(57)【要約】  本発明は、ピリド［２，３−ｄ］ピリミドン誘導体、これの調製およびこれの治療上の使用に関し、ここで前記誘導体は一般式（Ｉ）であり、（Ｉ）は、塩基の形態または医薬として許容できる酸を有する付加塩の形態、水和物または溶媒和物の形態およびまた鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態ならびにこれらの混合物である。本発明は、前記誘導体の調製方法、一般式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物、および前記組成物の治療上の使用にも関連する。2009523159.tif 000036
2009523159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態または酸を有する付加塩の形態およびまた水和物または溶媒和物の形態における、式（Ｉ）の化合物。
【化１】
2009523159.tif 000022
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択され；
Ａｒ１は
【化２】
2009523159.tif 000023
から選択される基を表し；
Ｒ５は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯＲ７および−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯＯＲ７からなる群から選択され：
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ５からなる群から選択され；
Ａｒ１がａ）の値を取る場合、Ｒ４およびＲ５は２つの水素原子ではないことが理解され；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、またｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基を表すことができ；
またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を構成し；
Ｒ８は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ１およびＸ２は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択され；Ｘ１およびＸ２の１つがＨ以外の場合、Ｘ３はヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２がＨの場合、Ｘ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲ９）−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲ９）−ＣＯ−Ｒ１０および−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され：
Ｒ１０は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；またはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を構成し；
ｍは、０、１、２または３を表し；
ｎは、１、２または３を表す。］。
【請求項２】
Ａｒ１が、
【化３】
2009523159.tif 000024
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸは上で定義した通りである。］
から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がシクロペンチル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、２位および６位における２つの塩素原子であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が、以下の基を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化４】
2009523159.tif 000025
【請求項８】
Ａｒ１が、以下の基を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化５】
2009523159.tif 000026
【請求項９】
Ａｒ１が、以下の基を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化６】
2009523159.tif 000027
【請求項１０】
Ａｒ１が、以下の基を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化７】
2009523159.tif 000028
【請求項１１】
Ａｒ１が、以下の基を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化８】
2009523159.tif 000029
【請求項１２】
Ａｒ１が、以下の基を表すことを特徴とする、請求項１および３から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化９】
2009523159.tif 000030
【請求項１３】
Ａｒ１が、以下の基を表すことを特徴とする、請求項１および３から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化１０】
2009523159.tif 000031
【請求項１４】
Ａｒ１が、以下の基を表すことを特徴とする、請求項１および３から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化１１】
2009523159.tif 000032
【請求項１５】
Ａｒ１が、以下の基を表すことを特徴とする、請求項１および３から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化１２】
2009523159.tif 000033
【請求項１６】
Ａｒ１が、以下の基を表すことを特徴とする、請求項１および３から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化１３】
2009523159.tif 000034
【請求項１７】
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル）アミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
（Ｒ／Ｓ）−２−［［２−（アミノメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］アミノ］−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（２，３−ジヒドロ−６−ベンゾフラニル）アミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−［［６−（２，６−ジクロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−８−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−［［６−（２，６−ジクロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−８−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドであることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
７−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メチルアミド、
（Ｒ／Ｓ）−２−（２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチルアミド、
５−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチルアミド、
（Ｒ／Ｓ）−２−（２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
（Ｒ／Ｓ）−２−（２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（プロプ−２−イニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２−（アミノメチル）ベンゾオキサゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンであることを特徴とする、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
非キラル型形態、または
ラセミ形態、または
立体異性体に富んだ形態、または
鏡像異性体に富んだ形態であることを特徴とする、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩ）の化合物
【化１４】
2009523159.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、化合物（Ｉ）に関して定義した通りである。）を式Ａｒ’１ＮＨ２（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ａｒ’１は、式（Ｉ）に関して定義したＡｒ１、またはＡｒ１の前駆物質を表す。）と反応させ、適切な場合、このようにして得られた化合物のＡｒ’１基をＡｒ１基に変換することを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項２１】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できる酸を有するこの化合物の付加塩、あるいはまた式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項２２】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できる塩、この化合物の水和物もしくは溶媒和物およびまた少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２３】
細胞の増殖によって引き起こされるまたは悪化する疾患の治療および予防を意図する薬物の調製における、請求項１から１９のいずれか一項に記載の請求項（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２４】
白血病、原発性および転移性の固形腫瘍、癌腫および癌の予防および治療における、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
１つ（または複数）の他の抗癌活性成分を追加的に含むことを特徴とする、請求項２２に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、ピリド［２，３−ｄ］ピリミドン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的利用である。
【背景技術】
【０００２】
ピリド［２，３−ｄ］ピリミドンから誘導された化合物は、特許出願ＷＯ  ９６／３４８６７および米国特許第５，６２０，９８１号において記載されている。これら化合物は細胞増殖障害の治療に潜在的に有用である。
【発明の開示】
【０００３】
第１態様によれば、本発明の主題は、塩基の形態または酸を有する付加塩の形態およびまた水和物または溶媒和物の形態における、式（Ｉ）に相当する化合物である。
【０００４】
【化１５】
2009523159.tif 000003
式中、
−Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
−Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択され；
−Ａｒ１は
【０００５】
【化１６】
2009523159.tif 000004
から選択される基を表し；
−Ｒ５は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯＲ７および−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯＯＲ７からなる群から選択され：
−Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ５からなる群から選択され；
Ａｒ１がａ）の値を取る場合、Ｒ４およびＲ５は２つの水素原子ではないことが理解され；
−Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、またｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基を表すことができ；
またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を構成し；
−Ｒ８は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
−ＸはＯまたはＳであり；
−Ｘ１およびＸ２は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択され；Ｘ１およびＸ２の１つがＨ以外の場合、Ｘ３はヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２がＨの場合、Ｘ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲ９）−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲ９）−ＣＯ−Ｒ１０および−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
−Ｒ９は、Ｈ、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され：
−Ｒ１０は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
−Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；またはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を構成し；
−ｍは、０、１、２または３を表し；
−ｎは、１、２または３を表す。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸を有する付加塩の形態で存在することができる。式（Ｉ）の化合物が、例えばカルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸遊離酸官能基などの酸遊離酸官能基を含む場合、これら酸官能基は、付加塩を形成するために塩基を使用して塩化することができる。かかる付加塩は、本発明の一部を形成する。
【０００７】
酸または塩基を有する付加塩は、それぞれ医薬として許容できる酸または塩基でもって調製すると有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に使用する他の酸または塩基の塩もまた本発明の一部を形成する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、１つまたは複数の水分子とのまたは溶媒との組合せまたは会合の形態としても存在することができる。かかる水和物および溶媒和物もまた本発明の一部を形成する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含むことができる。非キラル型形態またはラセミ形態または立体異性体に富んだ形態または鏡像異性体に富んだ形態は、本発明の一部を形成する。
【００１０】
本発明との関連において、
−「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解される。
−「アルキル基」という用語は、飽和した、直鎖または分枝の脂肪族基を意味すると理解され、例証としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジエチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、１，２，２−トリメチルブチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，３，３−トリメチルブチル、２，２，３−トリメチルブチル、２，３，３−トリメチルブチル、１，１，２，２−テトラメチルプロピル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、２−エチル−１−メチルブチル、２−エチル−２−メチルブチル、２−エチル−３−メチルブチル、１−プロピルブチル、１−（１−メチルエチル）ブチルまたは１−（１−メチルエチル）−２−メチルプロピル基が挙げられる。
−「アルケニル基」という用語は、モノ−またはポリ不飽和の、直鎖または分枝の脂肪族基を意味し、例えば１つまたは２つのエチレンの不飽和を含むと理解される。
−「アルキニル基」という用語は、モノ−またはポリ不飽和の、直鎖または分枝の脂肪族基を意味し、例えば１つまたは２つのアセチレンの不飽和を含むと理解される。
−「シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルまたはアダマンチルを意味すると理解される。
【００１１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、式（Ｉ）に相当する化合物を挙げることもできる。
【００１２】
【化１７】
2009523159.tif 000005
式中、
−Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる群から選択され；
−Ｒ２およびＲ３は、独立に、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択され；
−Ａｒ１は、
【００１３】
【化１８】
2009523159.tif 000006
から選択される基を表し；
−Ｒ５は、水素原子またはシアノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基あるいは（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７ＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯＲ７または（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯＯＲ７基を表し；
−Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、またはＲ５の値の１つを表し；
Ａｒ１がａ）の値を取る場合、Ｒ４およびＲ５は２つの水素原子ではないことが理解され；
−Ｒ６およびＲ７は、互いにそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される置換基を表し；Ｒ７はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基もまた表すことができ；
またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を構成し；
−Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｘは、ＯまたはＳであり；
−Ｘ１およびＸ２は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択され；Ｘ１およびＸ２の１つがＨ以外の場合、Ｘ３は、ＯＨおよびＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２がＨの場合、Ｘ３は（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲ９）−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲ９）−ＣＯ−Ｒ１０および−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
−Ｒ９は、Ｈ、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
−Ｒ１０は、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
−Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；またはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を構成し；  
−ｍは、０、１、２または３を表し；
−ｎは、１、２または３を表す。
【００１４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、Ａｒ１が
【００１５】
【化１９】
2009523159.tif 000007
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸは上で定義した通りである。）
から選択される基を表す、塩基の形態または酸を有する付加塩の形態およびまた水和物または溶媒和物の形態における、好ましい化合物を挙げることもできる。
【００１６】
本発明による幾つかの生成物のうちで、Ｒ１はメチルであることが好ましい。本発明による幾つかの生成物のうちで、Ｒ１はシクロペンチルであることが好ましい。本発明による幾つかの生成物のうちで、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ基であることが好ましい。
【００１７】
本発明による生成物において、Ｒ２およびＲ３は、２位および６位における２つの塩素原子であることが好ましい。
【００１８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、Ａｒ１が以下の基を表す好ましい化合物を挙げることもできる。
【００１９】
【化２０】
2009523159.tif 000008
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、Ａｒ１が以下の基を表す好ましい化合物を挙げることもできる。
【００２０】
【化２１】
2009523159.tif 000009
【００２１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、Ａｒ１が以下の基を表す好ましい化合物を挙げることもできる。
【００２２】
【化２２】
2009523159.tif 000010
【００２３】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、Ａｒ１が以下の基を表す好ましい化合物を挙げることもできる。
【００２４】
【化２３】
2009523159.tif 000011
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、Ａｒ１が以下の基を表す好ましい化合物を挙げることもできる。
【００２５】
【化２４】
2009523159.tif 000012
【００２６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、Ａｒ１が以下の基を表す好ましい化合物を挙げることもできる。
【００２７】
【化２５】
2009523159.tif 000013
【００２８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、Ａｒ１が以下の基を表す好ましい化合物を挙げることもできる。
【００２９】
【化２６】
2009523159.tif 000014
【００３０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、Ａｒ１が以下の基を表す好ましい化合物を挙げることもできる。
【００３１】
【化２７】
2009523159.tif 000015
【００３２】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、Ａｒ１が以下の基を表す好ましい化合物を挙げることもできる。
【００３３】
【化２８】
2009523159.tif 000016
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、Ａｒ１が以下の基を表す好ましい化合物を挙げることもできる。
【００３４】
【化２９】
2009523159.tif 000017
【００３５】
本発明の式（Ｉ）の化合物のうちで、特に以下の化合物を挙げることもできる。
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル）アミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
（Ｒ／Ｓ）−２−［［２−（アミノメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］アミノ］−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（２，３−ジヒドロ−６−ベンゾフラニル）アミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−［［６−（２，６−ジクロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−８−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−［［６−（２，６−ジクロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−８−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）の化合物のうちで、特に以下の化合物を挙げることもできる。
７−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メチルアミド、
（Ｒ／Ｓ）−２−（２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチルアミド、
５−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチルアミド、
（Ｒ／Ｓ）−２−（２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
（Ｒ／Ｓ）−２−（２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（プロプ−２−イニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２−（アミノメチル）ベンゾオキサゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【００３７】
本発明の別の主題は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関連し、式（ＩＩ）の化合物
【００３８】
【化３０】
2009523159.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、化合物（Ｉ）に関して定義した通りである。）を式Ａｒ’１ＮＨ２（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ａｒ’１は、式（Ｉ）に関して定義したＡｒ１、またはＡｒ１の前駆物質を表す。）と反応させ、適切な場合、このようにして得られた化合物のＡｒ’１基をＡｒ１基に変換することを特徴とする。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１巻、３２７６−３２９２頁に記載されている以下の手順によって調製される。式（ＩＩ）の化合物の１つ（ここで、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が、２位および６位の２つの塩素原子であり、実施例１から６、８から１２、１４および１５の生成物の合成に使用される。）は、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである。
【００４０】
適切な場合、化合物（ＩＩＩ）のＡｒ’１基に存在するアミン官能基は、塩化されるかまたは保護基Ｇで予め保護される。
【００４１】
式（ＩＩＩ）のアミンは既知であるか、または市販されているか、あるいは有機化学における従来の方法により調製される。式（ＩＩＩ）のアミンの調製の一部は、対応するニトロ誘導体Ａｒ’１ＮＯ２（ＩＶ）から、（ｉ）例えば粉末形態の鉄または亜鉛などの金属の存在中での酸性媒体においての還元、あるいは（ｉｉ）例えばＰｄ／Ｃなどの触媒の存在中での水素を用いての還元、のいずれかにより調製されることが知られている。
【００４２】
他の式（ＩＩＩ）のアミンは新規である。特に、６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチルアミド、５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチルアミド、（Ｒ／Ｓ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミン、（Ｒ／Ｓ）−２−（Ｎ−アミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミン、（Ｒ／Ｓ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルアミンおよび（Ｒ／Ｓ）−２−（Ｎ−アミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルアミンであるアミンの中間体としての使用は、式（ＩＩＩ）のアミンの調製方法として、本発明の主題である。
【００４３】
式（ＩＶ）の化合物は既知であるかまたは既知の方法で調製される。
【００４４】
したがって、２位において、基Ｒ５＝メトキシカルボニルによって一置換された５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソールは、メチルジクロロアセテートの４−ニトロカテコール（４−ニトロベンゼン−１，２−ジオール）との反応により調製することができる。
【００４５】
２位においてゲム−二置換された５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソールは、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、２００３、５８（１）、１３−１７頁に従って、エチルジブロモマロネートの４−ニトロカテコール（４−ニトロベンゼン−１，２−ジオール）との反応により調製することができる。
【００４６】
２または３位において、Ｒ５およびＲ４によって置換された７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンは、特許出願ＷＯ  ０１／０２１５７７において記載されている４−ニトロカテコールから出発する方法により、または既知の化学変換により調製することができる。
【００４７】
（１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル）アミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７８、２１、９６５−９７８頁において記載されている。
【００４８】
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−アミンは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ、１９７７、１２巻、２３１−２３５頁において記載されている。
【００４９】
ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、２００５、ＩＳＢＮ０４７１５８５８９０に記載されているなどの既知の方法が、式（Ｉ）の化合物のために所望されるＲ５および／またはＲ４置換基により、式（ＩＶ）の化合物のＲ５および／またはＲ４基を転換するために使用される。所望のＲ５および／またはＲ４置換基をもっている式（Ｉ）の新規の化合物を得るために、式（Ｉ）の化合物のＲ５および／またはＲ４基を転換することもまた可能である。
【００５０】
したがって、Ｒ５＝ＣＯ２Ｍｅ基は、Ｒ５がＣＯ２Ｈ、ＣＮまたはＣＨ２ＯＨ基を表す式（ＩＶ）または（Ｉ）の化合物を調製することを可能にし、Ｒ５＝−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｍｅ基は、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ７ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ、−ＮＲ６ＣＯＲ７または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＯＲ７基を表す式（ＩＶ）または（Ｉ）の化合物を、当業者において既知の方法により調製することを可能にする。
【００５１】
ｎが１、２または３である、Ｒ５＝（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ基を含む式（ＩＶ）または（Ｉ）の化合物から出発して、Ｒ５＝メシルオキシメチルである式（ＩＶ）または（Ｉ）の化合物を塩化メシルとの反応により調製し、次いでＲ５＝−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７である式（ＩＶ）または（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物に関して定義されたＨＮＲ６Ｒ７、Ｒ６およびＲ７との反応によって調製することが可能である。
【００５２】
本発明による化合物は、ラセミ形態で得られる。光学的に純粋な異性体は、その後キラル剤を用いた塩の形成による結晶化など、当業者に知られている分割方法を使用して調製することができる。光学的に純粋な形態における本発明による化合物は、非対称のもしくは立体特異的合成法またはキラル相を使用するクロマトグラフィー法を使用しても調製することができる。さらに本発明の生成物は、ジアステレオ異性体の形成を介して分離することができ、これらの分離および次いで薬理学的に有用なジアステレオ異性体の分解によりこれらの鏡像異性体的に純粋な活性生成物を得る。酵素的技法も使用することができる。追加的な既知の分離技法を使用することができる。これらには、「鏡像異性体、ラセミ体および分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）において開示された技法が含まれる。
【００５３】
本発明による化合物は、合成的中間体の調製から、立体異性体に富んだ形態において調製することもできる。それ故、式（ＩＩＩ）のアミンのまたはニトロ前駆物質（ＩＶ）の鏡像異性体の分割は、上述の方法の１つにより実施することができる。
【００５４】
以下の実施例は、幾つかの中間体のおよび本発明による化合物の調製について説明する。これら実施例は限定するものではなく、本発明の説明だけを目的とするものである。
【００５５】
実施例において、以下の略語が使用される。
Ｍ．ｐ．：融点
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡＴ：周囲温度
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４：ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４の５％溶液
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
【００５６】
別段の指示がない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ中の２００ＭＨｚまたは２５０ＭＨｚにおけるプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを記録する。ｄ６−ＤＭＳＯ信号は２．５ｐｐｍにおいてであり、参照の役割をはたす。以下の略語を、スペクトルを説明するために使用する：ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｍ：分割されていないピーク、ｍｔ：多重項、ｂｓ：幅広一重項、ｄｄ：二重二重項、ｑ：四重項、ｑｔ：五重項、ｂｔ：幅広三重項。
−Ｍ．ｐ．＝融点（摂氏）、１℃／分の温度勾配を有するＢｕｃｈｉ  Ｂ５４５装置で測定したもの。
−ＭＨ＋＝質量スペクトル。化合物は、連結したＨＰＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量スペクトル）で分析する。使用した装置は、Ａｇｉｌｅｎｔによって販売されており、Ａｇｉｌｅｎｔ  ダイオード配列検出器およびＭＳＤ  Ｑｕａｄ四重極質量分光器を備えたＨＰ１１００クロマトグラフで構成される。
【００５７】
分析条件は以下の通りである。
カラム：対称型Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；３．５μｍ）
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ、於ｐＨ３．１５
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
勾配：
時間（分）    ％Ｂ
０            ０
１０          ９０
１５          ９０
１６            ０
２０            ０
カラム温度：３０℃
流速：０．４ｍｌ／分
検出：λ＝２１０ｎｍ
ｒｔ＝保持時間。
【実施例１】
【００５８】
（Ｒ／Ｓ）−２−［［２−（アミノメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］アミノ］−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
第１段階：式（ＩＩ）の化合物、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン０．３８４ｇと、式（ＩＩＩ）の化合物、（Ｒ／Ｓ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミン０．２６６ｇの混合物を、酢酸４ｍｌ中で８０℃において２時間加熱する。反応媒体をその後真空下で半分に濃縮し、次いで水および酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ６とし、有機相を沈殿法により分離し、水で次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発する。得られた粗製生成物を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配０から１％を用いて、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、予期された生成物０．２５２ｇを黄色粉末の形態で得る。
ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）１．３５ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；３．２５−３．４０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；３．６０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；６．１５ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；６．８５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．１５ｐｐｍ：ｂｄ：２Ｈ；７．４０−７．６０ｐｐｍ：ｍ：４Ｈ；７．８５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．７５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．１０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【００５９】
第２段階：先行生成物０．２４０ｇを、ジクロロメタン３．５ｍｌおよびトリフルオロ酢酸３．５ｍｌの混合物中で１時間処理することによって、Ａｒ１のアミン官能基を脱保護する。真空下で濃縮乾固した後、残留物を水およびジクロロメタン混合物中に溶解し、１５％Ｎａ２ＣＯ３溶液でもってｐＨを９にする。有機相を沈殿法により分離し、水で次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し次いで蒸発する。黄色固体残留物をエーテルから砕いて粉末状にし、ろ過し次いで乾燥する。ｗ＝０．１２１ｇ、ＭＨ＋：４７０。
ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）３．０５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；３．６０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．１５ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ；６．２０ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；６．８５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．２０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．３５−７．６５ｐｐｍ：ｍ：４Ｈ；７．９０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．１０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【００６０】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製：（Ｒ／Ｓ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミン
第１段階：４−ニトロカテコール３１．０ｇを、ＤＭＦ３００ｍｌ中の懸濁液の６０％ＮａＨ１７．６ｇに１時間にわたって加え、さらに温度を３０℃未満に維持するために冷却する。混合物をさらに１５分間撹拌し、次いでメチルジクロロアセテート１０４ｍｌを１時間にわたって加え、次いで混合物を９０℃において４時間撹拌する。反応媒体を氷／水２リットルの混合物に注ぎ、次いでＡｃＯＥｔ４００ｍｌで４回抽出する。一緒にした有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、次いで真空下で乾燥し濃縮する（ＤＭＦの蒸発）。残留物をＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ混合物中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを８．６とする。有機相を沈殿法により分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、５％ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで真空下で乾燥し蒸発する。半固体の残留物が得られ、これを取り出し、次いでヘプタンから砕いて粉末状にして固体を得る。ｗ＝２７．７ｇ、Ｍ．ｐ．＝９０−９２℃。
【００６１】
第２段階：ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４溶液２２．３ｍｌを、先行の調製において得られたメチルエステル５．０２ｇに、−５℃において１時間１５分にわたり加え、ＴＨＦ２５ｍｌ中に溶解する。添加が終了してから２０分後に、ＡｃＯＥｔ２０ｍｌを液滴状に加え、その後１Ｎ  ＮａＯＨ９ｍｌを加える。形成された沈殿物をろ過により取り除き、ＡｃＯＥｔで洗浄する。ろ液をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏ、５％ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄する。真空下で乾燥し濃縮した後で、ワックスが得られ、このワックスを結晶化する。ｗ＝２．７４ｇ、Ｍ．ｐ．＝８０−８２℃。
【００６２】
第３段階：トリエチルアミン３ｍｌを、先行の調製により得られＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌ中に溶解したアルコール４．１２ｇに５℃において加え、その後１５分間で塩化メスチル１．８５ｇを加える。１５分後に氷槽を取り除く。５５分後に、反応媒体をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する。有機相を沈殿法により分離しＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し蒸発する。ヘプタンから砕いて粉末状にした後、予期された生成物を得る。ｗ＝５．２０ｇ、Ｍ．ｐ．＝１１２−１１５℃。
【００６３】
第４段階：アジ化ナトリウム１．５１を、先行段階において得られ、ＤＭＦ１７ｍｌ中に溶解したメシレート２．１４ｇに加え、混合物を７０℃において３時間加熱する。反応媒体をＡｃＯＥｔで抽出し、これを水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。オイルが得られる。ｗ＝１．７１ｇ。
【００６４】
第５段階：トリフェニルホスフィン３．４１ｇを、先行段階で得られた、ＡｃＯＥｔ２０ｍｌ中に溶解した生成物１．７ｇに液滴状で加え、１０分後に水２．３４ｍｌを加え、混合物を６０℃に加熱する。１時間後に、反応媒体を蒸発乾固し、次いで残留物をＥｔ２Ｏ中に溶解する。不溶性物質を除去し、次いでエーテル中の飽和ＨＣｌ溶液の過剰を加える。予期された生成物を塩酸塩の形態において得るために、形成された固体をろ過除去し、エーテルで洗浄し次いで乾燥する。対応するアミンは塩酸塩からの放出により得る。
【００６５】
第６段階：先行段階で得られたＤＣＭ３０ｍｌ中の生成物に、トリエチルアミン１．４９ｍｌ、次いで、液滴状でＢｏｃ２Ｏ２．５３ｇを加える。１時間後に、反応媒体を５％ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄する。乾燥後、有機相を濃縮乾固し、次いで残留物をヘプタンから砕いて粉末状にする。予期された生成物２ｇを固体形態で得る。
【００６６】
第７段階：式（ＩＩＩ）の生成物を、ＴＨＦ１５ｍｌ中に溶解した、これの式（ＩＶ）のニトロ前駆物質０．５２ｇから得る。粉末亜鉛１．７２ｇを加え、次いで−５℃において酢酸２ｍｌを３０分間で加える。周囲温度において撹拌を３時間継続し、次いで反応媒体をろ過し、固体をメタノール中の少量のＴＨＦですすぎ洗いをする。ろ液を水および酢酸エチルの混合物に溶解し、１５％Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ９とする。沈殿法により分離した後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、次いで水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、溶媒を蒸発する。濃縮されたオイルが得られる。収率は１００％である。
ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）１．３５ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；３．２０−３．３５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；４．７０ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；５．８５−６．０５ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；６．１５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；６．５０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．１０ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ。
【実施例２】
【００６７】
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル）アミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
式（ＩＩ）の化合物、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン０．６１４ｇ、および式（ＩＩＩ）の化合物、（１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル）アミン０．３８９ｇの混合物を、酢酸１０ｍｌ中で還流で２０分間加熱し、反応媒体を真空下半分に濃縮し、次いで酢酸エチルと水の混合物中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ９にする。沈殿法により分離した後、有機相を水で次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発乾固する。生成物を、酢酸エチルがジクロロメタン中０から５０％の勾配でもってシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、予期された生成物０．１４０ｇを黄色固体の形態で得る。
ＭＨ＋＝４３９。
ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）３．６５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；５．００ｐｐｍ：ｄ：４Ｈ；７．２５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．３５−７．７０ｐｐｍ：ｍ：５Ｈ；７．９０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．２５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【００６８】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７８、２１、９６５−９７８頁に記載されている。
【実施例３】
【００６９】
２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１８４ｍｇを、アルゴン下周囲温度において３分割で式（ＩＩ）の化合物、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン３００ｍｇ、およびＤＭＳＯ５ｍｌ中の懸濁液の式（ＩＩＩ）の化合物、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミン１７０ｍｇに加える。３０分間の接触時間の後、反応媒体を水および酢酸エチルの混合物で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、次いで一緒にした有機相を水で次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した後、溶媒を蒸発し、次いで残留物を酢酸エチル数ミリリットル中に溶解する。得られた緑色の沈殿物をろ過除去し、次いでシリカ上でクロマトグラフィー処理する（勾配：ＤＣＭ１００からＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０：１０まで）。予期された生成物１０５ｍｇを、固体形態で単離する。
ＭＨ＋＝４５５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：３．８０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；７．４５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；７．６５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．９０−８．１５ｐｐｍ：ｍｔ：３Ｈ；８．８５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；９．００ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【００７０】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されている。
【実施例４】
【００７１】
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（２，３−ジヒドロ−６−ベンゾフラニル）アミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
式（ＩＩ）の化合物、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン１ｇ、および式（ＩＩＩ）の化合物、（２，３−ジヒドロ−６−ベンゾフラニル）アミン３５２ｍｇを、酢酸１０ｍｌ中で８０℃において１時間３０分加熱する。周囲温度に戻した後、不純物を除去するために媒体をろ過し、水および酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ９とする。次いで有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン１００からヘプタン／酢酸エチル４０：６０まで）、予期された生成物２０１ｍｇを黄色固体の形態で得る。
ＭＨ＋＝４３９
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：３．１５ｐｐｍ：ｔ：２Ｈ；３．６５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．５５ｐｐｍ：ｔ：２Ｈ；７．１０−７．２５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．４０−７．５０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．５５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．９０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．８５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．２０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【００７２】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ、１９７７、第１２巻、２３１−２３５頁に記載されている。
【実施例５】
【００７３】
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−［［６−（２，６−ジクロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−８−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
第１段階：式（ＩＩＩ）の化合物、メチル（２Ｒ）−３−（パラ−アミノフェニルオキシ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）プロパノエート４．２３ｇの懸濁液、および酢酸４０ｍｌ中の式（ＩＩ）の化合物、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン４．１０ｇを、９０℃において１．５時間加熱する。周囲温度に戻した後、反応媒体を真空下で濃縮し、シリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン１００からヘプタン／酢酸エチル３５：６５まで）、予期された生成物２．３９ｇを黄色固体の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：１．４０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；３．６０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．６５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．１５−４．２５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；４．３５−４．５０：ｍｔ：１Ｈ；６．９５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．３５−７．５０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．５５−７．６０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．７５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．８５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．０５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【００７４】
第２段階：ＬｉＯＨ１１７ｍｇを、０℃において、テトラヒドロフラン１６ｍｌ中の上で得られた溶液における生成物１．５０ｇおよび水４ｍｌに加える。０℃における２時間の接触時間の後、反応を終了する。次いで反応媒体を水で加水分解し、酢酸エチルで希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化する。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を、シリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ジクロロメタン１００からジクロロメタン／メタノール８０：２０まで）、予期された生成物１．０１ｇを黄色固体の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：１．３５ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；３．６０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．００−４．１０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；４．１５−４．２５：ｍｔ：２Ｈ；６．５５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ；６．９５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．４５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；７．５５−７．６５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．７０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．８５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．０５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【００７５】
第３段階：ジメチルアミンヒドロクロリド１３６ｍｇ、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート７２９ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン１．１２ｍｌを、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の上で得られた溶液における生成物９００ｍｇへ、窒素の下で、周囲温度において続けて加える。１時間の接触時間の後、反応を終了する。次いで反応媒体を水で加水分解して酢酸エチルで希釈する。有機相を水でおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を、シリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン／酢酸エチル８０：２０からヘプタン／酢酸エチル２０：８０まで）、予期された生成物８９８ｍｇを黄色固体の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：１．３５ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；２．８５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．０５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．６５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．９５−４．１５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；４．７０−４．８０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；６．９０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．２５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．４５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；７．５５−７．６５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．７０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．８５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．０５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【００７６】
第４段階：トリフルオロ酢酸１０ｍｌを、周囲温度において、ジクロロメタン１０ｍｌ中の上で得られた溶液の生成物８００ｍｇに加える。１５分間の接触時間の後に反応を終了し、反応媒体を真空下で濃縮する。残留物を水とジクロロメタンの混合物に溶解し、次いでＮａＨＣＯ３を添加することによってｐＨ９とする。次いで有機相を水でおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をジエチルエーテルに溶解しろ過した後、予期された生成物５４５ｍｇを黄色固体の形態で単離する。
ＭＨ＋＝５２７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：１．８０ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ；２．８５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．０５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．６０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．８５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；３．９０−４．１０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；６．９５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．４５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；７．６０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．７５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．８５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．０５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
鏡像異性体純度（手法：Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ；検出Ｕ．Ｖ．２１０ｎｍ；カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０（ＣＯ２）／（エタノール＋０．５％イソプロパノール）；流速２．４ｍｌ／分；圧力：２００ｂａｒ；温度：３０℃）：
１．９％鏡像異性体１（Ｓ）９８．１％鏡像異性体２（Ｒ）
【００７７】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製：メチル（２Ｒ）−３−（パラ−アミノフェニルオキシ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）プロパノエート
第１段階：トリエチルアミン３６．８２ｍｌを、窒素の下で、周囲温度において、ジクロロメタン２５０ｍｌ中の溶液の（Ｄ）−セリンメチルエステル誘導体２０．００ｇに加える。反応媒体を０℃に冷却した後、ジクロロメタン２００ｍｌ中のトリチルクロライドの溶液を、媒体の温度を０℃と５℃の間に維持するように添加する。５℃における３時間の接触時間の後、反応媒体を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で、水で、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をジエチルエーテル中に溶解する。得られた沈殿物をろ過除去し、乾燥後に予期された生成物４１．７２ｇを白色固体の形態で単離する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：２．８０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；３．１５−３．２５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；３．３０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．３５−３．５０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；３．５５−３．７０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；４．９０ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；７．１０−７．５０ｐｐｍ：ｍｔ：１５Ｈ。
【００７８】
第２段階：トリフェニルホスフィン３７．１９ｇ、ｐ−ニトロフェノール２０．１３ｇおよびジエチルアゾジカルボキシレート２３．０２ｍｌを、窒素の下、周囲温度において、テトラヒドロフラン１２５０ｍｌ中の上で得た溶液における生成物４１．００ｇに連続して加える。２０分間の接触時間の後、反応媒体を酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン１００からヘプタン／酢酸エチル７０：３０まで）、予期された生成物３６．１２ｇを白色固体の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：２．９０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；３．２５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．７０−３．８０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；４．０５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；４．３０ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；６．９０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．１０−７．３５ｐｐｍ：ｍｔ：９Ｈ；７．５５ｐｐｍ：ｄ：６Ｈ；８．１５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ。
【００７９】
第３段階：トリフルオロ酢酸３６０ｍｌを、ジクロロメタン３７０ｍｌ中の上で得た溶液における生成物３６．００ｇに周囲温度において加える。３０分間の接触時間の後に、反応を終了し、反応媒体を真空下で濃縮する。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、次いで沈殿物をろ過除去し、予期された生成物（トリフルオロ酢酸塩形態の生成物）１２．０２７ｇを乾燥後に単離する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：３．８０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．４５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；４．６０ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；４．６５−４．８０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；７．２０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；８．２５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；８．７５ｐｐｍ：ｂｓ：３Ｈ。
【００８０】
第４段階：トリエチルアミン２０．５４ｍｌおよびジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート１３．２６ｇを、窒素の下、周囲温度において、ジクロロメタン２００ｍｌ溶液中の上で得られたＴＦＡ塩の形態の生成物１１．８０ｇに続けて加える。４時間の接触時間の後に、反応媒体を５％ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４水溶液で加水分解する。有機相を水で、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン１００からヘプタン／酢酸エチル５０：５０まで）、予期された生成物１０．４１ｇを黄色固体の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：１．４０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；３．６５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．３５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；４．４５−４．５５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；７．１５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．５５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．２０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ。
【００８１】
第５段階：酢酸３０．７０ｍｌを、温度を０℃と−５℃の間に維持しながら、上で得られたニトロ生成物の溶液１０．１５ｇおよびテトラヒドロフラン３００ｍｌ中の亜鉛２９．２５ｇに加える。温度を周囲温度に戻し、３時間の接触時間後に、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過する。有機相を、ＮａＨＣＯ３を添加することで塩基性化し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液でおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した後、オレンジ色のオイル９．４１ｇを単離する。式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ａｒ’１はＡｒ１の前駆物質であり、Ａｒ’１は式（ＩＩ）の化合物との付加反応後に修飾される。）が得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：１．４０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；３．６５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．０５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；４．２５−４．４５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；４．６５ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ；６．４５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；６．６５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．３５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ。
【実施例６】
【００８２】
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−［［６−（２，６−ジクロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−８−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
（Ｄ）−セリンを（Ｌ）−セリンに置き換えて、実施例６の生成物を実施例５の生成物と同じ方法で合成する。
ＭＨ＋＝５２７
鏡像異性体純度（実施例５の分析条件と同一の分析条件）：
９９．６％の鏡像異性体１（Ｓ）  ０．４％の鏡像異性体２（Ｒ）
【実施例７】
【００８３】
２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−８−シクロ−ペンチル−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２０２ｍｇを３分割で、アルゴンの下で周囲温度において式（ＩＩ）の化合物、８−シクロペンチル−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン５００ｍｇ、およびＤＭＳＯ１８ｍｌ中の懸濁液の式（ＩＩＩ）の化合物、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミン２４９ｍｇに加える。４５分間の接触時間後に、反応媒体を水と酢酸エチルの混合物で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、次いで一緒にした有機相を水でおよび次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥しろ過した後、残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン１００からヘプタン／酢酸エチル６０：４０まで）、ジエチルエーテルから沈殿して予期された生成物２８３ｍｇを黄色固体の形態で得る。
ＭＨ＋＝５０９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．６０−１．８０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；１．８５−２．０５ｐｐｍ：ｍｔ：４Ｈ；２．２０−２．４０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；５．９５−６．１０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；７．４５−７．５５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；７．６０−７．７０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．９５−８．１５ｐｐｍ：ｍｔ：３Ｈ；８．７５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；９．０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．７０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【００８４】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されている。
【００８５】
シクロペンチルアミンおよびエチル４−クロロ−２−（メチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボキシレートからの式（ＩＩ）の化合物の調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１、３２７６−３２９２頁に記載されている。
【実施例８】
【００８６】
７−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メチルアミド
後述の、式（ＩＩＩ）の化合物６００ｍｇ、および式（ＩＩ）の化合物、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン１．１１ｇを、ＴＨＦ１０ｍｌ中に溶解する。反応媒体を密封管中で１１０℃において２４時間加熱する。濃縮乾固後、残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン１００からヘプタン／酢酸エチル１０：９０まで）、予期された生成物６６１ｍｇを黄色固体の形態で単離する。
ＭＨ＋＝５１２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．６５ｐｐｍ：ｂｓ：３Ｈ；３．６５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．１５−４．２５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；４．３０−４．４０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；４．７５−４．８０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；６．８５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．３０ｐｐｍ：ｂｄ：１Ｈ；７．４０−７．５０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；７．５５−７．６５ｐｐｍ：ｍｔ：３Ｈ；７．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．１０ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ；８．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．０５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【００８７】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製：７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メチルアミド
第１段階：ＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン２．４４ｍｌ、ＤＩＰＥＡ０．８５ｍｌおよびＴＢＴＵ１．５７ｇを、（出版物Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４６、１９、３８４６−３８５２頁に記載されている。）ＴＨＦ１０ｍｌ中のラセミ形態の７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸１ｇの溶液に加える。周囲温度における４時間の接触時間後に、反応媒体を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルに溶解する。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で、５％ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４溶液で、水で、最終的に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した後に、予期された生成物９００ｍｇを黄色固体の形態で単離する。
ＭＨ＋＝２３９
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．６０ｐｐｍ：ｄ：３Ｈ；４．４５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；４．９５ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；７．１０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．７０−７．８５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；８．２０ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【００８８】
第２段階：酢酸３．９０ｍｌを、温度を０℃と−５℃の間に維持しながら、上で得られたアミド９００ｍｇの溶液およびＴＨＦ１５ｍｌ中の亜鉛３．７１ｇに加える。周囲温度に戻した後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過する。有機相を、ＮａＨＣＯ３の溶液を加えることで塩基性化し、次いで水でおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した後、予期された式（ＩＩＩ）の化合物７００ｍｇを単離する。
ＭＨ＋＝２０９
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．６０ｐｐｍ：ｄ：３Ｈ；４．０５−４．２０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；４．６５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；４．７０ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ；６．１０ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；６．２０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；６．５５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．００ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【実施例９】
【００８９】
（Ｒ／Ｓ）−２−（２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
第１段階：式（ＩＩ）の化合物、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン５５８ｍｇ、および、ＴＨＦ５ｍｌ中に溶解した後述の式（ＩＩＩ）の化合物４０７ｍｇを、密封管中においてマイクロ波オーブン中で１１０℃において４５分間加熱する。濃縮乾固した後、残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン１００からヘプタン／ＥｔＯＡｃ３０：７０まで）、予期された生成物４００ｍｇを固体の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；３．１５−３．３０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ  ３．６５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．８５−４．００ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；４．１０−４．２０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；４．２５−４．３５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；６．８５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．１０ｐｐｍ：ｂｔ：１Ｈ；７．２５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；７．４０−７．６５ｐｐｍ：ｍｔ：４Ｈ；７．９０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．０５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【００９０】
第２段階：ＴＦＡ４．３ｍｌを、ＣＨ２Ｃｌ２４ｍｌ中に溶解したＮ−Ｂｏｃ中間体４００ｍｇに周囲温度で加える。１時間３０分の接触時間後に、反応媒体を濃縮乾固し、次いで残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性化する。水相を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２１００からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８０：２０まで）、予期された生成物１３３ｍｇをラセミ形態で得る。
ＭＨ＋＝４８４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．７０−２．９０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；３．６５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．９５−４．０５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；４．１０−４．２０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；４．４０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；６．８５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．２５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．４０−７．５５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．６０−７．６５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．９０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．０５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【００９１】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製：（Ｒ／Ｓ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン
第１段階：アジ化ナトリウム１．３５０ｇを、窒素の下で、ＤＭＦ１４ｍｌ中の（特許申請ＷＯ  ０１／０２１５７７に記載された）ラセミ形態のメタンスルホン酸の（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）メチルエステル２ｇの溶液に加える。６５℃における６時間の接触時間、および周囲温度で一夜放置した後、反応媒体を水／氷混合物上で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して予期された生成物１．６０ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．６５−３．７５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；４．１５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；４．４５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；４．５５−４．７０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；７．１５ｐｐｍ：ｄ：１Ｎ；７．７０−７．８５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ。
【００９２】
第２段階：上で得られたアジ化物１．５ｇを、酢酸エチル４０ｍｌおよび水２ｍｌ中に溶解する。トリフェニルホスフィン２．８３ｇを加えた後、反応媒体を６０℃で２時間加熱し、次いで濃縮乾固する。残留物をトルエンに溶解し、続けて２回再蒸発する。ジエチルエーテルを加え、不溶性物質をろ過除去した後、有機相をエーテル中の塩酸で酸性化する。形成された沈殿物をろ過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して予期された生成物１．５９ｇを塩酸塩の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．００−３．２５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；４．２０ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；４．５０ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；４．５５−４．７０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；７．１５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．７５−７．９０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；８．４５ｐｐｍ：ｂｓ：３Ｈ。
【００９３】
第３段階：トリエチルアミン１．８０ｍｌおよびジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカルボネート１．８３ｇを、周囲温度において、ジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解された上で得られたアミン１．５９ｇに加える。周囲温度において１時間後に、反応媒体をジクロロメタン／水混合物で希釈する。有機相を、５％ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４溶液で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した後、残留物をヘプタンに溶解する。形成された沈殿物をろ過除去し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して予期された生成物１．４５ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；３．００−３．２５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；４．０５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；４．２５−４．４５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．１０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．１５ｐｐｍ：ｂｔ：１Ｈ；７．７０−７．８５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ。
【００９４】
第４段階：酢酸４．８１ｍｌを、温度を０℃と−５℃の間に維持しながら、上で得られたカルバメート１．４５ｇの溶液およびテトラヒドロフラン１８ｍｌ中の亜鉛４．５８ｇに加える。周囲温度に戻した後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過する。水を加えた後、有機相を、ＮａＨＣＯ３を加えることで８−９までのｐＨに塩基性化し、次いで水でおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、真空下で濃縮し、予期された式（ＩＩＩ）の化合物１．１５ｇを単離する。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；３．００−３．２５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；３．７０−３．８５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；３．９５−４．０５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；４．１５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；４．６０ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ；６．００−６．１０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；６．５０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．０５ｐｐｍ：ｂｔ：１Ｈ。
【実施例１０】
【００９５】
６−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチルアミド
式（ＩＩ）の化合物、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン２６１ｍｇ、およびＴＨＦ２ｍｌ中に溶解した後述の式（ＩＩＩ）の化合物１４０ｍｇを、密封管中においてマイクロ波オーブン中で１１０℃において３時間加熱する。濃縮乾固の後、残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン１００からヘプタン／ＥｔＯＡｃ３０：７０まで）、予期された生成物６７ｍｇを固体形態で得る。
ＭＨ＋＝５１０
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．００ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；３．００−３．２０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；３．４０−３．４５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；３．６０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；５．０５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；７．１０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．２５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．３５−７．４５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．５０−７．６０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．８５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．１０ｐｐｍ：ｂｔ：１Ｈ；８．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．２０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【００９６】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製：６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチルアミド
第１段階：（特許申請ＷＯ  ２００６００７６９３において記載されている。）２−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド４．５ｇの懸濁液、ジエチルブロモマロネート６．７６ｇおよびメチルエチルケトン４０ｍｌ中のＫ２ＣＯ３３．７２ｇを、還流で９時間加熱する。周囲温度に戻した後、残留物を水と酢酸エチルの混合物に溶解し、媒体をｐＨ３まで酸性化する。水相を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン１００からヘプタン／ＥｔＯＡｃ８０：２０まで）、予期された生成物３．７５ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．３５ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；４．４０ｐｐｍ：ｑ：２Ｈ；７．９０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．０５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．２５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；８．７５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【００９７】
第２段階：上で得られたベンゾフラン誘導体３．７５ｇの懸濁液およびメタノール５５ｍｌ中のチャコール上の１０％パラジウム３．３９ｇを、１０ｂａｒの水素の下で４５℃において４８時間加熱する。周囲温度に戻した後、反応媒体を、セライトを通してろ過し、濃縮乾固して予期された生成物３ｇを得る。生成物はさらなる精製なしで次の段階に使用される。
【００９８】
第３段階：先行段階で得られ、ＴＨＦ中の２Ｍエチルアミン２．５ｍｌ中に溶解した中間体１ｇを、密封管中で１５０℃においてマイクロ波オーブン中で４０分間加熱する。濃縮乾固した後、残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン１００からヘプタン／ＥｔＯＡｃ４０：６０まで）、予期された式（ＩＩＩ）の化合物２００ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝２０７
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．００ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；２．９０−３．３０ｐｐｍ：ｍｔ：４Ｈ；４．９０−５．０５ｐｐｍ：ｍｔ：３Ｈ；６．００−６．１０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；６．８０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．００ｐｐｍ：ｂｔ：１Ｈ。
【実施例１１】
【００９９】
５−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチルアミド
式（ＩＩ）の化合物、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−７−オン１．０６ｇ、およびＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解した後述の式（ＩＩＩ）の化合物５７０ｍｇを、密封管中で１２０℃において７２時間加熱する。濃縮乾固した後、残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２１００からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８０：２０まで）、予期された生成物１３３ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５１０
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．９０ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；３．００−３．３０ｐｐｍ：ｍｔ：３Ｈ；３．４５−３．５５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；３．６０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；５．０５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；６．８０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．４０−７．７０ｐｐｍ：ｍｔ：５Ｈ；７．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．１０ｐｐｍ：ｂｔ：１Ｈ；８．７５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．００ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【０１００】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製：５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチルアミド
第１段階：５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸のメチルエステル懸濁液１０ｇおよびメタノール１００ｍｌ中のチャコール上の１０％パラジウム６ｇを、水素１０ｂａｒの下で、３０℃において４８時間撹拌する。周囲温度に戻した後、反応媒体を、セライトを通してろ過し、濃縮乾固する。残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン１００からヘプタン／ＥｔＯＡｃ４０：６０まで）、ラセミ形態における予期された生成物５ｇを得る。
ＭＲ＋＝２０８
【０１０１】
第２段階：ＴＨＦ中の２Ｍエチルアミン２．５ｍｌ中に溶解した、先行段階で得られた中間体１．０８ｇを、密封管中で１５０℃においてマイクロ波オーブン中で４０分間加熱する。濃縮乾固した後、残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２１００からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５まで）、ラセミ形態における予期された式（ＩＩＩ）の化合物６３０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝２０７
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．９０ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；２．９０−３．３０ｐｐｍ：ｍｔ：４Ｈ；４．５５ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ；４．９０ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；６．３０ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；６．４０ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ；６．５０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．９５ｐｐｍ：ｂｔ：１Ｈ。
【実施例１２】
【０１０２】
（Ｒ／Ｓ）−２−（２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
第１段階：後述の式（ＩＩＩ）の化合物５０３ｍｇおよび式（ＩＩ）の化合物、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン７３１ｍｇを、ＴＨＦ３０ｍｌ中に溶解する。反応媒体を、密封管中で１２０℃において２４時間加熱する。濃縮乾固の後、残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン１００からヘプタン／酢酸エチル５０：５０まで）、予期された生成物７３０ｍｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４５ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；２．８０−２．９５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；３．１０−３．２５ｐｐｍ：ｍｔ：３Ｈ；３．６０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．７０−４．８０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；６．７０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．０５ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；７．４０−７．５０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．５５−７．６５ｐｐｍ：ｍｔ：３Ｈ；７．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．７５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．００ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【０１０３】
第２段階：ＴＦＡ４ｍｌを、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中に溶解したＮ−Ｂｏｃ中間体７３０ｍｇに周囲温度で加える。１時間の接触時間後に、反応媒体をジクロロメタン／水混合物で希釈し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ９まで酸性化する。有機相を水でおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２１００からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０：１０まで、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９０：１０：０．０１）、予期された生成物１６０ｍｇを固体の形態で得る。
ＭＨ＋＝４６８
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．５５ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ；２．８５−３．００ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；３．１０−３．２５ｐｐｍ：ｍｔ：３Ｈ；３．６０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．７０−４．８０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；６．６５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．４０−７．５０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．５５−７．６５ｐｐｍ：ｍｔ：３Ｈ；７．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．７５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．００ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【０１０４】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製：（Ｒ／Ｓ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミン
第１段階：実施例１１の式（ＩＩＩ）の化合物の調製における第１段階において得られたエチル（Ｒ／Ｓ）−５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキシレート２ｇとエタノール３０ｍｌとで構成される溶液を、アンモニアで飽和し、次いで密封管中で６０℃において１２時間加熱する。蒸発乾固した後、予期された中間体２ｇを単離する。
ＭＨ＋＝１７９
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．０５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；３．２５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；４．５ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ；４．８５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；６．３０ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｎ；６．４０ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ；６．４５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．２５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ；７．３５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【０１０５】
第２段階：ＴＨＦ６０ｍｌ中の、上で得られたアミド溶液２ｇを、窒素の下で、ＴＨＦ６０ｍｌ中のＬｉＡｌＨ４懸濁液８５２ｍｇに加える。８時間還流し、一夜かけて周囲温度に戻した後、反応媒体を氷浴中で冷却し、水０．８５ｍｌを、次いで５Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．８５ｍｌを、最後に水２．５５ｍｌを加える。撹拌を１時間継続し、次いで媒体を、セライトを通してろ過し、濃縮乾固して予期された生成物１．５５ｇを得る。
ＭＨ＋＝１６５
【０１０６】
第３段階：トリエチルアミン１．３１ｍｌおよびジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート１．０３ｇを、周囲温度においてジクロロメタン１０ｍｌ中に溶解した前述のアミン１．５５ｇに加える。周囲温度において１時間後、反応媒体をジクロロメタン／水混合物で希釈する。有機相を５％ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４溶液で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した後、残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン１００からヘプタン／酢酸エチル３０：７０まで）、予期された式（ＩＩＩ）の化合物１ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．３５ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；２．６０−２．８０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；２．９５−３．１５ｐｐｍ：ｍｔ：３Ｈ；４．４５ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ；４．５０−４．６５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；６．２５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；６．３０−６．４５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；６．９５ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ。
【実施例１３】
【０１０７】
２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−プロプ−２−イニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
第１段階：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６２ｍｇを、アルゴンの下、周囲温度において、後述の式（ＩＩ）の化合物、８−［３−（（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラニル）プロプ−２−イニル］−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン１８０ｍｇ、およびＤＭＳＯ５ｍｌ中の溶液の式（ＩＩＩ）の化合物、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミン８１ｍｇに３分割で加える。７５分間の接触時間の後、反応媒体を水と酢酸エチルの混合物で希釈する。水相を中性ｐＨに戻し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後、残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２１００からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：２まで）、予期された生成物５２ｍｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．０５ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ；０．８０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；５．３０ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；７．２５−７．３５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；７．４０−７．５０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．６０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；７．７０−７．８５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；７．９０ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ；８．０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．７０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．７５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【０１０８】
第２段階：第１段階において得られた中間体５０ｍｇとＴＨＦ２ｍｌ中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液３３ｍｇとを周囲温度において４５分間撹拌する。加水分解し水／酢酸エチル混合物で希釈した後、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。得られた残留物を分取ＴＬＣで精製し（ヘプタン／酢酸エチル５０：５０）、予期された生成物１６ｍｇを黄色固体の形態で得る。
ＭＨ＋＝４７９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．２５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ；５．２０ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；７．４５−７．５５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；７．６０−７．７０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；８．００−８．１５ｐｐｍ：ｍｔ：３Ｈ；８．９０ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ；９．０ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ；１０．９０ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【０１０９】
式（ＩＩ）の化合物の調製：８−［３−（（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラニル）プロプ−２−イニル］−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−［３−（（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルメチルシラニル）プロプ−２−イニル］−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１、３２７６−３２９２頁に記載されている、後述の、エチル４−クロロ−２−（メチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボキシレートおよび３−（（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルスルファニル）プロプ−２−イニルアミンから出発する以下の手順で調製する。
【０１１０】
第１段階：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカルボネート２２．０２ｇを、ジクロロメタン５０ｍｌ中に溶解したプロパルギルアミン５ｇに加え、氷浴を使用して冷却する。周囲温度において１時間３０分後、反応媒体を濃縮して、予期された中間体１５．５ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：１．４０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；２．２０ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；３．８５−３．９５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；４．７０ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【０１１１】
第２段階：ＴＨＦ中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム４３．８ｍｌを、ＴＨＦ３５０ｍｌ中に溶解し、−７０℃に冷却した前述の保護アミン８．５ｇに、アルゴンの下で温度を−６０℃と−７０℃の間に維持しながら加える。−７０℃における３０分の接触時間後、ＴＨＦ５０ｍｌ溶液中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１７．０２ｇを加え、媒体を−６０℃において１時間撹拌する。周囲温度に戻した後、０．２５Ｍ酢酸１２０ｍｌを加え、撹拌を１時間維持する。次いで水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して予期された生成物１５．０２ｇを黄色固体の形態において得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．０５ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ；０．９０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；１．４５ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；３．７０−３．８０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；４．６０ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【０１１２】
第３段階：ＴＦＡ４２ｍｌを、ジクロロメタン３００ｍｌに溶解した先行段階において得られた誘導体１４．７６ｇに加える。周囲温度において２時間後、反応媒体を濃縮して３−（（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラニル）プロプ−２−イニルアミン１５．７３ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．０５ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ；０．９０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；３．７０−３．８０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；８．２５ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ。
【実施例１４】
【０１１３】
（Ｒ／Ｓ）−２−（２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
第１段階：後述の式（ＩＩＩ）の化合物３００ｍｇ、および式（ＩＩ）の化合物、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン６５４ｍｇを、ＴＨＦ５ｍｌ中に溶解する。反応媒体を密封管中で１２０℃において２４時間加熱する。濃縮乾固した後、残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ヘプタン１００からヘプタン／酢酸エチル５０：５０まで）、予期された生成物２９０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６８
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；２．８０−２．９５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；３．１０−３．２５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；３．５０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．６５ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ；４．７０−４．９０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；７．１０−７．６０ｐｐｍ：ｍｔ：７Ｈ；７．９０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．８０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．２５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【０１１４】
第２段階：ＴＦＡ２ｍｌを、ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌ中に溶解したＮ−Ｂｏｃ中間体２９０ｍｇに周囲温度で加える。接触時間２時間後に反応媒体をジクロロメタン／水混合物で希釈し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ９まで酸性化する。有機相を水でおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２１００からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０：１０まで、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９０：１０：０．０１まで）、予期された生成物３５ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４６８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．８０ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ；２．９０−３．００ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；３．１０−３．２５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；３．５５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．７５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ；７．１５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．２５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．４０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；７．４５−７．５５ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ；７．６０−７．６５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．９０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．８５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．１５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【０１１５】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製：（Ｒ／Ｓ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラニル−６−イルアミン
化合物（ＩＩＩ）を、実施例１０の化合物（ＩＩＩ）調製の第２段階において記載した化合物エチル（Ｒ／Ｓ）−６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキシレートから出発する、実施例１２の化合物（ＩＩＩ）の調製に関して説明した手順により調製する。
【実施例１５】
【０１１６】
２−（２−（アミノメチル）ベンゾオキサゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
第１段階：後述の、式（ＩＩＩ）の化合物６８７ｍｇ、および式（ＩＩ）の化合物、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン２．５０６ｇを、ＴＨＦ２５ｍｌ中に溶解する。反応媒体を密封管中で１１０℃において８時間加熱する。濃縮乾固した後、残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ジクロロメタン１００からジクロロメタン／酢酸エチル５０：５０まで）、予期された生成物５００ｍｇを粉末形態において単離する。
ＭＨ＋＝５６７
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：１．４０ｐｐｍ，ｓ，９Ｈ；３．７０ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ；４．４０ｐｐｍ，ｄ，２Ｈ；７．４５ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；７．５５−７．７０ｐｐｍ，ｍｔ，５Ｈ；７．９０ｐｐｍ，ｓ，１Ｈ；８．３５ｐｐｍ，ｂｓ，１Ｈ；８．９０ｐｐｍ，ｓ，１Ｈ；１０．３５ｐｐｍ，ｂｓ，１Ｈ。
【０１１７】
第２段階：ＴＦＡ５ｍｌを、ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌ中に溶解した、上で得られた中間体５００ｍｇに周囲温度において加える。２時間の接触時間の後、反応媒体を濃縮乾固し、次いで残留物を水と酢酸エチルの混合物に溶解し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ９まで塩基性化する。水相を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮乾固する。残留物をシリカ上でクロマトグラフ処理し（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２１００からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０：１０まで）、予期された生成物２４４ｍｇを固体の形態において得る。
ＭＨ＋＝４６７
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：２．０５ｐｐｍ，ｂｓ，２Ｈ；３．６５ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ；３．９０ｐｐｍ，ｓ，２Ｈ；７．４５ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；７．５０−７．７０ｐｐｍ，ｍｔ，４Ｈ；７．９０ｐｐｍ，ｓ，１Ｈ；８．３０ｐｐｍ，ｂｓ，１Ｈ；８．８０ｐｐｍ，ｓ，１Ｈ；１０．３０ｐｐｍ，ｂｓ，１Ｈ。
【０１１８】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製：２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）ベンゾオキサゾール−５−イルアミン
第１段階：２−クロロトリエトキシエタン１４．９５ｇを、エタノール５０ｍｌ中の２−アミノ−４−ニトロフェノール９ｇの溶液に加える。６０℃において一夜放置した後、反応媒体を濃縮乾固し、次いで残留物を酢酸エチル中に溶解する。有機相を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で、水で、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、最後に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した後、残留物をジエチルエーテル中に溶解し、形成された沈殿物をろ過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して予期された生成物８．９５ｇを得る。
ＭＨ＋＝２１３
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：５．１５ｐｐｍ，ｓ，２Ｈ；８．０５ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；８．４０ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；８．７０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ。
【０１１９】
第２段階：アジ化ナトリウム６．８３ｇを、窒素の下周囲温度において、ＤＭＦ１３５ｍｌ中の、上で得られた塩素化誘導体８．９３ｇの溶液に加える。３０分間の接触時間の後、反応媒体を水と氷の混合物上で加水分解し、次いで酢酸エチルを加える。不溶性物質を除去するためにろ過した後、有機相を水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した後、予期された生成物８．６０ｇを単離する。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：４．９５ｐｐｍ，ｓ，２Ｈ；８．０５ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；８．３５ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；８．７０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ。
【０１２０】
第３段階：トリフェニルホスフィン１７．５０ｇを、酢酸エチル１８０ｍｌ中の先行段階において得られた化合物８．６０ｇの溶液にゆっくりと加える。１０分間の接触時間の後、水７．１ｍｌを加え、反応媒体を６０℃において１時間加熱する。周囲温度に戻した後、媒体を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮する。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、次いで不溶性物質をろ過により除去する。次いでろ液をエーテル中の塩酸を用いて酸性化し、予期された生成物の塩酸塩をろ過除去し、これをジエチルエーテルで洗浄し乾燥して予期された生成物２．７０ｇを得る。
ＭＨ＋＝１９４
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：４．５５ｐｐｍ，ｂｓ，２Ｈ；８．１０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；８．４０ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；８．７０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；９．００ｐｐｍ，ｂｓ，３Ｈ。
【０１２１】
第４段階：ジクロロメタン３０ｍｌ中の先行段階で得られたアミン２．７０ｇの溶液に、トリエチルアミン３．７７ｍｌを、次いでジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカルボネート３．３４ｇをゆっくりと加える。周囲温度における１時間の接触時間後に、反応媒体をジクロロメタンで希釈し、水で加水分解する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、水で、最後に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した後、残留物をヘプタンに溶解し、ろ過し再度ジエチルエーテル中に溶解し、ろ過および乾燥後に、予期された生成物１．５０ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：１．４０ｐｐｍ，ｓ，９Ｈ；４．５０ｐｐｍ，ｄ，２Ｈ；７．７０ｐｐｍ，ｂｔ，１Ｈ；７．９５ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；８．３０ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；８．６０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ。
【０１２２】
第５段階：亜鉛３．３４ｇを、窒素の下で、ＴＨＦ２５ｍｌ中の上で得られた化合物１ｇの溶液に加え、次いで温度を約０℃に維持しながら、酢酸３．９ｍｌをゆっくりと加える。約０℃における３０分間の接触時間、および温度を戻した後、応媒体を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ９に塩基性化する。次いで有機相を水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した後、２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）ベンゾオキサゾール−５−イルアミン７４０ｍｇを単離する。
ＭＨ＋＝２６４
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：１．４０ｐｐｍ，ｓ，９Ｈ；４．３０ｐｐｍ，ｄ，２Ｈ；５．０５ｐｐｍ，ｂｓ，２Ｈ；６．６０ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；６．７５ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．３０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．５５ｐｐｍ，ｂｔ，１Ｈ。
【０１２３】
【化３１】
2009523159.tif 000019
【０１２４】
【表１】
2009523159.tif 000020
2009523159.tif 000021
【０１２５】
本発明による化合物は、化合物の抗癌活性を決定することを可能にする、薬理学的試験課題を実施した。
【０１２６】
本発明による式（Ｉ）の化合物を、下記に由来するヒト起源の腫瘍系のサンプル群について生体外で試験した。
−乳癌由来：ＭＤＡ−ＭＢ２３１（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ州、ＵＳＡのＡＴＣＣ−ＨＴＢ２６）、ＭＤＡ−Ａ１またはＭＤＡ−ＡＤＲ（多剤耐性ＭＤＲ系と呼ばれ、Ｅ．Ｃｏｌｌｏｍｂ他によりＣｙｔｏｍｅｔｒｙ、１２（１）、１５−２５頁、１９９１に記載されている。）、およびＭＣＦ７（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２２）、
−前立腺癌由来：ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ８１）およびＰＣ３（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ１４３５）、
−結腸癌由来：ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）およびＨＣＴ１５（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２２５）、
−肺癌由来：Ｈ４６０（ＣａｒｍｉｃｈａｅｌによりＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４７（４）、９３６−９４２頁、１９８７において記載されており、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、Ｍａｒｙｌａｎｄ州、ＵＳＡから提供される。）、
−膠芽細胞腫由来：ＳＦ２６８（ＷｅｓｔｐｈａｌによりＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１３２（１）、２８４−２８９頁、１９８５において記載されており、ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、Ｍａｒｙｌａｎｄ州、ＵＳＡにより提供される。）、
−白血病由来：ＣＭＬＴ１（Ｋｕｒｉｙａｍａ他により、Ｂｌｏｏｄ、７４、１９８９、１３８１−１３８７頁において、Ｓｏｄａ他によりＢｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、５９、１９８５、６７１−６７９頁において、およびＤｒｅｘｌｅｒによりＬｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１８、１９９４、９１９−９２７頁において記載されており、ＤＳＭＺ、Ｍａｓｃｈｅｒｏｄｅｒ  Ｗｅｇ  １ｂ、３８１２４、Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ドイツにより提供される。）、Ｋ−５６２（Ｌｏｚｚｉｏ他によりＪ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、５０、５３５（１９７３）において、Ｌｏｚｚｉｏ他によりＢｌｏｏｄ、４５、３２１（１９７５）において記載されており、ＤＳＭＺ、Ｎｏ．ＡＣＣ１０により供給される。）およびＫＧ１ａ（ＫｏｅｆｆｌｅｒによりＢｌｏｏｄ、５６、１９８８、２６５−２７３頁において記載されている。）。
【０１２７】
細胞増殖および生存率は、Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ  Ｔ．他によるＯｎｃｏｌｏｇｙ、２００３、６４（４）、３９９−４０６頁に基づき、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を使用する試験により決定した。この試験において、ＭＴＳを有色化合物に転換する生細胞のミトコンドリア能力を、本発明の式（Ｉ）の化合物を７２時間インキュベートした後に測定する。本発明による濃縮は、細胞増殖の５０％の減少をもたらし、生存率（ＩＣ５０）は、腫瘍系および試験した化合物により、１ｎＭと１０の間、好ましくは１ｎＭと１μＭの間である。例えば、実施例１の生成物は、Ｋ５６２細胞について３ｎＭのＩＣ５０を有し、実施例２の生成物は、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞について１０ｎＭのＩＣ５０を有している。実施例８の生成物は、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞について１８３ｎＭのＩＣ５０を有し、Ｋ５６２細胞について２０．５ｎＭのＩＣ５０を有している。
【０１２８】
したがって、本発明による、式（Ｉ）の化合物が、腫瘍細胞の増殖および生存率の低下をもたらすことは明らかである。したがって、本発明による化合物が抗癌活性および他の、例えば、乾せん、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、筋無力症、糖尿病、クローン病、臓器移植、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、エイズなどの増殖性および炎症性疾患、ならびに同じく血管平滑筋細胞の増殖によって発生する疾患の治療における活性を有していることは明らかである。
【０１２９】
したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できる酸を有するこの化合物の付加塩、または同じく式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む薬物である。
【０１３０】
特にこれら薬物は、細胞、特に腫瘍細胞の増殖によって引き起こされるか悪化する疾患の治療または予防に治療的に使用される。これら化合物は、白血病、固形腫瘍、原発性および転移性の両方の、癌腫および癌の予防または治療に使用される。
【０１３１】
これら化合物は、白血病、特に急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、緑色腫、形質細胞腫、Ｔ−またはＢ−細胞白血病、非ホジキンまたはホジキンリンパ腫、骨髄腫および他の悪性造血腫の予防および治療における、腫瘍細胞の増殖の阻害剤として使用される。
【０１３２】
腫瘍細胞増殖の阻害剤として、これらの化合物は、原発性および転移性の両方の、癌腫および癌の固形腫瘍、特に、乳癌；肺癌；小腸癌、結腸癌および直腸癌；呼吸管の癌、中咽頭癌および下咽頭癌；食道癌；肝臓癌、胃癌、胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌；腎臓、尿路上皮および膀胱を含む尿道の癌；子宮、頸部または卵巣の癌を含む女性生殖系の癌、絨毛癌および栄養膜癌；前立腺、精嚢または睾丸の癌を含む男性生殖系の癌、および胚細胞腫瘍；甲状腺、脳下垂体または副腎の癌を含む内分泌の癌；血管腫、黒色腫またはカポジ肉腫を含めた肉腫を含む皮膚の癌；星状細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫、神経芽細胞腫、シュワン腫または髄膜腫を含む脳、神経、目または髄膜の腫瘍の予防および治療にも使用される。
【０１３３】
本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これら薬剤組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物の有効量、または前記化合物の医薬として許容できる塩、水和物または溶媒和物、および同様に少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤を含む。
【０１３４】
前記賦形剤は、医薬的形態および所望する投与の方法により、当業者に知られた通常の
賦形剤から選択される。
【０１３５】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の薬剤組成物において、上の式（Ｉ）の活性成分またはこれの可能な塩、溶媒和物または水和物は、従来の薬剤賦形剤との混合物として、動物およびヒトに対して、上の障害または疾患の予防および治療のために、単位投与形態において投与することができる。
【０１３６】
適切な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口の溶液または懸濁液、舌下、口腔内などの経口形態、気管内、眼球内または鼻腔内の投与形態、吸入、局所、経皮、皮下、筋肉内投与の形態または静脈内投与形態、直腸投与形態ならびにインプラントを含む。本発明による化合物を、クリーム、ジェル、軟膏またはローションの局所的適用のために使用することもできる。
【０１３７】
一例として、錠剤における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカメロースナトリウム：６．０ｍｇ
コーンスターチ：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
本発明は、選択した投与方法による医薬として許容できる賦形剤と組み合わせた本発明による化合物を含む治療的組成物にも関連する。薬剤組成物は、固体または液体の形態、あるいはリポソームの形態で存在することができる。
【０１３８】
固体組成物のうちで、粉末、ゼラチンカプセルまたは錠剤を挙げることもできる。経口形態は、また胃の中の酸性雰囲気に対して保護した固体形態を含むことができる。固体形態に関して使用される担体は、特にリン酸塩または炭酸塩などの無機担体、あるいはラクトース、セルロース、澱粉またはポリマーなどの有機担体で構成される。液体形態は、溶液、懸濁液または分散液で構成される。これらは、分散性担体として、水、他方では有機溶媒（エタノール、ＮＭＰまたはその他）または界面活性剤と溶媒の混合物または錯化剤と溶媒の混合物のどちらかを含む。
【０１３９】
液体形態は、注入可能であることが好ましく、この理由のために、かかる使用を受け入れることが可能な製剤形態を有する。
【０１４０】
注入による許容できる経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内および皮下経路が含まれ、静脈内の経路が好ましい。
【０１４１】
上記式（Ｉ）の化合物は、治療する哺乳動物の体重１ｋｇ当たり、０．００２から２０００ｍｇの日用量、好ましくは０．１から３００ｍｇの日用量において使用することができる。ヒトの場合、治療する対象者の年齢、または治療の種類、予防的かもしくは治療的かに基づき、投薬量は好ましくは１日当たり０．０２から１００００ｍｇ、より具体的には１から３０００ｍｇに変動する。
【０１４２】
特定の事例において、この範囲よりも高いかあるいは低い投薬量が適切な場合もあるが、かかる投薬量は、本発明の範囲を逸脱するものではない。恒例に従い、個々の患者に対する投薬量は、投与方法と前記患者の体重および反応により、医師によって決定される。
【０１４３】
本発明の別の態様により、本発明は、本発明による化合物の有効量またはこれの医薬として許容できる塩の１つまたはこれの水和物またはこれの溶媒和物を患者に投与することを含む、上で示した病態を治療するための方法にも関連する。
【０１４４】
本発明によれば、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物は、１つ（または複数の）抗癌活性成分、特に抗腫瘍化合物、例えば、アルキル化剤など、例えば、アルキルスルホン酸塩（ブスルファン）、ダカルバジン、プロカルバジン、クロレタジン、ナイトロジェンマスタード（クロロメチン、メルファラン、クロラムブシル）、シクロホスファミドまたはイホスファミドなど；ニトロソウレア、例えば、カムスチン、ロムシチン、セムスチンまたはストレプトゾシンなど；抗腫瘍性アルカロイド、例えば、ビンクリスチンまたはビンブラスチンなど；タキサン、例えば、パクリタキセルまたはタキソテールなど；抗腫瘍性抗生物質、例えば、アクチノマイシン；挿入剤、抗腫瘍性代謝拮抗物質、葉酸拮抗剤またはメトトレキサート；プリン合成阻害剤；プリン類似体、例えば、メルカプトプリンまたは６−チオグアニンなど；ピリミジン合成阻害剤、アロマターゼ阻害剤、カペシタビンまたはピリミジン類似体、例えば、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビンおよびシトシンアラビノシド（Ａｒａｃｙｔｉｎ）；ブレキナー；トポイソメラーゼ阻害剤、例えばカンプトセシンまたはエトポシドなど；タモキシフェンを含む、抗癌性ホルモン作動薬および拮抗剤；キナーゼ阻害剤、イマチニブおよびダサチニブ；成長因子阻害剤；抗炎症剤、例えばペントサンポリスルフェート、コルチコステロイド、プレドニソンまたはデキサメタソンなど；ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、ミトマイシンおよびミトラマイシンを含む、抗トポイソメラーゼ、例えば、エトポシド、アントラサイクリンなど；抗癌金属錯体、白金錯体、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキザリプラチン；インターフェロン−アルファ、トリフェニルチオホスホルアミドまたはアルトレタミン；血管新生阻害剤；サリドマイド；免疫療法補助剤；あるいはワクチンと組み合わせて投与することができる。
【０１４５】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、上で示した病態の１つに使用される１つまたは複数の他の活性成分、例えば、嘔吐、疼痛、炎症または悪液質と戦う薬剤など、と組み合わせて投与することも同様にできる。本発明の化合物を、放射線治療と併用することも可能である。これらの治療は、同時に、別個にまたは順次行うことができる。治療は、治療する患者に従って開業医によって適用される。
【国際調査報告】
2009523159.tif 000037
2009523159.tif 000038
2009523159.tif 000039
2009523159.tif 000040
2009523159.tif 000041
2009523159.tif 000042