(57)【要約】  本開示は、１つ以上の望ましくないおよび／または有害な胃腸への作用を相殺する、改善する、および／または緩和するための方法と組成物に関する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、胆汁酸、糖質、および／または医薬化合物を含む組成物に関し、そこでは、その薬剤が、対象（例えば、哺乳類またはヒト）の胃腸への有害な作用に関連している。医薬化合物の非限定的例として、非ステロイド系抗炎症薬、胃腸刺激性薬剤（例えば、抗生物質、副腎皮質ステロイド、および抗癌薬）、およびこれらの組み合わせが含まれうる。さらに、本開示は、胆汁酸および糖質を含む水溶液を対象に投与するステップを含む、組成物の少なくとも１つの胃腸への有害な作用を改善または解消する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物の少なくとも１つの胃腸への有害な作用を、対象において改善または解消する方法であって、
前記組成物を前記対象に投与するステップと、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結によりアミンと共役した胆汁酸から成る群から選択される第１の物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物または水溶性非澱粉多糖類から成る群から選択される糖質と、
（ｃ）水と、
を含む、沈殿または粒子を実質的に含まない水溶液を前記対象に投与するステップと、
を含み、前記第１の物質と前記糖質との双方が、水系で得られるあらゆるｐＨ値に対し溶液のままで残留する、含む方法。
【請求項２】
前記組成物は、アルコール、非ステロイド系抗炎症薬、胃腸刺激性薬剤、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記胃腸刺激性薬剤は、抗生物質、副腎皮質ステロイド、抗癌薬、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物は、エタノール、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、インドメタシン、スリンダク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、コキシブ系セレコキシブロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ビカルタミド、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ジエチルジチオカルバメート、ダカルバジン、フルタミド、レトロゾール、ロムスチン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ニルタミド、プリカマイシン、塩酸プロカルバジン、タクロリムス水和物、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、デソキシコルチコステロンアセテート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される化合物を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物は、最大１００％のエタノール（ｗ／ｗ）を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物は、約２０％を超えるエタノール（ｗ／ｗ）を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物は、約２０％未満のエタノール（ｗ／ｗ）を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記対象は哺乳類である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記対象はヒトである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の物質は、治療に有効な量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の物質は、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、デオキシコール酸、７−オキソリトコール酸、リトコール酸、ヨードデオキシコール酸、イオコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、これらのステロイド核のヒドロキシルまたはカルボン酸基誘導体、これらの塩、またはこれらのアミンとの抱合体から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記水溶性澱粉変換産物は、マルトデキストリン、デキストリン、液体グルコース、固形コーンシロップ、および可溶性澱粉から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｐＨは、約１〜約１０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１の物質は、ウルソデオキシコール酸またはウルソデオキシコール酸のナトリウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記水溶性澱粉変換産物は、マルトデキストリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記水溶性澱粉変換産物は、固形コーンシロップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記水溶性非澱粉多糖類は、デキストラン、グアーガム、ペクチン、難消化性可溶性繊維から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物を投与するステップは、前記対象に水溶液を投与するステップの後に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法は、前記組成物の少なくとも１つの胃腸への有害な作用を防止するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物を投与するステップは、前記対象に水溶液を投与するステップの前に行われる請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物を投与するステップは、前記組成物を複数回の用量で投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物を複数回の用量で投与するステップは、前記対象に水溶液を投与するステップの後に、少なくとも１回の用量の前記組成物を投与するステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物を複数回の用量で投与するステップは、前記対象に水溶液を投与するステップの前に、少なくとも１回の用量の前記組成物を投与するステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象に水溶液を投与するステップは、前記水溶液を複数回の用量で投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象に複数回の用量で水溶液を投与するステップは、前記組成物を投与するステップの後に、少なくとも１回の用量の前記水溶液を投与するステップを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象に複数回の用量で水溶液を投与するステップは、前記組成物を投与するステップの前に、少なくとも１つの用量の前記水溶液を投与するステップを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物を投与するステップと、前記対象に水溶液を投与するステップと同時に実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記胃腸への有害な作用は、前記胃十二指腸への有害作用を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記胃腸への有害な作用は、胃十二指腸粘膜の細胞死、胃腸のネクローシス、胃腸のアポトーシス、胃十二指腸粘膜病変、胃十二指腸粘膜びらん、胃十二指腸潰瘍、胃腸癌、胃腸出血、上腹部痛、胃炎、胃腸の発赤、胃腸の浮腫、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される作用を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
実質的に沈殿または粒子を含まない水溶液であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結によりアミンと共役した胆汁酸から成る群から選択される第１の物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物または水溶性非澱粉多糖類糖質から成る群から選択される糖質と、
（ｃ）薬学的に有効な量の医薬化合物と、
（ｄ）水と、
を含み、前記第１の物質と前記糖質との双方は、水系で得られるあらゆるｐＨ値に対し溶液のままで残留し、また前記医薬化合物は、対象への投与時に少なくとも１つの胃腸への有害な作用を有する、水溶液。
【請求項３１】
前記医薬化合物は、アルコール、非ステロイド系抗炎症薬、胃腸刺激性薬剤、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３０に記載の水溶液。
【請求項３２】
前記胃腸刺激性薬剤は、抗生物質、副腎皮質ステロイド、抗癌薬、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３１に記載の水溶液。
【請求項３３】
前記医薬化合物は、エタノール、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、インドメタシン、スリンダク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、コキシブ系セレコキシブロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ビカルタミド、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ジエチルジチオカルバメート、ダカルバジン、フルタミド、レトロゾール、ロムスチン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ニルタミド、プリカマイシン、塩酸プロカルバジン、タクロリムス水和物、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、デソキシコルチコステロンアセテート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３１に記載の水溶液。
【請求項３４】
前記対象は哺乳類である、請求項３０に記載の水溶液。
【請求項３５】
前記対象はヒトである、請求項３０に記載の水溶液。
【請求項３６】
前記第１の物質は、治療に有効な量で存在する、請求項３０に記載の水溶液。
【請求項３７】
前記第１の物質は、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、デオキシコール酸、７−オキソリトコール酸、リトコール酸、ヨードデオキシコール酸、イオコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、これらのステロイド核のヒドロキシルまたはカルボン酸基誘導体、これらの塩、またはこれらのアミンとの抱合体から成る群から選択される、請求項３０に記載の水溶液。
【請求項３８】
前記水溶性澱粉変換産物は、マルトデキストリン、デキストリン、液体グルコース、固形コーンシロップ、および可溶性澱粉から成る群から選択される、請求項３０に記載の水溶液。
【請求項３９】
前記第１の物質は、ウルソデオキシコール酸またはウルソデオキシコール酸のナトリウム塩である、請求項３０に記載の水溶液。
【請求項４０】
前記水溶性澱粉変換産物は、マルトデキストリンを含む、請求項３０に記載の水溶液。
【請求項４１】
前記水溶性澱粉変換産物は、固形コーンシロップを含む、請求項３０に記載の水溶液。
【請求項４２】
前記水溶性非澱粉多糖類は、デキストラン、グアーガム、ペクチン、難消化性可溶性繊維から成る群から選択される、請求項３０に記載の水溶液。
【請求項４３】
前記水溶液は、実質的にシクロデキストリンを含まない、請求項３０に記載の水溶液。
【請求項４４】
前記水溶液は、実質的にアルコールを含まない、請求項３０に記載の水溶液。
【請求項４５】
少なくとも１つの胃腸への有害な作用に関連する組成物の少なくとも１つの胃腸への有害な作用を、対象において改善または解消する方法であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結によりアミンと共役した胆汁酸から成る群から選択される第１の物質と、
（ｂ）水溶性澱粉変換産物または水溶性非澱粉多糖類から成る群から選択される糖質と、
（ｃ）水と、
を含む、実質的に沈殿または粒子を含まない水溶液を前記対象に投与するステップであって、前記第１の物質と前記糖質との双方は、水系で得られるあらゆるｐＨ値に対し溶液のままで残留するステップを含み、
前記対象は、少なくとも１つの胃腸への有害な作用に関連する前記組成物を投与されている、あるいは投与されると見込まれる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、１つ以上の胃腸疾患の症状を改善するために使用できる１つ以上の胆汁酸の透明水溶液に関連する。
【背景技術】
【０００２】
一部の医薬化合物（例えば、薬物、薬剤）の十分な治療的価値を実現することは、効果を消失させる望ましくないまたは有害な作用（例えば、有毒作用）により、困難となりうる。一部の例では、医薬の１つ以上の望ましくないまたは有害な作用が非常に重大である可能性があり、その薬剤を他の処方物を使用しているヒトに安全に使用することができない。別の例では、望ましくないまたは有害な作用を回避するために、投薬を制限しなければならないことがある。さらに別の例では、治療過程を短縮しなければならないであろう。さらに、緊急事態または生命に関わる病気では、患者は医薬化合物の効果を得るために、かかる望ましくないまたは有害な作用にただ耐えることを余儀なくされる。
【０００３】
胃腸管の潰瘍性病変は、アルコール、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、および胃腸刺激性薬剤（例えば、抗生物質、副腎皮質ステロイド、抗癌薬）の使用に関連する主な副作用の１つである。好中球および／または酸素フリーラジカルの蓄積、および／またはプロスタグランジンの阻害は、エタノール、ＮＳＡＩＤ、および胃腸刺激性薬剤に誘発される胃腸病変の機序において重要な役割を果たしうる。高濃度エタノール（７５〜１００％）の経口投与、および／または中濃度の酸性エタノールの経口投与は、胃腸上皮に非常に有害となりうる（例えば、ラットにおいて）。かかる濃度または組み合わせを用いて実験的に損傷を誘発し、アルコール、短期または長期ＮＳＡＩＤ、および／または胃腸刺激性薬剤の使用に対する、種々の胃腸保護剤の効能を研究することができる。より低い用量のエタノール（例えば、約４０％〜約５０％）は、より毒性が低いが、非酸性媒体で投与される場合には特に低くなる。例えば、胃十二指腸粘膜を５０％エタノール溶液に暴露すると、胃腺部に肉眼的に軽度の損傷を生じることがある。同様に、胃十二指腸を１５０ｍＭ  ＨＣｌに暴露すると、胃十二指腸粘膜には可視損傷は生じないであろう。対照的に、５０％エタノールの１５０ｍＭ  ＨＣｌ溶液を投与すると、２０％の腺粘膜に影響する重度の肉眼的障害を引き起こすことがある。実際に、５０％エタノールの１５０ｍＭ  ＨＣｌ溶液は、無水エタノール単体、あるいは７５０ｍＭ  ＨＣｌ単体と同程度に重大な損傷を与える。従って、比較的少量のＨＣｌと中濃度のエタノールは、これらの物質の単体での活性から予測されるであろう胃十二指腸障害を大きく悪化させる相乗作用を有する。
【０００４】
高濃度エタノールの摂取は、粘膜浮腫、上皮下出血、細胞剥離、および炎症性細胞浸潤を特徴とする出血性胃炎を引き起こすことがある。出血性胃炎は通常、浮腫や空胞などの十二指腸のびらん性病変と共存する。中濃度エタノールの摂取は、粘膜関門および組織構造に影響しうる。形態学的には、アルコール誘発性の胃十二指腸の表在性損傷は、窩間上皮と胃十二指腸窩に影響を及ぼすことがあり、復元により急速に治癒できる。一方、高濃度エタノールの摂取に関連するより深部の病変は、粘膜内出血および血管充血を伴うことがある。微小血管への損傷の結果として、炎症性メディエータの漏出が発生することがあり、また粘膜下動脈の血管狭窄が虚血に繋がることがある。最終的には、これらのイベントは重度の壊死性粘膜障害を引き起こすことがある。
【０００５】
鎮痛、解熱、および／または抗炎症効果を有する薬剤を含むＮＳＡＩＤは、広く使用されている。胃腸毒性は、急性出血性びらんなどの胃腸粘膜損傷として、また小腸および結腸損傷として観察されることがある。小腸損傷は、潰瘍、穿孔、および狭窄として、特にＮＳＡＩＤの長期投与後に観察される。ＮＳＡＩＤの長期投与を受けている患者は、さらに腸炎、急性失血、タンパク質の損失、および／またはビタミンＢ１２または胆汁酸吸収不良を含む腸疾患を示すことがある。ＮＳＡＩＤは、大腸の粘膜障害も誘発することがある。結腸の障害には、デノボＮＳＡＩＤ誘発性結腸炎、鎮静期の結腸炎の再活性化、および／または憩室疾患からの下部胃腸管出血などがある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
その結果、アルコール、ＮＳＡＩＤ、および／または胃腸刺激性薬剤の服用および／または投与に関連する望ましくない、および／または有害な胃腸への作用を改善または解消する方法と組成物への必要が生じてきた。胃腸への有害な作用には、食道損傷、胃腸粘液の酸過敏症、胃十二指腸粘膜の細胞死、胃腸のネクローシス、胃腸のアポトーシス、胃十二指腸粘膜病変、胃十二指腸粘膜びらん、胃十二指腸潰瘍、胃腸癌、胃腸出血、穿孔、上腹部痛、胃炎、胃腸の発赤、胃腸の浮腫、吸収不良、腸運動不全、結腸炎、およびこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０００７】
本開示は、化合物の毒性（例えば、胃腸への作用）を改善または解消できる方法と組成物に関する。例えば、化合物の胃腸への作用を改善または解消する方法には、化合物と胆汁酸組成物との併用投与が含まれる。化合物は、いくつかの実施形態では、アルコール（例えば、エタノール）、ＮＳＡＩＤ、胃腸刺激性薬剤、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、併用投与には、医薬化合物と胆汁酸の双方の単一の組成物中での投与が含まれる。また併用投与には、複数の組成物の同時投与も含まれる。代替的に、併用投与は、同期間の異なる時間における（例えば、同じ日の異なる時間における）複数の組成物の投与も含むことができる。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本開示は（１）胆汁酸、胆汁酸の誘導体、胆汁酸塩、およびアミンと共役した胆汁酸、（２）水、（３）胆汁酸と澱粉変換産物とが選択されたｐＨ範囲内の任意のｐＨで溶液のまま残留するのに十分な量の水溶性澱粉変換産物を含む組成物を提供する。
【０００９】
本開示はさらに、（１）胆汁酸、胆汁酸の誘導体、胆汁酸塩、およびアミンと共役した胆汁酸、（２）水、（３）胆汁酸と多糖類とが選択されたｐＨ範囲内の任意のｐＨで溶液のまま残留するのに十分な量の水溶性非澱粉多糖類を含む組成物に関する。
【００１０】
本開示はさらに、（１）胆汁酸、胆汁酸の誘導体、胆汁酸塩、および／またはアミンと共役した胆汁酸、（２）水、および／または（３）多糖類中の胆汁酸が選択されたｐＨ範囲内の任意のｐＨで溶液のまま残留するのに十分な量の水溶性澱粉多糖類を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
本開示はさらに、（１）胆汁酸、胆汁酸の誘導体、胆汁酸塩、およびアミンと共役した胆汁酸、（２）水、（３）薬学的に適量の医薬化合物、および／または（４）胆汁酸、医薬化合物、および糖質が、選択されたｐＨ範囲内の任意のｐＨで溶液中に残留するのに十分な量の水溶性澱粉多糖類および／または水性非澱粉多糖類を含む医薬組成物に関する。本開示の非限定的実施形態によると、医薬化合物は、アルコール、ＮＳＡＩＤ、胃腸刺激性薬剤、およびこれらの組み合わせから成る群から選択してもよい。
【００１２】
本開示はさらに、胆汁酸組成物の溶液剤形に関する。このような剤形は、胆汁酸の生物学的利用能および吸収性を向上させることができる。これらの組成物が医薬化合物をさらに含む実施形態では、これらの組成物は、医薬化合物の生物学的利用能および／または吸収性を向上させることもできる。
本開示のいくつかの実施形態では、（１）胆汁酸、胆汁酸の誘導体、胆汁酸塩、およびアミンと共役した胆汁酸、（２）水、および／または（３）胆汁酸成分と糖質とが、選択されたｐＨ範囲内の任意のｐＨで溶液のまま残留するのに十分な量の糖質であって、水溶性澱粉変換産物と水溶性非澱粉多糖類との組み合わせである糖質を含む組成物が提供される。可溶性非澱粉多糖類と高分子量澱粉変換産物との双方を含む実施形態では、それぞれの量は、組成物中で混合されたときに、胆汁酸成分、高分子量澱粉変換産物、可溶性非澱粉多糖類、および医薬化合物が存在する場合、それらが選択されたｐＨ範囲内の任意のｐＨで溶液のまま残留することができるために十分な量である。
【００１３】
本開示のいくつかの実施形態によると、組成物は、実質的に沈殿および粒子を含まない水溶液を含んでもよい。水溶液は、（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結によりアミンと共役した胆汁酸から成る群から選択される第１の物質、（ｂ）水溶性澱粉変換産物または水溶性非澱粉多糖類から成る群から選択される糖質、および（ｃ）水を含んでもよく、第１の物質と糖質の双方は、水系で得られるあらゆるｐＨ値に対して溶液のまま残留する。いくつかの実施形態では、沈殿および／または粒子を含まない水溶液の状態は、処方物自体、組成物の生成方法、および／またはその他の因子によるものであってよい。沈殿および／または粒子を含まない水溶液の状態は、いくつかの実施形態では、濾過段階、および／または周囲温度を超える加熱以外によるものであってもよい。本開示のいくつかの実施形態による組成物は、対象の胃腸管の少なくとも一部を有毒あるいは有害組成物から保護することができる。
【００１４】
本開示のいくつかの実施形態では、医薬化合物への反応またはその効能を増強することができる併用治療組成物が提供される。かかる組成物は、より低投与量での医薬化合物の投与を可能にし、異なる時点で複合疾患を攻撃し、排出に影響し、および／または医薬化合物の吸収を変化させる。かかる組成物は、医薬の毒性および／または副作用の低減に繋がる、あるいは貢献することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
医薬化合物の治療的利益は、その物質が毒性も示す場合には、低減あるいは打ち消されることさえある。アルコール、ＮＳＡＩＤ、および胃腸刺激性薬剤は、望ましいおよび／または治療的な価値を有するかもしれない。しかし、それらの物質の投与により発生しうる胃腸への影響が原因で、それらの使用が制限されることがある。例えば、いかなる特定の作用機序にも限定されず、過剰なエタノールは、胃十二指腸粘膜におけるスーパーオキシドアニオンとヒドロキシルラジカルの生成、および脂質過酸化を増加させる。脂質過酸化は、ヒドロキシルラジカルの細胞膜との相互作用に媒介される。これは細胞外および／または細胞内に、共役ジエンや脂質ヒドロペルオキシドなどの脂質由来のフリーラジカルを生成することがある。これらのラジカルは、非常に反応性の高い生成物で、酸化的損傷を発生させうる。例えば、これらの生成物は、胃十二指腸粘膜細胞におけるアポトーシス細胞死に先行することがある、ミトコンドリアの透過性遷移およびミトコンドリアの脱分極を発生させることができる。ラットへの無水エタノールの急性投与により、胃十二指腸粘膜病変、および胃十二指腸潰瘍に発症するものと類似のびらんが発生することがある。さらに、慢性アルコール摂取および多量の喫煙は、上気道消化管（例えば、口腔咽頭部、咽頭喉頭部、喉頭、および／または食道）の癌の主な危険因子となりうる。アルコール性肝硬変も前癌状態となりうる。適度な投薬での慢性アルコール摂取でさえ、特に癌発現に対する感受性の高い個人においては、結腸直腸および／または胸部における発癌を増進することがある。アセトアルデヒドは、発癌性、変異促進性で、ＤＮＡおよび／またはタンパク質に結合し、葉酸を分解して二次的過剰再生を発生し、アルコールに関連する発癌の主な原因となりうる。アセトアルデヒドは、肝臓および／または胃腸管の各種アルコールデヒドロゲナーゼによって、および／または胃腸細菌によって生成される。アセトアルデヒドは、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼによってアセテートに分解できる。アセトアルデヒドの合成と分解は、部分的に、異化作用および／または同化作用において酵素をコードする遺伝子の多型性および／または変異によって、調節することができる。
【００１６】
ＮＳＡＩＤは、望ましくないおよび／または有害な胃腸への作用に関連することがある。いかなる特定の作用機序にも限定されず、例えば、胃腸毒性は、非プロスタグランジン誘発局所損傷、および／またはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の全身性阻害の双方に媒介されうる。これは効果的な粘膜防御に要求される細胞保護的なプロスタグランジンのその後の減少を導くことがある。再びいかなる特定の機序にも限定されず、局所性エイコサノイド代謝の薬剤による変化は、局所有毒作用と連動することがある。これらは相まって、毒素、および胆汁、膵液、細菌などの管腔抗原の粘膜透過性のその後の増加を誘発することがある。ＮＳＡＩＤの腸肝再循環は、この効果に重要となりうる。
【００１７】
ＮＳＡＩＤは、治療条件によってネクローシスおよび／またはアポトーシスを誘発することができる。例えば、高濃度ＮＳＡＩＤによる細胞の短期治療と、低濃度ＮＳＡＩＤによる細胞の長期治療は、それぞれネクローシスとアポトーシスとを誘発する。いくつかの実施形態では、ＮＳＡＩＤはインドメタシンでよい。細胞のインドメタシンへの短期暴露は、用量依存的に、体外での細胞生存率を急速に減少させる（例えば、モルモット胃粘膜初代培養細胞を使用して）。
胃腸粘膜は、アルコール、ＮＳＡＩＤ、および胃腸刺激性薬剤などの攻撃的な物質の連続的な激しい攻撃に抵抗することができる。この抵抗性は、いかなる特定の機序にも限定されず、血管拡張メディエータの放出など、ニューロンの調節過程に媒介されることがある。プロスタグランジンを含む内皮由来の血管拡張メディエータ間の相互作用は、胃腸粘膜の微小循環および完全性を統制することができる。内皮細胞は、例えば、一酸化窒素（ＮＯ）を含む非常に不安定な液性血管拡張物質を放出することもできる。ＮＯは、迷走神経刺激に誘発される血管弛緩を媒介することができる。しかし、カルシウム非依存性（誘導性）形態の酵素からのＮＯ生成は、内皮における細胞傷害に繋がることがある。従って、ＮＯ合成の誘導は、必ずしも有益とは限らない。例えば、スーパーオキシドとＮＯラジカルとの間の形成と相互作用は、炎症誘発性メディエータによって開始および／または増幅されうる。例えば、スーパーオキシドとＮＯラジカルとの間の形成と相互作用は、胃腸粘膜における酸化的攻撃の重要な要素となりうる。炎症反応は、炎症誘発性メディエータによって開始および／または増幅されうる。炎症誘発性メディエータは、傷害組織から放出される、および／または炎症反応中に合成されることがある。これらの物質は、破壊酵素の放出と活性化、および／または酸素由来のフリーラジカルの生成によって、さらなる局所的組織障害をもたらしうる。従って、いかなる特定の作用機序にも限定されず、酸素由来のフリーラジカルの除去は、エタノール誘発性の急性胃十二指腸非粘膜障害の治癒を促進することができる。多形核白血球およびマクロファージの活性化は、スーパーオキシド産生の増加、および／または誘導性ＮＯシンターゼによるＮＯ生成をもたらすことがある。動物の胃炎は、誘導性酵素ＮＯシンターゼの著しい増加に繋がることがある。これもやはりＮＯの生成をもたらすが、このＮＯは酸素またはスーパーオキシドと反応して、ペルオキシ亜硝酸のなどのより反応性の高い酸化体を産生することができる。これらのような二次酸化体は、ほとんどの生物学的な酸化的損傷に関与する可能性があり、抗酸化防御の標的となりうる。１つ以上の内因性炎症誘発性メディエータは、有毒剤および／または重度の組織外傷への暴露中に活性化されることがある。例えば、ロイコトリエンＣ４は、炎症誘発性メディエータとして作用し、微小循環障害および重度の粘膜組織障害をもたらすことがある。
【００１８】
胃十二指腸出血は、急性胃十二指腸粘膜病変を原因とすることがある。急性胃十二指腸粘膜病変は、患者が、考えられる原因の後に上腹部痛、上腹部不快感、嘔吐、吐血、およびメレナの突然発症を示す場合に指摘することができる。診断は、胃十二指腸のびらん、出血性胃炎、および十二指腸潰瘍所見時の内視鏡検査によって促進することができる。急性胃十二指腸粘膜病変の原因は多様であるが、これらには例えば、精神的および肉体的ストレス、ＮＳＡＩＤへの暴露、胃腸刺激性薬剤への暴露、アルコール乱用、重度の臓器不全（例えば、肝臓、心臓、アニサキス症、およびこれらの組み合わせ）が含まれる。急性胃十二指腸粘膜病変の内視鏡所見も多様であり、例えば、発赤、浮腫、びらん、潰瘍、および出血が含まれる。これらは急速に変化することがある。管理には予防が重要となりうるが、確立した後は、出血性胃炎は、支持的処置、および粘膜障害の治癒に向けた処置の双方により治療することができる。
【００１９】
ウルソデオキシコール酸（３α−７β−ジヒドロキシ−５β−コラン酸）（「ＵＤＣＡ」）は、多様な疾患（例えば、肝疾患）の治療、およびそれらに対する予防のための医薬化合物として有用となりうる。ＵＤＣＡは親水性であり、正常なヒト胆汁中に、低濃度で（例えば、総胆汁酸の約３重量％）存在できる。ＵＤＣＡは、１つ以上の胆汁うっ滞性疾患、Ｘ線透過性胆石、胆汁の消化不良、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、妊娠性肝内胆汁うっ滞、嚢胞性線維症に関連した肝疾患、小児肝疾患、および肝臓の慢性移植片対宿主病、慢性活動性肝炎、Ｃ型肝炎、およびこれらの組み合わせを示している対象に投与してもよい。
【００２０】
治療効果のある物質としての、また担体および／または補助剤としての、胆汁酸の非常に有益な治療活性と医学的用途にも関わらず、胆汁酸の商業的利用は、胆汁酸が固形形状（例えば、錠剤、カプセル剤、および懸濁剤）で存在する医薬処方物に限定されてきた。これはｐＨおよそ１〜８の水性媒体において、胆汁酸が不溶性であるためであろう。胆汁は、極度な苦味と、数時間続く同等に苦い後味を有するが、これらは共に胆汁の不溶性に起因する可能性がある。入手可能な少数の水性剤形は不安定で、ｐＨの調整および維持の問題から、用途が非常に限定されている。さらに、胆汁酸の市販用の医薬品剤形には、不十分な生物学的利用能を有することを示してきたものもある。
【００２１】
本開示は、いくつかの実施形態において、物質の毒性を相殺、改善、または緩和する、可溶性胆汁酸の透明な安定溶液を提供する。本開示の溶液は、例えば、１つ以上の望ましくないおよび／または有害な胃腸への作用を有する薬理作用のある物質の送達媒体として使用できる。代替的に、本開示の溶液を単体で使用して、対象が単独で暴露される物質（例えば、アルコール）の１つ以上の望ましくないおよび／または有害な胃腸への作用を相殺、改善、または緩和することができる。本開示の溶液は、相殺、改善、および／または解消されるべき１つ以上の望ましくないおよび／または有害な胃腸への作用に関連する物質に対して、投与の経路および時間の双方に関して、単独で投与してもよい。本開示のいくつかの実施形態では、胆汁組成物は、酸化過程に媒介される有毒作用を阻止することができる。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本開示の胆汁酸組成物では、ＵＤＣＡの既存の市販剤形の持つ不利な特徴のうちの１つ以上を省くことができる。本開示の胆汁酸組成物は、いくつかの実施形態では、いかなる沈澱も伴わずに胃腸病変に接触することができ、また胃腸管において局所作用薬として機能することができる。本開示のいくつかの実施形態による胆汁酸の剤形は、経口および／または非経口投与に適応または適合することができる。いくつかの実施形態では、本開示の胆汁酸組成物は、ＵＤＣＡと水溶性澱粉変換産物（例えば、澱粉の加水分解により得られる生成物）の完全分子を含んでもよい。胆汁酸組成物は、本開示のいくつかの実施形態によると、可溶化胆汁酸を水中に含むことができるが、水中では胆汁酸はあらゆるｐＨにおいていかなる沈澱も伴わずに水溶液として残留する。
【００２３】
本開示のいくつかの溶液中でのＵＤＣＡの溶解度は、ＵＤＣＡの一部の市販形状よりも約３，０００倍高いことがあり（例えば、０．１５Ｍ対０．０５ｍＭ）、ＴＵＤＣＡよりも約３００倍高いことがある。いくつかの実施形態では、本開示の溶液は、対象の胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、および／または血液に、可溶化ＵＤＣＡを送達することができる。経口および／または非経口剤形は、いくつかの実施形態では、例えば５００ｍｇのＵＤＣＡを含んでもよく、既存の市販ＵＤＣＡ形状よりも少なくとも８倍高いＣｍａｘと、既存の市販ＵＤＣＡ形状よりも約４〜６倍短いＴｍａｘを有することができる。早いＴｍａｘと高いＣｍａｘは、可溶化ＵＤＣＡを非常に効率的に吸収できることを意味している。例えば、吸収された可溶化ＵＤＣＡは、胃粘膜を横断できる。
【００２４】
本開示の溶液を使用して、いくつかの実施形態では、対象の胃腸経路をアルコール、ＮＳＡＩＤ、および／または胃腸刺激性薬剤の使用から保護することができる。例えば、本開示の溶液は、ＮＳＡＩＤおよび／または胃腸刺激性薬剤など、望ましくないまたは有害な胃腸への作用に関連する医薬化合物の投与と併せて投与することができる。
【００２５】
ＮＳＡＩＤは、本開示のいくつかの実施形態によると、サリチル酸塩（例えば、アスピリン、メチルサリチレート、およびジフルニサル）、アリールアルカン酸（例えば、インドメタシン、スリンダク、およびジクロフェナク）、２−アリールプロピオン酸（例えば、（プロフェン）イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、およびケトロラク）、Ｎ−アリールアルソン酸（フェナム酸）（例えば、メフェナム酸）、オキシカム（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、コキシブ系セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブ）、およびスルホンアニリド（例えば、ニメスリド）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、胃腸刺激性薬剤は、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ビカルタミド、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、フルタミド、レトロゾール、ロムスチン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ニルタミド、プリカマイシン、塩酸プロカルバジン、タクロリムス水和物、および副腎皮質ステロイドから成る群から選択される抗癌薬を含んでもよい。胃腸刺激性薬剤は、いくつかの実施形態では、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デソキシコルチコステロンアセテート、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、およびこれらの組み合わせを含んでもよい。
【００２６】
いかなる特定の作用機序にも限定されず、疎水性胆汁酸塩は、対象の肝臓においてアポトーシスを誘導できる。疎水性胆汁塩とＵＤＣＡの併用投与は、体内での肝細胞アポトーシスを阻害できる。肝細胞および非肝細胞の双方において、アポトーシスは、例えば、疎水性酸、エタノール、形質転換成長因子−α、Ｆａｓアゴニスト抗体、および／またはオカダ酸を含む種々の因子により誘導できる。いくつかの実施形態では、いかなる特定の作用機序にも限定されず、ＵＤＣＡはアポトーシスを減衰させ、細胞保護作用を示すことができる。ＵＤＣＡは、ミトコンドリア膜摂動、Ｂａｘ転座、および／またはシトクロムｃの放出を調節することによって、この効果を有することができる。
【００２７】
ＵＤＣＡの薬理作用は、用量依存的なＵＤＣＡによる有毒胆汁酸の置換および／または変位、用量依存的な細胞保護作用、用量依存的な細胞膜の安定化／保護、用量依存的な抗アポトーシス作用、用量依存的な細胞内グルココルチコイド受容体の活性化による免疫調節作用、ＮＦ−ｋＢの抑制と一酸化窒素シンターゼの誘発阻害による抗炎症作用、用量依存的な胆汁分泌刺激、エキソサイトーシス刺激、および用量依存的な小管膜トランスポータの挿入を含むことができる。
【００２８】
ＵＤＣＡは、ｐＨ１〜８において実際には不溶性である。そのプロトン化型の溶解度は、約０．０５ｍＭである。そのタウリン抱合型代謝物（ＴＵＤＣＡ；０．４５ｍＭ）の溶解度は、ＵＤＣＡ溶解度よりも約１０倍高い。さらに、ＴＵＤＣＡは、陽子を付加したときに比較的低い溶解度を有する唯一の胆汁酸（ＢＡ）である。経口投与後、およそ３０〜６０％のＵＤＣＡは、非イオン性受動拡散によって空腸と回腸の全長に沿って吸収され、能動輸送機構によって回腸で、また結晶ＵＤＣＡの不溶性により少量が（服用用量の２０％）結腸で吸収されるが、その非イオン化分子の低い水溶度と、イオン化された胆汁塩種よりも高い親油性により、極度に遅くかつ不完全な溶解をもたらし、その結果生体膜に分割することができる。
【００２９】
肝細胞に取り込まれると、ＵＤＣＡはＴＵＤＣＡおよびＧＵＤＣＡに抱合されるが、後者２つはヒトにおける分泌胆汁であり、肝初回通過クリアランスによって胆汁に排出される。結果として、その血中濃度は、体循環において極端に低くなる。胆汁酸は大規模な肝再循環を受け、あるいは遊離型ＵＤＣＡも肝細胞によって胆汁中に分泌されることがあり、これは胆管細胞により能動的かつ効率的に再吸収される。ＵＤＣＡとＧＵＤＣＡは、能動および受動輸送機構の双方によって吸収され、タウリン抱合型ＵＤＣＡ（ＴＵＤＣＡ）は、回腸末端において能動的に輸送される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、多量のＵＤＣＡが、腸内細菌によって７−ケト−リトコール酸を介してＣＤＣＡへと生体内変換されるため、１日１０±１２ｍｇ／ｋｇを超えるＵＤＣＡ用量は、胆汁中のその割合をさらに増加させることはできない。代替的に、ＵＤＣＡは、７β−ヒドロキシル基のエピマー化によってＣＤＣＡに変換し、さらにリトコール酸（ＬＣＡ）に変換することができる。従って、ＵＤＣＡの用量の増加に伴って、ＵＤＣＡの吸収は減少する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物の投与は、胃腸管および／または体循環における、ＮＳＡＩＤ、アルコール、および胃腸刺激性薬剤に起因する病変において、治療効果を得るために適当な量の可溶化ＵＤＣＡを達成することができる。本開示の溶液は、いくつかの実施形態では、ＵＤＣＡの水溶度の有意な向上、膜透過性の向上、ＵＤＣＡからＣＤＣＡへのエピマー化の防止を示すことができる。
【００３２】
いかなる特定の作用機序にも限定されず、本開示は、ＮＳＡＩＤ、アルコール、および胃腸刺激性薬剤（抗生物質、副腎皮質ステロイド、抗癌薬）の使用によるネクローシスおよび／またはアポトーシスから胃腸管を保護する、可溶化胆汁酸の透明な安定溶液を提供する。
【００３３】
胆汁酸は、細胞輸を調節し、細胞内Ｃａ２＋濃度を変更し、また細胞表面受容体を活性化させる、細胞内シグナル伝達物質として作用することができる。ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）は、肝胆汁性疾患の治療において立証された臨床効果を有する親水性胆汁酸である。ＵＤＣＡは、体内で、迅速にグリシンまたはタウリンと抱合して、グリコウルソデオキシコールおよびタウロウルソデオキシコール（ＴＵＤＣＡ）酸をそれぞれ生成することができる。ＵＤＣＡとその誘導体および抱合体は、アポトーシスを阻害することにより、細胞保護剤として機能することができる。
【００３４】
本開示は、（ｉ）１つ以上の可溶性胆汁酸、水溶性胆汁酸誘導体、胆汁酸塩、またはアミンと共役した胆汁酸、（集合的に「胆汁酸」）、（ｉｉ）水、および（ｉｉｉ）所望のｐＨ範囲内のいかなるｐＨでも沈殿を形成しない溶液を作成するのに十分な量の、１つ以上の水溶性澱粉変換産物または水溶性非澱粉多糖類を含む水溶液に関する。組成物は、それ自体が薬学的有効性を有する、胆汁酸または胆汁酸塩を含んでもよい。本開示の処方物は、所望のｐＨ範囲にわたり、本開示の組成物中で溶解したままとなる製薬材料の送達のために、担体、補助剤、またはエンハンサーとして作用することができる。代替的に、本開示のいくつかの実施形態によると、組成物は、不完全に可溶性の非胆汁酸医薬を含んでもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態では、胆汁酸と糖質が、酸性からアルカリ性までのあらゆるｐＨにおいて、沈澱を伴わずに溶液のまま残留することが、本開示の利点となりうる。胆汁酸のこれらの水溶液系は、実質的に沈殿または粒子を含まない。本開示のさらなる利点は、水溶液系が、強酸または強アルカリの添加後に、５０°Ｃでの保存の加速条件下での数ヵ月（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月）後の観察でも、透明度、色、または匂いの変化など、外観に変化を示さないことである。
【００３６】
本開示のいくつかの実施形態では、胆汁酸の水溶液系は、経口的に投与されると、酸性の胃液およびアルカリ性の胃腸経路の液への暴露による胆汁酸の沈澱を伴わずに、胃腸経路に到達する。これらの可溶化胆汁酸処方物は、腸における損なわれていない溶液系が、可溶化胆汁酸と腸との直接的接触によって効果的かつ完全に吸収され、その結果腸肝循環を受けることを明らかにしている。本開示の実施形態によると、胆汁酸の溶解度（例えば、沈澱および外観の変化）は、一部の胆汁酸のカルボン酸側鎖がプロトン化できるかどうか（非イオン化；酸性の胃内において）、イオン化されているかどうか（小腸内において）、あるいは単純カルボン酸であるかどうか（細胞内において）によって影響される。
【００３７】
胆汁酸のカルボン酸側鎖のイオン化状態は、一部の水溶液系における胆汁酸の疎水性および親水性に影響を及ぼす。本開示のいくつかの実施形態では、イオン化状態は、ｐＨを調整して、胆汁酸の毒性、吸収、および両親媒性を制御することによって操作される。１つ以上の胆汁酸を治療効果のある物質として、薬剤の補助剤として、薬剤の担体として、あるいは薬剤溶解度のエンハンサーとして、これらの水溶液系に溶解することができる。これらの水溶液系は、長期経過後の沈澱または外観の悪化という不利点を伴わない所望のｐＨを有する、経口服用剤、含そう剤、咽頭洗浄剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤、膣洗浄剤、浣腸剤、外用皮膚剤、その他の外用剤、および化粧品用に調製してもよい。
【００３８】
可溶性胆汁酸は、任意の種類の水溶性胆汁酸である。胆汁酸塩は、胆汁酸の任意の水溶性塩である。胆汁塩は、リン脂質およびコレステロールに対して、より高い可溶化能を示すため、より優れた洗浄剤である。より疎水性の胆汁塩は、体内でおよび体外で、各種の膜に対してより有害である。胆汁酸の水溶塩は、上述の胆汁酸と、トリエンチン、ジエチレントリアミン、テトラエチレンペンタミンなどの脂肪族の遊離アミン；アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸；アンモニア；Ｄ−グルカミン、Ｎ−アルキルグルカミンなどのアミノ糖；コリンなどの第４級アンモニウム誘導体；ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、ピペリジン、Ｎ−アルキルピペリジン、モルホリン、Ｎ−アルキルモルホリン、ピロリジン、トリエタノールアミン、トリメタノールアミンなどの複素環アミンを含むがこれらに限定されないアミンとの反応によって形成することができる。本開示のいくつかの実施形態によると、可溶性胆汁酸塩は、胆汁酸の水溶性金属塩、胆汁酸／シクロデキストリン包接化合物、および水溶性Ｏ−スルホン酸化胆汁酸も含んでもよい。
可溶性胆汁酸誘導体は、本開示のいくつかの実施形態によると、対応する誘導体化胆汁酸と同等に水溶液可溶性、あるいはそれ以上に水溶液可溶性である誘導体でよい。胆汁酸誘導体は、胆汁酸のヒドロキシルおよびカルボン酸基に、ハロゲンおよびアミノ基を含むがこれらに限定されない官能基を有して形成された誘導体を含むが、これらに限定されない。可溶性胆汁酸は、ＨＣｌ、リン酸、クエン酸、酢酸、アンモニア、またはアルギニンのうちの１つと結合した、遊離酸型の胆汁酸の水性製剤を含んでもよい。
【００３９】
本開示の教示に従って使用できる胆汁酸には、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、デオキシコール酸、７−オキソリトコール酸、リトコール酸、ヨードデオキシコール酸、イオコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロリトコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびこれらのステロイド核のヒドロキシルまたはカルボン酸基誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物の投与は、少なくともいくつかの既存の市販製剤よりも高い、体内での胆汁酸濃度をもたらすことができる。従って、他の処方物よりも、胆汁酸の治療可能性をより完全に達成することができる。胆汁が不完全に可溶化である既存の処方物によって達成できる体内での胆汁酸濃度は、より低くなる可能性があり、より多量の胆汁酸の投与を必要としうる。対照的に、本開示のいくつかの実施形態によると、全てあるいは実質的に全ての胆汁を完全に溶解すると、同等あるいはより少ない用量が投与されても、より高い体内での胆汁酸濃度の達成を可能にすることができる。
【００４１】
本開示のいくつかの実施形態では、複数の胆汁酸を単一処方物に用いることができる。異なる疎水活性の２つ以上の胆汁塩の混合物は、中間の疎水活性の単一胆汁塩として作用することができる。結果として、異なる疎水活性の２つの胆汁酸の混合物の洗浄特性と毒性は、多くの場合、個々の成分の中間である。
【００４２】
本開示における使用に好適な糖質には、水溶性澱粉変換産物および水溶性非澱粉多糖類が含まれる。本開示のいくつかの実施形態によると、水溶性澱粉変換産物は、種々のｐＨ条件下での澱粉の部分的または不完全な加水分解によって得られた糖質が含まれる。非限定的例には、マルトデキストリン、デキストリン、液体グルコース、固形コーンシロップ（液体グルコースの乾燥粉末）、および可溶性澱粉、（例えば、マルトデキストリンまたは固形コーンシロップ）が含まれる。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）Ｍ２００（固形コーンシロップ）、およびＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）Ｍ７００（マルトデキストリン）を使用してもよい。ＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）Ｍ２００およびＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）Ｍ７００は、マスカティーンの穀物加工会社ＧＰＣ（登録商標）により製造されている。本実施形態において、「コーンシロップ」という用語は、コーンシロップと液体グルコースとの双方を含んでもよい。
【００４３】
いくつかの実施形態では、水溶性澱粉変換産物は、澱粉における加水分解および／または異化活性のみから生じる。澱粉変換産物は、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの還元末端、および／または少なくとも１つの非還元末端を含む。重合体である場合は、線状または分岐でよい。分子量は、約１００質量単位〜１０６質量単位以上でよい。高分子量水溶性澱粉変換産物は、１０５を上回る分子量を有するものである。
【００４４】
本開示のいくつかの実施形態によると、水溶性非澱粉多糖類は、種々のｐＨ条件下で、種々の加水分解または合成機序によって形成してよい。非限定的例には、デキストラン、グアーガム、ペクチン、難消化性可溶性繊維が含まれる。重合体である場合、ポリマーは、少なくとも１つの還元末端および／または少なくとも１つの非還元末端を有する。ポリマーは、線状または分岐でよい。分子量は、約１００質量単位〜１０６質量単位以上でよい。例えば、分子量は１０５質量単位を上回る。
【００４５】
いくつかの実施形態では、形成にその遊離末端を排除する縮合段階を伴うシクロデキストリンは、水溶性澱粉変換産物とも、水溶性非澱粉多糖類ともみなすことができない。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、実質的にはシクロデキストリンを含まなくてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、完全にシクロデキストリンを含まなくてもよい。代替的に、本開示のいくつかの実施形態では、本開示の組成物の処方物は、澱粉変換産物および／または非澱粉多糖類の他に、シクロデキストリンを含んでもよい。
【００４６】
本開示の実施形態において使用される高分子量水溶性澱粉変換産物および／または可溶性非澱粉多糖類の量は、少なくとも胆汁酸を所望の濃度および／またはｐＨ範囲を上回る製剤可溶性にするために必要な量である。
【００４７】
本開示のいくつかの実施形態では、ＵＤＣＡ沈澱を防止するために要求される、マルトデキストリンのＵＤＣＡに対するおおよその最小重量比は、６：１（水１００ｍＬ中、ＵＤＣＡ０．２ｇに対し１．２ｇ、ＵＤＣＡ１ｇに対し６ｇ、ＵＤＣＡ２ｇに対し１２ｇ）でよい。
【００４８】
本開示のいくつかの実施形態では、マルトデキストリンのおおよその最小量は、ケノデオキシコール酸２００ｍｇに対し３０ｇ、７−ケトリトコール酸２００ｍｇに対し１２ｇ、コール酸２００ｍｇに対し１０ｇ、デオキシコール酸２００ｍｇに対し５０ｇでよい。
【００４９】
本開示のいくつかの実施形態では、本開示の水溶液剤形からの胆汁酸の沈澱を防止するために要求される、液体グルコース（市販のライトコーンシロップ）のＵＤＣＡに対するおおよその最小重量比は、約２５：１（水１００ｍＬ中でＵＤＣＡ５００ｍｇに対し１２．５ｇ、水２００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸１ｇに対し２５ｇ）でよい。
【００５０】
本開示のいくつかの実施形態では、本開示の水溶液剤形からの胆汁酸の沈澱を防止するために要求される、液体グルコースの乾燥粉末（例えばＭＡＬＴＲＩＮ（登録商標）Ｍ２００などの固形コーンシロップ）のおおよその最小量は、水１００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸１ｇに対し３０ｇ、水２００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸２ｇに対しおよそ６０ｇである。
【００５１】
本開示のいくつかの実施形態では、本開示の水溶液剤形からの胆汁酸の沈澱を防止するために要求される、可溶性非澱粉多糖類のおおよその最小量は、水１００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸５００ｍｇに対しグアーガム５０ｇ、水１００ｍＬ中でウルソデオキシコール酸５００ｍｇに対しペクチン８０ｇでよい。いくつかの実施形態によると、高分子量水溶性澱粉変換産物および／または可溶性非澱粉多糖類の最小必要量は、濃度ではなく、主として溶液処方物中の胆汁酸の絶対量によって決定してよい。
【００５２】
本開示のいくつかの実施形態では、処方物には食物繊維がさらに含まれる。食物繊維の非限定的例には、グアーガム、ペクチン、オオバコ、オーツガム、ダイズ繊維、オーツブラン、コーンブラン、セルロース、および小麦ブランが含まれる。
本開示のいくつかの実施形態では、処方物にはさらに乳化剤が含まれる。本開示において、「乳化剤」という用語は、乳化剤と懸濁化剤を含む。乳化剤の非限定的例には、グアーガム、ペクチン、アカシア、カラギナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、トラガカントゴム、キサンタンゴム、およびソルビタンエステルが含まれる。
【００５３】
処方物がその胆汁酸、澱粉変換産物、可溶性非澱粉多糖類、またはその医薬化合物を沈殿させない、選択されるｐＨ範囲は、水系で得られる任意のｐＨレベル範囲でよい。いくつかの実施形態では、その範囲は、約ｐＨ１〜約ｐＨ１４および／または約ｐＨ１〜約ｐＨ１０でよい。いくつかの実施形態では、ｐＨ範囲は、医薬処方物が、投与方法に従って、調製から投与、体内での吸収まで、溶液のままで残留するのに十分な水系で得られるｐＨレベル範囲の任意のサブセットでよい。従って組成物は、医薬化合物が、口、胃、および腸内において一般的なあらゆるｐＨレベルで、沈澱を伴わずに溶液のまま残留する医薬処方物として使用することができる。本開示のいくつかの実施形態では、酸性条件下での胆汁酸の通常の不溶性にも関わらず、胆汁酸は、酸性条件下で遊離胆汁酸として溶解したままとなる。
【００５４】
溶液は、いくつかの実施形態によると、１つ以上の医薬化合物（例えば、医薬化合物は、ホルモン、抗ホルモン、鎮痛、解熱、抗炎症薬、免疫活性剤、抗新生物薬、抗生物質、抗炎症剤、交感神経作動薬、抗感染薬、抗腫瘍薬、麻酔薬、および肝臓、心臓血管系、および呼吸器系を標的とする、あるいはそれらに作用する薬剤を含む）と共に投与してよい。医薬化合物と併用しての本開示の胆汁組成物の投与は、いくつかの実施形態では、（ａ）医薬化合物への反応を増強させる、（ｂ）医薬化合物の効能を向上させる、（ｃ）医薬化合物の必要用量を減少させる、および／または（ｄ）医薬化合物の毒性を低下させることができる。本開示の溶液は、投与の経路および時間に関して、単独で投与してもよい。
【００５５】
本開示のいくつかの実施形態では、胆汁組成物は、ＮＳＡＩＤおよび／または胃腸刺激性薬剤を含むがこれらに限定されない医薬化合物を含んでもよい。医薬化合物の非限定的例には、インスリン、ヘパリン、カルシトニン、アンピシリン、オクトレオチド、クエン酸シルデナフィル、カルシトリオール、ジヒドロタキステロール、アンポモルヒネ、ヨヒンビン、トラゾドン、アシクロビル、塩酸アマンタジン、塩酸リマンタジン、シドフォビル、メシル酸デラビルジン、ディダノシン、ファムシクロビル、フォスカーネットナトリウム、フルオロウラシル、ガンシクロビルナトリウム、イドクスウリジン、インターフェロン−α、ラミブジン、ネビラピン、ペンシクロビル、リバビリン、スタブジン、トリフルリジン、塩酸バラシクロビル、ザルシタビン、ジドブジン、硫酸インディナビル、リトナビル、メタンスルホン酸ネルフィナビル、メタンスルホン酸サクイナビル、ｄ−ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、レバミゾール、ダカルバジン、ジエチルジチオカルバメート、イソプリノシン、メチルイノシン一リン酸塩、ムラミールジペプチド、ジアゾキシド、塩酸ヒドララジン、ミノキシジル、ジピリダモール、塩酸イソクスプリン、ナイアシン、塩酸ナイリドリン、フェントラミン、メタンスルホン酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、塩酸クロニジン、ニフェジピン、モルシドミン、アミオダロン、アセチルサリチル酸、ベラパミル、ジルチアゼム、ニソルジピン、イスラジピン、ベプリジル、硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、ニトログリセリン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ランソプラゾール、オメプラゾールｅ、ミソプロストール、スクラルファート、塩酸メトクロプラミド、エリスロマイシン、ビスマス化合物、アルプロスタジル、アルブテロール、ピルブテロール、硫酸テルブタリン、サルメトロール、アミノフィリン、ダイフィリン、エフェドリン、エチルフェニレフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール、ｎ−ドクロミル、オキシトリフィリン、テオフィリン、ビトルテロール、フェノテロール、ブデソニド、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、コデイン、硫酸コデイン、リン酸コデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、トリアムシノロンアセトニド、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ジレウトン、クロモグリク酸ナトリウム、臭化イプラトロピウム、ネドクロミル安息香酸ナトリウム、塩酸ジフェンヒドラミン、酒石酸水素ヒドロコドン、塩酸メタドン、硫酸モルヒネ、アセチルシステイン、グアイフェネシン、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、抱水テルピン、パルミチン酸コルホスセリル、アトルバスタチンカルシウム、セリバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ピクロールハジアクルルバ、穿心蓮、モリンガオレイフェラ、アルビジアレベック、アドハタバシカ、クルクマロンガ、モモーディカチャランティア、ギムネマシルベスタ、テ���ミナリアアルジュナ、インドセンダ、ティノスポリアコルディフォリア、メトロニダゾール、アムホテリシンＢ、クロトリマゾール、フルコナゾール、ハロプロジン、ケトコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、塩酸テルビナフィン、硝酸エコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、セチリジン二塩酸塩、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コルチゾン、カテキンおよびその誘導体、グリシルリジン、グリシルリジン酸、ベタメタゾン、酢酸ルドロコルチゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、ソマトスタチン、リスプロ、グルカゴン、プロインスリン、不溶性インスリン、アルカボース、クロルプロパミド、グリピザイド、グリブリド、塩酸メトホルミン、レパグリニド、トルブタミド、アミノ酸、コルヒチン、スルフィンピラゾン、アロプリノール、ピロキシカム、トルメチンナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、ジフルニサル、メフェナム酸、ナプロキセン、およびトリエンチンが含まれる。
【００５６】
処方物に含むことができる医薬化合物のさらなる例には、処方物中で可溶性を保つ任意の化合物が含まれる。処方物に追加の医薬化合物を含み、溶液中の胆汁酸は、酸および／またはアルカリにおいて可溶性かつ安定性であり、必要に応じて、本開示における特定の濃度の胆汁酸の水溶液剤形に添加できる、インスリン（ｐＨ７．４〜７．８）、ヘパリン（ｐＨ５〜７．５）、カルシトニン、アンピシリン、アマンタジン、リマンタジン、シルデナフィル、硫酸ネオマイシン（ｐＨ５〜７．５）、アポモルヒネ、ヨヒンビン、トラゾドン、リバビリン、パクリタキセルおよびその誘導体、レチノール、およびトレチノインを含むがこれらに限定されない、特定の治療効果のある物質の補助剤、担体、および／または溶解度のエンハンサーとして作用することができる。特定の治療効果のある物質には、塩酸メトホルミン（ｐＨ５〜７）、塩酸ラニチジン、シメチジン、ラミブジン、二塩酸セトリジン（ｐＨ４〜５）、アマンタジン、リマンタジン、シルデナフィル、アポモルヒネ、ヨヒンビン、トラゾドン、リバビリンおよびデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、コルチゾン、ナイアシン、タウリン、ビタミン、天然アミノ酸、カテキンおよびその誘導体、カンゾウ抽出物およびその主成分であるグリシルリジンおよびグリシルリジン酸など、水溶性ビスマス化合物（例えば、酒石酸ビスマスナトリウム）が非限定的に含まれるが、これらは酸および／またはアルカリにおいて可溶性かつ安定性で、必要に応じて、本開示におけるウルソデオキシコール酸を含む水溶液剤形に添加できる。
【００５７】
本開示のいくつかの実施形態は、ｐＨ調整可能な物質によって実施することができる。非限定的例には、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、ＣＨ３ＣＯＯＨ、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、リン酸塩、エイデティック酸、およびアルカリが含まれる。
【００５８】
本開示のいくつかの実施形態では、処方物は、ヒトおよび哺乳類の疾患を治療する（例えば、少なくとも１つの症状を改善する）ために使用できる。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、胃腸疾患、肝疾患、胆石、および／または高脂血症を治療するために使用できる。胃腸疾患の非限定的例には、胃および／または腸の任意の疾患および／または障害が含まれる。胃腸疾患のさらなる非限定的例には、胃および／または腸に影響する任意の疾患および／または障害が含まれる。肝疾患の非限定的例には、アルコール誘発性肝疾患および非アルコール誘発性肝疾患を含むことができる。胃腸疾患の非限定的例には、非慢性胃炎、逆流性胃炎、および消化性潰瘍を含むことができる。非アルコール誘発性肝疾患の非限定的例には、原発性胆汁性肝硬変、急性および慢性肝炎、原発性硬化性胆管炎、慢性活動性肝炎、および肝臓における過剰蓄積を含むことができる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、ウイルス性、細菌性、および／または真菌性疾患を治療するために使用できる。本開示のいくつかの実施形態では、処方物は、ヘリコバクターピロリ感染を治療および／または根絶するために投与できる。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、Ｃ型肝炎ウイルス感染、インフルエンザＡ型、インフルエンザＣ型、パラインフルエンザ１型、センダイ、風疹、および／または仮性狂犬病ウイルスを処置および／または根絶するために使用できる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、急性および／または慢性炎症性疾患の治療に使用できる。炎症性疾患の非限定的例には、気管支炎、慢性咽頭炎、および／または慢性扁桃炎を含むことができる。本開示のいくつかの実施形態では、処方物は高コレステロール血症の治療のために投与できる。
【００６１】
本開示のいくつかの実施形態では、組成物は、液体、固体、粉末、または錠剤として投与できるように、調製および／または変更してもよい。本開示のいくつかの実施形態では、組成物は、非経口溶液（例えば、注射溶液、溶液、シロップ、濃厚シロップ、またはペースト）に含まれてもよい。シロップの非限定的例は、マルトデキストリンの濃度が５００ｇ／Ｌ未満のマルトデキストリン溶液である。シロップの非限定的例は、マルトデキストリンの濃度が５００ｇ／Ｌ以上、１．０ｋｇ／Ｌ以下のマルトデキストリン溶液である。濃厚シロップの非限定的例は、マルトデキストリンの濃度が１．０ｋｇ／Ｌ以上、１．２ｋｇ／Ｌ以下のマルトデキストリン溶液である。ペーストの非限定的例は、マルトデキストリンの濃度が１．２ｋｇ／Ｌを上回るマルトデキストリン溶液である。シロップ、濃厚シロップ、および／またはペーストのその他の非限定的例は、前述のそれぞれの例の±約１０％以内の粘度を有してもよい。
【００６２】
本開示の剤形の安定性は、可溶性胆汁酸、高分子量水溶性澱粉変換産物、および水を含む製剤において、多様なｐＨおよび温度レベルで、当該の胆汁酸の濃度を経時的に測定することによって評価することができる。各胆汁酸の滞留時間（高速液体クロマトグラフィ）を必要に応じて調整し、複合試料（複数の胆汁酸を含む試料）中に存在する各胆汁酸を個別に解析できるようにすることができる。溶液の光散乱特性を評価することによる、安定性試験も実施できる。さらに、実証済みの加速試験条件を使用してもよい。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、濾過せずに、１日間、２日間、３日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１５週間、１８週間、２１週間、２４週間、９ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、および／または２４ヶ月間をそれぞれ超えて、実質的に沈殿および粒子を含まないことが可能である。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、１日後、２日後、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後、８週間後、９週間後、１０週間後、１１週間後、１２週間後、１５週間後、１８週間後、２１週間後、２４週間後、９ヶ月後、１２ヶ月後、１８ヶ月後、および／または２４ヶ月後に、約９５％を超える開始胆汁濃度、約９６％を超える開始胆汁濃度、約９７％を超える開始胆汁濃度、約９８％を超える開始胆汁濃度、および／または約９９％を超える開始胆汁濃度を有することができる。
【００６４】
本開示の溶液に対して実施される全ての安定性試験は、ＨＰＬＣで測定された胆汁酸濃度が、各種ｐＨレベルで、認め得る程度に経時変化しなかった点で良好であった。具体的には、試験を行った全ての胆汁酸溶液処方物は、安定性試験において、試験期間にわたって沈殿および外観の変化を見せず、優秀な成績を示した。一部の処方物は、２年間にわたって安定性を保つ。試験を行った本開示による水溶液剤形は、塩酸溶液において安定性かつ可溶性である治療的および化学的に活性の物質を添加したにもかかわらず、加速条件下での種々のｐＨ条件で、物理的にも化学的にも変化しなかった。従って、これらの水溶液系は、治療効果のある胆汁酸製剤、および／または物質（医薬化合物）送達製剤に対して、有用な医薬剤形となりうる。かかる製剤において、胆汁酸は、種々のｐＨ条件で、安定性問題（例えば、酸性条件での沈殿を含む）を伴わずに、薬物補助剤、薬物担体、または薬物溶解度エンハンサー（例えば、ミセル形成によって）としての役割を果たすことができる。
【００６５】
ヒト細胞（ニューロン）は、本開示の溶液と、５０μＭの過酸化水素および／またはシスプラチンで処理された。過酸化水素は強い酸化剤となりうる。シスプラチンは、反応性酵素種（ＲＯＳ）の生成を刺激することがあり、これは抗酸化防御系を妨害しうる。次に、ＭＴＴ還元の測定によって、細胞生存、細胞増殖、およびアポトーシスが解析された。いくつかの研究は、特に外因性ＲＯＳおよびＨ２Ｏ２を用いて、ヒトとラットの末梢血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の比較的低レベルの酸化ストレスへの短期間の暴露は、細胞増殖を促進するが、より高濃度への長期の暴露は、アポトーシスあるいはネクローシスのいずれかによる細胞死に繋がることを明らかにしている。
【００６６】
過酸化水素の場合の細胞生存率は、本開示の溶液の存在下および不在下で、ＭＴＴアッセイを用いて評価された。本開示の溶液（０．２ｍｇ／ｍＬの可溶化ＵＤＣＡ）および過酸化水素（５０μＭ）で処理された細胞は、最高細胞生存率（１００％の対照と比較して７５％）を示した。最低細胞生存率（１００％の対照と比較して２６％）は、過酸化水素（５０μＭ）のみで処理された細胞で観察された。これらの効果は、用量依存的であった。
【００６７】
シスプラチン存在下での細胞生存率は、同様の方法で評価された。最高細胞生存率（１００％の対照と比較して８７％）は、シスプラチン（２０μＭ）と本開示の溶液（１ｍｇ／ｍＬの可溶性ＵＤＣＡ）の双方で処理された細胞で観察され、最低細胞生存率（１００％の対照と比較して３５％）は、シスプラチン（２０μＭ）のみで処理された細胞で観察された。これらの効果も用量依存的であった。ＭＴＴアッセイによると、本開示の溶液は、過酸化水素誘発性酸化的細胞毒性をほぼ完全に阻害することができ、シスプラチン誘発性酸化的細胞毒性を完全に阻害することができる。結論として、本開示の組成物は、強い抗酸化特性を有し、非細胞毒性であることができる。
【００６８】
本開示のいくつかの実施形態は、以下の例と関連して理解されるかもしれない。しかし、記載されている特定の材料、組成物、および結果が、本開示の例示のために過ぎず、開示の範囲およびその種々の実施形態を制限することを意図せず、またそのように解釈されるべきではないことを、当業者は容易に理解するであろう。
例１：胆汁酸溶液の製剤
胆汁酸の原液は、まず４００ｍＬのＮａＯＨ（１．６ｇ）溶液にＵＤＣＡ（１５ｇ）を溶解して調製した。次に、得られた透明溶液に、４５０ｇのマルトデキストリンを、激しい攪拌を加えながら少しずつ加えた。この得られた溶液に、０．９５ｇのｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルと０．３ｇの亜硫酸水素ナトリウムとを含有する１００ｍＬの保存液を加えてから、攪拌した。それから、その容積を医薬品グレードの水で１．０Ｌに調整した。最後に、得られた透明溶液を適当な濾過装置で濾過し、異物を除去した。この溶液を以下の所望のＵＤＣＡ濃度の希釈物に調製した。
【００６９】
溶液Ａ；４ｍＬの原液を６ｍＬの食塩水で希釈して、１０ｍＬを作成（可溶化ＵＤＣＡ６ｇ／Ｌ）；
溶液ＢおよびＤ；原液（可溶化ＵＤＣＡ１５ｇ／Ｌ）；
溶液Ｃ；６ｍＬの原液を４ｍＬの食塩水で希釈して、１０ｍＬを作成（可溶化ＵＤＣＡ９ｇ／Ｌ）；
溶液Ｅ；２ｍＬの原液を８ｍＬの食塩水で希釈して、１０ｍＬを作成（可溶化ＵＤＣＡ３ｇ／Ｌ）；
溶液Ｇ；８ｍＬの原液を２ｍＬの食塩水で希釈して、１０ｍＬを作成（可溶化ＵＤＣＡ１２ｇ／Ｌ）；
溶液Ｈ；６ｍＬの酸性エタノールを４ｍＬの食塩水で希釈して、１０ｍＬを作成（可溶化ＵＤＣＡ６ｇ／Ｌ）。
例２：酸性エタノールの製剤
酸性エタノールＡ（１５０ｍＭ  ＨＣｌエタノール）；１．４ｍＬの３７％塩酸を無水エタノールに添加して、総量１００ｍＬを作成した。
希釈酸性エタノールＢ（９０ｍＭ  ＨＣｌエタノール溶液）；６ｍＬの酸性エタノール溶液（１５０ｍＭ  ＨＣｌエタノール）を４ｍＬの食塩水で希釈して、総量１０ｍＬを作成した。
例３：動物
実験には、体重２００〜２５０ｇのラットを用いた。ラットは、室温で、ラット用標準固形飼料と水道水とを自由摂取させて飼育した。これらのラットは、実験前２４時間絶食させたが、水は自由摂取させた。
例４：エタノールに誘発される胃損傷
１ミリリットルの酸性エタノールＡを各ラットに胃内投与することにより、胃出血性病変を誘発した。胆汁酸水溶液（溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ、溶液Ｄ、溶液Ｅ、溶液Ｇ、および溶液Ｈ）または食塩水が、酸性エタノール投与３０分前に各ラットに胃内投与された。ラット（Ｂ）は、胆汁酸のみの水溶液を投与された。ラット（Ｆ）は、酸性エタノールＡのみを投与された。出血面積算出のための対照（＋）であるラット（Ｈ）は、酸性アルコールＢのみを投与された。出血面積算出のための対照（−）であるラット（Ｉ）は、食塩水のみを投与された。ラットは、エタノール投与６０分後に致死させた。それから各ラットの十二指腸を含む胃を摘出し、大弯に沿って切開し、生理食塩水で軽く洗浄した。その後、洗浄した胃を広げ、３％パラホルムアルデヒド−食塩水（ｐＨ７．４）で固定し、スキャナ（Ｅｐｓｏｎ  Ｐｅｒｆｅｃｔｉｏｎ  ３２００  ｐｈｏｔｏ、２００３年）を使用して、フォトスキャンを行った。胃腺粘膜病変の面積は、画像処理プログラム（ＴＩＮＡ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０９  ｇａｇｕｅ、Ｂｉｏｔｅｃｋｈ  ａｎｄ  ＫＡＩＳＴ、１９９３年）によって、盲目評価で測定された。病変の面積は、底を除き、胃の総面積における割合として示された。
例５：結果
可溶化ＵＤＣＡの水溶液は、高濃度のＵＤＣＡ（１５ｇ／Ｌの可溶化ＵＤＣＡ）でさえも、いかなる胃十二指腸損傷をも引き起こさなかった（図１Ｂ）。対照的に、酸性のアルコールＡは、希釈酸性アルコールＢ（図１Ｈ）と比較して、胃全体に重度の出血を、また胃と十二指腸に重度の浮腫および空胞を誘導した（図１Ｆ）。可溶化ＵＤＣＡの水溶液は、ほぼ無水の酸性アルコールによる胃出血、および十二指腸浮腫と空胞から、胃腸を完全に保護した（図１Ｄ）。原液の可溶化ＵＤＣＡよりも低い濃度を含有する水溶液も、ほぼ無水の酸性アルコールによる胃出血、および十二指腸浮腫と空胞から、胃腸を完全に保護した（図１Ｇ）。
【００７０】
胃腺粘膜病変の面積の測定と比較ができるように、例４に従った画像のスキャンと処理によって、胃出血の相対割合が判定された。胃出血（粘膜病変）の相対割合は、それぞれ、Ａが０．６８％、Ｂが０％、Ｃが０．１７％、Ｄが０％、Ｅが１．７６％、Ｆが１９．０２％、Ｇが０％、Ｈが７．６６％、Ｉが０％であった（図２Ａ）。Ｈを基準（１００％）とした胃出血の相対割合は、それぞれ、Ａが８．８８％、Ｂが０％、Ｃが２．２２％、Ｄが０％、Ｅが２２．９８％、Ｆが２４８．３０％、Ｇが０％、Ｈが１００％、Ｉが０％であった（図２Ｂ）。Ｈを基準（１００％）とし、ピークＦが除かれた胃出血の相対割合は、それぞれ、Ａが８．８８％、Ｂが０％、Ｃが２．２２％、Ｄが０％、Ｅが２２．９８％、Ｇが０％、Ｈが１００％、Ｉが０％であった（図２Ｃ）。
【００７１】
可溶化ＵＤＣＡの水溶液は、胃腸刺激性の酸性アルコールによる、出血、潰瘍、浮腫、および空胞などの胃腸障害を完全に阻害した。
例６：結論
ＮＳＡＩＤ、アルコール、希釈アルコール、および胃腸刺激性薬剤（抗生物質、副腎皮質ステロイド、抗癌薬）誘発性胃粘膜障害の病因に基づく動物実験は、初期イベントは血管透過性を増加させる血管内皮の破壊であり、その後に血管のうっ血および充血を発生することを示唆している。さらに、出血性病変に隣接する出血していない粘膜は、一般に内腔上皮細胞の顕著な浮腫、空胞変性、およびネクローシスを示した。この粘膜障害については、酸素由来のフリーラジカルが、胃潰瘍などの種々の消化器系障害の病因に関与している、という証拠が示されつつある。近年、スーパーオキシド、ヒドロキシルラジカル、および過酸化水素を含む反応性酸素種のアルコールによる組織損傷を媒介する役割が、さらに注目されてきている。フリーラジカルスカベンジャーは、胃−十二指腸障害に対する防護効果を有し、これらの反応性酵素種の量は、抗酸化物質によって減少させることができる。さらに、フリーラジカルに媒介される脂質過酸化は、細胞膜が多量の脂質、特に不飽和脂肪酸を含有するため、細胞膜破壊および細胞傷害の重大な原因の１つであると考えられる。脂質過酸化は、上皮細胞表面において、膜流動性の喪失およびイオン輸送と膜完全性の障害を引き起こし、胃病変の発生に寄与する。粘膜関門が胃粘膜へのエタノールの拡散を妨げないことは、明らかにされている。従って、比較的脂溶性のエタノールも細胞に取り込むことができると推定できる。従って、エタノールの酸化的代謝は、フリーラジカルを発生しうる。
【００７２】
ＵＤＣＡは、強い抗酸化特性を有する。ＵＤＣＡのＯＨフリーラジカルスカベンジング効果は、そのラジカル種との反応の速度定数が、周知の薬理的スカベンジャーであるマンニトール、および生理的スカベンジャーであるグルコースまたはヒスチジンのものより約１０倍高いことを考慮すると、卓越したものであると考えられる。従って、胃腸経路に到達した可溶化ＵＤＣＡの高い治療的濃度も踏まえると、可溶化ＵＤＣＡの水溶液は、効果的な酸化剤およびＯＨフリーラジカルスカベンジャーとして容易に作用できる。
【００７３】
可溶化ＵＤＣＡの水溶液は、ＮＳＡＩＤ、アルコール、希釈アルコール、および胃腸刺激性薬剤（抗生物質、副腎皮質ステロイド、抗癌薬）による障害から、用量依存的に、胃腸を完全に保護する。
【００７４】
本特許出願には、カラーで作成された少なくとも１つの図面が含まれる。カラー図面を伴う本特許または特許出願広報は、要請と必要料金の支払いに応じ、米国特許商標局により提供される。
【００７５】
本開示のいくつかの特定の例示実施形態は、一部では、以下の記載と添付の図面を参照することによって理解できる。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１Ａ】図１Ａ（上段左像）は、１ミリリットルの酸性エタノール溶液Ａのラットへの胃内投与に誘発された、胃出血部位と十二指腸病変を示している。溶液Ａ（１ｍＬ）は、酸性エタノール溶液Ａ投与の３０分前に胃内に投与された。
【図１Ｂ】図１Ｂ（上段中央像）は、１ミリリットルの溶液Ｂのみのラットへの胃内投与後の、損傷を受けていない胃および十二指腸部位を示している。
【図１Ｃ】図１Ｃ（上段右像）は、１ミリリットルの酸性エタノール溶液Ａのラットへの胃内投与に誘発された胃出血部位と十二指腸病変を示している。溶液Ｃ（１ｍＬ）は、酸性エタノールＡ投与の３０分前に胃内に投与された。
【図１Ｄ】図１Ｄ（中段左像）は、１ミリリットルの酸性エタノール溶液Ａのラットへの胃内投与後の、損傷を受けていない胃および十二指腸部位を示している。溶液Ｄ（１ｍＬ）は、酸性エタノール溶液Ａ投与の３０分前に胃内に投与された。
【図１Ｅ】図１Ｅ（中段中央像）は、１ミリリットルの酸性エタノール溶液Ａのラットへの胃内投与に誘発された胃出血部位と十二指腸病変を示している。溶液Ｅ（１ｍＬ）は、酸性エタノールＡ投与の３０分前に胃内に投与された。
【図１Ｆ】図１Ｆ（中段右像）は、１ミリリットルの酸性エタノールＡのみのラットへの胃内投与に誘発された胃出血部位と十二指腸病変を示している。
【図１Ｇ】図１Ｇ（下段左像）は、１ミリリットルの酸性エタノール溶液Ａのラットへの胃内投与後の、損傷を受けていない胃および十二指腸部位を示している。溶液Ｇ（１ｍＬ）は、酸性エタノールＡ投与の３０分前に胃内に投与された。
【図１Ｈ】図１Ｈ（下段中央像）は、１ミリリットルの希釈酸性エタノール溶液Ｂのみのラットへの胃内投与に誘発された胃出血部位と十二指腸病変を示している。
【図１Ｉ】図１Ｉ（下段右像）は、食塩水のみのラットへの胃内投与後の、健康な胃および十二指腸部位を示している。
【図２Ａ】図２Ａは、スキャナおよび画像処理プログラムで測定された、胃粘膜病変の範囲の相対パーセントの図表を示している。Ｉは陰性基準（Ｉ＝０％）である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、スキャナおよび画像処理プログラムで測定された、胃粘膜病変の範囲の相対パーセントの図表を示している。Ｈは陽性基準（Ｈ＝１００％）である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、スキャナおよび画像処理プログラムで測定された、胃粘膜病変の範囲の相対パーセントの図表を示している。ピークＦは過大であるため、測定から除いた。Ｈは陽性基準（Ｈ＝１００％）である。
【図３】図３は、胃粘膜病変の例の略図を示しているが、粘膜病変範囲の周囲と胃にマーキングがなされている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図１Ｉ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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