(57)【要約】  チオゾリジンジオン誘導体を用いるＰＢキナーゼの活性／機能を阻害する方法が見出された。また、チオゾリジンジオン誘導体の投与による、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害から選択される１以上の病態を治療する方法が見出された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009544723.tif 000039
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換されたアリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアミノヘテロシクロアルキル（ＣＨ２）ｎ−、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、Ｎ−アシルアミノ、アシルオキシ、アリールアミノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ１５、およびＣＯＮＲ２０Ｒ２５から選択され、
ここに、Ｒ１５、Ｒ２０およびＲ２５は、独立して、水素およびアルキルから選択され；
ｎは０−３であり、ｍは０−２であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、一緒になって、１〜２個の二重結合および１〜４個の窒素を含有する環を形成し；および
Ｘ、Ｙ、Ｚは、各々、独立して、ＣＨ、ＣＲ３およびＮから選択され、Ｒ３は上記の通りであり；
但し、ＡおよびＢのうち１つだけがＮである］；
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＸおよびＹがＣＨまたはＣＲ３であり；ＧおよびＥがＣＨおよびＣＲ２から選択され、ここに、Ｒ２およびＲ３が請求項１における定義通りである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ、ＹおよびＥがＣＨであり；ＡがＣであり；ＧがＣＲ２であり、ＢがＮであり、ここに、Ｒ２が請求項１の定義通りである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ、ＹおよびＥがＣＨであり；ＡがＣであり；Ｂ、ＺおよびＤがＮであり、ＧがＣＲ２であり、ここに、Ｒ２が請求項１における定義通りである、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ、ＹおよびＥがＣＨであり；ＡがＣであり；ＢおよびＤがＮであり、ＧがＣＲ２であり、ここに、Ｒ２が請求項１における定義通りである、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ１５、またはＣＯＮＲ２０Ｒ２５であり；Ｒ１５、Ｒ２０およびＲ２５が請求項１における定義通りである、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アシル、アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアミノヘテロシクロアルキル（ＣＨ２）ｎ−、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ１５、またはＣＯＮＲ２０Ｒ２５であり；Ｒ１５、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２５が請求項１における定義通りであり、ｎが０−３である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
ＹおよびＥがＣＨであり；ＧがＣＲ２であり、ＡがＮであり、ここに、Ｒ２が請求項１における定義通りである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＹおよびＥがＣＨであり；Ａ、ＤおよびＺがＮであり、ＧがＣＲ２であり、ここに、Ｒ２が請求項１における定義通りである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＹおよびＥがＣＨであり；ＡおよびＤがＮであり、ＧがＣＲ２であり、ここに、Ｒ２が請求項１における定義通りである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＹおよびＥがＣＨであり；Ａ、ＤおよびＸがＮであり、ＧがＣＲ２であり、ここに、Ｒ２が請求項１における定義通りである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−Ｎ−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（５Ｚ）−５−｛［３−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンナトリウム塩、
（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−アセチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、
（５Ｚ）−５−｛［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−プロパノイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
酢酸２−｛６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソエチル、
（５Ｚ）−５−｛［３−（１−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（ヒドロキシアセチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（４−イソキノリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（４−イソキノリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−｛６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−ピリジンカルボン酸エチル、
（５Ｚ）−５−｛［３−（６−メチル−２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−｛［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−イル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、および
（５Ｚ）−５−［（３−｛［４−（｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；およびその医薬上許容される塩から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物において１以上のホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋｓ）を阻害する方法。
【請求項１６】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害からなる群から選択される１以上の病態を治療する方法。
【請求項１７】
請求項５記載の化合物、および抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル変換経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１つなどの少なくとも１つの抗新生物剤の共同投与を特徴とする癌の治療方法。
【請求項１８】
病態が多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、脳感染／炎症、髄膜炎および脳炎からなる群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
病態がアルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中、および虚血状態からなる群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
病態がアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇および血管収縮からなる群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
病態が慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック、繊維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、卒中、虚血再潅流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、メラノーマ、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染、敗血症、移植拒絶、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮および上皮傷害、および肺気道炎症からなる群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
疾患が癌である請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
疾患が卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌および白血病からなる群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項２４】
哺乳動物がヒトである請求項１５記載の方法。
【請求項２５】
ＰＩ３キナーゼがＰＩ３αである請求項１５記載の方法。
【請求項２６】
ＰＩ３キナーゼがＰＩ３γである請求項１５記載の方法。
【請求項２７】
化合物が
６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−Ｎ−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（５Ｚ）−５−｛［３−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンナトリウム塩、
（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−アセチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、
（５Ｚ）−５−｛［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−プロパノイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
酢酸２−｛６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソエチル、
（５Ｚ）−５−｛［３−（１−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（ヒドロキシアセチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（４−イソキノリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（４−イソキノリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−｛６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−ピリジンカルボン酸エチル、
（５Ｚ）−５−｛［３−（６−メチル−２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−｛［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−イル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−｛［４−（｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；およびその医薬上許容される塩から選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグが医薬組成物において投与される請求項１６記載の方法。
【請求項２９】
請求項１記載の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
医薬上許容される担体または希釈剤および有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含有する医薬組成物の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを医薬上許容される担体または希釈剤と会合させることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法であって、下記の工程（１）および（２）を含む方法：
（１）下記の工程ａ−ｃまたは別の工程ｄを含む工程：
ａ．式（ＩＩ）の化合物をクロロアセトアルデヒドで処理し、
ｂ．工程（１）で形成された生成物をＮＩＳで処理して、式（Ｖ）の化合物を形成し；
ｃ．工程（１）で形成された式（Ｖ）の生成物を式（ＩＶ）（ここに、Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アシルアルキル、アミノ、置換された、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換された、または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換された、または非置換のＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換された、または非置換のアミノアルキル、置換された、または非置換のアリール、置換された、または非置換のヘテロアリール、置換された、または非置換のアリールアルキル、置換された、または非置換のアリールシクロアルキル、置換された、または非置換のヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、Ｎ−アシルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ１５、およびＣＯＮＲ２０Ｒ２５から選択され；Ｒ１５、Ｒ２０およびＲ２５は、各々、独立して、Ｈ、アルキルおよび置換されたアルキルから選択される）の化合物に変換するか；または
ｄ．式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）（ここに、Ｒ’は、式（ＩＶ）のＲ’’と同義である）の化合物で処理して、式（ＩＶ）の化合物を形成する工程；および
（２）式（ＩＶ）の化合物を請求項１記載の式（Ｉ）の化合物に変換し；その後、その医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを形成しうる工程：
【化２】
2009544723.tif 000040
［式中、ＸはＣＨまたはＮである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリー（以後、ＰＩ３キナーゼという）、適当には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγ、特に、ＰＩ３Ｋαの調節、特に、活性または機能の阻害のためのチオゾリジンジオン誘導体の使用に関する。適当には、本発明は、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害から選択される１以上の病態、特に癌の治療における、チオゾリジンジオン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細胞膜は、種々のシグナル変換経路に関与することのできる大量のセカンドメッセンジャーを貯蓄する。リン脂質シグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能および調節に関し、これらの酵素は、膜リン脂質プールからセカンドメッセンジャーを生じる（クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ）は、二重特異性キナーゼ酵素であり、これは、それらが脂質キナーゼ（ホスホイノシチドのリン酸化）ならびに基質としてタンパク質をリン酸化（分子内調節機構としての自己リン酸化を包含する）できることが示されるプロテインキナーゼ活性の両方を示す）。リン脂質シグナル伝達のこれらの酵素は、例えば、下記のスキームＩに示されるように、種々の細胞外シグナル、例えば、成長因子、有糸分裂促進物質、インテグリン（細胞−細胞相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウイルスおよび神経伝達物質に応答して、また、他のシグナル伝達分子（クロストーク、ここに、原シグナルが、第２段階で細胞内シグナル事象によってシグナルをＰＩ３Ｋｓに伝達するいくつかの平行した経路を活性化することができる）、例えば、小型ＧＴＰアーゼ、キナーゼまたはホスファターゼによる細胞内調節によって活性化される。細胞内調節は、また、細胞性癌遺伝子または腫瘍抑制遺伝子の異常型発現または発現欠如の結果として起こることができる。イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子（細胞外リガンド、刺激、受容体二量体化、異種受容体によるトランス活性化（例えば、受容体型チロシンキナーゼ）および原形質膜中に一体化されたＧ−タンパク質結合型膜貫通型受容体の関与を包含するＰＩ３Ｋの動員および活性化で開始する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２をセカンドメッセンジャーとして機能するＰＩ（３，４，５）Ｐ３に変換する。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは、また、ＰＩ３Ｋの基質でもあり、リン酸化して、各々、ＰＩ３ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２に変換することができる。さらに、これらのホスホイノシチドは、５’−特異的および３’−特異的ホスファターゼによって他のホスホイノシチドに変換することができ、かくして、ＰＩ３Ｋ酵素的活性は、直接または間接的に、細胞内シグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャーとして機能する２つの３’−ホスホイノシチドサブタイプの生成をもたらす（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）：Ｌｅｓｌｉｅら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１）；Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ｐ，６１５−７５（２００１）；およびＴｏｋｅｒら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２））。触媒的サブユニット、その対応する調節サブユニットによる調節、発現パターンおよびシグナル伝達特異的機能によって類別された複数のＰＩ３Ｋイソ型（ｐ１１０α、β、δおよびγ）が該酵素反応を行う（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１）ｐ．２３９−５４（１９９９），およびＫａｔｓｏら、２００１，上記）。
【０００４】
密接に関連のあるイソ型ｐ１１０αおよびβは、偏在して発現しているが、δおよびγは、より特異的に造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞および内皮細胞に発現する（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）  ｐ．２６７−７２（１９９７）、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら）。それらの発現は、また、細胞、組織の型および刺激ならびに疾患事情に依存して誘導可能な方法で調節されるかもしれない。タンパク質発現の誘導可能性は、タンパク質の合成、ならびに調節サブユニットとの結合によって一部調節されるタンパク質安定化を包含する。
【０００５】
今日までに、８個の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定され、配列ホモロジー、構造、結合パートナー、活性化の様式、および基質選択に基づいて、３つの主要クラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に分けられた。イン・ビトロで、クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート（ＰＩ４Ｐ）、およびホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩ（４，５）Ｐ２）をリン酸化して、各々、ホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビスホスフェート（ＰＩ（３，４）Ｐ２）およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリスホスフェート（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）を生産することができる。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−ホスフェートをリン酸化する。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｋｅｃｋら、１９９７，上記；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、１９９９，上記、およびＬｅｓｌｉｅら、２００１，上記）。
【０００６】
スキームＩ：ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩＰ３への変換
【０００７】
【化１】
2009544723.tif 000002
【０００８】
上記のスキームＡに示されるように、ホスホイノシチジド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３番目の炭素のヒドロキシルをリン酸化する。ＰｔｄＩｎｓを生じるホスホイノシチジドの、３，４，５−トリスホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２およびＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐへのリン酸化は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動、細胞移動、走化性、浸潤、細胞骨格再構成、細胞形状変化、小胞輸送および代謝経路に必須のものを包含する種々のシグナル変換経路のためのセカンドメッセンジャーを産生する（Ｋａｔｓｏら、２００１，上記、およびＭｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  ６（９）  ｐ．３４７−５７（２０００）、Ｓｔｅｉｎ）。Ｇ−タンパク質結合型受容体は、小型ＧＴＰアーゼ、例えば、ＧβγおよびＲａｓによるホスホイノシチド３’ＯＨ−キナーゼ活性化を仲介し、結果として、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、細胞極性の確立および調整ならびに細胞骨格の動的組織化（これらは、一緒になって、細胞を動かす駆動力を提供する）において中心的役割を果たす。走化性、すなわち、化学誘引物質（ケモカインともいう）の濃度勾配へ向かう方向性のある細胞移動は、多くの重要な疾患、例えば、炎症／自己免疫、神経変性、血管形成、浸潤／転移および創傷治癒に関与する（Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１（６）  ｐ．２６０−４（２０００）、Ｗｙｍａｎら；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７（５４５５）  ｐ．１０４９−５３（２０００）、Ｈｉｒｓｃｈら；ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  １５（１１）  ｐ．２０１９−２１（２００１）、Ｈｉｒｓｃｈら、およびＮａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２（２）  ｐ．１０８−１５（２００１）、Ｇｅｒａｒｄら）。
【０００９】
遺伝子的アプローチおよび薬理学的ツールを用いる進歩は、化学誘引物質によって活性化されたＧ−タンパク質結合型受容体に応答して走化性の媒介となるシグナル伝達および分子経路に対する洞察を提供した。これらのリン酸化したシグナル伝達産物を生じる原因となるＰＩ３−キナーゼは、もともと、ウイルス性癌タンパク質、およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼおよびそのイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおけるリン酸化誘導体と関連した活性として同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２  ｐ．３５８−６０（１９９２））。しかしながら、より近年の生物化学的研究により、クラスＩ  ＰＩ３  キナーゼ（例えば、クラスＩＢイソ型ＰＩ３Ｋγ）が二重特異的キナーゼ酵素（それらが脂質キナーゼおよびプロテインキナーゼ活性の両方を示すことを意味する）であることが明らかにされ、基質として他のタンパク質のリン酸化、ならびに細胞内調節機構として自己リン酸化が可能であることが示された。
【００１０】
したがって、ＰＩ３−キナーゼ活性化は、細胞成長、分化およびアポトーシスを包含する細胞応答の範囲に関与すると考えられる（Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ５  ｐ．５７７−９９（１９９５）；Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７  ｐ．２００３−０５（１９９５））。ＰＩ３−キナーゼは、白血球活性化のいくつかの態様に関与するようである。ｐ８５−結合性ＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原に応答してＴ細胞が活性化するための重要な副刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に結合することが示された（Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３６９  ｐ．３２７−２９（１９９４）；Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４  ｐ．５２７−３４（１９９６））。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を下げ、増殖応答の規模および持続期間を増加させる。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を包含するいくつかの遺伝子の転写増加に関連する（Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１  ｐ．３１３−１６（１９９１））。もはやＰＩ３−キナーゼと相互作用できないようなＣＤ２８の変異は、ＩＬ２産生の開始欠如を導き、そのことは、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３−キナーゼのための決定的な役割を示唆する。ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧベータ−ガンマ−依存性調節のメディエーターとして同定され、Ｇベータ−ガンマは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである（Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）  ｐ．２５０５−８（１９９８））。ＰＩ３Ｋが必須の役割を果たす細胞性プロセスには、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再組織化、心筋細胞成長、インスリンによるグリコーゲンシンターゼ刺激、ＴＮＦα媒介性好中球プライミングおよびスーパーオキシド発生、および白血球移動および内皮細胞への接着がある。
【００１１】
近年（Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６（３）  ｐ．４４１−５１（２００２））、ＰＩ３Ｋγが種々のＧ（ｉ）−結合型受容体を介して、炎症性シグナルを中継すること、およびそのマスト細胞機能、白血球との関連での刺激、免疫学の中心は、例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルスまたはホルモンを包含することが記載された（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１４（Ｐｔ  １６）  ｐ．２９０３−１０（２００１）、Ｌａｗｌｏｒら；Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、２００２，上記、およびＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４（２）  ｐ．２０３−１３（２００２）、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら）。
【００１２】
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読するための非常に貴重なツールを提供する。２つの化合物、ＬＹ２９４００２およびワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）（下記参照）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤として幅広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの４つのメンバー間で区別しないので、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、種々のクラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの各々に対するワートマニンのＩＣ５０値は、１−１０ｎＭの範囲である。同様に、これらのＰＩ３−キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１５−２０μＭであり（Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６７，ｐ．４８１−５０７（１９９８））、また、ＣＫ２プロテインキナーゼにおいて５−１０μＭを有し、ホスホリパーゼにおいてある程度の阻害活性を有する。ワートマニンは、真菌代謝産物であり、ＰＩ３Ｋの触媒ドメインに共有結合することによって、ＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は、細胞外因子に対するその後の細胞性応答を除去する。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋを刺激し、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３を合成することによって、ケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。該合成は、侵入する微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化と相関する。ワートマニンでの好中球の処理は、ｆＭＬＰによって誘導される呼吸バースト反応を防止する（Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ．４９６０−６４（１９９４））。実際、ワートマニンを用いたこれらの実験、ならびに他の実験的証拠は、造血系の細胞、特に、好中球、単球および他の型の白血球におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性および慢性炎症に関連する非記憶免疫応答の多くに関与することを示す。
【００１３】
【化２】
2009544723.tif 000003
【００１４】
ワートマニンを用いる研究に基づいて、ＰＩ３−キナーゼ機能がＧ−タンパク質結合型受容体を介する白血球シグナル伝達のいくつかの態様にも必要とされるという証拠がある（Ｔｈｅｌｅｎら、１９９４，上記）。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２は、好中球移動をよびスーパーオキシド放出を遮断することが示された。ベンゾフラン誘導体を阻害するシクロオキシゲナーゼは、Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｊａｎｕｓｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８；Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．１８によって開示される。
【００１５】
現在、癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の脱調節が、例えば、細胞成長および増殖の増加または細胞生存の増加によって、悪性腫瘍の形成に寄与することがよく理解されている。また、現在、ＰＩ３Ｋファミリーによって媒介されるシグナル伝達経路が増殖および生存を包含する細胞プロセスのいくつかにおいて中心的役割を有し、これらの経路の脱調節が、幅広いスペクトルのヒトの癌および他の疾患の病因因子であることが知られている（Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００１，１７：６１５−６１７およびＦｏｓｔｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｃｅｎｃｅ，２００３，１１６：３０３７−３０４０）。
【００１６】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒的サブユニットおよび調節サイブユニットからなるヘテロ二量体であり、該ファミリーは、さらに、調節パートナーおよび調節メカニズムに基づいて、クラスＩａおよびクラスＩｂ酵素に分けられる。クラスＩａ酵素は、５つの別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、およびｐ５５γ）と二量体化する３つの別個の触媒的サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δ）からなり、全ての触媒的サブユニットは、全ての調節サブユニットと相互作用して種々のヘテロ二量体を形成することができる。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、一般に、活性化された受容体またはアダプタータンパク質、例えば、ＩＲＳ−１の特異的ホスホ−チロシン残基と調節サブユニットＳＨ２ドメインの相互作用を介して、受容体チロシンキナーゼの成長因子による刺激に応答して活性化される。小型ＧＴＰアーゼ（一例として、ｒａｓ）は、また、受容体チロシンキナーゼ活性化と共に、ＰＩ３Ｋの活性化に関与する。ｐ１１０αおよびｐ１１０βはどちらも、全ての細胞型において構成的に発現されるが、一方、ｐ１１０δ発現は、白血球集団およびいくつかの上皮細胞に限定される。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒的サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇ−タンパク質結合型受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して活性化され、その発現は白血球に限定されるようである。
【００１７】
現在、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が幅広い種類のヒトの癌に直接的または間接的に寄与することを示す相当な証拠がある（ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、いくつかの腫瘍、例えば、卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９９，２１：９９−１０２）および子宮頚（Ｍａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９：２７３９−２７４４）の腫瘍において増幅する。より近年には、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）内の活性化変異は、種々の他の腫瘍、例えば、結腸および胸部および肺の腫瘍に関連した（Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４，５５４）。ｐ８５αにおける腫瘍関連変異は、また、癌、例えば、卵巣および結腸の癌において同定された（Ｐｈｉｌｐら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，７４２６−７４２９）。直接的な影響に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンのリガンド依存性またはリガンド非依存性活性化によって、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍発生事象に寄与すると考えられる（Ｖａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３０，１９３−２０４）。かかる上流でのシグナル伝達経路の例は、ＰＩ３Ｋ−媒介性経路の活性化を導く種々の腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（Ｈａｒａｒｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６１０２−６１１４）および癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５，５４４−５４８）を包含する。さらに、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、種々の下流シグナル伝達事象によって引き起こされる腫瘍発生に間接的に寄与しうる。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への逆変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制因子ホスファターゼの機能の喪失は、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ３Ｋ−媒介性産生の脱調節を介して、非常に幅広い範囲の腫瘍に関連する（ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，２００１，２６４，２９−４１）。さらに、他のＰＩ３Ｋ−媒介性シグナル伝達事象の効果の増大は、例えば、ＡＫＴの活性化によって、種々の癌に寄与すると考えられる（ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｓｏｎ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，２００２，１４，３８１−３９５）。
【００１８】
腫瘍細胞における増殖および生存シグナル伝達の媒介における役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が腫瘍関連間質細胞におけるその機能を介して腫瘍形成にも寄与する十分な証拠もある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、血管新生促進（pro-angiogenic）因子、例えば、ＶＥＧＦに応答した内皮細胞における血管新生事象の媒介における重要な役割を果たすことが知られている（ａｂｉｄら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４，２９４−３００）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、また、運動性および移動に関与するので（Ｓａｗｙｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３，１−１９）、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞浸潤および転移の阻害を介する治療上の利益を提供すると予想される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）
【非特許文献２】Ｌｅｓｌｉｅら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１）
【非特許文献３】Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ｐ，６１５−７５（２００１）
【非特許文献４】Ｔｏｋｅｒら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２）
【非特許文献５】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１）ｐ．２３９−５４（１９９９）
【非特許文献６】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）  ｐ．２６７−７２（１９９７）
【非特許文献７】Ｓｔｅｉｎ、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  ６（９）  ｐ．３４７−５７（２０００）
【非特許文献８】Ｗｙｍａｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１（６）  ｐ．２６０−４（２０００）
【非特許文献９】Ｈｉｒｓｃｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７（５４５５）  ｐ．１０４９−５３（２０００）
【非特許文献１０】Ｈｉｒｓｃｈら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  １５（１１）  ｐ．２０１９−２１（２００１）
【非特許文献１１】Ｇｅｒａｒｄら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２（２）  ｐ．１０８−１５（２００１）
【非特許文献１２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２  ｐ．３５８−６０（１９９２）
【非特許文献１３】Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ５  ｐ．５７７−９９（１９９５）
【非特許文献１４】Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７  ｐ．２００３−０５（１９９５）
【非特許文献１５】Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３６９  ｐ．３２７−２９（１９９４）
【非特許文献１６】Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４  ｐ．５２７−３４（１９９６）
【非特許文献１７】Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１  ｐ．３１３−１６（１９９１）
【非特許文献１８】Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）  ｐ．２５０５−８（１９９８）
【非特許文献１９】Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６（３）  ｐ．４４１−５１（２００２）
【非特許文献２０】Ｌａｗｌｏｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１４（Ｐｔ  １６）  ｐ．２９０３−１０（２００１）
【非特許文献２１】Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４（２）  ｐ．２０３−１３（２００２）
【非特許文献２２】Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６７，ｐ．４８１−５０７（１９９８）
【非特許文献２３】Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ．４９６０−６４（１９９４）
【非特許文献２４】Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００１，１７：６１５−６１７
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｃｅｎｃｅ，２００３，１１６：３０３７−３０４０
【非特許文献２６】ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１
【非特許文献２７】Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９９，２１：９９−１０２）
【非特許文献２８】Ｍａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９：２７３９−２７４４
【非特許文献２９】Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４，５５４
【非特許文献３０】Ｐｈｉｌｐら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，７４２６−７４２９
【非特許文献３１】Ｖａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３０，１９３−２０４
【非特許文献３２】Ｈａｒａｒｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６１０２−６１１４
【非特許文献３３】Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５，５４４−５４８
【非特許文献３４】ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，２００１，２６４，２９−４１
【非特許文献３５】ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｓｏｎ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，２００２，１４，３８１−３９５
【非特許文献３６】ａｂｉｄら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４，２９４−３００
【非特許文献３７】Ｓａｗｙｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３，１−１９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）
【化３】
2009544723.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アシル、アミノ、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換されたアリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアミノヘテロシクロアルキル（ＣＨ２）ｎ−、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、Ｎ−アシルアミノ、アシルオキシ、アリールアミノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ１５、およびＣＯＮＲ２０Ｒ２５から選択され、
ここに、Ｒ１５、Ｒ２０およびＲ２５は、独立して、水素およびアルキルから選択され；
ｎは０−３であり、ｍは０−２であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、一緒になって、１〜２個の二重結合および１〜４個の窒素を含有する環を形成し；および
Ｘ、Ｙ、Ｚは、各々、独立して、ＣＨ、ＣＲ３およびＮから選択され、Ｒ３は上記の通りであり；
但し、ＡおよびＢのうち１つだけがＮである］
で示される新規な化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００２１】
本発明は、また、有効量の式（Ｉ）の化合物を必要とする対象に投与することを特徴とする癌の治療方法に関する。
【００２２】
本発明は、また、有効量の式（Ｉ）の化合物を必要とする対象に投与することを特徴とする、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害からなる群から選択される１以上の病態を治療する方法に関する。
【００２３】
また、チアゾリジンジオン誘導体を作成する新規な製法が見出された。
本発明には、さらなる有効成分と共に、本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物を共同投与する方法が包含される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な記載
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３キナーゼを阻害する。適当には、式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγから選択される１以上のＰＩ３キナーゼを阻害する。
本発明は、また、Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
本発明は、また、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、また、ＸおよびＹがＣＨまたはＣＲ３であり、ＧおよびＥがＣＨまたはＣＲ２である式（Ｉ）の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００２６】
本発明は、また、Ｘ、ＹおよびＥがＣＨであり、ＧがＣＲ２であり、ＡがＣであり、ＢがＮである式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、また、Ｘ、ＹおよびＥがＣＨであり、ＧがＣＲ２であり、ＡがＣであり、ＢおよびＤがＮである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
本発明は、また、Ｘ、ＹおよびＥがＣＨであり、ＧがＣＲ２であり、ＡがＣであり、Ｂ、ＤおよびＺがＮである式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、また、Ｘ、ＹおよびＥがＣＨであり、ＧがＣＲ２であり、ＡがＣであり、ＢおよびＤがＮであり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アシル、アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアミノヘテロシクロアルキル（ＣＨ２）ｎ−、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ１５およびＣＯＮＲ２０Ｒ２５からなる群から選択され、Ｒ１５、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２５は請求項１に定義したとおりであり、ｎが０−３である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
本発明は、ＹおよびＥがＣＨであり、ＧがＣＲ２であり、ＡがＮである式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、ＹおよびＥがＣＨであり、ＧがＣＲ２であり、Ａ、ＤおよびＺがＮである式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、ＹおよびＥがＣＨであり、ＧがＣＲ２であり、ＡおよびＤがＮである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
本発明は、ＹおよびＥがＣＨであり、ＧがＣＲ２であり、Ａ、ＤおよびＸがＮである式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、ＹおよびＥがＣＨであり、ＧがＣＲ２であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アシルアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ１５およびＣＯＮＲ２０Ｒ２５であり、ＡがＮである式（Ｉ）の化合物に関する。
別記しない限り、本明細書中で使用されるＲ２、Ｒ３は、上記式（Ｉ）の化合物に関する記載通りである。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物のなかには、下記から選択されるＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤として有用な化合物が包含される。
６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−Ｎ−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（５Ｚ）−５−｛［３−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンナトリウム塩、
（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−アセチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、
（５Ｚ）−５−｛［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−プロパノイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
酢酸２−｛６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソエチル、
（５Ｚ）−５−｛［３−（１−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（ヒドロキシアセチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（４−イソキノリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（４−イソキノリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−｛６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−ピリジンカルボン酸エチル、
（５Ｚ）−５−｛［３−（６−メチル−２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−｛［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−イル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−｛［３−（｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（５Ｚ）−５−［（３−｛［４−（｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；およびその医薬上許容される塩。
【００３１】
本発明は、また、有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、および抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル変換経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１つなどの少なくとも１つの抗新生物剤を必要とする対象に共同投与することを特徴とする、癌の治療方法に関する。
【００３２】
本発明は、また、有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、および受容体チロシンキナーゼ阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ阻害剤、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、およびＲａｓオンコジーン阻害剤からなる群から選択される１つなどの少なくとも１つのシグナル変換経路阻害剤を必要とする対象に共同投与することを特徴とする癌の治療方法に関する。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、調べられている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕在化する薬物または医薬の量を意味する。さらに、「治療上有効量」なる語は、かかる量を投与されない対応する対象と比較した場合、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらすいずれかの量を意味する。該用語は、また、正常な生理学的機能を増加させるのに有効な量をその範囲に包含する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物に含まれる。
【００３５】
定義
「置換されたアミノ」なる語によって、本明細書中で使用される場合、−ＮＲ３０Ｒ４０（ここに、各Ｒ３０およびＲ４０は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アシル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを含む群から選択され、ここに、Ｒ３０およびＲ４０の少なくとも１つは、水素ではない）が意味される。
【００３６】
「アシル」なる語によって、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）が意味される。
【００３７】
「アリール」なる語によって、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、芳香族の炭化水素環系が意味される。該環系は、単環であっても、縮合多環（例えば、二環、三環など）であってもよい。種々の具体例において、単環式アリール環は、Ｃ５−Ｃ１０、またはＣ５−Ｃ７、またはＣ５−Ｃ６であり、ここに、これらの炭素数は、該環系を形成する炭素原子の数を示す。Ｃ６環系、すなわち、フェニル環が適当なアリール基である。種々の具体例において、多環式環は、二環式アリール基であり、ここに、適当な二環式アリール基は、Ｃ８−Ｃ１２、またはＣ９−Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、適当な多環式アリール基である。
【００３８】
「ヘテロアリール」なる語によって、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香環系が意味される。ヘテロアリールは、単環であっても、多環であってもよい。単環式ヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を環中に有していてもよく、一方、多環式ヘテロアリールは、１〜１０個のヘテロ原子を含有していてもよい。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロまたは架橋環接合を含有していてもよく、例えば、二環式ヘテロアリールは、多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８〜１２個のメンバー原子を含有しうる。単環式ヘテロアリール環は、５〜８個のメンバー原子（炭素およびヘテロ原子）を含有していてもよい。例示的ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、およびチオフェンを包含する。
【００３９】
「単環式ヘテロアリール」なる語によって、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、１−５個の炭素原子および１−４個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリール環が意味される。
「アルキルカルボキシ」なる語によって、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８０［ここに、Ｒ８０は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎは０−６である］が意味される。
【００４０】
「アルコキシ」なる語によって、本明細書中で使用される場合、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）３を包含する−Ｏ（アルキル）が意味され、ここに、アルキルは本明細書の記載通りである。
「アルキルチオ」なる語によって、本明細書中で使用される場合、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３を包含する−Ｓ（アルキル）が意味され、ここに、アルキルは本明細書の記載通りである。
【００４１】
「シクロアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、非芳香族の不飽和または飽和環状または多環式Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
シクロアルキルおよび置換されたシクロアルキル置換基の例は、本明細書中で使用される場合、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチル、およびシクロペンチルを包含する。
【００４２】
「ヘテロシクロアルキル」なる語によって、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含有する非芳香族の不飽和または飽和単環式または多環式の複素環が意味される。例示的単環式複素環は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびモルホリンを包含する。例示的多環式複素環は、キヌクジリジンを包含する。
【００４３】
「置換された」なる語によって、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、対象の化学基が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ５０、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＮＲ５０ＳＯ２Ｒ７０、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ７５および−ＣＯＮＲ５５Ｒ６０からなる群から選択される１〜５個、適当には１〜３個の置換基を有し、ここに、Ｒ５０およびＲ５５は独立して、水素、アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、Ｒ５５およびＲ６０は、所望により、ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、ｎは０〜６であり、Ｒ７５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アミノ、置換されたアミノ、アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、各Ｒ６０およびＲ７０は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換されたアミノ、アリールアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、５員環に縮合していてもよいか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換されたアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換していてもよいアリール、および５員環と縮合していてもよいか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。
【００４４】
「置換された」なる語によって、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ７５、「アリールアミノ」および「アリールオキシ」の定義に言及する場合、対象の化学基が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノおよびニトロ（ここに、ｎは０−６である）からなる群から選択される１〜５個、適当には１〜３個の置換基を有することが意味される。
【００４５】
「アシルオキシ」なる語によって、本明細書中で使用される場合、−ＯＣ（Ｏ）アルキルが意味され、ここに、アルキルは本明細書中に記載の通りである。本明細書中で使用される場合、アシルオキシ置換基の例は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３を包含する。
【００４６】
「アシルアミノ」なる語によって、本明細書中で使用される場合、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）が意味され、ここに、アルキルは本明細書中に記載の通りである。Ｎ−アシルアミノ置換基の例は、本明細書中で使用される場合、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３を包含する。
「アリールオキシ」なる語によって、本明細書中で使用される場合、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（置換されたアリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）または−Ｏ（置換されたヘテロアリール）が意味される。
【００４７】
「アリールアミノ」なる語によって、本明細書中で使用される場合、−ＮＲ８０（アリール）、−ＮＲ８０（置換されたアリール）、−ＮＲ８０（ヘテロアリール）または−ＮＲ８０（置換されたヘテロアリール）が意味され、ここに、Ｒ８０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
「ヘテロ原子」なる語によって、本明細書中で使用される場合、酸素、窒素または硫黄が意味される。
【００４８】
「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、ブロミド、ヨージド、クロリドおよびフルオリドから選択される置換基が意味される。
【００４９】
「−（ＣＨ２）ｎ」、「−（ＣＨ２）ｍ」などの語によって定義されるアルキル鎖を包含する全ての炭素鎖における「アルキル」なる語およびその誘導体は、本明細書中で使用される場合、直鎖または分枝鎖の置換または非置換の飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、別記しない限り、炭素鎖は１〜１２個の炭素原子を含有し、アルキル基が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルカルボキシ、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノおよびニトロからなる群から選択され、ｎは０−６である。
【００５０】
アルキルおよび置換されたアルキル置換基の例は、本明細書中で使用される場合、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３を包含する。
【００５１】
「治療」なる語およびその派生語によって、本明細書中で使用される場合、予防および治療的療法が意味される。予防的療法は、罹ったことのある疾患、または曝されうる疾患からヒトを保護する慣例の処置を意味する。予防的処置ともいう。
【００５２】
「共同投与」なる語およびその派生語によって、本明細書中で使用される場合、本明細書に記載のＰＩ３キナーゼ阻害化合物およびさらなる有効成分の同時投与、または別々の連続的な投与いずれかを意味する。さらなる有効成分なる語は、本明細書中で使用される場合、治療を必要とする患者に投与した場合、有益な特性を示すか、または示すことが知られているいずれかの化合物または治療剤を包含する。適当には、同時に投与しない場合、該化合物は、互いに密接した時間で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるか否かは問題ではない。例えば、１の化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
【００５３】
「化合物」なる語は、本明細書中で使用される場合、該化合物の全ての異性体を包含する。かかる異性体の例は、エナンチオマー、互変体、回転異性体を包含する。
「点線」の結合が２つの原子間に描かれた式において、かかる結合は単結合または二重結合のいずれかであることができることを意味する。かかる結合を含有する環系は、芳香族または非芳香族であることができる。
【００５４】
本明細書中に記載のある種の化合物は、１以上のキラル原子を含有していてもよく、あるいは、２個のエナンチオマーとして存在することができ、または２以上のジアステレオ異性体として存在することができる。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー／ジアステレオ異性体ならびに精製したエナンチオマー／ジアステレオ異性体の混合物、またはエナンチオマー的／ジアステレオ異性体的に豊富な混合物を包含する。また、本発明の範囲内には、上記の式ＩまたはＩＩによって示される化合物の個々の異性体、ならびにそのいずれかの全体的または部分的に平衡化した混合物が包含される。本発明は、また、上記の式で示される化合物の個々の異性体を、１以上のキラル中心が逆転したその異性体との混合物として包含する。さらに、可能な互変体の例は、ヒドロキシ置換基の代わりにオキソ置換基である。また、上記のように、全ての互変体および互変体混合物は、式ＩまたはＩＩの化合物の範囲内に包含されると理解される。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれる。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステル、例えば、−ＣＯＯＨの場合、メチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなど、および−ＯＨの場合、アセテートマレエートなど、および徐放性放出またはプロドラッグ処方として使用する場合、溶解性または加水分解特性を修飾するために当該分野で知られているエステルを使用することができる。
【００５６】
今回、本発明の化合物がホスファトイノシチド（phosphatoinositides）３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋｓ）、特に、ＰＩ３Ｋαの阻害剤であることが見出された。ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害される場合、ＰＩ３Ｋは、酵素的、生物学的および／または薬理学的効果を発揮することができない。したがって、本発明の化合物は、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害、特に癌の治療に有用である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、適当には、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）の活性の調節、特に阻害に適当である。したがって、本発明の化合物は、また、ＰＩ３Ｋによって媒介される障害の治療にも有用である。該治療には、ホスファトイノシチド３−キナーゼの調節、特に、阻害またはダウンレギュレーションが含まれる。
【００５８】
適当には、本発明の化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、または脳感染／炎症、例えば、髄膜炎または脳炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中または虚血状態、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮から選択される障害の治療のための医薬の製造のために使用される。
【００５９】
適当には、式（Ｉ）の化合物は、自己免疫疾患または炎症疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、または脳感染／炎症、例えば、髄膜炎または脳炎の治療に有用である。
【００６０】
適当には、式（Ｉ）の化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中または虚血状態を包含する神経変性疾患の治療に有用である。
【００６１】
適当には、式（Ｉ）の化合物は、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮の治療に有用である。
【００６２】
適当には、式（Ｉ）の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック、繊維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、卒中、虚血状態、虚血再潅流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、特に、メラノーマ、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染、敗血症、移植拒絶、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮および上皮傷害、および肺気道炎症の治療に有用である。
【００６３】
本発明の医薬上活性な化合物、特に、選択的に、またはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγの１以上と共にＰＩ３Ｋαを阻害する該化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として活性であるので、それらは、癌の治療における治療上有用性を示す。
【００６４】
適当には、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における癌を治療する方法に関し、ここに、癌は、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、Ｃｏｗｄｅｎ病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、胸部、炎症性乳癌、Ｗｉｌｍ’ｓ腫瘍、Ｅｗｉｎｇ’ｓ肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭および頸、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌から選択される。
【００６５】
適当には、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物において癌を治療する方法に関し、ここに、癌は、リンパ芽球Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄性白血病および赤白血病から選択される。
【００６６】
適当には、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物において癌を治療する方法に関し、ここに、癌は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される。
【００６７】
適当には、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物において癌を治療する方法に関し、ここに、癌は、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮細胞癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔内（buccal）癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌から選択される。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物を癌の治療のために投与する場合、「共同投与」なる語およびその派生語は、本明細書中で使用される場合、本明細書中に記載のＰＩ３キナーゼ阻害化合物、および化学療法および放射線治療を包含する癌の治療において有用であることが知られているさらなる活性成分の同時投与、または別々の連続的な投与のいずれかの方法を意味する。さらなる活性成分なる語は、本明細書中で使用される場合、癌の治療を必要とする患者に投与した場合に有益な特性を示す、または示すことが知られているいずれかの化合物または治療剤を包含する。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は互いに密接した時間間隔で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるか否かは問題ではない。例えば、１の化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
【００６９】
典型的には、治療されている感受性腫瘍に対して活性を有するいずれかの抗新生物剤を、本発明において、癌の治療において共同投与してもよい。かかる剤の例は、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）によるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて見出すことができる。当業者は、関連する薬剤および癌の特定の特徴に基づいて、剤のどの組み合わせが有用であるかを認識できるであろう。本発明において有用な典型的な抗新生物剤は、限定するものではないが、抗微小管剤、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えば、ニトロゲンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼン；抗生物質剤、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン；代謝拮抗剤、例えば、プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸塩化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトセシン；ホルモンおよびホルモン類似物；シグナル変換経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療剤；プロアポトーシス剤；および細胞周期シグナル伝達阻害剤を包含する。
【００７０】
本発明のＡＫＴ阻害化合物と併用または共同投与するためのさらなる有効成分（抗新生物剤）の例は、化学療法剤である。
【００７１】
抗微小管または抗有糸分裂剤は、細胞周期のＭまたは有糸分裂期の間の腫瘍細胞の微小管に対して活性のある周期特異的剤である。抗微小管剤の例は、限定するものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドを包含する。
【００７２】
天然供給源から由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットを該タンパク質に結合することによって安定化すると考えられる。次いで、タンパク質の分解は、有糸分裂が拘束されていることによって阻害されるようであり、その後に細胞死が続く。ジテルペノイドの例は、限定するものではないが、パクリタキセルおよびその類似のドセタキセルを包含する。
【００７３】
パクリタキセル、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ（Ｐａｃｉｆｉｃ  ｙｅｗ）の木であるＴａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａから単離された天然ジテルペン産物であり、注射用溶液ＴＡＸＯＬＲ（登録商標）として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。それは、１９７１年に、Ｗａｎｉらによって初めて単離され（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，９３：２３２５．１９７１）、彼らは、その構造を化学的かつＸ線結晶学的方法によって特徴付けた。その活性に関する１のメカニズムは、パクリタキセルのチューブリン結合能に関係し、それにより、癌細胞成長を阻害する。Ｓｃｈｉｆｆら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ，Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：１５６１−１５６５（１９８０）；Ｓｃｈｉｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ，２７７：６６５−６６７（１９７９）；Ｋｕｍａｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ，２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の概説に関しては、Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎら、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．２６，タイトル「Ｎｅｗ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６」，Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，Ｐ．Ｗ．Ｌｅ  Ｑｕｅｓｎｅ，Ｅｄｓ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８６）  ｐｐ２１９−２３５を参照のこと。
【００７４】
パクリタキセルは、アメリカ合衆国において難治性の卵巣癌の治療における臨床的使用のために（Ｍａｒｋｍａｎら、Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６４：５８３，１９９１；ＭｃＧｕｉｒｅら、Ａｎｎ．ｌｎｔｅｍ，Ｍｅｄ．，１１１：２７３，１９８９）、および乳癌の治療のために（Ｈｏｌｍｅｓら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８３：１７９７，１９９１）に承認されている。それは、皮膚における腫瘍（Ｅｉｎｚｉｇら、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：４６）ならびに頭および頸の癌腫（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅら、Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：５６，１９９０）の治療のための潜在的な候補物質である。該化合物は、また、多嚢胞性腎疾患（Ｗｏｏら、Ｎａｔｕｒｅ，３６８：７５０．１９９４）、肺癌およびマラリアの治療の可能性を示す。パクリタキセルでの患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連した骨髄抑制（多細胞系統，Ｉｇｎｏｆｆ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ，１９９８）をもたらす（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）  ｐ．１６−２３，１９９５）。
【００７５】
ドセタキセル、５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１３−エステル三水和物は、注射溶液ＴＡＸＯＴＥＲＥＲとして市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に必要とされる。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの木の針葉から抽出された天然前駆体１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製される、パクリタキセル（上を参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量規定毒性は、好中球減少である。
【００７６】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ由来の周期特異性抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって、細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。結果として、結合型チューブリン分子は、微小管中に重合することができない。有糸分裂は、中期に阻止されると考えられ、その後に細胞死がもたらされる。ビンカアルカロイドの例は、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを包含する。
【００７７】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射溶液ＶＥＬＢＡＮＲとして市販されている。それは、第一に、睾丸癌およびホジキン病を包含する種々のリンパ腫ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫の治療において必要とされるが、種々の充実性腫瘍の二次治療としての可能性が示される。骨髄抑制は、ビンブラスチンの用量規定副作用である。
【００７８】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン，２２−オキソ−，サルフェートは、注射溶液ＯＮＣＯＶＩＮＲとして市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に必要とされ、また、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療方針において使用が見出された。脱毛および神経学的影響は、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それほどではないが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎影響が起こる。
【００７９】
ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、酒石酸ビノレルビンの注射溶液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥＲ）として市販されており、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単一薬剤として、または他の化学療法剤、例えば、シスプラスチンと組み合わせて、種々の充実性腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行した乳癌、およびホルモン難治性前立腺癌の治療において必要とされる。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００８０】
白金配位錯体は、非周期特異性抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化し、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、それにより、腫瘍に対し不利益な生物学的影響を引き起こす。白金配位錯体の例は、限定するものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンを包含する。
【００８１】
シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金は、注射溶液ＰＬＡＴＩＮＯＬＲとして市販されている。シスプラチンは、主に、転移性睾丸および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に必要とされる。シスプラチンの一次用量規定副作用は、水和および利尿によって調節されうる腎臓毒性、および内耳神経毒性である。
【００８２】
カルボプラチン、白金ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注射溶液ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮＲとして市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌腫の一次および二次治療において必要とされる。骨髄抑制は、カルボプラチンの用量規定毒性である。
【００８３】
アルキル化剤は、非周期特異性抗癌剤であり、強い親電子物質である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核性基を介してＤＮＡに対する共有結合を形成する。かかるアルキル化は、核酸機能を崩壊し、それにより、細胞死に導く。アルキル化剤の例は、限定するものではないが、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード、ブスルファンなどのスルホン酸アルキル、カルムスチンなどのニトロソウレア、およびダカルバジンなどのトリアゼンを包含する。
【００８４】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射溶液または錠剤として、ＣＹＴＯＸＡＮＲとして市販されている。シクロホスファミドは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療において必要とされる。脱毛、吐き気、嘔吐および白血球減少は、シクロホスファミドの最も一般的な用量規定副作用である。
【００８５】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射溶液または錠剤として、ＡＬＫＥＲＡＮＲとして市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能上皮癌腫の待機的治療に必要とされる。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量規定副作用である。
【００８６】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮＲ錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ球性白血病、およびリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待機的治療に必要とされる。骨髄抑制は、クロラムブシルの最も一般的な用量規定副作用である。
【００８７】
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮＲ錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待機的治療に必要とされる。骨髄抑制は、ブスルファンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００８８】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、単一バイアルの凍結乾燥製品として、ＢｉＣＮＵＲとして市販されている。カルムスチンは、単一薬剤として、または脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫のための他の薬剤と組み合わせて、待機的治療に必要とされる。骨髄抑制の遅延は、カルムスチンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００８９】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、単一バイアル製品として、ＤＴＩＣ−ＤｏｍｅＲとして市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に必要とされ、ホジキン病の二次治療のための他の薬剤と組み合わせて使用される。吐き気、嘔吐および食欲不振は、ダカルバジンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００９０】
抗生物質抗新生物剤は、周期特異性薬剤であり、ＤＮＡに結合または介在する。典型的には、かかる作用は、安定なＤＮＡ複合体または鎖分解をもたらし、それが核酸の通常の機能を崩壊し、その結果、細胞死に導く。抗生物質抗新生物剤の例は、限定するものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリン、およびブレオマイシンを包含する。
【００９１】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、ＣＯＳＭＥＧＥＮＲとして注射可能形態で市販されている。ダクチノマイシンは、Ｗｉｌｍ腫瘍および横紋筋肉腫の治療に必要とされる。吐き気、嘔吐および食欲不振は、ダクチノマイシンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００９２】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射可能形態としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥＲまたは注射液としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥＲとして市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療において軽減誘導のために必要とされる。骨髄抑制は、ダウノルビシンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００９３】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能形態として、ＲＵＢＥＸＲまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦＲとして市販されている。ドキソルビシンは、主として、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽急性白血病の治療に必要とされるが、いくつかの充実性腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な成分である。骨髄抑制は、ドキソルビシンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００９４】
ブレノマイシン、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓの株から単離された細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥＲとして市販されている。ブレオマイシンは、単一薬剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮細胞癌腫、リンパ腫、および睾丸癌腫の待機的治療として必要とされる。肺および皮膚毒性は、ブレオマイシンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００９５】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、限定するものではないが、エピポドフィロトキシンを包含する。
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する周期特異性抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三重複合体を形成し、ＤＮＡ鎖崩壊を引き起こすことによって、細胞周期のＳおよびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。鎖崩壊が蓄積し、次いで細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例は、限定するものではないが、エトポシドおよびテニポシドを包含する。
【００９６】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン  ９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射溶液またはカプセルとして、ＶｅＰＥＳＩＤＲとして市販されており、一般に、ＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、睾丸癌および非小細胞肺癌の治療において必要とされる。骨髄抑制は、エトポシドの最も一般的な用量規定副作用である。白血球減少の発生は、血小板減少より重篤な傾向にある。
【００９７】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン  ９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射溶液として、ＶＵＭＯＮＲとして市販されており、一般に、ＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、子供の急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制は、テニポシドの最も一般的な用量規定副作用である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少の両方を誘導することができる。
【００９８】
代謝拮抗抗新生物剤は、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する周期特異性抗新生物剤である。結果として、Ｓ期が進行せず、その結果、細胞死が起こる。代謝拮抗抗新生物剤の例は、限定するものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンを包含する。
【００９９】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害を導き、また、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果、典型的には、細胞死が起こる。５−フルオロウラシルは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、胸部、結腸、直腸、胃および膵臓の癌腫の治療において必要とされる。骨髄抑制および粘膜炎は、５−フルオロウラシルの用量規定副作用である。他のフルオロピリミジン類似体は、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸を包含する。
【０１００】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−ＵＲとして市販されており、一般に、Ａｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長しているＤＮＡ鎖中へのシタラビンの末端組み込みによって、ＤＮＡ鎖伸長を阻害することにより、Ｓ期での細胞周期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。他のシチジン類似体は、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）を包含する。シタラビンは、白血球減少、血小板減少および粘膜炎を誘導する。
【０１０１】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬＲとして市販されている。メルカプトプリンは、今だ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期での細胞周期特異性を示す。メルカプトプリンは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制および胃腸粘膜炎は、高用量でのメルカプトプリンの予想される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。
【０１０２】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤＲとして市販されている。チオグアニンは、今だ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期での細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。白血球減少、血小板減少および貧血を包含する骨髄抑制は、チオグアニン投与の最も一般的な用量規定副作用である。しかしながら、胃腸の副作用が起こり、用量が制限されることがある。他のプリン類似体は、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンを包含する。
【０１０３】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲＲとして市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を経る細胞の進行を阻害することによって、Ｓ期での細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所的進行性の非小細胞肺癌の治療においてシスプラチンと組み合わせて用いられ、局所的進行性の膵臓癌の治療において単独で用いられる。白血球減少、血小板減少および貧血を包含する骨髄抑制は、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量規定副作用である。
【０１０４】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要なジヒドロ葉酸還元酵素の阻害によって、ＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期で特異的に細胞周期影響を示す。メトトレキサートは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、および胸部、頭部、頚部、卵巣および膀胱の癌腫の治療において必要とされる。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少および貧血）および粘膜炎は、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【０１０５】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を包含するカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるか、または開発下にある。カンプトテシン細胞毒活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられる。カンプトテシンの例は、限定するものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態を包含する。
【０１０６】
イリノテシンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲＲとして市販されている。
【０１０７】
イリノテカンは、その活性な代謝産物ＳＮ−３８と共に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三重複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる修復不可能な二重鎖崩壊の結果として、細胞毒性が起こると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療のために必要とされる。イリノテカンＨＣｌの用量規定副作用は、好中球減少を包含する骨髄抑制、および下痢を包含するＧＩ影響である。
【０１０８】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮＲとして市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体であり、ＤＮＡ分子のねじれひずみに応答してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一本鎖崩壊の再ライゲーションを防ぐ。トポテカンは、卵巣癌および小細胞肺癌の転移性癌腫の二次治療に必要とされる。トポテカンＨＣｌの用量規定副作用は、骨髄抑制、主として好中球減少である。
【０１０９】
また、ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態ならびにＲおよびＳエナンチオマーを包含する現在開発中の下記の式Ａ：
【化４】
2009544723.tif 000005
で示されるカンプトテシン誘導体は、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）によって知られている。かかる化合物ならびに関連化合物は、製造法も含め、米国特許第６，０６３，９２３号、第５，３４２，９４７号、第５，５５９，２３５号、第５，４９１，２３７号および出願中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号（１９９７年１１月２４日出願）に記載されている。
【０１１０】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと癌の成長および／または成長不足との間に関係がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例は、限定するものではないが、子供の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニソンおよびプレドニソロンなどのアドレノコルチコステロイド；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、および副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用なエキセメスタン；プロゲストリン（ｐｒｏｇｅｓｔｒｉｎ）、例えば、ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロール；エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、例えば、前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に有用なフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデゥタステリド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）；抗エストロゲン、例えば、ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用なタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号および第６，２０７，７１６号に記載のような選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）；および前立腺癌の治療のための性腺刺激ホルモン放出性ホルモン（ＧｎＲＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するその類似体、例えば、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリンおよびルプロリドを包含する。
【０１１１】
シグナル変換経路阻害剤は、細胞内変換を喚起する化学的過程を遮断または阻害する阻害剤である。本明細書中で使用される場合、該変化は、細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル変換阻害剤は、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ、ｍｙｏ−イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓオンコジーンの阻害剤を包含する。
【０１１２】
いくつかのプロテインチロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する種々のタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。かかるプロテインチロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして幅広く分類することができる。
【０１１３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与し、一般に、成長因子受容体と呼ばれる。例えば過剰発現または変異による、これらのキナーゼの多くの不適当または制御されない活性化、すなわち、異常型のキナーゼ成長因子受容体活性は、制御されない細胞成長をもたらすことが示された。したがって、かかるキナーゼの異常な活性は、悪性組織成長に関連している。結果として、かかるキナーゼの阻害剤は、癌治療法を提供することができた。成長因子受容体は、例えば、表皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および表皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴプロトオンコジーンを包含する。いくつかの成長受容体阻害剤は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを包含する。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Ｋａｔｈ，Ｊｏｈｎ  Ｃ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＤＴ  Ｖｏｌ２，Ｎｏ．２  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９７；およびＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ら、”Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ”，Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｗｏｒｋｍａｎ，ＰａｕｌおよびＫｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ編，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１１４】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと称される。本発明において有用な非受容体チロシンキナーゼは、抗癌薬の標的または潜在的標的であり、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、Ｂｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌを包含する。かかる非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Ｓｉｎｈ，Ｓ．およびＣｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，（１９９９）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８  （５）：４６５−８０；およびＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，（１９９７）Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４に記載されている。
【０１１５】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを包含する種々の酵素またはアダプタータンパク質において結合しているＳＨ２またはＳＨ３ドメインを崩壊する薬剤である。抗癌薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２において考察されている。
【０１１６】
セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤は、ＭＡＰキナーゼカスケードブロッカーを包含し、それは、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫｓ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫｓ）のブロッカー；およびＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオータ、ゼータ）のブロッカーを包含するプロテインキナーゼＣファミリーメンバーのブロッカー、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータ受容体キナーゼのブロッカーを包含する。かかるセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．，およびＮａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，およびＨａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ７８：３−２７，Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６；米国特許第６，２６８，３９１号；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２に記載されている。
【０１１７】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕのブロッカーを包含するホスホチジルイノシトール−３キナーゼファミリーのメンバーの阻害剤は、また、本発明において有用でありうる。かかるキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ，Ｒ．Ｔ．（１９９６），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．８（３）４１２−８；Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．（１９９８），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７（２５）３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．（１９９７），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２９（７）：９３５−８；およびＺｈｏｎｇ，Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ，（２０００）６０（６），１５４１−１５４５において考察されている。
【０１１８】
また、本発明は、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、例えば、ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトール類似物に関する。かかるシグナル阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．およびＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．、（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｅｄ．，Ｐａｕｌ  Ｗｏｒｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎにおいて記載されている。
【０１１９】
シグナル変換経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓオンコジーンの阻害剤である。かかる阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法を包含する。かかる阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断し、それにより、抗増殖剤として作用することが示された。Ｒａｓオンコジーン阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９）１４２３（３）：１９−３０において考察されている。
【０１２０】
上記のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもまた、シグナル変換阻害剤として作用しうる。該群のシグナル変換経路阻害剤は、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を包含する。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｃ．ら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，（２０００），２６（４），２６９−２８６参照）、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＲ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ｅｒｂＢ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｎｉａｓｅｓ，Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００，２（３），１７６−１８３参照）、および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ２  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０，５１１７−５１２４参照）がある。
【０１２１】
非受容体キナーゼ脈管形成阻害剤もまた、本発明において有用でありうる。脈管形成関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル変換阻害剤に関して上記で考察されている（どちらの受容体も受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤は、脈管形成、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが示されたので、一般に、脈管形成はｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関係する。したがって、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、そのリガンドに結合する抗−ＶＥＧＦ抗体、脈管形成を阻害するであろうインテグリン（アルファｖ、ベータ３）の小型分子阻害剤、エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非−ＲＴＫ）もまた、開示される化合物と組み合わせて有用であることが分かる（Ｂｒｕｎｓ  ＣＪら、（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＡＢ，Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＭＥおよびＤｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．（１９８６），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：１２５０−１２５３；  Ｙｅｎ  Ｌら、（２０００），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：３４６０−３４６９参照）。
【０１２２】
免疫治療方法において使用される薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて有用でありうる。免疫応答を生じるための多くの免疫学的方策がある。これらの方策は、一般に、腫瘍ワクチン化の領域にある。免疫学的アプローチの効力は、小型分子阻害剤を用いるシグナル伝達経路の組み合わせた阻害を通して大いに増強されうる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチの考察は、Ｒｅｉｌｌｙ  ＲＴら、（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：３５６９−３５７６；およびＣｈｅｎ  Ｙ，Ｈｕ  Ｄ，Ｅｌｉｎｇ  ＤＪ，Ｒｏｂｂｉｎｓ  ＪおよびＫｉｐｐｓ  ＴＪ．（１９９８），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：１９６５−１９７１において見出される。
【０１２３】
プロアポトーシス管理において用いられる薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明の組み合わせにおいて使用されうる。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーは、アポトーシスを阻害する。したがって、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは、化学耐性に関連する。研究により、表皮成長因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗−アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することが示された。したがって、腫瘍においてｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレーションすることが計画された方策、すなわち、Ｇｅｎｔａ’ｓ  Ｇ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドは、臨床上の利益を明らかにし、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相試験にある。ｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド法を用いるかかるプロアポトーシス法は、Ｗａｔｅｒ  ＪＳら、（２０００），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１８１２−１８２３；およびＫｉｔａｄａ  Ｓら、（１９９４），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４：７１−７９において考察されている。
【０１２４】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の調節に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるプロテインキナーゼのファミリー、およびサイクリンと名付けられたタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用は、真核生物の細胞周期の進行を調節する。種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的な活性化および不活性化は、細胞周期の正常な進行に必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤は、開発下にある。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を包含するサイクリン依存性キナーゼの例およびその阻害剤が、例えば、Ｒｏｓａｎｉａら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（２）：２１５−２３０に記載されている。
【０１２５】
一の具体例において、本発明の癌治療法は、式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容される塩と、少なくとも１つの抗新生物剤、例えば、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル変換経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ脈管形成阻害剤、免疫治療剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択される抗新生物剤との共同投与を包含する。
【０１２６】
本発明の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、特に、ＰＩ３Ｋαを調節／阻害する化合物として活性であるので、癌の治療に有用である。本発明の医薬上活性な化合物は、また、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγの１以上に対して活性であるので、それらは、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害から選択される病態の治療において治療上の有用性を示す。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物を自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、癌、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害から選択される病態の治療のために投与する場合、「共同投与」なる語およびその派生語は、本明細書中で使用される場合、本明細書に記載のＰＩ３キナーゼ阻害化合物、および自己免疫障害、癌、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および／または肺傷害の治療に有用であることが知られているさらなる有効成分の同時投与、または別々の連続的な投与いずれかを意味する。
【０１２８】
生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋアルファリードシーカー（Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ）ＳＰＡアッセイ
本発明の化合物は、下記のアッセイにしたがって試験され、ＰＩ３キナーゼ、特に、ＰＩ３Ｋαの阻害剤として見出された。例示した化合物の活性（ＩＣ５０）は、ＰＩ３Ｋαに対して１ｎＭ〜１０μＭの範囲にある。
【０１２９】
アッセイの原理
ＳＰＡイメージングビーズは、シンチラント（scintillant）を含有するミクロスフェアであり、可視スペクトルの赤領域において発光する。結果として、これらのビーズは、理論的にはＶｉｅｗｌｕｘなどのＣＣＤイメージャーでの使用に適する。該系に用いられるリードシーカービーズは、ポリエチレンイミンと結合したポリスチレンビーズである。アッセイ混合物に加えられた場合、該ビーズは基質（ＰＩＰ２）および生産物（ＰＩＰ３）の両方に吸着する。吸着したＰ３３−ＰＩＰ３は、シグナル増加を引き起こし、ＡＤＵｓ（アナログ−デジタル変換単位）として測定される。このプロトコールは、Ｈｉｓ−ｐ１１０／ｐ８５  ＰＩ３Ｋアルファを用いるアッセイのためのＰＥＩ−ＰＳリードシーカービーズの使用を詳述する。
【０１３０】
アッセイプロトコール
固体化合物を典型的には、３８４ウェル平底低容量プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７５）の全てのウェル（カラム６および１８を除く）中に、０．１μｌの１００％ＤＭＳＯと共に入れる。該化合物を、プレートのカラム１からカラム１２まで、およびカラム１３からカラム２４まで連続希釈し（１００％ＤＭＳＯ中で３倍）、カラム６および１８はＤＭＳＯのみを含有するままにしておき、各試験化合物の１１濃度を得る。
【０１３１】
アッセイバッファーは、ＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、ＣＨＡＰＳおよびＤＴＴを含有する。ＰＩ３ＫアルファおよびＰＩＰ２（Ｌ−アルファ−Ｄ−ｍｙｏ−ホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスフェート［ＰＩ（４，５）Ｐ２］３−Ｏ−ホスホ結合型Ｄ（＋）−ｓｎ−１，２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル，ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｓ  ＃９０１）を混合し、化合物を含有するプレート中で３０分間インキュベート後、Ｐ３３−ＡＴＰおよびＭｇＣｌ２（Ｚｏｏｍを用いて加えられる試薬）を添加して反応を開始する。酵素不含ウェル（カラム１８）は、典型的に、低対照を決定するために用いる。ＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＣＨＡＰＳ中におけるＰＥＩ−ＰＳリードシーカービーズを加えて（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐによる）反応をクエンチし、プレートを少なくとも１時間（典型的には一晩）インキュベートした後、遠心分離する。Ｖｉｅｗｌｕｘ検出器を用いてシグナルを決定し、次いで、濃度応答曲線の構築のために、曲線フィッティングソフトウェア（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ）中にインポートする。高対照（Ｃ１，カラム６中の０．１μｌ  ＤＭＳＯ、列Ａ−Ｐ）および低対照（Ｃ２，カラム１８中の５μｌのバッファー中４０ｕＭ  ＰＩＰ２，列Ａ−Ｐ）に相対的な活性阻害パーセントを、１００＊（１−（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））を用いて算出した。５０％阻害を生じる試験化合物の濃度を等式：
ｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２
（式中、”Ｋ”はＩＣ５０に等しい）
を用いて決定した。ＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわち、モル濃度における−ｌｏｇＩＣ５０に変換した。
【０１３２】
細胞アッセイ
１日目
●昼前に細胞を播種する。
・透明平底９６ウェルプレート（ｆ．ｖ．１０５μｌ）中、１０Ｋ細胞／ウェル。
・最後のカラムの最後の４つのウェルに培地だけを入れる。
・３７℃インキュベーター中に一晩置く。
化合物プレート
・ポリプロピレン丸底９６ウェルプレート中、１プレートにつき８化合物、各１１点滴定（３ｘ連続希釈）、最後のカラムにＤＭＳＯ（細胞上０．１５％ｆ．ｃ．）を調製する。
・最初のウェル中に１５μｌ、残りに１０μｌ  ＤＭＳＯ；最初のウェルから５μｌを取り、次のウェルに混合し、プレートを横切って続ける（最後のカラムを除く）；ホイル蓋で閉じ、４℃で置く。
【０１３３】
２日目
●溶解バッファー阻害剤（４℃／−２０℃）および化合物プレート（４℃）を取り出し、ベンチ上で解凍し；１ｘ  Ｔｒｉｓ洗浄バッファー（ＷＢ）を作成して、プレートウォッシャーのリサーバーを満たし、ベンチサプライを充電し（ＭｉｌｉＱを用いる）、遠心機の電源を入れて冷やす。
●ＭＳＤプレートをブロックする。
・２０ｍｌの３％ブロッキング溶液／プレート（２０ｍｌ  ＷＢ中における６００ｍｇブロッカーＡ）を作成し、１５０μｌ／ウェルを加え、ＲＴで少なくとも１時間インキュベートする。
●化合物を加える（ブロッキングしながら）。
・各化合物プレートに、１ウェルにつき３００μｌの生育培地（ＲＰＭＩ  ｗ／Ｑ，１０％ＦＢＳ）を加える（化合物の６８２ｘ希釈）。
・５μｌの化合物希釈液を二連プレート上の各ウェル（ｆ．ｖ．１１０μｌ）に加える。
・３７℃インキュベーター中、３０分間置く
●ライゼートを作成する。
・ＭＳＤ溶解バッファーを調製し；１０ｍｌにつき、２００μｌのプロテアーゼ阻害剤溶液、各１００μｌのホスファターゼ阻害剤Ｉ＆ＩＩを加える（使用するまで氷上で維持する）。
・インキュベーション後、プレートを取り出し、プレートウォッシャーで培地を吸引し、冷ＰＢＳで１回洗浄し、１ウェルにつき８０μｌのＭＳＤ溶解バッファーを加え；振盪機上、４℃で＞３０分間インキュベートする。
・冷却下、２５００ｒｐｍで１０分間スピンし；使用するまで、プレートを４℃の遠心機中に放置する。
●ＡＫＴ二連アッセイ
・プレートを洗浄し（プレートウォッシャー中、２００μｌ／ウェルＷＢで４回）；ペーパータオル上でプレートを軽くたたいて吸水させる。
・６０μｌのライゼート／ウェルを加え、振盪機上、ＲＴで１時間インキュベートする。
・インキュベーションの間、検出Ａｂ（３ｍｌ／プレート；２ｍｌ  ＷＢおよび１ｍｌブロッキング溶液ｗ／Ａｂ  １０ｎＭにて）を調製し；上記の洗浄工程を繰り返す。
・２５μｌのＡｂ／ウェルを加え、振盪機上、ＲＴで１時間インキュベートし；上記の洗浄工程を繰り返す。
・１５０μｌ／ウェルの１ｘリードバッファー（４ｘストックをｄｄＨ２Ｏ中で希釈する，２０ｍｌ／プレート）を加え、すぐに読み取る。
●分析
・各化合物濃度にて、データポイントの全てを観察する。
・最も高い阻害剤濃度由来のデータポイントは、ＤＭＳＯ対照の７０％以上でなければならない。
・二連で実施したＩＣ５０は、互いに２倍以内でなければならない（サマリーテンプレートにおいてフラッグを立てない）。
・Ｙ  ｍｉｎは、ゼロより大きくなければならない。両方のｍｉｎにレッドフラッグが立てられた場合（＞３５）、化合物を不活性と記載する（ＩＣ５０＝＞最大用量）。１つのｍｉｎのみにレッドフラッグが立てられた場合、まだ＜５０であるが、ＩＣ５０と記載する。
・曲線から３０％以上離れたいずれのデータポイントも考慮しない。
【０１３４】
細胞成長／死アッセイ：
ＢＴ４７４、ＨＣＣ１９５４およびＴ−４７Ｄ（ヒト胸部）を５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃で、１０％胎仔ウシ血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０中、培養した。アッセイの２から３日前に、細胞をＴ７５フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ  ＃３５３１３６）に分け、アッセイのために採取する時に約７０−８０％コンフルエンスになる密度で設定した。細胞を、０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ  ＃４０４９）を用いて採取した。細胞のカウントは、Ｔｒｙｐａｎ  Ｂｌｕｅ排除染色を用いて細胞懸濁で行った。次いで、細胞を３８４ウェル黒色平底ポリスチレン（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０８６）中、１ウェルにつき４８μｌの培養培地中、１，０００細胞／ウェルにて播種した。全プレートを５％ＣＯ２にて３７℃で一晩置き、次の日に試験化合物を加えた。０日（ｔ＝０）測定のために、１プレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７３）で処理し、下記のように読み取った。試験化合物を透明底ポリプロピレン３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８０）中、連続２倍希釈を用いて調製した。これらの希釈液４μｌを１０５μｌの培養培地に加え、溶液を混合後、これらの希釈液２μｌを細胞プレートの各ウェルに加えた。全ウェル中におけるＤＭＳＯ最終濃度は０．１５％であった。細胞を３７℃、５％ＣＯ２にて７２時間インキュベートした。化合物と共に７２時間インキュベーション後、各プレートを展開し、読み取った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬をアッセイプレートに、ウェル中の細胞培養容量と等量を用いて加えた。プレートを約２分間振盪し、室温で約３０分間インキュベートし、化学発光シグナルをＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）リーダー上で読み取った。結果は、ｔ＝０のパーセントで表し、化合物濃度に対してプロットした。細胞成長阻害は、各化合物について、ＸＬｆｉｔソフトウェアを用いる４または６パラメーター曲線フィットで用量応答をフィッティングし、ｔ＝０としてＹ  ｍｉｎおよびＤＭＳＯ対照としてＹ  ｍａｘを用いて、細胞成長の５０％を阻害した濃度（ｇＩＣ５０）を決定することによって決定された。バックグラウンド補正のために、細胞不含ウェル由来の値を全ての試料から差し引いた。
【０１３５】
付加的な参考文献：
本発明の化合物は、また、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγにおける阻害活性を決定するために、下記の参考文献におけるアッセイにしたがって試験することができる。
全ＰＩ３Ｋイソ型について：
１．  ヒトクラスＩａホスホイノシチド３−キナーゼイソ型のクローニング、発現、精製および特徴付け：Ｍｅｉｅｒ，Ｔ．Ｉ．；Ｃｏｏｋ，Ｊ．Ａ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ｅ．；Ｒａｄｄｉｎｇ，Ｊ．Ａ．；Ｈｏｒｎ，Ｃ．；Ｌｉｎｇａｒａｊ，Ｔ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｃ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．，２００４，３５（２），２１８
２．  ホスホイノシチドキナーゼおよびホスファターゼ活性の検出のための比較蛍光偏光アッセイ：Ｄｒｅｅｓ，Ｂ．Ｅ．；Ｗｅｉｐｅｒｔ，Ａ．；Ｈｕｄｓｏｎ，Ｈ．；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｃ．Ｇ．；Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙｌ．；Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ，Ｇ．Ｄ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ．Ｓｃｒｅｅｎ．，２００３，６（４），３２１
ＰＩ３Ｋγについて：ＷＯ２００５／０１１６８６  Ａ１
【０１３６】
本発明の範囲内の医薬上活性な化合物は、その必要のある哺乳動物、特にヒトにおいて、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として有用である。
【０１３７】
したがって、本発明は、ＰＩ３キナーゼ阻害に関連する疾患、特に、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害、ならびにＰＩ３キナーゼ調節／阻害を必要とする他の状態を治療する方法であって、式（Ｉ）の有効化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、また、ＰＩ３阻害剤として作用するその能力のために、上記の病態を治療する方法を提供する。該薬物は、必要とする患者に、限定するものではないが、静脈内、筋内、経口、皮下、皮内および非経口を包含するいずれかの好都合な投与経路によって投与されうる。
【０１３８】
本発明の医薬上活性な化合物は、好都合な剤形、例えば、カプセル、錠剤、または注射可能な製剤に組み込まれる。固形または液体医薬担体を用いる。固形担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、セーラインおよび水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、いずれかの持続放出材料、例えば、単独またはワックスと組み合わせたモノステアリン酸グリセリル、またはジステアリン酸グリセリルを包含する。固形担体の量は、幅広く変化するが、好ましくは、投与単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えば、アンプル、または水性もしくは非水性液体懸濁の形態である。
【０１３９】
医薬調製物は、錠剤形態の場合、混合、造粒、および必要により圧縮を含む、または適宜、成分を混合、充填および溶解して所望の経口または非経口産物を得て、薬剤師の通常の技術にしたがって作成される。
【０１４０】
上記の医薬投与単位における本発明の医薬上活性な化合物の投与量は、０．００１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１−５０ｍｇ／ｋｇから選択される、効力があって非毒性の活性化合物の量である。ＰＩ３Ｋ阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された投与量を好ましくは、１日に１−６回経口または非経口投与する。非経口投与の好ましい形態は、局所、直腸、経皮、注射および注入によって連続的な投与を包含する。ヒト投与のための経口投与単位は、好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの活性化合物を含有する。より低量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、患者に安全かつ好都合な場合、高投与量での非経口投与もまた用いることができる。
【０１４１】
投与すべき最適な投与量は、当業者によって容易に決定されることができ、使用される特定のＰＩ３キナーゼ阻害剤、調製物の強度、投与様式、および病態の進行度によって変化する。患者の年齢、体重、食事および投与時間を包含する治療されている特定の患者に依存する付加的な因子は、投与量を調整する必要性をもたらす。
【０１４２】
ヒトを包含する哺乳動物においてＰＩ３キナーゼ阻害活性を誘導する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象に、有効なＰＩ３キナーゼ調節／阻害量の本発明の医薬上活性な化合物を投与することを含む。
本発明は、また、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は、また、治療において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１４３】
本発明は、また、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害の治療において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１４４】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含むＰＩ３阻害剤として使用するための医薬組成物を提供する。
【０１４５】
本発明は、また、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１４６】
本発明の化合物を本発明にしたがって投与する場合、許容されない毒物学的影響は予想されない。
さらに、本発明の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤と併用した場合に有用性があることが知られている化合物を包含するさらなる有効成分と共に共同投与することができる。
【０１４７】
さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明を完全に利用することができると確信する。したがって、下記の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、如何なる方法においても本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１４８】
実験詳細
下記の実施例の化合物は、下記のスキームまたは類似の方法にしたがって容易に作成される。
【０１４９】
スキーム：
一般的スキームＩ：
【化５】
2009544723.tif 000006
条件：ａ）ＮａＨＣＯ３，ｉ−ＰｒＯＨ，８０℃または濃Ｈ２ＳＯ４，ＥｔＯＨ，９０℃；ｂ）ＣＨ２ＣＨＢＦ３Ｋ，ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２，ＴＥＡ，ｎ−ＰｒＯＨ，１００℃；ｃ）ＯｓＯ４，ＮａＩＯ４，２，６−ルチジン，ｔ−ＢｕＯＨ，ジオキサン，Ｈ２Ｏ；ｄ）２，４−チアゾリジンジオン，ピペリジン，ＡｃＯＨ，ＥｔＯＨ，９０℃またはβ−アラニン，ＡｃＯＨ，１００℃
【０１５０】
一般的スキームＩＩ：
【化６】
2009544723.tif 000007
条件：ａ）ＮａＨＣＯ３，ｉ−ＰｒＯＨ，８０℃；ｂ）ＮＩＳ，ＭｅＣＮ，ｒｔ；ｃ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ）２，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｋ２ＣＯ３（ａｑ），ジオキサン，１００℃；ｄ）ＣＨ２ＣＨＢＦ３Ｋ，ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２，ＴＥＡ，ｎ−ＰｒＯＨ，１００℃；ｅ）ＯｓＯ４，ＮａＩＯ４，２，６−ルチジン，ｔ−ＢｕＯＨ，ジオキサン，Ｈ２Ｏ，ｒｔ；ｆ）２，４−チアゾリジンジオン，ピペリジン，ＡｃＯＨ，ＥｔＯＨ，９０℃またはβ−アラニン，ＡｃＯＨ，１００℃
【０１５１】
一般的スキームＩＩＩ：
【化７】
2009544723.tif 000008
条件：ａ）ＭｅＯＨ，密閉管，７０℃；ｂ）ＮａＨＣＯ３，ｉ−ＰｒＯＨ，密閉管，１００℃
【０１５２】
一般的スキームＩＶ：
【化８】
2009544723.tif 000009
条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，１，４−ジオキサン，１００℃，密閉管；ｂ）ＨＯＮＨ２−ＨＣｌ，ＴＥＡ，ＥｔＯＨ；ｃ）Ａｃ２Ｏ，トルエン，１００℃，密閉管
【０１５３】
一般的スキームＶ：
【化９】
2009544723.tif 000010
条件：ａ）ＮＢＳまたはＮＣＳ，ＭｅＣＮまたはＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ（登録商標），ＭｅＣＮ，水，０℃−ｒｔ；ｂ）ＭｎＯ２，ＣＨＣｌ３，加熱
【０１５４】
一般的スキームＶＩ：
【化１０】
2009544723.tif 000011
条件：ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２，ＰＰｈ３，Ｃｓ２ＣＯ３，１，４−ジオキサン：ＥｔＯＨ（２：１），１４０℃；ｂ）２，４−チアゾリジンジオン，ＤＩＥＡ，ＡｃＯＨ，ＭＷ，１７０℃
【０１５５】
一般的スキームＶＩＩ：
【化１１】
2009544723.tif 000012
条件：ａ）２，４−チアゾリジンジオン，ＮａＯＡｃ，ｉ−ＰｒＯＨ，１７０℃，ＭＷ；ｂ）ＮＨＲ’Ｒ’’，パラホルムアルデヒド，ＤＩＥＡ，ＤＭＦ，９５℃；次いで、Ａ，Ｓｃ（ＳＯ３ＣＦ３）３，９５℃
【０１５６】
実施例：
実施例１
【化１２】
2009544723.tif 000013
６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０１５７】
ａ）６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
密閉管中、濃Ｈ２ＳＯ４（２．７ｍＬ）のＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−５−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，５．９２ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル  カリウム塩（２０．０ｇ，１０６．０ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６，７９１５−７９２１（２０００）参照）を加えた。反応容器をＮ２でパージし、密閉し、９０℃に加熱した。１８時間後、得られたスラリーを室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、次いでブラインで洗浄し、合わせた水層を９５：５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで逆抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４および脱色炭で乾燥させ、ＣｅｌｉｔｅＲのパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）から再結晶化して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（５．０９ｇ、５５％）。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
ｂ）６−エテニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１．５０ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．４９ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２２８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６０ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）およびｎ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）を密閉管中で合わせ、Ｎ２でパージし、１００℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４および脱色炭で乾燥させ、ＣｅｌｉｔｅＲのパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を赤色固体として得た（１．１１ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
ｃ）６−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−エテニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５ｗｔ％溶液１．２ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（１．９８ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．５３ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）および３：１ジオキサン／水（２０ｍＬ）を合わせ、室温で攪拌した。２時間後、得られたスラリーをＣＨＣｌ３で希釈し、濾過し、濾液を水で洗浄した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９７：３  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黒色固体として得た（４１７ｍｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
ｄ）６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリジンジオン（１０７ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（９１μＬ，０．９１７ｍｍｏｌ）、氷ＡｃＯＨ（５２ｕＬ，０．９１７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を密閉管中で合わせ、Ｎ２でパージし、９０℃に加熱した。５時間後、反応物を室温に冷却し、生成物を濾過によって収集して、標題化合物を黄褐色固体として得た（８２ｍｇ、２８％）。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
実施例２
【化１３】
2009544723.tif 000014
６［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−Ｎ−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【０１６２】
ａ）６−ブロモ−Ｎ−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（上記、５９０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＮＨ２（７０％水溶液）中懸濁液を密閉管中、５０℃に加熱した。２０時間後、反応混合物（透明黄色溶液）をｒｔに冷却し、水を加えた。得られた白色沈澱を濾過によって収集し、真空下で乾燥させ、それにより、標題化合物を得（４７５ｍｇ、８０％）、それはさらなる精製を必要としなかった。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
ｂ）６−エテニル−Ｎ−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
６−ブロモ−Ｎ−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４０２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４０２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（６１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）を密閉管中で合わせ、Ｎ２でパージし、１００℃に加熱した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９６．５：３．０：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄褐色泡沫として得た（２８７ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
ｃ）Ｎ−エチル−６−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
６−エテニル−Ｎ−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２８７ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中における２．５ｗｔ％溶液を０．６８ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（１．１４ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．３１ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）および３：１  ジオキサン／水（１２ｍＬ）を合わせ、室温で攪拌した。７２時間後、得られたスラリーをＣＨＣｌ３で希釈し、濾過し、濾液を水で洗浄した。水層をＣＨＣｌ３（３Ｘ）で抽出し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中における１．５〜３．０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た（２２０ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ２１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
ｄ）６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−Ｎ−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−エチル−６−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１６０ｍｇ，０．０．７４ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリジンジオン（１３０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１１０ｕＬ，１．１１ｍｍｏｌ）、氷ＡｃＯＨ（６４ｕＬ，１．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）を密閉管中で合わせ、Ｎ２でパージし、９０℃に加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、生成物を濾過によって収集した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（１５ｍｇ、６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３１６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
実施例３
【化１４】
2009544723.tif 000015
（５Ｚ）−５−｛［３−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンナトリウム塩の調製
ａ）６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−アミノ−５−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１８．８ｇ，１０８．７ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液を３４ｍＬ，２１７．４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２０．１ｇ，２３９．１ｍｍｏｌ）およびｉ−ＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）を密閉管中で合わせ、Ｎ２でパージし、密閉し、８０℃に加熱した。７２時間後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４および脱色炭で乾燥させ、ＣｅｌｉｔｅＲのパッドでろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７５〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た（１７．８５ｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ１９８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
ｂ）６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１５．４ｇ，７８．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中におけるわずかに濁った混合物に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１７．６ｇ，７８．０ｍｍｏｌ）を〜５分かけて徐々に加えた（沈澱がすぐに形成した）。１６時間後、粗生成物を濾過によって収集し、沸騰ＭｅＣＮでトリチュレートして、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（１９．５６ｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ１９８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
ｃ）６−ブロモ−３−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６．５７ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）、ピリジン４−ボロン酸（２．５０ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１７ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、水性Ｋ２ＣＯ３（８．４２ｇ，６１．０ｍｍｏｌ、５０ｍＬの水中）および１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）を密閉管中で合わせ、１００℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。固形残渣を水でトリチュレートし、濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２と共沸した。粗生成物を沸騰ＣＨＣｌ３中に溶解し、不溶性不純物を濾過によって除去した。濾液の濃縮、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により、標題化合物を黄色固体として得た（２．１２ｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
ｄ）６−エテニル−３−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
６−ブロモ−３−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．５０ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．４６ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２２３ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）およびｎ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）を密閉管中で合わせ、Ｎ２でパージし、１００℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４および脱色炭で乾燥させ、ＣｅｌｉｔｅＲのパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９６．５：３．０：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を灰色固体として得た（１．０４ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
ｅ）３−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド
６−エテニル−３−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４７６ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中における２．５ｗｔ％溶液を０．８８ｍＬ、０．０．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（１．４９ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．４０ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）および３：１  ジオキサン／水（１６ｍＬ）を合わせ、密閉管中７０℃で攪拌した。５時間後、得られたスラリーを室温に冷却し、ＣＨＣｌ３で希釈し、濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９７：３  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（２５５ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
ｆ）（５Ｚ）−５−｛［３−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンナトリウム塩
３−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（２００ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリジンジオン（１５８ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１３４ｕＬ，１．３５ｍｍｏｌ）、氷ＡｃＯＨ（７７ｕＬ，１．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）を密閉管中で合わせ、Ｎ２でパージし、９０℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、粗沈殿物を濾過によって収集し、ＤＭＳＯから再結晶化した。純粋な遊離酸の一部（４０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に懸濁し、６Ｎ  ＮａＯＨ（２１ｕＬ，０．１２４ｍｍｏｌ）で処理した。一晩攪拌後、沈澱を濾過によって収集して、標題化合物をオレンジ色固体として得た（３５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
実施例４
【化１５】
2009544723.tif 000016
（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
標題化合物は、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの代わりに６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを用いて、実施例１に記載のように調製され、オフホワイト色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
実施例５
【化１６】
2009544723.tif 000017
（５Ｚ）−５−［（３−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０１７４】
ａ）１−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタノン
６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．０ｇ，９．２９ｍｍｏｌ）、１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（３．３ｍＬ，９．７５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３２５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中混合物を密閉管中、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッドで濾過し（酢酸エチルで溶出する）、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（３．１ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を減圧下で濃縮し、水でトリチュレートし、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ〜１２に調整した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９７：３  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタノンを薄黄色固体として得た（１．４１ｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２４０．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
ｂ）（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
標題化合物は、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの代わりに１−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタノンを用いて実施例Ｘに記載のように調製され、氷ＡｃＯＨから再結晶化後、淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
実施例６
【化１７】
2009544723.tif 000018
（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０１７７】
ａ）６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−アミノ−５−ブロモピリミジン（３．０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（３．２ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（１．７ｍＬ）のＥｔＯＨ中懸濁液を密閉管中、８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却後、反応物を６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ〜１２に調整し、得られた沈澱を濾過によって収集し、水、次いでヘキサンでリンスし、一定の重量まで乾燥させて、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを白色固体として得た（２．１２ｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ１９９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
ｂ）（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
標題化合物は、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの代わりに６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを用いて実施例Ｘに記載のように調製され、黄褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
実施例７
【化１８】
2009544723.tif 000019
（５Ｚ）−５−［（３−アセチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０１８０】
２５−ｍＬマイクロ波容器に、２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、３−クロロアセチルアセトン（１．４ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）およびｎ−プロパノール（１２ｍＬ）を加えた。該容器を窒素でパージし、密閉し、マイクロ波反応器中、２００℃で３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、沸騰１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレーションした。室温に冷却時、沈澱を収集して、１−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタノンを黄褐色固体として得た（６２０ｍｇ、２１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。１−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタノンを実施例１に詳述した手法を用いて標題化合物に変換し、それにより、（５Ｚ）−５−［（３−アセチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
実施例８
【化１９】
2009544723.tif 000020
（５Ｚ）−５−｛［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
実施例８は、工程（ａ）においてクロロアセトアルデヒドの代わりに３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノンを用いて、実施例３に記載のように調製され、標題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
実施例９
【化２０】
2009544723.tif 000021
６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル酢酸塩の調製
【０１８３】
ａ）Ｎ’−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
２−アミノ−５−ブロモピリジン（５．０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ中溶液に、密閉可能な反応管中、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１２．７ｍＬ，９５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素でパージし、密閉し、７０℃に加熱した。５．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサンから再結晶化して、Ｎ’−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドを黄色固体として得た（４．１ｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
ｂ）６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
Ｎ’−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（３．８ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（８０ｍＬ）中混合物に、密閉可能な反応管中、ブロモアセトニトリル（２．３ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨＣＯ３（３．５ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素でパージし、密閉し、１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）中で懸濁した。沈澱を濾過によって収集し、沸騰アセトニトリルでトリチュレートして、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルを茶色固体として得た（１．３９ｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９は、工程（ｂ）において６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキン酸エチルの代わりに６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルを用いて、実施例１に記載のように調製され、標題化合物を酢酸溶媒和物（オフホワイト色固体）として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
実施例１０
【化２１】
2009544723.tif 000022
（５Ｚ）−５−｛［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
実施例１０は、工程（ｂ）においてブロモアセトニトリルの代わりに１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノンを用い、次いで、実施例１に詳述した反応順序の残りを行って、実施例９に記載のように調製され、標題化合物を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
実施例１１
【化２２】
2009544723.tif 000023
（５Ｚ）−５−［（３−プロパノイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
実施例１１は、工程（ｂ）においてブロモアセトニトリルの代わりに１−ブロモ−２−ブタノンを用い、次いで、実施例１に詳述する反応順序の残りを行って、実施例９に記載のように調製され、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
実施例１２
【化２３】
2009544723.tif 000024
２−｛６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソエチル酢酸塩の調製
実施例１２は、工程（ｂ）においてブロモアセトニトリルの代わりに酢酸３−クロロ−２−オキソプロピルを用い、次いで、実施例１に詳述する反応順序の残りを行って、実施例９に記載のように調製され、標題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
実施例１３
【化２４】
2009544723.tif 000025
（５Ｚ）−５−｛［３−（１−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
（５Ｚ）−５−｛［３−（１−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１３）を、下記の手法を用いる（５Ｚ）−５−［（３−プロパノイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの還元によって調製した。すなわち、（５Ｚ）−５−［（３−プロパノイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．６６ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ４（１２．６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、さらにＮａＢＨ４（６．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水でトリチュレートし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に調整した。濾液の濃縮により黄色固体を得、それを水中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６．５に酸性化し、室温に冷却した。得られた沈澱を収集して、標題化合物を黄色固体として得た（１４ｍｇ、７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
実施例１４
【化２５】
2009544723.tif 000026
（５Ｚ）−５−｛［３−（ヒドロキシアセチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
（５Ｚ）−５−｛［３−（ヒドロキシアセチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１４）を、下記の手法を用いる酢酸２−｛６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソエチルの加水分解によって調製した。すなわち、酢酸２−｛６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソエチル（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中懸濁液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．３５ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物が一時的に透明になり、次いで、微細な懸濁が形成した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、沈澱を収集し、最少量の冷ＭｅＯＨでリンスして、標題化合物をナトリウム塩として得た（４８ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
実施例１５
【化２６】
2009544723.tif 000027
（５Ｚ）−５−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０１９１】
ａ）６−エテニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
密閉可能な反応管に、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．３９ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルビニルスタンナン（１．９ｍＬ，６．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を入れた。反応物を窒素でパージし、密閉し、１００℃に加熱した。３．５時間後、反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−エテニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルを白色固体として得た（９０３ｍｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ１６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
ｂ）６−エテニル−Ｎ−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシミダミド
６−エテニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３４０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３．０２ｍｍｏｌ）、次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５３ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、懸濁液が溶液になった。１８時間後、反応混合物を濃縮乾固し、得られた固体を水中に懸濁し、勢い良く攪拌し、沈澱を収集して、６−エテニル−Ｎ−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシミダミドをオフホワイト色固体として得た（３２４ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
ｃ）６−エテニル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
６−エテニル−Ｎ−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシミダミド（２９５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中懸濁液に、密閉可能な反応管中、無水酢酸（１．４ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１２０℃に加熱した。７時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−エテニル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンをオフホワイト色固体として得た（２３８ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
実施例１５は、工程（ｃ）において６−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの代わりに６−エテニル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを用い、次いで、実施例１に詳述される反応順序の残りを行って実施例１に記載のようにして調製され、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
実施例１６
【化２７】
2009544723.tif 000028
（５Ｚ）−５−［（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン酢酸塩の調製
【０１９６】
ａ）（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノール
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメタノール（１．０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中懸濁液に、ＮＢＳ（１．２０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物が透明になった後、沈澱が形成した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）でトリチュレートした。沈澱を濾過によって収集して、（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノールを赤色固体として得た（１．０３ｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
ｂ）３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド
（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノール（３００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中懸濁液に、ＭｎＯ２（１．１５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に２時間加熱し、ＣｅｌｉｔｅＲのパッドによって濾過し、減圧下で濃縮して、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドを白色固体として得た（２４２ｍｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２２４．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
実施例１６は、工程（ｄ）において６−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの代わりに３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１に記載のようにして調製され、標題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
実施例１７
【化２８】
2009544723.tif 000029
（５Ｚ）−５−［（３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０２００】
ａ）（３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノール
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメタノール（３００ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中冷（０℃）スラリーに、ＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ（３５８ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の１：１  ｖ／ｖ  ＴＨＦ／水（７ｍＬ）中溶液を３０分かけて滴下した。得られた溶液を室温に温め、２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９５：５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノールをオフホワイト色固体として得た（９２ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ１６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
実施例１７は、工程（ｂ）において（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノールの代わりに（３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノールを用い、次いで、実施例１に記載の手法にしたがい、工程（ｄ）において６−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの代わりに３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１６に記載のようにして調製され、標題化合物を暗黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
実施例１８
【化２９】
2009544723.tif 000030
（５Ｚ）−５−［３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾロジン−２，４−ジオンの調製
【０２０３】
ａ）（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノール
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメタノール（４１０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）中懸濁液に、ＮＣＳ（３８８ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を沸騰９５：５  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨでトリチュレートし、熱濾過した。濾液を直接、シリカゲルクロマトグラフィー（９５：５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノールを薄黄色固体として得た（３４３ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ１８２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
ｂ）３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド
（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノール（３４０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＭｎＯ２（１．６２ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃に２．５時間加熱し、ＣｅｌｉｔｅＲのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドを白色固体として得た（２７２ｍｇ、８０％）。
【０２０５】
実施例１８は、工程（ｄ）において６−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの代わりに３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１６に記載のようにして調製され、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
実施例１９
【化３０】
2009544723.tif 000031
（５Ｚ）−５−｛［３−（４−イソキノリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０２０７】
ａ）３−（４−イソキノリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，０．１ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、４−ブロモイソキノリン（Ｏａｋｗｏｏｄ，０．２１４ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１３ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００６ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４５４ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン：ＥｔＯＨ（２：１）（２ｍＬ）の懸濁液に蓋をし、密閉バイアル中で２日間、１４０℃に加熱した。さらにジオキサン（１ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、４−ブロモイソキノリン（Ｏａｋｗｏｏｄ，０．２１４ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１３ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００６ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び、これ以上進行しないと判断されるまで、９０−１１０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＤＭＦで溶出するセライトのパッドで濾過し、次いで、真空下で濃縮した。粗混合物をさらに精製することなく用いた。
【０２０８】
ｂ）（５Ｚ）−５−｛［３−（４−イソキノリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
粗３−（４−イソキノリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド、２，４−チアゾリジンジオン（８３ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１７４ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、および氷ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を２−５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波容器中で合わせ、次いで、密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波システム（０−４００Ｗ）中、１７０℃に１時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却後に濾過し、固体を氷ＡｃＯＨおよびＭｅＯＨで洗浄後、ＨＰＬＣ精製により、（５Ｚ）−５−｛［３−（４−イソキノリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを茶色固体として得た（０．０５８ｇ，２２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
実施例２０
【化３１】
2009544723.tif 000032
（５Ｚ）−５−｛［３−（４−イソキノリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
標題化合物は、実施例１９に記載のようにして、４−ブロモイソキノリンの代わりに２−ブロモピリジンを用いて調製され、標題化合物を黄色固体として得た（０．０１ｇ，４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１０】
実施例２１
【化３２】
2009544723.tif 000033
（５Ｚ）−５−｛［３−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
標題化合物は、４−ブロモイソキノリンの代わりに３−ブロモピリジンを用いて実施例１９に記載のようにして調製され、オレンジ色固体として得られた（０．０２５ｇ，１１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
実施例２２
【化３３】
2009544723.tif 000034
５−｛６−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−ピリジンカルボン酸エチルの調製
標題化合物は、４−ブロモイソキノリンの代わりに５−ブロモニコチン酸メチルを用いて実施例１９に記載のようにして調製され、第１工程におけるＥｔＯＨを用いるエステル交換後、黄色固体として得られた（０．０１２ｇ，４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
実施例２３
【化３４】
2009544723.tif 000035
（５Ｚ）−５−｛［３−（６−メチル−２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
標題化合物は、４−ブロモイソキノリンの代わりに２−ブロモ−６−メチルピリジンを用いて実施例１９に記載のようにして調製され、薄黄色固体として得られた（０．００４ｇ，２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
実施例２４
【化３５】
2009544723.tif 000036
（５Ｚ）−５−｛［３−（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−イル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０２１４】
ａ）（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，１．０４ｇ，７．１ｍｍｏｌ）、チアゾリジンジオン（０．９８ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．８２ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、および氷ＡｃＯＨ（５ｍＬ）の懸濁液を２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波容器中で合わせ、次いで、密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波システム（０−４００Ｗ）中、１７０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、さらに５ｍＬの氷酢酸を加え、混合物を音波処理し、得られた懸濁液を濾過した。固体を氷ＡｃＯＨおよびＭｅＯＨで洗浄して、固体を真空乾燥後、（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを黄色固体として得た（１．７２ｇ，８２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
ｂ）（５Ｚ）−５−［（３−｛［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−イル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−イル）アミン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ，０．０７３ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．０３ｇ，１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ，３．７３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を２ドラム容器中で合わせ、蓋をし、９５℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却後、（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．０６ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（０．０１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、再び９５℃に一晩加熱した。完了したと判断したら、反応物を室温に冷却し、水を加え（２ｍＬ）、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製して、（５Ｚ）−５−［（３−｛［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−イル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンをオレンジ色固体として得た（０．０１３ｇ，７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１６】
実施例２５
【化３６】
2009544723.tif 000037
（５Ｚ）−５−｛［３−（｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
標題化合物は、１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−イル）アミンの代わりに３−（メチルスルホニル）アニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて実施例２４に記載の手法と同様にして調製され、オレンジ色固体として得られた（０．０１０ｇ，５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
実施例２６
【化３７】
2009544723.tif 000038
（５Ｚ）−５−｛［３−｛［４−（｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
標題化合物は、１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−イル）アミンの代わりにＮ−（３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）−４−ピペリジンアミンを用いて実施例２４に記載の手法と同様にして調製され、ＲＰ  ＨＰＬＣ精製後、ジクロロメタン中に溶解し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機物を真空下で濃縮して、（５Ｚ）−５−［（３−｛［４−（｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンをオフホワイト色固体として得た（０．０１ｇ，４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
例示的カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形態は、標準的な２ピースハードゼラチンカプセルに下記の表Ｉに示される割合の成分を充填することによって製造される。
【０２１９】
表Ｉ
成分                        量
実施例１の化合物          ２５ｍｇ
ラクトース                ５５ｍｇ
タルク                    １６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ４ｍｇ
【０２２０】
例示的注射可能な非経口組成物
本発明を投与するための注射可能な形態は、１．５重量％の実施例１の化合物を水中における１０容量％のプロピレングリコール中で攪拌することによって製造される。
【０２２１】
例示的錠剤組成物
下記の表ＩＩに示されるようなシュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を示される割合で、１０％ゼラチン溶液と共に、混合および造粒する。湿った顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠する。
【０２２２】
表ＩＩ
成分                            量
実施例１の化合物              ２０ｍｇ
硫酸カルシウム二水和物        ３０ｍｇ
シュークロース                  ４ｍｇ
デンプン                        ２ｍｇ
タルク                          １ｍｇ
ステアリン酸                ０．５ｍｇ
【０２２３】
本発明の好ましい具体例を上記に例示するが、本発明は、本明細書中に開示される正確な指示に限定されることなく、添付の請求の範囲の範囲内にある全ての修飾に対する権利が保障されると理解されるべきである。
【国際調査報告】
2009544723.tif 000041