(57)【要約】血管腔を含む、患者体内の非結合管腔を接合する組成物、方法、およびキットを開示する。より詳細には、各種態様において、本発明は、通常は顕微鏡下技術を要する微細な管腔を含むこうした非結合管腔を接合する組成物、方法、およびキットを提供する。本発明は、管状組織の終端部分の形状の安定化がこうした非結合組織の接合を容易にするという発見に関する。一態様においては、こうした安定化が、接続すべき管状組織の少なくとも一方の管腔の終端部分に配置することが可能な生体適合性固体物質の使用によって達成される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）該管腔の少なくとも１つの少なくとも遠位部分に生体適合性固体錬剤を提供すること；
ｂ）該管腔を整列させること；
ｃ）該整列させた管腔を閉鎖して導管を形成すること；および
ｄ）該固体錬剤を除去することによって該導管を通る流れを確立すること
を含む、方法。
【請求項２】
前記固体錬剤が接合すべき管腔それぞれの遠位部分に配置される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記固体錬剤が、第１の管腔の遠位部分に該固体錬剤が該遠位部分から突出するように配置され、この突出部が雌嵌合機能部として作用する第２の管腔の遠位部分に対する雄嵌合機能部として使用され得る、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記固体錬剤が滅菌されている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記固体錬剤がゾルゲル組成物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ゾルゲルが相可逆性ゾルゲルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記固体錬剤が蝋を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記固体錬剤がチキソトロープ剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記固体錬剤が生物活性剤を更に含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記生物活性剤が、抗血栓薬成分、抗狭心症薬成分、抗凝固薬、抗感染薬、鎮痛薬、抗炎症薬成分、抗不整脈薬成分、抗高血圧薬成分、心不全剤、創傷治癒剤、抗喘息剤、抗利尿剤、抗腫瘍剤、解熱剤、および鎮痙剤、および抗コリン作用剤、免疫抑制剤、交感神経様作用剤、中枢神経系刺激薬；副交感神経遮断剤、ホルモン、筋弛緩薬、脂質低下剤；抗潰瘍剤、食欲抑制薬、関節炎治療薬、抗痙攣薬；抗うつ薬；鎮静薬；ならびに精神安定剤の１以上の中から選択される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１１】
前記生物活性剤が抗凝固薬である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗凝固薬がヘパリンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記固体錬剤が生体適合性染料を更に含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記固体錬剤が生体適合性造影剤を更に含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記固体錬剤が、融解、相変化、粘度の変化、体液への溶解およびこれらの組合せから選択される方法によって除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第１の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するように相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第２の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するように相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｃ）該第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように該管腔を接合するステップ；
ｅ）該導管内の該相可逆性ゾルゲルに該ゲル相が液相に変化する相変化を誘発させるステップ；
ｆ）該導管を通る流れを可能にするステップ
を含む、方法。
【請求項１７】
遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第１の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するようにゲル相の相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第２の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するようにゲル相の相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｃ）該第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように該管腔を接合するステップ；
ｅ）該導管内の該相可逆性ゾルゲルに該ゲル相が液相に変化する相変化を誘発させるステップ；
ｆ）該導管を通る流れを可能にするステップ
を含む、方法。
【請求項１８】
ステップａ）またはステップｂ）の少なくとも一方が、
ａ１）前記第１の管腔および／または前記第２の管腔の前記遠位端の少なくとも一部分の内部に該第１の管腔および／または該第２の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するようゲル相の前記相可逆性ゾルゲルを配置するステップ
を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
ステップａ）およびステップｂ）の少なくとも一方が、
ａ２）前記第１の管腔および／または前記第２の管腔の前記遠位端の少なくとも一部分の内部に液相の前記相可逆性ゾルゲルを配置するステップ；および
ａ３）該第１の管腔および／または該第２の管腔内の該相可逆性ゾルゲルに、該液相が該第１の管腔および／または該第２の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するゲル相に変化する相転移変化を誘発させるステップ
を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第１の管腔の該一部分に構造的完全性を付与し、該遠位端から突出するようにゲル相の相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端を該第１の管腔からの該突出部に嵌合することによって該第１および第２の管腔を整列させるステップ；
ｃ）導管を提供するように該管腔を接合するステップ；
ｄ）該導管内の該相可逆性ゾルゲルに該ゲル相が液相に変化する相変化を誘発させるステップ；
ｅ）該導管を通る流れを可能にするステップ
を含む、方法。
【請求項２１】
相可逆性ゾルゲルが、ゲル相にあるときには少なくとも約１００から約５００，０００パスカルの弾性係数（Ｇ’）を有する、請求項６および１６から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記弾性係数（Ｇ’）が約１００から約２０，０００パスカルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記相可逆性ゾルゲルが熱可逆性ゾルゲルである、請求項６および１６から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記熱可逆性ゾルゲルが約３５℃から約４２℃の転移温度を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記転移温度が約３７℃から約４２℃である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記熱可逆性ゾルゲルが正常なヒト温度に近い転移温度を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記熱可逆性ゾルゲルの相転移が±１℃から±１０℃の温度変化によって発生する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記熱可逆性ゾルゲルが重合体および溶媒を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記溶媒が水である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記重合体がポリ（エチレンオキシド）とポリ（プロピレンオキシド）の共重合体である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記共重合体が約８，０００から約１６，０００の分子量を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記共重合体が約１０，０００から約１４，０００の分子量を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記共重合体が約１２，６００の分子量を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記共重合体が約１５重量％から約２０重量％の量で存在する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記熱可逆性ゾルゲルがタンパク質を更に含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記共重合体が約１５重量％から約２０重量％の量で存在し、前記タンパク質が約０．５重量％から約２．０重量％の量で存在する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記共重合体が約１７重量％±該１７％のうちの２０％の量で存在し、前記タンパク質が約１重量％±該１％のうちの２０％の量で存在し、水が約８２重量％±前記８２％のうちの２０％の量で存在する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記タンパク質がアルブミンである、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記アルブミンがウシ血清アルブミンおよびヒト血清アルブミンからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第１の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するように固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第２の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するように固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
ｃ）該第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように該管腔を接合するステップ；
ｅ）該導管を通る流れが確立されるように該蝋を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む、方法。
【請求項４１】
遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第１の管腔の該一部分に構造的完全性を付与し、該遠位端から突出するように固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端を該第１の管腔からの該突出部に嵌合することによって該第１および第２の管腔を整列させるステップ；
ｃ）導管を提供するように該管腔を接合するステップ；
ｄ）該導管を通る流れが確立されるように該蝋を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む、方法。
【請求項４２】
前記蝋が約３８℃と約４５℃の間の融点を有する、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記蝋が約３９℃と約４２℃の間の融点を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記蝋が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、リグノセリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、スティードマンの蝋、およびこれらの組合せからなる群から選択される作用物質を含む、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４５】
遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第１の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するように固体の生体適合性チキソトロープ剤を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第２の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するように固体の生体適合性チキソトロープ剤を提供するステップ；
ｃ）該第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように該管腔を接合するステップ；
ｅ）該導管を通る流れが確立されるように該チキソトロープ剤を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む、方法。
【請求項４６】
遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第１の管腔の該一部分に構造的完全性を付与し、該遠位端から突出するように固体の生体適合性チキソトロープ剤を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端を該第１の管腔からの該突出部に嵌合することによって該第１および第２の管腔を整列させるステップ；
ｃ）導管を提供するように該管腔を接合するステップ；
ｄ）該導管を通る流れが確立されるように該チキソトロープ剤を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む、方法。
【請求項４７】
生きている哺乳動物内の管腔を接続するための方法であって、
第１の管腔内に、該第１の管腔を開状態に保つように相可逆性ゲルを提供するステップ；
第２の管腔内に、該第２の管腔を開状態に保つように相可逆性ゲルを提供するステップ；
該第１の管腔の端部と該第２の管腔の端部との間に接着剤を塗布し、該接着剤に該第１および第２の管腔の間の結合を形成させるステップ；
該第１の管腔内部および該第２の管腔内部の該相可逆性ゲルに相変化を誘発させるステップ；
該第１の管腔を通って該第２の管腔へ至る流れを可能にするステップ
を含む、方法。
【請求項４８】
前記第１の管腔が、ヒトの循環系の脈管である、請求項１から８、１６から２０、４０、４１、および４５から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記第２の管腔が、ヒトの循環系の脈管、動静脈グラフトおよび動静脈シャントからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記第２の管腔が、同種移植片、異種移植片および合成グラフトからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記第２の管腔が死体異種移植片である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記管腔の少なくとも１つが１ｍｍ未満の直径を有する、請求項１から８、１６から２０、４０、４１および４５から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記２つの管腔が、ヒト卵管、精管、消化管内の管、膵管、胆管、涙管、および乳管からなる群から選択される、請求項１から８、１６から２０、４０、４１および４５から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記管腔の接合が生体適合性接着剤を用いて、または縫合糸によって実施される、請求項１から８、１６から２０、４０、４１および４５から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記生体適合性接着剤が、シアノアクリレートベースの接着剤、フィブリンベースの接着剤、ポリウレタンベースの接着剤、およびポリイソシアネートベースの接着剤の中から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記接着剤が結紮された末端の外周に塗布され外部ステントを形成する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記管腔が末端−末端接合される、請求項１から８、１６から２０、４０、４１および４５から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記管腔が末端-側面接合される、請求項１から８、１６から２０、４０、４１および４５から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記管腔が側面-側面接合される、請求項１から８、１６から２０、４０、４１および４５から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
ａ）重合体；および
ｂ）水；
を含む熱可逆性ゾルゲルであって、
約３５℃から４２℃のゾルゲル転移温度および少なくとも約１００から約５００，０００パスカルの弾性率を有する熱可逆性ゾルゲル。
【請求項６１】
前記重合体がポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロック共重合体またはそうしたブロック共重合体の混合物である、請求項６０に記載の熱可逆性ゾルゲル。
【請求項６２】
前記共重合体が約８，０００から約１６，０００の分子量を有する、請求項６１に記載の熱可逆性ゾルゲル。
【請求項６３】
前記共重合体が約１０，０００から約１４，０００の分子量を有する、請求項６２に記載の熱可逆性ゾルゲル。
【請求項６４】
前記共重合体が約１２，６００以上の分子量を有する、請求項６３に記載の熱可逆性ゾルゲル。
【請求項６５】
生体適合性タンパク質を更に含む、請求項６０に記載の熱可逆性ゾルゲル。
【請求項６６】
前記生体適合性タンパク質がウシ血清アルブミンおよびヒト血清アルブミンから選択される、請求項６５に記載の熱可逆性ゾルゲル。
【請求項６７】
前記生体適合性タンパク質がヒト血清アルブミンである、請求項６６に記載の熱可逆性ゾルゲル。
【請求項６８】
前記共重合体が約１５重量％から約２０重量％の量で存在する、請求項６０に記載の熱可逆性ゾルゲル。
【請求項６９】
前記共重合体が約１５重量％から約２０重量％の量で存在し、前記タンパク質が約０．５重量％から約２．０重量％の量で存在する、請求項６５から６７のいずれか一項に記載の熱可逆性ゾルゲル。
【請求項７０】
前記共重合体が約１７重量％±該１７％のうちの２０％の量で存在し、前記タンパク質が約１重量％±該１％のうちの２０％の量で存在し、水が約８２重量％±該８２％のうちの２０％の量で存在する、請求項６５から６７のいずれか一項に記載の熱可逆性ゾルゲル。
【請求項７１】
生物活性薬を更に含む、請求項６０から７０のいずれか一項に記載の熱可逆性ゾルゲル。
【請求項７２】
前記生物活性薬が、抗血栓薬成分、抗狭心症薬成分、抗凝固薬、抗感染薬、鎮痛薬、抗炎症薬成分、抗不整脈薬成分、抗高血圧薬成分、心不全剤、創傷治癒剤、抗喘息剤、抗利尿剤、抗腫瘍剤、解熱剤、および鎮痙剤、および抗コリン作用剤、免疫抑制剤、交感神経様作用剤、中枢神経系刺激薬；副交感神経遮断剤、ホルモン、筋弛緩薬、脂質低下剤；抗潰瘍剤、食欲抑制薬、関節炎治療薬、抗痙攣薬；抗うつ薬；鎮静薬；ならびに精神安定剤からなる群から選択される、請求項７１に記載の熱可逆性ゾルゲル。
【請求項７３】
前記抗凝固剤がヘパリンである、請求項７２に記載の熱可逆性ゾルゲル。
【請求項７４】
哺乳動物の循環系の脈管であって、該脈管の壁を血流が該脈管を流れる場合に類似した様式の開状態に保つように、かつ保つのに十分な量で該脈管内に位置決めされた固体錬剤を有する脈管。
【請求項７５】
前記固体錬剤が滅菌されている、請求項７４に記載の脈管。
【請求項７６】
前記固体錬剤がゲル相の相可逆性ゾルゲルである、請求項７４に記載の脈管。
【請求項７７】
前記相可逆性ゾルゲルが約３５℃から約４２℃の範囲の温度で相転移する熱可逆性ゾルゲルである、請求項７６に記載の脈管。
【請求項７８】
前記ゲルが、ゲル相にあるときに約１００から約５００，０００パスカルの弾性係数Ｇ’を有する、請求項７６に記載の脈管。
【請求項７９】
前記固体錬剤が蝋組成物である、請求項７４に記載の脈管。
【請求項８０】
前記固体錬剤が揺変性組成物である、請求項７４に記載の脈管。
【請求項８１】
生きている哺乳動物内の少なくとも２つの非結合管腔を接続するためのキットであって、
送達デバイス；および
ゾルゲル、蝋、および揺変性物質から選択される組成物
を含む、キット。
【請求項８２】
前記送達デバイスが注射器である、請求項８１に記載のキット。
【請求項８３】
前記組成物が前記注射器に充填されている、請求項８２に記載のキット。
【請求項８４】
前記非結合管腔の少なくとも１つを閉鎖する少なくとも１つのクランプを更に含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項８５】
前記管腔を封止するための生体適合性接着剤を更に含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項８６】
熱源を更に含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項８７】
患者における少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる生体適合性固体錬剤であって、
ａ）該管腔の少なくとも１つの少なくとも遠位部分に該生体適合性固体錬剤を配置すること；
ｂ）該管腔を整列させること；
ｃ）該整列させた管腔を閉鎖して導管を形成すること；および
ｄ）該固体錬剤を除去することによって該導管を通る流れを確立すること
を含む方法に用いる生体適合性固体錬剤。
【請求項８８】
前記固体錬剤が接合すべき管腔それぞれの遠位部分に配置される、請求項８７に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項８９】
前記固体錬剤が第１の管腔の遠位部分に前記固体錬剤が該遠位部分から突出するように配置され、この突出部が雌嵌合機能部として作用する第２の管腔の遠位部分に対する雄嵌合機能部として使用され得る、請求項８７に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項９０】
前記固体錬剤が滅菌されている、請求項８７に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項９１】
前記固体錬剤がゾルゲル組成物を含む、請求項８７に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項９２】
前記ゾルゲル組成物が熱可逆性ゾルゲルである、請求項９１に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項９３】
前記生体適合性固体錬剤が蝋を含む、請求項８７に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項９４】
前記生体適合性固体錬剤がチキソトロープ剤を含む、請求項８７に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項９５】
前記生体適合性固体錬剤が生物活性剤を更に含む、請求項８７から９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記生物活性剤が、抗血栓薬成分、抗狭心症薬成分、抗凝固薬、抗感染薬、鎮痛薬、抗炎症薬成分、抗不整脈薬成分、抗高血圧薬成分、心不全剤、創傷治癒剤、抗喘息剤、抗利尿剤、抗腫瘍剤、解熱剤、および鎮痙剤、および抗コリン作用剤、免疫抑制剤、交感神経様作用剤、中枢神経系刺激薬；副交感神経遮断剤、ホルモン、筋弛緩薬、脂質低下剤；抗潰瘍剤、食欲抑制薬、関節炎治療薬、抗痙攣薬；抗うつ薬；鎮静薬；ならびに精神安定剤の１以上の中から選択される、請求項９５に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項９７】
前記生物活性剤が抗凝固薬である、請求項９６に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項９８】
前記抗凝固薬がヘパリンである、請求項９７に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項９９】
前記生体適合性固体錬剤が生体適合性染料を更に含む、請求項８７から９４のいずれか一項に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項１００】
前記生体適合性固体錬剤が生体適合性造影剤を更に含む、請求項８７から９４のいずれか一項に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項１０１】
前記生体適合性固体錬剤が、融解、相変化、粘度の変化、体液への溶解およびこれらの組合せから選択される方法によって除去される、請求項８７に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項１０２】
前記第１の管腔が、ヒトの循環系の脈管である、請求項８７から９４のいずれか一項に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項１０３】
前記第２の管腔が、ヒトの循環系の脈管、動静脈グラフト、動静脈シャント、同種移植片、異種移植片および合成グラフトからなる群から選択される、請求項１０２に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項１０４】
前記管腔の少なくとも１つが１ｍｍ未満の直径を有する、請求項８７から９４のいずれか一項に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項１０５】
前記管腔が、ヒト卵管、精管、消化管内の管、膵管、胆管、涙管、乳管からなる群から選択される、請求項８７から９４のいずれか一項に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項１０６】
前記第１および第２の管腔の接合が生体適合性接着剤を用いて、または縫合糸によって実施される、請求項８７から９４のいずれか一項に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項１０７】
前記生体適合性接着剤が、シアノアクリレートベースの接着剤、フィブリンベースの接着剤、ポリウレタンベースの接着剤、およびポリイソシアネートベースの接着剤の中から選択される、請求項１０６に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項１０８】
前記接着剤が前記管腔の断面に塗布される、請求項１０６に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項１０９】
前記接着剤が前記接合された管腔の外周に塗布される、請求項１０６に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項１１０】
前記接着剤が更に外部ステントを形成する、請求項１０９に記載の生体適合性固体錬剤。
【請求項１１１】
遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる相可逆性ゾルゲルであって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第１の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するように該相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第２の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するようにゲル相の相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｃ）該第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように該管腔を接合するステップ；
ｅ）該導管内の該相可逆性ゾルゲルに該ゲル相が液相に変化する相変化を誘発させるステップ；
ｆ）該導管を通る流れを可能にするステップ
を含む方法において用いる相可逆性ゾルゲル。
【請求項１１２】
遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる相可逆性ゾルゲルであって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第１の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するようにゲル相の該相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第２の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するようにゲル相の相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｃ）該第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように該管腔を接合するステップ；
ｅ）該導管内の該相可逆性ゾルゲルに該ゲル相が液相に変化する相変化を誘発させるステップ；
ｆ）該導管を通る流れを可能にするステップ
を含む方法において用いる相可逆性ゾルゲル。
【請求項１１３】
遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる相可逆性ゾルゲルであって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第１の管腔の該一部分に構造的完全性を付与し、該遠位端から突出するようにゲル相の相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端を該第１の管腔からの該突出部に嵌合することによって該第１および第２の管腔を整列させるステップ；
ｃ）導管を提供するように該管腔を接合するステップ；
ｄ）該導管内の該相可逆性ゾルゲルに該ゲル相が液相に変化する相変化を誘発させるステップ；
ｅ）該導管を通る流れを可能にするステップ
を含む方法において用いる相可逆性ゾルゲル。
【請求項１１４】
ゲル相にあるときには少なくとも約１００から約５００，０００パスカルの弾性係数（Ｇ’）を有する、請求項１１１から１１３のいずれか一項に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１１５】
前記弾性係数（Ｇ’）が約１００から約２０，０００パスカルである、請求項１１４に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１１６】
前記相可逆性ゾルゲルが熱可逆性ゾルゲルである、請求項１１１から１１３のいずれか一項に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１１７】
前記熱可逆性ゾルゲルが約３５℃から約４２℃の転移温度を有する、請求項１１６に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１１８】
前記転移温度が約３７℃から約４２℃である、請求項１１７に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１１９】
前記熱可逆性ゾルゲルの相転移が±１℃から±１０℃の温度変化によって発生する、請求項１１６に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１２０】
前記熱可逆性ゾルゲルが重合体および水を含む、請求項１１６に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１２１】
前記重合体がポリ（エチレンオキシド）とポリ（プロピレンオキシド）の共重合体である、請求項１２０に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１２２】
前記共重合体が約８，０００から約１６，０００の分子量を有する、請求項１２１に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１２３】
前記共重合体が約１０，０００から約１４，０００の分子量を有する、請求項１２２に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１２４】
前記共重合体が約１２，６００以上の分子量を有する、請求項１２３に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１２５】
前記共重合体が約１５重量％から約２０重量％の量で存在する、請求項１２１に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１２６】
前記相可逆性ゾルゲルがタンパク質を更に含む、請求項１２１に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１２７】
前記タンパク質がアルブミンである、請求項１２６に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１２８】
前記アルブミンがウシ血清アルブミンおよびヒト血清アルブミンからなる群から選択される、請求項１２７に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１２９】
前記共重合体が約１５重量％から約２０重量％の量で存在し、前記タンパク質が約０．５重量％から約２．０重量％の量で存在する、請求項１２６に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１３０】
前記共重合体が約１７重量％±該１７％のうちの２０％の量で存在し、前記タンパク質が約１重量％±該１％のうちの２０％の量で存在し、水が約８２重量％±該８２％のうちの２０％の量で存在する、請求項１２６に記載の相可逆性ゾルゲル。
【請求項１３１】
遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる生体適合性蝋であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第１の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するように該固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第２の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するように固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
ｃ）該第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように該管腔を接合するステップ；
ｅ）該導管を通る流れが確立されるように該蝋を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法において用いる生体適合性蝋。
【請求項１３２】
遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる生体適合性蝋であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第１の管腔の該一部分に構造的完全性を付与し、該遠位端から突出するように該固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端を該第１の管腔からの該突出部に嵌合することによって該第１および第２の管腔を整列させるステップ；
ｃ）導管を提供するように該管腔を接合するステップ；
ｄ）該導管を通る流れが確立されるように該蝋を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法において用いる生体適合性蝋。
【請求項１３３】
遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる生体適合性チキソトロープ剤であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第１の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するように該固体の生体適合性チキソトロープ剤を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第２の管腔の該一部分に構造的完全性を付与するように固体の生体適合性チキソトロープ剤を提供するステップ；
ｃ）該第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように該管腔を接合するステップ；
ｅ）該導管を通る流れが確立されるように該チキソトロープ剤を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法において用いる生体適合性チキソトロープ剤。
【請求項１３４】
遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる生体適合性チキソトロープ剤であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、該第１の管腔の該一部分に構造的完全性を付与し、該遠位端から突出するように該固体の生体適合性チキソトロープ剤を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端を該第１の管腔からの該突出部に嵌合することによって該第１および第２の管腔を整列させるステップ；
ｃ）導管を提供するように該管腔を接合するステップ；
ｄ）該導管を通る流れが確立されるように該チキソトロープ剤を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法において用いる生体適合性チキソトロープ剤。
【請求項１３５】
生きている哺乳動物内の管腔を接続するのに用いる相可逆性ゲルであって
第１の管腔内に、該第１の管腔を開状態に保つように相可逆性ゲルを提供するステップ；
第２の管腔内に、該第２の管腔を開状態に保つように相可逆性ゲルを提供するステップ；
該第１の管腔の端部と該第２の管腔の端部との間に接着剤を塗布し、該接着剤に該第１および第２の管腔の間の結合を形成させるステップ；
該第１の管腔内部および該第２の管腔内部の該相可逆性ゲルに相変化を誘発させるステップ；
該第１の管腔を通って該第２の管腔へ至る流れを可能にするステップ
を含む方法において用いる相可逆性ゲル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００６年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／８０５，４２５号、２００６年６月２９日に出願された同第６０／８０６，２４２号および２００７年４月２７日に出願された同第６０／９１４，６３５号（これらの全ては、それらの全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は概して、血管腔を含む、患者体内の非結合管腔を接合する組成物、方法、およびキットに関する。より詳細には、各種態様において、本発明は、通常は顕微鏡下手技を要する微細な管腔を含むこうした非結合管腔を接合する組成物、方法、およびキットを提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
非結合管腔は、非結合管腔が意図的に創出される外科的状況、または裂傷または刺創に起因するものなど、様々な状況で発生する。意図的に創出される非結合管腔は、例えば、バイパス処置や合成グラフトの取り付けによる管腔における閉塞の治療といった外科的修復、または美容外科的状況における遊離組織移植の最中に発生するものを含む。管腔の開放端部を外科的に再接続するために吻合が実施される。吻合処置の例は、脈管構造、輸精管、卵管、尿路、涙管、腸、乳腺、消化管、膵管、胆管等に対する吻合処置を含む。いずれの場合も、吻合処置は、体液が流れる通路を創出する。
【０００４】
吻合は、例えば、末端−末端吻合、末端−側面吻合、および側々吻合であってもよい。これらの名称から明らかなように、吻合には様々な形態があり得る。例えば、１つの管状組織を２つの管状組織に側端接合して３つの通路を有する管状組織構成を創出してもよい。
【０００５】
外科的な意味では、末端−末端吻合は、その名称から明らかなように、連続管腔が創出されるように１つの管状組織構造の端部または遠位部分を別の管状組織構造の端部または遠位部分に接続する外科的処置である（本明細書において使用した場合、「端部」または「遠位部分」は、管状組織の開放端部を指す）。
【０００６】
末端−側面吻合においては、穴または開口部を有する管状組織構造がその開口部を介して管状組織の開放または遠位端と接続されて分岐形態を有する連続管腔が形成される。同様に、側々吻合においては、接合すべき管腔それぞれの穴または開口だが、２つの非結合管腔が結合されて連続管腔となる。
【０００７】
吻合を成功させるには、内部構造が閉塞されず、内部の体液流−血液、精液または食物もしくは胃腸液など−を回復または向上させるように管腔を滑らかに接続することが通常は必要である。整合／結紮という外科的処置が迅速かつ正確であって、患者が危険にさらされている状態−血流が止められているなど−に置かれる時間を最小限にすることが理想的である。
【０００８】
様々な「管状組織」が存在し、第１の管状組織の管腔が第２の管状組織の管腔とは直径が同じではないかもしれない。従って、この繊細な外科手術は２つ（またはそれより多く）の同一ではない管状組織の整合および結紮を伴うことがあるため、様々な結紮手技が用いられ、成功率も様々であった。これには、縫合、組織接着剤、粘着テープ、ならびにステープル、クリップおよび他の器具が含まれる。これらの用具は全て、正確で耐久性があり、生体内での潜在的な有害反応を引き起しかねない条件を有しない吻合術に対する施術者の技術をある程度必要とする。
【０００９】
労働集約的な針と糸は、今日においても最もよく使用されている技術であり続けている。複雑さおよび縫合時に必要な判断のため、自動化された技法は一般には受け入れられていない。石灰化し、病変した脈管は、機械的困難を伴う。縫合は、場合によっては長期にわたる狭窄または繊維症を引き起こす反応を生じることがある。
【００１０】
他の吻合手法は、結紮用のシーラントおよび生体糊の使用を含む。これらは個別に使用しても縫合または他の機械的結紮手技または器具と併用してもよい。例えば、市販のシーラントの一種である、コシール（登録商標）（アンギオテック・ファーマシューティカルズ、カナダブリティッシュコロンビア州バンクーバー）が、心臓血管手術における縫合を補完してもよい。
【００１１】
クリップ等の機械的吻合器具も利用可能である。市販の器具の一種である、Ｕ−クリップ（商標）（メドトロニック、米国ミネソタ州５５４３２ミネアポリス）は、本質的に吻合を完了させる結節用の鋭利なニチノールのフックを提供する。ニチノールは可逆変形を可能にする。Ｃ−Ｐｏｒｔ（登録商標）（Ｃａｒｄｉｃａ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州９４０６３レッドウッドシティー）および関連製品が市販されており、バイパスグラフトを冠状動脈に固着させるための小型のステンレス鋼ステープルを使用している。
【００１２】
しかし、末端−末端（例えば）結紮の前には、施術者は、脈管（例として血管を用いる）の辺縁付近で管腔を整合させなければならない。これが、施術者にとっては面倒なことが多い。管状組織−例えば、クランプで挟まれ血液の抜けた血管−の端部は完全な円形ではなく、むしろ血管は圧力がかかっておらず、しぼんだように見える状態にあり、辺縁の断面は、円形、楕円形または不整形にもなり得る状態であって、当然ながら内側からの構造的支持がなく、どんな形であっても不安定（周辺組織が構造的な強度を有していない限り）なためである。更に、接続すべき脈管のサイズも異なっているかもしれない。血管（例えば）または他の管状組織は幾分か弾力性（変形可能であって、原形に戻る）または可塑性（変形し、完全には原形に戻らない）があるが、結紮と同時に（例えば血管に関して言えば）漏れがない、または最小になるように管腔の辺縁を接続するには、熟練した施術者が必要である。
【００１３】
微小血管に関して言えば、吻合は、例えば、切断された身体部分を再接合する、または、臓器もしくは組織を移植する過程において、血管の端部同士に対して実行される。微小血管吻合は、顕微鏡下で手作業で実行されることが多く、単調で骨の折れる作業である。接続される血管の直径が異なることも多く、両方とも非常に細くて約１から約５ミリメートル（「ｍｍ」）程度である。血管は通例、少なくとも幾分かは弾力性があるが、施術者は、形が異なりサイズが異なる２つの辺縁の（例えば）端と端を整合させ、（例えば）縫い合わせなければならない。その結果、切断された身体部分を再接続する、あるいは臓器を移植するために必要な微小血管吻合だけに何時間も要することがある。
【００１４】
こうした微小血管吻合を実行する機構を提供する１つの試みが、バイオバスキュラー（米国カリフォルニア州サンディエゴ）から入手可能なマイクロバスキュラー・アナストモティック・カプラーシステムである。この機構において、接続すべき各脈管の端部は、原則的に鉗子または類似の用具を用いて外側にめくられ（「外転され」）てリングにかぶせられる。各リングは脈管を外転させてかぶせる多数のピンを含む。次に、リングは各リングのピンが他方のリングの凹部に入るように互いに押しつけられて接続され、脈管の端部がつなぎ合わされる。しかし、このシステムは実質的に直径が等しい２本の血管への使用に限られる。加えて、１ミリメートル程度の直径を有する血管を手作業で外転させることは、特に、リングの辺縁に沿って実質的に均等に外転すべき場合には困難であり、骨が折れる。加えて、リングは、２つの脈管の非伸展的吻合を実現する。従って、辺縁を固定することは微小血管の末端−末端吻合のために脈管整合させる施術者の能力を支援するが、本器具は、本質的に微小血管手技に熟練した施術者を必要とする。
【００１５】
患者および施術者にとって、おそらく最も厳しい吻合は、心臓血管再生に伴うものである。血液を心筋に運ぶ動脈（冠状動脈）は、プラーク（脂肪、コレステロールおよび他の物質が蓄積したもの）によって詰まることがある。すると、心臓の血管を流れる血流が遅くなったり止まったりすることがあり、胸痛または心臓発作の原因となる。心筋への血流を増加させると、胸痛を緩和し、心臓発作のリスクを減らすことができる。患者は、閉塞した冠状動脈の数によっては１、２、３カ所またはそれを越えるバイパス移植術を受けるかもしれない。
【００１６】
冠状動脈バイパス術（「ＣＡＢＧ」、施術者は「キャベッジ」と発音することもある）は、詰まった動脈を迂回、あるいは「バイパス」させて血液を流し、心臓への血流および酸素提供を改善する。ＣＡＢＧ吻合を実行する際には、身体の別の部分から取り出した健康な血管の分節を用いて冠状動脈の閉塞した部分を迂回させる。この健康な血管は、例えば、胸腔内に存在する動脈、または患者の脚の長い静脈の一部でもよい。状況によっては、人工管状組織または動物の管状組織などの自己由来ではないグラフトを用いてもよい。健康な血管の出所に関係なく、一端は患者の心臓（大動脈）から出る太い動脈に接続され、他端は閉塞した領域の下方の冠状動脈に接合される、あるいは「移植」される。この脈管構造を「配線し直す」方法によって、心筋への実質的に遮られない血流が再開される。
【００１７】
従来、冠状動脈バイパス移植手術には酸素提供器（人工心肺）が用いられている。薬を用いて患者の心臓を停止させ、これによって施術者は心臓の鼓動がない状態で手術を行うことが可能になる。人工心肺は、患者の身体全体に酸素を多く含む血液の流れを保ち続ける。この従来の心臓バイパス移植手術には、施術者のチーム（外科医、心臓麻酔医および外科看護師、ならびにかん流技師（血流の専門家））が必要である。少数の施術者および処置を伴う外科的処置に比べて、多数の施術者を要し、複雑さが増し、実際問題として、多額の医療費が必要である。
【００１８】
更に、人工心肺が繰り返し患者の血液を体循環を通じて圧送するにつれ、血液の質が低下するかもしれない。血液は、末端を循環中に血栓を生じたり凝固したり、あるいは末梢の脈管構造に移動して発作を起こす血塊を形成するかもしれない。
【００１９】
心拍動下心臓バイパス移植術とも呼ばれる非体外循環下冠状動脈バイパス術は、心臓を鼓動させたまま行われるが、施術者が移植を実行できるように周辺の脈管構造安定させる目的で機械器具を使用することがある。非体外循環下冠状動脈バイパス術は、以下のリスクを軽減させ得る。多くの場合、移植は鼓動する心臓に直接影響を受ける位置にある動脈に対して実行しなければならないため、安定化機構は、必ずしも十分に効果的ではなく、施術者は、グラフトが心臓の鼓動と共に動いている時に少なくともある程度までグラフトを縫合しなければならない。従って、移植の質が落ちるかもしれない。
【００２０】
バイパス手術において、時間は最も重要であるが、施術者は十分かつ正確にグラフト（単数または複数）を吻合せずに急いで終わらせることはできない。従来の冠状動脈バイパス術における、バイパス術の結果に影響を与える３つの主要な決定因子は、
（１）患者が心肺バイパスされている時間
（２）患者が大動脈をクランプされた状態にある時間、および
（３）吻合の質
である。
【００２１】
一時間後には、おそらくは体循環を通して血液を循環させている間に血液の質を低下させる人工心肺のために患者合併症発現頻度のリスクが増加すると考えられている。しかし、バイパス術は、３時間以上かかることが多い。更に、大動脈がクランプされ、よって血液が通過しない場合には、止められた血液が別の問題を生じると考えられている。
【００２２】
吻合は時間がかかる。一カ所を吻合するのに要する平均時間は、約１５から６０分である。平均的なＣＡＢＧ処置は、約５カ所の吻合を伴うと考えられている。従って、グラフト縫合に要する平均時間は、患者合併症発現頻度が増加する６０分の閾値を超えてしまう。従来の冠状動脈手術で治療され心肺バイパスを設置される患者は、各吻合を実行するために費やす時間を減らすことによる恩恵を受けるだろう。
【００２３】
心臓が鼓動し続ける非体外循環下処置においては、動く心臓の表面上で吻合グラフトを縫合するという困難さゆえ、患者に実施されたこうした移植の質が低下するかもしれない。吻合は、血管グラフトの断面辺縁における位置に基づいて各縫合の向きが異なるという点で、直線的な縫合とは異なっている。当然ながら、導管または血管グラフトの上部から容易になされる縫合もあれば、導管の下になるため、実施することが難しいものもある。更に当然のことながら、こうした複雑な縫合処置を鼓動する心臓などの動いているプラットホーム上で実行することは、こうした縫合処置に伴う困難さを更に増すものである。血管グラフトを患者に不適切に接続することは、相当な術後の合併症を生じ、および／または不適切に接続されたグラフトを修正するために費やす手術室時間を増加させるかもしれない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
従って、外科的吻合に関しては、施術者および患者の両方が、患者が処置時間を最小限にすることを可能にするより迅速な処置、および複雑さを軽減して使いやすく、合併症が少なく質が高い吻合を可能にするより単純な方法から恩恵を受けることになる。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
要旨
本発明は、管状組織の終端部分の形状の安定化がこうした非結合組織の接合を容易にするという発見に関する。一態様においては、こうした安定化が、接続すべき管状組織の少なくとも一方の管腔の終端部分に配置することが可能な生体適合性固体物質の使用によって達成される。
【００２６】
従って、一態様において、本発明は、患者における少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）管腔の少なくとも１つの少なくとも遠位部分に生体適合性固体錬剤を提供すること；
ｂ）管腔を整列させること；
ｃ）整列させた管腔を接合して導管を形成すること；および
ｄ）固体錬剤を除去することによって導管を通る流れを確立すること
を含む方法に関する。
【００２７】
一実施形態においては、固体錬剤が接合すべき管腔それぞれの遠位部分（開口）に配置される。別の実施形態においては、固体錬剤が第１の管腔の遠位部分に固体錬剤が遠位部分から突出するように配置され、この突出部が雌嵌合機能部（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）として作用する第２の管腔の遠位部分に対する雄嵌合機能部として使用され得る。
【００２８】
本明細書において説明した方法で採用される生体適合性固体錬剤は、管腔の遠位部分に十分な構造的完全性を付与する物であれば特に重要ではない。適当な固体錬剤の例は、ゾルゲル溶液、蝋、チキソトロープ剤などを含む。
【００２９】
固体錬剤の除去は、融解、相変化、粘度の変化、体液への溶解および／またはこれらの特性の組合せなどの錬剤の持つ多数の物理的特性のいずれかを用いて達成することができる。
【００３０】
従って、本発明の方法態様の別の態様においては、遠位側（開放）端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第２の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
前記導管内の相可逆性ゾルゲルにゲル相が液相に変化する相変化を誘発させるステップ；および
前記導管を通る流れを可能にするステップ
を含む方法が提供される。
【００３１】
本発明の方法態様の更に別の態様においては、遠位側（開放）端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与し、遠位端から突出するように相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
第２の管腔の遠位端を第１の管腔からの前記突出部に嵌合することによって第１および第２の管腔を整列させるステップ；
導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
前記導管内の相可逆性ゾルゲルに前記ゲル相が液相に変化する相変化を誘発させるステップ；
前記導管を通る流れを可能にするステップ
を含む方法が提供される。
【００３２】
本発明の方法態様の別の態様においては、遠位側（開放）端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第２の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；および
前記導管を通る流れが確立されるように蝋を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法が提供される。
【００３３】
本発明の方法態様の更に別の態様においては、遠位側（開放）端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与し、前記遠位端から突出するように固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
第２の管腔の遠位端を第１の管腔からの前記突出部に嵌合することによって第１および第２の管腔を整列させるステップ；
導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；および
前記導管を通る流れが確立されるように蝋を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法が提供される。
【００３４】
本発明の方法態様の別の態様においては、遠位側（開放）端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように固体のチキソトロープ剤を提供するステップ；
第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第２の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように固体の生体適合性チキソトロープ剤を提供するステップ；
第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；および
前記導管を通る流れが確立されるように前記チキソトロープ剤を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法が提供される。
【００３５】
本発明の方法態様の更に別の態様においては、遠位側（開放）端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与し、前記遠位端から突出するように固体の生体適合性チキソトロープ剤を提供するステップ；
第２の管腔の遠位端を第１の管腔からの前記突出部に嵌合することによって第１および第２の管腔を整列させるステップ；
導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；および
前記導管を通る流れが確立されるように前記チキソトロープ剤を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法が提供される。
【００３６】
本発明の方法態様の更に別の態様においては、生きている哺乳動物内の管路を接続する方法であって、
第１の中空管路内に、第１の管路を開状態に保つように相可逆性ゲルを提供するステップ；
第２の中空管路内に、第２の管路を開状態に保つように相可逆性ゲルを提供するステップ；
第１の管路の端部と第２の管路の端部との間に接着剤を塗布し、接着剤に第１および第２の管路の間の結合を形成させるステップ；
第１の管路内部および第２の管腔管路の相可逆性ゲルに相変化を誘発させるステップ；
第１の管路を通って第２の管路へ向かう流れを可能にするステップ
を含む方法が提供される。
【００３７】
一部の実施形態においては、接着剤は更に、両管路を接合するために両管路の外表面にも配置される。
【００３８】
本発明は更に、上記の方法に有用である新規な組成物に関する。例えば、一実施形態においては、本発明は、
ａ）生体適合性重合体；および
ｂ）水；
を含む熱可逆性ゾルゲルであって、約３５℃から４２℃のゾルゲル転移温度および少なくとも約１００から約５００，０００パスカルの弾性率を有する熱可逆性ソーゲル
に関する。
【００３９】
一実施形態においては、重合体がポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロック共重合体またはそうしたブロック共重合体の混合物である。別の実施形態においては、組成物が滅菌されている。
【００４０】
別の態様においては、ゲル状態におけるゾルゲル弾性率の構造的完全性だが、熱可逆性ゾルゲルが組成物の相転移温度を上昇させる生体適合性タンパク質を更に含む。
【００４１】
更に別の実施形態においては、第１および第２の管腔の整列を容易にするため、固体錬剤が生体適合性染料を含有してもよい。
【００４２】
本発明は更に、上記の方法に有用である新規なキットに関する。一実施形態においては、キットは、送達デバイス；およびゾルゲル、蝋および揺変性物質から選択される組成物を備える。別の実施形態においては、キットは、非結合管腔の少なくとも１つを閉鎖する少なくとも１つのクランプを更に含む。更に別の実施形態においては、キットは、管腔を封鎖する生体適合性接着剤を更に含む。
【００４３】
本発明は更に、本明細書において更に説明するように、特に生きている患者内の管腔を接合する薬剤の製造のための本明細書において説明する物質または方法のうち任意のものの使用法を含む。当然ながら、生体適合性固体錬剤、例えば、相可逆性固体ゲル、蝋、チキソトロープ剤等は、使用の過程で消費され、再利用することはできない。
【００４４】
本発明の方法態様の更に別の態様においては、患者における少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる生体適合性固体錬剤であって、
ａ）管腔の少なくとも１つの少なくとも遠位部分に生体適合性固体錬剤を配置すること；
ｂ）管腔を整列させること；
ｃ）整列させた管腔を閉鎖して導管を形成すること；および
ｄ）固体錬剤を除去することによって導管を通る流れを確立すること
を含む方法に用いる生体適合性固体錬剤が提供される。
【００４５】
他の選択された実施形態においては、固体錬剤は本明細書において説明する方法に用いられる。
【００４６】
別の態様においては、本発明は患者内の少なくとも２つの非結合管腔を接合する薬剤の製造における生体適合性固体錬剤の使用法であって、
ａ）管腔の少なくとも１つの少なくとも遠位部分に生体適合性固体錬剤を配置すること；
ｂ）管腔を整列させること；
ｃ）整列させた管腔を閉鎖して導管を形成すること；および
ｄ）固体錬剤を除去することによって導管を通る流れを確立すること
を含む方法における使用法を提供する。
【００４７】
他の選択された実施形態においては、調製された薬剤は本明細書において説明する方法に用いられる。
【００４８】
本方法、組成物およびキットは、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物ならびに他の動物に使用してもよい。
【００４９】
本発明は、以下の詳細な説明を付属の図面と共に読めば最もよく理解される。強調すべきは、慣行によれば、図面の各種特徴物は、原寸に比例していないという点である。それどころか、様々な特徴物の寸法は、明確化のために任意に拡大または縮小されている。含まれる図面は、図面の簡単な説明に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】部分閉塞を有する管状組織の概略断面図である。
【図２】部分閉塞を有する領域が除去されてクランプされ遮断された管状組織の両端部を有する２つの非結合管腔が形成された、図１の管状組織の概略断面図である。
【図３】一方の端部に熱可逆性ゾルゲル（固体またはゲル相）が充填され、他方の端部に注射器によってゾルゲル（液相）を充填している状態の、図１の管状組織の概略断面図である。
【図４】端部が封鎖され、ゲル（固体相）が同じ場所にあり、クランプがまだ存在する状態の、図１の管状組織の概略断面図である。
【図５】端部が封鎖され、ゾルゲル（液相に戻った）が同じ場所にあり、クランプが除去された状態の、図１の管状組織の概略断面図である。
【図６】閉塞領域が除去された状態で、ゾルゲルが溶解し流れが再回した図１の管状組織の断面図である。
【図７】タンパク質を添加しない三ブロック重合体および３種類の異なる濃度のタンパク質を添加した三ブロック重合体対温度のグラフである。
【図８】直接送達されたヘパリンと比較したポロキサマーを用いて送達されたヘパリンの効果のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
発明の詳細な説明
本組成物、医療用システム、キット、および方法の説明に先立ち、言うまでもなく、記載した特定の実施形態は当然ながら変更し得るため、実施形態はそうした実施形態に限られるものではない。同様に、本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ制限されるものであるため、本明細書で用いた用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、制限を意図したものではないことは言うまでもない。
【００５２】
注意すべきは、本明細書および添付の請求項において使用されている場合、単数形は、文脈が明確に別様に表していない限り複数の指示対象を含むという点である。従って、例えば、「熱可逆性のゲル」という場合は複数のこうしたゲルを含み、「接着剤」という場合は当業者には周知の１以上の接着剤およびその均等物を含む。
【００５３】
Ｉ．定義
別様に定義されない限り、本明細書において使用された技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の技術を有する者が理解するものと同じ意味を有する。本明細書において使用された場合、以下の用語は以下の意味を有する。定義されていない場合は、用語はその技術分野で広く認められている意味を有する。
【００５４】
「管腔」という用語は、血管、輸精管、卵管、尿路、涙管、腸、乳腺、消化管、膵管、胆管等の中空管および中空管を規定する周囲組織を指す。「管腔」という用語は、「管路」という用語と相互交換可能に使用される。
【００５５】
「生体適合性」という用語は、「生体適合性の重合体」、「生体適合性の化合物」等のように他の語と共に使用されたときには、ヒト患者などの対象者に内用された場合に、採用された量では、非毒性かつ実質的に非免疫原性である物質を指す。
【００５６】
「生体適合性固体錬剤」という用語は、第１および第２の管腔の遠位側開口を接合する間、充填された管腔の形を保つのに十分な構造的剛性を有する（すなわち、構造的完全性を付与する）生体適合性錬剤であって、その後流れを可能にするために接合された管腔から除去することができる固体錬剤を指す。生体適合性固体錬剤の例は、ゾルゲル組成物、蝋、チキソトロープ剤等を含む。好ましい実施形態においては、固体錬剤は、約１００から５００，０００パスカルの弾性率、または揺変性固体錬剤の場合は約１００から５００，０００パスカルの降伏応力を有する。より好ましくは、固体錬剤は、約１００から１０，０００パスカル、更に好ましくは、約１５０から１５００パスカルの弾性率または降伏応力を有する。
【００５７】
管腔の「遠位端」および「開口」という用語は、本明細書においては相互交換可能に使用され、管腔の開口、例えば、管腔が外科的に２つの部分に分割された場合に創出される２つの端部を指す。更に、「遠位端」または「開口」は、端側または側々吻合の場合のように、管腔が完全に分割されていない場合でも、管腔の壁の一部に開けられた穴を指す。
【００５８】
「管腔の遠位部分」という用語は、管腔における開口に隣接した管腔の部分を指す。従って、例えば、管腔が外科的に切断された場合、得られる２つの開口が、ここで言う第１および第２の管腔の遠位部を規定する。更に、管腔の遠位部は、端側または側々吻合処置で用いられる管腔の穴に隣接する部分を指す。非結合管腔のそれぞれに対してクランプが採用される外科的処置においては、遠位部分はクランプから開放管腔の端部までの部分である。
【００５９】
「接合」という用語は、例としては縫合、生体適合性糊の使用等を含む、第１および第２の管腔が構造的に接合される任意の方法を指す。好ましい実施形態においては、管腔の接合は、接合された管腔の接合点からほとんどまたは全く漏れがない条件下で実施される。
【００６０】
「固体錬剤を除去」という用語は、接合された管腔によって形成された導管から固体錬剤を除去するための多数の生理学的または化学的手段またはその組合せのうちの任意のものを指す。例えば、固体錬剤は、体温と同じまたは体温よりわずかに高い融点を有する蝋の場合のように、融解させて除去してもよい。あるいは、固体錬剤は、接合された管腔内の流れが回復した際に体液に溶解するものでもよい。更には、融解と溶解の組合せを使用することもできる。チキソトロープ剤は、せん断力の存在下では粘度が著しく低下し、流体となる性質がある。それ故、この場合、チキソトロープ剤の固体錬剤を除去するには、流れを回復させることによって発生するせん断などの内部から加えられるせん断、または外部から加えられるせん断が必要である。ゾルゲル組成物は、温度、ｐＨまたは他のイオン濃度、光等の一定の相間移動誘因の下で、固体から液体への相間移動を起こす。このような場合は、固体から液体への相間移動を生じさせるための従来の誘因が採用される。こうした液体は体液に吸収され、身体によって排出されるまでその流体の全身的な流れの一部となる。
【００６１】
「ゾルゲル」という用語は、通常はポリマー組成物であって、一定の誘因によって粘度が２０００パスカル秒未満の流動性を有する組成物（「液体」）から１０，０００パスカル秒より高い粘度を有するゲルまたは相対的に固体状（「ゲル」または「固体」）へ相転移する組成物を指す。なお、この転移は、好ましくは可逆的であるが、必ずしも可逆的でなくてもよい。可逆的な場合は、この組成物は「相可逆性ゾルゲル」という。固体から液体への相逆進は、好ましくは５分未満、より好ましくは２分未満、更に好ましくは１分未満で起こる。
【００６２】
「誘因」または「刺激」をいう用語は、ゾルからゲルまたはその逆の相転移を誘発する環境条件を指す。本発明の一実施形態は、生理学的条件においては粘度が低いが、生理学的条件のわずかに外側の条件（例えば、±２％から±１０％）においては急速にゲル化する水ベースの溶液または化合物を含む。刺激としての温度の場合、液体状態からゲル化した状態への転移は、生理学的温度のわずかに外側の温度（例えば、±２％から±１０％）で起こってもよい。こうした温度は、正常な生理学的体温に「近い」と言う。流動性を有する液体溶液は、１または多数のその場の環境刺激に反応してゲルになるもであり、可逆性であってもよい。組成物は、宿主組織に対する生体適合性を有していなければならない。本発明は、好ましくは生体適合性物質のみ、より好ましくは、監督機関に承認された物質のみを含む組成物を用いて実施する。
【００６３】
本明細書における実実施例（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｅｘａｍｐｌｅ）は、相転移を開始させるために温度を用いる熱可逆性ゾルゲル組成物であるが、他のゾルゲル組成物系を同様に使用しても、特定の吻合術での使用に関して選択してもよい。例えば、相変化はｐＨ、イオン濃度（例えば、カルシウムイオン濃度の変化）または光などの刺激によるものでもよい。ゾルゲル組成物は、実質的に固体状態で導入しても実質的に液体状態で導入してもよい。「実質的に固体」および「実質的に液体」という用語は互いに対して相対的であるが、実用性が、ひとつには管状組織末端の形状に対する構造的支持という点にある吻合術に関して言えば、本明細書においては「実質的に固体」は、ゾルゲルがこうした構造的支持を与えるのに十分であることを意味するのに用い、本明細書においては「実質的に液体」はこうした構造的支持を与えるのに十分なほど固体化していないことを意味するのに用いる。
【００６４】
例えば、管状組織が非常に細い場合、本明細書において更に詳細に提示するように、施術者は注射によってゾルゲルを導入するしたいと思うかもしれない。
【００６５】
「接着剤」、「外科的接着剤」、「糊」、「生体適合性糊」等の用語は、本明細書においては相互交換可能に使用される。これらの用語は、１つの組織を別の組織に接着する、または接着できる化合物を記述するのに用いられる。糊は、共有結合を形成することによって作用し、組織を互いに接触させて自然治癒または融合させるものでもよい。接着剤は、シアノアクリレートベースの接着剤、フィブリンベースの接着剤、ポリウレタンベースの接着剤、ポリイソシアネートベースの接着剤でもよい。ポリウレタンベースの接着剤は、組織の内方成長の促進を目的に、硬化と同時にその場で開放気泡形状を形成するために添加される発泡剤を含んでもよい。接着剤物質は当業者には周知の出版物に記載されており、また、２００６年５月１６日交付の米国特許第７，０４４，９８２号、２００５年９月６日交付の米国特許第６，９３９，３６４号を参照する。これらは両方とも、これらの開示が本開示と矛盾しない範囲内において外科的接着剤を開示し説明するためにこれらにおいて引用された出版物とともに参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００６６】
ＩＩ．実施形態の詳細な説明
第１の態様において、本発明は、患者における少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）管腔の少なくとも１つの少なくとも遠位部分に生体適合性固体錬剤を提供すること；
ｂ）管腔を整列させること；
ｃ）整列させた管腔を閉鎖して導管を形成すること；および
ｄ）固体錬剤を除去することによって導管を通る流れを確立すること
を含む方法を提供する。
【００６７】
一部の実施形態においては、固体錬剤が接合すべき管腔それぞれの遠位部分に配置される。一部の実施形態においては、固体錬剤が第１の管腔の遠位部分に固体錬剤が遠位部分から突出するように配置され、この突出部が雌嵌合機能部として作用する第２の管腔の遠位部分に対する雄嵌合機能部として使用され得る。
【００６８】
一部の実施形態においては、固体錬剤が滅菌されている。
【００６９】
一部の実施形態においては、固体錬剤がゾルゲル組成物を含む。一部の実施形態においては、ゾルゲルが相可逆性ゾルゲルである。一部の実施形態においては、固体錬剤が蝋を含む。更に一部の実施形態においては、固体錬剤がチキソトロープ剤を含む。
【００７０】
一部の実施形態においては、相可逆性ゾルゲルおよび蝋などの固体錬剤が、ゲル相にあるときには少なくとも約１００から約５００，０００パスカルの弾性係数（Ｇ’）を有する。一部の実施形態においては、弾性係数（Ｇ’）が約１００から約２０，０００パスカルである。他の実施形態においては、固体錬剤が約１００から約５００，０００パスカル、または約１００から約１０，０００パスカル、または約１５０から約１，５００パスカルの降伏応力を有するチキソトロープ剤である。
【００７１】
一部の実施形態においては、固体錬剤が生物活性剤を更に含む。一部の実施形態においては、生物活性剤が、抗血栓薬成分、抗狭心症薬成分、抗凝固薬、抗感染薬、鎮痛薬、抗炎症薬成分、抗不整脈薬成分、抗高血圧薬成分、心不全剤、創傷治癒剤、抗喘息剤、抗利尿剤、抗腫瘍剤、解熱剤、および鎮痙剤、および抗コリン作用剤、免疫抑制剤、交感神経様作用剤、中枢神経系刺激薬；副交感神経遮断剤、ホルモン、筋弛緩薬、脂質低下剤；抗潰瘍剤、食欲抑制薬、関節炎治療薬、抗痙攣薬；抗うつ薬；鎮静薬；ならびに精神安定剤の１以上の中から選択される。一部の実施形態においては、生物活性剤が抗凝固薬である。一部の実施形態においては、抗凝固薬がヘパリンである。一部の実施形態においては、生物活性剤が抗生物質である。一部の実施形態においては、生物活性剤が成長ホルモンである。
【００７２】
一部の実施形態においては、固体錬剤が生体適合性染料を更に含む。一部の実施形態においては、固体錬剤が生体適合性造影剤を更に含む。
【００７３】
一部の実施形態においては、固体錬剤が、融解、相変化、粘度の変化、体液への溶解およびこれらの組合せから選択される方法によって除去される。
【００７４】
一部の実施形態においては、本発明は、遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第２の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｃ）第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
ｅ）前記導管内の相可逆性ゾルゲルに前記ゲル相が液相に変化する相変化を誘発させるステップ；
ｆ）前記導管を通る流れを可能にするステップ
を含む方法を提供する。
【００７５】
一部の実施形態においては、本発明は、遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するようにゲル相の相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第２の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するようにゲル相の相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｃ）第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
ｅ）前記導管内の相可逆性ゾルゲルに前記ゲル相が液相に変化する相変化を誘発させるステップ；
ｆ）前記導管を通る流れを可能にするステップ
を含む方法を提供する。
【００７６】
一部の実施形態においては、ステップａ）またはステップｂ）の少なくとも一方が、
ａ１）第１および／または第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に第１および／または第２の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するようゲル相の相可逆性ゾルゲルを配置するステップ
を備える。
【００７７】
一部の実施形態においては、ステップａ）およびステップｂ）の少なくとも一方が、
ａ２）第１および／または第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に液相の相可逆性ゾルゲルを配置するステップ；および
ａ３）前記第１の管腔および／または前記第２の管腔内の相可逆性ゾルゲルに、前記液相が第１および／または第２の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するゲル相に変化する相転移変化を誘発させるステップ
を備える。
【００７８】
一部の実施形態においては、本発明は、遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与し、遠位端から突出するようにゲル相の相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端を第１の管腔からの前記突出部に嵌合することによって第１および第２の管腔を整列させるステップ；
ｃ）導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
ｄ）前記導管内の相可逆性ゾルゲルに前記ゲル相が液相に変化する相変化を誘発させるステップ；
ｅ）前記導管を通る流れを可能にするステップ
を含む方法を提供する。
【００７９】
一部の実施形態においては、相可逆性ゾルゲルが熱可逆性ゾルゲルである。一部の実施形態においては、熱可逆性ゾルゲルが約３５℃から約４２℃の転移温度を有する。更に一部の実施形態においては、転移温度は約３７℃から約４２℃である。更に一部の実施形態においては、転移温度は正常なヒト温度に近い温度である。一部の実施形態においては、熱可逆性ゾルゲルの相転移が約±１℃から約±１０℃の温度変化によって発生する。
【００８０】
一部の実施形態においては、熱可逆性ゾルゲルが重合体および溶媒を含む。一部の実施形態においては、溶媒が水である。一部の実施形態においては、重合体がポリ（エチレンオキシド）とポリ（プロピレンオキシド）の共重合体である。一部の実施形態においては、共重合体が約８，０００から１６，０００または約１０，０００から約１４，０００の分子量を有する。一部の実施形態においては、共重合体が約１２，６００の分子量を有する。
【００８１】
一部の実施形態においては、熱可逆性ゾルゲルがタンパク質を更に含む。一部の実施形態においては、タンパク質がアルブミンである。一部の実施形態においては、アルブミンがウシ血清アルブミンおよびヒト血清アルブミンからなる群から選択される。
【００８２】
一部の実施形態においては、共重合体が約１５重量％から約２０重量％の量で存在する。一部の実施形態においては、共重合体が約１５重量％から約２０重量％の量で存在し、タンパク質が約０．５重量％から約２．０重量％の量で存在する。一部の実施形態においては、共重合体が約１７重量％±１７％のうちの２０％の量で存在し、タンパク質が約１重量％±１％のうちの２０％の量で存在し、水が約８２重量％±８２％のうちの２０％の量で存在する。
【００８３】
更に一部の実施形態においては、本発明は、遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第２の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
ｃ）第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
ｅ）前記導管を通る流れが確立されるように蝋を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法を提供する。
【００８４】
第１の態様の更に一部の実施形態においては、本発明は、遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与し、前記遠位端から突出するように固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端を第１の管腔からの前記突出部に嵌合することによって第１および第２の管腔を整列させるステップ；
ｃ）導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
ｄ）前記導管を通る流れが確立されるように蝋を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法を提供する。
【００８５】
一部の実施形態においては、蝋が約３８℃と約４５℃の間の融点を有する。一部の実施形態においては、蝋が約３９℃と約４５℃の間の融点を有する。
【００８６】
一部の実施形態においては、蝋が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、リグノセリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、スティードマンの蝋（Ｓｔｅｅｄｍａｎ’ｓ  ｗａｘ）、およびこれらの組合せからなる群から選択される作用物質を含む。
【００８７】
第１の態様の更に一部の実施形態においては、本発明は、遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように固体のチキソトロープ剤を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第２の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように固体の生体適合性チキソトロープ剤を提供するステップ；
ｃ）第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
ｅ）前記導管を通る流れが確立されるように前記チキソトロープ剤を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法を提供する。
【００８８】
更に一部の実施形態においては、本発明は、遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するための方法であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与し、前記遠位端から突出するように固体の生体適合性チキソトロープ剤を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端を第１の管腔からの前記突出部に嵌合することによって第１および第２の管腔を整列させるステップ；
ｃ）導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
ｄ）前記導管を通る流れが確立されるように前記チキソトロープ剤を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法を提供する。
【００８９】
第１の態様の更に一部の実施形態においては、生きている哺乳動物内の管腔を接続するための方法であって、
第１の管腔内に、第１の管腔を開状態に保つように相可逆性ゲルを提供するステップ；
第２の管腔内に、第２の管腔を開状態に保つように相可逆性ゲルを提供するステップ；
第１の管腔の端部と第２の管腔の端部との間に接着剤を塗布し、接着剤に第１および第２の管腔の間の結合を形成させるステップ；
第１の管腔内部および第２の管腔内部の相可逆性ゲルに相変化を誘発させるステップ
第１の管腔を通って第２の管腔へ至る流れを可能にするステップ
を含む方法を提供する。
【００９０】
一部の実施形態においては、管腔の少なくとも１つがヒトの循環系の脈管である。一部の実施形態においては、管腔の少なくとも１つがヒトの循環系の脈管、動静脈グラフトおよび動静脈シャントからなる群から選択される。一部の実施形態においては、管腔の少なくとも１つが同種移植片、異種移植片（例えば死体異種移植片）、および合成グラフトからなる群から選択される。一部の実施形態においては、管腔の少なくとも１つが、ヒトの卵管、精管、消化管内の管、膵管、胆管、涙管、および乳管からなる群から選択される。
【００９１】
一部の実施形態においては、管腔の少なくとも１つが第１または第２の管腔の少なくとも一方が１ｍｍ未満の直径を有する。
【００９２】
一部の実施形態においては、管腔の接合が生体適合性接着剤を用いて、または縫合糸によって実施される。一部の実施形態においては、生体適合性接着剤が、シアノアクリレートベースの接着剤、フィブリンベースの接着剤、ポリウレタンベースの接着剤、およびポリイソシアネートベースの接着剤の中から選択される。一部の実施形態においては、接着剤が管腔の断面に塗布される。一部の実施形態においては、接着剤が接合された管腔の外周に塗布される。一部の実施形態においては、接着剤は更に外部ステントを形成する。
【００９３】
第１の態様の一部の実施形態においては、管腔は末端−末端接合される。他の実施形態においては、管腔は末端-側面接合される。更に別の実施形態においては、管腔は側面-側面接合される。
【００９４】
第２の態様においては、本発明は、
ａ）重合体；および
ｂ）水；
を含む熱可逆性ゾルゲルであって、
約３５℃から４２℃のゾルゲル転移温度および少なくとも約１００から約５００，０００パスカルの弾性率を有する熱可逆性ゾルゲル
を提供する。
【００９５】
第１の態様の一部の実施形態においては、重合体がポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロック共重合体またはそうしたブロック共重合体の混合物である。
【００９６】
一部の実施形態においては、共重合体が約８，０００から１６，０００または約１０，０００から約１４，０００の分子量を有する。一部の実施形態においては、共重合体が約１２，６００以上の分子量を有する。
【００９７】
一部の実施形態においては、熱可逆性ゾルゲルが生体適合性タンパク質を更に含む。一部の実施形態においては、生体適合性タンパク質がウシ血清アルブミンおよびヒト血清アルブミンから選択される。一部の実施形態においては、生体適合性タンパク質がヒト血清アルブミンである。
【００９８】
熱可逆性ゾルゲルの一部の実施形態においては、共重合体が約１５重量％から約２０重量％の量で存在する。一部の実施形態においては、共重合体が約１５重量％から約２０重量％の量で存在し、タンパク質が約０．５重量％から約２．０重量％の量で存在する。一部の実施形態においては、共重合体が約１７重量％±１７％のうちの２０％の量で存在し、タンパク質が約１重量％±１％のうちの２０％の量で存在し、水が約８２重量％±８２％のうちの２０％の量で存在する。
【００９９】
第２の態様の更に一部の実施形態においては、熱可逆性ゾルゲルが生物活性薬を更に含む。一部の実施形態においては、生物活性薬が、抗血栓薬成分、抗狭心症薬成分、抗凝固薬、抗感染薬、鎮痛薬、抗炎症薬成分、抗不整脈薬成分、抗高血圧薬成分、心不全剤、創傷治癒剤、抗喘息剤、抗利尿剤、抗腫瘍剤、解熱剤、および鎮痙剤、および抗コリン作用剤、免疫抑制剤、交感神経様作用剤、中枢神経系刺激薬；副交感神経遮断剤、ホルモン、筋弛緩薬、脂質低下剤；抗潰瘍剤、食欲抑制薬、関節炎治療薬、抗痙攣薬；抗うつ薬；鎮静薬；ならびに精神安定剤からなる群から選択される。一部の実施形態においては、抗凝固剤がヘパリンである。
【０１００】
第３の態様においては、本発明は哺乳動物の循環系の脈管であって、脈管の壁を血流が脈管を流れる場合に類似した様式の開状態に保つように、かつ保つのに十分な量で脈管内に位置決めされた固体錬剤を有する脈管を提供する。一部の実施形態においては、固体錬剤が滅菌されている。
【０１０１】
第３の態様の一部の実施形態においては、固体錬剤がゲル相の相可逆性ゾルゲルである。一部の実施形態においては、相可逆性ゾルゲルが熱可逆性ゾルゲルである。一部の実施形態においては、熱可逆性ゾルゲルが約３５℃から約４２℃の範囲の温度で相転移する。
【０１０２】
第３の態様の更に一部の実施形態においては、固体錬剤が蝋または揺変性組成物である。
【０１０３】
本発明の前方態様においては、生きている哺乳動物内の少なくとも２つの非結合管腔を接続するキットであって、
送達デバイス；および
ゾルゲル、蝋、および揺変性物質から選択される組成物
を含む、キットが提供される。
【０１０４】
前方態様の一部の実施形態においては、送達デバイスが注射器である。一部の実施形態においては、組成物が注射器に充填されている。一部の実施形態においては、キットは、非結合管腔の少なくとも１つを閉鎖する少なくとも１つのクランプを更に含む。一部の実施形態においては、キットは、管腔を封鎖する生体適合性接着剤を更に含む。更に一部の実施形態においては、キットが熱源を更に含む。
【０１０５】
本発明の第５の態様においては、患者における少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる生体適合性固体錬剤であって、
ａ）管腔の少なくとも１つの少なくとも遠位部分に生体適合性固体錬剤を配置すること；
ｂ）管腔を整列させること；
ｃ）整列させた管腔を閉鎖して導管を形成すること；および
ｄ）固体錬剤を除去することによって導管を通る流れを確立すること
を含む方法に用いる生体適合性固体錬剤が提供される。
【０１０６】
第５の態様の一部の実施形態においては、固体錬剤が接合すべき管腔それぞれの遠位部分に配置される。一部の実施形態においては、固体錬剤が第１の管腔の遠位部分に固体錬剤が遠位部分から突出するように配置され、この突出部が雌嵌合機能部として作用する第２の管腔の遠位部分に対する雄嵌合機能部として使用され得る、請求項８７に記載の生体適合性固体錬剤。
【０１０７】
一部の実施形態においては、生体適合性固体錬剤が滅菌されている。
【０１０８】
一部の実施形態においては、生体適合性固体錬剤がゾルゲル組成物を含む。一部の実施形態においては、ゾルゲル組成物が熱可逆性ゾルゲルである。一部の実施形態においては、生体適合性固体錬剤が蝋を含む。更に一部の実施形態においては、生体適合性固体錬剤がチキソトロープ剤を含む
第５の態様の一部の実施形態においては、生体適合性固体錬剤が生物活性剤を更に含む。一部の実施形態においては、生物活性剤が、抗血栓薬成分、抗狭心症薬成分、抗凝固薬、抗感染薬、鎮痛薬、抗炎症薬成分、抗不整脈薬成分、抗高血圧薬成分、心不全剤、創傷治癒剤、抗喘息剤、抗利尿剤、抗腫瘍剤、解熱剤、および鎮痙剤、および抗コリン作用剤、免疫抑制剤、交感神経様作用剤、中枢神経系刺激薬；副交感神経遮断剤、ホルモン、筋弛緩薬、脂質低下剤；抗潰瘍剤、食欲抑制薬、関節炎治療薬、抗痙攣薬；抗うつ薬；鎮静薬；ならびに精神安定剤の１以上の中から選択される。一部の実施形態においては、生物活性剤が抗凝固薬である。一部の実施形態においては、抗凝固薬がヘパリンである。
【０１０９】
一部の実施形態においては、生体適合性固体錬剤が生体適合性染料および／または生体適合性造影剤を更に含む。
【０１１０】
一部の実施形態においては、生体適合性固体錬剤が、融解、相変化、粘度の変化、体液への溶解およびこれらの組合せから選択される方法によって除去される。
【０１１１】
第５の態様の生体適合性固体錬剤の一部の実施形態においては、管腔の少なくとも１つがヒトの循環系の脈管である。生体適合性固体錬剤の一部の実施形態においては、管腔の少なくとも１つが、ヒトの循環系の脈管、動静脈グラフト、動静脈シャント、同種移植片、異種移植片および合成グラフトからなる群から選択される。生体適合性固体錬剤の一部の実施形態においては、管腔の少なくとも１つが、ヒトの卵管、精管、消化管内の管、膵管、胆管、涙管、乳管からなる群から選択される。
【０１１２】
生体適合性固体錬剤の一部の実施形態においては、第１または第２の管腔の少なくとも一方が１ｍｍ未満の直径を有する。
【０１１３】
第５の態様の一部の実施形態においては、第および第２の管腔の接合が生体適合性接着剤を用いて、または縫合糸によって実施される。一部の実施形態においては、生体適合性接着剤が、シアノアクリレートベースの接着剤、フィブリンベースの接着剤、ポリウレタンベースの接着剤、およびポリイソシアネートベースの接着剤の中から選択される。一部の実施形態においては、接着剤が管腔の断面に塗布される。一部の実施形態においては、接着剤が接合された管腔の外周に塗布される。一部の実施形態においては、接着剤は更に外部ステントを形成する。
【０１１４】
第５の態様の一部の実施形態においては、本発明は、遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる相可逆性ゾルゲルであって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように前記相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第２の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するようにゲル相の相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｃ）第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
ｅ）前記導管内の相可逆性ゾルゲルに前記ゲル相が液相に変化する相変化を誘発させるステップ；
ｆ）前記導管を通る流れを可能にするステップ
を含む方法に用いる相可逆性ゾルゲルを提供する。
【０１１５】
第５の態様の更に一部の実施形態においては、本発明は、遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる相可逆性ゾルゲルであって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するようにゲル相の前記相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第２の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するようにゲル相の相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｃ）第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
ｅ）前記導管内の相可逆性ゾルゲルに前記ゲル相が液相に変化する相変化を誘発させるステップ；
ｆ）前記導管を通る流れを可能にするステップ
を含む方法に用いる相可逆性ゾルゲルを提供する。
【０１１６】
更に一部の実施形態においては、本発明は、遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる相可逆性ゾルゲルであって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与し、遠位端から突出するようにゲル相の相可逆性ゾルゲルを提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端を第１の管腔からの前記突出部に嵌合することによって第１および第２の管腔を整列させるステップ；
ｃ）導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
ｄ）前記導管内の相可逆性ゾルゲルに前記ゲル相が液相に変化する相変化を誘発させるステップ；
ｅ）前記導管を通る流れを可能にするステップ
を含む方法に用いる相可逆性ゾルゲルを提供する。
【０１１７】
一部の実施形態においては、相可逆性ゾルゲルが、ゲル相にあるときには少なくとも約１００から約５００，０００パスカルの弾性係数（Ｇ’）を有する。
【０１１８】
一部の実施形態においては、弾性係数（Ｇ’）が約１００から約２０，０００パスカルである。
【０１１９】
一部の実施形態においては、相可逆性ゾルゲルが熱可逆性ゾルゲルである。
【０１２０】
一部の実施形態においては、熱可逆性ゾルゲルが約３５℃から約４２℃の転移温度を有する。一部の実施形態においては、転移温度は約３７℃から約４２℃である。一部の実施形態においては、熱可逆性ゾルゲルの相転移が±１℃から±１０℃の温度変化によって発生する。
【０１２１】
第５の態様の一部の実施形態においては、熱可逆性ゾルゲルが重合体および水を含む。一部の実施形態においては、重合体がポリ（エチレンオキシド）とポリ（プロピレンオキシド）の共重合体である。
【０１２２】
一部の実施形態においては、共重合体が約８，０００から約１６，０００の分子量を有する。一部の実施形態においては、共重合体が約１０，０００から約１４，０００の分子量を有する。一部の実施形態においては、共重合体が約１２，６００以上の分子量を有する。
【０１２３】
第５の態様の一部の実施形態においては、相可逆性ゾルゲルがタンパク質を更に含む。一部の実施形態においては、前記タンパク質がアルブミンである。一部の実施形態においては、アルブミンがウシ血清アルブミンおよびヒト血清アルブミンからなる群から選択される。
【０１２４】
一部の実施形態においては、共重合体が約１５重量％から約２０重量％の量で存在する。一部の実施形態においては、共重合体が約１５重量％から約２０重量％の量で存在し、タンパク質が約０．５重量％から約２．０重量％の量で存在する。更に一部の実施形態においては、共重合体が約１７重量％±１７％のうちの２０％の量で存在し、タンパク質が約１重量％±１％のうちの２０％の量で存在し、水が約８２重量％±８２％のうちの２０％の量で存在する。
【０１２５】
第５の態様の更に一部の実施形態においては、本発明は、遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる生体適合性蝋であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように前記固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第２の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
ｃ）第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
ｅ）前記導管を通る流れが確立されるように蝋を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法に用いる生体適合性蝋を提供する。
【０１２６】
第５の態様の更に一部の実施形態においては、本発明は、遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる生体適合性蝋であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与し、前記遠位端から突出するように前記固体の生体適合性蝋を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端を第１の管腔からの前記突出部に嵌合することによって第１および第２の管腔を整列させるステップ；
ｃ）導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
ｄ）前記導管を通る流れが確立されるように蝋を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法に用いる生体適合性蝋を提供する。
【０１２７】
第５の態様の更に一部の実施形態においては、本発明は、遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる生体適合性チキソトロープ剤であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように前記固体の生体適合性チキソトロープ剤を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第２の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与するように固体の生体適合性チキソトロープ剤を提供するステップ；
ｃ）第１および第２の管腔の遠位部分を整列させるステップ；
ｄ）導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
ｅ）前記導管を通る流れが確立されるように前記チキソトロープ剤を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法に用いる生体適合性チキソトロープ剤を提供する。
【０１２８】
第５の態様の更に一部の実施形態においては、本発明は、遠位端を有する少なくとも２つの非結合管腔を接合するのに用いる生体適合性チキソトロープ剤であって、
ａ）第１の管腔の遠位端の少なくとも一部分の内部に、第１の管腔の前記一部分に構造的完全性を付与し、遠位端から突出するように前記固体の生体適合性チキソトロープ剤を提供するステップ；
ｂ）第２の管腔の遠位端を第１の管腔からの前記突出部に嵌合することによって第１および第２の管腔を整列させるステップ；
ｃ）導管を提供するように前記管腔を接合するステップ；
ｄ）前記導管を通る流れが確立されるように前記チキソトロープ剤を固体から溶解形態および／または液体形態に変換するステップ
を含む方法に用いる生体適合性チキソトロープ剤を提供する。
【０１２９】
第５の態様の更に一部の実施形態においては、本発明は、生きている哺乳動物内の管腔を接続するのに用いる相可逆性ゲルであって、
第１の管腔内に、第１の管腔を開状態に保つように相可逆性ゲルを提供するステップ；
第２の管腔内に、第２の管腔を開状態に保つように相可逆性ゲルを提供するステップ；
第１の管腔の端部と第２の管腔の端部との間に接着剤を塗布し、接着剤に第１および第２の管腔の間の結合を形成させるステップ；
第１の管腔内部および第２の管腔内部の相可逆性ゲルに相変化を誘発させるステップ
第１の管腔を通って第２の管腔へ至る流れを可能にするステップ
を含む方法に用いる相可逆性ゲルを提供する。
【０１３０】
第６の態様においては、本発明は患者内の少なくとも２つの非結合管腔を接合する薬剤の製造における生体適合性固体錬剤の使用法であって、
ａ）管腔の少なくとも１つの少なくとも遠位部分に生体適合性固体錬剤を配置すること；
ｂ）管腔を整列させること；
ｃ）整列させた管腔を閉鎖して導管を形成すること；および
ｄ）固体錬剤を除去することによって導管を通る流れを確立すること
を含む方法における使用法を提供する。
【０１３１】
他の選択された実施形態においては、本発明は、本明細書において説明する組成物、例えばゾルゲル、蝋およびチキソトロープ剤の、本明細書において説明する方法で用いる薬剤製造のための使用法を提供する。
【０１３２】
ＩＩＩ．固体錬剤組成物
ゾルゲル組成物成分
様々なゾルゲル組成物が当技術分野では知られており、それぞれ異なる相転移特性を有する。当然のことながら、それぞれの特性は任意のゾルゲルの構成要素または構成比を変えることによって変化させてもよい。本ゾルゲルが液化または固化する程度、相転移を開始させるものまたは刺激の性質または範囲、持続および機械的特性を含む持続特性および機械的特性を変化させてもよい。本明細書において更に説明するように、ゾルゲルは、例えば持続性を向上させる粒子材料を含んでもよい。
【０１３３】
「熱可逆性ゾルゲル」とは、温度が転移温度以上になると液体の流動性物質から固体またはゲル状物質へと相転移し、温度が転移温度以下になると固体またはゲル状物質から液体の流動性物質へと相転移する組成物のことである。こうした相転移は可逆的である。
【０１３４】
以下に示す参考文献は、本技術に有用なプロセスまたは化合物を開示している：米国特許第５，５２５，３３４号；米国特許第５，７０２，３６１号；米国特許第５，６９５，４８０号；米国特許第５，８５８，７４６号；米国特許第５，５８９，５６８号。Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ他，「Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｏｌｅｘａｍｅｒ  ４０７」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．１２（２００６年１２月）。Ｔ．Ｇ．Ｐａｒｋ  ａｎｄ  Ａ．Ｓ．Ｈｏｆｆｍａｎ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐＨ／Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ」，Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．，１７（１９９０），ｐｐ．１１２  １１３。Ｇ．Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｓ．Ｈｏｆｆｍａｎ，「Ｇｒａｆｔ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｔｈａｔ  Ｅｘｈｉｂｉｔ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ  Ｏｖｅｒ  ａ  Ｗｉｄｅ  Ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ｐＨ」，Ｖｏｌ．３，Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，ｐｐ．４９  ５２。Ｓ．Ｂｅｌｔｒａｎ，Ｊ．Ｐ．Ｂａｋｅｒ，Ｈ．Ｈ．Ｈｏｏｐｅｒ，Ｈ．Ｗ．Ｂｌａｎｃｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ，「Ｓｗｅｌｌｉｎｇ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉａ  ｆｏｒ  Ｗｅａｋｌｙ  Ｉｏｎｉｚａｂｌｅ，  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ」，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１。Ｊ．Ｚｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｎ．Ａ．Ｐｅｐｐａｓ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐＨ−ａｎｄ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ポリ（Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）／ｐｏｌｙ（Ｎ  ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）Ｉｎｔｅｒｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０００（現在はワールドワイドウェブにて入手可能）。Ｔ．Ｇ．Ｐａｒｋ，「Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｆｒｏｍ  ｐＨ／Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ；Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ２０（１９９９），ｐｐ．５１７−５２１。
【０１３５】
ゾルゲル組成物の例は、通常ブロック共重合体として調製され、別名プルロニクス（登録商標）、プルロニックＦ１２７（登録商標）などの商品名；ポリエチレン−ポリプロピレングリコール；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体；ポリ（エチレンオキシド−コ−ポリプロピレンオキシド）であるブロック；エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体およびその他の名称で知られる生体適合性のエチレンオキシド−プロピレンオキシド共重合体である。こうした重合体は多数の販売元から市販されており、従来の合成方法によって生成することができる。生体適合性ゾルゲル組成物の他の例は、米国特許第７，０１８，６４５号、６，００４，５７３号および５，７０２，７１７号に記載のポリエチレングリコールとポリエステル、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）およびポリ（エチレンカーボネート）から選択される重合体とのブロック共重合体；米国特許第５，５２５，３３４号に記載のポリＮ−置換（メタ）アクリルアミド類；米国特許第６，０１８，０３３号に記載の改質多糖類；および米国特許第７，１６０，９３１号に記載の共重合体を含むが、これに限られない。
【０１３６】
ゾルゲル組成物における重合体の分子量は、約８，０００から１６，０００、より好ましくは１０，０００から１６，０００、より好ましくは１０，０００から１４，０００の範囲、最も好ましくは約１２，６００である。この文脈で用いた「約」という用語は、本明細書において記載したような単量体または重合体の市販調製物は商業的製造過程に起因する種々の分子量の混合物を含有している可能性があることを反映している。
【０１３７】
本明細書においてさらに十分に説明するように、熱誘発相転移は、ポリペプチドまたはタンパク質を添加することによって変化させてもよい。それ故、生物活性を得るためにタンパク質（治療効果を有するタンパク質など）が添加される場合は、施術者は基材である重合体の相転移特性が変化するかもしれないという点に留意すべきである。あるいは、他の点では必要な弾性率を有する組成物の転移温度を変化させるためにタンパク質を添加してもよい。このようなタンパク質は治療効果がないものであって、好ましくは免疫原生がないものである。一実施形態においては、タンパク質がＢＳＡ（ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ：ウシ血清アルブミン）またはＨＳＡ（ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉ：ヒト血清アルブミン）などのアルブミンである。商業生産上の理由、すなわち、動物由来の病原体を含まないという保証から、こうしたタンパク質（または本明細書において記載したいずれかタンパク質）の組み換えバージョンが好ましい場合もある。
【０１３８】
本発明における固体錬剤として有用な他の組成物は、水溶性単量体を架橋することによって形成される不水溶性三次元網目構造である様々なヒドロゲルを含む。合成重合体、天然重合体のどちらを用いてもよい。有用な合成物質は、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、およびそれらの共重合体であるポリ（酪酸グリコール酸）共重合体（ＰＬＧＡ）である。このような組成物は、当技術分野では周知である。
【０１３９】
剛性を高くするためにその場での架橋（および／または重合）を用いることができる。従って、個体の吻合の場合、架橋は生理的条件下で起こすことができる。特にヒトに使用する場合、生理的条件は、約３７℃の温度、および約７．４のｐＨを含む。適切な架橋条件は、重合すべき単量体の化学構造、重合後のヒドロゲルの望ましい機械的および持続特性、および当技術分野では周知の他の考慮すべき事項に基づいて選択される。
【０１４０】
一実施形態においては、ゾルゲル組成物は管腔の遠位端の少なくとも一部へと固体状態で送達される。状況によっては、送達された組成物が管腔から突出し、２つの管腔の遠位端が比較的容易に整列させられるように他方の管腔の遠位端のための嵌合機構となることが好ましい。
【０１４１】
蝋
本発明において有用な他の固体錬剤物質は、生体適合性蝋を含む。
【０１４２】
本明細書において使用された場合、「蝋」という用語は、比較的融解温度が低く、高分子量であって、油脂に類似しているがグリセリドを含まない有機混合物または化合物を意味する。Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（２００４，Ｗ．Ｇ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ、「蝋」の一覧に基づく各種定義のため、参照することによって本明細書に組み込まれる）参照。
【０１４３】
Ｄｏｒｌａｎｄの文献に記載されているように、蝋は、天然源（すなわち、昆虫または植物）由来でも合成物でもよく、ほとんどが炭化水素を多少含む脂肪酸エステルおよびアルコールである。他の成分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、リグノセリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸および治療される患者にとっては内因性である他の生体適合性の脂肪酸ならびにこれらの混合物を含んでもよい。
【０１４４】
これらの物質は全てを包括するものではなく、本明細書における主たる有用な特性は、蝋の熱によって「融解する」または実質的に液化する能力、あるいは流れが復活した後に、特にその場で生きている組織（生きている患者に外科的処置に従って使用した場合）に有害とならない温度で体液に溶解する能力である。蝋の融点は、２種以上の蝋を混合することによる従来の融点降下によって調節できる。例えば、ラウリン酸の融点は４４．２℃であり、別の適当な脂肪酸と混合することによってこの融点をわずかに降下させ、４０から４２℃にまで下げることができる。融解温度が約３７℃（ヒトの体温）である「スティードマンの蝋」などの低温ポリエステル蝋を状況によっては用いてもよい。Ｓｔｅｅｄｍａｎ，Ｈ．Ｆ．，Ｎａｔｕｒｅ１７９：１３４５（１９５７年６月２９日）参照。
【０１４５】
一実施形態においては、蝋は所定の直径を有する「スティック」形態にあらかじめ形成することができる。すると、臨床医は、蝋の一部分を第１の管腔に挿入し、２つの管腔の遠位端の整列が比較的容易になるように、残りの部分を他方の管腔の遠位端用の嵌合機構とすることができる。
【０１４６】
ヒトまたは他の哺乳類の血管に関係する顕微鏡下手技には、おそらく０．５から１．５ｍｍの直径が適している。腸吻合または太い静脈の手術などの他の目的の場合、直径は数センチメートル（「ｃｍ」）かもしれない（「直径」という用語を使用しているが、生体適合性のスティックが円筒状ではない場合、末端の表面の面積が管状組織の遠位側末端に適合するものの判定に必要な測定値である）。
【０１４７】
チキソトロープ剤
本発明において有用な更に別の固体錬剤物質は、揺変性または他の非ニュートン性の流体性剤を含む。これらの物質は、固体から流体（またはその逆）への連続的な変化に沿った相変化には変形またはせん断応力を使用する。
【０１４８】
一般に、非ニュートン力学が成り立つ流体は、加えられた応力または加えられたせん断速度に応じて粘度が変化する。揺変性または他の非ニュートン性流体は、加えられた動きに応じて粘性が高く、または低くなる。例えば、チキソトロープ剤の中には、臨界レベルを超える応力を受けると粘性が低くなるものがある。これらせん断減粘性の流体を、本明細書に記載するように遠位端を安定させるために、固定した管状組織に挿入してもよい。接合し次第、封鎖した組織に動きを加えてチキソトロープ剤を液化させてもよい。こうした応力は、外から加えてもよく、循環系内の蠕動から自然に生じるものでもよい。チキソトロープ剤は、各種生体吸収性または分解性クレー、コーンスターチまたは他の炭水化物ベースの物質を含む物質、ならびに当業者が利用可能な他のコロイド状物質および他の物質を含む。本発明における使用に適したチキソトロープ剤は、約１００から約５００，０００パスカル、好ましくは約１００から約１０，０００パスカル、さらにより好ましくは約１５０から約１，５００パスカルの降伏応力を有すると考えられる。
【０１４９】
従って、本明細書においては、チキソトロープ剤は管状組織における遠位側末端を支持する際にその相対的に固体の形態を利用するので、最初は粘性が低い状態で導入し、「そのままの状態に保つ」またはせん断によって減粘させる動きを与えないようにしてもよい。組織が十分に接合された後、せん断減粘性応力を局所的に加えてもよい。
【０１５０】
追加成分
本発明の方法において用いる固体錬剤組成物は、１以上の追加成分を含んでもよい。例えば、固体担体に追加機能を与えるために、生物学的機能剤、染料および／または造影剤を固体錬剤に添加してもよい。
【０１５１】
生物活性成分または生物活性剤は、
凝固剤（例えば、ヘパリン）、抗血小板薬および血栓溶解剤などの抗血栓剤；
ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および硝酸塩などの抗狭心症薬；
抗生物質、抗ウイルス薬および抗真菌剤などの抗感染薬；
鎮痛薬および鎮痛合剤；
抗炎症剤；
抗不整脈薬；
抗高血圧薬；
心不全剤；
創傷治癒剤；
抗喘息剤；
抗利尿剤；
抗腫瘍薬；
解熱剤；
鎮痙薬；
抗コリン作用薬；
免疫抑制薬；
交感神経様作用薬；
中枢神経系刺激薬；
副交感神経遮断薬；
成長ホルモン、エストラジオールおよびコルチコステロイドを含む他のステロイドなどのホルモン；
筋弛緩薬；
脂質低下剤；
抗潰瘍Ｈ２受容体拮抗薬、
抗潰瘍薬；
食欲抑制薬；
関節炎治療薬；
鎮静薬；および
精神安定剤
を含んでもよいが、これに限らない。
【０１５２】
生物活性成分は、処方された場合と同様の治療効果を必要に応じて有してもよく、対象固体錬剤が治療効果のある量の生物活性成分を必要に応じて含有してもよい。
【０１５３】
治療活性のある成分は、生物活性成分となる。治療効果とは、疾病の原因もしくは症状、または身体疾患の治療を目指すものである。明細書において使用した場合、「治療する」または「治療」と言う用語は、（ｉ）疾病または病状の素地があるかもしれないがまだそれがあるとは診断されていない対象者に疾病または疾患が発生するのを防ぐこと；（ｉｉ）疾病または疾患を抑制、すなわちその発現を阻止すること；および／または（ｉｉｉ）疾病または疾患を改善または緩和すること、すなわち、疾病を退行させることを指す。本治療効果のある量とは、関連する臨床基準によって規定されるような治療効果の原因作用を確立するのに十分なものである。治療効果のある量は、組み込まれる個別の薬剤、治療されている対象者および疾病状態、対象者の体重および年齢、疾病状態の重篤さ、従うべき投与計画、投与のタイミング、投与方式などに応じて変化するものであり、これらは全て当業者は容易に決定することができる。
【０１５４】
生物活性成分は、吻合によって接合された管状管組織に塗布される結紮（接合）組成物に組み込んでもよい。本明細書に記載するように、結紮は、多種多様な方法で達成することができ、本吻合物質を使用する場合は、縫合糸または接着剤が最も実用的かもしれない。
【０１５５】
固体錬剤および／または処置を追跡し監視するために、例えば、放射線写真術によって監視可能な生体適合性のＸ線不透過物質などの造影剤を固体錬剤に添加してもよい。造影剤は水溶性でも不水溶性でもよく、好ましくは採用した元素で自然に発生する天然または内因性の量を超える放射能を含有しない。
【０１５６】
水溶性造影剤の例は、メトリザミド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨードミドナトリウム、およびメグルミンを含む。不水溶性造影剤の例は、タンタル、酸化タンタル、および硫酸バリウムを含み、これらはそれぞれ好ましい約１０ミクロン以下の粒径を含む、生体内での使用に適した形態で市販されている。他の不水溶性造影剤は、金、タングステンおよび白金の粉末を含む。
【０１５７】
固体錬剤組成物は、特に管腔の壁が厚い場合には可視化のための適当な生体適合性染料を更に含んでもよい。こうした染料は、当技術分野では周知である。
【０１５８】
ＩＶ．吻合方法
本発明は、中空組織構造（管腔）を別の中空組織構造（管腔）に、各中空組織構造内の空間を接続して導管（管腔内導管）を形成するように接続するいかなる吻合処置にも適用可能であると考えられる。切断された身体部位の再接合および／または臓器移植の過程で血管の端部同士に実行される微小血管に関して用いることができる。例えば閉塞または部分閉塞を除去する目的で本来は正常な管腔が切断された外科的処置に起因する非結合管腔を接続するのに用いることができる。適応する管腔は、例としては脈管構造、輸精管、卵管、尿路、涙管、腸、乳腺、消化管、膵管、胆管等が含まれる（個別の解剖学的管腔は、本明細書において使用されているように管、管路または脈管などの従来からの解剖学的用語で呼んでもよい）。
【０１５９】
単に例示目的で用いた一実施形態においては、吻合は、２本の血管または１本の血管を１本の合成グラフトに接続する冠状動脈バイパスグラフト（ＣＡＢＧ）処置または末梢バイパス処置中に実行される。接続される血管は直径が異なってもよい。更に、一方または両方の脈管が非常に細くてもよく、約１から５ミリメートル（「ｍｍ」）程度でもよい。本発明を用いた微小血管吻合処置は、顕微鏡下で実行されてもよい。
【０１６０】
図を参照し、一般概念が伝わるよう、本発明を概略的かつ単純化した形で説明する。この概念を念頭におけば、当業者は本請求項に包含されるよう意図された本発明の詳細な具体的実施形態に思い至るであろう。図１は、通過する流れ２を有する脈管１でもよい管腔の概略断面図を示す。点３および点４で示される脈管の部分では、閉塞５および６の形成によって流れが制限されている。閉塞は流れが完全に遮断されるほど重篤になるかもしれない。当業者には当然であるが、各種様々な治療が流れの回復に利用できる。
【０１６１】
流れを回復させる手術に先立ち、流体（すなわち、血液）流を停止させるために脈管を閉塞させる必要がある。こうした閉塞は、血管が関係する吻合にとっては血液の過剰な喪失および連続血流に起因する合併症を防止するために重要である。ただし、流体の連続流が存在しない、あるいは流体の量が処置を困難にすることがない他の種類の管腔の吻合には、クランプする必要はないかもしれない。
【０１６２】
従って、図２に示すように、クランプ７および８が、閉塞した区間の除去に先立ち、クランプとクランプとの間の区間の血流を停止させるために脈管に配置されている。こうしたクランプは、手術すべき脈管を外側からクランプするのに適した、クランプ、クリップおよび止血帯またはスネアなどの任意の外科用クランプでよい。クランプした後、点３と点４との間の流れが制限された脈管１の一部分が外科的に除去される。当業者には当然であるが、流れを回復させるために端部同士が接触させられるよう、点３と点４との距離は、十分に短い。
【０１６３】
図３を参照すると、クランプ７と端部３との間の脈管１の内部には、格子模様によって固体相であることが示された相可逆性ゾルゲル１０が充填されている。クランプ８と端部４との間の領域には、液相のゾルゲル１１を満たしているところである。ゾルゲルは、皮下注射針９などの適当な導入源から注入される。ゾルゲル物質が皮下注射針に内にあるときは、流動可能な液相、ゲル相のどちらでもよい。前者の場合、熱などの適当な環境刺激を加えるとすぐに組成物は固体ゲル相（１０）へ相転移する。後者の場合、組成物は固体ゲル相（１０）で送達され、熱などの適当な環境刺激を加え続けることによってその相に維持される。
【０１６４】
ゾルゲル物質は、脈管１の遠位端の少なくとも一部分を開状態に維持するのに十分な量が入れられる。何も力がない状態では、脈管を通る流れがない限り脈管１の側壁が互いに接触して脈管を閉鎖してしまう。固体ゲル相（１０）は十分な構造的剛性を管腔に付与し、脈管が完全に充填された形態での吻合を可能にする。
【０１６５】
図４に示すように、２つの管腔は管腔の２つの端部に加えて点３および点４部分の脈管の外表面に接着剤または糊１２を塗布することによって接合され、一体的に封鎖される。図４は糊の使用を示しているが、当然のことながら、本明細書に記載するように、接合または結紮は様々な方法で達成可能であり、本吻合物質を用いた場合は、縫合糸または接着剤が最も実用的かもしれない。縫合糸は、糊または接着剤と同様に当技術分野では周知である。こうした糊は、生体適合性であって、一般的にはシアノアクリレートベースの接着剤、フィブリンベースの接着剤、ポリウレタンベースの接着剤、ポリイソシアネートベースの接着剤である。縫合糸または糊は、抗菌剤（例えば、米国特許第５，７６２，９１９号）などの生物活性成分を含有してもよい。
【０１６６】
ゲル（固体相の）の存在のため、脈管の閉鎖を生じることなく相当量の接着剤を使用することができる。この例における相可逆性ゾルゲル１０のような脈管内に存在する構造的支持がない場合、糊を塗布することになどによる脈管の外側への加圧が脈管の圧壊を引き起こしかねない。しかし、相可逆性ゾルゲル１０が脈管を開状態に保持するため、一体的に封鎖すべき端部３および４に糊を多量に塗布できるだけでなく、封鎖される点付近の脈管１の表面に沿って糊１２を塗布することができる。したがって、図４に示すように、端部が封鎖される点の両側でも脈管１の外側に糊が塗布されている。糊は外方に所望量広げることができる。しかし、細い脈管の場合、約１ｍｍから約１０ｍｍの距離に糊を広げれば一般的には十分である。糊は、接続点の全周囲周りに外方に広げることができる。接着剤１２を固化させ、脈管の２つの端部を接着させた後、クランプ７および８を除去することができる。一実施形態においては、糊は更にゲル表面を内方に浸透して第１の管腔の組織断面全体を第２の管腔に接着させる。別の実施形態においては、糊は閉鎖すべき管腔の外表面だけでなく断面にも塗布される。更に別の実施形態においては、ゾルゲルなどの固体錬剤は、糊と比べた場合に脈管に対して優れた濡れ特性を有し、糊が管腔の内表面にまで浸透することを防ぐ。
【０１６７】
クランプ７および８を除去すると（図５）、ゲルを固体状態に維持するために加えられていた熱などの刺激が取り除かれ、ゲルは液体へと相が変化する。ゲルが相変化を逆転して液体になり、液化するゲルに向かう血流がゲルを分散させると、図６に示すように脈管が再び開く。
【０１６８】
蝋が採用された場合には、蝋を融解させるために接合された管腔に熱を加えることができる。更に、熱を加える前にクランプを取り除いた場合は、融解と蝋の体液への溶解の両方が起こり得る。
【０１６９】
チキソトロープ剤が採用された場合は、接合された管腔の軽い圧搾または心臓のポンプ作用から生じる応力など、錬剤へのせん断応力の付加が錬剤粘度を著しく低下させ、体液と共に流動可能な状態にする。
【０１７０】
図５に示す時点では、糊１２は固化または硬化している。糊１２は脈管の端部を一体に封鎖しているが、糊が外周に塗布された接続点の両側の脈管の外表面にも塗布されている。従って、糊１２が硬化する際には、糊１２はゲルが液化した後に脈管１を開状態に保持する外部ステントとして作用する。糊で外部ステントを形成する必要はないが、これには別の利点もある。糊はかなり長期にわたってその場に留まるように作られてもよく、脈管の２つの端部が融合するにつれて時間をかけてゆっくり溶解するように作られてもよい。
【０１７１】
当業者には当然のことながら、必要以上に生きている組織を熱損傷させる可能性があるため、特に高い温度は患者を治療するには有用ではない。体温または３７℃付近の温度でゲルが液体状態に戻るのであれば、ゲルを固体状態に維持するために４２℃前後の転移温度を用いてもよい。この詳細に説明した実施形態においては、ゲルを相変化させる機構として温度が用いられている。しかし、上記のように、ｐＨ、カルシウムイオン濃度などのイオン濃度等、他の要因を用いることもできる。相転移に用いた特定のパラメータに関わらず、処方設計は手術を受けている対象者の正常温度、正常ｐＨ、正常イオン濃度などの要因を考慮すべきである。一実施形態においては、温度、ｐＨまたはカルシウムイオン濃度などのパラメータが周辺環境のそれに等しいまたは近いときにはゲルは液相であって、正常値より幾分高い、あるいは低いが組織を損傷するほどは正常値から離れていない値になると固体またはゲル相になる。従って、高温、極端に高いまたは低いｐＨだけでなく非常に高いまたは低いイオン濃度も、周囲組織の損傷を生じさせるおそれがあるため使用すべきではない。
【０１７２】
哺乳動物を用いた実験において、本発明の方法および組成物を用いた吻合処置を実行することによって血管を接続するのに要する時間が従来の手縫い吻合処置の場合の平均２９分１５秒（２０から４９分の幅がある）から平均３分１１秒（５５秒から６分の幅がある）へと著しく短縮されることが実証されてきた。実施例１を参照のこと。これは、接続された脈管の直径および開存率、処置に起因する合併症ならびに治療を受けた対象者の死亡率に関しては、処置成績の向上につながっている。実施例１を参照のこと。さらに、本発明を用いた吻合処置後６週間時点での吻合部の流量および破裂強度は、従来の手縫いの処置を用いたものに比べて、優れてはいないものの同じ程度であることが実験によって示された。
【０１７３】
本発明の方法は、精管再建術、卵管結紮再疎通術、および閉塞または損傷した卵管を治療するための卵管再建手術などの他の医療処置においても有用であると考えられる。本方法は、血液透析用にＡＶグラフトまたはＡＶシャントを血管に接続するのにも用いることができる。更に、本発明の方法は、消化管吻合にも用いることができる。現在の消化管吻合処置では、相当な漏出率（約２〜５％）という結果に終わっている。漏出事故の多くは致命的であり、または相当な合併症発現頻度につながる。本発明の方法を用いた吻合は、結紮途中の消化管を本発明のゾルゲルによって内側から支持することができるとともに、糊を接続点の周囲外側に塗布して完全に封鎖することができるため、漏出率を著しく低下させ、消化管吻合に起因する死亡率および合併症発現頻度の低下につながるものと考えられる。本発明の方法および組成物は、尿路、涙管、腸、乳管、膵管、胆管等に関係する病状の治療にも用いることができる。
【０１７４】
Ｖ．本発明のキット
本発明の一態様は、要素を揃えたキットの形態にある。キットは、上に例示した本発明の方法論をどう実施するかに関しての具体的指示を含んでもよい。
【０１７５】
更に、キットは固体錬剤または固体錬剤前駆体、例えばゾルゲル組成物の溶液相を、好ましくは滅菌状態で内包する容器、および送達デバイスを含んでもよい。送達デバイスは、注射器またはピペットまたはピンセット等でもよい。あるいは、キットは上記のタイプの流動可能な形態の固体錬剤物質を、ここでも好ましくは滅菌状態で充填した送達デバイスを内包してもよい。例えば、キットは、滅菌ゾルゲル組成物を充填した注射器または滅菌ゾルゲル組成物を内包しゾルゲルを塗布するために切断して開封する先端部を有するガラスまたはプラスチック製のアンプルを内包してもよい。
【０１７６】
固体錬剤物質がキットに入れられて提供される場合、固体錬剤が挿入される管腔の直径に合致するように規定の直径を有する棒状にすることができる。
【０１７７】
また更に、キットは、管腔または治療されている脈管（または管路、管等）のタイプに関して一般に使用され得るタイプのクランプを１つ、２つまたはそれ以上含んでもよい。また更に、キットは上記のタイプの縫合糸または外科用糊を含んでもよい。また更に、キットは、起動するとゾルゲル物質の相転移を生じさせる構成部品を含んでもよい。例えば、この構成部品は、起動させると、除去するまでゾルゲルを固体またはゲル状相に維持するために用いることができる熱または冷熱を発生する構成部品でもよい。こうした構成部品は熱可逆性ゾルゲルの相の変化を起こさせるのに十分な温度の温風を送出することができる温風送風機などの加温素子でもよい。
【０１７８】
キットは、１以上の薬学的活性を有する薬物を更に含んでもよく、薬学的活性を有する薬物は、固体錬剤またはその液体前駆体とは別々になっていても固体錬剤またはその液体前駆体に組み込んでもよい。従って、例えば、キットに別々に入れられても固体錬剤またはその液体前駆体に組み込んでもよい薬物は、ヘパリンなどの抗凝固薬を含んでもよい。固体錬剤またはその液体前駆体は、抗生物質、または脈管の治癒を助ける創傷治癒薬剤などの他の物質を更に含んでもよい。
【０１７９】
商業的には、実際の使用を容易にするため、物質は、例えば、規制上の用件に従って滅菌状態であって実質的に発熱物質を含まないように調製してもよい。物質および器具は、滅菌包装物にあらかじめ包装されてもよい。
【実施例】
【０１８０】
実施例１〜３は、本発明の実行可能性を実証する実実施例である。実施例１は、熱可逆性組成物の場合に、ゲル化温度が追加成分の添加によって最適化され得ることを実証する。実施例２は、吻合動物モデルにおいて、本発明の実行可能性を実証し、予備段階の結果における体液流量の増加および死亡率の低下という点において、伝統的な方法に対して成績が向上することを実証する。実施例３は、生物活性分子、ここでは血液希釈剤であるヘパリンの徐放のために本方法および組成物を使用するという、更に別の態様を実証する。実施例４〜６は、ヒトへの吻合処置における実行可能性についての仮想実施例である。
【０１８１】
実施例１：タンパク質添加による熱可逆性ゾルゲル組成物のゾルゲル転移温度の変化
本発明の一実施形態は、熱可逆性ゾルゲル組成物のゾルゲル転移温度の活用に関し、本実実施例は、どうゲル化温度を変化させて正常体温より若干高くし得るかを実証する。従って、本実施例は、管腔の遠位部分の形状が吻合処置中は安定化されるよう、温度を一時的に転移温度より高くしたときにゾルゲル物質が管腔の遠位部分内側でゲル状態になるようにする。吻合処置後、ゾルゲル物質が液化して結合した管腔内で流動可能になるよう、温度をゾルゲル物質の転移温度よりも低い正常な体温にまで戻す。本実実施例は、タンパク質、ここではウシ血清アルブミンの濃度が適切であれば、熱可逆性ゾルゲルのゲル転移温度が正常な体温よりもわずかに高くなるように調節できることを実証する。
【０１８２】
本発明に関連して使用可能な熱可逆性ゾルゲルは、商品名ポロキサマー４０７（登録商標）の名称で販売されている。ポロキサマー４０７（登録商標）の各種薬学的および薬理学的特徴は、Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．１２，２００６年１２月に記載されている。ポロキサマー４０７（登録商標）は、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）を含む水溶性ブロック共重合体である。このブロック重合体成分を水溶液にする。水（ＢＳＡを含まず）中でのポロキサマー４０７（登録商標）の弾性率の時間変化のグラフが四角形のデータ点の線グラフで図７に示されている。図７は、重合体の弾性率または硬直性が実質的に増加してゲルを形成する２５℃から３０℃でポロアクスマー４０７（登録商標）が相転移することを示している。
【０１８３】
本発明によると、ポロキサマー４０７（登録商標）溶液などのゾルゲル組成物を組成物が相変化を起こす温度が高くなるように改質することは有益である。これは、水における重合体の濃度を変えることによって達成できるが、この方法を採用した場合、形成される重合体ゲルの結果として得られる弾性率を低下させる傾向がある。
【０１８４】
弾性率または弾性係数（Ｇ’）の低下は、本発明に関して使用するには望ましくない。本発明に有用な組成物は、吻合処置中に脈管を取り扱う際に脈管の外側に加えられる圧力に耐え、脈管を開状態に保つことができるほど弾性率が十分に高くなければならない。本発明のゲルは、約１００から約５００，０００パスカル、好ましくは約１００から約１０，０００パスカル、より好ましくは約１５０から約１５００パスカルの弾性係数（Ｇ’）値を有するべきであると考えられる。
【０１８５】
従って、別の分子を含ませることにより形成されるゲルの結果として得られる弾性率を減少させることなく相変化が起こる温度を上昇させるという意味で相転移点をシフトさせることが可能になるかもしれないと考えれられてきた。ここでは、タンパク質などの生体適合性転移条件改質剤を含ませることにより組成物が相変化を起こす温度点をシフトさせることができることがわかっている。
【０１８６】
図７に示すデータは、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）がまず０．５％の濃度に、次に１．０％の濃度に、次に５％の濃度になるように添加されたことを示している。図７に示す結果は、組成物に約１％の量でＢＳＡを含ませることにより、体温付近または約３７．５℃で相転移が起こるように相転移点がシフトすることを示している。
【０１８７】
１％ＢＳＡで結果として生じる組成物は、生体適合性であって、ＢＳＡを添加しないゲルと比較して、結果として得られるゲルの弾性率を著しく変化させることなく変化させた所望の転移温度を有する相転移物質を提供する。
【０１８８】
好ましい処方は、ポロキサマー４０７（登録商標）などの重合体約１７％、ＢＳＡなどの生体適合化合物約１％、および水８２％を含む。当業者には当然のことながら、これら成分のそれぞれは、約±５０％、±２５％、±１０％、±１％の量で変化させることができ、用いた個々の重合体および生体適合性化合物に応じて望ましい結果が得られる。
【０１８９】
一部の実施形態においては、生体適合性の重合体は、約８，０００から１６，０００、より好ましくは約１０，０００から約１６，０００、より好ましくは約１０，０００から約１４，０００の範囲、最も好ましくは約１２，６００の分子量を有する（「約」という用語は、上記のように、本明細書において記載したような単量体または重合体の市販調製物は商業的製造過程に起因する種々の分子量の混合物を含有している可能性があることを反映している）。この重合体は、タンパク質であって、好ましくは免疫応答を顕在化させないタンパク質である生体適合性の化合物と組み合わされる。タンパク質は、アルブミンなどの血液タンパク質でもよく、具体的にはウシ血清アルブミンまたはヒト血清アルブミン（ここでも上記のように、商業生産上の理由、すなわち、動物由来の病原体を含まないという保証から、こうしたタンパク質（または本明細書において記載したいずれかタンパク質）の組み換えバージョンが好ましい場合もある）でもよい。
【０１９０】
重合体は約１５重量％から約２０重量％、または約１６重量％から約１８重量％または約１７重量％の量で組成物に存在する。重合体は約０．５重量％から約２重量％または約１重量％の量の生体適合性分子と組み合わされる。組成物の残部は水である。結果として生じる組成物は、約２５％以下、または約１０％以下、または約５％以下の弾性率の変化と共に生体適合性化合物が存在しない場合の相転移温度よりも高い温度で相転移するという点で更に特徴づけられる。より具体的には、得られる組成物は約３５℃から約４０℃または約３６℃から約３９℃、より好ましくは約３７．５℃という比較的狭い範囲で相転移を起こす。
【０１９１】
本開示を読み、提供されたデータを調査すれば、当業者はすぐに本発明に関連して使用することができる他の相転移物質を思いつくであろう。相転移はｐＨの変化など温度以外の条件を変化させることによって生じさせてもよい。当業者には当然のことながら、ｐＨの変化は、ヒトの血液のｐＨに非常に近いｐＨ、すなわち約７．２のｐＨで生じさせる変化である。
【０１９２】
ここに示したのは、１％のＢＳＡを含む１７％のポラクソマー（登録商標）４０７用のプロトコルである。当業者は、異なる濃度の熱可逆性物質またはタンパク質を使用してもよい。
【０１９３】
以下の物質を混合し、１％ＢＳＡを含む１７％ポラクソマー（登録商標）４０７の溶液１００ｍｌ（１００ｇ）を生成した：
リン酸緩衝食塩液（「ＰＢＳ：Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ」）：９２ｇ、ギブコ＃１００１０，ｐＨ７．４，Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含む；
ウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」）：１ｇ、シグマＡ２１５３−５０ｇ；
ポラクソマー（登録商標）４０７：１７ｇポロキサマー４０７、ＢＡＳＦプルロニック（登録商標）Ｆ１２７ＮＦプリルポロキサマー４０７、物質３００８５２３９；
これに従い、１７％ポラクソマー（登録商標）４０７および０．１％ＢＳＡまたは５％ＢＳＡを有する溶液が調製された。
【０１９４】
ゾルゲル転移温度（ポロキサマー４０７が液体からゲルに転移する温度）を判定するため、それぞれの溶液のある量が応力血流計（ＴＡインスツルメンツＧ２血流計を用いた）の平行プレート間に配置された。プレートは直径が１ｃｍであって、隙間は１ｍｍに設定した。血流計を用い、様々な温度で、周波数１Ｈｚおよびひずみ度０．１で弾性係数を計測した。図７は温度の関数としての弾性率を図示するグラフである。ＢＳＡ濃度が１％以下ではゲル化温度は上昇した。ＢＳＡ濃度が１％から５％に上昇すると、ゲル転移温度は著しく低下した。
【０１９５】
実施例２：熱可逆性吻合組成物を用いた動物モデルにおける有効性および安全性
本実実施例は、結果として得られる連続管腔を通る体液の流れを生じさせるために管状組織を接合するのに本吻合組成物が有効であることを実証する。
【０１９６】
熱可逆性ゲルを用いた吻合
吻合を正常なラットにおいて実行した。本実施例のポロキサマー溶液は、上記の実施例１で調製したのと同様な１７％のポラクソマー（登録商標）４０７および１の％ＢＳＡを含有する熱可逆性組成物である。動物は全て、全ての関係法令および医薬品安全性試験実施基準に従って処置し扱った。
【０１９７】
ラットの心臓管状組織に実行された末端−末端吻合の外科的方法：
ラットはイソフルレンを用いて麻酔し、７０％エタノールを用いて滅菌状態に準備した。正中開腹切開による鈍的および鋭的切除によって大動脈を露出させ分離した。大動脈を近位側および遠位側でクランプした後分割し、ヘパリン生理食塩水で洗った。場合によっては、ラットおよびポロキサマー溶液を滅菌水を用いて４０℃に加温してからポロキサマー溶液を半固体状態で注入し、他の場合にはポラクサマー溶液は液体として脈管に注入してから溶液を固化させるための熱対流源を用いて４０℃に加温した。大動脈の端部を押しつけて直接再近置させた後、シアノアクリレート接着剤を塗布し、６０〜１２０秒間固化させた。次いでクランプを除去し、正中切開を５−０バイクリル（エシコン、ニュージャージー州サマセット）および４−０ナイロン（エシコン）を用いて単連続式縫合によって層状に閉鎖した。
【０１９８】
末端−側面吻合の外科的方法：
ラットは麻酔し、剃毛し、標準的な滅菌状態に準備した。正中開腹切開を行い、腹部臓器を４×４湿ガーゼに摘出した。腸骨分岐部を鈍的切除によって分離し、腹大動脈を近位側でクランプして腸骨を遠位側でクランプした。左腸骨を分岐部のすぐ遠位側で分割し、右腸骨に動脈切開を行った。次いでこれら脈管をヘパリン生理食塩水で洗った。ポロキサマー溶液をゲルにまで加温（約４０℃）するのと同時に腹部を加温し、次いでそのゲルを注入した。摺動クランプを用いて（一方のクランプを近位大動脈に、他方のクランプを遠位側左腸骨に配置）左腸骨を右腸骨に近置させた。緊張なく両端部を対向させた後、シアノアクリレートを塗布して固まらせた（〜５分）。次いでクランプを除去し、血流を再開させた。
【０１９９】
従来の手縫い吻合：
ラットは麻酔し、剃毛し、標準的な滅菌状態に準備した。正中開腹切開を行い腹部臓器を摘出した。大動脈を鈍的に切除することで分離し、近位側および遠位側をクランプしてから分割した。２つの脈管端部をヘパリン生理食塩水で洗った。１０−０ナイロン縫合糸を用いて単連続吻合を実行した。各縫目は、大動脈の全ての層を通る全層とした。漏出領域はいずれも単純結節縫合を用いて抑制し、クランプを除去した。
【０２００】
末端−側面吻合のため、先に説明したように腸骨分岐部を分離し、近位側および遠位側でクランプした。左腸骨動脈を起点近くで分割し、クランプを用いて右腸骨動脈に再近置させた。右腸骨動脈に動脈切開を行い、両端部をヘパリン生理食塩水で洗った。次いで、標準的顕微鏡下手技を用いて１０−０ナイロン縫合糸での単連続吻合を実行し、漏出領域はいずれも単純結節縫合を用いて抑制した。手縫い手技では、末端−側面吻合は成功しなかった。
【０２０１】
結果
熱可逆性ゲルを用いた吻合の有効性を評価するため、接続した脈管の開存性、流量および破裂強度を測定した。吻合脈管の直径は、従来のＣＴ血管造影法を用いて測定した。開存性および流量は、視覚音波機を用いた超音波ドップラー画像化法によって判定した。
【０２０２】
破裂強度は以下の処置に従って判定した。
【０２０３】
ラットは麻酔し、手術に先立ってラットの体内にある大動脈が採取され、術後指定時点において正中開腹切開によってラット大動脈を手術した。腎動脈直下および腸骨分岐部直上にて大動脈を近位側でクランプした。どんな細かい分枝も確認して結紮した。次いで採取した大動脈を食塩水で洗って血液を除去し、結紮していない分枝を確認した。次に、大動脈の両端部を５−０絹糸を用いて２２ゲージ血管カテーテルに取り付けた。血管カテーテルには破裂強度器具に直接取り付けられるアダプタが備えられていた。食塩水を調整した圧力でこの機械および大動脈に注入し、吻合部が破裂するまで徐々に増加させた。
【０２０４】
表１は、熱可逆性ゾルゲル組成物を用いて、または手縫いで接続した末端−末端吻合脈管の、術後６週間時点における吻合部の直径、吻合部の流量、および破裂強度を示す。この２種類の方法を用いた末端−末端または末端−側面吻合の開存性および生着率を表２および３で比較している。
【０２０５】
【表１】
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【０２０６】
【表２】
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【０２０７】
【表３】
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実施例３：生物学的機能分子徐放のための可逆性ゲルゾル吻合組成物の使用
本物質を酵素結合イムノソルベント分析法に規定されているようにヘパリンの送達に用いた。ヘパリンを含有する本熱可逆性ゾルゲル組成物を媒体のみの場合と比較した。ヒト臍静脈内皮細胞をトランスウェルプレート上で５分間培養した。異なる濃度のヘパリン（１０、１００および１０００Ｕ／ｍＬ）を直接またはポロキシマーと共に細胞に添加した。組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ：Ｔｉｓｓｕｅ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、組織因子（ＴＦ：ｔｉｓｓｕｅ  ｆａｃｔｏｒ）、トロンボモジュリン（ＴＭ：ｔｈｒｏｍｂｏｍｏｄｕｌｉｎ）をヘプリン添加の２時間、６時間および２４時間後にＥＬＩＳＡキット（米国ミネソタ州Ｒ＆Ｄシステムズ）を用いて測定した。図８に示すように、ヘパリンのポロキサマー媒介送達は、ヘパリンの直接投与よりも効果的である。更に、ポロキサマー媒介送達ではヘパリンの効果が直接投与よりも長く、２４時間まで持続する。これは、組成物がゲルから液体へ転移するにつれ、ヘパリンが放出されて徐放効果を生むことを実証している。
【０２０８】
以下の実施例４〜６は、仮想のものであってまだ実施されていない。それでも、これらの実施例は、実際に実行された上記の実施例１〜３から容易に相互関連する方法を規定する。
【０２０９】
実施例４：吻合処置における蝋組成物使用の仮想実施例
本仮想実施例は、吻合中に管腔に対する構造的支持を提供する固体錬剤としての蝋組成物の使用を説明する。治療される哺乳動物は、イソフルレンを用いて麻酔され、７０％  エタノールを用いて滅菌状態に準備されると考えられる。大動脈を露出して近位側および遠位側でクランプし、その後分割してヘパリン生理食塩水で洗う。切断して食塩水で洗った後、分割した大動脈の温度は体温よりもわずかに低くなる。正常なラット体温に近い融点を有する蝋組成物、例えば、カプリン酸とラウリン酸の混合物を分割した大動脈の２つの開放端部に大動脈の構造的完全性を維持するように配置する。大動脈の端部を押しつけて直接再近置させた後、シアノアクリレート接着剤を塗布し、６０〜１２０秒間固化させる。次いで、クランプを除去して血液が吻合点を流れるようにし、温度を蝋組成物が融解して大動脈全体を通る血流が確立させるのに十分である体温付近にまで上昇させる。
【０２１０】
別の例においては、体温よりわずかに高い融点を有する蝋組成物を上記の大動脈にほぼ等しい直径の「スティック」形態にあらかじめ形成する。スティックをスティックの一部分が大動脈外部に突出するような形で大動脈の一方の端部に挿入する。次に２つの端部が接触するようにスティックの突出部分を大動脈の他方の端部に挿入する。シアノアクリレート接着剤を塗布し、６０〜１２０秒間固化させる。吻合点を蝋の融点にまで加温し、大動脈内部の蝋スティックを融解させる。次いでクランプを除去して血流を再開させる。
【０２１１】
実施例５：精管吻合術への熱可逆性ゾルゲル組成物使用の仮想実施例
本仮想実施例は、体液流の即座の回復は必要はないが徐々に治癒すること、従ってゾルゲル物質のその場でのでのゆっくりとした分解から恩恵を受ける管状組織を接続するのに本発明がどのように使用可能であるかを説明する。患者は精管結紮を元に戻すために精管吻合術を希望している。施術者はあらかじめ切断された輸精管の末端位置をつきとめ、管状組織管腔を開くために一部分を再切断する。ペースト状のゾルゲル組成物を輸精管の各部分の末端に配置することで、管状形状を安定化させる。安定化された末端を整合させ、必要であればメタクリレートまたは他のバイオ接着剤を塗布し、固化させる。ゾルゲル組成物は即座に液化しないが、周囲組織に吸収される構成成分へと徐々に生物分解する。ゾルゲルは必要に応じて創傷治癒成分または抗炎症性生物学的機能成分を徐放的に局所送達し、新たに再付着させた輸精管が閉塞したり瘢痕組織または過度の炎症反応のために再閉塞しないようにする。
【０２１２】
上記の処置は、他の外科的処置において他の管状組織の閉塞を除去するために使用してもよい。特に管腔が見えにくい厚い壁を有する管腔の場合は、非結合管腔の整列が容易になるように染料を蝋組成物に組み込むことが考えられる。
【０２１３】
実施例６：ゾルゲル物質および接着剤結紮使用の仮想実施例
本仮想実施例は、光活性化性の架橋開始部位および生分解のための酵素認識部位を有するよう工学的に製造されたゾルゲル組成物を用いる、光によって開始される固化および酵素によって開始される液化を用いた吻合開始の例を説明する。例えば、ゾルゲルは、適切な光の波長にさらすと固体に向かって転移し、酵素にさらすと液体に向かって転移（またはより液体になる）し、溶解して体循環に入る。施術者は実質的に液体のゾルゲルを第１の管状組織の末端に導入し、ゾルゲルを実質的に固化させるために適当な波長の光を照射する。管状組織が生体内にある場合は、光は光ファイバー手段を用いて照射してもよく、管状組織が生体外にある場合は、適当な光源を利用してもよい。ゾルゲルのポリマー骨格は、プロテアーゼ認識部位などの酵素認識部位を含むように工学的に製造されてもよい。施術者は管状組織の末端を整合させ、末端が接合される継ぎ目に接着剤を外側から塗布してシーラントを固化させることで連続した管状組織を創出する。実質的に固体したゾルゲルの位置に酵素が注入され、ゾルゲルが構成要素へと分解されてやがて周囲組織に吸収される、または全身的な老廃物の排泄に伴って除去される。
【０２１４】
上記は本発明の原理を説明するに過ぎない。当然ながら、当業者は本明細書には明示的に記述または提示されていないが、発明の原理を具体化し、その精神と範囲に含まれる各種配置構成を考案することができるであろう。更に、本明細書において説明した例および条件付文言の全ては、主として読者の本発明の原理および本技術を発展させるために発明者によって提供された概念の理解に役立つことを意図しており、こうした具体的に説明された例および条件に制限されることはないと解釈されるべきである。加えて、本発明の原理、態様および実施形態のみならずその具体的実施例を説明する本明細書の記述は全て、その構造的および機能的均等物を包括することを意図している。更に、こうした均等物は、現在周知の均等物および将来開発される均等物、すなわち、構造に関わらず同じ機能を果たす要素が開発された場合にはそのいかなるものをも含むことを意図している。従って、本発明の範囲は、本明細書において示し説明した例示的実施形態に限られるものではない。むしろ、本発明の範囲および精神は、添付の請求項によって具体化されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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