(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミン−３受容体リガンドによって予防または改善される状態または障害の治療において有用である。このヒスタミン−３受容体リガンドを含む医薬組成物、このような化合物および組成物を用いる方法、ならびに式（Ｉ）の範囲に含まれる化合物の製造方法も開示されている。2009541350.tif 000021
2009541350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。
【化１３】
2009541350.tif 000017
［式中、
Ｒ１およびＲ２のうちの一方は式−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの他方は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択されまたはＲ４およびＲ５はそれぞれが結合している窒素原子とともに下記式の非芳香族環
【化１４】
2009541350.tif 000018
を形成しており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各場合それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ａは、５から６員のヘテロアリール環、シアノフェニル、８から１２員の二環式ヘテロアリール環および４から１２員の複素環からなる群から選択され；
Ｒ６ｂは、水素、５から６員のヘテロアリール環、アリール環、８から１２員の二環式ヘテロアリール環および４から１２員の複素環からなる群から選択され；
Ｑは、ＯまたはＳであり；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｋであり；
Ｌ２は、結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）および−Ｎ（アルキル）−からなる群から選択され；
Ｌ３は、結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）および−Ｎ（Ｒ１５）−からなる群から選択され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルからなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は各場合独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ＲｘおよびＲｙは各場合独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノからなる群から選択され；
ｋは１、２または３であり；
ｍは１から５の整数である。］
【請求項２】
Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６ｂが水素であり、Ｌ３が結合であり、Ｒ６ａが５または６員ヘテロアリール環から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６ａが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，３］トリアゾリルおよび［１，２，４］トリアゾリルからなる群から選択される未置換または置換ヘテロアリール環である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６ａが、ピリミジニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択される未置換または置換ヘテロアリール環である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６ｂが水素であり、Ｌ３が結合であり、Ｒ６ａが４から１２員複素環から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６ａが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、［１，３］ジオキソラニル、アゼチジン−２−オンイル、アゼパン−２−オンイル、イソインドリン−１，３−ジオンニル、（Ｚ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オンイル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイル、ピリジン−２（１Ｈ）−オンイル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オンイル、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンイル、ピロリジン−２−オンイル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンイル、ピリジン−４（１Ｈ）−オンイル、イミダゾリジン−２−オンイル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンイル、ピペリジン−２−オンイル、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンイル、［１，２，４］チアジアゾロニル、［１，２，５］チアジアゾロニル、［１，３，４］チアジアジノニル、［１，２，４］オキサジアゾロニル、［１，２，５］オキサジアゾロニル、［１，３，４］オキサジアジノニルおよび１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンイルからなる群から選択される未置換または置換複素環である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６ａが、アゼチジン−２−オンイル、アゼパン−２−オンイル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイル、ピロリジン−２−オンイルおよびピペリジン−２−オンイルからなる群から選択される未置換または置換複素環である請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６ｂが水素であり、Ｌ３が結合であり、Ｒ６ａが、８から１２員ヘテロアリール環から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６ａが、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニルおよびピロロピリミジニルからなる群から選択される未置換または置換環である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６ａが未置換または置換ベンゾチアゾリルまたはチエノ［３，２−ｂ］ピリジニルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれが結合している窒素原子とともに、式（ａ）によって表される４から８員非芳香族環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０によって表される少なくとも１個の置換基が、アルキル、フルオロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、または、ＲｘまたはＲｙによって表される少なくとも１個の置換基がアルキル、フルオロ、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれが結合している窒素原子と一体となって、（２Ｒ）−メチルピロリジン環または（２Ｓ）−メチルピロリジン環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、下記式を有する請求項１に記載の化合物。
【化１５】
2009541350.tif 000019
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ請求項１で定義の通りである。］
【請求項１５】
Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６ｂが水素であり、Ｌ３が結合であり、Ｒ６ａが５員もしくは６員ヘテロアリール環または４から７員複素環から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが結合している窒素原子と一体となって式（ａ）によって表される４から８員非芳香族環を形成している請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が下記式を有する請求項１に記載の化合物。
【化１６】
2009541350.tif 000020
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ請求項１で定義の通りである。］
【請求項１７】
Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６ｂが水素であり、Ｌ３が結合であり、Ｒ６ａが５員もしくは６員ヘテロアリール環または４から７員複素環から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが結合している窒素原子と一体となって式（ａ）によって表される４から８員非芳香族環を形成している請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６ｂが水素であり、Ｌ３が結合であり、Ｒ６ａがピリダジン−３（２Ｈ）−オンイルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
４′−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］シクロプロピル｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２−メトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，６−ジメチル−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン；
２−メトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン；
５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−メチル−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール；
１，３，５−トリメチル−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
２，６−ジメチル−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン−５−アミン；
４′−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（トランス）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロプロピル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］イソニコチンアミド；
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼパン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼパン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
１−［４−（｛１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル｝ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−｛４−［（トランス）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロプロピル］フェニル｝ピリジン；
４′−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］シクロプロピル｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アゼパン−１−イルエチル）シクロプロピル］−１、１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；および
４′−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）シクロプロピル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
２−メトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；および
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物またはこれの塩。
【請求項２１】
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンである化合物またはこれの塩。
【請求項２２】
製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物で調節される状態または障害の治療方法。
【請求項２４】
前記状態または障害が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥、認知症および記憶、学習の欠陥を伴う疾患、統合失調症、統合失調症の認知障害、精神障害での認知障害および機能障害、アルツハイマー病、軽度認識障害、癲癇、発作、アレルギー性鼻炎および喘息、乗り物酔い、眩暈、メニエール病、前庭障害、目まい、肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、症候群Ｘ、インスリン抵抗症候群、メタボリック症候群、神経因性疼痛などの疼痛、神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、病的な眠気、時差ぼけ、薬物乱用、気分の変容、双極性障害、抑鬱、強迫性障害、トゥレット・シンドローム、パーキンソン病および甲状腺髄様癌、メラノーマおよび多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロプロピルアミン化合物、そのような化合物を含む組成物、これらの化合物の製造方法ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、公知の神経活動の調節因子である。文献において、少なくとも４種類のヒスタミン受容体、具体的には、ヒスタミン−１、ヒスタミン−２、ヒスタミン−３及びヒスタミン−４と称されるものが報告されている。ヒスタミン−３受容体として知られているヒスタミン受容体群は、中枢神経系における神経伝達で何らかの役割を有すると考えられている。
【０００３】
ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体は、中枢神経系と末梢神経系（特に肺、心血管系および消化管）の両方において神経伝達物質放出を制御するということで、ヒスタミン感作性神経終末において最初に薬理特性が明らかになったものである（Nature, 302: 832-837 (1983)）。Ｈ３受容体は、ヒスタミン感作性神経末端において、さらにアドレナリン作働性、コリン作働性、セロトニン作働性およびドーパミン作働性の作用等の他の作用を有するニューロンにおいても、前シナプスに配置されると考えられている。Ｈ３受容体の存在は、選択的Ｈ３受容体作働薬および拮抗薬の開発によって確認されている（Nature, 327:117-123 (1987); Leurs and Timmerman, ed. ″The History of H3 Receptor: a Target for New Drugs,″ Elsevier (1998)）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Nature, 327:117-123 (1987)
【非特許文献１】Leurs and Timmerman, ed. ,The History of H3 Receptor: a Target for New Drugs, Elsevier (1998)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｈ３受容体リガンドを投与することにより、Ｈ３受容体における活性を調節または制御することができる。このリガンドは、拮抗薬、逆作働薬、作働薬または部分作働薬の活性を示し得る。例えば、Ｈ３受容体は、全身的活性の中でも、記憶および認知プロセス、神経プロセス、心血管機能および血糖調節に関係する状態および障害と関連付けられてきた。Ｈ３受容体調節活性を示す様々な化合物群が存在し、治療方法に有用な医薬組成物に組み込むことができる、Ｈ３受容体で活性を示すさらなる化合物を提供することは有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、シクロプロピルアミン、詳細には二環式および三環式の置換シクロプロピルアミン誘導体に関するものである。従って、本発明の１態様は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグに関するものである。
【０００７】
【化１】
2009541350.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２のうちの一方は式−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの他方は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルから選択されまたはＲ４およびＲ５はそれぞれが結合している窒素原子とともに下記式の非芳香族環
【０００８】
【化２】
2009541350.tif 000004
を形成しており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各場合それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルから選択され；
Ｒ６ａは、５から６員のヘテロアリール環、シアノフェニル、８から１２員の二環式ヘテロアリール環および４から１２員の複素環から選択され；
Ｒ６ｂは、水素、５から６員のヘテロアリール環、アリール環、８から１２員の二環式ヘテロアリール環および４から１２員の複素環から選択され；
Ｑは、ＯおよびＳから選択され；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｋであり；
Ｌ２は、結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）および−Ｎ（アルキル）−から選択され；
Ｌ３は、結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルから選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は各場合独立に、水素およびアルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは各場合独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノから選択され；
ｋは１、２または３であり；
ｍは１から５の整数である。
【０００９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものである。そのような組成物は、代表的にはＨ３受容体活性に関係する状態および障害の治療もしくは予防を目的とする治療方法の一環として、本発明の方法に従って投与することができる。
【００１０】
本発明のさらに別の態様は、Ｈ３受容体活性を選択的に調節する方法に関するものである。この方法は、哺乳動物においてＨ３受容体調節に関係する状態および障害の治療または予防を行う上で有用である。詳細にはこの方法は、記憶および認知プロセス、神経プロセス、心血管機能および体重に関係する状態および障害の治療または予防に有用である。従って本発明の化合物および組成物は、Ｈ３受容体が調節された疾患の治療または予防のための医薬として有用である。
【００１１】
本発明の化合物の製造方法も想到される。
【００１２】
本明細書では、前記化合物、これらの化合物を含む組成物、これらの化合物の製造方法ならびにこれらの化合物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法についてさらに説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
用語の定義
本明細書で使用される場合、ある特定の用語は、下記で詳述するように、次の定義を指すものとする。
【００１４】
「アシル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加する本明細書で定義のアルキル基を指す。アシルの代表的な例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
「アシルオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加した本明細書で定義のアシル基を指す。アシルオキシの代表的な例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、２個から１０個の炭素、好ましくは２、３、４、５もしくは６個の炭素を含み、かつ２個の水素の脱離によって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表的な例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表的な例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
「アルコキシイミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のイミノ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシイミノの代表的な例には、エトキシ(イミノ)メチルおよびメトキシ（イミノ）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシスルホニルの代表的な例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１個から１０個の炭素、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。
【００２４】
本明細書で使用される場合の「アルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルアミノの代表例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書で使用される場合の「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２６】
「アルキレン」という用語は、炭素原子１から１０個の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書で使用される場合の「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書で使用される場合の「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子、好ましくは２、３、４もしくは５個の炭素を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書で使用される場合の「アミド」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合したアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表例には、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書で使用される場合の「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環式炭化水素芳香族環系を意味する。アリールの代表例には、フェニルなどがあるが、これに限定されるものではない。
【００３２】
本発明のアリール基は、独立にアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択される０、１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている。
【００３３】
本明細書で使用される場合の「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。
【００３４】
アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３５】
本明細書で使用される場合の「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００３６】
本明細書で使用される場合の「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味し、それはエステル基−ＣＯ２−アルキルとして保護することができる。
【００３７】
本明細書で使用される場合の「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される場合の「シアノフェニル」という用語は、フェニル基を介して親分子部分に結合した−ＣＮ基を意味し、４−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび２−シアノフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」という用語は、３から８個の炭素を含む飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
【００４０】
本発明のシクロアルキル基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルキル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、オキソ、チオアルコキシおよび−ＮＲＡＲＢから選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００４１】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表例には、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書で使用される場合の「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の２個の独立のアルキル基を意味する。ジアルキルアミノの代表例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノおよびブチルメチルアミノなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書で使用される場合の「フルオロ」という用語は、−Ｆを意味する。
【００４４】
本明細書で使用される場合の「フルオロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義の酸素基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のフルオロアルキル基を意味する。フルオロアルコキシの代表例には、トリフルオロメトキシ（ＣＦ３Ｏ）およびジフルオロメトキシ（ＣＨＦ２Ｏ）などがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書で使用される場合の「フルオロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のフルオロ基を意味する。フルオロアルキルの代表例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書で使用される場合の「ホルミル」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される場合の「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
【００４８】
本明細書で使用される場合の「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書で使用される場合の「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５０】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、独立に窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む芳香環、またはそれの互変異体を指す。そのような環は、本明細書でさらに説明している単環式または二環式であることができる。ヘテロアリール環は、炭素もしくは窒素原子を介して親分子部分、またはＬ２もしくはＬ３（Ｌ２およびＬ３は式（Ｉ）で定義されている。）に連結されている。
【００５１】
本明細書で使用される「単環式ヘテロアリール」または「５員もしくは６員ヘテロアリール環」という用語は、独立に窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員芳香環またはそれの互変異体を指す。このような環の例には、１個の炭素がＯもしくはＳ原子で置き換わっている環；１、２もしくは３個のＮ原子が芳香環を与える上で好適な形で配置されている環；または環中の２個の炭素原子が１個のＯもしくはＳ原子および１個のＮ原子で置き換わっている環などがあるがこれらに限定されるものではない。このような環には、１から４個の環炭素原子が窒素原子によって置き換わった６員芳香環；環中に硫黄、酸素もしくは窒素を含む５員環；１から４個の窒素原子を含む５員環；および１個の酸素もしくは硫黄および１から３個の窒素原子を含む５員環などがあり得るがこれらに限定されるものではない。５から６員のヘテロアリール環の代表例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，３］トリアゾリルおよび［１，２，４］トリアゾリルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５２】
本明細書で使用される「二環式ヘテロアリール」または「８から１２員二環式ヘテロアリール環」という用語は、少なくとも３個の二重結合を有する８、９、１０、１１または１２員の二環式芳香環であって、この環の原子が酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含むものを指す。二環式ヘテロアリール環の代表例には、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニルおよびピロロピリミジニルなどがある。
【００５３】
本発明のヘテロアリール基は、単環式か二環式かを問わず、水素で置換されていても良いまたは独立にアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。単環式のヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリール環は、０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。二環式ヘテロアリールまたは８から１２員二環式ヘテロアリール環は０、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の置換基で置換されている。本発明のヘテロアリール基は、互変異体として存在していても良い。
【００５４】
本明細書で使用される「複素式環」および「複素環」という用語は、独立に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を含み、さらには４個の他の原子に結合した少なくとも１個の炭素原子またはオキソ基で置換され２個の他の原子に結合した１個の炭素原子を含む４から１２員の単環式または二環式の環を指す。４員および５員環は、０または１個の二重結合を有することができる。６員環は、０、１または２個の二重結合を有することができる。７員および８員環は０、１、２または３個の二重結合を有することができる。本発明の非芳香族複素環基は、炭素原子または窒素原子を介して結合していることができる。この非芳香族複素環基は、互変異体型で存在していることができる。含窒素複素環の代表例には、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニルおよびチオモルホリニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。非含窒素非芳香族複素環の代表例には、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，３］ジオキソラニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５５】
本発明の複素環は、水素で置換されているまたは独立にアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アミド、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択される０、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の置換基で置換されていても良い。
【００５６】
複素環の別の例には、アゼチジン−２−オン、アゼパン−２−オン、イソインドリ−１，３−ジオン、（Ｚ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ピロリジン−２−オン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、ピリジン−４（１Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、ピペリジン−２−オン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、［１，２，４］チアジアゾロニル、［１，２，５］チアジアゾロニル、［１，３，４］チアジアジノニル、［１，２，４］オキサジアゾロニル、［１，２，５］オキサジアゾロニル、［１，３，４］オキサジアジノニルおよび１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン−イルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５７】
本明細書で使用される場合の「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される場合の「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５９】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル類、メトキシメチレン、環状カーボネート類および環状ボロネート類などがあるがこれらに限定されるものではない。ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基を含む化合物をトリエチルアミンなどの塩基および試薬から選択されるアルキルハライド、トリフ酸アルキル、トリアルキルシリルハライド、トリフ酸トリアルキルシリル、トリフ酸アリールジアルキルシリルもしくはクロルギ酸アルキル、ＣＨ２Ｉ２、または例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、トリフ酸トリエチルシリル、塩化アセチル、塩化ベンジルもしくは炭酸ジメチルとのジハロボロン酸エステルと反応させることでヒドロキシ基に結合されている。保護基は、ヒドロキシ基を含む化合物を酸およびアルキルアセタールと反応させることでヒドロキシ基に結合させることもできる。
【００６０】
本明細書で定義の「イミノ」という用語は、−Ｃ（＝ＮＨ）−基を意味する。
【００６１】
本明細書で使用される場合の「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００６２】
本明細書で使用される場合の「−ＮＲＡＲＢ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基ＲＡおよびＲＢを意味する。ＲＡおよびＲＢは独立に、水素、アルキル、アシルおよびホルミルから選択される。−ＮＲＡＲＢの代表例には、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
本明細書で使用される場合の「（ＮＲＡＲＢ）アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）アルキルの代表例には、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（アミノ）エチル、２−（エチルメチルアミノ）エチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６４】
本明細書で使用される場合の「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６５】
本明細書で使用される場合の「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書で使用される場合の「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００６７】
本明細書で使用される場合の「窒素保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対して窒素原子を保護するための基を意味する。窒素保護基は、カーバメート類、アミド類、Ｎ−ベンジル誘導体およびイミン誘導体を包むものである。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。窒素保護基は、アミン基を有する化合物をトリエチルアミンなどの塩基およびアルキルハライド、トリフ酸アルキル、ジアルキル酸無水物（例えば、（アルキル−ＯＣ＝Ｏ）２Ｏによって代表される）、ジアリール酸無水物（例えば、（アリール−ＯＣ＝Ｏ）２Ｏによって代表される）、アシルハライド、クロルギ酸アルキル、あるいはアルキルスルホニルハライド、アリールスルホニルハライドまたはハロ−ＣＯＮ（アルキル）２、例えば塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化ベンジル、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ホルミルフルオリド、フェニルスルホニルクロライド、ピバロイルクロライド、（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）２Ｏ、無水トリフルオロ酢酸およびトリフェニルメチルクロライドから選択される試薬とを反応させることで１級もしくは２級アミノ基に結合している。
【００６８】
本明細書で使用される場合の「オキソ」という用語は、（＝Ｏ）を意味する。
【００６９】
本明細書で使用される場合の「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００７０】
本明細書で使用される場合の「チオアルコキシ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表例には、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
本明細書で使用される場合に、「拮抗薬」という用語は、ヒスタミン等のＨ３受容体作働薬単独による受容体活性化を妨げる化合物を包含かつ説明するものであり、「逆作働薬」として知られている化合物も包含する。逆作働薬は、ヒスタミン等のＨ３受容体作働薬による受容体活性化を妨げるだけでなく、固有のＨ３受容体活性をも阻害する化合物である。
【００７２】
本発明の化合物
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）を有することができる。式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２のうちの一方は、式−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂ−の基である。Ｒ１およびＲ２のうちの他方は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシから選択される。好ましくは、Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂでありおよびＲ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシから選択される。Ｒ１およびＲ２のうちの一方が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂ−である場合、他方は好ましくは水素である。
【００７３】
Ｌ２は、結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）および−Ｎ（アルキル）−から選択される。Ｌ２が結合であることが好ましい。
【００７４】
Ｌ３は、結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルから選択される。Ｌ３が結合であることが好ましい。
【００７５】
Ｒ６ａは、５から６員ヘテロアリール環、シアノフェニル、８から１２員二環式ヘテロアリール環および４から１２員複素環から選択される。Ｒ６ａについての５から６員ヘテロアリール環、８から１２員二環式ヘテロアリール環および４から１２員複素環は、置換されていても未置換であっても良い。
【００７６】
Ｒ６ｂは、水素、５から６員ヘテロアリール環、アリール環、８から１２員二環式ヘテロアリール環および４から１２員複素環から選択される。Ｒ６ｂについての５から６員ヘテロアリール環、８から１２員二環式ヘテロアリール環および４から１２員複素環は、置換されていても未置換であっても良い。
【００７７】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂに好適な５から６員ヘテロアリール環の具体例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，３］トリアゾリルおよび［１，２，４］トリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい５から６員ヘテロアリール環は、例えばピリミジニル、ピリジニルおよびピラゾリルである。５から６員ヘテロアリール環のそれぞれは独立に、未置換であるまたは例えば「実施例」または「定義」のように、本明細書に記載の置換基で置換されている。
【００７８】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂに好適な８から１２員二環式ヘテロアリール環の例には、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニルおよびピロロピリミジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい８から１２員二環式ヘテロアリール環は例えば、ベンゾチアゾリルおよびチエノ［３，２−ｂ］ピリジニルである。８から１２員二環式ヘテロアリール環のそれぞれは、独立に未置換であるまたは例えば「実施例」または「定義」のように、本明細書に記載の置換基で置換されている。
【００７９】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂに好適な４から１２員複素環の例には、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、［１，３］ジオキソラニル、アゼチジン−２−オンイル、アゼパン−２−オンイル、イソインドリン−１，３−ジオンニル、（Ｚ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オンイル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイル、ピリジン−２（１Ｈ）−オンイル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オンイル、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンイル、ピロリジン−２−オンイル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンイル、ピリジン−４（１Ｈ）−オンイル、イミダゾリジン−２−オンイル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンイル、ピペリジン−２−オンイル、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンイル、［１，２，４］チアジアゾロニル、［１，２，５］チアジアゾロニル、［１，３，４］チアジアジノニル、［１，２，４］オキサジアゾロニル、［１，２，５］オキサジアゾロニル、［１，３，４］オキサジアジノニルおよび１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい４から１２員複素環は、アゼチジン−２−オンイル、アゼパン−２−オンイル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイル、ピロリジン−２−オンイルおよびピペリジン−２−オンイルである。複素環のそれぞれは、独立に未置換であるまたは例えば「実施例」または「定義」のように、本明細書に記載の置換基で置換されている。
【００８０】
ある好ましい実施形態において、基Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２は結合であり；Ｒ６ｂは水素であり；Ｌ３は結合であり；Ｒ６ａは、５または６員ヘテロアリール環から選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＬは前記の通りである。
【００８１】
別の好ましい実施形態において、基Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２は結合であり；Ｒ６ｂは水素であり；Ｌ３は結合であり；Ｒ６ａは、８から１２員二環式ヘテロアリール環から選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＬは、本明細書において前記の通りである。
【００８２】
別の好ましい実施形態において、基Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２は結合であり；Ｒ６ｂは水素であり；Ｌ３は結合であり；Ｒ６ａは、４から１２員複素環から選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＬは、本明細書において前記の通りである。
【００８３】
別の好ましい実施形態において、基Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２は結合であり；Ｒ６ｂは水素であり；Ｌ３は結合であり；Ｒ６ａは、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＬは、本明細書において前記の通りである。
【００８４】
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは、それぞれ独立に水素、アルキル、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であるまたはＲ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの一つがハロゲンであり、他のものは水素である。好ましいハロゲンはフッ素である。
【００８５】
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される。あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それぞれが結合している窒素原子とともに、下記式の非芳香環を形成している。
【００８６】
【化３】
2009541350.tif 000005
【００８７】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルから選択される。
【００８８】
ＲｘおよびＲｙは各場合で、独立に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノからなる群から選択される。
【００８９】
好ましくは、式（ａ）の基における少なくとも１個の炭素が、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９もしくはＲ１０のうちの一つまたはＲｘおよびＲｙのうちの一つが水素以外となるように置換されている。置換されている場合、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０における好ましい置換基は、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキルまたはアルキルである。好ましいアルキル基は、より詳細にはメチルである。置換されている場合、ＲｘおよびＲｙに好ましい置換基は、アルキル、フルオロまたはヒドロキシである。
【００９０】
Ｒ４およびＲ５が一体となって非芳香族環を形成している場合には、式（ａ）の基が好ましい。それぞれが結合している窒素原子とともに式（ａ）の基を形成している場合のＲ４およびＲ５に好ましい基は、（２Ｒ）−メチルピロリジンまたは（２Ｓ）−メチルピロリジンである。
【００９１】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルから選択される。好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される少なくとも3個の置換基が水素である。
【００９２】
Ｑは、ＯおよびＳから選択される。Ｑに好ましい原子は酸素である。
【００９３】
それぞれが結合している窒素原子とともに式（ｂ）の基を形成している場合のＲ４およびＲ５に好ましい基は、モルホリニルである。
【００９４】
変数ｍは１から５の整数である。
【００９５】
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｋであり、Ｒ１６およびＲ１７は各場合で独立に水素およびアルキルから選択され、ｋは１、２または３である。好ましくは、ｋは１または２である。
【００９６】
ある実施形態は、下記式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００９７】
【化４】
2009541350.tif 000006
式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は前記の通りである。
【００９８】
式（ＩＩ）の本発明の化合物のある好ましい実施形態において、基Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２は結合であり；Ｒ６ｂは水素であり；Ｌ３は結合であり；Ｒ６ａは、５もしくは６員ヘテロアリール環または４から１２員複素環から選択され；Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一体となっている場合には、式（ａ）によって表される４から８員非芳香族環を形成しており、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＬは前記の通りである。
【００９９】
別の実施形態は、下記式（ＩＩＩ）の化合物に関するものである。
【０１００】
【化５】
2009541350.tif 000007
式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は前記の通りである。
【０１０１】
式（ＩＩＩ）の本発明の化合物のある好ましい実施形態において、基Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２は結合であり；Ｒ６ｂは水素であり；Ｌ３は結合であり；Ｒ６ａは、５もしくは６員ヘテロアリール環または４から１２員複素環から選択され；Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一体となっている場合には、式（ａ）によって表される４から８員非芳香族環を形成しており、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＬは前記の通りである。
【０１０２】
本発明の範囲に包含されると考えられる化合物の具体例には、下記のもの：
４′−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］シクロプロピル｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２−メトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，６−ジメチル−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン；
２−メトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン；
５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−メチル−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール；
１，３，５−トリメチル−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
２，６−ジメチル−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン−５−アミン；
４′−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（トランス）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロプロピル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］イソニコチンアミド；
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼパン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼパン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
１−［４−（｛１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル｝ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アセトアミド；および
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
下記の化合物：
５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−｛４−［（トランス）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロプロピル］フェニル｝ピリジン；
４′−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］シクロプロピル｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アゼパン−１−イルエチル）シクロプロピル］−１、１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；および
４′−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）シクロプロピル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
を、本明細書に記載の方法および図式に従って製造することができる。
【０１０４】
より好ましい実施形態は、
２−メトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；および
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
から選択される化合物またはこれらの塩である。
【０１０５】
別のより好ましい実施形態は、化合物２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはこれの塩に関するものである。
【０１０６】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ChemSketch）バージョン５．０１（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadaが開発）によって命名したまたはＡＣＤ命名法に適合する名称を与えた。あるいは、化合物は、ケムドロー（ChemDraw）（Cambridge Soft）を用いて名称を与えた。構造から化合物に名称を割り当てたり、所定の化学名から化学構造を割り当てる実務については、当業者に知られている。
【０１０７】
本発明の化合物は、不斉もしくはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」もしくは「Ｓ」である。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30）において定義される配置である。本発明では様々な立体異性体およびそれらの混合物が想到され、それらは本発明の範囲に明確に含まれる。立体異性体にはエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に製造することができるもしくはラセミ混合物を製造し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより製造できる。これらの分割方法には、（１）ファーニスらの著作（Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, ″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）に記載されているような、キラル助剤へのエナンチオマー混合物の付加、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離および光学的に純粋な生成物の助剤からの適宜の遊離、または（２）光学的エナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離、または（３）分別再結晶法が例として挙げられる。
【０１０８】
本発明の化合物は、シスまたはトランス異性体として存在することができ、その場合に、環上の置換基は、それらが互いに関して環の同じ側（シス）または互いに関して環の反対側（トランス）にあるような形で結合していることができる。例えば、シクロブタン類およびシクロヘキサン類は、シスまたはトランス配置で存在することができ、シスおよびトランス異性体の単一異性体または混合物として存在することができる。本発明の化合物の個々のシスまたはトランス異性体は、選択的な有機変換を用いて市販の原料から合成的に製造することができるか、シスおよびトランス異性体の混合物の精製によって単一の異性体型で製造することができる。そのような方法は当業者には公知であり、再結晶またはクロマトグラフィーによる異性体の分離などがあり得る。
【０１０９】
理解しておくべき点として、本発明の化合物は互変異体型ならびに幾何異性体を有する可能性があり、それらも本発明の１態様を構成するものである。さらに明らかな点としては、本発明の化合物は原子が異なる重量を有し得るアイソトポマーとして存在することができ、例えば水素、重水素および三重水素または１２Ｃ、１１Ｃおよび１３Ｃまたは１９Ｆおよび１８Ｆである。
【０１１０】
本発明の化合物の製造方法
本発明化合物を製造することができる手段を示す下記の合成図式および方法との関連で、本発明化合物についての理解をさらに深めることができる。
【０１１１】
下記の図式および実施例の説明に用いた略称は、Ａｃ：アセチル；ａｔｍ：雰囲気；ＡＩＢＮ：２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）；ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル；Ｂｏｃ：ブチルオキシカルボニル；Ｂｕ：ブチル；ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化アルミニウムジイソブチル；ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＩＰＡＣまたはＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＮＩＳ：Ｎ−ヨードコハク酸イミド；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｍｓ：メタンスルホニル；ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；Ｐｄ：パラジウム；Ｐｈ：フェニル；ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＥ緩衝液：ＴｒｉｓおよびＥＤＴＡ緩衝液の組み合わせ；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｔｒｉｓ：２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール；およびＴｓ：パラ−トルエンスルホニル；ｒｔ：好適には１５から４０℃の範囲の「室温」または環境温度である。文献に報告されている記述から入手可能であるか市販されている化合物の識別記号として、ＣＡＳ番号を用いることができる。ＣＡＳ番号は、米国化学会のケミカル・アブストラクツ・サービス（Chemical Abstracts Service）によって化合物に割り当てられた識別記号番号であり、当業者に知られている。
【０１１２】
本発明の化合物は、各種の合成手順によって製造することができる。代表的な手順を、図式１から７に示してあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
【化６】
2009541350.tif 000008
【０１１４】
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（１３）および（１４）の化合物は、図式１に記載の方法に従って製造することができる。購入されるか当業者には公知の方法を用いて製造されるＲが低級アルキルであり、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートである式（１）のエステルを、ＤＩＢＡＬなど（それに限定されるものではない。）の還元剤で還元して、式８２）のアリルアルコールを得ることができる。式（２）のアリルアルコールは、文献（A. Charette, J. Org. Chem. 1998）の方法に従って、式（５）および（６）のシクロプロピルアルコールに変換することができる。式（５）および（６）のシクロプロピルアルコールを、ＤＭＳＯおよびオキサリルクロライドなど（これらに限定されるものではない。）の薬剤による、スウェルン酸化と称される反応によって酸化して、式（７）および（８）のアルデヒドを得ることができる。この方法について記載されている文献には、ティドウェルの著作（Tidwell, Thomas T. Organic Reactions (New York) (1990), 39 297-572）およびその論文に引用されている参考文献がある。式（７）および（８）のアルデヒドを、還元的アミノ化と称される反応により、式（９）のアミンの存在下に水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなど（これらに限定されるものではない。）の還元剤で処理して、それぞれ式（１０）および（１１）のアミンを得ることができる。この方法について記載した参考文献がある（M. D. Bomann et al., J. Org. Chem., 60: 5995-5960 (1995)；A. E. Moormann et al., Synth. Commun., 23: 789-795 (1993)およびA. Pelter et al., J. Chem. Soc, PTI, 4: 717-720 (1984)；A.F. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862）。
【０１１５】
スズキ反応を用いて、式（１０）および（１１）のアミンをそれぞれ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６ａおよびＬ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（１３）および（１４）の化合物に変換することができる。そのようなスズキ反応では、Ｘがトリフレート、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである式（１３）および（１４）のアミンを、適宜に２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルまたはトリス（２−フリル）ホスフィンなどの添加されたＰｄ配位子および０．２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液または炭酸ナトリウムなど（これらに限定されるものではない。）の塩基とともに、Ｒ１０１が水素またはアルキルである式（１２）のボロン酸もしくはボロン酸エステル、２酢酸パラジウムまたはＰｄ（ＰＰｈ３）４など（これらに限定されるものではない。）の金属触媒と反応させることができる。
【０１１６】
あるいは、式（１２ａ）によって表されるものなど（これに限定されるものではない。）のピナコールボラン試薬を、スズキ反応において式（１２）のボロン酸類またはエステル類に代えて用いることができる。スズキ反応法で有用なそのような試薬の製造および使用について記載した参考文献がある（N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95: 2457 (1995)およびその論文で引用されている参考文献）。
【０１１７】
市販されているか、合成有機化学の科学文献に記載の方法に従って製造可能な多くのアリール、ヘテロアリールおよび複素環ボロン酸およびボロン酸エステルがある。式（Ｉ）の化合物の合成用のボロン酸およびボロン酸エステル試薬の例として、下記の表１およびそれに続く説明に示した試薬などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
【表１】
2009541350.tif 000009
2009541350.tif 000010
【０１１９】
式（１２）および（１２ａ）のボロン酸またはボロン酸エステルは、（１）有機リチウム剤との金属交換とそれに続くホウ酸アルキルもしくはホウ酸ピナコールの付加または（２）ビス（ピナコラト）ジボロン（ＣＡＳ番号７３１８３−３４−３）（これらに限定されるものではない。）などの試薬との交差カップリングを介して、相当するハライドまたはトリフレートから製造することができる。第１の方法について記載した文献には、B. T. O′Neill, et al., Organic Letters, 2:4201 (2000)；M. D. Sindkhedkar, et al., Tetrahedron, 57:2991 (2001)；W. C. Black, et al., J. Med. Chem., 42:1274 (1999)；R. L. Letsinger et al., J. Amer. Chem. Soc, 81 :498-501 (1959); and F. I. Carroll et al., J. Med. Chem., 2229-2237 (2001)などがあり得る。第２の方法について記載した文献には、T. Ishiyama et al., Tetrahedron, 57:9813-9816 (2001)；T. Ishiyama et al., J. Org. Chem., 60:7508-7510(1995)；およびTakagi et al., Tetrahedron Letters, 43:5649-5651 (2002)などがあり得る。
【０１２０】
ボロン酸類およびボロン酸エステル類の別の製造方法は、ボードインらの報告（O. Baudoin, et al., J. Org. Chem., 65:9268-9271 (2000)）に記載されている反応であり、そこではアリールおよびヘテロアリールハライドまたはトリフレートをジオキサン中にてトリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下にピナコールボランなどのジアルキルオキシボランと反応させる。
【０１２１】
別形態として、スティルカップリングなどの他のカップリング方法を用いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＳ番号５２４０９−２２−０）または二酢酸パラジウムなどのパラジウム源およびトリ（２−フリル）ホスフィン（ＣＡＳ番号５５１８−５２−５）またはトリフェニルアルシンなどの配位子の存在下に、式（Ｒ１０２）３ＳｎＲ１（Ｒ１０２はアルキルまたはアリールである。）の有機スタンナンによる処理によって、式（１３）および（１４）の化合物（Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２は結合であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂは式（Ｉ）で定義の通りである。）を、それぞれ式（１０）および（１１）のアミンから製造することができる。その反応は通常、約２５℃から約１５０℃の温度でＤＭＦなどの溶媒中で行う。そのような方法は、例えばスティルの報告（J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 25: 508(1986)）およびミッチェルの報告（T. N. Mitchell, Synthesis, 803(1992)）に記載されている。
【０１２２】
多くのスタンナンが市販されているか、式（１０）および（１１）の化合物をそれぞれ式（１３）および（１４）の化合物に変換することができるスティルカップリング反応を裏付ける文献に記載されているが、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４のようなパラジウム源の存在下での式（（Ｒ１０２）３Ｓｎ）２（Ｒ１０２はアルキルまたはアリールである。）のヘキサ−アルキルジスタンナンとの反応によって、アリールハライド、アリールトリフレート、ヘテロアリールハライドおよびヘテロアリールトリフレートから新たなスタンナンを製造することも可能である。ヘキサ−アルキルジスタンナンの例には、ヘキサメチルジスタンナン（ＣＡＳ番号６６１−６９−８）などがあるが、これに限定されるものではない。そのような方法は、例えばクリシェの報告（Krische, et. al., Helvetica Chimica Acta 81(11): 1909-1920 (1998)）およびベナグリアの報告（Benaglia, et al., Tetrahedron Letters 38:4737-4740 (1997)）に記載されている。これらの試薬を、スティル条件下に記載の方法に従って、または例えばリトックらの報告（A. F. Littke et al., J. Amer. Chem. Soc. 124:6343-6348 (2002)）によって報告された条件下に式（１０）および（１１）の化合物と反応させて、式（１３）および（１４）の化合物を得ることができる。
【０１２３】
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６ａが窒素を介して親分子部分に連結された窒素含有ヘテロアリールまたは複素環である式（１３）および（１４）の化合物は、ナトリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなど（これらに限定されるものではない。）の塩基、銅金属またはＣｕＩ、二酢酸パラジウムなど（これらに限定されるものではない。）の金属触媒の存在下に、そして適宜にＢＩＮＡＰまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど（これらに限定されるものではない。）の配位子とともに式Ｈ−Ｒ６ａＬ３Ｒ６ｂ（Ｈは窒素原子上の水素である。）のヘテロアリールまたは複素環とともに、それぞれ式（１０）および（１１）の化合物を加熱することで製造することができる。その反応は、ジオキサン、トルエンまたはピリジンなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中で行うことができる。これらの方法について記載されている文献がある（J. Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed. 37:2046-2067 (1998)；J. P. Wolfe et al., Ace. Chem. Res., 13:805-818 (1998)；M. Sugahara et al., Chem. Pharm. Bull., 45:719-721 (1997)；J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem., 65:1158-1174(2000)；F. Y. Kwong et al., Org. Lett., 4:581-584(2002)；A. Klapars et al., J. Amer. Chem. Soc, 123:7727-7729 (2001)；B. H.Yang et al., J. Organomet. Chem., 576:125-146 (1999)；およびA. Kiyomori et al., Tet. Lett., 40:2657-2640 (1999)）。
【０１２４】
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＬ３が式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（１３）および（１４）の化合物は、ナトリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなど（これらに限定されるものではない。）の塩基とともに、銅金属またはＣｕＩ、二酢酸パラジウムなど（これらに限定されるものではない。）の金属触媒の存在下に、そして適宜にＢＩＮＡＰまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど（これらに限定されるものではない。）の配位子とともに式Ｈ２Ｎ−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂまたはＨＮ（アルキル）−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの化合物とともに、それぞれ式（１０）および（１１）の化合物を加熱することで製造することができる。その反応は、ジオキサン、トルエンまたはピリジンなどの溶媒中で行うことができる。これらの方法について記載されている文献がある（J. Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed. 37:2046-2067 (1998)；J. P. Wolfe et al., Ace. Chem. Res., 13:805-818 (1998)；J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem., 65:1158-1174(2000)；F. Y. Kwong et al., Org. Lett., 4:581-584(2002)；およびB. H.Yang et al., J. Organomet. Chem., 576:125-146 (1999)）。
【０１２５】
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ１がＬ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が酸素であり、Ｒ６ａおよびＬ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（１３）および（１４）の化合物は、ＣｕＩまたは二酢酸パラジウムなどの金属含有触媒の存在下にトルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリウムなど（それに限定されるものではない。）の塩基を用いて、式ＨＯＲ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの化合物とともに、それぞれ式（１０）および（１１）の化合物を加熱することで製造することができる。これらの方法について記載した文献がある（J. Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37: 2046-2067 (1998)；K. E. Torraca et al., J. Amer. Chem. Soc., 123: 10770-10771 (2001)；S. Kuwabe et al., J. Amer. Chem. Soc.,123: 12202-12206 (2001)；K. E. Toracca et al., J. Am. Chem. Soc, 122: 12907-12908 (2000)；R. Olivera et al., Tet. Lett., 41: 4353-4356 (2000)；J.-F. Marcoux et al., J. Am. Chem. Soc, 119: 10539-10540 (1997)；A. Aranyos et al., J. Amer. Chem. Soc, 121: 4369-4378 (1999)；T. Satoh et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 71: 2239-2246 (1998)；J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett., 38: 2239-2246 (1997)；M. Palucki et al., J. Amer. Chem. Soc, 119: 3395-3396 (1997)；N. Haga et al, J. Org. Chem., 61: 735-745 (1996)；R. Bates et al., J. Org. Chem., 47: 4374-4376 (1982)；T. Yamamoto et al., Can. J. Chem., 61: 86-91 (1983)；A. Aranyos et al., J. Amer. Chem. Soc, 121: 4369-4378 (1999)；およびE. Baston et al., Synth. Commun., 28: 2725-2730 (1998)）。
【０１２６】
Ｒ３、Ｒ６ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ１がＬ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が硫黄であり、Ｒ６ａおよびＬ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（１３）および（１４）の化合物は、塩基の存在下に、そしてＣｕＩまたは二酢酸パラジウムなどの金属触媒の存在下または非存在下に、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中にて式ＨＳＲ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの化合物と、それぞれ式（１０）および（１１）の化合物を加熱することで製造することができる。これらの方法について記載されている文献がある（G. Y. Li et al., J. Org. Chem., 66: 8677-8681 (2001)；Y. Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11: 891-894 (2001)；G. Liu et al., J. Med. Chem., 44: 1202-1210 (2001)；G. Y. Li et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40: 1513-1516 (2001)；U. Schopfer et al., Tetrahedron, 57: 3069-3074 (2001)；およびC. Palomo et al., Tet. Lett., 41: 1283-1286 (2000)；A. Pelter et al., Tet. Lett., 42: 8391-8394 (2001)；W. Lee et al., J. Org. Chem., 66: 474-480 (2001)；およびA. Toshimitsu et al., Het. Chem., 12: 392-397 (2001)）。
【０１２７】
【化７】
2009541350.tif 000011
【０１２８】
同様に、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ１が 水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ２が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（２４）および（２５）の化合物は、スズキ反応に関して（１２）に代えて式（２３）のボロン酸またはエステルを用い、そして（１２ａ）に代えて式（２３ａ）のピナコールボラン試薬を用いる以外、そしてスティルカップリングに関して（Ｒ１０２）３ＳｎＲ１に代えて式（Ｒ１０２）３ＳｎＲ２の有機スタンナンを用いる以外は、図式１に示した反応条件を用いて、Ｒが低級アルキルであり、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートである式（１５）の化合物から、図式２に記載の方法に従って製造することができる。スズキ反応法について記載した参考文献がある（N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95: 2457(1995)およびその論文で引用の参考文献）。
【０１２９】
【化８】
2009541350.tif 000012
【０１３０】
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（３２）および（３３）の化合物は、図式３に記載の方法に従って製造することができる。Ｒが低級アルキルである式（１）のエステルから図式１における反応条件に従って製造される式（２４）および（２５）のアルデヒドを、カリウムｔ−ブトキシドなど（これに限定されるものではない。）の塩基の存在下にメチルトリフェニルホスホニウムヨージドで処理することで、それぞれ式（２６）および（２７）のアルケンを得ることができる。この方法についての文献がある（Johnson Ylide Chemistry, Academic Press: New York, 1966, and Hopps, H. B.; Biel, J. H. Aldrichimica Acta (1969), 2(2), 3-6）。ハイドロボレーション−酸化と称される一連の反応によって、式（２６）および（２７）のアルケンを、式（２８）および（２９）のアルコールに変換することができる。式（２８）および（２９）のアルコールを、炭酸カリウムなど（これに限定されるものではない。）の塩基の存在下に無水トリフ酸、トシルクロライドまたはメシルクロライドなど（これらに限定されるものではない。）の薬剤で処理して、それぞれ相当するトリフレート、トシレートまたはメシレートを得ることができる。得られたトリフレート、トシレートまたはメシレートを、適宜に炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなど（これらに限定されるものではない。）の塩基の存在下に式（９）のアミンで処理して、それぞれ式（３０）および（３１）のアミンを得ることができる。図式１に記載の反応条件を用いて、式（３０）および（３１）の化合物を、それぞれ式（３２）および（３３）のアミンに変換することができる。
【０１３１】
【化９】
2009541350.tif 000013
【０１３２】
同様に、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ２が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（４２）および（４３）の化合物は、図式４に記載の方法に従って製造することができる。スズキ反応に関して（２３）に代えて式（１２）のボロン酸またはエステルを用い、そして（２３ａ）に代えて式（１２ａ）のピナコールボラン試薬を用いる以外、そしてスティルカップリングに関して（Ｒ１０２）３ＳｎＲ１に代えて式（Ｒ１０２）３ＳｎＲ２の有機スタンナンを用いる以外は、図式３に示した反応条件を用いて、Ｒが低級アルキルであり、ＸがＢｒ、ＣｌまたはＩである式（１５）のエステルを、式（４２）および（４３）のアミンに変換することができる。
【０１３３】
【化１０】
2009541350.tif 000014
【０１３４】
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり；Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−であｗり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（４６）および（４７）の化合物は、図式５に記載の方法に従って製造することができる。Ｒが低級アルキルであり、ＸがＢｒ、ＣｌまたはＩである式（１）のエステルを、図式３に従って式（２８）および（２９）のアルコールに変換することができる。トリエチルアミンなどの塩基の存在下にＤＭＳＯおよびオキサリルクロライドど（これらに限定されるものではない。）の薬剤によって、スウェルン酸化と称される反応を介して式（２８）および（２９）のアルコールを酸化して、式（４４）および（４５）のアルデヒドを得ることができる。式（４４）および（４５）のアルデヒドを、式（２４）および（２５）の化合物を式（３２）および（３３）の化合物に変換する図式３に記載の反応条件を用いて、それぞれ式（４６）および（４７）のアミンに変換することができる。
【０１３５】
【化１１】
2009541350.tif 000015
【０１３６】
同様に、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり；Ｒ２が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（５０）および（５１）の化合物は、図式６に記載の方法に従って製造することができる。Ｒが低級アルキルであり、ＸがＢｒ、ＣｌまたはＩである式（１５）のエステルを、図式４に記載の方法に従って式（３８）および（３９）のアルコールに変換することができる。ＤＭＳＯおよびオキサリルクロライドなど（これらに限定されるものではない。）の薬剤によって、スウェルン酸化と称される反応を介して、式（３８）および（３９）のアルコールを酸化して、それぞれ式（４８）および（４９）のアルデヒドを得ることができる。式（３８）および（３９）の化合物を式（４２）および（４３）の化合物に変換する図式４に記載の反応条件を用いて、式（４８）および（４９）のアルデヒドを、それぞれ式（５０）および（５１）のアミンに変換することができる。
【０１３７】
【化１２】
2009541350.tif 000016
【０１３８】
ＸがＩ、ＢｒまたはＣｌまたはヒドロキシであり；Ｒが低級アルキルであり；Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシである式（１）のエステルは、購入することができるか図式７に記載の方法に従って製造することができる。ＤＭＦなどの溶媒中、２５から１５０℃にて、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ＃１３９６５−０３−２）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＳ＃５２４０９−２２−０）または二酢酸パラジウムなどのパラジウム源およびトリ（２−フリル）ホスフィン（ＣＡＳ＃５５１８−５２−５）またはトリフェニル ホスフィンなどの配位子の存在下に、ＹがＩ、Ｂｒまたはトリフレートである式（５２）のハライド（無水トリフレートでフェノールを処理することで製造）をアクリル酸エチルで処理して、式（１）のエステルを得ることができる。
【０１３９】
あるいは、式（１）のエステルは、有機合成の当業者には公知のウィティッヒ反応を介して、式（５３）の置換ベンズアルデヒドを通過させて製造することができる。これらの方法について記載した参考文献がある（S. Li et al., Chemische Berichte, 123: 1441-1442 (1990)；T. Kauffmann et al., Tetrahedron Lett., 22: 5031-5034 (1981)）。
【０１４０】
同様に、ＸがＩ、ＢｒまたはＣｌまたはヒドロキシであり；Ｒが低級アルキルであり；Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシである式（１５）のエステルは、購入可能であるまたは図式７に記載の方法に従って製造することができる。
【０１４１】
本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者に公知の方法によって単離および精製することができる。従来の化合物の単離および精製の方法の例には、例えばファーニスらの著作（″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）に記載のシリカゲル、アルミナまたはアルキルシラン基で誘導体化したシリカなどの固体担体上でのクロマトグラフィー、適宜に活性炭による前処理を施した高温または低温での再結晶、薄層クロマトグラフィー、各種圧力での蒸留、減圧下での昇華および磨砕などがあり得るがこれらに限定されるものではない。
【０１４２】
本発明の化合物は、少なくとも１個の塩基性窒素を有することで、これらの化合物を酸で処理して、これらの化合物の所望の塩を形成することができる。この反応に好適な酸の例には、酒石酸、乳酸、コハク酸、ならびにマンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
本発明の組成物
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を治療上有効量含有する医薬組成物も提供する。本組成物は、１種類以上の製薬上許容される無毒性担体と共に製剤された本発明化合物を含有する。これらの医薬組成物は、固体もしくは液体の形態で経口投与用に処方することができ、また非経口注射用もしくは直腸投与用に製剤することができる。
【０１４４】
「製薬上許容される担体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、あらゆる種類の無毒性の不活性固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入材料もしくは製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として有用であり得る物質の一部には、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、そしてリン酸緩衝溶液、さらには他の無毒性で適合性の潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムがあり、それに加えて、製剤業界の当業者の判断に従い、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および酸化防止剤を組成物中に存在させることができる。
【０１４５】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に対して、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏もしくは滴剤により）、口腔投与することができるか、または経口もしくは鼻噴霧剤として投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書中で用いられる場合、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨内、皮下、動脈注射および注入などの投与形態を指す。
【０１４６】
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、製薬上許容される無菌水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液および無菌注射用溶液もしくは分散液中で再生して使用する無菌粉剤を含む。適切な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒もしくは媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等およびそれらの適切な混合物）、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびそれらの適切な混合物などがある。例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用により、分散液の場合に必要とされる粒径を維持することで、さらには界面活性剤の使用により、組成物の適切な流動性を維持することができる。
【０１４７】
これらの組成物には補助剤、例えば保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤を含有させることもできる。様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって、微生物の活動を確実に防止することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことが望ましい場合もある。吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって、注射用医薬製剤の吸収を長期化させることができる。
【０１４８】
場合により、薬物の効果を延長させるため、皮下または筋肉注射からの薬物吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性の低い結晶または非晶質物質の懸濁液を使用することで達成することができる。薬物の吸収速度はその溶解速度によって決まり得るものであり、その速度は結晶の大きさおよび結晶形によって決まり得るものである。あるいは、非経口投与される製剤の遅延吸収を、オイル媒体中に薬剤を溶解もしくは懸濁させることで行う。
【０１４９】
活性化合物に加えて、懸濁液には、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴムならびにこれらの混合物を含有させることができる。
【０１５０】
所望に応じて、さらにはより効果的な分布を得るために、本発明化合物を徐放または標的指向性送達系、例えば、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアに組み込むことができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または無菌固体組成物の形態で滅菌剤（これは、使用直前に無菌水その他の無菌注射用溶媒に溶解することができる。）を組み込むことにより滅菌することができる。
【０１５１】
注射用デポー製剤は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中で薬物のマイクロカプセル化基材を形成することによって製造することができる。薬物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、身体組織に適合するリポソームもしくはマイクロエマルジョンに薬物を包含させることによっても製造される。
【０１５２】
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過により、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で殺菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
【０１５３】
注射用製剤、例えば無菌注射用水系懸濁液もしくは油系懸濁液は、公知の技術に従い、適切な分散もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて製剤することができる。注射用無菌製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の注射用無菌溶液、懸濁液もしくは乳濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌不揮発性油を従来のように溶媒もしくは懸濁媒体として用いる。それに関しては、合成のモノもしくはジグリセリドを含めて、あらゆる不揮発性油商品を用いることができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の製造において用いられる。
【０１５４】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、１種類以上の本発明の化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアラビアガム；ｃ）湿展剤、例えばグリセリン；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；ｇ）湿展剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー；およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤に緩衝剤を含有させても良い。
【０１５５】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースもしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを用いた充填軟ゼラチンカプセルおよび充填硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
【０１５６】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を、コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶性コーティング剤および製薬業界で公知の他のコーティング剤を用いて製造することができる。適宜に、それらに乳白剤を含有させることができ、そして有効成分のみを、またはそれを優先的に、腸管の特定の部分において徐放的に放出する組成物とすることもできる。有効成分の徐放に有用であることができる物質の例には、ポリマー性物質およびロウ類などがある。
【０１５７】
直腸もしくは膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性担体、例えば周囲温度では固体であるが体温では液体であることで、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウと混合することによって製造することができる坐剤である。
【０１５８】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含むことができる。
【０１５９】
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有させることができる。
【０１６０】
本発明化合物の局所もしくは経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤もしくは貼付剤などがある。所望の本発明の化合物を、滅菌条件下で、製薬上許容される担体および必要な場合がある必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして想到される。
【０１６１】
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルには、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、もしくはそれらの混合物を含有させることができる。
【０１６２】
粉剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有させることができる。噴霧剤にはさらに、従来の噴霧剤、例えばクロロフルオロハイドロカーボンを含有させることができる。
【０１６３】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業者には公知のように、リポソームは、リン脂質その他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラもしくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソーム形成能を有する生理的に許容され、代謝可能な無毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤等を含有させることができる。好ましい脂質は、別個または一緒に用いられる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１６４】
リポソームの形成方法は、この技術分野において公知である。例えば、プレスコットの著作（Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33以降）を参照する。
【０１６５】
本発明化合物の局所投与製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を無菌条件下で製薬上許容される担体および要求される場合がある必要な保存剤、緩衝剤もしくは噴霧剤と混合する。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤が、本発明の範囲内にあるものとして想到される。本発明の化合物を含む水系液体組成物も想到される。
【０１６６】
製薬上許容される無機もしくは有機酸由来の塩、エステルもしくはアミド誘導体の形態で本発明化合物を使用することができる。本明細書中で使用される場合、「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比を有し、そしてそれらの所期の用途に有効である式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、両性イオン、エステルおよびアミドを指す。
【０１６７】
「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比を有するそれらの塩を指す。製薬上許容される塩は、当業界で公知である。この塩は、本発明化合物の最終的な単離および精製の間にイン・サイツで製造することができるか、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別途に製造することができる。
【０１６８】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の好ましい塩は酒石酸塩および塩酸塩である。
【０１６９】
製薬上許容される酸付加塩の形成に用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸などがある。
【０１７０】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際に、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、またはアンモニアもしくは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることによってイン・サイツで製造することができる。製薬上許容される塩には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む無毒性４級アンモニウムおよびアミンカチオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０１７１】
また、塩基性窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；アリールアルキルハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチル臭化物等の作用剤で四級化することもできる。それにより、水溶性もしくは油溶性もしくは分散性生成物が得られる。
【０１７２】
「製薬上許容されるエステル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、イン・ビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒト体内で容易に分解して親化合物もしくはそれの塩を生じるものを含む。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５−Ｃ７シクロアルキルエステルなどがある。ただし、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは通常の方法に従って製造することができる。例えば、そのようなエステルは、ヒドロキシ基含有化合物と、酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応によりヒドロキシ基に付加させることができる。カルボン酸基含有化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、本化合物と、トリエチルアミン等の塩基およびハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル等との反応により、カルボン酸基含有化合物から製造される。これらはまた、これらの化合物と、塩酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応により製造することもできる。
【０１７３】
「製薬上許容されるアミド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、アンモニア、一級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミンおよび二級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒性アミドを指す。二級アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環の形態であっても良い。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３アルキル一級アミドおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル二級アミドから誘導されるアミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるアミドは、一級もしくは二級アミン基含有化合物から、アミノ基含有化合物をアルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシルもしくはハロゲン化アリールと反応させることにより製造することができる。カルボン酸基含有化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基含有化合物から、これらの化合物をトリエチルアミン等の塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはカルボニルジイミダゾール等の脱水剤およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることにより製造される。これらは、脱水条件下において、モレキュラーシーブスの添加と同様に、本化合物を硫酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸と反応させて、もしくは酸および安息香酸等のアリールカルボン酸と反応させることによっても製造することができる。本組成物は、製薬上許容されるプロドラッグの形態の本発明化合物を含むことができる。
【０１７４】
「製薬上許容されるプロドラッグ」もしくは「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触させて用いるのに適切であり、合理的な利益／危険比を有し、かつそれらの所期の用途に有効である本発明化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、インビボで式（Ｉ）の親化合物に速やかに変換され得る。ヒグチらの著作（Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series）およびロッシェの編著（Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）に詳細な議論があり、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１７５】
本発明では、化学的に合成されるか、式（Ｉ）の化合物へのイン・ビボ生体変換によって形成される医薬的活性化合物が想到される。
【０１７６】
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ヒトおよび動物でのある種の疾患および障害を治療および予防する上で有用である。本発明の化合物が細胞でのヒスタミン−３受容体の効果を調節する能力を有することの重要な結果として、本発明で記載の化合物は、ヒトおよび動物における生理プロセスに影響を与えることができる。このようにして、本発明で記載の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体によって調節される疾患および障害の治療および予防に有用である。代表的には、そのような疾患および障害の治療または予防は、本発明の化合物または組成物を治療法の一環として単独または別の活性薬剤との併用で投与することで、哺乳動物においてヒスタミン−３受容体を選択的に調節することによって行うことができる。
【０１７７】
実施例で具体的に挙げているものに限らず本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体に対するアフィニティを有することから、本発明の化合物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥、認知症および記憶、学習の欠陥を伴う疾患、統合失調症、統合失調症の認知障害、精神障害での認知障害および機能障害、アルツハイマー病、軽度認識障害、癲癇、発作、アレルギー性鼻炎および喘息、乗り物酔い、眩暈、メニエール病、前庭障害、目まい、肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、症候群Ｘ、インスリン抵抗症候群、メタボリック症候群、神経因性疼痛などの疼痛、神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、病的な眠気、時差ぼけ、薬物乱用、気分の変容、双極性障害、抑鬱、強迫性障害、トゥレット・シンドローム、パーキンソン病および甲状腺髄様癌、メラノーマおよび多嚢胞性卵巣症候群などの疾患または状態の治療および予防において有用となり得る。ヒスタミン−３受容体調節剤、結果的に本発明の化合物がそのような障害を予防または治療する能力は、下記の参考文献に記載されている例によって明らかになる。
【０１７８】
実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および注意欠陥を治療する能力は文献によって確認することができる（Cowart, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55; Fox, G. B., et al. ″Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist″, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190; ″Effects of histamine H3 receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup.″ Fox, G. B., et al. Behavioural Brain Research (2002), 131(1,2), 151-161; Yates, et al. JPET (1999) 289, 1151-1159″Identification and Pharmacological Characterization of a Series of New 1H-4-Substituted-Imidazoyl Histamine H3 Receptor Ligands″; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Tozer, M. Expert Opinion Therapeutic Patents (2000) 10, 1045; M. T. Halpern, ″GT-2331″ Current Opinion in Central and Peripheral Nervous System Investigational Drugs (1999) 1, 524-527; Shaywitz et al., Psychopharmacology, 82:73-77 (1984); Dumery and Blozovski, Exp. Brain Res., 67:61-69 (1987); Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Then, 275:598-604 (1995); Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr., 22:22 (1996);およびFox, et al., Behav. Brain Res., 131:151-161 (2002); Glase, S. A., et al. ″Attention deficit hyperactivity disorder: pathophysiology and design of new treatments.″ Annual Reports in Medicinal Chemistry (2002), 37 11-20; Schweitzer, J. B., and Holcomb, H. H. ″Drugs under investigation for attention-deficit hyperactivity disorder″ Current Opinion in Investigative Drugs (2002) 3, 1207）。
【０１７９】
実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物が、認知症ならびに記憶および学習の欠陥を伴う疾患を治療する能力は文献によって確認することができる（″Two novel and selective nonimidazole H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characterization.″ Fox, G. B., et al. Journal of pharmacology and experimental therapeutics (2003 Jun), 305(3), 897-908; ″Identification of novel H3 receptor (H3R) antagonist with cognition enhancing properties in rats.″ Fox, G. B.; Inflammation Research (2003), 52(Suppl. 1), S31-S32; Bemaerts, P., et al. ″Histamine H3 antagonist thioperamide dose-dependently enhances memory consolidation and reverses amnesia induced by dizocilpine or scopolamine in a one- trial inhibitory avoidance task in mice″ Behavioural Brain Research 154 (2004) 211-219; Onodera, et al. Nauyn-Schmiedebergs′ Arch. Pharmacol. (1998), 357, 508-513; Prast, et al. Brain Research (1996) 734, 316-318; Chen, et al. Brain Research (1999) 839, 186-189 ″Effects of histamine on MK-801-induced memory deficits in radial maze performance in rats″; Passani, et al. ″Central histaminergic system and cognition″ Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, 107-113）。
【０１８０】
実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物が、統合失調症、統合失調症の認知障害および認識障害を治療する能力は文献によって確認することができる（Fox, G. B., et al. ″Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist″, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190 and by ″Enhancement of prepulse inhibition of startle in mice by the H3 receptor antagonists thioperamide and ciproxifan.″ Browman, Kaitlin E., et al. Behavioural Brain Research (2004), 153(1), 69-76; ″H3 receptor blockade by thioperamide enhances cognition in rats without inducing locomotor sensitization.″; Komater, V. A., et al. Psychopharmacology (Berlin, Germany) (2003), 167(4), 363-372; AA Rodrigues, FP Jansen, R Leurs, H Timmerman and GD Prell ″Interaction of clozapine with the histamine H3 receptor in rat brain″ British Journal of Pharmacology (1995), 114(8), pp. 1523-1524; Passani, et al. ″Central histaminergic system and cognition″ Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, p107-113; Morriset, S., et al. ″Atypical Neuroleptics Enhance Histamine Turnover in Brain Via 5-Hydroxytryptamine2A Receptor Blockade″ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1999) 288, 590-596）。
【０１８１】
実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物が、精神障害での機能障害、アルツハイマー病および軽度認識障害を治療する能力は文献によって確認することができる（Meguro, et al. Pharmacology, Biochemistry and Behavior (1995) 50(3), 321-325; Esbenshade, T., et al. ″Pharmacological and behavioral properties of A-349821 , a selective and potent human histamine H3 receptor antagonist″ Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945; Huang, Y.-W., et al. ″Effect of the histamine H3-antagonist clobenpropit on spatial memory deficits induced by MK-801 as evaluated by radial maze in Sprague-Dawley rats″ Behavioural Brain Research 151 (2004) 287-293; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, p.75-78; P. Panula, et al., Neuroscience (1997) 82, 993-997; Haas, et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, p. 41-44; De Almeida and Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986), 283, p.193-198; Kamei et al., Psychopharmacology, (1990) 102, p. 312-318; Kamei and Sakata, Jpn. J. Pharmacol. (1991), 57, p. 437-482; Schwartz et al., Psychopharmacology, The Fourth Generation of Progress. Bloom and Kupfer (eds). Raven Press, New York, (1995) 397;およびWada, et al., Trends in Neurosci. (1991) 14, p.415）。
【０１８２】
実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物が、癲癇および発作を治療する能力は文献によって確認することができる（Harada, C, et al. ″Inhibitory effect of iodophenpropit, a selective histamine H3 antagonist, on amygdaloid kindled seizures″ Brain Research Bulletin (2004) 63: 143-146;ならびにYokoyama, et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, 129-133; Yokoyama, et al. European Journal of Pharmacology (1994) 260, 23; Yokoyama and linuma, CNS Drugs (1996) 5, 321 ; Vohora, Life Sciences (2000) 66, 297-301 ; Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685; Chen, Z., et al. ″Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain″ British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580; R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, ″The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor″, Progress in Drug Research (1995) 45, 170-165; Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, 127; H. Yokoyama and K. linuma, ″Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy″, CNS Drugs, 5(5): 321-330 (1995);およびK. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma and T. Watanabe, ″AQ-0145, A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice″, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C):70-73 (1995); Yawata, et al. ″Role of histaminergic neurons in development of epileptic seizures in EL mice″ Molecular Brain Research 132 (2004) 13-17）。
【０１８３】
実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物が、アレルギー性鼻炎および喘息を治療する能力は文献によって確認することができる（McLeod, R.L., Mingo, G. G., Herczku, C, DeGennaro-Culver, F., Kreutner, W., Egan, R.W., Hey, JA, ″Combined histamine H1 and H3 receptor blockade produces nasal decongestion in an experimental model of nasal congestion″ Am. J. Rhinol. (1999a) 13, 391- 399; McLeod, Robbie L.; Egan, Robert W.; Cuss, Francis M.; Bolser, Donald C; Hey, John A. (Allergy, Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, USA. ) Progress in Respiratory Research (2001), 31 (in New Drugs for Asthma, Allergy and COPD), 133-136; A. Delaunois A., et al., ″Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs,″ European Journal of Pharmacology (1995) 277, 243-250; Dimitriadou, et al., ″Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen,″ Clinical Science (1994), 87, 151-163）。
【０１８４】
実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物が、乗り物酔い、眩暈、メニエール病、前庭障害および目まいを治療する能力は文献によって確認することができる（Pan, et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1998), 20(9), 771-777; O′Neill, et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1999) 21(4), 285-289;およびR. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, ″The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor,″ Progress in Drug Research (1995), 45, 170-165, Lozada, et al. ″Plasticity of histamine H3 receptor expression and binding in the vestibular nuclei after labyrinthectomy in rat″ BioMedCentral Neuroscience 2004, 5:32）。
【０１８５】
実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物が、肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、症候群Ｘ、インスリン抵抗症候群およびメタボリック症候群を治療する能力は文献によって確認することができる（Hancock, A. A. ″ Antiobesity effects of A-331440, a novel non-imidazole histamine H3 receptor antagonist″ European Journal of Pharmacology (2004) 487, 183-197; Hancock, A. A., et al. ″ Histamine H3 antagonists in models of obesity″ Inflamm. res. (2004) 53, Supplement 1 S47-S48;ならびにE. Itoh, M. Fujimiay, and A. Inui, ″Thioperamide, A histamine H3 receptor antagonist, powerfully suppresses peptide YY-induced food intake in rats,″ Biol. Psych. (1999) 45(4), 475-481 ; S.I. Yates, et al., ″Effects of a novel histamine H3 receptor antagonist, GT- 2394, on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats,″ Abstracts, Society for Neuroscience, 102.10:219 (November, 2000);およびC. Bjenning, et al., ″Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic histamine levels and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat,″ Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japan, #P39 (November, 2000); Sakata T; et al. ″Hypothalamic neuronal histamine modulates ad libitum feeding by rats.″ Brain research (1990 Dec 24), 537(1-2), 303-6）。
【０１８６】
実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物が、神経因性疼痛などの疼痛および神経障害を治療する能力は文献によって確認することができる（Malmberg-Aiello, Petra; Lamberti, Claudia; Ghelardini, Carla; Giotti, Alberto; Bartolini, Alessandro. British Journal of Pharmacology (1994), 111(4), 1269-1279; Hriscu, Anisoara; Gherase, Florenta; Pavelescu, M.; Hriscu, E. ″Experimental evaluation of the analgesic efficacy of some antihistamines as proof of the histaminergic receptor involvement in pain.″ Farmacia, (2001), 49(2), 23-30, 76）。
【０１８７】
実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物が、ナルコレプシーおよび病的な眠気などの睡眠障害ならびに時差ぼけを治療する能力は文献によって確認することができる（Barbier, A. J., et al. ″Acute wake-promoting actions of JNJ-5207852, a novel, diamine-based H3 antagonist″ British Journal of Pharmacology (2004) 1-13; Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35; Lin et al., Brain Res. (1990) 523, 325-330; Monti, et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol., (1989) 67, p. 75-78; P. Panula, et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481; Wada, et al., Trends in Neuroscience (1991) 14, 415;およびMonti, et al., Eur. J. Pharmacol. (1991 ), 205, 283; Dvorak, C, et al. ″4-Phenoxypiperidines: Potent, Conformationally Restricted, Non-lmidazole Histamine H3 Antagonists″ Journal of Medicinal Chemistry (2005) 48, 2229-2238）。
【０１８８】
実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物が、薬物乱用を治療する能力。アンフェタミンは、ヒトにおいて乱用される覚醒剤である。その薬剤および類似の乱用される薬剤は、動物における自発運動を刺激するものであり、Ｈ３拮抗薬であるチオペラミドがアンフェタミン誘発の運動刺激を抑制することが認められていることから、Ｈ３拮抗薬は、文献（Clapham J.; Kilpatrick G. J. ″Thioperamide, the selective histamine H3 receptor antagonist, attenuates stimulant-induced locomotor activity in the mouse″, European journal of pharmacology (1994), 259(2), 107-14）によって示すことができるように、薬物乱用の治療に有用である可能性がある。
【０１８９】
実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物が、気分の変容、双極性障害、抑鬱、強迫性障害およびトゥレット・シンドロームを治療する能力は文献によって確認することができる（Lamberti, et al. British Journal of Pharmacology (1998) 123, 1331-1336; Perez-Garcia C, et. al., Psychopharmacology (Berlin) (1999) 142(2): 215-20）。
【０１９０】
実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物が、パーキンソン病（患者が運動を開始する能力の欠陥を有しており、患者の脳が低ドーパミンレベルを有する疾患）を治療する能力は文献によって確認することができる（Sanchez-Lemus, E., et al. ″Histamine H3 receptor activation inhibits dopamine D1 receptor-induced cAMP accumulation in rat striatal slices″ Neuroscience Letters (2004) 364, p. 179-184; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404; Fox, G. B., et al. ″Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist″ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 313:176-190, 2005; Chen, Z., et al. ″Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain″ British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580）。
【０１９１】
実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物が、甲状腺髄様癌、メラノーマ、多嚢胞性卵巣症候群を治療する能力は文献によって確認することができる（Polish Med. Sci. Mon. (1998) 4(5): 747; Adam Szelag, ″Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro,″ Med. Sci. Monitor (1998) 4(5): 747-755;およびCH. Fitzsimons, et al., ″Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations,″ Inflammation Res. (1998) 47 (Suppl 1):S50-S51）。
【０１９２】
本発明の化合物は、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、または認知症に影響を与える状態または障害の治療および予防において特に有用である。本発明の化合物は、統合失調症または統合失調症の認知障害に影響を与える状態または障害の治療および予防において特に有用である。本発明の化合物は、ナルコレプシー、睡眠障害、アレルギー性鼻炎、喘息または肥満に影響を与える状態または障害の治療および予防において特に有用である。
【０１９３】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルは、個々の患者、組成物および投与形態において所望する治療応答を得る上で有効な量の活性化合物を得られるように、変動させることができる。選択用量レベルは、個々の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および既往症によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは当業界の技術の範囲内である。
【０１９４】
上記もしくは他の治療において用いられる場合、治療上有効量の本発明のいずれかの化合物を、純粋な状態で、または塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグのような形態が存在する場合には、製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの形態で用いることができる。あるいは、対象の化合物を１種類以上の製薬上許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として本化合物を投与することができる。「治療上有効量」の本発明の化合物という表現は、あらゆる医学的治療に適用可能な妥当な利益／危険比で障害を治療する上で十分な量の本化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、担当医が妥当な医学的判断の範囲内で決定するものであることは明らかであろう。特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事；投与時刻、投与経路および使用する個々の化合物の排泄速度；治療の持続期間；使用する具体的な化合物と組み合わせて、もしくは同時に用いる薬物；ならびに医学分野において公知の要素等を含む様々な要素によって決まる。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当業界の技術の範囲内である。
【０１９５】
疾患の治療または予防において、ヒトもしくはそれより下等な動物に投与する本発明の化合物の総１日用量は、約０．００１から約３０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。経口投与に関しては、より好ましい用量は、約０．００１から約１ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、１日あたりの有効用量を、複数の用量に分割して投与することができる。従って、１回用量組成物には、１日用量を構成するそのような量もしくはそれらの約数量を含むことができる。
【０１９６】
本発明の化合物および方法については、下記の実施例を参照することで理解が深まるが、それら実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲に制限を加えるものではない。
【実施例】
【０１９７】
（実施例１）
４′−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例１Ａ）
トランス−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オール
トランス−４−ブロモ桂皮酸エチル（８ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液にＮ２下にて、水素化アルミニウムジイソブチルのジクロロメタン（１２８ｍＬ、１Ｍ、１２８ｍｍｏｌ）中溶液を−７８℃で滴下した。添加後、混合物を２時間かけて−７８℃から−３０℃へ昇温させた。混合物を再度冷却して−７８℃とし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を酸性（ｐＨ＝２）となるまで加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｄｔ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｔ、Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
（実施例１Ｂ）
（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール
３−フェニル−プロプ−２−エン−１−オールに代えてトランス−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（実施例１Ａの生成物）を用い、文献（A.B. Charette and H. Lebel, Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96)）の方法によって標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９２−１．０（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
（実施例１Ｃ）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド
オキサリルクロライド（０．４８ｍＬ）の脱水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液にＮ２下に−７８℃にて、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ、３当量）を滴下した。（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール（実施例１Ｂからの生成物、８２３ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃で滴下した。この温度での攪拌を３０分間続け、トリエチルアミン（２ｍＬ、４当量）を加え、ドライアイス浴を外した。１時間攪拌後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサンを用いるシリカゲル層での溶離によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．４６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
（実施例１Ｄ）
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−２（Ｓ）−メチル−ピロリジン
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（実施例１Ｃの生成物、８２０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩（１．１２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を、水素化ホウ素シアノナトリウム（３４５ｍｇ５．４６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＮａＯＨ（１０％）でｐＨ＝１０から１２の塩基性とし、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を１％から２％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨ含有）／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：δ０．８７−０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９７−１．０２（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８１（ｍ、３Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
（Ｓ）−２−メチルピロリジンおよびそれの塩は、シグマ−アルドリッチケミカル社（Sigma-Aldrich Chemical Company, P. O. Box 14508 St. Louis, MO, 63178 USA）からの（Ｓ）−２−メチルピロリジン（ケミカルアブストラクツ登録番号５９３３５−８４−１）およびアスタテク社（AstaTech, Inc. Keystone Business Park 2525 Pearl Buck Road Bristol, PA, 19007 USA）からの（Ｓ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（ケミカルアブストラクツ登録番号１７４５００−７４−４）などの多くの入手先から市販されている。酒石酸を用いるエナンチオマー選択的再結晶による（Ｓ）−２−メチルピロリジンの取得方法は、例えばサクライらの報告（Sakurai, et al. Crystal Growth & Design (2006) vol. 6(7) pp. 1606-1610）に記載されている。（Ｓ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（３１３ｇ）を、６０℃で加熱したエタノール４．８リットルおよびメタノール１．２リットルの混合物から再結晶し、放冷して、（Ｓ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を沈澱させた。
【０２０２】
（実施例１Ｅ）
４′−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−２（Ｓ）−メチル−ピロリジン（実施例１Ｄの生成物、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で、４−シアノフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、８．５μｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して９０℃として５時間経過させ、冷却して室温とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨ含有）／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０１（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
（実施例２）
４′−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例２Ａ）
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン
（Ｓ）−２−メチルピロリジンに代えて（Ｒ）−２−メチルピロリジンを用い、実施例１Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
（Ｒ）−２−メチルピロリジンおよびそれの塩は、シグマ−アルドリッチケミカル社（Sigma-Aldrich Chemical Company, P. O. Box 14508 St. Louis, MO, 63178 USA）からの（Ｒ）−２−メチルピロリジン（ケミカルアブストラクツ登録番号４１７２０−９８−３）およびアスタテク社（AstaTech, Inc. Keystone Business Park 2525 Pearl Buck Road Bristol, PA, 19007 USA）からの（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（ケミカルアブストラクツ登録番号１３５３２４−８５−５）などの多くの入手先から市販されている。酒石酸を用いるエナンチオマー選択的再結晶による（Ｒ）−２−メチルピロリジンの取得方法は、例えばサクライらの報告（Sakurai, et al. Crystal Growth & Design (2006) vol. 6(7) pp. 1606-1610）およびプーらの報告（Pu, et al. Organic Process Research & Development 2005, 9, 45-50）に記載されている。
【０２０５】
（実施例２Ｂ）
４′−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−２（Ｓ）−メチル−ピロリジン（１Ｄからの生成物）に代えて１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン（実施例２Ａからの生成物）を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
（実施例３）
４′−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例３Ａ）
（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール
３−フェニル−プロプ−２−エン−１−オールに代えてトランス−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（実施例１Ａからの生成物）を用い、文献（A. B. Charette and H. Lebel, Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96）の方法によって標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９２−１．０（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（実施例３Ｂ）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド
オキサリルクロライド（０．４８ｍＬ）の脱水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液にＮ２下にて−７８℃で、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ、３当量）を滴下した。（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール（実施例３Ａの生成物、８２３ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃で滴下した。この温度での攪拌を３０分間続け、トリエチルアミン（２ｍＬ、４当量）を加え、ドライアイス浴を外した。１時間攪拌後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサンを用いるシリカゲル層での溶離によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．４６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（実施例３Ｃ）
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（実施例３Ｂの生成物、６００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩（０．８２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を水素化ホウ素シアノナトリウム（２５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で反応停止し、ＮａＯＨ（１０％）でｐＨ＝１０−１２の塩基性とし、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を１％から２％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨ含有）／ジクロロメタンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（実施例３Ｄ）
４′−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン（実施例３Ｃの生成物、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下に、４−シアノフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、８．５μｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して９０℃として５時間経過させ、冷却して室温とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨ含有）／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
（実施例４）
４′−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例４Ａ）
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン
（Ｒ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩に代えて（Ｓ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩を用い、実施例３Ｃに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９３（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
（実施例４Ｂ）
４′−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン（実施例３Ｃからの生成物）に代えて１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン（実施例４Ａからの生成物）を用い、実施例３Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
（実施例５）
４′−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］シクロプロピル｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例５Ａ）
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロピルメチル］−２−メチル−ピロリジン
（Ｓ）−２−メチルピロリジンに代えてラセミ体の２−メチルピロリジンを用い、実施例１Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８７−０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９７−１．０２（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８１（ｍ、３Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
（実施例５Ｂ）
４′−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］シクロプロピル｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−２（Ｓ）−メチル−ピロリジン（実施例１Ｄからの生成物）に代えて１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロピルメチル］−２−メチル−ピロリジン（実施例５Ａからの生成物）を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９８（ｍ、１Ｈ）、１．１（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
（実施例６）
５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて５−ピリミジンボロン酸を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９６（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
（実施例７）
２−メトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９４（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．７８（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
（実施例８）
２，６−ジメチル−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（J. Org. Chem. 67:7541-7543(2002)に記載の手順に従って製造）を用い、実施例２Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９５（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
（実施例９）
２−メトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用い、実施例２Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
（実施例１０）
５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて５−ピリミジンボロン酸を用い、実施例２Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．０４（ｓ、２Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
（実施例１１）
５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて５−ピリミジンボロン酸を用い、実施例４Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．０３（ｓ、２Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
（実施例１２）
５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて５−ピリミジンボロン酸を用い、実施例３Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．００（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．０３（ｓ、２Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
（実施例１３）
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンボロン酸を用い、実施例４Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
（実施例１４）
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンボロン酸を用い、実施例３Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
（実施例１５）
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンボロン酸を用い、実施例２Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
（実施例１６）
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンボロン酸を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
（実施例１７）
２−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ネジキャップ式バイアル中にて、実施例４Ａからの生成物（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン）、３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＣＡＳ＃５０４−３０−３、２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′−トランス−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のトルエンおよびイソプロパノール混合液（４ｍＬ、１：１）中の溶液を、加熱して１１０℃として１６時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏで処理し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、有機層を減圧下に濃縮し、得られた油状物を、１％から３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨ含有）／ジクロロメタンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０７（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（実施例１８）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジンに代えて原料として実施例１Ｄからの生成物１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−２（Ｓ）−メチル−ピロリジンを用い、実施例１７に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９７（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
（実施例１９）
Ｎ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えて１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを用い、実施例３４Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ１ＣＤ３ＯＤ）δ１．１１−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７４（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．１５（ｍ、３Ｈ）、２．２４−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
（実施例２０）
２−メチル−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール
（実施例２０Ａ）
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾチアゾール
５−ブロモ−２−メチル−ベンゾチアゾール（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ７３１８３−３４−３）、酢酸カリウム（３．１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（１：１）（３６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下に終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ３）δ１．３７（ｓ、１２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
（実施例２０Ｂ）
２−メチル−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール
４−シアノフェニルボロン酸に代えて実施例２０Ａからの生成物を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０１（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）１７．６０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
（実施例２１）
１，３，５−トリメチル−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
４−シアノフェニルボロン酸に代えて１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ＃８４４８９１−０４−９）を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９９（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例２２）
２，６−ジメチル−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２，６−ジメチルピリジン−３−ボロン酸を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９７（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
（実施例２３）
５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えてピリミジン−３−ボロン酸を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９６（ｍ、１Ｈ）、１．１（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．０３（ｓ、２Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
（実施例２４）
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アミン
（実施例２４Ａ）
４−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロピル）−フェニルアミン
実施例１Ｄからの生成物（６４０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−２（Ｓ）−メチル−ピロリジン）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５６０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ）およびＰ（ｔ−Ｂｕ）３（１０％ヘキサン溶液、５３０ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液を、マイクロ波リアクター中にて１６０℃で４０分間加熱した。混合物をジクロロメタンおよびＨ２Ｏで希釈し、分配した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、脱水し、濃縮して、褐色様残留物を得て、それを３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨ含有）／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．７３（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、３Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
（実施例２４Ｂ）
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アミン
実施例２４Ａからの生成物（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロピル｝−フェニルアミン）および２−メチル−プロピオンアルデヒド（２０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中溶液を、室温でボラン−ピリジン（３０ｍＬ）で処理し、１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨ含有）／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８２（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、６Ｈ）、１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
（実施例２５）
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン−５−アミン
実施例２４Ａからの生成物（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロピル｝−フェニルアミン）、５−ブロモピリミジン（３１１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）・クロロホルム（４０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｇ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６５ｍｇ）の脱水ジオキサン（８ｍＬ）中溶液を、加熱して１１０℃として４８時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨ含有）／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、４Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
（実施例２６）
４′−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例２６Ａ）
３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン１−オール
トランス−４−ブロモ桂皮酸エチル［ＣＡＳ２４３９３−５３−１］（８ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液にＮ２下にて、水素化アルミニウムジイソブチルのジクロロメタン中溶液（１２８ｍＬ、１Ｍ、１２８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。添加後、混合物を２時間かけて昇温させて−７８℃から−３０℃とした。混合物を再度冷却して−７８℃とし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｄｔ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｔ、Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
（実施例２６Ｂ）
２−ブチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−（Ｓ，Ｓ）−４，５−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド
文献（Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96）に報告の方法に従って、２−（ブト−１−イル）−テトラヒドロ−４Ｈ−１，３，６，２−ジオキシアザボロシン［ＣＡＳ９２５２７−１３−４］を、ｎ−ブチルボロン酸および２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール［ＣＡＳ１１１−４２−２］から製造した。このジオキシアザボロシン（３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ブタンジアミド［ＣＡＳ６３１２６−５２−３］（４．６５ｇ）を脱水ジクロロメタン（９５ｍＬ）にＮ２下にて溶かした。ブライン（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。２層を分離し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８２−０．９（ｍ、５Ｈ）、１．２５−１．４５（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｓ、６Ｈ）、３．２（ｓ、６Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（実施例２６Ｃ）
（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール
ジメトキシエタン（１．２ｍＬ、２当量）の脱水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液をＮ２下に−１０℃とし、それにジエチル亜鉛（１２ｍＬ、１Ｍジクロロメタン溶液）を滴下し、次に温度を−５℃以下に維持しながらジヨードメタン（１．８ｍＬ）を１５分間かけて滴下した。添加後に、混合物を−１０℃でさらに１０分間攪拌し、実施例２６Ｂからのジオキサボロランの溶液（１．８ｇのジクロロメタン（５ｍＬ）溶液）を−５℃で６分間かけて加えた。実施例２６Ａからのアルケンの溶液（１ｇのジクロロメタン（５ｍＬ）溶液）を滴下した。冷却浴を外し、混合物を終夜攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および１０％ＨＣｌ水溶液の添加によって反応停止した。この混合物をエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（５ｍＬ）で処理し、５分間攪拌した。分離した有機層を、１０％ＨＣｌ水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインの順に洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９２−１．０（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
（実施例２６Ｄ）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド
オキサリルクロライド（０．４８ｍＬ）の脱水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液にＮ２下にて−７８℃で、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ、３当量）を滴下した。実施例２６Ｃからのアルコール（８２３ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を、−７８℃で滴下した。この温度での攪拌を３０分間続け、トリエチルアミン（２ｍＬ、４当量）を加え、ドライアイス浴を外した。１時間攪拌後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサンによりシリカゲル層で溶離を行うことで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．４６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
（実施例２６Ｅ）
１−ブロモ−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ビニルシクロプロピル］ベンゼン
実施例２６Ｄからのアルデヒド（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびメチルトリフェニルホスホニウムヨージド［ＣＡＳ２０６５−６６−９］（１．１７ｇ）の脱水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を、０℃でＮ２下に攪拌した。この冷却混合物に、カリウムｔ−ブトキシド（３４０ｍｇ）を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１−１．２（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．７（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝３４Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
（実施例２６Ｆ）
２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イル］エタノール
実施例２６Ｅからのアルケン（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液にＮ２下にて、ボラン−ＴＨＦ（１３ｍＬ、１Ｍ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、冷却して０℃とした。過酸化水素水溶液（３５％、３．５ｍＬ）を加え、氷浴を外し、混合物を昇温させて室温とし、攪拌を１０分間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４：１ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８−０．９２（ｍ、２Ｈ）、１．０２−１．１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、１Ｈ）、１．６−１．７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
（実施例２６Ｇ）
４′−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロプ−１−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２６Ｆ（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸［ＣＡＳ１２６７４７−１４−６］（１．４６ｇ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５０ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５ｇ）のイソプロパノール（８０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下に終夜還流攪拌した。混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５−１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．７（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
（実施例２６Ｈ）
メタンスルホン酸、２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−エチルエステル
実施例２６Ｇ（５６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．２２ｍＬ、１．２当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にＮ２下にて、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、１．４当量）を０℃で加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで処理し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９−１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．１８−２．０２（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
（実施例２６Ｉ）
４′−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２６Ｈからのメシレート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４４６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩［ＣＡＳ１１７６０７−１３−３］（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、７．５／２０／７０ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、遊離塩基）：δ０．８５−０．９（ｍ、１Ｈ）、１．０３−１．０（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４−２．４（ｍ、１１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２・Ｃ４Ｈ６Ｏ６・１．２５Ｈ２Ｏ（Ｌ−酒石酸塩）の計算値：Ｃ、６４．４６；Ｈ、６．９１；Ｎ、５．５７。実測値：Ｃ、６４．４６；Ｈ、６．９１；Ｎ、５．５７。
【０２４５】
（実施例２７）
（２Ｒ）−１−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］エチル｝−２−メチルピロリジン
（実施例２７Ａ）
（１Ｓ，２Ｒ）−メタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−エチルエステル
実施例２６Ｈに記載の方法に従って、実施例２６Ｆからのアルコール、２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イル］エタノールを、（１Ｓ，２Ｒ）−メタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−エチルエステルに変換した。
【０２４６】
（実施例２７Ｂ）
（２Ｒ）−１−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］エチル｝−２−メチルピロリジン
実施例２６Ｈからの生成物に代えて実施例２７Ａからの生成物、（１Ｒ，２Ｒ）−メタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−エチルエステルを用い、実施例２６Ｉに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、遊離塩基）：δ０．７５−０．９（ｍ、２Ｈ）、０．９７−１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５−１．６５（ｍ、８Ｈ）、１．８５−２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
（実施例２８）
４′−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロプ−１−イル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例２８Ａ）
２−ブチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド
文献（Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96）に報告の方法に従ってｎ−ブチルボロン酸および２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール［ＣＡＳ１１１−４２−２］から製造した２−（ブト−１−イル）−テトラヒドロ−４Ｈ−１，３，６，２−ジオキソアザボロシン［ＣＡＳ９２５２７−１３−４］（３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）ならびに（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ブタンジアミド［ＣＡＳ２６５４９−６５−５］（９．８５ｇ）を、Ｎ２下に脱水ジクロロメタン（１６０ｍＬ）に溶かした。ブライン（２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で約１６時間攪拌した。２層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。
【０２４８】
（実施例２８Ｂ）
（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール
ジメトキシエタン（５．２ｍＬ）の脱水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液を−１０℃とし、それにＮ２下にてジエチル亜鉛（６２．６ｍＬ、１Ｍジクロロメタン溶液）を滴下し、次に温度を−５℃以下に維持しながらジヨードメタン（１０．１ｍＬ）を滴下した。添加後、混合物−１０℃でさらに１０分間攪拌し、ジオキサボロラン（２−ブチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド）の溶液（８．８ｇのジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液）を−５℃で加えた。実施例２６Ａからのアルケンの溶液（３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−１−オール、５．３ｇのジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液）を滴下した。冷却浴を除去し、混合物を終夜攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および１０％ＨＣｌ水溶液を加えることで反応停止した。この混合物をエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（３５ｍＬ）で処理し、５分間攪拌した。有機層を、１０％  ＨＣｌ水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインの順に洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
【０２４９】
（実施例２８Ｃ）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド
オキサリルクロライドの脱水ジクロロメタン中溶液にＮ２下にて−７８℃で、ＤＭＳＯ（３当量）を滴下した。実施例２８Ｂからのアルコール（（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール）のジクロロメタン溶液を−７８℃で滴下した。この温度での攪拌を３０分間続け、トリエチルアミン（４当量）を加え、ドライアイス浴を外した。１時間攪拌後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサンによるシリカゲル層での溶離によって精製して、標題化合物を得た。
【０２５０】
（実施例２８Ｄ）
１−ブロモ−４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ビニルシクロプロピル］ベンゼン
実施例２８Ｃからのアルデヒド［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド］およびメチルトリフェニルホスホニウムヨージド［ＣＡＳ２０６５−６６−９］の脱水ジクロロメタン中溶液を、０℃でＮ２下に攪拌した。この冷混合物に、カリウムｔ−ブトキシドを加えた。氷浴を外し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
【０２５１】
（実施例２８Ｅ）
２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イル］エタノール
実施例２８Ｄからのアルケン（１−ブロモ−４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ビニルシクロプロピル］ベンゼン）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液にＮ２下にて、ボラン−ＴＨＦを０℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、冷却して０℃とした。過酸化水素（３０％）水溶液を加え、氷浴を外し、攪拌を１０分間続けながら混合物を昇温させて室温とした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を４：１ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
【０２５２】
（実施例２８Ｆ）
４′−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロプ−１−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２８Ｅの生成物（２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イル］エタノール）、４−シアノフェニルボロン酸［ＣＡＳ１２６７４７−１４−６］（２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２およびＣｓ２ＣＯ３のイソプロパノール中溶液をＮ２下に、終夜にて攪拌還流した。混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２５３】
（実施例２８Ｇ）
メタンスルホン酸、２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−エチルエステル
実施例２８Ｆの生成物（４′−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロプ−１−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル）およびメタンスルホニルクロライド（１．２当量）のジクロロメタン中溶液にＮ２下にて、トリエチルアミン（１．４当量）を０℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、混合物をＨ２Ｏで処理した。分離した有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２５４】
（実施例２８Ｈ）
４′−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２８Ｇからのメシレート（メタンスルホン酸、２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−エチルエステル）および炭酸カリウムのＤＭＦ中溶液に、（Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩［ＣＡＳ１１７６０７−１３−３］を加えた。混合物を５０℃で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、７．５／２０／７０ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、遊離塩基）：δ０．８８−１．０（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４−２．４（ｍ、１１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２・Ｃ４Ｈ６Ｏ６・１．２５Ｈ２Ｏ（Ｌ−酒石酸塩）の計算値：Ｃ、６４．４６；Ｈ、６．９１；Ｎ、５．５７。実測値：Ｃ、６４．４６；Ｈ、６．９１；Ｎ、５．５７。
【０２５５】
（実施例２９）
４′−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例２９Ａ）
３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアクリルアミド
０℃で乾燥窒素雰囲気下に、トランス−４−ブロモ桂皮酸［ＣＡＳ１２００−０７−３］（２５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにオキサリルクロライドのジクロロメタン中溶液（２Ｍ、１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素ラインおよび冷却浴を外し、ガス発生が停止するまで混合物を室温で攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に再溶解させた。得られた溶液を、０℃で攪拌したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１．４ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液に滴下した。添加完了したら、冷却浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。不溶物を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液との間で分配した。有機層を、１０％クエン酸水溶液、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄した。その酢酸エチル溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（６５：３５ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２５６】
（実施例２９Ｂ）
２−（４−ブロモ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（ラセミ体）
トリメチルスルホニウムヨージド（２６．７８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中溶液を０℃で攪拌しながら、それに水素化ナトリウム（６０％オイル中分散品、４．５７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加が完了した時点で、氷浴を外し、混合物を室温で４５分間攪拌した。混合物に実施例２９Ａからのアルケン中間体（２６．８５ｇ、９９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中溶液を滴下し、攪拌を終夜続けた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、混合物をジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで４回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（７０：３０ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．６７（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２５７】
（実施例２９Ｃ）
２−（４−ブロモ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸（ラセミ体）
実施例２９Ｂからの生成物（２４．３ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（８０．８ｇ、６８４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（９００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液を、室温で３日間攪拌した。濃塩酸を加えることで、混合物をゆっくり酸性とした。エーテル層をブラインで洗浄し、酸性水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。エーテル層および酢酸エチル抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３３−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、１１．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２５８】
（実施例２９Ｄ）
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−｛（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ６−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０１．５］デク−４−イル｝メタノン
および
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−｛（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ６−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０１．５］デク−４−イル｝メタノン
実施例２９Ｃでのラセミ体のトランス−シクロプロピル中間体（２０．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それを窒素雰囲気下に１，１′−カルボニルジイミダゾール（１５．２ｇ、９４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４０℃で１時間攪拌し、（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム（［ＣＡＳ９４５９４−９０−８］、アルドリッチカタログ番号２９，８３５−２）（２５．８２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１２．７ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で６時間、次に室温で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルと２Ｎ塩酸水溶液との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と次にブラインで洗浄した。酢酸エチル溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（９０：５：５ヘキサン／ジクロロメタン／イソプロパノール）によって精製した。高真空下での乾燥によって、ジアステレオマーの混合物を得た。キラルカラム（キラルセル（Chiralcel）ＯＪ（登録商標）、９０：１０ヘキサン／エタノール）による溶離によって、ジアステレオマーを分離した。最初に溶出したジアステレオマー（保持時間：１１．８分間）は、Ｘ線結晶測定によって、シクロプロピル炭素でＳ，Ｓ絶対配置を有するものであると同定された。後で溶出したジアステレオマー（保持時間：１９分間）は、シクロプロピル炭素でＲ，Ｒ絶対配置に割り当てられた。
【０２５９】
先に溶出したジアステレオマー（Ｓ，Ｓ−シクロプロピル）、［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−｛（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ６−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０１．５］デク−４−イル｝メタノン：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、１．３０−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．６１−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９９（ｍ、３Ｈ）、２．０１−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９２（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２６０】
後で溶出したジアステレオマー（Ｒ，Ｒ−シクロプロピル）、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−｛（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ６−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０１．５］デク−４−イル｝メタノン：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．２９−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．１．７３−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−２．００（ｍ、３Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８６−４．９６（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２６１】
（実施例２９Ｅ）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド
実施例２９Ｄに記載の遅く溶出するＲ，Ｒ−ジアステレオマー（［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−｛（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ６−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０１．５］デク−４−イル｝メタノン）（５．２ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を、乾燥窒素雰囲気下に−７８℃で攪拌した。１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのジクロロメタン中溶液（２６．１ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下した。添加完了したら、混合物を−７８℃で３時間攪拌した。次に、メタノール（２７ｍＬ）を−７８℃で滴下した。ドライアイス浴を氷浴と交換し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて混合物を反応停止した。１０分後、不溶物を濾過によって除去し、有機層を単離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して無色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６３（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．３５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２６２】
（実施例２９Ｆ）
１−ブロモ−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ビニル−シクロプロプ−１−イル］ベンゼン
実施例２９Ｅからのアルデヒド中間体（２．３５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｅに記載の方法によってアルケンに変換し、次にクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０７−１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．０５−５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．５９（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２６３】
（実施例２９Ｇ）
２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イル］エタノール
実施例２９Ｆからのアルケン中間体（１．６４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｆの方法によってアルコールに変換し、次にクロマトグラフィー（７：３ヘキサン／酢酸エチル）を行って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９６−０．７９（ｍ、２Ｈ）、１．００−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．７６（ｍ、３Ｈ）、４．９１−４．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２６４】
（実施例２９Ｈ）
４′−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロプ−１−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２９Ｇからのブロモフェニル中間体（０．８３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、総反応時間を４５分間とした以外は実施例２６Ｇの方法によってビフェニル中間体に変換し、次にクロマトグラフィー（７：３ヘキサン／酢酸エチル）を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８７−０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．９７−１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．１１−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．７９（ｍ、３Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２６５】
（実施例２９Ｉ）
メタンスルホン酸、２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−エチルエステル
実施例２９Ｈからのアルコール（０．３１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｈの方法によってメシレート中間体に変換して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８９−０．９６（ｍ、１Ｈ）、１．００−１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．９３（ｍ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２６６】
（実施例２９Ｊ）
４′−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル）シクロプロピル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２９Ｉからのメシレート中間体（０．３７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｉの方法によって最終生成物に変換した。カラムクロマトグラフィー（９５：５：微量のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）後に標題化合物を得た。標題化合物をメタノールに溶かした。この攪拌溶液に、１当量のＬ−酒石酸のメタノール中溶液を加えた。１５分間攪拌後、溶液を濃縮して容量を半量とし、エチルエーテルで処理して、標題化合物のモノＬ−酒石酸塩としての結晶化を誘発した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、Ｌ−酒石酸塩）：δ０．９３−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．４９（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
（実施例３０）
４′−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例３０Ａ）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド
実施例２９Ｄに記載の先に溶出するＳ，Ｓ−ジアステレオマー（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−｛（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ６−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０１．５］デク−４−イル｝メタノン）のジクロロメタン中溶液を、−７８℃で乾燥窒素雰囲気下に攪拌した。１Ｍの水素化アルミニウムジイソブチルのジクロロメタン中溶液を、混合物に滴下した。添加完了した時点で、混合物を−７８℃で３時間攪拌した。メタノールを−７８℃で滴下した。ドライアイス浴を氷水浴に交換し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて混合物を反応停止した。１０分後、不溶物を濾過によって除去し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０２６８】
（実施例３０Ｂ）
１−ブロモ−４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ビニル−シクロプロプ−１−イル］ベンゼン
実施例３０Ａからの生成物を、実施例２６Ｅに記載の条件で処理し、次にクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）を行って、標題化合物を得た。
【０２６９】
（実施例３０Ｃ）
２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イル］エタノール
実施例３０Ｂからの生成物を、実施例２６Ｆに記載の条件で処理し、次にクロマトグラフィー（７：３ヘキサン／酢酸エチル）を行って、標題化合物を得た。
【０２７０】
（実施例３０Ｄ）
４′−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロプ−１−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例３０Ｃからの生成物を、実施例２６Ｇに記載の条件で処理し、次にクロマトグラフィー（７：３ヘキサン／酢酸エチル）を行って、、標題化合物を得た。
【０２７１】
（実施例３０Ｅ）
メタンスルホン酸．２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−エチルエステル
実施例３０Ｄからの生成物を、実施例２６Ｈに記載の条件で処理して、標題化合物を得た。
【０２７２】
（実施例３０Ｆ）
４′−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２９Ｊに記載の手順により、実施例３０Ｅからの生成物（メタンスルホン酸、２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−エチルエステル）、０．４０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、４′−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリルにさらに変換した。カラムクロマトグラフィー（９６：４：微量のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）によって標題化合物を得た。標題化合物をエチルエーテルに溶かし、無水ＨＣｌガスを溶液に吹き込んで標題化合物の塩酸塩を得て、それをメタノール／エチルエーテルから結晶かさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）：δ０．９５−１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．９３（ｍ、３Ｈ）、２．００−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．４１（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
（実施例３１）
４′−［（トランス）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロプロピル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例３１Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（ブト−３−インイルオキシ）ジメチルシラン
ホモプロパルギルアルコール（１０ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２１．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を０℃で攪拌しながら、それをトリエチルアミン（２２．８ｍＬ、０．１６８ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．０８（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｄｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２７４】
（実施例３１Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（４−トリブチルスタンニル−ブト−３−エンイルオキシ）−シラン
実施例３１Ａ（１．０８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、水素化トリ−（ｎ−ブチル）スズ（１．４３ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（触媒量）のベンゼン（１０ｍＬ）中溶液を８０℃で３時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去して、標題化合物を無色油状物として得た（＞９５％Ｅ−異性体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８０−０．９８（ｍ、１５Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．２３−１．３８（ｍ、６Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ、６Ｈ）、２．３４−２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４−５．９８（ｍ、２Ｈ）。
【０２７５】
（実施例３１Ｃ）
４′−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブト−１−エンイル］−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例３１Ｂ（４．９５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、４′−シアノビフェニルトリフレート（３．１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、標準法によって４′−ヒドロキシビフェニル−４−カルボニトリルから製造）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３３２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を８０℃で終夜攪拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（９７．５：２．５ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．０７（ｓ、６Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、２．４６（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５−７．７４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２７６】
（実施例３１Ｄ）
トランス−４′−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］シクロプロピル｝ビフェニル−４−カルボニトリル（ラセミ体）
文献（Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8621-8624）の手順に従って、シクロプロパン化反応を実施した。ジエチル亜鉛（１Ｍヘキサン溶液、４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら冷却して０℃とした。トリフルオロ酢酸（０．３２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、冷混合物に滴下した。０℃での攪拌を２０分間続け、冷混合物に、ジヨードメタン（０．４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を滴下した。２０分後、実施例３１Ｃ（０．６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を混合物に加え、氷浴を外した。混合物を室温で３時間攪拌し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、ヘキサンで抽出した。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（９７：３ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．０４（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．８４−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）、１．５６−１．７５（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２７７】
（実施例３１Ｅ）
トランス−４′−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル（ラセミ体）
実施例３１Ｄ（０．５８５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で攪拌しながら、それに１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（６５：３５ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８７−０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．９７−１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．８４（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
（実施例３１Ｆ）
メタンスルホン酸、トランス−２−［２−（４′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−エチルエステル（ラセミ体）
実施例３１Ｅ（０．２４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０９２ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を室温で攪拌しながら、それにトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、混合物を水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８９−０．９６（ｍ、１Ｈ）、１．０１−１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２７９】
（実施例３１Ｇ）
４′−［（トランス）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロプロピル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例３１Ｆ（０．０５４ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のピロリジン（５ｍＬ）中溶液を、終夜攪拌還流した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８４−０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．９２−１．０（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．５−１．９（ｍ、８Ｈ）、２．４８−２．７５（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例３２）
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
（実施例３２Ａ）
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）アニリン
実施例１Ｄからの生成物（１．７２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（１．４２ｇ、１０％ヘキサン溶液、０．７０２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）中溶液を、封管中１６時間にわたり、１２０℃で加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＨＣｌ（１Ｍ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（７５ｍＬで２回）。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、有機層を減圧下に濃縮し、得られた油状物を１％から３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨ含有）／ジクロロメタンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．７０−０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．８２−０．８８（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２−２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．２９（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
（実施例３２Ｂ）
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例３２Ａからの生成物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を１％から３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨ含有）／ジクロロメタンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８６−１．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９９−１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．９４−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．５１（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
（実施例３３）
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］イソニコチンアミド
実施例３２Ａからの生成物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）；イソニコチノイルクロライド塩酸塩（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を１％から３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨ含有）／ジクロロメタンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０４−１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．１６−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．７０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
（実施例３４）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（実施例３４Ａ）
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オール
（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモフェニル）アクリレート（２５ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、窒素下および−７８℃での冷却下に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２４０ｍＬ、１Ｍ  ＤＣＭ溶液、２４０ｍｍｏｌ）を約２０分間以内に滴下した。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。次に、ドライアイス浴を外した。反応液をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で反応停止し、分配した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｄｔ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
（実施例３４Ｂ）
２−ブチル−１，３，６，２−ジオキシアザボロカン
２，２′−アザンジイルジエタノール（２６．１２ｇ、２４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびエーテル（５００ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルボロン酸（２５．４ｇ、２４２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（３Å、４から６メッシュ、６５ｇ）を加えた。それを室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた白色固体をＤＣＭ／エーテルで再結晶して、標題生成物としての白色結晶を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．４７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．３７（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｂｒ、２Ｈ）、３．２４（ｂｒ、２Ｈ）、３．９５（ｂｒ、４Ｈ）、４．２７（ｂｒ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ１７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
（実施例３４Ｃ）
（４Ｒ，５Ｒ）−２−ブチル−Ｎ４，Ｎ４，Ｎ５，Ｎ５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−４，５−ジカルボキサミド
実施例３４Ｂからの生成物（３１．３ｇ、１８３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチルコハク酸アミド（３１ｇ、１４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）中溶液を、ブライン（１２０ｍＬ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を追加のＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、標題生成物を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８３−０．９０（ｍ、６Ｈ）、１．２６−１．４２（ｍ、５Ｈ）、２．９８（ｓ、６Ｈ）、３．２０（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
（実施例３４Ｄ）
（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール
ＤＭＥ（２４．３９ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下に冷却して−１０℃とし、ジエチル亜鉛（２３５ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液、２３５ｍｍｏｌ）を５から１０分間かけて加え、次にジヨードメタン（３７．９ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ）を加えた。実施例３４Ｃからの生成物（３３．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を５から１０分以内に加えた。これらの添加を通じて、温度は−５℃から−１０℃に維持した。実施例３４Ａからの生成物、（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液を滴下し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、４８０ｍＬ）で反応停止し、エーテル（９００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水層を追加のエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＯＨ（２Ｎ、８８０ｍＬ）で処理した。その溶液に、反応液を氷浴で冷却しながら、Ｈ２Ｏ２（３０％、１３６ｍＬ）を滴下した。溶液を５から１０分間攪拌した。有機層を分離し、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、５％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９２−１．０（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。（ｅｅ９４％）。
【０２８７】
（実施例３４Ｅ）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド
オキサリルクロライド（１７．５０ｍＬ、２Ｍ  ＤＣＭ溶液、３５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下および−７８℃での冷却下に、ＤＭＳＯ（４．９７ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、次に実施例３４Ｄからの生成物、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メタノール（５．３ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次に、混合物をトリエチルアミン（１３．０１ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、反応温度を上昇させて室温とした。混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）とＨ２Ｏ（４００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．４６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
（実施例３４Ｆ）
１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メチル｝−（２Ｓ）−２−メチルピロリジン
実施例３４Ｅからの生成物、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（５．７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中溶液を、室温にて（Ｓ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩（８．９４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５から１０分間攪拌した。次に、混合物を冷却して０℃とし、ＮａＣＮＢＨ３（２．５１ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を滴下した。添加後、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を、塩基性となるまでＮａＯＨ（１Ｎ）で処理し、ＤＣＭで３回抽出し（５００ｍＬで３回）、脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに乗せ、１％から３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨ含有）／ジクロロメタンで溶離を行って、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８７−０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９７−１．０２（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８１（ｍ、３Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
（実施例３４Ｇ）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル）シクロプロピル］フェニル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例３４Ｆからの生成物、１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メチル｝−（２Ｓ）−２−メチルピロリジン（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５２．３ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０８８ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液を、封止バイアル中、窒素雰囲気下に油浴で１３５℃にて１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をＨ２Ｏ、２８％から３０％ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬで２回）およびＨ２Ｏの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、濃ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．４／４／９６）で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９０−０．９７（ｍ、１Ｈ）、１．０３−１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８２−２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
（実施例３４Ｈ）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシスクシネート
実施例３４Ｇからの生成物（３．２５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を、Ｌ−酒石酸（１．５７７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体をイソプロピルアルコール／アセトンから再結晶して、Ｌ−酒石酸塩としての標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１２−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１９（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ７の計算値：Ｃ、６０．１２；６．３６；Ｎ、９．１４。実測値：６０．０７；５．７６；Ｎ、８．８２。
【０２９１】
（実施例３５）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（実施例３５Ａ）
（Ｒ）−１−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メチル）−２−メチルピロリジン
（Ｓ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩に代えて（Ｒ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩を用い、実施例３４Ｆに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：．δ０．８８−０．９４（ｍ、１Ｈ）、０．９５−１．０２（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．９３−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
（実施例３５Ｂ）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例３４Ｆからの生成物、１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メチル｝−（２Ｓ）−２−メチルピロリジンに代えて実施例３５Ａからの生成物を用い、実施例３４Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９４−０．９８（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．４−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．９８（ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．０３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
（実施例３６）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピペリジン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えてピペリジン−２−オンを用い、実施例３４Ｆからの生成物に代えて実施例３５Ａからの生成物を用い、実施例３４Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０８−１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．９６（ｍ、３Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．２３−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
（実施例３７）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼパン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えてアゼパン−２−オンを用い、実施例３４Ｆからの生成物に代えて実施例３５Ａからの生成物を用い、実施例３５Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０２−１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．８４（広い、６Ｈ）、１．９７−２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
（実施例３８）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピロリジン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えてピロリジン−２−オンを用い、実施例３４Ｆからの生成物に代えて実施例３５Ａからの生成物を用い、実施例３５Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８９−０．９６（ｍ、１Ｈ）、１．０１−１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．８−１．８９（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５−２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
（実施例３９）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えてアゼチジン−２−オンを用い、実施例３４Ｆからの生成物に代えて実施例３５Ａからの生成物を用い、実施例３５Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９８−１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．０８−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．１８−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
（実施例４０）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えてアゼチジン−２−オンを用い、実施例３４Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９７−１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．０８−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．１７−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
（実施例４１）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼパン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えてアゼパン−２−オンを用い、実施例３４Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９８−１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０９−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８３（広い、６Ｈ）、１．９４−２．０（ｍ、３Ｈ）、２．１６−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
（実施例４２）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピペリジン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えてピペリジン−２−オンを用い、実施例３４Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９７−１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．０８−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．９９（ｍ、３Ｈ）、２．１４−２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
（実施例４３）
１−［４−（｛１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル｝ピロリジン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えてピロリジン−２−オンを用い、実施例３４Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９９−１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．１２−２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７−２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
（実施例４４）
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アセトアミド
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えてアセトアミドを用い、実施例３４Ｇに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９８−１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．０９−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）１２．２０−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
生理活性の測定
ヒスタミン−３受容体リガンド（Ｈ３受容体リガンド）としての本発明の代表的化合物の有効性を調べるために、既報の方法（European Journal of Pharmacology, 188: 219-227 (1990)；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275: 598-604 (1995)；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276: 1009-1015 (1996)；およびBiochemical Pharmacology, 22: 3099-3108 (1973)）に従って次の試験を行った。
【０３０３】
すなわち、雄スプレーグ−ドーリーラットの脳皮質を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Calbiochem）を含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ中で、ポリトロンセット（polytronset）を使用して２０５００ｒｐｍで均質化した（１ｇ組織／１０ｍＬ緩衝液）。ホモジネートを４００００×ｇで２０分間遠心した。傾斜法で上清を除去し、ペレットを秤量した。このペレットを、ポリトロンを用いた均質化により、プロテアーゼ阻害剤含有５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ４０ｍＬに再懸濁させ、４００００×ｇで２０分間遠心した。この膜ペレットを、プロテアーゼ阻害剤含有５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ６．２５体積（ペレット１ｇ湿重量当たり）に再懸濁させ、小分けサンプルを液体Ｎ２で瞬時に凍結させ、アッセイに使用するまで−７０℃で保存した。（３Ｈ）−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約０．６ｎＭ）とともに、Ｈ３受容体拮抗薬の存在下もしくは非存在下で、総インキュベーション体積０．５ｍＬの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）中で、ラット皮質膜（１２ｍｇ湿重量／試験管）をインキュベートした。被験化合物をＤＭＳＯに溶解させて２０ｍＭ溶液を得て、連続希釈し、次いでインキュベーション混合物に添加し、次に膜を添加してインキュベーションアッセイを開始した。非特異結合を調べるために、チオペラミド（３μＭ）を使用した。結合インキュベーションは、２５℃にて３０分間実施し、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）２ｍＬを添加し、０．３％ポリエチレンイミン浸漬したユニフィルター（Unifilter）プレート（Packard）で濾過して反応を停止させた。これらのフィルターを、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ２ｍＬでさらに４回洗浄し、１時間乾燥させた。液体シンチレーションカウンティング法により放射能を測定した。結果をヒル変換によって解析し、Ｋｉ値をチェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）の式によって求めた。
【０３０４】
ホスタミンＨ３受容体の入手源としてラットからの皮質膜を使用する代わりに、Ｈ３受容体を発現する細胞から得た膜も好適である。そのため、細胞でのクローニングおよび発現を行ったラットヒスタミンＨ３受容体を用い、次に既報の方法（（Esbenshade, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 313:165-175, 2005；Esbenshade et al., Biochemical Pharmacology vol. 68 (2004) 933-945；Krueger, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 314:271-281, 2005参照）に従って競合結合アッセイを行った。ＴＥ緩衝液（５ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４）、１ｍＭベンズアミジン、２μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチンおよび１μｇ／ｍＬペプスタチン中で氷上にて均質化することで、ラットヒスタミンＨ３ 受容体を発現するＣ６またはＨＥＫ２９３細胞から膜を得た。ホモジネートを４００００ｇにて４℃で２０分間遠心した。この段階を繰り返し、得られたペレットをＴＥ緩衝液に再懸濁させた。小分けサンプルを、用時まで−７０℃で冷凍した。アッセイ当日、膜を解凍し、ＴＥ緩衝液で希釈した。
【０３０５】
Ｈ３受容体競合結合用のリガンドを濃度上昇させながら存在させたり、またはそれの非存在下にて、膜調製液を［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（０．５から１．０ｎＭ）とともにインキュベートした。結合インキュベーションを２５℃で最終容量０．５ｍＬのＴＥ緩衝液中で行い、３０分後に終了させた。チオペラミド（３０μＭ）を用いて、非特異的結合を決定した。ポリエチレンイミン（０．３％）に予浸しておいたユニフィルター（Unifilters）（Perkin Elmer Life Sciences）またはワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂフィルターで減圧濾過することで全ての結合反応を停止し、次に氷冷ＴＥ緩衝液２ｍＬずつで３回の短時間の洗浄を行った。液体シンチレーションカウンティングによって、結合した放射標識を測定した。全ての放射性リガンド競合結合アッセイに関して、データのヒル変換によってＩＣ５０値およびヒル勾配を求め、チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）式によってｐＫｉ値を求めた。
【０３０６】
概して本発明の代表的化合物は、上記のアッセイで約０．０５ｎＭから約１０００ｎＭの結合アフィニティを示した。本発明の好ましい化合物は、約０．０５ｎＭから約２５０ｎＭの結合アフィニティでヒスタミン−３受容体に結合した。本発明のより好ましい化合物は、約０．０５ｎＭから約１０ｎＭの結合アフィニティでヒスタミン−３受容体に結合した。
【０３０７】
化合物のＨ３結合アフィニティの特性を決定するイン・ビトロ法の利用以外にも、ヒト疾患の治療における本発明の化合物の利用を示す、利用可能なヒト疾患の動物モデルがある。
【０３０８】
ヒト疾患のＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）および関連するヒト注意障害のある動物モデルは、ＳＨＲラット仔（自然発症高血圧系統のラット仔）での阻害回避試験である。このモデルは、ＰＡＲ（受動回避応答）モデルとも称されてきた。この試験の方法および用途については、文献（例えば、Komater, V. A., et al. Psychopharmacology (Berlin, Germany) (2003), 167(4), 363-372；″Two novel and selective nonimidazole H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characterization.″ Fox, G. B., et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2003), 305(3), 897-908; in Cowart, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55；Fox, G. B., et al. ″Pharmacological Properties of ABT- 239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist″, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190；″Effects of histamine H3 receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup.″ Fox, G. B., et al. Behavioural Brain Research (2002), 131(1,2), 151-161）に記載されている。代表的な化合物はこのモデルで活性であり、本発明の好ましい化合物は、約０．００１から３ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、そのモデルで活性である。
【０３０９】
本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体の機能を調節するヒスタミン−３受容体リガンドである。その化合物は、ヒスタミン−３受容体の基礎的活性を阻害する逆作働薬か、または受容体活性化作働薬の作用を阻害する拮抗薬であることができる。
【０３１０】
以上の詳細な説明および添付の実施例は単に説明のためのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、添付の請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義されることは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤もしくは方法に関連するもの（これらに限定されるものではない。）などのそのような変更および修正、または本発明の使用のそのような変更および修正の組み合わせを行うことが可能である。
【国際調査報告】
2009541350.tif 000022
2009541350.tif 000023
2009541350.tif 000024
2009541350.tif 000025