(57)【要約】  食品又は医薬品といったタンパク質含有製品の包装に使用される包装材料を殺菌するための方法及び装置。包装材料を、電子ビーム又はガンマ線ビーム等の電離放射線のビームを照射することによって殺菌する。その後、該包装材料を処理することにより、照射段階の間に包装材料中に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物を少なくとも部分的に除去するか又はタンパク質に対して非反応性にする。該処理段階は有利には、包装材料を加熱することで実行することができる。好適には、該処理段階は、タンパク質反応性物質又は化合物の包装材料からの拡散を加速することを伴う。タンパク質反応性物質又は化合物が除去されるか又はタンパク質に対して非反応性にされるため、後で該包装材料内に保存される製品の劣化が大幅に軽減される。該包装材料を無菌状態で保管しなければならない期間が短縮される。よって、無菌状態での保管に必要な空間及び汚染のリスクが大幅に減る。
2009528228.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質含有製品の包装に使用される包装材料の殺菌方法であって、
−電離放射線で包装材料を照射する段階、
−続いて、照射段階の間に包装材料中に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物の、包装材料からの拡散を加速する段階
を含む方法。
【請求項２】
電子ビームを用いて照射段階を行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
拡散加速段階を、包装材料の表面領域に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物の拡散が加速されるように実行する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
拡散加速段階が、照射済み包装材料を加熱することを含む、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
加熱段階が、２００℃を超えない温度まで照射済み包装材料を加熱することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
加熱段階が、４０℃から９５℃の範囲の温度まで照射済み包装材料を加熱することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
加熱段階を、赤外線放射を用いて行う、請求項４ないし６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
加熱段階を、オーブンを用いて行う、請求項４ないし６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
加熱段階を、熱風の流れを包装材料に当てることによって行う、請求項４ないし６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
拡散加速段階が、包装材料を真空にさらすことを含む、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
拡散加速段階を、実質的に照射段階の直後に行う、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
更に、少なくとも一部が包装材料から作製された包装体を形成する段階を含む、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
包装材料がホイルであり、包装体形成段階が、２枚のホイル層を溶着することによってリザーバを形成することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
製品を包装体内に保存する、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
当該方法の段階がインライン処理の形態を成す、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
包装材料がポリマー材料である、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
当該方法の段階を無菌環境で実行する、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
タンパク質反応性物質又は化合物を含有する材料の処理方法であって、タンパク質反応性物質又は化合物の、材料からの拡散を加速する段階を含む方法。
【請求項１９】
タンパク質含有製品の包装に使用されるポリマー包装材料の殺菌方法であって、
−電離放射線で包装材料を照射する段階、
−続いて、照射段階の間にポリマー包装材料中に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物を、少なくとも部分的に除去するか又はタンパク質に対して非反応性にするように、ポリマー包装材料を処理する段階、
−ポリマー包装材料によって形成された包装体内にタンパク質含有製品を置く段階、及び
−中にタンパク質含有製品を有する包装体をシールする段階
を含み、
前記処理する段階を、１０週間５℃で該包装体内に保存した後のタンパク質含有製品の不純物レベルが、同様の保存条件下で殺菌済みガラス材料から作製された包装体内に置かれた比較タンパク質含有製品の対応する不純物レベルの１．５％以内となるように、実行する方法。
【請求項２０】
処理段階を、照射段階の間に包装材料中に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物の、包装材料からの拡散を加速することによって行う、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
処理段階が包装材料を加熱することを含む、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
加熱段階が、２００℃を超えない温度まで包装材料を加熱することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
加熱段階が、４０℃から９５℃の範囲の温度まで包装材料を加熱することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
加熱段階を、包装材料に熱風の流れを当てることによって行う、請求項２１ないし２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
処理段階が、包装材料を真空にさらすことを含む、請求項１９ないし２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
タンパク質含有製品の包装に使用される包装材料の殺菌装置であって、
−電離放射線を包装材料に向けて放射する手段を備えた照射ステーション、
−照射段階の間に包装材料中に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物の拡散を加速するように、照射済み包装材料を処理する手段を備えた処理ステーション、及び
−少なくとも照射ステーションと処理ステーションの間で包装材料を運搬する手段
を備えた装置。
【請求項２７】
電離放射線ビームを放射する手段が、電子ビームエミッタを備える、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
処理手段が、包装材料を加熱する手段を備える、請求項２６又は２７に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、包装材料、特にタンパク質含有製品又は薬品といった物質の保存を目的とする包装に使用される包装材料を殺菌するための方法と装置に関する。具体的には、本発明は、電離放射線、例えば電離放射線ビームを用いて殺菌を行う方法と装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ほぼ無菌状態で包装される必要がある製品の包装体及び包装材料を製造するとき、包装体は、製品が包装体内に置かれるか包装される前に殺菌されなければならない。こういった製品は例えば、食品及び医薬品、特に液状医薬品である。
こういった製品の包装体又は包装材料を、電離放射線ビーム、例えば電子ビーム又はガンマ線ビームを包装材料に当てて殺菌することが周知である。これは例えば、特許文献１〜３に記載されている。しかし、こういった電離放射線ビームは、包装材料に化学反応を引き起こしうる。これにより、タンパク質に対して反応性の化合物又は物質が形成されうる。したがって、製品が殺菌直後に包装体内に配置された場合、これらの化合物又は物質が製品内に存在するタンパク質と反応し、よって製品の望ましくない変性が起こりうる。製品が食品の場合、こういった変性によって製品の味が望ましくない形で変性してしまいかねない。製品が医薬品の場合、反応性化合物又は物質によって医薬品の活性化合物に変性が起きる可能性があり、これによって医薬品の治療効果が変性し、場合によっては医薬品の治療効果が不明になったり、更には包装毎に異なったりしうる。これは非常に望ましくない。
【０００３】
上述した状況は、包装材料がポリマー材料であるか又はそれを含む場合に特に問題である。この場合、電離放射線で材料を照射することによって、ポリマー材料の炭素−炭素結合及び／又は炭素−水素結合が破壊されるかもしれず、及び／又はポリマーの一部（例えば３−６炭素原子からなる）が、元のポリマー鎖から分離しうる。その結果、照射済み包装材料から包装材料内に保存されている製品又は物質へと移動する可能性のある小分子又は自由基が形成されるかもしれず、及び／又は炭化水素及び酸素を含む化合物、例えばアルデヒド、ケトン、アルコール又はカルボン酸が形成されうる。上述した化合物又は物質は全て、タンパク質に対して高い反応性を有する。更に、それらがポリマー材料中に形成されると、包装体内に含まれている製品に移動して製品中に存在するタンパク質と反応し、上述した望ましくない影響を生むリスクがある。
【０００４】
この問題を解決するための一つの方法は、包装材料の照射から製品を包装体内に置く又は包むまで時間を経過させることである。経過時間は、望ましくない化合物又は物質が例えば周囲空気の分子と自然に反応するか又は包装材料から蒸発することを保証するのに十分な期間でなければならない。このようなプロセスは例えば、無菌の事前充填された注射器本体の製造方法を開示する特許文献１に記載されている。この注射器本体は、電離放射線ビームを用いて殺菌され、無菌環境に移され、無菌環境に移される途中、無菌状態に保たれる。注射器本体が無菌環境にある間に、液状物質が供給されて注射器本体内に導入される。注射器本体は、照射から５日以内に充填されるが、約１５分後に充填されるのが好ましい。
【０００５】
総処理時間が増すため、包装材料の照射と製品の包装体内への配置の間に時間を経過させる必要があることは不利である。特に、包装体を無菌環境に保つ必要があることが時間を取る。これにより、利用可能な保管スペースという点で無菌環境への要件が発生する。更に無菌環境は、照射ステーションのすぐ近くに設置される必要があるか、又は照射ステーションから無菌環境への移送が非常に注意深く且つ厳重な無菌状態下で行われなければならない。さもなければ、殺菌した包装材料が、製品が包装体内に置かれ包装体がシールされる前に汚染されてしまうリスクがある。これにより、製品が実は無菌の包装体内に置かれないというリスクが生じ、したがって製品も汚染され、場合によってはユーザに健康上のリスクを生じうる。
【０００６】
特許文献４は、ウェブを電子ビーム照射する装置を通気する方法及び装置を開示する。ウェブの照射は、ウェブが照射チャンバを通過する間に実行される。ウェブが照射される間、照射チャンバ内では、ウェブの走行方向と反対方向に気体流体の流れが作り出される。よって、ウェブの周囲空気中に形成されたオゾンが排出される。気体流体の流れは、照射中に包装材料内で形成されうるタンパク質反応性物質又は化合物に影響しないか、又はしても限られているため、特許文献４に開示の方法及び装置は上述した問題を解決しない。更に、気体流体の流れは照射中にウェブに沿って移動し、したがって照射処理終了時に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物は、気体流体の流れの影響を受けない。
【０００７】
特許文献５は、対象物を殺菌するための装置を開示する。対象物は、照射ステーションを通過し、次いで照射後に対象物が再汚染されるのを防止するために無菌室容器へと運搬される。無菌室容器の表面は、加熱手段によって殺菌することができる。加熱手段によって無菌室容器の表面を殺菌するためには、３００℃を超えるような比較的高温が無菌室容器に供給されなければならず、したがって特許文献５に開示された装置は、ポリマー材料から作製された包装材料の殺菌に適していない。
溶液又は懸濁液、例えば薬剤の保存に適した包装体及び包装材料は、特許文献６及び７に開示されており、これらを参照により本明細書に取り込む。
【特許文献１】国際公開第０２／０７２１５７号
【特許文献２】米国特許第３７８０３０８号
【特許文献３】米国特許第４０３５９８１号
【特許文献４】国際公開第２００４／１１０８６９号
【特許文献５】特開平１１−０８４１００号
【特許文献６】国際公開第２００５／０００５８０号
【特許文献７】国際公開第２００５／０６１２２２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
よって、本発明の目的は、確実に製品の劣化を最小限に抑えながら、照射段階と包装体内への製品の配置の間に必要な時間経過が従来の方法と比べて短縮される、タンパク質含有製品のための包装材料又は包装体の殺菌方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、殺菌された包装体の保管設備への要件が、特に利用可能な保管スペース及び無菌性の点から、従来の方法と比べて軽減される、タンパク質含有製品のための包装材料又は包装体の殺菌方法を提供することである。
本発明のまた別の目的は、ポリマー材料から作製された包装材料に適した、タンパク質含有製品のための包装材料又は包装体の殺菌方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、物質の包装に使用する包装材料の殺菌方法であって、
−電離放射線で包装材料を照射する段階、及び
−照射段階の間に包装材料中に形成された、包装材料内に保存されることとなる物質に損傷を与える可能性のある物質又は化合物を、少なくとも部分的に除去するか又は物質に対して非反応性にするように照射済み包装材料を処理する段階、
を含む方法に関する。
該物質は例えば、タンパク質含有製品又は薬品であってよい。代表的な薬品としては、医薬品、例えばペプチド、タンパク質及びホルモン、生物学的に誘導された又は活性な薬剤、ホルモン剤及び遺伝子ベースの薬剤、栄養剤及び懸濁された状態又は液状のその他物質が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の第一の態様によると、上述及び他の目的は、タンパク質含有製品の包装に使用される包装材料の殺菌方法であって、
−電離放射線で包装材料を照射する段階、
−続いて、照射段階の間に包装材料中に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物の、包装材料からの拡散を加速する段階
を含む方法を提供することによって達成される。
【００１１】
本発明の第二の態様によると、上述及び他の目的は、タンパク質含有製品の包装に使用される包装材料を殺菌するための装置であって、
−電離放射線を包装材料に向けて放射する手段を備えた照射ステーション、
−照射段階の間に包装材料中に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物の拡散を加速するように、照射済み包装材料を処理する手段を備えた処理ステーション、及び
−少なくとも照射ステーションと処理ステーションの間で包装材料を運搬する手段
を備えた装置を提供することによって達成される。
【００１２】
本明細書において、用語「包装材料」は、包装体の製造時に使用にするのに適した材料を意味する。このような包装体は例えば、容器、箱、瓶、缶、カートリッジ、袋、容器又は箱の蓋等であってよい。本明細書において、少なくとも部分的に殺菌済み包装材料によって形成された包装体は、タンパク質含有製品の保存に適している。これについては、後述で更に詳述する。
【００１３】
本明細書において、用語「タンパク質含有製品」とは、タンパク質が重要な部分を形成する製品を意味する。こういった製品は例えば、食品又は医薬品であってよい。医薬品は、固体、例えば錠剤、液体、例えば注入用薬剤、又は気体、例えば吸入用薬剤であってよい。上述したように、こういった製品は、タンパク質反応性物質又は化合物と接触すると望ましくない変化を受けることがあり、したがってこういった製品の包装体、又は該包装体の、少なくとも製品と直接接触する可能性のある部分には、少なくとも実質的にタンパク質反応性物質又は化合物が存在しないことが重要である。
【００１４】
電離放射線を用いた包装材料の照射は、上述したように包装材料を殺菌する。よって、包装材料の実際の殺菌は、照射段階の間に行われる。照射は有利には、電離放射線ビームを包装材料に向けることによって行うことができる。
本明細書において、用語「タンパク質反応性物質又は化合物」とは、タンパク質と化学的に反応する可能性のある物質又は化合物を意味する。タンパク質反応性物質又は化合物の例としては、遊離基、炭素鎖、例えば３−６炭素原子のもの、及びアルデヒド等の揮発物がある。アルデヒドは、タンパク質に対する反応性が極めて高いので特に問題である。よって、低濃度のアルデヒドでも、包装体内に保存されている製品の実質的な劣化を引き起こすことがあり、したがって、包装材料からアルデヒドを除去するか又はタンパク質に対して非反応性にすることが非常に望ましい。
【００１５】
照射段階の間、電離放射線が包装材料と反応するため、タンパク質反応性物質又は化合物が包装材料中に形成され、よって例えば炭素−炭素結合又は炭素−水素結合が破壊され、よって反応性物質又は化合物が形成される可能性がある。タンパク質反応性物質又は化合物は、包装材料の表面領域及び／又はバルク領域に形成されうる。
表面領域に存在する物質又は化合物は、当然ながら、包装材料により形成された包装体内に後に保存される製品と接触する可能性が非常に高く、したがって、これらの物質又は化合物を除去するか、又はタンパク質に対して非反応性にすることが非常に重要である。タンパク質反応性物質又は化合物が製品に接触すると、製品中に拡散し、製品中のタンパク質と反応し、よって上述したように製品に損傷を与えうる。
【００１６】
バルク領域に形成される物質又は化合物は、比較的「自由に動く」か、又はバルクに「固定」されうる。「自由に動く」場合、それらが表面領域に拡散し、上述したように製品と接触して製品に損傷を与えうるリスクがある。したがって、この種の物質又は化合物は、除去するか又はタンパク質に対して非反応性にすることが非常に重要である。物質又は化合物がバルク領域に「固定」されている場合は、製品が包装材料のバルク領域に入る可能性が低く、化合物又は物質がバルク領域を離れる可能性が低いため、物質又は化合物が包装体内に保存されている製品と接触する可能性は非常に低い。したがって、ほとんどの場合、この種の物質又は化合物を除去するか又はタンパク質に対して非反応性にすることはさほど重要ではない。
包装材料を運搬する手段は、一又は複数のコンベヤベルト、ローラ、シュート、プッシャ、及び／又は他の適切な種類の運搬手段でありうるか又は備えうる。
【００１７】
照射段階に続いて、照射段階が行なわれる間に包装材料中に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物の、包装材料からの拡散を加速する段階が実行される。これにより、照射段階の間に包装材料中に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物が、少なくとも部分的に除去されるか又はタンパク質に対して非反応性にされる。このことは、更に、拡散を加速することによって、物質又は化合物が自然に包装材料から拡散してしまうまで単に待つだけの場合よりもずっと短時間で達成される。好適には、後に包装体内に保存される製品と接触するリスクのある物質又は化合物は少なくとも除去されるべきである。代替案として、物質又は化合物の除去は例えば、包装材料から物質又は化合物を蒸発させることによって為されてもよい。また別の代替案として、物質又は化合物をタンパク質に対して非反応性にすることは例えば、物質又は化合物を他の化合物と反応させることで、それらをタンパク質反応性ではなくするように物質又は化合物を化学変化させることによって為されてもよい。
【００１８】
包装材料を上述したように処理すると、照射段階の間に包装材料中に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物が、後に包装体内に保存される製品に含まれるタンパク質と反応することが確実に防止される。更に、これを制御下で、慎重且つ確実に行うことにより、物質又は化合物が自然に消失又は反応するのを待つ必要がない。よって、無菌環境での長期に亘る保管が不要となる。これは非常に有利である。
更に、拡散加速段階は照射段階に続いて実行されるので、照射段階の最後に形成された物質又は化合物も含め、照射段階の間に包装材料中に形成された全てのタンパク質反応性物質又は化合物の拡散が確実に加速される。この点も有利である。
【００１９】
照射段階は、電子ビームを用いて実行されてよい、つまり電離放射線は包装材料に向けられた電子ビームの形態であってよい。この場合、約１８０ｋｅＶ及び３．６ｍＡの電子ビームが用いられてよく、及び包装材料は、分速約７−１０ｍで電子ビームを通過させてよい。当てられる放射線量は、電子ビームに包装材料を通過させる速度を変更することで変えられる。当てられる量は、１５ｋＧｙから１００ｋＧｙの範囲であることが好ましい。
あるいは電離放射線は、電磁放射線の形態、例えばガンマ線ビーム又は紫外線（ＵＶ）ビームといった電磁放射線ビームの形態であってもよい。
よって、電離放射線ビームを放射する手段は、電子ビームエミッタ、ガンマ線発生器又はＵＶ発生器を備えうる。
【００２０】
拡散加速段階は、放射材料の表面領域に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物の拡散が加速されるように実行されてよい。上述したように、放射材料の表面領域に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物は、包装体内に保存されたタンパク質含有製品と接触するリスクが高いので、これらの物質又は化合物を除去するか又はタンパク質に対して非反応性にすることが非常に重要である。タンパク質反応性物質又は化合物が包装材料のバルク領域に形成されない場合、又はバルク領域に形成された物質又は化合物が「固定」されている場合、確実にタンパク質含有製品を包装体内に安全に保存するためには、表面領域に形成されたものの拡散を加速するだけで十分である。しかしながら、当該方法は、包装材料のバルク領域に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物の拡散を加速する段階を更に含んでもよい。
【００２１】
拡散加速段階は、例えば２００℃を超えない温度、例えば１７５℃を超えない温度、例えば１２５℃を超えない温度、例えば４０℃から９５℃の範囲の温度、例えば５０℃から７０℃の範囲の温度まで照射済み包装材料を加熱することを含みうる。よって、該処理手段は、包装材料の加熱手段を備えうる。温度は、いかなる場合も、包装材料が損傷を受けうる温度を超えるべきではない。よって、一部のポリマー材料、例えばポリエチレンの場合、温度は好適には、ポリエチレンが典型的に溶け始める温度である９０℃を超えるべきではない。他の種類のポリマー、例えばポリプロピレンの場合、温度はいくらか高く、例えば約１６５℃かそれ以上まで上昇させてよい。ポリマーによっては、約４００℃に達するまで溶け始めないものもある。タンパク質反応性物質又は化合物の種類及び特性に応じて、包装材料の加熱は、タンパク質反応性物質又は化合物の拡散加速に加えて、結果的に物質又は化合物を除去するか又はタンパク質に対して非反応性にするといった様々な効果を有しうる。例として加熱は、例えば物質又は化合物を酸化させることによって、物質又は化合物に化学変化をもたらしうるか、包装材料からそのような物質又は化合物を蒸発させうる。化学反応及び蒸発はまた、自然に発生させてもよい。しかしながら、包装材料の加熱によって、これらのプロセスはより速く且つより制御された形で行われ、よって所望の結果がより速く及びより確実に達成される。
【００２２】
本発明の発明者らによって、照射後の包装材料の加熱が実際に、損傷を与える可能性のある物質又は化合物が、包装材料内に後に保存される製品に入ることを防止することが見出された。よって、照射済み包装材料内に保存されていた試水を、こういった化合物又は物質の有無について分析した。サンプルの一部は、照射後に加熱した包装材料内に保存されていたもので、一部は加熱されていない包装材料内に保存されていたものである。加熱なしの包装材料内に保存した試水には、損傷を与える可能性のある化合物又は物質が存在することがわかった。これらの化合物及び物質は、加熱した包装材料内に保存した試水には存在しなかった。
加熱は、例えば５秒から３００秒の範囲の特定の時間長、行われうる。
【００２３】
加熱段階は、ＩＲ源によって提供される赤外線放射を用いて行われてよい。この場合、加熱段階は有利には、３−５秒間９００Ｗを２回当てることによって行われうる。あるいは、加熱段階は、包装材料に向けたヒートガンを用いて行われてよい。
あるいは、加熱段階は、オーブンを用いて行われてよい。この場合、包装材料は有利には、例えば包装材料をオーブン内に通過させることによって、又は包装材料を手動又は自動でオーブン内に置き、一定時間放置し、手動又は自動でオーブンから取り出すことによって、一定の時間オーブン内に置かれうる。
別の代替案として、加熱段階は、熱風の流れを包装材料に当てることによって行われてもよい。
【００２４】
あるいは、又は加えて、拡散加速段階は、例えば包装材料を真空下に置くことによって、包装材料を真空にさらす、つまり包装材料を比較的低圧にさらすことを含んでよい。この場合、低圧によってタンパク質反応性物質又は化合物が包装材料から周囲空気へと拡散し、その結果、包装材料を真空から取り出したとき該物質又は化合物はもはや包装材料中に存在しない。このように、真空は自然の蒸発プロセスを促進且つ加速し、したがって該物質又は化合物の自然蒸発を待つ必要がない。
【００２５】
一実施態様において、拡散加速段階は、照射段階のすぐ後、例えば照射段階から５分以内、好適には２分以内、より好適には３０秒以内、最も好適には数秒以内に行われうる。この場合、包装材料の殺菌が行われてから包装体が保存すべき製品を収容する準備が整うまでの時間が最小限に抑えられる。よって、製品が包装体に収容されるまでの、包装材料の汚染のリスクも最小限に抑えられる。更に、包装材料を無菌状態で保管する必要性も最小限に抑えられる。これは、特に保存すべき製品が薬剤である場合、汚染を回避することが非常に重要であるため、非常に有利である。
【００２６】
当該方法は更に、包装体を形成する段階を含み、前記包装体の少なくとも一部は包装材料から作製されている。包装体の全てを包装材料から作製しても、又は包装体の一部、例えば蓋又はシールのみを包装材料から作製してもよい。包装体形成段階は有利には、照射段階の前か処理段階の後に実行されてよい。照射段階の前に実行される場合、照射及び拡散の加速を受けるのは包装体であり、よって包装体は、拡散加速段階が完了すると製品を収容する準備が整う。これは、包装体の殺菌から、製品が包装体内に収容されて包装体がシールされるまでの経過時間を短縮することができ、よって汚染のリスクが最小限に抑えられるため、有利である。
【００２７】
包装材料は、ホイルであってよく、包装体形成段階は、２枚のホイル層を溶着することによりリザーバを形成することを含みうる。２枚のホイル層は、別個のホイルからなってよい。あるいは、１枚のホイルを折って溶着することによりリザーバを形成してもよい。
このようにして、製品が包装体内に保存されうる。この場合、当該方法は好適には、包装体をシールする段階を更に含み、よって製品の汚染を回避する。
【００２８】
包装体形成段階が拡散加速段階の後に実行される場合、包装体は、殺菌及び処理済みの包装材料によって形成される。これは、包装体の一部のみ、例えば蓋、被覆ホイル、キャップ又はシール部分だけが包装材料で作られる場合、特に有利である。この場合、殺菌及び処理済み包装材料は、例えばシール処理の間に、中に製品が収容されている残りの包装体部分に付加される。
【００２９】
当該方法の段階は有利にはインライン処理の形態を成していてよい。当該実施態様によると、処理段階は相互に、少なくとも実質的にすぐに連続して実行される。これにより、照射段階から、製品を収容した包装体が処理プラントを出る状態になるまでの経過時間が最小限に抑えられ、よって製品が汚染されるリスクが低く、且つ無菌状態での保管の必要性が低減された効率的な手順が実現される。これにより製造コストが抑えられる。
【００３０】
好適には、包装材料は、ポリマー材料、例えばフィルム材料であってよい。使用されるポリマー又はフィルム材料は、ポリエチレン（ここではＰＥと呼ぶ）、ポリプロピレン（ここではＰＰと呼ぶ）、ポリエチレンテレフタラート（ここではＰＥＴと呼ぶ）、及び／又はポリクロロトリフルオロエチレン（ここではＰＣＴＦＥと呼ぶ）のポリマーであってよく、これらのポリマーは単独で又は併せて使用されうる。
フィルム材料は好適には、殺菌後、以下の物理的要件の一部又は全部を満たすべきである。１）材料は透明でなくてはならない。２）材料は良好な耐水性を付与するものでなくてはならない。３）材料は気体（例えば酸素及び二酸化炭素）に対して良好な耐性を付与するものでなくてはならない。４）材料は保存料（例えばフェノール及びメタクレゾール）に対して良好な耐性を付与するものでなくてはならない。５）材料は臭気（例えば保存料）に対して良好な耐性を付与するものでなくてはならない。６）材料は環境応力亀裂（例えば油、香料）に対して耐性でなくてはならない。７）材料は曲げ亀裂に対して耐性でなくてはならない。８）材料は良好なシール特性（例えば溶着による）を有していなくてはならない。９）材料は殺菌後、処理又は保管中、剥離してはならない。１０）材料は保管及び使用中、著しく弛緩してはならない。
あるいは、ガラス等の他の材料が使用されてもよい。
【００３１】
一実施態様によると、当該方法の段階は無菌環境で実行されうる。よって、汚染のリスクが更に低下する。しかしながら、全手順が上述したように比較的速く行われるので、無菌環境の全体的なサイズは上述したように縮小されうる。
【００３２】
本発明の第三の態様によると、上述及び他の目的は、タンパク質反応性物質又は化合物を含有する材料の処理方法であって、タンパク質反応性物質又は化合物の、材料からの拡散を加速する段階を含む方法を提供することによって達成される。
よって、本発明の第三の態様は、タンパク質反応性物質又は化合物の拡散を、それら物質又は化合物の発生源に関係なく、加速する方法に関する。
【００３３】
本発明の第四の態様によると、上述及び他の目的は、タンパク質含有製品の包装に使用されるポリマー包装材料の殺菌方法であって、
−電離放射線でポリマー包装材料を照射する段階、
−続いて、照射段階の間にポリマー包装材料中に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物を、少なくとも部分的に除去するか又はタンパク質に対して非反応性にするように、ポリマー包装材料を処理する段階、
−ポリマー包装材料によって形成された包装体内にタンパク質含有製品を置く段階、及び
−タンパク質含有製品を内部に有する包装体をシールする段階
を含み、
上記処理段階を、１０週間５℃で該包装体内に保存した後のタンパク質含有製品の不純物レベルが、同様の保存条件下で殺菌済みガラス材料から作製された包装体内に置かれた比較用のタンパク質含有製品の対応する不純物レベルの１．５％以内となるように実行する方法を提供することによって達成される。
【００３４】
当業者であれば、第一の態様と組み合わせて述べたいかなる特徴も、第二、第三及び第四の態様と組み合わせてもよく、第二の態様と組み合わせて述べたいかなる特徴も、第一、第三及び第四の態様と組み合わせてもよく、第三の態様と組み合わせて述べたいかなる特徴も、第一、第二及び第四の態様と組み合わせてもよく、第四の態様と組み合わせて述べたいかなる特徴も、第一、第二及び第三の態様と組み合わせてもよいことを容易に認識するであろう。
【００３５】
処理段階は、１０週間５℃で該包装体内に保存した後のタンパク質含有製品の不純物レベルが、同様の保存条件下で殺菌済みガラス材料から作製された包装体内に置かれた比較用タンパク質含有製品の対応する不純物レベルの１．５％以内となるように、実行する。ガラス材料を電離放射線で殺菌したとき、タンパク質反応性物質又は化合物は通常形成されず、よって照射後すぐにガラス材料から作製された包装体内にタンパク質含有製品を置くことは安全である。したがって、ガラス材料内での保存は、中にタンパク質含有製品を収容する包装材料中の不純物レベルについての対照として利用できる。しかしながら、ガラス材料は、ポリマー材料と比較していくつかの不利点を持つ。例えば、それらは可撓性がなく、脆弱である。
【００３６】
好適には、処理段階は、包装体内に２年間５℃で保存した後のタンパク質含有製品の不純物レベルが、同様の保存条件下で殺菌済みガラス材料から作製された包装体内に置かれた比較タンパク質含有製品の対応する不純物レベルの１．５％以内、好ましくは０．５−１％以内となるように、実行する。
よって、本発明の第四の態様によると、中のタンパク質含有製品が、ガラス材料内に保存された対応する製品と同程度に安定、又はほとんど同程度に安定な包装材料が提供され、同時に、可撓性、ロバスト性等のポリマー材料の利点も得られる。これは非常に有利である。
【００３７】
処理段階は、照射段階の間に包装材料内に形成されたタンパク質反応性物質又は化合物の、包装材料からの拡散を加速することによって行われうる。これは、本発明の第一及び第二の態様を参照して上記で詳述しており、それと関連して説明した内容は、ここでも同様に適用可能である。
あるいは、又は加えて、処理段階は、例えば２００℃を超えない温度、例えば４０℃から９５℃の範囲の温度まで、包装材料を加熱することを含みうる。加熱段階は、包装材料に熱風の流れを当てることによって、赤外線放射を用いて、又はオーブンを用いて実行されてよい。これも上述されている。
あるいは、又は加えて、処理段階は、上述したように包装材料を真空にさらすことを含んでよい。
添付の図面を参照して本発明を更に詳述する。
【００３８】
図面の詳細な説明
図１は、本発明の一実施態様による殺菌システム１の線図である。殺菌システム１は、照射ステーション２、加熱ステーション３、及び充填ステーション４を備える。
ポリマーフィルム５は、照射ステーション２を通過するように運搬される。それにより、フィルム５は、電子ビーム（例えば１８０ｋｅＶ、３５ｋＧｙ電子ビーム）で照射される。フィルム５は次いで加熱ステーション３へと運搬され、ここで加熱される。加熱は、ＩＲ源、ヒートガン又はオーブンを用いるなどして任意の適切な方法で実行されてよく、加熱時間及び温度は適当に選択されうる。フィルム５の加熱は、照射段階の間に形成された何らかの望ましくないタンパク質反応性物質又は化合物が、好ましくは当該物質又は化合物のフィルムからの拡散を加速することによって除去されるか又はタンパク質に対して非反応性にされるという効果を生じる。
【００３９】
加熱後すぐに、フィルム５はリザーバの形状に形成され、充填ステーション４に運搬される。充填ステーション４において、インスリン等の薬剤がリザーバ内に充填され、リザーバは薬剤を保存するためにシールされる。
照射中にポリマーフィルム５に形成されたかもしれないタンパク質反応性物質又は化合物が、加熱中に除去されるか又はタンパク質に対して非反応性にされるので、充填ステーション４でリザーバ内に充填される薬剤の劣化は大幅に軽減される。その結果、薬剤と包装材料中の望ましくない物質又は化合物との反応による包装体内に保存された薬剤の劣化が軽減されるか、或いは回避される無菌包装が提供される。
【００４０】
図２は、本発明の様々な実施態様によって殺菌された包装体内に二週間３７℃で保存したインスリン中に存在するダイマー及びポリマーのパーセンテージを示すグラフである。包装体は有利には、図１に示した殺菌システム１を通過したものである。包装材料の加熱時間及び加熱方法を、図２の説明文に示したように様々に変化させた。このように、加熱はそれぞれ、ヒートガン及びオーブンを用いて実行された。照射段階はそれぞれ、窒素雰囲気中及び大気雰囲気中で行われた。更に、２つの対照サンプルが準備され、一つは加熱されなかった照射済みポリマー包装体で、一つは従来のガラス製アンプル（「ガラスでの対照」）であった。ガラスはタンパク質反応性物質又は化合物を含有しないはずなので、後者の対照サンプルは、タンパク質反応性物質又は化合物が存在しない理想的な状況を表すものと見なされる。
【００４１】
充填ステーション４で、インスリンがリザーバに充填された。シール後、リザーバを二週間３７℃で保存した。次いでリザーバの内容物を分析及び比較した。図２に示した状況では、インスイン中に存在するダイマー及びポリマーのパーセンテージ、つまり各リザーバ内のインスリンから採取したタンパク質のダイマー及びポリマーのパーセンテージを検出することによって分析を行った。このようなダイマー及びポリマーは、重要な種類の劣化生成物を表す、つまりダイマー及びポリマーのパーセンテージが高いということは、インスリンのタンパク質の劣化が激しいことを示す。
図２に示した結果を比較すると、加熱時間が長いほど、インスリン中に存在するダイマー及びポリマーのパーセンテージが低いことが明らかで、これは包装体が加熱されるとインスリンの劣化の度合いが低減されることを示す。このことは、加熱したサンプルの結果を、過熱しなかった包装体中のサンプル結果と比較したときに特に明らかである。また、窒素雰囲気を用いると、大気雰囲気で照射を行った場合と比べて結果が向上すると思われる。
【００４２】
通常の環境では、インスリンの入ったリザーバは、３７℃ではなく約５℃で保存されることとなるだろう。こういった保存条件では、図２に示した研究と比べてインスリンの劣化が低減する。よって、図２に示した研究は、「加速した状態」での実施と見なされうる。しかしながら、インスリンをリザーバに充填する前に照射済み包装材料を加熱すると劣化が低減されるという結論は、劣化速度がいくらか遅くなるが、通常の保存条件でも同様であろう。
【００４３】
図３は、本発明の様々な実施態様にしたがって殺菌された包装体内に３７℃で一週間保存されたインスリン中に存在するダイマー及びポリマーのパーセンテージを、ガラス製の包装体内に保存された対照サンプルと比較して示したグラフである。図３に示した研究は、図２に示した研究と非常に似ている。しかしながら、この場合、加熱中に加えられた温度は説明文に示したように異なり、分析は３７℃で一週間保存した後に行った。更に、結果を示す際には、分析結果から、ガラス製の包装体内に保存された対照サンプル中に存在するダイマー及びポリマーのパーセンテージを減算した。
【００４４】
図３のグラフから、９０℃まで加熱したリザーバは、６０℃まで加熱したリザーバよりも含まれるダイマー及びポリマーのパーセンテージが低いことが明らかである。よって、加熱温度は高い方が好ましい。しかしながら、温度は、包装材料が例えば溶融によって損傷するほど高くするべきではないことに留意しなければならない。更に、図２に示した研究でも結論付けたように、加熱時間は長い方が好ましい。最後に、ＩＲ（赤外線）加熱による加熱が非常に効果的であると思われる。この場合、約１０秒の比較的短い加熱時間後の、サンプル中に存在するダイマー及びポリマーのパーセンテージは、ガラス製アンプル内の対照サンプルの場合とほとんど同じくらい低い。したがって、ＩＲ源による加熱を提供することが非常に有利であると思われる。
【００４５】
図４は、本発明の様々な実施態様にしたがって殺菌された包装体内に３７℃で一週間保存されたインスリン中に存在する他の関連劣化生成物の量を、ガラス製の包装体内に保存された対照サンプルと比較して示したグラフである。このように、図４に示した研究は、図３に示した研究と非常に似ている。しかしながら、この場合、分析は、ダイマー及びポリマーではなく他の関連劣化生成物を検出することによって行われる。このパラメータも、インスリンの総体的な劣化を考えるときに非常に重要である。しかしながら、結論は、図３に示した研究と同様である。温度は高く、加熱時間は長い方が好ましく、ＩＲ加熱源の利用が非常に効果的である。
【００４６】
実施例
インスリン充填前、ただし照射後のフィルムへの時間及び温度の影響を評価するために、照射済みポリマー包装体内に保存されたインスリンについて研究を行った。
上述したパラメータの影響を、インスリンアスパルトＵ１００の安定性を評価することによって分析した。
その結果により、照射とインスリン／フィルムの接触の間の時間がインスリンアスパルトＵ１００の化学安定性に影響すること、照射と充填の間にフィルムへの加熱を行うと、インスリンアスパルトの化学安定性がガラス製の瓶に保存した場合の安定性と同程度になること、及びインスリン安定性の顕著な改善に必要な加熱時間が＞３０−６０秒であることが結論付けられる。
【００４７】
可撓性を有するリザーバの製品の場合、製品充填ラインの設計は、インスリン充填前にフィルムが汚染される危険性を最小限にするために最適化される。したがって、照射とインスリン充填の間の時間は、最短に留められるように計画される。ライン速度は３ｍ／分となるように計画され、その結果、照射とインスリン充填の間の時間は２−３分以内となる。
【００４８】
いくつかのこれまでの研究で、フィルムは照射すると変色することが観察された。変色は室温で２０−３０分後に消滅する。この観察から、フィルムの化学変化が起こるのは、照射中及び照射直後であると結論付けられそうである。
先の研究で、照射と充填の間の時間を製造上現実的なものに維持することは不可能であった。ハンドヘルドの溶着装置を用いることによって、照射後すぐに充填する方法が開発された。
【００４９】
上述した研究ではまず、インスリンの安定性と、照射と充填の間の時間との関係を評価した。更に、充填前のフィルムの加熱処理の効果を評価した。
本実施例に記載の研究の目的は、インスリン充填前、ただし照射後のフィルムへの時間及び温度の影響を評価することである。インスリンアスパルトＵ１００の安定性を評価することによって上述したパラメータの影響を分析した。表１はフィルム試験と試験媒体を示す。
表１
2009528228.tif 000003
フィルムは同等のものとした。同様に、インスリンバッチも同等のものとした。
【００５０】
フィルムを照射し、インスリンアスパルトと接触させた。以下のパラメータを制御した。
−照射量
−照射と充填の間の時間
−照射と充填の間の時間におけるフィルム温度
研究１では、フィルムを寸断し、インスリンアスパルトＵ１００に浸した。研究２、３、４及び５では、充填前にフィルムをリザーバの形状となるよう溶着した。全ての場合において、照射とインスリン／フィルム接触の間の時間を制御し、書き留めた。
【００５１】
インスリンアスパルトＵ１００を３７℃に設定し、１２週間後にサンプリングを実施した。得られた結果を後述する。
関連不純物について観察された傾向は、本明細書に記載の研究で得られたデータにおいて高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）にも当てはまった。
本発明の発明者らが実施した研究から得られた安定性データにおいては、リザーバに保存されたアスパルトＵ１００と対照瓶に保存されたアスパルトＵ１００の間で、Ｂ２８ｉｓｏＡｓｐ及びデスアミドのレベルの差異は観察されなかった。
【００５２】
当該実施例が対象とするのは、３７℃で保存したインスリンに基づく安定性データのみである。研究２及び３では、リザーバは５℃でも保存した。
研究１では、照射後、寸断したフィルムをインスリンアスパルトに浸した。照射と浸漬の間の時間は様々に変更した。
【００５３】
図５からは、照射とインスリン／フィルム接触の間の放置時間が化学安定性に影響を及ぼすらしいことが観察される。１．５分と８分のサンプルには違いが見られない。６０分と１２分のサンプルは、その他のサンプルとは異なる化学安定性を有する。この研究に基づくアッセイデータは、１２分、６０分及び８分のサンプルからは水分蒸発が起こったことを示す。このことによって、得られた安定性データの有効性は損なわれている可能性がある。
【００５４】
研究２及び３では、フィルムを、照射後なるべく早くリザーバへと変形させた。時間の影響を評価するために、照射とインスリン／フィルム接触の間の時間を、１時間から最短の実行可能な時間（３０秒−２分）までの間で変化させた。
図６及び７からは、照射と充填の間の時間が化学安定性に影響を及ぼすことが観察される。
【００５５】
研究３では、異なる放射線量を加えた。インスリンアスパルトの化学安定性は、照射線量にさほど影響されないことが観察される。
図５のデータはさておき、図６及び７からは、照射直後に充填されたリザーバとガラス対照での関連不純物レベルの差異が、３７℃で１２週経過後、約２−２．５％であることが観察される。充填前に６０分間放置したリザーバについては、差異は約１−１．５％である。
【００５６】
研究４及び５では、照射と充填の間のフィルムの温度を変えた。
表２は、研究４に関連するデータを示す。具体的には、該表は、インスリンアスパルトＵ１００を収容するリザーバ内の関連不純物レベルを示す。サンプルを３７℃で保存した。温度は、全加熱処理プロセスで約６０℃であった。
表２
2009528228.tif 000004
【００５７】
表２からは、サンプル１１、１２、１３、１４及び１６で、関連不純物レベルがガラスでの対照より約２％高いことが観察される。これらのサンプルは、加熱処理を何ら受けなかったものである。サンプル１４と（１１、１２、１３及び１６）の差異は観察されない。
概して、フィルムの加熱は化学安定性を向上させている。
【００５８】
研究５では、加熱温度を高めた。
フィルム加熱処理の温度を９０℃まで上げると、化学安定性が向上した。図８では、時間依存性がまだ見られるが、概ね加熱処理したフィルムとガラスでの対照との差異は極わずかである。酸化防止剤が一つのフィルムサンプルに添加されたが、化学安定性にプラスの影響は観察されていない。
【００５９】
いくつかのサンプルにおける高蒸発は、図５（研究１）の安定性データを損なっている。更に、該研究は浸漬研究として行ったものである。実施した浸漬研究で、液相と気相の割合は約５０％であった。このことは、照射済みフィルムサンプルからの揮発性成分が、閉じたフィルムリザーバの場合よりもはるかに高い度合いで気相に移動した可能性があることを意味する。
研究２及び３では、安定性データは、最少量の空気を含むリザーバに基づくものである。図６及び７のデータは、インスリンアスパルトの安定性が照射とインスリン充填の間の時間に依存することを示す。
【００６０】
照射後のフィルムの加熱は、化学安定性に顕著なプラスの影響を及ぼす（表１及び図８）。９０℃での２．５−５分の加熱は、ガラスでの対照と同程度の安定性を保証する。
上述した加熱処理において、温度はフィルムの周囲で計測する。実際のフィルム温度は、加熱処理中計測しなかったが、普通フィルム温度は、短時間の処理（比較的ゆっくりとした対流熱伝達）では周囲温度と同じではないと想定される。表３は処理の比較を示す。ガラスとリザーバとの差異は、１２週目のリザーバの関連不純物データからガラスのデータを差し引いて算出した。
【００６１】
表３
2009528228.tif 000005
研究５で実施した２つの試験では、リザーバはガラス材料での対応する試験よりも結果が良好であった。
【００６２】
表３からは、照射直後に充填したリザーバは全て、概して劣化レベルが高くなることが観察される。研究５の即時充填サンプルは、他の即時充填サンプルよりも結果が良好であった。このことは、照射直後の充填の場合、劣化レベルが高くなるだけでなく、サンプル間でのばらつきが大きくなることを意味する。
室温で一時間は安定性を向上させるが、６０℃及び特に９０℃での加熱は、ガラス製の瓶に保存したときと同レベルまで安定性を向上させる。
【００６３】
リザーバフィルムの内層及び外層の材料は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）である。ＬＤＰＥは、結晶融点に近づくと軟化することが周知である。ＬＤＰＥの結晶融点は、１１０℃−１２０℃の範囲であり、そのため、フィルムを９０℃に加熱するとフィルムは軟化し且つ機械的強度が緩む。
加熱処理温度は、製造ライン上での最終加熱処理プロセスを選択するとき、インスリン安定性とフィルムの機械特性の間のバランスをうまく取るものである必要がある。
図９は、５℃で保存した場合の対応する保存データを示す。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】本発明の一実施態様による殺菌システムの線図である。
【図２】本発明の様々な実施態様によって殺菌された包装体内に二週間３７℃で保存したインスリン中に存在するダイマー及びポリマーのパーセンテージを示すグラフである。
【図３】ガラス製の包装体内に保存された対照サンプルと比較して、本発明の様々な実施態様によって殺菌された包装体内に一週間３７℃で保存したインスリン中に存在したダイマー及びポリマーのパーセンテージを示すグラフである。
【図４】ガラス製の包装体内に保存された対照サンプルと比較して、本発明の様々な実施態様によって殺菌された包装体内に一週間３７℃で保存したインスリン中に存在したその他関連劣化生成物のパーセンテージを示すグラフである。
【図５】実施例で説明したように実行された試験を説明するグラフである。
【図６】実施例で説明したように実行された試験を説明するグラフである。
【図７】実施例で説明したように実行された試験を説明するグラフである。
【図８】実施例で説明したように実行された試験を説明するグラフである。
【図９】実施例で説明したように実行された試験を説明するグラフである。
【図１】
2009528228.tif 000006
【図２】
2009528228.tif 000007
【図３】
2009528228.tif 000008
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2009528228.tif 000014
【国際調査報告】
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