(57)【要約】  本発明は、下記スキーム（式Ｉ，II）［式中、Ｘは、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ”）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｏ−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル（ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ又は−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒで置換されている）であり；Ｒ”は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏ−Ｃ１−７−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏ−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｏ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキルであり；Ａｒは、アリール１又はヘテロアリール１であり；ｎは、０、１、２又は３であり；ｍは、０、１、２又は３であり；ｏは、０、１又は２であり；ｐは、０、１又は２である］に従うエナンチオ選択的水素化による高いジアステレオ選択性及び高いエナンチオ選択性のシス置換環式β−アリール又はヘテロアリールカルボン酸誘導体ならびにそれらの対応する塩を調製する方法に関する。
2009532410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009532410.tif 000086
［式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ”）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｏ−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル（ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ又は−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒで置換されている）であり；
Ｒ”は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏ−Ｃ１−７−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏ−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｏ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ａｒは、アリール１又はヘテロアリール１であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｏは０、１又は２であり；
ｐは０、１又は２である］
で示される鏡像異性的に富化した環式β−アリールカルボン酸誘導体及びそれらの対応する塩の調製方法であって、式（II）：
【化２】
2009532410.tif 000087
［式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ”）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｏ−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”），−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル（ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ又は−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒで置換されている）であり；
Ｒ”は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏ−Ｃ１−７−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏ−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｏ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ａｒは、アリール１又はヘテロアリール１であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２である］
で示される化合物及びそれらの対応する塩を、下記：
【化３】
2009532410.tif 000088
［式中、
Ｚは、ハロゲン又は基Ａ−ＣＯＯを表し、Ａは、低級アルキル、アリール２、ハロゲン化低級アルキル又はハロゲン化アリール２を表し、Ｄは、キラルジホスフィンリガンドを表し、Ｂは、上記で定義した非配位アニオンを表し、Ｌ１は、上記で定義した中性リガンドを表し、ｐは、数１及び２を表し、リガンドは、同一でも異なっていてもよく、ｍは、数１、２又は３を表す］
を含む触媒の存在下において、あるいは下記：
［Ｒｈ（キラルジホスフィン）ＬＸ］又は［Ｒｈ（キラルジホスフィン）Ｌ］＋Ａ−
［式中、
Ｘは、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−であり、Ｌは、エチレン、プロピレン、シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｐ−シメン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン又はメタノールからなる群より選択される中性リガンドであり、
Ａは、オキソ酸のアニオン、又はＣｌＯ４、ＰＦ６、ＢＲ４（ここで、Ｒは、ハロゲン又はアリールである）、ＳｂＦ６もしくはＡｓＦ６からなる群より選択される錯酸のアニオンである］を含む触媒の存在下において、
触媒均一系でエナンチオ選択的に水素化して該式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項２】
キラルジスホスフィンリガンドが、式:(３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）又は（１６）
【化４】
2009532410.tif 000089
［式中、
Ｒ４は、低級アルキルであり；
Ｒ５は、低級アルキルであり；
Ｒ６は、独立して、アリール２、ヘテロアリール２、シクロアルキル又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、Ｎ（低級アルキル）２又はピペリジニルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はジ（低級アルキル）アミノであるか；あるいは、
同じフェニル基に結合しているＲ８及びＲ９、又は同じフェニル基に結合しているＲ９及びＲ１０、又は両方のＲ８は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ここで、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（低級アルキル）−であり、ｎは、１〜６の整数である）又はＣＦ２基であるか；あるいは
Ｒ８とＲ９、又はＲ９とＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はジベンゾフラン環を形成し；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール（低級アルキル、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モルホリノ、フェニル及びトリ（低級アルキル）シリルからなる群より独立して選択される０〜７個の置換基で置換されている）である］で特徴づけられている、請求項１記載の方法。
【請求項３】
触媒が、式：
【化５】
2009532410.tif 000090
［式中、
Ｚは、ハロゲン又は基Ａ−ＣＯＯを表し、Ａは、低級アルキル、アリール２、ハロゲン化低級アルキル又はハロゲン化アリール２を表し、Ｂは、上記で定義した非配位アニオンを表し、Ｌ１は、上記で定義した中性リガンドを表し、ｐは、数１及び２を表し、ｍは、数１、２又は３を表し、リガンドは、同一でも異なっていてもよく、Ｄは、キラルジホスフィンリガンド（ここで、該キラルジホスフィンは請求項２で定義した式（７）、（９）、（１０）又は（１２）で特徴づけられている）を表す］である、請求項１又は２のいずれか一項記載の方法。
【請求項４】
Ｚが、ＣＨ３ＣＯＯ、ＣＦ３ＣＯＯ又はハロゲン化物である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
キラルジスホスフィンが、ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＢＩＰＨＥＭＰ、ＴＭＢＴＰ、（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、２−（チエニル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、ＢＩＣＰ、トリＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−マンディホス、ＢｎＯＢＩＰＨＥＰ、ベンゾイルＢＩＰＨＥＰ、ｐＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、ｔブチルＣＯＯＢＩＰＨＥＰ、ｉＰｒＯＢＩＰＨＥＰ、ｐ−フェニル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ｐＡｎ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−Ｘｙｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、ＢＩＮＡＰ及び２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、又はＢＩＴＩＡＮＰの（Ｒ）及び（Ｓ）−鏡像異性体からなる群より選択される、請求項３記載の方法。
【請求項６】
キラルジホスフィンが、（Ｓ）−（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ又はＢＩＴＩＡＮＰである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
触媒が、［Ｒｕ（ＣＨ３ＣＯＯ−）２（ＴＭＢＴＰ）］、［Ｒｕ（ＣＦ３ＣＯＯ−）２（ＴＭＢＴＰ）］、［Ｒｕ（ＣＨ３ＣＯＯ−）２（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］、［Ｒｕ（ＣＦ３ＣＯＯ−）２（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］、［Ｒｕ（ＣＨ３ＣＯＯ−）２（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］及び［Ｒｕ（ＣＦ３ＣＯＯ−）２（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］の（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか記載の方法。
【請求項８】
触媒的水素化が圧力１〜１５０barで実行される、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
触媒的水素化が圧力１０〜１００barで実行される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
触媒的水素化が温度１０〜１００℃で実行される、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
触媒的水素化が温度２０〜８０℃で実行される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
触媒的水素化が塩基の存在下で実行される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
塩基が、ＮＥｔ３、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＮＨ２、１−フェニル−ベンジルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ））、エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ＮａＯＡｃ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＨ、又はＢｕ４ＮＸ（ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）からなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
触媒的水素化がＮＥｔ３又はｉ−Ｐｒ２Ｎｅｔの存在下で実行される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
触媒的水素化が溶媒中で実行される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
Ｒｕ触媒を用いる触媒的水素化が、アルコール、炭化水素、塩素化炭化水素、ＴＨＦもしくは水で、又はこれらの混合物で実行される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
Ｒｈ触媒を用いる触媒的水素化が、アルカノール、ベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エチレングリコール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリルもしくはＤＭＳＯ、又はこれらの混合物で実行される、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
Ｒｕ触媒を用いる触媒的水素化が、メタノール又はエタノールである溶媒中で実行される、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
溶媒濃度が１〜５０Ｗ％である、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
基質／触媒比（ｓ／Ｃ）が５：３００００である、請求項１〜１９のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が：
２−アリール／ヘテロアリール−シクロペンタンカルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸、
１，１−ジオキソ−４−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−カルボン酸、
１−オキソ−４−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−カルボン酸、
２−アリール／ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−ピペリジン−３−カルボン酸、
５−アリール／ヘテロアリール−ピペリジン−４−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸、
５−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸、
５−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸、
１，１−ジオキソ−４−アリール／ヘテロアリール−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−３−カルボン酸、
１，１−ジオキソ−５−アリール／ヘテロアリール−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸、
１−オキソ−４−アリール／ヘテロアリール−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−３−カルボン酸、
２−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸、
２−フェニル−シクロオクタンカルボン酸、及びそれらの対応する塩である、
請求項１〜２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
化合物が：
（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル、
（−）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（＋）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル、
（−）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル及び
（＋）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル、
（＋）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル、
（＋）−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（−）−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル
（＋）−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル及び
（−）−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル、
（−）−２−フェニル−シクロペンテンカルボン酸及び
（＋）−２−フェニル−シクロペンテンカルボン酸、
（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル、
（−）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（＋）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル、
（＋）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（−）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸及び
（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸、
（−）−２−フェニル−シクロオクタンカルボン酸、
（＋）−４−フェニル−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸及び
（−）−４−フェニル−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸である、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
式（II）：
【化６】
2009532410.tif 000091
で示される出発化合物が、
２−アリール／ヘテロアリール−シクロペンタ−１−エンカルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−２，５−ジヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸、
１，１−ジオキソ−４−アリール−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−チオフェン−３−カルボン酸、
２−アリール／ヘテロアリール−シクロヘキシル−１−エンカルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸、
５−アリール／ヘテロアリール−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸、
５−アリール／ヘテロアリール−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸、
５−アリール／ヘテロアリール−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸、
１，１−ジオキソ−４−アリール／ヘテロアリール−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−３−カルボン酸、
１，１−ジオキソ−５−アリール／ヘテロアリール−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸、
１−オキソ−４−アリール／ヘテロアリール−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ４−チオピラン−３−カルボン酸、
１−オキソ−４−アリール／ヘテロアリール−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−３−カルボン酸、
２−フェニル−シクロヘプタ−１−エンカルボン酸
２−フェニル−シクロオクタ−１−エンカルボン酸、及びそれらの対応する塩である、
請求項１〜２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
上記で定義された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記スキーム：
【０００２】
【化７】
2009532410.tif 000003
［式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ”）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｏ−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル（ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ又は−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒで置換されている）であり；
Ｒ”は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏ−Ｃ１−７−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏ−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｏ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ａｒは、アリール１又はヘテロアリール１であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２である］
に従うエナンチオ選択的水素化による高いジアステレオ選択性及び高いエナンチオ選択性のシス置換環式β−アリール又はヘテロアリールカルボン酸誘導体ならびにそれらの対応する塩を調製する方法に関する。
【０００３】
本発明のさらなる目的は、上記の方法で調製した式Ｉの新規化合物である：
（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル、
（−）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（＋）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル、
（−）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル及び
（＋）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル、
（＋）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル、
（＋）−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（−）−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル
（＋）−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル及び
（−）−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル、
（−）−２−フェニル−シクロペンテンカルボン酸及び
（＋）−２−フェニル−シクロペンテンカルボン酸、
（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル、
（−）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（＋）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル、
（＋）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（−）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸及び
（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸、
（−）−２−フェニル−シクロオクタンカルボン酸、
（＋）−４−フェニル−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸及び
（−）−４−フェニル−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸。
【０００４】
式Ｉの化合物は、薬学的に活性な化合物、特に中枢神経系疾患の処置のために使用し得る化合物の調製のための出発物質又は中間体として使用することができる。
【０００５】
用語「アリール１」は、芳香族一価の単−又は多−炭素環基、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルなどを指し、これらは、場合により独立して、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、ハロゲン、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、シアノ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｏ−アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｏ−モノ−もしくはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｏ−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されている−Ｓ（Ｏ）ｏ−Ｃ１−７−アルキル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｃ（Ｏ）−モノ−もしくはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル等による１つ以上の置換基で置換されていてよい。
【０００６】
用語「ヘテロアリール１」は、一価の複素環５員又は６員の芳香族基（ここで、ヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳから選択される）、例えば、基：チオフェニル、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、ベンゾ｛ｂ｝チオフェニル又はベンゾトリアゾリルなどを意味し、これらは、場合により独立して、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、ハロゲン、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｏ−アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｏ−モノ−もしくはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｏ−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されている−Ｓ（Ｏ）ｏ−Ｃ１−７−アルキル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｃ（Ｏ）−モノ−もしくはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル等による１つ以上の置換基で置換されていてよい。
【０００７】
一般式（Ｉ）のシス置換環式β−アリール又はヘテロアリールカルボン酸誘導体の合成は、ほとんど文献に記述していない。その理由は、式（II）の化合物の四置換二重結合を触媒的水素化に付することに躊躇があるためと思われる。
【０００８】
本発明に記述した均一なエナンチオ選択的水素化の方法は、式（II）の化合物を式（Ｉ）の化合物に還元するための実行可能な方法を提供する。その還元は、かなり経済的に、より少ない工程で、穏和な条件下で高収率で行うことができる。さらに、後続の反応工程において、いかなる追加の精製工程も必要とせずに、粗中間生成物を大抵は使用することができる。
【０００９】
この種の変換に関する文献には例が報告していない（J. M. Brown in E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis, Vol I, p. 163 ff., Springer 1999）。この変換の均一触媒は、高いジアステレオ−（すなわちシス／トランス比）及びエナンチオ−（すなわちＲ，Ｒ／Ｓ，Ｓ比）選択性を達成するために比較的穏和な条件下で活性であるべきである。鏡像異性的に高度に富化されたシス配置された式（Ｉ）の酸から、トランス構造を有する対応する酸もまた、中心αをカルボン酸官能基へエピマー化することで容易に入手できる。
【００１０】
環式β−アリール又はヘテロアリール置換α、β−不飽和カルボン酸IIを、シス置換環式β−アリール又はヘテロアリールカルボン酸誘導体Ｉへと、エナンチオ選択的に直接還元することは、以前には文献で全く記述されていなかった。Ｉ型の鏡像異性的に純粋な酸の合成は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2495に記述されている。記述した合成経路は、本発明と比較して３つの大きな欠点を抱えている：
１）II型の酸のエステル誘導体を、ＩのＲＡＣＥＭＩＣエステルへと水素化し、これを注意深く制御した条件下でＲＡＣＥＭＣＩ酸Ｉへと連続的にけん化した。キラルアミンで塩を形成した後、ジアステレオ異性の塩は結晶化により分離することができた。純粋な鏡像異性体を酸による処理で生成した。本発明者らの直接的なエナンチオ選択的水素化と比較して、この手法は単調で、少なくとも３段階の工程を加える必要があり、そのジアステレオ異性塩の形態で鏡像異性体を分離する際に少なくとも５０%の材料が喪失することからアトムエコノミカルであるとはいえない。
２）ＲＡＣＥＭＩＣシス−エステルのけん化には問題があり、材料の喪失をもたらすトランス−エステル又は酸への部分的エピマー化を引き起こす可能性がある。
３）Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2495に記述した方法は一般的ではない：水素化条件下で、還元の影響を受け易いインドールなどのＰｄ／Ｃ芳香族基、又は例えばニトロ、塩素、臭素もしくはヨウ素置換基などの芳香環上の官能基を使用することは通常、許容外である。塩素、臭素又はヨウ素は通常、該条件下で水素により置き換えられる。均一なパラジウム錯体を使用する、本発明に記載の反応条件は当該還元可能基に適合する。
【００１１】
以下のスキームにはBioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2495に記載されている通常の公知の手法を示している：
【００１２】
【化８】
2009532410.tif 000004
【００１３】
環式β−アリール又はヘテロアリール置換α、β−不飽和カルボン酸IIのエナンチオ選択的水素化は、鏡像異性的に富化したシス置換環式β−アリールカルボン酸誘導体Ｉを直接得る唯一の方法である。
【００１４】
シス置換型はトランス型より熱力学的に不安定であることから、当該化合物Ｉに対する合成手段は概して特に困難である。したがって平衡化条件下での合成手法は通常、シス／トランス混合体又は主にトランス型のいずれかを生じる。実際には、鏡像異性的に富化したシス置換環式β−アリール又はヘテロアリールカルボン酸誘導体Ｉのカルボキシル基に対するキラル中心αのトランス異性体IVへの選択的エピマー化は、下記のように効果的に行う：
【００１５】
【化９】
2009532410.tif 000005
【００１６】
上記式中、Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル又はベンジルであり、Ａｒは、アリール１又はヘテロアリール１である。
【００１７】
有利には、アリール又はヘテロアリール基を有するカルボン酸官能基に対する立体中心βの立体化学的統合性は、エピマー化の際に保存されている。したがって、本明細書記載の酸IIのエナンチオ選択的水素化は、鏡像異性的に富化したまたは純粋な形態での環式β−アリール又はヘテロアリールカルボン酸及びそれらの誘導体のすべての可能な立体異性体、すなわちシス置換酸Ｉ及びそれらの誘導体、ならびにトランス置換エステルIV及び酸Ｖならびにそれらの誘導体が得られるという点で独自性がある。
【００１８】
式Ｉ又はＶのキラル鏡像異性的に富化した又は純粋な化合物及びそれらの誘導体は、例えばさまざまな薬学的活性化合物の調製のための中間体又は出発物質として大変興味深い。
【００１９】
フィデュキソシン（ＡＢＴ−９８０）、α１ａ−アドレナリン受容体拮抗薬、良性前立腺肥大の処置のためのAbbotでの開発化合物、Organic Process Research & Development 2004, 8, 897-902及び本明細書に引用した参考文献。
合成経路：
【００２０】
【化１０】
2009532410.tif 000006
【００２１】
メラノコルチン−４受容体アゴニスト、肥満処置用。Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4431 & 2005, 15, 4023 (Merck Sharp & Dohme)：
【００２２】
【化１１】
2009532410.tif 000007
【００２３】
メラノコルチン−４受容体アゴニスト、肥満処置用。国際公開第02068388号；J. Org. Chem. 2005, 70, 3592 (Merck Sharp & Dohme)：
【００２４】
【化１２】
2009532410.tif 000008
【００２５】
ケモカイン受容体ＣＣＲ５アンタゴニスト、ウイルス感染症処置用。Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 941 (Merck Sharp & Dohme)：
【００２６】
【化１３】
2009532410.tif 000009
【００２７】
ケモカイン受容体ＣＣＲ５アンタゴニスト、ウイルス感染症処置用。Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1437 (Merck Sharp & Dohme)：
【００２８】
【化１４】
2009532410.tif 000010
【００２９】
因子Ｘａ阻害剤、抗血栓剤として。Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1195 (DuPont)：
【００３０】
【化１５】
2009532410.tif 000011
【００３１】
市販の選択的セロトニン再取り込み阻害剤パロキセチン、うつ状態及び不安処置用。パロキセチンの調製用方法：国際公開第0129031号：
【００３２】
【化１６】
2009532410.tif 000012
【００３３】
ドーパミン及びノルエピネフリン取り込み阻害剤（＋）−ＣＰＣＡ、コカイン依存症及び渇望治療に有用な可能性がある。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 305, 143：
【００３４】
【化１７】
2009532410.tif 000013
【００３５】
タキキニン受容体アンタゴニスト、下部尿路機能障害、消化器疾患又は中枢神経系疾患のための有用な予防薬又は治療薬となる可能性がある。国際公開第2005068427：
【００３６】
【化１８】
2009532410.tif 000014
【００３７】
デュアルニューロキニン−１受容体アンタゴニスト及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばうつ状態及び／又は不安処置に有用。米国特許第20060020011号:
【００３８】
【化１９】
2009532410.tif 000015
【００３９】
エナンチオ選択的水素化のための出発物質IIの合成手段は、容易に入手可能なβ−ケトエステルVIIから簡単に行える。当該化合物VIIは多数市販されている。化合物VIIはまた、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、又は水素化ナトリウムなどの添加剤と一緒に又はなしに、好適な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ヘキサメチルジシラザンリチウム、アルキルリチウムを使用し、その後カルボキシレート部分の供給源、例えばクロロギ酸アルキルもしくはクロロギ酸ベンジル、又は炭酸アルキルもしくは炭酸ベンジルを使用して、ケトンVIの連続処理により、ケトンVIから簡単な手法で調製することも可能である。β−ケトエステルVIIは、水素化ナトリウムなどの塩基及びＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのトリフラート化剤での処理によりトリフラートVIIIに変換することが可能である。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの好適なパラジウム触媒を使用して、例えばハロゲン化アリール亜鉛又はアリールボロン酸もしくはエステルなどのアリール化剤をトリフラートVIIIとカップリングさせると、通常の手法で酸IIへとけん化されるエステルIXが得られる。
【００４０】
出発物質の合成：
【００４１】
【化２０】
2009532410.tif 000016
【００４２】
上記式中、Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル又はベンジルであり、Ａｒは、アリール１又はヘテロアリール１であり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ”）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｏ−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換したＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ又は−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒであり；Ｒ”は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換したＣ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏ−Ａｒ、Ｓ（Ｏ）ｏ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル，−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキルであり；ｎ及びｍは、互いに独立して、０、１、２又は３であり；ｏは、０、１又は２であり；ｐは、０、１又は２である。
【００４３】
上記の例で説明したとおり、Ｘ＝ＮＲ”である酸Ｉ及びＶは、例えば薬学的活性成分の合成用の先駆体として特に興味深い。１−ベンジル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルならびに１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル及びエチルエステルは市販されており、かくして酸II［式中、Ｘ＝ＮＲ”及びｎ＝１及びｍ＝２又はｎ＝２及びｍ＝１である］の合成のための最も好都合な出発物質VII−１である。実用的な理由から、例えばスキーム２に記載したように、Ｎ−保護基をベンジルからtertブトキシカルボニル（ＢＯＣ）に変更することは有利である可能性がある。
【００４４】
【化２１】
2009532410.tif 000017
【００４５】
上記式中、Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル又はベンジルであり、Ａｒは、アリール１又はヘテロアリール１であり、ｍ、ｎは、互いに独立して、１、２又は３である。
【００４６】
酸II−２又は酸II−３［式中、ｎ及びｍ＝１である］は、代替的にスキーム３に記述した経路を介して調製してよい：アリール−プロピン酸エステルXIを、反応条件下でインサイツにて形成したアゾメチンイリドで双極性２＋３環化付加するとＸからIX−２が導かれ、これを通常の手法で直接に酸II−２にけん化するか、又は保護基の変化及びけん化の後、II−３に変換するかのいずれか可能である。
【００４７】
【化２２】
2009532410.tif 000018
【００４８】
上記式中、Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル又はベンジルであり、Ａｒは、上記で定義したとおりである。
【００４９】
酸II−４は、スキーム４に記述した経路を介して調製する：チオールXIVをホスホン酸エステルＸVIで双極性３＋２環化付加すると、チオフェンXVIIができ、これを通常の手法で直接、酸II−４にけん化する。
【００５０】
【化２３】
2009532410.tif 000019
【００５１】
本発明は詳細に以下のように記述することができる：
【００５２】
出発物質：
【００５３】
【化２４】
2009532410.tif 000020
【００５４】
四置換酸IIは、例えば以下であり得る：
２−アリール／ヘテロアリール−シクロペンタ−１−エンカルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−２，５−ジヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸、
１，１−ジオキソ−４−アリール−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−チオフェン−３−カルボン酸、
２−アリール／ヘテロアリール−シクロヘキシル−１−エンカルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸、
５−アリール／ヘテロアリール−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸、
５−アリール／ヘテロアリール−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸、
５−アリール／ヘテロアリール−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸、
１，１−ジオキソ−４−アリール／ヘテロアリール−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−３−カルボン酸、
１，１−ジオキソ−５−アリール／ヘテロアリール−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸、
１−オキソ−４−アリール／ヘテロアリール−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ４−チオピラン−３−カルボン酸、
１−オキソ−４−アリール／ヘテロアリール−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−３−カルボン酸、
２−フェニル−シクロヘプタ−１−エンカルボン酸
２−フェニル−シクロオクタ−１−エンカルボン酸、及びそれらの対応する塩。
【００５５】
生成物：
【００５６】
【化２５】
2009532410.tif 000021
【００５７】
酸Ｉは、以下であり得る：
２−アリール／ヘテロアリール−シクロペンタンカルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸、
１，１−ジオキソ−４−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−カルボン酸、
１−オキソ−４−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−カルボン酸、
２−アリール／ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−ピペリジン−３−カルボン酸、
５−アリール／ヘテロアリール−ピペリジン−４−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸、
５−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸、
４−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸、
５−アリール／ヘテロアリール−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸、
１，１−ジオキソ−４−アリール／ヘテロアリール−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−３−カルボン酸、
１，１−ジオキソ−５−アリール／ヘテロアリール−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸、
１−オキソ−４−アリール／ヘテロアリール−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−３−カルボン酸、
２−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸、
２−フェニル−シクロオクタンカルボン酸、及びそれらの対応する塩。
【００５８】
触媒：
ルテニウム錯体触媒：
ルテニウム錯体触媒では、ルテニウムは酸化数IIが特徴的である。当該ルテニウム錯体はさらに場合により、中性又はアニオン性のいずれかのリガンドを含むことが可能である。当該中性リガンドの例として、例えばオレフィン、例えばエチレン、プロピレン、シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｐ−シメン、又は例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、トルエン及びメタノールなどの溶媒も挙げられる。当該アニオン性リガンドの例として、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＦ３ＣＯＯ−又はハロゲン化物が挙げられる。ルテニウム錯体が荷電している場合、ハロゲン化物、ＢＦ４−、ＣｌＯ４−、ＳｂＦ６−、ＰＦ６−、Ｂ（フェニル）４−、Ｂ（３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）４−、ＣＦ３ＳＯ３−、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３−などの非配位アニオンが存在する。
【００５９】
当該好適なルテニウム錯体は、例えば以下の式で表すことが可能である：
【００６０】
【化２６】
2009532410.tif 000022
［式中、
Ｚは、ハロゲン又は基Ａ−ＣＯＯを表し、Ａは、低級アルキル、アリール２、ハロゲン化低級アルキル又はハロゲン化アリール２を表し、Ｄは、キラルジホスフィンリガンドを表し、Ｂは、上記で定義した非配位アニオンを表し、Ｌ１は、上記で定義した中性リガンドを表し、ｐは、数１及び２を表し、リガンドは同一でも異なっていてもよく、ｍは、数１、２又は３を表す］。
【００６１】
これらの錯体は、例えばB. Heiserら、Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 51又はN. Feikenら、Organometallics 1997, 16, 537又はJ.-P. Genet, Acc. Chem. Res. 2003, 36, 908又はK. Mashimaら、J. Org. Chem. 1994, 53, 3064ならびに本明細書に引用した参考文献にしたがって、自体公知の手法で原則的に製造可能である。
【００６２】
好都合でかつ好ましくは、ルテニウム錯体は、例えば式：
【００６３】
【化２７】
2009532410.tif 000023
【００６４】
［式中、
Ｚ１は、ハロゲン又は基Ａ１−ＣＯＯを表し、Ａ１は、低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルを表し、Ｌ１は、上記で定義した中性リガンドを表し、ｍは、数１、２又は３を表し、ｐは、数１又は２を表し、ｑは、数０又は１を表す］で示される錯体をキラルジホスフィンリガンドと反応させることにより、製造する。ｍが、数２又は３を表す場合、リガンドは同一でも異なっていてもよい。
【００６５】
典型的には、本発明の中で例示したルテニウム触媒は、キラルルテニウムジカルボン酸ジホスフィンの調製に関するM. P. Flemingらが、米国特許第6,545,165（B1）号に記述した方法にしたがって調製可能である。
【００６６】
ロジウム錯体触媒：
ロジウム錯体触媒では、ロジウムは酸化数Ｉが特徴的であり、キラルホスフィンリガンドを含む。当該ロジウム錯体はさらに場合により、中性又はアニオン性のいずれかのリガンドを含むことができる。
【００６７】
当該中性リガンドの例として、例えばオレフィン、例えばエチレン、プロピレン、シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、１，５−ヘキサジエン、ノルボルナジエン（ｎｂｄ＝ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン）、（Ｚ，Ｚ）−１，５−シクロオクタジエン（ｃｏｄ）、又はロジウムもしくはルテニウムと可溶錯体を容易に形成する他のジエン；ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｐ−シメン、あるいは例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、メタノール及びピリジンなどの溶媒も挙げられる。
【００６８】
当該アニオン性リガンドの例として、ハロゲン化物又は基Ａ−ＣＯＯ−が挙げられ、ここで、Ａは、低級アルキル、アリール２、ハロゲン化低級アルキル又はハロゲン化アリール２を表す。好ましくは、Ａ−ＣＯＯは、ＣＨ３ＣＯＯ−又はＣＦ３ＣＯＯ−である。ロジウム錯体が荷電しているのであれば、ハロゲン化物、ＢＦ４−、ＣｌＯ４−、ＳｂＦ６−、ＰＦ６−、Ｂ（フェニル）４−、Ｂ（３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）４−、ＣＦ３ＳＯ３−、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３−などの非配位アニオンが存在する。
【００６９】
ロジウム及びキラルジホスフィンを含む好ましい触媒は、式：
［Ｒｈ（キラルジホスフィン）ＬＸ］又は［Ｒｈ（キラルジホスフィン）Ｌ］＋Ａ−
［式中、
Ｘは、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−などのハロゲン化物であり、Ｌは、上記で定義した中性リガンドであり、Ａは、オキソ酸のアニオン、又はＣｌＯ４、ＰＦ６、ＢＲ４などの錯酸のアニオンであり；Ｒは、ハロゲン又はアリール２、ＳｂＦ６又はＡｓＦ６である］で示される。Ｌが、二重結合を２つ含むリガンド、例えば１，５−シクロオクタジエンであれば、当該Ｌは、１つだけ存在する。Ｌが二重結合を１つのみ含むリガンド、例えばエチレンであれば、当該Ｌは２つ存在する。
【００７０】
ロジウム錯体触媒は、例えば、好適な不活性有機溶媒又は水性溶媒中で、例えばジ−η４−クロロ−ビス［η４−（Ｚ，Ｚ）−１，５−シクロ−オクタジエン］ジロジウム（Ｉ）（［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２）、ジ−μ−クロロ−ビス［η４−ノルボルナジエン］−ジロジウム（Ｉ）（［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］２）、ビス［η４−（Ｚ，Ｚ）−１，５−シクロオクタジエン］ロジウムテトラ−フルオロボレート（［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４）又はビス［η４−（Ｚ，Ｚ）−シクロオクタジエン］ロジウムペルクロラート（［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＣｌＯ４）などのロジウム前駆体を、キラルジホスフィンリガンドと反応させることにより（例えばExperimental Chemistry, 4th edition, Vol. 18, Organometallic complexes, pp. 339-344, Ed. Chemical Society of Japan, 1991, Maruzen又はJ. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2397又はE. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Aymmetric Catalysis I-III, Springer Verlag Berlin (1999)、及びこれらに引用した参考文献に記載している方法にしたがって）調製することができる。
【００７１】
上述したロジウム又はルテニウム錯体触媒は、インサイツで、すなわち使用の直前に単離せずに、調製することも可能である。当該触媒を調製した溶液は、すでにエナンチオ選択的水素化用の基質をすでに含むことが可能であるか、又は水素化反応を開始する直前にその溶液を基質と混合することも可能である。
【００７２】
キラルジホスフィンリガンドは、式：（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）又は（１６）
【００７３】
【化２８】
2009532410.tif 000024
【００７４】
［式中、
Ｒ４は、低級アルキルであり；
Ｒ５は、低級アルキルであり；
Ｒ６は、独立して、アリール２、ヘテロアリール２、シクロアルキル又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、Ｎ（低級アルキル）２又はピペリジニルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はジ（低級アルキル）アミノであるか；あるいは、
同じフェニル基に結合しているＲ８及びＲ９、又は同じフェニル基に結合しているＲ９及びＲ１０、又は両方のＲ８は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ここで、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（低級アルキル）−であり、ｎは、１〜６の整数である）又はＣＦ２基であるか；あるいは、
Ｒ８及びＲ９、又はＲ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はジベンゾフラン環を形成し；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール（低級アルキル、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モルホリノ、フェニル及びトリ（低級アルキル）シリルからなる群より独立して選択される０〜７個の置換基で置換されている）である］で特徴づけられている。
【００７５】
Ｒ１１がフェニルであれば、それは上述したように０〜５、好ましくは０〜３個の置換基で置換される。
【００７６】
特記のない限り、本明細書の発明を記述するために使用した様々な用語の意味及び範囲を明確にし、定義するために以下の定義を説明する。
【００７７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、臭素及び塩素が好ましい。
【００７８】
用語「低級アルキル」は、独立して又は他の基と組み合わせて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐又は直鎖一価アルキル基を意味する。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル等の基が例として挙げられる。好ましい低級アルキル残基は、メチル及びエチルであり、メチルが特に好ましい。
【００７９】
用語「ハロゲン化低級アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロに置き換えられている、上記で定義した低級アルキル基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基の中にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルがある。
【００８０】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキルである、基Ｒ’−Ｏ−を意味する。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ’が上記で定義した低級アルキル基である、基Ｒ’−Ｏ−を意味する。低級アルコキシ基の例として、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシが挙げられ、メトキシが特に好ましい。
【００８１】
用語「アリール２」は、例えばフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルなどの芳香族一価の単−又は多−炭素環基を意味し、これらは、場合により独立して、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、シアノ、アジド、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）−モノ−もしくはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、又はヒドロキシ等による１つ以上の置換基によって置換されていてよい。
【００８２】
用語「ヘテロアリール２」は、一価の複素環５員又は６員の芳香族基（ここで、ヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳから選択される）、例えば、基：チオフェニル、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、ベンゾ｛ｂ｝チオフェニル又はベンゾトリアゾリルなどを意味し、これらは、場合により独立して、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、シアノ、アジド、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）−モノ−もしくはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、又はヒドロキシ等による１つ以上の置換基によって置換されていてよい。
【００８３】
用語「シクロアルキル」は、３〜８個、好ましくは４〜６個の炭素原子の一価炭素環基を意味する。この用語はさらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの基が例として挙げられ、シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。当該シクロアルキル残基は、場合により独立して、低級アルキルによってか又はハロゲンによってモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてよい。
【００８４】
より好ましい実施態様では、触媒は、式：Ｒｕ（Ｚ）２Ｄ［式中、キラルジホスフィンは、式：（７）、（９）、（１０）又は（１２）で特徴づけられており、Ｚは、ＣＨ３ＣＯＯ、ＣＦ３ＣＯＯ又は、ハロゲン化物である］で示される。
【００８５】
好ましくは、キラルジスホスフィンは（Ｒ）及び（Ｓ）−鏡像異性体：ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＢＩＰＨＥＭＰ、ＴＭＢＴＰ、（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、２−（チエニル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、ＢＩＣＰ、トリＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−マンディホス、ＢｎＯＢＩＰＨＥＰ、ベンゾイルＢＩＰＨＥＰ、ｐＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、ｔブチルＣＯＯＢＩＰＨＥＰ、ｉＰｒＯＢＩＰＨＥＰ、ｐ−フェニル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ｐＡｎ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−Ｘｙｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、ＢＩＮＡＰ及び２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＢＩＴＩＡＮＰ、DuanPHos、Ｃ２−Tunaphos、ｆ−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ、Ｓｔｙｌａｃａｔ ４／１、ＴＯＬＦＥＲ Ｓｔｙｌａｃａｔ ４／２又はＳｔｙｌａｃａｔ ３／１／１からなる群より選択される。より好ましくは、キラルジホスフィンは、（（Ｓ）−（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ又はＢＩＴＩＡＮＰである。これらのキラルジスホスフィンの各々は本発明の好ましい実施態様をそれぞれ構成している。
【００８６】
ルテニウム錯体用の溶媒：
アルコール、炭化水素、塩素化炭化水素、超臨界二酸化炭素又は液体二酸化炭素、ＴＨＦ又は水。好ましい溶媒はアルコールである。
【００８７】
ロジウム錯体用の溶媒：
アルカノール、もしくはベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエンなどの芳香族炭化水素、もしくはジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、もしくはエチレングリコールなどのポリアルコール、もしくはＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド、又は超臨界二酸化炭素もしくは液体二酸化炭素、アセトニトリルもしくはＤＭＳＯ。
【００８８】
溶媒は独立して、又は上述した溶媒の混合物として使用してよい。
【００８９】
溶媒の濃度は１〜５０W%、優先的に５〜２０%である。
【００９０】
添加剤：
塩基：ＮＥｔ３、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔなどの第三級アミン、
ｉＰｒ２ＮＨなどの第二級アミン、
Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＮＨ２、１−フェニル−ベンジルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ））などの第一級アミン、
エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどのジアミン、
ＮａＯＡｃなどのカルボン酸の塩、ＮａＯＥｔなどのアルコラートの塩、又はＮａＯＨの塩。
Ｂｕ４ＮＸ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）などの四置換アンモニウム塩。
好ましい添加剤は上述の第三級アミンである。
塩基の量は０．１〜１００当量、優先的に０．１〜１．２モル当量の範囲である。最も好ましい範囲は０．１５〜１モル当量である。
【００９１】
反応条件：
気圧：１〜１５０bar、優先的に１０〜１００bar
温度：１０〜１００℃、優先的に２０〜８０℃
基質／触媒比（ｓ／ｃ）：５〜３００００、優先的に１００〜１００００
【００９２】
概要
本発明に関して、式（Ｉ）：
【００９３】
【化２９】
2009532410.tif 000025
で示される鏡像異性的に富化した環式β−アリールカルボン酸誘導体及びそれらの対応する塩の調製方法は、式（II）：
【００９４】
【化３０】
2009532410.tif 000026
［式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ”）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｏ−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル（ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ又は−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒで置換されている）であり；
Ｒ”は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏ−Ｃ１−７−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏ−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｏ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ａｒは、アリール１又はヘテロアリール１であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２である］
で示される化合物及びそれらの対応する塩を、下記：
【００９５】
【化３１】
2009532410.tif 000027
【００９６】
［式中、
Ｚは、ハロゲン又は基Ａ−ＣＯＯであり、Ａは、低級アルキル、アリール２、ハロゲン化低級アルキル又はハロゲン化アリール２であり、Ｄは、キラルジホスフィンリガンドであり］を含む触媒の存在下において、あるいは下記：
［Ｒｈ（キラルジホスフィン）ＬＸ］又は［Ｒｈ（キラルジホスフィン）Ｌ］＋Ａ−
［式中、
Ｘは、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−であり、Ｌは、エチレン、プロピレン、シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｐ−シメン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン又はメタノールからなる群より選択される中性リガンドであり、
Ａは、オキソ酸のアニオン、又はＣｌＯ４、ＰＦ６、ＢＲ４（ここで、Ｒは、ハロゲン又はアリールである）、ＳｂＦ６もしくはＡｓＦ６からなる群より選択される錯酸のアニオンである］を含む触媒の存在下において、触媒均一系でエナンチオ選択的に水素化して該式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
【００９７】
【化３２】
2009532410.tif 000028
【００９８】
グローブボックス内のガラスインサート及び磁気攪拌子を備えたオートクレーブに、式IIの化合物、例えば２−フェニル−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸を、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］などのルテニウム触媒と共に、添加剤、例えばトリメチルアミン、及びメタノールなどの溶媒と共に入れる。不斉水素化を、４０barの水素圧下、２０〜８０℃で約４２時間行う。室温まで冷却した後、オートクレーブの圧を開放し、溶媒を第三ブチルメチルエーテルで希釈し、抽出し、乾燥し、真空濃縮し、式Ｉの化合物、例えば（−）−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸を得る。
【００９９】
鏡像体過剰（ｅｅ）値はキラルＧＣ又はＨＰＬＣにより測定した。
【０１００】
実験：
使用したリガンドの略称の一覧：
【０１０１】
【表１】
2009532410.tif 000029
2009532410.tif 000030
１）これらのリガンドは公知であり、及び／又は特許出願文書、欧州特許第０３９８１３２号、国際公開第９２／１６５３５号、欧州特許第０１０４３７５号又は欧州特許第０５８０３３１号に記載の実施例又は方法にしたがって調製可能である。
２Benincori, T.; Brenna, E.; Sannicolo, F.; Trimarco, L.; Antognazza, P.; Cearotti, E.; Demartin, F.; Pilati, T. J. Org. Chem. 1996, 61, 6244：に記載の合成及び特徴づけ。
３Chiral Quest Inc., Princeton Corporate Plaza, Monmouth Jct., NJ08852, USAから購入可能。
４Strem Chemicals Inc. D-77672 Kehlから購入可能。
５Chemi S. p. A., Via dei Lavoratori, Cinasello Balsamo, Milano 20092, Italyから購入可能。
６Bulliard, Michel; Laboue, Blandine; Roussiasse, Sonia：にしたがった合成。触媒不斉水素化又は異性化用のリガンドとして、光学活性アシルオキシ置換ジホスフィノビフェニルを使用、国際公開第２００２０１２２５３号 Ａ１。
７Phoenix Chemicals, 34 Thursby Road, Croft Business Park, Bromborough, Wirral, Merseyside CH62 3PW, UKから購入可能。
【０１０２】
エナンチオ選択的水素化：
Ｉの実施例１
（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【０１０３】
【化３３】
2009532410.tif 000031
【０１０４】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１５mlガラスインサート及び磁気撹拌子を装備した３５mlオートクレーブに、４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル０．３００g（０．９３４mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］ ９．６７mg（０．００９３６mmol）、トリエチルアミン１５mg（０．１６mmol、０．１６当量）及びメタノール５mlを仕込んだ。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で４２時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル５０mlで希釈し、２つの５０ml部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を氷に注ぎ、氷−冷２M 塩酸水溶液でpH１に酸性化して、２つの１００ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステルを収率８９％（０．２７ｇ）で、及び９６．６％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２２（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０１０５】
ｅｅ測定のためのＧＣ方法
ジエチルエーテル中の約０．５M 溶液のジアゾメタン０．５mlを用いて室温で処理することにより、標記化合物のサンプル２mgをメチルエステルに変換した。過剰量のジアゾメタン及びジエチルエーテルを穏やかなアルゴン流下で蒸発した後、残留物を酢酸エチル１mlに溶解した。ＢＧＢ−１７５カラム、１０m＊０．１mm＊ｄｆ ０．１μm、水素 ２３０kPa、分割比 １：３００；温度勾配１００〜２００℃、２℃／分でプログラム；注入器温度２００℃、検出器温度２１０℃。保持時間：４６．５９分（（＋）−酸のメチルエステル）、４６．７６分（（−）−酸のメチルエステル）。
【０１０６】
標記化合物を、そのtrans異性体（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（IIIの実施例１及びＶのＩに記載の反応シーケンス）に変換後、以下に記載のように絶対配置を割当てた。
【０１０７】
同様の方法であるが、６ml、３５ml又は１８５mlのオートクレーブで、表１の反応を実施した。
【０１０８】
【表２】
2009532410.tif 000032
2009532410.tif 000033
【０１０９】
Ｉの実施例２
（−）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（＋）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル
【０１１０】
【化３４】
2009532410.tif 000034
【０１１１】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、機械的撹拌機を装備した１８５mlオートクレーブに、４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル１．００g（２．９２mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］ ８．８８mg（０．０１１７mmol）、トリエチルアミン２９５mg（２．９２mmol、１．０当量）及びメタノール２０mlを仕込んだ。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で４２時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル２００mlで希釈し、２つの１００ml部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を氷に注ぎ、氷−冷２M塩酸水溶液でpH１に酸性化し、３つの２００ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（−）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステルを収率８９％で、及び９８．８％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２４５（Ｍ＋Ｈ＋、１９）。
【０１１２】
ｅｅ測定のためのＨＰＬＣ方法
Chiralpak−ＯＤ−Ｈカラム、２５cm＊４．６mm、１％トリフルオロ酢酸を用いる９０％ｎ−ヘプタン及び１０％エタノール、流量０．８ml／分、２５℃、注入容量０．００２ml、２２２nm。保持時間：（−）−酸 １３．４分、（＋）−酸 ２１．６分。
【０１１３】
同様の方法であるが、６ml又は１８５mlのオートクレーブで、表２の反応を実施した。
【０１１４】
【表３】
2009532410.tif 000035
【０１１５】
Ｉの実施例３
（−）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル及び
（＋）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【０１１６】
【化３５】
2009532410.tif 000036
【０１１７】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１５mlガラスインサート及び磁気撹拌子を装備した３５mlオートクレーブに、４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３００mg（０．９４５mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−（２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］ ７．２mg（０．００９４mmol）、トリエチルアミン９５．９mg（０．９４５mmol、１．０当量）及びメタノール６mlを仕込んだ。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で４２時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで希釈し、２つの１００ml部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を氷に注ぎ、氷−冷２M 塩酸水溶液でpH１に酸性化して、３つの１００ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（−）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルを収率７５％で、及び９９．１％ ｅｅで得た。酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化して、（−）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルを＞９９．９％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３１８（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
［α］Ｄ＝−７９．０３（ｃ＝０．６１２、ＣＨＣｌ３）
【０１１８】
ｅｅ測定のためのＨＰＬＣ方法
Chiralpak−ＡＤＨカラム、２５cm＊４．６mm、１％ トリフルオロ酢酸を用いる８５％ ｎ−ヘプタン＋１５％ エタノール、流量０．７ml／分、２０℃、注入容量０．００５ml、２１５nm。保持時間：（−）−酸 ８．１分、（＋）−酸 ８．８分。
【０１１９】
同様の方法であるが、６ml又は３５mlのオートクレーブで、表３の反応を実施した。
【０１２０】
【表４】
2009532410.tif 000037
2009532410.tif 000038
【０１２１】
Ｉの実施例４
（＋）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル
【０１２２】
【化３６】
2009532410.tif 000039
【０１２３】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、ガラスインサート及び磁気撹拌子を装備した６mlオートクレーブに、４−（３−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル５０mg（０．１５mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］ ７．７mg（０．００６９mmol）、トリエチルアミン１７．２mg（０．１７２mmol、１．１５当量）及びメタノール１mlを仕込み、橙色の懸濁液を得た。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で６６時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル３０mlで希釈して、２つの３０ml部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を氷に注ぎ、pH１に氷−冷２M 塩酸水溶液で酸性化し、２つの５０ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（＋）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステルを収率８０％で、及び９６．６％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３３４（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
［α］Ｄ＝＋５４．２７（ｃ＝０．３８７、ＣＨＣｌ３）
【０１２４】
ｅｅ測定のためのＨＰＬＣ方法
Chiralcel−ＯＤ−Ｈカラム、２５cm＊４．６mm、１％ トリフルオロ酢酸を用いる９０％ ｎ−ヘプタン＋１０％ エタノール、流量１ml／分、３０℃、０．００２ml注入容量、２１５nm、２６６nm。保持時間：（−）−酸 ８．０分、（＋）−酸 １１．０分。
【０１２５】
Ｉの実施例５
（＋）−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル及び
（−）−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【０１２６】
【化３７】
2009532410.tif 000040
【０１２７】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１５mlガラスインサート及び磁気撹拌子を装備した３５mlオートクレーブに、５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル４００mg（１．３２mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］ １４．７mg（０．０１３１mmol）、トリエチルアミン１３３．１mg（１．３１９mmol、１．０当量）及びメタノール８mlを仕込んだ。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で６６時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで希釈して、２つの１００ml部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を氷に注ぎ、氷−冷２M 塩酸水溶液でpH１に酸性化し、３つの１５０ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（＋）−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルを収率１００％で、及び９８．０％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０４（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
［α］Ｄ＝＋６７．１７（ｃ＝０．６３６、ＣＨＣｌ３）
【０１２８】
ｅｅ測定のためのＨＰＬＣ方法
Chiralpak−ＩＡカラム、２５cm＊４．６mm、５０％ ｎ−ヘプタン＋５０％（９０％ ｎ−ヘプタン＋１０％ エタノール＋０．１％ トリフルオロ酢酸）、流量０．８ml／分、２５℃、０．００２ml注入容量、２１５nm。保持時間：（＋）−酸 １１．８分、（−）−酸 １２．８分。
【０１２９】
同様の方法であるが、６ml又は３５mlオートクレーブで、表５の反応を実施した。
【０１３０】
【表５】
2009532410.tif 000041
【０１３１】
Ｉの実施例６
（＋）−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert ブチルエステル及び
（−）−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert ブチルエステル
【０１３２】
【化３８】
2009532410.tif 000042
【０１３３】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１５mlガラスインサート及び磁気撹拌子を装備した３５mlオートクレーブに、４−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル０．３００g（０．９８９mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］ ３．０１mg（０．００３９６mmol）、トリエチルアミン９９mg（０．９８９mmol、１当量）及びメタノール６mlを仕込んだ。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で６８時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル５０mlで希釈して、２つの５０ml部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を氷に注ぎ、氷−冷２M 塩酸水溶液でpH１に酸性化して、２つの１００ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（−）−（４−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステルを収率（０．２８ｇ）９３％で、及び９７．３％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０６（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
［α］Ｄ＝−５９．８０（ｃ＝０．３５１、ＣＨＣｌ３）
【０１３４】
ｅｅ測定のためのＧＣ方法
標記化合物のサンプル２mgを、ジエチルエーテル中の約０．５M 溶液のジアゾメタン０．５mlを用いて室温で処理することにより、メチルエステルに変換した。過剰量のジアゾメタン及びジエチルエーテルを穏やかなアルゴン流下で蒸発した後、残留物を酢酸エチル１mlに溶解した。ＢＧＢ−１７２カラム、３０m＊０．２５mm＊ｄｆ ０．２５μm、水素 １５０kPa、分割比 １：２０；温度勾配 １８０〜２３０℃、２℃／分でプログラム；注入器温度 ２１０℃、検出器温度 ２４０℃。保持時間：１９．９０分（（＋）−酸のメチルエステル）、２０．２３分（（−）−酸のメチルエステル）。
【０１３５】
同様の方法であるが、異なるキラル錯体、塩基又は溶媒で、表６の反応を実施した（全て３５mlオートクレーブで）。
【０１３６】
【表６】
2009532410.tif 000043
2009532410.tif 000044
【０１３７】
同様の方法であるが、異なる温度で、異なる反応時間及び水素の様々な圧力の下で、表６．１の反応を実施した。スケール：５０mg、Ｓ／Ｃ＝２５
【０１３８】
【表７】
2009532410.tif 000045
【０１３９】
Ｉの実施例７
（＋）−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert ブチルエステル及び
（−）−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert ブチルエステル
【０１４０】
【化３９】
2009532410.tif 000046
【０１４１】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、ガラスインサート及び磁気撹拌子を装備した６mlオートクレーブに、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（ＣＯＤ）］ ２．１６mg（０．００６６mmol）、（ＲＣ，Ｓｐｌ，ＳＰ）−TOLFER Stylacat ４／２（０．００７２５mmol）６．７１mg及びメタノール（１ml）を仕込んだ。対応する触媒溶液を６０℃で一晩（合計１８時間）加熱し、周囲温度に冷却して、４−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル０．０５g（０．１６５mmol）及びトリエチルアミン１６．７mg（０．１６５mmol、１当量）を仕込んだ。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で６６時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル３０mlで希釈して、２つの３０ml部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を氷に注ぎ、氷−冷２M 塩酸水溶液でpH１に酸性化して、２つの５０ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（＋）−（４−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステルを収率（０．０４６ｇ）９１％で、及び９７．３％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０６（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１４２】
ｅｅ測定のためのＧＣ方法
ジエチルエーテル中の約０．５M 溶液のジアゾメタン０．５mlを用いて室温で処理することにより、標記化合物のサンプル２−mgをメチルエステルに変換した。過剰量のジアゾメタン及びジエチルエーテルを穏やかなアルゴン流下で蒸発した後、残留物を酢酸エチル１mlに溶解した。ＢＧＢ−１７２カラム、３０m＊０．２５mm＊ｄｆ ０．２５μm、水素 １５０kPa、分割比 １：２０；温度勾配 １８０〜２３０℃、２℃／分でプログラム；注入器温度 ２１０℃、検出器温度 ２４０℃。保持時間：１９．９０分（（＋）−酸のメチルエステル）、２０．２３分（（−）−酸のメチルエステル）。
【０１４３】
上述の実験と同様であるが、異なるキラル配位子を用いて、表７の反応を実施した。
【０１４４】
【表８】
2009532410.tif 000047
【０１４５】
Ｉの実施例８
（−）−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸及び
（＋）−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸
【０１４６】
【化４０】
2009532410.tif 000048
【０１４７】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、ガラスインサート及び磁気撹拌子を装備した６mlオートクレーブに、２−フェニル−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸５０mg（０．２５mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］ １１．１mg（０．００９８９mmol）、トリエチルアミン２４．９mg（０．２４７mmol、１．０当量）及びメタノール１mlを仕込んだ。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で４２時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル３０mlで希釈し、２つの３０ml部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を氷に注ぎ、氷−冷２M 塩酸水溶液でpH１に酸性化して、２つの５０ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（−）−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸を収率１００％で、及び９５．１％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２０３（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
［α］Ｄ＝−７６．４２（ｃ＝０．２５４、ＣＨＣｌ３）
【０１４８】
ｅｅ測定のためのＨＰＬＣ方法
Chiralpak−ＩＡカラム、２５cm＊４．６mm、１％ トリフルオロ酢酸を用いる９５％ ｎ−ヘプタン＋５％ イソプロパノール、流量０．８ml／分、２０℃、０．００２ml 注入容量、２１５nm。保持時間：（＋）−酸 ７．６分、（−）−酸 ８．２分。
【０１４９】
表８の反応を、上記の手順に従って実施した。
【０１５０】
【表９】
2009532410.tif 000049
【０１５１】
Ｉの実施例９
（−）−２−フェニル−シクロペンテンカルボン酸及び
（＋）−２−フェニル−シクロペンテンカルボン酸
【０１５２】
【化４１】
2009532410.tif 000050
【０１５３】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、ガラスインサート及び磁気撹拌子を装備した６mlオートクレーブに、２−フェニル−シクロペンタ−１−エンカルボン酸５０mg（０．２７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−（２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］ ８．１mg（０．０１１mmol）、トリエチルアミン２６．８mg（０．２６６mmol、１．０当量）及びメタノール１mlを仕込んだ。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で６８時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル３０mlで希釈して、２つの３０ml部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を氷に注ぎ、氷−冷２M 塩酸水溶液でpH１に酸性化して、２つの５０ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（−）−２−フェニル−シクロペンテンカルボン酸を収率９８％で、及び９７．１％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１８９（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
［α］Ｄ＝−８５．２２（ｃ＝０．２７７、ＣＨＣｌ３）
【０１５４】
ｅｅ測定のためのＨＰＬＣ方法
Chiralpak−ＩＡカラム、２５cm＊４．６mm、１％ トリフルオロ酢酸を用いる９３％ ｎ−ヘプタン＋７％ イソプロパノール、流量 ０．８ml／分、２０℃、０．００２ml 注入容量、２１５nm。保持時間：（＋）−酸 ７．２分、（−）−酸 ７．８分。
【０１５５】
表９の反応を上記の手順に従って実施した。
【０１５６】
【表１０】
2009532410.tif 000051
【０１５７】
Ｉの実施例１０
（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル
【０１５８】
【化４２】
2009532410.tif 000052
【０１５９】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、機械的撹拌機を装備した１８５mlオートクレーブに、４−（フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル４．４６g（１５．４mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］ １７３mg（０．１５４mmol）、トリエチルアミン７７１mg（７．６２mmol、０．５当量）及びメタノール５０mlを仕込んだ。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で４８時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル２００mlで希釈して、２つの２００ml部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を氷に注ぎ、氷−冷２M 塩酸水溶液でpH１に酸性化して、３つの３００ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル３．９５g（８８％）を９０．５％ ｅｅで得た。シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１から結晶化して、（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル２．８０ｇを９８．４％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２９０（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
［α］Ｄ＝＋５１．７１（ｃ＝０．７００、ＣＨＣｌ３）
【０１６０】
ｅｅ測定のためのＨＰＬＣ方法
ジエチルエーテル中の約０．５M 溶液のジアゾメタン０．５mlを用いて室温で処理することにより、標記化合物のサンプル１-mgをメチルエステルに変換した。過剰量のジアゾメタン及びジエチルエーテルを穏やかなアルゴン流下で蒸発した後、残留物をエタノール１mlに溶解した。Chiralpak−ＡＤＨカラム、２５cm＊４．６mm、９３％ ｎ−ヘプタン＋７％ エタノール、流量０．７ml／分、２５℃、０．００５ml 注入容量、２１０nm。保持時間：１１．３分（（−）−酸のメチルエステル）、１４．６分（（＋）−酸のメチルエステル）。
【０１６１】
絶対配置の割当て
テトラヒドロフラン１０ml中の（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル（３００mg、１．０３mmol、９８．４％ ｅｅ）及びトリエチルアミン（１６７mg、１．６５mmol）の溶液に、イソブチルクロロホルマート（２１１mg、１．５４mmol）を−１０℃で加えた。３０分間後、テトラヒドロフラン６ml中の２−メルカプトピリジン Ｎ−オキシド（２７５mg、２．１６mmol）及びトリエチルアミン（２２３mg、２．２０mmol）の溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、暗闇で３時間撹拌した。濾過してテトラヒドロフラン ２−メチル−１−プロパンチオール（１．０２g、１１．３mmol）１５mlで洗浄した後、混合物を照射下、高圧水銀ランプで２０時間撹拌した。２M 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした後、混合物を３つの部分のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を高真空中でKugelrohr蒸留により精製して、（Ｒ）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル２０６mg（８１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２４８（Ｍ＋Ｈ＋、１０）。
［α］Ｄ＝＋１３．５２（ｃ＝０．１９２、ジクロロメタン）
Lit.: A. I. Meyers, L. Snyder, J. Org. Chem. 1993, 58, 36。［α］Ｄ＝＋１０．３（ｃ＝１．０３、ジクロロメタン）
【０１６２】
メタノール中の塩酸の１．２５M 溶液４．５ml中の（Ｒ）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１４０mg、０．５６６mmol）の溶液を、４０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発した後、残留物をtert−ブチルメチルエーテルと２M 水酸化ナトリウム水溶液の混合物に溶解した。混合物を３つの部分のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を高真空中でKugelrohr蒸留により精製して、（Ｒ）−３−フェニル−ピロリジン５１mg（６１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１４８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
［α］Ｄ＝−２２．３２（ｃ＝０．４０８、ＥｔＯＨ）
Lit.: C.C. Tseng et al. Chem. Pharm. Bull. 1977, 25, 166。（Ｓ）鏡像異性体
［α］Ｄ＝＋２２．７（ｃ＝２．３６、ＥｔＯＨ）
【０１６３】
同様の方法であるが、６ml又は３５mlのオートクレーブで、表１０の反応を実施した。
【０１６４】
【表１１】
2009532410.tif 000053
【０１６５】
Ｉの実施例１１
（−）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（＋）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル
【０１６６】
【化４３】
2009532410.tif 000054
【０１６７】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、ガラスインサート及び磁気撹拌子を装備した６mlオートクレーブに、４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル５０mg（０．１５４mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］ ４．７mg（０．００６２mmol）、トリエチルアミン１５．４mg（０．１５４mmol、１．０当量）及びメタノール１mlを仕込んだ。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で４２時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル３０mlで希釈して、２つの３０ml部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を氷に注ぎ、氷−冷２M 塩酸水溶液でpH１に酸性化して、２つの５０ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（−）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステルを収率８０％で、及び９８．３％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２４（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
［α］Ｄ＝−５０．３７（ｃ＝０．３２６、ＣＨＣｌ３）
【０１６８】
ｅｅ測定のためのＨＰＬＣ方法
Chiralpak−ＡＤＨカラム、２５cm＊４．６mm、０．５％ トリフルオロ酢酸を用いる８５％ ｎ−ヘプタン＋１５％ エタノール、流量 ０．７ml／分、２０℃、０．００２ml 注入容量、２１５nm。保持時間：（＋）−酸 １０．６分、（−）−酸 １１．８分。
【０１６９】
表１１の反応を、上記の手順に従って実施した。
【０１７０】
【表１２】
2009532410.tif 000055
【０１７１】
Ｉの実施例１２
（＋）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル及び
（−）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル
【０１７２】
【化４４】
2009532410.tif 000056
【０１７３】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、ガラスインサート及び磁気撹拌子を装備した６mlオートクレーブに、４−（３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステル５０mg（０．１６mmol）、［Ｒｕ（Ｏａｃ）２（（Ｓ）−６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］ ７．４mg（０．００６５mmol）、トリエチルアミン１６．４mg（０．１６３mmol、１．０当量）及びメタノール１mlを仕込んだ。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で４２時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル３０mlで希釈して、２つの３０ml部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を氷に注ぎ、氷−冷２M 塩酸水溶液でpH１に酸性化して、２つの５０ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（＋）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステルを収率７７％で、及び８７．１％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０８（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０１７４】
ｅｅ測定のためのＨＰＬＣ方法
Chiralpak−ＡＤＨカラム、２５cm＊４．６mm、０．５％ トリフルオロ酢酸を用いる８５％ ｎ−ヘプタン＋１５％ エタノール、流量０．７ml／分、２０℃、０．００２ml 注入容量、２１５nm。保持時間：（−）−酸９．３分、（＋）−酸１１．２分。
【０１７５】
表１２の反応を、上記の手順に従って実施した。
【０１７６】
【表１３】
2009532410.tif 000057
【０１７７】
Ｉの実施例１３
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸及び
（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸
【０１７８】
【化４５】
2009532410.tif 000058
【０１７９】
ラセミ体の調製：
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、ガラスインサート及び磁気撹拌子を装備した６mlオートクレーブに、１−ベンジル−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸５０mg（０．１８mmol）、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（rac）−ＢＩＰＨＥＭＰ）５．５mg（０．００７２mmol）、トリエチルアミン１７．９mg（０．１７９mmol、１．０当量）及びメタノール１mlを仕込んだ。ラセミ水素化を水素４０bar下、８０℃で４２時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル３０mlで希釈して、２つの部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。層を分離し、水相を氷に注いだ。pHを２M 塩酸水溶液を使用してpH６に調整した。３つの部分のジクロロメタン（３ｘ５０ml）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸を収率（２０mg）４０％で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２８０（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０１８０】
エナンチオ選択的水素化：
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、ガラスインサート及び磁気撹拌子を装備した６mlオートクレーブに、１−ベンジル−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸５０mg（０．１８mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］ ８．０mg（０．００７２mmol）、トリエチルアミン１７．９mg（０．１７９mmol、１．０当量）及びメタノール１mlを仕込んだ。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で６８時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放して、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をエタノール２mlに再溶解し、トリエチルアミン（０．３５５mmol）０．０５０ml及びジ−tert−ブチルジカルボナート４３mg（０．２０mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージした後、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加え、次に水素を充填した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌して、次にDecaliteで濾過した。濾液をtert−ブチルメチルエーテル３０mlで希釈し、２つの部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。層を分離して、水相を氷に注いだ。pHを、２M 塩酸水溶液を使用してpH１に調整した。３つの部分のジクロロメタン（３ｘ５０ml）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステルを収率６％で、及び９７．４％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２９０（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０１８１】
ｅｅ測定のためのＨＰＬＣ方法
Chiralpak−ＡＤＨカラム、２５cm＊４．６mm、９３％ ｎ−ヘプタン＋７％ エタノール、流量０．７ml／分、２５℃、０．００３ml 注入容量、２１０nm。保持時間：１１．３分（（−）−酸のメチルエステル）、１４．６分（（＋）−酸のメチルエステル）。
【０１８２】
表１３の反応を、上記の手順に従って実施した。
【０１８３】
【表１４】
2009532410.tif 000059
ａ）第一級水素化生成物（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸の脱ベンジル化及びＮ−tert−ブトキシカルボニル保護化の後に得られた、（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−又は（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステルの施光度及びｅｅ。
【０１８４】
１の実施例１４
（＋）−４−フェニル−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸及び
（−）−４−フェニル−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸
【０１８５】
【化４６】
2009532410.tif 000060
【０１８６】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、ガラスインサート及び磁気撹拌子を装備した６mlオートクレーブに、４−フェニル−２，５−ジヒドロチオフェン−３−カルボン酸０．０５０g（０．２４２mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］ ３６．９２mg（０．０４８５mmol）、トリエチルアミン２４．５mg（０．２４２mmol、１当量）及びメタノール１mlを仕込んだ。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で７０時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル３０mlで希釈し、２つの３０ml部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を氷に注ぎ、氷−冷２M 塩酸水溶液でpH１に酸性化して、２つの５０ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（＋）−４−フェニル−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸 を収率（０．０３ｇ）６０％で、及び９８．１％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２０７（Ｍ＋−Ｈ、１００）。
［α］Ｄ＝＋３３．９３（ｃ＝０．３４２、ＣＨＣｌ３）
【０１８７】
ｅｅ測定のためのＧＣ方法
ジエチルエーテル中の約０．５M 溶液のジアゾメタン０．５mlを用いて室温で処理することにより、標記化合物のサンプル２-mgをメチルエステルに変換した。過剰量のジアゾメタン及びジエチルエーテルを穏やかなアルゴン流下で蒸発した後、残留物を酢酸エチル１mlに溶解した。ＢＧＢ−１７２カラム、６０m＊０．２５mm＊ｄｆ ０．２５μm、水素 １５０kPa、分割比 １：５０；温度勾配 １６０〜２３０℃、２℃／分でプログラム；注入器温度 ２１０℃、検出器温度 ２３０℃。保持時間：３３．１１分（（＋）−酸のメチルエステル）、３３．５７分（（−）−酸のメチルエステル）。
【０１８８】
表１４の反応を、上記の手順に従って実施した。
【０１８９】
【表１５】
2009532410.tif 000061
【０１９０】
Ｉの実施例１５
（−）−２−フェニル−シクロオクタンカルボン酸
【０１９１】
【化４７】
2009532410.tif 000062
【０１９２】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中で、１５mlガラスインサート及び磁気撹拌子を装備した３５mlオートクレーブに、２−フェニル−シクロオクタ−１−エン−カルボン酸０．０５０g（０．２１７mmol）、［Ｒｕ（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（ｐＣｙｍ）Ｉ］Ｉ ９．３１mg（０．００８６８mmol）、トリエチルアミン２．２mg（０．０２１７mmol、０．１当量）及びメタノール１mlを仕込んだ。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で４２時間行なった。室温に冷ました後、圧力をオートクレーブから開放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル３０mlで希釈して、２つの３０ml部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を氷に注ぎ、氷−冷２M 塩酸水溶液でpH１に酸性化して、２つの５０ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（−）−（２−フェニル）−シクロオクタンカルボン酸を収率（０．０３６ｇ）７６％で、及び４５．９％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２３１（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
［α］Ｄ＝−３．９７（ｃ＝０．５０４、ＣＨＣｌ３）
【０１９３】
ｅｅ測定のためのＧＣ方法
ジエチルエーテル中の約０．５M 溶液のジアゾメタン０．５mlを用いて室温で処理することにより、標記化合物のサンプル２-mgをメチルエステルに変換した。過剰量のジアゾメタン及びジエチルエーテルを穏やかなアルゴン流下で蒸発した後、残留物を酢酸エチル１mlに溶解した。ＢＧＢ−１７２カラム、６０m＊０．２５mm＊ｄｆ ０．２５μm、水素 １５０kPa、分割比 １：５０；温度勾配 １６０〜２３０℃、２℃／分でプログラム；注入器温度 ２１０℃、検出器温度 ２３０℃。保持時間：３２．６６分（（＋）−酸のメチルエステル）、３２．８５分（（−）−酸のメチルエステル）。
【０１９４】
同様の方法で、表１５の反応を実施した。
【０１９５】
【表１６】
2009532410.tif 000063
【０１９６】
エナンチオ選択的水素化のための出発物質として、環式β−アリール置換α，β−不飽和カルボン酸IIの合成：
【０１９７】
IIの実施例１
４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
ａ）  ４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
【０１９８】
【化４８】
2009532410.tif 000064
【０１９９】
ＴＨＦ ２３０ml中の４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（８．６４g、３３．５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の懸濁液、５５％、３．２６g、７４．６mmol）を０℃で加えた。３０分間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２０．４ｇ、５６．０mmol）を０℃で加えた。氷−水浴を取り外し、反応混合物を２日間撹拌した。氷でクエンチし、減圧下で濃縮を続けて、ＴＨＦを除去した。残留物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈して、３つの部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、粗標記化合物を純度９０％（１１．４g、２６．４mmol、７１％）で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３３４（Ｍ＋Ｈ＋−Ｃ４Ｈ８、１００）。
【０２００】
ｂ）  ４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチル  エステル
【０２０１】
【化４９】
2009532410.tif 000065
【０２０２】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（１０．１g、２５．９mmol）、４−フルオロフェニル臭化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５M、８６．３ml、４３．１mmol）及びＴＨＦ ２９０mlとの混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８３g、０．７２mmol）を室温で加えた。６時間撹拌した後、反応物を氷でクエンチした。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈して、２M 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を２つの部分のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／エチル）により残留物を精製して、標記化合物を明黄色で無定形の残留物（６．８g、７１％）として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３３６（Ｍ＋Ｈ＋、１０）。
【０２０３】
ｃ）  ４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【０２０４】
【化５０】
2009532410.tif 000066
【０２０５】
４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（６．８g、２０mmol）、１，４−ジオキサン１００ml及び２M ＮａＯＨ １００mlとの混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を２つの部分のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した後、合わせた有機層を１M 水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）で抽出した。氷（１５０ｇ）を加えることにより、合わせた水層を０℃に冷却し、氷−冷４M 塩酸水溶液（７０ml）でpH１に酸性化した。水層を３つの１５０ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタンと酢酸エチル（１９：１、１２０ml）の混合物から粗酸（６．４ｇ）を結晶化して、標記化合物を白色の結晶（５．１g、７８％）として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２０（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０２０６】
IIの実施例２
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
ａ）  ４−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
【０２０７】
【化５１】
2009532410.tif 000067
【０２０８】
乾燥ＴＨＦ（２８０ml）中の３−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール（２３．０g、７４．１mmol）の溶液に、ペンタン（１．７M、８７．２ml、１４８mmol）中のtert−ブチルリチウムの溶液を−７８℃で滴下した。得られた橙色の溶液に、乾燥ＴＨＦ（１１０ml）中の乾燥した塩化亜鉛（１１．１g、８１．５mmol）の新たに調製した溶液を−７８℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を１．５時間かけて室温に温めるにまかせた。この混合物に、ＴＨＦ（１３０ml）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７５g、１．５１mmol）中の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（１９．６g、５０．３mmol）の溶液を加えた。６４時間室温で撹拌した後、反応物を氷でクエンチした。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、２M 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を２つの部分のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／エチル）により残留物を精製して、標記化合物を無定形の残留物（１８．０g、７６％）として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４７１（Ｍ＋Ｈ＋、８５）。
【０２０９】
ｂ）  ４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【０２１０】
【化５２】
2009532410.tif 000068
【０２１１】
４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルの調製に関する上記の手順に従って、工程ｃ）の４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチルエステルの代わりに４−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチルエステルを使用して、ＴＨＦから粉砕した後、標記化合物を明褐色の固体として同等の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４１（Ｍ−Ｈ＋、１００）
【０２１２】
IIの実施例３
４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【０２１３】
【化５３】
2009532410.tif 000069
【０２１４】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルの調製に関する上記の手順に従って、工程ａ）の３−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール及びtert−ブチルリチウムから新たに調製した３−リチオ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドールの代わりに、ｏ−トリル塩化マグネシウムを使用して、標記化合物を白色の結晶として同等の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３１６（Ｍ−Ｈ＋、１００）
【０２１５】
IIの実施例４
４−（３−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【０２１６】
【化５４】
2009532410.tif 000070
【０２１７】
４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルの調製に関する上記の手順に従って、工程ｂ）の４−フルオロフェニル臭化亜鉛の代わりに３−メトキシフェニルヨウ化亜鉛を使用して、標記化合物をオフホワイトの結晶として同等の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３３２（Ｍ−Ｈ＋、１００）
【０２１８】
IIの実施例５
４−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【化５５】
2009532410.tif 000071
【０２１９】
４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルの調製に関する上記の手順に従って、工程ｂ）の４−フルオロフェニル臭化亜鉛の代わりにフェニルヨウ化亜鉛を使用して、標記化合物をオフホワイトの結晶として同等の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０２（Ｍ−Ｈ＋、１００）
【０２２０】
IIの実施例６
５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【０２２１】
【化５６】
2009532410.tif 000072
４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルの調製に関する上記の手順に従って、工程ａ）の４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチルエステルの代わりに３−オキソ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル４−エチルエステルを使用し、かつ工程ｂ）の４−フルオロフェニル臭化亜鉛の代わりにフェニルヨウ化亜鉛を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を無色で粘性の油状物として同等の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０２（Ｍ−Ｈ＋、１００）
【０２２２】
IIの実施例７
２−フェニル−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
【０２２３】
【化５７】
2009532410.tif 000073
【０２２４】
４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルの調製に関する上記の手順に従って、工程ａ）の４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチルエステルの代わりにシクロヘキサノン−２−カルボン酸エチルエステルを使用し、かつ工程ｂ）の４−フルオロフェニル臭化亜鉛の代わりにフェニルヨウ化亜鉛を使用して、標記化合物を白色の結晶として同等の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２０１（Ｍ−Ｈ＋、１００）
【０２２５】
IIの実施例８
２−フェニル−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
【０２２６】
【化５８】
2009532410.tif 000074
【０２２７】
４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルの調製に関する上記の手順に従って、工程ａ）の４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチルエステルの代わりにシクロペンタノン−２−カルボン酸 メチルエステルを使用し、かつ工程ｂ）の４−フルオロフェニル臭化亜鉛の代わりにフェニルヨウ化亜鉛を使用して、標記化合物をオフホワイトの結晶として同等の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１８７（Ｍ−Ｈ＋、１００）
【０２２８】
IIの実施例９
４−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
ａ）  １−ベンジル−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０２２９】
【化５９】
2009532410.tif 000075
【０２３０】
ジクロロメタン１８０ml中のフェニルプロピオル酸エチル（１２．０g、６８．９mmol）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２６．２g、１１０mmol）の溶液を、氷−水浴で０℃に冷却した。反応混合物の温度を２０℃未満に保持しながら、トリフルオロ酢酸（０．５３ml、６．９mmol）をゆっくり加えた。添加が完了した後、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を２M 塩酸水溶液（１５０ml）に溶解し、３つの部分のｎ−ヘプタン（３ｘ１００ml）で抽出した。水層を３２％水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）で塩基性化し、３つの部分の酢酸エチル（３ｘ１５０ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）に付して、標記化合物（１７．０g、８０％）を僅かに黄色の油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０８．５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２３１】
ｂ）  ４−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【０２３２】
【化６０】
2009532410.tif 000076
【０２３３】
１，２−ジクロロエタン４５０ml中の１−ベンジル−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２５．０g、８１．３mmol）とクロロギ酸１−クロロエチル（１０．７ml、９７．６mmol）の混合物を、５０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発した後、残留物をメタノールに溶解して、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留塩酸塩を、ＴＨＦ ４５０mlとトリエチルアミン（３４．０ml、２４４mmol）の混合物に再溶解した。ジ−tert−ブチルジカルボナート（２６．６g、１２２mmol）を０℃で加えて、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、３つの部分のtert−ブチルメチルエーテル（３ｘ２００ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗４−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−エチルエステル４０ｇを黄色の油状物として得たが、それは、主にジ−tert−ブチルジカルボナート及び塩化ベンジルで汚染されていた。この物質の混合物である、１，４−ジオキサン４００ml及び２M 水酸化ナトリウム水溶液４００mlを、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２つの部分のヘプタンで洗浄した。水層を氷−冷４M 塩酸水溶液（２７０ml）で酸性化した。濾過し、冷水で洗浄して、標記化合物を白色の結晶（１９．７g、８３％）として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２８８（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０２３４】
IIの実施例１０
４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【０２３５】
【化６１】
2009532410.tif 000077
【０２３６】
４−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルの調製に関する上記の手順に従って、工程ａ）のフェニルプロピオル酸エチルの代わりに（４−クロロフェニル）プロピオル酸メチル（T. Eckert, J. Ipaktschi, Synthetic Communications 1998, 28, 327による記載のように調製した。）を使用して、、標記化合物を白色の結晶として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２６８（Ｍ＋Ｈ＋−Ｃ４Ｈ９、１００）。
【０２３７】
IIの実施例１１
４−（３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【０２３８】
【化６２】
2009532410.tif 000078
【０２３９】
４−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルの調製に関する上記の手順に従って、工程ａ）のフェニルプロピオル酸エチルの代わりに（３−フルオロフェニル）プロピオル酸メチル（T. Eckert, J. Ipaktschi, Synthetic Communications 1998, 28, 327による記載のように調製した。）を使用して、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０６（Ｍ−Ｈ＋、６９）。
【０２４０】
IIの実施例１２
１−ベンジル−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０２４１】
【化６３】
2009532410.tif 000079
【０２４２】
１−ベンジル−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．８８ｇ、６．１２mmol）、１，４−ジオキサン３３ml及び２M 水酸化ナトリウム水溶液３３mlとの混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を氷−冷４M 塩酸水溶液でpH４に酸性化し、３つの部分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体１．２ｇとして得た。温エタノールから粉砕し、濾過して、標記化合物（０．５４g、３２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２７８（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０２４３】
IIの実施例１３
４−フェニル−２，５−ジヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸
【０２４４】
【化６４】
2009532410.tif 000080
【０２４５】
下記の文献の手順に従って、チオ安息香酸の形成のためにベンゼンの代わりにトルエンを使用して、標記化合物を同等の収率で合成した：
a) T. Aoyama, T. Takido, M. Kodomari, Synth.Comm. 2003, 33(21), 3817;
b) D. H. Martyres , J. E. Baldwin, R. M. Adlington, V. Lee, M. R. Probert, D. J. Watkin,  Tetrahedron 2001, 57, 4999;
c) G:M. Coppola, R. E. Damon, H. Xu, Synlett 1995, 11, 1143.
MS m/e(%):205(M-H+, 100).
【０２４６】
IIの実施例１４
２−フェニル−シクロオクタ−１−エンカルボン酸
ａ）  ２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロ−１−カルボン酸エチルエステル
【０２４７】
【化６５】
2009532410.tif 000081
【０２４８】
ＴＨＦ ３３ml中の２−オキソ−シクロオクタンカルボン酸エチルエステル（９．６５g、４７．２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（油状物中の懸濁液、５５％、４．５７  ｇ、１０４．８mmol）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２８．１７g、７８．８mmol）を加えた。氷−水浴を取り外し、反応混合物を２日間撹拌した。氷でクエンチし、続いて減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈して、３つの部分の１M 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、粗標記化合物を純度９４％（１５．４１g、９３％）で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２８５（［Ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ３］＋、１００）。
【０２４９】
ｂ）２−フェニル−シクロオクタ−１−エンカルボン酸エチルエステル
【０２５０】
【化６６】
2009532410.tif 000082
【０２５１】
２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロ−１−カルボン酸エチルエステル（１０．３５g、２９．８mmol）、フェニルヨウ化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５M、９８．８ml、４９．４mmol）及びＴＨＦ ３３０mlとの混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０８g、１．７８mmol）及び塩化リチウム（１．２７g、２９．８mmol）を室温で加えた。２７時間撹拌した後、反応物を氷でクエンチした。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、２M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を２つの部分のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ５０：１）により精製して、標記化合物を無色の油状物として純度９０％（４．５７g、５４％）で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２５９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０２５２】
ｃ）  ２−フェニル−シクロオクタ−１−エンカルボン酸
【０２５３】
【化６７】
2009532410.tif 000083
【０２５４】
２−フェニル−シクロオクタ−１−エンカルボン酸エチルエステル（３．４４g、９．０２mmol）、１，４−ジオキサン１７２ml及び１M ＬｉＯＨ １７２mlとの混合物を、２０時間還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を２つの部分のtert−ブチルメチルエーテル（全体で４４０ml）で抽出し、合わせた有機層を１M 水酸化ナトリウム水溶液（２２０ml）で抽出した。合わせた水層を、氷（１５０ｇ）を加えることにより０℃に冷却して、氷−冷４M 塩酸水溶液（１００ml）でpH１に酸性化した。水層を２つの２５０ml部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタンと酢酸エチル（１３：１、２１０ml）の混合物から粗酸を結晶化して、標記化合物をオフホワイトの結晶（２．３g、７５％）として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２２９（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０２５５】
鏡像異性的に富化したcis−置換環式β−アリールカルボン酸誘導体のエピマー化のための代表的な手順
【０２５６】
IIIの実施例１
（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
【０２５７】
【化６８】
2009532410.tif 000084
【０２５８】
テトラヒドロフラン７０ml中のトリフェニルホスフィン（３．８２g、１４．６mmol）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（２．５３g、１４．６mmol）を０℃で加えた。３０分後、メタノール（４．５５ml、１１２．０mmol）及びテトラヒドロフラン３０ml中の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（３．６２g、１１．２mmol、９３．６％ ｅｅ）の溶液を０〜５℃で連続して加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水でクエンチし、続いてtert−ブチルメチルエーテル（３ｘ１００ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３．５５g、９４％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３３８（Ｍ＋Ｈ＋、２８）。
［α］Ｄ＝＋６８．６９（ｃ＝０．３１０、ＣＨＣｌ３）
［α］５７８＝＋７１．２７（ｃ＝０．３１０、ＣＨＣｌ３）
［α］３６５＝＋２２１．６０（ｃ＝０．３１０、ＣＨＣｌ３）
【０２５９】
Ｖの実施例１
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【０２６０】
【化６９】
2009532410.tif 000085
【０２６１】
無水トルエン１００ml中の（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（３．５５g、１０．５mmol）とナトリウムメトキシド（１．１４g、２１．１mmol）の混合物を一晩加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、１，４−ジオキサン１００mlと２M 水酸化ナトリウム水溶液５０mlの混合物に溶解した。室温で５時間撹拌した後、混合物を水で希釈して、２つの部分のtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層を０℃に冷却し、氷−冷１M 塩酸水溶液でpH１〜２に酸性化して、３つの部分のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘプタン／酢酸エチル ９：１（３０ml）から結晶化して、標記化合物を白色の結晶（１．７６g、５２％、９７．５％ ｅｅ）として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２２（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
［α］Ｄ＝−０．６５０（ｃ＝０．１５４、ＣＨＣｌ３）
【０２６２】
ｅｅ測定のためのＨＰＬＣ方法
Chiralpak−ＯＤ−Ｈカラム、２５cm＊４．６mm、０．１％ トリフルオロ酢酸を用いる９５％ ｎ−ヘプタン＋５％ ２−プロパノール、流量０．７ml／分、３０℃、０．００１ml 注入容量、２１０nm。保持時間：（−）−酸 ９．５分、（＋）−酸 １１．５分。
【０２６３】
絶対配置の割当て
施光度及びChiralpak−ＯＤ−ＨカラムのＨＰＬＣ分析による保持時間を、下記のように（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（WO0129031に記載のように調製した）から導き出した（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルのサンプルの値と比較することによって、標記化合物の絶対配置を（３Ｓ，４Ｒ）として割当た：
【０２６４】
１，２−ジクロロエタン５ml中の（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５７５mg、２．２９mmol）及びクロロギ酸１−クロロエチル（３９３mg、２．７５mmol）の溶液を、４時間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発した後、残留物をメタノール５mlに溶解した。溶液を１時間加熱還流し、続いて室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残留物を２M 水溶液の塩酸１１．５mlに溶解し、一晩加熱還流した。反応混合物を氷−水浴で０℃に冷却した後、続いて１，４−ジオキサン１５ml中の３２％水溶液の水酸化ナトリウム２．８ml及びジ−tert−ブチルジカルボナート（１．００g、４．５８mmol）の溶液を加えた。添加が完了した後、氷−水浴を取り外し、撹拌を室温で４時間続けた。反応混合物のpHを、１M 水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより８に調整した。２つの部分のtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、続いて１M 水酸化ナトリウム水溶液で合わせた有機層を逆抽出した。合わせた水層を０℃に冷却し、氷−冷４M 塩酸水溶液でpH１に酸性化して、３つの部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（５９０mg、８０％）を９３．８％ ｅｅで得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２２（Ｍ−Ｈ＋、１００）、
［α］Ｄ＝−０．８６７（ｃ＝０．４６２、ＣＨＣｌ３）
【国際調査報告】
2009532410.tif 000092
2009532410.tif 000093