(57)【要約】  本発明は、タンパク質キナーゼのモジュレーターおよび／または阻害剤として有用な式（７）の化合物を調製するための方法に関する。本発明はまた、式（７）の化合物の調製に有用である中間化合物に関する。2009518382.tif 000070
2009518382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式７の化合物
【化１】
2009518382.tif 000050
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、式４の化合物を式６の化合物で処理して
【化２】
2009518382.tif 000051
（式中、Ｘは、任意の適当な脱離基である）、式７の化合物を形成することを含む方法。
【請求項２】
ＸがＣｌであり、前記反応を９０〜１１０℃の温度で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式４の化合物
【化３】
2009518382.tif 000052
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、式３の化合物を式３０の化合物で処理して
【化４】
2009518382.tif 000053
（式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に任意の適当な脱離基である）、式４の化合物を形成することを含む方法。
【請求項４】
式３０の化合物が塩化２−（４−モルホリニル）−エチル塩酸塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記反応を第１の塩基の存在下で７０〜９０℃の温度で実施し、続いて酸を２０〜３０℃の温度で添加し、続いて第２の塩基を２０〜３０℃の温度で加える、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式６の化合物
【化５】
2009518382.tif 000054
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、式５の化合物を
【化６】
2009518382.tif 000055
適当なカルボン酸活性化剤およびＣＨ３ＮＨ２で処理して、式６の化合物を形成することを含む方法。
【請求項７】
式６の化合物
【化７】
2009518382.tif 000056
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、式１８の化合物を
【化８】
2009518382.tif 000057
脱保護剤およびＲ１捕捉剤で処理して、式６の化合物を形成することを含む
（式中、
Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、ここで、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）方法。
【請求項８】
Ｒ１が−ＣＨ３であり、前記反応を５５〜７５℃の温度で実施し、前記脱保護剤がＭＳＡであり、前記捕捉剤がメチオニンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式１８の化合物
【化９】
2009518382.tif 000058
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、式２４の化合物を
【化１０】
2009518382.tif 000059
ＣＨ３ＮＨ２および任意選択により触媒で処理して、式１８の化合物を形成することを含む
（式中、
Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）方法。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、前記反応が適当なカルボン酸活性化剤の添加をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、前記触媒がＮａＣＮである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
式２４の化合物
【化１１】
2009518382.tif 000060
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、式１４の化合物を
【化１２】
2009518382.tif 000061
転位脱水を可能にする作用剤および適当な溶媒で処理して、式２４の化合物を形成することを含む
（式中、
Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）方法。
【請求項１３】
式１４の化合物
【化１３】
2009518382.tif 000062
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、式１３の化合物を
【化１４】
2009518382.tif 000063
塩基で処理し、続いてアシル化剤を添加して、式１４の化合物を形成することを含む
（式中、
Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）方法。
【請求項１４】
式１３の化合物
【化１５】
2009518382.tif 000064
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、式２０の化合物を
【化１６】
2009518382.tif 000065
適当なカルボン酸活性化剤および適当な塩基で処理して、式１３の化合物を形成することを含む
（式中、
Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはカチオン対イオンであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）方法。
【請求項１５】
Ｒ２がＨであり、適当な求核試薬の添加をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式２０の化合物を前記カルボン酸活性化剤、前記塩基、および前記求核試薬で処理するステップを、
（ｉ）前記式２０の化合物を前記カルボン酸活性化剤、前記塩基、および前記求核試薬で処理して式１９の中間化合物を形成すること
【化１７】
2009518382.tif 000066
（式中、
Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）、
および（ｉｉ）前記式１９の中間化合物を塩基で処理して前記式１３の化合物を形成することによって実施する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式２０の化合物
【化１８】
2009518382.tif 000067
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
ａ）式９の化合物を
【化１９】
2009518382.tif 000068
硫黄供給源およびアミンで処理し、続いて
ｂ）塩基、次いで酸を添加して、式２０の化合物を形成するステップを含む
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはカチオン対イオンであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）方法。
【請求項１８】
式４の化合物
【化２０】
2009518382.tif 000069
（式中、Ｘは、任意の適当な脱離基である）またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｘが、ハロゲン、ＮＯ２、または−ＯＳＯ２Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが、Ｃｌである、請求項１８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体を参照により本明細書に組み込む、２００５年１２月５日出願の米国仮出願第６０／７４２，８４７号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤を調製するための方法、およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物Ｎ，２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−４−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボキサミド（「化合物７」とも呼ばれる）は、
【０００４】
【化１】
2009518382.tif 000003
その開示がここに参照により完全に組み込まれる、米国公開特許出願Ｕ．Ｓ．２００５−０１３７３９５に記載されている。この化合物は、受容体タンパク質キナーゼ阻害剤であり、血管新生受容体シグナル伝達の合成小分子阻害剤に相当する。
【０００５】
本発明は、化合物７ならびにその薬学的に許容できる塩および中間化合物を調製する方法に関する。かかる化合物は、癌および血管形成に関連する他の疾患またはタンパク質キナーゼによって媒介される細胞増殖の治療に有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
化合物７を調製する方法はＵ．Ｓ．２００５−０１３７３９５で論じられているが、当技術分野では依然として効率的で対費用効果の高い新しい合成経路が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式７の化合物およびその中間体を調製する方法に関する。
【０００８】
【化２】
2009518382.tif 000004
一態様では、本発明は、式７の化合物、
【０００９】
【化３】
2009518382.tif 000005
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関するものであり、この方法は、式４の化合物を式６の化合物で処理して式７の化合物を形成することを含む
【００１０】
【化４】
2009518382.tif 000006
（式中、Ｘは、任意の適当な脱離基である）。特定の実施形態では、Ｘは、ハロゲン、ＮＯ２または−ＯＳＯ２Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい。他の実施形態では、塩基を含む条件下でこの反応を実施する。例えば、塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨ、アミン塩基、アルコキシド塩基、水酸化物塩基、および有機金属試薬からなる群から選択される。他の実施形態では、Ｘは、Ｃｌであり、この反応を９０〜１１０℃の温度で実施する。
【００１１】
本発明の別の態様は、式４の化合物
【００１２】
【化５】
2009518382.tif 000007
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であり、この方法は、式３の化合物を式３０の化合物で処理して式４の化合物を形成することを含む
【００１３】
【化６】
2009518382.tif 000008
（式中、ＸおよびＹは、それぞれ任意の適当な脱離基である）。一実施形態では、式３０の化合物は、塩化２−（４−モルホリニル）−エチル塩酸塩である。他の実施形態では、ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ハロゲン、ＮＯ２、または−ＯＳＯ２Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい。例えば、Ｘは、Ｃｌであり、Ｙは、Ｃｌである。他の実施形態では、この反応を、第１の塩基の存在下で７０〜９０℃の温度で実施し、続いて酸を２０〜３０℃の温度で添加し、続いて第２の塩基を２０〜３０℃の温度で加える。例えば、第１の塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨ、アミン塩基、アルコキシド塩基、および水酸化物塩基からなる群から選択してよい。例えば、塩基は、ＮａＯｔＢｕまたはＫＯｔＢｕであってよい。他の実施形態では、酸は、ｐＨ３以下へのｐＨ調整を可能にする任意の酸である。例えば、酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、およびＨ３ＰＯ４からなる群から選択してよい。さらに他の実施形態では、第２の塩基は、ｐＨ１２以上へのｐＨ調整を可能にする任意の塩基である。例えば、第２の塩基は、ＮａＯＨまたはＫＯＨであってよい。
【００１４】
本発明はまた、式３の化合物
【００１５】
【化７】
2009518382.tif 000009
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関するものであり、この方法は、ａ）式２の化合物を適当な脱保護剤で処理するステップ、続いて
【００１６】
【化８】
2009518382.tif 000010
ｂ）塩基を加えるステップ、続いてｃ）酸を加えて、式３の化合物を形成するステップを含む（式中、Ｘは、任意の適当な脱離基であり、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）。特定の実施形態では、Ｘは、ハロゲン、ＮＯ２または−ＯＳＯ２Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｘは、Ｃｌであり、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＨ２−フェニルであり、ステップａ）を５０〜７０℃の温度で実施する。他の実施形態では、脱保護剤は、ＢＢｒ３、ＢＣｌ３、ＴＭＳＣＩ、ＴＭＳＢｒ、ＴＭＳＩ、ＨＢｒ、ＨＩ、チオ酢酸、チオグリコール酸、またはメタンスルホン酸であってよい。他の実施形態では、塩基は、ｐＨ１１以上へのｐＨ調整を可能にする任意の塩基であってよい。例えば、塩基は、ＮａＯＨまたはＫＯＨであってよい。他の実施形態では、酸は、ｐＨ７へのｐＨ調整を可能にする任意の酸である。例えば、酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、またはＨ３ＰＯ４である。
【００１７】
本発明はさらに、式６の化合物
【００１８】
【化９】
2009518382.tif 000011
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関するものであり、この方法は、式５の化合物を
【００１９】
【化１０】
2009518382.tif 000012
適当なカルボン酸活性化剤およびＣＨ３ＮＨ２で処理して、式６の化合物を形成することを含む。特定の一実施形態では、カルボン酸活性化剤は、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＤＭＴ、ＢＯＰ−Ｃｌ、またはＰｙＢＯＰである。他の実施形態では、この方法ではさらに、触媒、例えばピリジンまたはＤＭＡＰを添加することが含まれる。
【００２０】
本発明はさらに、式６の化合物
【００２１】
【化１１】
2009518382.tif 000013
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関するものであり、この方法は、式１８の化合物を
【００２２】
【化１２】
2009518382.tif 000014
脱保護剤およびＲ１捕捉剤で処理して、式６の化合物を形成することを含む（式中、Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、ここで、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）。例えば、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、反応は、５５〜７５℃の温度で実施し、脱保護剤は、ＭＳＡであり、捕捉剤は、メチオニンである。
【００２３】
本発明はさらに、式６の化合物
【００２４】
【化１３】
2009518382.tif 000015
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関するものであり、この方法は、式２４の化合物を
【００２５】
【化１４】
2009518382.tif 000016
脱保護剤およびＲ１捕捉剤で処理して、式３２の化合物を形成し、
【００２６】
【化１５】
2009518382.tif 000017
次いで式６の化合物を形成するためにそれを触媒およびＣＨ３ＮＨ２で処理してよいことを含む（式中、Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）。一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、または−ＣＨ２−フェニルであり、反応は、５５〜７５℃の温度で実施し、脱保護剤は、ＭＳＡなどの酸であり、捕捉剤は、メチオニンである。
【００２７】
本発明はさらに、式１８の化合物
【００２８】
【化１６】
2009518382.tif 000018
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関するものであり、この方法は、式２４の化合物を
【００２９】
【化１７】
2009518382.tif 000019
ＣＨ３ＮＨ２および任意選択により触媒で処理して、式１８の化合物を形成することを含む（式中、Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、反応は、適当なカルボン酸活性化剤の添加をさらに含む。他の実施形態では、カルボン酸の活性化剤は、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＤＭＴ、ＢＯＰ−Ｃｌ、およびＰｙＢＯＰからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、−ＣＨ３であり、触媒は、ＮａＣＮである。他の実施形態では、反応は、５５〜７５℃の温度で実施する。他の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３であり、触媒は、ＮａＣＮである。
【００３０】
本発明はさらに、式２４の化合物
【００３１】
【化１８】
2009518382.tif 000020
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関するものであり、この方法は、式１４の化合物を
【００３２】
【化１９】
2009518382.tif 000021
転位脱水を可能にする作用剤および適当な溶媒で処理して、式２４の化合物を形成することを含む（式中、Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）。一実施形態では、転位脱水を可能にする作用剤は酸である。例えば、酸は、ＨＣｌであり、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈである。さらに、例えば、酸は、ＭＳＡであり、溶媒は、ＭｅＯＨであり、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、−ＣＨ３である。さらに、例えば、酸は、ＭＳＡであり、溶媒は、ＥｔＯＨであり、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００３３】
本発明はさらに、式１４の化合物
【００３４】
【化２０】
2009518382.tif 000022
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関するものであり、この方法は、式１３の化合物を
【００３５】
【化２１】
2009518382.tif 000023
塩基で処理し、続いてアシル化剤を添加して、式１４の化合物を形成することを含む（式中、Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）。特定の一実施形態では、塩基は、アルコキシド、アミド、ＮａＨ、および有機金属試薬からなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、塩基は、ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、またはＫＨＭＤＳである。他の実施形態では、アシル化剤は、酢酸の無水物、酸ハロゲン化物、またはエステルである。他の実施形態では、アシル化剤は、酢酸エチル、塩化アセチル、または無水酢酸である。
【００３６】
本発明はまた、式１３の化合物
【００３７】
【化２２】
2009518382.tif 000024
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関するものであり、この方法は、式２０の化合物を
【００３８】
【化２３】
2009518382.tif 000025
適当なカルボン酸活性化剤および適当な塩基で処理して、式１３の化合物を形成することを含む（式中、Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｒ２は、Ｈまたはカチオン対イオンであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈ２ＮＣｙ２であり、活性化剤は、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＤＭＴ、ＢＯＰ−Ｃｌ、およびＰｙＢＯＰからなる群から選択され、塩基は、アミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、およびＫＨＣＯ３からなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり、この方法は、適当な求核試薬の添加をさらに含む。他の実施形態では、式２０の化合物をカルボン酸活性化剤、塩基、および求核試薬で処理するステップは、（ｉ）式２０の化合物をカルボン酸活性化剤、塩基、および求核試薬で処理して式１９の中間化合物を形成すること
【００３９】
【化２４】
2009518382.tif 000026
（式中、Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）、および（ｉｉ）式１９の中間化合物を塩基で処理して式１３の化合物を形成することによって実施する。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、カルボン酸活性化剤は、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＤＭＴ、ＢＯＰ−Ｃｌ、およびＰｙＢＯＰからなる群から選択され、ステップ（ｉ）および（ｉｉ）中の塩基はそれぞれ独立に、アミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、およびＫＨＣＯ３からなる群から選択され、求核試薬は、アルコールまたはアミンである。他の実施形態では、カルボン酸活性化剤は、ＳＯＣｌ２であり、塩基は、ピリジンであり、求核試薬は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはメチルアミンである。
【００４０】
本発明はまた、式２０の化合物
【００４１】
【化２５】
2009518382.tif 000027
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関するものであり、この方法は、ａ）式９の化合物を
【００４２】
【化２６】
2009518382.tif 000028
硫黄供給源およびアミンで処理し、続いてｂ）塩基、次いで酸を添加して、式２０の化合物を形成するステップを含む（式中、Ｒ１は、Ｈ、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｒ２は、Ｈまたはカチオン対イオンであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、硫黄供給源は、Ｓ８であり、アミンは、ＮＨ３、ピペリジン、またはモルホリンである。他の実施形態では、ステップａ）は、１２０〜１４０℃の温度で実施する。他の実施形態では、塩基は、ｐＨ１２以上へのｐＨ調整を可能にする任意の塩基である。例えば、塩基は、ＮａＯＨまたはＫＯＨであってよい。別の実施形態では、酸は、ｐＨ２以下へのｐＨ調整を可能にする任意の酸である。例えば、酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、またはＨ３ＰＯ４であってよい。
【００４３】
本発明はまた、式２０の化合物
【００４４】
【化２７】
2009518382.tif 000029
（式中、Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｒ２は、Ｈまたはカチオン対イオンであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）またはその塩もしくは溶媒和物に関する。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、ＨまたはＮＨ２Ｃｙ２である。
【００４５】
本発明また、式１３の化合物
【００４６】
【化２８】
2009518382.tif 000030
（式中、Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）またはその塩もしくは溶媒和物に関する。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
【００４７】
本発明はさらに、式１４の化合物
【００４８】
【化２９】
2009518382.tif 000031
（式中、Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）またはその塩もしくは溶媒和物に関する。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
【００４９】
本発明はさらに、式２４の化合物
【００５０】
【化３０】
2009518382.tif 000032
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルのいずれも少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）またはその塩もしくは溶媒和物に関する。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００５１】
本発明はまた、式１８の化合物
【００５２】
【化３１】
2009518382.tif 000033
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アシル、−ＳＯ２Ｒ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）またはその塩もしくは溶媒和物に関する。一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
【００５３】
本発明はまた、式４の化合物
【００５４】
【化３２】
2009518382.tif 000034
（式中、Ｘは、任意の適当な脱離基である）またはその塩もしくは溶媒和物に関する。一実施形態では、Ｘは、ハロゲン、ＮＯ２、または−ＯＳＯ２Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｘは、Ｃｌである。
【００５５】
本発明はまた、式２の化合物
【００５６】
【化３３】
2009518382.tif 000035
（式中、Ｘは、任意の適当な脱離基であり、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）またはその塩もしくは溶媒和物に関する。特定の一実施形態では、Ｘは、ハロゲン、ＮＯ２、または−ＯＳＯ２Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｘは、Ｃｌであり、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＨ２−フェニルである。
【００５７】
本発明はまた、式３１の化合物
【００５８】
【化３４】
2009518382.tif 000036
（式中、Ｒは、Ｈ、アシル、−ＳＯ２Ｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）またはその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００５９】
特に記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用されている以下の用語は、下記の意味を有する。
【００６０】
本発明を説明するのに使用している「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それらの排他的でない非限定的な意味で使用している。
【００６１】
本発明を説明するのに使用している「処理（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、２個以上の反応体または化学種を互いに接触させて化学変化または変換を引き起こす化学的プロセス（複数も可）を意味する。例えば、反応体Ａおよび反応体Ｂを互いに接触させて新しい化合物（単複）Ｃを得る場合、ＡをＢで「処理して（ｔｒｅａｔｅｄ）」Ｃを生成したと考えられる。
【００６２】
「保護（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書では、選択的な反応（単複）を化合物上の他の場所で生じさせるために、前記化合物中の官能基を非反応性官能基によって選択的にマスクするプロセスを意味する。かかる非反応性官能基は、本明細書において「保護基」と呼ばれている。例えば、「ヒドロキシル保護基」という用語は、本明細書では、ヒドロキシル（−ＯＨ）基の反応性を選択的にマスクできる基を意味する。「適当な保護基」という用語は、本明細書では、本発明の化合物の調製に有用である保護基を意味する。かかる基は、一般に対象化合物の他の部分に干渉しない温和な反応条件を用いて選択的に導入および除去可能である。本発明のプロセスおよび方法で使用するのに適した保護基は、当業者に周知である。かかる保護基の化学的性質、それらの導入およびそれらの除去のための方法は、例えば、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９年）に見つけることができる。「脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）」、「脱保護した（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）」、「脱保護する（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔ）」、「脱保護剤（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」、または「脱保護剤（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）」という用語は、本明細書では、化合物から保護基を除去するプロセス、または保護基を除去する作用剤を意味することになっている。適切な条件および試薬を含めた脱保護するための方法は、当業者に周知である。
【００６３】
「溶媒和物」は、かかる化合物の生物学的有効性を保持している特定の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物形態を表すものである。溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはその混合物と合わせた本発明の化合物があるが、それだけには限定されない。
【００６４】
本発明を説明するのに使用している「カルボン酸活性化剤」は、アミドまたはエステル形成のためにカルボン酸を活性化するのに適した任意のものである。かかる作用剤は、当業者によく知られており、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＤＭＴ、ＢＯＰ−Ｃｌ、およびＰｙＢＯＰを含む。
【００６５】
本発明を説明するのに使用している「捕捉剤」は、化合物から除去されている別の基を受け取る化合物または官能基である。例えば、本明細書では、「Ｒ１捕捉剤」は、化合物から除去されているＲ１基と相互作用剤を形成する任意の化合物または官能基である。かかる捕捉剤は、当業者によく知られている。
【００６６】
本明細書では、「転位脱水を可能にする作用剤」は、化学反応の一部として転位脱水を促進する任意の作用剤である。かかる作用剤は、当業者によく知られており、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、およびＭＳＡなどの酸を含む。
【００６７】
本発明を説明するのに使用している「脱離基」は、一般にそれが結合する原子で求核置換反応を生じさせる化学官能基を意味する。例えば、式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、または複素環である）の酸塩化物において、−Ｃｌ基は、それが結合するカルボニル炭素で求核置換反応を生じさせるので、一般に脱離基と呼ばれる。適当な脱離基は、当業者に既知であり、カルボジイミドなどの化合物との反応によって活性化されたハロゲン化物、芳香族複素環、シアノ、アミノ基（一般に酸性条件下）、アンモニウム基、アルコキシド基、炭酸塩基、ギ酸塩、およびヒドロキシ基を含むことができる。例えば、適当な脱離基は、それだけには限らないが、ハロゲン、ＮＯ２、および−ＯＳＯ２Ｒ１を含むことができ、ここでＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい。
【００６８】
本発明を説明するのに使用している「アシル化剤」は、アシル化反応でアシル基を送達可能な任意の化合物である。かかるアシル化剤は、当業者によく知られており、カルボン酸、酸ハロゲン化物、およびエステルの無水物を含む。
【００６９】
本発明を説明するのに使用している以下の略語は、次の通りに定義する：「Ｅｔ」は、エチルを表し、「Ａｃ」は、アセチルを表し、「Ｍｅ」は、メチルを表し、「Ｃｙ」は、シクロヘキシルを表し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを表し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを表し、「ＨＯＢｔ」は、ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを表し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを表し、「２−ＭｅＴＨＦ」は、２−メチルテトラヒドロフランを表し、「ＮａＯｔＢｕ」は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを表し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを表し、「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを表し、「ＬＨＭＤＳ」は、リチウムヘキサメチルジシラジドを表し、「ＮａＨＭＤＳ」は、ナトリウムヘキサメチルジシラジドを表し、「ＫＨＭＤＳ」は、カリウムヘキサメチルジシラジドを表し、「Ｈ２ＮＣｙ２」は、ジシクロヘキシルアミンを表し、「ＡｃＣｌ」は、塩化アセチルを表し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを表し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、「ＤＭＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを表し、「Ａｃ２Ｏ」は、無水酢酸を表し、「ＴＨＰ」は、テトラヒドロピランを表し、「ＤＭＡｃ」は、ジメチルアセトアミドを表し、「ＴＭＳＣｌ」は、塩化トリメチルシリルを表し、「ＴＭＳＢｒ」は、臭化トリメチルシリルを表し、「ＴＭＳＩ」は、ヨウ化トリメチルシリルを表し、「ＭＳＡ」は、メタンスルホン酸を表し、「ＣＤＩ」は、１，１’−カルボニルジイミダゾールを表し、「ＨＡＴＵ」は、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、「ＤＣＣ」は、ジシクロヘキシルカルボジイミドを表し、「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを表し、「ＣＤＭＴ」は、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンを表し、「ＢＯＰ−Ｃｌ」は、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドを表し、「ＰｙＢＯＰ」は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、また「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンを表す。
【００７０】
本発明を説明するのに使用している「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を表す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、などが含まれる。
【００７１】
本発明を説明するのに使用している「（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜８個の炭素を含有するアルキル部分を表す。かかる基中の炭素−炭素二重結合は、安定な化合物をもたらすことになる２〜８炭素鎖に沿ってどこにあってもよい。かかる基は、前記アルケニル部分のＥ異性体とＺ異性体のどちらも含む。かかる基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、およびペンテニルがあるが、それだけには限定されない。
【００７２】
本発明を説明するのに使用している「（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル」という用語は、２〜８個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を表す。かかる基中の炭素−炭素三重結合は、安定な化合物をもたらすことになる２〜８炭素鎖に沿ってどこにあってもよい。かかる基の例には、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、および３−ヘキシニルがあるが、それだけには限定されない。
【００７３】
本発明を説明するのに使用している「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素由来の基を表す。かかる基の例には、フェニルまたはナフチルがあるが、それだけには限定されない。「Ｐｈ」および「フェニル」という用語は、本明細書では、−Ｃ６Ｈ５基を表す。「ベンジル」という用語は、本明細書では、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を表す。
【００７４】
本発明を説明するのに使用している「ハロゲン」および／または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７５】
以下のプロセスは、本発明の方法に基づく化合物７の一般的な調製を例示する。本発明は、本明細書に記載のプロセス中に生じる新規な中間体も包含する。化合物７ならびにその中間体を調製する方法は、癌および血管形成に関連する他の疾患またはタンパク質キナーゼによって媒介される細胞増殖の治療に使用できる化合物を調製するのに有用である。
【００７６】
特に指示がない限り、以下のプロセスに基づく化合物の可変置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｖａｒｉａｂｌｅ）は、本明細書に定義する通りである。その合成を本明細書に具体的に記載していないまたは公表された参考文献を参照して提供していない出発原料は、市販されている、または当業者に既知の方法を用いて調製することができる。いくつかの合成変更は、当業者によく知られている方法に基づいて行ってもよい。
【００７７】
本発明において、本明細書に記載の方法で使用されている特定の化合物への任意の言及には、その特定の化合物の任意の塩も包含されていることを理解されたい。本発明の塩には、酸付加塩および塩基塩（ジ塩（ｄｉｓａｌｔ）を含む）が含まれる。適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシ酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシ酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシ酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩がある。
【００７８】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩がある。
【００７９】
適当な塩に関する概説については、その開示を完全に参照により本明細書に組み込む、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、２００２年）を参照のこと。
【００８０】
本明細書に記載の化合物の塩は、適宜、化合物の溶液と所望の酸または塩基を一緒に混合することによって容易に調製できる。塩は、溶液から沈殿し、ろ過によって捕集でき、または溶媒の蒸発によって回収することができる。塩のイオン化度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで異なっていてよい。
【００８１】
固体の薬剤の場合、化合物、薬剤および塩は、異なる結晶形または多形形態で存在していてよく、その全ては、本発明および特定の式の範囲内のものであることが当業者によって理解されよう。
【００８２】
１個または複数個の不斉炭素原子を含有する本明細書に記載の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することができる。化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合には、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合には、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じ得る。単一化合物は、２種以上のタイプの異性を示すこともできる。本発明の範囲内に含まれているのは、２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびその１種または複数の混合物を含めた、本明細書に記載の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態である。
【００８３】
本発明の一態様は以下のスキームＡによって示される化合物７を調製するためのプロセスである。
【００８４】
【化３５】
2009518382.tif 000037
【００８５】
上記スキームＡの一態様では、式３によって表される化合物は、式１または式２の化合物のいずれかを脱保護剤、塩基、および酸で処理することによって、ステップａ）およびｂ）に示したように調製することができる。当業者には、この変換に適した脱保護剤が認識されるであろう（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版  Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年を参照のこと）。例えば、この反応ステップに適した脱保護剤には、ルイス酸、例えばＢＢｒ３、ＢＣｌ３、もしくはＴＭＳＸ（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）鉱酸、例えばＨＢｒもしくはＨＩ、または他の強酸、例えばメタンスルホン酸がある。当業者には、任意の適当な溶媒をこのステップで使用してもよいことが理解されるであろう。このステップで使用できる溶媒には、ＣＨ２Ｃｌ２がある。適当な塩基には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはｐＨ約１１以上へのｐＨ調整を可能にする任意の塩基がある。適当な酸には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、または約７へのｐＨ調整を可能にする任意の酸がある。この反応ステップを高温、例えば５０〜７０℃で実施することが好ましい。例えば、ステップａ）は、約６０℃でＭＳＡおよびメチオニンの存在下において、続いて水性ＮａＯＨの存在下でｐＨを約１１より高くに調整して、続いてＨＣｌを加えてｐＨを約７に調整して実施することができる。ステップｂ）は、まずＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２を加え、続いて還流させ、次いで水性ＮａＯＨを加えてｐＨを約１１以上に調整し、続いてＨＣｌを加えてｐＨを約７に調整することによって実施することができる。
【００８６】
スキームＡの他の態様では、式４の化合物は、式３の化合物を塩化２−（４−モルホリニル）−エチル塩酸塩で処理することによって、ステップｃ）に示したように調製することができる。このステップに適した反応条件には、高温（例えば７０〜９０℃）、アセトニトリルなどの適当な溶媒中の塩基、続いて酸水溶液の添加、続いて塩基の添加、および任意選択により続いてアセトニトリルなどの適切な溶媒からの再結晶による精製が含まれる。適当な塩基には、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、アミン、アルコキシド、および水酸化物がある。適当な酸には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、または酸性ｐＨ、好ましくはｐＨ３未満へのｐＨ調整を可能にする任意の酸がある。適当な塩基には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはｐＨ約１２以上へのｐＨ調整を可能にする任意の塩基がある。例えば、ステップｃ）は、塩化２−（４−モルホリニル）−エチル塩酸塩、ＮａＯｔＢｕ、アセトニトリルを加え、続いて還流し、次いで水性または濃ＨＣｌを加えてｐＨを約２〜３に調整し、続いて水性ＮａＯＨを加えてｐＨを約１２〜１３に調整し、続いてＭｅＣＮから再結晶させることによって実施することができる。
【００８７】
スキームＡの他の態様では、式６の化合物は、ステップｄ）に示したように、式５の化合物をカルボン酸活性化剤およびＣＨ３ＮＨ２で処理することによって調製することができる。適当なカルボン酸の活性化剤には、アミドまたはエステル形成のためにカルボン酸を活性化できる任意の作用剤、例えばＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＤＭＴ、ＢＯＰ−Ｃｌ、およびＰｙＢＯＰがある。触媒、例えばピリジン、ＤＭＡＰなども使用してよい。生成物６は、任意選択によりメタノールなどの適当な溶媒から再結晶することによって精製することができる。例えば、ステップｄ）は、２−ＭｅＴＨＦ中でＣＤＩを使用し、続いてＨ２Ｏ中のＣＨ３ＮＨ２を加え、続いてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶することによって実施することができる。
【００８８】
スキームＡの他の態様では、式７の化合物は、ステップｅ）に示したように式４の化合物を式６の化合物で処理することによって調製することができる。適当な反応条件には、高温（例えば９０〜１１０℃）で適切な溶媒中の塩基が含まれる。適当な塩基には、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、アミン塩基、アルコキシド、水酸化物、ＮａＨ、および有機金属試薬がある。適当な溶媒には、任意の極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびＤＭＡｃがある。生成物７は、任意選択により逆溶媒、例えば水の添加による沈殿、続いて適切な溶媒または溶媒混合物、例えばエタノール／水からの再結晶によって精製することができる。かかる混合物は、種々の割合、例えばエタノール：水＝３：４（ｖｏｌ／ｖｏｌ）で使用することができる。例えば、ステップｅ）は、まず１００℃でＤＭＳＯ中のＮａＯｔＢｕを加え、続いてＨ２Ｏを加え、続いてＤＡＲＣＯ  Ｇ６０、ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を加え、続いてＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶させることによって実施することができる。
【００８９】
本発明の別の態様は、以下のスキームＢによって示したクライゼン縮合を用いて化合物６を調製するためのプロセスである。
【００９０】
【化３６】
2009518382.tif 000038
【００９１】
上記スキームＢの一態様では、式１１または１２の化合物は、沸点が高い溶媒、例えばトルエン、Ｈ２Ｏ、ＮＭＰ、ＤＭＦなどを用いて、硫黄供給源、例えば元素硫黄Ｓ８、ＳＸ２−、（ＮＨ４）２ＳＸなど、および非環式もしくは環式の第一級もしくは第二級アミン、例えばＮＨ３、ＮＨＲ２、ピペリジン、またはモルホリンを含めたアミンで式９の化合物を処理することによって調製することができる。このステップは、好ましくは高温、好ましくは約１３０℃で実施する。式１０の中間化合物が形成した後、塩基水溶液、続いて酸水溶液を加えることによって式１１の化合物を生成する。適当な塩基には、ＮａＯＨおよびＫＯＨ、またはｐＨ１２以上へのｐＨ調整を可能にする任意の塩基がある。適当な酸水溶液には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４など、または酸性ｐＨ、好ましくはｐＨ２未満へのｐＨ調整を可能にする任意の酸がある。化合物１１の塩は、１１の塩を形成できる任意の化合物、好ましくはアミン、例えばジシクロヘキシルアミンを用いて形成することができる。例えば、ステップａ）は、１３０℃で３時間、元素硫黄、モルホリン、ＮＭＰを含む反応条件を用いて実施することができる。次いでステップｂ）は、水性ＮａＯＨ、続いてｐＨを約０に調整するために濃ＨＣｌを加えて式１１の化合物を形成することによって実施することができる。次いで、式１２の化合物は、ジシクロヘキシルアミンを加えることによって形成することができる。
【００９２】
スキームＢの他の態様では、式１３の化合物は、下記に示したようにカルボン酸活性化剤および塩基を式１２の化合物に加えることによって調製することができる。適当なカルボン酸活性化剤には、それだけには限らないが、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＤＭＴ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＰｙＢＯＰなどを含めたアミドまたはエステル形成のためにカルボン酸を活性化するのに適した任意の作用剤がある。適当な塩基には、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、およびアミン塩基がある。例えば、スキームＢのステップｃ）は、ＳＯＣｌ２、ピリジン、およびアセトニトリルを用いて実施することができる。
【００９３】
【化３７】
2009518382.tif 000039
【００９４】
上記に示したように、式１３の化合物は、適当なカルボン酸活性化剤、塩基、および求核試薬を加えて中間化合物１９を形成することによって、化合物１１からも調製することができ、ここで、化合物１９のＣＯ２Ｒ’は、任意の適当なエステル、例えばエチルエステルを表す。次いで化合物１３は、化合物１９に適当な塩基を加えることによって調製することができる。適当な求核試薬には、アルコール、例えばＭｅＯＨ、およびＥｔＯＨ、またはアミン、例えばメチルアミンがある。
【００９５】
上記に示したスキームＢの他の態様では、化合物１４は、ステップｄ）で示した塩基、アシル化剤、および適当な溶媒を用いることによって化合物１３から調製することができる。適当な塩基には、アルコキシド、アミド、および有機金属試薬がある。例えば、かかる塩基には、メトキシド、エトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ＬＤＡ、ＢｕＬｉなどが含まれていてよい。適切な溶媒には、エーテルおよびエステル、例えばＭＴＢＥ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦおよびＥｔＯＡｃがある。適切なアシル化剤には、無水物、酸ハロゲン化物、およびエステルがある。例えば、酢酸誘導体は、アシル化剤として使用することができる。好ましいアシル化剤には、酢酸エチル、塩化アセチル、および無水酢酸がある。ステップｄ）中の反応は、より低温、好ましくはＴ＜２５℃、より好ましくはＴ≦０℃で実施してもよい。例えば、ステップｄ）は、約０℃の温度でＢｕＬｉを塩基として、２−ＭｅＴＨＦを溶媒として加えて塩化アセチルをアシル化剤として加えることによって実施することができる。あるいは、ＬＤＡは、塩基として使用でき、またＡｃ２Ｏは、アシル化剤として使用することができる。
【００９６】
スキームＢの他の態様では、式１５、１６、および１７の化合物は、高温で適当な溶媒中で転位脱水剤を用いることによって、ステップｅ）に示したように化合物１４から調製することができる。例えば、適当な転位脱水剤には、酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、およびＭＳＡがあり、適当な溶媒には、アルコール、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、および水がある。高温は、室温（例えば２５℃）以上を表す。例えば、化合物１５は、ＨＣｌを使用し、温度が１００℃の場合にステップｅ）を用いて得ることができる。化合物１６は、ＭＳＡおよびＥｔＯＨを使用する場合に得ることができ、化合物１７は、ＭＳＡおよびＭｅＯＨを使用する場合に得ることができる。
【００９７】
スキームＢの他の態様では、化合物１８は、ＣＨ３ＮＨ２を加えることにより、ステップｆ）およびｇ）によって示したように式１５、１６、または１７の化合物から調製することができる。例えば、化合物１８は、まずＣＤＩおよび２−ＭｅＴＨＦを溶媒として使用し、続いて水性ＭｅＮＨ２を加えることによって化合物１５から調製することができる。化合物１８は、触媒、例えばＮａＣＮ、ＭｅＮＨ２、および２−ＭｅＴＨＦを溶媒として用いることによって化合物１６または１７からも調製することができる。
【００９８】
スキームＢの別の態様では、化合物６は、ステップｈ）に示したように化合物１８から調製することができる。特に、化合物６は、脱保護剤および捕捉剤を用いることによって調製することができる。例えば、ステップｈ）は、ＭＳＡおよびメチオニンを用いて実施することができる。
【００９９】
本発明の別の態様は、以下のスキームＣによって示される、化合物６を調製するためのプロセスである。
【０１００】
【化３８】
2009518382.tif 000040
【０１０１】
スキームＣに示す通り、式６の化合物は、示したようにクライゼン縮合を用いて形成することができる。
【０１０２】
本発明の他の態様は、以下のスキームＤを用いて式６の化合物を調製するためのプロセスである。
【０１０３】
【化３９】
2009518382.tif 000041
【０１０４】
式７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、適当であることを当業者が認識できる任意の剤形の医薬組成物に製剤してよい。医薬組成物は、治療有効量の式７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および不活性な薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む。
【実施例】
【０１０５】
下記の実施例では、特に指示がない限り、以下の記述中の全ての温度は摂氏度（℃）であり、特に指示がない限り、全ての部および百分率は重量による。
【０１０６】
種々の出発原料および他の試薬は、商業供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｅｇｉｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、およびＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅから購入し、特に指示がない限り、さらなる精製を行わずに使用した。
【０１０７】
以下に記載されている反応は、無水溶媒中、周囲温度（特に指定のない限り）で、窒素、アルゴンの正圧下または乾燥管を用いて行った。分析用薄層クロマトグラフィーを背面がガラス（ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ）のシリカゲル６０°Ｆ  ２５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ））上で行い、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶離した。反応を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってアッセイし、反応の進捗で判断して停止させた。ＴＬＣプレートをＵＶ、リンモリブデン酸染色、またはヨウ素染色によって可視化した。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで操作したブルカー機器に記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、それぞれＤＭＳＯまたはクロロホルムを、対象標準（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍおよび３９．５２ｐｐｍ）として用いて、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）として得る。他のＮＭＲ溶媒は、必要に応じて使用した。ピークの多重度を報告する場合、以下の略号を使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロードな線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線。結合定数を示す場合は、ヘルツで報告する。
【０１０９】
下記に示した実施例および調製法は、本発明の方法をさらに例示および説明する。本発明の範囲は、以下の実施例の範囲によって決して限定されるものではないことを理解されたい。
【０１１０】
（実施例１）
【０１１１】
【化４０】
2009518382.tif 000042
５Ｌの３つ口フラスコにＭＳＡ（６００ｍＬ）を投入し、外部冷却は最初２１〜２２℃に設定した。次いでＤＬ−メチオニン（２２０ｇ、１．４８３０ｍｏｌ）を約４５分にわたって４〜５回に分けて加えた。メチオニンを完全に加えた後、反応混合物を約２０℃で１〜２時間撹拌した。次いで式１−ａの化合物（１００．００ｇ、０．３７０７ｍｏｌ）を加え、濃い懸濁液を６０〜６５℃で６０〜９０分間加熱した。次いで混合物を２０〜２５℃まで冷却し、ＮａＯＨ（４９０ｇ）をＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）に溶かした冷たい（−５℃）溶液を、ｐＨが約７になるまで加えた。次いで懸濁液を造粒し、ろ過し、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）で濯ぎ、吸引作用剤によって吸引乾燥させた。捕集した固体を反応フラスコに再投入し、Ｈ２Ｏ（１８００ｍＬ）を加え、フラスコの内容物を２０〜２５℃に冷却した。次いで３７％ＨＣｌを加えることによってｐＨをｐＨ＝１〜２に調整した。透明な黄色／オレンジ色溶液が得られた。１０％ＮａＯＨ水溶液（約４００ｍＬ）を加えることによってこの溶液をｐＨ約７まで中和した。ｐＨ約７を得た後、混合物を２０〜２５℃で少なくとも２時間造粒し、次いでろ過した。フラスコの内容物をＨ２Ｏで濯いで次に送り（ｒｉｎｓｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）、ろ過ケーキをＨ２Ｏで十分に濯いだ（フラスコおよびウェットケーキを濯ぐための合計量：３×１０００ｍＬ）。捕集した固体を吸引乾燥させ、次いで窒素ブリードしながら真空中で６０〜７０℃で乾燥させて、３−ａをオフホワイト固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ／３−ａ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．４６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０〜７．３４（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ／３−ａ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１５９．８、１５１．０、１５０．９、１４１．３、１２５．４、１２１．１、１２０．０、１１８．９、１１０．９。
【０１１２】
（実施例２）
【０１１３】
【化４１】
2009518382.tif 000043
５００ｍＬの３つ口フラスコに３−ａ（１６．３ｇ、０．０９０８ｍｏｌ）および塩化２−（４−モルホリニル）−エチル塩酸塩（４０．９ｇ、０．２２０ｍｏｌ）、続いてＭｅＣＮ（１６３ｍＬ）を投入した。微細で均一な懸濁液が得られるまで得られた混合物を２０〜２５℃で強烈に撹拌した。この懸濁液を内部温度約−２０℃まで冷却し、続いて内部温度を−５℃未満に保持しながら固体ＮａＯｔＢｕ（３６．８ｇ、０．３８３ｍｏｌ）を４回に分けて加えた。ＮａＯｔＢｕの添加が完了した後、混合物を約６０分以内で加熱還流し、次いで還流させながらさらに２５〜３５分撹拌した。次いで混合物を２０〜２５℃まで冷却し、黄色−茶色のスラリーに脱イオンＨ２Ｏ（３２６ｍＬ、２０ｖｏｌ）、続いてｐＨ＝２〜３が得られるまで３７％ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。次いで内部温度を３０〜３５℃に保持しながら真空下での蒸留によって反応混合物を２５０〜３００ｍＬに濃縮することによりＭｅＣＮの酸性水溶液を除去した。得られた水溶液を氷浴中で内部温度５〜１０℃まで冷却した。内部温度を２０℃未満に保ちながらこの冷溶液に５０％ＮａＯＨ溶液（１６．５ｍＬ）をｐＨ＝１２〜１３になるまで入れた。得られた黄白色−オレンジ色のスラリーを２０〜２５℃まで温め、造粒した。沈殿物をろ過によって捕集し、Ｈ２Ｏ（５×１６ｍＬ）、続いてＭｅＣＮ（２×１６ｍＬ）で濯ぎ、真空中６０〜７０℃で十分に乾燥させ、４−ａ（２３．７６ｇ、０．０８１ｍｏｌ、８９％）を僅かに黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ／４−ａ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｍ，４Ｈ）；２．７６（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ／４−ａ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１６０．５、１５１．２、１５０．８、１４１．２、１２５．３、１２１．３、１２０．９、１１９．７、１０９．０、６６．５、６６．３、５７．２、５４．０。
【０１１４】
（実施例３）
【０１１５】
【化４２】
2009518382.tif 000044
５−Ｌの３つ口フラスコに化合物５（２０１．６５ｇ、１．０４９３ｍｏｌ）、続いてＣＤＩ（４０３．８０ｇ、２．４９０７ｍｏｌ）を投入した。次いで、かき混ぜながら２−ＭｅＴＨＦ（２０００ｍＬ）を２０〜２５℃で投入した。約３０分後、白色懸濁液を−１５℃まで冷却し、内部温度を＜５℃に保持しながら４０％ＭｅＮＨ２水溶液（８００ｍＬ）を添加漏斗によって慎重に加えた。添加が完了した後、反応混合物を２０〜２５℃まで温め、２０〜２５℃で少なくとも２時間撹拌した。反応混合物を−１０〜−１５℃まで冷却し、内部温度を２５℃未満に保持しながら３７％ＨＣｌ（９００ｍＬ）を慎重に加えた。ｐＨ約１の二相混合物を得た。相を分離し、水相を２−ＭｅＴＨＦ（１×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ（１×５００ｍＬ）で洗浄した。洗浄後、常圧蒸留によって有機相を約８００ｍＬまで濃縮した。次いで溶液を２５℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（３０００ｍＬ）をフラスコに投入し、常圧蒸留による約８００ｍＬまでの濃縮を再開した。反応混合物を約８００ｍＬまで濃縮した後、溶液を２５℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（３０００ｍＬ）をフラスコに再投入し、フラスコ中の溶液を常圧蒸留によって約８００ｍＬまで再度濃縮した。次いでＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を熱溶液に加え、混合物を短時間再度加熱還流し、次いで穏やかに撹拌しながら約２０度まで冷却し、約２０℃で少なくとも１２時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、冷（０〜５℃）ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０００ｍＬ）で濯ぎ、真空中約５０℃で乾燥させて、化合物６（１６７．６８ｇ、０．８１７１ｍｏｌ、７８％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ／６：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．５０（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ／６：（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１６４．０、１５５．９、１５５．６、１５４．３、１２０．９、１１８．２、１１２．８、１１２．５、９７．７、２６．３、１３．８。
【０１１６】
（実施例４）
【０１１７】
【化４３】
2009518382.tif 000045
２Ｌの３つ口フラスコに１５（８５．３ｇ、０．４１３７ｍｏｌ）、およびＣＤＩ（１１３．３ｇ、０．６９８７ｍｏｌ）、続いて２−ＭｅＴＨＦ（９００ｍＬ）を投入して、濁った茶色溶液を得た。ベンゾフラン１５を完全に消費した後、次いで反応混合物を氷浴中で冷却し、内部温度を４５℃未満に保つのに十分な速度で４０％水性ＭｅＮＨ２（３００ｍＬ）を添加漏斗によって加えた。アミド形成が完了した後、反応混合物を内部温度＜５℃まで氷浴中で冷却し、３７％ＨＣｌ（約１５０ｍＬ）でｐＨ約７まで酸性化させた。反応混合物を２Ｌ分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏ（約１００ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦ（約１００ｍＬ）を用いてフラスコの内容物を濯いで分液漏斗に送った。層を分離し、有機層を３Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を２−ＭｅＴＨＦ（２×１２５ｍＬ）で抽出した後、アミド１８−ａは、もはや水層中で認められなかった。有機層を３Ｌの３つ口フラスコに移し、メタンスルホン酸（７３０ｍＬ）を加えた。次いで２−ＭｅＴＨＦを減圧蒸留によって除去した。次いでメタンスルホン酸混合物を０〜５℃まで冷却し、５分以内にＤＬ−メチオニン（２４７ｇ、１．６５４８ｍｏｌ）を投入した。混合物を６５℃まで加熱し、約２４時間撹拌すると、メチルアミド１８−ａの完全な消費が達成された。次いで反応混合物を約２０℃まで冷却した。次いで冷却した反応混合物を、内部温度を２０℃未満に保つのに十分な速度で冷（０〜５℃）Ｈ２Ｏ（１３６０ｍＬ）を含有する５−Ｌの３つ口フラスコに少しずつ加えた。濃い混合物を遅い撹拌速度で造粒した。Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）をさらに加え、造粒を続けた。次いで１０％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）、続いて５０％ｗ／ｗＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）を加え、この混合物を１９時間造粒した。微細な暗褐色沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）で濯ぎ、真空中５０℃で乾燥させて、粗製の６（５４．５ｇ）を得、これを再結晶によってさらに精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ／６：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．５０（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ／６：（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１６４．０、１５５．９、１５５．６、１５４．３、１２０．９、１１８．２、１１２．８、１１２．５、９７．７、２６．３、１３．８。
【０１１８】
（実施例５）
【０１１９】
【化４４】
2009518382.tif 000046
３−Ｌの３つ口フラスコに６（７６．１５ｇ、１．０４９３ｍｏｌ）および４−ａ（１１９．４７ｇ、０．４０８１ｍｏｌ）を投入した。次いで２０〜２５℃でかき混ぜながらＤＭＳＯ（７６０ｍＬ）、次いでＮａＯｔＢｕ（４４．１１ｇ、０．４４５２ｍｏｌ）を投入し、懸濁液を１００℃まで加熱した。この温度で少なくとも１２時間撹拌した後、混合物を約３０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５２０ｍＬ）を室温で約４５分以内に投入した後、沈殿物が形成した。懸濁液を２０〜２５℃まで冷却させながら６時間造粒した。懸濁液をろ過し、捕集した固体をＨ２Ｏ（２×８４０ｍＬ）で濯ぎ、次いで吸引乾燥させた。固体を真空中６０〜７０℃で乾燥させ、粗製の生成物（約１５０ｇ）を得た。さらに精製するために、粗製の７を加熱還流（８０〜８２℃）中にＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）中で溶解させ、次いで還流させている溶液にＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）を約５分以内に加えた。水を加え終わった直後、沈殿物が形成し、混合物が極めて濃い懸濁液になりながらも、撹拌するのは容易であった。この懸濁液を短時間加熱還流し、次いで２０〜２５℃まで冷却し、少なくとも１２時間造粒した。沈殿した固体をろ過し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：４；７００ｍＬ）で濯ぎ、吸引乾燥させ、次いで真空中６０〜７０℃で乾燥させ、７（１３５．７４ｇ、０．２９４１ｍｏｌ、７９％）をオフホワイトから黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ／７：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，４Ｈ）；２．７７〜２．８４（ｍ，５Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．５０〜２．５４（ｍ，４Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ／７：（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１６３．５、１６１．７、１６０．２、１５８．７、１５３．６、１５２．２、１５１．６、１５１．２、１２４．２、１２３．２、１２２．０、１１９．３、１１７．２、１１５．５、１１３．１、１０８．５、１０４．８、１０３．２、６６．６、６６．１、５７．３、５４．０、２６．４、１４．０
【０１２０】
（実施例６）
【０１２１】
【化４５】
2009518382.tif 000047
３Ｌの３つ口フラスコに２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン  ９−ａ（２１０．９０ｇ、１．２６９２ｍｏｌ）、硫黄（８１．４０ｇ、２．５３９０ｍｏｌ）、モルホリン（２２０ｍＬ、２．５３６７ｍｏｌ）、およびＮＭＰ（６３０ｍＬ）を投入して、赤味を帯びた茶色の懸濁液を得た。懸濁液を約１３０℃まで約４．５時間加熱し、１０を中間体として得た。２０〜２５℃まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（２６０ｍＬ）に溶かしたＮａＯＨ（２６０ｇ）溶液を加えた。添加が完了した後、混合物を約１００℃まで加熱し、この温度に２．５〜３時間保った。反応混合物を外部氷浴によって４０℃未満に冷却した。ＮａＯＨ／ＮａＯＣｌスクラバーシステムを設置した。次いでｐＨ約０を目標として３７％ＨＣｌ（約７００ｍＬ）を慎重に加えた。混合物をＨ２Ｏ（約５．４Ｌ）で希釈し、ろ紙を通してろ過して、元素硫黄を除去した。水溶液を２−ＭｅＴＨＦ（４×５００ｍＬおよび１×２２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３Ｌの３つ口フラスコに移し、１１を含有する２−ＭｅＴＨＦ溶液を常圧蒸留によって８５０〜９００ｍＬに濃縮した。次いで混合物を約５０℃まで冷却し、ＭＴＢＥ（８７５ｍＬ）を加えると、内部温度が約３８℃まで下がった。ジシクロヘキシルアミン（２５３ｍＬ、１．２７１１ｍｏｌ）を約１０分にわたって加えた。添加開始から約５分後、混合物に１２をまいた。追加のジシクロヘキシルアミン（２０ｍＬ、０．１００５ｍｏｌ）を加えて、アミン塩１２の沈殿を開始させた。約１９時間造粒した後、黄褐色のスラリーをろ過し、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）で濯いだ。捕集した固体を吸引して滴が垂れないようにし（ｐｕｌｌｅｄ  ｄｒｉｐｌｅｓｓ）、次いで真空中６０〜７０℃で乾燥させて、粗製の１２（３７０ｇ、８１％収率、約５０％純度）を得、これを再結晶によってさらに精製した。そのために、３Ｌの３つ口フラスコに乾燥フェニル酢酸アミン塩１２（３６９．８ｇ、１．０１７４ｍｏｌ）および酢酸エチル（１０００ｍＬ）を投入して、茶色のスラリーを得た。次いでスラリーを４０〜５０分以内に加熱還流すると、黒みがかった茶色溶液が得られ、これを室温まで冷却した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）をさらに加え、混合物を再度加熱還流し、次いで溶解していない粒子からデカントした。熱いままの溶液を撹拌しながら冷却させ、４５分後、濃い淡褐色のスラリーが得られ、これを造粒し、ろ過し、酢酸エチル（約８００ｍＬ）で濯いだ。茶色固体を真空中５０℃で乾燥させて、１２（２４６．９ｇ、５３％全収率、９２％純度）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ／１２：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．１９〜６．２５（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；２．９１〜３．０６（ｍ，２Ｈ）；２．０５〜１．８６（ｍ，４Ｈ）；１．８１〜１．６３（ｍ，４Ｈ）；１．６３〜１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．３９〜１．１４（ｍ，９Ｈ）；１．１４〜０．９５（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ／１２：（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１７６．３３、１５９．３６、１５９．１３、１３０．７１、１１７．２０、１０３．８３、１０２．９３、５５．１３、５２．３０、４３．０８、２９．４４、２５．２６、２４．３９
【０１２２】
（実施例７）
【０１２３】
【化４６】
2009518382.tif 000048
３Ｌの３つ口フラスコに微粉砕した１２（２４２．８０ｇ、０．６６８０ｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．９９１Ｌ）を投入して、淡褐色懸濁液を得た。外部冷却せずに塩化チオニル（５３．６ｍＬ、０．７３４８ｍｏｌ）を添加漏斗によってゆっくり加えた。反応が完了した後、ジシクロヘキシルアミン−塩酸塩をろ過し、酢酸エチル（１．８Ｌ）で濯いだ。ろ液を４Ｌ分液漏斗に移し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、０．０１Ｍ  ＫＯＨ（４２５ｍＬ、１．７５ｖｏｌ）、および水（５００ｍＬ、２．０６ｖｏｌ）で順次洗浄した。次いで有機溶液を真空中で濃縮して粘性油にし、これを最終的に凝固させて、蝋様赤褐色固体を得た。固体を真空乾燥機中５０℃で乾燥させて、１３−ａ（１０５ｇ）を９６％収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ／１３−ａ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ  １Ｈ）；６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ／１３−ａ：（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１７５．２７、１６０．０７、１５５．３５、１２５．５３、１１５．９８、１０９．７８、９７．５０、５５．９３、３２．５１
【０１２４】
（実施例８）
【０１２５】
【化４７】
2009518382.tif 000049
３Ｌの３つ口フラスコに市販されている２．０Ｍ  ＬＤＡのＴＨＦ（６６２ｍＬ、１．３２４９ｍｏｌ）溶液を投入し、氷／アセトン浴中で冷却した。別に、２Ｌフラスコにラクトン１３−ａ（７２．５ｇ、０．４４１６ｍｏｌ）および２−ＭｅＴＨＦ（７２５ｍＬ）を投入して、暗い、赤味を帯びた茶色溶液を得た。次いでラクトン１３−ａ溶液を添加漏斗に移し、ＬＤＡ溶液に慎重に加え、内部温度を５℃未満に保持した。ラクトン１３−ａ溶液を完全に加えた後、反応を約４５分以内に約１５℃まで温めた。溶液を−２０℃まで再度冷却し、無水酢酸（５０ｍＬ、０．５３００ｍｏｌ）を添加漏斗によって加えた。次いで１４−ａを含有している反応混合物を、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）および３７％ＨＣｌ（８０ｍＬ）を含有している４Ｌ分液漏斗に移した。層を分離し、ｐＨ＝０になるまで水層（ｐＨ約６を有する）に３７％ＨＣｌ（約１００ｍＬ）を加えた。水層を２−ＭｅＴＨＦ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層（約１．８Ｌ）を３Ｌの３つ口フラスコに移した。メタノール（２１００ｍＬ）を加え、共沸蒸留によって２−ＭｅＴＨＦをメタノールに置き換えた。溶媒を完全に切り換えた後、メタノール溶液を６５０ｍＬまで濃縮し、２１〜２５℃まで冷却した。次いで外部冷却せずにメタンスルホン酸（１３０ｍＬ、２．００４８ｍｏｌ、１７ｖｏｌ％）を添加漏斗によって加え、続いて反応が完了するまで数時間加熱還流した。加水分解ステップに備えて、外部氷浴を用いて内部温度を＜５℃に調整した。次いでＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解させたＮａＯＨ（１００ｇ、２．５０００ｍｏｌ）の溶液を添加漏斗によって加え、続いて混合物を３５〜５０℃に加熱した。追加のＮａＯＨ（５２ｇ、１．３０００ｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで撹拌を続けた。反応混合物を２０〜２５℃まで冷却した後、２Ｌ三角フラスコ中にデカントした。別に、Ｈ２Ｏ（３４０ｍＬ）、続いて３７％ＨＣｌ（１６０ｍＬ、１．９２ｍｏｌ）を、元の反応混合物を含有する３Ｌの３つ口フラスコに投入し、このようにして得たＨＣｌ溶液を、氷浴を用いて＜５℃まで冷却した。反応混合物を三角フラスコから添加漏斗に移し、次いで内部温度を＜２０℃に保つような速度で冷却したＨＣｌ水溶液に加えた。添加を完了した後、３７％ＨＣｌ（２０ｍＬ、０．００６７ｍｏｌ）をさらに加えて、ｐＨ＜２に調整した。次いでスラリーを約２１時間造粒し、固体をろ過し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で濯いだ。次いで固体を真空乾燥機中６０℃で乾燥して、６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボキシレート１５（８５．８ｇ、９４％全収率）を暗褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ／１５：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．８３（ｓ，広幅，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ／１５：（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１６５．４０、１６２．１４、１５７．８９、１５４．３４、１２１．７７、１１９．５９、１１２．６４、１０９．２１、９６．２３、５５．９５、１４．２７
【国際調査報告】
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