(57)【要約】  １６時間より長い時間におよぶ継続的な、それを必要としている患者へのレボドパおよび随意にカルビドパを含む製剤学的に有効な量の組成物の腸内への投与を含むパーキンソン病治療方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病治療用の薬剤製造のためのレボドパおよび随意にカルビドパの使用において、前記薬剤が、一日あたり１６時間より長い時間、好ましくは一日あたり２４時間までの時間、より好ましくは一日あたり２４時間の時間にわたる持続的な腸内投与のために製剤学的に有効な量のレボドパおよび随意にカルビドパを含むことを特徴とする使用。
【請求項２】
治療が進行性パーキンソン病のためであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
投与を１日より長い長期治療として継続することを特徴とする、請求項１あるいは２に記載の使用。
【請求項４】
パーキンソン病患者における睡眠障害の治療のための薬剤製造のためのレボドパおよび随意にカルビドパの使用において、前記薬剤が、一日あたり１６時間より長い時間、好ましくは一日あたり２４時間までの時間、より好ましくは一日あたり２４時間の時間にわたる持続的な腸内投与のために製剤学的に有効な量のレボドパおよび随意にカルビドパを含むことを特徴とする使用。
【請求項５】
治療が進行性パーキンソン病のためであることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
投与を１日より長い長期治療として継続することを特徴とする、請求項４あるいは５に記載の使用。
【請求項７】
パーキンソン病患者における運動機能の治療のための薬剤製造のためのレボドパおよび随意にカルビドパの使用において、前記薬剤が、一日あたり１６時間より長い時間、好ましくは一日あたり２４時間までの時間、より好ましくは一日あたり２４時間の時間にわたる持続的な腸内投与のために製剤学的に有効な量のレボドパおよび随意にカルビドパを含むことを特徴とする使用。
【請求項８】
治療が進行性パーキンソン病のためであることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
投与を１日より長い長期治療として継続することを特徴とする、請求項７あるいは８に記載の使用。
【請求項１０】
パーキンソン病患者における夜間の障害の治療のための薬剤製造のためのレボドパおよび随意にカルビドパの使用において、前記薬剤が、一日あたり１６時間より長い時間、好ましくは一日あたり２４時間までの時間、より好ましくは一日あたり２４時間の時間にわたる持続的な腸内投与のために製剤学的に有効な量のレボドパおよび随意にカルビドパを含むことを特徴とする使用。
【請求項１１】
治療が、進行性パーキンソン病のためであることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
投与を１日より長い長期治療として継続することを特徴とする、請求項１０あるいは１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の使用において、組成物が水性担体中に懸濁された粒子の形態でのレボドパおよび随意にカルビドパを含み、前記粒子が８０μｍを超えない最大粒子サイズを有し、且つ前記担体は穏やかな剪断速度で少なくとも３００ｍＰａｓの粘度を有することを特徴とする使用。
【請求項１４】
粒子が、２０μｍまたはそれより小さいＤ９０値、および好ましくは５μｍまたはそれより小さいＤ５０値によって特徴付けられることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
レボドパの一日あたりの用量が、０．５ｍｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜４０００ｍｇ、より好ましくは２０ｍｇ〜３０００ｍｇ、さらにより好ましくは２０ｍｇ〜２０００ｍｇ、および最も好ましくは２０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内であることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
レボドパおよびカルビドパの質量比が、１０：１から１：１、好ましくは５：１から２：１、より好ましくは４．５：１から３．５：１で変動し、且つ最も好ましくは前記質量比が４：１であることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
薬剤がゲルの形態であることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００６年５月３１日に出願された米国仮出願番号第６０／８０９，８８９号に基づく優先権を主張し、この内容はここで参照をもってその全体が、法律が許可する範囲内で開示されたものとする。
【０００２】
分野
本発明はパーキンソン病（"ＰＤ"）治療へのレボドパおよび随意にカルビドパを含む医薬組成物の使用に関する。
【０００３】
背景
パーキンソン病は、進行性の疾病であり、それは悪化し続ける。例えば、パーキンソン病がより進行したとき（"進行性ＰＤ"）、顔面の動き、まばたきおよび自発的な笑顔および表情の全てがより難しくなり、人々が自力で動作する難しさが増す。
【０００４】
レボドパ／カルビドパを含む医薬組成物、例えば、商品名Ｄｕｏｄｏｐａ（登録商標）の下で、米国外で販売されている組成物の腸内、例えば十二指腸内および／または空腸内投与（外部の出入り箇所を経由）は、ＰＤ患者における1つの治療選択肢に発展している。Ｄｕｏｄｏｐａは、日中のみの使用が推奨されている。その１つの理由は、医師が耐性の発生を恐れているからである。
【０００５】
Ｄｕｏｄｏｐａ（登録商標）（レボドパ／カルビドパ腸内ゲル）は、パーキンソン医薬品の組み合わせでは、重度の不能状態の運動症状の変動および高度ジスキネジア／ジスキネジアの充分な抑制が達成できない、進行レボドパ応答ＰＤの治療に有用であり得る。Ｄｕｏｄｏｐａ（登録商標）は、携帯型で患者が制御するＣＡＤＤ−Ｌｅｇａｃｙ  Ｄｕｏｄｏｐａ（登録商標）ポンプによる直接投与（点滴）によって小腸上部（十二指腸あるいは空腸）に送達され、それは経皮内視鏡的胃瘻造設術（ＰＥＧ）による、腹壁に留置アクセスチューブの挿入を必要とする。留置ＰＥＧチューブの挿入に先立ち、一時的な経鼻十二指腸経腸チューブを介してのＤｕｏｄｏｐａ（登録商標）への臨床応答の陽性試験が全ての患者に推奨されている。
【０００６】
現在、Ｄｕｏｄｏｐａ（登録商標）の用量は、３つの個々に調整された用量：朝のボーラス用量、持続的な維持用量、および追加のボーラス用量で投与されて良い。朝のボーラス用量は、ポンプによって投与され、素早く治療用量水準に達する（例えば、１０〜３０分）。合計の朝の用量は、通常、約５〜１０ｍＬであり、約１００〜２００ｍｇのレボドパに相当する。合計の朝の用量は、約１５ｍＬ（例えば約３００ｍｇのレボドパ）を超えるべきでない。維持用量は、約２ｍｇ／時間（０．１ｍＬ／時間）の刻みで調整可能である。継続的な維持用量は、約１〜１０ｍＬ／時間（例えば約２０〜２００ｍｇ／時間のレボドパ）の範囲内に保たれるべきであり、且つ通常は約２〜６ｍＬ／時間（例えば約４０〜１２０ｍｇ／時間のレボドパ）である。追加用量は、通常約０．５〜２．０ｍＬに個別に調整するべきである。
【０００７】
ポンプの使用説明書に提供される指示に従って、Ｄｕｏｄｏｐａ（登録商標）を含有するカセットを携帯ポンプに取り付け、そして投与のためにその系を経鼻十二指腸経腸チューブあるいは経腹孔／十二指腸経腸チューブに使用の直前に接続するべきである。薬剤のカセットは使い捨てであり、たとえいくらか医薬品が残っていたとしても、１日より長く使用するべきでない（１６時間まで）。開封したカセットは、再度使用してはいけない。保管時間の最後までには（即ち１６時間の使用後、あるいは使用期限日が迫っているとき）、前記のゲルは若干黄色くなる。これは薬剤の濃度あるいは治療に影響しない。
【０００８】
しかしながら、夜間の障害および睡眠障害はＰＤ患者の一般的な問題であり、特に進行性ＰＤにおいては、臨床的に関連する耐性あるいは副作用を生じないで、ＰＤ、特に進行性ＰＤ患者の運動機能を増加でき、且つ睡眠を改善できる治療方法の必要性がある。
【０００９】
本発明の要旨
１つの実施態様において、本発明は一日あたり１６時間より長く、一日あたり２４時間まで継続的に投与される、ＰＤの治療のためのレボドパおよび随意にカルビドパを含む腸ゲルの形態の医薬組成物を提供する。
【００１０】
他の実施態様において、本発明はＰＤの治療方法において、それを必要としている患者へ、レボドパおよび随意にカルビドパを含む製剤学的に有効な量の組成物を、２４時間にわたる時間継続的に、腸内（例えば十二指腸内あるいは空腸内）で投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
他の実施態様において、本発明はＰＤの治療方法において、それを必要としている患者へ、レボドパおよび随意にカルビドパを含む製剤学的に有効な量の組成物を、１日を超える長時間継続的に、腸内に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
図面の簡単な説明
図１は５人の患者のレボドパ／カルビドパの時間に対する必要用量を示す線図である。
図２は一人の患者の時間に対するＰＤ睡眠尺度の格付けを示す棒グラフである。
【００１３】
詳細な説明
本発明は様々な形態で実施できる一方で、下記のいくつかの実施態様の記載は、本開示を本発明の１つの具体例としてみなすものの、本発明を特定の説明された実施態様に限定する意図ではないと理解される。
【００１４】
特段の明文規定のない限り、本願で特記された様々な範囲の数値の使用は、述べられた範囲の最小値および最大値の両方で、"約"の語が頭につく場合、近似値として述べられる。このようにして、述べられた範囲の上下に若干ばらついた値を、範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するために使用できる。ここで使用される場合、用語"約"および"およそ"は、数値を参照するとき、それらの単純で、且つ薬学分野あるいは問題となっている範囲または要素に関連する技術分野の当業者にとっての通常の意味を有するものとする。厳密な数値境界からの広がりの量は、多くの要因による。例えば、考慮されるべきいくつかの要因は、所定の量のばらつきが特許請求された事柄の性能を有する、要素および／または効果の臨界、並びに当業者に公知の他の事情を含んでよい。従って、一般的な事柄として、"約"あるいは"およそ"は数値を拡張する。例えば、いくつかの場合において、"約"あるいは"およそ"は、関連技術によって、±５％、または±１０％、または±２０％、または±３０％を意味してよい。同様に、範囲の開示は、列挙された最小値と最大値との間の全ての値を含む連続範囲として意図されている。
【００１５】
ここにある任意の数値あるいはデータによって形成できる任意の範囲、比率、および比率の範囲は、本発明のさらなる実施態様を意味すると理解されるべきである。これは、有限の上限および／または下限を含むあるいは含まない、形成できる範囲を含む。従って、当業者は前記の比率、範囲および値が曖昧でなくここにあるデータから導出されることがわかる。
【００１６】
ここで使用される場合、用語"改善する"は、その単純且つ薬学あるいは医学分野の当業者にとって通常の意味を有するものとする。さらには、"改善する"はＰＤの症状を改善する、あるいはＰＤの副作用を低下または少なくすることも意味するものとする。
【００１７】
ここで使用される場合、用語"減少する"あるいは"減少している"は、その単純且つ薬学あるいは医学分野の当業者にとって通常の意味を有するものとする。さらには、"減少する"は、ＰＤの副作用、例えばジスキネジア、あるいは幻覚の多くの発現、その持続、あるいはその強度を減らすあるいは低下させることを意味するものとする。
【００１８】
ここで使用される場合、用語"治療する"および"治療している"は、その単純且つ薬学あるいは医学分野の当業者にとって通常の意味を有するものとする。さらには、"治療する"および"治療している"は生活の質を改善する、あるいはＰＤの症状を減少することを意味するものとする。
【００１９】
ここで使用される場合、用語"用量"、"用量単位"および／または"投与単位"は、治療効果を提供する一回の投与に適した量の治療剤を含有する医薬組成物の部分を指す。前記の投与単位は、持続的に、一日あたり１から少ない複数回（例えば１〜約４回）、あるいは必要に応じて多数回投与して、治療応答を誘発してよい。特定の供与量形態は、特定の一日あたりの用量に達する、任意の所望の投与頻度に適用するように選択されてよい。典型的には、１つの持続的用量単位、１投与単位、あるいは少ない複数回（例えば約４回まで）の用量単位は、所望の応答あるいは効果を生ずるのに充分な量の活性な薬剤を供給する。
【００２０】
ここで使用される場合、用語"治療上に有効な量"あるいは"治療および／または予防に有効な量"は、特定の治療の文脈が必要とするとき、必要なあるいは所望の治療上および／または予防の応答を誘発するのに充分な化合物あるいは薬剤の量を指す。
【００２１】
患者への治療および／または予防に有効な量の薬剤は、とりわけ、患者の体重によると理解される。ここで治療の薬剤あるいは化合物が投与される"患者"は、両方の性別および任意の年齢の人間を含み、且つ、人間ではない動物、特に室内あるいは伴侶の動物、例として猫、犬あるいは馬も含む。
【００２２】
本発明の下で、レボドパおよび随意のカルビドパを含有するゲルは、腸内投与を介して投与される。ゲルを腸、例えば十二指腸あるいは空腸の中に直接、外部の経腹チューブおよび内部の経腸チューブを有し経皮内視鏡的胃瘻造設術を介した留置チューブによって投与できる。他の実施態様において、放射線胃空腸吻合術を介してゲルを投与できる。留置チューブの挿入前に本発明の治療方法に患者が好ましく応答するかどうか判断するために、最初に患者に挿入される一時的な経鼻十二指経腸チューブを介しても、ゲルを投与できる。
【００２３】
本発明の１つの実施態様において、ゲルを携帯ポンプ、例えば商品名ＣＡＤＤ−Ｌｅｇａｃｙ  Ｄｕｏｄｏｐａ（登録商標）ポンプの名称で販売されているポンプで投与する。特に、ゲルはカセット、小袋あるいは小瓶内に収容され、ポンプに取り付けて送達系を構成する。送達系をその後、腸内投与のために、経鼻十二指経腸チューブ、経腹孔、十二指経腸チューブあるいは空経腸チューブと接続する。
【００２４】
他の実施態様において、ＰＤの治療方法において一日あたり１６時間より長い時間にわたって継続的に、それを必要とする患者にレボドパおよび随意にカルビドパを含む製剤学的に有効量の組成物を、腸内に投与することを含む方法を開示する。
【００２５】
追加的に、ＰＤ患者の睡眠障害を減少する方法において、一日あたり１６時間より長い時間にわたって継続的に、それを必要とする患者にレボドパおよび随意にカルビドパを含む製剤学的に有効量の組成物を、腸内に投与することを含む方法を開示する。
【００２６】
さらに他の実施態様において、ＰＤ患者の運動機能の改善方法において、一日あたり１６時間より長い時間にわたって継続的に、それを必要とする患者にレボドパおよび随意にカルビドパを含む製剤学的に有効量の組成物を腸内に投与することを含む方法を開示する。
【００２７】
１つの実施態様において、ＰＤ患者の夜間の障害を減少させる方法において、一日あたり１６時間より長い時間にわたって継続的に、それを必要とする患者にレボドパおよび随意にカルビドパを含む製剤学的に有効量の組成物を腸内に投与することを含む方法を開示する。
【００２８】
従って、本発明の全ての組成物を、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間にわたる時間、継続的に投与してよい。さらには、前記組成物を、約２６時間、約２８時間、約３０時間、約３２時間、約３４時間、約３６時間、約３８時間、約４０時間、約４２時間、約４４時間、約４６時間、約４８時間、あるいはより長くにわたる時間、継続的に投与してよい。
【００２９】
さらに本発明は、水性担体中に懸濁された粒子の形態でのレボドパおよび随意にカルビドパを含む組成物を使用する患者の治療に関し、前記粒子は約８０μｍを超えない最大粒子サイズを有し、且つ前記担体は穏やかな剪断速度で少なくとも３００ｍＰａｓの粘度を有する。１つの実施態様において、粒子は超微粉砕されている。超微粉砕化および粒子サイズ分布分析は、英国のＭｉｃｒｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって行われた。粒子は約２０μｍあるいはそれより小さいＤ９０値によって特徴付けられる。前記の粒子は、約２０μｍあるいはそれより小さいＤ５０値によって特徴付けられてもよい。他の実施態様において、最大粒子サイズは約７０μｍ、約６０μｍ、約５０μｍ、約４０μｍ、あるいは約３０μｍを超えない。さらに他の実施態様において、穏やかな剪断速度で、担体は約３５０ｍＰａｓ、約４００ｍＰａｓ、約４５０ｍＰａｓ、約５００ｍＰａｓ、約５５０ｍＰａｓあるいは約６００ｍＰａｓの粘度を有する。
【００３０】
前記組成物を、レボドパおよびカルビドパの質量比が約１０：１から約１：１、あるいは約５：１から約２：１、あるいは約４．５：１から約３．５：１の範囲で配合してもよく、ここで前記質量比は約４：１である。
【００３１】
他の実施態様において、レボドパおよび／またはカルビドパのゲルの用量を患者によって実現される臨床応答を最適化するように調整し、それはオフ時間の発現（即ち運動緩徐）の回数および持続を最小化し、且つジスキネジアのオン時間を最小化することで、日中、機能的なオン時間を最大化することを意味する。
【００３２】
さらに他の実施態様において、２４時間にわたり継続的にレボドパおよび随意にカルビドパのゲルを投与されたＰＤ患者は、睡眠の質の向上を経験する。
【００３３】
本発明の１つの実施態様の下で、レボドパおよび随意にカルビドパのゲルを単独治療として投与する。他の実施態様において、レボドパおよび／またはカルビドパのゲルをＰＤ治療に使用される他の医薬品と同時に投与する。
【００３４】
１つの実施態様において、本発明の方法によれば、患者が受けるレボドパの用量は、例えば一日あたり約２０〜約５０００ｍｇ、約２０〜約４０００ｍｇ、約２０〜約３０００ｍｇ、約２０〜約２０００ｍｇ、あるいは約２０〜約１０００ｍｇであってよい。例えば、本発明の方法によれば、患者は一日あたり２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０、１４９０、１５００、１５１０、１５２０、１５３０、１５４０、１５５０、１５６０、１５７０、１５８０、１５９０、１６００、１６１０、１６２０、１６３０、１６４０、１６５０、１６６０、１６７０、１６８０、１６９０、１７００、１７１０、１７２０、１７３０、１７４０、１７５０、１７６０、１７７０、１７８０、１７９０、１８００、１８１０、１８２０、１８３０、１８４０、１８５０、１８６０、１８７０、１８８０、１８９０、１９００、１９１０、１９２０、１９３０、１９４０、１９５０、１９６０、１９７０、１９８０、１９９０、２０００、２０１０、２０２０、２０３０、２０４０、２０５０、２０６０、２０７０、２０８０、２０９０、２１００、２１１０、２１２０、２１３０、２１４０、２１５０、２１６０、２１７０、２１８０、２１９０、２２００、２２１０、２２２０、２２３０、２２４０、２２５０、２２６０、２２７０、２２８０、２２９０、２３００、２３１０、２３２０、２３３０、２３４０、２３５０、２３６０、２３７０、２３８０、２３９０、２４００、２４１０、２４２０、２４３０、２４４０、２４５０、２４６０、２４７０、２４８０、２４９０、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３１００、３２００、３３００、３４００、３５００、３６００、３７００、３８００、３９００、４０００、４１００、４２００、４３００、４４００、４５００、４６００、４７００、４８００、４９００あるいは５０００ｍｇのレボドパを受けてよい。
【００３５】
他の実施態様において、本発明の方法によれば、患者が受けるカルビドパの用量は、例えば一日あたり０〜約６２５ｍｇ、０〜約５００ｍｇ、０〜約３７５ｍｇ、０〜約２５０ｍｇ、あるいは０〜約１２５ｍｇであってよい。例えば、本発明の方法によれば、患者は一日あたり約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０あるいは１２５０ｍｇのカルビドパを受けてよい。
【００３６】
他の実施態様において、本発明はレボドパおよびカルビドパを４対１の比で含むゲルである医薬組成物を含む。１つの実施態様において、調合物（Ｄｕｏｄｏｐａ（登録商標））は以下の成分を含む（質量比）：
レポドパ  ２．０％
カルビドパ一水化物  ０．５％
カルメロースナトリウム  ２．９２％
精製水で１００％にする
【００３７】
他の実施態様において、レポドパおよび随意にカルビドパを含む医薬組成物の持続的な腸内投与は、運動症状の変動を減少させ、且つ以前にレボドパ／デカルボキシラーゼ抑制剤の錠剤による治療を受けていた、進行性ＰＤの患者の"オン"時間を増加させる。運動症状の変動および高度ジスキネジア／ジスキネジアは、レポドパの血漿濃度が個人の治療ウィンドー内で一定の水準に保たれているために、本発明によって減少させられる。さらに他の実施態様において、運動症状の変動および高度ジスキネジア／ジスキネジアへの治療効果は、治療の初日の間に実現する。
【００３８】
出願人らは予想外にも、ここに記載されるレボドパ／カルビドパ組成物の持続的な腸内投与に起因する、低い耐性あるいはタキフィラキシーを見出した。さらには、１つの実施態様において、レボドパ／カルビドパの持続的な腸内投与の用量を１年の期間にわたって増加させても、副作用、例えばジスキネジアあるいは幻覚の増加が観察されなかった。さらに他の実施態様において、レボドパ／カルビドパの持続的な腸内投与の用量を２年の期間にわたって増加させても、副作用、例えばジスキネジアあるいは幻覚の増加が観察されなかった。さらに他の実施態様において、レボドパ／カルビドパの持続的な腸内投与の用量を３年の期間にわたって増加させても、副作用、例えばジスキネジアあるいは幻覚などの増加が観察されなかった。
【００３９】
さらには、レボドパの半減期が、持続的な投与で延長された。
【００４０】
従って、本組成物を、夜間、レボドパ／カルビドパを経口で投与する必要なしに、持続的に腸内投与して睡眠を補助できる。下記の実施例に示されるように、前記組成物が持続的に投与された場合、睡眠が改善され、ＰＤに関連する他の障害が減少する。１つの実施態様において、レボドパおよびカルビドパの腸内投与によって、患者は改善した睡眠の質を経験した。さらに他の実施態様において、ＰＤＳＳを調査された患者は、終日投与が開始されたとき、ある夜から次の夜にかけて、合計スコアに１３０％（５３から１２２）の増加を報告した。さらに他の実施態様において、ＰＤＳＳを調査された患者は、終日投与が開始されたとき、ある夜から次の夜にかけて、合計スコアに約１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％あるいは２００％の増加を報告した。さらに他の実施態様において、ＰＤＳＳスコアの改善が、２年後の追跡調査においても持続していることを示した。
【００４１】
１つの実施態様において、本発明は２０ｍｇ／ｍＬのレボドパ、５ｍｇ／ｍＬのカルビドパ、増粘剤（例えばセルロース）および水を含む組成物の使用を包含する。
【００４２】
本発明の組成物は、随意に１つあるいはそれより多くの追加の製剤学的に適格の賦形剤を含む。用語"賦形剤"はここで、それ自身は治療剤ではなく、治療剤を対象に送達するための担体あるいは媒介剤として使用される、あるいは医薬組成物に添加してその取り扱いあるいは保存特性を改善する、または組成物の用量単位の構成を可能または容易にする、任意の物質を意味する。
【００４３】
例示的な賦形剤は、酸化防止剤、ｐＨおよび容量オスモル濃度調整剤、防腐剤、増粘剤、着色剤、緩衝剤、静菌薬および安定剤を含む。一般的に言って、特定の賦形剤は、存在するなら、約０．００１質量％〜約９５質量％、約０．０１質量％〜約８０質量％、約０．０２質量％〜約２５質量％、あるいは約０．３質量％〜約１０質量％の量で存在する。
【００４４】
本発明での使用のための例示的な酸化防止剤は、限定されずに、ブチル化水酸化トルエン、ブチル化水酸化アニソール、メタ重亜硫酸カリウムおよびその種のものを含む。
【００４５】
粘度を増加する例示的な薬剤（例えば増粘剤）は、限定されずに、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、カラギーナン、カルボポール、および／またはそれらの組み合わせを含む。
【００４６】
１つの実施態様において、本発明の組成物は随意に緩衝剤を含む。緩衝剤はｐＨ変化減少剤を含む。本発明の様々な実施態様における使用のための例示的な類の緩衝剤は、例えば第ＩＡ族金属の重炭酸塩、第ＩＡ族金属の炭酸塩を含む第ＩＡ族金属の塩、アルカリあるいはアルカリ土類金属緩衝剤、アルミニウム緩衝剤、カルシウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤あるいはマグネシウム緩衝剤を含む。適した緩衝剤は、任意の前述のものの炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、例えばナトリウムあるいはカリウムのリン酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む。
【００４７】
適した緩衝剤の限定されない例は、アルミニウム、水酸化マグネシウム、グリシン酸アルミニウム、酢酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ホウ酸カルシウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロ燐酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、フタル酸カルシウム、リン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、リン酸二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酢酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、フタル酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、酒石酸マグネシウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ホウ酸カリウム、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、フタル酸カリウム、リン酸カリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、酪酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、合成ヒドロタルシト、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウムおよびトロメタノル（ｔｒｏｍｅｔａｒｎｏｌ）を含む。（一部は、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．（２００１）内に提供されているリストに基づく）。さらには、上述の緩衝剤の任意の２つあるいはそれより多くの組み合わせまたは混合物が、ここで記載される医薬組成物内で使用できる。
【００４８】
先述の賦形剤は当該技術分野で公知の多重の役目を有してよい。従って、上記の賦形剤の分類は決して限定としては解釈されない。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】５人の患者のレボドパ／カルビドパの時間に対する必要用量を示す線図である。
【図２】一人の患者の時間に対するＰＤ睡眠尺度の格付けを示す棒グラフである。
【００５０】
本発明のこれらおよび多くの他の側面は、下に示す実施例を見れば当業者には完全に明らかである。ここで提供される実施例は例示的であり、且つ、決して本発明を限定するとは解釈されない。
【００５１】
実施例１
ほとんどのＰＤ患者は睡眠障害に苦しんでいる。進行性ＰＤにおいて、ドーパミン作用性の薬剤が時には頻繁に夜間に使用され、睡眠を改善する。レボドパの２４時間持続投与はごく少人数の患者および短期間においてしか調査されておらず、なぜなら耐性の発生および精神医学上の副作用に対する恐れがあるためである。5人の患者の３７ヶ月までのレボドパ／カルビドパ（Ｄｕｏｐｏｒａ（登録商標））の２４時間十二指腸内投与を調査した。
【００５２】
方法
腸内投与を介して、ゲル内の質量比４：１のレボドパ／カルビドパ（Ｄｕｏｐｏｒａ（登録商標））の２４時間持続的な十二指腸内投与を受けた５人のＰＤ患者について、病院のカルテを遡って見直した。前記調合物は、米国特許番号５，６３５，２１３号に記載されており、これはここで参照をもって開示されたものとする。供与量、効能、睡眠パターン、および副作用を記録した。
【００５３】
患者らを健康のためにこの養生法で治療した。従って、前向き研究記録は使用していない。一人の患者で、ＰＤ睡眠スケール（"ＰＤＳＳ"）を用いて本投与の睡眠への影響を評価した。
【００５４】
背景および臨床データを下の表１に示す。全ての患者は、従来の薬剤を個別に最適化された組み合わせでも、"オン−オフ"変動を有しており、全員が夜間の運動不能症を経験していた。十二指腸内レボドパ投与は、初めは日中のみで、全ての患者において運動症状の変動およびジスキネジアの著しい減少をもたらした。２４時間投与では、患者全員に初めは夜間に低い投与速度で投与したが、３人は最終的には終日の最適用量を必要とした。最新の追跡調査での日平均供与量はレボドパ３０１５ｍｇ（２００２ｍｇ〜４３２０ｍｇの範囲）であった。
【００５５】
表１：患者背景、供与量および結果
【表１】
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ＰＤ＝パーキンソン病；ｂｒ＝ブロモクリプチン；ｅｎ＝エンタカポン；ｓｅ＝セレギリン；ｒｏ＝ロピニロール；ａｐ−ｉｎｆ＝アポモルフィン投与（１６時間あるいは２４時間）；ａｍ＝アマンタジン；ａｐ−ｉｎｊ：アポモルフィン注射；ｃａ＝カベルゴリン；トルカポン
【００５６】
事例１は、初めは２．５年の日中投与で治療された。２４時間投与で、睡眠が著しく改善し、且つ本患者は６時間眠ることができ、それは彼が長年できなかったことであった。ＰＤＳＳの自己採点は、持続的投与の最初の夜の後、５３から１２２に上昇した。最新の追跡調査で、運動症状の変動および睡眠の両方が良好であった。
【００５７】
事例２は、先にドーパミン作用薬の幻覚を含む副作用を経験していた。１年の日中投与の後、２４時間持続的な投与が、夜間の運動症状の変動および睡眠の両方を実質的に改善した。最新の追跡調査で、運動機能は安定していた。
【００５８】
事例３は、一時間ごとのレボドパ／カルビドパおよびアポモルフィンの２４時間投与で過去４年間治療されていた。軽症の夜間の幻覚が数年間クロザピンで治療されていた。レボドパの用量が非常に高いレベルに増加されたにもかかわらず、クロザピンが幻覚の障害なく中止され得た。３年間の終日レボドパ投与の後、現在１８０ｍｇ／時間で、本患者は実質的に全く運動症状の変動がなかった。
【００５９】
事例４は、１週間の日中投与の後に終日投与を開始した。日中の運動機能は安定していたが、彼は未だに夜間にジストニーおよび断続的な睡眠パターンを有していた。3ヶ月、運動亢進症に基づいてアマンタジンを加え、そして彼の運動機能が改善した。本患者は現在、頻繁に投与速度を変更しており、従って経口治療と似ている。彼の"オン−オフ"変動は、最新の追跡調査では経口型混合治療と同等の程度であった。
【００６０】
事例５は、投与治療の開始の２週間後に終日投与を開始した。彼の運動機能および特に睡眠パターンはこの投与計画で改善した。彼は睡眠遮断および栄養不良の期間の後に生じた、幻覚症状の一回の発現がみられた。彼の運動機能は、足に軽症のジストニーがあるだけで安定したままであった。
【００６１】
結果
最新の観察において、患者らを２３ヶ月間の持続投与で治療した（１３〜３７ヶ月の範囲）。全員が比較的高いレボドパの用量を有していた（単剤治療）。必要な用量は３人の患者で時間にわたって増加したが、臨床的観察によれば、一人を除いて全員に十二指腸内でのレボドパ投与に対して安定した応答が維持された（図１参照）。初めに全員の患者に、夜間に低い投与速度で投与したが、最終的には３人が終日の最適な用量を必要とした。副作用、例えばジスキネジアあるいは幻覚の増加は見られなかった。全員の患者は投与によって睡眠の質の改善を経験した。ＰＤＳＳを調査された患者は、終日投与が開始されたとき、ある夜から次の夜にかけて、合計スコアに１３０％（５３から１２２）の増加を報告した（図２参照）。ＰＤＳＳスコアにおける改善は、２年後の追跡調査で持続していることが示された。
【００６２】
考察
２４時間十二指腸内レボドパ投与治療は、我々の５人の患者に対して、夜間の頻繁な経口薬剤の摂取を置き換えた。投与速度の平均変化は約２年間の平均治療期間にわたって＋１４％であった。以前の終日レボドパ投与からの長期的な経験は、一人の患者に対して限定的であり、ここで投与速度は約５週間で８６から１００ｍｇ／時間（１６％）に増加しなければならなかった。必要な用量における前記の素早い増加は、我々の患者の誰にも見られなかった。前記の供与量は２人の患者において時間と共に減少した。ジスキネジアあるいは幻覚の増加は見られなかった。レボドパ投与に対する安定した応答が一人を除く全ての患者で維持された。従って、２４時間継続の十二指腸内レボドパ投与は、臨床的な関連耐性あるいは副作用の発現なしに、進行性ＰＤ患者の運動機能を向上させ、且つ睡眠を改善する。
【００６３】
本発明は特定の実施態様および実施例に関して記載されているが、本発明の概念を使用した他の実施態様が本発明の範囲を逸脱しないで可能であることが理解されるべきである。本発明は特許請求された要素、および、根本をなす原則の真の趣旨および範囲内に属する任意および全ての修正、変更、あるいは等価物によって定義される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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