(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2009534315.tif 000039（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および環Ａは明細書に定義のとおりである）の化合物、それらの製造方法、それらのとりわけ移植における使用、およびそれらを含む医薬組成物。
2009534315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009534315.tif 000034
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；所望により置換されたＣ１−８アルキル；所望により置換されたハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルキル−カルボニル；所望により置換されたＣ１−８アルケニル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ；所望により置換されたハロＣ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルキニル；所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル；所望により置換されたＣ３−８シクロアルキル−オキシ；ヘテロ環式基；所望により置換されたアリールから成る群から選択されるか；
またはＲ１とＲ２は一体となって、所望により置換されたＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロ環式基を形成し；
Ｒ３は水素；ハロゲン；所望により置換されたＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ；所望により置換されたハロＣ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルケニルであり；
Ｒ４は式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄ（式中、
Ｃ１−２アルキルは所望により置換されているか、または同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりそれらが結合しているＣ原子と一体となってＣ３−８シクロアルキルを形成し；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−８アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；およびＣ１−６アルキンから成る群から選択されるか；
ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって所望により置換されたヘテロ環式基を形成する）
であり；
そしてＲ４は３または４位に存在し、
Ｒ５は、水素；ヒドロキシル；ハロゲン；ハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；
そしてＲ５は２または３位に存在するか；
またはＲ４およびＲ５はそれぞれ４位と３位に存在し、一体となってヘテロ環式基を形成し；
環Ａはヘテロ原子を含まないか、または１または２個の環ヘテロ原子を含む。
ただし、Ｒ１とＲ２はいずれもが水素ではない〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル；所望により置換されたハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ；または所望により置換されたハロＣ１−８アルコキシである；
請求項１に記載の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄ（式中、Ｃ１−２アルキルは所望により置換されているか、または同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりそれらが結合しているＣ原子と一体となってＣ３−８シクロアルキルを形成し；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；から成る群から選択されるか；
またはＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって所望により置換されたヘテロ環式基を形成する）
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ５が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−エトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−３−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−エトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−３−クロロフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−３−クロロフェニル］−７−エトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−エトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（８−アリル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−ベータ−アラニン；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−メトキシフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−クロロフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−エトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−７−エトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−エトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−エトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
メチルＮ−（４−｛［（８−アリル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−ベータ−アラニナート；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロポキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（シクロブチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−アリル−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−メチル−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−アリル−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ベンジルアミノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛［（８−アリル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−ベータ−アラニナート；
Ｎ−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７，８−ジイソプロポキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−６，８−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−｛４−［（イソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（８−アリル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）−ベータ−アラニン；
６，８−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセトアミドメチル）フェニル］−８−アリル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，８−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（４−｛［メチル（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
メチルＮ−（４−｛［（８−アリル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−ベータ−アラニナート；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−アリル−７−メトキシ−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−８−メチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−［４−（１−メチル−１−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−アリル−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−｛４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
６−アリル−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−アリル−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−（ジメチルヒドラゾノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（８−アリル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）カルバメート；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１，３−ジヒドロキシプロピル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１，３−ジヒドロキシプロピル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１，３−ジヒドロキシプロピル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（４−オキシドモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−イソプロポキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−７−プロポキシ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−イソプロポキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−イソプロポキシ−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−イソブトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−イソプロポキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（シクロブチルオキシ）−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−（シクロペンチルオキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（１−シクロプロピルエトキシ）−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−イソプロポキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−（１，２−ジメチルプロポキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−イソブトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−イソプロポキシ−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−イソブトキシ−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−７−エトキシ−８−エチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−エトキシ−８−エチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−エトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−メチル−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−７−エトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−７−メチル−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−７−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−７−メトキシ−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−Ｎ−｛４−［（イソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−Ｎ−（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−Ｎ−｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−８−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−８−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］フェニル｝−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル｝−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１，３−ジヒドロキシプロピル］フェニル｝−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１，３−ジヒドロキシプロピル］フェニル｝−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−メトキシフェニル］−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−イソプロピル−７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−８−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］フェニル｝−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アセトアミドシクロプロピル）フェニル］−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アセトアミドシクロプロピル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−（４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−７−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−７−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−｛４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−７−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−７−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−７−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−７−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−７−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−Ｎ−（４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−アリル−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−エチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−８−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−フェニルアラニン；
Ｎ−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジアミノ−３−オキソプロピル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−アリル−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−イソプロピル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−エチル−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−８−ブチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−エトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−エトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−エチル−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−８−（３−メチルブチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−アリル−Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−８−（３−メチルブチル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−８−イソブチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−イソブチル−７−メトキシ−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−エチル−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−イソプロピル−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−イソプロピル−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−Ｎ−（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−メトキシ−８−（３−メチルブチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−８−イソブチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−メトキシ−８−（３−メチルブチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−８−イソブチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−８−ブチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［１−（アミノメチル）シクロプロピル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−８−ブチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−ブチル−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−ブチル−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−８−イソブチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（アミノメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７，８−ジメトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−８−エトキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（１Ｓ）−１−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−８−エトキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−アリル−Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−７−メトキシ−Ｎ−｛４−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−アセチル−Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−７−メトキシ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−Ｎ−｛４−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］フェニル｝−８−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−８−（シクロプロピルメトキシ）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−８−イソブトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−８−（シクロプロピルメトキシ）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−７−メトキシ−８−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アセトアミドエチル］フェニル｝−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ）−１−アセトアミドエチル］フェニル｝−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセトアミドメチル）フェニル］−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］フェニル｝−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−８−イソブトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−メトキシ−８−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−メトキシ−８−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］フェニル｝−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−メトキシプロピル］フェニル｝−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アセトアミドシクロプロピル）フェニル］−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−７−メトキシ−Ｎ−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−（４−｛［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］メチル｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−（４−｛［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］メチル｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［アセチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１，３−ジメトキシプロピル］フェニル｝−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−８−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メトキシ−８−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アセトアミドシクロプロピル）フェニル］−８−ブチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−Ｎ−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］フェニル｝−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１，３−ジヒドロキシプロピル］フェニル｝−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エチル−Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］フェニル｝−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロペンチル）フェニル］−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−７−エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−アリル−Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル｝−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］フェニル｝−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノブチル］フェニル｝−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノブチル］フェニル｝−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−アリル−Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−７−メトキシ−８−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（８−アリル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）グリシン；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−８−エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−アリル−Ｎ−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−アリル−Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項６】
医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項８】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物と、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤および抗感染剤から選択されるさらなる薬剤を含む、医薬組合せ剤。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
2009534315.tif 000035
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義のとおりである〕
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2009534315.tif 000036
〔式中、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義のとおりである〕
の化合物と反応させるか；
または式（Ｖ）
【化４】
2009534315.tif 000037
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義のとおりである〕
の化合物を、式（ＶＩ）
【化５】
2009534315.tif 000038
〔式中、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義のとおりである。ただし、請求項１に定義のとおりである〕
の化合物と反応させ；
そして所望により、適当なとき、得られた遊離形の式（Ｉ）の化合物を塩形に、またはその逆に変換することを含む、方法。
【請求項１０】
処置を必要とする対象におけるＴリンパ球によって介在される障害または疾患の処置または予防方法であって、対象に有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロメン−２−オン誘導体、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
より具体的には、本発明は、第１の局面において式Ｉ
【化１】
2009534315.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；非置換Ｃ１−８アルキル；例えばアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルキル；所望により置換されたハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルキル−カルボニル；所望により置換されたＣ１−８アルケニル；非置換Ｃ１−８アルコキシ；例えばＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式基（例えばヘテロアリールまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル）で置換されたＣ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルキニル；所望により置換されたハロＣ１−８アルコキシ；非置換Ｃ３−６シクロアルキル；例えばＣ１−８アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル；所望により置換されたＣ３−８シクロアルキル−オキシ；ヘテロ環式基；所望により、例えばアルキルで置換されたアリール；から成る群から選択されるか；
またはＲ１とＲ２は一体となって、所望により置換されたＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロ環式基を形成し；
Ｒ３は水素；ハロゲン；所望により置換された（例えば、Ｃ１−８アルキルの１個以上で置換された）Ｃ１−８アルキル；所望により置換された（例えば、Ｃ１−８アルキルの１個以上で置換された）Ｃ１−８アルコキシ；所望により置換されたハロＣ１−８アルコキシ（例えばＯＣＦ３）；Ｃ１−８アルケニルであり；好ましくはＲ３は水素；ハロゲン；所望により置換されたＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ；ハロＣ１−８アルコキシであり；
【０００３】
Ｒ４は式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄ（式中、
Ｃ１−２アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシル；カルボキシル；（所望により、例えばヒドロキシルまたはカルボキシルで置換された）Ｃ１−８アルキル；所望により、Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル；モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル；およびジ（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイルから選択される１個以上の置換基で置換されているか；
またはＣ１−２アルキルは、同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりそれらが結合しているＣ原子と一体となってＣ３−８シクロアルキルを形成し；好ましくは同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、水素；非置換Ｃ１−８アルキル；例えばヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルまたはジ（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイルで置換されたＣ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；およびＣ１−６アルキンから成る群から選択されるか；
ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって所望により置換されたヘテロ環式基を形成する）
であり；
【０００４】
好ましくはＲ４は式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ
【化２】
2009534315.tif 000004
（式中、ｎは２〜７、好ましくは２〜４、より好ましくは２であり；そしてＲｃおよびＲｄは上記定義のとおりである）
であり；
そしてＲ４は３または４位、好ましくは４位に存在し、
Ｒ５は、水素；ヒドロキシル；ハロゲン；ハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキル）；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ５は水素であり；
そしてＲ５は２（オルト）位または３（メタ）位、好ましくは２位に存在するか；
またはＲ４およびＲ５はそれぞれ４位と３位に存在し、一体となってヘテロ環式基を形成し；
環Ａはヘテロ原子を含まないか、または１または２個の環ヘテロ原子；好ましくは２位と３位で１または２個の窒素原子を含む。
ただし、Ｒ１が水素であるときＲ２は水素ではなく、Ｒ２が水素であるときＲ１は水素ではない〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物を提供する。
【０００５】
環Ａが１または２個のヘテロ原子を含むとき、Ｒ５は好ましくは水素である。
ハロゲンはフッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素または塩素であり得る。
基としての、または基の中に存在するアルキルまたはアルコキシは、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキレンは直鎖または分枝鎖であり得る。
【０００６】
基としての、または基の中に存在するアルキルは、例えばＲ４、Ｒｃ、Ｒｄについてはカルボキシル；例えばＲ４、Ｒｃ、Ｒｄについてはヒドロキシル；例えばＲ１、Ｒ２、Ｒｃ、Ｒｄについてはアルコキシ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒｃ、Ｒｄについてはアリール；例えばＲ１、Ｒ２についてはアリール；例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ４についてはＣ３−８シクロアルキル；例えばＲｃ、Ｒｄについてはアルコキシカルボニル；例えばＲ４、Ｒｃ、Ｒｄについてはモノ（アルキル）カルバモイルもしくはジ（アルキル）２カルバモイル；で、例えば置換されていてもよい。
【０００７】
基としての、または基の中に存在するアルコキシは、例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５についてはヒドロキシル；例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３についてはカルボキシル；例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５についてはアルキル；例えばＲ１、Ｒ２についてはアルコキシ；例えばＲ１、Ｒ２についてはヘテロ環式基；例えばＲ１、Ｒ２についてはＣ３−８シクロアルキル；例えばＲ１、Ｒ２；Ｒ３についてはヘテロ環式基（例えばＣ３−８シクロアルキル）；例えばＲ１、Ｒ２についてはアリール；例えばＲ１、Ｒ２についてはヘテロアリール；または例えばＲ１、Ｒ２についてはＣ１−８アルキニルで、例えば置換されていてもよい。
【０００８】
アルキルまたはアルコキシがヒドロキシルで置換されているとき、当該ヒドロキシル基は好ましくはアルキルまたはアルコキシの末端位に存在する。
アルケニルは例えばアルキルで置換されていてもよい。
【０００９】
本明細書で定義するハロアルキルおよびハロアルコキシは、基としての、または基の中に存在する、１〜５個のハロゲンで置換されたアルキルおよびアルコキシ、例えばＣＦ３−、ＣＨＦ２−、ＣＨ２Ｆ−またはＣＦ３−ＣＨ２−Ｏ−、ＣＨＦ２−ＣＨ２−Ｏ−、ＣＨ２Ｆ−ＣＨ２−Ｏ−をそれぞれ意味する。
ハロアルキルおよびハロアルコキシは、例えばアルキル、ヒドロキシルで置換されていてもよい。好ましくはハロアルキルおよびハロアルコキシは非置換である。
【００１０】
アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。
アリールは例えばＲ１またはＲ２について、例えばアルキルで置換されていてもよい。
【００１１】
基としての、または基の中に存在する、例えばＲ１、Ｒ２としての、Ｒ１とＲ２によって形成される、またはＲ４のＣ１−２アルキルの同じＣ原子上で結合している２個のアルキル基によって形成されるＣ３−８シクロアルキルは、ヘテロ原子を含まない、３〜８、好ましくは５〜７、より好ましくは３〜５員非芳香環を意味する。
基としての、または基の中に存在する、例えばＲ１、Ｒ２としてのヘテロＣ３−８シクロアルキルは、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、３〜８、好ましくは５〜７員非芳香環を意味する。
【００１２】
上記定義のとおり、同じＣ原子上で２個のアルキル基によって置換されており、当該２個のアルキル基がそれらが結合しているＣ原子と一体となってＣ３−８シクロアルキルを形成するＣ１−２アルキルは、１−アミノ−Ｃ３−８シクロアルキル、１−アミノメチル−Ｃ３−８シクロアルキルおよび１−アミノ−Ｃ３−８シクロアルキルメチルのいずれかを意味する。
【００１３】
基としての、または基の中に存在する、シクロアルキルおよびシクロアルキル−オキシは、例えばＲ１、Ｒ２またはＲ４については、例えばアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい。好ましくはシクロアルキルおよびシクロアルキル−オキシは非置換である。  
【００１４】
Ｒ１またはＲ２のような、またはＲ１とＲ２、ＮＲｃＲｄもしくはＲ４とＲ５によってそれぞれ形成されるヘテロ環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、所望により他の５〜８員飽和、不飽和もしくは芳香族性ヘテロ環式環と縮合している３〜８、好ましくは５〜８員飽和、不飽和または芳香族性ヘテロ環式環を意味する。ヘテロ環式基は、所望により置換されている。
【００１５】
ＲｃとＲｄによって形成されていてもよいヘテロ環式基の場合、ヘテロ環式基はそのＮ−オキシドも意味する。
ヘテロ環式基が置換されているとき、これは１個以上の環炭素原子および／または存在するとき環窒素原子上であり得る。環炭素原子上の置換基の例には、例えばヘテロ環式基がＲｃとＲｄまたはイミノで形成されるとき、例えばヘテロ環式基がＲ４とＲ５で形成されるとき、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボニル、カルボキシルまたはヒドロキシルが含まれる。例えばヘテロ環式基がＲｃとＲｄ、Ｎ−オキシドで形成されるとき、環ヘテロ原子上の置換基の例には、例えばＣ１−４アルキルが含まれ得る。
【００１６】
下記意味が独立して、集合的に、または任意の組合せもしくはサブコンビネーションで好ましい：
１．Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換であるか、またはアリール、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはＣ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルキル）；所望により置換されたハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ（例えば非置換であるか、またはＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式基で置換されたＣ１−８アルコキシ）；所望により置換されたハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択される。ただし、Ｒ１とＲ２はいずれもが水素ではない；ただし、Ｒ１とＲ２はいずれもが水素ではない；
【００１７】
２．Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換であるか、またはＣ１−８アルコキシもしくはアリール、好ましくはアルコキシで置換されたＣ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ（例えばＣ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルコキシ）；ハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択される。ただし、Ｒ１とＲ２はいずれもが水素ではない；
３．Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；ハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択され、そしてＲ１とＲ２はいずれもが水素ではない；
【００１８】
４．Ｒ１が水素；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり、そしてＲ２が水素；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシである。ただし、Ｒ１とＲ２はいずれもが水素ではない；
５．Ｒ１が水素、Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシもしくはアリールで置換されたＣ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシである；
６．Ｒ１が水素；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシである；
７．Ｒ２が水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシもしくはアリールで置換されたＣ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルコキシ；ハロＣ１−８アルコキシ；またはＣ３−６シクロアルキルである；
【００１９】
８．Ｒ２が水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシもしくはアリールで置換されたＣ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシである；
９．Ｒ２が水素；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシである；
１０．Ｒ２が水素；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシである；
１１．Ｒ３が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ３が水素である；
【００２０】
１２．Ｒ５が水素；ハロゲン；所望により置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは非置換Ｃ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ５が水素である；
１３．Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換であるか、またはＣ１−８アルコキシもしくはアリールで置換されたＣ１−８アルキル；例えば非置換Ｃ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ（例えば非置換であるか、またはＣ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルコキシ；例えば非置換Ｃ１−８アルコキシ）；およびハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；そしてＲ３が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ３が水素である。ただし、Ｒ１とＲ２はいずれもが水素ではない；
【００２１】
１４．Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換であるか、またはＣ１−８アルコキシもしくはアリールで置換されたＣ１−８アルキル；例えば非置換Ｃ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ（例えば非置換であるか、またはＣ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルコキシ；例えば非置換Ｃ１−８アルコキシ）；およびハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；そしてＲ３が水素；ハロゲン；所望により置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは非置換Ｃ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ５が水素である；
【００２２】
１５．Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換であるか、またはＣ１−８アルコキシもしくはアリールで置換されたＣ１−８アルキル；例えば非置換Ｃ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ（例えば非置換であるか、またはＣ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルコキシ；例えば非置換Ｃ１−８アルコキシ）；およびハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；Ｒ５が水素；ハロゲン；所望により置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは非置換Ｃ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり、好ましくはＲ５が水素であり、そしてＲ３が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ３とＲ５のいずれもが水素である；
【００２３】
１６．Ｒ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｃ１−２アルキルは所望により置換されているか、またはＣ１−２アルキルは、同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりＣ３−８シクロアルキルを形成し；好ましくは同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており；好ましくはＲ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであり、式中Ｃ１−２アルキルは同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されているか、またはＲ４は式Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃである；
１７．ＲｃおよびＲｄが各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換であるか、またはヒドロキシルで置換されたＣ１−８アルキル）；またはハロＣ１−８アルキルであるか；またはＲｃとＲｄがそれらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロ環式基を形成する；
【００２４】
１８．Ｒ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｃ１−２アルキルは所望により置換されているか、または同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりＣ３−８シクロアルキルを形成し（例えばＲ４は式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃであり）；そしてＲｃおよびＲｄが各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換であるか、またはヒドロキシルで置換されたＣ１−８アルキル）；またはハロＣ１−８アルキルであるか；またはＲｃとＲｄがそれらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロ環式基を形成する；
【００２５】
１９．Ｒ３が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ３が水素であり；そしてＲ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｃ１−２アルキルは所望により置換されているか、または同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりＣ３−８シクロアルキルを形成する（例えばＲ４は式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃである）；
【００２６】
２０．Ｒ３が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ３が水素であり；そしてＲｃとＲｄが各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはヒドロキシルで置換されたＣ１−８アルキル）；またはハロＣ１−８アルキルであるか；またはＲｃとＲｄがそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成する；
【００２７】
Ｒ１とＲ２は各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシもしくはアリールで置換されたＣ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ（例えば非置換Ｃ１−８アルコキシまたはＣ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルコキシ）；またはハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；そしてＲ１とＲ２はいずれもが水素ではなく；Ｒ３が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ３が水素であり；そしてＲ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｃ１−２アルキルが所望により置換されているか、または同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりＣ３−８シクロアルキルを形成し；好ましくはＲ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｃ１−２アルキルが同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されているか、またはＲ４が式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃである；
【００２８】
２２．Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシもしくはアリールで置換されたＣ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ（例えば非置換Ｃ１−８アルコキシまたはＣ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルコキシ）；またはハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；そしてＲ１とＲ２はいずれもが水素ではなく；Ｒ３が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ３が水素であり；そしてＲｃおよびＲｄは各々独立して水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはヒドロキシルで置換されたＣ１−８アルキル）；またはハロＣ１−８アルキルであるか；またはＲｃとＲｄがそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成する；
【００２９】
２３．Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシもしくはアリールで置換されたＣ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ（例えば非置換Ｃ１−８アルコキシまたはＣ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルコキシ）；またはハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；そしてＲ１とＲ２はいずれもが水素ではなく；そしてＲ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｃ１−２アルキルは所望により置換されているか、または同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりＣ３−８シクロアルキルを形成する（例えばＲ４は式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃである）；
【００３０】
２４．Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシもしくはアリールで置換されたＣ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ（例えば非置換Ｃ１−８アルコキシまたはＣ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルコキシ）；またはハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；そしてＲ１とＲ２はいずれもが水素ではなく；そしてＲｃとＲｄが各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはヒドロキシルで置換されたＣ１−８アルキル）；またはハロＣ１−８アルキルであるか；またはＲｃとＲｄがそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成する；
【００３１】
２５．Ｒ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｃ１−２アルキルは所望により置換されているか、または同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりＣ３−８シクロアルキルを形成し（例えばＲ４は式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃであり）；Ｒ５が水素；ハロゲン；所望により置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは非置換Ｃ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ５が水素である；
【００３２】
２６．ＲｃとＲｄが各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはヒドロキシルで置換されたＣ１−８アルキル）；またはハロＣ１−８アルキルであるか；またはＲｃとＲｄがそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；Ｒ５が水素；ハロゲン；所望により置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは非置換Ｃ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ５が水素である；
【００３３】
２７．Ｒ５が水素；ハロゲン；所望により置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは非置換Ｃ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ５が水素であり；そしてＲ３が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ３とＲ５がいずれもが水素である；
【００３４】
２８．Ｒ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｃ１−２アルキルは所望により置換されているか、または同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりＣ３−８シクロアルキルを形成し（例えばＲ４は式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃであり）；Ｒ５が水素；ハロゲン；所望により置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは非置換Ｃ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；そしてＲ３が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ３とＲ５がいずれもが水素である；
【００３５】
２９．ＲｃとＲｄが各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはヒドロキシルで置換されたＣ１−８アルキル）；またはハロＣ１−８アルキルであるか；またはＲｃとＲｄがそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；Ｒ５が水素；ハロゲン；所望により置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは非置換Ｃ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；そしてＲ３が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ３とＲ５がいずれもが水素である；
【００３６】
３０．Ｒ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｃ１−２アルキルは所望により置換されているか、または同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりＣ３−８シクロアルキルを形成し（例えばＲ４は式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃであり）；ＲｃとＲｄが各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはヒドロキシルで置換されたＣ１−８アルキル）；またはハロＣ１−８アルキルであるか；またはＲｃとＲｄがそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；Ｒ５が水素；ハロゲン；所望により置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは非置換Ｃ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；そしてＲ３が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ３とＲ５がいずれもが水素である；
【００３７】
３１．Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシもしくはアリールで置換されたＣ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；所望により置換されたＣ１−８アルコキシ（例えば非置換Ｃ１−８アルコキシまたはＣ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルコキシ）；またはハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；そしてＲ１とＲ２はいずれもが水素ではなく；Ｒ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｃ１−２アルキルは所望により置換されているか、または同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりＣ３−８シクロアルキルを形成し（例えばＲ４は式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃであり）；ＲｃとＲｄが各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはヒドロキシルで置換されたＣ１−８アルキル）；またはハロＣ１−８アルキルであるか；またはＲｃとＲｄがそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；Ｒ５が水素；ハロゲン；所望により置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは非置換Ｃ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；そしてＲ３が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ３とＲ５がいずれもが水素である；
【００３８】
３２．Ｒ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｃ１−２アルキルは所望により置換されているか、または同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりＣ３−８シクロアルキルを形成し；ＲｃとＲｄが各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはヒドロキシルで置換されたＣ１−８アルキル）；またはハロＣ１−８アルキルであるか；またはＲｃとＲｄがそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；そしてＲ３が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ３が水素である；
【００３９】
３３．Ｒ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｃ１−２アルキルは所望により置換されているか、または同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりＣ３−８シクロアルキルを形成し（例えばＲ４はＩａ、ＩｂまたはＩｃであり）；ＲｃとＲｄが各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはヒドロキシルで置換されたＣ１−８アルキル）；またはハロＣ１−８アルキルであるか；またはＲｃとＲｄがそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；そしてＲ５が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ５が水素である；
【００４０】
３４．Ｒ４が４位に存在する；
３５．環Ａがヘテロ原子を含まない；
３６．環Ａが１または２個のヘテロ原子、好ましくは１または２個のＮ原子を含む；
３７．環Ａが１または２個のヘテロ原子、好ましくは１または２個のＮ原子を、２および／または３位上に含む；
【００４１】
３８．Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；ハロＣ１−８アルコキシから成る群から選択され；そしてＲ１とＲ２はいずれもが水素ではなく；Ｒ４が式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｃ１−２アルキルは所望により置換されているか、または同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されており、当該２個のアルキル基は所望によりＣ３−８シクロアルキルを形成し（例えばＲ４は同じＣ原子上で２個のアルキル基で置換されている式Ｃ１−２アルキル−ＮＲｃＲｄであるか、またはＲ４は式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃであり）；ＲｃとＲｄが各々独立して、水素；所望により置換されたＣ１−８アルキル（例えば非置換Ｃ１−８アルキルまたはヒドロキシルで置換されたＣ１−８アルキル）；またはハロＣ１−８アルキルであるか；またはＲｃとＲｄがそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；Ｒ４が４位に存在し；Ｒ５が水素；ハロゲン；所望により置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは非置換Ｃ１−８アルキル）；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；そしてＲ３が水素；ハロゲン；Ｃ１−８アルキル；ハロＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；またはハロＣ１−８アルコキシであり；好ましくはＲ３とＲ５がいずれもが水素であり；環Ａがヘテロ原子を含まない。
【００４２】
式Ｉの化合物は遊離形または塩形、例えば有機酸または無機酸、例えば塩酸もしくは酢酸との例えば酸付加塩、あるいはＲ５がＣＯＯＨであるかまたはそれを含むとき塩基との塩、例えばアルカリ塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、または置換もしくは非置換アンモニウム塩の形態で存在し得る。
【００４３】
式Ｉの化合物が光学異性体、ラセミ体またはジアステレオマーの形態で存在していてもよいことが理解される。本発明は、全てのエナンチオマーおよび配座異性体、ならびにそれらの混合物を包含することが理解される。同様の配慮が上記のとおり不斉炭素原子を示す出発物質に対する反応において適用される。
【００４４】
式Ｉの化合物の生理的に加水分解可能な誘導体は、生理的条件下で加水分解可能であり、式Ｉの化合物とそれ自体生理的に許容される副生成物を生じる化合物、例えば加水分解されて式Ｉの化合物と非毒性アルコールを所望の投与レベルで生じるエステルを意味する。
【００４５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法（スキーム１）であって、
式ＩＩの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりである）を式ＩＩＩ（式中、Ｒ５およびＲ４は上記定義のとおりである）の化合物と反応させる（ルートＡ）か；
または式ＩＩの化合物を中間体ＩＶを介して式Ｖの中間体（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりである）に変換し、これを式ＶＩ（式中、Ｒ５およびＲ４は上記定義のとおりである）の化合物と反応させる（ルートＢ）
ことを含む方法を含む。
【化３】
2009534315.tif 000005
【００４６】
全ての反応を、溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−メチルピロリドン、キシレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で行う。全ての化合物を、当業者に既知の方法（例えば結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ）を用いて単離することができる。
【００４７】
ルートＡにしたがって、式ＩＩの２−ヒドロキシベンズアルデヒドを式ＩＩＩのマロネート誘導体と、適当な塩基（例えば２級アミン、例えばピペリジン）の存在下で適当な溶媒中で縮合させることができる。
【００４８】
ルートＢにしたがって、式ＩＩの２−ヒドロキシベンズアルデヒドをジエチルマロネートと、適当な塩基（例えば２級アミン、例えばピペリジン）の存在下で適当な溶媒中で縮合させて、式ＩＶの２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エステルを得る。Ｒ２がヒドロキシである場合、この段階でヒドロキシル基を、塩基性条件下で、アルキルハライドを求電子試薬として用いて、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ピペリジン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、適当な溶媒の存在下で、あるいはミツノブ条件を用いて対応するアルコールと、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ試薬の存在下で、アルキル化してＲ２をアルコキシにすることができる。
【００４９】
式ＩＶの２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エステルを、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムの存在下で、適当な溶媒中で鹸化して、式Ｖの２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を得る。
【００５０】
式Ｖの化合物をアミド結合形成のために、塩化チオニルまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたは１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはプロパンホスホン酸無水物のような試薬で、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは重炭酸ナトリウムの存在下で、適当な溶媒中で活性化させて、式ＶＩの化合物（アニリン誘導体）と反応させて所望の式Ｉの化合物を誘導する。Ｒ５またはＲ４が窒素官能保護基、例えばカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル官能基を含むとき、それを塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸と、適当な溶媒中で反応させて脱保護を行う。
【００５１】
２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸および式Ｉの化合物を、ルートＡおよびＢを用いて製造する方法、ならびに本発明に付随する他の方法は、当業者に既知であり、文献に記載されている（Horing, E.C. et al. (1955) organic synthesis, Coll. Vol. III, 165, Livingstone, R. (1977)；Rodd’s Chemistry of carbon compounds, Vol. IV, p96, Staunton, J. (1979)；Heterocyclic Chemistry (ed. P.G. Sammes), Vol. 4）。
【００５２】
出発物質の製造が具体的に記載されていなくとも、当該化合物は既知であるか、または当業者に既知の方法と同様に、または本明細書に記載のとおりに製造することができる。
【００５３】
Ｒ１がアリルまたはプロピルである、商業的に入手することができない式ＩＩの２−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物を製造するための常套の方法を、スキーム２に示す（ルートＣ）。Ｒ１がＨである式ＩＩの２−ヒドロキシベンズアルデヒドを、アリルブロマイドのような求電子試薬で、適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、適当な溶媒中でＯ−アルキル化して、式ＶＩＩの化合物を得ることができる。式ＶＩＩの化合物を熱条件下（オイルバスまたはマイクロウェーブ加熱）でクライセン転移を原液で、または適当な溶媒中で行って、Ｒ１がアリルである式ＩＩの化合物を得ることができる。Ｒ１がプロピルである式ＩＩの化合物を得るために、アルデヒドの存在下で、標準的水素化条件下で、ラネーニッケルを触媒として用い、適当な溶媒中で二重結合の選択的還元を行うことができる。
【００５４】
あるいは、スキーム２に示すとおり（ルートＤ）、Ｒ２がアルコキシであるとき、式ＶＩＩＩの化合物を強塩基、例えばブチルリチウムおよびアルキルハライドまたはアシルハライドと反応させて式ＩＸの化合物を得て、これを塩酸、臭化水素酸またはボロントリブロマイドのような酸の作用によって、適当な溶媒中でＯ−脱アルキル化して式Ｘの化合物（フェノール）を得る。式Ｘの化合物を、ビルスマイヤー条件下で、例えばＰＯＣｌ３およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをカルボニル源として用いて、適当な溶媒中で、Ｒ１がアルキルまたは−ＣＯアルキルであり、Ｒ２がＯＨである式ＩＩの化合物に変換する。
【化４】
2009534315.tif 000006
【００５５】
Ｒ２がヒドロキシである、商業的に入手することができない式ＩＩの２−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物を製造するための常套の方法を、スキーム３に示す。式ＸＩの化合物の合成を、文献の方法を踏襲して行う（Synthetic Communications, 20(12), 1869-1876）。式ＸＩの化合物を、ビルスマイヤー条件下で、例えばＰＯＣｌ３およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをカルボニル源として用いて、適当な溶媒中で、Ｒ２がヒドロキシである式ＩＩの化合物に変換する。
【化５】
2009534315.tif 000007
【００５６】
式ＩＩＩの化合物を合成するための常套の方法を下記スキーム４に示す。式ＶＩの化合物（アニリン）を、熱条件下で溶媒としてジエチルマロネートと反応させる。あるいは、モノエチルマロン酸を塩化チオニルまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたは１，１’−カルボニルジイミダゾールのような試薬で活性化して、式ＶＩの化合物と適当な塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは重炭酸ナトリウムの存在下で、適当な溶媒中で反応させることができる。
【化６】
2009534315.tif 000008
【００５７】
式ＶＩのアニリン中間体を購入することができるか、またはそれぞれのニトロ化合物を購入し、パラジウム炭素と水素、またはパラジウム炭素とホウ化水素ナトリウムもしくは２塩化スズの作用で、適当な溶媒中で、式ＶＩのアニリンに還元することができる。Ｒ４およびＲ５のアミノ官能基を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメートとして、求電子試薬としてＢＯＣ無水物を用いて適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンの存在下で、適当な溶媒中で保護する。
【００５８】
Ｒ４が所望により置換されたアミノメチル基（ＣＲ’Ｒ’ＮＲｃＲｄ）である式ＶＩのアニリンを、当業者に既知の方法、またはスキーム５に記載のルートＥ−Ｇの３つのうち１つで製造することができる。
【化７】
2009534315.tif 000009
【００５９】
ルートＥ（スキーム５）によって、４−ニトロ臭化ベンジルアナログを、対応するアミンで適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンの存在下で適当な溶媒中で求核置換させることによって式ＸＩＩのベンジルアミン中間体に変換することができる。
【００６０】
Ｒｄおよび／またはＲｃが水素であるとき、式ＩＩの化合物のアミン官能基の保護を、求電子試薬としてＢＯＣ無水物を用いて適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンの存在下で、適当な溶媒中で行って、式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。Ｐｄ炭素またはラネーニッケルのような触媒の存在下で水素ガスまたは水素化ホウ素ナトリウムを水素源として用いて、適当な溶媒中でニトロ官能基を還元して、式ＶＩの中間体を得る。
【００６１】
ルートＦによって、商業的に入手可能な式ＸＩＶのニトロニトリルを、Ｐｄ炭素またはラネーニッケルおよび水素を用いて適当な溶媒中で還元して、Ｒ４がＣＲ’Ｒ’ＮＲｄＲｃである式ＶＩの化合物を得る。Ｒｃが水素であるとき、アミノ官能基を、求電子試薬としてＢＯＣ無水物を用いて、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンの存在下で、適当な溶媒中で保護して、Ｒ４がＣＲ’Ｒ’ＮＲｄＢＯＣである式ＶＩの化合物を得る。
【００６２】
ルートＧによって、Ｒ４がＣＲ’Ｒ’ＮＲｄＲｃである式ＶＩのアニリン中間体を、式ＸＶの中間体から標準的なニトロ化条件を用いて、硝酸−硫酸混合物を用いて式ＸＶＩの化合物を得て、これを標準的な還元条件下で、Ｐｄ炭素またはラネーニッケルのような触媒の存在下で、水素ガスまたは水素化ホウ素ナトリウムを水素源として用いて、適当な溶媒中で還元する。Ｒｃが水素であるとき、アミノ官能基を、求電子試薬としてＢＯＣ無水物を用いて、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンの存在下で、適当な溶媒中で保護する。
【００６３】
下記実施例によって本発明を説明する。
【実施例】
【００６４】
溶液の濃縮を、ロータリーエバポレーターで、減圧下で行う。常套のフラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル上で行う。フラッシュクロマトグラフィーはまた、Biotage Flashクロマトグラフィー装置またはFlashmaster装置を用いて行う。
【００６５】
使用した略語は下記のとおりである：
ＴＢＭＥ  ＝  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＢＯＣ  ＝  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ  ＝  ジメチルホルムアミド
ＬｉＯＨ  ＝  水酸化リチウム
ＨＣｌ  ＝  塩酸
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
ＣＨ２Ｃｌ２  ＝  ジクロロメタン
ＲＴ  ＝  室温
ＮａＯＨ  ＝  水酸化ナトリウム
Ｍｉｎ  ＝  分
【００６６】
実施例１：７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４−アミノメチル−フェニル）−アミド
【表１】
2009534315.tif 000010
【００６７】
ａ）２−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドの製造
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）およびアリルブロマイド（３．８９ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（６．８ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流下で３時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、２００ｍｌ  ＴＢＭＥと１５０ｍｌ  １Ｎ  ＮａＯＨで分配し、層を分離させた。有機層を１５０ｍｌ  塩水および１５０ｍｌ  水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。２−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン  ８／２）を用いて精製した後、単離する。
【００６８】
ｂ）３−アリル−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドの製造
２−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍｌ）溶液をマイクロウェーブで２３０℃で、３０分間加熱する。反応混合物を氷水（２００ｍｌ）混合物に注ぎ、ＴＢＭＥ（２００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、１５０ｍｌ  塩水および１５０ｍｌ  水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。３−アリル−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン  ８／２）を用いて精製した後、単離する。
【００６９】
ｃ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒドの製造
３−アリル−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、１０％ｗｔ  Ｐｔ／Ｃを加える。反応混合物を室温で、水素ガスが消費されるまで攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮する。２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒドをさらに精製することなく用いる。
【００７０】
ｄ）７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒド（１５ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４５０ｍｌ）溶液に、ジエチルマロネート（１１．７ｍｌ、７７．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（７．６ｍｌ、７７．２ｍｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応混合物を０℃に、氷水バスを用いて冷却し、形成された沈殿を濾過し、エタノールで洗浄する。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤  酢酸エチル／ヘキサン  ３／７）を用いて精製して７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステルを得る。
【００７１】
ｅ）７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステル（１５．４ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、０℃で１Ｎ  ＮａＯＨ（１２０ｍｌ）溶液を加え、反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応混合物を０℃に、氷水バスを用いて冷却し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて１に低下させた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、形成された沈殿を濾過し、水で洗浄する。７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を、沈殿を乾燥させた後単離する。
【００７２】
ｆ）｛４−［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５３０ｕｌ、３ｍｍｏｌ）、およびプロパンホスホン酸無水物の酢酸エチル（２．９ｍｌ、４．５７ｍｍｏｌ）５０％溶液を加え、反応混合物を３０分間ＲＴで攪拌する。（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温で１時間攪拌する。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）混合物に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、５０ｍｌ  塩水および５０ｍｌ  水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。｛４−［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ヘキサンの添加によって得られた沈殿の濾過によって単離する。
【００７３】
ｇ）７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４−アミノメチル−フェニル）−アミドの製造
｛４−［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液を加える。反応混合物をＲＴで５時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、１００ｍｌ  炭酸ナトリウム飽和溶液および１００ｍｌ  塩水で洗浄する。７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４−アミノメチル−フェニル）−アミドを、ヘキサンを用いて沈殿させた後、単離する(M+H-NH3)+=350。
【００７４】
実施例２：７−（２−フルオロ−エトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４−メチルアミノメチル−フェニル）−アミド
【表２】
2009534315.tif 000011
【００７５】
ａ）２−プロピル−ベンゼン−１，３−ジオールを、Synthetic Communications, 20(12), 1869-1876に記載の通りに製造する。
【００７６】
ｂ）２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒドの製造
２−プロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（１３ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液に、０℃、不活性雰囲気下で、オキシ塩化リン（１７．４ｍｌ、１８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液を加える。反応混合物をＲＴで１時間攪拌する。反応混合物を０℃に冷却し、注意深く水でクエンチする。反応混合物を２００ｍｌ  酢酸エチルと１５０ｍｌ  水で分配し、層を分離する。有機層を１５０ｍｌ  塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒドを、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤  ヘキサン／酢酸エチル  ９／１）を用いて精製した後単離する。
【００７７】
ｃ）４−（２−フルオロ−エトキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒドの製造
２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒド（４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（５．７５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．６０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、２００ｍｌ  酢酸エチルと１５０ｍｌ  水で分配し、層を分離する。有機層を１５０ｍｌ  塩水および１５０ｍｌ  水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。４−（２−フルオロ−エトキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒドを、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤  ヘキサン／酢酸エチル  ９／１）を用いて精製した後単離する。
【００７８】
ｄ）７−（２−フルオロ−エトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
４−（２−フルオロ−エトキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒド（２．４１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に、ジエチルマロネート（１．６２ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．０５ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応混合物を濃縮し、２００ｍｌ  酢酸エチルと１５０ｍｌ  水で分配し、層を分離させる。有機層を１５０ｍｌ  塩水および１５０ｍｌ  水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。７−（２−フルオロ−エトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステルを、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤  ヘキサン／酢酸エチル  ９／１）を用いて精製した後単離する。
【００７９】
ｅ）７−（２−フルオロ−エトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造
７−（２−フルオロ−エトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステル（２．９ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（７７２ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応混合物を濃縮し、１００ｍｌ  酢酸エチルと８０ｍｌ  ２Ｎ  ＨＣｌで分配し、層を分離する。有機層を１５０ｍｌ  塩水および１５０ｍｌ  水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。７−（２−フルオロ−エトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を、ヘキサン／酢酸エチルから沈殿させた後、単離する。
【００８０】
ｆ）メチル−（４−ニトロ−ベンジル）−アミンの製造
１−ブロモメチル−４−ニトロ−ベンゼン（６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（５ｍｌ、３６．１４ｍｍｏｌ）および２Ｎ  メチルアミンのＴＨＦ（４２ｍｌ、８４．０ｍｍｏｌ）溶液を加える。反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応混合物を濃縮し、２００ｍｌ  酢酸エチルと１５０ｍｌ  水で分配し、層を分離する。有機層を１５０ｍｌ  塩水および１５０ｍｌ  水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。メチル−（４−ニトロ−ベンジル）−アミンを、ヘキサン／酢酸エチルから沈殿させた後、単離する。
【００８１】
ｇ）メチル−（４−ニトロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
メチル−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン（６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９．２７ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（１５．８ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応混合物を１５０ｍｌ  水で分配し、層を分離させる。有機層を１５０ｍｌ  塩水および１５０ｍｌ  水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。メチル−（４−ニトロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤  ヘキサン／酢酸エチル  ９／１）を用いて精製した後単離する。
【００８２】
ｈ）メチル（４−アミノ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
メチル−（４−ニトロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．６８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に、不活性雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％）を加える。反応混合物を２時間、５０ｐｓｉの水素雰囲気下に置く。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮する。（４−アミノ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤  ヘキサン／酢酸エチル  ９／１）を用いて精製した後単離する。
【００８３】
ｉ）（４−｛［７−（２−フルオロ−エトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
７−（２−フルオロ−エトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９４ｕｌ、０．３９ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（１６０ｕｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌し、メチル（４−アミノ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩ＲＴで攪拌する。反応混合物を３０ｍｌ  水で分配し、層を分離する。有機層を５０ｍｌ  塩水と５０ｍｌ  水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。（４−｛［７−（２−フルオロ−エトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ヘキサン／酢酸エチルで沈殿させた後、単離する。
【００８４】
ｊ）７−（２−フルオロ−エトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４−メチルアミノメチル−フェニル）−アミドの製造
４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（３ｍｌ）溶液を、（４−｛［７−（２−フルオロ−エトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加える。反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応混合物を濃縮し、７−（２−フルオロ−エトキシ）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４−メチルアミノメチル−フェニル）−アミドを、ヘキサンの添加後、濾過によって単離する(M+H)+ = 413。
【００８５】
全ての下記実施例を、上記２つの方法のいずれかによって合成する。
【化８】
2009534315.tif 000012
【表３】
2009534315.tif 000013
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
2009534315.tif 000033
＊Ｅｘ２４９：Ｎは環Ａの３位
＊＊Ｅｘ２５０：Ｎは環Ａの２位
【００８６】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えばＳ１Ｐ１受容体アゴニストとして、例えばインビトロおよびインビボ試験で示されるとおり、有用な薬理学的特徴を示し、したがって、治療に適用される。
【００８７】
Ａ．インビトロ
式Ｉの化合物は、下記アッセイにおいて測定されるとおり、個々のヒトＳ１Ｐ受容体に結合親和性を有する：
【００８８】
Ａ．１  インビトロ：ヒトＥＤＧ受容体を発現するＣＨＯ細胞から製造した膜に対するＧＴＰ［γ−３５Ｓ］の結合を測定するＧＰＣＲ活性化アッセイ
Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合アッセイ：均質な膜を、ヒトＥＤＧ−１Ｎ−末端ｃ−ｍｙｃタグを安定的に発現するＣＨＯ細胞から製造する。細胞を懸濁液中で、２つの８５０ｃｍ２ローラーボトルで３または４日後増殖させた後、収穫する。細胞を遠心分離し、冷ＰＢＳで１回洗浄し、≦２０ｍｌのバッファーＡ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡを含まない完全プロテアーゼ阻害カクテル［１錠／２５ｍｌ］）に再懸濁する。細胞懸濁液を氷上で、Polytronホモジナイザーを用いて３００００ｒｐｍで、各１５秒の３回インターバルでホモジナイズする。ホモジネートを２０００ｒｐｍで、卓上低速遠心分離機で１０分間、最初に遠心分離する。上清を細胞濾過器に通し、５０，０００×ｇで２５分間、４℃で再度遠心分離する。ペレットをバッファーＢ（１５％グリセロール、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡを含まない完全プロテアーゼ阻害カクテル［１錠／１０ｍｌ］）に再懸濁する。調製物のタンパク質濃度を、BCA Protein Assayキット（Pierce）を用いて、ＢＳＡを標準として用いて測定する。膜を等分し、−８０℃で凍結保存する。
【００８９】
１０ｍＭから０．０１ｎＭの範囲の試験化合物溶液をＤＭＳＯで製造する。Ｓ１Ｐを陽性対照として、４％  ＢＳＡ溶液に希釈する。所望の量の膜調製物を氷冷アッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  脂肪酸を含まないＢＳＡ、５□Ｍ  ＧＤＰ）で希釈し、十分ボルテックス攪拌する。２μｌ以下の化合物を丸底９６ウェルポリスチレンアッセイプレートの各ウェルに分注し、１００□ｌの希釈膜（３−１０μｇ／ウェル）を加え、熱ＧＴＰγＳを加えるまで氷上に保つ。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを１：１０００（ｖ／ｖ）で、氷アッセイバッファーで希釈し、１００μｌを各ウェルに加える。反応を室温で９０分間進行させ、その後膜をPerkin-Elmer Unifilter（登録商標）GF/B-96フィルタープレート上に、Packard Filtermate Harvesterを用いて収穫する。洗浄バッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で数回洗浄し、９５％  エタノールでリンスした後、フィルターを３７℃のオーブンで３０分間乾燥させる。MicroScint-20を加え、TopCountでシンチレーションカウンティングを行うためにプレートを封する。ＥＣ５０値を、ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合曲線（生データ）をGraphPad Prismの用量応答曲線フィッティングツールでフィッティングさせて得る。６または１２種類の異なる濃度を用いて、応答曲線を作成する（濃度あたり３つのデータ点を用いる）。
【００９０】
Ｓ１Ｐ３，−５，−６および−８ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合アッセイを、ｃ−末端ｃ−ｍｙｃタグ化または非タグ化受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞由来の膜を用いて、Ｓ１Ｐ１  ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合アッセイと同様の方法で行う。各膜調製物について、滴定実験をＳ１Ｐ対照で最初に行い、アッセイウェル毎に加える最適な膜の量を決定する。
【００９１】
式Ｉの化合物を、上記アッセイによって試験すると、ＥＣ５０＜１μＭのＳ１Ｐ受容体、例えばＳ１Ｐ１受容体に対する結合親和性を示す。
より具体的には、式Ｉの化合物はＳ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５と比較してＳ１Ｐ１受容体に選択性を示し得て、例えばＳ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５と比較してＳ１Ｐ１に対して少なくとも２０倍選択性であり得る。
【００９２】
Ａ．２  ＦＬＩＰＲカルシウム流量アッセイ
Ｃ本発明の化合物を、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ５およびＳ１Ｐ６に対するアゴニスト活性について、ＦＬＩＰＲカルシウム流量アッセイで試験する。簡単に説明すると、Ｓ１Ｐ受容体を発現するＣＨＯ細胞を、５％  ＦＢＳと５００ｕｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含むＦ−１２Ｋ培地（ＡＴＣＣ）で維持する。アッセイ前に細胞を３８４黒色透明底プレートに、１０，０００細胞／ウェル／２５□ｌの密度で、１％  ＦＢＳを含むＦ−１２Ｋ培地中に播種する。２日目に細胞を３回、洗浄バッファーで洗浄する（各２５μｌ）。約２５μｌの染料を各ウェルに加え、１時間３７℃および５％  ＣＯ２でインキュベートする。細胞を４回、洗浄バッファーで洗浄する（各２５μｌ）。２５μｌ  ＳＥＷ２８７１（Rosen et al.によって公開、参照として使用する）溶液を各ウェルの細胞に加えた後、カルシウム流量をアッセイする。同じアッセイを、異なるＳ１Ｐ受容体のそれぞれを発現する細胞について行う。ＦＬＩＰＲカルシウム流量アッセイにおける滴定を、３分間隔で記録し、Ｓ１Ｐ−１活性化に対する最大ピーク高さ応答率として定量する。本発明の化合物はこのアッセイにおいて、１０−１２から３．１０−５ｎＭの濃度で活性である。
【００９３】
例えば実施例１は、Ｓ１Ｐ−１についてＥＣ５０＝８．７ｎＭ、および全ての他のアイソフォーム（Ｓ１Ｐ−２、Ｓ１Ｐ−３、Ｓ１Ｐ−４、Ｓ１Ｐ−５）についてＥＣ５０＞１ｕｍ  を有する。
【００９４】
Ｂ．インビボ：  血中リンパ球減少の測定についてのスクリーニングアッセイ
循環リンパ球の測定：  試験化合物をＤＭＳＯ／ＰＥＧ２００に溶解させ、さらに脱イオン水で希釈する。ラット（Ｌｅｗｉｓ株、メス、６−１２週齢）に４ｍｌ／ｋｇビークル（最大２％ＤＭＳＯ／最大２％ＰＥＧ２００／水）中１ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口適用で投与する。ＤＭＳＯ／ＰＥＧ２００／水およびＦＴＹ７２０（０．３ｍｇ／ｋｇ）は、それぞれ陰性または陽性対照を含む。
【００９５】
血液を舌下静脈から、投与の２、６、２４および４８時間後に、短時間イソフルラン麻酔下で回収する。全血サンプルを血液学的分析に供する。末梢リンパ球数を、自動分析装置を用いて測定する。末梢血リンパ球の一部を蛍光色素共役特異的抗体で染色し、蛍光活性化細胞選別装置（Facscalibur）を用いて分析する。２体のラットを用いて選別した各化合物のリンパ球減少活性を評価する。結果は、５０％の血中リンパ球減少を示すのに必要な有効用量として定義されるＥＤ５０である。式Ｉの化合物を、上記アッセイによって試験すると、１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を有する。例えば実施例１９の化合物は、６時間でＥＤ５０＝０．５ｍｇ／ｋｇを有する。
【００９６】
したがって、式Ｉの化合物はリンパ球相互作用によって介在される疾患または障害、例えば移植、例えば細胞、組織または臓器の同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性移植片拒絶、または移植片機能の遅延、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、およびそれに関連する障害、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症等、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、任意に異常な応答を伴う炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在性障害の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再灌流障害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、がん、例えば乳癌、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒性ショック（例えば超抗原誘導性）、感染性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウィルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染もしくは老年性認知症の処置および／または予防において有用である。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心肺、腎臓、肝臓、腸管、膵臓、気管または食道が含まれる。上記使用のために必要な投与量は、投与形態、具体的な処置する状態および所望の効果に依存して、当然変化する。
【００９７】
一般的に、満足のいく結果が、０．０３〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重の全身的な１日用量で得られる。大型哺乳類、例えばヒトに適用される１日用量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇであり、簡便には例えば、１日４回までの分割用量で、または徐放形態で投与する。経口投与のために適当な単位用量形体は、約０．１〜５０ｍｇの有効成分を含む。
【００９８】
式Ｉの化合物を、あらゆる常套の経路で、とりわけ経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻もしくは座薬形態で投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を、常套の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することによって製造することができる。
【００９９】
式Ｉの化合物を、例えば上記の通り、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与することができる。かかる塩を常套の方法で製造することができ、これは遊離化合物と同程度の活性を示す。
【０１００】
上記にしたがって、本発明はさらに下記の態様を提供する：
１．１  必要とする対象におけるリンパ球によって介在される障害または疾患、例えば上記のものの予防または処置方法であって、当該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法；
１．２  必要とする対象における、急性もしくは慢性移植片拒絶またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患、例えば上記のものの予防または処置方法であって、当該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法；
【０１０１】
２．  医薬として、例えば上記１．１または１．２に記載の方法のいずれかにおいて使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物。
３．  例えば上記１．１または１．２の方法に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
４．  上記１．１または１．２の方法のいずれかにおいて用いる医薬組成物の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０１０２】
式Ｉの化合物を、単独の有効成分として、または例えば他の薬剤、例えば免疫抑制剤もしくは免疫調節剤、または他の抗炎症剤、例えば同種もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶、あるいは炎症性または自己免疫性障害の処置または予防のため、例えば悪性細胞抗増殖剤と共に、例えばアジュバントとして投与することができる。例えば、式Ｉの化合物を、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ビオリムス−７またはビオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸またはその塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログもしくは誘導体；ＰＫＣ阻害剤、例えばＷＯ  ０２／３８５６１またはＷＯ  ０３／８２８５９に記載のもの、例えば実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナミド（Tyrphostin AG 490）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、その遊離形または薬学的に許容される塩形、例えばモノサイトレート（ＣＰ−６９０，５５０とも称される）、またはＷＯ  ０４／０５２３５９またはＷＯ  ０５／０６６１５６に記載の化合物；Ｓ１Ｐ受容体アゴニストもしくは調節剤、例えば所望によりリン酸化されたＦＴＹ７２０、またはそのアナログ、例えば所望によりリン酸化された２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸もしくはその薬学的に許容される塩；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンド；他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部を有する組換え結合分子またはその変異体、例えば非ＣＴＬＡ−４タンパク質配列と結合しているＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはその変異体、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば登録番号ＡＴＣＣ  ６８６２９）またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１もしくは−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、ドキソルビシンまたは５−フルオロウラシル；または抗感染剤との組合せで投与することができる。
【０１０３】
式Ｉの化合物を他の免疫抑制／免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染療法剤と共に投与するとき、共投与する免疫抑制／免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染療法剤の用量は、使用する共薬剤のタイプ（例えばそれがステロイドであるのかカルシニューリン阻害剤であるのか）、使用する具体的な薬剤、処置する状態等に依存して、当然変化する。上記に従って、本発明は下記さらなる局面を提供する：
５．  例えば同時または逐次的に、治療上有効、非毒性量の式Ｉの化合物と、少なくとも１種の第２の薬剤物質、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤、例えば上記のものと共投与することを含む、上記定義の方法。
６．  ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の、本明細書に定義の式Ｉの化合物と、ｂ）少なくとも１種の共薬剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤を含む医薬組合せ剤、例えばキット。キットはその投与のための指示書を含んでいてもよい。
【０１０４】
本明細書で使用する「共投与」または「組合せ投与」等の用語は、選択した治療薬剤を１人の患者に投与することを含むことを意味し、そして薬剤を必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与する必要がない処置レジメンを含むことを意図している。
【０１０５】
「医薬組合せ剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、１種以上の有効成分の混合または組合せによって得られる製品を意味し、有効成分の固定された組合せ剤および固定されていない組合せ剤のいずれをも含む。「固定された組合せ剤」なる用語は、有効成分、例えば式Ｉの化合物と共薬剤を、いずれも患者に同時に、１個の物質または薬剤の形態で投与することを意味する。「固定されていない組合せ剤」なる用語は、有効成分、例えば式Ｉの化合物と共薬剤を、いずれも患者に、別個の物質として、同時に、一度に、または具体的な時間制限を設けず連続して投与されることを意味し、かかる投与は患者における２種の化合物の治療上有効レベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、たとえば３種以上の有効成分の投与に適用する。
【国際調査報告】
2009534315.tif 000040
2009534315.tif 000041
2009534315.tif 000042