(57)【要約】  本発明は、式中、Ｇは、フェニル、５または６員単環式ヘテロアリール、および８〜１１員ヘテロアリール二環式基からなる群から選択され；Ａは、基Ｐであり、ｐは、０〜５の整数であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、請求の範囲に記載の通りである新規化合物またはその医薬上許容される塩；その製法、該製法において使用される中間体、該化合物を含有する医薬組成物、およびドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての、例えば、薬物依存を治療するため、抗精神病薬として、強迫スペクトルの障害を治療するため、または早漏の治療におけるその使用に関する。
2009532427.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）’
【化１】
2009532427.tif 000094
［式中、
Ｇは、フェニル、５または６員単環式ヘテロアリール基、および８〜１１員ヘテロアリール二環式基からなる群から選択され；
Ａは、基Ｐ
【化２】
2009532427.tif 000095
であり、
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルまたはＳＦ５であるか；または基Ｒ６に相当し；ｐが２〜５の整数である場合、各Ｒ１は同一であっても、異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、４、５または６であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか、またはＲ３は、フェニル基、５−１４員の複素環式基であり、かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ＳＦ５およびハロＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく、ここに、かかる複数のハロＣ１−４アルコキシ置換基は、隣接する位置にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５，６−員の不飽和複素環を形成していてもよく；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ４は、フェニル基、５−１４員複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ５は、フェニル基、５−１４員の複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかるＲ６基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイルであり；
Ｒ’’は、Ｒ’の定義通りであり；
Ｒ’およびＲ’’は、相互連結している窒素原子と一緒になって、５−、６−員の飽和または不飽和複素環を形成していてもよく；
ここに、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、水素であり；ここに、１つＲ２基だけが水素と異なっていてよい］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化３】
2009532427.tif 000096
［式中、Ｇ、Ａ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、式（Ｉ）’の化合物に関する定義通りである］
で示される化合物である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
５−フェニル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２−フルオロフェニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
５−メチル−４−（３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−フェニル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
およびその塩からなる群から選択される請求項１または２記載の式（Ｉ）’の化合物。
【請求項４】
治療において使用するための請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
ドーパミンＤ３受容体の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療において使用するための請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
精神病または精神病的状態、物質濫用、早漏の治療において使用するための請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
ドーパミンＤ３受容体の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項８】
病態が精神病または精神病的状態、物質濫用または早漏である請求項７記載の使用。
【請求項９】
有効量の請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを特徴とする、ドーパミンＤ３受容体の変調が利益をもたらす病態の治療方法。
【請求項１０】
病態が精神病または精神病的状態、物質濫用または早漏である請求項１９記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての新規な化合物、その製法、該製法において使用される中間体、該化合物を含有する医薬組成物、および治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ＷＯ２００５／０８０３８２として公開された特許出願は、下記の式：
【化１】
2009532427.tif 000003
［式中、
Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリルからなる群から選択され
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルからなる群から選択されるか、または基Ｒ５に相当し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、またはフェニル基、複素環式基、５−もしくは６−員の芳香族複素環式基、または８−ないし１１−員の二環式基であり、そのいずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかる基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルからなる群から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１が塩素であり、ｐが１である場合、かかるＲ１は、該分子の残部との連結結合に関してオルト位に位置せず、Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である］
で示される化合物またはその塩を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ドーパミン受容体、特にドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有する化合物の新規なクラスが見出された。これらの化合物は、Ｄ３受容体の変調、特に拮抗／阻害が利益をもたらす病態の治療において、例えば、薬物依存を治療するために、または抗精神病剤として、可能性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2009532427.tif 000004
［式中、
Ｇは、フェニル、５または６員単環式ヘテロアリール基、および８〜１１員ヘテロアリール二環式基からなる群から選択され；
Ａは、基Ｐ
【化３】
2009532427.tif 000005
であり、
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルまたはＳＦ５であるか；または基Ｒ６に相当し；ｐが２〜５の整数である場合、各Ｒ１は同一であっても、異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、４、５または６であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか、またはＲ３は、フェニル基、５−１４員の複素環式基であり、かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ＳＦ５およびハロＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく、ここに、かかる複数のハロＣ１−４アルコキシ置換基は、隣接する位置にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５，６−員の不飽和複素環を形成していてもよく；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ４は、フェニル基、５−１４員複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ５は、フェニル基、５−１４員の複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかるＲ６基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイルであり；
Ｒ’’は、Ｒ’の定義通りであり；
Ｒ’およびＲ’’は、相互連結している窒素原子と一緒になって、５−、６−員の飽和または不飽和複素環を形成していてもよく；
ここに、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、水素であり；ここに、１つのＲ２基だけが水素と異なっていてもよい］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００５】
縮合されたシクロプロパンの存在のために、式（Ｉ）の化合物は、置換基の「シス」配置（二環系に連結した両方の基が該二環系の同じ面に存在する）を有すると考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の一の具体例において、太字ハイライトの結合によって示される「シス」位置を有する式（Ｉ）の化合物に相当する式（Ｉ）’：
【化４】
2009532427.tif 000006
［式中、Ｇ、Ａ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物に関する上記の定義通りである］
の化合物またはその塩が提供される。
【０００７】
当然のことながら、式（Ｉ）’の化合物は、少なくとも２つ、すなわち、該分子の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分における１位および５位に、キラル中心を有する。固定されたシス配置のために、該化合物は、シクロプロパンのキラル中心に関してエナンチオマーである２つの立体異性体で存在しうる。また、当然のことながら、多くの生物学的に活性な分子と同様に、生物学的活性レベルが所定の分子の個々の立体異性体間で異なっていてもよい。本発明の範囲は、個々の立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマー）の全て、および限定するものではないが、ラセミ混合物を包含するその全ての混合物を包含することが意図され、それらは、本明細書中に記載の手法を参照にしてに適当な生物学的活性を示す。
【０００８】
式（Ｉ）’の化合物において、下記に示すように、シクロプロパン部分に配置された少なくとも２つのキラル中心が存在し（太字ハイライトの結合は「シス」配置を意味する）、該シクロプロパンのキラル中心に関してエナンチオマーである２つの立体異性体を含有する混合物の光学的分割により、式（Ｉ）’の化合物の単一の立体異性体が下記のスキームに示されるようにして得られうる。
【０００９】
【化５】
2009532427.tif 000007
【００１０】
１位および５位のキラル中心の絶対配置は、基の優先順位に基づくＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名法を用いて決定されうる。
【００１１】
本発明の一の具体例において、１位および５位のキラル中心にて下記に示すような配置に富む式（Ｉ）’の化合物の立体化学異性体に相当する
式（ＩＡ）：
【化６】
2009532427.tif 000008
［式中、Ｇ、Ａ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義したとおりである］
の化合物またはその塩が提供される。
【００１２】
本発明の文脈において、１位および５位の中心にて１の配置に富む式（ＩＡ）の立体化学異性体は、一の具体例において、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．に相当する。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。
【００１３】
本発明の別の具体例において、（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）配置に富む式（Ｉ）’の化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＨ）：
【化７】
2009532427.tif 000009
［式中、Ｇ、Ａ、ｐ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義した通りであり、Ｒ７は水素である］
の化合物またはその塩が提供される。
【００１４】
１位のキラル中心にて［（１Ｒ）または（１Ｓ）］と決定される絶対配置について異なる命名が、Ｇ基に関する異なる意味によって生じうる。
例えば、基Ｇがフェニル基である場合、式（ＩＨ）の化合物に関する絶対配置命名は、（１Ｓ，５Ｒ）である。
【００１５】
本発明の文脈において、式（ＩＨ）の配置（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）に富む立体化学異性体は、一の具体例において、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．に相当する。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。
【００１６】
本発明の別の具体例において、配置（１Ｒ，５Ｓ）に富む立体化学異性体が提供される。
【００１７】
本発明の別の具体例において、１位および５位のキラル中心にて下記に示される配置に富む式（Ｉ）’の化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＬ）：
【化８】
2009532427.tif 000010
［式中、Ｇ、Ａ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義した通りである］
の化合物またはその塩が提供される。
【００１８】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、基または基の一部として、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分子鎖アルキル基をいい、かかる基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
【００１９】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」なる語は、本明細書中で使用される場合、３〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し、一方、不飽和シクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどを包含する。
【００２０】
「Ｃ１−４アルコキシ基」なる語は、本明細書中で使用される場合、直鎖または分子鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシなどであってもよい。
【００２１】
「Ｃ１−４アルカノイル基」なる語は、本明細書中で使用される場合、直鎖または分枝鎖アルカノイル基、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニルなどであってもよい。
【００２２】
「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００２３】
「ハロＣ１−４アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、１以上の炭素原子を有するアルキル基であって、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換わっている基、例えば、トリフルオロメチル基などを意味する。
【００２４】
「ハロＣ１−４アルコキシ基」なる語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つのハロゲン、好ましくはフッ素で置換された上記のＣ１−４アルコキシ基、例えば、ＯＣＨＦ２またはＯＣＨ２ＦまたはＯＣＦ３であってもよい。
【００２５】
「アリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、芳香族炭素環基、例えば、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。
【００２６】
「５，６−員の単環式ヘテロアリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、窒素、酸素および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素原子を含有する５または６員の芳香族単環式複素環を意味する。
代表的な５，６員の単環式ヘテロアリール基は、限定するものではないが、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを包含する。
【００２７】
「８，１１−員の二環式ヘテロアリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、窒素、酸素および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素原子を含有する８〜１１員の芳香族二環式複素環を意味する。
代表的な８〜１１員の二環式ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニルおよびフタラジニルを包含する。
【００２８】
「５−１４員の複素環」なる語は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、かつ、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（該窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい）を含有する５〜７員の単環式または７〜１４員の多環式複素環を意味し、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式環ならびに三環式（およびそれ以上）複素環を包含する。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して結合されていてもよい。複素環は、上記のヘテロアリールを包含する。かくして、上記の芳香族ヘテロアリールに加えて、複素環は、限定するものではないが、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなども包含する。
これらの基のいずれも、いずれかの適当な位置で分子の残部に結合していればよい。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第四アンモニウム塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物よりも大きな水溶性を有するために、医学用途に特に適する。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と共に形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと共に形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学上許容される塩の調製のための有用な中間体として、および／または非治療的用途、例えば、イン・ビトロの状況における用途で、本発明の範囲内にある。
【００３０】
一の具体例において、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、アセチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【００３１】
一の具体例において、Ｒ２は水素である。別の具体例において、Ｒ２はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。
【００３２】
一の具体例において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ヒドロキシル、フェニルまたはハロゲンであってもよい。
【００３３】
一の具体例において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ハロゲン、フェニルまたはヒドロキシであってもよい。
【００３４】
一の具体例において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、フェニル、ヒドロキシまたはハロゲンであってもよい。
【００３５】
一の具体例において、Ｒ６は、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、２−チエニル、２−ピリジル、２−チアゾリルから選択される基であり、該基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい。
【００３６】
一の具体例において、Ｒ７は水素またはメチルである。
別の具体例において、Ｒ２は水素である、
一の具体例において、ｐは、０、１または２である。
別の具体例において、ｐは１である。
一の具体例において、Ｇはフェニルである。
別の具体例において、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
【００３７】
一の具体例において、ｎは３または４である。
一の具体例において、ｎは、４、５または６である。別の具体例において、ｎは４である。
別の具体例において、Ｒ３およびＲ４は、水素、メチル、ヒドロキシル、フェニルまたはフッ素である。
一の具体例において、Ｒ３は、水素、置換されていてもよいフェニル、メチル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいイソオキサゾリル、または置換されていてもよいチアゾリルであってもよい。
一の具体例において、Ｒ４は水素またはメチルである。
【００３８】
別の具体例において、Ｒ５は水素である。
別の具体例において、Ｒ６は、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、−１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニルである。
別の具体例において、Ｒ７は水素である。
【００３９】
一の具体例において、式（ＩＢ）：
【化９】
2009532427.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、ｎおよびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４０】
式（ＩＢ）において、一の具体例において、ｎは４であり、ｐは１であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３およびＲ４は、水素、メチル、ヒドロキシ、フェニルまたはフッ素であってもく、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素である。
【００４１】
式（ＩＢ）において、一の具体例において、ｎは４であり、ｐは１であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は、水素またはメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、置換されていてもよいフェニル、メチル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいイソオキサゾリルまたは置換されていてもよいチアゾリルであってもく、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素である。
【００４２】
式（ＩＢ）において、一の具体例において、ｎは４であり、ｐは１であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は、水素、メチルまたはフェニルであってもよく、Ｒ３は、水素、置換されていてもよいフェニル、メチル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいイソオキサゾリルまたは置換されていてもよいチアゾリルであってもく、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素である。
【００４３】
本発明の化合物の絶対配置は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号に記載の方法にしたがって決定されうる。
本発明のさらなる具体例は、（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む上記式（ＩＢ）の化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＢ）’の化合物である。
【００４４】
一の具体例において、（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む式（ＩＢ）’：
【化１０】
2009532427.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、ｎ、およびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される立体化学異性体またはその塩が提供される。
【００４５】
式（ＩＢ）’において、一の具体例において、ｎは４であり、ｐは１であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３およびＲ４は、水素、メチル、ヒドロキシル、フェニルまたはフッ素であってもよく、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素である。
【００４６】
式（ＩＢ）’において、一の具体例において、ｎは４であり、ｐは１であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は、水素またはメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、置換されていてもよいフェニル、メチル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいイソオキサゾリルまたは置換されていてもよいチアゾリルであってもく、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素である。
【００４７】
式（ＩＢ）’において、一の具体例において、ｎは４であり、ｐは１であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は、水素、メチルまたはフェニルであってもよく、Ｒ３は、水素、置換されていてもよいフェニル、メチル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいイソオキサゾリルまたは置換されていてもよいチアゾリルであってもく、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素である。
【００４８】
本発明のある種の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００４９】
医薬上許容される塩は、他の医薬上許容される塩を包含する式（Ｉ）の化合物の他の塩から、常法を用いて調製されてもよい。
【００５０】
有機化学分野における技術者には当然のことながら、多くの有機化合物は、それらが反応する、またはそれらが沈澱もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成することができる。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。
【００５１】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の文脈に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ，”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔイルｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）１９（２）  １１５−１３０（各々、出典明示により本明細書の一部とする）において記載されている。
【００５２】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造式（Ｉ）の化合物をイン・ビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチンな操作またはイン・ビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者への投与時に開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例は（限定するものではないが）、式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のイン・ビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基は、人体内で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものを包含する。
【００５３】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在することもあり、それらは本発明に包含される。
【００５４】
以下、本発明のいずれかの態様で定義される式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ（化学的過程における中間体を除く）を「本発明の化合物」という。
【００５５】
当業者には、本発明の化合物の調製において、分子中の１以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要、および／または望ましいことは明らかであろう。本発明にしたがって使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、常法において使用されうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を包含する。適当な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルを包含しうる。
【００５６】
本発明は、また、同位体標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【００５７】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物およびその医薬上許容されない塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳撮像法において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した化合物およびその医薬上許容されない塩は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【００５８】
本発明において包含されるある種の基／置換基は、異性体として存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、互変体およびその混合物を包含するかかる異性体の全てを包含する。式（Ｉ）の化合物に包含されるある種の置換された複素環式芳香族基は、１以上の互変形態において存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、混合物を包含するかかる互変形態の全てを包含する。
【００５９】
一の具体例において、本発明の化合物の例は：
４−フェニル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
およびその医薬上許容される塩を包含する。
【００６０】
別の具体例において、本発明の化合物の例は：
５−フェニル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２−フルオロフェニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
５−メチル−４−（３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−フェニル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
およびその医薬上許容される塩を包含する。
【００６１】
別の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、下記に挙げる化合物の塩酸塩からなる群から選択される。
５−フェニル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２−フルオロフェニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
５−メチル−４−（３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−フェニル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン。
【００６２】
本発明の化合物のいくつかは、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号に記載の手法のいくつかにしたがって調製されうる。
【００６３】
本発明は、また、上記式（Ｉ）’の化合物またはその塩の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化１１】
2009532427.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ７およびｐは、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2009532427.tif 000014
[式中、Ｒ２、Ａおよびｎは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物と反応させるか、または
ｂ）上記式（ＩＩ）：
【化１３】
2009532427.tif 000015
の化合物を式（ＩＶ）：
【化１４】
2009532427.tif 000016
［式中、Ｒ２、Ａおよびｎは、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される化合物と反応させ、
工程（ａ）または（ｂ）の後、所望により、
（ｉ）いずれかの保護基を除去し、および／または
（ｉｉ）塩を形成し、および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）’の化合物またはその塩を式（Ｉ）’の別の化合物またはその塩に変換する
工程を含む方法を提供する。
【００６４】
工程（ａ）は、第３級アミンの形成のための常法を用いて実施されうる。脱離基Ｘは、塩素などのハロゲンであることができる。別法では、Ｘは、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；またはアリールスルホニルオキシ（ここに、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環式基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、ここに、各場合、任意の置換基は１以上のＣ１−２アルキル基である）；例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシであることができる。Ｘがハロゲンである場合、反応は、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物供給源の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、適当な温度、例えば、６０℃で実施してもよい。
【００６５】
工程（ｂ）は、還元的アミノ化の手段により、第３級アミンの形成のための常法を用いて実施されうる。例えば、Ｒ２が水素である式（ＩＶ）の化合物の場合、反応は、適当な溶媒、例えば、１，２ジクロロエタン中０℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施すればよい。
【００６６】
別の具体例において、本発明は、
ｃ）式（Ｖ）：
【化１５】
2009532427.tif 000017
［式中、Ｒ１およびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ｐｇは、適当なアミン保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ｐは０または１であり、Ｙはハロゲン、ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）であるか、またはＹは、ホウ素誘導体（例えば、ボロン酸官能基Ｂ（ＯＨ）２）および金属官能基、例えば、トリアルキルスタンニル（例えば、ＳｎＢｕ３）、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムから選択される基Ｍである］
で示される化合物を、式Ｒ６−Ｙ１（ここに、Ｒ６は、置換されていてもよいイソオキサゾリル、チエニル、チアゾリルまたはピリジル基であり、Ｙが基Ｍであるとき、Ｙ１はハロゲンであり、またはＹがハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｙ１は上記の基Ｍ、または適当な遷移金属（例えば、Ｐｄ）の存在下で適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）によって活性化されることのできる水素であり、「脱離基」は、当該分野の化学者によって理解されるとおりであり、すなわち、例えば、ＳＮ２、ＳＮ１またはＳＮＡｒ型反応において求核原子によって置換可能な基である）で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）：
【化１６】
2009532427.tif 000018
［式中、Ｒ１およびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｐｇは、適当なアミン保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ｐは０または１であり、Ｒ６は、置換されていてもよいイソオキサゾリル、チエニル、チアゾリルまたはピリジル基である］
で示される化合物を形成し、
ｄ）Ｐｇ基を除去し、
ｅ）得られた生成物を工程ａ）またはｂ）に関して記載された条件下、上記式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示される化合物と反応させ、
その後、所望により、
（ｉ）いずれかの保護基を除去し、および／または
（ｉｉ）塩を形成し、および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉａ）の化合物またはその塩を式（Ｉａ）の別の化合物またはその塩に変換する工程を含む、式（Ｉａ）の化合物、すなわち、ｐが１または２であり、１つのＲ１が基Ｒ６である式（Ｉ）’の化合物の調製方法を提供する。
【００６７】
工程（ｃ）にしたがう式（Ｖ）の化合物とＲ１−Ｙ１との反応は、遷移金属、例えば、パラジウム触媒、例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム二塩化物、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンからｉｎ ｓｉｔｕで形成される錯体の存在下で成し遂げられうる。Ｍがボロン酸官能基、例えば、Ｂ（ＯＨ）２である場合、該反応は、塩基性条件下、例えば、適当な溶媒、例えば、ジオキサン中における水性炭酸ナトリウムを用いて実施されうる。Ｍがトリアルキルスタンニルである場合、該反応は、不活性溶媒、例えば、キシレンまたはジオキサン中、所望によりＬｉＣｌの存在下で実施されうる。Ｍがハロゲン化亜鉛またはマグネシウムである場合、該反応は、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で成し遂げられうる。Ｍが適当な遷移金属（例えば、Ｐｄ）の存在下で適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）によって活性化されることのできる水素である場合、該反応は、ジオキサンなどの不活性溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの適当な塩基の存在下で実施されうる。置換基Ｙは、臭素などのハロゲン、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であってもよく、Ｙ１は、基Ｍ、例えば、適当な遷移金属（例えば、Ｐｄ）の存在下で適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）によって活性化されることのできる水素であってもよい。
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物は、当該分野でよく知られた方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，４８１−４９０またはＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号）によって調製されうる。基Ｒ１の相互変換は、当該分野でよく知られた方法（例えば、適当なルイス酸試薬、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で三臭化ホウ素を用いる、ヒドロキシ基をもたらすメトキシ基の脱メチル化）によって成し遂げられうる。
【００６９】
本発明の一の態様において、式（ＩＩａ）：
【化１７】
2009532427.tif 000019
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである］
の化合物、すなわち、Ｒ７が水素であり、Ｇがフェニル環である式（ＩＩ）の化合物の調製方法が提供される。
【００７０】
該調製方法は、好都合には、化合物（ＩＩａ）のフェニル基がピリジンで置き換わっている式（ＩＩｂ）の化合物を調製するためにも実施してもよい。該調製方法は、下記の工程：
【化１８】
2009532427.tif 000020
［式中：
工程（ａ’）は、アニリン（ＶＩ）のジアゾ化、次いで、マレイミドとの反応により、３−アリールマレイミド（ＶＩＩ）を得る工程を示し；
工程（ｂ’）は、（ＶＩＩ）のシクロプロパン化により、二環式イミド（ＶＩＩＩ）を提供する工程を示し；
工程（ｃ’）は、イミド（ＶＩＩＩ）の還元により式（ＩＩａ）の化合物を得る工程を示す］
を含む。
【００７１】
工程（ａ’）は、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ反応のための常法を用いて成し遂げられうる（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，２３１３は、該アプローチを用いるアリールマレイミドの形成を記載する）。別法では、多くの場合、該工程は、適合性溶媒、例えば、アセトニトリル中におけるマレイミド、適当な銅（ＩＩ）塩、例えば、無水ＣｕＣｌ２、および適当な有機亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物に、式（ＶＩ）の化合物の溶液をゆっくりと加える手法を適用して、適当に実施される。次いで、適宜、反応させるために時間をおき、適当な後処理をする。
【００７２】
工程（ｂ’）は、適当な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中に溶解した式（ＶＩＩ）の精製化合物、または式（ＶＩＩ）の化合物を含有する混合物の溶液をゆっくりと、適当な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドおよび適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム中におけるヨウ化トリメチルスルホキソニウムの溶液に添加することからなる。次いで、適宜反応させるために時間をおき、適当な後処理をする。
【００７３】
工程（ｃ’）は、適合性溶媒中における適当な還元剤を用いて、例えば、テトラヒドロフラン中におけるボランまたはトルエン中におけるＲｅｄ−ＡｌＲ（登録商標）を用いて、適当な温度、例えば、還元剤としてボランを用いる場合は６５℃で実施することができる。次いで、適当な後処理を行う。
【００７４】
本発明の別の態様において、式（ＩＩ）の化合物の調製のための別の合成法が提供される。該調製法は、下記の工程：
【化１９】
2009532427.tif 000021
［式中：
Ｒ１、ｐおよびＧは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｒ９Ｏは適当なアルコキシ基であり、ＰＧは適当な保護基であり、Ｙはハロゲン、例えば、臭素、またはスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシであってもよく；
ここに、
工程（ａ’’）は、（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ボロナート（ＩＸ）と芳香族ハロゲンまたはスルホニルオキシ誘導体（Ｘ）とのカップリング反応を示し、
工程（ｂ’’）は、（ＸＩ）のシクロプロパン化、次いで、適宜、脱保護をして、二環式アミン（ＩＩ）を提供する工程を示す］
を含む。
【００７５】
工程（ａ’’）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのための常法を用いて、例えば、適当な温度でテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、フッ化セシウムの存在下、触媒パラジウム（０）の供給源としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて成し遂げられうる。（Ｒ９Ｏ）２Ｂは、適当には、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルおよびＰＧベンジルであってもよく、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００２，５，８２９−８３１において報告されたような構造式（Ｘ）の化合物を示す。
【００７６】
工程（ｂ’’）は、例えば、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムなどの適当な塩基から生じる試薬を用いて成し遂げられるシクロプロパン化からなる。次いで、脱保護反応を行う。
【００７７】
本発明の別の態様において、式（ＩＩｃ）の化合物、すなわち、Ｒ７がＣ１−２アルキルであり、Ｇがフェニル基である式（ＩＩ）の化合物の調製のための合成方法が提供される。該方法は、下記の工程：
【化２０】
2009532427.tif 000022
［式中：
工程（ａ’’）は、化合物（ＸＶ）の臭化により化合物（ＸＶＩ）を得る工程を示し、
工程（ｂ’’）は、化合物（ＸＶＩ）とベンジルアミン（酸性条件下でベンジル開裂しやすい）との反応によりイミド（ＸＶＩＩ）を得る工程を示し、
工程（ｃ’’）は、化合物（ＸＶＩＩ）とアリールボロン酸とのカップリングにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を得る工程を示し、
工程（ｄ’’）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）のベンジル保護基の除去により、化合物（ＸＩＸ）を得る工程を示し、
工程（ｅ’’）は、（ＸＩＸ）のシクロプロパン化により、二環式イミド（ＸＸ）を提供する工程を示し、
工程（ｆ’’）は、イミド（ＸＸ）の還元により、式（ＩＩｃ）の化合物を得る工程を示す］
を含む。
【００７８】
工程（ａ’）は、ＡｌＣｌ３の存在下で臭素を用い、高温、適当には１２０℃で該混合物を加熱することによって実施されうる。
【００７９】
工程（ｂ’’）は、化合物（ＸＶＩ）を適当なベンジルアミン（適当には、３，４−（ジメトキシ）ベンジルアミンまたは２，４−（ジメトキシ）ベンジルアミン）として）と共に、ＡｃＯＮａおよびＡｃＯＨの存在下で加熱して実施されうる。
【００８０】
工程（ｃ’’）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのための常法を用いて、例えば、触媒パラジウム（０）の供給源としてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を用いて、フッ化セシウム、ＢｎＥｔ３ＮＣｌおよび一般的なアリールボロン酸の存在下、適当な溶媒混合物（例えば、トルエン／Ｈ２Ｏ  １：１）中、適当な温度（例えば、９０℃）で実施されうる。
【００８１】
工程（ｄ’’）は、ベンジル保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）において報告されたものの１つの酸性開裂のための適当な方法によって実施されうる。適当には、ベンジル基が３，４−（ジメトキシ）ベンジルによって示される場合、スルホン酸（sulforic acid）の存在下、化合物（ＸＶＩＩＩ）とＴＦＡおよびアニソールとの反応によって、保護が除去されうる。
【００８２】
工程（ｅ’’）は、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中に溶解された式（ＸＩＸ）の精製化合物、または式（ＸＩＸ）の化合物を含有する混合物の溶液を、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒および水素化ナトリウムなどの適当な塩基中におけるヨウ化トリメチルスルホキソニウムの溶液にゆっくりと添加することによって実施されうる。次いで、適宜、反応させるために時間をおき、適当な後処理をする。
【００８３】
工程（ｆ’’）は、適合性溶媒中における適当な還元剤、例えば、テトラヒドロフラン中におけるボランまたはトルエン中におけるＲｅｄ−ＡｌＲ（登録商標）を用いて、適当な温度、例えば、還元剤としてボランを用いる場合は６５℃で実施されうる。次いで、適当な後処理を行う。
【００８４】
上記式（ＩＩＩ）の化合物は、それ自体、式（ＸＸＩ）：
【化２１】
2009532427.tif 000023
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される化合物を式（ＸＩＩＩ）：
Ｌ（ＣＨＲ２）ｎＸ      （ＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ２は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは上記の通りであり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させることによって調製されうる。
【００８５】
脱離基Ｌは、ハロゲン、例えば、塩素であることができる。別法では、Ｌは、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、またはアリールスルホニルオキシ（ここに、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環式基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、各場合において、任意の置換基は１以上のＣ１−２アルキル基である）、例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシであることができる。Ｌがハロゲンである場合、該反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、適当な温度、例えば、６０℃にて、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物供給源の存在下、炭酸カリウムなどの塩基を用いて行ってもよい。
【００８６】
上記式（ＩＶ）の化合物は、それ自体、
ｆ）式（ＸＸＩ）：
【化２２】
2009532427.tif 000024
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである］
で示される化合物を式（ＸＸＩＩ）：
ＭＣＲ２（ＣＨＲ２）ｎ−１Ｘ  （ＸＸＩＩ）
［式中、Ｒ２は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは上記の通りであり、Ｍは、適当なカルボニル保護基（例えば、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）である］
で示される化合物と反応させ、次いで、
ｇ）保護基を開裂させる
ことによって調製されうる。
【００８７】
保護基の開裂は、当業者に既知の適当な条件下で実施すればよい。例えば、Ｍがジメチルアセタールである場合、開裂は、穏やかな加熱（例えば、６０℃）下、ジオキサンまたはメタノール中における塩酸の希釈溶液で処理することによって実施されうる。
【００８８】
上記式（ＩＶ）の化合物は、下記の工程：
ｈ）上記した式（ＸＸＩ）：
【化２３】
2009532427.tif 000025
の化合物を式（ＸＸＩＩＩ）：
ＮＣＲ２（ＣＨＲ２）ｎ−１Ｘ    （ＸＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは上記の通りであり、Ｎは保護されたアルコール性官能基（例えば、：ｔｅｒブチルジメチルシリル）である］
の化合物と反応させ、次いで、
ｉ）当業者に知られた適当な条件下で保護基を開裂させ、次いで、得られた遊離アルコール性官能基をカルボニル基に酸化する
によって調製されうる。
【００８９】
例えば、Ｎがｔｅｒブチルジメチルシリル保護基である場合、開裂は、０℃にて１時間、ジオキサン中における塩酸の１Ｎ溶液で処理することによって実施することができる。酸化工程に適当な条件は、０℃で１時間、溶媒として乾燥ＴＨＦ中におけるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン媒介性酸化を含む。
【００９０】
式（ＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献公知の反応によって調製されうる。
【００９１】
式（ＸＸＩ）の化合物は、市販されているか、または文献公知の反応によって、または下記の手法によって調製されうる。
【００９２】
化合物（ＸＸＩ）［ここに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである］の調製のための適当な合成法は、下記の工程：
ｍ）
【化２４】
2009532427.tif 000026
次いで、工程ｎ）：
【化２５】
2009532427.tif 000027
次いで、工程ｏ）：
【化２６】
2009532427.tif 000028
次いで、工程ｐ）：
【化２７】
2009532427.tif 000029
次いで、工程ｑ）：
【化２８】
2009532427.tif 000030
を含む。
【００９３】
工程ｍ）は、硫黄メチル化を示し、式（ＸＸＩＶ）［ここに、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］の化合物から出発し、溶媒として還流エタノール中、ＭｅＩを用いて実施されうる。
【００９４】
工程ｎ）は、式（ＸＸＶ）［ここに、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］の化合物におけるカルボニル基のハロゲン原子への変換を示し、例えば、還流下、ジオキサン中におけるＰＯＣｌ３を用いることによって実施されうる。
【００９５】
工程ｏ）は、パラジウムにより触媒される式（ＸＸＶＩ）［ここに、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘはハロゲン、すなわち、塩素またはヨウ素である］の化合物と適当なアリールまたはヘテロアリールボロン酸とのカップリングを示す。工程ｏ）は、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための常法を用いて、例えば、触媒パラジウム（０）の供給源としてＰｄ（ＯＡｃ）２を用いて、塩基としてＮａ２ＣＯ３および適当なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの存在下、適当な溶媒、例えば、ｎＰｒＯＨ中で実施されうる。
【００９６】
工程ｐ）は、適当な酸化剤、例えば、適当な溶媒、すなわち、ＭｅＯＨ中におけるオキソンの手段による、式（ＸＸＶＩＩ）［ここに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］の化合物の酸化を示す。
【００９７】
工程ｑ）は、例えば、溶媒としてジオキサン中、室温にて、ＮａＯＨの希釈溶液を用いる、式（ＸＸＶＩＩＩ）［ここに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］の化合物のメチルスルホニル基の塩基性加水分解を示す。
【００９８】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、市販されているか、または文献公知の反応によって調製されうる。
【００９９】
式（Ｉ）’の化合物およびその塩の間の相互変換反応は、当該分野でよく知られた方法を用いて実施されうる。例えば、
（ｉ）１以上のＲ１のアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへの変換、
（ｉｉ）１以上のＲ１のヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへの変換、
（ｉｉｉ）１以上のＲ１のハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノへの変換；
および所望により、その後、式（Ｉ）’の塩の形成
を包含する。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体またはその塩が必要な場合、これは、例えば、対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物を常法を用いて分割することによって得られうる。
かくして、例えば、該化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、キラルクロマトグラフィー法、例えば、キラルＨＰＬＣを用いて、対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物から得られうる。
【０１０１】
別法では、一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体またはその塩は、本明細書中に記載される一般的な方法のいずれかを用いて、適当な光学活性中間体から合成されうる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対するアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体の変調を必要とする病態、例えば、精神病的状態の治療に有用であることが予想される。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の多くは、また、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して大きなアフィニティーを有することが見出された。現在利用可能な抗精神病剤（神経弛緩剤）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断によって発揮されると考えられるが、該メカニズムはまた、多くの神経弛緩剤に伴う望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられる。近年特徴付けられたドーパミンＤ３受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６  １５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３参照）。一の具体例において、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して高いアフィニティー（例えば、＞１０ｘまたは＞１００ｘ高い）を有する式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される（かかるアフィニティーは、標準的な方法を用いて測定することができる（本明細書参照））。
【０１０４】
本発明の化合物は、適当には、Ｄ３受容体の選択的モジュレーターとして使用されうる。
【０１０５】
Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体の関与が示唆された物質濫用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２参照）。かかる物質濫用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の病態は、物質関連障害、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（dyskinetic disorder）；鬱病；不安症；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；健忘症；攻撃；眩暈；認知症；概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【０１０６】
幅広い範囲の精神障害および神経精神障害が強迫障害に関連するようであり、強迫（ＯＣ）スペクトル障害と呼ばれる関連する障害のファミリーを形成する。本発明の化合物は、身体醜形障害およびハイパーコンドリアシス（hyperchondriasis）などの身体表現性障害、病的飢餓、拒食症、過食症、性的倒錯および非倒錯性性的中毒、シデナム（Sydeham）舞踏病、斜頚、自閉障害、強迫性買い溜め、およびトゥーレット症候群を包含する運動障害を包含する強迫スペクトル障害の治療に用いられうる。本明細書中で使用される場合、「強迫スペクトル障害」なる語は、強迫障害を包含することが意図される。
【０１０７】
本発明の化合物は、また、早漏の治療に有用である。
【０１０８】
本明細書中で使用される適応症を記載する用語は、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【０１０９】
「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；感応性精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。
【０１１０】
「物質関連障害」なる語は、
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害を包含する。
【０１１１】
本発明の化合物は、認識障害の治療に有用でありうる。
「認識障害」なる語は、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連する他の精神障害および精神病的状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認識障害を包含する。
【０１１２】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）の変調が利益をもたらす病態を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
【０１１３】
本明細書中で使用される場合、「変調」なる語は、特に、阻害／拮抗（構成的に活性な受容体系において逆作動にも移行しうる）をいう。
【０１１４】
一の具体例において、病態は、物質関連障害、精神病的障害、強迫スペクトル障害または早漏である。
本発明は、また、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１５】
一の具体例において、本発明の化合物は、精神病、例えば、統合失調症の治療において、物質濫用の治療において、強迫スペクトル障害の治療において、早漏の治療において使用される。
また、精神病的状態、哺乳動物における物質濫用、強迫スペクトル障害、および早漏の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
また、精神病的状態（例えば、統合失調症）、物質濫用、強迫スペクトル障害、および哺乳動物における早漏の治療のための本発明の化合物が提供される。
また、哺乳動物における活性な治療物質として使用するための、例えば、本明細書に記載の病態のいずれかの治療において使用するための本発明の化合物が提供される。
【０１１６】
「治療」なる語は、関連する病態によって適宜、予防を包含する。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用であることができる。
【０１１７】
本発明の化合物は、いずれかの便利な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、経鼻、経直腸または経皮投与によって投与されてもよく、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
経口投与時に活性な本発明の化合物は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
【０１１８】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１１９】
カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【０１２０】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであることのできるプロペラントを含有するであろう。エーロゾル投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【０１２１】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよびトローチ（pastille）を包含する。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。
【０１２２】
一の具体例において、該組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
経口投与のための各投薬単位は、遊離の塩基として計算された本発明の化合物を、例えば、１〜２５０ｍｇ含有する（非経口投与の場合、例えば０．１〜２５ｍｇを含有する）。
本発明の化合物は、通常、例えば、遊離の塩基として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【０１２３】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的強度は、下記のＧＴＰＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰＳ−ＳＰＡ）によって測定できる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
細胞系統
ＣＨＯ Ｄ２
ＣＨＯ Ｄ３
ｂａｃｍａｍ  Ｇ０  Ｇ−タンパク質（Ｂｉｏｃａｔ  ｎｏ  ９７８８６）で形質導入したドーパミンＣＨＯ  Ｄ３（Ｂｉｏｃａｔ  ｎｏ  １０６０）
【０１２４】
全工程は４℃で実施する。細胞膜を下記のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。
２００ｍｌのバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭロイペプチン，２５μｇ／ｍｌバシトラシン，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＰＭＳＦ，２μＭペプスタチンＡ）（後者の２つの試薬は、エタノール中、各々、フレッシュｘ１００およびｘ５００ストックとして加える）中、細胞をガラスワーリングブレンダー内で、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズする。最初のバーストの後５分間、および最後のバーストの後１０〜４０分間、ブレンダーを氷中に突っ込んで、泡を消散させる。次いで、物質を５００ｇで２０分間スピンし、上清を４８，０００ｇで３６分間スピンする。ペレットを上記と同じバッファー（但し、ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない）中に再懸濁する。次いで、物質を０．６ｍｍの針中に通し、所望の容量にし（通常、元の細胞ペレットの４倍容量）、アリコートし、−８０℃で冷凍保存する。
【０１２５】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％（０．５μｌ）の試験薬物を固形白色Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶ（２５μｌ）の予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ  ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ（１０μｌ）添加である。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶ（１５μｌ）の添加によって開始される。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間スピンダウンする。ＶｉｅｗｌｕｘＴＭ（登録商標）（６１３／５５フィルター）ルミネセンスイメージャー上で５分／プレートで読み取る前に、最終アッセイカクテル（４５．５μｌ）を室温でインキュベートして３〜６時間平衡化する。
【０１２６】
基底値を超える試験薬物の効果は、試験薬物のｆｐＫｉ値をもたらし、それは、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ５０値であり、ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。
ｐＫｉ結果は、正確には約０．３〜０．５であると見積もられるにすぎない。
【０１２７】
本発明の文脈において、機能的ｐＫｉ（ｆＫｉの負の対数に相当するｆｐＫｉ）は、機能的Ｋｉ（ｆＫｉ）の代わりに用いられ、式（Ｉ）の化合物およびその塩は、典型的に、約７．０〜８．５からなるＤ３受容体に対するｆｐＫｉを示す。
【０１２８】
下記に、Ｄ２  ＧＴＰＳ−ＳＰＡアッセイにおいて、該アッセイにおいて試験された最高濃度（３μＭ）まで活性を示さず、かくして、Ｄ２受容体よりもＤ３受容体に選択的であると考えられた実施例のリストを提供する：
Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１１、Ｅ１２。
【実施例】
【０１２９】
別記しない限り、全ての出発物質は、商業的供給元から入手され、さらにいかなる精製もすることなく使用された。
下記の方法において、典型的には、各出発物質の後ろに、調製例または実施例を番号によって提供する。これは、単に当該分野の化学者の手助けとなるよう提供するものである。出発物質は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
【０１３０】
「類似」の手法の使用に言及する場合、当業者に明らかなように、かかる手法は、小さな変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の変更を含んでいてもよい。
【０１３１】
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化学命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，Ｃａｎａｄａ）またはＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＲ  ２  Ａｕｔｏｎｏｍ（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｉｎｃ）を用いて名付けられうる。
【０１３２】
温度は全て、℃（摂氏）を示す。
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、典型的には、３００、４００または５００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ装置上で、または３００および４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ装置上で記録されうる。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表される。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位であり、化学シフトは、内部標準として使用されるＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場（ｄ）において報告され、シングレット（ｓ）、ブロード・シングレット（ｂｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として決定される。
【０１３３】
マススペクトル（ＭＳ）は、典型的には、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する４ＩＩ三連四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＵＫ）またはＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  １１００質量分析計あるいはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズに連結されたＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００質量分析計で取得される。マススペクトルにおいて、分子イオンクラスターにおける唯一のピークが報告される。
【０１３４】
ＬＣＭＳは、下記の条件下で記録されうる。
ＤＡＤクロマトグラフィートレース、マスクロマトグラムおよびマススペクトルは、典型的には、ＥＳＩ陽性で作動するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱＴＭ質量分析計に連結したＵＰＬＣ／ＭＳ  ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステム上で取得される。使用される相は、Ａ）Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ  ９５／５＋０，１％ＴＦＡ；Ｂ）Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ  ５／９５＋０，１％ＴＦＡである。勾配は、ｔ＝０分）９５％Ａ  ５％Ｂ，ｔ＝０，２５）９５％Ａ  ５％Ｂ、ｔ＝３，３０）１００％Ｂ，ｔ＝４，０）１００％Ｂ、次いで、１分の修復である。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１ｘ５０ｍｍ  １．７ｕｍ  ３５℃
流速：  ６００ｕＬ／分
マスチューン：キャピラリー  ３．２５ｋＶ、コーン  ２０Ｖ、ソース温度  １１５℃脱溶媒和Ｔ  ３５０℃。
【０１３５】
分取ＬＣ−ＭＳ精製は、典型的には、下記の条件下で実施されうる。
装置：フォトダイオードアレイ検出器およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱに連結したＨＰＬＣ−ＭＳ分取システムＷａｔｅｒｓ（２７６７および２５２５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（１９ｘ３００ｍｍ，１０ｕｍ）
流速  ２０ｍｌ／分。移動相：Ａ相＝水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ相＝アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ。０−３．０分（Ａ：９０％，Ｂ：１０％）、３．０分（Ａ：９０％，Ｂ：１０％）、３．０−２６．０分（Ａ：５％，Ｂ：９５％）、２６．０分（Ａ：５％，Ｂ：９５％）、２６．０−３０．０分（Ａ：５％，Ｂ：９５％）、３０．０分（Ａ：５％，Ｂ：９５％）、３０．０−３０．５分（Ａ：９０％，Ｂ：１０％）、３０．５分（Ａ：９０％，Ｂ：１０％）、３０．５−３１．５分（Ａ：９０％，Ｂ：１０％）
純粋な物質を含有するフラクションを収集してもよく、溶媒を蒸発させる。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩は、ＳＣＸカートリッジに通すことによって中和してもよい。
【０１３６】
分取ＨＰＬＣ精製は、典型的に下記の条件下で実施されうる。
装置：ＵＶ分光光度検出器（ＳＰＤ／６Ａ）に連結したＳｈｉｍａｄｚｕ（ＬＣ／８ＡおよびＳＣＬ／１０Ａ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ  Ｃ１８  １９ｘ３０ｍｍｘ７ｕｍ
流速：２０ｍｌ／分；移動相：Ａ相＝水／アセトニトリル  ９／１＋０．５％ＴＦＡ，Ｂ相＝水／アセトニトリル  ５／９５＋０．５％ＴＦＡ、５−１００％溶媒Ｂの３０分勾配を用いる。
純粋な物質を含有するフラクションを収集してもよく、溶媒を蒸発させる。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩は、ＳＣＸカートリッジに通すことによって中和してもよい。
【０１３７】
マイクロ波照射を含む反応の場合、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いてもよい。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙによって供給される）またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｅ−ＳｉプレパックカートリッジまたはプレパックのＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ上で実施されうる。
【０１３８】
いくつかの調製において、精製は、また、Ｂｉｏｔａｇｅマニュアルフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システムを用いて行ってもよい。これら全ての装置は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いて作動する。
【０１３９】
旋光度は、５８９ｎｍ（ナトリウム源）にて作動する（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ３４１）偏光計を用いて測定してもよい。測定は、２３℃で調温された１デシメーターのミクロセルを用いて行ってもよい。濃度は、典型的に、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝１）でありうる。
融点測定は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４０装置で実施されうる。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）上で実施されうる。
【０１４０】
明細書中、下記の略語が使用される。ｎ−ＰｒＯＨ＝ｎ−プロパノール、Ｐｄ（Ｏａｃ）２、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｐｄ（ｄｂａ）２＝パラジウムジベンジリデンアセトン、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＣＥ＝ジクロロエタン、。Ｔｌｃは、シリカプレート上の薄層クロマトグラフィーを示し、乾燥は、無水硫酸ナトリウム上での溶液乾燥を示す。ｒ．ｔ．（ＲＴ）は、室温を示す。Ｒｔ＝保持時間、ＳＰＥカートリッジ＝固相抽出カートリッジ、ＳＣＸカートリッジ＝強カチオン交換カートリッジ、ＰＳ−イソシアナート＝ポリマーに支持されたイソシアナート樹脂。
【０１４１】
調製例１：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐｒｅｐ１）
【化２９】
2009532427.tif 000031
塩酸（水中３７％，２８５ｍＬ）および水（１９０ｍＬ）の混合物を４−（トリフルオロメチル）アニリン（１５０ｇ，１１６ｍＬ）に、勢い良く攪拌しながら室温で加え、形成した沈澱をさらに３０分間攪拌した。温度を０℃に下げ、１８０ｍＬの水中における亜硝酸ナトリウム（７０．６ｇ）を該攪拌懸濁液に滴下した。ジアゾ化の最後に、透明黄色溶液が得られた。アセトン（１．１Ｌ）中におけるマレイミド（１８０ｇ）を０℃で滴下し、次いで、酢酸ナトリウムの添加により、該溶液のｐＨを３−３．５に調整した。勢い良く攪拌した該混合物に、塩化銅（ＩＩ）（１８．８ｇ）を加えた。２、３分後、気体が発生し始めた（顕著な泡立ち）。該反応混合物を０℃で１時間および室温で一晩攪拌した。アセトンを真空下で除去し、残渣を濾過し、真空下で一晩乾燥させて、標題化合物を薄茶色固体として得た（１５５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２４２．２［ＭＨ］＋
【０１４２】
調製例２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２）
【化３０】
2009532427.tif 000032
粉砕した水酸化ナトリウム（４０ｇ）を少量ずつ、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２１９ｇ）のＤＭＳＯ（無水，２Ｌ）中攪拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、ＤＭＳＯ（無水，０．５Ｌ）中に溶解した３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐｒｅｐ１，１２０ｇ）を滴下し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、温度を０℃に下げ、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（２Ｌ）をゆっくりと加え、次いで、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）を加えた。２相の分離後、水層を繰り返しＥｔ２Ｏ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、薄茶色固体を得、それを１Ｌのジクロロメタンおよび１Ｌのシクロヘキサン中に懸濁した。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、濾過して標題化合物を白色固体として得た（１１６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２５６．１［ＭＨ］＋
【０１４３】
調製例３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ３）
【化３１】
2009532427.tif 000033
ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１．４Ｌ）をＮ２下、５Ｌの反応器中に充填し、０℃で冷却した。次いで、無水ＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解した（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２，１０１ｇ）を勢い良く攪拌しながら滴下し、それにより、温度を５℃以下に一定に維持し、気体発生をモニターした。添加の最後に、得られた混合物を０℃で１時間、次いで、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、メタノール（２００ｍＬ）、次いで、水性６Ｍ塩酸溶液（０．８Ｌ）を、気体発生をモニターしながら、注意深く加えた。次いで、ＴＨＦを真空下で除去し、残渣を０℃に冷却し、水性５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨ９−１０に達するまで加えた。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物を無色油として得た（１４０ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］＋
【０１４４】
調製例４：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４）
【化３２】
2009532427.tif 000034
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（９４ｇ）を、１．４ＬのＴＨＦ中における（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ３，１４０ｇ）の攪拌溶液に少しずつ加えた。白色沈澱が形成されるまで、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を還流温度まで加温し、４５分間攪拌し、次いで、ゆっくりと室温に冷却した。白色固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。該物質をＴＨＦ（１０容量）から４回再結晶化して、白色固体を得た（３２．５ｇ）。次いで、該物質を水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液，４００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中に懸濁させ、完全に溶解するまで、室温で攪拌した。２相の分離後、水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ２５０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層を水性１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒蒸発により、標題化合物を白色固体として得た（１９ｇ）。光学異性体の絶対配置は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号に記載のように決定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），３．０−３．１（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），０．８−１．０（ｍ，２Ｈ），ＮＨは観察されず。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］＋
分析クロマトグラフィー
カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  １０ｕｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：定組成２％Ｂ
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ
分析時間：２５分
保持時間（分）    ％ａ／ａ
１６．５          ０．４  （１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
２１．７          ９９．６  標題化合物
比旋光度：［α］Ｄ＝−１０°（ＣＤＣｌ３，Ｔ＝２０℃，ｃ≒０．００４ｇ／０．８ｍＬ）
【０１４５】
調製例５：１−（４−クロロブチル）−４−フェニル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｐｒｅｐ５）
【化３３】
2009532427.tif 000035
標題化合物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０８０９８１号に示される手法と類似の手法を用いて調製された。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７［ＭＨ］＋
【０１４６】
調製例６：１−（４−クロロブチル）−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｐｒｅｐ６）
【化３４】
2009532427.tif 000036
標題化合物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０８０９８１号に示される手法と類似の手法を用いて調製された。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１［ＭＨ］＋
【０１４７】
調製例７：５−メチル−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ｐｒｅｐ７）
【化３５】
2009532427.tif 000037
８５％ＫＯＨ（３．３ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）および５−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（７．２ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中溶液を１時間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（７．２ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間還流後、溶媒を真空下で除去した。残渣を水でトリチュレートし、固体を濾過し、オーブン中で乾燥させて、標題化合物を白色粉末として得た（６．８６ｇ、８７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
調製例８：４−クロロ−５−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ８）
【化３６】
2009532427.tif 000038
５−メチル−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（６．８６ｇ，４４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１４ｍｌ）のジオキサン（６０ｍｌ）中混合物を２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を氷でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を油として得（６．８ｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（８９％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
調製例９：５−メチル−２−メチルスルファニル−４−ピリジン−３−イル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ９）
【化３７】
2009532427.tif 000039
４−クロロ−５−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．２４ｇ，７．１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（１．０４ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８６３ｍｇ，７．７６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１８６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ）のｎ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）中混合物を２時間還流した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（１−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．２８ｇ、８３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
調製例１０：２−メタンスルホニル−５−メチル−４−ピリジン−３−イル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ１０）
【化３８】
2009532427.tif 000040
５−メチル−２−メチルスルファニル−４−ピリジン−３−イル−ピリミジン（１．２８ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５ｍｌ）中溶液を０℃で冷却し、次いで、オキソン（１１ｇ，４５ｍｌの水中における１７．９５ｍｍｏｌ）の水性溶液を滴下した。１５分後、氷浴を取り外し、攪拌を３時間続けた。混合物を固形ＮａＨＣＯ３で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を白色粉末として得た（１．３ｇ、８８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
調製例１１：５−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ１１）
【化３９】
2009532427.tif 000041
２−メタンスルホニル−５−メチル−４−ピリジン−３−イル−ピリミジン（１．３ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（８０ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液（２１ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。１時間攪拌後、溶液を３７％ＨＣｌ水性溶液で中和した。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９−１−０．１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄茶色粉末として得た（９５１ｍｇ、９７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
調製例１２：１−（４−クロロ−ブチル）−５−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ１２）
【化４０】
2009532427.tif 000042
５−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中溶液に、６０％ＮａＨ（２３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を６０℃で１時間加熱後、ＤＭＳＯ（０．８ｍｌ）中に溶解した１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（１００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を６０℃で加え、加熱をさらに２時間維持した。室温に冷却後、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出して、ジアルキル化産物を除去し、最終的に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た（１００ｍｇ、６８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
調製例１３：４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ１３）
【化４１】
2009532427.tif 000043
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（２ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）および５７％ＨＩ水性溶液（１５．４６ｍｌ）を混合し、室温で２日間攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、ＮａＳ２Ｏ３溶液で洗浄し、次いで、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得（３．４ｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（８０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
調製例１４：４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ１４）
【化４２】
2009532427.tif 000044
４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を乾燥および脱気したＴＨＦ（９ｍｌ）中に溶解した。Ｐｄ（ｄｂａ）２（１１４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびトリ（２−フリル）ホスフィン（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で冷却し、次いで、ＴＨＦ中における臭化６−メチル−２−ピリジル亜鉛（１３ｍｌ，６．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。混合物を室温で３時間攪拌後、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（２０−０．１−０．１）］によって精製して、標題化合物を得た（７８５ｍｇ、９０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
調製例１５：２−メタンスルホニル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン（Ｐｒｅｐ１５）
【化４３】
2009532427.tif 000045
４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（７８５ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中溶液を０℃で冷却し、次いで、オキソン（６．６７ｇ，２５ｍｌの水中における１０．８５ｍｍｏｌ）の水性溶液をゆっくりと加えた。室温で３時間攪拌後、混合物を５％ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得（６２５ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（７０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
調製例１６：４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ１６）
【化４４】
2009532427.tif 000046
２−メタンスルホニル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン（６２５ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液（１２．５ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、溶液を３７％ＨＣｌ水性溶液で酸性化した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５−５−０．５）中に再溶解し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４００ｍｇ、８５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
調製例１７：１−（４−クロロ−ブチル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ１７）
【化４５】
2009532427.tif 000047
４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（２００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、６０％ＮａＨ（５５ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を１００℃で１時間加熱後、１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（１８７μｌ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出してジアルキル化産物を除去し、最終的に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を石油エーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た（１７３ｍｇ、５８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
調製例１８：４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ１８）
【化４６】
2009532427.tif 000048
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１ｍｌ，８．５ｍｍｏｌ）および５７％ＨＩ水性溶液（７．７３ｍｌ）を混合し、室温で４日間攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、ＮａＳ２Ｏ３溶液で洗浄し、次いで、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣を石油エーテルでトリチュレートして、標題化合物を得（１．５７ｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（７２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
調製例１９：４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ１９）
【化４７】
2009532427.tif 000049
４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン（４５３ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−ボロン酸（７２７ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３８０ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＥ−水溶液（５−１，６．５ｍｌ）中に懸濁した。混合物中にＮ２を２０分間バブリング後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（８−２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３２６ｍｇ，６５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
調製例２０：４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ２０）
【化４８】
2009532427.tif 000050
４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（３２６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍｌ）中溶液を０℃で冷却し、次いで、オキソン（２．３１ｇ，８ｍｌの水中における３．７６ｍｍｏｌ）の水性溶液をゆっくり加えた。室温で２時間攪拌後、混合物を５％ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得（３６４ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
調製例２１：４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ２１）
【化４９】
2009532427.tif 000051
４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン（３６４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（８．５ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液（５．７ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、溶液を３７％ＨＣｌ水性溶液で酸性化した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２３２ｍｇ、定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
調製例２２：１−（４−クロロ−ブチル）−４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ２２）
【化５０】
2009532427.tif 000052
４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（２３２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１８ｍｌ）中溶液に、６０％ＮａＨ（４７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で少しずつ加えた。混合物を１００℃で１時間加熱後、１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（１３７μｌ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をヘキサン−酢酸エチル（８−２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１２３ｍｇ、３９％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
調製例２３：４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ２３）
【化５１】
2009532427.tif 000053
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．０４ｍｌ，９．０ｍｍｏｌ）および５７％ＨＩ水性溶液（１０．５６ｍｌ）を混合し、室温で１８時間攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、ＮａＳ２Ｏ３の溶液で洗浄し、次いで、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣を石油エーテルでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（１．８２ｇ、７９％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
調製例２４：４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ２４）
【化５２】
2009532427.tif 000054
４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン（６００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−３−ボロン酸（５３３ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７５６ｍｇ，７．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のｎＰｒＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９６℃で１．５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。該化合物の第２のバッチを同じプロトコールにしたがって、０．４５ｍｍｏｌの４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジンから出発して調製した。２つのバッチから由来する残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（２０−０．１−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５６８ｍｇ、９２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
調製例２５：２−メタンスルホニル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（Ｐｒｅｐ２５）
【化５３】
2009532427.tif 000055
４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（５３０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍｌ）中溶液を０℃で冷却し、次いで、オキソン（４．５１ｇ，１８ｍｌの水中における７．３２ｍｍｏｌ）の水性溶液をゆっくり加えた。室温で１．５時間攪拌後、混合物を５％ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得（５００ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（８０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
調製例２６：４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ２６）
【化５４】
2009532427.tif 000056
２−メタンスルホニル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（４４６ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１３ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液（８．９ｍｌ，１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、溶液を３７％ＨＣｌ水性溶液で酸性化した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５−５−０．５）中に再溶解し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３４３ｍｇ、定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
調製例２７：１−（４−クロロ−ブチル）−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ２７）
【化５５】
2009532427.tif 000057
４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（１９９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、６０％ＮａＨ（５５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で少しずつ加えた。混合物を１００℃で１時間加熱後、１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（１６０μｌ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、７０℃で２時間加熱した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒に混合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得（１６１ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（５４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
調製例２８：４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ２８）
【化５６】
2009532427.tif 000058
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（７８１ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）の脱気したｎＰｒＯＨ（５５ｍｌ）中溶液に、２−メチルピリジン−４−ボロン酸（８００ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６１９ｍｇ，５．４７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２７ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（２０−０．１−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（９９０ｍｇ、９３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
調製例２９：２−メタンスルホニル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン（Ｐｒｅｐ２９）
【化５７】
2009532427.tif 000059
４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（９９０ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中溶液を０℃で冷却し、次いで、オキソン（８．４１ｇ，３５ｍｌの水中における１３．８５ｍｍｏｌ）の水性溶液をゆっくり加えた。室温で３．５時間攪拌後、混合物を固形ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得（７２０ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（６５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
調製例３０：４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ３０）
【化５８】
2009532427.tif 000060
２−メタンスルホニル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン（７２０ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液（１４．４ｍｌ，２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、溶液を３７％ＨＣｌ水性溶液で酸性化した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０−１０−１）中に再溶解し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２７９ｍｇ、５２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
調製例３１：１−（４−クロロ−ブチル）−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ３１）
【化５９】
2009532427.tif 000061
４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（２５６ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４５ｍｌ）中溶液に、６０％ＮａＨ（７１ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で少しずつ加えた。混合物を１００℃で１時間加熱後、１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（３０５ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌し、６０℃で２時間加熱した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒に混合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得（１００ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（２７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
調製例３２：４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ３２）
【化６０】
2009532427.tif 000062
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．０４ｍｌ，９．０ｍｍｏｌ）および５７％ＨＩ水性溶液（１０．５６ｍｌ）を混合し、室温で４８時間攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、ＮａＳ２Ｏ３の溶液で洗浄し、次いで、５％  ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣を石油エーテルでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（１．８２ｇ、７９％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
調製例３３：４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ３３）
【化６１】
2009532427.tif 000063
４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン（７４５ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の脱気したｎＰｒＯＨ（５５ｍｌ）中溶液に、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−ボロン酸（５００ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３７５ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４．５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を石油エーテル−酢酸エチル（９５−５〜９−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６３８ｍｇ、９７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
調製例３４：４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ３４）
【化６２】
2009532427.tif 000064
４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（６３８ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２３ｍｌ）中溶液を０℃で冷却し、次いで、オキソン（５．３１ｇ，２３ｍｌの水中における８．６４ｍｍｏｌ）の水性溶液をゆっくり加えた。室温で１．５時間攪拌後、混合物を固形ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得（６６６ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（９１％収率）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
調製例３５：４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ３５）
【化６３】
2009532427.tif 000065
４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン（６６６ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液（１３．２ｍｌ，２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、溶液を３７％ＨＣｌ水性溶液で酸性化した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
調製例３６：１−（４−クロロ−ブチル）−４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ３６）
【化６４】
2009532427.tif 000066
４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（１５６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、６０％ＮａＨ（４０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で少しずつ加えた。混合物を１００℃で１時間加熱後、１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（１２３μｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出してジアルキル化産物を除去し、最終的に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得（８１ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（３５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
調製例３７：４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ３７）
【化６５】
2009532427.tif 000067
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．００ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−フェニル−ボロン酸（１．０４ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７９０ｍｇ，７．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のｎＰｒＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４２ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物を石油エーテル−酢酸エチル（９７−３〜９５−５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．２３ｇ，９０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
調製例３８：４−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ３８）
【化６６】
2009532427.tif 000068
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（９４３ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ（１８ｍｌ）中溶液を１００℃で２１時間加熱した。混合物を水で希釈し、次いで、固形ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。懸濁液をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた（７２５ｍｇ，８９％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
調製例３９：１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ３９）
【化６７】
2009532427.tif 000069
４−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（３７５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に、６０％ＮａＨ（１０３ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を１００℃で１時間加熱後、ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ヨード−ブトキシ）−ジメチル−シラン（６６４μｌ，２．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を一晩攪拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を石油エーテル−酢酸エチル（１−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３７０ｍｇ、５０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
調製例４０：４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ４０）
【化６８】
2009532427.tif 000070
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−４−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（３７０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、３０％ＮＨ４ＯＨ水性溶液で塩基性化し、最終的にＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（２５８ｍｇ、９５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
調製例４１：４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−ブチルアルデヒド（Ｐｒｅｐ４１）
【化６９】
2009532427.tif 000071
４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）中溶液に、０℃にて、固体Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３８０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を緑色固体として得た（５０ｍｇ、６４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
調製例４２：２−メチルスルファニル−４−ピリジン−３−イル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ４２）
【化７０】
2009532427.tif 000072
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．００ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）、３−ピリジン−ボロン酸（９１８ｍｇ，７．４７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７９１ｍｇ，７．４７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のｎＰｒＯＨ（６０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（２５−０．１−０．１〜２０−０．２−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．１８ｇ，９３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
調製例４３：２−メタンスルホニル−４−ピリジン−３−イル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ４３）
【化７１】
2009532427.tif 000073
２−メチルスルファニル−４−ピリジン−３−イル−ピリミジン（１．１８ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５ｍｌ）中溶液を０℃で冷却し、次いで、オキソン（１０．７ｇ，４５ｍｌの水中における１７．４５ｍｍｏｌ）の水性溶液をゆっくり加えた。室温で１．５時間攪拌後、混合物を５％ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得（８４６ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（６１％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
調製例４４：４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ４４）
【化７２】
2009532427.tif 000074
２−メタンスルホニル−４−ピリジン−３−イル−ピリミジン（８４６ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３６ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液（１８ｍｌ，３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、溶液を３７％ＨＣｌ水性溶液で酸性化した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０−１０−１）中に再溶解し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５００ｍｇ、８０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
調製例４５：１−（４−クロロ−ブチル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ４５）
【化７３】
2009532427.tif 000075
４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１１ｍｌ）中溶液に、６０％ＮａＨ（１５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で少しずつ加えた。混合物を１００℃で１時間加熱後、１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（４３μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を一晩攪拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出してジアルキル化産物を除去し、最終的に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を固体として得た（４０ｍｇ、５４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
調製例４６：４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ４６）
【化７４】
2009532427.tif 000076
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（０．７５ｍｌ，６．２ｍｍｏｌ）および５７％ＨＩ水性溶液（５．６ｍｌ）を混合し、室温で４８時間攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、ＮａＳ２Ｏ３の溶液で洗浄し、次いで、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣を石油エーテルでトリチュレートして、標題化合物を得（１．３０ｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（８３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
調製例４７：４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ４７）
【化７５】
2009532427.tif 000077
４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン（３９０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チアゾール（６３３ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ、少しずつ加えた）、Ｎａ２ＣＯ３（２１５ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のｎＰｒＯＨ（２５ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。該化合物の第２のバッチを同じプロトコールにしたがって、０．３９ｍｍｏｌの４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジンから出発して調製した。２つのバッチから由来する残渣をヘキサン−酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３５２，７６％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
調製例４８：４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ４８）
【化７６】
2009532427.tif 000078
４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（３４２ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中溶液を０℃で冷却し、次いで、オキソン（２．６５ｇ，１２ｍｌの水中における４．３２ｍｍｏｌ）の水性溶液をゆっくり加えた。室温で２時間攪拌後、混合物を５％ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得（２８８ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（７５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
調製例４９：４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ４９）
【化７７】
2009532427.tif 000079
４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン（２８８ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１３ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液（６ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、溶液を３７％ＨＣｌ水性溶液で酸性化した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１６６ｍｇ、７５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
調製例５０：１−（４−クロロ−ブチル）−４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ５０）
【化７８】
2009532427.tif 000080
４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（１２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２１ｍｌ）中溶液に、６０％ＮａＨ（２４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で少しずつ加えた。混合物を１００℃で１時間加熱後、１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（８６μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を一晩攪拌し、次いで、６９℃で２時間加熱した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出してジアルキル化産物を除去し、最終的に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を固体として得た（８０ｍｇ、４８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
調製例５１：１−（４−クロロブチル）−５−フェニル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｐｒｅｐ５１）
【化７９】
2009532427.tif 000081
５−フェニル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，Ａｕｒｏｒａ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ＬｉｂｒａｒｙまたはＭＤＰＩ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔ  またはｒｅｆ  Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１０，１９２７，３０５／／Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６１，３，１９９６，４５８−４７７）の乾燥ジクロロメタン（４．０ｍｌ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．０６２ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、１−ブロモ−４−クロロブタン（０．０５２ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を４０℃で２４時間加熱し、６０℃でさらに２４時間加熱した。冷たい混合物に水（２２ｍｌ）を加え、有機層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／メタノール  ９６／４で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６０ｍｇ，５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（クロロＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ８．８１−８．９４（ｍ，１Ｈ）７．８２−７．９１（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．５９（ｍ，５Ｈ）４．０３（ｔ，２Ｈ）３．６１（ｔ，２Ｈ）１．９９−２．１２（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．９６（ｍ，２Ｈ）
【０１９２】
実施例１：４−フェニル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ１）
【化８０】
2009532427.tif 000082
１−（４−クロロブチル）−４−フェニル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｐｒｅｐ５，５２ｍｇ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，３０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ）およびＮａＩ（３３ｍｇ）のＤＭＦ（無水、０．５ｍＬ）中混合物を７０℃で１８時間加熱した。減圧下で溶媒除去後、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。該溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ／０，５％ＮＨ３水性溶液）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（４５ｍｇ）。該物質のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中における溶液に、０．１ｍｍｏｌのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）を添加し、真空下で溶媒を蒸発させ、得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色のわずかに吸湿性の固体として得た（４０ｍｇ、６２％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  １．１６−１．２３（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．６９−１．７９（ｍ，４Ｈ）２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ）３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｄｄ，１Ｈ）３．８９−３．９４（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｄｄ，１Ｈ）７．１２（ｄ，１Ｈ）７．４８（ｄ，２Ｈ）７．５３（ｔ，２Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，２Ｈ）８．１２（ｄ，２Ｈ）８．３２（ｄ，１Ｈ）１０．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１［ＭＨ］＋
【０１９３】
実施例２：４−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ２）
【化８１】
2009532427.tif 000083
標題化合物は、実施例１に示される手法と類似の手法を用いて、（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，４０ｍｇ）および１−（４−クロロブチル）−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｐｒｅｐ６，５２ｍｇ）から、９０℃で１８時間加熱して、白色のわずかに吸湿性の固体として収量３６ｍｇで調製された。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  １．１５−１．３０（ｍ，１Ｈ）１．５２−１．８５（ｍ，５Ｈ）２．１７−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）３．０９−３．４７（ｍ，２Ｈ）３．４５−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．９１（ｍ，２Ｈ）３．９８−４．１０（ｍ，１Ｈ）６．４０（ｄ，１Ｈ）７．４９（ｄ，２Ｈ）７．７２（ｄ，２Ｈ）８．１２（ｄ，１Ｈ）１０．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２［ＭＨ］＋
【０１９４】
実施例３：５−メチル−４−（３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ３）
【化８２】
2009532427.tif 000084
１−（４−クロロ−ブチル）−５−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ１２，８６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，６３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（４３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液をマイクロ波オーブン中に置き、１１５℃で１時間照射した。冷却後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ中で再溶解し、濾過し、濾液をＰＳ−イソシアナート（３５０ｍｇ）の存在下で３時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９９−１−０．１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（１７ｍｇ，４％収率）。
５−メチル−４−ピリジン−３−イル−１−［４−（（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−ブチル］−１Ｈ−ピリミジン−２−オンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１当量）で処理して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ，３００ＭＨｚ）δ：１１．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．５８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄｄ，０Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄｄ，１Ｈ）
【０１９５】
実施例４：４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン二塩酸塩（Ｅ４）
【化８３】
2009532427.tif 000085
１−（４−クロロ−ブチル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ１７，４８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，３８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中溶液をマイクロ波オーブン中に置き、１２５℃で１３時間照射した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ中に再溶解し、濾過した。濾液をＰＳ−イソシアナート（３５０ｍｇ）の存在下で３時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９９−１−０．１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（１７ｍｇ，４％収率）。
４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−ブチル｝−１Ｈ−ピリミジン−２−オンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（２当量）で処理して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ，３００ＭＨｚ）δ：１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８６−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄｄ，１Ｈ），１．２０（ｄｄ，１Ｈ）
【０１９６】
実施例５：４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ５）
【化８４】
2009532427.tif 000086
１−（４−クロロ−ブチル）−４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ２２，１２３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，８１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２ｍｇ）およびＴＥＡ（１５０μｌ，１．０８ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中溶液を９０℃で４８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ中に再溶解し、ＰＳ−イソシアナートの存在下で２時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を最終的に分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩をＳＣＸカートリッジに通して、標題化合物の遊離塩基を得た（４６ｍｇ、２４％収率）。
４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−ブチル｝−１Ｈ−ピリミジン−２−オンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１当量）で処理して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ，３００ＭＨｚ）δ：１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．３２（ｍ，１Ｈ）
【０１９７】
実施例６：４−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ６）
【化８５】
2009532427.tif 000087
１−（４−クロロ−ブチル）−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ２７，１６１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，１３２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液をマイクロ波オーブン中に置き、１２０℃で９０分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル中に再溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を分取LＣ−ＭＳによって精製した。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩をＳＣＸカートリッジに通して、標題化合物を遊離塩基として得た（２０ｍｇ、７％収率）。
４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−ブチル｝−１Ｈ−ピリミジン−２−オンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１当量）で処理して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ，３００ＭＨｚ）δ：１０．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．４２−８．５８（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．１１−１．２３（ｍ，１Ｈ）
【０１９８】
実施例７：４−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ７）
【化８６】
2009532427.tif 000088
１−（４−クロロ−ブチル）−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ３１，１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，７８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（５２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液をマイクロ波オーブン中に置き、１２０℃で９０分間加熱した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩をＳＣＸカートリッジに通して、標題化合物を遊離塩基として得た（７０ｍｇ、４１％収率）。
４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−ブチル｝−１Ｈ−ピリミジン−２−オンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１当量）で処理して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ，３００ＭＨｚ）δ：１１．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），３．８８−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．０９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｔ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．１１−１．２４（ｍ，１Ｈ）
［α］２０Ｄ−３７．８（ｃ＝０．４５，ＭｅＯＨ）
【０１９９】
実施例８：４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ８）
【化８７】
2009532427.tif 000089
１−（４−クロロ−ブチル）−４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ３６，８１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，５３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中溶液をマイクロ波オーブン中に置き、１２０℃で２時間加熱した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。該化合物の第２のバッチを同じプロトコールにしたがって、０．１９ｍｍｏｌの１−（４−クロロ−ブチル）−４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンから出発して調製した。２つのバッチから由来する残渣を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩をＳＣＸカートリッジに通して、標題化合物を遊離塩基として得た。４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−［４−（（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−ブチル］−１Ｈ−ピリミジン−２−オンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１当量）で処理して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ，３００ＭＨｚ）δ：１０．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．８４−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．０７−１．２６（ｍ，１Ｈ）
【０２００】
実施例９：４−（２−フルオロフェニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ９）
【化８８】
2009532427.tif 000090
４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−ブチルアルデヒド（Ｐｒｅｐ４１，５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５．５ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液を０℃で冷却し、次いで、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，５３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１３μｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（２０−０．２−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（５２ｍｇ、５８％収率）。
４−（２−フルオロ−フェニル）−１−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−ブチル｝−１Ｈ−ピリミジン−２−オンをジオキサン中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１当量）で処理して、ｉＰｒ２Ｏでトリチュレーション後、標題化合物を粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７２．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ，３００ＭＨｚ）δ：１１．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｔｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．９９−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，１Ｈ），１．６８−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄｄ，１Ｈ）
［α］２０Ｄ−３８．２（ｃ＝０．３１５，ＭｅＯＨ）
【０２０１】
実施例１０：４−（３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ１０）
【化８９】
2009532427.tif 000091
１−（４−クロロ−ブチル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅｐ４５，３８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，２９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液をマイクロ波オーブン中に置き、１００℃で４５分間照射した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩をＳＣＸカートリッジに通して、標題化合物を遊離塩基として得た（２２ｍｇ、３４％収率）。
４−ピリジン−３−イル−１−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−ブチル｝−１Ｈ−ピリミジン−２−オンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１当量）で処理して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）４５５．１８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ，３００ＭＨｚ）δ：１０．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），７．８４−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．０８−１．２２（ｍ，１Ｈ）
【０２０２】
実施例１１：４−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ１１）
【化９０】
2009532427.tif 000092
１−（４−クロロ−ブチル）−４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｐｒｅ５０，８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅ４，５５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中溶液をマイクロ波オーブン中に置き、１１５℃で２時間照射した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩をＳＣＸカートリッジに通して、標題化合物を遊離塩基として得た（２３ｍｇ、１７％収率）。
４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−１−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−ブチル｝−１Ｈ−ピリミジン−２−オンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１当量）で処理して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）４８９．０７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ，３００ＭＨｚ）δ：１０．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，２Ｈ），３．５６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），２．１９−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．０９−１．２８（ｍ，１Ｈ）
【０２０３】
実施例１２：５−フェニル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｅ１２）
【化９１】
2009532427.tif 000093
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，ＷＯ２００５０８０３８２において報告された手法と類似の手法を用いて調製された）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）中溶液に、室温で、１−（４−クロロブチル）−５−フェニル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｐｒｅｐ５１，６０．１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，Ｄ１）およびトリエチルアミン（０．０６４ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２４時間加熱し、次いで、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）（メタノール、次いで、メタノール中における２Ｎアンモニア溶液で溶出する）を通過させた。次いで、得られた粗生成物をＤＣＭ／メタノール  ９６／４で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の蒸発後、回収した化合物（２０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（１．１当量のメタノール中１．２５Ｍ溶液，０．０４８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒の蒸発およびジエチルエーテル（２ｘ３ｍｌ）でのトリチュレーションにより、標題化合物の塩酸塩を得た。回収した物質をＳＣＸ（２ｇ）カートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中における２Ｎアンモニア溶液で溶出する）に通して、標題化合物を回収した（６ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５４［ＭＨ＋］
１Ｈ−ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．８９（ｄ，１Ｈ）７．８２（ｄ，１Ｈ）７．５４（ｄ，２Ｈ）７．３８−７．５１（ｍ，５Ｈ）７．２２（ｄ，２Ｈ）４．０３（ｔ，２Ｈ）３．２７−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．０４−３．２１（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．７１（ｍ，４Ｈ）１．８６−２．０１（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．８３（ｍ，１Ｈ）１．４６−１．６５（ｍ，３Ｈ）０．７７−０．９２（ｍ，１Ｈ）
【０２０４】
限定するものではないが、特許および特許出願を含め、本明細書に引用された全ての出版物は、出典明示により、あたかも完全に示されているかの如く、本明細書の一部とされる。
本発明は、本明細書中に記載される特定の基の全ての組み合わせを包含するよう理解されるべきである。
該記載および請求の範囲がその一部を形成する本出願は、いずれかの後の出願に関して、優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、生産物、組成物、方法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示であって、限定するものではないが、添付の請求の範囲を包含していてもよい。
【国際調査報告】
2009532427.tif 000097
2009532427.tif 000098
2009532427.tif 000099