(57)【要約】その内部に含まれる活性薬剤の放出特性に影響を与える幾何学構造を有する医薬品製剤および関連の方法が提供される。一態様では、経口投薬用徐放性薬物錠剤（１０）は、第１の活性薬剤を有する第１の層（１２）を含んでよく、第１の層（１２）は２つの隣接する制御性放出層（１４）の間に配置され、隣接する層（１４）の少なくとも１つは、少なくとも１つの第２の活性薬剤を含む。２つの隣接する層（１４）は、それらが第１の層（１２）の一部を覆うように配置される。経口用剤形の全体の構造および幾何学的設計に応じて、２つの隣接する層（１４）は分離した層であってよく、または単一の連続層につながっていてもよい。
2009543875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投薬用徐放性薬物錠剤であって、該錠剤は、
第１の活性薬剤を有する第１の層を含み、該第１の層は２つの隣接する制御性放出層の間に配置され、該隣接する層の少なくとも１つは、少なくとも１つの第２の活性薬剤を含み、該２つの隣接する層は該第１の層の一部を覆う、錠剤。
【請求項２】
前記２つの隣接する層の一部が単一の連続層につながる、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記２つの隣接する層は、実質的には前記第１の層全体をその周辺端部を囲むように覆う、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
前記第１の活性薬剤がオピオイドアゴニストである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、アポコデイン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈｅｎ）、シプレノルフィン、デソモルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキシアフェンチルブチレート（ｄｉｏｘｙａｐｈｅｔｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メチルモルフィン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オーメフェンタニル、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ホルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロファドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル（ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｙｌ）、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、およびこれらの塩、異性体、ならびに組み合わせからなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項６】
前記オピオイドアゴニストがヒドロコドンである、請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
前記第２の活性薬剤が非オピオイド鎮痛薬である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項８】
前記非オピオイド鎮痛薬が、アセトアミノフェン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｅｇｅｎａｓｅ）阻害薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、筋肉弛緩剤、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるメンバーである、請求項７に記載の錠剤。
【請求項９】
前記第１の活性薬剤はヒドロコドンであり、前記第２の活性薬剤はアセトアミノフェンである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１０】
第３の活性薬剤を含む即時放出層をさらに含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記第３の活性薬剤と、前記第１の活性薬剤および前記第２の活性薬剤のいずれかとが同じである、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記第１の活性薬剤はヒドロコドンであり、前記第２の活性薬剤はアセトアミノフェンであり、前記第３の活性薬剤はヒドロコドンである、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１３】
前記即時放出層が前記薬物錠剤を実質的に取り囲む即時放出性コーティングである、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１４】
前記２つの隣接する層が侵食性の層である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１５】
前記２つの隣接する層が膨潤性の層である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１６】
前記２つの隣接する層のそれぞれが同じ第２の活性薬剤を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１７】
対象に投与するための経口投薬用徐放性薬物錠剤であって、該錠剤は、
長時間にわたって放出される第１の活性薬剤を含む第１の層と、
制御された様式で放出される、少なくとも１つの第２の活性薬剤を含む少なくとも２つの隣接する層とを含み、
該少なくとも２つの隣接する層は、該第１の層の一部への流体の接近を調節するように構成され、これにより該第１の層からの該第１の活性薬剤の放出を長時間にわたって制御する、錠剤。
【請求項１８】
前記少なくとも２つの隣接する層が、前記第１の活性薬剤が放出される前記第１の層の周辺端部のみを露出するように構成される、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
前記少なくとも２つの隣接する層が、前記第１の層の前記周辺端部が前記第１の活性薬剤の一定の放出をもたらすように構成される、請求項１８に記載の錠剤。
【請求項２０】
前記第１の活性薬剤はヒドロコドンであり、前記第２の活性薬剤はアセトアミノフェンである、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項２１】
前記第１の層および前記少なくとも２つの隣接する層の構成が前記錠剤が前記対象に投与されてから約３時間以上後にＴｍａｘヒドロコドン血清濃度をもたらす、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２２】
前記第１の層および前記少なくとも２つの隣接する層の構成が前記錠剤が前記対象に投与されてから約３時間から約８時間後にＴｍａｘヒドロコドン血清濃度をもたらす、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２３】
前記第１の層および前記少なくとも２つの隣接する層の構成が前記錠剤が前記対象に投与されてから約４時間から約８時間後にＴｍａｘヒドロコドン血清濃度をもたらす、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２４】
前記第１の層および前記少なくとも２つの隣接する層の構成が前記錠剤が前記対象に投与されてから約４時間から約６時間後にＴｍａｘヒドロコドン血清濃度をもたらす、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２５】
流体の接近が、前記第１の活性薬剤を約１時間後で約３０％から約４５％、約２時間後で約４３％から約７５％、約４時間後で約８０％から約１００％の速度で放出するのに十分な量に調節される、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２６】
流体の接近が、前記第１の活性薬剤を約１時間後で約３７％から約４４％、約２時間後で約６０％から約７３％、約４時間後で約８５％から約９７％の速度で放出するのに十分な量に調節される、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２７】
流体の接近が、前記第１の活性薬剤を約１時間後で約３９％から約４２％、約２時間後で約６５％から約７０％、約４時間後で約８７％から約９４％の速度で放出するのに十分な量に調節される、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２８】
対象に投与された経口投薬用錠剤からの薬物の放出を制御するための方法であって、
該錠剤中の第１の活性薬剤を含む層の該対象の胃腸液への曝露を、少なくとも１つの第２の活性薬剤を有する２つの隣接する制御性放出層の間に該第１の層を配置することによって調節するステップを含む、方法。
【請求項２９】
前記第１の層の周辺端部のみが露出するように、前記第１の層が前記２つの隣接する制御性放出層の間に配置される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１の活性薬剤が、前記２つの隣接する層の侵食または膨潤に伴って前記周辺端部から一定の速度で放出される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第１の活性薬剤の一部が、前記２つの隣接する層の実質的な侵食または膨潤に先立って放出される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記第１の層のさらなる表面積を前記対象の消化管環境に曝露するために、前記２つの隣接する層を侵食または膨潤させるステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記経口投薬用錠剤から即時放出性の第３の活性薬剤を送達するステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記第３の活性薬剤と、前記第１の活性薬剤および前記第２の活性薬剤のいずれかとが同じである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
医薬品製剤がアルコールに曝露された際に、該製剤からの活性薬剤の放出の加速を制限する方法であって、
第１の層のアルコールへの曝露を調節する少なくとも１つの隣接する層に該第１の層が接触するように配置することによって、該活性薬剤を含有する該第１の層の一部への流体の接近を調節するステップを含む、方法。
【請求項３６】
流体の接近を調節するステップが、
前記第１の層を２つの隣接する層の間に配置するステップをさらに含み、該隣接する層は、該第１の層の表面積の大部分への流体の接近を制御する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの隣接する層が少なくとも１つの第２の活性薬剤を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの第２の活性薬剤が非オピオイド鎮痛薬である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記非オピオイド鎮痛薬が、アセトアミノフェン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｅｇｅｎａｓｅ）阻害薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、筋肉弛緩剤、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるメンバーである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記非オピオイド鎮痛薬がアセトアミノフェンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記第１の活性薬剤はヒドロコドンであり、前記第２の活性薬剤はアセトアミノフェンである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記第１の活性薬剤がオピオイドアゴニストである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、アポコデイン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈｅｎ）、シプレノルフィン、デソモルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキシアフェンチルブチレート（ｄｉｏｘｙａｐｈｅｔｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メチルモルフィン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オーメフェンタニル、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ホルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロファドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル（ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｙｌ）、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、およびこれらの塩、異性体、ならびに組み合わせからなる群から選択されるメンバーである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記オピオイドアゴニストがヒドロコドンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
活性薬剤のアルコール誘発性の加速された放出を制限する薬物錠剤であって、該錠剤は、
第１の活性薬剤を含む第１の層を含み、該第１の層は、そのうちの少なくとも１つが少なくとも１つの第２の活性薬剤を含む２つの隣接する層の間に配置され、該２つの隣接する層は、アルコールが含まれる環境下で該第１の層へのアルコールの接近が該２つの隣接する層によって調節されるように該第１の層の一部を覆う、薬物錠剤。
【請求項４６】
活性薬剤のアルコール誘発性の加速された放出を制限する薬物錠剤であって、該錠剤は、
第１の活性薬剤を含む第１の層を含み、該第１の層は、そのうちの少なくとも１つが少なくとも１つの第２の活性薬剤を含む２つの隣接する層の間に配置され、該２つの隣接する層は、該錠剤が約１時間後で約３０％から約５０％、約２時間後で約４５％から約７５％、約４時間後で約８０％から約１００％のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶液への該第１の活性薬剤の放出速度をもたらすように該第１の層の一部を覆い、該ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶液は最大約４０％のエタノールを含む、薬物錠剤。
【請求項４７】
前記ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶液が約５％のエタノールを含む、請求項４６に記載の薬物錠剤。
【請求項４８】
前記ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶液が約４０％のエタノールを含む、請求項４６に記載の薬物錠剤。
【請求項４９】
前記２つの隣接する層は、前記錠剤が約１時間後で約３７％から約４８％、約２時間後で約６５％から約７５％、約４時間後で約９０％から約１００％のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶液への前記第１の活性薬剤の放出速度をもたらすように前記第１の層の一部を覆い、該ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶液は約５％のエタノールを含む、請求項４５に記載の薬物錠剤。
【請求項５０】
前記２つの隣接する層は、前記錠剤が約１時間後で約４０％から約４６％、約２時間後で約６８％から約７３％、約４時間後で約９０％から約９８％のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶液への前記第１の活性薬剤の放出速度をもたらすように前記第１の層の一部を覆い、該ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶液は約５％のエタノールを含む、請求項４５に記載の薬物錠剤。
【請求項５１】
経口投薬用徐放性薬物錠剤であって、該錠剤は、
第１の活性薬剤を含む第１の層を含み、該第１の層は、そのうちの少なくとも１つが少なくとも１つの第２の活性薬剤を含む２つの隣接する層の間に配置され、該２つの隣接する層は、約１時間後に約３０％から約４５％が放出され、約２時間後に約４３％から約７５％が放出され、約４時間後に約８０％から約１００％が放出されるように、該第１の活性薬剤の放出速度を制御するために、該第１の層の一部を覆う、経口投薬用徐放性薬物錠剤。
【請求項５２】
前記第１の層の一部を覆う前記２つの隣接する層は、前記第１の活性薬剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶液への放出を１時間後に約３７％から約４４％、２時間後に約６０％から約７３％、約４時間後に約８５％から約９７％の速度で制御する、請求項５１に記載の薬物錠剤。
【請求項５３】
前記第１の層の一部を覆う前記２つの隣接する層は、前記第１の活性薬剤の放出を１時間後に約３９％から約４２％、２時間後に約６５％から約７０％、約４時間後に約８７％から約９４％の速度で制御する、請求項５１の薬物錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、経口投薬用制御性放出製剤、およびそれを使用して対象の様々な病状を治療する方法に関する。従って、本発明は、化学、薬学、医学、およびその他の健康科学の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
複数の症状を呈する病態に薬理学的に対処するため、または過剰投与することなく単一の症状の多大な改善をもたらすためのいずれかのメカニズムとして、薬剤併用療法が長年用いられている。複数の症状に対処するための併用療法の典型例の１つは、多くの店頭販売の風邪薬およびインフルエンザ薬に認められる。そのような薬は、プソイドエフェドリン等の鼻充血除去薬と臭化水素酸デキストロメトルファンのような鎮咳薬、およびアセトアミノフェン等の鎮痛薬／解熱剤を組み合わせることが多い。
【０００３】
過剰投与を避けるため、または単一の鎮痛薬の総用量をせめて最低限に抑えることにより、副作用を潜在的に回避するまたは低下させるために、併用療法で治療されうる単一の症状の一例として疼痛が挙げられる。外傷性イベントの結果であることが多い急性疼痛は、オピオイド等の短時間作用型鎮痛薬の投与で効果的に治療されうる。しかし、慢性疼痛はその発生頻度および／または継続的な存在のため、効果的に管理するためには、短時間作用型鎮痛薬の１日に複数回の投与、または長時間作用型鎮痛薬のいずれかが必要となる。
【０００４】
長時間作用型または「徐放性」製剤は、さもなければ不便な１日に複数回の投与を必要とするであろう、慢性疼痛のような多くの慢性症状の治療に望ましいことが実際に認められている。しかし、経口投薬用徐放性製剤はその設計が複雑な場合が多く、さらに、多くの単剤治療では効果的ではあるものの、薬剤併用療法を処方しようとする場合には多くの課題が生じる可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
その結果、複数の活性薬剤を安定した方法で効果的に含むことができ、長時間にわたって効果的な薬剤併用療法を提供しうる、設計および構造が単純な徐放性製剤が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
従って、本発明は、特定の組成物と組み合わされた際に、その内部に含まれる活性薬剤の放出特性に影響を与える幾何学的構造を有する薬物錠剤を提供する。一態様では、経口投薬用徐放性薬物錠剤は、第１の活性薬剤を有する第１の層を含んでよく、第１の層は２つの隣接する制御性放出層の間に配置され、その隣接する層の少なくとも１つは、少なくとも１つの第２の活性薬剤を含む。２つの隣接する層は、それらが第１の層の一部を覆うように配置される。経口用剤形の全体の構造および幾何学的設計に応じて、２つの隣接する層は分離した層であってよく、または単一の連続層につながっていてもよい。いくつかの態様では、これらの幾何学的に構造が決定された薬物錠剤は、第１および／または第２の活性薬剤部分の有無にかかわらず、機能性高分子および／または非機能性高分子を使用してさらにコーティングされうる。
【０００７】
本発明の経口用製剤によって送達されうる多数の第１の活性薬剤が意図される。しかし、一態様では、第１の活性薬剤はオピオイドアゴニストであってよい。本発明の態様に従う経口用製剤によってあらゆるオピオイドアゴニストが送達されてよいが、非限定例は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、アポコデイン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈｅｎ）、シプレノルフィン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキシアフェンチルブチレート（ｄｉｏｘｙａｐｈｅｔｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メチルモルフィン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オーメフェンタニル、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ホルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロファドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル（ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｙｌ）、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、およびこれらの塩、異性体、ならびに組み合わせを含んでよい。
【０００８】
同様に、様々な第１の活性薬剤と組み合わせて投与されてよい多数の第２の活性薬剤が意図される。しかし、一態様では、例えば第２の活性薬剤は非オピオイド鎮痛薬であってよい。そのような鎮痛薬は広く知られており、アセトアミノフェン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｅｇｅｎａｓｅ）阻害薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、筋肉弛緩剤、およびこれらの組み合わせ含んでよいが、これらに限定されない。特定の一態様では、第１の活性薬剤はヒドロコドンであってよく、第２の活性薬剤はアセトアミノフェンであってよい。
【０００９】
経口用製剤に追加の放出特性を与えるために各種のコーティングも利用されてよい。例えば、一態様では、徐放性製剤は、第３の活性薬剤を含む即時放出層を含んでよく、この場合第３の活性薬剤は、第１の活性薬剤および／または第２の活性薬剤と同じあるいは異なっていてよい。特定の一態様では、第１の活性薬剤はヒドロコドンであってよく、第２の活性薬剤はアセトアミノフェンであってよく、第３の活性薬剤はヒドロコドンであってよい。別の態様では、即時放出層は薬物錠剤を覆う即時放出性コーティングであってよい。
【００１０】
本発明の別の態様では、長時間にわたって放出される第１の活性薬剤を有する第１の層および第１の層の一部への流体の接近を調節するように構成され、これにより第１の層からの第１の活性薬剤の放出を長時間にわたって制御する少なくとも２つの隣接する層を含む、徐放性薬物錠剤が提供されてよい。隣接する層は、第１の活性薬剤とは異なる、長時間にわたって放出される少なくとも１つの第２の活性薬剤を含んでよい。
【００１１】
特定の一態様では、第１の活性薬剤はヒドロコドンであってよく、第２の活性薬剤はアセトアミノフェンであってよい。ある態様では、例えば、第１の層および少なくとも２つの隣接する層が、錠剤が対象に投与されてから約３時間以上後にＴｍａｘヒドロコドン血清濃度をもたらすように、医薬品製剤が構成されてよい。別の態様では、第１の層および少なくとも２つの隣接する層が、錠剤が対象に投与されてから約３時間から約８時間後にＴｍａｘヒドロコドン血清濃度をもたらすように、医薬品製剤が構成されてもよい。さらに別の態様では、第１の層および少なくとも２つの隣接する層が、錠剤が対象に投与されてから約４時間から約８時間後にＴｍａｘヒドロコドン血清濃度をもたらすように、医薬品製剤がさらに構成されてもよい。さらなる態様では、第１の層および少なくとも２つの隣接する層が、錠剤が対象に投与されてから約４時間から約６時間後にＴｍａｘヒドロコドン血清濃度をもたらすように、医薬製剤がさらに構成されてもよい。
【００１２】
医薬品の投与を制御するための各種の方法も、本発明の一部として意図される。例えば一態様では、対象へ投与された経口投薬用製剤からの薬物の放出を制御するための方法が提供される。そのような方法は、少なくとも１つの第２の活性薬剤を有する２つの隣接する制御性放出層の間に前述の第１の層を配置することによって、錠剤内の第１の活性薬剤を含む層の対象の胃腸液への曝露を調節するステップを含んでよい。
【００１３】
本発明の別の態様では、前述の製剤がアルコールに曝露された際に医薬品製剤からの活性薬剤の放出の加速を制限する方法が提供される。そのような方法は、前述の活性薬剤を含有する第１の層の一部への流体の接近を、第１の層のアルコールへの曝露を調節する少なくとも１つの隣接する層と接触するように前述の第１の層を配置することによって調節するステップを含んでよい。例えば、第１の層は２つの隣接する層の間に配置されてよく、この場合、隣接する層は、第１の層の表面積の大部分への流体の接近を制御する。さらに、いくつかの態様では、隣接する層は少なくとも１つの第２の活性薬剤を含んでよい。
【００１４】
本発明のさらなる別の態様では、活性薬剤のアルコール誘発性の加速された放出を制限する薬物錠剤が提供される。そのような方法は、第１の活性薬剤を有する第１の層を含んでよく、第１の層は２つの隣接する層の間に配置され、隣接する層の少なくとも１つは、少なくとも１つの第２の活性薬剤を含む。さらに、摂取された際に、アルコールが含まれる環境下において、第１の層の表面積の大部分へのアルコールの接近が２つの隣接する層によって制限されるように、２つの隣接する層が第１の層の一部を覆う。
【００１５】
本発明のさらなる態様では、活性薬剤のアルコール誘発性の加速された放出を制限する薬物錠剤が提供される。そのような錠剤は、第１の活性薬剤を有する第１の層を含んでよく、第１の層は２つの隣接する層の間に配置され、隣接する層の少なくとも１つは、少なくとも１つの第２の活性薬剤を含み、第１の層の一部を覆う。さらに、そのような錠剤は、約１時間後で約３０％から約５０％、約２時間後で約４５％から約７５％、約４時間後で約８０％から約１００％の第１の活性薬剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶液への放出速度をもたらし、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶液は最大約４０％のエタノールを含む。
【００１６】
さらに、さらなる態様では、第１の活性薬剤を含む第１の層を含む経口投薬用徐放性薬物錠剤が提供され、第１の層は、そのうちの少なくとも１つが少なくとも１つの第２の活性薬剤を含む２つの隣接する層の間に配置される。約１時間後で約３０％から約４５％、約２時間後で約４３％から約７５％、約４時間後で約８０％から約１００％の速度で、第１の活性薬剤の放出を制御するために、２つの隣接する層は第１の層の一部を覆ってよい。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の一実施形態による薬物錠剤の断面図である。
【図２】本発明の別の実施形態による薬物錠剤の断面図である。
【図３】本発明のさらに別の実施形態による薬物錠剤の透視図である。
【図４】本発明のさらなる実施形態に従って表される錠剤の製造のプロセスフロー図である。
【図５】本発明のさらに別の実施形態に従って表されるデータのグラフ表示である。
【図６】本発明の別の実施形態に従って表されるデータのグラフ表示である。
【図７】本発明のさらに別の実施形態に従って表されるデータのグラフ表示である。
【図８】本発明のさらなる実施形態に従って表されるデータのグラフ表示である。
【図９】本発明のさらなる実施形態に従って表されるデータのグラフ表示である。
【図１０】本発明のさらに別の実施形態に従って表されるデータのグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
重要語句の定義
本発明を説明し特許請求を行う上で、下記で説明される定義に従って以下の専門用語が使用される。
【００１９】
単数形「ある」および「その」は、明らかな別段の記載がない限り、複数の支持対象を含む。故に、例えば、「ある薬物」への言及は、１つ以上のそのような薬物への言及を含み、「ある賦形剤」への言及は、１つ以上のそのような賦形剤への言及を含む。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、語句「製剤」および「組成物」は同じ意味で用いられ、２つ以上の化合物、成分、または分子の混合物を意味する。いくつかの態様では、語句「製剤」および「組成物」は、１つ以上の活性薬剤と担体またはその他の賦形剤の混合物を意味するために用いられてよい。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「活性薬剤」、「生物活性薬剤」、「薬学的に活性な薬剤」、および「医薬品」は、有意な量または効果的な量で対象に投与された際、測定可能な特定のまたは選択された生理活性を有する、薬剤または物質を意味するために同じ意味で用いられてよい。多くの薬物およびプロドラッグは特定の生理活性を有することが知られているため、語句「薬物」が本定義に明確に含まれることが理解されるべきである。これらの専門用語は、薬学分野および医薬品分野で周知である。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「第１の活性薬剤」、「第２の活性薬剤」、および「第３の活性薬剤」は、本発明の態様に従う製剤に含まれる活性薬剤を意味する。第２の活性薬剤は第１の活性薬剤と異なっていなければならないことが理解される必要がある。さらに、第３の活性薬剤は第１および第２の活性薬剤の両方と異なっていてよく、または第３の活性薬剤は第１もしくは第２の活性薬剤のいずれかと同じであってよい。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「間」は、少なくとも２つの側面で、隣接する層によって境界される領域内に位置する第１の層を意味する。２つの隣接する層の「間」に位置する第１の層が、第１の層が隣接する層と直接接触する状態および第１の層が隣接する層の１つ以上と直接接触しない状態を含むことが理解される必要がある。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「制御性放出」は、即時型の薬物放出から改変された、任意の形態の薬物放出を意味する。制御性放出の非限定例には、持続放出、遅延放出、パルス型放出等が含まれる。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「対象」は、本発明の薬組成物の投与または方法からベネフィットを得られる可能性がある哺乳動物を意味する。対象の例にはヒトが含まれ、ウマ、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ、および水生哺乳動物等のその他の動物も含まれてよい。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「血液レベル」は、血液血漿濃度、血漿レベル、血漿濃度、血清レベル、血清濃度、血液血清レベル、および血液血清濃度のような語句と入れ替えて用いられてよい。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「経口用剤形」などは、経口投与経路で対象へ投与できる状態になっている製剤を意味する。既知の経口用剤形の例には、錠剤、カプセル剤、カプレット、散剤、植込用錠剤、顆粒剤等が含まれるがこれらに限定されない。そのような製剤は、任意の層が異なる薬物に相当してもよい多層錠も含む。いくつかの態様では、散剤、植込用錠剤、および顆粒剤は、例えば消化管内での安定性をさらに高めるため、または所望の放出速度を得るために、適当なポリマーまたは従来のコーティング材でコーティングされてよい。さらに、散剤、植込用錠剤、または顆粒剤を含有するカプセル剤がさらにコーティングされてよい。錠剤およびカプレットには、投薬量の分割を容易にするために割線が入れられてよい。あるいは、本発明の剤形は単位剤形であってよく、この場合、剤形は投与ごとに１つの治療用量を送達することを目的としている。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、薬物の「効果的な量」または「治療上効果的な量」は、無毒であるが、その薬物が効果的であることが知られている病態の治療において治療結果を達成するのに十分な量の薬物を意味する。ある物質がその目的とする役割を果たす能力に、各種の生物学的因子が影響を与える可能性があることが理解される。従っていくつかの例では、「効果的な量」または「治療上効果的な量」はそのような生物学的因子に依存していてよい。さらに、治療効果の達成は、医師またはその他の有資格医療従事者によって、当該技術分野で既知の評価を用いて判定されてよいが、個体間の差および治療への反応によって治療効果の達成が幾分主観的な判断となりうることが理解される。効果的な量の決定は、薬学および医学分野の通常の技術の範囲に十分に含まれる。例えば、参考として本明細書で援用される、Ｍｅｉｎｅｒ  ａｎｄ  Ｔｏｎａｓｃｉａ，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ：Ｄｅｓｉｇｎ，Ｃｏｎｄｕｃｔ，ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，”Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．８（１９８６）を参照されたい。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容される担体」および「担体」は入れ替えて用いられてよく、実質的に生物学的活性を持たず、製剤のかなりの部分を構成する、任意の不活性で薬学的に許容される材料を意味する。
【００３０】
語句「混合された」は、担体中に薬物および／もしくはその他の原料が溶解、分散、または懸濁されうることを意味する。いくつかの例では、薬物は担体中に均一に混合されてよい。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、語句「実質的に」は、完全またはほぼ完全な程度もしくは度合いの作用、特徴、特性、状態、構造、品目、または結果を意味する。例えば、「実質的に」囲まれた対象物は、その対象物が完全に囲まれているかまたはほぼ完全に囲まれているかのいずれかを意味するものである。いくつかの例では、絶対的な完全性からの厳密な許容可能な逸脱度は、特定の文脈によって決められてよい。しかし、一般的に言えば、完全性に近いということは、あたかも絶対的かつ全面的な完全性が得られたかのような、同一の総合的な結果を生じるものとなる。作用、特徴、特性、状態、構造、品目、もしくは結果の完全な、またはほぼ完全な欠如を意味するために否定的な意味合いで使用される場合、「実質的に」が同様に使用可能である。例えば、粒子を「実質的に含まない」組成物は、完全に粒子を欠くか、または完全に粒子を欠く場合煮えられる効果が同様になるようほぼ完全に粒子を欠くかのいずれかである。換言すれば、ある原料または成分を「実質的に含まない」組成物は、それらの測定可能な効果が存在しない限り、そのような品目を実際に含んでいてもよい。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、語句「約」は、任意の値がエンドポイントを「わずかに上回って」または「わずかに下回って」もよいと定めることによって、数値域のエンドポイントに柔軟性を提供するために使用される。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、複数の品目、構造成分、組成要素、および／または材料が、便宜上共通のリストに提示されてよい。しかし、これらのリストは、あたかもそのリストの各メンバーが、別々で唯一のメンバーとして個々に特定されるかのように解釈される必要がある。従って、反対の記載なしに、そのようなリストの個々のメンバーは、それらが共通グループに提示される点のみ基づいて、同じリストの他の任意のメンバーと事実上同等のものとして解釈されるべきではない。
【００３４】
濃度、量、およびその他の数値データは、本明細書において範囲形式で表示または提示されてよい。そのような範囲形式は、便宜上および簡潔さのために使用されているに過ぎず、従って、範囲の限界として明確に列挙された数値だけを含むのではなく、それぞれの数値および部分的な範囲があたかも明確に列挙されているかのように、その範囲に含まれる全ての個々の数値または部分的な範囲も含むと柔軟に解釈される必要があることが理解される。例として、「約１から約５」という数値域は、約１から約５という明確に列挙された数値だけを含むのではなく、示された範囲に含まれる個々の値および部分的な範囲も含むと解釈される必要がある。故に、この数値域に含まれるのは、２、３、および４のような個々の値、ならびに１〜３、２〜４、および３〜５等の部分的な範囲だけでなく、１、２、３、４、および５が個々に含まれる。
【００３５】
この同様の原理は、ただ１つの数値を最小値または最大値として列挙している範囲にも適用される。さらに、そのような解釈は、範囲の幅または説明されている特性にかかわらず適用される必要がある。
【００３６】
詳細な説明
本発明は、そのうちの少なくとも１つが、延長されたまたは持続した時間にわたって投与される、２つ以上の活性薬剤を投与するための経口用剤形を含む。いくつかの態様では、そのような経口用剤形は、異なる活性薬剤を含む複数の薬物層を有してよい。経口用剤形のある薬物層からのある活性薬剤の放出速度は、消化管の水性環境に曝露される薬物層の表面積の割合に依存する場合が多い。このことは、水性環境によってマトリックスが膨潤する（すなわち水和する）および侵食されるのに伴って活性薬剤が放出される、膨潤性／侵食性のマトリックスを有する薬物層に特に当てはまる。薬物層の表面積の一部の消化管環境への曝露を、例えば別の薬物を含む層でそれを覆うことによって物理的に制御することで、覆われた層の侵食および／または膨潤速度が制御されてよく、結果として、その内部に含まれる薬物の放出が制御されてよい。換言すれば、覆われた層に含まれる薬物の放出速度は、その層の露出表面積の量に比例する。従って、露出表面積の量が一定のままならば、覆われた層からの薬物の放出速度は比較的一定のままである。故に、薬物を含有する層の露出表面積を制御することによって、薬物の放出速度が制御されてよい。１つまたは複数の制御層が膨潤するにつれて、水和した層に含まれる薬物の拡散が増加し、放出のための表面積が増加し、層が侵食されるのに従って薬物の拡散距離が減少する。さらに侵食されると、その時点では水性環境に直接曝露されている薬物層の表面積も同様に効果的に増大する。このようにして、これらの複合効果が、覆われた層に含まれる活性薬剤の放出を増加させてよい。隣接する層に含まれる任意の第２の活性薬剤は、下にある薬物層の大部分が露出する前および露出中に放出され、こうして効果的な併用療法が達成されうる。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、組成物中に含まれる活性薬剤の少なくとも１つの持続放出をもたらすように配置された個別の薬物層を含めることによって、併用薬物治療を提供するように設計される。ここで図１を参照すると、薬物錠剤１０が第１の活性薬剤を含有する第１の層１２を含んでよい、本発明の一態様が示される。第１の層１２はさらに、少なくとも１つの第２の活性薬剤を含有する２つの隣接する層１４の間に配置される。２つの隣接する層１４が第１の層１２の一部を覆うように配置することによって、隣接する層１４の侵食または膨潤によって第１の層１２の覆われた部分１６が水性環境に曝露されるまで、その部分に水溶液が直接接触するのが妨げられる。そのような曝露は、第１の層の全ての表面積にわたって同時に起こってもよいし、そうでなくてもよいことに留意すべきである。同様に、効果的な曝露とその後に起こる第１の層の覆われた部分からの第１の活性薬剤の放出は、隣接する層の完全な侵食の前に、これらの層が水溶液によって膨潤するにつれて起こってよい。隣接する層のそれぞれが、必ずしも同じ速度で膨潤または侵食されなくてもよく、故に第１の活性薬剤は、一方の遮断されたまたは阻まれた表面から、もう一方に比べてより早く放出されてよいことにも留意すべきである。
【００３８】
一実施形態では、２つの隣接する層１４が、第１の層１２の表面積の一部のみを覆い、従って製剤は覆われていない部分１８を含んでよいことを目的とする。このようにして、水性環境への曝露と同時に、覆われていない部分１８から第１の活性薬剤が放出し始めてよい。特定の態様では、隣接する層１４の侵食に先立って、錠剤の覆われていない部分１８を介して第１の活性薬剤が最初に放出されることを目的とする。この構造によって、第１の層１２の露出表面積を一定にし、こうして一定およびほぼ０次放出状態に潜在的に近づけることが可能となる。他の態様では、覆われていない部分１８からの第１の活性薬剤の放出は、覆われた部分１６が露出するまで比較的一定の速度で起こってよく、その後、第１の活性薬剤の放出速度は第１の層１２の露出表面積の割合に応じて増加する。
【００３９】
さらに、隣接する層１４は、同じ第２の活性薬剤をそれぞれ含有してよい、または異なる活性薬剤をそれぞれ含有してよい。隣接する層に含まれてよい活性薬剤の非限定例は本明細書でさらに説明される。さらに、医薬組成物は、本明細書で説明されるように外層コーティングをさらに含んでよい。外層コーティングは、第１もしくは第２の活性薬剤と同じ活性薬剤、または第１および第２の活性薬剤と異なる活性薬剤を含んでよい。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、少なくとも２つの活性薬剤および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでよい。活性薬剤および薬学的に許容される担体は、これまで述べたように第１の層および少なくとも２つの隣接する層に配置されてよい。いくつかの態様では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤も含んでよい。医薬組成物はまた、円形、楕円形、長方形、三角形、多角形、四角形等をはじめとする多種多様な形で提供されうる。組成物は様々な大きさで作製されてもよい。一態様では、錠剤は、約０．１インチから約１．２インチの大きさであってよい。別の態様では、錠剤の大きさは約０．２インチから約１．０インチの範囲であってよい。さらに別の態様では、錠剤の大きさは約０．４インチから約０．８インチの範囲であってよい。各種カプレットの寸法も意図される。例えば一態様では、カプレットは幅が約０．１インチから約０．６インチ、長さが約０．２インチから約１．２インチであってよい。別の態様では、カプレットは幅が約０．２インチから約０．４インチ、長さが約０．６インチから約０．９インチであってよい。
【００４１】
さらに、各種の層は、医薬品製剤に有用と思われる任意の厚さをとることができる。例えば一態様では、第１の層または隣接する層のうちの１つのいずれかは、約０．０５インチから約０．５インチの厚さであってよい。別の態様では、第１の層または隣接する層のうちの１つのいずれかは、約０．０５インチから約０．３インチの厚さをとりうる。さらに別の態様では、第１の層または隣接する層のうちの１つのいずれかは、約０．０７５インチから約０．１２５インチの厚さをとりうる。
【００４２】
多数の異なる第１の層の構造が意図される。従って、第１の層は、様々な放出プロファイルで第１の活性薬剤を放出するように構成されうる。摂取時、第１の層からの放出は、露出表面積、すなわち隣接する層によって阻まれていない領域に限定される。従って、第１の層からの第１の活性薬剤の最初の放出速度は、特定の経口用剤形における第１の層の露出表面積の割合と、液体吸収によるその層の水和化特性によって決まる。隣接する層が崩壊および／または膨潤し始めるにつれ、第１の層の遮断された表面積に液体が接触し始め、露出表面積に比例して第１の活性薬剤の放出速度が加速する。しかし、第１の層内部に持続放出性材料を使用することで、第１の活性薬剤の放出特性がさらに改変されてよい。このようにして、初めは隣接する層の妨害作用によって、次に第１の層を含むマトリックスの任意の徐放特性、侵食速度、および第１の活性薬剤の溶解度によって、第１の活性薬剤の放出速度が制御されてよい。様々な放出プロファイルが達成されてよいが、一態様では、製剤からの第１の活性薬剤の放出は比較的一定の速度で起こってよい。そのような一定の放出速度は、第１の活性薬剤の放出期間の大部分を通じて未変化のままである隣接する層を、製剤中に使用することによって達成されてよい。そのような製剤は比較的一定の放出速度を維持してよく、いくつかの態様では、放出期間の大部分を通じて、周辺端部付近のみで第１の層が露出している。
【００４３】
複数の医薬品の層を特定の配列に配置することによって、層の相対配向に依存する持続型放出方式で、各種の活性薬剤が経口用製剤から放出されうる。前述のように、これは、特定の層が別の層を覆うように配置することで、覆われた層の摂取後の水への曝露を最小限に抑えることによって達成されてよい。従って、異なる放出プロファイルを持つ複数の活性薬剤が同じ医薬製剤中に提供されうる。これは、相乗的に増強するかどうかにかかわらず、相前後して作用することを目的とする薬物の組み合わせに特に効果的でありうる。
【００４４】
第１の層と隣接する層の物理的な相対的配向に加えて、各種の層の侵食速度が医薬品の組み合わせの放出プロファイルに寄与する可能性がある。例えば、隣接する層がよりゆっくりと侵食されるように処方することによって、医薬品の組み合わせはより長いＴｍａｘをもたらし、従って第１の活性薬剤の持続型放出を延長する。あるいは、隣接する層がより迅速に侵食されるように処方することによって、医薬品の組み合わせはより短いＴｍａｘをもたらし、従って第１の活性薬剤の持続型放出を短縮する。同様に、第２の活性薬剤および第１の活性薬剤の両方の放出を短縮または延長するために、隣接する層の侵食速度が利用されうる。
【００４５】
第１の層および隣接する層の相対的な侵食速度は、特定の放出特性を提供するように選択されてよい。例えば、一態様では、第１の層および隣接する層の侵食速度は同じであってよい。別の態様では、隣接する層は第１の層よりも速い速度で侵食されてよい。さらに別の態様では、隣接する層は第１の層よりも遅い速度で侵食されてよい。さらに、隣接する層が互いに異なる速度で侵食されてよいことが意図される。例えば一態様では、第１の層の侵食速度よりも速い、異なる速度で隣接する層のそれぞれが侵食されてよい。別の態様では、第１の層の侵食速度より遅い、異なる速度で隣接する層のそれぞれが侵食されてよい。さらに別の態様では、１つは第１の層の侵食速度より速く、１つは第１の層の侵食速度より遅い異なる速度で、隣接する層のそれぞれが侵食されてよい。さらなる態様では、１つの隣接する層は第１の層と同じ速度で侵食されてよく、１つの隣接する層は第１の層と異なる速度で侵食されてよい。
【００４６】
各種の層が水和するにつれ、それぞれの水和した層による侵食と拡散を通じて薬物の放出が起こる。水和化の度合いと、水和した層内部のそれぞれの薬物の溶解度が薬物の放出に影響を与える。従って、第１および第２の活性薬剤の放出速度は、活性薬剤のそれぞれの溶解度による影響を受けてよい。消化管内の水性環境中である活性薬剤がどれだけ溶解するかは、持続放出の経時変化を決定する一因子である。さらに、第２の活性薬剤の溶解度は、第１の層の阻まれた部分がどの程度迅速に露出されるかを決定し、両活性薬剤の放出の経時変化をある程度決定する。
【００４７】
従って、第１の層と隣接する層の相対的空間関係、層の水和化および侵食速度、層の圧縮度、および活性薬剤の溶解度等の様々な因子が、第１および第２の活性薬剤双方の放出期間を決定してよい。第１の活性薬剤の持続型放出の様々な期間が意図される。例えば一態様では、医薬組成物は、少なくとも４時間にわたって第１の活性薬剤の放出をもたらしてよい。別の態様では、医薬組成物は、少なくとも８時間にわたって第１の活性薬剤の放出をもたらしてよい。さらに別の態様では、医薬組成物は、少なくとも１２時間にわたって第１の活性薬剤の放出をもたらしてよい。さらなる態様では、医薬組成物は、少なくとも２４時間にわたって第１の活性薬剤の放出をもたらしてよい。さらに、さらなる態様では、医薬組成物は、少なくとも３６時間にわたって第１の活性薬剤の放出をもたらしてよい。
【００４８】
上述のように、本発明の各種の態様では、第２の活性薬剤は持続型放出として提供されてよい。そのようなものとして、幅広い範囲の放出特性が意図される。例えば一態様では、医薬組成物は、少なくとも３時間にわたって第２の活性薬剤の放出をもたらしてよい。別の態様では、医薬組成物は、少なくとも６時間にわたって第２の活性薬剤の放出をもたらしてよい。さらに別の態様では、医薬組成物は、少なくとも１２時間にわたって第２の活性薬剤の放出をもたらしてよい。さらなる態様では、医薬組成物は、少なくとも１８時間にわたって第２の活性薬剤の放出をもたらしてよい。
【００４９】
上述のように、第１の層の一部への流体の接近を物理的に遮断することによって、第１の活性薬剤が放出されうる表面積を制御するために、本発明の医薬組成物の隣接する層が利用されてよい。隣接する層は、様々な期間にわたって侵食されるように選択されてよい。従って、隣接する層は、経口用剤形の摂取後の特定の期間内において第１の活性薬剤の持続型放出速度に影響を与えるように設計されてよく、その期間中に、層が侵食されるに従って隣接する層は少なくとも１つの第２の活性薬剤を放出してよい。少なくとも１つの第２の活性薬剤を放出するために、およびそこからの第１の活性薬剤の持続型放出に影響を与えるよう第１の層に十分な遮断を提供するために、隣接する層の多くの構造が意図される。その部分に持続型放出材料を加えることによって、または隣接する層のより迅速な侵食を可能にする材料を加えることによって、隣接する層の侵食速度をさらに変化させてよい。
【００５０】
本明細書で開示される経口用製剤および各種の層は、本発明の各種の態様に従う相対的配列を持つ層を有するように製剤が構成されるのであれば、当業者に既知の任意の手段、例えば圧縮、成型等を用いて形成されてよい。経口用固形剤形の作製の一般的な方法は、参考として本明細書で援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，ｓｕｐｒａ，Ｃｈａｐｔｅｒ４５に記載されている。
【００５１】
本発明の態様に従う経口用徐放製剤から送達されてよい多数の活性薬剤が意図される。故に、製剤は特定の分類に限定されず、長時間にわたって送達されうる少なくとも２つの活性薬剤の任意の組み合わせを含んでよい。活性薬剤の組み合わせが、関連作用または非関連作用を有してよいことが意図される。いくつかの例では、活性薬剤の組み合わせの作用が相乗的に増強してよい。当業者に既知の任意の薬物の組み合わせが、本発明の態様に従う経口投薬用製剤によって一緒に送達されてよい。薬物の主要な分類の例は、鎮痛薬、風邪薬および副鼻腔投薬、心臓の薬、血圧の薬、脂肪調節薬、セロトニン再摂取阻害剤等の神経化学的モジュレータ、抗生物質、抗ウイルス薬、および徐放性製剤として有利に投与されうるその他任意の薬剤を含んでよいがこれらに限定されない。
【００５２】
さらに、活性薬剤の各種の組み合わせは、本発明の態様に従う有用な医薬組成物を提供するために一緒に処方されてよい。そのような組み合わせの例は、複数の鎮痛薬、鎮痛薬と抗炎症薬、抗ヒスタミン剤と充血除去剤、鎮痛薬と抗ヒスタミン剤または充血除去剤、鎮痛薬と解熱剤、オピオイド鎮痛薬と嘔吐抑制剤、筋肉弛緩剤とＧＡＢＡ受容体アゴニストなどの組み合わせを含んでよいがこれらに限定されない。
【００５３】
徐放性送達によって対象にベネフィットをもたらしうる活性薬剤の分類の１つには、鎮痛用化合物が含まれる。一般的に、即時放出型鎮痛薬は頻繁に摂取されなければならず、睡眠中の治療効果が低下する傾向にある。徐放性鎮痛薬は、投薬頻度の低下と睡眠時間を延長できることから対象にとって非常に有用な可能性がある。そのようなものとして、長時間にわたる疼痛の治療的緩和をもたらすために、少なくとも２つの鎮痛薬の組み合わせが本発明の態様に従って投与されうる。
【００５４】
本発明の一態様では、経口用製剤の活性薬剤の少なくとも１つはオピオイドアゴニストを含んでよい。オピオイドアゴニストの例は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、アポコデイン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈｅｎ）、シプレノルフィン、デソモルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキシアフェンチルブチレート（ｄｉｏｘｙａｐｈｅｔｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メチルモルフィン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オーメフェンタニル、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ホルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロファドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル（ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｙｌ）、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、およびこれらの塩または組み合わせ含んでよいがこれらに限定されない。様々なオピオイドアゴニストは１つ以上の不斉中心を含んでよく、従ってエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体を生じる。本発明はまた、そのような全ての起こりうる形態ならびに、それらのラセミ体および分解形態およびそれらの混合物を包含するものである。本明細書で説明される化合物がオレフィン二重結合またはその他の幾何学的非対称中心を含み、また別段の記載がない限りは、ＥおよびＺ両方の幾何学的異性体を含むことを目的としている。全ての互変異性体も本発明に含まれることを目的としている。
【００５５】
一態様では、経口用製剤は、ヒドロコドンのような少なくとも１つのオピオイドアゴニストを含んでよい。ヒドロコドンは塩として製剤に含まれてもよい。適当なヒドロコドンの薬学的に許容される塩には、ヒドロコドン酒石酸水素塩、ヒドロコドン酒石酸水素塩水和物、ヒドロコドン塩酸塩、ヒドロコドンｐ‐トルエンスルホナート、ヒドロコドンホスファート、ヒドロコドンチオセミカルバゾン、ヒドロコドンスルファート、ヒドロコドントリフルオロアセテート、ヒドロコドンヘミペンタヒドラート、ヒドロコドンペンタフルオロプロピオナート、ヒドロコドンｐ‐ニトロフェニルヒドラゾン、ヒドロコドンｏ‐メチルオキシム、ヒドロコドンセミカルバゾン、ヒドロコドンヒドロブロミド、ヒドロコドンムケート、ヒドロコドンオレアート、ヒドロコドンホスファート二塩基、ヒドロコドンホスファート一塩基、ヒドロコドン無機塩、ヒドロコドン有機塩、ヒドロコドンアセテート三水和物、ヒドロコドンビス（ヘプタフルオロブチレート）、ヒドロコドンビス（メチルカルバマート）、ヒドロコドンビス（ペンタフルオロプロピオナート）、ヒドロコドンビス（ピリジンカルボキシラート）、ヒドロコドンビス（トリフルオロアセテート）、ヒドロコドンクロルヒドラート、およびヒドロコドンスルファート五水和物が含まれる。特定の一態様では、オピオイドアゴニストはヒドロコドン酒石酸水素塩であってよい。
【００５６】
あらゆる徐放性オピオイドアゴニスト製剤に発生する可能性がある問題の１つは、薬物乱用である。徐放性の経口用製剤を粉砕または噛み砕くことによって、高濃度のオピオイドアゴニストが直ちに放出されうる。そのような行為を防止するために、封入型オピオイドアンタゴニストが製剤に加えられてよい。そのような錠剤が粉砕または噛み砕かれた場合、対象の体内のオピオイド受容体と競合するために、オピオイドアンタゴニストがオピオイドアゴニストとともに放出され、これによってアゴニストの効果を低下させる。オピオイドアンタゴニストの例には、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、メチルナルトレキソン、ナロキソンメチオジド、ナロルフィン、ナロキソナジン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン、ナルブフィン、ナロルフィンジニコチナート、ナルトリンドール、ナルトリンドールイソチオシアネート、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、ｂ−フナルトレキサミン、ＢＮＴＸ、シプロジム等が含まれるがこれらに限定されない。
【００５７】
鎮痛活性薬剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）化合物も含んでよい。ＮＳＡＩＤは、投与後に、鎮痛、解熱、および抗炎症作用を対象にもたらしうる薬物である。多くのＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤として作用し、シクロオキシゲナーゼ‐１（ＣＯＸ‐１）およびシクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ‐２）酵素の両方を阻害し、アラキドン酸生化学的経路を通じて効果を発揮する。有用なＮＳＡＩＤの例は、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（ｆｌｕｂｕｆｅｎ）、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン（ｐｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン（ｐｒａｍｏｐｒｏｆｅｎ）、ムロプロフェン（ｍｕｒｏｐｒｏｆｅｎ）、トリオキサプロフェン（ｔｒｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、スプロフェン、アミノプロフェン、ケトロラク、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナック、オキシオピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、またはイソキシカムなどを含んでよいがこれらに限定されない。そのような非ステロイド性抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばセレコキシブ（ＳＣ‐５８６３５）、ＤＵＰ‐６９７、フロスリド（ＣＧＰ‐２８２３８）、メロキシカム、６‐メトキシ‐２‐ナフチル酢酸（６‐ＭＮＡ）、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ＭＫ‐９６６）、ナブメトン（６‐ＭＮＡのプロドラッグ）、ニメスリド、ＮＳ‐３９８、ＳＣ‐５７６６、ＳＣ‐５８２１５、およびアマンタジン（１‐ａｍｉｎｏａｄａｍａｎｔｉｎｅ）としてのＴ‐６１４、メマンチン（３，５ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｄａｍａｎｔｏｎｅ）、それらの混合物およびそれらの薬学的に許容される塩も含む。
【００５８】
有用な鎮痛薬は、特定のＣＯＸ‐２阻害剤も含んでよい。多くのＮＳＡＩＤのシクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｅｇｅｎａｓｅ）‐２酵素に対する阻害作用のために、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ‐２阻害剤の両方に分類される特定の化合物が存在する可能性があることに留意すべきである。そのようなものとして、特定のクラスへの化合物の分類は、限定するものとして見なされるべきではない。ＣＯＸ‐２阻害剤の非限定例は、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、セレコキシブ（ＳＣ‐５８６３５；ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ＤＵＰ‐６９７、フロスリド（ＣＧＰ‐２８２３８）、メロキシカム、６‐メトキシ‐２ナフチル酢酸（６‐ＭＮＡ）、ＭＫ‐９６６（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、ナブメトン（６‐ＭＮＡのプロドラッグ）、ニメスリド、ＮＳ‐３９８、ＳＣ‐５７６６、ＳＣ‐５８２１５、Ｔ‐６１４等を含んでよい。アセトアミノフェン等のシクロオキシゲナーゼ‐３（ＣＯＸ‐３）阻害剤も当該技術分野で報告されており、本発明の徐放性剤形に加えるのに有用な化合物である可能性がある。
【００５９】
疼痛の治療的緩和をもたらすために、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストも本発明の徐放性製剤に加えられてよい。非限定例は、デキストロルファン、デキストロメトルファン、ケタミン、アマンタジン、メマンチン、エリプロジル、イフェンプロジル、ジゾシルピン、レマセミド、イアモトリギン（ｉａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、リルゾール、アプチガネル、フェンシクリジン、フルピルチン、セルフォテル（ｃｅｌｆｏｔｅｌ）、フェルバメート、スペルミン、スペルミジン、レベモパミル、ＡＰＶ、およびこれらの薬学的に許容される塩、エステル、代謝前駆体、または組み合わせを含んでよい。
【００６０】
抗不安作用、抗けいれん作用など様々な治療効果をもたらすために、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニストも本発明の徐放性製剤に加えられてよい。ＧＡＢＡアゴニストの例は、アベルメクチン、例えばドラメクチン、セラメクチン、およびイベルメクチン、バルビツール酸系化合物、ビククリン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カンナビノイド（ｃａｎｎｉｂｉｎｏｉｄ）、カルバマゼピン、シクロピロロン誘導体、例えばエスゾピクロンおよびゾピクロン、エタノール、ガバペンチン、ガバジン、ガンマ‐ヒドロキシ酪酸塩（ＧＨＢ）、イミダゾピリジン、例えばザレプロンおよびゾルピデム、ムスシモール、フェニトイン、ピクロトキシン、プロガビド、プロポフォール、ツジョン、バルプロエート、およびこれらの薬学的に許容される塩、エステル、代謝前駆体、または組み合わせを含んでよいがこれらに限定されない。
【００６１】
経口的に投与される鎮痛活性薬剤の量は、複数の異なるパラメータに従って測定されてよい。一態様では、投与される鎮痛薬の量は、治療効果を得るのに十分な量である。治療効果を得るために必要な量は、選択された特定の鎮痛活性薬剤の活性または有効性だけでなく、薬物耐性および全身代謝の問題に関しては対象間の生理的変動等多くの因子に応じて変化してよい。薬物間の補助的効果または相乗的効果に起因して、鎮痛活性薬剤の特定の組み合わせは、投与されるそれぞれの量にも影響を与えてよい。一態様では、行動的変動が、治療効果のある種の指標をもたらしうる。そのようなものとして、ある対象に対する治療上効果的な鎮痛活性薬剤の投薬量を決定することは、当業者の知識の範囲に十分に含まれ、また本開示を考慮したものである。
【００６２】
本発明の特定の一態様では、ヒドロコドンを含む徐放性の第１の層、アセトアミノフェンを含有する２つの徐放性の隣接する層、およびヒドロコドンを含む即時放出性の外層を有する医薬品製剤が提供される。一態様では、即時放出性の外層は、薬物錠剤を実質的に覆う即時放出性の外層コーティングであってよい。そのような製剤は、疼痛の迅速な緩和を目的とした摂取時のヒドロコドンの即時放出と、アセトアミノフェンの持続放出、その後、長時間の疼痛の緩和を目的としたヒドロコドンの持続放出をもたらす。より具体的には、摂取直後、迅速な疼痛の緩和を対象にもたらすために、製剤の外層コーティングがヒドロコドンの即時放出を開始する。外層コーティングの侵食に伴って、アセトアミノフェンを含む隣接する層およびヒドロコドンを含む第１の層の一部が露出する。そのような露出に続いて、アセトアミノフェンが隣接する層から放出され、第１の層の露出部分からヒドロコドンの一部が放出される。第１の層から放出されるヒドロコドンの量は、その層の露出表面積の量に比例してよい。隣接する層が拡大し崩壊するにつれ、第１の層の表面積がさらに水性液体に露出するため、そこから放出されるヒドロコドンの量が増加する。
【００６３】
本発明の態様に従う経口用製剤において各種用量のヒドロコドンが用いられてよい。例えば一態様では、ヒドロコドンは約１ｍｇから約４０ｍｇの量で存在してよい。別の態様では、ヒドロコドンは約２ｍｇから約２５ｍｇの量で存在してよい。さらに別の態様では、ヒドロコドンは約５ｍｇから約２０ｍｇの量で存在してよい。同様に、本発明の態様に従う経口用製剤において各種用量のアセトアミノフェンが用いられてよい。例えば一態様では、アセトアミノフェンは約５０ｍｇから約１５００ｍｇの量で存在してよい。別の態様では、アセトアミノフェンは約１００ｍｇから約７００ｍｇの量で存在してよい。さらに別の態様では、アセトアミノフェンは約２００ｍｇから約５００ｍｇの量で存在してよい。
【００６４】
本発明の態様に従う第１の層および隣接する層に多数の薬学的に許容される担体が利用されうる。侵食速度、活性薬剤との適合性、またはその他任意の有用な基準から、特定の担体が選択されてよい。担体の例は、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、デキストロース、カオリン、微結晶セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、ゴム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、タルク、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシアルキルセルロースなど、およびこれらの組み合わせを含んでよいがこれらに限定されない。
【００６５】
隣接する層および第１の層へ添加するための各種の膨潤性および／または侵食性ポリマーが意図される。特定の膨潤および／または侵食速度を達成するために、特定のポリマーまたはポリマーの組み合わせが選択されてよい。そのようなポリマーの非限定例は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド‐ｃｏ‐グリコリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸‐ｃｏ‐グリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ酸無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリアセチル（ｐｏｌｙａｃｅｔｙｌ）、ポリシアノアクリレート、ポリエーテルエステル、ポリジオキサノン、ポリアルキレンアルキレート、ポリエチレングリコールおよびポリオルトエステルの共重合体、生体分解性ポリウレタン、ヒドロゲル、これらの混合物および共重合体を含んでよい。さらなる非限定例は、高分子量の水溶性高分子、例えばポリエチレンオキシド、および、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロースを含むセルロース系ポリマー誘導体、さらには、非セルロース系材料、例えばマルトデキストリン、ポリビニル、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、グアーを含む天然ゴム、これらのポリマーが軽度に架橋したもの、デンプン、澱粉グラフト共重合体なども含んでよい。
【００６６】
本発明の徐放性製剤は、各種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでよい。ある製剤用の特定の賦形剤の選択は、用いられる活性薬剤、製剤の各種の層の物理的形状、徐放性効果の経時変化、およびその他の因子に依存してよい。賦形剤の非限定例は、ブドウ糖、乳糖、天然の糖類（例えばショ糖、ブドウ糖、またはコーン甘味料、ソルビトール）、天然および合成ゴム（例えばアカシアゴム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、およびアラビアガム、ゼラチン、マンニトール、デンプン（例えばデンプン糊）、トウモロコシデンプン、またはバレイショデンプン、）三ケイ酸マグネシウム、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類、グリセリン、ならびに、とりわけ生理食塩水を含んでよい。
【００６７】
本発明の徐放性製剤は、少なくとも１つの付着防止剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、潤沢剤、または医薬品製剤に用いられることが知られているその他の原料も含んでよい。
【００６８】
付着防止剤は、打錠時に、杵および臼に固形の投薬用製剤の原料が付着するのを防ぐ物質を含んでよい。そのような化合物には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ＰＥＧ、水素化植物油、鉱油、ステアリン酸等が一例として含まれるがこれらに限定されない。
【００６９】
結合剤は、製剤からの活性薬剤の制御性放出特性にさらに寄与する賦形剤を含んでよい。結合剤は、固形の投薬用製剤において粉末粒子の結合をもたらすために使用される物質を含んでよい。そのような化合物には、アカシア、トラガカント、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、圧縮糖（例、ＮｕＴａｂ）、ブドウ糖、コーン甘味料、エチルセルロース、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、液状ブドウ糖、メチルセルロース、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン‐ポリプロピレン共重合体、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ワックス類、ポロキサマー（例、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７）、ポビドン、イオン交換樹脂（例えば架橋アクリル酸およびスチレン系イオン交換樹脂）、およびアルファ化デンプン、ならびに当該技術分野で既知のその他の材料が一例として含まれるがこれらに限定されない。
【００７０】
崩壊剤は、固体塊が、より容易に拡散または溶解する小さな粒子に粉砕するのを促進するため、固形剤形において使用される化合物を含む。典型的な崩壊剤は、デンプン（例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、それらのアルファ化および加工デンプン、甘味剤、粘土（例えばベントナイト）、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、セルロースポリアクリルカリウム（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ゴム、カンテン、グアー、ローカストビーン、カラヤ、キサンタン、ペクチン、トラガカント、カンテン、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、および当該技術分野で既知のその他の材料を含んでよいがこれらに限定されない。
【００７１】
流動促進剤は、固体塊の流動性を促進するために固形の投薬用製剤において使用される物質である。例えば、そのような化合物は、コロイダルシリカ、トウモロコシデンプン、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状ケイ素（ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ｓｉｌｉｃｏｎ）、第三リン酸カルシウム、シリコンヒドロゲル、これらの組み合わせ、および当該技術分野で既知のその他の材料を含んでよいがこれらに限定されない。
【００７２】
潤沢剤は、圧縮時の摩擦を軽減するために固形の投薬用製剤に使用される物質を含む。そのような化合物は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク、鉱油、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、これらの組み合わせ、および当該技術分野で既知のその他の材料を一例として含んでよいがこれらに限定されない。
【００７３】
本発明の徐放性製剤は、少なくとも１つの酸性化剤、アルカリ化剤、抗酸化剤、緩衝剤、または医薬品製剤に使用されることが知られているその他の原料も含んでよい。
【００７４】
酸性化剤は、製品安定性のための酸性媒質を提供するために使用される化合物を含んでよい。そのような化合物には、酢酸、アミノ酸、クエン酸、フマル酸、およびその他のαヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、硝酸、リン酸等が含まれるがこれらに限定されない。
【００７５】
アルカリ化剤は、製品安定性のためのアルカリ媒体を提供するために使用される化合物を含んでよい。そのような化合物には、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミン等が含まれるがこれらに限定されない。
【００７６】
抗酸化剤は、酸化を防止し、故に酸化プロセスによって製剤が劣化するのを防ぐために用いられる物質を含んでよい。そのような化合物には、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、（ｈｙｐｏｐｈｏｐｈｏｒｏｕｓ  ａｃｉｄ）、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム等が含まれるがこれらに限定されない。
【００７７】
緩衝剤は、希釈時のｐＨの変化を和らげるために使用される化合物を含んでよい。そのような化合物は、メタリン酸カリウム、酢酸１ナトリウム（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸ナトリウム、無水および脱水クエン酸ナトリウム等を含んでよいがこれらに限定されない。
【００７８】
本発明のいくつかの態様に従う徐放性剤形は、各種コーティングをさらに含んでよい。そのようなコーティングは多くの役割を果たし、これには経口用剤形を環境から保護して安定性を高めること、好ましくない味や臭いをマスキングすること、摂取しやすくすること、製品の同一性を高めること、製造過程での取り扱いを容易にすること、損傷を減らすために機械的完全性を高めること、追加の活性薬剤の投与を提供すること、および／または徐放性製剤の放出をさらに調節することが含まれるがこれらに限定されない。図２に示すように、医薬品製剤２０は、上述の特徴のうち任意のものを提供するためにコーティング２２を含んでよい。製剤のコーティングは、糖衣、ポリマーフィルムコーティング、マイクロカプセル化、圧縮コーティング等が含まれるがこれらに限定されない、既知の任意の手段によって達成されてよい。様々な技術およびコーティング材が当該技術分野で既知である。例えば、腸溶コーティングとして有用な可能性がある材料は、セルロースアセテートフタラート、ポリビニルアセテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸‐メタクリル酸エステル共重合体、セルロースアセテートトリメリタート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等、およびこれらの組み合わせを含んでよいがこれらに限定されない。ワックス類、セラック、ゼイン、エチルセルロース、アクリル樹脂、セルロースアセテート、シリコーン・エラストマー等の混合物が、各種の徐放性コーティングを得るために使用されうる。一般的なコーティング法は、参考として本明細書で援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０ｔｈ  ｅｄ．（２０００），Ｃｈａｐｔｅｒ４６に記載がある。
【００７９】
コーティングは主として保護性であってよく、従って保存期間中の医薬品の貯蔵寿命の延長をもたらす。さらに、コーティングは、第１の活性薬剤または少なくとも１つの第２の活性薬剤のいずれかと同じ、または異なる活性薬剤を含有してよい。一態様では、コーティング２２に含有される活性薬剤は、第１の層１２に含まれる第１の活性薬剤と同じであってよい。このようにして、経口用製剤の摂取時に、コーティングから第１の活性薬剤がただちに放出し始め、２つの隣接する層が崩壊するにつれ、第１の層からの長時間にわたるまたは持続型の放出をもたらしてよい。さらに、コーティングに含まれる活性薬剤は、第１の層および隣接する層に含まれる活性薬剤と比較して同一の、または異なる治療効果を発揮してよい。例えば、徐放性オピオイドアゴニストを含む製剤は、第１の層からのオピオイドアゴニストの放出に先立って、疼痛の緩和を目的とする迅速なＣｍａｘ血液血清レベルをもたらすために、同じまたは異なるさらなるオピオイドアゴニストを即時放出性コーティング中に含んでよい。
【００８０】
別の態様では、コーティング２２は遅延放出型コーティングであってよい。そのようなものとして、隣接する層の侵食の開始は、摂取後のコーティング２２の崩壊によって遅延されてよく、こうして第１および第２の活性薬剤の放出特性がさらに制御される。さらに、制御性放出コーティングは、隣接する層の外層の一部にのみ適用されてもよい。そのようなコーティングによって、医薬組成物がまず端から侵食され、このようにして、潜在的な放出プロファイルにさらなる変化を与えることが可能になる。遅延放出型コーティングが、第１の活性薬剤および少なくとも１つの第２の活性薬剤と同じまたは異なっていてよい活性薬剤も含んでもよいことに留意すべきである。
【００８１】
コーティングとは異なる即時放出層も本発明の医薬品製剤に含まれてよい。例えば図３に示すように、薬物錠剤３０は、第１の活性薬剤を含む第１の層３２を含んでよく、この場合、第１の層３２は、第１の層３２の一部への流体の接近を遮断する、隣接する層３４で囲まれている。この場合、隣接する層３４は、３つの面で第１の層３２を取り囲む単一の構造である。上述のように、隣接する層３４は、層の侵食に伴って放出されるよう少なくとも１つの第２の活性薬剤を含んでよい。第３の活性薬剤の迅速な放出をもたらすため、即時放出層３６が薬物錠剤３０に含まれてよい。第３の活性薬剤は、第１の活性薬剤または第２の活性薬剤と同じまたは異なっていてよい。この特定の構造では、第２の活性薬剤の放出は即時放出層３６の即時放出特性に依存しない。
【実施例】
【００８２】
以下の、ヒドロコドン酒石酸水素塩およびアセトアミノフェンの製剤の実施例が、本発明の特定の実施形態のより明確な理解を促すために提供され、それについて限定するものではない。
【００８３】
（実施例１）
以下は、１０／５００ｍｇヒドロコドン酒石酸水素塩／アセトアミノフェン錠の処方例である。下記に例示される各部分は個別に処方され、図１に示す構造を有する単一の三層錠に圧縮される。錠剤は、２つの持続放出性アセトアミノフェン層の間に配置される持続放出性ヒドロコドン層を含む。
【００８４】
【表１】
2009543875.tif 000003
１．最終的な剤形の平均重量の合計として存在する各成分の割合（％）
２．それぞれの中間体の合計平均重量として存在する各成分の割合（％）
【００８５】
【表２】
2009543875.tif 000004
１．最終的な剤形の平均重量の合計として存在する各成分の割合（％）
２．それぞれの中間体の合計平均重量として存在する各成分の割合（％）。
【００８６】
（実施例２）
以下は、図２に示す構造を有する、１５／５００ｍｇヒドロコドン酒石酸水素塩／アセトアミノフェン持続放出錠の処方例である。実施例１の１０／５００ｍｇヒドロコドン酒石酸水素塩／アセトアミノフェン持続放出錠は、表３に示す即時放出性ヒドロコドン酒石酸水素塩コーティングでコーティングされた。
【００８７】
【表３】
2009543875.tif 000005
１．最終的な剤形の平均重量の合計として存在する各成分の割合（％）
２．それぞれの中間体の合計平均重量として存在する各成分の割合（％）。
【００８８】
（実施例３）
以下は、実施例１および２に示した錠剤を作製するために使用される製造プロセスの実施例である。
【００８９】
図４に示すように、ヒドロコドンの１０ｍｇ持続放出性混合物を以下のように調整した：ヒドロコドン酒石酸水素塩を、エチルセルロース水分散液とともに混合機内で造粒した。エチルセルロースを混合機内の造粒物に加えた。得られた湿潤性造粒物を乾燥機で乾燥し、粉砕し、カルナバロウおよび硫酸カルシウムと混合した。得られた混合物を、ステアリン酸マグネシウムで潤滑した。
【００９０】
別の混合手順では、ＡＰＡＰの５００ｍｇ持続放出性混合物を以下のように作製した：ＡＰＡＰ、硫酸カルシウム、ならびにアクリル酸およびメタクリル酸の共重合体（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））を混合機内で混合した。混合物をポリビニルピロリドン水溶液とともに混合機を使用して造粒した。湿潤性造粒物を乾燥機で乾燥し、二酸化ケイ素とともに粉砕し、カルナバロウと混合した。得られた混合物を、ステアリン酸マグネシウムで潤滑した。
【００９１】
これらの得られた混合物を、打錠機を使用して以下のように三層錠に圧縮した：最下層に約４２０ｍｇのＡＰＡＰ混合物を充填し、中間層に約２００ｍｇのヒドロコドン酒石酸水素塩混合物を充填し、最上層に約２９１ｍｇのＡＰＡＰ混合物を充填した。最上層および最下層それぞれに含まれるＡＰＡＰ量の差によって、錠剤型製剤の圧縮性が向上する可能性があることが見出されている。
【００９２】
次に、圧縮された錠剤を、市販のＯｐａｄｒｙ（登録商標）ポリマーを含有する、５ｍｇの即時放出性ヒドロコドン酒石酸水素塩コーティングでコーティングした。
【００９３】
（実施例４）
以下は、実施例２の１５／５００ｍｇヒドロコドン酒石酸水素塩／アセトアミノフェン錠の溶解プロファイルの実施例である。この実施例は、アルコール存在下での錠剤の溶解プロファイルも含む。
【００９４】
米国薬局方の器具１（９００ｍｌ）を１００ｒｐｍで使用し、３つの異なる媒質中で実施例２の１５／５００ｍｇヒドロコドン酒石酸水素塩／アセトアミノフェン錠を溶解した。媒質１は、ＥｔＯＨが０％の０．１ＮのＨＣｌ溶液であった。媒質２は、ＥｔＯＨが５％の０．１ＮのＨＣｌ溶液であった。媒質３は、ＥｔＯＨが４０％の０．１ＮのＨＣｌ溶液であった。図５からわかるように、アルコールの存在下での薬物錠剤の溶解プロファイルの変化は非常に小さかった。特定の理論に拘束されることなく、アルコール存在下でヒドロコドン酒石酸水素塩の放出が加速しなかったのは、ヒドロコドン酒石酸水素塩持続放出層と溶解媒質間の接触を制限する、アセトアミノフェン層に起因するものであってよい。媒質１、２、および３のそれぞれにおけるＡＰＡＰの溶解プロファイルを図６に示す。
【００９５】
（実施例５）
実施例２の１５／５００ｍｇヒドロコドン酒石酸水素塩／アセトアミノフェン持続放出錠および対照を、非盲検単回投与２‐ｗａｙクロスオーバー試験において、１５名の健康な男女の対象に投与した。各対象は、各治療を１度受け、治療の間には最短７日のウォッシュアウト期を設けた。治療１は、少なくとも１０時間の夜間絶食、続いて投薬後３０分以内の標準化した高脂肪の朝食の摂取で構成された。１錠の実施例２の医薬組成物、つまり１５／５００ｍｇヒドロコドン／アセトアミノフェン持続放出錠を、食事開始から３０分後に２４０ｍｌの水とともに投与した。治療２では、少なくとも１０時間の夜間絶食後、１錠の実施例２の錠剤を２４０ｍｌの水とともに投与した。治療３は、少なくとも１０時間の夜間絶食、それに続く１錠の１０／５００ＬＯＲＴＡＢ（登録商標）錠の投与であった。
【００９６】
【表４】
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表４および図７ならびに８は試験の結果を示す。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン両方のＴｍａｘが、ＬＯＲＴＡＢ（登録商標）製剤に比べて実施例２の製剤で有意に大きいことに注目されたい。
【００９７】
（実施例６）
表５は、図３に示される構造を持つように製造されたヒドロコドン酒石酸水素塩／ＡＰＡＰの製剤を示す。
【００９８】
【表５】
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表６は、図１に示される構造を持つように製造されたヒドロコドン酒石酸水素塩／ＡＰＡＰの製剤を示す。
【００９９】
【表６】
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（実施例７）
１７名の健康な男性を対象として、絶食条件下でランダム化単回投与４‐ｗａｙクロスオーバー試験を実施した。一晩の絶食後、試験の第１日目、８日目、１５日目、および２２日目に対象は、１）表５のテスト品Ａ２錠の単回経口投与、２）表６のテスト品Ｂ２錠の単回経口投与、３）表７の参照製品Ｃ１錠の、４時間おき合計３回の経口投与、または４）表７の参照製品Ｄ１錠の単回経口投与のいずれかを、１分間の間隔で順次受けた。
【０１００】
【表７】
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各治療後に、対象それぞれから最長２４時間にわたって連続血液サンプルを採取した。高速液体クロマトグラフ質量分析法を使用して、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン濃度についてサンプルを分析した。表８は、試験の薬物動態データ用の幾何平均を提供する。
【０１０１】
【表８】
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図９は、テスト品Ａ、テスト品Ｂ、および参照製品Ｃの平均ヒドロコドン血漿濃度のプロットを示す。テスト品Ａおよびテスト品Ｂが、グラフ上のシングルピークで表される参照製品Ｃの単回投与に比べて、著しく長い経時変化をたどる単回投与を表すシングルピークを示すことに注目されたい。Ｔｍａｘが、テスト品Ａでは少なくとも３時間より大きく、テスト品Ｂでは少なくとも４時間より大きいことに注目されたい。
【０１０２】
表９は、試験のアセトアミノフェン薬物動態データを提供する。
【０１０３】
【表９】
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図１０は、テスト品Ａ、テスト品Ｂ、および参照製品Ｄの平均アセトアミノフェン血漿濃度のプロットを示す。
【０１０４】
上述の組成物および応用形態は、本発明の好ましい実施形態を示すに過ぎないことが理解される必要がある。本発明の精神と範囲を逸脱することなく、多くの改変およびその他の修正が当業者によって考案されてよく、特許請求の範囲はそのような改変および修正を含むことを目的とする。故に、上記において、本発明の最も実用的かつ好ましい実施形態と現時点で考えられるものに関連して、特異点および詳細とともに本発明が説明されたが、本明細書で説明された原理および概念から逸脱することなく、大きさ、材料、形状、形態、機能および操作方式、アセンブリならびに使用における変動を含むがこれらに限定されない多数の改変が行われてよいことは当業者には明らかである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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