(57)【要約】本発明は、グルタミン酸誘導体およびそれらの中間体を調製するための新規な方法、ならびに該新規な方法によって調製された当該化合物に関する。式（Ｉ）から（ＶＩＩ）の化合物は、異性体として純粋な化合物および／または感応性保護基を含む。有利には、本発明は、それらの対応する反対の鏡像異性体が実質的に存在しない状態で、かつ保護基が必要とされる場合に当該基を妨害することなく当該化合物を調製するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）：
【化１】
2009511578.tif 000072
（式中、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ＰＧ１は、アミン保護基であり；
ＰＧ２は、カルボン酸保護基である）の化合物を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
2009511578.tif 000073
（式中、Ｒ２、ＰＧ１およびＰＧ２は、上に定義されている通りである）の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009511578.tif 000074
（式中、Ｒ１６は、上に定義されている通りである）のクロロギ酸アルキルおよび塩基で処理する工程を含む方法。
【請求項２】
Ｒ１６が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１６が、メチルまたはイソブチルであり；ＰＧ１が、Ｆｍｏｃであり；前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは炭酸カリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＶ）の化合物を、ＨＮＲ１４Ｒ１５の式を有するアミンまたはその医薬として許容し得る塩で処理して、式（Ｖ）：
【化４】
2009511578.tif 000075
（式中、Ｒ２、ＰＧ１およびＰＧ２は、請求項１に定義されている通りであり、Ｒ１４およびＲ１５は、以下に定義されている通りである）の化合物を得る工程であって、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１２で場合によって置換されており；あるいはＲ１４およびＲ１５は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５から７員の環式基を形成していてもよく；
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、直鎖状または分枝状または環式の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリールであり、各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数のＲ１３で場合によって置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５から７員の環式基を形成していてもよく；
Ｒ１３は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＦ３、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−ＯＨで置換されたシクロアルキル、−ＮＨ２で置換されたアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；
ｎは、０、１、２、３または４である
工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１６が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１６が、メチルまたはイソブチルであり；ＰＧ１が、Ｆｍｏｃであり；前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは炭酸カリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｖ）の化合物のアミン保護基を開裂して、式（ＶＩ）：
【化５】
2009511578.tif 000076
（式中、Ｒ２、ＰＧ２、Ｒ１４およびＲ１５は、請求項４に定義されている通りである）の化合物を得る工程をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
アミン保護基の前記開裂が、アミンを使用することによって達成される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（ＶＩ）の化合物を、塩基の存在下で、Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌの式を有する酸塩化物で処理して、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2009511578.tif 000077
（式中、Ｒ１は、以上に定義されている通りであり；Ｒ２、ＰＧ２、Ｒ１４およびＲ１５は、請求項７に定義されている通りである）の化合物を得る工程であって、
Ｒ１は、それぞれ１つまたは複数のＲ５またはＲ６で場合によって置換されたフェニル、ヘテロアリール、ビフェニル、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１が２つ以上のＲ５またはＲ６で置換されている場合は、置換基は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルであり；各アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６で場合によって置換されており、Ｒ５が２つ以上のＲ６で置換されている場合は、置換基は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、アリールで置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数のＲ１３で場合によって置換されており；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３は、請求項４に定義されている通りである工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸保護基を開裂して、式（Ｉ）：
【化７】
2009511578.tif 000078
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４およびＲ１５は、請求項９に定義されている通りである）の化合物を得る工程をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＶ）：
【化８】
2009511578.tif 000079
（式中、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ＰＧ１は、アミン保護基であり；
ＰＧ２は、カルボン酸保護基である）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、水素であり；Ｒ１６が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＰＧ１が、Ｆｍｏｃであり、ＰＧ２が、ｔ−ブチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化９】
2009511578.tif 000080
の化合物であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化１０】
2009511578.tif 000081
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2009511578.tif 000082
のクロロギ酸アルキルおよび塩基で処理して、式（ＩＶ）：
【化１２】
2009511578.tif 000083
の化合物を得る工程と、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、ＨＮＲ１４Ｒ１５の式を有するアミンまたはその医薬として許容し得る塩で処理して、式（Ｖ）：
【化１３】
2009511578.tif 000084
の化合物を得る工程と、
ｃ）式（Ｖ）の化合物のアミン保護基を脱保護して、式（ＶＩ）：
【化１４】
2009511578.tif 000085
の化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌを有する酸塩化物で処理して、式（ＶＩＩ）：
【化１５】
2009511578.tif 000086
の化合物を得る工程と、
ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸保護基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る工程とを含む方法によって調製され、
Ｒ１は、それぞれ１つまたは複数のＲ５またはＲ６で場合によって置換されたフェニル、ヘテロアリール、ビフェニル、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１が２つ以上のＲ５またはＲ６で置換されている場合は、置換基は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルであり；各アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６で場合によって置換されており、Ｒ５が２つ以上のＲ６で置換されている場合は、置換基は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、アリールで置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数のＲ１３で場合によって置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５から７員の環式基を形成していてもよく；
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、直鎖状または分枝状または環式の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリールであり、各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数のＲ１３で場合によって置換されており；
Ｒ１３は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＦ３、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−ＯＨで置換されたシクロアルキル、−ＮＨ２で置換されたアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１２で場合によって置換されており；あるいはＲ１４およびＲ１５は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５から７員の環式基を形成していてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ＰＧ１は、アミン保護基であり；
ＰＧ２は、カルボン酸保護基であり；
ｎは、０、１、２、３または４である化合物。
【請求項１５】
式（Ｉａ）：
【化１６】
2009511578.tif 000087
の化合物であって、
ａ）式（ＩＩａ）：
【化１７】
2009511578.tif 000088
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2009511578.tif 000089
のクロロギ酸アルキルおよび塩基で処理して、式（ＩＶａ）：
【化１９】
2009511578.tif 000090
の化合物を得る工程と、
ｂ）式（ＩＶａ）の化合物を、
【化２０】
2009511578.tif 000091
の式を有するアミンまたはその医薬として許容し得る塩で処理して、式（Ｖａ）：
【化２１】
2009511578.tif 000092
の化合物を得る工程と、
ｃ）式（Ｖａ）の化合物のアミン保護基を脱保護して、式（ＶＩａ）：
【化２２】
2009511578.tif 000093
の化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＶＩａ）の化合物を、塩基の存在下で、
【化２３】
2009511578.tif 000094
の式を有する酸塩化物で処理して、式（ＶＩＩａ）：
【化２４】
2009511578.tif 000095
の化合物を得る工程と、
ｅ）式（ＶＩＩａ）の化合物のカルボン酸保護基を脱保護して、式（Ｉａ）の化合物を得る工程とを含む方法によって調製され、
ＰＧ１は、アミン保護基であり；
ＰＧ２は、カルボン酸保護基であり；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物。
【請求項１６】
Ｒ１６が、メチルまたはイソブチルであり；ＰＧ１が、Ｆｍｏｃであり；ＰＧ２が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは炭酸カリウムである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉａ）：
【化２５】
2009511578.tif 000096
の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式（ＩＩａ）：
【化２６】
2009511578.tif 000097
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化２７】
2009511578.tif 000098
のクロロギ酸アルキルおよび塩基で処理して、式（ＩＶａ）：
【化２８】
2009511578.tif 000099
の化合物を得る工程と、
ｂ）式（ＩＶａ）の化合物を、
【化２９】
2009511578.tif 000100
の式を有するアミンまたはその医薬として許容し得る塩で処理して、式（Ｖａ）：
【化３０】
2009511578.tif 000101
の化合物を得る工程と、
ｃ）式（Ｖａ）の化合物のアミン保護基を脱保護して、式（ＶＩａ）：
【化３１】
2009511578.tif 000102
の化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＶＩａ）の化合物を、塩基の存在下で、
【化３２】
2009511578.tif 000103
の式を有する酸塩化物で処理して、式（ＶＩＩａ）：
【化３３】
2009511578.tif 000104
の化合物を得る工程と、
ｅ）式（ＶＩＩａ）の化合物のカルボン酸保護基を脱保護して、式（Ｉａ）の化合物を得る工程とを含み、
ＰＧ１は、アミン保護基であり；
ＰＧ２は、カルボン酸保護基であり；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化３４】
2009511578.tif 000105
の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化３５】
2009511578.tif 000106
の化合物を場合によって触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリルまたは塩化チオニルで処理して、式（ＩＶｂ）：
【化３６】
2009511578.tif 000107
の化合物を得る工程と、
ｂ）式（ＩＶｂ）の化合物を、ＨＮＲ１４Ｒ１５の式を有するアミンまたはその医薬として許容し得る塩で処理して、式（Ｖ）：
【化３７】
2009511578.tif 000108
の化合物を得る工程と、
ｃ）式（Ｖ）の化合物のアミン保護基を脱保護して、式（ＶＩ）：
【化３８】
2009511578.tif 000109
の化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌを有する酸塩化物で処理して、式（ＶＩＩ）：
【化３９】
2009511578.tif 000110
の化合物を得る工程と、
ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸保護基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る工程とを含み、
Ｒ１は、それぞれ１つまたは複数のＲ５またはＲ６で場合によって置換されたフェニル、ヘテロアリール、ビフェニル、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１が２つ以上のＲ５またはＲ６で置換されている場合は、置換基は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルであり；各アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６で場合によって置換されており、Ｒ５が２つ以上のＲ６で置換されている場合は、置換基は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、アリールで置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数のＲ１３で場合によって置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５から７員の環式基を形成していてもよく；
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、直鎖状または分枝状または環式の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリールであり、各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数のＲ１３で場合によって置換されており；
Ｒ１３は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＦ３、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−ＯＨで置換されたシクロアルキル、−ＮＨ２で置換されたアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１２で場合によって置換されており；あるいはＲ１４およびＲ１５は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５から７員の環式基を形成していてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ＰＧ１は、アミン保護基であり；
ＰＧ２は、カルボン酸保護基であり；
ｎは、０、１、２、３または４である方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化４０】
2009511578.tif 000111
の化合物であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化４１】
2009511578.tif 000112
の化合物を場合によって触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリルまたは塩化チオニルで処理して、式（ＩＶｂ）：
【化４２】
2009511578.tif 000113
の化合物を得る工程と、
ｂ）式（ＩＶｂ）の化合物を、ＨＮＲ１４Ｒ１５の式を有するアミンまたはその医薬として許容し得る塩で処理して、式（Ｖ）：
【化４３】
2009511578.tif 000114
の化合物を得る工程と、
ｃ）式（Ｖ）の化合物のアミン保護基を脱保護して、式（ＶＩ）：
【化４４】
2009511578.tif 000115
の化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌを有する酸塩化物で処理して、式（ＶＩＩ）：
【化４５】
2009511578.tif 000116
の化合物を得る工程と、
ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸保護基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る工程とを含む方法によって調製され、
Ｒ１は、それぞれ１つまたは複数のＲ５またはＲ６で場合によって置換されたフェニル、ヘテロアリール、ビフェニル、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１が２つ以上のＲ５またはＲ６で置換されている場合は、置換基は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルであり；各アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６で場合によって置換されており、Ｒ５が２つ以上のＲ６で置換されている場合は、置換基は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、アリールで置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数のＲ１３で場合によって置換されており；Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５から７員の環式基を形成していてもよく；
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、直鎖状または分枝状または環式の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリールであり、各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数のＲ１３で場合によって置換されており；
Ｒ１３は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＦ３、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−ＯＨで置換されたシクロアルキル、−ＮＨ２で置換されたアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１２で場合によって置換されており；あるいはＲ１４およびＲ１５は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５から７員の環式基を形成していてもよく；
ＰＧ１は、アミン保護基であり；
ＰＧ２は、カルボン酸保護基であり；
ｎは、０、１、２、３または４である化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、１つまたは複数のＲ５またはＲ６で場合によって置換されたビフェニルであり、Ｒ１が２つ以上のＲ５またはＲ６で置換されている場合は、置換基は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｒ１５が、１つまたは複数のＲ１２で場合によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願全体を通じて、様々な出版物が参照されている。これらの出版物の開示内容は、本明細書に記載および主張されている発明の日時点において当業者に知られている最新技術をより十分に説明するために、その全体が参照により本出願に組み込まれている。
【０００２】
この特許開示内容には、著作権保護の対象になるものが含まれる。その特許文献または特許開示内容は、米国特許商標庁特許ファイルまたは記録に存在するため、著作権所有者は、誰かによってそれがファクシミリ複製されることに異議はないが、その他の場合はあらゆる著作権を保有する。
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００５年１０月１３日に出願され、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願第６０／７２６，４４１号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権を主張するものである。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、メタロプロテイナーゼ阻害薬として有用なグルタミン酸誘導体を調製するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
マトリックスメタロプロテイナーゼおよびアグリカナーゼを含むメタロプロテイナーゼは、結合組織の破壊に役割を担うことが知られている。マトリックスメタロプロテイナーゼ（「ＭＭＰ」）は、遺伝子関連し、細胞運動を制限する細胞外マトリックスおよび基定膜のほぼすべての構成要素を劣化させることが可能なタンパク質分解酵素のスーパーファミリーを構成する。アグリカナーゼは、ＡＤＡＭＴＳ（トロンボスポンジンモチーフを有するジスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ）ファミリーのタンパク質の要素である。アグリカナーゼ−１およびアグリカナーゼ−２は、それぞれＡＤＡＭＴＳ−４およびＡＤＡＭＴＳ−５と命名された（非特許文献１）。
【０００５】
ＡＤＡＭＴＳファミリーは、大形の集合性コンドロイチン硫酸プロテオグリカンとしても知られる軟骨構成要素であるアグリカンの開裂（非特許文献２）、プロコラーゲン処理（非特許文献３）、血管形成（非特許文献４）、炎症（非特許文献５）および腫瘍侵入（非特許文献６）に関与する。ＭＭＰもアグリカンを開裂することが示された。
【０００６】
アグリカンの欠損は、関節炎疾患は、関節軟骨の劣化に関係があるとされ、例えば、骨関節炎は、少なくとも３０００万人の米国人に影響を及ぼす衰弱性疾患である。関節軟骨の劣化、およびその結果としての慢性疼痛は、生活の質を酷く低下させ得る。骨関節炎過程の初期および重要な特徴は、軟骨の生体力学特性の欠乏をもたらす、細胞外マトリックスからのアグリカンの欠損である。同様に、ＭＭＰおよびアグリカナーゼは、癌、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、アテローム硬化症、老化関連黄斑変性、心筋梗塞、角膜潰瘍および他の眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常治傷、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、無脊椎盤劣化、卒中、オステオペニアおよび歯周病の如き細胞外タンパク質劣化または破壊が生じる多くの疾病に役割を果たすことが知られている。
【０００７】
グルタミン酸誘導体およびその調製は、２００５年７月１１日に出願された、本発明の譲受人に譲渡された同時係属の米国特許出願第６０／６９７，５９０号に開示されている。
【非特許文献１】Ｔａｎｇ  ＢＬ、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００１、３３、３３〜４４頁
【非特許文献２】Ａｂｂａｓｚａｄｅ  Ｉら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９９、２７４、２３４４３〜２３４５０頁
【非特許文献３】Ｃｏｌｉｇｅ  Ａら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９７、９４、２３７４〜２３７９頁
【非特許文献４】Ｖａｚｑｕｅｚ  Ｆら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９９、２７４、２３３４９〜２３３５７頁
【非特許文献５】Ｋｕｎｏ  Ｋら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９７、２７２、５５６〜５６２頁
【非特許文献６】Ｍａｓｕｉ  Ｔ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９７、２７２、５５６〜５６２頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその中間体を調製するための添付の請求項に記載された新規な方法を提供する。
【０００９】
【化４６】
2009511578.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、それぞれ１つまたは複数のＲ５またはＲ６で場合によって置換されたフェニル、ヘテロアリール、ビフェニル、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１が２つ以上のＲ５またはＲ６で置換されている場合は、置換基は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルであり；各アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６で場合によって置換されており、Ｒ５が２つ以上のＲ６で置換されている場合は、置換基は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、アリールで置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数のＲ１３で場合によって置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５から７員の環式基を形成していてもよく；
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、直鎖状または分枝状または環式の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリールであり、各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数のＲ１３で場合によって置換されており；
Ｒ１３は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＦ３、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−ＯＨで置換されたシクロアルキル、−ＮＨ２で置換されたアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１２で場合によって置換されており；あるいはＲ１４およびＲ１５は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５から７員の環式基を形成していてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３または４である）。
【００１０】
別の態様において、本発明は、当該新規な方法によって調製される式（Ｉ）の化合物およびその中間体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明のさらなる説明）
定義
アルキルのような基のすべての記載は、本明細書の目的により、置換形態および無置換形態の両方を包括するものと理解される。
【００１２】
「アルキル」という用語は、本明細書に用いられるように、単独で用いられる場合も別の基の一部として用いられる場合も、置換または無置換の脂肪族炭化水素鎖を指し、特に明記してあるものを除いて、１個から１２個の炭素原子、場合によっては１個から６個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖を含むが、それらに限定されない。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが、「アルキル」という用語に包括される。（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは、１個から６個の炭素を有する直鎖および分枝鎖脂肪族基を含む。「アルキル」の定義に具体的に含まれるのは、場合によって置換されているそれらの脂肪族炭化水素鎖である。一実施形態において、アルキルは、１つまたは複数の以下の基で場合によって置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｖ−ＣＮ（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは無置換のアリールであり；各Ｖは、独立に、結合または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【００１３】
炭素原子の数は、本明細書の定義で用いられるように、炭素骨格および炭素分枝を指すが、アルコキシ置換基等の置換基の炭素原子を含まない。
【００１４】
「アルケニル」という用語は、本明細書に用いられるように、単独で用いられる場合も別の基の一部として用いられる場合も、置換または無置換の炭化水素鎖を指し、２個から８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖および分枝鎖を含むが、それらに限定されない。一実施形態において、アルケニル部分は１つまたは２つの二重結合を有する。そのようなアルケニル部分はＥまたはＺ配座で存在してもよく、本発明の化合物は、両方の配座を含む。（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭素が２個から６個の直鎖または分枝鎖を含む。「アルケニル」の定義に具体的に含まれるのは、場合によって置換されているそれらの脂肪族炭化水素鎖である。一実施形態において、アルケニルに結合したＯ、ＳまたはＮのようなヘテロ原子は、二重結合に結合した炭素原子に結合していない。一実施形態において、アルケニルは、１つまたは複数の以下の基で場合によって置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｖ−ＣＮ（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは無置換のアリールであり；各Ｖは、独立に、結合または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【００１５】
「アルキニル」という用語は、本明細書に用いられるように、単独で用いられる場合も別の基の一部として用いられる場合も、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む炭化水素成分を指す。（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭素が２個から６個の直鎖または分枝鎖を含む。一実施形態において、アルキニルは、１つまたは複数の以下の基で場合によって置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｖ−ＣＮ（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは無置換のアリールであり；各Ｖは、独立に、結合または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【００１６】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子が、３〜１５個の炭素原子を有する環系の内側または外側に位置する一価の単環式、二環式、三環式、縮合、架橋またはスピロ飽和炭化水素環系を指す。シクロアルキル成分の任意の好適な環位は、規定の化学構造に共有結合していてもよい。シクロアルキル成分の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニルならびに同族体および異性体等が挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、３個から６個の炭素を有する単環式飽和環を含む。一実施形態において、シクロアルキルは、１つまたは複数の以下の基で場合によって置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｖ−ＣＮ（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは無置換のアリールであり；各Ｖは、独立に、結合または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【００１７】
「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を環内に含み、任意の可能な位置で炭素環または複素環と縮合していてもよい（例えば、それぞれ５〜８個の環原子を有する１つまたは複数の炭素環または複素環と縮合し、縮合複素環は、酸素、窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を環内に含む）５から６員の芳香族複素環を指す。代表的なヘテロアリール基としては、フラニル、フラザニル、ホモピペラジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態において、ヘテロアリールは、１つまたは複数の以下の基で場合によって置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｖ−ＣＮ（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは無置換のアリールであり；各Ｖは、独立に、結合または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【００１８】
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５から７員の飽和環を指す。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニルおよびチオモルホルニルが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数の以下の基で場合によって置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｖ−ＣＮ（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは無置換のアリールであり；各Ｖは、独立に、結合または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【００１９】
「アリール」という用語は、本明細書に用いられているように、基または基の一部として、場合によって置換されていてもよいフェニルの如き、例えば６個から１４個の炭素原子を有する芳香族炭素環系を指す。アリール基は、任意の可能な位置で炭素環または複素環と縮合していてもよい（例えば、それぞれ５〜８個の環原子を有する１つまたは複数の炭素環または複素環と縮合し、縮合複素環は、酸素、窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を環内に含む）。「フェニル」は、本明細書に用いられるように、単独で用いられる場合も別の基の一部として用いられる場合も、置換または無置換のフェニル基を指す。一実施形態において、フェニルのようなアリール基は、１つまたは複数の以下の基で場合によって置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｖ−ＣＮ（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは無置換のアリールであり；各Ｖは、独立に、結合または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【００２０】
「ビフェニル」という用語は、本明細書に用いられているように、各環の１つの炭素部位で結合した２つのフェニル基を指す。一実施形態において、一方または両方のフェニル基は、独立に、１つまたは複数の以下の基で場合によって置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｖ−ＣＮ（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは無置換のアリールであり；各Ｖは、独立に、結合または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【００２１】
「ビアリール」という用語は、本明細書に用いられているように、各環の１つの炭素部位で結合した２つのアリール基を指す。一実施形態において、一方または両方のアリール基は、独立に、１つまたは複数の以下の基で場合によって置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｖ−ＣＮ（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは無置換のアリールであり；各Ｖは、独立に、結合または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【００２２】
「二環式アリール」という用語は、本明細書に用いられているように、炭素環基の一方または両方が芳香族である２つの縮合炭素環基を指す。例えば、二環式アリールは、８個から１２個の環原子を含むことができる。一実施形態において、二環式アリールの一方または両方の炭素環基は、独立に、１つまたは複数の以下の基で場合によって置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｖ−ＣＮ（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは無置換のアリールであり；各Ｖは、独立に、結合または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【００２３】
「三環式アリール」という用語は、本明細書に用いられているように、炭素環基の２つまたは３つが芳香族である３つの縮合炭素環基を指す。例えば、三環式アリールは、１３個から１８個の環原子を含むことができる。一実施形態において、三環式アリールの１つまたは複数の炭素環基は、独立に、１つまたは複数の以下の基で場合によって置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｖ−ＣＮ（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは無置換のアリールであり；各Ｖは、独立に、結合または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【００２４】
「二環式ヘテロアリール」という用語は、本明細書に用いられているように、環式基の一方または両方が芳香族であり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を含む２つの縮合環式基を指す。例えば、二環式ヘテロアリールは、８個から１２個の環原子、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を各環内に含むことができる。一実施形態において、一方または両方の環式基は、独立に、１つまたは複数の以下の基で場合によって置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｖ−ＣＮ（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは無置換のアリールであり；各Ｖは、独立に、結合または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【００２５】
「三環式ヘテロアリール」という用語は、本明細書に用いられているように、環式基の２つまたは３つが芳香族であり、少なくとも１つの芳香族基が、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を含む３つの縮合環式基を指す。例えば、三環式アリールは、１３個から１８個の環原子、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を各環内に含むことができる。一実施形態において、環式基は、独立に、１つまたは複数の以下の基で置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｖ−ＣＮ（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは無置換のアリールであり；各Ｖは、独立に、結合または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【００２６】
場合によって置換された成分を、それらの例が本明細書に示されている１つまたは複数の置換基で置換してもよい。一実施形態において、「場合によって置換された」成分は、１つまたは複数の以下基で置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｖ−ＣＮ（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは無置換のアリールであり；各Ｖは、独立に、結合または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）。
【００２７】
当該成分が置換される場合は、例えば、典型的には一置換、二置換、三置換または過置換されてもよい。ハロゲン置換基の例としては、１−ブロモビニル、１−フルオロビニル、１，２−ジフルオロビニル、２，２−ジフルオロビニル、１，２，２−トリフルオロビニル、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジフルオロエタン、１−フルオロ−２−ブロモエタン、ＣＦ２Ｆ３およびＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３等が挙げられる。
【００２８】
ハロゲンという用語は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を含む。
【００２９】
簡単にするために、結合点（「−」）は示されていない。原子または化合物が変数を規定するように記載される場合は、該原子または化合物の原子価を満たすように変数を置換することを意図すると理解される。例えば、「Ｘ＊」がＣ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）であれば、両炭素原子は、それぞれの原子価を満たすために、環の一部を形成する。同様に、二価の置換基が与えられる場合は、それらは列記された順序に限定されず、例えば、本明細書に用いられているように、「ＯＣＨ２」は、ＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２を包括すると理解される。
【００３０】
「アミン保護基」という用語は、本明細書に用いられているように、化合物におけるアミン反応部位を一時的に遮断する成分を指す。一般的に、これは、化学反応が多官能化合物における別の部位で実施され得るように、あるいはアミンを安定化させるために行われる。一実施形態において、アミン保護基は、化学反応により選択的に除去可能である。代表的なアミン保護基は、９−フルオレニルメトキシカルボニル保護基である。他の代表的なアミン保護基は、カルバマート保護基である。カルバマート保護基としては、限定することなく、カルバミン酸ｔ−ブチル、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル、カルバミン酸２−（トリメチルシリル）エチル、カルバミン酸１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、カルバミン酸ベンジル、カルバミン酸ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルカルバマート、カルバミン酸ｐ−ブロモベンジル、カルバミン酸ｐ−クロロベンジルおよびカルバミン酸２，４−ジクロロベンジルが挙げられる。ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９９）を参照されたい。
【００３１】
「カルボン酸保護基」という用語は、本明細書に用いられているように、化合物におけるカルボン酸反応部位を一時的に遮断する成分を指す。一般的に、これは、化学反応が多官能化合物における別の部位で実施され得るように、あるいはカルボン酸を安定化させるために行われる。一実施形態において、カルボン酸保護基は、化学反応により選択的に除去可能である。代表的なカルボン酸保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルエステルのようなアルキルエステル保護基である。ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９９）を参照されたい。
【００３２】
「メタロプロテイナーゼ関連障害」という用語は、本明細書に用いられているように、メタロプロテイナーゼの活性を変調することが有利である状態を指す。代表的なメタロプロテイナーゼ関連障害としては、限定することなく、関節炎障害、骨関節炎、リューマチ様関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム硬化症、老化関連黄斑変性、心筋梗塞、角膜潰瘍および他の眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常治傷、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、無脊椎盤劣化、卒中、オステオペニアおよび歯周病が挙げられる。
【００３３】
「メタロプロテイナーゼモジュレータ」という用語は、メタロプロテイナーゼの発現を変調することが可能である化合物を指す。例えば、メタロプロテイナーゼモジュレータは、メタロプロテイナーゼ発現を増強することができる。メタロプロテイナーゼモジュレータは、メタロプロテイナーゼの阻害薬であってもよい。
【００３４】
「単離および精製された」という用語は、本明細書に用いられているように、反応混合物または天然源の他の構成要素から分離される単離体を指す。一定の実施形態において、単離体は、単離体の重量％で、化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９８％を含む。
【００３５】
本明細書に用いられるように、本発明の化合物は、その医薬として許容し得る塩を含む。「医薬として許容し得る塩」という用語は、本明細書に用いられるように、本発明の化合物の酸および塩基性窒素原子の塩を指す。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸、シュウ酸塩、塩化物、塩酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、硝酸鉛、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、フタル酸塩およびパモ酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。「医薬として許容し得る塩」という用語は、本明細書に用いられているように、カルボン酸官能基のような酸性官能基および塩基を有する本発明の化合物の塩をも指す。代表的な塩基としては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛のような他の金属の水酸化物；アンモニア、無置換またはヒドロキシ置換モノ、ジまたはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンのような有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなモノ、ビスまたはトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミン）；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；モルホリン；チオモルホリン：ピペリジン；ピロリジン；およびアルギニン、リシン等のアミノ酸が挙げられるが、それらに限定されない。「医薬として許容し得る塩」という用語は、本発明の化合物の水和物をも含む。
【００３６】
「その対応する反対の鏡像異性体が実質的にない」という用語は、本明細書に用いられているように、化合物が約１０重量％を超えないその対応する反対の鏡像異性体を含むことを意味する。他の実施形態において、その対応する反対の鏡像異性体が実質的にない化合物は、約５重量％を超えない、約１重量％を超えない、約０．５重量％を超えない、または約０．１重量を超えないその対応する反対の鏡像異性体を含む。その対応する反対の鏡像異性体が実質的にない鏡像異性体は、単離および精製された、またはその対応する反対の鏡像異性体が実質的にない状態で調製された化合物を含む。
【００３７】
「互変異性体」という用語は、本明細書に用いられているように、分子の１つの原子の陽子が別の原子に移行する現象によって生成される化合物を指す。Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、６９〜７４頁（１９９２）を参照されたい。
【００３８】
以下の略語は、本明細書に用いられているように、以下の意味を有する。
Ａｃは、酢酸塩であり；
ＡＣＮは、アセトニトリルであり；
Ｂｏｃは、カルバミン酸ｔ−ブチルであり；
Ｂｕは、ブチルであり；
ＤＥＡは、ジエチルアミンであり；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＥは、ジメトキシエタンであり；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
Ｅｔは、エチルであり；
Ｆｍｏｃは、９−フルオレニルメトキシカルボニルであり；
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーであり；
ＨＲＭＳは、高分解能質量分光測定であり；
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり；
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフ−質量分光測定であり；
Ｍｅは、メチルであり；
ＭＳは、質量分光測定であり；
ｍ／ｚは、質量電荷比であり；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンであり；
ＮＭＲは、核磁気共鳴であり；
ｒ．ｔ．は滞留時間であり；
ＴＢＭＥは、ｔ−ブチルメチルエーテルであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
【００３９】
本発明の化合物および該化合物の医薬として許容し得る塩
本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、不斉炭素原子を含み、本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩のいくつかは、２つ以上の不斉中心を含むことができる、または不斉中心を含むことができないため、光学異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を生じ得る。本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩における特定の不斉中心に関して、またはそれと関わりなく示されているが、本発明は、当該光学異性体およびジアステレオ異性体、ならびに異性体として純粋なＲおよびＳラセミおよび分解立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体およびその医薬として許容し得る塩の他の混合物を含む。立体異性体が提供される場合は、いくつかの実施形態において、その対応する反対の鏡像異性体が実質的にない状態で提供され得る。
【００４０】
また、本発明の化合物および該化合物の医薬として許容し得る塩は、互変異性体として存在し得る。当該互変異性体は、過渡的であり、安定生成物として単離可能であり得る。これらの互変異性体は、本発明の範囲に含まれる。
【００４１】
該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。
【００４２】
本発明のより詳細な説明
式（Ｉ）から（ＶＩＩ）の化合物およびそれらの調製に使用されるすべての試薬について、かつ本明細書全体を通じて、特に明記してあるものを除いて、符号を以下のように定義する。
【００４３】
Ｒ１は、それぞれ１つまたは複数のＲ５またはＲ６で場合によって置換されたフェニル、ヘテロアリール、ビフェニル、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１が２つ以上のＲ５またはＲ６で置換されている場合は、置換基は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルであり；各アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６で場合によって置換されており、Ｒ５が２つ以上のＲ６で置換されている場合は、置換基は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、アリールで置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数のＲ１３で場合によって置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５から７員の環式基を形成していてもよく；
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、直鎖状または分枝状または環式の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリールであり、各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数のＲ１３で場合によって置換されており；
Ｒ１３は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＦ３、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−ＯＨで置換されたシクロアルキル、−ＮＨ２で置換されたアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１２で場合によって置換されており；あるいはＲ１４およびＲ１５は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５から７員の環式基を形成していてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ＰＧ１は、アミン保護基であり；
ＰＧ２は、カルボン酸保護基であり；
ｎは、０、１、２、３または４である。
【００４４】
式（Ｉ）から（ＶＩＩ）の化合物は、異性体として純粋な化合物および／または感応性保護基を含む。有利には、本発明は、それらの対応する反対の鏡像異性体が実質的に存在しない状態で、かつ保護基が必要とされる場合に当該基を妨害することなく当該化合物を調製するための方法を提供する。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【００４６】
【化４７】
2009511578.tif 000003
の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【００４７】
【化４８】
2009511578.tif 000004
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００４８】
【化４９】
2009511578.tif 000005
のクロロギ酸アルキルおよび塩基で処理して、式（ＩＶ）：
【００４９】
【化５０】
2009511578.tif 000006
の化合物を得る工程と、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、ＨＮＲ１４Ｒ１５の式を有するアミンまたはその医薬として許容し得る塩で処理して、式（Ｖ）：
【００５０】
【化５１】
2009511578.tif 000007
の化合物を得る工程と、
ｃ）式（Ｖ）の化合物のアミン保護基を脱保護して、式（ＶＩ）：
【００５１】
【化５２】
2009511578.tif 000008
の化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌを有する酸塩化物で処理して、式（ＶＩＩ）：
【００５２】
【化５３】
2009511578.tif 000009
の化合物を得る工程と、
ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸保護基を好ましくは加水分解により脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る工程とを含む方法に向けられる。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）：
【００５４】
【化５４】
2009511578.tif 000010
の化合物を調製するための方法であって、式（ＩＩ）：
【００５５】
【化５５】
2009511578.tif 000011
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００５６】
【化５６】
2009511578.tif 000012
のクロロギ酸アルキルおよび塩基で処理して、式（ＩＶ）の化合物を得る工程を含む方法に向けられる。
【００５７】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）：
【００５８】
【化５７】
2009511578.tif 000013
の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【００５９】
【化５８】
2009511578.tif 000014
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００６０】
【化５９】
2009511578.tif 000015
のクロロギ酸アルキルおよび塩基で処理して、式（ＩＶ）：
【００６１】
【化６０】
2009511578.tif 000016
の化合物を得る工程と、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、ＨＮＲ１４Ｒ１５の式を有するアミンまたはその医薬として許容し得る塩で処理して、式（Ｖ）の化合物を得る工程とを含む方法に向けられる。
【００６２】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【００６３】
【化６１】
2009511578.tif 000017
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００６４】
【化６２】
2009511578.tif 000018
のクロロギ酸アルキルおよび塩基で処理して、式（ＩＶ）：
【００６５】
【化６３】
2009511578.tif 000019
の化合物を得る工程と、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、ＨＮＲ１４Ｒ１５の式を有するアミンまたはその医薬として許容し得る塩で処理して、式（Ｖ）：
【００６６】
【化６４】
2009511578.tif 000020
の化合物を得る工程と、
ｃ）式（Ｖ）の化合物のアミン保護基を脱保護して、式（ＶＩ）の化合物を得る工程とを含む方法に向けられる。
【００６７】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【００６８】
【化６５】
2009511578.tif 000021
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００６９】
【化６６】
2009511578.tif 000022
のクロロギ酸アルキルおよび塩基で処理して、式（ＩＶ）：
【００７０】
【化６７】
2009511578.tif 000023
の化合物を得る工程と、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、ＨＮＲ１４Ｒ１５の式を有するアミンまたはその医薬として許容し得る塩で処理して、式（Ｖ）：
【００７１】
【化６８】
2009511578.tif 000024
の化合物を得る工程と、
ｃ）式（Ｖ）の化合物のアミン保護基を脱保護して、式（ＶＩ）：
【００７２】
【化６９】
2009511578.tif 000025
の化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌを有する酸塩化物で処理して、式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程とを含む方法に向けられる。
【００７３】
１つのさらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物に向けられる。
【００７４】
【化７０】
2009511578.tif 000026
（式中、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ＰＧ１は、アミン保護基であり；
ＰＧ２は、カルボン酸保護基である）。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素であり；Ｒ１６がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである式（ＩＶ）の化合物に向けられる。
【００７６】
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素であり；Ｒ１６がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであり；ＰＧ１がＦｍｏｃであり；ＰＧ２がｔ−ブチルである式（ＩＶ）の化合物に向けられる。
【００７７】
１つのさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【００７８】
【化７１】
2009511578.tif 000027
の化合物であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【００７９】
【化７２】
2009511578.tif 000028
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００８０】
【化７３】
2009511578.tif 000029
のクロロギ酸アルキルおよび塩基で処理して、式（ＩＶ）：
【００８１】
【化７４】
2009511578.tif 000030
の化合物を得る工程と、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、ＨＮＲ１４Ｒ１５の式を有するアミンまたはその医薬として許容し得る塩で処理して、式（Ｖ）：
【００８２】
【化７５】
2009511578.tif 000031
の化合物を得る工程と、
ｃ）式（Ｖ）の化合物のアミン保護基を脱保護して、式（ＶＩ）：
【００８３】
【化７６】
2009511578.tif 000032
の化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌを有する酸塩化物で処理して、式（ＶＩＩ）：
【００８４】
【化７７】
2009511578.tif 000033
の化合物を得る工程と、
ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸保護基を好ましくは加水分解により脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る工程とを含む方法によって調製される化合物に向けられる。
【００８５】
１つのさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）：
【００８６】
【化７８】
2009511578.tif 000034
の化合物であって、
ａ）式（ＩＩａ）：
【００８７】
【化７９】
2009511578.tif 000035
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００８８】
【化８０】
2009511578.tif 000036
のクロロギ酸アルキルおよび塩基で処理して、式（ＩＶａ）：
【００８９】
【化８１】
2009511578.tif 000037
の化合物を得る工程と、
ｂ）式（ＩＶａ）の化合物を、
【００９０】
【化８２】
2009511578.tif 000038
の式を有するアミンまたはその医薬として許容し得る塩で処理して、式（Ｖａ）：
【００９１】
【化８３】
2009511578.tif 000039
の化合物を得る工程と、
ｃ）式（Ｖａ）の化合物のアミン保護基を脱保護して、式（ＶＩａ）：
【００９２】
【化８４】
2009511578.tif 000040
の化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＶＩａ）の化合物を、塩基の存在下で、
【００９３】
【化８５】
2009511578.tif 000041
の式を有する酸塩化物で処理して、式（ＶＩＩａ）：
【００９４】
【化８６】
2009511578.tif 000042
の化合物を得る工程と、
ｅ）式（ＶＩＩａ）の化合物のカルボン酸保護基を好ましくは加水分解により脱保護して、式（Ｉａ）の化合物を得る工程とを含む方法によって調製される化合物に向けられる。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）：
【００９６】
【化８７】
2009511578.tif 000043
の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式（ＩＩａ）：
【００９７】
【化８８】
2009511578.tif 000044
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００９８】
【化８９】
2009511578.tif 000045
のクロロギ酸アルキルおよび塩基で処理して、式（ＩＶａ）：
【００９９】
【化９０】
2009511578.tif 000046
の化合物を得る工程と、
ｂ）式（ＩＶａ）の化合物を、
【０１００】
【化９１】
2009511578.tif 000047
の式を有するアミンまたはその医薬として許容可能な塩で処理して、式（Ｖａ）：
【０１０１】
【化９２】
2009511578.tif 000048
の化合物を得る工程と、
ｃ）式（Ｖａ）の化合物のアミン保護基を脱保護して、式（ＶＩａ）：
【０１０２】
【化９３】
2009511578.tif 000049
の化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＶＩａ）の化合物を、塩基の存在下で、
【０１０３】
【化９４】
2009511578.tif 000050
の式を有する酸塩化物で処理して、式（ＶＩＩａ）：
【０１０４】
【化９５】
2009511578.tif 000051
の化合物を得る工程と、
ｅ）式（ＶＩＩａ）の化合物のカルボン酸保護基を好ましくは加水分解により脱保護して、式（Ｉａ）の化合物を得る工程とを含む方法に向けられる。
【０１０５】
１つのさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【０１０６】
【化９６】
2009511578.tif 000052
の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【０１０７】
【化９７】
2009511578.tif 000053
の化合物を場合によって触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリルまたは塩化チオニルのような塩素化試薬で処理して、式（ＩＶｂ）：
【０１０８】
【化９８】
2009511578.tif 000054
の化合物を得る工程と、
ｂ）式（ＩＶｂ）の化合物を、ＨＮＲ１４Ｒ１５の式を有するアミンまたはその医薬として許容し得る塩で処理して、式（Ｖ）：
【０１０９】
【化９９】
2009511578.tif 000055
の化合物を得る工程と、
ｃ）式（Ｖ）の化合物のアミン保護基を脱保護して、式（ＶＩ）：
【０１１０】
【化１００】
2009511578.tif 000056
の化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌを有する酸塩化物で処理して、式（ＶＩＩ）：
【０１１１】
【化１０１】
2009511578.tif 000057
の化合物を得る工程と、
ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸保護基を好ましくは加水分解により脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る工程とを含む方法に向けられる。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【０１１３】
【化１０２】
2009511578.tif 000058
の化合物であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【０１１４】
【化１０３】
2009511578.tif 000059
の化合物を場合によって触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリルまたは塩化チオニルのような塩素化試薬で処理して、式（ＩＶｂ）：
【０１１５】
【化１０４】
2009511578.tif 000060
の化合物を得る工程と、
ｂ）式（ＩＶｂ）の化合物を、ＨＮＲ１４Ｒ１５の式を有するアミンまたはその医薬として許容し得る塩で処理して、式（Ｖ）：
【０１１６】
【化１０５】
2009511578.tif 000061
の化合物を得る工程と、
ｃ）式（Ｖ）の化合物のアミン保護基を脱保護して、式（ＶＩ）：
【０１１７】
【化１０６】
2009511578.tif 000062
の化合物を得る工程と、
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌを有する酸塩化物で処理して、式（ＶＩＩ）：
【０１１８】
【化１０７】
2009511578.tif 000063
の化合物を得る工程と、
ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸保護基を好ましくは加水分解により脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る工程とを含む方法によって調製される化合物に向けられる。
【０１１９】
調製方法
本発明の化合物および該化合物の医薬として許容し得る塩を、商業的に入手可能な化合物、知られている化合物、または知られている方法によって調製された化合物から出発する様々な方法によって調製することができる。本発明の化合物の多くに対する一般的な合成経路が以下のスキームに含まれる。スキームに示されていない保護および脱保護工程がこれらの合成に必要であり得ること、および目標分子の官能性に対応するために工程の順序を変更できることが当業者に理解される。
【０１２０】
スキーム１は、式（ＩＩ）の化合物からの式（Ｉ）の化合物の合成を示す。式（ＩＩ）の化合物をクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチルのような式（ＩＩＩ）のクロロギ酸（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと反応させた後、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基で処理して、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。式（ＩＶ）の化合物を式ＨＮＲ１４Ｒ１５のアミンとさらに反応させて、式（Ｖ）の化合物を得ることができる。式（Ｖ）の化合物をアミン塩基で処理することによって、ＰＧ１のアミン保護基を開裂して、式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。アセトニトリルまたはＤＭＦの如き溶媒中、例えばジエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ｐ−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンを含む様々なアミン塩基を使用することができる。
【０１２１】
塩基の存在下で式（ＶＩ）の化合物を式Ｒ１ＣＯＣｌの酸とカップリングさせると、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸保護基を加水分解により開裂して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。ＴＦＡ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたは炭酸カリウムを使用して加水分解工程を実施することができる。
【０１２２】
【化１０８】
2009511578.tif 000064
スキーム１ａは、式（Ｖ）の化合物の代替的な合成を示す。式（ＩＩ）の化合物を場合によって触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリル、塩化チオニルなどの塩素化剤で処理すると、式（ＩＶｂ）の酸塩化物が得られ、それを式ＨＮＲ１４Ｒ１５のアミンとカップリングして、式（Ｖ）の化合物を得ることができる。
【０１２３】
【化１０９】
2009511578.tif 000065
スキーム２は、スキーム１に示された方法と類似の方法を用いた、式（ＩＩａ）の化合物からの式（Ｉａ）の化合物の合成をさらに示す。あるいは、スキーム１ａの方法と同様の方法を用いるスキーム２ａに従って、式（Ｖａ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物から調製することができる。
【０１２４】
【化１１０】
2009511578.tif 000066
【０１２５】
【化１１１】
2009511578.tif 000067
スキーム１、１ａ、２および２ａを、本発明による他の化合物および該化合物の医薬として許容し得る塩を製造するように構成できることを当業者なら認識するであろう。
【実施例】
【０１２６】
【化１１２】
2009511578.tif 000068
実施例１：４（Ｓ）−アミノ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４）の調製
【０１２７】
【化１１３】
2009511578.tif 000069
化合物１［２（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ペンタンジオン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル］（１６１ｇ）をトルエン（１Ｌ）に懸濁させた。クロロギ酸イソブチル（５９．５ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（９１．７ｇ）および２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン（塩酸塩として８８．７ｇ）を５から１５℃で順次添加した。反応が約１時間で完了した後、トルエン溶液を水で洗浄し、ジエチルアミン（６６．２ｇ）で処理し、脱保護が完了するまで（２から１２時間）室温で撹拌した。生成物を２Ｎ塩酸で抽出し、ヘプタンによる抽出によって副産物を除去した。得られた水溶液を炭酸カリウムで処理し、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で抽出して、ＴＢＭＥ中溶液として化合物４を得た。
【０１２８】
化合物４の代替合成：化合物１［２（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ペンタンジオン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル］（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および１滴のＤＭＦと混合し、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．３２８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を約３０分間撹拌してから、濃縮して発泡体を形成した。得られた発泡体をＴＨＦに溶解させ、２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン（０．８６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣにより反応が完了したことを確認した後に、通常の水処理に従って化合物４を単離した。
【０１２９】
実施例２：４（Ｓ）−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物５）の調製
【０１３０】
【化１１４】
2009511578.tif 000070
化合物４（５６１ｇ、強度２０％）のＴＢＭＥ溶液に対して、トリエチルアミン（６４．６ｇ）および塩化ビフェニルカルボニル（５８．９ｇ、ＴＨＦに溶解）を１５から３５℃の温度で添加した。反応が完了した（１から１８時間）後、反応混合物を希釈ＨＣｌ溶液、重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、濃縮し、化合物５をＩＰＡ／水混合物から白色結晶（１３１ｇ、収率７７％）として析出させた。ＮＭＲデータ：
１．３５  −  ｓ，  ６Ｈ，  ＣＨ３；  １．４０  −  ｓ，  ９Ｈ，  ＣＨ３；  ２．１０  −  ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２；  ２．２０−２．３０  −  ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２，  ２．９０−３．１０  −  ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２；  ４．５０  −  ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ；  ６．８０−７．８０  −  ｍ，  １３Ｈ，  Ｐｈ；  ７．９０  −  ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ．
実施例３：４（Ｓ）−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル］−酪酸（化合物６）の調製
【０１３１】
【化１１５】
2009511578.tif 000071
トルエン（３２５ｍｌ）中化合物５（１００ｇ）の懸濁液に対して、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３１３ｇ）を５から２０℃で添加した。得られた溶液を、反応が完了する（４から６時間）まで室温で撹拌した。ＴＦＡを真空蒸留によって除去し、溶液を酢酸エチルで希釈し、酢酸カリウム水溶液で洗浄し、ヘプタンを添加することによって結晶化を促して、白色固体（８２．７ｇ、収率９２％；純度：９９．８％（ＨＰＬＣ面積比（％））；強度：９８．０％；ｅｅ：９９．０％）として化合物６を得た。ＮＭＲデータ：
１．３７，  １．４５  −  ｓ，  ６Ｈ，  ＣＨ３；  ２．１０  −  ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２；  ２．３５−２．６０  −  ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２；  ２．８０−３．１０  −  ｄ，  ２Ｈ，  ＣＨ２；  ４．８０  −  ｑ，  １Ｈ，  ＣＨ；  ６．８０−７．８０  −  ｍ，  １３Ｈ，  Ｐｈ；  ７．９０  −  ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ．
本発明の特定の実施形態を例示し、説明したが、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく他の様々な変更および修正を加えることが可能であることが当業者に明らかになるであろう。したがって、本発明の範囲内であるすべての当該変更および修正を添付の特許請求の範囲に包括することを意図するものである。
【国際調査報告】
2009511578.tif 000117
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