(57)【要約】  本発明は、Ｂ  Ｒａｆ阻害活性を有する化合物であって、したがって、それらの抗癌活性について、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法において有用である式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、それら化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いられる薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。2009532450.tif 000042
2009532450.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009532450.tif 000029
［式中、環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ８−またはヘテロシクリル−Ｒ９−より選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ１１より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜４より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１２−またはヘテロシクリル−Ｒ１３−より選択され；ここにおいて、Ｒ２は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１４で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ１５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｘは、ＮＲ１６またはＯであり；
Ｒ３およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−より選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ６は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１９で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１６は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２１で置換されていてもよく；
ｍは、３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の「
【化２】
2009532450.tif 000030
」という結合は、（ｉ）Ｒ５が、上に定義の通りである単結合かまたは、（ii）Ｒ５が不存在である二重結合であり；
Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１９およびＲ２１は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２４で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−または−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ２０およびＲ２５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ２４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
環Ａが、フェニル、ピリミジニル、シクロヘキシルまたはピリジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、そしてＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１０は、ハロ、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１０は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２４で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、直接結合であり；
Ｒ２４は、ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキルである、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
ｎが、１または２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｘが、ＮＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ６が、水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の「
【化３】
2009532450.tif 000031
」という結合が、Ｒ５が不存在である二重結合である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化４】
2009532450.tif 000032
（式中、環Ａは、フェニル、ピリミジニル、シクロヘキシルまたはピリジルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてトリフルオロメチル、１−メチル−１−シアノエチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−１−イルエチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたはモルホリノメチルより選択され；
ｎは、１または２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ３およびＲ６は、水素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
ｍは、３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の「
【化５】
2009532450.tif 000033
」という結合は、Ｒ５が不存在である二重結合である）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化６】
2009532450.tif 000034
を有する化合物であって、
Ｎ−［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［３−｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；
４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ベンズアミド
より選択される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、請求項１に定義の通りであり、
方法（ａ）式（II）：
【化７】
2009532450.tif 000035
を有するアミンと、式（III）：
【化８】
2009532450.tif 000036
を有する酸またはその活性酸誘導体とを反応させること；
方法（ｂ）式（IV）：
【化９】
2009532450.tif 000037
を有する化合物と、式（Ｖ）：
【化１０】
2009532450.tif 000038
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｃ）式（VI）：
【化１１】
2009532450.tif 000039
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（VII）：
【化１２】
2009532450.tif 000040
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｄ）Ｒ４が水素ではない式（Ｉ）の化合物について、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物と、式（VIII）：
Ｒ４−Ｌ          （VIII）
（式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてＲ４は、水素ではない）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｅ）Ｘが、ＮＲ１６であり、そしてＲ１６が、１個またはそれを超えるＲ２１で炭素上に置換されていてよい−ＣＨ２−Ｃ２−６アルキルである式（Ｉ）の化合物について、ＸがＮＲ１６であり、そしてＲ１６が水素である式（Ｉ）の化合物と、式（IX）：
【化１３】
2009532450.tif 000041
（式中、Ｒ１６は、１個またはそれを超えるＲ２１で炭素上に置換されていてよいＣ１−５アルキルである）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｆ）ＸがＮＲ１６であり、そしてＲ１６が水素ではない式（Ｉ）の化合物について、ＸがＮＲ１６であり、そしてＲ１６が水素である式（Ｉ）の化合物と、式（Ｘ）：
Ｒ１６−Ｌ          （Ｘ）
（式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてＲ１５は、水素ではない）
を有する化合物とを反応させること；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含んで成る方法。
【請求項１４】
医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤として用いるための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害作用の生成用の薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１７】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成用の薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１８】
黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患；肝、腎、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置用の薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１９】
Ｂ−Ｒａｆ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物でＢ−Ｒａｆ阻害作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で抗癌作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患；肝、腎、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置を必要としているヒトなどの温血動物でこれらを処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２３】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２４】
ヒトなどの温血動物の黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患；肝、腎、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有する化合物であって、したがって、それらの抗癌活性について、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法において有用である化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、それら化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いられる薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
古典的なＲａｓ、Ｒａｆ、ＭＡＰプロテインキナーゼ／細胞外シグナル制御キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、細胞外シグナル制御キナーゼ（extracellular signal-regulated kinase）（ＥＲＫ）の経路は、細胞増殖、分化、生存、不死化および血管新生を含めたいろいろな細胞機能の細胞状況に依存した調節において中心的役割を果たしている（Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93,3-62 に概説される）。この経路において、Ｒａｆファミリーメンバーは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）負荷Ｒａｓへの結合で原形質膜に補充されて、Ｒａｆタンパク質のリン酸化および活性化をもたらす。次に、活性化されたＲａｆは、ＭＥＫをリン酸化し且つ活性化させ、それが順次、ＥＲＫをリン酸化し且つ活性化させる。活性化で、ＥＲＫは、細胞質から核へと移行して、Ｅｌｋ−１およびＭｙｃなどの転写因子のリン酸化および活性の調節をもたらす。
【０００３】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、不死化、増殖因子非依存性増殖、増殖抑制シグナルへの不感性、浸潤する能力および転移を誘導すること、血管新生およびアポトーシスの阻害を刺激することにより、腫瘍発生表現型の原因となっていると報告された（Kolch et al., Exp.Rev. Mol. Med., 2002, 25 April, http://www.expertreviews.org/02004386h.htm に概説される）。実際に、ＥＲＫリン酸化は、すべてのヒト腫瘍の約３０％において増大する（Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822）。これは、その経路の不可欠なメンバーの過発現および／または突然変異の結果でありうる。
【０００４】
３種類のＲａｆセリン／トレオニンプロテインキナーゼイソ型は、Ｒａｆ−１／ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆが報告されたが（Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40 に概説される）、それらの遺伝子は、遺伝子重複に由来したと考えられる。全３種類のＲａｆ遺伝子は、神経組織中のＢ−Ｒａｆおよび尿生殖組織中のＡ−Ｒａｆの高レベル発現を伴って、大部分の組織中で発現される。極めて相同のＲａｆファミリーメンバーは、オーバーラップを有するが、異なった生化学的活性および生物学的機能を有する（Hagemann and Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46）。全３種類のＲａｆ遺伝子の発現は、正常なネズミ発育に必要とされ、そして、ｃ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆは双方とも、妊娠期間を終えるのに必要とされる。Ｂ−Ｒａｆ−／−マウスは、内皮細胞の増加したアポトーシスによって引き起こされる血管出血のためにＥ１２．５で死ぬ（Wojnowski et al., Nature Genet., 1997, 16, 293-297）。Ｂ−Ｒａｆは、報告によれば、細胞増殖に関与する主要なイソ型であり且つ癌遺伝子Ｒａｓの主な標的である。活性化体細胞ミスセンス突然変異は、Ｂ−Ｒａｆについて排他的に識別されて、悪性皮膚黒色腫において６６％の頻度で認められ（Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954）、そして更に、乳頭状甲状腺腫瘍（Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627）、胆管癌（Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712）、結腸癌および卵巣癌（Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954）が含まれるがこれに制限されるわけではない広範囲のヒト癌に存在していた。Ｂ−Ｒａｆの最も頻繁な突然変異（８０％）は、６００位のバリンに代わるグルタミン酸置換である。これら突然変異は、Ｂ−Ｒａｆの基礎のキナーゼ活性を増加させるので、Ｒａｓおよび増殖因子受容体活性化を含めた上流増殖推進力からＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナリングを分離して、ＥＲＫの構成的活性化をもたらすと考えられる。突然変異したＢ−Ｒａｆタンパク質は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞（Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954）およびメラノサイト（Wellbrock et al., Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342）中で形質転換していて、そして更に、黒色腫細胞の生存能力および形質転換に不可欠であることが分かった（Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202）。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナリングカスケードの不可欠な推進力として、Ｂ−Ｒａｆは、この経路に依存した腫瘍における可能性のある介入点である。
【０００５】
アストラゼネカは、ＢＲａｆ阻害剤に関するいくつかの国際出願、すなわち、ＷＯ２００５／１２３６９６号、ＷＯ２００６／００３３７８号、ＷＯ２００６／０２４８３４号、ＷＯ２００６／０２４８３６号、ＷＯ２００６／０４０５６８号、ＷＯ２００６／０６７４４６号およびＷＯ２００６／０７９７９１号を出願した。本出願は、新規なＢＲａｆ阻害剤である化合物のクラスに基づいているが、これら化合物は、ヒトなどの温血動物へのin vivo投与についてそれらを特に好適にさせる有益な効能、代謝および／または毒物学的プロフィールを有することがありうると考えられる。
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2009532450.tif 000003
【０００８】
［式中、環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ８−またはヘテロシクリル−Ｒ９−より選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ１１より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜４より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１２−またはヘテロシクリル−Ｒ１３−より選択され；ここにおいて、Ｒ２は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１４で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ１５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｘは、ＮＲ１６またはＯであり；
Ｒ３およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−より選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ６は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１９で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１６は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２１で置換されていてもよく；
ｍは、３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の「
【０００９】
【化２】
2009532450.tif 000004
【００１０】
」という結合は、（ｉ）Ｒ５が、上に定義の通りである単結合かまたは、（ii）Ｒ５が不存在である二重結合であり；
Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１９およびＲ２１は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２４で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−または−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ２０およびＲ２５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ２４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１１】
本明細書中において、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。同様の慣例が、他の基に当てはまり、例えば、「フェニルＣ１−６アルキル」には、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１２】
任意の置換基が、「１個またはそれを超える」基より選択される場合、この定義には、明記された基の一つより選択されるすべての置換基、または２個またはそれを超える明記された基より選択される置換基が含まれるということは理解されるはずである。
【００１３】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして環硫黄原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。「ヘテロシクリル」という用語の例および適する意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。「ヘテロシクリル」という用語の具体的な例は、ピラゾリルである。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であり、それは、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして環硫黄原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。
【００１４】
「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうる。具体的には、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する単環式環、または９個または１０個の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」の適する意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の具体的な例は、フェニルである。
【００１５】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の一例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびイソプロピルスルホニルアミノである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル」の例には、Ｎ−（メトキシ）スルファモイルおよびＮ−（エトキシ）スルファモイルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（メトキシ）スルファモイルおよびＮ−（プロピル）−Ｎ−（エトキシ）スルファモイルである。
【００１６】
本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１７】
式（Ｉ）を有する若干の化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有することがありうるが、本発明が、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有するこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて包含するということは理解されるはずである。本発明は、更に、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれかおよびすべての互変異性体に関する。
【００１８】
式（Ｉ）を有するある種の化合物は、溶媒和の形、更には、非溶媒和の形、例えば、水和した形などで存在しうるということも理解されるはずである。本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有するこのような溶媒和の形をすべて包含するということは理解されるはずである。
【００１９】
可変基の具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義の定義、請求の範囲または態様のいずれについても、適所で用いることができる。
【００２０】
環Ａは、カルボシクリルである。
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ７より選択される基で置換されていてもよい。
【００２１】
環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。
環Ａは、フェニル、ピリミジニル、シクロヘキシルまたはピリジルである。
環Ａは、フェニル、ピリミジン−４−イル、シクロヘキシルまたはピリド−４−イルである。
【００２２】
環Ａは、フェニルである。
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１０は、ハロ、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１０は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２４で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、直接結合であり；
Ｒ２４は、ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキルである。
【００２３】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてメチルまたはイソプロピルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１０は、フルオロ、シアノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、モルホリノまたはピペラジン−１−イルより選択され；ここにおいて、Ｒ１０は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２４で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このピペラジニルは、窒素上に、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２４は、ピペリジニルであり；そして
Ｒ２５は、メチルである。
【００２４】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてトリフルオロメチル、１−メチル−１−シアノエチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−１−イルエチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたはモルホリノメチルより選択される。
【００２５】
ｎは、１または２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
ｎは、１である。
【００２６】
ｎは、２であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
Ｒ２は、水素である。
【００２７】
Ｘは、ＮＲ１６である。
Ｘは、ＮＨである。
Ｘは、Ｏである。
【００２８】
Ｒ３およびＲ６は、水素である。
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ４は、メチルである。
【００２９】
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の「
【００３０】
【化３】
2009532450.tif 000005
【００３１】
」という結合は、Ｒ５が、上に定義の通りである単結合である。
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の「
【００３２】
【化４】
2009532450.tif 000006
【００３３】
」という結合は、Ｒ５が不存在である二重結合である。
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、そしてＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；
ｎが、１または２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、水素であり；
Ｘが、ＮＨであり；
Ｒ３およびＲ６が、水素であり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルであり；
ｍが、３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の「
【００３４】
【化５】
2009532450.tif 000007
【００３５】
」という結合が、Ｒ５が不存在である二重結合であり；
Ｒ１０が、ハロ、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１０は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２４で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２３が、直接結合であり；
Ｒ２４が、ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ２５が、Ｃ１−６アルキルである、式（Ｉ）（上に示されている）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３６】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、カルボシクリルであり；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、そしてＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；
ｎが、１または２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、水素であり；
Ｘが、ＮＨであり；
Ｒ３およびＲ６が、水素であり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルであり；
ｍが、３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の「
【００３７】
【化６】
2009532450.tif 000008
【００３８】
」という結合が、Ｒ５が不存在である二重結合であり；
Ｒ１０が、ハロ、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１０は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２４で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２３が、直接結合であり；
Ｒ２４が、ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ２５が、Ｃ１−６アルキルである、式（Ｉ）（上に示されている）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３９】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニル、ピリミジニル、シクロヘキシルまたはピリジルであり；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、そしてトリフルオロメチル、１−メチル−１−シアノエチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−１−イルエチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたはモルホリノメチルより選択され；
ｎが、１または２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、水素であり；
Ｘが、ＮＨであり；
Ｒ３およびＲ６が、水素であり；
Ｒ４が、メチルであり；
ｍが、３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の「
【００４０】
【化７】
2009532450.tif 000009
【００４１】
」という結合が、Ｒ５が不存在である二重結合である、式（Ｉ）（上に示されている）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルであり；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、そしてトリフルオロメチル、１−メチル−１−シアノエチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−１−イルエチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたはモルホリノメチルより選択され；
ｎが、１または２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、水素であり；
Ｘが、ＮＨであり；
Ｒ３およびＲ６が、水素であり；
Ｒ４が、メチルであり；
ｍが、３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の「
【００４２】
【化８】
2009532450.tif 000010
【００４３】
」という結合が、Ｒ５が不存在である二重結合である、式（Ｉ）（上に示されている）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩である。
【００４４】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって（ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）、
方法（ａ）式（II）：
【００４５】
【化９】
2009532450.tif 000011
【００４６】
を有するアミンと、式（III）：
【００４７】
【化１０】
2009532450.tif 000012
【００４８】
を有する酸またはその活性酸誘導体とを反応させること；
方法（ｂ）式（IV）：
【００４９】
【化１１】
2009532450.tif 000013
【００５０】
を有する化合物と、式（Ｖ）：
【００５１】
【化１２】
2009532450.tif 000014
【００５２】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｃ）式（VI）：
【００５３】
【化１３】
2009532450.tif 000015
【００５４】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（VII）：
【００５５】
【化１４】
2009532450.tif 000016
【００５６】
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｄ）Ｒ４が水素ではない式（Ｉ）の化合物について、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物と、式（VIII）：
Ｒ４−Ｌ          （VIII）
（式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてＲ４は、水素ではない）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｅ）Ｘが、ＮＲ１６であり、そしてＲ１６が、１個またはそれを超えるＲ２１で炭素上に置換されていてよい−ＣＨ２−Ｃ２−６アルキルである式（Ｉ）の化合物について、ＸがＮＲ１６であり、そしてＲ１６が水素である式（Ｉ）の化合物と、式（IX）：
【００５７】
【化１５】
2009532450.tif 000017
【００５８】
（式中、Ｒ１６は、１個またはそれを超えるＲ２１で炭素上に置換されていてよいＣ１−５アルキルである）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｆ）ＸがＮＲ１６であり、そしてＲ１６が水素ではない式（Ｉ）の化合物について、ＸがＮＲ１６であり、そしてＲ１６が水素である式（Ｉ）の化合物と、式（Ｘ）：
Ｒ１６−Ｌ          （Ｘ）
（式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてＲ１５は、水素ではない）
を有する化合物とを反応させること；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含んで成る方法を提供する。
【００５９】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌの適する意味は、例えば、ハロ、例えば、クロロまたはブロモである。
上の反応の具体的な反応条件は、次の通りである。
【００６０】
方法（ａ）：式（II）のアミンおよび式（III）の酸は、適するカップリング試薬の存在下において互いにカップリングすることができる。当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬は、適するカップリング試薬として用いることができるし、または例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下において、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下で用いることができる。適する溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。そのカップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００６１】
適する活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、および活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００６２】
式（III）の酸は、スキーム１：
【００６３】
【化１６】
2009532450.tif 000018
【００６４】
によって製造することができる。ここにおいて、Ｌは、本明細書中の上に定義の置換可能な基である。
式（II）、式（IIIａ）および式（IIIｂ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造することができる。
【００６５】
方法（ｂ）および方法（ｃ）：式（IV）および式（Ｖ）の化合物、および式（VI）および式（VII）の化合物は、それぞれ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＢＩＮＡＰなどの適当な触媒およびリガンドと、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適する塩基を利用したカップリング化学によって互いに反応させることができる。その反応は、通常は、しばしば８０℃〜１００℃の範囲内の熱的条件を必要とする。
【００６６】
式（IV）の化合物は、スキーム２：
【００６７】
【化１７】
2009532450.tif 000019
【００６８】
（式中、Ｐｇは、適する保護基である）
によって製造することができる。
式（VI）の化合物は、スキーム３：
【００６９】
【化１８】
2009532450.tif 000020
【００７０】
（式中、Ｐｇは、適する保護基である）
によって製造することができる。
式（IVａ）、式（Ｖ）、式（VIａ）および式（VII）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造することができる。
【００７１】
方法（ｄ）：式（Ｉ）および式（VIII）の化合物は、ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮなどの溶媒中においてＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で互いに反応させることができる。その反応は、通常は、５０℃〜１００℃の範囲内の熱的条件を必要とする。
【００７２】
式（VIII）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造することができる。
【００７３】
方法（ｅ）：式（Ｉ）および式（IX）の化合物は、ＴＨＦ、ジクロロエタンまたはＣＨ３ＣＮなどの適当な溶媒を６〜８のｐＨ範囲内で利用し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドなどの還元剤を用いた標準的な還元的アミノ化化学によって反応させることができる。その反応は、典型的に、２５℃で行われる。この反応は、更に、ギ酸を利用することによって行うことができる。その反応は、通常は、７０℃などの熱的条件を必要とする。
【００７４】
式（IX）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造することができる。
【００７５】
方法（ｆ）：式（Ｉ）および式（Ｘ）の化合物は、ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮなどのいろいろな溶媒中においてＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で互いに反応させることができる。その反応は、通常は、５０℃〜１００℃の範囲内の熱的条件を必要とする。
【００７６】
式（Ｘ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造することができる。
【００７７】
本発明の化合物中のある種のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下においてハロゲン化アルキルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化または塩酸の存在下における加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００７８】
更に、本明細書中に挙げられる若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および適する保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（例示については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を有する場合、本明細書中に挙げられる若干の反応においてその基を保護することは望まれることがありうる。
【００７９】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、フタロイル基であるが、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでのまたはヒドラジンでの処理によって除去することができる。
【００８０】
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。
【００８１】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【００８２】
それら保護基は、合成におけるいずれか好都合な段階で、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができる。
本明細書中の前に述べられたように、本発明に定義の化合物は、その化合物のＢ−Ｒａｆ阻害活性に由来すると考えられる抗癌活性を有する。これら性質は、例えば、下記の手順を用いて評価することができる。
【００８３】
Ｂ−Ｒａｆ in vitro ＥＬＩＳＡ検定
ヒトリコンビナントの精製された野生型Ｈｉｓ−Ｂ−Ｒａｆプロテインキナーゼの活性を、Ｂ−Ｒａｆ基質であるヒトリコンビナントの精製されたＨｉｓ誘導（脱標識（detagged））ＭＥＫ１のリン酸化を測定する固相酵素免疫検定法（enzyme-linked immunosorbent assay）（ＥＬＩＳＡ）検定形式を用いて、in vitroで決定した。その反応は、３８４ウェルプレート中において２５μｌの全反応容量中で、４０ｍＭのＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸半ナトリウム塩（ＨＥＰＥＳ）、５ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール（ＤＴＴ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および０．２ＭのＮａＣｌ（１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液）中の２．５ｎＭのＢ−Ｒａｆ、０．１５μＭのＭＥＫ１および１０μＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を、いろいろな濃度の化合物と一緒にまたは含むことなく利用した。Ｂ−Ｒａｆおよび化合物を、１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液中において２５℃で１時間プレインキュベートした。反応を、１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液中のＭＥＫ１およびＡＴＰの添加によって開始させ、２５℃で５０分間インキュベートし、そして１０μｌの１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液中の１７５ｍＭのＥＤＴＡ（５０ｍＭ最終濃度）の添加によって反応を止めた。次に、５μｌの検定配合物を、１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液中の５０ｍＭのＥＤＴＡ中に１：２０希釈し、３８４ウェル黒色高タンパク質結合プレートに移し、そして４℃で１２時間インキュベーションした。プレートを、０．１％のＴｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）を含有するトリス緩衝化生理食塩水中で洗浄し、５０μｌの Superblock（Pierce）で２５℃において１時間ブロックし、ＴＢＳＴ中で洗浄し、ＴＢＳ中で１：１０００希釈された５０μｌのウサギ多クローン性抗ホスホＭＥＫ抗体（Cell Signaling）と一緒に２５℃で２時間インキュベートし、ＴＢＳＴで洗浄し、ＴＢＳ中で１：２０００希釈された５０μｌのヤギ抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗体（Cell Signaling）と一緒に２５℃で１時間インキュベートし、そしてＴＢＳＴで洗浄した。５０μｌの蛍光原性（fluorogenic）ペルオキシダーゼ基質（Quantablu-Pierce）を加え、４５〜６０分間のインキュベーションを行い、５０μｌの QuantabluＳＴＯＰ（Pierce）を加えた。青色蛍光生成物を、ＴＥＣＡＮ Ultra プレートリーダーを用いて３２５ｎｍの励起および４２０ｎｍの発光で検出した。データをグラフで示し、そしてＩＣ５０を、Excel Fit（Microsoft）を用いて計算した。
【００８４】
Ｂ−Ｒａｆin-vitro AlphaScreen検定
精製された完全長Ｈｉｓ標識突然変異体（Mutant）Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）酵素（ＭＴ  Ｂ−Ｒａｆ）の活性を、下記のように、ＭＴ  Ｂ−Ｒａｆ基質であるビオチニル化ＨＩＳ−ＭＥＫ−ＡＶＩ（ＰＬＡＺＡ内部データベース、コンストラクト＃ｐＡＺＢ０１４１）のリン酸化を測定するAmplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay（ＡＬＰＨＡ）（Perkin Elmer, MA）を用いて、in-vitroで決定した。ＭＴ  Ｂ−Ｒａｆを、昆虫細胞中で発現させ、そしてＮｉ＋２アガロースによってアフィニティー精製後、Ｑ−Sepharoseクロマトグラフィーを行った。典型的な収量は、＞９０％純度で１．０８ｍｇ／ｍｌであった。目的の化合物の存在下および不存在下におけるＭＴ  Ｂ−Ｒａｆ基質のリン酸化を決定した。簡単にいうと、１．２ｘ緩衝液中の０．１２ｎＭのＭＴ  Ｂ−Ｒａｆ、８４ｎＭのビオチニル化ＨＩＳ−ＭＥＫ−ＡＶＩおよび２４μＭのＡＴＰから成る５μｌの酵素／基質／アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）配合物を、２ｕｌの化合物と一緒に２５℃で２０分間プレインキュベートした。反応を、１．２ｘ緩衝液中の２４ｍＭのＭｇＣｌ２から成る５μｌのMetal配合物で開始させ、２５℃で６０分間インキュベートし、そして２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０２ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、１．６５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１３６ｍＭのＮａＣｌ、３．４ｎＭのPhospho−ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）抗体（Catalog ＃９１２１，Cell Signaling Technology, MA）、４０μｇ／ｍｌのStreptavidinドナービーズ（Perkin Elmer, MA, Catalog ＃６７６０００２）および４０μｇ／ｍｌのProtein Ａアクセプタービーズ（Perkin Elmer, MA, Catalog ＃６７６０１３７）から成る５μｌの検出配合物（Detection mix）の添加によって反応を止めた。プレートを、暗所において２５℃で１８時間インキュベートした。リン酸化した基質を、EnVision プレートリーダー（Perkin Elmer, MA）によって６８０ｎｍの励起、５２０〜６２０ｎｍの発光で検出した。データをグラフで示し、そしてＩＣ５０を、Excel Fit（Microsoft）を用いて計算した。
【００８５】
上のin vitro AlphaScreen検定で調べた場合、本発明の化合物は、３０μＭ未満の活性を示した。例えば、次の結果を得た。
【００８６】
【表１】
2009532450.tif 000021
【００８７】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
その組成物は、経口投与用に、例えば、錠剤またはカプセル剤として、（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）非経口注射用に滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に坐剤として適する形であってよい。
【００８９】
概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、通常は、温血動物に１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろうが、通常は、これが、治療的有効量を与える。好ましくは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療実務者によって決定されてよい。
【００９０】
本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９１】
本発明者は、本発明に定義の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩が、有効な抗癌薬であり、その性質は、それらのＢ−Ｒａｆ阻害活性に由来すると考えられるということを発見した。したがって、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆによって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると期待される、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にＢ−Ｒａｆ阻害作用を生じるのに用いることができる。
【００９２】
したがって、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆの阻害を特徴とする、癌を処置する方法を提供する、すなわち、それら化合物は、Ｂ−Ｒａｆの阻害によって単独でまたは一部分媒介される抗癌作用を生じるのに用いることができる。
【００９３】
本発明のこのような化合物は、Ｂ−Ｒａｆの活性化突然変異が、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌および肺癌が含まれるがこれに制限されるわけではない多数のヒト癌において認められたので、広範囲の抗癌性を有すると期待される。したがって、本発明の化合物は、これら癌に対して抗癌活性を有するであろうと期待される。更に、本発明の化合物は、一定範囲の白血病、リンパ性悪性疾患、および肝、腎、膀胱、前立腺、乳房および膵臓などの組織中の癌腫および肉腫などの充実性腫瘍に対して活性を有するであろうと期待される。具体的には、本発明のこのような化合物は、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を好都合に遅らせると期待される。より具体的には、本発明のこのような化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、Ｂ−Ｒａｆに関連しているそれら原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣のある種の腫瘍を含めた、それらの増殖および拡散についてＢ−Ｒａｆに有意に依存しているそれら腫瘍の増殖を阻害すると期待される。具体的には、本発明の化合物は、黒色腫の処置に有用である。
【００９４】
したがって、本発明のこの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害作用の生成用の薬剤の製造のための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００９５】
本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成用の薬剤の製造のための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００９６】
本発明のもう一つの特徴により、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患；肝、腎、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置用の薬剤の製造のための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００９７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害作用の生成における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００９８】
本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの特徴により、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患；肝、腎、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００９９】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、Ｂ−Ｒａｆ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物でＢ−Ｒａｆ阻害作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で抗癌作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０１】
本発明のこの側面の更にもう一つ特徴により、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患；肝、腎、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置を必要としているヒトなどの温血動物でこれらを処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０３】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患；肝、腎、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０５】
本明細書中の前に定義のＢ−Ｒａｆ阻害処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【０１０６】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）などのもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））；およびフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤などのもの；
（iii）癌細胞浸潤を阻害する物質（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）［AvastinＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物）、および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））などのもの；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などのもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるex-vivoおよびin-vivoアプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの；
（ｘ）細胞周期阻害剤であって、例えば、ＣＤＫ阻害剤（例えば、フラボピリドール（flavopiridol））および細胞周期チェックポイントの他の阻害剤（例えば、チェックポイントキナーゼ）；有糸分裂および細胞質分裂調節に関与するオーロラキナーゼおよび他のキナーゼの阻害剤（例えば、有糸分裂キネシン）；およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含めたもの；および
（xi）エンドセリンアンタゴニストであって、エンドセリンＡアンタゴニスト、エンドセリンＢアンタゴニスト、およびエンドセリンＡおよびＢアンタゴニストを含めたもの；例えば、ＺＤ４０５４およびＺＤ１６１１（ＷＯ９６４０６８１号）、アトラセンタン（atrasentan）およびＹＭ５９８。
【０１０７】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
【０１０８】
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＢ−Ｒａｆ阻害剤の作用の評価のためのin vitroおよびin vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１０９】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の且つ好ましい態様も当てはまる。
実施例
ここで、本発明を、次の非限定的実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）概して、反応経過は、ＴＬＣで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（iv）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（ｖ）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない；製造は、より多くの材料が必要とされる場合に繰り返した；
（vi）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて４００ＭＨｚで決定される、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要診断プロトンのδ値の形である；
（vii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を用いている；
（viii）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられている；そして
（ix）質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）様式において７０電子ボルトの電子エネルギーで実験した；指定された場合のイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）で行った；ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；そして特に断らない限り、引用される質量は、（ＭＨ）＋である；
（ｘ）ある合成が、前の実施例に記載されたのに類似していると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例に用いられたものへのミリモル比相当量である；
（xi）次の略語を用いた：
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＴＥＡ  トリエチルアミン；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
ＡｃＯＨ  酢酸；
ｍＣＰＢＡ  ３−クロロ過安息香酸；
ＢＩＮＡＰ  （＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
ＤＣＭ  ジクロロメタン；および
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
（xii）「ＩＳＣＯ」は、ISCO, Inc, 4700 superior street Lincoln, NE, USA より入手される製造者取扱説明書にしたがって用いられる１２ｇおよび４０ｇのプレパックシリカゲルカートリッジを用いた順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する；そして
（xiii）「逆相 Gilson」は、Waters Corporation 34, Maple street, Milford MA,USA より入手される、移動相としての０．１％ＴＦＡ含有水／アセトニトリル中の２０ｍｍ／１００および５０ｍｍ／２５０の寸法を有するＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムを意味する。
【０１１０】
実施例１
Ｎ−［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］ベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］安息香酸（方法１８；１０６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（方法８；７９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２１ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水中の０．１％ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物（７０ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。ＮＭＲ： 10.30 (s, 1H); 8.35-7.20 (m, 12H); 3.50 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 1.62 (s, 6H)；ｍ／ｚ  ４５１。
【０１１１】
実施例２〜６
次の化合物を、実施例１の手順により、適当なＳＭを利用して製造した。
【０１１２】
【表２】
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【０１１３】
【表３】
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【０１１４】
実施例９
４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ベンズアミド
トルエン（３ｍｌ）中の３−アミノ−４−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ベンズアミド（方法２６；７０ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（方法１；５７ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４７ｇ，０．７１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、有機層を減圧下で除去した。逆相Gilsonによる精製は、所望の生成物（１２ｍｇ，１１％）を与えた。ＮＭＲ： 10.89 (s, 1H); 8.64 (d, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.06 (d, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.48 (s, 3H); 3.47 (s, 3H); 2.28 (s, 3H)；ｍ／ｚ  ４５３。
【０１１５】
出発物質の製造
方法１
６−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（５．００ｇ，０．０２３ｍｏｌ）を、Ｎ−メチルホルムアミド（４０ｍｌ）と、１８０℃で１２時間反応させた。その反応を、Ｈ２Ｏでクエンチし、得られた沈殿を真空濾過によって集めて、５．２６ｇ（９５％）の黄白色固体を得た。ｍ／ｚ  ２４０。
【０１１６】
方法２
３−シアノメチル安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（２５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のメチル−３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１３．５ｇ，５８．９ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（４．３３ｇ，８８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＣｌ（飽和）で、次にＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用して精製して、７．２ｇ（７０％）の無色油状物を得た。ＮＭＲ： 7.90 (s, 1H); 7.86 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.50 (m, 1H); 4.10 (s, 2H); 3.80 (s, 3H)；ｍ／ｚ  １７５。
【０１１７】
方法３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルエステル
無水ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中の３−シアノメチル安息香酸メチルエステル（方法２；７．２ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（６０％，４．９ｇ，１２３．３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）で処理した。次に、ヨウ化メチルを、０℃で滴下した。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＣｌ（飽和）で、次にＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用して精製して、５．５ｇ（６６％）の無色油状物を得た。ＮＭＲ： 8.05 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.55 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 1.62 (s, 6H)；ｍ／ｚ  ２０３。
【０１１８】
方法４
次の化合物を、方法３の手順により、適当なＳＭを用いて製造した。
【０１１９】
【表４】
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【０１２０】
方法５
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１，１００ｍｌ）中の３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルエステル（方法３；５．５ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２０ｍｌ）中の水酸化リチウム（１．９５ｇ）で処理した。その混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた溶液を、水で希釈後、１０％ＨＣｌで酸性にした。得られた白色固体（４．８３ｇ，９４％）を、真空濾過によって集めた。ＮＭＲ： 13.00 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.45 (m, 1H); 1.60 (s, 6H)；ｍ／ｚ  １８９。
【０１２１】
方法６
次の化合物を、方法５の手順により、適当なＳＭを用いて製造した。
【０１２２】
【表５】
2009532450.tif 000025
【０１２３】
方法７
［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）中の３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（方法５；１８９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（５５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２時間還流させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用して精製して、所望の生成物を得た。ＮＭＲ： 7.05-7.50 (m, 4H); 6.55 (s, 1H); 1.60 (s, 6H); 1.40 (s, 9H)。
【０１２４】
方法８
２−（３−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法７）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、その反応を１２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。次に、反応を１０％ＮａＯＨ（水性）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＣｌ（飽和）で、次にＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。有機層を、減圧下で除去し、そして粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用して精製して、所望の生成物を与えた。ＮＭＲ： 6.90-7.30 (m, 4H); 1.65 (s, 6H)；ｍ／ｚ  １６０。
【０１２５】
方法９
３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ安息香酸メチル
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３−（メトキシカルボニル）−５−ニトロ安息香酸（４９．２ｇ，２１８ｍｍｏｌ）の溶液を、２．０Ｍ  ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（２００ｍｌ，４３６ｍｍｏｌ）で０℃において処理した。反応混合物を、３０分間撹拌後、１２時間還流させた。その混合物を、Ｈ２Ｏ−酢酸（１：２）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層を、ＮａＣｌ（飽和）で、次にＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。次に、有機層を減圧下で除去して、４１．１ｇ（８９％）の黄色固体を得た。ｍ／ｚ  ２１１。
【０１２６】
方法１０〜１１
次の化合物を、方法９の手順により、適当なＳＭを用いて製造した。
【０１２７】
【表６】
2009532450.tif 000026
【０１２８】
方法１２
３−（シアノメチル）−５−ニトロ安息香酸メチル
ＤＣＭ中の３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ安息香酸メチル（方法９；１５．５ｇ，７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５．４ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（６．８ｍｌ，８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で１５分間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機層を、ＮａＣｌ（飽和）で、次にＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。有機層を減圧下で除去して、２０．８ｇの所望の中間体（定量的収量）を得た。ＭｅＣＮ（２００ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中のメシル化中間体（１１．３ｇ，３９ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３．８ｇ，５９ｍｍｏｌ）を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用して精製後、ヘキサン中のＣＨＣｌ３から再結晶させて、３．２ｇ（３７％）の所望の生成物を得た。ｍ／ｚ  ２２１。
【０１２９】
方法１３
２−メチル−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−ニトロフェニル｝プロパンニトリル
ＤＣＭ中の２−［３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロフェニル］−２−メチルプロパンニトリル（方法１０；２９０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４０μＬ，１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（６．８ｍｌ，８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で１５分間撹拌させた。溶媒を、減圧下で除去し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機層を、ＮａＣｌ（飽和）で、次にＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。有機層を減圧下で除去して、３９２ｍｇ（定量的収量）の所望の中間体を得た。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のメシル化中間体（３９２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２２０μＬ，１．９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５０μＬ，３．９４ｍｍｏｌ）を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＣｌ（飽和）で、次にＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。有機層を、減圧下で除去し、得られた生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ系（ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）を利用して精製して、６４ｍｇ（１６％）の所望の生成物を得た。ｍ／ｚ  ３０２。
【０１３０】
方法１４
２−｛３−アミノ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル
メタノール（２０ｍｌ）中の２−メチル−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−ニトロフェニル｝プロパンニトリル（方法１３；５５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（２０ｍｇ）を、Ｈ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、有機層を減圧下で除去して、５０ｍｇ（定量的収量）の標題化合物を与えた。
【０１３１】
ｍ／ｚ  ２７３。
方法１５〜１７
次の化合物を、方法１４の手順により、適当なＳＭを用いて製造した。
【０１３２】
【表７】
2009532450.tif 000027
【０１３３】
方法１８
４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］安息香酸
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル（１．００ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（方法１；１．４５ｇ，６．０６ｍｍｏｌ））およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ（１．６ｇ，１５．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０％ｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２０％ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、８０℃で５時間撹拌した。その反応を、２５℃に冷却後、濾過した。固体をメタノール−ＥｔＯＡｃ（１：１）で洗浄し、真空濾過によって集めた。得られた固体を、メタノール中で還流させ、再度濾過した。濾液を濃縮して４０ｍｌとした。２５℃への冷却で、沈殿が形成し、それを、真空濾過によって集めた（７２３ｍｇ）。次に、生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水中の０．１％ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物（７％）を得た。ＮＭＲ： 8.35 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.52 (m, 2H); 7.35 (d, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.35 (s, 3H)；ｍ／ｚ  ３０９。
【０１３４】
方法１９
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（方法１１；４４２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６０６ｍｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（４５６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）で０℃において処理した。反応混合物を、２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、固体を捨てた。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用して精製して、２５８ｍｇ（４３％）の所望の生成物を得た。ＮＭＲ： 8.40 (m, 2H); 7.95 (s, 1H); 5.30 (s, 2H); 3.10 (s, 3H)；ｍ／ｚ  ２９９。
【０１３５】
方法２０
Ｎ−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ピペリジン−１−イルエタンアミン
アセトニトリル（５ｍｌ）中の３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホネート（方法１９；４００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）および２−ピペリジン−１−イルエタンアミン（２１２ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱して撹拌しながら２時間還流させた。その反応を、２５℃に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ系（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＴＥＡ）を利用して精製して、標題化合物（２２５ｍｇ，８１．４％）を生じた。ＮＭＲ： 8.32 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 3.79 (s, 2H); 2.50-3.30 (m, 8H); 0.95-1.42 (m, 6H)；ｍ／ｚ  ３３３。
【０１３６】
方法２１〜２２
次の化合物を、方法２０の手順により、適当なＳＭを用いて製造した。
【０１３７】
【表８】
2009532450.tif 000028
【０１３８】
方法２３
Ｎ−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミニウムクロリド
ジクロロエタン（１５ｍｌ）中のベンジルアミン（０．８ｍｌ，７．２２ｍｍｏｌ，１．２当量）、３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（１．００ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．３５ｍｌ，６．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．９１ｇ，９．０３ｍｍｏｌ，３当量）で処理した。その反応を、Ａｒ下において２５℃で約２時間撹拌した。次に、反応を１０％ＮａＯＨ（水性）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＣｌ（飽和）で、次にＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。有機層を減圧下で除去し、得られた固体を、カラムクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用して精製して、標題化合物を得た後、それを、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌの添加および有機層を減圧下で除去することで、ＨＣｌ塩へと変換した（２００ｍｇ，３５％）。ｍ／ｚ  ２５８。
【０１３９】
方法２４
３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミニウムクロリド
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のＮ−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミニウムクロリド（方法２３；１７０ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）および３０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気で処理した。その反応を、２５℃で約１２時間撹拌した。次に、反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、有機層を減圧下で除去して、１１８ｍｇ（定量的収量）の標題化合物を与えた。ｍ／ｚ  １６８。
【０１４０】
方法２５
４−メチル−３−ニトロ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−メチル−３−ニトロ安息香酸（０．２１１ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（．４６４ｍｌ，３．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍｌ）の溶液を、塩化オキサリル（０．１６１ｍｌ，１．３３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応を、Ａｒ下において２５℃で約１時間撹拌した。有機層を減圧下で除去し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。次に、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（方法２９；０．１８０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を、その溶液に加えた。混合物を、Ａｒ下において２５℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）での精製は、所望の生成物を白色固体（１００ｍｇ，２８％）として与えた。ｍ／ｚ  ３２５。
【０１４１】
方法２６
３−アミノ−４−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ベンズアミド
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の４−メチル−３−ニトロ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ベンズアミド（方法２５；１００ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気で処理した。その反応を、２５℃で約１２時間撹拌した。次に、反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、有機層を減圧下で除去して、７０ｍｇ（７８％）の標題化合物を与えた。ｍ／ｚ  ２９５。
【０１４２】
方法２７
２−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．０２ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（１５．２ｇ，６８．０ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で約１２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（水性）でクエンチし、そして有機層を、ＮａＣｌ（飽和）で、次にＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。有機層を減圧下で除去して、１２．６ｇの黄褐色固体を得、それを、次の工程に直接、用いた。ＮＭＲ： 7.92 - 7.85 (m, 2H); 7.69 (d, 1H); 7.52 (t, 1H)。
【０１４３】
方法２８
４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド（方法２７；３．３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、発煙硝酸（２０ｍｌ）およびＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）の溶液で処理した。反応混合物を、１２５℃で約４時間撹拌した。次に、反応混合物を氷に加え、そのｐＨを、ＮａＯＨ（４．０Ｍ）の添加によって７に調整した。得られた溶液を、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を、ＮａＣｌ（飽和）で、次にＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。有機層を、減圧下で除去し、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２３８ｍｇの黄色固体を得た。ｍ／ｚ  １９３。
【０１４４】
方法２９
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（方法２８；２３８ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（約５０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気で約３時間処理した。次に、反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、有機層を減圧下で除去して、標題化合物（１８０ｍｇ，９０％）を与えた。ＮＭＲ： 8.32 (d, 1H); 6.90 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 4.42 (s, 2H)。
【０１４５】
方法３０
４−アミノ−６−トリフルオロメチルピリミジン
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の４−クロロ−６−トリフルオロメチルピリミジン（１．７ｇ，９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５％アンモニア（水性）（８０ｍｌ）で処理した。その混合物を、２５℃で約１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＣｌ（飽和）で、次にＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。有機層を、減圧下で除去して、１．５ｇ（９８％）の標題化合物を白色固体として得た。ＮＭＲ： 6.80 (s, 1H); 7.52 (brs, 2H); 8.49 (s, 1H)。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月5日(2008.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009532450.tif 000043
［式中、環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ８−またはヘテロシクリル−Ｒ９−より選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ１１より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜４より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１２−またはヘテロシクリル−Ｒ１３−より選択され；ここにおいて、Ｒ２は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１４で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ１５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｘは、ＮＲ１６またはＯであり；
Ｒ３およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−より選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ６は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１９で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１６は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２１で置換されていてもよく；
ｍは、３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の「
【化２】
2009532450.tif 000044
」という結合は、（ｉ）Ｒ５が、上に定義の通りである単結合かまたは、（ii）Ｒ５が不存在である二重結合であり；
Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１９およびＲ２１は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２４で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−または−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルであり、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ２０およびＲ２５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ２４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
環Ａが、フェニル、ピリミジニル、シクロヘキシルまたはピリジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、そしてＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１０は、ハロ、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１０は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２４で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、直接結合であり；
Ｒ２４は、ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
ｎが、１または２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｘが、ＮＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ３が、水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ６が、水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の「
【化３】
2009532450.tif 000045
」という結合が、Ｒ５が不存在である二重結合である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化４】
2009532450.tif 000046
（式中、環Ａは、フェニル、ピリミジニル、シクロヘキシルまたはピリジルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてトリフルオロメチル、１−メチル−１−シアノエチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−１−イルエチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたはモルホリノメチルより選択され；
ｎは、１または２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ３およびＲ６は、水素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
ｍは、３であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の「
【化５】
2009532450.tif 000047
」という結合は、Ｒ５が不存在である二重結合である）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化６】
2009532450.tif 000048
を有する化合物であって、
Ｎ−［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［３−｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；
４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ベンズアミド
より選択される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
薬剤として用いるための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害作用の生成用の薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１５】
Ｂ−Ｒａｆ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物でＢ−Ｒａｆ阻害作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【国際調査報告】
2009532450.tif 000049
2009532450.tif 000050
2009532450.tif 000051