(57)【要約】  本発明は、新規なピラゾリルキナゾリノン誘導体，それらを含有させた製薬学的組成物およびそれをカリウムチャンネルに関連した障害の治療で用いることに向けたものである。
2009527493.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009527493.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、水素，ハロゲン，Ｃ１−４アルキル，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，ＣＮおよびＮＯ２から成る群より選択され；
Ｒ２は、水素，ハロゲン，Ｃ１−４アルキル，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，ＣＮおよびＮＯ２から成る群より選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ４は、水素，Ｃ１−４アルキル，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，フェニルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群より選択される］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素，ブロモ，クロロおよびシアノから成る群より選択され；
Ｒ２が水素およびトリフルオロメチルから成る群より選択され；
Ｒ３がメチルであり；そして
Ｒ４が水素またはＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｅｔである；
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
製薬学的に許容される担体および請求項１記載の化合物を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物と製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法。
【請求項５】
イオンチャンネルに関連した障害を処置する方法であって、それを必要としている被験体に請求項１記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項６】
前記イオンチャンネルがカリウムイオンチャンネルである請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記イオンチャンネルがＡＴＰ感受性カリウムイオンチャンネルである請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記イオンチャンネルに関連した障害が尿失禁，過活動膀胱，高血圧，勃起不全，女性の性的障害，月経困難症，過敏性腸症候群，気道機能亢進，てんかん，卒中，アルツハイマー病，パーキンソン病，心筋障害，冠動脈疾患，脱毛および禿頭症から成る群より選択される請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記イオンチャンネルに関連した障害が尿失禁および過活動膀胱から成る群より選択さ
れる請求項５記載の方法。
【請求項１０】
尿失禁，過活動膀胱，高血圧，勃起不全，女性の性的障害，月経困難症，過敏性腸症候群，気道機能亢進，てんかん，卒中，アルツハイマー病，パーキンソン病，心筋障害，冠動脈疾患，脱毛および禿頭症から成る群より選択される障害を治療する方法であって、それを必要としている被験体に請求項２記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピラゾリルキナゾリノン誘導体、それらを含有させた製薬学的組成物およびそれらをカリウムチャンネル関連障害の処置で用いることに向けたものである。このように、本発明の化合物はいろいろな障害の処置で用いるに有用である。それらには、これらに限定するものでないが、尿失禁，過活動膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ），高血圧，勃起不全，女性の性的障害，月経困難症，過敏性腸症候群，気道機能亢進，てんかん，卒中，アルツハイマー病およびパーキンソン病，心筋障害および冠動脈疾患ばかりでなく脱毛および禿頭症が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャンネルは、イオンの膜間移動を調節することを通して細胞機能のホメオスタシス（ｈｏｒｍｅｏｓｔａｓｉｓ）に関して基本的な役割を果たす。イオンチャンネルの活動が変化すると細胞の活動が影響を受け得る。それによって膜電位差の変化がもたらされる。カリウムチャンネルは多様で普遍的な群のイオンチャンネルである。それらは主に細胞の静止膜電位を調節しかつ細胞の興奮度合を減衰させる。機能的ＫＡＴＰチャンネルは、４個の内向整流（ｉｎｗａｒｄ  ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ）カリウムチャンネルサブユニット（Ｋｉｒ６．２）と４個のスルホニル尿素受容体（ＳＵＲ）サブユニットで組み立てられたヘテロ八量体である。２種類のＳＵＲ遺伝子、即ちＳＵＲ１およびＳＵＲ２が存在する。ＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２チャンネルは膵臓および脳の中に存在する。ＳＵＲ２遺伝子から２種類の主要なスプライス変異体、即ちＳＵＲ２ＡおよびＳＵＲ２Ｂが生じ、これらの差はＣ末端−４２アミノ酸の所のみである。ＳＵＲ２Ａ／Ｋｉｒ６．２チャンネルは心臓および骨格筋組織の中に存在する一方、ＳＵＲ２Ｂ／Ｋｉｒ６．２チャンネルはいろいろな組織の平滑筋の中に存在し、そのような組織には膀胱が含まれる（非特許文献１）。カリウムチャンネル開放物質（ｏｐｅｎｅｒｓ）を用いて数多くの病気または疾患を治療することができる。それらには過活動膀胱，尿失禁，男性の勃起不全，女性の性的障害，早産，良性前立腺肥大（ＢＰＨ），月経困難症，神経変性，卒中，痛み，冠動脈疾患，狭心症，虚血，摂食障害，過敏性腸症候群および脱毛症が含まれる。
【０００３】
尿失禁（ＵＩ）は、患者の全体的生活の質に影響を与え得る病気である。過活動膀胱（ＯＡＢ）はＵＩの最も一般的な形態であり、報告された罹患率はＵＩであると診断された症例全部の中の４０から７０％である（非特許文献２）。ＯＡＢは、頻尿、切迫かつ失禁の症状を呈することで特徴づけられる。ＯＡＢの主原因は、膀胱が過敏なことで予想外かつ不随意に膀胱が収縮することにある。理想的な薬剤は、正常な排尿時の収縮が損なわれないままにしながら不随意の収縮を抑制すべきである。ＡＴＰ感受性カリウムチャンネル開放物質（ＫＣＯ）はそのような薬剤として働く可能性がある。ＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（ＫＡＴＰ）は膀胱の平滑筋内に発現して、その細胞内の静止膜電位の鍵となる調節因子として機能する。前記チャンネルを選択的に開放する化合物は前記細胞を過分極化させかつ細胞の興奮度を低下させ、その結果として、正常な排尿回路が損なわれないままにしながら不随意の膀胱収縮を抑制する。
【非特許文献１】Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ，１９９８
【非特許文献２】Ｗｅｉｎ，２０００
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2009527493.tif 000003
【０００６】
［式中、
Ｒ１は、水素，ハロゲン，カルボキシ，Ｃ１−４アルキル，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル），−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル，−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル，ＣＮおよびＮＯ２から成る群より選択され；
Ｒ２は、水素，ハロゲン，カルボキシ，Ｃ１−４アルキル，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル），−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル，−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル，ＣＮおよびＮＯ２から成る群より選択され；
Ｒ３は、水素，Ｃ１−４アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ４は、水素，カルボキシ，Ｃ１−４アルキル，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，アリール，ヘテロアリール，−Ｃ（Ｏ）−アルキル，−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群より選択され；かつ
前記アリールまたはヘテロアリールは、単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず、場合によりハロゲン，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ，シアノ，ニトロ，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはこれらの製薬学的に許容される塩に向けたものである。
【０００７】
前記式（Ｉ）で表される化合物が互変異性体として存在し得ることは理解されるであろう。本分野の技術者は、Ｎ（１）とＣ（２）が二重結合を形成している時にはＣ（２）とＮ（３）が単結合を形成していることを認識するであろう。もう一方の互変異性形態の時には、Ｎ（１）とＣ（２）が単結合を形成している時にＣ（２）とＮ（３）は二重結合を形成している。この後者の互変異性形態では、勿論、Ｎ（３）と結合しているとして示したＨ原子はＮ（１）と結合しているであろう。
【０００８】
本発明の具体例は、製薬学的に許容される担体および上述した化合物の中のいずれかを含有して成る製薬学的組成物である。本発明の具体例は、上述した化合物のいずれかと製薬学的に許容される担体を混合することで製造した製薬学的組成物である。本発明を具体化する例は、上述した化合物のいずれかと製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法である。
【０００９】
本発明を例示する方法は、イオンチャンネル、好適にはカリウムイオンチャンネル、より好適にはＡＴＰ感受性カリウムイオンチャンネルに関連した障害を処置する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物または製薬学的組成物のい
ずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００１０】
本発明の一例は、尿失禁，過活動膀胱，高血圧，勃起不全，女性の性的障害，月経困難症，過敏性腸症候群，気道機能亢進，てんかん，卒中，アルツハイマー病，パーキンソン病，心筋障害，冠動脈疾患，脱毛および禿頭症から成る群より選択される障害、とりわけ尿失禁を治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物または製薬学的組成物のいずれかを有効な量で投与することを含んで成る。
【００１１】
本発明の別の例は、本明細書に記述する化合物のいずれかを（ａ）尿失禁，（ｂ）過活動膀胱，（ｃ）高血圧，（ｄ）勃起不全，（ｅ）女性の性的障害，（ｆ）月経困難症，（ｇ）過敏性腸症候群，（ｈ）気道機能亢進，（ｉ）てんかん，（ｊ）卒中，（ｋ）アルツハイマー病，（ｌ）パーキンソン病，（ｍ）心筋障害，（ｎ）冠動脈疾患，（ｏ）脱毛または（ｐ）禿頭症の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する薬剤を製造する時に用いる例である。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）
【００１３】
【化２】
2009527493.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義する通りである］
で表される化合物に向けたものである。本発明の化合物はカリウムチャンネル開放物質である。このように、本発明の化合物はいろいろな障害の治療で用いるに有用であり、そのような障害には、これらに限定するものでないが、尿失禁，過活動膀胱，高血圧，勃起不全，女性の性的障害，月経困難症，過敏性腸症候群，気道機能亢進，てんかん，卒中，アルツハイマー病およびパーキンソン病，心筋障害，冠動脈疾患ばかりでなく脱毛および禿頭症が含まれる。本発明の化合物はとりわけ尿失禁または過活動膀胱の処置で用いるに有用である。
【００１５】
本明細書で用いる如き“ハロゲン”は、塩素，臭素，フッ素およびヨウ素を意味する。このハロゲンは好適には塩素，臭素またはフッ素、より好適には塩素またはフッ素である。
【００１６】
本明細書で用いる如き用語“アルキル”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、直鎖および分枝鎖を包含する。アルキル基には例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチルなどが含まれる。同様に、用語“Ｃ１−４アルキル”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素原子を１−４個含有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル，ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル。
【００１７】
本明細書で用いる如き“アルコキシ”は、特に明記しない限り、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，ｓ−ブトキシ，ｔ−ブトキシ，ｎ−ヘキシルオキシなど。同様に、用語“Ｃ１−４アルコキシ”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、上述した直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，ｓ−ブトキシ，ｔ−ブトキシなど。
【００１８】
本明細書で用いる如き用語“ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル”は、特に明記しない限り、少なくとも１個のハロゲン原子で置換、好適には少なくとも１個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキル基（この上で定義した如き）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、−ＣＦ３，−ＣＨＦ２，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが含まれる。同様に、本明細書で用いる如き用語“ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ”は、特に明記しない限り、少なくとも１個のハロゲン原子で置換、好適には少なくとも１個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルコキシ基（この上で定義した如き）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、−ＯＣＦ３，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＨ２−ＣＦ３，−ＯＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが含まれる。
【００１９】
本明細書で用いる如き“アリール”は、特に明記しない限り、非置換炭素環式芳香基、例えばフェニル，ナフチルなどを指す。好適には、アリール基はフェニルまたはナフチル、より好適にはフェニルである。
【００２０】
環構造を指す時に本明細書で用いる如き“部分不飽和”は、特に明記しない限り、その環構造が安定でありかつ不飽和結合を少なくとも１個（即ち二重結合を少なくとも１個）含有することを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、シクロヘキセニルなどが含まれる。
【００２１】
本明細書で用いる如き“ヘテロアリール”は、特に明記しない限り、Ｏ，ＮおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ，ＮおよびＳから成る群より独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい５もしくは６員の単環式芳香環構造；またはＯ，ＮおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ，ＮおよびＳから成る群より独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から４個含有していてもよい９もしくは１０員の二環式芳香環構造のいずれかを表す。このヘテロアリール基は結果として安定な構造がもたらされるように環のいずれかのヘテロ原子または炭素原子の所で結合していてもよい。
【００２２】
適切なヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリル，フリル，チエニル，オキサゾリル，イミダゾリル，プラゾリル（ｐｕｒａｚｏｌｙｌ），イソオキサゾリル，イソチアゾリル，トリアゾリル，チアジアゾリル，ピリジル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピラニル，フラザニル，インドリジニル，インドリル，イソインドリニル，インダゾリル，ベンゾフリル，ベンゾチエニル，ベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル，プリニル，キノリジニル，キノリニル，イソキノリニル，イソチアゾリル，シンノリニル，フタラジニル，キナゾリニル，キノキサリニル，ナフチリジニル，プテリジニルなどが含まれる。
【００２３】
本明細書で用いる如き“ヘテロシクロアルキル”は、Ｏ，ＮおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ，ＮおよびＳから成る群より独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい５から７員の単
環式飽和もしくは部分不飽和環構造；またはＯ，ＮおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ，ＮおよびＳから成る群より独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から４個含有していてもよい９から１０員の二環式飽和、部分不飽和もしくは部分芳香環系のいずれかを表す。このヘテロシクロアルキル基は結果として安定な構造がもたらされるように環のいずれかのヘテロ原子または炭素原子の所で結合していてもよい。
【００２４】
適切なヘテロシクロアルキル基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル，ピロリジニル，ジオキサラニル，イミダゾリニル，イミダゾリジニル，ピラゾリニル，ピラゾリジニル，ピペリジニル，ジオキサニル，モルホリニル，ジチアニル，チオモルホリニル，ピペラジニル，トリチアニル，インドリニル，クロメニル，３，４−メチレンジオキシフェニル，２，３−ジヒドロベンゾフリルなどが含まれる。
【００２５】
本明細書で用いる如き用語“ヘテロシクリル”は、特に明記しない限り、この上で定義した如きヘテロアリールまたはヘテロシクリル基のいずれかを意味する。好適には、ヘテロシクリル基は窒素原子を少なくとも１個含有する。より好適には、ヘテロシクリル基はＯ，ＳおよびＮから成る群より独立して選択されるヘテロ原子を１から３個含有する。更により好適には、ヘテロシクリル基はＯ，ＳおよびＮから成る群より独立して選択されるヘテロ原子を１から２個含有する。好適には、ヘテロシクリル基はＮ原子を１個含有しかつ更にＯ，ＳおよびＮから成る群より独立して選択される追加的ヘテロ原子を１個含有する。好適には、ヘテロシクリル基は飽和、芳香もしくは部分芳香であり、より好適には、ヘテロシクリル基は芳香もしくはベンゾ縮合している。
【００２６】
好適には、ヘテロシクリルを４，５−ジヒドロ−オキサゾリル，ピペリジニル，イミダゾリル，ピリミジニル，ピラゾリル，ピラゾリニル，ピリダジニル，インドリニル，インダゾリル，イソインドリル，ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル，ベンゾイミダゾリル，ベンゾイソチアゾリル，ベンゾイソオキサゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，キナゾリニル，キノリニルおよびイソキノリニルから成る群より選択する。
【００２７】
本明細書で用いる如き記号“＊”は立体中心の存在を表す。
【００２８】
個々の基（例えばアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【００２９】
置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００３０】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた前記所定値の近似値（本分野の通常の技術を基にして妥当であると推測される）［実験および／または測定条件による前記所定値の近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。
【００３１】
本明細書で用いる如き用語「脱離基」は、特に明記しない限り、置換または置き換え反応中に脱離する帯電もしくは非帯電原子もしくは基を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレートなどが含まれる。
【００３２】
本明細書で用いる如き用語“窒素保護基”は、特に明記しない限り、窒素原子が反応に
参与しないようにそれを保護するように前記窒素原子と結合する能力を有しかつ反応後に容易に除去可能な基を意味する。適切な窒素保護基には、これらに限定するものでないが、カルバメート、即ち式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは例えばメチル，エチル，ｔ−ブチル，ベンジル，フェニルエチル，ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−などである］で表される基；アミド、即ち式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は例えばメチル，フェニル，トリフルオロメチルなどである］で表される基；Ｎ−スルホニル誘導体、即ち式−ＳＯ２−Ｒ”［式中、Ｒ”は例えばトリル，フェニル，トリフルオロメチル，２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−，２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである］で表される基が含まれる。他の適切な窒素保護基を教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに見ることができる。
【００３３】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば“フェニル−Ｃ１−４アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−”置換基は式
【００３４】
【化３】
2009527493.tif 000005
【００３５】
で表される基を指す。
【００３６】
本明細書、特に本スキームおよび本実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＤＣＭ                ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＣ              ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ                ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ＝ジメチルスルホキサイド
Ｅｔ                  ＝エチル（即ち−ＣＨ２ＣＨ３）
Ｅｔｌ                ＝ヨウ化エチル
ＥｔＯＡｃ            ＝酢酸エチル
ＨＰＬＣ              ＝高圧液クロ
ＫＯ−ｔ−Ｂｕまたは  ＝カリウムｔ−ブトキサイド
ｔ−Ｂｕ−ＯＫ
Ｍｅ                  ＝メチル（即ち−ＣＨ３）
Ｍｅｌ                ＝ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ              ＝メタノール
ＮａＯＡｃ            ＝酢酸ナトリウム
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ  ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ                ＝テトラヒドロフラン
【００３７】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００３８】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００３９】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００４０】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４１】
本発明は、本発明の化合物の「プロドラッグ」を本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５などに記述されている。
【００４２】
本発明は、本発明の化合物の「製薬学的に許容される塩」を本発明の範囲内に包含する。本発明の化合物の塩を医薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）で用いる場合、これは無毒の製薬学的に許容される塩を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に許容される塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な製薬学的に許容される塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を製薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な製薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に許容される塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【００４３】
製薬学的に許容される塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
【００４４】
本発明の１つの態様では、Ｒ１を水素，ハロゲン，Ｃ１−４アルキル，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，ＣＮおよびＮＯ２から成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ１を水素，ハロゲン，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキルおよびシアノから成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ１を水素，ブロモ，クロロおよびシアノから成る群より選択する。本発明の別の態様におけるＲ１はブロモおよびクロロである。
【００４５】
本発明の１つの態様では、Ｒ２を水素，ハロゲン，Ｃ１−４アルキル，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，ＣＮおよびＮＯ２から成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ２を水素，ハロゲンおよびハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ２を水素およびハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ２を水素およびトリフルオロメチルから成る群より選択する。
【００４６】
本発明の１つの態様では、Ｒ３を水素，Ｃ１−４アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから成る群より選択する。本発明の別の態様におけるＲ３はＣ１−４アルキルである。本発明の別の態様におけるＲ３はメチルである。
【００４７】
本発明の１つの態様では、Ｒ４を水素，カルボキシ，Ｃ１−４アルキル，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，フェニルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群より選択する。本発明の別の態様におけるＲ４は水素，Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルである。本発明の別の態様におけるＲ３は水素およびＣ（Ｏ）Ｏ−Ｅｔである。
【００４８】
本発明の追加的態様は、本明細書に定義する変項の中の１つ以上に関して選択する置換基（即ちＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびｎ）が独立して本明細書に定義する如き完全なリストから選択した個々の置換基のいずれかまたは置換基のサブセットのいずれかであるように選
択したそれらである態様を包含する。
【００４９】
本発明の代表的化合物は以下の表１に示す如くである。
【００５０】
【表１】
2009527493.tif 000006
【００５１】
合成
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、スキーム１に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００５２】
【化４】
2009527493.tif 000007
【００５３】
従って、適切に置換されている式（ＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と適切に置換されている（ＩＩＩ）（公知化合物）を塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡなどの存在下の有機溶媒、例えばＤＣＭ，ＴＨＦなど中で好適には約０℃から室温の範囲内の温度、より好適には０℃の温度で反応させることで相当する式（ＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【００５４】
前記式（ＩＸ）で表される化合物に塩基、例えば水酸化アンモニウム、水素化ナトリウムなどを用いた処理を有機溶媒、例えばエタノール，メタノール，ＴＨＦなど中で約５０℃から約８０℃の範囲内の温度で受けさせることで相当する式（Ｘ）で表される化合物を生じさせる。
【００５５】
前記式（Ｘ）で表される化合物にジアゾ源であるＲ４ＣＨＮ２（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）、例えばＴＭＳジアゾメタン，ジアゾエチルアセテートなどを用いた処理を有機溶媒、例えばエーテル，ＴＨＦ，ジオキサンなど中で約５０℃から８０℃の範囲内の温度で受けさせることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００５６】
本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００５７】
本分野の技術者は、本発明の反応段階がいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施可能な場合には前記反応段階はまた適切な溶媒もしくは溶媒系の混合物中でも実施可能であることを認識するであろう。
【００５８】
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を製薬学的に許容される担体と一緒に含有する製薬学的組成物も包含する。本明細書に記述する本発明の１種以上の化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物の調製は、本化合物１種または２種以上を通常の薬剤配合技術に従って製薬学的担体と一緒に密に混合することで実施可能である。そのような担体は所望の投与経路（例えば経口、非経口）に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、潤沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体状の経口用製剤にまた糖などの如き物質による被覆または腸溶性被膜による被覆を受けさせることで主要な吸収部位を調節することも可能である。非経口投与の場合の担体を一般に無菌水で構成させるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、注射可能な懸濁液または溶液を調製することも可能であり、この場合には水性担体を適切な添加剤と一緒に用いてもよい。
【００５９】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効成分として選択した本発明の化合物の中の１種以上を製薬学的担体と通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口剤形で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、潤沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆
を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す製薬学的組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を約５０−１００ｍｇにして、それを約０．５−５．０ｍｇ／ｋｇ／日、好適には約１．０−３．０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で投与してもよい。しかしながら、このような投薬量は当該患者の要求、治療すべき病気のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【００６０】
本組成物を好適には単位剤形にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの剤形にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用デポ剤（ｄｅｐｏｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇ含有する前記種類の単位剤形にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える剤形が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【００６１】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【００６２】
本発明に記述するイオンチャンネル、例えばカリウムイオンチャンネルに関連した障害を処置する方法は、また、本明細書で定義した如き化合物のいずれかと製薬学的に許容される担体を含んで成る製薬学的組成物を用いることでも実施可能である。この製薬学的組成物の本化合物含有量は約０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約１から５００ｍｇ
、より好適には１０から１００ｍｇの範囲であってもよく、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な製薬学的賦形剤が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、潤沢剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【００６３】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
【００６４】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に許容される不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、潤沢剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【００６５】
液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。
【００６６】
また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【００６７】
また、本化合物の分子を結合させておいたモノクローナル抗体を個々の担体として用いて本発明の化合物を送達することも可能である。また、本発明の化合物を標的可能（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ）製薬学的担体としての可溶重合体と結合させおくことも可能である。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリシンが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などと結合させておくことも可能である。
【００６８】
本発明の化合物はイオンチャンネル、例えばカリウムイオンチャンネルに関連した障害の処置が必要とされている時にはいつでもこの上に示した組成物のいずれかの状態で本技
術分野で確立された投薬療法に従って投与可能である。
【００６９】
本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり０．０１から１，０００ｍｇ／日に及ぶ幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００および１０００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約３００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．５から約５．０ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約１．０から約３．０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の計画で投与してもよい。
【００７０】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【００７１】
以下に示す実施例は本発明の理解の補助で示すものであり、決して本明細書に示す請求の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきでない。
【００７２】
以下の実施例では、いくつかの合成生成物を残留物として単離したと示す。本分野の通常の技術者は、用語“残留物”を当該生成物を単離した物理的状態に限定するものでなくかつそれには例えば固体，油，発泡体，ゴム，シロップなどが含まれ得ることを理解するであろう。
【実施例１】
【００７３】
５−クロロ−２−（２−メチル−アクリロイルアミノ）−ベンズアミド
【００７４】
【化５】
2009527493.tif 000008
【００７５】
文献で公知の化合物である２−アミノ−５−クロロ−ベンズアミド（２．５ミリモル）にＤＣＭ中でＴＥＡ（３．０ミリモル）に続いてメチルアクリルクロライド（２．５ミリモル）を用いた処理を０℃で受けさせた。その反応物を室温になるまでゆっくり温めた後、更に２時間保持した。次に、その反応混合物をＤＣＭと水の間で分離させた。その有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３そして食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（
ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），６．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋２３９。
【実施例２】
【００７６】
５−ブロモ−２−（２−メチル−アクリロイルアミノ）−ベンズアミド
【００７７】
【化６】
2009527493.tif 000009
【００７８】
２−アミノ−５−クロロ−ベンズアミドを出発材料として用いて実施例１に記述した手順に従うことで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋２８４。
【実施例３】
【００７９】
２−（２−メチル−アクリロイルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【００８０】
【化７】
2009527493.tif 000010
【００８１】
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを出発材料として用いて実施例１に記述した手順に従うことで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋２７３。
【実施例４】
【００８２】
６−クロロ−２−イソプロペニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【００８３】
【化８】
2009527493.tif 000011
【００８４】
５−クロロ−２−（２−メチル−アクリロイルアミノ）−ベンズアミド（１．５ミリモル）にＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で水酸化アンモニア（〜３．０ミリモル）を用いた処理を８０℃で４時間受けさせた。次に、その反応物を冷却した後、溶媒を除去した。次に、その反応混合物をＤＣＭと水の間で分離させた。その有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌそして食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋２２１。
【実施例５】
【００８５】
６−ブロモ−２−イソプロペニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【００８６】
【化９】
2009527493.tif 000012
【００８７】
５−ブロモ−２−（２−メチル−アクリロイルアミノ）−ベンズアミドを出発材料として用いて実施例４に記述した手順に従うことで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  １０．５０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋２６６。
【実施例６】
【００８８】
２−イソプロペニル−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【００８９】
【化１０】
2009527493.tif 000013
【００９０】
２−（２−メチル−アクリロイルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを出発材料として用いて実施例４に記述した手順に従うことで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋２５５。
【実施例７】
【００９１】
６−クロロ−２−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【００９２】
【化１１】
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【００９３】
６−クロロ−２−イソプロペニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ミリモル）にＴＨＦ（５ｍＬ）中でＴＭＳＣＨＮ２（１．０Ｎ，３．０ミリモル）を用いた処理を５０℃で４時間受けさせた。溶媒を除去した後、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  １０．６１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．１５（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋２６３。
【実施例８】
【００９４】
６−ブロモ−２−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【００９５】
【化１２】
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【００９６】
６−ブロモ−２−イソプロペニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンおよびＴＭＳＣＨＮ２を出発材料として用いて実施例７に記述した手順に従うことで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．５５（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３０８。
【実施例９】
【００９７】
２−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【００９８】
【化１３】
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【００９９】
２−イソプロペニル−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンおよびＴＭＳＣＨＮ２を出発材料として用いて実施例７に示した手順に従うことで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  １０．７０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋２９７。
【実施例１０】
【０１００】
５−（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１０１】
【化１４】
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【０１０２】
６−クロロ−２−イソプロペニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンおよびジアゾエチルアセテートを出発材料として用いて実施例７に示した手順に従うことで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋３３５。
【実施例１１】
【０１０３】
カリウムチャンネル検定
ＴＥ６７１ヒト髄芽腫細胞をＡＴＣＣから入手した後、ウシ胎仔血清を１０％とペニシリンを１００Ｕ／ｍｌとストレプトマイシンを１００Ｕ／ｍｌ補充しておいたダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。
【０１０４】
試験前日に細胞を黒色９６穴プレート内で５０Ｋ／穴になるように平板培養した。試験日に増殖用培地を除去した後、各穴にＦＬＩＰＲ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，１２０ｍＭのＮａＣｌ，２ｍＭのＫＣｌ，２ｍＭのＣａＣｌ２，１ｍＭのＭｇＣｌ２，５ｍＭのグルコース）を１００μｌおよびＦＬＩＰＲ緩衝液に溶解させておいた膜電位検定用色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を１００μｌ加えた。その細胞を室温で１５から３０分間インキュベートした。
【０１０５】
試験化合物がＫＡＴＰチャンネルに対して示す効果の評価を蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて室温で実施した。ベースライン期間後、試験化合物をＦＬＩＰＲ緩衝液に入れることで生じさせた５Ｘのストック溶液を５０μｌ加えそして蛍光の変化を３分間監視した。この読み取りを実施した後、ＫＡＴＰチャンネル遮断薬であるグリブリドを最終濃度が５μＭになるように加えることで試験化合物がＫＡＴＰチャンネル開放物質として示す特異性を検査した。ＫＡＴＰチャンネル開口の結果としてもたらされる過分極を蛍光強度の低下として観察した。
【０１０６】
本発明の代表的な化合物に試験を上述した手順に従って受けさせた時の結果は以下の表２に示す如くであった。試験化合物が示す活性をパーセントとして測定した。化合物が３０μＭの時にもたらす反応が１０％に等しいか或はそれ以上の場合にはそれは活性があるとして表示した。化合物が３０μＭの時にもたらす反応が１０％未満の場合にはそれは不活性であるとして表示した。
【０１０７】
【表２】
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【実施例１２】
【０１０８】
経口組成物の具体的態様として、実施例７に示したようにして調製した化合物（１００ｍｇ）をサイズがＯの硬質ゲル製カプセルを満たす総量である５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合した。
【０１０９】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
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