(57)【要約】  バイオ医薬品製剤を貯蔵するための容器を開示する。容器は２つの表面積平面壁を含む。複数の小さな側壁が該平面壁のそれぞれを囲む。また、容器内で少なくとも１つのバイオ医薬品製品を凍結する方法も開示される。
2009518241.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオ医薬品製剤を貯蔵するための容器であって、
互いに対向して伸びる第1および第２の表面積平面壁と、
該第1および第２の表面積平面壁のそれぞれを囲む複数の小さな表面積側壁とを含み、
ここで複数の側壁が該第１および第２の表面積平面壁を接続し、該表面のすべてで容器の内部を集合的に規定するところの、容器。
【請求項２】
該第1および第２の表面積平面壁が平行な表面である、請求項１記載の容器。
【請求項３】
複数の側壁の一つが、複数の側壁の隣接する壁に対し斜角をもって伸びる、請求項１記載の容器。
【請求項４】
複数の側壁の残りがそれぞれ矩形の辺の少なくとも一部を規定する、請求項３記載の容器。
【請求項５】
複数の側壁の一つの中に形成された開口をさらに含む、請求項４記載の容器。
【請求項６】
開口の周囲に形成され、複数の小さな側壁の一つから外方向に伸びるニップルをさらに含む、請求項５記載の容器。
【請求項７】
ニップルが矩形の中で伸長する、請求項６記載の容器
【請求項８】
第２の平面が第１の表面積平面壁から約５ｃｍないし約１１ｃｍの距離をあけて配置されている、請求項２記載の容器。
【請求項９】
第２の表面積平面壁が第１の表面積平面壁から約８ｃｍの距離をあけて配置されている、請求項８記載の容器。
【請求項１０】
第1の平面が前記第２の平面からある距離をあけて配置されており、第1および第２の表面積平面壁の最大寸法が当該距離の１０倍を越えない、請求項１記載の容器。
【請求項１１】
第1および第２の表面積平面壁と複数の小さな側壁とが、全て約０．１から０．９５ｃｍの厚みを有する、請求項１記載の容器。
【請求項１２】
バイオ医薬品製品を凍結する方法であって、
互いに対向して伸びる第１および第２の表面積平面壁と、第１および第２の表面積平面壁のそれぞれを囲む複数の小さな表面積側壁とを有し、複数の側壁が該第１および第２の表面積平面壁を接続し、該表面のすべてで容器の内部を集合的に規定する、容器を準備すること、
容器に少なくとも１つのバイオ医薬品製品を挿入すること、
容器を凍結条件に付すこと、
容器内の少なくとも１つのバイオ医薬品製品を、略均質な溶液を保ちつつ凍結させること、を含む方法。
【請求項１３】
該第１および第２の表面積平面壁が平行な表面である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該第１および第２の表面積平面壁と複数の側壁とが、全て約０．１から約０．９５ｃｍの厚みを有する、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貯蔵および運搬のための凍結を意図したバイオ医薬品材料を入れるための容器に関する。
【背景技術】
【０００２】
バイオ医薬品製剤は薬剤単位あたりのコストを下げるため大量に生産される。薬剤は、しばしば、薬剤含有溶質が均質に溶液に溶解されている、液体の形態にて製造される。薬剤の有効期間を向上させるため、薬剤は運搬に適する容器にて凍結される。
【０００３】
多量の溶液中の溶質は、凍結過程における氷前線の進行によって誘発される圧力に曝されることが周知である。氷前線の進行速度に応じて、溶質が固相内に閉じこめられたり、氷-液相界面から多量の液相領域に押し出されたりする。溶質の液相への移動は、凍結した材料中に不均一な溶質分布をもたらす。このような移動を試験することで、溶液中における溶質のパーセントの違いが、初期値（凍結前）の６０％と３００％の間にあり得ることをわかった。このような移動を制限するための一つの方法が、溶液を凍結するのに必要とされる時間を短縮することにある。
【０００４】
凍結時の伝熱プロセスはステファンの解の公式（Stefan solution equation）によって十分に特徴付けられており、この式により、冷表面の温度、ならびに、氷の熱伝導率および融解熱が既知である場合に、一定時間経過後に形成される氷の厚さが相関付けられる。この式によれば、容器内の液体を凍結させるのに必要な時間は、熱が液体から移動する距離の２乗の関数となる。従って、液体を凍結させる時間を短縮するためには、液体から取り除かれる熱の移動距離を減少させる必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
容器が凍結過程の間に溶質の移動を減少させる形状を有するように、液体の薬剤が貯蔵および凍結され得る容器の開発が有益であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
簡単に言えば、本発明はバイオ医薬品製剤を貯蔵するための容器を提供する。該容器は、典型的には平面的な２つの側面壁と、これらの表面積平面壁を囲み接続して容器の内部を規定する複数の小さな側壁とを含む。
【０００７】
１つの実施形態において、本発明は互いに対向して伸びる２つの比較的大きな表面積平面を備えるバイオ医薬品製剤の貯蔵用容器に関する。例えば、第１および第２の平面は交差しても、平行でなくても、または互いに平行でもよい。加えて、１つの実施形態はまた、第１および第２の平面のそれぞれを囲む複数の比較的小さな表面積側壁をも含み、これら複数の側壁が第１および第２の比較的大きな表面積の面と結合し、これら全ての表面が集合的に前記容器の内部を規定する。
【０００８】
もう一つ別の実施形態において、第１および第２の比較的大きな表面積の平面は互いに平行である。
本発明のさらにもう一つ別の実施形態では、複数の側壁の１つが複数の側壁の隣接する壁に対して斜角をもって伸びている。別の実施形態では、残りの側壁のそれぞれが矩形の辺の少なくとも一部を規定する。
【０００９】
もう一つ別の実施形態において、該容器は複数の側壁の１つの中に形成された開口をさらに含む。もう一つ別の実施形態において、容器は、開口の周りに形成され、複数の側壁の１つの側壁から外方向に向って伸びるニップルをさらに含む。さらに別の実施形態おいて、該容器は該矩形の内部で伸びるニップルを有する。 
本発明のもう一つ別の実施形態では、容器の第２の平面が第１の平面から約５ｃｍから１１ｃｍの距離をあけて配置されている。別の実施形態では、第２の平面が第１の平面から約８ｃｍの距離をあけて配置されている。
【００１０】
さらなる実施形態では、容器の第１の平面が第２の平面から一定の距離をあけて配置されており、ここで第１および第２の平面の最大寸法が該距離の１０倍を越えない。
本発明の別の実施形態では、容器の第１および第２平面、ならびに複数の側壁の全てが、約０．１ｃｍと０．９５ｃｍとの間の厚みを有している。
【００１１】
加えて、本発明はバイオ医薬品製品を凍結するための方法を含む。該方法は上記したような容器を準備する工程を含む。該方法はさらに、該容器にバイオ医薬品製品を挿入し、該容器を凍結条件に付し、略均質な溶液を保ちつつ該容器内でバイオ医薬品製品を凍結する工程を含む。
【００１２】
本発明の別の実施形態において、本明細書は互いに対向して伸びる２つの比較的大きな表面積平面壁と、第１および第２の平面のそれぞれを囲む複数の比較的小さな表面積側壁とを有し、ここで複数の側壁が第１および第２の平面を接続し、該表面の全てが集合的に容器の内部を規定する容器を準備する工程を含む、バイオ医薬品製品の凍結方法を開示する。該方法はまた、容器にバイオ医薬品製品を挿入し、該容器を凍結条件に付し、略均質な溶液を保ちつつ該容器内でバイオ医薬品製品を凍結する程をさらに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
上記の概要および下記する本発明の望ましい実施形態の詳細な記述は、本明細書中に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付図面を参照しつつ読むことでより良く理解されるであろう。本発明の説明を目的として、図中には現在望ましいとされる実施形態が示されている。しかしながら本発明は示された構成および手段そのものに限定されるものではないことを理解するべきである。図中、同一の符号は複数の図面を通じて同一の要素を示すために用いられる。
【００１４】
ここに用いられるある種の用語は便宜的に使用されるもので、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。これらの用語は、実際に用いられた単語、その派生語、および同様な意味を有する語句を包含する。以下に本発明の好適な実施形態を記載する。しかしながら、本発明はその好適な実施形態に限定されるものではないことを、本開示に基づき理解すべきである。
各図を概略参照し、バイオ医薬品製品１０２を入れ、凍結し、貯蔵するための容器１００が示されている。
【００１５】
特に図１と図２の参照において、容器１００は第１の略平面的な壁１１０と、第２の略平面的な壁１１２とを含む。一の実施形態において、第１および第２の壁、１１０と１１２とは概ね互いに平行で、互いに一定の距離を置いて配置されている。第１および第２の平面壁、１１０および１１２を分離する距離は、より小さな側壁の幅によって決められる。本発明の別の実施形態において、ここで言う容器の寸法とは容器の外寸／測定値である。例えば、小さな側壁１２０、１２２、１２４、１２６および１２８の幅がすべて８ｃｍであれば、第１および第２の平面壁、１１０と１１２との間の距離は８ｃｍとなる。別の実施形態では、容器１００中のバイオ医薬品製品１０２が十分な速度で凍結し、同時に容器１００が所望の流体容量を保持するのに許容される高さと長さを与えるため、第１および第２の平面壁、１１０と１１２は、お互いに、約５から１１センチメートルあけて設置されてもよい。
【００１６】
このような容器内で溶液を完全に凍結させるために必要な時間ｔは、容器中の凍結時間を距離の関数として算出するステファンの式（下記）で求められる。ステファンの式は以下の通りである。
【数１】
2009518241.tif 000003
式１
【数２】
2009518241.tif 000004
式２
【００１７】
ここで
δ＝熱移動距離（ｍ）
λ＝溶解潜熱（Ｊ／ｋｇ)
ρｓ＝氷の密度（ｋｇ／ｍ３）
ＣｐＬ＝溶液の熱容量（Ｊ／ｋｇ．°Ｋ) 
ｋｓ＝氷の熱伝導率（Ｗ／ｍ．°Ｋ) 
Ｔｉ＝溶液の初期温度（°Ｋ）
Ｔｆ＝溶液の凍結温度（°Ｋ）
Ｔｗ＝冷凍庫の壁温（°Ｋ）
ｔ＝時間（ｓ）
である。
【００１８】
容器１００に貯蔵される溶液を代表する種々の溶液を分析し、種々の容器の大きさについて凍結速度を測定した。供試溶液は、蒸留水、０．５Ｍ  ＮａＣｌ溶液、ならびに１２％および１８％のシュークロースを含む処方用バッファーであった。これらの溶液の凍結時間はほぼ同じであった。なお、蒸留水の氷点が０℃であるのに対し、０．５Ｍ  ＮａＣｌ溶液および処方用バッファーの凍結温度は−１．５±０．５℃であった。
【００１９】
式１および式２、ならびに上記のベースライン溶液を用い、さらに容器１００の平面壁１１０と１１２との間の距離を５ｃｍ（熱が容器１００の両側より逃げるため、熱移動距離２．５ｃｍに対応）とすると、凍結時間は１２．６分と計算される。従って、氷前線の平均速度は約１１９ｍｍ／ｈｒとなる。同様にして、距離δが１１ｃｍ（熱移動距離５．５ｃｍに対応）の容器１００における氷前線の平均速度は約５４ｍｍ／ｈｒとなる。また凍結時間は６１．１分と計算される。
【００２０】
１つの実施形態では、凍結の際の容器１００内における溶質再分配を最小にするため、間隔約１１ｃｍの最大表面積平面壁に対応して、凍結速度を少なくとも５０ｍｍ／ｈｒ以上の速さとする。さらに別の実施形態おける容器１００の最小平面壁間隔は約５ｃｍである。そうでなければ、大量の、例えば約５から約５０リットルの材料を使用する容器１００は、十分な容量の溶液を含有するために、非常に薄く、かつ非常に高くする必要がある。所望の内容量を得るためには容器１００の高さを増すことが必要になる場合もあるが、このようにすると容器１００の重心が高くなり、容器１００が倒れ易くなる。１つの実施形態における第１および第２平面壁、１１０および１１２の最大寸法は、第１および第２平面壁、１１０と１１２との間隔の１０倍を越えないものとする。１つの実施形態における第１および第２平面壁の「寸法」とは１１０および１１２の高さと幅である。例えば、１１０と１１２との間の距離が６ｃｍの場合、１１０および１１２の高さと幅は６０ｃｍを越えてはならない。別の実施形態における容器の外寸は、容器を貯蔵する冷凍庫の大きさと形状によって、その寸法と形状が限定される。
【００２１】
一般に、本発明の１つの実施形態において、平面壁の壁間間隔は、限界値５ｃｍと１１ｃｍの中間（約８ｃｍ）であり、含有される材料の一連の条件を網羅する。別の実施形態における平面壁の壁間間隔は、約５ｃｍ、５．５ｃｍ、６ｃｍ、６．５ｃｍ、７ｃｍ、７．５ｃｍ、８ｃｍ、８．５ｃｍ、９ｃｍ、９．５ｃｍ、１０ｃｍ、１０．５ｃｍまたは１１ｃｍであり、含有される材料の一連の条件を網羅する。いずれにせよ約５ｃｍから１１ｃｍの平面壁間距離が、多くの材料に対して所望の凍結時間を与え、一般的な溶質の再配分を許容範囲内に維持する。熱力学的な特性が異なる溶液の凍結速度は若干異なる場合があるが、本発明者らによれば、上記した蒸留水、０．５Ｍ  ＮａＣｌ溶液、および処方用バッファーが、容器１００に貯蔵される溶液の熱力学的な特性を代表するものと考えられている。
【００２２】
平面壁間間隔は５ｃｍから１１ｃｍ、１つの実施形態では約８ｃｍであるが、第１平面壁１１０および第２平面壁の高さと幅は、容器１００中のバイオ医薬品製品１０２を凍結するために容器１００を載置する冷凍庫（図示せず）の大きさ、または容器１００の所望の内容量に応じて変えることができる。例えば、８リットルの容量を有する容器１００に対しては、約３００ｍｍの長さと約５００ｍｍの高さ、または約４００ｍｍの長さと約４００ｍｍの高さとすることにより所望の容量の容器１００が得られる。
【００２３】
複数の側壁が第１平面壁１１０および第２平面壁１１２の各々を囲む。図２に示すように、５つの側壁１２０、１２２、１２４、１２６、１２８が第１平面壁１１０と第２平面壁１１２とを結合し、バイオ医薬品製品１０２の入る内容量を形成する。４つの側壁１２０、１２２、１２４、１２６は隣接する側壁１２０、１２２、１２４、１２６に対して直角であるが、５番目の側壁１２８はこれに隣接する側壁１２０、１２６の少なくとも１つに対し斜角を有して伸びている。側壁１２０、１２２、１２４、１２６、１２８は全て仮想的な矩形１３０によって規定される領域内に収まり、側壁１２２、１２４が矩形１３０の対応する辺を形成し、また側壁１２０、１２６が矩形１３０の残りの辺の一部を形成している。別の実施形態における側壁１２０、１２２、１２４、１２６、１２８は、仮想的な正方形（図示せず）によって規定される領域内に全て収まる。
【００２４】
第１および第２平面壁１１０および１１２、ならびに側壁１２０、１２２、１２４、１２６、１２８は、容器１００中のバイオ医薬品製品１０２と容器１００の外部環境との間の熱移動を高める役割も果たしている。１つの実施形態において、第１および第２平面壁１１０および１１２、ならびに側壁１２０、１２２、１２４、１２６、１２８は、全て約０．１から０．９５ｃｍの厚さを有している。もう一つ別の実施形態において、第１および第２平面壁１１０および１１２、ならびに側壁１２０、１２２、１２４、１２６、１２８は全て、約０．１ｃｍ、０．１５ｃｍ、０．２ｃｍ、０．２５ｃｍ、０．３ｃｍ、０．３５ｃｍ、０．４ｃｍ、０．４５ｃｍ、０．５ｃｍ、０．５５ｃｍ、０．６ｃｍ、０．６５ｃｍ、０．７ｃｍ、０．７５ｃｍ、０．８ｃｍ、０．８５ｃｍ、０．９ｃｍまたは０．９５ｃｍの厚みを有している。壁１１０、１１２、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８はこのような厚みに設定され、容器１００中のバイオ医薬品製品１０２を凍結する際の壁１１０、１１２、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８を通じた熱移動を高めている。
【００２５】
側壁１２８はそこに形成された円形開口部１３２を含む。開口部１３２からバイオ医薬品製品１０２を容器１００に注入かつ注出できるようになっている。１つの実施形態における円形開口部１３２はプラグ（図示せず）で封止され、開口部１３２を適切に封止してバイオ医薬品製品１０２を閉じ込める。別の実施形態では、外付きネジ１３６を有するニップル１３４が開口１３２の周囲に形成され、側壁１２８から外側に伸びている。ニップル１３４の大きさは、ニップル１３４が矩形１３０内に収まるようになっている。ニップル１３４が矩形１３０内に収まるようにするのは、容器１００が冷凍庫などの大きな容器内に置かれる際、容器１００と冷凍庫との間にできる無駄な空間を最小化するように容器１００全体を構成するためである。
【００２６】
着脱可能なキャップ１３８がニップル１３４に解放可能に接続されている。１つの実施形態おけるキャップ１３８は、ニップル１３４の外ネジ１３６にねじ込まれて係合する内ネジ（図示せず）を含む。別の実施形態におけるキャップ１３８は、キャップ１３８とニップル１３４との封止を適切に行うため、キャップ１３８の下方に配置された密封材（図示せず）を含む。
【００２７】
一の実施形態において、容器１００は高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）で構成されている。というのも、ＨＤＰＥは容器１００中に貯蔵されることを意図とする型のバイオ医薬品製品１０２と生体適合性を有することが知られているからである。しかしながら、当業者であれば、他の生体適合性材料、例えば、ガラス、金属、その他生体適合性プラスチック材料等も容器１００に使用しうることを理解するであろう。本発明の１つの実施形態は、容器１００を構成するのに使用される材料が、その使用時および凍結条件下でその構造または形状を維持するために十分な剛性を有する必要がある。さらには、該材料は＋２０℃と−７０℃の間の温度でその操作を維持しうるものでなければならない。
【００２８】
使用の際、キャップ１３８がニップルより取り外され、バイオ医薬品製品１０２が容器１００の内部に入れられるか、移し換えられるか、あるいは注ぎ込まれる。容器１００に所望量のバイオ医薬品製品１０２を充填し、キャップ１３８をニップル１３４に乗せ、容器１００を密封する。容器１００は現時点でバイオ医薬品製品１０２の冷凍のために冷凍庫に移されてもよい。容器１００を伝熱プロセスに供し、それにより、容器１００および該容器１００内に貯蔵されるバイオ医薬品製品１０２に含まれる熱を、容器１００の回りの冷凍庫の外部環境の低温まで吸収させる。比較的大きな表面積の第１および第２平面壁１１０、１１２で、凍結させた溶液中にて溶質を略均質な濃度に維持しながら、バイオ医薬品製品１０２を凍結させる。もう一つ別の実施形態において、バイオ医薬品製品１０２は、モノクローナル抗体、ＤＮＡ、ＤＮＡワクチン、ペプチドおよび他の蛋白分子などの少なくとも１つのバイオ医薬品製品の混合物であってもよい。
【００２９】
さらには、もう一つ別の実施形態において、本発明は、容器内の不均一な溶液の形成を減少させるように短時間で容器内の熱を取り除くために用いられる容器を対象とするものであるが、必要に応じ、この容器は局部的な温度差が生じにくいように容器内の材料に短時間で熱を加えることにも使用できることは当業者にとって明らかである。
【００３０】
以上、本発明を特定の実施形態を参照しつつ説明、記述したが、本発明はここに示した詳細に限定されるものではない。むしろ本発明から逸脱することなく、請求範囲および請求範囲の等価物の範囲において、詳細に関する多くの改良を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の一の実施形態による容器の斜視図である。
【図２】図１の容器の断面図である。
【図３】図２の線３――３に沿って切断した容器の断面図である。
【図１】
2009518241.tif 000005
【図２】
2009518241.tif 000006
【図３】
2009518241.tif 000007
【国際調査報告】
2009518241.tif 000008