(57)【要約】  新たなラミブジン多形相、その医薬製剤。この単斜晶系結晶の（−）シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンは、図１に示されるように特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する。結晶形態ＩＩＩと称される、図１で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する（−）シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの単斜晶系結晶の調製方法は、ラミブジンを４５℃の水に溶解し、次いで、その溶液を攪拌しながらゆっくり冷却して、母液からその結晶形態を分離し、場合により有機溶剤を用いて洗浄し、そしてその生成物を乾燥させることを含む。したがって、図１で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する単斜晶系結晶の（−）シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの治療上の有効量を、医薬上許容される担体と組み合わせて含む、固体製剤形の医薬組成物。ヒトにおけるHＩV感染症を処置するのに有用な医薬組成物であって、治療上有効量の、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）と図１で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する単斜晶系結晶形態の（−）−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−ＩＨ−ピリミジン−２−オンとの組み合わせを、医薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
図１で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する、単斜晶系結晶の形態の（−）シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン。
【請求項２】
２℃／分の加熱速度での示唆走査熱量測定プロフィールにおいて、１００℃および１７９．６℃に吸熱ピークを有する、請求項１記載の結晶。
【請求項３】
１００℃／分の加熱速度での示唆走査熱量測定プロフィールにおいて、１１５℃から１３０℃の間に吸熱ピークを有する、請求項２記載の結晶。
【請求項４】
熱重量分析において、温度８０℃から１４０℃の間で４％〜４５％の鋭い重量減少を示す、請求項１記載の結晶。
【請求項５】
７．６±０．５の２θにて別個のＸ線回折プロフィールを有する、請求項１記載の結晶。
【請求項６】
外形寸法が、
【表１】
2009534373.tif 000010
の単位格子を有する、請求項１記載の結晶。
【請求項７】
結晶形態ＩＩＩと称される、図１で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する（−）シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの単斜晶系結晶の調製方法であって、ラミブジンを４５℃の水に溶解し、次いで、その溶液を攪拌しながらゆっくり冷却し、母液からその結晶形態を分離し、場合により該生成物を有機溶剤を用いて洗浄し、そして乾燥させることを含む、方法。
【請求項８】
冷却速度が、０．５℃／分〜３．５℃／分の範囲にあるところの、請求項７記載の方法。
【請求項９】
３０℃で冷却する間、該溶液に形態ＩＩＩの結晶を播種するところの、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
結晶を洗浄するために用いられる有機溶媒が、Ｃ１〜Ｃ４の脂肪族アルコールから選択されるところの、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
結晶を洗浄するために用いられる有機溶媒が、エタノールであるところの、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
結晶形態ＩＩＩと称される、図１で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する（−）シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの単斜晶系結晶の調製方法であって、２０℃〜４５℃の間の温度の水中でラミブジンの結晶形態Ｉまたは結晶形態ＩＩを攪拌し、次いで、攪拌しながらその混合物をゆっくり冷却し、母液からその結晶形態を分離し、場合により該生成物を有機溶媒を用いて洗浄し、そして乾燥させることを含む、方法。
【請求項１３】
結晶を洗浄するために用いられる有機溶媒が、Ｃ１〜Ｃ４の脂肪族アルコールから選択されるところの、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
結晶を洗浄するために用いられる有機溶媒が、エタノールであるところの、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
図１で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する単斜晶系結晶の形態の（−）シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの治療上の有効量を、そのための医薬上許容される担体と組み合わせて含む、固体投与単位形態の医薬組成物。
【請求項１６】
経口投与剤形であるところの、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置するのに有用な医薬組成物であって、治療上有効量の、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）および図１で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する単斜晶系結晶の形態の（−）−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−ＩＨ−ピリミジン−２−オンとの組み合わせを、医薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１８】
経口投与形態であるところの、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項１９】
錠剤形であるところの、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２０】
カプセル剤形であるところの、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置方法であって、その必要のあるヒトに、治療上有効量の、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）および図１で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する単斜晶系結晶の形態の（−）−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−ＩＨ−ピリミジン−２−オンを、医薬上許容される担体と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項２２】
投与が連続的であるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２３】
投与が同時であるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
投与が経口であるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
経口投与が錠剤形における投与であるところの、請求項２５記載の方法。
【請求項２６】
経口投与がカプセル剤形における投与であるところの、請求項２５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新しいラミブジン（Lamivudine）多形性形態、およびその医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ラミブジン（Ｉ）（ＣＡＳ番号：１３４６７８−１７−４）は、化学的には、（２Ｒ−シス）−４−アミノ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジノンとして知られており、また（−）シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンとしても知られている。
【化１】
2009534373.tif 000002
【０００３】
ラミブジンは、ＨＩＶ感染症の処置に単独で、または他の種類の抗ＨＩＶ薬と組み合わせて用いられる逆転写酵素阻害剤である。
ラミブジンは、商業的には、商標名ＥＰＩＶＩＲ（登録商標）でグラクソ・スミスクラインにより販売される医薬組成物として入手可能であり、米国特許第５０４７４０７号により保護される。
米国特許第５０４７４０７号は、１，３−オキサチオラン誘導体、その幾何異性体および光学異性体、ならびにそれらの混合物を保護する。その特許は、２，５−置換の１，３−オキサチオラン誘導体のシスおよびトランス異性体の調製法もまた開示する。
【０００４】
米国特許第５９０５０８２号は、ラミブジンの２つの同質異像、すなわち形態Ｉと形態ＩＩを記載する。形態Ｉの結晶は、斜方晶系の短い棒状晶もしくは長く薄い針状晶である。形態Ｉは、ラミブジン５分子あたり水１分子を含有するラミブジンの水和物である。この形態は、１４６℃で融解する（Journal of Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 2655頁(1997)）。この形態のＤＳＣ自記温度記録図（加熱速度：２℃／分）は、１２３．６℃にて最初の吸熱を示し、つづいて１２８℃に発熱を、最後に１７９．６℃に別の吸熱を示す。この２番目の吸熱は、結晶形態Ｉから結晶形態ＩＩへの変換によるものであり、したがって形態Ｉは準安定な結晶形態である。
しかしながら、１００℃／分の加熱速度では、形態Ｉはその融点である１４６℃でしか吸熱を示さない。ＴＧＡは、単一工程の２％のシャープな重量減少を示す。
【０００５】
米国特許第５９０５０８２号により、形態Ｉは、４５℃の水２００ｍｌ中の６４．８ｇｍラミブジンの懸濁液を加熱し、溶液を得て、そして、その溶液を３０℃まで冷却することにより調製される。その生成物は、攪拌できない塊として晶出する。さらに、この塊を壊し、攪拌しながら１０℃まで冷却し、続いて、濾過し、そして４５℃で２４時間乾燥させて、形態Ｉの結晶を得る。
【０００６】
米国特許第５９０５０８２号に開示されるように、形態ＩＩの結晶は正方結晶系の形状が両錐体のものである。これはラミブジンの無水物である。この形態は１７７℃で融解する（Journal of Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 2655頁 (1997)）。この形態のＤＳＣ自記温度記録図は、すべての走査速度で、１７７℃で単一の吸熱ピークを示す。形態ＩＩは、ラミブジンの安定な結晶形態であり、米国特許第５９０５０８２号において権利主張される。
【０００７】
米国特許第５９０５０８２号により、形態ＩＩは、以下の操作により調製される：工業用変性アルコール中の１０ｇｍラミブジンの懸濁液を、加熱して還流し透明溶液を得る。その溶液を加熱しながら濾過し、濾液から半分の溶媒を留去し、次いで加熱を止め、その濃縮した溶液に、標体となる形態ＩＩの結晶を播種する。次いで、この播種した溶液を１時間で８０℃から２５℃に冷却する。７９℃で結晶の形成が始まる。さらに懸濁液を、１５℃まで冷却し、１時間攪拌し、濾過し、ＩＭＳを用いて洗浄し、形態ＩＩの結晶を得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
結晶性形態Ｉは、流動性に劣り、また嵩密度が低く、そのため該生成物を処方する間で取り扱うには問題が生じる。上記した文献を考慮すると、ラミブジンの形態Ｉは、安定性の面でもまた問題がある。したがって、改善された安定性を有し、また匹敵しないとしても、より優れた生物学的利用能を有するラミブジンの結晶性形態の開発が望まれる。
【０００９】
水中でスラリー状にした場合に、結晶形態ＩおよびＩＩは共に未だ文献にて報告されていないもう一つ別の多形形態に変換される。そのような変換は製造業務のためには実際には望ましい特徴ではない。形態Ｉは、製粉および製剤化の操作中に形態ＩＩに変わる。このことから、米国特許第５９０５０８２号にて具現化されている発明は、製剤化に用いられる熱力学的に安定な多形、形態ＩＩを得ることに関するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明者らは、意外にも、ラミブジンが第３の結晶形態（以下、形態ＩＩＩという）でも得られ得ることを見出し、形態ＩおよびＩＩと比較した場合に、別個の粉末Ｘ線回折図を有するだけでなく、完全に異なる単結晶Ｘ線回折図を有することを見出した。
【００１１】
発明の目的
かくして、本発明の目的は、より良い流動特性および嵩密度を有し、困難なく製剤化できる新しい結晶性半水化物の形態のラミブジンを提供することである。
本発明の他の目的は、報告された多形形態のラミブジンに匹敵する溶解速度を有する新しい結晶性半水化物の形態のラミブジンを提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、顆粒化溶媒として水を用いる湿式造粒中に安定であり、それにより、完成した固体投与剤形の物理的安定性を確保する、新しい結晶形態のラミブジンを提供することである。
本発明のさらなる目的は、環境に優しい溶媒「水」を用いるラミブジンの新しい結晶性の半水化物の調製方法を提供することである。
本発明の別の目的は、新しい結晶性の半水化物のラミブジンの、単独もしくは他の抗ＨＩＶ試薬と組み合わせた、適当な医薬投与剤形を提供することである。
【００１３】
発明の要約
かくして、本発明は、表ＩＩＩで与えられる特徴的な２θ値を有し、図１および図１６で示される特徴的な粉末および単結晶Ｘ線回折を有する結晶性の半水化物のラミブジン（形態ＩＩＩ）を提供することである。
【００１４】
したがって、本発明の別の態様は、ラミブジンを４５℃の水に溶解し、次いで、その透明溶液を３０℃にまで冷却して、場合により形態ＩＩＩを播種し、そして、さらに０．５℃／分〜３．５℃／分の範囲の速度で１０℃にまで冷却し、濾過によりその結晶を単離し、場合によりアルコールで洗浄して、４５℃〜５５℃で乾燥させることによる、形態ＩＩＩの形成方法を提供することである。
【００１５】
上記したように、形態Ｉおよび形態ＩＩの両方は、水中にてスラリー状とすることで、多形形態ＩＩＩに変換され、それは、偶然にも熱力学的に安定で、製粉中に結晶構造のいかなる変化も生じない。
この結晶形態は、文献で報告された形態と比較して、より良い流動性およびより高い嵩密度を有することが見出された。
【００１６】
単結晶Ｘ線回折のさらなる研究は、それがラミブジンの半水化物の形態（水２分子を有する４分子のラミブジン）であることを明らかにした。この生成物は、１７６℃〜１７７℃で融解する。ＤＳＣ自己温度記録図（加熱速度＝２℃／分）は、１００℃に第１の吸熱ピーク（ΔＨ＝１６．６１Ｊ／ｇ）を、そして１７９．６℃で第２の吸熱ピーク（ΔＨ＝１０１．６８Ｊ／ｇ）を示す。この結晶形態は安定であり、形態Ｉよりもより良い流動性を有することが見出され、そして匹敵しうる生物学的利用能を有することが見出された。
【００１７】
ラミブジンの結晶形態ＩＩＩは、ラミブジンの熱（４５℃）過飽和溶液を制御冷却に付すことにより得られる。これに対し、該溶液を急に冷却すると、ラミブジンの形態Ｉの結晶が得られる。
【００１８】
ラミブジンの形態ＩＩＩの結晶の熱重量分析（図６に示すような）は、単一工程で３．５％〜４％の重量減少を示す。カール・フィッシャー（Karl Fischer）滴定によるこの結晶形態の含水率は、３．５％〜４．０％の範囲にあり、これは、およそラミブジン２分子あたり１分子の水の存在を示すものである。
【００１９】
単結晶構造Ｘ線データ（図１６）は、多形形態ＩＩＩにおいて、水２分子がおそらく水素結合を介してラミブジン４分子と結びついていることを明らかにする。換言すれば、本発明の物質は、４分子のラミブジンと２分子の水を有する半水化物である。こうして得られた形態ＩＩＩは１７６℃〜１７７℃に融点を有する。
【００２０】
ラミブジンの新しい結晶性の半水化物の形態（形態ＩＩＩ）は、より良い流動性および嵩密度を有し、それらは製剤化に重要な要素である（表１）。
表Ｉ
【表１】
2009534373.tif 000003
＄は、Leon Lachmanら、による第３版Varghese Publishing House, Bombay; (1987) 「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」の317頁に提示される手順により測定した。
【００２１】
ラミブジン形態Ｉおよび形態ＩＩは、外界温度にて２４時間〜４８時間、水中にてスラリー状にした場合、形態ＩＩＩに変換されるが、そのような変換は、製剤化中に、特に湿式造粒法において完成した製剤の物理的な不安定性を与えることになるため、全く望ましいものではない。それゆえ、ラミブジンの形態ＩＩＩの使用が、文献で示される他の多形形態よりもさらなる利点を有することは確実であろう。
本明細書に記載のようにラミブジンの結晶性形態ＩＩＩは、４０±２℃  ＲＨ７５±５％で保存した場合、３ヶ月以上も安定であることが判明した。
【００２２】
比較熱分析データを表ＩＩに示す。
表ＩＩ
【表２】
2009534373.tif 000004
【００２３】
形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折分析もまた、特徴的な２θ値を示す。形態ＩＩＩの２θ値と文献で報告されている他の多形形態との比較データを表ＩＩＩに示す。
表ＩＩＩ
【表３】
2009534373.tif 000005
【００２４】
ラミブジンの形態ＩＩＩの結晶について得られた単結晶Ｘ線回折データを表ＩＶに示す。
適切な医薬製剤は、好都合には、所定量のラミブジンを結晶性形態ＩＩＩにて含んで提供され得る。
【００２５】
本発明を以下の実施例を用いてさらに詳しく説明する。該実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではない。
【００２６】
実施例１：ラミブジンの形態ＩＩＩの調製
ラミブジンの形態ＩＩ（２５．０ｇ）の水（７５．０ｍｌ）中懸濁液を、４５℃で２０分間加熱し、透明溶液を得た。その溶液を３０分間にわたって３０℃に冷却した。結晶化が３０℃で始まった。その塊を、２０分間にわたって１０℃にさらに冷却し、１時間攪拌した。その生成物を、濾過し、エタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、真空下４５℃で２４時間乾燥させた。収量＝２３．０ｇ。
【００２７】
ＩＲスペクトル［ヌジョール］（ｃｍ−１）： 3330, 3160, 2923, 2854, 1640, 1600, 1522, 1460, 1376, 1296, 1226, 1193, 1155, 1135, 1106, 1044, 976, 927, 844, 788, 722 （図１５）。
Ｘ線粉末回折分析は、約5.50, 7.60, 9.00, 9.62, 10.98, 11.97, 12.52, 12.81, 13.52, 15.19, 15.71, 15.94, 16.57, 16.72, 17.11, 17.57, 17.98, 18.30, 19.26, 19.68, 20.37, 21.04, 22.00, 22.86, 23.40, 23.70, 24.04, 24.68, 25.15, 26.97, 27.70, 28.74, 30.35, 30.60, 31.94, 33.25±0.2°の２θにてピークを示す。
【００２８】
単結晶Ｘ線分析は、Ｆ２におけるフル・マトリックス最小自乗精密化（full-matrix least-squares refinement）によるＳＭＡＲＴ  ＡＰＥＸ  ＣＣＤ回折計を用いて行われ、Ｆ２における良いフィットは１．０５０であった。全２０４７４撮影（reflection）は、単色光分光させたＣｕ−Ｋα放射を用いた回折計において測定した。データは、１．２６〜２５°の範囲のθで集めた。構造を直接法により決定し、非水素原子を異方的に精密化した。Ｈ原子をすべて異方的に精密化した。精密化は収束し、Ｒ１＝０．０５３８、ｗＲ２＝０．１４２８を得た。最小残渣電子密度は０．４０３ｅÅ−３であり、最大残渣電子密度は０．８８７Å−３であった。データは、以下の表ＩＶに示す。
表ＩＶ
【表４】
2009534373.tif 000006
【００２９】
単結晶データからＭＥＲＣＵＲＹソフトウェアを用いて得られる粉末パターンは、本発明の物質の実験による粉末Ｘ線回折パターンと一致することが判明した（表ＩＩＩおよび図３において形態ＩＩＩとして提供される）。
示差走査熱量分析は、２℃／分の加熱速度で１００℃に第１の、１７７℃に第２の吸熱ピークを示し（図１１）、そして１００℃／分の加熱速度で１２０℃に単一の吸熱ピークを示す（図１２）。
熱量分析は、温度８０℃〜１４０℃の間に一工程の重量減４．１４％を示す（図６）。
【００３０】
実施例２：ラミブジンの形態ＩＩＩの調製
ラミブジンの形態ＩＩ（２０．０ｇ）の水（６０．０ｍｌ）中懸濁液を２５分で４５℃に加熱して溶液を得た。その溶液を１５分で３０℃に冷却した。次いで、塊を、２０分で１０℃に冷却し、１時間攪拌した。その生成物を濾過し、ＩＭＳ（２×１０ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで４５℃で２４時間、真空下で乾燥させた。収量＝１７ｇ。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１で得られた形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンと重なり合う。
【００３１】
実施例３：ラミブジンの形態ＩＩＩの調製
ラミブジンの形態ＩＩ（２０．０ｇ）の水（６０．０ｍｌ）中懸濁液を２５分で４５℃に加熱して溶液を得た。その溶液を３０分で３０℃に冷却した。次いで、塊を、２０分で１０℃に冷却し、１時間攪拌した。その生成物を濾過し、次いでエタノール（２×１０ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで４５℃で２４時間、真空下で乾燥させた。収量＝１７ｇ。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１で得られた形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンと重なり合う。
【００３２】
実施例４：ラミブジンの形態ＩＩＩの調製
ラミブジンの形態ＩＩ（１０．０ｇ）の水（３０．０ｍｌ）中懸濁液を、２０分で４５℃にまで加熱して透明溶液を得た。その溶液を１５分で３０℃に冷却した。次いで、その反応塊を２０分で１０℃に冷却し、１時間攪拌した。その生成物を濾過し、４５℃で２４時間、真空下で乾燥させた。収量＝８．５ｇ。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１で得られた形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンと重なり合う。
【００３３】
実施例５：ラミブジンの形態ＩＩＩの調製
ラミブジンの形態Ｉ（１０．０ｇ）の水（３０．０ｍｌ）中懸濁液を２０分で４５℃に加熱し、透明溶液を得た。次いで、その溶液を１０分で１０℃に冷却し、１時間攪拌した。その生成物を濾過し、４５℃で２４時間、真空下で乾燥させた。収量＝７ｇ。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１で得られた形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンと重なり合う。
【００３４】
実施例６：ラミブジンの形態ＩＩＩの調製
ラミブジンの形態ＩＩ（１０．０ｇ）の水（３０．０ｍｌ）中懸濁液を２０分で４５℃に加熱し、透明溶液を得た。次いで、その溶液を１０分で１０℃にまで冷却し、１時間攪拌した。その生成物を濾過し、４５℃で２４時間、真空下で乾燥させた。収量＝８ｇ。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１で得られた形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンと重なり合う。
【００３５】
実施例７：ラミブジンの形態ＩＩＩの調製
ラミブジンの形態ＩＩ（５０．０ｇ）の水（１５０．０ｍｌ）中懸濁液を１７分で４５℃に加熱し、透明溶液を得た。その溶液を１時間４０分で３０℃にまでゆっくり冷却した。次いで、その生成物を１０分で１０℃にまで冷却し、１時間攪拌した。その生成物を濾過し、４５℃で２４時間、１．０ｍｍにて真空下で乾燥させた。収量＝４４ｇ。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１で得られた形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンと重なり合う。
【００３６】
実施例８：ラミブジンの形態ＩＩＩの調製
ラミブジンの形態ＩＩ（２０．０ｇ）の水（８０．０ｍｌ）中懸濁液を２５分で４５℃に加熱し、透明溶液を得た。その溶液を５５分で３０℃にまでゆっくり冷却した。次いで、その生成物を５分で１０℃に冷却し、同温で１時間攪拌した。その生成物を濾過し、５０℃〜５５℃で２４時間、真空下で乾燥させた。収量＝１８ｇ。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１で得られた形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンと重なり合う。
【００３７】
実施例９：ラミブジンの形態ＩＩＩの調製
ラミブジンの形態ＩＩ（２０．０ｇ）の水（１００．００ｍｌ）中懸濁液を２５分で４５℃に加熱し、透明溶液を得た。その溶液を５５分で３０℃にまでゆっくり冷却した。次いで、その生成物を５分で１０℃に冷却し、同温で１時間攪拌した。その生成物を濾過し、５０℃〜５５℃で２４時間、真空下で乾燥させた。収量＝1８．７ｇ。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１で得られた形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンと重なり合う。
【００３８】
実施例１０：ラミブジンの形態ＩＩＩの調製
ラミブジン（その形態Ｉと形態ＩＩの混合物）（３５ｇｍ）の水（１０５ｍｌ）中懸濁液を１７分で４５℃に加熱し、透明溶液を得た。その溶液を５０分で３７℃にまでゆっくり冷却した。その溶液に、ラミブジンの形態ＩＩＩを播種した。次いで、その混合物を１０分で１０℃に冷却し、１時間攪拌した。その生成物を濾過し、４５℃で２４時間、真空下で乾燥させた。収量３２ｇ。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１で得られた形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンと重なり合う。
【００３９】
実施例１１：ラミブジンの形態ＩＩＩの調製
ラミブジンの形態ＩＩ（５．０ｇｍ）の水（５．０ｍｌ）中懸濁液を２５℃で４８時間攪拌した。その懸濁液を冷却し、１０℃で１時間攪拌した。その生成物を濾過し、４５℃で２４時間、真空下で乾燥させた。収量＝１．６ｇ。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１で得られた形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンと重なり合う。
【００４０】
実施例１２：ラミブジンの形態ＩＩＩの調製
ラミブジンの形態Ｉ（２．０ｇ）の水（２．０ｍｌ）中懸濁液を２５℃で２４時間攪拌した。その懸濁液を、冷却し１０℃で１時間攪拌した。その生成物を濾過し、４５℃で２４時間、真空下で乾燥させた。収量＝１．６ｇ。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１で得られた形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンと重なり合う。
【００４１】
実施例１３：ラミブジンの形態Ｉの調製
ラミブジン（１０．０ｇ）の水（３０．０ｍｌ）中懸濁液を３０分で４５℃に加熱して溶液を得た。その溶液を０．５分で３０℃に冷却した。その生成物を攪拌させることができない塊として結晶化させた。これを砕き、懸濁液を１０．０℃で１時間攪拌した。その生成物を濾過し、ＩＭＳ（２×５ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで４５℃で２４時間、真空下で乾燥させた。収量＝６．０ｇ。
【００４２】
ＩＲスペクトル［ヌジョール］（ｃｍ−１）： 3356, 3199, 2923, 2854, 1639, 1611, 1461, 1402, 1376, 1309, 1288, 1252, 1196, 1166, 1145, 1107, 1052, 970, 932, 839, 786, 720 （図１３）。
Ｘ線粉末回折分析は、約5.20, 6.66, 8.53, 8.81, 9.65, 9.85, 10.15, 10.41, 11.27, 11.38, 11.63, 12.34, 12.60, 12.93, 13.22, 14.60, 15.01, 15.17, 15.67, 15.81, 16.51, 17.59, 17.98, 18.13, 18.72, 19.10, 19.30, 19.76, 21.79, 23.49, 23.71, 25.44, 25.90, 27.34, 29.46, 31.00±0.2°の２θにてピークを示す。
【００４３】
示差走査熱量分析は、加熱速度２℃／分で１２３℃に第１の吸熱ピークおよび１７７℃に第２のピークを示し（図７）、そして加熱速度１００℃／分では１４６℃に単一の吸熱ピークを示す（図８）。
熱重量分析は、温度８０℃〜１４０℃の間で単一工程の重量減１．５２％を示す（図４）。
【００４４】
実施例１４：ラミブジンの形態Ｉの調製
ラミブジン（２５０．０ｇ）の水（７５０．０ｍｌ）とＤＮＳ（２５０．０ｍｌ）の混合液中懸濁液を、１２分で４５℃に加熱し、溶液を得た。その溶液を１５分で３０℃に冷却し、形態Ｉの結晶を播種した。次いで、その生成物を、３０分で１０℃に冷却し、１時間攪拌した。その生成物を濾過し、水  ＤＮＳ混合液（3：１）１００ｍｌを用いて洗浄し、４５℃で２４時間、真空下で乾燥させた。収量＝２２０．０ｇ。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１３で得られた形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンと重なり合う。
【００４５】
実施例１５：ラミブジンの形態ＩＩＩの調製
ラミブジン（１０．０ｇ）のエタノール（２００．０ｍｌ）中懸濁液を加熱還流して、透明溶液を得た。次いで、その形成された溶液を蒸留し、約１００ｍｌのエタノールを大気圧下で蒸留した。次に、その残りの溶液を３５分で１５℃にまで冷却した。その懸濁液を、１５℃で１．０時間攪拌した。その生成物を濾過し、次いでエタノール(１０．０ｍｌ)を用いて洗浄し、次いで５０℃で１２時間、真空下で乾燥させ、８．２ｇを得た。
【００４６】
ＩＲスペクトル［ヌジョール］（ｃｍ−１）：3322, 3194, 2950, 2870, 1651, 1611, 1496, 1456, 1396, 1376, 1337, 1316, 1285, 1222, 1180, 1158, 1087, 1058, 1030, 918, 851, 806, 786, 723（図１４）。
Ｘ線粉末回折分析は、約10.70, 12.17, 13.42, 14.30, 14.76, 15.86, 16.83, 17.55, 18.63, 19.68, 20.63, 21.44, 22.13, 22.60, 23.03, 24.44, 24.94, 25.70, 26.51, 27.68, 28.41, 28.93, 29.72, 30.67, 30.90, 31.30, 31.47, 31.99, 32.40, 32.59, 33.14, 34.01, 35.20, 35.49, 37.27, 38.46±0.2°２θにてピークを示す。
示差走査熱量分析は２℃／分および１００℃／分の加熱速度で１７７℃に吸熱ピークを示す（図９および図１０）。
熱重量分析は、それが無水生成物であることを明らかにした（図５）。
【００４７】
実施例１２：医薬製剤
（ａ）１５０ｍｇのラミブジン錠剤
【表５】
2009534373.tif 000007
ラミブジン（形態ＩＩＩ）、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素をふるいにかけ、約１５分間オクタゴナール（octagonal）で混合した。次いで、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを加え、混合をさらに２分間続けた。
その混合物を標準的な造粒装置で加圧した。
分析
錠剤の重量：４５０ｍｇ±５％
厚み：５．０−５．２ｍｍ
硬さ：１５０〜２００Ｎ
崩壊時間：２５秒。
破砕性（friability）％：０．１％。
【００４８】
（ｂ）ラミブジン形態ＩＩＩ／ジドブジンの組み合わせ錠剤：
【表６】
2009534373.tif 000008
ラミブジン（形態ＩＩＩ）、ジドブジン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびリン酸二カルシウム二水和物をふるいにかけ、約１５分間ラピッドミキサー（rapid mixer）造粒装置で混合した。得られた乾燥混合物を、造粒剤として純水を用いて造粒した。次いで、その顆粒を乾燥させ、ふるいにかけた。その乾燥顆粒と一緒に八角形の容器で、あらかじめふるいにかけたデンプングリコール酸ナトリウムとリン酸二カルシウム二水和物を混ぜ、１０分間混合した。あらかじめふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをこの混合物に加え、混合をさらに２分間続けた。この混合物を、標準的な錠剤製造装置で加圧し、次いで、オパドライＹＳ−１  ７７０６Gホワイトの水性懸濁液を用いてフィルムコートし、美的に受け入れられ易い錠剤を得た。
分析
錠剤の重量：7５０ｍｇ(１０％
厚み：５．５−５．６ｍｍ
硬さ：１２０〜１３０Ｎ
崩壊時間：３５秒（コート）、５０秒。
破砕性％：０．２％。
０．１Ｎ  ＨＣｌ、５０ｒｐｍ、パドル、９００ｍｌ中への溶解：
2009534373.tif 000009
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】ラミブジンの結晶形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２】ラミブジンの結晶形態ＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。
【図３】ラミブジンの結晶形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。
【図４】ラミブジンの結晶形態ＩのＴＧＡ自記温度記録図を示す。
【図５】ラミブジンの結晶形態ＩＩのＴＧＡ自記温度記録図を示す。
【図６】ラミブジンの結晶形態ＩＩＩのＴＧＡ自記温度記録図を示す。。
【図７】加熱速度２℃／分でのラミブジンの結晶形態ＩのＤＳＣ自記温度記録図を示す。
【図８】加熱速度１００℃／分でのラミブジンの結晶形態ＩのＤＳＣ自記温度記録図を示す。
【図９】加熱速度２℃／分でのラミブジンの結晶形態ＩＩのＤＳＣ自記温度記録図を示す。
【図１０】加熱速度１００℃／分でのラミブジン結晶形態ＩＩのＤＳＣ自記温度記録図を示す。
【図１１】加熱速度２℃／分でのラミブジンの結晶形態ＩＩＩのＤＳＣ自記温度記録図を示す。
【図１２】加熱速度１００℃／分でのラミブジン結晶形態ＩＩＩのＤＳＣ自記温度記録図を示す。
【図１３】ラミブジンの結晶形態ＩのＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図１４】ラミブジンの結晶形態ＩＩのＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図１５】ラミブジンの結晶形態ＩＩＩのＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図１６】単結晶Ｘ線回折分析により得られたラミブジンの結晶形態ＩＩＩの結晶構造およびパッキング図を示す。
【図１】
2009534373.tif 000011
【図２】
2009534373.tif 000012
【図３】
2009534373.tif 000013
【図４】
2009534373.tif 000014
【図５】
2009534373.tif 000015
【図６】
2009534373.tif 000016
【図７】
2009534373.tif 000017
【図８】
2009534373.tif 000018
【図９】
2009534373.tif 000019
【図１０】
2009534373.tif 000020
【図１１】
2009534373.tif 000021
【図１２】
2009534373.tif 000022
【図１３】
2009534373.tif 000023
【図１４】
2009534373.tif 000024
【図１５】
2009534373.tif 000025
【図１６】
2009534373.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月8日(2009.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
図３で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する、単斜晶系結晶の形態の（−）シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン。
【請求項２】
２℃／分の加熱速度での示唆走査熱量測定プロフィールにおいて、１００℃および１７９．６℃に吸熱ピークを有する、請求項１記載の結晶。
【請求項３】
１００℃／分の加熱速度での示唆走査熱量測定プロフィールにおいて、１１５℃から１３０℃の間に吸熱ピークを有する、請求項２記載の結晶。
【請求項４】
熱重量分析において、温度８０℃から１４０℃の間で４％〜４５％の鋭い重量減少を示す、請求項１記載の結晶。
【請求項５】
７．６±０．５の２θにて別個のＸ線回折プロフィールを有する、請求項１記載の結晶。
【請求項６】
外形寸法が、
【表１】
2009534373.tif 000027
の単位格子を有する、請求項１記載の結晶。
【請求項７】
結晶形態ＩＩＩと称される、図３で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する（−）シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの単斜晶系結晶の調製方法であって、ラミブジンを４５℃の水に溶解し、次いで、その溶液を攪拌しながらゆっくり冷却し、母液からその結晶形態を分離し、場合により該生成物を有機溶剤を用いて洗浄し、そして乾燥させることを含む、方法。
【請求項８】
冷却速度が、０．５℃／分〜３．５℃／分の範囲にあるところの、請求項７記載の方法。
【請求項９】
３０℃で冷却する間、該溶液に形態ＩＩＩの結晶を播種するところの、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
結晶を洗浄するために用いられる有機溶媒が、Ｃ１〜Ｃ４の脂肪族アルコールから選択されるところの、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
結晶を洗浄するために用いられる有機溶媒が、エタノールであるところの、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
結晶形態ＩＩＩと称される、図３で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する（−）シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの単斜晶系結晶の調製方法であって、２０℃〜４５℃の間の温度の水中でラミブジンの結晶形態Ｉまたは結晶形態ＩＩを攪拌し、次いで、攪拌しながらその混合物をゆっくり冷却し、母液からその結晶形態を分離し、場合により該生成物を有機溶媒を用いて洗浄し、そして乾燥させることを含む、方法。
【請求項１３】
結晶を洗浄するために用いられる有機溶媒が、Ｃ１〜Ｃ４の脂肪族アルコールから選択されるところの、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
結晶を洗浄するために用いられる有機溶媒が、エタノールであるところの、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
図３で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する単斜晶系結晶の形態の（−）シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンの治療上の有効量を、そのための医薬上許容される担体と組み合わせて含む、固体投与単位形態の医薬組成物。
【請求項１６】
経口投与剤形であるところの、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置するのに有用な医薬組成物であって、治療上有効量の、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）および図３で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する単斜晶系結晶の形態の（−）−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−ＩＨ−ピリミジン−２−オンとの組み合わせを、医薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１８】
経口投与形態であるところの、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
錠剤形であるところの、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
カプセル剤形であるところの、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置方法であって、その必要のあるヒトに、治療上有効量の、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）および図３で示される特徴的な粉末Ｘ線回折図を有する単斜晶系結晶の形態の（−）−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−ＩＨ−ピリミジン−２−オンを、医薬上許容される担体と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項２２】
投与が連続的であるところの、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
投与が同時であるところの、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
投与が経口であるところの、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
経口投与が錠剤形における投与であるところの、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
経口投与がカプセル剤形における投与であるところの、請求項２４記載の方法。
【国際調査報告】
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2009534373.tif 000029
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