(57)【要約】本発明は、未変性ＧＬＰ−１ペプチドと同程度のまたは優れた生物学的な活性を有し、その結果、ＧＬＰ活性に関連する疾患または障害の治療または予防に有用な、新規なヒトグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)−受容体調節因子を提供する。更に、本発明は、ＩＩ型糖尿病におけるインスリン分泌を刺激するだけでなく、他の有益なインスリン分泌性応答をも生じる、新規で化学修飾された化合物を提供する。これら合成ペプチドＧＬＰ−１受容体調節因子は、タンパク分解性の切断に対する安定性の増大を示し、それにより経口または非経口投与のための理想的な治療学的な候補である。本発明の化合物は、糖尿病の効力モデルにおける、所望する薬物動態学的な性質および所望する力価を示す。
2009523177.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
Ｘａａ１-Ｘａａ２-Ｘａａ３-Ｘａａ４-Ｘａａ５-Ｘａａ６-Ｘａａ７-Ｘａａ８-Ｘａａ９-Ｘａａ１０-Ｘａａ１１
Ｉ
［式中、
Ｘａａ１は、ヒスチジンを含む、イミダゾールを含有する天然または非天然のアミノ酸であり；ここで、該アミノ酸の該炭素原子のいずれかは適宜、水素または１個以上のアルキル基で置換され、該アミノ酸の遊離アミノ基は適宜、水素、アルキル、アシル、ベンゾイル、Ｌ−ラクチル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル、ヘテロサイクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、またはヘテロアリールスルホニルで置換され；そして、Ｘａａ１の該アミノ基は適宜存在せず、その結果、Ｘａａ１は、該炭素原子のいずれかが適宜水素または１個以上のアルキル基で置換されたヒスチジンの脱アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｄ−アラニン、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、アルファ−メチル−(Ｌ)−プロリン、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸、およびイソバリンからなる群から選ばれる天然または非天然のアミノ酸であり；
Ｘａａ３は、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含む、カルボン酸を含むアミノ酸側鎖を含有する天然または非天然のアミノ酸であるか；あるいは、Ｘａａ３は、ヒスチジンを含む、イミダゾール側鎖を含有する天然または非天然のアミノ酸であって、ここで、該アミノ酸の該炭素原子のいずれかは適宜１個以上のアルキル基で置換され；
Ｘａａ４はグリシンであり；
Ｘａａ５は、(Ｌ)−トレオニンおよび(Ｌ)−ノルバリンからなる群から選ばれる天然または非天然のアミノ酸であり；ここで、該アミノ酸の該炭素原子のいずれかは適宜１個以上のアルキル基で置換され；
Ｘａａ６は、アルファ−メチル−フェニルアラニン、アルファ−メチル−２−フルオロフェニルアラニン、およびアルファ−メチル−２,６−ジフルオロフェニルアラニンを含む、アミノ酸の側鎖の１つが芳香環を含むジ−置換であるアルファ炭素を含有する天然または非天然のアミノ酸であり、ここで、該アミノ酸の該炭素原子のいずれかは適宜１個以上のアルキル基または１個以上のハロ基で置換され；
Ｘａａ７は、Ｌ−トレオニンを含む、ヒドロキシル基で置換されたアミノ酸側鎖を含有する天然または非天然のアミノ酸であり、ここで、該アミノ酸の該炭素原子のいずれかは適宜１個以上のアルキル基で置換され；
Ｘａａ８は、Ｌ−セリンおよびＬ−ヒスチジンからなる群から選ばれる天然または非天然のアミノ酸であり、ここで、該アミノ酸の該炭素原子の１個以上は適宜１個以上のアルキル基で置換され；
Ｘａａ９は、Ｌ−アスパラギン酸またはＬ−グルタミン酸を含む、カルボン酸を含むアミノ酸側鎖を含有する天然または非天然のアミノ酸であり、ここで、該アミノ酸の該炭素原子の１個以上は適宜１個以上のアルキル基で置換され；
Ｘａａ１０は、式ＩＩ：
【化１】
2009523177.tif 000123
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、およびハロからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、およびアルコキシからなる群から選ばれる）
の天然または非天然のアミノ酸であり；
Ｘａａ１１は、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩのいずれかの天然または非天然のアミノ酸であり；
式ＩＩＩは、式：
【化２】
2009523177.tif 000124
（式中、
該アミノ酸の該Ｃ−末端カルボニル炭素は窒素と結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）を形成し；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｘ１およびＸ２は各々、ＣＨ−アルキル、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、またはＯである）
であり；
式ＩＩＩは更に、少なくとも１個のＲ４基またはＲ５基を含み得て、そして１個以上存在する場合には、等価であってもなくてもよく；
式ＩＶは、式：
【化３】
2009523177.tif 000125
（式中、
該アミノ酸の該Ｃ−末端カルボニル炭素は窒素と結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）を形成し；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、アルキル、メトキシ、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびヘテロアルキルアリールからなる群から選ばれ；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨ３からなる群から選ばれ；
Ｙ１は、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｃ＝Ｏ−からなる群から選ばれ；
Ｙ１がＮＨまたはＯである場合には、Ｙ２は−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ＝Ｃ−Ｏ−、および−ＳＯ２−からなる群から選ばれ；
Ｙ１がＣ＝Ｏである場合には、Ｙ２は、−ＮＨ−、−Ｎ−、および−Ｏ−からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれる）
であり、
式ＩＶは更に少なくとも１個のＲ６基を含み、１個以上存在する場合には、等価であってもなくてもよく；
式Ｖは、式：
【化４】
2009523177.tif 000126
（式中、
該アミノ酸の該Ｃ−末端カルボニル炭素は窒素と結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）を形成し；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、アルキル、メトキシ、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびヘテロアルキルアリールからなる群から選ばれ；
Ｘ１は存在しないかまたはＣＨ２から成り；
Ｘ２は、−ＣＯ−、ＣＯ−Ｎ(−)２、−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−からなる群から選ばれ；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれる）
であり、そして、
式Ｖは少なくとも１個のＲ７基を含み、１個以上存在する場合には、等価であってもなくてもよく；
式ＶＩは、式：
【化５】
2009523177.tif 000127
（式中、
該アミノ酸の該Ｃ−末端カルボニル炭素は窒素と結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）を形成し；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびヘテロアルキルアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、アルキル、メトキシ、およびアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、およびアルコキシからなる群から選ばれる）
であり；
式ＶＩは更に少なくとも１個のＲ６基を含み得て、１個以上存在する場合には、等価であってもなくてもよく、そして更にＲ５基およびＲ６基を含み得て、これらは一緒になってシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルアリール基、またはシクロアルキルヘテロアリール基を形成し得る］
の配列を含有する単離ポリペプチド。
【請求項２】
該Ｘａａ１はＬ−ヒスチジンであり、そして該末端アミノ基は適宜、水素、アルキル、ジアルキル、アシル、ベンゾイル、Ｌ−ラクチル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル、ヘテロサイクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、またはヘテロアリールスルホニルで置換される、
請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項３】
該Ｘａａ１は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｌ−α−メチル−Ｈｉｓ、脱アミノ−Ｈｉｓ、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロパノイル、および(Ｓ)−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−ヒドロキシプロパノイル(Ｌ−β−イミダゾールラクチル)からなる群から選ばれる、
請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項４】
該Ｘａａ２は、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、Ｄ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、アルファ−メチル−(Ｌ)−プロリン、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれる、
請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項５】
該Ｘａａ３は、Ｌ−グルタミン酸およびＬ−アスパラギン酸からなる群から選ばれる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項６】
該Ｘａａ４はＧｌｙである、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項７】
該Ｘａａ５はＬ−ＴｈｒおよびＬ−Ｎｖａからなる群から選ばれる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項８】
該Ｘａａ６は、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２−フルオロ−Ｐｈｅ、およびＬ−α−Ｍｅ−２,６−ジフルオロ−Ｐｈｅからなる群から選ばれる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項９】
該Ｘａａ７はＬ−Ｔｈｒである、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項１０】
Ｘａａ８はＬ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項１１】
該Ｘａａ９はＬ−Ａｓｐである、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項１２】
式ＩＩの該Ｘａａ１０は、４−フェニル−フェニルアラニン、４−[(４'−メトキシ−２'−エチル)フェニル]フェニルアラニン、４−[(４'−エトキシ−２'−エチル)フェニル]フェニルアラニン、４−[(４'−メトキシ−２'−メチル)フェニル]フェニルアラニン、４−[(４'−エトキシ−２'−メチル)フェニル]フェニルアラニン、４−(２'−エチルフェニル)フェニルアラニン、４−(２'−メチルフェニル)フェニルアラニン、４−[(３',５'−ジメチル)フェニル]フェニルアラニン、および４−[(３',４'−ジメトキシ)フェニル]フェニルアラニンからなる群から選ばれる、
請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項１３】
該Ｘａａ１１は式ＩＩＩのアミノ酸であり、そして、(Ｓ)−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−４−フェノキシブタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−(４−クロロフェニル)ペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−(キノリン−５−イル)ペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−４−(２−クロロフェノキシ)ブタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−４−(２−メチルフェノキシ)ブタン酸、および (Ｓ)−２−アミノ−４−(２−メチル−４−クロロフェノキシ)ブタン酸からなる群から選ばれ、ここで、該アミノ酸の該Ｃ−末端カルボニル炭素は窒素と結合してカルボキサミド（ＮＨ２）を形成する、
請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項１４】
該Ｘａａ１１は式ＩＶのアミノ酸であり、そして、Ｌ−Ａｓｐ(ＯＢｚ)−ＯＨ、Ｌ−Ｇｌｕ(ＯＢｚ)−ＯＨ、Ｌ−Ｓｅｒ(ＯＢｚ)−ＯＨ、Ｄ−Ｓｅｒ(ＯＢｚ)−ＯＨ、Ｌ−Ｔｈｒ(ＯＢｚ)−ＯＨ、(Ｓ)−２−アミノ−５−(ベンジル(メチル)アミノ)−５−オキソペンタン酸、(Ｓ)−３−((２−クロロベンジルオキシ)カルボニル)−２−アミノプロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−ベンジル(エチル)アミノ−５−オキソペンタン酸、(Ｓ)−５−((３−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−２−アミノ−５−オキソペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−４−(ベンジルアミノ)−４−オキソブタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(３−メチルベンズアミド)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(２−メチルベンズアミド)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−(イソインドリン−２−イル)−５−オキソペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(ベンジルオキシカルボニル)プロパン酸、(Ｓ)−５−(２−メチルベンジルアミノ)−２−アミノ−５−オキソペンタン酸、(Ｓ)−５−(２−フルオロベンジルアミノ)−２−アミノ−５−オキソペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−４−オキソ−４−(ピペリジン−１−イル)ブタン酸、(Ｓ)−５−(４−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−２−アミノ−５−オキソペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−(ジベンジルアミノ)−５−オキソペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(３−フェニルウレイド)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(３−ベンジルウレイド)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(３−ｏ−トリルウレイド)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(２−ｏ−トリルアセトアミド)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−(ベンジルアミノ)−５−オキソペンタン酸、(Ｓ)−５−(３−メトキシベンジルアミノ)−２−アミノ−５−オキソペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(３−メチルピコリンアミド)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(イソニコチンアミド)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(２−フェニルアセトアミド)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−５−オキソペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−(ブチルアミノ)−５−オキソペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−ベンズアミドプロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−オキソ−５−(ピペリジン−１−イル)ペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−(イソブチルアミノ)−５−オキソペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−４−オキソ−４−(ピリジン−２−イルメチルアミノ)ブタン酸、(Ｓ)−４−(２−メチルベンジルアミノ)−２−アミノ−４−オキソブタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−４−(イソブチルアミノ)−４−オキソブタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−メチルベンズアミド)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−オキソ−５−(２−(ピペリジン−１−イル)エチルアミノ)ペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−オキソ−５−(２−(ピリジン−２−イル)エチルアミノ)ペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−５−オキソペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−オキソ−５−(フェネチルアミノ)ペンタン酸、および(Ｓ)−３−アセトアミド−２−アミノ−プロパン酸からなる群から選ばれ、ここで、該アミノ酸の該Ｃ−末端カルボニル炭素は窒素と結合してカルボキサミド（ＮＨ２）を形成し、そしてＲ６は水素およびメチル���らなる群から選ばれる、
請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項１５】
該Ｘａａ１１は、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(ベンズアミドメチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(フェニルスルホンアミドメチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(メチルスルホンアミドメチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((２,３−ジメトキシベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((２,４−ジフルオロベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((２,４−ジメトキシベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((２,５−ジメトキシベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((２,６−ジクロロフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((２−クロロベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((２−メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((２−メチルベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((２−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３,４−ジクロロフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３,４−ジメトキシベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−カルボキサミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３,５−ジクロロフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３,５−ジメトキシベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３,５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３−クロロベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３−クロロフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３−シアノベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３−エトキシベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３−フルオロベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３−イソプロピルベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３−メトキシ−４−メチルベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３−メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３−メトキシフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３−メチルベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３−フェニルベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(ニコチンアミドメチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((４−ブチル���ンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((４−クロロフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((４−シクロヘキシルベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((４−メトキシベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((４−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((４−メチルベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((４−ベンジルベンズアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((４−フェニルフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((４−フェニルフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−３−(４−(アセトアミドメチル)フェニル)−２−アミノプロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(シクロヘキサンカルボキサミドメチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−((３−メチルブタンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(２,４−ジメトキシベンズアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(２,６−ジクロロフェニルスルホンアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(２−クロロベンズアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(２−メチルベンズアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(３,４−ジクロロフェニルスルホンアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(３,４−ジメトキシベンズアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(３,５−ジクロロフェニルスルホンアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(３−クロロフェニルスルホンアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(３−メチルベンズアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(ニコチンアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(４−メチルフェニルスルホンアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(３−フェニルベンズアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(４−ビフェニルスルホンアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(フェニルスルホンアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(メチルスルホンアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(２,４−ジフルオロベンズアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(２−クロロベンズアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(２−メトキシベンズアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(２−メチルフェニルスルホンアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(３−メトキシベンズアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(３−メトキシフェニルスルホンアミド)フェニル)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(４−クロロフェニルスルホンアミド)フェニル)プロパン酸、および(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−(４��メトキシフェニルスルホンアミド)フェニル)プロパン酸からなる群から選ばれる式Ｖのアミノ酸であり、ここで、該アミノ酸の該Ｃ−末端カルボニル炭素は窒素と結合してカルボキサミド（ＮＨ２）を形成し；そして、Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選ばれる、
請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項１６】
Ｘａａ１１は、(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチルペンタン酸、(Ｒ)−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸、(Ｒ)−２−アミノオクタン酸、(Ｒ)−２−アミノペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−(２−メトキシエトキシ)プロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−ブトキシプロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸、(Ｓ)−２−アミノ−４−シクロヘキシルブタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−４−メトキシブタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−４−メチルペンタ−４−エン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−メチルヘキサン酸、(Ｓ)−２−アミノデカン酸、(Ｓ)−２−アミノヘキサン酸、(Ｓ)−２−アミノオクタン酸、(Ｓ)−２−アミノペンタン酸、および１−アミノシクロペンタンカルボン酸からなる群から選ばれる式ＶＩのアミノ酸であり、ここで、該アミノ酸の該Ｃ−末端カルボニル炭素は窒素と結合してカルボキサミド（ＮＨ２）を形成し；そして、Ｒ５は水素およびメチルからなる群から選ばれる、
請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項１７】
構造式：
【化６】
2009523177.tif 000128
［式中、
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシからなる群から選ばれ；
Ｚは、ＣＨ２およびＯからなる群から選ばれ；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素、フルオロ、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、水素、メチル、およびメトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選ばれる］
を有する請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項１８】
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；ここで、
Ｘはフルオロであり；
Ｙは水素であり；
ＺはＣＨ２およびＯからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８はＬ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ７は水素である、
請求項１４記載の単離ポリペプチド。
【請求項１９】
構造式：
【化７】
2009523177.tif 000129
［式中、
Ｒ７は、メチル、エチル、式：
【化８】
2009523177.tif 000130
からなる群から選ばれ；
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｚは、ＣＨ２およびＯからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、水素、メチル、エチル、アリール、ハロ、およびアルコキシからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選ばれる］
を有する単離ポリペプチド。
【請求項２０】
Ｒ７は、メチルおよび式：
【化９】
2009523177.tif 000131
からなる群から選ばれ；
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、およびアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｘはフルオロであり；
Ｙは水素であり；
Ｚは、ＣＨ２およびＯからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、メチルおよびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、ハロおよび水素からなる群から選ばれ；そして、
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選ばれる、
請求項１６記載の単離ポリペプチド。
【請求項２１】
構造式：
【化１０】
2009523177.tif 000132
［式中、
Ｒ８は、水素、メチル、およびアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｚは、ＣＨ２およびＯからなる群から選ばれ；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ２は、メチルおよびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、メチル、メトキシ、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、水素、メチル、エチル、アリール、ハロ、およびアルコキシからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選ばれる］
を有する、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項２２】
Ｒ８は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｘはフルオロであり；
Ｙは水素であり；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、メチルおよびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、ハロおよび水素からなる群から選ばれ；そして、
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選ばれる、
請求項２１記載の単離ポリペプチド。
【請求項２３】
構造式：
【化１１】
2009523177.tif 000133
［式中、
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、アルキル、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれるか、あるいは一緒になってシクロアルキル、シクロアルキルアリール、およびシクロアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選ばれる］
を有する、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項２４】
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｘはフルオロであり；
Ｙは水素であり；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、メチル、エチル、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれるか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって環状分子を含み；そして、
Ｒ６は水素である、
請求項２３記載の単離ポリペプチド。
【請求項２５】
構造式：
【化１２】
2009523177.tif 000134
［式中、
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘ１は、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ６は水素である］
を有する、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項２６】
構造式：
【化１３】
2009523177.tif 000135
［式中、
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２はメチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、メトキシ、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
該ポリペプチドは更に少なくとも１個のＲ５基を含み；そして、
Ｒ５は、水素、ハロ、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれる］
を有する、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項２７】
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｘはフルオロであり；
Ｙは水素であり；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；そして、
Ｒ５は水素である、
請求項２６記載の単離ポリペプチド。
【請求項２８】
構造式：
【化１４】
2009523177.tif 000136
［式中、
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｘ２は、−ＣＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選ばれ；
該ポリペプチドは少なくとも１個のＲ７基を含み、そしてＲ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれる］
を有する、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項２９】
構造式：
【化１５】
2009523177.tif 000137
［式中、
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｘ２は、−ＣＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選ばれ；
該ポリペプチドは少なくとも１個のＲ７基を含み；そして、
該Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれる］
を有する、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項３０】
構造式：
【化１６】
2009523177.tif 000138
［式中、
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる］
を有する、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項３１】
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｘはフルオロであり；
Ｙは水素であり；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、およびメチルシクロヘキシルからなる群から選ばれる、
請求項３０記載の単離ポリペプチド。
【請求項３２】
構造式：
【化１７】
2009523177.tif 000139
［式中、
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる］
を有する、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項３３】
構造式：
【化１８】
2009523177.tif 000140
［式中、
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８はＬ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、メトキシ、およびエチルからなる群から選ばれ；そして、
環Ａは、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれる］
を有する、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項３４】
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｘはフルオロであり；
Ｙは水素であり；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｒ３はメトキシであり；そして、
環Ａはシクロペンチルである、
請求項３３記載の単離ポリペプチド。
【請求項３５】
単離ポリペプチドは、表：
【表１】
2009523177.tif 000141
【表２】
2009523177.tif 000142
【表３】
2009523177.tif 000143
【表４】
2009523177.tif 000144
【表５】
2009523177.tif 000145
【表６】
2009523177.tif 000146
【表７】
2009523177.tif 000147
【表８】
2009523177.tif 000148
【表９】
2009523177.tif 000149
【表１０】
2009523177.tif 000150
からなる群から選ばれる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項３６】
単離ポリペプチドは、表：
【表１１】
2009523177.tif 000151
【表１２】
2009523177.tif 000152
【表１３】
2009523177.tif 000153
からなる群から選ばれる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項３７】
単離ポリペプチドは、表：
【表１４】
2009523177.tif 000154
【表１５】
2009523177.tif 000155
【表１６】
2009523177.tif 000156
【表１７】
2009523177.tif 000157
【表１８】
2009523177.tif 000158
【表１９】
2009523177.tif 000159
【表２０】
2009523177.tif 000160
からなる群から選ばれる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項３８】
単離ポリペプチドは、表：
【表２１】
2009523177.tif 000161
【表２２】
2009523177.tif 000162
からなる群から選ばれる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項３９】
単離ポリペプチドは、式：
【化１９】
2009523177.tif 000163
【化２０】
2009523177.tif 000164
からなる群から選ばれる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項４０】
単離ポリペプチドは、式：
【化２１】
2009523177.tif 000165
からなる群から選ばれる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項４１】
単離ポリペプチドは、式：
【化２２】
2009523177.tif 000166
【化２３】
2009523177.tif 000167
からなる群から選ばれる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項４２】
単離ポリペプチドは、式：
【化２４】
2009523177.tif 000168
【化２５】
2009523177.tif 000169
からなる群から選ばれる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項４３】
単離ポリペプチドは、式：
【化２６】
2009523177.tif 000170
【化２７】
2009523177.tif 000171
からなる群から選ばれる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項４４】
式ＸＸ：
【化２８】
2009523177.tif 000172
［式中、
Ｐは、水素、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、またはｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）であり;
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒは、メチル、エチル、クロロ、およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ９は、ＯＨおよびＮＨ２からなる群から選ばれ；そして、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、およびＳからなる群から選ばれる］
で示される化合物。
【請求項４５】
式ＸＸＩ:
【化２９】
2009523177.tif 000173
［式中、
Ｐは、水素、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、またはｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）であり；
Ｒは、メチル、エチル、クロロ、およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ９は、ＯＨおよびＮＨ２からなる群から選ばれ；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、水素、エチル、およびメチルからなる群から選ばれ；そして、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、およびＳからなる群から選ばれる］
で示される化合物。
【請求項４６】
請求項１〜４３、６１および６２のいずれか１つの単離ポリペプチド、並びに医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項４７】
請求項１〜４３、６１および６２のいずれか１つの単離ポリペプチド、並びに抗糖尿病薬、抗肥満症薬、降圧薬、抗アテローム硬化症薬、および高脂血症薬からなる群から選ばれる少なくとも１個の治療薬を含有する、医薬的な組み合わせ。
【請求項４８】
抗糖尿病薬は、ビグアナイド、スルホニルウレア、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ γアゴニスト、ＰＰＡＲ α/γ二重アゴニスト、ａＰ２阻害薬、ＤＰＰ４阻害薬、インスリン感受性改善薬、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アナログ、インスリン、およびメグリチニドからなる群から選ばれる、請求項４７記載の医薬的な組み合わせ。
【請求項４９】
該抗糖尿病薬は、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン 、マルグリタザー、インスリン、Gl-262570、イサグリタゾン、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、NVP-DPP-728A、およびサクサグリプチンからなる群から選ばれる、請求項４８記載の医薬的な組み合わせ。
【請求項５０】
抗肥満症薬は、ベータ３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害薬、セロトニン（および、ドーパミン）再取り込み阻害薬、甲状腺受容体べータ化合物、ＣＢ−１アンタゴニスト、および食欲低下薬からなる群から選ばれる、請求項４７記載の医薬的な組み合わせ。
【請求項５１】
抗肥満症薬は、オルリスタット、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン リモナバン（SR141716A）、およびマジンドールからなる群から選ばれる、請求項５０記載の医薬的な組み合わせ。
【請求項５２】
高脂血症薬は、ＭＴＰ阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク質阻害薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、スクアレンシンテターゼ阻害薬、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方調節因子、リポキシゲナーゼ阻害薬、およびＡＣＡＴ阻害薬からなる群から選ばれる、請求項４７記載の医薬的な組み合わせ。
【請求項５３】
高脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、TS-962、MD-700、CP-529414、およびLY295427からなる群から選ばれる、請求項５２記載の医薬的な組み合わせ。
【請求項５４】
治療学的に有効な量の請求項１〜４３、６１および６２のいずれか１つの単離ポリペプチドを処置が必要な哺乳動物に投与することを含む、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、シンドロームＸ、糖尿病合併症、遊離脂肪酸もしくはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症、または高血圧症、の進行または発症を処置しまたは遅延する方法。
【請求項５５】
更に、抗糖尿病薬、抗肥満症薬、降圧薬、抗アテローム硬化症薬、および高脂血症薬からなる群から選ばれる１個以上の治療薬の治療学的に有効な量を同時または連続的に投与することを含む、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
治療学的に有効な量の請求項４８〜５３のいずれか１つの医薬的な組み合わせを処置が必要な哺乳動物に投与することを含む、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、シンドロームＸ、糖尿病合併症、遊離脂肪酸もしくはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症、または高血圧症、の進行または発症を処置しまたは遅延する方法。
【請求項５７】
非経口または非経口でない製剤を用いて請求項１〜４３、６１および６２のいずれか１つのペプチドを投与することを含む方法。
【請求項５８】
製剤は即時放出または持続放出製剤として投与する、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
非経口または非経口でない製剤を用いて請求項１〜４３、６１および６２のいずれか１つのペプチドを投与する方法であって、ここで、該製剤は、有効成分としての請求項１〜４３、６１および６２のいずれか１つのペプチドの化合物、並びに医薬的に許容し得る賦形剤を含む、該方法。
【請求項６０】
非経口または非経口でない製剤を用いて請求項１〜４３、６１および６２のいずれか１つのペプチドを投与する方法であって、ここで、該製剤は、該ペプチド有効成分およびカプセル化送達システムを含む、該方法。
【請求項６１】
単離ポリペプチドは、表：
【表２３】
2009523177.tif 000174
からなる群から選ばれる、請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項６２】
Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａは２−アミノ−ペンタンアミド含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａは２−アミノ−ブタンアミド含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａは２−アミノ−ブタンアミド含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａはウレア含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、ＸａａはＧｌｕを含む）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａは２−アミノ−プロパン酸含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａは３−アミノ−スクシンアミド含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａは２−アミノ−プロパンアミド含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａはオコプロピルカルバメート含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａはイソニコチンアミド含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａはメチルピコリンアミド含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａは、更に１−または２−アミノのヘキサン酸、カルボン酸、オクタン酸、デカン酸、ブタン酸、ペンタン酸、およびエン酸を含有するアミノ酸である）；および、Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａはベンジル基とカップリングした少なくとも１個のアミノ酸を含む）からなる群から選ばれるコア配列を含有する単離ペプチドであって、ここで、該コア配列を含有する該単離ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体と結合し、そして活性化する、該単離ペプチド。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、米国出願番号第６０／７５８，１６５号（２００６年１月１１日出願）；米国出願番号第６０／７５８，１６４号（２００６年１月１１日出願）；米国出願番号第６０／７５８，０９６号（２００６年１月１１日出願）；および、米国出願番号第６０／７５８，１０７号（２００６年１月１１日出願）の優先権を主張する。各出願は、引用によって本明細書中にそのまま取り込む。
【技術分野】
【０００２】
本明細書中に記載しそして特許請求する要旨は、未変性ペプチドＧＬＰ−１と比べて優れた生物特性を示す、新規なヒトグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）ペプチド受容体の調節因子、アゴニストまたは部分アゴニストを提供する。これら化合物は、タンパク分解切断に対する安定性の増加を示し、従って糖尿病症状の処置および軽減に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ＧＬＰ−１は、グルコース代謝、並びに胃腸での分泌および代謝において調整された機能を有する重要な腸ホルモンである。ヒトＧＬＰ−１は、プレプログルカゴンを起源とする３０個のアミノ酸ペプチドであり、例えば、遠位回腸中のＬ細胞で、膵臓で、および脳内で合成される。ＧＬＰ−１（７−３６）アミドおよびＧＬＰ−２を産するためのプレプログルカゴンの処理は、主にＬ細胞および脳幹内で起こる。ＧＬＰ−１は通常食物の摂取に応答して分泌され、特に炭水化物および脂質がＧＬＰ−１分泌を刺激する。ＧＬＰ−１はとても強く、低血糖症を引き起こすリスクが減少したグルコース依存性インスリン放出の効力がある刺激剤として確認されている。ＧＬＰ−１は、血漿グルカゴン濃度を低下させ、胃の空腹感を遅らせ、インスリン生合成を刺激し、インスリン感受性を向上させる（Nauck, 1997, Horm. Metab.Res. 47:1253-1258）。ＧＬＰ−１はまた、ブドウ糖耐性に障害のある患者におけるグルコースを感知し、応答する膵臓のβ細胞の能力も向上させる（Byrne, Eur. J. Clin. Invest., 28:72-78, 1998）。ヒトにおけるＧＬＰ−１のインスリン分泌効果は、一部インスリンレベルの増加のため、および一部インスリン感受性向上のため、グルコース代謝の速度を高める（D’Alessio, Eur. J. Clin. Invest., 28:72-78, 1994）。グルカゴン放出の阻害は、ＩＩ型糖尿病患者のＧＬＰ−１での治療に続いて見られるグルコースホメオスタシスにおける改善に貢献する付加的なメカニズムであると考えられる（Nauck, M.A.ら著, Diabetologia 36: 741-744, 1993）。上記のＧＬＰ−１の薬理特性は、それをＩＩ型糖尿病の治療のための非常に望ましい治療剤にする。
【０００４】
また、最近の研究で、わずかに多い生理学的量のＧＬＰ−１の注入が、有意に飽満を高め、通常の患者における食物摂取を減らすことが示されている（Flintら著, J. Clin. Invest, 101(3): 515-520, 1998; Gutswiller, J. P.ら著, Gut 44(1): 81-86, 1999;）。食物摂取および飽満の効果はまた、肥満患者において保持されることも報告されている（Naslund, E.ら著, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 23(3): 304-311, 1999）。
【０００５】
上記で引用された研究において、胃の空腹感におけるＧＬＰ−１の公表された効果はまた、その現象が怪しくもあった。胃の空腹感は食後の血糖変動を生じる。インスリン分泌の刺激に加えて、ＧＬＰ−１がＢ細胞新生を刺激しながら、転写因子である膵島−十二指腸ホメオボックス−１(islet-duodenal homeobox-1)（ＩＤＸ−１）の発現を刺激し、それによって糖尿病の効果的な治療剤および／または予防剤であり得ることも示されている（Stoffers, D. A.ら著, Diabetes, 49(5): 741-748, 2000）。ＧＬＰ−１はまた、胃酸分泌を阻害することも示されており（Wettergren, A.ら著, Dig. Dis. Sci., 38(4): 665-673, 1993）、胃潰瘍に対する保護が提供されうる。
【０００６】
ＧＬＰ−１が、例えば、心臓保護、神経保護、並びに学習および記憶誘導となりうる多くの付加的な膵臓外の効果を有することが最近報告されている（Ahren, B., Horm.著, Metab. Res. 36(11-12): 842-845, 2004において総括されている））。したがって、ＧＬＰ−１が心不全（Nikolaidis, L.A.ら著, Circulation 110(8): 955-961, 2004）、虚血／再灌流傷害（Nikolaidis, L.A.ら著, Circulation 109(8): 962-965, 2004）、およびアルツハイマー病（Perry, T.ら著, J. Alzheimers Dis. 4(6): 487-496, 2002）の治療に用い得ることも提案されている。
【０００７】
ＧＬＰ−１は、インクレチンホルモン、例えば、食事で誘発されるインスリン分泌を高める腸ホルモンである（Holst, J. J.著, Curr. Med. Chem., 6(11): 1005-1017, 1999）。それは、プログルカゴンをコードするグルカゴン遺伝子の産物である。この遺伝子は、膵臓のＡ細胞中ばかりでなく、腸粘膜の内分泌Ｌ細胞中でも発現される。プログルカゴンは、１６０個のアミノ酸を含むペプチド（タンパク質）である。プログルカゴンの更なる処理で、ａ）グルカゴン、ｂ）Ｎ末端、おそらく不活性なフラグメント、およびｃ）「メジャープログルカゴンフラグメント」として一般的に言及されるラージＣ末端フラグメントの産生となる。このフラグメントは生物学的に不活性であると考えられる。たとえこのフラグメントが膵臓中および腸のＬ細胞中のいずれにも存在しても、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２として一般的に言及される２つの高度に相同性のある化合物を生じる「メジャープログルカゴンフラグメント」の分解産物が観察されるのは、腸内だけである。これらの２つの化合物は重要な生物学的活性を有する。ＧＬＰ−１のアミノ酸配列はそれ自体、Ｌ細胞に存在し、プログルカゴンの７８−１０７位アミノ酸に同定される。
【０００８】
現在、ＧＬＰ−１型分子の使用を含む療法は、かかる化合物の血清半減期が極めて短いことから深刻な問題をもたらしている。例えば、ＧＬＰ−１（７−３７）は５分未満の血清半減期を有する。このように、拡張した薬物動態的プロファイルを有する、生物学的に活性なＧＬＰ−１受容体調節因子、アゴニストまたはアンタゴニストの危機的な必要性が存在する。本発明はこのことおよび他のニーズに関する。
【０００９】
本発明は、未変性ペプチド、ＧＬＰ−１の類似または優れた生物特性を示し、これにより糖尿病性および関連症状の処置および軽減に有用である、ＧＬＰ−１受容体調節因子、アゴニスまたは部分アゴニストとして作用する新規なペプチドを提供する。
【発明の開示】
【００１０】
（発明の概要）
本明細書中に記載する合成単離化合物は、望ましくはアゴニストまたは部分アゴニストとして、ＧＬＰ−１受容体を制御することができる。これら合成化合物は、ＧＬＰ−１と比べて優れたインビボ効力および薬物動態学的な性質（例えば、食後血漿中グルコースレベルの低下および同時の血漿中インスリンレベルの増大を含む）を示し、これにより理想的な治療学的な候補である。該候補は、製剤の皮下、肺、鼻腔、頬側、または持続放出を含む、多数の経路によって投与することができる。
【００１１】
本発明のＧＬＰ−１アナログは、未変性ＧＬＰ−１分子においては存在しない位置にアミノ酸を含み、そして典型的には少なくとも１１個の近接(contiguous)アミノ酸を含み得る。
【００１２】
本明細書中に記載する１実施態様は、式Ｉ：
Ｘａａ１-Ｘａａ２-Ｘａａ３-Ｘａａ４-Ｘａａ５-Ｘａａ６-Ｘａａ７-Ｘａａ８-Ｘａａ９-Ｘａａ１０-Ｘａａ１１
Ｉ
［式中、
Ｘａａ１は、ヒスチジンを含む、イミダゾールを含有する天然または非天然のアミノ酸であり；ここで、該アミノ酸の該炭素原子のいずれかは適宜、水素または１個以上のアルキル基で置換され、該アミノ酸の遊離アミノ基は適宜、水素、アルキル、アシル、ベンゾイル、Ｌ−ラクチル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル、ヘテロサイクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、またはヘテロアリールスルホニルで置換され；Ｘａａ１の該アミノ基は適宜存在せず、その結果、Ｘａａ１は、該炭素原子のいずれかが適宜水素または１個以上のアルキル基で置換されたヒスチジンの脱アミノ酸であり；そして、Ｘａａ１の該アミノ基は適宜ヒドロキシル基で置き換えられ；
Ｘａａ２は、Ｄ−アラニン、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、アルファ−メチル−(Ｌ)−プロリン、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸、およびイソバリンからなる群から選ばれる天然または非天然のアミノ酸であり；
Ｘａａ３は、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含む、カルボン酸を含むアミノ酸側鎖を含有する天然または非天然のアミノ酸であるか；あるいは、Ｘａａ３は、ヒスチジンを含む、イミダゾール側鎖を含有する天然または非天然のアミノ酸であって、ここで、該アミノ酸の該炭素原子のいずれかは適宜１個以上のアルキル基で置換され；
Ｘａａ４はグリシンであり；
Ｘａａ５は、(Ｌ)−トレオニンおよび(Ｌ)−ノルバリンからなる群から選ばれる天然または非天然のアミノ酸であり；ここで、該アミノ酸の該炭素原子のいずれかは適宜１個以上のアルキル基で置換され；
Ｘａａ６は、アルファ−メチル−フェニルアラニン、アルファ−メチル−２−フルオロフェニルアラニン、およびアルファ−メチル−２,６−ジフルオロフェニルアラニンを含む、アミノ酸の側鎖の１つが芳香環を含むジ−置換であるアルファ炭素を含有する天然または非天然のアミノ酸であり、ここで、該アミノ酸の該炭素原子のいずれかは適宜１個以上のアルキル基または１個以上のハロ基で置換され；
Ｘａａ７は、Ｌ−トレオニンを含む、ヒドロキシル基で置換されたアミノ酸側鎖を含有する天然または非天然のアミノ酸であり、ここで、該アミノ酸の該炭素原子のいずれかは適宜１個以上のアルキル基で置換され；
Ｘａａ８は、Ｌ−セリンおよびＬ−ヒスチジンからなる群から選ばれる天然または非天然のアミノ酸であり、ここで、該アミノ酸の該炭素原子の１個以上は適宜１個以上のアルキル基で置換され；
Ｘａａ９は、Ｌ−アスパラギン酸またはＬ−グルタミン酸を含む、カルボン酸を含むアミノ酸側鎖を含有する天然または非天然のアミノ酸であり、ここで、該アミノ酸の該炭素原子の１個以上は適宜１個以上のアルキル基で置換され；
Ｘａａ１０は、式ＩＩ：
【化１】
2009523177.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、およびハロからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、およびアルコキシからなる群から選ばれ；
式ＩＩのアミノ酸は更に、少なくとも１個のＲ１基、Ｒ２基、またはＲ３基を含み得て、これらは等価であってもなくてもよく；そして、
Ｘａａ１１は、式ＩＩＩ：
【化２】
2009523177.tif 000004
（式中、
該アミノ酸の該Ｃ−末端カルボニル炭素は窒素と結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）を形成し；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｘ１およびＸ２は各々、ＣＨ−アルキル、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、またはＯである）
の天然または非天然のアミノ酸である］
の配列を含有する単離ポリペプチドである。
【００１３】
該式ＩＩＩのアミノ酸は更に、少なくとも１個のＲ４基またはＲ５基を含み得て、そして１個以上存在する場合には、等価であってもなくてもよい。
【００１４】
Ｘａａ１１は、式ＩＶ：
【化３】
2009523177.tif 000005
（式中、
該アミノ酸の該Ｃ−末端カルボニル炭素は窒素と結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）を形成し；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、アルキル、メトキシ、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびヘテロアルキルアリールからなる群から選ばれ；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨ３からなる群から選ばれ；
Ｙ１は、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｃ＝Ｏ−からなる群から選ばれ；
Ｙ１がＮＨまたはＯである場合には、Ｙ２は−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ＝Ｃ−Ｏ−、および−ＳＯ２−からなる群から選ばれ；
Ｙ１がＣ＝Ｏである場合には、Ｙ２は、−ＮＨ−、−Ｎ−、および−Ｏ−からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれる）
の天然または非天然のアミノ酸であり得る。
【００１５】
式ＩＶのアミノ酸は少なくとも１個のＲ６基を含み、１個以上存在する場合には、等価であってもなくてもよい。
【００１６】
Ｘａａ１１はまた、式Ｖ：
【化４】
2009523177.tif 000006
（式中、
該アミノ酸の該Ｃ−末端カルボニル炭素は窒素と結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）を形成し；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、アルキル、メトキシ、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびヘテロアルキルアリールからなる群から選ばれ；
Ｘ１は存在しないかまたはＣＨ２から成り；
Ｘ２は、−ＣＯ−、ＣＯ−Ｎ(−)２、−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−からなる群から選ばれ；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれる）
の天然または非天然のアミノ酸であり得る。
【００１７】
式Ｖのアミノ酸は少なくとも１個のＲ７基を含み、１個以上存在する場合には、等価であってもなくてもよい。
【００１８】
Ｘａａ１１はまた、式ＶＩ：
【化５】
2009523177.tif 000007
（式中、
該アミノ酸の該Ｃ−末端カルボニル炭素は窒素と結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）を形成し；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびヘテロアルキルアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、アルキル、メトキシ、およびアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、およびアルコキシからなる群から選ばれる）
の天然または非天然のアミノ酸であり得る。
【００１９】
式ＶＩの分子は更に少なくとも１個のＲ６基を含み得て、１個以上存在する場合には、等価であってもなくてもよい。
【００２０】
式ＶＩの分子は更にＲ５基およびＲ６基を含み得て、これらは一緒になってシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルアリール基、またはシクロアルキルヘテロアリール基を形成し得る。
【００２１】
別の実施態様は、式ＶＩＩ：
【化６】
2009523177.tif 000008
［式中、
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸、およびアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシからなる群から選ばれ；
Ｘ１は、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選ばれ；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれる］
で示される単離ポリペプチドである。
【００２２】
別の実施態様は、式ＶＩＩＩ：
【化７】
2009523177.tif 000009
［式中、
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸、およびアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｘ２は、−ＣＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選ばれ；そして、
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれる］
で示される単離ポリペプチドである。
【００２３】
式ＶＩＩＩのペプチドは少なくとも１個のＲ７基を含み、１個以上存在する場合には、等価であってもなくてもよい。
【００２４】
別の実施態様は、式ＩＸ：
【化８】
2009523177.tif 000010
［式中、
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸、およびアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれ；
Ｘ１は、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選ばれ；
Ｒ２は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、メチル、エチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ６は水素である］
で示される単離ポリペプチドである。
【００２５】
別の実施態様は、式Ｘ：
【化９】
2009523177.tif 000011
［式中、
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｘ２は、−ＣＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選ばれ；そして、
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれる］
で示される単離ポリペプチドである。
【００２６】
式Ｘのペプチドは少なくとも１個のＲ７基を含み、１個以上存在する場合には、等価であってもなくてもよい。
【００２７】
別の実施態様は、Ｘａａ１がＬ−ヒスチジンであり、そして該末端アミノ基が適宜、水素、アルキル、ジアルキル、アシル、ベンゾイル、Ｌ−ラクチル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルアルキルカルバモイル、ヘテロサイクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、またはヘテロアリールスルホニルで置換された、式Ｉの単離ポリペプチドである。
【００２８】
別の実施態様は、Ｘａａ１が、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｌ−α−メチル−Ｈｉｓ、脱アミノ−Ｈｉｓ、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロパノイル、および(Ｓ)−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−ヒドロキシプロパノイル（Ｌ−β−イミダゾールラクチル）からなる群から選ばれる、式Ｉの単離ポリペプチドである。
【００２９】
別の実施態様は、Ｘａａ２が、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、Ｄ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、アルファ−メチル−(Ｌ)−プロリン、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれる、式Ｉの単離ポリペプチドである。
【００３０】
別の実施態様は、Ｘａａ３がＬ−グルタミン酸およびＬ−アスパラギン酸からなる群から選ばれる、式Ｉの単離ポリペプチドである。
【００３１】
別の実施態様は、Ｘａａ４がＧｌｙである、式Ｉの単離ポリペプチドである。
【００３２】
別の実施態様は、Ｘａａ５がＬ−ＴｈｒおよびＬ−Ｎｖａからなる群から選ばれるアミノ酸である、式Ｉの単離ポリペプチドである。
【００３３】
別の実施態様は、Ｘａａ６がＬ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２−フルオロ−Ｐｈｅ、およびＬ−α−Ｍｅ−２,６−ジフルオロ−Ｐｈｅからなる群から選ばれる、式Ｉの単離ポリペプチドである。
【００３４】
別の実施態様は、Ｘａａ７がＬ−Ｔｈｒである、式Ｉの単離ポリペプチドである。
【００３５】
別の実施態様は、Ｘａａ８がＬ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれる、式Ｉの単離ポリペプチドである。
【００３６】
別の実施態様は、Ｘａａ９がＬ−Ａｓｐである、式Ｉの単離ポリペプチドである。
【００３７】
別の実施態様は、式ＩＩとしてのＸａａ１０が、４−フェニル−フェニルアラニン、４−[(４'−メトキシ−２'−エチル)フェニル]フェニルアラニン、４−[(４'−エトキシ−２'−エチル)フェニル]フェニルアラニン、４−[(４'−メトキシ−２'−メチル)フェニル]フェニルアラニン、４−[(４'−エトキシ−２'−メチル)フェニル]フェニルアラニン、４−(２'−エチルフェニル)フェニルアラニン、４−(２'−メチルフェニル)フェニルアラニン、４−[(３',５'−ジメチル)フェニル]フェニルアラニン、および４−[(３',４'−ジメトキシ)フェニル]フェニルアラニンからなる群から選ばれる、式Ｉの単離ポリペプチドである。
【００３８】
別の実施態様は、Ｘａａ１１が(Ｓ)−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−４−フェノキシブタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−(４−クロロフェニル)ペンタン酸、(Ｓ)−２−アミノ−５−(キノリン−５−イル)ペンタン酸、および(Ｓ)−２−アミノ−４−(２−クロロフェノキシ)ブタン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であって、ここで、該アミノ酸の該Ｃ−末端カルボニル炭素は窒素と結合してカルボキサミド（ＮＨ２）を形成し、そしてＲ６が水素およびメチルからなる群から選ばれる、式Ｉの単離ポリペプチドである。
【００３９】
好ましい実施態様は、式ＸＩ：
【化１０】
2009523177.tif 000012
［式中、
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシからなる群から選ばれ；
Ｚは、ＣＨ２およびＯからなる群から選ばれ；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素、フルオロ、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、水素、メチル、およびメトキシからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選ばれる］
で示される単離ポリペプチドである。
【００４０】
より好ましい実施態様は、
Ｘａａ２が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｚが、ＣＨ２およびＯからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８が、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３がメトキシであり；
Ｒ４が、水素、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ５が、水素、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ７が水素からなる群から選ばれる、
式ＸＩＩの単離ポリペプチドである。
【００４１】
別の好ましい実施態様は、式ＸＩＩ：
【化１１】
2009523177.tif 000013
［式中、
Ｒ７は、メチル、エチル、および式：
【化１２】
2009523177.tif 000014
からなる群から選ばれ；
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｚは、ＣＨ２およびＯからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、水素、メチル、エチル、アリール、ハロ、およびアルコキシからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選ばれる］
で示される単離ポリペプチドである。
【００４２】
別の実施態様は、式ＸＩＩＩ：
【化１３】
2009523177.tif 000015
［式中、
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸、およびアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、水素、ハロ、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれ；そして、
該化合物が少なくとも１個のＲ５基を含み得て、そして１個以上存在する場合には、同一であってもなくてもよい］
で示される単離ポリペプチドである。
【００４３】
別の実施態様は、式ＸＩＶ：
【化１４】
2009523177.tif 000016
［式中、
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる］
で示される単離ポリペプチドである。
【００４４】
より好ましい実施態様は、
Ｘａａ２が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｘａａ８が、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３がメトキシであり；
Ｒ４が、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、およびメチルシクロヘキシルからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５が一緒になって、シクロペンタンおよびシクロヘキサンを含む（これらに限定されない）環状分子を含む、
式ＸＩＶのポリペプチドから選ばれる。
【００４５】
別の好ましい実施態様は、式ＸＶ：
【化１５】
2009523177.tif 000017
［式中、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、メチル、およびアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｚは、ＣＨ２およびＯからなる群から選ばれ；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、メトキシ、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、水素、メチル、エチル、アリール、ハロ、およびアルコキシからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選ばれる］
で示されるポリペプチドである。
【００４６】
別の好ましい実施態様は、
Ｒ８が、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｘａａ２が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｘａａ８が、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３がメトキシであり；
Ｒ４が、メチルおよびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ５が水素であり；そして、
Ｒ６が、水素およびメチルからなる群から選ばれる、
式ＸＶの単離ポリペプチドである。
【００４７】
別の実施態様は、式ＸＶＩ：
【化１６】
2009523177.tif 000018
［式中、
Ｒ９は、メチル、エチル、式：
【化１７】
2009523177.tif 000019
からなる群から選ばれ；
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、アルキル、アリール、およびアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨＣＨ３からなる群から選ばれ；
Ｙ１は、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｃ＝Ｏ−からなる群から選ばれ；
Ｙ１がＮＨまたはＯである場合に、Ｙ２は、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ＝Ｃ−Ｏ−、および−ＳＯ２−からなる群から選ばれ；
Ｙ１がＣ＝Ｏである場合に、Ｙ２は、−ＮＨ−、−Ｎ−、および−Ｏ−からなる群から選ばれ；そして、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれる］
で示される単離ポリペプチドである。
【００４８】
式ＸＶＩのペプチドは少なくとも１個のＲ６基を含み得て、そして１個以上存在する場合には、等価であってもなくてもよい。
【００４９】
別の実施態様は、式ＸＶＩＩ：
【化１８】
2009523177.tif 000020
［式中、
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる］
で示される単離ポリペプチドである。
【００５０】
別の実施態様は、式ＸＶＩＩＩ：
【化１９】
2009523177.tif 000021
［式中、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、メチル、およびアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、メトキシ、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、アルキル、アリール、およびアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨＣＨ３からなる群から選ばれ；
Ｙ１は、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｃ＝Ｏ−からなる群から選ばれ；
Ｙ１がＮＨまたはＯである場合には、Ｙ２は、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ＝Ｃ−Ｏ−、および−ＳＯ２−からなる群から選ばれ；
Ｙ１がＣ＝Ｏである場合には、Ｙ２は、−ＮＨ−、−Ｎ−、および−Ｏ−からなる群から選ばれ；そして、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれる］
で示される単離ポリペプチドである。
【００５１】
式ＸＶＩＩＩのペプチドは更に少なくとも１個のＲ６基を含み得て、１個以上存在する場合には、等価であってもなくてもよい。
【００５２】
別の実施態様は、式ＸＩＸ：
【化２０】
2009523177.tif 000022
［式中、
Ｘａａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選ばれるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｘａａ８は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選ばれるアミノ酸であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、メトキシ、およびエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
環Ａは、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルヘテロアリールからなる群から選ばれる］
で示される単離ポリペプチドである。
【００５３】
別の実施態様は、式ＸＸ：
【化２１】
2009523177.tif 000023
［式中、
Ｐは、水素、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、またはｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）であり；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒは、メチル、エチル、クロロ、およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ９は、ＯＨおよびＮＨ２からなる群から選ばれ；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、およびＳからなる群から選ばれ；そして、
式ＸＸのペプチドは更に少なくとも１個のＲ基を含み得て、１個以上存在する場合には、等価であってもなくてもよい］
で示される化合物である。
【００５４】
別の実施態様は、式ＸＸＩ：
【化２２】
2009523177.tif 000024
［式中、
Ｐは、水素、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、またはｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）であり；
Ｒは、メチル、エチル、クロロ、およびフルオロからなる群から選ばれ；
Ｒ６は、水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ９は、ＯＨおよびＮＨ２からなる群から選ばれ；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、水素、エチル、およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、およびＳからなる群から選ばれ；
式ＸＸＩの分子は更に少なくとも１個のＲ基を含み得て、１個以上存在する場合には、等価であってもなくてもよい］
で示される化合物である。
【００５５】
好ましい実施態様は、１１−ｍｅｒ〜１５−ｍｅｒペプチドを含み、そして該ペプチドはＧＬＰ−１受容体と結合しそして活性化する。
【００５６】
ＧＬＰ−１受容体アゴニストの活性を模倣するポリペプチドの製造法を、本明細書中に記載する。
【００５７】
本明細書中に記載する該合成化合物は、ＧＬＰ−１ペプチドの生物学的な活性を模倣する（未変性ＧＬＰ−１活性を模倣することが好ましい）能力を有する。これら合成ＧＬＰ−１模倣物は、所望するインビボ性質を示し、これにより、経口または非経口投与のための理想的な治療学的な候補である。
【００５８】
更に、式Ｉの単離ポリペプチド（ここで、該ポリペプチドはグルカゴン様ペプチド誘導体、好ましくはグルカゴン様ペプチド−１誘導体である）を本明細書中に記載する。
【００５９】
Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａは２−アミノ−ペンタンアミド含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａは２−アミノ−ブタンアミド含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａは２−アミノ−ブタンアミド含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａはウレア含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、ＸａａはＧｌｕを含む）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａは２−アミノ−プロパン酸含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａは３−アミノ−スクシンアミド含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａは２−アミノ−プロパンアミド含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａはオコプロピルカルバメート含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａはイソニコチンアミド含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａはメチルピコリンアミド含有アミノ酸である）；Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａは、更に１−または２−アミノのヘキサン酸、カルボン酸、オクタン酸、デカン酸、ブタン酸、ペンタン酸、およびエン酸を含有するアミノ酸である）；および、Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｘａａ（ここで、Ｘａａはベンジル基とカップリングした少なくとも１個のアミノ酸を含む）からなる群から選ばれるコア配列を含有する単離ペプチド（ここで、該コア配列を含有する該単離ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体と結合し、そして活性化する）を更に記載する。
【００６０】
更に、式Ｉの化合物、該化合物を使用する医薬組成物、並びに該化合物および組成物を使用する方法を、本明細書中に記載する。特に、本発明は、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を単独でまたは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。
【００６１】
更に、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を処置が必要な哺乳動物（例えば、ヒト）患者に投与することを含む、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病（糖尿病の合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、および創傷治癒の遅延を含む））、および関連症状（例えば、インスリン抵抗性（損なわれたグルコースホメオスタシス)、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、肥満症、高脂血症（高トリグリセリド血症を含む）、シンドロームＸ、アテローム硬化症、および高血圧症）、の進行または発症を処置しまたは遅延させ、並びに高密度リポタンパク質レベルを上昇させる、方法を提供する。
【００６２】
該化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または本明細書中に記載する治療学的な分野における１個以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。
【００６３】
加えて、式Ｉの化合物および少なくとも１個の他の種類の治療薬（例えば、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、または抗肥満症薬）の組み合わせの治療学的に有効な量を処置が必要なヒト患者に投与することを含む、上記および下記に記載する糖尿病および関連症状を処置する方法を提供する。
【００６４】
（詳細な記載）
（定義）
具体的な例において特に断る場合を除き、本明細書中で提供される定義は、制限なく、本明細書を通して用いられる用語に適用される。
【００６５】
アミノ酸およびペプチド化学の当業者は、アミノ酸が一般式：
【化２３】
2009523177.tif 000025
（式中、ＲおよびＲ’は本明細書で述べられている）
によって表される化合物を含むことを知っている。別に断りがない限り、本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アミノ酸」には、特に制限なく、「α」炭素と称される同一の炭素に結合するアミノ基およびカルボキシル基を含み、その中でＲおよび／またはＲ'は、水素を含む天然または非天然側鎖である。「α」炭素における絶対構造「Ｓ」は、「Ｌ」または「天然」構造と一般に称される。「Ｒ」および「Ｒ置換基」の両方が水素と等しい場合は、該アミノ酸はグリシンであり、キラルではない。
【００６６】
別に断りがない限り、本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アミノアルコール」には、特に制限なく、天然または非天然型アミノ酸が含まれ、その中で、カルボキシ基は、バリノール、グリシノール、アラニノール、アリールアラニノール、ヘテロアリールアラニノールのようなメチルアルコールに置換（還元）される。
【００６７】
別に断りがない限り、本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アルキル」には、特に制限なく、１〜４０個の炭素、好ましくは１〜２０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を含有する、直鎖および分枝鎖の両方の炭化水素が含まれる。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝異性体などを含む。更に、本明細書で定義されるアルキル基は、いずれかの有効な炭素原子上において、かかる鎖に一般的に結合する１またはそれ以上の官能基（該官能基としては、例えば、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルカノイル、ハロ、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボニル
【化２４】
2009523177.tif 000026
、サルボキサミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、アジド、グアニジノ、アミジノ、ホスホン基、ホスフィン基、スルホン基、スルホンアミド、ハロアリール、ＣＦ3、ＯＣＦ2、ＯＣＦ3、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロヘテロアルキルなどが挙げられるが、これらに制限されない）で適宜置換されて、トリフルオロメチル、３−ヒドロキシヘキシル、２−カルボキシプロピル、２−フルオロエチル、カルボキシメチル、シアノブチルなどのアルキル基を形成してもよい。
【００６８】
別に断りがない限り、本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アルケニル」には、特に制限なく、通常の鎖で、１またはそれ以上の二重結合を含む２〜４０個の炭素、好ましくは１〜３個の二重結合を含む２〜２０個の炭素、より好ましくは１〜２個の二重結合を含む２〜８個の炭素を含有する、直鎖および分枝鎖の両方の炭化水素を含む。いずれの炭素も「アルキル」として上記で述べられたように適宜置換されてもよい。
【００６９】
別に断りがない限り、本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アルキニル」には、特に制限なく、通常の鎖で、１またはそれ以上の三重結合を含む２〜４０個の炭素、好ましくは１〜３個の三重結合を含む２〜２０個の炭素、より好ましくは１〜２個の三重結合を含む２〜８個の炭素を含有する、直鎖および分枝鎖の両方の炭化水素を含む。いずれの炭素も「アルキル」として上記で述べられたように適宜置換されてもよい。
【００７０】
別に断りがない限り、本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「シクロアルキル」には、特に制限なく、１〜３個の環を含む飽和または部分的に不飽和（１または２個の二重結合を含む）環状炭化水素基、付加された、あるいは縮合したものが含まれ、全部で３〜２０個の炭素で形成する環で、好ましくは４〜７個の炭素で各々の環を形成した環を含む、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルが含まれ；アリールとして述べられる１個の芳香環に縮合してもよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化２５】
2009523177.tif 000027
が含まれ、これらの基のいずれも、いずれかの有効な炭素原子を通して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、フルオレニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、シアノ、カルボキシル、カルボニル
【化２６】
2009523177.tif 000028
、カルボキサミド、アミノ、アミノが１または２個の置換基（アルキル、アリールまたは定義の中で述べられた他のアリール化合物のいずれか）を含む置換アミノ、アミド、アジド、グアニジノ、アミジノ、ホスホン基、ホスフィン基、スルホン基、スルホンアミド、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニル、あるいは上記で示されたアルキル置換基のいずれかから選択される１個またはそれ以上の基で適宜置換されてもよい。
【００７１】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アリール」とは、特に制限なく、環の部分（例えば、フェニルまたはナフチル）で６〜１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香環基をいい、「アリール」（例えば、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクロアルキル環）に縮合される１〜３個の付加的な環を適宜含んでいてもよく、いずれかの有効な炭素原子を通じて、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、フルオレニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、シアノ、アミノ、アミノが１または２個の置換基（アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリールまたは定義の中で述べられた他のアリール化合物のいずれか）を含む置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニル、あるいは上記で示されたアルキル置換基のいずれかから選択される１個またはそれ以上の基で適宜置換されてもよい。
【００７２】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アリールアルキル」とは、特に制限なく、例えばベンジル、フェネチルまたはナフチルプロピルのようなアリール置換基（該アリールおよび／またはアルキル基は上記で定義されるように適宜置換されうる）を有する上で定義されるアルキル基をいう。
【００７３】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、または「ヘテロアリールアルキルオキシ」には、特に制限なく、酸素原子と通じて結合される上で定義されるアルキルまたはアリール基が含まれる。
【００７４】
本明細書で用いられている用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環（状）の」とは、特に制限なく、飽和または不飽和で、炭素原子、並びに窒素、硫黄、酸素および／またはＳＯまたはＳＯ2基から選択される１〜４個のヘテロ原子（該窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよく、および該窒素ヘテロ原子は適宜四級化されていてもよい）からなる、無置換または置換された安定な４−、５−、６−または７員単環式を表す。該ヘテロ環は、安定な構造の産物が生じるようにいずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。かかるヘテロ環基の例には、これらに制限されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピロリジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、およびオキサジアゾリルが含まれる。適宜、ヘテロシクロ基は、１またはそれ以上の官能基、例えば「アルキル」または「アリール」について記載した官能基で置換してもよい。
【００７５】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「ヘテロシクロアルキル」とは、特に制限なく、ヘテロシクロアルキル置換基を有する、上で定義されたアルキル基をいい、この中で該「ヘテロシクロ」および／またはアルキル基は、上で定義されているように適宜置換されうる。
【００７６】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアリール」とは、特に制限なく、窒素、硫黄、酸素および／またはＳＯまたはＳＯ2基から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む５−、６−または７員芳香族ヘテロ環をいう。かかる環は、別のアリール環またはヘテロアリール環と縮合されてもよく、可能なＮ−オキシドを含んでいてもよい。かかるヘテロアリール基の例には、これらに限らないが、フラン、ピロール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イソキサゾール、オキサゾール、イミダゾールなどが含まれる。適宜、ヘテロアリール基は、かかる鎖に一般的に結合する１またはそれ以上の官能基、例えば「アルキル」または「アリール」について記載した官能基で置換してもよい。
【００７７】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「ヘテロアリールアルキル」とは、特に制限なく、ヘテロアリール置換基を有する、上で定義されたアルキル基をいい、この中で該ヘテロアリール基および／またはアルキル基は、上で定義されているように適宜置換されうる。
【００７８】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アルキルオキシカルボニル」とは、特に制限なく、−ＯＣ(Ｏ)−基の酸素と結合する上で定義するアルキル基をいい、例えば、ＣＨ3ＯＣ(Ｏ)−、ＣＨ3ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)−または、ＣＨ2(ＯＨ)ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)−が挙げられる。
【００７９】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アリールオキシカルボニル」とは、特に制限なく、−ＯＣ(Ｏ)−基の酸素と結合する上で定義するアリール基をいう。
【００８０】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、特に制限なく、−ＯＣ(Ｏ)−基の酸素と結合する上で定義するアラルキル基をいう。
【００８１】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」とは、特に制限なく、ヘテロサイクリル基のいずれかの炭素原子が−ＯＣ(Ｏ)−基の酸素に結合している上で定義されているヘテロサイクリル基をいう。
【００８２】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル」とは、特に制限なく、ヘテロサイクリル基のいずれかの炭素原子が−ＯＣ(Ｏ)−基の酸素に結合している上で定義されているヘテロアリールアルキル基をいう。
【００８３】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アルキルカルバモイル」とは、特に制限なく、−ＮＣ(Ｏ)−基の窒素に結合している上で定義されているアルキル基をいい、例えば、ＣＨ3ＮＨＣ(Ｏ)−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)−または(ＣＨ3)2ＮＨＣ(Ｏ)−が挙げられ、２個のアルキル基が存在する場合は、該アルキル基は適宜結合して４、５、６または７員環を形成でき、例えば、
【化２７】
2009523177.tif 000029
となる。
【００８４】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アリールアルキルカルバモイル」とは、特に制限なく、−ＮＣ(Ｏ)−基の窒素に結合している上で定義されているアリールアルキル基をいう。
【００８５】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「ヘテロサイクリルカルバモイル」とは、特に制限なく、−ＮＣ(Ｏ)−基の窒素に結合している上で定義されているヘテロサイクリル基をいう。
【００８６】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アルキルスルホニル」とは、特に制限なく、−Ｓ(Ｏ)2−基の硫黄に結合している上で定義されているアルキル基をいい、例えば、ＣＨ3Ｓ(Ｏ)2−、ＣＨ3ＣＨ2Ｓ(Ｏ)2−または(ＣＨ3)2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2−が挙げられる。
【００８７】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アリールスルホニル」とは、特に制限なく、−Ｓ(Ｏ)2−基の硫黄に結合している上で定義されているアリール基をいう。
【００８８】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「アリールアルキルスルホニル」とは、特に制限なく、−Ｓ(Ｏ)2−基の硫黄に結合している上で定義されているアリールアルキル基をいう。
【００８９】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「ヘテロアリールスルホニル」とは、特に制限なく、−Ｓ(Ｏ)2−基の硫黄に結合している上で定義されているヘテロアリール基をいう。
【００９０】
本明細書で単独または別の基の一部として用いられている用語「ヘテロアリールアルキルスルホニル」とは、特に制限なく、−Ｓ(Ｏ)2−基の硫黄に結合している上で定義されているヘテロアリールアルキル基をいう。
【００９１】
用語「受容体調節因子」とは、ＧＬＰ−１受容体に作用してその能力を変え、下流シグナル伝達現象を制御する化合物をいう。受容体調節因子の例には、標準的な薬理学の教科書（例えば、E.M. Ross and T.P. Kenakin著, in Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10版, 2章, 31-43頁 (2001), McGraw Hill, New York (2001)）に定義されているような、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、およびアロステリックポテンシエーターが含まれる。
【００９２】
当業者は本件および当該技術分野で提供されるような用語の意味を容易に認識する。
【００９３】
用語「糖尿病および関連疾患または関連症状」は、これらに限らないが、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、耐糖能障害、肥満症、高血糖、シンドロームＸ、代謝異常症侯、糖尿病性合併症、および高インスリン血症をいう。
【００９４】
本明細書で用いられている用語「脂質調節」または「脂質低下」剤は、特に制限なく、ＬＤＬを低下させ、および／またはＨＤＬを上昇させ、および／またはトリグリセリドを低下させ、および／または総コレステロールを低下させる薬剤、および／または脂質障害を治療的に処置する他の公知のメカニズムをいう。
【００９５】
本発明の治療剤の投与には、これに制限されないが、本発明の薬剤の治療上の有効量の投与が含まれる。本明細書で用いられている用語「治療上の有効量」は、特に制限なく、本発明の組成物の投与によって治療されうる症状を治療または予防する治療剤の量をいう。その量は、検出できうる治療または予防または改善効果を示す十分な量である。その効果には、例えば、これに制限されないが、本明細書に挙げられる症状の治療または予防が含まれうる。患者への正確な有効量は、患者の大きさおよび健康状態、治療される症状の状態および程度、担当医の助言、および投与に選択された治療剤または治療剤の組合せに依存する。したがって、前もって正確な有効量を明記しておくことは有用ではない。
【００９６】
本明細書に記載されている化合物およびそのアナログは、様々な固相技術を用いた化学合成、例えばバラニィらの文献［G. BaranyおよびR.B. Merrifield著, 「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology」; 2巻 -「Special Methods in Peptide Synthesis, Part A」, 3-284頁, E. GrossおよびJ. Meienhofer編, Academic Press, New York, 1980; in J. M. StewartおよびJ. D. Young著, 「Solid-Phase Peptide Synthesis」, 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984.］に記載されている方法によって製造され得る。本発明における使用の所望の戦略は、アミノ酸側鎖を一時的に保護するためのｔｅｒｔ−ブチル基と共に、α−アミノ基を一時的に保護するためのＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルメチルオキシカルボニル）基に基づく（参照：例えば、E. AthertonおよびR. C. Sheppard著, 「The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group」, in「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology」; 9巻 -「Special Methods in Peptide Synthesis, Part C」, 1-38頁, S. UndenfriendおよびJ. Meienhofer編, Academic Press, San Diego, 1987.）。
【００９７】
化合物は、化合物のＣ末端から始める不溶のポリマー支持体（「樹脂」ともいう）上での逐次的な方法で合成できる。合成はアミドまたはエステル結合の形成を通じて該樹脂にペプチドのＣ末端アミノ酸を付けることで開始する。これは最後にそれぞれＣ末端アミドまたはカルボン酸として得られるペプチドを遊離する。
【００９８】
該合成に用いられるＣ末端アミノ酸およびすべての他のアミノ酸は、α−アミノ保護基が合成中に選択的に除かれ得るように他と異なって保護されたα−アミノ基および（もし存在するなら）側鎖官能基性を有することが要求される。アミノ酸のカップリングは、活性エステルとしてのそのカルボキシル基の活性化、および樹脂に付いたＮ−末端アミノ酸の遮断されていないα−アミノ基との反応によって行われる。α−アミノ基脱保護およびカップリングの順序は完全なペプチド配列が構築するまで繰り返す。該ペプチドは次いで、副反応を制限するために通常適当なスカベンジャーの存在下、側鎖官能基性の同時の脱保護を伴い樹脂から遊離する。生じたペプチドは最終的に逆相ＨＰＬＣで精製される。
【００９９】
最終的な化合物への前駆体として要求されるペプチジル樹脂の合成には、市販品として入手可能な架橋ポリスチレンポリマー樹脂（Novabiochem、San Diego、CA； Applied Biosystems、Foster City、CA）が利用される。本発明に使用される好ましい固体の支持体は、Ｃ末端カルボキサミド用に、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル)−フェノキシアセチル−ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（リンク アミド ＭＢＨＡ樹脂）；９−Ｆｍｏｃ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ−メリフィールド樹脂（シーバー アミド樹脂）；４−(９−Ｆｍｏｃ)アミノメチル−３,５−ジメトキシフェノキシ)バレリル−アミノメチル−メリフィールド樹脂（ＰＡＬ樹脂）である。最初と続くアミノ酸のカップリングは、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ、ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、またはＤＩＣ／ＨＯＡＴ、ＨＡＴＵ／ＨＯＡＴからそれぞれ生成されるＨＯＢＴまたはＨＯＡＴ活性エステルを用いて行われ得る。本発明に使用される好ましい固体の支持体は、保護されたペプチドフラグメント用に、２−クロロトリチルクロリド樹脂および９−Ｆｍｏｃ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ−メリフィールド樹脂（シーバー アミド樹脂）である。２−クロロトリチルクロリド樹脂への最初のアミノ酸のロードは、ジクロロメタンおよびＤＩＥＡ中の樹脂とのＦｍｏｃ保護アミノ酸の反応によって、最もよく達成される。必要なら、少量のＤＭＦを加えてアミノ酸の溶解を促進してもよい。
【０１００】
本明細書に記載されるＧＬＰ−１ペプチドアナログの合成は、ペプチドシンセサイザー、例えば、アドバンスドケムテック万能ペプチドシンセサイザー(Advanced Chemtech Multiple Peptide Synthesizer)（ＭＰＳ３９６）またはアプライド バイオシステムズ(Applied Biosystems Inc.)ペプチドシンセサイザー（ＡＢＩ ４３３Ａ）を用いて行いうる。ＭＰＳ３９６を用いたなら、９６個までの化合物が同時に合成された。ＡＢＩ ４３３Ａシンセサイザーを用いたなら、個々の化合物が連続して合成された。どちらの場合ににおいても、逐次の固相ペプチド合成は、本明細書に述べられているＦｍｏｃ／ｔ−ブチル保護戦略を利用して行われた。
【０１０１】
Ｘaa11位に存在する非天然型で非売のアミノ酸は、２つの方法の１つで、該ペプチド鎖に導入された。最初のアプローチでは、要求される非天然型アミノ酸を、合成有機化学方法を直接用いて樹脂の上に作った。別法として、Ｂｏｃ−またはＦｍｏｃ保護された非天然型アミノ酸を適当な有機合成方法を用いて溶液中製造した。生じた誘導体を次いでペプチドの逐次の合成、あるいは最終的なペプチドを構築するためのフラグメント縮合方法において使用した。非天然型で非売のアミノ酸がＸaa6位、Ｘaa10位または他のいずれかのＸaa位で導入の必要が合った場合、要求されるＦｍｏｃ保護された非天然型アミノ酸を溶液中合成した。次いで、かかる誘導体は逐次固相ペプチド合成に用いた。
【０１０２】
本発明における使用に所望されるものは、以下に示すＦｍｏｃアミノ酸誘導体である。
【化２８】
2009523177.tif 000030
【０１０３】
それぞれペプチド用のペプチジル樹脂前駆体は、標準的な方法（参照：例えば、D. S. Kingら著, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266）を用いて切断および脱保護してもよい。望ましい方法は、スカベンジャーとして水およびＴＩＳの存在下ＴＦＡの使用である。典型的には、該ペプチジル樹脂は、室温で２〜６時間ＴＦＡ／水／ＴＩＳ（９４：３：３、ｖ：ｖ：ｖ；１ｍＬ／１００ｍｇのペプチジル樹脂）中攪拌される。使い終わった樹脂は次いで濾去し、ＴＦＡ溶液を濃縮し、または減圧乾燥する。生じた粗ペプチドは、沈澱させて、Ｅｔ2Ｏで洗浄するか、またはプレパラティブＨＰＬＣでの精製のためにＤＭＳＯまたは５０％酢酸水に直接溶解させる。
【０１０４】
目的の純度を有する化合物は、プレパラティブＨＰＬＣ、例えば、ウォーターズ４０００型または島津製作所ＬＣ−８Ａ型液体クロマトグラフを用いる精製で得られる。粗物の溶液を、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ（２０×１００ｍｍ）カラムに注入し、２２０ｎｍのＵＶ吸収で溶離液を追跡しながら、１４〜２０ｍＬ／分の流速を用いて、どちらも０.１％ＴＦＡで緩衝化されたＭｅＣＮ／水の直線的な勾配で溶離する。精製した化合物の構造は、エレクトロスプレーＭＳ分析で確認できる。
【０１０５】
略語
以下の略号は、実施例および本明細書の他の箇所で用いられる。
【表１】
2009523177.tif 000031
【表２】
2009523177.tif 000032
【０１０６】
マススペクトル分析によるキャラクタリゼーション
各化合物は、フローインジェクションまたはＬＣ／ＭＳモードにてエレクトロスプレイマススペクトル分析（ＥＳ−ＭＳ）でキャラクタリゼーションした。ファインニガン(Finnigan)ＳＳＱ７０００ 単一四極子マススペクトル装置（ThermoFinnigan、San Jose、CA）を、正および負イオンエレクトロスプレーモードにてすべての分析で用いた。フルスキャンデータは、１．０秒のスキャン時間で３００〜２２００ａｍｕのマス範囲にわたって獲得した。四極子はユニット分解能(unit resolution)で操作した。フローインジェクション分析のために、マススペクトル装置はウォーターズ６１６ ＨＰＬＣポンプ（Waters Corp.、Milford、MA）に調整され、ＨＴＳ ＰＡＬ自動注入装置（CTC Analytics、Zwingen、Switzerland）が備えられた。サンプルは０.１％水酸化アンモニウムを含む水：アセトニトリル＝５０：５０の移動相に注入した。分析の流速は０.４２ｍＬ／分であり、注入量は６μＬであった。すべての場合において、実験的に測定された分子量は、計算されたモノ同位体の分子量の０．５ダルトン以内であった。
【実施例】
【０１０７】
（実施例１）
アプライド バイオシステムズ モデル ４３３Ａペプチドシンセサイザーを使用する１１−Ｍｅｒペプチドアナログの固相合成
以下は、アップグレードされたアプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)モデル ４３３Ａ ペプチドシンセサイザーを用いた、本発明のペプチドアナログの固相合成の一般的記載である。該シンセサイザーのアップグレードされたハードウェアおよびソフトウェアは、カップリングのフィードバックコントロールで、Ｆｍｏｃ脱保護工程の伝導率の追跡を可能にした。該プロトコールは、０．０５〜１．０ｍｍｏｌの合成スケールの範囲が許容された。
【０１０８】
２つの非天然型Ｃ末端アミノ酸の導入は、実施例２〜５に記載する方法を用いて達成することができる。かかるＦｍｏｃ保護されたジペプチジル樹脂は、このＡＢＩ合成に用いられた。Ｆｍｏｃ保護されたジペプチジル樹脂（０.１ｍｍｏｌ）は、機器上の適当なサイズの容器の中に入れ、６回ＮＭＰで洗浄し、２２％ピペリジン／ＮＭＰ（各々２および８分）での２回の処理を用いて脱保護した。１または２回の追加のモニタリングされた脱保護ステップは、モニタリングの選択の条件を満足するまで行った（最後の２つの伝導率基準の脱保護ピークの間の差は＜１０％）。全脱保護時間は１０〜１２分であった。脱保護されたジペプチジル樹脂はＮＭＰで６回洗浄し、次いで次のアミノ酸とカップリングした。
【０１０９】
Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−ＯＨは、以下の方法を用いてカップリングした：Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−ＯＨ（１ｍｍｏｌ、１０当量）を２ｍＬのＮＭＰ中に溶解し、０．４５Ｍ ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔのＤＭＦ（２.２ｍＬ）溶液および２Ｍ ＤＩＥＡ／ＮＭＰ（１ｍＬ）の続く添加で活性化した。次いで、活性化されたＦｍｏｃ保護アミノ酸の溶液を反応容器に移し、該カップリングを、脱保護ステップからのフィードバックに依存して、３０〜６０分間を続けた。次いで、該樹脂をＮＭＰで６回洗浄し、目的の配列の構築を完成させるために、上述のような追加の脱保護／カップリングサイクルを８回行った。連続して用いられたＦｍｏｃ−アミノ酸は、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ(ｔＢｕ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−α−メチル−Ｐｈｅ(２−フルオロ)−ＯＨまたはそのアナログ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｈｉｓ(Ｔｒｔ)−ＯＨであった。該Ｆｍｏｃ基は、上記で述べたように、２２％ピペリジン／ＮＭＰで除去され、該ペプチジル樹脂をＮＭＰおよびＤＣＭで６回洗浄し、真空乾燥した。
【０１１０】
別法として、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸（０.２６ｍｍｏｌ）が０.５Ｍ ＨＯＡｔ／ＤＭＦ（０.５２ｍＬ）およびＤＩＣ（４０μＬ）のその後の添加によって活性化され、反応容器に移され、１４〜１８時間カップリングされる、修正されたカップリングプロトコールを用いた。
【０１１１】
切断／脱保護
目的のペプチドは、ＴＦＡ／水／トリ−イソプロピルシラン（９６：２：２）溶液（３．０ｍＬ）で２時間処理して、そのそれぞれのペプチジル樹脂から切断／脱保護した。該樹脂を濾去し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）ですすぎ、ＴＦＡ濾液を合わせて、３５ｍＬのＥｔ2Ｏに加えた。生じた沈殿物を遠心分離で集め、最終的に乾燥して、白色固体の粗ペプチド生成物を得た（１００〜３００ｍｇ）。該生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。用いた勾配は、４０分かけての１５％〜４５％の［０.１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ］／［０.１％ＴＦＡ／水］であった。純粋な生成物を含むフラクションを貯蔵し、凍結乾燥して、純粋な生成物を得た（１０〜３０ｍｇ）。
【０１１２】
（実施例２）
式ＩＩおよび式ＩＩＩによって示される、Ｘａａ１０位でのビフェニルアラニンアナログおよびＸａａ１１位でのホモホモフェニルアラニンアナログの合成
Ｘａａ１０位およびＸａａ１１位残基が式ＩＩおよびＩＩＩの置換されたアミノ酸アナログによって示されるアナログ、すなわち、ビフェニルアラニンアナログ（Ｂｉｐアナログ）またはヘテロ−ビフェニルアラニンアナログ、またはホモホモフェニルアラニンアナログ（ｈｈＰｈｅアナログ）の場合には、該ペプチド鎖へのそれらの導入は、以下の方法の１つを用いて実施した。
【０１１３】
１．Ｘａａ１１位に式ＩＩＩによって示されるアミノ酸を含有するリンクアミドＭＢＨＡ樹脂の一般的な製法（ヒドロホウ素化−スズキカップリング）（スキーム１）
【化２９】
2009523177.tif 000033
Ａ．式ＩＩＩにおいてＸ１＝Ｘ２＝Ｃである一般的な製造法
ポリスチレン−リンクアミドＭＢＨＡ樹脂（８００ｍｇ、５１２μｍｏｌ、６４０μｍｏｌのレベルをロードする）を、フィルターチューブ内のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中で１０分間膨潤した。該樹脂を排出し、そして２０ｍＬシンチレーションバイアルに移した。移動後に、８：２ ＤＭＦ／ピペリジン（９．００ｍＬ）を該樹脂に加えた。該バイアルをキャップし、そして該内容物を９０分間撹拌した。次いで、該樹脂をフィルターチューブに移し、排出し、そしてＤＭＡ（３×８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×８ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×８ｍＬ）で洗浄した。一方で、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ペンタ−４−エン酸（１６５ｍｇ、７６８μｍｏｌ）を新しい２０ｍＬシンチレーションバイアルに加えた。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．３７ｍＬ、０．６ＭのＴＨＦ溶液、８１９μｍｏｌ）を加え、続いて７ｍＬの３：２ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。次いで、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．１２８ｍＬ、８１９μｍｏｌ）を加え、そして５分間反応した。該脱保護樹脂を該反応溶液に加えた。次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５７ｍＬ、２０４８μｍｏｌ）を該樹脂スラリーに加えた。該バイアルをキャップし、そしてこれをオービタルシェーカー（１４０ｒｐｍ）上に終夜（１８時間）置いた。１８時間後に、該樹脂をフィルターチューブに移し、排出し、そしてＤＭＡ（３×８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×８ｍＬ)、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×８ｍＬ）で洗浄した。
【０１１４】
キャップした２０ｍＬシンチレーションバイアルを氷浴中で０℃まで冷却した。９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１．６０ｍＬ、８００μｍｏｌ）を該バイアルに加え、続いて、乾燥リンク−アリルＧｌｙ−Ｂｏｃ樹脂（１２５ｍｇ、８０μｍｏｌ）を加えた。該樹脂は０℃で５分間反応させた。次いで、該バイアルを該氷浴から取り出し、そしてこれを２時間撹拌した。該バイアルを、圧力のビルドアップを回避するために、該反応の期間にわたって数回ベントした。
【０１１５】
該シンチレーションバイアルをキャップせず、そしてできるだけの多くの溶液を該バイアルからピペットした（樹脂を除去せずに）。次いで、１,４−ジオキサン（２．０ｍＬ）を、該樹脂を含有するシンチレーションバイアルに加えた。Ｋ３ＰＯ４溶液（０．４００ｍＬ；２Ｍ水溶液、８００μｍｏｌ）を該バイアルに加えた。臭化アリール（４００μｍｏｌ）を該バイアルに加え、次いで、これをＮ２雰囲気グローブバッグ中に置いた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)触媒（９．２ｍｇ、８０μｍｏｌ）を該グローブバッグ内で該バイアルに加え、そしてこれをテフロン−ラインスクリューキャップで封した。該バイアルを撹拌しながら８０℃まで１８時間加熱した。該バイアルを室温まで冷却し、次いで該樹脂をフィルターチューブに移した。該樹脂を排出し、そしてこれを、１：１ ＤＭＡ／Ｈ２Ｏ（１×２ｍＬ）、ＤＭＡ（３×２ｍＬ）、ＴＨＦ（１×２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で洗浄した。該得られた樹脂は淡黄色であった。次いで、該樹脂をＢｏｃ脱保護反応に直接に使用した（以下の一般的な製法を参照）。
【０１１６】
Ｂ．Ｎ−末端α−アミンＢｏｃ保護基の除去のための一般的な製法（スキーム２）
【化３０】
2009523177.tif 000034
ポリスチレン−リンク−アミノ酸−Ｂｏｃ樹脂（５０ｍｇ、３２μｍｏｌ）をプラスチック内のＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）中で１０分間膨潤した。該樹脂を排出し、続いて、１０％Ｈ２ＳＯ４／１,４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）を加え、そしてこれをときどき撹拌しながら３０分間反応させた。該樹脂を排出し、そして１,４−ジオキサン（２×０．５ｍＬ）、９：１ ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（２×０．５ｍＬ）、ＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。この方法により、該ポリスチレンリンク樹脂上で該遊離Ｎ−末端α−アミンを得た。
【０１１７】
Ｃ．リンクアミドＭＢＨＡ樹脂上での１０位アミノ酸と１１位Ｈｈｐｈｅアナログとのカップリングのための一般的な製法（スキーム３）
【化３１】
2009523177.tif 000035
Ｆｍｏｃ−Ｌ−(４'−メトキシ−２'−エチル)ビフェニルアラニン（２１３ｍｇ、４０９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬシンチレーションバイアルに加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７５ｍｇ、５５８μｍｏｌ）を該バイアルに加え、そしてこれを２：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（５．８ｍＬ）中に溶解した。ＰｙＢＯＰ（２３２ｍｇ、４４６μｍｏｌ）を該バイアルに加え、そしてこれを５分間反応させた。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１１１６μｍｏｌ）を該反応溶液に加え、続いてこれにα−アミン脱保護ｈｈＰｈｅ樹脂（６００ｍｇ、３７２μｍｏｌ）を加えた。該バイアルをキャップし、そしてこれを２４時間撹拌した。２４時間後に、該樹脂をフィルターチューブに移し、排出し、そしてＤＭＡ（３×６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×６ｍＬ）、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×６ｍＬ）で洗浄した。
【０１１８】
（実施例３）
式ＩＩおよび式ＩＶによって示される、Ｘａａ１０位でのビフェニルアラニンアナログおよびＸａａ１１位での非天然アミノ酸アナログの合成
式ＩＩおよびＩＶの置換されたアミノ酸アナログのようなＸａａ１０位およびＸａａ１１位残基を有するアナログ、すなわち、１０位でのビフェニルアラニンアナログ（Ｂｉｐアナログ）もしくはヘテロ−ビフェニルアラニンアナログ、または１１位でのアスパラギン酸もしくはグルタミン酸のアミド、エステル、スルホンアミド、もしくは逆アミド、またはセリンもしくはトレオニンのエーテルもしくはエステルのアナログの場合には、該ペプチド鎖へのそれらの導入は、以下の方法を用いて実施した。
【０１１９】
１．Ｘａａ１１位で式ＩＶによって示されるアスパラギン酸誘導体またはグルタミン酸誘導体を含有する、リンクアミドＭＢＨＡ樹脂の一般的な製法（スキーム４）
【化３２】
2009523177.tif 000036
Ａ．ＭＢＨＡ樹脂をロードするための一般的な製法
ポリエチレン−リンクアミドＭＢＨＡ樹脂（４００ｍｇ、２５６μｍｏｌ、６４０μｍｏｌ／ｇのロードレベル）を２０ｍＬシンチレーションバイアルに加え、続いて８：２ ＤＭＦ／ピペリジン（５．００ｍＬ）を加えた。該バイアルをキャップし、そして該内容物を４５分間撹拌した。該樹脂をフィルターチューブに移し、排出し、そしてＤＭＦ（３×５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で洗浄した。Ｂｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ(ＯＦｍ)−ＯＨ（２１８ｍｇ、５１２μｍｏｌ）を新しい２０ｍＬシンチレーションバイアルに加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８８．２ｍｇ、５７６μｍｏｌ）を加え、続いて、１：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を加えた。１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０９０ｍＬ、５７６μｍｏｌ）を加え、そしてこれを５分間反応した。該脱保護樹脂を該得られた反応溶液に加えた。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１０２０μｍｏｌ）を該樹脂スラリーに加え、該バイアルをキャップし、そしてこれをオービタルシェーカー（１２５ｒｐｍ）上に終夜（１８時間）置いた。１８時間後に、該樹脂をフィルターチューブに移し、排出し、そしてＤＭＦ（３×５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で洗浄した。
【０１２０】
Ｂ．１１位の保護カルボキシレート側鎖の脱保護およびアシル化のための一般的な製法（スキーム５）
ＰＳ−リンク−Ｌ−Ｇｌｕ(ＯＦｍ)−Ｂｏｃ樹脂（２５ｍｇ、１６μｍｏｌ）をフィルターチューブに加え、そして０．５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に５分間膨潤した。次いで、該樹脂を排出し、そして８：２ ＤＭＦ／ピペリジン（０．５０ｍＬ）を該樹脂に加えた。該樹脂をときどき撹拌しながら４５分間反応させた。次いで、該樹脂を排出し、そして、ＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×０．５ｍＬ）ですすいだ。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２ｍｇ、８０μｍｏｌ）を１−ドラムバイアルに加え、そして、これを０．６ｍＬの２：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた。１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０１３ｍＬ、８０μｍｏｌ）を該溶液に加え、続いて脱保護樹脂（２５ｍｇ）を加えた。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、９６μｍｏｌ）を加え、そして得られたスラリーを５分間反応させた。アミン（８０μｍｏｌ）を該バイアルに直接に加え、次いでこれをキャップし、そして穏やかに撹拌しながら１８時間反応させた。次いで、該樹脂をフィルターチューブに移し、排出し、そしてＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。
【化３３】
2009523177.tif 000037
【０１２１】
Ｃ．１１位の保護アミン側鎖の脱保護およびアシル化のための一般的な製法
Ｂｏｃ−３−Ｆｍｏｃ−Ｌ−２,３−ジアミノプロパン酸（Ｂｏｃ−Ｌ−Ｄａｐ(Ｆｍｏｃ)−ＯＨ）を、一般的な製法Ａに上記する製法と同じ製法を用いて、ポリスチレン−リンク樹脂にロードした。ＰＳ−リンク−Ｌ−Ｄａｐ(Ｆｍｏｃ)−Ｂｏｃ樹脂（２５ｍｇ、１６μｍｏｌ）をフィルターチューブに加え、そして０．５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に５分間膨潤した。次いで、該樹脂を排出し、そして、８：２ ＤＭＦ／ピペリジン（０．５０ｍＬ）を該樹脂に加えた。該樹脂をときどき撹拌しながら４５分間反応させた。次いで、該樹脂を排出し、そしてＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×０．５ｍＬ）ですすいだ。
【０１２２】
カルボン酸（８０μｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．２ｍｇ、８０μｍｏｌ）を１−ドラムバイアルに加え、そしてこれを０．６ｍＬ ２：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた。１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０１３ｍＬ、８０μｍｏｌ）をこの溶液に加え、そして該反応を１０分間進行させた。該脱保護樹脂を該得られたカップリング溶液に加え、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、９６μｍｏｌ）を加えた。該バイアルをキャップし、そして穏やかに撹拌しながら１８時間反応させた。次いで、該樹脂をフィルターチューブに移し、排出し、そしてＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。
【０１２３】
別法として、該カルボン酸カップリング溶液の代わりに、クロロホルメート（８０μｍｏｌ）およびピリジン（１６０μｍｏｌ）の類似する溶液を、対応するカルバメートを得るために使用した。
【０１２４】
別法として、該カルボン酸カップリング溶液の代わりに、イソシアネート（８０μｍｏｌ）の類似する溶液を、対応するウレアを得るために使用した。
【０１２５】
Ｄ．Ｎ−末端α−アミンＢｏｃ保護基の除去のための一般的な製法
ＰＳ−リンク-アミノ酸−Ｂｏｃ樹脂（２５ｍｇ、１６μｍｏｌ）をプラスチックチューブ内のＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）中で１０分間膨潤した。該樹脂を排出し、そして１０％Ｈ２ＳＯ４／１,４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）を加え、そしてときどき撹拌しながら３０分間反応させた。該樹脂を排出し、そして１,４−ジオキサン（２×０．５ｍＬ）、９：１ ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（２×０．５ｍＬ）、ＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。この方法により、該ＰＳ−リンク樹脂上で該遊離Ｎ−末端α−アミンを得た。
【０１２６】
２．リンクアミドＭＢＨＡ樹脂上での１０位アミノ酸と１１位グルタミン酸アミドアナログとのカップリングのための一般的な製法（スキーム６）
【化３４】
2009523177.tif 000038
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｂｉｐ(Ｒ)−ＯＨ（４０９μｍｏｌ）を２０ｍＬシンチレーションバイアルに加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７５ｍｇ、５５８μｍｏｌ）を加え、そして、これを２：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（５．８ｍＬ）中に溶解した。ＰｙＢＯＰ（２３２ｍｇ、４４６μｍｏｌ）を加え、そしてこれを５分間反応させた。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１１１６μｍｏｌ）を該反応溶液に加えた。α−アミン脱保護１１位樹脂（６００ｍｇ、３７２μｍｏｌ）を、該反応溶液を含有するシンチレーションバイアルに加えた。次いで、該バイアルをキャップし、そして２４時間撹拌した。２４時間後に、該樹脂をフィルターチューブに移し、排出し、そしてＤＭＦ（３×６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×６ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×６ｍＬ）で洗浄した。
【０１２７】
（実施例４）
式ＩＩおよび式Ｖによって示される、Ｘａａ１０位でのビフェニルアラニンアナログおよびＸａａ１１位での非天然アミノ酸アナログの合成
式ＩＩおよびＶの置換されたアミノ酸アナログのようなＸａａ１０位およびＸａａ１１位残基を有するアナログ、すなわち、１０位でのビフェニルアラニンアナログ（Ｂｉｐアナログ）もしくはヘテロ−ビフェニルアラニンアナログ、および１１位での４−アミノメチルフェニルアラニン（４−アミノメチルＰｈｅ）または４−アミノフェニルアラニン（４−アミノＰｈｅ）アナログの場合には、該ペプチド鎖へのそれらの導入は、以下の方法を用いて実施した。
【０１２８】
１．Ｘａａ１１位で式Ｖおよび式ＶＩＩＩによって示される４−アミノメチルＰｈｅ誘導体または４−アミノＰｈｅ誘導体を含有するリンクアミドＭＢＨＡ樹脂の一般的な製法（４−アミノメチルＰｈｅの例についてはスキーム７を参照；４−アミノＰｈｅアナログの合成は類似する）
【化３５】
2009523177.tif 000039
Ａ．ＭＢＨＡ樹脂をロードするための一般的な製法
ポリスチレン−リンクアミドＭＢＨＡ樹脂（１．１０ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ、０．６４ｍｍｏｌ／ｇのロードレベル）をフィルターチューブに加え、次いで、これをＣＨ２Ｃｌ２（１１．０ｍＬ）中に１０分間膨潤した。該樹脂を排出し、そして８：２ ＤＭＦ／ピペリジン（１１．０ｍＬ）溶液を、該樹脂を含有するフィルターチューブに加えた。該Ｆｍｏｃ脱保護反応をときどき撹拌しながら１時間進行させた。該チューブを排出し、新しい８：２ ＤＭＦ／ピペリジン（１１．０ｍＬ）をフィルターチューブに加え、そして該樹脂を更に３０分間脱保護した。該チューブを排出し、そして該樹脂をＤＭＦ（３×１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で洗浄した。
【０１２９】
次いで、Ｂｏｃ−Ｌ−４−アミノメチルＰｈｅ(Ｆｍｏｃ)−ＯＨ（０．５４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を新しい２０ｍＬシンチレーションバイアルに加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８９ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）を該バイアルに加え、続いて、１０．０ｍＬの１：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．１９３ｍＬ、１.２３ｍｍｏｌ）を、該アミノ酸を含有する該バイアルに加え、そしてこれを５分間反応した。該脱保護リンク樹脂を、得られた反応溶液に加えた。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９０ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を該樹脂スラリーに加え、該バイアルをキャプし、そしてこれをオービタルシェーカー（１５０ｒｐｍ）上に終夜（２２時間）置いた。２２時間後に、該樹脂をフィルターチューブに移し、排出し、そしてＤＭＦ（３×１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で洗浄した。
【０１３０】
【化３６】
2009523177.tif 000040
Ｂ．１１位の保護アミン側鎖の脱保護およびアシル化のための一般的な製法（スキーム８）
ＰＳ−リンク−Ｌ−４−アミノメチルＰｈｅ(Ｆｍｏｃ)−Ｂｏｃ樹脂（５０ｍｇ、３２μｍｏｌ）をフィルターチューブに加え、そしてこれを０．５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に５分間膨潤した。次いで、該樹脂を排出し、そして、８：２ ＤＭＦ／ピペリジン（０．５０ｍＬ）を該樹脂に加えた。該樹脂をときどき撹拌しながら４５分間反応させた。次いで、該樹脂を排出し、そして、ＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×０．５ｍＬ）ですすいだ。１：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５ｍＬ）を該樹脂に加え、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、２５６μｍｏｌ）を加えた。
【０１３１】
該選択したカルボン酸（２５６μｍｏｌ）を１−ドラムバイアルに加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９．２ｍｇ、２５６μｍｏｌ）を該バイアルに加え、続いて、０．５ｍＬの１：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０４０ｍＬ、２５６μｍｏｌ）を該得られた溶液に加えた。上で製造した該脱保護樹脂のスラリーを該活性化カルボン酸溶液に直接に加え、そして該１−ドラムバイアルをキャップした。該反応を撹拌しながら２２時間進行させた。次いで、該樹脂をフィルターチューブに移し、排出し、そしてＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。
【０１３２】
【化３７】
2009523177.tif 000041
Ｃ．Ｎ−末端α−アミンＢｏｃ保護基の除去のための一般的な製法（スキーム９）
ＰＳ−リンク-アミノ酸−Ｂｏｃ樹脂（５０ｍｇ、３２μｍｏｌ）をプラスチックチューブ内のＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）中で１０分間膨潤した。該樹脂を排出し、そして１０％Ｈ２ＳＯ４／１,４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）を加え、そしてこれをときどき撹拌しながら３０分間反応させた。該樹脂を排出し、そして１,４−ジオキサン（２×０．５ｍＬ）、９：１ ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（２×０．５ｍＬ）、ＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。この方法により、該ＰＳ−リンク樹脂上で該遊離Ｎ−末端α−アミンを得た。
【０１３３】
【化３８】
2009523177.tif 000042
２．リンクアミドＭＢＨＡ樹脂上での１０位アミノ酸と１１位４−アミノメチルＰｈｅとのカップリングのための一般的な製法（スキーム１０）
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｂｉｐ(Ｒ)−ＯＨ（７０４μｍｏｌ）を２０ｍＬシンチレーションバイアルに加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２ｍｇ、８００μｍｏｌ）を該バイアルに加え、そしてこれを、２：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中に溶解させた。ＰｙＢＯＰ（４１６ｍｇ、８００μｍｏｌ）を該溶液に加え、そしてこれを５分間反応させた。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３４ｍＬ、１９２０μｍｏｌ）を該反応溶液に加えた。得られた溶液を、５０ｍｇのＰＳ−リンク−アミノ酸／バイアル（０．６４ｍｍｏｌ／ｇをロードする、３２μｍｏｌ／バイアル、総計６４０μｍｏｌの樹脂）を含有する２０ １−ドラムバイアル中に均等に（〜０．５０ｍＬ／バイアル）分配した。該バイアルをキャップし、そしてこれを撹拌しながら２０時間反応させた。該樹脂を１ｍＬフィルターチューブに移し、排出し、そして各チューブを、ＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。
【０１３４】
（実施例５）
式ＩＩおよび式ＶＩによって示される、Ｘａａ１０位でのビフェニルアラニンアナログおよびＸａａ１１位での非天然アミノ酸アナログの合成
式ＩＩおよびＶＩの置換されたアミノ酸アナログによって示されるＸａａ１０位およびＸａａ１１位残基を有するアナログ、すなわち、１０位でのビフェニルアラニンアナログ（Ｂｉｐアナログ）もしくはヘテロ−ビフェニルアラニンアナログ、および１１位での（例えば）Ｌ−二−アミノオクタン酸アナログの場合には、該ペプチド鎖へのそれらの導入は、以下の方法を用いて実施した。
【０１３５】
１．Ｘａａ１１位で式ＶＩによって示されるアミノ酸誘導体を含有するシーバー樹脂−アミノ酸二量体の一般的な製法（スキーム１１）
【化３９】
2009523177.tif 000043
Ａ．１１位アミノ酸をシーバー樹脂にロードするための一般的な製法
ポリスチレン−シーバーアミド樹脂（４８ｍｇ、２５μｍｏｌ、５２０μｍｏｌ／ｇのロードレベル）を１−ドラムバイアルに加えた。８：２ ＤＭＦ／ピペリジン（０．５００ｍＬ）を該バイアルに加えた。次いで、該バイアルをキャップし、そして該内容物を４５分間撹拌した。該樹脂をフィルターチューブに移し、排出し、そしてＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｌ−２−アミノオクタン酸（３８ｍｇ、１００μｍｏｌ）を新しい１−ドラムバイアルに加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、該アミノ酸を含有する該バイアルに加え、そして該バイアルの該内容物を０．５０ｍＬの２：３ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。ＰｙＢＯＰ（５２ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、該アミノ酸溶液を含有する該バイアルに加え、続いて、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０．０８７ｍＬ、４９９μｍｏｌ）を加え、そしてこれを５分間反応させた。上記由来の該脱保護樹脂をこの溶液に加え、該バイアルをキャップし、そしてこれをオービタルシェーカー（１２５ｒｐｍ）上に終夜（１８時間）置いた。１８時間後に、該樹脂をフィルターチューブに移し、排出し、そしてＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。
【０１３６】
Ｂ．Ｎ−末端α−アミンＦｍｏｃ保護基の除去のための一般的な製法
ＰＳ−シーバー−アミノ酸−Ｂｏｃ樹脂（４８ｍｇ、２５μｍｏｌ）をプラスチックチューブ内のＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）中で１０分間膨潤した。該樹脂を排出し、そして、８：２ ＤＭＦ／ピペリジン（０．５０ｍＬ）を該樹脂に加えた。該得られたスラリーをときどき撹拌しながら４０分間反応させた。該樹脂を排出し、そしてＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。この反応により、該ＰＳ−シーバー樹脂上で該遊離Ｎ−末端α−アミンを得た。
【０１３７】
Ｃ．リンクアミドシーバー樹脂上での１０位アミノ酸と１１位アミノ酸とのカップリングのための一般的な製法（スキーム１２）
【化４０】
2009523177.tif 000044
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｂｉｐ(Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３)−ＯＨ（４０９μｍｏｌ）を２０ｍＬシンチレーションバイアルに加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７５ｍｇ、５５８μｍｏｌ）を加え、そして、これを２：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（５．８ｍＬ）中に溶解させた。ＰｙＢＯＰ（２３２ｍｇ、４４６μｍｏｌ）を加え、そしてこれを５分間反応させた。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１１１６μｍｏｌ）を該反応溶液に加えた。アルファ−アミン脱保護１１位ＰＳ−シーバー樹脂（６００ｍｇ、３７２μｍｏｌ）を、該反応溶液を含有するシンチレーションバイアルに加えた。該バイアルをキャップし、そしてこれを２４時間反応させた。２４時間後に、該樹脂をフィルターチューブに移し、排出し、そしてこれを、ＤＭＦ（３×６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×６ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×６ｍＬ）で洗浄した。
【０１３８】
（実施例６）
フラグメント縮合によるペプチドの一般的な製法
固相スズキ縮合反応および標準的なアミノ酸カップリング方法を、実施例２に記載する、Ｘａａ１０位およびＸａａ１１位で式ＩＩおよび式ＩＩＩによって示される要求アミノ酸を製造するために実施した。該ジペプチドを、該Ｎ−末端α−アミン保護基の前（スキーム１３を参照）または同時（スキーム１４を参照）の除去のいずれかで、支持体から切断した。次いで、該ジペプチドを、完全に側鎖保護された９アミノ酸ペプチドとカップリングさせた（下記参照）。引き続く側鎖の脱保護および精製により、目的の１１−ｍｅｒペプチド生成物を得た。
【０１３９】
液相フラグメント縮合
この方法において、固相スズキ縮合反応およびアシル化反応を行なって（実施例２に記載する通り）、Ｆｍｏｃ−保護またはＢｏｃ−保護のいずれかの該Ｎ−末端α−アミンを有する、ポリスチレン−リンクアミド樹脂と結合した目的のジペプチドを製造した。該ジペプチドを最初に脱保護し、次いで切断するか、あるいは酸性条件下で該樹脂から直接に切断した。Ｆ−ｍｏｃ保護Ｎ−末端α−アミンを含有するジペプチドは、スキーム１３に示す通り、最初に８：２ ＤＭＦ／ピペリジン溶液を用いて樹脂上で脱保護し、次いで酸性条件下で該樹脂から切断した。Ｂｏｃ−保護Ｎ−末端α−アミンの場合には、酸切断により、スキーム１４に示す通り該α−アミンの同時脱保護を達成し、そしてこれらは典型的に、フラグメントカップリングシークエンスを実施する前に精製した。
【０１４０】
１．リンクアミドＭＢＨＡ樹脂からのジペプチドの切断のための方法
【化４１】
2009523177.tif 000045
Ａ．Ｆｍｏｃ−保護ジペプチドについての製法（スキーム１３）
該Ｆｍｏｃ−保護ジペプチドアミド樹脂（１００ｍｇ、６４μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に１０分間浸漬した。該樹脂を排出し、１−ドラムバイアルに移し、そして８：２ ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１．５ｍＬ）を該樹脂に加えた。該バイアルをキャップし、そしてこれを、４５〜９０分間撹拌した。次いで、該樹脂をフィルターチューブに移し、排出し、そして、ＤＭＡ（３×２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で洗浄した。該樹脂を１−ドラムガラスバイアルに移し、そして、５：５：０．２５ トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２／トリイソプロピルシラン溶液（１．５ｍＬ）を加えた。該バイアルをキャップし、そして該樹脂を２時間切断した。２時間後に、該溶液を透明バイアル中にろ過し、そしてＭｅＯＨ（１×１ｍＬ）ですすいで、これを該切断溶液に加えた。新しいＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＰＳ溶液を該樹脂に加え、そして該切断反応を繰り返した。該切断溶液を合わせて、そして溶媒を蒸発させた。該得られた生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、およびＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡまたはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの溶媒系を使用し、ＵＶまたは質量分離のいずれかのフラクションコレクションを有する）によって精製して（溶媒の蒸発後に）、該α−アミンのトリフルオロ酢酸塩のジペプチドを得た。
【０１４１】
【化４２】
2009523177.tif 000046
Ｂ．Ｂｏｃ−保護ジペプチドの製法（スキーム１４）
該Ｂｏｃ−保護ジペプチド−リンク樹脂（１００ｍｇ、６４μｍｏｌ）を１−ドラムガラスバイアルに加え、そして５：５：０．２５ トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２／トリイソプロピルシラン溶液（１．５ｍＬ）を加えた。該バイアルをキャップし、そして該樹脂を２時間切断した。２時間後に、該溶液を透明バイアル中にろ過し、そしてこれをＭｅＯＨ（１×１ｍＬ）ですすぎ、これを該切断溶液に加えた。新しいＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＰＳ溶液を該樹脂に加え、そして該切断反応を繰り返した。該切断溶液を合わせて、そして溶媒を蒸発させた。該得られた生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、およびＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡまたはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの溶媒系を使用し、ＵＶまたは質量分離のいずれかのフラクションコレクションを有する）によって精製して（溶媒の蒸発後に）、該α−アミンのトリフルオロ酢酸塩のジペプチドを得た。
【０１４２】
【化４３】
2009523177.tif 000047
２．側鎖保護の９−ＭｅｒペプチドＣ−末端カルボンの固相合成の方法（スキーム１５）
ＮＭＰ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−(Ｌ)−Ｓｅｒ(ｔＢｕ)−ＯＨ（５当量）、０．５Ｍ ＨＯＡｔ／ＤＭＦ（５当量）、およびＤＩＣ（５当量）の溶液を、(Ｌ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−２−クロロクロロトリチル樹脂（３．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）と一緒に、室温で１８時間ボルテックスした。ＮＭＰで数回洗浄した後に、該Ｆｍｏｃ基を、１．５Ｍ ピペリジン／ＤＭＦを用いて２回（５分および１０分）処理することによって除去した。これらのカップリング反応および脱保護の工程を７回繰り返して、目的の配列を構築した。但し、Ｆｍｏｃ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２−Ｒ−６−Ｒ’’)−ＯＨおよびＢｏｃ−(Ｌ)−Ｈｉｓ(Ｔｒｔ)−ＯＨの１．１当量および１．５当量をそれぞれそれらのカップリングに使用し、そして(Ｓ)−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２−Ｒ−６−Ｒ’’)−ペプチジル−樹脂上にＦｍｏｃ−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−ＯＨをカップリングさせるのにＨＡＴＵ／ＨＯＡｔおよびＤＩＥＡ（４当量）を使用したことを除く。
【０１４３】
構築の完結後に、該ペプチジル−樹脂をＤＣＭで洗浄し、そして該保護９−ＭｅｒペプチドＣ−末端カルボン酸を、ＤＣＭ／ＡｃＯＨ／ＴＦＥ（容量比８：１：１）を用いて室温で１時間処理することによって、該樹脂から遊離した。該樹脂をろ過して除き、そして該ろ液を乾固するまで蒸発させ、ＡｃＣＮ／水（２：１）中に再溶解し、そして２回凍結乾燥して、８１％純度の生成物（２．７７７ｇ）を得て、これを更に精製することなく、続くフラグメントカップリング工程に使用した。
【０１４４】
【化４４】
2009523177.tif 000048
３．液相フラグメントカップリング反応の方法（スキーム１６）
該反応は、１−ドラムバイアル中でのシングル化合物フォーマット、並びに２ｍＬ ９６−ウェルプレート中でのパラレルアレイで行なった。以下の記載（スキーム１６に示す）をシングル−化合物の場合に適用するが、しかし、それを９６−ウェルプレート中に容易に適用することができる。
【０１４５】
該ジペプチドのＴＦＡ塩（０．０１ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬガラスバイアル内で０．２％トリエチルアミンを含有する０．２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。マクロ多孔性のカルボネート樹脂（ＭＰ−カルボネート、０．０３ｍｍｏｌ、Argonaut Technologies製）を該バイアルに加えた。該バイアルをキャップし、そして、これを室温で２時間撹拌した。該溶液をろ過し、そして過剰量の溶媒を蒸発によって除去した。
【０１４６】
側鎖保護の９−ｍｅｒペプチドＣ−末端カルボン酸（０．００８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．００８ｍｍｏｌ）を含有する９：１ クロロホルム／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）溶液を、該ジペプチドアミンを含有する該バイアルに加えた。ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、０．００８ｍｍｏｌ）を、０．０５ｍＬの９：１ クロロホルム／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に加えた。該バイアルをキャップし、そして該反応液をオービタルシェーカー上で室温で１６時間撹拌した。残留溶媒を該バイアルから蒸発させた。
【０１４７】
該１１−ｍｅｒペプチド側鎖およびＮ−末端α−アミンを、０．４０ｍＬの９５：２．５：２．５ トリフルオロ酢酸／水／トリイソプロピルシラン（ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳ）を用いて１時間脱保護した。該残留溶媒を蒸発させ、そして該１１−ｍｅｒペプチド生成物を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を使用し、そして目的生成物の質量の検出によって、目的生成物の[(Ｍ＋２Ｈ＋)／２]＋イオンの検出によって、またはピークのＵＶ検出によって、溶出液のコレクションをトリガーする）によって精製した。
【０１４８】
（実施例７）
フラグメント縮合によるペプチドの一般的な製法
この方法において、固相アシル化方法を行なって（実施例３中に記載する通り）、Ｘａａ１０位およびＸａａ１１位で式ＩＩおよび式ＩＶによって示される要求アミノ酸を製造した。該ジペプチドを、該Ｎ−末端α−アミン保護基の除去の前（スキーム１７を参照）または同時（スキーム１８を参照）のいずれかで、支持体から切断した。次いで、該ジペプチドを、完全な側鎖保護９アミノ酸ペプチドとカップリングした（スキーム１５）。引き続く側鎖の脱保護および精製により、目的の１１−ｍｅｒペプチド生成物を得た。
【０１４９】
１．リンクアミドＭＢＨＡ樹脂からのジペプチドの切断の方法
【化４５】
2009523177.tif 000049
Ａ．Ｆｍｏｃ−保護ジペプチドの製法（スキーム１７）
該Ｆｍｏｃ−保護ジペプチドリンクアミド樹脂（１００ｍｇ、６４μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に１０分間浸漬した。該樹脂を排出し、１−ドラムバイアルに移し、そして８：２ ＤＭＦ／ピペリジン（１．５ｍＬ）溶液を該樹脂に加えた。該バイアルをキャップし、そしてこれを４５〜９０分間撹拌した。次いで、該樹脂をフィルターチューブに戻し、排出し、そして、ＤＭＡ（３×２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で洗浄した。該樹脂を１−ドラムガラスバイアルに移し、そして５：５：０．２５ トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２／トリイソプロピルシラン溶液（１．５ｍＬ）を加えた。該バイアルをキャップし、そして該樹脂を２時間切断した。２時間後に、該溶液を透明バイアル中にろ過し、ＭｅＯＨ（１×１ｍＬ）ですすぎ、これを該切断溶液に加えた。新しいＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＰＳ溶液を該樹脂に加え、そして該切断反応を繰り返した。該切断溶液を合わせて、そして溶媒を蒸発させた。該得られた生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、およびＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡまたはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を使用し、ＵＶまたは質量分離(mass directed)のいずれかのフラクションコレクションを有する）によって精製して（溶媒の蒸発後に）、α−アミンのトリフルオロ酢酸塩のジペプチドを得た。
【０１５０】
【化４６】
2009523177.tif 000050
Ｂ．Ｂｏｃ−保護ジペプチドの製法（スキーム１８）
該Ｂｏｃ−保護ジペプチド−リンク樹脂（１００ｍｇ、６４μｍｏｌ）を１−ドラムガラスバイアルに加え、そして、５：５：０．２５ トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２／トリイソプロピルシラン溶液（１．５ｍＬ）を加えた。該バイアルをキャップし、そして該樹脂を２時間切断した。２時間後に、該溶液を透明バイアル中にろ過し、ＭｅＯＨ（１×１ｍＬ）ですすぎ、そしてこれを該切断溶液に加えた。新しいＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＰＳ溶液を該樹脂に加え、そして該切断反応を繰り返した。該切断溶液を合わせて、そして該溶媒を蒸発させた。該得られた生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、およびＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡまたはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を使用し、ＵＶまたは質量分離のいずれかのフラクションコレクションを有する）によって精製して（溶媒の蒸発後に）、α−アミンのトリフルオロ酢酸塩のジペプチドを得た。
【０１５１】
【化４７】
2009523177.tif 000051
２．液相フラグメントカップリング反応の方法（スキーム１９）
これらの反応は、１−ドラムバイアル中でのシングル−化合物フォーマットで、並びに２ｍＬの９６−ウェルプレート中での化合物のパラレルアレイで行なった。以下の記載（スキーム１９中に示す）はシングル−化合物の場合にて適用するが、しかし、これは９６−ウェルプレート中で容易に適用することができる。
【０１５２】
該ジペプチドのＴＦＡ塩（０．０１ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬガラスバイアル内の０．２％トリエチルアミンを含有する０．２５ｍＬのＴＨＦ中で溶解した。マクロ多孔性のカルボネート樹脂（ＭＰ−カーボネート、０．０３ｍｍｏｌ、Argonaut Technologies社製）を該バイアルに加えた。該バイアルをキャップし、そしてこれを室温で２時間撹拌した。該溶液をろ過し、そして過剰量の溶媒を蒸発によって除去した。
【０１５３】
側鎖保護９−ｍｅｒペプチドＣ−末端カルボン酸（０．００８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．００８ｍｍｏｌ）を、該ジペプチジルアミンを含有する該バイアルに加えた。ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、０．００８ｍｏｌ）を、０．０５ｍＬの９：１ クロロホルム／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に加えた。該バイアルをキャップし、そして該反応溶液をオービタルシェーカー上に室温で１６時間撹拌した。残留溶媒を該バイアルから蒸発させた。
【０１５４】
該１１−ｍｅｒペプチド側鎖およびＮ−末端α−アミンを、０．４０ｍＬの９５：２．５：２．５ トリフルオロ酢酸／水／トリイソプロピルシラン（ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳ）を用いて１時間脱保護した。残留溶媒を蒸発させ、そして該１１−ｍｅｒペプチド生成物を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を使用し、そして目的生成物の質量の検出によって、目的生成物の[(Ｍ＋２Ｈ＋)／２]＋イオンの検出によって、またはピークのＵＶ検出によって、溶出液のコレクションをトリガーする）によって精製した。
【０１５５】
（実施例８）
フラグメント縮合によるペプチドの一般的な製法
この方法において、固相アシル化反応を実施して（実施例４中に記載する通り）、Ｘａａ１０位およびＸａａ１１位で式ＩＩおよび式Ｖによって示される要求アミノ酸を製造した。該ジペプチドを、該Ｎ−末端α−アミン保護基の前（スキーム２０を参照）または同時（スキーム２１を参照）のいずれかの除去で、該支持体から切断した。次いで、該ジペプチドを完全側鎖保護９アミノ酸ペプチドとカップリングさせた（スキーム１５）。引き続く側鎖の脱保護および精製により、目的の１１−ｍｅｒペプチド生成物を得た。
【０１５６】
１．リンクアミドＭＢＨＡ樹脂からのジペプチドの切断方法
【化４８】
2009523177.tif 000052
Ａ．Ｆｍｏｃ−保護ジペプチドの製法（スキーム２０）
該Ｆｍｏｃ−保護ジペプチドリンクアミド樹脂（１００ｍｇ、６４μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に１０分間浸漬した。該樹脂を排出し、１−ドラムバイアルに移し、そして８：２ ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１．５ｍＬ）を該樹脂に加えた。該バイアルをキャップし、そしてこれを４５〜９０分間撹拌した。該樹脂をフィルターチューブに戻し、排出し、そしてＤＭＡ（３×２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で洗浄した。該樹脂を１−ドラムガラスバイアルに移し、そして、５：５：０．２５ トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２／トリイソプロピルシラン溶液（１．５ｍＬ）を加えた。該バイアルをキャップし、そして該樹脂を２時間切断した。２時間後に、該溶液を透明なバイアル中にろ過し、そしてＭｅＯＨ（１×１ｍＬ）ですすぎ、これを該切断溶液に加えた。新しいＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＰＳ溶液を該樹脂に加え、そして該切断反応を繰り返した。該切断溶液を合わせて、そして該溶媒を蒸発させた。該得られた生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、およびＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡまたはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を使用し、ＵＶまたは質量分離のいずれかのフラクションコレクションを有する）によって精製して（溶媒の蒸発後に）、α−アミンのトリフルオロ酢酸塩のジペプチドを得た。
【０１５７】
【化４９】
2009523177.tif 000053
Ｂ．Ｂｏｃ−保護ジペプチドの製法（スキーム２１）
該Ｂｏｃ−保護ジペプチド−リンク樹脂（１００ｍｇ、６４μｍｏｌ）を１−ドラムガラスバイアルに加え、そして５：５：０．２５ トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２／トリイソプロピルシラン溶液（１．５ｍＬ）を加えた。該バイアルをキャップし、そして該樹脂を２時間切断させた。２時間後に、該溶液を透明バイアル中にろ過し、そしてＭｅＯＨ（１×１ｍＬ）ですすぎ、これを該切断溶液に加えた。新しいＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＰＳ溶液を該樹脂に加え、そして該切断反応を繰り返した。該切断溶液を合わせて、そして該溶媒を蒸発させた。該得られた生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、およびＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡまたはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を使用し、ＵＶまたは質量分離のいずれかのフラクションコレクションを有する）によって精製して（溶媒の蒸発後に）、α−アミンのトリフルオロ酢酸塩のジペプチドを得た。
【０１５８】
【化５０】
2009523177.tif 000054
３．液相フラグメントカップリング反応の方法（スキーム２２）
これらの反応を、１−ドラムバイアル中でのシングル−化合物フォーマットで、並びに２ｍＬ ９６−ウェルプレート中でのパラレルアレイ中で行なった。以下の記載（スキーム２４に示す通り）を該シングル−化合物の場合に適用するが、しかし、これは９６−ウェルプレート中に容易に適用することができる。
【０１５９】
該ジペプチドのＴＦＡ塩（０．０１ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬガラスバイアル内の０．２％トリエチルアミンを含有する０．２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。マクロ多孔性のカルボネート樹脂（ＭＰ−カーボネート、０．０３ｍｍｏｌ、Argonaut Technologies社製）を該バイアルに加えた。該バイアルをキャップし、そしてこれを室温で２時間撹拌した。該溶液をろ過し、そして過剰量の溶媒を蒸発によって除去した。
【０１６０】
側鎖保護９−ｍｅｒペプチドＣ−末端カルボン酸（０．００８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１２２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を含有する０．１５ｍＬの９：１クロロホルム／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、該ジペプチドアミンを含有する該バイアルに加えた。１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１．２５μＬ、０．００８ｍｍｏｌ）を、０．０５ｍＬの９：１ クロロホルム／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に加えた。該バイアルをキャップし、そして該反応液をオービタルシェーカー上で室温で１６時間撹拌した。次いで、残留溶媒を該バイアルから蒸発させた。
【０１６１】
該１１−ｍｅｒペプチド側鎖およびＮ−末端α−アミンを、０．４０ｍＬの９５：２．５：２．５ トリフルオロ酢酸／水／トリイソプロピルシラン（ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳ）溶液を用いて１時間脱保護した。残留溶媒を蒸発させ、そして該１１−ｍｅｒペプチド生成物を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を使用し、そして目的生成物の質量の検出によって、目的生成物の[(Ｍ＋２Ｈ＋)／２]＋イオンの検出によって、またはピークのＵＶ検出によって、溶出液のコレクションをトリガーする）によって精製した。
【０１６２】
（実施例９）
フラグメント縮合によるペプチドの一般的な製法
この方法において、固相アシル化方法を実施して（実施例５中に記載する通り）、Ｘａａ１０位およびＸａａ１１位で式ＩＩおよび式ＶＩの要求アミノ酸を製造する。該ジペプチドを、該Ｎ−末端α−アミン保護基の前（スキーム２３を参照）または同時（スキーム２４を参照）のいずれかの除去で、該支持体から切断した。次いで、該ジペプチドを、完全側鎖保護９アミノ酸ペプチドとカップリングさせた（スキーム１５）。引き続く側鎖の脱保護および精製により、目的の１１−ｍｅｒペプチド生成物を得た。
【０１６３】
１．シーバーアミド樹脂からジペプチドの切断の方法
【化５１】
2009523177.tif 000055
Ａ．Ｆｍｏｃ−保護ジペプチドの製法（スキーム２３）
該Ｆｍｏｃ−保護ジペプチドシーバーアミド樹脂（１００ｍｇ、５２μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に１０分間浸漬した。該樹脂を排出し、１−ドラムバイアルに移し、そして８：２ ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１．５ｍＬ）を該樹脂に加えた。該バイアルをキャップし、そしてこれを４５〜９０分間撹拌した。次いで、該樹脂をフィルターチューブに戻し、排出し、そして、ＤＭＡ（３×２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で洗浄した。該樹脂を１−ドラムガラスバイアルに移し、そして５：５：０．２５ トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２／トリイソプロピルシラン溶液（１．５ｍＬ）を加えた。該バイアルをキャップし、そして該樹脂を２時間切断した。２時間後に、該溶液を透明バイアル中にろ過し、そしてＭｅＯＨ（１×１ｍＬ）ですすぎ、これを該切断溶液に加えた。新しいＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＰＳ溶液を該樹脂に加え、そして該切断反応を繰り返した。該切断溶液を合わせて、そして該溶媒を蒸発させた。該得られた生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、およびＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡまたはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を使用し、ＵＶまたは質量分離のいずれかのフラクションコレクションを有する）によって精製して（溶媒の蒸発後に）、α−アミンのトリフルオロ酢酸塩のジペプチドを得た。
【０１６４】
【化５２】
2009523177.tif 000056
Ｂ．Ｂｏｃ−保護ジペプチドの製法（スキーム２４）
該Ｂｏｃ−保護ジペプチドシーバーアミド樹脂（１００ｍｇ、５２μｍｏｌ）を１−ドラムガラスバイアルに加え、そして、５：５：０．２５ トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２／トリイソプロピルシラン溶液（１．５ｍＬ）を加えた。該バイアルをキャップし、そして該樹脂を２時間切断した。２時間後に、該溶液を透明バイアル中にろ過し、そしてＭｅＯＨ（１×１ｍＬ）ですすぎ、これを該切断溶液に加えた。新しいＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＰＳ溶液を該樹脂に加え、そして該切断反応を繰り返した。該切断溶液を合わせて、そして該溶媒を蒸発させた。該得られた生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、およびＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡまたはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を使用し、ＵＶまたは質量分離のいずれかのフラクションコレクションを有する）によって精製して（溶媒の蒸発後に）、α−アミンのトリフルオロ酢酸塩のジペプチドを得た。
【０１６５】
【化５３】
2009523177.tif 000057
３．液相フラグメントカップリング反応の方法（スキーム２５）
これらの反応を、１−ドラムバイアル中でのシングル−化合物フォーマットで、並びに２ｍＬ ９６−ウェルプレート中での化合物のパラレルアレイで行なった。以下の記載（スキーム２５中に示す）は該シングル−化合物の場合に適用するが、しかし、これは９６−ウェルプレート中に容易に適用することができる。
【０１６６】
該ジペプチドのＴＦＡ塩（０．０１ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬガラスバイアル内での０．２％トリエチルアミンを含有する０．２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。マクロ多孔性のカルボネート樹脂（ＭＰ−カルボネート、０．０３ｍｍｏｌ、Argonaut Technologies社製）を該バイアルに加えた。該バイアルをキャップし、そしてこれを室温で２時間撹拌した。該溶液をろ過し、そして過剰量の溶媒を蒸発によって除去した。
【０１６７】
該側鎖保護９−ｍｅｒペプチドＣ−末端カルボン酸（０．００８ｍｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．００８ｍｍｏｌ）を含有する０．１５ｍＬの９：１ クロロホルム／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、該ジペプチドアミンを含有する該バイアルに加えた。ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、０．００８ｍｍｏｌ）を、０．０５ｍＬの９：１ クロロホルム／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に加えた。該バイアルをキャップし、そして該反応液をオービタルシェーカー上で室温で１６時間撹拌した。残留溶媒を該バイアルから蒸発させた。
【０１６８】
該１１−ｍｅｒペプチドおよびＮ−末端α−アミンを、０．４０ｍＬの９５：２．５：２．５ トリフルオロ酢酸／水／トリイソプロピルシラン（ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳ）を用いて１時間脱保護した。残留溶媒を蒸発させ、そして該１１−ｍｅｒペプチド生成物を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を使用し、そして目的生成物の質量の検出によって、目的生成物の[(Ｍ＋２Ｈ＋)／２]＋イオンの検出によって、またはピークのＵＶ検出によって、溶出液のコレクションをトリガーする）によって精製した。
【０１６９】
（実施例１０）
Ｘａａ１０位でのビフェニルアラニンアナログおよび式ＸＩによって示されるＸａａ１１位でのフェノキシホモＳｅｒアナログの合成
式ＸＩの置換されたアミノ酸アナログによって示される、Ｘａａ１０位およびＸａａ１１位残基を有するアナログ、すなわち、ビフェニルアラニンアナログ（Ｂｉｐアナログ）またはヘテロ−ビフェニルアラニンアナログ、およびフェノキシホモＳｅｒアナログは、以下の方法の１つによって該ペプチド鎖中に導入した。配列番号６４および７７のペプチドの合成を例示する。
【０１７０】
（実施例１１）
（Ａ法、配列番号：６４のペプチドの合成）
【化５４】
2009523177.tif 000058
【０１７１】
（実施例１１ａ）
２−(Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(２,４−ジメチルフェノキシ)ブタン酸 (Ｓ)−ベンジルの合成法
【化５５】
2009523177.tif 000059
ＤＩＡＤ（５５μＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのＴＨＦ中のＢｏｃ−Ｈｓｅ−Ｏｂｚｌ（７７．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２,４−ジメチルフェノール（３６．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（７２，２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。該溶液を窒素下で４時間撹拌した。該溶媒を真空下での蒸発によって除去した。該組成物、２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２,４−ジメチルフェノキシ)ブタン酸 (Ｓ)−ベンジルを、プレパラティブ−ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、そしてＬＣ−ＭＳによって分析した。目的生成物（これは、ＬＣ−ＭＳでの(Ｍ＋Ｈ)＋(４１３．１５)を示し、９５％純度を有する）の約９３．４４ｍｇを得た。
【０１７２】
（実施例１１ｂ）
１−アミノ−４−(２,４−ジメチルフェノキシ)−1−オキソブタン−２−イルカルバミン酸 (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルの合成法
【化５６】
2009523177.tif 000060
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２,４−ジメチルフェノキシ)ブタン酸 (Ｓ)−ベンジル（９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、封菅内でメチルアルコール中の〜７Ｎ アンモニア溶液（〜４ｍＬ）で処理した。該溶液を室温まで冷却し、そして溶媒を真空除去した。該組成物、１−アミノ−４−(２,４−ジメチルフェノキシ)−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸 (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを高純度で得て、これを次の工程に直接に使用した（〜１００％収率）。該生成物の同定は分析用ＬＣ−ＭＳによって確認した。
【０１７３】
（実施例１１ｃ）
(Ｓ)−２−アミノ−４−(２,４−ジメチルフェノキシ)ブタンアミドの合成法
【化５７】
2009523177.tif 000061
トリエチルシラン（１００μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５００μＬ)を、ＤＣＭ（５００μＬ）中の粗１−アミノ−４−(２,４−ジメチルフェノキシ)−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸 (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル（〜０．２３ｍｍｏｌ）に加えた。該反応を撹拌しながら２時間進行させた。該反応液を真空下で乾燥した。粗(Ｓ)−２−アミノ−４−(２,４−ジメチルフェノキシ)ブタンアミドのＴＦＡ塩を高純度で得て、これを次の工程に直接に使用した（〜１００％収率）。該構造を分析用ＬＣ−ＭＳによって確認した。
【０１７４】
（実施例１１ｄ）
１Ｄ−１および１Ｄ−２の合成および分離の方法
【化５８】
2009523177.tif 000062
粗アミン(Ｒ,Ｓ)−２−アミノ−４−(２,４−ジメチルフェノキシ)ブタンアミド（約０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｆｍｏｃ−Ｌ−４'−メトキシ−２'−エチルビフェニルアラニン（１１４．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰｙＡＯＰ（１１４．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３３．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）混合物のＤＭＦ溶液（約２ｍＬ）と一緒に反応容器に加え、続いてＤＩＥＡ（７６．５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を激しく２０時間撹拌した。該反応を分析用ＬＣ−ＭＳによって追跡した。次いで、ピペリジン（６５０μＬ）を該反応液に加えた。該Ｆｍｏｃ保護基を、２時間撹拌後に除去した。該反応混合物を真空下で蒸発させて乾固させた。粗生成物１Ｄ−１および１Ｄ−２の混合物を逆相プレパラティブ−ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製および分離して、純粋な１Ｄ−１のＴＦＡ塩（４７．５ｍｇ、速く溶出する）および１Ｄ−２のＴＦＡ塩（３２．３ｍｇ、遅く溶出する）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳによって分析した。１Ｄ−１のＮＭＲスペクトル特性は、以下の通りであった。
1H NMR (500 MHz, MeOH): δ 0.978 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.47 (q, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.10 (t, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.25 (d, 2H)。
【０１７５】
（実施例１１ｅ）
フラグメントカップリングによる配列番号：６４のペプチドの生成方法
【化５９】
2009523177.tif 000063
該ジペプチド１Ｄ−１のＴＦＡ塩（０．０１５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬガラスバイアル内で０．０１５ｍｍｏｌのＤＩＥＡを含有する９：１ クロロホルム／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に溶解した。次いで、適当な側鎖保護９アミノ酸ペプチド（０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、０．０１５ｍｍｏｌ）を含有する、９：１ クロロホルム／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を、１Ｄ−１を有する溶液に加えた。該バイアルをキャップし、そして該反応液を室温で１６時間撹拌した。残留溶媒を該バイアルから蒸発させた。
【０１７６】
得られた１１−ｍｅｒペプチド側鎖およびＮ−末端α−アミンを、９５：５：５ トリフルオロ酢酸／水／トリイソプロピルシラン（ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳ）（１ｍＬ）を用いて２時間脱保護した。残留溶媒を蒸発させ、そして該１１−ｍｅｒペプチド生成物を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を使用し、そして目的生成物の質量の検出によって、目的生成物の[(Ｍ＋２Ｈ＋)／２]＋イオンの検出によって、またはピークのＵＶ検出によって、溶出液のコレクションをトリガーする）によって精製した。精製により、配列番号：６４のペプチドのＴＦＡ塩（５．２μｍｏｌ、３５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析は、９７％純度および[(Ｍ＋２Ｈ＋)／２]＋イオンが７６１．９３の観察を示した。
【０１７７】
（実施例１２）
（Ｂ法、配列番号：７７のペプチドの合成）
【化６０】
2009523177.tif 000064
【０１７８】
（実施例１２ａ）
４−ブロモ−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸 (Ｓ)−メチルの合成法
【化６１】
2009523177.tif 000065
トリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の(Ｓ)−２−アミノ−４−ブロモ酪酸メチル・ＨＢｒの溶液に加えた。該反応フラスコを０℃まで冷却し、そして二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９４４ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を１回のバッチで加えた。３０分後に、該冷浴を除き、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物を真空下で蒸発によって濃縮した。該残渣をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。該水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。該有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液によって洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後に、該溶媒を真空下で除去して、高純度を有する粗４−ブロモ−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ブタン酸 (Ｓ)−メチル（９００ｍｇ）を得た。この生成物を該反応の次の工程に直接に使用した。
【０１７９】
（実施例１２ｂ）
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(２,３−ジメチルフェノキシ)ブタン酸 (Ｓ)−メチルの合成方法
【化６２】
2009523177.tif 000066
２,３−ジメチルフェノール（４８．８７ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ブタン酸 (Ｓ)−メチル（４４．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。該反応混合物を７５℃まで加熱し、そしてこれを２０時間撹拌した。該溶液を室温まで冷却し、そして溶媒を真空下で除去した。該粗生成物、２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２,３−ジメチルフェノキシ)ブタン酸 (Ｓ)−メチルを、プレパラティブ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を使用し、そして目的生成物の質量の検出によって溶出液のコレクションをトリガーする）によって精製して、精製生成物（４５ｍｇ）を得た。
【０１８０】
（実施例１２ｃ）
１−アミノ−４−(２,３−ジメチルフェノキシ)−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸 (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルの合成法
【化６３】
2009523177.tif 000067
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２,３−ジメチルフェノキシ)ブタン酸 (Ｓ)−メチル（４５ｍｇ）を、封管内で〜７Ｎ アンモニア／メチルアルコール溶液（４ｍＬ）を用いて９０℃で２４時間処理した。該溶液を室温まで冷却し、そして溶媒を真空下で除去した。該組成物、１−アミノ−４−(２,３−ジメチルフェノキシ)−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸 (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを高純度で得て、次いでこれを次の工程に直接に使用した（〜１００％収率）。該生成物の同定をＬＣ−ＭＳによって確認した。
【０１８１】
（実施例１２ｄ）
(Ｓ)−２−アミノ−４−(２,３−ジメチルフェノキシ)ブタンアミドの合成方法
【化６４】
2009523177.tif 000068
トリエチルシラン（１００μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５００μＬ）を、ＤＣＭ（５００μＬ）中の該組成物、１−アミノ−４−(２,３−ジメチルフェノキシ)−1−オキソブタン−２−イルカルバミン酸 (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル（〜０．１３５ｍｍｏｌ）に加えた。該反応を撹拌しながら２時間進行させた。該反応液を真空下で乾燥した。該粗生成物のＴＦＡ塩、(Ｓ)−２−アミノ−４−(２,３−ジメチルフェノキシ)ブタンアミドを高純度で得て、これを次の工程に直接に使用した（〜１００％収率）。該生成物の同定は、ＬＣ−ＭＳによって確認した。
【０１８２】
（実施例１２ｅ）
２Ｊ−１および２Ｊ−２の合成および分離の方法
【化６５】
2009523177.tif 000069
得られたジアステレオマーのこの反応および分離は、実施例１１ｄに記載する様式と類似する様式で行なった。２Ｊ−１のＮＭＲ特性は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, MeOH): δ 1.09 (t, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.59 (q, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.34 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.19 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.35 (d, 2H)。
【０１８３】
（実施例１２ｆ）
フラグメントカップリングによる、配列番号：７７のペプチドの生成方法
【化６６】
2009523177.tif 000070
配列番号：７７のペプチドを、出発物質２Ｊ−１（０．０１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１Ｅに記載する配列番号：６４のペプチドの製造において使用されるのと同様な方法を用いて製造した。その結果の反応および精製により、化合物７７のＴＦＡ塩（５．１μｍｏｌ、３５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析は１００％純度、および[(Ｍ＋２Ｈ＋)／２]＋イオンの７６１．９４を示した。
【０１８４】
（実施例１３）
配列番号：１４５のペプチドの合成
【化６７】
2009523177.tif 000071
【０１８５】
（実施例１３ａ）
２−(Ｓ)−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−４−(２−メチル−４−クロロ)フェノキシブタン酸の合成法
【化６８】
2009523177.tif 000072
このアミノ酸は、２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−((２−メチル−４−クロロ)フェノキシ)ブタン酸 (Ｓ)−メチル（これは、実施例１２ａ−ｂ中に記載する方法と同様な方法で製造することができる）から出発して製造することができる。けん化によるメチルエステルの除去およびＴＦＡを用いるｔ−Ｂｏｃの除去の後に、得られるアミノ酸を、標準的な方法、例えば炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）水溶液およびＴＨＦの溶液中での９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｃｏ−Ｃｌ）との反応、あるいは炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液およびＴＨＦの溶液中でのＮ−(９−フルオレニルメトキシカルボニル−オキシ)スクシンイミド（Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ）との反応を用いて、そのＦｍｏｃ−保護誘導体に変換することができる。 
【０１８６】
（実施例１３ｂ）
逐次伸長による配列番号：１４５のペプチドの合成法
【化６９】
2009523177.tif 000073
Ａ．Ｆｍｏｃ−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−ジペプチジル−シーバー樹脂の合成
いくつかの１１アミノ酸アナログを合成するのに十分な量の９−Ｆｍｏｃ−アミノキサンテン−３−イルオキシ−メリフィールド樹脂（シーバーアミド樹脂；０．６５ｍｍｏｌ／ｇをロードする）をＤＭＦ（１×１０ｍＬ、２０分間）で洗浄することによって膨潤した。次いで、該Ｆｍｏｃ基を、２０％ピペリジン／ＤＭＦ（１０ｍＬ／ｇ）で、各５および１５分での２回処理を用いて除去した。該樹脂をＤＭＦ（７×１０ｍＬ）で洗浄した。０．５４６Ｍ ＨＯＡｃ／ＤＭＦ（１．１当量）中に溶解する２−(Ｓ)−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−４−(２−メチル−４−クロロ)フェノキシブタン酸（１．１当量）溶液を該樹脂に加え、続いてＤＩＣ（１．１当量）を加えた。次いで、該樹脂を３．５日間振り混ぜるかまたはボルテックスした。カップリング反応の完結は、定性的なニンヒドリン試験を用いて追跡した。該樹脂を排出し、そしてＤＭＦ（４×１０ｍＬ）で洗浄した。
【０１８７】
次いで、ＤＩＣ／ＨＯＡｔを用いる第２のマニュアルカップリングサイクルを、上記の通り、２０％ピペリジン／ＤＭＦを用いて該Ｆｍｏｃ基の除去を開始して、行なった。０．５４６Ｍ ＨＯＡｔ／ＤＭＦ（１．５当量）中に溶解したＦｍｏｃ−ビフェニルアラニン（２'−Ｅｔ−４'−ＯＭｅ)−ＯＨ（１．５当量）溶液を該樹脂に加え、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）ですすぎ、そしてＤＩＣ（１．５当量）を加えた。次いで、該樹脂を１６時間振り混ぜるかまたはボルテックスした。カップリング反応の完結を定性的なニンヒドリン試験を用いて追跡した。該樹脂を排出し、そしてＤＭＦ（４×１０ｍＬ）で洗浄して、目的のＦｍｏｃ−保護ジペプチジル−シーバーアミド樹脂を得た。
【０１８８】
該Ｆｍｏｃ−保護ジペプチジル樹脂の一部（０．０５ｍｍｏｌ）を、該装置上の適当な大きさの容器に加え、これをＮＭＰで６回洗浄し、そして２０％ピペリジン／ＮＭＰによる２回の処置（各２および８分）を用いて脱保護した。１回の更なるモニタリングされた脱保護工程を、該モニタリングオプションの条件が満足されるまで行なった。総脱保護時間は１０〜１２分であった。該脱保護ジペプチジル樹脂をＮＭＰで６回洗浄し、次いで下記の通りＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−ＯＨとカップリングさせた：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−ＯＨ（１ｍｍｏｌ、２０当量）をＮＭＰ（２ｍＬ）中に溶解させ、そしてこれを、続いて０．４５Ｍ ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＭＦ（２．２ｍＬ）および２Ｍ ＤＩＥＡ／ＮＭＰ（１ｍＬ）を加えることによって活性化した。
【０１８９】
次いで、該活性化したＦｍｏｃ−保護アミノ酸の溶液を反応容器に移し、そして該カップリング反応を、該脱保護工程からのフィードバックに依存して３０〜６０分間進行させた。次いで、該樹脂をＮＭＰで６回洗浄し、そして該カップリングプロトコールを繰り返した。これを上記の通り、２回の更なる脱保護／カップリングのサイクルを行なって、目的のＸａａ７−Ｘａａ１１位配列の構築を完結させた。連続してカップリングさせた該Ｆｍｏｃ−アミノ酸は、Ｆｍｏｃ−(Ｌ)−Ｓｅｒ(ｔＢｕ)−ＯＨおよびＦｍｏｃ−(Ｌ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−ＯＨであった。
【０１９０】
次いで、Ｆｍｏｃ−(Ｓ)−２−フルオロ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ−ＯＨを以下の通りカップリングさせた：Ｆｍｏｃ−(Ｓ)−２−フルオロ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３．０当量）を、０．５４６Ｍ ＨＯＡｃ／ＤＭＦ（３．０当量）中に溶解した。該溶液を反応容器に移し、続いて２回のＮＭＰですすぎ（２×２ｍＬ）、そしてＤＩＣ（３．０当量）を加えた。該カップリング反応を１６時間進行させた。該樹脂をＮＭＰで洗浄し、そして該Ｆｍｏｃ基を上記の通り除去した。
【０１９１】
Ｆｍｏｃ−(Ｌ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−ＯＨは以下の通りカップリングさせた：Ｆｍｏｃ−(Ｌ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−ＯＨ（１０当量）を、０．５４６Ｍ ＨＯＡｃ／ＤＭＦ（１０当量）中に溶解した。該溶液を該反応容器に移し、そして該バイアルをＮＭＰ（２×２ｍＬ）ですすぎ、続いてＤＩＣ（１０当量）を加えた。該カップリング反応を１６時間進行させた。該樹脂をＮＭＰで洗浄し、そして２回の更なる同一のカップリングサイクルを使用して、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ ＡＮＤ Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−ＯＨを導入した。
【０１９２】
次いで、Ｆｍｏｃ−[(Ｓ)−α−Ｍｅ−Ｐｒｏ]−ＯＨを以下の通りカップリングさせた：Ｆｍｏｃ−[(Ｓ)−α−Ｍｅ−Ｐｒｏ]−ＯＨ（２．０当量）をバイアル内の０．５４６Ｍ ＨＯＡｃ／ＤＭＦ（２．０当量）中に溶解した。該溶液を該反応容器に移し、そして該バイアルをＮＭＰ（０．１２ｍＬ）ですすぎ、続いてＤＩＣ（２．０当量）を加えた。該反応液を１６時間カップリングさせた。該樹脂をＮＭＰ（４×３ｍＬ）およびＤＣＭ（４×５ｍＬ）で洗浄した。上記の通りＦｍｏｃ脱保護後に、該樹脂をＤＭＦ（８×３ｍＬ）で洗浄し、そしてＦｍｏｃ−(Ｌ)−Ｈｉｓ(Ｔｒｔ)−ＯＨを、０．５４６Ｍ ＨＯＡｔ／ＤＭＦ（５当量）中の該アミノ酸（５当量）溶液を該樹脂に加え、続いてＤＩＣ（５当量）を該反応容器に加えることによって、カップリングさせた。該カップリング反応を１６時間進行させた。該樹脂をＮＭＰ（４×３ｍＬ）およびＤＣＭ（４×３ｍＬ）ですすいだ。該Ｆｍｏｃ基を、上記のカップリング反応について記載する通り除去し、そして該ペプチジル−樹脂をマニュアル反応容器に移した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、続いて固体のＣＨ３Ｏ−ＣＯ−ＯＳｕ（３当量）を加えた。該混合物を１６時間ボルテックスした。該樹脂をＮＭＰ（４×３ｍＬ）およびＤＣＭ（４×３ｍＬ）ですすいで、該配列の構築を完結させた。
【０１９３】
該樹脂と結合したペプチドを、（９４：３：３）ＴＦＡ／水／ＴＩＳ（５ｍＬ）を用いて３時間処理することによって、該樹脂から切断した。該樹脂をろ過し、そして９０％ＴＦＡ／水（２×３ｍＬ）ですすいだ。該ろ液を合わせて蒸発させて黄色油状物を得て、これをエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートして固体を得て、そしてこれを０℃まで１時間冷却した。乾燥後に、該粗固体を、プレパラティブＨＰＬＣ（[０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ]／[０．１％ＴＦＡ／水]の２０％〜６０％勾配を２０分間かけて使用、１４ｍＬ／分の流速、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １００×２１．２ｍｍカラム、２２０ｎｍでの溶出液の検出）によって精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを貯蔵し、そして凍結乾燥して、以下の特性を有する、配列番号：１４５（１３．８ｍｇ、３２％回収）を得た。ＥＳ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝１５９９．８；分析用ＨＰＬＣ：ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ３（４．６×５０ｍｍ）カラム；勾配：１０分間かけて５〜８０％ Ｂ／Ａ、２．５ｍＬ／分；Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ；および、純度９５．６％。
【０１９４】
（実施例１４）
配列番号：３２４のペプチドの合成
【化７０】
2009523177.tif 000074
該対応するＦｍｏｃ−保護Ｘａａ１〜Ｘａａ１１ペプチジル−樹脂（０．０３ｍｍｏｌ）を、実施例１３ｂに記載する通り製造した。該２０％ピペリジン／ＤＭＦ（３ｍＬ）による２回の処理（各５および１５分）を用いるＦｍｏｃ基の除去後に、該樹脂をＤＭＦ（８×３ｍＬ）で洗浄し、そしてα−(Ｌ)−イミダゾール(２,４−ジニトロフェニル)−乳酸を、０．５４６Ｍ ＨＯＡｔ／ＤＭＦ溶液（５当量）を加え、続いてＤＩＣ（５当量）を加えることによってカップリングさせた。該カップリング反応を１６時間進行させた。該樹脂をＮＭＰ（４×３ｍＬ）およびＤＣＭ（４×３ｍＬ）ですすいだ。該２,４−ジニトロフェニルフェニル基を、該樹脂を１０％チオフェノール／ＤＭＦ（５ｍＬ）を用いて１時間処理することによって除去した。該ペプチジル−樹脂をＤＭＦ（４×５ｍＬ）およびＤＣＭ（４×５ｍＬ）ですすいだ。
【０１９５】
該樹脂に結合したペプチドを、（９４：３：３）ＴＦＡ／水／ＴＩＳ（５ｍＬ）を用いて３時間ボルテックスしながら該樹脂から切断した。該樹脂をろ過し、そして該樹脂を９０％ＴＦＡ／水（２×３ｍＬ）ですすいだ。該ろ液を合わせて蒸発させて、黄色油状物を得た。このものを、プレパラティブＨＰＬＣ（２０分間かけて[０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ]／[０．１％ＴＦＡ／水]の２５％〜５５％の勾配、１４ｍＬ／分の流速、溶出液のＵＶ検出：２２０ｎｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １００×２１．２ｍｍカラム）によって精製した。該生成物を含有するフラクションを貯蔵しそして凍結乾燥して、以下の特性を有する配列番号：３２４（６．８ｍｇ（１３％回収））を得た。ＥＳ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝１５４２．８；分析用ＨＰＬＣ：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ３（４．６×１５０ｍｍ）：勾配：３０分間かけて３５〜６０％ Ｂ／Ａ、１．０ｍＬ／分、Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ；および、純度９６．８％。
【０１９６】
（実施例１５）
配列番号：３１９のペプチドの合成
【化７１】
2009523177.tif 000075
該対応するＦｍｏｃ−保護Ｘａａ１〜Ｘａａ１１ペプチジル−樹脂（０．０９ｍｍｏｌ）を実施例１３ｂ中に記載する通り製造した。２０％ピペリジン／ＤＣＭ（３ｍＬ）で各５および１５分の２回の処理を用いてＦｍｏｃを除去後に、該樹脂をＤＭＦ（４×３ｍＬ）およびＤＣＭ（４×３ｍＬ）で洗浄した。次いで、（４：１）ＤＣＭ／ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（８当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１６当量）を加えた。２時間ボルテックスした後に、該樹脂を、（４：１）ＤＣＭ／ＤＭＦ（４×２ｍＬ）およびＤＣＭ（４×２ｍＬ）ですすいだ。該樹脂に結合したペプチドを、（９４：３：３）ＴＦＡ／水／ＴＩＳ（３ｍＬ）を用いて３時間ボルテックスしながら、該樹脂から切断させた。該樹脂をろ過し、そして該樹脂を９０％ＴＦＡ／水（２×３ｍＬ）ですすいだ。該ろ液を合わせて蒸発させて黄色油状物を得て、これをエーテル（１０ｍＬ）を用いてトリチュレートして固体を得た。乾燥後に、該固体生成物を、プレパラティブＨＰＬＣ（２０分間かけて[０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ]／[０．１％ＴＦＡ／水]の２０％〜６０％の勾配、１４ｍＬ／分の流速、溶出液のＵＶ検出：２２０ｎｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １００×２１．２ｍｍカラム）によって精製した。該生成物を含有するフラクションを貯蔵しそして凍結乾燥して、配列番号：３１９（６ｍｇ、１５％回収）を得て、これは以下の特性を有する。ＥＳ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝１６１９．８；分析用ＨＰＬＣ：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ３（４．６×１５０ｍｍ）：勾配：１０分間かけて２０〜５５％ Ｂ／Ａ、２．５ｍＬ／分、Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ；および、純度８６％。
【０１９７】
（実施例１６）
配列番号：３１８のペプチドの合成
【化７２】
2009523177.tif 000076
該Ｆｍｏｃ−保護Ｘａａ２〜Ｘａａ１１ペプチジル−樹脂（０．０３５ｍｍｏｌ）を、実施例１３ｂ中に記載する通り（この場合には、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ(Ｎ−Ｉｍ−Ｔｒｔ)−ＯＨを第４のカップリング（Ｘａａ８）において使用することを除く）、製造した。該Ｆｍｏｃ基を上記の通り除去し、そして、０．５４６Ｍ ＨＯＡｔ／ＤＭＦ（５当量）中のＣＨ３Ｏ−(Ｌ)−Ｈｉｓ(Ｎ−Ｉｍ−Ｔｒｔ)−ＯＨ（５当量）溶液を加えて、続いてＤＩＣ（５当量）を加えることによって、該ペプチジル−樹脂（０．０３５ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３Ｏ−ＣＯ−(Ｌ)−Ｈｉｓ(Ｎ−Ｉｍ−Ｔｒｔ)−ＯＨをカップリングした。１６時間後に、該樹脂をＮＭＰ（４×３ｍＬ）およびＤＣＭ（４×３ｍＬ）ですすいだ。該樹脂に結合したペプチドを、３時間ボルテックスしながら、（９４：３：３）ＴＦＡ／水／ＴＩＳ（５ｍＬ）を用いて、該樹脂から切断した。該樹脂を盧去し、そして９０％ＴＦＡ／水（２×３ｍＬ）ですすいだ。該ろ液を合わせて蒸発させて、黄色油状物を得た。このものを、プレパラティブＨＰＬＣ（２０分間かけて[０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ]／[０．１％ＴＦＡ／水]の２０％〜６０％の勾配、１４ｍＬ／分の流速、溶出液のＵＶ検出：２２０ｎｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １００×２１．２ｍｍカラム）によって精製した。該生成物を含有するフラクションを貯蔵し、そして凍結乾燥して、配列番号：３１８のペプチド（２０．２ｍｇ、３０％回収）を得て、これは、以下の特性を有した。ＥＳ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝１６５１．０；分析用ＨＰＬＣ：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ３（４．６×１５０ｍｍ）：勾配：３０分間かけて１０〜５５％ Ｂ／Ａ、１．０ｍＬ／分、Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ；および、純度９７％。
【０１９８】
（実施例１７）
配列番号：３２０のペプチドの合成
【化７３】
2009523177.tif 000077
この化合物は、配列番号：３１９のペプチドについて記載する通りに合成した。該ペプチドを、（９４：３：３）ＴＦＡ／水／ＴＩＳを用いて該樹脂から遊離させた後に、該組成物を、プレパラティブＨＰＬＣ（２０分間かけて[０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ]／[０．１％ＴＦＡ／水]の２０％〜６０％の勾配、１４ｍＬ／分の流速、溶出液のＵＶ検出：２２０ｎｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １００×２１．２ｍｍカラム）によって精製した。該生成物を含有するフラクションを貯蔵し、そして凍結乾燥して、配列番号：３２０のペプチドの１８．１ｍｇ（３２％回収）を得て、それは以下の特性を有した。ＥＳ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝１６７１．０；分析用ＨＰＬＣ：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ３（４．６×１５０ｍｍ）：勾配：１０分間かけて５〜８０％ Ｂ／Ａ、２．５ｍＬ／分、Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ；および、純度９２％。
【０１９９】
（実施例１８）
配列番号：３２１のペプチドの合成
【化７４】
2009523177.tif 000078
【０２００】
（実施例１８ａ）
２−(Ｓ)−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−４−(２−メチル−４−フルオロ)フェノキシブタン酸の合成方法
【化７５】
2009523177.tif 000079
このアミノ酸は、実施例１３ａに記載する方法と同様な方法を用いて製造することができる。
【０２０１】
（実施例１８ｂ）
フラグメント縮合による配列番号：３２１のペプチドの合成方法
【化７６】
2009523177.tif 000080
完全保護ペプチド（０．０３３ｍｍｏｌ）を、実施例６に例示するとおり、フラグメント縮合によって合成した。Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−アミドを用いるフラグメント縮合において使用される保護Ｎ−メトキシカルボニルＸａａ１〜Ｘａａ９の９−ｍｅｒを、実施例１９に記載する通り製造した。目的のペプチドは、該保護ペプチドをＴＦＡ／ＴＩＳ（９８：２）溶液（１．０ｍＬ）を用いて１．５時間処理することによる脱保護によって得た。ジイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）をこの溶液に加え、そして１時間後に生成した沈殿物を遠心沈降によって集めた。得られた粗ペプチドを、３％水酸化アンモニウム／水（４ｍＬ）中に溶解し、そしてこれをプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。使用する勾配は、４０分間かけて２０％〜６０％のＢ／Ａとした。溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ／水、溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル。流速は、３０ｍＬ／分とした。カラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８(２) ５μm ２５０×３０ｍｍとした。該生成物を含有するフラクションを貯蔵し、そして凍結乾燥して、１５．９ｍｇ（２８％回収）を得て、それは以下の特性を有した。ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ３（４．６×１５０ｍｍ）；勾配：３０分間かけて１０〜７０％ Ｂ／Ａ、１ｍＬ／分）；ＥＳ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝１５８３．７；および、純度９６％。
【０２０２】
（実施例１９）
側鎖保護Ｎ−メトキシカルボニル−９−ＭｅｒペプチドＣ−末端カルボン酸の固相合成の方法（スキーム２６）
【化７７】
2009523177.tif 000081
該Ｎ−Ｆｍｏｃ側鎖保護８−ｍｅｒペプチジル−(ｏ−Ｃｌ)−トリチル樹脂（３．５ｍｍｏｌ）を、スキーム１５中に記載するのと同様な方法を用いて製造した。Ｆｍｏｃの除去およびＤＭＦによる洗浄後に、該ペプチジル−樹脂（３．５ｍｍｏｌ）を、０．５４６Ｍ ＨＯＡｔ／ＤＭＦ（９．８ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）中のＮ−α−メチルオキシカルボニル−ｉｍ−トリチル−Ｌ−ヒスチジン（２．４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、続いてＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＤＩＣ（０．６３３ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間撹拌後に、該Ｎ−誘導化９−ｍｅｒペプチジル−樹脂を、ＤＭＦ（４×５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして保護９−ｍｅｒペプチドＣ−末端カルボン酸を、ＤＣＭ／ＡｃＯＨ／ＴＦＥ（容量比８：１：１）を用いて室温で３時間処理することによって該樹脂から遊離させた。該樹脂を濾去し、そして該ろ液を蒸発させて乾固させ、ＡｃＣＮ／水（１：１．４）中に再溶解し、そして２回凍結乾燥して、生成物（４．０５ｇ、７１％純度）を得て、これを更に精製することなく、続くフラグメントカップリング工程において使用した。
【０２０３】
（実施例２０）
配列番号：３２２のペプチドの合成
【化７８】
2009523177.tif 000082
シーバーアミド樹脂（０．２４０２ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、フリットフィットさせた８ｍＬ ＳＰＥカートリッジに加え、そして以下の手動サイクルを用いて脱保護した。
１．ＤＭＦ洗浄（１×２ｍＬ×５分間）；
２．２０％ピペリジン／ＤＭＦ（１×２ｍＬ×５分間）；
３．２０％ピペリジン／ＤＭＦ（１×２ｍＬ×１５分間）；
４．ＤＭＦ洗浄（４×２ｍＬ×１分間）；
５．ＮＭＰ洗浄（４×２ｍＬ×１分間）。
【０２０４】
２−(Ｓ)−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−４−(２−メチル−４−フルオロ)フェノキシブタン酸（０．０８３ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０７０４ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８５ｍＬ）溶液を該脱保護樹脂に加え、そして該カップリングを１６時間進行させた。該樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（４×２ｍＬ、１分間）で洗浄し、次いで、これを１０％酢酸／ＤＣＭ（１×２ｍＬ×１時間）を用いて処理した。該樹脂をＤＭＦ（２×２ｍＬ×１分間）で洗浄し、そして該Ｆｍｏｃ基を上記の工程１〜５を用いて除去した。
【０２０５】
Ｆｍｏｃ−２'−エチル−４'−メトキシ−ビフェニルアラニン（０．７６６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍ ＨＯＡｔ／ＤＭＦ（２．９ｍＬ）およびニートＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＣ（０．１８９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、そして得られた溶液をＤＭＦを用いて最終容量１０ｍＬに調節した。この溶液（１．８５ｍＬ）を該脱保護樹脂に加え、そして該混合物を終夜ボルテックスした。該ペプチド−樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（４×２ｍＬ×１分間）で洗浄した。カイザーニンヒドリン試験は陰性であった。該ペプチド−樹脂を真空下で３時間乾燥して、生成物（０．３２２ｇ）を得た。
【０２０６】
該ジペプチジル樹脂（０．１９２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を上記の通りに脱保護した。Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−ＯＨ（０．１８８ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液として１時間カップリングさせた。ＨＣＴＵ（０．１８６ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１６ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。該樹脂を上記の通りＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、次いでこれを真空下で終夜乾燥して、ペプチジル−樹脂（０．１８５ｇ）を得た。Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ(Ｔｒｔ)−ＯＨ（０．１４０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍ ＨＯＡｔ／ＤＭＦ溶液（０．４５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）として２時間、カップリングさせた。ＤＩＣ（０．０２９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）をこの溶液に加えた。該樹脂を記載する通り洗浄した。カイザーニンヒドリン試験は陰性であった。
【０２０７】
脱保護サイクルは以下の通り改変した：
１．２０％ピペリジン／ＤＭＦ（１×１ｍＬ×５分間）；
２．２０％ピペリジン／ＤＭＦ（１×１ｍＬ×１５分間）；
３．ＤＭＦ洗浄（８×１ｍＬ×１分間）。
【０２０８】
Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−ＯＨ（０．１５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍ ＨＯＡｔ／ＤＭＦ溶液（０．７５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）溶液として１６時間カップリングさせた。ＤＩＣ（０．０４７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦを用いて２ｍＬに調節させた。該樹脂を記載する通りに洗浄した。カイザーニンヒドリン試験は陰性であった。Ｆｍｏｃ除去後に、Ｆｍｏｃ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ(２−Ｆ)−ＯＨ（０．１３０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍ ＨＯＡｔ／ＤＭＦ溶液として６時間、カップリングさせた。ＤＩＣ（０．０３８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、ＤＭＦを用いて２ｍＬに容量調節した。該樹脂を記載する通り洗浄しそして脱保護した。Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−ＯＨ（０．３００ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍ ＨＯＡｔ／ＤＭＦ溶液（１．５０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）溶液として７２時間カップリングさせた。ＤＩＣ（０．１０１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、ＤＭＦを用いて２ｍＬに容量調節した。該樹脂を洗浄し、そして標本（〜４ｍｇ）を２％ＴＩＳ／ＴＦＡを用いて９０分間処理した。該遊離生成物のＨＰＬＣおよびＭＳ分析は、該カップリングが完結したことを示した。Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（０．２２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を上記のカップリングについて記載する通り（カップリング時間は１時間であることを除く）カップリングさせた。該ペプチジル−樹脂を上記の通り洗浄し、そして脱保護した。Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−ＯＨ（０．３２１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、上記のカップリングについて記載する通り１６時間カップリングさせた。
【０２０９】
上記の通り洗浄およびＦｍｏｃ脱保護の後に、Ｆｍｏｃ−α−Ｍｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．１６９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍ ＨＯＡｔ／ＤＭＦ溶液（０．９０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）として６．５時間カップリングさせた。ＤＩＣ（０．０５７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦを用いて最終容量２ｍＬに調節した。該樹脂を上記の通り洗浄し、そして更に伸長するために、Advanced ChemTech 396Ωシンセサイザーを用いてウェル中にアリコートした。該ペプチジル−樹脂を、上記の工程１〜３を用いて該シンセサイザーで脱保護した。ＣＨ３ＯＣＯ−Ｈｉｓ(Ｔｒｔ)−ＯＨ（０．０９４１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍ ＨＯＡｔ／ＤＭＦ（０．４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液として１２時間カップリングさせた。これに、ＤＩＣ（０．０２６１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦを用いて最終容量を２ｍＬに調節した。
【０２１０】
該樹脂を上記の通り洗浄し、該シンセサイザーから取り外し、４ｍＬ ＳＰＥカートリッジに加え、そして２％ＴＩＳ／ＴＦＡ（０．５ｍＬ×５×５分間）を用いて処理した。該貯蔵したろ液を、室温で更に１時間保持した。該溶媒をスピードバックで除去し、そして該残渣をジイソプロピルエーテル（１．５ｍＬ）を用いてトリチュレートした。得られた固体を集め、そしてこれを乾燥して、粗ペプチド（２５．８ｍｇ）を得た。該粗ペプチドを、ｐＨを９．５に調節した１．５％水酸化アンモニウム中に溶解した後に、プレパラティブＨＰＬＣによって精製した。使用した勾配は、６０分間かけて２０％〜５０％Ｂ／Ａとした。溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ／水、溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル。流読破１５ｍＬ／分であった。該カラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８(２) ５μｍ ２５０×２１．２ｍｍとした。該生成物を含有するフラクションを貯蔵し、そして凍結乾燥して、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析：カラム, Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８(２) ５μｍ（４．６×１５０ｍｍ）（勾配：２５分間かけて１０〜６０％Ｂ／Ａ、１ｍＬ／分）による９９％純度の生成物（７．３ｍｇ（２４％回収））を得た。ＥＳ−ＭＳ:（Ｍ＋Ｈ)＋＝１６３４．１。
【０２１１】
（実施例２１）
配列番号：３２３のペプチドの合成
【化７９】
2009523177.tif 000083
Ｆｍｏｃ−保護Ｘａａ２〜Ｘａａ１１−シーバー樹脂を実施例２０中に記載する通り調製しそして脱保護した。Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ(Ｔｒｔ)−ＯＨ（０．４９８９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍ ＨＯＡＴ／ＤＭＦ（０．８ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液として１２時間カップリングさせた。ＤＩＣ（０．０５１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、ＤＭＦを用いて４ｍＬにまで調節した。洗浄後に、該樹脂を４ｍＬ ＳＰＥカートリッジに加え、そしてこれを実施例２０中に記載する工程１〜３を行なうことによって脱保護した。該ヒスチジン残基のα−アミノ基を、（４：１）ＤＣＭ／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液としてメタンスルホニルクロリド（６．８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を用いて２時間反応させることによってキャップし、そしてこれにＤＩＥＡ（２１μＬ）を加えた。上記の通り洗浄後に、該ペプチジル−樹脂を実施例２０中に記載する通り、切断／脱保護した。該粗ペプチドを、１．５％水酸化アンモニウム（２ｍＬ）中に溶解させた後に、プレパラティブＨＰＬＣによって精製した。使用した勾配は、６０分間かけて２５％〜５５％Ｂ／Ａとした。溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ／水、溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ。流速は１５ｍＬ／分であった。カラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８(２) ５μｍ ２５０×２１．２ｍｍであった。該生成物を含有するフラクションを貯蔵し、そして凍結乾燥して、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８(２) ５μｍ（４．６×１５０ｍｍ）（勾配：２５分間かけて１５〜６５％Ｂ／Ａ、１ｍＬ／分）による９６％純度の生成物（１１．５ｍｇ（２４％回収））を得た。ＥＳ−ＭＳ:（Ｍ＋Ｈ)＋＝１６５３．７。
【０２１２】
（実施例２２）
Ｘａａ１１側鎖の例
【化８０】
2009523177.tif 000084
【化８１】
2009523177.tif 000085
【０２１３】
（実施例２３）
Ｘａａ１１側鎖の別の例
【化８２】
2009523177.tif 000086
【化８３】
2009523177.tif 000087
【化８４】
2009523177.tif 000088
【化８５】
2009523177.tif 000089
【化８６】
2009523177.tif 000090
【０２１４】
（実施例２４）
Ｘａａ１１側鎖の別の例
【化８７】
2009523177.tif 000091
【０２１５】
（実施例２５）
Ｘａａ１１側鎖の別の例
【化８８】
2009523177.tif 000092
【０２１６】
（実施例２６）
選択ペプチドのインビトロアッセイの結果
細胞ベースのヒトＧＬＰ−１Ｒ ＥＣ５０アッセイについての記載
ヒトＧＬＰ−１受容体（ＨＧＬＰ−１Ｒ）またはマウスＧＬＰ１受容体（ＭＧＬＰ−１Ｒ）を安定に発現するＣＨＯ細胞を、滅菌９６−ウェル白色透明底コスタープレート中、２×１０４細胞／ウェルでプレートし、そしてこれをアッセイ前に終夜インキュベートした。該アッセイ日に、増殖培地を吸引後に、該細胞を、濃度を改変した化合物、またはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＭｇＣｌ２およびＣａＣｌ２がなく、０．１ｍＭ ＩＢＭＸおよび０．０５％ ＢＳＡを有する）中の緩衝液コントロールの５０μＬを用いて、室温で２０分間処理した。次いで、該溶液を吸引し、そして５０μＬの溶解緩衝液を直ぐに加え、続いて、１２５Ｉ−標識ｃＡＭＰトレーサー、ウサギ抗−ｃＡＭＰ抗体、および抗ウサギ抗体で共有的に覆われたＳＰＡビーズ、を含有するアッセイ緩衝液（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｃＡＭＰ ＳＰＡアッセイキットによって供給）の７０μＬを加えた。該プレートを室温で１２時間インキュベートし、その後にＴｒｉＬｕｘ ミクロベータ(Microbeta)読み取り装置（Perkin Elmer, Boston, MA）を用いてカウントした。１２個の濃度を有する該ｃＡＭＰ標準曲線を、公知の量の非放射性ｃＡＭＰを用いて別個に確立した。処理細胞由来のｃＡＭＰの量を、該ｃＡＭＰ標準曲線から内挿することによって、ｃＡＭＰのピコモル（ｐｍｏｌ）に変換させた。化合物のアゴニストデータを規格化し、そしてこれを、ＧＬＰ−１の１０ｎＭの濃度によって誘発される応答のパーセントとしてプロットした。
【０２１７】
データおよび統計学的な分析
ｃＡＭＰ機能実験由来の濃度−応答データを、ソフトウェアＸＬ−フィット（ＴＡ活性ベースに構築）による非線形回帰を用いて、４個のパラメータのロジスティック方程式（方程式２０５）に、該規格化データをフィットさせることによって分析する。化合物のＥＣ５０値を、ＸＬ−フィットの使用によって、正コントロールとしてのＣＨＯ細胞中での１０ｎＭ濃度でのＧＬＰ−１による５０％最大ｃＡＭＰ合成を刺激するペプチドの濃度として定義する。
【０２１８】
選別した化合物のＥＣ５０値のフォームでの結果を表１に示す。典型的な化合物の構造は、表２〜５中に提示する。
【表３】
2009523177.tif 000093
【表４】
2009523177.tif 000094
【表５】
2009523177.tif 000095
【表６】
2009523177.tif 000096
【表７】
2009523177.tif 000097
【表８】
2009523177.tif 000098
【表９】
2009523177.tif 000099
【表１０】
2009523177.tif 000100
【表１１】
2009523177.tif 000101
【表１２】
2009523177.tif 000102
【表１３】
2009523177.tif 000103
【表１４】
2009523177.tif 000104
【０２１９】
選別した化合物のＥＣ５０値のフォームでの結果を表６に示す。典型的な化合物の構造は、表７中に提示する。
【表１５】
2009523177.tif 000105
【表１６】
2009523177.tif 000106
【表１７】
2009523177.tif 000107
【表１８】
2009523177.tif 000108
【０２２０】
選別した化合物のＥＣ５０値のフォームでの結果を表８に示す。典型的な化合物の構造は、表９中に提示する。
【表１９】
2009523177.tif 000109
【表２０】
2009523177.tif 000110
【表２１】
2009523177.tif 000111
【表２２】
2009523177.tif 000112
【表２３】
2009523177.tif 000113
【表２４】
2009523177.tif 000114
【表２５】
2009523177.tif 000115
【表２６】
2009523177.tif 000116
【０２２１】
選別した化合物のＥＣ５０値のフォームでの結果を表１０に示す。典型的な化合物の構造は、表１１中に提示する。
【表２７】
2009523177.tif 000117
【表２８】
2009523177.tif 000118
【表２９】
2009523177.tif 000119
【表３０】
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【表３１】
2009523177.tif 000121
【０２２２】
（実施例２７）
インビボ研究
化合物は、各マウスが投与される溶液の同容量／同重量を受けるように、ｎｍｏｌ／ｋｇで投与される用量に相当するｎｍｏｌ／ｍｌの濃度で、適当なビヒクル中に溶解した。雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス（１０週齢）を、摂食時血漿グルコースおよび体重に基づいて、群あたり６匹のマウスの群にランダム化した。終夜絶食後、マウスの体重を量り、実験室に置いた。その環境で３０分後、マウスは−３０分でしっぽの先から採血し、すぐにビヒクルまたはビヒクルに溶かしたペプチド（０.１ｍＬ溶液／体重１００ｇ）を皮下（ｓｃ）注射した。０時で、マウスを採血し、次いで５０％グルコース（２ｇ／ｋｇ）を腹腔内に注入し、腹腔内ブドウ糖耐性テスト（ｉｐＧＴＴ）を開始した。マウスは、グルコース注入後３０、６０、１２０、および１８０分で採血した。血液サンプルをカリウムＥＤＴＡに引き込み、研究の間氷上に置き、その後４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心沈降した。血漿サンプルをコバスシステム(Cobas System)中のグルコース分析のために１１倍に希釈した。別の５μＬの血漿サンプルを、２０μＬのサンプル希釈剤（インスリンＥＬＩＳＡアッセイキット、Crystal Chem Inc.）で５倍に希釈し、ウルトラセンシティブマウスインスリンＥＬＩＳＡキット（Crystal Chem Inc.）を用いて、続く分析のために−２０℃で保存した。
【０２２３】
ｏｂ／ｏｂマウス（インスリン抵抗性のマウスのモデル）における、配列番号：１４１、１４５、１６７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、および３２４の化合物についてのインビボグルコース低下特性を、表１４（以下）にまとめる。
【０２２４】
（実施例３１）
イヌの薬物動態実験
表１４中の化合物の薬物動態的パラメーターは、雄のビーグル犬（ｎ＝４、１４±１ｋｇ）で決定した。終夜絶食に続いて、各動物は、肩甲骨付近での皮下注射（６７μｇ／ｋｇ）で、該化合物を投与された。各動物は、クロスオーバーデザインに従った投与の間で１週間休薬して皮下投与を受けた。両投与経路のための投与ビヒクルは、０．２Ｍ トリス（ｐＨ ８．０）であった。連続的な血液サンプルは、投与前と、静脈内投与後０.０８３、０.２５、０.５、０.７５、１、２、４、６、８、２４、および３０時間後に；皮下投与後では、投与前と、０.２５、０.５、０.７５、１、２、４、６、８、２４、および３０時間後に、ＥＤＴＡを含む微量遠心管に集めた。約０.３ｍＬの血液を各時間ポイントで集めた。血液サンプルをすぐに４℃で遠心分離した。得られた血漿をドライアイスで凍結させ、−２０℃で保存した。血漿薬物レベルは、下記のＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを用いて決定した。
【０２２５】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる化合物の定量
インビボでのイヌの研究からの血漿サンプルは、内部標準を含んだアセトニトリルの２つの容量で、血漿タンパク質を沈澱させて、分析の準備をした。サンプルをボルテックス混合し、遠心分離で沈澱したタンパク質を除いた。生じた上清を９６ウェルプレートに移し、１０μＬを分析用に注入した。サンプルをパッカードマルチプローブＩＩ(Packard Multiprobe II)およびクアドラ９６リキッドハンドリングシステム(Quadra 96 Liquid Handling System)で調製した。
【０２２６】
ＨＰＬＣシステムは、２つの島津製作所ＬＣ１０ＡＤポンプ（Columbia、MD）、ＣＴＣ ＰＡＬオートサンプラー（Leap Technologies、Switzerland）を用いた。用いたカラムは、ＹＭＣ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８（２.０×５０ｍｍ、３μｍ）（YMC、Inc.、Milford、MA）であった。カラム温度は５０℃を維持し、流速は０.３ｍＬ／分であった。移動相Ａは１０ｍＭ ギ酸アンモニウムおよび０.１％ ギ酸水からなり、移動相Ｂは０.１％ギ酸／アセトニトリルからなった。初期の移動相組成は５％Ｂであり、カラムを平衡化するために１分間５％Ｂを維持した。該組成を２分かけて９５％Ｂに傾斜を付け、もう１分それを維持した。移動相を次いで１分で初期の状態に戻した。全分析時間は５分であった。スウィッチングバルブを用いた。０−１分の間の溶離液を廃液に流した。
【０２２７】
ＨＰＬＣを、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００マススペクトル計（Applied Biosystems、Foster City、CA）にインターフェイスで連結させ、ターボイオンスプレーイオン化源を備えた。超高純度窒素を噴霧およびターボガスとして用いた。ターボガスの温度は３００℃にセットし、インターフェイスヒーターは６０℃にセットした。データ取得は、選択された反応追跡リング（ＳＲＭ）を利用した。
【０２２８】
本発明の化合物は、表１４に例示するとおり、グルコース低下の効力モデル（ｏｂ／ｏｂマウスモデル）において匹敵する曝露で優れ力価、および優れた薬物動力学（イヌにおける皮下注射によって測定）を示す。
【表３２】
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【０２２９】
＊ＡＵＣ＝曲線下の面積。ＡＵＣ値は、個々の動物においてベースラインとして絶食の血漿グルコース値を用いて計算する。ＡＵＣにおけるパーセントの変化は、同研究においてビヒクル処置された群でのＡＵＣに関して計算される。所定のｐ値は、偏差の解析（ＡＮＯＶＡ）、続くフィッシャーのｐｏｓｔ ｈｏｃテストを用いて、ビヒクル処置された群と比較して決定する。＊＊用量ビヒクル：０．２Ｍ トリス緩衝液（ｐＨ ８．０）。
【０２３０】
有用性および組み合わせ
Ａ．有用性
本発明は、優れた特性を有し、そしてＧＬＰ−１受容体調節因子として作用する（例えば、該化合物がＧＬＰ−１受容体に対するアゴニスト活性を有する）、新規な化合物を提供する。更に、本発明の化合物は、ＧＬＰ−１未変性配列と比較して、タンパク分解切断に対する安定性の上昇を示す。
【０２３１】
従って、本発明の化合物は、様々な症状および障害の処置のために、哺乳動物（ヒトが好ましい）に投与することができる。該症状および障害の処置としては、これらに限らないが、例えば、糖尿病（好ましくは、ＩＩ型糖尿病、耐糖障害、インスリン抵抗性および糖尿病合併症、例えば、腎障害、網膜症、神経障害および白内障）、高血糖症、高インスリン血症、高コレステロール血症、血中脂肪酸またはグリセロールのレベルの上昇、高脂血症、高グリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、ＡＩＤＳ、腸疾患（例えば、壊死性腸炎、微絨毛封入体疾患(microvillus inclusion disease)または腹腔疾患）、炎症性腸症候群、化学療法誘発性腸粘膜萎縮症もしくは障害、拒食症、骨粗鬆症、代謝異常症侯群、並びに炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）の進行または発症を治療または遅延することを含む。本発明の化合物はまた、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血中レベルを上昇するのに使用することができる。
【０２３２】
また、JohannssonによるJ. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (l997)中に詳述されている「シンドロームＸ」または代謝性症候群とまとめて呼ばれる症状、疾患および病弊は、本発明の化合物を用いて処置することができる。
【０２３３】
Ｂ．組み合わせ
本発明は、活性成分として少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療上の有効量を単独で、または医薬的に許容し得る担体もしくは希釈剤と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。適宜、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１またはそれ以上の他の治療剤（例えば、抗糖尿病薬）もしくは他の医薬的に活性な物質と組み合わせて、使用することができる。
【０２３４】
本発明の化合物は、上記の疾患の処置に有用な他のＧＬＰ−１受容体調節因子（例えば、アゴニストまたは部分アゴニストで、例えばペプチドアゴニスト）または上述の障害の処置に有用な他の適当な治療剤（例えば、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高脂血症薬／脂質低下薬、抗肥満症薬（食欲の抑制薬／調節薬を含む）および抗高血圧薬）と組み合わせて使用することができる。また、本発明の化合物は、以下の治療剤の１またはそれ以上と組み合わせることができる：不妊症薬、多嚢胞性卵巣症候群の治療剤、増殖障害の治療剤、虚弱症(frailty)の治療剤、関節炎の治療剤、移植における同種移植拒絶反応の予防剤、自己免疫疾患の治療剤、抗ＡＩＤＳ薬、抗骨粗鬆症薬、免疫調節性疾患の治療剤、抗血栓薬、循環器病の治療剤、抗菌剤、抗精神病薬、慢性炎症性腸疾患もしくは症候群の治療剤、および／または拒食症の治療剤。
【０２３５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗糖尿病薬としては、例えばビグアナイド（例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースまたはミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進薬またはインスリン増感薬を含む）、メグリチナイド（例えば、レパグリニド）、スルホニルウレア（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミド、およびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス（登録商標））、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質の阻害剤（ａＰ２）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、およびＳＧＬＴ２阻害剤を含む。
【０２３６】
他の適当なチアゾリジンジオンは、三菱社製ＭＣＣ−５５５（米国特許第5,594,0l6号に開示）、グラクソウェルカム社製ＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン(englitazone)（ＣＰ−６８７２２、ファイザー社製）、またはダルグリタゾン(darglitazone)（ＣＰ−８６３２５、ファイザー社製）、イサグリタゾン(isaglitazone)（ＭＩＴ／Ｊ&Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ&Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク社製）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ社製）、ＮＮ−２３４４（Dr. Reddy／ＮＮ製）、またはＹＭ−４４０（山之内製）を含む。
【０２３７】
適当なＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニストとしては、マルグリタザー（ブリストルマイヤーズ・スクイブ社製）、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（アストラ／ゼネカ社製）、ＧＷ−４０９５４４（グラクソ−ウェルカム社製）、ＫＲＰ２９７（キョーリンメルク社製）、並びにムラカミら著「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」, Diabetes 47, 1841-1847 (1998)および米国特許出願番号09/644,598（2000年9月18日出願）（それらの開示は引用によって本明細書中に取り込み、それらに記載されている用量を使用する）に開示するものを含み、そして好ましいと示されている化合物は本明細書中の使用において好ましい。
【０２３８】
適当なａＰ２阻害剤としては、米国特許出願番号09/391,053（1999年9月7日出願）および米国特許出願番号09/519,079（2000年3月6日出願）を含み、これらは明細書に記載する用量を使用する。
【０２３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適当なＤＰＰ４阻害剤としては、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（PROBIODRUG）、WO99/67278（PROBIODRUG）、WO99/61431（PROBIODRUG）に開示するもの、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−[[[２−[[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−(Ｓ)−ピリジン（ノバルティス社製）（これは、Hughesら著, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999に開示）、ＬＡＦ２３７、サクサグリプチン、ＭＫ０４３１、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル(tryptophyl)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Yamadaら著, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540に記載）、２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジド（Ashworthら著, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6巻, No.22, 1163-1166頁および2745-2748頁 (1996)により開示）（これらは、上記刊行物に記載されている用量で使用する）を含む。
【０２４０】
適当なメグリチナイド(meglitinide)としては、ナテグリニド（ノバルティス社製）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ社製）を含む。
【０２４１】
本発明のＧＬＰ−１受容体調節因子と組み合わせて使用することができる他の適当なグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の例には、ＧＬＰ−ｌ(１−３６)アミド、ＧＬＰ−１(７−３６)アミド、ＧＬＰ−１(７−３７)（Habener著, 米国特許出願番号5,6l4,492に開示）、並びにＡＣ２９９３（アミリン社製(Amylin))、ＬＹ−３１５９０２（リリー社製）およびＮＮ−２２１１（ノボノルディスク(NovoNordisk)社製）を含む。
【０２４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗高脂血症薬／脂質低下薬としては例えば、１またはそれ以上のＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節因子、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４（ファイザー社製））、および／またはニコチン酸およびその誘導体を含む。
【０２４３】
上記の通り使用することができるＭＴＰ阻害剤としては、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および米国特許第5,962,440号（それらの全ては引用にによって本明細書中に取り込む）に開示されているものを含む。
【０２４４】
式Ｉの化合物の１またはそれ以上と組み合わせて使用してもよいＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、メバスタチンおよび関連化合物（米国特許第3,983,140号に開示）、ロバスタチン(メビノリン)および関連化合物（米国特許第4,231,938号に開示）、プラバスタチンおよび関連化合物（例えば、米国特許第4,346,227号に開示）、シンバスタチンおよび関連化合物（米国特許第4,448,784号および4,450,171号に開示）を含む。本明細書中で使用することができる他のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、これらに限定されないが、フルバスタチン（米国特許第5,354,772号に開示）、セリバスタチン（米国特許第5,006,530号および第5,177,080号に開示）、アトルバスタチン（米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号および第5,686,104号に開示）、アタバスタチン（ニッサン／サンキョー社製のニスバスタチン(nisvastatin)（ＮＫ−１０４））（米国特許第5,011,930号に開示）、ビサスタチン(visastatin)（シオノギ−アストラ／ゼネカ社製（ＺＤ−４５２２））（米国特許第5,260,440号に開示）および関連スタチン化合物（米国特許第5,753,675号に開示）、メバロノラクトン(mevalonolactone)誘導体のピラゾールアナログ（米国特許第4,613,610号に開示）、メバロノラクトン誘導体のインデン誘導体（ＰＣＴ特許出願WO 86/03488に開示）、６−[２−(置換−ピロール−１−イル)−アルキル]ピラン−２−オンおよびその誘導体（米国特許第4,647,576号に開示）、シアル(Searle’)製ＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、メバロノラクトンのイミダゾールアナログ（ＰＣＴ出願WO 86/07054に開示）、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体（仏国特許第2,596,393号に開示）、２,３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体（欧州特許出願番号0221025に開示）、メバロノラクトンのナフチルアナログ（米国特許第4,686,237号に開示）、オクタヒドロナフタレン（例えば、米酷特許第4,499,289号に開示）、メビノリンのケトアナログ(ロバスタチン)（欧州特許出願番号0142146 A2に開示）、およびキノリン誘導体およびピリジン誘導体（米国特許第5,506,219号および第5,691,322号に開示）が含まれる。
【０２４５】
好ましい抗高脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびＺＤ−４５２２である。
【０２４６】
また、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物（例えば、ＧＢ第2205837号に開示されているもの）は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当である。
【０２４７】
本明細書での使用に適当なスクアレンシンセターゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、α−ホスホノスルホン（米国特許第5,712,396号に開示）、Billerら著, J. Med. Chem., 1988, 31巻, No. 10, 1869-1871頁に開示されているもの（これは、イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネートを含む）、並びに他の公知のスクアレンシンセターゼ阻害剤（例えば、米国特許第4,871,721号および第4,924,024号、並びにBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, C.D.著, Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示されているもの）を含む。
【０２４８】
加えて、本明細書での使用に適当な他のスクアレンシンセターゼ阻害剤としては、テルペノイドピロホスフェート（P. Ortiz de Montellanoら著, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示）、ファルネシルジホスフェートアナログＡ、およびプレスクアレンピロホスフェネート（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ（CoreyおよびVolante著, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示）、およびホスフィニルホスホネート（McClard, R.W.ら著, J.A.C.S., 1987, 109, 5544によって報告）、およびシクロプロパン（Capson, T.L., PhD著, dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, 16, 17, 40-43, 48-51頁, 要約によって報告）を含む。
【０２４９】
式Ｉの化合物の１またはそれ以上と組み合わせて使用することができるフィブル酸誘導体としては、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコールおよび関連化合物（米国特許第3,674,836号に開示）（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸金属封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（セコレックス(Secholex)（登録商標）、ポリセキシド(Policexide)（登録商標））、並びにリポスタビル(lipostabil)( ローヌ・プーラン社)、エーザイ Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル(imanixil)（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン(tetrahydrolipstatin)（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン(istigmastanylphos-phorylcholine)（ＳＰＣ, ロッシュ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素 ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Ｓａｎｄｏｚ５８−０３５、アメリカンシアナミド(Cyanamid)ＣＬ−２７７,０８２およびＣＬ−２８３,５４６（ジ置換ウレア誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス(acipimox)、アシフラン(acifran)、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体（例えば、米国特許第4,759,923号に開示）、四級アミンポリ(ジアリルメチルアンモニウムクロリド)およびイオネン(ionenes)（例えば、米国特許第4,027,009号に開示）、および他の公知の血清中コレステロール低下薬を含む。
【０２５０】
１またはそれ以上の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるＡＣＡＴ阻害剤としては、例えばDrugs of the Future 24, 9-15 (1999), (アバシミミベ(Avasimibe)）；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」、NicolosiらによるAtherosclerosis (シャノン(Shannon), Irel). (1998), 137(1), 77-85；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」、Ghiselli, Giancarlo著, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」, Smith, C.ら著, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50；「ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」, Krauseら編: Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A.著, Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.；「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」, Sliskovicら著, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；「Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1- phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, StoutらによるChemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62中に開示されているもの、またはＴＳ−９６２（大正製薬製）を含む。
【０２５１】
抗高脂血症薬は、ＬＤ２受容体活性の上方調節因子（例えば、ＭＤ−７００（大正製薬製）およびＬＹ２９５４２７（イーライリリー製））であってもよい。
【０２５２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当なコレステロール吸収阻害剤としては例えば、ＳＣＨ４８４６１（Schering-Plough製）、並びにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)中に開示されているものを含む。
【０２５３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な回腸Ｎａ+／胆汁酸共輸送体阻害剤としては、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)中に開示されているものを含む。
【０２５４】
１またはそれ以上の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるリポキシゲナーゼ阻害剤としては、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤（例えば、ベンズイミダゾール誘導体（例えば、WO 97/12615に開示））、１５−ＬＯ阻害剤（例えば、WO 97/12613に開示）、イソチアゾロン(isothiazolone)（例えば、WO96/38144に開示）、および１５−ＬＯ阻害剤（例えば、Sendobryら著,「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties」、Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206およびCornicelliら著,「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular disease」、Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示）を含む。
【０２５５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な降圧剤としては例えば、ベータアドレナリン作動性ブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー（Ｌ−タイプおよびＴ−タイプ；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジル(mybefradil)、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド(flumethiazide)、ヒドロフルメチアジド、ベンゾフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリル酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルサリドン(chlorthalidone)、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムトレン(triamtrenene)、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル(zofenopril)、フォシノプリル(fosinopril)、エナラプリル、セラノプリル(ceranopril)、シラゾプリル(cilazopril)、デラプリル、ペントプリル(pentopril)、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタキセンタン(sitaxsentan)、アトルセンタン(atrsentan)および米国特許第5,612,359号および第6,043,265号に開示されている化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、WO 00/01389に開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ(vasopepsidase)阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オパマトリラット(omapatrilat)およびゲモパトリラット(gemopartrilat)、および硝酸塩を含む。
【０２５６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗肥満薬としては、例えばＮＰＹ受容体アンタゴニスト、ＮＰＹ−Ｙ２またはＮＰＹ−Ｙ４受容体アゴニスト、オキシントモジュリン、ＭＣＨアンタゴニスト、ＧＨＳＲアンタゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体ベータ薬物、ＣＢ−１ アンタゴニストおよび／又は摂食障害剤を含む。
【０２５７】
適宜本発明の化合物と組み合わせて使用することができるベータ３アドレナリン作動性アゴニストは、ＡＪ９６７７（武田／大日本社製)、Ｌ７５０３５５（メルク）、ＣＰ３３１６４８（ファイザー社製）、または他の公知のベータ３アゴニスト（例えば、米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号、および第5,488,064号）を含むが、ＡＪ９,６７７、Ｌ７５０,３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
【０２５８】
適宜本発明の化合物と組み合わせて使用することができるリパーゼ阻害剤としては例えば、オルリスタット(orlistat)またはＡＴＬ−９６２（Alizyme社製）を含むが、オルリスタットが好ましい。
【０２５９】
適宜式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤は、シブトラミン(sibutramine)、トピラメート(topiramate)（ジョンソンアンドジョンソン社製)またはアキソキン(axokine)（Regeneron）を含むが、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
【０２６０】
適宜本発明の化合物と組み合わせて使用することができる甲状腺受容体ベータ化合物としては例えば、甲状腺受容体リガンド（例えば、WO97/21993（U. Cal SF)、WO99/00353 (KaroBio社)およびWO00/039077 (KaroBio社)中に開示されているもの）を含むが、KaroBio出願の化合物が好ましい。
【０２６１】
適宜本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＣＢ−１アンタゴニストとしては例えば、ＣＢ−１アンタゴニストおよびリモナバン（ＳＲ１４１７１６Ａ）を含む。
【０２６２】
ＮＰＹ−Ｙ２およびＮＰＹ−Ｙ４受容体アゴニストの例には、それぞれＰＹＹ（３−３６）および膵臓ポリペプチド（ＰＰ）が含まれる。
【０２６３】
適宜本発明の化合物と組み合わせて使用することができる摂食障害剤は、デキサムフェタミン(dexamphetamine)、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールを含むが、デキサムフェタニンが好ましい。
【０２６４】
適当な抗精神病薬の例としては、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン（Zyprexa(登録商標)）、プロザック（Prozac(登録商標)）およびアリピプラゾール(aripiprazole)（Abilify(登録商標)）を含む。
【０２６５】
上記の特許および特許出願は、本明細書の一部を構成する。
【０２６６】
本発明の化合物と組み合わせて使用する場合に、上記の他の治療薬は例えば、上記の特許中に記載されている通りまたはさもなければ当該分野の当業者によって決定される通り、医師の卓上参考書(Physician's Desk Reference)に示す量で使用することができる。
【０２６７】
用量および製剤化
適当な式Ｉのペプチドは、糖尿病または他の関連疾患を処置するために、該化合物を単独でおよび／または医薬製剤の形態で許容し得る担体と一緒に混合して、患者に投与することができる。糖尿病の処置における当該分野の当業者は、それらの処置が必要な哺乳動物（ヒトを含む）への該化合物の用量および投与経路を容易に決定することができる。投与経路としては、これらに限定されないが、例えば経口、口腔内、直腸、経皮、バッカル、鼻腔内、肺、皮下、筋肉内、皮内、舌下、結腸内(intracolonic)、眼球内(intraoccular)、静脈内、または腸投与を含む。該化合物は、許容される薬務（Finglら著, in The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1, 1頁, 1975; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版., Mack Publishing Co, Easton, PA, 1990）に基づいた投与経路に応じて製剤化する。
【０２６８】
本発明の医薬的に許容し得るペプチド組成物は、多数の剤形（例えば錠剤、カプセル剤（このものの各々は、徐放性または時間放出性の製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、インシトゥーゲル剤、ミクロスフェア剤、結晶複合体、リポソーム剤、マイクロ乳濁剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、エアロゾルスプレー剤、および乳濁剤）で投与することができる。本発明の組成物はまた、経口、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、経皮または筋肉内の形態で、全て医薬分野の当業者にとってよく知られる剤形を用いて、投与することもできる。該組成物は、単独で投与することができるが、しかし通常、選択した投与の経路および標準的な薬務に基づいて、医薬的な担体と一緒に投与される。
【０２６９】
本発明の組成物の投与レジメンは、当然に公知の因子（例えば、特定の薬物の薬力学的な性質、並びに投与の様式および経路；レシピエントの種類、年齢、性別、健康、医学上の病状、および体重；症候群の性質および大きさ；同時処置の種類；処置の回数；投与経路；患者の腎臓機能および肝臓機能；所望する効果）に応じて変わるであろう。医師または獣医師は、該病状の進行を予防し、カウントし(counter)、または抑止するのに必要とされる薬物の有効量を決定し、そして処方することができる。
【０２７０】
一般的なガイダンスによって、該活性成分の１日経口用量は、示された効果のために使用する場合には、約０．００１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの間が好ましく、約０．６〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の間が最も好ましい。静脈内の場合には、示された効果のために使用する場合には、該活性成分の１日用量は、一定の速度の注入の期間で毎分／体重ｋｇ当たり、０．００１ｎｇ〜１００．０ｎｇの間の範囲である。それらの一定の静脈内注入は、毎分／体重ｋｇ当たり０．０１ｎｇ〜５０ｎｇの速度で投与することが好ましく、毎分／体重ｋｇ当たり０．０１ｎｇ〜１０．０ｍｇであることが最も好ましい。本発明の組成物は、１回の１日用量で投与することができ、あるいは全１日用量を１日、２回、３回または４回の分けた用量で投与することができる。本発明の組成物はまた、デポ製剤によって投与することもでき、これにより所望するならば、日／週／月の期間にわたって該薬物の持続性の放出が可能となる。
【０２７１】
本発明の組成物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内形態で、または経皮皮膚パッチを用いる経皮経路によって、投与することができる。経皮送達系の形態で投与する場合には、薬物投与は当然に薬物投与レジメンの間、間欠よりも連続であろう。
【０２７２】
本発明の組成物は典型的に、投与の意図する形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、高圧ガスのあるなしで製造されるエアロゾルスプレー剤、およびシロップ剤である）に関して適当に選択し、そして通常の薬務と一致する、適当な医薬的な希釈剤、賦形剤または担体（これらは、まとめて本明細書中で医薬的担体と呼ぶ）と一緒に混合物で投与する。
【０２７３】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合には、活性薬物成分は、経口で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができ、該担体としては、これらに限定されないが、例えば、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、およびソルビトールを含む。液体形態での経口投与の場合には、該経口薬物成分は、いずれかの経口で非毒性の医薬的に許容し得る不活性な担体（これらに限定されないが、例えば、エタノール、グリセロール、および水を含む）と組み合わせることができる。その上、所望したりまたは必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤をまた、該混合物中に含有することもできる。適当な結合剤としては、これらに限定されないが、例えば、デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコース、ベータ−ラクトース、コーン甘味料を含むが、これらに限定されない）、天然および合成のガム（例えば、アラビアガム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックス）を含む。これらの剤形における滑沢剤としては、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムを含む。崩壊剤としては、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガムを含む。
【０２７４】
本発明の組成物はまた、混合型ミセルまたはリポソームの送達システム（例えば、小さい単層小胞、大きな単層小胞、および多重層小胞）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン）から生成することができる。浸透エンハンサーを、薬物の吸収を増大するために加えることができる。
【０２７５】
プロドラッグは、薬剤の多数の望ましい性質（すなわち、溶解度、バイオアベイラビリティ、製剤化など）を増大させることが知られるので、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達することができる。従って、本発明の化合物は、本発明の化合物のプロドラッグ、そのものを送達する方法、およびそのものを含有する組成物にまで及ぶことを意図する。
【０２７６】
本発明の組成物はまた、ターゲットとすることができる薬物担体としての可溶性ポリマーと一緒に組み合わせることもできる。該ポリマーは、ポリビニル−ピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含むことができる。更に、本発明の組成物は、薬物（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロン(polyepsilon)カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル(polyorthoesters)、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性のブロック共重合体）の制御された放出を達成する際に有用な生分解性ポリマークラスと組み合わせることができる。
【０２７７】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり活性成分の約０．０１ミリグラム〜約５００ミリグラムを含むことができる。これらの医薬組成物中、該活性成分は通常、組成物の総重量ベースで重量比約０．５％〜９５％の量で存在する。
【０２７８】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末状担体（例えば、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸）を含み得る。同様な希釈物を用いて、圧縮した錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセル剤は共に、何時間にもわたって薬物の連続的な放出を得るために、徐放性製品として製造することができる。圧縮した錠剤は、いずれかの望ましくない味をマスクしそして空気から錠剤を防止するために、糖衣またはフィルムコーティングし、あるいは胃腸管中での選択的な崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
【０２７９】
経口投与のための液体剤形は、患者の許容性を増大するために、着色剤および芳香剤を含むことができる。
【０２８０】
通常、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連当溶液およびグリコール（例えば、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール）は、非経口液剤のための適当な担体である。非経口投与のための液剤は、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要ならば緩衝化物質を含むことが好ましい。抗酸化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸）の単独または組み合わせは、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩、並びにＥＤＴＡナトリウムをまた使用する。また、非経口溶液は、保存剤（例えば、ベンズアルコニウムクロリド、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノール）を含むことができる。
【０２８１】
適当な医薬的な担体は、本分野における標準的な刊行物である、Remington： The Science and Practice of Pharmacy, 19版, Mack Publishing Company, 1995中に記載されている。
【０２８２】
本発明の組成物の投与のための代表的な有用な医薬的な剤形は、以下に示す通り例示することができる。
【０２８３】
カプセル剤
多数の単位カプセル剤は、標準的な２片の硬カプセル剤を、粉末状の活性成分（１００ミリグラム）、乳糖（１５０ミリグラム）、セルロース（５０ミリグラム）、およびステアリン酸マグネシウム（６ミリグラム）と一緒に充填することによって製造することができる。
【０２８４】
軟ゼラチンカプセル剤
消化性油（例えば、大豆油、綿実油、またはオリーブ油）中の活性成分の混合物を調製し、そしてこのものをゼラチン中に容積移送式ポンプ(positive displacement pump)によって注入して、活性成分（１００ミリグラム）を含有する軟カプセルを得てもよい。該カプセル剤は洗浄し、そして乾燥するべきである。
【０２８５】
錠剤
錠剤を通常の方法によって製造し、その結果、用量単位は例えば、活性成分（１００ミリグラム）、コロイド状二酸化ケイ素（０．２ミリグラム）、ステアリン酸マグネシウム（５ミリグラム）、微結晶性セルロース（２７５ミリグラム）、デンプン（１１ミリグラム）、および乳糖（９８．８ミリグラム）である。適当なコーティングを使用して、嗜好性を増大したり、または吸収を遅らせることができる。
【０２８６】
注入剤
本発明のペプチド組成物の注射剤は、規制機関によって承認されているような賦形剤の使用を要求してもしなくてもよい。これらの賦形剤には、これらに限らないが、溶媒および共溶媒、溶解補助剤、乳濁剤または濃化剤、キレート化剤、抗酸化剤および還元剤、抗菌保存剤、緩衝剤およびｐＨ調整剤、充填剤、保護剤および強度調整剤、および特別の添加剤が含まれる。注射製剤は無菌で、パイロジェンフリーで、溶液の場合、粒子の問題がない必要がある。
【０２８７】
注入による投与に適した非経口組成物は例えば、共溶媒または他の賦形剤を含むか含まない医薬的に許容されるバッファー中１．５重量％の活性成分を撹拌することによって製造することができる。該溶液を、塩化ナトリウムを用いて等張とし、そして減菌化するべきである。
【０２８８】
懸濁剤
水性懸濁剤を、経口および／または非経口投与のために製造することができ、その結果、例えば各５ｍＬは細かく分けた活性成分（１００ｍｇ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（２０ｍｇ）、安息香酸ナトリウム（５ｍｇ）、ソルビトール溶液、U.S.P.（１．０ｇ）、およびバニリン（０．０２５ｍＬ）または他の芳香剤を含む。
【０２８９】
生分解性微粒子
注射による投与に適した徐放性非経口組成物は例えば、適当な生分解性ポリマーを溶媒中に溶解し、取り込まれる活性成分を該ポリマー溶液に加え、そして該溶媒をマトリックスから除去することによって調製し、その結果、活性成分がマトリックス全般に分布した該ポリマーのマトリックスを形成することができる。
【０２９０】
本発明の多数の改変および変化が上記の教示に照らして可能である。従って、特許請求の範囲内で、本発明は本明細書中に具体的に記載する以外に実施することができると、理解される。
【０２９１】
本発明は、本発明の１態様として意図される、記載する具体的な実施態様による範囲内に限定されるものではない。本明細書中に示したりおよび記載するものに加えて、機能的に等価な方法および成分は、上記の記載および添付する図面から当該分野の当業者にとって明らかであろう。それらの改変は、特許請求の範囲の範囲内であると意図する。本明細書で引用するすべての引例は、本明細書にそのまま引用される。
【図面の簡単な説明】
【０２９２】
【図１】図１は、ｏｂ／ｏｂマウスのｉｐＧＴＴモデルにおける、血漿中グルコースに及ぼす配列番号：１のペプチドの皮下注射の影響を示す図面である。
【図１】
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【国際調査報告】
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2009523177.tif 000178
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