(57)【要約】  本発明は多機能医薬品包装表面および多機能医薬品包装表面を調製する方法に関する。特に、本発明は強力な妨害および潤滑性表面と、医薬品包装へ、（ａ）タンパク溶液の活性に影響しないで医薬品包装上へのタンパク質の吸着を減らし、そして（ｂ）潤滑性表面を提供するコーティングを直接適用することによって前記表面を調製する方法に関する。医薬品包装はバリヤーコーティングを含むことができる。コーティングは種々の方法によって多種類の医薬品包装材料および形状に沈着することができる。
2009523105.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）潤滑性シリコーンオイルコーティングまたは潤滑性フッ素化ポリマーコーティングと、そして
（ｂ）タンパク質妨害ヒドロゲルコーティングまたはタンパク質妨害ポリエーテルコーティング
で被覆された医薬品包装表面を含む、多機能医薬品包装。
【請求項２】
前記表面はバリヤー層コーティングをさらに含んでいる請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項３】
前記コーティングは、スプレーコーティング、ディップコーティング、化学蒸着、プラズマ利用化学蒸着、蒸発、またはイオンプレーティングによって各自独立に沈着される請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項４】
医薬品包装は、バイアル、プラスチック被覆バイアル、シリンジ、プラスチック被覆シリンジ、アンプル、プラスチック被覆アンプル、カートリッジ、ボトル、プラスチック被覆ボトル、パウチ、ポンプ、スプレーヤー、ストッパー、針、プランジャー、ステント、カテーテル、またはインプラントを含む請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項５】
医薬品包装表面は、医薬またはバイオテクノロジー物質または製剤と接触する請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項６】
光学的コーティングおよび／または破断抵抗コーティングをさらに含んでいる請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項７】
医薬品包装は、タイプ１ガラス、タイプ２ガラス、タイプ３ガラス、シリケートガラス、ボレートガラス、ボロシリケートガラス、りん酸塩ガラス、ソーダ石灰ガラス、シリコーン化表面を有する包装、またはシラン化表面を有する包装を含む請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項８】
医薬品包装は、アクリル、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリアセタール、ポリスチレン、ポリアミド、ポリアクリルアミド、ポリイミド、ポリオレフィン、環状ポリオレフィン共重合体、ゴム、エラストマー、熱硬化性ポリマー、熱可塑性ポリマー、金属または合金を含む請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項９】
前記タンパク質妨害コーティングは、前記表面へタンパク質の吸着を未被覆表面上の吸着に比較して少なくとも約２５％減らす請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項１０】
前記潤滑性コーティングは、表面の潤滑性を未被覆表面に比較して少なくとも約５０％増加させる請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項１１】
前記タンパク質妨害ポリエーテルは、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ペンタグリム、ヘキサグリム、またはそれらの官能化誘導体である請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項１２】
前記タンパク質妨害ヒドロゲルは、一以上の溶剤、架橋成分、マトリックス形成成分、および結合基、スペーサー基および官能基を含んでいる活性成分よりなる請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項１３】
（ａ）潤滑オイル、ワックスまたは脂肪コーティングと、そして
（ｂ）タンパク質妨害ヒドロゾルコーティングまたはタンパク質妨害ポリエーテルコーティング
で被覆された医薬包装表面を含んでいる多機能医薬品包装。
【請求項１４】
前記シリコーンオイルは、医療グレードＰＤＭＳまたはその誘導体である請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項１５】
前記潤滑性フッ素化ポリマーコーティングは、ペルフッ素化ポリエーテルまたはフッ素化炭化水素である請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項１６】
ケイ素、酸素、炭素および水素を含むポリマーコーティングをさらに含んでいる請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項１７】
前記バリヤーコーティングは、ＳｉＯ２，Ａｌ２Ｏ３，ＺｒＯ２またはＴｉＯ２である請求項２の多機能医薬品包装。
【請求項１８】
前記潤滑性シリコーンオイルは、多重反応性ポリシロキサンと非反応性ポリシロキサンの組合せからつくられる請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項１９】
（ａ）ケイ素、酸素、炭素および水素を含んでいる抗粘着コーティングと、そして
（ｂ）タンパク質妨害ヒドロゲルコーティングまたはタンパク質妨害ポリエーテルコーティング
で被覆された医薬品包装表面を含んでいる多機能医薬品包装。
【請求項２０】
（ａ）バリヤーコーティング、および
（ｂ）タンパク質妨害ヒドロゲルコーティングまたはタンパク質妨害ポリエーテルコーティング
で被覆された医薬品包装表面を含んでいる多機能医薬品包装。
【請求項２１】
前記バリヤーコーティングは、ＳｉＯ２，Ａｌ２Ｏ３，ＺｒＯ２またはＴｉＯ２を含む請求項２０の多機能医薬品包装。
【請求項２２】
多重反応性ポリシロキサンと非反応性ポリシロキサンの組合せから調製された潤滑性シリコーンオイルコーティングと、該シリコーンオイルコーティングの上のタンパク質妨害ヒドロゲルコーティングを含んでいる請求項１の多機能医薬品包装。
【請求項２３】
医薬品包装表面上に、タンパク質妨害ヒドロゲルコーティングまたはタンパク質妨害ポリエーテルコーティングを沈着し、そして
潤滑性シリコーンオイルまたは潤滑性フッ素化ポリマーコーティングを沈着することを含む、多機能医薬品包装の製造方法。
【請求項２４】
バリヤー層コーティングを沈着することをさらに含む請求項２３の方法。
【請求項２５】
医薬品包装は、バイアル、プラスチック被覆バイアル、シリンジ、プラスチック被覆シリンジ、アンプル、プラスチック被覆アンプル、カートリッジ、ボトル、プラスチック被覆ボトル、パウチ、ポンプ、スプレーヤー、ストッパー、針、プランジャー、ステント、カテーテル、またはインプラントを含む請求項２３の方法。
【請求項２６】
医薬品包装またはその部品は、医薬またはバイオテクノロジー物質または製剤と接触する請求項２３の方法。
【請求項２７】
医薬品包装は、タイプ１ガラス、タイプ２ガラス、タイプ３ガラス、シリケートガラス、ボレートガラス、ボロシリケートガラス、りん酸塩ガラス、またはソーダ石灰ガラスを含む請求項２３の方法。
【請求項２８】
医薬品包装は、アクリル、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリアセタール、ポリスチレン、ポリアミド、ポリアクリルアミド、ポリイミド、ポリオレフィン、環状オレフィン共重合体、ゴム、エラストマー、熱硬化性ポリマー、熱可塑性ポリマー、金属、または合金を含む請求項２３の方法。
【請求項２９】
前記タンパク質損失を最小化するコーティングは、前記表面へタンパク質の吸着を未被覆表面への吸着に比較して少なくとも２５％減らす請求項２３の方法。
【請求項３０】
前記タンパク質妨害ポリエーテルは、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ペンタグリム、ヘキサグリム、またはその官能化誘導体である請求項２３の方法。
【請求項３１】
前記タンパク質妨害ヒドロゲルは、一以上の溶剤、架橋成分、マトリックス形成成分、および結合基、スペーサー基および官能基を含んでいる活性成分を含んでいる請求項２３の方法。
【請求項３２】
多重反応性ポリシロキサンと非反応性ポリシロキサンの組合せから製造された潤滑性シリコーンオイルをスプレーによって医薬品包装の表面に沈着し、前記シリコーンオイルコーティングを硬化させ、前記シリコーンオイルコーティングの上にその後のタンパク質妨害ヒドロゲルコーティングを沈着することを含む請求項２３の方法。
【請求項３３】
前記潤滑性シリコーンオイルは、ＰＤＭＳまたはその誘導体である請求項２３の方法。
【請求項３４】
前記潤滑性シリコーンオイルは、多重反応性ポリシロキサンと非反応性ポリシロキサンの組合せから製造される請求項２３の方法。
【請求項３５】
前記潤滑性フッ素化ポリマーコーティングは、ペルフッ素ポリエーテルまたはフッ素化炭化水素である請求項２３の方法。
【請求項３６】
医薬品包装の表面へタンパク質妨害ヒドロゲルコーティングまたはタンパク質妨害ポリエーテルコーティングを沈着し、そして
前記医薬品包装の表面にバリヤーコーティングを沈着することを含む、医薬品包装の上に多機能表面を形成する方法。
【請求項３７】
前記バリヤーコーティングは、ＳｉＯ２，Ａｌ２Ｏ３，ＺｒＯ２またはＴｉＯ２である請求項３６の医薬品包装上に多機能表面を形成する方法。
【請求項３８】
医薬品包装の表面上にバリヤーコーティングを沈着し、
医薬品包装の表面上に潤滑性シリコーンオイルまたは潤滑性フッ素化ポリマーコーティングを沈着し、そして
医薬品包装の表面上にタンパク質妨害ヒドロゲルコーティングまたはタンパク質妨害ポリエーテルコーティングを沈着することを含む、医薬品包装上に多機能表面を形成する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
医薬品産業において著しい成長分野の一つは、凍結乾燥されたそして非経口形のタンパク系薬物製剤である。タンパク質は本来の医薬品包装材料（例えばガラスおよびポリマー）の表面に対し強い親和性を持っているので、永久的な固定化および／または変性へ導くタンパク質と該表面の間の相互作用によって製品の損失を招来する。インスリンのような高濃度タンパク系薬物では、タンパク質吸着を減らす許容される解決法は、１）過充填によってタンパク質損失を補償する−表面を不動態化するのに十分な製品を提供するように必要以上の濃度および／または容積を使用して、２）吸着を減らすため薬物製剤中に犠牲タンパク質および／または界面活性剤を含めること、３）包装材料のシリコーン化（Ｓ．Ｍ．Ｓｈａｗ，Ｍ，Ｊ．Ｃ．Ｃｒａｂｂｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９４，３０４，１２１−１２９）である。非組換え起源からのタンパク質の添加は、クロイツフェルド−ヤコブ病のようなタンパク結合病の可能性の懸念を産む（Ｍ．Ｍ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏ．Ｓｔａｎｄ．１９９６，８８，２３７−２４１）。もっと特化した（高価な）タンパク系薬物の出現により、包装容器へ過充填するための増加コストは生産者と消費者の両方にとって望ましくない。例えば、Ｈｕｍｕｌｉｎ  ＮＴＭ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｙによって生産された組換えインスリン）のような高濃度薬物タンパク質は＄２５（ｗｗｗ．ＧｅｔＣａｎａｄｉａｎＤｒｕｇｓ．ｃｏｍにおいて２００６年２月６日の値段）のコストにおいて１０ｍｌ／毎回投与に３００〜４００μｇ／ｍｌ濃度において使用され、そしてＡｖｏｎｅｘＴＭ（Ｂｉｏｇｅｎによって生産された組換えインターフェロンβ）のような低濃度薬物タンパク質は＄３５０．００（ｗｗｗ．ＧｅｔＣａｎａｄｉａｎＤｒｕｇｓ．ｃｏｍにおいて２００６年２月６日の値段）のコストにおいて０．５ｍｌ／毎回投与に６０μｇ／ｍｌ濃度が使用される。５％のタンパク吸着の保守的見積りから出発して、もしタンパク損失を最小化するコーティングが提供できれば、ＨｕｍｕｌｉｎＴＭおよびＡｖｏｎｅｘＴＭについてそれぞれ＄１．２５および＄１７．５０／投与のコスト低減の可能性を持つであろう。
【０００２】
表面へのタンパク質の吸着は種々の要因、すなわち基質表面化学（本来の表面またはその上のコーティング上に存在する官能基）、表面粗さのような表面状態、タンパク質の構造（分子量、アミノ酸分布、等電点）および補助成分（結合剤、崩壊剤、希釈剤、懸濁および分散剤）に依存する。タンパク質の化学的に不均質な構造は、水素結合および種々の相互作用メカニズム（イオン性、疎水性、ファンデルワールス相互作用、からみ合い等）を通じての表面相互作用を許容する。これらのメカニズムを通じての結合を軽減するため、大部分のタンパク薬物製剤は、炭水化物（例えばトレハロース、スクロース）、バッファーシステム（例えばリン酸塩、トリス、クエン酸塩）および界面活性剤（例えばポリソルベート８０、またはポリソルベート２０）のような種々の補助剤に依存する。これらのアプローチは良く確立し得るが、しかし補助剤の添加がそれらの活性を修飾させ、包装中に含まれるタンパク薬物の安定性およびタンパクおよびタンパク力価の損失として定量化したタンパク吸着の影響を各製剤についてテストする必要性を招来する異なるタンパク質に対しては必ずしも可能ではない。
【０００３】
包装の表面へのタンパク質結合を妨げる他のアプローチは、医薬品包装シナリオにおいて可能である限り（低コスト、水蒸気滅菌／ＥｔＯ曝露／ガンマ線／電子線照射の一以上によって滅菌可能、非毒性、２〜３年安定性、１００％コーティング沈着検証可能）、包装表面へコーティングの適用である。ある表面がタンパク質吸着を妨害するかどうかを決定する一般的に許容し得る理論的パラメータのセットが多量の文献によって確立されている（Ｏｓｔｕｎｉ  Ｅ．，Ｃｈａｐｍａｎ  Ｒ．Ｇ．，Ｈｏｌｍｉｎ  Ｒ．Ｅ．，Ｔａｋａｙａｍａ  Ｓ．，Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ  Ｇ．Ｍ．，Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２００１，１７，５６０５−５６２０）。一般に、非イオン性で、親水性でそして水素結合を受入れる表面が液体／固体界面においてタンパク吸着を撥ねつける理想的表面と考えられる。このコーティングは、吸着ばかりでなく変性をも回避するため、医薬品包装および／または成分表面（ガラス、ポリマー、コポリマー、金属、合金）とのタンパク質相互作用に対して立体的に障害とならなければならない。文献には、ある種のコーティングがタンパク質吸着を減らす能力を説明する他の理論が提案されている。例えばＧｏｍｂｏｔｚ  ｅｔ  ａｌ（Ｇｏｍｂｏｔｚ  Ｗ．Ｒ．，Ｗａｎｇ  Ｇ．Ｈ．，Ｈｏｒｂｅｔｔ  Ｔ．Ａ．，Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ａ．Ｓ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１９９１，１２，１５４７−１５６２）を見よ。著者は、コーティング／水界面における構造水に対するコーティング（この場合ポリエチレンオキサイド）の有効性がタンパク質吸着を低減するコーティングの能力に影響すると推論している。
【０００４】
タンパク質吸着に抵抗する表面および／またはコーティングに関して豊富な一般的知識が存在する。非網羅的なリストは、タンパク質吸着を妨害する、プラズマ利用化学蒸着によって沈着したポリエチレンオキサイド／グリコール様および他のコーティングを含む。例えば、Ｅｒｉｋａ  Ｅ．，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  Ｅ．Ｅｌ．，Ｂｒｙｅｒｓ  Ｊ．Ｄ．，Ｒａｔｎｅｒ  Ｂ．Ｄ．，Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２００５，２１，８７０−８８１；Ｓａｒｄｅｌｌａ  Ｅ．，Ｇｒｉｓｔｉｎａ  Ｒ．，Ｓｅｎｅｓｉ  Ｇ．Ｓ．，ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏ  Ｒ．，Ｆａｖｉａ  Ｐ．Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｐｏｌｙｍ．２００４，１，６３−７２；Ｓｈｅｎ  Ｍ．，Ｍａｒｔｉｎｓｏｎ  Ｌ．，Ｗａｇｎｅｒ  Ｍ．Ｓ．，Ｃａｓｔｎｅｒ  Ｄ．Ｇ．，Ｒａｔｎｅｒ  Ｂ．Ｄ．，Ｈｏｂｅｔｔ  Ｔ．Ａ．Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｄｎ．２００２，１３，３６７−３９０；Ｓｈｅｎ  Ｍ．，Ｐａｎ  Ｙ．Ｖ．，Ｗａｇｎｅｒ  Ｍ．Ｓ．，Ｈａｕｃｈ  Ｋ．Ｄ．，Ｃａｓｔｎｅｒ  Ｄ．Ｇ．，Ｒａｔｎｅｒ  Ｂ．Ｄ．，Ｈｏｂｅｔｔ  Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｄｎ．２００１，１２，９６１−９７８；ＵＳ５，１５３，０７２；Ｌｏｐｅｚ  Ｇ．Ｐ．，Ｒａｔｎｅｒ  Ｂ．Ｄ，Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ａ−Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３０，２４１５−２４２５；ＵＳ５，００２，７９４を見よ。タンパク質吸着を妨害するように沈着した（誘導体化した）アルカンチオールコーテンィグについては、例えばＬｉ  Ｌ．Ｙ．，Ｃｈｅｎ  Ｓ．Ｆ．，Ｒａｔｎｅｒ  Ｂ．Ｄ．，Ｊｉａｎｇ  Ｓ．Ｙ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ  ２００５，１０４，２９３４−２９４１；Ｃｈｉｒａｋｕｌ  Ｐ．，Ｐｅｒｅｚ−Ｌｕｎａ  Ｖ．Ｈ．，Ｏｗｅｎ  Ｈ．，Ｌｏｐｅｚ  Ｇ．Ｐ．Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２００２，１８，４３２４−４３３０；Ｐｒｉｍｅ  Ｋ．Ｌ．，Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｒｓ  Ｇ．Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ１９９３，１１５，１０７１４−１０７２１；Ｐａｌｅ−Ｇｒｏｓｄｅｍａｎｇｅ  ｃ．，Ｓｉｍｏｎ  Ｅ．Ｓ．Ｐｒｉｍｅ  Ｋ．Ｌ．，Ｗｈｉｔｅｓｓｉｄｅｓ  Ｇ．Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，１２−２０を見よ。タンパク質吸着を妨害するオルガノシランコーティングについては、例えばＳｅｉｇｅｒｓ  C．，Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ  Ｍ．Ｈａａｇ  Ｒ．Ｃｈｅｍ  Ｅｕｒ．Ｊ．２００４，１０，２８３１−２８３９；ＵＳ２００３／００９２８７９；Ｙａｎｇ  Ｚ．，Ｇａｌｌｏｗａｙ  Ｊ．Ａ．，Ｙｕ  Ｈ．Ｌａｎｇｍｕｉｒ  １９９９，１５，８４０４−８４１１；Ｌｅｅ  Ｓ．Ｗ．，Ｌａｉｂｉｎｉｓ  Ｐ．Ｅ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １９９８，１９，１６６０−１６７５；ＵＳ６，２３５，３４０を見よ。タンパク質吸着を妨害するヒドロゲルコーティングについては、例えば、ＵＳ６，８４４，０２８を見よ。タンパク質吸着を妨害するポリ−Ｌ−リジン／ポリエチレングリコールコーティングについては、例えば、ＵＳ２００２／０１２８２３４；Ｈｕａｎｇ  Ｎ．Ｐ．，Ｍｉｃｈｅｌ  Ｒ．，Ｖｏｒｏｓ  Ｊ．，Ｔｅｘｔｏｒ  Ｍ．，Ｈｏｆｅｒ  Ｒ．，Ｒｏｓｓｉ  Ａ．，Ｅｌｂｅｒｔ  Ｄ，Ｌ．，Ｈｕｂｅｌｌ  Ｊ．Ａ．，Ｓｐｅｎｃｅ��  Ｎ．Ｄ．ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２００１，１７，４８９−４９８；Ｋｅｎａｎｓｉｓ  Ｇ．Ｌ．，Ｖｏｒｏｓ  Ｊ．，Ｅｌｂｅｒｔ  Ｄ．Ｌ．，Ｈｕａｎｇ  Ｎ．，Ｈｏｆｅｒ  Ｒ．，Ｒｕｉｚ−Ｔａｙｌｏｒ  Ｌ．，Ｔｅｘｔｏｒ  Ｍ．，Ｈｕｂｂｅｌｌ  Ｊ．Ａ．，Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｎ．Ｄ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ  ２０００，１０４，３２９８−３３０９を見よ。ポリエチレンオキサイドグラフトコーティングについては、例えば、Ｓｏｆｉａ  Ｓ．Ｊ．，Ｐｒｅｍｎａｔｈ  Ｖ．，Ｍｅｒｒｉｌｌ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９９８，３１，５０５９−５０７０を見よ。これらの例は、多数の利用できる表面処理および／またはコーティング可能性を代表するが網羅的な蓄積ではない。
【０００５】
現在、商業的に提供される医薬品包装（本来のまたは被覆した）は上記の有益なタンパク質妨害特徴のすべてを含んでおらず、少数の望ましい特徴を持つ傾向にあるが、しかしなおタンパク質吸着を促進するいくつかを持っている。ガラス（ボロシリケート、ソーダ石灰等）は親水性で水素結合を受付けるが、それは高度にイオン性であり、タンパク質結合を妨害する立体障害を持っていない。表面上の液体製剤条件下（ｐＨ５〜９）の負電荷の高密度はタンパク質の正に帯電した残基（すなわちリジン、ヒスチジンおよびアミノ末端）のイオン結合を促進するであろう。表面を不動態化し、シリンジ内に潤滑性を提供するシリコーン化は立体的にブロックされた比較的非イオン性の表面をもたらすが、しかしシリコーンオイルは水素結合受入れ能力を減らすけれども表面を非常に疎水性にする。シリコーンオイル処理は、シリコーン油滴が表面から離れ、そして溶液へ入る時シリンジ中に望ましくない粒状物質の発生を招来し得る。疎水性の表面は水を排除する傾向を有し、タンパク質の吸着を容易化する。タンパク質が出会う環境の疎水度は、タンパク質の疎水性コアが表面と相互作用しようとし、そして最小の自由エネルギーコンフォメーションを得るためその本来の表面を露出させる時、タンパク質の変性へ導き得る。医薬的に適切な粒子／凝集体を含んでいる溶液／懸濁液のための非粘着性を持ったフッ素含有疎水性コーティングがプラズマ使用蒸着によって以前調製された。例えばＵＳ６，５９９，５９４を見よ。
【０００６】
液体形で送達される薬物にとっては、送達システム（すなわちシリンジ）の潤滑は包装システムの重要な機能である。潤滑化されたシリンジ仕様は高コストタンパク系薬物のために最も多く使用されそうな仕様である。現在受入れられている潤滑化方法は、シリンジ胴がシリンジ本体を下方へ動く時シリンジ胴の潤滑を提供するための種々のシリコーン処方を使用する。しかしながらこの潤滑方法は、“粘着一滑り”問題を蒙る。胴と本体の間の初期粘着力に打ち勝つためにユーザーが加えることを要する破断力および分配の間ユーザーが維持することを要する滑り力が存在するため、シリコーン化されたシリンジからは正確に分配することが困難である。もしユーザーが溶液の全容積を分配する前に停止するか、または同じシリンジから多数回分配をするならば、ユーザーは再び破断力に打ち勝つことを要する。理論によって制限されるものではないが、破断力の起源はプランジャーとシリンジ本体の圧縮力により潤滑剤（シリコーン）がスライディング表面間の接触点から離れて移動することにより発生するものと信じられる。この粘着−滑り問題を軽減および／または排除する努力がなされている。例えば、ＵＳ６，６４５，６３５はストッパーで使用のためのテトラフルオロエチレンバリヤーコーティングを開示し、ＵＳ６，５８２，８２３はシリコーン不含潤滑剤として使用することができる摩擦抵抗コーティングとしてペルフルオロポリエーテルの使用を開示する。
【０００７】
送達前の薬物製剤の安定性は多数の要因によって影響されることができ、主要な要因は製剤依存性および包装依存性である。薬物安定性に影響する一次要因は、浸出分／抽出分または貯蔵時透過する気体種との薬物製剤の相互作用である。貯蔵の間、ガラス、ポリマー、エラストマーおよび金属包装成分は、薬物製剤の種々の成分と相互作用する種（例えばＮａ＋，Ｋ＋，Ａｌ３＋，ＳｉＯＨｎ−４−ｎ，ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール）を放出するか、または酸素または二酸化炭素のようなガス種の透過を許容し得る。例えば、注射用水をタイプ１ガラス中に貯蔵する時、アルカリイオン交換がｐＨを変化させる。イオン交換および／または種々のガスに対する薬物溶液またはその成分の露出を減らすためのＳｉＯ２のようなバリヤーコーティングが、薬物製剤中へのガラス成分の放出を最小にするためにプラズマ利用化学蒸着法によって調製された。例えば、ＤＥ１９６２９８７７  Ｍ．Ｗａｌｔｈｅｒ；ＥＰ０８２１０７９  Ｍ  Ｗａｌｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ；ＤＥ４４３８３５９  Ｍ．Ｗａｌｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ；ＥＰ０７０９４  Ｍ．  Ｗａｌｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ；ＤＥ２９６０９９５８  Ｍ．Ｗａｌｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌを見よ。市場へ到着しそして開発中の増加中の数のバイオ治療薬物について（組換え治療用タンパクデータモニター２００４、ＤＭＨＣ１９７５）薬物安定性を増進する多数の有益機能（すなわち多機能性）を組込んだ多機能性医薬品包装表面が、特に感受性タンパク溶液系薬物のために必要性が存在する。現在、最小化したタンパク損失、潤滑、および薬物製剤の貯蔵および送達のためのバリヤー性の組合せを提供する医薬品包装部品は存在しない。本発明の目標は、２以上のコーティングの逐次的適用によって医薬品包装部品のために２以上の多数有益機能を提供することである。
【０００８】
本発明の一次的目的は、液剤に包装されるタンパク系薬物のための包装溶液を提供することであるけれども、ここに記載される技術は核酸、小分子、ポリヌクレオチド（例えばＤＮＡ，ＲＮＡ，ＰＤＮＡ等、オリゴヌクレオチド）、タンパク質／核酸複合体（例えば遺伝子治療のためのウイルス粒子）のような、液体（溶液）または固体（凍結乾燥した）仕様のどちらでも他のバイオ医薬品に対して直截的延長によって適用することができる。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、潤滑性コーティングとタンパク質損失を最小化するコーティング（すなわちタンパク妨害コーティング）でコーティングされた表面を有する多機能医薬品包装（または同義的に医薬品容器）に関する。好ましい潤滑性コーティングは、例えばシリコーンオイルまたはフッ素化ポリマー潤滑コーティングを含む。好ましいタンパク質損失を最小にするコーティングは、例えばヒドロゲルコーティングまたはポリエーテルコーティングを含む。多機能医薬品包装表面はまた、例えばバリヤーコーティングを含むことができる。多機能コーティングは、ここに参照として取入れる、Ｈ．Ｋ．Ｐｕｌｋｅｒ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｏｎ  Ｇｌａｓｓ  ２ｎｄ  Ｅｄ．１９９９  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍに教えられている方法のような、この分野で知られた慣用方法により、医薬品包装表面上に沈着することができる。好ましい方法はスプレーコーティング、ディップコーティング、化学蒸着、プラズマ利用化学蒸着、スパッタリング、イオンプレーティング、および蒸発である。各コーティングは同じ方法によってまたは異なる方法によって適用することができる。医薬またはバイオテクノロジー物質または製剤と接触するどのような医薬品包装でも多機能的にコーティングすることができる。多機能的にコーティングすることができる好ましい医薬品包装表面は、バイアル、プラスチック被覆バイアル、シリンジ、プラスチック被覆シリンジ、アンプル、プラスチック被覆アンプル、カートリッジ、びん、プラスチック被覆びん、パウチ、ポンプ、スプレーヤー、ストッパー、プランジャー、キャップ、ステント、カテーテル、およびインプラントと、そしてそれらの追加的部品を含む。機能的利益を提供する追加的コーティングは、透明性または不透明性を提供する光学的コーティング、強度を提供するコーティング、接着コーティング、例えばＳｉＯ２のような破断抵抗および／またはバリヤーコーティングを含む。ガラス（例えばタイプ１、シリケート、ボレート、ボロシリケート、リン酸塩、ソーダ石灰シリケート、タイプ２、タイプ３、および種々の形の電磁線から製剤を保護するためのそれらの着色バージョン）、アクリル、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリアセタール、ポリスチレン、ポリアミド、ポリアクリルアミド、ポリイミド、ポリオレフィン、環状オレフィンポリマー（例えばｔｏｐａｓＴＭ−ＣＯＣ）、ゴム、エラストマー、熱硬化性ポリマー、金属、または合金製の医薬品包装基材が見込まれる。特にシリコーン化またはシラン化された表面を有する医薬品包装材料が見込まれる。
【００１０】
未被覆の医薬品包装基材と比較して、本発明のタンパク質妨害被覆した基材は表面へのタンパク質の吸着を約２５％以上減らす。好ましいコーティングは表面へのタンパク質の吸着を約５０％以上減らし、そして特に好ましいコーティングは表面へのタンパクの吸着を約７５％以上減らす。タンパク質で記載したが、妨害される他のマクロ分子は、溶液中または固体状態の天然に存在するか、または合成されたバイオ分子またはその誘導体（例えば核酸、ポリヌクレオチド、タンパク質、炭水化物、またはタンパク質／核酸複合体）を含む。
【００１１】
ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ペンタグリム、ヘキサグリム、またはその官能化誘導体のようなポリエーテル類は、ヒドロゲルと共に、タンパク質損失を最小化する特に好適なコーティングである。特に好ましいポリエーテルは、ＵＳ５，１５３，０７２およびＵＳ５，００２，７９４に記載されており、これらを参照としてここに取入れる。タンパク質損失を最小化する他の好適なコーティングおよびその前駆体は、すべてここに参照として取入れるＤＥ１９６２９８７７；ＥＰ０８２１０７２；ＤＥ４４３８３５９；ＥＰ０７０９４８５およびＥＰ２９６０９９５８に開示されている。
【００１２】
ヒドロゲルコーティングもタンパク質損失を最小化する（すなわちタンパク質妨害）好ましいコーティングである。特に好ましいヒドロゲルは、ここに参照として取入れたＵＳ６，８４４，０２８およびＵＳ２００５／０１００６７５に開示されている。これらのヒドロゲル処方は、典型的には溶剤、マトリックス形成成分、架橋成分、結合基、スペーサー基、および例えばアルコキサイド（Ｒがアルキルである−ＯＲ）または２級アミンのような官能基を提供する活性成分の混合物から構成される。
【００１３】
特に好適な潤滑性コーティングは、ここに参照として取入れるＵＳ５，７３６，２５１、ＵＳ５，３３８，３１２およびＵＳ６，４６１，３３４に教えられているようなシリコーンオイルを含む。やはり好ましいのは、ここに参照として取入れるＵＳ６，５９９，５９４に記載されているようなフッ素含有疎水性コーティングである。特に好ましいフッ素化ポリマー潤滑コーティングは、ペルフッ素化ポリエーテルまたはフッ素化炭化水素を含む。未被覆の医薬品包装基材と比較して、本発明のコートした基材は表面との潤滑性を約２５％以上増加する。好ましい潤滑性コーティングは表面の潤滑性を約５０％以上増加し、特に好ましい潤滑性コーティングは表面の潤滑性を約７５％以上増加する。好ましくは潤滑性コーティングは、タンパク質損失を最小化するコーティングのタンパク質妨害機能を減少させない。
【００１４】
薬物溶液またはその成分のイオン交換および／または種々のガスへの露出を減らす特に好適なバリヤーコーティングは、例えば、ここに参照として取入れるＭ  Ｗａｌｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌのＤＥ１９６２９８７７；ＥＰ０８２１０７９，ＤＥ４４３８３５９；ＥＰ０７０９４８５；ＤＥ２９６０９９５８に開示されているものを含む。
【００１５】
好適なコーティングは逐次的に沈着させることができる。好ましくは、タンパク質損失を最小化するコーティングは、潤滑性コーティング、バリヤー層（例えばＳｉＯ２，ＴｉＯ２，ＺｒＯ２，またはＡｌ２Ｏ３）、接着層、または光学層のような既存のコーティングの上に適用することができる。代って、タンパク質損失を最小にする好ましいコーティングは、潤滑性コーティング、バリヤー層（例えばＳｉＯ２，ＴｉＯ２，ＺｒＯ２，またはＡｌ２Ｏ３）、接着層、または光学層の下に適用することができる。
【００１６】
本発明は、潤滑性コーティングおよびタンパク質損失を最小化するコーティングと、そして任意にバリヤーコーティング、接着層、光学コーティングおよび／または強化コーティングでコートされた、多機能医薬品包装表面の調製方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
ここで使用される時、タンパク質溶液とは、タンパク質の表面への吸着に効果を持つことができる種々の添加物を含むことができる（典型的には）水溶液に存在する関心ある特定のタンパク質を指す。テストされる典型的なタンパク質溶液は、細胞、組織またはそれらの誘導体のような薬学的に適切な部分を含有する。タンパク質に天然に存在するまた組換え生産させたいかなるポリアミノ酸鎖、ペプチド、タンパク質フラグメントおよびタンパクの異なるタイプ（例えば構造的、膜、酵素、抗原、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、リガンド、レセプター）、それにこれらの化合物の誘導体等が含まれる。特定のタンパク薬物は、抗体（例えばＣｅｎｔｏｃｏｒからのＲｅｍｉｃａｄｅおよびＲｅｏＰｒｏ；ＧｅｎｅｎｔｅｃｈからのＨｅｒｃｅｐｔｉｎ；ＷｙｅｔｈからのＭｙｌｏｔａｒｇ；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅからのＳｙｎａｇｉｓ）、酵素（例えばＧｅｎｅｎｔｅｃｈからのＰｕｌｍｏｚｙｍｅ；ＧｅｎｚｙｍｅからのＣｅｒｅｚｙｍｅ）、組換えホルモン（例えばＧｅｎｅｎｔｅｃｈからのＰｒｏｔｏｐｉｎ，ＺｙｍｏｇｅｎｅｔｅｃｈｓからのＮｏｖｏｌｉｎ，Ｅｌｉ  ＬｉｌｌｙからのＨｕｍｕｌｉｎ）、組換えインターフェロン（例えばＩｎｔｅｒＭｕｎｅ  ＰｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌからのＩｎｔｅｒＭｕｎｅ；ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃからのＡｖｏｎｅｘ；ＣｈｉｒｏｎからのＢｅｔａｓｅｒｏｎ；ＡｍｇｅｎからのＩｎｆｅｒｇｅｎ；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＩｎｔｒｏｎ  Ａ；Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  ＲｏｃｈｅからのＲｏｆｅｒｏｎ）、組換え血液凝固カスケード因子（例えばＧｅｎｅｎｔｅｃｈからのＴＮｋａｓｅ；ＣｅｎｔｏｃｏｒからのＲｅｔａｖａｓｅ；Ｇｅｎｅｔｉｃ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅからのＲｅｆａｃｔｏ；ＢａｙｅｒからのＫｏｇｅｎａｔｅ）、組換えエリスロポイエチン（例えばＡｍｇｅｎからのＥｐｏｇｅｎ；Ｊ  ＆  ＪからのＰｒｏｃｒｉｔ）、およびワチン（例えばＧＳＫからのＥｎｇｅｒｉｘ−Ｂ；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．からの組換えＨＢ）である。
【００１８】
用語“多機能”とは、薬物製剤の貯蔵および送達のために使用される医薬品包装のためのコーティングによって提供される二以上の有益な望ましい性質を意味する。これらは限定でなく、タンパク質吸着を最小化し（すなわち撥タンパク質コーティング）、潤滑化を提供し、浸出分、抽出分および気体透過に対するバリヤーを提供し、光学的透明性を提供し、光学的不透明を提供し、破断抵抗を提供することを含み、そして滅菌方法と両立する。
【００１９】
ここで使用する用語“医薬品包装”とは、溶液または固体状態の薬学的、生物学的またはバイオテクノロジー物質または製剤と接触するいかなる容器または医療器具をも意味する。例は、バイアル、プラスチック被覆バイアル、シリンジ、プラスティック被覆シリンジ、アンプル、プラスチック被覆アンプル、カートリッジ、ボトル、プチスチック被覆ボトル、パウチ、ポンプ、カテーテル、ステント、インプラント、およびタンパク質と接触するそれらの部品を含む。
【００２０】
タンパク質損失を最小にするコーティングに関し、コーティング前駆体はどのような化学的ファミリーからでもよい。好ましくは、コーティングは万能で、そしてすべての可能性あるタンパク製剤の吸着をそのままで妨害するであろう。ある場合には、これはそのとおりではなく、そしてタンパク質性質のいくつかの当初の分析（例えばｐＩ、帯電残基、グリコキシル化のような修飾、疎水性度および／または親水性度）がコーティング処方に含められる特定の修飾へ導くことができる。種々の包装部品の表面の分析（例えばエネルギー、粗さ、電荷および官能基）も、タンパク質の吸着を減らすためコーティング処方の特定の特性および／または修飾へ導き得る。このことを念頭に置き、好ましいコーティングファミリーはグリコール類、エーテル類、エステル類、アルコール類、メタクリレート類、シラン類およびそれらの誘導化メンバーである。本発明において使用のため特に好ましいコーティング前駆体は、元素Ｃ，ＨおよびＯを含んでいる化合物；ポリエチレングリコール、一般にグリムとして知られているグリコールエーテル（例えばモノグリム、エチルグリム、ジグリム、エチルジグリム、トリグリム、ブチルトリグリム、テトラグリム、ペンタグリム、ヘキサグリム、およびそれらのそれぞれの対応するモノアルキルエーテル）、そして例えば末端官能化シランを有するポリエチレングリコールのような官能化誘導体を含む。コーティングの厚みは単層から１０００ｎｍの範囲であることができる。好ましくはタンパク質妨害コーティングは１ないし１０００ｎｍ、最も好ましくは約１ないし５００ｎｍ、そして約１ないし２５０ｎｍのコーティングが最も好ましい。
【００２１】
ヒドロゲルコーティングは他のクラスの特に好ましいタンパク質損失を最小化するコーティングである。好ましいヒドロゲルおよび表面へヒドロゲルを適用するための方法は、ここに参照として取入れるＵＳ６，８４４，０２８、ＵＳ２００４−０１１５７２１およびＵＳ２００５−０１００６７５に開示されている。これらヒドロゲル処方は、典型的には溶剤、マトリックス形成成分、架橋成分、および活性成分の混合物からなり、活性成分は結合基、スペーサー基、および官能基から構成される。特に好ましいヒドロゲルは、ＮＨ２−ＰＥＧ−シランまたはメトキシ−ＰＥＧ−シラン活性成分を含んでいる。
【００２２】
タンパク質損失を最小化するコーティング（例えばヒドロゲルまたはポリエーテル）は、例えばバリヤーコーティング（例えばＳｉＯ２のような酸化物）または潤滑コーティングのような他の機能性コーティングの上に沈着させることができる。代って、タンパク質損失を最小化するコーティング（例えばヒドロゲルまたはポリエーテル）は、バリヤーコーティングまたは潤滑コーティングのような他の機能性コーティングの下に沈着させることができる。
【００２３】
非シリコーン化オイル（すなわち植物油）、脂肪、ワックス、およびＵＳＰ６，７２３，３５０に開示されているような親水性ポリマーのような多数のタイプの既知潤滑剤が存在する。潤滑コーティングに関し、潤滑性表面品質を医薬品包装へ提供する好ましい潤滑コーティングはシリコーンオイル（シリコーン）である。シリコーンはケイ素原子へ結合した側鎖または基を有するケイ素−酸素バックボーンを含んでいる無機ポリマーである。シリコーンはポリシロキサンとも称される。最も普通に遭遇するポリシロキサンはポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）である。シリコーンの性質は側鎖の修飾、末端基修飾、バックボーン鎖長、ポリシロキサン合成の間の二以上のポリシロキサンモノマーの架橋によって広汎に変化させることができる。基本モデルポリシロキサンとしてトリメチルシロキサンエンドキャップポリジメチルシロキサン
【化１】
2009523105.tif 000003
を取ると、ポリシロキサン合成の間異なるシロキサンモノマーを使用し、望ましい潤滑性質（例えば粘度、反応性、疎水度等）を有するシリコーンオイルをもたらす可能な多数の修飾が存在し、側鎖の修飾は一以上のメチル基を−Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３のような種々の官能基で置換することを含み、末端基の修飾は一以上のメチル基を架橋目的で−ＯＨ，−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＯＣ（ＣＨ２）ＣＨ３，−ＯＣＨ３のような種々の反応性基で置換することを含む。シロキサンモノマー／ポリマーのもっと網羅的なしかしすべてではないリストおよびポリシロキサン化学の化学的議論は、Ｓｉｃｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ：Ｓｉｌａｎｅｓ  ＆  Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ  Ｅｄ．Ｂａｒｒｙ  Ａｒｋｌｅｓ，Ｇｅｒａｅｄ  Ｌａｒｓｏｎ  ２００４，Ｇｅｌｅｓｔ  Ｉｎｃ．およびＳｉｌｉｃｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌａｓ  ２００１，Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓに見ることができる。
【００２４】
医薬品包装に使用される潤滑剤のための特別の配慮は高い化学的純度と低い反応性である。いくつかの具体例においては、これは合成副産物から望む潤滑剤の分離のため得ることができる純度のために使用できるポリシロキサンのタイプを制限する。他の配慮は、潤滑剤の望む性質（粘度、架橋可能性、潤滑度、そのままが希釈して沈着、特定の希釈溶剤中の溶解度等）、それが受ける滅菌のタイプ（例えば水蒸気滅菌、ガンマ線、エチレンオキシド滅菌、および脱パイロジェン化のような熱滅菌）、そしてそれが適用される表面のタイプ（例えばガラス、ポリマー、金属、シリンジ本体、シリンジプランジャー、ストッパー、針等）である。医薬品包装使用のため、ポリシロキサンは米国局方または医療グレード純度で販売されている。医薬品包装の使用される二つのタイプのポリシロキサン処方、すなわち既に生成した潤滑剤を持つものと、そして適用前潤滑剤を生成するものとがある。ガラスおよびポリマー表面へ希釈有り無しですぐ適用できる添加剤含有シリコーンオイルの例は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６０およびＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６５  ３５％  ジメチコーンＮＦエマルジョンであろう。金属表面へ希釈有り無しですぐ適用できる添加剤含有シリコーンオイルの例は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＭＤＸ４−４１５９医療グレード分散液であろう。適用前潤滑剤を生成するポリシロキサン処方の例は多成分処方である。最も普通のタイプの処方は、二つの（ポリ）シロキサン成分を提供するようにそれらを架橋するタイプである。架橋は多数のタイプの硬化反応によって達成することができる。支配的な架橋反応は開始のため白金触媒または過酸化物を使用する。架橋を増強するため電磁線（紫外線、ガンマ線）への曝露および加熱のような物理的方法も使用される。白金触媒と組合せたビニルエンドキャップシロキサンおよびヒドロシロキサンが生成したポリシロキサンの純度のために好ましい（唯一の副生成物はｐｐｍ濃度レベルの残存白金である）。
【００２５】
本発明の好ましい具体例においては、使用されるシリコーンオイル潤滑剤はＵＳ６，２９６，８９３に開示されている多重反応性ポリシロキサンと非反応性ポリシロキサンの組合せからつくられる。他の好適なシリコーンオイル、好ましい適用方法、そして医薬品包装における使用は、ここに参照として取入れるＵＳ５，７３６，２５１、ＵＳ５，３３８，３１２およびＵＳ６，４６１，３３４に教えられている。ＵＳ５，７３６，２５１は、硬化により未被覆表面に比較して摩擦係数を５０〜８０％減らすのに有効な三次元潤滑構造を生成するシリコーンコーティングおよび処理を開示する。ＵＳ５，３３８，３１２は、第１のシリコーン架橋ベース層と、物体へ潤滑を提供する第２のシリコーン層を開示する。ＵＳ６，８６６，６５６、ＵＳ６，４６１，３３４、ＵＳ５，３３８，３１２、ＵＳ５，７３６，２５１、ＵＳ５，３３８，３１２、ＵＳ６，４６１，３３４、ＵＳ６，２９６，８９３、ＵＳ４，８２２，６３２、ＷＯ８８／１０１３０、Ｓｉｌａｎｅｓ  ＆  Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ  Ｅｄ．Ｂａｒｒｙ  Ａｒｋｌｅｓ，Ｇｅｒａｌｄ  Ｌａｒｓｏｎ  ２００４，Ｇｅｌｅｓ  Ｉｎｃ．およびＳｉｌｉｃｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌａｓ，２００１のすべて参照してここに取入れる。
【００２６】
フッ素化ポリマー化合物は、医薬品包装表面の潤滑コーティングのために使用することができる適切な潤滑剤の他の好ましいクラスである。好ましい潤滑化合物は、例えば参照としてここに取入れる米国特許出願２００４／０２３１９２６に開示されているペルフッ素化ポリエーテルまたはフッ素化炭化水素、およびＵＳ６，６４５，４８３に開示されている潤滑剤である。
【００２７】
いくつかの具体例においては、潤滑コーティング（例えばシリコーンまたはフッ素化ポリマー）はバリヤーコーティング（例えばＳｉＯ２のような酸化物）またはタンパク質損失を最小化するコーティングのような機能性コーティングの上に沈着される。代って、潤滑コーティングはバリヤーコーティング（例えばＳｉＯ２のような酸化物）またはタンパク質損失を最小化するコーティングのような他の機能性コーティングの下に沈着させることができる。潤滑コーティングの厚みは単層から約１０００ｎｍの範囲であることができる。好ましくは潤滑コーティングは約１ないし約１０００ｎｍ、もっとも好ましくは潤滑コーティングは約１ないし５００ｎｍである。
【００２８】
水蒸気および二酸化炭素のような気体種の透過を変動する程度で阻止する能力を有する、医薬品包装表面へ適用することができる多数のタイプのバリヤーコーティングがある。それによりこれらコーティングはその中に貯蔵された物質に対し保護を提供する。バリヤーコーティングは、医薬品包装表面に対し、変動する程度でベース物質からの成分の浸出および／またはベース物質との陽イオン／陰イオンのイオン交換を阻止するために適用することができる。好ましいバリヤーコーティングおよびバリヤーコーティングの適用方法は、ここに参照として取入れるＤＥ１９６２９８７７、ｅｐ０８２１０７９、ＤＥ４４３８３５９、ＥＰ０７０９４８５、ＤＥ２９６０９９５８、およびＵＳ２００３／０１３４０６０、ＵＳ２００４／０２４７９４８、ＵＳ２００５／０２２７００２に開示されている。いくつかの具体例においては、バリヤーコーティング（例えばＳｉＯ２のような酸化物）はタンパク損失を最小化するコーティングの上に沈着される。代って、バリヤーコーティング（例えばＳｉＯ２のような酸化物）はタンパク質損失を最小化するコーティングの下に沈着させることができる。特に好ましいバリヤーコーティングは、タンパク質損失を最小化するコーティングのタンパク妨害機能を妨害しないコーティングである。
【００２９】
本発明の好ましい具体例は、バリヤーコーティングとタンパク質損失を最小化するコーティング、バリヤーコーティングとタンパク損失を最小化するコーティングと潤滑性コーティングを使用する。いくつかの具体例においては、バリヤーコーティング（例えばＳｉＯ２のような酸化物）は潤滑コーティングのような他の機能性コーティングの上に、またはタンパク質損失を最小化するコーティングの上に沈着される。代ってバリヤーコーティング（例えばＳｉＯ２のような酸化物）は潤滑コーティングまたはタンパク質損失を最小化するコーティングのようなコーティングの下に沈着させることができる。バリヤーコーティングの厚みは単層から約５００ｎｍの範囲であることができる。好ましくはバリヤーコーティングは約５ないし５００ｎｍ、最も好ましくは潤滑コーティングが約１０ないし３００ｎｍである。例えば約１００ｎｍのような５ないし２００ｎｍのバリヤーコーティングが最も好ましい。
【００３０】
多種多機能コーティングは互いに選んだコーティングに依存して種々のメカニズムによって接着する。理論に拘束されるものではないが、種々のコーティングは吸着、物理的からみ合い、水素結合、共有結合、および静電気相互作用によって接着する。
【００３１】
さらに考究することなく、当業者は以上の説明を使用して本発明をその全範囲において利用できると信じられる。以上好ましい特定具体例は、それ故単に例証であり、開示の残部を限定しない。
【実施例】
【００３２】
１）潤滑性コーティングプラスタンパク質損失を最小化するコーティング
種々の被覆した表面へのタンパク質の吸着を確立するためタンパク質のマトリックスおよび製剤がテストされる。これらのテストは、シリンジ中で（タイプ１ガラスとＣＯＣポリマー材料）“Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ”と題する米国特許出願６０／６１７，１９２に記載された方法によって実施される。そこでは被覆された表面は異なる条件下へ多数のタンパク質へ同時に曝露させることができる。
【００３３】
蛍光標識（ＡｍｅｒｓｈａｍからのＣｙ−３染料）インスリンおよびヒストンが、タンパク質妨害が同時に潤滑性を維持しつつ達成されるかを検討するため液剤中でシリンジ内表面と接触させられる二つのテストタンパク質として使用される。シリンジの内表面は、タンパク質損失を最小化するコーテンィグと、次いでシリコーンオイルコーティングで逐次的に被覆される。タンパク妨害ヒドロゲルコーティングはＵＳ２００４／０１１５７２１の実施例に記載され、そしてブロッキングによってさらに修飾される。この実施例において使用されるシリコーンオイルコーティングはＵＳ６，２９６，８９３に記載されている。
【００３４】
６種の異なる被覆物体が調整される。
１）ＴＮＳはシリコーン化されないＴｏｐａｓＴＭを指し、２）ＴＳはシリコーン化したＴｏｐａｓＴＭを指し、３）ＴＨはタンパク質損失を最小化するヒドロゲルコーティングを有するＴｏｐａｓＴＭを指し、４）ＴＨＳはタンパク質損失を最小化するヒドロゲルコーティングと、次いでシリコーンオイルコーティングを有するＴｏｐａｓＴＭを指し、５）ＧＨはタンパク質損失を最小化するヒドロゲルコーティングを有するタイプ１ガラスを指し、そして６）ＧＨＳはタンパク質損失を最小化するヒドロゲルコーティングと、次いでシリコーンオイルコーティングを有するタイプ１ガラスを指す。図１に示した結果は、ＴｏｐａｓＴＭおよびタイプ１ガラス上のヒドロゲルコーティングによって発揮されるタンパク質妨害は、潤滑性のためシリコーンオイルコーティングが二次的に沈着された後でさえも維持されることを示している。タンパク妨害コーティングのタンパク妨害能力は潤滑性を提供する第２のコーティングの付加によっても維持されることを示す驚くべき結果である。
【００３５】
２）潤滑性コーティングプラスタンパク質損失を最小化するコーティング
タンパク質の広い範囲をテストするため蛍光標識したＩｇＧとリゾチームを加えて実施例１を繰り返す。図２に示した結果は、ＴｏｐａｓＴＭおよびタイプ１ガラス上のヒドロゲルコーティングによって発揮されたタンパク質妨害は潤滑性のためシリコーンオイルが沈着された後でさえも維持されることを示す実施例１に示す結果と同様である。
【００３６】
３）潤滑性コーティングプラスタンパク質損失を最小化するコーティング
シリコーンオイルコーティングを有するシリンジに実施例１および２で使用したタンパク質損失を最小化するヒドロゲルコーティングをスプレー塗布する。シリコーンオイルコーティングプラスタンパク質損失を最小化するコーティングを有するシリンジと比較して、シリコーンオイルコーティングを有するシリンジの破断／スライディング力を測定するためＩｎｓｔｒｏｎ５５６４を使用して摩擦力測定が実施される。図３に示した結果は、両方のシリンジタイプの潤滑性は統計学的に類似であることを示し、各平均力プロフィルに対する標準偏差は±１ニュートンである。これは潤滑性コーティングの潤滑性が潤滑性コーティング層の下にタンパク質妨害コーティング層を付加しても維持されるという驚くべき結果である。
【００３７】
以上の実施例は、本発明の一般的または特定的に記載された反応剤および／または条件で以上の実施例に記載されたそれらを置換することによって同様な成功度をもって繰り返すことができる。以上の記載から当業者は本発明の本質的特徴を容易に確かめることができ、そしてその精神および範囲を逸脱することなく種々の用途および条件に適応させるため種々の変更および修飾をなすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】潤滑性コーティングおよびタンパク質損失を最小化するコーティングを有するシリンジに対する蛍光標識したインスリンおよびヒストンのタンパク質吸着結果。
【図２】潤滑性コーティングおよびタンパク質損失を最小化するコーティングを有するシリンジに対する蛍光標識したインスリン、ヒストン、ＩｇＧおよびリゾチームのタンパク質吸着結果。
【図３】シリコーンオイルコーティングを有するシリンジ対シリコーンオイルおよびタンパク質損失を最小化するコーティングを有するシリンジの破断およびスライディング力比較。
【図１】
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【図２】
2009523105.tif 000005
【図３】
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【国際調査報告】
2009523105.tif 000007