(57)【要約】  本発明は、キナーゼ、例えばＰＩ３Ｋ関連疾患、例えば増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性気道障害および移植関連疾患の処置に適当である、式Ｉ【化１】2009544664.tif 000076の化合物に関する。
2009544664.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009544664.tif 000060
〔式中、Ｒ１は水素；または非置換であるか、またはアルキルまたはシクロアルキルで一置換されているアミノであり；
Ｒ２は非置換または置換アリールまたは非置換または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはシアノであり；
Ｒ４は非置換または置換アリールまたは非置換または置換ヘテロアリールであり；そして
Ｒ５は水素、メチルまたはハロゲンで置換されたメチルである；
ただしＲ４が非置換または置換ピラゾリルであるならば、Ｒ１は非置換であるか、またはアルキルまたはシクロアルキルで一置換されているアミノであり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ５は上記で定義の通りである；
そしてＲ２が非置換または置換オキソインドリルであるならば、Ｒ１は非置換であるか、またはアルキルまたはシクロアルキルで一置換されているアミノおよびＲ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその互変異性体またはＮ−オキシド、またはその塩、または水和物または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素；または非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７(好ましくはＣ１−Ｃ４)−アルキルまたはＣ３−Ｃ８(好ましくはＣ３−Ｃ５)−シクロアルキルで一置換されたアミノであり；
Ｒ２が非置換または置換アリールであり、ここで、アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルおよびアントラセニルから成る群から選択され、この各々は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ２−Ｃ７−アルキニル；アリールが好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ���−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されている、モノ−またはジ−[Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されている、(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されている、(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；および／またはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されている、(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；とりわけナフチル−および／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ベンゾイル−またはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルまたはナフチルが非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ部分で置換されている、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アリールが好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル−またはナフチルオキシ；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されている、(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／ま
たはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(alkyll)で置換されている、(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ；ベンゾイル−またはナフトイルオキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルクチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；フェニル−またはナフチルチオ；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ；ベンゾイル−またはナフタイルチオ；ニトロ；アミノ；モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；ベンゾイル−またはナフトイルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；フェニルまたはナフチルが非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；カルボキシル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル；フェノキシ−またはナフトキシカルボニル；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ１０−、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ；カルバモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル−またはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(Ｎ'−モノ−またはＮ'Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル；ピロリジン−１−カルボニル；アミノ−Ｎ−ピロリジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−ピロリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニル；モルホリン−４−カルボニル；チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；シアノ；Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；フェニルまたはナフチルが非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている、フェニル−またはナフチルスルホニル；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルファモイル；Ｎ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、ピロリジニル(とりわけピロリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル(とりわけ４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−および／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；ピラゾリル；ピラゾリジニル；ピロリル；非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニルで置換されているピリジル；ピペリジニル；モルホリニル；チオモルホリニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリニル；Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル；ピペラジニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル；４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル；４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル；４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニルおよび４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニルから成る群から独立して選択される、１個以上の、好ましくは３個までの置換基で置換されているか；
または非置換または置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールたイミダゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、２Ｈ−または４Ｈ−ピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、５Ｈ−インダゾリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリニル、フタラジニル、１,８−ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドーリジニル、４Ｈ−キノリジニル、プテリジニル、プリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェニジニル、１,７−フェナントロリニル、ペリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２Ｈ−クロメニル、４ａＨ−イソクロメニル、チアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニルまたはフェノチアジニルから成る群から選択され、この各々は非置換であるか、またはアリールについて記載の通り置換されており；
Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはシアノであり；
Ｒ４が、Ｒ２について定義した非置換または置換アリール、および、ヘテロアリールが、Ｒ２で定義の通りイミダゾリル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、２Ｈ−または４Ｈ−ピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、５Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリニル、フタラジニル、１,８−ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドーリジニル、４Ｈ−キノリジニル、プテリジニル、プリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェニジニル、１,７−フェナントロリニル、ペリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２Ｈ−クロメニル、４ａＨ−イソクロメニル、チアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニルまたはフェノチアジニルから成る群から選択される、非置換または置換ヘテロアリールから独立して選択される、非置換または置換アリールまたは非置換または置換ヘテロアリールであるか；または、Ｒ１がアミノまたはＣ１−Ｃ７(好ましくはＣ１−Ｃ４)−アルキルまたはＣ３−Ｃ８(好ましくはＣ３−Ｃ５)−シクロアルキル(akly)で一置換されたアミノであるとき、ピラゾリル(pryrazolyl)でもよく、ここで、各ヘテロアリールは、アリールＲ２について上記で定義の通り非置換であるか、または置換されており；そして
Ｒ５が水素、メチルまたはハロゲンで置換されたメチルである；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ１０(好ましくはＣ１−Ｃ４)−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ８(好ましくはＣ３−Ｃ５)−シクロアルキルアミノであり、
Ｒ２がフェニル、ナフチル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、キノリルまたはキノキサリニル、またはピロロピリジニルであり、この各々は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換であるか、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノおよびカルバモイルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ、シアノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル)−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル)−ピペラジニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−アゼチジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルおよびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、および／または２−アミノ−ピリミジン−５−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１���Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジン(例えば−２)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリミジン(例えば−４)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−ピロリジン−１−カルボニルおよび(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換)ピリジン(例えば−３))−イルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ３が水素であるか、またはそれはハロ、好ましくは水素であり、
Ｒ４がフェニル、ナフチル、ピロリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリジル、キノリニル、キノキサリニル、フラニルまたは１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]−ピリジン−５−イルであり、この各々は非置換であるか、またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えばアミノメチル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ、シアノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−ａｌｋｙおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルおよびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、および／または２−アミノ−ピリミジン−５−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジン(例えば−２)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリミジン(例えば−４)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−ピロリジン−１−カルボニルおよび(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換)ピリジン(例えば−３))−イルから成る群��ら独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ５が水素である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ１０(好ましくはＣ１−Ｃ４)−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ８(好ましくはＣ３−Ｃ５)−シクロアルキルアミノであり、
Ｒ２がフェニル、ナフチル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、キノリルまたはキノキサリニルであり、この各々は非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルおよびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、および／または２−アミノ−ピリミジン−５−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジン(例えば−２)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリミジン(例えば−４)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−ピロリジン−１−カルボニルおよび(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換)ピリジン(例えば−３))−イルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ３が水素またはハロ、好ましくは水素であり、
Ｒ４がフェニル、ナフチル、ピロリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリジル、キノリニルまたはキノキサリニルであり、この各々は非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−ａｌｋｙおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルおよびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、および／または２−アミノ−ピリミジン−５−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジン(例えば−２)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリミジン(例えば−４)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−ピロリジン−１−カルボニルおよび(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換)ピリジン(例えば−３))−イルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ５が水素である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、アミノ、メチルアミノ、ｎ−プロピルアミノまたはシクロプロピルアミノであり；
Ｒ２がフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、３−クロロ−４−ｎ−プロポキシ−フェニル、４−カルボキシ−３−メトキシフェニル、４−メトキシカルボニル−３−メトキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイル−３−メトキシ−フェニル、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルバモイル)−３−メトキシ−フェニル、４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−３−メトキシフェニル、４−(４−モルホリン−１−カルボニル)−３−メトキシフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、４−(ピペラジン−１−イル)−フェニル、４−スルファモイル−フェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルファモイルフェニル、４−ピラゾリル−フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、または６−ピペラジノ−ピリジン−３−イルであり；
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ｎ−プロポキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、４−エトキシ−３−メトキシフェニル、３−(２−メトキシ−エトキシ)−４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ｎ−プロポキシフェニル、４−メトキシカルボニル−３−メトキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノスルホニルフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、６−(ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、２−(ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イルまたは２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イルであり、そして
Ｒ５が水素である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が水素、アミノ、メチルアミノ、ｎ−プロピルアミノまたはシクロプロピルアミノであり；
Ｒ２がフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル、３,４−ジエトキシ−フェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−(２−メトキシエトキシ)−３−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロ(fluor)メトキシフェニル、４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル、４−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ)−３−メトキシ−フェニル、４−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ)−３−メトキシ−フェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、３−クロロ−４−ｎ−プロポキシ−フェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−カルボキシ−３−メトキシフェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、４−メトキシカルボニル−３−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−ビフェニリル、４'−アミノ−ビフェニル−４−イル、４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル、４'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、４'−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル,３',４'−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル、４'−カルバモイル−ビフェニル−４−イル,４−カルバモイルフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイル−３−メトキシ−フェニル、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−フェニル、４−(Ｎ−メチルカルバモイル)−フェニル、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルバモイル)−３−メトキシ−フェニル、４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−３−メトキシフェニル、４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル、４−(４−モルホリン−１−カルボニル)−３−メトキシフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、４−(ピペラジン−１−イル)−フェニル、４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル、４−(２−オキソ−アゼチジン−１−イル)−フェニル、４−(２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−フェニル、４−(３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−スルファモイル−フェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルファモイルフェニル、４−ピラゾリル−フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、とりわけチオフェン−３−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−ピペラジノ−ピリジン−３−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、４−[６−(４−メタンスルホニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−３−イル、５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イルまたは２−[４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−４−イルであり；
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ｎ−プロポキシフェニル、３−エトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４−ジエトキシフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル、４−エトキシ−３−メトキシフェニル、３−(２−メトキシ−エトキシ)−４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−(３−アミノプロポキシ)−３−メトキシ−フェニル、５−(３−アミノプロポキシ)−３−メトキシ−フェニル、４−(２−アミノエトキシ)−３−メトキシ−フェニル、５−(２−アミノエトキシ)−３−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−ｎ−プロポキシフェニル、４−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ)−３−メトキシ−フェニル、４−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−３−メトキシ−フェニル、４−ホルミル−フェニル、４−メトキシカルボニル−３−メトキシフェニル、３−カルバモイル−フェニル、４−カルバモイルフェニル、４−カルバモイル−３−メトキシ−フェニル、３−スルファモイル−フェニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノスルホニルフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、６−アミノメチル−ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、６−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル、６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−イル、６−(２−メトキシエチルアミノ)−ピリジン−３−イル、６−(ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、２−(ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イル、６−カルバモイル−ピリジン−３−イル、２−シアノ−ピリジン−５−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、６−(２−ヒドロキシエチル−アミノ)−ピリジン−３−イル、２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、またはキノリン−３−イルであり、そして
Ｒ５が水素である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
下記の化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物：
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−キナゾリン、
４−{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン(pyrldin)−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
[４,６−ビス−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−２−イル]−ｎ−プロピル−アミン、
６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−４−フェニル−キナゾリン、
３−[２−アミノ−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]フェノール、
６−(３−クロロ−４−ｎ−プロポキシ−フェニル)−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル(phenyI))−キナゾリン、
４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−フェノール、
６−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル(phenyI))−キナゾリン、
６−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン、
４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キナゾリン、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−キナゾリン、
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
４−(３−クロロ−４−ｎ−プロポキシ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル(phenyI))−キナゾリン、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル(phenyI))−４−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キナゾリン、
４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル(phenyI))−キナゾリン、
４−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン、
６−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−４−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル(phenyI))−キナゾリン、
３−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル(phenyI))−キナゾリン−６−イル]−フェノール、
４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−フェノール、
４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ベンズアミド、
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−キナゾリン、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−フェニル−キナゾリン、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル(phenyI))−４−チオフェン−２−イル−キナゾリン、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル(phenyI))−４−(３−メトキシ−フェニル)−キナゾリン、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(４−メトキシ−フェニル)−キナゾリン、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル(phenyI))−４−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−キナゾリン、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−キナゾリン、
４−[６−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−キナゾリン−４−イル]−ベンズアミド、
６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−４−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−キナゾリン、
４−[６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン−４−イル]−ベンズアミド、
６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−４−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−キナゾリン、
４,６−ビス(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン、
４−(６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−ベンズアミド、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン、
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン、
４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−６−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−キナゾリン、
６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−４−チオフェン−２−イル−キナゾリン、
４−(２−クロロ−フェニル(phenyI))−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン、
４,６−ビス(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン、
４−(４−メトキシ−フェニル)−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン、
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル(phenyI))−６−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−キナゾリン、
[４,６−ビス−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−２−イル]−シクロプロピル−アミン、
４−[２−アミノ−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−ベンズアミド、
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル(phenyI))−キナゾリン−２−イルアミン、
４−[２−アミノ−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−キナゾリン−２−イルアミン、
６−(３−クロロ−４−ｎ−プロポキシ−フェニル)−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−キナゾリン−２−イルアミン、
４−[２−アミノ−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−フェノール、
６−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−２−イルアミン、
４−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル(phenyI))−キナゾリン−２−イルアミン、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル(phenyI))−キナゾリン−２−イルアミン、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン−２−イルアミン、
４,６−ビス(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−２−イルアミン、
４,６−ビス(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン−２−イルアミン、
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル(phenyI))−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン−２−イルアミン、
Ｎ−[４,６−ビス−(３,４−ジメトキシ−フェニル(phenyI))−キナゾリン−２−イル]−Ｎ−メチル−アミン、
４[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−２−メトキシ−安息香酸、
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−２−メトキシ−安息香酸−Ｎ−メチルアミド、
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−２−メトキシ−ベンズアミド、
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−２−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミド、
{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−２−メトキシ−フェニル}−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン、
{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−２−メトキシ−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン、
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−キナゾリン、
５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−イルアミン、
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−ピラゾール−１−イル−キナゾリン、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−キナゾリン、および
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−ピロール−１−イル−キナゾリン；
またはいずれの場合もそのＮ−オキシド、その互変異性体および／または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素、アミノ、メチルアミノ、ｎ−プロピルアミノまたはシクロプロピルアミノであり；
Ｒ２がフェニル、４−(２−アミノ−ピリミジン−５−イルメチル)−フェニル、３−(２−メトキシ−６−トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル−フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、３−クロロ−４−ｎ−プロポキシ−フェニル、４−カルボキシ−３−メトキシフェニル、４−(２−ピリジン−２−イルオキシエトキシ)−フェニル、４−(２−ピリミジン−４−イルオキシエトキシ)−フェニル、４−メトキシカルボニル−３−メトキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイル−３−メトキシ−フェニル、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルバモイル)−３−メトキシ−フェニル、４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−３−メトキシフェニル、４−(４−モルホリン−１−カルボニル)−３−メトキシフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、４−[２−(４−ピロリジノ−ピペリジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−(ピペラジン−１−イル)−フェニル、４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−(４−エチル−ピペラジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−(４−ピロリジノ−ピペリジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−[Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−メチルカルバモイル]−フェニル、４−[(Ｒ,ＳまたはＲ,Ｓ)−３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル、４−スルファモイル−フェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルファモイルフェニル、４−[Ｎ−メチル−Ｎ−２−(ピロリジノ−エチル)−スルファモイル]−フェニル、４−ピラゾリル−フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イルまたは６−ピペラジノ−ピリジン−３−イルであり；
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が４−(２−アミノ−ピリミジン−５−イルメチル)−フェニル、３−(２−メトキシ−６−トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル−フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ｎ−プロポキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、４−エトキシ−３−メトキシフェニル、３−(２−メトキシ−エトキシ)−４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ｎ−プロポキシフェニル、４−(２−ピリジン−２−イルオキシエトキシ)−フェニル、４−(２−ピリミジン−４−イルオキシエトキシ)−フェニル、４−[２−(４−ピロリジノ−ピペリジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−(４−エチル−ピペラジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−(４−ピロリジノ−ピペリジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−[Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−メチルカルバモイル]−フェニル、４−[(Ｒ,ＳまたはＲ,Ｓ)−３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル、４−メトキシカルボニル−３−メトキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノスルホニルフェニル、４−[Ｎ−メチル−Ｎ−２−(ピロリジノ−エチル)−スルファモイル]−フェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、６−(ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、２−(ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イルまたは２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イルであり、そして
Ｒ５が水素である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物。
【請求項９】
下記の化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物：
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−キナゾリン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−キナゾリン；
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−キナゾリン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−キナゾリン；
(３−{４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(３−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(２−{４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(２−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(３−エトキシ−フェニル)−キナゾリン；
４−(３−クロロ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン；
４−(３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン；
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−安息香酸メチルエステル；
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン
４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−キノリン−３−イル−キナゾリン；
４−[６−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン−４−イル]−ベンズアミド；
４−[６−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−キナゾリン−４−イル]−ベンズアミド；
５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
３−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−６−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−キナゾリン；
４−(３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン；
３−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−キナゾリン；
６−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−チオフェン−３−イル−キナゾリン；
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−キナゾリン；
４−[６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−キナゾリン−４−イル]−ベンズアミド；
４−[６−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン−４−イル]−ベンズアミド；
６−(３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン；
４−(４−クロロ−フェニル)−６−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−キナゾリン；
４−[６−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−ベンズアミド；
４−[６−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−ベンズアミド；
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−フラン−３−イル−キナゾリン；
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−ベンゾニトリル；
４−[６−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン−４−イル]−ベンゾニトリル；
４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ベンズアルデヒド；
４−ビフェニル−４−イル−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン；
４−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−キナゾリン；
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−キナゾリン；
５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル；
４−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン；
６−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−キナゾリン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−キナゾリン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(３−フルオロ−フェニル)−キナゾリン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(４−メタンスルホニル−フェニル)−キナゾリン；
Ｎ−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−フェニル}−アセトアミド；
５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ニコチノニトリル；
{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−イル}−イソブチル−アミン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−キナゾリン；
{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−イル}−ジメチル−アミン；
{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−イル}−メチル−アミン；
２−{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−エタノール；
４−{５−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−ピリジン−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−２−イルアミン；
６−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−２−イルアミン；
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−キノリン−３−イル−キナゾリン−２−イルアミン；
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−フェニル}−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン；
{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン；
Ｃ−{４'−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−ビフェニル−４−イル}−メチルアミン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−キナゾリン；
{４'−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−ビフェニル−４−イル}−メタノール；
４'−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−ビフェニル−４−オール；
４−(３',４'−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(３',４',５'−トリメトキシ−ビフェニル−４−イル)−キナゾリン；
４'−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−ビフェニル−４−カルボン酸アミド；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(４'−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル)−キナゾリン；
３−{４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−プロピルアミン；
２−{４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−エチルアミン；
３−{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−プロピルアミン；
２−{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−エチルアミン；
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル)−キナゾリン；
４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−安息香酸；
５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
Ｃ−{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−イル}−メチルアミン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−[６−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−キナゾリン；
１−(４−{５−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−ピリジン−２−イル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン；
１−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−フェニル}−ピロリジン−２−オン；
１−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−フェニル}−アゼチジン−２−オン；
１−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−フェニル}−ピペリジン−２−オン；
３−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−フェニル}−オキサゾリジン−２−オン；
１−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−フェニル}−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４,６−ビス−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−フルオロ−キナゾリン；
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−フルオロ−キナゾリン−４−イル]−ベンズアミド；
{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−イル}−(２−メトキシ−エチル)−アミン；
および
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−キナゾリン；
またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
温血動物、とりわけヒトの予防的処置を含む処置に使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
使用が、増殖性、炎症性疾患、アレルギー性疾患、閉塞性気道疾患、および移植に関連して一般的に起こる障害、とりわけＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼ、とりわけ脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)および／またはｍＴＯＲおよび／またはＤＮＡタンパク質キナーゼおよび／またはＡＴＭおよび／またはＡＴＲおよび／またはｈＳＭＧ−１活性の阻害に応答する１種以上の疾患から成る群から選択される１種以上の疾患に対してである、請求項１０に記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体物質を混合することを含む、医薬製剤の製造方法または工程。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ)Ｒ４が、炭素原子を介して式Ｉの中央キナゾリン部分に結合している式Ｉの化合物の製造のために、式IIＡ
【化２】
2009544664.tif 000061
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてハロゲン１はハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであるか、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を、クロスカップリング条件下、式III
【化３】
2009544664.tif 000062
〔式中、Ｒ４は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、炭素原子を介してＤに結合しており、そしてＤは−Ｂ(ＯＨ２)または式Ａ
【化４】
2009544664.tif 000063
の基である。〕
のボロン酸またはボロン酸エステルと反応させるか、または
ｂ)Ｒ２が、炭素原子を介して式Ｉの中央キナゾリン部分に結合している式Ｉの化合物の製造のために、式IIＢ
【化５】
2009544664.tif 000064
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてハロゲン２はハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであるか、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を、クロスカップリング条件下、式IV
【化６】
2009544664.tif 000065
〔式中、Ｒ２は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、炭素原子を介してＤに結合しており、そしてＤは−Ｂ(ＯＨ２)または上記の基Ａである。〕
のボロン酸またはボロン酸エステルと反応させるか；
または
ｃ)Ｒ２およびＲ４が同一であり、炭素原子を介して式Ｉの中央キナゾリン部分に結合している式Ｉの化合物の製造のために、式IIＣ
【化７】
2009544664.tif 000066
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてハロゲン１およびハロゲン２は、互いに独立して、ハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであるか、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物と、式Ｖ
【化８】
2009544664.tif 000067
〔式中、Ｒ２,４は、炭素原子を介してＤに結合している部分Ｒ２またはＲ４であり、他の点は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＤは−Ｂ(ＯＨ２)または上記の基Ａである。〕
のボロン酸またはボロン酸エステルを反応させるか；
または
ｄ)Ｒ１がアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ１０(好ましくはＣ１−Ｃ４)−アルキル−アミノまたはＮ−モノ−Ｃ３−Ｃ１０(好ましくはＣ３−Ｃ５)−−シクロアルキルアミノである式Ｉの化合物の製造のために、式IIＤ
【化９】
2009544664.tif 000068
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてハロゲン３はハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであるか、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物と、式VI
【化１０】
2009544664.tif 000069
〔式中、Ｒ１＊はアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ１０(好ましくはＣ１−Ｃ４)−アルキル−アミノまたはＮ−モノ−Ｃ３−Ｃ１０(好ましくはＣ３−Ｃ５)−シクロアルキルアミノである。〕
のアミンを反応させるか；
または
ｅ)Ｒ４が少なくとも１個の環窒素を有するヘテロアリールであり、窒素原子を介して式Ｉの中央キナゾリン部分に結合している式Ｉの化合物の製造のために、上記ａ)の下に示す式IIＡの化合物と、式VII
【化１１】
2009544664.tif 000070
〔式中、Ｒ４＊は少なくとも１個の環窒素を有する窒素含有ヘテロアリールであり、式VIIの水素に窒素原子を介して結合している。〕
の化合物を、置換条件下で反応させるか；
または
ｆ)Ｒ２が少なくとも１個の環窒素を有するヘテロアリールであり、窒素原子を介して式Ｉの中央キナゾリン部分に結合している式Ｉの化合物の製造のために、上記ｂ)の下に示す式IIＢの化合物と、式VIII
【化１２】
2009544664.tif 000071
〔式中、Ｒ６＊は少なくとも１個の環窒素を有する窒素含有ヘテロアリールであり、式VIIIの水素に窒素原子を介して結合している。〕
の化合物を、置換条件下で反応させるか；
または
ｇ)Ｒ２およびＲ４が同一であり、少なくとも１個の環窒素を有するヘテロアリールであり、その各々が窒素原子を介して式Ｉの中央キナゾリン部分に結合している式Ｉの化合物の製造のために、式IX
【化１３】
2009544664.tif 000072
〔式中、Ｒ２,４＊は、少なくとも１種の窒素原子を有するヘテロアリールであり、Ｒ２,４＊は、部分Ｒ２またはＲ４は、式IXに示す水素に窒素原子を介して結合しており、他の点は式Ｉの化合物について上記で定義の通りである。〕
の化合物と、置換条件下で、上記の式IIＣの化合物を反応させるか；または
ｈ)Ｒ４が、炭素原子を介して式Ｉの中央キナゾリン部分に結合している式Ｉの化合物の製造のために、ボロン酸またはボロン酸エステル式IIＡ＊
【化１４】
2009544664.tif 000073
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＤは−Ｂ(ＯＨ２)または式Ａ
【化１５】
2009544664.tif 000074
の基である。〕
のの化合物と、クロスカップリング条件下、式III＊
【化１６】
2009544664.tif 000075
〔式中、Ｒ４は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、炭素原子を介してＨａｌに結合しており、そしてＨａｌはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであるか、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を反応させ；
ここで、ａ)からｈ)の下に示す反応の全てに老いて、出発物質中の官能基は保護された形で存在でき、１個以上の保護基を担持する得られる式Ｉの化合物においてそのような保護基を除去し；
そして、望むならば、ａ)からｇ)から選択される方法に従い得られる式Ｉの化合物を、異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる塩の式Ｉの化合物を異なるその塩に変換し、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体を、式Ｉの得られる１個以上の異なる異性体から分離することを含む、方法。
【請求項１５】
増殖性、炎症性疾患、アレルギー性疾患、閉塞性気道疾患、および移植に関連して一般的に起こる障害、とりわけＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼ、とりわけ脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)および／またはｍＴＯＲおよび／またはＤＮＡタンパク質キナーゼおよび／またはＡＴＭおよび／またはＡＴＲおよび／またはｈＳＭＧ−１活性の阻害に応答する１種以上の疾患から成る群から選択される疾患の処置用医薬製剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
増殖性、炎症性疾患、アレルギー性疾患、閉塞性気道疾患、および移植に関連して一般的に起こる障害、とりわけＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼ、とりわけ脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)および／またはｍＴＯＲおよび／またはＤＮＡタンパク質キナーゼおよび／またはＡＴＭおよび／またはＡＴＲおよび／またはｈＳＭＧ−１活性の阻害に応答する１種以上の疾患から成る群から選択される疾患の処置方法であって、そのような処置を必要とする患者に、該疾患に対する有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも４,６位を置換されたキナゾリン、医薬の製造におけるそのような化合物の使用または増殖性、炎症性疾患、アレルギー性疾患、閉塞性気道疾患、および移植に関連して一般的に起こる障害、とりわけＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼ、とりわけ脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)および／またはｍＴＯＲおよび／またはＤＮＡタンパク質キナーゼおよび／またはＡＴＭおよび／またはＡＴＲおよび／またはｈＳＭＧ−１活性の阻害に応答する１種以上の疾患から成る群から選択される１種以上の疾患の予防的および／または治療的処置のためのそれらの使用、直前に記載の疾患の１種以上の予防的および／または治療的処置におけるこの種の化合物の使用、これらの化合物の１個と少なくとも１種の薬学的に許容される担体を混合することを含む、記載の疾患の１種以上において使用するための医薬製剤の製造方法、および、とりわけ処置を必要とするヒトを含む温血動物に、とりわけ上記の疾患に対する有効量の本発明の化合物を投与することを含む、処置方法；ならびに本発明の少なくとも４,６位を置換されたキナゾリンの製造のための工程または方法；およびここに開示の局面に関する。
【発明の概要】
【０００２】
第一の局面において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2009544664.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素；または非置換であるか、またはアルキルまたはシクロアルキルで一置換されているアミノであり；
Ｒ２は非置換または置換アリールまたは非置換または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはシアノであり；
Ｒ４は非置換または置換アリールまたは非置換または置換ヘテロアリールであり；そして
Ｒ５は水素、メチルまたはハロゲンで置換されたメチルである；
ただしＲ４が非置換または置換ピラゾリルであるならば、Ｒ１は、非置換であるか、またはアルキル(とりわけＣ１−Ｃ７−、より特にはＣ１−Ｃ４−アルキル)またはシクロアルキル(とりわけＣ３−Ｃ８−、より特にはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル)で一置換されているアミノであり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ５は上記で定義の通りである；
ただし、Ｒ２が非置換または置換オキソインドリルであるならば、Ｒ１は非置換であるか、またはアルキル(とりわけＣ１−Ｃ７−、より特にはＣ１−Ｃ４−アルキル)またはシクロアルキル(とりわけＣ３−Ｃ８−、より特にはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル)で一置換されているアミノであり、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。〕
の化合物、またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物に関する。
【０００３】
前記および後記で使用する一般的用語は、本明細書の文脈の範囲内で、好ましくは、特記しない限り、以下の意味を有し、より一般的な用語が使用されている個所は、どこでも、互いに独立して、より具体的な定義に置き換えてもそのままでもよく、そうして、本発明のより好ましい態様を定義する：
接頭辞“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”は、最大７個(７個を含む)、とりわけ最大４個(４個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖状でも一個所もしくは複数箇所の分枝により分枝していてもよい。
【０００４】
アルキル(またアルコキシなどにおいても)は、好ましくは最大１２個の炭素原子を有し、より好ましくは低級アルキル、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００５】
低級アルキルは、好ましくは１〜７個(１個および７個を含む)、好ましくは１〜４個(１個および４個を含む)のアルキルであり、直鎖または分枝鎖である；好ましくは、低級アルキルはブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたは好ましくはメチルである。
【０００６】
シクロアルキルは、好ましくは、環内に３〜１０個(３個および１０個を含む)の炭素原子を有するシクロアルキルである；シクロアルキルは、より好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、さらに好ましくはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
【０００７】
ハロゲンで置換されているアルキル(例えばメチル)は、好ましくは１個以上、好ましくは全て(そうならばアルキルは過フルオロアルキルである)の水素原子がフルオロにより置換されているフルオロアルキル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【０００８】
ハロゲン、ハロゲノ(またはハロ)は、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。
【０００９】
アリールは、好ましくは、環内に共役二重結合を有する６〜１８個の炭素原子を有し、単、二または多環式(好ましくは三環式まで、より好ましくは二環式まで)不飽和炭素環式部分、とりわけフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルである。ナフチルおよび好ましくはフェニルがとりわけ好ましい。アリールは、非置換であるか、または好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ２−Ｃ７−アルキニル；アリールが好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されているＣ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールが好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、モノ−またはジ−[Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；および／またはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；とりわけナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ベンゾイル−またはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルまたはナフチルが非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１〜３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；、ハロ、とりわけフルオロ(好ましい)、クロロ(好ましい)またはブロモ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アリールが好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ
７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；例えばフェニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば２−(メトキシ)−エトキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル−またはナフチルオキシ；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ；ベンゾイル−またはナフトイルオキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルクチオ(alkthio)、例えばトリフルオロメチルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；フェニル−またはナフチルチオ；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ；ベンゾイル−またはナフタイルチオ；ニトロ；アミノ；モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；ベンゾイル−またはナフトイルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；フェニルまたはナフチルが非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；カルボキシル(−ＣＯＯＨ)；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル；フェノキシ−またはナフトキシカルボニル；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ１０−とりわけＣ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシまたは１,２−エチレンジオキシ；カルバモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル(とりわけピロリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル−またはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピペラジニル(とりわけピペラジノまたは４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(Ｎ'−モノ−またはＮ,Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−カルボニル、例えばＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル；ピロリジン−１−カルボニル；アミノ−Ｎ−ピロリジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−ピロリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニルモルホリン−４−カルボニル；チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；シアノ；Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；フェニルまたはナフチルが非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている、フェニル−またはナフチルスルホニル；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルファモイル；Ｎ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ピロリジニル(とりわけピロリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル(とりわけ４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピロリル、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されているピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキ���−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニルおよび４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニルから成る群から独立して選択される１個以上の、例えば１〜３個の置換基で置換されている。
【００１０】
とりわけ好ましくはアリールはフェニルまたはナフチルであり、この各々は非置換であるか、または２−アミノ−ピリミジン−５−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジン(例えば−２)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリミジン(例えば−４)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−ピロリジン−１−カルボニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、ピラゾリル、とりわけピラゾロ、ピラゾリジニル、とりわけピラゾリジノ、ピロリル、とりわけピロリン−１−イル、(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ピリジン(例えば−３))−イル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペリジニル、とりわけピペリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、とりわけ４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、とりわけ４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジノ、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、とりわけ４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジノ、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、とりわけ４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジノ、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、とりわけ４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジン、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、とりわけ４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニ���)−ピペラジノ、モルホリニル、とりわけモルホリノ、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノ、Ｓ−オキソチオモルホリニル、とりわけＳ−オキソチオモルホリノ、およびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、とりわけＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノから成る群から独立して選択される１個以上、例えば１〜３個の置換基で置換されている。
【００１１】
ヘテロアリールは、可能な最大数の共役二重結合を環内に担持する(すなわち、不飽和である)、非置換であるか、またはアリールいついて上記の置換基から独立して選択される１個以上の、好ましくは３個までの置換基で置換されている、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される少なくとも１個、好ましくは４個まで、例えば３個までの環ヘテロ原子を含む、好ましくは３〜２０個、より好ましくは５〜１６個の環原子を有する、不飽和単、二または多環式(好ましくは三環式まで、より好ましくは二環式までの)環である。好ましいヘテロアリール部分の例は、イミダゾリル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、２Ｈ−または４Ｈ−ピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、５Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリニル、フタラジニル、１,８−ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドーリジニル、４Ｈ−キノリジニル、プテリジニル、プリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェニジニル、１,７−フェナントロリニル、ペリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２Ｈ−クロメニル、４ａＨ−イソクロメニル、チアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニルまたはフェノチアジニルであり、この各々は非置換であるか、または上記の通り置換されている；より好ましくは、ピラゾリル(とりわけＲ４として)およびインドリルは用語“ヘテロアリール”から除外される。最も好ましくは、ヘテロアリールはピロリル、チオフェニル、ピラゾリル(Ｒ２としてのみであって、Ｒ４としてではない)、トリアゾリル、とりわけ１,２,４−トリアゾリル、ピリジル、キノリルまたはキノキサリニルであり、この各々は非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−��７−アルキル)−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルおよびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニルから成る群から選択される、１個以上の、とりわけ３個までの置換基で置換されている。
【００１２】
式Ｉの化合物の各々のＮ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩も本発明の範囲内である。例えば、キナゾール核または窒素含有ヘテロ環式(例えばヘテロアリール)置換基の窒素環原子は、適当な酸化剤、例えばペルオキシド、例えばｍ−クロロ−過安息香酸または過酸化水素の存在下でＮ−オキシドを形成できる。
【００１３】
１個または複数の式Ｉの化合物が記載されている個所はどこでも、これはまたそのような化合物のＮ−オキシド、ならびにそのような化合物の互変異性体またはＮ−オキシドもまた、明確に示されないところでも包含することを意図する。互変異性も、例えば、ケト(またはオキソ)／エノール型、イミン／アミン(例えばイミン／エナミン)型、ラクチム／ラクタム型などを示し得る。
【００１４】
用語“そのＮ−オキシド、その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩”は、とりわけ式Ｉの化合物がそれ自体で、またはそのＮ−オキシドとの混合物で、互変異性体として、または例えばその互変異性体との混合物をもたらす平衡反応で、または式Ｉの化合物の塩としておよび／またはこれらの態様のいずれかで存在し得ることを意味する。
【００１５】
式Ｉの化合物は、また、選択的生物学的特性を増強するために、適当な官能性を付加することにより修飾できる。この種の修飾は当分野で既知であり、ある生物学的系(例えば血液、リンパ系、中枢神経系、精巣)への浸透を増加する、バイオアベイラビリティを増加する、非経腸投与(例えば注射、輸液)を可能にするために溶解性を増加する、代謝を変えるおよび／または分泌速度を変えるものを含む。この種の修飾の例は、例えばポリエチレングリコールでの、エステル化、ピバロイルオキシまたは脂肪酸置換基での誘導体化、カルバメートへの変換、芳香環のヒドロキシル化および芳香環中のヘテロ原子置換を含む。式Ｉの化合物、そのＮ−オキシドおよび／または互変異性体が記載されている個所はどこでも、これは修飾された式を含むが、好ましくは式Ｉの分子、それらのＮ−オキシドおよび／またはそれらの互変異性体を意味する。
【００１６】
遊離形、および中間体として、例えば新規化合物の生成または同定に使用できる塩を含む塩の形の新規式Ｉの化合物の密接な関係の観点から、前記および後記の化合物または式Ｉの化合物に関する言及は、適当であり好都合である限り、１個以上の塩、ならびに１個以上の溶媒和物、例えば水和物も言及するとして理解すべきである。
【００１７】
塩は、例えば、酸付加塩として、好ましく有機または無機酸と、窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−または３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００１８】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され(適用可能であれば医薬製剤の形で)、したがってこれらが好ましい。
【００１９】
好ましい態様において、本発明は、
Ｒ１が水素；または非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８(好ましくはＣ３−Ｃ５)−シクロアルキルで一置換されているアミノであり；
Ｒ２が非置換または置換アリール{ここで、アリールはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルおよびアントラセニルから成る群から選択され、この各々は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ２−Ｃ７−アルキニル；アリールが好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されている、モノ−またはジ−[Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されている(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されている、(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；および／またはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されている(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；とりわけナフチル−および／��たはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ベンゾイル−またはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルまたはナフチルが非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロで置換されている、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アリールが好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されているＣ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル−またはナフチルオキシ；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されている、(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ
１−Ｃ７−アルキルで置換されている、(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル)−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ；ベンゾイル−またはナフトイルオキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルクチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；フェニル−またはナフチルチオ；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ；ベンゾイル−またはナフタイルチオ；ニトロ；アミノ；モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；ベンゾイル−またはナフトイルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；フェニルまたはナフチルが非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；カルボキシル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル；フェノキシ−またはナフトキシカルボニル；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ１０−、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ；カルバモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル−またはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(Ｎ'−モノ−またはＮ'Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル；ピロリジン−１−カルボニル；アミノ−Ｎ−ピロリジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−ピロリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニル；モルホリン−４−カルボニル；チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；シアノ；Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；フェニルまたはナフチルが非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている、フェニル−またはナフチルスルホニル；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルファモイル；Ｎ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、ピロリジニ��(とりわけピロリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル(とりわけ４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−および／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；ピラゾリル；ピラゾリジニル；ピロリル；非置換であるか、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニルで置換されている、ピリジル；ピペリジニル；モルホリニル；チオモルホリニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリニル；Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル；ピペラジニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル；４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル；４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル；４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニルおよび４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニルから成る群から独立して選択される１個以上の、好ましくは３個までの置換基で置換されている}；
【００２０】
または、非置換または置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールがイミダゾリル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、２Ｈ−または４Ｈ−ピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、５Ｈ−インダゾリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリニル、フタラジニル、１,８−ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドーリジニル、４Ｈ−キノリジニル、プテリジニル、プリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェニジニル、１,７−フェナントロリニル、ペリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２Ｈ−クロメニル、４ａＨ−イソクロメニル、チアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニルまたはフェノチアジニルから選択されるか、または  −  好ましくは他の態様において  −  Ｒ１がアミノまたはＣ１−Ｃ７(好ましくはＣ１−Ｃ４)−アルキルまたはＣ３−Ｃ８(好ましくはＣ３−Ｃ５)−シクロアルキル(akly)で一置換されたアミノであるとき、またピラゾリル(pryrazolyl)であり得て；その各々は(＝記載のヘテロアリール各々)は、アリールについて上記の通り非置換であるか、または置換されており；
【００２１】
Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはシアノであり；
Ｒ４が非置換または置換アリールまたは非置換または置換ヘテロアリールであり、各々独立してＲ２について定義の非置換または置換アリールおよびヘテロアリールがＲ２について定義の通りイミダゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、２Ｈ−または４Ｈ−ピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、５Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリニル、フタラジニル、１,８−ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドーリジニル、４Ｈ−キノリジニル、プテリジニル、プリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェニジニル、１,７−フェナントロリニル、ペリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２Ｈ−クロメニル、４ａＨ−イソクロメニル、チアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニルまたはフェノチアジニルから選択される非置換または置換ヘテロアリールから選択され；そして
Ｒ５が水素、メチルまたはハロゲンで置換されたメチルである、
式Ｉの化合物、またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物；ならびに以下に定義のその“使用”に関する。
【００２２】
他の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ１が水素、アミノ、Ｎ−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルアミノであり、
Ｒ２がフェニル、ナフチル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、キノリルまたはキノキサリニルであるか、またはピロロピリジニル、とりわけ１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルであり、この各々は非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−ａｌｋｙおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルおよびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、および／または２−アミノ−ピリミジン−５−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジン(例えば−２)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリミジン(例えば−４)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−ピロリジン−１−カルボニルおよび(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ピリジン(例えば−３))−イル；またはそれとは別にまたはそれに加えてＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換であるか、またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシル−メチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、アミノおよびカルバモイルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、シアノ、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル)−ピペラジニル、例えば４−アセチル−ピペラジン−１−イル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル)−ピペラジニル、例えば４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−アゼチジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イルおよび３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、例えば３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ３が水素であるか、またはそれはハロ、好ましくは水素であり；
Ｒ４がフェニル、ナフチル、ピロリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリジル、キノリニルまたはキノキサリニルであるか、またはフラニル、例えばフラン−２−イルまたは１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]−ピリジン−５−イル(または、Ｒ１がアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルアミノであるならば、(好ましくは別の態様において)また(＝直前に記載の他の部分に加えて)ピラゾリルであり得る)であり、この各々は非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−ａｌｋｙおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルおよびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、および／または２−アミノ−ピリミジン−５−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジン(例えば−２)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリミジン(例えば−４)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−ピロリジン−１−カルボニルおよび(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ピリジン(��えば−３))−イルから成る群から；またはそれとは別にまたはそれに加えてハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えばアミノメチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば３−アミノプロポキシまたは２−アミノエトキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばホルミルおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ５が水素である；
式Ｉの化合物、またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物；ならびに以下に定義のその“使用”に関する。
【００２３】
本発明のより好ましい態様は、
Ｒ１が水素、アミノ、メチルアミノ、ｎ−プロピルアミノまたはシクロプロピルアミノであり；
Ｒ２がフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル、３,４−ジエトキシ−フェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−(２−メトキシエトキシ)−３−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロ(fluor)メトキシフェニル、４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル、４−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ)−３−メトキシ−フェニル、４−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ)−３−メトキシ−フェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、３−クロロ−４−ｎ−プロポキシ−フェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−カルボキシ−３−メトキシフェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、４−メトキシカルボニル−３−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−ビフェニリル、４'−アミノ−ビフェニル−４−イル、４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル、４'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、４'−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル,３',４'−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル、４'−カルバモイル−ビフェニル−４−イル,４−カルバモイルフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイル−３−メトキシ−フェニル、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−フェニル、４−(Ｎ−メチルカルバモイル)−フェニル、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルバモイル)−３−メトキシ−フェニル、４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−３−メトキシフェニル、４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル、４−(４−モルホリン−１−カルボニル)−３−メトキシフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、４−(ピペラジン−１−イル)−フェニル、４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル、４−(２−オキソ−アゼチジン−１−イル)−フェニル、４−(２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−フェニル、４−(３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−スルファモイル−フェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルファモイルフェニル、４−ピラゾリル−フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、とりわけチオフェン−３−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−ピペラジノ−ピリジン−３−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、４−[６−(４−メタンスルホニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−３−イル、５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イルまたは２−[４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−４−イルであり；
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ｎ−プロポキシフェニル、３−エトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４−ジエトキシフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル、４−エトキシ−３−メトキシフェニル、３−(２−メトキシ−エトキシ)−４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−(３−アミノプロポキシ)−３−メトキシ−フェニル、５−(３−アミノプロポキシ)−３−メトキシ−フェニル、４−(２−アミノエトキシ)−３−メトキシ−フェニル、５−(２−アミノエトキシ)−３−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−ｎ−プロポキシフェニル、４−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ)−３−メトキシ−フェニル、４−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−３−メトキシ−フェニル、４−ホルミル−フェニル、４−メトキシカルボニル−３−メトキシフェニル、３−カルバモイル−フェニル、４−カルバモイルフェニル、４−カルバモイル−３−メトキシ−フェニル、３−スルファモイル−フェニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノスルホニルフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、６−アミノメチル−ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、６−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル、６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−イル、６−(２−メトキシエチルアミノ)−ピリジン−３−イル、６−(ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、２−(ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イル、６−カルバモイル−ピリジン−３−イル、２−シアノ−ピリジン−５−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、６−(２−ヒドロキシエチル−アミノ)−ピリジン−３−イル、２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、またはキノリン−３−イルであり、そして
Ｒ５が水素である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００２４】
本発明のなおさらに好ましい態様は、
Ｒ１が水素、アミノ、メチルアミノ、ｎ−プロピルアミノまたはシクロプロピルアミノであり；
Ｒ２がフェニル、４−(２−アミノ−ピリミジン−５−イルメチル)−フェニル、３−(２−メトキシ−６−トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル−フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、３−クロロ−４−ｎ−プロポキシ−フェニル、４−カルボキシ−３−メトキシフェニル、４−(２−ピリジン−２−イルオキシエトキシ)−フェニル、４−(２−ピリミジン−４−イルオキシエトキシ)−フェニル、４−メトキシカルボニル−３−メトキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイル−３−メトキシ−フェニル、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルバモイル)−３−メトキシ−フェニル、４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−３−メトキシフェニル、４−(４−モルホリン−１−カルボニル)−３−メトキシフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、４−[２−(４−ピロリジノ−ピペリジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−(ピペラジン−１−イル)−フェニル、４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−(４−エチル−ピペラジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−(４−ピロリジノ−ピペリジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−[Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−メチルカルバモイル]−フェニル、４−[(Ｒ,ＳまたはＲ,Ｓ)−３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル、４−スルファモイル−フェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルファモイルフェニル、４−[Ｎ−メチル−Ｎ−２−(ピロリジノ−エチル)−スルファモイル]−フェニル、４−ピラゾリル−フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イルまたは６−ピペラジノ−ピリジン−３−イルであり；
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が４−(２−アミノ−ピリミジン−５−イルメチル)−フェニル、３−(２−メトキシ−６−トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル−フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ｎ−プロポキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、４−エトキシ−３−メトキシフェニル、３−(２−メトキシ−エトキシ)−４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ｎ−プロポキシフェニル、４−(２−ピリジン−２−イルオキシエトキシ)−フェニル、４−(２−ピリミジン−４−イルオキシエトキシ)−フェニル、４−[２−(４−ピロリジノ−ピペリジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−(４−エチル−ピペラジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−(４−ピロリジノ−ピペリジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−[Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−メチルカルバモイル]−フェニル、４−[(Ｒ,ＳまたはＲ,Ｓ)−３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル、４−メトキシカルボニル−３−メトキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノスルホニルフェニル、４−[Ｎ−メチル−Ｎ−２−(ピロリジノ−エチル)−スルファモイル]−フェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、６−(ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、２−(ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イルまたは２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イルであり、そして
Ｒ５が水素である、
式Ｉの化合物、またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物；ならびに以下に定義のその“使用”に関する。
【００２５】
本発明の他のより好ましい態様は、
Ｒ１が水素、アミノ、メチルアミノ、ｎ−プロピルアミノまたはシクロプロピルアミノであり；
Ｒ２がフェニル、４−(２−アミノ−ピリミジン−５−イルメチル)−フェニル、３−(２−メトキシ−６−トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、３−クロロ−４−ｎ−プロポキシ−フェニル、４−カルボキシ−３−メトキシフェニル、４−(２−ピリジン−２−イルオキシエトキシ)−フェニル、４−(２−ピリミジン−４−イルオキシエトキシ)−フェニル、４−メトキシカルボニル−３−メトキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイル−３−メトキシ−フェニル、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルバモイル)−３−メトキシ−フェニル、４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−３−メトキシフェニル、４−(４−モルホリン−１−カルボニル)−３−メトキシフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、４−[２−(４−ピロリジノ−ピペリジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−(ピペラジン−１−イル)−フェニル、４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−(４−エチル−ピペラジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−(４−ピロリジノ−ピペリジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−[Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−メチルカルバモイル]−フェニル、４−[(Ｒ,ＳまたはＲ,Ｓ)−３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル、４−スルファモイル−フェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルファモイルフェニル、４−[Ｎ−メチル−Ｎ−２−(ピロリジノ−エチル)−スルファモイル]−フェニル、４−ピラゾリル−フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、または６−ピペラジノ−ピリジン−３−イルであり；
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が４−(２−アミノ−ピリミジン−５−イルメチル)−フェニル、３−(２−メトキシ−６−トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル−フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ｎ−プロポキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、４−エトキシ−３−メトキシフェニル、３−(２−メトキシ−エトキシ)−４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ｎ−プロポキシフェニル、４−(２−ピリジン−２−イルオキシエトキシ)−フェニル、４−(２−ピリミジン−４−イルオキシエトキシ)−フェニル、４−[２−(４−ピロリジノ−ピペリジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−フェニル、４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−(４−エチル−ピペラジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−(４−ピロリジノ−ピペリジン−１−カルボニルメトキシ)−フェニル、４−[Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−メチルカルバモイル]−フェニル、４−[(Ｒ,ＳまたはＲ,Ｓ)−３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル、４−メトキシカルボニル−３−メトキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノスルホニルフェニル、４−[Ｎ−メチル−Ｎ−２−(ピロリジノ−エチル)−スルファモイル]−フェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、６−(ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、２−(ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イルまたは２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イルであり、そして
Ｒ５が水素である、
式Ｉの化合物、またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００２６】
とりわけ好ましいのは、実施例に示す式Ｉの化合物、ならびにそこに記載のその合成法、またはその互変異性体またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、または水和物または溶媒和物；ならびに以下に定義のその“使用”である。
【００２７】
非常に好ましいのはまた、請求の範囲に示す本発明の態様であり、それ故、引用により本明細書に包含させる。
【００２８】
驚くべきことに、式Ｉの化合物が、有利な薬理学的特性を有し、脂質キナーゼ、例えばＰＩ３−キナーゼおよび／またはＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーのメンバー(ＰＩＫＫとも呼ばれ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを含む)、例えばＤＮＡタンパク質−キナーゼの活性を阻害し、該キナーゼの活性に依存する疾患または障害の処置に使用し得ることが、本発明により判明した。
【００２９】
ホスファチジルイノシトール−３'−ＯＨキナーゼ(ＰＩ３Ｋ)経路は、細胞周期進行、増殖、運動性、代謝および生存を含む多くの細胞機能にその効果を発揮する、中枢的シグナル伝達経路の一つである。受容体チロシンキナーゼの活性化は、ＰＩ３Ｋのホスファチジルイノシトール−(４,５)−ジホスフェートリン酸化を誘発し、膜結合ホスファチジルイノシトール−(３,４,５)−トリホスフェートをもたらす。後者は、種々のタンパク質キナーゼの細胞質から原形質膜への移動を、ホスファチジルイノシトール−(３,４,５)−トリホスフェートの該キナーゼのプレクストリン相同(ＰＨ)ドメインへの結合により促進する。ＰＩ３Ｋの重要下流標的であるキナーゼは、ホスホイノシチド依存性キナーゼ１(ＰＤＫ１)およびＡＫＴ(タンパク質キナーゼＢとしても既知)を含む。次いで、このようなキナーゼのリン酸化が、ＧＳＫ３、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、ＦＫＨＤ、ＮＦ−κＢ、ＢＡＤ、カスパーゼ−９などのようなメディエーターを含む、多くの他の経路の活性化または不活性化を可能にする。ＰＩ３Ｋ経路の重要な負のフィードバック機構は、ホスファチジルイノシトール−(４,５)−ジホスフェートをリン酸化するように、ホスファチジルイノシトール−(３,４,５)−トリホスフェートの脱リン酸化を触媒するホスファターゼであるＰＴＥＮである。全固形腫瘍の６０％より多くで、ＰＴＥＮが不活性形態に変異しており、ＰＩ３Ｋ経路の構成的活性化を可能にする。ほとんどの癌が固形腫瘍であるため、このような観察は、ＰＩ３Ｋ自体またはＰＩ３Ｋ経路中の個々の下流キナーゼへのターゲティングが、多くの癌におけるこの脱制御を軽減するまたは無くしさえし、それ故、正常細胞機能および行動を回復させる有望なアプローチであるとの証明を提供する。しかしながら、これは、他の機構が、本発明におけるようなＰＩ３Ｋ活性修飾剤の有益な効果を担う可能性を排除するものではない。
【００３０】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ酵素に対するそれらの阻害作用を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、ＰＩ３キナーゼファミリーの１種以上のメンバー、とりわけＰＩ３キナーゼ酵素の活性化(正常の活性またはとりわけ過活性を含む)が仲介する状態、例えば増殖性、炎症性またはアレルギー性状態、閉塞性気道疾患および／または移植に関連して一般的に起こる障害の処置に有用である。
【００３１】
本発明に従う“処置”は、治療的、例えば対症的、または予防的であり得る。好ましいのは温血動物、とりわけヒトの処置である。
【００３２】
好ましいのは、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の良性または悪性腫瘍、癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮性特性の新生物、リンパ腫、乳癌腫または白血病から選択される増殖性疾患の処置において使用するための式Ｉの化合物または当該使用である。他の疾患は、カウデン症候群、レルミット・デュクロ病およびバナヤン・ゾナナ(Bannayan-Zonana)症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化されている疾患を含む。
【００３３】
本発明の化合物はまた、炎症性または閉塞性気道(呼吸器)疾患の処置にも有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の低下をもたらす。本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【００３４】
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００３５】
式Ｉの化合物は、本発明が適応できる、他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態にも使用でき、そのような疾患および状態は、急性肺損傷(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺、気道または肺胞疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、および他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏の悪化を含む)を含む。
【００３６】
本発明はまた、例えば、急性、アラキン酸(arachidic)、カタル性、クループ(croupus)、慢性またはフチノイド(phthinoid)の気管支炎を含む如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。本発明が適用される別の炎症性または閉塞性気道疾患には、如何なるタイプまたは原因であれ、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、塵肺症(慢性であっても、急性であっても、いずれにしても炎症性の、通例、職業に起因する肺の疾患であり、しばしば気道閉鎖を伴い、そして塵埃の吸入の繰り返しによって引き起こされる)が含まれる。
【００３７】
それらの、特に好酸球活性化の阻害に関連した、抗炎症活性を考慮して、本発明の化合物はまた好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に過好酸球増加症(それが気道および／または肺に影響するため)を含む気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織の病的好酸球性浸潤を含む)、例えば、レフラー症候群の結果の、またはそれに附随する気道の好酸球関連疾患、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)侵襲(熱帯好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫；および薬物反応により誘発される気道に影響する好酸球関連疾患の処置に有用である。
【００３８】
本発明の化合物は、また皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置にも有用である。
【００３９】
本発明の化合物はまた他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型(minimal change)腎症を含む、ネフローゼ症候群有りまたは無し)を含む自己免疫応答が関与するかまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置にも有用であり得る。
【００４０】
さらに、本発明は、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸器疾患、または移植に関連して一般的に起こる障害の処置用医薬の製造のための、ここでの定義に従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、または水和物または溶媒和物の使用に関する。
【００４１】
本発明は、特に(expecially)、上記および下記の疾患の１種以上の処置における、式Ｉの化合物(または式Ｉの化合物を含む医薬製剤)の使用に関し、ここで、該疾患(複数もある)は、ＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーの１種以上のキナーゼ、最も具体的にはＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)の阻害に、(例えば部分的にまたは完全にその症状の１種以上を完全な治癒または寛解まで除くことによるような、有益な方法で)１種以上の方法で応答(respond or responds)し、とりわけキナーゼが(他の制御機構の情況で)不当に高いまたはより好ましくは正常より高い(例えば構成的)活性である。
【００４２】
用語“使用する”または“使用される”が記載されている個所は全て、これは温血動物、とりわけヒトにおける疾患、好ましくは上記または下記の１種以上の疾患の、予防的および／または治療的処置における式Ｉの化合物の使用、式Ｉの化合物を、それを必要とするヒトに、上記および下記の疾患の予防的および／または治療的処置有効量で投与することを含む使用方法または処置方法、とりわけ式Ｉの化合物(治療的活性成分として)と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体物質を混合することを含む、上記および下記の疾患の予防的および治療的処置において使用するための製剤または医薬製剤／製剤の、それを、そのような処置に即時に使用可能とする(例えば指示添付文書(例えば添付文書など）、製剤、適当な製剤、特定の使用への適合、カスタマイズなどを含む)情報の付加、製造または製造過程、およびこのような製剤への式Ｉの化合物の使用、および／または前記および後記の全ての他の予防的または治療的使用を含むことを意図する。全てのこれらの局面は本発明の態様である。
【００４３】
ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物およびその塩の効果は、以下の通り証明できる：
キナーゼ反応を、half area COSTAR、９６ウェルプレートのウェルあたり５０μLの最終体積で行う。アッセイにおけるＡＴＰおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度は、各々５μMおよび６μg／mLである。反応を、ＰＩ３キナーゼｐ１１０βの添加により開始する。アッセイ成分を以下の通りウェルあたりに添加する：
・  カラム２−１に５％ＤＭＳＯ中１０μL試験化合物／ウェル。
・  全活性を、１０μLの５％vol／vol  ＤＭＳＯを、カラム１の最初の４ウェルおよびカラム１２の最後の４ウェルに添加することにより測定する。
・  バックグラウンド値を、１０μM  コントロール化合物を、カラム１の最後の４ウェルおよびカラム１２の最初の４ウェルに添加することにより測定する。
・  プレートあたり２mL  ‘アッセイ・ミックス’を調製する：
１.９１２mLのＨＥＰＥＳ  アッセイ緩衝液
５μM／ウェルの最終濃度を与える８.３３μLのＡＴＰの３mMストック
０.０５μCi／ウェルを活性日に与える１μLの[３３Ｐ]ＡＴＰ
６μg／mL／ウェルの最終濃度を与える３０μLの１mg／mL  ＰＩストック
１mM／ウェルの最終濃度を与える５μLの１Ｍ  ＭｇＣｌ２ストック
・  ウェルあたり２０μLのアッセイ・ミックスを添加する。
・  プレートあたり２mL  ‘酵素・ミックス’を調製する(２mLのキナーゼ緩衝液中ｘ＊μL  ＰＩ３キナーゼｐ１１０β)。‘酵素・ミックス’を、アッセイプレートへの添加中氷上に維持する。
・  ウェルあたり２０μl  ‘酵素・ミックス’を添加して反応を開始させる。
・  次いでプレートを室温で９０分間インキュベートする。
・  反応を、ウェルあたり５０μL  ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ(小麦胚芽凝集素被覆シンチレーション近接アッセイビーズ)懸濁液添加により停止する。
・  アッセイプレートをポリスチレンマイクロプレート用TopSeal-Sヒートシール(PerkinElmer LAS(Deutschland)GmbH, Rodgau, Germany)を使用して密閉して、室温で少なくとも６０分間インキュベートする。
・  次いで、アッセイプレートを１５００rpmで２分間、Jouan卓上遠心機(Jouan Inc., Nantes, France)を使用して遠心分離する。
・  アッセイプレートをPackard TopCountを使用して計数し、各ウェルを２０秒間計数する。
＊  酵素の容量は、使用するバッチの酵素活性による。
【００４４】
本化合物のいくつかは、異なるパラログＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタに対して、一定レベルの選択性を示す。
【００４５】
ＤＮＡ−ＰＫについての生化学アッセイの記載：
本アッセイは、精製酵素調製物および細胞核抽出物の両方でＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ活性を定量する、PromegaからのキットＶ７８７０(ＤＮＡ−ＰＫ、ビオチニル化ペプチド基質末端とさらなる成分を含むSignaTECT(登録商標)  DNA-Dependent Protein Kinase Syste、Promega, Madison, Wisconsin, USA)を使用して行う。ＤＮＡ−ＰＫは、活性のために二本鎖ＤＮＡ(ｄｓＤＮＡ)を必要とする核セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ｄｓＤＮＡの酵素への結合が活性酵素の形成をもたらし、また基質を酵素に近づけ、リン酸化反応の進行を可能にする。
【００４６】
ＤＮＡ−ＰＫ  Ｘ５  反応緩衝液(２５０mM  ＨＥＰＥＳ、５００mM  ＫＣｌ、５０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＥＧＴＡ、０.５mM  ＥＤＴＡ、５mM  ＤＴＴ、ＫＯＨによりｐＨを７.５)を、１／５に脱イオン水で希釈し、ＢＳＡ(ストック＝１０mg／ml)を０.１mg／mlの最終濃度まで添加する。
【００４７】
活性化緩衝液を、１００μg／mlのウシ胸腺ＤＮＡからコントロール緩衝液(１０mM  トリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.４)、１mM  ＥＤＴＡ(ｐＨ８.０))中に製造する。チューブあたり、反応・ミックスは：２.５μlの活性化またはコントロール緩衝液、５μlのＸ５反応緩衝液、２.５μlのｐ５３由来ビオチニル化ペプチド基質(ストック＝４mM)、０.２μlのＢＳＡ(１０mg／mlでストック)および５μlの[γ−３２Ｐ]ＡＴＰ(５μlの０.５mM  冷ＡＴＰ＋０.０５μlのRedivue[γ−３２Ｐ]ＡＴＰ＝Amersham AA0068−２５０μCi、３０００Ci／mmol、１０μCi／μl(現在GE Gealthcare Biosciences AB, Uppsala, Sweden))から成る。
【００４８】
ＤＮＡ−ＰＫ酵素(Promega V5811、濃度＝１００Ｕ／μL)を、１／１０にＸ１反応緩衝液で希釈し、使用が切迫するまで氷上に置く。１０.８μlの希釈酵素を１.２μlの１００μM  化合物(非希釈(neat)ＤＭＳＯ中１０mM  ストックから水で１／１００に希釈)と、１０分間、室温でインキュベートする。この間に、１５.２μlの反応・ミックスを、Perspexガラスの後のネジ蓋式チューブに添加する。次いで、９.８μlの酵素を反応・ミックスを含むチューブに移し、５分間、３０℃でインキュベーション後、反応を１２.５μlの停止緩衝液(７.５Ｍ  グアニジンヒドロクロライド)添加により停止させる。
【００４９】
十分混合した後、各チューブの１０μlアリコートを、ＳＡＭ２(登録商標)ビオチン捕捉膜(Promega, Madison, Wisconsin, USA)上にスポットし、これを数分間放置して乾燥させる。次いで膜を徹底的に洗浄して、過剰の[γ−３２Ｐ]ＡＴＰおよび非ビオチニル化タンパク質を除去する：１回、３０秒間、２００mlの２Ｍ  ＮａＣｌ、３回、各２分間、２００mlの２Ｍ  ＮａＣｌ、４回、各２分間、２Ｍ  ＮａＣｌの１％Ｈ３ＰＯ４溶液および２回、各３０秒間、１００mlの脱イオン水。続いて膜を放置して、室温で３０−６０分間空気乾燥させる。
【００５０】
各四角の膜を、鉗子およびハサミを使用して分離し、シンチレーションバイアルに入れ、その後８mlのシンチレーション液体(Perkin-ElmerからのFlo-Scint 6013547)を添加する。ＤＮＡ−ＰＫビオチニル化ペプチド基質に取り込まれた３２Ｐの量を、次いで液体シンチレーション計測により測定する。この試験系で、式Ｉの化合物は、１nM〜５０μM、例えば１nM〜１０μMの範囲のＩＣ５０値を示す。
【００５１】
ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路活性化の遮断における本発明の化合物の効果を、以下の通りの細胞設定で証明できる：
【００５２】
ＥｌｉｓａによるＵ８７ＭＧ細胞のホスホ−ＰＫＢの検出のためのプロトコール：
Ｕ８７ＭＧ細胞(ヒト神経膠芽腫、ATCC No. HTB-14)をトリプシン処理し、ＡＳＹ細胞カウンター(Schaerffe systems, Goettingen, Germany)でカウントし、新鮮な完全ＤＭＥＭ高グルコース培地で希釈し、ウェルあたり、４ｘ１０４細胞を含む１５０μＬ細胞懸濁液を充填し、試験プレートを１８時間インキュベートする。並行して、ＰＢＳ／Ｏ中の所望の濃度の５０μLのコーティング抗体を、ＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに充填し、プレートを、２時間、室温に維持する。このＥＬＩＳＡアッセイを、プレートシーラー(Costar-Corning, Ref:3095)で密閉した、黒色平底９６ウェルプレート(MicrotestTM, Falcon Becton-Dickinson, Ref:353941)で行う。プレート中の培地を廃棄し、０.１％ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中１０mM〜０.１５６mMの力価(７)の０.１％阻害剤のいずれかを含む完全ＤＭＥＭ高グルコース培地に置き換える。接触３０分後、培地を吸引により急速に除去し、次いでプレートを氷上に置き、直ぐに細胞を７０μLの溶解緩衝液で溶解する。並行して、コーティング抗体(１／２５０希釈(ＰＢＳ／Ｏ中)抗Ａｋｔ１  Ｃ−２０、ヤギ、Santa-Cruz-1618, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, California, USA)で調製した９６ウェルプレートを、３回、１分間、０.０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０および０.１％Ｔｏｐ−Ｂｌｏｃｋ(登録商標)(表面上の非特異的結合部位を遮断するゼラチンの誘導体；Sigma-Aldrich, Fluka, Buchs, Switzerland, Ref.:37766)を含むＰＢＳ／Ｏで洗浄し、残りのタンパク質結合部位を遮断して、３％Top Block(登録商標)を含む２００μLのＰＢＳとの非特異的相互作用を阻止するために、２時間、室温で遮断する。ウェル内容物を処理細胞からの５０μLのサンプルに置き換え、プレートを３時間、４℃でインキュベートする。ＥＬＩＳＡアッセイは、常に６レプリケートで、以下のコントロールと並行して行う：Ｕ８７ＭＧ(未処理コントロール)または溶解緩衝液単独(ＬＢ)。３ｘ１５分間洗浄後、全ウェルに、５０μLの二次抗体(１／２５０希釈(３％top block中)抗Ｓ４７３Ｐ−ＰＫＢ、ウサギ、Cell Signaling-9271, Cell Signaling Technologies, Inc., Danvers, Massachusetts, USA))を添加し、１６時間、４℃でインキュベートする。３回洗浄後、プレートを第三の接合した抗体(１／１０００希釈(３％top block中)抗ウサギ(ＨＲＰ)Jackson Immuno Research 111-035-144)と２時間室温でインキュベートする。最後に、免疫複合体を、２回、１５秒間、ＰＢＳ／Ｏ／ｔｗｅｅｎ２０／top block、１回２００μlの水で洗浄し、最後に２００μlの水を各試験ウェルに残して、その後暗所で４５分間インキュベーションする。次いで、プレートを(SuperSignal(登録商標) ELISA pico Chemiluminescent substrate, Pierce, Ref: 27070, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, Illinois, USA)でアッセイする。１００μLの基質を添加し、プレートを１分間振盪する。発光を、Top-Count NXT(Packard Bioscience)ルミノメーターで直ぐに読む。この試験系を使用して、５μM〜１nM、より好ましくは１.５μM〜５nMのＩＣ５０値が、式(Ｉ)の化合物で見られる。
【００５３】
式Ｉの化合物の抗腫瘍活性をインビボで証明する試験もある。
例えば、ヒト神経膠芽腫(glioblastoms)Ｕ８７ＭＧ腫瘍を皮下移植された雌Harlan(Indianapolis, Indiana, USA)無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスを使用して、ＰＩ３キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を測定できる。０日目に、経口Forene(登録商標)(１−クロロ−２,２,２−トリフルオロエチルジフルオロ(fluor)メチルエーテル、Abbot, Wiesbaden, Germany)麻酔下の動物に、約２５mgの腫瘍フラグメントを動物の左脇腹の皮下に入れ、小さい切開傷を縫合クリップの手段により閉じる。腫瘍が１００mm３の体積に達したら、マウスを無作為に６−８匹の動物の群に分け、処置を開始する。処置を、規定量で、適当な媒体中の式Ｉの化合物の１日１回(またはそれより少ない頻度)での経口、静脈内または腹腔内投与により２−３週間の期間行う。腫瘍を週に２回、ノギスで測定し、腫瘍体積を計算する。
【００５４】
細胞株Ｕ８７ＭＧの代わりに、他の細胞株もまた同様の方法で使用でき、例えば、
・  ＭＤＡ−ＭＢ  ４６８乳房腺癌細胞株(ATCC No. HTB 132;In Vitro 14, 911-15 [1978]もまた参照)；
・  ＭＤＡ−ＭＢ  ２３１乳房癌腫細胞株(ATCC No. HTB-26;In Vitro 12, 331 [1976]もまた参照)；
・  ＭＤＡ−ＭＢ  ４５３乳房癌腫細胞株(ATCC No. HTB-131)；
・  Ｃｏｌｏ  ２０５結腸癌腫細胞株(ATCC No. CCL 222;Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]もまた参照)；
・  ＤＵ１４５前立腺癌腫細胞株ＤＵ  １４５(ATCC No. HTB 81;Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]もまた参照)、
・  ＰＣ−３前立腺癌腫細胞株ＰＣ−３(とりわけ好ましい；ATCC No. CRL 1435;Cancer Res. 40, 524-34 [1980]もまた参照)およびＰＣ−３Ｍ前立腺癌腫細胞株；
・  Ａ５４９ヒト肺腺癌(ATCC No. CCL 185;Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976]もまた参照)、
・  ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞株(ATCC No. HTB 178;Science 246, 491-4 [1989]もまた参照)；
・  膵臓癌細胞株ＳＵＩＴ−２(Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]参照)。
【００５５】
本発明の化合物は、Ｔ細胞阻害活性を示す。より特に、本発明の化合物は、例えば、以下の方法に従い証明される通り、例えば水性溶液中のＴ細胞活性化および／または増殖を阻止する。２方向ＭＬＲを標準法に従い行う(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 and Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39)。簡単に言うと、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウスからの脾臓細胞(平底組織培養マイクロタイタープレートのウェルあたり、各種から１.６ｘ１０５細胞、計３.２ｘ１０５)を、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ml  ペニシリン、１００μg／ml  ストレプトマイシン(Gibco BRL, Basel, Switzerland)、５０μM  ２−メルカプトエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)および連続希釈した化合物を含むＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。試験化合物あたり、デュプリケートで７回の３倍希釈工程を行う。インキュベーション４日後、１μCi  ３Ｈ−チミジンを添加する。細胞を、さらに５時間のインキュベーション時間の後に回収し、取り込まれた３Ｈ−チミジンを、標準法に従い測定する。ＭＬＲのバックグラウンド値(低コントロール)は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞単独の増殖である。低コントロールを、全値から引く。何等サンプルを含まない高コントロールを１００％増殖と取る。サンプルによる阻害パーセントを計算し、５０％阻害に必要な濃度(ＩＣ５０値)を決定する。このアッセイで、本発明の化合物は、１nM〜５μM、好ましくは５nM〜５００nMの範囲のＩＣ５０値を有する。
【００５６】
式Ｉの化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用し得る。このような抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、低下または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えばConforma Therapeuticsからの１７−ＡＡＧ(１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７)、１７−ＤＭＡＧ(１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５)、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロミド(ＴＥＭＯＤＡＬ(登録商標))；カイネシン紡錘タンパク質阻害剤、例えばGlaxoSmithKlineのＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１、またはCombinatoRxからのペンタミジン／クロルプロマジン；ＭＥＫ阻害剤、例えばArray PioPharmaからのＡＲＲＹ１４２８８６、AstraZenecaからのＡＺＤ６２４４、PfizerからのＰＤ１８１４６１、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物を含み、これに限定されない。さらに、これらに代えてまたは加えて、それらは手術、電離放射線、光線力学的治療、例えばコルチコステロイド、ホルモンを伴うインプラントを含む他の腫瘍処置アプローチと組み合わせて使用してよく、またはそれらは放射線増感剤として使用してよい。また、抗炎症性および／または抗増殖性処置において、抗炎症剤との組合せを含む。組合せはまた抗ヒスタミン医薬物質、気管支拡張剤(bronchodilatatory drug)、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体アンタゴニストとも可能である。
【００５７】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオール各々への変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含み、これに限定されない。エキセメスタンは、例えば、AROMASINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、LENTARONの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、AFEMAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、ARIMIDEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。レトロゾールは、例えば、フェマーラまたはFEMARの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、ORIMETENの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む組合せは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００５８】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用と拮抗する化合物を意味する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含み、これに限定されない。タモキシフェンは、例えば、NOLVADEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、EVISTAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６に記載の通り、製剤でき、またはそれは、例えば、FASLODEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む組合せは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００５９】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り製剤できる、ビカルタミド(CASODEX)を含み、これに限定されない。
【００６０】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含み、これに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に記載され、例えば、ZOLADEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載の通り、製剤できる。
【００６１】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含み、これに限定されない。イリノテカンは、例えば、CAMPTOSARの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。トポテカンは、例えば、HYCAMTINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【００６２】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含み、これに限定されない。エトポシドは、例えば、ETOPOPHOSの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。テニポシドは、例えば、VM 26-BRISTOLの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。エピルビシンは、例えば、FARMORUBICINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。イダルビシンは、例えば、ZAVEDOSの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、NOVANTRONの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【００６３】
用語“微小管活性化合物”は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンとりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コルヒチン(cochicine）およびエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含む、これに限定されない、微小管安定化、微小管脱安定化化合物および微小管(microtublin)重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、市販の形、例えばタキソールで投与してよい。ドセタキセルは、例えば、タキソテールの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、VINBLASTIN R.P.の商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、FARMISTINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示の通り得られる。また包含されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示のエポチロン誘導体である。とりわけ好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【００６４】
ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含み、これに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、CYCLOSTINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。イホスファミドは、例えば、HOLOXANの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【００６５】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペナミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペナミドおよび薬学的に許容されるその塩を含む。それは、さらにとりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
【００６６】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含み、これに限定されない。カペシタビンは、例えば、XELODAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、GEMZARの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【００６７】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含み、これに限定されない。カルボプラチンは、例えば、CARBOPLATの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、ELOXATINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【００６８】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物”；または“さらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載の化合物または、例えばＯＳＩ９０６、またはＩＧＦ−Ｉ受容体細胞外ドメイン、例えばＣＰ−７５１８７１、Ｒ１５０７、ＡＶＥ１６４２、ＩＭＣ−Ａ１２、ＡＭＧ４７９、ＭＫ−０６４６、ＳＣＨ７１７４５４またはその増殖因子を標的とする抗体；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ)Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｉ)化合物ｃ−Ａｂｌファミリー、それらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(ＡＭＮ１０７)；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ParkeDavisからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ(ＢＭＳ−３５４８２５)
ｊ)セリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物およびとりわけＵＳ５,０９３,３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に記載のもの；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはＡＴ７５１９(ＣＤＫ阻害剤)を含む；
ｋ)タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、イマチニブメシレート(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む、タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、または薬学的に許容されるその塩、とりわけベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、より特にはチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チロホスチンＡＧ２１３；チロホスチンＡＧ１７４８；チロホスチンＡＧ４９０；チロホスチンＢ４４；チロホスチンＢ４４(＋)エナンチオマー；チロホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チロホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダフォスチン)から成る群から選択される任意の化合物である；
ｌ)受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)およびそれらの変異体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドを阻害する、または結合する化合物、タンパク質または抗体、および特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)に一般的によび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerceptinＴＭ)、セツキシマブ(ErbituxＴＭ)、Iressa、Tarceva、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；および
ｍ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするまたはＨＧＦに結合する抗体
を含み、これに限定されない。
【００６９】
さらなる抗血管形成化合物は、それらの活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係の他の作用機序を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０を含む。
【００７０】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、低下または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−γ−またはδ−トコフェロールまたはα−γ−またはδ−トコトリエノールを含む。
【００７１】
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含み、これに限定されない。
【００７２】
ここで使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含み、これに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、DIDRONELの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、BONEFOSの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、SKELIDの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、AREDIAＴＭの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、FOSAMAXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、BONDRANATの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、ACTONELの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、ZOMETAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【００７３】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、哺乳動物のラパマイシン標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【００７４】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ヘパリンスルフェート分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。本用語は、ＰＩ−８８を含み、これに限定されない。
ここで使用する用語“生物学的応答調節物質”は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを意味する。
【００７５】
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤”は、Ｒａｓの発癌性活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(Zarnestra)を意味する。
【００７６】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【００７７】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【００７８】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばBortezomid(ベルケイドＴＭ)およびＭＬＮ３４１を含む。
【００７９】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤、バチマスタットおよびその経口利用可能アナログマリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(ＡＧ３３４０)、メタスタット(ＮＳＣ６８３５５１)ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含み、これに限定されない。
【００８０】
ここで使用する用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用される化合物”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノ(furan)シルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を含み、これに限定されない。
【００８１】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【００８２】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する化合物を含み、これに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【００８３】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含み、これに限定されない。抗体により、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成した多特異的抗体、および望む生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【００８４】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式Ｉの化合物を、標準白血病治療と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Ｉの化合物を、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の医薬、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【００８５】
用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２'−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるＡｒａ−Ｃ、ピリミジンアナログを含む。また含まれるのは、プリンアナログのヒポキサンチン、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびフルダラビンホスフェートである。
【００８６】
ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばナトリウムブチレートおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８(以前はＦＲ９０１２２８)、トリコスタチンＡおよびＵＳ６,５５２,０６５に開示の化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペナミド、または薬学的に許容されるその塩およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル){２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペナミド、または薬学的に許容されるその塩、とりわけ乳酸塩を含む。
【００８７】
ここで使用するソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体を標的、減少または阻害する化合物、例えばオクトレオチド、およびＳＯＭ２３０(パシレオチド)を意味する。
【００８８】
腫瘍細胞傷害アプローチは、電離放射線のようなアプローチを意味する。上記および下記の用語“電離放射線”は、電磁線(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして起こる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線治療において提供され、これに限定されず、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照。
【００８９】
ここで使用する用語“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラス、例えばＦＴＹ７２０を意味する。
【００９０】
用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ａｒａ−Ｃ)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(とりわけＡＬＬに対してａｒａ−Ｃとの組合せで)および／またはペントスタチンを含み、これに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを意味する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961(1994)に記載のＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【００９１】
ここで使用する用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に開示の化合物を含み、これに限定されない。
【００９２】
また包含されるのは、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、例えばコハク酸塩)、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示のＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218(1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad SciU S A, Vol. 93, pp. 14765-14770(1996)；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214(1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21(1999)により；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載されているもの； O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328(1994)により記載されているアンジオスタチン；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285(1997)により記載されているエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばMacugon；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、Angiozyme(ＲＰＩ  ４６１０)およびベバシズマブ(AvastinＴＭ)である。
【００９３】
ここで使用する光線力学的治療は、癌の処置または予防のための光感作化合物として知られるある種の化学物質を使用する治療を意味する。光線力学的治療の例は、例えばVISUDYNEおよびポルフィマーナトリウムのような化合物での処置を含む。
【００９４】
ここで使用する血管新生抑制ステロイドは、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール(cotisol)、cortexolone、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンのような、血管形成を遮断または阻止する化合物を意味する。
【００９５】
コルチコステロイドを含むインプラントは、例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を意味する。
【００９６】
“他の化学療法化合物”は、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または雑多な化合物または他のまたは未知の作用機序を有する化合物を含み、これに限定されない。
【００９７】
本発明の化合物は、また、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、他の医薬物質、例えば抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン医薬物質と組み合わせて、例えばこのような医薬の治療活性の増強剤としてまたはこのような医薬の必要量または副作用の可能性を減らす手段としても、有用である。本発明の化合物を、固定された医薬組成物で他の医薬物質と混合してよく、またはそれを、別々に、他の医薬物質の前に、同時にまたは後に投与してよい。従って、本発明は、前記で定義の本発明の化合物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミンまたは鎮咳性医薬物質との組み合わせを含み、該本発明の化合物および該医薬物質は、同一または異なる医薬組成物にある。
【００９８】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載のもの；
ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)  GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよび薬学的に許容されるその塩、および引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化２】
2009544664.tif 000004
の化合物および薬学的に許容されるその塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、およびまたＷＯ０４／０３３４１２の化合物を含む。
【００９９】
適当な気管支拡張剤は、抗コリン性または抗ムスカリン性化合物、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、またＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に記載のものを含む。
【０１００】
適当な抗ヒスタミン医薬物質は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に記載のものを含む。
【０１０１】
本発明の化合物と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストを含む。
【０１０２】
コード番号、一般名または商品名により同定している活性化合物の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１０３】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる化合物は、上記で引用した文献のような文献に記載の通り製造および投与できる。
【０１０４】
“組合せ”により、一つの投与単位形態での固定された組合せ、または式Ｉの化合物および組合せ相手を、独立して同時にまたは、とりわけ、組合せ相手が協調的な、例えば相乗効果を示すことを可能にする時間間隔で別々に投与してよい、組合せ投与用の複数パーツのキットのいずれかを意味する。
【０１０５】
本発明はまた、ここで定義の式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩、またはその水和物または溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤を提供する。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、単独で、または１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与でき、可能な組合せ治療は、固定された組合せか、または、本発明の化合物および１種以上の他の治療(予防を含む)化合物の投与が、時間的にずれているか、または互いに独立して与えられるか、または固定された組合せと１種以上の他の治療化合物の投与の形を取る。式Ｉの化合物は、その他、またはそれに加えて、とりわけ腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合わせて投与できる。長期治療は、上記の通り他の処置ストラテジーにおけるアジュバント治療であるため、同等に可能である。他の可能な処置は、腫瘍緩解後の患者の維持、または、例えばリスクのある患者における、化学予防的治療でさえある。
【０１０７】
活性成分の投与量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置すべき状態の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；および用いる特定の化合物を含む、種々の因子による。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、状態の予防、回復または進行停止に必要な有効量の薬剤量を容易に決定し、処方できる。効果を生じる範囲内での医薬の濃度を達成するための最適処方は、標的部位への医薬の動態に基づくレジメンを必要とする。これは、医薬の分布、平衡、および排出の考察を含む。
【０１０８】
体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与すべき式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の投与量は、好ましくは約３mg〜約５ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ／ヒト／日であり、好ましくは、例えば同じサイズであり得る１〜３個の一用量に分割する。通常、小児には成体量の半量を投与する。
【０１０９】
本発明の化合物は、任意の慣用の経路で、特に非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形で、または経鼻または坐薬形態で投与し得る。局所投与は、例えば皮膚にである。局所投与のさらなる形態は眼にである。本発明の化合物を少なくとも１種の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤の混合により製造できる。
【０１１０】
本発明はまた、有効量、とりわけ上記障害の処置に有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体を、局所、経腸、例えば経口または経直腸、または非経腸投与に適し、無機または有機の、固体または液体であり得る１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物にも関する。経口投与に使用できる、とりわけ活性成分を希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または平滑剤および／またはポリエチレングリコールと共に含む錠剤またはゼラチンカプセルがあり得る。錠剤は、結合剤、例えばケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン、例えばコーン、小麦またはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および、望むならば、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または起沸性混合物、または吸着剤、色素、香味剤および甘味剤も含み得る。薬理学的に活性の本発明の化合物を、非経腸的に投与可能な組成物の形でまたは輸液溶液の形で使用することも可能である。本医薬組成物は滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤化合物および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含み得る。望むならば、他の薬理学的に活性の物質を含み得る本医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造でき、約１％〜９９％、とりわけ約１％〜約２０％の活性成分を含む。
【０１１１】
加えて、本発明は、ヒトまたは動物の処置のための、とりわけここに記載の疾患の処置のための、最も具体的にはこのような処置を必要とする患者の処置に使用するための、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１２】
本発明はまた、増殖性疾患、炎症性疾患、または閉塞性気道疾患、または移植に関連して一般的に起こる障害の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその互変異性体、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【０１１３】
さらに、本発明は、脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ、特にＰＩ３キナーゼ、および／またはｍＴＯＲ、および／またはＤＮＡタンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する増殖性疾患の処置方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩(式中、ラジカルおよび記号は上記で定義の意味を有する)を、とりわけ該疾患に対する有効量を、そのような処置を必要とする温血動物に投与することを含む、方法に関する。
【０１１４】
さらに、本発明は、抗腫瘍有効量の上記の式Ｉの化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩を、医薬担体と共に含む、ヒトを含む温血動物における固形または液性腫瘍の処置用医薬組成物に関する。
【０１１５】
製造方法：
本発明は、式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／またはその塩の製造方法にも関する。
【０１１６】
式Ｉの化合物は、原則として、および、他の遊離体、中間体および最終生成物に関して、当分野で既知の方法に従い、または準じて、とりわけ、以下の工程を含む本発明に従い、製造できる：
ａ)Ｒ４が、炭素原子を介して式Ｉの中央キナゾリン部分に結合している式Ｉの化合物の製造のために、式IIＡ
【化３】
2009544664.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてハロゲン１はハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであるか、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を、クロスカップリング条件下、式III
【化４】
2009544664.tif 000006
〔式中、Ｒ４は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、炭素原子を介してＤに結合しており、そしてＤは−Ｂ(ＯＨ２)または式Ａ
【化５】
2009544664.tif 000007
の基である。〕
のボロン酸またはボロン酸エステルと反応させるか、または
【０１１７】
ｂ)Ｒ２が、炭素原子を介して式Ｉの中央キナゾリン部分に結合している式Ｉの化合物の製造のために、式IIＢ
【化６】
2009544664.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてハロゲン２はハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであるか、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を、クロスカップリング条件下、式IV
【化７】
2009544664.tif 000009
〔式中、Ｒ２は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、炭素原子を介してＤに結合しており、そしてＤは−Ｂ(ＯＨ２)または上記の基Ａである。〕
のボロン酸またはボロン酸エステルと反応させるか；
または
【０１１８】
ｃ)Ｒ２およびＲ４が同一であり、炭素原子を介して式Ｉの中央キナゾリン部分に結合している式Ｉの化合物の製造のために、式IIＣ
【化８】
2009544664.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてハロゲン１およびハロゲン２は、互いに独立して、ハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであるか、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物と、式Ｖ
【化９】
2009544664.tif 000011
〔式中、Ｒ２,４は、炭素原子を介してＤに結合している部分Ｒ２またはＲ４であり、他の点は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＤは−Ｂ(ＯＨ２)または上記の基Ａである。〕
のボロン酸またはボロン酸エステルを反応させるか；
または
【０１１９】
ｄ)Ｒ１がアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ１０(好ましくはＣ１−Ｃ４)−アルキル−アミノまたはＮ−モノ−Ｃ３−Ｃ１０(好ましくはＣ３−Ｃ５)−−シクロアルキルアミノである式Ｉの化合物の製造のために、式IIＤ
【化１０】
2009544664.tif 000012
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてハロゲン３はハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであるか、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物と、式VI
【化１１】
2009544664.tif 000013
〔式中、Ｒ１＊はアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ１０(好ましくはＣ１−Ｃ４)−アルキル−アミノまたはＮ−モノ−Ｃ３−Ｃ１０(好ましくはＣ３−Ｃ５)−シクロアルキルアミノである。〕
のアミンを反応させるか；
または
【０１２０】
ｅ)Ｒ４が少なくとも１個の環窒素を有するヘテロアリールであり、窒素原子を介して式Ｉの中央キナゾリン部分に結合している式Ｉの化合物の製造のために、上記ａ)の下に示す式IIＡの化合物と、式VII
【化１２】
2009544664.tif 000014
〔式中、Ｒ４＊は少なくとも１個の環窒素を有する窒素含有ヘテロアリールであり、式VIIの水素に窒素原子を介して結合している。〕
の化合物を、置換条件下で反応させるか；
または
【０１２１】
ｆ)Ｒ２が少なくとも１個の環窒素を有するヘテロアリールであり、窒素原子を介して式Ｉの中央キナゾリン部分に結合している式Ｉの化合物の製造のために、上記ｂ)の下に示す式IIＢの化合物と、式VIII
【化１３】
2009544664.tif 000015
〔式中、Ｒ６＊は少なくとも１個の環窒素を有する窒素含有ヘテロアリールであり、式VIIIの水素に窒素原子を介して結合している。〕
の化合物を、置換条件下で反応させるか；
または
【０１２２】
ｇ)Ｒ２およびＲ４が同一であり、少なくとも１個の環窒素を有するヘテロアリールであり、その各々が窒素原子を介して式Ｉの中央キナゾリン部分に結合している式Ｉの化合物の製造のために、式IX
【化１４】
2009544664.tif 000016
〔式中、Ｒ２,４＊は、少なくとも１種の窒素原子を有するヘテロアリールであり、Ｒ２,４＊は、部分Ｒ２またはＲ４は、式IXに示す水素に窒素原子を介して結合しており、他の点は式Ｉの化合物について上記で定義の通りである。〕
の化合物と、置換条件下で、上記の式IIＣの化合物を反応させるか；または
【０１２３】
ｈ)Ｒ４が、炭素原子を介して式Ｉの中央キナゾリン部分に結合している式Ｉの化合物の製造のために、ボロン酸またはボロン酸エステル式IIＡ＊
【化１５】
2009544664.tif 000017
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＤは−Ｂ(ＯＨ２)または式Ａ
【化１６】
2009544664.tif 000018
の基である。〕
の化合物と、クロスカップリング条件下、式III＊
【化１７】
2009544664.tif 000019
〔式中、Ｒ４は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、炭素原子を介してＨａｌに結合しており、そしてＨａｌはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであるか、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を反応させ；
【０１２４】
ここで、ａ)からｈ)の下に示す反応の全てにおいて、出発物質中の官能基は保護された形で存在でき、１個以上の保護基を担持する得られる式Ｉの化合物においてそのような保護基を除去し；
そして、望むならば、ａ)からｇ)から選択される方法に従い得られる式Ｉの化合物を、異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる塩の式Ｉの化合物を異なるその塩に変換し、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体を、式Ｉの得られる１個以上の異なる異性体から分離する。
【０１２５】
好ましい反応条件の例
以下の方法、所望の反応および変換、出発物質および中間体の合成などのより詳細な記載において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉの化合物または具体的に記載した化合物において示す意味を有し、一方で、いずれの場合も特記しない限り、Ｄは、式(Ａ)の化合物について、ハロゲン１は式IIＡの化合物について、ハロゲン２は式IIＢの化合物について、Ｒ２,４は式IVの化合物について、Ｒ１＊は式Ｖの化合物について、Ｒ４＊は式VIの化合物について、Ｒ２＊は式VIIの化合物について、Ｒ２,４＊は式VIIIの化合物について、Ｈａｌは化合物III＊について、定義の通りである。
【０１２６】
有用であるかまたは必要であるとき、反応は不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。
【０１２７】
方法ａ)、ｂ)、ｃ)およびｈ)の下に各々示す反応は、好ましくは鈴木反応の条件下、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)と水の混合物中、クロスカップリングのための触媒、とりわけ貴金属触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばパラジウム(II)錯体、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド存在下、塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウム存在下、８０℃〜１３０℃の範囲の好ましい温度で行う；または環状エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、クロスカップリングのための触媒、とりわけ貴金属触媒、好ましくはパラジウム(０)錯体、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)存在下、適当なリガンド、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(ＳＰｈｏｓ)存在下、８０〜１５０℃の範囲の好ましい温度での他の好ましい方法に従う；必要であれば、反応混合物の沸点が高すぎるとき、とりわけ(好ましい態様のように)加熱をマイクロ波励起により行うとき、反応を密閉容器(例えば密閉リアクター)中で行う。
【０１２８】
方法ｄ)、ｅ)、ｆ)およびｇ)(置換)のための反応条件は、好ましくは、例えば反応を、好ましくは密閉容器(例えば密閉リアクター)、極性溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中、または非プロトン性溶媒、例えば１−メチル−２−ピロリドン中、好ましくは１２０〜１８０℃の温度で行う求核性芳香族性置換のための慣用の条件から選択する；好ましくは、加熱用エネルギーをマイクロ波励起により提供する。
【０１２９】
保護基
１個以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトが、それらが反応に参加しない、または反応を妨害しないために、出発物質、例えば式IIＡ、IIＡ＊、IIＢ、IIＣ、IIＤ、III、III＊、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXのいずれか１個以上の出発物質中で保護すべきであるか、保護する必要があるならば、ペプチド化合物、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常使用されるそのような基がある。保護基は、それらが除去されたらもはや最終化合物には存在しないような基であり、一方で、置換基として残る基は、ある中間段階で付加され、最終化合物を得るために除去される基である、ここで使用する観点での保護基ではない。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシは、式Ｉの化合物に残るならば置換基であるが、それを式Ｉの最終化合物を得るために除去するならば、保護基である。
【０１３０】
保護基は前駆体に既に存在してよく、意図する官能基を望まない二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似反応に対して保護すべきである。それらがそれ自体を容易に、すなわち望まない二次反応無しに、典型的に、アセトリシス、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解または、例えば、生理学的条件に類似した条件下での酵素活性によっても除去させ、最終産物に残らないのが保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に適当であるか、知っているか、または容易に確立できる。
【０１３１】
このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、例えば標準参考資料、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【０１３２】
所望の反応および変換
式Ｉの化合物を、異なる式Ｉの化合物に変換できる。
例えば、置換基Ｒ１、Ｒ２またはＲ４がエステル化カルボキシ基、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルを含む式Ｉの化合物において、このエステル化カルボキシ基を、例えば塩基、例えば水酸化アルカリ金属、例えば水酸化リチウムの存在下、適当な溶媒、例えば環状エーテル、例えばジオキサン、水またはその混合物中、例えば０〜５０℃の範囲の温度で加水分解して、対応する遊離カルボキシ基を得てよい。
【０１３３】
置換基Ｒ１、Ｒ２またはＲ４が遊離カルボキシ基(例えば上の段落に記載の通りの先行する工程により得られる)を含む式Ｉの化合物において、この遊離カルボキシ基を、例えばアンモニア、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミン、ピペリジン、ピペラジン、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、Ｓ−オキソ−チオモルホリンまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリンとの反応により、対応するカルバモイルまたはＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル基に変換してよい；本反応は、好ましくは活性形態のカルボキシ基と共に、より好ましくは慣用の縮合条件下で行い、ここで、カルボキシ基の可能性のある反応性誘導体の中で、反応性エステル(例えばヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)、酸ハロゲニド(例えば酸クロライドまたはブロマイド)または反応性無水物(例えば低アルカン酸の混合無水物または対称性無水物)が好ましい。反応性炭酸誘導体は、好ましくはインサイチュで形成できる。本反応は、１個以上のカルボキシ置換基を担持する対応する式Ｉの化合物を適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジンまたはアセトニトリル、またはこのような溶媒の２種以上の混合物に溶解し、そして適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)またはＮ−メチルモルホリンを添加し、カルボキシル置換基の反応性誘導体をインサイチュで形成するならば、カルボキシ基の好ましい反応性誘導体をインサイチュで形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ)またはＨＯＡｔ単独、または(１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンとの添加により行う。他の可能性のあるカップリング剤のいくつかのレビューについては、例えばKlauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463を参照のこと。反応混合物を、好ましくは約−２０および５０℃、とりわけ０℃〜３０℃、例えば室温の温度で撹拌する。
【０１３４】
キナゾール核または窒素含有ヘテロ環式(例えばヘテロアリール)置換基の窒素環原子は、適当な酸化剤、例えばペルオキシド、例えばｍ−クロロ−過安息香酸または過酸化水素の存在下でＮ−オキシドを形成できる。
【０１３５】
他の反応は、実施例に記載の通り、またはその記載に準じて実施できる。
【０１３６】
“望むならば”行う所望の工程において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は、保護されていない形で存在してよく、または、例えば“保護基”の下に上記の保護基の１個以上で保護されていてもよい。そうならば、保護基を、そこに記載の方法の一つに従い、完全にまたは部分的に除去する。
【０１３７】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、それ故、酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得ることができる。２酸分子の塩(例えば式Ｉの化合物のジハロゲニド)もまた、化合物あたり１酸分子の塩(例えばモノハロゲニド)に変換してもよい；これは、加熱して溶融することにより、または例えば固体として、高真空下、高温、例えば１３０〜１７０℃での加熱により、式Ｉの化合物の１分子あたり１個の酸の分子を放出することにより行い得る。
【０１３８】
塩は、通常、遊離化合物に、例えば適当な塩基性化合物、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属、典型的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムでの処理により変換できる。
【０１３９】
立体異性混合物、例えばジアステレオマーの混合物を、それらの対応する異性体に、適当な分離方法の手段によりそれ自体既知の方法で分離できる。ジアステレオマー混合物を、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似法により分離できる。本分離は、出発化合物のレベルで、または式Ｉの化合物自体いずれで行ってもよい。エナンチオマーを、例えば、エナンチオマー純粋キラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドのクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣの手段により分離できる。
【０１４０】
この章に記載した変換反応に類似する反応は、また、適当な中間体のレベルでも行ってよいことは強調すべきである(そして、故に、対応する出発物質の製造にも有用である)。
【０１４１】
出発物質：
式IIＡ、IIＡ＊、IIＢ、IIＣ、IIＤ、III、III＊、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの出発物質、ならびにここに、例えば以下に記載の他の出発物質は、当分野で既知の方法に従い、または準じて製造でき、当分野で既知でありおよび／または市販されている。新規出発物質、ならびにその製造方法は、同様に本発明の態様である。好ましい態様において、そのような出発物質を使用し、好ましい化合物を得ることが可能となるように反応を選択する。
【０１４２】
例えば、式IIＡの化合物、IIＢまたはIIＣ後者の場合、Ｒ１が、上記でＲ１について記載の通りアミノまたは一または二置換アミノである)を、式Ｘ
【化１８】
2009544664.tif 000020
〔式中、Ｒ３およびＲ５は式Ｉの下に定義の通りであり、そしてハロゲン１、ハロゲン２およびハロゲン３はハロ、とりわけクロロ、ブロモまたはヨード、およびトリフルオロメタンスルホニルオキシから独立して選択される。〕
の化合物から、それを、Ｃに結合したアリールまたはヘテロアリール部分を導入するために、式IIIまたはIVの化合物と、各々クロスカップリング(例えば鈴木)反応において、各々ハロゲン１またはハロゲン２が関与する反応ａ)、ｂ)またはｃ)について上記の通りの好ましい条件下で反応させるか、または、Ｎ結合アリールまたはヘテロアリールを導入するために、それと、式VII、VIIIまたはIXの化合物を、または式IIＣの化合物の場合、式VIの化合物を、水素以外の対応する部分Ｒ１を導入するために、各々ハロゲン１、ハロゲン２またはハロゲン３が関与する求核性芳香族性置換において、いずれの場合も、好ましくは各々上記の反応ｅ)、ｆ)、ｇ)またはｄ)について好ましいとして記載の反応下に、反応させる；これは、位置選択性が、使用する反応条件に従いハロゲンの反応性により制御される方法で連続的に行うことができる。ハロゲン１、ハロゲン２およびハロゲン３の性質を、選択した条件で行う反応の選択性の一定レベルを可能にするために、例えば、優先して、式IIＡ、IIＢまたはIIＤの化合物の合成について記載した通り行うために選択する。２連続鈴木反応(ならびに求核性アミノ化反応)を独立して、または、最初の反応産物を単離せずにワン・ポットで行い得る。
【０１４３】
例えば、Ｒ１が水素であり、Ｒ３およびＲ５が式Ｉの下に定義の意味を有する式IIＡまたはIIＢの化合物を、式XI
【化１９】
2009544664.tif 000021
(これはまた、Ｒ１が水素である式IIＣの化合物でもあり、それ故これは式XIの化合物について以下に説明の通り得ることができる)
〔式中、Ｒ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてハロゲン１およびハロゲン２は、式Ｘの化合物について定義の通りである。〕
の化合物から、各々式IIIまたはIVの化合物を、反応ａ)またはｂ)の下に上記の通りの、ハロゲン１およびハロゲン２が関与する、クロスカップリング(好ましくは鈴木)反応において反応させることにより、または、置換条件下、好ましくは上記の方法の下に記載の条件で、式VIIまたはVIIIと反応させることにより、製造できる。
【０１４４】
Ｒ３およびＲ５が式Ｉの下に記載の意味を有する式ＸまたはXIの化合物は、適当な３級窒素塩基の非存在下または存在下、例えばジエチルアニリン、１００℃〜１４０℃の好ましい温度での、適当なハロゲン化試薬、例えばオキシ塩化リン(phosphoroxychloride)によるヒドロキシルからハロゲノ変換により、各々、式XIIまたはXIII
【化２０】
2009544664.tif 000022
の互変異性カルボニル前駆体から製造する。
【０１４５】
あるいは、上記の式IIIの化合物とのクロスカップリング(好ましくは鈴木)反応による(好ましくは上記方法ａ)に記載の条件下)、または、上記の式VIIの化合物との求核性置換(好ましくは上記の方法ｅ)について記載の通りの反応条件下)による、Ｒ４置換基の導入を、式XIIまたはXIIIの中間体で実施し、続いて、カルボニル中間体を、各々式XIV
【化２１】
2009544664.tif 000023
〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉの下に記載の意味を有し、そしてＹはハロゲンまたはＨである。〕
のハロ中間体に活性化する。
【０１４６】
これは、Ｙが水素であるならば、また、Ｒ１が水素である式IIＢの中間体でもある。
【０１４７】
式XIVの化合物から、Ｙがハロゲンであるならば、ハロゲン３がハロである式IIＤの出発物質が、それと、上記の式IVの化合物のクロスカップリング(好ましくは方法ｂ)について上記の通りの鈴木条件)により得ることができ、または式VIIIの化合物との求核性置換(好ましくは上記方法ｆ)について記載の通りの条件)が利用可能である。対応するトリフルオロメタンスルホニルハロゲン３を、この化合物から求核性置換または他の方法により得ることができる。
【０１４８】
式XIIおよびXIIIの二環式中間体を、式XV
【化２２】
2009544664.tif 000024
〔式中、Ｒ３およびＲ５は式Ｉの下に記載する意味を有する。〕
のアントラニル型誘導体から、非希釈ウレア(すなわち、ウレア中の溶融物)を、１３０℃〜１６０℃の温度で使用して、または非希釈ホルムアミドを、１３０℃〜１８０℃の好ましい温度を使用して、得ることができる。
【０１４９】
式XVI
【化２３】
2009544664.tif 000025
のアントラニル中間体を、式XIVの化合物と同様の方法で変換でき、置換基Ｒ４を、上記の式IIIの化合物とのクロスカップリング反応(特に、上記の方法ａ)の通りの条件下の鈴木反応)を使用して、または上記の式VIIの化合物との、とりわけ方法ｅ)について上記の反応条件下の求核性置換を使用して、二環の形成前に導入する。
【０１５０】
Ｒ１が式Ｉの化合物について定義の通りのアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ１０(好ましくはＣ１−Ｃ４)−アルキル−アミノまたはＮ−モノ−Ｃ３−Ｃ１０(好ましくはＣ３−Ｃ５)−シクロアルキルアミノである式IIＣの化合物を、上記の式Ｘの化合物から、Ｒ１＊が方法ｄ)の下に定義の通りである式VIの化合物との、好ましくはそれについて記載の反応条件での求核性置換により得ることができる。
【０１５１】
式IIＡ＊の化合物を、対応する式IIＡの化合物から、ハロゲン１を、当分野で既知の条件下でボロン酸またはボロン酸エステル基に、当分野で既知の条件下で置換する。
【０１５２】
全ての残りの出発物質、例えば式XIIおよびIII＊の出発物質は、既知であるか、既知の方法に従い製造できるか、または市販されている；特に、それらは、実施例に記載の通りまたはその記載に準じた方法を使用して製造できる。
【０１５３】
以下の実施例は、本発明を、その範囲を限定することなく説明するために提供する。
温度は摂氏度(℃)で測定する。特記しない限り、反応は室温(ｒｔ)で行う。
溶媒比(例えば溶離剤または溶媒混合物における)は体積／体積(ｖ／ｖ)で示す。
【０１５４】
Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  １０００：１からＢ＝アセトニトリル／ＴＦＡ  １０００：１のＨＰＬＣ直線勾配
Ｇｒａｄ  １：２−１００％Ｂを４.５分間、および１００％Ｂで１分間；カラム：Chromolith Performance 100mm x 4.5mm(Merck, Darmstadt, Germany)；流速２ml／分。２１５nMで検出。
【０１５５】
以下のさらなる略語を使用する：
【表１】
2009544664.tif 000026
【実施例】
【０１５６】
実施例１
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−キナゾリン
【化２４】
2009544664.tif 000027
１１３mg(０.２１４mmol)の４−{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ａ)および２mlのＴＦＡ−Ｈ２Ｏ(１９：１)を２０分間撹拌する。この時間の後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡ)で精製する。純粋フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：４２８(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ.＝５２分(Ｇｒａｄ  １)、
【０１５７】
出発物質を以下の通り製造する：
実施例１ａ
４−{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン(pyrldin)−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(これもまた本発明の式Ｉの化合物である)
【化２５】
2009544664.tif 000028
１０５mg(０.４１mmol)の６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン(実施例１ｃ)、１８mg(０.０２５mmol)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(Fluka, Buchs, Switzerland)および７５mg(０.４１mmol)の３,４−ジメトキシフェニルボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA；Ｂ１)の４ml  ＤＭＦ溶液に、アルゴン下、１mlの１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加する。混合物を、２０分間、１０５℃(油浴)で撹拌する。ＬＣ−ＭＳは、所望の中間体６−ブロモ−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン(実施例１ｂ)の形成を確認する。次いで、１９２mg(０.４９２)の４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル(CB Research & Development, New Castle, USA；Ｂ２)、１８mg(０.０２５mmol)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライドおよび１mlの１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加する。反応混合物を、１.５時間、１０５℃でアルゴン下撹拌する。この時間の後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １：０から２４：１)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：５２８(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ.＝３.２５分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１５８】
実施例１ｂ
６−ブロモ−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン
実施例１ａの中間体化合物をまた別のバッチで合成でき、次いで、実施例１ａにおけるワン・ポット合成における第２の(鈴木)反応に付す。
【化２６】
2009544664.tif 000029
【０１５９】
２５１mg(１.０３mmol)の６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン(実施例１ｃ)、４４mg(０.０６２mmol)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(Fluka, Buchs, Switzerland)および１８７mg(１.０３mmol)の３,４−ジメトキシフェニルボロン酸(Ｂ１)の１０ml  ＤＭＦ溶液に、アルゴン下、２.６mlの１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加する。混合物を、２０分間、１０５℃(油浴)で撹拌する。この時間の後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １：０〜４９：１)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：３４５、３４７(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.６３分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１６０】
実施例１ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン
【化２７】
2009544664.tif 000030
０.５ｇ(２.２mmol)の６−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１ｄ)、０.７ml(４.４mmol)ジエチルアニリンおよび４ml  ＰＯＣＩ３の混合物を、３時間、１２５℃で撹拌する。この時間の後、反応混合物をｒｔに冷却し、氷水に滴下する。沈殿を濾過し、真空で一晩乾燥させて、表題化合物を紫色固体として得る。分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.５１分(Ｇｒａｄ  １、ＨＰＬＣ条件で一部加水分解)；1H-NMR(CDCl3):δ 9.08/s(1H), 8.46/d(1H), 8.06/dd(1H), 7.97/d(1H)。
【０１６１】
実施例１ｄ
(F.R. Alexandre et al., Tetrahedron Lett., 2002, 43, p.3911に従う)
６−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化２８】
2009544664.tif 000031
密閉リアクター中の、５ｇ(２３mmol)の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)の１２mlのホルムアミド溶液を、マイクロ波励起で１時間、１７０℃に加熱する。反応混合物を熱メタノールでトリチュレートし、４℃に冷却する。固体を濾過して、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：２２５、２２７(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.５３分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１６２】
実施例２
[４,６−ビス−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−２−イル]−ｎ−プロピル−アミン
【化２９】
2009544664.tif 000032
７０mg(０.１６mmol)の２−クロロ−４,６−ビス−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン(実施例２ａ)および４７mg(０.８０mmol)のｎ−プロピルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland；Ａ１)の０.４ml  ＮＭＰ溶液を、密閉リアクター中、マイクロ波励起で１０分間、１５０℃で加熱する。この時間の後、反応混合物を４ml  水で希釈し、沈殿をセライトで濾過する。固体を水で洗浄し、固体を次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ２ＣＮおよび３％ｎ−プロパノール)で精製する。純粋フラクションを濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｘ)で抽出して、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：４６０(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.４９分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１６３】
出発物質を以下の通り製造する：
実施例２ａ
２−クロロ−４,６−ビス(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン
【化３０】
2009544664.tif 000033
表題化合物を、２,４−ジクロロ−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン(実施例２ｂ)から出発して、実施例１ｂと同様の方法で得る；ＥＳ−ＭＳ：４３７(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｃｌパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.９９分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１６４】
実施例２ｂ
２,４−ジクロロ−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル(phenyI))−キナゾリン
【化３１】
2009544664.tif 000034
１.８１ｇ(６.１mmol)の６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン(実施例２ｃ)の２０ml  ＰＯＣＩ３溶液を、６.５時間、１２５℃で撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、次いで冷飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理する。沈殿を濾過する。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、冷水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。固体をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、濾取する(２ｘ)。合わせた濾液を蒸発乾固して、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：３３５(Ｍ＋Ｈ)＋、２Ｃｌパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝４.０３分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１６５】
実施例２ｃ
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−(１Ｈ、３Ｈ)−キナゾリン−２,４−ジオン
【化３２】
2009544664.tif 000035
表題化合物を、６−ブロモ(１Ｈ,３Ｈ)−キナゾリン−２,４−ジオン(実施例２ｄ)から出発して、実施例１ｂと同様の方法で得る；ＥＳ−ＭＳ：２９９(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.７３分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１６６】
実施例２ｄ
(H. Liu et al., JACS 2004, 126, p.1108に従う)
６−ブロモ−(１Ｈ,３Ｈ)−キナゾリン−２,４−ジオン
【化３３】
2009544664.tif 000036
５ｇ(２２.４mmol)の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)および１３.５ｇ(２２４mmol)ウレア(Fluka, Buchs, Switzerland)を、１６時間、１５０℃で加熱する。温度を１００℃に下げ、一当量容量の水を添加する。混合物を５分間撹拌し、得られた沈殿を濾過する。固体を氷酢酸でトリチュレートし、濾過し、真空乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：２４１(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.４８分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１６７】
実施例３
６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−４−フェニル−キナゾリン
【化３４】
2009544664.tif 000037
５４mg(０.２０mmol)の４−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン(実施例３ａ)、３６mg(０.３０mmol)のフェニルボロン酸(Fluka, Buchs, Switzerland、Ｂ３)、４.６mg(０.００８mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(Across, Basel, Switzerland)、６.５mg(０.０１６mmol)ＳＰｈｏｓ(T.E. Barder et al., JACS 2005, 127, p.4685に従い合成)および１２６mg(０.５９５mmol)Ｋ３ＰＯ４の、２ml  ＴＨＦの中の混合物を、アルゴン下、密閉リアクター中、マイクロ波励起で１１０℃で１時間加熱する。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ７：３〜２：３)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：３１４(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.７４分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１６８】
出発物質を以下の通り製造する：
実施例３ａ
４−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キナゾリン
【化３５】
2009544664.tif 000038
表題化合物を、６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例３ｂ)から出発して、実施例２ｂと同様の方法で得る；ＥＳ−ＭＳ：２７２(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｃｌパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.５１分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１６９】
実施例３ｂ
６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化３６】
2009544664.tif 000039
表題化合物を、６−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１ｄ)および２−メトキシ−５−ピリジルボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA；Ｂ４)から出発して、実施例１ｂと同様の方法で得る；ＥＳ−ＭＳ：２５４(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.５０分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１７０】
実施例４
３−[２−アミノ−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]フェノール
【化３７】
2009544664.tif 000040
表題化合物を、６−ブロモ４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−２−イルアミン(実施例４ａ)および３−ヒドロキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland；Ｂ５)から出発して、実施例１ｂと同様の方法で得る；ＥＳ−ＭＳ：３７４(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.８８分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１７１】
出発物質を以下の通り製造する：
実施例４ａ
６−ブロモ−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−２−イルアミン
【化３８】
2009544664.tif 000041
２バッチの１.８ｇ(４.７４mmol)の６−ブロモ−２−クロロ−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン(実施例４ｂ)および２０ml(４０mmol)の２Ｍ  アンモニアのＥｔＯＨ溶液(Aldrich, Buchs, Switzerland；Ａ２)を、マイクロ波励起で、密閉リアクター中、１時間、１７０℃で加熱する。２バッチを合わせ、蒸発乾固する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １：０〜９７：３)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：３６０、３６２(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.９２分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１７２】
実施例４ｂ
６−ブロモ−２−クロロ−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン
【化３９】
2009544664.tif 000042
表題化合物を、６−ブロモ２,４−ジクロロ−キナゾリン(実施例４ｃ)から出発して、実施例１ｂと同様の方法で得る；ＥＳ−ＭＳ：３７４(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.８８分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１７３】
実施例４ｃ
６−ブロモ−２,４−ジクロロ−キナゾリン
【化４０】
2009544664.tif 000043
表題化合物を、６−ブロモ−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン(実施例２ｄ)から出発して、実施例１ｃと同様の方法で得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.８７分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１７４】
さらなる市販のボロン酸；
Ｂ６  ４−ヒドロキシフェニルボロン酸(Lancaster, Morecambe, UK)；
Ｂ７  ３−メトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
Ｂ８  ２−クロロフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
Ｂ９  ４−メトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
Ｂ１０  ２−チエニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
Ｂ１１  ４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル)ボロン酸(Anichem LLC, Monmouth Junction, USA)；
Ｂ１２  ３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
Ｂ１３  ３,４,５−トリメトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
Ｂ１４  ３−メトキシ(methoxv)−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(Cuschem, Yonkers, USA)；
Ｂ１５  ３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
Ｂ１６  ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸(Maybridge, Tintagel, UK)；
Ｂ１７  ３−クロロ−４−プロポキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
Ｂ１８  ２−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
Ｂ１９  (４−アミノカルボニルフェニル)ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA)。
Ｂ２０  ５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ２１  Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド(Frontier Scientific, Logan, USA)
Ｂ２２  ２−メトキシ−４−ピリジルボロン酸(Combi-blocks, San Diego, USA)
Ｂ２３  ３−エトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ２４  ３−クロロフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ２５  ２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゼン(ABCR, Karlsruhe, Germany)
Ｂ２６  ４−メトキシカルボニル(carbony)フェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ２７  ３−キノリンボロン酸(Aros, Basel, Switzerland)
Ｂ２８  ５−メトキシ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ２９  ３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド(Frontier Scientific, Logan, USA)
Ｂ３０  ２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゼン(ABCR, Karlsruhe, Germany)
Ｂ３１  ３−アミノカルボニルフェニルボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)
Ｂ３２  ４−クロロフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ３３  ４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ３４  ３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ３５  ３−チオフェンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ３６  ５−(−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(Alfa, Karlsruhe, Germany)
Ｂ３７  フラン−３−ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ３８  ４−シアノフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ３９  ３−ホルミル(formy)フェニルボロン酸(Fluka, Buchs, Switzerland)
Ｂ４０  ４−ビフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ４１  ２−シアノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(Frontier Scientific, Logan, USA)
Ｂ４２  ４−ブロモフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ４３  ４−アミノメチルフェニルボロン酸、ヒドロクロライド(Frontier Scientific, Logan, USA)
Ｂ４４  ４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ４５  ４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ４６  ４−フルオロフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ４７  ３−フルオロフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ４８  ４−メチルスルホニルフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ４９  ４−アセト(acet)アミノフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ５０  ３−シアノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(Frontier Scientific, Logan, USA)
Ｂ５１  １−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]モルホリン(Aldrich, Buchs, Switzerland)
Ｂ５２  ２−ジメチルアミノ−ピリジン−５−イル−ボロン酸(Anichem, Monmouth Junction, USA)
【０１７５】
合成ボロン酸：
以下のボロン酸を、市販のハロ試薬を使用して、標準エーテル化法により合成する：
Ｂ５３  １−エトキシ−２−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル]ベンゼン、ヨードエタン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用
Ｂ５４  ２−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン、２−ブロモエチルメチルエーテル(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用
Ｂ５５  [４−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ)−３−メトキシ−フェニル]−ボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−(３−ブロモプロピル)カルバメート(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用
Ｂ５６  [４−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−３−メトキシ−フェニル]−ボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−(２−ブロモエチル)カルバメート(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用
【０１７６】
以下のボロン酸を以下の通り製造する：
Ｂ５７  ５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
８.０４ｇ(３１.７mmol)の５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(Ｂ５７ａ)、１０.５ｇ(４１.２mmol)の４,４,５,５,４',４',５',５'−オクタメチル−[２,２']ビ[[１,３,２]ジオキサボロラニル](Aldrich, Buchs, Switzerland)、９.６２ｇ(９５.１mmol)のＫＯＡｃの１００ml  ジオキサン溶液を、アルゴンで１５分間脱気する。７７６mg(０.９５１mmol)のビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロ−パラジウム(II)ジクロロメタンを添加し、混合物をさらに１５分間脱気する。反応混合物を１１５℃で８時間加熱する。その時間の後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル(溶媒系：ｔ−ブチル−メチルエーテル−ＥｔＯＡｃ−ＮＥｔ３＝５０：５０：０.１)での単純な濾過により精製して、表題化合物をほとんど無色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ  ２８９(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.６８分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１７７】
出発物質５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(Ｂ５７ａ)を以下の通り製造する：
５.３７ｇ(３２.８mmol)の３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(Fluorochem, Derbyshire, UK)の１００mlの乾燥ＣＨ３ＣＮ溶液に、６.４５ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを、４等分で、１時間にわたり、０−５℃でアルゴン下添加する。冷却浴を除き、撹拌を３時間続ける。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で洗浄し。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物は赤みがかった黄色油状物であり、それを暗所で５時間、ＲＴで高真空下で乾燥後にさらに精製せずに次工程に使用する。ＥＳ−ＭＳ：２４１(Ｍ−Ｈ)−。
【０１７８】
Ｂ５８  ２−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン
表題化合物を、３,４−ジエトキシブロモベンゼンＢ５８ａで出発して、Ｂ５７に記載のものに類似の方法で製造する：ＥＳ−ＭＳ：２９３(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.９４分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１７９】
出発物質３,４−ジエトキシブロモベンゼン(Ｂ５８ａ)を以下の通り製造する：
表題化合物を、市販のヨードエタン(Fluka, Buchs, Switzerland)および４−ブロモカテコール(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用した、標準エーテル化法に従い得る：分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.７９分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１８０】
Ｂ５９  ２−(３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン
表題化合物を、４−ブロモ−２(トリフルオロ(trifluroro)メトキシ)フェノール(Manchester, Runcorn, UK)およびヨードメタン(Fluka, Buchs, Switzerland)から出発して、Ｂ５８と類似の方法で製造する：分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝４.２５分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１８１】
Ｂ６０  ２−イソブチルアミノ−ピリジン−５−イルボロン酸
表題化合物を、５−ブロモ−２−イソブチルアミノ−ピリジン(Ｂ６０ａ)、精製中に加水分解するボロニックピナコールエステルから出発して、Ｂ５７と類似の方法で合成する：ＥＳ−ＭＳ：１９５(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.０８分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１８２】
出発物質５−ブロモ−２−イソブチルアミノ−ピリジン(Ｂ６０ａ)を以下の通り製造する：
６００mg(３.１２mmol)の５−ブロモ−２−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)の３.１３ml(３１.２mmol)イソブチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)を、マイクロ波オーブンで、２時間、１７０℃で加熱する。反応混合物を５０ml  水でクエンチして、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出する。合わせた有機層を水(５ｘ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、表題化合物を白色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：２２９、２３１(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.３１分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１８３】
Ｂ６１  Ｎ−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル−アミン
表題化合物を、５−ブロモ−２−メチルアミノピリジン(Ｂ６１ａ)から出発して、Ｂ５７と類似の方法で合成する：ＥＳ−ＭＳ：２３５(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.４６分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１８４】
出発物質５−ブロモ−２−メチルアミノピリジン(Ｂ６１ａ)を以下の通り製造する：
表題化合物を、Ａ４から出発して、Ｂ６０ａと類似の方法で合成する：ＥＳ−ＭＳ：１８７、１８９(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.７４分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１８５】
Ｂ６２  Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル−アミン
表題化合物を、２−(５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ)−エタノール(Ｂ６２ａ)から出発して、Ｂ５７と類似の方法で合成する：ＥＳ−ＭＳ：２６５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１８６】
出発物質２−(５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ)−エタノール(Ｂ６２ａ)を以下の通り製造する：
表題化合物を、Ａ１１から出発して、Ｂ６０ａと類似の方法で合成する：ＥＳ−ＭＳ：２１７、２１９(Ｍ＋Ｈ)＋、Ｂｒパターン；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.６６分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１８７】
市販のアミン：
Ａ３  シクロ(cycro)プロピルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)；
Ａ４  メチルアミン(ＥｔＯＨ中８Ｍ(Fluka, Buchs, Switzerland))；
Ａ５  モルホリン(Fluka, Buchs, Switzerland)；
Ａ６  Ｎ−メチルピペラジン(Fluka, Buchs, Switzerland)；
Ａ７  ＴＨＦ２Ｍのジメチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)；
Ａ８  Ｎ−(２−メトキシエチル)メチルアミン(ABCR, Karlsruhe, Germany)
Ａ９  Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)
Ａ１０  ビス(２−メトキシエチル)アミン(Fluka, Buchs, Switzerland)
Ａ１１  ２−ヒドロキシエチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)
Ａ１２  ２−メトキシエチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)
【０１８８】
以下の化合物(表１)を、実施例１の記載と類似の方法で、６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン(実施例１ｃ)と適当なボロン酸を反応させることにより製造するか(方法Ａ)、または実施例３の記載と類似の方法で、６−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１ｄ)から出発して、適当なボロン酸を使用することにより製造する(方法Ｂ)。
【０１８９】
【表２】
2009544664.tif 000044
【表３】
2009544664.tif 000045
【表４】
2009544664.tif 000046
【表５】
2009544664.tif 000047
【表６】
2009544664.tif 000048
【表７】
2009544664.tif 000049
【表８】
2009544664.tif 000050
【表９】
2009544664.tif 000051
【表１０】
2009544664.tif 000052
【表１１】
2009544664.tif 000053
【０１９０】
以下の化合物(表２)を、実施例２の記載に類似の方法で、６−ブロモ−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン(実施例２ｄ)と適当なボロン酸およびアンモニアまたは１級アミンを反応させることにより製造するか(方法Ｃ)、または実施例４の記載に類似の方法で、６−ブロモ−２,４−ジクロロ−キナゾリン(実施例４ｃ)から出発して、適当なボロン酸およびアンモニアｃ(ammoniac)または１級アミンを使用して、製造する(方法Ｄ)：
【０１９１】
【表１２】
2009544664.tif 000054
【表１３】
2009544664.tif 000055
【０１９２】
実施例１１９
４[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−２−メトキシ−安息香酸
１０７mg(０.２４８mmol)の４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル)−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル(実施例１２)の２ml  ジオキサン溶液を０.５０ml  １Ｍ  水性ＬｉＯＨで処理する。反応混合物を、２.５時間、ｒｔで撹拌する。この時間の後、０.５０ml  １Ｍ  水性ＨＣｌを添加し、沈殿を濾過する。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水(２ｘ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：４１７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.３０分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１９３】
実施例１２０
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−２−メトキシ−安息香酸−Ｎ−メチルアミド
６０mg(０.１４３mmol)の４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−２−メトキシ−安息香酸(実施例５７)、６２μl(０.３５７mmol)ジイソプロピルエチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)および４２mg(０.１４３mmol)ＴＰＴＵ(Fluka, Buchs, Switzerland)の１.５ml  ＤＭＡを、１０分間、ｒｔで撹拌する。反応混合物を、１８μl(０.１４３mmol)Ａ４および４.５mg(０.０３６mmol)ＤＭＡＰの１.５ml  ＤＭＡ溶液に添加する。反応混合物を、１０分間、ｒｔで撹拌する。この時間の後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣をIsolute HM-N sorbentに吸着させ、ＲＰ−ＭＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮおよび３％ＰｒＯＨ)で精製し、純粋フラクションを濃縮し、生成物を沈殿させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：４３０(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.４０分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１９４】
以下の化合物(表３)を、実施例１２０の記載と類似の方法で、示すアミンで製造する：
【表１４】
2009544664.tif 000056
【０１９５】
以下の化合物(表４)を、実施例１２０の記載に類似の方法で、示すアミンと、実施例５６の加水分解の加水分解副産物である４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−安息香酸で開始して、製造する(ＥＳ−ＭＳ：３８７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.３３分(Ｇｒａｄ  １))：
【表１５】
2009544664.tif 000057
【０１９６】
以下の化合物(表５)を、実施例３または実施例１ｂに記載のものに類似の鈴木カップリングにより、４−(４−クロロ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン(実施例６７)または４−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン(実施例８７)、適当なボロン(bornic)酸を使用して、製造する：
【表１６】
2009544664.tif 000058
【０１９７】
実施例１３６
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(４'−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル)−キナゾリン
表題化合物を、ヨードメタン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用した{４'−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−ビフェニル−４−イル}−メタノール(実施例１３６)の標準エーテル化により製造する：ＥＳ−ＭＳ：４６３(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝４.２９分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１９８】
実施例１３７
３−{４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−プロピルアミン
表題化合物を、実施例１の記載と類似の方法で、(３−{４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４９)から出発して得る：ＥＳ−ＭＳ：４４６(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.９３分(Ｇｒａｄ  １)。
【０１９９】
実施例１３８
２−{４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−エチルアミン
表題化合物を、実施例１の記載と類似の方法で、(２−{４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例５１)から出発して得る：ＥＳ−ＭＳ：４３２(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.８１分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２００】
実施例１３９
３−{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−プロピルアミン
表題化合物を、実施例１の記載と類似の方法で、６−(３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン(実施例７４)から出発して得る：ＥＳ−ＭＳ：４４６(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.８９分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２０１】
実施例１４０
２−{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−エチルアミン
表題化合物を、実施例１の記載と類似の方法で、６−(３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン(実施例７４)から出発して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−(２−ブロモエチル)カルバメート(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して、得る：ＥＳ−ＭＳ：４３２(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.８１分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２０２】
実施例１４１
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル)−キナゾリン
表題化合物を、実施例１の記載と類似の方法で、６−(３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン(実施例７４)から出発して、ヨードエタン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して、得る：ＥＳ−ＭＳ：４１７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.７４分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２０３】
実施例１４２
４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−ベンズアミド
表題化合物を、実施例１２０の記載と類似の方法で、アンモニア(Ａ２)を使用して、４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−安息香酸(実施例１５１ａ)から出発して得る：ＥＳ−ＭＳ：４１５(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.１５分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２０４】
出発物質を以下の通り製造する：
実施例１４２ａ
４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−安息香酸
表題化合物を、実施例１１９の記載と類似の方法で、４−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル(実施例５８)から出発して得る：ＥＳ−ＭＳ：４１７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.２２分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２０５】
実施例１４３
５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−カルボン酸アミド
８０mg(０.２０４mmol)の５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例８６)の２ml  ジオキサンおよび０.５１ml(０.５１mmol)１Ｍ  水性ＬｉＯＨ中の混合物を、１００分間、１００℃で撹拌する。反応混合物を０.５１ml(０.５１mmol)１Ｍ  水性ＨＣｌでクエンチし、希釈し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ０％〜４％)で精製して、表題化合物を薄黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：３８７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.９９分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２０６】
実施例１４４
Ｃ−{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−イル}−メチルアミン
９５mg(０.２０４mmol)の５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例８６)の５ml  ＭｅＯＨ、０.２５ml  ｃ濃水性アンモニアｃおよびスパーテルチップ量のラネイニッケルの混合物を４５時間、ｒｔで１バール水素下に振盪する。触媒を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空で蒸発させる。残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮおよび０.１％ＴＦＡ)で精製し、純粋フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡＣ(３ｘ)で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物をオレンジ色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：３７３(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.５３分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２０７】
実施例１４５
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−[６−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−キナゾリン
４５mg(０.１mmol)の６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−キナゾリン(実施例１４５ａ)の１.５ml  ピリジン溶液および１７.４mg(０.１５mmol)メタンスルホニルクロライド(Fluka, Buchs, Switzerland)の混合物を、７０分間、ｒｔで撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣をリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ０％〜３％)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：５０６(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.１３分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２０８】
出発物質を以下の通り製造する：
実施例１４５ａ
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−キナゾリン
表題化合物を、実施例１と類似の方法により、４−{５−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−ピリジン−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１００)から出発して合成する：。ＥＳ−ＭＳ：４２８(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.７９分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２０９】
実施例１４６
１−(４−{５−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−ピリジン−２−イル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン
表題化合物を、実施例１４５と類似の方法により、６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−キナゾリン(実施例１４５ａ)およびアセチルクロライド(Fluka, Buchs, Switzerland)から出発して合成する：ＥＳ−ＭＳ：４７０(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.９８分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２１０】
実施例１４７
１−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−４−イル]−フェニル}−ピロリジン−２−オン
Ａｒ下、７５mg(０.１７４mmol)の４−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン(実施例８７)、１mg(０.０００９mmol)ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II)(Fluka, Buchs, Switzerland)、１.６mg(０.００２７mmol)のキサントホス(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス[ジフェニルホスフィン]、Aldrich, Buchs, Switzerland)８１mg(０.２４４mmol)の炭酸セシウムおよび１７.８mg(０.２０９mmol)２−ピロリジノン(Fluka, Buchs, Switzerland)の０.１８ml  ジオキサン中の混合物を、２２時間、１００℃で撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ｆＭｅＯＨ  ０％〜３％)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：４２６(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.５５分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２１１】
市販の環状アミノカルボニル出発物質：
Ｌ１  ２−アゼチジノン(Fluka, Buchs, Switzerland)
Ｌ２  ２−ピペリジノン(Fluka, Buchs, Switzerland)
Ｌ３  ２−オキサゾリジノン(Fluka, Buchs, Switzerland)
Ｌ４  １−メチル−２−イミダゾリジノン(Acros, Basel, Switzerland)
【０２１２】
以下の化合物(表６)を、実施例１４７の記載の類似の方法で、示す環状アミノカルボニル出発物質で製造する：
【表１７】
2009544664.tif 000059
【０２１３】
実施例１５２
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−ピラゾール−１−イル−キナゾリン
６４mg(０.２１４mmol)の４−クロロ−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン(実施例１５２ａ)および７３mg  ピラゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)の２ml  ＤＭＦ中の混合物を、ｒｔで一晩撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣をIsolute sorbent(Isolute HM-N)に吸着させ、ＲＰ−ＭＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮおよび３％ＰｒＯＨ)で精製し、純粋フラクションを濃縮し、生成物が沈殿する。固体を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：３３３(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.７１分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２１４】
出発物質を以下の通り製造する：
実施例１５２ａ
４−クロロ−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン
表題化合物を、実施例３ａの記載に類似の方法で、Ｂ１から出発して合成する；ＥＳ−ＭＳ：３０１(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.６３分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２１５】
実施例１５３
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−キナゾリン
表題化合物を、実施例１５２の記載と類似の方法で、１,２,４−トリアゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)から出発して合成する；ＥＳ−ＭＳ：３３４(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.４１分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２１６】
実施例１５４
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−４−ピロール−１−イル−キナゾリン
表題化合物を、実施例１５２の記載と類似の方法で、ＮａＨで前もって脱プロトン化されているピロール(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して、合成する；ＥＳ−ＭＳ：３３２(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.７５分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２１７】
実施例１５５
４,６−ビス−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−フルオロ−キナゾリン
表題化合物を、実施例３の記載の類似の方法で、５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５５ａ)から出発し、ボロン酸Ｂ１を使用して得る。ＥＳ−ＭＳ：４２１(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.５５分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２１８】
実施例１５５ａ
５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
２.７ｇ(１１.４mmol)の２−アミノ−６−フルオロベンズアミド(ABCR, Karlsruhe, Germany)の５０ml  トリエチルオルトホルメート(Fluka, Buchs, Switzerland)を４６時間、１３０℃で加熱する。反応混合物を真空で蒸発乾固する。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：２４３、２４５(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.４９分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２１９】
実施例１５６
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−５−フルオロ−キナゾリン−４−イル]−ベンズアミド
表題化合物を、実施例３の記載と類似の方法で、５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５５ａ)から出発し、ボロン酸Ｂ１９を使用して製造する。ＥＳ−ＭＳ：４０４(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３.０９分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２２０】
実施例１５７
{５−[４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン−６−イル]−ピリジン−２−イル}−(２−メトキシ−エチル)−アミン
表題化合物を、実施例１ｂの記載と類似の方法の鈴木カップリングで、４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−キナゾリン(実施例１５７ａ)から出発し、Ｂ６０ａと類似の方法で、Ａ１２を使用して得た(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−(２−メトキシ−エチル)−アミン(ＥＳ−ＭＳ：２３１、２３３(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝１.９６分(Ｇｒａｄ  １))を使用して、製造する：ＥＳ−ＭＳ：４１７(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.７３分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２２１】
実施例１５８
４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−キナゾリン
表題化合物を、Ｂ５７の記載と類似の方法で、６−ブロモ−４−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キナゾリン(実施例１ｂ)から出発して合成する：ＥＳ−ＭＳ：３９３(Ｍ＋Ｈ)＋；分析的ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２.５０分(Ｇｒａｄ  １)。
【０２２２】
実施例１５９：軟カプセル
各々、活性成分として上記の実施例の一つに記載された式Ｉの化合物０.０５ｇを含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを以下の通り製造する：
組成
活性成分                ２５０ｇ
ラウログリコール        ２リットル
製造法：粉砕した活性成分を、Lauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式粉砕機で引いて、約１〜３μmの粒径を得る。該混合物の０.４１９ｇずつを、次いで、カプセル充填機を使用してゼラチンカプセルに充填する。
【国際調査報告】
2009544664.tif 000077
2009544664.tif 000078
2009544664.tif 000079
2009544664.tif 000080
2009544664.tif 000081