(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルおよび／またはホスホネート、かかる化合物を含む組成物、ならびにかかる化合物の投与を含む治療方法に関する。本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法を提供する。2009544710.tif 000162
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１２５】
2009544710.tif 000129
（式中、
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＳであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ５または−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
Ｄは、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｌは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、または置換アルケニレンであり；
Ｒ１は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり；
Ｒ３は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｃ（Ｏ）−（置換アルキル）であり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、または置換アシルであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、またはハロであり；
あるいは
各Ｒ６は、これらが結合しているように図示された炭素原子とともに、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ７）−、またはシクロアルキル（ｃｙｃｌａｌｋｙｌ）を形成しており；
あるいは、Ｒ６の１つがＲ２とともに、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシであり；
各ＷおよびＺは、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、アジド、シアノ、ホルミル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、オキシドからなる群より選択される；そして
ｎおよびｍは、独立して、０〜４の整数であり；
ただし、以下：
−Ｄ−Ｒ１−（Ｗ）ｍまたは−Ｄ−Ｒ１（ＮＨＲ８）−（Ｗ）ｍが：
【化１２６】
2009544710.tif 000130
のとき、−Ａ−Ｒ３（Ｌ−ＣＮ）−（Ｚ）ｎまたは−Ａ−Ｒ３−（Ｚ）ｎは：
【化１２７】
2009544710.tif 000131
ではないことを条件とする）
の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項２】
Ａが−Ｃ（Ｒ６）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＮＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がフェニルであり、各Ｚが、独立して、−ＣＮ、アルキル、置換アルキル、ハロ、および置換アルケニルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３−（Ｚ）ｎまたはＲ３（Ｌ−ＣＮ）−（Ｚ）ｎが、下記の構造：
【化１２８】
2009544710.tif 000132
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｚが、独立して、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３−（Ｚ）ｎが、
【化１２９】
2009544710.tif 000133
からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がフェニルであり、各Ｚが、独立して、−ＣＮ、アルキル、置換アルキル、ハロ、および置換アルケニルからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３−（Ｚ）ｎまたはＲ３（Ｌ−ＣＮ）−（Ｚ）ｎが、下記の構造：
【化１３０】
2009544710.tif 000134
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｚが、独立して、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３−（Ｚ）ｎが、
【化１３１】
2009544710.tif 000135
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がフェニルであり、Ｒ５がＨであり、各Ｚが、独立して、−ＣＮ、アルキル、置換アルキル、ハロ、および置換アルケニルからなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３−（Ｚ）ｎまたはＲ３（Ｌ−ＣＮ）−（Ｚ）ｎが、下記の構造：
【化１３２】
2009544710.tif 000136
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｚが、独立して、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３−（Ｚ）ｎが、
【化１３３】
2009544710.tif 000137
からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｄが、アルキレンまたは置換アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｄがメチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、およびイソオキサゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【化１３４】
2009544710.tif 000138
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
各Ｗが、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、置換アミノ、−アミノ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【化１３５】
2009544710.tif 000139
からなる群より選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【化１３６】
2009544710.tif 000140
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
各Ｗが、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、−アミノ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【化１３７】
2009544710.tif 000141
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｗが、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【化１３８】
2009544710.tif 000142
からなる群より選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【化１３９】
2009544710.tif 000143
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、またはアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２がアルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ＸおよびＹがともにＯであり；
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｄがアルキレンであり；
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２がアルキルであり；そして
Ｒ３がアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｄが−ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、またはイソオキサゾリルであり；
Ｒ２が２−プロピルであり；そして
Ｒ３がフェニルである、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が４−ピリジルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗが、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、−アミノ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１がフェニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
【化１４０】
2009544710.tif 000144
【化１４１】
2009544710.tif 000145
【化１４２】
2009544710.tif 000146
【化１４３】
2009544710.tif 000147
【化１４４】
2009544710.tif 000148
【化１４５】
2009544710.tif 000149
【化１４６】
2009544710.tif 000150
【化１４７】
2009544710.tif 000151
【化１４８】
2009544710.tif 000152
【化１４９】
2009544710.tif 000153
【化１５０】
2009544710.tif 000154
【化１５１】
2009544710.tif 000155
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
式（ＩＩＩ）：
【化１５２】
2009544710.tif 000156
（式中、
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＳであり；
Ａは、Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ５または−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
Ｄは、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｑは、ハロまたはアルコキシであり；
Ｒ１は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり；
Ｒ３は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｃ（Ｏ）−（置換アルキル）であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはハロであり；あるいは
各Ｒ６は、これらが結合しているように図示された炭素原子とともに、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＮＲ７）−を形成しており；あるいは、
Ｒ６の１つがＲ２とともに、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
各ＷおよびＺは、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、アジド、シアノ、ホルミル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、オキシドからなる群より選択され；そして
ｎおよびｍは、独立して、０〜４の整数であり；ただし、以下のことを条件とする：
（ａ）Ｄが−ＣＨ２−であり、Ｒ３がカルボシクリルであり、ｎが２のとき、Ｒ１はヘテロシクリルであり；そして
（ｂ）Ｄが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がヘテロシクリルであり、Ｑがハロであり、Ｒ３がカルボシクリルであり、ｎが２のとき、Ｚはアルキルでない）
の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項４１】
Ｒ１がヘテロアリールである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が４−ピリジルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ｍが０である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３がアリールである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３がフェニルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ｎが２である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
各Ｚが、独立して、ハロまたはアルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が４−ピリジルであり、ｍが０であり、Ｒ３がフェニルであり、ｎが２であり、各Ｚが独立して、ハロまたはアルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４９】
【化１５３】
2009544710.tif 000157
からなる群より選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項５０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項５１】
治療有効量の請求項４０に記載の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項５２】
さらに、１種類以上のさらなる活性薬剤を含む、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
さらに、１種類以上のさらなる活性薬剤を含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記１種類以上のさらなる活性薬剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記１種類以上のさらなる活性薬剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
（１）前記ＨＩＶプロテアーゼインヒビターが、アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ１８５９からなる群より選択され；
（２）前記非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノライドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、およびＲＤＥＡ８０６からなる群より選択され；
（３）前記ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビール（
【化１５３−１】
2009544710.tif 000158
）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ９９．０００３）からなる群より選択され；
（４）前記ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択され；
（５）前記ＨＩＶインテグラーゼインヒビターが、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８ならびにＢＡ０１１からなる群より選択され；
（６）前記ｇｐ４１インヒビターが、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択され；
（７）前記ＣＸＣＲ４インヒビターがＡＭＤ−０７０であり；
（８）前記侵入インヒビターがＳＰ０１Ａであり；
（９）前記ｇｐ１２０インヒビターが、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；
（１０）前記Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビターがイムニチンであり；
（１１）前記ＣＣＲ５インヒビターが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択され；
（１２）前記ＨＩＶの処置のための他の薬物が、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３；ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、
請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
（１）前記ＨＩＶプロテアーゼインヒビターが、アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ１８５９からなる群より選択され；
（２）前記非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノライドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、およびＲＤＥＡ８０６からなる群より選択され；
（３）前記ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビール（
【化１５３−２】
2009544710.tif 000159
）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ９９．０００３）からなる群より選択され；
（４）前記ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択され；
（５）前記ＨＩＶインテグラーゼインヒビターが、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５ＱＣ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８ならびにＢＡ０１１からなる群より選択され；
（６）前記ｇｐ４１インヒビターが、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択され；
（７）前記ＣＸＣＲ４インヒビターがＡＭＤ−０７０であり；
（８）前記侵入インヒビターがＳＰ０１Ａであり；
（９）前記ｇｐ１２０インヒビターが、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；
（１０）前記Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビターがイムニチンであり；
（１１）前記ＣＣＲ５インヒビターが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択され；
（１２）前記ＨＩＶの処置のための他の薬物が、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、
請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを含む第１の医薬組成物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤を含む第２の医薬組成物とを含む併用医薬用薬剤。
【請求項５９】
請求項４１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを含む第１の医薬組成物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤を含む第２の医薬組成物とを含む併用医薬用薬剤。
【請求項６０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法。
【請求項６１】
治療有効量の請求項４１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法。
【請求項６２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置または予防方法。
【請求項６３】
治療有効量の請求項４１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置または予防方法。
【請求項６４】
さらに、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
さらに、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の処置方法。
【請求項６７】
治療有効量の請求項４１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の処置方法。
【請求項６８】
さらに、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＴＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
さらに、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記レトロウイルスを、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルと接触させることを含む、レトロウイルスの複製の阻害方法。
【請求項７１】
前記レトロウイルスを、請求項４０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルと接触させることを含む、レトロウイルスの複製の阻害方法。
【請求項７２】
さらに、レトロウイルスを、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤と接触させることを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
さらに、レトロウイルスを、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤と接触させることを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
実質的に本明細書に記載された新たな化合物。
【請求項７５】
実質的に本明細書に記載および例示された、請求項１に記載の化合物。
【請求項７６】
実質的に本明細書に記載および例示された、請求項４０に記載の化合物。
【請求項７７】
新たな医薬組成物または実質的に本明細書に記載された医薬の調製のための使用。
【請求項７８】
治療用物質としての、請求項１に記載の化合物。
【請求項７９】
治療用物質としての、請求項４０に記載の化合物。
【請求項８０】
患者においてＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８１】
患者においてＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための医薬の製造のための、請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項８２】
患者においてＨＩＶ感染を処置または予防するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８３】
患者においてＨＩＶ感染を処置または予防するための医薬の製造のための、請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項８４】
患者においてＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８５】
患者においてＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を処置するための医薬の製造のための、請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項８６】
前記医薬が、さらに、少なくとも１種類以上のさらなる活性薬剤を含む、請求項８４に記載の使用。
【請求項８７】
前記医薬が、さらに、少なくとも１種類以上のさらなる活性薬剤を含む、請求項８５に記載の使用。
【請求項８８】
前記１種類以上のさらなる活性薬剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＴＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される、請求項８６に記載の使用。
【請求項８９】
前記１種類以上のさらなる活性薬剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される、請求項８７に記載の使用。
【請求項９０】
（１）前記ＨＩＶプロテアーゼインヒビターが、アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ１８５９からなる群より選択され；
（２）前記非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノライドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、およびＲＤＥＡ８０６からなる群より選択され；
（３）前記ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビール（
【化１５３−２】
2009544710.tif 000160
）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ９９．０００３）からなる群より選択され；
（４）前記ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択され；
（５）前記ＨＩＶインテグラーゼインヒビターが、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８ならびにＢＡ０１１からなる群より選択され；
（６）前記ｇｐ４１インヒビターが、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択され；
（７）前記ＣＸＣＲ４インヒビターがＡＭＤ−０７０であり；
（８）前記侵入インヒビターがＳＰ０１Ａであり；
（９）前記ｇｐ１２０インヒビターが、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；
（１０）前記Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビターがイムニチンであり；
（１１）前記ＣＣＲ５インヒビターが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択され；
（１２）前記ＨＩＶの処置のための他の薬物が、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、
請求項８８に記載の使用。
【請求項９１】
（１）前記ＨＩＶプロテアーゼインヒビターが、アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ１８５９からなる群より選択され；
（２）前記非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノライドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、およびＲＤＥＡ８０６からなる群より選択され；
（３）前記ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビール（
【化１５３−３】
2009544710.tif 000161
）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ９９．０００３）からなる群より選択され；
（４）前記ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択され；
（５）前記ＨＩＶインテグラーゼインヒビターが、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８ならびにＢＡ０１１からなる群より選択され；
（６）前記ｇｐ４１インヒビターが、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択され；
（７）前記ＣＸＣＲ４インヒビターがＡＭＤ−０７０であり；
（８）前記侵入インヒビターがＳＰ０１Ａであり；
（９）前記ｇｐ１２０インヒビターが、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；
（１０）前記Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビターがイムニチンであり；
（１１）前記ＣＣＲ５インヒビターが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択され；
（１２）前記ＨＩＶの処置のための他の薬物が、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、
請求項８９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）インヒビター、その医薬組成物、新規なＨＩＶ逆転写酵素の作製方法、ならびにＨＩＶ感染の抑制および処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
近年、ＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）インヒビターは、ヒトにおけるＨＩＶ感染の抑制および処置のための重要な部類の治療用薬剤になってきた。ＨＩＶ逆転写酵素の酵素機能を阻害する化合物は、感染細胞内でのＨＩＶの複製を抑制する。かかる化合物は、ヒトのＨＩＶ感染の予防または処置に有用であり、これは、既知のＲＴインヒビター、例えば、これまでにＡＩＤＳの処置における使用が承認されている主な薬物であるジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、テノフォビル、ネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンツなどによって実証されている。
【０００３】
任意の抗ウイルス療法の場合と同様、ＡＩＤＳの処置におけるＲＴインヒビターの使用では、最終的に、所与の当該薬物に対して感受性が低下したウイルスがもたらされる。これらの薬物に対する耐性（感受性の低下）は、ｐｏｌ遺伝子の逆転写酵素セグメントにおいて起こる変異の結果である。ＨＩＶのいくつかの変異型株がキャラクタライズされており、既知の治療用薬剤に対する耐性は、ＲＴ遺伝子における変異によるものと考えられている。したがって、有効であるためには、新たなＨＩＶ  ＲＴインヒビターは、ＨＩＶの野生型株に対して有効でなければならないだけでなく、市販のＲＴインヒビターに対して耐性の新たに出現する変異型株に対しても有効性を示すものでなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、新たなＨＩＶ  ＲＴインヒビター、例えば、ＨＩＶの野生型株と変異型株の両方においてＨＩＶ  ＲＴを標的化するものの必要性が、継続的に存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
したがって、一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【０００６】
【化１】
2009544710.tif 000002
（式中、
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＳであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ５または−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
Ｄは、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｌは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、または置換アルケニレンであり；
Ｒ１は、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ｄｉａｌｋｙａｍｉｎｏ）、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
Ｒ３は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｃ（Ｏ）−（置換アルキル）であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル（ａｙｃｌ）または置換アシルであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、またはハロであり；あるいは
各Ｒ６、これらが結合しているように図示された炭素原子とともに、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ７）−、またはシクロアルキルを形成しており；あるいは、
Ｒ６の１つがＲ２とともに、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
各ＷおよびＺは、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、アジド、シアノ、ホルミル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、オキシドからなる群より選択される；そして
ｎおよびｍは、独立して、０〜４の整数であり；
ただし、以下のことを条件とする：
−Ｄ−Ｒ１−（Ｗ）ｍまたは−Ｄ−Ｒ１ＣＮＨＲ８）−（Ｗ）ｍが
【０００７】
【化２】
2009544710.tif 000003
のとき、−Ａ−Ｒ３（Ｌ−ＣＮ）−（Ｚ）ｎまたは−Ａ−Ｒ３−（Ｚ）ｎは
【０００８】
【化３】
2009544710.tif 000004
ではない）
の新規なＨＩＶ  ＲＴインヒビター化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを提供する。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００１０】
【化４】
2009544710.tif 000005
（式中、
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＳであり；
Ａは、Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ５または−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
Ｄは、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｑは、ハロまたはアルコキシであり；
Ｒ１は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
Ｒ３は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｃ（Ｏ）−（置換アルキル）であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはハロであり；あるいは
各Ｒ６は、これらが結合しているように図示された炭素原子とともに、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＮＲ７）を形成しており；あるいは、
Ｒ６の１つがＲ２とともに、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
各ＷおよびＺは、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、アジド、シアノ、ホルミル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、オキシドからなる群より選択される；そして
ｎおよびｍは、独立して、０〜４の整数であり；
ただし、以下のことを条件とする：
（ａ）Ｄが−ＣＨ２−であり、Ｒ３がカルボシクリルであり、ｎが２のとき、Ｒ１はヘテロシクリルであり；そして
（ｂ）Ｄが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がヘテロシクリルであり、Ｑがハロであり、Ｒ３がカルボシクリルであり、ｎが２のとき、Ｚはアルキルでない）
の新規なＨＩＶ  ＲＴインヒビター化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを提供する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、１種類以上のさらなる活性薬剤、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを含む第１の医薬組成物；ならびにＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、非ヌクレオシドＨＣＶインヒビター、ＣＣＲ５インヒビターおよびその組合せからなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤を含む第２の医薬組成物を含む併用医薬用薬剤を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置または予防方法を提供する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の処置方法を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、前記レトロウイルスを、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルと接触させることを含む、レトロウイルスの複製の阻害方法を提供する。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、上記の各方法は、さらに、１種類以上のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、非ヌクレオシドＨＣＶインヒビター、ＣＣＲ５インヒビターおよびその組合せからなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
次に、本発明の一部の請求項を詳細に記載し、その例を付随の構造および式に示す。本発明を、列挙した請求項に関して記載するが、それらの請求項が本発明を表すのではないことを理解されたい。そうではなく、本発明には、あらゆる代替例、変形例および均等物が包含されることが意図され、これらは、特許請求の範囲に規定される本発明の範囲内に包含され得る。
【００２０】
特に記のない限り、本明細書で用いる以下の用語および語句は、下記の意味を有することが意図される。
【００２１】
商標名を本明細書で用いる場合、本出願人らは、商標名の製品とその商標名の製品の医薬活性成分（１種類または複数種）とは独立して挙げていることを意図する。
【００２２】
当該技術分野で使用される慣例に従い、
【００２３】
【化５】
2009544710.tif 000006
は、構造式において、本明細書では、コアまたは主鎖構造に対する部分または置換基の結合点である結合を示すために使用する。
【００２４】
本明細書で用いる場合、「本発明の化合物」または「式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物」は、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を意味する。同様に、単離可能な中間体（例えば、式（４）の化合物など）に関して、語句「式（番号）の化合物」は、その式化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体を意味する。
【００２５】
「アルキル」は、ノルマル、第２級、第３級または環状の炭素原子含有炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有するものであり得る。好適なアルキル基の例としては、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられる。
【００２６】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、ここで、アルキル基は、上記で定義したものであって、酸素原子を介して親分子に結合されている。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）を有するものであり得る。好適なアルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３もしくは−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３もしくは−ＯｔＢｕ）などが挙げられる。
【００２７】
「ハロアルキル」は、上記で定義したアルキル基の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられたものである。ハロアルキル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有するものであり得る。好適なハロアルキル基の例としては、限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられる。
【００２８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有するノルマル、第２級、第３級または環状の炭素原子含有炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有するものであり得る。好適なアルケニル基の例としては、限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。
【００２９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有するノルマル、第２級、第３級または環状の炭素原子含有炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１２アルキン）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有するものであり得る。好適なアルキニル基の例としては、限定されないが、アセチレン基（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２ＣＨ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００３０】
「アルキレン」は、親アルカンの同じまたは２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される２つの一価のラジカル中心を有する分枝もしくは直鎖または環状の飽和炭化水素ラジカルをいう。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有するものであり得る。典型的なアルキレンラジカルとしては、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
【００３１】
「アルケニレン」は、親アルケンの同じまたは２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される２つの一価のラジカル中心を有する分枝もしくは直鎖または環状の不飽和炭化水素ラジカルをいう。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有するものであり得る。典型的なアルケニレンラジカルとしては、限定されないが、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【００３２】
「アルキニレン」は、親アルキンの同じまたは２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される２つの一価のラジカル中心を有する分枝もしくは直鎖または環状の不飽和炭化水素ラジカルをいう。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有するものであり得る。典型的なアルキニレンラジカルとしては、限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）が挙げられる。
【００３３】
「アリール」は、親芳香族環系の単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有するものであり得る。典型的なアリール基としては、限定されないが、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されるラジカルが挙げられる。
【００３４】
「アリールアルキル」は、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子）に結合している水素原子の１つがアリールラジカルで置き換えられた非環式アルキルラジカルをいう。典型的なアリールアルキル基としては、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられる。アリールアルキル基は６〜２０個の炭素原子を含むものであり得、例えば、アルキル部分の炭素数が１〜６であり、アリール部分の炭素数が６〜１４である。
【００３５】
「アリールアルケニル」は、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子だけでなく、ｓｐ２炭素原子にも）に結合している水素原子の１つがアリールラジカルで置き換えられた非環式アルケニルラジカルをいう。アリールアルケニルのアリール部分としては、例えば、本明細書に開示した任意のアリール基が挙げられ得、アリールアルケニルのアルケニル部分としては、例えば、本明細書に開示した任意のアルケニル基が挙げられ得る。アリールアルケニル基は６〜２０個の炭素原子を含むものであり得、例えば、アルケニル部分の炭素数が１〜６であり、アリール部分の炭素数が６〜１４である。
【００３６】
「アリールアルキニル」は、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子だけでなく、ｓｐ炭素原子にも）に結合している水素原子の１つがアリールラジカルで置き換えられた非環式アルキニルラジカルをいう。アリールアルキニルのアリール部分としては、例えば、本明細書に開示した任意のアリール基が挙げられ得、アリールアルキニルのアルキニル部分としては、例えば、本明細書に開示した任意のアルキニル基が挙げられ得る。アリールアルキニル基は６〜２０個の炭素原子を含むものであり得、例えば、アルキニル部分の炭素数が１〜６であり、アリール部分の炭素数が６〜１４である。
【００３７】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルなどに関連する用語「置換（された）」、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」および「置換カルボシクリル」は、それぞれ、１つ以上の水素原子が各々独立して非水素置換基で置き換えられたアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルを意味する。典型的な置換基としては、限定されないが、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｎ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｎ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｎ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ（式中、各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであり；そして各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または保護基もしくはプロドラッグ部分である）が挙げられる。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基もまた、同様に置換されたものであり得る。
【００３８】
用語「プロドラッグ」は、本明細書で用いる場合、生物学的系に投与されると、自発的な化学反応（１つまたは複数）、酵素触媒型化学反応（１つまたは複数）、光分解および／または代謝性化学反応（１つまたは複数）の結果、薬物物質（すなわち、活性成分）を生成させる任意の化合物をいう。したがって、プロドラッグは、治療上活性な化合物の共有結合により修飾された類縁化合物または潜在形態である。
【００３９】
当業者には、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の置換基および他の部分が、条件に合う安定な医薬組成物に製剤化され得る医薬として有用な化合物が得られるのに充分に安定な化合物が提供されるように選択されるべきであることは認識されよう。かかる安定性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、本発明の範囲に包含されると想定される。
【００４０】
「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子がＯ、ＮまたはＳなどのヘテロ原子で置き換えられたアルキル基をいう。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子をヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えた場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子をヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えた場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３−など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子をヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えた場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有するものであり得る。Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【００４１】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書で用いる場合、一例であって限定されないが、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１、３、４、６、７および９章；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）、特に第１３、１４、１６、１９および２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載の複素環を包含する。本発明の具体的な一実施形態において、「複素環」には、本明細書で定義した「炭素環」であって、１つ以上（例えば、１、２、３または４つ）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられたものが包含される。用語「複素環」または「ヘテロシクリル」には、飽和環、部分不飽和環、および芳香族環（すなわち、ヘテロ芳香族環）が包含される。置換ヘテロシクリルとしては、例えば、本明細書に開示した任意の置換基（例えば、カルボニル基）で置換された複素環式の環が挙げられる。
【００４２】
複素環の例としては、一例であって限定されないが、ピリジル、ジヒドロイ（ｄｉｈｙｄｒｏｙ）ピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、含硫酸化型テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキサインドリル、ベンズオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００４３】
一例であって限定されないが、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位に結合したものである。さらにより典型的には、炭素結合複素環として、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【００４４】
一例であって限定されないが、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾロン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位に結合したものである。さらにより典型的には、窒素結合複素環として、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【００４５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子）に結合している水素原子の１つがヘテロシクリルラジカルで置き換えられた非環式アルキルラジカル（すなわち、ヘテロシクリルアルキレン部分）をいう。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが挙げられ、ここで、「ヘテロシクリル」部分としては、上記の任意のヘテロシクリル基、例えば、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものが挙げられる。また、当業者には、ヘテロシクリル基がヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって結合され得る（ただし、得られる基は化学的に安定であるものとする）ことは理解されよう。ヘテロシクリルアルキル基は６〜２０個の炭素原子を含むものであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は炭素数が１〜６であり、ヘテロシクリル部分は炭素数が５〜１４である。ヘテロシクリルアルキルの例としては、一例であって限定されないが、５員環のイオウ、酸素および／または窒素含有複素環（例えば、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど）、６員環のイオウ、酸素および／または窒素含有複素環（例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジル（ｐｙｒｉｄｉｚｙｌ）メチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなど）が挙げられる。
【００４６】
「ヘテロシクリルアルケニル」は、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子だけでなく、ｓｐ２炭素原子にも）に結合している水素原子の１つがヘテロシクリルラジカルで置き換えられた非環式アルケニルラジカル（すなわち、ヘテロシクリルアルケニレン部分）をいう。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分としては、本明細書に記載の任意のヘテロシクリル基、例えば、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものが挙げられ、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分としては、本明細書に開示した任意のアルケニル基が挙げられる。また、当業者には、ヘテロシクリル基がヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分に、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって結合され得る（ただし、得られる基は化学的に安定であるものとする）ことが理解されよう。ヘテロシクリルアルケニル基は６〜２０個の炭素原子を含むものであり、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は炭素数が１〜６であり、ヘテロシクリル部分は炭素数が５〜１４である。
【００４７】
「ヘテロシクリルアルキニル」は、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子だけでなく、ｓｐ炭素原子にも）に結合している水素原子の１つがヘテロシクリルラジカルで置き換えられた非環式アルキニルラジカル（すなわち、ヘテロシクリルアルキニレン部分）をいう。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分としては、本明細書に記載の任意のヘテロシクリル基、例えば、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものが挙げられ、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分としては、本明細書に開示した任意のアルキニル基が挙げられる。また、当業者には、ヘテロシクリル基がヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分に、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって結合され得る（ただし、得られる基は化学的に安定であるものとする）ことが理解されよう。ヘテロシクリルアルキニル基は６〜２０個の炭素原子を含むものであり、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は炭素数が１〜６であり、ヘテロシクリル部分は炭素数が５〜１４である。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、その環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルをいう。芳香族環内に含めることができる適当なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、イオウ、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、「ヘテロシクリル」の定義で挙げたものすべて、例えば、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどが挙げられる。
【００４９】
「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子、多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和、部分不飽和または芳香族の環をいう。単環式の炭素環は、３〜６個の環内原子、さらにより典型的には５または６個の環内原子を有する。二環式の炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配列される７〜１２個の環内原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配列される９もしくは１０個の環内原子を有する。単環式および二環式の炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキソ−１−エニル、１−シクロヘキソ−２−エニル、１−シクロヘキソ−３−エニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５０】
「アリールヘテロアルキル」は、本明細書で定義したヘテロアルキルであって、水素原子（これは、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに結合したものであり得る）が本明細書で定義したアリール基で置き換えられたものをいう。アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合され得る（ただし、得られるアリールヘテロアルキル基により化学的に安定な部分がもたらされるものとする）。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどを有するものであり得る。また、上記一般式の任意のアルキレン部分は、本明細書において定義または例示した任意の置換基でさらに置換されたものであってもよい。
【００５１】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で定義したアルキル基であって、水素原子が本明細書で定義したヘテロアリール基で置き換えられたものをいう。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソオキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジルなどが挙げられる。
【００５２】
用語「ホスホネート」および「ホスホン酸基」は、少なくとも１つのリン−炭素結合、および少なくとも１つのリン−酸素二重結合を含む分子内の官能基または部分を意味する。リン原子は、酸素、イオウおよび窒素置換基でさらに置換される。本明細書で定義する場合、「ホスホネート」および「ホスホン酸基」は、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスホン酸ジエステル、ホスホンアミデート、ホスホンジアミデートおよびホスホンチオエート官能基を有する分子を包含する。
【００５３】
「リンカー」または「連結する（ｌｉｎｋ）」は、ホスホン酸基またはホスフィン酸基を薬物に共有結合させる共有結合または原子鎖もしくは原子基を含む化学的部分をいう。アルキルオキシの反復単位（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノの反復単位（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））；ならびに二酸エステルおよびアミド（例えば、スクシネート、スクシンアミド、ジグリコーレート、マロネートおよびカプロアミド）などの部分を含むリンカー。
【００５４】
「任意選択的に置換された」は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の特定部分（例えば、任意選択的に置換されたアリール基）であって、０、１、２個またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。
【００５５】
「そのエステル」は、化合物の任意のエステルであって、その分子の任意の−ＣＯＯＨ官能基が−ＣＯＯＲ官能基（式中、エステルのＲ部分は、安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基、例えば、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびその置換誘導体である）に置き換えられたものを意味する。用語「そのエステル」としては、限定されないが、その薬学的に許容され得るエステルが挙げられる。
【００５６】
「その塩」は、本発明による化合物の任意の酸および／または塩基付加塩；好ましくは、その薬学的に許容され得る塩を意味する。
【００５７】
「薬学的に許容され得る塩」は、正しい医学的判断の範囲内で、毒性、刺激、アレルギー応答などがなくヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な便益／リスク比に相応し、一般的に、水または油に溶解性または分散性であり、その意図される用途に有効な化合物の塩を意味する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の化学的特性に適用可能および適合性である場合、該用語には、薬学的に許容され得る酸付加塩および薬学的に許容され得る塩基付加塩が包含される。好適な塩の一覧は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，ｐｐ．１−１９に示されている。
【００５８】
「処置」または「処置すること」は、本発明による化合物または組成物を投与して、ＨＩＶ疾患の症状を軽減もしくは解消すること、および／または患者内のウイルス量を低減させることを意味する。また、用語「処置」または「処置すること」には、個体がウイルスに曝露された後だが該疾患の症状が表れる前、および／または血中にウイルスが検出される前、該疾患の症状が表れるのを予防するため、および／または血中でウイルスが検出可能なレベルに達するのを抑制するための本発明による化合物または組成物の投与、ならびに母親から赤ん坊へのＨＩＶの周産期伝播を予防するため、出産前に母親に、および生まれた初日中に子供に投与することによる本発明による化合物または組成物の投与が包含される。
【００５９】
「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない性質を有する分子をいい、一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子をいう。
【００６０】
「立体異性体」は、同一の化学構成成分を有するが、原子または基の空間的配列に関して異なる化合物をいう。
【００６１】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像でない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高解像度解析手順下で分離され得る。
【００６２】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。
【００６３】
本明細書で用いる立体化学の定義および約束事は、一般的に、Ｓ．Ｎ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、平面偏光の平面に対して回転する能力を有する。光学的に活性な化合物の記載では、接頭語ＤおよびＬまたはＲおよびＳを用いて、そのキラル中心（１つまたは複数）に対する分子の絶対配置を示す。接頭語ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用し、（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）またはｄを有する化合物は右旋性である。所与の化学構造について、このような立体異性体は、互いに鏡像であること以外は同一である。また、特定の立体異性体は、エナンチオマーと称されることもあり、かかる異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性がなかった場合に存在し得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物であって、光学活性のないものをいう。
保護基
本発明との関連において、保護基は、プロドラッグ部分と化学的保護基を包含する。保護基は、合成手順中、すなわち本発明の化合物を調製するための経路または方法において保護基により副反応を抑制するために利用可能であり、一般に知られており、使用および任意選択的に使用される。たいていの場合、保護を行なう際にどの基を保護するかに関する決定、および化学的保護基「ＰＧ」の性質は、保護対象の反応の化学的性質（例えば、酸性、塩基性、酸化性、還元性または他の条件）および意図される合成の進め方に依存する。化合物を多数のＰＧで置換させる場合、ＰＧ基は同じである必要はなく、一般的に同じではない。一般に、ＰＧを用いてカルボキシル、ヒドロキシル、チオまたはアミノ基などの官能基を保護し、したがって、副反応が抑制され、あるいは合成効率が助長される。遊離の脱保護基を生成させる脱保護の順序は、意図される合成の進め方および直面する反応条件に依存的であり、当業者が決定する任意の順序で行なわれ得る。
【００６４】
本発明の化合物の種々の官能基が保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸、または他の官能基いずれでも）のための保護基としては、「エーテル形成基またはエステル形成基」が挙げられる。エーテル形成基またはエステル形成基は、本明細書に示す合成スキームにおいて化学的保護基としての機能を果たし得るものである。しかしながら、一部のヒドロキシル基およびチオ保護基は、当業者には理解されるようにエーテル形成基でもエステル形成基でもなく、後述のアミドに包含される。
【００６５】
多くのさまざまなヒドロキシル保護基およびアミド形成基ならびに対応する化学的切断反応は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ＩＳＢＮ  ０−４７１−１６０１９−９）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）（これは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）も参照のこと。特に、第１章、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，第１〜２０頁、第２章、Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、第２１〜９４頁、第３章、Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、第９５〜１１７頁、第４章、Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、第１１８〜１５４頁、第５章、Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、第１５５〜１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホン酸基、スルホン酸のための保護基および他の酸のための保護基については、後述のＧｒｅｅｎｅを参照のこと。かかる基としては、一例であって限定されないが、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。
エーテル形成保護基およびエステル形成保護基
エステル形成基としては、（１）ホスホネートエステル形成基（ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、およびホスホン−ビス−アミデートなど）；（２）カルボキシルエステル形成基、ならびに（３）含硫エステル形成基（スルホン酸基、硫酸基およびスルフィン酸基など）が挙げられる。
本発明の化合物の代謝産物
また、本明細書に記載の化合物のインビボ代謝産物も本発明の範囲に含まれる。かかる産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化など（主に酵素による処理によるもの）によって生成したものであり得る。したがって、本発明には、本発明の化合物を哺乳動物と、その代謝産物が生成するのに充分な時間接触させることを含むプロセスによって生成される化合物が包含される。かかる生成物は、典型的には、放射性標識された（例えば、Ｃ１４またはＨ３）本発明の化合物を調製し、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多く）で動物（ラット、マウス、モルモット、サルなど）またはヒトに非経口投与し、充分な時間、代謝を行なわせ（典型的には、約３０秒間〜３０時間）、その変換生成物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することにより同定される。このような生成物は、標識されるため容易に単離される（あるものは、代謝産物に依然として存在しているエピトープに結合し得る抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、慣用的な様式で、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ解析によって決定される。一般に、代謝産物の解析は、当業者によく知られた慣用的な薬物代謝試験と同様にして行なわれる。変換生成物は、その他の場合ではインビボで見られないものである限り、それ自体に抗感染活性がない場合であっても、本発明の化合物の治療的投薬の診断用アッセイにおいて有用である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物
一実施形態において、本出願は、本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ａは（Ａ  ｉｓ  Ａ  ｉｓ）−Ｃ（Ｒ６）２−である。
【００６７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、ＡがＣ（ＮＲ５）−である。
【００６８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、ＡがＣ（Ｎ−ＯＲ５）−である。
【００６９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、ＡがＣ（Ｏ）−である。
【００７０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、ＡがＯ−である。
【００７１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、ＡがＮＲ５である。
【００７２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールである。
【００７３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３がフェニルである。
【００７４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３がフェニルであり、各Ｚが、独立して、−ＣＮ、アルキル、置換アルキル、ハロ、および置換アルケニルからなる群より選択される。
【００７５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３−（Ｚ）ｎまたはＲ３（Ｌ−ＣＮ）−（Ｚ）ｎは、下記の構造：
【００７６】
【化６】
2009544710.tif 000007
を有する。
【００７７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、各Ｚは、独立して、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される。
【００７８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３−（Ｚ）ｎが、
【００７９】
【化７】
2009544710.tif 000008
からなる群より選択される。
【００８０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３がフェニルであり、各Ｚが、独立して、−ＣＮ、アルキル、置換アルキル、ハロ、および置換アルケニルからなる群より選択される。
【００８１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３−（Ｚ）ｎまたはＲ３（Ｌ−ＣＮ）−（Ｚ）ｎは、下記の構造：
【００８２】
【化８】
2009544710.tif 000009
を有する
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、各Ｚは、独立して、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される。
【００８３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３−（Ｚ）ｎは、
【００８４】
【化９】
2009544710.tif 000010
からなる群より選択される。
【００８５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ５がＨであり、各Ｚが、独立して、−ＣＮ、アルキル、置換アルキル、ハロ、および置換アルケニルからなる群より選択される。
【００８６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３−（Ｚ）ｎまたはＲ３（Ｌ−ＣＮ）−（Ｚ）ｎは、下記の構造：
【００８７】
【化１０】
2009544710.tif 000011
を有する。
【００８８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、各Ｚは、独立して、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される。
【００８９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３−（Ｚ）ｎは、
【００９０】
【化１１】
2009544710.tif 000012
からなる群より選択される。
【００９１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｄは、アルキレンまたは置換アルキレンである。
【００９２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｄがメチレンである。
【００９３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールである。
【００９４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびイソオキサゾリルである。
【００９５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１−（Ｗ）ｍは、
【００９６】
【化１２】
2009544710.tif 000013
である。
【００９７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、各Ｗは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、置換アミノ、−アミノ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アミノおよびスルホンアミドからなる群より選択される。
【００９８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１−（Ｗ）ｍは、
【００９９】
【化１３】
2009544710.tif 000014
からなる群より選択される。
【０１００】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【０１０１】
【化１４】
2009544710.tif 000015
である。
【０１０２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、各Ｗは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、−アミノ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アミノおよびスルホンアミドからなる群より選択される。
【０１０３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１−（Ｗ）ｍは、
【０１０４】
【化１５】
2009544710.tif 000016
である。
【０１０５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｗは、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、アルコキシ、ヒドロキシおよびアミノからなる群より選択される。
【０１０６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１−（Ｗ）ｍは、
【０１０７】
【化１６】
2009544710.tif 000017
からなる群より選択される。
【０１０８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【０１０９】
【化１７】
2009544710.tif 000018
である。
【０１１０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロまたはアミノである。
【０１１１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ２がアルキルである。
【０１１２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、ＸおよびＹはともにＯであり；Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｄはアルキレンであり；Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ２はアルキルであり；そしてＲ３はアリールである。
【０１１３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、ＸおよびＹはともにＯであり；Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｄは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジルまたはイソオキサゾリルであり；Ｒ２は２−プロピルであり；そしてＲ３はフェニルである。Ｒ１は４−ピリジルであるであることが好ましい。また、各Ｗは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、−アミノ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アミノおよびスルホンアミドからなる群より選択されることが好ましい。また、Ｒ１はフェニルであることが好ましい。
【０１１４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、ＸおよびＹはともにＯであり；Ａは、−Ｃ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｎ−ＯＲ５）−または−Ｃ（ＮＲ５）−であり；Ｄはアルキレンであり；Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ２はアルキルであり；そしてＲ３はアリールである。好ましくは、Ｒ６は−ＣＨＯＨであるか、またはＲ６は、Ｒ２とともにヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成している。
【０１１５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、該化合物は、
【０１１６】
【化１８】
2009544710.tif 000019
【０１１７】
【化１９】
2009544710.tif 000020
【０１１８】
【化２０】
2009544710.tif 000021
【０１１９】
【化２１】
2009544710.tif 000022
【０１２０】
【化２２】
2009544710.tif 000023
【０１２１】
【化２３】
2009544710.tif 000024
【０１２２】
【化２４】
2009544710.tif 000025
【０１２３】
【化２５】
2009544710.tif 000026
【０１２４】
【化２６】
2009544710.tif 000027
【０１２５】
【化２７】
2009544710.tif 000028
【０１２６】
【化２８】
2009544710.tif 000029
【０１２７】
【化２９】
2009544710.tif 000030
からなる群より選択される。
【０１２８】
式（ＩＩＩ）の化合物のまた別の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールである。
【０１２９】
式（ＩＩＩ）の化合物のまた別の実施形態では、Ｒ１が４−ピリジルである。
【０１３０】
式（ＩＩＩ）の化合物のまた別の実施形態において、ｍは０である。
【０１３１】
式（ＩＩＩ）の化合物のまた別の実施形態において、Ｒ３はアリールである。
【０１３２】
式（ＩＩＩ）の化合物のまた別の実施形態では、Ｒ３がフェニルである。
【０１３３】
式（ＩＩＩ）の化合物のまた別の実施形態において、ｎは２である。
【０１３４】
式（ＩＩＩ）の化合物のまた別の実施形態において、各Ｚは、独立して、ハロまたはアルキルである。
【０１３５】
式（ＩＩＩ）の化合物のまた別の実施形態では、Ｒ１が４−ピリジルであり、ｍが０であり、Ｒ３がフェニルであり、ｎが２であり、各Ｚが独立してハロまたはアルキルである。
【０１３６】
式（ＩＩＩ）の化合物のまた別の実施形態において、該化合物は、
【０１３７】
【化３０】
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からなる群より選択される。
【０１３８】
医薬製剤
本発明の化合物は、通常の実務に従って選択される慣用的な担体および賦形剤とともに製剤化される。錠剤には、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などが含まれる。水性の製剤は滅菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図される場合は、一般的に等張性である。製剤にはすべて、任意選択で、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に示されたものなどの賦形剤が含まれる。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート化剤（ＥＤＴＡなど）、炭水化物（デキストリンなど）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨは約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０１３９】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、医薬製剤として提示することが好ましかろう。本発明の製剤は、獣医学的使用およびヒトでの使用ともに、上記で定義した少なくとも１種類の活性成分を、１種類以上の許容され得る担体と、任意選択で他の治療用成分とともに含む。担体（１種類または複数種）は、製剤のその他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容され得る」ものでなければならない。
【０１４０】
製剤としては、前述の投与経路に適したものが挙げられる。製剤は、単位投薬形態で簡便に提示され得、薬学分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。手法および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に一般的に示されている。かかる方法には、活性成分を、１種類以上の補助成分を構成する担体と一緒にする工程が含まれる。一般に、製剤は、活性成分を、液状担体または微細化された固形担体またはその両方と均一かつ充分に一緒にし、次いで、必要であれば生成物を成形することにより調製される。
【０１４１】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が所定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの個々の単位；粉末剤もしくは顆粒剤；水性液もしくは非水性液中の液剤もしくは懸濁剤；または水中油型液状乳剤もしくは油中水型液状乳剤で提示され得る。また、活性成分は、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与され得る。
【０１４２】
錠剤は、任意選択で１種類以上の補助成分を用い、圧縮または成型によって作製される。圧縮錠剤は、適当な機械装置内で、自由流動形態（粉末または顆粒など）であり、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存料、表面活性剤または分散剤と混合された活性成分を圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、不活性な液状希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分の混合物を、適当な機械装置内で成型することによって作製され得る。錠剤は、任意選択でコーティングされたもの、または印が付けられた（ｓｃｏｒｅｄ）ものであってもよく、任意選択で、活性成分の低速または制御放出がもたらされるように製剤化される。
【０１４３】
目または他の外組織（例えば、口および皮膚）への投与では、製剤は、好ましくは、活性成分（１種類または複数種）を、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で（例えば、活性成分（１種類または複数種）を０．１％〜２０％の範囲で０．１％ｗ／ｗ単位（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）で）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で含む経表面軟膏またはクリーム剤として適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性いずれかの軟膏基剤とともに使用され得る。あるいはまた、活性成分は、水中油型クリーム剤基剤とともにクリーム剤に製剤化され得る。
【０１４４】
所望により、クリーム剤基剤の水相には、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）など、ならびにその混合物を含めてもよい。経表面製剤には、望ましくは、皮膚または他の罹患領域への活性成分の吸収または浸透を向上させる化合物を含めるのがよい。かかる皮膚浸透向上剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁化合物が挙げられる。
【０１４５】
本発明の乳剤の油相は、既知成分から既知の様式で構成されたものであり得る。この相は、乳化剤（あるいは、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として知られる）のみを含むものであってもよいが、望ましくは、少なくとも１種類の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両方の混合物を含むものである。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤としての機能を果たす親油性乳化剤と一緒に含める。また、油と脂肪の両方を含めることも好ましい。まとめると、乳化剤（１種類または複数種）は安定剤（１種類または複数種）とともに、またはなしで、いわゆる乳化ろうを構成し、乳化ろうは油および脂肪とともに、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、クリーム剤製剤の油性分散相を形成する。
【０１４６】
本発明の製剤における使用に適したエマルジェントおよび乳剤安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ．ＲＴＭ．６０、Ｓｐａｎ．ＲＴＭ．８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１４７】
その製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧用特性の獲得に基づく。クリーム剤は、好ましくは、非脂肪性、非着色性および洗浄可能な製品であり、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するために適当な粘稠度を有するものであるのがよい。直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ヘキシルパルミチン酸２−エチルまたはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルのブレンドなどが使用され得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、単独または必要とされる特性に応じて組み合わせて使用され得る。あるいはまた、高融点脂質（白色ワセリンなど）および／または液状パラフィンもしくは他の鉱油が使用される。
【０１４８】
本発明による医薬製剤は、１種類以上の本発明の化合物を、１種類以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤および任意選択で他の治療用薬剤とともに含むものである。活性成分を含む医薬製剤は、意図される投与方法に適した任意の形態であり得る。例えば、経口用途に使用される場合、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性の粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口用途が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、口当たりのよい調製物を提供するために１種類以上の薬剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤が含まれ得る。活性成分を、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で含む錠剤も許容され得る。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；増粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプンまたはアルギン酸など）；結合剤（セルロース、微晶質セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど）；ならびに滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、それにより長期間にわたって徐放作用が提供される既知の手法（例えば、マイクロカプセル封入）によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延型物質が、単独またはワックスとともに使用され得る。
【０１４９】
また、経口用途のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として（この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えばリン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される）、または軟質ゼラチンカプセル剤として（この場合、活性成分は、水系もしくは油系媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンやオリーブ油などと混合される）提示され得る。
【０１５０】
本発明の水性懸濁剤は活性物質を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含む。かかる賦形剤としては、懸濁剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｃｅｌｌｕｏｓｅ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなど）、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然のホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）から誘導された部分エステルとの縮合生成物などが挙げられる。また、水性懸濁剤には、１種類以上の保存料（ｎ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなど）、１種類以上の着色剤、１種類以上のフレーバー剤および１種類以上の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含め得る。
【０１５１】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油など）、または鉱油（液状パラフィンなど）に懸濁させることにより製剤化され得る。経口用懸濁剤には、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどが含有され得る。甘味剤（本明細書に示したものなど）およびフレーバー剤は、口当たりのよい経口用調製物を提供するために添加され得る。このような組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【０１５２】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した本発明の分散性の粉末剤および顆粒剤では、活性成分は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種類以上の保存料と混合された状態で提供される。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記で開示したものが例示される。また、さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。
【０１５３】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であり得る。油相は、植物油（オリーブ油もしくは落花生油など）、鉱油（液状パラフィンなど）またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、天然のゴム（アカシアゴムおよびトラガカントゴムなど）、天然のホスファチド（大豆レシチンなど）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル（モノオレイン酸ソルビタンなど）、およびこのような部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）が挙げられる。乳化剤にも、甘味剤およびフレーバー剤が含有され得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。かかる製剤にも、粘滑剤、保存料、フレーバー剤または着色剤が含有され得る。
【０１５４】
本発明の医薬組成物は、滅菌された注射用調製物、例えば、滅菌された注射用の水性または油性懸濁剤などの形態であり得る。この懸濁剤は、既知の技術に従い、本明細書に記載した適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化され得る。滅菌された注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用の液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタン−ジオール中の液剤など）、または凍結乾燥粉末剤として調製されたものであり得る。許容され得るビヒクルおよび溶媒の中でも、使用され得るのは、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用され得る。この目的には、任意のブランド固定油、例えば、合成モノ−またはジグリセリドが使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用剤の調製において同様に使用され得る。
【０１５５】
単回投薬形態を提供するために担体物質と合わされ得る活性成分の量は、処置対象の宿主および具体的な投与様式に応じて異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される時限的製剤には、およそ１〜１０００ｍｇの活性物質が、適切で都合のよい量の担体物質（全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で種々であり得る）と配合されて含有され得る。医薬組成物は、投与のための容易に測定可能な量が提供されるように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水性液剤には、適当な容量の注入が約３０ｍＬ／時の速度で行なわれ得るために、液剤１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの活性成分が含有され得る。
【０１５６】
目への投与に適した製剤としては点眼剤が挙げられ、これは、活性成分が活性成分に適した担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁させたものである。活性成分は、好ましくは、かかる製剤中に０．５〜２０％、好都合には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在させる。
【０１５７】
口内での経表面投与に適した製剤としては、活性成分をフレーバー含有基剤（通常、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカント）中に含むロゼンジ剤；活性成分を不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアなど）中に含むトローチ；ならびに活性成分を適当な液状担体中に含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０１５８】
経直腸投与のための製剤は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含む適当な基剤を有する坐剤として提示され得る。
【０１５９】
肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００μｍの範囲の粒径（例えば、０．１〜５００μｍの範囲で０．５μｍ、１μｍ、３０μｍ、３５μｍ単位などの粒径）を有するものであり、鼻道を経由する急速吸入によって、または口からの吸入によって、肺胞嚢に達するように投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。エーロゾル剤または乾燥粉末剤の投与に適した製剤は、慣用的な方法に従って調製され得、他の治療用薬剤（例えば、本明細書に記載のような、感染症の処置または予防においてこれまでに使用されている化合物）とともに送達され得る。
【０１６０】
経膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られたものなどの担体を含有する膣坐薬、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またスプレー製剤として提示され得る。
【０１６１】
非経口投与に適した製剤としては、水性および非水性滅菌注射液剤（これには、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を、意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質が含有され得る）；ならびに水性および非水性滅菌懸濁剤（これには、懸濁剤および増粘剤が含有され得る）が挙げられる。
【０１６２】
製剤は、単位用量容器または反復用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルにて提示され、フリーズドライ（凍結乾燥）条件にて保存され得、必要なことは、使用直前に滅菌液状担体（例えば、注射用水）を添加するだけである。即時注射液剤および懸濁剤は、先に記載した種類の滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投薬量製剤は、本明細書において上記の活性成分の日用量もしくは単位分割日用量またはその適切な部分量を含有するものである。
【０１６３】
特に上記の成分に加え、本発明の製剤には、該当する製剤の型を考慮した当該技術分野において慣用的な他の薬剤が含まれ得ることを理解されたく、例えば、経口投与に適したものにはフレーバー剤が含まれ得る。
【０１６４】
本発明は、さらに、少なくとも１種類の上記に定義した活性成分と、獣医学用担体とともに含む獣医学用組成物を提供する。
【０１６５】
獣医学用担体は、該組成物を投与する目的に有用な物質であり、固形、液状またはガス状物質であり得、あるいは獣医学分野において不活性または許容され得るものであり、活性成分に適合的である。このような獣医学用組成物は、経口、非経口または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
【０１６６】
また、本発明の化合物は、投薬頻度の低減を可能にするため、または活性成分の薬物動態学的もしくは毒性プロフィールを改善するために、活性成分の制御放出が提供されるように製剤化され得る。したがって、本発明により、徐放または制御放出のために製剤化された１種類以上の本発明の化合物を含む組成物もまた提供された。
【０１６７】
活性成分の有効用量は、少なくとも処置対象の病状の性質、毒性、化合物が予防的に使用されているのか（低用量）活発な疾患もしくは病状に対して使用されているのか、送達方法、および医薬製剤に依存し、慣用的な用量段階的増加試験を用いて医師により決定される。有効用量は、１日あたり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であると予測され得る。典型的には、１日あたり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。より典型的には、１日あたり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重である。より典型的には、１日あたり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば、体重およそ７０ｋｇの成人ヒトに対する候補日用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇまたは５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、単回または反復用量形態が採用され得る。
【０１６８】
別の実施形態において、本出願は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステル、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１６９】
別の実施形態において、本出願は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、少なくとも１種類のさらなる治療用活性薬剤および薬学的に許容され得る担体との組合せで含む医薬組成物を提供する。
【０１７０】
別の実施形態において、本出願は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される１種類以上のさらなる活性薬剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１７１】
別の実施形態において、本出願は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と、（１）アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群より選択されるＨＩＶプロテアーゼインヒビター；（２）カプラビリン、エミビリン、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノライドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｅｎｅ））、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１およびＲＤＥＡ８０６からなる群より選択される非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター；（３）ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビール（
【０１７２】
【化３０−１】
2009544710.tif 000032
）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジン（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ）チドキシル（以前は、ＨＤＰ９９．０００３）からなる群より選択されるヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター；（４）テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択されるヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター；（５）クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８ならびにＢＡ０１１からなる群より選択されるＨＩＶインテグラーゼインヒビター；（６）エンフュービルタイド、シフュービルタイド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択されるｇｐ４１インヒビター；（７）ＡＭＤ−０７０などのＣＸＣＲ４インヒビター；（８）ＳＰ０１Ａなどの侵入インヒビター；（９）ＢＭＳ−４８８０４３および／またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲなどのｇｐ１２０インヒビター；（１０）イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）などのＧ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター；（１１）アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択されるＣＣＲ５インヒビター；（１２）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン（Ｃｙｔｏｌｉｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択されるＨＩＶの処置のための他の薬物；ならびに（１３）上記のものの任意の組合せまたは混合物からなる群より選択される少なくとも１種類の別の活性薬剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１７３】
別の実施形態において、本出願は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを含む第１の医薬組成物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤を含む第２の医薬組成物とを含む併用医薬用薬剤を提供する。
投与経路
１種類以上の本発明の化合物（本明細書では活性成分という）は、処置対象の病状に適切な任意の経路によって投与される。好適な経路としては、経口、経直腸、経鼻、経表面（例えば、口腔および舌下）、経膣ならびに非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの病状により異なり得ることは認識されよう。本発明の化合物の利点は、経口でバイオアベイラビリティを有し、経口投与され得ることである。
併用療法
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、他の治療用活性成分または薬剤なしで、単独で投与され得る。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、１種類以上の治療用活性成分または薬剤と組み合わせて使用される。好ましくは、その他の治療用活性成分または薬剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物である。
【０１７４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の組合せは、典型的には、処置対象の病状、成分の交差反応性および組合せの薬理特性に基づいて選択される。例えば、感染（例えば、ＨＩＶまたはＨＣＶ）の処置の場合、本発明の組成物を、抗感染剤（本明細書に記載のものなど）と併用する。
【０１７５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と併用するのに適した適当な抗感染剤の非限定的な例としては、（１）アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群より選択されるＨＩＶプロテアーゼインヒビター；（２）カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノライドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１およびＲＤＥＡ８０６からなる群より選択される非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター；（３）ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビール（
【０１７６】
【化３０−２】
2009544710.tif 000033
）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ９９．０００３）からなる群より選択されるヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター；（４）テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択されるヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター；（５）クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８ならびにＢＡ０１１からなる群より選択されるＨＩＶインテグラーゼインヒビター；（６）エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択されるｇｐ４１インヒビター；（７）ＡＭＤ−０７０などのＣＸＣＲ４インヒビター；（８）ＳＰ０１Ａなどの侵入インヒビター；（９）ＢＭＳ−４８８０４３および／またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲなどのｇｐ１２０インヒビター；（１０）イムニチンなどのＧ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター；（１１）アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択されるＣＣＲ５インヒビター；（１２）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択されるＨＩＶの処置のための他の薬物；（１３）上記のものの任意の組合せまたは混合物が挙げられる。
【０１７７】
また、任意の本発明の化合物を１種類以上の他の治療用活性薬剤と、患者への同時または逐次投与のための単一の投薬形態にて併用することも可能である。併用療法剤は、同時または逐次レジメンとして投与され得る。逐次投与される場合、併用療法剤は、２回以上の投与で投与され得る。
【０１７８】
本発明の化合物と１種類以上の他の治療用活性薬剤との共投与は、一般的に、本発明の化合物と１種類以上の他の治療用活性薬剤とを、治療有効量の本発明の化合物と１種類以上の他の治療用活性薬剤がともに患者の体内に存在するように同時または逐次投与することをいう。
【０１７９】
共投与としては、単位投薬量の１種類以上の他の治療用活性薬剤の投与前または後での単位投薬量の本発明の化合物の投与、例えば、１種類以上の他の治療用活性薬剤の投与の数秒以内、数分以内または数時間以内の本発明の化合物の投与が挙げられる。例えば、単位用量の本発明の化合物を最初に投与した後、数秒以内または数分以内に単位用量の１種類以上の他の治療用活性薬剤が投与され得る。あるいはまた、単位用量の１種類以上の他の治療用薬剤を最初に投与した後、単位用量の本発明の化合物が数秒以内または数分以内に投与され得る。ある場合では、単位用量の本発明の化合物を最初に投与した後、ある時間（例えば、１〜１２時間）後、単位用量の１種類以上の他の治療用活性薬剤を投与することが望ましいことがあり得る。またある場合では、単位用量の１種類以上の他の治療用活性薬剤を最初に投与した後、ある時間（例えば、１〜１２時間）後、単位用量の本発明の化合物を投与することが望ましいことがあり得る。
【０１８０】
併用療法により、「相乗作用」および「相乗効果」が提供され得る、すなわち、活性成分が一緒に使用されたときに得られる効果は、該化合物を別々に使用したときに得られる効果の和より大きい。相乗効果は、活性成分が、（１）同時製剤化される、および併用製剤にて同時に投与または送達される；（２）別々の製剤として交互または平行して送達される；または（３）いくつかの他のレジメンによる場合に得られ得る。交互療法での送達の場合、相乗効果は、化合物が、例えば別々の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤にて、または別々のシリンジで異なる注射剤によって逐次に投与または送達される場合に得られ得る。一般に、交互療法の際は、有効投薬量の各活性成分が逐次に、すなわち連続的に投与されるが、併用療法では、有効投薬量の２種類以上の活性成分が一緒に投与される。
【０１８１】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶ  ＲＴの阻害方法を提供する。
【０１８２】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置または予防方法を提供する。
【０１８３】
別の実施形態において、本発明は、さらに、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む方法を提供する。
【０１８４】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の処置方法を提供する。
【０１８５】
別の実施形態において、本発明は、治療量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤とを共投与する方法を提供する。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、前記レトロウイルスを、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルと接触させることを含む、レトロウイルスの複製の阻害方法を提供する。
【０１８７】
別の実施形態において、本発明は、レトロウイルスを、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤とに接触させることを含む、レトロウイルスの複製の阻害方法を提供する。
【０１８８】
別の実施形態において、本出願は、患者においてＨＩＶ感染を処置または予防するための医薬の調製のための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の使用を提供する。
【０１８９】
別の実施形態において、本出願は、患者においてＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を処置するための医薬の調製のための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の使用を提供する。
【０１９０】
別の実施形態において、本出願は、患者においてレトロウイルスの複製を阻害するための医薬の調製のための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の使用を提供する。
【実施例】
【０１９１】
実施例Ａ
スキーム１
【０１９２】
【化３１】
2009544710.tif 000034
２，４−ジクロロ−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−イソプロピルピリミジン（２）：５−イソプロピル−２，４，６−トリクロロピリミジン（１）（２３．６８ｇ、０．１０５Ｍ）、３，５−ジメチルフェノール（１２．２ｇ、０．２Ｍ）と無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）の撹拌混合物（ドライアイス−アセトン浴（−４０℃）中で冷却）に、窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（４．２ｇ、０．１０５Ｍ）を分割して添加した。次いで、反応温度をゆっくりと３時間の間、室温まで上昇させた。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が薄黄色固形物として得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、２８ｇ（９０％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１０７〜１０８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３５（６Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ）。
４−（３−ブロモメチル−５−メチル−フェノキシ）−２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン（３）：（２）（９．７２ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．５６ｇ、３１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．７５６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（６０ｍｌ）の混合物を、５００Ｗのタングステンランプの光の下で３時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１９））、８ｇ（６２％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．９８〜１０１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ）。
酢酸３−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンジルエステル（４）：（３）（１４．４ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、酢酸ナトリウム（６．０５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）添加し、混合物を油浴（９０〜１００℃）中で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９〜１：４））、１０ｇ（７３％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．７６〜７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ）。
［３−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−メタノール（５）：（４）（５ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）の攪拌溶液に室温で、水酸化リチウム（６４９ｍｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（２０ｍｌ）を添加した。２３時間撹拌後、ＴＨＦを真空除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：４〜１：１））、２．９２ｇ（６６％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１４０〜１４１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ）。
３−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒド（６）：（５）（２．３６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）と、ＰＣＣ（１．５６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）と乾燥セライト（２ｇ）の混合物を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を短いシリカゲルパッドに通して濾過し、ＥＡで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１５））、１．７１ｇ（７３％）の薄黄色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）。
２，４−ジクロロ−６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピルピリミジン（７）：（６）（１．７１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．８８ｍｌ、１５．７５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とトルエン（２０ｍｌ）の混合物を、ディーン・スターク・トラップを取り付けた還流冷却器を用いて３時間還流した。室温まで冷却後、混合物をＥＡで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１５））、１．７９ｇ（９２％）の無色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．１６（４Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０１９３】
２，４−ビス−ベンジルオキシ−６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピルピリミジン（８）：撹拌無水ベンジルアルコール（１０ｍｌ）に、窒素雰囲気下、室温で、金属ナトリウム（２８５ｍｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（７）（１．９１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）含有無水ベンジルアルコール（７ｍｌ）を添加した。一晩室温で撹拌後、混合物を真空下でエバポレートした。残渣をジクロロメタンに溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、このパッドをジクロロメタンで洗浄した。次いで、合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１０））、１．５２ｇ（５７％）の無色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１３（４Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．４３（１０Ｈ，ｍ）。
３−（２，６−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒド（９）：分離不可能な混合物（モノベンジルおよびジベンジル）を得、分離せずに直接次の工程に持ち越した。
【０１９４】
３−（２，６−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒドオキシム（１０）：分離不可能な混合物（モノベンジルおよびジベンジル）を得、分離せずに直接次の工程に持ち越した。
【０１９５】
３−（２，６−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾニトリル（１１）：分離不可能な混合物（モノベンジルおよびジベンジル）を得、分離せずに直接次の工程に持ち越した。
【０１９６】
３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾニトリル（１２）：化合物（１１）（２．８９ｇ）含有無水エタノール（３０ｍｌ）を１０％パラジウム担持炭素（３００ｍｇ）とともに、水素雰囲気下で撹拌した。６時間後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９５：５））、１ｇの白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２７２〜２７５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）２８５（Ｍ＋）。
３−｛３−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−ベンゾニトリル（１３）：２−クロロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−４−ピリジンメタノール（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍｌ）の攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、（１２）（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートすると、薄黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、２４４ｍｇ（４５％）の白色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．８７−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２８（３Ｈ，ｍ）。
実施例Ａ
化合物１３（２０５ｍｇ、０．３７６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）と氷酢酸（２ｍｌ）の攪拌溶液に室温で、ＣＡＮ（４１２ｍｇ、０．７５２２ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（２ｍｌ）を添加した。３０分後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２〜３：２））、１２０ｍｇ（７５％）の実施例Ａが薄黄色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２２７〜２２８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．３３（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）。
実施例２
実施例Ｂ
スキーム２
【０１９７】
【化３２】
2009544710.tif 000035
１−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１５）：
２−クロロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−４−ピリジンメタノール（７９０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２８ｍｌ）の攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（５９７μｌ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（２５６μｌ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、（１４）（９４５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（３８１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、このパッドをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、９６３ｍｇ（５７％）の白色泡状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９３−４．０６（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ）。
３−｛３−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−ベンズアルデヒド（１６）：（１５）（９０８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および水（７滴）とアセトン（１０ｍｌ）の混合物を、を３時間還流加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、３５０ｍｇ（５０％）の白色泡状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．８９（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）。
３−（３−｛３−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１７）：
（１６）（３３５ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）とシアノメチルホスホン酸ジエチル（１０４μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、０℃（氷浴）で窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（１５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物をＥＡで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、２４３ｍｇ（７０％）の白色泡状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２７（３Ｈ，ｍ），９．６３（１Ｈ，ｓ）。
実施例Ｂ：（１７）（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）の攪拌溶液に室温で、ＣＡＮ（４２２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（２ｍｌ）を添加した。２５分後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、１５４ｍｇ（８８％）の実施例Ｂが薄黄色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）。
実施例３
実施例Ｃ
スキーム３
【０１９８】
【化３３】
2009544710.tif 000036
１−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１９）：２−クロロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−４−ピリジンメタノール（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、（１８）（２７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートすると、薄黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ジクロロメタン：ＥＡ（７：１））、２６０ｍｇ（４８％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２２３〜２２５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．４０（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），８．８７（１Ｈ，ｓ）。
実施例Ｃ
（１９）（２２６ｍｇ、０．４２３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）と氷酢酸（２ｍｌ）の攪拌溶液に、室温で、ＣＡＮ（４６４ｍｇ、０．８４６４ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（２ｍｌ）を添加した。３０分後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２〜１：１））、１２３ｍｇ（７０％）の実施例Ｃが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２３８〜２３９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｍ），４．７２（４Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．４６（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値４１４．１４５８６９，実測値４１４．１４４９３３。
実施例４
実施例Ｄ
スキーム４
【０１９９】
【化３４】
2009544710.tif 000037
１−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２２）：（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（８７０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）の攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（１．２６ｍｌ、９ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（５４０μｌ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートし、（２１）を得た。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、（２０）（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（８１６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（８０４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、真空下でエバポレートすると、淡黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２〜１：１））、１．０７ｇ（４３％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１８５〜１８７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２０−２．３７（７Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），６．４８（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値４１３．１５５０９８，実測値４１３．１５４６９４。
実施例Ｄ：１００ｍｌ容スチール製ボンベに、（２２）（３７２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（６０７ｍｇ、９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ、９ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１５ｍｌ）を入れた。次いで、混合物を油浴（１００〜１２０℃）中で、５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、３４８ｍｇ（９１％）の化合物４が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２０４〜２０５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３０−２．３９（７Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｓ），９．５６（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値４２４．１９１０６９，実測値４２４．１９１０７４。
実施例５
実施例Ｅ
スキーム５
【０２００】
【化３５】
2009544710.tif 000038
１−ブロモ−３−ブロモメチル−５−メチル−ベンゼン（２３）：３，５−ジメチルブロモベンゼン（８０．２５ｇ、０．４３Ｍ）、ＮＢＳ（７７ｇ、０．４３Ｍ）および過酸化ベンゾイル（５．２ｇ、０．０２１Ｍ）と四塩化炭素（４００ｍｌ）の混合物を、５００Ｗのタングステン光の光の下で３時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空下でエバポレートすると、白色固形物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ヘキサン）、８２ｇ（７２％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．４６〜４７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δδ  ２．３２（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ．ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ）。
（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル（２４）：滴下漏斗を取り付けたフラスコに、シアン化カリウム（２９．６ｇ、０．４５Ｍ）および蒸留水（３０ｍｌ）を入れた。混合物を油浴中で７０℃まで加熱した。撹拌下、次いで、（２３）（８０ｇ、０．３Ｍ）含有エタノール（１５０ｍｌ）を滴下漏斗から１時間滴下した。滴下終了後、混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、エーテルを混合物に添加した。混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色残渣が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：３））、４７ｇ（７４％）の淡褐色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ．ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ）。
（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル（２６）：（２５）（４７．６３ｇ、０．２２Ｍ）および（２４）（４２ｇ、０．２Ｍ）と無水ＤＭＦ（２２０ｍｌ）の撹拌混合物に、氷水浴中、窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム（１６ｇ、０．４Ｍ）を分割して添加した。１時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：７））、６８ｇ（８７％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１２３〜１２４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，Ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ）。
（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メタノン（２７）：（２６）（４０ｇ、０．１Ｍ）の無水ＤＭＦ（３００ｍｌ）の攪拌溶液に、水浴中、窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム（４．９２ｇ、０．１２Ｍ）を分割して添加した。３０分後、酸素ガスを反応混合物中で２時間起泡させた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、３４．６ｇ（８９％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１２２〜１２３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），７．５４−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ）。
６−（３−ブロモ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２８）：化合物（２７）（３４．６ｇ、９１ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２００ｍｌ）とともに３時間還流した。室温まで冷却後、白色沈殿物を濾過によって回収し、冷水およびヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させると、３０ｇ（９４％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２６６〜２６７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），１１．０２（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｓ）。
２−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（２９）：２４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン（２４．４ｇ、０．２ｍｏｌ）および無水フタル酸（２９．６ｇ、０．２ｍｏｌ）とトルエン（１６０ｍｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２．８ｍｌ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣を酢酸無水物（２５０ｍｌ）中に懸濁させた。次いで、混合物を固形物が、完全に溶解するまで還流加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートした。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、白色固形物が得られた。次いで、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ジクロロメタン：ＥＡ（９：１））、２４．９ｇ（５０％）の白色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．９５（４Ｈ，ｍ）。
２−（４−クロロメチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（３０）：（２９）（２．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ））、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．２１ｇ、５ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（５０ｍｌ）の混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ジクロロメタン：ＥＡ（９５：５））、４９３ｍｇ（１７％）の黄色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６３（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．９８（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）。
２−｛４−［６−（３−ブロモ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−イソインドール−１，３−ジオン（３１）：（２８）（３５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（３０）（２８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２〜１：１））、２１１ｍｇ（３５％）の白色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０（３  Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１７−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．９６（４Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｓ）。
実施例Ｅ：（３１）（２１１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）の攪拌溶液に、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を５時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９５：５））、１１６ｍｇ（７０％）の実施例Ｅが黄色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２６１〜２６２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１７−２．４０（７Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，Ｓ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値４７０．０９３７８８，実測値４７０．０９５３５２。
実施例６
実施例Ｆ
スキーム６
【０２０１】
【化３６】
2009544710.tif 000039
実施例Ｆ：２，６−ジフルオロ−４−ピリジンメタノール（４３５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）の攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（６３０μｌ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（２７０μｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、（２１）が得られた。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、（３２）（８９１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（４０８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（４０２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、真空下でエバポレートすると、淡黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、４４３ｍｇ（３２％）の化合物６が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２２７〜２２９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４２４（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値４２４．１３４６９７，実測値４２４．１３５４０６。
【０２０２】
化合物３２の調製は、実施例ＤＣの調製を記載したセクションに記載している。
実施例Ｇ
スキーム７
【０２０３】
【化３７】
2009544710.tif 000040
（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（３３）：２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（２ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）の攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、１Ｍボラン−メチルスルフィド錯体（６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌ（１８ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）の添加によって塩基性化した。生成物をジクロロメタンで抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：ジクロロメタン（５：９５））、１．３ｇ（７１％）の薄黄色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１１２〜１１３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）１５７（Ｍ＋）。
実施例７
実施例Ｇ：（３３）（３１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）の攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（４２０μｌ、３ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（１８０μｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると（３４）が得られ、次いで、これを（３２）（５９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（２６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、真空下でエバポレートすると、淡黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、３７８ｍｇ（４３％）の実施例Ｇが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２０５〜２０６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４３６（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値４３６．１３０００３，実測値４３６．１３０２１。
実施例８
実施例Ｈ
スキーム８
【０２０４】
【化３８】
2009544710.tif 000041
４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン（３５）：２−フルオロ−４−メチル−ピリジン（１０ｇ、９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２．１８ｇ、９ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（１００ｍｌ）の混合物を、５００Ｗのタングステン光の光の下で５時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空下でエバポレートすると、褐色油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、４．８５ｇ（２８％）の薄褐色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４０（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）：１８９（Ｍ＋），１９１（Ｍ＋２＋）。
安息香酸２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチルエステル（３６）：４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン（３５）（４．８５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および安息香酸ナトリウム（５．５１ｇ、３８．２５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６０ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、エーテルを添加し、混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：４））、４．６８ｇ（７９％）の無色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．４１（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．０８−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）：２３１（Ｍ＋）。
（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（３７）：安息香酸２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチルエステル（３６）（４．５３６ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４０ｍｌ）の攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、ナトリウムメトキシド（１．０６ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、過剰の塩化アンモニウムを混合物に添加した。次いで、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１））、２．３４ｇ（９４％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．７０〜７１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）：１２７（Ｍ＋）。
実施例Ｈ：（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（３７）（３８１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）の攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（６３０μｌ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（２７０μｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させると、メタンスルホン酸２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチルエステル（３８）が得られた。フラスコに、上記のメタンスルホン酸２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチルエステル（３８）、３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（３２）（８９１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（４０８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（４０２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。次いで、無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）を混合物に添加し、室温で５．５時間撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、真空下でエバポレートすると、薄黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（２：９８））、３６６ｍｇ（３０％）の実施例Ｈが薄黄色泡状物として得られ、これをクロロホルム−エーテルから再結晶させると、白色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）：４０６（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値４０６．１４４１０４，実測値４０６．１４４１１９。
実施例９
実施例Ｉ
スキーム９
【０２０５】
【化３９】
2009544710.tif 000042
２，４−ビス−ベンジルオキシ−６−クロロ−５−エチル−ピリミジン（３９）：ベンジルアルコール（８０ｍｌ）の攪拌溶液に、水浴中、窒素雰囲気下で、金属ナトリウム（２．１７ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を添加した。金属ナトリウムの反応終了後、混合物を氷浴中で冷却し、２，４，６−トリクロロ−５−エチル−ピリミジン（１０．５ｇ、４９．６ｒｍｍｏｌ）を分割して添加した。氷浴中で３０分間撹拌後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。過剰のベンジルアルコールを真空下でエバポレートし、残渣をエーテルに溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、薄黄色油状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（４：９６））１４ｇ（８０％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．５３〜５４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．５３（１０Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）：３５４（Ｍ＋）。
３−［（２，６−ビス−ベンジルオキシ−５−エチル−ピリミジン−４−イル）−シアノ−メチル］−５−メチル−ベンゾニトリル（４０）：２，４−ビス−ベンジルオキシ−６−クロロ−５−エチル−ピリミジン（３９）（９．８９ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）と３−シアノメチル−５−メチル−ベンゾニトリル（４．１５ｇ、２６．５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）の撹拌混合物に、氷水浴中、窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム（２．３４ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。１時間撹拌後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させると、１０．３ｇ（８２％）薄黄色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１３９〜１４１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．５８（２Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｓ），５．４９（４Ｈ，ｓ），７．２７−７．５０（１０Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）：４７４（Ｍ＋）。
３−（２，６−ビス−ベンジルオキシ−５−エチル−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（４１）：３−［（２，６−ビス−ベンジルオキシ−５−エチル−ピリミジン−４−イル）−シアノ−メチル］−５−メチル−ベンゾニトリル（４０）（１０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８０ｍｌ）の攪拌溶液に、水浴中、窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム（８６９ｍｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。３０分後、酸素ガスを反応混合物中で５時間起泡させた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させると、８ｇ（８０％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１２３〜１２４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４６（１０Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）：４６３（Ｍ＋）。
３−（５−エチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（４２）：３−（２，６−ビス−ベンジルオキシ−５−エチル−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（４１）（４．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を含む無水エタノール（３０ｍｌ）とＴＨＦ（３０ｍｌ）を、水素雰囲気下で、１０％パラジウム担持炭素（２５０ｍｇ）とともに撹拌した。１．５時間後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、クロロホルム：メタノール（９５：５））、２．３ｇ（８４％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２５３〜２５４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）：２８３（Ｍ＋）。
実施例Ｉ：メタンスルホン酸２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチルエステル（３８）（１ｍｍｏｌ）、３−（５−エチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（４２）（２８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、真空下でエバポレートすると、淡黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（２：９８））、１５４ｍｇ（３９％）の化合物９が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．１７１〜１７２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ），１．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）：３９２（Ｍ＋）。
実施例１０
実施例Ｊ
スキーム１０
【０２０６】
【化４０】
2009544710.tif 000043
３−（３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（４５）：メタンスルホン酸２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチルエステル（４４）（１ｍｍｏｌ）、３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（４３）（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートすると、薄黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２）；Ｒｆ＝０．１９の画分を収集した）、２５５ｍｇ（４６％）の白色泡状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２４（３Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ）。  化合物４４の調製は、実施例ＤＣの調製を記載したセクションに記載している。
実施例Ｊ：３−（３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（４５）（１６６ｍｇ、０．２９８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）の攪拌溶液に室温で、ＣＡＮ（３２７ｍｇ、０．５９７５ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（２ｍｌ）を添加した。３０分後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、９１ｍｇ（７０％）の実施例Ｊが薄黄色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１
実施例Ｋ
スキーム１１
【０２０７】
【化４１】
2009544710.tif 000044
１−ブロモメチル−３−クロロ−５−メチル−ベンゼン（４６）：１−クロロ−３，５−ジメチルベンゼン（３２ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４０．５ｇ、０．２３Ｍ）と四塩化炭素（４００ｍｌ）の混合物を、５００Ｗのタングステン光の光の下で３時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ヘキサン）、３３ｇ（６８％）の白色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ．ｓ）。
（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル（４７）：滴下漏斗を取り付けたフラスコに、シアン化カリウム（２９．６ｇ、０．４５ｍｏｌ）および蒸留水（５５ｍｌ）を入れた。混合物を油浴中で７０℃まで加熱した。撹拌下、次いで、１−ブロモメチル−３−クロロ−５−メチル−ベンゼン（４６）（３５ｇ、０．１６ｍｏｌ）含有エタノール（１８０ｍｌ）を滴下漏斗から１時間かけて滴下した。滴下終了後、混合物を８時間還流した。室温まで冷却後、エーテルを混合物に添加した。混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、２０ｇ（７７％）の薄褐色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ．ｓ）。
（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル（４８）：４−クロロ−５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（２３．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）および（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル（４７）（１６．６ｇ、０．１ｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）の撹拌混合物に、氷水浴中、窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム（８．８ｇ、０．２２ｍｏｌ）を分割して添加した。１時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１０））、２４ｇ（６９％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１０５〜１０６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（３Ｈ，ｍ）。
（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メタノン（４９）：（４８）（７．５６ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）の攪拌溶液に、水浴中、窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム（１．０５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。３０分後、酸素ガスを反応混合物中で４時間起泡させた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：４））、５．８７ｇ（８０％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１１９〜１２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．４０−７．６１（３Ｈ，ｍ）。
６−（３−クロロ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５０）：（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メタノン（４９）（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（３５ｍｌ）とともに４時間還流した。室温まで冷却後、白色沈殿物を濾過によって回収し、冷水およびヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させると、３ｇ（９７％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２５４〜２５５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２５−２．４５（４Ｈ，ｍ），７．５０−７．７１（３Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃ．３０６．０７７１２０，実測値３０６．０７６８５１。
２−クロロ−４−メチル−ピリミジン（５１）：４−メチル−ピリミジン−２−オール（２９．３ｇ、０．２ｍｏｌ）とオキシ塩化リン（ＩＩＩ）（２００ｍｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（３１．８ｍｌ、０．２ｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、エーテルを残渣に添加した。エーテル層を取り出し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１））、１８ｇ（６９％）の白色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
２−クロロ−４−クロロメチル−ピリミジン（５２）：２−クロロ−４−メチル−ピリミジン（５１）（６．４８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（８．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（１００ｍｌ）の混合物を２２時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：２））、３．３ｇ（４０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５７（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
実施例Ｋ：２−クロロ−４−クロロメチル−ピリミジン（５２）（４９２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、６−（３−クロロ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５０）９１９．５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（４０２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１５ｍｌ）を添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、６５３ｍｇ（５０％）の実施例Ｋが琥珀色の固形物として得られた。ｍ．ｐ．２１９〜２２２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値４３２．０７６０２３，実測値４３２．０７５５９６。
実施例１２
実施例Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＱおよびＲ  
スキーム１２
【０２０８】
【化４２】
2009544710.tif 000045
５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５３）：ナトリウムエトキシド（２．５５ｇのナトリウムから調製、１１０ｍｍｏｌ）含有エタノール（６０ｍｌ）の攪拌溶液に、ジエチルｔｅｒｔ−ブチルマロネート（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流まで加熱した。尿素（５．８３ｇ、９７ｍｍｏｌ）含有高温エタノール（５０ｍｌ）を添加し、混合物を６時間還流した。次いで、混合物を真空下でエバポレートし、残渣水（８０ｍｌ）に溶解させた。この溶液をエーテルで洗浄し、水層を氷浴中で冷却し、濃塩酸の添加によって酸性化し、沈殿物を濾過し、冷水およびｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、８．２２ｇ（４８％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２４７〜２４８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．００（９Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｓ），１１．１１（２Ｈ，ｓ）。
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４，６−トリクロロピリミジン（５４）：撹拌オキシ塩化リン（７５ｍｌ）に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（８ｇ、４３．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１４．２ｍｌ、８６．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をかち割り氷上に注入すると沈殿物が生じた。沈殿物を濾過し、冷水で数回洗浄した。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、１０ｇ（９６％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．５８〜５９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＠１．６６（９Ｈ，ｓ）。
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ピリミジン（５５）：撹拌無水ベンジルアルコール（８０ｍｌ）に数個の金属ナトリウム片（１．７３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応終了後、混合物を氷浴中で冷却し、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４，６−トリクロロピリミジン（９ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を室温で一晩撹拌し、真空下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１９））、１３ｇ（９０％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．９６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５０（９Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．４６（１０Ｈ，ｍ）。
３−［（２，６−ビス−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−シアノ−メチル］−５−メチル−ベンゾニトリル（５６）：２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ピリミジン（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および３−シアノ−５−メチルフェニルアセトニトリル（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）の撹拌混合物に、０℃（氷浴）で窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。１時間撹拌後、混合物を、さらに室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１０））、１．４８ｇ（３０％）の標題化合物が無色シロップ状物質として得られた。ｍ．ｐ．１２６〜１２８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．４６（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．４６（１０Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）５０２（Ｍ＋）。
３−（２，６−ビス−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（５７）：（５６）（１．４３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（１１４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、酸素を反応混合物中で４．５時間起泡させた。混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、４８６ｍｇ（３４％）の標題化合物が無色シロップ状物質として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（９Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），５．５３（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．４８（１０Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）。
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（５８）：（５７）（１．１ｇ、２．２３７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を、１０％パラジウム担持炭素の存在下、水素雰囲気下で撹拌した。１．５時間後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（５：９５））、７８６ｍｇ（定量的）の標題化合物が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２７０〜２７１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．００（９Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），１０．７４（１Ｈ，ｓ），１１．０１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）３１１（Ｍ＋）。
スキーム１３
【０２０９】
【化４３】
2009544710.tif 000046
（３，５−ジクロロフェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル（５９）：４−クロロ−５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（９．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）および（３，５−ジクロロフェニル）−アセトニトリル（８．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（７０ｍｌ）の撹拌混合物に、０℃（氷浴）で窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（３．４４ｇ、８６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。１時間撹拌後、混合物を、さらに室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、粗製生成物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：９））、９．６ｇ（６１％）の標題化合物が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｍ），３．９９（６Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３３（３Ｈ，ｍ）。
（３，５−ジクロロフェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メタノン（６０）：（５９）（９．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（１．０５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、酸素を反応混合物中で４時間起泡させた。混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１０））、７．３６ｇ（８０％）の標題化合物が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．１２０〜１２１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｍ），３．９６（６Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），７．６０−７．７４（３Ｈ，ｍ）。
６−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（６１）：化合物（６０）（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）とともに３時間還流した。室温まで冷却後、白色沈殿物を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させると、１．６ｇ（８７％）の標題化合物が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２５２〜２５３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．７３（３Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値３２６．０２２５，実測値３２６．０２４０。
スキーム１４
【０２１０】
【化４４】
2009544710.tif 000047
（３，５−ジクロロフェニル）−（５−エチル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル（６２）：４−クロロ−５−エチル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（１．４２ｇ、７ｍｍｏｌ）および（３，５−ジクロロフェニル）−アセトニトリル（１−３ｇ、７ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（１４ｍｌ）の撹拌混合物に、０℃（氷浴）で窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（６１６ｍｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。１時間撹拌後、混合物を、さらに室温で１８時間撹拌し、次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、粗製生成物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１０））、２．１ｇ（８５％）の標題化合物が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．１２１〜１２２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０３−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．９８（６Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｓ），７．３３（３Ｈ，ｓ）。
（３，５−ジクロロフェニル）−（５−エチル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メタノン（６３）：（６２）（１．９７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（２２４ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、酸素を反応混合物中で４時間起泡させた。混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：３０））、１．３７ｇ（７２％）の標題化合物が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．１１８〜１１９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
６−（３，５−ジクロロベンゾイル）−５−エチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（６４）：化合物（６３）（１．２６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）とともに５時間還流した。室温まで冷却後、白色沈殿物を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させると、１．０８ｇ（９３％）の標題化合物が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２４２〜２４３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値３１２．００６８，実測値３１２．００４９。
スキーム１５
【０２１１】
【化４５】
2009544710.tif 000048
２，４−ジクロロ−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−イソプロピルピリミジン（６５）：２，４，６−トリクロロ−５−イソプロピルピリミジン（２３．６８ｇ、０．１０５Ｍ）、３，５−ジメチルフェノール（１２．２ｇ、０．２Ｍ）の無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）撹拌混合物（ドライアイス−アセトン浴（−４０℃）中で冷却）に、窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（４．２ｇ、０．１０５Ｍ）を分割して添加した。次いで、反応温度をゆっくりと３時間の間、室温まで上昇させ、次いで反応混合物をエーテルで希釈し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が薄黄色固形物として得られた。粗製生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、２８ｇ（９０％）白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１０７〜１０８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３５（６Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ）。
４−（３−ブロモメチル−５−メチル−フェノキシ）−２，６−ジクロロ−５−イソプロピルピリミジン（６６）：（６５）（９．７２ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．５６ｇ、３１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．７５６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（６０ｍｌ）の混合物を、５００Ｗのタングステンランプの光の下で３時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１９））、８ｇ（６２％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．９８〜１０１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ）。
酢酸３−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンジルエステル（６７）：（６６）（１４．４ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）攪拌溶液に、酢酸ナトリウム（６．０５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を油浴（９０〜１００℃）中で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９〜１：４））、１０ｇ（７３％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．７６〜７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ）。
［３−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−メタノール（６８）：（６７）（５ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）攪拌溶液に室温で、水酸化リチウム（６４９ｍｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（２０ｍｌ）を添加した。２３時間撹拌後、ＴＨＦを真空除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：４〜１：１））、２．９２ｇ（６６％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１４０〜１４１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ）。
３−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒド（６９）：（６８）（２．３６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジニウム（１．５６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）および乾燥セライト（２ｇ）の混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中、室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を短いシリカゲルパッドに通して濾過し、ＥＡで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１５））、１．７１ｇ（７３％）の薄黄色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）。
３−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒドオキシム（７０）：（６９）（１１．６６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシアミン（２．９８ｇ、４２．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．４８ｍｌ、５３．７ｍｍｏｌ）とエタノール（１００ｍｌ）の混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、４．５ｇ（３７％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１８５〜１８７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）。
３−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾニトリル（７１）：（７０）（４．４ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１３．５６ｇ、５１．７３ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（２．５ｍｌ、２５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、四塩化炭素（５ｍｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：４））、３．８２ｇ（９４％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１４３〜１４４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ）。
３−（２，６−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾニトリル（７２）：ナトリウム（０．４８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を無水ベンジルアルコール（２０ｍｌ）と窒素下、室温で反応させた。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、（７１）（３．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をエーテルに溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、３．１８ｇ（６８％）の無色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．４４（１３Ｈ，ｍ）。
３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾニトリル（７３）：化合物（７２）（２．８９ｇ）含有無水エタノール（３０ｍｌ）を、１０％パラジウム担持炭素（３００ｍｇ）とともに水素雰囲気下で撹拌した。６時間後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９５：５））、１ｇの標題化合物が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２７２〜２７５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）２８５（Ｍ＋）。
スキーム１６
【０２１２】
【化４６】
2009544710.tif 000049
実施例Ｌ：（３２）（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に室温で、４−クロロメチルピリジン塩酸塩（１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（２：１））、２００ｍｇ（５１％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２０８〜２０９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，３８８．１５３４１９，実測値３８８．１５３５４１。
実施例１３
実施例Ｍ：２−シアノピリジン−４−メタノール（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、（３２）（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（２：９８））、１６０ｍｇ（３８％）の白色泡状物が得られた。クロロホルム／エーテル／ヘキサンからの再結晶により、白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２２４〜２２５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４１３．１４８６９４，実測値４１３．１４８７９０。
実施例１４
実施例Ｎ：２−クロロピリジン−４−メタノール（１４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ａｑｕｅｏｓ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、（３２）（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、１２０ｍｇ（２８％）白色泡状物が得られた。クロロホルム／エーテル／ヘキサンからの再結晶により、白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２０６〜２０７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．９１−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，５．５Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４２２（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４２２．１１４５２５，実測値４２２．１１４５６８。
実施例１５
実施例Ｏ：（３２）（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に室温で、２，６−ジメチル−４−クロロメチルピリジン塩酸塩（１９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、１７１ｍｇ（４１％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２３５〜２３７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１０−２．４０（１０Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４１６（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４１６．１８６２１８，実測値４１６．１８４８４１。
実施例１６
実施例Ｐ：（３２）（２９７ｍｇ、ｌｍｒｒｔｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に室温で、２−フルオロ−６−メチル−４−クロロメチルピリジン（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、２０５ｍｇ（４９％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２０８〜２０９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４２０．１５９３３２，実測値４２０．１５９７６９。
実施例１７
実施例Ｑ：（３２）（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および粉末無水炭酸カリウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に室温で、３，５−ジフルオロベンジルブロミド（２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：５））、２００ｍｇ（４７％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２３９〜２４０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），６．８０−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），１１．６２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４２３（Ｍ＋）。
実施例１８
実施例Ｒ：２−フルオロ−６−メトキシピリジン−４−メタノール（１５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、（３２）（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、ｌｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（２：９８））、２４０ｍｇ（５５％）の無色シロップ状物質が得られた。ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４３６［Ｍ＋］。
実施例１９
実施例Ｓ、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷ
スキーム１７
【０２１３】
【化４７】
2009544710.tif 000050
３−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（７４）：（７３）（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に室温で、２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（２７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１）；Ｒｆ約０．２の画分を収集）、２０５ｍｇ（４１％）の白色固形物が得られた。
実施例Ｓ：化合物７４（２０８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン一水和物（０．６ｍｌ）を含むトルエン（４ｍｌ）とＴＨＦ（４ｍｌ）とともに還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（１：９））、６０ｍｇ（６２％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２０３〜２０４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８３−７．８８（２Ｈ，ｍ），１１．８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４０３（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４０３．１６４４５２，実測値４０３．１６４４４０。
３−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（７５）：（７３）（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に室温で、２−（４−クロロメチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（２：１）；Ｒｆ約０．２の画分を収集）、２５０ｍｇ（４５％）の白色固形物が得られた。
実施例２０
実施例Ｔ：化合物７５（３２０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン一水和物（０．６ｍｌ）を含むトルエン（４ｍｌ）とＴＨＦ（４ｍｌ）とともに４時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：ジクロロメタン（５：９５））、１７０ｍｇ（７０％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２５５〜２５６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１８−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４１７（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４１７．１８０６５４，実測値４１７．１８００９０。
３−［３−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル］−５−メチル−ベンゾニトリル（７６）：２−フルオロ−６−ベンジルピリジン−４−メタノール（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、（７３）（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（２：９８））、２６０ｍｇ（５０％）の無色シロップ状物質が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ）。
実施例２１
実施例Ｕ：化合物７６（２２０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム担持炭素（５０ｍｇ）を含む無水エタノール（１０ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）とともに水素雰囲気下、室温で撹拌した。４時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールとクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（５：９５））、１７５ｍｇ（９６％）の薄黄色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２６４〜２６５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４２２［Ｍ＋］。
４−［６−（３−シアノ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７７）：２−メトキシカルボニルピリジン−４−メタノール（２２２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２７９μｌ、２ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（１２０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、（７３）（３９４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（７ｍｌ）を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（４：１））、２７１ｍｇ（４５％）の白色泡状物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｓ）。
実施例２２
実施例Ｖ：化合物７７（２４８ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（５ｍｌ）含有メタノール（５ｍｌ）とともに一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（５：９５））、１７７ｍｇ（７４％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２５１〜２５２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１１．６９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４３１［Ｍ＋］。
実施例２３
実施例Ｗ：実施例Ｆ（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、エタノールアミン（５７μｌ、０．９４ｍｍｏｌ）含有トルエン（２ｍｌ）とともに４時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（３：１））、２１３ｍｇ（９８％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１９４〜１９５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６２５Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４６５．１８１２３３，実測値４６５．１８２４３４。
実施例２４
実施例Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣおよびＡＤ
スキーム１８
【０２１４】
【化４８】
2009544710.tif 000051
実施例Ｘ：（２−メトキシピリジン−４−イル）−メタノール（１５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、６−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２０）（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、１６０ｍｇ（３８％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１６６〜１６７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４０７（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４０７．１８４６６２，実測値４０７．１８４５０７。
実施例２５
実施例Ｙ：２（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、（２０）（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、１７７ｍｇ（４３％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２４２〜２４３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２９−２．３８（７Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４１０（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４１０．１７５４１９，実測値４１０．１７７１４７。
Ｎ−｛４−［６−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド（７８）：Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、（２０）（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（２：１））、１６５ｍｇ（３８％）白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２４４〜２４５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２０−２．４０（１０Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１０．０１（１Ｈ，ｓ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４３４（Ｍ＋）。
実施例２６
実施例Ｚ：化合物７８（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）含有エタノール（５ｍｌ）とともに６時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：ジクロロメタン（１：９））、７７ｍｇ（８６％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２７７〜２８０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２５−２．４０（７Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）３９２（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，３９２．１８４６０８，実測値３９２．１８４８４１。
２−｛４−［６−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−イソインドール−１，３−ジオン（７９）：（２０）（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に室温で、２−（４−クロロメチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、２７３ｍｇ（５１％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．３１０〜３１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｓ），７．７７−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９１−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＩ）５３６（Ｍ＋）。
実施例２７
実施例ＡＡ：化合物７９（１３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）含有エタノール（５ｍｌ）とともに７時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（１：９））、９８ｍｇ（９７％）白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２２７〜２２８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．４０（７Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．０４（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４０６（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４０６．２００６００，実測値４０６．２００４９１。
１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（８０）：（２０）（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に、室温で、２−クロロ−４−クロロメチル−ピリミジン（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、２１０ｍｇ（５１％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１９７〜１９８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２９−２．３９（７Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４１２（Ｍ＋）。
実施例２８
実施例ＡＢ：化合物８０（３００ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）および飽和アンモニア含有メタノール（１５ｍｌ）をスチール製ボンベ内に入れ、油浴（１００℃）中で２２時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（１：９））、２２５ｍｇ（７９％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１４２〜１４３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２５−２．４０（７Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），５．５７（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）３９３（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，３９３．１８０２５０，実測値３９３．１８００９０。
６−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−１−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（８１）：［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノール（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、（２０）（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、２９８ｍｇ（５６％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３１−２．３３（７Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ）。
実施例２９
実施例ＡＣ：（８１）（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（２０７ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）および蒸留水（１ｍｌ）をこの順で添加した。２０分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、６１ｍｇ（７９％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２４２〜２４３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２９−２．３８（７Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４１０（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４１０．１７５４１９，実測値４１０．１７７１４７。
１−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（８２）：［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノール（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、（２０）（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、３６３ｍｇ（６６％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２１１〜２１２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２９−２．３２（７Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２４−４．２９（３Ｈ，ｍ），４．８９−４．９８（２Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３２（５Ｈ，ｍ），９．２２（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，５４６．２０３３８４，実測値５４６．２０４６９３。
実施例３０
実施例ＡＤ：（８２）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２ｍｌ）と酢酸（ｌｍｌ）の攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（２０１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および蒸留水（１ｍｌ）をこの順で添加した。３０分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、６６ｍｇ（８５％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２７３〜２７４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２９−２．３８（７Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４２６（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４２６．１４５８６９，実測値４２６．１４７０９６。
実施例３１
実施例ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩおよびＡＪ
スキーム１９
【０２１５】
【化４９】
2009544710.tif 000052
実施例ＡＥ：（２−メトキシピリジン−４−イル）−メタノール（１５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、６−（３−クロロ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５０）（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、１６０ｍｇ（３７％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．９８〜１０１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２１−２．３８（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４２７（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４２７．１２９５５３，実測値４２７．１２９８８４。
１−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−６−（３−クロロ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（８３）：［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノール（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、６−（３−クロロ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２）；Ｒｆ約０．２の画分を収集）、３３４ｍｇ（５９％）の白色固形物が得られた。
実施例３２
実施例ＡＦ：（８３）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（２０１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および蒸留水（１ｍｌ）をこの順で添加した。２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、３４ｍｇ（４３％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２７７〜２７８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４４６（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４４６．０９１２４６，実測値４４６．０９１８３５。
Ｎ−｛４−［６−（３−クロロ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド（８４）：Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、６−（３−クロロ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（２：１））、１４５ｍｇ（３２％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２４１〜２４３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１９−２．４０（７Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．８９（１Ｈ，ｓ），１２．３４（１Ｈ，ｓ）。
実施例３３
実施例ＡＧ：Ｎ−｛４−［６−（３−クロロ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）含有エタノール（５ｍｌ）とともに６時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ）、７１ｍｇ（８８％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２６１〜２６４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２１−２．３３（４Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４１２（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４１２．１２９９９０，実測値４１２．１３０２１９。
２−｛４−［６−（３−クロロ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−イソインドール−１，３−ジオン（８５）：６−（３−クロロ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に室温で、２−（４−クロロメチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、２５０ｍｇ（４５％）の白色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２５−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７６−２．８３（２Ｈ，ｍ），７．９０−７．９６（２Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｓ）。
実施例３４
実施例ＡＨ：２−｛４−［６−（３−クロロ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）含有エタノール（５ｍｌ）とともに７時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール−クロロホルム（１：９））、９８ｍｇ（９７％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２５４〜２５５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２０−２．４０（７Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４２６．１４６４３１，実測値４２６．１４５８６９。
６−（３−クロロ−５−メチル−ベンゾイル）−１−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＡＩ）：（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、６−（３−クロロ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、１７５ｍｇ（４０％）の白色固形物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｍ），４．７６（３Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｓ），７．６７（３Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４３３（Ｍ＋）。
実施例３５
実施例ＡＪ：実施例ＡＩ（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および飽和アンモニア含有メタノール（９ｍｌ）をスチール製ボンベ内に入れ、油浴（１００〜１１０℃）中で１４時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、７０ｍｇ（５４％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２５２〜２５３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４３０．１２０７９７，実測値４３０．１２０５６０。
例
スキーム２０
【０２１６】
【化５０】
2009544710.tif 000053
Ｎ−｛４−［６−（３−ブロモ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド（８６）：Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、６−（３−ブロモ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２８）（３５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（２：１）；Ｒｆ約０．２の画分を収集）、２３４ｍｇ（４７％）の白色固形物が得られた。
実施例３６
実施例ＡＫ：化合物８６（２０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）含有エタノール（５ｍｌ）とともに５時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール−ジクロロメタン（６：９４））、１４１ｍｇ（７５％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２７５〜２７８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２１−２．３５（４Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４５８（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４５６．０７９０８６，実測値４５６．０７９７０２。
６−（３−ブロモ−５−メチル−ベンゾイル）−１−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（８７）：［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノール（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、ｌ．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、６−（３−ブロモ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ジクロロメタン（１：９）；Ｒｆ約０．２の画分を収集）、３４０ｍｇ（５７％）の白色固形物が得られた。
実施例３７
実施例ＡＬ：化合物８７（２９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（５４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および蒸留水（２ｍｌ）をこの順で添加した。２０分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、１７０ｍｇ（７３％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２３５〜２３６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４７４．０７０２８０，実測値４７４．０７０７０７。
６−（３−ブロモ−５−メチル−ベンゾイル）−１−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（８８）：［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノール（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、６−（３−ブロモ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２）；Ｒｆ約０．２の画分を収集）、２７５ｍｇ（４５％）の白色固形物が得られた。
実施例３８
実施例ＡＭ：（８８）（２２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（４ｍｌ）と酢酸（２ｍｌ）の攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（４０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および蒸留水（２ｍｌ）をこの順で添加した。２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（３：９７））、１１８ｍｇ（６７％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２６９〜２７０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４９０．０４０７３０，実測値４９０．０４１９２４。
実施例３９
実施例ＡＮ、ＡＯおよびＡＰ
スキーム２１
【０２１７】
【化５１】
2009544710.tif 000054
実施例ＡＮ：（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、６−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、１８５ｍｇ（４２％）の白色固形物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｓ），７．６７（３Ｈ，ｓ），９．５６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４５３（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，４３０．１２０７９７，実測値４３０．１２０５６０。
実施例４０
実施例ＡＯ：（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、６−（３，５−ジクロロベンゾイル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、１９４ｍｇ（４４％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２２６〜２６８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６２（３Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４３５［Ｍ＋］。
実施例４１
実施例ＡＰ：（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、６−（３，５−ジクロロベンゾイル）−５−エチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、１２０ｍｇ（２８％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１６２〜１６３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６５（３Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４２１［Ｍ＋］。
実施例４２
実施例ＡＱおよびＡＲ
スキーム２２
【０２１８】
【化５２】
2009544710.tif 000055
３−クロロ−５−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−ベンゾニトリル（８９）：３−クロロ−５−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−ベンゾニトリル（３１７ｍｇｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に室温で、２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（２７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１）；Ｒｆ約
【０２１９】
【化５２−１】
2009544710.tif 000056
の画分を収集）、１６０ｍｇ（２９％）の白色固形物が得られた。
実施例ＡＱ：化合物８９（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン一水和物（２８μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）含有エタノール（８ｍｌ）とともに３時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（５：９５））、９８ｍｇ（８０％）の薄黄色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２４３〜２４４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１１．６７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４２３（Ｍ＋）。
３−クロロ−５−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−ベンゾニトリル（９０）：３−クロロ−５−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−ベンゾニトリル（３１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に室温で、２−（４−クロロメチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１）；Ｒｆ約０．３の画分を収集）、２８０ｍｇ（４９％）黄色固形物が得られた。
実施例４３
実施例ＡＲ：化合物９０（２８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン一水和物（９７μｌ、２ｍｍｏｌ）含有エタノール（１０ｍｌ）とともに３時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（１：９））、１００ｍｇ（４６％）の薄黄色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２９４〜２９５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０４−２．０９（４Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．６８（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），１１．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４３７（Ｍ＋）。
実施例４４
実施例ＡＳおよびＡＴ
スキーム２３
【０２２０】
【化５３】
2009544710.tif 000057
実施例ＡＳ：（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、３−（５−エチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（２８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、１２３ｍｇ（３０％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１８６〜１８７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８０−２．０７（２Ｈ，ｍ）２．３５（３Ｈ，ｓ），４．６０−４．９０（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１１．７８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４１０（Ｍ＋）。
実施例４５
実施例ＡＴ：（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、１１０ｍｇ（２６％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２４７〜２４８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．６９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４２０［Ｍ＋］。
実施例４６
実施例ＡＵおよびＡＶ
スキーム２４
【０２２１】
【化５４】
2009544710.tif 000058
３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−ベンゾニトリル（９１）：［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノール（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾニトリル（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、２５３ｍｇ（４７％）の無色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．９２（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．３２（４Ｈ，ｍ）。
実施例ＡＵ：９１（２５３ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（５２４ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）および蒸留水（２ｍｌ）をこの順で添加した。３０分後、ＥＡおよび水を反応混合物に添加した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、９２ｍｇ（４７％）のＫＲＶ−２１６９が薄褐色シロップ状物質として得られた。クロロホルム／エーテル／ヘキサンからの再結晶により、白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２５６〜２５８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ）２．６４（１Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４０９［Ｍ＋］。
１−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（９２）：（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、６−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、２００ｍｇ（５０％）の白色固形物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．４４（２Ｈ，ｓ），６．６１（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４０１（Ｍ＋）。
実施例４７
実施例ＡＶ：化合物９２（２２０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および飽和アンモニア含有メタノール（１０ｍｌ）をスチール製ボンベ内に入れ、油浴（１００〜１１０℃）中で１８時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、１４４ｍｇ（６６％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２１３〜２１５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）３９８（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ，３９８．１７５４１９，実測値３９８．１７７１３２。
実施例４８
実施例ＡＷ
スキーム２５
【０２２２】
【化５５】
2009544710.tif 000059
実施例ＡＷ：実施例ＡＷは、３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリルを２−クロロ−４−クロロメチル−ピリミジンと反応させたこと以外は実施例Ｌと同様にして調製し、実施例ＡＷを５０％収率で得た。
スキーム２６
【０２２３】
【化５６】
2009544710.tif 000060
３−（３，５−ジメチル−フェニル）−アクリロニトリル（９３）：３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１３．４ｇ、０．１Ｍ）、シアノメチルリン酸ジエチル（１９．４ｇ、０．１１Ｍ）と無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）の撹拌混合物に、窒素下０℃（氷浴）でカリウムｔ−ブトキシド（１２．３ｇ、０．１１Ｍ）を添加した。１時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：２０））、１４．８ｇ（８６％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．６７〜６８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（６Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．０５（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）。
３−（３−シアノメチル−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（９５）：３−（３，５−ジメチル−フェニル）−アクリロニトリル（９３）（１５．７ｇ、０．１Ｍ）、ＮＢＳ（１８．５８ｇ、０．１１Ｍ）および過酸化ベンゾイル（２．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（１２０ｍｌ）の混合物を、５００Ｗのタングステンランプの光の下で３時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液（ｆｉｌｔｅｒａｔｅ）を真空下でエバポレートした。残渣をエーテルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートし、粗製生成物を淡黄色固形物（９４）として得た。粗製生成物（９４）およびシアン化カリウム（９．７５ｇ、０．１５Ｍ）とエタノール（６０ｍｌ）および蒸留水（３０ｍｌ）の混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をＥＡ−エーテル（１：１）と水に分配した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１〜２：１））、６．６８ｇ（３６％）の薄黄色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３９（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２１（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。
３−｛３−［シアノ−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−アクリロニトリル（９６）：４−クロロ−５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（７．１２ｇ、３２．８８ｍｍｏｌ）および３−（３−ブロモメチル−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（５．７ｇ、３１．２１ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）の撹拌混合物に、０℃（氷浴）で窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（２．７６ｇ、６８．８８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。１時間撹拌後、混合物を、さらに室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：４〜１：２））、１．８ｇ（１６％）の薄黄色泡状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．０２（１Ｈ，ｍ），４．０１（６Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。
３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ）−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（９７）：３−｛３−［シアノ−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−５−メチル−フェニル｝−アクリロニトリル（９６）（１．８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（２３８ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、酸素を反応混合物中で３時間起泡させた。混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：４））、１．３４ｇ（７７％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１４４〜１４５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ）。
３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（９８）：３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（５．３６ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）攪拌溶液に、塩化オキサリル（２５ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を激しく撹拌しながら一晩還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１〜４：１））、２．７ｇ（５５％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２３３〜２３５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３９−２．５６（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリルの択一的な調製方法
スキーム２７
【０２２４】
【化５７】
2009544710.tif 000061
安息香酸３，５−ジメチルベンジルエステル：３，５−ジメチルベンジルブロミド（２、３９．８、０．２Ｍ）および安息香酸ナトリウム（３４．５６ｇ、０．２４Ｍ）と無水ＤＭＦ（４００ｍｌ）の混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物をエーテルと水に分配した。有機層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、薄黄色油状物が得られた。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ヘキサン）、３２ｇ（７１％）の無色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（６Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．５９（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．１１（２Ｈ，ｍ）。
１−ブロモメチル−３−ジメトキシメチル−５−メチル−ベンゼン：安息香酸３，５−ジメチルベンジルエステル（２４ｇ、０．１Ｍ）およびＮＢＳ（３９．１６ｇ、０．２２Ｍ）と四塩化炭素（２００ｍｌ）の混合物を、５００Ｗのタングステンランプの光の下で３時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をエーテルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、２１ｇの粗製３−ブロモメチル−５−メチル−ベンズアルデヒドが得られた。
【０２２５】
粗製３−ブロモメチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（２１ｇ、９８．５１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２１．８８ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．９ｇ）と無水メタノール（１００ｍｌ）の混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートした。残渣をエーテルに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が薄褐色油状物として得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、７．６ｇ（２工程で２９％）の無色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３５（３Ｈ，ｓ），３．３３（６Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ）。
（３−ジメトキシメチル−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル（９９）：１−ブロモメチル−３−ジメトキシメチル−５−メチル−ベンゼン（６ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）とメタノール（３０ｍｌ）および蒸留水（１５ｍｌ）の混合物を１．５時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をエーテルに溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：３））、２．４６ｇ（５２％）の無色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３７（３Ｈ，ｓ），３．３３（６Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ）。
（３−ジメトキシメチル−５−メチル−フェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル（１００）：４−クロロ−５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（２．７２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および化合物６（２．４５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）の撹拌混合物に、０℃（氷浴）で窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（０．９５５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を、さらに一晩室温で撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、エーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、橙色残渣が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：９））、３．４ｇ（７１％）無色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ）。
（３−ジメトキシメチル−５−メチル−フェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メタノン（１０１）：（３−ジメトキシメチル−５−メチル−フェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル（３．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３６ｍｌ）攪拌溶液に、室温で窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（０．４２３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、酸素を反応混合物中で３時間起泡させた。次いで、混合物をエーテルと水に分配し、エーテル層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：４））、３．２６ｇ（９８％）の薄黄色固形物が得られた。ｍ．ｐ．８６〜８８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．３１（６Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）。
３−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンズアルデヒド（１０２）：（３−ジメトキシメチル−５−メチル−フェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メタノン（３．１３ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）攪拌溶液に室温で、塩化水素含有メタノール溶液［メタノール（３０ｍｌ）および塩化アセチル（４ｍｌ）から調製］を添加した。２時間撹拌後、混合物を真空下でエバポレートした。残渣をエーテルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ｉ）ＭＣ、ｉｉ）ＭＣ：ＥＡ（９：１））、２．３ｇ（８４％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１１１〜１１３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）。
３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（９７）：３−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンズアルデヒド（２．２６ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）およびシアノメチルリン酸ジエチル（１．１４ｍｌ、７．０３ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）の撹拌混合物に、０℃（氷浴）で窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（０．８５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、混合物を、さらに室温で４時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：４））、１．５６ｇ（６５％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１４４〜１４５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ）。
３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（９８）：３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（５．３６ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）攪拌溶液に、塩化オキサリル（２５ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を激しく撹拌しながら一晩還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１〜４：１））、２．７ｇ（５５％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２３３〜２３５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３９−２．５６（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリルの択一的な調製方法
スキーム２８
【０２２６】
【化５８】
2009544710.tif 000062
１−ブロモ−３−ブロモメチル−５−メチル−ベンゼン：３，５−ジメチルブロモベンゼン（８０．２５ｇ、０．４３Ｍ）、ＮＢＳ（７７ｇ、０．４３Ｍ）および過酸化ベンゾイル（５．２ｇ、０．０２１Ｍ）と四塩化炭素（４００ｍｌ）の混合物を、５００Ｗのタングステン光の光の下で３時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空下でエバポレートすると、白色固形物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ヘキサン）、８２ｇ（７２％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．４６〜４７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３２（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ．ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ）。
（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル：滴下漏斗を取り付けたフラスコに、シアン化カリウム（２９．６ｇ、０．４５Ｍ）と蒸留水（３０ｍｌ）を入れた。混合物を、撹拌下で油浴中で７０℃まで加熱し、１−ブロモ−３−ブロモメチル−５−メチル−ベンゼン（８０ｇ、０．３Ｍ）含有エタノール（１５０ｍｌ）を滴下漏斗から１時間滴下した。滴下終了後、混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色残渣が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：３））、４７ｇ（７４％）の淡褐色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ．ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ）。
（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル（１０３）：４−クロロ−５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（４７．６３ｇ、０．２２Ｍ）および（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル（４２ｇ、０．２Ｍ）と無水ＤＭＦ（２２０ｍｌ）の撹拌混合物に、氷水浴中、窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム（１６ｇ、０．４Ｍ）を分割して添加した。１時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：７））、６８ｇ（８７％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１２３〜１２４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，Ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ）。
（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メタノン（１０４）：（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル（４０ｇ、０．１Ｍ）の無水ＤＭＦ（３００ｍｌ）の攪拌溶液に、水浴中、窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム（４．９２ｇ、０．１２Ｍ）を分割して添加した。３０分後、酸素ガスを反応混合物中で２時間起泡させた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、３４．６ｇ（８９％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１２２〜１２３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），７．５４−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ）。
３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（９７）：（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メタノン（３．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、酢酸ナトリウム（９０２ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０４９ｇ、４ｍｍｏｌ）、およびアクリロニトリルをこの順で添加した。次いで、混合物を９０〜１３２℃（油浴）で約２３時間撹拌した。室温まで冷却後、エーテルとＥＡ（２：１）を反応混合物に添加した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：４））、５９５ｍｇ（１７％）の白色固形物が得られた。また、Ｚ−異性体（２７５ｍｇ、８％）も白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．１４４〜１４５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ）．Ｚ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＠  １．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ）。
３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（９８）：３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（５．３６ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（２５ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を激しく撹拌しながら一晩還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１〜４：１））、２．７ｇ（５５％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２３３〜２３５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３９−２．５６（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体３−［３−（５−エチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリルの調製方法
スキーム２９
【０２２７】
【化５９】
2009544710.tif 000063
［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−メチル−フェニル］−メタノール：（３−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）−メタノール（１１．３５ｇ、７４．６７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．６２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（１５０ｍｌ）の撹拌混合物に、０℃（氷浴）で、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１１．２５ｇ、７４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、反応混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１０〜１：５））、８．３ｇ（４２％）の無色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１１（６Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３８（４Ｈ，ｍ）。
［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−メチル−フェニル］−アセトニトリル：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−メチル−フェニル］−メタノール（１１．１ｇ、４１．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（８．７８ｍｌ、６２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（３．８７ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。次いで、粗製生成物を無水ＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解させ、シアン化ナトリウム（６．２８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を油浴中（６０℃）で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２０〜１：１０））、８．３６ｇ（７３％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．５２〜５４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１２（６Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），４．２．３５（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｓ）。
［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−メチル−フェニル］−（５−エチル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル（１０５）：化合物ｌ（２．３４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−メチル−フェニル］−アセトニトリル（４．３３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）の撹拌混合物に、０℃（氷浴）で窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（ｌ．２６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。１時間撹拌後、次いで混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。次いで、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が薄褐色シロップ状物質として得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、３．８ｇ（５５％）の薄黄色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０１（６Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｓ）。
（５−エチル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−（３−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）−メタノン（１０６）：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−メチル−フェニル］−（５−エチル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル（３．７４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）攪拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（３７３ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、酸素を反応混合物中で３時間起泡させた。混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。エーテル層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）含有メタノール（１０ｍｌ）とともに室温で２時間撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１〜３：２））、１．５９ｇ（５９％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１０１〜１０３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３５−２．４８（５Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７，６０（１Ｈ，ｓ）。
３−（５−エチル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンズアルデヒド（１０７）：（５−エチル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−（３−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）−メタノン（４．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（１３．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１１０ｍｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：４））、３．２２ｇ（６７％）白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．８９〜９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４１−２．５２（５Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）。
３−［３−（５−エチル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（１０８）：３−（５−エチル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンズアルデヒド（３．１１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびシアノメチルリン酸ジエチル（１．６ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）の撹拌混合物に、０℃（氷浴）で窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（１．２６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、薄黄色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：４））、２．３９ｇ（７２％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１６５〜１６６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．４２−２．５３（５Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）。
３−［３−（５−エチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（１０９）：３−［３−（５−エチル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（２．３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１０ｍｌ）と無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合物を４時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、４６０ｍｇ（２２％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．３０５〜３０６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），１１．０８（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−フェニル］−アクリロニトリルの調製方法
スキーム３０
【０２２８】
【化６０】
2009544710.tif 000064
４−クロロ−５−イソプロピル−２，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン：ｐ−メトキシベンジルアルコール（１１０ｍｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、水浴中、窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム（４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を分割して添加した。水素化ナトリウムの反応終了後、混合物を氷水浴中で冷却し、５−イソプロピル−２，４，６−トリクロロピリミジン（１１．２７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を一晩室温で撹拌した。過剰のｐ−メトキシベンジルアルコールとＤＭＦを高真空下で留去し、残渣をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し（ｆｉｌｔｅｒｔ）、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が無色シロップ状物質として得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、１７ｇ（７９％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．６９〜７０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９２（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４３（４Ｈ，ｍ）。
［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−メタノール：１，３−ベンゼンジメタノール（１８．５ｇ、０．１３４Ｍ）とイミダゾール（１３．６６ｇ、０．２Ｍ）の無水ＤＭＦ（１５０ｍｌ）の撹拌混合物に、０℃（氷浴）で、窒素雰囲気下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２０ｇ、０．１３４Ｍ）を添加した。４時間撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：９〜１：４））、１６ｇ（４７％）の無色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１１（６Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３４（４Ｈ，ｍ）。
［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−アセトニトリル：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−メタノール（１０．５２ｇ、４１．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（８．７８ｍｌ、６２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（３．８７ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、薄黄色油状物が得られた。次いで、粗製生成物を無水ＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解させ、シアン化ナトリウム（６．２８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を油浴中（６０℃）で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２０〜１：１０））、８．２ｇ（７５％）の薄黄色油状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１１（６Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３５（４Ｈ，ｍ）。
［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−［５−イソプロピル−２，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル（１１０）：４−クロロ−５−イソプロピル−２，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン（５．６５ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）および［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−アセトニトリル（３．２７ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）撹拌混合物に、水浴中、窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（１．０ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、水浴を除き、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。次いで、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が黄色油状物として得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１５））、５．３４ｇ（６５％）の薄黄色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０６（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｍ），３．８１（６Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．４１（３Ｈ，ｓ），６．８６−６．９１（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４１−７．４９（２Ｈ，ｍ）。
（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−［５−イソプロピル−２，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−メタノン（１１１）：［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−［５−イソプロピル−２，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル（５．０６ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）攪拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（３２５ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、酸素ガスを反応混合物中で３時間起泡させた。混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。エーテル層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）含有メタノール（１０ｍｌ）とともに室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１〜２：１））、１．６７ｇ（４０％）の白色泡状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．６１−７．７９（３Ｈ，ｍ）。
３−［５−イソプロピル−２，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−ベンズアルデヒド（１１２）：（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−［５−イソプロピル−２，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−メタノン（１．９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジニウム（１．１４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、および乾燥セライト（１ｇ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物を１時間室温で撹拌した。次いで、混合物を短いシリカゲルパッドに通して濾過し、パッドをＥＡで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：４））、１．７５ｇ（７４％）の薄黄色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．９５（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．２８（３Ｈ，ｍ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）。
３−｛３−［５−イソプロピル−２，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−フェニル｝−アクリロニトリル（１１３）：３−［５−イソプロピル−２，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−ベンズアルデヒド（１．７３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびシアノメチルリン酸ジエチル（０．５２ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）の撹拌混合物に、０℃（氷浴）で窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（３９７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、薄黄色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（２：７））、１．４６ｇ（８１％）の薄黄色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），５．４６（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．８１−６．９７（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．９３（８Ｈ，ｍ）。
３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−フェニル］−アクリロニトリル（１１４）：３−｛３−［５−イソプロピル−２，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−フェニル｝−アクリロニトリル（１．２５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）攪拌溶液に室温で、硝酸セリウムアンモニウム（３．６７ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（５ｍｌ）を添加した。３時間後、反応混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が白色固形物として得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（４：１））、２４０ｍｇ（３５％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２１０〜２１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．５８（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリルの調製方法
スキーム３１
【０２２９】
【化６１】
2009544710.tif 000065
２，４−ジクロロ−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−イソプロピル−ピリミジン：５−イソプロピル−２，４，６−トリクロロピリミジン（２３．６８ｇ、０．１０５Ｍ）、３，５−ジメチルフェノール（１２．２ｇ、０．２Ｍ）と無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）の撹拌混合物（ドライアイス−アセトン浴（−４０℃）中で冷却）に、窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（４．２ｇ、０．１０５Ｍ）を分割して添加した。次いで、反応温度をゆっくりと３時間の間、室温まで上昇させ、次いで反応混合物をエーテルで希釈し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が薄黄色固形物として得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、２８ｇ（９０％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１０７〜１０８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３５（６Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ）。
４−（３−ブロモメチル−５−メチル−フェノキシ）−２，６−ジクロロ−５−イソプロピルピリミジン（１１５）：２，４−ジクロロ−６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−イソプロピルピリミジン（９．７２ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．５６ｇ、３１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．７５６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（６０ｍｌ）の混合物を、５００Ｗのタングステンランプの光の下で３時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１９））、８ｇ（６２％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．９８〜１０１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ）。
酢酸３−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンジルエステル（１１６）：４−（３−ブロモメチル−５−メチル−フェノキシ）−２，６−ジクロロ−５−イソプロピルピリミジン（１４．４ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）攪拌溶液に、酢酸ナトリウム（６．０５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を油浴（９０〜１００℃）中で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９〜１：４））、１０ｇ（７３％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．７６〜７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ）。
［３−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−メタノール（１１７）：酢酸３−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピルピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンジルエステル（５ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）攪拌溶液に室温で、水酸化リチウム（６４９ｍｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（２０ｍｌ）を添加した。２３時間撹拌後、ＴＨＦを真空除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：４〜１：１））、２．９２ｇ（６６％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１４０〜１４１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ）。
３−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒド（１１８）：［３−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−メタノール（２．３６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、ＰＣＣ（１．５６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）および乾燥セライト（２ｇ）の混合物を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を短いシリカゲルパッドに通して濾過し、ＥＡで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１５））、１．７１ｇ（７３％）の薄黄色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）。
２，４−ジクロロ−６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピルピリミジン（１１９）：３−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒド（１．７１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．８８ｍｌ、１５．７５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とトルエン（２０ｍｌ）の混合物を、ディーン・スターク・トラップを取り付けた還流冷却器を用いて３時間還流した。室温まで冷却後、混合物をＥＡで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１５））、１．７９ｇ（９２％）の無色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．１６（４Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ）。
２，４−ビス−ベンジルオキシ−６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピルピリミジン（１２０）：撹拌無水ベンジルアルコール（１０ｍｌ）に、窒素雰囲気下、室温で、金属ナトリウム（２８５ｍｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、２，４−ジクロロ−６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピルピリミジン（１．９１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）含有無水ベンジルアルコール（７ｍｌ）を添加した。一晩室温で撹拌後、混合物を真空下でエバポレートした。残渣をジクロロメタンに溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、このパッドをジクロロメタンで洗浄した。次いで、合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１０））、１．５２ｇ（５７％）の無色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１３（４Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．４３（１０Ｈ，ｍ）。
６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１２１）：２，４−ビス−ベンジルオキシ−６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピルピリミジン（１．５６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）含有無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）を、水素雰囲気下、１０％パラジウム担持炭素（５８ｍｇ）の存在下で撹拌した。３時間後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液  ＥＡ：ヘキサン（４：１））、８８９ｍｇ（８９％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２０１〜２０３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１５（４Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）３３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒド（１２２）：６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１．３３ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ（２０１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および水（１０滴）とアセトン（２０ｍｌ）の混合物を４時間還流加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＣＨＣｌ３：メタノール（９５：５））、１．０３ｇ（８９％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２４１〜２４２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｓ）。
３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（１２３）：３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒド（７８８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびシアノメチル−リン酸ジエチル（４５１μｌ、２．７９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５ｍｌ）の撹拌混合物に、０℃（氷浴）で窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（９２０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物をＥＡで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（２：３〜１：１））、３４０ｍｇ（４０％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２７９〜２８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），１１．０５（１Ｈ，ｓ），１１．３１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）３１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４９
実施例ＡＸ
スキーム３２
【０２３０】
【化６２】
2009544710.tif 000066
３−（３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１２４）：２−フルオロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−４−ピリジン−メタノール（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（９８）（３２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、真空下でエバポレートすると、淡黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２）；Ｒｆ＝０．１６の画分を収集）、３０９ｍｇ（５９％）の薄黄色泡状物が得られた。
実施例５０
実施例ＡＸ：３−（３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１２４）（３００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）攪拌溶液に室温で、ＣＡＮ（５８０ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（２ｍｌ）を添加した。３０分後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、淡橙色の着色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、１５８ｍｇ（６７％）の薄黄色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５１
実施例ＡＹ
スキーム３３
【０２３１】
【化６３】
2009544710.tif 000067
３−（３−｛３−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−ｌｒ２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１２５）：２−クロロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−４−ピリジン−メタノール（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（２１０μｌ、ｌ．５ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（９８）（３２３ｍｇ、ｌｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、真空下でエバポレートすると、淡黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２）；Ｒｆ＝０．１９の画分を収集）、３２３ｍｇ（５５％）の薄黄色泡状物が得られた。
実施例ＡＹ：３−（３−｛３−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１２５）（３２３ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）攪拌溶液に室温で、ＣＡＮ（６０６ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（２ｍｌ）を添加した。４５分後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、淡橙色の着色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２〜２：１））、１２０ｍｇ（４６％）の薄黄色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）４６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５２
実施例ＡＺ
スキーム３４
【０２３２】
【化６４】
2009544710.tif 000068
３−（３−｛５−エチル−３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１２６）：２−フルオロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−４−ピリジン−メタノール（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、３−［３−（５−エチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（３２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、真空下でエバポレートすると、淡黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２）；Ｒｆ＝０．１１の画分を収集）、２３２ｍｇ（４２％）の薄黄色固形物が得られた。
実施例ＡＺ：３−（３−｛５−エチル−３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１２６）（２１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）攪拌溶液に室温で、ＣＡＮ（４２８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（２ｍｌ）を添加した。３０分後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、淡橙色の着色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、９１ｍｇ（５４％）の白色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ），１．８８−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１１．８０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）４３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５３
実施例ＢＡ
スキーム３５
【０２３３】
【化６５】
2009544710.tif 000069
３−（３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−フェニル）−アクリロニトリル（１２７）：２−フルオロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−４−ピリジン−メタノール（１８６ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（１５０μｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（６４μｌ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−フェニル］−アクリロニトリル（３０９ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１０７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、真空下でエバポレートすると、薄黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２）；Ｒｆ＝０．１４の画分を収集）、１８２ｍｇ（４６％）の薄黄色シロップ状物質が得られた。
実施例ＢＡ：３−（３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−フェニル）−アクリロニトリル（１２７）（１７０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）攪拌溶液に室温で、ＣＡＮ（５８０ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（２ｍｌ）を添加した。３０分後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、橙色の着色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、９５ｍｇ（７１％）の白色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．２２（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）４３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５４
実施例ＢＢ
スキーム３６
【０２３４】
【化６６】
2009544710.tif 000070
実施例ＢＢ：３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（９８）（２４１ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、４−クロロメチルピリジン塩酸塩（１３４ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１００ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌの混合物に、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物の真空エバポレーション後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１〜ＥＡ））、９０ｍｇ（２９％）の黄色固形物が得られた。クロロホルム／エーテルからの再結晶により、薄黄色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，１６．８Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５５
実施例ＢＣ
スキーム３７
【０２３５】
【化６７】
2009544710.tif 000071
実施例ＢＣ：３−［３−（５−エチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（１０９）（２６３ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）、４−クロロメチルピリジン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１１４ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物の真空エバポレーション後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（２：１〜ＥＡ））、７５ｍｇ（２２％）の化合物５５が淡褐色泡状物として得られた。クロロホルム／エーテルからの再結晶により、薄褐色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５６
実施例ＢＤ
スキーム３８
【０２３６】
【化６８】
2009544710.tif 000072
実施例ＢＤ：実施例ＡＸ（９０ｍ、０．２ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム担持炭素（１０ｍｇ）含有無水エタノール（２０ｍｌ）とともに水素雰囲気下、室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールとクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（２：１））、８７ｍｇ（９６％）の無色シロップ状物質が得られた。クロロホルム／エーテル／ヘキサンからこのシロップ状物質を再結晶させると、白色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２９−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）４５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５７
実施例ＢＥ
スキーム３９
【０２３７】
【化６９】
2009544710.tif 000073
３−（３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１２８）：２−フルオロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−４−ピリジンメタノール（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（１２３）（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｒｎｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートすると、薄黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２）；Ｒｆ＝０．１９の画分を収集）、２５５ｍｇ（４６％）の白色泡状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２４（３Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ）。
実施例ＢＥ：３−（３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１２８）（１６６ｍｇ、０．２９８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）攪拌溶液に室温で、ＣＡＮ（３２７ｍｇ、０．５９７５ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（２ｍｌ）を添加した。３０分後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、９１ｍｇ（７０％）の薄黄色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）４３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例ＢＥの択一的な調製方法
スキーム４０
【０２３８】
【化７０】
2009544710.tif 000074
６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−１−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１２９）：２−フルオロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−４−ピリジン−メタノール（６６４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴（ｂａｔ））で、トリエチルアミン（５３２μｌ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（２２８μｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（８４２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（３４９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（３３９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、このパッドをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、７７１ｍｇ（５３％）の白色泡状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７３（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．１４（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），５．９５（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２９（２Ｈ，ｍ），９．０６（１Ｈ，ｓ）。
３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−ベンズアルデヒド（１３０）：６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−１−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（７１４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および水（５滴）とアセトン（１０ｍｌ）の混合物を、３時間還流加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１〜２：３））、５４８ｍｇ（８３％）の白色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ）。
３−（３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１３１）：３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−ベンズアルデヒド（５３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とシアノメチルホスホン酸ジエチル（１６２μｌ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物をＥＡで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２）；Ｒｆ＝０．１９の画分を収集）、４４５ｍｇ（８０％）の白色泡状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２４（３Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ）。  また、Ｚ異性体（９８ｍｇ、１７％）も白色泡状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２０−７．２７（４Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｓ）。
実施例ＢＥ：３−（３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（３８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）攪拌溶液に室温で、ＣＡＮ（７５８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（３ｍｌ）を添加した。３０分後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、２０５ｍｇ（６８％）が薄黄色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＬＣ／Ｍａｓｓ，ＥＩ）４３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５８
実施例ＢＦ
スキーム４１
【０２３９】
【化７１】
2009544710.tif 000075
１−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１３２）：２−フルオロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−４−ピリジン−メタノール（７９０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２８ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（５９７μｌ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（２５６μｌ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、化合物８（９４５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（３８１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、このパッドをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、９６３ｍｇ（５７％）の白色泡状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９３−４．０６（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ）。
３−｛３−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−ベンズアルデヒド（１３３）：１−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（９０８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および水（７滴）とアセトン（１０ｍｌ）の混合物を、３時間還流加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、３５０ｍｇ（５０％）の白色泡状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．８９（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）。
３−（３−｛３−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１３４）：３−｛３−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−ベンズアルデヒド（３３５ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびシアノメチル−リン酸ジエチル（１０４μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（１５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物をＥＡで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、２４３ｍｇ（７０％）の白色泡状物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２７（３Ｈ，ｍ），９．６３（１Ｈ，ｓ）。
実施例ＢＦ：３−（３−｛３−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）攪拌溶液に室温で、ＣＡＮ（４２２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（２ｍｌ）を添加した。２５分後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、１５４ｍｇ（８８％）の薄黄色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）。
実施例５９
実施例ＢＧおよびＢＨ
スキーム４２
【０２４０】
【化７２】
2009544710.tif 000076
６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１３５）：６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２．６６ｇ、８ｍｍｏｌ）および粉末無水炭酸カリウム（１．３１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解させた。激しく撹拌しながら、４−クロロメチルピリジン塩酸塩（２．２１ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１ｇ、８ｍｍｏｌ）をこの順で添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（９：１））、１．３６ｇ（４０％）の６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンが白色泡状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｓ）。
３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−３−ピリジン−４−イルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒド（１３６）：６−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メチル−フェノキシ）−５−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１．２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５３８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および水（１５滴）とアセトン（２０ｍｌ）の混合物を３時間還流加熱した。室温まで冷却後、過剰の重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（９：１））、９７８ｍｇ（９１％）の３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−３−ピリジン−４−イルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒドが白色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｓ），９．９１（１Ｈ，ｓ）．６．８５−６．８９（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）。
実施例ＢＧ：３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−３−ピリジン−４−イルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）とシアノメチル−リン酸ジエチル（４６７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（６５０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物をＥＡで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（９：１））、６９３ｍｇ（６５％）の化合物Ａが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２６８〜２６９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．１５（３Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），８．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．５８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４０２（Ｍ＋）。
実施例６０
実施例ＢＨ：実施例ＢＧ（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）を含む無水エタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）とともに、水素雰囲気下、室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールとクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（４：１））、９５ｍｇ（９５％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２３７〜２３８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．８９（５Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１２（２Ｈ，ｍ），８．５０−８．５３（２Ｈ，ｍ），１０．１３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４０４（Ｍ＋）。
実施例６１
実施例ＢＩ
スキーム４３
【０２４１】
【化７３】
2009544710.tif 000077
実施例ＢＩ：実施例ＢＢ（１８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム担持炭素（３２ｍｇ）含有無水エタノール（１０ｍｌ）とともに水素雰囲気下、室温で撹拌した。１５時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールとクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（２：１））、８８ｍｇ（４８％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１２５〜１２６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２４−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），８．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．２Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４１６（Ｍ＋）。
実施例６２
実施例ＢＪ
スキーム４４
【０２４２】
【化７４】
2009544710.tif 000078
３−（３−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１３７）：３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（３２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−フタルイミド−４−クロロメチルピリジンの混合物に、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、１５２ｍｇ（２７％）の白色固形物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８８−８．０２（６Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１１．７２（１Ｈ，ｓ）。
実施例ＢＪ：３−（３−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１４５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン一水和物（２６ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）含有エタノール（１０ｍｌ）とともに還流した。３時間後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（５：９５））、１１０ｍｇ（１００％）が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．１８４〜１８５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ），７．３３−７．７０（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４２９（Ｍ＋）。
実施例６３
実施例ＢＫ
スキーム４５
【０２４３】
【化７５】
2009544710.tif 000079
実施例ＢＫ：２−フルオロ−４−ピリジンメタノール（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（３２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、１３０ｍｇ（３０％）の白色固形物が得られた。
ｍ．ｐ．２６９〜２７１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４３２（Ｍ＋）。
実施例６４
実施例ＢＬ
スキーム４６
【０２４４】
【化７６】
2009544710.tif 000080
実施例ＢＬ：２−クロロ−４−ピリジンメタノール（１４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、３−［３−｛５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（３２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（２：９８））、１７４ｍｇ（３８％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２４２〜２４４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．９７−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４４８（Ｍ＋）。
実施例６５
実施例ＢＭ
スキーム４７
【０２４５】
【化７７】
2009544710.tif 000081
実施例ＢＭ：２−クロロ−４−ピリジンメタノール（１２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（３２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、１８６ｍｇ（４３％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１７３〜１７４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．８１−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４２８（Ｍ＋）。
実施例６６
実施例ＢＮ
スキーム４８
【０２４６】
【化７８】
2009544710.tif 000082
実施例ＢＮ：２−クロロ−４−ピリジンメタノール（１２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（３２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（２：９８））、１７８ｍｇ（４０％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２６９＝２７１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．３４−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４３９（Ｍ＋）。
実施例６７
実施例ＢＯ
スキーム４９
【０２４７】
【化７９】
2009544710.tif 000083
実施例ＢＯ：２，６−ジフルオロ−４−ピリジンメタノール（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（３２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（２：９８））、１２０ｍｇ（２６％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２７０〜２７１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．５８（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４５０（Ｍ＋）。
実施例６８
実施例ＢＰ
スキーム５０
【０２４８】
【化８０】
2009544710.tif 000084
実施例ＢＰ：実施例ＢＪ（１２４ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）含有無水エタノール（１０ｍｌ）とともに水素雰囲気下、室温で撹拌した。１５時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールとクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（４：１））、８３ｍｇ（６７％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２４３〜２４５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２４−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．００−５．１０（３Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１２．０９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４３１（Ｍ＋）。
実施例６９
実施例ＢＱ
スキーム５１
【０２４９】
【化８１】
2009544710.tif 000085
実施例ＢＱ：実施例ＢＫ（８４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）を含む無水エタノール（１０ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）とともに、水素雰囲気下、室温で撹拌した。１５時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールとクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、８３ｍｇ（６７％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２３０〜２３１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２６−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４３４（Ｍ＋）。
実施例７０
実施例ＢＲ
スキーム５２
【０２５０】
【化８２】
2009544710.tif 000086
実施例ＢＲ：実施例ＢＬ（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）を含む無水エタノール（１０ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）とともに、水素雰囲気下、室温で撹拌した。１５時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールとクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、５７ｍｇ（６７％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１５２〜１５３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２６−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．９３−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４５０（Ｍ＋）。
実施例７１
実施例ＢＳ
スキーム５３
【０２５１】
【化８３】
2009544710.tif 000087
実施例ＢＳ：実施例ＢＭ（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）を含む無水エタノール（１０ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）とともに、水素雰囲気下、室温で撹拌した。１５時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールとクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ）、９８ｍｇ（９８％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１１５〜１１６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２３−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．７８−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｍ），１０．００（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４３０（Ｍ＋）。
実施例７２
実施例ＢＴ
スキーム５４
【０２５２】
【化８４】
2009544710.tif 000088
実施例ＢＴ：実施例ＢＮ（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）を含む無水エタノール（１０ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）とともに、水素雰囲気下、室温で撹拌した。１５時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールとクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、４９ｍｇ（４９％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２３０〜２３１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２７−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．３０−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４４１（Ｍ＋）。
実施例７３
実施例ＢＵ
スキーム５５
【０２５３】
【化８５】
2009544710.tif 000089
実施例ＢＵ：実施例ＢＯ（７６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）を含む無水エタノール（１０ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）とともに、水素雰囲気下、室温で撹拌した。１５時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールとクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、６７ｍｇ（８８％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２２３〜２２５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２４−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．５５（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４５２（Ｍ＋）。
実施例７４
実施例ＢＶ
スキーム５６
【０２５４】
【化８６】
2009544710.tif 000090
実施例ＢＶ：２−クロロ−６−メチル−４−ピリジンメタノール（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（３２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、２３２ｍｇ（５０％）が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２４４〜２４５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２１−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４６２（Ｍ＋）。
実施例７５
実施例ＢＷ
スキーム５７
【０２５５】
【化８７】
2009544710.tif 000091
実施例ＢＷ：
２−シアノ−６−メチル−４−ピリジンメタノール（１４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（３２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（２：３））、１９４ｍｇ（４２％）の実施例ＢＷが薄黄色シロップ状物質として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ）２．４７（３Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４５３（Ｍ＋）。
実施例７６
実施例ＢＸ
スキーム５８
【０２５６】
【化８８】
2009544710.tif 000092
３−（３−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１３８）：３−［３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−フタルイミド−４−クロロメチルピリジンの混合物に、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（３：２））、１９４ｍｇ（３５％）が白色固形物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），７．９０−８．０１（４Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１１．５９（１Ｈ，ｓ）。
実施例ＢＸ：３−（３−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−フェニル）−アクリロニトリル（１６８ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン一水和物（３１ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）含有エタノール（１０ｍｌ）とともに還流した。３時間後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（４：１））、９７ｍｇ（７５％）の薄黄色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２２９〜２３１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１１．７３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４１７（Ｍ＋）。
実施例７７
実施例ＢＹ
スキーム５９
【０２５７】
【化８９】
2009544710.tif 000093
実施例ＢＹ：２−フルオロ−４−ピリジンメタノール（１０７ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍｌ）攪拌溶液に、０℃（氷浴）で、トリエチルアミン（１７７μｌ、１．２６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（７６μｌ、１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、３−［３−（５−イソ（ｓｏ）プロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−フェニル］−アクリロニトリル（２６３ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１１３ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（２：９８））、１２６ｍｇ（３５％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２５９〜２６０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４２０（Ｍ＋）。
実施例７８
実施例ＢＺ
スキーム６０
【０２５８】
【化９０】
2009544710.tif 000094
実施例ＢＺ：実施例ＢＨ（１２０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム担持炭素（３２ｍｇ）を含む無水エタノール（１０ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）とともに水素雰囲気下、室温で撹拌した。１５時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールとクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（２：１））、５７ｍｇ（４７％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２５１〜２５２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２５−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４６５（Ｍ＋）。
実施例７９
実施例ＣＡおよびＣＢ
スキーム６１
【０２５９】
【化９１】
2009544710.tif 000095
２，４−ジクロロ−６−クロロメチル−ピリミジン：２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１２．５ｇ、７６．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１２．２８ｇ、９２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２．７８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（１５０ｍｌ）の混合物を２４時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ヘキサンから２％エーテル含有ヘキサン）、６ｇ（４０％）の２，４−ジクロロ−６−クロロメチル−ピリミジンが白色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５８（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）。
３−［３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イルメチル）−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル］−５−メチル−ベンゾニトリル（１３９）：５−イソプロピル−６−（３’−シアノ−５’−メチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオン（１．１９ｇ、４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−クロロメチル−ピリミジン（７９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（５３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空下でエバポレートした。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、４７６ｍｇ（２６％）の３−［３−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イルメチル）−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル］−５−メチル−ベンゾニトリルが薄黄色泡状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）。
３−｛３−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（１４０）および３−｛３−［６−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（１４１）
３−［３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イルメチル）−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル］−５−メチル−ベンゾニトリル（４５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシ  ベンジルアミン（２６２μｌ、２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を２．５時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、それぞれ、１４３ｍｇ（２５％）の３−｛３−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（Ｒｆ＝０．１４）、および３０２ｍｇ（５４％）の３−｛３−［６−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（Ｒｆ＝０．０６）が白色固形物として得られた。
３−｛３−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（１４０）：
ｍ．ｐ．１４７〜１４８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｓ）。
３−｛３−［６−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（１４１）：ｍ．ｐ．１３７〜１３９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）＠δ＠１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２２−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
実施例ＣＡ：３−｛３−［２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（１４３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）攪拌溶液に室温で、硝酸セリウムアンモニウム（２８０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（１．５ｍｌ）を添加した。３０分後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、８７ｍｇ（７７％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１７２〜１７４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｓ）。
実施例８０
実施例ＣＢ：３−｛３−［６−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（２８７ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）攪拌溶液に室温で、硝酸セリウムアンモニウム（５６３ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）を添加した後、蒸留水（３ｍｌ）を添加した。１時間後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、１６２ｍｇ（７２％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．３３７〜３３８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４６（２Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），１１．６５（１Ｈ，ｓ）。
スキーム６２
【０２６０】
【化９２】
2009544710.tif 000096
（３−クロロ−２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イル）−酢酸ベンジルエステル（１４３）：３−クロロ−２，４，５，６−テトラフルオロピリジン（３３．１ｇ、１７８ｍｍｏｌ）およびジベンジルマロネート（４４．５ｍｌ、１７８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、無水ＤＭＦ（３６０ｍｌ）に溶解させた。次いで、混合物（１４２）を氷浴中で冷却した。撹拌混合物に、２．５時間の間、６０％水素化ナトリウム（１５．６８ｇ、３９２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。次いで、混合物を水浴中で約１５時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が黄色油状物として得られた。次いで、粗製生成物をＤＭＳＯ（２００ｍｌ）に溶解させ、水（３．２ｍｌ）とともに油浴（１３０〜１４０℃）中で３時間撹拌した。室温まで冷却後、水を混合物に添加し、生成物をエーテルで抽出した。エーテル層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、淡褐色油状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：９））、４１．９ｇ（２工程で７４％）の（３−クロロ−２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イル）−酢酸ベンジルエステルが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．８７〜９２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δδ＠３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ）。
（３−クロロ−２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イル）−酢酸（１４４）：（３−クロロ−２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イル）−酢酸ベンジルエステル（２９ｇ、９１．８６ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１８０ｍｌ）および１０％パラジウム担持炭素（１ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をジクロロメタンから再結晶させると、１６．２ｇ（７８％）の（３−クロロ−２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イル）−酢酸が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．１２７〜１２９℃：１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
４−ブロモメチル−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロ−ピリジン（１４５）：１Ｌ容の滴下漏斗を取り付けた３つ口フラスコに、クロロベンゼン（１５０ｍｌ）を入れた。（３−クロロ−２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イル）−酢酸（１９．５７ｇ、８６．７７ｍｍｏｌ）および酸化水銀（２０ｇ、９２．３４ｍｍｏｌ）をこの順で添加した。混合物を１４０〜１５０℃まで油浴中で加熱した。次いで、臭素（５．４ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）含有クロロベンゼン（９０ｍｌ）を滴下漏斗から３時間滴下した。臭素溶液の滴下後、反応混合物をさらに１時間還流し、室温まで冷却した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをクロロベンゼンで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１５））１７ｇ（７５％）の４−ブロモメチル−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロ−ピリジンが無色油状物として得られた。
安息香酸３−クロロ−２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イルメチルエステル（１４６）：４−ブロモメチル−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロ−ピリジン（１５．６ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍｌ）溶液（氷浴中で冷却）に、安息香酸ナトリウム（１２．９ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を水浴中で約２０時間撹拌した。次いで、混合物をエーテルで希釈し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、淡褐色油状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１５）、が得られた。１１．９ｇ（６６％）の安息香酸３−クロロ−２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イルメチルエステルが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４１−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．００−８．０５（２Ｈ，ｍ）。
安息香酸２，３，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イルメチルエステル（１４７）：安息香酸３−クロロ−２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イルメチルエステル（４．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、無水エタノール（５０ｍｌ）、１０％パラジウム担持炭素（５００ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌ容のビンに入れた。混合物を、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１．５時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１５））、３．４３ｇ（８５％）の安息香酸２，３，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イルメチルエステルが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．７３〜７６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５２（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．７０（３Ｈ，ｍ），８．０９−８．１５（２Ｈ，ｍ）。
（２，３，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（１４８）：安息香酸２，３，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イルメチルエステル（３．４３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍｌ）攪拌溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド（６９３ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌後、過剰の塩化アンモニウムを反応混合物を添加し、撹拌を３０分間継続した。次いで、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：４）〜ＥＡ）、２．０ｇ（９５％）の（２，３，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノールが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．４８〜４９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ）。
［２，３−ジフルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノール（１４９）：１００ｍｌ容の丸底フラスコに、（２，３，６−トリフルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（５１５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジルアミン（１．０ｍｌ、７．５７ｍｍｏｌ）を入れた。窒素バルーンをフラスコに取り付け、混合物を油浴（１１７〜１３０℃）中で２．５時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９５：５））、８３８ｍｇ（９４％）の［２，３−ジフルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノールが薄褐色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２２（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ）。
実施例８１
実施例ＣＣ
スキーム６３
【０２６１】
【化９３】
2009544710.tif 000097
３−｛３−［２，３−ジフルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（１５０）：２，３−ジフルオロ−６−ｐ−メトキシベンジルアミノ−４−ピリジンメタノール（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、５−イソプロピル−６−（３’−シアノ−５’−メチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオン（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、３０９ｍｇ（５５％）の３−｛３−［２，３−ジフルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリルが黄色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），１１．６６（１Ｈ，ｓ）。
実施例ＣＣ：３−｛３−［２，３−ジフルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（２８７ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍｌ）と酢酸（３ｍｌ）の攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（５６３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および蒸留水（３ｍｌ）をこの順で添加した。４０分後、酢酸エチルと水を反応混合物に添加した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、１９１ｍｇ（８４％）の薄黄色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１３３〜１３４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）２．２６（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ）。
実施例８２
実施例ＣＤ
スキーム６４
【０２６２】
【化９４】
2009544710.tif 000098
実施例ＣＤ：２，３，６−トリフルオロ−４−ピリジンメタノール（１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、５−イソプロピル−６−（３’−シアノ−５’−メチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオン（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（２：９８））、１７９ｍｇ（４０％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１３３〜１３４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）２．２６（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４４２（Ｍ＋）。
実施例８３
実施例ＣＥ
スキーム６５
【０２６３】
【化９５】
2009544710.tif 000099
３−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾニトリル：３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル（２．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジルアミン（５．７４ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（２０ｍｌ）の混合物を、油浴（１００〜１１０℃）中で８時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１３〜１：１０））、３．９２ｇ（７６％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．９３〜９４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６１（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２７（１Ｈ，ｍ），６．４２−６．４７（２Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド：
３−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾニトリル（５．８ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、トリエチルアミン（４．７４ｍｌ、３３．９８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（３．７８ｍｌ、２７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：６））、７．８７ｇ（９８％）の白色固形物が得られた。ｍ．ｐ．１０２〜１０３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δδ  ３．８０（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９５−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
３−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンズアルデヒド：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド（７．４５ｇ、２１．１４８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、１．５Ｍ  Ｄｉｂａｌ含有トルエン（１４．８ｍｌ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物をトルエン（５０ｍｌ）（氷浴中で冷却）で希釈し、１０％塩酸で酸性化した。次いで、混合物をエーテルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、７．８７ｇの粗製３−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンズアルデヒドが薄黄色シロップ状物質として得られた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の反応に使用した。
［３−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−メタノール：３−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンズアルデヒド（粗製生成物）を無水エタノール（４０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（８００ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加した。１時間後、混合物をメタノールで希釈し、過剰の塩化アンモニウムを添加した。室温で１時間撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、メタノールとともに数回同時エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：４〜１：１））、２．１６ｇ（３９％）の［３−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−メタノールが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．９３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８２（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｍ），６．３９−６．４３（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
（３−ブロモメチル−５−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン：［３−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−メタノール（５２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンジブロミド（１．２７ｇ、３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（６ｍｌ）の混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで昇温させ、ＥＡ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１０））、５７０ｍｇ（８８％）の薄黄色シロップ状物質が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（２Ｈ，ｍ）。
Ｎ−｛３−［６−（３−シアノ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−フェニル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−アセトアミド（１５２）：（３−ブロモメチル−５−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（５７０ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）、５−イソプロピル−６−（３’−シアノ−５’−メチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオン（５２２ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）と粉末無水炭酸カリウム（２４３ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を一晩室温で撹拌し、真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、真空下でエバポレートすると、淡黄色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：４））、５３１ｍｇの３−｛３−［３−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（１５１）が黄色固形物として得られた。
【０２６４】
３−｛３−［３−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（５３１ｍｇ、約０．９８ｍｍｏｌ））とトリエチルアミン（２７４μｌ、１．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、トリフルオロ酢酸無水物（２０５μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣（７４１ｍｇ、約１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させた。撹拌下、硝酸セリウムアンモニウム（１．２７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および蒸留水（５ｍｌ）をこの順で添加した。３０分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：４））、３１５ｍｇ（３工程で２６％）の白色固形物（１５２）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５１−４．８２（３Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），６．５８−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ）。
Ｎ−｛３−［６−（３−シアノ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−フェニル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１５３）：Ｎ−｛３−［６−（３−シアノ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−フェニル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド（３８９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に溶解させた。撹拌下、硝酸セリウムアンモニウム（６６９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および蒸留水（３ｍｌ）をこの順で添加した。２４時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、２４０ｍｇ（７６％）の白色固形物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｓ），１１．６９（１Ｈ，ｓ）。
実施例ＣＥ：Ｎ−｛３−［６−（３−シアノ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−フェニル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）とエタノール（５ｍｌ）に溶解させた。次いで、ヒドラジン一水和物（１７４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、１００ｍｇ（６８％）の黄色固形物が得られた。ｍ．ｐ．２６３〜２６４℃．１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），５．９１−６．０１（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）。
スキーム６６
【０２６５】
【化９６】
2009544710.tif 000100
２−（４−メチルピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン：２−アミノ−４−メチルピリジン（２１．６ｇ、０．２ｍｏｌ）および無水フタル酸（２９．６ｇ、０．２ｍｏｌ）とトルエン（１６０ｍｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２．８ｍｌ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣を酢酸無水物（２５０ｍｌ）中に懸濁させた。次いで、混合物を、固形物が完全に溶解するまで４時間還流加熱した。室温まで冷却後、白色沈殿物を濾過によって回収し、酢酸無水物とヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させると、２６．６ｇ（５６％）の２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオンが白色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４５（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．９９（４Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＩ）２３８（Ｍ＋）。
２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン：２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（９５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ））、Ｎ−クロロスクシンイミド（６４０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４８４ｇ、２ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（２０ｍｌ）の混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ジクロロメタン：ＥＡ（９５：５））、３００ｍｇ（２８％）の２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオンが薄褐色固形物として得られた。ｍ．ｐ．１５２〜１５３℃．１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６４（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．９９（４Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
スキーム６７
【０２６６】
【化９７】
2009544710.tif 000101
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−アセトアミド
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−アセトアミドは、ＪＡＣＳ，１９５７，７９，３５６５に記載の手順に従って調製した。
Ｎ−（４−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド：２−アセトアミノ−４−メチルピリジン（３０ｇ、０．２ｍｏｌ）を、５７〜８０％ｍ−ＣＰＢＡ（９０ｇ、約０．３ｍｏｌ）含有ジクロロメタン（３００ｍｌ）とともに水浴中で２４時間撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、１）エーテル、２）メタノール：クロロホルム（５：９５））、２６ｇ（７８％）のＮ−（４−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）。
酢酸２−アセチルアミノ−ピリジン−４−イルメチルエステル：Ｎ−（４−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１７．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（８．６９ｇ、０．１ｍｏｌ）含有酢酸無水物（１５０ｍｌ）とともに還流した。１．５時間後、混合物を室温まで冷却し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、４．２ｇ（２０％）の酢酸２−アセチルアミノ−ピリジン−４−イルメチルエステルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド：酢酸２−アセチルアミノ−ピリジン−４−イルメチルエステル（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（１０ｍｌ）含有メタノール（５０ｍｌ）とともに室温で撹拌した。２４時間後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ）、３．３６ｇ（定量的）のＮ−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミドが薄黄色固形物として得られた。ｍ．ｐ．１４５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ２．１９（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
スキーム６８
【０２６７】
【化９８】
2009544710.tif 000102
２，４−ジメチル−ピリジン１−オキシド：２，４−ジメチルピリジン（４０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を、３０％過酸化水素（１７０ｍｌ）含有氷酢酸（４００ｍｌ）とともに油浴（８０〜９０℃）中で、２４時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、１）エーテル、２）メタノール：クロロホルム（８：９２））、４５ｇ（９８％）の２，４−ジメチルピリジン１−オキシドが油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０２（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
酢酸２−メチル−ピリジン−４−イルメチルエステル：２，４−ジメチル−ピリジン１−オキシド（２４．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を酢酸無水物（２００ｍｌ）と、油浴（１４０〜１５０℃）中で４時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（２：１））、５．１ｇ（１５％）の酢酸２−メチル−ピリジン−４−イルメチルエステルが無色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
（２−メチルピリジン−４−イル）−メタノール：酢酸２−メチル−ピリジン−４−イルメチルエステル（５．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（１０ｍｌ）含有メタノール（２５ｍｌ）とともに室温で撹拌した。２４時間後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ）、３．５６ｇ（９４％）の（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノールが薄黄色固形物として得られた。ｍ．ｐ．５８〜５９℃．１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４５（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
スキーム６９
【０２６８】
【化９９】
2009544710.tif 000103
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メタノール：２−クロロイソニコチン酸（３．１５ｇ、２０ｍｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）攪拌溶液（氷浴中で冷却）に、ボラン−メチルスルフィド錯体（６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）の添加によって塩基性化した。生成物をジクロロメタンで抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（５：１））、１７２ｇ（６０％）の２−クロロ−４−ピリジンメタノールが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．７７〜７９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
スキーム７０
【０２６９】
【化１００】
2009544710.tif 000104
（２−メトキシピリジン−４−イル）−メタノール：（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（２．８２ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）を、２５ｗｔ％ナトリウムメトキシド（２５ｍｌ）溶液とともに２４時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：１））、１．８ｇ（６０％）の（２−メトキシピリジン−４−イル）−メタノールが薄褐色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
スキーム７１
【０２７０】
【化１０１】
2009544710.tif 000105
４−クロロメチル−２−フルオロ−６−メチル−ピリジン：２−フルオロ−４，６−ジメチル−ピリジン（４．２５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．９９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（８２２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を含む四塩化炭素（７０ｍｌ）とともに還流した。３．５時間後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：３０））、７４０ｍｇ（１３％）の４−クロロメチル−２−フルオロ−６−メチル−ピリジンが黄色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５１（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ）。
スキーム７２
【０２７１】
【化１０２】
2009544710.tif 000106
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−ピリジン：２−メチルピリジンメタノール（３．３９ｇ、２７．５６ｍｍｏｌ）を、イミダゾール（６．１２ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．７８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ９６０ｍｌ）とともに一晩室温で撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：２））、５．９ｇ（９０％）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−ピリジンが無色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１１（６Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−ピリジン１−オキシド：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−ピリジン（１１．４７ｇ、０．２４８．４ｍｍｏｌ）を、５７〜８０％のｍ−ＣＰＢＡ（２５．８ｇ）含有ジクロロメタン（１００ｍｌ）とともに、水浴中で２４時間撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（３：１））、１１．３ｇ（９３％）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−ピリジン１−オキシドが白色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１１（６Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル：
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−ピリジン１−オキシド（１１．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）攪拌溶液に、室温で、トリメチルシリルシアニド（７．１ｍｌ、５３．２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、塩化ジメチルカルバミル（４．８ｍｌ、５３．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２４時間継続した。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を添加した。
１時間後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１））、８．８ｇ（７６％）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルが白色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１１（６Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（８ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ）を、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム含有ＴＨＦ（３２ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍｌ）とともに室温で撹拌した。１時間後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（４：１））、４．０７ｇ（９０％）の４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．１３６〜１３８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５９（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ）。
スキーム７３
【０２７２】
【化１０３】
2009544710.tif 000107
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−２，６−ジフルオロ−ピリジン：２，６−ジフルオロピリジン−４−メタノール（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．７２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍｌ）攪拌溶液に、室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（６．１４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１９））、７．９８ｇ（１００％）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−２，６−ジフルオロ−ピリジンが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．８３〜８４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（９Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．６８（１０Ｈ，ｍ）。
（２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−２，６−ジフルオロ−ピリジン（１．９１７ｇ、５ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（５４３μｌ、５．２５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍｌ）攪拌溶液（ドライアイス−アセトン浴（−５０℃）中で冷却）に、窒素下、６０％水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をゆっくりと２時間の間、室温まで昇温させ、混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。次いで、残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム含有ＴＨＦ（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）とともに室温で１時間撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：３））、８５６ｍｇ（２工程で７３％）の（２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノールが無色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ）。
（２−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−メタノール：（２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノールと同様にして調製；３８４ｍｇが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．４６〜４９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ）。
実施例８４
実施例ＣＦ
スキーム７４
【０２７３】
【化１０４】
2009544710.tif 000108
試薬および条件：ｉ．ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、０℃→室温；ｉｉ．Ｂｒ２、ＮａＨＣＯ３、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｉｉｉ．シクロプロピルボロン酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＭＥ、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３；ｉｖ．ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃→室温；ｖ．ＮａＨ、ＤＭＦ、Ｏ２；ｖｉ．ＡｃＢｒ、６０℃；ｖｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＬｉＩ；ｖｉｉｉ．ＴＦＡ、０℃→室温。
４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン：２５０ｍｌ容の丸底フラスコ内で、２，４，６−トリクロロピリミジン（１１．４１ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を１４０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。フラスコを０℃まで冷却した。ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％、２８．４４ｍＬ、１２４．４ｍｍｏｌ）をフラスコに滴下した（３０分間で）。反応を、０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで１時間昇温させた。反応混合物を濃縮した。酢酸エチルを添加した後、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮すると、白色固形物が得られた（１０．６８ｇ、９８．４％）。ＬＣ−ＭＳは、１７５．１（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５２（ｓ，１Ｈ），４．０（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．５５，１６４．９６，１６１．０３，９９．９４，５４．４２，５３．７６。
５−ブロモ−４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン：２５０ｍＬ容の丸底フラスコ内で、４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（３．２５ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨと水（１：１比、１６０ｍＬ）を仕込んだ。臭素（１．４４ｍＬ、２７．９７ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した（１時間で）。反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。酢酸エチルを添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、白色固形物が得られた（４．０６ｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳは、２５５．１（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．２７；１６２．７９；１６０．３８；９７．０８；５５．７８；５５．７０。
４−クロロ−５−シクロプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン：５ｍＬ容マイクロ波用反応チューブ内で、５−ブロモ−４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（１１６ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４７ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．１当量）に、ＤＭＥ（２．５ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．９１ｍＬ、４当量）を仕込んだ。反応液を１３０℃でマイクロ波用反応器内にて３０分間加熱した。酢酸エチルを添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、白色固形物が得られた（６４ｍｇ、６５％）。ＬＣ−ＭＳは、２１５．１（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９８（ｄｄ，６Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ）。
（５−シクロプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−（３，５−ジメチルフェニル）−アセトニトリル：３−シアノメチル−５−メチル−ベンゾニトリル（９７ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−シクロプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（１４０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、２ｍＬのＤＭＦに溶解させた。反応フラスコを０℃まで冷却した。ＮａＨ（６０％、５１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２当量）を、０℃で分割して添加した。反応液を０℃で撹拌し、次いで、室温まで２時間昇温させた。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、白色固形物が得られた（６７ｍｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳは、３３５．２（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．０（ｄ，６Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。
３−（５−シクロプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル：０℃で、ＮａＨ（６０％、９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）を、（５−シクロプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−（３，５−ジメチルフェニル）−アセトニトリル（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。酸素バルーンを適用した。反応液を０℃で撹拌し、室温まで一晩昇温させた。ＬＣ−ＭＳは、反応終了を示す。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固形物が得られた（３１ｍｇ、４８％）。ＬＣ−ＭＳは、３２４．２（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ）。
３−（５−シクロプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（１５４）：臭化アセチル（１ｍＬ、過剰）を、３−（５−シクロプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（３１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を６０℃まで１時間加熱した。反応液を濃縮し、精製すると（シリカゲル、２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固形物が得られた（２２ｍｇ、７７％）。ＬＣ−ＭＳは、２９４．０（Ｍ−１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ）。
３−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル］−５−メチル−ベンゾニトリル（１５５）：３−（５−シクロプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸カリウム（４．７ｍｇ、１当量）および４−ブロモメチル−２，６−ジフルオロ−ピリジン（７ｍｇ、１当量）を反応液に添加した後、ヨウ化リチウム（４．５ｍｇ、１当量）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製すると、白色粉末が得られた（１．２ｍｇ、９％）。ＬＣ−ＭＳは、４２０．９（Ｍ−１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，３Ｈ），０．４３（ｍ，１Ｈ）。
３−｛５−シクロプロピル−３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（１５６）：３−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル］−５−メチル−ベンゾニトリル（１６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸カリウム（７．５ｍｇ、１当量）およびメタンスルホン酸２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチルエステル（１当量）を反応液に添加した後、ヨウ化リチウム（７．２ｍｇ、１当量）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると（シリカゲル、２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、淡黄色油状物が得られた（１０ｍｇ、３４％）。ＬＣ−ＭＳは、５４０．０（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），０．９（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，３Ｈ），０．４１（ｍ，１Ｈ）。
実施例ＣＦ：ＴＦＡ（１ｍｌ、過剰）を、３−｛５−シクロ（ｙｃｌｏ）プロピル−３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に、０℃で添加した。反応液を０℃で撹拌し、室温まで５時間昇温させた。粗製反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製すると、白色粉末が得られた（４．０ｍｇ、５２％）。ＬＣ−ＭＳは、４２０．２（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｍ，１Ｈ）。
実施例８５
実施例ＣＧ、ＣＨおよびＣＩ
スキーム７５
【０２７４】
【化１０５】
2009544710.tif 000109
試薬および条件：ｉ．ＥｔＯＨ、還流；ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＬｉＩ；ｉｉｉ．ＴＦＡ、０℃→室温；ｉｖ．ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、還流。
３−［（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−（４−メトキシベンジルオキシイミノ）−メチル］−５−メチル−ベンゾニトリル（１５７）：エタノール（５ｍＬ）およびｏ−（４−メトキシ−ベンジル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩（４２７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１０当量）を、３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（６７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）に添加した。反応を４日間還流加熱した。粗製反応物の沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、精製すると（シリカゲル、２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固形物が得られた（７５ｍｇ、７７％）。ＬＣ−ＭＳは、４３３．１（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９０（ｂｒ，１Ｈ），９．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）。
３−［［３−（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−ベンジルオキシイミノ）−メチル］−５−メチル−ベンゾニトリル（１５８）：３−［（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−（４−メトキシベンジルオキシイミノ）−メチル］−５−メチル−ベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２．０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸カリウム（１９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、１当量）および４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン（２６ｍｇ、１当量）を反応液に添加した後、ヨウ化リチウム（１８ｍｇ、１当量）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると（シリカゲル、２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）白色粉末が得られた（３２ｍｇ、３６％）。ＬＣ−ＭＳは、５４２．２（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，２Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。
実施例ＣＧおよびＣＨ：ＴＦＡ（１．５ｍＬ、過剰）を、３−［［３−（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−ベンジルオキシイミノ）−メチル］−５−メチル−ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を５０℃で一晩撹拌した。粗製反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製すると、２種類の生成物が白色粉末として得られた（８．２ｍｇ、トランス（ＣＧ）および０．９ｍｇ、シス（ＣＨ）、ＮＯＥ  ＮＭＲに基づく）。ＬＣ−ＭＳは、５２２．２（Ｍ＋１）を示す。トランス生成物の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＧ）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．６８（ｂｒ，１Ｈ），９．３６（ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ）。
実施例８６
実施例ＣＩ：ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、２０当量）を、３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を含む１５ｍＬのエタノールに添加した。反応液を３日間還流加熱した。粗製反応物の沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製すると、白色固形物が得られた（１９ｍｇ、３２％）。ＬＣ−ＭＳは、３１３．１（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，６Ｈ）。
実施例８７
実施例ＣＪ
スキーム７６
【０２７５】
【化１０６】
2009544710.tif 000110
試薬および条件：ｉ．ＮａＨ、ＤＭＦ；ｉｉ．ＢｎＯＨ、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｉｉｉ．ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ｈ２；ｉｖ．Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＬｉＩ；ｖ．ＴＦＡ、室温。
２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−６−（２，３，５−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン：水素化ナトリウム（６０％、５９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ．１．１当量）を、２，３，５−トリメチルフェノール（１７９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（２ｍＬ）に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、２，４，６−トリクロロ−５−イソプロピルピリミジン（２９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を含む１ｍＬのＤＭＦに添加した。反応を室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、白色固形物が得られた（４００ｍｇ、９４％）。ＬＣ−ＭＳは、３２５．２（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ）。
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−６−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−ピリミジン：水素化ナトリウム（６０％、８１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３当量）を、ベンジルアルコール（２０５μｌ、１．９８ｍｍｏｌ、３当量）を含む１０ｍＬのＤＭＦに添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−６−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−ピリミジン（３２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。反応液を７０℃まで１時間加熱した。反応液を室温まで冷却した。酢酸エチルを添加し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、白色固形物が得られた（２６０ｍｇ、８４％）。ＬＣ−ＭＳは、４６９．２（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３−７．５（ｍ，１０Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，６Ｈ）。
５−イソプロピル−６−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１５９）：２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−６−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−ピリミジンを、６ｍＬの酢酸エチルと６ｍＬのエタノール混合物に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（５２ｍｇ）を混合物に添加した。次いで、水素バルーンを適用した。反応液を室温で４０分間撹拌した。粗製反応液をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、精製（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）した後、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）を行なうと、白色固形物が得られた（９４ｍｇ、５９％）。ＬＣ−ＭＳは、２８９．１（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６（ｂｒ，１Ｈ），８．９（ｂｒ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）。
１−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−６−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１６０）：５−イソプロピル−６−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸カリウム（３１ｍｇ、２当量）を添加し、反応液を室温で１０分間撹拌した。メタンスルホン酸２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチルエステル（０．１３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１５ｍｇ、１当量）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると（シリカゲル、０〜８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、白色粉末が得られた（２５ｍｇ、４２％）。ＬＣ−ＭＳは、５３３．１（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６８（ｂ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄｄ，６Ｈ）。
実施例ＣＪ：ＴＦＡ（１．５ｍＬ、過剰）を、３−［［３−（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−ベンジルオキシイミノ）−メチル］−５−メチル−ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を室温で２時間撹拌した。粗製反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製すると、白色粉末が得られた（４．４ｍｇ、２３％）ＬＣ−ＭＳは、４１３．２（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９（ｂｒ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄｄ，６Ｈ）．）．Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −７０．８３。
実施例８８
実施例ＣＫ
スキーム７７
【０２７６】
【化１０７】
2009544710.tif 000111
試薬および条件：ｉ．ＭｓＣｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ  ０℃；ｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ。
Ｎ−｛４−［６−（３−シアノ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−３−メタンスルホニル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−６−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−メタンスルホンアミド（１６１）：３−［３−（２−アミノ−６−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル］−５−メチル−ベンゾニトリル（８６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦに溶解させた。ＴＥＡ（０．３１μｌ、１２当量）を添加し、反応液を０℃で１０分間撹拌した。ＭｓＣｌ（１５８μｌ、１０当量）を添加した。反応液を０℃で４０分間撹拌した。粗製反応液を濃縮し、精製すると（シリカゲル、０〜８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、白色粉末が得られた（８９ｍｇ、７５％）。ＬＣ−ＭＳは、５７８．０（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄｄ，６Ｈ）。
実施例ＣＫ：Ｎ−｛４−［６−（３−シアノ−５−メチル−ベンゾイル）−５−イソプロピル−３−メタンスルホニル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−６−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−メタンスルホンアミド（１０７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物に溶解させた。炭酸カリウム（３４ｍｇ、１．５当量）を添加し、反応液を室温で５０分間撹拌した。粗製反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製すると、淡褐色粉末が得られた（５９ｍｇ、６４％）。ＬＣ−ＭＳは、５００．１（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄｄ，６Ｈ）。
実施例８９
実施例ＣＬ、ＣＭ、ＣＮおよびＣＯ
スキーム７８
【０２７７】
【化１０８】
2009544710.tif 000112
試薬および条件：ｉ．ＬＡＨ、ＴＨＦ、０℃；ｉｉ．ＭｓＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、０℃；ｉｉｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＩ、ＤＭＦ；ｉｖ、ＮＢＳ、ＤＣＭ；ｖ．Ｆｅ、ＨＯＡｃ。
（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール：０℃で、ＬＡＨ（２００ｍｇ、４当量）を、３−フルオロ−イソニコチン酸（１８６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）の２５ｍＬ  ＴＨＦ懸濁液に添加した。反応液を０℃で１時間撹拌した。反応を、０．２ｍＬの水を添加した後、０℃で０．４ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液および０．６ｍＬの水を添加することによりクエンチした。酢酸エチルを粗製反応液に添加し、ブラインで洗浄した。ｎ−ブタノールを用いてブラインから逆抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、精製すると（シリカゲル、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、無色油状物が得られた（７８ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ）。
メタンスルホン酸３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチルエステル：０℃で、ＴＥＡ（４４μｌ、０．３１４ｍｍｏｌ、２当量）を、（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（２０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１当量）を含む１ｍＬのＤＣＭに添加した後、ＭｓＣｌ（１５μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応液を０℃で３０分間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより反応終了が示された。粗製反応液を濃縮した。酢酸エチルを添加し、飽和ＮＡＨＣＯ３水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、酢酸エチル層を濃縮すると、着色油状物が得られ、これを、直接次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳは、２０６．１（Ｍ＋１）を示す。
実施例ＣＬ：３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸カリウム（２２ｍｇ、１当量）を添加し、反応液を室温で１０分間撹拌した。メタンスルホン酸３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチルエステル（０．１５７ｍｍｏｌ、１当量）およびヨウ化リチウム（２１ｍｇ、１当量）を添加した。反応液を室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製（シリカゲル、０〜８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）した後、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）を行なうと、白色粉末が得られた（８．０ｍｇ、１３％）。ＬＣ−ＭＳは、４０７．２（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄｄ，６Ｈ）。
実施例ＣＭ：３−メチル−イソニコチン酸を出発材料として使用し、化合物８９と同様の手順に従った。ＬＣ−ＭＳは、４０３．２（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄｄ，６Ｈ）。
実施例ＣＮ：３−クロロ−イソニコチン酸を出発材料として使用し、実施例２１〜２３に記載のものと同様の手順に従った。ＬＣ−ＭＳは、４２３．２（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄｄ，６Ｈ）。
３−ブロモメチル−２−フルオロ−５−ニトロ−ピリジン：２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン（４４５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＣＭに溶解させた。ＮＢＳ（１．０１ｇ、５．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応液を室温で２日間撹拌した。ＨＰＬＣにより２０％変換が示された。反応液を濃縮し、精製すると（シリカゲル、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、淡黄色油状物が得られた（１００ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ）。
３−［３−（２−フルオロ−５−ニトロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル］−５−メチル−ベンゾニトリル（１６２）：３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（３７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１．５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸カリウム（１４ｍｇ、１当量）を添加し、反応液を室温で１０分間撹拌した。３−ブロモメチル−２−フルオロ−５−ニトロ−ピリジン（２７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１当量）およびヨウ化リチウム（１４ｍｇ、１当量）を添加した。反応液を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると（シリカゲル、０〜８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、白色粉末が得られた（１６ｍｇ、３４％）。ＬＣ−ＭＳは、４４９．９（Ｍ−１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９８（ｄ，２Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄｄ，６Ｈ）。
実施例ＣＯ：３−［３−（２−フルオロ−５−ニトロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル］−５−メチル−ベンゾニトリル（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬの酢酸に溶解させた。鉄粉末（８０ｍｇ、４０当量）を添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、粗製反応液をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製すると、白色粉末が得られた（４．８ｍｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳは、４２２．２（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０（ｂｒ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄｄ，６Ｈ）。
実施例９０
実施例ＣＰ
スキーム７９
【０２７８】
【化１０９】
2009544710.tif 000113
実施例ＣＰ：３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸カリウム（１７ｍｇ、１当量）を添加し、反応液を室温で１０分間撹拌した。３−ブロモメチル−５−メチル−イソキサゾール（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）およびヨウ化リチウム（１６ｍｇ、１当量）を添加した。反応液を室温で１．５時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製（シリカゲル、０〜８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）した後、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）を行なうと、白色粉末が得られた（１１．２０ｍｇ、２４％）。ＬＣ−ＭＳは、３９３．１（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄｄ，６Ｈ）。
実施例９１
実施例ＣＱ
スキーム８０
【０２７９】
【化１１０】
2009544710.tif 000114
試薬および条件：ｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＩ、ＤＭＦ；ｉｉ．ＮＢＳ、ＤＣＭ。
５−ブロモメチル−ピリミジン：５−メチルピリミジン（３４０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＣＭに溶解させた。ＮＢＳ（７０７ｍｇ、１．１当量）を添加した。反応液を４５℃まで２日間加熱した。粗製反応液をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、精製すると（シリカゲル、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、淡黄色油状物が得られた（２２０ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）。
実施例ＣＱ：３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、２ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸カリウム（２６ｍｇ、１当量）を添加し、反応液を室温で１０分間撹拌した。５−ブロモメチル−ピリミジン（４３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１当量）およびヨウ化リチウム（２５ｍｇ、１当量）を添加した。反応液を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製（シリカゲル、０〜８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）した後、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）を行なうと、白色粉末が得られた（６．８ｍｇ、９．４％）。ＬＣ−ＭＳは、３９０．１（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄｄ，６Ｈ）。
実施例９２
実施例ＣＲ
スキーム８１
【０２８０】
【化１１１】
2009544710.tif 000115
試薬および条件：ｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＩ、ＤＭＦ；ｉｉ．ＮＢＳ、ＤＣＭ；ｉｉｉ．ＥｔＯＨ、触媒コンバーター（ｃａｔ．）ＨＣｌ、還流；ｉｖ．ＬＡＨ、ＴＨＦ、０℃  ｖ．ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ、０℃。
ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル：２５０ｍＬ容の丸底フラスコ内で、１ｍＬの濃ＨＣｌと７０ｍＬのエタノールを、ピリダジン−４−カルボン酸（３．７８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を一晩還流した。ＨＰＬＣに基づくと、反応は８０％終了していた。反応混合物を濃縮した。残渣を精製すると（シリカゲル、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、淡黄色油状物が得られた（１．８ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．６２（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）。
【０２８１】
ピリダジン−４−イル−メタノール：０℃で、水素化アルミニウムリチウム（２７７ｍｇ、１．５当量）を、ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（７４０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬのＴＨＦに添加した。反応液を０℃で３０分間撹拌した。ＲＸＮの終了をＨＰＬＣによってモニターした。４ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を反応液に０℃で滴下した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製物を精製すると（シリカゲル、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、淡黄色油状物が得られた（１１０ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）。
【０２８２】
４−クロロメチル−ピリダジン：０℃で、ピリダジン−４−イル−メタノール（４９．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのＤＣＭ懸濁液を、塩化チオニル（１６４μｌ、２．２５ｍｍｏｌ、５当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加した。反応液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、次の工程の反応で直接使用した。
実施例ＣＲ：１０ｍＬ容の丸底フラスコ内で、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）を、３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（１７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．３当量）を含む２ｍＬのＤＭＦに添加した。別の１０ｍＬ容の丸底フラスコにおいて、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）を、粗製４−クロロメチル−ピリダジン（０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む２ｍＬのＤＭＦに添加した。４−クロロメチル−ピリダジンの混合物を、３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリルの混合物に室温で添加した後、ヨウ化リチウム（６０ｍｇ、１当量）を添加した。反応液を一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸塩水溶液を用いて抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ）の後、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製すると、白色粉末が得られた（１９ｍｇ、１１％）。ＬＣ−ＭＳは、３９０．４（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１７（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄｄ，６Ｈ）。
実施例９３
実施例ＣＳ
スキーム８２
【０２８３】
【化１１２】
2009544710.tif 000116
試薬および条件：ｉ．ＮａＨ、ＤＭＦ、９８％；ｉｉ．ａ．Ｐｄ／Ｃ、デカボラン；ｂ．ＨＣＨＯ、２５％；ｉｉｉ．ＮａＨ、Ｏ２、ＤＭＦ、９９％；ｉｖ．ＡｃＢｒ、５５％；ｖ．メタンスルホン酸２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチルエステル、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＩ、ＤＭＦ、４１％；ｖｉ．ＴＦＡ。
３−［シアノ−（２，６−ジメトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−５−メチル−ベンゾニトリル（１６３）：４−クロロ−２，６−ジメトキシ−５−ニトロ−ピリミジン（０．４５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量、Ｃｕｓｈｍａｎら  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，６０１−６１２に従って調製）および３−シアノメチル−５−メチル−ベンゾニトリル（０．３０５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（３．３６ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。６０％水素化ナトリウム（０．１５７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を分割して添加し、反応液を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで約６．０に調整し、混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し（２×）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（シリカゲル、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）、黄色泡状物が得られた（０．６５１４ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：３３８．０（Ｍ−Ｈ）-。
３−［シアノ−（５−ジメチルアミノ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−５−メチル−ベンゾニトリル（１６４）：３−［シアノ−（２，６−ジメトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−５−メチル−ベンゾニトリル（０．３７９６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム担持炭素（０．０６５ｇ）、酢酸（９滴）およびデカボラン（０．０４１ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物を７０℃まで３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２７２μＬ、３．３６ｍｍｏｌ）およびデカボラン（０．０２７ｇ）を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（シリカゲル、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）、黄色油状物が得られた（０．０８７２ｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：３３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（５−ジメチルアミノ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（１６５）：３−［シアノ−（５−ジメチルアミノ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−５−メチル−ベンゾニトリル（０．０８７２ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．０１１４ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。酸素を反応混合物中で一晩起泡させた。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで約６．０に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、黄色固形物が得られた（０．０８３４ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（５−ジメチルアミノ−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（１６６）：３−（５−ジメチルアミノ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（０．０８３４ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の臭化アセチル（３．０ｍＬ）溶液を、７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）カラム、５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）凍結乾燥後に橙色固形物が得られた（０．０３０ｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５５（ｂｒ  Ｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛５−ジメチルアミノ−３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（１６７）：３−（５−ジメチルアミノ−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（０．００８７ｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチルエステル（０．００９５ｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（０．００２ｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．００４ｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液を０℃で７時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）カラム、５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）、凍結乾燥後に黄色粉末が得られた（０．００６３ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル：５４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例ＣＳ：３−｛５−ジメチルアミノ−３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（０．００８７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）の溶液を、０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルとともに同時エバポレートし、逆相ＨＰＬＣによって精製すると（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）カラム、５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）凍結乾燥後に黄色粉末固形物が得られた（０．００３２ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．９（２Ｈ＋ＣＤ３ＯＨ）２．４１（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：４２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４
実施例ＣＴ
スキーム８３
【０２８４】
【化１１３】
2009544710.tif 000117
試薬および条件：ｉ．ＮａＨＣＯ３、Ｂｒ２；ｉｉ．ａ．３−シアノメチル−５−メチル−ベンゾニトリル、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｂ．ＮａＨ、Ｏ２、ＤＭＦ；ｉｉｉ．ＡｃＢｒ；ｉｖ．メタンスルホン酸２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチルエステル、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＩ、ＤＭＦ；ｖ．ＴＦＡ。
５−ブロモ−４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン：４−クロロ−２，６−ジメトキシピリミジン（２．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．３９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を、メタノール水溶液（５０％、４０ｍＬ）中、室温で撹拌した。臭素（３．５２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を６０分間かけて滴下した。滴下終了後、撹拌をさらに６０分間（ｏｒ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ６０  ｍｉｎｕｔｅｓ）継続した。固形物を回収し、水で洗浄すると６．２ｇの粗製物質が得られた。３．１ｇの粗製物質を高温メタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）を添加した。生じた沈殿物を回収し、真空乾燥させると、生成物が得られた（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
３−（５−ブロモ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル：５−ブロモ−２−クロロ−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（９８０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および３−シアノメチル−５−メチル−ベンゾニトリル（６６６．４ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、室温で、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウムを含む鉱油（６０％、１７０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、撹拌を継続した。１８時間後、第２のバッチの水素化ナトリウムの鉱油懸濁液（６０％、１７０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間継続した。反応液を酸素雰囲気下に置き、室温での撹拌を係属した。７２時間後、反応液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションにより粗製物質が得られた。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液：酢酸エチル含有ヘキサン）、生成物が得られた（４４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
３−（５−ブロモ−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（１６８）：３−（５−ブロモ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（０．１５８ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の臭化アセチル（２．０ｍＬ）溶液を（ｔｏ）、６５℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行なうと（シリカゲル、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）、黄色膜状物質が得られた（０．０８０２ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：３３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛５−ブロモ−３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（１６９）：３−｛５−ジメチルアミノ−３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（０．０４８ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチルエステル（０．０２４５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（０．０１０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０１０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、室温まで一晩昇温させた。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（シリカゲル、３０〜８０％酢酸エチル）、黄色固形物が得られた（０．０１７４ｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：５７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例ＣＴ：３−［３−（２−アミノ−６−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−５−ジメチルアミノ−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル］−５−メチル−ベンゾニトリル（０．０２２２ｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．０ｍＬ）溶液を、０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルとともに同時エバポレートし、逆相ＨＰＬＣによって精製すると（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）カラム、５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）、凍結乾燥後に黄色粉末が得られた（０．００７７ｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ａｃｅｔｏｎｅ）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：４５８．２，４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５
実施例ＣＵ
スキーム８４
【０２８５】
【化１１４】
2009544710.tif 000118
試薬および条件：ｉ．ａ．ＮａＨ、ＤＭＦ；ｂ．Ｏ２、５８％；ｉｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、８２％；ｉｉｉ．メタンスルホン酸２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチルエステル、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＩ、ＤＭＦ、４９％；ｉｖ．ＤＤＱ、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ、６０％
３−［５−イソプロペニル−２，６−ビス−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−５−メチル−ベンゾニトリル（１７０）：４−クロロ−５−イソプロペニル−２，６−ビス−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン（２．１２ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、Ｐｅｗｓら  Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ．Ｃｈｅｍ．１９８９、４２、１７９−１８６に従って調製）および３−シアノメチル−５−メチル−ベンゾニトリル（０．８１６６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。６０％水素化ナトリウム（０．１５７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を分割して添加し、反応液を、０℃で６時間、次いで室温で１時間撹拌した。酸素を反応混合物中で一晩起泡させた。反応液を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（シリカゲル、０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）、黄色固形物が得られた（１．５６８ｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．６−４．４（ｍ，２Ｈ），４．４−４．３（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，４Ｈ），０．０３（ｂｒ  ｓ，９Ｈ），０．０２７（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：４９５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（５−イソプロペニル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（１７１）：３−［５−イソプロペニル−２，６−ビス−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−５−メチル−ベンゾニトリル（０．６３６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（シリカゲル、０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）、黄色固形物が得られた（０．３１１ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：２９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロペニル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（１７２）：３−（５−イソプロペニル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（０．０３７５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチルエステル（０．０２４ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（０．００４８ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０１０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（２×）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（シリカゲル、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）、黄色固形物が得られた（０．０１９ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２−４．９５（ｂｒ  ｓ，１  ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．５−４．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例ＣＵ：３−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロペニル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−５−メチル−ベンゾニトリル（０．０１１８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１．４ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）の混合物に、０℃で、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（０．００６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（３×）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）カラム、５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（シリカゲル、３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）、凍結乾燥後にオフホワイト色の固形物が得られた（０．０１９ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ）４．７４（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６
実施例ＣＶ
スキーム８５
【０２８６】
【化１１５】
2009544710.tif 000119
１  試薬および条件：ｉ．Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ、７２％；ｉｉ．４−クロロ−５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン、ＮａＨ、ＤＭＦ、４３％；ｉｉｉ．ＮａＨ、Ｏ２、ＤＭＦ、８％；ｉｖ．ＡｃＢｒ、９７％、ｖ．メタンスルホン酸２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチルエステル、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＩ、ＤＭＦ、３１％；ｖｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、６２％。
５−シアノメチル−イソフタロニトリル：市販の（３，５−ジブロモ−フェニル）−アセトニトリル（０．６５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．８３２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を９０℃で加熱し、真空にした後アルゴンを充満させた（３×）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２７２ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）、オフホワイト色の固形物が得られた（０．２８５ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）。
５−［シアノ−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−イソフタロニトリル：５−シアノメチル−イソフタロニトリル（０．２８５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（０．３６０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。６０％水素化ナトリウム（０．１３６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応液を０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約６．０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（シリカゲル、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）、白色固形物が得られた（０．２４５７ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
５−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−イソフタロニトリル（１７３）：５−［シアノ−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−イソフタロニトリル（０．２４５７ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．０３１ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。酸素を反応混合物中で４時間起泡させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約６．０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（シリカゲル、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）、白色泡状物が得られた（０．０１８ｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３２（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０−２．８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−イソフタロニトリル（１７４）：５−（５−イソプロピル−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−イソフタロニトリル（０．０１８ｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）の臭化アセチル（０．７ｍＬ）溶液を、６０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（シリカゲル、０〜５％メタノール／ジクロロメタン）、黄色膜状物質が得られた（０．０１７ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．６５（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−イソフタロニトリル（１７５）：５−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−イソフタロニトリル（０．０１６ｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチルエステル（０．０１７ｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（０．００３６ｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．００７４ｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で４時間撹拌し、次いで、室温まで一晩昇温させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（２×）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって（シリカゲル、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製すると（Ｐｈｅｎｏｒｎｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）カラム、５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）、黄色固形物が得られた（０．００９１ｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３１（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル：５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例ＣＶ：５−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル｝−イソフタロニトリル（０．００９１７ｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）溶液を、０℃で５分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルとともに同時エバポレートし、逆相ＨＰＬＣによって精製すると（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）カラム、５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）、凍結乾燥後に黄色粉末が得られた（０．００４４ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４７（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７
実施例ＣＷ
スキーム８６
【０２８７】
【化１１６】
2009544710.tif 000120
試薬および条件：ｉ．ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、９９％。
実施例ＣＷ：３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−３−ピリジン−４−イルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（０．００８９ｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（０．００７７ｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（シリカゲル、１〜５％メタノール／ジクロロメタン）、凍結乾燥後に白色固形物が得られた（０．０１１ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８
実施例ＣＸ
スキーム８７
【０２８８】
【化１１７】
2009544710.tif 000121
試薬および条件：ｉ．ＮａＢＨ４、エタノール、５１％。
実施例ＣＸ：３−［３−（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル］−５−メチル−ベンゾニトリル（０．０２２６ｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．００２１ｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１．０ｍｌ）溶液を、０℃で２時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約６．０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製すると（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）カラム、５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）、凍結乾燥後に白色粉末が得られた（０．０１１６ｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９
実施例ＣＹ
スキーム８８
【０２８９】
【化１１８】
2009544710.tif 000122
試薬および条件：ｉ．ｎＢｕＬｉ、アセトン、ＴＨＦ、５５％；ｉｉ．３−シアノメチル−５−メチル−ベンゾニトリル、ＮａＨ、ＤＭＦ、１８％；ｉｉｉ．ＡｃＢｒ、２５％；ｉｖ．４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＩ、ＤＭＦ、１３％。
２−（４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−プロパン−２−オール：５−ブロモ−４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（０．５４６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．４８ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加した。反応混合物を４５分間（ｆｒｏ）−７８℃で撹拌し、次いで、アセトン（０．３１ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間−７８℃で撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（シリカゲル、１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）、無色油状物が得られた（０．２７５ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル：２３３．０，２３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（７−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシ−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−メチル−ベンゾニトリル（１７６）：３−シアノメチル−５−メチル−ベンゾニトリル（０．０６７ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−プロパン−２−オール（０．１００ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。６０％水素化ナトリウム（０．０３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応液を０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）、白色固形物が得られた（０．０２７ｇ、１８％）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：３４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，５，７−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−メチル−ベンゾニトリル（１７７）：３−（７−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシ−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−メチル−ベンゾニトリル（０．０２７ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の臭化アセチル（２．０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）カラム、５〜１００％アセトニトリル／Ｈ−Ｏ）、所望の生成物が得られた（０．００６３ｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：３１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例ＣＹ：３−（７−ヒドロキシ−５，５−ジメチル２，４−ジオキソ−１，２，３，４，５，７−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−メチル−ベンゾニトリル（０．００６３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン（０．００３８ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．００２８ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液を、０℃で４時間撹拌し、次いで、室温まで一晩昇温させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製すると（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）カラム、５〜１００％アセトニトリル／ＨｚＯ）、凍結乾燥後に白色粉末が得られた（０．００１１ｇ、１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００
実施例ＣＺおよびＤＡ
スキーム８９
【０２９０】
【化１１９】
2009544710.tif 000123
実施例ＣＺ：３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（２５．１ｍｇ、０．０８４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１２．０ｍｇ、０．０８４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．０ｍｇ、０．０８４５ｍｍｏｌ）および２，４，６トリフルオロベンジルブロミド（１９．０ｍｇ、０．０８４５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中で室温にて撹拌した。１８時間後、揮発性物質をすべて真空除去し、粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン）。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空除去すると、生成物が得られた（１５．３ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）．  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．６２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例ＤＡ：３−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチル−ベンゾニトリル（５２．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（２３．５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および２，４，ジフルオロ５クロロベンジルブロミド（４２．６ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中で室温にて撹拌した。１８時間後、揮発性物質をすべて真空除去し、粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン）。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空除去すると、生成物が得られた（４０．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）。１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１０１
実施例ＤＢ
スキーム９０
【０２９１】
【化１２０】
2009544710.tif 000124
（３−シアノ−５−メチル−フェニル）−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３−ニトリロ−５−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アニリン（５３０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、室温でジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、室温での撹拌を係属した。１０分間後、２，４，６トリクロロ−５−イソプロピルピリミジン（５１４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。この有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過と溶媒のエバポレーションにより粗製物質を得、これを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液：酢酸エチル含有ヘキサン）、（３−シアノ−５−メチル−フェニル）−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた（４６９．２ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
（３−シアノ−５−メチル−フェニル）−（２，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（３−シアノ−５−メチル−フェニル）−（２，６−ジクロロ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６９ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）を、室温でメタノール（４ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５％、１．１８ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７５℃で加熱した。４時間後、溶媒のエバポレーションによって反応を停止させた。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液：酢酸エチル含有ヘキサン）、（３−シアノ−５−メチル−フェニル）−（２，６−ジメトキシ−５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた（３３６．８ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
（３−シアノ−５−メチル−フェニル）−（２，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７８）：（３−シアノ−５−メチル−フェニル）−（２，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６８．０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、室温で臭化アセチル（１．５ｍＬ）に溶解させ、続いて、６５℃で加熱した。４時間後、反応を室温まで冷却し、揮発性物質をすべて真空除去した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液：酢酸エチル含有ヘキサン）、（３−シアノ−５−メチル−フェニル）−（２，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた（２９．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．１５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
Ｎ−（３−シアノ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド（１７９）：炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３−シアノ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（４−ブロモメチル−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に添加した。１７時間後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した（溶出液：０〜５％メタノール／ジクロロメタン）。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空除去すると、生成物が得られた（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）。Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ６Ｏ４計算値５７０．２、実測値［Ｍ＋Ｉ］＋  ５７１．１；保持時間＝３．８２分間。
Ｎ−［３−（２−アミノ−６−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３−シアノ−５−メチル−フェニル）−アセトアミド（１８０）：Ｎ−（３−シアノ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−｛３−［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．７ｍＬ）溶液を、氷酢酸（０．２７５ｍＬ）、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（１１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および水（１０滴）で処理した。３０分後、混合物を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配した。溶媒を有機相から真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した（溶出液：０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空除去すると、生成物が得られた（２３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）．Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３計算値４５０．２、実測値［Ｍ＋ｌ］＋４５１．１；保持時間＝３．０８分間。
実施例ＤＢ：ナトリウムメトキシド（８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、３−［３−（２−アミノ−６−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−メチル−ベンゾニトリル（２３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に添加した。１．２５時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液（０．２ｍＬ）を添加し、揮発性物質をすべて真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した（溶出液：２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空除去すると、生成物が得られた（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）。１Ｈ（ＭＥＯＨ−ｄ４）：δ＝６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ）２．７７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．  １９Ｆ（ＭＥＯＨ−ｄ４）：δ＝−７４．８５（ｓ，１Ｆ）；Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２  計算値４０８．２，実測値［Ｍ＋１］＋  ４０９．１；保持時間＝３．２１分間。
実施例１０２
実施例ＤＣ
スキーム９１
【０２９２】
【化１２１】
2009544710.tif 000125
化合物１８２
化合物１８１（５．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１８０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、塩化メタンスルホニル（１．８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。１．１時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製化合物４４が淡褐色シロップ状物質として得られた。粗製化合物４４を高真空下で約２０分間さらに乾燥させ、化合物３２（５．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、粉末無水炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（２．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ）を混合物に室温で添加し、約４時間撹拌した。ＤＭＦのエバポレーション後、残渣を１００ｍＬのメタノール−クロロホルム（１：９）に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドを５０ｍＬのメタノール−クロロホルム（１：９）で洗浄した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２））、６ｇ（５５％）の化合物１８２が黄色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２００〜２０１℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０５−５．１７（２Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．８６−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値５４１．２１２５３３；実測値５４１．２１２８６０。
実施例ＤＣ
化合物１８２（４ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を、熱線銃を用いて加熱することにより、アセトニトリル（５０ｍＬ）と氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解させた。次いで、混合物を室温まで冷却した。激しく撹拌しながら、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）（８．１ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）および蒸留水をこの順で添加した。３０分後、ＥＡおよび水を反応混合物に添加した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が淡褐色残渣として得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン、１：１〜２：１））、２．５５ｇ（８２％）の実施例ＤＣが黄色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２５８〜２６０℃．λｍａｘ（ＫＢｒ）：２２３８（ＣＮ）Ｃｍ−１，１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ  １．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）＠  １８．７０，１９．６７，２０．２６，２８．７２，４６．３８，９３．８０（ｄ，Ｊ＝３６．２Ｈｚ），１０３．０４，１０３．０７，１１２．８７，１１６．８３，１１７．３９，１３４．９２，１３８．２８，１４０．８８，１４４．５２，１５０．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１５０．９０，１５８．０２，１５８．１５，１６２．１７，１６２．８４（ｄ，Ｊ＝２３７．５），１８０．３２．ｍ／ｚ（ＥＩ）４２１（Ｍ＋），ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値４２１．１５５０１８；実測値４２１．１５５８２３。
【０２９３】
実施例ＤＣは、アセトンへの溶解、濃縮、メタノールの添加、および再結晶によって、さらに精製され得る。
化合物３２の調製
スキーム９２
【０２９４】
【化１２２】
2009544710.tif 000126
２，４，６−トリクロロ−５−イソプロピルピリミジン
激しく撹拌しながら、５−イソプロピルバルビツール酸（ｂａｒｂｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、７５ｇ、０．４４Ｍ）を、オキシ塩化リン（２５０ｍＬ）に添加した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（７２ｍＬ、０．４４Ｍ）を添加し、反応混合物を油浴（約１４０℃）中で、一晩還流した。室温まで冷却後、過剰のオキシ塩化リンを真空下でエバポレートし、残渣をかち割り氷に注入した（発熱反応）。土のような沈殿物が直ちに形成された。
【０２９５】
室温で約４時間撹拌後、沈殿物を濾過し、水で数回洗浄した。次いで、沈殿物をヘキサン（またはエーテル）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が黄色固形物として得られた。
【０２９６】
この黄色固形物をエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、メタノール（１００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を濃縮し、再結晶させると白色沈殿物が得られた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥させ、この手順を３回繰り返すと、８７ｇ（８８％）の２，４，６−トリクロロ−５−イソプロピルピリミジンが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．７０〜７１℃．１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｍ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １８．６９，２９．４９，１３５．１９，１５５．９９，１６２．２０，ｍ／ｚ（ＥＩ）２２５（Ｍ＋）。
２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロ−５−イソプロピルピリミジン
ベンジルアルコール（６００ｍＬ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、水浴中で金属ナトリウム（１２．２４ｇ、０．５３２Ｍ）を添加した。
【０２９７】
金属ナトリウムの反応終了後、混合物を氷浴中で冷却し、２，４，６−トリクロロ−５−イソプロピルピリミジン（６３ｇ、０．２８Ｍ）を分割して添加した。約１時間撹拌後、氷浴中、反応混合物を一晩室温で撹拌した。過剰のベンジルアルコールを真空下でエバポレートし（水浴温度は約８０℃）、残渣をエーテルに溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、淡黄色油状物が得られた。次いで、この黄色油状物をエーテル／ヘキサンから再結晶させると、４１ｇの２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロ−５−イソプロピルピリミジンが白色固形物として得られた。母液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（３：９７））、３７ｇの２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロ−５−イソプロピルピリミジンが白色固形物として得られた。合わせた収量は７８ｇであった（８０％）。ｍ．ｐ．７７〜７８℃．１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １９．８０，２７．５４，６９．１１，６９．４１，１１７．６９，１２７．８６，１２８．０７，１２８．５０，１３５．８６，１３６．１０，１５９．１９，１６１．１８，１６９．５９，ｍ／ｚ（ＥＩ）３６８（Ｍ＋）。
３，５−ジメチルベンズアミド
３，５−ジメチル安息香酸（５０ｇ、０．３３Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を塩化チオニル（１５０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を２．５時間還流した。過剰の塩化チオニルを真空下でエバポレートし、残渣を、水酸化アンモニウム溶液（ＡＣＳ、２５０ｍｌ）（氷浴中で冷却）に滴下した。混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、白色沈殿物を濾過し、水で数回洗浄し、大気中に放置することにより乾燥させた。粗製生成物を、ＭＣに溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、４２ｇ（８５％）の３，５−ジメチルベンズアミドが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．１４８〜１４９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３５（６Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｓ）。
３，５−ジメチルベンゾニトリル
３，５−ジメチルベンズアミド（５０ｇ、０．３３５６Ｍ）をベンゼン（４００ｍＬ）に懸濁させた。塩化チオニル（４９ｍＬ、０．６７１Ｍ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、混合物をかち割り氷に注入した。１時間後、溶液を、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によって中和した。次いで、生成物をエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、黄色固形物が得られた。次いで、この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：４））、４２ｇ（９５％）の３，５−ジメチルベンゾニトリルが黄色固形物として得られた。ｍ．ｐ．５１〜５２℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３４（６Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｓ）。
３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゾニトリル
四塩化炭素（２７０ｍＬ）の攪拌溶液に、３，５−ジメチルベンゾニトリル（３７ｇ、０．２８２Ｍ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（５０ｇ、０．２８２Ｍ）および過酸化ベンゾイル（３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を５００Ｗのタングステンランプの光の下で３時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、エバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１０））、４８ｇ（８１％）の３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゾニトリルが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．８０〜８１℃．１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３９（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ）。
３−（シアノメチル）−５−メチルベンゾニトリル
撹拌エタノール（１５０ｍＬ）に、３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゾニトリル（４８ｇ、０．２２８Ｍ）、シアン化カリウム（２７ｇ、０．４２Ｍ）および蒸留水（７７ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を３時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を真空下でエバポレートし、残渣をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１））、１８．３ｇ（５１％）の３−（シアノメチル）−５−メチルベンゾニトリルが薄黄色固形物として得られた。ｍ．ｐ．６３〜６４℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４２（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ）。
３−（（２，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）（シアノ）メチル）−５−メチルベンゾニトリル
２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロ−５−イソプロピルピリミジン（４５．４ｇ、０．１２３Ｍ）および３−（シアノメチル）−５−メチルベンゾニトリル（１８．３ｇ、０．１１７Ｍ）を、無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。窒素雰囲気下、氷浴中で混合物を冷却後、６０％水素化ナトリウム（９．３８ｇ、０．２３５Ｍ）を分割して添加した（添加時間は約１．５時間）。混合物を氷浴中でさらに１時間撹拌し、室温で約２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を充分添加した。粗製生成物をエーテルで抽出し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると淡褐色シロップ状物質が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：９））、５３．４６ｇ（９４％）の３−（（２，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−イソプロピルピリミジン−４−イル）（シアノ）メチル）−５−メチルベンゾニトリルが淡褐色シロップ状物質として得られた。λｍａｘ（膜状）２２３６（ニトリル）ｃｍ−１，１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｓ），５．４４（４Ｈ，ｓ），７．３２−７．５５（１３Ｈ，ｍ）。
３−（２，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−イソプロピルピリミジン−４−カルボニル）−５−メチルベンゾニトリル
３−（（２，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）（シアノ）メチル）−５−メチルベンゾニトリル（５３．４６ｇ、０．０１９５Ｍ）の無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）攪拌溶液に、水浴中、窒素雰囲気下で、６０％水素化ナトリウム（４．８７ｇ、０．１２０５Ｍ）を分割して添加した。３０分後、酸素バルーンを用いて酸素ガスを反応混合物中で起泡させた。３時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、生成物をエーテルで抽出した。エーテル層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が淡黄色固形物として得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：９））、４５．７ｇ（８８％）の３−（２，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボニル）−５−メチルベンゾニトリルが淡黄色固形物として得られた。ｍ．ｐ．１２９〜１３０℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），５．５１（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４６（１０Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ）。
化合物３２
３−（２，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−イソプロピルピリミジン−４−カルボニル）−５−メチルベンゾニトリル（２２ｇ、４６ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１５０ｍｌ）、１０滴の氷酢酸および１０％パラジウム担持炭素（３ｇ）を、５００ｍＬ容のビンに入れた。次いで、混合物を、水素雰囲気下（２０ｐｓｉ）で約１時間、Ｐａｒｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒを用いて水素化した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをクロロホルムとエタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートすると、粗製生成物が黄色固形物として得られた。
【０２９８】
粗製生成物を短いシリカゲルカラムに通して濾過すると（溶出液、メタノール：クロロホルム（１：５））、副生成物（生成物よりも極性が高い）が混ざった生成物が得られた。副生成物を除去するため、混合物をメタノール（２２５ｍＬ）とエタノール（２００ｍＬ）に溶解させた。次いで、溶液をできるだけ濃縮し、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させると、純粋な生成物が得られた。この手順を３回繰り返すと、１０．５ｇ（７６．６％）の化合物が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．２６２〜２６３℃、λｍａｘ（膜状）２２３６（ニトリル、弱い）ｃｍ−１，１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤＣＤＣｌ３）δ  １．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２０．１１，２０．２８，２７．３５，１１２．５０，１１４．１１，１１７．７８，１３０．９２，１３３．８７，１３５．１３，１３８．６５，１４０．９５，１４４．００，１５０．４４，１６３．６１，１８９．４７．ｍ／ｚ（ＥＩ）３０８（Ｍ＋）。
化合物１８１の調製
スキーム９３
【０２９９】
【化１２３】
2009544710.tif 000127
２−（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）酢酸ベンジル
３，５−ジクロロ−２，４，６−トリフルオロピリジン（２５ｇ、１５．４ｍＬ、１２３．７ｍｍｏｌ）およびジベンジルマロネート（３５．８ｇ、３１．５ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（２４０ｍＬ）に溶解させた。次いで、混合物を氷浴中で冷却した。撹拌混合物に、６０％水素化ナトリウム（１０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を分割して（２ｇ）２時間添加した。次いで、混合物を水浴中で約１７時間撹拌した。氷酢酸を添加し、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空乾燥させると、６２ｇのジベンジル２−（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）マロネートが黄色油状物としてが得られた。次いで、ジベンジル２−（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）マロネート（６２ｇ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１２０ｍＬ）に溶解させ、油浴（１３０〜１４０℃）中で３時間、水（１０ｍＬ）とともに撹拌した。室温まで冷却後、水を混合物に添加し、生成物をエーテルで抽出し（場合によっては、生成物を完全に溶解させるために、ＥＡの添加が必要である）。エーテル層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると淡黄色固形物が得られた。粗製生成物をＭＣ／ヘキサンから３回再結晶させると、３０．９ｇ（２工程で７５％）の２−（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）酢酸ベンジルが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．９８〜１０１℃．１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１１（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ）。
２−（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）酢酸
２−（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）酢酸ベンジル（３０．９ｇ、９３ｍｍｏｌ）、無水エタノールおよび１０％パラジウム担持炭素を、５００ｍＬ容のビンに入れた。次いで、混合物を、水素雰囲気下（２０ｐｓｉ）で３０分間、Ｐａｒｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒを用いて水素化した。次いで、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。濾液を真空下でエバポレートし、残渣をＭＣから再結晶させると、２１ｇ（８９％）の２−（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）酢酸が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．１５７〜１５９℃．１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１３（２Ｈ，ｓ）。
４−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジン
滴下漏斗を取り付けた１Ｌ容の３つ口フラスコに、クロロベンゼン（１５０ｍｌ）を入れた。２−（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）酢酸（２１ｇ、８６．７７ｍｍｏｌ）および酸化水銀（２０ｇ、９２．３４ｍｍｏｌ）をこの順で添加した。混合物を１４０〜１５０℃まで油浴中で加熱した。次いで、臭素（５．４ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を含むクロロベンゼン（９０ｍｌ）を滴下漏斗から２〜２．５時間滴下した。臭素溶液の滴下後、反応混合物をさらに１時間還流し、室温まで冷却した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをクロロベンゼンで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１０））、２０ｇ（８０％）の４−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジンが無色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．６６（２Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＩ）２７７（Ｍ＋）。
安息香酸（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）メチル
撹拌ＤＭＦ（９０ｍｌ）に、氷浴中で、４−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジン（２０ｇ、７２ｍｍｏｌ）および安息香酸ナトリウム（１５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を水浴中で約２０時間撹拌した。次いで、生成物をエーテルで抽出し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、淡褐色油状物が得られた。この淡褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：１５）、１８．６ｇ（８１％）の安息香酸（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）メチルが無色油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．６１（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．００−８．０５（２Ｈ，ｍ）。
安息香酸（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）メチル
安息香酸（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）メチル（１９．６ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１５０ｍｌ）および１０％パラジウム担持炭素（３ｇ）を、５００ｍＬ容のビンに入れた。混合物を、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１．５時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（１：４））、９．１５ｇ（６１％）の安息香酸（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）メチルが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．８３〜８４℃．１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．４２（２Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．６７（３Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（２Ｈ，ｍ）。
（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）メタノール
安息香酸（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）メチル（１０．２９ｇ、４１．３２５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（８０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド（２．２３ｇ、４１．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌後、過剰の塩化アンモニウムを反応混合物に添加し、撹拌を３０分間継続した。次いで、混合物を真空下でエバポレートし、残渣を、メタノール−ＭＣ（１：９）に溶解させ、濾過し、濾液を真空下でエバポレートすると粗製生成物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶出液、ＥＡ：ヘキサン（１：２〜２：１））、５．９ｇ（９８％）の（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）メタノールが白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．６６〜６７℃．１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｓ）。
化合物１８１
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）メタノール（４．０８ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジルアミン（７．３５ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を入れた。窒素バルーンをフラスコに取り付け、混合物を油浴（１１７〜ｌ３０℃）中で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をシリカゲルカラムに通して濾過すると（溶出液、ＭＣ：メタノール（５：９５））、粗製生成物が得られ、次いで、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると（溶出液、エーテル：ヘキサン（３：２〜３：１））、６．６６ｇ（９０％）の化合物１８１が白色固形物として得られた。ｍ．ｐ．９８〜９９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４３．６７，５５．０１，６１．６７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），９０．８５（ｄ，３７．５Ｈｚ），１０１．１７，１１３．６９，１２８．４６，１３１．８４，１５７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１５８．１７，１５８．１８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１６３．０９（ｄ，Ｊ＝２２９．５Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＩ）２６２（Ｍ＋）。
実施例１０３
実施例ＤＤ、ＤＥ、ＤＦ、ＤＧ、ＤＨおよびＤＩ
【０３００】
【化１２４】
2009544710.tif 000128
実施例ＤＤ、ＤＥ、ＤＦ、ＤＧ、ＤＨおよびＤＩは、実施例ＤＣを調整するために使用したものと同様の手順を用いて調製され得る。例えば、化合物ＤＤは、化合物３２を、化合物４４ではなく保護（２−アミノ−６−クロロピリジン−４−イル）メタノールと反応させることにより調製され得、化合物ＤＥは、化合物４４を、化合物３２ではなく３−クロロ−５−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボニル）ベンゾニトリル（例えば、スキーム２のようにして、化合物１２ではなく３−クロロ−５−（シアノメチル）ベンゾニトリルを用いて調製）と反応させることにより調製され得、実施例ＤＦおよびＤＨは、それぞれ、化合物３２を、化合物４４ではなく保護２−アミノ−６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−オールまたは６−アミノ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−オールと反応させることにより調製され得、実施例ＤＧは、化合物４４を、化合物３２ではなく３−（３−クロロ−５−（５−イソプロピル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボニル）フェニル）アクリロニトリル（例えば、スキーム２のようにして、３−（シアノメチル）−５−メチルベンゾニトリルではなく３−（３−クロロ−５−（シアノメチル）フェニル）アクリロニトリルを用いて調製）と反応させることにより調製され得、化合物ＤＩは、実施例ＤＣの酸化（例えば限定されないが、実施例ＤＣとＳ９ヒトミクロソーム画分とのインキュベーション）によって調製され得る。
実施例１０４
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、ＭＴ−２細胞を用いることにより、抗ウイルス性活性について試験される。１０％ＦＢＳ含有培養培地中５倍連続希釈化合物５０μｌを２倍の試験濃度で、９６ウェルプレートの各ウェル（９種の濃度）に３連で添加した。ＭＴ−２細胞にＨＩＶ−ＩＩＩｂを、感染多重度（ｍ．ｏ．ｉ）０．０１で３時間感染させた。次いで、１０％ＦＢＳ含有培養培地の感染細胞懸濁液５０マイクロリットル（約１．５×１０４細胞）を、５０μｌの希釈化合物入れた各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃で５日間インキュベートした。ＭＴ−４細胞を用いた抗ウイルスアッセイでは、１０％ＦＢＳ含有培養培地中５倍連続希釈化合物２０μｌを２倍の試験濃度で、３８４ウェルプレートの各ウェル（７種の濃度）に３連で添加した。次に、ＭＴ−４細胞をＨＩＶ−ＩＩＩｂと、０．１のｍ．ｏ．ｉ．で混合し、２０μｌのウイルス／細胞混合物（約２０００細胞）を、２０μｌの希釈化合物を入れた各ウェルに直ちに添加した。次いで、プレートを３７℃で５日間インキュベートした。５日間のインキュベーション後、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（カタログ番号Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を、ＭＴ２細胞を入れた各ウェルに添加し、４０μｌを、ＭＴ４細胞を入れた各ウェルに添加した。室温で１０分間のインキュベーションによって細胞溶解を行ない、化学発光の読み取りを行なった。
【０３０１】
ＭＴ２細胞における化合物の細胞傷害性評価では、プロトコルは、非感染細胞および化合物の３倍連続希釈物を用いたこと以外はＭＴ−２細胞における抗ウイルスアッセイものと同一とした。ＭＴ４細胞における細胞傷害性評価では、プロトコルは、ウイルスを添加しなかったこと以外はＭＴ−２細胞における抗ウイルスアッセイものと同一とした。
【０３０２】
本発明の化合物は、約０．１〜約１０００、もしくは約０．１〜約５００、もしくは約０．１〜約３００、もしくは約０．１〜約２００、もしくは約０．１〜約１００、もしくは約０．１〜約５０の範囲、または約５００未満、もしくは約４００未満、もしくは約３００未満、もしくは約２００未満、もしくは約１００未満、もしくは約５０未満、もしくは約２０未満、もしくは約１０未満の抗ウイルス性のＥＣ５０値（ｎＭ）を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月24日(2009.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明の別の実施形態において、上記の各方法は、さらに、１種類以上のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、非ヌクレオシドＨＣＶインヒビター、ＣＣＲ５インヒビターおよびその組合せからなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１２５】
2009544710.tif 000163
（式中、
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＳであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ５または−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
Ｄは、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｌは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、または置換アルケニレンであり；
Ｒ１は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり；
Ｒ３は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｃ（Ｏ）−（置換アルキル）であり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、または置換アシルであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、またはハロであり；
あるいは
各Ｒ６は、これらが結合しているように図示された炭素原子とともに、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ７）−、またはシクロアルキル（ｃｙｃｌａｌｋｙｌ）を形成しており；
あるいは、Ｒ６の１つがＲ２とともに、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシであり；
各ＷおよびＺは、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、アジド、シアノ、ホルミル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、オキシドからなる群より選択される；そして
ｎおよびｍは、独立して、０〜４の整数であり；
ただし、以下：
−Ｄ−Ｒ１−（Ｗ）ｍまたは−Ｄ−Ｒ１（ＮＨＲ８）−（Ｗ）ｍが：
【化１２６】
2009544710.tif 000164
のとき、−Ａ−Ｒ３（Ｌ−ＣＮ）−（Ｚ）ｎまたは−Ａ−Ｒ３−（Ｚ）ｎは：
【化１２７】
2009544710.tif 000165
ではないことを条件とする）
の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目２）
Ａが−Ｃ（Ｒ６）２−である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａが−Ｏ−である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ＡがＮＲ５である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３がフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３がフェニルであり、各Ｚが、独立して、−ＣＮ、アルキル、置換アルキル、ハロ、および置換アルケニルからなる群より選択される、項目３に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３−（Ｚ）ｎまたはＲ３（Ｌ−ＣＮ）−（Ｚ）ｎが、下記の構造：
【化１２８】
2009544710.tif 000166
を有する、項目７に記載の化合物。
（項目９）
各Ｚが、独立して、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３−（Ｚ）ｎが、
【化１２９】
2009544710.tif 000167
からなる群より選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３がフェニルであり、各Ｚが、独立して、−ＣＮ、アルキル、置換アルキル、ハロ、および置換アルケニルからなる群より選択される、項目４に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３−（Ｚ）ｎまたはＲ３（Ｌ−ＣＮ）−（Ｚ）ｎが、下記の構造：
【化１３０】
2009544710.tif 000168
を有する、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
各Ｚが、独立して、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３−（Ｚ）ｎが、
【化１３１】
2009544710.tif 000169
からなる群より選択される、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ３がフェニルであり、Ｒ５がＨであり、各Ｚが、独立して、−ＣＮ、アルキル、置換アルキル、ハロ、および置換アルケニルからなる群より選択される、項目５に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ３−（Ｚ）ｎまたはＲ３（Ｌ−ＣＮ）−（Ｚ）ｎが、下記の構造：
【化１３２】
2009544710.tif 000170
を有する、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
各Ｚが、独立して、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３−（Ｚ）ｎが、
【化１３３】
2009544710.tif 000171
からなる群より選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｄが、アルキレンまたは置換アルキレンである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｄがメチレンである、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、およびイソオキサゾリルである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【化１３４】
2009544710.tif 000172
である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
各Ｗが、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、置換アミノ、−アミノ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【化１３５】
2009544710.tif 000173
からなる群より選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【化１３６】
2009544710.tif 000174
である、項目２２に記載の化合物。
（項目２７）
各Ｗが、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、−アミノ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【化１３７】
2009544710.tif 000175
である、項目２２に記載の化合物。
（項目２９）
Ｗが、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より選択される、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【化１３８】
2009544710.tif 000176
からなる群より選択される、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【化１３９】
2009544710.tif 000177
である、項目２２に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ２が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、またはアミノである、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ２がアルキルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
ＸおよびＹがともにＯであり；
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｄがアルキレンであり；
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２がアルキルであり；そして
Ｒ３がアリールである、
項目１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｄが−ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、またはイソオキサゾリルであり；
Ｒ２が２−プロピルであり；そして
Ｒ３がフェニルである、
項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１が４−ピリジルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｗが、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、−アミノ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ１がフェニルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３９）
【化１４０】
2009544710.tif 000178
【化１４１】
2009544710.tif 000179
【化１４２】
2009544710.tif 000180
【化１４３】
2009544710.tif 000181
【化１４４】
2009544710.tif 000182
【化１４５】
2009544710.tif 000183
【化１４６】
2009544710.tif 000184
【化１４７】
2009544710.tif 000185
【化１４８】
2009544710.tif 000186
【化１４９】
2009544710.tif 000187
【化１５０】
2009544710.tif 000188
【化１５１】
2009544710.tif 000189
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４０）
式（ＩＩＩ）：
【化１５２】
2009544710.tif 000190
（式中、
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＳであり；
Ａは、Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ５または−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
Ｄは、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｑは、ハロまたはアルコキシであり；
Ｒ１は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり；
Ｒ３は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｃ（Ｏ）−（置換アルキル）であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはハロであり；あるいは
各Ｒ６は、これらが結合しているように図示された炭素原子とともに、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＮＲ７）−を形成しており；あるいは、
Ｒ６の１つがＲ２とともに、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
各ＷおよびＺは、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、アジド、シアノ、ホルミル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、オキシドからなる群より選択され；そして
ｎおよびｍは、独立して、０〜４の整数であり；ただし、以下のことを条件とする：
（ａ）Ｄが−ＣＨ２−であり、Ｒ３がカルボシクリルであり、ｎが２のとき、Ｒ１はヘテロシクリルであり；そして
（ｂ）Ｄが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がヘテロシクリルであり、Ｑがハロであり、Ｒ３がカルボシクリルであり、ｎが２のとき、Ｚはアルキルでない）
の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目４１）
Ｒ１がヘテロアリールである、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ１が４−ピリジルである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
ｍが０である、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ３がアリールである、項目４０に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ３がフェニルである、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
ｎが２である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
各Ｚが、独立して、ハロまたはアルキルである、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ１が４−ピリジルであり、ｍが０であり、Ｒ３がフェニルであり、ｎが２であり、各Ｚが独立して、ハロまたはアルキルである、項目４０に記載の化合物。
（項目４９）
【化１５３】
2009544710.tif 000191
からなる群より選択される、項目４０に記載の化合物。
（項目５０）
治療有効量の項目１に記載の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
（項目５１）
治療有効量の項目４０に記載の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
（項目５２）
さらに、１種類以上のさらなる活性薬剤を含む、項目５０に記載の医薬組成物。
（項目５３）
さらに、１種類以上のさらなる活性薬剤を含む、項目５１に記載の医薬組成物。
（項目５４）
上記１種類以上のさらなる活性薬剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される、項目５２に記載の医薬組成物。
（項目５５）
上記１種類以上のさらなる活性薬剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目５６）
（１）上記ＨＩＶプロテアーゼインヒビターが、アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ１８５９からなる群より選択され；（２）上記非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノライドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、およびＲＤＥＡ８０６からなる群より選択され；
（３）上記ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビール（
【化１５３−１】
2009544710.tif 000192
）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ９９．０００３）からなる群より選択され；
（４）上記ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択され；
（５）上記ＨＩＶインテグラーゼインヒビターが、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８ならびにＢＡ０１１からなる群より選択され；
（６）上記ｇｐ４１インヒビターが、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択され；
（７）上記ＣＸＣＲ４インヒビターがＡＭＤ−０７０であり；
（８）上記侵入インヒビターがＳＰ０１Ａであり；
（９）上記ｇｐ１２０インヒビターが、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；
（１０）上記Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビターがイムニチンであり；（１１）上記ＣＣＲ５インヒビターが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択され；
（１２）上記ＨＩＶの処置のための他の薬物が、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３；ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、
項目５４に記載の医薬組成物。
（項目５７）
（１）上記ＨＩＶプロテアーゼインヒビターが、アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ１８５９からなる群より選択され；（２）上記非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノライドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、およびＲＤＥＡ８０６からなる群より選択され；
（３）上記ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビール（
【化１５３−２】
2009544710.tif 000193
）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ９９．０００３）からなる群より選択され；
（４）上記ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択され；
（５）上記ＨＩＶインテグラーゼインヒビターが、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５ＱＣ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８ならびにＢＡ０１１からなる群より選択され；
（６）上記ｇｐ４１インヒビターが、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択され；
（７）上記ＣＸＣＲ４インヒビターがＡＭＤ−０７０であり；
（８）上記侵入インヒビターがＳＰ０１Ａであり；
（９）上記ｇｐ１２０インヒビターが、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；
（１０）上記Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビターがイムニチンであり；（１１）上記ＣＣＲ５インヒビターが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択され；
（１２）上記ＨＩＶの処置のための他の薬物が、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、
項目５５に記載の医薬組成物。
（項目５８）
項目１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを含む第１の医薬組成物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤を含む第２の医薬組成物とを含む併用医薬用薬剤。
（項目５９）
項目４１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを含む第１の医薬組成物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤を含む第２の医薬組成物とを含む併用医薬用薬剤。
（項目６０）
治療有効量の項目１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法。
（項目６１）
治療有効量の項目４１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法。
（項目６２）
治療有効量の項目１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置または予防方法。
（項目６３）
治療有効量の項目４１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置または予防方法。
（項目６４）
さらに、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
さらに、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
治療有効量の項目１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の処置方法。
（項目６７）
治療有効量の項目４１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の処置方法。
（項目６８）
さらに、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＴＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む、項目６６に記載の方法。
（項目６９）
さらに、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
上記レトロウイルスを、項目１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルと接触させることを含む、レトロウイルスの複製の阻害方法。
（項目７１）
上記レトロウイルスを、項目４０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルと接触させることを含む、レトロウイルスの複製の阻害方法。
（項目７２）
さらに、レトロウイルスを、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤と接触させることを含む、項目７０に記載の方法。
（項目７３）
さらに、レトロウイルスを、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤と接触させることを含む、項目７１に記載の方法。
（項目７４）
実質的に本明細書に記載された新たな化合物。
（項目７５）
実質的に本明細書に記載および例示された、項目１に記載の化合物。
（項目７６）
実質的に本明細書に記載および例示された、項目４０に記載の化合物。
（項目７７）
新たな医薬組成物または実質的に本明細書に記載された医薬の調製のための使用。
（項目７８）
治療用物質としての、項目１に記載の化合物。
（項目７９）
治療用物質としての、項目４０に記載の化合物。
（項目８０）
患者においてＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための医薬の製造のための、項目１に記載の化合物の使用。
（項目８１）
患者においてＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための医薬の製造のための、項目４０に記載の化合物の使用。
（項目８２）
患者においてＨＩＶ感染を処置または予防するための医薬の製造のための、項目１に記載の化合物の使用。
（項目８３）
患者においてＨＩＶ感染を処置または予防するための医薬の製造のための、項目４０に記載の化合物の使用。
（項目８４）
患者においてＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を処置するための医薬の製造のための、項目１に記載の化合物の使用。
（項目８５）
患者においてＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を処置するための医薬の製造のための、項目４０に記載の化合物の使用。
（項目８６）
上記医薬が、さらに、少なくとも１種類以上のさらなる活性薬剤を含む、項目８４に記載の使用。
（項目８７）
上記医薬が、さらに、少なくとも１種類以上のさらなる活性薬剤を含む、項目８５に記載の使用。
（項目８８）
上記１種類以上のさらなる活性薬剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＴＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される、項目８６に記載の使用。
（項目８９）
上記１種類以上のさらなる活性薬剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される、項目８７に記載の使用。
（項目９０）
（１）上記ＨＩＶプロテアーゼインヒビターが、アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ１８５９からなる群より選択され；（２）上記非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノライドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、およびＲＤＥＡ８０６からなる群より選択され；
（３）上記ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビール（
【化１５３−２】
2009544710.tif 000194
）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ９９．０００３）からなる群より選択され；
（４）上記ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択され；
（５）上記ＨＩＶインテグラーゼインヒビターが、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８ならびにＢＡ０１１からなる群より選択され；
（６）上記ｇｐ４１インヒビターが、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択され；
（７）上記ＣＸＣＲ４インヒビターがＡＭＤ−０７０であり；
（８）上記侵入インヒビターがＳＰ０１Ａであり；
（９）上記ｇｐ１２０インヒビターが、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；
（１０）上記Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビターがイムニチンであり；（１１）上記ＣＣＲ５インヒビターが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択され；
（１２）上記ＨＩＶの処置のための他の薬物が、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、項目８８に記載の使用。
（項目９１）
（１）上記ＨＩＶプロテアーゼインヒビターが、アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ１８５９からなる群より選択され；（２）上記非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノライドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、およびＲＤＥＡ８０６からなる群より選択され；
（３）上記ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビール（
【化１５３−３】
2009544710.tif 000195
）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ９９．０００３）からなる群より選択され；
（４）上記ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択され；
（５）上記ＨＩＶインテグラーゼインヒビターが、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８ならびにＢＡ０１１からなる群より選択され；
（６）上記ｇｐ４１インヒビターが、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択され；
（７）上記ＣＸＣＲ４インヒビターがＡＭＤ−０７０であり；
（８）上記侵入インヒビターがＳＰ０１Ａであり；
（９）上記ｇｐ１２０インヒビターが、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；
（１０）上記Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビターがイムニチンであり；（１１）上記ＣＣＲ５インヒビターが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択され；
（１２）上記ＨＩＶの処置のための他の薬物が、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、
項目８９に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１２５】
2009544710.tif 000196
（式中、
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＳであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ５または−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
Ｄは、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｌは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、または置換アルケニレンであり；
Ｒ１は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり；
Ｒ３は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｃ（Ｏ）−（置換アルキル）であり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、または置換アシルであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、またはハロであり；
あるいは
各Ｒ６は、これらが結合しているように図示された炭素原子とともに、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ７）−、またはシクロアルキル（ｃｙｃｌａｌｋｙｌ）を形成しており；
あるいは、Ｒ６の１つがＲ２とともに、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシであり；
各ＷおよびＺは、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、アジド、シアノ、ホルミル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、オキシドからなる群より選択される；そして
ｎおよびｍは、独立して、０〜４の整数であり；
ただし、以下：
−Ｄ−Ｒ１−（Ｗ）ｍまたは−Ｄ−Ｒ１（ＮＨＲ８）−（Ｗ）ｍが：
【化１２６】
2009544710.tif 000197
のとき、−Ａ−Ｒ３（Ｌ−ＣＮ）−（Ｚ）ｎまたは−Ａ−Ｒ３−（Ｚ）ｎは：
【化１２７】
2009544710.tif 000198
ではないことを条件とする）
の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項２】
ＡがＯまたは−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３−（Ｚ）ｎまたはＲ３（Ｌ−ＣＮ）−（Ｚ）ｎが、下記の構造：
【化１２８】
2009544710.tif 000199
を有し、
各Ｚが、独立して、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄがメチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１−（Ｗ）ｍが、
【化１５４】
2009544710.tif 000200
【化１５５】
2009544710.tif 000201
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸおよびＹがともにＯであり；
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｄが−ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、またはイソオキサゾリルであり；
Ｒ２が２−プロピルであり；そして
Ｒ３がフェニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
【化１４０】
2009544710.tif 000202
【化１４１】
2009544710.tif 000203
【化１４２】
2009544710.tif 000204
【化１４３】
2009544710.tif 000205
【化１４４】
2009544710.tif 000206
【化１４５】
2009544710.tif 000207
【化１４６】
2009544710.tif 000208
【化１４７】
2009544710.tif 000209
【化１４８】
2009544710.tif 000210
【化１４９】
2009544710.tif 000211
【化１５０】
2009544710.tif 000212
【化１５１】
2009544710.tif 000213
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）：
【化１５２】
2009544710.tif 000214
（式中、
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＳであり；
Ａは、Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ５または−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
Ｄは、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｑは、ハロまたはアルコキシであり；
Ｒ１は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり；
Ｒ３は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｃ（Ｏ）−（置換アルキル）であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはハロであり；あるいは
各Ｒ６は、これらが結合しているように図示された炭素原子とともに、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＮＲ７）−を形成しており；あるいは、
Ｒ６の１つがＲ２とともに、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
各ＷおよびＺは、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、アジド、シアノ、ホルミル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、オキシドからなる群より選択され；そして
ｎおよびｍは、独立して、０〜４の整数であり；ただし、以下のことを条件とする：
（ａ）Ｄが−ＣＨ２−であり、Ｒ３がカルボシクリルであり、ｎが２のとき、Ｒ１はヘテロシクリルであり；そして
（ｂ）Ｄが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がヘテロシクリルであり、Ｑがハロであり、Ｒ３がカルボシクリルであり、ｎが２のとき、Ｚはアルキルでない）
の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項１０】
Ｒ１が４−ピリジルであり、ｍが０であり、Ｒ３がフェニルであり、ｎが２であり、各Ｚが独立して、ハロまたはアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
【化１５３】
2009544710.tif 000215
からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
【化１５６】
2009544710.tif 000216
からなる群より選択される、化合物またはその塩。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１または９に記載の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
さらに、１種類以上のさらなる活性薬剤を含む、請求項１３に記載の医薬組成物であって、該さらなる活性薬剤は、以下：
（１）アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ１８５９からなる群より選択される、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター；
（２）カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノライドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、およびＲＤＥＡ８０６からなる群より選択される、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター；
（３）ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビール（
【化１５３−１】
2009544710.tif 000217
）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ９９．０００３）からなる群より選択される、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター；
（４）テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択される、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター；
（５）クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８ならびにＢＡ０１１からなる群より選択される、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター；
（６）エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択される、ｇｐ４１インヒビター；
（７）ＡＭＤ−０７０であるＣＸＣＲ４インヒビター；
（８）ＳＰ０１Ａである侵入インヒビター；
（９）ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであるｇｐ１２０インヒビター；
（１０）イムニチンであるＧ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター；
（１１）アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択される、ＣＣＲ５インヒビター；
（１２）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３；ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、ＨＩＶの処置のための他の薬物
からなる群より選択される、医薬組成物。
【請求項１５】
レトロウイルスを、請求項１または９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および／またはエステルと接触させることを含む、レトロウイルスの複製の阻害方法。
【請求項１６】
さらに、前記レトロウイルスを、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、侵入インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＨＩＶの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも１種類のさらなる活性薬剤と接触させることを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者においてＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための医薬の製造のための、請求項１または９に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
患者においてＨＩＶ感染を処置または予防するための医薬の製造のための、請求項１または９に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記医薬が、さらに、少なくとも１種類以上のさらなる活性薬剤を含み、該さらなる活性薬剤が、以下：
（１）アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ１８５９からなる群より選択される、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター；
（２）カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノライドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、およびＲＤＥＡ８０６からなる群より選択される、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター；
（３）ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビール（
【化１５３−２】
2009544710.tif 000218
）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（以前は、ＨＤＰ９９．０００３）からなる群より選択される、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター；
（４）テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択される、ヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター；
（５）クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８ならびにＢＡ０１１からなる群より選択される、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター；
（６）エンフュービルタイド、シフュービルタイド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択される、ｇｐ４１インヒビター；
（７）ＡＭＤ−０７０であるＣＸＣＲ４インヒビター；
（８）ＳＰ０１Ａである侵入インヒビター；
（９）ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであるｇｐ１２０インヒビター；
（１０）イムニチンであるＧ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター；
（１１）アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択される、ＣＣＲ５インヒビター；
（１２）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３；ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、ＨＩＶの処置のための他の薬物
からなる群より選択される、請求項１７または１８に記載の使用。
【国際調査報告】
2009544710.tif 000219
2009544710.tif 000220
2009544710.tif 000221
2009544710.tif 000222
2009544710.tif 000223
2009544710.tif 000224