(57)【要約】  本発明は、(a)c-Src活性を減少させる少なくとも1個の化合物および(b)ピリミジルアミノベンズアミド化合物を含む組合せ剤;該組合せ剤を含む医薬組成物;ならびに白血病、とりわけ、慢性骨髄性白血病を有する温血動物を処置する方法に関し、該動物に、Srcキナーゼファミリー、Btkキナーゼファミリー、Tecキナーゼファミリーのメンバーの活性を阻害する化合物、またはRafキナーゼ阻害剤の少なくとも1個、特に、c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害するか、もしくはc-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性およびBcr-Ablチロシンキナーゼ活性を同時に阻害する化合物を、ピリミジルアミノベンズアミド化合物、特に、4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドとの組合せで投与することを含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時の、別々の、または連続した使用のための、(a)c-Src活性タンパク質チロシンキナーゼを減少させる少なくとも1個の化合物および(b)ピリミジルアミノベンズアミド化合物(ここで、各々の場合に、有効成分が遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する)、ならびに、所望により、少なくとも1個の薬学的に許容される担体を含む、組合せ剤。
【請求項２】
c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物が、式I
【化１】
2009532438.tif 000011
で示される化合物および式V
【化２】
2009532438.tif 000012
で示される化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ剤。
【請求項３】
化合物(b)が、4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、化合物Xである、請求項1または2に記載の組合せ剤。
【請求項４】
動物またはヒト身体の治療的もしくは診断的処置での使用のための、請求項1から3のいずれか1項に記載の組合せ剤。
【請求項５】
白血病の処置のための医薬の製造のための、請求項1から3のいずれか1項に記載の組合せ剤の使用。
【請求項６】
白血病を有する温血動物を処置する方法であって、該動物に、白血病に対して併用で治療上有効な量で、(a)c-Src活性を減少させる少なくとも1個の化合物および(b)式(IX)のピリミジルアミノベンズアミド化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物が、式I
【化３】
2009532438.tif 000013
で示される化合物および式V
【化４】
2009532438.tif 000014
で示される化合物からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
該白血病が、唯一の活性剤としてN-{5-[4-(4-メチル-ピペラジノ-メチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンを使用する単剤療法に耐性である、請求項6または7に記載の方法。
【請求項９】
該白血病が、慢性骨髄性白血病である、請求項6または7に記載の方法。
【請求項１０】
白血病に対して併用で治療上有効な量の請求項1から3のいずれか1項に記載の組合せ剤および少なくとも1個の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも1個のc-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性阻害剤を、白血病の処置におけるそれらの使用のための指示書と共に含む、商用パッケージ。
【請求項１２】
(a)c-Src活性タンパク質チロシンキナーゼを減少させる少なくとも1個の化合物および(b)式(IX)のピリミジルアミノベンズアミド化合物を、白血病の処置におけるそれらの同時の、別々の、または連続した使用のための指示書と共に含む、商用パッケージ。
【請求項１３】
src阻害剤が、ボスチニブおよびダサチニブからなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、白血病を有する温血動物、とりわけ、ヒトを処置する方法であって、該動物に、白血病に対して併用で治療上有効な量で、(a)c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する少なくとも1個の化合物および(b)ピリミジルアミノベンズアミド化合物を投与することを含む方法;同時の、別々のまたは連続した使用のための、(a)c-Src活性を減少させる少なくとも1個の化合物および(b)ピリミジルアミノベンズアミド化合物、ならびに、所望により、少なくとも1個の薬学的に許容される担体を含む組合せ剤;該組合せ剤を含む医薬組成物;白血病の進行の遅延もしくは処置のための医薬の製造のための、c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の使用または(a)および(b)の組合せ剤の使用;ならびに(a)および(b)の該組合せ剤を、白血病の処置におけるそれらの使用のための指示書と共に含む、商用パッケージまたは製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼは、特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。この酵素のクラスの1つのメンバーは、c-Srcタンパク質チロシンキナーゼである。驚くべきことに、(a)c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、とりわけ、下記の化合物が、(b)ピリミジルアミノベンズアミド化合物との組合せで白血病に対して有効であることが、本発明で見出された。さらに驚くべきことに、(a)c-Src活性を減少させる少なくとも1個の化合物および(b)ピリミジルアミノベンズアミド化合物を含む組合せ剤の白血病を処置する効果が、どちらかのタイプの組合せパートナーのみを用いて達成し得る効果よりも大きい、すなわち、本明細書に記載した組合せパートナー(a)および(b)のうちの1個のみを用いた単剤療法の効果よりも大きいことが見出された。
【発明の開示】
【０００３】
したがって、最初の態様では、本発明は、同時の、別々のまたは連続した使用のための、(a)c-Src活性を減少させる少なくとも1個の化合物および(b)ピリミジルアミノベンズアミド化合物(ここで、各々の場合に、有効成分が遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する)、ならびに、所望により、少なくとも1個の薬学的に許容される担体を含む組合せ剤に関する。
【０００４】
より広い意味では、本発明は、白血病を有する温血動物を処置する方法に関し、特に、該動物に、Srcキナーゼファミリーのメンバー、特に、src、yes、hck、fyn、lyn、lck、blk、fgrもしくはYrkの活性を阻害する化合物、BtkもしくはTecキナーゼファミリーのメンバーの活性を阻害する化合物、またはRafキナーゼ阻害剤、例えば、BAY 43-9006の少なくとも1個を、白血病に対して治療上有効量で、Bcr-Abl阻害剤、特に、ピリミジルアミノベンズアミド化合物、例えば、4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドとの組合せで投与することを含む方法に関する。
【０００５】
本明細書で使用する白血病なる用語は、非限定的に、慢性骨髄性白血病(CML)および急性リンパ性白血病(ALL)、とりわけ、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ ALL)を含む。好ましくは、本明細書に開示した方法により処置される白血病の変異型は、CMLである。
【０００６】
本明細書で使用する“処置法”なる用語は、白血病の進行の遅延に影響を与える処置を含む。本明細書で使用する“進行の遅延”なる用語は、特に、白血病の前段階または早期段階にある患者への医薬の投与を意味し、ここで、患者は、例えば、白血病の前段階型または早期段階型であると診断されるか、または患者は、事故に起因する状態にあって相当する疾患を発症しそうな状態にある。
【０００７】
本明細書で使用する“c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物”なる用語は、下記のbcr-Ablトランスフェクト32D細胞を用いた増殖試験で、1から3000 nMの範囲、好ましくは、1から500 nMの範囲でのIC50を有するそのような化合物を意味する。該用語は、非限定的に、ピロロピリミジンの構造クラスに属する化合物、とりわけ、ピロロ[2,3-d]ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけ、ピラゾ[3,4-d]ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけ、ピラゾ[3,4-d]ピリミジン、およびピリドピリミジン、とりわけ、ピリド[2,3-d]ピリミジンを含む。好ましくは、該用語は、WO 96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879およびWO 97/49706に開示されたそれらの化合物、および、より好ましくは、式IからVIIIの単一化合物、最も好ましくは、式IおよびVの化合物、特に、式Iの化合物に関する。
【０００８】
【化１】
2009532438.tif 000002
【０００９】
【化２】
2009532438.tif 000003
【００１０】
【化３】
2009532438.tif 000004
【００１１】
【化４】
2009532438.tif 000005
【００１２】
【化５】
2009532438.tif 000006
【００１３】
【化６】
2009532438.tif 000007
【００１４】
【化７】
2009532438.tif 000008
【００１５】
【化８】
2009532438.tif 000009
【００１６】
一般に、および特に、WO 96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879およびWO 97/49706において、各場合に、特に、化合物請求項および最終産物の実施例で開示された化合物は、これらの文献を引用により本明細書の一部とする。化合物は、それぞれ、引用された文書に記載されたとおり、製造および投与し得る。式Iの化合物は、WO 96/10028に記載されたとおり、製造および製剤し得る。式IIの化合物およびその製造は、WO 97/16452の実施例111c3に記載されている。式IVの化合物は、それらの類似性で製造し得る。両方の後者の化合物は、WO 97/16452に記載されたとおり製剤し得る。式IIIの化合物は、R. Gamse et al. in J. Bone Miner. Res. 14 (Suppl. 1), 1999, S487に記載されている。式Vの化合物はまた、PP1として既知である。PP1の製造は、T. Schindler, F. Sicheri et al in Molecular Cell, 1999 (3), 639, 647に記載されている。式VI、VIIおよびVIIIの化合物は、下記の文書および本明細書中に引用する文献に記載されている: J.M. Hamby et al, J. Med. Chem. 40, 1997, 2296-2303; R.L. Panek et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 1997, 1433-1444;およびS.R. Klutchko et al, J. Med. Chem. 41, 1998, 3276-3292。
【００１７】
他のsrc阻害剤は、WyethからのSKI606(また、ボスチニブとして既知である)、およびBristol-Myers Squibbからの化合物ダサチニブ(また、Spyrcelとして既知である)を含み、WO 00/62778およびUS 6,596,746で開示されている。
【００１８】
本発明は、キナーゼ依存性疾患の処置のための医薬組成物の製造のための、式IX:
【化９】
2009532438.tif 000010
［式中、
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、カルボキシ-低級アルキル、低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、またはフェニル-低級アルキルを表し;
R2は、水素、所望により1個またはそれ以上の同一のもしくは異なる基R3で置換された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2もしくは3個の環窒素原子および0もしくは1個の酸素原子および0もしくは1個の硫黄原子を含む、単または二環式ヘテロアリール基を表し(ここで、各場合での基は、非置換であるか、または一もしくは多置換である);そして、
R3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-一もしくはN,N-二置換カルバモイル、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2もしくは3個の環窒素原子および0もしくは1個の酸素原子および0もしくは1個の硫黄原子を含む、単または二環式ヘテロアリール基を表し(ここで、各場合での基は、非置換であるか、または一もしくは多置換である);
または、ここで、R1およびR2は、一緒になって、所望により、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、一または二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルで一または二置換された4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン; 1個の酸素および3個もしくは4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または、1個の窒素および3個もしくは4個の炭素原子を有するアザアルキレンを表し、ここで、窒素は、非置換であるか、または低級アルキル、フェニル-低級アルキル、低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、カルボキシ-低級アルキル、カルバモイル-低級アルキル、N-一もしくはN,N-二置換カルバモイル-低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルで置換され;
R4は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表す］
で示されるピリミジルアミノベンズアミド化合物および該化合物のN-オキシドもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００１９】
上記および下記で使用する一般的な用語は、好ましくは、他に記載がなければ、本願明細書の内容の範囲内で下記の意味を有する。
【００２０】
接頭語“低級”は、最大7個まで(7個を含む)、とりわけ、最大4個まで(4個を含む)の炭素原子を有する基を示し、該基は、直鎖または一個もしくは複数分岐を有する分岐鎖である。
【００２１】
複数形が、化合物、塩などに使用されるとき、これはまた、単数の化合物、塩などを意味するものとする。
【００２２】
あらゆる不斉炭素原子は、(R)-、(S)-または(R,S)-立体配置で、好ましくは、(R)-または(S)-立体配置で存在し得る。化合物は、したがって、異性体の混合物または純粋性体として、好ましくは、エナンチオマー-純粋ジアステレオマーとして存在し得る。
【００２３】
本発明はまた、式IXの化合物の考え得る互変異性体に関する。
【００２４】
低級アルキルは、1個から(1個を含む)7個まで(7個を含む)、好ましくは、1個から(1個を含む)4個まで(4個を含む)を有するアルキルであり、直鎖または分岐鎖であり;好ましくは、低級アルキルは、ブチル、例えば、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、プロピル、例えば、n-プロピルもしくはイソプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは、低級アルキルは、メチル、プロピルまたはtert-ブチルである。
【００２５】
低級アシルは、好ましくは、ホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特に、アセチルである。
【００２６】
アリール基は、該基の芳香環炭素原子に位置する結合を介して、分子に結合する芳香族基である。好ましい態様では、アリールは、6から14個の炭素原子を有する芳香族基、とりわけ、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、非置換であるか、または、とりわけ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、N-一もしくはN,N-二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル-低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル-低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル-低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン-低級アルキルメルカプト、ハロゲン-低級アルキルスルホニル、例えば、とりわけ、トリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(-B(OH)2)、ヘテロシクリル、一もしくは二環式ヘテロアリール基および環の隣接するC-原子に結合した低級アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシからなる群から選択される、1個またはそれ以上、好ましくは、3個まで、とりわけ、1個または2個の置換基で置換されている。アリールは、より好ましくは、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、各場合で、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、とりわけ、フッ素、塩素、もしくは臭素;ヒドロキシ;低級アルキルで、例えば、メチルで、ハロゲン-低級アルキルで、例えば、トリフルオロメチルで、またはフェニルで、エーテル化されたヒドロキシ;隣接する2個のC-原子に結合した低級アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、低級アルキル、例えば、メチルもしくはプロピル;ハロゲン-低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル;ヒドロキシ-低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルもしくは2-ヒドロキシ-2-プロピル;低級アルコキシ-低級アルキル;例えば、メトキシメチルもしくは2-メトキシエチル;低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、例えば、メトキシカルボニルメチル;低級アルキニル、例えば、1-プロピニル;エステル化カルボキシ、とりわけ、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニルもしくはイソ-プロポキシカルボニル;N-一置換カルバモイル、特に、低級アルキル、例えば、メチル、n-プロピルもしくはイソ-プロピルで一置換されたカルバモイル;アミノ;低級アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ;ジ-低級アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノもしくはジエチルアミノ;低級アルキレン-アミノ、例えば、ピロリジノもしくはピペリジノ;低級オキサアルキレン-アミノ、例えば、モルホリノ、低級アザアルキレンアミノ、例えば、ピペラジノ、アシルアミノ、例えば、アセチルアミノもしくはベンゾイルアミノ;低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル;スルファモイル;またはフェニルスルホニ��からなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で置換される。
【００２７】
シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、非置換であるか、またはアリールのための置換基として上記した群から選択される、1個またはそれ以上、とりわけ、1個または2個の置換基で、最も好ましくは、低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ、またはヒドロキシで、さらには、オキソで置換され得るか、または例えば、ベンゾシクロペンチルもしくはベンゾシクロヘキシルにおけるようにベンゾ環と縮合し得る。
【００２８】
置換アルキルは、上記で定義したアルキル、とりわけ、低級アルキル、好ましくは、メチルであり;ここで、主に、ハロゲン、とりわけ、フッ素、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、N-低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル-低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される、1個またはそれ以上、とりわけ、3個までの置換基が存在し得る。トリフルオロメチルが、とりわけ、好ましい。
【００２９】
一もしくは二置換アミノは、とりわけ、互いに独立して、低級アルキル、例えば、メチル;ヒドロキシ-低級アルキル、例えば、2-ヒドロキシエチル;低級アルコキシ低級アルキル、例えば、メトキシエチル;フェニル-低級アルキル、例えば、ベンジルもしくは2-フェニルエチル;低級アルカノイル、例えば、アセチル;ベンゾイル;置換ベンゾイル(ここで、フェニル基は、とりわけ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルからなる群から選択される1個またはそれ以上の、好ましくは、1個または2個の置換基で置換される);ならびに、フェニル-低級アルコキシカルボニル(ここで、フェニル基は、非置換であるか、または、とりわけ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルからなる群から選択される1個またはそれ以上、好ましくは、1個または2個の置換基で置換される)からなる群から選択される1個または2個の基で置換されたアミノであり;好ましくは、N-低級アルキルアミノ、例えば、N-メチルアミノ、ヒドロキシ-低級アルキルアミノ、例えば、2-ヒドロキシエチルアミノもしくは2-ヒドロキシプロピル、低級アルコキシ低級アルキル、例えば、メトキシエチル、フェニル-低級アルキルアミノ、例えば、ベンジルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、N-フェニル-低級アルキルN-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノ、またはベンゾイルアミノおよびフェニル-低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される置換基であり、ここで、各場合でのフェニル基は、非置換であるか、または、とりわけ、ニトロもしくはアミノで、または、また、ハロゲン、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノで置換される。二置換アミノはまた、低級アルキレン-アミノ、例えば、ピロリジノ、2-オキソピロリジノもしくはピペリジノ;低級オキサアルキレン-アミノ、例えば、モルホリノ、または低級アザアルキレンアミノ、例えば、ピペラジノもしくはN-置換ピペラジノ、例えば、N-メチルピペラジノもしくはN-メトキシカルボニルピペラジノである。
【００３０】
ハロゲンは、とりわけ、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、とりわけ、フッ素、塩素、または臭素である。
【００３１】
エーテル化ヒドロキシは、とりわけ、C8-C20アルキルオキシ、例えば、n-デシルオキシ、低級アルコキシ(好ましくは)、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、もしくはtert-ブチルオキシ、フェニル-低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、ハロゲン-低級アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシもしくは1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ、または1個または2個の窒素原子を含む、一もしくは二環式ヘテロアリールで置換される低級アルコキシ、好ましくは、イミダゾリルで置換される低級アルコキシ、例えば、1H-イミダゾール-1−イル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、例えば、1-ベンゾイミダゾリル、ピリジル、とりわけ、2-、3-もしくは4-ピリジル、ピリミジニル、とりわけ、2-ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ、3-イソキノリニル、キノリニル、インドリルまたはチアゾリルである。
【００３２】
エステル化ヒドロキシは、とりわけ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、tert-ブトキシカルボニルオキシ、またはフェニル-低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシである。
【００３３】
エステル化カルボキシは、とりわけ、低級アルコキシカルボニル、例えば、tert-ブトキシカルボニル、イソ-プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル、フェニル-低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
【００３４】
アルカノイルは、主に、アルキルカルボニル、とりわけ、低級アルカノイル、例えば、アセチルである。
【００３５】
N-一もしくはN,N-二置換カルバモイルは、とりわけ、独立して、低級アルキル、フェニル-低級アルキルおよびヒドロキシ-低級アルキル、または低級アルキレン、オキサ-低級アルキレン、もしくは、所望により末端窒素原子で置換されるアザ-低級アルキレンからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換される。
【００３６】
各場合での基が、非置換であるか、または一もしくは多置換である、0、1、2または3個の環窒素原子および0または1個の酸素原子および0または1個の硫黄原子を含む、一もしくは二環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基を式IXの分子の残りの部分に結合させる環中で不飽和であるヘテロ環式部分のことを言い、好ましくは、結合環で、所望により、また、あらゆるアニール環で、少なくとも1個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置換される環であり;ここで、結合環は、好ましくは、5から12個、より好ましくは、5または6個の環原子を有し;非置換であるか、またはアリールのための置換基として上記した群から選択される1個またはそれ以上、とりわけ、1個または2個の置換基で、最も好ましくは、低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ、またはヒドロキシで置換し得る。好ましくは、一または二環式ヘテロアリール基は、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、3H-インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ[d]ピラゾリル、チエニルおよびフラニルからなる群から選択される。より好ましくは、一または二環式ヘテロアリール基は、ピロリル、イミダゾリル、例えば、1H-イミダゾール-1−イル、ベンゾイミダゾリル、例えば、1-ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、とりわけ、5-インダゾリル、ピリジル、とりわけ、2-、3-もしくは4-ピリジル、ピリミジニル、とりわけ、2-ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ、3-イソキノリニル、キノリニル、とりわけ、4-もしくは8-キノリニル、インドリル、とりわけ、3-インドリル、チアゾリル、ベンゾ[d]ピラゾリル、チエニル、およびフラニルからなる群から選択される。本発明の1つの好ましい態様では、ピリジル基は、窒素原子のオルト位においてヒドロキシで置換され、したがって、少なくとも部分的に、ピリジン-(1H)2−オンである相当する互変異性体の形態で存在する。他の好ましい態様では、ピリミジニル基は、2位および4位の両方においてヒドロキシで置換され、したがって、いくつかの互変異性体形、例えば、ピリミジン-(1H,3H)2,4-ジオンで存在する。
【００３７】
ヘテロシクリルは、とりわけ、不飽和であるか、または完全もしくは部分飽和であり得る、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5、6もしくは7員ヘテロ環式系であり、非置換であるか、またはとりわけ、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル-低級アルキル、例えば、ベンジル、オキソ、またはヘテロアリール、例えば、2-ピペラジニルで置換され;ヘテロシクリルは、とりわけ、2-もしくは3-ピロリジニル、2-オキソ-5-ピロリジニル、ピペリジニル、N-ベンジル-4-ピペリジニル、N-低級アルキル4-ピペリジニル、N-低級アルキルピペラジニル、モルホリニル、例えば、2-もしくは3-モルホリニル、2-オキソ-1H-アゼピン-3−イル、2-テトラヒドロフラニル、または2-メチル-1,3-ジオキソラン-2−イルである。
【００３８】
塩は、とりわけ、式IXの化合物の薬学的に許容される塩である。
【００３９】
そのような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは、有機または無機酸と共に、塩基性窒素原子を有する式IXの化合物から形成され、とりわけ、薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン-もしくはエタン-スルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、2-、3-もしくは4-メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N-シクロヘキシルスルファミン酸、N-メチル-、N-エチル-もしくはN-プロピル-スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。
【００４０】
カルボキシまたはスルホのような負に帯電した基が存在するとき、塩はまた、塩基、例えば、金属またはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアを含むアンモニウム塩または適当な有機アミン、例えば、第3級モノアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ(2-ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、N-エチル-ピペリジンもしくはN,N'-ジメチルピペラジンと共に形成し得る。
【００４１】
塩基性基および酸性基が、同じ分子内に存在するとき、式IXの化合物はまた、内部塩を形成し得る。
【００４２】
単離または精製目的のために、また、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することができる。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを使用し(医薬製剤の形態で適用可能であるとき)、したがって、これらが好ましい。
【００４３】
遊離形での新規化合物と、例えば、新規化合物の精製または同定において中間体として使用し得るそれらの塩を含むそれらの塩形での新規化合物の間の密接な関係の観点で、上記および下記した遊離化合物に関するあらゆる記載は、また、適当におよび目的にかなったものとして、相当する塩について言及しているものとして理解されるべきである。
【００４４】
式IXの範囲内の化合物およびそれらの製造法は、2004年1月15日に公開されたWO 04/005281に開示されており、それは、引用により本明細書の一部とする。好ましい化合物は、4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(化合物X)、または薬学的に許容されるその塩である。
【００４５】
本明細書で使用する“c-Src活性を減少させる化合物”なる用語は、非限定的に、上記したc-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物ならびにWO 97/07131およびWO 97/08193に開示されたようなSH2相互作用阻害剤を含む。好ましくは、本発明において、c-Src活性を減少させる化合物は、SH2相互作用阻害剤であるか、または、より好ましくは、上記したc-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物である。
【００４６】
本明細書に記載された薬理学的に活性な化合物なる文言は、また、薬学的に許容される塩を含むものと理解されるべきである。c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物または組合せパートナー(a)もしくは(b)が、少なくとも1個の塩基性中心を有するとき、それらは、酸付加塩を形成し得る。酸性基(例えば、COOH)を有する組合せパートナー(a)および(b)は、また、塩基と共に塩を形成し得る。上記した薬理学的に活性な化合物は、また、水和物の形態で使用し得るか、または結晶化のために使用される他の溶媒を含む。
【００４７】
さらに、本発明は、白血病を有する温血動物を処置する方法に関し、該動物に、白血病に対して治療上有効量で、c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性およびBcr-Ablチロシンキナーゼ活性を阻害する少なくとも1個の化合物を投与することを含む方法に関する(該方法では、該化合物はまた、それらの薬学的に許容される塩形で存在し得る)。好ましくは、そのような化合物は、式Vの化合物である。
【００４８】
(a)c-Src活性を減少させる少なくとも1個の化合物および(b)有効成分が、各々の場合に、遊離形または薬学的に許容される塩形で存在するピリミジルアミノベンズアミド、ならびに、所望により、少なくとも1個の薬学的に許容される担体を含む組合せ剤は、下記で本発明の組合せ剤と呼ぶ。
【００４９】
白血病のような増殖性疾患の性質は、多因子性である。ある状況下で、異なる作用機序を有する薬剤を組合せ得る。しかしながら、異なる作用形態を有する薬剤の任意の組合せを考慮するだけでは、必ずしも有利な効果を有する組合せを導くとは限らない。
【００５０】
より驚くべきことは、本発明の組合せ剤の投与が、本発明の組合せ剤で使用する薬学的に有効な成分のうち1個のみを適用する単剤療法と比較して、有益な効果、とりわけ、相乗的な治療効果、例えば、白血病の進行の遅延、停止もしくは拮抗または薬剤耐性のより長い持続性を生じるだけでなく、さらなる驚くべき有益な効果、例えば、より減少した副作用、改善された生活の質ならびに減少した死亡率および罹患率を生じるという実験結果である。
【００５１】
さらなる利点は、本発明の組合せ剤の有効成分のより低用量を使用し得て、例えば、用量が、しばしば、より少ないだけでなく、より少ない頻度で適用し得るか、または副作用の発生を軽減するために使用し得る。これは、処置される患者の望みおよび要求に合致している。
【００５２】
白血病の処置のための本発明の組合せ剤の使用は、例えば、下記のとおり、bcr-Ablトランスフェクト32D細胞を用いた増殖試験で証明し得る。
【００５３】
本発明の組合せ剤と共にbcr-Ablトランスフェクト32D細胞を用いた増殖試験を、下記の変化を伴って、上記に記載したとおり行う。2個の組合せパートナーを、固定比率で混合する。この混合物もしくは組合せパートナー単独の3倍連続希釈物を、上記したとおり、96ウェル組織培養プレートに播種した細胞に加える。本発明の組合せ剤の32D-bcr-Abl細胞増殖効果を、単一および複数薬剤のための用量効果アナライザーソフトウェアであるCalcuSyn(Biosoft, Cambridgeにより提供された)を用いて評価し、単一組合せパートナーの効果と比較する。
【００５４】
本発明の1つの特定の利点は、c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物または本発明の組合せ剤で処置し得る白血病が、単一活性剤として、N-{5-[4-(4-メチル-ピペラジノ-メチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン(STI571)を用いた単剤療法に耐性である白血病であり得て、例えば、最初STI571に応答したが、その後再発した患者の白血病であるという事実である。極めて特に、c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物および本発明の組合せ剤は、CMLの進行した段階(急性転化期)での患者の処置のために使用し得る。STI571はまた、商標GLIVECＴＭまたはGLEEVECＴＭのもとで市販されているものとして投与し得る。
【００５５】
当業者は、上記および下記で示した本発明の組合せ剤の白血病に対する有益な効果を証明するために、さらに関連する試験モデルを選択することは、十分に可能である。本発明の組合せ剤の薬理学的活性は、例えば、適当な臨床試験で証明し得る。適当な臨床試験は、例えば、進行した白血病を有する患者での、非盲検非無作為化用量漸増試験である。そのような試験は、特に、本発明の組合せ剤で観察された相乗効果を証明する。白血病に対する有益な効果は、これらの試験の結果を介して直接に、または当業者にそれ自体既知である試験デザインの変更により決定し得る。例えば、組合せパートナー(b)は、固定用量で投与し得て、組合せパートナー(a)の用量は、最大耐性用量に到達するまで増やし得る。あるいは、プラセボ対照二重盲検試験を、本明細書に記載した本発明の組合せ剤の利点を証明するために行い得る。
【００５６】
本発明の1つの態様では、c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジン、とりわけ、ピロロ[2,3-d]ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけ、ピラゾ[3,4-d]ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけ、ピラゾ[3,4-d]ピリミジンおよびピリドピリミジン、とりわけ、ピリド[2,3-d]ピリミジンからなる群から選択される。特に好ましいのは、式I、II、III、IV、V、VI、VIIおよびVIIIの化合物、とりわけ、式Iおよび式Vの化合物である。
【００５７】
とりわけ好ましいのは、式Iの化合物および化合物Xまたは薬学的に許容されるその塩を含む組合せ剤である。さらに、とりわけ好ましいのは、式Vの化合物および化合物Xまたは薬学的に許容されるその塩を含む組合せ剤である。
【００５８】
本発明はまた、白血病の処置のための、および白血病の処置のための医薬の製造のための本発明の組合せ剤の使用に関する。
【００５９】
本発明の組合せ剤は、結合製剤または医薬組成物であり得る。
【００６０】
本明細書で使用する“組合せ製剤”なる用語は、上記した組合せパートナー(a)および(b)を、独立して、または組合せパートナー(a)および(b)の異なる量を有する異なる固定化組合せ剤の使用で、すなわち、同時に、または異なる時間点で投与し得ると言う意味で、とりわけ、“複数パーツのキット”を示す。複数パーツのキットのパーツは、次いで、例えば、同時に、または時間的に交互に、複数パーツのキットのあらゆるパーツに関して異なる時点で、同じか、もしくは異なる時間間隔で投与し得る。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せ使用で処置される疾患に対する効果が、組合せパートナー(a)および(b)のいずれか1個のみの使用により取得される効果よりも大きくなるように選択される。組合せ製剤で投与される組合せパートナー(a)と組合せパートナー(b)の全量の比率は、例えば、処置される患者亜母集団の必要性または単一患者の必要性を満たすために変え得て、異なる必要性は、患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などのためであり得る。好ましくは、少なくとも1個の有益な効果、例えば、組合せパートナー(a)および(b)の相互促進効果、特に、相乗効果、例えば、相加効果以上、さらなる有利な効果、より少ない副作用、組合せパートナー(a)および(b)の1個または両方の非有効量での組合せ治療効果、および非常に好ましくは、組合せパートナー(a)および(b)の強い相乗効果が存在する。
【００６１】
本発明の組合せ剤を含む白血病に対して併用で治療上有効な量を含んだ医薬組成物を提供することは、本発明の1つの目的である。この組成物で、組合せパートナー(a)および(b)を、1個の組み合わせた単位用量形で、または2個の別々の単位用量形で、一緒に、順に、または別々に投与し得る。単位用量形はまた、固定化組合せ剤であり得る。
【００６２】
組合せパートナー(a)および(b)の別々の投与のための、および固定化組合せ剤での、すなわち、本発明に記載の少なくとも2個の組合せパートナー(a)および(b)を含む単一製剤組成物での投与のための医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造し得て、少なくとも1個の薬理学的に活性な組合せパートナー単独、または1個もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体との組合せで治療上有効量を含む、ヒトを含むほ乳類(温血動物)への経腸、例えば、経口もしくは直腸、および非経腸投与のために適当なものであり、とりわけ、経腸または非経腸適用のために適当である。
【００６３】
新規医薬組成物は、例えば、有効成分の約10 %から約100 %、好ましくは、約20 %から約60 %を含む。経腸または非経腸投与のための組合せ治療のための医薬製剤は、例えば、単位用量形での医薬製剤、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは座薬、およびさらにアンプルである。他に記載がなければ、これらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用的な混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造する。当然のことながら、各用量形の個々の用量に含まれる組合せパートナーの単位用量は、必要な有効量が複数の用量単位の投与により達成し得るので、それ自体が有効量を構成する必要はない。
【００６４】
特に、本発明の組合せ剤の組合せパートナーの各々の治療上有効量は、同時に、または連続して、および任意の順番で投与し得て、構成成分は、別々に、または固定化組合せ剤として投与し得る。例えば、本発明に記載の白血病の処置法は、同時に、または任意の順で連続して、併用で治療上有効な量で、好ましくは、相乗的有効量で、例えば、本明細書に記載した量に相当する1日投与量で、(i)遊離形または薬学的に許容される塩形での組合せパートナー(a)の投与および(ii)遊離形または薬学的に許容される塩形での組合せパートナー(b)の投与を含み得る。本発明の組合せ剤の個々の組合せパートナーは、治療の過程で、異なる時間に別々に投与し得るか、または分割もしくは単一組合せ型で、同時に投与し得る。さらに、投与することなる用語はまた、それ自体インビボで、組合せパートナーに変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用を包含する。本発明はしたがって、同時の、または他の処置のあらゆる該レジメンを包含するものとして理解されるべきであり、“投与すること”なる用語は、それにしたがって解釈されるべきである。
【００６５】
本発明の組合せ剤で使用する各々の組合せパートナーの有効量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与形態、処置される状態、処置される状態の重篤度に依存して変わり得る。したがって、本発明の組合せ剤の用量レジメンは、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む、様々な要因にしたがって選択される。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、容易に、状態の進行を予防するか、対抗するか、または止めるのに必要とされる有効量の単一有効成分を決定し、処方し得る。効果は生むが毒性のない範囲内で有効成分の濃度を達成する最適精度は、有効成分の標的部位への利用性の動力学に基づくレジメンを必要とする。
【００６６】
式IXの化合物は、経口、非経腸、例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内、もしくは直腸内、または経腸を含むあらゆる経路で投与し得る。好ましくは、式Iの化合物は、経口で、好ましくは、1-300 mg/kg体重の1日投与量で、または多くのより大きな霊長類のために、50-5000、好ましくは、500-3000 mgの1日投与量で投与する。より好ましい1日経口投与量は、1-75 mg/kgであるか、または多くのより大きな霊長類のために、10-2000 mgの1日投与量であり、単一投与として投与するか、または複数投与、例えば、1日2回の投与に分割する。
【００６７】
c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、式Iの化合物は、好ましくは、約100から2000 mg/日の範囲で、より好ましくは、500から1500 mg/日、例えば、1000 mg/日の用量で、ヒトに経口的に投与する。
【００６８】
BAY 43-9006を組合せパートナーとして使用するとき、好ましくは、1日に2回、800 mgまでの用量で経口的に投与する。
【００６９】
さらに、本発明は、白血病の処置におけるそれらの同時の、別々の、または連続した使用のための指示書と共に、有効成分として本発明の組合せ剤を含む商用パッケージを提供する。
【００７０】
本発明は、下記に関する:
1.同時の、別々のまたは連続した使用のための、有効成分が、各々の場合に、遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する(a)c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を減少させる少なくとも1個の化合物および(b)式IXのピリミジルアミノベンズアミド化合物、ならびに、所望により、少なくとも1個の薬学的に許容される担体を含む、組合せ剤。
【００７１】
2.c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物が、式Iの化合物および式Vの化合物から選択される、1に記載の組合せ剤。
【００７２】
3.化合物(b)が、4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、化合物Xである、1または2に記載の組合せ剤。
【００７３】
4.動物またはヒト身体の治療的もしくは診断的処置での使用のための、1から3のいずれか1つに記載の組合せ剤。
【００７４】
5.白血病の処置のための医薬の製造のための、1から3のいずれか1つに記載の組合せの使用。
【００７５】
6.白血病を有する温血動物を処置する方法であって、該動物に、白血病に対して併用で治療上有効な量で、(a)c-Src活性を減少させる少なくとも1個の化合物および(b)式(IX)のピリミジルアミノベンズアミド化合物を投与することを含む、方法。
【００７６】
7.c-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物が、式Iの化合物および式Vの化合物から選択される、6に記載の方法。
【００７７】
8.該白血病が、単一活性剤としてN-{5-[4-(4-メチル-ピペラジノ-メチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンを使用した単剤療法に耐性である、6または7に記載の方法。
【００７８】
9.該白血病が、慢性骨髄性白血病である、6または7に記載の方法。
【００７９】
10.請求項1から3のいずれか1項に記載の組合せ剤および少なくとも1個の薬学的に許容される担体の、白血病に対して併用で治療上有効な量を含む、医薬組成物。
【００８０】
11.少なくとも1個のc-Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性阻害剤を、白血病の処置におけるそれらの使用のための指示書と共に含む、商用パッケージ。
【００８１】
12.(a)c-Src活性タンパク質チロシンキナーゼ活性を減少させる少なくとも1個の化合物および(b)式(IX)のピリミジルアミノベンズアミド化合物を、白血病の処置におけるそれらの同時の、別々の、または連続した使用のための指示書と共に含む、商用パッケージ。
【００８２】
13.src阻害剤が、ボスチニブおよびダサチニブからなる群から選択される、1に記載の組合せ剤。
【国際調査報告】
2009532438.tif 000015
2009532438.tif 000016
2009532438.tif 000017