(57)【要約】  磁性粒子（１５）を検出する磁気センサ装置（３００）。磁気センサ装置（３００）は、磁性粒子（１５）の別々の複数の磁気励起状態に割り当てられた別々の複数の磁界構成を発生させるよう適合された磁界発生器装置（１２）と、別々の磁界構成における磁性粒子（１５）によって影響を受ける複数の検出信号を検出するよう適合された検出装置（１１）と、複数の信号を合成して、それにより、磁性粒子（１５）の存在を示す情報を導き出すよう適合された合成装置（３０）とを備える。
2009543038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁性粒子を検出する磁気センサ装置であって、
前記磁性粒子の別々の複数の磁気励起状態に割り当てられた別々の複数の磁界構成を発生させるよう適合された磁界発生器装置と、
前記別々の磁界構成における前記磁性粒子によって影響を受ける複数の検出信号を検出するよう適合された検出装置と、
前記複数の信号を合成して、それにより、前記磁性粒子を示す情報を導き出すよう適合された合成装置とを備える磁気センサ装置。
【請求項２】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、
前記磁界発生器装置は、前記別々の複数の磁界構成を時間上、順次発生させるよう適合された磁気センサ装置。
【請求項３】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、
前記磁界発生器装置は、前記別々の複数の磁界構成を周波数多重によって発生させるよう適合された磁気センサ装置。
【請求項４】
請求項２記載の磁気センサ装置であって、
前記合成装置は、前記複数の信号に関係付けられた利得特性を平均化するよう適合された磁気センサ装置。
【請求項５】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、
前記磁界発生器は複数の磁界発生器エレメントを備える磁気センサ装置。
【請求項６】
請求項５記載の磁気センサ装置であって、
前記複数の磁界発生器エレメントは、前記別々の複数の磁界構成を発生させるために個々に、又は群単位で動作可能である磁気センサ装置。
【請求項７】
請求項５記載の磁気センサ装置であって、
前記検出装置は、前記複数の磁界発生器エレメントに対して対称又は非対称に配置される磁気センサ装置。
【請求項８】
請求項５記載の磁気センサ装置であって、
前記複数の磁界発生器エレメントは、異なる寸法を有する磁気センサ装置。
【請求項９】
請求項５記載の磁気センサ装置であって、
前記複数の磁界発生器エレメントの少なくとも一部が一体化された基板を備える磁気センサ装置。
【請求項１０】
請求項９記載の磁気センサ装置であって、
前記基板に一体化された前記複数の磁界発生器エレメントは、前記基板の主表面に平行に配置される磁気センサ装置。
【請求項１１】
請求項９記載の磁気センサ装置であって、
前記複数の磁界発生器エレメントは、前記基板の主表面に対して垂直に配置されるよう前記基板に一体化される磁気センサ装置。
【請求項１２】
請求項９記載の磁気センサ装置であって、
前記磁性粒子の所定の空間依存性が前記基板の主表面の上で調節可能であるように適合された磁気センサ装置。
【請求項１３】
請求項９記載の磁気センサ装置であって、
前記複数の磁界発生器エレメントの別の部分が前記基板の主表面上に設けられるように適合された磁気センサ装置。
【請求項１４】
請求項５記載の磁気センサ装置であって、
別々の複数の磁界構成における前記複数の磁界発生器エレメントに影響を及ぼす磁性体を含む磁気センサ装置。
【請求項１５】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、
前記磁界発生器装置は、磁界方向とは異なる別々の複数の磁界構成を発生させるよう適合された磁気センサ装置。
【請求項１６】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、
前記合成装置は、前記複数の信号を合成して、それにより、検出利得係数を安定化させるよう適合された磁気センサ装置。
【請求項１７】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、
前記別々の複数の磁界構成間で切り替えるよう適合された切り替え装置を含む磁気センサ装置。
【請求項１８】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、
前記検出装置は、ＧＭＲ、ＡＭＲ、ＴＭＲ又はホール効果を含む群の効果に基づいて前記磁性粒子を検出するよう適合された磁気センサ装置。
【請求項１９】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、
前記合成装置は、前記複数の信号を合成し、それにより、前記磁性粒子の量を示す情報を導き出すよう適合された磁気センサ装置。
【請求項２０】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、
生体分子に付着した磁気ビーズを検出するよう適合された磁気センサ装置。
【請求項２１】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、
磁気バイオセンサ装置として適合された磁気センサ装置。
【請求項２２】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、前記磁気センサ装置の少なくとも一部がモノリシック集積回路として実現される磁気センサ装置。
【請求項２３】
磁性粒子を検出する方法であって、
前記磁性粒子の別々の複数の磁気励起状態に割り当てられた別々の複数の磁界構成を発生させる工程と、
前記別々の磁界構成における前記磁性粒子によって影響を受ける複数の検出信号を検出する工程と、
前記複数の信号を合成して、それにより、前記磁性粒子を示す情報を導き出す工程とを含む方法。
【請求項２４】
請求項２３記載の方法であって、前記発生させる工程、検出する工程、及び合成する工程に先行して校正情報を判定する工程を含む方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法であって、
校正情報を判定する工程は、磁性粒子がない状態で生成し、検出する工程、沈殿する磁性粒子が存在している状態で生成し、検出する工程、固定された磁性粒子が存在している状態で生成し、検出する工程、及び基準状態下で生成し、検出する工程を含む群の少なくとも１つを含む方法。
【請求項２６】
プロセッサによって実行されると、請求項２３記載の方法を制御又は実行するよう適合されたプログラム・エレメント。
【請求項２７】
プロセッサによって実行されると、請求項２３記載の方法を制御又は実行するよう適合されたコンピュータ・プログラムが記憶されたコンピュータ読み取り可能な媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁性粒子を検出する磁気センサ装置に関する。
【０００２】
本発明は、磁性粒子を検出する方法に更に関する。
【０００３】
更に、本発明はプログラム・エレメントに関する。
【０００４】
更に、本発明は、コンピュータ読み取り可能な媒体に関する。
【背景技術】
【０００５】
バイオセンサは、生物学的構成部分を物理化学又は物理検出器構成部分と結合した、分析物を検出するための装置であり得る。
【０００６】
磁気バイオセンサは、磁気的であるか、又は磁気ビーズでラベリングされた生体分子を検出するために巨大磁気抵抗効果（ＧＭＲ）を使用することができる。
【０００７】
以下、この巨大磁気抵抗効果を使用することができるバイオセンサを説明する。
【０００８】
国際公開２００５／０１０５４２号パンフレットには、集積磁気センサ素子又はオンチップ磁気センサ素子を使用して磁性粒子の存在を検出又は判定する構成が開示されている。前述の装置は、マイクロアレイ上又はバイオチップ上の生体分子の結合を磁気的に検出するために使用することができる。特に、国際公開２００５／０１０５４２号パンフレットには、少なくとも１つの磁性粒子の存在を判定する磁気センサ装置であって、基板上の磁気センサ素子と、ＡＣ磁界を発生させる磁界発生器と、少なくとも１つの磁性粒子の磁気特性を検出する磁気センサ素子を備えたセンサ回路であって、磁気特性がＡＣ磁界に関係するセンサ回路とを備え、磁界発生器は基板上に一体化され、１００Ｈｚ以上の周波数で動作するよう構成される磁気センサ装置が開示されている。
【０００９】
国際公開第２００５／０１０５４３号パンフレットには、基板上の磁気センサ素子と、基板上に磁界を発生させる少なくとも１つの磁界発生器とを備えた磁気センサ装置であって、磁気センサ素子と少なくとも１つの磁界発生器との間のクロストークを抑制するクロストーク抑制手段が存在している磁気センサ装置が開示されている。
【００１０】
国際公開２００５／１１１５９６号パンフレットには、磁界を印加し、磁性ナノ粒子が表面に付着している間の、磁性ナノ粒子の回転又は運動の自由度に関する物理パラメータを検出することにより、少なくとも１つの磁性ナノ粒子と、別の実体の表面との間の特異的結合を、より特異的でない結合と区別する構成が開示されている。上記センサは、磁性粒子又はラベルの検出を、別の実体の表面に結合された磁性粒子又はラベルの特性及び結合品質の判定と組み合わせる。
【００１１】
しかし、前述のセンサの感度は、望ましくない状況下ではなお十分でないことがあり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、十分な感度、安定性及び正確性を備えたセンサを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記目的を達成するために、本願の独立請求項による、磁性粒子を検出する磁気センサ装置、磁性粒子を検出する方法、プログラム・エレメント、及びコンピュータ読み取り可能な媒体を提供する。
【００１４】
本発明の例示的な実施例によれば、磁性粒子を検出する磁気センサ装置が提供され、磁性粒子の別々の複数の磁気励起状態に割り当てられた別々の複数の磁界構成を（例えば、上記導線のそれぞれに別々の電流系列を印加することによって）発生させる（例えば、導線それぞれに印加された別々の電流系列は、磁性粒子に、例えば、磁性粒子に影響を及ぼす磁界の振幅及び／又は方向に関して、違ったふうに磁気的な影響を及ぼし得る）よう適合された磁界発生器装置（例えば、電流が印加される一本又は複数本の導線）と、別々の磁界構成における磁性粒子によって影響を受ける複数の検出信号を検出するよう適合された検出装置（例えば、ＧＭＲセンサ）と、複数の信号を合成し、それにより、磁性粒子の存在を示す情報を（例えば、現実的な利得値をセンサ結果の基礎として算出するために）導き出す合成装置（例えば、処理機能を有し、適切な算出手法により、併せて個々のセンサ信号を評価することができるマイクロセッサ又はＣＰＵ）とを備える。
【００１５】
本発明の別の例示的な実施例によれば、磁性粒子を検出する方法が提供される。上記方法は、磁性粒子の別々の複数の磁気励起状態に割り当てられた別々の複数の磁界構成を発生させる工程と、別々の磁界構成における磁性粒子によって影響を受ける複数の検出信号を検出する工程と、複数の信号を合成して、それにより、磁性粒子の存在を示す情報を導き出す工程とを含む。
【００１６】
本発明の更に別の例示的な実施例によれば、プロセッサによって実行されると、前述の構成を有する、磁性粒子を検出する方法を制御又は実施するよう適合されたプログラム・エレメントが提供される。
【００１７】
本発明の更に別の例示的な実施例によれば、プロセッサによって実行されると、前述の構成を有する、磁性粒子を検出する方法を制御又は実施するよう適合されたプログラム・プログラムが記憶されたコンピュータ読み取り可能な媒体が提供される。
【００１８】
本発明の実施例による電子検出手法は、コンピュータ・プログラム（すなわち、ソフトウェア）か、特殊な１つ又は複数の電子最適化回路（すなわち、ハードウェア）の使用か、又は、混成形態（すなわち、ソフトウェア構成部分及びハードウェア構成部分）によって実現することが可能である。
【００１９】
例示的な実施例によれば、磁気特性を使用して磁性粒子を検出する磁気（バイオ）センサ（例えば、生体分子に付着させたビーズ）は、（前述のセンサの別々の場所に配置された複数の導線によって発生する）別々の磁界構成と関係付けられた別々の動作状態で動作させ、それにより、信号対クロストークの関係を測定することにより、センサ（特に、ＧＭＲセンサ）の利得安定化を実現することができる。すなわち、別々の磁界構成における検出信号を検出すると、センサの精度を通常、乱す作用を抑制するために信号コンディショニング及び信号処理を行うことができる。
【００２０】
例示的な実施例によれば、信号対クロストークの関係を測定することによる、磁気バイオセンサの前述の利得安定化は磁性粒子撮像を行うことによって得ることができる。磁性粒子検出を改善するために、磁性粒子センサの感度及び安定性を向上させることができる。複数の励起状態の間で交互に切り替え、検出信号を合成することにより、平均利得係数を求め、精度を向上させることが可能である。
【００２１】
したがって、感度、特異性、一体化、使いやすさ、及びコストの点での、生体分子診断法の特性が向上した磁気抵抗バイオチップを提供することができる。
【００２２】
本発明の例示的な実施例は、全てがセンサの幾何学的形状によって決まってくるので、検出電子回路装置におけるばらつき（例えば、検出電流の変動、励起電流の変動）も抑制することができる。更に、本発明の例示的な実施例により、ｔ＝０における状態を基準として使用して全体的な検出利得を安定化させることができるので、安定化方法が提供される。
【００２３】
通常、感度（例えば、ＧＭＲセンサの感度）、したがって、バイオ測定の実効利得は、センサ内の磁気不安定性による非確率的感度のばらつきのような高感度パラメータ又は制御可能でないパラメータであり得る。この誤りは、基準センサ又はブリッジ構造を使用することにより、容易に除去することが可能でない。制御可能でない他のパラメータ（又は、容易に制御することが可能でないパラメータ）には、外部的に印加される磁界、製造公差、経年劣化作用、温度の影響、及びメモリ効果（例えば、磁気駆動フィールド）がある。
【００２４】
更に、磁気的クロストーク及び静電容量的クロストークの内部補償手法は、ＧＭＲ感度が変動する場合、うまく機能しないことがあり得る。
【００２５】
前述の認識に照らせば、本発明の例示的な実施例は、実際の生体計測中のセンサ利得を安定化させようとするものである。
【００２６】
本発明の例示的な実施例によれば、センサの利得は、磁気励起状態間で切り替えることにより、内部（幾何学的形状）依存性磁気的クロストークと、ビームからの信号との間の関係を連続して変えることにより、実際の生体計測中に測定される。更に、前述の状態において観察されたセンサ信号の組合せから利得係数（ＳＧＭＲ）を算出することが可能である。前述の利得係数をフィードバック回路又はフィードフォワード（ノーマライズ）回路において使用してバイオセンサ検出利得を安定化させることができる。
【００２７】
前述の方法を施すためには、センサ近くのビーズの集中度についての詳細な知識を有していなくてもよいことがあり得る。相関していない（例えば、ＳＭＧＲ）誤り、及び、温度の影響のような相関している誤りを抑制することが可能であり得る。例えば、本発明の実施例を、相関している利得係数を抑制するセンサ多重化の手法に加えて使用することができる。
【００２８】
２つの利得測定間の時間は、期待利得のばらつきを追跡するのに十分速いことがあり得る。更に、利得測定時間は好ましくは、利得測定中の、励起状態間の利得の変動を避けるのに十分短いことがあり得る。
【００２９】
あるいは、励起状態は、時間多重モードで（次々と）印加されず、周波数多重モードで印加される。次いで、励起状態は、状態毎に別の励起周波数を使用することにより、同時に測定される。その結果、結果を誤らせる影響を及ぼす、測定中の利得のばらつきは、利得が状態毎に等しく変動するので、セキュアに避け、よって、測定時間中の平均利得をもたらすことができる。この実施例は、測定時間が長いことがあり得るという利点を有し得る。これにより、この方法によって得ることが可能な信号対雑音比を増加させることができる。
【００３０】
本発明の実施例は、超常磁性ナノ粒子の一体化された励起に基づいたバイオセンサに適用できるが、ＡＭＲやＴＭＲのような他の磁気抵抗センサも可能である。更に、実施例を外部励起手法に適用することが可能である。前述の外部励起手法は、センサが一体化された基板に外部的に磁界を印加することに基づく。しかし、センサ及び磁界発生器装置がともに基板内にかつ／又は基板上に一体化されていることも考えられる。
【００３１】
例えば、ＳＧＭＲは、ビード励起と同じ周波数範囲で測定することができる。これは、（１／ｆ雑音、小さな電流、小さな電圧の影響を削減するための）信号対雑音比、及びビード測定との一貫性の理由による。
【００３２】
更に、本発明の例示的な実施例は、他の磁気抵抗センサ構成（例えば、ホイートストーン・ブリッジ又はホイートストーン・ハーフブリッジを有するセンサを備えた構成、又は、本明細書及び特許請求の範囲に明記した他の増幅器及びセンサ電流エレメント）に適用することができる。
【００３３】
前述以外に、本発明の実施例は、血液、唾液、及び他の体液、又は体組織から抽出された流体（例えば、排泄物）における何れかの生化学測定又は小分子測定に適用可能である。
【００３４】
更に、本発明の実施例は、磁気ビードの検出、並びに、ビード特性（周波数依存性、緩和時間など）及び生化学結合品質（ビード回転など）の測定に適用することができる。
【００３５】
本発明の実施例は、センサ利得又はセンサ感度が、幾何学的形状の影響等により、望ましくない態様で変動し得ることから生じるアーチファクトを抑制することができる。例示的な実施例によれば、複数の測定を、検出する対象の磁性粒子の種々の励起状態において行うことができる。これは、より正確か、又は意味がある利得値を算出することにより、数学的に結果を結合することにより、前述のアーチファクトを除去又は削減することを可能にし得る。例えば、種々の測定を、磁性粒子に対する、励起実体及び／又は検出実体の別々の角度／向きに割り当てることができる。
【００３６】
磁界発生器（例えば、導線）を励起する場合、特定の電流プロファイルに関する制限は事実上存在しない。（特に、センサからの（磁気）１／ｆ雑音と、その熱雑音とのクロスオーバ点よりもずっと上の周波数（１００ｋＨｚであり得る）における）正弦波及び方形波を使用することが可能である。
【００３７】
次に、磁気センサ装置の更なる例示的な実施例を説明する。しかし、前述の実施例は、磁性粒子を検出する方法、プログラム・エレメント、及びコンピュータ読み取り可能な媒体にも適用される。
【００３８】
磁界発生器装置は、別々の複数の磁界構成を時間上、順次に発生させるよう適合され得る。前述の実施例によれば、第１の特定の磁界構成が調節される（例えば、２つの磁界発生器エレメントのうちの一方を動作可能にし、他方を動作不能にする）。前述の動作状態における検出信号を測定した後、別の磁界構成を（例えば、先行して動作可能にされた磁界発生器エレメントを動作不能にし、先行して動作不能にされたものを動作可能にすることによって）調節することができる。前述の時間多重手法により、幾何学的形状の影響等を抑制又は除去することができる。
【００３９】
更に、又はあるいは、磁界発生器装置は、別々の複数の磁界構成を周波数多重によって発生させるよう適合され得る。この方策を採用することによれば、別々の磁界構成を次々と印加する必要はないが、同時に別々の周波数寄与分を混ぜることが必要である。これは、測定の時間及び効率の点で効果的であり得る。
【００４０】
合成装置は、センサ利得の変動を平均化するよう適合され得る。磁性粒子の存在を示す情報を導き出すための複数の信号の合成は、数学的手順によって実行することができる。平均利得値を算出することにより、測定上のアーチファクトを効率的に抑制することができる。
【００４１】
磁界発生器は、複数の磁界発生器エレメントを備え得る。前述の（空間的に離間しており、別個に制御可能な）複数の磁界発生器エレメントによれば、別々の磁界構成を、動作可能／動作不能にする特定の手法を実行し、それにより、磁界の空間依存性、及び、よって、検出信号の空間依存性を規定することによって調節することができる。
【００４２】
複数の磁界発生器エレメントは、別々の複数の磁界構成を発生させるために、個々に、又は、群単位で動作可能にすることができる。これは、非常に柔軟性の高い単純な手法を実現することを可能にし得るものであり、何れかの所望のやり方で磁界環境を調節することを可能にする。
【００４３】
検出装置は、複数の磁界発生器エレメントに対して対称的又は非対称的に配置することができる。例えば、ＧＭＲセンサなどの検出装置は、電流を印加することができる２つの磁界発生器エレメント（例えば、２本の磁気ワイヤ）間の重心に配置することができる。（厳密に）２つ以上の磁界発生器エレメントの重心にＧＭＲセンサが配置されない非対称の幾何学的配置を備えることにより、空間的な非対称性を、検出信号の非対称性にマッピングすることができ、それにより、合成装置により、アーチファクトを除去することを更に可能にすることができる。
【００４４】
複数の磁界発生器は、異なる寸法を有し得る。例えば、電流が流れ得る磁気ワイヤの（断面の）サイズは別々の磁界発生器エレメント毎に変わり、それにより、更なる非対称性、及び、検出信号の操作の更なる自由度が生じ得る。
【００４５】
磁気センサ装置は、複数の磁界発生器エレメントの少なくとも一部が集積された基板を含み得る。前述の基板（例えば、半導体基板）は、モノリシック集積磁界発生器エレメントをその中に有し得る。前述の集積回路のレイアウトにより、磁界発生器エレメントの所望の非対称性又は空間依存性により、合成手法又は平均化手法を行うことが可能になり得る。
【００４６】
基板内の複数の集積磁界発生器エレメントは、基板の主表面に平行に配置することができる。基板の上に、分析する対象の試料（例えば、流体試料）を設けることができる。前述の試料を供給することができる基板の表面は基板の主表面として表すことができる。前述の主表面の表面領域に沿って別々の磁界発生器エレメントを次々に並べることができる。
【００４７】
基板内の複数の集積磁界発生器エレメントは、基板の主表面に垂直に配置することができる。したがって、任意的に、複数の磁界発生器エレメントの水平方向のアラインメントと組み合わせた垂直の磁界発生器エレメント・スタックを設けることができる。この方策を採用することにより、広範囲にわたる磁界構成を調節することを可能にする、磁界発生器エレメントのアレイを提供することができる。
【００４８】
磁気センサ装置は、磁性粒子の所定の空間依存性が基板の主表面の上で調節可能であるように適合され得る。例えば、基板の上の表面の半分には磁性粒子がないことがあり得るか、又は、何れかの勾配を表面に沿って施すことができる。したがって、粒子の非対称性を調節することができる。これは、合成すれば、利得アーチファクトを抑制することを可能にし得る個々の検出信号を検出することを更に可能にする。位置の関数としてのビーズの表面密度が徐々に減少することを予見することが効果的であり得る。バイオセンサでは、磁気ビーズは、センサ表面上に沈着させた（例えば、インクジェット印刷された）特定の抗体に標的分子を介して固定することができる。よって、抗体密度により、ビード結合密度が決まり得る。センサ装置の製造中、上記密度は、小滴の幾何学的形状、及びセンサに対するその位置を変えることによって変えることができる。
【００４９】
磁界センサ装置は、複数の磁界発生器エレメントの別の部分が、（基板の主表面内でなく、）基板の主表面上に設けられる。したがって、磁界発生器エレメントは、基板内にモノリシック集積されるのみならず、基板の表面上にも設けることができる。例えば、バイオセンサを製造する際に基板上に沈着させることが多く、特に、基板の主表面の上部に設けられ得る金層は、更なる磁界発生器エレメントとしての役目を担うように（例えば、適切なエッチング及びリソグラフィの手順を行うことによって）パターン化することができる。
【００５０】
磁気センサ装置は、別々の複数の磁界構成における複数の磁界発生器エレメントに影響を及ぼす磁性体を更に含み得る。前述の磁性体は、基板上及び／又は基板内に設けられ、１よりも大きな透磁率μの値を有する何れかの構造であり得る。前述の磁性体を設けると、検出器における更なる非対称性がもたらされ、したがって、検出手法における更なる非対称性がもたらされ、それにより、利得変動を除去又は抑制することが可能になる。前述の磁性体の例には、（ＧＭＲ）センサと励起導線との間に配置された何れかの軟磁性材料がある。
【００５１】
磁界発生器装置は、磁界方向が異なる別々の複数の磁界構成を発生させるよう適合され得る。例えば、第１の動作状態では、ビーズが配置された装置部分において第１の方向を有する磁界を（例えば、内部磁界源の代わりに外部磁界源を使用して）施すことができる。第２の動作状態では、外部的に設けられる磁界は、第１の構成に対して傾いていることがあり得るものであり、前述の角動作状態の２つ以上を磁気センサ装置に順次施すことができる。
【００５２】
合成装置は、複数の信号を合成して、それにより、検出利得係数を安定化させるよう適合され得る。したがって、信号対雑音比を向上させることができ、精度を向上させることができる。
【００５３】
磁気センサ装置は、別々の複数の磁界構成間で切り替えるよう適合された切り替え装置を含み得る。切り替え装置が、別々の磁界発生器エレメントを処理するアルゴリズムは、ＣＰＵのような制御装置によって制御することができる。
【００５４】
検出装置は、ＧＭＲ、ＡＭＲ及びＴＭＲを含む群の効果に基づいて磁性粒子を検出するよう適合することができる。特に、磁界センサ装置は、交互にくる（強）磁性金属層及び非磁性金属層を含む薄膜構造にみられる量子力学上の効果である巨大磁気抵抗効果（ＧＭＲ）を利用することができる。上記効果は、隣接する（強）磁性層の磁化が、層間の弱い反強磁性結合によって逆平行であるゼロ状態から、隣接する層の磁化が、印加された外部磁界によって整列する低レベルの抵抗への、抵抗のかなりの減少としてそれ自体が表れる。非磁性金属の電子のスピンは、印加された磁界と平行又は逆平行に同数で整列し、よって、強磁性層の磁化が平行である場合に受ける磁気散乱はより低い。巨大磁気抵抗効果（ＧＭＲ）を利用するバイオセンサの例は国際公開２００５／０１０５４２号パンフレット又は国際公開２００５／０１０５４３号パンフレットに開示されている。
【００５５】
合成装置は、複数の信号を合成して、それにより、磁性粒子の量を示す情報を導き出すよう適合され得る。すなわち、磁気センサは、例示的な実施例により、その有無にかかわらず「ディジタル」情報のみならず、粒子の濃度又は量を検出するという目標を有し得る。  
ビーズの他の特性も推定することができる。
【００５６】
磁気センサ装置は、生体分子に付着した磁気ビーズを検出するよう適合され得る。前述の生体分子は、タンパク質、ＤＮＡ、遺伝子、核酸、ポリペプチド、ホルモン、抗体等であり得る。
【００５７】
したがって、磁気センサ装置は、磁気バイオセンサ装置（すなわち、磁気検出原理に基づいて動作するバイオセンサ装置）として適合され得る。
【００５８】
磁気センサ装置の少なくとも一部をモノリシック集積回路として実現することができる。したがって、磁気センサ装置の構成部分は、基板（例えば、半導体基板、特にシリコン基板）内にモノリシック集積され得る。しかし、ゲルマニウムや、何れかのＩｌｌ−Ｖ族半導体（ガリウム砒素等など）などの他の半導体基板も可能である。
【００５９】
次に、磁性粒子を検出する方法の更なる例示的な実施例を説明する。しかし、前述の実施例は、磁気センサ装置、プログラム・エレメント、及びコンピュータ読み取り可能な媒体にも適用される。
【００６０】
方法は、生成、検出、及び合成の手順に先行して校正情報を判定する工程を含み得る。センサを校正することにより、検出信号及び別々の動作モードはより意味あるものになり得、特定の磁気センサの個々の特性（例えば、製造公差）に関するアーチファクトを効率的に抑制することができる。
【００６１】
特に、校正情報を判定する工程は、磁性粒子がない状態で生成し、検出する工程、沈殿する磁性粒子が存在している状態で生成し、検出する工程、固定された磁性粒子が存在している状態で生成し、検出する工程、及び基準状態下で生成し、検出する工程を含む群の少なくとも１つを含み得る。前述の方策を採用することにより、（以下に更に詳細に説明するように）α及びβのようなパラメータは、実際のセンサ測定を行う前に判定し、よって、精度を向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
本発明の前述及び更なる局面は、後述する実施例の例から明らかであり、前述の実施例の例を参照して説明する。
【００６３】
本発明は、本発明が限定されない実施例の例を参照して以下に更に詳細に説明する。
【実施例】
【００６４】
図面中の例証を略示する。別々の図面では、同様又は同一の構成要素には同じ参照符号を付している。
【００６５】
第１の実施例では、本発明による装置は、バイオセンサであり、図１及び図２について説明する。バイオセンサは、流体、液体、気体、粘弾性媒体、ゲルや、組織試料などの試料内の磁性粒子を検出する。磁性粒子は小さな寸法を有し得る。ナノ粒子は、０．１ｎｍ以上３０００ｎｍ以下（好ましくは、３ｎｍ以上５００ｎｍ以下。より好ましくは、１０ｎｍ以上３００ｎｍ以下）に及ぶ少なくとも１つの寸法を有する粒子を意味する。磁性粒子は、印加された磁界による磁気モーメントを得ることが可能である（常磁性を有し得る）。磁性粒子は、複合粒子であり得る（例えば、非磁性材料内の、又は非磁性材料に付着した磁性の１つ又は複数の小粒子を含み得る）。粒子は、変調磁界に対する非ゼロ応答をもたらす限り（すなわち、磁化率又は透磁率をもたらす場合）、使用することが可能である。
【００６６】
装置は、基板１０、及び回路（例えば、集積回路）を含み得る。
【００６７】
装置の測定表面は、図１及び図２の点線で表す。本発明の実施例では、「基板」の語は、使用することができるか、又は、回路若しくはエピタキシャル層を上に形成することができる、下にある何れかの材料を含み得る。代替的な他の実施例では、この「基板」は、半導体基板（例えば、ドーピングされたシリコン、ガリウム砒素（ＧａＡｓ）、ガリウム砒素・燐（ＧａＡｓＰ）、リン化インジウム（ＩｎＰ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）や、シリコン・ゲルマニウム（ＳｉＧｅ）の基板など）を含み得る。「基板」は例えば、半導体基板部分に加えて、ＳｉＯ２層又はＳｉ３Ｎ４層などの絶縁層を含み得る。よって、基板の語は、ガラス、プラスチック、セラミック、シリコンオンガラス、シリコンオンサファイアの基板も含む。「基板」の語はよって、関心の層又は関心の部分の下にある層の要素を概括的に定義するために使用される。更に、「基板」は、層（例えば、ガラス層や金属層）がその上に形成される何れかの他の基底であり得る。以下では、シリコン半導体が一般的に使用されるようにシリコン処理に言及するが、本発明は他の半導体材料装置に基づいて実現することができ、後述する誘電体材料及び導電材料と同等である適切な材料を選択することが可能であることを当業者は認識するであろう。
【００６８】
回路は、センサ・エレメントとしての磁気抵抗センサ１１、及び別個の２つの導体１２の形態の磁界発生器を含み得る。磁気抵抗センサ１１は例えば、ＧＭＲ、ＡＭＲ、ホール、又はＴＭＲのタイプのセンサであり得る。更に、検出装置１１は、センサ表面上、又はセンサ表面近くで測定する対象の粒子の磁気特性の検出に基づく何れかの適切な検出装置１１であり得る。したがって、検出装置１１は、コイル、磁気抵抗センサ、磁気拘束センサ、ホール・センサ、平面型ホール・センサ、フラックス・ゲート・センサ、ＳＱＵＩＤ（半導体超伝導量子干渉デバイス）、磁気共鳴センサとして、又は磁界によって駆動される別のセンサとして設計可能である。
【００６９】
磁気抵抗センサ１１は例えば、細長い幾何学的形状（例えば、長く、狭いストライプ状の幾何学的形状）を有し得るが、この幾何学的形状に限定されない。センサ１１及び導体１２は、至近距離ｇ及びｈそれぞれ以内だけ離間して互いに隣接して配置され得る。センサ１１と導体１２との間の距離ｇ及びｈは例えば、１ｎｍ以上１ｍｍ以下（例えば、３μｍ）であり得る。最小距離はＩＣプロセスによって決まってくる。
【００７０】
図１及び図２では、センサ装置がｘｙ平面に配置された場合、センサ１１が主に、磁界のｘ成分を検出する（すなわち、ｘ方向がセンサ１１の高感度方向である）旨を示すよう座標装置が導入される。図１及び図２における矢印１３は、本発明による、磁気抵抗センサ１１の高感度のｘ方向を示す。センサ１１は、センサ装置の平面に対して垂直の方向において決して高感度でないので、図面の垂直方向又はｚ方向では、導体１２を通って流れる電流によって生じる磁界１４は、磁性ナノ粒子１５がない状態でセンサ１１によって検出される訳でない。電流系列を磁気ナノ粒子１５がない状態で導体１２に印加することにより、センサ１１の信号を校正することができる。この校正は好ましくは、測定の前に行われる。
【００７１】
磁性材料（例えば、磁気イオン、分子、ナノ粒子１５、磁気成分を備えた固体材料又は流体）は、導体１２の近傍にあると、図２中、磁力線１６で示す磁気モーメントｍが発生する。図２に示す動作モードでは、左側の導体１２のみが動作可能にされる（すなわち、電流が、この導体１２を通って正のｙ軸に沿って流れる）一方、右側の導体１２は動作不能にされる（すなわち、この導体１２を通って流れる電流は存在しない）。
【００７２】
次いで、磁気モーメントｍは、センサ１１の場所において平面内磁界成分１７を有する双極性漂遊磁界を発生させる。よって、ナノ粒子１５は、磁界１４を、矢印１３（図２）で示すセンサ１１の高感度のｘ方向に偏らせる。センサ１１の高感度のｘ方向にある磁界Ｈｘのｘ成分は、センサ１１によって検出され、磁性ナノ粒子１５の数、及び導体電流Ｉｃに依存する。
【００７３】
前述のセンサの一般的な構造の更なる詳細については、国際公開２００５／０１０５４２号パンフレット及び国際公開２００５／０１０５４３号パンフレットを参照されたい。
【００７４】
図１乃至図２の参照番号２０は、検出装置１１の動作モードと磁界発生器エレメント１２の動作モードを連係する制御装置を示す。合成装置３０は、導線１２の別々の駆動モードにおける、ＧＭＲセンサ１１によって検出されたセンサ信号を合成する。前述の制御エンティティ２０及び前述の合成装置３０の実施例は、図３乃至図２１Ｂを参照して以下に説明する。
【００７５】
以下では、図３を参照すれば、本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置３００を説明する。
【００７６】
磁気センサ装置３００は、実際に検出する対象のＤＮＡストランド３０１に（例えば、リンカ分子を介して）付着したビーズ又は他の磁性ナノ粒子１５を検出するよう適合される。磁気センサ装置３００は、別個の２本の磁気ワイヤ１２によって形成され、磁性粒子１５の別々の複数の磁気励起状態に割り当てられた別々の複数の磁界構成を発生させるよう適合された磁界発生器装置を有する。第１の磁界構成では、図３の左側に示す磁気ワイヤ１２が動作可能にされ、図３の右側に示す磁気ワイヤ１２は動作不能にされる。第２の動作状態では、図３の右側に示す磁気ワイヤ１２のみが磁界を発生し、よって、動作可能にされる一方、図３の左側に示す磁気ワイヤ１２は動作不能にされ、それにより、この動作状態において磁界が生成されなくなる。
【００７７】
磁気ワイヤ１２の動作可能状態及び動作不能状態は、ＣＰＵ（中央処理装置）などの制御装置２０によって制御される。
【００７８】
更に、別々の磁界構成において磁性粒子１５によって、その集中度に応じて特徴的な態様で影響を受ける複数の検出信号を検出するＧＭＲ検出装置１１が提供される。
【００７９】
処理及び／又はメモリの機能若しくは資源を有する合成装置３０は、検出された信号を評価するためのアルゴリズムへのアクセスを有し得、複数の信号を合成して、それにより、磁性粒子１５の存在を示す情報を導き出すことができる。以下に更に詳細に説明するように、合成装置３０は、複数の信号を合成して、それにより、検出利得係数を安定化させる。
【００８０】
更に図１から分かるように、構成部分１１、１２、２０及び３０が半導体基板３０２に集積される。生体分子３０１に付着させたビーズ１５は、基板３０２の主表面３０３の近くに設けられ、その主表面３０３に沿って、磁気ワイヤ１２が整列させられる。
【００８１】
バイオセンサ３００は、共通の基板３０２に集積することができる前述の複数の（例えば、百の）センサのアレイの一部であり得る。センサの原理は、超常磁性ビーズの検出に基づき得、溶液（例えば、血液）中の別々の多数の生体分子（例えば、タンパク質、ＤＮＡ）の濃度を同時に測定するために使用することができる。これは、超常磁性ビーズ１５を標的分子３０１に付着させ、このビーズ１５を、印加された磁界を使用して磁化し、巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）センサ１１を使用して、磁気ビーズ１５の漂遊磁界を検出することによって実現することができる。
【００８２】
図４は、一体化された励起を示す図４００である。
【００８３】
補助分子４０１が図４に示すバイオセンサの表面４０２上に固定され、ビーズ１５を付着させた生体分子３０１のハイブリダイゼーション後、ビーズ１５の有無を磁気ワイヤ１２及びＧＭＲセンサ１１を使用して検出することができる。
【００８４】
導線１２中を流れる電流により、超常磁性ビーズ１５を磁化する磁界が発生する。超常磁性ビーズ１５からの標遊磁界により、ＧＭＲセンサ１１内に平面内磁化成分Ｈｅｘｔが発生し、それにより、抵抗変動ΔＲＧＭＲ（Ｈｅｘｔ）が生じる。
【００８５】
図５は、磁界Ｈがプロットされる横座標５０１を有する図５００を示す。
【００８６】
図５００の縦座標５０２に沿って、抵抗Ｒがプロットされる。
【００８７】
よって、図５は、ＧＭＲスタックの高感度層内の磁界Ｈｅｘｔの関数としてのＧＭＲ抵抗を示す。ＧＭＲ感度ＳＧＭＲ＝ｄＲＧＭＲ／ｄＨｅｘｔは、定数でなく、Ｈｅｘｔに依存する。上述の通り、ＳＧＭＲ、及び、よって、バイオ測定の実効利得は、更に、制御可能でないパラメータに対して高感度である。
【００８８】
実際の測定中にセンサ利得安定化アルゴリズムを施すことにより、上述の効果から生じるアーチファクトは、本発明の例示的な実施例によって効率的に抑制することができる。
【００８９】
以下では、図６を参照すれば、本発明の例示的な実施例による磁気センサ６００を説明する。
【００９０】
図６の実施例では、別々の励起状態間の切り替えを行うことができる。
【００９１】
ビーズ１５の表面カバレッジはセンサ６００の第１の半分６０１に制限される一方、第２の半分６０２にはビーズがない。励起磁界は連続して、２つの状態間で切り替えられる。
【００９２】
第１の状態は図６に示す。図６では、左の磁気ワイヤ１２は電流によって動作可能にされる一方、右の磁気ワイヤ１２は、電流がないことによって動作不能にされる。
【００９３】
図６の状態では、検出ＧＭＲ電圧は、
ｕ１＝ＳＧＭＲ｛ＨＭＸＴ１＋ＨＢ１｝
に簡約することができる。
【００９４】
この等式では、ＳＧＭＲはＧＭＲセンサ１１の感度であり、ＨＭＸＴ１はセンサ６００の幾何学的形状によってもたらされる磁気クロストーク・フィールドであり、ＨＢ１は、表面３０３上の磁気ビーズ１５からの漂遊磁界である。
【００９５】
図７は、第２の動作状態における、同じバイオセンサ６００を示す。左の磁気ワイヤ１２は動作不能にされ、右の磁気ワイヤ１２は電流の流れによって動作可能にされる。
【００９６】
図７に示す第２の動作状態では、ＧＭＲ電圧は、
ｕ２＝ＳＧＭＲ｛ＨＭＸＴ１＋βＨＢ１｝
であり、ここで、定数の係数βは、図６に示す第１の状態と比較して、ビーズ１５からの、磁界内の変動を表す、係数βは、センサ６００の幾何学的形状によって決まり、実際の測定（例えば、表面３０３上のビーズ１５の沈殿に対する応答を測定する）前に校正することができる。
【００９７】
その場合、両方の状態において観察された信号の加重差は、
ｕ２-βｕ１＝ＳＧＭＲ｛ＨＭＸＴ１＋βＨＢ１｝-βＳＧＭＲ｛ＨＭＸＴ１＋ＨＢ１｝＝ＳＧＭＲ（１-β）ＨＭＸＴ１
として算出することができる。
【００９８】
ＳＧＭＲ＝（βｕ１-ｕ２）/[（β-１）ＨＭＸＴ１]
を算出することにより、この値を使用して検出利得を正規化又は安定化することができる。実際のバイオ測定の前に、ＳＧＭＲＨＭＸＴ１はビーズ１５なしで校正することができる。
【００９９】
更なる励起状態を加える（例えば、両方の導線１２を駆動させる）こと、及び更なる励起導線（すなわち、３つ以上の励起導線）を加えることにより、ＳＧＭＲを算出するためにより多くの情報が利用可能になり得、その結果、精度を更に向上させることが可能になる。
【０１００】
センサ６００の対称的な幾何学的形状により、両方の状態（図６、図７）における磁気クロストークは同じであることを適切な近似においてみなすことができる。この前提が有効でないと思われる場合、更なる定数（例えば、測定前に校正される）がこれを補正することができる。
【０１０１】
図６及び図７に示す実施例は、厳密にセンサ６００の一方の半分６０１上にあるビーズ１５の外観に限定されない。同質の表面密度からの何れかのうまく制御された逸脱が考えられる。例えば、表面密度が徐々に減少することは、位置の関数である。
【０１０２】
センサに対する表面の高さが徐々に増加することにより、事実上、センサの一方側にあるビーズの影響が削減され得る。センサからより遠く、左と右との間の急峻な境界の使用を避け得る。より一般的には、左と右との間をはっきりと区別しなくてよい。
【０１０３】
以下では、図８Ａ、図８Ｂを参照すれば、例示的な実施例によるバイオセンサ８００を説明する。
【０１０４】
この実施例では、主表面３０３に垂直の方向における別々の位置での導線１２間の切り替えが行われる。
【０１０５】
この実施例では、更なる電線１２が、別々の垂直位置において配置され、内部クロストークとビーズ１５の信号との間の関係を変えるために使用される。
【０１０６】
図８Ａ、図８Ｂは、磁界発生導線１２の垂直スタックを示す。図８Ａでは、最も下の導線１２が動作可能にされ、図８Ｂでは、最も上の導線１２が動作可能にされる。
【０１０７】
図９Ａ、図９Ｂに示す別の例示的な実施例によれば、パターン化された金層が磁界発生器導線９０１として設けられるバイオセンサ９００が提供される。前述の金（Ａｕ）層は、バイオセンサ９００の場合のように、バイオセンサの最上部に設けている場合が多い。
【０１０８】
図９Ａでは、基板３０２に一体化された最も下の導線１２が動作可能にされ、センサ９００の表面９０３上に付着させたパターン化された金層９０１が動作不能にされる。図９Ｂでは、最も上の金導線９０１が動作可能にされ、埋め込まれた磁気ワイヤ１２は動作不能にされる。
【０１０９】
図９Ａに示す第１の段階では、検出ＧＭＲ電圧は、
ｕ１＝ＳＧＭＲ｛ＨＭＸＴ１＋ＨＢ１｝
として単純に表すことができる。
【０１１０】
ここで、ＳＧＭＲはＧＭＲセンサ１１の感度であり、ＨＭＸＴ１はセンサ９００の幾何学的形状によって生じる磁気クロストークであり、ＨＢ１は、表面３０３上の磁気ビーズ１５からの信号である。
【０１１１】
図９Ｂに示す第２の動作状態では、ＧＭＲ電圧は、
ｕ２＝ＳＧＭＲ｛αＨＭＸＴ１＋βＨＢ１｝
である。
【０１１２】
ここでは、定数の係数α及びβは、図９Ａに示す第１の状態とそれぞれ比較された、磁気クロストーク及びビーズ信号における変動を表す。上記係数は、センサ９００の幾何学的形状によって決まり、実際の測定前に校正することができる。
【０１１３】
その場合、両方の測定の加重差は、
βｕ１-ｕ２＝βＳＧＭＲ｛ＨＭＸＴ１＋ＨＢ１｝-ＳＧＭＲ｛αＨＭＸＴ１＋βＨＢ１｝＝ＳＧＭＲ（β-α）ＨＭＸＴ１
として算出される。
【０１１４】
を使用することにより、
ＳＧＭＲ＝（βｕ１-ｕ２）/[（β-α）ＨＭＸＴ１]
検出器９００の利得を安定化又は正規化することができる。
【０１１５】
係数α及び係数βは、センサ９００の幾何学的形状によって決まってくるものであり得、実際の測定の前に（例えば、両方の状態について、ビーズ１５なしで磁気クロストークを測定し、両方の状態について、表面上のビーズ１５の沈殿に対するセンサ９００の応答を測定することによって）校正することができる。
【０１１６】
更なる情報は、更なる駆動状態、及び／又は更なる磁界発生導線１２、９０１を加えることによって実現することができる。
【０１１７】
この構成では、センサ表面３０３より上の数マイクロメートル以内の一塊のビーズ１５は安定化処理に影響を及ぼし得る。これは、励起導線１２、９０１の別々のｚ位置のためである。安定化中に、センサ９００より上のビーズ１５を除去することにより、この影響が回避又は抑制され得る。
【０１１８】
以下では、図１０Ａ、図１０Ｂを参照すれば、例示的な実施例による磁気センサ装置１０００を説明する。
【０１１９】
図１０Ａ及び図１０Ｂに示す実施例では、非対称の導線寸法を使用する。例えば、励起導線１２は、基板３０１の主表面３０３と垂直の方向において、異なる高さを有し得る。図１０Ａでは、左側に示す、寸法がより小さな磁気ワイヤ１２が動作可能にされる一方、図１０Ａの右側に示す、寸法がより大きな磁気ワイヤ１２が動作不能にされる。図１０Ｂでは、ワイヤ１２の駆動状態は逆である。
【０１２０】
図１１Ａ及び図１１Ｂは、幅の（すなわち、表面平面３０３に平行の方向における）寸法が異なる磁気ワイヤ１２を有する磁気センサ装置１１００を示す。
【０１２１】
図１１Ａでは、左のワイヤ１２が動作可能にされ、右のワイヤ１２が動作不能にされる一方、図１１Ｂでは、左のワイヤ１２が動作不能にされ、右のワイヤ１２が動作可能にされる。
【０１２２】
以下では、図１２Ａ及び図１２Ｂを参照すれば、非対称ＧＭＲセンサ１１の配置に基づいた磁気センサ装置１２００を説明する。
【０１２３】
図１２Ａ及び図１２Ｂから分かるように、非対称性は、ＧＭＲセンサをｘ方向に（すなわち、図１２Ａ、１２Ｂの用紙の平面において左側から右側への方向において）ずらすことによって達成される。このｘ軸は、基板３０１の主表面３０３の平面に対しても平行である。
【０１２４】
図１２Ａでは、左の磁気ワイヤ１２が動作可能にされる一方、右のワイヤ１２が動作不能にされる。図１２Ｂでは、２つのワイヤ１２の駆動状態は逆である。
【０１２５】
図１２Ａ及び図１２Ｂに示す実施例における動作原理及び校正手順を以下で、図１３を参照して説明する。
【０１２６】
図１３は、センサ１２００の詳細な断面図である。
【０１２７】
ここでは、ＧＭＲセンサ１１をｘ軸１２０１に沿って距離Δｘだけずらす。以下に、図１２Ａ、図１２Ｂに示す２つの励起状態におけるＧＭＲ信号の解析を示す。
【０１２８】
次に、第１の励起状態（すなわち、図１３の左側に示す導線１２が動作可能にされ、図１３の右側に示す導線１２が動作不能される状態）を説明する。
【０１２９】
図１４は線図１４００を示す。線図１４００の横座標１４０１に沿って、ｘ位置がプロットされる。縦軸１４０２に沿って、ＧＭＲセンサ１１のＨｘがプロットされる。すなわち、ＧＭＲセンサ１２００の高感度層内の平面内磁気クロストーク・フィールドは、ビーズ１５の存在なしで算出される。
【０１３０】
ｘ位置の関数としての、ＧＭＲの高感度層内の平面中磁気クロストーク・フィールドはそれにより、図１４に示す（単一の導線Ｉｗｉｒｅ，１によって誘導され、ｉ＝１０ｍＡである）。
【０１３１】
ＧＭＲの幅にわたってクロストーク・フィールドを平均化し、ＩＧＭＲ＝１ｍＡ及び
ＳＧＭＲ＝０．００３Ωｍ／Ａを代入することにより、クロストークＧＭＲ電圧信号は
ＵＭＸＴ１＝−１４．７８μＶに等しくなる。
【０１３２】
次の工程は、単位行幅を有するｙ軸に沿ったビーズ１５の行によって誘導されるｘ正規化ＧＭＲ電圧を、センサ表面における行のｘ位置の関数として算出する（z=0.64μm）。
【０１３３】
結果は図１５に示す。
【０１３４】
線図１５００は、横座標１５０１に沿ってプロットされたｘ位置に応じて縦座標１５０２上のｘ正規化ＧＭＲ電圧を示す。
【０１３５】
したがって、図１５は、１ビード／μｍ２という均一の表面密度、１３０ｎｍのナノマグ・ビーズ、ｌＧＭＲ＝１００μｍ（ＳＧＭＲ＝０．００３Ωｍ／Ａ）、Ｉｓｅｎｓｅ＝１ｍＡ、Ｉｗｉｒｅ，１＝１０ｍＡでのｘ正規化ＧＭＲ電圧（μＶ／μｍ）を示す。
【０１３６】
図１５に示す曲線は、「空間表面インパルス応答」関数Ｕｎｏｒｍ，ｘ（ｘ）とみなし得る。表面にわたる、１ビード／μｍ２という均一のビード分布を前提とすれば、ビーズからのＧＭＲ応答は、
【０１３７】
【数１】
2009543038.tif 000003
に等しい。
【０１３８】
図１２Ａに示す第１の状態における合計ＧＭＲ信号は、
ｕ１＝ｕＭＴＸ１＋ＵＢ１＝−１４．０３μＶ
に等しい。
【０１３９】
以下では、両方の導線１２が動作可能にされた第２の状態を説明する。
【０１４０】
両方の導線１２が動作可能にされる第２の状態における磁気クロストークを図１６にプロットする。
【０１４１】
図１６は、ｘ位置をμｍでプロットする横座標１６０１を有する図１６００を示す。図１６００の縦座標１６０２に沿って、フィールドをＡ／ｍでプロットする。
【０１４２】
したがって、図１６は、単一の導線によって誘導される、ｘ位置の関数としてのＧＭＲの高感度層における平面内の磁気クロストーク・フィールドを示す（Ｉｗｉｒｅ，１＝Ｉｗｉｒｅ，２＝１０ｍＡ）。
【０１４３】
これは、第２の導線（図１３の右側に示す）が、図１３の左側に示す第１の導線１２よりもＧＭＲセンサ１１に近いことによって生じる。
【０１４４】
図１７は、ｘ位置がプロットされる横座標１７０１を有し、縦座標１７０２に沿ってセンサ電圧がμＶ／μｍでプロットされる図１７００を示す。
【０１４５】
図１７は、表面３０３におけるビーズ１５に対する応答を示し、１ビード／ｕｍ２での均一な表面密度、１３０ｎｍのナノマグ・ビーズ、ｌＧＭＲの１００μm（ＳＧＭＲ＝
００３Ωｍ／Ａ）、Ｉｓｅｎｓｅ＝１ｍＡ、Ｉｗｉｒｅ，１＝Ｉｗｉｒｅ，２＝１０ｍＡにおける、μｖ／μｍでのＸ正規化ＧＭＲ電圧を示す。
【０１４６】
ビーズ１５からのＧＭＲ電圧は、
【０１４７】
【数２】
2009543038.tif 000004
【０１４８】
【数３】
2009543038.tif 000005
に等しい。
【０１４９】
次に、係数α及びβを定義する。上記係数は、第２の状態及び第１の状態における磁気クロストークとビーズ信号との間の比を表す。よって、
α＝ｕＭＸＴ２／ｕＭＸＴ１＝３．２５
β＝ｕＢ２／ｕＢ１＝２．９２
上記係数α及びβから、絶対磁気利得も算出又は導出することができる。
【０１５０】
次に、係数α及びβの校正を説明する。
【０１５１】
α及びβの理論値は、センサにおける製造公差によって影響を受ける。これにより、バイオ測定の前の校正工程が必要になる可能性が高くなる。以下に、前述の任意的な校正の実施例の詳細な説明を示す。
【０１５２】
係数αは、ビーズなしのセンサ応答を測定することにより、生化学的反応の前に校正し、判定することができる。
【０１５３】
ｕ１,α＝ｕＭＸＴ１、ｕ２,α＝αｕＭＸＴ１、よって、α＝ｕＭＸＴ２／ｕＭＸＴ１
である。
【０１５４】
ここで、ｕ１,α及びｕ２,αは、利得のばらつきが無視できることを確実にするために非常に短い時間の間に測定される。短い測定時間のために、信号対雑音比は劣悪であり得る。したがって、算出されたα値は、許容可能な信号対雑音比を達成するために平均化することができる。
【０１５５】
係数βは、おそらく例えば、基準センサ上のビーズの沈殿又は固定化に対するセンサ応答から校正することができる。
【０１５６】
ｕ１，β＝ｕＭＸＴ１＋ｕＢ１
であり、
ｕ２，β＝αｕＭＸＴ１＋βｕＢ１
とした場合、係数βは、
β＝（ｕ２，β-αｕＭＸＴ１）/（ｕ１，β-ｕＭＸＴ１）
に等しくなる。
【０１５７】
校正中の利得のばらつきを避けるために、ｕ１，β及びｕ２，βを、非常に短い時間中に測定することができ、その後、算出されたβ値が平均化される。βの校正がビーズの集中度についての知識を必要としないことは注目に値する。
【０１５８】
上述の通り、校正の目的でβを推定する場合、ビーズは基準センサ上で沈殿又は固定させることができる。しかし、βを推定するために、前述の基準センサを省略し、実際のセンサを使用することが可能である。次いで、固定されたビーズを校正後に除去することができる。例えば、ビーズは、層流によって流されるか、（例えば、外部の磁石によって発生した）磁界によって離され得る。
【０１５９】
次に、生化学的測定中の利得校正を説明する。
【０１６０】
検出器信号及び２つの励起状態を連続して測定することにより、生化学的反応が始まった時点における初期値に対する相対利得を算出することができる。
【０１６１】
ｔ＝０では、生化学的反応が始まると、センサ上にビーズ１５は存在せず、
【０１６２】
【数４】
2009543038.tif 000006
であり、ここでＧ（０）は利得係数ｔ＝０を表す。
【０１６３】
反応の過程で、ビーズ１５はセンサを固定する。よって、
【０１６４】
【数５】
2009543038.tif 000007
【０１６５】
【数６】
2009543038.tif 000008
が算出される。
【０１６６】
これは、反応が開始したｔ＝０に対する相対利得を表す。
【０１６７】
Ｇ（ｔ）／Ｇ（０）をフィードフォワード構成で使用して、検出利得を正規化するか、又は、フィードバック・システムにおいて使用して、利得を、例えば、検出電流又は励起電流の振幅を制御することによって安定化させることができる。
【０１６８】
２つの利得測定間の時間は多くの場合、期待された利得ＳＧＭＲのばらつきを追跡するには十分速い。
【０１６９】
更に、利得測定時間は好ましくは、利得測定中の、励起状態間の利得の変動を避けるのに十分短い。
【０１７０】
上述の通り、２つの励起状態は、同時に測定される周波数多重に施すことができる。よって、導線電流は、
【０１７１】
【数７】
2009543038.tif 000009
である。
【０１７２】
前述の実施例では、やはり、測定間隔中のばらつきは、誤ったふうに結果に影響を及ぼすことはない。利得が、状態毎に実質的に変わるからである。
【０１７３】
この手法は、測定時間がより長いことがあり得るという効果を有する。これにより、増加した信号対雑音比で、平均利得が得られる。
【０１７４】
許容される損失及びエレクトロマイグレーションの限度により、導線１における各周波数成分における最大電流が２倍に制限され、それにより、その作用により、信号対雑音比が低下する。
【０１７５】
以下では、図１８Ａ、図１８Ｂを参照すれば、本発明の例示的な実施例による磁気バイオセンサ１８００を説明する。
【０１７６】
この実施例では、磁性体１８０１をシリコン基板３０２に、磁気ワイヤ１２に対して非対称に一体化させる。
【０１７７】
μｒ≠１を有する前述の実体１８０１を加えることにより、導線１２間の磁気対称性が変わる。これにより、2本の導線１２の信号クロストーク比が変わる。
【０１７８】
図１８Ａでは、左の導線１２が動作可能にされる一方、右の導線１２は動作不能にされる。図１８Ｂでは、左の導線１２が動作不能にされる一方、右の導線１２は動作可能にされる。
【０１７９】
以下では、図１９Ａ、図１９Ｂを参照すれば、本発明の別の例示的な実施例による磁気センサ装置１９００を説明する。
【０１８０】
図１９Ａ、図１９Ｂに示す実施例では、磁界は、外部磁界源（図示せず）によって発生する。前述の外部磁界源は例えば、電磁石又は静的磁石であり得る。
【０１８１】
図１９Ａでは、外部磁界１９０１は第１の向きを有し、図１９Ｂでは、外部磁界１９０２は第２の向きを有し、第１の向きに対して傾いている。
【０１８２】
すなわち、図１９Ａ、図１９Ｂの実施例では、外部発生励起磁界１９０１、１９０２によってビーズ１５が磁化される磁気バイオセンサ１９００が提供される。２つの励起状態（図１９Ａ、図１９Ｂ）は、ＧＭＲセンサ１１の平面内平面における外部磁界１９０１、１９０２を傾けることによって達成される。
【０１８３】
上述の実施例の何れとの組合せも当然、容易に実行可能である。
【０１８４】
図２０Ａ、図２０Ｂは、２つの状態における本発明の例示的な実施例による磁気バイオセンサ装置２０００を示す。マルチプレーナ励起ワイヤ１２を使用する。
【０１８５】
図２０Ａでは、内部ワイヤ１２が動作可能にされる。図２０Ｂでは、外部ワイヤ１２が動作可能にされる。
【０１８６】
図２１Ａ、図２１Ｂに示す更なる変形は、本発明の別の例示的な実施例によるセンサ装置２１００に関する。
【０１８７】
図２１Ａ、図２１Ｂでは、測定において関係するセンサ領域が小さいため、ビーズ表面密度の均一性に対する要求が緩和されるという効果を達成することができる。
【０１８８】
図２１Ａでは、１本の内部ワイヤ１２のみが動作可能にされ、図２１Ｂでは、１本の外部ワイヤ１２のみが動作可能にされる。
【０１８９】
「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」の語は他の構成要素又は構成を排除せず、「ａ」又は「ａｎ」の語は複数形を排除しない。更に、別々の実施例に関連して記載した構成要素を組み合わせることができる。
【０１９０】
特許請求の範囲における参照符号は、特許請求の範囲記載の範囲を限定するものと解されないものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１９１】
【図１】第１の動作状態における例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図２】第２の動作状態における図１の磁気センサ装置を示す図である。
【図３】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図４】例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図５】ＧＭＲスタックの高感度層内の磁界の関数としてのＧＭＲ抵抗を示す図である。
【図６】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図７】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図８】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図９】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１０】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１１】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１２】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１３】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１４】磁気センサ装置のクロストーク及び検出信号の特性を示す図である。
【図１５】磁気センサ装置のクロストーク及び検出信号の特性を示す図である。
【図１６】磁気センサ装置のクロストーク及び検出信号の特性を示す図である。
【図１７】磁気センサ装置のクロストーク及び検出信号の特性を示す図である。
【図１８Ａ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１８Ｂ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１９Ａ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１９Ｂ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図２０Ａ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図２０Ｂ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図２１Ａ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図２１Ｂ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１】
2009543038.tif 000010
【図２】
2009543038.tif 000011
【図３】
2009543038.tif 000012
【図４】
2009543038.tif 000013
【図５】
2009543038.tif 000014
【図６】
2009543038.tif 000015
【図７】
2009543038.tif 000016
【図８Ａ】
2009543038.tif 000017
【図８Ｂ】
2009543038.tif 000018
【図９Ａ】
2009543038.tif 000019
【図９Ｂ】
2009543038.tif 000020
【図１０Ａ】
2009543038.tif 000021
【図１０Ｂ】
2009543038.tif 000022
【図１１Ａ】
2009543038.tif 000023
【図１１Ｂ】
2009543038.tif 000024
【図１２Ａ】
2009543038.tif 000025
【図１２Ｂ】
2009543038.tif 000026
【図１３】
2009543038.tif 000027
【図１４】
2009543038.tif 000028
【図１５】
2009543038.tif 000029
【図１６】
2009543038.tif 000030
【図１７】
2009543038.tif 000031
【図１８Ａ】
2009543038.tif 000032
【図１８Ｂ】
2009543038.tif 000033
【図１９Ａ】
2009543038.tif 000034
【図１９Ｂ】
2009543038.tif 000035
【図２０Ａ】
2009543038.tif 000036
【図２０Ｂ】
2009543038.tif 000037
【図２１Ａ】
2009543038.tif 000038
【図２１Ｂ】
2009543038.tif 000039
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月7日(2009.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁性粒子を検出する磁気センサ装置であって、
前記磁性粒子の別々の複数の磁気励起状態に割り当てられた別々の複数の磁界構成を発生させるよう適合された磁界発生器装置と、
前記別々の磁界構成における前記磁性粒子によって影響を受ける複数の検出信号を検出するよう適合された検出装置と、
前記複数の信号を合成して、それにより、検出利得係数を安定化させ、前記磁性粒子を示す情報を導き出すよう適合された合成装置とを備える磁気センサ装置。
【請求項２】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、
前記磁界発生器装置は、前記別々の複数の磁界構成を時間上、順次発生させるよう適合された磁気センサ装置。
【請求項３】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、
前記磁界発生器装置は、前記別々の複数の磁界構成を周波数多重によって発生させるよう適合された磁気センサ装置。
【請求項４】
請求項２記載の磁気センサ装置であって、
前記合成装置は、前記複数の信号に関係付けられた利得特性を平均化するよう適合された磁気センサ装置。
【請求項５】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、
前記磁界発生器は複数の磁界発生器エレメントを備える磁気センサ装置。
【請求項６】
請求項５記載の磁気センサ装置であって、
前記検出装置は、前記複数の磁界発生器エレメントに対して対称又は非対称に配置される磁気センサ装置。
【請求項７】
請求項５記載の磁気センサ装置であって、
前記複数の磁界発生器エレメントは、異なる寸法を有する磁気センサ装置。
【請求項８】
請求項５記載の磁気センサ装置であって、
前記複数の磁界発生器エレメントの少なくとも一部が一体化される基板を備え、
前記磁気センサ装置は、前記複数の磁界発生器エレメントの別の部分が前記基板の主表面上に設けられるように更に適合された磁気センサ装置。
【請求項９】
請求項５記載の磁気センサ装置であって、
別々の複数の磁界構成における前記複数の磁界発生器エレメントに影響を及ぼす磁性体を含む磁気センサ装置。
【請求項１０】
請求項１記載の磁気センサ装置であって、
前記磁界発生器装置は、磁界方向とは異なる別々の複数の磁界構成を発生させるよう適合された磁気センサ装置。
【請求項１１】
磁性粒子を検出する方法であって、
前記磁性粒子の別々の複数の磁気励起状態に割り当てられた別々の複数の磁界構成を発生させる工程と、
前記別々の磁界構成における前記磁性粒子によって影響を受ける複数の検出信号を検出する工程と、
前記複数の信号を合成して、それにより、検出利得係数を安定化させ、前記磁性粒子を示す情報を導き出す工程とを含む方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法であって、前記発生させる工程、検出する工程、及び合成する工程に先行して校正情報を判定する工程を含む方法。
【請求項１３】
請求項１１記載の方法であって、
校正情報を判定する工程は、磁性粒子がない状態で生成し、検出する工程、沈殿する磁性粒子が存在している状態で生成し、検出する工程、固定された磁性粒子が存在している状態で生成し、検出する工程、及び基準状態下で生成し、検出する工程を含む群の少なくとも１つを含む方法。
【請求項１４】
プロセッサによって実行されると、請求項１１記載の方法を制御又は実行するよう適合されたプログラム・エレメント。
【請求項１５】
プロセッサによって実行されると、請求項１１記載の方法を制御又は実行するよう適合されたコンピュータ・プログラムが記憶されたコンピュータ読み取り可能な媒体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁性粒子を検出する磁気センサ装置に関する。
【０００２】
本発明は、磁性粒子を検出する方法に更に関する。
【０００３】
更に、本発明はプログラム・エレメントに関する。
【０００４】
更に、本発明は、コンピュータ読み取り可能な媒体に関する。
【背景技術】
【０００５】
バイオセンサは、生物学的構成部分を物理化学又は物理検出器構成部分と結合した、分析物を検出するための装置であり得る。
【０００６】
磁気バイオセンサは、磁気的であるか、又は磁気ビーズでラベリングされた生体分子を検出するために巨大磁気抵抗効果（ＧＭＲ）を使用することができる。
【０００７】
以下、この巨大磁気抵抗効果を使用することができるバイオセンサを説明する。
【０００８】
ＬＩ  ＧＵＡＮＸＩＯＮＧらによる論文（ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＡＰＰＬＩＥＤ  ＰＨＹＳＩＣＳ、ＡＭＥＲＩＣＡＮ  ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ  ＯＦ  ＰＨＹＳＩＣＳ、ＮＥＷ  ＹＯＲＫ、  ＵＳ，ｖｏｌ．  ９３，  ｎｏ．  １０  （２００３）、  ｐ．７５５７−７５５９）には、スピン・バルブ・センサにおける磁気ビーズの検出が開示されている。ビーズは正弦外部磁界によって磁化される。
【０００９】
独国第１０１３７６６５号公開特許明細書には、磁気ビーズが正弦磁界によって励起される構成が開示されている。ビーズの磁気飽和により、応答信号は、より高い高調波を含み、それは検出される。検出イベントは、高感度領域を通って流れるビーズの数をもたらすよう集計される。
【００１０】
国際公開２００５／０１０５４２号パンフレットには、集積磁気センサ素子又はオンチップ磁気センサ素子を使用して磁性粒子の存在を検出又は判定する構成が開示されている。前述の装置は、マイクロアレイ上又はバイオチップ上の生体分子の結合を磁気的に検出するために使用することができる。特に、国際公開２００５／０１０５４２号パンフレットには、少なくとも１つの磁性粒子の存在を判定する磁気センサ装置であって、基板上の磁気センサ素子と、ＡＣ磁界を発生させる磁界発生器と、少なくとも１つの磁性粒子の磁気特性を検出する磁気センサ素子を備えたセンサ回路であって、磁気特性がＡＣ磁界に関係するセンサ回路とを備え、磁界発生器は基板上に一体化され、１００Ｈｚ以上の周波数で動作するよう構成される磁気センサ装置が開示されている。
【００１１】
国際公開第２００５／０１０５４３号パンフレットには、基板上の磁気センサ素子と、基板上に磁界を発生させる少なくとも１つの磁界発生器とを備えた磁気センサ装置であって、磁気センサ素子と少なくとも１つの磁界発生器との間のクロストークを抑制するクロストーク抑制手段が存在している磁気センサ装置が開示されている。
【００１２】
国際公開２００５／１１１５９６号パンフレットには、磁界を印加し、磁性ナノ粒子が表面に付着している間の、磁性ナノ粒子の回転又は運動の自由度に関する物理パラメータを検出することにより、少なくとも１つの磁性ナノ粒子と、別の実体の表面との間の特異的結合を、より特異的でない結合と区別する構成が開示されている。上記センサは、磁性粒子又はラベルの検出を、別の実体の表面に結合された磁性粒子又はラベルの特性及び結合品質の判定と組み合わせる。
【００１３】
しかし、前述のセンサの感度は、望ましくない状況下ではなお十分でないことがあり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、十分な感度、安定性及び正確性を備えたセンサを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記目的を達成するために、本願の独立請求項による、磁性粒子を検出する磁気センサ装置、磁性粒子を検出する方法、プログラム・エレメント、及びコンピュータ読み取り可能な媒体を提供する。
【００１６】
本発明の例示的な実施例によれば、磁性粒子を検出する磁気センサ装置が提供され、磁性粒子の別々の複数の磁気励起状態に割り当てられた別々の複数の磁界構成を（例えば、上記導線のそれぞれに別々の電流系列を印加することによって）発生させる（例えば、導線それぞれに印加された別々の電流系列は、磁性粒子に、例えば、磁性粒子に影響を及ぼす磁界の振幅及び／又は方向に関して、違ったふうに磁気的な影響を及ぼし得る）よう適合された磁界発生器装置（例えば、電流が印加される一本又は複数本の導線）と、別々の磁界構成における磁性粒子によって影響を受ける複数の検出信号を検出するよう適合された検出装置（例えば、ＧＭＲセンサ）と、複数の信号を合成し、それにより、検出利得係数を安定化させ、磁性粒子の存在を示す情報を（例えば、現実的な利得値をセンサ結果の基礎として算出するために）導き出す合成装置（例えば、処理機能を有し、適切な算出手法により、併せて個々のセンサ信号を評価することができるマイクロセッサ又はＣＰＵ）とを備える。
【００１７】
本発明の別の例示的な実施例によれば、磁性粒子を検出する方法が提供される。上記方法は、磁性粒子の別々の複数の磁気励起状態に割り当てられた別々の複数の磁界構成を発生させる工程と、別々の磁界構成における磁性粒子によって影響を受ける複数の検出信号を検出する工程と、複数の信号を合成して、それにより、磁性粒子の存在を示す情報を導き出す工程とを含む。
【００１８】
本発明の更に別の例示的な実施例によれば、プロセッサによって実行されると、前述の構成を有する、磁性粒子を検出する方法を制御又は実施するよう適合されたプログラム・エレメントが提供される。
【００１９】
本発明の更に別の例示的な実施例によれば、プロセッサによって実行されると、前述の構成を有する、磁性粒子を検出する方法を制御又は実施するよう適合されたプログラム・プログラムが記憶されたコンピュータ読み取り可能な媒体が提供される。
【００２０】
本発明の実施例による電子検出手法は、コンピュータ・プログラム（すなわち、ソフトウェア）か、特殊な１つ又は複数の電子最適化回路（すなわち、ハードウェア）の使用か、又は、混成形態（すなわち、ソフトウェア構成部分及びハードウェア構成部分）によって実現することが可能である。
【００２１】
例示的な実施例によれば、磁気特性を使用して磁性粒子を検出する磁気（バイオ）センサ（例えば、生体分子に付着させたビーズ）は、（前述のセンサの別々の場所に配置された複数の導線によって発生する）別々の磁界構成と関係付けられた別々の動作状態で動作させ、それにより、信号対クロストークの関係を測定することにより、センサ（特に、ＧＭＲセンサ）の利得安定化を実現することができる。すなわち、別々の磁界構成における検出信号を検出すると、センサの精度を通常、乱す作用を抑制するために信号コンディショニング及び信号処理を行うことができる。
【００２２】
例示的な実施例によれば、信号対クロストークの関係を測定することによる、磁気バイオセンサの前述の利得安定化は磁性粒子撮像を行うことによって得ることができる。磁性粒子検出を改善するために、磁性粒子センサの感度及び安定性を向上させることができる。複数の励起状態の間で交互に切り替え、検出信号を合成することにより、平均利得係数を求め、精度を向上させることが可能である。
【００２３】
したがって、感度、特異性、一体化、使いやすさ、及びコストの点での、生体分子診断法の特性が向上した磁気抵抗バイオチップを提供することができる。
【００２４】
本発明の例示的な実施例は、全てがセンサの幾何学的形状によって決まってくるので、検出電子回路装置におけるばらつき（例えば、検出電流の変動、励起電流の変動）も抑制することができる。更に、本発明の例示的な実施例により、ｔ＝０における状態を基準として使用して全体的な検出利得を安定化させることができるので、安定化方法が提供される。
【００２５】
通常、感度（例えば、ＧＭＲセンサの感度）、したがって、バイオ測定の実効利得は、センサ内の磁気不安定性による非確率的感度のばらつきのような高感度パラメータ又は制御可能でないパラメータであり得る。この誤りは、基準センサ又はブリッジ構造を使用することにより、容易に除去することが可能でない。制御可能でない他のパラメータ（又は、容易に制御することが可能でないパラメータ）には、外部的に印加される磁界、製造公差、経年劣化作用、温度の影響、及びメモリ効果（例えば、磁気駆動フィールド）がある。
【００２６】
更に、磁気的クロストーク及び静電容量的クロストークの内部補償手法は、ＧＭＲ感度が変動する場合、うまく機能しないことがあり得る。
【００２７】
前述の認識に照らせば、本発明の例示的な実施例は、実際の生体計測中のセンサ利得を安定化させようとするものである。
【００２８】
本発明の例示的な実施例によれば、センサの利得は、磁気励起状態間で切り替えることにより、内部（幾何学的形状）依存性磁気的クロストークと、ビームからの信号との間の関係を連続して変えることにより、実際の生体計測中に測定される。更に、前述の状態において観察されたセンサ信号の組合せから利得係数（ＳＧＭＲ）を算出することが可能である。前述の利得係数をフィードバック回路又はフィードフォワード（ノーマライズ）回路において使用してバイオセンサ検出利得を安定化させることができる。
【００２９】
前述の方法を施すためには、センサ近くのビーズの集中度についての詳細な知識を有していなくてもよいことがあり得る。相関していない（例えば、ＳＭＧＲ）誤り、及び、温度の影響のような相関している誤りを抑制することが可能であり得る。例えば、本発明の実施例を、相関している利得係数を抑制するセンサ多重化の手法に加えて使用することができる。
【００３０】
２つの利得測定間の時間は、期待利得のばらつきを追跡するのに十分速いことがあり得る。更に、利得測定時間は好ましくは、利得測定中の、励起状態間の利得の変動を避けるのに十分短いことがあり得る。
【００３１】
あるいは、励起状態は、時間多重モードで（次々と）印加されず、周波数多重モードで印加される。次いで、励起状態は、状態毎に別の励起周波数を使用することにより、同時に測定される。その結果、結果を誤らせる影響を及ぼす、測定中の利得のばらつきは、利得が状態毎に等しく変動するので、セキュアに避け、よって、測定時間中の平均利得をもたらすことができる。この実施例は、測定時間が長いことがあり得るという利点を有し得る。これにより、この方法によって得ることが可能な信号対雑音比を増加させることができる。
【００３２】
本発明の実施例は、超常磁性ナノ粒子の一体化された励起に基づいたバイオセンサに適用できるが、ＡＭＲやＴＭＲのような他の磁気抵抗センサも可能である。更に、実施例を外部励起手法に適用することが可能である。前述の外部励起手法は、センサが一体化された基板に外部的に磁界を印加することに基づく。しかし、センサ及び磁界発生器装置がともに基板内にかつ／又は基板上に一体化されていることも考えられる。
【００３３】
例えば、ＳＧＭＲは、ビード励起と同じ周波数範囲で測定することができる。これは、（１／ｆ雑音、小さな電流、小さな電圧の影響を削減するための）信号対雑音比、及びビード測定との一貫性の理由による。
【００３４】
更に、本発明の例示的な実施例は、他の磁気抵抗センサ構成（例えば、ホイートストーン・ブリッジ又はホイートストーン・ハーフブリッジを有するセンサを備えた構成、又は、本明細書及び特許請求の範囲に明記した他の増幅器及びセンサ電流エレメント）に適用することができる。
【００３５】
前述以外に、本発明の実施例は、血液、唾液、及び他の体液、又は体組織から抽出された流体（例えば、排泄物）における何れかの生化学測定又は小分子測定に適用可能である。
【００３６】
更に、本発明の実施例は、磁気ビードの検出、並びに、ビード特性（周波数依存性、緩和時間など）及び生化学結合品質（ビード回転など）の測定に適用することができる。
【００３７】
本発明の実施例は、センサ利得又はセンサ感度が、幾何学的形状の影響等により、望ましくない態様で変動し得ることから生じるアーチファクトを抑制することができる。例示的な実施例によれば、複数の測定を、検出する対象の磁性粒子の種々の励起状態において行うことができる。これは、より正確か、又は意味がある利得値を算出することにより、数学的に結果を結合することにより、前述のアーチファクトを除去又は削減することを可能にし得る。例えば、種々の測定を、磁性粒子に対する、励起実体及び／又は検出実体の別々の角度／向きに割り当てることができる。
【００３８】
磁界発生器（例えば、導線）を励起する場合、特定の電流プロファイルに関する制限は事実上存在しない。（特に、センサからの（磁気）１／ｆ雑音と、その熱雑音とのクロスオーバ点よりもずっと上の周波数（１００ｋＨｚであり得る）における）正弦波及び方形波を使用することが可能である。
【００３９】
次に、磁気センサ装置の更なる例示的な実施例を説明する。しかし、前述の実施例は、磁性粒子を検出する方法、プログラム・エレメント、及びコンピュータ読み取り可能な媒体にも適用される。
【００４０】
磁界発生器装置は、別々の複数の磁界構成を時間上、順次に発生させるよう適合され得る。前述の実施例によれば、第１の特定の磁界構成が調節される（例えば、２つの磁界発生器エレメントのうちの一方を動作可能にし、他方を動作不能にする）。前述の動作状態における検出信号を測定した後、別の磁界構成を（例えば、先行して動作可能にされた磁界発生器エレメントを動作不能にし、先行して動作不能にされたものを動作可能にすることによって）調節することができる。前述の時間多重手法により、幾何学的形状の影響等を抑制又は除去することができる。
【００４１】
更に、又はあるいは、磁界発生器装置は、別々の複数の磁界構成を周波数多重によって発生させるよう適合され得る。この方策を採用することによれば、別々の磁界構成を次々と印加する必要はないが、同時に別々の周波数寄与分を混ぜることが必要である。これは、測定の時間及び効率の点で効果的であり得る。
【００４２】
合成装置は、センサ利得の変動を平均化するよう適合され得る。磁性粒子の存在を示す情報を導き出すための複数の信号の合成は、数学的手順によって実行することができる。平均利得値を算出することにより、測定上のアーチファクトを効率的に抑制することができる。
【００４３】
磁界発生器は、複数の磁界発生器エレメントを備え得る。前述の（空間的に離間しており、別個に制御可能な）複数の磁界発生器エレメントによれば、別々の磁界構成を、動作可能／動作不能にする特定の手法を実行し、それにより、磁界の空間依存性、及び、よって、検出信号の空間依存性を規定することによって調節することができる。
【００４４】
複数の磁界発生器エレメントは、別々の複数の磁界構成を発生させるために、個々に、又は、群単位で動作可能にすることができる。これは、非常に柔軟性の高い単純な手法を実現することを可能にし得るものであり、何れかの所望のやり方で磁界環境を調節することを可能にする。
【００４５】
検出装置は、複数の磁界発生器エレメントに対して対称的又は非対称的に配置することができる。例えば、ＧＭＲセンサなどの検出装置は、電流を印加することができる２つの磁界発生器エレメント（例えば、２本の磁気ワイヤ）間の重心に配置することができる。（厳密に）２つ以上の磁界発生器エレメントの重心にＧＭＲセンサが配置されない非対称の幾何学的配置を備えることにより、空間的な非対称性を、検出信号の非対称性にマッピングすることができ、それにより、合成装置により、アーチファクトを除去することを更に可能にすることができる。
【００４６】
複数の磁界発生器は、異なる寸法を有し得る。例えば、電流が流れ得る磁気ワイヤの（断面の）サイズは別々の磁界発生器エレメント毎に変わり、それにより、更なる非対称性、及び、検出信号の操作の更なる自由度が生じ得る。
【００４７】
磁気センサ装置は、複数の磁界発生器エレメントの少なくとも一部が集積された基板を含み得る。前述の基板（例えば、半導体基板）は、モノリシック集積磁界発生器エレメントをその中に有し得る。前述の集積回路のレイアウトにより、磁界発生器エレメントの所望の非対称性又は空間依存性により、合成手法又は平均化手法を行うことが可能になり得る。
【００４８】
基板内の複数の集積磁界発生器エレメントは、基板の主表面に平行に配置することができる。基板の上に、分析する対象の試料（例えば、流体試料）を設けることができる。前述の試料を供給することができる基板の表面は基板の主表面として表すことができる。前述の主表面の表面領域に沿って別々の磁界発生器エレメントを次々に並べることができる。
【００４９】
基板内の複数の集積磁界発生器エレメントは、基板の主表面に垂直に配置することができる。したがって、任意的に、複数の磁界発生器エレメントの水平方向のアラインメントと組み合わせた垂直の磁界発生器エレメント・スタックを設けることができる。この方策を採用することにより、広範囲にわたる磁界構成を調節することを可能にする、磁界発生器エレメントのアレイを提供することができる。
【００５０】
磁気センサ装置は、磁性粒子の所定の空間依存性が基板の主表面の上で調節可能であるように適合され得る。例えば、基板の上の表面の半分には磁性粒子がないことがあり得るか、又は、何れかの勾配を表面に沿って施すことができる。したがって、粒子の非対称性を調節することができる。これは、合成すれば、利得アーチファクトを抑制することを可能にし得る個々の検出信号を検出することを更に可能にする。位置の関数としてのビーズの表面密度が徐々に減少することを予見することが効果的であり得る。バイオセンサでは、磁気ビーズは、センサ表面上に沈着させた（例えば、インクジェット印刷された）特定の抗体に標的分子を介して固定することができる。よって、抗体密度により、ビード結合密度が決まり得る。センサ装置の製造中、上記密度は、小滴の幾何学的形状、及びセンサに対するその位置を変えることによって変えることができる。
【００５１】
磁界センサ装置は、複数の磁界発生器エレメントの別の部分が、（基板の主表面内でなく、）基板の主表面上に設けられる。したがって、磁界発生器エレメントは、基板内にモノリシック集積されるのみならず、基板の表面上にも設けることができる。例えば、バイオセンサを製造する際に基板上に沈着させることが多く、特に、基板の主表面の上部に設けられ得る金層は、更なる磁界発生器エレメントとしての役目を担うように（例えば、適切なエッチング及びリソグラフィの手順を行うことによって）パターン化することができる。
【００５２】
磁気センサ装置は、別々の複数の磁界構成における複数の磁界発生器エレメントに影響を及ぼす磁性体を更に含み得る。前述の磁性体は、基板上及び／又は基板内に設けられ、１よりも大きな透磁率μの値を有する何れかの構造であり得る。前述の磁性体を設けると、検出器における更なる非対称性がもたらされ、したがって、検出手法における更なる非対称性がもたらされ、それにより、利得変動を除去又は抑制することが可能になる。前述の磁性体の例には、（ＧＭＲ）センサと励起導線との間に配置された何れかの軟磁性材料がある。
【００５３】
磁界発生器装置は、磁界方向が異なる別々の複数の磁界構成を発生させるよう適合され得る。例えば、第１の動作状態では、ビーズが配置された装置部分において第１の方向を有する磁界を（例えば、内部磁界源の代わりに外部磁界源を使用して）施すことができる。第２の動作状態では、外部的に設けられる磁界は、第１の構成に対して傾いていることがあり得るものであり、前述の角動作状態の２つ以上を磁気センサ装置に順次施すことができる。
【００５４】
合成装置は、複数の信号を合成して、それにより、検出利得係数を安定化させるよう適合され得る。したがって、信号対雑音比を向上させることができ、精度を向上させることができる。
【００５５】
磁気センサ装置は、別々の複数の磁界構成間で切り替えるよう適合された切り替え装置を含み得る。切り替え装置が、別々の磁界発生器エレメントを処理するアルゴリズムは、ＣＰＵのような制御装置によって制御することができる。
【００５６】
検出装置は、ＧＭＲ、ＡＭＲ、ＴＭＲ及びホールを含む群の効果に基づいて磁性粒子を検出するよう適合することができる。特に、磁界センサ装置は、交互にくる（強）磁性金属層及び非磁性金属層を含む薄膜構造にみられる量子力学上の効果である巨大磁気抵抗効果（ＧＭＲ）を利用することができる。上記効果は、隣接する（強）磁性層の磁化が、層間の弱い反強磁性結合によって逆平行であるゼロ状態から、隣接する層の磁化が、印加された外部磁界によって整列する低レベルの抵抗への、抵抗のかなりの減少としてそれ自体が表れる。非磁性金属の電子のスピンは、印加された磁界と平行又は逆平行に同数で整列し、よって、強磁性層の磁化が平行である場合に受ける磁気散乱はより低い。巨大磁気抵抗効果（ＧＭＲ）を利用するバイオセンサの例は国際公開２００５／０１０５４２号パンフレット又は国際公開２００５／０１０５４３号パンフレットに開示されている。
【００５７】
合成装置は、複数の信号を合成して、それにより、磁性粒子の量を示す情報を導き出すよう適合され得る。すなわち、磁気センサは、例示的な実施例により、その有無にかかわらず「ディジタル」情報のみならず、粒子の濃度又は量を検出するという目標を有し得る。  
ビーズの他の特性も推定することができる。
【００５８】
磁気センサ装置は、生体分子に付着した磁気ビーズを検出するよう適合され得る。前述の生体分子は、タンパク質、ＤＮＡ、遺伝子、核酸、ポリペプチド、ホルモン、抗体等であり得る。
【００５９】
したがって、磁気センサ装置は、磁気バイオセンサ装置（すなわち、磁気検出原理に基づいて動作するバイオセンサ装置）として適合され得る。
【００６０】
磁気センサ装置の少なくとも一部をモノリシック集積回路として実現することができる。したがって、磁気センサ装置の構成部分は、基板（例えば、半導体基板、特にシリコン基板）内にモノリシック集積され得る。しかし、ゲルマニウムや、何れかのＩｌｌ−Ｖ族半導体（ガリウム砒素等など）などの他の半導体基板も可能である。
【００６１】
次に、磁性粒子を検出する方法の更なる例示的な実施例を説明する。しかし、前述の実施例は、磁気センサ装置、プログラム・エレメント、及びコンピュータ読み取り可能な媒体にも適用される。
【００６２】
方法は、生成、検出、及び合成の手順に先行して校正情報を判定する工程を含み得る。センサを校正することにより、検出信号及び別々の動作モードはより意味あるものになり得、特定の磁気センサの個々の特性（例えば、製造公差）に関するアーチファクトを効率的に抑制することができる。
【００６３】
特に、校正情報を判定する工程は、磁性粒子がない状態で生成し、検出する工程、沈殿する磁性粒子が存在している状態で生成し、検出する工程、固定された磁性粒子が存在している状態で生成し、検出する工程、及び基準状態下で生成し、検出する工程を含む群の少なくとも１つを含み得る。前述の方策を採用することにより、（以下に更に詳細に説明するように）α及びβのようなパラメータは、実際のセンサ測定を行う前に判定し、よって、精度を向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
本発明の前述及び更なる局面は、後述する実施例の例から明らかであり、前述の実施例の例を参照して説明する。
【００６５】
本発明は、本発明が限定されない実施例の例を参照して以下に更に詳細に説明する。
【実施例】
【００６６】
図面中の例証を略示する。別々の図面では、同様又は同一の構成要素には同じ参照符号を付している。
【００６７】
第１の実施例では、本発明による装置は、バイオセンサであり、図１及び図２について説明する。バイオセンサは、流体、液体、気体、粘弾性媒体、ゲルや、組織試料などの試料内の磁性粒子を検出する。磁性粒子は小さな寸法を有し得る。ナノ粒子は、０．１ｎｍ以上３０００ｎｍ以下（好ましくは、３ｎｍ以上５００ｎｍ以下。より好ましくは、１０ｎｍ以上３００ｎｍ以下）に及ぶ少なくとも１つの寸法を有する粒子を意味する。磁性粒子は、印加された磁界による磁気モーメントを得ることが可能である（常磁性を有し得る）。磁性粒子は、複合粒子であり得る（例えば、非磁性材料内の、又は非磁性材料に付着した磁性の１つ又は複数の小粒子を含み得る）。粒子は、変調磁界に対する非ゼロ応答をもたらす限り（すなわち、磁化率又は透磁率をもたらす場合）、使用することが可能である。
【００６８】
装置は、基板１０、及び回路（例えば、集積回路）を含み得る。
【００６９】
装置の測定表面は、図１及び図２の点線で表す。本発明の実施例では、「基板」の語は、使用することができるか、又は、回路若しくはエピタキシャル層を上に形成することができる、下にある何れかの材料を含み得る。代替的な他の実施例では、この「基板」は、半導体基板（例えば、ドーピングされたシリコン、ガリウム砒素（ＧａＡｓ）、ガリウム砒素・燐（ＧａＡｓＰ）、リン化インジウム（ＩｎＰ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）や、シリコン・ゲルマニウム（ＳｉＧｅ）の基板など）を含み得る。「基板」は例えば、半導体基板部分に加えて、ＳｉＯ２層又はＳｉ３Ｎ４層などの絶縁層を含み得る。よって、基板の語は、ガラス、プラスチック、セラミック、シリコンオンガラス、シリコンオンサファイアの基板も含む。「基板」の語はよって、関心の層又は関心の部分の下にある層の要素を概括的に定義するために使用される。更に、「基板」は、層（例えば、ガラス層や金属層）がその上に形成される何れかの他の基底であり得る。以下では、シリコン半導体が一般的に使用されるようにシリコン処理に言及するが、本発明は他の半導体材料装置に基づいて実現することができ、後述する誘電体材料及び導電材料と同等である適切な材料を選択することが可能であることを当業者は認識するであろう。
【００７０】
回路は、センサ・エレメントとしての磁気抵抗センサ１１、及び別個の２つの導体１２の形態の磁界発生器を含み得る。磁気抵抗センサ１１は例えば、ＧＭＲ、ＡＭＲ、ホール、又はＴＭＲのタイプのセンサであり得る。更に、検出装置１１は、センサ表面上、又はセンサ表面近くで測定する対象の粒子の磁気特性の検出に基づく何れかの適切な検出装置１１であり得る。したがって、検出装置１１は、コイル、磁気抵抗センサ、磁気拘束センサ、ホール・センサ、平面型ホール・センサ、フラックス・ゲート・センサ、ＳＱＵＩＤ（半導体超伝導量子干渉デバイス）、磁気共鳴センサとして、又は磁界によって駆動される別のセンサとして設計可能である。
【００７１】
磁気抵抗センサ１１は例えば、細長い幾何学的形状（例えば、長く、狭いストライプ状の幾何学的形状）を有し得るが、この幾何学的形状に限定されない。センサ１１及び導体１２は、至近距離ｇ及びｈそれぞれ以内だけ離間して互いに隣接して配置され得る。センサ１１と導体１２との間の距離ｇ及びｈは例えば、１ｎｍ以上１ｍｍ以下（例えば、３μｍ）であり得る。最小距離はＩＣプロセスによって決まってくる。
【００７２】
図１及び図２では、センサ装置がｘｙ平面に配置された場合、センサ１１が主に、磁界のｘ成分を検出する（すなわち、ｘ方向がセンサ１１の高感度方向である）旨を示すよう座標装置が導入される。図１及び図２における矢印１３は、本発明による、磁気抵抗センサ１１の高感度のｘ方向を示す。センサ１１は、センサ装置の平面に対して垂直の方向において決して高感度でないので、図面の垂直方向又はｚ方向では、導体１２を通って流れる電流によって生じる磁界１４は、磁性ナノ粒子１５がない状態でセンサ１１によって検出される訳でない。電流系列を磁気ナノ粒子１５がない状態で導体１２に印加することにより、センサ１１の信号を校正することができる。この校正は好ましくは、測定の前に行われる。
【００７３】
磁性材料（例えば、磁気イオン、分子、ナノ粒子１５、磁気成分を備えた固体材料又は流体）は、導体１２の近傍にあると、図２中、磁力線１６で示す磁気モーメントｍが発生する。図２に示す動作モードでは、左側の導体１２のみが動作可能にされる（すなわち、電流が、この導体１２を通って正のｙ軸に沿って流れる）一方、右側の導体１２は動作不能にされる（すなわち、この導体１２を通って流れる電流は存在しない）。
【００７４】
次いで、磁気モーメントｍは、センサ１１の場所において平面内磁界成分１７を有する双極性漂遊磁界を発生させる。よって、ナノ粒子１５は、磁界１４を、矢印１３（図２）で示すセンサ１１の高感度のｘ方向に偏らせる。センサ１１の高感度のｘ方向にある磁界Ｈｘのｘ成分は、センサ１１によって検出され、磁性ナノ粒子１５の数、及び導体電流Ｉｃに依存する。
【００７５】
前述のセンサの一般的な構造の更なる詳細については、国際公開２００５／０１０５４２号パンフレット及び国際公開２００５／０１０５４３号パンフレットを参照されたい。
【００７６】
図１乃至図２の参照番号２０は、検出装置１１の動作モードと磁界発生器エレメント１２の動作モードを連係する制御装置を示す。合成装置３０は、導線１２の別々の駆動モードにおける、ＧＭＲセンサ１１によって検出されたセンサ信号を合成する。前述の制御エンティティ２０及び前述の合成装置３０の実施例は、図３乃至図２１Ｂを参照して以下に説明する。
【００７７】
以下では、図３を参照すれば、本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置３００を説明する。
【００７８】
磁気センサ装置３００は、実際に検出する対象のＤＮＡストランド３０１に（例えば、リンカ分子を介して）付着したビーズ又は他の磁性ナノ粒子１５を検出するよう適合される。磁気センサ装置３００は、別個の２本の磁気ワイヤ１２によって形成され、磁性粒子１５の別々の複数の磁気励起状態に割り当てられた別々の複数の磁界構成を発生させるよう適合された磁界発生器装置を有する。第１の磁界構成では、図３の左側に示す磁気ワイヤ１２が動作可能にされ、図３の右側に示す磁気ワイヤ１２は動作不能にされる。第２の動作状態では、図３の右側に示す磁気ワイヤ１２のみが磁界を発生し、よって、動作可能にされる一方、図３の左側に示す磁気ワイヤ１２は動作不能にされ、それにより、この動作状態において磁界が生成されなくなる。
【００７９】
磁気ワイヤ１２の動作可能状態及び動作不能状態は、ＣＰＵ（中央処理装置）などの制御装置２０によって制御される。
【００８０】
更に、別々の磁界構成において磁性粒子１５によって、その集中度に応じて特徴的な態様で影響を受ける複数の検出信号を検出するＧＭＲ検出装置１１が提供される。
【００８１】
処理及び／又はメモリの機能若しくは資源を有する合成装置３０は、検出された信号を評価するためのアルゴリズムへのアクセスを有し得、複数の信号を合成して、それにより、磁性粒子１５の存在を示す情報を導き出すことができる。以下に更に詳細に説明するように、合成装置３０は、複数の信号を合成して、それにより、検出利得係数を安定化させる。
【００８２】
更に図１から分かるように、構成部分１１、１２、２０及び３０が半導体基板３０２に集積される。生体分子３０１に付着させたビーズ１５は、基板３０２の主表面３０３の近くに設けられ、その主表面３０３に沿って、磁気ワイヤ１２が整列させられる。
【００８３】
バイオセンサ３００は、共通の基板３０２に集積することができる前述の複数の（例えば、百の）センサのアレイの一部であり得る。センサの原理は、超常磁性ビーズの検出に基づき得、溶液（例えば、血液）中の別々の多数の生体分子（例えば、タンパク質、ＤＮＡ）の濃度を同時に測定するために使用することができる。これは、超常磁性ビーズ１５を標的分子３０１に付着させ、このビーズ１５を、印加された磁界を使用して磁化し、巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）センサ１１を使用して、磁気ビーズ１５の漂遊磁界を検出することによって実現することができる。
【００８４】
図４は、一体化された励起を示す図４００である。
【００８５】
補助分子４０１が図４に示すバイオセンサの表面４０２上に固定され、ビーズ１５を付着させた生体分子３０１のハイブリダイゼーション後、ビーズ１５の有無を磁気ワイヤ１２及びＧＭＲセンサ１１を使用して検出することができる。
【００８６】
導線１２中を流れる電流により、超常磁性ビーズ１５を磁化する磁界が発生する。超常磁性ビーズ１５からの標遊磁界により、ＧＭＲセンサ１１内に平面内磁化成分Ｈｅｘｔが発生し、それにより、抵抗変動ΔＲＧＭＲ（Ｈｅｘｔ）が生じる。
【００８７】
図５は、磁界Ｈがプロットされる横座標５０１を有する図５００を示す。
【００８８】
図５００の縦座標５０２に沿って、抵抗Ｒがプロットされる。
【００８９】
よって、図５は、ＧＭＲスタックの高感度層内の磁界Ｈｅｘｔの関数としてのＧＭＲ抵抗を示す。ＧＭＲ感度ＳＧＭＲ＝ｄＲＧＭＲ／ｄＨｅｘｔは、定数でなく、Ｈｅｘｔに依存する。上述の通り、ＳＧＭＲ、及び、よって、バイオ測定の実効利得は、更に、制御可能でないパラメータに対して高感度である。
【００９０】
実際の測定中にセンサ利得安定化アルゴリズムを施すことにより、上述の効果から生じるアーチファクトは、本発明の例示的な実施例によって効率的に抑制することができる。
【００９１】
以下では、図６を参照すれば、本発明の例示的な実施例による磁気センサ６００を説明する。
【００９２】
図６の実施例では、別々の励起状態間の切り替えを行うことができる。
【００９３】
ビーズ１５の表面カバレッジはセンサ６００の第１の半分６０１に制限される一方、第２の半分６０２にはビーズがない。励起磁界は連続して、２つの状態間で切り替えられる。
【００９４】
第１の状態は図６に示す。図６では、左の磁気ワイヤ１２は電流によって動作可能にされる一方、右の磁気ワイヤ１２は、電流がないことによって動作不能にされる。
【００９５】
図６の状態では、検出ＧＭＲ電圧は、
ｕ１＝ＳＧＭＲ｛ＨＭＸＴ１＋ＨＢ１｝
に簡約することができる。
【００９６】
この等式では、ＳＧＭＲはＧＭＲセンサ１１の感度であり、ＨＭＸＴ１はセンサ６００の幾何学的形状によってもたらされる磁気クロストーク・フィールドであり、ＨＢ１は、表面３０３上の磁気ビーズ１５からの漂遊磁界である。
【００９７】
図７は、第２の動作状態における、同じバイオセンサ６００を示す。左の磁気ワイヤ１２は動作不能にされ、右の磁気ワイヤ１２は電流の流れによって動作可能にされる。
【００９８】
図７に示す第２の動作状態では、ＧＭＲ電圧は、
ｕ２＝ＳＧＭＲ｛ＨＭＸＴ１＋βＨＢ１｝
であり、ここで、定数の係数βは、図６に示す第１の状態と比較して、ビーズ１５からの、磁界内の変動を表す、係数βは、センサ６００の幾何学的形状によって決まり、実際の測定（例えば、表面３０３上のビーズ１５の沈殿に対する応答を測定する）前に校正することができる。
【００９９】
その場合、両方の状態において観察された信号の加重差は、
ｕ２-βｕ１＝ＳＧＭＲ｛ＨＭＸＴ１＋βＨＢ１｝-βＳＧＭＲ｛ＨＭＸＴ１＋ＨＢ１｝＝ＳＧＭＲ（１-β）ＨＭＸＴ１
として算出することができる。
【０１００】
ＳＧＭＲ＝（βｕ１-ｕ２）/[（β-１）ＨＭＸＴ１]
を算出することにより、この値を使用して検出利得を正規化又は安定化することができる。実際のバイオ測定の前に、ＳＧＭＲＨＭＸＴ１はビーズ１５なしで校正することができる。
【０１０１】
更なる励起状態を加える（例えば、両方の導線１２を駆動させる）こと、及び更なる励起導線（すなわち、３つ以上の励起導線）を加えることにより、ＳＧＭＲを算出するためにより多くの情報が利用可能になり得、その結果、精度を更に向上させることが可能になる。
【０１０２】
センサ６００の対称的な幾何学的形状により、両方の状態（図６、図７）における磁気クロストークは同じであることを適切な近似においてみなすことができる。この前提が有効でないと思われる場合、更なる定数（例えば、測定前に校正される）がこれを補正することができる。
【０１０３】
図６及び図７に示す実施例は、厳密にセンサ６００の一方の半分６０１上にあるビーズ１５の外観に限定されない。同質の表面密度からの何れかのうまく制御された逸脱が考えられる。例えば、表面密度が徐々に減少することは、位置の関数である。
【０１０４】
センサに対する表面の高さが徐々に増加することにより、事実上、センサの一方側にあるビーズの影響が削減され得る。センサからより遠く、左と右との間の急峻な境界の使用を避け得る。より一般的には、左と右との間をはっきりと区別しなくてよい。
【０１０５】
以下では、図８Ａ、図８Ｂを参照すれば、例示的な実施例によるバイオセンサ８００を説明する。
【０１０６】
この実施例では、主表面３０３に垂直の方向における別々の位置での導線１２間の切り替えが行われる。
【０１０７】
この実施例では、更なる電線１２が、別々の垂直位置において配置され、内部クロストークとビーズ１５の信号との間の関係を変えるために使用される。
【０１０８】
図８Ａ、図８Ｂは、磁界発生導線１２の垂直スタックを示す。図８Ａでは、最も下の導線１２が動作可能にされ、図８Ｂでは、最も上の導線１２が動作可能にされる。
【０１０９】
図９Ａ、図９Ｂに示す別の例示的な実施例によれば、パターン化された金層が磁界発生器導線９０１として設けられるバイオセンサ９００が提供される。前述の金（Ａｕ）層は、バイオセンサ９００の場合のように、バイオセンサの最上部に設けている場合が多い。
【０１１０】
図９Ａでは、基板３０２に一体化された最も下の導線１２が動作可能にされ、センサ９００の表面９０３上に付着させたパターン化された金層９０１が動作不能にされる。図９Ｂでは、最も上の金導線９０１が動作可能にされ、埋め込まれた磁気ワイヤ１２は動作不能にされる。
【０１１１】
図９Ａに示す第１の段階では、検出ＧＭＲ電圧は、
ｕ１＝ＳＧＭＲ｛ＨＭＸＴ１＋ＨＢ１｝
として単純に表すことができる。
【０１１２】
ここで、ＳＧＭＲはＧＭＲセンサ１１の感度であり、ＨＭＸＴ１はセンサ９００の幾何学的形状によって生じる磁気クロストークであり、ＨＢ１は、表面３０３上の磁気ビーズ１５からの信号である。
【０１１３】
図９Ｂに示す第２の動作状態では、ＧＭＲ電圧は、
ｕ２＝ＳＧＭＲ｛αＨＭＸＴ１＋βＨＢ１｝
である。
【０１１４】
ここでは、定数の係数α及びβは、図９Ａに示す第１の状態とそれぞれ比較された、磁気クロストーク及びビーズ信号における変動を表す。上記係数は、センサ９００の幾何学的形状によって決まり、実際の測定前に校正することができる。
【０１１５】
その場合、両方の測定の加重差は、
βｕ１-ｕ２＝βＳＧＭＲ｛ＨＭＸＴ１＋ＨＢ１｝-ＳＧＭＲ｛αＨＭＸＴ１＋βＨＢ１｝＝ＳＧＭＲ（β-α）ＨＭＸＴ１
として算出される。
【０１１６】
を使用することにより、
ＳＧＭＲ＝（βｕ１-ｕ２）/[（β-α）ＨＭＸＴ１]
検出器９００の利得を安定化又は正規化することができる。
【０１１７】
係数α及び係数βは、センサ９００の幾何学的形状によって決まってくるものであり得、実際の測定の前に（例えば、両方の状態について、ビーズ１５なしで磁気クロストークを測定し、両方の状態について、表面上のビーズ１５の沈殿に対するセンサ９００の応答を測定することによって）校正することができる。
【０１１８】
更なる情報は、更なる駆動状態、及び／又は更なる磁界発生導線１２、９０１を加えることによって実現することができる。
【０１１９】
この構成では、センサ表面３０３より上の数マイクロメートル以内の一塊のビーズ１５は安定化処理に影響を及ぼし得る。これは、励起導線１２、９０１の別々のｚ位置のためである。安定化中に、センサ９００より上のビーズ１５を除去することにより、この影響が回避又は抑制され得る。
【０１２０】
以下では、図１０Ａ、図１０Ｂを参照すれば、例示的な実施例による磁気センサ装置１０００を説明する。
【０１２１】
図１０Ａ及び図１０Ｂに示す実施例では、非対称の導線寸法を使用する。例えば、励起導線１２は、基板３０１の主表面３０３と垂直の方向において、異なる高さを有し得る。図１０Ａでは、左側に示す、寸法がより小さな磁気ワイヤ１２が動作可能にされる一方、図１０Ａの右側に示す、寸法がより大きな磁気ワイヤ１２が動作不能にされる。図１０Ｂでは、ワイヤ１２の駆動状態は逆である。
【０１２２】
図１１Ａ及び図１１Ｂは、幅の（すなわち、表面平面３０３に平行の方向における）寸法が異なる磁気ワイヤ１２を有する磁気センサ装置１１００を示す。
【０１２３】
図１１Ａでは、左のワイヤ１２が動作可能にされ、右のワイヤ１２が動作不能にされる一方、図１１Ｂでは、左のワイヤ１２が動作不能にされ、右のワイヤ１２が動作可能にされる。
【０１２４】
以下では、図１２Ａ及び図１２Ｂを参照すれば、非対称ＧＭＲセンサ１１の配置に基づいた磁気センサ装置１２００を説明する。
【０１２５】
図１２Ａ及び図１２Ｂから分かるように、非対称性は、ＧＭＲセンサをｘ方向に（すなわち、図１２Ａ、１２Ｂの用紙の平面において左側から右側への方向において）ずらすことによって達成される。このｘ軸は、基板３０１の主表面３０３の平面に対しても平行である。
【０１２６】
図１２Ａでは、左の磁気ワイヤ１２が動作可能にされる一方、右のワイヤ１２が動作不能にされる。図１２Ｂでは、２つのワイヤ１２の駆動状態は逆である。
【０１２７】
図１２Ａ及び図１２Ｂに示す実施例における動作原理及び校正手順を以下で、図１３を参照して説明する。
【０１２８】
図１３は、センサ１２００の詳細な断面図である。
【０１２９】
ここでは、ＧＭＲセンサ１１をｘ軸１２０１に沿って距離Δｘだけずらす。以下に、図１２Ａ、図１２Ｂに示す２つの励起状態におけるＧＭＲ信号の解析を示す。
【０１３０】
次に、第１の励起状態（すなわち、図１３の左側に示す導線１２が動作可能にされ、図１３の右側に示す導線１２が動作不能される状態）を説明する。
【０１３１】
図１４は線図１４００を示す。線図１４００の横座標１４０１に沿って、ｘ位置がプロットされる。縦軸１４０２に沿って、ＧＭＲセンサ１１のＨｘがプロットされる。すなわち、ＧＭＲセンサ１２００の高感度層内の平面内磁気クロストーク・フィールドは、ビーズ１５の存在なしで算出される。
【０１３２】
ｘ位置の関数としての、ＧＭＲの高感度層内の平面中磁気クロストーク・フィールドはそれにより、図１４に示す（単一の導線Ｉｗｉｒｅ，１によって誘導され、ｉ＝１０ｍＡである）。
【０１３３】
ＧＭＲの幅にわたってクロストーク・フィールドを平均化し、ＩＧＭＲ＝１ｍＡ及び
ＳＧＭＲ＝０．００３Ωｍ／Ａを代入することにより、クロストークＧＭＲ電圧信号は
ＵＭＸＴ１＝−１４．７８μＶに等しくなる。
【０１３４】
次の工程は、単位行幅を有するｙ軸に沿ったビーズ１５の行によって誘導されるｘ正規化ＧＭＲ電圧を、センサ表面における行のｘ位置の関数として算出する（z=0.64μm）。
【０１３５】
結果は図１５に示す。
【０１３６】
線図１５００は、横座標１５０１に沿ってプロットされたｘ位置に応じて縦座標１５０２上のｘ正規化ＧＭＲ電圧を示す。
【０１３７】
したがって、図１５は、１ビード／μｍ２という均一の表面密度、１３０ｎｍのナノマグ・ビーズ、ｌＧＭＲ＝１００μｍ（ＳＧＭＲ＝０．００３Ωｍ／Ａ）、Ｉｓｅｎｓｅ＝１ｍＡ、Ｉｗｉｒｅ，１＝１０ｍＡでのｘ正規化ＧＭＲ電圧（μＶ／μｍ）を示す。
【０１３８】
図１５に示す曲線は、「空間表面インパルス応答」関数Ｕｎｏｒｍ，ｘ（ｘ）とみなし得る。表面にわたる、１ビード／μｍ２という均一のビード分布を前提とすれば、ビーズからのＧＭＲ応答は、
【０１３９】
【数１】
2009543038.tif 000040
に等しい。
【０１４０】
図１２Ａに示す第１の状態における合計ＧＭＲ信号は、
ｕ１＝ｕＭＴＸ１＋ＵＢ１＝−１４．０３μＶ
に等しい。
【０１４１】
以下では、両方の導線１２が動作可能にされた第２の状態を説明する。
【０１４２】
両方の導線１２が動作可能にされる第２の状態における磁気クロストークを図１６にプロットする。
【０１４３】
図１６は、ｘ位置をμｍでプロットする横座標１６０１を有する図１６００を示す。図１６００の縦座標１６０２に沿って、フィールドをＡ／ｍでプロットする。
【０１４４】
したがって、図１６は、単一の導線によって誘導される、ｘ位置の関数としてのＧＭＲの高感度層における平面内の磁気クロストーク・フィールドを示す（Ｉｗｉｒｅ，１＝Ｉｗｉｒｅ，２＝１０ｍＡ）。
【０１４５】
これは、第２の導線（図１３の右側に示す）が、図１３の左側に示す第１の導線１２よりもＧＭＲセンサ１１に近いことによって生じる。
【０１４６】
図１７は、ｘ位置がプロットされる横座標１７０１を有し、縦座標１７０２に沿ってセンサ電圧がμＶ／μｍでプロットされる図１７００を示す。
【０１４７】
図１７は、表面３０３におけるビーズ１５に対する応答を示し、１ビード／ｕｍ２での均一な表面密度、１３０ｎｍのナノマグ・ビーズ、ｌＧＭＲの１００μm（ＳＧＭＲ＝
００３Ωｍ／Ａ）、Ｉｓｅｎｓｅ＝１ｍＡ、Ｉｗｉｒｅ，１＝Ｉｗｉｒｅ，２＝１０ｍＡにおける、μｖ／μｍでのＸ正規化ＧＭＲ電圧を示す。
【０１４８】
ビーズ１５からのＧＭＲ電圧は、
【０１４９】
【数２】
2009543038.tif 000041
【０１５０】
【数３】
2009543038.tif 000042
に等しい。
【０１５１】
次に、係数α及びβを定義する。上記係数は、第２の状態及び第１の状態における磁気クロストークとビーズ信号との間の比を表す。よって、
α＝ｕＭＸＴ２／ｕＭＸＴ１＝３．２５
β＝ｕＢ２／ｕＢ１＝２．９２
上記係数α及びβから、絶対磁気利得も算出又は導出することができる。
【０１５２】
次に、係数α及びβの校正を説明する。
【０１５３】
α及びβの理論値は、センサにおける製造公差によって影響を受ける。これにより、バイオ測定の前の校正工程が必要になる可能性が高くなる。以下に、前述の任意的な校正の実施例の詳細な説明を示す。
【０１５４】
係数αは、ビーズなしのセンサ応答を測定することにより、生化学的反応の前に校正し、判定することができる。
【０１５５】
ｕ１,α＝ｕＭＸＴ１、ｕ２,α＝αｕＭＸＴ１、よって、α＝ｕＭＸＴ２／ｕＭＸＴ１
である。
【０１５６】
ここで、ｕ１,α及びｕ２,αは、利得のばらつきが無視できることを確実にするために非常に短い時間の間に測定される。短い測定時間のために、信号対雑音比は劣悪であり得る。したがって、算出されたα値は、許容可能な信号対雑音比を達成するために平均化することができる。
【０１５７】
係数βは、おそらく例えば、基準センサ上のビーズの沈殿又は固定化に対するセンサ応答から校正することができる。
【０１５８】
ｕ１，β＝ｕＭＸＴ１＋ｕＢ１
であり、
ｕ２，β＝αｕＭＸＴ１＋βｕＢ１
とした場合、係数βは、
β＝（ｕ２，β-αｕＭＸＴ１）/（ｕ１，β-ｕＭＸＴ１）
に等しくなる。
【０１５９】
校正中の利得のばらつきを避けるために、ｕ１，β及びｕ２，βを、非常に短い時間中に測定することができ、その後、算出されたβ値が平均化される。βの校正がビーズの集中度についての知識を必要としないことは注目に値する。
【０１６０】
上述の通り、校正の目的でβを推定する場合、ビーズは基準センサ上で沈殿又は固定させることができる。しかし、βを推定するために、前述の基準センサを省略し、実際のセンサを使用することが可能である。次いで、固定されたビーズを校正後に除去することができる。例えば、ビーズは、層流によって流されるか、（例えば、外部の磁石によって発生した）磁界によって離され得る。
【０１６１】
次に、生化学的測定中の利得校正を説明する。
【０１６２】
検出器信号及び２つの励起状態を連続して測定することにより、生化学的反応が始まった時点における初期値に対する相対利得を算出することができる。
【０１６３】
ｔ＝０では、生化学的反応が始まると、センサ上にビーズ１５は存在せず、
【０１６４】
【数４】
2009543038.tif 000043
であり、ここでＧ（０）は利得係数ｔ＝０を表す。
【０１６５】
反応の過程で、ビーズ１５はセンサを固定する。よって、
【０１６６】
【数５】
2009543038.tif 000044
【０１６７】
【数６】
2009543038.tif 000045
が算出される。
【０１６８】
これは、反応が開始したｔ＝０に対する相対利得を表す。
【０１６９】
Ｇ（ｔ）／Ｇ（０）をフィードフォワード構成で使用して、検出利得を正規化するか、又は、フィードバック・システムにおいて使用して、利得を、例えば、検出電流又は励起電流の振幅を制御することによって安定化させることができる。
【０１７０】
２つの利得測定間の時間は多くの場合、期待された利得ＳＧＭＲのばらつきを追跡するには十分速い。
【０１７１】
更に、利得測定時間は好ましくは、利得測定中の、励起状態間の利得の変動を避けるのに十分短い。
【０１７２】
上述の通り、２つの励起状態は、同時に測定される周波数多重に施すことができる。よって、導線電流は、
【０１７３】
【数７】
2009543038.tif 000046
である。
【０１７４】
前述の実施例では、やはり、測定間隔中のばらつきは、誤ったふうに結果に影響を及ぼすことはない。利得が、状態毎に実質的に変わるからである。
【０１７５】
この手法は、測定時間がより長いことがあり得るという効果を有する。これにより、増加した信号対雑音比で、平均利得が得られる。
【０１７６】
許容される損失及びエレクトロマイグレーションの限度により、導線１における各周波数成分における最大電流が２倍に制限され、それにより、その作用により、信号対雑音比が低下する。
【０１７７】
以下では、図１８Ａ、図１８Ｂを参照すれば、本発明の例示的な実施例による磁気バイオセンサ１８００を説明する。
【０１７８】
この実施例では、磁性体１８０１をシリコン基板３０２に、磁気ワイヤ１２に対して非対称に一体化させる。
【０１７９】
μｒ≠１を有する前述の実体１８０１を加えることにより、導線１２間の磁気対称性が変わる。これにより、2本の導線１２の信号クロストーク比が変わる。
【０１８０】
図１８Ａでは、左の導線１２が動作可能にされる一方、右の導線１２は動作不能にされる。図１８Ｂでは、左の導線１２が動作不能にされる一方、右の導線１２は動作可能にされる。
【０１８１】
以下では、図１９Ａ、図１９Ｂを参照すれば、本発明の別の例示的な実施例による磁気センサ装置１９００を説明する。
【０１８２】
図１９Ａ、図１９Ｂに示す実施例では、磁界は、外部磁界源（図示せず）によって発生する。前述の外部磁界源は例えば、電磁石又は静的磁石であり得る。
【０１８３】
図１９Ａでは、外部磁界１９０１は第１の向きを有し、図１９Ｂでは、外部磁界１９０２は第２の向きを有し、第１の向きに対して傾いている。
【０１８４】
すなわち、図１９Ａ、図１９Ｂの実施例では、外部発生励起磁界１９０１、１９０２によってビーズ１５が磁化される磁気バイオセンサ１９００が提供される。２つの励起状態（図１９Ａ、図１９Ｂ）は、ＧＭＲセンサ１１の平面内平面における外部磁界１９０１、１９０２を傾けることによって達成される。
【０１８５】
上述の実施例の何れとの組合せも当然、容易に実行可能である。
【０１８６】
図２０Ａ、図２０Ｂは、２つの状態における本発明の例示的な実施例による磁気バイオセンサ装置２０００を示す。マルチプレーナ励起ワイヤ１２を使用する。
【０１８７】
図２０Ａでは、内部ワイヤ１２が動作可能にされる。図２０Ｂでは、外部ワイヤ１２が動作可能にされる。
【０１８８】
図２１Ａ、図２１Ｂに示す更なる変形は、本発明の別の例示的な実施例によるセンサ装置２１００に関する。
【０１８９】
図２１Ａ、図２１Ｂでは、測定において関係するセンサ領域が小さいため、ビーズ表面密度の均一性に対する要求が緩和されるという効果を達成することができる。
【０１９０】
図２１Ａでは、１本の内部ワイヤ１２のみが動作可能にされ、図２１Ｂでは、１本の外部ワイヤ１２のみが動作可能にされる。
【０１９１】
「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」の語は他の構成要素又は構成を排除せず、「ａ」又は「ａｎ」の語は複数形を排除しない。更に、別々の実施例に関連して記載した構成要素を組み合わせることができる。
【０１９２】
特許請求の範囲における参照符号は、特許請求の範囲記載の範囲を限定するものと解されないものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１９３】
【図１】第１の動作状態における例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図２】第２の動作状態における図１の磁気センサ装置を示す図である。
【図３】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図４】例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図５】ＧＭＲスタックの高感度層内の磁界の関数としてのＧＭＲ抵抗を示す図である。
【図６】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図７】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図８】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図９】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１０】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１１】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１２】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１３】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１４】磁気センサ装置のクロストーク及び検出信号の特性を示す図である。
【図１５】磁気センサ装置のクロストーク及び検出信号の特性を示す図である。
【図１６】磁気センサ装置のクロストーク及び検出信号の特性を示す図である。
【図１７】磁気センサ装置のクロストーク及び検出信号の特性を示す図である。
【図１８Ａ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１８Ｂ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１９Ａ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図１９Ｂ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図２０Ａ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図２０Ｂ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図２１Ａ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【図２１Ｂ】本発明の例示的な実施例による磁気センサ装置を示す図である。
【国際調査報告】
2009543038.tif 000047
2009543038.tif 000048
2009543038.tif 000049