(57)【要約】  本発明により、遊離形または塩形の、式（Ｉ）【化１】2009518344.tif 000031［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｄ、Ｘ、Ｗ、ｍおよびｎは本明細書で定義のとおりである］の化合物、それらの製造法、および医薬としてのそれらの使用が提供される。
2009518344.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式（Ｉ）
【化１】
2009518344.tif 000019
〔式中、
Ｄは独立してＣＲ３およびＮから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ１５炭素環式基を形成し；
Ｒ３はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミノ（ジ）アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから選択され；
それぞれのＲ４は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルおよび４から１０員環ヘテロ環式基から選択され；
それぞれのＲ５は、ｎが２−３の整数であるとき、独立してＣ１−Ｃ８−ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または４から１４員環ヘテロ環式基、
【化２】
2009518344.tif 000020
から選択されるか、またはＲ５は、ｎが１であるとき、独立して
【化３】
2009518344.tif 000021
から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨ、４から１４員環ヘテロ環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基および所望により４から１４員環ヘテロ環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され、ここで少なくとも１個のＲ５ａまたはＲ５ｂは４から１４員環ヘテロ環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは結合している窒素原子と一緒に４から１４員環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅは独立してＨおよび所望により４から１４員環ヘテロ環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、またはＲ５ｃはＲ５ｄまたはＲ５ｅと、それらが結合している窒素原子およびカルボニルと一緒に、５から１４員環ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ５ｆはＨ、所望により４から１４員環ヘテロ環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ５ｇはＨ、および所望により４から１４員環ヘテロ環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは、それらが結合しているＮＳＯ２基と一緒に、５から１４員環ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは独立してＨおよび所望により４から１４員環ヘテロ環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、またはＲ５ｈおよびＲ５ｉは、それらが結合しているＮＳＯ２基と一緒に、５から１４員環ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ５ｊおよびＲ５ｋは独立してＨおよび所望により４から１４員環ヘテロ環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、またはＲ５ｊおよびＲ５ｋは、それらが結合している窒素原子と一緒に、４から１４員環ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ５ｌ、Ｒ５ｍおよびＲ５ｑは独立してＨおよび所望により４から１４員環ヘテロ環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、またはＲ５ｌはＲ５ｍまたはＲ５ｑと、それらが結合しているアミノスルホンアミドの窒素原子と一緒に、５から１４員環ヘテロ環式基を形成し；
部分
【化４】
2009518344.tif 000022
は４から１４員環ヘテロ環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、およびＣ３−Ｃ１５−炭素環式基から選択され；
Ｒ６はＨまたは所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
ＷはＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基または４から１４員環ヘテロ環式基であり（ただしＷはベンゾチアゾールではない）；
Ｘは結合、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル；およびアミノ（ジアルキル）から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、（Ｖ１）−Ｔ−（Ｖ）、４から１４員環ヘテロ環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ７（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｖ１は所望によりＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｖは所望によりＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル）により置換されていてもよいＣ０−Ｃ７−アルキルであり；
Ｔは酸素またはＮＲ７であり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
ここで、それぞれのＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−員環芳香族性炭素環式基およびそれぞれの４から１４員環ヘテロ環式基は、特記されない限り、独立して所望によりハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）−スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、４から１４員環ヘテロ環式基、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
ｍは０−３の整数であり；
ｎは１−３の整数であり；そして
ｐは０−４の整数である〕
で示される化合物。
【請求項２】
化合物が、遊離形または塩形の式
【化５】
2009518344.tif 000023
〔Ｒ４ａはＨまたはハロゲンであり；
Ｘは−ＣＨ２−であり；
ＷはＣ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基であり；
それぞれのＲ５はＣ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、または
ｎが１であるとき、Ｒ５は
【化６】
2009518344.tif 000024
であり、ここでＲ５ｊおよびＲ５ｋは、それらが結合している窒素原子と一緒に、４から６員環ヘテロ環式基を形成するか（ここで４から６員環ヘテロ環式基は所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよい）、もしくは、Ｒ５ｊおよびＲ５ｋは独立してＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、または
ｎが２−３の整数であるとき、それぞれのＲ５は独立して
【化７】
2009518344.tif 000025
であり、ここでＲ５ｊおよびＲ５ｋは、それらが結合している窒素原子と一緒に、４から６員環ヘテロ環式基を形成するか（ここで４から６員環ヘテロ環式基は所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよい）、もしくは、Ｒ５ｊおよびＲ５ｋは独立してＣ１−Ｃ８−アルキルから選択される〕
で示される化合物である、式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
化合物が式（Ｉａ）
【化８】
2009518344.tif 000026
〔式中、
Ｒ４ａはＨまたはフッ素であり；
Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり；そして
Ｒ８は−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、
【化９】
2009518344.tif 000027
から選択される〕
で示される化合物である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
実質的に実施例のいずれかに記載されている請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
ＣＲＴｈ２受容体が介在する疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
神経障害性疼痛の処置用薬剤の製造における、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
（ｉ）（Ａ）式（Ｉ）
〔式中、Ｒ６はＨである〕
で示される化合物の製造のために、式（Ｉ）、
【化１０】
2009518344.tif 000028
〔式中、Ｒ６は所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ、Ｗ、Ｘ、ｍおよびｎは上記定義のとおりである〕
で示される化合物中のエステル基である、−ＣＯＯＲ６を開裂させるか；または
（Ｂ）式（Ｉ）
〔式中、Ｒ６は所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である〕
で示される化合物の製造のために、式（ＩＩ）
【化１１】
2009518344.tif 000029
〔式中、
Ｒ６は所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｄおよびｍは上記定義のとおりである〕
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2009518344.tif 000030
〔式中、
Ｇは、脱離基であり；そして
Ｒ５、Ｗ、Ｘおよびｎは、上記定義のとおりである〕
で示される化合物と反応させ；そして
（ｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を遊離形または塩形で回収する
段階を含む、遊離形または塩形の、請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化合物、それらの製造および、医薬としての使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第１の局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式（Ｉ）
【化１】
2009518344.tif 000003
〔式中、
Ｄは独立してＣＲ３およびＮから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ１５炭素環式基を形成し；
Ｒ３はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミノ（ジ）アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから選択され；
それぞれのＲ４は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルおよび４から１０員環ヘテロ環式基から選択され；
【０００３】
それぞれのＲ５は、ｎが２−３の整数であるとき、独立してＣ１−Ｃ８−ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または４から１４員環ヘテロ環式基、
【化２】
2009518344.tif 000004
から選択されるか、またはＲ５は、ｎが１であるとき、独立して
【化３】
2009518344.tif 000005
から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨ、４から１４員環ヘテロ環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基および所望により４から１４員環ヘテロ環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され、ここで少なくとも１個のＲ５ａまたはＲ５ｂは４から１４員環ヘテロ環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは結合している窒素原子と一緒に４から１４員環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅは独立してＨおよび所望により４から１４員環ヘテロ環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、またはＲ５ｃはＲ５ｄまたはＲ５ｅと、それらが結合している窒素原子およびカルボニルと一緒に、５から１４員環ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ５ｆはＨ、所望により４から１４員環ヘテロ環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ５ｇはＨ、および所望により４から１４員環ヘテロ環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは、それらが結合しているＮＳＯ２基と一緒に、５から１４員環ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは独立してＨおよび所望により４から１４員環ヘテロ環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、またはＲ５ｈおよびＲ５ｉは、それらが結合しているＮＳＯ２基と一緒に、５から１４員環ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ５ｊおよびＲ５ｋは独立してＨおよび所望により４から１４員環ヘテロ環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、またはＲ５ｊおよびＲ５ｋは、それらが結合している窒素原子と一緒に、４から１４員環ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ５ｌ、Ｒ５ｍおよびＲ５ｑは独立してＨおよび所望により４から１４員環ヘテロ環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから選択されるか、またはＲ５ｌはＲ５ｍまたはＲ５ｑと、それらが結合しているアミノスルホンアミドの窒素原子と一緒に、５から１４員環ヘテロ環式基を形成し；
【０００４】
部分
【化４】
2009518344.tif 000006
は４から１４員環ヘテロ環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、およびＣ３−Ｃ１５−炭素環式基から選択され；
Ｒ６はＨまたは所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
ＷはＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基または４から１４員環ヘテロ環式基であり（ただしＷはベンゾチアゾールではない）；
Ｘは結合、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル；およびアミノ（ジアルキル）から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、（Ｖ１）−Ｔ−（Ｖ）、４から１４員環ヘテロ環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ７（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｖ１は所望によりＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｖは所望によりＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル）により置換されていてもよいＣ０−Ｃ７−アルキルであり；
Ｔは酸素またはＮＲ７であり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
ここで、それぞれのＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−員環芳香族性炭素環式基およびそれぞれの４から１４員環ヘテロ環式基は、特記されない限り、独立して所望によりハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）−スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、４から１４員環ヘテロ環式基、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
ｍは０−３の整数であり；
ｎは１−３の整数であり；そして
ｐは０−４の整数である〕
で示される化合物を提供する。
【０００５】
式（Ｉ）において、式（Ｉ）の化合物は、適当には、遊離形または塩形の、式
【化５】
2009518344.tif 000007
〔Ｒ４ａはＨまたはハロゲンであり、
Ｘは−ＣＨ２−である〕
で示される化合物である。
式（Ｉ）において、ＷがＣ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、例えば、フェニルである。Ｗがフェニルであるとき、それは適当にはＲ５により２、４位を置換されている。
【０００６】
式（Ｉ）において、それぞれのＲ５は適当には独立してＣ１−Ｃ８−ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、および−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、好ましくは−ＳＯ２−ＣＨ３から選択される。
式（Ｉ）において、Ｒ５は適当には部分
【化６】
2009518344.tif 000008
であり、ここでＲ５ｊおよびＲ５ｋは、それらが結合している窒素原子と一緒に、４から６員環ヘテロ環式基、すなわちピペラジン、アゼチジン、モルホリン、ピペリジンおよびピロリジンを形成する。該４から６員環ヘテロ環式基は所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルにより置換されていてもよく、または、ｎが１であるとき、Ｒ５ｊおよびＲ５ｋは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、例えば、シクロヘキサンから選択される。
【０００７】
式（Ｉ）において、ｎが２−３の整数であるとき、それぞれのＲ５は適当には独立して
【化７】
2009518344.tif 000009
であり、ここでＲ５ｊおよびＲ５ｋは、それらが結合している窒素原子と一緒に、４から６員環ヘテロ環式基、すなわちピペラジン、アゼチジン、モルホリン、ピペリジンおよびピロリジンを形成する。該４から６員環ヘテロ環式基は所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルにより置換されていてもよく、または、Ｒ５ｊおよびＲ５ｋは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、例えば、シクロヘキサンから選択される。
【０００８】
本発明のより好ましい態様は、式（Ｉａ）
【化８】
2009518344.tif 000010
〔式中、
Ｒ４ａはＨまたはフッ素であり；
Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり；そして
Ｒ８は−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、
【化９】
2009518344.tif 000011
から選択される〕
で示される化合物を提供する。
【０００９】
本明細書において使用される用語は、下記の意味を有する：
本明細書において使用される“所望により置換されていてもよい”は、言及されている基が、その前に記載の基の１個または組合せにより１個以上の位置で置換され得ることを意味する。
【００１０】
“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルを示し、それは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分岐鎖−ペンチル、直鎖または分岐鎖−ヘキシル、直鎖または分岐鎖−ヘプチルまたは直鎖または分岐鎖−オクチルである。
【００１１】
本明細書において使用される“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、飽和または部分的に飽和である３から１５員環の炭素原子を有する炭素環式基、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを示す。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基の例は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチルまたは二環式基、例えば、ビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニルおよびビシクロデシルを示す。
【００１２】
本明細書において使用される“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基”は、６から１５個の炭素環原子を有する芳香族性基を示す。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基の例は、限定はしないが、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンを含む。
【００１３】
“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを示し、それは例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分岐鎖−ペントキシ、直鎖または分岐鎖−ヘキシルオキシ、直鎖または分岐鎖−ヘプチルオキシまたは直鎖または分岐鎖−オクチルオキシである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシがＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１４】
“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素、臭素または塩素原子で置換された上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルが、１、２または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００１５】
本明細書において使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−が結合した上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。
本明細書において使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル”は、−ＳＯ−が結合した上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。
【００１６】
“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシに窒素原子により結合しているアミノ、例えば各々ＮＨ２−（Ｃ１−Ｃ８）−またはＮＨ２−（Ｃ１−Ｃ８）−Ｏ−を示す。
“アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、Ｃ１−Ｃ８アルキルに窒素原子により結合しているアミノおよび同じＣ１−Ｃ８−アルキルに酸素原子により結合しているヒドロキシを示す。
“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、各々上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシに炭素原子により結合しているカルボキシを示す。
【００１７】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”、“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル”は、カルボニル基に炭素原子により結合している、各々上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルを示す。“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、アルコキシ基の酸素がカルボニル炭素に結合している、上記定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ”は、アミノ基に炭素原子により結合している上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ中のＣ１−Ｃ８−アルキル基は同じでも異なっていてもよい。
【００１８】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル”は、カルボニル基の炭素原子に窒素原子により結合している、各々上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノを示す。
“ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、各々Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ基の炭素原子に窒素原子により結合している、上記定義のジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノを示す。
【００１９】
“４から１０員環ヘテロ環式基”は、飽和、部分的に飽和または不飽和（芳香族性）であってよい、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１０員環ヘテロ環式環を示す。４から１０員環ヘテロ環式基の例は、限定はしないが、フラン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドールまたはチアゾールを含む。４から１０員環ヘテロ環式基は、非置換または置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【００２０】
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含まれる”のような派生語は、規定の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を含むが、他のいかなる整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を除外しないことを意味することが理解されよう。
式（Ｉ）において、ｍまたはｎが２であるとき、該２個の置換基が、同じまたは異なっていてもよい。ｍまたはｎが３であるとき、２個またはすべての置換基が同じ、または３個すべてが異なっていてもよい。
【００２１】
さらなる局面において、本発明は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造のための、前記の態様のいずれかの遊離形または塩形の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２２】
塩および異性体
多くの式（Ｉ）で示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硝酸；硫酸；リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばアジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、またはニコチン酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；およびスルホン酸、例えばエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、メタンスルホン酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により、式（Ｉ）の化合物から製造し得る。
【００２３】
酸性の、例えばカルボキシル基を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、特に当分野で既知のような薬学的に許容される塩基と塩を形成することもできる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛塩；またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンとの塩またはヘテロ環式塩、例えばベンザミン、アルギニン、ベンザチン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、４−（２−ヒドロキシ−エチル）モルホリン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノール−アミンまたはトロメタミンを含む。これらの塩は、既知の塩形成法により、式（Ｉ）の化合物から製造し得る。
【００２４】
不斉炭素原子または対称軸がある化合物において、該化合物は、個々の光学活性異性体形またはそれらの混合物、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、両方の個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびに混合物、例えば、それらのラセミまたはジアステレオマー混合物を包含する。
【００２５】
特定の式（Ｉ）の好ましい化合物は、実施例において下記されている。
本発明はまた、
（ｉ）（Ａ）式（Ｉ）
〔式中、Ｒ６はＨである〕
で示される化合物の製造のために、式（Ｉ）、
【化１０】
2009518344.tif 000012
〔式中、Ｒ６は所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ、Ｗ、Ｘ、ｍおよびｎは上記定義のとおりである〕
で示される化合物中のエステル基である、−ＣＯＯＲ６を開裂させるか；または
（Ｂ）式（Ｉ）
〔式中、Ｒ６は所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である〕
で示される化合物の製造のために、式（ＩＩ）
【化１１】
2009518344.tif 000013
〔式中、
Ｒ６は所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｄおよびｍは上記定義のとおりである〕
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2009518344.tif 000014
〔式中、
Ｇは、脱離基であり；そして
Ｒ５、Ｗ、Ｘおよびｎは、上記定義のとおりである〕
で示される化合物と反応させ；そして
（ｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を遊離形または塩形で回収する
段階を含む、遊離形または塩形の、式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する。
【００２６】
変法（Ａ）はカルボキシルエステル基の開裂のために既知の方法を使用して（または下記実施例に準じて）実施でき、そして、Ｒ６が、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルである式（Ｉ）の化合物の製造後、その場で行うことができる。例えば、Ｒ６が、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルである式（Ｉ）の化合物（これは、好都合には、極性有機溶媒または水とそれらの混合物中の溶液である。）を、水性無機塩基、例えばＮａＯＨまたはＬｉＯＨと反応させ、エステル基を加水分解する；ここで、該塩基がＮａＯＨであるとき、該反応は１０−４０℃の温度で、好都合には環境温度で実施でき、一方、該塩基がＬｉＯＨであるとき、該反応は−５℃から５℃で開始し、次いで１０−４０℃、好都合には環境温度で継続し得る。
【００２７】
変法（Ｂ）は、既知の方法を使用してまたは下記実施例に準じて実施できる。例えば、有機塩基、例えば、ＮａＨの存在下、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）
〔式中、
Ｇが、ハロゲンであり；
Ｒ５、Ｗ、Ｘおよびｎが上記定義のとおりである〕
のアルキルハロゲン化物と反応させ得る；該反応は有機溶媒、例えば極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で実施でき、そして１０−４０℃、好都合には、環境温度で実施できる。
【００２８】
カルボン酸エステルの開裂は、ＤＭＳＯおよびＮａＨを使用して式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を反応させるときその場で達成できる。例えば、式（Ｉ）の化合物の単離において、付随的な水の存在下で過剰の無機塩基、ＮａＨは水性塩基ＮａＯＨを生成し、これが式（Ｉ）の化合物を加水分解でき、変法（Ａ）の下に記載されているカルボン酸誘導体を生成する。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物は既知であり、例えば米国特許第３，３２０，２６８号に記載の既知の方法、または以下の実施例のような同様な方法により入手できる。式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、または既知の方法により、または同様に実施例に下記のとおり入手できる。
【００３０】
慣例の方法で、遊離形の式（Ｉ）の化合物を塩形に変換でき、その逆もまた同様である。遊離形または塩形の該化合物を、水和物または、結晶化のために使用した溶媒を含む溶媒和物形で入手できる。式（Ｉ）の化合物を反応混合物から回収し、慣例の方法で精製できる。異性体、例えばエナンチオマーは慣例の方法、例えば、分別結晶、キラルＨＰＬＣ分離、または例えば対応して不斉に置換された光学活性な出発物質からの不斉合成で得ることができる。
【００３１】
医薬的使用およびアッセイ
以後“本発明の薬剤”と代替的に記載する、式（Ｉ）の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、該化合物は有効なＣＲＴｈ２受容体モジュレーター活性を有し、そして以下のアッセイで試験できる。
【００３２】
濾過結合アッセイプロトコール
ＣＲＴｈ２モジュレーターの結合は、ヒトＣＲＴｈ２−発現チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２）から製造される膜を使用して測定される。ローラーボトル中で培養したＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞の細胞膜を製造するために、細胞解離バッファー（インビトロゲン）を使用して回収する。該細胞を遠心分離（１６７ｇ、５分）によりペレット化する。該細胞ペレットを低張バッファー（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＯＨ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）錠剤）中、４℃で３０分間インキュベーションする。４℃で細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５）を使用して１秒の５回バーストで均一化する。該均一物を（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｏｐｔｉｍａ  ＴＭ  ＴＬ  超遠心分離器、４８０００ｇ、３０分、４℃）で遠心分離する。該上清を捨て、該膜ペレットを均一化バッファー（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＯＨ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５０ｍＭ  スクロース、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）錠剤）中に再懸濁する。膜製造物を等分し−８０℃で保存する。該タンパク質含量をＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ色素（Ｂｉｏ  Ｒａｄ）を使用して概算する。
【００３３】
ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜への［３Ｈ］−ＰＧＤ２（１５７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の結合を、非標識ＰＧＤ２（１μＭ）の不存在下（すべての結合）および存在下（非特異的結合）で測定する。過剰な非標識ＰＧＤ２の不存在下で観察される［３Ｈ］−ＰＧＤ２結合のｃｐｍ（カウント／分）から、過剰な非標識ＰＧＤ２の存在下のｃｐｍを引いたものを、特異的結合として定義する。活性ＣＲＴｈ２モジュレーターはＣＲＴｈ２受容体への結合に関して［３Ｈ］−ＰＧＤ２と競合でき、そしてｃｐｍ結合の数の減少で同定される。
【００３４】
該アッセイをＧｒｅｉｎｅｒ  Ｕ型底  ９６ウェルプレートで、１００μＬ／ウェルの最終体積で行う。ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜をアッセイバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２）で希釈し、１０μｇを各々ウェルに加える。［３Ｈ］−ＰＧＤ２をアッセイバッファーに希釈し、最終濃度２．５ｎＭで各々ウェルに加える。非特異的結合を測定するために、ＣＲＴｈ２受容体への［３Ｈ］−ＰＧＤ２結合を、最終ウェル濃度１μＭで非標識ＰＧＤ２を使用して競合させる。実験は下記のとおりウェルに加えられた試薬で３回行う：
−２５μＬ  アッセイバッファー（すべて結合のため）または
−２５μＬ  ＰＧＤ２（非特異的結合測定のため）
−２５μＬ  ［３Ｈ］ＰＧＤ２
−５０μＬ  膜
−２５μＬ  試験化合物（ＤＭＳＯ／アッセイバッファー中）。
【００３５】
プレートを室温で１時間、振盪機でインキュベーションし、次いで、洗浄バッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４）を使用して、ＧＦ／Ｃフィルタープレート上に回収する（Ｔｏｍｔｅｃ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ  ９６００）。プレートを２時間乾燥させ、Ｍｉｃｒｏ−Ｓｃｉｎｔ  ２０（登録商標）（５０μＬ）を加え、ＴｏｐＳｅａｌ−Ｓ（登録商標）で密閉する。プレートを次いでＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ装置を使用してカウントする。プレートを、次いで３Ｈシンチレーションプログラム（１分／ウェル）を使用して、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔで読む。
ＣＲＴｈ２  モジュレーターにおけるＫｉ（阻害についての解離定数）値を記録する。
Ｋｉ値をＳｉｇｍａ  Ｐｌｏｔ（登録商標）ソフトウェア、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ等式を使用して測定する。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［Ｓ］／Ｋｄ
ここでＳは放射性リガンド濃度であり、そしてＫｄは解離定数である。
【００３６】
ＣＲＴＨ２ｃＡＭＰ機能アッセイプロトコール
このアッセイはＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞において実施する。ｃＡＭＰを、５μＭホルスコリン、アデニル酸シクラーゼ活性剤で細胞を刺激し細胞中に製造させる。ＰＧＤ２をＣＲＴｈ２受容体の活性化のために加え、それはホルスコリン誘導ｃＡＭＰ蓄積の減衰をもたらす。潜在的ＣＲＴｈ２アンタゴニストのＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞中、ホルスコリン誘導ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ２介在減衰を阻害する能力を試験する。
【００３７】
用量応答曲線の各々の濃度値によって、試験化合物を、ＤＭＳＯ（３％容量／容量）を含むアッセイ刺激バッファー（ＨＢＳＳ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０μＭ  ＩＢＭＸ±０．１％ヒト血清アルブミン）中に製造し、そして５μＬ／ウェルをアッセイプレート（３８４ウェル、白色optiplate）に加える。
【００３８】
組織培養フラスコ内で培養したＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２をＰＢＳで洗浄し、解離バッファーを用いて回収する。細胞をＰＢＳで洗浄し、刺激バッファーに再懸濁し、０．４×１０６／ｍＬの濃度にし、アッセイプレート（１０μＬ／ウェル）に加える。
【００３９】
アッセイプレートを室温で１５分間、振盪機でインキュベーションする。
アゴニスト（１０ｎＭ  プロスタグランジンＤ２）および５μＭ  ホルスコリンの混合物をアッセイ刺激バッファー中に製造し、アッセイプレート（５μＬ／ウェル）に加える。
【００４０】
さらに、ｃＡＭＰ標準物をアッセイ刺激バッファーで連続的に希釈し、アッセイプレート（２０μＬ／ウェル）上、空のウェルに分離して加える。ｃＡＭＰ標準物は、ＣＨＯ．ｋ１−ＣＲＴＨ２細胞中で生成されたｃＡＭＰの定量を可能にする。
アッセイプレートを室温で６０分間、振盪機でインキュベーションする。
【００４１】
アッセイプレートに加える６０分前に、細胞溶解バッファー（溶解バッファー：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．３％  Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％  ヒト血清アルブミン）をビーズ混合物（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）抗−ｃＡＭＰ受容体ビーズ  ０．０６ユニット／μＬ、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ストレプトアビジン−被覆ドナービーズ  ０．０６ユニット／μＬ、ビオチン化ｃＡＭＰ  ０．０６ユニット／μＬ、１０μＭ  ＩＢＭＸを含有）に加え、暗条件下で調製する。得られた溶解混合物を、アッセイプレート（４０μＬ／ウェル）のすべてのウェルに加える。
【００４２】
アッセイプレートＴｏｐｓｅａｌ−Ｓ（登録商標）で密閉し、そして暗室、室温で４５分間、振盪機でインキュベーションする。プレートを次いで、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｕｓｉｏｎ（登録商標）装置を使用してカウントする。
【００４３】
得られたカウント／分を、製造したｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｎＭ  ｃＡＭＰに変換する。ＩＣ５０値（ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞中、ホルスコリン−誘導ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ２−介在減衰を５０％阻害するために必要なＣＲＴｈ２アンタゴニストの濃度）を次いでＰｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを使用して決定する。
【００４４】
下記の実施例の化合物は、一般的にＳＰＡ結合アッセイにおいて、１μＭ以下のＫｉ値を有する。例えば、実施例２、４および５の化合物は、各々０．００８、０．０５２および０．０３６μＭのＫｉ値を有する。
【００４５】
下記の実施例の化合物は、一般的に機能アッセイにおいて、１μＭ以下のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例２、４および５の化合物は、各々０．０７３、０．０３３および０．０９９μＭのＩＣ５０値を有する。
【００４６】
遊離形または塩形の式（Ｉ）の化合物は、Ｇタンパク質共役化学誘因物質受容体ＣＲＴｈ２のモジュレーターであり、これはＴｈ２細胞、好酸球および好塩基球を表す。ＰＧＤ２は、ＣＲＴｈ２に対する天然リガンドである。したがって、ＣＲＴｈ２およびＰＧＤ２の結合を阻害するモジュレーターは、アレルギー性および炎症性状態の処置において有用である。本発明にしたがう処置は、対症的または予防的であり得る。本明細書で使用される“モジュレーター”はアンタゴニスト、アゴニスト、部分的にアンタゴニストおよび／または部分的にアゴニストを含むことを意図する。好ましくは、モジュレーターはアンタゴニストである。したがって、本発明の薬剤は炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過反応性、リモデリングまたは疾患の進行の減少をもたらす。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発喘息、職業的喘息および下記の細菌感染誘導喘息を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、喘鳴症候群を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として同定される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、４または５歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである（便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。）。
【００４７】
喘息の処置における予防効果は、症候発作、例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善により証明され得る。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作を、それが起きたとき、制限もしくは中止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防効果は、特に“モーニングディッピング（morning dipping）”になる傾向の対象において明らかになり得る。“モーニングディッピング”とは、喘息のかなりの割合に共通する、認識された喘息症候群であり、例えば約４−６ａ．ｍ．の時間、すなわち、前に投与された何らかの喘息対症治療から通常相当離れた時間に起こる喘息発作により特徴付けられる。
【００４８】
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺外傷（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、それらと関連する慢性気管支炎もしくは呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（pulmonary）、気道もしくは肺嚢（lung）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬剤治療の結果生じる気道過反応性の悪化を含む。本発明はまた、急性、アラキジン性（arachidic）、カタール性、クループ性、慢性もしくは結核様（phthinoid）気管支炎を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、塵肺（しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患）を含む。
【００４９】
これらの抗炎症性活性、特に好酸球活性化の阻害関連を考慮して、本発明の薬剤はまた、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増多症、特に、例えば、肺組織の病的好酸球性進入（それが気道および／または肺に影響する限り過好酸球増多症を含む）が関与する気道の好酸球関連疾患、ならびに、例えば、レフラー症候群に続発するもしくは併発する気道の好酸球関連疾患；好酸球性肺炎；熱帯好酸球増多症を含む寄生虫、特に後生動物の侵入；気管支肺アスペルギルス症；チャーグ・ストラウス症候群を含む結節性多発性動脈炎；好酸球性肉芽腫；および薬物反応誘導により起こる気道が影響する好酸球関連疾患の処置において有用である。
【００５０】
本発明の薬剤はまた、皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症および皮膚の他の炎症性もしくはアレルギー性状態の処置に有用である。
【００５１】
本発明の薬剤はまた、他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、目の疾患および状態の処置、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎；鼻に影響する疾患、例えばアレルギー性鼻炎；および自己免疫性血液疾患、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆（pure red cell anaemia）および特発性血小板減少症を含む、自己免疫性反応が関与するか、自己免疫性要素を有する炎症性疾患；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症（sclerodoma）；ウェゲナー肉芽腫；皮膚筋炎；慢性活性肝炎；重症筋無力症；スティーブン−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎ならびにクローン病；内分泌性眼症；Ｇｒａｖｅ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；ブドウ膜炎（前部および後部）；乾性角結膜炎および春期角結膜炎；間質性肺線維症；乾癬性関節炎；およびネフローゼ症候群を有するまたは有さない糸球体腎炎、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフロパシーの処置のために使用され得る。
【００５２】
本発明の薬剤で処置し得る他の疾患または状態は、敗血症性ショック；リウマチ性関節炎；骨関節症；増殖性疾患、例えば癌；肥満細胞症、アテローム性動脈硬化症；移植後の同種移植片拒絶反応；卒中；肥満；再狭窄；糖尿病、例えばＩ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病；下痢性疾患；虚血／再かん流障害；網膜症、例えば糖尿病性網膜症もしくは高圧酸素−誘導網膜症；および上昇した眼圧もしくは眼球水性体液の分泌を特徴とする状態、例えば緑内障を含む。本発明の薬剤で処置し得る他の疾患または状態は、ＷＯ  ０５／１０２３３８に記載されている神経障害性疼痛を含む。
【００５３】
炎症性状態、例えば、炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の有効性を、例えば、Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997)；Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993)；Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995)；Cernadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999)；およびWilliams and Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000)に記載の通り、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて証明し得る。
【００５４】
本発明の薬剤はまた、他の薬剤物質、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤と組合せて使用するための、例えば、この薬剤の治療効果の増強剤としてまたはこの薬剤の必要用量もしくは潜在的副作用減少の手段として、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記記載の疾患の処置において、共治療剤として有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物として他の薬剤物質と混合され得、または他の薬剤物質と別々に、他の薬剤物質の前に、同時にまたは後に投与され得る。したがって本発明は、上記記載の本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤もしくは鎮咳剤、本発明の薬剤および同じもしくは異なる医薬組成物中にある該薬剤物質との組合せ剤を含む。
【００５５】
このような抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン（beclamethasone）ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドもしくはモメタゾンフロエート；またはＷＯ  ０２／８８１６７、ＷＯ  ０２／１２２６６、ＷＯ  ０２／１００８７９、ＷＯ  ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ  ０３／０３５６６８、ＷＯ  ０３／０４８１８１、ＷＯ  ０３／０６２２５９、ＷＯ  ０３／０６４４４５およびＷＯ  ０３／０７２５９２に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ  ００／００５３１、ＷＯ  ０２／１０１４３、ＷＯ  ０３／０８２２８０、ＷＯ  ０３／０８２７８７、ＷＯ  ０３／１０４１９５およびＷＯ  ０４／００５２２９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＵ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ５，４５１，７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ  ３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＷ  ４４９０（協和発酵工業）、ＷＯ  ０３／１０４２０４、ＷＯ  ０３／１０４２０５、ＷＯ  ０４／０００８１４、ＷＯ  ０４／０００８３９およびＷＯ  ０４／００５２５８（Ｍｅｒｃｋ）、ならびに記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ  １０５２２６４、ＥＰ  １２４１１７６、ＥＰ  ４０９５９５Ａ２、ＷＯ  ９４／１７０９０、ＷＯ  ９６／０２５４３、ＷＯ  ９６／０２５５３、ＷＯ  ９８／２８３１９、ＷＯ  ９９／２４４４９、ＷＯ  ９９／２４４５０、ＷＯ  ９９／２４４５１、ＷＯ  ９９／３８８７７、ＷＯ  ９９／４１２６７、ＷＯ  ９９／６７２６３、ＷＯ  ９９／６７２６４、ＷＯ  ９９／６７２６５、ＷＯ  ９９／６７２６６、ＷＯ  ００／２３４５７、ＷＯ  ００／７７０１８、ＷＯ  ００／７８７７４、ＷＯ  ０１／２３３９９、ＷＯ  ０１／２７１３０、ＷＯ  ０１／２７１３１、ＷＯ  ０１／６０８３５、ＷＯ  ０１／９４３６８、ＷＯ  ０２／００６７６、ＷＯ  ０２／２２６３０、ＷＯ  ０２／９６４６２およびＷＯ  ０３／０８６４０８に記載のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ  ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ（β）−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、およびＷＯ  ００／７５１１４の式（Ｉ）の化合物（遊離または塩または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化１３】
2009518344.tif 000015
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ  ０４／１６６０１の式（Ｉ）の化合物（遊離または塩または溶媒和物形）を含む（文献は本明細書の一部とする）。さらに、β−２−アドレナリン受容体アゴニストは、化合物、例えばＷＯ  ９９／６４０３５、ＷＯ  ０１／４２１９３、ＷＯ  ０１／８３４６２、ＷＯ  ０２／０６６４２２、ＷＯ  ０２／０７０４９０、ＷＯ  ０２／０７６９３３、ＷＯ  ２００４／０１１４１６およびＵＳ  ２００２／００５５６５１に記載のものを含む。
【００５６】
このような気管支拡張剤は、抗コリン剤またはムスカリン受容体拮抗剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム（tiotropium）塩およびＣＨＦ  ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、またＷＯ  ０１／０４１１８、ＷＯ  ０２／５１８４１、ＷＯ  ０２／５３５６４、ＷＯ  ０３／００８４０、ＷＯ  ０３／８７０９４、ＷＯ  ０４／０５２８５、ＷＯ  ０２／００６５２、ＷＯ  ０３／３３４９５、ＷＯ  ０３／５３９６６、ＥＰ  ０４２４０２１、ＵＳ  ５１７１７４４およびＵＳ  ３７１４３５７に記載のものも含む。
【００５７】
このような共治療抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（loratidine）、デスロラチジン（desloratidine）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドを含む。
【００５８】
本発明の薬剤およびステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用され得る。本発明の薬剤および抗コリン剤または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストもしくはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、喘息または特に、ＣＯＰＤの処置に使用される。
【００５９】
他の有用な本発明の薬剤と抗炎症性剤の組合せ剤は、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、ＣＣＲ−１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５のアンタゴニストとの組合せであり；特に有用なものは、ＣＣＲ−３アンタゴニスト、例えばＷＯ  ２００２／０２６７２３に記載、とりわけ４−｛３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−モルホリン−２−イルメチル］−ウレイドメチル｝−ベンズアミドおよびＷＯ  ２００３／０７７９０７、ＷＯ  ２００３／００７９３９およびＷＯ  ２００２／１０２７７５に記載のものである。
【００６０】
またとりわけ有用なのは、ＵＳ  ６１６６０３７、ＷＯ  ００／６６５５８およびＷＯ  ００／６６５５９に記載のＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ  ５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）；およびＣＣＲ−５アンタゴニストである。
【００６１】
本発明の薬剤は、適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻で；例えば、アトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または、例えば、炎症性腸疾患の処置において経直腸的に投与され得る。
【００６２】
本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。該組成物は、共治療薬、例えば上記記載の抗炎症剤、気管支拡剤または抗ヒスタミン剤を含み得る。このような組成物を慣例の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投薬形は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形であり得る。吸入用組成物は、エアロゾルもしくは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００６３】
該組成物が、エアロゾル製剤、好ましくは例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含むとき、１個またはそれ以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）；および／または１個またはそれ以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレート；および／また１個またはそれ以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、所望により望む粒径分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製造物の性能劣化に対する保護のための化合物と一緒に、１０ミクロンまでの粒径を有する式（Ｉ）の化合物を含む。組成物が噴霧製剤を構成するとき、それは、好ましくは水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定剤（これは界面活性剤であり得る）を含む賦形剤中、溶解または懸濁している式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６４】
本発明は、
（ａ）吸入可能形、例えば、エアロゾルもしくは他の噴霧可能構成物または吸入可能粒子、例えば、微粒子形の本発明の薬剤；
（ｂ）吸入可能形の本発明の薬剤を含む吸入可能医薬；
（ｃ）吸入デバイスに関連する吸入可能形の本発明の薬剤を含む医薬生成物；および
（ｄ）吸入引可能形の本発明の薬剤を含む吸入デバイス
を含む。
【００６５】
本発明の実施において、使用される本発明の薬剤の用量はもちろん、例えば、処置される特定の状態、所望の効果および投与経路に依存して変化する。一般的に、経口投与による適当な１日用量は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇである。
本発明は下記実施例により説明される。
【実施例】
【００６６】
実施例
一般条件
ＬＣＭＳは、２．５分間にわたって、陰イオンエレクトロスプレーイオン化と共に５−９５％  １０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液で、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化と共にアセトニトリル中、５−９５％水＋０．１％ＴＦＡで溶出するＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ４．６×１００  ５μＭカラム設置Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣシステムで記録する。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノアイソトピック分子量を意味する。
略語
【表１】
2009518344.tif 000016
【００６７】
下記実施例は本明細書に記載の方法を使用して製造した。
【化１４】
2009518344.tif 000017
Ｒ４ａ＝Ｈである実施例１以外はＲ４ａ＝Ｆである。
【表２】
2009518344.tif 000018
【００６８】
実施例１
［１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−酢酸の製造
ａ）４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド：
４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（５０．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中のメタンスルフィン酸ナトリウム（２９．６ｇ、０．２９ｍｏｌ）の懸濁液に室温で加える。反応混合物を９０℃で１６時間加熱する。形成した濃黄色懸濁液をクラッシュアイス−水（１Ｌ）に注ぎ、次に濾過し、オフホワイト色粉末を得る。
ｂ）（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール：
氷浴で冷却した乾燥ＥｔＯＨ（５００ｍｌ）中の４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（４９．２ｇ、０．２０ｍｏｌ）の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（１０．８ｇ、０．２２ｍｏｌ）を少しずつ３０分にわたって加える。反応混合物を室温にゆっくり温め、次に撹拌を１６時間続ける。反応混合物をクラッシュアイスのビーカー（７００ｍｌ）に注ぎ、ｐＨ１に２ＮのＨＣｌ（約２００ｍｌ）で調節する。得られた薄黄色懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍｌ）で抽出し、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、蒸発させ、真空乾燥させ、薄黄色固体を得る。
【００６９】
ｃ）１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン：
０℃に冷却した、乾燥Ｅｔ２Ｏ（４００ｍｌ）中の（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（５０．３ｇ、０．２０ｍｏｌ）の懸濁液にＰＢｒ３（６．５ｍｌ、０．０７ｍｏｌ）を１０分にわたって滴下する。粘着性の濃黄色懸濁液を形成し、これを撹拌しながら室温に温めると、透明な白色懸濁液に変化する。反応混合物を０℃に再び冷却し、水（２００ｍｌ）をゆっくり加える。懸濁液を１０℃で４ＮのＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）で中和する。生成物を濾過により回収し、白色固体を得、これを５０℃で高真空下で乾燥させる。
ｄ）［１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−酢酸メチルエステル：
乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−酢酸メチルエステル（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＮａＨ（０．４６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）（６０％鉱油中で分散）を少しずつ加える。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次にＮａＩ（１．７２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（３．６５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加える。乳濁液を形成し、これを濾過する。塩水（２０ｍｌ）を濾液に加え、有機相を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥させる。蒸発真空し、褐色油状物を得る。５：１  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃから３：１  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃまで極性が増加する使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋４４０。
【００７０】
ｅ）［１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−酢酸：
１：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の［１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−酢酸メチルエステル（４４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で１ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空蒸発させ、水（１０ｍｌ）で希釈し、酸性ｐＨに６ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化する。沈殿した生成物を濾過により回収し、１：３  イソプロピルアルコール：水から結晶化する。生成物を高真空下で５０℃で乾燥させる；［Ｍ＋Ｈ］＋４２６。
【００７１】
実施例２
［５−フルオロ−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−酢酸の製造
ａ）（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−酢酸エチルエステル：
ＵＳ  ４３０２５８９に記載されている製造法を使用する：
ＥｔＯＨ（９５ｍｌ）中の市販の４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１２．３４ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）およびレブリン酸（７．７０ｍｌ、７５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４（７．５ｍｌ）を加える。反応混合物を還流温度でアルゴン下で２２時間加熱する。反応混合物を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、次にジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出する。有機相を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮する。得られた褐色油状物をイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、明褐色固体を得る。イソヘキサン（４×２ｍｌ）でトリチュレートし、表題化合物を薄黄色固体として得る；［Ｍ＋Ｈ］＋２３５。
【００７２】
ｂ）［５−フルオロ−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−酢酸エチルエステル：
乾燥ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で水素化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）（６０％鉱油中で分散）を加える。室温で３０分撹拌後、１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（２１６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）（中間体１ｃ）およびヨウ化ナトリウム（１０２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で６０分撹拌する。反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、真空乾燥させる。粗生成物を、Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  ＰｅｒｓｏｎａｌＴＭおよびＧｒａｄ  ＭａｓｔｅｒＴＭを使用する、水中の０−１００％のＭｅＣＮで溶離するＣ１８  ｉｓｏｌｕｔｅＴＭカートリッジ逆相クロマトグラフィーにより精製する；［Ｍ＋Ｈ］＋４７２。
ｃ）［５−フルオロ−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−酢酸：
ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解した［５−フルオロ−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−酢酸エチルエステル（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水／ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に分配する。水性相を分離し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化する。生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させる；［Ｍ＋Ｈ］＋４４４。
【００７３】
実施例３
｛５−フルオロ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝−酢酸の製造
ａ）４−（４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル）−モルホリン
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の市販の４−ブロモメチルベンゼンスルホニルクロライド（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でアルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（０．５７５ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）、次にモルホリン（０．３５９ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を２０時間撹拌し、室温にゆっくり温める。次に反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、真空乾燥させ、表題化合物を得る。質量イオンは検出されなかった。
ｂ）｛５−フルオロ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝−酢酸：
乾燥ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＮａＨ（２９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１５分撹拌し、この後、４−（４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル）−モルホリン（１３６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を水（２ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性ｐＨに処理する。粗反応混合物をＦｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  ＰｅｒｓｏｎａｌＴＭおよびＧｒａｄ  ＭａｓｔｅｒＴＭを使用する、水中の０−１００％のＭｅＣＮで溶離するＣ１８  ｉｓｏｌｕｔｅＴＭカートリッジ（７０ｇ）の逆相クロマトグラフィーにより精製する；［Ｍ＋Ｈ］＋４４８。
【００７４】
実施例４
｛１−［４−（シクロヘキシル−メチル−スルファモイル）−ベンジル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル｝−酢酸の製造
ａ）４−ブロモメチル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド：
表題化合物はモルホリンをＮ−メチルシクロヘキシルアミンと置き換えて実施例３ａに準じて製造し、４−ブロモメチル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを得る；質量イオンは検出されなかった。
ｂ）｛１−［４−（シクロヘキシル−メチル−スルファモイル）−ベンジル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル｝−酢酸：
乾燥ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＮａＨ（２９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１５分撹拌し、その後、４−ブロモメチル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性ｐＨに処理する。生成物を１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させる。粗反応混合物を分取ＭＳ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋４７４。
【００７５】
実施例５
｛５−フルオロ−２−メチル−１−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝−酢酸の製造
表題化合物はＮ−メチルシクロヘキシルアミンをピロリジンと置き換えて実施例４に準じて製造し、｛５−フルオロ−２−メチル−１−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝−酢酸を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋４３１。
【００７６】
実施例６
｛１−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−ベンジル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル｝−酢酸の製造
表題化合物はＮ−メチルシクロヘキシルアミンをアゼチジンと置き換えて実施例４に準じて製造し、｛１−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−ベンジル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル｝−酢酸を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋４１７。
【国際調査報告】
2009518344.tif 000032
2009518344.tif 000033