(57)【要約】  式Ｉのメチルキサンチン化合物と式ＩＩのステロイドの組合せを含む医薬、およびとりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤としてのそれらの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）式Ｉ
【化１】
2009527519.tif 000012
〔式中、
Ｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ４は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜６個の環員を有するＣ１−Ｃ８−アルキレンイミノ基またはモルホリノであり；そして
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである〕
のメチルキサンチン化合物またはその塩と、
（Ｂ）式ＩＩ
【化２】
2009527519.tif 000013
〔式中、Ｔは環系に３〜１５個の原子を有する１価環状有機基である〕
のステロイドを、別個または一体として含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時、逐次または個別投与するための医薬。
【請求項２】
有効量の（Ａ）および（Ｂ）を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
式Ｉのメチルキサンチン化合物がテオフィリンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｂ）が、Ｔが窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロ環式環であり、当該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、シアノおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１もしくは２個の置換基によって置換されており、そして当該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環と縮合している、式ＩＩのステロイドである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の医薬。
【請求項５】
（Ｂ）が、Ｔが１または２個の環窒素原子を有する６員ヘテロ環式環であり、当該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される１もしくは２個の置換基によって置換されており、そして当該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環と縮合している、式ＩＩのステロイドである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の医薬。
【請求項６】
（Ｂ）が、Ｔが５−メチル−２−チエニル、Ｎ−メチル−２−ピロリル、シクロプロピル、２−フリル、３−メチル−２−フリル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３，５−ジメチル−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−フリル、４−メチル−２−フリル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−メチルフェニル、４−エチル−フェニル、２−ピリジル、４−ピリミジルまたは５−メチル−２−ピラジニルであるか、または記載の１６−メチル基がベータコンホメーションを有しており、そしてＲがシクロプロピルである、式ＩＩのステロイドである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の医薬。
【請求項７】
（Ｂ）が、３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−１７−イルエステルである、請求項４または６に記載の化合物の医薬。
【請求項８】
（Ａ）がテオフィリンまたはその塩であり、そして（Ｂ）が３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−１７−イルエステルである、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項９】
吸入可能な形態であり、そして
（ｉ）（Ａ）および（Ｂ）の混合物を噴射剤中の溶液または分散液で含むエアロゾル；
（ｉｉ）（Ａ）を噴射剤中の溶液または分散剤で含むエアロゾルと、（Ｂ）噴射剤中の溶液または分散剤で含むエアロゾルとの組合せ剤；
（ｉｉｉ）水性、有機性または水性／有機性媒体中に（Ａ）および（Ｂ）の分散液を含む噴霧化可能な組成物；または
（ｉｖ）水性、有機性または水性／有機性媒体中の（Ａ）の分散液と、水性、有機性または水性／有機性媒体中の（Ｂ）の分散液との組合せ剤；
である、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
（Ａ）および（Ｂ）が、微粉砕された（Ａ）および（Ｂ）を、所望により少なくとも１種の微粒子状の薬学的に許容される担体と共に含む乾燥粉末として、吸入可能な形態で存在する、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
（Ａ）および（Ｂ）が１０μｍまでの平均粒子直径を有する、請求項９または１０に記載の医薬。
【請求項１２】
カプセル中の乾燥粉末であって、当該カプセルが単位用量の（Ａ）、単位用量の（Ｂ）およびカプセル剤あたりの乾燥粉末総重量を５ｍｇ〜５０ｍｇとする量の薬学的に許容される担体を含む、乾燥粉末；または
噴射剤中に（Ａ）および（Ｂ）を、所望により、界面活性剤および／または充填剤および／または共溶媒と共に含み、単位用量の（Ａ）および単位用量の（Ｂ）を含む量のエアロゾル、または単位用量の（Ａ）の既知のフラクションおよび単位用量の（Ｂ）の既知のフラクションを、操作あたり送達するのに採用される、定量噴霧式吸入器からの投与に適した、、エアロゾル；
である、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１３】
（Ａ）対（Ｂ）の重量比が２：１〜１：２０００である、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬。
【請求項１４】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置での（Ａ）および（Ｂ）の同時、逐次または個別投与による組合せ療法用医薬の製造における、（Ａ）請求項１または３に定義の式Ｉのメチルキサンチン化合物、および（Ｂ）請求項１、４、５、６および７のいずれかに定義の式ＩＩのステロイドの使用。
【請求項１５】
喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置での（Ａ）および（Ｂ）の同時、逐次または個別投与による組合せ療法用医薬の製造における、（Ａ）請求項１または３に定義の式Ｉのメチルキサンチン化合物、および（Ｂ）請求項１、４、５、６および７のいずれかに定義の式ＩＩのステロイドの使用。
【請求項１６】
（Ａ）請求項１または３に定義の式Ｉのメチルキサンチン化合物、および（Ｂ）請求項１、４、５、６および７のいずれかに定義の式ＩＩのステロイドを、有効量の（Ａ）および（Ｂ）の投与に適した個別単位投与形態で、（Ａ）および（Ｂ）の投与のための１種以上の吸入器と共に含む医薬キット。
【請求項１７】
（Ａ）請求項１または３に定義の式Ｉのメチルキサンチン化合物、および（Ｂ）請求項１、４、５、６および７のいずれかに定義の式ＩＩのステロイドを、別個または一体として含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時、逐次または個別投与するための、実施例のいずれかに実質的に記載されている医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイドとメチルキサンチン化合物の組合せ剤、およびとりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤としてのそれらの使用を提供する。
【発明の開示】
【０００２】
第１の局面において、本発明は、（Ａ）式Ｉ
【化１】
2009527519.tif 000002
〔式中、
Ｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ４は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜６個の環員を有するＣ１−Ｃ８−アルキレンイミノ基またはモルホリノであり；そして
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである〕
のメチルキサンチン化合物またはその塩と、
（Ｂ）式ＩＩ
【化２】
2009527519.tif 000003
〔式中、Ｔは環系に３〜１５個の原子を有する１価環状有機基である〕
のステロイドを、別個または一体として含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時、逐次または個別投与するための医薬を提供する。
【０００３】
式Ｉのメチルキサンチン化合物には、テオフィリン、ならびに薬学的に同等の化合物および塩、例えばアミノフィリンおよびオキシトリフィリン、ならびにカフェイン、テオブロミン、フラフィリン、７−プロピル−テオフィリン−ドーパミンおよびエンプロフィリンが含まれる。
【０００４】
式ＩＩの化合物は、国際特許公報ＷＯ  ０２／００６７９に記載の抗炎症性コルチコステロイドである（その内容を、出典明示により本明細書の一部とする）。
【０００５】
本発明者らは、驚くべき事に、式Ｉのメチルキサンチン化合物と式ＩＩのステロイドを用いた組合せ療法によって、炎症性または閉塞性気道疾患において顕著な、予期し得ない治療効果、とりわけ相乗的治療効果が得られることを見出した。例えば、この組合せ療法を、治療効果を得るために必要な２種の有効成分の一方または両方の投与量を、単独の有効成分での処置で必要なものと比較して、顕著に減少させ、それによって、望ましくない副作用を最小限にすることが可能である。とりわけ、これらの組合せ剤は、式Ｉのメチルキサンチン化合物または式ＩＩのステロイド単独で誘導されるものよりも顕著に大きな抗炎症性活性を誘導することを見出した。とりわけ抗炎症性効果を得るために必要な式ＩＩのステロイドの量を、式Ｉのメチルキサンチン化合物との組合せで使用したとき、顕著に減少することができ、それによって炎症性または閉塞性気道疾患の処置に関与するステロイドへのくり返し曝露に由来する望ましくない副作用のリスクを減少する。
【０００６】
さらに、本発明の組合せ療法の使用、とりわけテオフィリンおよび式ＩＩのステロイドを含む組成物を用いることで、作用が即時に発揮され、作用が長期継続する医薬を製造することができる。さらに、かかる組合せ療法を用いることで、肺機能に顕著な改善をもたらす医薬を製造することができる。本発明の組合せ療法を用いることで、閉塞性または炎症性気道疾患の改善された制御またはかかる疾患の憎悪の減少を提供する医薬を製造することができる。本発明の組成物を用いることで、必要時に閉塞性または炎症性気道疾患の救命治療に用いることができる、または短期作用救急医薬、例えばサルブタモールまたはテルブタリンでの処置の必要性を減少または無くする医薬を製造することができ；したがって本発明の組成物に基づく医薬は、１種の医薬での閉塞性または炎症性気道疾患の処置を容易にする。
【０００７】
したがって、第２の局面において、本発明は、有効量の（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物と（Ｂ）式ＩＩのステロイドを、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
第３の局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置法であって、かかる処置を必要とする対象に、有効量の（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物と（Ｂ）式ＩＩのステロイドを投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、炎症性または閉塞性気道疾患の処置での（Ａ）および（Ｂ）の同時、逐次または個別投与による組合せ療法用医薬の製造における、（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物と（Ｂ）式ＩＩのステロイドの使用を提供する。
【００１０】
本明細書で使用する用語は、下記意味を有する：
「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり得る。
【００１１】
「Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ」は、上記定義のＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたアミノを意味する。
【００１２】
「（ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ」は、上記定義のＣ１−Ｃ４−アルキルで２置換されたアミノを意味する。
【００１３】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」は、１個以上、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子で置換された上記定義のＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【００１４】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」は、１個以上、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換された上記定義のＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【００１５】
「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり得る。
【００１６】
「Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ」は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオを意味し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオであり得る。
【００１７】
１つの局面において、本発明は、（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物と（Ｂ）式ＩＩのステロイドを、別個または一体として含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時、逐次または個別投与するための医薬を提供する
【００１８】
式Ｉのメチルキサンチン化合物は、好ましくはテオフィリンまたはその薬理学的に同等の化合物または塩である。
【００１９】
テオフィリンは、茶において見出される天然由来のアルカロイドである。これは様々な異なる塩として入手可能であり、最も一般的なものはアミノフィリン（エチレンジアミン）およびコリンテオフィリンである。これは、下記構造
【化３】
2009527519.tif 000004
を有し、様々な商品名、例えばＡｃｃｕｒｂｒｏｎ、Ａｅｒｏｂｉｎ、Ａｅｒｏｌａｔｅ、Ａｆｏｎｉｌｕｍ、Ａｑｕａｐｈｙｌｌｉｎ、Ａｒｍｏｐｈｙｌｌｉｎｅ、Ａｓｍａｌｉｘ、Ａｕｓｔｙｎ、Ｂｉｌｏｒｄｙｌ、Ｂｒｏｎｃｈｏｒｅｔａｒｄ、Ｂｒｏｎｋｏｄｙｌ、Ｃｅｔｒａｐｈｙｌｌｉｎｅ、Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｔ．  Ｄｕｒａｐｈｙｌｌｉｎ、Ｄｉｆｆｕｍａｌ、Ｅｌｉｘｏｍｉｎ、Ｅｌｉｘｏｐｈｙｌｌｉｎ、Ｅｔｈｅｏｐｈｙｌ、Ｅｕｐｈｙｌｌｉｎ、Ｅｕｐｈｙｌｏｎｇ、ＬａＢＩＤ、Ｌａｎｏｐｈｙｌｌｉｎ、Ｌａｓｍａ、Ｎｕｅｌｉｎ、Ｐｈｙｓｐａｎ、Ｐｒｏ−Ｖｅｎｔ、ＰｕｌｍｉＤｕｒ、Ｐｕｌｍｏ−Ｔｉｍｅｌｅｔｓ、Ｑｕｉｂｒｏｎ、Ｒｅｓｐｉｄ、Ｓｌｏ−Ｂｉｄ、Ｓｌｏ−Ｐｈｙｌｌｉｎ、Ｓｏｌｏｓｉｎ、Ｓｕｓｔａｉｒｅ、Ｔａｌｏｔｒｅｎ、Ｔｅｏｓｏｎａ、Ｔｈｅｏｂｉｄ、Ｔｈｅｏｃｌｅａｒ、Ｔｈｅｏｃｈｒｏｎ、Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ、Ｔｈｅｏｌａｉｒ、Ｔｈｅｏｎ、Ｔｈｅｏｐｈｙｌ、Ｔｈｅｏｇｒａｄ、Ｔｈｅｏ−Ｓａｖ、Ｔｈｅｏｓｐａｎ、Ｔｈｅｏｓｔａｔ、Ｔｈｅｏｖｅｎｔ、Ｔ−Ｐｈｙｌ、Ｕｎｉｆｙｌ、Ｕｎｉｐｈｙｌ、Ｕｎｉｐｈｙｌｌｉｎ、およびＸａｎｔｈｉｕｍで入手可能である。テオフィリンの化学名は、３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−ｌＨ−プリン−２，６−ジオンまたは１，３−ジメチルキサンチンであり、その一般化学式はＣ７Ｈ８Ｎ４Ｏ２である。
【００２０】
テオフィリンは、気管支平滑筋を弛緩させることによって気管支拡張剤として作用する。ホスホジエステラーゼを阻害して細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることを含む、いくつかのメカニズムが提案されている。テオフィリンは、薬理学的用量でアデノシンのアンタゴニストである。インビトロでＣＤ４リンパ球の活性、そしてマスト細胞からメディエーターが放出を阻害し、運動および攻撃試験によって生産される気管支収縮を阻害し得ることも示された。
【００２１】
テオフィリンは、より最近、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を活性化することが示された。ヒストンタンパク質のアセチル化は、遺伝子機能の活性化に関連しており、炎症性遺伝子を活性化する前炎症性転写因子がヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の上昇を引き起こすと考えられる。ＨＤＡＣ活性を上昇し、ヒストンタンパク質を脱アセチル化を上昇させることによって、テオフィリンは炎症性遺伝子の発現を抑制すると考えられている（Barnes, (2003) Am J Respir Crit Care Med 167:813-818参照）。
【００２２】
式ＩＩのステロイドは、その製造法と共に、国際公開公報ＷＯ  ０２／００６７９に記載されている（その内容を、出典明示により本明細書の一部とする）。これらの化合物は、治療上有効投与量で驚くほど低い全身性副作用を示し、そして１日１回の投与で長期作用を有する可能性がある。
【００２３】
１つの態様において、Ｔは窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロ環式環であり、当該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、シアノおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１もしくは２個の置換基によって置換されており、そして当該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環と縮合している。好ましくは、前記ヘテロ環式芳香族性基には、環に１個の窒素、酸素または硫黄原子を、または環に１個の酸素原子と１または２個の窒素原子を、または環に１個の硫黄原子と１または２個の窒素原子を含むヘテロ環式環、とりわけピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、チアゾールまたはチアジアゾール環が含まれる。とりわけ好ましいヘテロ環式芳香族性基は、所望によりハロゲン（とりわけ塩素または臭素）、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（とりわけメチルまたはエチル）、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（とりわけトリフルオロ−メチル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（とりわけメトキシ）、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ（とりわけメチルチオ）、シアノおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（とりわけヒドロキシメチル）から選択される１または２個の置換基で置換された、ピロリル、フリルおよびチエニル基；所望により１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換された、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基；ならびにベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラザニル基である。
【００２４】
他の態様において、Ｔは、１、２または３個の環ヘテロ原子、好ましくは窒素を有する６員ヘテロ環式環であり、当該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される１個以上、好ましくは１、２または３個の置換基によって置換されており、そして当該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環と縮合している。好ましい前記ヘテロ環式芳香族性基には、環に１または２個のヘテロ原子を有するヘテロ環式基、とりわけピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン環が含まれる。とりわけ好ましいヘテロ環式芳香族性基は、所望によりハロゲン（とりわけ塩素）またはＣ１−Ｃ４−アルキル（とりわけメチルまたはｎ−ブチル）から選択される１または２個の置換基で置換されたピリジル、ピリミジニルおよびピラジニル基である。
【００２５】
式ＩＩのステロイドにおいて、コルチコステロイド環系の１６位の記載のメチル基は、アルファまたはベータコンホメーションであり得る。１６−α−メチル化合物が好ましい。
【００２６】
好ましい式ＩＩのステロイドは、記載の１６−メチル基がアルファコンホメーションを有しており、Ｔが５−メチル−２−チエニル、Ｎ−メチル−２−ピロリル、シクロプロピル、２−フリル、３−メチル−２−フリル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３，５−ジメチル−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−フリル、４−メチル−２−フリル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−ピリジル、４−ピリミジルまたは５−メチル−２−ピラジニルであるか、または記載の１６−メチル基がベータコンホメーションを有しており、そしてＲがシクロプロピルであるものである。
【００２７】
とりわけ好ましい式ＩＩのステロイドは、式
【化４】
2009527519.tif 000005
を有する３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−［ａ］フェン−アントレン−１７−イルエステルであり、ＷＯ０４０１３１５６に記載の通り２種の異なる結晶形ＡおよびＢを含む。
【００２８】
Ｔが塩基性基を含む式ＩＩのステロイドは、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式ＩＩのステロイドの薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはスクシン酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸とのものが含まれる。これらの塩は、式ＩＩの化合物から既知の塩形成法によって製造することができる。
【００２９】
上記、すなわち（Ａ）および（Ｂ）を混合物または別個に有する医薬または医薬組成物の投与は、好ましくは吸入であり、すなわち（Ａ）および（Ｂ）またはその混合物は吸入可能形態である。
【００３０】
医薬の吸入可能形態は、例えば有効成分、すなわち（Ａ）および（Ｂ）を個別または混合して噴射剤中に溶液または分散液で含むエアロゾルのような微粒化可能製剤、または水、有機または水／有機媒体に有効成分の溶液または分散液を含む噴霧化可能製剤であり得る。例えば、医薬の吸入可能形態は、（Ａ）および（Ｂ）の混合物を噴射剤の溶液または分散液で含むエアロゾルであり得る。他の例において、吸入可能形態は水、有機または水／有機媒体に（Ａ）および（Ｂ）の分散剤を含む噴霧化可能組成物である。
【００３１】
医薬の吸入可能形態として使用するのに適したエアロゾル組成物は、当該技術分野で既知の噴射剤のいずれかから選択され得る噴射剤中溶液または分散剤に有効成分を含んでいる。適当な前記噴射剤には、炭化水素、例えばｎ−プロパン、ｎ−ブタンもしくはイソブタンまたは炭化水素２種以上の混合物、およびハロゲン置換炭化水素、例えば塩素および／またはフッ素置換メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンもしくはシクロブタン、例えばジクロロジフルオロメタン（ＣＦＣ−１２）、トリクロロフルオロメタン（ＣＦＣ−１１）、１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（ＣＦＣ−１１４）またはとりわけ、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７）、ジフルオロクロロメタン（ＨＣＦＣ−２２）またはハロゲン置換炭化水素２種以上の混合物が含まれる。
【００３２】
有効成分が噴射剤中に懸濁状態で存在するとき、すなわち噴射剤中に分散した微粒子形態で存在するとき、エアロゾル組成物は、当該技術分野で既知の滑沢剤および界面活性剤から選択され得る滑沢剤および界面活性剤を含んでいてもよい。他の適当なエアロゾル組成物には、界面活性剤を含まない、実質的に界面活性剤を含まないエアロゾル組成物が含まれる。エアロゾル組成物は、噴射剤の重量に基づいて、約５重量％以下、例えば０．０００１〜５％、０．００１〜５％、０．００１〜３％、０．００１〜２％、０．００１〜１％、０．００１〜０．１％、または０．００１〜０．０１％、好ましくは０．０１〜０．５重量％の有効成分を含み得る。滑沢剤および界面活性剤は、存在するときは、エアロゾル組成物のそれぞれ５％および０．５％以下の量であり得る。エアロゾル組成物はまた、エタノールのような共溶媒を、組成物の３０重量％以下で、とりわけ加圧式定量噴霧式吸入器から投与するために、含み得る。エアロゾル組成物はさらに、充填剤、例えばラクトース、ショ糖、デキストロース、マンニトールまたはソルビトールのような糖を、例えば組成物の２０重量％、通常０．００１〜１重量％の量で含み得る。
【００３３】
本発明の他の態様において、医薬の吸入可能形態は乾燥粉末である、すなわち（Ａ）および（Ｂ）が、良好に分散した（Ａ）および（Ｂ）を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む乾燥粉末で存在する。前記担体は、薬学的に許容される担体として既知の１種以上の物質であり、好ましくは乾燥粉末吸入組成物における担体として既知の物質、例えばモノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライドおよび、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、ショ糖、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコールを含むサッカライドから選択され得る。とりわけ好ましい担体は、ラクトース、例えばラクトース１水和物または無水ラクトースである。乾燥粉末は、例えばゼラチンまたはプラスチックのカプセル剤中に、または（例えば、アルミニウムまたはプラスチックの）ブリスター中に単位投与量として、好ましくは単位用量の（Ａ）および／または（Ｂ）をカプセル剤あたりの乾燥粉末総重量を５ｍｇ〜５０ｍｇとする量の担体と共に含む１回投与または複数回投与器であり得る乾燥粉末吸入器において使用するために、含み得る。あるいは、乾燥粉末は、例えば作動あたり３〜２５ｍｇの乾燥粉末を送達するために採用される複数用量乾燥粉末吸入器中のリザーバーに含まれ得る。
【００３４】
良好に分散した微粒子形態の医薬において、および少なくとも１種の有効成分が微粒子形態で存在するエアロゾル組成物において、有効成分は平均粒子直径約１０μｍ以下、例えば０．１〜５μｍ、好ましくは１〜５μｍを有する。微粒子担体は、存在するとき、一般的に最大粒子径５００μｍ以下、好ましくは４００μｍ以下を有し、そして簡便には、４０〜３００μｍ、例えば５０〜２５０μｍの平均粒子直径を有する。有効成分の粒度、および乾燥粉末組成物に存在するとき微粒子担体のそれは、所望のレベルに、常套の方法、例えばエアジェットミル、ボールミルまたはバイブレーションミルでの粉砕、ふるい、マイクロ沈殿（microprecipitation）、スプレー乾燥、凍結乾燥または常套の溶媒もしくは超臨界媒体から制御下に結晶化することによって、小さくすることができる。
【００３５】
吸入可能医薬を、吸入可能形態に適した吸入器（かかる器具は当該技術分野で既知である）を用いて投与することができる。したがって、本発明はまた、１種以上の吸入器に関連して記載されている上記吸入可能形態に記載の医薬または医薬組成物を含む医薬製品を提供する。さらなる局面において、本発明は、上記吸収可能形態に記載の医薬または医薬組成物を含む、吸入器または１種以上の吸入器の包装物を提供する。
【００３６】
有効成分の吸入可能形態がエアロゾル組成物であるとき、吸入器は、一定量、例えば１０〜１００μｌ、例えば２５〜５０μｌの組成物を送達するために採用されるバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量噴霧式吸入器として既知の器具であり得る。適当な当該エアロゾルバイアルおよび加圧下でそれらにエアロゾル組成物を含有せしめる方法は、吸入療法の分野における当業者に周知である。例えば、エアロゾル組成物を、例えばＥＰ−Ａ−０６４２９９２に記載の通り、コーティング缶から投与することができる。
【００３７】
有効成分の吸入可能形態が噴霧化可能水性、有機性または水性／有機性分散剤であるとき、吸入器は、既知の噴霧器、例えば常套の含気性噴霧器、例えばエアジェット噴霧器、または超音波噴霧器（これは例えば、１〜５０ｍｌ、通常１〜１０ｍｌの分散剤を含み得る）；または、ソフトミストまたはソフトスプレー吸入器とも呼ばれることがある携帯式噴霧器、例えば電子制御式器具、例えばＡＥＲｘ（Aradigm, US）またはＡｅｒｏｄｏｓｅ（Aerogen）、あるいは機械式器具、例えばＲＥＳＰＩＭＡＴ（Boehringer Ingelheim）噴霧器（これは、常套の噴霧器よりもより少ない噴霧体積、例えば１０〜１００μｌを可能とする）であり得る。
【００３８】
有効成分の吸入可能形態が良好に分散した微粒子形態であるとき、吸入器は、例えば、単位用量の（Ａ）および／または（Ｂ）を含む乾燥粉末を含むカプセル剤またはブリスターから乾燥粉末を送達するために採用される乾燥粉末吸入器、または作動あたり３〜２５ｍｇの単位用量の（Ａ）および／または（Ｂ）を含む乾燥粉末を送達するために採用される複数用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＤＰＩ）であり得る。乾燥粉末組成物は、好ましくは希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品パフォーマンスの変質から保護することを助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを、典型的には０．０５〜２．０％含む。適当な前記乾燥粉末吸入器は周知である。例えば、カプセル封入形態中乾燥粉末の送達に適した器具は、ＵＳ  ３９９１７６１に記載されており、適当なＭＤＤＰＩ器具にはＷＯ  ９７／２０５８９およびＷＯ  ９７／３０７４３に記載のものが含まれる。
本発明の医薬は、好ましくは（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物と（Ｂ）式ＩＩのステロイドを、好ましくは少なくとも１種の上記薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
【００３９】
式Ｉのメチルキサンチン化合物対式ＩＩのステロイドの重量比は、一般的に、２：１〜１：２０００、例えば１：１〜１：１０００、１：２〜１：１００、または１：５〜１：５０であり得る。より一般的には、この比は１：１０〜１：２５、例えば１：１５〜１：２５である。２種の薬剤を同じ比で別個に投与することができる。この比の具体的な例は、概算の数字として、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：２１、１：２２、１：２３、１：２４および１：２５を含む。
【００４０】
吸入のための（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物、とりわけテオフィリンの適当な１日用量は、１０μｇ〜２０００μｇ、好ましくは２０〜１０００μｇ、およびとりわけ２０〜８００μｇ、例えば３０〜５００μｇであり得る。
【００４１】
吸入のための（Ｂ）式ＩＩのステロイドの適当な１日用量は、５０〜２０００μｇ、例えば１００〜２０００μｇ、１００〜１６００μｇ、１００〜１０００μｇ、または１００〜８００μｇ、好ましくは２００〜５００μｇ、例えば２００〜４００μｇであり得る。
【００４２】
吸入のための（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物、とりわけテオフィリンの適当な単位投与量は、１０μｇ〜２０００μｇ、好ましくは２０〜１０００μｇ、およびとりわけ２０〜８００μｇ、例えば３０〜５００μｇであり得る
【００４３】
吸入のための（Ｂ）式ＩＩのステロイドの適当な単位投与量は、５０〜２０００μｇ、例えば１００〜２０００μｇ、１００〜１６００μｇ、１００〜１０００μｇ、または１００〜８００μｇ、好ましくは２００〜５００μｇ、例えば２００〜４００μｇであり得る。
【００４４】
これらの単位投与量を、上記１日用量の通りに、１日１回または２回投与することができる。１回投与が、患者にとって簡便であり、コンプライアンスを推進するため、好ましい。使用する（Ａ）および（Ｂ）の正確な投与量は、当然、処置する状態、患者および吸入器の効率に依存する。
【００４５】
本発明の好ましい態様において、本発明の医薬は、（Ａ）上記定義の式Ｉのメチルキサンチン化合物および（Ｂ）上記定義の式ＩＩのステロイドの単位用量を含むカプセル剤中の、例えば１個のカプセル吸入器から吸入するための乾燥粉末である医薬組成物であって、前記カプセル剤が、適当に、（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物の単位用量および（Ｂ）式ＩＩのステロイドの単位用量を、上記薬学的に許容される担体と共に、カプセル剤あたり乾燥粉末総重量を５〜５０ｍｇ、例えば５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇとする量で含む医薬組成物である。
【００４６】
本発明の他の好ましい態様において、本発明の医薬は、例えば作動あたり３〜２５ｍｇの（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物および（Ｂ）式ＩＩのステロイドの単位用量を含む乾燥粉末を送達するために採用される複数用量乾燥粉末吸入器のリザーバーから投与するための乾燥粉末である。
【００４７】
本発明のさらに好ましい態様において、本発明の医薬は、噴射剤中に（Ａ）上記式Ｉのメチルキサンチン化合物と（Ｂ）上記式ＩＩのステロイドを、所望により上記界面活性剤および／または充填剤および／または共溶媒、例えばエタノールを含むエアロゾルである医薬組成物であって、（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物の単位用量および（Ｂ）式ＩＩのステロイドの単位用量を含む量のエアロゾルを、または単位用量の（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物の既知のフラクションおよび単位用量の（Ｂ）式ＩＩのステロイドの既知のフラクションを送達するために採用される定量噴霧式吸入器から投与するための医薬組成物である。したがって、例えば吸入器が（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物および（Ｂ）式ＩＩのステロイドの単位用量の半分を作動あたり送達するとき、単位用量は吸入器の２回の作動によって投与され得る。
【００４８】
上記の通り、本発明はまた、（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物の単位用量および（Ｂ）式ＩＩのステロイドの単位用量形態を含む医薬キットであって、当該形態が（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物および（Ｂ）式ＩＩのステロイドの単位用量を有効量で投与するのに適している、キットを提供する。かかるキットは、好適には、さらに、（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物および（Ｂ）式ＩＩのステロイドの投与のための１または２個の吸入器を含む。例えば、当該キットは、（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物の投与単位を含む乾燥粉末を含むカプセル剤および（Ｂ）式ＩＩのステロイドの投与単位を含む乾燥粉末を含むカプセル剤と共に、カプセル剤から乾燥粉末を送達するために採用される１個以上の乾燥粉末吸入器を含み得る。他の例において、当該キットは、そのリザーバー中に（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物を含む乾燥粉末を含む複数用量乾燥粉末吸入器と、そのリザーバー中に（Ｂ）式ＩＩのステロイドを含む乾燥粉末を含む複数用量乾燥粉末吸入器を含み得る。さらなる例において、当該キットは噴射剤中に（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物を含むエアロゾルを含む定量噴霧式吸入器と、噴射剤中に（Ｂ）式ＩＩのステロイドを含むエアロゾルを含む定量噴霧式吸入器を含み得る。
【００４９】
本発明の医薬は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有利であり、高度に有効な気管支拡張作用および抗炎症作用を示す。例えば、本発明の組合せ療法を用いて、一定の治療効果を得るために必要なコルチコステロイドの用量を、コルチコステロイド単独での処置に必要とされるものと比較して減少させることができ、それによって望ましくない副作用を最小限にすることが可能である。とりわけこれらの組合せ剤は、とりわけ（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物および（Ｂ）式ＩＩのステロイドが同一の組成物に含まれているとき、高い抗炎症効果の達成を容易にし、これによって所与の抗炎症効果に必要なコルチコステロイドの量を、（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物および（Ｂ）式ＩＩのステロイドの混合物において使用するとき、減少させることができ、それによって炎症性または閉塞性気道疾患の処置に関与するステロイドへの反復曝露に由来する望ましくない副作用のリスクを減少させる。さらに、本発明の組合せ剤を用いることで、作用が即時に発揮され、作用が長期継続する医薬を製造することができる。さらに、かかる組合せ療法を用いることで、肺機能に顕著な改善をもたらす医薬を製造することができる。他の局面において、本発明の組合せ療法を用いることで、閉塞性または炎症性気道疾患の改善された制御またはかかる疾患の憎悪の減少を提供する医薬を製造することができる。さらなる局面において、（Ａ）式Ｉのメチルキサンチン化合物および（Ｂ）式ＩＩのステロイドを含む本発明の組成物を用いることで、短期作用レスキュー薬、例えばサルブタモールまたはテルブタリンでの処置の必要を減少または除去する医薬を製造することができ；したがって本発明の組成物は、１種の医薬での閉塞性または炎症性気道疾患の処置を容易にする。
【００５０】
本発明による炎症性または閉塞性気道疾患の処置は、対症療法または予防的処置であり得る。本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、あらゆるタイプまたは起源の喘息、例えば内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息およびバクテリア感染後に誘導される喘息が含まれる。喘息の処置はまた、例えば、喘鳴症状を示し、「小児喘鳴」と診断されたもしくは診断され得る、主要な医学的関心事項として確立された患者カテゴリーであり、そして現在ではしばしば初期または早期喘息と定義される４または５歳未満の対象の処置を含むことが理解される。（簡便さのため、この特定の喘息状態を「小児喘鳴症候群」と称する。）
【００５１】
喘息の処置における予防効果は、例えば急性喘息の症状発病または気管支収縮発作の頻度または重症度減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善によって示される。これはさらに、他の対症療法、すなわち症状発病が起こったとき、その限定または停止のためのまたはそれを意図する治療によって必要とされる、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）または気管支拡張剤を減少することによって示され得る。喘息の予防効果は、とりわけ、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向がある対象において明確であり得る。「モーニング・ディッピング」は、実質的な割合の喘息において共通であり、例えばおおよそ朝４〜６時、すなわち喘息の症状治療の直前の投与から通常実質的に離れた時点での喘息発症によって特徴付けられる喘息症候群と理解される。
【００５２】
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人もしくは急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気道もしくは肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、例えば慢性気管支炎および気腫、気管支拡張症および他の薬剤療法、とりわけ他の吸入薬剤療法の結果としての気道過反応性の増悪が含まれる。さらなる本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、あらゆるタイプまたは起源の塵肺症（炎症性、通常職業性肺疾患、これはしばしば慢性または急性であろうと、気道閉塞を伴い、粉塵のくり返し吸入によって発症する）、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症、嚢胞性線維症および肺高血圧、例えば原発性肺高血圧が含まれる。
【００５３】
本発明の医薬は、さらに、１種以上の共治療薬剤、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または抗咳剤を、とりわけ上記のもののような閉塞性もしくは炎症性気道疾患の処置において、例えばかかる薬剤の治療活性の強化剤として、または必要な投与量またはかかる薬剤の潜在的な副作用を減少するために含み得る。
【００５４】
共治療薬剤には、Ａ２Ａアゴニスト、Ａ２Ｂアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗ムスカリン剤、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、粘液溶解剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰｉ）、ロイコトリエン、抗生物質、抗腫瘍剤、ペプチド、ワクチン、ニコチン、エラスターゼ阻害剤およびクロモグリク酸ナトリウムが含まれる。
【００５５】
適当なＡ２Ａアゴニストには、ＥＰ  ４０９５９５Ａ２、ＥＰ  １０５２２６４、ＥＰ  １２４１１７６、ＷＯ  ９４／１７０９０、ＷＯ  ９６／０２５４３、ＷＯ  ９６／０２５５３、ＷＯ  ９８／２８３１９、ＷＯ  ９９／２４４４９、ＷＯ  ９９／２４４５０、ＷＯ  ９９／２４４５１、ＷＯ  ９９／３８８７７、ＷＯ  ９９／４１２６７、ＷＯ  ９９／６７２６３、ＷＯ  ９９／６７２６４、ＷＯ  ９９／６７２６５、ＷＯ  ９９／６７２６６、  ＷＯ  ００／２３４５７、ＷＯ  ００／７７０１８、ＷＯ  ００／７８７７４、  ＷＯ  ０１／２３３９９、ＷＯ  ０１／２７１３０、ＷＯ  ０１／２７１３１、ＷＯ  ０１／６０８３５、ＷＯ  ０１／９４３６８、  ＷＯ  ０２／００６７６、ＷＯ  ０２／２２６３０、ＷＯ  ０２／９６４６２、ＷＯ  ０３／０８６４０８、ＷＯ  ０４／０３９７６２、ＷＯ  ０４／０３９７６６、ＷＯ  ０４／０４５６１８およびＷＯ  ０４／０４６０８３に記載のものが含まれる。
【００５６】
適当なＡ２Ｂアンタゴニストには、ＷＯ  ０２／４２２９８およびＷＯ  ０３／０４２２１４に記載のものが含まれる。
【００５７】
適当な抗ヒスタミン剤には、塩酸セチリジン、レボセチリジン、アセトアミノフェン、クレマスチン、フマラートプロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジン、ならびにＷＯ  ０３／０９９８０７、ＷＯ  ０４／０２６８４１およびＪＰ  ２００４１０７２９９に記載のものが含まれる。
【００５８】
適当な抗ムスカリン剤には、臭素化イプラトロピウム、臭素化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、グリコピロレートＣＨＦ４２２６（Chiesi）、またはＥＰ  ４２４０２１、ＵＳ  ３７１４３５７、ＵＳ  ５１７１７４４、ＵＳ  ２００５／１７１１４７、ＵＳ  ２００５／１８２０９１、ＷＯ  ０１／０４１１８、ＷＯ  ０２／００６５２、ＷＯ  ０２／５１８４１、ＷＯ  ０２／５３５６４、ＷＯ  ０３／００８４０、ＷＯ  ０３／３３４９５、ＷＯ  ０３／５３９６６、ＷＯ  ０３／８７０９４、ＷＯ  ０４／０１８４２２、ＷＯ  ０４／０５２８５およびＷＯ  ０５／０７７３６１に記載のものが含まれる。
【００５９】
適当なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストには、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロールおよびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロール、ＴＡ−２００５、ＧＳＫ１５９７９７およびその薬学的に許容される塩、および遊離形または塩形または溶媒和物形のＷＯ  ００／７５１１４（その内容を、出典明示により本明細書の一部とする）の式Ｉの化合物、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化５】
2009527519.tif 000006
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびに遊離形、塩形または溶媒和物形のＷＯ  ０４／１６６０１の式Ｉの化合物、およびまた、ＥＰ  １４７７１９、ＥＰ  １４４０９６６、ＪＰ  ０５０２５０４５、ＷＯ  ９３／１８００７、ＷＯ  ９９／６４０３５、ＵＳ  ２００２／００５５６５１、ＵＳ  ２００５／０１３３４１７、ＵＳ  ２００５／５１５９４４８、ＷＯ  ０１／４２１９３、ＷＯ  ０１／８３４６２、ＷＯ  ０２／６６４２２、ＷＯ  ０２／  ７０４９０、ＷＯ  ０２／７６９３３、ＷＯ  ０３／２４４３９、ＷＯ  ０３／４２１６０、ＷＯ  ０３／４２１６４、ＷＯ  ０３／７２５３９、ＷＯ  ０３／９１２０４、ＷＯ  ０３／９９７６４、ＷＯ  ０４／１６５７８、ＷＯ  ０４／２２５４７、ＷＯ  ０４／３２９２１、ＷＯ  ０４／３３４１２、ＷＯ  ０４／３７７６８、ＷＯ  ０４／３７７７３、ＷＯ  ０４／３７８０７、ＷＯ  ０４／３９７６２、ＷＯ  ０４／３９７６６、ＷＯ  ０４／４５６１８、ＷＯ  ０４／４６０８３  、ＷＯ  ０４／８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ  ０４／０８７１４２、ＷＯ  ０４／０８９８９２、ＥＰ  ０１４７７１６７、ＵＳ  ２００４／０２４２６２２、ＵＳ  ２００４／０２２９９０４、ＷＯ  ０４／１０８６７５、ＷＯ  ０４／１０８６７６、ＷＯ  ０５／０３３１２１、ＷＯ  ０５／０４０１０３、ＷＯ  ０５／０４４７８７、ＷＯ  ０５／０５８８６７、ＷＯ  ０５／０６５６５０、ＷＯ  ０５／０６６１４０およびＷＯ  ０５／０７９０８の化合物が含まれる。
【００６０】
インターロイキン−Ｉ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤を含む適当なカスパーゼ阻害剤には、ＣＡ  ２１０９６４６、ＧＢ  ２，２７８，２７６ＥＰ  ５１９７４８、ＥＰ  ５４７  ６９９、ＥＰ  ５９０  ６５０、ＥＰ  ６２８５５０、ＥＰ  ６４４  １９７、ＥＰ  ６４４１９８、ＵＳ  ５４１１９８５、ＵＳ  ５４１６０１３、ＵＳ  ５４３０１２８、ＵＳ  ５４３４２４８、ＵＳ  ５５６５４３０、ＵＳ  ５５８５３５７、ＵＳ  ５６５６６２７、ＵＳ  ５６７７２８３、ＵＳ  ６０５４４８７、ＵＳ  ６５３１４７４、ＵＳ  ２００３００９６７３７、ＷＯ  ９３／０５０７１、ＷＯ  ９３／１４７７７、ＷＯ  ９３／１６７１０、ＷＯ  ９４／００１５４、ＷＯ  ９４／０３４８０、ＷＯ  ９４／２１６７３、ＷＯ  ９５／０５１５２、ＷＯ  ９５／３５３０８、ＷＯ  ９７／２２６１８、ＷＯ  ９７／２２６１９、ＷＯ  ９８／１０７７８、ＷＯ  ９８／１１１０９、ＷＯ  ９８／１１１２９、ＷＯ  ９８／４１２３２、ＷＯ  ９９／０６３６７、ＷＯ  ９９／６５４５１、ＷＯ  ０１／１１９３７３およびＷＯ  ０３／３２９１８に記載のものが含まれる。
【００６１】
適当なＬＴＢ４アンタゴニストには、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７、ならびにＵＳ  ５４５１７００およびＷＯ  ０４／１０８７２０に記載のものが含まれる。
【００６２】
適当なＬＴＤ４アンタゴニストにはモンテルカストおよびザフィルルカストが含まれる。
【００６３】
適当なＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）GlaxoSmithKline）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（TM）、ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（Tanabe）、ＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）、ＧＲＣ  ３８８６（Oglemilast, Glenmark）、ならびにＷＯ  ９２／１９５９４、ＷＯ  ９３／１９７４９、ＷＯ  ９３／１９７５０、ＷＯ  ９３／１９７５１、ＷＯ  ９８／１８７９６、ＷＯ  ９９／１６７６６、ＷＯ  ０１／１３９５３、ＷＯ  ０３／３９５４４、ＷＯ  ０３／１０４２０４、ＷＯ  ０３／１０４２０５、ＷＯ  ０４／０００８１４、ＷＯ  ０４／０００８３９、ＷＯ  ０４／００５２５８  、ＷＯ  ０４０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１８４３１、ＷＯ  ０４／０１８４４９、ＷＯ  ０４／０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１９９４４、ＷＯ  ０４／０１９９４５、ＷＯ  ０４／０４５６０７、ＷＯ  ０４／０３７８０５、ＷＯ  ０４／０６３１９７、ＷＯ  ０４／１０３９９８、ＷＯ  ０４／１１１０４４、ＷＯ  ０５０１２２５２、ＷＯ  ０５０１２２５３、ＷＯ  ０５／０１３９９５、ＷＯ  ０５／０３０７２５、ＷＯ  ０５／０３０２１２、ＷＯ  ０５／０８７７４４、ＷＯ  ０５／０８７７４５、ＷＯ  ０５／０８７７４９およびＷＯ  ０５／０９０３４５に記載のもの。
【００６４】
（Ｂ）式ＩＩの化合物がステロイドであるが、本発明の医薬は、所望により、１種以上の他のステロイド、例えばグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、モメタゾンフロエート、シクレソニド、またはＷＯ  ０２／８８１６７、ＷＯ  ０２／１２２６６、ＷＯ  ０２／１００８７９、ＷＯ  ０３／３５６６８、ＷＯ  ０３／４８１８１、ＷＯ  ０３／６２２５９、ＷＯ  ０３／６４４４５、ＷＯ  ０３／７２５９２、ＷＯ  ０４／３９８２７およびＷＯ  ０４／６６９２０に記載のステロイド、または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ  １０２６１８７４、ＷＯ  ００／００５３１、ＷＯ  ０２／１０１４３、ＷＯ  ０３／８２２８０、ＷＯ  ０３／８２７８７、ＷＯ  ０３／８６２９４、ＷＯ  ０３／１０４１９５、ＷＯ  ０３／１０１９３２、ＷＯ  ０４／０５２２９、ＷＯ  ０４／１８４２９、ＷＯ  ０４／１９９３５、ＷＯ  ０４／２６２４８およびＷＯ  ０５／０５４５２に記載のものを含む。
【実施例】
【００６５】
実施例
本発明は、下記実施例によって説明され、実施例中、部は特に記載がない限り重量部である。実施例において、化合物Ｂは３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ、１６Ｒ，１７Ｒ）−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシ−カルボニル−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−１７−イルエステルであり、ＷＯ  ０２／００６７９に記載の方法を用いて製造する。
【００６６】
実施例１
加圧定量噴霧式吸入器のキャニスターから送達するのに適したエアロゾル組成物を、下記表１に記載の成分を混合することによって製造する。テオフィリンおよび化合物Ｂを平均粒子径１〜５μｍに粉砕する。
【表１】
2009527519.tif 000007
【００６７】
実施例２
ＷＯ９７／２０５８９に記載の複数用量吸入器のリザーバーから送達するのに適した乾燥粉末を、下記表１に記載の成分を混合することによって製造する。テオフィリンおよび化合物Ｂを平均粒子径１〜５μｍに粉砕する。ラクトース１水和物は３００μｍ未満の粒子径を有する。
【表２】
2009527519.tif 000008
【００６８】
実施例３
ＷＯ９７／２０５８９に記載の複数用量吸入器のリザーバーから送達するのに適した乾燥粉末を、エアジェットミルで平均粒子径１〜５μｍに粉砕したテオフィリンを３０部、平均粒子径１〜５μｍに同様に粉砕した化合物Ｂを２５０部、および３００μｍ未満の粒子径を有するラクトース１水和物を４７２０部混合することによって製造する。
【００６９】
実施例４−９２
実施例３を踏襲するが、当該実施例で用いた量に代えて下記表３に示す成分の量を用いる：
【表３】
2009527519.tif 000009
【表４】
2009527519.tif 000010
【表５】
2009527519.tif 000011
【００７０】
実施例９３−１８１
実施例３を踏襲するが、当該実施例で用いた量に代えて下記表３に示す成分の量を用い、さらに０．５重量％ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００７１】
実施例１８２−２７０
実施例３を踏襲するが、当該実施例で用いた量に代えて下記表３に示す成分の量を用い、さらに１．０重量％ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００７２】
実施例２７１
ＵＳ３９９１７６１に記載のもののようなカプセル吸入器での使用に適当なゼラチンカプセル剤を製造し、各カプセル剤は、エアジェットミルで平均粒子径１〜５μｍに粉砕したテオフィリンを３０μｇ、平均粒子径１〜５μｍに同様に粉砕した化合物Ｂを２５０μｇ、および３００μｍ未満の粒子径を有するラクトース１水和物を２４７３８μｇ混合することによって得た乾燥粉末を含む。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月24日(2008.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）式Ｉ
【化１】
2009527519.tif 000014
〔式中、
Ｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ４は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜６個の環員を有するＣ１−Ｃ８−アルキレンイミノ基またはモルホリノであり；そして
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである〕
のメチルキサンチン化合物またはその塩と、
（Ｂ）式ＩＩ
【化２】
2009527519.tif 000015
〔式中、Ｔは環系に３〜１５個の原子を有する１価環状有機基である〕
のステロイドを、別個または一体として含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時、逐次または個別投与するための医薬。
【請求項２】
有効量の（Ａ）および（Ｂ）を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
式Ｉのメチルキサンチン化合物がテオフィリンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｂ）が、Ｔが窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロ環式芳香環であり、当該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、シアノおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１もしくは２個の置換基によって置換されており、そして当該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環と縮合している、式ＩＩのステロイドである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の医薬。
【請求項５】
（Ｂ）が、Ｔが１または２個の環窒素原子を有する６員ヘテロ環式環であり、当該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される１もしくは２個の置換基によって置換されており、そして当該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環と縮合している、式ＩＩのステロイドである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の医薬。
【請求項６】
（Ｂ）が、Ｔが５−メチル−２−チエニル、Ｎ−メチル−２−ピロリル、シクロプロピル、２−フリル、３−メチル−２−フリル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３，５−ジメチル−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−フリル、４−メチル−２−フリル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−メチルフェニル、４−エチル−フェニル、２−ピリジル、４−ピリミジルまたは５−メチル−２−ピラジニルであるか、または記載の１６−メチル基がベータコンホメーションを有しており、そしてＲがシクロプロピルである、式ＩＩのステロイドである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の医薬。
【請求項７】
（Ｂ）が、３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−１７−イルエステルである、請求項４または６に記載の化合物の医薬。
【請求項８】
（Ａ）がテオフィリンまたはその塩であり、そして（Ｂ）が３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−１７−イルエステルである、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項９】
（Ａ）対（Ｂ）の重量比が２：１〜１：２０００である、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
（Ａ）請求項１または３に定義の式Ｉのメチルキサンチン化合物、および（Ｂ）請求項１、４、５、６および７のいずれかに定義の式ＩＩのステロイドを、有効量の（Ａ）および（Ｂ）の投与に適した個別単位投与形態で、（Ａ）および（Ｂ）の投与のための１種以上の吸入器と共に含む医薬キット。
【国際調査報告】
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