(57)【要約】ドーパミン調節化合物を含む生分解性インプラントが記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体がドーパミン関連状態に関して処置されるように、ドーパミン調節化合物の有効量を含む生分解性インプラントを被験体に投与する段階を含む、被験体のドーパミン関連状態を処置するための方法。
【請求項２】
ドーパミン関連状態が、パーキンソン病、注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症、広汎性発達障害（PDD）、アスペルガー症候群、毒素誘導性パーキンソニズム、疾患誘導性パーキンソニズム、勃起不全、下肢静止不能症候群、または高プロラクチン血症である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
ドーパミン関連状態がパーキンソン病である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
ドーパミン調節化合物がドーパミンアゴニストである、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
ドーパミンアゴニストが、アポモルフィン、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロチゴチン、ドカルパミン、テルグリド、カベルゴリン、レボドパ、スフェラミン（spheramine）、ロメルゴリン（romergoline）、カルモキシロール（carmoxirole）、ゼランドパム（zelandopam）、スマニロール（sumanirole）、シベナデト（sibenadet）、4-アルキルアミノ-2(3H)-インドロン化合物、またはそれらの組み合わせである、請求項4記載の方法。
【請求項６】
4-アルキルアミノ-2(3H)-インドロン化合物が、下記式（I）およびその薬学的に許容される塩の化合物である、請求項5記載の方法：
2009532490.tif 000003
式中、
Rが、アミノ、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルケニルアミノ、N-アルキル-N-アルケニルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アリールアルキルアミノ、またはジアリールアルキルアミノであり；
R1、R2、およびR3が、各々独立に水素またはアルキルであり；かつ
nが、1、2、または3である。
【請求項７】
ドーパミン調節化合物がロピニロールである、請求項6記載の方法。
【請求項８】
有効量が、少なくとも1日間被験体において約1 ng/mLから約40 ng/mLの間のドーパミン調節化合物の血漿レベルをもたらす、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
有効量が、約1 ng/mLから約20 ng/mLの間の血漿レベルをもたらす、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
有効量が、約1 ng/mLから約15 ng/mLの間の血漿レベルをもたらす、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
被験体におけるドーパミン調節化合物の血漿レベルが、少なくとも1週間維持される、請求項8〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
血漿レベルが少なくとも1か月間維持される、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
血漿レベルが少なくとも3か月間維持される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
血漿レベルが少なくとも6か月以上の間維持される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
ポリマーが、ポリ(グリコール酸)、ポリ-D,L-乳酸、ポリ-L-乳酸、前述のコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン（polydioxonone）、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸-カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸-カプロラクトン)、ポリ無水物、天然ポリマー、またはそれらの混合物を含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
天然ポリマーが、アルブミン、カゼイン、またはワックスである、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
ポリマーが荷電している、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
ポリマーが、ポリグリコリド/ポリラクチドコポリマーまたはポリカプロラクトンである、請求項15記載の方法。
【請求項１９】
インプラントが一つまたは複数の区分を含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
インプラントが二つ以上の区分を含む、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
区分が、異なる分解速度を有する、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
パーキンソン病の少なくとも一つの症状が処置される、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
インプラントが疎水性コーティングを含む、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
疎水性コーティングがPLAである、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
ポリマーがPLAである、請求項15記載の方法。
【請求項２６】
ドーパミン調節化合物および生分解性ポリマーを含む、生分解性インプラント。
【請求項２７】
ドーパミン調節化合物がドーパミンアゴニストである、請求項26記載のインプラント。
【請求項２８】
ドーパミンアゴニストが、アポモルフィン、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロチゴチン、ドカルパミン、テルグリド、カベルゴリン、レボドパ、スフェラミン、ロメルゴリン、カルモキシロール、ゼランドパム、スマニロール、シベナデト、4-アルキルアミノ-2(3H)-インドロン化合物、またはそれらの組み合わせである、請求項27記載のインプラント。
【請求項２９】
4-アルキルアミノ-2(3H)-インドロン化合物が、下記式（I）およびその薬学的に許容される塩の化合物である、請求項28記載のインプラント：
2009532490.tif 000004
式中、
Rが、アミノ、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルケニルアミノ、N-アルキル-N-アルケニルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アリールアルキルアミノ、またはジアリールアルキルアミノであり；
R1、R2、およびR3が、各々独立に水素またはアルキルであり；かつ
nが、1、2、または3である。
【請求項３０】
ドーパミン調節化合物がロピニロールである、請求項29記載のインプラント。
【請求項３１】
ポリマーが、ポリ(グリコール酸)、ポリ-D,L-乳酸、ポリ-L-乳酸、前述のコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸-カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸-カプロラクトン)、ポリ無水物、天然ポリマー、またはそれらの混合物を含む、請求項27〜30のいずれか一項記載のインプラント。
【請求項３２】
ポリマーが、ポリグリコリド/ポリラクチドコポリマーまたはポリカプロラクトンである、請求項31記載のインプラント。
【請求項３３】
ドーパミン調節化合物が、被験体のドーパミン関連状態を処置するのに有効な量で存在する、請求項27〜32のいずれか一項記載のインプラント。
【請求項３４】
ドーパミン関連状態が、パーキンソン病、注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症、広汎性発達障害（PDD）、アスペルガー症候群、毒素誘導性パーキンソニズム、疾患誘導性パーキンソニズム、勃起不全、下肢静止不能症候群、または高プロラクチン血症である、請求項33記載のインプラント。
【請求項３５】
ドーパミン調節化合物が、少なくとも1日間被験体において約1 ng/mlから約40 ng/mlの間のドーパミン調節化合物レベルを維持するのに有効な量で存在する、請求項27〜34のいずれか一項記載のインプラント。
【請求項３６】
ドーパミン調節化合物レベルが少なくとも1週間維持される、請求項35記載のインプラント。
【請求項３７】
ドーパミン調節化合物レベルが少なくとも1か月間維持される、請求項36記載のインプラント。
【請求項３８】
ドーパミン調節化合物レベルが少なくとも3か月間維持される、請求項37記載のインプラント。
【請求項３９】
疎水性コーティングを含む、請求項27〜38のいずれか一項記載のインプラント。
【請求項４０】
疎水性コーティングがPLAである、請求項39記載のインプラント。
【請求項４１】
ポリマーがPLAである、請求項31記載のインプラント。
【請求項４２】
融解ミックス（melt mix）手順を使用して製造される、請求項27〜41のいずれか一項記載のインプラント。
【請求項４３】
化合物の血漿レベルが少なくとも1日間維持されるように、生分解性ポリマーおよびドーパミン調節化合物を含むインプラントを被験体に投与する段階を含む、被験体において約1から40の間のドーパミン調節化合物の血漿レベルを維持するための方法。
【請求項４４】
血漿レベルが少なくとも1か月間維持される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
血漿レベルが少なくとも3か月間維持される、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
被験体が、パーキンソン病、注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症、広汎性発達障害（PDD）、アスペルガー症候群、毒素誘導性パーキンソニズム、疾患誘導性パーキンソニズム、勃起不全、下肢静止不能症候群、または高プロラクチン血症より選択されるドーパミン関連状態を患っている、請求項43〜45のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
ドーパミン関連状態がパーキンソン病である、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
ドーパミン調節化合物がドーパミンアゴニストである、請求項43〜47のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
ドーパミンアゴニストが、アポモルフィン、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロチゴチン、ドカルパミン、テルグリド、カベルゴリン、レボドパ、スフェラミン、ロメルゴリン、カルモキシロール、ゼランドパム、スマニロール、シベナデト、4-アルキルアミノ-2(3H)-インドロン化合物、またはそれらの組み合わせである、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
4-アルキルアミノ-2(3H)-インドロン化合物が、下記式（I）およびその薬学的に許容される塩の化合物である、請求項49記載の方法：
2009532490.tif 000005
式中、
Rが、アミノ、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルケニルアミノ、N-アルキル-N-アルケニルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アリールアルキルアミノ、またはジアリールアルキルアミノであり；
R1、R2、およびR3が、各々独立に水素またはアルキルであり；かつ
nが、1、2、または3である。
【請求項５１】
ドーパミン調節化合物がロピニロールである、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
ポリマーが、ポリ(グリコール酸)、ポリ-D,L-乳酸、ポリ-L-乳酸、前述のコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸-カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸-カプロラクトン)、ポリ無水物、天然ポリマー、またはそれらの混合物を含む、請求項43〜51のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
ポリマーが、ポリグリコリド/ポリラクチドコポリマーまたはポリカプロラクトンである、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
インプラントが疎水性コーティングを含む、請求項43〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
疎水性コーティングがPLAを含む、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
ポリマーがPLAである、請求項52記載のインプラント。
【請求項５７】
パーキンソン病を処置するためのロピニロールの有効量を含む生分解性インプラントを被験体に投与する段階を含む、被験体のパーキンソン病を処置するための方法。
【請求項５８】
ロピニロールおよび生分解性ポリマーを含む、生分解性インプラント。
【請求項５９】
疎水性コーティングを含む、請求項58記載のインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2006年4月6日に出願された米国特許仮出願第60/789,961号に対する優先権を主張し；その全内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
パーキンソン病は、中枢神経系の進行性変性疾患である。パーキンソン病にかかるリスクは、年齢とともに増加し、罹患個人は、通常40歳以上の成人である。パーキンソン病は、世界のすべての場所において発生し、アメリカ合衆国単独において、100万人以上の個人に影響を及ぼす。
【０００３】
パーキンソン病の根本原因は、公知ではないが、それは、黒質のドーパミンニューロンの変性によって特徴付けられる。黒質は、随意運動を制御することを助ける脳下部または脳幹の一部である。これらのニューロンの損失によって引き起こされる脳におけるドーパミンの欠乏が、観測可能な疾患症状を引き起こすと考えられている。
【０００４】
パーキンソン病の症状は、患者によって異なる。最も一般的な症状は、例えば随意骨格筋の増加した凝りによって特徴付けられる硬直などの、運動の不足である。付加的な症状は、休止時振戦、動作緩慢（運動の遅さ）、悪いバランス、および歩行問題を含む。一般的な二次性症状は、鬱、睡眠障害、めまい、前屈姿勢、認知症、ならびに発話、呼吸、および嚥下に関する問題を含む。症状は、進行的に悪化し、最終的には死を引き起こす。
【０００５】
パーキンソン病に対して利用できる外科的処置は、淡蒼球切除術、脳組織移植、および脳深部電気刺激法を含む。そのような処置は、脳梗塞、部分的失明、発話および嚥下困難、ならびに精神錯乱を含む脳外科手術の通常のリスクを伴う、明らかに高度に侵襲的な手順である。
【０００６】
パーキンソン病に対する様々な化学療法処置も利用できる。おそらく、最も公知であるのは、ドーパミン前駆体であるレボドパの投与である。レボドパ投与は、症状における劇的な改善をもたらし得るが、患者は、吐き気および嘔吐を含む深刻な副作用を経験し得る。レボドパとの同時カルビドパ投与は、有意な改善であり、カルビドパの添加が、腸、肝臓、およびその他の組織におけるレボドパ代謝を抑制し、それによって、より多くのレボドパが脳に到達することを可能にする。付加的な治療的アプローチは、ロピニロール、ペルゴリド、およびアポモルフィンなどのドーパミンアゴニストの使用を含む。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、少なくとも部分的に、被験体のドーパミン関連状態を処置するための方法に関連する。方法は、生分解性インプラントを被験体に投与する段階を含む。インプラントは、ドーパミン関連状態の処置のためのドーパミン調節化合物の有効量を含む。
【０００８】
別の態様において、本発明は、ドーパミン調節化合物および生分解性ポリマーを含む生分解性インプラントを含む。
【０００９】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも部分的に、被験体においてドーパミン調節化合物の治療的血漿レベルを維持するための方法にも関連する。方法は、化合物の血漿レベルが少なくとも1日間維持されるように、生分解性ポリマーおよびドーパミン調節化合物を含むインプラントを被験体に投与する段階を含む。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも部分的に、被験体のパーキンソン病を処置するための方法にも関連する。方法は、パーキンソン病を処置するためのロピニロールの有効量を含む生分解性インプラントを被験体に投与する段階を含む。
【００１１】
別のさらなる態様において、本発明は、ロピニロールおよび生分解性ポリマーを含む生分解性インプラントも含む。
【００１２】
発明の詳細な説明
一つの態様において、本発明は、被験体のドーパミン関連状態を処置するための方法に関連する。方法は、ドーパミン調節化合物の有効量を含む生分解性インプラントを被験体に投与する段階を含む。
【００１３】
「ドーパミン関連状態」という用語は、ドーパミン調節化合物の投与によって処置され得る、またはそうでなければドーパミンの存在もしくは非存在と関連し得る状態を含む。ドーパミン関連状態の例は、パーキンソン病、注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症、広汎性発達障害（PDD）、アスペルガー症候群、毒素誘導性パーキンソニズム、疾患誘導性パーキンソニズム、勃起不全、下肢静止不能症候群、および高プロラクチン血症を含む。「パーキンソニズム」という用語は、個人がパーキンソン病の症状と同様の症状を示すことを引き起こし得る中枢神経系への損傷に起因する容態を含む。パーキンソニズムは、例えば、例えば一酸化炭素もしくはマンガン中毒もしくはMPTP投与などの毒素曝露、または脳炎などの疾患の容態に起因し得る。
【００１４】
「ドーパミン調節化合物」という用語は、ドーパミンアゴニストおよびアンタゴニストの両方を含む。さらなる態様において、ドーパミン調節化合物は、ドーパミンアゴニストである。ドーパミンアゴニストの例は、一つまたは複数のドーパミン受容体サブグループに結合し、アゴニストで処置される個人において有益な治療的効果をもたらすことが可能である化合物を含む。ドーパミンアゴニストは、少なくともドーパミン受容体のD2サブグループに対するアゴニストであってよく、かつD1および/またはD3受容体に対するアゴニストであってもよい。本発明のドーパミン調節化合物の例は、アポモルフィン、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プラミペキソール、4-アルキルアミノ-2(3H)-インドロン化合物（例えば、ロピニロール）、ロチゴチン、ドカルパミン、テルグリド、カベルゴリン、レボドパ、スフェラミン（spheramine）、ロメルゴリン（romergoline）、カルモキシロール（carmoxirole）、ゼランドパム（zelandopam）、スマニロール（sumanirole）、シベナデト（sibenadet）、およびこれらのドーパミンアゴニストの二つ以上の組み合わせを含む。これらの化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、および代謝産物も含まれる。一つのさらなる態様において、ドーパミンアゴニスト化合物は、ロピニロールである。
【００１５】
「4-アルキルアミノ-2(3H)-インドロン化合物」という用語は、下記式（I）およびその薬学的に許容される塩の化合物を含む：
2009532490.tif 000002
式中、
Rは、アミノ、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルケニルアミノ、N-アルキル-N-アルケニルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アリールアルキルアミノ、またはジアリールアルキルアミノであり；
R1、R2、およびR3は、各々独立に水素またはアルキルであり；かつ
nは、1、2、または3である。
【００１６】
さらなる態様において、Rは、4-ヒドロキシフェネチルアミノまたはジ-(4-ヒドロキシフェネチルアミノ)である。別のさらなる態様において、Rは、アミノ、ジ-n-プロピルアミノ、n-プロピル-n-ブチルアミノ、または4-ヒドロキシフェネチルアミノである。態様において、R1、R2、およびR3は、各々低級アルキル（例えば、1〜6個の炭素）である。別のさらなる態様において、R1、R2、およびR3は、各々水素である。さらに別のさらなる態様において、nは2である。一つの態様において、式（I）の化合物は、4-(2-ジ-n-プロピルアミノエチル)-2(3H)-インドロン（「ロピニロール」）またはその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
「低級アルキル」という用語は、Rにおける各々のアルキルに対して好ましくはメチル、エチル、プロピル、またはブチルである1〜6個の炭素、ならびにR1、R2、およびR3の各々に対して好ましくはメチルである1〜4個の炭素の分岐鎖および直鎖基を含む。
【００１８】
ドーパミン調節化合物の薬学的に許容される酸付加塩も、本発明の一部である。塩は、当技術分野に周知の方法によって調製され、例えば以下の無機酸または有機酸の両方を用いて形成される：マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、および硝酸。ハロゲン化水素酸塩が都合良く使用され得る。
【００１９】
アルキル化産物は、Rがアミノまたは第二級アミノである式Iの親アミノ化合物のアルキル化によって調製され得る。例えば、N-アルキル化産物、Rが第二級または第三級アミノである場合の式Iは、例えば、パラジウムもしくは白金触媒上での触媒水素化条件下またはRがジメチルアミノである場合にホルムアルデヒド-ギ酸を使用するなど、還元条件下で一または二モル当量のアルデヒドを使用する還元アルキル化によって都合良く調製される。
【００２０】
酸結合剤の存在下でアリルまたはハロゲン化ベンジルを使用するなどのN-アルキル化は、標準的な穏やかな条件下で使用され得る。当技術分野に公知であるように、必要な場合、環におけるアミド水素を保護することも、アルキル化の際に使用される。インドロン環の1または3位におけるアルキル置換基は、ブチルリチウムを使用するなどして、環位でリチオ誘導体を形成し、その後ハロゲン化低級アルキル、特にヨウ化アルキルとの反応によって導入される。
【００２１】
「インプラント」という用語は、一つまたは複数の区分から成る外科的にインプラント可能なデバイスを含む。区分は、インプラントがその意図される機能を行うことを可能にする任意のサイズであり得る。一つの態様において、区分および/またはインプラントは、被験体から撤去可能である。別の態様において、インプラントは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の別個の区分から成る。別の態様において、区分はロッド状であり得る。さらなる態様において、インプラントは、生体適合性および/または生分解性ポリマーから成る。好ましくは、インプラントは、ドーパミン調節化合物が治療的レベルで被験体に放出されている期間にわたって撤去可能である。区分は、ロッド、円盤、三日月、円錐、球、またはインプラントがその意図される機能を行うことを可能にする任意のその他の形状として形作られ得る。一つの態様において、区分は巨視的である（例えば、直径が少なくとも1 mm）。さらなる態様において、区分はロッド状である。別のさらなる態様において、区分の直径は、直径が約0.5〜約5 mmおよび長さが約0.5 cm〜約10 cmである。別のさらなる態様において、区分の直径は、直径が約0.5〜約5 mmおよび長さが約0.5 cm〜約5 cmである。別のさらなる態様において、区分は、直径が約1 mm〜約3 mmおよび長さが約1 cm〜約3 cmである。
【００２２】
特定の態様において、「インプラント」という用語は微粒子も含む。時々微粒子は不規則に形作られ得るが、微粒子は球状形状の粒子である。微粒子は、サブミクロン〜1 mm以下の範囲でサイズが変化し得る。さらなる態様において、微粒子は、1〜500ミクロン、より好ましくは、25〜180ミクロンであり、被験体への微粒子の投与が標準的なゲージニードルを用いて実施され得るように調製される。
【００２３】
微粒子は、被験体へ一定またはパルス様式で薬物を放出しかつ反復注入の必要性を排除する単投与において被験体に投与され得る。微粒子は、多相様式で、かつ/または異なる時間に異なる薬剤をもしくは同じ時間に薬剤の混合物を被験体に提供する様式で、被験体へのドーパミン調節化合物の送達を提供するために、サイズによってまたはタイプによって混合され得る。
【００２４】
微粒子は、微粒子を産生することが可能な任意の方法によって調製され得る。調製の一つの方法は、米国特許第4,389,330号に記載されるものである。この方法において、化合物は、適当な溶媒に溶解または分散される。ポリマーマトリクス材料が、その望ましい充填に対する量で化合物含有媒質に添加される。任意で、微粒子産物の成分のすべてが、溶媒媒質中に一緒に混和され得る。
【００２５】
採用され得る化合物およびポリマーマトリクス材料に対する溶媒は、アセトン；クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；芳香族炭化水素化合物、ハロゲン化芳香族炭化水素化合物；環状エーテル；ベンジルアルコールなどのアルコール；酢酸エチルなどの有機溶媒を含む。
【００２６】
「生分解性」という用語は、身体プロセスによって身体で容易に処分可能な産物へと分解し、有利には、身体に蓄積しないポリマーを含むインプラントを含む。ポリマーマトリクスが身体と生体適合性があるのと同じ意味で、生分解の産物も、身体と生体適合性があるべきである。生分解性ポリマーの適した例は、ポリ(グリコール酸)、ポリ-D,L-乳酸、ポリ-L-乳酸（PLA）、前述のコポリマー（例えば、PLGA、例えば、85：15 PLGA、75：25 PLGA、50：50 PLGAなど）、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリジオキソノン（polydioxonone）、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸-カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸-カプロラクトン)、ポリ無水物、ならびにアルブミン、カゼイン、およびワックスを含む天然ポリマー、例えばグリセロールモノステアレートおよびグリセロールジステアレートなどを含む。さらに、いくつかのポリマーは、アルキルキャップなどのエンドキャップ修飾で修飾されてもよい。そのようなエンドキャップは、Journal of Controlled Release 52 (1998) 53-62およびJournal of Controlled Release 67 (2000) 281-292に記載され、その各々の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００２７】
さらなる態様において、ポリマーは、それがイオン相互作用を介してドーパミン調節化合物と相互作用するように、選択される。これらの相互作用は、荷電またはイオン活性ドーパミン調節化合物の放出を遅らせ得る。例えば、ロピニロールHClなどの正荷電ドーパミン調節化合物は、負荷電ポリマーと相互作用し得る。
【００２８】
一つの態様において、インプラントは、生体適合性のあるポリマーから成る。「生体適合性」という用語は、ヒトの体に対して毒性がなく、発癌性がなく、かつ体組織における炎症を有意に誘導しないポリマーを含む。
【００２９】
一つの態様において、ポリマーは、ポリラクチドまたはdl(ポリラクチド-co-グリコリド)などのポリラクチドを含むコポリマーを含む。そのような生分解性ポリマーの例は、約30〜100％ポリラクチドおよび0〜70％ポリグリコリドを含むものを含む。コポリマーおよびドーパミン調節化合物は、溶媒鋳造および圧縮成形を介してインプラントへ加工され得る。態様において、個々のポリマーおよび化合物は有機溶媒に溶解され、ポリマー-化合物混合物の完全な乾燥を可能にする期間、溶媒が蒸発する温度で溶媒鋳造される。完全な乾燥は、すべての溶媒が蒸発したことを確実にするために溶媒鋳造の初めおよび溶媒鋳造の終わりに材料を秤量することによって評価され得る。「薬物ダンピング」を引き起こし得るドーパミン調節化合物の高濃度の巨視的エリアの生成を避けるよう、均質な混合物を形成するために注意が払われるべきであることが留意され得る。
【００３０】
さらなる態様において、本発明のインプラントは、一つまたは複数の疎水性ポリマーを含み得る疎水性コーティングをさらに含み得る。そのような疎水性ポリマーの例は、PLGA（85：15 PLGA、75：25 PLGA、50：50 PLGAなどを含むがそれらに限定されない）、ポリカプロラクトン（PCL）、PLA、エチルセルロース、ならびにそれらの組み合わせおよびコポリマー（PLGA-co-PCLおよびPLA-co-PCLを含むがそれらに限定されない）を含む。さらなる態様において、疎水性ポリマーは、インプラントの透水性を軽減し、ドーパミン調節化合物の放出を遅くするために選択される。疎水性コーティングは、インプラントをポリマーの溶液（例えば、10％PLA溶液）において浸漬コーティングすることによってインプラントに適用され得る。別のさらなる態様において、疎水性コーティングは、薬物が初期バースト（例えば、一日目または一週目以内に投与される薬物の量が、インプランテーションの二または三週間後の薬物の放出の速度よりも有意に多い（例えば、約50％多い、約75％以上、約100％以上、約200％以上、または約500％以上））での送達よりも徐々に送達されるように選択される。
【００３１】
ドーパミン調節化合物濃度は、放出期間に依存してインプラントにおいて約5％〜約95％、約10％〜約80％、約20％〜約60％、または約30％〜約50％の範囲であり得る。さらなる態様において、ドーパミン調節化合物濃度は、約20％または約40％である。
【００３２】
さらなる態様において、インプラントは、1日あたりインプラントにおけるドーパミン調節化合物の約0.05％、約0.1％、約0.5％、約1％、約1.5％、約2％、約3％、約3.5％、約4％、約4.5％、約5％、約5.5％、約6％、約7％、約7.5％、約8％、約8.5％、約9％、約9.5％、または約10％を放出する。
【００３３】
「被験体」という用語は、ドーパミン関連状態を患いうる（または現在患っている）動物（例えば、哺乳類、例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、げっ歯類、ウサギ、リス、クマ、霊長類（例えば、チンパンジー、ゴリラ、およびヒト））を含む。それは、遺伝子組換え動物モデルも含む。さらなる態様において、被験体は、パーキンソン病または疾患もしくは毒素誘導性パーキンソニズムを患っているヒトである。
【００３４】
「処置される」、「処置する」、または「処置」という用語は、ドーパミン関連状態の治療的および/または予防的処置を含む。処置は、ドーパミン関連状態と関連するまたはドーパミン関連状態によって引き起こされる少なくとも一つの症状の減少または緩和を含む。例えば、処置は、ドーパミン関連状態の一つまたはいくつかの症状の減少または完全な根絶であり得る。
【００３５】
ドーパミン調節化合物の「有効量」という用語は、例えば被験体におけるドーパミン関連状態の様々な形態学的および身体的症状を予防するなど、被験体におけるドーパミン関連状態を処置または予防するのに必要なまたは十分な量である。有効量は、被験体のサイズおよび体重、病気のタイプ、または特定のドーパミン調節化合物などの要因に依存して変化し得る。例えば、ドーパミン調節化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響を及ぼし得る。
【００３６】
「有効量」という用語は、例えばパーキンソン病などのドーパミン関連状態の症状を軽減するのに有効なレベルまたは量、かつ/または特発性パーキンソン病または毒素誘導性もしくは疾患誘導性パーキンソニズムに対する慢性ドーパミン治療、または勃起不全、下肢静止不能症候群、もしくは高プロラクチン血症などのドーパミンアゴニストで処置可能な容態の有害もしくは望ましくない症状の有益な処置、すなわち軽減もしくは緩和を受けている患者に対する治療的有効性の期間（「オン」期間）を増加させるのに有効なレベルまたは量などの、望ましい治療的帰結をもたらすと考えられるドーパミン調節化合物の量も含む。パーキンソン病またはパーキンソニズムの処置に対して、有効性は、しばしば、例えば慢性レボドパ投与などの特定のパーキンソン病処置計画と関連する「オン」/「オフ」変動における軽減と関連する。特定の被験体に対して「治療的に有効」である量は、被験体の年齢、体重、生理、および/または処置されるべき特定の症状もしくは容態などの要因に依存する可能性があり、医療専門家によって確定されると考えられる。
【００３７】
さらなる態様において、ドーパミン調節化合物の有効量は、約0.5〜約100 ng/mL、約0.5〜約90 ng/mL、約0.5〜約80 ng/mL、約0.5〜約70 ng/mL、約0.5〜約60 ng/mL、約0.5〜約50 ng/mL、1 ng/ml〜約40 ng/ml、約1 ng/ml〜約30 ng/ml、約1 ng/ml〜約20 ng/ml、1 ng/ml〜約15 ng/ml、または約2.5 ng/ml〜約10 ng/mlのドーパミン調節化合物の血漿濃度を達成するのに必要な量である。さらなる態様において、有効量は、少なくとも1日以上、1週以上、2週以上、3週以上、4週以上、6週以上、2か月以上、3か月以上、4か月以上、5か月以上、6か月以上、7か月以上、8か月以上、9か月以上、10か月以上、11か月以上、12か月以上、または1年以上の間、前述の血漿濃度を維持するのに有効である。
【００３８】
「投与する」という用語は、インプラント（またはその区分）を被験体へ外科的に投与する、インプラントする、挿入する、または注入することを含む。インプラント（または区分）は、皮下に筋内に設置され得るか、またはインプラントがその意図される機能を行うことを可能にする別の体位置に設置され得る。概して、インプラント（または区分）は、被験体の上腕、背中、または腹を含むがそれらに限定されない部位で皮下インプランテーションによって投与される。その他の投与に適した部位は、医療専門家によって容易に決定され得る。処置に対する望ましい投薬量を達成するために、多重インプラントまたは区分が投与され得る。
【００３９】
別の態様において、本発明は、ドーパミン調節化合物および生分解性ポリマーを含む生分解性インプラントに関連する。さらなる態様において、インプラントは、パーキンソン病などのドーパミン関連状態を処置するためのドーパミン調節化合物の有効量を含む。
【００４０】
さらなる態様において、ドーパミン調節化合物は、化合物の有効血漿レベルを維持するのに有効なインプラント中の量で存在する。さらなる態様において、有効血漿レベルは、少なくとも1日、1週、1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、または12か月、またはそれ以上の間、少なくとも1 ng/mlである。さらなる態様において、ドーパミン調節化合物の血漿レベルは、約1 ng/mlから約100 ng/ml、約1 ng/mlから約90 ng/ml、約1 ng/mlから約80 ng/ml、約1 ng/mlから約70 ng/ml、約1 ng/mlから約60 ng/ml、約1 ng/mlから約50 ng/ml、約1 ng/mlから約40 ng/ml、約1 ng/mlから約30 ng/ml、約1 ng/mlから約20 ng/ml、または約1 ng/mlから約10 ng/mlの間である。
【００４１】
別の態様において、本発明は、被験体においてドーパミン調節化合物の有効血漿レベルを維持するための方法も含む。方法は、生分解性ポリマーおよびドーパミン調節化合物を含むインプラントを、該化合物の血漿レベルが少なくとも1日間維持されるように、被験体に投与する段階を含む。さらなる態様において、有効量は、約1 ng/mlから約100 ng/ml、約1 ng/mlから約90 ng/ml、約1 ng/mlから約80 ng/ml、約1 ng/mlから約70 ng/ml、約1 ng/mlから約60 ng/ml、1 ng/mlから約50 ng/ml、約1 ng/mlから約40 ng/ml、約1 ng/mlから約30 ng/ml、約1 ng/mlから約20 ng/ml、または約1 ng/mlから約10 ng/mlの間である。別の態様において、血漿レベルは、少なくとも1日、1週、1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、または12か月、またはそれ以上の間維持される。
【００４２】
本発明は、本発明の生分解性インプラントとの組み合わせにおいて第二薬剤を投与する段階を含む方法にも関連する。第二薬剤は、ドーパミン関連状態の処置の有効性を高めるもしくは増加させる、かつ/または生分解性インプラントの投与の部位での炎症を軽減する、またはドーパミン調節化合物の酸化を予防するもしくは遅らせる任意の薬剤であり得る。例えば、例えばステロイド（例えば、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、クロベタゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはその薬学的に許容される塩）などの抗炎症剤、または非ステロイド抗炎症剤（「NSAID」；例えば、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロストールを有するジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、COX-2阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ）、アセチル化サリチル酸塩（例えば、アスピリン）、非アセチル化サリチル酸塩（例えば、サリチル酸コリン、マグネシウム、およびナトリウム、サリチル酸塩））、および/または抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン（「LT」）、アステミゾール、二塩酸セチリジン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ナパジシル酸メブヒドロリン、マレイン酸フェニラミン、プロメタジン、またはテルフェナジン）である。第二薬剤は、投与の部位で局所炎症を予防または軽減するために生分解性インプラント内にカプセル化され得る。第二薬剤は、第二薬剤がそれらの意図される機能を行うことを可能にする任意の経路によって被験体に別々に投与されてもよい。第二薬剤は、経口で、非経口で、局所的に、皮下に、舌下で、などで投与され得る。第二薬剤のいずれかまたはそれらの組み合わせは、ドーパミン調節と同じインプラントに含まれてもよく、またはあるいは、ドーパミン調節化合物を含まない一つもしくは複数の別々のインプラントもしくはその区分へ組み入れられてもよい。例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、グルタチオンなどの抗酸化物質は、インプラントまたはその区分の調製、保存、および/または投与の際のドーパミン調節化合物の酸化を予防または軽減するために、ドーパミン調節化合物と同じインプラントまたはその区分に含まれ得る。
【００４３】
さらなる態様において、本発明は、パーキンソン病を処置するためのロピニロールの有効量を含む生分解性インプラントを被験体に投与する段階を含む、被験体のパーキンソン病を処置するための方法も含む。
【００４４】
別のさらなる態様において、本発明は、ロピニロールおよび生分解性ポリマーを含む生分解性インプラントにも関連する。
【００４５】
インプラント（およびその区分）は、当技術分野において公知の方法を使用して製造され得る。60〜80℃の加工温度で粘性液体であるポリマー（例えば、ポリカプロラクトンなど）から成るインプラントに対して、ポリマーは、オーブン、オイルバスにおいて、または当技術分野における公知の別の方法によって融解され、ドーパミン調節化合物は、電気ミキサーで融解ポリマーへ混合される。ドーパミン調節化合物およびポリマーの均質な混合物は、次いで、それをモールドへ注ぐことによって、ならびに/または圧縮成形および/もしくは押し出しによって、インプラントへ形成される。
【００４６】
加工温度で流れるために圧力を必要とするポリマーから成るインプラント（またはその区分）に対して、ドーパミン調節化合物およびポリマーは、押し出しの前に薬物およびポリマーが加熱かつ混練される単スクリューまたは双スクリューミキサー/押し出し機において、融解混合される。インプラント（またはその区分）は、次いで、押し出し単独によって、または圧縮成形との組み合わせにおいて、形成される。インプラントは、疎水性ポリマー溶液でさらに浸漬コーティングされ得る。
【００４７】
ドーパミン調節化合物の薬学的に許容される酸付加塩も、本発明の一部である。塩は、当技術分野に周知の方法によって調製され、例えば以下の無機酸または有機酸の両方を用いて形成される：マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、および硝酸。ハロゲン化水素酸塩が都合良く使用され得る。
【００４８】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分岐鎖アルキル基（イソプロピル、tert-ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。アルキルという用語は、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄、またはリン原子をさらに含み得るアルキル基をさらに含む。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に6個以下、より好ましくは4個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖に対してC1〜C6、分岐鎖に対してC3〜C6）。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造に3〜8個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造に5または6個の炭素を有する。C1〜C6という用語は、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を含む。
【００４９】
さらに、アルキルという用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、その後者は、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を含み得る。シクロアルキルは、例えば上に記載される置換基でさらに置換され得る。「アルキルアリール」または「アリールアルキル」部分は、アリール（例えば、フェニルメチル（ベンジル））で置換されるアルキルである。「アルキル」という用語は、天然および非天然アミノ酸の側鎖も含む。
【００５０】
「アリール」という用語は、例えば、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどの、0〜4個のヘテロ原子を含み得る5および6員単環芳香族基を含む基を含む。さらに、「アリール」という用語は、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキソフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンなどの、例えば三環式、二環式などの多環式アリール基を含む。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」、または「複素環式芳香族」と呼ばれてもよい。芳香族環は、一つまたは複数の環位において、上に記載されるような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分などで、置換され得る。アリール基は、多環（例えば、テトラリン）を形成するために、芳香族ではない脂環式または複素環式環と融合または架橋されてもよい。
【００５１】
「アルケニル」という用語は、長さおよび可能性のある置換が上に記載されるアルキルと類似しているが、少なくとも一つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。
【００５２】
例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルという用語は、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルケニル基をさらに含む。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルケニル基は、その骨格に6個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖に対してC2〜C6、分岐鎖に対してC3〜C6）。同様に、シクロアルケニル基は、それらの環構造に3〜8個の炭素原子を有してよく、より好ましくは環構造に5または6個の炭素を有し得る。C2〜C6という用語は、2〜6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【００５３】
さらに、アルケニルという用語は、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含み、その後者は、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を含み得る。
【００５４】
「アルキニル」という用語は、長さおよび可能性のある置換が上に記載されるアルキルと類似しているが、少なくとも一つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。
【００５５】
例えば、「アルキニル」という用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分岐鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。アルキニルという用語は、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルキニル基をさらに含む。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その骨格に6個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖に対してC2〜C6、分岐鎖に対してC3〜C6）。C2〜C6という用語は、2〜6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【００５６】
さらに、アルキニルという用語は、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含み、その後者は、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を含み得る。
【００５７】
炭素の数が別に指定されない限り、本明細書において使用されるような「低級アルキル」は、上に定義されるようなものであるが、その骨格構造に1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば2〜5個の炭素原子の鎖長を有する。
【００５８】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基を含む。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分などの基で置換され得る。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどを含むが、それらに限定されない。
【００５９】
「アミン」または「アミノ」という用語は、窒素原子が少なくとも1個の炭素またはヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。「アルキルアミノ」という用語は、窒素が少なくとも1個の付加的なアルキル基に結合している基および化合物を含む。「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素原子が少なくとも2個の付加的なアルキル基に結合している基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語は、窒素がそれぞれ少なくとも1個または2個のアリール基に結合している基を含む。
【００６０】
「アミド」または「アミノカルボニル」という用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。その用語は、カルボニル基に結合しているアミノ基に結合しているアルキル、アルケニル、アリール、またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基を含む。それは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニル基を含む。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」、および「アリールカルボニルアミノ」という用語は、「アミド」という用語に含まれる。アミドは、尿素基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）も含む。
【００６１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、-OHまたは-O-を有する基を含む。
【００６２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。「ペルハロゲン化される」という用語は、概して、すべての水素がハロゲン原子によって置き換えられる部分を指す。
【００６３】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の要素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、およびリンである。
【００６４】
「環式」という用語は、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族環部分を含む。飽和環式部分の例は、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンチルなどを含む。
【００６５】
発明の例証
実施例1：インプラント加工
インプラントは、溶媒鋳造および圧縮成形を介して加工される。4つのポリマー、100％ポリラクチド（PLA）、15％ポリグリコリドを有する85％ポリラクチド（85：15 PLGA）、35％ポリグリコリドを有する65％ポリラクチド（65：35 PLGA）、および50％ポリグリコリドを有する50％ポリラクチド（50：50 PLGA）は、単独で存在するかまたは1〜5か月の期間の放出の組み合わせシステムにおいて存在する。各々のコポリマーは、グリコリドに対するラクチドの比および結果として生じる産生される分子の分子量によって決定される分解の独特の期間を有する。ポリカプロラクトン（PCL）およびまたはポリラクチド（PLA）の付加的なポリマーが、マウスにおけるインビボ試験に対して使用される。個々のポリマーおよびロピニロールを、150℃で混合しながらDMF（ジメチルホルムアミド）またはDMSO（ジメチルスルホキシド）および溶媒鋳造物に溶解し、最大14日間のさらなる蒸発が後に続く。溶媒鋳造物材料を、80°および25,000 psiで圧縮成形する（密度1.1±0.10グラム/cc）。
【００６６】
実施例2：インビトロアッセイ
個々のインプラントを、一定の動きで37℃で0.5〜1.0リットルのリン酸緩衝生理食塩水（PBS）、pH 7.4に置く。ロピニロール量を、UV spect、HPLC/UV、またはGCMSによって測定する。各々のアッセイは、長期にわたる溶液におけるロピニロールの安定性を評価するために、ポリマー単独および100 ng/mlロピニロール標準で作られるインプラントの陰性対照を含む。アッセイは、pH 2.0〜6.4で同じ手順を使用して同様に繰り返される。
【００６７】
実施例3：インビトロアッセイ
100％PLAインプラントを、シェーカーテーブル上で37℃でPBS、pH 7.0を含む透明なアンバーガラスボトルへインプラントを置くことによって評価した。シンク条件（例えば、10〜20 mg/200 ml＝0.05〜0.10 mg/ml＝水性媒質におけるロピニロールの1％以下の溶解度）を作り出すために全薬物放出（充填に依存しておよそ5または10 mg）が溶解度限界以下のままであるように、試料インプラントのすべてをデザインした。試料を、3週間毎日（月曜日〜金曜日）取り出し、その後週に3回（月水金）取り出した。すべてのアッセイセットは、96ウェルプレートにおいて実行し、陽性対照溶液、合致ポリマーおよびブランク生理食塩水ジャー（jar）を含む陰性対照を含んだ。アッセイは、製造業者のUV分光光度法定量ソフトウェアを使用して各々の試料ポイントにおける標準曲線を用いて実行した。データは、正確に50 mgの20％インプラント（10 mg API）が0.05 mg/mlの理論的最大濃度を産出するように、200 mlの溶液における濃度に対してグラフ化される。
【００６８】
図1は、85：15 PLGA (+)および100 PLA (X)のコーティングを有する40％ロピニロール/60％PLAインプラントの放出パターンを示すグラフである。PLAコーティングを有するPLAインプラントは、1日あたり薬物のおよそ3％を放出することが見出された。それは、初期期間の間の明確なバーストを伴わないおよそ1か月の送達間隔に相当する。
【００６９】
図2は、30％PCL-L（低分子量PCL）および30％PCL-M（中分子量PCL）を有する40％ロピニロールの放出パターンを示すグラフである。このグラフには、試験の前に表面ロピニロールを除去するための洗浄またはPCL-MもしくはPGLAでのコーティングの効果も示される。インプラントは、上に記載される方法を使用して加工し、PCL-MおよびPCL-L混和物とともに40％薬物充填を組み入れるために融解混合手順を使用した。
【００７０】
PLGAおよびPCL-Mコーティングの両方は、効果的に、初期バーストを遅らせ、9〜10か月間1日あたり0.3％の調製物（PCL-Mコーティング）または6か月間1日あたり0.4％の調製物（PLGAコーティング）を送達することが可能なインプラントを産生することが見出された。
【００７１】
実施例4：インビボげっ歯類アッセイ
インプラントは、マウス（n＝16）においても試験される。動物は、12：12明：暗サイクルで維持され、すべての試験および手順は、明サイクルの間に行われる。
【００７２】
マウスを、イソフルラン5％誘導1％維持で麻酔する。動物の背側面上の皮膚に0.1〜1cmの切開を作り、真皮と筋肉の間にインプラントを置く。インプラント回収が後に続く同一の麻酔および切開によってインプラントの撤去が行われる。
【００７３】
ロピニロールインプラントの生物活性をマウスにおいて評価する。マウスは、ロコモーションに対するインプラントの効果を評価するために、単独でまたは35％から45％の間のロピニロールを有する85：15 PLGA、65：35 PLGA、50：50 PLGA、またはPCLで作られたインプラントを受けた。インプランテーションのおよそ2、4、6、8、10、および12週間後、横断した全距離を、30分の期間にわたって評価する。6または12週目にインプラントを撤去し、血清レベルを評価するために動物を屠殺する。
【００７４】
等価物
当業者は、本明細書に記載される特定の手順に対する多くの等価物を認識するか、または日常的な実験のみを使用して確認することができると考えられる。そのような等価物は、本発明の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲に含まれる。本出願全体で引用されるすべての参照、特許、および特許出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。それらの特許、出願、およびその他の文書の適当な構成要素、プロセス、および方法は、本発明およびその態様に対して選択され得る。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】85：15 PLGA (+)および100 PLA (X)のコーティングを有する40％ロピニロール/60％PLAインプラントの放出パターンを示すグラフである。
【図２】30％PCL-L（低分子量PCL）および30％PCL-M（中分子量PCL）を有する40％ロピニロールの放出パターンを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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