(57)【要約】  本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体においてコリン作動性リガンドであり、モノアミン受容体及び輸送体の修飾薬であることが見出された、新規なジアザ二環式アリール誘導体に関する。本発明の化合物は、これらの薬理学的特性によって、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌の疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛、及び化学物質の誤用停止によって引き起こされる禁断症状の疾患又は障害などの多様な疾患又は障害の治療に関して有用なこともある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表されるジアザ二環式アリール誘導体、
【化１】
2009518357.tif 000004
その任意の鏡像異性体又はその鏡像異性体の任意の混合物、或いはこれらの医薬として許容できる塩
［式中、
Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル又はアルコキシ−アルキルを表し；
Ａは、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表し；
Ｂは、芳香族単環式又は二環式炭素環又は複素環基を表し、この炭素環又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから成る群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている］。
【請求項２】
Ｒ’が、水素、又はアルキル、アルケニル若しくはアルコキシ−アルキルを表す、請求項１に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項３】
Ｒ’が、アルキルを表す、請求項２に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項４】
Ａが、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項５】
Ａが、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族複素環式基を表す、請求項４に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項６】
Ａが、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表す、請求項５に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項７】
Ｂが、芳香族単環式又は二環式炭素環又は複素環基を表し、該炭素環又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから成る群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項８】
Ｂが、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択される芳香族単環式又は二環式炭素環又は複素環基を表し、該炭素環又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニル−アミノ、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから成る群から選択される置換基により１回又は複数回場合によって置換されている、請求項７に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項９】
Ｂが、フェニル又はナフチルを表し、このフェニル及びナフチルが、非置換或いはハロ、アルコキシ及び／又はアミノにより１回又は２回置換されており、或いはメチレンジオキシ又はエチレンジオキシにより置換されている、請求項８に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１０】
Ｂが、ピロリル、フラニル又はチエニルを表し、このピロリル、フラニル又はチエニルが、非置換又はハロによって１回置換されている、請求項８に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１１】
Ｂが、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルを表し、このインドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルが非置換である、請求項８に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１２】
９−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
３−［６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−［６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（６−ナフタレン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−ベンゾフラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５−フラン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（５−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５−ベンゾフラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−エチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−（２−メトキシ−エチル）−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−イソプロピル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−アリル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；又は
９，９−ジメチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
又はこれらの鏡像異性体若しくは鏡像異性体の混合物、或いは医薬として許容できるこれらの塩である、請求項１に記載のジアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体又はこれらの医薬として許容できる付加塩、又はこれらのプロドラッグの治療有効量を、少なくとも１つの医薬として許容できる担体又は希釈剤と一緒に含む薬剤組成物。
【請求項１４】
ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体又はこれらの医薬として許容できる付加塩の、薬剤組成物／薬物製造のための使用であって、該疾患、障害又は状態がコリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答性である上記使用。
【請求項１５】
疾患、障害又は状態が、不安症、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー患、注意欠陥、注意欠陥多動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、統合失調症、脅迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、拒食症、過食症及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、痛覚、ＡＩＤＳ−認知症、老年認知症、糖尿病性神経障害、末梢神経傷害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、てんかん、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、及び時差ぼけである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
疾患、障害又は状態が、一過性無酸素症及び誘導神経変性を含む神経変性障害である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
疾患、障害又は状態が、急性、慢性又は再発性の軽度、中程度又は激しい疼痛、偏頭痛によって起こる疼痛、術後疼痛、幻想肢痛、炎症性痛覚、慢性頭痛、中心性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、治療後神経痛又は末梢神経傷害に関連する疼痛である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
疾患、障害又は状態が、糖尿病性神経障害、統合失調症、統合失調症に関連する認知若しくは注意機能の低下、又はうつ病である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
疾患、障害又は状態が、タバコなどのニコチン含有物、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールを含む常習性薬物の使用終了によって引き起こされる禁断症状に関連する、請求項１４に記載の使用。
【請求項２０】
ヒトを含む、動物の生体の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減する方法であって、該障害、疾患又は状態がコリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答性であり、該方法は、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のジアザ二環式アリール誘導体の治療有効量を、これらを必要としているかかる動物の生体に投与するステップを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体においてコリン作動性リガンドであり、モノアミン受容体及び輸送体の修飾薬であることが見出された、新規なジアザ二環式アリール誘導体（ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｉｃ  ａｒｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）に関する。本発明の化合物は、これらの薬理学的特性によって、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌の疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛、及び化学物質の誤用の停止によって引き起こされる禁断症状の疾患又は障害などの多様な疾患又は障害の治療に関して有用なこともある。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン作動性神経伝達物質のアセチルコリンは、２種類のコリン作動性受容体、すなわちムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を経由して生物学的効果を発揮する。
【０００３】
記憶と認識に対して重要な脳の部位において、ムスカリン性アセチルコリン受容体が、ニコチン性アセチルコリン受容体を定量的に支配していることが十分確認されているので、記憶関連障害の治療のための薬剤開発を目的とする開発の多くは、ムスカリン性アセチルコリン受容体修飾薬の合成に集中している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、最近ｎＡＣｈＲ修飾薬の開発に関する関心が現れてきた。幾つかの疾患は、コリン作動系の変性、すなわちアルツハイマー型の老人性認知症、アルコール依存症に直接関連する器質性脳障害疾患による血管性認知症及び認識機能障害に関連している。実際、幾つかのコリン作動性障害は、コリン作動性欠損、ドーパミン作動性欠損、アドレナリン作動性欠損又はセロトニン作動性欠損が原因である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、修飾薬がコリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドーパミン受容体（ＤＡＲ）及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）に関連する疾患又は障害、及びセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）に関する生体アミン輸送体の疾患又は障害の治療に有用である、ニコチン及び／又はモノアミン受容体の新規な修飾薬の提供に関する。
【０００６】
本発明の化合物は、これらの薬理学的特性によって、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌の疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛、及び化学物質の誤用の停止によって引き起こされる禁断症状の疾患又は障害などの多様な疾患又は障害の治療に関して有用なこともある。
【０００７】
また本発明の化合物は、様々な診断方法における診断用ツール又は監視剤、特に生体内受容体画像（神経画像）において有用なこともあり、化合物は標識付きでも標識無しでも使用することもできる。
【０００８】
本発明は、その第１の態様において、式Ｉの新規なジアザ二環式アリール誘導体、
【化１】
2009518357.tif 000002
その任意の鏡像異性体又はその鏡像異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容できるこれらの塩を提供する。
ここで、
Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル又はアルコキシ−アルキルを表し；
Ａは、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表し；
Ｂは、芳香族単環式又は二環式炭素環又は複素環基を表し、この炭素環又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから成る群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている。
【０００９】
本発明は、その第２態様において、治療有効量の本発明のジアザ二環式アリール誘導体又は医薬として許容できるこれらの付加塩、又はこれらのプロドラッグを、少なくとも１つの、医薬として許容できる担体又は希釈剤と一緒に含む、薬剤組成物を提供する。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、本発明のジアザ二環式アリール誘導体、又は医薬として許容できるこれらの付加塩の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答性のある、ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減に関する薬剤組成物／薬物の製造のための使用に関する。
【００１１】
最終態様において、本発明はヒトを含む、動物の生体の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減するための方法を提供し、この疾患、障害又は状態は、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答性であり、この方法は、本発明のジアザ二環式アリール誘導体の治療有効量を、これらを必要としているかかる動物の生体に投与するステップを含む。
【００１２】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例により、当業者に明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
ジアザ二環式アリール誘導体
最初の態様において、新規な３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］オクタンアリール誘導体を提供する。本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、一般式Ｉ
【化２】
2009518357.tif 000003
で表すこともでき、その任意の鏡像異性体、又はその鏡像異性体の混合物、或いは医薬として許容できるこれらの塩であり、ここで、
Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル又はアルコキシ−アルキルを表し；
Ａは、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表し；
Ｂは、芳香族単環式又は二環式炭素環又は複素環基を表し、この炭素環又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから成る群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、ここでＲ’は水素、又はアルキル、アルケニル又はアルコキシ−アルキルを表す。
【００１５】
より好ましい実施形態において、Ｒ’は水素又はアルキルを表す。
【００１６】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ’は水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、メトキシ−メチル又はメトキシ−エチルを表す。
【００１７】
より一層好ましい実施形態において、Ｒ’は水素、メチル、エチル、プロピル、アリル又はメトキシ−エチルを表す。
【００１８】
一層好ましい実施形態において、Ｒ’は水素、メチル、エチル又はプロピルを表す。
【００１９】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ’は水素又はメチルを表す。
【００２０】
さらに一層好ましい実施形態において、Ｒ’はアリル又はメトキシエチルを表す。
【００２１】
別の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は式Ｉの化合物であり、ここでＲ’はアルキルを表す。
【００２２】
より好ましい実施形態において、Ｒ’はメチル、エチル又はプロピルを表す。
【００２３】
なおさらより好ましい実施形態において、Ｒ’はメチルを表す。
【００２４】
第３の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は式Ｉの化合物であり、ここでＡは、フェニル、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族単環式基を表す。
【００２５】
第４の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は式Ｉの化合物であり、ここでＡは、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される芳香族複素環基を表す。
【００２６】
第５の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は式Ｉの化合物であり、ここでＡは、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表す。
【００２７】
より好ましい実施形態において、Ａはオキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル又はピリミジニルを表す。
【００２８】
なおさらより好ましい実施形態において、Ａは１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル又はピリミジニルを表す。
【００２９】
より一層好ましい実施形態において、Ａはピリダジニルを表す。
【００３０】
一層好ましい実施形態において、Ａはピリダジン−３，６−ジイルを表す。
【００３１】
さらにより一層好ましい実施形態において、Ａは１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルを表す。
【００３２】
さらに一層好ましい実施形態において、Ａは１，３，４−チアジアゾ−ル−２，５−ジイルを表す。
【００３３】
さらに一層好ましい実施形態において、Ａはピリミジン−２，５−ジイルを表す。
【００３４】
第６の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は式Ｉの化合物であり、ここでＢは、芳香族単環式又は二環炭素環又は複素環基を表し、この炭素環又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから成る群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００３５】
より好ましい実施形態において、Ｂは芳香族単環式又は二環式炭素環又は複素環基を表し、この炭素環又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノから成る群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００３６】
第７の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は式Ｉの化合物であり、ここでＢは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択される芳香族単環式又は二環式炭素環又は複素環基を表し、この炭素環又は複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから成る群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００３７】
より好ましい実施形態において、Ｂは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択される芳香族単環式又は二環式炭素環又は複素環基を表し、この炭素環又は複素環基が、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、アミノ、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから成る群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００３８】
なおさらより好ましい実施形態において、Ｂは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択される芳香族単環式又は二環式炭素環又は複素環基を表し、この炭素環又は複素環基が、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、アミノ、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから成る群から選択される置換基により、１回又は２回場合によって置換されている。
【００３９】
さらに一層好ましい実施形態において、Ｂは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択される芳香族単環式又は二環式炭素環又は複素環基を表し、この炭素環又は複素環基が、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから成る群から選択される置換基により、１回又は２回場合によって置換されている。
【００４０】
さらにより好ましい実施形態において、Ｂはフェニル又はナフチルを表し、炭素環基がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから成る群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００４１】
さらに一層より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル又はナフチルを表し、炭素環基がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノから成る群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００４２】
さらに一層より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル又はナフチルを表し、炭素環基がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びアルキル−カルボニル−アミノから成る群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００４３】
さらに一層より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル又はナフチルを表す。
【００４４】
さらに一層より好ましい実施形態において、Ｂはフェニルを表す。
【００４５】
第８の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は式Ｉの化合物であり、ここでＢはフェニル又はナフチルを表し、このフェニル及びナフチルが、非置換又はハロ、アルコキシ及び／又はアミノにより１回又は２回置換されており、或いはメチレンジオキシ又はエチレンジオキシにより置換されている。
【００４６】
第９の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は式Ｉの化合物であり、ここでＢはピロリル、フラニル又はチエニルを表し、このピロリル、フラニル又はチエニルは非置換又はハロにより１回置換されている。
【００４７】
第１０の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は式Ｉの化合物であり、ここでＢはインドリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルを表し、このインドリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルは非置換である。
【００４８】
より好ましい実施形態において、Ｂはインドール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル又はベンゾチエン−２−イルを表す。
【００４９】
最も好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、
９−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミン；
３−［６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−［６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（６−ナフタレン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−ベンゾフラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［６−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５−フラン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−メチル−３−（５−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５−ベンゾフラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−エチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−（２−メトキシ−エチル）−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−イソプロピル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−アリル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；又は
９，９−ジメチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
又はこれらの鏡像異性体若しくは鏡像異性体の混合物、或いは医薬として許容できるこれらの塩である。
【００５０】
本明細書で記述した実施形態の２つ以上の任意の組合せは、本発明の範囲内であると考えられる。
【００５１】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨード原子を表す。したがって、トリハロメチル基は、例えばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び類似のトリハロ置換メチル基を表す。
【００５２】
本発明の文脈において、アルキル基は、一価の飽和した、直鎖又は分鎖の炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、好ましくは１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８アルキル）、より好ましくは、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６アルキル；低アルキル）を含む。好ましい実施形態において、アルキルは、ブチル、イソブチル、第二ブチル、及び第三ブチルを含むＣ１〜４−アルキル基を表す。本発明の別の好ましい実施形態において、アルキルはＣ１〜３アルキル基を表し、これは特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであっても良い。
【００５３】
本発明の文脈において、シクロアルキル基は、シクロアルキル基を示し、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む３〜７個の炭素原子（Ｃ３〜７シクロアルキル）を含む。
【００５４】
本発明の文脈において、シクロアルキル−アルキル基は、上で定義したシクロアルキル基を示し、シクロアルキル基は、同様に上で定義したアルキル基上で置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルが含まれる。
【００５５】
本発明の文脈において、アルコキシ基は「アルキル−Ｏ−」基を示し、ここでアルキルは上で定義した通りである。本発明の好ましいアルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシが含まれる。
【００５６】
本発明の文脈において、シアノアルキル基は「−アルキル−ＣＮ」基を示し、ここでアルキルは上で定義した通りである。
【００５７】
本発明の文脈において、アルキル−カルボニル−アミノ基は、「アルキル−ＣＯ−ＮＨ」基を示し、ここでアルキルは上で定義した通りである。本発明の好ましいアルキル−カルボニル−アミノ基はアセトアミドを含む。
【００５８】
本発明の文脈において、芳香族単環式又は二環式炭素環基は、単環式又は多環式芳香族炭化水素基を示す。本発明の好ましいアリール基の例には、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル、及びアントラセニルが含まれる。
【００５９】
本発明の文脈において、芳香族単環式又は二環式複素環基は、単環式又は二環式化合物であって、これはその環状構造において１つ又は複数のヘテロ原子を保持している。「二−及び多−複素環基（ｂｉ−ａｎｄ  ｐｏｌｙ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐｓ）」という用語は、１つ又は複数のヘテロ原子を含むベンゾ−縮合５−及び６員の複素環を含む。好ましいヘテロ原子には、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）が含まれる。
【００６０】
本発明の文脈において、５〜６員の芳香族単環式複素環は、５−又は６−員のヘテロアリールを示し、これはその環状構造において１つ又は複数のヘテロ原子を保持している。好ましいヘテロ原子には、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）が含まれる。
【００６１】
本発明の好ましい５員のヘテロアリール基は、フラニル、特にフラン−２−又は３−イル；チエニル、特にチエン−２又は−３−イル；ピロリル（アゾリル）、特にピロール−２−又は３−イル；オキサゾリル、特にオキサゾール−２，４−又は５−イル；チアゾリル、特にチアゾール−２、４−又は５−イル；イソキサゾリル、特にイソキサゾール−３、４−又は５−イル；イソチアゾリル、特にイソチアゾール−３−、４−又は５−イル；オキサジアゾリル、特に１，２，３−オキサチアゾール−４，５−ジイル又は１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル及びチアジアゾリル、特に１，２，３−チアジアゾール−４−又は５−イル、若しくは１，３，４−チアジアゾール−２−イルを含む。
【００６２】
本発明のより好ましい５員のヘテロアリール基は、オキサジアゾリル、特に１，２，３−オキサジアゾール−４，５−ジイル又は１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル及びチアジアゾリル、特に１，２，３−チアジアゾール−４−又は５−イル、若しくは１，３，４−チアジアゾール−２−イルを含む。
【００６３】
本発明の好ましい６員のヘテロアリール基は、ピリジニル、特にピリド−２−、３−又は４−イル；及びピラジニル、特にピラジン−２−又は３−イルを含む。
【００６４】
本発明の好ましい二環式ヘテロアリール基は、インドリル、特にインドール−２−、５−又は６−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特にベンゾフラン−２−、５−又は６−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特にベンゾチエン−２−、５−又は６−イル；及びベンゾチアゾリル、特にベンゾチアゾール−２−、５−又は６−イルを含む。
【００６５】
医薬として許容できる塩
本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、目的とする投薬に適切な任意の形態で提供することもできる。適切な形態は、医薬として（すなわち生理学的に）許容できる塩、及び本発明の化合物のプレ−又はプロドラッグの形態を含む。
【００６６】
医薬として許容できる付加塩の例には、これだけに限定されないが、塩化水素酸から誘導された塩酸塩、臭化水素酸から誘導された臭酸塩、硝酸から誘導された硝酸塩、過塩素酸から誘導された過塩素酸塩、リン酸から誘導されたリン酸塩、硫酸から誘導された硫酸塩、ギ酸から誘導されたギ酸塩、酢酸から誘導された酢酸塩、アコニット酸から誘導されたアコニット酸塩、アスコルビン酸から誘導されたアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から誘導されたベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導された安息香酸塩、桂皮酸から誘導された桂皮酸塩、クエン酸から誘導されたクエン酸塩、エンボン酸から誘導されたエンボン酸塩、エナント酸から誘導されたエナント酸塩、フマル酸から誘導されたフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されたグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されたグリコール酸塩、乳酸から誘導された乳酸塩、マレイン酸から誘導されたマレイン酸塩、マロン酸から誘導されたマロン酸塩、マンデル酸から誘導されたマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されたメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から誘導されたナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から誘導されたフタル酸塩、サリチル酸から誘導されたサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されたソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されたステアリン酸塩、コハク酸から誘導されたコハク酸塩、酒石酸から誘導された酒石酸塩、ｐ−トルエン−スルホン酸から誘導されたトルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性無機及び有機付加塩が含まれる。かかる塩は、当該技術おいて良く知られており説明されている手順で生成することもできる。
【００６７】
他の医薬として許容できる付加塩の例には、それだけに限定されないが、塩酸塩、臭酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの、非毒性無機及び有機付加塩が含まれる。かかる塩は、当該技術おいて良く知られており説明されている手順で生成することもできる。
【００６８】
医薬として許容できるとは考えられないこともある、シュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物及びその医薬として許容できる酸の付加塩の取得における中間体として有用な塩の調製において、有用であることもある。
【００６９】
本発明の化合物の金属塩は、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩を含む。
【００７０】
本発明の文脈において、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」もまた医薬として許容できる塩であると考えられる。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００７１】
立体異性体
本発明の化合物は、（＋）及び（−）形態並びにラセミ体で存在することもできる。これら異性体のラセミ化合物及び個別の異性体それ自身は、本発明の範囲内である。
【００７２】
ラセミ体は、既知の方法及び技法によって、光学対掌体へと分割することができる。ジアステレオメリック塩を分離する１つの方法は、光学的に活性な酸を使用して、光学的に活性なアミン化合物を塩基で処理することにより遊離することである。ラセミ体を光学対掌体へと分割する別の方法は、光学活性マトリックス上のクロマトグラフィーに基づく。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、ｄ−又はｌ−（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）塩の分別結晶によって、それらの光学対掌体へと分割することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、本発明の化合物の、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸から誘導されたような光学的に活性な活性カルボン酸との反応によるジアステレオメリックアミドの形成によって、又は本発明の化合物の光学的に活性なクロロギ酸塩などとの反応によるジアステレオメリックカルバメートの形成によって、分割することもできる。
【００７４】
光学的異性体の分割に関するさらなる方法は、当該技術において知られている。かかる方法は、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、＆  Ｗｉｌｅｎ  Ｓ「異性体、ラセミ体、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されている方法などを含んでいる。
【００７５】
光学的活性化合物は、光学的活性出発物質から調製することもできる。
【００７６】
ジアザ二環式アリール誘導体の作製方法
本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、例えば作業実施例に記載されている方法などの、在来の化学合成に関する方法で調製することもできる。本発明の適用に記載されている方法のための出発物質は、既知であるか又は在来の方法によって市販の化学物質から容易に調製することもできる。
【００７７】
また、本発明の一化合物は、在来の方法を用いて本発明の別の化合物に転換することができる。
【００７８】
本明細書に記載されている反応の最終生成物は、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどの在来の技法により分離することもできる。
【００７９】
生物活性
本発明は、ニコチン性受容体の新規なリガンド及び修飾薬を提供することを目的としており、このリガンド及び修飾薬は、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有用である。本発明の好ましい化合物は、顕著なニコチン性α７受容体サブタイプ選択性を示す。
【００８０】
本発明の化合物は、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体の作動薬、部分的作動薬、拮抗薬及び／又はアロステリックな修飾薬であることもできる。
【００８１】
これらの薬理学的特性によって、本発明の化合物は、ＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌の障害、神経変性に関連する疾患、炎症、疼痛、及び化学物質の誤用の停止によって引き起こされる禁断症状に関連する疾患などの多様な疾患又は状態の治療に関して有用なこともある。
【００８２】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、中枢神経系に関する疾患、障害又は状態の治療に使用する。かかる疾患又は障害には、不安症、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー患、注意欠陥、注意欠陥多動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、統合失調症、脅迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、拒食症、過食症及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、痛覚、ＡＩＤＳ−認知症、老年認知症、末梢神経傷害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、てんかん、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、及び時差ぼけが含まれる。
【００８３】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、けいれん性障害、狭心症、早期分娩、けいれん、下痢、ぜんそく、てんかん、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、早漏、及び勃起不全を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は状態の処置に関して有用なこともある。
【００８４】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺機能亢進症、褐色細胞腫、高血圧症及び不整脈などの内分泌障害の処置に有用であることもある。
【００８５】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一過性無酸素症及び誘導神経変性を含む神経変性障害の処置に有用であることもある。
【００８６】
さらにもっと別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、にきび、酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢を含む炎症性の疾患、障害又は状態の処置に有用であることもある。
【００８７】
さらにもっと別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、軽度、中程度又は激しい急性の疼痛、慢性又は再発性性状、偏頭痛によって起こる疼痛、術後疼痛、幻想肢痛、炎症性痛覚、慢性頭痛、中心性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、治療後神経痛又は末梢神経傷害に関連する疼痛の処置に有用であることもある。
【００８８】
さらに好ましい実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病性神経障害、統合失調症、統合失調症に関連する認知若しくは注意機能の低下、又はうつ病の処置に有用であることもある。
【００８９】
最終的に、本発明の化合物は、常習性薬物の使用終了によって引き起こされる禁断症状の処置に有用であることもある。かかる常習性薬物には、タバコなどのニコチン含有物、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールが含まれる。常習性薬物の禁断症状は、一般的に不安及びフラストレーション、怒り、不安症、集中困難、反抗、情動不安、心拍の低下及び食欲の増進並びに体重増加によって特徴付けられるトラウマ的体験である。
【００９０】
この文脈において、「処置」は、禁断症状の処置、防止、予防及び緩和、自制、並びに常習性薬物の自発的摂取の減少をもたらす処置をカバーしている。
【００９１】
別の態様において、本発明の化合物は、例えば、様々な組織におけるニコチン性受容体の識別及びローカライゼーションのためなどの診断薬として使用される。
【００９２】
薬剤組成物
別の態様において、本発明は、本発明のジアザ二環式アリール誘導体の治療的有効量を含む新規な薬剤組成物を提供する。
【００９３】
本発明の化合物を、治療のために使用する場合加工していない化合物の形態で投与することもできるが、一般的には活性成分を、場合によっては生理学的に許容できる塩の形態において、１つ又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の慣習的補助剤と一緒の薬剤組成物において投与することが好ましい。
【００９４】
好ましい実施形態において、本発明は、本発明のジアザ二環式アリール誘導体又はこれらの医薬として許容できる塩又は誘導体を、１つ又は複数の医薬として許容できるこれらの担体及び、場合によって当該技術において知られており使用されている、他の治療的及び／又は予防薬的成分と一緒に含む薬剤組成物を提供する。担体は、製剤形態の他の成分と相容性があり、その受容者に無害であるという意味において「許容できる」ものでなければならない。
【００９５】
本発明の薬剤組成物は、所望の治療に適した任意の便利な経路により投与することもできる。投薬の好ましい経路には、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末又は液体の形態での経口投薬、特に皮膚、皮下、筋肉内、又は静脈注射での非経口投薬が含まれる。本発明の薬剤組成物は、任意の当業者によって、所望する製剤形態に適切な標準的方法及び在来の技法によって製造することができる。所望する場合、活性成分を持続放出するように適合した組成物を使用することもできる。
【００９６】
本発明の薬剤組成物は、経口、直腸、気管支、鼻腔、肺、局所（頬側及び舌下腺を含む）、経皮、膣又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、大脳内、眼球内の注射又は注入を含む）の投薬、又は粉末及び液体エアロゾルによる投薬を含む吸入若しくはガス注入による投薬に適した形態での投薬、或いは持続放出系による投薬に適したものであることもできる。持続放出系の適切な例には、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、例えばフィルム又はマイクロカプセルなどの造形品であっても良い。
【００９７】
本発明の化合物は、在来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、薬剤組成物とそれらの単位投薬量の構造形態へと収納することもできる。かかる形態には、固体、特に錠剤、充填したカプセル、粉末及びペレット形態、液体、特に水性又は非水性の溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、及び全て経口使用のためのこれらを充填したカプセル、直腸投薬のための坐薬、及び非経口用の無菌注射剤溶液が含まれる。かかる薬剤組成物及びその単位投薬量形態は、在来の割合の在来の成分を、付加的活性化合物又は成分の有無にかかわらず含むこともでき、かかる単位投薬量形態は、使用する１日の投薬量の範囲と釣り合った任意の活性成分の適切な有効量を含むこともできる。
【００９８】
本発明の化合物は、広範囲な経口及び非経口の投薬形態において投与することができる。投薬形態が、活性成分として、本発明の化合物か又は本発明の化合物の医薬として許容できる塩であるかは、当業者にとって明らかであろう。
【００９９】
本発明の化合物から、薬剤組成物を調製するために、医薬として許容できる担体は、固体又は液体のいずれともすることができる。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐薬、分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、接着剤、保存剤、錠剤分解剤、又は封入材料としても作用する１つ又は複数の物質であることができる。
【０１００】
粉末において、担体は微粉化した固体であって、これは微粉化した活性成分との混合物である。
【０１０１】
錠剤において、活性成分は適切な割合において必要な結合力を有する担体との混合物であり、所望の形状及び寸法に圧縮される。
【０１０２】
粉末及び錠剤は、５又は１０から約７０パーセントまでの活性化合物を含んでいることが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「製剤」という用語は、活性化合物の封入材料を、カプセルを提供する担体として有する製剤形態を含むことを意図しており、カプセル中で活性成分は担体と共に又は担体無しで担体に囲まれていて、これと関連している。同様に、カシェ及びロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェが及びロゼンジは、経口投薬に適した固体形態で使用することができる。
【０１０３】
坐薬の調製に関して、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶融し、次いで活性成分を、撹拌などによってそこに均一に分散させる。次いで溶融均一混合物を、使い勝手の良い寸法の鋳型に注ぎ、冷却し、それにより固形化する。
【０１０４】
膣内投薬に適した化合物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、活性成分に加え、当該技術において適切であると知られているような担体を含む泡又はスプレーとして提供することもできる。
【０１０５】
液体製剤は、例えば、水、水−プロピレングリコール溶液など、溶液、懸濁液、及びエマルジョンを含む。例えば、注射剤液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。
【０１０６】
したがって、本発明による化合物は、（例えば、ボーラス注入又は連続注入などの注射による）非経口投薬のために処方することができ、アンプル、予め満たした注射器、小容量の注入中の単位投薬量形態として、又は追加の保存剤を有する複数投薬量容器中で提供される。組成物は、油性又は水性媒体中で、懸濁液、溶液、又はエマルジョンなどの形態であることもでき、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの処方剤を含むこともできる。別のやり方として、使用前に、例えば無菌の発熱物質を含まない水などの適切な媒体を有する構成体のために、活性成分が無菌の固体の無菌性分離、又は溶液からの冷凍乾燥から得られる粉末形態でも良い。
【０１０７】
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望する場合には適切な着色剤、着香剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。
【０１０８】
経口使用に適した懸濁液は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘着性物質、又は他の良く知られている懸濁化剤と共に水に溶解することによって作製することができる。
【０１０９】
経口投薬のために使用する少し前に、液体形態の製剤に転換することを目的とした固体形態の製剤も同様に含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液及びエマルジョンが含まれる。かかる製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むこともできる。
【０１１０】
表皮への局所投薬のために、本発明の化合物は、軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮貼布として処方することもできる。軟膏及びクリームは、例えば適切な増粘剤及び／又はゲル化剤と共に、水性又は油性基材を用いて処方することもできる。ローションは水性又は油性基材を用いて処方することもでき、一般的に１つ又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含んでいる。
【０１１１】
口内中の局所投薬に適した化合物には、通常サッカロース及びアカシア又はトラガカントの着香基材中の活性剤を含むローレンジ；ゼラチン及びグリセリン又はサッカロース及びアカシアなどの不活性基材中に活性成分を含む芳香錠；及び適切な液体担体中の活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１１２】
溶液又は懸濁液が、例えば、点滴器、ピペット又はスプレーなどの在来の手段によって直接鼻腔に適用される。組成物は、単一の又は複数の投薬形態で提供することもできる。
【０１１３】
呼吸路への投薬も、活性成分を、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素、又は他の適切なガスなど、適切な推進体を有する加圧パック中に備えたエアゾール製剤形態を用いて達成することもできる。エアゾールは、都合よくレシチンなどの界面活性剤を含むこともできる。薬物の投薬量は、メーター付き弁により調節することもできる。
【０１１４】
別な方法として、活性成分を、例えば乳糖、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの澱粉誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基材中の化合物の粉末混合物として、乾燥粉末の形態で供給することもできる。粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成するのが都合がよい。粉末組成物は、例えばゼラチン製のカプセル又はカートリッジにおいて、又は呼吸器を用いて粉末を投与することもできるブリスターパックにおいて、単位投薬量形態で提供することもできる。
【０１１５】
経鼻投薬の組成物を含む呼吸路への投薬を対象とする組成物において、一般的に化合物は、例えば５ミクロン又はそれ未満程度の小さな粒径を有している。かかる粒径は、例えば微粉化など、当該技術において既知の手段によって得ることができる。
【０１１６】
所望する場合、活性成分を持続放出するように適合した組成物を使用することもできる。
【０１１７】
薬剤製剤は、単位薬用量の形態であることが好ましい。かかる形態において、製剤は活性成分の適切な量を含む単位投薬量にさらに分割される。単位薬用量形態は、パッケージされた錠剤、カプセル及び水薬瓶若しくはアンプル中の粉末など、個別の製剤の量を含むパッケージされた製剤とすることができる。同様に単位薬用量形態は、カプセル、錠剤、カシェ、又はロゼンジそれ自体とすることができ、また単位薬用量形態は、適切な数のパッケージされた形態のこれらのいずれかとすることができる。
【０１１８】
経口投薬のための錠剤又はカプセル、並びに静脈内投薬及び持続注入のための液体が、好ましい組成物である。
【０１１９】
製剤技術及び投薬に関するさらなる詳細は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの薬剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版において見出すこともできる。
【０１２０】
実際の薬用量は、処理する疾患の性質及び重症度に依存し、医者の判断内であり、所望する治療効果を作り出すための本発明の特定の文脈に対する薬用量の用量設定により変わることもある。しかし、現在は、個別の投与当たり約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含む薬剤組成物が、治療上の処置に適していると考えられる。
【０１２１】
活性成分は、投与量を１日当たり１回又は複数回投与することもできる。場合によっては、ｉ．ｖ．で０．１μｇ／ｋｇ及びｐ．ｏ．で１μｇ／ｋｇの低さの薬用量で満足すべき結果を得ることができる。薬用量範囲の上限は、現在ｉ．ｖ．で約１０ｍｇ／ｋｇ及びｐ．ｏで１００ｍｇ／ｋｇであると考えられる。好ましい範囲は、ｉ．ｖ．で約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日及びｐ．ｏ．で約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１２２】
治療の方法
本発明のジアザ二環式アリール誘導体は、貴重なニコチン性及びモノアミン受容体修飾薬であり、したがってコリン作動性機能障害を含む一連の病気並びにｎＡＣｈＲ修飾薬の作用に応答性のある一連の障害の処置に有用である。
【０１２３】
本発明の別の態様において、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答性のある、ヒトを含む、動物の生体の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減するための方法を提供し、この方法は本発明のジアザ二環式アリール誘導体の治療有効量を、これらを必要としているヒトを含むかかる動物の生体に投与することを含む。
【０１２４】
好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、中枢神経系に関係する。
【０１２５】
好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、不安症、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー患、注意欠陥、注意欠陥多動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、統合失調症、脅迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、拒食症、過食症及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、痛覚、ＡＩＤＳ−認知症、老年認知症、末梢神経傷害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、てんかん、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、及び時差ぼけである。
【０１２６】
別の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、けいれん性障害、狭心症、早期分娩、けいれん、下痢、ぜんそく、てんかん、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、早漏、及び勃起不全を含む平滑筋収縮に関連する。
【０１２７】
第３の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、甲状腺機能亢進症、褐色細胞腫、高血圧症及び不整脈などの内分泌障害に関連する。
【０１２８】
第４の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、一過性無酸素症及び誘導神経変性を含む神経変性障害に関連する。
【０１２９】
第６の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、にきび及び酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢を含む炎症性の疾患である。
【０１３０】
第７の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、急性、慢性又は再発性の軽度、中程度又は激しい疼痛、並びに偏頭痛による疼痛、術後疼痛、幻想肢痛である。
【０１３１】
第８の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、タバコなどのニコチン含有物、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールを含む常習性薬物の使用終了によって起こる禁断症状に関連する。
【０１３２】
現在考えられている適切な薬用量は、通常実際の投薬様式、投薬形態、投薬に対する指示、関係する被投薬者及び関係する被投薬者の体重、さらに担当する医師及び獣医の好み及び経験に依存して、１日当たり０．１〜１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラム、及び特に１日当たり３０〜１００ミリグラムである。
【０１３３】
場合によっては、ｉ．ｖ．で０．００５ｍｇ／ｋｇ及びｐ．ｏ．で０．０１ｍｇ／ｋｇの低さの薬用量において、満足すべき結果を得ることができる。薬用量範囲の上限は、ｉ．ｖ．で約１０ｍｇ／ｋｇ及びｐ．ｏ．で１００ｍｇ／ｋｇである。好ましい範囲は、ｉ．ｖ．で約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ及びｐ．ｏ．で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
【実施例】
【０１３４】
本発明を、以下の実施例を参照してさらに説明する。この実施例は、決して請求する本発明の請求範囲を限定することを意図するものではない。
【０１３５】
（実施例１）
調製実施例
空気感受性の試薬又は中間体を含む全ての反応は、窒素下及び無水溶媒中で行った。後処理手順において乾燥剤として硫酸マグネシウムを使用し、溶媒は減圧下で蒸発させた。
【０１３６】
ジエチルメソ−２，６−ジブロモピメロエート（中間化合物１）
ピメリン酸（２４０ｇ、１．５ｍｏｌ）を還流冷却器とアルゴン入り口が取り付けられている二口丸底フラスコ（１０００ｍｌ）に入れた。還流冷却器には、２つの連続したフラスコ（５００及び１０００ｍｌ）が接続していた。第１のフラスコ（５００ｍｌ）は、無水の氷イソプロパノール容器中に置かれ、第２のフラスコはＨＣｌ吸収のために水で半分満たされていた。塩化チオニル（３６８ｇ、３．０９ｍｏｌ）を、３分割（１８０、１００及び８８ｇ）して加え、ガスの溶離が止むまで４０℃において撹拌した。最終的に温度を１００℃に上げて、ＳＯ２溶液を有している第１のフラスコを切り離した。このフラスコには、滴下漏斗とガス出口が取り付けられていた。３時間の間、フラスコを３００ＷＵＶランプで連続的に照射し、臭素（４９０ｇ、３．０６ｍｏｌ）を液滴状で加えた。生成したＨＢｒは、水を満たした２基の連続フラスコ（２ｘ１０００ｍｌ）で吸収した。ＨＢｒの溶離が止んだならば、滴下漏斗を無水エタノール（２００ｍｌ）で満たし、注意深く液滴状で加えた。冷却した溶液を、水、酢酸ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、Ｂｕｃｈｉオーブンにより、真空中（０．５〜１．０ｍｂａｒ）５０℃において複数部分（それぞれ約４０ｍＬ）に分けて蒸留し、第３フラスコから留分を収集した。収量：４８７ｇ（８７％）。
【０１３７】
ジエチルシス−１−メチルピペリジン−２，６−ジカルボキシレート（中間化合物２）
ジメチルメソ−２，６−ジブロモアジポエート（１）（２３６ｇ、０．６３１ｍｏｌ）を、還流冷却器と温度計が取り付けられている２基の二口丸底フラスコ（２０００ｍｌ）に入れ、アルゴン下、無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中に溶解した。無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中のメチレンアミン（６２ｇ、２．０ｍｏｌ）溶液を、化合物１の溶液に加えた。フラスコを冷水中に置き、それが温まるのを防止した。反応混合物をアルゴン下、１８時間撹拌し、分離したＮ−メチルアンモニウムブロミドをろ過により分離し、ＴＨＦで完全に洗浄した。ろ液を減圧下、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物（１５６ｇ）を４つの部分（それぞれ約３９ｇ）に分けて、Ｂｕｃｈｉオーブンにより、真空中（０．１〜０．４ｍｂａｒ）、１２５℃において蒸留し（平均蒸留時間１時間）、留分を第３フラスコから収集した。化合物２（単黄色オイル）の収量：１２７．５ｇ（８３％）。
【０１３８】
３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン（中間化合物３）
キシレン（１５０ｍｌ）中のジエチルシス−１−メチルピペリジン−２，６カルボキシレート（１２７．５ｇ、０．５２４ｍｏｌ）及びベンジルアミン（５７．８ｇ、０．５４０ｍｏｌ）溶液を、丸底フラスコ（２５０ｍｌ）中で４４時間還流した。後者は、垂直の空気冷却器（１５ｃｍ）が取り付けられており、その後にリービッヒ冷却器が付いていて、エタノールを反応混合物から分離することを可能にしている。キシレンを、減圧下リービッヒ冷却器を通して除去し、油浴の温度を２０５℃に上げて、混合物をアルゴン下、２０５℃において２０時間加熱した。得られた生成物を４つの部分（それぞれ約４５ｇ）に分けて、Ｂｕｃｈｉオーブンにより、真空中（０．１ｍｂａｒ）、１６０℃において蒸留し（平均蒸留時間１時間）、留分を第３フラスコから収集した。３つを一緒にした第３留分（９６ｇ）を５０ｍｌの酢酸エチル中に沸騰することで溶解し、室温において３日かけて結晶化させた。結晶物質をろ過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥して３９．５ｇの生成物を白色の結晶固体として得た。ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）から４℃において２日かけて結晶化して同じ生成物６．２ｇを作製した。化合物３の収量：４５．７ｇ（３４％）、融点：１１７〜１１８℃。
【０１３９】
３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（中間化合物４）
３口の丸底フラスコ（１０００ｍｌ）に入れた１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）中の化合物３（４５．７ｇ、０．１７７ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡＩＨ４（９．０ｇ、０．２３７ｍｏｌ）の小部分を加え、混合物をアルゴン下、１８時間還流した。反応混合物を８０℃に冷却し、水（９ｍｌ）と１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）の混合物を注意深く反応フラスコに滴下した（水素が激しく発生するので注意すること）。細かな懸濁液を室温に冷却し、ＫＯＨ溶液（５０ｍｌ水中２０ｇ）で処理した。有機相をデカンテーションし、減圧下で濃縮した。残留物をＢｕｃｈｉオーブンで、真空中（０．１ｍｂａｒ）、１３０℃において蒸留した。第３の収集フラスコは、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン４（２９．２ｇ、７２％）を、粘性の無色のオイルとして含んでいた。
【０１４０】
９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（中間化合物５）
無水エタノール（１００ｍｌ）中の化合物４（２８．７ｇ、０．１２５ｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（６．３ｇ）をアルゴン下で加えた。この溶液を、６０ｂａｒでＨ２を用いて１００℃において１６時間水素化した。この溶液をブフナー漏斗でろ過し、ろ液を減圧下ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をＢｕｃｈｉオーブンで、真空中（０．１ｍｂａｒ）、１００℃において蒸留し、化合物５（８．５ｇ、４９％）を無色のゲルとして得た。
【０１４１】
中間化合物１〜５の調製に関連した参考文献：ＩＩ  Ｆａｒｍａｃｏ  ５５（８）、２０００年８月、５５３〜５６２頁。
【０１４２】
方法Ａ
９−メチル−３−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ａ１）
９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（１．００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）と３−クロロ−６−フェニルピリダジン（１．３６ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において２．５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。シリカゲル上で、ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を溶媒としてクロマトグラフィー処理し、標題の化合物を結晶性固体として得た。収量：８７０ｍｇ（４１％）。フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）を加えることによって、対応する塩を得た。融点１８７〜１８８℃。
【０１４３】
３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基（化合物Ａ２）
方法Ａの反応条件に従って、９−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン及び３−クロロ−６−フェニルピリダジンから１３０℃において３日かけて調製し、その後ＴＦＡで処理した。方法Ａに従って後処理手順を行った。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８１．１７６１Ｄａ．Ｃａｌｃ．２８１．１７６６２１Ｄａ，ｄｅｖ．−１．９ｐｐｍを示している。
【０１４４】
９−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ａ３）
方法Ａに従って、反応物質としての９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン及び２−フェニル−５−チオベンジル［１，３，４］オキサジアゾールから調製した。反応時間８時間。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８５．１７３Ｄａ．Ｃａｌｃ．２８５．１７１５３６Ｄａ，ｄｅｖ．５．１ｐｐｍを示している。
【０１４５】
９−メチル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ａ４）
方法Ａに従って、反応物質としての９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン及び２−クロロ−５−フェニル［１，３，４］オキサジアゾールから調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．１５Ｄａ．Ｃａｌｃ．３０１．１４８６９２Ｄａ，ｄｅｖ．４．３ｐｐｍを示している。
【０１４６】
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基（化合物Ａ５）
方法Ａに従って、反応物質としての９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン及び２−クロロ−５−（４−クロロフェニル）［１，３，４］オキサジアゾールから調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３５．１０７９Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３５．１０９７２Ｄａ，ｄｅｖ．−５．４ｐｐｍを示している。
【０１４７】
方法Ｂ
３−（６−ヨード−ピリジン−３−イル）−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基（中間化合物）
９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（４．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、３，６−ジヨードピリダジン（９．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．４ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を、７５℃において４日間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ、１Ｍ）を加えて、ジオキサンを蒸発させ、混合物を、ジクロロメタンを用いて２回抽出した（２ｘ７５ｍｌ）。シリカゲル上で、ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を溶媒としてクロマトグラフィー処理し、標題の化合物を得た。収量：４．６１ｇ（４７％）。融点１６３〜１６６℃。
【０１４８】
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基（中間化合物）
方法Ｂに従い、９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン及び５−ブロモ−２−クロロピリミジンから調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２９７．０７０２Ｄａ．Ｃａｌｃ．２９７．０７１４８４Ｄａ、ｄｅｖ．−４．３ｐｐｍを示している。
【０１４９】
方法Ｃ
９−メチル−３−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ１）
３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基（０．５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（０．２８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、パラダシクル（２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、１，３−プロパンジオール（０．３１ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）及び水（２．２ｍｌ）の混合物を還流状態で１週間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）を加えて、混合物をジクロロメタンで２回抽出した（２ｘ３０ｍｌ）。シリカゲル上でジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を溶媒としてクロマトグラフィー処理し、標題の化合物を結晶性固体として得た。収量：１００ｍｇ（２３％）。対応する塩を、フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）を加えることによって得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．１４９７Ｄａ．Ｃａｌｃ．３０１．１４８６９２Ｄａ、ｄｅｖ．３．３ｐｐｍを示している。
【０１５０】
９−メチル−３−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ２）
方法Ｃに従い、２−チオフェンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．１４８２Ｄａ．Ｃａｌｃ．３０１．１４８６９２Ｄａ、ｄｅｖ．−１．６ｐｐｍを示している。
【０１５１】
３−（６−フラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ３）
方法Ｃに従い、２−フランボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８５．１７２１Ｄａ．Ｃａｌｃ．２８５．１７１５３６Ｄａ、ｄｅｖ．２ｐｐｍを示している。
【０１５２】
３−（６−フラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ４）
方法Ｃに従い、３−フランボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８５．１７１２Ｄａ．Ｃａｌｃ．２８５．１７１５３６Ｄａ、ｄｅｖ．−１．２ｐｐｍ．を示している。
【０１５３】
３−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ５）
方法Ｃに従い、３−フルオロベンゼンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１３．１８２２Ｄａ．Ｃａｌｃ．３１３．１８２８４９Ｄａ、ｄｅｖ．−２．１ｐｐｍを示している。
【０１５４】
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ６）
方法Ｃに従い、４−フルオロベンゼンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１３．１８２６Ｄａ．Ｃａｌｃ．３１３．１８２８４９Ｄａ、ｄｅｖ．−０．８ｐｐｍ．を示している。
【０１５５】
３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ７）
方法Ｃに従い、２−メチルベンゼンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３２５．２０３９Ｄａ．Ｃａｌｃ．３２５．２０２８３６Ｄａ、ｄｅｖ．３．３ｐｐｍを示している。
【０１５６】
３−［６−（３−メトキシ−フェニル）ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ８）
方法Ｃに従い、３−メトキシベンゼンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３２５．２０３６Ｄａ．Ｃａｌｃ．３２５．２０２８３６Ｄａ、ｄｅｖ．２．３ｐｐｍを示している。
【０１５７】
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基（化合物Ｃ９）
方法Ｃに従い、２−フルオロベンゼンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１３．１８２４Ｄａ．Ｃａｌｃ．３１３．１８２８４９Ｄａ、ｄｅｖ．−１．４ｐｐｍを示している。
【０１５８】
３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ１０）
方法Ｃに従い、４−メトキシベンゼンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３２５．２０２６Ｄａ．Ｃａｌｃ．３２５．２０２８３６Ｄａ、ｄｅｖ．−０．７ｐｐｍを示している。
【０１５９】
３−［６−（９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニルアミンフマル酸塩（化合物Ｃ１１）
方法Ｃに従い、３−アミノベンゼンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１０．２０２７Ｄａ．Ｃａｌｃ．３１０．２０３１７Ｄａ、ｄｅｖ．−１．５ｐｐｍを示している。
【０１６０】
３−［６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ１２）
方法Ｃに従い、５−クロロチフェン−２−ボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３５．１０８９Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３５．１０９７２Ｄａ、ｄｅｖ．−２．４ｐｐｍを示している。
【０１６１】
９−メチル−３−［６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基（化合物Ｃ１３）
方法Ｃの反応条件に従い、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロール−２−ボロン酸から、その後方法Ｃの反応条件によるＴＦＡを用いての脱保護により調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８４．１８８７Ｄａ．Ｃａｌｃ．２８４．１８７５２Ｄａ、ｄｅｖ．４．２ｐｐｍを示している。
【０１６２】
３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ１４）
方法Ｃの反応条件に従い、５−（１Ｈ−インドール）−ボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３４．２０２８Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３４．２０３１７Ｄａ、ｄｅｖ．−１．１ｐｐｍを示している。
【０１６３】
３−（６−ベンゾ［１．３］ジオキシオール−５−イル−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ１５）
方法Ｃの反応条件に従い、５−ベンゾ［１，３］ジオキシオールボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３９．１８２６Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３９．１８２１０１Ｄａ、ｄｅｖ．１．５ｐｐｍを示している。
【０１６４】
３−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ１６）
方法Ｃの反応条件に従い、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３５３．１９７７Ｄａ．Ｃａｌｃ．３５３．１９７７５１Ｄａ、ｄｅｖ．−０．１ｐｐｍを示している。
【０１６５】
３−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ１７）
方法Ｃの反応条件に従い、４−クロロ−ベンゼンボロン酸から調製した。
【０１６６】
３−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ１８）
方法Ｃの反応条件に従い、３−クロロ−ベンゼンボロン酸から調製した。
【０１６７】
９−メチル−３−（６−ナフタレン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｃ１９）
方法Ｃの反応条件に従い、２−ナフタレンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４５．２０６８Ｄａ．Ｃａｌｃ．３４５．２０７９２１Ｄａ、ｄｅｖ．−３．２ｐｐｍを示している。
【０１６８】
３−（６−ベンゾフラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｃ２０）
方法Ｃの反応条件に従い、２−ベンゾフランボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３５．１８７３Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３５．１８７１８６Ｄａ、ｄｅｖ．０．３ｐｐｍを示している。
【０１６９】
３−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｃ２１）
方法Ｃの反応条件に従い、２−ベンゾチオフェンボロン酸から調製した。
【０１７０】
３−［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｃ２２）
方法Ｃの反応条件に従い、３，４−ジフルオロベンゼンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３１．１７２６Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３１．１７３４２７Ｄａ、ｄｅｖ．−２．５ｐｐｍを示している。
【０１７１】
３−［６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｃ２３）
方法Ｃの反応条件に従い、２，３−ジフルオロベンゼンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３１．１７３９Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３１．１７３４２７Ｄａ、ｄｅｖ．１．４ｐｐｍを示している。
【０１７２】
３−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｃ２４）
方法Ｃの反応条件に従い、３，４−ジメトキシベンゼンボロン酸から調製した。
【０１７３】
３−［６−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｃ２５）
方法Ｃの反応条件に従い、２，３−ジメトキシベンゼンボロン酸から調製した。
【０１７４】
９−メチル−３−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｃ２６）
方法Ｃの反応条件に従い、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸から調製した。
【０１７５】
９−メチル−３−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｃ２７）
方法Ｃの反応条件に従い、３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸から調製した。
【０１７６】
９−メチル−３−（５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｃ２８）
方法Ｃに従って、３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基及び２−チオフェンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．１４９５Ｄａ．Ｃａｌｃ．３０１．１４８６９２Ｄａ、ｄｅｖ．２．７ｐｐｍを示している。
【０１７７】
９−メチル−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ２９）
方法Ｃに従って、３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．ｌ］ノナン遊離塩基及び３−チオフェンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０１．１４９Ｄａ．Ｃａｌｃ．３０１．１４８６９２Ｄａ、ｄｅｖ．１ｐｐｍを示している。
【０１７８】
３−（５−フラン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ３０）
方法Ｃに従って、３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基及び３−フランボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８５．１７０６Ｄａ．Ｃａｌｃ．２８５．１７１５３６Ｄａ、ｄｅｖ．−３．３ｐｐｍ．を示している。
【０１７９】
３−（５−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｃ３１）
方法Ｃに従って、３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基及び２−フランボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８５．１７０４Ｄａ．Ｃａｌｃ．２８５．１７１５３６Ｄａ、ｄｅｖ．−４ｐｐｍを示している。
【０１８０】
９−メチル−３−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｃ３２）
方法Ｃに従って、３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基及びベンゼンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２９５．１９０９Ｄａ．Ｃａｌｃ．２９５．１９２２７１Ｄａ、ｄｅｖ．−４．６ｐｐｍ．を示している。
【０１８１】
９−メチル−３−（５−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｃ３３）
方法Ｃに従って、３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基及び２−ナフタレンボロン酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４５．２０６４Ｄａ．Ｃａｌｃ．３４５．２０７９２１Ｄａ、ｄｅｖ．−４．４ｐｐｍを示している。
【０１８２】
３−（５−ベンゾフラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｃ３４）
方法Ｃに従って、３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基及び２−ベンゾフランボロン酸から調製した。
【０１８３】
３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｃ３５）
方法Ｃに従って、３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基及び５−（１Ｈ−インドール）−ボロン酸から調製した。
【０１８４】
方法Ｄ
９−エチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基（化合物Ｄ１）
３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（０．０５９ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を、８０℃において２時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。シリカゲル上でジクロロメタン、１０％メタノール及び１％アンモニア水を溶媒としてクロマトグラフィーで処理し、標題の化合物を結晶性固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８１．１７６１Ｄａ．Ｃａｌｃ．２８１．１７６６２１Ｄａ、ｄｅｖ．−１．９ｐｐｍを示している。
【０１８５】
９−（２−メトキシ−エチル）−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３．９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｄ２）
方法Ｄに従い、２−ブロモエチルメチルエーテルから調製した。対応する塩は、フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）を加えることにより得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３９．２１８６Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３９．２１８４８６Ｄａ、ｄｅｖ．０．３ｐｐｍを示している。
【０１８６】
９−イソプロピル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｄ３）
方法Ｄに従い、２−ブロモプロパンから調製した。対応する塩は、フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）を加えることにより得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３２３．２２５１Ｄａ．Ｃａｌｃ．３２３．２２３５７１Ｄａ、ｄｅｖ．４．７ｐｐｍを示している。
【０１８７】
９−アリル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．ｌ］ノナンフマル酸塩（化合物Ｄ４）
方法Ｄに従い、３−ブロモ−１−プロパンから調製した。対応する塩は、フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）を加えることにより得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３２１．２０９４Ｄａ．Ｃａｌｃ．３２１．２０７９２１Ｄａ、ｄｅｖ．４．６ｐｐｍを示している。
【０１８８】
方法Ｅ
９，９−ジメチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．ｌ］ノナンオニウムヨージド塩（化合物Ｅ１）
ヨードメタン（０．４８、３．４ｍｍｏｌ）混合物を、９−メチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．ｌ］ノナン（１．０ｇ、３，４ｍｍｏｌ）の溶液及びジクロロメタン（２０ｍｌ）に、−７０℃において加えることで調製した。混合物を、−７０℃において１時間撹拌し、その後室温において１０日間撹拌した。粗製混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、その後撹拌及びろ過を行った。収量：１．１６ｇ（７８％）。Ｍ＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０９．２０６５Ｄａ．Ｃａｌｃ．３０９．２０７９Ｄａ、ｄｅｖ．−４．５ｐｐｍを示している。
【０１８９】
（実施例２）
ラットの脳における３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合の生体外阻害
この実施例において、ニコチン性受容体のα７−サブタイプに対する結合のための本発明の化合物の親和力に関して測定する。
【０１９０】
α−ブンガロトキシンは、コブラ科のヘビ、ブンガラスマルチシンクタス（Ｂｕｎｇａｒｕｓ  ｍｕｌｔｉｃｉｎｃｔｕｓ）の毒液から分離したペプチドである。これは、神経細胞及び神経筋のニコチン性受容体に関して高い親和力を有し、強力な拮抗剤として作用する。
【０１９１】
３Ｈ−α−ブンガロトキシンは、脳内で見出されたα７サブユニットイソ型及び神経筋接合部のα１イソ型によって形成されたニコチン性アセチルコリン受容体にラベル付けする。
【０１９２】
組織の調製
調製は、０〜４℃において行われる。ウィスター系の雄ラット（１５０〜２５０ｇ）を、１１８ｍＭのＮａＣｌ、４．８ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４及び２．５ｍＭのＣａＣｌ２を含む２０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．５）の１５ｍｌ中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ均質化装置を使用して１０秒間均質化する。組織懸濁液を、２７，０００ｘｇにおいて１０分間遠心分離処理する。上澄みを捨て、ペレットを２０ｍｌの新しい緩衝液中で、２７，０００ｘｇにおける遠心分離処理で２回洗浄し、次いで最終ペレットを、（最初の組織１ｇ当たり３５ｍｌの）０．０１％ＢＳＡを含む新鮮な緩衝液に再度懸濁させて、結合試験に使用する。
【０１９３】
試験方法
ホモジェネートの５００μｌのアリコットを、２５μｌの試験溶液に及び２５μｌの３Ｈ−α−ブンガロトキシン（２ｎＭ、最終濃度）に加え、混合し、３７℃において２時間インキュベートする。（−）−ニコチン（１ｍＭ、最終濃度）を用いて、非特定の結合を測定する。インキュベートした後に、試料に０．０５％のＰＥＩを含む氷で冷却したヘペス緩衝液５ｍｌを加え、（０．１％ＰＥＩ中に予め少なくとも６時間浸しておいた）Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターに、吸引下直接注ぎ、直ちに氷で冷却した緩衝液５ｍｌで２回洗浄する。
【０１９４】
フィルター上の放射濃度を、在来の液体シンチレーション計数で測定する。特定の結合は、全結合から非特定結合を引いたものである。
【０１９５】
試験値は、ＩＣ５０（３Ｈ−α−ブンガロトキシンの特定の結合を５０％阻害する試験物質の濃度）で与えられる。
【０１９６】
この試験を受けた場合、本発明の化合物は、例えば化合物Ａ１、Ｃ１及びＤ１によって実証されるように、マイクロモル以下（すなわち、＜１μＭ）のレベルとなる。
【国際調査報告】
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