(57)【要約】本発明は、哺乳動物において高脂血症を治療する方法を対象とする。この方法は、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤（例えば、ＢＭＳ−２０１０３８およびインプリタピド）ならびにコレステロール吸収阻害剤（ＣＡＩ）（例えば、エゼチミベ）を使用した併用療法を伴う。ＭＴＰ阻害剤とＣＡＩとの同時投与は、治療上の利点、例えば、血流中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度の減少をもたらすが、単独療法の間により多い投与量のＭＴＰ阻害剤を使用する場合より、副作用が少ないか軽減され、同一もしくは同様の治療上の利点が実現される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エゼチミベおよびＢＭＳ−２０１０３８の組合せを哺乳動物に毎日投与するステップを含み、ＢＭＳ−２０１０３８を、当初２．５〜７．５ｍｇ／日の範囲の第１の投与量で少なくとも４週間投与し、次いで５〜１０ｍｇ／日の範囲の第２の投与量で少なくとも４週間投与し、次いで７．５〜１２．５ｍｇ／日の範囲の第３の投与量で少なくとも４週間投与する、（ｉ）哺乳動物の血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度、ならびに（ｉｉ）哺乳動物のアテローム性動脈硬化のマーカー量、の少なくとも１つを減少させる方法。
【請求項２】
前記第１の投与量が５ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の投与量が２．５ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第２の投与量が７．５ｍｇ／日である、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項５】
前記第３の投与量が１０ｍｇ／日である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記エゼチミベを１〜５０ｍｇ／日の投与量で投与する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記エゼチミベを１０ｍｇ／日の投与量で投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記エゼチミベおよびＢＭＳ−２０１０３８を、同一の剤形中で共に投与する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記エゼチミベおよびＢＭＳ−２０１０３８を、別々の剤形中で投与する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ヒトがスタチン単独療法に抵抗性のある患者である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒトがスタチン不耐性患者である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ヒトが、高脂血症、高コレステロール血症、高乳状脂粒血症、またはその組合せを有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記高コレステロール血症が、ホモ接合型またはヘテロ接合型家族性高コレステロール血症である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
血液中のコレステロールまたはトリグリセリドの少なくとも１つの濃度を減少させるが、単独療法の間のＢＭＳ−２０１０３８の２５ｍｇ／日の投与量の投与と比較して、有害事象の発生率が減少する、請求項９から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物の血管壁の動脈プラークの量を減少させるが、単独療法の間のＢＭＳ−２０１０３８の２５ｍｇ／日の投与量の投与と比較して、有害事象の発生率が減少する、請求項９から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記有害事象が肝脂肪症である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＢＭＳ−２０１０３８およびエゼチミベを患者に同時投与するステップを含む、ＢＭＳ−２０１０３８を投与されている患者において肝脂肪症を減少させる方法。
【請求項１９】
前記ＢＭＳ−２０１０３８を、２５ｍｇ／日を超える投与量で投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＢＭＳ−２０１０３８を、１〜２５ｍｇ／日の投与量で投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記エゼチミベおよびＢＭＳ−２０１０３８を、同一の剤形中で共に投与する、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記エゼチミベおよびＢＭＳ−２０１０３８を、別々の剤形中で投与する、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記エゼチミベを、ＢＭＳ−２０１０３８の前、後、または同時に投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
エゼチミベおよびインプリタピドの組合せを哺乳動物に毎日投与するステップを含み、前記インプリタピドを０．０１〜６０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与する、（ｉ）哺乳動物の血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度、ならびに（ｉｉ）哺乳動物のアテローム性動脈硬化のマーカー量、の少なくとも１つを減少させる方法。
【請求項２５】
前記インプリタピドを２０〜４０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記エゼチミベを１〜２５ｍｇ／日の投与量で投与する、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記エゼチミベを１０ｍｇ／日の投与量で投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記インプリタピドおよびエゼチミベを、同一の剤形中で共に投与する、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記インプリタピドおよびエゼチミベを、別々の剤形中で投与する、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒトがスタチン単独療法に抵抗性のある患者である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ヒトがスタチン不耐性患者である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記ヒトが、高コレステロール血症、高脂血症、高乳状脂粒血症、またはその組合せを有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記高コレステロール血症が、ホモ接合型またはヘテロ接合型家族性高コレステロール血症である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
血液中のコレステロールまたはトリグリセリドの少なくとも１つの濃度を減少させるが、単独療法の間のインプリタピドの８０ｍｇ／日の投与量の投与と比較して、有害事象の発生率が減少する、請求項２４から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
哺乳動物の血管壁の動脈プラークの量を減少させるが、単独療法の間のインプリタピドの８０ｍｇ／日の投与量の投与と比較して、有害事象の発生率が減少する、請求項２４から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記有害事象が肝脂肪症である、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
コレステロールおよび／またはトリグリセリドの濃度を減少させるために、約１０〜６０ｍｇ／日の投与量でインプリタピドを投与するステップを含む、哺乳動物の血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度を減少させる方法。
【請求項３９】
前記インプリタピドを、２０〜４０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ＣＡＩ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、フィブラート、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択されるコレステロール低下薬を投与するステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３８から４０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、米国仮特許出願第６０／７８８，６１６号（２００６年４月３日出願）および米国仮特許出願第６０／７２７，６６４号（２００５年１０月１８日出願）に対する優先権を主張し、これらの全開示は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は一般に、哺乳動物の血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度を減少させる方法に関する。より詳細には、本発明は、血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度を減少させるためにミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤（ＣＡＩ）を使用するが、ＭＴＰ阻害剤単独療法と比較して軽減した有害事象プロファイルを有する併用療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
西洋社会の主な死亡原因であるアテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）にはいくつかの公知の危険因子がある。１つの重要な危険因子は、血漿中に高濃度の脂質が存在する高脂血症である。様々な疫学研究によって、薬物がもたらす総コレステロール（ＴＣ）および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低下が、心血管事象の有意な減少と関連することを示されてきた。全米コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の更新済みガイドラインによると、ハイリスク患者の全体的な目的は、１００ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬを達成することであり、このような患者が７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ濃度を達成する目的を設定することが治療法の選択肢であると推奨している。
【０００４】
高脂血症の１つの形態は、高トリグリセリド血症として知られており、血液中のトリグリセリド量の増加をもたらす。トリグリセリドは健康のために必要であるが、正常より高いトリグリセリド濃度は、心疾患の公知の危険因子と関連する場合が多い。
【０００５】
血液中に高濃度のコレステロールが存在する高コレステロール血症として知られる高脂血症の他の形態は、多遺伝子性疾患である。生活習慣の変更および従来の薬物療法は、コレステロール濃度を減少させることにおいて通常成功する。しかし、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）におけるような一部の例では、原因は一遺伝子性の欠陥である。ＦＨを有する患者の治療は、従来の治療法を積極的に使用するにも関わらずＬＤＬ−Ｃ濃度は高いままであるので、より難しい可能性がある。
【０００６】
例えば、ＦＨの１種類であるホモ接合型の家族性高コレステロール血症（ｈｏＦＨ）は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体における変異のためにホモ接合または複合ヘテロ接合に起因する重大な生命を脅かす遺伝性疾患である。ｈｏＦＨを有する患者は、４００ｍｇ／ｄＬ超の血漿総コレステロール濃度を通常有し、早発性アテローム硬化性血管疾患となる。治療せずにいると、大部分の患者は２０歳前にアテローム性動脈硬化を発症し、一般に３０歳を超えて生存しない。しかし、ｈｏＦＨと診断された患者は、大部分が従来の薬物療法に反応せず、治療法の選択肢が限定されている。具体的には、コレステロール合成阻害および肝臓のＬＤＬ受容体の上方制御によってＬＤＬ−Ｃを減少させるスタチンによる治療は、ＬＤＬ受容体に欠損または障害のある患者においてはごくわずかな影響しか有さない。スタチンの極量（８０ｍｇ／日で投与されるアトルバスタチンまたはシンバスタチン）で治療した遺伝子型が確認されたｈｏＦＨの患者において、平均でＬＤＬ−Ｃがわずか約２０％未満減少することが、最近報告された。１０ｍｇ／日のエゼチミベをこの投与計画に加えることによって、全体で２７％のＬＤＬ−Ｃ濃度の減少となったが、これはまだ最適とはかけ離れている。門脈大静脈吻合および回腸バイパスなどの外科的介入、ならびに同所性肝移植を含めて非薬理学的な選択肢もまた試されたが、明らかな不都合および危険性がある。したがって、ｈｏＦＨのための新規な薬物療法への極めて大きないまだ対処されていない医学的な必要性が存在する。
【０００７】
ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤は、ＭＴＰによって媒介される中性脂肪転送作用の強力な阻害剤として開発されてきた。ＭＴＰは、小さな単膜小胞間のトリグリセリド、コレステリルエステル、およびホスファチジルコリンの輸送を触媒する。１つの代表的なＭＴＰ阻害剤はＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社によって開発されたＢＭＳ−２０１０３８である。特許文献１、および特許文献２を参照されたい。ホモ接合型ＦＨのための動物モデルを使用した研究によって、ＢＭＳ−２０１０３８が、血漿コレステロール濃度を用量依存的に、例えば２５ｍｇ／日で効果的に減少させたことが示され、これはこの化合物はｈｏＦＨを有する患者の治療のために効果的であり得ることを示唆した。しかし、２５ｍｇ／日のＢＭＳ−２０１０３８で治療を受けた特定の患者が、特定の有害事象、例えば消化器障害、肝機能の異常、および肝脂肪症を患ったことが指摘された。見込みのある治療剤ではあるが、ＢＭＳ−２０１０３８の大規模な臨床試験は、中断されてきた。インプリタピドとして知られている他の強力なＭＴＰ阻害剤が開発されてきた。特許文献３、特許文献４、特許文献５を参照されたい。臨床試験の間、８０ｍｇ／日以上のインプリタピドの投与量は、治療的に有効であるが、特定の有害事象、例えば、消化器障害、肝機能の異常、および肝脂肪症をもたらしたことが見出された。インプリタピドを使用した大規模な臨床試験もまた、中断されてきた。
【特許文献１】米国特許第５，７３９，１３５号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７１２，２７９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２６５，４３１号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４７９，５０３号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９５２，４９８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、例えば循環しているコレステロールおよびトリグリセリド濃度を効果的に低下させる、高脂血症を積極的に治療する方法で、しかし単独療法においてＭＴＰ阻害剤のより高い投与量のみが使用された場合に通常もたらされる有害な作用が少ないか軽減される方法への必要性がいまだ存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度を低下させ、ならびに／あるいはアテローム性動脈硬化症の１種以上のマーカー量を減少させるための方法を提供する。この方法には、ＢＭＳ−２０１０３８またはインプリタピドなどのＭＴＰ阻害剤を、エゼチミベなどのＣＡＩと組み合わせて投与するステップを含む。ＭＴＰ阻害剤は、ＣＡＩと組み合わせた場合、それでもなお治療的に有効である特定のより低い投与量で投与でき、単独療法の間にＭＴＰ阻害剤の治療的に有効な投与量を使用した治療と比較した場合に、有害な作用が少ないか軽減される。
【００１０】
１つの態様によれば、本発明は、（ｉ）哺乳動物の血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度、ならびに（ｉｉ）哺乳動物のアテローム性動脈硬化のマーカー量、の少なくとも１つを減少させる方法を提供する。この方法は、哺乳動物、例えばヒトに、エゼチミベおよびＢＭＳ−２０１０３８の組合せを毎日投与するステップを含む併用療法を含み、ＢＭＳ−２０１０３８を、当初２．５〜７．５ｍｇ／日の範囲の第１の投与量、例えば５ｍｇ／日を少なくとも４週間投与し、次いで５〜１０ｍｇ／日の範囲の第２の投与量、例えば７．５ｍｇ／日を少なくとも４週間投与し、次いで７．５〜１２．５ｍｇ／日の範囲の第３の投与量、例えば１０ｍｇ／日を少なくとも４週間投与する。この方法は、エゼチミベを、０．０１〜１００ｍｇ／日の投与量で、より好ましくは１〜５０ｍｇ／日の投与量で、最も好ましくは投与するステップを含み得る。一実施形態では、エゼチミベを、１０ｍｇ／日の投与量で投与する。エゼチミベおよびＢＭＳ−２０１０３８は、同一の剤形中で共に投与することができ、または別々の剤形中で投与してもよい。別々の剤形の場合は、エゼチミベは、ＢＭＳ−２０１０３８の前に、後に、または同時に投与することができる。
【００１１】
上記の方法は、血液中のコレステロールおよびトリグリセリドの少なくとも１つの濃度を減少させ得るが、単独療法の間のＢＭＳ−２０１０３８の２５ｍｇ／日の投与量の投与と比較して、有害事象の発生率が減少する。他の実施形態では、この方法は、哺乳動物の血管壁のプラーク、例えば動脈プラークの数および／または量を減少させるが、単独療法の間のＢＭＳ−２０１０３８の２５ｍｇ／日の投与量の投与と比較して、有害事象の発生率が減少する。意図している有害事象には、例えば、消化器障害、肝機能異常、および肝脂肪症が挙げられる。
【００１２】
他の態様では、本発明は、ＢＭＳ−２０１０３８を投与されている患者において肝脂肪症を減少させる方法を提供する。この方法は、ＢＭＳ−２０１０３８およびエゼチミベを患者に同時投与するステップを含む。ＢＭＳ−２０１０３８は、例えば、１〜１０ｍｇ／日の投与量で、１〜２５ｍｇ／日の投与量で、または２５ｍｇ／日を超える投与量、例えば、１０〜８０ｍｇ／日で投与し得る。高いＬＤＬ濃度を有する一般集団には、より低い用量、例えば、２．５ｍｇ〜約１０ｍｇ／日のＢＭＳ−２０１０３８を投与してもよく、一方ＨｏＦＨ患者または重篤な難治性高コレステロール血症を有する患者には、より高い用量を投与してもよい。エゼチミベは、０．０１〜１００ｍｇ／日の投与量で、より好ましくは１〜５０ｍｇ／日の投与量で投与することができる。一実施形態では、エゼチミベを、１０ｍｇ／日の投与量で投与する。ＢＭＳ−２０１０３８およびエゼチミベは、同一の剤形中で共に投与してもよく、または別々の剤形中で投与してもよい。別々の剤形の場合は、エゼチミベは、ＢＭＳ−２０１０３８の前に、後に、または同時に投与することができる。
【００１３】
他の態様では、本発明は、（ｉ）哺乳動物の血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度、ならびに（ｉｉ）哺乳動物のアテローム性動脈硬化のマーカー量、の少なくとも１つを減少させる方法を提供する。この方法は、エゼチミベおよびインプリタピドの組合せを哺乳動物に毎日投与するステップを含み、インプリタピドを、０．０１〜６０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与する。インプリタピドは、好ましくは２０〜６０ｍｇ／日の範囲で、例えば、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、またはさらに６０ｍｇ／日の投与量で投与することを理解されたい。
【００１４】
さらに、エゼチミベを、０．０１〜１００ｍｇ／日で、任意選択で１〜５０ｍｇ／日、任意選択で１〜２５ｍｇ／日の投与量で投与することを理解されたい。例えば、エゼチミベを、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、または２５ｍｇ／日の投与量で投与する。エゼチミベおよびインプリタピドは、同一の剤形中で共に投与することができ、または別々の剤形中で投与してもよい。別々の剤形の場合は、エゼチミベは、インプリタピドの前、後、または同時に投与することができる。
【００１５】
この方法は、血液中のコレステロールまたはトリグリセリドの少なくとも１つの濃度を減少させ得るが、単独療法の間のインプリタピドの８０ｍｇ／日以上の投与量の投与と比較して、例えば、８０ｍｇ／日または１６０ｍｇ／日と比較して、有害事象の発生率を減少させる。他の実施形態では、この方法は、哺乳動物の血管壁のプラーク、例えば動脈プラークの量を減少させるが、単独療法の間のインプリタピドの８０ｍｇ／日以上の投与量の投与と比較して、例えば、８０ｍｇ／日または１６０ｍｇ／日と比較して、有害事象の発生率を減少させる。意図している有害事象には、例えば、消化器疾患、肝機能の異常、および／または肝脂肪症が挙げられる。
【００１６】
他の態様では、本発明は、哺乳動物、例えばヒトの血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度を減少させる方法を提供する。この方法は、血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度を減少させるために、インプリタピドを１０〜６０ｍｇ／日の投与量で哺乳動物に投与するステップを含む。このような方法において、インプリタピドを、１０〜６０ｍｇ／日の範囲で、より好ましくは２０〜６０ｍｇ／日の範囲で、例えば、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日または６０ｍｇ／日の投与量で投与することを理解されたい。この方法は、ＣＡＩ、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、フィブラート、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択されるコレステロール低下薬を哺乳動物に投与するステップを任意選択でさらに含む。
【００１７】
上記の方法は、（ｉ）高脂血症、例えば、高コレステロール血症（例えば、ホモ接合型もしくはヘテロ接合型家族性高コレステロール血症）または高トリグリセリド血症を有する患者、（ｉｉ）スタチン単独療法に抵抗性のある患者、（ｉｉｉ）スタチン不耐性患者、ならびに／または（ｉｖ）（ｉ）および（ｉｉ）、（ｉ）および（ｉｉｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）、ならびに（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せを有する患者の治療に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（詳細な説明）
本発明は、部分的に、（ｉ）哺乳動物の血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度、ならびに（ｉｉ）哺乳動物のアテローム性動脈硬化のマーカー量、の少なくとも１つを減少させる方法に関する。この方法は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、ＢＭＳ−２０１０３８またはインプリタピドを、ＣＡＩ、例えば、エゼチミベと共に投与するという併用療法に基づいている。開示された方法は、投与量を減らしたＭＴＰ阻害剤を使用するが、ＣＡＩと組み合わせることによって、血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度の減少において効果的である場合があり、しかし、単独療法の間のより高い投与量のＭＴＰ阻害剤の使用によりもたらされるより、有害事象が少なくなり、有害事象の重篤度が低くなり、および／または有害事象の頻度が減少する。
【００１９】
さらに、本発明は、部分的に、ＢＭＳ−２０１０３８をエゼチミベと共に投与することによって、ＢＭＳ−２０１０３８によってもたらされる肝脂肪症を減少させる方法に関する。特定の状況下で、このアプローチは、２５ｍｇ／日以上のＢＭＳ−２０１０３８の投与量を患者に投与した場合、肝脂肪症を緩和するのに有用であり得る。
【００２０】
１  定義
便宜のため、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲中で使用される特定の用語をこの節にまとめる。
【００２１】
「併用療法」という表現は、本明細書で使用する場合、これらの治療剤の共同作用からの有益な効果を実現することを意図した特定の治療計画の一部として、ＭＴＰ阻害剤、例えばＢＭＳ−２０１０３８およびインプリタピドまたはこれらの組合せと、ＣＡＩ、例えばエゼチミベとを同時投与することを意味する。組合せの有益な効果には、これらだけに限らないが、治療剤の組合せから得られる薬物動態学的または薬力学的共同作用が含まれる。組み合わせたこれらの治療剤の投与は、通常決められた期間に亘って行われる（通常、選択した組合せによって数週、数カ月または数年）。併用療法は、複数の治療剤の順次の態様での投与、すなわち、各治療剤が異なる時に投与される場合と、これらの治療剤、または治療剤の少なくとも２種類が実質的に同時の態様で投与される場合とを包含することを意図している。実質上の同時投与は、例えば、各治療剤の一定比率を有する単一の錠剤またはカプセル剤、あるいは治療剤の各々毎に複数の単一のカプセル剤を対象に投与することによって実現することができる。各治療剤の順次投与または実質上の同時投与は、それだけに限らないが、経口経路、静脈内経路、筋内経路、および粘膜組織を通した直接吸収が挙げられる任意の適切な経路によって行うことができる。治療剤は、同一の経路または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択した組合せの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与され、一方組合せの他の治療剤は経口で投与され得る。あるいは、例えば全ての治療剤を経口で投与し、または全ての治療剤を静脈内注射で投与し得る。
【００２２】
併用療法はまた、他の生物活性のある成分および非薬物治療とさらに組み合わせた、上記のような治療剤の投与も包含することができる。併用療法が非薬物療法をさらに含む場合、非薬物療法は、治療剤および非薬物療法の組合せの共同作用から有益な効果がもたらされる限りは、任意の適切な時に行ってもよい。例えば適切な場合には、治療剤の投与から、非薬物療法が一時的に、恐らく数日またはさらに数週間、除かれた場合でも、有益な効果はまだ達成される。
【００２３】
組合せの成分は、同時にまたは順次、患者に投与し得る。成分は、同一の医薬として許容される担体中にあり、したがって、同時に投与され得ることを理解されたい。あるいは活性成分は、同時にまたは順次に投与することのできる従来の経口剤形などの別々の医薬担体中にあってもよい。
【００２４】
「個人」「患者」または「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用され、動物、例えば、霊長類、例えば、ヒト、および他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、およびウマを含めた任意の哺乳動物が含まれる。本発明の化合物を、ヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、また他の哺乳動物、例えば、獣医の治療を必要としている動物、例えば、家庭用動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でよい。
【００２５】
「スタチン単独療法に耐性を示す患者」という用語は、本明細書で使用する場合、従来のスタチン単独療法の効果がない、または所望よりも効果が少ないと見出された患者を含む。患者に脂質減少の治療を計画する医師であれば、診断および定期的な血液コレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度の観察によって、その患者がスタチン単独療法に耐性を示している、または示してきたかを決定することができるであろう。
【００２６】
「スタチン不耐性患者」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば血清脂質減少のための従来のスタチン治療が、効果がないと見出された患者、および／あるいはスタチンの効果的に脂質を減少させる用量が多すぎて許容されない、または特定の用量と関連する受け入れがたい有害事象がある患者が含まれる。例えば、スタチン治療は、肝機能検査の異常、筋肉の痛みおよび疼痛または炎症（筋肉痛または筋炎）、筋肉の有害事象を示す酵素（ＣＫ）の上昇などの有害事象に対する懸念によって、医師／患者によって中止し得る。患者に脂質減少の治療を計画している医師であれば、診断および定期的な血液コレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度の観察によって、その患者がスタチン不耐性であるかを決定することができるであろう。
【００２７】
「有害な作用を最小化する」、「有害事象を減少させる」または「有害事象の減少」という表現は、本明細書で使用する場合、本発明のＭＴＰ阻害剤の使用に関連する１種以上の望ましくない副作用の寛解または解消を意味する。ＭＴＰ阻害剤の従来の使用の副作用には、これらだけに限らないが、悪心、消化器疾患、脂肪便、腹部のけいれん、膨張、肝機能検査値の上昇、脂肪肝（肝脂肪症）、肝脂肪蓄積、多発性神経障害、末梢神経障害、横紋筋融解、関節痛、筋肉痛、胸痛、鼻炎、めまい、関節炎、末梢浮腫、胃腸炎、肝機能検査異常、大腸炎、直腸出血、食道炎、おくび、口内炎、胆管痛、口唇炎、十二指腸潰瘍、嚥下障害、腸炎、下血、歯肉出血、胃潰瘍、しぶり、潰瘍性口内炎、肝炎、膵臓炎、胆汁うっ滞性黄疸、知覚異常、健忘症、性欲減退、情動不安定、共調運動不能、斜頚、顔面神経麻痺、運動亢進症、うつ、触覚鈍麻、筋緊張亢進、足のけいれん、滑液包炎、腱鞘炎、筋無力症、腱拘縮、筋炎、高血糖症、クレアチニンホスホキナーゼ増加、痛風、体重増加、低血糖、アナフィラキシー、血管運動神経性浮腫、ならびに（多形性紅斑、スティーブンスジョンソン症候群、および中毒性表皮壊死症を含めた）水疱性発疹が挙げられる。したがって、本明細書に記載する方法は、効果的な治療を提供し、同時により少ないまたはより重大でない有害事象を実現する。
【００２８】
特定の実施形態では、副作用が部分的に解消される。本明細書で使用する場合、「部分的に解消される」という表現は、単独療法の間の２５ｍｇ／日のＢＭＳ−２０１０３８、あるいは単独療法の間の８０ｍｇ／日または１６０ｍｇ／日のインプリタピドの投与によって見出されたのと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％および９９％の特定の副作用の重篤度、程度、または期間の減少を意味する。特定の実施形態では、副作用は完全に解消される。当業者は、副作用の重篤度、程度、または期間、および副作用の寛解の程度を見出し段階付ける資質があると考えられる。いくつかの実施形態では、２つ以上の副作用が寛解する。
【００２９】
「治療的に有効な」という用語は、活性成分、例えば、ＢＭＳ−２０１０３８およびインプリタピドの、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている生物学的または医学的反応を誘発する能力を意味する。非限定的実施例には、患者におけるコレステロール（例えば、ＬＤＬ−Ｃ）および／またはトリグリセリド濃度の減少、血管壁のプラーク、例えば動脈プラークの量の減少などが挙げられる。
【００３０】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている生物学的または医学的反応を誘発するであろう、活性成分、例えば、ＥＭＳ−２０１０３８およびインプリタピドの量が含まれる。本発明の化合物は、血液中のコレステロール濃度および／または血液中のトリグリセリド濃度を低下させ、ならびに／あるいは１つまたは複数の血管の血液と接触する壁に蓄積するプラーク、例えば、動脈プラークの量を減少させるのに効果的な量で投与される。あるいは、活性成分の治療有効量は、（例えば、エンドポイントを達成するための）状態と関連する兆候における防止または減少をもたらす活性成分の量などの、所望の治療および／または予防効果を達成するのに必要な化合物の量である。
【００３１】
「医薬として許容される」または「薬理学的に許容される」という用語は、必要に応じて、動物またはヒトに投与した場合、有害なアレルギー反応または他の有害反応を生じない分子的実体および組成物を意味する。「医薬として許容される担体」という用語には、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。医薬活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が意図される。補足的活性成分もまた、組成物中に組み込むことができる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「ＢＭＳ−２０１０３８」という表現は、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとして知られる、式
【００３３】
【化１】
2009511634.tif 000002
を有する化合物、その立体異性体、および／または医薬として許容されるその塩もしくはエステルを意味する。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「インプリタピド」という表現は、（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−［（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル）メチル］フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］エタンアミドとして知られる、下記に示す構造
【００３５】
【化２】
2009511634.tif 000003
を有する化合物、その立体異性体、および／または医薬として許容されるその塩もしくはエステルを意味する。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「エゼチミベ」という用語は、商品名ＺＥＴＩＡで販売されており、および／または式
【００３７】
【化３】
2009511634.tif 000004
を有する化合物、その立体異性体、および／または医薬として許容されるその塩もしくはエステルを意味する。
【００３８】
上記の化合物の医薬として許容される塩は、例えば塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的手法によって合成することができる。一般にこのような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、水中または有機溶媒中、あるいはこの２種類の混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい）で、適切な塩基または酸の化学量論量と反応させることによって調製することができる。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、２０００年、７０４頁に見出せる。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、同一の結合によって結合している同一の原子で構成されているが、互換的ではない異なる空間的構造を有する化合物を意味する。三次元構造は、立体配置と称される。本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」という用語は、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を意味する。「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物を意味する。
【００４０】
２  本発明の方法
一般に本発明は、１種以上のＭＴＰ阻害剤、例えば、ＢＭＳ−２０１０３８またはインプリタピドを使用して高脂血症を治療するための方法を提供する。ＭＴＰ阻害剤は、１種以上の有害事象、例えば、消化器疾患、肝機能の異常および／または肝脂肪症をもたらすことがすでに見出された投与量（例えば、２５ｍｇ／日のＢＭＳ−２０１０３８、８０ｍｇ／日のインプリタピドおよび１６０ｍｇ／日のインプリタピドは、消化器疾患、肝機能の異常および／または肝脂肪症をもたらすことが見出された）より低い投与量で使用することができるが、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベと組み合わせた場合、それでもなお治療的に有効である。エゼチミベは、２５ｍｇ／日以上の投与量のＢＭＳ−２０１０３８を投与する場合でさえ、脂肪症を減少させるのに効果的であり得ることが意図されている。
（ａ）ＢＭＳ−２０１０３８およびエゼチミベを使用した併用療法
特定の態様では、本発明は、（ｉ）哺乳動物の血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度、ならびに（ｉｉ）哺乳動物の血流中のアテローム性動脈硬化のマーカー量、の少なくとも１つを減少させる方法を提供する。この方法は、哺乳動物に、エゼチミベおよびＢＭＳ−２０１０３８を毎日同時投与することによって実現することができる併用療法を含む。１つのプロトコルでは、ＢＭＳ−２０１０３８を、当初２．５〜７．５ｍｇ／日の範囲の第１の投与量で少なくとも４週間投与し、次いで５〜１０ｍｇ／日の範囲の第２の投与量で少なくとも４週間投与し、次いで７．５〜１２．５ｍｇ／日の範囲の第３の投与量で少なくとも４週間投与する。
【００４１】
ＢＭＳ−２０１０３８の第１の投与量は、例えば２．５ｍｇ／日または５ｍｇ／日でよい。ＢＭＳ−２０１０３８の第２の投与量は、７．５ｍｇ／日でよい。ＢＭＳ−２０１０３８の第３の投与量は、１０ｍｇ／日でよい。特定の実施形態では、第２の投与を第１の投与の直後に投与する、すなわち、第２の投与を、当初の第１の投与から５週間目に開始して投与する。同様に、特定の他の実施形態では、ＢＭＳ−２０１０３８の第３の投与を、第２の投与の直後に投与する、例えば、第２の投与を、当初の第１の投与から９週間目に投与する。
【００４２】
任意選択で、この方法には、ＢＭＳ−２０１０３８単独、またはエゼチミベと組み合わせた、第４の投与量を投与することを含み得る。このような第４の投与量として、ＢＭＳ−２０１０３８が７．５〜１２．５ｍｇ／日の範囲、またはそれ以上であってもよい。第４の投与は、第３の投与の直後に行ってもよく、または時間をおいて、例えば、第３の投与後、１日、数日、１週間、または数週間後に行ってもよい。第４の投与は、対象に１週間、２週間、３週間、４週間、またはそれ以上投与してもよい。
【００４３】
このアプローチにおいて、エゼチミベを、０．０１〜１００ｍｇ／日の範囲の投与量で、より好ましくは１〜５０ｍｇ／日の範囲の投与量で同時投与する。例えば、エゼチミベを、１０ｍｇ／日の投与量で投与し得る。エゼチミベおよびＢＭＳ−２０１０３８は、同一の剤形中で共に投与することができ、または別々の剤形中で投与してもよい。別々の剤形の場合は、エゼチミベを、ＢＭＳ−２０１０３８の前、後、または同時に投与できる。
【００４４】
本明細書において開示されている方法は、例えば、ＢＭＳ−２０１０３８、および／または他のＭＴＰ阻害剤、エゼチミベ、ならびに／あるいは他の抗高脂血症剤を含み得る他の投与計画の前または後に行い得る。例えば、本明細書において開示されている方法は、患者がスタチン単独療法またはスタチン併用療法を受けた後に行ってもよい。
【００４５】
このアプローチは、血液中のコレステロールまたはトリグリセリドの少なくとも１つの濃度を減少させ得るが、単独療法の間のＢＭＳ−２０１０３８の２５ｍｇ／日の投与量の投与と比較して、有害事象の発生率が減少する。さらに、または別の方法では、この方法は、哺乳動物の血管壁のプラーク、例えば動脈プラークの量を減少させるが、単独療法の間のＢＭＳ−２０１０３８の２５ｍｇ／日の投与量の投与と比較して、有害事象の発生率が減少する。動脈プラークの量およびその減少は、従来の非侵襲性であり当技術分野で公知の技術、例えば、磁気共鳴映像法、コンピュータ断層撮影法、および核シンチグラフィー技術を使用して測定することができる。意図している有害事象には、例えば、消化器異常、肝脂肪症などが挙げられる。
【００４６】
特定の他の実施形態では、この方法は、治療前の患者のＬＤＬ−Ｃ濃度と比較して、患者のＬＤＬ−Ｃの約３５％、４０％またはそれ以上の減少をもたらす。
【００４７】
本明細書において開示されている方法は、血清コレステロール濃度を減少または低下させ得る。血清総コレステロールは、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、ＬＤＬおよびカイロミクロンからもたらされると理解される。したがって、併用療法は、血液総コレステロール、あるいはＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬおよびカイロミクロンからもたらされるか関連するコレステロールを減少させ得ることが意図されている。さらに、本明細書において開示されている方法は、血清トリグリセリド濃度を減少または低下させ得る。血清トリグリセリドは、ＶＬＤＬおよびカイロミクロンによって、およびそれほどではないにせよＩＤＬおよびＬＤＬによってもたらされる場合があると理解される。したがって、併用療法は、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬおよびカイロミクロンによってもたらされるか関連するトリグリセリドを減少させ得ることが意図されている。
【００４８】
場合によっては、本明細書において提供する方法は、炎症マーカー（例えば、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＣＤ−４０、組織壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、血清アミロイドＡ、フィブリノゲン、尿の単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、ネオプテリン、ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１８、ＩＬ−１０）、酸化マーカー（例えば、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、酸化チロシン残基、酸化ＬＤＬ（ｏｘ−ＬＤＬ）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、Ｆ２−イソプロスタン、ｏｘ−ＬＤＬ自己抗体（ＩｇＧ、ＩｇＭ）、およびマロンジアルデヒド（ＭＤＡ））、内皮マーカー（例えば、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、ｅ−セレクチン、硝酸塩／亜硝酸塩）、動脈リモデリングマーカー（例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）／ＭＭＰの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）、ＰＩＣＰ、ＰＩＮＰ）、および／または血小板／血栓症マーカー（例えば、ｐ−セレクチン、組織因子、ヘパリン副因子）などの血液中のアテローム性動脈硬化症のマーカーを減少させ得る。アテローム性動脈硬化症の例示的なマーカーは、慢性心疾患の前兆であると考えられている炎症のマーカーであるＣＲＰである。血清コレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度の減少は、プラークの蓄積の減少をもたらすと思われ、場合によってはプラークの退縮を実際もたらし得る。
【００４９】
他の態様では、本発明は、ＢＭＳ−２０１０３８を投与されている患者において肝脂肪症を減少させる方法を提供する。この方法は、患者にＢＭＳ−２０１０３８およびエゼチミベを同時投与するステップを含む。ＢＭＳ−２０１０３８を、例えば、１〜２５ｍｇ／日、または１〜１０ｍｇ／日の投与量で、または１０ｍｇ／日または２５ｍｇ／日を超える投与量で、例えば、１０〜８０ｍｇ／日で投与し得る。ＨｏＦＨまたは重篤な難治性患者には、より高い用量が適切である場合がある。ＢＭＳ−２０１０３８およびエゼチミベは、同一の剤形中で共に投与してもよく、または別々の剤形中で投与してもよい。別々の剤形の場合は、エゼチミベを、ＢＭＳ−２０１０３８の前、後、または同時に投与する。
（ｂ）インプリタピドおよび／またはエゼチミベを使用した治療
他の態様では、本発明は、（ｉ）哺乳動物の血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度、ならびに（ｉｉ）哺乳動物のアテローム性動脈硬化のマーカー量、の少なくとも１つを減少させる方法を提供する。この方法は、エゼチミベおよびインプリタピドの組合せを哺乳動物に毎日投与する併用療法を含む。
【００５０】
インプリタピドを、０．０１〜６０ｍｇ／日の範囲で、より好ましくは２０〜６０ｍｇ／日の範囲で、例えば、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日または６０ｍｇ／日の投与量で投与することを理解されたい。さらに、エゼチミベを、０．０１〜１００ｍｇ／日で、任意選択で１〜５０ｍｇ／日、任意選択で１〜２５ｍｇ／日の投与量で投与することを理解されたい。例えば、エゼチミベを、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、または２５ｍｇ／日の投与量で投与する。エゼチミベおよびインプリタピドは、同一の剤形中で共に投与することができ、または別々の剤形中で投与してもよい。別々の剤形中で投与する場合、インプリタピドを、エゼチミベの前、後、または同時に投与することができる。
【００５１】
上記の方法は、血液中のコレステロールまたはトリグリセリドの少なくとも１つの濃度を減少させ得るが、単独療法の間のインプリタピドの８０ｍｇ／日以上の投与量、例えば、１６０ｍｇ／日と比較して、有害事象の発生率を減少させる。他の実施形態では、この方法は、哺乳動物の血管壁のプラーク、例えば動脈プラークの量を減少させるが、単独療法の間のインプリタピドの８０ｍｇ／日以上の投与量、例えば、１６０ｍｇ／日と比較して、有害事象の発生率を減少させる。意図している有害事象には、例えば、肝脂肪症が挙げられる。さらに、このプロトコルは、アテローム性動脈硬化症の前述のマーカーの１種以上の存在および／または量も減少させ得る。
【００５２】
他の態様では、本発明は、哺乳動物、例えばヒトの血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度を減少させる方法を提供する。この方法は、血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度を減少させるために、１０〜６０ｍｇ／日の投与量でインプリタピドを哺乳動物に投与するステップを含む。このような方法において、インプリタピドを、１０〜６０ｍｇ／日の範囲で、より好ましくは２０〜６０ｍｇ／日の範囲で、例えば、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日または６０ｍｇ／日の投与量で投与することを理解されたい。他の実施形態では、この方法は、哺乳動物に、ＣＡＩ、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、フィブラート、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択されるコレステロール低下薬を投与するステップをさらに含む。
【００５３】
３  活性成分の配合および投与
特定の実施形態では、ＭＴＰ阻害剤（例えば、ＢＭＳ−２０１０３８およびインプリタピド）ならびにＣＡＩ（例えば、エゼチミベ）を、経口投与する。経口投与のために、活性成分は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬として許容される賦形剤および担体と共に従来の方法によって調製された、固体剤形、例えば、錠剤（嚥下可能および咀嚼可能な形態の両方）、カプセル剤またはジェルカプセル剤の形態を取り得る。このような錠剤はまた、当技術分野で周知の方法によってコーティングし得る。
【００５４】
より好ましくはないが、活性成分を、非経口ではない経路、例えば、静脈内経路、筋内経路、および粘膜を通した吸収のために配合し、投与し得ることが意図されている。このような製剤および非経口ではない投与方法は、当技術分野において公知であることが意図されている。
【００５５】
上記の投与量は、毎日１回から４回の単一または分割した投与量で投与し得る。ＭＴＰ阻害剤およびＣＡＩは、同一の剤形、または同時もしくは異なる時間に摂取される別々の剤形で共に用いることができる。
【００５６】
本明細書に記載する方法は、患者、例えば、医師が希望し、ならびに／あるいはＮＣＥＰガイドラインによって概説されたコレステロールおよび／またはＬＤＬコレステロールの目標を達成することができない患者であるＬＤＬ低下に対する抵抗性を有する患者を治療するのに特に有用である。このように達成不能であることは、ＭＴＰ阻害剤（例えば、ＢＭＳ−２０１０３８およびインプリタピド）ならびに／またはＣＡＩ（例えば、エゼチミベ）に対する耐容不能による場合、あるいは既存の薬剤が、十分なコレステロール低下をもたらして、これらの目標を達成できないことによる場合がある（例えば、所望のエンドポイントを達成するために多すぎる活性成分を必要とする）。本明細書に記載する方法は、よりハイリスクな患者、例えば、冠動脈心疾患を有する患者または冠状動脈事象の同様のリスクを有する患者に特に有用である。このような患者は、１０年の冠状動脈事象について２０％超のリスクを有し得る。
【００５７】
例えば、開示された方法は、ＬＤＬ低下に対する抵抗性を有する患者、例えば、確立したＮＣＥＰガイドラインに基づいて治療にあたる医師によって決定された最大の許容される経口治療によって、ＮＣＥＰのＬＤＬコレステロールの目標の２５％以内、より好ましくは１５％以内を達成することができない冠動脈心疾患を有する患者または任意の病因の重篤な高コレステロール血症を有する冠動脈心疾患リスクと同等の患者の治療に有用であり得る。あるいは、他の好ましい実施形態では、この方法は、最大の許容される経口治療によってＮＣＥＰのＬＤＬコレステロールの目標の７５ｍｇ／ｄＬ以内を達成することができない任意の病因の重篤な高コレステロール血症の治療に使用し得る。本明細書において開示されている方法は、最大の許容される治療によって＜１０００または＜５００ｍｇ／ｄＬにまで総トリグリセリド（Ｔｇ）濃度を減少することができない重篤な高トリグリセリド血症を有する患者を含み得る。
【００５８】
他の実施形態では、スタチンに対して不耐性を示した患者は、開示された方法を使用して治療し得る。例えば、このような方法は、スタチン不耐性患者、例えば、有害事象（例えば、肝機能検査の異常、筋肉痛または筋炎などの筋肉の痛みおよび疼痛または炎症、ならびに／あるいは筋肉の有害事象を示す酵素（ＣＫ）の上昇）に対する懸念によって、患者の医師および／または患者により治療が中止された場合に効果的であり得る。
【００５９】
特定の実施形態では、本明細書において開示されている方法は、ＢＭＳ−２０１０３８および／またはインプリタピドの投与と関連する副作用の少なくとも１つを最小限にし得る。このような副作用には、例えば、悪心、消化器疾患、脂肪便、腹部のけいれん、膨張、アラニンなどの肝臓酵素の増加などの肝機能検査値の上昇、軽微な脂肪肝、肝脂肪蓄積、多発性神経障害、末梢神経障害、横紋筋融解、関節痛、筋肉痛、胸痛、鼻炎、めまい、関節炎、末梢浮腫、胃腸炎、肝機能検査異常、大腸炎、直腸出血、食道炎、おくび、口内炎、胆管痛、口唇炎、十二指腸潰瘍、嚥下障害、腸炎、下血、歯肉出血、胃潰瘍、しぶり、潰瘍性口内炎、肝炎、膵臓炎、胆汁うっ滞性黄疸、知覚異常、健忘症、性欲減退、情動不安定、共調運動不能、斜頚、顔面神経麻痺、運動亢進症、うつ、触覚鈍麻、筋緊張亢進、足のけいれん、滑液包炎、腱鞘炎、筋無力症、腱拘縮、筋炎、高血糖症、クレアチニンホスホキナーゼ増加、痛風、体重増加、低血糖、アナフィラキシー、血管運動神経性浮腫、および（多形性紅斑、スティーブンスジョンソン症候群、および中毒性表皮壊死症を含めた）水疱性発疹が挙げられる。いくつかの実施形態では、副作用の最小化は、対象への調査票によって、度合い、重篤度、程度、または期間を評価することによって決定される。
【実施例】
【００６０】
下記の実施例は、本発明の範囲を限定することを決して意図していないが、本発明の方法を例示するために提供する。本発明の多くの他の実施形態は、当業者であれば明らかであろう。
【００６１】
（実施例１）
ＢＭＳ−２０１０３８／エゼチミベ併用療法
この試験は、エゼチミベと組み合わせた、２５ｍｇ／日より有意に低いＢＭＳ−２０１０３８の用量によって、ＬＤＬ−Ｃの臨床的に有意な減少をもたらすことができる一方、その場合でも改良された有害事象プロファイルがもたらされることを示すために設計する。この試験における主要な有効性のパラメーターは、治療１２週間後のＬＤＬ−Ｃの変化百分率であろう。
【００６２】
約６０の対象は、同じ確率を有する３種類の治療選択肢の１つに無作為に割り付けられよう。対象は、１３０〜２５０ｍｇ／ｄＬのベースラインのＬＤＬおよび４００ｍｇ／ｄＬ未満のベースラインのトリグリセリド濃度を有しよう。治療選択肢１において、対象に、ＢＭＳ−２０１０３８（５ｍｇ）およびエゼチミベのプラセボを投与する。実際には治療選択肢１は、ＢＭＳ−２０１０３８による単独療法を表す。治療選択肢２において、対象に、ＢＭＳ−２０１０３８のプラセボおよびエゼチミベ（１０ｍｇ）を投与する。実際には治療選択肢２は、単独療法をエゼチミベにより表す。治療選択肢３において、対象に、ＢＭＳ−２０１０３８（５ｍｇ）、およびエゼチミベ（１０ｍｇ）を投与する。実際には治療選択肢３の患者は、併用療法を受ける。
【００６３】
治療４週間後に、選択肢１および３の対象に、５ｍｇ〜７．５ｍｇの逓増する濃度のＢＭＳ−２０１０３８を４週間投与する。その後、選択肢１および３の対象に、次いで７．５ｍｇ〜１０ｍｇの第２の逓増する濃度のＢＭＳ−２０１０３８を、さらに４週間の治療の間投与する。選択肢２の対象は、治療の全１２週間に亘りＢＭＳ−２０１０３８に対応するプラセボの投与を連続して受ける。選択肢２および３においてエゼチミベ１０ｍｇに無作為に割り付けられた対象、および選択肢１においてエゼチミベのプラセボに無作為に割り付けられた対象は、全１２週間の治療期間に亘り、この用量を続ける。
【００６４】
試験の全体を通して、試験のため、例えば各患者のＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、Ａｐｏ  Ｂ、およびＡｐｏ  Ａ１の値を試験するために、血液試料を試験患者の各々から採取する。バイタルサインの収集の一部として対象の体重変化を測定する。
【００６５】
均等物
記載された特定の方法、プロトコル、および投与量は変化し得るものであるので、開示した本発明は、それらに限定されないことを理解されたい。本明細書において使用した用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるであろう本発明の範囲を限定することを意図するものではないこともまた理解されたい。
【００６６】
参照による組込み
本明細書において言及した特許文献および化学論文の各々全部の開示は、全ての目的のために参照により組み込まれている。
【国際調査報告】
2009511634.tif 000005
2009511634.tif 000006
2009511634.tif 000007
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