(57)【要約】  式Ｉの化合物  【化１】2009543812.tif 000147およびこれを用いて哺乳類において５−ＨＴ２ｃ受容体に媒介される疾患を治療するための方法。
2009543812.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009543812.tif 000131
（式中、
Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、Ｓ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｎ（アルキル）アルキル、Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（アルキル）−アリール、Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｎ（アルキル）−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アリール、アルキレン−Ｏ−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）アルキルから選択され、Ｒ２とＲ３、Ｒ５とＲ６、Ｒ９とＲ１０、および／またはＲ１１とＲ１２は、それらの結合している炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、かつ
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択される）、
および／あるいはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、イソ型、互変異性体、光学異性体、またはその組合せ。
【請求項２】
任意の環状基が１以上のＲ１３で置換され、Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロまたはＯＣ１−６−アルキルハロから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｈまたはアルキルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９〜Ｒ１２が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールから選択される、請求項の１〜４いずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９〜Ｒ１２が、独立して、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルから選択される、請求項に５記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、製薬上許容される塩、光学異性体、またはその組合せである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
製薬上許容される塩が、酸付加塩または塩基付加塩（ｂａｓｉｃ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
酸付加塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酸性金属塩、モノカルボン酸、ジカルボン酸、またはトリカルボン酸から形成される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、式ＩＡ、
【化２】
2009543812.tif 000132
（式中、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたはＣＨ２ＯＨから選択され、かつ
Ｒ３およびＲ６は、各々Ｈであり、あるいはＲ２およびＲ３かつ／またはＲ５およびＲ６は、それらの結合している炭素原子とともにシクロアルキル基を形成する）、の化合物
ならびに／あるいはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、イソ型、互変異性体、光学異性体、またはその組合せを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が、式ＩＢ
【化３】
2009543812.tif 000133
（式中、
Ｚが、ＣＲ１４Ｒ１５、Ｏ、ＮＲ１６、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＳから選択され、かつ
Ｒ１４〜Ｒ１６は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、Ｓ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｎ（アルキル）アルキル、Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（アルキル）−アリール、Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｎ（アルキル）−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アリール、アルキレン−Ｏ−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）アルキルから選択される）の化合物
および／あるいはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、イソ型、互変異性体、光学異性体、またはその組合せを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、Ｈまたはハロから選択され、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロ、またはアルキルから選択され、かつ、Ｒ１６が、Ｈまたはアルキルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ハロが、ブロモ、クロロ、またはフルオロである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが、Ｒ１４がＨまたはフルオロであり、Ｒ１５がフルオロである、ＣＲ１４Ｒ１５である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７がＨであり、Ｚが、Ｒ１４がＨであり、Ｒ１５がフルオロである、ＣＲ１４Ｒ１５である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が、式ＩＣ、
【化４】
2009543812.tif 000134
（式中、
Ｚは、ＣＲ１４Ｒ１５、Ｏ、ＮＲ１６、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＳから選択され、かつ
Ｒ１４〜Ｒ１６は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、Ｓ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｎ（アルキル）アルキル、Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（アルキル）−アリール、Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｎ（アルキル）−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アリール、アルキレン−Ｏ−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）アルキルから選択される）、の化合物
および／あるいはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、イソ型、互変異性体、光学異性体、またはその組合せを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、Ｈまたはハロから選択され、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、Ｈ、ハロ、またはアルキルから選択され、かつ、Ｒ１６が、Ｈまたはアルキルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ハロが、ブロモ、クロロ、またはフルオロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＺがＯである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉの化合物が、式ＩＩ、
【化５】
2009543812.tif 000135
の化合物を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
式Ｉの化合物が、式ＩＩＩ、
【化６】
2009543812.tif 000136
の化合物を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
式Ｉの化合物が、式ＩＶ、
【化７】
2009543812.tif 000137
の化合物を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７が、Ｈ、アルキルまたはハロから選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８が、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、Ｒ４が、Ｈまたはアルキルから選択され、かつ、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
以下から選択される化合物、
（９Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
（９Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン
（９Ｓ）−９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（３−チエニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロアゼパン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−［メチル（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）アミノ］エタノール、
２−アゼパン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−アゼパン−１−イル−９−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−アゼパン−１−イル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−シクロプロピル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロペニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロペニル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロピル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−メトキシ−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ピロリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−チオモルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
３−クロロ−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルバルデヒド、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボニトリル、
９−エチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−エチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−イソプロピル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−イソプロピル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
Ｎ，９−ジエチル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジアリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）アセトアミド、
２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボニトリル、
２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
［２−（６−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−メチル−アミン、および／または
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−オール、
および／あるいはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、イソ型、互変異性体、光学異性体、またはその組合せ。
【請求項２５】
以下から選択される化合物、
（９Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
（９Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン
（９Ｓ）−９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−アゼパン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−アゼパン−１−イル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−シクロプロピル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロペニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロペニル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロピル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−チオモルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−イソプロピル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、および／または
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
および／あるいはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、イソ型、互変異性体、光学異性体、またはその組合せ。
【請求項２６】
ヒト５−ＨＴ２ｃ受容体に対する化合物のＥＣ５０が、１０００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、または１００ｎＭ未満から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種類の製薬上許容される担体および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその混合物の、Ｂｏｃ保護前駆体。
【請求項２９】
Ｒ１１およびＲ１２がＨである、請求項１に記載の化合物を作成するための方法であって、前記方法が、
【化８】
2009543812.tif 000138
式Ａの化合物を条件（ａ）下で反応させる工程、前記（ａ）が、加熱および式Ａの化合物の塩基による環化で式Ｂのアミドを得る工程を含み、および
式Ｂのアミドのカルボニルを還元する工程を含み、
この際、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである、方法。
【請求項３０】
Ｒ９およびＲ１０がＨである、請求項１に記載の化合物を作成するための方法であって、前記方法が、
【化９】
2009543812.tif 000139
式ＡＡの化合物を条件（ａ）下で反応させる工程であって、前記（ａ）が、加熱および式ＡＡの化合物の塩基による環化で式ＢＢのアミドを得る工程を含み、および
式ＢＢのアミドのカルボニルを還元する工程を含み、
この際、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである、方法。
【請求項３１】
Ｒ１１およびＲ１２がＨである、請求項１に記載の化合物を作成するための方法であって、前記方法が、
アミドの１つのカルボニルを還元する工程
【化１０】
2009543812.tif 000140
を含む、方法。
【請求項３２】
Ｒ９およびＲ１０がＨである、請求項１に記載の化合物を作成するための方法であって、前記方法が、
アミドの１つのカルボニルを還元する工程
【化１１】
2009543812.tif 000141
を含む、方法。
【請求項３３】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、請求項１に記載の化合物を作成するための方法であって、前記方法が、
アミドの複数のカルボニル基を還元する工程
【化１２】
2009543812.tif 000142
を含む、方法。
【請求項３４】
Ｒ１１およびＲ１２がＨである、請求項１に記載の化合物を作成するための方法であって、前記方法が、
【化１３】
2009543812.tif 000143
式Ｃの化合物を条件（ａ）下で反応させる工程であって、前記（ａ）が、シアノの選択的還元に続いて式Ｃの化合物の環化で式Ｉを得る工程を含み、この際、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである、方法。
【請求項３５】
Ｒ９およびＲ１０がＨである、請求項１に記載の化合物を作成するための方法であって、前記方法が、
【化１４】
2009543812.tif 000144
式ＣＣの化合物を条件（ａ）下で反応させる工程であって、前記（ａ）が、シアノの選択的還元に続いて式ＣＣの化合物の環化で式Ｉを得る工程を含み、この際、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである、方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物を作成するための方法であって、前記方法が、
【化１５】
2009543812.tif 000145
式Ｄの化合物を条件（ａ）下で反応させる工程であって、前記（ａ）が、式Ｄの化合物の環化で式Ｉを得る工程を含み、この際、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである、方法。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物を作成するための方法であって、前記方法が、
【化１６】
2009543812.tif 000146
式ＤＤの化合物を条件（ａ）下で反応させる工程、前記（ａ）が、式ＤＤの化合物の環化で式Ｉを得る工程を含み、この際、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである、方法。
【請求項３８】
哺乳類に、治療上有効な量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物または治療上有効な量の請求項２７に記載の組成物を投与する工程を含む、哺乳類において５−ＨＴ２ｃ受容体に媒介される疾患を治療するための方法。
【請求項３９】
哺乳類がヒトである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
障害が、鬱病性障害、不安神経症（不安発作、広場恐怖症、および特定の恐怖症または社会恐怖症を含む）、双極性障害、外傷後ストレス、摂食障害、肥満症、胃腸障害、アルコール依存症、薬物依存、統合失調症、精神障害、睡眠障害（睡眠時無呼吸を含む）、片頭痛、性機能障害、中枢神経障害（心的外傷を含む）、卒中および脊髄損傷、心血管障害、尿崩症、強迫性障害、月経前緊張症、慢性疲労症候群、加齢性記憶障害、人格障害および頭蓋内圧上昇からなる群から選択される、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
障害が、肥満症、統合失調症、癲癇、鬱病性障害、不安発作、アルコール依存症、薬物依存または強迫性障害からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
化合物が、経口的に、かつ／または非経口的に投与される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
化合物が、静脈内に、かつ／または腹膜内に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
哺乳類における５−ＨＴ２ｃ受容体に媒介される疾患の治療のための薬物の製造のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物または請求項２７に記載の組成物の使用。
【請求項４５】
哺乳類において５−ＨＴ２ｃ受容体に媒介される疾患を治療するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物または請求項２７に記載の組成物の使用。
【請求項４６】
哺乳類がヒトである、請求項４４または４５に記載の使用。
【請求項４７】
障害が、鬱病性障害、不安神経症（不安発作、広場恐怖症、および特定の恐怖症または社会恐怖症を含む）、双極性障害、外傷後ストレス、摂食障害、肥満症、胃腸障害、アルコール依存症、薬物依存、統合失調症、精神障害、睡眠障害（睡眠時無呼吸を含む）、片頭痛、性機能障害、中枢神経障害（心的外傷を含む）、卒中および脊髄損傷、心血管障害、尿崩症、強迫性障害、月経前緊張症、慢性疲労症候群、加齢性記憶障害、人格障害および頭蓋内圧上昇からなる群から選択される、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４８】
障害が、肥満症、統合失調症、癲癇、鬱病性障害、不安発作、アルコール依存症、薬物依存または強迫性障害からなる群から選択される、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
化合物が、経口的に、かつ／または非経口的に投与可能である、請求項４４〜４８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５０】
化合物が、静脈内に、かつ／または腹膜内に投与可能である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
治療上有効な量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物または治療上有効な量の請求項２７に記載の組成物を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類において食物摂取を低下させるための方法。
【請求項５２】
治療上有効な量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物または治療上有効な量の請求項２７に記載の組成物を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類において体重増加を制御する方法。
【請求項５３】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物または請求項２７に記載の組成物の、哺乳類において食物摂取を低下させるかまたは体重増加を制御するための薬物の製造のための使用。
【請求項５４】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物または請求項２７に記載の組成物の、哺乳類において食物摂取を低下させるかまたは体重増加を制御するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体で作用する化合物、および疾患の治療におけるかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢および中枢神経系（ＰＮＳおよびＣＮＳ）の主要な神経伝達物質である、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴまたはセロトニン）は、様々な感覚、運動および行動過程に関与してきた。この神経伝達物質の多様な効果は、セロトニン作動性ニューロンの脳全体にわたる広範な投射および多数の別個のセロトニン受容体サブタイプに関連する。少なくとも１４の別個のセロトニン受容体サブタイプが哺乳類のＣＮＳで発現されている。これらの受容体のセロトニンの作用への寄与は、選択できる薬理作用のある物質の不足のために確認することが困難であった。
【０００３】
セロトニン受容体の５−ＨＴ２サブファミリーは、３つのサブタイプ、すなわち、５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体からなる。このサブファミリーのメンバーは全て、Ｇタンパク質、Ｇｑ／１１を介してイノシトールリン酸およびジアシルグリセロール経路の活性化と共役する。近年、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）を含む５−ＨＴ２刺激により調節される他のセカンドメッセンジャー系が示さている。セロトニン受容体の５−ＨＴ２サブファミリーの間の選択的薬理学的ツールへのアクセスが限られていることが、機能的受容体遺伝子を選択的に欠くマウス系統を作製する標的遺伝子組換え技術の使用につながった。この戦略は、５−ＨＴ２Ｃ受容体機能の研究に適用されている。５−ＨＴ２Ｃ受容体は、辺縁系、錐体外路運動路、視床下部、視床およびモノアミン作動性細胞グループを含む、多くの脳の領域で発現される。５−ＨＴ２Ｃ受容体は、食物摂取および不安症の調節に関係している。例えば、非選択的な５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、ｍ−クロロフェニルピペラジン１（ｍＣＰＰ）は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストにより減弱された食欲減退および不安惹起効果を生じる。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの食物摂取を調節する性質は、肥満症を制御する際のこの受容体サブタイプの重要な役割を示唆する（Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｓ．、Ｃｌｉｆｔｏｎ，Ｐ．、Ｄｏｕｒｉｓｈ，Ｃ．、Ｔｅｃｏｔｔ，Ｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌｉｎ）  １９９９，１４３，３０９、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｂ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，４０２３）。
【０００４】
肥満症が、伝統的な食事制限および運動による体重減少法を治療薬で補う必要のある、環境因子に影響される疾患過程であることは、広く認識されている（Ｓ．Ｐａｒｋｅｒ，‘Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｔｒｅｎｄｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ”，Ｓｃｒｉｐ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，ＰＪＢ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ，１９６９）。
【０００５】
ある人が過体重または肥満に分類されるかどうかは、一般に、体重（ｋｇ）を身長の２乗（ｍ２）で除算して計算されるその人の肥満度指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。よって、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２であり、人生の１０年ごとに最小死亡率に関連したＢＭＩ範囲を計算することが可能である。過体重は、ＢＭＩが２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲内のものと定義され、肥満はＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２を超えるものと定義される。この定義には、脂質（脂肪組織）に対するボディマス（筋肉）の比率を考慮していない点で問題がある。この点を考慮するために、肥満は、体脂肪含量に基づいて定義することもできる。男性および女性で、それぞれ２５％および３０％超で肥満と定義される。ＢＭＩが増加するにつれて、他の危険因子とは無関係の様々な原因による死亡の危険が増大する。肥満に伴う最も一般的な疾患は、心血管疾患（特に高血圧）、糖尿病（肥満は糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）および生殖疾患である。研究により、体重の小幅な減少でさえ、冠動脈性心臓疾患を発生する危険の有意な減少に相当し得ることが明らかとなっている。
【０００６】
食物摂取およびそれ故に肥満の調節に役割が高まっていることに加えて、５−ＨＴ２Ｃ受容体は統合失調症の治療に関与している。統合失調症は、およそ５００万人に影響を及ぼしている。現在では、最も一般的な統合失調症の治療は、ドーパミン（Ｄ２）とセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体拮抗作用を組み合わせた「非定型」抗精神病薬である。典型的な抗精神病薬と比較して、非定型抗精神病薬の有効性および副作用傾向の改善が報告されているにもかかわらず、これらの化合物は統合失調症の全ての症状を適切に治療するものではないようであり、体重増加など、問題となる副作用を伴う（Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｄ．Ｂ．，ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５６：１６８６−１６９６，１９９９、Ｍａｓａｎｄ，Ｐ．Ｓ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．Ｉ：３７７−３８９，２０００、Ｗｈｉｔａｋｅｒ，Ｒ．，Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ．２：１−９，２０００）。
【０００７】
非定型抗精神病薬はまた、高い親和性で５−ＨＴ２Ｃ受容体と結合し、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして機能する。体重増加は、クロザピンおよびオランザピンなどの非定型抗精神病薬に関連する問題のある副作用であり、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用が増大する体重増加の原因であることが示唆されている。これとは逆に、５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激により食物摂取および体重の減少がもたらされることが公知である（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １２４：５７−７３，１９９６、Ｃｏｗｅｎ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０：３８５−３９１，１９９５、Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，ＡＳＰＥＴ  ａｂｓｔｒａｃｔ，２０００）。
【０００８】
いくつかの一連の証拠が、統合失調症の治療としての５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用または部分的活性化作用の役割を支持する。研究により、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストはドーパミンのシナプスレベルを増大させ、パーキンソン病の動物モデルにおいて効果的でありうることが示されている（Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：２６５−２７２，１９９８、Ｆｏｘ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５１：３５−４９，１９９８）。統合失調症の陽性症状は増大されたドーパミンレベルと関連があるため、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストの作用と反対の作用を有する化合物、例えば５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストが、シナプスのドーパミンレベルを低下させるはずである。最近の研究により、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが、クロザピンのような薬剤の重要な抗精神病薬の効果を媒介すると考えられている脳領域、前頭前皮質および側坐核において、ドーパミンレベルを低下させることが実証された（Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：９５３−９５５，１９９８、Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８：１１９５−１２０５，１９９９、Ｄｉ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ，Ｇ．，ｅｔ．ａｌ．，シナプス  ３５：５３−６１，２０００）。しかし、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、錐体外路の副作用に最も密接に関係する脳領域である、線条体においてドーパミンレベルを低下させない。さらに、最近の研究により、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは腹側被蓋野（ＶＴＡ）において発火を低下させるが、黒質では低下させないことが実証された。黒質線条体経路に対する中脳辺縁系経路における５−ＨＴ２Ｃアゴニストの異なる効果は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが辺縁系選択性を有し、典型的な抗精神病薬に付随する錐体外路の副作用を生じる可能性が低いことを示唆する。
【０００９】
加えて、５−ＨＴ２Ｃ受容体は、食物摂取に応答して脳の側坐核における中脳辺縁系のドーパミンレベルが増大することにつながっている、食物による満足感（ｒｅｗａｒｄｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）の調節にも関与している可能性もある。多数の研究から、食物および薬物による満足感は、一部の共通の神経基質、具体的には側坐核を共有している可能性が示唆された（Ｓａｐｅｒ，Ｃ．Ｂ．、Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．、Ｅｌｍｑｕｉｓｔ，Ｊ．Ｋ．Ｔｈｅ  ｎｅｅｄ  ｔｏ  ｆｅｅｄ：ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃおよびｈｅｄｏｎｉｃ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｅａｔｉｎｇ．Ｎｅｕｒｏｎ  ２００２，３６，１９９−２１１）。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが側坐核におけるドーパミンレベルを低下させ、満足感に関連する行動（例えば、ラットにおけるコカインまたはニコチンの自己投与）が５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化により低減されうると仮定すると、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが食物による満足感を低減させる可能性も考慮されるべきである（Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｇ．Ａ．、Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｐ．Ｊ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｒｅｗａｒｄ：ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ５−ＨＴ２Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４８０，１５１−１６２）。
【００１０】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用に価値があると考えられるもう一つの治療分野は、癲癇の治療である。癲癇は、再発性発作が現れる脳障害であって、複雑な一連の４０を超える個別の障害をさす。この発作は、突然の大量のニューロンの放電であって、関与する脳の領域または意識が損なわれているかいないかによって、部分的であっても全面的であってもよい。通常、脳では興奮と抑制の間のバランスがとれている。このバランスが興奮の増大または抑制の低下により乱されると、結果として発作が起こりうる。ニューロンの放電は、関与する神経により神経支配されている筋肉を刺激する可能性があり、その結果不随意筋が収縮するか、または痙攣する（Ｌｅｅ，Ｇ．Ｖ．、Ｊｏｎｅｓ，Ｅ．Ｊ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２０００，７，５４９−５５１）。
【００１１】
現在、発作を抑制するために臨床に用いられている薬物がいくつかあり、それらはその標的の点で３つの異なるカテゴリーに分かれる（Ｃｏｓｆｏｒｄ，Ｎ．Ｄ．Ｐ．、ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｉ．Ａ．、Ｓｃｈｗｅｉｇｅｒ，Ｅ．Ｊ．Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３３，６１−７０）。最も一般的なものは、電位依存性ナトリウムイオンチャネルを介するナトリウムの細胞への流れに作用する薬物である。ナトリウムイオンチャネルは、選択的にナトリウムイオンを透過させ、細胞膜を横切る電位の変化により開く、細胞膜内の構造である。その他の薬物はカルシウムイオンチャネルに作用する。第３の薬物のカテゴリーは、神経伝達物質γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）により活性化される抑制性シナプスの一部の態様に作用する。これらの薬物の利用可能性にもかかわらず、大部分の患者が発作をもち続けている。さらに、発作が効果的に抑制されている患者の中で、相当な数がこれらの薬物から持続的かつ望ましくない効果を経験した。この点に照らして、現在の研究者らの目標は、新規な機構により新規な細胞標的に作用し、現在十分に治療されていない多数の個人に効果的な治療を可能にする、新規なクラスの抗発作薬を同定することである。最近クローン化された５−ＨＴ２Ｃ受容体により、新規な抗癲癇薬の開発の機会をまさにもたらす新規な細胞標的が明らかとなっている。
【００１２】
セロトニン作動性神経伝達が、幅広い種類の実験によって誘発された発作を調節し、一部の遺伝的に傾向性のげっ歯類において観察される強化された発作感受性に関与している証拠が高まっているＰｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉ，Ｅ．、  Ｂａｒａｎ，Ｌ．、  Ｓｉｗａｎｏｗｉｃｚ，Ｊ．「マウスにおける最大電撃痙攣の閾値の１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジンに誘発される増大における５−ヒドロキシトリプタミン受容体サブタイプの役割」（ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  １−［３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｆｏｒ  ｍａｘｉｍａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．）  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９４，３５，８８９−８９４、Ｗａｄａ，Ｙ．、Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ，Ｊ．、Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｍ．、Ｋｏｓｈｉｎｏ，Ｙ．「ラットにおける扁桃体キンドリングの発達におけるセロトニン受容体サブタイプの役割」（Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｍｙｇｄａｌｏｉｄ  ｋｉｎｄｌｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ．）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９７，７４７，３３８−３４２）。研究により、５−ＨＴ２Ｃ受容体遺伝子の標的破壊を有するマウスが、時折死を引き起こす散発性自発性発作を伴う癲癇症候群を示すことが示された。あらゆる癲癇患者のパラダイムにおいて、５−ＨＴ２Ｃ受容体を欠くマウスは野生型対照よりも有意に発作の感受性が高かった。結果から、変異体は、焦点発作閾値が低く、焦点発作興奮性が高く、前脳発作系内の伝播が促進されることが示される。また、変異体は、全身性間代性および全身性強直性発作の両方の発現の全身性発作閾値が低い。重要なことには、５−ＨＴ受容体アンタゴニストであるメスレルギン（２または４ｍｇ／ｋｇ）は、電気ショック試験の前に投与され、野生型マウスにおける変異表現型で反復される。併せて、これらのデータは、神経回路網における興奮性およびＣＮＳ全体にわたる発作の伝播の調節におけるセロトニンおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の役割を強く意味づける（Ａｐｐｅｌｇａｔｅ，Ｃ．Ｄ．、Ｔｅｃｏｔｔ，Ｌ．Ｈ．「５−ＨＴ２Ｃ受容体を欠くマウスにおける発作感受性の全体的な増大、行動解析」（Ｇｌｏｂａｌ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ５−ＨＴ２Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、  ａ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ．）  Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８，１５４，５２２−５３０、Ｈｅｉｓｌｅｒ，Ｌ．Ｋ．、Ｃｈｕ，Ｈ．Ｍ．、Ｔｅｃｏｔｔ，Ｌ．Ｈ．「セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体変異マウスにおける癲癇および肥満」（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ２Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｕｔａｎｔ  ｍｉｃｅ．）  Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９８，８６１，７４−７８、Ｒｕｅｔｅｒ，Ｌ．Ｅ．、Ｔｅｃｏｔｔ，Ｌ．Ｈ．、Ｂｌｉｅｒ，Ｐ．「５−ＨＴ２Ｃ受容体変異マウスにおける５−ＨＴ応答のインビボの電気生理学的検討」（Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｊｎ  ｏｆ  ５−ＨＴ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ５−ＨＴ２Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｕｔａｎｔ  ｍｉｃｅ．）  Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，３６１，４８４−４９１）。さらに、細胞外セロトニン（５−ＨＴ）レベルを上昇させる薬剤、例えば５−ヒドロキシトリプトファンおよび５−ＨＴ再取り込み遮断薬などは、辺縁系発作と全身性発作の両方を阻害する。反対に、脳の５−ＨＴが枯渇すると聴原性に、化学的におよび電気により誘起された痙攣に対する閾値が低下する（Ｌｏｓｃｈｅｒ，Ｗ．、「抗痙攣薬の評価のための特有の資源としての癲癇の動物遺伝モデル」（Ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｓ  ａ  ｕｎｉｑｕｅ  ｒｅｓｏｕｒｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ．）  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｉｎｄ  Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８４，６，５３１−５４７、Ｐｒｅｎｄｉｖｉｌｌｅ，Ｓ．、Ｇａｌｅ，Ｋ．「ラットにおいて限局的に誘起された辺縁運動発作へのフルオキセチンの抗痙攣効果」（Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ｏｎ  ｆｏｃａｌｌｙ  ｅｖｏｋｅｄ  ｌｉｍｂｉｃ  ｍｏｔｏｒ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ．）  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９３，３４，３８１−３８４、Ｙａｎ，Ｑ．Ｓ．、Ｊｏｂｅ，Ｐ．Ｃ．、Ｃｈｅｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．、Ｋｏ，Ｋ．Ｈ．、Ｄａｉｌｙ，Ｊ．Ｗ．「遺伝的に癲癇を起こしやすいラットにおけるフルオキセチンの抗痙攣効果におけるセロトニンの役割」（Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ｉｎ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ−ｐｒｏｎｅ  ｒａｔｓ．）  Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４，３５０，１４９−１５２）。
【００１３】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストｍＣＰＰおよびＴＦＭＰＰに関して、ラット黒質の両側に微量注入すると発作活動の低下が観察された。このことは、黒質の５−ＨＴ２Ｃ受容体が発作調節に寄与しうることを示す（Ｇｏｂｅｒｔ，Ａ．、Ｒｉｖｅｔ，Ｊ．、Ｌｅｊｅｕｎｅ，Ｆ．、ｅｔ  ａｌ．「セロトニン（２Ｃ）受容体は中間皮質のドーパミン作動性およびアドレナリン作動性経路の活性を持続的に抑制するが、セロトニン作動性経路は抑制しない。ラットにおける透析および電気生理学的複合分析」（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  （２Ｃ）  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｔｏｎｉｃａｌｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｅｓｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｐａｔｈｗａｙｓ：ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．）  Ｓｙｎａｐｓｅ  ２０００，３６，２０５−２２１、Ｈｕｔｓｏｎ，Ｐ．Ｈ．、Ｂａｒｔｏｎ，Ｃ．Ｌ．、Ｊａｙ，Ｍ．、ｅｔ  ａｌ．「フェンシクリジンによる中脳辺縁系のドーパミン機能の活性化は５−ＨＴ２Ｃ／２Ｂ受容体アンタゴニストにより促進される。神経化学的および行動学的研究」（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  ｉｓ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｂｙ  ５−ＨＴ２Ｃ／２Ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．）  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０００，３９，２３１８−２３２８）。臨床上効果的なカルバマゼピンなどの抗痙攣薬のうち、用量関連抗痙攣効果は、増加した細胞外セロトニンと関連があり、セロトニンの役割を、それ故に５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの癲癇発作における役割をさらに示唆する。それでもなお、観察された抗痙攣作用の媒介における５−ＨＴ２Ｃとγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体との間のクロストークを見過ごしてはならない（Ｈｕｉｄｏｂｒｏ−Ｔｏｒｏ，Ｊ．Ｐ．、Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ，Ｃ．Ｆ．、Ｈａｒｒｉｓ，Ｒ．Ａ．「Ｇタンパク質共役５−ＨＴ２Ｃ受容体によるＧＡＢＡＡ受容体機能の調節」（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＡＢＡＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｇ  ｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ５−ＨＴ２Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．）  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９６，３５，１３５５−１３６３）。
【００１４】
異なる解剖学的局在性および機能をもつ多数の５−ＨＴ受容体が同定されているという事実にもかかわらず、発作活動の調節における５−ＨＴ受容体サブタイプの役割を調査する研究はごくわずかしかなく、それらの結果は、使用した実験用癲癇モデルにもよるが、議論の余地がある場合もある（Ｊａｋｕｓ，Ｒ．、Ｇｒａｆ，Ｍ．、Ｊｕｈａｓｚ，Ｇ．、Ｇｅｂｅｒ，Ｋ．、Ｅｖａｙ，Ｇ．、Ｈａｌａｓｚ，Ｐ．、Ｂａｇｄｙ，Ｇ．「欠伸癲癇のラット遺伝モデルにおけるスパイク波放電の生成を、５−ＨＴ２Ｃ受容体は阻害し、５−ＨＴ１Ａ受容体は活性化させる」（５−ＨＴ２Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ａｎｄ  ５−ＨＴ１Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｋｅ−ｗａｖｅ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ  ｉｎ  ａ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００３，１８４，９６４−９７２）。発作の発生における５−ＨＴ２Ｃ受容体の役割をさらに描くために、５−ＨＴ２Ｃを好むアゴニスト、ｍＣＰＰの効果を欠伸癲癇遺伝モデルで評価した。ｍＣＰＰはマウスでの（ラットではない）電気ショック試験において発作閾値を弱く上昇させたが、マウスおよびラットにおいてペンチレンテトラゾール誘導性のミオクローヌス性および／または強直性発作に対するかなりの保護が観察された。このマウスおよびラットにおけるペンチレンテトラゾール誘導性のミオクローヌス性および／または強直性発作に対する保護は、５−ＨＴ２Ｃ／２Ｂ受容体アンタゴニストであるＳＢ２０６５３３により阻害された。５−ＨＴ２ＢアゴニストであるＢＷ−７２３Ｃ８６が、動物発作モデルで何ら効果がなかったという事実は、５−ＨＴ２Ｃ受容体がｍＣＰＰ誘導性の抗痙攣効果を媒介したとの考えを支持する（Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．、Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓ，Ｄ．、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｔ．、ｅｔ  ａｌ．「げっ歯類における全身性発作閾値を調節する際の５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ２Ｂ受容体の役割の研究」（Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５−ＨＴ２Ｃａｎｄ  ５−ＨＴ２Ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ．）  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５９，３３−４０）。選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストであるＳＢ２４２０８４は、ラットにおいて、５−ＨＴ２Ｃ受容体を欠く変異マウスに特徴的である痙攣促進効果を誘導しない。５−ＨＴ２Ｃ受容体を欠く変異マウスの報告される特徴とは反対に、ラットにおいて痙攣促進特性を示さなかったことは種差で説明される（Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖ．、Ｄｉ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ，Ｇ．、Ｅｐｏｓｉｔｏ，Ｅ．ＳＢ−２４２０８４：Ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ２Ｃ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．２０００，６，１９５−２０５）。不思議なことに、トランスフェリンと５−ＨＴ２Ｃ受容体との間につながりができると、脈絡膜叢中で合成されたその他の輸送タンパク質、特にトランスサイレチン（以前はプレアルブミンと呼ばれた）も５−ＨＴ２Ｃ受容体により調節されるのかどうかが研究の関心対象となる。推測ではあるが、独立した研究により、５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用とトランスサイレチンの両方が、ＡＤの特徴である脳アミロイド斑の主なタンパク質性成分の神経毒性β−アミロイドタンパク質を生成する切断であるアミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）のアミロイド形成性切断を減少させうることが示されたため、これはアルツハイマー病（ＡＤ）の研究に関連がある可能性がある。（Ａｒｊｏｎａ，Ａ．Ａ．、Ｐｏｏｌｅｒ，Ａ．Ｍ．、Ｌｅｅ，Ｒ．Ｋ．、Ｗｕｒｔｍａｎ，Ｒ．Ｊ．「モルモットにおけるアミロイドタンパク前駆体代謝への５−ＨＴ２Ｃセロトニンアゴニスト、デクスノルフェンフルラミンの効果」（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  ５−ＨＴ２Ｃ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ａｇｏｎｉｓｔ，ｄｅｘｎｏｒｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ，ｏｎ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２，９５１，１３５−１４０、Ｓｔｅｉｎ，Ｔ．Ｄ．、Ａｎｄｅｒｓ，Ｎ．Ｊ．、ＤｅＣａｒｌｉ，Ｃ．、Ｃｈａｎ，Ｓ．Ｌ．、Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ａ．「トランスサイレチンの中和はＡＰＰＳｗマウスにおいて分泌されたアミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）の神経保護効果を逆転させ、タウのリン酸化および海馬ニューロンの消失をもたらす。アミロイド仮説の支持」（Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＡＰＰ）  ｉｎ  ＡＰＰＳＷ  ｍｉｃｅ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔａｕ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ：ｓｕｐｐｏｒｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｈｙｐｏｔｈｓｉｓ．）  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４，７７０７−７７１７）。
【００１５】
近年、強迫性障害（ＯＣＤ）の治療におけるシロシビンの有効性のいくつかの事例報告が公開された（Ｄｅｌｇａｄｏ，Ｐ．Ｌ．、Ｍｏｒｅｎｏ，Ｆ．Ａ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ  Ｄｒｕｇｓ  １９９８，３０，３５９）。結果として、ＯＣＤを患う患者に対してＦＤＡに認可された臨床試験が現在進行中である（Ｓａｒｄ，Ｈ．、Ｋｕｍａｒａｎ，Ｇ．、Ｍｏｒｅｎｃｙ，Ｃ．、Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．、Ｔｏｔｈ，Ｂ．、Ｈｅ，Ｐ．、Ｓｈｕｓｔｅｒ，Ｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，４５５５）。シロシビンおよびシロシンの幻覚発現活性は、大部分は５−ＨＴ２Ａ受容体の活性化によるものと考えられているが、抗ＯＣＤ活性は５−ＨＴ２Ｃのアゴニスト活性に関連している。よって、選択的５−ＨＴ２ＣアゴニストはＯＣＤの治療に相当な可能性を有すると考えられる（Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．、Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｄ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００１，５，６８５）。
【００１６】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、セロトニン（５ＨＴ）の細胞外レベルを増加させ、それにより全てのシナプス後５ＨＴ受容体サブタイプの刺激を非選択的に引き起こす。ＳＳＲＩは精神神経障害、例えば、強迫性障害（ＯＣＤ）、鬱病、およびパニック性不安の標準的な治療法となってきた。ＳＳＲＩの治療効力における５ＨＴ２Ｃ受容体に媒介される機能の関与に関する証拠は増え続けている（Ｐａｅｌｖｉｍａｅｋｉ，Ｅ．−Ｐ．、Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．、Ｍａｊａｓｕｏ，Ｈ．、Ｌａａｋｓｏ，Ａ．、Ｋｕｏｐｐａｍａｅｋｉ，Ｍ．、Ｓｙｖａｅｌａｈｔｉ，Ｅ．、Ｈｉｅｔａｌａ，Ｊ．「セロトニン５ＨＴ２Ｃ受容体を用いる選択的セロトニン再取り込み阻害剤の相互作用」（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５ＨＴ２Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．）  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９６，１２６，２３４−２４０、Ｊｅｎｃｋ，Ｆ．、Ｍｏｒｅａｕ，Ｊ．-Ｌ．、Ｍｕｔｅｌ，Ｖ．、Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｒ．、Ｈａｅｆｅｌｙ，Ｗ．Ｅ．「一部の抗うつ薬の抗セロトニン作動性における５ＨＴ１Ｃ受容体の役割の証拠」（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５ＨＴ１Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ．）  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２３１，２２３−２２９）。再取り込み阻害によりもたらされた、増加した５ＨＴシナプス含有量は、５ＨＴがその他の５ＨＴ受容体サブタイプで作用することも可能にし、場合によってはＳＳＲＩ治療に関連する副作用の一部を説明する。選択的５ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、したがって、付随する副作用なしにＳＳＲＩの有益な治療効果を生じる直接的な手段を表しうる。
【００１７】
これらの研究は、５−ＨＴ２Ｃ受容体が摂食（肥満）の調節、統合失調症、癲癇、ＯＣＤおよびその他の関連障害に関係していることを示したが、これらの受容体の機能的役割の解明は、選択できる薬剤の利用可能性が限定されていることにより遅れている。さらに、かかる選択できる薬剤の不足は、５−ＨＴ２ｃ受容体が実質的な配列相同性を５−ＨＴ２ａおよび５−ＨＴ２ｂ受容体と共有しているという事実に原因があり得る。
【発明の概要】
【００１８】
一態様では、式Ｉ
【化１】
2009543812.tif 000003
（式中、
Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、Ｓ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｎ（アルキル）アルキル、Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（アルキル）−アリール、Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｎ（アルキル）−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アリール、アルキレン−Ｏ−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）アルキルから選択され、Ｒ２とＲ３、Ｒ５とＲ６、Ｒ９とＲ１０、および／またはＲ１１とＲ１２は、それらの結合している炭素原子とともに、シクロアルキル基を形成し、かつ
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択される）の化合物
および／あるいは製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、イソ型、互変異性体、光学異性体、またはその組合せが提供される。
【００１９】
もう一つの態様では、任意の環状基は、１以上のＲ１３で置換され、Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロまたはＯＣ１−６−アルキルハロから選択される。
【００２０】
さらなる態様では、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルから選択される。
【００２１】
なおさらなる態様では、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルから選択される。
【００２２】
さらなる態様では、Ｒ９〜Ｒ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールから選択される。
【００２３】
なおさらなる態様では、Ｒ９〜Ｒ１２は、独立して、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルから選択される。
【００２４】
さらなる態様では、化合物は、製薬上許容される塩、光学異性体、またはその組合せである。
【００２５】
さらなる態様では、製薬上許容される塩は、酸付加塩または塩基付加塩（ｂａｓｉｃ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）を含む。
【００２６】
さらなる態様では、酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酸性金属塩、モノカルボン酸、ジカルボン酸、またはトリカルボン酸から形成される。
【００２７】
なおさらなる態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＡ
【化２】
2009543812.tif 000004
（式中、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたはＣＨ２ＯＨから選択され、かつ
Ｒ３およびＲ６は、各々Ｈであり、あるいはＲ２およびＲ３かつ／またはＲ５およびＲ６は、それらの結合している炭素原子とともにシクロアルキル基を形成する）の化合物
および／あるいは製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、イソ型、互変異性体、光学異性体、またはその組合せを含む。
【００２８】
さらなる態様では、Ｒ２およびＲ５は、独立して、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３から選択される。
【００２９】
さらなる態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＢ
【化３】
2009543812.tif 000005
（式中、
Ｚは、ＣＲ１４Ｒ１５、Ｏ、ＮＲ１６、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＳから選択され、かつ
Ｒ１４〜Ｒ１６は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、Ｓ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｎ（アルキル）アルキル、Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（アルキル）−アリール、Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｎ（アルキル）−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アリール、アルキレン−Ｏ−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）アルキルから選択される）の化合物および／あるいは製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、イソ型、互変異性体、光学異性体、またはその組合せを含む。さらなる態様では、Ｒ７は、Ｈまたはハロから選択され、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロ、またはアルキルから選択され、かつ、Ｒ１６は、Ｈまたはアルキルから選択される。さらなる態様では、ハロは、ブロモ、クロロ、またはフルオロである。さらなる態様では、Ｚは、Ｒ１４がＨまたはフルオロであり、Ｒ１５がフルオロである、ＣＲ１４Ｒ１５である。さらなる態様では、Ｒ７はＨであり、Ｚは、Ｒ１４がＨであり、Ｒ１５がフルオロである、ＣＲ１４Ｒ１５である。
【００３０】
さらなる態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＣ
【化４】
2009543812.tif 000006
（式中、
Ｚは、ＣＲ１４Ｒ１５、Ｏ、ＮＲ１６、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＳから選択され、かつ
Ｒ１４〜Ｒ１６は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、Ｓ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｎ（アルキル）アルキル、Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（アルキル）−アリール、Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｎ（アルキル）−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アリール、アルキレン−Ｏ−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）アルキルから選択される）の化合物
および／あるいは製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、イソ型、互変異性体、光学異性体、またはその組合せを含む。さらなる態様では、Ｒ７は、Ｈまたはハロから選択され、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロ、またはアルキルから選択され、かつ、Ｒ１６は、Ｈまたはアルキルから選択される。さらなる態様では、ハロは、ブロモ、クロロ、またはフルオロである。さらなる態様では、ＺはＯである。
【００３１】
さらなる態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ、
【化５】
2009543812.tif 000007
の化合物を含み、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、上記に定義したとおりである。
【００３２】
さらなる態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ、
【化６】
2009543812.tif 000008
の化合物を含み、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記に定義したとおりである。
【００３３】
さらなる態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ
【化７】
2009543812.tif 000009
の化合物を含み、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、上記に定義したとおりである。
【００３４】
さらなる態様では、Ｒ１は、Ｈ、アルキルまたはハロから選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルから選択され、かつ、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される。
【００３５】
さらなる態様では、以下から選択される化合物が提供される。
（９Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン（ｏｘａｚｅｐａｎ）−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
（９Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン
（９Ｓ）−９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（３−チエニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロアゼパン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−［メチル（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）アミノ］エタノール、
２−アゼパン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−アゼパン−１−イル−９−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−アゼパン−１−イル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−シクロプロピル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロペニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロペニル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロピル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−メトキシ−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ピロリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−チオモルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
３−クロロ−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルバルデヒド、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボニトリル、
９−エチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−エチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−イソプロピル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−イソプロピル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
Ｎ，９−ジエチル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジアリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）アセトアミド、
２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボニトリル、
２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
［２−（６−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−メチル−アミン、および／または  
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−オール、
および／あるいはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、イソ型、互変異性体、光学異性体、またはその組合せ。
【００３６】
さらなる態様では、以下から選択される化合物が提供される。
（９Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
（９Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン
（９Ｓ）−９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−アゼパン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−アゼパン−１−イル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−シクロプロピル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロペニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロペニル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロピル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−チオモルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−イソプロピル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、および／または
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
および／あるいは製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、イソ型、互変異性体、光学異性体、またはその組合せ。
【００３７】
さらにもう１つの態様では、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する化合物のＥＣ５０が、１０００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、または１００ｎＭ未満から選択される、上に記した化合物のいずれか１種類に従う化合物が提供される。
【００３８】
もう一つの態様では、上に記した化合物のいずれか１種類に従う化合物、またはその混合物のＢｏｃ保護前駆体が提供される。
【００３９】
もう一つの態様では、上に記した化合物の少なくとも１種類および少なくとも１種類の製薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００４０】
さらなる態様では、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式Ｉの化合物を作成するための方法が提供され、該方法は、
【化８】
2009543812.tif 000010
式Ａの化合物を条件（ａ）下で反応させること、この際、前記（ａ）は、式Ａの化合物の熱および塩基による環化で式Ｂのアミドを得ること、ならびに
式Ｂのアミドのカルボニルを還元することを含み、
この際、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００４１】
さらなる態様では、Ｒ９およびＲ１０がＨである、式Ｉの化合物を作成するための方法が提供され、該方法は、
【化９】
2009543812.tif 000011
式ＡＡの化合物を条件（ａ）下で反応させること、この際、前記（ａ）は、式ＡＡの化合物の熱および塩基による環化で式ＢＢのアミドを得ること、ならびに
式ＢＢのアミドのカルボニルを還元することを含み、
この際、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００４２】
さらなる態様では、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式Ｉの化合物を作成するための方法が提供され、該方法は、
アミドの１つのカルボニルを還元すること、
を含む。
【化１０】
2009543812.tif 000012
【００４３】
さらなる態様では、Ｒ９およびＲ１０がＨである、式Ｉの化合物を作成するための方法が提供され、該方法は、
アミドの１つのカルボニルを還元すること、
を含む。
【化１１】
2009543812.tif 000013
【００４４】
さらなる態様では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式Ｉの化合物を作成するための方法が提供され、該方法は、
アミドのカルボニル基を還元すること
を含む。
【化１２】
2009543812.tif 000014
【００４５】
なおさらなる態様では、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式Ｉの化合物を作成するための方法が提供され、該方法は、
【化１３】
2009543812.tif 000015
式Ｃの化合物を条件（ａ）下で反応させることを含み、この際、前記（ａ）は、シアノの選択的還元とそれに続く式Ｃの化合物の環化で式Ｉを得ることを含み、この際、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００４６】
なおさらなる態様では、Ｒ９およびＲ１０がＨである、式Ｉの化合物を作成するための方法が提供され、該方法は、
【化１４】
2009543812.tif 000016
式ＣＣの化合物を条件（ａ）下で反応させることを含み、この際、前記（ａ）は、シアノの選択的還元とそれに続く式ＣＣの化合物の環化で式Ｉを得ることを含み、この際、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００４７】
なおさらなる態様では、式Ｉの化合物を作成するための方法が提供され、該方法は、
【化１５】
2009543812.tif 000017
式Ｄの化合物を条件（ａ）下で反応させることを含み、この際、前記（ａ）は、式Ｄの化合物の環化で式Ｉを得ることを含み、この際、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００４８】
なおさらなる態様では、式Ｉの化合物を作成するための方法が提供され、該方法は、
【化１６】
2009543812.tif 000018
式ＤＤの化合物を条件（ａ）下で反応させることを含み、この際、前記（ａ）は、式Ｄの化合物の環化で式Ｉを得ることを含み、この際、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００４９】
もう一つの態様では、治療上有効な量の上記の化合物または組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類において５−ＨＴ２Ｃ受容体に媒介される障害を治療するための方法が提供される。さらなる態様では、哺乳類はヒトである。もう一つの態様では、障害は、肥満症、統合失調症、癲癇、鬱病、パニック性不安、アルコール依存症または強迫性障害、鬱病性障害、不安神経症（不安発作、広場恐怖症、および特定の恐怖症または社会恐怖症を含む）、双極性障害、外傷後ストレス、摂食障害、肥満症、胃腸障害、アルコール依存症、薬物依存、統合失調症、精神障害、睡眠障害（睡眠時無呼吸を含む）、片頭痛、性機能障害、中枢神経障害（心的外傷を含む）、卒中および脊髄損傷、心血管障害、尿崩症、強迫性障害、月経前緊張症、慢性疲労症候群、加齢性記憶障害、人格障害および頭蓋内圧上昇から選択される。さらなる態様では、障害は、肥満症、統合失調症、癲癇、鬱病性障害、不安発作、アルコール依存症、薬物依存または強迫性障害から選択される。なおさらなる態様では、化合物は、経口的に、かつ／または非経口的に投与される。さらにもう１つの態様では、化合物は、静脈内に、かつ／または腹膜内に投与される。
【００５０】
なおさらなる態様では、哺乳類において５−ＨＴ２Ｃ受容体に媒介される疾患の治療のための薬物の製造のための、上記の化合物または組成物の使用が提供される。なおさらなる態様では、哺乳類において５−ＨＴ２Ｃ受容体に媒介される疾患を治療するための、上記の化合物または組成物の使用が提供される。さらなる態様では、哺乳類はヒトである。もう一つの態様では、障害は、肥満症、統合失調症、癲癇、鬱病、パニック性不安、アルコール依存症または強迫性障害、鬱病性障害、不安神経症（不安発作、広場恐怖症、および特定の恐怖症または社会恐怖症を含む）、双極性障害、外傷後ストレス、摂食障害、肥満症、胃腸障害、アルコール依存症、薬物依存、統合失調症、精神障害、睡眠障害（睡眠時無呼吸を含む）、片頭痛、性機能障害、中枢神経障害（心的外傷を含む）、卒中および脊髄損傷、心血管障害、尿崩症、強迫性障害、月経前緊張症、慢性疲労症候群、加齢性記憶障害、人格障害および頭蓋内圧上昇から選択される。さらなる態様では、障害は、肥満症、統合失調症、癲癇、鬱病性障害、不安発作、アルコール依存症、薬物依存または強迫性障害から選択される。なおさらなる態様では、化合物は、経口的に、かつ／または非経口的に投与可能である。さらにもう１つの態様では、化合物は、静脈内に、かつ／または腹膜内に投与可能である。
【００５１】
もう一つの態様では、治療上有効な量の上記の化合物または組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類において食物摂取を低下させるための方法が提供される。
【００５２】
もう一つの態様では、治療上有効な量の上記の化合物または組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類において体重増加を制御する方法が提供される。
【００５３】
本発明の新規な特徴は、以下の発明の詳細な説明を検討すれば当業者に明らかとなる。しかし、提示される発明の詳細な説明および具体的な実施例は、本発明の特定の実施形態を示してはいるものの、例証目的のためだけに提供されるものであることは当然理解される。なぜなら本発明の趣旨および範囲内の多様な変更および修正が発明の詳細な説明および以下の特許請求の範囲から当業者に明らかとなるためである。
【００５４】
本発明の特定の実施形態は、付随する図面を参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】腹膜内に（白色のバー）または経口的に（黒色のバー）投与された本発明の２種類の例示的化合物の様々な用量（ｍｇ／ｍｌ、Ｘ軸）の、マウス自発運動への効果を％（Ｙ軸）として図表により表した図である。
【図２】腹膜内に投与された様々な用量（ｍｇ／ｍｌ）の本発明の２種類の例示的化合物またはビヒクル（Ｘ軸）の、ラットの摂餌量（Ｙ軸）への効果を図表により表した図である。斜線のバーは、化合物投与の前の５−ＨＴ２ＣアンタゴニストＳＢ２４２０８４との前処理を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
定義
本明細書の中で別に指定されなければ、本明細書で用いられる命名法は、一般に、その例示される化学構造名および化学構造命名の際の規則に関して、参照により本明細書に援用される、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ  Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９、に記載される例および規則に従う。所望により、化合物の名称は化学命名プログラムを用いて生成してよい。ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，バージョン５．０９／２００１年９月、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ。
【００５７】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面を有していてもよく（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０に記載のとおり）、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして、光学異性体を含むこれらのあらゆる可能性のある異性体および混合物とともに生じてよく、本発明に含められる。
【００５８】
一般に、ある特定の元素、例えば水素またはＨへの言及は、適当であれば、その元素の全ての同位元素を含むことを意味する。
【００５９】
以下の用語は非置換および／または置換形態を包含することを意味する。
【００６０】
本明細書において用いられる用語「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を意味する、一態様では、１〜８個の炭素原子を有し、それには、例えば、それに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。上で記したように、「アルキル」は置換アルキルを包含する。置換アルキルには、例えば、それに限定されないが、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキルなどが挙げられる。これは、本明細書で言及するどの基にもあてはまる。「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」などの基は、置換された「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」などを包含する。
【００６１】
本明細書において用いられる用語「アルケニル」は、直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を意味する、一態様では、２〜８個の炭素原子を有し、それには、例えば、それに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、「シス」および「トランス」の配向、またあるいは、「Ｅ」および「Ｚ」の配向を有する基を包含する。
【００６２】
本明細書において用いられる用語「アルキニル」は、直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基を意味する、一態様では、２〜８個の炭素原子を有し、それには、例えば、それに限定されないが、１−プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニルなどが挙げられる。
【００６３】
本明細書において用いられる用語「シクロアルキル」は、１以上の環を含有する炭素環系（不飽和であってよい）を意味し、かかる環は共にペンダント状に結合していてもよいし、融合していてもよい。一態様では、この環（１または複数）は３〜７個の炭素原子を有していてもよく、それには、例えば、それに限定されないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００６４】
本明細書において用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｓおよび／またはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、１以上の環を含有する複素環系（不飽和であってよい）を意味し、かかる環は共にペンダント状に結合していてもよいし、融合していてもよい。一態様では、この環（１または複数）は３〜７員の環状基を有してよく、それには、例えば、それに限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００６５】
本明細書において用いられる用語「アルコキシ」は、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基を意味する、一態様では、１〜８個の炭素原子を有し、それには、例えば、それに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００６６】
本明細書において用いられる用語「ハロ」は、ハロゲンを意味し、それには、例えば、それに限定されないが、放射性形態と非放射性形態の両方の、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。
【００６７】
本明細書において用いられる用語「アルキレン」は、二官能性の分枝もしくは非分枝飽和炭化水素基を意味する、一態様では、１〜８個の炭素原子を有し、それには、例えば、それに限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。
【００６８】
本明細書において用いられる用語「アルケニレン」は、二官能性の分枝もしくは非分枝飽和炭化水素基を意味する、一態様では、２〜８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を有し、それには、例えば、それに限定されないが、エテニレン、ｎ−プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどが挙げられる。
【００６９】
本明細書において用いられる用語「アルキニレン」は、二官能性の分枝もしくは非分枝飽和炭化水素基を意味する、一態様では、２〜８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合を有し、それには、例えば、それに限定されないが、エチニレン、ｎ−プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどが挙げられる。
【００７０】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いられる用語「アリール」は、１以上の環を含有する炭素環芳香族系を意味し、かかる環は共にペンダント状に結合していてもよいし、融合していてもよい。特定の実施形態では、アリールは、１、２または３つの環である。一態様では、アリールは５〜１２個の環原子を有する。用語「アリール」は、芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルなどを包含する。「アリール」基は、１〜４の置換基、例えば、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどを有していてもよい。
【００７１】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓおよび／またはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、１以上の環を含有する芳香族系を意味し、かかる環は共にペンダント状に結合していてもよいし、融合していてもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、１、２または３つの環である。一態様では、ヘテロアリールは５〜１２個の環原子を有する。用語「ヘテロアリール」は、複素芳香族基、例えば、ピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、オキサゾリルなどを包含する。「ヘテロアリール」基は、１〜４の置換基、例えば、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどを有していてもよい。
【００７２】
本発明の化合物の置換基および置換パターンは、当業者により選択されて、化学的に安定であり、当技術分野で公知の技法ならびに以下に示す方法により容易に合成することのできる化合物を得ることができることは当然理解される。置換基自体が１より多くの基で置換される場合、これらの複数の基は安定な構造が得られる限り同一炭素上にあっても異なる炭素上にあってもよいことは当然理解される。
【００７３】
用語「製薬上許容される塩」とは、患者の治療に適合性である酸付加塩かまたは塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００７４】
「製薬上許容される酸付加塩」は、式Ｉで表される塩基化合物のあらゆる無毒の有機もしくは無機酸付加塩またはそのいずれかの中間体である。適した塩を形成する、実例となる無機酸としては、それに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸ならびに酸性金属塩、例えば、オルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどが挙げられる。適した塩を形成する、実例となる有機酸としては、モノ、ジおよびトリカルボン酸である。かかる酸の実例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸ならびにその他のスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などである。一酸塩または二酸塩のいずれかを形成することができ、かかる塩は、水和形態、溶媒和形態または実質的に無水形態のいずれかで存在してよい。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比較して、水および様々な親水性有機溶媒に可溶性がより高く、一般により高い融点を実証する。適切な塩の選択の判定基準は当業者に公知である。その他の製薬上許容されない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば式Ｉの化合物の単離において実験用途に用いるか、またはその後の製薬上許容される酸付加塩への変換用に用いることができる。
【００７５】
「製薬上許容される塩基付加塩」は、式Ｉで表される酸化合物のあらゆる無毒の有機もしくは無機塩基付加塩またはそのいずれかの中間体である。適した塩を形成する、実例となる無機塩基としては、それに限定されないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムが挙げられる。適した塩を形成する、実例となる有機塩基としては、脂肪族、脂環式または芳香族の有機アミン類、例えば、メチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニアなどが挙げられる。適切な塩の選択は、その分子の別の場所にあるエステル官能基がある場合、エステル官能基は加水分解されてないために、重要でありうる。適切な塩の選択の判定基準は当業者に公知である。
【００７６】
「溶媒和物」とは、適した溶媒の分子が結晶格子の中に取り込まれている式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の製薬上許容される塩を意味する。適した溶媒は、溶媒和物として投与される投薬量で生理学的に許容される。適した溶媒の例は、それに限定されないが、エタノール、水などである。水が溶媒の場合、分子は水和物と称される。
【００７７】
用語「立体異性体」は、それら原子の空間での配向だけが異なる、個々の分子の全ての異性体をさす一般用語である。それには、鏡像異性体（エナンチオマー）、位置（シス／トランス）異性体、および相互に鏡像でない、１より多くのキラル中心を含む化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００７８】
用語「治療」または「治療する」とは、症状を軽減する、一時的または永続的な基盤の症状の因果関係を除去する、あるいは指定された障害または状態の徴候の出現を防ぐもしくは遅くすることを意味する。
【００７９】
用語「治療上有効な量」とは、指定された障害または状態を治療する際に効果的な化合物の量を意味する。
【００８０】
用語「製薬上許容される担体」とは、医薬組成物、すなわち患者へ投与できる投薬形態の形成を可能にするために有効成分と混合される無毒の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバントまたはその他の材料を意味する。そのような担体の一つの例は、一般に非経口投与に使用される製薬上許容される油状物質である。
【００８１】
本明細書において用いられる「５−ＨＴ２Ｃ受容体に媒介される疾患」は、５−ＨＴ２Ｃ受容体に制御される経路が関与していると考えられ、５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストを用いる治療により寛解される障害である。５−ＨＴ２Ｃ受容体に媒介される疾患としては、鬱病性障害、不安神経症（不安発作、広場恐怖症、および特定の恐怖症または社会恐怖症を含む）、双極性障害、外傷後ストレス、摂食障害、肥満症、胃腸障害、アルコール依存症、薬物依存、統合失調症、精神障害、睡眠障害（睡眠時無呼吸を含む）、片頭痛、性機能障害、中枢神経障害（心的外傷を含む）、卒中および脊髄損傷、心血管障害、尿崩症、強迫性障害、月経前緊張症、慢性疲労症候群、加齢性記憶障害、人格障害および頭蓋内圧上昇が挙げられる。
【００８２】
本発明の化合物は、一般に、式Ｉ、
【化１７】
2009543812.tif 000019
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２は、上記に定義されている）に従う。
【００８３】
一実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式Ｉの化合物、
【化１８】
2009543812.tif 000020
が提供される。
【００８４】
本発明のもう一つの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式Ｉの化合物が提供される（下式ＩＩ）。本発明のさらなる実施形態は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がＨである化合物が提供される（下式ＩＩＩ）。本発明のさらにもう一つの実施形態では、Ｒ５およびＲ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がＨである化合物が提供される（下式ＩＶ）。
【化１９】
2009543812.tif 000021
【００８５】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１が６員の複素環である式Ｉの化合物が提供される（下式ＩＢ参照）。
【化２０】
2009543812.tif 000022
（式中、
Ｚは、ＣＲ１４Ｒ１５、Ｏ、ＮＲ１６、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＳから選択され、かつ
Ｒ１４〜Ｒ１６は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、Ｓ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｎ（アルキル）アルキル、Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（アルキル）−アリール、Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｎ（アルキル）−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アリール、アルキレン−Ｏ−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）アルキルから選択される）。
【００８６】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１が７員の複素環である（下式ＩＣ参照）、式Ｉの化合物
【化２１】
2009543812.tif 000023
（式中、
Ｚは、ＣＲ１４Ｒ１５、Ｏ、ＮＲ１６、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＳから選択され、かつ
Ｒ１４〜Ｒ１６は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、Ｓ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｎ（アルキル）アルキル、Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（アルキル）−アリール、Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｎ（アルキル）−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アリール、アルキレン−Ｏ−ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）アルキルから選択される）を提供する。
【００８７】
本発明の化合物が１以上のキラル中心を有する場合、本発明の化合物はエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態中に存在してもよく、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形態として、またはラセミ混合物として単離されてよいことは、当業者には当然理解される。本発明には、あらゆる起こり得る式Ｉの化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはその混合物が含まれる。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離または化学的もしくは酵素的分解方法によるか、光学活性出発物質からの合成によるかあるいは以下に記載される手順に基づく不斉合成により、調製することができる。
【００８８】
本発明の特定の化合物が、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在しうることも、当業者に理解される。本発明には、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体が含まれる。さらに、本発明が式Ｉの化合物の互変異性体を包含することも当然理解される。
【００８９】
本発明の特定の化合物が、溶媒和した形態、例えば水和した形態、ならびに非溶媒和形態中に存在しうることもまた、当業者には当然理解される。さらに、本発明が式Ｉの化合物のかかる溶媒和形態を全て包含することも当然理解される。
【００９０】
式Ｉの化合物の塩も本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の製薬上許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンと、適した酸、例えばＨＣｌまたは酢酸、を反応させて、生理学的に許容されるアニオンを含む塩を得ることにより、得られる。相当するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、もしくはリチウムなど）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウムなど）塩は、水性媒体中、適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールなどを、１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド（例えばエトキシドまたはメトキシドなど）、あるいは適切な塩基性の有機アミン（例えばコリンまたはメグルミンなど）で処理し、それに続いて従来の精製技法を行うことにより作成することも可能である。加えて、第四級アンモニウム塩は、アルキル化剤を、例えば中性アミンへ添加することにより調製することができる。
【００９１】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、製薬上許容される塩またはその溶媒和物、特に、酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸塩などに変換することができる。
【００９２】
本発明の具体的な例には、以下の化合物、それらの製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、およびそれらの組合せが含まれる。
（９Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
（９Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン
（９Ｓ）−９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
（９Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（３−チエニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロアゼパン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−［メチル（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）アミノ］エタノール、
２−アゼパン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−アゼパン−１−イル−９−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−アゼパン−１−イル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−シクロプロピル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロペニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロペニル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−イソプロピル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−メトキシ−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ピロリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−チオモルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
２−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
３−クロロ−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
３−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルバルデヒド、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボニトリル、
９−エチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−エチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−イソプロピル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−イソプロピル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
Ｎ，９−ジエチル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジアリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）アセトアミド、
２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボニトリル、
２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、
［２−（６−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−メチル−アミン、および／または
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−オール。
【００９３】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を限定されないスキームおよび実施例で次に説明する。出発物質および必要な中間体は、一部の場合は市販されているものであり、あるいは、文献の手順または本明細書に説明される手順に従って調製することができる。
【００９４】
Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式Ｉの化合物は、次のように調製することができる。
【化２２】
2009543812.tif 000024
（式中、Ｒ’は、アルキルまたはシクロアルキルであってよく、（ａ）は、式Ｂの化合物をもたらす、式Ａの化合物の熱および塩基による環化を含み、（ｂ）は、式Ｂの化合物のアミドのカルボニルの還元を含む）。例えば、（ａ）はＤＭＦ中での加熱を含み、（ｂ）はＬｉＡｌＨ４／ＡｌＣｌ３を用いる還元を含む。
【００９５】
Ｒ９およびＲ１０がＨである、式Ｉの化合物は、次のように調製することができる。
【化２３】
2009543812.tif 000025
（式中、Ｒ’は、アルキルまたはシクロアルキルであってよく、（ａ）は、式ＢＢの化合物をもたらす、式ＡＡの化合物の熱および塩基による環化を含み、（ｂ）は、式Ｂの化合物のアミドのカルボニルの還元を含む）。例えば、（ａ）はＤＭＦ中での加熱を含み、（ｂ）はＬｉＡｌＨ４／ＡｌＣｌ３を用いる還元を含む。
【００９６】
一般に、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式Ｉの化合物は、次のアミドのカルボニルの還元により調製することができる。
【化２４】
2009543812.tif 000026
【００９７】
還元は、例えば、ＬｉＡｌＨ４／ＡｌＣｌ３を用いて起こり得る。Ｒ９およびＲ１０がＨであり、Ｒ１１およびＲ１２がＨでない、式Ｉの化合物は、カルボニルが現在Ｃ２の代わりにＣ７であり、Ｃ２がＲ１１およびＲ１２で置換されていることを除いて、類似のアミドのカルボニル基の還元により調製することができる。
【００９８】
一般に、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式Ｉの化合物は、次のアミドのカルボニル基の還元により調製することができる。
【化２５】
2009543812.tif 000027
この場合も、還元は、例えば、ＬｉＡｌＨ４／ＡｌＣｌ３を用いて起こり得る。
【００９９】
Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式Ｉの化合物は、次のように調製することができる。
【化２６】
2009543812.tif 000028
（式中、（ａ）は、選択的シアノ還元とそれに続く式Ｃの化合物の環化を含む。Ｒ’は、アルキルまたはシクロアルキルであってよい）。例えば、シアノの還元にＬｉＡｌＨ４／ＡｌＣｌ３を使用し、環化のためにアセトニトリル中のＤＩＰＥＡを使用する。得られる式Ｉは、例えば、酸の付加塩  （ｓａｌｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｃｉｄ）  に変換することができる。
【０１００】
Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式Ｉの化合物は、次のように調製することができる。
【化２７】
2009543812.tif 000029
（式中、（ａ）は、選択的シアノ還元とそれに続く式ＣＣの化合物の環化を含む。Ｒ’は、アルキルまたはシクロアルキルであってよい）。例えば、シアノの還元にＬｉＡｌＨ４／ＡｌＣｌ３を使用し、環化のためにアセトニトリル中のＤＩＰＥＡを使用する。得られる式Ｉは、例えば、酸の付加塩  （ｓａｌｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｃｉｄ）  に変換することができる。
【０１０１】
また、式Ｉの化合物は次のように調製することもできる。
【化２８】
2009543812.tif 000030
（式中、（ａ）は、式Ｄの化合物の環化を含み、Ｒ’は、アルキルまたはシクロアルキルであってよい）。例えば、塩基を用いて環化を開始させることができる。
【０１０２】
また、式Ｉの化合物は次のように調製することもできる。
【化２９】
2009543812.tif 000031
（式中、（ａ）は、式ＤＤの化合物の環化を含み、Ｒ’は、アルキルまたはシクロアルキルであってよい）。例えば、塩基を用いて環化を開始させることができる。
【０１０３】
具体的な実施形態では、Ｒ４がＨまたはアルキルであり、Ｒ７およびＲ８がＨであり、Ｒ１がメトキシである、式ＩＩの化合物は、ニトリル中間体Ｖからベンジルアミンでのアルキル化、それに続いてニトリルの加水分解によりアミノエステルＶＩＩを得る、下のスキーム１に従って調製することができる。マイクロ波によるアゼピノン（ａｚｅｐｉｎｏｎｅ）ＶＩＩＩへの環化およびＬｉＡｌＨ４／ＡｌＣｌ３での還元により、ベンジル保護されたアゼピンＩＸを得た。その後の保護基の水素化分解により、式ＩＩの化合物が得られた。中間体Ｖを、２−（２−クロロエチル）−３−（クロロメチル）−６−メトキシピリジン  ［Ｆｅｎｇ，Ｓ．、Ｈｅ，Ｘ．、Ｙｕ，Ｇ．、Ｙｕ，Ｘ．、Ｂａｉ，Ｄ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２００４，３６  （２）、１２９−１３４］から、モノシアン化（ｍｏｎｏ−ｃｙａｎａｔｉｏｎ）およびＦｉｎｋｅｌｓｔｉｅｎのクロロ−ヨード交換反応により調製した。
スキーム１
【化３０】
2009543812.tif 000032
【０１０４】
代わりに、式ＩＩの化合物は、すぐに利用できる２−置換−３−ヨードピリジンＸＩ［Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＯＴｆ、［Ｚｈａｎｇ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２４５３］から調製してもよく、それは順に２−ヒドロキシピリジンＸから得られる。金属触媒結合条件下での、エステルのＸＩを用いるα−アリール化［Ｈａｒｔｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２４５３］、またはジアルキルマロネート（ｄｉａｌｋｙｌｍａｌｏｎａｔｅ）の単純なα−アリール化［Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，２６９］の後、脱炭酸によりＸＩＩが得られる。ＸＩＩとアクリル酸塩（例えばｔ−アクリル酸ブチル）の標準Ｈｅｃｋ条件下での結合によりＸＩＩＩが得られる。接触水素化に続いてエステル加水分解により、酸ＸＩＶが得られる（Ｒ８＝Ｈ）。Ｃｕｒｔｉｓ再配置および環化によりＸＶＩが得られる（Ｍ＝Ｈ，Ｈ）。その後還元すると、式ＩＩの化合物が得られる。
【０１０５】
もう一つの式ＩＩの化合物の代替物には、同時にまたは逐次に前記ジエステル中間体ＸＶＩＩＩとなる、中間体ＸＩの変換体が含まれる。環化してイミドＸＶＩ（Ｍ＝Ｏ）を形成し、続いて還元により、式ＩＩの化合物がもたらされる。
【０１０６】
式ＩＩの化合物はまた、まずジオールＸＩＸに還元されるジエステルＸＶＩＩＩから得ることもできる。ジオールの活性化（例えば、メシル化またはハロゲン化物生成）およびアミンとの環化によりＩＩが得られる（スキーム２）。
スキーム２
【化３１】
2009543812.tif 000033
【０１０７】
Ｒ４がＨまたはアルキルであり、Ｒ５および／またはＲ６がそれぞれＨまたはアルキルである、式ＩＩＩの化合物は、スキーム２に示される方法に類似の方法で調製することができる（スキーム３参照）。あるいは、ＸＩＩのα−アルキル化（ａｌｋｙａｔｉｏｎｓ）も、ＸＸなどの中間体をもたらし、それを次に式ＩＩＩの化合物に変換することができる（スキーム４）。
スキーム３
【化３２】
2009543812.tif 000034
【０１０８】
スキーム４
【化３３】
2009543812.tif 000035
【０１０９】
式ＩＶの化合物は、ニトロメタンを用いる縮合、それに続いてアミンＸＸＩＸへの還元により、ＸＸＶＩＩ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）などのピリジルカルボキシアルデヒドから調製することができる。アミンの保護（例えばＢｏｃ保護）に続いて上記のようなエステルの単純なα−アリール化によりＸＸＸＩが得られ、脱保護および環化により、アゼピノンＸＸＸＩＩが得られる。ＬｉＡｌＨ４またはその他の還元剤  例えばＲｅｄ−Ａｌなどでの還元により式ＩＶの化合物を得る。
【０１１０】
あるいは、式ＩＶの化合物はまた、中間体ＸＸＸＩＩＩから［Ｆｅｎｇ，Ｓ．、Ｈｅ，Ｘ．、Ｙｕ，Ｇ．、Ｙｕ，Ｘ．、Ｂａｉ，Ｄ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２００４，３６（２）、１２９−１３４］単純なアルキル化によりＸＸＸＩＶを得、それを次にスキーム１に示される方法に類似の方法で所望の化合物に変換することにより得ることもできる（スキーム５参照）。
スキーム５
【化３４】
2009543812.tif 000036
【０１１１】
別の合成戦略のための、Ｒ７がＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ５およびＲ６がＨであり（式ＩＩ中と同様）、かつＲ１がアミン含有基である式ＩＩＩの化合物を調製することは、スキーム６に概説されている。β−ケトジエステルＢのアセチリニックアミド（ａｃｅｔｙｌｉｎｉｃ  ａｍｉｄｅ）  Ａとの縮合により、官能化されたピリドンＣが得られ、これをＡｇ２ＣＯ３およびヨウ化メチルで処理するとメトキシピリジン中間体Ｄが得られる。中間体Ｄは、多数のアルキル化基（例えば、メチルであるＲ５またはＲ６が示される）で処理してアゼピン環に官能性を導入することができる。ジエステルＤを還元剤（例えばＬｉＡｌＨ４）で処理するとジオール中間体Ｅが得られる。ジオールＥを塩化メシルで処理してクロロ−メシレートＦが得られ、それをＤＭＳＯ中ＮａＣＮを用いる軽度のシアン化によりシアノ−メシレートＧが得られる。選択的シアノ還元（例えばＡｌＣｌ３およびＬｉＡｌＨ４からインサイチューで生成されるアラン（ａｌａｎｅ）を用いる）に続いて環化により、ピリジル融合アゼピン中間体Ｈを得る。酢酸中のＨＢｒでのＩに対するＯ−脱保護に続いて、例えば（ＢＯＣ）２ＯでのＮ−保護により中間体Ｊが得られる。万能の中間体Ｋに対するＪのトリフレート化（Ｔｒｉｆｌａｔｉｏｎ）に続いて様々なアミンとの結合により、式ＩＩＩの化合物のＢｏｃ保護前駆体Ｌが得られる。ＬをＨＣｌで処理して、本発明の化合物のＨＣｌ塩である、Ｍが得られる。
スキーム６
【化３５】
2009543812.tif 000037
【０１１２】
Ｒ１がＣＦ３である式ＩＩの化合物をスキーム７に従って調製した。市販のメチル酸を塩基で処理し、メチルの脱プロトン化が生じた。その後のアランでの還元により一般的なジオール中間体を得、それをスキーム６に類似する方法で本発明の化合物にさらに変換する。
スキーム７
【化３６】
2009543812.tif 000038
【０１１３】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、製薬上許容される酸から最も適切に形成され、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸で形成された酸付加塩が挙げられる。その他の製薬上許容されない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば式Ｉの化合物の単離において実験用途に用いるか、またはその後の製薬上許容される酸付加塩への変換用に用いることができる。
本発明の化合物の塩基付加塩（例えば、ナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩など）、溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【０１１４】
所与化合物塩の所望の化合物塩への変換は、当業者に周知の標準的技法を適用することにより達成される。
【０１１５】
本発明に従う化合物は、５−ＨＴ２Ｃ受容体の強力なアゴニストまたは部分的アゴニストであり、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｂ受容体と比較して５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して良好な特異性を有することが示された。
【０１１６】
本発明の実施形態では、本発明の化合物のヒト５−ＨＴ２ｃ受容体に対する化合物のＥＣ５０は、１０００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、または３００ｎＭ未満、または１００ｎＭ未満である。
【０１１７】
本発明の化合物は従って、鬱病性障害、不安神経症（不安発作、広場恐怖症、および特定の恐怖症または社会恐怖症を含む）、双極性障害、外傷後ストレス、摂食障害、肥満症、胃腸障害、アルコール依存症、薬物依存、統合失調症、精神障害、睡眠障害（睡眠時無呼吸を含む）、片頭痛、性機能障害、中枢神経障害（心的外傷を含む）、卒中および脊髄損傷、心血管障害、尿崩症、強迫性障害、月経前緊張症、慢性疲労症候群、加齢性記憶障害、人格障害および頭蓋内圧上昇を含む、５−ＨＴ２Ｃ受容体に媒介される疾患の治療に対する関心の対象である。
【０１１８】
過食および食物摂取制御についての研究のための、承認されたインビボげっ歯類モデルである摂食アッセイにおける本発明の化合物の効果の本明細書に記載される研究は、肥満症の治療のためのこれらの化合物の可能性を確認する。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、統合失調症またはその他の精神障害の治療に関するげっ歯類モデルにおける自発運動活性の阻害に効果的であることが示されている。
【０１２０】
薬剤として用いるために、本発明の化合物は、例として、経口的に、舌下に、直腸に、経鼻的に、膣に、局所的に（パッチまたはその他の経皮送達装置の使用を含む）、エアロゾルを使って肺経路により、あるいは、例えば、筋肉内、皮下、腹膜内、動脈内、静脈内またはくも膜下腔内を含む、非経口的に投与される。投与は、周期的または連続的送達のためのポンプによるものであってよい。本発明の化合物は、単独で投与されるか、または標準的な薬務に従って製薬上許容される担体もしくは賦形剤と組み合わされる。経口の投与様式には、本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、チューイングガム、トローチ、粉剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液および懸濁液などの形態で使用される。錠剤の場合、使用される担体としては、ラクトース、クエン酸ナトリウムおよびリン酸の塩類が挙げられる。多様な崩壊剤、例えばデンプンなど、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどが、錠剤に慣用される。カプセル剤形態の経口投与に有用な希釈剤は、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールである。所望であれば、ある種の甘味料および／または香味剤が添加される。非経口投与には、通常、本発明の化合物の滅菌溶液を調製し、溶液のｐＨを適切に調整し、緩衝化する。静脈内使用には、製剤が等張となるように溶質の総濃度を制御するべきである。眼投与には、軟膏または点眼液を、当技術分野で公知の眼送達系、例えば、アプリケーターまたは点眼容器などにより送達することができる。かかる組成物は、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルアルコールなど、防腐剤、例えば、ソルビン酸、ＥＤＴＡまたは塩化ベンジルクロムなど、ならびに通常量の希釈剤および／または担体を含むことができる。肺の投与には、希釈剤および／または担体は、エアロゾルの形成が可能となるように適切に選択される。
【０１２１】
本発明の化合物の坐剤形態は、膣、尿道および直腸の投与に有用である。かかる坐剤は、一般に、室温にて固体であるが体温で溶ける物質の混合物で構成される。かかるビヒクルを作成するために慣用される物質としては、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、多様な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。坐剤投薬形態のさらなる考察については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０，ｐｐ．１５３０−１５３３参照。類似のゲルまたはクリームを膣、尿道および直腸の投与に用いてよい。
【０１２２】
多数の投与ビヒクルが当業者に明らかであり、それには、限定されないが、徐放性製剤、リポソーム製剤およびポリマーマトリックスが含まれる。
【０１２３】
本発明における使用のための製薬上許容される酸付加塩の例としては、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸など、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびアリールスルホン酸などに、由来するものが挙げられる。本発明における使用のための製薬上許容される塩基付加塩の例としては、無毒の金属、例えば、ナトリウムまたはカリウムなど、アンモニウム塩および有機アミノ塩、例えば、トリエチルアミン塩などに由来するものが挙げられる。多数の適切なかかる塩が当業者に公知となる。
【０１２４】
医師またはその他のヘルスケア専門家は、適切な用量および治療計画を被験体の体重、年齢、および物理的な条件に基づいて選択してよい。投薬量は、一般に、本発明の化合物の血清レベルを約０．０１μｇ／ｃｃ〜約１０００μｇ／ｃｃの間、好ましくは約０．１μｇ／ｃｃ〜約１００μｇ／ｃｃの間に維持するように選択される。非経口投与には、好ましい量の代替基準は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（あるいは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ）、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ（約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ）であり、この量が投与される。経口投与には、好ましい投与量の代替基準は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ）、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ（約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ）である。坐剤形態の投与には、好ましい投与量の代替基準は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。
【０１２５】
本明細書に開示される要素を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「前記」は、１以上の要素が存在することを意味するものである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、非限定的（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）であることを意図し、記載された要素の他にさらなる要素が存在することを意味する。
【０１２６】
上記開示は本発明を全体的に記載する。より完全な理解は以下の具体的な実施例を参照して得ることができる。これらの実施例は例示の目的のためだけに記載され、本発明の範囲を制限するものではない。形態の変化および同等の置換は、状況により示唆されるか、または好都合となりうる時に検討される。本明細書では具体的な用語を用いてきたが、かかる用語は説明の意味のものであって限定目的のためのものではない。
【実施例】
【０１２７】
実施例１．１：プロピオルアミド
【化３７】
2009543812.tif 000039
メチルピロピオエート（５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）に−５０〜−６０℃にて２０分にわたり添加した。反応混合物をこの温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空乾燥して生成物を得た（３．７ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．３５（ｂｓ，１Ｈ）、５．９７（ｂｓ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２８】
実施例２．１：２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化３８】
2009543812.tif 000040
プロピオルアミド（２０．０ｇ、２８９．６ｍｍｏｌ）、ジエチル３−オキソペンタンジオエート（８７．８ｇ、４３４．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２４．６ｇ、２３１．７ｍｍｏｌ）を水（８００ｍＬ）中で０℃にて混合し、次に室温まで４時間にわたり温めた。反応物を室温にて３日間攪拌させ続けた。反応物を０℃にて勢いよく攪拌しながら塩酸水溶液（５Ｍ）で中和させた。固体沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテル／ヘキサン（２：１）で洗浄して、標題化合物の最初のバッチを得た（４３ｇ）。濾液を、酢酸エチルでさらに抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（１０〜８０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、標題化合物のもう一方のバッチ（７ｇ）が得られ、合計で５０ｇ（６８％）となった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１３．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，６Ｈ）。
【０１２９】
実施例３．１：２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−メトキシニコチン酸エチル
【化３９】
2009543812.tif 000041
実施例２．１の標題化合物（２０ｇ、７９．０５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１８０ｍＬ）中、炭酸銀（２３．７ｇ、１０５．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４０．７ｇ、２８６．６ｍｍｏｌ）とともに５０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗標題化合物を得た（２２ｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．２１（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，４Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【０１３０】
実施例３．２：２−（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−６−メトキシニコチン酸エチル
【化４０】
2009543812.tif 000042
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの懸濁液（７．９８ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−メトキシニコチン酸エチル（２０．０ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）（実施例３．１の標題化合物）溶液を０℃にて１５分にわたり添加した。１５分間攪拌した後、ヨードメタン（５３．１ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応物を２時間かけて室温まで温めた。酢酸（１ｍＬ）を０℃にて添加し、混合物を３０分間攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて標題化合物を得た（２０．１６ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．１６（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、４．８７（ｑ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９４（３Ｈ）、１．５４（ｄ，３Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０１３１】
実施例４．１：２−（３−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エタノール
【化４１】
2009543812.tif 000043
０℃のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液（２．６６ｇ、７０ｍｍｏｌ）に、２−エトキシカルボニルメチル−６−メトキシ−ニコチン酸エチルエステル（５．２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１０分間攪拌し、次に８０分間還流させた。反応混合物を０℃まで冷却し、それに水（３ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、３ｍＬ）、そして水（９ｍＬ）を連続的に添加した。得られる混合物を濾過し、濃縮させて、生成物を得た（３．６８ｇ、９１．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５７（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）。
上記の一般的手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【表１】
2009543812.tif 000044
【０１３２】
実施例４．３：２−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エタノール
【化４２】
2009543812.tif 000045
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（１１．７ｍＬ、２９．２５ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルアミン（１．４７９ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加した。混合物を氷浴に５分間入れた後、再び−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸溶液（３．０ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して反応混合物に添加し、反応混合物を−７８℃にて１時間攪拌した。次に乾燥炭酸ガスを３０分間反応混合物に泡立て、反応混合物を濃縮乾固し、残渣をテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎ）（１００ｍＬ）に再溶解させた。テトラヒドロフラン中、１Ｍ  水素化リチウムアルミニウム（６６ｍｌ、６６６ｍｍｏｌ）と反応させたテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中の塩化アルミニウム（２．９３３ｇ、２２ｍｍｏｌ）から調製した、テトラヒドロフラン中のＡｌＨ３溶液を、ゆっくりと０℃にて反応混合物へ添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、５Ｍ  水酸化ナトリウムで０℃にて注意深くクエンチし、混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。副生成物（ｃｐｒｏｄｕｃｔ）をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物４００ｍｇ（１２．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｂｒ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）。
【０１３３】
実施例５．１：２−（２−クロロ−エチル）−３−クロロメチル−６−メトキシ−ピリジン
【化４３】
2009543812.tif 000046
２−（３−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エタノール（３．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１６ｍＬ）およびクロロホルム（８０ｍＬ）の混合物を室温にて一晩攪拌し、次に１時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、氷を含む炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：０〜９．５：０．５）を用いてシリカゲルで精製して、生成物を得た（３．２３ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５２（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ）。
【０１３４】
実施例６．１：［２−（２−クロロ−エチル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル
【化４４】
2009543812.tif 000047
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のシアン化ナトリウムの懸濁液（８０８ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）に、２−（２−クロロ−エチル）−３−クロロメチル−６−メトキシ−ピリジン（２．８８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて３時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、さらに水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：０〜８：２）を用いてシリカゲルで精製して、生成物を得た（２．４ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５６（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ）。
【０１３５】
実施例７．１：［２−（２−ヨード−エチル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル
【化４５】
2009543812.tif 000048
［２−（２−クロロ−エチル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル（８７５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）の粗混合物を、５８℃にて２日間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、かつ再び濃縮して生成物を得た（１．３０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５５（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ）、３．３（ｔ，２Ｈ）。
【０１３６】
実施例８．１：［２−（２−ベンジルアミノ−エチル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル
【化４６】
2009543812.tif 000049
ブタノール（４０ｍＬ）中、［２−（２−ヨード−エチル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル（７．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ブタノール（８０ｍＬ）中のベンジルアミン（１１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の混合物に９０℃にて添加した。反応混合物を１００℃にて１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、メタノール中、ジクロロメタン：２Ｍ  ＮＨ３（１０：０〜９．５：０．５）を用いるシリカゲルで精製して、生成物を得た（５．２ｇ、純度９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５４（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，５Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）。
【０１３７】
実施例９．１：［２−（２−ベンジルアミノ−エチル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル
【化４７】
2009543812.tif 000050
［２−（２−ベンジルアミノ−エチル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル（５．２ｇ）およびメタノール中の塩酸溶液（１２％、１５０ｍＬ）の混合物を還流にて一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に重炭酸ナトリウムを添加した。３０分間攪拌した後、メタノールを蒸発させた。この残渣に酢酸エチルおよび水を添加した。水層を分離させ、酢酸エチルでさらに抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して生成物を得た（４．８５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２７（ｍ，６Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，５Ｈ）、３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ）。
【０１３８】
実施例１０．１：７−ベンジル−２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−６−オン
【化４８】
2009543812.tif 000051
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中、［２−（２−ベンジルアミノ−エチル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃にて電子レンジ内で４時間加熱した。上記の反応を３．２ｇの基質を用いて繰り返した。２つの反応混合物を合し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜１：１）を用いてシリカゲルで精製して、生成物を得た（２．０ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３２（ｍ，６Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，５Ｈ）、３．７（ｔ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）。
【０１３９】
実施例１１．１：７−ベンジル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン
【化４９】
2009543812.tif 000052
−７８℃のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム懸濁液（１．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）に、塩化アルミニウム（２．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、７−ベンジル−２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−６−オン（１．６ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて２日間攪拌した。０℃の反応混合物に、水（２ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２ｍＬ）および水（４ｍＬ）をゆっくりと連続的に添加した。得られる混合物をセライト（登録商標）を通じて濾過し、濃縮した。上記の反応を４２２ｍｇの基質を用いて繰り返した。合した残渣をメタノール中のジクロロメタン：２Ｍ  ＮＨ３（１０：０〜９．５：０．５）を用いてシリカゲルで精製して、生成物を得た（１．８ｇ、９５％）。生成物をジエチルエーテル中、塩酸で処理して、塩酸塩（２塩当量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３１（ｍ，６Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
実施例１２．１：２−［３−（クロロメチル）−６−メトキシピリジン−２−イル］エチルメタンスルホネート
【化５０】
2009543812.tif 000053
実施例３の標題化合物（２４．７０ｇ、１３４．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かし、−３０℃まで冷却した。次にトリエチルアミン（３０．０１ｇ、２９６．６ｍｍｏｌ）およびメチル塩化スルホニル（３３．９８ｇ、２９６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物をヘキサン（４００ｍＬ）で希釈し、濾過して固形物を除去した。濾液を濃縮し、酢酸エチルに再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、標題化合物を淡黄色の油状物質として得た（３６．３８ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５１（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
上記の一般的手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【表２】
2009543812.tif 000054
【０１４２】
実施例１３．１：２−［３−（シアノメチル）−６−メトキシピリジン−２−イル］エチルメタンスルホネート
【化５１】
2009543812.tif 000055
実施例４の標題化合物（３６．３８ｇ、１３０．０５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。シアン化ナトリウム（６．６９ｇ、１３５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで一晩温めた。反応混合物をセライト濾過剤を通じて濾過した。濾液を２５％飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルの一部で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０〜５０％酢酸エチル）により精製して標題化合物を得た（２１．１３ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．４８（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４３】
上記の一般手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【表３】
2009543812.tif 000056
【０１４４】
実施例１４．１：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−オール
【化５２】
2009543812.tif 000057
７−ベンジル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（実施例１１．１の化合物）、エタノール中の臭化水素酸（１．３ｍＬ）および酢酸（１．３ｍＬ）の混合物を８０℃にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗アミドを得た。このアミドをパラジウム（炭素上１０％）を用いてメタノール中で水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）を通じて濾過し、濃縮し、メタノール中のジクロロメタン：２Ｍ  ＮＨ３（１０：０〜９．２：０．８）を用いてシリカゲルで精製して、生成物を得た（２ｍｇ）。生成物をジエチルエーテル中の塩酸を用いて処理し、塩酸塩（２塩当量）を得た。
【０１４５】
実施例１５．１：２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン
【化５３】
2009543812.tif 000058
方法Ａ
７−ベンジル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（１．０５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）（実施例１１．１の化合物）、水酸化パラジウム（炭素上２０％、１８０ｍｇ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、水素（３６ｐｓｉ）下で６時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通じて濾過し、濃縮して、生成物を得た（５６５ｍｇ）。生成物をジエチルエーテル中の塩酸を用いて処理し、塩酸塩（２塩当量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
方法Ｂ
−７８℃の塩化アルミニウム（１．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（１．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を注意深く添加した。室温にて３０分間攪拌した後、反応混合物を再度−７８℃まで冷却した。次に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−［３−（シアノメチル）−６−メトキシピリジン−２−イル］エチルメタンスルネート（３．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液（実施例１３．１の化合物）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃にて１時間半攪拌した。水（２００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を用いて反応をクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｒｏｔａｖａｐｏｒにより濃縮した。残渣をアセトニトリル（４５ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（３．３６ｇ、２６ｍｍｏｌ）と混合し、３０℃にて２４時間攪拌し、再び濃縮し、飽和炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（１．２５ｇ、５２．７％）。
【０１４７】
方法Ｂの一般的手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【表４】
2009543812.tif 000059
【０１４８】
実施例１６．１：２−メトキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５４】
2009543812.tif 000060
−５０℃のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（３０ｍＬ）中、実施例１３．１の標題化合物（１．０７ｇ、６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、次に水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。生成物をヘキサン中１０％酢酸エチルでカラムクロマトグラフにより精製して、標題化合物１．１８８ｇを得た（７１％）。
【０１４９】
実施例１６．２：３−ブロモ−２−メトキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５５】
2009543812.tif 000061
２−メトキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中、酢酸ナトリウム（５０ｍｈ、０．６ｍｍｏｌ）とともに０℃にて混合した。次に臭素（９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固して、さらなる精製を行わずに次の段階の反応に続けて用いることのできる標題化合物２００ｍｇ（１１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５５（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１５０】
実施例１７．１：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−オール  二臭化水素酸塩
【化５６】
2009543812.tif 000062
２−（６−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−メチル−アミン（５４９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、エタノール中の臭化水素酸（１６ｍＬ）および酢酸（１６ｍＬ）の混合物を、８８℃にて１日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサンとともに砕いて粉末にして、生成物を得た（８７９ｍｇ）。
【０１５１】
方法Ｂの一般的手順を使用して、以下の化合物が合成された。
【表５】
2009543812.tif 000063
【０１５２】
実施例１８．１：２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン
【化５７】
2009543812.tif 000064
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−オール二臭化水素酸塩（１１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１．５ｍＬ）の混合物を、１２０℃にて１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、この残渣へ炭酸ナトリウム水溶液を添加した。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をメタノール中、ジクロロメタン：２Ｍ  ＮＨ３（１０：０〜９．５：０．５）を使用してシリカゲル上で精製して、生成物を得た（３ｍｇ）。生成物をジエチルエーテル中、塩酸で処理して、塩酸塩（２塩当量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０１５３】
実施例１９．１：２−ヒドロキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５８】
2009543812.tif 000065
実施例１４．１の標題化合物（５．７２ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でジクロロメタン（９０ｍＬ）に懸濁し、０℃まで冷却した。懸濁液を攪拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙａｍｉｎｅ）（７．９３ｇ、６１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。分離フラスコ中で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．０４ｇ、３６．８３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液を主反応容器にカニューレを介してゆっくりと添加した。反応物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの５０％飽和溶液で洗浄し、水相をジクロロメタンの一部で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ｍａｎｅｓｉｕｍ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄茶色（ｐｌａｅ  ｂｒｏｗｎ）の固体（４．６４ｇ、定量的）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１３．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１５４】
上記の一般的手順を使用して、以下の化合物が合成された。
【表６】
2009543812.tif 000066
【０１５５】
実施例２０．１：２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５９】
2009543812.tif 000067
実施例１６．１の標題化合物（４．６４ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、窒素下で０℃まで冷却した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙａｌｍｉｎｅ）（２．８３ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．１９ｇ、２１．９３ｇ）を添加し、反応物を室温まで２時間かけて温めた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。有機相を、５０％飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、濃縮して、標題化合物を得た（１．９４ｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５９（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｂｒ  ｄ，４Ｈ）、３．１２（ｔ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１５６】
上記の一般的手順を使用して、以下の化合物が合成された。
【表７】
2009543812.tif 000068
【化６０】
2009543812.tif 000069
【０１５７】
実施例２０．４：９−エチル−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６１】
2009543812.tif 000070
−５８℃のトルエン（８ｍＬ）中、７−ベンジル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍの１．５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した（ａａｄｅｄ）。混合物を０℃にて２時間攪拌した後、ヨードエタン（６５０μＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、Ｒｏｔａｖａｐｏｒにより濃縮した。残渣を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（４００ｍｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）とともに混合し、Ｈ２下で１週間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を再び濃縮して、９−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピンを得た。この化合物を、エタノール中の２０重量％ＨＢｒ（１６ｍＬ）および酢酸（１６ｍＬ）とともに混合し、９０℃にて一晩加熱し、次に濃縮して、９−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−オール二臭化水素酸塩の塩（ｄｉｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ  ｓａｌｔ）を得た。この塩を、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙａｍｉｎｅ）（２．５ｍＬ）および０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とともに混合し、２時間攪拌した。有機層を分離させ、乾燥させ、濃縮して、９−エチル−２−ヒドロキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。この中間体を、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙａｌｍｉｎｅ）（１ｍＬ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（４２０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）とともに、−５０℃のジクロロメタン中で混合し、一晩攪拌した。後処理の後、ヘキサン中２０％酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２８４ｍｇ（合計で３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５８（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、２．６−３．９（ｍ，７Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｍ，３Ｈ）。
【０１５８】
上記の一般的手順を使用して、以下の化合物が合成された。
【表８】
2009543812.tif 000071
【０１５９】
実施例２１．１：２−シアノ−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2009543812.tif 000072
２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）の混合物を、１００℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水で（１ｍＬで３回）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（１０：０〜７：３）を用いてシリカゲル上で精製して、生成物を得た（１２ｍｇ、３３．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１６０】
実施例２１．２：２−イソプロペニル−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６３】
2009543812.tif 000073
−７８℃のジエチルエーテル（３ｍＬ）中、２−ブロモプロペン溶液（２６６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、３．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃の反応混合物を１時間攪拌し、次にテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）中、臭化亜鉛溶液（８１０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、室温にて３０分間攪拌した。２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリ−２−フリルホスフィン（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）の分離混合物を、室温にて１５分間攪拌した。この反応混合物に上記記載の亜鉛試薬を（上記の反応混合物から採取した２当量を）室温にて添加した。反応混合物を５０℃にて４５分間加熱した。後処理の後、残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：０〜８．５：１．５）を用いてシリカゲルで精製して、生成物を得た（４５ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１６１】
上記の一般的手順を使用して、以下の化合物が合成された。
【表９】
2009543812.tif 000074
【０１６２】
実施例２１．４：２−フェニル−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
2009543812.tif 000075
２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ）、フェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）の混合物を、８８℃にて窒素下で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：０〜７：３）を用いてシリカゲルで精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．９８（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０１６３】
上記の一般的手順を使用して、以下の化合物が合成された。
【表１０】
2009543812.tif 000076
【０１６４】
実施例２１．９：ｔｅｒｔ−ブチル２−ビニル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化６５】
2009543812.tif 000077
実施例１７．１の標題化合物（０．４５４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１４６、３．４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１３２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、トルエン（１０ｍＬ）に懸濁した。トリブチルビニル錫（０．４０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に添加し、反応を２時間還流した。反応混合物をシリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標題化合物を得た（０．１７５ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｑ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，１Ｈ）、３．５２（ｂｒ  ｔ，４Ｈ）、３．１０（ｂｒ，２Ｈ）、２．８０（ｂｒ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１６５】
実施例２１．１０：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化６６】
2009543812.tif 000078
実施例１７．１の標題化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、Ｎ２下、室温にて混合し、２０分間攪拌した。Ｍｅ２Ｚｎ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ））を添加した。反応混合物を５０℃まで２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）により精製して標題化合物を得た（５５ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３０（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）
【０１６６】
実施例２１．１１：２−（メチル−フェニル−アミノ）−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６７】
2009543812.tif 000079
実施例１０．２の標題化合物（０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１０ｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１３１ｇ、０．０２１０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７１ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）およびメチル−フェニル−アミン（０．０６８ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を、トルエン（５．０ｍＬ）中、窒素雰囲気下、１００℃にて一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（０．０２０ｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３７（ｔ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１６７】
上記の一般的手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【表１１】
2009543812.tif 000080
【０１６８】
実施例２１．１３：ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化６８】
2009543812.tif 000081
実施例１８．４の標題化合物（０．１７５ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。オゾンを、この溶液が青色に変わるまで溶液に管で送った。反応物をさらに１５分間−７８℃にて攪拌し、その後酸素を５分間この反応物に管で送った。反応混合物を氷浴から取り出し、メチルスルホニルメタン（０．１６９ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。１５分後、反応物を濃縮して標題生成物を得、さらなる精製は行わなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，４Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１６９】
実施例２１．１４：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化６９】
2009543812.tif 000082
一酸化炭素で脱気した、実施例１７．１の標題化合物（０．１２０ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に、臭化リチウム（０．００２６ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．４１３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のテトラキスパラジウムトリホスフィン（０．０３４ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一酸化炭素雰囲気下、６０℃まで４時間加熱した。反応物をクエンチし、生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（０．０４０ｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、３．５７（ｂｒ，４Ｈ）、３．１６（ｂｒ，２Ｈ）、３．１０（ｄ，６Ｈ）、２．８８（ｂｒ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１７０】
上記の一般的手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【表１２】
2009543812.tif 000083
【０１７１】
実施例２１．１７：ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化７０】
2009543812.tif 000084
Ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．９３ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中、銅シアン化物（０．１５８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下−４０℃にて添加した。実施例１７．１の標題化合物（０．２００ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を反応混合物にゆっくりと加えた。反応物を−４０℃にて２４時間攪拌し、次に６時間かけて室温まで温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフにより精製して標題化合物を得た（１０１ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．５７（ｂｒ  ｔ，４Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｂｒ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【０１７２】
実施例２１．１８：ｔｅｒｔ−ブチル  ｅ  ２−ジブチルアミノ−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート  ＺＨ３９６８．０６２．１
【化７１】
2009543812.tif 000085
実施例１７．１の標題化合物（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解したジブチルアミン（０．５ｍＬ）を１２０〜１５０℃まで電子レンジで３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（３４ｍｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，１Ｈ）、３．５６（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｔ，４Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｂｒ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｍ，５Ｈ）、０．９４（ｔ，７Ｈ）。
【０１７３】
上記の一般的手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【表１３Ａ】
2009543812.tif 000086
【表１３Ｂ】
2009543812.tif 000087
【表１３Ｃ】
2009543812.tif 000088
【表１３Ｄ】
2009543812.tif 000089
【表１３Ｅ】
2009543812.tif 000090
【表１３Ｆ】
2009543812.tif 000091
【表１３Ｇ】
2009543812.tif 000092
【表１３Ｈ】
2009543812.tif 000093
【表１３Ｉ】
2009543812.tif 000094
【０１７４】
実施例２１．７５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルアミノ）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化７２】
2009543812.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジル−メチル−アミノ）−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート（９８．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）と混合し、Ｈ２下で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物３５．４ｍｇを得た（４７％）。
【０１７５】
実施例２１．７６：ｔｅｒｔ−ブチル２−［アセチル（メチル）アミノ］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化７３】
2009543812.tif 000096
標題化合物（６８ｍｇ、５３．３％）を、０℃にてジクロロメタン（２ｍＬ）中、塩化アセチル（３７．３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させたｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルアミノ）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート（１１０．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．４５（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１７６】
実施例２１．７７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化７４】
2009543812.tif 000097
水（２ｍＬ）中、０℃のＮａＩＯ４（１３２．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液に、メタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（チオモルホリン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート（１４３．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にて２４時間攪拌し、次に濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１１６．９ｍｇを得た（７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２３（ｄ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１７７】
実施例２１．７８：Ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−２−ピペリジン−１−イル５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化７５】
2009543812.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル２−ピペリジン−１−イル５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と混合し、６８℃にて一晩加熱した。反応混合物をシリカゲルで濃縮し、ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物５０ｍｇを得た（９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３０（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１７８】
同様の方法で以下の化合物を合成した。
【表１４】
2009543812.tif 000099
【０１７９】
実施例２１．８３：（９Ｒ）−および（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−［エチル（メチル）アミノ］−９−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化７６】
2009543812.tif 000100
（９Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−［エチル（メチル）アミノ］−９−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレートと、（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−［エチル（メチル）アミノ］−９−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート（Ｒｔ＝６．６分、３６ｍｇ、Ｒｔ＝７．８分、３５．１ｍｇ）を、ラセミのｔｅｒｔ−ブチル２−［エチル（メチル）アミノ］−９−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレートから、ヘキサン中１％エタノールを用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪにより分離した。
【０１８０】
実施例２１．８４：（９Ｒ）−および（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化７７】
2009543812.tif 000101
（９Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレートと、（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート（Ｒｔ＝６．９５分、４２．５ｍｇ、Ｒｔ＝８．５６分、４２ｍｇ）を、ラセミのｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレートから、ヘキサン中１％エタノールを用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪにより分離した。
【０１８１】
実施例２１．８５：（９Ｒ）−および（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−２−モルホリン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化７８】
2009543812.tif 000102
（９Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−２−モルホリン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレートと、（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−２−モルホリン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート（Ｒｔ＝２１．２６分、４８．２ｍｇ、Ｒｔ＝１７．４分、４７．５ｍｇ）を、ラセミのｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−２−ピペリジン−１−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレートから、ヘキサン中１％エタノールを用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪにより分離した。
【０１８２】
実施例２１．８６：（９Ｒ）−および（９Ｓ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化７９】
2009543812.tif 000103
（９Ｒ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレートと、（Ｓ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート（Ｒｔ＝７．５１分、１１ｍｇ、Ｒｔ＝９．６８分、８．７ｍｇ）を、ラセミの２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレートから、ヘキサン中２．５％ＥｔＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ  ＡＤ−Ｈにより分離した。
【０１８３】
実施例２１．８７：（９Ｒ）−および（９Ｓ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化８０】
2009543812.tif 000104
（９Ｒ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレートと、（Ｓ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート（Ｒｔ＝５．１２分、１２．８ｍｇ、Ｒｔ＝６．６２分、１３ｍｇ）を、２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−９−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレートからヘキサン中ＥｔＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ  ＡＤ−Ｈにより分離した。
【０１８４】
実施例２１．８８：（９Ｒ）−および（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
【化８１】
2009543812.tif 000105
（９Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレートと、（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート（Ｒｔ＝１０．２分、１０ｍｇ、Ｒｔ＝１４．４分、１０ｍｇ）を、ラセミのｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレートから、ヘキサン中２．５％ＥｔＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ  ＡＤ−Ｈにより分離した。
【０１８５】
方法Ａ：（ＴＦＡ−ＤＣＭ）
実施例２２．１：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボニトリル
【化８２】
2009543812.tif 000106
０℃のｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート（１２ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して生成物を得た。この生成物をジエチルエーテル中、塩酸で処理して塩酸塩を得た（２塩当量、５ｍｇ）。
【０１８６】
方法Ｂ：（Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ）
実施例２２．２：アゼピン−２−カルボン酸ジメチルアミド、二塩酸塩
【化８３】
2009543812.tif 000107
実施例１５の標題化合物（０．０４０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｍＬ）中２Ｍ  塩酸に６時間溶解させた。反応物を濃縮して吸湿性の褐色の固体として標題化合物を得た（０．０３８ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ＋ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、３．７４（ｂｒ，２Ｈ）、３．５９（ｂｒ，２Ｈ）、３．５２（ｂｒ，４Ｈ）、３．１４（ｄ，６Ｈ）。
【０１８７】
同様の方法で以下の化合物を合成した。
【表１５Ａ】
2009543812.tif 000108
【表１５Ｂ】
2009543812.tif 000109
【表１５Ｃ】
2009543812.tif 000110
【表１５Ｄ】
2009543812.tif 000111
【表１５Ｅ】
2009543812.tif 000112
【表１５Ｆ】
2009543812.tif 000113
【表１５Ｇ】
2009543812.tif 000114
【表１５Ｈ】
2009543812.tif 000115
【表１５Ｉ】
2009543812.tif 000116
【表１５Ｊ】
2009543812.tif 000117
【表１５Ｋ】
2009543812.tif 000118
【表１５Ｌ】
2009543812.tif 000119
【表１５Ｍ】
2009543812.tif 000120
【表１５Ｎ】
2009543812.tif 000121
【表１５Ｏ】
2009543812.tif 000122
【表１５Ｐ】
2009543812.tif 000123
【０１８８】
実施例２２．９０：２−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン
【化８４】
2009543812.tif 000124
２−イソプロペニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（８．５ｍｇ）を、水素（１気圧）下で水酸化パラジウムおよびメタノールを用いて３時間処理した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、再度濃縮して生成物を得た。ジエチルエーテル中、塩酸で生成物を処理し、塩酸塩を得た（２塩当量、９．２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：遊離塩基７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｂｒ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
【表１６】
2009543812.tif 000125
【０１９０】
生物活性の評価
本発明の化合物の活性の実証は、以下の実施例に記載されるアッセイを含む、当技術分野で周知のインビトロ、エキソビボ、およびインビボアッセイにより達成されてよい。
【０１９１】
材料および方法
Ｇｑ共役５−ＨＴ２受容体の活性化はホスホリパーゼＣ活性を刺激し、イノシトール三リン酸（ＩＰ３）の形成、およびその後の細胞内貯蔵からのカルシウム放出を引き起こす。Ｇｑ共役受容体の機能活性は、カルシウム感受性色素を用いる細胞内カルシウムレベル測定によるＦＬＩＰＲアッセイ（蛍光イメージングプレートリーダー、ＦＬＩＰＲを用いる）、およびＩＰ３から生じるＩＰを測定するホスファチジルイノシトール加水分解アッセイ（ＩＰ蓄積アッセイ）で定量化することができる。両方のアッセイは、受容体活性化の強固で機能的な計測値を提供する。
【０１９２】
細胞培養：ヒト５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ（ＩＮＩおよびＶＳＶイソ型の両方）受容体を発現する安定な細胞系統を、ＭＨＥＫ細胞バックグラウンド（組織培養プレートへの細胞の付着力を高めるため、マクロファージスカベンジャー受容体１も発現するＨＥＫ２９３ベース細胞バックグラウンド）において作製した。組換え細胞株を、成長培地（１０％透析胎児ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）およびＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、５ＨＴ２Ａおよび２Ｃは０．８ｍＭ、５ＨＴ２Ｂは２．０ｍＭ）を含有する高グルコースＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ））中で培養し、２００μｇ／ｍｌのゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ならびに２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（５ＨＴ２Ａおよび５ＨＴ２Ｃ用、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）または５００μｇ／ｍｌのジェネティシン（５ＨＴ２Ｂ用、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のいずれかを用いる選択条件下で増殖させた。
【０１９３】
ＦＬＩＰＲアッセイの方法：組換えにより５ＨＴ２受容体を発現した細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡ  ０．２５％（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を用いて、試験の２４時間前に酵素的に分離し、側面が黒色、底面が透明な９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，ＢｉｏＥｘｐｒｅｓｓ）中の成長培地１００μｌに、３７℃、５％ＣＯ２下で、ウェルあたり６０，０００細胞を播種した。アッセイ当日、成長培地を吸引により除去し、６μＭ  Ｆｌｕｏ−３ＡＭおよび０．０１％プルロン酸（Ｂｉｏｔｉｕｍ  Ｉｎｃ．，Ｈａｗｙａｒｄ，ＣＡ）を含有する８０μｌのアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１４６ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１ｍｇ／ｍＬグルコース、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４、Ａｍｒｅｓｃｏ製）を加えた。細胞を、Ｆｌｕｏ−３溶液中で、暗所で室温にて６０分間インキュベートした。次にＦｌｕｏ−３溶液を吸引により除去し、細胞をアッセイバッファーで２回洗浄して各ウェルに１６０μｌを残した。
【０１９４】
ＦＬＩＰＲ（ＭＤＳ  Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）でのオンライン添加（４０μｌ）の前に、全ての化合物を、それらの終濃度の５倍に調製した。蛍光強度は１秒間隔で、化合物添加前は１０秒間、化合物添加後は６５秒間測定した。全ての応答は、サンプル期間内のベースラインを上回る蛍光応答のピーク高さとして測定した。相対蛍光単位（ＲＦＵ）変化の非線形回帰を、アゴニストの有効性を測定するために用いた。アンタゴニスト活性は、細胞と化合物との室温での３０分間のプレインキュベーション後、ＦＬＩＰＲ中でのアゴニスト（５−ＨＴ、ＥＣ８０）のオンライン添加により測定した。アンタゴニスト活性は、試験化合物の不在下で、５−ＨＴの最大応答に対する反応を標準化することにより決定した。
【０１９５】
ホスファチジルイノシトール加水分解アッセイ：試験の２４時間前に、１０μＣｉ／ｍｌの［３Ｈ］−ミオ−イノシトール（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を含有する２００μｌの培地中、１００，０００細胞／ウェルで、ポリ−Ｄ−リジン−コート９６ウェルプレート（ＶＷＲ）に細胞を蒔いた。ＨＢＳＳ（ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水溶液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１４６ｍＭ  ＮａＣｌ、４．２ｍＭ  ＫＣｌ、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％グルコース、ｐＨ７．４）を用いて細胞単層を２回洗浄した。１０ｍＭ  ＬｉＣｌを含有する１００μｌ／ｗｅｌｌのＨＢＳＳ中で、細胞単層を３７℃にて５分間プレインキュベートした。アゴニスト活性に関して、濃度範囲３ｎＭから３０μＭで、２重測定で化合物を試験した。必要とされる終濃度の２倍の濃度の化合物（１００μｌ）を加え、３７℃にて３０分間インキュベートした。培地を吸引し、１００μｌ／ウェルの氷冷５％ペルクロロ酢酸溶液を添加することにより、可溶性３Ｈ−イノシトールリン酸を細胞から抽出した。プレートを氷上に１時間置き、抽出物は２ｍｌ、９６ウェル、ポリプロピレン製、丸底ユニプレート（ＶＷＲ）中に回収した。ｐＨ指示液を含む１５０〜１７０μｌのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（０．３７５／０．７５Ｍ）を用いて、全ての溶液が淡緑色になるまで細胞抽出物を中和した。次に、６００μｌ  ＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ（２．５／０．５ｍＭ、ｐＨ７．４）を全ての試験管に加え、６００μｌ／ウェルのＤｏｗｅｘ樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ＡＧ−１×８  蟻酸型、２００〜４００メッシュ、Ｂｉｏ−Ｒａｄ、ＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ（２．５／０．５ｍＭ、ｐＨ７．４）中で平衡化）を入れた９６ウェルＰＡＬＬフィルタープレート（ＶＷＲ）に内容物を移した。次にこのフィルタープレートを真空マニホールド中に置いて、弱い真空状態とした。８００μｌの３０ｍＭギ酸アンモニウムを用いて全てのホスファチジルイノシトールを溶出させ、溶出液は廃棄した。全てのイノシトールリン酸を６００μｌ（２×３００μｌ）の７００ｍＭギ酸アンモニウム／１００ｍＭギ酸で溶出し、清浄な２ｍｌ、９６ウェル、ポリプロピレン製、丸底ユニプレート中に収集した。７５μｌの溶出液を、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅに移し、１５０μｌのＳｃｉｎｔ  ４０を各ウェルに加えた。このプレートを、Ｔｏｐｓｅａｌ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて密封し、プラットフォームプレートシェーカーで１分間振盪した。Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ中でプレートを計数して各ウェルの放射能の量を定量化した。
【０１９６】
動物およびハウジング：雄、スプラーグドーリーラットまたはＣＤ−１マウスを全ての試験に用いた。実験期間中を除いて、全ての動物に、飼料および水を自由摂取させた。１２時間の明暗周期（点灯：０７：００）で維持された動物施設内に動物を収容し、全ての実験は点灯時に行った。全ての実験に関して、実験前に最低７２時間、動物を動物施設に馴化させた。本実験で用いた実験手順は、実験動物管理公認協会（ＡＡＡＬＡＣ）およびカナダ動物管理協会（ＣＣＡＣ）のガイドラインに従って実施した。
【０１９７】
試験化合物：全ての化合物は、生理食塩水中５％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解させ、５ｍｌ／ｋｇまたは１０ｍｌ／ｋｇ（ラット）、および１０ｍｌ／ｋｇ（マウス）の投与量で注射した。化合物は、経口または腹膜内経路のいずれかにより投与した。
【０１９８】
マウス自発運動低下アッセイ：比較的明確に定義されている中枢神経系のメカニズムにより、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、げっ歯類種において自発運動低下を引き起こすことが報告されている。そのため、マウス自発運動アッセイを用いて化合物をスクリーニングした。雄のＣＤ−１マウスに、フォトセルビームが遮断されることにより自発運動活性を測定するチャンバに入れる１５分前に試験化合物を投与した。試験化合物は、経口または腹膜内経路から投与した。
【０１９９】
ラットにおける絶食誘発性の摂食：体重約１８０〜２００ｇの雄スプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｓｔ．Ｃｏｎｓｔａｎｔ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）を、到着時に２匹一組にして動物施設内（点灯７：００〜１９：００）に収容した。動物に標準的なげっ歯類実験動物用飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄげっ歯類維持飼料、２０１４、Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を自由摂取させる７日間の順化（ａｃｃｌｉｍｉｔｉｓａｔｉｏｎ）期間の後、動物たちを訓練して１日配給量の実験動物用飼料を別々の部屋で２時間にわたり摂取させた。動物は、この時間の間中１匹ずつ収容され、２時間にわたる摂取時間の摂餌量を、摂餌時間の前後に給餌容器を計量し、こぼれた分を補正して測定した。毎日２時間の飼料摂取時間の後、動物を保持ケージに戻し、さらなる毎日の給餌は行わなかった。水は、自由摂取させた。体重は毎日記録した。
【０２００】
毎日の摂餌量が安定したら（１〜２週間の訓練後）、一回投与量の試験化合物（または対照としてビヒクル）を２時間の飼料摂取時間の開始１０〜１５分前に投与し、その時間中の摂餌量を、訓練期間中と同様に測定した。
【０２０１】
試験化合物またはビヒクルを火曜日および金曜日に投与し、その合間は薬物を投与しなかった（休薬）。一般に、動物には３用量の試験化合物およびビヒクルを、カウンターバランスをとった順序で投与した。
【０２０２】
スケジュール誘発性の多飲
間欠的でコントロールできない給餌を受けた絶食ラットは、正常な１日摂水量をはるかに上回る量の、かつ餌と同時に与えられた場合の摂水量を上回る量の水を飲む（Ｆａｌｋ  ＪＬ  （１９６１）  「間欠的な飼料スケジュールによる、正常ラットにおける多飲症の生成」（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｄｉｐｓｉａ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｒａｔ  ｂｙ  ａｎ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｆｏｏｄ  ｓｃｈｅｄｕｌｅ．）Ｓｃｉｅｎｃｅ  １３３：１９５−１９６）。この過度の行動は持続的であり、薬理学的検証および症状の類似性に基づく強迫性障害のモデルとして提案されている（Ｗｏｏｄｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９３）  「選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、ラットにおけるスケジュールに誘発される多飲を低下させる。強迫性障害の可能性のあるモデル」（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅ−ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｓｃｈｅｄｕｌｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｏｌｙｄｉｐｓｉａ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ  ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．）  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１２：１９５−１９８）。
【０２０３】
体重約１８０〜２００ｇの雄スプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｓｔ．Ｃｏｎｓｔａｎｔ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）を、到着時に２匹一組にして動物施設内（点灯７：００〜１９：００）に収容する。動物に標準的なげっ歯類実験動物用飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄげっ歯類維持飼料、２０１４、Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を自由摂取させる７日間の順化期間の後、動物たちを訓練して、給水瓶を備えたオペラントチャンバ内で２時間の間に６０秒の一定時間間隔で４５ｍｇの餌ペレット１個を摂取させる。従って２時間のセッションの間にラットは最大で１２０個のペレットを獲得することができる。この２時間の間にラットが消費した水の総量を記録する。１日の給餌量は、１５：００〜１８：００の間に４５分間の摂取時間を設けて補充される。
【０２０４】
２時間の試験セッション内の１日摂水量が数日間安定したら（およそ±１５％）、ラットに、経口的または非経口的に（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）、ビヒクルまたは試験化合物を投与してよい。試験化合物またはビヒクルは、火曜日および金曜日に投与し、その合間は薬物を投与しない（休薬）。一般に、動物には３用量の試験化合物およびビヒクルを、カウンターバランスをとった順序で投与する。
【０２０５】
上記方法の変更箇所は、試験化合物の経口または非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与前に、ラットをビヒクルまたは選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニスト、６−クロロ−５−メチル−Ｎ−（２−（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル）アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール（８％  ＨＰＣＤ、生理食塩水中２５ｍＭクエン酸中、１ｍｇ／ｋｇ）により前処置することである。
【０２０６】
皮下注射ペンチレンテトラゾールアッセイ
ペンチレンテトラゾールなどの化学的痙攣薬により引き起こされる間代性−強直性発作の拮抗作用は、新規な抗痙攣薬を同定するために広く用いられてきた。
【０２０７】
体重約２０〜３０ｇの雄ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｓｔ．Ｃｏｎｓｔａｎｔ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）を、施設到着時に１群４匹で収容する。飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄげっ歯類維持飼料、２０１４、Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）および水を自由摂取させる。最低３日間の順化期間の後、原発性全身性痙攣発作および非痙攣性欠神発作（小発作）両方のモデルであると考えられる、皮下注射ペンチレンテトラゾールアッセイで動物を試験する（Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．（１９９４）「新規な抗癲癇薬の作用機序、合理的設計および予期せぬ発見」（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ、ｒａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｅｒｅｎｄｉｐｉｔｏｕｓ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ．）  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１５：４５６−４６３）。
【０２０８】
実験は、単回前処置を受ける動物を用いて１日のうちに行う、すなわち、独立グループデザインである。経口または非経口いずれかの経路による薬物またはビヒクル対照処置の後、動物に皮下経路よりペンチレンテトラゾール（８５ｍｇ／マウスｋｇ）を投与する。ペンチレンテトラゾールの用量は、大部分の動物に間代性発作を誘発するために十分な強さの用量、すなわち、ＣＤ９７用量が選択される。動物を、化学的痙攣薬投与のために手で拘束し、その後動物を開放して試験ケージに移し、そのコースの間中、続いて起こる発作を観察できるようにする。動物は、ペンチレンテトラゾールの単回注射を受け、エンドポイント、すなわち間代性発作を起こすと実験を終了させる。動物が６０分後に発作活動を示さない場合は、保護されたとみなし、エンドポイントに達したとして実験を終了する。
【０２０９】
ＰＴＺ試験の約１０〜２０分前に、ロータロッド（ｒｏｔｏｒｏｄ）を用いる運動機能の平行試験を試みて、治療係数（ＴＩ）、例えば発作を阻止するために必要なＥＤ５０用量と、同じ種において運動機能を混乱させるために必要なＥＤ５０用量の間の比を定める。このロータロッド試験は、毎分１６回転の一定速度で回転するトレッドミル（ロッド）上に動物を置くことからなる。従属測定（ｄｅｐｅｎｄａｎｔ  ｍｅａｓｕｒｅ）は、動物が落下するまでロッド上にとどまる時間である。３回までの独立した測定を行って、有意義な成績測定を得ることができる。
【０２１０】
上記方法の変更箇所は、試験化合物の経口または非経口投与前に、マウスをビヒクルまたは選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニスト、６−クロロ−５−メチル−Ｎ−（２−（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル）アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール（８％  ＨＰＣＤ、生理食塩水中２５ｍＭクエン酸中、１ｍｇ／ｋｇ）により前処置することである。
【０２１１】
アンフェタミン誘発性の自発運動過剰
げっ歯類において精神刺激薬であるアンフェタミンにより引き起こされる自発運動亢進の拮抗作用は、ヒトにおいて抗精神病特性をもつ多くの薬物の特徴である。アンフェタミン自発運動過剰のそのような反転は、統合失調症の治療用の新規な薬物を検出するために前臨床試験で広く用いられる。
【０２１２】
体重約２００ｇの雄スプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｓｔ．Ｃｏｎｓｔａｎｔ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）を、到着時に２匹一組にして動物施設内（点灯７：００〜１９：００）に収容した。動物に標準的なげっ歯類実験動物用飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄげっ歯類維持飼料、２０１４、Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を自由摂取させる７日間の順化期間の後、動物に行動試験を受けさせてよい。
【０２１３】
動物を、限られた時間（およそ３０分）、個々に試験装置内に入れ（寸法：ラット４２ｃｍ×４２ｃｍ×３０ｃｍ（縦×幅×高さ）のパースペクスチャンバ）、新しい環境に馴らした。かかる馴化期間が経過した後、経口、または非経口経路を介して被験物質または対照ビヒクルで動物を処置し、次に観察試験チャンバに戻す。所定時間後、動物に生理食塩水ビヒクルまたはｄ−アンフェタミン（０．５ｍｇ／ｋｇ）を腹膜内経路から投与し、試験チャンバに２時間戻す。試験チャンバ中にいる間に、動物の行動は、赤外線センサーにより自動的に、かつ／または実験者による手作業で、「正常な」行動、例えば嗅ぐ動作、毛づくろい、立ち上がりなど、および「異常な」行動、例えば「回転行動」などの発現に関してモニターされる。かかる試験の終了時に、動物は保持ケージに戻される。
【０２１４】
上記方法の変更箇所は、試験化合物の経口または非経口投与の前に、ラットをビヒクルまたは選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニスト、６−クロロ−５−メチル−Ｎ−（２−（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル）アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール（８％  ＨＰＣＤ、生理食塩水中２５ｍＭクエン酸中、１ｍｇ／ｋｇ）により前処置することである。
【０２１５】
５−ＨＴ２Ｃアゴニスト活性
表１は、上記のＦＬＩＰＲアッセイにより測定した、本発明の化合物の５−ＨＴ２Ｃアゴニスト有効性を示す。
【０２１６】
マウス自発運動低下
図１は、本発明の２つの例示的な化合物の、経口または腹膜内注射後の、マウス自発運動への効果を示す。
【０２１７】
５−ＨＴ２ＣアンタゴニストＳＢ２４２０８４での前処置は、試験化合物の効果を抑制した（データは示さず）。
【０２１８】
ラット絶食誘発性摂食アッセイ
図２は、本発明の２つの例示的な化合物を腹膜内に投与されたラットにおける摂餌量の用量依存的減少を示す。
【０２１９】
斜線のバーに示されるように、選択的５−ＨＴ２ＣアンタゴニストＳＢ２４２０８４を用いるラットの前処置は、アゴニスト化合物の効果を抑制した。
【０２２０】
記載される説明は、包括的であることも、本発明の範囲を制限することも意図するものではない。上記の教示に照らして、以下の特許請求の精神および範囲から逸脱することなく、多くの変更形態および変形形態が可能である。本発明の範囲はここに添付されている請求項により定義され、あらゆる点で同等のものに対する十分な認識をもたらすことが意図される。
表１
【表１７Ａ】
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【表１７Ｂ】
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【表１７Ｃ】
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【表１７Ｄ】
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【表１７Ｅ】
2009543812.tif 000130
【図１】
2009543812.tif 000148
【図２】
2009543812.tif 000149
【国際調査報告】
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2009543812.tif 000151
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