(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2009534403.tif 000205［式中、Ｚ、Ｘ、Ｊ、Ｒ２およびＷは本明細書に示す通りである］で表される化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩に向けたものであり、これらは蛋白質チロシンキナーゼ、特にｃ−ｆｍｓキナーゼを阻害する。前記式（Ｉ）で表される化合物は、自己免疫病および炎症性要素を伴う病気を治療、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病からの転移を治療、および腫瘍転移または変形性関節症が原因の骨格痛または内蔵、炎症および神経原性疼痛を包含する痛みばかりでなく骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気（関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移を包含）を治療する方法で使用可能である。
2009534403.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009534403.tif 000175
［式中、
Ｗは、
【化２】
2009534403.tif 000176
であり；かつ
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（１−３）アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ≡ＣＲ８またはＣＮであり；かつ
Ｒ５はＨまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒ６はＨまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒ７はＨまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；そして
Ｒ８はＨ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシＣ（１−３）アルキルおよびＣ（１−４）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく；
Ｘは、下記：
【化３】
2009534403.tif 000177
から成る群より選択され；かつ
Ｒ１およびＲ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、または場合によりＭｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＥｔ２、ピロリジニル、ピリジル、モルホリノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＨの中の１または２個で置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ５アルキルであり、かつ前記Ｃ２−Ｃ５アルキル基にいずれかのヘテロ原子が２個結合している時にはそれらの間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、そして
Ｒ３は、−ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２または−ＣＮであり；かつ
Ｒ９は、ＨまたはＣ（１−３）アルキルであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｊは、ＣＨまたはＮである］
で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がシクロヘキセニル、４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４，４−ジエチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル、４−エチルシクロヘキセニル、４−ｎ−プロピルシクロヘキセニル、４−イソ−プロピルシクロヘキセニル、４−ｔ−ブチルシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、スピロ［２．５］オクト−５−エニル、スピロ［３．５］ノノ−６−エニル、スピロ［４．５］デコ−７−エニル、スピロ［５．５］ウンデコ−２−エニル、３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカニル、８−アザ−スピロ［４．５］デカニル、４−メチルピペリジニル、４−エチルピペリジニル、４−（１’ヒドロキシエト−２’イル）ピペリジニルおよび４，４ジメチルピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルおよびジヒドロピラニルから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが
【化４】
2009534403.tif 000178
であり、
Ｒ２が
【化５】
2009534403.tif 000179
である、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が
【化６】
2009534403.tif 000180
であり、
Ｘが
【化７】
2009534403.tif 000181
から成る群より選択され、かつ
Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、または場合によりＭｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＥｔ２、ピロリジニル、ピリジル、モルホリノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＨの中の１個または２個で置換されていてもよい−Ｃ２からＣ５アルキルであり、かつ前記Ｃ２からＣ５アルキル基にいずれかのヘテロ原子が２個結合している時にはそれらの間に少なくとも２個の炭素原子が存在する如くであり；
Ｒ３が−ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２または−ＣＮであり；かつ
Ｒ９＝ＨまたはＣ（１−３）アルキル；そして
ＺがＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨである；
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が
【化８】
2009534403.tif 000182
であり；
ＺがＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｘが
【化９】
2009534403.tif 000183
から成る群より選択され；かつ
Ｒ１がＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ３であり；そして
Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２または−ＣＮである；
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが
【化１０】
2009534403.tif 000184
であり；
Ｒ２が
【化１１】
2009534403.tif 000185
であり；
Ｘが
【化１２】
2009534403.tif 000186
から成る群より選択され；かつ
Ｒ１がＨまたは−ＣＨ３であり；そして
Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３または−ＣＮである；
請求項５記載の化合物。
【請求項７】
下記：
【化１３】
2009534403.tif 000187
【化１４】
2009534403.tif 000188
【化１５】
2009534403.tif 000189
【化１６】
2009534403.tif 000190
【化１７】
2009534403.tif 000191
【化１８】
2009534403.tif 000192
【化１９】
2009534403.tif 000193
【化２０】
2009534403.tif 000194
【化２１】
2009534403.tif 000195
【化２２】
2009534403.tif 000196
【化２３】
2009534403.tif 000197
【化２４】
2009534403.tif 000198
【化２５】
2009534403.tif 000199
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩、
から成る群より選択される化合物。
【請求項８】
下記：
【化２６】
2009534403.tif 000200
【化２７】
2009534403.tif 000201
【化２８】
2009534403.tif 000202
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩、
から成る群より選択される請求項７記載の化合物。
【請求項９】
下記：
【化２９】
2009534403.tif 000203
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩、
から成る群より選択される請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
【化３０】
2009534403.tif 000204
である化合物およびこれの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１２】
製薬学的に許容される担体および請求項１記載の少なくとも１種の化合物を約０．５ｍｇから約１０ｇ含有して成る製薬学的投薬形態物。
【請求項１３】
非経口または経口投与に適した請求項１１記載の投薬形態物。
【請求項１４】
蛋白質チロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを有効阻害量の請求項１記載の少なくとも１種の化合物と接触させることを含んで成る方法。
【請求項１５】
前記蛋白質チロシンキナーゼがｃ−ｆｍｓである請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物における炎症を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１７】
哺乳動物における癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１８】
哺乳動物における心臓血管疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１９】
哺乳動物における糸球体腎炎、炎症性腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症およびアルツハイマー型認知症から成る群より選択される炎症性要素を伴う病気を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２０】
哺乳動物における腫瘍転移または変形性関節症によって引き起こされる骨格痛、内臓、炎症および神経原性疼痛から成る群より選択される痛みを治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２１】
骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気［関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移を包含］を治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２２】
哺乳動物における卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病を治療しかつそれらからの転移を防止する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２３】
哺乳動物における全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症およびブドウ膜炎から成る群より選択される自己免疫病を治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００６年４月２０日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／７９３，６９７および２００７年１月５日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／８８３，５３９（これらの両方の内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）による優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として機能する新規な化合物に関する。より詳細には、本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として機能する新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
蛋白質キナーゼは、アデノシンの５’−三燐酸塩（ＡＴＰ）から末端の燐酸塩が蛋白質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基が有するヒドロキシ基に移る転移に触媒作用を及ぼすことによってシグナル伝達経路の鍵となる成分として働く酵素である。結果として、蛋白質キナーゼの阻害剤および基質は蛋白質キナーゼ活性化の生理学的因果関係を評価するための価値有るツールである。哺乳動物における正常または変異蛋白質キナーゼの過剰発現または不適切な発現が癌および糖尿病を包含するいろいろな病気の発症に重要な役割を果たしていることが立証されている。
【０００４】
蛋白質キナーゼは下記の２種類に分類分け可能である：チロシン残基を優先的に燐酸化するキナーゼ（蛋白質チロシンキナーゼ）およびセリンおよび／またはトレオニン残基を優先的に燐酸化するキナーゼ（蛋白質セリン／トレオニンキナーゼ）。蛋白質チロシンキナーゼは細胞の増殖および分化の刺激から細胞増殖の阻止に及ぶ範囲の多様な機能を果たす。それらは受容体蛋白質チロシンキナーゼまたは細胞内蛋白質チロシンキナーゼのいずれかとして分類分け可能である。受容体蛋白質チロシンキナーゼは２０種類のサブファミリーに分配され、それらは細胞外リガンド結合領域および細胞内触媒作用領域を有することに加えて固有のチロシンキナーゼ活性を有する。
【０００５】
上皮細胞増殖因子（“ＥＧＦ”）ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（これにはＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕおよびＨＥＲ−３受容体が含まれる）は、細胞外結合領域、膜領域および細胞内細胞質触媒作用領域を含有する。受容体の結合によって多数の細胞内チロシンキナーゼ依存燐酸化プロセスが開始し、その結果として最終的に腫瘍遺伝子転写がもたらされる。乳癌、結腸直腸癌および前立腺癌が前記ファミリーの受容体に関係している。
【０００６】
インスリン受容体（“ＩＲ”）とインスリン様増殖因子Ｉ受容体（“ＩＧＦ−１Ｒ”）は構造および機能的に関係しているが、異なる生物学的効果を及ぼす。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は乳癌に関係している。
【０００７】
血小板由来増殖因子（“ＰＤＧＦ”）受容体は増殖、移動および生存を包含する細胞反応を媒介し、それにはＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）およびｃ−ｆｍｓが含まれる。このような受容体はアテローム性動脈硬化症、線維症および増殖性硝子体網膜症の如き病気に関係している。
【０００８】
線維芽細胞増殖因子（“ＦＧＲ”）受容体は、血管の形成、手足の成長およびいろいろな種類の細胞の増殖および分化に関与する４種類の受容体で構成されている。
【０００９】
卵巣癌を包含するいろいろな腫瘍が内皮細胞の効力のあるマイトジェンである血管内皮増殖因子（“ＶＥＧＦ”）を多量に産生する。ＶＥＧＦの公知受容体はＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と表示される。関連した群の受容体であるｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２キナーゼが血管内皮および造血細胞内で同定された。ＶＥＧＦ受容体は脈管形成および血管新生に関係している。
【００１０】
細胞内蛋白質チロシンキナーゼはまた非受容体型蛋白質チロシンキナーゼとしても知られる。そのようなキナーゼが２４種類以上同定されかつ１１種類のサブファミリーに分類分けされた。セリン／トレオニン蛋白質キナーゼは、細胞蛋白質チロシンキナーゼと同様に、主に細胞内に存在する。
【００１１】
糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼病、統合失調症、関節リウマチ、心臓血管疾患および癌が蛋白質チロシンキナーゼの活性が異常であることに関連して発症する疾患の例である。このように、効力のある選択的低分子蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性が存在する。特許文献１、２、３、４、５、６および７がそのような阻害剤を合成しようとして最近行われた試みを示すものである。
【特許文献１】米国特許第６，３８３，７９０号
【特許文献２】米国特許第６，３４６，６２５号
【特許文献３】米国特許第６，２３５，７４６号
【特許文献４】米国特許第６，１００，２５４号
【特許文献５】ＰＣＴ国際出願ＷＯ０１／４７８９７
【特許文献６】ＰＣＴ国際出願ＷＯ００／２７８２０
【特許文献７】ＰＣＴ国際出願ＷＯ０２／０６８４０６
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの効力のある阻害剤を提供することでそのような現在必要とされている効力のある選択的蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性を取り扱うものである。本発明は式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2009534403.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｗは、
【００１５】
【化２】
2009534403.tif 000004
【００１６】
であり；かつ
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（１−３）アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ≡ＣＲ８またはＣＮであり；かつ
Ｒ５はＨまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒ６はＨまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒ７はＨまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；そして
Ｒ８はＨ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、シクロアルキル（シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含）、スピロ置換シクロアルケニル（スピロ［２．５］オクト−５−エニル、スピロ［３．５］ノノ−６−エニル、スピロ［４．５］デコ−７−エニルおよびスピロ［５．５］ウンデコ−２−エニルを包含）、ヘテロシクリル（ピペリジニルを包含）、スピロ置換ピペリジニル（３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカニルおよび８−アザ−スピロ［４．５］デカニルを包含）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシＣ（１−３）アルキルおよびＣ（１−４）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく（前記置換シクロアルキルには４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４，４−ジエチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル、４−エチルシクロヘキセニル、４−ｎ−プロピルシクロヘキセニル、４−イソ−プロピルシクロヘキセニルおよび４−ｔ−ブチルシクロヘキセニルが含まれ；前記置換ピペリジニルには４−メチルピペリジニル、４−エチルピペリジニル、４−（１’ヒドロキシエト−２’イル）ピペリジニルおよび４，４ジメチルピペリジニルが含まれる）；
Ｘは、下記：
【００１７】
【化３】
2009534403.tif 000005
【００１８】
から成る群より選択され；かつ
Ｒ１およびＲ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、または場合によりＭｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＥｔ２、ピロリジニル、ピリジル、モルホリノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＨの中の１または２個で置換されていてもよい−Ｃ２からＣ５アルキルであり、かつ前記Ｃ２からＣ５アルキル基にいずれかのヘテロ原子が２個結合している時にはそれらの間に少なくとも２個の炭素原子が存在する如くであり、そして
Ｒ３は、−ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２または−ＣＮであり；かつ
Ｒ９はＨまたはＣ（１−３）アルキルであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｊは、ＣＨまたはＮである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。
【００１９】
本明細書および本出願の全体に渡って用語“Ｍｅ”、“Ｅｔ”、“Ｐｒ”および“Ｂｕ”はそれぞれメチル、エチル、プロピルおよびブチルを指す。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は式Ｉ：
【００２１】
【化４】
2009534403.tif 000006
【００２２】
［式中、
Ｗは、
【００２３】
【化５】
2009534403.tif 000007
【００２４】
であり、かつ
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（１−３）アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ≡ＣＲ８またはＣＮであり；かつ
Ｒ５はＨまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒ６はＨまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒ７はＨまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；そして
Ｒ８はＨ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、シクロアルキル（シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含）、スピロ置換シクロアルケニル（スピロ［２．５］オクト−５−エン、スピロ［３．５］ノノ−６−エン、スピロ［４．５］デコ−７−エンおよびスピロ［５．５］ウンデコ−２−エンを包含）、ヘテロシクリル（ピペリジニルを包含）、スピロ置換ピペリジニル（３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカンおよび８−アザ−スピロ［４．５］デカンを包含）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシＣ（１−３）アルキルおよびＣ（１−４）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく（前記置換シクロアルキルには４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４，４−ジエチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル、４−エチルシクロヘキセニル、４−ｎ−プロピルシクロヘキセニル、４−イソ−プロピルシクロヘキセニルおよび４−ｔ−ブチルシクロヘキセニルが含まれ；前記置換ピペリジニルには４−メチルピペリジニル、４−エチルピペリジニル、４−（１’ヒドロキシエト−２’イル）ピペリジニルおよび４，４ジメチルピペリジニルが含まれる）；
Ｘは、
【００２５】
【化６】
2009534403.tif 000008
【００２６】
から成る群より選択され；かつ
Ｒ１およびＲ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、または場合によりＭｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＥｔ２、ピロリジニル、ピリジル、モルホリノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＨの中の１または２個で置換されていてもよい−Ｃ２からＣ５アルキルであり、かつ前記Ｃ２からＣ５アルキル基にいずれかのヘテロ原子が２個結合している時にはそれらの間に少なくとも２個の炭素原子が存在する如くであり、そして
Ｒ３は、−ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２または−ＣＮであり；かつ
Ｒ９はＨまたはＣ（１−３）アルキルであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｊは、ＣＨまたはＮである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。
【００２７】
本発明の好適な態様は、
Ｗが
【００２８】
【化７】
2009534403.tif 000009
【００２９】
であり、
Ｒ２が
【００３０】
【化８】
2009534403.tif 000010
【００３１】
であり、
Ｘが
【００３２】
【化９】
2009534403.tif 000011
【００３３】
から成る群より選択され、かつ
Ｒ１およびＲ１０が独立してＨ、−ＣＨ３、または場合によりＭｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＥｔ２、ピロリジニル、ピリジル、モルホリノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＨの中の１または２個で置換されていてもよい−Ｃ２からＣ５アルキルであり、かつ前記Ｃ２からＣ５アルキル基にいずれかのヘテロ原子が２個結合している時にはそれらの間に少なくとも２個の炭素原子が存在する如くであり、そして
Ｒ３が−ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２または−ＣＮであり；かつ
Ｒ９がＨまたはＣ（１−３）アルキルであり；
ＺがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり；そして
ＪがＣＨまたはＮである；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
【００３４】
本発明の別の態様は、
Ｗが
【００３５】
【化１０】
2009534403.tif 000012
【００３６】
であり、
Ｒ２が
【００３７】
【化１１】
2009534403.tif 000013
【００３８】
であり、
Ｘが
【００３９】
【化１２】
2009534403.tif 000014
【００４０】
から成る群より選択され、かつ
Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、または場合によりＭｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＥｔ２、ピロリジニル、ピリジル、モルホリノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＨの中の１または２個で置換されていてもよい−Ｃ２からＣ５アルキルであり、かつ前記Ｃ２からＣ５アルキル基にいずれかのヘテロ原子が２個結合している時にはそれらの間に少なくとも２個の炭素原子が存在する如くであり、そして
Ｒ３が−ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２または−ＣＮであり；かつ
Ｒ９がＨまたはＣ（１−３）アルキルであり；
ＺがＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり；そして
ＪがＣＨまたはＮである；
化合物およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
【００４１】
本発明の別の態様は、
Ｗが
【００４２】
【化１３】
2009534403.tif 000015
【００４３】
であり、
Ｒ２が
【００４４】
【化１４】
2009534403.tif 000016
【００４５】
であり、
ＺがＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
ＪがＣＨであり；
Ｘが
【００４６】
【化１５】
2009534403.tif 000017
【００４７】
から成る群より選択され、かつ
Ｒ１がＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ３であり；そして
Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２または−ＣＮである；
化合物およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
【００４８】
本発明の別の態様は、
Ｗが
【００４９】
【化１６】
2009534403.tif 000018
【００５０】
であり、
Ｒ２が
【００５１】
【化１７】
2009534403.tif 000019
【００５２】
であり、
ＺがＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
ＪがＣＨであり；
Ｘが
【００５３】
【化１８】
2009534403.tif 000020
【００５４】
から成る群より選択され、かつ
Ｒ１がＨまたは−ＣＨ３であり；そして
Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３または−ＣＮである；
化合物およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
【００５５】
本発明の１つの態様は、実施例１および３から５３の化合物、これらの化合物の溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩およびこれらの任意組み合わせから成る群より選択した化合物である。
【００５６】
更に別の態様は、下記：
【００５７】
【化１９】
2009534403.tif 000021
【００５８】
【化２０】
2009534403.tif 000022
【００５９】
【化２１】
2009534403.tif 000023
【００６０】
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択した化合物である。この態様の化合物は実施例１−１５に示す化合物である。
【００６１】
更に別の態様は、下記：
【００６２】
【化２２】
2009534403.tif 000024
【００６３】
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択した化合物である。この態様の化合物は実施例３、８、９および１１に示す化合物である。
【００６４】
別の態様は、化合物
【００６５】
【化２３】
2009534403.tif 000025
【００６６】
およびこれの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。この態様の化合物は実施例５４である。
【００６７】
本発明は、また、哺乳動物に式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することによって蛋白質チロシンキナーゼの活性を阻害する方法にも関する。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。
【００６８】
本発明は、式Ｉで表されるあらゆる化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体形態物ばかりでなくこれらのラセミ混合物も包含すると考えている。加うるに、式Ｉで表される化合物の数種はプロドラッグ、即ち作用薬に比べて優れた送達能力および治療価値を有する作用薬誘導体であり得る。プロドラッグは生体内の酵素または化学プロセスによって有効薬剤に変化する。
【００６９】
定義
用語“アルキル”は、特に明記しない限り炭素原子数が１２以下、好適には炭素原子数が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指し、これには、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが含まれる。
【００７０】
用語“ヒドロキシアルキル”は、１個の水素原子がＯＨ基に置き換わっている炭素原子数が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指す。
【００７１】
用語“ヒドロキシアルキルアミノ”は、炭素鎖に由来する１個の水素原子がアミノ基に置き換わっておりかつ窒素が分子の残りとの結合点であるヒドロキシアルキル基を指す。
【００７２】
用語“シクロアルキル”は、炭素原子数が３から８の飽和もしくは部分不飽和環を指す。その環に場合によりアルキル置換基が４個以下の数で存在していてもよい。例にはシクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよび４，４−ジメチルシクロヘキセニルが含まれる。
【００７３】
用語“アミノアルキル”は、アルキル鎖に沿って存在するいずれかの炭素原子に第一級もしくは第二級アミノ基が少なくとも１個結合しておりかつアルキル基が分子の残りとの結合点である基を指す。
【００７４】
用語“アルキルアミノ”は、アルキル置換基を１個有しかつアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。
【００７５】
用語“ジアルキルアミノ”は、アルキル置換基を２個有しかつアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。
【００７６】
用語“複素芳香”または“ヘテロアリール”は、環のいずれかがＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個含有していてもよくかつ窒素および硫黄原子が許容されるいずれかの酸化状態で存在していてもよい５員から７員の単環式または８員から１０員の二環式芳香環系を指す。例にはベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリルおよびチエニルが含まれる。
【００７７】
用語“ヘテロ原子”は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を指しかつその窒素および硫黄原子は許容されるいずれかの酸化状態で存在していてもよい。
【００７８】
用語“アルコキシ”は、酸素原子と結合している特に明記しない限り炭素原子数が１２以下の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシが含まれる。
【００７９】
用語“アリール”は、炭素を環中に６から１２個含有する単環式もしくは二環式芳香環系を指す。その環に場合によりアルキル置換基が存在していてもよい。例にはベンゼン、ビフェニルおよびナフタレンが含まれる。
【００８０】
用語“アラルキル”は、アリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例にはベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルが含まれる。
【００８１】
用語“スルホニル”は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ［ここで、Ｒａは水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである］を指す。“スルホニル化剤”は−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ基を分子に付加させる作用剤である。
【００８２】
用語“スピロ置換シクロアルケニル”は、１個の炭素原子を共有しかつ環の中の少なくとも一方が部分不飽和である１対のシクロアルキル環、例えば：
【００８３】
【化２４】
2009534403.tif 000026
【００８４】
などを指す。
【００８５】
用語“スピロ置換ヘテロシクリル”は、１個の炭素原子を共有しているヘテロシクリルとシクロアルキル環、例えば：
【００８６】
【化２５】
2009534403.tif 000027
【００８７】
などを指す。
【００８８】
治療用途
前記式Ｉで表される化合物は蛋白質チロシンキナーゼ、例えばｃ−ｆｍｓなどの効力のある新規な阻害剤に相当し、そのようなキナーゼの作用が原因で生じる疾患の予防および治療で用いるに有用であり得る。
【００８９】
本発明は、また、蛋白質チロシンキナーゼを阻害する方法も提供し、この方法は、前記蛋白質チロシンキナーゼを有効阻害量の式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。本発明の化合物はまたＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性の阻害剤でもある。蛋白質チロシンキナーゼを阻害する１つの態様では、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種を公知のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせる。
【００９０】
本発明のいろいろな態様において、前記式Ｉで表される化合物で阻害する蛋白質チロシンキナーゼは細胞内、哺乳動物内または生体外に存在する。哺乳動物（ヒトを包含）の場合、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に許容される形態物を治療的に有効な量で投与する。
【００９１】
本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを包含）における癌を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物の製薬学的に許容される組成物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。典型的な癌には、これらに限定するものでないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病が含まれる。本発明は、また、骨髄線維症を包含する特定の前癌病変を治療する方法も提供する。本発明の１つの態様では、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を有効量の化学療法薬と組み合わせて有効量で投与する。
【００９２】
本発明は、更に、これらに限定するものでないが、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病を包含する癌に起因する転移を治療および防止する方法も提供する。
【００９３】
本発明は、更に、骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気［関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移（これらに限定するものでないが、乳癌、前立腺癌および結腸癌を包含する癌の場合にしばしば起こる如き）を包含］を治療する方法も提供する。
【００９４】
本発明は、また、痛み、特に腫瘍の転移または変形性関節症によって引き起こされる骨格痛ばかりでなく内臓、炎症および神経原性疼痛を治療する方法も提供する。
【００９５】
本発明は、また、哺乳動物（ヒトを包含）における心臓血管、炎症および自己免疫性疾患を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に許容される形態物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。炎症性要素を伴う病気の例には、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症またはアルツハイマー型認知症が含まれる。それらを本発明の化合物で有効に治療することができる。有効に治療可能な他の病気には、これらに限定するものでないが、アテローム性動脈硬化症および心臓肥大が含まれる。
【００９６】
また、自己免疫病、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症またはブドウ膜炎なども本発明の化合物で治療可能である。
【００９７】
本明細書で用いる如き用語“治療的に有効な量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき病気または障害の軽減、予防、治療または症状の発症もしくは進行の遅延を包含）を引き出す量を意味する。
【００９８】
本発明の化合物を蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として用いる時、これを約０．５ｍｇから約１０ｇ、好適には約０．５ｍｇから約５ｇの投薬範囲内の有効量で日に１回または分割して投与してもよい。その投薬量は投与経路、受益者の健康、体重および年齢、治療頻度および同時治療および非関連治療の存在の如き要因の影響を受けるであろう。
【００９９】
また、本発明の化合物またはこれの製薬学的組成物の治療的に有効な量は所望効果に応じて多様であることも当技術分野の技術者に明らかである。従って、当技術分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、かつ最適な投薬量は使用する個々の化合物、投与様式、製剤の濃度および病気状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の被験体に関連した要因の結果として投与量を適切な治療レベルに調整する必要もあり、そのような要因には、被験体の年齢、体重、食事および投与時間が含まれる。従って、この上に示した投薬量は平均的な症例の典型である。勿論、投薬量の範囲を高くするか或は低くする方が有利である個々のケースも存在する可能性があり、それも本発明の範囲内である。
【０１００】
前記式Ｉで表される化合物は公知の製薬学的に許容される担体のいずれかを含有して成る製薬学的組成物に構築可能である。典型的な担体には、これらに限定するものでないが、適切な溶媒、分散用媒体、被膜、抗菌剤、抗菌・カビ剤および等張剤のいずれも含まれる。本製剤の成分になり得る典型的な賦形剤には、また、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤も含まれる。
【０１０１】
前記式Ｉで表される化合物の製薬学的に許容される塩には、無機もしくは有機酸もしくは塩基から生じる通常の無毒の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、しゅう酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、硫酸塩および酒石酸塩が含まれる。塩基塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩など、およびアミノ酸、例えばアルギニンなどとの塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基に第四級化を例えばアルキルハライドなどを用いて受けさせることも可能である。
【０１０２】
本発明の製薬学的組成物は、これの意図した目的を達成する如何なる手段で投与されてもよい。その例には、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔または眼経路による投与が含まれる。投与を経口経路で交互または同時に実施することも可能である。非経口投与に適した製剤には、本活性化合物の水溶性形態物、例えば水溶性塩などが入っている水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース−水溶液、等張性炭水化物溶液およびシクロデキストリン包接錯体が含まれる。
【０１０３】
本発明は、また、製薬学的組成物の製造方法も包含し、この方法は、製薬学的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含んで成る。加うるに、本発明は、製薬学的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することで作られた製薬学的組成物も包含する。本明細書で用いる如き用語“組成物”は、これに指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含させることを意図する。
【０１０４】
多形体および溶媒和物
その上、本発明の化合物は１種以上の多形もしくは非晶形態も取り得、このように、それらを本発明の範囲に包含させることを意図する。加うるに、本化合物は溶媒和物、例えば水との溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒との溶媒和物も形成する可能性がある。本明細書で用いる如き用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。そのような物理的結合は、いろいろな度合のイオンおよび共有結合（水素結合を包含）を伴う。ある場合には、そのような溶媒和物を単離することができ、例えば１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれている場合などに単離可能である。用語“溶媒和物”に溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含させることを意図する。適切な溶媒和物の非限定例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。
【０１０５】
本発明はこれの範囲内に本発明の化合物の溶媒和物を包含することを意図する。従って、本発明の治療方法における用語“投与”は、本発明の化合物または具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに含まれるであろうそれらの溶媒和物を用いて本明細書に記述する症候群、疾患または病気を治療、改善または予防する手段を包含する。
【０１０６】
調製方法
【化２６】
2009534403.tif 000028
【０１０７】
スキーム１に、Ｘが
【０１０８】
【化２７】
2009534403.tif 000029
【０１０９】
（スキーム１に示すＹはＣＯおよびＳＯ２である）
である式１で表される化合物の合成を記述する。
【０１１０】
商業的に入手可能な２−フェニル−プロパン−１，２−ジオールからＪがＣＨであるアミノジオール１−１を生じさせる変換はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４０（２５）、４０３０−４０５２、（１９９７）に記述されている手順に従って実施可能である。ＪがＮの時にも（２−ピリジル）プロパンジオール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ８（１３）、２１７５−２１８７、（１９９７））を用いて出発して同様な手順を用いることができると理解する。
【０１１１】
アミノジオール１−１から化合物１−２を生じさせる変換を標準的な保護基化学を用いて達成する。適切なＮ−保護基Ｐ１の例を“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ、ＮＹ、（１９９９）に見ることができる。好適な保護基はｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、これの導入はアミノジオール１−１とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（（ＢＯＣ）２Ｏ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液中で反応させることで実施可能である。ジオール１−２からジアミン１−５を生じさせる変換は、相当するジアジド１−４（これの調製は、中間体１−３が有する脱離基Ｌ１をアジドアニオンに置き換えることで実施可能である）を経由しそしてジアミン１−５を生じさせる還元を公知方法、例えばＰｈ３Ｐまたは好適には接触水添などで行うことで達成可能である。適切な脱離基Ｌ１の例は、メシレート、トシレート、トリフレートおよびハロゲン、例えばＢｒまたはＩなどである。中間体１−３中のＬ１の導入は、中間体１−２が有するジオール官能に変換を公知の文献方法を用いて受けさせることで実施可能である。好適な脱離基はメシレート（これの調製はジオール１−２とメシルクロライド（ＭｓＣｌ）を反応させることで実施可能である）および第三級アミン塩基、例えばＤＣＭ中のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などである。別法として、中間体１−２から１−５を生じさせる変換を公知の合成プロトコル、例えばＰｈ３Ｐ／ＮａＮ３（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ３０（１２）、２２３３、（２０００））または前記プロトコルを適切に修飾した方法を用いて１段階で実施することも可能である。
【０１１２】
ジアミン１−５から環式尿素１−６（ここで、ＹはＣＯである）を生じさせる変換は、ジアミンをカルボニル化剤（“ホスゲン相当物”）、例えばＳ，Ｓ−ジメチルジチオカーボネート（ＤＭＤＴＣ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、４１７５、（１９９６））、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ８２（８）、１１９５、（１９９９））、尿素（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  ２、３１７、（１９８１）），ベンジルスクシニミドカーボネート（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｊｐｎ．，７１、６９９、（１９９８））、ヘキサクロロアセトン（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ／Ｒｅｃｕｅｉｌ、（５）、９２５、（１９９７））、トリホスゲン（Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．、３２、４１８５、（１９９１））およびカルボジイミダゾール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０、１７０７、（１９９７））などと適切な溶媒を用いて適切な温度で反応させるか或は遷移金属、例えばタングステン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６７、４０８６、（２００２））、Ｎｉ（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．、４１９、２５１、（１９９１））、Ｐｄ（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２６、１７８４、（１９９３））、Ｒｕ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．Ａ：Ｃｈｅｍ．、１２２、１０３、（１９９７））、Ｍｎ（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４、２９３、（１９６５，）およびＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１３４、２０３、（１９７７））またはＣｏ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．、６０、４１、（１９９０））などの錯体を用いることで実施可能である。また、この変換に触媒作用を及ぼす目的で主族元素、例えばＳ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２６、３３０６および３３０９、（１９６１，））およびＳｅ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｊｐｎ．、６０、１７９３、（１９８７））などを用いることも可能である。
【０１１３】
環式尿素１−６（ＹがＣＯである）を合成する好適な方法は、ジアミン１−５とビス（４−ニトロフェニル）カーボネートを１，２−ジクロロエタン中で反応させる方法である。スルホニル尿素１−６（ＹがＳＯ２である）の製造も同様な様式であるがカルボニル化剤の代わりにスルホニル化剤、例えば塩化スルフリル（Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ、１７、２１４１、（１９６３））およびスルファミド（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３、７５５、（２００５））などを用いることで実施可能である。このように、ジアミン１−５とスルファミドをピリジン中で反応させることを利用してスルホニル尿素１−６を生じさせることができる。
【０１１４】
スルホニル尿素および尿素１−６にＮ−アルキル化を公知の文献手順（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１８（５）、４８７−４９４（１９８８））、ＷＯ９６００７０８、ＤＥ  ４０２８０４０）を用いて受けさせることができる。好適なアルキル化方法には、これらに限定するものでないが、アルキル化剤、例えばアルキルハライドＲ１Ｌ２（Ｌ２がハロゲンである）およびスルフェート（Ｒ１ＯＳＯ２ＯＲ１）などと適切な相移動触媒、例えばテトラブチルアンモニウム塩などの存在下の溶媒、例えばトルエンおよびジオキサンなど中で熱をかけて反応させることでＹがＣＯまたはＳＯ２でありそしてＲ１がアルキルである中間体１−８を生じさせる方法が含まれる。
【０１１５】
中間体１−８（ここで、ＹはＣＯ、ＳＯ２である）が有する保護基Ｐ１の除去を適切な条件下で実施することでアミン官能を露出させることができる。中間体１−８（ここで、ＹはＣＯ、ＳＯ２である）が有するＢＯＣ基の除去ではＴＦＡを用いることができ、そしてその結果として生じたアニリンをこれのＴＦＡ塩または遊離塩基として単離してもよい。
【０１１６】
ＹがＣＯまたはＳＯ２である式１−１０で表される化合物は、その保護基を除去しておいたアミノ化合物にオルソ−ハロゲン化、好適には臭素化を受けさせた後にブロモアミノ中間体１−９とホウ素酸またはホウ素酸エステル（鈴木反応、Ｒ２Ｍ１がＲ２Ｂ（ＯＨ）２またはホウ素酸エステルの場合）または錫反応体（スティル反応、Ｒ２Ｍ１がＲ２Ｓｎ（アルキル）３の場合）（論評に関してはＮ．Ｍｉｙａｕｒａ、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５：２４５７（１９９５）、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、２５：５０８０２４（１９８６）およびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｓｔａｎｇ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８）を参照）の金属触媒使用カップリング反応を行うことで得ることができる。同様に、ＢＯＣ保護中間体１−６にオルソ−ハロゲン化を受けさせることで中間体１−７を得ることができ、その後、それに脱保護を酸性条件下で受けさせることでＲ１がＨでありそしてＹがＣＯまたはＳＯ２である中間体１−９を生じさせることができる。
【０１１７】
前記臭素化に好適な条件は、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）または好適にはアセトニトリルなどに入れて用いる条件である。金属触媒使用カップリング、好適には鈴木反応は、上述した標準的方法に従って実施可能であり、好適にはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、塩基水溶液、例えばＮａ２ＣＯ３水溶液などおよび適切な溶媒、例えばトルエン、エタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＤＭＦなどの存在下で実施可能である。
【０１１８】
次に、化合物１−１０が有するアミノ基と複素環式酸Ｐ２−ＷＣＯＯＨ（またはこれの相当する塩Ｐ２−ＷＣＯＯＭ２、ここで、Ｍ２はＬｉ、ＮａまたはＫである）のカップリングを標準的なアミド結合形成手順（論評に関しては下記を参照：Ｍ．ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ＮＹ（１９８４））に従って起こさせるか或はそれを酸クロライドＷＣＯＣｌまたは活性エステルＷＣＯ２Ｒｑ（ここで、Ｒｑは脱離基、例えばペンタフルオロフェニルまたはＮ−スクシニミド）と反応させることで生成物１−１１を生じさせることができる。Ｐ２−ＷＣＯＯＨまたはＰ２−ＷＣＯＯＭ２とのカップリングに好適な反応条件は下記である：Ｗがフラン（任意の保護基Ｐ２を存在させない）の場合に塩化オクザリルをジクロロメタン（ＤＣＭ）中で触媒としてのＤＭＦと一緒に用いることで酸クロライドＷＣＯＣｌを生じさせた後にカップリングをトリアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの存在下で起こさせる条件；Ｗがピロールの場合に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）および塩酸１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチル（ＨＯＢｔ）を用いる条件；そしてＷがイミダゾールまたはトリアゾールの場合の好適な条件はヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ）およびＤＩＥＡを溶媒、例えばＤＣＭまたはＤＭＦなど中で用いる条件である。
【０１１９】
化合物１−１１中のＷが上述した如き任意の保護基Ｐ２を含有する場合、それの除去をその時点で実施してもよい。例えば、Ｗが場合により窒素が２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）で保護されていてもよいイミダゾールの場合、そのＳＥＭ基の除去を酸性反応体、例えばトリフルオロ酢酸ＴＦＡまたはフッ化物源、例えばフッ化ｔ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などを用いて行うことで所望の最終的生成物１−１２（ＹがＣＯ、ＳＯ２である）を得ることができる。この脱保護に好適な反応条件は、その基質にＴＢＡＦを用いた処理をエチレンジアミンの存在有り無しで適切な溶媒、例えばＤＭＦなど中で受けさせて最終的な生成物１−１２を生じさせる条件である。
【０１２０】
【化２８】
2009534403.tif 000030
【０１２１】
ＹがＣＯまたはＳＯ２である式１−６で表される中間体を生じさせるに適した代替合成経路をスキーム２に示す。この合成経路における鍵となる中間体は４−置換フェニルグルタロニトリル２−２であり、これの調製は相当する４−ホルミル化合物２−１を用いて文献手順（ＥＰ  ２４７７６）に従うことで実施可能である。この合成経路におけるＲｘは適切に保護されているアミンまたはアミンに変換可能な官能基、例えばＮＯ２などであってもよい。Ｒｘを出発材料に存在させてもよいか或はそれをスキーム１に記述するように適切な段階で導入することも可能であると理解する。フェニルグルタロニトリル２−２が有するニトリル官能に加水分解を適切な文献手順（例えば“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ、ＮＹ、（１９９９）を参照）に従って受けさせることでフェニルグルタルアミド２−３を得ることができる。加うるに、また、ジエステル中間体２−６（Ｒｙがアルキルである）［これの調製は文献手順（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、５５（９）、８９７−９０１、（１９７８））と同様な手順を用いて実施可能である］からフェニルグルタルアミド２−３を生じさせる変換も文献手順（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１１）、９７３−４、（１９８２））に従って実施可能である。
【０１２２】
フェニルグルタルアミド２−３から所望の環式尿素１−６（ＹがＣＯである）を生じさせる変換はカルバメート中間体２−５を経由して単離を行うか或は行わないでＨｏｆｆｍａｎ転位（ＵＳ  ６０２２９６８）を用いて実施可能である。加うるに、また、Ｈｏｆｆｍａｎ転位を反応体、例えばＰｂ（ＯＡｃ）４などを用いて開始して文献手順（ＷＯ９９４３６５９）を若干修飾して実施するならば環式尿素１−６（ＹがＣＯである）を中間体２−３から直接得ることも可能であると理解する。Ｒｘの操作を適切な段階で行うことで中間体１−６（ＹがＣＯ、ＳＯ２である）にアミノ官能を取り付けることができることは当技術分野の技術者に明らかであろう。加うるに、また、カルバメート２−５（Ｒｚがｔ−Ｂｕである）からジアミン２−４を生じさせる変換も酸性条件、好適にはＴＦＡを用いて実施可能である。次に、そのジアミン２−４をスキーム１に１−６の生成に関して記述したいろいろな方法を用いて環式尿素および環式スルホニル尿素１−６を合成する時の前駆体として用いることができる。
【０１２３】
【化２９】
2009534403.tif 000031
【０１２４】
スキーム３に、Ｘが
【０１２５】
【化３０】
2009534403.tif 000032
【０１２６】
である環式尿素、環式スルホニル尿素およびＸが
【０１２７】
【化３１】
2009534403.tif 000033
【０１２８】
である式１で表される環式グアニジンを生じさせるに適した別の合成経路を例示する。
【０１２９】
このスキームにおける合成方策を例示する目的で、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義する。この上のスキーム１で述べたように、ＪがＮの時にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて用いることができると理解する。
【０１３０】
この合成手順では商業的に入手可能な２−フェニル−プロパン−１，２−ジオール３−１を出発材料として用いることができ、それに保護を受けさせることで３−２を生じさせる。適切なＯ−保護基の例を“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ、ＮＹ、（１９９９）に見ることができる。そのジオールの好適な保護は、相当するジアセテート３−２［ここで、Ｐ３はＡｃである］への変換である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４６（２０）、７０８１、（１９９０））。
【０１３１】
中間体３−２からアミン３−４を生じさせる変換は２種類の方法を用いて達成可能である。１つの方法では、３−２にハロゲン化、好適には臭素化を受けさせた後にハロ中間体３−３（ここで、Ｒｘはハロゲンである）の金属触媒使用アミノ化（論評に関しては下記を参照：Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ他、Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．、２１９：１３１−２０９（２００１）およびＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ、“Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮＹ（２００２））を用いることができる。もう一方の方法では、化合物３−２にニトロ化を受けさせた後にそのニトロ中間体３−３（ここで、ＲｘはＮＯ２である）（例えば下記を参照；Ｔｈｅ  Ｎｉｔｒｏ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｎｏｂｏｒｕ  Ｏｎｏ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ，）に還元を受けさせる。この変換に好適な方法は、中間体３−２に濃ＨＮＯ３を用いたニトロ化を受けさせることで化合物３−３（ＲｘがＮＯ２である）を得た後に接触水添を実施してニトロ基を３−４中の相当するアミノ基に変化させる方法である。
【０１３２】
式３−６で表される化合物は、アニリン基質３−４にオルソ−ハロゲン化、好適には臭素化を受けさせることで中間体３−５（Ｌ３がハロゲンである）を得た後に後者と適切な相手の金属触媒使用カップリング反応をこの上のスキーム１に記述したようにして行うことでＲ２を導入することで得ることができる。中間体３−４の臭素化に好適な条件は、ＮＢＳを適切な溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＭまたはアセトニトリルなどに入れて用いる条件である。その金属触媒使用カップリング、好適には鈴木反応は、スキーム１に記述した如き標準的方法に従って、好適にはパラジウム（０）触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などの存在下で非水性塩基、例えばＫ３ＰＯ４などおよびホスフィン配位子、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）を存在させて適切な溶媒、例えばトルエン、ＤＭＥまたはジオキサンなど中で実施可能である。
【０１３３】
式３−７で表される化合物の調製は、式３−６で表される化合物とカルボン酸Ｐ２−ＷＣＯＯＨをこの上に記述したようにして反応させることで実施可能である。次に、中間体３−７が有する保護基Ｐ３を除去することでジオール官能を露出させることができる。このような脱保護の好適な方法は、ジアセテート３−７（Ｐ３がＡｃである）に鹸化を無機塩基、例えばＫＯＨなどを用いて適切な溶媒、例えばエチルアルコール（ＥｔＯＨ）など中で受けさせることを伴う。中間体３−８が有するジオール官能からジアミン３−１０を生じさせる変換は、この上のスキーム１に記述したように、ジアジド３−９を経由して、接触水添の代わりにオレフィンに還元を受けさせない適切な還元方法、例えばＺｎ／ＮＨ４Ｃｌなどを用いることで実施可能である。
【０１３４】
Ｘが環式グアニジンの場合、そのジアミンを適切なグアニジニル化剤、例えばＳ，Ｓ’−ジメチルシアノジチオイミドカーボネート、Ｎ−［ビス（メチルチオ）メチレン］メタンスルホンアミドおよびジメチルＮ−ニトロイミドジチオ−カーボネート（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４６（６）、８７３、（１９９３））、ジメチルＮ−ニトロイミドジチオカーボネート（ＷＯ９２０４３２９）およびメチル［ビス（メチルチオ）メチレン］カルバメート（ＵＳ  ３８３９４１６）などと反応させることで化合物３−１１（ＱがＮＲ３である）を生じさせることができる。
【０１３５】
化合物３−１１中のＷがこの上に記述した如き任意の保護基Ｐ２を含有する場合、それの除去をその時点でこの上のスキーム１に記述したようにして実施することで最終的な生成物３−１２を得ることができる。
【０１３６】
Ｑが環式尿素またはスルホニル尿素の場合、また、ジアミン３−１０をカルボニル化剤およびスルホニル化剤とスキーム１に記述したようにして反応させた後に再びＰ２（存在させた場合）を除去してもよい。
【０１３７】
【化３２】
2009534403.tif 000034
【０１３８】
Ｘが
【０１３９】
【化３３】
2009534403.tif 000035
【０１４０】
である式１で表される環式イミドを生じさせるに適した合成経路をスキーム４に示す。この合成方法を例示する目的でＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義するが、ＪがＮの場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて用いることができることは、当技術分野の技術者に明らかであろう。
【０１４１】
この合成経路では４−ニトロフェニルグルタル酸４−４を鍵となる中間体として用いることができる。この材料の調製は、フェニルグルタル酸４−５に直接的ニトロ化を受けさせることで実施可能である。この変換に好適な条件は、フェニルグルタル酸４−５に濃ＨＮＯ３を用いた処理を受けさせる条件である（ＷＯ９９２３０６３）。別法として、前記基質の調製は、フェニルグルタル酸の合成に関して文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４７（８）、１９００、（２００４））に記述されている調製方法を用いて、４−ニトロベンズアルデヒド４−１を用いて出発して中間体４−２および４−３を経由することで実施可能である。イミド環構造の構築は、ニトロフェニルグルタル酸４−４を相当する無水物４−６に変化させた後に開環をアミンＲ１ＮＨ２を用いて起こさせそして次に結果として生じたアミド酸中間体の閉環を起こさせて４−７を生じさせることで達成可能である。また、４−ニトロフェニルグルタル酸４−４と尿素を結合させることでイミド４−７（Ｒ１がＨである）に直接変化させることも可能である（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ、７（２０）、４５１２、（２００１））。ある場合には、Ｒ１が最終的生成物に望まれる基である。この反応で用いるアミンＲ１ＮＨ２が保護基、例えばｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）などを含有する場合、そのｐ−メトキシベンジル基を公知の文献方法（脱保護方法の例に関しては下記を参照：Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１））で除去することで置換されていないイミド４−７（Ｒ１がＨである）を得ることができる。この変換に好適な方法は、中間体４−７（Ｒ１がｐ−メトキシベンジルである）に硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）を用いた処理を受けさせる方法である（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５８、１４１３、（１９８５））。
【０１４２】
中間体４−７が有するニトロ基に変換を受けさせてアミノ化合物４−８を得る変換は、この上のスキーム２に記述した如き公知の文献方法を用いて達成可能である。この変換に好適な方法は接触水添である。Ｒ２置換基の導入は、中間体４−８にオルソ−ハロゲン化を受けさせた後に結果としてもたらされた生成物４−９（ここで、Ｌ１はハロゲン、好適にはＢｒである）の金属触媒使用カップリング反応をこの上に記述したようにして起こさせて４−１０を生じさせることを通して実施可能である。
【０１４３】
化合物４−１１の調製は、化合物４−１０とカルボン酸Ｐ２−ＷＣＯＯＨをこの上のスキーム１に記述したようにして反応させることで実施可能である。化合物４−１１中のＷがこの上に記述した如き任意の保護基Ｐ２を含有する場合、それの除去をスキーム１に記述したようにして実施することで最終的な生成物４−１２を得ることができる。
【０１４４】
【化３４】
2009534403.tif 000036
【０１４５】
Ｘが
【０１４６】
【化３５】
2009534403.tif 000037
【０１４７】
である式１で表される化合物を生じさせるに適した合成経路をスキーム５に示す。この合成方法を例示する目的でＪがＨである基質に関して反応体および条件を定義するが、ＪがＮの場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて用いることができることは、当技術分野の技術者に明らかであろう。
【０１４８】
この合成（ＪがＣＨである）では、２−フェニル−１−プロペン−１，３−ジスルホン酸５−１（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、６６、１１０５−９、（１９４４））を出発材料として用いることができる。この材料に接触水添を受けさせることで５−２を得た後、それにニトロ化をスキーム４に記述したようにして受けさせることで中間体５−３を得ることができる。中間体５−３から無水物５−４を生じさせる変換は文献手順（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９１、１５１２−１５、（１９５８））に従って実施可能である。環式スルホンイミド５−５は、中間体５−４を用いて、無水物４−６から環式イミド４−７を生じさせる変換に関してスキーム４に記述した合成方法を用いることで得ることができる。ある場合には、中間体であるスルホンアミドスルホン酸を環化させる時に文献（Ａｎｎ．、６５７、８６−９４（１９６２））に記述されている方法、好適にはＰＯＣｌ３を用いる必要があり得る。中間体５−５が有するニトロ基に還元を受けさせてアミノ基を生じさせることで中間体５−６を得ることができ、それをスキーム４に記述したように中間体４−８から４−１２を生じさせる変換に関して記述した化学を用いる次の４段階全体に渡って持たせたままにすることができる。
【０１４９】
【化３６】
2009534403.tif 000038
【０１５０】
スキーム６に、Ｘが
【０１５１】
【化３７】
2009534403.tif 000039
【０１５２】
である式１で表される環式カーボネートを生じさせるに適した合成経路およびＸが
【０１５３】
【化３８】
2009534403.tif 000040
【０１５４】
（Ｒ１がＨである）である式１で表される環式尿素および環式スルホニル尿素のそれぞれおよびＸが
【０１５５】
【化３９】
2009534403.tif 000041
【０１５６】
（Ｒ１がＨである）式１で表される環式グアニジンを生じさせるに適した代替経路を例示する。
【０１５７】
出発材料６−１は、脱離基Ｌ４がクロロまたは好適にはフルオロでありそしてＬ５がブロモまたはヨードであるジハロニトロ化合物である。化合物６−１とマロン酸ジアルキル、例えばマロン酸ジエチル（ＲｘがＥｔである）または好適にはマロン酸ジメチル（ＲｘがＭｅである）を極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）または好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など中で塩基、例えばＫＨ、ＬｉＨ、ＫＯｔＢｕまたは好適にはＮａＨなどを存在させて反応させることで化合物６−２を生じさせることができる。
【０１５８】
次に、化合物６−２が有する２番目のハライドＬ５にホウ素酸またはホウ素酸エステル［鈴木反応、Ｒ２Ｍ１がＲ２Ｂ（ＯＨ）２、例えばシクロヘキサン−１−エニルホウ素酸など、またはＲ２Ｂ（ＯＲ）２（ここで、（ＯＲ）２はピナコラトである）のそれぞれである場合］または錫反応体（スティル反応、Ｒ２Ｍ１がＲ２Ｓｎ（アルキル）３の場合）を用いた金属触媒カップリング反応を適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４または好適にはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）などおよび適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３または好適にはＫ３ＰＯ４などの存在下で受けさせることで化合物６−３を生じさせることができる。そのようなカップリング反応の論評に関してはＮ．Ｍｉｙａｕｒａ、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５、２４５７（１９９５）、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、２５、５０８−２４（１９８６）およびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｓｔａｎｇ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８）を参照。
【０１５９】
化合物６−３が有するニトロ基からアミノ基を生じさせる還元をオレフィンに還元を受けさせない還元剤、例えば鉄粉などを用いてＮＨ４Ｃｌの存在下の溶媒、例えばエタノール水溶液など中で実施することでアミン６−４を生じさせることができる。
【０１６０】
次に、化合物６−４が有するアミノ基と複素環式酸Ｐ２−ＷＣＯＯＨ（またはこれの相当する塩Ｐ２−ＷＣＯＯＭ２、ここで、Ｍ２はＬｉ、ＮａまたはＫである）のカップリングをスキーム１に記述した如きアミド結合形成手順に従って起こさせることでアミド生成物６−５（Ｐ２はスキーム１で定義した如き任意の保護基である）を生じさせることができる。化合物６−５にＷが存在し、Ｗがイミダゾールまたはトリアゾールを含有することで窒素を保護する目的で場合により任意の保護基、例えば２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル（ＳＥＭ）などをＷ上に用いた場合には、それの除去をスキーム１に記述した条件、好適には酸性条件、最も好適にはトリフルオロ酢酸を用いて実施することで化合物６−６を生じさせることができる。別法として、その任意の保護基Ｐ２の除去をフッ化物反応体、好適にはフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて適切な溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦなど中で実施することも可能である。
【０１６１】
化合物６−６が有する２個のエステル基に選択的還元を適切な還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムなどを用いて適切な溶媒、例えばメタノールとｔ−ブタノールの混合物などを存在させて受けさせることで化合物６−７を生じさせることができる。
【０１６２】
ジオール６−７と適切なカルボニル化剤、例えばホスゲン、カルボニルジイミダゾール、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネートまたは好適にはトリホスゲンなどを塩基、例えばピリジンまたはルチジンなどの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦなど中で反応させることで化合物６−８を生じさせることができる。
【０１６３】
また、ジオール６−７をジオール３−８からジアミン３−１０を生じさせる変換に関してスキーム３に記述した方法を用いてジアミン６−９を生じさせるための前駆体として用いることも可能である。ジアミン６−９は環式尿素６−１０（Ｒ１がＨである）および環式スルホニル尿素６−１１（Ｒ１がＨである）の合成をスキーム１に示した化合物１−６の合成に関して記述したようにして実施する時そして環式グアニジン６−１２（Ｒ１がＨである）の合成をスキーム３に示した化合物３−１０の合成に関して記述したようにして実施する時に用いるに有用である。
【０１６４】
【化４０】
2009534403.tif 000042
【０１６５】
スキーム６に示した中間体６−４を生じさせる代替経路をスキーム７に例示し、これは特にＪがＮであるスキーム６に示した如き化合物６−８、６−１０、６−１１および６−１２を合成する時に用いるに有用である。
【０１６６】
化合物７−１はＬ１がクロロまたは好適にはフルオロである出発材料として使用可能であり、それにマロン酸エステルを用いた置換をスキーム６に記述するようにして受けさせることで化合物７−２を生じさせることができる。ニトロ化合物７−２からアミン７−３を生じさせる還元は、いろいろな標準的還元方法（Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｗｉｌｅｙ、ＮＹ（１９８４）の中に論評されている如き）のいずれか、好適には水素を用いて適切な触媒、例えば炭素に担持されているパラジウムなどを適切な溶媒、例えばエタノールなどに入れて用いることなどで実施可能である。
【０１６７】
Ｌ２を導入する目的で行うアミン７−３のハロゲン化、好適には臭素化はスキーム１に化合物１−９の調製に関して記述したようにして実施可能である。次に、ホウ素酸またはホウ素酸エステルＲ２Ｍ１を用いた鈴木カップリングをスキーム６に記述したようにして実施することで中間体６−４を生じさせることができ、それからまたスキーム６に記述したようにして最終的な化合物を生じさせることができる。
【０１６８】
【化４１】
2009534403.tif 000043
【０１６９】
スキーム８に、ＲａがＨまたはＣ（１−４）アルキルでありそしてＲｄがＨ、アルキル、−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ２である式８−５で表される２−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。
【０１７０】
ＲａがＨまたはＣ（１−４）アルキルでありそしてＲｃがＨ、Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＮである式８−１で表されるイミダゾールは商業的に入手可能であるか、或はＲｃが−ＣＮの場合には商業的に入手可能なアルデヒド（ＲｃがＣＨＯである８−１）をヒドロキシルアミンと反応させた後に適切な反応体、例えばオキシ塩化燐または無水酢酸などを用いた脱水を実施することで容易に得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７、２００３）。式８−１で表されるイミダゾールに適切な基（Ｐ１）、例えばメトキシメチルアミン（ＭＯＭ）または好適にはＳＥＭ基などによる保護を受けさせることで式８−２で表される化合物を得る（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）を参照）。
【０１７１】
Ｒｃが−ＣＮである式８−２で表されるイミダゾールに適切な反応体、例えばＮ−ブロモスクシニミドまたはＮ−ヨードスクシニミドなどを用いたハロゲン化を溶媒、例えばＤＣＭまたはＣＨ３ＣＮなど中で親電子条件下でか或は溶媒、例えばＣＣｌ４など中で開始剤、例えばアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）などの存在下のラジカル条件下で受けさせることでＬ８が脱離基（好適にはブロモまたはヨード）である式８−３で表される化合物を生じさせる。式８−３で表される化合物にハロゲン−マグネシウム交換を受けさせることで有機マグネシウム種を生じさせた後、それを適切な親電子剤と反応させることで式８−４で表される化合物を生じさせる。そのハロゲン−マグネシウム交換に好適な条件は、アルキル−マグネシウム反応体、好適にはイソプロピルマグネシウムクロライドを適切な溶媒、例えばＴＨＦなどに入れて−７８℃から０℃の温度で用いる条件である。好適な親電子剤はクロロ蟻酸エチルまたはシアノ蟻酸エチルである。シアノイミダゾールにハロゲン−マグネシウム交換を受けさせる例に関してはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５、４６１８、（２０００）を参照のこと。
【０１７２】
Ｒｃが−ＣＮではない式８−２で表されるイミダゾールの場合には、それに脱プロトンを適切な塩基、例えばアルキルリチウムなどを用いて受けさせた後にそれと親電子剤をこの上で有機マグネシウム種に関して記述したようにして反応させることでそれを式８−４で表されるイミダゾールに直接変化させることができる。好適な条件は、前記イミダゾールにｎ−ブチルリチウムを用いた処理を−７８℃のＴＨＦ中で受けさせた後に結果として生じた有機リチウム種の反応をクロロ蟻酸エチルで消滅させる条件である（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２９、３４１１−３４１４、（１９８８）を参照）。
【０１７３】
次に、式８−４で表されるエステルに加水分解を１当量の金属水酸化物（ＭＯＨ）水溶液、好適には水酸化カリウムを用いて適切な溶媒、例えばエタノールまたはメタノールなど中で受けさせることで式８−５で表されるカルボン酸（ＭがＨである）またはカルボン酸塩（ＭがＬｉ、ＮａまたはＫである）を生じさせることができる。Ｒｄが−ＣＯＮＨ２である式８−５で表される化合物の合成では、最初にＲｃが−ＣＮである式８−４で表される化合物を適切なアルコキサイド、例えばカリウムエトキサイドなどで処理することでシアノ基をイミデート基に変化（Ｐｉｎｎｅｒ反応）させた後にエステルとイミデート基の両方の加水分解を２当量の金属水酸化物水溶液を用いる起こさせることで合成を達成する。
【０１７４】
【化４２】
2009534403.tif 000044
【０１７５】
スキーム９に、ＲｅがクロロまたはブロモでありそしてＭがＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａである式９−３または９−５で表される２−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それらをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。
【０１７６】
式９−１で表される化合物の調製を最初に商業的に入手可能なイミダゾールカルボン酸エチルに保護をスキーム８に概略を示した方法に従って好適にはＳＥＭ基を用いて受けさせることで実施する。
【０１７７】
式９−２で表される化合物の調製を式９−１で表される化合物と１当量の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳまたはＮ−クロロスクシニミド（ＮＣＳ）などを２５℃の適切な溶媒、例えばＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭまたはＤＭＦなど中で反応させることで実施する。式９−４で表される化合物の調製を式９−１で表される化合物と２当量の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳまたはＮＣＳなどを３０℃から８０℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦなど中で反応させることで実施する。次に、式９−３および９−５で表されるイミダゾールを個々のエステルに加水分解をスキーム８に記述したようにして受けさせることで得る。
【０１７８】
【化４３】
2009534403.tif 000045
【０１７９】
スキーム１０に、Ｒｆが−ＳＣＨ３、−ＳＯＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ３であり、ＭがＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａである式１０−３で表されるイミダゾールの調製方法を例示するが、それらをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時に中間体として用いる。イミダゾール１０−１（ＷＯ１９９６０１１９３２）に保護をスキーム８に記述した方法に従って好適にはＳＥＭ保護基を用いて受けさせることで式１０−２で表される化合物を生じさせる。エステルに加水分解をスキーム８に示した手順に従って受けさせることでＲｆが−ＳＣＨ３である式１０−３で表される化合物を生じさせる。式１０−２で表される２−メチルチオイミダゾールに１当量の適切な酸化剤を用いた酸化を受けさせた後にエステルの加水分解をスキーム８に示した手順に従って実施することでＲｆが−ＳＯＣＨ３である式１０−３で表される化合物を生じさせる。２当量の適切な酸化剤を用いた酸化に続くエステルの加水分解をスキーム８に示した手順に従って実施することでＲｆが−ＳＯ２ＣＨ３である式１０−３で表される化合物を生じさせる。この酸化に好適な反応体はＤＣＭ中のＭＣＰＢＡである。式Ｉで表される化合物が非環式または環式いずれかのスルフィドを含有する場合、そのスルフィドにさらなる酸化を受けさせることで相当するスルホキサイドまたはスルホンを生じさせることができる。スルホキサイドは、適切な酸化剤を用いた酸化、例えば１当量のメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などを用いた酸化でか或はＮａＩＯ４を用いた処理（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：４６７６−８６（２００３）を参照）で得ることができ、そしてスルホンは２当量のＭＣＰＢＡを用いることでか或は４−メチルモルホリンのＮ−オキサイドおよび触媒量の四酸化オスミウムを用いた処理で得ることができる（例えばＰＣＴ出願ＷＯ０１／４７９１９を参照）。また、スルホキサイドおよびスルホンの両方の調製をチタン（ＩＶ）イソプロポキサイドの存在下でＨ２Ｏ２をそれぞれ１当量および２当量用いることで実施することも可能である（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２、１０３９−１０５１（２００２）を参照）。
【実施例】
【０１８０】
以下の実施例は単に例示を目的としたものであり、決して本発明を限定することを意味するものでない。
【０１８１】
［実施例１］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０１８２】
【化４４】
2009534403.tif 000046
【０１８３】
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【化４５】
2009534403.tif 000047
【０１８４】
フラスコにイミダゾール−４−カルボニトリル（０．５０ｇ、５．２ミリモル）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７、２００３）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ）（０．９５ｍＬ、５．３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．４ミリモル）およびアセトン（５ｍＬ）を仕込んで室温で１０時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を２０−ｇ  ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．８０ｇ（７０％）の表題の化合物を無色の油として得た：質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４）、ｍ／ｚ）下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３ＯＳｉ、２２４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２２４．１。
【０１８５】
ｂ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【化４６】
2009534403.tif 000048
【０１８６】
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．７０ｇ、３．１ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＣＣｌ４（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（０．６１ｇ、３．４ミリモル）およびアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ、触媒量）を加えた後、その混合物を６０℃に４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ  ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．７３ｇ（７７％）の黄色固体を得た：質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４）、ｍ／ｚ）下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮ３ＯＳｉ、３０２．０／３０４．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０２．１／３０４．１。
【０１８７】
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化４７】
2009534403.tif 000049
【０１８８】
２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５５ｇ、１．８ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）に入れることで生じさせた−４０℃の溶液にＴＨＦ中２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロライド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）溶液（１ｍＬ）を滴下した。その反応物を−４０℃で１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却し、そしてシアノ蟻酸エチル（０．３０ｇ、３．０ミリモル）を加えた。その反応物を室温にして１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を消滅させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いた希釈そして食塩水（２  ｘ  ２０ｍＬ）を用いた洗浄を実施した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ  ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．４０ｇ（７４％）の無色の油を得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓｉ、２９６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９６．１。
【０１８９】
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩
【化４８】
2009534403.tif 000050
【０１９０】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．３ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をエタノール（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６ＭのＫＯＨ溶液（０．２ｍＬ）を加え、その反応物を１０分間撹拌した後、濃縮することで０．４０ｇ（１００％）の表題の化合物を黄色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ７．９８（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１６ＫＮ３Ｏ３Ｓｉ、２６６．１（Ｍ−Ｋ）、測定値：２６６．０。
【０１９１】
ｅ）２−（４−ニトロ−ベンジリデン）−マロン酸ジエチルエステル
【化４９】
2009534403.tif 000051
【０１９２】
３．００ｇ（１９．９ミリモル）の４−ニトロ−ベンズアルデヒドをトルエン（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３．６２ｍＬ（２３．８ミリモル）のマロン酸ジエチルエステルおよび０．５ｍＬのピペリジンで処理した。その混合物を１００℃に２４時間加熱し、室温（ＲＴ）に冷却し、トルエン（８０ｍＬ）で希釈し、水（１  ｘ  １００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１  ｘ  １００ｍＬ）そして１．０ＭのＨＣｌ水溶液（１  ｘ  １００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで５．０９ｇ（８７％）の表題の化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７７（ｓ  １Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３５（ｑｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ）、１．３０（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 
【０１９３】
ｆ）２，４−ビス−エトキシカルボニル−３−（４−ニトロ−フェニル）−ペンタン二酸ジエチルエステル
【化５０】
2009534403.tif 000052
【０１９４】
１．４２ｇ（２０．８ミリモル）の固体状ＮａＯＥｔをＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液を３．４３ｍＬ（２２．６ミリモル）のマロン酸ジエチルエステルで２０分間処理した。その混合物に室温で５．０９ｇ（１７．４ミリモル）の２−（４−ニトロ−ベンジリデン）−マロン酸ジエチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）の溶液を用いた処理を６時間受けさせた。ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を加えた後の混合物を５分間撹拌した。その混合物を水（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）の間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで７．３２ｇ（９３％）の表題の化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、４．３４−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．１１（ｍ、９Ｈ）、１．３２−１．２０（ｍ、１２Ｈ）。
【０１９５】
ｇ）３−（４−ニトロ−フェニル）−ペンタン二酸
【化５１】
2009534403.tif 000053
【０１９６】
７．３２ｇ（１６．１ミリモル）の２，４−ビス−エトキシカルボニル−３−（４−ニトロ−フェニル）−ペンタン二酸ジエチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を１００℃に２２時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、冷水で洗浄した後、空気乾燥させることで３．５８ｇ（８８％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．７７−３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．６６（ｍ、４Ｈ）。
【０１９７】
ｈ）４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン
【化５２】
2009534403.tif 000054
【０１９８】
２５０ｍｇ（０．９８７ミリモル）の３−（４−ニトロ−フェニル）−ペンタン二酸（この上に示した段階で調製したまま）および１１９ｍｇ（１．９８ミリモル）の尿素の混合物を１５０℃に４０分間加熱した（固体が全部溶融しかつ気体の発生が止むまで）。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２  ｘ  ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで５２．０ｍｇ（２２％）の表題の化合物を褐色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６４−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ、２Ｈ）。
【０１９９】
別法として、表題の化合物を下記の様式で得ることも可能である：５００ｍｇ（１．９７ミリモル）の３−（４−ニトロ−フェニル）−ペンタン二酸（この上に示した段階で調製したまま）を５０ｍＬのジオキサンに入れることで生じさせた溶液を１０℃に冷却した後、２２９μＬ（２．９６ミリモル）のクロロ蟻酸メチルおよび９３６μＬ（６．７１ミリモル）のトリエチルアミンで７．２時間処理した。ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア溶液（１５．８ｍＬ、７．９０ミリモル）を１０℃で加えた後、その混合物を室温で７２時間撹拌した。その混合物をセライトに通して濾過し、その濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を１．３０ｇ（１５．８ミリモル）の固体状ＮａＯＡｃおよび無水酢酸（４ｍＬ）で処理した後、１００℃に１時間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、濃縮を元々の体積の半分になるまで実施した。その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１  ｘ  ７５ｍＬ）、食塩水（１  ｘ  ７５ｍＬ）そして水（１  ｘ  ７５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ  Ｖａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０−６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで１９７ｍｇ（４３％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（上に示したスペクトルを参照）。
【０２００】
ｉ）４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン
【化５３】
2009534403.tif 000055
【０２０１】
１９７ｍｇ（０．８４１ミリモル）の４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン（この上に示した段階で調製したまま）をメチルアルコール（ＭｅＯＨ）（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％  Ｐｄ／Ｃを用いて２０ｐｓｉ下室温で５時間受けさせた。その混合物をセライトに通して濾過し、その濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した後、溶媒を真空下で蒸発させることで１０６ｍｇ（６２％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２、２０５．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２０５．１。
【０２０２】
ｊ）４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン
【化５４】
2009534403.tif 000056
【０２０３】
１０６ｍｇ（０．５１９ミリモル）の４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却した後、９２．４ｍｇ（０．５１９ミリモル）のＮＢＳで３５分間処理した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２  ｘ  ４０ｍＬ）そして水（１  ｘ  ４０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで１３８ｍｇ（９４％）の表題の化合物を黄褐色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２Ｏ２Ｂｒ、２８３．０／２８５．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８３．１／２８５．１。
【０２０４】
ｋ）４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン
【化５５】
2009534403.tif 000057
【０２０５】
６９．０ｍｇ（０．２４４ミリモル）の４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン（この上に示した段階で調製したまま）をトルエン（１０ｍＬ）とジオキサン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３０．７ｍｇ（０．２４４ミリモル）のシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸、１０４ｍｇ（０．４８７ミリモル）のＫ３ＰＯ４および３４．２ｍｇ（０．０９７５ミリモル）の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルで処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、５．５０ｍｇ（０．０２４４ミリモル）のＰｄ（ＯＡｃ）２で処理した後、９０℃に５時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、水（２  ｘ  ２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで７３．５ｍｇ（１０６％、いくらか溶媒を捕捉）の表題の化合物を黄褐色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２、２８５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８５．２。
【０２０６】
ｌ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
【化５６】
2009534403.tif 000058
【０２０７】
７３．５ｍｇ（０．２５９ミリモル）の４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液を６４．４ｍｇ（０．３８８ミリモル）のＰｙＢｒｏＰ、８６．８ｍｇ（０．２８４ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（この実施例の段階（ｄ）で調製したまま）および１３５μＬ（０．７７５ミリモル）のＤＩＥＡで２時間処理した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２  ｘ  ３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで７０．０ｍｇ（５１％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓｉ、５３４．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５３４．２。
【０２０８】
ｍ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
７０．０ｍｇ（０．１３１ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液をＥｔＯＨ（２滴）およびＴＦＡ（３ｍＬ）で１．５時間処理した。溶媒を真空下で除去した。その残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０から８０％のＣＨ３ＣＮに３０分かけて至らせて精製することで５．３ｍｇ（８％）の表題の化合物を白色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５．８５−５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．３２−２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．７３（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３、４０４．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４０４．０。
【０２０９】
［実施例２］
実施例１に示した４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドの別の製造方法
【化５７】
2009534403.tif 000059
【０２１０】
ａ）３−（４−ニトロ−フェニル）−ペンタン二酸
【化５８】
2009534403.tif 000060
【０２１１】
フラスコに濃Ｈ２ＳＯ４（４００ｍＬ）を仕込んで０℃に冷却した後、５０．０ｇ（２４０ミリモル）の３−フェニル−ペンタン二酸を２０分かけて分割して加えそして発煙ＨＮＯ３（１０ｍＬ）を２０分かけて滴下することで処理した。その混合物を室温で３時間撹拌し、氷（１０００ｍＬに相当する量）の上に注ぎ、沈澱物を濾過で取り出し、冷水で洗浄し、空気乾燥させた後、真空乾燥器内で乾燥させた。その固体を最少量のＣＨ３ＣＮと一緒にして磨り潰し、濾過で取り出した後、空気乾燥させた。その濾液を濃縮し、再び最少量のＣＨ３ＣＮと一緒にして磨り潰し、濾過で取り出した後、空気乾燥させることで２番目のバッチを得た。この２つのバッチを一緒にすることで５６．９ｇ（９４％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６２−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．５７（ｍ、４Ｈ）。
【０２１２】
ｂ）４−（４−ニトロ−フェニル）−ジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン
【化５９】
2009534403.tif 000061
【０２１３】
フラスコに２０．０ｇ（７９．０ミリモル）の３−（４−ニトロ−フェニル）−ペンタン二酸（この上に示した段階で調製したまま）および２２．４ｍＬ（２３７ミリモル）の無水酢酸を仕込んだ。その混合物を８０℃に１時間加熱し、室温に冷却した後、エーテルを用いた処理を生成物が沈澱し始めるまでゆっくり実施した。固体が完全に沈澱した後、その固体を濾過で取り出し、エーテルで洗浄した後、空気乾燥させることで１３．０ｇ（７０％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６４−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０２１４】
ｃ）１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン
【化６０】
2009534403.tif 000062
【０２１５】
１２．６ｇ（５３．６ミリモル）の４−（４−ニトロ−フェニル）−ジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（この上に示した段階で調製したまま）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液を９．０４ｍＬ（６．９６ミリモル）の４−メトキシ−ベンジルアミンで２時間処理した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を１．０Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に溶解させた後、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ２５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして水（１  ｘ  ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を無水酢酸（２００ｍＬ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）で処理した後、８５℃に１．５時間加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、１．０Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（３  ｘ  ２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１  ｘ  ２００ｍＬ）そして水（１  ｘ  ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。固体をヘキサンと一緒にして音波処理を用いて磨り潰し、濾過で取り出した後、空気乾燥させることで１６．５ｇ（８７％）の表題の化合物を明黄褐色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ、３２５．１（Ｍ−ＯＣＨ３＋２Ｈ）、測定値：３２５．０。
【０２１６】
ｄ）４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン
【化６１】
2009534403.tif 000063
【０２１７】
２２．８ｇ（６４．２ミリモル）の１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に７０．４ｇ（１２８ミリモル）の硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を水中の溶液（１００ｍＬ）として用いた処理を受けさせた。その混合物を室温で５時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  １５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１  ｘ  １００ｍＬ）そして水（１  ｘ  １００ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＥｔＯＡｃ（１  ｘ  １００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。固体状残留物を最少量のＣＨ３ＣＮと一緒にして磨り潰し、濾過で取り出した後、空気乾燥させた。その濾液を濃縮した後、再び最少量のＣＨ３ＣＮと一緒にして磨り潰し、濾過で取り出した後、２番目のバッチとして空気乾燥させた。この２バッチを一緒にすることで７．００ｇ（４７％）のオフホワイトの固体を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６２−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．７４（ｍ、２Ｈ）。
【０２１８】
ｅ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｉ）−（ｍ）に示した手順と同じ手順を用いることで実施した。スペクトルは実施例１の段階（ｍ）に示したスペクトルと同じである。
【０２１９】
［実施例３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０２２０】
【化６２】
2009534403.tif 000064
【０２２１】
ａ）４−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−ピペリジン−２，６−ジオン
【化６３】
2009534403.tif 000065
【０２２２】
６００ｍｇ（２．１２ミリモル）の４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン（実施例１の段階（ｊ）で調製したまま）をトルエン（２０ｍＬ）とジオキサン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を９００ｍｇ（４．２４ミリモル）のＫ３ＰＯ４、４２４ｍｇ（２．７６ミリモル）の４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸および２９７ｍｇ（０．８４８ミリモル）の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルで処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、４７．６ｍｇ（０．２１２ミリモル）のＰｄ（ＯＡｃ）２で処理した後、８０℃に２．５時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水（２  ｘ  ７０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ  Ｖａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５−５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで１４０ｍｇ（２１％）の表題の化合物を黄褐色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２、３１３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３１３．１。
【０２２３】
ｂ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
【化６４】
2009534403.tif 000066
【０２２４】
１４０ｍｇ（０．４４８ミリモル）の４−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−ピペリジン−２，６−ジオン（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液を３１３ｍｇ（０．６７２ミリモル）のＰｙＢｒｏＰ、１５１ｍｇ（０．４９３ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）および２３４μＬ（１．３４ミリモル）のＤＩＥＡで３０分間処理した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１  ｘ  ３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０−４２％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで１９２ｍｇ（７６％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ４Ｓｉ、５６２．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５６２．０。
【０２２５】
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
１９０ｍｇ（０．３３８ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液をＭｅＯＨ（２００μＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）で１．５時間処理した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えた後の混合物に濃縮を体積が半分になるまで受けさせ、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えた後、溶媒を真空下＜３５℃で完全に除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５−７５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで９２．９ｍｇ（６４％）の表題の化合物を白色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５．７９−５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ３、４３２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３２．１。
【０２２６】
［実施例４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【化６５】
2009534403.tif 000067
【０２２７】
ａ）［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化６６】
2009534403.tif 000068
【０２２８】
２−（４−アミノ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオール（１．６ｇ、９．６ミリモル、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０（２５）、４０３０−４０５２、（１９９７））、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ）２Ｏ（２．３０ｇ、１０．５ミリモル）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１．１２ｇ、１０．５ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離した後、その水層にＥｔＯＡｃ（２  ｘ  １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その得た残留物をシリカ（２０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで表題の化合物（１．２ｇ、４７％）を得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ４、２９０．３（Ｍ＋Ｎａ）、測定値：２９０．０。
【０２２９】
ｂ）［４−（２−アミノ−１−アミノメチル−エチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化６７】
2009534403.tif 000069
【０２３０】
［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２６７ｍｇ、１．００ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５ミリモル）に入れることで生じさせた懸濁液にメタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）（０．１５ｍＬ、２．０ミリモル）を０℃で滴下した。その結果として得た混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することでメタンスルホン酸２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステルを得て、それを真空下で乾燥させた後、次の段階で直接用いた：質量スペクトル、（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ８Ｓ２、４４６．１（Ｍ＋Ｎａ）、測定値：４４６．０。
【０２３１】
粗メタンスルホン酸２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステル（この上で調製したまま）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＮ３（１３０ｍｇ、２．００ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を７０℃に一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、エーテル（１０ｍＬ）で希釈した後、水（３  ｘ  １０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その得た残留物をシリカ（１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで［４−（２−アジド−１−アジドメチル−エチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２０６ｍｇ、全体として６５％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０２３２】
［４−（２−アジド−１−アジドメチル−エチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ、０．７５７ミリモル、この上で調製したまま）に水添を４０ｐｓｉのＨ２下で１０％  Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を用いて１時間受けさせた。その反応混合物をセライトの詰め物に通して濾過し、濃縮した後、真空下で乾燥させることで［４−（２−アミノ−１−アミノメチル−エチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１６９ｍｇ、６４％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０２３３】
ｃ）［４−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化６８】
2009534403.tif 000070
【０２３４】
［４−（２−アミノ−１−アミノメチル−エチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、７３９ｍｇ、２．７８ミリモル）およびビス４−ニトロフェニルカーボネート（８５０ｍｇ、２．７９ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流に２４時間加熱した。その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その結果として得た残留物をシリカ（５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−５％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製することで表題の化合物（４３７ｍｇ、５３％）を得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３、２９２．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９２．０。
【０２３５】
ｄ）［２−ブロモ−４−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化６９】
2009534403.tif 000071
【０２３６】
［４−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、２９ｍｇ、０．１０ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮＢＳ（１９．５ｍｇ、０．１００ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を一晩撹拌した後、濃縮を体積が半分になるまで実施した。その結果として生じた沈澱物を濾過で集めることで表題の化合物（１２ｍｇ、３２％）を得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３、３７０．０および３７２．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３７０．１および３７２．１。
【０２３７】
ｅ）５−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
【化７０】
2009534403.tif 000072
【０２３８】
［２−ブロモ−４−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９９ｍｇ、０．２６ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させた。その結果として得た混合物を室温で３０分間撹拌した後、真空下で濃縮した。その得た残留物を真空下で１時間乾燥させた後、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）とトルエン（１ｍＬ）に入れて溶解させた。その溶液にシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（２０．５ｍｇ、０．１６ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２５ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を８０℃に一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  １０ｍＬ）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その得た残留物をシリカ（２％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製することで表題の化合物（３１ｍｇ）をＰｈ３ＰＯが混入している状態で得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ、２７２．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２７２．１。
【０２３９】
ｆ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化７１】
2009534403.tif 000073
【０２４０】
５−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（２２ｍｇ、この上に示した段階で調製したまま）と４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、２７．２ｍｇ、０．０８９０ミリモル）のカップリングを実施例１の段階（ｌ）に記述したようにして起こさせることで表題の化合物（１４ｍｇ、２段階に渡って）をシリカ（３％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製した後に得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ３Ｓｉ、５２１．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５２１．１。
【０２４１】
ｇ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１４ｍｇ、０．０２６ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）とＥｔＯＨ（３０μＬ）とＴＦＡ（０．３ｍＬ）に溶解させた。その結果として得た混合物を一晩撹拌した後、濃縮した。その得た残留物をＣ１８カラム使用ＲＰ−ＨＰＬＣにかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０％から１００％  ＣＨ３ＣＮに２０分かけて至らせて溶離させることで表題の化合物（１．１ｍｇ、８％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．４７（４Ｈ、ｍ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２、３９１．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９１．２。
【０２４２】
［実施例５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−アミド
【化７２】
2009534403.tif 000074
【０２４３】
ａ）［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化７３】
2009534403.tif 000075
【０２４４】
［４−（２−アミノ−１−アミノメチル−エチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４の段階（ｂ）で調製したまま、３０．４ｍｇ、０．１１４ミリモル）およびスルファミド（１５．４ｍｇ、０．８０２ミリモル）をピリジン（０．７ｍＬ）に入れて還流に４時間加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮した後、その残留物をシリカ（２０％−７０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで表題の化合物（２４ｍｇ、６４％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ  ９．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０２４５】
ｂ）２−ブロモ−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニルアミン
【化７４】
2009534403.tif 000076
【０２４６】
［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、１００ｍｇ、０．３０５ミリモル）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させた。その結果として生じた溶液を室温で３０分間撹拌した後、真空下で濃縮した。その得た残留物（７４．３ｍｇ）を真空下で１時間乾燥させた後、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解させた。その結果として得た混合物を０℃に冷却した後、ＮＢＳ（４２．６ｍｇ、０．２３９ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄した後、濃縮した。その残留物をシリカ（２０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで表題の化合物（４９ｍｇ、５２％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０２４７】
ｃ）２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニルアミン
【化７５】
2009534403.tif 000077
【０２４８】
２−ブロモ−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、４６．９ｍｇ、０．１５３ミリモル）とシクロヘキサン−１−エニルホウ素酸（２４．１ｍｇ、０．１９１ミリモル）を実施例４の段階（ｅ）の鈴木カップリング手順に従って反応させた後、シリカ（２０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで表題の化合物（３０．７ｍｇ、６５％）を得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ、３０８．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０８．１。
【０２４９】
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−アミド
【化７６】
2009534403.tif 000078
【０２５０】
２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、３０．７ｍｇ、０．１００ミリモル）と４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、３３．６ｍｇ、０．２６０ミリモル）のカップリングを実施例１の段階（ｌ）に記述したようにして起こさせることで表題の化合物（１４ｍｇ、２５％）をシリカ（２０−５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製した後に得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ６Ｏ４ＳＳｉ、５５７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５５６．８。
【０２５１】
ｅ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１７．８ｍｇ、０．０３２０ミリモル）をＤＭＦ（３５μＬ）とエチレンジアミン（１３μＬ、０．１８ミリモル）に入れることで生じさせた溶液に固体状フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（２５ｍｇ、０．０９０ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を６０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その結果として得た残留物をシリカ（２０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで表題の化合物を得た（９．３ｍｇ、６８％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．９０（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ、４２７．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２７．２。
【０２５２】
［実施例６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−アミド
【０２５３】
【化７７】
2009534403.tif 000079
【０２５４】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−アミド（実施例５の段階（ｄ）で調製したまま、２１ｍｇ、０．０３０ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）とＥｔＯＨ（３０μＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を室温で２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その得た残留物をシリカ（２０−５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで表題の化合物を得た（８．０ｍｇ、４６％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．７（ＡＢｑ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．４８（ＡＢｑ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．２２−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．９０（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓ、４３９．１（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）、測定値：４３９．２。
【０２５５】
［実施例７］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【化７８】
2009534403.tif 000080
【０２５６】
ａ）［４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化７９】
2009534403.tif 000081
【０２５７】
［４−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４の段階（ｃ）で調製したまま、３７６ｍｇ、１．２９ミリモル）、粉末状のＫ２ＣＯ３（７４４ｍｇ、５．３９ミリモル）、Ｂｕ４ＮＢｒ（４１．９ｍｇ、０．１３０ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）およびＭｅ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）の混合物を密封型管に入れて６０℃に一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却した後、無機固体を濾過で除去した。その濾過ケーキを１：１のジオキサン／ＤＣＭ（３  ｘ  ２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を一緒にした後、真空下で濃縮した。その得た残留物をシリカ（２０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで表題の化合物を得た（２５９ｍｇ、６３％）：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ３、３２０．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３２０．０。
【０２５８】
ｂ）５−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩
【化８０】
2009534403.tif 000082
【０２５９】
［４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、１０６ｍｇ、０．３３３ミリモル）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。その結果として得た混合物を室温で３０分間撹拌した後、濃縮した。その得た残留物を真空下で３０分間乾燥させた後、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させた。その結果として生じた溶液を０℃に冷却した後、ＮＢＳ（６４ｍｇ、０．３５ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物（９２ｍｇ、９２％）を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で直接用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ、２９８．０および３００．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９８．２および３００．２。
【０２６０】
ｃ）５−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
【化８１】
2009534403.tif 000083
【０２６１】
５−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（この上に示した段階で調製したまま、９２ｍｇ、０．３０ミリモル）とシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（４８．７ｍｇ、０．３７５ミリモル）を実施例４の段階（ｅ）の鈴木カップリング手順に従って反応させた後、シリカ（２％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製することで表題の化合物を得た（３５ｍｇ、３８％）：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ、３００．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３００．３。
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド
【０２６２】
2009534403.tif 000084
【０２６３】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、４１ｍｇ、０．１３ミリモル）と４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、５０ｍｇ、０．１６ミリモル）のカップリングを実施例１の段階（ｌ）に記述したようにして起こさせることで表題の化合物（６６ｍｇ、８７％）をシリカ（５０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製した後に得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ３Ｓｉ、５４９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５４９．２。
【０２６４】
ｅ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、６６ｍｇ、０．１２ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に固体状ＴＢＡＦ（１０９ｍｇ、０．４１０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を６０℃で６時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去した後、その結果として得た残留物をＣ１８カラム使用ＲＰ−ＨＰＬＣにかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０％から１００％のＣＨ３ＣＮに２０分かけて至らせることで溶離させて精製することで表題の化合物を得た（２６ｍｇ、５２％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、６Ｈ）、２．２２−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．９０（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２、４１９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４１９．３。
【０２６５】
［実施例８］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化８３】
2009534403.tif 000085
【０２６６】
ａ）５−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
【化８４】
2009534403.tif 000086
【０２６７】
表題の化合物の調製を４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸をシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸の代わりに用いて実施例４の段階（ｅ）の鈴木カップリング手順に従うことで実施した：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ、３２８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３２８．３。
【０２６８】
ｂ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化８５】
2009534403.tif 000087
【０２６９】
表題の化合物の合成を５−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｌ）に記述したようにして実施した：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３１Ｈ４４Ｎ６Ｏ３Ｓｉ、５７７．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５７７．２。
【０２７０】
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
表題の化合物の合成を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例７の段階（ｅ）に記述したようにして実施した。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、６Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｓ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ２、４４７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４４７．３。
【０２７１】
［実施例９］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘプト−１−エニル−４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化８６】
2009534403.tif 000088
【０２７２】
ａ）５−（４−アミノ−３−シクロヘプト−１−エニル−フェニル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
【化８７】
2009534403.tif 000089
【０２７３】
５−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（実施例７の段階（ｂ）で調製したまま、１０５ｍｇ、０．３５２ミリモル）、シクロヘプテン−１−イルホウ素酸（７４ｍｇ、０．５２ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２２４ｍｇ、１．０５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（３２ｍｇ、０．０３４ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（５７．５ｍｇ、０．３５０ミリモル）をトルエン（０．７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＡｒ下で１００℃に１時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却した後、濾過した。その濾過ケーキをＤＣＭ（２  ｘ  １０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その得た残留物をシリカ（２０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで表題の化合物を得た（９５ｍｇ、８６％）：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ、３１４．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３１４．３。
【０２７４】
ｂ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘプト−１−エニル−４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化８８】
2009534403.tif 000090
【０２７５】
５−（４−アミノ−３−シクロヘプト−１−エニル−フェニル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（この上に示した段階で調製したまま、４７．５ｍｇ、０．１５１ミリモル）と４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、２７．２ｍｇ、０．０８９０ミリモル）のカップリングを実施例１の段階（ｌ）に記述したようにして起こさせることで表題の化合物（８２ｍｇ、９６％）をシリカ（２０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製した後に得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３０Ｈ４２Ｎ６Ｏ３Ｓｉ、５６３．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５６３．１。
【０２７６】
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘプト−１−エニル−４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘプト−１−エニル−４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、８６ｍｇ、０．１５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に固体状ＴＢＡＦ（２１３ｍｇ、０．８１６ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を６０℃で６時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去した後、その結果として得た残留物をＣ１８カラム使用ＲＰ−ＨＰＬＣにかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０から１００％のＣＨ３ＣＮに２０分かけて至らせることで溶離させて精製することで表題の化合物を得た（３９ｍｇ、４７％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．５３−３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．９６（ｍ、６Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．８３（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２、４３３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３３．２。
【０２７７】
［実施例１０］
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−シクロヘプト−１−エニル−４−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化８９】
2009534403.tif 000091
【０２７８】
５−（４−アミノ−３−シクロヘプト−１−エニル−フェニル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（実施例９の段階（ａ）で調製したまま、２１ｍｇ、０．０６７ミリモル）、４−シアノピロールカルボン酸（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．５９：２６７３（１９８１））．（２４．６ｍｇ、０．１８０ミリモル）、ＥＤＣＩ（１９．４ｍｇ、０．１０１ミリモル）、ＨＯＢｔ（９．２ｍｇ、０．０６８ミリモル）、ＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２０ミリモル）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をＣ１８カラム使用ＲＰ−ＨＰＬＣにかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０％から１００％のＣＨ３ＣＮに２０分かけて至らせることで溶離させて精製することで表題の化合物を得た（４．２ｍｇ、１４％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１５−７．２４（ｍ、３Ｈ）、５．９３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．３８−３．６１（ｍ、５Ｈ）、２．９６（ｍ、６Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．２３（ｍ、４Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２、４３２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３２．２。
【０２７９】
［実施例１１］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−アミド
【化９０】
2009534403.tif 000092
【０２８０】
ａ）［４−（２，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化９１】
2009534403.tif 000093
【０２８１】
［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例５の段階（ａ）で調製したまま、３２７ｍｇ、１．００ミリモル）、粉末状Ｋ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１０．０ミリモル）およびＭｅＩ（０．６４ｍＬ、１５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を密封型管に入れて５０℃に１２時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却した後、無機固体を濾過で除去した。その濾過ケーキを１：１のジオキサン／ＤＣＭ（３  ｘ  ２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を一緒にした後、真空下で濃縮した。その得た残留物をシリカ（２０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで表題の化合物を得た（２３３ｍｇ、６５．６％）：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ、３５６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３５６．１。
【０２８２】
ｂ）［２−ブロモ−４−（２，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化９２】
2009534403.tif 000094
【０２８３】
表題の化合物の調製を［４−（２，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例５の段階（ｂ）に記述した手順に従うことで実施した：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ、３３４．０および３３６．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３３４．０および３３６．０。
【０２８４】
ｃ）２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニルアミン
【化９３】
2009534403.tif 000095
【０２８５】
表題の化合物の調製を［２−ブロモ−４−（２，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例４の段階（ｅ）に記述した手順に従うことで実施した：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ、３３６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３３６．２。
【０２８６】
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−アミド
【化９４】
2009534403.tif 000096
表題の化合物の調製を２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｌ）に記述した手順に従うことで実施した：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ４０Ｎ６Ｏ４ＳＳｉ、５８５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５８４．９。
【０２８７】
ｅ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例９の段階（ｂ）に記述したＳＥＭ保護基除去手順に従うことで実施した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  １１．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ，）、８．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．９２（ｍ、４Ｈ）：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ、４５５．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４５５．２。
【０２８８】
［実施例１２］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−シアノイミノ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド
【化９５】
2009534403.tif 000097
【０２８９】
ａ）酢酸３−アセトキシ−２−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−プロピルエステル
【化９６】
2009534403.tif 000098
【０２９０】
酢酸３−アセトキシ−２−（４−アミノ−フェニル）−プロピルエステル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４６（２０）、７０８１、（１９９０）、１．２ｇ、５．０ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮＢＳ（９０３ｍｇ、５．０７モル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で２時間撹拌した後、それに通常の処理を受けさせることで酢酸３−アセトキシ−２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−プロピルエステル（１．４ｇ、８９％）を得て、それを次の段階で直接用いた。
【０２９１】
表題の化合物の調製を酢酸３−アセトキシ−２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−プロピルエステル（この上で調製したまま）およびシクロヘキソ−１−エニルホウ素を用いて実施例９の段階（ａ）の鈴木カップリング手順に従うことで実施した：質量スペクトル、（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ４、３３２．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３３２．１。
【０２９２】
ｂ）酢酸３−アセトキシ−２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−プロピルエステル
【化９７】
2009534403.tif 000099
【０２９３】
酢酸３−アセトキシ−２−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−プロピルエステル（この上に示した段階で調製したまま）と４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）のカップリングを実施例１の段階（ｌ）に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ６Ｓｉ、５８１．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５８１．０。
【０２９４】
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−フェニル］−アミド
【化９８】
2009534403.tif 000100
【０２９５】
酢酸３−アセトキシ−２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−プロピルエステル（この上に示した段階で調製したまま、５８０ｍｇ、１．００ミリモル）をｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ、２ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をシリカ（４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで表題の化合物を得た（３１２ｍｇ、６３％）：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓｉ、４９７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４９７．０。
【０２９６】
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−アミノ−１−アミノメチル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド
【化９９】
2009534403.tif 000101
【０２９７】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）から相当するジアジドである４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−アジド−１−アジドメチル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミドを生じさせる変換をこの上の実施例４の段階（ｂ）に記述したようにして実施した後、それをさらなる精製無しに次の段階で直接用いた。
【０２９８】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−アジド−１−アジドメチル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド（この上で調製したまま、５４６ｍｇ、１．００ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）と水（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。その溶液を冷却しながらこれにＮＨ４Ｃｌ（５３４ｍｇ、２５．０ミリモル）およびＺｎ粉末（６５３ｍｇ、１０．０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で３０分間撹拌した後、セライトの薄い詰め物に通して濾過した。その濾過ケーキをＭｅＯＨ（２  ｘ  １０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を濃縮し、５％  ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭに溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を得た（２０７ｍｇ、４２％）：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓｉ、４９５．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４９５．２。
【０２９９】
ｅ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−シアノイミノ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド
【化１００】
2009534403.tif 000102
【０３００】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−アミノ−１−アミノメチル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１５ｍｇ、０．０３０ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボネート（４．２ｍｇ、０．２８ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を還流に４時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却した後、真空下で濃縮した。その得た残留物をシリカ（２０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで表題の化合物を得た（１１ｍｇ、６２％）：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ８Ｏ２Ｓｉ、５４５．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５４５．１。
【０３０１】
ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−シアノイミノ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−シアノイミノ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）に実施例９の段階（ｃ）に記述した如きＳＥＭ保護基除去を受けさせることで表題の化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、４Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．９０（ｍ、４Ｈ）：質量スペクトル、（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ８Ｏ２、４１５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４１５．２。
【０３０２】
［実施例１３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４（２メタンスルホニルイミノ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化１０１】
2009534403.tif 000103
【０３０３】
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メタンスルホニルイミノ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化１０２】
2009534403.tif 000104
【０３０４】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−アミノ−１−アミノメチル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド（実施例１２の段階（ｄ）で調製したまま、２５０ｍｇ、０．５０６ミリモル）およびＮ−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）−メタンスルホンアミド（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４６（６）、８７３、（１９９３）、１００ｍｇ、０．５０６ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流に４時間加熱した。その反応混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をシリカ（２０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで表題の化合物を得た（１１７ｍｇ、３９％）：質量スペクトル、（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ７Ｏ４ＳＳｉ、５９８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５９８．２。
【０３０５】
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル４（２−メタンスルホニルイミノ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メタンスルホニルイミノ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）に実施例９の段階（ｃ）に記述した如きＳＥＭ保護基除去を受けさせることで表題の化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ  １４．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．９８−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．０２−２．１８（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．６８（ｍ、４Ｈ）：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ３Ｓ、４６８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４６８．３。
【０３０６】
［実施例１４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０３０７】
【化１０３】
2009534403.tif 000105
【０３０８】
ａ）１−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン
【化１０４】
2009534403.tif 000106
【０３０９】
３９９ｍｇ（１．７０ミリモル）の４−（４−ニトロ−フェニル）−ジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（実施例２の段階（ｂ）で調製したまま）をＴＨＦ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミンを１．１０ｍＬ（２．２１ミリモル）用いた処理を受けさせた。その混合物を室温で４５分間撹拌し、真空下で濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で取り上げた後、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を無水酢酸（７ｍＬ）で取り上げ、トリエチルアミン（１ｍＬ）で処理した後、８０℃に１時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。その残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で取り上げ、逐次的に１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして水で洗浄した（各々１  ｘ  １０ｍＬ）。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５−５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで３４８ｍｇ（８３％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．５６−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０３１０】
ｂ）４−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン
【化１０５】
2009534403.tif 000107
【０３１１】
３４８ｍｇ（１．４０ミリモル）の１−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン（この上に示した段階で調製したまま）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に水添を１０％  Ｐｄ／Ｃを用いて２０ｐｓｉ下室温で１時間受けさせた。その混合物をセライトに通して濾過し、その濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した後、溶媒を真空下で蒸発させることで２８９ｍｇ（９４％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ２、２１９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２１９．１。
【０３１２】
ｃ）４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン
【化１０６】
2009534403.tif 000108
【０３１３】
２８９ｍｇ（１．３２ミリモル）の４−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２２４ｍｇ（１．２９ミリモル）の固体状ＮＢＳを２０分間かけて分割して加えることによる処理を受けさせた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２  ｘ  ３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５−５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで２６５ｍｇ（６７％）の表題の化合物を黄褐色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ２Ｂｒ、２９７．０／２９９．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９７．０／２９９．０。
【０３１４】
ｄ）４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン   
【化１０７】
2009534403.tif 000109
【０３１５】
２６５ｍｇ（０．８９２ミリモル）の４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン（この上に示した段階で調製したまま）をトルエン（１５ｍＬ）とジオキサン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を３７９ｍｇ（１．７８ミリモル）のＫ３ＰＯ４、１４６ｍｇ（１．１６ミリモル）のシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸および１２５ｍｇ（０．３５７ミリモル）の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニルで処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、２０．０ｍｇ（０．００８９２ミリモル）のＰｄ（ＯＡｃ）２で処理した後、８０℃に２．５時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した後、水（２  ｘ  ５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ  Ｖａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５−５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで２６６ｍｇ（１００％）の表題の化合物を黄褐色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２、２９９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９９．１。
【０３１６】
ｅ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
【化１０８】
2009534403.tif 000110
【０３１７】
２６６ｍｇ（０．８９１ミリモル）の４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液を６２３ｍｇ（１．３４ミリモル）のＰｙＢｒｏＰ、３００ｍｇ（０．９８１ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）および４６６μＬ（２．６７ミリモル）のＤＩＥＡで１６時間処理した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１  ｘ  ３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ  Ｖａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで１３０ｍｇ（２７％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ４Ｓｉ、５４８．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５４７．９。
【０３１８】
ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
１３０ｍｇ（０．２３７ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液をＭｅＯＨ（２００μＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）で１．２５時間処理した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えた後の混合物を濃縮して体積を半分にし、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた後、溶媒を真空下＜３５℃で完全に除去した。その残留物を５０−ｇ  Ｖａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５−５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いそしてＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０から８０％のＣＨ３ＣＮに３０分かけて至らせることで８．０ｍｇ（８％）の表題の化合物を白色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５．８７−５．８２（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．９６−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．２５（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．７７（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３、４１８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４１８．１。
【０３１９】
［実施例１５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−オキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化１０９】
2009534403.tif 000111
【０３２０】
ａ）２−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル
【化１１０】
2009534403.tif 000112
【０３２１】
ＮａＨ（３６４ｍｇ、９．０８ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた０℃の懸濁液にマロン酸ジメチルエステル（５１９μＬ、４．５４ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温に温めてＡｒ下で０．５時間撹拌した。その混合物に２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（５００ｍｇ、２．２７ミリモル）を加えた後、その反応物をＡｒ下室温で１６時間撹拌した。次に、その混合物を２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に続いて１０ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、ＤＣＭ（３  ｘ  １０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その抽出液を一緒にして水（１０ｍＬ）そして食塩水（５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１：４  ヘキサン−ＤＣＭ）にかけることで６０４ｍｇ（８０％）の黄色−緑色の油を得たが、それは高純度の表題の化合物をジ−エステル（Ａ）とそれのエノール互変異性体（Ｂ）の混合物として含有していた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：Ａ：δ  ８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）．Ｂ：δ  ７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）。
【０３２２】
ｂ）２−（３−シクロヘキソ−１−エニル−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル
【化１１１】
2009534403.tif 000113
【０３２３】
２−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、３００ｍｇ、０．９０３ミリモル）、シクロヘキサン−１−エニルホウ素酸（１２５ｍｇ、０．９９４ミリモル）およびジクロロ［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの付加体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２）（６６．０ｍｇ、０．０９０３ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＫ３ＰＯ４（７６５ｍｇ、３．６１ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下６０℃で９時間撹拌した。室温に冷却した後の混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後、Ｈ２Ｏ（３  ｘ  １０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけて１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製することで２１０ｍｇ（７０％）の表題の化合物を黄色の油として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ６、３３４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３３４．０。
【０３２４】
ｃ）２−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル
【化１１２】
2009534403.tif 000114
【０３２５】
２−（３−シクロヘキソ−１−エニル−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、２００ｍｇ、０．６００ミリモル）、鉄粉（１６８ｍｇ、３．００ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（３２１ｍｇ、６．００ミリモル）を６ｍＬのエタノールに入れることで生じさせた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後の混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃ（３  ｘ  ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで１２９ｍｇ（７１％）の表題の化合物を淡い黄色の油として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ４、３０４．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０４．１。
【０３２６】
ｄ）２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル
【化１１３】
2009534403.tif 000115
【０３２７】
２−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、１００ｍｇ、０．３３０ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、１０６ｍｇ、０．３４６ミリモル）およびヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）（１５４ｍｇ、０．３３０ミリモル）を３ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．１７２ｍＬ、０．９９０ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後の混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（２  ｘ  １５ｍＬ）そして食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（５−１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで１１８ｍｇ（８５％）の表題の化合物を無色の油として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｓｉ、５５３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５５２．６。
【０３２８】
ｅ）２−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−マロン酸ジメチルエステル
【化１１４】
2009534403.tif 000116
【０３２９】
２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、１４５ｍｇ、０．２６２ミリモル）を１．０ｍＬのＤＣＭ（ＣＨ２Ｃｌ２）に入れることで生じさせた溶液に１．０ｍＬのＴＦＡを加えた。室温で４時間撹拌した後の混合物を真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２０−３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで９３ｍｇ（８４％）の表題の化合物を白色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ５、４２３．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２２．８。
【０３３０】
ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−フェニル］−アミド
【化１１５】
2009534403.tif 000117
【０３３１】
２−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−マロン酸ジメチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、３０．０ｍｇ、０．０７１０ミリモル）およびＮａＢＨ４（１３．４ｍｇ、０．３５５ミリモル）を１ｍＬのｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）に入れることで生じさせた８０℃の混合物にＭｅＯＨ（５０μＬ）を５分かけて加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後の混合物を１０％のクエン酸水溶液で処理することでｐＨを７にした。次に、その混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけて１−５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いて精製することで１４．１ｍｇ（６１％）の表題の化合物を白色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．２９（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．８４（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３、３６７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３６６．８。
【０３３２】
ｇ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−オキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、５．４ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびピリジン（３．０μＬ、０．０３７ミリモル）を０．５ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた−７８℃の溶液にトリホスゲン（１．８ｍｇ、０．００６１ミリモル）を０．５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を室温に温めて撹拌をＡｒ下で１時間継続した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−２％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）にかけることで２．８ｍｇ（４８％）の表題の化合物を白色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．９、１０．９Ｈｚ）、４．４５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．９、４．９Ｈｚ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．８８（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ４、３９３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９３．１。
【０３３３】
以下の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施する：
【０３３４】
【表１】
2009534403.tif 000118
【０３３５】
【表２】
2009534403.tif 000119
【０３３６】
【表３】
2009534403.tif 000120
【０３３７】
【表４】
2009534403.tif 000121
【０３３８】
［実施例２５］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−メチル−１，１，３，３−テトラオキソ−１λ６，３λ６−［１，３，２］ジチアジナン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化１１６】
2009534403.tif 000122
【０３３９】
ａ）２−フェニル−プロパン−１，３−ジスルホン酸
【化１１７】
2009534403.tif 000123
【０３４０】
２−フェニル−プロペン−１，３−ジスルホン酸（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、６６、１１０５−９（１９４４））をＴＨＦ−水（１：１）に入れてこれに炭素に５％担持されているパラジウムを１０重量％加えた後、その混合物に水添をＰａｒｒ振とう器を用いて１５ポンドの水素圧下で反応が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で完了するまで受けさせる。その混合物を濾過（セライト）した後、真空下で濃縮することで表題の化合物を得る。
【０３４１】
ｂ）２−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジスルホン酸
【化１１８】
2009534403.tif 000124
【０３４２】
２−フェニル−プロパン−１，３−ジスルホン酸（この上に示した段階で調製したまま）に濃Ｈ２ＳＯ４および発煙ＨＮＯ３を用いた処理を実施例２の段階（ａ）の手順に従って受けさせることで表題の化合物を得る。
【０３４３】
ｃ）４−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，６］オキサジチアン２，２，６，６−テトラオキサイド
【化１１９】
2009534403.tif 000125
【０３４４】
２−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジスルホン酸（この上に示した段階で調製したまま）にＰＯＣｌ３を用いた処理をＣｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ．、９１、１５１２−１５（１９５８）に記述されているようにして受けさせた後、表題の化合物を単離し、そしてさらなる精製無しに後の段階で用いる。
【０３４５】
ｄ）２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジチアジナン１，１，３，３−テトラオキサイド
【化１２０】
2009534403.tif 000126
【０３４６】
４−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，６］オキサジチアン２，２，６，６−テトラオキサイド（この上に示した段階で調製したまま）の溶液に４−メトキシ−ベンジルアミンを用いた処理を実施例２の段階（ｃ）の手順に従って受けさせることで表題の化合物を得る。
【０３４７】
ｅ）５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジチアジナン１，１，３，３−テトラオキサイド
【化１２１】
2009534403.tif 000127
【０３４８】
２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジチアジナン１，１，３，３−テトラオキサイド（この上に示した段階で調製したまま）に硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用いた処理を実施例２の段階（ｄ）の手順に従って受けさせることで表題の化合物を得る。
【０３４９】
ｆ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−メチル−１，１，３，３−テトラオキソ−１λ６，３λ６−［１，３，２］ジチアジナン−５−イル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジチアジナン１，１，３，３−テトラオキサイド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｉ）−（ｍ）に示した手順と同様な手順を用いることで実施する。
【０３５０】
以下の化合物の調製を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例と同様な方法を用いることで実施する。
【０３５１】
【表５】
2009534403.tif 000128
【０３５２】
［実施例２８］
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２，６−ジエチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【化１２２】
2009534403.tif 000129
【０３５３】
ａ）５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１２３】
2009534403.tif 000130
【０３５４】
４−メチルイミダゾール（２．７０ｇ、３３．０ミリモル）を１０ｍＬのアセトニトリルに入れることで生じさせた０℃の溶液にトリエチルアミン（ＮＥｔ３）（４．００ｇ、３９．６ミリモル）およびアセチルクロライド（２．８０ｇ、３６．３ミリモル）を加えた。その混合物を室温にした後、濾過することで沈澱物を除去し、そしてその濾液に濃縮を受けさせることで１−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−エタノンを得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。１−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−エタノン（４．１０ｇ、３３．０ミリモル）を１５ｍＬのアセトニトリルに入れることで生じさせた溶液にＳＥＭ−Ｃｌ（５．８０ｇ、３５．０ミリモル）を加えた後、その溶液を２５℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させることで除去し、その残留物に１００ｍＬの２．５Ｍ  ＮａＯＨを加え、そしてその混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、その反応混合物をエーテル（３  ｘ  １００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物をシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけて７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製することで４．３０ｇ（６１％）の無色の油を得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓｉ、２１３．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２１３．１。
【０３５５】
ｂ）５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化１２４】
2009534403.tif 000131
【０３５６】
５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（この上に示した段階で調製したまま、０．３２０ｇ、１．５０ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた−７８℃の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．８０ｍＬ、シクロヘキサン中２Ｍ）を加えた後、その混合物を室温にして３０分間撹拌した。その混合物を−７８℃に冷却し、シアノ蟻酸エチル（０．１６０ｇ、１．６５ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で１０時間撹拌した。その反応物を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した後、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  １５ｍＬ）そして食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。表題の化合物を２０−ｇ  ＳＰＥから５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．１６０ｇ（３８％）の明褐色油を得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓｉ、２８５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８４．９。
【０３５７】
ｃ）５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【化１２５】
2009534403.tif 000132
【０３５８】
５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、０．０９０ｇ、０．３２ミリモル）を２ｍＬのエチルアルコール（ＥｔＯＨ）に入れることで生じさせた室温の溶液に０．１６ｍＬの２Ｎ  ＫＯＨを加えた。その混合物を１時間撹拌した後、濃縮し、そして真空下で乾燥させることで表題の化合物を固体として得て、それをさらなる精製無しに用いた。
【０３５９】
ｄ）［４−（２，６−ジエチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化１２６】
2009534403.tif 000133
【０３６０】
表題の化合物の調製をＮ−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド（実施例５の段階（ａ）で調製したまま）およびＥｔＩを用いて実施例１１の段階（ａ）の手順に従うことで実施する。
【０３６１】
ｅ）［２−ブロモ−４−（２，６−ジエチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化１２７】
2009534403.tif 000134
【０３６２】
表題の化合物の調製を［４−（２，６−ジエチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１１の段階（ｂ）の手順に従うことで実施する。
【０３６３】
ｆ）４−（２，６−ジエチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン
【化１２８】
2009534403.tif 000135
【０３６４】
表題の化合物の調製を［２−ブロモ−４−（２，６−ジエチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）および４−メチルピペリジンを用いてＢｕｃｈｗａｌｄ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、４、２８８５−８（２００２））の文献手順に従って実施する。その得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて適切な溶媒混合物を用いることで精製する。単離後に得た中間体からのＢＯＣ保護基の除去をその中間体を室温のＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２）に入れて撹拌しながら完了をＴＬＣで監視することで実施した後、濃縮を真空下で実施する。
【０３６５】
ｇ）４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２，６−ジエチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を４−（２，６−ジエチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）および５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（この上に示した実施例の段階（ｃ）で調製したまま）を用いて実施例１１の段階（ｄ）−（ｅ）の手順に従うことで実施する。
【０３６６】
以下の化合物の調製を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例と同様な方法を追加的手順の有り無しで用いることで実施する。
【０３６７】
【表６】
2009534403.tif 000136
【０３６８】
【表７】
2009534403.tif 000137
【０３６９】
【表８】
2009534403.tif 000138
【０３７０】
以下の化合物の調製を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例と同様な方法を追加的手順を伴わせて用いることで実施する。
【０３７１】
【表９】
2009534403.tif 000139
【０３７２】
【表１０】
2009534403.tif 000140
【０３７３】
【表１１】
2009534403.tif 000141
【０３７４】
【表１２】
2009534403.tif 000142
【０３７５】
以下の化合物の調製を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例と同様な方法を追加的手順を伴わせて用いることで実施する。
【０３７６】
【表１３】
2009534403.tif 000143
【０３７７】
以下の化合物の調製を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例と同様な方法を追加的手順を伴わせて用いることで実施する。
【０３７８】
【表１４】
2009534403.tif 000144
【０３７９】
［実施例４３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６’−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド
【化１２９】
2009534403.tif 000145
【０３８０】
ａ）２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジオール
【化１３０】
2009534403.tif 000146
【０３８１】
表題の化合物の調製を２−ピリジン−２−イル−プロパン−１，３−ジオール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ８（１３）、２１７５−２１８７（１９９７））を用いて実施例２の段階（ａ）に示した手順に従うことで実施する。
【０３８２】
ｂ）２−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジオール
【化１３１】
2009534403.tif 000147
【０３８３】
表題の化合物の調製を２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジオール（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｉ）に示した手順に従うことで実施する。
【０３８４】
ｃ）［６−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化１３２】
2009534403.tif 000148
【０３８５】
表題の化合物の調製を２−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジオール（この上に示した段階で調製したまま）および（ＢＯＣ）２Ｏを用いて“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．ＮＹ、（１９９９）に見られる標準的手順に従って実施する。
【０３８６】
ｄ）［６−（２−アミノ−１−アミノメチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化１３３】
2009534403.tif 000149
【０３８７】
表題の化合物の調製を［６−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例４の段階（ｂ）に示した手順に従うことで実施する。
【０３８８】
ｅ）［６−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化１３４】
2009534403.tif 000150
【０３８９】
表題の化合物の調製を［６−（２−アミノ−１−アミノメチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例４の段階（ｃ）に示した手順に従うことで実施する。
【０３９０】
ｆ）［６−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化１３５】
2009534403.tif 000151
【０３９１】
表題の化合物の調製を［６−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例７の段階（ａ）に示した手順に従うことで実施する。
【０３９２】
ｇ）［２−ブロモ−６−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化１３６】
2009534403.tif 000152
【０３９３】
表題の化合物の調製を［６−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例４の段階（ｄ）に示した手順に従うことで実施する。
【０３９４】
ｈ）５−（３’−アミノ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
【化１３７】
2009534403.tif 000153
【０３９５】
表題の化合物の調製を［２−ブロモ−６−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）および４，４−ジメチルピペリジン（米国特許第２００３２３６２４７号）を用いてＢｕｃｈｗａｌｄ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、４、２８８５−８（２００２））の文献手順に従うことで実施する。その得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて適切な溶媒混合物を用いることで精製する。単離後に結果として得た中間体からのＢＯＣ保護基の除去をそれを室温のＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２）に入れて撹拌しながらＴＬＣで完了を監視することで実施した後、真空下で濃縮を実施する。
【０３９６】
ｉ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６’−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド
表題の化合物の調製を５−（３’−アミノ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｌ）および（ｍ）に示した手順に従うことで実施する。
【０３９７】
［実施例４４］
４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６’−（２，６−ジエチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド
【化１３８】
2009534403.tif 000154
【０３９８】
ａ）４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化１３９】
2009534403.tif 000155
【０３９９】
表題の化合物の調製をＮ−クロロスクシニミド（ＮＣＳ）をＮＢＳの代わりに用いて実施例５１の段階（ｂ）に示した手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓｉ、３０５．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０４．７。
【０４００】
ｂ）４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩
【化１４０】
2009534403.tif 000156
【０４０１】
表題の化合物の調製を４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（この上に示した段階で調製）を用いて実施例１の段階（ｄ）に示した手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１６ＣｌＫＮ２Ｏ３Ｓｉ、２７７．１（Ｍ＋Ｈ−Ｋ）、測定値：２７６．７。
【０４０２】
ｃ）６’−（２，６−ジエチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルアミン
【化１４１】
2009534403.tif 000157
【０４０３】
表題の化合物の調製を４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（この上に示した段階で調製）を用いて実施例１の段階（ａ）−（ｈ）に示した段階に従うがＥｔＩをＭｅ２ＳＯ４の代わりに用いることで実施する。
【０４０４】
ｄ）４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６’−（２，６−ジエチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド
表題の化合物の調製を６’−（２，６−ジエチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−４−イル）−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルアミン（この上に示した段階で調製したまま）および４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（この実施例の段階（ｂ）で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｌ）の手順に続いて実施例１の段階（ｍ）の手順に従うことで実施する。
【０４０５】
以下の化合物の調製を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例と同様な方法を用いることで実施する。
【０４０６】
【表１５】
2009534403.tif 000158
【０４０７】
以下の化合物の調製を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例と同様な方法を修飾を伴わせて用いることで実施する。
【０４０８】
【表１６】
2009534403.tif 000159
【０４０９】
【表１７】
2009534403.tif 000160
【０４１０】
［実施例５１］
｛５−［４−［（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン｝−カルバミン酸メチルエステル
【化１４２】
2009534403.tif 000161
【０４１１】
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化１４３】
2009534403.tif 000162
【０４１２】
フラスコに１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１．０３ｇ、７．３６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．５ミリモル）、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．５６ｍＬ、８．８９ミリモル）および２０ｍＬのアセトンを仕込んで室温で１０時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  １００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ  ＳＰＥから５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで１．５０ｇ（７６％）の無色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓｉ、２７１．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２７１．１。
【０４１３】
ｂ）４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化１４４】
2009534403.tif 000163
【０４１４】
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．７４ミリモル）（この上に示した段階で調製）を２ｍＬのＣＨ３ＣＮに入れることで生じさせた溶液にＮＢＳ（０．１３ｇ、０．７４ミリモル）を加えた後、その混合物を６０℃に２時間加熱した。その混合物を濃縮した後、表題の化合物を２０−ｇ  ＳＰＥカラムにかけて２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製することで０．１０ｇ（３９％）の無色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓｉ、３４９．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３４８．７。
【０４１５】
ｃ）４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩
【化１４５】
2009534403.tif 000164
【０４１６】
表題の化合物の調製を実施例１の段階（ｄ）に従うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＫＮ２Ｏ３Ｓｉ、３２２．０（Ｍ＋Ｈ−Ｋ）、測定値：３２２．６。
【０４１７】
ｄ）｛５−［４−［（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン｝−カルバミン酸メチルエステル
表題の化合物の調製を４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（この実施例の段階（ｃ）で調製したまま）を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩の代わりに用いかつ４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸をシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸の代わりに用いて実施例１２に示した手順に従うことで実施する。
【０４１８】
実施例５２および５３の調製を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例と同様な方法を用いることで実施する。
【０４１９】
【表１８】
2009534403.tif 000165
【０４２０】
【表１９】
2009534403.tif 000166
【０４２１】
［実施例５４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−シアノイミノ−１，３−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【化１４６】
2009534403.tif 000167
【０４２２】
ａ）５−（４−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン−シアナミド
【化１４７】
2009534403.tif 000168
【０４２３】
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオール（４６２ｍｇ、２．００ミリモル、ＪＡＣＳ、１２５（４６）、１３９４８）をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、５ミリモル）に入れることで生じさせた懸濁液を０℃で撹拌しながらこれにＭｓＣｌ（０．３ｍＬ、４．０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温に温めて４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理した。ＤＣＭ層を分離した後、その水層にＤＣＭ（２Ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ後、真空下で濃縮した。その結果として生じたビスメシレートを高真空下で２時間乾燥させた後、ＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解させた。その混合物にＮａＮ３（０．５２ｇ、８．０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を７０℃に一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）で処理した。次に、生成物をＥｔＯＡｃ（３  ｘ  １０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ後、真空下で濃縮した。その結果として得たジアジドを高真空下で２時間乾燥させた後、さらなる精製無しに次の段階で用いた。そのジアジド（２８０ｍｇ、１ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０ミリモル）に溶解させた後、その結果として生じた溶液をＮ２下に置いた。その溶液にプロパンジチオール（１．０ｍＬ、１０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮することで粘性のある油を得て、それを高真空下で２時間乾燥させ、エーテル（２０ｍＬ）に溶解させた後、エーテル中２ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ、２０ミリモル）で処理した。その結果として生じた懸濁液に音波処理を５分間受けさせた後、撹拌を５時間実施した。生じた沈澱物を吸引濾過で集めた後、真空下で乾燥させることで二塩酸２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−１，３−ジアミンを得て、それをさらなる精製無しに次の段階で直接用いた。その二塩酸塩（３０２ｍｇ、１ミリモル）をＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、５ミリモル）とジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボネート（１４６ｍｇ、１．００ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた。その結果として得た混合物を８０℃に一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却して更に２時間撹拌した。生じた沈澱物を吸引濾過で集めることで９２ｍｇ（３３％）の表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ４、２７９．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２７９．１。
【０４２４】
ｂ）５−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン−シアナミド
【化１４８】
2009534403.tif 000169
【０４２５】
ＮａＨ（８０ｍｇ、２ミリモル）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に５−（４−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン−シアナミド（２７９ｍｇ、１．００ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れて滴下した。その結果として得た混合物を室温で３０分間撹拌し、冷却して０℃に戻した後、ＭｅＩ（０．２４ｍＬ、４．０ミリモル）で処理した。その混合物を室温に温めて２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（３  ｘ  ２０ｍＬ）で抽出した。そのＤＣＭ層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その得た固体をヘキサンに入れて懸濁させ、音波処理を５分間実施した後、沈澱物を吸引濾過で集めた（１７３ｍｇ、６２％）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ４、３０７．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０７．４。
【０４２６】
ｃ）５−（４−アミノ−フェニル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン−シアナミド
【化１４９】
2009534403.tif 000170
【０４２７】
ネジ付きチャップが備わっている瓶にトリ−ｔ−ブチルホスフィン（５．０ｍｇ、０．０２５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．３ｍｇ、０．０２５０ミリモル）、Ｚｎ［Ｎ（ＳｉＭｅ３）２］２（１１６ｍｇ、０．３００ミリモル）およびＬｉＣｌ（１２．６ｍｇ、０．３００ミリモル）を入れてこれにＡｒ下で５−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン−シアナミド（１５３ｍｇ、０．５００ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れて加えた。次に、その反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で処理した。次に、その反応混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。そのＤＣＭ層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。得た固体をシリカ（５０％−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで４０ｍｇ（３３％）の表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５、２４４．１０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２４４．２。
【０４２８】
ｄ）５−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン−シアナミド
【化１５０】
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【０４２９】
表題の化合物の調製を５−（４−アミノ−フェニル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン−シアナミドを出発材料として用いて実施例１の段階（ｊ）の臭素化手順に従うことで実施した：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮ５、３２２．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３２２．２。
【０４３０】
ｅ）５−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン−シアナミド
【化１５１】
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【０４３１】
表題の化合物の調製を４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸および５−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン−シアナミドを用いて実施例３の段階（ａ）の鈴木カップリング手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５、３５２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３５２．４
【０４３２】
ｆ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−シアノイミノ−１，３−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
【化１５２】
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【０４３３】
５−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン−シアナミド（この上に示した段階で調製したまま）と４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（実施例１で調製したまま）のカップリングを実施例１の段階（ｌ）に記述したようにして実施することで表題の化合物を得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３２Ｈ４４Ｎ８Ｏ２Ｓｉ、６０１．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：６０１．３。
【０４３４】
ｇ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−シアノイミノ−１，３−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
表題の化合物の合成を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−シアノイミノ−１，３−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例７の段階（ｅ）に記述したようにして実施した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｓ、６Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ８Ｏ、４７１．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４７１．３。
【０４３５】
ＩＶ．  結果
蛍光偏光競合免疫測定法
合成ＣＳＦ−１Ｒ５５５−５６８ペプチド（ＳＹＥＧＮＳＹＴＦＩＤＰＴＱ）を用いて化合物がチロシンのＣＳＦ−１Ｒ燐酸化を阻害する度合を測定する目的で蛍光偏光競合免疫測定法を用いた。この検定を黒色の９６穴ミクロプレート（カタログ番号４２−０００−０１１７、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて実施した。各穴に５μＬの化合物（４％のＤＭＳＯに入れた）を入れて、これを検定用緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０）中３．５ｎＭのＣＳＦ−１Ｒと２５ｍＭのＭｇＣｌ２（２μＬ）および検定用緩衝液中１５４０μＭのペプチド（２μＬ）と一緒にして混合した。検定用緩衝液中１０ｍＭのＡＴＰを１μＬ添加することでキナーゼ反応を開始させた。１０ｕＬの反応混合物中の最終濃度は１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、２％のＤＭＳＯ、３０８μＭのＳＹＥＧＮＳＹＴＦＩＤＰＴＱ、１ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７ｎＭのＣＳＦ−１Ｒであった。正および負対照の穴を各プレートに含め、その場合には、検定用緩衝液中４％のＤＭＳＯを当該化合物の代わりに用い、加うるに、正対照の穴には反応開始前に５０ｍＭのＥＤＴＡを１．２μＬ入れた。
【０４３６】
前記プレートにカバーを付けた後、室温で８０分間インキュベートした。５０ｍＭのＥＤＴＡを１．２μＬ添加することで反応を停止させた。次に、各穴に１０Ｘの抗−ホスホチロシン抗体と１０ＸのＰＴＫグリーントレーサーとＦＰ希釈用緩衝液がそれぞれ１：１：３の混合物（カタログ番号Ｐ２８３７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を１０μＬ入れた。前記プレートにカバーを付け、室温で３０分間インキュベートした後、蛍光偏光をＡｎａｌｙｓｔプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。装置の設定は下記であった：４８５ｎｍの励起、５３０ｎｍの発光、５０５ｎｍのカットオフフィルター；Ｚ高：穴の中央部；Ｇファクター：０．９３。このような条件にすると正および負対照が示した蛍光偏光値はそれぞれ約２９０および１６０であり、それらを用いてＣＳＦ−１Ｒ反応の１００％および０％阻害を定義した。報告するＩＣ５０値は少なくとも３回行った実験の中の３実験の平均である。
【０４３７】
ＣＳＦ−１誘発骨髄由来マクロファージ検定
ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）を１０％と組換え型マウスＣＳＦ−１を５０ｎｇ／ｍｌ補充しておいたアルファ−ＭＥＭを細菌学用皿に入れてその中でマウス骨髄を培養することを通してマクロファージを得る。６日目にマクロファージを皿から脱離させ、洗浄した後、ＦＣＳ含有量が１０％のアルファ−ＭＥＭに入れて細胞数が１ｍｌ当たり０．１百万個になるように再懸濁させる。細胞懸濁液を９６穴培養プレートに穴１個当たり１００ｕｌになるように分配する。穴にＣＳＦ−１を１５ｎｇ／ｍｌとインドメタシンを３ｕＭと試験化合物の一連の希釈液を３Ｘの量で入れておいた培地を５０ｕｌ添加することによるさらなる補充を受けさせる。その細胞を３７℃において５％のＣＯ２下で３０時間培養する。最後の６時間の間に培養物にブロモデオキシウリジン（ＢｒＤＵ）の１：５００希釈液を入れておいた培地を追加的に３０ｕｌ用いた補充を受けさせる。この培養期間が終了した時点で培地を除去して２００の定着用溶液を代わりに入れて室温に３０’間置く。次に、その定着液を前記プレートから除去した後、そのプレートを空気乾燥させる。その定着させて乾燥させた細胞の中に取り込まれているＢｒＤＵをＥｘａｌｐｈａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ  ＭＡ）の特異的ＥＬＩＳＡ（Ｃａｔ  Ｘ１３２７Ｋ）を用いて量化する。穴にＢｒＤＵ反応体を入れないことで背景値を測定する。ＩＣ５０値の計算を化合物を存在させないでＣＳＦ−１で刺激した細胞からのシグナルを基にして行う。
【０４３８】
表１に、本発明の代表的化合物が示した検定結果を示す。
【０４３９】
【表２０】
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【０４４０】
この上の明細書に本発明の原理を例示の目的で示した実施例を伴わせて教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【０４４１】
この上の明細書に開示した出版物は全部引用することによって完全に本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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