(57)【要約】【化１】2009518309.tif 000057  本発明は、Ｍ１レセプター陽性アロステリックモジュレーターであり、Ｍ１レセプターが関与する疾患、例えば、アルツハイマー病、疼痛又は睡眠障害の治療に有用である一般式（Ｉ）のキノロン化合物に関し、また、式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の新規Ｍ１レセプター陽性アロステリックモジュレータ化合物に関する。本発明はまた、この化合物を含む医薬組成物に関し、そしてＭ１レセプターが関与する疾患の治療におけるこの化合物及び組成物の使用に関する。
2009518309.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2009518309.tif 000048
[式中、
Ｒ２及びＲ５が各々ハロゲンであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）−Ｒ６、
（５）−Ｏ−Ｒ６、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、及び
（７）−ＯＨ、
からなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７は、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−アリールからなる群より選択され、ここで、該Ｒ６及びＲ７のアルキル又はアリール基は、１個以上のアリール基で置換されてもよく；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍは１、２又は３であり；及び
ｎは０、１又は２である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシル、及び
（６）シアノ、からなる群より選択され、
ここで、該Ｒ９〜Ｒ１３のアルキル基は、１個以上のハロゲンで置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８が水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ５が独立して、クロロ及びフルオロから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ５が両方ともフルオロである、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうちの１個以上がハロゲンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうちの２個以上がハロゲンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９及びＲ１３がハロゲンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；５，８−ジフルオロ−１−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；１−（２−シアノベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−ベンジル−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；５，８−ジフルオロ−１−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、からなる群より選択される請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
その塩が、リチウム塩、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びカリウム塩からなる群より選択される、請求項１０又は１１に記載の塩型の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
2009518309.tif 000049
[式中、
Ｒ５がハロゲンであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）−Ｒ６、
（５）−Ｏ−Ｒ６、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、及び
（７）−ＯＨ、
からなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７が、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ６及びＲ７のアルキル又はアリール基は、１個以上のアリールで置換されてもよく；
Ｒ８が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリールからなる群より選択され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍが、１、２又は３であり；及び
ｎが、０、１又は２である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシル、及び
（６）シアノ、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ９〜Ｒ１３の基は、１個以上のハロゲンで置換されてもよい、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
８−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２−シアノベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式（ＩＶ）：
【化３】
2009518309.tif 000050
[式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）−Ｒ６、
（５）−Ｏ−Ｒ６、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７及び
（７）−ＯＨ、からなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７が
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−アリールからなる群より選択され、ここで、該Ｒ６及びＲ７のアルキル又はアリール基は、１個以上のアリールで置換されてもよく；
Ｒ８が
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリールからなる群より置換され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍは１、２又は３であり；及び
ｎは、０、１又は２であり；
ただし、（ｉ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうちの少なくとも１つが水素ではなく、かつ（ｉｉ）Ｒ１１が、メトキシであるとき、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３が全てが水素ではない]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシル、及び
（６）シアノ、
からなる群より選択され、ここで、該Ｒ９〜Ｒ１３のアルキル基は、１個以上のハロゲンで置換されてもよく；
ただし、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうちの少なくとも１つが水素ではない、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
４−オキソ−１−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ヒドロキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−（４−フルオロベンジル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
４−オキソ−１−［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、からなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式（Ｖ）： 
【化４】
2009518309.tif 000051
[式中、
Ｒ３及びＲ４が各々ハロゲンであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）−Ｒ６、
（５）−Ｏ−Ｒ６、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、及び
（７）−ＯＨ、
からなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７は
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ６及びＲ７のアルキル又はアリール基は、１個以上のアリールで置換されてもよく；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍは１、２又は３であり；及び
ｎは、０、１又は２であり；
ただし、
（ｉ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうちの少なくとも１つが水素ではなく、
（ｉｉ）Ｒ９及びＲ１３がハロゲンであるとき、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が全てが水素ではなく、
（ｉｉｉ）Ｒ１０及びＲ１１がハロゲンであるとき、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３が全てが水素ではなく、
（ｉｖ）Ｒ１１及びＲ１２がハロゲンであるとき、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３が全てが水素ではなく、
（ｖ）Ｒ１１及びＲ１３がハロゲンであるとき、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１２が全てが水素ではなく、
（ｖｉ）Ｒ９及びＲ１３がハロゲンであるとき、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が全てが水素ではなく、
（ｖｉｉ）Ｒ１０がメトキシ又はハロゲンであるとき、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が全てが水素ではなく、
（ｖｉｉｉ）Ｒ１２がメトキシ又はハロゲンであるとき、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１３が全てが水素ではなく、
（ｉｘ）Ｒ９がハロゲンであるとき、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が全てが水素ではなく、
（ｘ）Ｒ１３がハロゲンであるとき、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が全てが水素ではなく、かつ
（ｘｉ）Ｒ１１がハロゲン、メチル、トリフルオロメチル又はニトロであるとき、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が全てが水素ではない]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）シアノ、
からなる群より選択され、ここで、該Ｒ９〜Ｒ１３のアルキル基は、１個以上のハロゲンで置換されてもよい、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、からなる群より選択される、請求項１９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式（ＶＩ）：
【化５】
2009518309.tif 000052
[式中、
Ｒ４がハロゲンであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）−Ｒ６、
（５）−Ｏ−Ｒ６、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、及び
（７）−ＯＨ、からなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７が、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ６及びＲ７のアルキル又はアリール基は、１個以上のアリールで置換されてもよく；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍは１、２又は３であり；及び
ｎは、０、１又は２であり；
ただし、（ｉ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうちの少なくとも１つが水素ではなく、かつ（ｉｉ）Ｒ４がクロロであり、かつＲ１１がフルオロであるとき、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３が全てが水素ではない]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）シアノ、
からなる群より選択され、ここで、該Ｒ９〜Ｒ１３のアルキル基は、１個以上のハロゲンで置換されてもよい、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、からなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式（ＶＩＩ）：
【化６】
2009518309.tif 000053
[式中、
Ｒ３がハロゲンであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）−Ｒ６、
（５）−Ｏ−Ｒ６、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、及び
（７）−ＯＨ、からなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７が、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ６及びＲ７のアルキル又はアリール基が、１個以上のアリールで置換されてもよく；
Ｒ８が
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基が、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルが、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍが１、２又は３であり；及び
ｎが、０、１又は２であり、
ただし、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の少なくとも１つが水素でない]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）シアノからなる群より選択され、ここで、該Ｒ９〜Ｒ１３のアルキル基が１個以上のハロゲンで置換されてもよい、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
６−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、からなる群より選択される請求項２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2009518309.tif 000054
[式中、
Ｒ２がハロゲンであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）−Ｒ６、
（５）−Ｏ−Ｒ６、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、及び
（７）−ＯＨ、からなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７が
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−アリールからなる群より選択され、ここで、該Ｒ６及びＲ７のアルキル又はアリール基は、１個以上のアリールで置換されてもよく；
Ｒ８が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリールからなる群より選択され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基が、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルが、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍが１、２又は３であり；及び
ｎが、０、１又は２である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）シアノ、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ９〜Ｒ１３のアルキル基は、１個以上のハロゲンで置換されてもよい、請求項２８に記載化合物。
【請求項３０】
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−４−オキソ−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、からなる群より選択される、請求項２８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
アルツハイマー病、疼痛障害又は睡眠障害を治療する方法であって、式（Ｉ）：
【化８】
2009518309.tif 000055
[式中、
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）−ＣＨ２−アリール、及び
（６）−ＣＨ２−ヘテロアリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ１のアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）−Ｒ６、
（ｄ）−Ｏ−Ｒ６、又は
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７で置換されてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）ハロゲン、
（５）シアノ、
（６）−Ｏ−Ｒ６、及び
（７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、
からなる群より選択され、ここで、該アルキル又はシクロアルキルは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく；
Ｒ６及びＲ７が、
（１）−Ｃ１−６アルキル、及び
（２）−（ＣＨ２）ｍ−アリールからなる群より選択され、ここで、該Ｒ６のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
Ｒ８は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリールからなる群より選択され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換され、ここで、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍが１、２又は３であり；及び
ｎが、０、１又は２である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそのエナンチオマー又はジアステレオマーの治療上有効な量をその必要な患者に対して投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
Ｒ２及びＲ５が各々ハロゲンであり、かつＲ３及びＲ４が各々水素である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ３及びＲ４が各々ハロゲンであり、かつＲ２及びＲ５が各々水素である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
（１）Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が各々水素であり、かつＲ４がハロゲンであるか；又は
（２）Ｒ２及びＲ５が各々ハロゲンであり、かつＲ３及びＲ４が各々水素であるか；又は
（３）Ｒ５がハロゲンであり、かつＲ２、Ｒ３及びＲ４が各々水素である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ８が水素である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、式（ＩＡ）：
【化９】
2009518309.tif 000056
[式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、請求項１に定義されるとおりであって、かつＲ９ａ及びＲ９ｂが
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシル、及び
（６）シアノ、からなる群より独立して選択され、ここで、該Ｒ９ａ又はＲ９ｂのアルキル基が、１個以上のハロゲンで置換されてもよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその個々のエナンチオマー又はジアステレオマーである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
式（Ｉ）の化合物が、
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２−シアノベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
６−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−１−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−ベンジル−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２−シアノベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
４−オキソ−１−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ヒドロキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−４−オキソ−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−（４−フルオロベンジル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；及び
４−オキソ−１−［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、並びにその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
アルツハイマー病、疼痛障害及び睡眠障害からなる群より選択される疾患又は障害の治療用医薬の製造のための請求項３１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせる工程を包含する、前記使用。
【請求項３９】
請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
アルツハイマー病、疼痛障害及び睡眠障害からなる群より選択される疾患又は障害の治療用医薬の製造のための請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の使用であって、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、あるクラスのキノロン化合物、その塩、それらを含む医薬組成物、及び人体の治療におけるそれらの使用に関する。詳細には、本発明は、ムスカリン性Ｍ１レセプター陽性アロステリックモジュレータである、あるクラスのキノロン化合物に関し、従って、アルツハイマー病及びこのムスカリン性Ｍ１レセプターによって媒介される他の疾患の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アルツハイマー病は、高齢者に影響を与える一般的な神経変性疾患であり、その結果として、進行性の記憶障害、言葉及び視空間技能の喪失、並びに行動欠陥を生じる。この疾患の特徴としては、大脳皮質、海馬、前脳基底部及び脳の他の領域におけるコリン作動性ニューロンの変性、神経原線維変化及びアミロイドβペプチド（Ａβ）の蓄積が挙げられる。Ａβは、βアミロイドタンパク質切断酵素（「βセクレターゼ（ｂｅｔａ  ｓｅｃｒｅｔａｓｅ）」すなわち「ＢＡＣＥ」）及びγセレクターゼによるβアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングによって脳で生成される３９〜４３個のアミノ酸である。このプロセシングは、脳でのＡβの蓄積をもたらす。
【０００３】
コリン作動性神経伝達は、アセチルコチンがニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）又はムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）のいずれかに結合することに関係する。コリン作動性の機能低下症は、アルツハイマー病に罹患している患者の認知障害に寄与すると仮説が立てられている。結果として、アセチルコリン加水分解を阻害するアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、アルツハイマー病患者の認知障害の治療における使用のために米国で承認されている。アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、アルツハイマー病患者のある程度の認知の促進に寄与しているが、その治療は、基礎にある疾患の病理を変化するものとは示されていない。
【０００４】
コリン作動性機能低下症に対抗するための第二の可能性のある薬物療法学の標的は、ムスカリン性レセプターの活性化である。ムスカリン性レセプターは、身体中に広がっている。５つの別個のムスカリン性レセプター（Ｍ１〜Ｍ５）が哺乳動物で特定されている。中枢神経系では、ムスカリン性レセプターは、認知、行動、感覚、運動及び自律性の機能に関与している。
【０００５】
大脳皮質、海馬及び線条体に広がるムスカリン性Ｍ１レセプターは、認知プロセスにおいて大きな役割を有することが見出されており、そしてアルツハイマー病の病理においてある役割を有すると考えられる。Ｅｇｌｅｎら、ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９〜４１４を参照のこと。さらに、症候性の治療しか得られないことが知られているアセチルコリンエステラーゼインヒビターとは異なり、Ｍ１アゴニストはまた、アルツハイマー病の根本的な疾患のメカニズムを治療する能力も有する。アルツハイマー病のコリン作動性仮説は、βアミロイド及び高リン酸化タウ（τ）タンパク質の両方に関連する。βアミロイドの形成は、ムスカリン性レセプターとＧタンパク質とのカップリングを減じ得る。Ｍ１ムスカリン性レセプターの刺激は、神経保護αＡＰＰフラグメントの形成を増大し、それによってＡβペプチドの形成を予防することが示されている。従って、Ｍ１アゴニストは、ＡＰＰのプロセシングを変化させて、αＡＰＰ分泌を増強し得る。Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００，８４：１０１〜１１２を参照のこと。
【０００６】
しかし、アルツハイマー病用に開発され、研究されているＭ１リガンドは、他のムスカリン性レセプターリガンドに対して共通の副作用、例えば、発汗、悪心及び下痢を生させる。Ｓｐａｌｄｉｎｇら，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，６１：６，１２９７〜１３０２を参照のこと。
【０００７】
ムスカリン性レセプターは、ムスカリン性リガンドが一次結合又はオルソステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）部位に結合して親和性を変更し得る１個以上のアロステリック部位を含むことが知られている。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，６２：６，１４９１〜１５０５；Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００，５８，１９４〜２０７を参照のこと。
【０００８】
従って、ムスカリン性Ｍ１レセプター陽性のアロステリックモジュレータである本発明の化合物は、アルツハイマー病及びムスカリン性Ｍ１レセプターによって媒介される他の疾患の治療において有用であると考えられる。
【発明の開示】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、Ｍ１レセプターが関与する疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害、及び睡眠障害について患者（好ましくはヒト）を治療する方法であって、該患者に対して、Ｍ１レセプター陽性アロステリックモジュレーターとして有用である一般式（Ｉ）： 
【００１０】
【化１】
2009518309.tif 000003
【００１１】
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することによる方法に関する。
【００１２】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）に属している一般式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の新規な化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、有効量の式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、並びにこのような疾患の治療における本発明の化合物及び医薬組成物の使用に関する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
一実施態様では、本発明は、Ｍ１レセプターが関与する疾患、例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害、及び睡眠障害について患者（好ましくはヒト）を治療する方法であって、該患者に対して、一般式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
2009518309.tif 000004
【００１５】
[式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）−ＣＨ２−アリール、及び
（６）−ＣＨ２−ヘテロアリール、
からなる群より選択され、ここで、該Ｒ１のアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）−Ｒ６、
（ｄ）−Ｏ−Ｒ６、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、又は
（ｆ）−ＯＨ；で置換されてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）ハロゲン、
（５）シアノ、
（６）−Ｏ−Ｒ６、及び
（７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、
からなる群より選択され、ここで、該アルキル又はシクロアルキルは、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、及び
（２）−（ＣＨ２）ｍ−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ６のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍが１、２又は３であり；かつ
ｎが、０、１又は２である]
の化合物及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、前記方法に関する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、Ｒ２及びＲ５は各々ハロゲンであり、好ましくはクロロ又はフルオロであり、かつＲ３及びＲ４が各々水素である。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施態様では、Ｒ３及びＲ４は各々ハロゲンであり、好ましくはクロロ又はフルオロであり、かつＲ２及びＲ５が各々水素である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物のさらに他の実施態様では、Ｒ４はハロゲン（好ましくは、クロロ又はフルオロ）であり、かつＲ２、Ｒ３及びＲ５が各々水素であるか；又はＲ３がハロゲン（好ましくは、クロロ又はフルオロ）であり、かつＲ２、Ｒ４及びＲ５各々水素であるか；又はＲ５がハロゲン（好ましくは、クロロ又はフルオロ）であり、かつＲ２、Ｒ３及びＲ４が各々水素である。
【００１９】
一実施態様では、本発明は、Ｍ１レセプターが関与する疾患、例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害、及び睡眠障害について患者（好ましくはヒト）を治療する方法であって、該患者に対して、一般式（ＩＡ）： 
【００２０】
【化３】
2009518309.tif 000005
【００２１】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシル、及び
（６）シアノ、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ９ａ又はＲ９ｂのアルキル基が、１個以上のハロゲンで置換されてもよい。]
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することによる、前記方法に関する。
【００２２】
該Ｒ９ａ又はＲ９ｂの基は、フェニル基の任意の炭素環原子で置換されてもよい。
【００２３】
式（Ｉ）の特定の実施態様は、実施例１〜７１として本明細書に記載される。
【００２４】
本発明はまた、Ｍ１レセプターが関与する疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害、及び睡眠障害を治療するための医薬又は医薬組成物であって、式（Ｉ）又は（ＩＡ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬又は医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明はまた、Ｍ１レセプターが関与する疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害、及び睡眠障害を治療するための式（Ｉ）又は（ＩＡ）の化合物の使用に関する。
【００２６】
本発明はさらに、Ｍ１レセプターが関与する疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害、及び睡眠障害を治療するための医薬又は組成物の製造方法であって、式（Ｉ）又は（ＩＡ）の化合物と１種以上の薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、前記方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、下にさらに記載されるように、一般式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩に関し、そして一般式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩、及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２８】
ある属（ｇｅｎｕｓ）においては、本発明は、式（ＩＩ）：
【００２９】
【化４】
2009518309.tif 000006
【００３０】
[式中、
Ｒ２及びＲ５は各々ハロゲンであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）−Ｒ６、
（５）−Ｏ−Ｒ６、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、及び
（７）−ＯＨ、
からなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７は、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ６及びＲ７のアルキル又はアリール基は、１個以上のアリールで置換されてもよく；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍは１、２又は３であり；及び
ｎは０、１又は２である]
の新規な化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
式（ＩＩ）の化合物の当該属の一実施態様では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシル、及び
（６）シアノ、からなる群より独立して選択され、ここで、該Ｒ９〜Ｒ１３のアルキル基は、１個以上のハロゲンで置換されてもよい。
【００３１】
別の実施態様では、Ｒ８は水素である。
【００３２】
別の実施態様では、Ｒ２及びＲ５は、クロロ及びフルオロから適宜選択される。例えば、Ｒ２及びＲ５は両方ともフルオロであってもよい。
【００３３】
別の実施態様では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうちの１個以上がハロゲンである。
【００３４】
別の実施態様では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうち２個以上がハロゲンである。
【００３５】
別の実施態様では、Ｒ９及びＲ１３がハロゲンである。
【００３６】
別の実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が水素である。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物の当該属では、例示的な化合物は、
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−１−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２−シアノベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５，８−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−ベンジル−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
及びその薬学的に許容される塩である。これらの例示的な化合物の適切な塩としては、リチウム、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム、及びカリウムの塩が挙げられる。
【００３８】
別の属では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００３９】
【化５】
2009518309.tif 000007
【００４０】
[式中、
Ｒ５はハロゲンであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）−Ｒ６、
（５）−Ｏ−Ｒ６、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、及び
（７）−ＯＨ、
からなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７が、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ６及びＲ７のアルキル又はアリール基は、１個以上のアリールで置換されてもよく；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリールからなる群より選択され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍは、１、２又は３であり；及び
ｎは、０、１又は２である。
式（ＩＩＩ）の化合物の当該属の一実施態様では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシル、及び
（６）シアノ、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ９〜Ｒ１３のアルキル基は、１個以上のハロゲンで置換されてもよい]
の新規な化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００４１】
別の実施態様では、Ｒ８は水素である。
【００４２】
別の実施態様では、Ｒ１１は、ハロゲン、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、該アルキルは、ハロゲンによって置換されてもよい。
【００４３】
別の実施態様では、Ｒ１０又はＲ１２の少なくとも１つはハロゲン又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、該アルキルはハロゲンによって置換されてもよい。
【００４４】
別の実施態様では、Ｒ９又はＲ１３のうちの少なくとも１個はハロゲン又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、該アルキルはハロゲンによって置換されてもよい。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の化合物の当該属では、例示的な化合物は、
８−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，５−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
８−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２−シアノベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
及びその薬学的に許容される塩である。これらの例示的な化合物の適切な塩としては、リチウム、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム及びカリウムの塩が挙げられる。
【００４６】
別の属では、本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
【００４７】
【化６】
2009518309.tif 000008
【００４８】
[式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）−Ｒ６、
（５）−Ｏ−Ｒ６、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７及び
（７）−ＯＨ、からなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７は、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−アリールからなる群より選択され、ここで、該Ｒ６及びＲ７のアルキル又はアリール基は、１個以上のアリールで置換されてもよく；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール、からなる群より置換され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍは１、２又は３であり；及び
ｎは、０、１又は２であり；
ただし、（ｉ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうちの少なくとも１つが水素ではなく、かつ（ｉｉ）Ｒ１１が、メトキシであるとき、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３が全てが水素ではない]
の化合物及びその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
式（ＩＶ）の化合物の当該属の一実施態様では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシル、及び
（６）シアノ、
からなる群より選択され、ここで、該Ｒ９〜Ｒ１３のアルキル基は、１個以上のハロゲンで置換されてもよい。
【００５０】
別の実施態様では、Ｒ８は水素である。
【００５１】
別の実施態様では、Ｒ１１はＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、該アルキルはハロゲンによって置換されてもよい。
【００５２】
一実施態様では、Ｒ１０及びＲ１２のうちの少なくとも１つはハロゲンである。
【００５３】
一実施態様では、Ｒ９及びＲ１３のうちの少なくとも１つはハロゲンである。
【００５４】
式（ＩＶ）の化合物の当該属では、例示的な化合物は、
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
４−オキソ−１−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ヒドロキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−［４−（４−フルオロベンジル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
４−オキソ−１−［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
及びその薬学的に許容される塩である。これらの例示的な化合物の適切な塩としては、リチウム、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム及びカリウムの塩が挙げられる。
【００５５】
ある属では、本発明は、式（Ｖ）：
【００５６】
【化７】
2009518309.tif 000009
【００５７】
[式中、
Ｒ３及びＲ４は、各々がハロゲンであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）−Ｒ６、
（５）−Ｏ−Ｒ６、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、及び
（７）−ＯＨ、
からなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７は
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ６及びＲ７のアルキル又はアリール基は、１個以上のアリールで置換されてもよく；
Ｒ８は、  （１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリールからなる群より選択され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍは１、２又は３であり；及び
ｎは、０、１又は２であり；
ただし、
（ｉ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうちの少なくとも１つが水素ではなく、
（ｉｉ）Ｒ９及びＲ１３がハロゲンであるとき、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が全てが水素ではなく、
（ｉｉｉ）Ｒ１０及びＲ１１がハロゲンであるとき、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３が全てが水素ではなく、
（ｉｖ）Ｒ１１及びＲ１２がハロゲンであるとき、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１３が全てが水素ではなく、
（ｖ）Ｒ１１及びＲ１３がハロゲンであるとき、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１２が全てが水素ではなく、
（ｖｉ）Ｒ９及びＲ１３がハロゲンであるとき、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が全てが水素ではなく、
（ｖｉｉ）Ｒ１０がメトキシ又はハロゲンであるとき、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が全てが水素ではなく、
（ｖｉｉｉ）Ｒ１２がメトキシ又はハロゲンであるとき、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１３が全てが水素ではなく、
（ｉｘ）Ｒ９がハロゲンであるとき、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が全てが水素ではなく、
（ｘ）Ｒ１３がハロゲンであるとき、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が全てが水素ではなく、かつ
（ｘｉ）Ｒ１１がハロゲン、メチル、トリフルオロメチル又はニトロであるとき、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が全てが水素ではない]
の新規な化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
式（Ｖ）の化合物の一実施態様では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）シアノ、
からなる群より選択され、ここで、該Ｒ９〜Ｒ１３のアルキル基は、１個以上のハロゲンで置換されてもよい。
【００５８】
別の実施態様では、Ｒ８は水素である。
【００５９】
式（Ｖ）の化合物の当該属では、例示的な化合物は、
７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；及びその薬学的に許容される塩である。これらの例示的な化合物の適切な塩としては、リチウム、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム及びカリウムの塩が挙げられる。
【００６０】
別の属では、本発明は、式（ＶＩ）：
【００６１】
【化８】
2009518309.tif 000010
【００６２】
[式中、
Ｒ４がハロゲンであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）−Ｒ６、
（５）−Ｏ−Ｒ６、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、及び
（７）−ＯＨ、からなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７が、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ６及びＲ７のアルキル又はアリール基は、１個以上のアリールで置換されてもよく；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍは１、２又は３であり；及び
ｎは、０、１又は２であり；
ただし、（ｉ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうちの少なくとも１つが水素ではなく、かつ（ｉｉ）Ｒ４がクロロでありかつＲ１１がフルオロであるとき、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３が全てが水素ではない]
の新規な化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
式（ＶＩ）の化合物の当該属の一実施態様では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）シアノ
からなる群より選択され、ここで、該Ｒ９〜Ｒ１３のアルキル基は、１個以上のハロゲンで置換されてもよい。
【００６３】
別の実施態様では、Ｒ４がハロゲンであり、かつＲ１１がフルオロであるとき、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、及びＲ１３は水素ではない。
【００６４】
別の実施態様では、Ｒ８は水素である。
【００６５】
別の実施態様では、Ｒ１１はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、該アルキルは、ハロゲンによって置換されてもよい。
【００６６】
別の実施態様では、Ｒ１０及びＲ１２のうちの少なくとも１つはハロゲン、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｏ−Ｃ６アルキルであり、ここで、該アルキルは、ハロゲンによって置換されてもよい。
【００６７】
別の実施態様では、Ｒ９及びＲ１３のうちの少なくとも１つはハロゲン、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、該アルキルは、ハロゲンによって置換されてもよい。
式（Ｖ）の化合物の当該属では、例示的な化合物は、
７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
７−クロロ−４−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
７−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
及びその薬学的に許容される塩である。これらの例示的な化合物の適切な塩としては、リチウム、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム及びカリウムの塩が挙げられる。
【００６８】
ある属では、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【００６９】
【化９】
2009518309.tif 000011
【００７０】
[式中、
Ｒ３はハロゲンであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）−Ｒ６、
（５）−Ｏ−Ｒ６、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、及び
（７）−ＯＨ、からなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７が、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ６及びＲ７のアルキル又はアリール基が、１個以上のアリールで置換されてもよく；
Ｒ８が
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基が、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルが、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍが１、２又は３であり；及び
ｎが、０、１又は２であり、
ただし、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうち少なくとも１つが水素でない]
の新規な化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００７１】
式（ＶＩＩ）の化合物の一実施態様では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）シアノ、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ９〜Ｒ１３のアルキル基は、１個以上のハロゲンで置換されてもよい。
【００７２】
別の実施態様では、Ｒ８は水素である。
【００７３】
式（ＶＩＩ）の化合物の当該属では、例示的な化合物は、
６−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
及びその薬学的に許容される塩である。これらの例示的な化合物の適切な塩としては、リチウム、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム及びカリウムの塩が挙げられる。
【００７４】
ある属では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
【００７５】
【化１０】
2009518309.tif 000012
【００７６】
[式中、
Ｒ２はハロゲンであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）−Ｒ６、
（５）−Ｏ−Ｒ６、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、及び
（７）−ＯＨ、からなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７は
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−アリールからなる群より選択され、ここで、該Ｒ６及びＲ７のアルキル又はアリール基は、１個以上のアリールで置換されてもよく；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリールからなる群より選択され、ここで、該Ｒ８のアルキル又はアリール基は、１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、又は
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、１個以上のハロで置換されてもよく；
ｍが１、２又は３であり；及び
ｎが、０、１又は２である]
の新規な化合物及びその薬学的に許容される塩、並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の当該属において、一実施態様では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）シアノ、からなる群より選択され、ここで、該Ｒ９〜Ｒ１３のアルキル基は、１個以上のハロゲンで置換されてもよい。
【００７７】
別の実施態様では、Ｒ８は水素である。
【００７８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の当該属では、例示的な化合物は、
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−４−オキソ−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
５−フルオロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；及びその薬学的に許容される塩である。これらの例示的な化合物の適切な塩としては、リチウム、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム及びカリウムの塩が挙げられる。
【００７９】
本発明はまた、Ｍ１レセプターが関与する疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害、及び睡眠障害について患者（好ましくはヒト）を治療する方法であって、該患者に対して、式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することによる、前記治療方法に関する。
【００８０】
本発明はまた、Ｍ１レセプターが関与する疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害、及び睡眠障害の治療のための式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の使用であって、該患者に対して、式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することによる、前記使用に関する。
【００８１】
本発明はまた、Ｍ１レセプターが関与する、患者（好ましくはヒト）における疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害、及び睡眠障害の治療のための医薬又は医薬組成物であって、式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、前記医薬又は医薬組成物、に関する。
【００８２】
本発明はまた、Ｍ１レセプターが関与する疾患、例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害、及び睡眠障害のための医薬又は医薬組成物の製造方法であって、式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、前記方法に関する。
式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）のいずれかにおいて、又はその置換基において、変数が２回以上生じる場合、その変数の個々の出現は、他に明示がない限り、お互いに独立している。
【００８３】
本明細書において用いる場合、「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有する飽和した直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルとは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明における使用のための好ましいアルキル基は、１〜６個の原子を有するＣ１−６アルキル基である。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。Ｃ０アルキルは単結合を意味する。
【００８４】
本明細書において用いる場合、「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有する飽和した環状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルとは、３〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明において用いられるシクロアルキルという用語としては、一環、二環及び三環の飽和炭素環、並びに架橋及び縮合環の炭素環、例えば、スピロ縮合環系が挙げられる。
【００８５】
本発明における使用のための好ましいシクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を有する、単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。例示的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。例示的な架橋シクロアルキル基としては、アダマンチル及びノルボルニルが挙げられる。例示的な縮合シクロアルキル基としては、デカヒドロナフタレンが挙げられる。
【００８６】
本明細書において用いる場合、「アリール（ａｒｙｌ）」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、芳香族環状炭化水素基を意味する。好ましいアリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。「アリール」という用語は、多環系及び単環系を包含する。本発明における使用のための好ましいアリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００８７】
「アリール」という用語はまた、部分的に芳香族である縮合環状炭化水素環を包含する（すなわち、縮合環の１つは、芳香族であり、他は非芳香族である）。部分的に芳香族である例示的なアリール基は、インダニルである。
【００８８】
「ハロ（ｈａｌｏ）」又は「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【００８９】
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、環炭素原子及び少なくとも１つの環のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ）を有する環式又は多環式の基であって、少なくとも１つの構成の環が芳香族である基を意味する。好ましいヘテロアリール基は、５〜１２個の環原子を有する。より好ましいヘテロアリール基は、５又は６個の環原子を有する。本発明における使用のための例示的なヘテロアリール基としては、カルバゾリル、カルボリニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、イソベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドラジニル、インジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、トリアジニル、及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ酸化物が挙げられる。
【００９０】
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」という用語はまた、部分的に芳香族である縮合環状複素環を包含する（すなわち、縮合環の１つは、芳香族であり、そして他方が非芳香族である）。部分的に芳香族である例示的なヘテロアリール基はベンゾジオキソールである。
【００９１】
本明細書において規定されるようなヘテロアリール基が置換される場合、この置換基は、置換を可能にする原子価を有する、ヘテロアリール基の環炭素原子に、又は環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素又はイオウ）に結合してもよい。好ましくは、この置換基は、環炭素原子に結合する。同様に、ヘテロアリール基が、本明細書の置換基として規定される場合、結合点は、結合を可能にする原子価を有する、ヘテロアリール基の環炭素原子上に、又は環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素又はイオウ）上に結合してもよい。好ましくは、この結合は、環炭素原子である。
【００９２】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有してもよい。不斉中心を有する化合物は、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）又はその両方を生じ、そして混合物中の可能なエナンチオマー及びジアステレオマーの全てが、そして純粋又は部分的に精製された化合物として、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の全てのこのような異性体を包含するものとする。
【００９３】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）は特定の位置で立体化学を規定することなく上記に示される。本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の全ての立体異性体及びその薬学的に許容される塩を包含する。
【００９４】
エナンチオマーとして若しくはジアステレオマーとして富化された化合物の独立した合成、又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示される方法論の適切な改変によって、当該技術分野で知られるとおり達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、公知の絶対立体配置の不斉中心を有する試薬を用いて、結晶生成物又は誘導された結晶中間体のＸ線結晶学によって決定され得る。
【００９５】
必要に応じて、この化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーが単離されるように分離され得る。この分離は、当該技術分野で周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を、エナンチオマーとして純粋な化合物へのカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成させ、それに続いて、標準的な方法（例えば、分別再結晶、又はクロマトグラフィー）による個々のジアステレオマーの分離によって行ってもよい。カップリング反応はしばしば、エナンチオマーとして純粋な酸又は塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の切断により純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物は、当該技術分野で周知の方法であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によって直接分離することができる。
【００９６】
あるいは、化合物のエナンチオマー又はジアステレオマーは、当該技術分野で周知である方法によって、公知の立体配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いて立体選択的な合成によって得てもよい。
【００９７】
本発明の化合物は、以下の反応スキームに従って調製され得、ここで変数は、前に定義したとおりであるか、又は容易に入手可能な出発物質を用いて、試薬及び従来の合成手順から誘導される。有機合成の当業者にそれ自体が公知であるが、詳細には言及されていない改変体を用いることも可能である。
【００９８】
本発明はまた、本発明の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成方法を提供する。
【００９９】
【化１１】
2009518309.tif 000013
【０１００】
アニリンＡとジエチルエトキシメチレンマロネートとの１８０℃でのニートな（ｎｅａｔ）混合物のマイクロ波照射によってエナミンＢが生成する。この混合物をフェニルエーテルで希釈して、２５０℃で照射してキノロンコアＣが生成する。アルキル化剤の存在下での塩基による処理で、Ｎ置換されたキノロンＤを得、これを水酸化リチウムで加水分解し、酸性にした後に本発明のＥの化合物が生成する。化合物Ｅは、適切な金属水酸化物又は水素化物を用いて、対応する金属塩Ｆに変換され得る。
【０１０１】
任意の上記の合成順序の間、関与する任意の分子上で感受性又は反応性の基を保護することが必要であるか又は望ましいかもしれない。これは、従来の保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ編、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３，及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ／Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載の基によって実施され得る。この保護基は、当該技術分野で公知の方法を用いて都合の良い段階で除去してもよい。
【０１０２】
本発明の化合物の特定の実施態様、及びそれらを作成する方法は、本明細書の実施例に記載される。
【０１０３】
「実質的に純粋な（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）」という用語は、単離された物質が、当該技術分野で公知の分析技術によってアッセイした場合、少なくとも９０％純粋、そして好ましくは９５％純粋、さらにそれより好ましくは９９％純粋であることを意味する。
【０１０４】
本明細書において用いる場合、「ムスカリン性Ｍ１レセプター（ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｍ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」という用語は、Ｇタンパク質カップリングレセプターのスーパーファミリーに由来する、ムスカリン性アセチルコリンレセプターの５つのサブタイプのうちの１つをいう。ムスカリンレセプターのファミリーは、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，１９９３，５８：３１９−３７９；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９６，２９５：９３〜１０２，及びＭｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，６１：１２９７〜１３０２に記載される。ムスカリン性レセプターは、ムスカリン性リガンドが主要な結合部位又はオルソステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）部位に結合する、親和性を変えることができる、１個以上のアロステリック部位を含むことが公知である。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，６２：６，１４９１〜１５０５を参照のこと。
【０１０５】
本明細書において用いる場合、「陽性アロステリックモジュレーター（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）」及び「アロステリックポテンシエーター（ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ）」という用語は、交換可能に用いられ、そして、主要な結合部位を活性化するためのレセプターのアロステリック部位と相互作用するリガンドをいう。本発明の化合物は、ムスカリン性Ｍ１レセプターの陽性アロステリックモジュレーターである。例えば、モジュレーター及びポテンシエーターは、動物、特に、ヒトにおいてムスカリン性Ｍ１レセプターのオルトステリック部位で内因性のリガンド（例えば、アセチルコリン又はキサノメリン）によって生成される応答を直接又は間接的に増強し得る。
【０１０６】
アロステリックレセプター部位でのリガンドの作用はまた、当業者に公知の「アロステリック三元複合体モデル（ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｔｅｒｎａｒｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍｏｄｅｌ）」に従って理解され得る。アロステリック三元複合体モデルは、Ｂｉｒｄｓａｌｌら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，６８：２５１７〜２５２４において、ムスカリン性レセプターのファミリーに関して記載される。アロステリック結合部位の役割の一般的な説明については、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００２，１：１９８〜２１０を参照のこと。
【０１０７】
本発明の化合物は、ムスカリン性Ｍ１レセプターのオルトステリックアセチルコリン部位とは異なるアロステリック結合部位に結合し、これによって、Ｍ１レセプターのオルトステリック部位で内因性リガンドアセチルコリンによって生成される応答を増強すると考えられる。本発明の化合物は、ムスカリン性Ｍ１レセプターのキサノメリン部位とは異なるアロステリック部位に結合し、これによって、Ｍ１レセプターのオルトステリック部位で内因性リガンドキサノメリンによって生成される応答を増強することも考えられる。
【０１０８】
「薬学的に許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔｓ）」という用語は、無機又は有機の塩基、及び無機又は有機の酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物は、この化合物の遊離塩基型に存在する酸性官能基の数に依存して、一塩であっても、二塩であっても、又は三塩であってもよい。無機の塩基に由来する遊離の塩基及び塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガンの塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。本発明の化合物のための特に好ましい塩（式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物を含む）は、リチウム塩、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びカリウム塩である。
【０１０９】
固体型の塩は、２個以上の結晶構造で存在してもよく、そしてまた、水和物の形態であってもよい。薬学的に許容される有機の非毒性の塩基由来の塩としては、一級、二級及び三級アミンの塩、置換アミンが挙げられ、これには、天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機の酸を含む、薬学的に許容される非毒性の酸から調製され得る。このような酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【０１１１】
本発明は、Ｍ１アロステリックモジュレーターとして本明細書に開示される式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の使用であって、このような活性の必要な患者又は被験体、例えば、哺乳動物における使用であって、この化合物の有効量の投与を含む、前記使用に関する。ヒトに加えて、種々の他の哺乳動物が、本発明の方法に従って治療され得る。
【０１１２】
本発明の化合物は、アルツハイマー病を治療又は改善させるのにおいて有用性を有する。この化合物はまた、ムスカリン性Ｍ１レセプターによって媒介される他の疾患、例えば、睡眠障害、疼痛障害（急性疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛を含む）及び認知障害（軽度認知障害を含む）を治療又は改善させるのに有用であり得る。本発明の化合物によって治療され得る他の状態としては、パーキンソン病、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、トリソミー２１（ダウン症）、脳のアミロイド・アンギオパチー、変性認知症（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、オランダ型アミロイド症をともなう遺伝性脳内出血（Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  Ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｕｔｃｈ−Ｔｙｐｅ）（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルトヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、脳卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病、自閉症及びアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
【０１１３】
好ましい実施態様では、本発明の化合物は、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害及び睡眠障害を治療するために有用である。例えば、この化合物は、アルツハイマー型の痴呆の予防のために、並びにアルツハイマー型の痴呆の初期段階、中期段階又は後期段階の治療のために有用であり得る。
【０１１４】
本発明の化合物が有用であり得る潜在的な睡眠の状態又は障害としては、睡眠の質の強化；睡眠の質の改善；睡眠の維持の強化；被験体が睡眠を試みている時間で被験体の睡眠を割って算出される値の増大；睡眠の潜伏期間（眠りに付くのにかかる時間）又は発現（眠りにおちる時間）を短くすること；眠りにつく困難性を減少すること；睡眠の継続を増大すること；睡眠の間の覚醒回数を減らすこと；夜間覚醒を減らすこと；最初の睡眠の開始後に覚醒にかかる時間を短くすること；睡眠の総時間を増やすこと；睡眠の断続を減らすこと；レム睡眠期間のタイミング、頻度又は期間を変更すること；徐波（すなわち３又は４期）睡眠期間のタイミング、頻度又は期間を変更すること；２期睡眠の量及び割合を増大すること；徐波睡眠を促進すること；睡眠の間のＥＥＧデルタ活性を増強すること；日中の覚醒状態の向上；日中の眠気の軽減；過度の日中の睡眠の治療又は軽減；不眠症；過眠症；ナルコレプシー；断続的睡眠；睡眠時無呼吸；覚醒；夜間ミオクローヌス；ＲＥＭ睡眠中断；時差ボケ；交代勤務者睡眠障害；睡眠異常（ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）；夜驚症；抑うつ、情動障害／気分障害に関連する不眠症、並びに、夢遊及び遺尿症、及び加齢に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日暮れ時徴候；概日リズムに関連する状態、並びに標準時を通過する旅に関連する、そして交代勤務スケジュールのローテーションに関連する精神及び身体の障害、副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を生じる薬物に起因する状態；睡眠の間の呼吸の妨害に関連する体力回復のない睡眠及び筋肉痛又は睡眠時無呼吸によって現われる症候群；並びに睡眠の質の低下から生じる状態が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物が有用であり得る疼痛障害としては、神経障害性疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛、神経損傷、「ダイニアス（ｄｙｎｉａｓ）」、例えば、外陰部痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、疼痛性糖尿病性神経障害、疼痛性外傷性単神経障害、疼痛性多神経障害）；中心性疼痛症候群（可能性としては、任意のレベルの神経系で実質的に任意の病変によって生じる）；外科手術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨関節疼痛（骨関節炎）、反復運動疼痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜疼痛（筋損傷、線維筋痛）；術中疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症、並びにアンギナ関連疼痛、及び種々の起源の炎症性疼痛（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ疾患、腱滑膜炎及び痛風）、頭痛、片頭痛及び群発性頭痛、頭痛、原発性痛覚過敏、二次痛覚過敏、原発性異痛症、二次異痛症、又は中枢性感作によって生じる他の疼痛が挙げられる。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、運動障害（ジスキネジー）を治療又は予防するために用いられ得る。さらに、本発明の化合物は、疼痛のオピオイド治療に対する耐性及び／又は依存性を低減するために、並びに例えば、アルコール、オピオイド及びコカインの離脱症状の治療のために用いられ得る。
【０１１７】
本発明の化合物が投与される被験体又は患者は一般に、Ｍ１アロステリック調節が所望されるヒト、男性又は女性であるが、上記の障害の治療が所望される、他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他の類人猿若しくは霊長類も包含し得る。
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用性を有する疾患又は状態の治療における１個以上の他の薬物と組み合わせであって、この薬物の一緒の当該組み合わせが、いずれかの薬物単独よりも安全か又は有効であるもので用いられてもよい。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用又は毒性のリスクを治療するか、予防するか、制御するか、寛解させるか又は軽減する１種以上の他の薬物と組み合わせて用いてもよい。このような他の薬物は、そのために通常用いられる経路によって、及び量において、本発明の化合物と同時に又は連続して投与してもよい。従って、本発明の医薬組成物としては、本発明の化合物に加えて、１個以上の他の活性成分を含む組成物が挙げられる。この組み合わせは、単位剤形併用生成物の一部として、又はキット若しくは治療プロトコールとして投与してもよく、ここでは１種以上のさらなる薬物が治療レジメンの一部として別の剤形で投与される。
【０１１８】
本発明の化合物の併用の例としては、抗アルツハイマー病剤、例えば、βセクレターゼインヒビター；α７ニコチン性アゴニスト、例えば、ＡＢＴ０８９、ＳＳＲ１８０７１１及びＭＥＭ６３９０８；γ−セクレターゼインヒビター、例えば、ＬＹ４５０１３９及びＴＡＫ  ０７０；τリン酸化インヒビター；グリシン輸送インヒビター；ＡｐｏＥ４立体配置モジュレーター；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲンレセプターモジュレーター；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；５−ＨＴ４アゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３１４０；５−ＨＴ６アンタゴニスト、例えば、ＧＳＫ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３及びキサリプロデン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ）；５−ＨＴ１ａアンタゴニスト、例えば、レコゾタン（ｌｅｃｏｚｏｔａｎ）；ｐ２５／ＣＤＫ５インヒビター；ＮＫ１／ＮＫ３レセプターアンタゴニスト；ＣＯＸ−２インヒビター；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体（抗−アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含む）、例えば、バピネオズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ＡＣＣ００１、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１；抗−炎症性化合物、例えば、（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２及びＥＨＴ−２０２；ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；ＣＢ−１レセプターアンタゴニスト又はＣＢ−１レセプターインバースアゴニスト、例えば、ＡＶＥ１６２５；抗生物質、例えば、ドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト、例えば、メマンチン、ネラメキサン、及びＥＶＴ１０１；コリンエステラーゼインヒビター、例えば、ガランタミン、リバスティグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン（ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ）、ラドスチジル及びＡＢＴ−０８９；成長ホルモン放出因子（ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ）、例えば、イブタモレン、メシル酸イブタモレン、及びカプロモレリン；ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト、例えば、ＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ８２９、ＧＳＫ１８９２５４及びＣＥＰ１６７９５；ＡＭＰＡアゴニスト又はＡＭＰＡモジュレーター、例えば、ＣＸ−７１７、ＬＹ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７及びＳ−１８９８６；ＭＥＭ１４１４、ＨＴ０７１２及びＡＶＥ８１１２を含むＰＤＥ  ＩＶインヒビター；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；ＡＺＤ１０８０，ＳＡＲ５０２２５０及びＣＥＰ１６８０５を含むＧＳＫ３βインヒビター；ニューロンのニコチン性アゴニスト；選択性Ｍ１アゴニスト；及び微小管親和性調節キナーゼ（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ）（ＭＡＲＫ）リガンド；或いは本発明の化合物の有効性、安全性、簡便性を増大するか、又は望ましくない副作用若しくは毒性を軽減するいずれかのレセプター又は酵素に影響する他の薬物との組み合わせが挙げられる。
【０１１９】
この化合物の組み合わせの例としては、疼痛の治療剤、例えば、非ステロイド性抗炎症性剤、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、デュフルニサル（ｄｕｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチン；ＣＯＸ−２インヒビター、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、４０６３８１及び６４４７８４；ＣＢ−２アゴニスト、例えば、８４２１６６及びＳＡＢ３７８；ＶＲ−１アンタゴニスト、例えば、ＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、Ｖ１１４３８０及びＡ４２５６１９；ブラジキニンＢ１レセプターアンタゴニスト、例えば、ＳＳＲ２４０６１２及びＮＶＰＳＡＡ１６４；ナトリウムチャネルブロッカー及びアンタゴニスト、例えば、ＶＸ４０９及びＳＰＩ８６０；一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）インヒビター（ｉＮＯＳ及びｎＮＯＳインヒビターを含む）、例えば、ＳＤ６０１０及び２７４１５０；ラコサミド（ｌａｃｏｓａｍｉｄｅ）を含むグリシン部位アンタゴニスト；ニューロンのニコチン性アゴニスト、例えば、ＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡアンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ４２８２；カリウムチャネル開口剤（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｏｐｅｎｅｒｓ）；ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターアンタゴニスト；カルシウムチャネルブロッカー、例えば、ジコノチド（ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）及びＮＭＥＤ１６０；ＧＡＢＡ−ＡレセプターＩＯモジュレーター（例えば、ＧＡＢＡ−Ａレセプターアゴニスト）；マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター；血小板溶解薬；オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタゾン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン；好中球阻害性因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作用薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢｌ５（「ＭＡＯ−Ｂ」）インヒビター；５ＨＴレセプターアゴニスト又はアンタゴニスト；ｍＧｌｕ５アンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ９２７２；αアゴニスト、例えば、ＡＧＮＸＸ／ＹＹ；ニューロンのニコチン性アゴニスト、例えば、ＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡレセプターアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ４２８２；ＮＫＩアンタゴニスト；選択性セロトニン再取り込みインヒビター（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択性セロトニン及びノルエピネフリン再取り込みインヒビター（「ＳＳＮＲＩ」）、例えば、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）；三環系抗うつ薬、ノルエピネフリンモジュレーター；リチウム；バルプロ酸塩；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタン及びスマトリプタンとの組み合わせが挙げられる。
【０１２０】
本発明の化合物は、睡眠の質を強化するため、並びに睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び睡眠妨害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）を予防及び治療するために有用な化合物、例えば、鎮静剤、睡眠剤、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、シクロピロロン、オレキシンアンタゴニスト、α−１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３インバースアゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動性（ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ）剤、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネシチン（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｉｎ）アゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アロモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロレテート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキシクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジパルプロックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エピリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネリジン、フェノバルビタール、パラゼパム、プロメサジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファクシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、及びそれらの塩、並びにそれらの組み合わせなど、と組み合わせて投与してもよいし、又は、本発明の化合物は、物理的方法、例えば、軽度の治療又は電気的な刺激の使用と組み合わせて投与されてもよい。
【０１２１】
別の実施態様では、本発明の化合物は、レボドパ（選択性脳外デカルボキシラーゼインヒビター、例えば、カルビドパ又はベンセラジドと一緒に、又はなしで）、抗コリン作動性薬、例えば、ビペリデン（適宜、その塩酸塩又は乳酸塩として）及びトリヘキシルフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、ＣＯＭＴインヒビター、例えば、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ＭＯＡ−Ｂインヒビター、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシンレセプターアンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト及びドーパミンレセプターアゴニスト、例えば、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと組み合わせて使用されてもよい。
【０１２２】
「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」という用語は、本明細書において用いる場合、特定の成分を所定の量又は割合で含む生成物、並びに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。医薬組成物に関してこの用語は、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意の担体を含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合又は凝集から、或いは１種以上の成分の解離から、或いは１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用から、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【０１２３】
一般には、医薬組成物は、均一に及び緊密に活性成分を液体の担体、又は微粉化固体担体若しくはその両方と会合させること、次いで、必要に応じて、この生成物を所望の剤形に成型することによって調製される。医薬組成物では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物である活性化合物を、疾患の経過又は状態に所望の効果を生じるのに十分な量で包含させる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を混合することによって調製される任意の組成物を包含する。
【０１２４】
この担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）のために所望される製剤の形成に依存して広範な種々の形態をとってもよい。従って、本発明の医薬組成物は、経口投与のために適切な別個の単位、例えば、各々が所定の量の活性成分を含有する、カプセル、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔｓ）又は錠剤として与えられてもよい。さらに、この組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、懸濁液として、水溶液中で、非水性の溶液中で、水中油型エマルジョンとして、又は油中水型液体エマルジョンとして与えられてもよい。上記の共通の剤形に加えて、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩はまた、徐放性の手段及び／又は送達デバイスによって投与されてもよい。
【０１２５】
経口使用用医薬組成物は、当業者に公知の医薬組成物の製造方法のいずれかに従って調製され得、そしてこのような組成物は、薬学的に洗練されかつ口当たりのよい調製物を得るために甘味料、香味料、着色料及び防腐剤からなる群より選択される１個以上の剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は滑石であってもよい。この錠剤は、コーティングされなくてもよいし、又はそれらは、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたる徐放性の作用を得るために公知の技術によってコーティングされてもよい。
【０１２６】
本発明の組成物を含む錠剤は、適宜、１種以上の補助成分又はアジュバントを用いて、圧縮又は成型によって調製されてもよい。圧縮錠剤は、適切な機械中において、活性成分を、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活化希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合した、粉末又は顆粒のようなフリー・フロー（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ）型で、圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、適切な機械中において、不活性な液体希釈液で湿した粉末化化合物の混合物を成型することによって作製され得る。各々の錠剤は好ましくは、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含み、そして各々のカシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）又はカプセルが好ましくは、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。
【０１２７】
経口使用用組成物はまた、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬カプセルとして与えられてもよいし、又はその活性成分が、水若しくは油状媒体、例えば、ピーナツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイルと混合される軟カプセルとして与えられてもよい。
【０１２８】
他の医薬組成物としては、その活性物質を水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合して含む、液体懸濁液が挙げられる。さらに油状懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツ油中に、又は鉱油、例えば、流動パラフィン中に活性成分を懸濁することによって調製され得る。油状懸濁物はまた、種々の賦形剤を含んでもよい。本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよく、このエマルジョンはまた、賦形剤、例えば、甘味料及び香味量も含んでもよい。
【０１２９】
該医薬組成物は、滅菌注射用水若しくは油質の懸濁液の形態であってもよいし、又はこのような滅菌注射用溶液若しくは分散剤の即時的な調製のための滅菌粉末の形態であってもよい。全ての場合に、最終の注射用形態は、無菌でなければならず、かつ容易な注射性能のために効率的な液体でなければならない。該医薬組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならない；従って、好ましくは、細菌及び真菌のような微生物の混入作用に対して保存されなければならない。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などのような局所使用に適切な形態であってもよい。さらに、該組成物は、経皮デバイスにおける使用に適切な形態であってもよい。これらの製剤は、従来の処理方法により調製してもよい。例として、クリーム又は軟膏は、親水性物質及び水を、該化合物の約５重量％〜約１０重量％と一緒に混合して、所望の一貫性を有するクリーム又は軟膏を生成することによって調製される。
【０１３１】
本発明の医薬組成物はまた、担体が固体である、直腸投与に適切な形態であってもよい。この混合物は、単位用量の坐剤を形成することが好ましい。適切な担体としては、ココアバター及び当該技術分野で通常用いられる他の物質が挙げられる。
【０１３２】
「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、この担体、希釈液又は賦形剤が、該製剤の他の成分と適合しなければならずかつ、そのレシピエントに有害であってはならないということを意味する。
化合物「の投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ）」又は化合物「を投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ  ａ）」という用語は、本発明の化合物を、治療の必要な個体に対して、個々の身体へ導入され得る形態で、治療上有用な形態でかつ治療上有用な量で提供することを意味するように理解されるべきであり、この形態としては以下が挙げられるがこれに限定されない：経口剤形、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液など；注射用剤形、例えば、ＩＶ、ＩＭ又はＩＰなど；クリーム、ゼリー、粉末又はパッチを含む経皮剤形；口腔剤形（ｂｕｃｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ）；吸入粉末、スプレー、懸濁液など；及び直腸坐剤。
【０１３３】
「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」又は「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって決められ、組織、系、動物又はヒトの生物学的な応答又は医学的な応答を惹起する、本発明の化合物の量を意味する。
【０１３４】
本明細書において用いる場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、そして、（１）疾患の病理又は症状を経験しているか又は示している動物においてその疾患を阻害すること（すなわち、病理及び／又は症状のさらなる発生を停止すること）、又は（２）疾患の病理又は症状を経験しているか又は示している動物においてその疾患を改善すること（すなわち、病理学及び／又は症状学を逆転すること）、を包含する。
【０１３５】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位剤形で都合よく与えてもよいし、薬学の当該技術分野で周知の任意の方法によって調製してもよい。「単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」という用語は、単位用量を意味するものとし、ここでは全ての活性成分及び不活性成分が適切な系で組み合わせており、その結果、患者、又は患者へ薬物を投与する人は、その中に全用量を含む単一の容器又はパッケージを開口することが可能になり、そして２個以上の容器又はパッケージから任意の成分を一緒に混合する必要は無い。単位剤形の代表的な例は、経口投与のための錠剤又はカプセル、注射用単位用量バイアル、又は直腸投与のための坐剤である。このリストの単位剤形は、決して限定されるものではなく、単位剤形の代表的な例を示すに過ぎない。
【０１３６】
本発明の化合物を含有する組成物は、都合よく、キットとして与えられてもよく、それにより、活性な又は不活性な成分、担体、希釈液などであってもよい２種以上の成分が、患者、又は患者に薬物を投与する人によって実際の剤形の調製のための説明書とともに提供される。このようなキットは、全ての必要な物質及びその中に含まれる成分とともに提供されてもよいし、又はそれらは、患者若しくは患者に薬物を投与する人によって独立して得られなければならない物質又は成分を用いるか若しくは作成するための説明書を含んでいてもよい。
【０１３７】
本発明の化合物が指示される障害又は疾患を治療又は改善させる場合、一般には、本発明の化合物が動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投与量で投与されるか、好ましくは単回１日用量として与えられるか、又は１日に分割用量で２〜６回、又は徐放型で与えられるとき、満足な結果が得られる。合計１日用量は、体重１ｋｇあたり、約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、合計１日用量は一般に、約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投与レジメン（スケジュール）は、最適治療応答を得るように調節してもよい。この化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１又は２回の投与スケジュールで投与してもよい。
【０１３８】
単回剤形を調製するために担体物質と組み合わせてもよい活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の態様に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与用製剤は、適宜、適切なかつ都合のよい量の担体物質と調合された、約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの活性成分を含んでもよい。単位剤形は一般に、１日に１回、２回又は３回投与される、約０．００５ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性成分、代表的には、０．００５、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含む。
【０１３９】
しかし、任意の特定の患者の特定の投与レベル及び投与の頻度は、変化してもよく、そして使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食餌、投与の方式及び時間、排出速度、薬物併用、特定の状態の重篤度、並びに宿主の受けている治療を含む種々の要因に依存する。
【０１４０】
Ｍ１レセプター陽性アロステリックモジュレーターとしての化合物の有用性は、下に記載されるアッセイによって含まれる、当該技術分野で公知の方法論によって実証され得る。このアッセイは、ＦＬＩＰＲ３８４蛍光定量画像化プレートリーダーシステム（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて細胞内カルシウムを測定することによって、アセチルコリンムスカリン性Ｍ１レセプター、又はＣＨＯｎｆａｔ細胞で発現される他のムスカリン性レセプターでモジュレーター活性を有する化合物を選択するようにデザインされている。このアッセイは、ＦＬＩＰＲを用いて、基礎的又はアセチルコリン刺激性Ｃａ２＋レベルに対する試験化合物の１又はいくつかの濃度の効果を研究する。
化合物を調製して、４ｍｍのプレインキュベーション期間に供した。その後、アセチルコリンの単一のＥＣ２０濃度を、各々のウェル（最終３ｎＭ）に添加する。各々のサンプルの細胞内Ｃａ２＋レベルを測定してアセチルコリンコントロールと比較して、任意の調節活性を決定する。
【０１４１】
細胞：ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３又はｈＭ４細胞を、プレートして２４時間後、３８４ウェルのプレートにおいて１８，０００細胞／ウェル（１００μＬ）の密度でアッセイする。ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１及びＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ３の増殖培地：９０％のＤＭＥＭ（Ｈｉ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）；１０％のＨＩ  ＦＢＳ；２ｍＭ  Ｌ−グルタミン；０．１ｍＭのＮＥＡＡ；Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ；及び１ｍｇ／ｍｌのゲンタマイシンを添加する。Ｍ２Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ及びＭ４Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ細胞については、さらに６００ｕｇ／ｍｌのハイグロマイシンを添加する。
【０１４２】
装置：３８４ウェルのプレート、１２０μＬ添加プレート；９６−ウェルＷｈａｔｍａｎの２ｍｌ  Ｕｎｉｐｌａｔｅ  Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ，３７℃，５％のＣＯ２；Ｓｋａｔｒｏｎ  ＥＭＢＬＡ−３８４  Ｐｌａｔｅ  Ｗａｓｈｅｒ；Ｍｕｌｔｉｍｅｋ  Ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ；Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  ２００  Ｓｙｓｔｅｍ；Ｍｏｓｑｕｉｔｏ  Ｓｙｓｔｅｍ；Ｔｅｍｏ  Ｎａｎｏｌｉｔｒｅ  Ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ；及びＦＬＩＰＲ３８４  Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍを用いる。
【０１４３】
緩衝液。アッセイ緩衝液：ハンクス平衡塩溶液（Ｈａｎｋｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）であって、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ＮのＮａＯＨに最初に溶解した２．５ｍＭのＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−８７６１）、１％のＢｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ（Ｓｉｇｍａ  Ａ−９６４７）を含む。色素ローディング緩衝液（Ｄｙｅ  Ｌｏａｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ）：アッセイ緩衝液プラス１％のウシ胎仔血清（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ）及びＦｌｕｏ−４ＡＭ／プルロン酸（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ）混合物。ＤＭＳＯ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｆ−１４２０２）中の２ｍＭのＦｌｕｏ−４ＡＭエステルストック２ｕＭの濃度で緩衝液に、１μＭの最終濃度（アッセイ中）。２０％のプルロン酸（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ）溶液ストックであって、０．０４％の濃度を緩衝液に、０．０２％をアッセイ中に。
【０１４４】
６５μＬの２ｍＭのＦｌｕｏ−４ＡＭを、１３０μＬの２０％のプルロン酸（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ）と混合する。得られた溶液及び６５０μＬのＦＢＳを総容積６５ｍＬにアッセイ緩衝液に添加する。陽性コントロール：４−Ｂｒ−Ａ２３１８７：ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ；最終濃度１０μＭ。アセチルコリン：水の中に１０ｍＭ、ワーキング・ストックは、２０ｕＭ及び３０ｕＭの両方でアッセイ緩衝液中に２０ｕＭ及び３０ｕＭの両方で、最終濃度１０μＭ。これを用いて、ＣＨＯＫ１／ｈＭ１細胞の最大刺激をチエックする。２０ｕＭ（２×）アセチルコリンを、アッセイのプレインキュベーション部分に添加して、３０ｕＭ（３×）のストックを第二部分に添加する。（ＥＣ２０）アセチルコリン：水の中に１０ｍＭ、９ｎＭ（３×）のワーキング・ストック、そしてアッセイの最終濃度は３ｎＭである。これを、試験化合物とのプレインキュベーション後に用いる。試験化合物を含む各々のウェルへのＥＣ２０アセチルコリンの添加によって、任意のモジュレーター活性を確認する。２４ウェルは、コントロールとして３ｎＭのアセチルコリンのみを含む。
【０１４５】
推定化合物の活性を決定する：
スクリーニングプレート：化合物を、９６−ウェルプレート（カラム２〜１１）中で、１００％のＤＭＳＯで滴定して、１５ｍＭ（１５０×のストック濃度）の濃度で開始して、Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｆｒｅｅｄｏｍ２００  Ｓｙｓｔｅｍを用いて３倍階段希釈する。４つの９６−ウェルプレートを、各々のウェルへ１ｕｌの連続希釈した化合物を移すことによって、Ｍｏｓｑｕｉｔｏ  Ｎａｎｏｌｉｔｒｅ  Ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて３８４ウェルのプレートに合わせ、そして１ｍＭのアセチルコリン（１００×のストック濃度）をコントロールとして添加した。Ｔｅｍｏを用いて、４９μｌのアッセイ緩衝液を、アッセイ前に、３８４−ウェルのプレートの各々のウェルに添加する。
【０１４６】
９６ウェルのＷｈａｔｍａｎの２ｍｌのＵｎｉｐｌａｔｅに、９ｎＭのアセチルコリン（３×）を、スクリーニング化合物に対応するウェル中にそしてコントロールのウェル中にピペッティングする。３０μＭのアセチルコリンコントロール（３×）をコントロールのウェルに添加し、そして３×アゴニストプレートを、３８４ウェルのプレートに移す。
【０１４７】
細胞は、１００μＬの緩衝液を用いて３回洗浄し、各々のウェルに３０μＬの緩衝液を残す。Ｍｕｌｔｉｍｅｋを用いて、３０μＬの色素ローディング緩衝液（Ｄｙｅ  Ｌｏａｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ）を各々のウェルに添加して、３７℃、５％ＣＯ２で最大１時間までインキュベートする。
【０１４８】
６０分後、細胞を１００μＬの緩衝液を用いて３回洗浄し、各々のウェルに３０μＬの緩衝液を残す。この細胞プレート、スクリーニングプレート及びアゴニスト添加プレートを、ＦＬＩＰＲのプラットフォームにおき、そしてそのドアを閉じる。バックグラウンドの蛍光及びベースの基礎の蛍光シグナルをチエックするシグナル試験を行う。レーザー強度は、必要に応じて調節する。
【０１４９】
試験化合物との４分のプレインキュベーションを行って、１ｍＭのアセチルコリンコントロールとの比較によってＭ１レセプター上で任意のアゴニスト活性を決定する。プレインキュベーション後に、アセチルコリン（最終３ｎＭ）のＥＣ２０値を添加して、任意のモジュレーター活性を決定する。
【０１５０】
ムスカリン性ＦＬＩＰＲアッセイのさらなる説明は、国際特許出願ＷＯ２００４／０７３６３９に見出され得る。
【０１５１】
詳細には、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいて活性を有し、一般には１０μＭ未満のＥＣ５０値を有する。このような結果は、Ｍ１アロステリックモジュレーターとしての使用における該化合物の固有の活性を示している。
本発明の代表的な例示的化合物についての上述のアッセイからのＥＣ５０値（本明細書に記載される場合）は、下の表１に示される：
【０１５２】
【表１】
2009518309.tif 000014
【０１５３】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法は、本明細書のスキーム及び実施例に例示される。出発物質は、当該技術分野で公知の手順に従って、又は本明細書に例示されるように合成される。以下の実施例は、本発明がさらに理解され得るように提供される。これらの実施例は、例示でしかなく、そして決して本発明を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例１】
【０１５４】
【化１２】
2009518309.tif 000015
【０１５５】
ナトリウム１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０１５６】
【化１３】
2009518309.tif 000016
【０１５７】
１−２：ジエチル２−（（２，５−ジフルオロフェニルアミノ）メチレン）マロネート
アニリン１−１（１．０７ｇ、０．８３５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）及びジエチルエトキシメチレンマロネート（２．７ｇ、２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのバイアル中で混合した。その混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中で１８０℃で２０分間照射した。室温への冷却後、付加物１−２をこの混合物から沈殿させた。この固体を濾過によって収集して、ヘキサンで洗浄して、１．８３ｇ（７３％）の１−２を結晶白色固体として得た。エナミン１−２は、ヘキサンにわずかに可溶性であって、そのため最小容積の溶媒（約１０ｍＬ）を洗浄のために用いた。この物質をさらなる精製なしの次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１１．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３００．２（ＭＨ＋）。
【０１５８】
１−３：エチル５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
エナミン１−２（０．４６ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのバイアルに入れて、２．５ｍＬのジフェニルエーテルに溶解した。この混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中で２５０℃で６時間照射した。室温への冷却後、環化生成物１−３をこの混合物から沈殿させた。その固体を遠心分離によって収集し、ヘキサンで洗浄して、１１５ｍｇ（３０％）の１−３を結晶性白色固体として得た。キノロン１−３はヘキサンに不溶性であって、そのため大容積の溶媒（約１００ｍＬ）を洗浄のために用いた。高純度で回収したエナミン１−２を再度加熱に付して、さらに１−３を生成することができた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｑ，２Ｈ）、１．４９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ２５４．１（ＭＨ＋）。
【０１５９】
１−４：エチル１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
キノロン１−３（３．０ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を、１２５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解して、炭酸カリウム（３．０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（約２０ｍｇ）、及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルクロライド（３．４６ｇ，２．６３ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で６０時間後、その溶媒を減圧下で除去して、１−４を白色固体として得て、これを精製なしに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ４１２．２（ＭＨ＋）。
【０１６０】
１−５：１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル１−４（４．８ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの１：１のジオキサン／水の混合物に溶解して、過剰のＬｉＯＨ（１．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）で処理した。９０分後、反応物を分液漏斗に注いで、２０ｍＬの６ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗黄色固体を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２．８０ｇ（２工程にわたり６２％超）のカルボン酸１−５を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１４．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３８４．１（ＭＨ＋）。
【０１６１】
１−６：ナトリウム１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
９５％の水素化ナトリウム（３１．２ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの乾燥ＴＨＦに懸濁し、そしてシリンジを介して、６ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のカルボン酸１−５（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。３０分間の撹拌後、溶媒を減圧下で除去して、ナトリウム塩１−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３８４．１（ＭＨ＋）。
【実施例２】
【０１６２】
【化１４】
2009518309.tif 000017
【０１６３】
５，８−ジフルオロ−１−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１６４】
【化１５】
2009518309.tif 000018
【０１６５】
２−１：エチル５，８−ジフルオロ−１−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
キノロン１−３（１３６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解して、炭酸カリウム（１４５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１２．７ｍｇ）、及び３−メトキシベンジルクロライド（１６９ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間後、その溶媒を減圧で除去して、粗生成物を淡黄色の固体として得た。その粗物質を、溶出液として０〜１０％の勾配のメタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５５ｍｇ（２７％）の２−１を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，９．１，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，９．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３７４．５（ＭＨ＋）。
【０１６６】
２−２：５，８−ジフルオロ−１−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル２−１（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのジオキサンに溶解し、そして過剰の飽和ＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で処理した。９０分後、その反応物を、分液漏斗に注ぎ、３ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮し、カルボン酸２−２を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，９．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３４６．２（ＭＨ＋）。
【実施例３】
【０１６７】
【化１６】
2009518309.tif 000019
【０１６８】
５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１６９】
【化１７】
2009518309.tif 000020
【０１７０】
３−１：エチル  ５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
キノロン１−３（１９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解して、炭酸カリウム（１９６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、及び２−（トリフルオロメチル）ベンジルクロライド（２７０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間後、その溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体として粗生成物を得た。その粗物質を、溶出液として０〜１０％の勾配のメタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４５ｍｇ（４７％）の３−１を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，９．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ４１２．１（ＭＨ＋）。
【０１７１】
３−２：５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル３−１（１４５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジオキサンに溶解して、過剰な飽和ＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ，飽和）で処理した。９０分後、その反応物を分液漏斗に注ぎ、３ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮し、カルボン酸３−２を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３８４．１（ＭＨ＋）。
【実施例４】
【０１７２】
【化１８】
2009518309.tif 000021
【０１７３】
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１７４】
【化１９】
2009518309.tif 000022
【０１７５】
４−１：エチル１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
キノロン１−３（５．１９ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解して、炭酸カリウム（８．２ｇ，５９．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、及び２，６−ジフルオロベンジルクロライド（５．０ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間後、この反応物をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過し、その濾液を乾燥するまで濃縮した。エチルエステル４−１（１０．２７ｇの粗物質）を次の反応へと進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，３Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３８０．１（ＭＨ＋）。
４−２：１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１７６】
エチルエステル４−１（≦２０．５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの１：１のジオキサン／水に溶解して、ＬｉＯＨ（１．４ｇ，５８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、この反応物を、乾燥するまで濃縮して、５．３７ｇの褐色の固体を得た。その粗物質をＴＦＡモディファイアを用いて水／アセトニトリル勾配を用いる質量ガイドＨＰＬＣによって精製して、４−２を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：１４．６０（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３５２．０（ＭＨ＋）。
【実施例５】
【０１７７】
【化２０】
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【０１７８】
８−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１７９】
【化２１】
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【０１８０】
５−２：エチル８−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
市販のキノロン５−１（２００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を、２ｍＬの無水ＤＭＦに溶解して、炭酸カリウム（３５３ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（約１０ｍｇ）、及び４−メトキシベンジルクロライド（１３６ｍｇ，０．８６７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（約５ｍＬ）、続いて過剰の水を添加した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。固体５−２を精製なしに次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３５６．０（ＭＨ＋）。
【０１８１】
５−３：８−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル５−２（１４８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジオキサンに溶解して、過剰の飽和ＬｉＯＨ水溶液（０．４２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を５０℃で３０分間撹拌した。その反応物を分液漏斗に注ぎ、そして１ｍＬの６ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮し、カルボン酸５−３を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１４．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３２８．０（ＭＨ＋）。
【実施例６】
【０１８２】
【化２２】
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【０１８３】
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１８４】
【化２３】
2009518309.tif 000026
【０１８５】
６−２：エチル１−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
市販のキノロン５−１（２００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を、２ｍＬの無水ＤＭＦに溶解して、炭酸カリウム（３５３ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（約１０ｍｇ）、及び２，４−ジフルオロベンジルクロライド（１４１ｍｇ，ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（約５ｍＬ）、続いて過剰の水を添加した。この沈殿物を濾過して、水で洗浄した。固体６−２を、精製なしに次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．０７−６．９０（ｍ，３Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３６２．０（ＭＨ＋）。
【０１８６】
６−３：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル６−２（１６８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジオキサンに溶解して、過剰の飽和ＬｉＯＨ水溶液（０．４７ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を５０℃で３０分間撹拌した。その反応物を、分液漏斗に注いで、１ｍＬの６ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮し、カルボン酸６−３を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：１４．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０８−６．８５（ｍ，３Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ３３４．０（ＭＨ＋）。
【０１８７】
表２の以下の化合物を、必要に応じて適切なアニリン又はアルキル化剤を置き換えて、上記の実施例に概説される同じ手順によって調製した。必要な出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、又は有機合成の当業者によって容易に合成された。
【０１８８】
【表２】
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【０１８９】
【表３】
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【０１９０】
【表４】
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【０１９１】
【表５】
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【０１９２】
【表６】
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【０１９３】
【表７】
2009518309.tif 000032
【０１９４】
【表８】
2009518309.tif 000033
【０１９５】
【表９】
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【０１９６】
【表１０】
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【０１９７】
【表１１】
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【０１９８】
【表１２】
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【０１９９】
【表１３】
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【０２００】
【表１４】
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【０２０１】
【表１５】
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【０２０２】
【表１６】
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【０２０３】
【表１７】
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【０２０４】
【表１８】
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【０２０５】
【表１９】
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【０２０６】
【表２０】
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【０２０７】
【表２１】
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【０２０８】
【表２２】
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【０２０９】
以下の略号を本明細書全体を通じて用いる：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ａｃ：アセチル
ａｑ：水性
ｈ：時間（ｈｏｕｒ）
ｍｉｎ：分（ｍｉｎｕｔｅ）
ＭＯＨ：金属水酸化物
ＭＨ：金属水素化物
ＭＷＩ：マイクロ波照射（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
【０２１０】
本発明は、その特定の実施形態を参照して記載かつ例示されてきたが、当業者は、手順及びプロトコールの種々の適応、変化、改変、置換、欠失または付加が本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得るということを理解する。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によって規定され、そしてこのような特許請求の範囲は、合理的にできるだけ広義に解釈されるものとする。
【国際調査報告】
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