も考慮する。腫瘍サイズは、放射線学研究（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン）等の標準的な方法によって測定することができ、腫瘍の増殖が遅れているか、あるいは回復に向かっているかを判断するために、逐次測定を用いることができる。また、疾患に関連した症状の緩和（例えば、疼痛）および全体的な状態の改善も、治療の有効性を判断するのに用いることができる。
【０３３７】
可能な併用療法の、具体的に制限されない例は、以下に示す薬物療法学的分類に見られる薬剤とともに本発明の化合物を使用することを含む。これらのリストは、完結すると考えられるべきではなく、むしろ現在該当する治療領域に共通する例示的な例としての役割を果たすべきである。さらに、併用計画は、様々な投与経路を含んでもよく、経口、静脈内、眼内、皮下、経皮および吸入による局所経路を含むべきである。
【０３３８】
腫瘍疾患、増殖性疾患および癌の治療のために、本発明による化合物を、アロマターゼ阻害薬、抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、副腎皮質ステロイド、ゴナドレリン作用薬、トポイソメラーゼ１および２阻害剤、微小管活性薬剤、アルキル化剤、ニトロソ尿素、抗悪性腫瘍薬代謝拮抗物質、白金含有化合物、脂質またはプロテインキナーゼ標的薬剤、ＩＭｉＤｓ、プロテインまたは脂質ホスファターゼ標的薬剤、抗血管新生剤、Ａｋｔ阻害剤、ＩＧＦ−Ｉ阻害剤、ＦＧＦ３修飾因子、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｓｍａｃ模倣剤、ＨＤＡＣ阻害剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン１受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスフォスフォネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路作用薬、ＰＰＡＲ作用薬、レニンアンジオテンシン系アイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびアミノペプチダーゼ阻害剤から構成される群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
【０３３９】
腫瘍疾患、増殖性疾患および癌の治療のために、本発明による化合物を、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、アクチノマイシンＣ２，Ｃ３，ＤおよびＦ１、シクロホスファミド、メルファラン、エストラムスチン、メイタンシノール、リファマイシン、ストレプトバリシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、エソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシンＡ，Ａ２，およびＢ、カンプトセシン、イリノテカン（登録商標）、トポテカン（登録商標）、９−アミノカンプトセシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトセシン、９−ニトロカンプトセシン、ボルテゾミブ、テモゾロミド、ＴＡＳ１０３、ＮＰＩ００５２、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ−２、コンブレタスタチンＡ−４、カリチアマイシン、ネオカルチノスタチン、エポチロンＡ，Ｂ，Ｃおよび半合成変異体、ハーセプチン（登録商標）、リツキサン（登録商標）、ＣＤ４０抗体、アスパラギナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、ロイプロリドおよびペガスパルガーゼ、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、フトラフール（ptorafur）、５’−デオキシフルオロウリジン、ＵＦＴ、ＭＩＴＣ、Ｓ−１カペシタビン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、トレミフェン、トミュデックス、チミタック（thymitaq）、フルタミド、フルオキシメステロン、ビカルタミド、フィナステライド、エストラジオール、トリオキシフェン、デキサメタゾン、酢酸リュープロレリン、エストラムスチン、ドロロキシフェン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、アミノグルテチミド、テストラクトン、テストステロン、ジエチルスチルベストロール、ヒドロキシプロゲステロン、マイトマイシンＡ，ＢおよびＣ、ポルフィロマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、白金−ＤＡＣＨ、オルマプラチン、サリドマイド、レナリドマイド，、ＣＩ−９７３、テロメスタチン、ＣＨＩＲ２５８、Ｒａｄ００１、ＳＡＨＡ、チューバシン（Tubacin）、１７−ＡＡＧ、ソラフェニブ、ＪＭ−２１６、ポドフィロトキシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タルセバ（登録商標）、イレッサ（登録商標）、イマチニブ（登録商標）、ミルテフォシン（登録商標）、ペリホシン（登録商標）、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロ−メトトレキサート、６−メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アロプリノール、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、２−クロロアデノシン、デオキシシチジン、シトシンアラビノシド、シタラビン、アザシチジン、５−アザシトシン、ゲムシタビン、５−アザシトシン−アラビノシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ロイロシン（leurosine）、ロイロシジン（leurosidine）、ビンデシン、パクリタキセル、タキソテールおよびドセタキセルから構成される群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
【０３４０】
炎症性疾患および疼痛の治療のために、本発明による化合物を、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、筋肉弛緩剤とその他の薬剤との組み合わせ、麻酔薬とその他の薬剤との組み合わせ、去痰剤とその他の薬剤との組み合わせ、抗うつ薬、抗痙攣薬およびそれらの組み合わせ、降圧剤、オピオイド、局所用カンナビノイドおよびカプサイシン等その他の薬剤から構成される群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
【０３４１】
炎症性疾患および疼痛の治療のために、本発明による化合物を、ジプロピオン酸ベタメサゾン（強化および非強化）、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、アムシノニド、デキサメタゾン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、ピバル酸クロコルトロン、デソキシメタゾン、フルランドレノリド、サリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナム酸ナトリウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコキシブ、シクロベンザプリン、バクロフェン、シクロベンザプリン／リドカイン、バクロフェン／シクロベンザプリン、シクロベンザプリン／リドカイン／ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン／デオキシ−Ｄ−グルコース、プリロカイン、ＥＭＬＡクリーム（局所麻酔薬の共融混合物（リドカイン２．５％およびプリロカイン２．５％）、グアイフェネシン、グアイフェネシン／ケトプロフェン／シクロベンザプリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミルタザピン、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、カルバマゼピン、フェルバメート、ラモトリジン、トピラメート、チアガビン、オキシカルバゼピン、カルバマゼピン、ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン／クロニジン、ガバペンチン／カルバマゼピン、カルバマゼピン／シクロベンザプリン、クロニジンを含む降圧剤、コデイン、ロペラミド、トラマドール、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブトルファノール、メントール、冬緑油、カンフル、ユーカリ油、テレピン油、ＣＢ１／ＣＢ２リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマブ、ｎ）一酸化窒素合成酵素阻害剤、特に誘導型一酸化窒素合成酵素の阻害剤およびカプサイシン等その他の薬剤から構成される群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
【０３４２】
眼科疾患および目の病気の治療のために、本発明による化合物を、βブロッカー、炭酸脱水酵素阻害剤、ａｌアドレナリン拮抗薬を含むα−およびβ−アドレナリン拮抗薬、α２作用薬、縮瞳薬、プロスタグランジン類似体、副腎皮質ステロイドおよび免疫阻害剤から構成される群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
【０３４３】
眼科疾患および眼の病気の治療のために、本発明による化合物を、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ニプラジロール、アイオピジン、ブリモニジン、ピロカルピン、エピネフリン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロスポリンおよび免疫グロブリンから構成される群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
【０３４４】
自己免疫疾患の治療のために、本発明による化合物を、副腎皮質ステロイド、免疫阻害剤、プロスタグランジン類似体および代謝拮抗物質から構成される群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
【０３４５】
自己免疫疾患の治療のために、本発明による化合物を、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロスポリン、免疫グロブリン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、インフリキシマブ、リツキシマブおよびメトトレキサートから構成される群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
【０３４６】
代謝疾患の治療のために、本発明による化合物を、インスリン、インスリン誘導体および模倣剤、インスリン分泌促進物質、インスリン増感剤、ビグアナイド剤、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＧＳＫ３（グリコーゲン合成酵素−３）阻害剤、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１類似体、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、ＲＸＲリガンド、ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、ＡＧＥ破壊剤、ＰＰＡＲ修飾因子および非グリタゾン型ＰＰＡＲＳ作動薬から構成される群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
【０３４７】
代謝疾患の治療のために、本発明による化合物を、インスリン、メトホルミン、グリピジド、グリブリド、アマリール、メグリチニド、ナテグリニド、レパグリニド、ＰＴ−１１２、ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５、ＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−１９４  ２０４、Ｔ−１０９５、ＢＡＹ  Ｒ３４０１、アカルボースエキセンディン−４、ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、特許出願ＷＯ０３／０４３９８５で実施例４の化合物１９として記載される（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾラム−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびＧＩ−２６２５７０から構成される群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
【０３４８】
疾患
有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、多形、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグから構成される組成物を個体に投与することから成る、上記疾患に罹患する上記個体において疾患を治療する方法を、本明細書に記載する。
【０３４９】
また本発明は、これらに限定されないが、腫瘍疾患、血液疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経疾患、免疫性疾患、循環器疾患および皮膚疾患、そして過剰もしくは未制御な炎症促進性サイトカインの生成が原因となる疾患（例えば、ヒトまたはその他の哺乳類における過剰もしくは未制御なＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８の生成を含む）を含む、ＭＥＫキナーゼが作用して起こる疾患または疾病の予防または治療にまで及ぶ。本発明は、かかる用途および、かかるサイトカイン媒介性疾患または疾病治療のための薬物製造に化合物を使用することにまで及ぶ。さらに本発明は、かかる疾患または疾病の治療のために、有効量のＭＥＫ阻害剤をヒトに投与することにも及ぶ。
【０３５０】
直接に、あるいはサイトカインＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含む炎症促進性サイトカインを介して、ＭＥＫキナーゼが作用して起こる疾患または疾病は、これらに限定されないが、ドライアイ、緑内障、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、アレルギー、伝染性疾患、心臓発作、血管新生疾患、卒中における再灌流／虚血、血管肥厚、臓器低酸素、心肥大、トロンビン誘発性の血小板凝集およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼ合成酵素−２（ＣＯＸ−２）と関連する状態を含む。
【０３５１】
本発明の特定の態様において、疾患は、これらに限定されないが、癌、過形成、再狭窄、炎症、免疫異常、心肥大、アテローム性動脈硬化症、疼痛、偏頭痛、血管新生に関連する状態または疾患、医学的条件（例えば、外科手術、血管形成術またはその他の条件を含むが、これらに限定されない）の後に誘発された増殖を含む、ヒトまたは動物の体の過剰増殖状態である。
【０３５２】
さらなる具体的態様において、上記過剰増殖状態は、血液および血液以外の癌から構成される群から選択される。さらに別の具体的態様において、上記血液癌は、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から構成される群から選択される。さらに別の具体的態様において、上記白血病は、急性および慢性白血病から構成される群から選択される。さらに別の具体的態様において、上記急性白血病は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）から構成される群から選択される。さらに別の具体的態様において、上記慢性白血病は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）から構成される群から選択される。さらなる具体的態様において、上記リンパ腫は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫から構成される群から選択される。さらなる具体的態様において、上記血液癌は、多発性骨髄腫である。その他の具体的態様において、上記血液癌は、低悪性度、中悪性度および高悪性度である。その他の具体的態様において、上記血液以外の癌は、脳腫瘍、頭頚部癌、肺癌、乳癌、生殖器系の癌、消化器系の癌、膵臓癌および泌尿器系の癌から構成される群から選択される。さらなる具体的態様において、上記消化器系の癌は、上部消化管または結腸直腸の癌である。さらなる具体的態様において、上記泌尿器系の癌は、膀胱癌または腎細胞癌である。さらなる具体的態様において、上記生殖器系の癌は、前立腺癌である。
【０３５３】
本明細書に記載される化合物および方法を用いて治療することができる、さらなる癌の種類は、口腔および咽頭の癌、呼吸器系の癌、骨および関節の癌、軟組織の癌、皮膚癌、生殖系の癌、目および眼窩の癌、神経系の癌、リンパ系の癌および内分泌系の癌を含む。特定の具体的態様において、これらの癌は、舌、口、咽頭またはその他の口腔の癌；食道癌、胃癌または小腸の癌；結腸癌または直腸、肛門、もしくは肛門直腸癌；肝臓、肝内胆管、胆嚢、膵臓またはその他の胆管もしくは消化器官の癌；喉頭、気管支およびその他の呼吸器官の癌；心臓癌、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、その他の非上皮性皮膚癌；子宮または子宮頸癌；子宮体癌；卵巣、外陰部、膣またはその他の女性生殖器の癌；前立腺、精巣、陰茎またはその他の男性生殖器の癌；膀胱癌、腎臓癌；腎臓、骨盤、もしくは尿道の癌またはその他の尿生殖器癌；甲状腺癌またはその他の内分泌癌；慢性リンパ性白血病；および顆粒球性および単球性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含む。
【０３５４】
本明細書に記載される化合物および方法を用いて治療することができるその他の種類の癌は、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、聴神経腫瘍、未分化星状細胞腫、基底細胞癌、神経膠芽腫、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胎児性癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖器癌、多形神経膠芽腫、血管芽腫、肝細胞癌、肝細胞腫、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨原性肉腫、卵巣上皮癌、乳頭癌、乳頭腺癌、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ブドウ膜黒色腫およびウィルムス腫瘍を含む。
【０３５５】
また、哺乳類における過剰増殖疾患の治療のための方法も記載され、該方法は、治療的有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和化合物、水和物もしくは誘導体を、抗腫瘍薬と組み合わせて上記哺乳類に投与するステップを備える。いくつかの具体的態様において、抗腫瘍薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤および抗アンドロゲン剤から構成される群から選択される。
【０３５６】
本明細書に記載される化合物、組成物および方法を用いて治療される疾患は、血液疾患であってもよい。特定の具体的態様において、上記血液疾患は、鎌状赤血球貧血、骨髄異形成疾患（ＭＤＳ）および骨髄増殖性疾患から構成群から選択される。さらなる具体的態様において、上記骨髄増殖性疾患は、真性多血症、骨髄線維症および本態性血小板血症から構成される群から選択される。
【０３５７】
本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、著しく害が少ない副作用を有するという付加的な利点を持つ抗炎症剤として、有用である可能性がある。本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、これらに限定されないが、関節リウマチ、脊椎関節症、通風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患性関節炎、神経障害関節炎、関節症性乾癬および化膿性関節炎を含む、関節炎の治療に有用である。また本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、骨粗しょう症およびその他の関連骨疾患の治療に有用である。また、これらの本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン氏病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎、胃腸症状を治療するために用いることもできる。また本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、ウイルス感染症および嚢胞性線維症と関連するような肺炎症の治療に用いられてもよい。加えて、本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、単独でまたは従来の免疫調節剤と併用することで、臓器移植患者において有用である。またさらに、本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、そう痒症および白斑症の治療において有用である。具体的には、本明細書に記載される特定の化合物、組成物および方法は、特定の炎症性疾患である関節リウマチの治療に有用である。
【０３５８】
予防または治療することができるさらなる炎症性疾患は、これらに限定されないが、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症候群または急性もしくは慢性の膵炎を含む。さらに、予防または治療することができる呼吸器系疾患は、これらに限定されないが、慢性閉塞性肺疾患および肺線維症を含む。また本明細書に記載されるＭＥＫキナーゼ阻害剤は、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼ合成酵素−２（ＣＯＸ−２）の生成と関連している。アラキドン酸に由来するシクロオキシゲナーゼ経路（プロスタグランジン等）の炎症促進性メディエータは、誘導型ＣＯＸ−２酵素によって生成される。ＣＯＸ−２を制御することで、多種多様な細胞に影響を及ぼし、また多種多様な病状にとって非常に重要な炎症性メディエータである、これらの炎症促進性メディエータが制御される。特に、これらの炎症性メディエータは、痛覚受容体の感作等の疼痛および浮腫に関与してきた。従って、予防または治療することができる、さらなるＭＥＫキナーゼ媒介による状態は、浮腫、無痛、熱および疼痛（神経筋肉、頭痛、関節痛および癌による疼痛等）を含む。
【０３５９】
さらに、本明細書に記載される化合物、組成物および方法によって治療されるべき疾患は、眼科疾患であってもよい。発病において血管新生が役割を果たす眼科疾患およびその他の疾患を治療または予防することができ、それらの疾患には、これらに限定されないが、ドライアイ（シェーグレン症候群を含む）、黄斑変性症、狭隅角緑内障および広隅角緑内障、網膜神経節細胞の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明感、ならびに眼組織の急性損傷に関連する炎症および疼痛を含む。本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、緑内障性網膜症および／または糖尿病性網膜症の治療に用いることができる。また本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、白内障手術および屈折矯正手術等の眼科手術後の炎症や疼痛を治療するために用いることができる。さらなる具体的態様において、上記眼科疾患は、ドライアイ、狭隅角緑内障および広隅角緑内障から構成される群から選択される。
【０３６０】
さらに、本明細書に記載される化合物、組成物および方法によって治療されるべき疾患は、自己免疫疾患であってもよい。予防または治療することができる自己免疫疾患は、これらに限定されないが、関節リウマチ、炎症性腸疾患、炎症痛、潰瘍性大腸炎、クローン氏病、歯周病、顎関節疾患、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病および乾癬を含む。予防または治療することができる炎症性疾患は、これらに限定されないが、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症候群または急性もしくは慢性の膵炎を含む。特に、本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、特定の自己免疫疾患である関節リウマチおよび多発性硬化症の治療において有用である。
【０３６１】
さらに、本明細書に記載される化合物、組成物および方法によって治療されるべき疾患は、皮膚疾患であってもよい。特定の具体的態様において、上記皮膚疾患は、これらに限定されないが、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌および非上皮性皮膚癌、乾癬および持続性のかゆみ、皮膚や皮膚構造に関連するその他の疾患から構成される群から選択され、本発明のＭＥＫキナーゼ阻害剤を用いて治療または予防することができる。
【０３６２】
治療または予防することができる代謝性疾患は、これらに限定されないが、代謝症候群、インスリン抵抗性、ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病を含む。また、本明細書に記載される組成物は、インスリン抵抗性およびその他の代謝性疾患（典型的には過剰な炎症信号と関連するアテローム性動脈硬化症等）を治療するために用いることができる。
【０３６３】
また本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、血管性疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、浮腫性硬化症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周病、過敏症、損傷後に起こる腫脹、心筋虚血、虚血性心疾患を含む虚血および心停止に続発する虚血等の疾患における、組織損傷の治療において有用である。また本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンによる毒素性ショック症候群およびアテローム性動脈硬化症の治療にも用いることができる。
【０３６４】
さらに、本明細書に記載される化合物、組成物および方法によって治療されるべき疾患は、循環器系疾患であってもよい。特定の具体的態様において、上記循環器系疾患は、アテローム性動脈硬化症、心肥大、突発性心筋症、心停止、血管新生に関連する病状または疾患および、これに限定されないが、外科手術および血管形成術に起因する再狭窄を含む医学的条件の後に誘発される増殖から構成される群から選択される。
【０３６５】
さらに、本明細書に記載される化合物、組成物および方法によって治療されるべき疾患は、神経障害であってもよい。特定の具体的態様において、上記神経障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、アルツハイマー性認知症、ならびに卒中、虚血および外傷に起因する中枢神経系の損傷から構成される群から選択される。その他の具体的態様において、上記神経障害は、てんかん、神経因性疼痛、うつ病および双極性障害から構成される群から選択される。
【０３６６】
さらに、本明細書に記載される化合物、組成物および方法によって治療されるべき疾患は、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔癌および中咽頭癌、膀胱癌、胃に関する癌、胃癌，膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓に関する癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳに関連した（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘発性の癌等の、癌であってもよい。いくつかの具体的態様において、化合物および組成物は、皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄または前立腺の、良性の肥厚（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））等、非癌性の過剰増殖疾患の治療を対象とする。
【０３６７】
さらに、本明細書に記載される化合物、組成物および方法によって治療されるべき疾患は、哺乳類における、膵炎、腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性の腎臓疾患を含む）、疼痛、脈管形成もしくは血管形成に関連する疾患、血管形成、腫瘍血管新生、関節リウマチ等の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、失神および強皮症等の皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫および卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌であってもよい。
【０３６８】
さらに、本明細書に記載される化合物、組成物および方法によって治療されるべき疾患は、哺乳類における胚盤胞移植の予防であってもよい。
【０３６９】
本発明の方法に従って、本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和化合物、水和物もしくは上記化合物の誘導体を用いて治療することのできる患者は、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；ＢＰＨ；乳腺の乳管組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌および炎症性乳癌等の乳癌；卵巣腺癌および卵巣から腹腔へ転移した腺癌等の卵巣上皮癌を含む卵巣癌；子宮癌；扁平上皮癌および腺癌を含む子宮頸部上皮腺癌等の子宮頸癌；腺癌または骨に転移した腺癌から選択される前立腺癌；膵管組織の類上皮癌および膵管腺癌等の膵臓癌；膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱内を覆う移行細胞の腫瘍、扁平上皮癌、腺癌および小細胞癌等の膀胱癌；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄形成異常および骨髄増殖性疾患等の白血病；骨癌；扁平上皮癌、腺癌および大細胞未分化癌に分類される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ならびに小細胞癌等の肺癌；基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮癌等の皮膚癌および扁平上皮癌に発展することがある皮膚症状である日光角化症；目の網膜芽細胞腫；皮膚または眼球内（目）黒色腫；原発性肝臓癌（肝臓内から発生する癌）；腎臓癌；乳頭、濾胞、髄質および未分化等の甲状腺癌；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫等のＡＩＤＳ関連のリンパ腫、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫および非切れ込み小細胞リンパ腫；カポジ肉腫；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、肝細胞癌を含むウイルス誘発性癌；ヒトＴリンパ球向性ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−１）およびＴ−細胞白血病／リンパ腫；ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸癌；神経膠腫（星細胞腫、未分化星細胞腫または多形神経膠芽腫）、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン細胞腫および髄芽腫を含む、原発性脳腫瘍等の中枢神経系（ＣＮＳ）癌；神経線維腫およびシュワン細胞腫、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫および悪性ミュラー管混合腫瘍を含む、聴神経腫瘍および悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）等の末梢神経系（ＰＮＳ）癌、下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌および中咽頭癌等の口腔および口咽頭癌；リンパ腫、胃間質腫瘍および、カルチノイド腫瘍等の胃癌；精上皮腫および非精上皮腫、ならびに腺間質腫瘍（ライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む）を含む胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）等の精巣癌；胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、カルチノイドもしくはカルチノイド腫瘍等の胸腺の癌；直腸癌；および結腸癌、を罹患すると診断された患者を含む。
【０３７０】
キット
本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、本明細書に記載されるような疾患を治療するためのキットを提供する。これらのキットは、容器に入った本明細書に記載される化合物（単数または複数可）または組成物、そして任意に、本明細書に記載される様々な方法および手法に従った該キットの使用を解説する説明書を備える。また、かかるキットは、上記組成物の活性および／または利点を示唆もしくは証明する、かつ／または、用量、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者に有用なその他の情報を記載する、参考科学文献、添付文書、治験結果および／またはこれらの概要等の情報を含んでもよい。かかる情報は、例えば、生体内モデルを含む実験動物を用いた研究や、ヒト治験に基づいた研究等、様々な研究結果に基づいていてもよい。本明細書に記載されるキットは、医師、看護士、薬剤師、処方専門家等を含む医療提供者に、提供、販売および／または宣伝することができる。また、いくつかの具体的態様において、キットは直接消費者に販売することもできる。
【０３７１】
本明細書に記載される化合物は、診断薬および研究用試薬として利用することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、単独でまたはその他の化合物と組み合わせて、細胞および組織内で発現する遺伝子の発現パターンを解明するための、微分解析および／または組み合わせ解析におけるツールとして用いることができる。制限されない一例として、１つ以上の化合物で処理した細胞または組織内の発現パターンを、化合物で処理していない対照細胞または組織と比較し、例えば、検査される遺伝子の疾患との関連性、信号経路、細胞局在、発現レベル、サイズ、構造または機能に関して、遺伝子発現の微分レベルについて生成されたパターンを分析する。これらの分析は、刺激した、もしくは刺激していない細胞について、発現パターンに影響を与えるその他の化合物の存在下もしくは非存在下で、行うことができる。
【０３７２】
ヒトの治療に有用であるだけではなく、本発明の化合物および製剤は、哺乳類、げっ歯類等を含む、ペット、外国産の珍しい動物および家畜の獣医学的な治療にも有用である。より好ましい動物は、ウマ、イヌおよびネコを含む。
【０３７３】
以下に提供される実施例および調製が、本発明の化合物およびかかる化合物を調製する方法を、さらに例示および例証する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製の範囲によって、少しも制限されるものではないことを理解されたい。以下の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、別途記載がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別途記載がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に既知である方法によって取得されてもよい。
【実施例】
【０３７４】
実施例
Ｉ．化学合成
実施例１：Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化３１】
2009534408.tif 000034
ステップａ：４−クロロ−３−ニトロピリジン
【化３２】
2009534408.tif 000035
トルエン（６０ｍＬ）中の３−ニトロピリジン４−オール（４．３４２ｇ、３１ｍｍｏｌ）懸濁液に、０℃のＰＯＣｌ３（１１．６ｍＬ、１２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、その後１１０℃まで１４時間加熱した。室温まで冷却した後、溶剤を真空で除去して残渣を氷中に注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で塩基化した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で混合物を抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて褐色油になるまで濃縮し、静置して凝固させた（３．６８ｇ、収率７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
ステップｂ：４−クロロ−５−ニトロピリジン２（１Ｈ）−オン
【化３３】
2009534408.tif 000036
５００ｍＬの丸底フラスコに入った無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、無水ＮＨ３（気体）を飽和するまで吹き込んだ（約２０分間）。カリウムｔ−ブトキシド（６．５ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物をおよそ３５℃まで温めた。０℃の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン溶液（３．４９８ｇ、２２ｍｍｏｌ）に、ｔＢＯＯＨ（４．４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた（デカン中５Ｍ）。その後この溶液を、調製済みのＫＯｔＢｕ溶液に１５分間かけて滴下して加え、およそ３５℃で２時間撹拌してから、５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止した。反応物を室温で一晩撹拌させた。減圧下で揮発性物質を除去し、その残渣をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で弱酸性にした。固体をろ過し、冷水で洗浄した。黄褐色の粉末として得られた表題化合物を、高真空下で一晩乾燥させ、さらに精製することなく次の反応に使用した（１．３６ｇ、収率３５％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ  １７３．２（ＭＷ−１），１７５．２（ＭＷ−１＋２（Ｃｌパターン））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）
ステップｃ：４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ニトロピリジン２（１Ｈ）−オン
【化３４】
2009534408.tif 000037
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した４−クロロ−５−ニトロピリジン２（１Ｈ）−オン（９０．１ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１３７．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）との混合物に、ＨＣｌを６滴加えた（水中３７％ｗｔ）。反応容器を閉じて９０℃で４８時間加熱した。室温まで冷却してから水を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。沈殿物をろ過して水で洗浄し、真空下で乾燥させ、さらに精製することなく次の反応に使用した（８７．３ｍｇ、収率４５％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ  ３７６（ＭＷ＋１），３７４（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ．Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ）
ステップｄ：４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−５−ニトロピリジン２（１Ｈ）−オン
【化３５】
2009534408.tif 000038
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ニトロピリジン２（１Ｈ）−オン（１．２８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、氷浴で０℃まで冷却した。溶液にＮａＨ（油中６０％）（１６８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌してから、ヨウ化メチル（２６０μＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を注射器で滴下して加えた。溶液を室温まで温めてから、１６時間撹拌した。徐々に水（２０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌を続けた。得られた黄色沈殿物をろ過し、４０℃の真空下で５時間乾燥させ、さらに精製することなく次の反応に使用した（１．０１７ｇ、収率７７％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：３７４．１（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）
ステップｅ：５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチルピリジン２（１Ｈ）−オン
【化３６】
2009534408.tif 000039
７０ｍＬのＥｔＯＨ水溶液（体積で７０％）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−５−ニトロピリジン２（１Ｈ）−オン（９６０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５４０ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＦｅ（４５３ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、セライト層に溶液を通し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄褐色の固体として得た表題化合物を、さらに精製することなく次の反応に使用した（７３２ｍｇ、収率８３％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：３６０（ＭＷ＋１），３５８（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７０（ｄｄ，Ｊ１＝１０．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）
ステップｆ：Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化３７】
2009534408.tif 000040
０℃の乾燥ピリジン（３ｍＬ）（氷塩浴）中の５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチルピリジン２（１Ｈ）−オン溶液（６２．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）に、シクロプロパンスルホニルクロリド（２９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）（５ｍＬ）を加えて混合物を１５分間撹拌して沈殿物を形成し、ろ過により分離して真空下で乾燥させて、所望の化合物を黄褐色の固体として得た（６４ｍｇ、収率７９％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：４６３．９（ＭＷ＋１），４６２．２（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．８４（ｍ，２Ｈ）
【０３７５】
実施例２：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化３８】
2009534408.tif 000041
ステップａ：１−アリル−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化３９】
2009534408.tif 000042
５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチルピリジン２（１Ｈ）−オン（上記実施例１のステップａ〜ｅに記載されたとおりに調製）を、氷塩浴下で０℃のピリジンに溶解し、１−アリルシクロプロパン−１−塩化スルホニルを加えた。得られた反応混合物を室温まで温めた。室温で１６時間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を加えて、混合物を１５分間撹拌した。形成された沈殿物をろ過して真空下で乾燥させ、調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１（ｖ：ｖ）、Ｒｆ〜０．４）で精製した。
ＭＷ  ｍ／ｚ  ５０３．９（ＭＷ＋１）、５２６．３（ＭＷ＋Ｎａ）；５０２．３（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．９８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｍ，２Ｈ）
ステップｂ：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化４０】
2009534408.tif 000043
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した１−アリル−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１、６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（３６ｍｇ、０．０７１５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド溶液（８．３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）に、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中４％ｗ．ｔ．）（４３３μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（５ｍＬ）を上記溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で溶液を抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させてから２〜３ｍＬまで濃縮し、ヘキサンで培散して、沈殿物を表題化合物として得た（５ｍｇ、収率１３％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：５３８．１（ＭＷ＋１），５６０．１（ＭＷ＋Ｎａ），５３６．３（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  ７．６８（ｄｄ，Ｊ１＝９．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｄ．Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ）
【０３７６】
実施例３：Ｎ−（５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化４１】
2009534408.tif 000044
ステップａ：４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化４２】
2009534408.tif 000045
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ニトロピリジン２（１Ｈ）−オンの合成と同一の手順を用いて合成した４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４５１ｍｇ、１．３２３ｍｏｌ）と、ＮＣＳ（２８６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の懸濁液を、５０℃まで加熱した。５分後、溶液は透明になり、それから明るいオレンジ色になった。４８時間加熱を続けた。この時点で、反応混合物内に表題化合物の７７％が存在することがＬＣ／ＭＳにより示唆された。加熱する温度を７０℃まで上昇し、その温度をさらに４時間維持した。黄色の沈殿物が形成されるまで水を加えた。室温で３０分間撹拌を続けた。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、高真空下で一晩乾燥させた。表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用した（４２４ｍｇ、収率８５％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：３７４．０（ＭＷ−１）、３７６（ＭＷ−１＋２（Ｂｒパターン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）
ステップｂ：５−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化４３】
2009534408.tif 000046
本化合物は、５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチルピリジン２（１Ｈ）−オンと同一の手順を用いて合成し、さらに精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ７．７８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）
ステップｃ：シクロプロパンスルホン酸［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アミド
【化４４】
2009534408.tif 000047
−２０℃の乾燥ピリジン（２ｍＬ）中に溶解した５−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン溶液（６８．３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）に、ピリジン１ｍＬ中のシクロプロパンスルホニルクロリド（２２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌させた。その後、混合物を減圧下で濃縮して得たおよそ１ｍＬの油残渣に、水（３０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で溶液を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、沈殿物が出現し始めるまでヘキサンで培散した。溶液を−２０℃のフリーザーに２０時間留置した。沈殿物をろ過し、高真空で乾燥させてＨＰＬＣで精製した。
ＨＰＬＣ純度：９２．４％、滞留時間＝１４．９３分
ＭＷ  ｍ／ｚ：４５０．０（ＭＷ＋１）；４５２．１（ＭＷ＋１＋２（Ｂｒパターン））
４４８．３（ＭＷ−１）；４５０（ＭＷ−１＋２（Ｂｒパターン））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ）、０．７７−０．８０（ｍ，ｂｒ，４Ｈ）
【０３７７】
実施例４：Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（スキーム１に従って調製）
【化４５】
2009534408.tif 000048
Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（上記実施例１に記載されたとおりに調製；１５ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解し、４−フルオロ−１−アザ−４−アゾニアビシクロ［２，２，２］オクタン−４−イウム１−オキシド（１１ｍｇ、０．０３４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後７０℃で１時間、続いて６０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、さらに蛍光剤の等価物を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。水（５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を加えて、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を黄褐色の固体としてＨＰＬＣ精製した（３ｍｇ、収率１９％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：４８１．８（ＭＷ＋１）；５０４．０（ＭＷ＋Ｎａ）；４８０．１（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｔｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．６１−２．６５（ｍ，１Ｈ）、０．７８−０．８１（ｍ，４Ｈ）．
【０３７８】
実施例５：Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化４６】
2009534408.tif 000049
ステップａ：ジエチル２−メチル−３−オキソペンタンジオアート
【化４７】
2009534408.tif 000050
本化合物は、米国特許第６，８３３，４７１号に従って合成された。
Ａｒ（気体）でパージされた２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに、ジエチル３−オキソペンタンジオアート（５ｍＬ，２７．５４ｍｍｏｌ）を加え、ＬＤＡ（２Ｍ）（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下して加える前に、溶液を−１５℃まで冷却した。反応物をＡｒ（気体）下で−１５℃に維持し、ＭｅＩ（３ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応物を３時間かけて徐々に室温まで到達させ、一晩撹拌を続けた。１８時間後、反応混合物を０．５ＮＨＣｌ（ａｑ）とＥｔ２Ｏの１：１混合物中（１４０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で水溶性の層を２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて黄色の油が生じるまで濃縮して、フラッシュクロマトグラフィで精製し（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：２（ｖ：ｖ））、表題化合物として無色／明るい黄色の油を得た（１．３７ｇ、収率２３％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：２１５．３（ＭＷ−１，低強度）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００Ｈｚ）δ  ｐｐｍ  ４．２０（ｑ，４Ｈ）、３．６８（ｑ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，６Ｈ）
ステップｂ：エチル４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩
【化４８】
2009534408.tif 000051
オルトギ酸トリエチル（１．２５ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（２ｍＬ）をジエチル２−メチル−３−オキソペンタンジオアート（１．３７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）に加え、１３５℃まで加熱した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を氷水浴下で０℃まで冷却してから、ＭｅＮＨ２（水中４０％）（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）をおよそｐＨ７になるまで加えた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で溶液を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて固体が生じるまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製し（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：１（ｖ：ｖ），Ｒｆ〜０．４）、表題化合物として乳白色の固体を得た（３１４ｍｇ、収率２３％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：２１２．２（ＭＷ＋１）、２３４．２（ＭＷ＋Ｎａ）；２１０．２（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  １０．７１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ステップｃ：４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化４９】
2009534408.tif 000052
乾燥トルエン（１３ｍＬ）中に溶解したエチル４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）混合物に、ＰＯＣｌ３（６００μＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、氷冷したＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）に混合物を注いで塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で混合物を抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて褐色の固体を得るまで濃縮し、ＴＬＣ（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝６：４ｖ：ｖ；Ｒｆ〜０．６）で精製して、表題化合物として乳白色の固体を得た（１７８ｍｇ、収率５３％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：２３１．３（ＭＷ＋１）；２２７．８（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ステップｄ：４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化５０】
2009534408.tif 000053
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）（ｖ：ｖ）の４：１混合物中に溶解したエチル４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸溶液（１７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ水溶液（１．５２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。４０分間撹拌した後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、ａｑ）でおよそｐＨ１になるまで酸性にして、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過して減圧下で濃縮して、表題化合物を乳白色の固体として得た（１６３ｍｇ、収率１００％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：２０２．３（ＭＷ＋１）、２０４．２（ＭＷ＋１＋Ｃｌパターン）；２００．４（ＭＷ−１）、２０２．４（ＭＷ−１＋Ｃｌパターン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）
ステップｅ：４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化５１】
2009534408.tif 000054
−７８℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中に撹拌した２−フルオロ−４−ヨードアニリン溶液（４７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（１．３５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。その温度で１０分間激しく撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解した４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸溶液（１６０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を、注射器を用いて滴下して加えた。１時間後にドライアイス浴を除去し、反応物を室温で１６時間撹拌した。この時点で、表題生成物の２３％および未反応クロリドの３３％が反応混合物中に存在することが、ＬＣ／ＭＳにより示唆された。同じ反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌し続けた。その後、混合物をドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで再冷却した。追加のＬＤＡ（１．３５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２Ｍ）を反応混合物に加えて、ＬＣ／ＭＳがクロリド物質の消費を示唆するまで、１６時間かけて徐々に室温まで温めた。混合物を−５℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）（１５ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃで溶液を抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、残渣が生じるまで濃縮し、ＤＣＭで培散して固体を得た。表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用した。（１６５ｍｇ、収率５２％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：４０３．１３（ＭＷ＋１）、４０１．１８（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  １３．２６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｔ．Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）
ステップｆ：１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化５２】
2009534408.tif 000055
乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン３−カルボン酸（１４８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＤＰＰＡ（９５μＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は透明なピンク色になり、撹拌物質が完全に消失したことがＬＣ／ＭＳにより示唆されるまで、アルゴン下で１００℃まで４時間加熱した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）（２５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで溶液を抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、油残渣が生じるまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１，Ｒｆ〜０．２５）を通して精製し、表題化合物を乳白色の固体として得た（１３９ｍｇ、収率９５％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：４００．１（ＭＷ＋１）、３９８．２（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  １０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）
ステップｇ：Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化５３】
2009534408.tif 000056
氷浴下で０℃を下回るまで冷却した乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２３ｍｇ、０．０５７６）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％）（５．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、冷却浴を除去して、溶液を室温で１時間撹拌させた。同じ溶液をドライアイス／アセトン浴で−５℃まで再冷却し、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解したシクロプロパンスルホニルクロリド（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、追加のＮａＨ（油中６０％）（５．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）と、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温でさらに５時間撹拌した。同じ反応混合物に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）（５ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃まで４０分間加熱した。室温まで冷却した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）（２５ｍＬ）を加えて溶液を酸性にし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して得た残渣をＨＰＬＣ精製した（９．６ｍｇ、収率３５％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：４７８．０８（ＭＷ＋１）、４７６．１０（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、０．６９−０．７９（ｍ，４Ｈ）
【０３７９】
実施例６：Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ジメチル−１−スルファミド
【化５４】
2009534408.tif 000057
５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチルピリジン２（１Ｈ）−オン（上記実施例１のステップａ〜ｅに記載されたとおりに調製；１３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（１４．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で−３５℃まで冷却した。ジメチルスルファモイルクロリド（４．０μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間かけて徐々に室温まで温めた。その後、乾燥ピリジン（０．１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を４０℃まで４時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下で揮発性物質を除去し、表題化合物をＨＰＬＣで褐色油として精製した（３ｍｇ、収率１８％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：４６７．２（ＭＷ＋１）、４８９．１（ＭＷ＋Ｎａ）、４６５．２（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．６０−７．９７（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，６Ｈ）
【０３８０】
実施例７：シクロプロパンスルホン酸［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アミド
【化５５】
2009534408.tif 000058
ステップａ：４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニルアミノ）−５−ニトロピリジン２（１Ｈ）−オン
【化５６】
2009534408.tif 000059
無水ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の、４−クロロ−５−ニトロピリジン２（１Ｈ）−オン（上記実施例１のステップａ〜ｂに記載されたとおりに調製、１．４１８ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１．７５１ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）との混合物に、１．２ＭｌのＨＣｌ（ａｑ、Ｈ２Ｏ中３７％ｗｔ．）を加え、得られた混合物を４８時間還流した。還流の過程において、暗褐色の溶液から沈殿物が形成された。さらに４８時間還流を続けた後で混合物を室温まで冷却し、続いて冷蔵庫内で−１０℃まで冷却した。黄色の固体を真空下でろ過し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびその後ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄して、４０℃の高真空下で５時間乾燥させた。生成物はさらに精製することなく次の反応に使用した（黄色の固体、１．６２７ｇ、収率６１％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：３２８．１（ＭＷ＋１）、３３０．１（ＭＷ＋１＋２（Ｂｒパターン））、３２６．２（ＭＷ−１）、３２８．１（ＭＷ−１＋２（Ｂｒパターン））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．０（ｓ，１Ｈ，ブロード）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ  ｂ：４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−５−ニトロピリジン２（１Ｈ）−オン
【化５７】
2009534408.tif 000060
−５℃→０℃の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−ニトロピリジン２（１Ｈ）−オン（１．２３５ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）の黄色溶液に、ＮａＨ（１８２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）（油中６０％ｌ）を加えた。２０分後、溶液の色は０℃で暗褐色になった。室温で４０分間撹拌を続け、５℃になった時点で追加のＭｅＩ（２８３μＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。得られた溶液を室温で３６時間撹拌した。ＭｅＩ添加から２０分後、所望の化合物が溶液中に沈殿し始めた。水を加えて沈殿物を真空ろ過し、水で洗浄して、４０℃の高真空下で２．５時間乾燥させた。生成物は、さらに精製することなく次の反応に使用した（１．１２ｇ、収率８７％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：３４２．１（ＭＷ＋１）、３４４．１（ＭＷ＋１＋２（Ｂｒパターン））
３４０．０（ＭＷ−１）、３４２．１（ＭＷ−１＋２（Ｂｒパターン））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ９．２１（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）
ステップｃ：４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化５８】
2009534408.tif 000061
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中に溶解した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−５−ニトロピリジン２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒｏ（４１６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。溶液が透明になるまで、懸濁液を４０℃まで１０分間加熱した。その後、溶液を室温で４日間撹拌した。この時点で、所望の生成物の４３％および未反応撹拌物質の３２％がＬＣ／ＭＳにより示唆された。溶液を濃縮して黄色の固体を得た。アセトン（１０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を連続して加え、混合物を室温で１時間撹拌した。黄色の固体をろ過して３０℃の高真空で１６時間乾燥させた。混合物は、さらに精製することなく次の反応に使用した（３００ｍｇ、７０／３０ｗｔ．、収率７１％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：３５８．０（ＭＷ−１）、３６９．１（ＭＷ−１＋２（Ｂｒパターン））
ステップｄ：５−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化５９】
2009534408.tif 000062
実施例１の中間体（ｅ）と同一の手順に従って、５−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−フルオロ−−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンから合成した。生成物はさらに精製することなく使用された。
ＭＷ  ｍ／ｚ：３２９．８（ＭＷ＋１）、３３２．１（ＭＷ＋１＋２（Ｂｒパターン））
３２８．３（ＭＷ−１）、３３０．０（ＭＷ−１＋２（Ｂｒパターン））
ステップｅ：シクロプロパンスルホン酸［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アミド
【化６０】
2009534408.tif 000063
本生成物は、実施例の最終生成物の合成と同一の手順を用いて合成された。ＨＰＬＣ精製の後、生成物は褐色の固体であった。
ＭＷ  ｍ／ｚ：４３４．０１（ＭＷ＋１）、４３５．９９（ＭＷ＋１＋２（Ｂｒパターン））
４３２．０３（ＭＷ−１）、４３４．０１（ＭＷ−１＋２（Ｂｒパターン））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．６７（ｍ，１Ｈ）、０．７９−０．８２（ｍ，４Ｈ）
【０３８１】
実施例８：シクロプロパンスルホン酸［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アミド
【化６１】
2009534408.tif 000064
ステップａ：４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−５−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６２】
2009534408.tif 000065
上述された実施例１のステップｅと同一の手順を用いて、４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチル−５−ニトロピリジン２（１Ｈ）−オン（実施例７のステップｂで上述のとおり調製された）を、５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチルピリジン２（１Ｈ）−オンに変換した。
ステップｂ：シクロプロパンスルホン酸［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アミド
【化６３】
2009534408.tif 000066
上記実施例１のステップｆに記載されたのと同一の手順を用いて、５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニルアミノ）−１−メチルピリジン２（１Ｈ）−オンを、シクロプロパンスルホニルクロリドで反応させ、ＨＰＬＣで精製した。
ＭＷ  ｍ／ｚ：４１６．０（ＭＷ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．０４−１．０７（ｍ，４Ｈ）
【０３８２】
実施例９：シクロプロパンスルホン酸［５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アミド
【化６４】
2009534408.tif 000067
Ｎ−クロロスクシンイミド（５．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ−ｄ６（０．６ｍＬ）中の開始物質（１２ｍｇ、０．０２６ｎｍｏｌ）の溶液に加えた。反応バイアルをＤＭＦ（１ｍＬ）ですすぎ、混合物を８０℃まで２０時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣで精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６９（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．９８（ｍ，４Ｈ）
【０３８３】
実施例１０：１−クロロ−シクロプロパンスルホン酸［４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アミド（スキーム２に従って調製）
【化６５】
2009534408.tif 000068
この表題生成物は、実施例５の化合物の合成における最後のステップから、ＨＰＬＣで単離した副生成物である。
ＭＷ  ｍ／ｚ：５１２．０６（ＭＷ＋１）、５１４．０４（ＭＷ＋１＋２（Ｃｌパターン））
５１０．０２（ＭＷ−１）、５１２．００（ＭＷ−１＋２（Ｃｌパターン））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ９．６０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，４Ｈ）
【０３８４】
実施例１１および１２：
（１１）：１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アミド
（１２）：１−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アミド
【化６６】
2009534408.tif 000069
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に懸濁させた開始物質２（１３．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）とＳｅｌｅｃｔＦｌｕｒｏ（１６ｍｇ、０．０４９７ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で１６時間加熱した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣をＨＰＬＣ精製した（１１、１．４ｍｇ、収率１０％；１２、３．４ｍｇ、収率２４％；未反応２、２．８ｍｇ、２０％）。
１１：ＭＷ  ｍ／ｚ：５５６．０７（ＭＷ＋１）、５５４．０９（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝１０．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｔｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．５５（３，３Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．９０Ｈｚ，１Ｈ）、０．９９−１．３０（ｍ，４Ｈ）
１２：ＭＷ  ｍ／ｚ：５５４．０３（ＭＷ＋１）、５５２．１２（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．４７（ｄｄ、Ｊ１＝１０．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｔｔ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，２Ｈ）、０．９０−１．１５（ｍ，４Ｈ）
【０３８５】
実施例１３：２，３−ジヒドロキシ−プロパン−１−スルホン酸［４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］アミド
【化６７】
2009534408.tif 000070
ステップａ：（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミンスルファモイルクロリド
【化６８】
2009534408.tif 000071
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のスルフリルクロリド溶液（ＳＯ２Ｃｌ２；９０μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、不活性Ａｒ（気体）雰囲気下のアセトン／ドライアイス浴中で−７８℃まで冷却した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（１４５μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、注射器を用いてＳＯ２Ｃｌ２溶液に１０分かけて滴下して加えた。得られた混合物を−５０℃で１時間撹拌し、上記浴を除去してさらに２時間撹拌した。
ステップｂ：Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン−１−スルホンアミド
【化６９】
2009534408.tif 000072
５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチルピリジン２（１Ｈ）−オン（実施例１のステップａ〜ｅで調製）；５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを乾燥ピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、５℃まで冷却した。これにステップａで調製された２．５ｍＬの溶液（総量７．０ｍＬ中）を滴下して加えた。室温で２．５時間撹拌した後に水を加えた。混合物をＨＣｌ（１Ｎ、ａｑ）で洗浄し、エチル酢酸（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および濃縮して得られた褐色ペーストの粗生成物を、次のステップで直接使用した。
ステップｃ：２，３−ジヒドロキシ−プロパン−１−スルホン酸［４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］アミド
【化７０】
2009534408.tif 000073
ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（２５％ｗｔ．）を、ステップｂでエチル酢酸（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中で単離した粗生成物の溶液（７０ｍｇ）に加え、室温で３時間撹拌した。揮発性物質を除去し、表題化合物をＨＰＬＣ精製した（褐色粉末、２３ｍｇ、収率３５％）。
ＭＷ  ｍ／ｚ：５１３．２（ＭＷ＋１）、５１１．３（ＭＷ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．０５−３．２（ｍ，２Ｈ）、２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ）
【０３８６】
実施例１４：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化７１】
2009534408.tif 000074
ステップａ：１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランイルオキシ）エチル］−シクロプロパンスルホンアミド−Ｎ−（４−（−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化７２】
2009534408.tif 000075
ＮａＨ（鉱物油中６０％）（２１．８ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を、０℃の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン溶液（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）に加える。冷却浴を除去して、溶液を室温で１時間撹拌する。ドライアイス／アセトン浴で溶液を−５℃まで再冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランイルオキシ）エチル］−シクロプロパンスルホニルクロリド（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌する。混合物を濃縮して油残渣を生じさせ、フラッシュクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）表題化合物を得る。
ステップｂ：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランイルオキシ）エチル］−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化７３】
2009534408.tif 000076
トリメチルシランカリウム（１９．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランイルオキシ）エチル］−シクロプロパンスルホンアミド−Ｎ−（４−（−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３３．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）溶液に加え、その溶液を室温で１８時間撹拌する。塩化アンモニウム（２ｍＬ）で反応を停止し、エチル酢酸（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、表題の粗化合物を得る。
ステップｃ：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化７４】
2009534408.tif 000077
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランイルオキシ）エチル］−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド溶液（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に１Ｎ  ＨＣｌ（０．１２８ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加える。３０分後に氷浴を除去し、溶液を室温で４５分間撹拌する。その後、溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（３ｍＬ）を加えて、エチル酢酸（３×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮して表題化合物を得る。
【０３８７】
実施例１５：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化７５】
2009534408.tif 000078
ステップａ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化７６】
2009534408.tif 000079
実施例５のステップｅに記載された手順に従って、２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロアニリンを用いて、表題化合物を４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から調製する。表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用する。
ステップｂ：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化７７】
2009534408.tif 000080
実施例５のステップｆ、ならびに実施例１４のステップａ、ｂおよびｃに記載された手順に従って、表題化合物を４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から調製する。
【０３８８】
実施例１６：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化７８】
2009534408.tif 000081
ステップａ：４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化７９】
2009534408.tif 000082
実施例５のステップｅに記載された手順に従って、２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに２−クロロ−４−ヨードアニリンを用いて、表題化合物を４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から調製する。表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用する。
ステップｂ：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化８０】
2009534408.tif 000083
実施例５のステップｆ、ならびに実施例１４のステップａ、ｂおよびｃに記載された手順に従って、表題化合物を４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から調製する。
【０３８９】
実施例１７：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化８１】
2009534408.tif 000084
ステップａ：４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化８２】
2009534408.tif 000085
実施例５のステップｅに従って、２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに４−ブロモ−２−クロロアニリンを用いて、表題化合物を４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から調製する。表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用する。
ステップｂ：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化８３】
2009534408.tif 000086
実施例５のステップｆ、ならびに実施例１４のステップａ、ｂおよびｃに記載された手順に従って、表題化合物を４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から調製する。
【０３９０】
実施例１８：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化８４】
2009534408.tif 000087
ステップａ：１−アリル−シクロプロパンスルホンアミド−Ｎ−（４−（−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化８５】
2009534408.tif 000088
実施例１４のステップａに記載された手順に従って、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランイルオキシ）エチル］−シクロプロパンスルホニルクロリドの代わりに１−アリルシクロプロパン−１−塩化スルホニルを用いて、表題化合物を１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンから調製する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製する（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）。
ステップｂ：１−アリル−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化８６】
2009534408.tif 000089
実施例１４のステップｂに記載された手順に従って、表題化合物を１−アリル−シクロプロパンスルホンアミド−Ｎ−（４−（−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンから調製する。
【化８７】
2009534408.tif 000090
実施例２のステップｂに記載された手順に従って、表題化合物を１−アリル−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドから調製する。
【０３９１】
実施例１９：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化８８】
2009534408.tif 000091
実施例１８のステップａ、ｂおよびｃに記載された手順に従って、表題化合物を１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンから調製する。
【０３９２】
実施例２０：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化８９】
2009534408.tif 000092
実施例１８のステップａ、ｂおよびｃに記載された手順に従って、表題化合物を１−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンから調製する。
【０３９３】
実施例２１：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−（２−クロロ−４−ブロモフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化９０】
2009534408.tif 000093
実施例１８のステップａ、ｂおよびｃに記載された手順に従って、表題化合物を１−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンから調製する。
【０３９４】
実施例２２：２−（１−（Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）スルファモイル）シクロプロピル）酢酸
【化９１】
2009534408.tif 000094
ステップａ：Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−オキソエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化９２】
2009534408.tif 000095
ジオキサン（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物中の１−アリル−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド溶液（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、過ヨウ素酸ナトリウム（１５８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０４３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．０６０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％、０．００９３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で４時間撹拌する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ，２Ｎ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して得られたＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−オキソエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを、さらに精製することなく次のステップに使用する。
ステップｂ：２−（１−（Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）スルファモイル）シクロプロピル）酢酸
【化９３】
2009534408.tif 000096
０℃のｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−オキソエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミドと、一塩基リン酸カリウム（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、２−メチル−２−ブテン（０．４５ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）との暗褐色の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加える。０℃で３０分間撹拌した後、反応物を室温まで温め、１６時間撹拌する。反応物にＨＣｌ水溶液（５ｍＬ，１Ｎ）およびＮａＳ２Ｏ３飽和水溶液（５ｍＬ）を加える。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製してもよい（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝９０：１０）。
【０３９５】
実施例２３：２−（１−（Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）スルファモイル）シクロプロピル）酢酸
【化９４】
2009534408.tif 000097
実施例２２のステップａおよびｂに記載された手順に従って、表題化合物を１−アリル−Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミドから調製する。
【０３９６】
実施例２４：２−（１−（Ｎ−（４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）スルファモイル）シクロプロピル）酢酸
【化９５】
2009534408.tif 000098
実施例２２のステップａおよびｂに記載された手順に従って、表題化合物を１−アリル−Ｎ−（４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミドから調製する。
【０３９７】
実施例２５：２−（１−（Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）スルファモイル）シクロプロピル）酢酸
【化９６】
2009534408.tif 000099
実施例２２のステップａおよびｂに記載された手順に従って、表題化合物を１−アリル−Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミドから調製する。
【０３９８】
実施例２６
以下のスキームまたは合成化学分野の当業者に既知であるその他の等価物に従って、Ａ，Ａ’および／またはＢがＣ１−Ｃ６アルキルであって、任意に１つもしくは２つのアルコキシ、アミンまたは置換アミン基と置換される化合物を調製する。必要であれば保護基を用いてもよい。
【化９７】
2009534408.tif 000100
【化９８】
2009534408.tif 000101
【０３９９】
ＩＩ．生物学的活性
実施例２７：ＩＣ５０データの生成
試薬物質および調製：ヒトＧＳＴ−ＭＥＫ１および構成的に活性な対立遺伝子ＧＳＴ−ＭＥＫ１ＣＡ（突然変異Ｓｅｒ２１８ＡｓｐおよびＳｅｒ２２２Ａｓｐを宿す）を、野生型ヒトＭＥＫ１  ｃＤＮＡから、酵母発現ベクターｐＧＥＭ４Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）にサブクローンした。ＧＳＴ−ＭＥＫ１ＣＡを大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）中に発現させ、グルタチオンセファロース４Ｂ（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ４Ｂ）の親和性樹脂（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）を用いて部分的に精製した。ＥＲＫ２対立遺伝子をｐＵＳＥａｍｐ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓ．）中のＭＡＰＫ２／Ｅｒｋ２  ｃＤＮＡ（野生型）からベクターｐＥＴ２１ａ（Ｎｏｖａｇｅｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）にサブクローンして、Ｎ−端末ヒスチジン−タグ付きのマウスＥＲＫ２対立遺伝子を得た。ＥＲＫ２を発現させて均一になるまで精製した［Ｚｈａｎｇ，１９９３  ＃３３］。ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）をＧｉｂｃｏ  ＢＲＬ社（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．）より購入した。ＥａｓｙＴｉｄｅｓアデノシン５’−三リン酸塩（ＡＴＰ）（［γ−３３Ｐ］）（ＮＥＮ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，Ｍａｓｓ．）が、全てのキナーゼ反応の放射標識源であった。活性化Ｒａｆ−１（切断）および活性化ＭＡＰＫｉｎａｓｅ  ２／ＥＲＫ２をＵｐｓｔａｔｅ，Ｉｎｃ．社（Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，Ｎ．Ｙ．）より購入した。４−２０％  Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ  ＰｒｅｃａｓｔゲルはＢｉｏ−Ｒａｄ社（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｃａｌｉｆ．）より購入した。
【０４００】
実施例２８：ＩＣ５０データの生成
酵素活性の決定：化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の原液から１×ＨＭＮＤＥ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、１．２５ｍＭのＤＴＴ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ）で希釈した。典型的な２５マイクロリットルのアッセイは、０．００２ナノモルのＭＥＫ１ＣＡ、０．０２ナノモルのＥＲＫ２、０．２５ナノモルのＭＢＰ、０．２５ナノモルの無標識ＡＴＰおよび０．１μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰを含んだ。スクリーニングアッセイは、基本的に４回の添加から構成された。５μｌの希釈した化合物を、９６ウェルのアッセイプレートに分注した。１０μｌの２．５倍濃度の酵素カクテル（ＭＥＫ１ＣＡおよびＥＲＫ２のみ）を各ウェルに加え、周囲温度で３０分間プレインキュベートした。その後、１０μｌの２．５倍濃度の基質カクテル（標識および未標識ＡＴＰとＭＢＰ）を加えて、周囲温度で６０分間インキュベートした。最後に、１００μｌの１０％のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて室温で３０分間インキュベートして反応を停止させ、放射標識したタンパク質生成物を沈殿させた。あらかじめ水と１％のピロリン酸で濡らしておいた、ガラス繊維の９６ウェルフィルタプレート上に反応生成物を採取した。その後フィルタプレートを水で５回洗浄した。水を無水エタノールに置き換えて、プレートを室温で３０分間乾燥させた。手でバックシールを適用し、各ウェルに４０μｌのシンチレーションカクテルを分注した。トップシールを適用してから、ＴｏｐＣｏｕｎｔ内で１プレートあたり２秒でプレートを測定した。
【０４０１】
実施例２９：増殖阻害アッセイ（ＧＩ５０）
増殖阻害実験のために、１０００細胞／２０ｍｌ／ウェルで、Ａ３７５細胞を白色３８４ウェルマイクロプレートに播種した。２４時間後、５ｍｌの５倍濃度の薬剤原液を加えた。最終的なＤＭＳＯ濃度が０．５％になるように、はじめに全ての薬剤をＤＭＳＯ内で２００倍濃度として調製した。細胞を４８時間３７℃でインキュベートし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）を用いてＡＴＰレベルを決定した。対照ＭＥＫ阻害剤を使用して、完全増殖阻害に相当するＡＴＰレベルを決定し、完全増殖阻害とビヒクルのみのＡＴＰレベルとの、中間ＡＴＰレベルを呈したテスト化合物の濃度を、非線形回帰（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４）を用いてＧＩ５０であると決定した。
【０４０２】
実施例３０：選択した化合物の生物学的データ
上記の通り調製した選択的な化合物を、本願に説明する生物学的手順に従って分析した。下の表にその結果を示す。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【０４０３】
本願に記載する実施例および具体的態様は、例示的な目的のみであり、当業者に提案される様々な改変または変更が、本出願の精神および範囲、ならびに添付する特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。本願に引用される全ての出版物、特許および特許出願は、全ての目的において、参照することにより本願に組み入れられる。
【国際調査報告】
2009534408.tif 000126