(57)【要約】本発明は５ＨＴ２Ｃ作動薬または部分作動薬として有用な化合物、その誘導体の合成法、およびその中間体に関する。
2009511633.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2009511633.tif 000076
［式中：
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ７は−Ｒを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を調製する方法であって：
（ａ）式Ｆ：
【化２】
2009511633.tif 000077
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基を意味する）
で示される化合物を提供し、
（ｂ）式Ｆの該化合物を不斉水素化して、式Ｅ：
【化３】
2009511633.tif 000078
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基を意味する）
で示される化合物を鏡像異性的に富む形態で提供し、
（ｃ）式Ｅの化合物を脱保護し、環化して、式Ｄ：
【化４】
2009511633.tif 000079
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基を意味する）
で示される化合物を形成し、
（ｄ）式Ｄの化合物を好適な還元剤で処理して、式Ｃ：
【化５】
2009511633.tif 000080
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基を意味する）
で示される化合物を形成し、
（ｅ）式Ｃの前記化合物をアルキル化して、式Ｂ：
【化６】
2009511633.tif 000081
（式中：
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ２は好適なアミノ保護基を意味する）
で示される化合物を形成し、
（ｆ）式Ｂの該化合物を脱保護して、式Ａ：
【化７】
2009511633.tif 000082
（式中：
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基を意味する）
で示される化合物を形成し、
（ｇ）式Ａの化合物を式：Ｒ７ＣＨＯのアルデヒド、または好適なホルムアルデヒド等価物と反応させて、式ＩＩの化合物を形成する工程を含む、方法。
【請求項２】
ｎの各々が１であり、Ｒ１およびＲ２の各々が水素である請求項１記載の方法。
【請求項３】
式ＦおよびＥのＰＧ１基が、ピバロイル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、またはアセチルである請求項１記載の方法。
【請求項４】
式ＦおよびＥのＲａ基が水素またはエチルである請求項１記載の方法。
【請求項５】
式ＢのＰＧ２基がアセチルである請求項１記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）での式Ｆの前記化合物の不斉水素化がキラル触媒により触媒される請求項１記載の方法。
【請求項７】
キラル触媒が、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ、またはＰｔ種および好適なキラルリガンドを含む複合体である請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程（ｃ）での脱保護および環化が、式Ｅの前記化合物を水性Ｈ２ＳＯ４の存在下で反応させることにより行われる請求項１記載の方法。
【請求項９】
工程（ｄ）での好適な還元剤が、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＡｌＨ４、ＬｉＨＡｌ（ＯＭｅ）３、ＢＨ３、またはＮａＢＨ４から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｅ）でのアルキル化が、式Ｃの前記化合物を
【化８】
2009511633.tif 000083
と好適な酸の存在下で反応させることにより行われ、式Ｂ：
【化９】
2009511633.tif 000084
（式中、ｎは１であり、ＰＧ２はアセチルを意味する）
で示される化合物が形成される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｇ）での式：Ｒ７ＣＨＯのアルデヒドがホルムアルデヒドまたはその好適な等価物である請求項１記載の方法。
【請求項１２】
式Ｃ：
【化１０】
2009511633.tif 000085
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基を意味する）
で示される化合物を調製する方法であって：
（ａ）式Ｆ：
【化１１】
2009511633.tif 000086
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃｌ―６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基を意味する）
で示される化合物を提供し、
（ｂ）式Ｆの該化合物を不斉水素化して、式Ｅ：
【化１２】
2009511633.tif 000087
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基を意味する）
で示される化合物を鏡像異性的に富む形態において提供し、
（ｃ）式Ｅの化合物を脱保護し、環化して、式Ｄ：
【化１３】
2009511633.tif 000088
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して水素またはＣ１−６アルキル基を意味する）
で示される化合物を提供し、
（ｄ）式Ｄの該化合物を好適な還元剤で処理して、式Ｃの化合物を形成する工程を含む、方法。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２の各々が水素である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
式ＦおよびＥの化合物のＰＧ１基がピバロイル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、またはアセチルである請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
式ＦおよびＥのＲａ基が水素またはエチルである請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
式ＢのＰＧ２基がアセチルである請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｂ）での式Ｆの該化合物の不斉水素化がキラル触媒により触媒される請求項１２記載の方法。
【請求項１８】
キラル触媒がＲｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ、またはＰｔ種および好適なキラルリガンドを含む複合体である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｃ）での脱保護および環化が、式Ｅの該化合物を水性Ｈ２ＳＯ４の存在下で反応させることにより行われる請求項１２記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｄ）での好適な還元剤が、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＡｌＨ４、ＬｉＨＡｌ（ＯＭｅ）３、ＢＨ３、またはＮａＢＨ４から選択される請求項１２記載の方法。
【請求項２１】
式Ｄ：
【化１４】
2009511633.tif 000089
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基を意味する）
で示される化合物を調製する方法であって：
（ａ）式Ｆ：
【化１５】
2009511633.tif 000090
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基を意味する）
で示される化合物を提供し、
（ｂ）式Ｆの該化合物を不斉水素化して、式Ｅ：
【化１６】
2009511633.tif 000091
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃｉ−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基を意味する）
で示される化合物を鏡像異性的に富む形態において提供し、
（ｃ）式Ｅの化合物を脱保護し、環化して、式Ｄの化合物を形成する工程を含む、方法。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２の各々が水素である請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
式ＦおよびＥのＰＧ１基がピバロイル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、またはアセチルである請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
式ＦおよびＥのＲａ基が水素またはエチルである請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｂ）での式Ｆの該化合物の不斉水素化がキラル触媒により触媒される請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
キラル触媒が、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ、またはＰｔ種および好適なキラルリガンドを含む複合体である請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
工程（ｃ）での脱保護および環化が、式Ｅの該化合物を水性Ｈ２ＳＯ４の存在下で反応させることにより行われる請求項２１記載の方法。
【請求項２８】
式Ｅ：
【化１７】
2009511633.tif 000092
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基を意味する）
で示される化合物を鏡像異性的に富む形態で調製する方法であって：
（ａ）式Ｆ：
【化１８】
2009511633.tif 000093
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基を意味する）
で示される化合物を提供し、
（ｂ）式Ｆの該化合物を不斉水素化して、式Ｅの化合物を提供する工程を含む、方法。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ２の各々が水素である請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
式ＦおよびＥのＰＧ１基がピバロイル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、またはアセチルである請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
式ＦおよびＥのＲａ基が水素またはエチルである請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｂ）での式Ｆの該化合物の不斉水素化がキラル触媒により触媒される請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
キラル触媒が、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ、またはＰｔ種および好適なキラルリガンドを含む複合体である請求項２８記載の方法。
【請求項３４】
鏡像異性的に富む形態の式Ｅ：
【化１９】
2009511633.tif 000094
（式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基を意味する）
で示される化合物。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２の各々が水素であり、ＰＧ１がピバロイル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、またはアセチルであり、Ｒａが水素またはエチルである請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ２の各々が水素であり、ＰＧ１がピバロイルであり、Ｒａが水素である請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
式Ｄ：
【化２０】
2009511633.tif 000095
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ！−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して水素またはＣ１−６アルキル基を意味する）
で示される化合物。
【請求項３８】
Ｒ１およびＲ２の各々が水素である請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
式Ｄ：
【化２１】
2009511633.tif 000096
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して水素またはＣ１−６アルキル基を意味する）
で示される化合物を調製する方法であって：
（ａ）式Ｅ：
【化２２】
2009511633.tif 000097
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基を意味する）
で示される化合物を提供し、
（ｂ）式Ｅの化合物を脱保護し、環化して、式Ｄの化合物を形成する工程を含む方法。
【請求項４０】
式Ｃ：
【化２３】
2009511633.tif 000098
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基を意味する）
で示される化合物を調製する方法であって、
（ａ）式Ｄ：
【化２４】
2009511633.tif 000099
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基を意味する）
で示される化合物を提供し、
（ｂ）式Ｄの化合物を好適な還元剤で処理して、式Ｃの化合物を形成する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００５年１０月１７日に提出された米国仮特許出願番号６０／７２７，６０６（その全体は本発明の一部として参照される）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、５ＨＴ２Ｃ作動薬または部分作動薬として有用な化合物、その誘導体の合成法、およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症はおよそ５百万人が発症している。統合失調症の最も一般的な治療法は、現在のところ「非定型」抗精神病薬であり、これはドーパミン（Ｄ２）およびセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体拮抗作用を組み合わせる。定型抗精神薬と比べた非定型抗精神薬の有効性および副作用において報告されている改善にもかかわらず、これらの化合物は統合失調症の全ての症状を適切に治療するわけではないようであり、体重増加などの問題のある副作用を伴う（Ａｌｌｉｓｏｎ、Ｄ．Ｂ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５６：１６８６−１６９６、１９９９；Ｍａｓａｎｄ、Ｐ．Ｓ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．Ｉ：３７７−３８９、２０００；  Ｗｈｉｔａｋｅｒ、Ｒ．、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ．２：１−９、２０００）。
【０００４】
非定型抗精神病薬はさらに、５−ＨＴ２ｃ受容体に対して高い親和性で結合し、５−ＨＴ２ｃ受容体拮抗物質または逆作動薬として機能する。体重増加は、非定型抗精神病薬、例えば、クロザピンおよびオランザピンに関連する、問題のある副作用であり、５−ＨＴ２ｃ拮抗作用が体重増加の原因であることが示唆されている。反対に、５−ＨＴ２ｃ受容体の刺激の結果、食物摂取および体重が減少することが知られている（Ｗａｌｓｈら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １２４：５７−７３、１９９６；Ｃｏｗｅｎ、Ｐ．Ｊ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０：３８５−３９１、１９９５；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ、Ｓ．ら、ＡＳＰＥＴ  ａｂｓｔｒａｃｔ、２０００）
【０００５】
いくつかの証拠は、統合失調症の治療薬としての５−ＨＴ２ｃ受容体闘争性または部分闘争性の役割を裏付ける。研究により、５−ＨＴ２ｃ拮抗物質はドーパミンのシナプスレベルを増大させ、パーキンソン病の動物モデルにおいて有効であることが示唆される（Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ、Ｖ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：２６５−２７２、１９９８；Ｆｏｘ、Ｓ．Ｈ．ら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５１：３５−４９、１９９８）。統合失調症の陽性症状は、ドーパミンの増大したレベルに関連するので、５−ＨＴ２Ｃ作動薬および部分作動薬などの５−ＨＴ２Ｃ拮抗物質に対して反対の作用を有する化合物は、シナプスドーパミンのレベルを減少させるはずである。最近の研究は、５−ＨＴ２Ｃ作動薬が、クロザピンなどの薬剤の重要な抗精神病作用に介在すると考えられる脳領域である前頭前皮質および側坐核におけるドーパミンのレベルを減少させることを証明した（Ｍｉｌｌａｎ、Ｍ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：９５３−９５５、１９９８；Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ、Ｖ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８．：１１９５−１２０５、１９９９；Ｄｉ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ、Ｇ．ら、Ｓｙｎａｐｓｅ  ３５：５３−６１、２０００）。しかしながら、５−ＨＴ２ｃ作動薬は、錐体外路系副作用と最も密接に関連する脳領域である線条体におけるドーパミンレベルを減少させない、加えて、最近の研究は、５−ＨＴ２Ｃ作動薬が腹側被蓋領域（ＶＴＡ）における発射（ｆｉｒｉｎｇ）を軽減するが、黒質においては軽減しないことを証明している。黒質線条体路に対する中脳辺縁経路における５−ＨＴ２Ｃ作動薬の差動効果は、５−ＨＴ２Ｃ作動薬が、辺縁選択性を有し、定型抗精神病薬に関連する錐体外路系副作用をもたらす可能性が低いことを示唆する。
【特許文献１】米国仮特許出願番号６０／７２７，６０６
【非特許文献１】Ａｌｌｉｓｏｎ、Ｄ．Ｂ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５６：１６８６−１６９６、１９９９
【非特許文献２】Ｍａｓａｎｄ、Ｐ．Ｓ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．Ｉ：３７７−３８９、２０００
【非特許文献３】Ｗｈｉｔａｋｅｒ、Ｒ．、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ．２：１−９、２０００
【非特許文献４】Ｗａｌｓｈら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １２４：５７−７３、１９９６
【非特許文献５】Ｃｏｗｅｎ、Ｐ．Ｊ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０：３８５−３９１、１９９５
【非特許文献６】Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ、Ｓ．ら、ＡＳＰＥＴ  ａｂｓｔｒａｃｔ、２０００
【非特許文献７】Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ、Ｖ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：２６５−２７２、１９９８
【非特許文献８】Ｆｏｘ、Ｓ．Ｈ．ら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５１：３５−４９、１９９８
【非特許文献９】Ｍｉｌｌａｎ、Ｍ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：９５３−９５５、１９９８
【非特許文献１０】Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ、Ｖ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８．：１１９５−１２０５、１９９９
【非特許文献１１】Ｄｉ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ、Ｇ．ら、Ｓｙｎａｐｓｅ  ３５：５３−６１、２０００
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本明細書において記載されるように、本発明は、５ＨＴ２Ｃ作動薬または部分作動薬としての活性を有する化合物を調製する方法を提供する。これらの化合物は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、アルツハイマー型認知症に関連する精神病、パーキンソン病に関連する精神病、レヴィー小体病に関連する精神病、認知症、記憶障害、アルツハイマー病に関連する知的障害、双極性障害、抑鬱障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、摂食障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、性的機能不全、胃腸障害、肥満、または外傷に関連する中枢神経系不全、卒中、または脊髄損傷を治療するために有用である。このような化合物は、式Ｉ：
【化１】
2009511633.tif 000003
（式中：
【化２】
2009511633.tif 000004
は単結合または二重結合を表し；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４は一緒になって飽和または部分的不飽和４−８員環を形成し、ここで、前記環はハロゲン、−Ｒ、または−ＯＲから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立して、−Ｒである）
の化合物またはその医薬上許容される塩を包含する。
【０００７】
本発明はさらに、かかる化合物の調製に有用な合成中間体も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の方法および中間体は、例えば、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／１２７４７（国際公開番号ＷＯ  ０３／０９１２５０）（Ｒａｍａｍｏｏｒｔｈｙ名義であり、その全体は本発明の一部として参照される）において記載されているような化合物の調製に有用である。ある実施形態において、本発明の化合物は、一般に、以下に記載されるスキームＩに従って調製される：
【化３】
2009511633.tif 000005
【０００９】
前記スキームＩにおいて、各Ｒａは独立して、水素または好適なカルボキシル保護基であり、ｎ、ＰＧ１、ＰＧ２  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、ＣＧａ、およびＣＧｂの各々は下記定義の通りであり、本明細書において記載される種類および部分集合に含まれる。
【００１０】
一つの態様において、本発明は、前記スキームＩにおいて示される工程に従って鏡像異性的に富む形態における式Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｂ、Ａ、およびＩＩのキラルシス−１，２−二置換シクロペンタン化合物を調製する方法を提供する。この式の化合物において、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物について前記定義のとおりであり、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり、各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である。
【００１１】
工程Ｓ−１で、式Ｈの化合物を式Ｇの化合物と、相補カップリング基ＣＧａおよびＣＧｂを有する炭素中心間のＣｓｐ２−Ｃｓｐ２カップリング反応によりカップリングさせる。好適なカップリング反応は当業者には周知であり、典型的には、電子吸引基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ等）であるカップリング基の１つを含むので、得られる極性炭素−ＣＧ結合は電子が豊富な金属（例えば、低原子価パラジウム種）による酸化的付加を受けやすく、相補カップリング基は電陽性基（例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボラン、スタンナン、シリル種、亜鉛種、アルミニウム種、マグネシウム種、ジルコニウム種など）であるので、電陽性カップリング基を有する炭素は、他の電陽性種（例えば、ＰｄＩＩ−ＩＶ種またはＮｉＩＩ−ＩＶ種）に移動しやすい。反応例は、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ａ．ｄｅ  ＭｅｉｊｅｒｅおよびＦ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ編、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２００４において記載されているものを包含する。ある実施形態において、式Ｈの化合物におけるＣＧａは、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはボランである。他の実施形態において、式Ｈの化合物におけるＣＧａはボロン酸エステルである。さらに別の実施形態において、式Ｈの化合物におけるＣＧａはボロン酸である。ある実施形態において、式Ｇの化合物におけるＣＧｂは、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＴｆである。他の実施形態において、式Ｇの化合物におけるＣＧｂはＯＴｆである。ある実施形態において、変換は、パラジウム種により触媒される。他の実施形態において、反応は、Ｊａｒｏｃｈら、米国特許第６，３９１，８８７号、実施例１５において記載されているようにして行われる。
【００１２】
式Ｈ、Ｆ、およびＥのＰＧ１基は好適なアミノ保護基である。好適なアミノ保護基は当該分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９（その全体は本発明の一部として参照される）において詳細に記載されているものを包含する。好適なアミノ保護基は、これらが結合している−ＮＨ−部分と一緒になって、これに限定されないが、アラルキルアミン、カーバメート、アリルアミン、アミドなどを包含する。式Ｈ、Ｆ、およびＥのＰＧ１基の例は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピバロイルなどを包含する。ある実施形態において、式Ｈ、Ｆ、およびＥの化合物中のＰＧ１基はｔ−ブチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ピバロイル、またはアセチルである。他の実施形態において、式Ｈ、Ｆ、およびＥの化合物中のＰＧ１基はピバロイルである。
【００１３】
すでに一般的に記載したように、式Ｇ、Ｆ、およびＥのＲａ基は、各式について独立して、水素または好適なカルボキシル保護基のいずれかである。好適なカルボキシル保護基は当該分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）において詳細に記載されたものを包含する。好適なカルボキシル保護基は、これらが結合しているカルボキシレート部分と一緒になって、これに限定されないが、任意に置換されていてもよいＣ１−６脂肪族エステル、任意に置換されていてもよいアリールエステル、シリルエステル、活性化エステル、アミド、ヒドラジドなどを包含する。かかるエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、およびフェニルエステルが挙げられ、各基は任意に置換されていてもよい。追加の好適な保護カルボン酸としては、オキサゾリンおよびオルトエステルが挙げられる。ある実施形態において、式Ｇ、Ｆ、またはＥのいずれかのＲａ基は、メチル、エチル、またはベンジルである。他の実施形態において、式Ｇ、Ｆ、またはＥのいずれかのＲａ基はエチルである。
【００１４】
工程Ｓ−２で、式Ｆのシクロペンテニルオレフィンを不斉水素化して、鏡像異性的に富む形態で式Ｅのキラルシクロペンテンを提供する。本明細書において用いられる場合、「鏡像異性的に富む」とは、その混合物中に存在するエナンチオマーの比が１：１以外であることを意味する。ある実施形態において、不斉水素化は好適なキラル触媒により触媒される。ある実施形態において、キラル触媒は、遷移金属種および好適なキラルリガンドを含む複合体である。ある実施形態において、遷移金属種は後期遷移金属種（例えば、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ、またはＰｔ種）である。他の実施形態において、遷移金属種はロジウムまたはルテニウム種である。ある実施形態において、キラルリガンドは、遷移金属種を結合することができるリン部分（例えば、ホスフィンまたはホスファイト部分）を含有する。他の実施形態において、キラルリガンドは、遷移金属種を結合することができるオレフィン性部分を含有する。さらに別の実施形態において、キラルリガンドは、遷移金属種を結合することができるカルベン部分を含有する。不斉水素化に好適なキラルリガンドは当該分野において周知である；例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｓｉｌｅｎ、１９９４、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ；  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｒ．  Ｎｏｙｏｒｉ、１９９４、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ；  Ｘ．  ＣｕｉおよびＫ．  Ｂｕｒｇｅｓｓ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０５：３２７２−３２９６（２００５）；およびＷ．ＴａｎｇおよびＸ．Ｚｈａｎｇ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０３：３０２９−３０６９（２００３）参照。さらなるキラルリガンドの例としては、これに限定されないが、ＪｏｓｉＰｈｏｓ型、ＭａｎｄｙＰｈｏｓ（登録商標）型、ＷａｌＰｈｏｓ型、ＴａｎｉａＰｈｏｓ（登録商標）型、ＲｏＰｈｏｓ型、ＤＩＰＡＭＰ型、Ｂｕｔｉｐｈａｎｅ型、ＢＰＥ型、ＱＵＩＮＡＰ型、ＢＩＮＡＰ型、ＮｏｒＰｈｏｓ型、ＭｏｎｏＰｈｏｓ型、ＴｕｎｅＰｈｏｓ型、ＭａｌＰｈｏｓ型、ＤｕＰｈｏｓ型、ＰＨＯＸ型、ＫｅｔａｌＰｈｏｓ型、ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ型、ＴａｎｇＰｈｏｓ型、ＢＩＰＨＥＰ型、ｆｅｒｒｏｔａｎｅ型、Ｂｉｎａｐｈａｎｅ型、ｆ−Ｂｉｎａｐｈａｎｅ型、Ｂｉｎａｐｉｎｅ型、ＦＡＰ型、ＭＯＰ型、ＤＩＯＰ型、ＣｈｉｒａＰｈｏｓ型、ＢＰＰＭ型、およびＢＩＣＰ型が挙げられる。
【００１５】
「不斉水素化」なる用語は、本明細書において用いられる場合、鏡像異性的に富むキラル生成物をもたらすアキラルまたはキラル基質の水素化を意味する。ある実施形態において、不斉水素化はキラル遷移金属含有種により触媒される。
【００１６】
当業者は、式ＦのＣＯ２Ｒａ部分は水素化の間、保護された形態（すなわち、Ｒａが好適なカルボキシル保護基であるもの）であるか、または脱保護されて、水素化前に遊離カルボン酸（すなわち、Ｒａが水素であるもの）を得ることができることを認識するであろう。当業者はまた、Ｒａが水素化により開裂できる保護基である場合、Ｒａの開裂およびシクロペンテニルオレフィンの不斉水素化が同時に起こり得ることを認識するであろう。
【００１７】
当業者は、不斉水素化が図示されたものと立体化学的に反対の鏡像異性的に富む形態において式Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｂ、Ａ、およびＩＩの化合物を提供することができることを認識するであろう。ある実施形態において、式Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｂ、Ａ、およびＩＩの化合物の１つのエナンチオマーは、実質的に他の立体異性体なしに形成される。本明細書において用いられる場合、「実質的にない」とは、有意に高い比率の１つのエナンチオマーから化合物が構成されることを意味する。他の実施形態において、少なくとも約９８重量％の望ましいエナンチオマーが存在する。本発明のさらに別の実施形態において、少なくとも約９９重量％の望ましいエナンチオマーが存在する。このようなエナンチオマーは、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩分割をはじめとする当業者に公知の任意の方法によりラセミ混合物から単離することができるか、または本明細書において記載される方法により調製することができる。
【００１８】
工程Ｓ−３で、式Ｅの鏡像異性的に富む化合物は、環化されて、式Ｄの鏡像異性的に富む化合物を形成する。式ＥのＲａ基が好適なカルボキシル保護基である場合、当業者は、ＰＧ１およびＲａの選択に応じて、これらの保護基の１つまたは両方の開裂の前に環化を行うことができることを理解するであろう。同様に、これらの保護基の１つまたは両方の開裂は、環化と同時に起こり得る。別法として、ＰＧ１の開裂は、環化後に行うことができる。当業者は、ＰＧ１およびＲａの存在または不在、および選択に応じて、ラクタム形成が同時に起こり得ることを理解するであろう。当業者は、ラクタム形成が、熱によるか、塩基触媒作用、または酸（ルイスまたはブレンステッド（ＬｅｗｉｓまたはＢｒｏｅｎｓｔｅｄ））触媒作用で誘発することができることも理解するであろう。
【００１９】
工程Ｓ−４で、式Ｄのラクタムカルボニル部分を好適な還元剤で還元して、式Ｃの化合物を得る。好適な還元剤は当業者に周知であり、様々な金属水素化物（例えば、アルミニウム水素化物、ホウ水素化物など）などを包含する。この種類の還元を促進する条件は、当該分野において周知であり、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９参照。
【００２０】
工程Ｓ−５で、式Ｃの化合物のＮ−アルキル化により、式Ｂ（ここで、ｎは０、１、または２であり、ＰＧ２は好適なアミノ保護基である）の化合物が得られる。好適なアミノ基は当業者に周知であり、式Ｈ、Ｆ、およびＥの化合物におけるＰＧ１基について前記定義の通りである。ある実施形態において、このＮ−アルキル化は、触媒量の酸の存在下で２−メチル−２−オキサゾリンを用いて行われ、式Ｂ（ここで、ｎは１であり、ＰＧ２はアセチルである）の化合物を得る。当業者は、ＰＧ１およびＰＧ２が同じであっても、異なっていてもよいことを理解するであろう。
【００２１】
工程Ｓ−６で、式Ｂの化合物におけるＰＧ２保護基の除去により、式Ａ（ここで、ｎは０、１、または２である）のジアミノ化合物を得る。ある実施形態において、式Ｂの化合物におけるＰＧ２基は、酸分解（酸により促進される加水分解を包含する）により除去される。式Ｂの化合物におけるＰＧ２基を酸での処理により除去すると、式Ａの化合物および脱保護において用いられる酸を含む塩が形成されると理解される。例えば、式Ｂの化合物のＰＧ２基が酸、例えば、トリフルオロ酢酸での処理により除去される場合、得られるジアミノ化合物はそのトリフルオロ酢酸塩として形成される。当業者は、様々な酸が、酸に不安定なアミノ保護基を除去するために有用であり（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、１９９９参照）、従って、式Ａの化合物の様々な塩形態が想定されることを認識するであろう。
【００２２】
他の実施形態において、式Ｂの化合物におけるＰＧ２基は、塩基加水分解により除去される。当業者は、様々な塩基が塩基に不安定なアミノ保護基の除去に有用であることを認識するであろう（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、１９９９参照）。
【００２３】
工程Ｓ−７で、式Ａの化合物を式Ｒ７ＣＨＯ（式中、Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキル基である）のアルデヒド、または適切なホルムアルデヒド等価物で処理して、式ＩＩ（式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキル基である）の化合物を得る。この種類の環化は当該分野において周知であり、例えば、Ｅ．Ｄ．ＣｏｘおよびＪ．Ｍ．Ｃｏｏｋ、Ｑｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：１７９７−１８４２、１９９５；Ｍ．ＣｈｒｚａｎｏｗｓｋａおよびＭ．Ｄ．Ｒｏｚｗａｄｏｗｓｋａ  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０４：３３４１−３３７０、２００４；Ｊ．  Ｒｏｙｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０４：２３１１−２３５２、２００４；およびＢ．Ｅ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０４：１４３１−１６２８、２００４参照。当業者は、様々な反応条件がこの種類の反応を促進するために有用であり、従って、様々な反応条件が想定されることを認識するであろう。例えば、反応は、触媒作用（ルイス酸およびブレンステッド酸の両方を包含する）の有無にかかわらず、凝縮水の除去または隔離（例えば、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラッピング、モレキュラシーブ）の有無にかかわらず、プロトン性または非プロトン性媒体中で行うことができる。
【００２４】
当業者は、前記変換において用いられるホルムアルデヒドの適切な等価物は、これに限定されないが、パラホルムアルデヒド、ジメトキシメタン、および１，３，５−トリオキサンを包含することを認識するであろう。
【００２５】
当業者は、本発明の方法により調製される式ＩＩの化合物を、好適な酸で処理して、その塩を形成できることを理解するであろう。ある実施形態において、式ＩＩの化合物をＨＣｌで処理して、その塩酸塩を形成する。
【００２６】
一つの実施形態によると、式Ｈ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｂ、Ａ、およびＩＩのＲ１およびＲ２基は、各々独立して、Ｒ基である。別の実施形態によると、式Ｈ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｂ、Ａ、およびＩＩのＲ１およびＲ２基の１つは水素である。さらに別の実施形態によると、式Ｈ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｂ、Ａ、およびＩＩのＲ１およびＲ２基はどちらも水素である。
【００２７】
本明細書において用いられる場合、「部分的に不飽和」なる用語は、環原子間の少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を意味する。「部分的に不飽和」なる用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、芳香族部分を包含することは意図されない。本明細書において用いられる場合、「芳香族」なる用語は、Ｈｕｅｃｋｅｌ理論に従って、環状非局在化４ｎ＋２  π電子系を有する化合物または部分をさす。
【００２８】
別の態様によると、本発明は式ＩＩ：
【化４】
2009511633.tif 000006
（式中：
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ７は−Ｒである）
の化合物またはその医薬上許容される塩を調製する方法であって：
（ａ）式Ａ：
【化５】
2009511633.tif 000007
（式中：
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である）
の化合物を提供し、
（ｂ）式Ａの化合物を式Ｒ７ＣＨＯのアルデヒド、または適切なホルムアルデヒド等価物と反応させて、式ＩＩの化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
【００２９】
この種類の環化は当該分野において周知であり、例えば、Ｅ．Ｄ．ＣｏｘおよびＪ．Ｍ．Ｃｏｏｋ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：１７９７−１８４２、１９９５；Ｍ．ＣｈｒｚａｎｏｗｓｋａおよびＭ．Ｄ．Ｒｏｚｗａｄｏｗｓｋａ  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０４：３３４１−３３７０、２００４；Ｊ．Ｒｏｙｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０４：２３１１−２３５２、２００４；およびＢ．Ｅ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ、１０４：１４３１−１６２８、２００４参照。当業者は、様々な反応条件がこの種類の反応を促進するために有用であり、従って、様々な反応条件が想定されることを認識するであろう。ある実施形態において、反応は熱励起により行われる。他の実施形態において、反応は、酸触媒作用で行われる。さらに別の実施形態において、反応は、凝集水の除去または隔離（例えば、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラッピング、モレキュラシーブ）により行われる。
【００３０】
一つの実施形態によると、前記工程（ｂ）は、水性ホルムアルデヒドを用いて行われる。ある実施形態において、水性ホルムアルデヒドは式Ａの化合物を消費するために十分な量で添加される。ある実施形態において、水性ホルムアルデヒドは式Ａの化合物に対して、少なくとも約０．９０モル当量の量、約０．９０モル当量から約１．１０モル当量の量、または約１．０モル当量から約１．０５モル当量の量で添加される。
【００３１】
別の実施形態によると、工程（ｂ）は、ホルムアルデヒド等価物を用いて行われる。いくつかの実施形態において、ホルムアルデヒド等価物は固体形態において反応溶媒に添加されて、反応懸濁液が形成されるか、または固体ホルムアルデヒド等価物を反応溶媒中に懸濁させ、反応混合物に添加することができる。他の実施形態において、パラホルムアルデヒドがホルムアルデヒド等価物として使用され、式Ａの化合物を消費するために十分な量で添加される。いくつかの実施形態において、パラホルムアルデヒドは、式Ａの化合物に対して、少なくとも約０．９０モル当量の量、約０．９０モル当量から約１．１０モル当量の量、または約１．０モル当量から約１．０５モル当量の量で添加される。
【００３２】
ある実施形態において、パラホルムアルデヒドは固体形態である。反応に適したパラホルムアルデヒドは顆粒（または他の粒状形態）および粉末形態で、様々な供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｃｅｌａｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍｉｌｊａｃ  Ｉｎｃ．、Ｓｅｇｏ  Ｉｎｔ．  Ｃｏｒｐ．、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｍｆｇ．、Ｔｏｔａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、ＵＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｄｅｒｉｖａｄｏｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  ＳｙｎｔｈｅｓｉｓおよびＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅから商業的に入手可能である。ある好適な粉末形態は、２００メッシュスクリーン上に少なくとも約１０％粒子が保持されている。
【００３３】
式ＩＩの化合物について一般に前記定義された通り、ｎは０、１、または２である。従って、本発明は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃ：
【化６】
2009511633.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびｎは前記および本明細書において定義された通りである）のいずれかの化合物を調製する方法を提供する。
【００３４】
別の実施形態によると、本発明は、式Ａの化合物：
【化７】
2009511633.tif 000009
（式中：
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である）
の化合物を調製する方法であって：
（ａ）式Ｂ：
【化８】
2009511633.tif 000010
（式中：
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ２は好適なアミノ保護基である）
の化合物を提供し、
（ｃ）式Ｂの前記化合物を脱保護して、式Ａの前記化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
【００３５】
すでに一般的に定義されたとおり、式Ｂの化合物におけるＰＧ２基は好適なアミノ保護基である。好適なアミノ保護基は当該分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）において詳細に記載されているものを包含する。好適なアミノ保護基は、これが結合している−ＮＨ−部分と一緒になって、これに限定されないが、アラルキルアミン、カーバメート、アリルアミン、アミドなどを包含する。ある実施形態において、式Ｂの化合物におけるＰＧ２基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、またはピバロイルから選択される。他の実施形態において、式Ｂの化合物におけるＰＧ２基は、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、ピバロイル、またはトリフルオロアセチルから選択される。さらに別の実施形態において、式Ｂの化合物におけるアミノ保護基はアセチルである。
【００３６】
別の実施形態によると、本発明は、式Ｂ：
【化９】
2009511633.tif 000011
（式中：
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ２は好適なアミノ保護基である）
の化合物を調製する方法であって：
（ａ）式Ｃ：
【化１０】
2009511633.tif 000012
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である）
の化合物を提供し、
（ｂ）式Ｃの前記化合物をアルキル化して、式Ｂの化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
【００３７】
ある実施形態において、前記工程（ｂ）でのアルキル化は、式Ｃの前記化合物を式：
【化１１】
2009511633.tif 000013
の化合物と反応させることにより達成され、ここで、前記反応は、好適な媒体中で行われ：式中：
ｎは０、１、または２であり；
ＰＧ２は好適なアミノ保護基であり；
Ｌ１は好適な脱離基である。
【００３８】
前記定義のとおり、Ｌ１は好適な脱離基である。好適な脱離基は当該分野において周知である、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２０００参照。かかる脱離基は、これに限定されないが、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意に置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されていてもよいアルケニルスルホニルオキシ、任意に置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、およびジアゾニウム部分を包含する。
【００３９】
好適な脱離基の例は、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフリルオキシ）、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）を包含する。ある実施形態において、Ｌ１はハロゲンである。他の実施形態において、Ｌ１は任意に置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されていてもよいアルケニルスルホニルオキシ、または任意に置換されていてもよいアリールスルホニルオキシである。
【００４０】
別の実施形態によると、好適な脱離基は、反応媒体内でその場で生成させることができる。すなわち、式：
【化１２】
2009511633.tif 000014
の化合物のＬ１部分は、好適な前駆体からその場で生成させることができる。様々な前駆体からの脱離基のその場での生成は、当該分野において周知であり、例えば、Ｍａｒｃｈ（２０００）参照。
【００４１】
一般に前記定義のとおり、式：
【化１３】
2009511633.tif 000015
の化合物におけるＰＧ２基は好適なアミノ保護基である。好適なアミノ保護基は当該分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）において詳細に記載されているものを包含する。好適なアミノ保護基は、これが結合している−ＮＨ−部分と一緒になって、これに限定されないが、アラルキルアミン、カーバメート、アリルアミン、アミドなどを包含する。ある実施形態において、式：
【化１４】
2009511633.tif 000016
の化合物におけるＰＧ２基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、またはピバロイルから選択される。他の実施形態において、式：
【化１５】
2009511633.tif 000017
の化合物におけるＰＧ２基は、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、ピバロイル、またはトリフルオロアセチルから選択される。さらに別の実施形態において、式：
【化１６】
2009511633.tif 000018
の化合物におけるアミノ保護基はアセチルである。
【００４２】
ある実施形態において、工程（ｂ）でのアルキル化反応は、式Ｃの化合物におけるアミノ部分による脱離基の置換を包含する。ある実施形態において、このアルキル化反応は、任意の追加の塩基の存在下で行われる。ある実施形態において、このアルキル化反応は適切な塩基の存在下で行われる。
【００４３】
ある実施形態において、工程（ｂ）でのアルキル化反応は好適な媒体中で行われる。好適な媒体は、溶媒または溶媒混合物であって、合した化合物の組み合わせにおいて、この化合物間の反応の進行を促進するものである。好適な溶媒は１以上の成分を可溶化させることができるか、あるいは好適な溶媒は１以上の反応成分の懸濁を促進することができる。本発明の変換において有用な好適な溶媒の例は、プロトン性溶媒（例えば、アルコール、水）、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、芳香族炭化水素、他の極性または非極性非プロトン性溶媒、または前記溶媒の混合物である。かかる混合物は、例えば、プロトン性および非プロトン性溶媒の混合物（例えば、ベンゼン／メタノール／水；ベンゼン／水；ジメトキシエタン／水など）を包含する。これらおよび他のかかる好適な溶媒、およびその混合物は当該分野において周知であり、例えば、Ｍａｒｃｈ（２０００）参照。
【００４４】
さらに別の実施形態において、１以上の試薬はさらに好適な溶媒として機能することができる。例えば、有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンは、前記反応において利用されるならば、その塩基性化試薬としての役割に加えて、溶媒として機能することができる。
【００４５】
他の実施形態において、前記工程（ｂ）でのアルキル化は、式Ｃの前記化合物を：
【化１７】
2009511633.tif 000019
と好適な酸の存在下で反応させて、式Ｂの化合物（式中、ｎは１であり、ＰＧ２はアセチルである）を形成することにより達成される。かかる好適な酸は当該分野において周知であり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸または過塩素酸、あるいは有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、低級アルキルスルホン酸、またはアリールスルホン酸を包含する。ある実施形態において、前記工程（ｂ）でのアルキル化は、式Ｃの前記化合物を：
【化１８】
2009511633.tif 000020
とパラ−トルエンスルホン酸の存在下で反応させることにより達成される。
【００４６】
他の実施形態において、式Ｂの化合物を提供するための式Ｃの化合物のアルキル化は、イミン形成および式Ｃのアミノ化合物を好適なカルボニル含有化合物（典型的には、アルデヒド）および好適な還元剤（例えば、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３）と反応させることによるそのヒドリド還元を含む還元的アルキル化法により行われる。この種類の還元的アルキル化は当該分野において周知であり、例えば、Ｌａｒｏｃｋ（１９９９）参照。
【００４７】
本発明のさらに別の態様は、式Ｃ：
【化１９】
2009511633.tif 000021
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である）
の化合物を調製する方法であって：
（ａ）式Ｄ：
【化２０】
2009511633.tif 000022
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である）
の化合物を提供し、
（ｂ）式Ｄの前記化合物を好適な還元剤で処理して、式Ｃの化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
【００４８】
好適な還元剤は当業者に周知であり、様々な金属水素化物（例えば、アルミニウム水素化物、ホウ水素化物など）などを包含する。この種類の還元を促進する条件は、当該分野において周知であり、例えば、Ｌａｒｏｃｋ（１９９９）参照。ある実施形態において、還元剤は、アルミニウム水素化物種またはホウ水素化物種から選択される。他の実施形態において、還元剤は、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＡｌＨ４、ＬｉＨＡｌ（ＯＭｅ）３、ＢＨ３、またはＮａＢＨ４から選択される。さらに別の実施形態において、還元剤はＬｉＡｌＨ４である。
【００４９】
別の実施形態によると、本発明は式Ｄ：
【化２１】
2009511633.tif 000023
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である）
の化合物を得る方法であって：
（ａ）式Ｅ：
【化２２】
2009511633.tif 000024
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基である）
の化合物を提供し、
（ｂ）式Ｅの化合物を脱保護し、環化して、式Ｄの化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
【００５０】
前記定義のとおり、式ＥのＰＧ１基は好適なアミノ保護基である。好適なアミノ保護基は当該分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）において詳細に記載されているものを包含する。好適なアミノ保護基は、これらが結合している−ＮＨ−部分と一緒になって、これに限定されないが、アラルキルアミン、カーバメート、アリルアミン、アミドなどを包含する。ある実施形態において、式ＥのＰＧ１基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、またはピバロイルから選択される。他の実施形態において、式ＥのＰＧ１基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ピバロイル、またはアセチルから選択される。他の実施形態において、式ＥのＰＧ１基はピバロイルである。
【００５１】
前記定義のとおり、式ＥのＲａ基は、水素または好適なカルボキシル保護基のいずれかである。好適なカルボキシル保護基は当該分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）において詳細に記載されているものを包含する。好適なカルボキシル保護基は、これらが結合しているカルボキシレート部分と一緒になって、これに限定されないが、任意に置換されていてもよいＣ１−６脂肪族エステル、任意に置換されていてもよいアリールエステル、シリルエステル、活性化エステル、アミド、ヒドラジドなどを包含する。ある実施形態において、式ＥのＲａ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、およびフェニルから選択され、ここで、各基は任意に置換されていてもよい。さらなる好適な保護されたカルボン酸は、オキサゾリンおよびオルトエステルを包含する。ある実施形態において、式ＥのＲａ基は、メチル、エチル、またはベンジルである。他の実施形態において、式ＥのＲａ基はエチルである。さらに別の実施形態において、式ＥのＲａ基は水素である。
【００５２】
式ＥのＲａ基は好適なカルボキシル保護基であり、当業者は、ＰＧ１およびＲａの選択に応じて、これらの保護基の一方または両方の開裂の前に環化を行うことができることを認識するであろう。同様に、これらの保護基の一方または両方の開裂は、環化と同時に起こり得る。別法として、ＰＧ１の開裂は、環化の後に行うことができる。当業者は、ＰＧ１およびＲａの存在または不在、および選択に応じて、ラクタム形成が同時に起こり得ることを認識するであろう。当業者は、ラクタム形成が熱、塩基触媒作用、または酸（ルイスまたはブレンステッド）触媒作用で誘発されることも理解するであろう。
【００５３】
ある実施形態において、環化は塩基触媒作用を用いて行われる。他の実施形態において、環化は酸触媒作用を用いて行われる。ある実施形態において、環化は、水性Ｈ２ＳＯ４の存在下で行われる。他の実施形態において、環化は、加熱して行われる。ある実施形態において、環化は約８５℃に加熱して行われる。さらに別の実施形態において、環化は酸の存在下で加熱して行われる。ある実施形態において、環化は約８５℃、水性Ｈ２ＳＯ４の存在下で行われる。
【００５４】
ある実施形態において、本発明は式Ｅ：
【化２３】
2009511633.tif 000025
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基である）
の化合物を鏡像異性的に富む形態において調製する方法であって：
（ａ）式Ｆ：
【化２４】
2009511633.tif 000026
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基である）
の化合物を提供し、
（ｂ）式Ｆの前記化合物を不斉水素化して、式Ｅの前記化合物を鏡像異性的に富む形態において提供する工程を含む方法を提供する。
【００５５】
前記定義のとおり、式ＦのＰＧ１基は好適なアミノ保護基である。好適なアミノ保護基は当該分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）において詳細に記載されているものを包含する。好適なアミノ保護基は、これらが結合している−ＮＨ−部分と一緒になって、これに限定されないが、アラルキルアミン、カーバメート、アリルアミン、アミドなどを包含する。ある実施形態において、式ＦのＰＧ１基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、またはピバロイルから選択される。他の実施形態において、式ＦのＰＧ１基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ピバロイル、またはアセチルから選択される。他の実施形態において、式ＦのＰＧ１基はピバロイルである。
【００５６】
ある実施形態において、不斉水素化は好適なキラル触媒により触媒される。ある実施形態において、キラル触媒は、遷移金属種および好適なキラルリガンドを含む複合体である。ある実施形態において、遷移金属種は、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ、またはＰｔ種から選択される後期遷移金属種である。他の実施形態において、遷移金属種はロジウムまたはルテニウム種である。
【００５７】
ある実施形態において、キラル触媒はキラルリガンドおよび好適な遷移金属種間の前もって形成された複合体である。ある実施形態において、キラル触媒がキラルリガンドおよび好適な遷移金属種間で前もって形成された複合体である場合、キラル触媒は、［（（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−Ｂｕｔｉｐｈａｎｅ）−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４または［（（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＭａＩＰｈｏｓ）−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４から選択される（表Ｉ参照）。
【００５８】
ある実施形態において、キラル触媒は、キラルリガンを好適な遷移金属種と組み合わせることにより形成される。キラルリガンドを好適な遷移金属種と組み合わせることによりキラル触媒が形成される実施形態において、遷移金属種は、Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＳＯ３ＣＦ３（「ＣＯＤ」は１，５−シクロオクタジエンを表す）、Ｒｈ（ＮＯＲ）２ＢＦ４（ここで、「ＮＯＲ」はビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２，５−ジエン、即ち、ノルボルナジエンを表す）、Ｒｕ（ＣＯＤ）（Ｍｅ−アリル）２（ここで、「Ｍｅ−アリル」は２−メチルアリルを表す）、［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２、または［ＲｕＣｌ２（Ｃ６Ｈ６）］２から選択される。キラルリガンドを好適な遷移金属種と組み合わせることによりキラル触媒が形成される他の実施形態において、遷移金属種は、Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＳＯ３ＣＦ３またはＲｈ（ＮＯＲ）２ＢＦ４から選択される。キラルリガンドを好適な遷移金属種と組み合わせることによりキラル触媒が形成されるある実施形態において、キラルリガンドはリン部分（例えば、ホスフィンまたはホスファイト部分）を含有する。他の実施形態において、キラルリガンドは、遷移金属種を結合できるオレフィン系部分を含有する。さらに別の実施形態において、キラルリガンドは遷移金属種を結合できるカルベン部分を含有する。不斉水素化に適したキラルリガンドは当該分野において周知である；例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｓｉｌｅｎ、１９９４、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ；Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ、１９９４、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ；  Ｘ．ＣｕｉおよびＫ．Ｂｕｒｇｅｓｓ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０５：３２７２−３２９６（２００５）；ならびにＷ．ＴａｎｇおよびＸ．Ｚｈａｎｇ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０３：３０２９−３０６９（２００３）参照。かかるキラルリガンドは、例えば、ＳｏｌｖｉａｓまたはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどから商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により調製される。キラルリガンドのさらなる例は、これに限定されないが、ＪｏｓｉＰｈｏｓ型、ＭａｎｄｙＰｈｏｓ（登録商標）型、ＷａｌＰｈｏｓ型、ＴａｎｉａＰｈｏｓ（登録商標）型、ＲｏＰｈｏｓ型、ＤＩＰＡＭＰ型、Ｂｕｔｉｐｈａｎｅ型、ＢＰＥ型、ＱＵＩＮＡＰ型、ＢＩＮＡＰ型、ＮｏｒＰｈｏｓ型、ＭｏｎｏＰｈｏｓ（登録商標）型、ＴｕｎｅＰｈｏｓ型、ＭａｌＰｈｏｓ型、ＤｕＰｈｏｓ型、ＰＨＯＸ型、ＫｅｔａｌＰｈｏｓ型、ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ型、ＴａｎｇＰｈｏｓ型、ＢＩＰＨＥＰ型、ｆｅｒｒｏｔａｎｅ型、Ｂｉｎａｐｈａｎｅ型、ｆ−Ｂｉｎａｐｈａｎｅ型、Ｂｉｎａｐｉｎｅ型、ＦＡＰ型、ＭＯＰ型、ＤＩＯＰ  型、ＣｈｉｒａＰｈｏｓ型、ＢＰＰＭ型、およびＢＩＣＰ型を包含する。ある実施形態において、キラルリガンドはＪｏｓｉＰｈｏｓ型またはＴａｎｉａＰｈｏｓ（登録商標）型である。
【００５９】
ある実施形態において、キラルリガンドは、表Ｉに示されたものから選択される。他の実施形態において、キラルリガンドは、ＪｏｓｉＰｈｏｓ  Ｊ００２−１、Ｊ００２−２、Ｊ２１６−１、Ｊ２１６−２、Ｊ２０２−２、またはＴａｎｉａＰｈｏｓ  Ｔ００１−１（表Ｉ参照）から選択される。さらに別の実施形態において、キラルリガンドはＪｏｓｉＰｈｏｓ  Ｊ２１６−１またはＪ２１６−２（表Ｉ参照）である。
表Ｉ；代表的な触媒：
【化２５】
2009511633.tif 000027
［（（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−Ｂｕｔｉｐｈａｎｅ）−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
【化２６】
2009511633.tif 000028
［（（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＭａＩＰｈＯＳ）−Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
代表的なリガンド：
【化２７】
2009511633.tif 000029
ＪｏｓｉＰｈｏｓ型
Ｊ００１−１：Ｒ＝Ｐｈ、Ｒ’＝シクロヘキシル
Ｊ００２−１：Ｒ＝Ｐｈ、Ｒ’＝ｔ−Ｂｕ
Ｊ００２−２：Ｒ＝Ｐｈ、Ｒ’＝ｔ−Ｂｕ［図示されたものと反対の立体化学］
Ｊ００３−１：Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ’＝シクロヘキシル
Ｊ００５−１：Ｒ＝Ｐｈ、Ｒ’＝３，５−ジメチルフェニル
Ｊ００６−１：Ｒ＝３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、Ｒ’＝シクロヘキシル
Ｊ００７−１：Ｒ＝３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル、Ｒ’＝シクロヘキシル
Ｊ００８−１：Ｒ＝３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、Ｒ’＝３，５−ジメチルフェニル
Ｊ００９−１：Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ’＝ｔ−Ｂｕ
Ｊ０１１−１：Ｒ＝４−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ’＝ｔ−Ｂｕ
ＪＯ１２−１：Ｒ＝パラ−トリル、Ｒ’＝ｔ−Ｂｕ
Ｊ０１３−１：Ｒ＝３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル、Ｒ’＝ｔ−Ｂｕ
Ｊ０１５−２：Ｒ＝２−フリル、Ｒ’＝シクロヘキシル［図示されたものと反対の立体化学］
Ｊ０３１−１：Ｒ＝フェニル、Ｒ’＝シクロペンチル
Ｊ２０２−２：Ｒ＝４−メトキシフェニル、Ｒ’＝ｔ−Ｂｕ［図示されたものと反対の立体化学］
Ｊ２１１−１：Ｒ＝２−メチルフェニル、Ｒ’＝ｔ−Ｂｕ
Ｊ２１２−２：Ｒ＝２−フリル、Ｒ’＝ｔ−Ｂｕ［図示されたものと反対の立体化学］
Ｊ２１６−１：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ’＝ｔ−Ｂｕ
Ｊ２１６−２：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ’＝ｔ−Ｂｕ［図示されたものと反対の立体化学］
【化２８】
2009511633.tif 000030
ＷａｌＰｈｏｓ型
Ｗ００３−１：Ｒ＝Ｐｈ、Ｒ’＝シクロヘキシル
Ｗ００６−１：Ｒ＝Ｐｈ、Ｒ’＝３，５−ジメチルフェニル
Ｗ００８−１：Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ’＝３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル
【化２９】
2009511633.tif 000031
ＴａｎｉａＰｈｏｓＴＭ型
Ｔ００１−１：Ｒ＝ジメチルアミノ、Ｒ’＝Ｐｈ、Ｒ’’＝Ｐｈ
Ｔ００２−１：Ｒ＝ジメチルアミノ、Ｒ’＝シクロヘキシル、Ｒ’’＝シクロヘキシル
【化３０】
2009511633.tif 000032
ＭａｎｄｙＰｈｏｓＴＭ型
Ｍ００１−１：Ｒ＝ジメチルアミノ、Ｒ’＝Ｐｈ、Ｒ’’＝Ｐｈ
Ｍ００２−１：Ｒ＝ジメチルアミノ、Ｒ’＝Ｐｈ、Ｒ’’＝シクロヘキシル
Ｍ００４−１：Ｒ＝ジメチルアミノ、Ｒ’＝Ｐｈ、Ｒ’’＝３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル
【化３１】
2009511633.tif 000033
【化３２】
2009511633.tif 000034
【化３３】
2009511633.tif 000035
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ
【化３４】
2009511633.tif 000036
【化３５】
2009511633.tif 000037
【化３６】
2009511633.tif 000038
（Ｒ）−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ
【化３７】
2009511633.tif 000039
【化３８】
2009511633.tif 000040
【化３９】
2009511633.tif 000041
【化４０】
2009511633.tif 000042
【化４１】
2009511633.tif 000043
【化４２】
2009511633.tif 000044
【００６０】
前記定義のとおり、式ＦのＲａ基は水素または好適なカルボキシル保護基のいずれかである。当業者は、式ＦのＣＯ２Ｒａ部分が、水素化の間、保護された形態（即ち、Ｒａが好適なカルボキシル保護基であるもの）であり得るか、または遊離カルボン酸（即ち、Ｒａが水素であるもの）であり得ることを認識するであろう。ある実施形態において、水素化の間、Ｒａは水素である。他の実施形態において、Ｒａは水素化の間、好適なカルボキシル保護基である。好適なカルボキシル保護基は当該分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）において詳細に記載されているものを包含する。好適なカルボキシル保護基は、これらが結合しているカルボキシレート部分と一緒になって、これに限定されないが、任意に置換されていてもよいＣ１−６脂肪族エステル、任意に置換されていてもよいアリールエステル、シリルエステル、活性化エステル、アミド、ヒドラジドなどを包含する。ある実施形態において、式Ｆの化合物におけるＰＧ２基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、およびフェニルエステルから選択され、ここで、各基は任意に置換されていてもよい。さらなる好適な保護されたカルボン酸は、オキサゾリンおよびオルトエステルを包含する。ある実施形態において、式ＦのＰＧ２基は、メチル、エチル、またはベンジルである。他の実施形態において、式ＦのＰＧ２基はエチルである。
【００６１】
当業者は、Ｒａが水素化により開裂し得る保護基である場合、Ｒａの開裂およびシクロペンテニルオレフィンの不斉水素化は同時に起こり得ることも認識するであろう。
【００６２】
ある実施形態において、Ｒａは、水素化前に除去される好適なカルボキシル保護基である。他の実施形態において、Ｒａは塩基で開裂可能な保護基であって、水素化前に除去されるものである。さらに別の実施形態において、Ｒａは、水素化前に除去されるエチル基である。さらに別の実施形態において、Ｒａはエチル基であって、これは水素化前にＫＯＨでの処理により開裂される。
【００６３】
ある実施形態において、不斉水素化は高温で行われる。他の実施形態において、反応は、約３０℃から約８０℃の間の温度で行われる。さらに別の実施形態において、反応は約３０℃の温度で行われる。さらに別の実施形態において、反応は約５０℃の温度で行われる。さらに別の実施形態において、反応は約８０℃の温度で行われる。
【００６４】
ある実施形態において、不斉水素化は高圧で行うことができる。ある実施形態において、反応は約２２５ｐｓｉから４５０ｐｓｉの間の圧力で行われる。他の実施形態において、反応は約２２５ｐｓｉの圧力で行われる。さらに別の実施形態において、反応は約４５０ｐｓｉの圧力で行われる。
【００６５】
ある実施形態において、不斉水素化は、１つのエナンチオマーが混合物の少なくとも２５％を構成するエナンチオマーの混合物として式Ｅの化合物を提供する。他の実施形態において、不斉水素化は式Ｅの化合物を、エナンチオマーの１つが混合物の少なくとも５０％を構成するエナンチオマーの混合物として提供する。さらに別の実施形態において、不斉水素化は、エナンチオマーの１つが混合物の少なくとも７５％を構成するエナンチオマーの混合物として式Ｅの化合物を提供する。さらに別の実施形態において、不斉水素化は、エナンチオマーの１つが混合物の少なくとも９０％を構成するエナンチオマーの混合物として式Ｅの化合物を提供する。さらに別の実施形態において、不斉水素化は、エナンチオマーの１つが混合物の少なくとも９５％を構成するエナンチオマーの混合物として式Ｅの化合物を提供する。他の実施形態において、不斉水素化は、エナンチオマーの１つが混合物の少なくとも９８％を構成するエナンチオマーの混合物として式Ｅの化合物を提供する。ある実施形態において、他の立体異性体が実質的にない式Ｅの化合物の１つのエナンチオマーが提供される。
【００６６】
別の実施形態によると、本発明は式Ｆ：
【化４３】
2009511633.tif 000045
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基である）
の化合物を得る方法であって：
（ａ）式Ｈ：
【化４４】
2009511633.tif 000046
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
ＣＧａは、結合したＣｓｐ２炭素およびＣＧｂカップリング基を有するＣｓｐ２炭素間の遷移金属によるＣｓｐ２−Ｃｓｐ２カップリングを促進するカップリング基である）
の化合物を提供し、
（ｂ）式Ｈの前記化合物を式Ｇ：
【化４５】
2009511633.tif 000047
（式中：
ＣＧｂは、結合したＣｓｐ２炭素およびＣＧａカップリング基を有するＣｓｐ２炭素間の遷移金属によるＣｓｐ２−Ｃｓｐ２カップリングを促進するカップリング基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基である）
の化合物と好適な遷移金属の存在下でカップリングする工程を含む方法を提供する。
【００６７】
本発明のこの部分において、式Ｈの化合物は、式Ｇの化合物に、相補性カップリング基ＣＧａおよびＣＧｂを有する炭素中心間のＣｓｐ２−Ｃｓｐ２カップリング反応によりカップリングさせる。好適なカップリング反応は当業者に周知であり、典型的には、電子吸引基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなど）であるカップリング基の１つを含むので、得られる極性炭素−ＣＧ結合は、電子豊富な金属（例えば、低原子価パラジウム種）による酸化的付加を受けやすく、相補性カップリング基は電陽性基（例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボラン、スタンナン、シリル種、亜鉛種、アルミニウム種、マグネシウム種、ジルコニウム種など）であるので、電陽性カップリング基を有する炭素は、他の電陽性種（例えば、ＰｄＩＩ−ＩＶ種またはＮｉＩＩ−ＩＶ種）に移動しやすい。反応の例は、ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ（２００４）において記載されているものを包含する。ある実施形態において、式Ｈの化合物におけるＣＧａは、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはボランである。他の実施形態において、式Ｈの化合物におけるＣＧａはボロン酸エステルである。さらに別の実施形態において、式Ｈの化合物におけるＣＧａはボロン酸である。ある実施形態において、式Ｇの化合物におけるＣＧｂはＢｒ、Ｉ、またはＯＴｆである。他の実施形態において、式Ｇの化合物におけるＣＧｂはＯＴｆである。ある実施形態において、変換はパラジウム種により触媒される。他の実施形態において、変換はＰｄ（ＰＰｈ３）４により触媒される。他の実施形態において、反応は、Ｊａｒｏｃｈら、米国特許第６，３９１，８８７号、実施例１５において記載されているように行われる。
【００６８】
式ＨのＰＧ１基は好適なアミノ保護基である。好適なアミノ保護基は当該分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）において詳細に記載されているものを包含する。好適なアミノ保護基は、これらが結合している−ＮＨ−部分と一緒になって、これに限定されないが、アラルキルアミン、カーバメート、アリルアミン、アミドなどを包含する。ある実施形態において、式ＨのＰＧ１基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、またはピバロイルから選択される。他の実施形態において、式ＨのＰＧ１基はｔ−ブチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ピバロイル、またはアセチルから選択される。さらに別の実施形態において、式ＨのＰＧ１基はピバロイルである。
【００６９】
式Ｇの化合物におけるＲａ基は水素または好適なカルボキシル保護基のいずれかである。ある実施形態において、式Ｇの化合物におけるＲａ基は水素である。他の実施形態において、式Ｇの化合物におけるＲａ基は好適なカルボキシル保護基である。好適なカルボキシル保護基は当該分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）において詳細に記載されているものを包含する。好適なカルボキシル保護基は、これらが結合しているカルボキシレート部分と一緒になって、これに限定されないが、任意に置換されていてもよいＣ１−６脂肪族エステル、任意に置換されていてもよいアリールエステル、シリルエステル、活性化エステル、アミド、ヒドラジドなどを包含する。ある実施形態において、式ＧのＲａ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、およびフェニルから選択され、ここで、各基は任意に置換されていてもよい。追加の好適な保護されたカルボン酸はオキサゾリンおよびオルトエステルを包含する。他の実施形態において、式ＧのＲａ基は、メチル、エチル、またはベンジルである。他の実施形態において、式ＧのＲａ基はエチルである。
【００７０】
ある実施形態において、本発明は、式Ｅ：
【化４６】
2009511633.tif 000048
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基である）
の化合物を鏡像異性的に富む形態において調製する方法であって：
（ａ）式Ｈ：
【化４７】
2009511633.tif 000049
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
ＣＧａは、結合したＣｓｐ２炭素およびＣＧｂカップリング基を有するＣｓｐ２炭素間の遷移金属により媒介されるＣｓｐ２−Ｃｓｐ２カップリングを促進するカップリング基である）
の化合物を提供し、
（ｂ）式Ｈの前記化合物を式Ｇ：
【化４８】
2009511633.tif 000050
（式中：
ＣＧｂは、結合したＣｓｐ２炭素およびＣＧａカップリング基を有するＣｓｐ２炭素間の遷移金属によるＣｓｐ２−Ｃｓｐ２カップリングを促進するカップリング基であり；
Ｒａは、水素または好適なカルボキシル保護基である）
の化合物と、好適な遷移金属の作用によりカップリングして、式Ｆ：
【化４９】
2009511633.tif 000051
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素またはＰＧ２であり；
ＰＧ２は好適なカルボキシル保護基である）
の化合物を提供し、
（ｃ）式Ｆの前記化合物を不斉水素化して、鏡像異性的に富む形態において式Ｅの前記化合物を提供する工程を含む方法を提供する。
【００７１】
別の実施形態によると、本発明は式Ｄ：
【化５０】
2009511633.tif 000052
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である）
の化合物を得る方法であって：
（ａ）式Ｆ：
【化５１】
2009511633.tif 000053
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基である）
の化合物を提供し、
（ｂ）式Ｆの前記化合物を不斉水素化して、鏡像異性的に富む形態において式Ｅ：
【化５２】
2009511633.tif 000054
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基である）
の化合物を提供し、
（ｃ）式Ｅの前記化合物を脱保護し、環化して、式Ｄの前記化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
【００７２】
本発明のさらに別の態様は、式Ｃ：
【化５３】
2009511633.tif 000055
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である）
の化合物を調製する方法であって：
（ａ）式Ｆ：
【化５４】
2009511633.tif 000056
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基である）
の化合物を提供し、
（ｂ）式Ｆの前記化合物を不斉水素化して、式Ｅ：
【化５５】
2009511633.tif 000057
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基である）
の化合物を鏡像異性的に富む形態において提供し、
（ｃ）式Ｅの化合物を脱保護し、環化して、式Ｄ：
【化５６】
2009511633.tif 000058
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である）
の化合物を形成し、
（ｄ）式Ｄの前記化合物を好適な還元剤で処理して、式Ｃの化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
【００７３】
本発明のさらに別の態様は、式Ｃ：
【化５７】
2009511633.tif 000059
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である）
の化合物を調製する方法であって：
（ａ）式Ｅ：
【化５８】
2009511633.tif 000060
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基である）
の化合物を鏡像異性的に富む形態において提供し、
（ｂ）式Ｅの化合物を脱保護し、環化して、式Ｄ：
【化５９】
2009511633.tif 000061
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である）  
の化合物を形成し、
（ｃ）式Ｄの前記化合物を好適な還元剤で処理して、式Ｃの化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
【００７４】
本発明の別の態様は、式Ｄ：
【化６０】
2009511633.tif 000062
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基である）
の化合物を提供する。
【００７５】
ある実施形態において、式ＤのＲ１およびＲ２基の１つは水素である。もう一つ別の実施形態において、式ＤのＲ１およびＲ２基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、式ＤのＲ１およびＲ２基の一方は、ハロゲンまたは−ＣＮから選択される。さらにもう一つ別の実施形態において、式ＤのＲ１およびＲ２基の一方は−ＯＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１−６アルキル基である。もう一つ別の実施形態において、式ＤのＲ１およびＲ２基の１つは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルから選択される。
【００７６】
当業者は、式Ｅの化合物を鏡像異性的に富む形態において提供する不斉水素化条件を、式Ｅにおいて図示されたものと反対の立体化学を有する式Ｅの化合物を提供するために適応させることができることを認識するであろう。従って、本明細書において示された構造はさらに、図示されたものと反対の立体化学を有する式Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｂ、Ａ、およびＩＩの化合物を包含することを意味する。さらに、当業者は、式Ｅの化合物から形成される式Ｄ、Ｃ、Ｂ、Ａ、およびＩＩの化合物は、式Ｅの化合物を記載する実施形態において本明細書において記載されるような鏡像異性的に富む形態において形成されることを認識するであろう。
【００７７】
本発明のさらに別の態様は、式Ｅ：
【化６１】
2009511633.tif 000063
（式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
ＰＧ１は好適なアミノ保護基であり；
Ｒａは水素または好適なカルボキシル保護基である）
の化合物を鏡像異性的に富む形態で提供する。
【００７８】
前記定義のとおり、式ＥのＰＧ１基は好適なアミノ保護基である。好適なアミノ保護基は当該分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）において詳細に記載されているものを包含する。好適なアミノ保護基は、これらが結合している−ＮＨ−部分と一緒になって、これに限定されないが、アラルキルアミン、カーバメート、アリルアミン、アミドなどを包含する。ある実施形態において、式ＥのＰＧ１基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、またはピバロイルから選択される。他の実施形態において、式ＥのＰＧ１基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ピバロイル、またはアセチルから選択される。他の実施形態において、式ＥのＰＧ１基はピバロイルである。
【００７９】
前記定義のように、式ＥのＲａ基は水素または好適なカルボキシル保護基のいずれかである。好適なカルボキシル保護基は当該分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）において詳細に記載されているものを包含する。好適なカルボキシル保護基は、これらが結合しているカルボキシレート部分と一緒になって、これに限定されないが、任意に置換されていてもよいＣ１−６脂肪族エステル、任意に置換されていてもよいアリールエステル、シリルエステル、活性化エステル、アミド、ヒドラジドなどを包含する。ある実施形態において、式ＥのＲａ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、およびフェニルから選択され、ここで、各基は任意に置換されていてもよい。さらなる好適な保護されたカルボン酸は、オキサゾリンおよびオルトエステルを包含する。ある実施形態において、式ＥのＲａ基はメチル、エチル、またはベンジルである。他の実施形態において、式ＥのＲａ基はエチルである。さらに別の実施形態において、式ＥのＲａ基は水素である。
【００８０】
ある実施形態において、式ＥのＲ１およびＲ２基の１つは水素である。もう一つ別の実施形態において、式ＥのＲ１およびＲ２基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、式ＥのＲ１およびＲ２基の１つは、ハロゲンまたは−ＣＮから選択される。さらにもう一つ別の実施形態において、式ＥのＲ１およびＲ２基の１つは−ＯＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１−６アルキル基である。もう一つ別の実施形態において、式ＥのＲ１およびＲ２基の１つは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６パーフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６パーフルオロアルキルから選択される。
【００８１】
ある実施形態において、不斉水素化は、エナンチオマーの１つが混合物の少なくとも２５％を構成するエナンチオマーの混合物として式Ｅの化合物を提供する。他の実施形態において、不斉水素化は、エナンチオマーの１つが混合物の少なくとも５０％を構成するエナンチオマーの混合物として式Ｅの化合物を提供する。さらに別の実施形態において、不斉水素化は、エナンチオマーの１つが混合物の少なくとも７５％を構成するエナンチオマーの混合物として式Ｅの化合物を提供する。さらに別の実施形態において、不斉水素化は、エナンチオマーの１つが混合物の少なくとも９０％を構成するエナンチオマーの混合物として式Ｅの化合物を提供する。さらに別の実施形態において、不斉水素化は、エナンチオマーの１つが混合物の少なくとも９５％を構成するエナンチオマーの混合物として式Ｅの化合物を提供する。他の実施形態において、不斉水素化は、エナンチオマーの１つが混合物の少なくとも９８％を構成するエナンチオマーの混合物として式Ｅの化合物を提供する。ある実施形態において、他の立体異性体が実質的にない式Ｅの化合物の１つのエナンチオマーが提供される。
【実施例】
【００８２】
【化６２】
2009511633.tif 000064
【００８３】
本明細書において示されるように、Ｅ−１およびｅｎｔ−Ｅ−１についての％ｅｅデータおよび変換率％データは、次のキラルＨＰＬＣ法により得られた：
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌｌ  ＯＪ−ＲＨ
溶媒系：７５：２５
９５％水、５％アセトニトリル、０．０１％  Ｈ３ＰＯ４：９５％アセトニトリル、５％水、０．０１％  Ｈ３ＰＯ４
速度：１  ｍｌ／分
実行時間：１０分
波長：２１０ｎｍ
【化６３】
2009511633.tif 000065
【００８４】
２−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−シクロペント−１−エンカルボン酸エチルエステル（Ｆ−１ａ）：２−（Ｎ−ピバロイルアミノ）フェニルボロン酸（３０．４ｇ、０．１４モル、Ｈ−１）および２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロペント−１−エンカルボン酸エチルエステル（４３．８ｇ、０．１５モル、Ｇ−１）の４３０ｍＬのジメトキシエタン（ＤＭＥ）中溶液に、１５２ｍＬの水、続いて炭酸カリウム（３０．４ｇ、０．２３モル）を添加した。溶液を完全に窒素でパージし、次いで６０℃に温めた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９１ｇ、０．７９ミリモル）の６０ｍＬのＤＭＥ中溶液を次いで一度に添加した。混合物を次いで８０℃に加熱した。１時間後、混合物を室温に冷却し、木炭（Ｄａｒｃｏ、Ｇ６０、１００メッシュ）で処理し、２０分間撹拌した。混合物を次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の１−２ｃｍパッドを通して濾過し、追加のＤＭＥですすいだ。濾液を約１／８体積に濃縮し、この時点で結晶が形成した。濾過および真空乾燥により、灰白色固体（４２．６ｇ、９８％）として標記化合物（Ｆ−１ａ）を得た。Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５−７．１（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、２．９４−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｐ、２Ｈ）、１．２９（Ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【化６４】
2009511633.tif 000066
【００８５】
２−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−シクロペント−１−エンカルボン酸（Ｆ−１ｂ）：前記項から得られたエチルエステル（４２．６ｇ、０．１４モル、Ｆ−１ａ）を１８５ｍＬの１Ｎ  ＫＯＨ（水性）および２１ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物に添加した。混合物を７０℃に５時間加熱し、この時点で混合物を冷却し、次いで酢酸エチルで２回洗浄した。水性層を木炭（Ｄａｒｃｏ、Ｇ６０、１００メッシュ）で処理し、３０分間撹拌した。１ｃｍのＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して混合物を濾過し、水でリンスした。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）で酸性化して、ｐＨ４−５にした。形成された固体を濾過し、水でよくすすいだ。生成物（Ｆ−１ｂ）を白色粒状結晶（３２．４ｇ、８３％）として得た。Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７３（ｄ／ｂｒ  ｓ  ２Ｈ重複）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．０（ｐ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）。
【化６５】
2009511633.tif 000067
【００８６】
１（Ｒ），２（Ｓ）−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸（Ｅ−１）：不活性雰囲気下のＲｈ（ＣＯＤ）２ＳＯ３ＣＦ３（０．７ｍｇ、１モル％）およびＪｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ２０２−２（１．０ｍｇ、１モル％）の混合物を１ｍＬのメタノールと合し、６０分間周囲温度で振盪した。混合物を１ｍＬメタノール中２−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−シクロペント−１−エンカルボン酸（５０ｍｇ、０．１７４ミリモル、Ｆ−１ｂ）に添加した。混合物を４５０ｐｓｉ  Ｈ２下、５０℃で３６時間撹拌した。冷却し、Ｎ２でパージした後、混合物を真空中で濃縮した。ＨＰＬＣ分析は、完全な変換（Ｅ−１の収率１００％）および７２％ｅｅのキラル純度を示した。Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、３．５２−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。不斉水素化のさらなる条件を表ＩＩに示す。
【化６６】
2009511633.tif 000068
【００８７】
１，２，３，３ａ（Ｒ），５，９ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン（Ｄ−１）：１Ｒ，２Ｓ−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸（１００ｍｇ、０．５３ミリモル、Ｅ−１）を０．２５ｍＬのＤＭＥ中に溶解させた。１．５ｍＬの３０％Ｈ２ＳＯ４（水性）を次に添加し、混合物を８５℃に加熱した。１０時間後、反応を冷却し、次いで酢酸エチルで希釈した。飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、有機物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過および濃縮により、５１ｍｇの標記キノリノン化合物（Ｄ−１）を得た。Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、３．２７（ｑ、１Ｈ）、３．０１−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６４（ｍ、３Ｈ）。
【化６７】
2009511633.tif 000069
【００８８】
２，３，３ａ（Ｓ）−４，５，９ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン（Ｃ−１）：１，２，３，３ａ（Ｒ），５，９ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン（３０ｍｇ、０．１６ミリモル）を０．６ｍＬの無水ＴＨＦと合する。水素化アルミニウムリチウム溶液（０．６ｍＬ、１Ｎ  ＴＨＦ中）を滴下した。混合物を窒素下で一夜撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（水性）でクエンチした後、生成物（Ｃ−１）を酢酸エチルで抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、６．７１（ｔ、１Ｈ）、６，６０（ｄ、１Ｈ）、３．１８−３．１２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２（ｑ、１Ｈ）、２．８４（ｔ、１Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．４０（ｍ、４Ｈ）。
【化６８】
2009511633.tif 000070
【００８９】
１Ｓ，２Ｒ−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸（ｅｎｔ−Ｅ−１）：不活性雰囲気下のＲｈ（ＮＯＲ）２ＢＦ４（０．７ｍｇ、１モル％）およびＪｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ２１６−１（１．１ｍｇ、１モル％）の混合物を１ｍＬのメタノールと合し、６０分間周囲温度で振盪した。混合物を、１ｍＬのメタノール中２−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−シクロペント−１−エンカルボン酸（５０  ｍｇ、０．１７４ミリモル、Ｆ−１ｂ）に添加した。混合物を４５０ｐｓｉ  Ｈ２下、８０℃で２４時間撹拌した。冷却し、Ｎ２でパージした後、混合物を真空中で濃縮した。ＨＰＬＣ分析は、完全な変換（１００％収率）および９２％ｅｅのキラル純度を示した。Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、３．５２−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。不斉水素化のさらなる条件を表ＩＩに示す。
【化６９】
2009511633.tif 000071
【００９０】
１，２，３，３ａ（Ｓ），５，９ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン（ｅｎｔ−Ｄ−１）：１Ｓ，２Ｒ−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸（１００ｍｇ、０．５３ミリモル、ｅｎｔ−Ｅ−１）を０．２５ｍＬのＤＭＥ中に溶解させた。１．５  ｍＬの３０％Ｈ２ＳＯ４（水性）を次に添加し、混合物を８５℃に加熱した。１０時間後、反応を冷却し、次いで酢酸エチルで希釈した。飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄後、有機物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過および濃縮により、５１ｍｇの標記キノリノン（ｅｎｔ−Ｄ−１）を得た。Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、３．２７（ｑ、１Ｈ）、３．０１−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６４（ｍ、３Ｈ）。
【化７０】
2009511633.tif 000072
２，３，３ａ（Ｒ），４，５，９ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン（ｅｎｔ−Ｃ−１）：１，２，３，３ａ（Ｓ），５，９ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン（３０ｍｇ、０．１６ミリモル、ｅｎｔ−Ｄ−１）を０．６ｍＬの無水ＴＨＦと合した。水素化アルミニウムリチウム溶液（０．６ｍＬ、１Ｎ  ＴＨＦ中）を滴下した。混合物を窒素下で一夜撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（水性）でクエンチした後、生成物（ｅｎｔ−Ｃ−１）を酢酸エチルで抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、６．７１（ｔ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、３．１８−３．１２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２（ｑ、１Ｈ）、２．８４（ｔ、１Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．４０（ｍ、４Ｈ）。
【００９１】
前記のＥ−１およびｅｎｔ−Ｅ−１の調製例に加えて、表ＩＩはキラルリガンドおよび遷移金属の組み合わせ（エントリー１−５１、５３−５７、および５９−６８）、ならびに前もって形成されたキラル複合体（エントリー５２および５８）であって、図示されるようなＥ−１を形成するためのシクロペンテンＦ−１ｂの不斉水素化において触媒として有用であることも判明したものを記載する。典型的には、遷移金属種およびキラルリガンドは、遷移金属種が二元金属である場合（この場合、比は１：２（即ち、金属中心につき１リガンド）であった）を除いて、１：１の比で用いられた。前もって形成されたキラル複合体を包含するキラル触媒は、典型的には、１００：１の基質（Ｆ−１ｂ）対触媒比で使用された。反応は前述のようにして行われ、反応は、前述のように、ＭｅＯＨまたはＴＨＦを溶媒として使用し、約３０℃から約８０℃の範囲の温度、約２２５ｐｓｉから約４５０ｐｓｉの範囲の圧力で、任意に添加剤としてトリエチルアミンの存在下で行われた。
【化７１】
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【表１−１】
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【表１−２】
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【国際調査報告】
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