(57)【要約】  向精神性薬物（例えば、抗うつ剤および抗てんかん薬物など）および有機酸（例えば、ＧＡＢＡなど）のコンジュゲートに、疼痛の治療における新規の使用が開示される。疼痛の治療のための新規なＧＡＢＡコンジュゲートおよびその使用もまた開示される。本発明のＧＡＢＡとコンジュゲート化された抗うつ薬物および抗てんかん薬物は、疼痛の中枢性知覚および疼痛の第２の末梢段階の両方に対してそれらの元の化合物と比較したとき、相乗的な作用を示したことが実際に見出された。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を治療する方法であって、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートの治療効果的な量を治療の必要性のある対象に投与することを含み、前記第１の化学的成分が、抗うつ剤、抗てんかん薬物、およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、前記第２の化学的成分がＧＡＢＡおよびＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは、３個〜５個の炭素原子を有するアルキルである）からなる群から選択される、方法。
【請求項２】
疼痛を治療するための医薬品を製造するための、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートの使用であって、前記第１の化学的成分が、抗うつ剤、抗てんかん薬物、およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、前記第２の化学的成分がＧＡＢＡおよびＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは、３個〜５個の炭素原子を有するアルキルである）からなる群から選択される、使用。
【請求項３】
医薬的に許容され得るキャリアと、有効成分として、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートとを含む医薬組成物を、疼痛の治療における使用のために、包装材に詰められ、包装材の中または表面において印刷により特定されて含む製造物であって、前記第１の化学的成分が、抗うつ剤、抗てんかん薬物、およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、前記第２の化学的成分がＧＡＢＡおよびＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは、３個〜５個の炭素原子を有するアルキルである）からなる群から選択される、製造物。
【請求項４】
疼痛を治療する方法であって、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートの治療効果的な量を治療の必要性のある対象に投与することを含み、前記第１の化学的成分が、向精神性薬物およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、前記第２の化学的成分が有機酸であり、前記有機酸は、前記向精神性薬物がそれ自体で投与されるときの前記向精神性薬物により誘導される治療効果を高めるように選択され、それにより疼痛を治療する、方法。
【請求項５】
疼痛を治療するための医薬品を製造するための、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートの使用であって、前記第１の化学的成分が、向精神性薬物およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、前記第２の化学的成分が有機酸であり、前記有機酸は、前記向精神性薬物がそれ自体で投与されるときの向精神性薬物により誘導される治療効果を高めるように選択される、使用。
【請求項６】
医薬的に許容され得るキャリアと、有効成分として、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートとを含む医薬組成物を、疼痛の治療における使用のために、包装材に詰められ、包装材の中または表面において印刷により特定されて含む製造物であって、前記第１の化学的成分が、向精神性薬物およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、前記第２の化学的成分が有機酸であり、前記有機酸は、向精神性薬物がそれ自体で投与されるときの向精神性薬物により誘導される治療効果を高めるように選択される、製造物。
【請求項７】
嗜癖障害を治療する方法であって、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートの治療効果的な量を治療の必要性のある対象に投与することを含み、前記第１の化学的成分が、抗うつ剤、抗てんかん薬物、およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、前記第２の化学的成分がＧＡＢＡおよびＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは、３個〜５個の炭素原子を有するアルキルである）からなる群から選択される、方法。
【請求項８】
嗜癖障害を治療するための医薬品を製造するための、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートの使用であって、前記第１の化学的成分が、抗うつ剤、抗てんかん薬物、およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、前記第２の化学的成分がＧＡＢＡおよびＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは、３個〜５個の炭素原子を有するアルキルである）からなる群から選択される、使用。
【請求項９】
医薬的に許容され得るキャリアと、有効成分として、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートとを含む医薬組成物を、嗜癖障害の治療における使用のために、包装材に詰められ、包装材の中または表面において印刷により特定されて含む製造物であって、前記第１の化学的成分が、抗うつ剤、抗てんかん薬物、およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、前記第２の化学的成分がＧＡＢＡおよびＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは、３個〜５個の炭素原子を有するアルキルである）からなる群から選択される、製造物。
【請求項１０】
第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートの治療効果的な量を治療の必要性のある対象に投与することを含む、嗜癖障害を治療する方法であって、前記第１の化学的成分が、向精神性薬物およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、前記第２の化学的成分が有機酸であり、前記有機酸は、前記向精神性薬物がそれ自体で投与されるときの前記向精神性薬物により誘導される治療効果を高めるように選択され、それにより嗜癖障害を治療する、方法。
【請求項１１】
嗜癖障害を治療するための医薬品を製造するための、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートの使用であって、前記第１の化学的成分が、向精神性薬物およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、前記第２の化学的成分が有機酸であり、前記有機酸は、前記向精神性薬物がそれ自体で投与されるときの向精神性薬物により誘導される治療効果を高めるように選択される、使用。
【請求項１２】
医薬的に許容され得るキャリアと、有効成分として、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートとを含む医薬組成物を、嗜癖障害の治療における使用のために、包装材に詰められ、包装材の中または表面において印刷により特定されて含む製造物であって、前記第１の化学的成分が、向精神性薬物およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、前記第２の化学的成分が有機酸であり、前記有機酸は、向精神性薬物がそれ自体で投与されるときの向精神性薬物により誘導される治療効果を高めるように選択される、製造物。
【請求項１３】
前記第２の成分はさらに、それ自体で投与されるときの前記向精神性薬物または前記ＧＡＢＡアゴニストにより誘導される有害な副作用を軽減するように選択される、請求項４〜６および１０〜１２のいずれかに記載の方法、使用または製造物。
【請求項１４】
前記第２の化学的成分はＧＡＢＡアゴニストである、請求項４〜６および１０〜１２のいずれかに記載の方法、使用または製造物。
【請求項１５】
前記第２の化学的成分は、カルボン酸エステル結合、アルキルオキシカルボン酸エステル結合、アミド結合、イミン結合およびチオエステル結合からなる群から選択される結合により前記第１の化学的成分に共有結合により連結される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法、使用または製造物。
【請求項１６】
前記向精神性薬物は抗うつ剤または抗てんかん薬物である、請求項４〜６および１０〜１２のいずれかに記載の方法、使用または製造物。
【請求項１７】
前記第２の化学的成分はＧＡＢＡアゴニストである、請求項１６に記載の方法、使用または製造物。
【請求項１８】
前記抗うつ剤は、三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項１〜３、７〜９、１６および１７のいずれかに記載の方法、使用または製造物。
【請求項１９】
前記三環系抗うつ剤は、第二級アミンの三環系抗うつ剤または第三級アミンの三環系抗うつ剤である、請求項１８に記載の方法、使用または製造物。
【請求項２０】
前記第二級アミンの三環系抗うつ剤は、ノルトリプチリンおよびデシプラミンからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法、使用または製造物。
【請求項２１】
前記第三級アミンの三環系抗うつ剤は、アミトリプチリンおよびイミプラミンからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法、使用または製造物。
【請求項２２】
前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、シタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラムおよびセルトラリンからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法、使用または製造物。
【請求項２３】
前記セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤はベンラファキシンである、請求項１８に記載の方法、使用または製造物。
【請求項２４】
前記可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤はモクロベミドである、請求項１８に記載の方法、使用または製造物。
【請求項２５】
前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、フェネルジンおよびトラニルシプロミンからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法、使用または製造物。
【請求項２６】
前記抗てんかん薬物は、カルバマゼピン、バルプロエート、エトスクシミドおよびフェニトインからなる群から選択される、請求項１〜３、７〜９、１６および１７のいずれかに記載の方法、使用または製造物。
【請求項２７】
前記抗うつ薬物は、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびブプロピオンからなる群から選択される、請求項１〜３、７〜９、１６および１７のいずれかに記載の方法、使用または製造物。
【請求項２８】
前記向精神性薬物は、ノルトリプチリン、フルオキセチンおよびバルプロ酸からなる群から選択される、請求項１〜１２、１６および１７のいずれかに記載の方法、使用または製造物。
【請求項２９】
前記第１の化学的成分はＧＡＢＡアゴニストである、請求項４〜６および１０〜１２のいずれかに記載の方法、使用または製造物。
【請求項３０】
前記第２の化学的成分はＧＡＢＡである、請求項２８または２９に記載の方法、使用または製造物。
【請求項３１】
前記化学的コンジュゲートは、ＧＡＢＡオキシメチルＧＡＢＡ、ＧＡＢＡオキシメチルバルプロエート、フルオキセチン−ＧＡＢＡ、およびノルトリプチリン−ＧＡＢＡからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法、使用または製造物。
【請求項３２】
前記ＧＡＢＡアゴニストは、（±）−バクロフェン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、γ−ヒドロキシ酪酸、アミノオキシ酢酸、β−（４−クロロフェニル）−γ−アミノ酪酸、イソニペコチン酸、ピペリジン−４−スルホン酸、３−アミノプロピル亜ホスホン酸、３−アミノプロピルホスフィン酸、（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸、１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）、ｙ−ビニル−γ−アミノ酪酸（４−アミノヘキサ−５−エン酸、ｙ−ビニルＧＡＢＡ、ビガバトリン）および３−（２−イミダゾリル）−４−アミノブタン酸からなる群から選択される、請求項１〜３０のいずれかに記載の方法、使用または製造物。
【請求項３３】
前記疼痛は慢性疼痛である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法、使用または製造物。
【請求項３４】
前記慢性痛は神経障害性の疼痛または侵害受容性の疼痛である、請求項３３に記載の方法、使用または製造物。
【請求項３５】
前記疼痛は急性疼痛である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法、使用または製造物。
【請求項３６】
前記嗜癖障害はアルコール依存症または喫煙である、請求項７〜１２のいずれかに記載の方法、使用または製造物。
【請求項３７】
第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含み、前記化学的成分のそれぞれが独立してＧＡＢＡアゴニストである、化学的コンジュゲート。
【請求項３８】
前記ＧＡＢＡアゴニストは、カルボン酸エステル結合、アルキルオキシカルボン酸エステル結合、アミド結合、イミン結合およびチオエステル結合からなる群から選択される結合により両者間が共有結合により連結される、請求項３７に記載の化学的コンジュゲート。
【請求項３９】
前記結合はアルキルオキシカルボン酸エステル結合である、請求項３８に記載の化学的コンジュゲート。
【請求項４０】
前記ＧＡＢＡアゴニストのそれぞれは、（±）−バクロフェン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、γ−ヒドロキシ酪酸、アミノオキシ酢酸、β−（４−クロロフェニル）−γ−アミノ酪酸、イソニペコチン酸、ピペリジン−４−スルホン酸、３−アミノプロピル亜ホスホン酸、３−アミノプロピルホスフィン酸、３−（アミノプロピル）メチルホスフィン酸、１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）、ｙ−ビニル−γ−アミノ酪酸（ｙ−ビニルＧＡＢＡ、ビガバトリン）および３−（２−イミダゾリル）−４−アミノブタン酸からなる群から独立して選択される、請求項３７に記載の化学的コンジュゲート。
【請求項４１】
前記ＧＡＢＡアゴニストのそれぞれがγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）である、請求項３７に記載の化学的コンジュゲート。
【請求項４２】
請求項３７に記載の化学的コンジュゲートを有効成分として含み、かつ、医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物。
【請求項４３】
ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害の治療における使用のために、包装材に詰められ、前記包装材の中または表面において印刷により特定される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を治療する方法であって、請求項２９に記載の化学的コンジュゲートの治療効果的な量を治療の必要性のある対象に投与することを含み、それによりＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を治療する、方法。
【請求項４５】
請求項３７に記載のコンジュゲートの、医薬品の調製のための使用。
【請求項４６】
前記医薬品は、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を治療するためのものである、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害は、疼痛障害、運動障害、解離性障害、気分障害、情動障害、神経変性疾患または神経変性障害、嗜癖障害、および痙攣性障害からなる群から選択される、請求項４３、４４および４６のいずれかに記載の医薬組成物、方法または使用。
【請求項４８】
前記ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害は、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンティングトン病、動作時振戦および遅発性ジスキネジア、パニック、不安、うつ病、アルコール依存症、不眠症および躁病的行動、アルツハイマー病およびてんかんからなる群から選択される、請求項４３、４４および４６のいずれかに記載の医薬組成物、方法または使用。
【請求項４９】
前記疼痛は慢性疼痛である、請求項４７に記載の医薬組成物、方法または使用。
【請求項５０】
前記慢性痛は神経障害性の疼痛または侵害受容性の疼痛である、請求項４９に記載の医薬組成物、方法または使用。
【請求項５１】
前記疼痛は急性疼痛である、請求項４７に記載の医薬組成物、方法または使用。
【請求項５２】
前記嗜癖障害はアルコール依存症または喫煙である、請求項４７に記載の医薬組成物、方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬理学の分野に関連し、より具体的には、疼痛の治療に関連する。
【背景技術】
【０００２】
不適切な疼痛管理が広く行われており、これは患者にとって有害である。数多くの研究により、手術後の疼痛および外傷性の疼痛、ガンの疼痛、ならびに、慢性的な非ガン性の疼痛の管理が不十分であることが明らかにされている。従って、高効率の疼痛緩和を、望ましくない影響の可能性を低下させながら提供することができる医薬品が引き続き求められている。
【０００３】
疼痛は、２つの大きなカテゴリー、すなわち、急性および慢性に分類することができ、これらは、それらの病因、病理学、診断および治療において異なる。急性の疼痛は本質的には侵害受容性である（すなわち、局所的な組織傷害から直接的に生じる）。急性の疼痛は、手術、外傷または急性の病気に関連する有害な化学的刺激、熱的刺激または機械的刺激に対する正常かつ予測可能な生理学的応答である。急性の疼痛は、その疼痛をもたらす状態が解消するときには、疼痛が消散するように、通常は自己限定的である。慢性の疼痛は、組織が治癒することの予想された時間よりも長く持続する疼痛として定義することができる。傷害または疾患プロセスが慢性の疼痛を誘発することがあるが、そのような誘引事象のほかに他の様々な要因が疼痛を持続させ得る。慢性の疼痛は神経障害性であり得る（すなわち、神経系における最初の病変または機能不全によって開始または引き起こされ得る）か、または、侵害受容性であり得るかのどちらかである。
【０００４】
侵害受容性の疼痛は典型的には、抗炎症性または鎮痛性の医薬品により治療され、これに対して、神経障害性の疼痛は通常、神経伝達物質に影響を及ぼす医薬品により治療される。これらには、例えば、抗うつ剤および抗てんかん薬物が含まれる。不応性の神経障害性疼痛を有する患者は典型的には、オピオイドにより治療される。
【０００５】
疼痛の根底にある複雑な回路に関与することが知られている１つの神経伝達物質が、阻害性の神経伝達物質、すなわち、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）である。ＧＡＢＡは、輸送特性が不良なために、血液脳関門の通過を妨げ、血流から脳内に効率的に輸送されない。その結果、脳の細胞により、脳に見出されるＧＡＢＡの事実上すべてが（ピリドキサールリン酸を伴うグルタミン酸の脱カルボキシル化によって）合成される。
【０００６】
ＧＡＢＡは、ニューロンの興奮性を、特異的な膜タンパク質（すなわち、ＧＡＢＡ受容体）への結合（これはイオンチャネルの開放を生じさせる）を介して調節する。イオンチャネルを通る塩化物イオンの進入は受容細胞の過分極を引き起こし、その結果、他の細胞への神経インパルスの伝達を妨げる。
【０００７】
不安、筋痙攣およびてんかんの治療のために最も一般に使用されるが、様々なＧＡＢＡアゴニストが、いくつかの機構を介して疼痛の症状を緩和することが知られている。例えば、疼痛を、ＧＡＢＡの伝達を強化することによって軽減することができる。これは、ＧＡＢＡ輸送体、ならびに、ＧＡＢＡ関連酵素およびＧＡＢＡ受容体（例えば、ＧＡＢＡ−Ｂ受容体など）を標的とすることを伴い得る［Ｆｒｅｄｉａｎｉ  Ｆ、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ、２００４（Ｓｕｐｐｌ  ３）：Ｓ１６１〜６］。加えて、様々なＧＡＢＡアゴニストが、グルタミン酸媒介の興奮伝達を低下させることによって、および／または、電位活性化型イオンチャネルを阻止することによって疼痛を緩和することができる。後者の作用機構が、神経障害性の疼痛症状の臨床治療において、より新しい世代の抗うつ剤（例えば、ラモトリジンおよびガバペンチンなど）によって例示される［Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ  Ｇ．他、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ、２００５、１１（２３）：２９６１〜７６］。
【０００８】
ＧＡＢＡアゴニストは親水性の官能基（例えば、遊離カルボン酸基および遊離アミノ基）を典型的には有しており、従って、血液脳関門（ＢＢＢ）を容易に横断しないので、ＧＡＢＡアゴニストの使用は制限される。そのため、侵襲的な送達方法が、ＧＡＢＡアゴニストが治療効果を有するために要求される。しかしながら、脂肪アミノ酸またはペプチドとのそのような化合物の化学的コンジュゲート化が、ＢＢＢを横断するそれらの通過をある程度容易にし得ることが見出された［Ｔｏｔｈ  Ｉ．、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ、１９９４、２、２１７〜３９］。
【０００９】
新しい化合物を開発することにおける相当の進歩にもかかわらず、全身に作用するＧＡＢＡアゴニスト（例えば、ガバペンチン、プレガバリンおよび様々なベンゾジアゼピン系化合物）の使用は有害な副作用（例えば、鎮静および悪心など）によって制限される。
【００１０】
神経伝達物質のノルエピネフリンおよびセロトニンは疼痛の伝達に対して機能的に阻害性である。従って、本明細書中上記で述べたように、モノアミン系のアップレギュレーション剤（例えば、抗うつ剤および抗てんかん剤など）もまた、疼痛の臨床管理において使用される。
【００１１】
三環系抗うつ剤は、ノルエピネフリンおよびセロトニン（これらはともに下向性の疼痛経路に影響する）の再取り込みを阻害することによって脊髄における疼痛の伝達に影響を及ぼすと考えられる。加えて、ヒスタミンＨ１受容体の親和性（これは鎮静と関連する）が抗うつ剤の鎮痛作用と相関し得る。
【００１２】
三環系抗うつ剤は第二級アミンまたは第三級アミンとして分類することができる。第二級アミン、例えば、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ）およびデシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎｅ）などは、ノルエピネフリン再取り込みの相対的に選択的な阻害を示す。第三級アミン、例えば、アミトリプチリンおよびイミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ）などはノルエピネフリンおよびセロトニンのよりバランスの取れた阻害を示す。しかしながら、これらはまた、より大きな抗コリン作動性の副作用を有する。新規な抗うつ剤であるベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）およびデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）は、三環系薬剤の典型的な副作用に関わる他の神経受容体の遮断を伴うことなく、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みのバランスの取れた阻害を含む。ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）の作用機構は不明である。しかし、ドーパミン取り込みの遮断を伴う。
【００１３】
抗うつ薬物の効力が神経障害性および神経非障害性の疼痛症候群について劇的に変化する。加えて、それぞれの医薬品クラスの中での様々な具体的な薬剤は有効性において変化し得る。
【００１４】
例えば、混合受容体活性またはノルアドレナリン作動性活性を有する抗うつ剤は、神経障害性の疼痛を有する患者において最大の治療効果を有するようである。主としてセロトニン作動性の薬物、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）などは、慢性の疼痛を治療することにおいて効果がない［ＭｃＱｕａｙ  ＨＪ他、Ｐａｉｎ、１９９６、６８：２１７〜２７］。アミトリプチリンおよびその代謝物（ノルトリプチリン）は、最も良く実証された効力を神経障害性および神経非障害性の疼痛症候群の治療において有する［Ｂｒｙｓｏｎ  ＨＭ、Ｗｉｌｄｅ  ＭＩ、Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ、１９９６、８：４５９〜７６］。新規な抗うつ剤であるブプロピオン、ベンラファキシンおよびデュロキセチン［Ｗｅｒｎｉｃｋｅ  Ｊ他、Ｊ  Ｐａｉｎ、２００４、５（３  ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ４８］は、神経障害性の疼痛を有する患者において効果的であることが証明されている。
【００１５】
神経障害性の疼痛の治療における様々な三環系抗うつ剤の効力は、それらの抗うつ作用とは無関係であるようであり、また、疼痛を有するが、うつ病を何ら有しない患者が、これらの薬剤に対して応答する［Ｍａｘ  ＭＢ他、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９８７、３７：５８９〜９６］。疼痛の軽減が、うつ病を治療するために典型的に要求される投薬量よりも低い投薬量において生じるが、治療的用量は依然として、嗜眠、口渇、霧視、便秘、体重増加、起床後低血圧、泌尿器系問題、頭痛、インポテンス、性欲減退、振戦、めまい、激越および不眠症を含めて、多数の副作用を伴う。
【００１６】
米国特許出願公開第２００４０２４２５７０号ならびに国際特許出願公開ＷＯ０３／０２６５６３および同ＷＯ２００５／０９２３９２（これらは、全体が本明細書中に示されるかのように参考として組み込まれる）は、向精神性薬物およびＧＡＢＡのコンジュゲートを、向精神性障害、増殖性障害を治療するために、また、化学感作を高めるために教示する。
【発明の概要】
【００１７】
本発明者らは、向精神性薬物（例えば、抗うつ剤および抗てんかん薬物など）および有機酸（例えば、ＧＡＢＡアゴニストなど）のコンジュゲートが、向精神性薬物単独と比較した場合、治療活性を改善し、従って、疼痛の治療において使用できることを想定している。
【００１８】
本発明を実施に移しているとき、ＧＡＢＡとコンジュゲート化された抗うつ薬物および抗てんかん薬物は、疼痛の中枢性知覚および疼痛の第２の末梢段階の両方に対してそれらの元の化合物と比較したとき、相乗的な作用を示したことが実際に見出された。加えて、これらのコンジュゲートは、それらの元の化合物と比較したとき、それらの保護的作用の開始を加速し、それらの保護的作用持続期間をより長くした。
【００１９】
従って、本発明の１つの局面によれば、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートの治療効果的な量をその必要性のある対象に投与し、それにより、疼痛を治療することを含む、疼痛を治療する方法が提供される。ただし、この場合、第１の化学的成分が、向精神性薬物およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、第２の化学的成分が有機酸であり、有機酸は、向精神性薬物がそれ自体で投与されるときの向精神性薬物により誘導される治療効果を高めるように選択される。１つの実施形態によれば、第１の化学的成分が抗うつ剤または抗てんかん薬物であり、第２の化学的成分がＧＡＢＡまたはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは、３個〜５個の炭素原子を有するアルキルである）である。
【００２０】
本発明の別の局面によれば、疼痛を治療するための医薬品を製造するための、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートの使用が提供される。ただし、この場合、第１の化学的成分が、向精神性薬物およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、第２の化学的成分が有機酸であり、有機酸は、向精神性薬物がそれ自体で投与されるときの向精神性薬物により誘導される治療効果を高めるように選択される。１つの実施形態によれば、第１の化学的成分が抗うつ剤または抗てんかん薬物であり、第２の化学的成分がＧＡＢＡまたはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは、３個〜５個の炭素原子を有するアルキルである）である。
【００２１】
本発明のさらに別の局面によれば、医薬的に許容され得るキャリアと、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートとを含む医薬組成物を、疼痛の治療における使用のために、包装材に詰められ、包装材の中または表面において印刷により特定されて含む製造物が提供される。ただし、この場合、第１の化学的成分が、向精神性薬物およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、第２の化学的成分が有機酸であり、有機酸は、向精神性薬物がそれ自体で投与されるときの向精神性薬物により誘導される治療効果を高めるように選択される。１つの実施形態によれば、第１の化学的成分が抗うつ剤または抗てんかん薬物であり、第２の化学的成分がＧＡＢＡまたはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは、３個〜５個の炭素原子を有するアルキルである）である。
【００２２】
本発明のさらなる局面によれば、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートの治療効果的な量をその必要性のある対象に投与し、それにより、嗜癖障害を治療することを含む、嗜癖障害を治療する方法が提供され、ただし、この場合、第１の化学的成分が、向精神性薬物およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、第２の化学的成分が有機酸であり、有機酸は、向精神性薬物がそれ自体で投与されるときの向精神性薬物により誘導される治療効果を高めるように選択される。１つの実施形態によれば、第１の化学的成分が抗うつ剤または抗てんかん薬物であり、第２の化学的成分がＧＡＢＡまたはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは、３個〜５個の炭素原子を有するアルキルである）である。
【００２３】
本発明のさらなる局面によれば、嗜癖障害を治療するための医薬品を製造するための、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートの使用が提供される。ただし、この場合、第１の化学的成分が、向精神性薬物およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、第２の化学的成分が有機酸であり、有機酸は、向精神性薬物がそれ自体で投与されるときの向精神性薬物により誘導される治療効果を高めるように選択される。１つの実施形態によれば、第１の化学的成分が抗うつ剤または抗てんかん薬物であり、第２の化学的成分がＧＡＢＡまたはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは、３個〜５個の炭素原子を有するアルキルである）である。
【００２４】
本発明のさらなる局面によれば、医薬的に許容され得るキャリアと、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む化学的コンジュゲートとを含む医薬組成物を、嗜癖障害の治療における使用のために、包装材に詰められ、包装材の中または表面において印刷により特定されて含む製造物が提供される。ただし、この場合、第１の化学的成分が、向精神性薬物およびＧＡＢＡアゴニストからなる群から選択され、さらには、第２の化学的成分が有機酸であり、有機酸は、向精神性薬物がそれ自体で投与されるときの向精神性薬物により誘導される治療効果を高めるように選択される。１つの実施形態によれば、第１の化学的成分が抗うつ剤または抗てんかん薬物であり、第２の化学的成分がＧＡＢＡまたはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは、３個〜５個の炭素原子を有するアルキルである）である。
【００２５】
下記に記載される本発明の実施形態におけるさらなる特徴によれば、第２の成分はさらに、それ自体で投与されるときの向精神性薬物により誘導される有害な副作用を軽減するように選択される。
【００２６】
記載される好ましい実施形態におけるさらなる特徴によれば、第２の化学的成分はＧＡＢＡアゴニストである。
【００２７】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、第２の化学的成分は、カルボン酸エステル結合、アルキルオキシカルボン酸エステル結合、アミド結合、イミン結合およびチオエステル結合からなる群から選択される結合により第１の化学的成分に共有結合により連結される。
【００２８】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、向精神性薬物は抗うつ剤または抗てんかん薬物である。
【００２９】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、抗うつ剤は、三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【００３０】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、三環系抗うつ剤は第二級アミンの三環系抗うつ剤または第三級アミンの三環系抗うつ剤である。
【００３１】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、第二級アミンの三環系抗うつ剤は、ノルトリプチリンおよびデシプラミンからなる群から選択される。
【００３２】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、第三級アミンの三環系抗うつ剤は、アミトリプチリンおよびイミプラミンからなる群から選択される。
【００３３】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、シタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム（レキサプロ）およびセルトラリンからなる群から選択される。
【００３４】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤はベンラファキシンである。
【００３５】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤はモクロベミドである。
【００３６】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、フェネルジンおよびトラニルシプロミンからなる群から選択される。
【００３７】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、抗てんかん薬物は、カルバマゼピン、バルプロエート、エトスクシミドおよびフェニトインからなる群から選択される。
【００３８】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、抗うつ薬物は、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびブプロピオンからなる群から選択される。
【００３９】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、向精神性薬物は、ノルトリプチリン、フルオキセチンおよびバルプロ酸からなる群から選択される。
【００４０】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、第１の化学的成分はＧＡＢＡアゴニストである。
【００４１】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、第２の化学的成分はＧＡＢＡアゴニストである。
【００４２】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、ＧＡＢＡアゴニストは、（±）−バクロフェン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、γ−ヒドロキシ酪酸、アミノオキシ酢酸、β−（４−クロロフェニル）−γ−アミノ酪酸、イソニペコチン酸、ピペリジン−４−スルホン酸、３−アミノプロピル亜ホスホン酸、３−アミノプロピルホスフィン酸、（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸、１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）、ｙ−ビニル−γ−アミノ酪酸（４−アミノヘキサ−５−エン酸、ｙ−ビニルＧＡＢＡ、ビガバトリン）および３−（２−イミダゾリル）−４−アミノブタン酸からなる群から選択される。
【００４３】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、有機酸は、下記の一般式：
−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−
（Ｒは、１個〜２０個の炭素原子を有する置換または非置換の炭化水素、１個〜２０個の炭素原子と、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを有する置換または非置換の炭化水素、ならびに、下記の一般式を有する成分であるＲ１
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨＲ２−Ｒ３−
（式中、
Ｚは、単結合、１個〜２０個の炭素原子を有する置換または非置換の炭化水素、ならびに、１個〜２０個の炭素原子と、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを有する置換または非置換の炭化水素からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、および、１個〜１０個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される；および
Ｒ３は、水素、１個〜２０個の炭素原子を有する置換または非置換の炭化水素、ならびに、１個〜２０個の炭素原子と、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを有する置換または非置換の炭化水素からなる群から選択される）
からなる群から選択される）
を有する。
【００４４】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、Ｒは、３個〜５個の炭素原子を有する置換されたアルキルまたは非置換のアルキルである。
【００４５】
本発明の実施形態による例示的なコンジュゲートには、限定されないが、ＧＡＢＡオキシメチルＧＡＢＡ（これはまた、本明細書中ではＡＮ−２１４として示される）、ＧＡＢＡオキシメチルバルプロエート（これはまた、本明細書中ではＡＮ−２１６として示される）、フルオキセチン−ＧＡＢＡ（これはまた、本明細書中ではＡＮ−２２７として示される）、および、ノルトリプチリン−ＧＡＢＡ（これはまた、本明細書中ではＡＮ−２２８として示される）が含まれる。
【００４６】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、疼痛は慢性疼痛である。
【００４７】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、慢性痛は神経障害性の疼痛または侵害受容性の疼痛である。
【００４８】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、疼痛は急性疼痛である。
【００４９】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、嗜癖障害はアルコール依存症および／または喫煙である。
【００５０】
本発明のさらなる局面によれば、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含み、これらの化学的成分のそれぞれが独立してＧＡＢＡアゴニストである化学的コンジュゲートが提供される。
【００５１】
本発明のさらなる局面によれば、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含み、これらの化学的成分のそれぞれが独立してＧＡＢＡアゴニストである化学的コンジュゲートを有効成分として含み、かつ、医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物が提供される。
【００５２】
本発明のさらなる局面によれば、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含み、これらの化学的成分のそれぞれが独立してＧＡＢＡアゴニストである化学的コンジュゲートの治療効果的な量をその必要性のある対象に投与することを含む、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を治療する方法が提供される。
【００５３】
本発明のさらなる局面によれば、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含み、これらの化学的成分のそれぞれが独立してＧＡＢＡアゴニストであるコンジュゲートの、医薬品の調製のための使用が提供される。
【００５４】
下記に記載される本発明のさらなる実施形態によれば、それらのＧＡＢＡアゴニストは、カルボン酸エステル結合、アルキルオキシカルボン酸エステル結合、アミド結合、イミン結合およびチオエステル結合からなる群から選択される結合により両者間が共有結合により連結される。
【００５５】
結合はアルキルオキシカルボン酸エステル結合である。
【００５６】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、ＧＡＢＡアゴニストのそれぞれは、（±）−バクロフェン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、γ−ヒドロキシ酪酸、アミノオキシ酢酸、β−（４−クロロフェニル）−γ−アミノ酪酸、イソニペコチン酸、ピペリジン−４−スルホン酸、３−アミノプロピル亜ホスホン酸、３−アミノプロピルホスフィン酸、（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸、１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）、ｙ−ビニル−γ−アミノ酪酸（４−アミノヘキサ−５−エン酸、ｙ−ビニルＧＡＢＡ、ビガバトリン）および３−（２−イミダゾリル）−４−アミノブタン酸からなる群から独立して選択される。
【００５７】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、ＧＡＢＡアゴニストのそれぞれがγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）である。
【００５８】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含み、これらの化学的成分のそれぞれが独立してＧＡＢＡアゴニストである化学的コンジュゲートを有効成分として含み、かつ、医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物は、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害の治療における使用のために、包装材に詰められ、包装材の中または表面において印刷により特定される。
【００５９】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、医薬品は、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を治療するためのものである。
【００６０】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害は、疼痛障害、運動障害、解離性障害、気分障害、情動障害、神経変性疾患または神経変性障害、および、痙攣性障害からなる群から選択される。
【００６１】
記載される実施形態におけるさらなる特徴によれば、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害は、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンティングトン病、動作時振戦および遅発性ジスキネジア、パニック、不安、うつ病、アルコール依存症、不眠症および躁病的行動、アルツハイマー病およびてんかんからなる群から選択される。
【００６２】
従って、本発明は、現在知られている薬物療法と比較した場合、優れた効力および低下した副作用によって特徴づけられる、疼痛を治療するための新規な方法、具体的には、神経障害性の疼痛を治療するための新規な方法を提供する。本発明はさらに、疼痛、ならびに、他のＣＮＳ疾患およびＣＮＳ障害の治療において使用することができる新規なコンジュゲートを提供する。
【００６３】
別途定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似または同等である方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料が下記に記載される。本願で挙げた刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献はすべて、全体を参照として本明細書に援用するものである。矛盾する場合には、定義を含めて、本特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、単数形態（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。例えば、用語「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または用語「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含めて、複数の化合物を包含し得る。
【００６５】
本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は単に便宜上および簡潔化のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈すべきでないことを理解しなければならない。従って、範囲の記載は、具体的に開示された可能なすべての部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値を有すると見なさなければならない。例えば、１〜６などの範囲の記載は、具体的に開示された部分範囲（例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など）、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値（例えば、１、２、３、４、５および６）を有すると見なさなければならない。このことは、範囲の広さにかかわらず、適用される。
【００６６】
数値範囲が本明細書中で示される場合には常に、示された範囲に含まれる任意の言及された数字（分数または整数）を含むことが意味される。第１の示された数字および第２の示された数字「の範囲である／の間の範囲」という表現、および、第１の示された数字「から」第２の示された数「まで及ぶ／までの範囲」という表現は、交換可能に使用され、第１の示された数字と、第２の示された数字と、その間のすべての分数および整数とを含むことが意味される。
【００６７】
本明細書中で使用される用語「約」は±１０％を示す。
【００６８】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、最終結果に影響しない他の工程および成分が加えられ得ることを意味する。この用語は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」を包含する。
【００６９】
表現「から本質的になる」は、さらなる成分および／または工程が、主張される組成物または方法の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合にだけ、組成物または方法がさらなる成分および／または工程を含み得ることを意味する。
【００７０】
用語「方法」は、与えられたタスクを達成するための様式、手段、技術および手順を意味し、限定されないが、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の分野の当業者に知られているかまたはその当業者が既知の様式、手段、技術および手順から容易に開発する方式、手段、技術および手順を含んでいる。
【００７１】
用語「有効成分」は、その適用後に少なくとも１つの所望の医薬的効果または治療効果を有するいかなる天然または合成の化学物質も含む医薬品を意味する。
【００７２】
本明細書では本発明を単に例示し図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の好ましい実施態様を例示考察することだけを目的としており、本発明の原理や概念の側面の最も有用でかつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提示していることを強調するものである。この点について、本発明を基本的に理解するのに必要である以上に詳細に本発明の構造の詳細は示さないが、図面について行う説明によって本発明のいくつもの形態を実施する方法は当業者には明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】ノルトリプチリンおよび等モル用量のノルトリプチリン−ＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２８）により経口．処置されたマウスの熱に対する侵害受容反応の潜伏時間を例示する比較用量応答プロットを示す。オスのＢａｌｂ−ｃマウス（６匹／群）を、示された用量のノルトリプチリン、それぞれの等モル用量のノルトリプチリン−ＧＡＢＡコンジュゲートまたはビヒクルにより経口．処置した。２時間後、動物をホットプレートの表面に置いた（５２±０．２℃）。熱に対する応答（これは、足を振るわせること、または、足をなめること、または、飛び跳ねることによって現れた）を応答潜伏時間の指標として記録した。
【図２】ノルトリプチリンおよびそれぞれの等モル用量のコンジュゲートのノルトリプチリン−ＧＡＢＡ（ＡＮ−２２８）により処置されたマウスの熱に対する侵害受容反応の潜伏時間の経時変化を例示するプロットを示す。図２Ａでは、オスのＢａｌｂ−ｃマウスを、０．２５ｍｇ／ｋｇのノルトリプチリン、等モル用量のそのＧＡＢＡコンジュゲート（０．３２ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルにより経口処置した。図２Ｂでは、オスのＢａｌｂ−ｃマウスを、０．５ｍｇ／ｋｇのノルトリプチリン、等モル用量のそのＧＡＢＡコンジュゲート（０．６４ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルにより経口処置した。６匹のマウスをすべての実験群で使用した。熱に対する動物の潜伏応答（秒）を、ホットプレートを５２±０．２℃で使用して、示されたような処置の前後で測定した。
【図３ａ−ｂ】熱に対する侵害受容反応の潜伏時間に対するノルトリプチリン（０．２ｍｇ／ｋｇ）および等モル用量のそのＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２８）の長期投与の影響を例示するグラフを示す。侵害受容反応の潜伏時間を、処置前（図３Ａ）および処置後２時間（図３Ｂ）において測定した。
【図３ｃ−ｄ】熱に対する侵害受容反応の潜伏時間に対するノルトリプチリン（０．２ｍｇ／ｋｇ）および等モル用量のそのＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２８）の長期投与の影響を例示するグラフを示す。侵害受容反応の潜伏時間を、処置後３時間（図３Ｃ）および処置後４時間（図３Ｄ）において測定した。
【図３ｅ】熱に対する侵害受容反応の潜伏時間に対するノルトリプチリン（０．２ｍｇ／ｋｇ）および等モル用量のそのＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２８）の長期投与の影響を例示するグラフを示す。侵害受容反応の潜伏時間を処置後５時間において測定した。
【図４】フルオキセチン、等モルのＧＡＢＡおよび等モルのフルオキセチン−ＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２７）の、熱に対する侵害受容反応の潜伏時間に対する影響を例示するグラフを示す。オスのＢａｌｂ−ｃマウスをホットプレートの表面に置き、動物設置と、その応答との間における時間を応答潜伏時間の指標として記録した。反応を、ビヒクル（ｎ＝１８）、フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝１１）、等モルのフルオキセチン−ＧＡＢＡコンジュゲート（ｎ＝１１）および等モルのＧＡＢＡ（ｎ＝８）の経口．投与後の−６０分、０分、６０分、１２０分、１８０分、２４０分、３００分で記録した。
【図５ａ−ｃ】熱に対する侵害受容反応の潜伏時間に対するフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）および等モル用量のそのＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２７）の長期投与（経口．）の影響を例示するグラフを示す。オスのＢａｌｂ−ｃマウス（ｎ＝１１／処置群およびｎ＝１０のコントロール）を、週に５回、２週間にわたって処置した。侵害受容反応の潜伏時間を、処置前（図５Ａ）、処置後２時間（図５Ｂ）および処置後３時間（図５Ｃ）において測定した。
【図５ｄ−ｅ】熱に対する侵害受容反応の潜伏時間に対するフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）および等モル用量のそのＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２７）の長期投与（経口．）の影響を例示するグラフを示す。オスのＢａｌｂ−ｃマウス（ｎ＝１１／処置群およびｎ＝１０のコントロール）を、週に５回、２週間にわたって処置した。侵害受容反応の潜伏時間を、処置後４時間（図５Ｄ）および処置後５時間（図５Ｅ）において測定した。
【図６】熱感覚の経時変化に対する、ＧＡＢＡ−オキシメチルバルプロエート（ＡＮ−２１６）（０．２４ｍｇ／ｋｇ）および等モル用量のＧＡＢＡ（２．３９ｍｇ／ｋｇ）の影響を例示するグラフを示す。熱に対する潜伏応答を、処置後の−６０分、０分、６０分、１２０分、１８０分、２４０分および３００分で記録した。
【図７ａ−ｃ】熱に対する侵害受容反応の潜伏時間に対する、ＧＡＢＡ−オキシメチルＧＡＢＡ（ＡＮ−２１４）（０．２ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝１１）および等モル用量のＧＡＢＡ−オキシメチルバルプロエート（ＡＮ−２１６）（ｎ＝８）の５日間の処置の影響を例示するグラフを示す。侵害受容反応の潜伏時間を、１日目、３日目および５日目に、処置前（図７Ａ）、処置後２時間（図７Ｂ）および処置後３時間（図７Ｃ）において測定した。
【図７ｄ−ｅ】熱に対する侵害受容反応の潜伏時間に対する、ＧＡＢＡ−オキシメチルＧＡＢＡ（ＡＮ−２１４）（０．２ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝１１）および等モル用量のＧＡＢＡ−オキシメチルバルプロエート（ＡＮ−２１６）（ｎ＝８）の５日間の処置の影響を例示するグラフを示す。侵害受容反応の潜伏時間を、１日目、３日目および５日目に、処置後４時間（図７Ｄ）および処置後５時間（図７Ｅ）において測定した。
【図８ａ−ｃ】熱に対する侵害受容反応の潜伏時間に対するＧＡＢＡの５日間の処置の影響を例示するグラフを示す。オスのＢａｌｂ−ｃマウス（ｎ＝８／群）を、示された用量のＧＡＢＡにより５日間にわたり毎日処置した。侵害受容反応の潜伏時間を、処置前（図８Ａ）、処置後２時間（図８Ｂ）および処置後３時間（図８Ｃ）において測定した。
【図８ｄ−ｅ】熱に対する侵害受容反応の潜伏時間に対するＧＡＢＡの５日間の処置の影響を例示するグラフを示す。オスのＢａｌｂ−ｃマウス（ｎ＝８／群）を、示された用量のＧＡＢＡにより５日間にわたり毎日処置した。侵害受容反応の潜伏時間を、処置後４時間（図８Ｄ）および処置後５時間（図８Ｅ）において測定した。
【図９】ホルマリン試験によって測定されたときの疼痛に対する初期の神経因性段階および後期の炎症性末梢段階の両方に対するフルオキセチンおよびフルオキセチン−ＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２７）の疼痛緩和作用を例示するグラフを示す。Ｂａｌｂ／ｃマウス（５匹／群）を、ビヒクル（ＤＤＷ）、１０ｍｇ／ｋｇのフルオキセチン、３０ｍｇ／ｋｇのフルオキセチン、および、それらのそれぞれの等モル用量のフルオキセチン−ＧＡＢＡコンジュゲートにより処置した。３時間後、１％（２０ｍｌ）のホルマリンを右後足の足底内に注入した。注入直後、マウスを観察のためにＰｌｅｘｉｇｌａｓチャンバーに置いた。動物が、注入された足をなめることに費やした時間の量を、侵害受容の定量的目安として記録した。（Ａ）初期の神経因性段階（侵害受容性応答）をホルマリン注入後の０分〜５分の間で測定し、（Ｂ）後期段階をホルマリン注入後２０分から３０分まで記録した（侵害受容体および炎症性の侵害受容性応答）。
【図１０ａ】ホルマリン試験によって測定されたときの疼痛に対する初期の神経因性段階および後期の炎症性末梢段階の両方に対するノルトリプチリンおよびノルトリプチリン−ＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２８）の疼痛緩和作用を例示するグラフを示す。Ｂａｌｂ／ｃマウス（５匹／群）を、ビヒクル（ＤＤＷ）、０．５ｍｇ／ｋｇのノルトリプチリン、５ｍｇ／ｋｇのノルトリプチリン、および、それらのそれぞれの等モル用量のノルトリプチリン−ＧＡＢＡコンジュゲートにより処置した。３時間後、１％（２０μｌ）のホルマリンを右後足の足底内に注入した。注入直後、マウスを観察のためにＰｌｅｘｉｇｌａｓチャンバーに置いた。動物が、注入された足をなめることに費やした時間の量を、侵害受容の定量的目安として記録した。初期の神経因性段階（侵害受容性応答）をホルマリン注入後の０分〜５分の間で測定した。結果は２つの実験の平均値である。
【図１０ｂ】ホルマリン試験によって測定されたときの疼痛に対する初期の神経因性段階および後期の炎症性末梢段階の両方に対するノルトリプチリンおよびノルトリプチリン−ＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２８）の疼痛緩和作用を例示するグラフを示す。Ｂａｌｂ／ｃマウス（５匹／群）を、ビヒクル（ＤＤＷ）、０．５ｍｇ／ｋｇのノルトリプチリン、５ｍｇ／ｋｇのノルトリプチリン、および、それらのそれぞれの等モル用量のノルトリプチリン−ＧＡＢＡコンジュゲートにより処置した。３時間後、１％（２０μｌ）のホルマリンを右後足の足底内に注入した。注入直後、マウスを観察のためにＰｌｅｘｉｇｌａｓチャンバーに置いた。動物が、注入された足をなめることに費やした時間の量を、侵害受容の定量的目安として記録した。後期段階をホルマリン注入後１０分から記録した（侵害受容体および炎症性の侵害受容性応答）。結果は２つの実験の平均値である。
【図１１】カラギーナン誘導の足水腫試験によって測定されたときのフルオキセチンおよびフルオキセチン−ＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２７）の抗炎症作用を例示するグラフを示す。Ｗｉｓｔａｒラット（２５０ｇ〜３５０ｇ）を、フルオキセチン（４０ｍｇ／ｋｇ）、等モルのフルオキセチン−ＧＡＢＡコンジュゲート（ｎ＝６）およびビヒクル（ｎ＝８）により経口処置した。３時間後、ラットに、λ−カラギーナンの１％溶液の１００μｌを左後足の足底表面に注入した。注入区域で発生した水腫をカリパスにより２時間後および４時間後に測定した。
【図１２】注入後２時間〜４８時間でノルトリプチリン単独およびガバペンチン（１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸）と比較されたときの、熱に対する侵害受容反応の潜伏時間に対するノルトリプチリン−ＧＡＢＡ（ＡＮ−２２８）による処置の影響を例示するグラフである。
【図１３】注入後の特定の時点でノルトリプチリン単独およびコントロールと比較されたとき（図１３Ａ）、ならびに、ノルトリプチリン単独、コントロールおよびガバペンチンと比較されたとき（図１３Ｂ）の、足の高さに対するノルトリプチリン−ＧＡＢＡ（ＡＮ−２２８）による処置の影響を例示する棒グラフである。
【図１４】ＩＮＦ−γ分泌（図１４Ａ）およびＴＮＦ−α分泌（図１４Ｂ）に対する、ノルトリプチリン単独、コントロール、ガバペンチン、ならびに、ノルトリプチリンおよびＧＡＢＡの混合物と比較されたときの、ノルトリプチリン−ＧＡＢＡ（ＡＮ−２２８）による処置の影響を例示する棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
本発明は、疼痛を処置するための、向精神性薬物（具体的には、抗うつ剤および抗てんかん薬物）および有機酸（例えば、ＧＡＢＡ）のコンジュゲートの新規な使用に関する。本発明はさらに、ＣＮＳ疾患およびＣＮＳ障害（例えば、疼痛）の治療におけるＧＡＢＡアゴニストの新規なコンジュゲート、ならびに、その使用に関する。
【００７５】
本発明による化学的コンジュゲートの原理および操作は、図面および添付された説明を参照してより良く理解することができる。
【００７６】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、下記の説明に示されるまたは実施例によって例示される構成要素の配置および構造の細部に限定されないことを理解しなければならない。本発明は、他の実施形態が可能であり、または様々な方法で実施または実行される。また、本明細書中で用いられる表現および用語は説明のためであり、従って限定として見なされるべきではないことを理解しなければならない。
【００７７】
向精神性薬物は、多くの場合、短期および長期の有害な副作用によって妨げられる。ＧＡＢＡアゴニストとのそのコンジュゲート化は、その治療活性の増大、および、誘導される有害な副作用の実質的な軽減をもたらす。従って、本発明者らによる米国特許出願公開第２００４０２４２５７０号ならびに国際特許出願公開ＷＯ０３／０２６５６３および同ＷＯ２００５／０９２３９２は、ＧＡＢＡとコンジュゲート化された向精神性薬物を、向精神性障害、増殖性障害を治療するために、また、化学感作を高めるために教示する。
【００７８】
本発明を着想しているとき、有機酸（例えば、ＧＡＢＡなど）ならびに抗うつ剤および抗てんかん剤のコンジュゲートがこれらの薬物のそれぞれの抗うつ治療特性および抗てんかん治療特性を高め得るだけでなく、それらの他の特徴（例えば、それらの疼痛緩和能力など）も改善し得ることが仮定された。従って、実施例２および実施例３において明らかにされるように、ＧＡＢＡとコンジュゲート化された抗うつ薬物および抗てんかん薬物が、疼痛の中枢性知覚および疼痛の第２の末梢段階の両方に対してそれらの元の化合物と比較されたとき、相乗的な作用を予想外にも示した。これらのＧＡＢＡコンジュゲート化薬物は、それらのＧＡＢＡ非コンジュゲート化対応体と比較されたとき、高まった疼痛緩和作用を示しただけでなく、それらの保護的作用の加速された開始およびそれらの保護的作用のより長い持続期間をも示した。
【００７９】
何らかの特定の理論にとらわれることはないが、このようなコンジュゲートの緩和活性の増大は、向精神性薬物および有機酸が脳内の同じ部位において同時に作用し、これにより、相乗的な疼痛緩和をもたらすためであると考えられる。加えて、コンジュゲート化は両方の化学的成分の脳透過性を改善すると考えられる。
【００８０】
従って、本発明の１つの局面によれば、化学的コンジュゲートの治療効果的な量をその必要性のある対象に投与することによって達成される、疼痛を治療する方法が提供される。そのような化学的コンジュゲートは、第２の化学的成分に共有結合により連結される第１の化学的成分を含む。第１の化学的成分は向精神性薬物またはＧＡＢＡアゴニストであり得るし、これに対して、第２の化学的成分は有機酸であり、この場合、有機酸は、それ自体で投与されるときの向精神性薬物の治療効力を高めるように、かつ／または、それ自体で投与されるときの向精神性薬物により誘導される副作用を軽減するように選択される。
【００８１】
「それ自体で投与される」によって、コンジュゲート化されていない向精神性薬物（これは、コンジュゲートにおいて第１の成分を構成する同じ向精神性薬物に対応する）が利用されることが意味される。従って、本明細書中に記載されるコンジュゲートは、その治療効力が、対応するコンジュゲート化されていない向精神性薬物の治療効力と比較されたときに高められ、かつ／または、それにより誘導される副作用が、対応するコンジュゲート化されていない向精神性薬物と比較されたときに軽減されるようなものである。
【００８２】
本明細書中で使用される用語「疼痛」は、急性疼痛および慢性疼痛の両方を包含する。本明細書中で使用される用語「急性疼痛」は、傷害（例えば、切り傷、挫傷、火傷など）によって、または、化学的刺激作用（例えば、カプサイシン（唐辛子における有効成分など）にさらされたときに経験する刺激作用など）によってもたらされる即時的な、一般には閾値が高い疼痛を意味する。本明細書中で使用される用語「慢性の疼痛（慢性痛）」は急性痛以外の疼痛を意味し、限定されないが、神経障害性の疼痛、内臓痛、線維筋痛症の疼痛、炎症痛、頭痛の疼痛、筋肉痛および関連痛を包含する。慢性の疼痛は多くの場合、持続期間が比較的長く（例えば、数ヶ月または数年）、また、連続的または間欠的であり得ることが理解される。
【００８３】
１つの実施形態において、本発明のコンジュゲートは、「神経障害性の疼痛」を治療するために使用され、この場合、「神経障害性の疼痛」は、本明細書中で使用されるように、神経に対する傷害から生じる疼痛を意味する。神経障害性の疼痛は、小さい皮神経、あるいは、筋肉または結合組織における小さい神経を伴う急性の組織傷害によって引き起こされる疼痛である侵害受容性の疼痛とは区別することができる。神経障害性の疼痛とは対照的に、侵害受容性の疼痛は通常の場合、持続期間において組織修復の期間に限定され、また、通常の場合、利用可能な鎮痛性薬剤またはオピオイドによって緩和され得る［Ｍｙｅｒｓ、Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、２０：１７３〜１８４（１９９５）］。
【００８４】
神経障害性の疼痛は典型的には、長く続くか、または慢性的であり、最初の急性の組織傷害の後、数日または数ヶ月して発症し得る。神経障害性の疼痛は、持続した自発性の疼痛、ならびに、異痛性（これは、通常的には痛くない刺激因子に対する有痛性の応答である）、または、痛覚過敏（通常の場合には取るに足らない有痛性の刺激因子（例えば、針の刺し傷など）に対する増強された応答）を伴い得る。神経障害性の疼痛は一般に、オピオイド治療に対して抵抗性である［Ｍｙｅｒｓ（１９９５）、上掲］。
【００８５】
本明細書中で使用される用語「化学的成分」は、化学化合物に由来し、その機能性を保持する成分を示す。
【００８６】
本明細書中では全体を通して、化学的成分が記載されるときには常に、化学的成分は、別途示されない限り、コンジュゲートにおける他の化学的成分に連結される化学的成分のそのような部分として理解しなければならない。
【００８７】
従って、表現「向精神性薬物」は、コンジュゲートにおける第１の成分に関して使用されるときには常に、この用語が本明細書中上記で定義されるように、別の化学的成分に共有結合により連結される向精神性薬物の主要部を示す。
【００８８】
本明細書中上記で記載されるように、表現「向精神性薬物」は、活性を中枢神経系において発揮し、それにより、中枢神経系の様々な疾患または障害の治療において使用することができる任意の薬剤または薬物を包含する。
【００８９】
従って、向精神性薬物は、本発明によれば、例えば、抗不安薬物に由来する成分が含まれ、例えば、ベンゾジアゼピン系化合物、フェノチアジン系化合物およびブチロフェノン系化合物、ＭＡＯ阻害剤、抗うつ剤、抗てんかん薬物、抗痙攣薬物（これは抗痙攣剤とも呼ばれる）、抗パーキンソン病薬物、ならびに、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（これらに限定されない）が含まれる。向精神性薬物は、三環系、二環系または単環系が可能である。
【００９０】
好ましい向精神性薬物は、本発明によれば、有機酸またはその反応性誘導体と反応することができるアミン基、チオール基またはヒドロキシル基（これらの用語は本明細書中下記において定義される）を有する向精神性薬物である。そのような基は、遊離官能基として、または、別の官能基（例えば、アミド基およびカルボン酸基など；これらの用語は本明細書中下記において定義される）の一部としてそのいずれかで、コンジュゲートにおけるその取り込みの前に、向精神性薬物において存在することができる。
【００９１】
本発明の好ましい実施形態によれば、第１の化学成分が由来する向精神性薬物は、疼痛に対するその治療効果について知られており、例えば、抗うつ薬物または抗てんかん薬物である。抗うつ剤および抗てんかん剤はともに、疼痛の治療において、より具体的には、神経障害性の疼痛の治療において有効であることが示されている。
【００９２】
本明細書中で使用される表現「抗うつ薬物」は、その作用機構にかかわらず、うつ病の原因および／または症状を緩和することが知られている任意の薬物を示す。
【００９３】
表現「抗てんかん薬物」は、本明細書中およびこの分野では「抗てんかん剤」、「抗痙攣剤」または「抗痙攣薬物」とも呼ばれるが、痙攣の原因および／または症状、具体的には、てんかんによって引き起こされる痙攣の原因および／または症状を緩和することが知られている任意の薬物を表す。
【００９４】
下記の実施例の節において例示されるように、様々な向精神性薬物のコンジュゲートが試験されており、これらのコンジュゲートは、それらにより影響される経路、または、それらと相互作用する受容体にかかわらず、それぞれのコンジュゲート化されていない薬物と比較されたとき、治療活性の増大を発揮することが示された。従って、例えば、２つの全く別個の経路に作用する２つの知られている抗うつ剤であるフルオキセチンおよびノルトリプチリン（それぞれ、選択的セロトニン再取り込み阻害剤および選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤）のコンジュゲートが、インビトロ研究においてマウスでの疼痛緩和を誘導することが示されたことが明らかにされる。
【００９５】
加えて、ＧＡＢＡ経路に作用する知られている抗てんかん薬物（バルプロ酸）もまた、疼痛の緩和において効果的であることが示された。バルプロ酸は、ＢＢＢを横断することができる薬物であるので、バルプロエート−ＧＡＢＡのコンジュゲート（例えば、ＧＡＢＡ−オキシメチルバルプロエート）はＧＡＢＡを脳内に運ぶことができ、そして今度は、ＧＡＢＡにより、バルプロ酸の活性が強化され得ることが示唆される。
【００９６】
従って、本発明のこの局面によれば、抗うつ薬物は、三環系抗うつ剤（例えば、第二級アミンの三環系抗うつ剤または第三級アミンの三環系抗うつ剤）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤、および、モノアミンオキシダーゼ阻害剤であり得る。
【００９７】
抗うつ剤の限定されない例には、ノルトリプチリン、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フルオキセチン、シタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム（レキサプロ）、セルトラリン、ベンラファキシン、モクロベミド、フェネルジン、デュロキセチンおよびトラニルシプロミンが含まれる。
【００９８】
本発明のこの局面の好ましい実施形態によれば、抗うつ剤はノルトリプチリンまたはフルオキセチンである。
【００９９】
抗てんかん薬物の例には、カルバマゼピン、バルプロエート（バルプロ酸）、エトスクシミドおよびフェニトインが含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
疼痛の緩和を発揮することが知られているさらなる向精神性薬物が、ＧＡＢＡアゴニストである［Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ  Ｇ．他、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ、２００５、１１（２３）：２９６１〜７６］。従って、第１の化学的成分は、代替では、ＧＡＢＡアゴニストであり得る。ＧＡＢＡアゴニストの様々な例が本明細書中下記に記載される。互いに連結される２つのＧＡＢＡアゴニストのコンジュゲートはこれまで一度も記載されていない。
【０１０１】
本明細書中上記で言及したように、向精神性薬物は、本発明によれば、有機酸である第２の化学的成分に共有結合により連結される。
【０１０２】
表現「有機酸」は、遊離カルボキシル基を含む有機酸に由来する、本明細書中で定義されるような成分を示す。
【０１０３】
用語「遊離カルボキシル基」には、そのままであるか、または、そのプロトン化状態であるか、または、そのイオン化状態もしくは塩状態であるかのいずれかで、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ」基が含まれる。
【０１０４】
本発明に従って記載されるコンジュゲートにおける第２の成分を構成する有機酸は、例えば、−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−の一般式（式中、Ｒは、例えば、１個〜２０個の炭素原子を有する炭化水素であり得る）を有する成分である。
【０１０５】
本明細書中で使用される用語「炭化水素」は、共有結合的に連結される炭素原子および水素原子の鎖をその基本骨格として含む有機化合物を示す。
【０１０６】
従って、本発明による炭化水素は、例えば、アルキルまたはシクロアルキルであり得る。
【０１０７】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、直鎖基および分枝鎖基を含む飽和した脂肪族炭化水素を示す。好ましくは、アルキル基は１個〜２０個の炭素原子を有する。
【０１０８】
数値範囲、例えば「１個〜２０個」が本明細書で述べられる場合は常に、それは基（この場合はアルキル基）が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などの２０個までの炭素原子を含むということを意味する。さらに好ましくは、アルキルは、１個〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルである。最も好ましくは、アルキルは３個〜５個の炭素原子を有する。
【０１０９】
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、環の１つまたは複数が完全共役のπ電子系を有しない、すべて炭素からなる単環基または縮合環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を含む。シクロアルキル基の非限定な例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンを含む。
【０１１０】
本発明によれば、炭化水素は直鎖構造または枝分かれ構造であり得る。炭化水素はさらに飽和または不飽和であり得る。不飽和であるとき、炭化水素はその炭素鎖に二重結合または三重結合を含むことができる。不飽和の炭化水素はアリールをさらに含むことができる。
【０１１１】
本明細書中で使用されるように、「アリール」基は、完全共役のπ電子系を有する、すべて炭素からなる単環基または縮合多環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を示す。アリール基の非限定的な例は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルを含む。
【０１１２】
炭化水素はさらに、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロ、オキソ、アミドおよびアミノであり得る。
【０１１３】
「ヘテロアリール」基は、例えば、窒素、酸素およびイオウなどの１個または複数個の原子を環（１つまたは複数）に有し、さらには完全共役のπ電子系を有する単環基または縮合環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を示す。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリンおよびプリンが含まれる。ヘテロアルキル基は置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えばアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロ、オキソ、アミドおよびアミノであり得る。
【０１１４】
「複素脂環」基は、例えば、窒素、酸素およびイオウなどの１個または複数個の原子を環（１つまたは複数）に有する単環基または縮合環基を示す。環はまた、１つまたは複数の二重結合を有することができる。しかしながら、環は完全共役のπ電子系を有しない。複素脂環は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、オキソ、アミドおよびアミノであり得る。
【０１１５】
「ヒドロキシ」基は−ＯＨ基を示す。
【０１１６】
「アルコキシ」基は、本明細書中で定義されるように、−Ｏ−アルキル基および−Ｏ−シクロアルキル基の両方を示す。
【０１１７】
「アリールオキシ」基は、本明細書中で定義されるように、−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を示す。
【０１１８】
「オキソ」基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’基を示し、ここでＲ’は例えば、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり得る。
【０１１９】
「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【０１２０】
「トリハロメチル」基は、本明細書中で定義されるように、−ＣＸ３−基を示し、ここでＸはハロ基である。
【０１２１】
「アミノ」基または「アミン」基は、−ＮＨ２基を示す。
【０１２２】
「アミド（“ａｍｉｄｏ”または“ａｍｉｄｅ”）」基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａＲｂ基を示し、ここでＲａおよびＲｂは、例えば、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールであり得る。
【０１２３】
炭化水素は、本発明によれば、その鎖の内部に点在させた１つまたは複数のヘテロ原子をさらに含むことができる。ヘテロ原子は、例えば、酸素、窒素および／またはイオウであり得る。
【０１２４】
有機酸はさらに、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨＲ２−Ｒ３の一般式（式中、Ｚは、例えば、単結合、あるいは、本明細書中上記で記載されるような置換された炭化水素または非置換の炭化水素であり得る；Ｒ２は、例えば、水素、または、１個〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり得る；および、Ｒ３は、例えば、水素、または、本明細書中上記で定義されるような炭化水素であり得る）を有することができる。
【０１２５】
従って、本発明による有機酸成分が由来し得る有機酸の代表的な例には、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、酪酸、４−フェニル酪酸、４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、吉草酸、プロピオン酸、レチノイン酸、アセチルサリチル酸およびイブプロフェンが含まれる。
【０１２６】
本発明の別の実施形態によれば、化学的コンジュゲートの第２の化学的成分はＧＡＢＡアゴニストである。本明細書中上記で述べられたように、ＧＡＢＡアゴニストは単独で、疼痛を緩和することが示されているので、そのような成分を含有するコンジュゲートはＧＡＢＡアゴニストを脳において放出することができ、従って、ＧＡＢＡアゴニストおよび向精神性薬物の両方から生じる、二重の、好ましくは相乗的な疼痛緩和作用を発揮することができる。
【０１２７】
本明細書中で使用される表現「ＧＡＢＡアゴニスト」は、脳において直接的にまたは間接的にのいずれかでＧＡＢＡ系を活性化できる化合物（ＧＡＢＡ受容体またはＧＡＢＡ系に影響する他の任意の受容体に直接結合する化合物、従って、ＧＡＢＡに薬理学的に関連づけられる化合物を含む）を記載する。用語「ＧＡＢＡアゴニスト」は、ＧＡＢＡ自体を包含することが理解される。
【０１２８】
従って、ＧＡＢＡアゴニストには、本発明によれば、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）自体に加えて、向精神薬に対して共有結合的に結合することができる他のＧＡＢＡアゴニストが含まれる。
【０１２９】
そのようなＧＡＢＡアゴニストの例には、（±）バクロフェン、イソニペコチン酸、γ−ヒドロキシ酪酸、アミノオキシ酢酸、β−（４−クロロフェニル）−γ−アミノ酪酸、ピペリジン−４−スルホン酸、３−アミノプロピル亜ホスホン酸、３−アミノプロピルホスフィン酸、（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸、１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）、４−アミノ−５−ヘキセン酸（ｙ−ビニルＧＡＢＡ、ビガバトリン）および３−（２−イミダゾリル）−４−アミノブタン酸が含まれる。
【０１３０】
有機酸は、本発明によれば、向精神性薬物により誘導される治療効果を高めるように選択される。加えて、有機酸は、向精神性薬物が単独で投与されたならば、向精神性薬物によって誘導され得る副作用を軽減させるために選択することができる。
【０１３１】
本明細書中で使用される表現「治療効果を高めるために（ように）」は、それ自体で投与されるときの、コンジュゲートを形成する向精神性薬物および／または有機酸の疼痛緩和活性よりも大きい、本発明のコンジュゲートの疼痛緩和活性の強化を示す。下記の実施例の節において明らかにされるように、そのような高まった治療活性は、典型的には、コンジュゲート化されていない向精神性薬物および／または有機酸の効果的な濃度と比較されたとき、特定の治療活性を達成するために要求される薬物の低下した効果的な濃度によって特徴づけられる。
【０１３２】
本明細書中で使用される表現「副作用」は、ある種の薬物（具体的には、向精神性薬物）を対象に投与することの結果として発症し得る有害な症状を示す。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の化学的コンジュゲートにおける第２の化学的成分は、例えば、カルボン酸エステル結合、オキシアルキルカルボン酸エステル結合、アミド結合またはチオエステル結合などの結合を介して、第１の化学的成分に共有結合により連結される。
【０１３４】
本明細書中で使用される表現「カルボン酸エステル結合」には、「−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」結合が含まれる。
【０１３５】
本明細書中で使用される表現「オキシアルキルカルボン酸エステル結合」には、「Ｏ−Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」結合（式中、Ｒは、本明細書中上記で定義されるようなアルキルである）が含まれる。好ましくは、Ｒはメチルである。
【０１３６】
本明細書中で使用される表現「アミド結合」には、「−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−」結合が含まれる。
【０１３７】
本明細書中で使用される表現「チオエステル結合」には、「−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−」結合が含まれる。
【０１３８】
そのような結合は、脳由来の酵素（例えば、エステラーゼおよびアミダーゼなど）によって加水分解可能であることが知られている。従って、本発明の化学的コンジュゲートは、脳において代謝され、かつ、それにより、向精神性薬物および有機酸を同時に放出し、従って、向精神性薬物および有機酸についての好都合な共薬物動態学を提供するプロドラッグとして作用することが推測される。
【０１３９】
あるいは、本発明の化学的コンジュゲートにおける第２の化学的成分は、イミン結合を介して第１の化学的成分に共有結合により連結される。
【０１４０】
本明細書中で使用される用語「イミン結合」により、−Ｃ＝ＮＨ−結合が表される。イミン結合はまた、「シッフ塩基」としてこの分野では知られている。
【０１４１】
本明細書中において、用語「治療する」には、疼痛の進行を阻止するか、または実質的に阻害するか、または遅らせるか、または逆戻りさせること、あるいは、疼痛の開始を実質的に妨げることが含まれる。
【０１４２】
本明細書中で使用される用語「投与する」は、本発明の化学的コンジュゲートを、疼痛対する効果を有する脳内の区域または部位にもたらすための方法を示す。
【０１４３】
本発明の化学的コンジュゲートは腹腔内に投与することができる。より好ましくは、本発明の化学的コンジュゲートは経口投与される。
【０１４４】
用語「対象」は、血液脳関門を有する動物を示し、典型的には、ヒトを含めて、哺乳動物を示す。
【０１４５】
用語「治療効果的な量」は、疼痛の感覚をある程度緩和する、投与されている化学的コンジュゲートのそのような量を示す。
【０１４６】
従って、例えば、ノルトリプチリン−ＧＡＢＡの治療効果的な量は０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜４ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、最も好ましくは０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜１．０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。フルオキセチン−ＧＡＢＡの治療効果的な量は１ｍｇ／ｋｇ体重〜４０ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重〜４０ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、最も好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ体重〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。好ましくは、本発明のコンジュゲートの治療効果的な量は、類似する効果を発揮するために、元の化合物によって使用される治療効果的な量よりも低い。
【０１４７】
本発明のさらなる局面によれば、本発明のコンジュゲートは、嗜癖障害を治療するために使用される。本明細書中で使用される表現「嗜癖障害」は、気分を変化させる物質の摂取に対する病理学的応答によって引き起こされる症状の集まり（すなわち、症候群）によって特徴づけられる障害を示す。そのような症状には、多幸感、切望、抑制の喪失、退薬症候および自制不能が含まれる。嗜癖障害の例には、摂食障害、麻薬中毒、アルコール依存症および喫煙が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４８】
様々な抗うつ剤（例えば、ノロトリプチリン）が、退薬症候に対する影響をほとんど伴うことなく、禁煙率を増大させることにおいて経皮ニコチンとの組合せで効果的であることが示された［Ｐｒｏｃｈａｚｋａ他、Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ、２００４、１６４：２２２９〜２２３３］。従って、本発明のＧＡＢＡコンジュゲートはまた、抗うつ剤のこの固有的な治療特徴を高めることができる。
【０１４９】
同様に、抗うつ剤および抗痙攣剤はともに、アルコール依存の治療において効果的であることが示されている［Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｓ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、２００５年１１月１日、第７２巻、第９号］。従って、本発明のＧＡＢＡコンジュゲートはまた、抗うつ剤および抗痙攣剤のこの固有的局面を高めることができる。
【０１５０】
加えて、本発明のコンジュゲートは、抗うつ剤または抗痙攣剤によって効果的に治療される他の疾患または障害を治療するために使用することができる。例えば、突然死症候群のマウスモデルにおいて、抗うつ剤は、呼吸停止の発生を低下させることが示された［Ｔｕｐａｌ，Ｓ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、４７（１）：２１〜２６、２００６、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｉｎｃ．、Ｃ２００６  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｅａｇｕｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ］。従って、本明細書中に記載されるような抗うつ剤−ＧＡＢＡコンジュゲートは、てんかんのこの副作用を防止するために使用することができる。
【０１５１】
本発明の別の局面によれば、第２の化学的成分に共有結合により結合される第１の化学的成分を含み、これらの化学的成分のそれぞれが、独立したＧＡＢＡアゴニストである化学的コンジュゲートが提供される。本発明のこの局面の１つの実施形態によれば、化学的コンジュゲートは、アルキルオキシカルボン酸エステル結合により連結される２つの独立したγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含む。
【０１５２】
これらの化学的コンジュゲートは、米国特許出願公開第２００４０２４２５７０号および国際特許出願公開ＷＯ２００５／０９２３９２に記載される一般的手順に従って合成することができる。本発明のこの局面による例示的なコンジュゲートの合成が本明細書中下記において実施例の節の実施例１に記載される。
【０１５３】
本発明のこの局面によるコンジュゲートは、様々なＣＮＳ関連の疾患および障害を治療するために有益に利用することができ、脳におけるＧＡＢＡのレベルが低いＣＮＳ関連の疾患および障害を治療するために特に有益である。これらには、例えば、疼痛障害、運動障害（例えば、パーキンソン病、多発性硬化症、動作時振戦および遅発性ジスキネジアなど）、解離性障害、気分障害（例えば、パニック、不安、うつ病など）、嗜癖障害、躁病的行動、情動障害、神経変性疾患または神経変性障害（アルツハイマー病など）および痙攣性障害（例えば、てんかんなど）が含まれる。
【０１５４】
従って、本発明の別の局面によれば、本発明のこの関連で記載されるような化学的コンジュゲートの治療効果的な量をその必要性のある対象に投与することによって達成される、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を治療する方法が提供される。
【０１５５】
従って、これらの化学的コンジュゲートは、医薬品を調製するために使用することができ、従って、そのような医薬品は好ましくは、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を治療するためのものである。
【０１５６】
本明細書中に記載されるコンジュゲートにより有益に治療することができるＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害の代表的な例には、疼痛障害、運動障害、解離性障害、気分障害、情動障害、神経変性疾患または神経変性障害、および、痙攣性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
そのような状態のより具体的な例には、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンティングトン病、動作時振戦および遅発性ジスキネジア、パニック、不安、うつ病、アルコール依存症、不眠症および躁病的行動、アルツハイマー病およびてんかんが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本明細書中に記載される方法のいずれかにおいて、化学的コンジュゲートは、そのまま、または、好ましくは、医薬的に許容され得るキャリアをさらに含む医薬組成物の一部として、そのどちらかで投与することができる。
【０１５９】
本明細書中で使用される「医薬組成物」は、本明細書中に記載される化学的コンジュゲートの１つまたは複数と、他の化学的成分（例えば、医薬的に好適なキャリアおよび賦形剤）との調製物を示す。医薬組成物の目的は、対象に対する化合物の投与を容易にすることである。
【０１６０】
以降、用語「医薬的に許容され得るキャリア」は、対象に対する著しい刺激を生じさせず、かつ、投与された調合物の生物学的活性および生物学的性質を阻害しないキャリアまたは希釈剤を示す。キャリアの非限定的な例には、プロピレングリコール、生理食塩水、有機溶媒と水の混合物およびエマルジョンがある。
【０１６１】
本明細書中において、用語「賦形剤」は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性な物質を示す。賦形剤の非限定的な例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態によれば、医薬用キャリアは、乳酸の水溶液である。
【０１６３】
薬物の配合および投与のための様々な技術が「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版）（これは参考として本明細書中に組み込まれる）に見出され得る。
【０１６４】
好適な投与経路には、例えば、経口送達、直腸送達、経粘膜送達、経皮送達、腸管送達または非経口送達（これには、筋肉内注射、皮下注射および髄内注射、ならびに、クモ膜下注射、直接的な脳室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻内注射または眼内注射が含まれる）が含まれ得る。本発明の医薬組成物は、この分野で十分に知られている様々な方法によって、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来の方法によって製造することができる。
【０１６５】
本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性な化合物を医薬として使用可能な製剤にする加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む一つ以上の医薬的に許容され得るキャリアを使用して従来のように配合されてもよい。適切な配合は選択された投与経路に依存する。
【０１６６】
注射の場合、本発明の化学的コンジュゲートは、水溶液において、好ましくは生理学的に適合し得る、緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理学的な食塩水緩衝液など）であって、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールの如き有機溶媒を含むまたは含まない緩衝液において配合することができる。経粘膜投与の場合、浸透剤が配合において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
【０１６７】
経口投与の場合、化学的コンジュゲートは、活性な化合物を、この分野で十分に知られている医薬的に許容され得るキャリアと組み合わせることによって容易に配合することができる。そのようなキャリアにより、本発明のコンジュゲートは、患者によって経口摂取される錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー剤、懸濁物などとして配合することが可能になる。経口使用される医薬的調製物は、錠剤または糖衣錠コアを得るために、固体の賦形剤を使用し、得られた混合物を場合により粉砕し、そして所望する場合には好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して作製することができる。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理学的に許容され得るポリマーである。所望する場合には、架橋型ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。
【０１６８】
糖衣錠コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料が、活性な化合物の量を明らかにするために、または活性な化合物の量の種々の組合せを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【０１６９】
経口使用され得る医薬組成物には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された軟密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）および場合により安定化剤と混合された有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性な化合物を好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される配合物はすべて、選ばれた投与経路に好適な投薬形態でなければならない。
【０１７０】
口内投与の場合、組成物は、従来の様式で配合された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【０１７１】
吸入による投与の場合、本発明に従う使用のための化学的コンジュゲートは、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素）の使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示物の形態で都合よく送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または吹き入れ器で使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、化合物と好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを配合することができる。
【０１７２】
本明細書で記述される化学的コンジュゲートは非経口投与、例えばボーラス注射または連続点滴のために配合されることができる。注射のための配合は、単位用量形態（例えばアンプルまたは多用量コンテナ）で提供されることができ、これらには所望により保存剤が添加されている。組成物は、懸濁物、溶液または油性もしくは水性ビヒクル中のエマルションであることができ、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤の如き配合剤を含むことができる。
【０１７３】
非経口投与される医薬組成物には、水溶性形態における活性な化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性な化合物の懸濁物を、適切なオイル状のまたは水ベースの注射用懸濁物として調製することができる。好適な親油性の溶媒またはビヒクルには、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）、トリグリセリドまたはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有し得る。場合により、懸濁物はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするためにコンジュゲートの溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有し得る。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌されたパイロジェン非含有水）を用いて構成される粉末形態にする。
【０１７４】
本発明の化学的コンジュゲートはまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を使用して、座薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に配合することができる。
【０１７５】
本明細書中に記載される医薬組成物はまた、固相またはゲル相の好適なキャリアまたは賦形剤を含むことができる。そのようなキャリアまたは賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（例えば、ポリエチレングリコールなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７６】
本発明に関連した使用のために好適な医薬組成物には、有効成分が、意図された目的を達成するために効果的な量で含有される組成物が含まれる。より具体的には、治療効果がある量は、疼痛を防止、軽減または改善するために効果的な化学的コンジュゲートの量を意味する。
【０１７７】
治療効果がある量の決定は十分に当業者の範囲内であり、特に本願明細書で与えられる詳細な開示に鑑みればそうである。
【０１７８】
本発明の方法において使用されるいずれかの化学的コンジュゲートについて、治療効果的な量または用量は、最初に細胞培養および／または動物における活性アッセイから推定することができる。例えば、コンジュゲートの有効性を、Ｌ５／Ｌ６脊髄神経結紮手術手法を受けているラットでアッセイすることができる。具体的には、左側の傍脊柱筋群を麻酔ラットのＬ４からＳ２までのレベルで棘突起から切開し、そのＬ５脊髄神経およびＬ６脊髄神経を隔離する。それぞれの脊髄神経を、後根神経節の遠位側で、例えば、４−０絹縫合糸により固く結紮する。脊髄神経を結紮した後、傷を縫合し、皮膚を閉じる。脊髄神経結紮後１０日〜１４日で、ラットは典型的には、ラットが順応させられる、持ち上げられたワイヤメッシュに置かれた個々のＰｌｅｘｉｇｌａｓチャンバーに入れられる。順応期間後、ラットを、一連の校正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを神経傷害の部位に対して同側の左後足の足底面に当てることによって触覚性異痛性について試験する。平均５０％離脱閾値（ｇ）が求められる［Ｌｉ  Ｙ、Ｄｏｒｓｉ  ＭＪ、Ｍｅｙｅｒ  ＲＡ、Ｂｅｌｚｂｅｒｇ  ＡＪ、Ｐａｉｎ、２０００、８５（３）：４９３〜５０２］。４ｇを越える投与前の離脱閾値を示すラットは、異痛性であると一般には見なされず、研究から除外される。投与前の離脱閾値を求めた後、ラットは本発明のコンジュゲートまたはビヒクルのどちらかで治療することができ、触覚性異痛性に対する影響が、後足の離脱閾値を、様々な時間間隔について、例えば、注入後の３０分、６０分、９０分および１２０分などについて測定することによって経時的に求められる。
【０１７９】
本発明のコンジュゲートはまた、実施例２、実施例３および実施例５においてそれぞれ下記で記載されるように、ホットプレート試験またはホルマリン試験を使用してラットまたはマウスで試験された。
【０１８０】
本発明のコンジュゲートはまた、本明細書中下記の実施例６に記載されるように、炎症性サイトカインの分泌を妨げるその能力を分析することによって試験された。
【０１８１】
例えば、活性アッセイによって測定されるようなＩＣ５０を含む循環濃度範囲（例えば増殖活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を達成するために、用量は動物モデルで配合されることができる。かかる情報は人間に有用な用量をより正確に決定するために使用されることができる。
【０１８２】
本明細書中に記載される化学的コンジュゲートの毒性および治療効力は、実験動物における標準的な薬学的手法によって、例えば対象化合物についてＩＣ５０およびＬＤ５０（試験された動物の５０％の死を生ずる致死量）を測定することによって明らかにすることができる。これらの活性アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトへの使用のための投薬量範囲を定める際に使用することができる。
【０１８３】
疼痛を緩和することで効果的である用量における本発明のコンジュゲートの副作用を、この分野で知られている標準的なアッセイを使用してアッセイすることができる。例えば、本発明のコンジュゲートの起こり得る非特異的な筋弛緩作用または鎮静作用を調べるために、ラットまたはマウスを本発明のコンジュゲートにより治療し、続いて、運動性についてロータロッドで試験することができる。この装置は、４つの区画に区分された、直径がマウスについては３．５ｃｍであり、ラットについては７ｃｍである棒からなる。棒は０．５回転／分〜２２回転／分の一定速度で回転し、動物が、棒から落ちるのに要した時間について評価される。動物は、棒に６０秒間留まらない動物を除外することによって２４時間前に選択することができる。結果が典型的には、動物がロータロッド棒に留まる時間の長さとして表される。
【０１８４】
投薬量は、用いられる投薬形態物および利用される投与経路に依存して変化し得る。正確な配合、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選ぶことができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」（第１章、１頁）を参照のこと）。
【０１８５】
投薬量および投薬間隔を、疼痛緩和作用を維持するために十分である活性な成分の血漿中レベル（これは最小有効濃度（ＭＥＣ）と呼ばれる）を提供するために個々に調節することができる。ＭＥＣはそれぞれの調製物について変化するが、本明細書中上記に記載されるようにインビトロデータおよび／またはインビボデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は、個々の特性および投与経路に依存する。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿中濃度を求めることができる。
【０１８６】
投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。調製物は、時間の１０％〜９０％について、好ましくは３０％〜９０％の間、最も好ましくは５０％〜９０％の間、ＭＥＣを越える血漿中レベルを維持する治療法を使用して投与されなければならない。
【０１８７】
処置される疼痛の重篤度および応答性に依存して、投薬は上述の徐放性組成物の単回投与であることも可能であり、処置の経過が、数日から数週間まで、あるいは、治癒が達成されるまで、または、疾患状態の縮小が達成されるまで続く。
【０１８８】
投与される組成物の量は、当然のことではあるが、処置されている対象、疼痛の重篤度、投与様式、主治医の判断などに依存する。
【０１８９】
本発明の組成物は、所望される場合には、有効成分を含有する１つまたは複数の単位投薬形態物を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイス（例えば、ＦＤＡ承認キットなど）で提供され得る。パックは、例えば、金属箔またはプラスチック箔を含むことができ、例えば、ブリスターパックなどである。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が添付され得る。パックまたはディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府当局により定められた形式で容器に付けられた通知が伴うことがあり、この場合、そのような通知は、組成物の形態またはヒトもしくは動物への投与の当局による承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬物についての米国食品医薬品局により承認されたラベル書きであり得るか、または承認された製品添付文書であり得る。適合し得る医薬用キャリアに配合された本発明の化学的コンジュゲートを含む組成物はまた、疼痛の治療のために、調製され、適切な容器に入れられ、かつ表示され得る。２つのＧＡＢＡアゴニストのコンジュゲートを含む組成物はまた、他の障害、例えば、運動障害（例えば、パーキンソン病、ハンティングトン病、多発性硬化症、動作時振戦、および遅発性ジスキネジア）、解離性障害、気分障害（例えば、パニック、不安、うつ病、アルコール依存症、不眠症、および躁病的行動）、情動障害、神経変性疾患または神経変性障害（アルツハイマー病）および痙攣性障害（例えば、てんかん）の治療のために表示され得る。
【０１９０】
従って、本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、疼痛を緩和するために、包装材に詰められ、包装材の中または表面において印刷により特定される。
【０１９１】
本発明のさらなる局面によれば、本明細書中上記で記載されるような医薬組成物を、本明細書中に記載されるように疼痛の治療における使用のために、包装材に詰められ、包装材の中または表面において印刷により特定されて含む製造物が提供される。医薬組成物は、本明細書中に記載されるような医薬的に許容され得るキャリアと、本明細書中に記載される化学的コンジュゲートのいずれかとを含む。
【０１９２】
本発明のなおさらなる局面によれば、本明細書中上記で記載されるような医薬組成物を、本明細書中に記載されるように嗜癖障害の治療における使用のために、包装材に詰められ、包装材の中または表面において印刷により特定されて含む製造物が提供される。
【０１９３】
本発明の追加の目的、利点および新規な特徴は、下記実施例を考察すれば、当業技術者には明らかになるであろう。なおこれら実施例は本発明を限定するものではない。さらに、先に詳述されかつ本願の特許請求の範囲の項に特許請求されている本発明の各種実施態様と側面は各々、下記実施例の実験によって支持されている。
【実施例】
【０１９４】
上記説明とともに、以下の実施例を参照して本発明を例示する。なおこれら実施例によって本発明は限定されない。
【０１９５】
（実施例１）
抗うつ薬物および抗てんかん薬物のＧＡＢＡコンジュゲートの調製
２−プロピルペンタン酸（バルプロ酸）４−アミノブチリルオキシメチルエステル塩酸塩（ＡＮ−２１６）の合成：２−プロピルペンタン酸Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−４−アミノブチリルオキシメチルエステル（ＡＮ−２１７、これは国際特許出願公開ＷＯ２００５／０９２３９２に記載されるように調製された；１．７グラム、４．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解した溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／酢酸エチルの溶液を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、その後、溶媒を蒸着し、残渣を高真空下でさらに乾燥した。残渣をエーテルに溶解し、ヘキサンの添加により、所望の生成物ＡＮ−２１６（０．７５グラム、６２％）を、３５℃〜３７℃の融点を有する非晶質の固体として沈殿させた。
【０１９６】
2009543858.tif 000002
【０１９７】
Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フェニルプロピル）−４−アミノ−Ｎ−メチルブタンアミド塩酸塩（ＡＮ−２２７）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルカルバメート（ＡＮ−２２９）を、国際特許出願公開ＷＯ２００５／０９２３９２に記載されるように調製した。ＡＮ−２２９（０．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（３５ｍｌ）に加え、得られた混合物を３時間撹拌した。その後、溶媒を蒸着し、生成物のＡＮ−２２７を定量的収率で得た。
【０１９８】
2009543858.tif 000003
【０１９９】
１０，１１−ジヒドロ−５−（３−メチルアミノプロピリデン）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［１，４］シクロヘプテン−４−アミノ−Ｎ−ブタンアミド塩酸塩（ＡＮ−２２８）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン−３−（メチルカルバモイル）プロピルカルバメート（ＡＮ−２３０）を、国際特許出願公開ＷＯ２００５／０９２３９２に記載されるように調製した。ＡＮ−２３０（０．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（３５ｍｌ）に加え、得られた混合物を３時間撹拌した。その後、溶媒を蒸着し、生成物を２つの回転異性体の形態で、定量的収率で得た。
【０２００】
2009543858.tif 000004
【０２０１】
ＧＡＢＡオキシメチルＧＡＢＡ（ＡＮ−２１４）の合成：
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸の調製：
2009543858.tif 000005
γ−アミノ酪酸（１当量）をｔ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ／グラム）およびＨ２Ｏ（３ｍｌ／グラム）に溶解した溶液に、ＮａＯＨ（１当量）、ＢＯＣ２Ｏ（１当量）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、溶媒を蒸着し、残渣を、ヘキサンと、水との間で分配した。水層を、ｐＨ＝２に達するようにＫＨＳＯ４（１Ｎ）により酸性化し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸着して、所望の生成物を白色の固体として得た（８５％の収率）。
【０２０２】
2009543858.tif 000006
【０２０３】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸クロロメチルエステルの調製：
2009543858.tif 000007
クロロメチルクロロスルファート（１．１当量）および４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸（１当量）の混合物に、水／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）におけるＮａＨＣＯ３（３．６当量）およびＢｕ４ＮＨＳＯ４（触媒量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した（３回）。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３により（３回）洗浄し、次いでブラインにより（３回）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸着した。
【０２０４】
生成物を、５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して黄色のオイルとして単離した（６４％の収率）。
【０２０５】
2009543858.tif 000008
【０２０６】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチロールオキシメチルエステルの調製：
2009543858.tif 000009
乾燥エチルメチルケトン（ＥＭＫ）における４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸（１．２当量）および上記のクロロメチルエステル（１当量）の混合物を、トリエチルアミン（１．２当量）を滴下して加えながら窒素雰囲気下で撹拌し、反応混合物を一晩還流した。その後、形成された白色沈殿物をろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄し、ろ液を蒸着した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３により（３回）洗浄し、次いでブラインにより（３回）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸着した。粗生成物（褐色オイル）を、８：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物を溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色のオイルとして得た（３８％の収率）。
【０２０７】
2009543858.tif 000010
【０２０８】
４−アミノ酪酸  ４−アミノブチリルオキシメチルエステル二塩酸塩（ＡＮ−２１４）の調製：
2009543858.tif 000011
Ｎ−ｔｅｒｔ−Ｂｏｃ保護の化合物をＥｔＯＡｃに溶解した溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃの溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、溶媒を蒸着して、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ−エーテルの混合物から再結晶し、ろ過し、真空下においてＰ２Ｏ５で乾燥して、純粋な生成物を白色の固体として得た（９０％の収率）。
【０２０９】
2009543858.tif 000012
【０２１０】
下記の表１は、本明細書中上記で記載される方法によって合成される化学的コンジュゲートを示す。
2009543858.tif 000013
【０２１１】
（実施例２）
ホットプレート試験によって明らかにされるようなＧＡＢＡ−抗うつ薬物コンジュゲートおよびＧＡＢＡ−抗てんかん薬物コンジュゲートの効果
中枢性の疼痛知覚をホットプレートでの鎮痛応答によって評価した。熱に対する応答における潜伏時間を測定するために使用されたホットプレート試験は本質的には、下記の材料および方法を用いて、ＥｄｄｙおよびＬｅｉｍｂａｃｈ（１９５３）によって記載される方法に従って行われた。
【０２１２】
材料および方法
動物：オスのＢａｌｂ−ｃマウス（８週齢〜１４週齢）をＨａｒｌａｎ（イスラエル）から得た。マウスを、１２時間照明／１２時間消灯のサイクルを伴う制御された温度（２３±３℃）および湿度（５５±１５％）の条件のもとで収容した。すべての実験が国際疼痛学会の倫理ガイドラインおよびテルアビブ大学の実験動物管理使用委員会の倫理ガイドラインに従って行われた。
【０２１３】
実験手順：ノルトリプチリン（Ｓｉｇｍａ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、フルオキセチン、ＧＡＢＡ（Ｓｉｇｍａ、イスラエル）、ノロトリプチリン−ＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２８）、フルオキセチン−ＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２７）およびバルプロイルオキシメチル−ＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２１６）を生理的食塩水に可溶化し、胃への胃管栄養法によってマウスに投与した。示された期間の後、動物を、５２±１℃で維持されたホットプレート（ＭＲＣ、モデルＭＨ−４、２３０Ｖ／５０Ｈｚ、７５０Ｗ）に置いた。熱感覚に対する応答の時間を下記の反応の１つまたは複数によって検出した：足を上げること、足をなめること、飛び跳ねること、または、走ること。抗侵害受容反応または痛覚脱失反応を、マウスの足を熱刺激にさらすことにより誘起される離脱までの潜伏時間として測定した。データを下記の時点で集めた：薬物投与後の−６０分、０分、１２０分、１８０分、２４０分および３００分。
【０２１４】
統計学的分析：データが平均±ＳＤとして表される。データをスチューデントｔ検定によって分析した。Ｐ＜０．０５の値を、統計学的に有意であると見なした。
【０２１５】
実験結果
オスのＢａｌｂ−ｃマウス（６匹／群）を、示された用量のノルトリプチリン、それぞれの等モル用量のノルトリプチリン−ＧＡＢＡコンジュゲートまたはビヒクルにより経口．処置した。２時間後、動物をホットプレートの表面に置いた（５２±１℃）。熱に対する応答（これは、足を振るわせること、または、足をなめること、または、飛び跳ねることによって現れた）を応答潜伏時間の指標として記録した。
【０２１６】
図１に例示されるように、０．５ｍｇ／ｋｇのノルトリプチリンは、投与後２時間で、等モル用量のそのＧＡＢＡコンジュゲートよりも有意に効果的でなかった。この用量において、ノルトリプチリンは、ビヒクルのみにより処置されたコントロールマウスとの有意な違いがなかった（ｐ＞０．０５）。４．５ｍｇ／ｋｇの用量において、ノルトリプチリンおよび等モル用量のそのＧＡＢＡコンジュゲートは、ビヒクルにより処置されたコントロールマウスと比較して、応答における有意な遅れを示した（ｐ＜０．０５）。これらの結果は、ＧＡＢＡ−ノルトリプチリンコンジュゲートがノルトリプチリンよりも低い濃度で抗侵害受容活性をもたらしたことを明らかにし、このことはその利点を明らかにする。０．５ｍｇ／ｋｇの等モル用量は４．５ｍｇ／ｋｇの等モル用量との有意な違いがなかったので、ノルトリプチリンＧＡＢＡによる応答における飽和が認められた。
【０２１７】
ノルトリプチリン（０．２５ｍｇ／ｋｇおよび０．５ｍｇ／ｋｇ）および等モル用量のノルトリプチリン−ＧＡＢＡ（それぞれ、０．３２ｍｇ／ｋｇおよび０．６４ｍｇ／ｋｇ）により処置されたマウスによる熱に対する応答の経時変化が図２Ａ〜図２Ｂに示される。０．２５ｍｇ／ｋｇの用量において、処置後４時間で、ノルトリプチリンおよびそのＧＡＢＡコンジュゲートの鎮痛作用は、非処置のマウスと比較して、応答の潜伏時間を有意に増大させた（図２Ａ）。コンジュゲートは、処置後の４時間および６時間で、非処置のマウスと比較して、応答における著しくより大きい遅れを示し、４時間では、その抗侵害受容作用がノルトリプチリンの抗侵害受容作用よりも有意に大きかった。このことは、ノルトリプチリン−ＧＡＢＡが、ノルトリプチリンと比較した場合、より強力な鎮痛性薬物であり、その作用がより長く持続することを示している。０．５ｍｇ／ｋｇによる処置の後の２時間で、コンジュゲートは、図２Ｂに例示されるように、（ノルトリプチリン処置マウスおよびビヒクル処置マウスと比較した場合）著しい抗侵害受容作用を引き起こした。他方で、コンジュゲート化されてないノルトリプチリンは、４時間後のみで、（ビヒクル処置の動物と比較した場合）著しい潜在時間をもたらした。このことは、さらなるＧＡＢＡ成分が抗侵害受容活性を増大させるだけでなく、さらなるＧＡＢＡ成分もまた、保護的作用の開始を加速させることを示している。
【０２１８】
熱に対する、これらの薬物による反復した経口処置の影響を、ノルトリプチリン（０．２ｍｇ／ｋｇ）および等モル用量でのそのＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２８）についてマウス（６匹／群）において試験した。薬物を１５日間にわたって毎日投与し、熱感覚に対する処置の影響を週に２回測定した。図３Ａに例示されるように、最初の１週間の期間中、処置前（時間０）の熱感覚に対する動物応答は、違いがなく、処置によって影響を受けなかった。８日目から、持続した潜伏応答が、処置前において、ほとんどがノルトリプチリン−ＧＡＢＡコンジュゲート処置マウスにおいて、また、より小さい程度ではあるが、ノルトリプチリン処置マウスにおいて認められた。処置の３日目から、また、試験の５時間の期間中（図３Ｂ〜図３Ｅ）、典型的には、コンジュゲートは、非処置の動物またはノルトリプチリンにより処置された動物と比較して、著しくより良好な抗侵害受容作用をもたらした。非処置の動物およびノルトリプチリンにより処置された動物と比較された場合、著しく改善された抗侵害受容作用が、処置の１日目から、毎日の服用により処置後の４時間および５時間で観測された。これらの結果は、ノルトリプチリン−ＧＡＢＡコンンジュゲートがノルトリプチリンよりも効果的な持続した鎮痛応答をもたらしたことを示している。反復した投与は抗侵害受容作用の開始を短縮し、同様にまた、応答の潜伏時間を増大させた。
【０２１９】
ＳＳＲＩのフルオキセチンおよびそのＧＡＢＡコンジュゲート（ＡＮ−２２７）の抗侵害受容作用をホットプレート試験で試験し、比較した。フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）および等モル用量のフルオキセチン−ＧＡＢＡコンジュゲートにより処置されたマウスによる熱に対する応答の経時変化が図４に示される。処置後の２時間、３時間および４時間において、マウスに対するフルオキセチン−ＧＡＢＡコンジュゲートの鎮痛作用は、未処置のマウスあるいは等モル用量のＧＡＢＡまたはフルオキセチンにより処置されたマウスの鎮痛作用よりも有意に大きかった。この観測結果は、フルオキセチン−ＧＡＢＡが、フルオキセチンと比較して、より強力な鎮痛剤であり、その作用がより長く持続することを示している。
【０２２０】
熱への応答に対する、フルオキセチンおよびそのＧＡＢＡコンジュゲートによる処置の影響を試験した。結果が図５Ａ〜図５Ｅに示される。フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）および等モル用量でのそのコンジュゲートを、１１日間、毎日、経口投与により与え、熱感覚に対する処置の影響を、３日目、７日目、９日目および１１日目で試験した。フルオキセチン−ＧＡＢＡコンジュゲートを受けるマウスにおける熱感覚に対する遅れた応答が、処置前において、３日目、９日目および１１日目で認められた（図５Ａ）。遅れが、ビヒクル処置の動物と比較して、フルオキセチン処置マウスに関しては１１日目で認められた。典型的には、１１日の処置の期間中、ＧＡＢＡ−フルオキセチンコンジュゲートは、フルオキセチンまたは非処置の動物と比較して、著しく改善された抗侵害受容作用を発揮した。フルオキセチン処置の動物はまた、非処置の動物と比較して、著しくより良好な抗侵害受容作用を示した。これらの結果は、フルオキセチン−ＧＡＢＡコンジュゲートがフルオキセチンよりも効果的な持続する鎮痛応答をもたらしたことを示している。
【０２２１】
バルプロエートおよびＧＡＢＡおよびそれらのアナログを含む抗てんかん薬物は、効果的な鎮痛剤であることが示されている。バルプロ酸はＢＢＢを横断するので、バルプロエート−ＧＡＢＡコンジュゲートはＧＡＢＡを脳に運ぶことができ、そして今度は、ＧＡＢＡがバルプロ酸の活性を強化することができる。０．２ｍｇのバルプロイルオキシメチルＧＡＢＡを経口投与した後の３時間、４時間および５時間において、熱感覚に対する応答における著しい潜伏時間が、非処置のコントロールマウスと比較した場合、図６に例示されるように観測された。同時に、１０倍を超える大きい用量（２．３９ｍｇ／ｋｇ）で投与されたＧＡＢＡは活性を何ら有していなかった。
【０２２２】
２つの独立したＧＡＢＡを含むコンジュゲート（ＡＮ−２１４）もまた、その疼痛緩和活性についてアッセイされた。オスのＢａｌｂ／ｃマウスを、ＧＡＢＡオキシメチルＧＡＢＡ（ｎ＝１１）、等モル用量のバルプロイルオキシエチルＧＡＢＡ（ｎ＝１１）またはビヒクル（ｎ＝８）のいずれかにより５日間連続して経口投与により処置した。図７に例示されるように、抗侵害受容活性が、全期間中、検出されなかった。
【０２２３】
ＧＡＢＡの長期投与は、痛覚脱失に対する蓄積作用を有さず、また、図８に例示されるように、抗侵害受容作用に寄与しなかった。マウスを３つの異なる用量のＧＡＢＡにより５日間連続して経口投与により処置した。抗侵害受容作用が、全期間中、検出されなかった。
【０２２４】
（実施例３）
ホルマリン試験によって明らかにされるようなＧＡＢＡ−抗うつ薬物コンジュゲートおよびＧＡＢＡ−抗てんかん薬物コンジュゲートの効果
ホルマリンの足底内注入を、疼痛の第２の末梢段階を評価するために使用した。
【０２２５】
材料および方法
動物：１０週齢および１２週齢のＢａｌｂ−ｃマウスをＨａｒｌａｎ（イスラエル）から得た。マウスを、１２時間照明／１２時間消灯のサイクルを伴う制御された温度（２３±３℃）および湿度（５５±１５％）の条件のもとで収容した。すべての実験が国際疼痛学会の倫理ガイドラインおよびテルアビブ大学の実験動物管理使用委員会の倫理ガイドラインに従って行われた。
【０２２６】
実験手順
（Ａ）フルオキセチン：５匹のマウスをそれぞれの群で使用し、フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）または等モル用量のフルオキセチンコンジュゲート（ＡＮ−２２７）のいずれかの経口投与の後３時間で、１％ホルマリン溶液を右後足の背側表面に皮下注入した。
【０２２７】
（Ｂ）ノルトリプチリン：８匹のマウスをそれぞれの群で使用し、ノルトリプチリン（０．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇ）または等モル用量のノルトリプチリンコンジュゲート（ＡＮ−２２８）のいずれかの経口投与の後３時間で、１％ホルマリン溶液を右後足の背側表面に皮下注入した。
【０２２８】
ホルマリンは、注入された足の典型的な二相的震え行動を誘導した。動物をガラスチャンバーに戻し、動物が、注入された足をなめること、または、注入された足を噛むことに費やした総時間を計測した。疼痛関連行動の頻度を初期段階（注入後の０分〜５分）の期間中および後期段階（注入後の２５分〜３５分）の期間中に記録した。
【０２２９】
実験結果
図９Ａ〜図９Ｂに例示されるように、本発明のフルオキセチンコンジュゲートの両方の用量は、フルオキセチン単独と比較した場合、疼痛に対する初期の神経因性応答を有意に増大させ（ｐ＜０．０５）、また、より大きい用量のフルオキセチンコンジュゲート（３０ｍｇ／ｋｇと等価）は後期の炎症性末梢応答を有意に低下させた（ｐ＜０．０５）。図１０Ａ〜図１０Ｂにおいてさらに例示されるように、本発明のノルトリプチリンコンジュゲートの両方の用量（０．５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇと等価）は、ノルトリプチリン単独と比較した場合、疼痛に対する初期の神経因性応答および後期の炎症性末梢応答を有意に低下させた（ｐ＜０．０５）。
【０２３０】
（実施例４）
カラギーナン誘導の足水腫試験によって明らかにされるようなＧＡＢＡ−フルオキセチンコンジュゲートの効果
カラギーナンの足底内注入を、ＧＡＢＡ−フルオキセチンコンジュゲート（ＡＮ−２２７）の抗炎症作用を評価するために使用した。
【０２３１】
材料および方法
実験手順：Ｗｉｓｔａｒラット（３４０ｇ〜４００ｇ）に、モニターされることになる足の区域を明確にするために、印をその左後足の足首に永続的なマーカーにより付けた。ラットをフルオキセチン（４０ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝８）および等モル濃度のフルオキセチンＧＡＢＡ（ｎ＝６）ならびにコントロールビヒクル（ｎ＝８）により経口．処置した。３時間後、足の水腫を、λ−カラギーナン（Ｓｉｇｍａ、米国）の規定生理的食塩水における１％溶液の１００μｌをラットの左後足の足底表面に注入することによって誘導した。誘導された水腫の面積を、カリパスを使用して２時間後および４時間後に測定した。抗炎症活性を、その長さおよび幅の測定値によって計算される水腫の面積（面積＝ＬＸＷ）として表した。
【０２３２】
実験結果
本発明のフルオキセチン−ＧＡＢＡコンジュゲートは、コントロールおよびフルオキセチン単独と比較した場合、２時間および４時間の両方で水腫を低下させた（図１１）。４０ｍｇ／ｋｇのフルオキセチンは、炎症面積を低下させることに対する影響を有していなかった一方で、フルオキセチンＧＡＢＡコンジュゲートは炎症面積を有意に低下させた。この動物モデルでは、高用量のフルオキセチンがラットにおける水腫応答を低下させることが以前に示された（Ｏｍａｒ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．、４９（２００４）、１１９〜１３１）が、本実施例では、相互比較において、フルオキセチンＧＡＢＡコンジュゲートがより低い用量で作用することが教示される。
【０２３３】
（実施例５）
カラギーナン誘導の足水腫試験およびホットプレート試験によって明らかにされるような、ガバペンチンおよびノルトリプチリンと比較されるＧＡＢＡ−ノルトリプチリン薬物コンジュゲートの効果
カラギーナンの足底内注入およびホットプレート試験を、ノルトリプチリン単独およびガバペンチン（１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸）と比較したときの、ＧＡＢＡ−ノルトリプチリンの抗炎症作用を評価するために使用した。
【０２３４】
材料および方法
実験手順：１２週齢のＷｉｓｔａｒラット（２５０ｇ〜３００ｇ；Ｈａｒｌａｎ、イスラエル）を４つの群（ｎ＝８〜１０）に分け、下記のように処置した
１．コントロール−ビヒクル
２．ノルトリプチリン  ５ｍｇ／ｋｇ、経口、（１４ｍｇ＋２．８ｍｌ  ＤＤＷ）
３．ノルトリプチリン−ＧＡＢＡ（ＡＮ−２２８）、５ｍｇ／ｋｇとモル等価、経口、（（１４．４ｍｇ＊１．２８）１８．４３２ｍｇ＋２．８ｍｌ  ＤＤＷ）
４．ガバペンチン  １００ｍｇ／ｋｇ、経口。
【０２３５】
Ｗｉｓｔａｒラット（２５０ｍｇ〜３００ｍｇ）に、モニターされることになる足の区域を明確にするために、印をその左後足の足首に永続的なマーカーにより付けた。ラットを、本明細書中上記で記載されるように処置した。３時間後、足の水腫を、λ−カラギーナン（Ｓｉｇｍａ、米国）の規定生理的食塩水における１％溶液の１００μｌをラットの左後足の足底表面に注入することによって誘導した。誘導された水腫の面積を、指定された時点でカリパスを使用して測定した。抗炎症活性を、高さにおける増大を分析することによって測定した。
【０２３６】
動物はまた、−６０分、０分、１２０分、２４０分、２４時間および４８時間においてホットプレートで試験された。
【０２３７】
実験結果
図１２に例示されるように、熱感覚に対する有意に遅れた応答が、注入後４時間で、ノルトリプチリン単独およびガバペンチンと比較した場合、ノルトリプチリン−ＧＡＢＡを受けるラットにおいて認められた。
【０２３８】
図１３Ａに例示されるように、足の高さが、水腫誘導後の４時間、２４時間および４８時間で、ノルトリプチリン単独およびコントロールと比較した場合、ノルトリプチリン−ＧＡＢＡを受けているラットでは著しくより低下していた。図１３Ｂに例示されるように、足の高さが、水腫誘導後の２４時間および４８時間で、ノルトリプチリン単独、ガバペンチンおよびコントロールと比較した場合、ノルトリプチリン−ＧＡＢＡを受けているラットでは著しくより低下していた。
【０２３９】
（実施例６）
炎症性サイトカインの分泌によって明らかにされるような、ガバペンチンおよびノルトリプチリンと比較されるＧＡＢＡ−ノルトリプチリンコンジュゲートの効果
サイトカイン分泌を、ノルトリプチリン単独またはガバペンチン（１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸）と比較したときの、ＧＡＢＡ−ノルトリプチリン（ＡＮ−２２８）の抗炎症作用を評価するために使用した。
【０２４０】
材料および方法
マウスの足皮膚におけるＴＮＦ−αおよびＩＮＦ−γの測定。Ｂａｌｂ−ｃマウスを４つの群に分けた（ｎ＝８）。ホルマリン注入の２時間前に、マウスを、０．５ｍｇ／ｋｇのノルトリプチリン、等モル用量のＡＮ−２２８（ノルトリプチリン−ＧＡＢＡ）、０．５ｍｇ／ｋｇのノルトリプチリンおよび等モル用量のＧＡＢＡの混合物、ならびに、５０ｍｇ／ｋｇのガバペンチンにより経口投与により処置した。４時間後、マウスを屠殺し、注入部位からの組織を集め、ＴＮＦ−αまたはＩＮＦ−γについて分析した。集めた組織を、０．４ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、０．１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および０．１ｍＭのプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）を含有する氷冷されたＰＢＳの３００μｌにおいてホモジネートした。ホモジネートを１００００ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。上清を取り出し、製造者の説明書に従ってマウスＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキット（ＢＤ  ＯｐｔＥＩＡ、ＣＡ、米国）およびマウスＩＮＦ−γ免疫アッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、米国）によってアッセイした。結果が、タンパク質１ｍｇあたりのＴＮＦ−αまたはＩＦＮ−γのｎｇとして表される。
【０２４１】
実験結果
ＩＦＮ−γの量（図１４Ａ）およびＴＮＦ−αの量（図１４Ｂ）がともに、ＡＮ−２２８（ノルトリプチリン−ＧＡＢＡ）により処置されたマウスでは、等モル用量のノルトリプチリンまたは等モル用量のノルトリプチリン＋ＧＡＢＡにより処置されたマウスの場合よりも著しくより低下していた。
【０２４２】
明確にするため別個の実施態様で説明されている本発明の特定の特徴は単一の実施態様に組み合わせて提供することもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施態様で説明されている本発明の各種の特徴は別個にまたは適切なサブコンビネーションで提供することもできる。
【０２４３】
本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更および変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更および変形すべてを包含するものである。本願で挙げた刊行物、特許および特許願はすべて、個々の刊行物、特許および特許願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用または確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ−ｂ】
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【図３ｃ−ｄ】
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【図３ｅ】
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【図４】
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【図５ａ−ｃ】
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【図５ｄ−ｅ】
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【図６】
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【図７ａ−ｃ】
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【図７ｄ−ｅ】
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【図８ａ−ｃ】
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【図８ｄ−ｅ】
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【図９】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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