(57)【要約】  本発明は、核内受容体リガンドを含有する埋込み型デバイス（例えば、薬物送達ステント）を対象とする。核内受容体リガンドは、とりわけ、ＰＰＡＲリガンド又はレチノイドであり得る。本発明は、血管障害（例えば、再狭窄）及び関連障害の治療又は予防における核内受容体リガンド含有デバイスの使用も提供する。
2009543665.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デバイスの埋込み部位で局所遺伝子発現又は転写に影響を及ぼす核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬から選択された少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤を含む材料で形成された埋込み型デバイス。
【請求項２】
少なくとも一方が核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、又は核内受容体拮抗薬である抗増殖薬及び抗炎症薬を含まない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
抗増殖薬がラパマイシン、エベロリムス、又はその誘導体であり、抗炎症薬がエストラジオール、１７−βエストラジオール、イドキシフェン、デキサメタゾン、又はクロベタゾールである、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤のそれぞれに関して、パルス、バースト、及び持続放出プロファイルの１つ又は組合せを含む生物活性薬放出プロファイルを有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、最長２４カ月の期間にわたって持続放出を有する、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、最長６カ月の期間にわたって持続放出を有する、請求項５に記載のデバイス。
【請求項７】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、最長３カ月の期間にわたって持続放出を有する、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬から選択された生物学的に活性な薬剤の組合せである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
２種以上の生物学的に活性な薬剤を同時に放出することが可能である、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
生物学的に活性な薬剤の組合せが、デバイス埋込み部位で局所遺伝子発現又は転写に影響を及ぼす少なくとも１種の核内受容体作動薬と少なくとも１種の核内受容体拮抗薬との組合せである、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１１】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、エストロゲン、エストラジオール、１７−βエストラジオール、及びイドキシフェン（エストロゲン受容体）；オール−トランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、及びタザロテン（レチノイン酸受容体）；コルチコステロイド、デキサメタゾン、及びクロベタゾール（コルチコステロイド受容体）；チロキシン（甲状腺ホルモン受容体）；チアゾリジンチオン、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＬＹ１７１８８３、１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２（１５ｄ−プロスタグランジンＪ２）、プロスタグランジンＪ２、ＷＹ−１４６４３、ＧＷ−７６４７、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、及びクロフィブラート（ＰＰＡＲ）；アンドロゲン（アンドロゲン受容体）；及びビタミンＤ（ビタミンＤ受容体）からなる群から選択された少なくとも１種の核内受容体リガンドを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、エストラジオール、１７−βエストラジオール、イドキシフェン、デキサメタゾン、又はクロベタゾールを含まない、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、少なくとも１種のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）リガンド、ＰＰＡＲ作動薬、又はＰＰＡＲ拮抗薬を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
少なくとも１種のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲ作動薬、又はＰＰＡＲ拮抗薬が、チアゾリジンチオン、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＬＹ１７１８８３、１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２（１５ｄ−プロスタグランジンＪ２）、プロスタグランジンＪ２、ＷＹ−１４６４３、ＧＷ−７６４７、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、及びクロフィブラートからなる群から選択される、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、少なくとも１種の合成又は天然レチノイドを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
少なくとも１種の合成又は天然レチノイドがタザロテンを含む、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
少なくとも１種の追加のレチノイドを含む、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
少なくとも１種の追加のレチノイドが、１３−シスレチノイン酸、オール−トランスレチノイン酸、グルココルチコイド、及びグリタゾンからなる群から選択される、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項１９】
ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード及び電極、クリップ、シャント、閉鎖デバイス、弁、粒子、ミクロ粒子、ナノ粒子、ゲル、及びエマルジョンからなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２０】
ステントである、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、デバイスの上及び／又は中のミクロ細孔又はナノ細孔に埋め込まれる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２２】
材料が、デバイスの少なくとも一部の上に配置されたコーティングである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２３】
ステントである、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞からなる群から選択された状態又は障害の治療又は予防に使用される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２５】
アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、又は不安定プラークの治療又は予防に使用される、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２６】
埋込み型デバイスの製造における、核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬から選択された少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤の使用であって、
核内受容体リガンド、作動薬、及び拮抗薬が、デバイス埋込み部位で局所遺伝子発現又は転写に影響を及ぼし、
デバイスが、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞からなる群から選択された状態又は障害の治療又は予防に使用される、
前記薬剤の使用。
【請求項２７】
埋込み型デバイスが、少なくとも一方が、核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、又は核内受容体拮抗薬である抗増殖薬及び抗炎症薬を含まない、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
抗増殖薬が、ラパマイシン、エベロリムス、又はその誘導体であり、抗炎症薬が、エストラジオール、１７−βエストラジオール、イドキシフェン、デキサメタゾン、又はクロベタゾールである、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
埋込み型デバイスが、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤のそれぞれに関して、パルス、バースト、及び持続放出プロファイルの１つ又は組合せを含む生物活性薬放出プロファイルを有する、請求項２６に記載の使用。
【請求項３０】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、最長２４カ月の期間にわたって持続放出を有する、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、最長６カ月の期間にわたって持続放出を有する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、最長３カ月の期間にわたって持続放出を有する、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬から選択された生物学的に活性な薬剤の組合せである、請求項２６に記載の使用。
【請求項３４】
埋込み型デバイスが、２種以上の生物学的に活性な薬剤を同時に放出することが可能である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
生物学的に活性な薬剤の組合せが、デバイス埋込み部位で局所遺伝子発現又は転写に影響を及ぼす少なくとも１種の核内受容体作動薬と少なくとも１種の核内受容体拮抗薬との組合せである、請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、エストロゲン、エストラジオール、１７−βエストラジオール、及びイドキシフェン（エストロゲン受容体）；オール−トランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、及びタザロテン（レチノイン酸受容体）；コルチコステロイド、デキサメタゾン、及びクロベタゾール（コルチコステロイド受容体）；チロキシン（甲状腺ホルモン受容体）；チアゾリジンチオン、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＬＹ１７１８８３、１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２（１５ｄ−プロスタグランジンＪ２）、プロスタグランジンＪ２、ＷＹ−１４６４３、ＧＷ−７６４７、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、及びクロフィブラート（ＰＰＡＲ）；アンドロゲン（アンドロゲン受容体）；及びビタミンＤ（ビタミンＤ受容体）からなる群から選択された少なくとも１種の核内受容体リガンドを含む、請求項２６に記載の使用。
【請求項３７】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、エストラジオール、１７−βエストラジオール、イドキシフェン、デキサメタゾン、又はクロベタゾールを含まない、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、少なくとも１種のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）リガンド、ＰＰＡＲ作動薬、又はＰＰＡＲ拮抗薬を含む、請求項２６に記載の使用。
【請求項３９】
少なくとも１種のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲ作動薬、又はＰＰＡＲ拮抗薬が、チアゾリジンチオン、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＬＹ１７１８８３、１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２（１５ｄ−プロスタグランジンＪ２）、プロスタグランジンＪ２、ＷＹ−１４６４３、ＧＷ−７６４７、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、及びクロフィブラートからなる群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、少なくとも１種の合成又は天然レチノイドを含む、請求項２６に記載の使用。
【請求項４１】
少なくとも１種の合成又は天然レチノイドがタザロテンを含む、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
埋込み型デバイスが、少なくとも１種の追加のレチノイドを含む、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
少なくとも１種の追加のレチノイドが、１３−シスレチノイン酸、オール−トランスレチノイン酸、グルココルチコイド、及びグリタゾンからなる群から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
埋込み型デバイスが、ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード及び電極、クリップ、シャント、閉鎖デバイス、弁、粒子、ミクロ粒子、ナノ粒子、ゲル、及びエマルジョンからなる群から選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項４５】
埋込み型デバイスがステントである、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
少なくとも１種の生物学的に活性の薬剤が、埋込み型デバイスの上及び／又は中のミクロ細孔又はナノ細孔に埋め込まれる、請求項２６に記載の使用。
【請求項４７】
少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤を含むコーティングが、埋込み型デバイスの少なくとも一部の上に配置される、請求項２６に記載の使用。
【請求項４８】
埋込み型デバイスがステントである、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
埋込み型デバイスが、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、又は不安定プラークの治療又は予防に使用される、請求項２６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の背景］
［発明の分野］
［０００１］本発明は、核内受容体リガンドを含有する埋込み型デバイス（例えば、薬物送達ステント）、並びに血管障害（例えば、再狭窄）及び関連障害の治療又は予防におけるそのようなデバイスの使用を対象とする。
【０００２】
［現況技術の説明］
［０００２］血管形成術は、心疾患を治療するための周知の手順である。血管形成術に関連した問題には、バルーンが収縮した後に導管が潰れ閉塞する可能性がある、内膜フラップの形成又は動脈内膜損傷が含まれる。さらに、動脈の血栓症及び再狭窄が、血管形成術から数カ月を経た後に発症する可能性があり、別の血管形成処置又は外科的バイパス手術が必要になる可能性がある。「狭窄」は、体内の通路又は開口部の直径が狭まること又は収縮することを指し、「再狭窄」は、（バルーン血管形成術、ステント術、又は弁形成術などによって）治療が明らかに成功した後の、血管又は心臓弁での狭窄の再発を指す。
【０００３】
［０００３］ステントは、血管のアテローム硬化性狭窄の治療でしばしば使用される。動脈内層の崩壊による動脈の部分的又は全体的な閉塞を低減するために、また、血管系における血管形成術後の血栓症及び狭窄の機会を低減するために、ステントを管腔に埋め込んで、体内の血管を強化することができ、血管開通を維持することができる。「管腔」は、血管などの管状器官の空洞部を指す。機械的介入として、ステントは、足場として作用し、通路の壁面、例えば血管、尿路、又は胆管を物理的に開放させるように、また必要に応じて拡張するように機能する。
【０００４】
［０００４］ステントは、生物療法を行うためのビヒクルとしても使用される。生物療法は、ステントに薬物適用を行うことによって実現することができる。薬物適用がなされたステントは、罹患部位での治療物質の局所投与を行い、それによって、おそらくは、そのような薬物適用の全身投与に関連した副作用が回避される。ステントに薬物適用する１つの方法は、ステントの表面にコーティングされたポリマー担体を使用し、このポリマー担体には治療物質が結合しており、ブレンドされており、又は含浸されている。
【０００５】
［０００５］本発明は、血管又は関連障害を治療し又は予防するのに有用な、核内受容体リガンドを含有する埋込み型デバイスを対象とする。治療薬は、単独で又は組み合わせて使用することができる。埋込み型デバイスは、埋込み部位に抗血栓及び抗再狭窄薬を局所的に送達する薬物送達ステントを含む。
【０００６】
［発明の概要］
［０００６］本発明のいくつかの実施形態は、デバイスの埋込み部位で局所遺伝子発現又は転写に影響を及ぼす核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬から選択された少なくとも１種の生物学的に活性な（「生物活性な」）薬剤を含む材料で形成された埋込み型デバイスを対象とする。ある実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬が、少なくとも１種のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）リガンド、ＰＰＡＲ作動薬、又はＰＰＡＲ拮抗薬を含む。
【０００７】
［０００７］別の実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬が、少なくとも１種の合成又は天然のレチノイドを含む。特定の実施形態では、少なくとも１種の合成又は天然のレチノイドがタザロテンを含む。
【０００８】
［０００８］さらに別の実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬が、エストロゲン、エストラジオール、１７−βエストラジオール、及びイドキシフェン（エストロゲン受容体）；オール−トランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、及びタザロテン（レチノイン酸受容体）；コルチコステロイド、デキサメタゾン、及びクロベタゾール（コルチコステロイド受容体）；チロキシン（甲状腺ホルモン受容体）；チアゾリジンチオン、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＬＹ１７１８８３、１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２（１５ｄ−プロスタグランジンＪ２）、プロスタグランジンＪ２、ＷＹ−１４６４３、ＧＷ−７６４７、及びフィブラート（例えば、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、及びクロフィブラート）（ＰＰＡＲ）；アンドロゲン（アンドロゲン受容体）；及びビタミンＤ（ビタミンＤ受容体）からなる群から選択された少なくとも１種の核内受容体リガンドを含む。
【０００９】
［０００９］いくつかの実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬が、埋込み型デバイスの上及び／又は中のミクロ細孔又はナノ細孔に埋め込まれる。その他の実施形態では、埋込み型デバイスそのものが、少なくとも１種の生物活性薬を含む材料で作製される。さらにその他の実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬を含む材料が、埋込み型デバイスの少なくとも一部の上に配置されたコーティングである。
【００１０】
［００１０］一実施形態では、埋込み型デバイスが、パルス、バースト、及び持続放出プロファイルの１つ又は組合せを含む生物活性薬放出プロファイルを有する。ある実施形態では、埋込み型デバイスが、２４カ月まで、又は６カ月まで、又は３カ月までの期間にわたって少なくとも１種の生物活性薬の持続放出をもたらす。他の実施形態では、埋込み型デバイスは、２種以上の生物活性薬を同時に放出することが可能である。
【００１１】
［００１１］ある実施形態では、埋込み型デバイスは、ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード又は電極、クリップ、シャント、閉鎖デバイス、弁、粒子（例えば、生物活性溶出粒子）、ミクロ粒子、ナノ粒子、ゲル、又はエマルジョンである。特定の実施形態では、デバイスはステントである。
【００１２】
［００１２］ある実施形態では、埋込み型デバイスは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞から選択された状態又は障害の治療又は予防で使用される。特定の実施形態では、デバイスが、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、又は不安定プラークの治療又は予防に使用される。
【００１３】
［００１３］本発明のその他の実施形態は、患者の状態又は障害を治療し又は予防する方法であって、埋込み型デバイスを患者に埋め込むステップを含み、
埋込み型デバイスが、埋込み部位で局所遺伝子発現又は転写に影響を及ぼす核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬から選択された少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤を含む材料で形成され、
状態又は障害が、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞からなる群から選択される、方法を対象とする。
【００１４】
［００１４］治療方法の一実施形態では、少なくとも１種のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲ作動薬、又はＰＰＡＲ拮抗薬を含有するデバイスが埋め込まれ、少なくとも１種のＰＰＡＲリガンドに関する遺伝子を標的細胞に導入するＰＰＡＲ発現ベクターが、埋込み部位に送達される。この方法の別の実施形態では、少なくとも１種のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲ作動薬、若しくはＰＰＡＲ拮抗薬を含有するデバイスが埋め込まれ、又は非ＰＰＡＲリガンド含有デバイスが埋め込まれ、ＰＰＡＲ発現ベクターが埋込み部位に送達される。
【００１５】
［００１５］本発明の別の実施形態は、埋込み型デバイスの製造における、核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬から選択された少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤の使用をもたらし、
核内受容体リガンド、作動薬、及び拮抗薬は、デバイス埋込み部位で局所遺伝子発現又は転写に影響を及ぼし、
デバイスは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞からなる群から選択された状態又は障害の治療又は予防に使用される。
【００１６】
［００１６］本発明の方法及び使用の特定の実施形態では、埋込み型デバイスは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、又は不安定プラークの治療又は予防に有用である。
【００１７】
［００１７］本発明の様々な実施形態について、以下にさらに詳細に記述する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ＰＤＧＦなどのマイトジェンに応答した、血管平滑筋細胞増殖の阻害に関して期待される結果を示す図である。曲線１は薬物１に関し、曲線２は薬物２に関し、曲線３及び４は薬物の種々の組合せに関する曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
用語及び定義
下記の定義が適用される。
【００２０】
［００１９］ポリマー及びコーティングに関する「生物学的に分解可能な」（又は「生物分解性」）、「生物学的に侵食可能な」（又は「生物侵食性」）、「生物学的に吸収可能な」（又は「生物吸収性」）、及び「生物学的に再吸収可能な」（又は「生物再吸収性」）という用語は同義に使用され、血液などの体液に曝されたときに経時的に完全に又は実質的に完全に分解し、溶解し、及び／又は侵食することが可能であり、身体によって徐々に再吸収され、吸収され、及び／又は除去されることができ、或いは動物（例えば、ヒト）の腎臓膜を通過することができる断片、例えば約４００００ダルトン（４０ｋＤａ）以下の分子量を有する断片に分解することができる、ポリマー及びコーティングを指す。ポリマー又はコーティングの破壊、及び最終的な吸収及び除去のプロセスは、例えば加水分解、代謝プロセス、酸化、酵素プロセス、バルク又は表面侵食などによって引き起こされる可能性がある。逆に言えば、「生物安定性」ポリマー又はコーティングは、生物分解性ではないポリマー又はコーティングを指す。
【００２１】
［００２０］「生物学的に分解可能な」、「生物学的に侵食可能な」、「生物学的に吸収可能な」、及び「生物学的に再吸収可能な」ステントコーティング、又はそのようなステントコーティングを形成するポリマーに言及するときにはいつでも、分解、侵食、吸収、及び／又は再吸収のプロセスが終了し又は実質的に終了した後に、コーティングはステント表面に全く存在せず、又は実質的にわずかしか存在しなくなることが理解される。「分解可能な」、「生物分解性」、又は「生物学的に分解可能な」という用語が本出願で使用されるときにはいつでも、生物学的に分解可能な、生物学的に侵食可能な、生物学的に吸収可能な、及び生物学的に再吸収可能なポリマー又はコーティングを広く含むものとする。
【００２２】
［００２１］「生理学的状態」は、埋込み片が動物（例えば、ヒト）の体内に曝される状態を指す。生理学的状態には、ヒトの体温（約３７℃）と、生理学的イオン強度、ｐＨ、及び酵素の水性環境が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００２３】
［００２２］本明細書で使用される「リガンド」は、基材に結合することができる化学的又は生物学的物質である。リガンドは、基材の完全又は部分作動薬、拮抗薬、活性化薬、及び／又は抑制因子である。
【００２４】
［００２３］本明細書で使用される、示された基材、例えば埋込み型デバイス「上に配置された」コーティングと記述される材料は、基材表面の少なくとも一部に直接又は間接的に堆積された材料のコーティングを指す。直接堆積は、コーティングが、基材の露出表面に直接付着されることを意味する。間接的堆積は、コーティングが、基材上に直接又は間接的に堆積された介在層に付着されることを意味する。
【００２５】
［００２４］本明細書で使用される「埋込み型デバイス」は、動物に埋め込むことができる任意のデバイスでよい。埋込み型デバイスの例には、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、冠状動脈ステント、末梢ステント、ステントグラフト、カテーテル、様々な身体管腔又は開口部用のその他の拡張型管状デバイス、グラフト、血管グラフト、動静脈グラフト、バイパスグラフト、ペースメーカー及び除細動器、先導用のリード及び電極、人工心臓弁、吻合クリップ、動脈閉鎖デバイス、卵円孔開存閉鎖デバイス、脳脊髄液シャント、粒子（例えば、生物活性溶出粒子）、ミクロ粒子、ナノ粒子、ゲル、及びエマルジョンが含まれるが、これらに限定するものではない。例として、ステントは、神経、頸動脈、静脈グラフト、冠状動脈、大動脈、腎臓、腸骨、大腿骨、膝窩血管、及び尿道通路も含めた体内の任意の脈管を対象とすることができる。さらに、ステントは、事実上任意のデザインのものにすることができ、金属材料、合金、ポリマー材料、又はこれらの組合せで作製することができる。
【００２６】
［００２５］埋込み型デバイスは、治療薬の局所送達用に設計することができる。薬物適用埋込み型デバイスは、部分的に、例えば治療薬を含有するコーティング材料でデバイスをコーティングすることによって、構成してもよい。また、デバイスのｂｏｄｙが治療薬を含有してもよい。
【００２７】
［００２６］埋込み型デバイスは、生物分解性／生物吸収性／生物侵食性ポリマー、生物安定性ポリマー、又はこれらの組合せを部分的に又は完全に含有するコーティングと共に、製作することができる。埋込み型デバイスそのものも、生物分解性／生物吸収性／生物侵食性ポリマー、生物安定性ポリマー、又はこれらの組合せから、部分的に又は完全に製作することができる。
【００２８】
本発明の実施形態
［００２７］本発明は、デバイスの埋込み部位で局所遺伝子発現又は転写に影響を及ぼす核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬から選択された、少なくとも１種の生物学的に活性な（「生物活性」な）薬剤を含む材料で形成された、埋込み型デバイスを対象とする。核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬の群には、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）リガンド、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＰＡＲ拮抗薬と、合成及び天然のレチノイドが含まれるが、これらに限定するものではい。本発明は、本発明の埋込み型デバイスを使用することによって、血管障害及び関連障害を治療し又は予防する方法も対象とする。核内受容体リガンド、ＰＰＡＲリガンド、及びレチノイドに関する本発明の実施形態について、以下に述べる。
【００２９】
核内受容体リガンド、作動薬、及び拮抗薬
［０００２８］バルーン血管形成術又はステント留置後の再狭窄は、平滑筋細胞遊走及び増殖の後に続けて生じる内膜肥厚、マトリックス堆積と、動脈収縮又は拡張に失敗した後に続けて生じる不適切な血管再造形の結果である。再狭窄は、成長因子（例えば、ＰＤＧＦ、βＦＧＦ、及びＩＧＦ−１）と、細胞内経路（例えば、ＭＡＰキナーゼ）を活性化する壁面応力（ｗａｌｌ  ｓｔｒｅｓｓ）とによって促進され、転写因子（例えば、ＡＰ−１）の形成をもたらす。例として、ＡＰ−１は、細胞遊走に関わる因子（例えば、コラゲナーゼ及びストロモリシン）及び細胞増殖に関わる因子（例えば、細胞周期因子）の遺伝子転写を誘導する、ｃ−ｆｏｓ／ｃ−ｊｕｎホモダイマー又はヘテロダイマーである。同時に、炎症シグナル（例えば、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１β）が細胞受容体と結合し、ＮＦ−ｋβ経路を活性化し、その結果、前炎症性細胞リガンド（例えば、ＩＣＡＭ及びＥＬＡＭ）及びサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、及びＩＬ−６）の転写が行われる。
【００３０】
［００２９］これらの再狭窄プロセスは、特異的核内受容体に関するリガンドである作動薬又は拮抗薬を使用することによって、阻害することができる。そのような受容体及びリガンドには、エストロゲン、エストラジオール、１７−βエストラジオール、及びイドキシフェン（エストロゲン受容体）；オール−トランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、及びタザロテン（レチノイン酸受容体）；コルチコステロイド、デキサメタゾン、及びクロベタゾール（コルチコステロイド受容体）；チロキシン（甲状腺ホルモン受容体）；チアゾリジンチオン、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＬＹ１７１８８３、１５ｄ−プロスタグランジンＪ２、プロスタグランジンＪ２、ＷＹ−１４６４３、ＧＷ−７６４７、及びフィブラート（例えば、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、及びクロフィブラート）（ＰＰＡＲ）；アンドロゲン（アンドロゲン受容体）；及びビタミンＤ（ビタミンＤ受容体）が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００３１】
［００３０］先の研究は、平滑筋細胞遊走及び増殖とマトリックス合成を阻害するのに、個々のリガンド又はホルモンを使用することができることを実証している。エストロゲンに関しては、臨床的に使用されるエストロゲンが、ヒト血管平滑筋細胞の増殖を阻害した。Ｄｕｂｅｙ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２０；９６４〜９７２（２０００）。さらに、エストラジオールは、ヒトメス血管平滑筋細胞の増殖及び遊走を阻害した。Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，３２：５１６〜５２３  （１９９６）。
【００３２】
［００３１］コルチコステロイドに関わる研究は、コルチコステロイドが、ヒトアテローム硬化性動脈から単離された平滑筋細胞の増殖を阻害したことを示している。Ｖｏｉｓａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，４３：２５７（１９９４）。ある研究は、ラット頸動脈のバルーン損傷後、デキサメタゾンの局所外膜周囲送達が新生内膜肥厚／増殖を予防することを示した。Ｖｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９３：１２４３〜１２４９（１９９４）。別の研究は、フォガーティバルーン露出後に、デキサメタゾンが、ウサギ頸動脈の内膜肥厚／過形成を抑制することを示した。Ｃｈｅｒｖｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．，１０：１２８〜１３４（１９８９）。
【００３３】
［００３２］最近の新しい動作形態は、核内受容体転写クロストークに起因しており、核内受容体は、ＡＰ−１などの転写因子と競合することができ、転写因子の有効性の阻害をもたらす可能性があることを示している。Ｍ．Ｇｏｔｔｌｉｃｈｅｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，７６：４８０〜４８９（１９９８）。そのようなクロストークの例には、ＡＰ−１活性を遮断するグルココルチコイドが含まれる。Ｃ．Ｊｏｎｅｔ，Ｃｅｌｌ，６２：１１８９〜２１０４（１９９０）。さらに、ＡＰ−１結合部位でのコラゲナーゼ遺伝子発現を、インターロイキンが刺激し、オール−トランスレチノイン酸が阻害した。Ｒ．Ｌｌａｆｙａｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｄ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，４：９７３〜９８０（１９９０）。レチノイン酸は、ＡＰ−１結合及びストロメリシン遺伝子発現も妨害した。Ｒ．Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ，９：４４４３〜４４５４（１９９０）。
【００３４】
［００３３］本発明は、血管障害及び関連障害を治療し又は予防するための、核内受容体リガンドの使用を提供する。そのような障害には、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００３５】
［００３４］核内受容体リガンド、即ち作動薬、拮抗薬、活性化薬、及び／又は核内受容体の抑制因子は、送達部位での局所遺伝子発現又は転写を調節することができる。代表的な核内受容体リガンドには、エストラジオール（例えば、１７−βエストラジオール）、オール−トランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、デキサメタゾン、クロベタゾール、アンドロゲン、チロキシン、ビタミンＤ、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、プロスタグランジン、及びフィブラート（例えば、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、及びクロフィブラート）が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００３６】
［００３５］例えば、核内受容体リガンドは、バルーン血管形成術又は血管グラフト留置後に、再狭窄を治療し又は予防するのに使用することができる。核内受容体リガンドは、バルーン血管形成術又はステント展開後に生じまた通常なら再狭窄をもたらすと考えられる、遺伝子発現又は転写を妨害することが予測される。
【００３７】
［００３６］本発明は、核内受容体リガンドの全身投与及び局所投与の両方を包含する。一実施形態では、リガンドは、全身に投与される。別の実施形態では、リガンドは、局所的に投与される。より局所的な効果は、埋込み型デバイス（例えば、リガンドを含有する材料（例えば、ポリマーコーティング）で形成された、局所送達カテーテル又は薬物送達ステント）を使用して、罹患部位に局所的にリガンドを送達することにより得ることができる。
【００３８】
［００３７］個々の核内受容体リガンドは、有益な治療又は予防効果を得るのに使用することができる。しかし、より有益な効果、即ち相加又は相乗効果は、異なる受容体に結合する多数の核内受容体リガンドを使用することにより、得ることができる。このように、多数の阻害薬シグナルが標的細胞に送出され、その結果、遺伝子発現又は転写の、目標とされた阻害がもたらされる。
【００３９】
［００３８］したがって、本発明は、単一リガンドによって生成されるよりも大きな障害（例えば、再狭窄）の阻害をもたらすために使用することができる、２種以上の核内受容体リガンドのカクテル混合物も提供する。この相加又は相乗効果は、内膜肥厚を阻害するのに、またプラスの幾何学的拡張を促進させるのに使用することができ、それによって、再狭窄が阻害される。混合物は、オール−トランスレチノイン酸、１７−βエストラジオール、クロベタゾール、及び／又はグリタゾンなどの薬物の、任意の組合せからなることができる。正確な混合物は、特定の終点を測定することが可能であり、最も望ましい結果をもたらす混合物の決定が可能になる、生体外及び／又は生体内実験によって決定することができる。
【００４０】
［００３９］図１は、様々な核内受容体リガンドを使用した、ＰＤＧＦなどのマイトジェンに応答する血管平滑筋細胞増殖の阻害に関して期待される結果を示す。曲線１は、ＰＤＧＦの作用から保護するのに薬物１を使用する場合の結果を表し、曲線２は、薬物２を使用する場合の結果を表す。曲線３及び４は、相加／相乗効果をもたらす種々の薬物の組合せを使用した場合の結果を表す。代替の実験は、成長因子又はサイトカインによる刺激の後、平滑筋細胞遊走、平滑筋細胞コラーゲン合成、及び平滑筋細胞遺伝子発現（例えば、ＭＣＰ−１遺伝子発現、ＮＦ−κβレポーター遺伝子発現、及びＡＰ−１レポーター遺伝子発現）について調べることができた。
【００４１】
ＰＰＡＲリガンド、作動薬、及び拮抗薬
［００４０］ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核内受容体スーパーファミリーに属する。３つのサブタイプのＰＰＡＲ、即ちＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−β／δ、及びＰＰＡＲ−γがある。ＰＰＡＲは、そのリガンドによってＰＰＡＲを活性化することにより遺伝子発現を調節し、即ち活性化し又は抑制する。多くの天然に生ずるＰＰＡＲリガンドが確認されており、多くの合成ＰＰＡＲリガンドが生成されてきた。ＰＰＡＲ−γのリガンド、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）及び非ＴＺＤ化合物は共に、糖尿病を治療するインスリン感受性改善薬として開発された。ＰＰＡＲ−αのリガンドは、脂質低下薬として開発された。
【００４２】
［００４１］その作動薬によって媒介されたＰＰＡＲは、とりわけ下記の効果を発揮することが報告されている：
・ＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−γ作動薬は、血管介入後の動脈硬化症、アテローム発生、及び再狭窄において重要な要素である、平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖及び遊走を阻害する。
・ＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−γ作動薬は、動脈硬化症及び再狭窄の治療及び予防をもたらすことができる、リポタンパク質リパーゼ発現を上方制御する。
・３種のＰＰＡＲすべては、マクロファージコレステロール恒常性を調節する。
・ＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−γ作動薬は、内皮細胞遊走を阻害する。
・ＰＰＡＲ−αは、組織適合性複合体クラスＩＩ（即ち、ＭＨＣ−ＩＩ）発現を強力に抑制し、Ｔ−リンパ球活性化を阻害する。Ｔ−リンパ球は、アテローム関連細胞と見なされる。
・ＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−γ作動薬は、再狭窄に関与していると考えられる著しい抗炎症作用を示す。
・ＰＰＡＲ−αは、再狭窄に関連していることが示唆されている、Ｉｌ−６誘発型Ｃ−反応性タンパク質を抑制する。
・ＰＰＡＲ−α作動薬及びＰＰＡＲ−γ作動薬は、ＣＲＰによって誘導される、ケモカイン、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）を、それぞれ強力に及び穏やかに阻害する。
・ＰＰＡＲ−γ作動薬は、血管ＳＭＣ内での一酸化窒素合成を上方制御する。
【００４３】
［００４２］上述の効果に加え、ＰＰＡＲは下記の事項にも関与することが、徐々に明らかになっている：
・ＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−γは、ＮＦ−κβを妨害することによって、炎症性応答遺伝子の活性化を阻害するように作用する。
・ＰＰＡＲ−β／δの受容体過剰発現は、細胞増殖を増大させる。
・ＰＰＡＲ−α活性化薬は、炎症の非特異的マーカーであるＩＬ−１誘発型ＣＲＰを抑制する。
【００４４】
［００４３］ＰＰＡＲ−δは、それほど理解されていないＰＰＡＲのサブタイプである。ＰＰＡＲ−δの過剰発現は細胞増殖を増大させるので、血管病変に関与している可能性がある。ＰＰＡＲ−δは、ＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−γの活性を調節する際にも、ある役割を演ずることができる。これらの性質は、ＰＰＡＲ−δ作動薬及び拮抗薬が有益な効果を発揮できることも示唆している。
【００４５】
［００４４］研究は、ＰＰＡＲリガンド、特にα及びγ受容体（例えばグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＬＹ１７１８８３，１５ｄ−プロスタグランジンＪ２、プロスタグランジンＪ２、ベザフィブラート、及びＷＹ−１４６４３）を活性化するものが、再狭窄に関与するプロセスに影響を及ぼすことを示した。例えば、チアゾリジンジオンは、アンギオテンシンＩＩ誘発性ＤＮＡ合成を遮断することによって、アンギオテンシンＩＩにより血管平滑筋細胞活性化を阻害した。Ｙ．Ｈａｔｔｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２７３：１１４４〜１１４９（２０００）。さらに、ＰＰＡＲγ活性化薬は、ＭＭＰ−９発現及び活性を減少させることによって、ヒト血管平滑筋細胞での遺伝子発現及び遊走を阻害した。Ｎ．  Ｍａｒｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，８３：１０９７〜１１０３（１９９８）。ＰＰＡＲリガンドは、ＶＥＧＦ遺伝子発現（Ｋ．Ｙａｍａｋａｗａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２７１：５７１〜５７５（２０００））も増加させ、網膜芽細胞腫タンパク質リン酸化を阻害することによってＧ１−Ｓ遷移も遮断した（Ｓ．Ｗａｋｉｎｏ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５：２２４３５〜２２４４１（２０００））。さらに、ＰＰＡＲ−α作動薬、ＧＷ−７６４７は、アテローム性動脈硬化症と、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）を通したミクロファージ形成細胞の形成を、阻害した。Ａ．Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１４：１５６４〜１５７６（２００４）。
【００４６】
［００４５］本発明は、血管障害及び関連障害を治療し又は予防するための、ＰＰＡＲリガンドの使用を提供する。そのような障害には、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００４７】
［００４６］例として、ＰＰＡＲリガンドの抗再狭窄作用は、再狭窄関連細胞の分化、活性化、遊走、及び増殖に対するＰＰＡＲの多数の作用、並びに抗炎症活性及び脂質代謝に対するＰＰＡＲの作用によると考えられる。ＰＰＡＲリガンドは、ＰＰＡＲ作動薬、拮抗薬、活性化薬、及び／又は抑制因子でよい。ＰＰＡＲリガンドは、患者の一般集団で、又は特定の障害のリスク（例えば、糖尿病患者の中で再狭窄）が高い患者の集団で使用することができる。
【００４８】
［００４７］本発明は、ＰＰＡＲリガンドとして働く広範な物質を包含する。そのようなリガンドには、任意のＰＰＡＲサブタイプの完全及び部分作動薬、拮抗薬、活性化薬、及び抑制因子が含まれる。リガンドは、必ずしも構造的に関連があるとは限らず、むしろ、化学物質の多くのファミリーを含むことができる。ＰＰＡＲリガンドの非限定的な例には、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、化合物のチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）ファミリー、及び非ＴＺＤ化合物が含まれる。
【００４９】
［００４８］表１に、ＰＰＡＲを活性化することができるいくつかの合成リガンド、脂肪酸、エイコサノイド、及びその他の物質を列挙する。本発明は、血管障害及び関連障害を治療し又は予防するための、これらＰＰＡＲ活性化薬（即ち、作動薬）のそれぞれの使用を包含する。
【００５０】
【表１】
2009543665.tif 000003
【００５１】
［００４９］例えば、本発明により使用することができるＰＰＡＲリガンドには、チアゾリジンチオン、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＬＹ１７１８８３、１５ｄ−プロスタグランジンＪ２、プロスタグランジンＪ２、ＷＹ−１４６４３、ＧＷ−７６４７、及びフィブラート（例えば、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、及びクロフィブラート）が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００５２】
［００５０］本発明は、ＰＰＡＲリガンドの様々な適用例、例えば単一のＰＰＡＲリガンドの使用、或いは１種、２種、又は３種すべてのＰＰＡＲサブタイプの作動薬及び／又は拮抗薬の任意の組合せの使用を包含する。例えば本発明は、任意のＰＰＡＲサブタイプの単一リガンド、又は１種のＰＰＡＲサブタイプ、２種のＰＰＡＲサブタイプ、若しくは３種すべてのＰＰＡＲサブタイプのリガンドの組合せの使用を包含する。単一ＰＰＡＲリガンド及び多数のＰＰＡＲリガンドは、任意のＰＰＡＲサブタイプの作動薬及び／又は拮抗薬にすることができる。
【００５３】
［００５１］例えば、ＰＰＡＲリガンドは、：
・少なくとも１種のＰＰＡＲ−α作動薬又は拮抗薬；
・少なくとも１種のＰＰＡＲ−β／δ作動薬又は拮抗薬；
・少なくとも１種のＰＰＡＲ−γ作動薬又は拮抗薬；
・ＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−γリガンド−作動薬及び／又は拮抗薬の組合せ；
・ＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−β／δリガンド−作動薬及び／又は拮抗薬の組合せ；
・ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−β／δリガンド−作動薬及び／又は拮抗薬の組合せ；或いは
・ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−β／δ、及びＰＰＡＲ−γリガンド−作動薬及び／又は拮抗薬の組合せ
にすることができる。
【００５４】
［００５２］組合せ手法の１つの期待される利益とは、１種のＰＰＡＲサブタイプのリガンドが、その他のＰＰＡＲサブタイプのリガンドを補完することができることである。ＰＰＡＲリガンドの組合せの非限定的な例は、下記の通りである：
・少なくとも１種のＰＰＡＲ−α作動薬又は拮抗薬と、少なくとも１種のＰＰＡＲ−γ作動薬又は拮抗薬との組合せ；
・少なくとも１種のＰＰＡＲ−α作動薬又は拮抗薬と、少なくとも１種のＰＰＡＲ−β／δ作動薬又は拮抗薬との組合せ；
・少なくとも１種のＰＰＡＲ−γ作動薬又は拮抗薬と、少なくとも１種のＰＰＡＲ−β／δ作動薬又は拮抗薬との組合せ；
・少なくとも１種のＰＰＡＲ−α作動薬又は拮抗薬と、少なくとも１種のＰＰＡＲ−γ作動薬又は拮抗薬と、少なくとも１種のＰＰＡＲ−β／δ作動薬又は拮抗薬との組合せ。
【００５５】
［００５３］本発明は、ＰＰＡＲリガンドの合成及び局所投与の両方を包含する。一実施形態では、リガンドは全身に投与される。別の実施形態では、リガンドは局所的に投与される。より局所的な効果は、埋込み型デバイス（例えば、リガンドを含有する材料（例えば、ポリマーコーティング）で形成された、局所送達カテーテル又は薬物送達ステント）を使用して、罹患部位にリガンドを局所的に送達することによって得ることができる。
【００５６】
［００５４］他の実施形態では、１種又は複数のＰＰＡＲリガンドに関する遺伝子を標的細胞に導入するＰＰＡＲ発現ベクターが、標的領域に（例えば、バルーン又はステントが配置されることになる部位に）送達され、局所的に発現することが可能になる。ＰＰＡＲ発現ベクターは、当技術分野で知られている様々な手段、例えば裸のＤＮＡ、リポプレックス、ミセル、粒子、ベシクル、又はウイルスベクター（例えばレトロウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス）のいずれかによって、標的部位に送達することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１種のＰＰＡＲリガンドを含有する埋込み型デバイス（例えば、ステントの表面のポリマーコーティングに含浸させた少なくとも１種のＰＰＡＲリガンドを含有する薬物送達ステント）を患者に埋め込み、又はＰＰＡＲ発現ベクターを、標的領域に送達する。別の実施形態では、ＰＰＡＲリガンド含有デバイスが埋め込まれ、それと共にＰＰＡＲ発現ベクターが標的領域（例えば、ＰＰＡＲリガンドでコーティングされたステントが埋め込まれることになる部位）に送達される。ＰＰＡＲ発現ベクターは、デバイス埋込み部位で、ＰＰＡＲの有益な効果をさらに誘発することが期待される。
【００５７】
合成及び天然のレチノイド
［００５５］別の種類の核内受容体作動薬は、レチノイン酸受容体を活性化するレチノイドである。天然のレチノイド、特にレチノイン酸は、充実性腫瘍の治療のために実験的に使用されており、細胞培養実験は、それらが平滑筋細胞に対して成長阻害効果を発揮することを示している。天然のレチノイドは、比較的不安定になる可能性があるが、若干の局所刺激を引き起こす可能性があり、そのため、埋込み型デバイス（例えば、ステント）からの局所送達にそれほど適したものではなくなる可能性がある。
【００５８】
［００５６］天然のレチノイドに比べて高い安定性及び低い刺激潜在性を有する合成レチノイドが開発されており、ヒトへの使用が認可されている。そのような性質を与えることによって、合成レチノイドは、埋込み型デバイスからの送達に適した候補になることができる。合成レチノイドのその他の利点は、受容体特異性である。
【００５９】
［００５７］そのような有利な特徴を有する合成レチノイドは、タザロテンである。例えばタザロテンは、レチノイン酸受容体（ＰＡＲ）に特異的である。ＰＡＲ反応性は、その他のレチノイドに関する研究では、内皮細胞ではなく平滑筋細胞の阻害に結び付けられてきた。
【００６０】
［００５８］研究は、天然及び合成のレチノイドが、平滑筋細胞の遊走、増殖、及び細胞外マトリックス沈着を阻害できることを実証している。例えば、オール−トランスレチノイン酸は、血管平滑筋細胞増殖を阻害した。Ｊ．Ｐａｋａｌａ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍ．，３５：３０２（２０００）。その他の研究は、レチノールによるバルーン拡張がなされたウサギ大腿動脈の治療の結果、血管形成術から２８日後に、より大きな内部及び外部弾性板になることを示している。Ｗｉｅｇｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２０：８９〜９５（２０００）。別の研究では、オール−トランスレチノイン酸及び１３−シスレチノイン酸が、バルーン裸出ラット頸動脈での内膜肥厚を抑制し血管再構築を増大させた。ＤｅＲｏｓｅ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．，７：６３３〜６３９（１９９９）。別の研究は、オールトランス−レチノイン酸が、ラット頸動脈のバルーン損傷後に、新生内膜形成を減少させ、好ましい幾何学的再構築を促進させたことを示した。Ｍｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９８ａ：１２１９〜１２２７（１９９８）。
【００６１】
［００５９］本発明は、血管障害及び関連障害を治療し又は予防するための、合成及び天然のレチノイドの使用を提供する。そのような障害には、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００６２】
［００６０］レチノイドは、すべての罹患血管部位での、本明細書に記述される血管障害のいずれか（例えば、再狭窄）の局所治療に、結局のところ、適用可能な血管内処置に使用することができる。
【００６３】
［００６１］本発明は、レチノイドの合成及び局所投与の両方を包含する。一実施形態では、レチノイドが全身に投与される。別の実施形態では、レチノイドが局所的に投与される。より局在化した効果は、埋込み型デバイス（例えば、レチノイドを含有する材料（例えば、ポリマーコーティング）で形成された、局所送達カテーテル又は薬物送達ステント）を使用して、罹患部位にレチノイドを局所的に送達することによって得ることができる。
【００６４】
［００６２］個々のレチノイドは、有益な治療又は予防効果を得るのに使用することができる。しかし、より有益な効果、即ち相加又は相乗効果は、多数のレチノイドを使用することによって得ることができる。レチノイン酸受容体を活性化するレチノイドは核内受容体作動薬であり、これら作動薬の組合せの相乗作用を期待することができる。タザロテンは、本明細書に記述される障害を治療し又は予防するために、単独で又は１種若しくは複数のその他のレチノイド（例えば、グルココルチコイド又はグリタゾン）と組み合わせて使用することができるレチノイドの例である。
【００６５】
［００６３］合成レチノイド、タザロテンの構造を、以下に示す。
【００６６】
【化１】
2009543665.tif 000004
【００６７】
タザロテンの性質の概要を、下記の表２に示す。タザロテンの性質は、埋込み型デバイス（例えば、タザロテンを含浸させたポリマー材料でコーティングされたステント）から送達するのに、潜在的に良好な候補であることを示している。タザロテンは、血液中で、短い局所半減期をもたらす可能性があるタザロテン酸に素早く代謝される。
【００６８】
【表２】
2009543665.tif 000005
【００６９】
［００６４］核内受容体リガンド、ＰＰＡＲリガンド、及びレチノイドに関する上記考察は、以下にさらに詳細に記述される本発明の様々な実施形態の枠組みを提供する。
【００７０】
埋込み型デバイス
［００６５］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、本発明のいくつかの実施形態は、デバイスの埋込み部位で局所遺伝子発現又は転写に影響を及ぼす、核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬から選択された少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤を含む材料で形成された、埋込み型デバイスを対象とする。リガンドは、完全又は部分作動薬又は拮抗薬でよく、特定の核内受容体の活性化薬又は抑制因子でよい。ある実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、少なくとも１種の核内受容体作動薬を含む。別の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、少なくとも１種の核内受容体拮抗薬を含む。
【００７１】
［００６６］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、いくつかの実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、血管状態若しくは障害又は関連状態若しくは障害に伴う遺伝子発現又は転写に影響を及ぼす少なくとも１種の核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、又は核内受容体拮抗薬を含む。ある実施形態では、そのような状態又は障害は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞から選択される。特定の実施形態では、状態又は障害は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、又は不安定プラークである。
【００７２】
［００６７］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、ある実施形態では、埋込み型デバイスを形成する材料（例えば、コーティング）又はデバイスそのものは、少なくともその１つが核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、又は核内受容体拮抗薬である抗増殖薬及び抗炎症薬を含まない。特定の実施形態では、抗増殖薬が、ラパマイシン、エベロリムス、又はその誘導体であり、抗炎症薬が、エストラジオール、１７−βエストラジオール、イドキシフェン、デキサメタゾン、又はクロベタゾールである。
【００７３】
［００６８］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、その他の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬から選択された、生物学的に活性な薬剤の組合せである。一実施形態では、生物学的に活性な薬剤の組合せは、少なくとも２種の核内受容体作動薬の組合せである。別の実施形態では、生物学的に活性な薬剤の組合せは、少なくとも２種の核内受容体拮抗薬の組合せである。さらに別の実施形態では、生物学的に活性な薬剤の組合せは、少なくとも１種の核内受容体作動薬と少なくとも１種の核内受容体拮抗薬との組合せである。
【００７４】
［００６９］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、別の実施形態では、核内受容体リガンドである生物学的に活性な薬剤の組合せは、抗増殖薬と抗炎症薬との組合せではない。任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、さらに別の実施形態では、生物学的に活性な薬剤の組合せは、抗増殖薬及びエストラジオール又はクロベタゾールの組合せではない。
【００７５】
［００７０］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、ある実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤に、エストロゲン、エストラジオール、１７−βエストラジオール、及びイドキシフェン（エストロゲン受容体）；オール−トランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、及びタザロテン（レチノイン酸受容体）；コルチコステロイド、デキサメタゾン、及びクロベタゾール（コルチコステロイド受容体）；チロキシン（甲状腺ホルモン受容体）；チアゾリジンチオン、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＬＹ１７１８８３、１５ｄ−プロスタグランジンＪ２、プロスタグランジンＪ２、ＷＹ−１４６４３、ＧＷ−７６４７、及びフィブラート（例えば、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、及びクロフィブラート）（ＰＰＡＲ）；アンドロゲン（アンドロゲン受容体）；及びビタミンＤ（ビタミンＤ受容体）からなる群から選択された、少なくとも１種の核内受容体リガンドが含まれる。その他の実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬は、本明細書に記述されないエストロゲン受容体、レチノイン酸受容体、コルチコステロイド受容体、甲状腺ホルモン受容体、ＰＰＡＲ、アンドロゲン受容体、又はビタミンＤ受容体の少なくとも１種の核内受容体リガンドを含む。さらにその他の実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬は、本明細書に記述されない血管障害又は関連障害に不随したその他の核内受容体の少なくとも１種の核内受容体リガンドを含む。
【００７６】
［００７１］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、いくつかの実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は特に、本明細書に記述される核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬のいずれかの１種又は複数になることができない。例えば、ある実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬は、エストラジオール、１７−βエストラジオール、イドキシフェン、デキサメタゾン、又はクロベタゾールを含まない。
【００７７】
［００７２］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、その他の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、少なくとも１種のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲ作動薬、又はＰＰＡＲ拮抗薬を含む。一実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、少なくとも１種のＰＰＡＲ作動薬を含む。別の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、少なくとも１種のＰＰＡＲ拮抗薬を含む。さらに別の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、少なくとも１種のＰＰＡＲ作動薬と少なくとも１種のＰＰＡＲ拮抗薬との組合せである。
【００７８】
［００７３］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、ある実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、合成ＰＰＡＲ作動薬から選択された少なくとも１種のＰＰＡＲ作動薬を含む。特定の実施形態では、合成ＰＰＡＲ作動薬は、ＷＹ−１４６４３、ＧＷ−７６４７、クロフィブラート、トリグリタゾン、ピオグリタゾン、及びロシグリタゾンを含む。
【００７９】
［００７４］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、別の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、脂肪酸から選択された少なくとも１種のＰＰＡＲ作動薬を含む。特定の実施形態では、脂肪酸は、エイコサテトライン酸（ＥＴＹＡ）、ドカヘキサン酸（ｄｏｃａｈｅｘａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、リノール酸、アラキドン酸、及びＣ６〜Ｃ１８飽和脂肪酸を含む。さらに別の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、Ｃ１４〜Ｃ１６飽和脂肪アルコールから選択された少なくとも１種のＰＰＡＲ作動薬を含む。
【００８０】
［００７５］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、他の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、酸化リノール酸生成物から選択された少なくとも１種のＰＰＡＲ作動薬を含む。特定の実施形態では、酸化リノール酸生成物は、９−（Ｒ／Ｓ）ヒドロキシオクタデカジエン酸（ＨＯＤＥ）、１３−（Ｒ／Ｓ）ＨＯＤＥ、１３−（Ｓ）ヒドロペルオキシオクタデカジエン酸（ＨｐＯＤＥ）、９−オキソオクタデカジエン酸（ＯＤＥ）、及び１３−オキソＯＤＥを含む。
【００８１】
［００７６］本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、さらに別の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、脂肪酸ＣｏＡシンセターゼ阻害薬、脂肪酸ＣｏＡデヒドロゲナーゼ阻害薬、及びカルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼ−１阻害薬から選択された少なくとも１種のＰＰＡＲ作動薬を含む。特定の実施形態では、これら３種の阻害薬には、トリアシンＣ；ノニチオ酢酸（ｎｏｎｙｔｈｉｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）及びテトラデシチオ酢酸（ｔｅｔｒａｄｅｃｙｔｈｉｏａｃｅｔａｔｅ）；２−ブロモパルミテート及びテトラデシルグリシド酸がそれぞれ含まれる。
【００８２】
［００７７］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、さらに別の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、エイコサノイドから選択された少なくとも１種のＰＰＡＲ作動薬を含む。ある実施形態では、エイコサノイドには、プロスタグランジンＪ２（ＰＧＪ２）、１５−デオキシ−Δ１２，１４−ＰＧＪ２（１５ｄ−ＰＧＪ２）、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）、ＰＧＡ１，２、ＰＧＢ２、８−ヒドロキシエイコサペンタエン酸（８−ＨＥＰＥ）、８−（Ｒ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（８−（Ｒ）ＨＥＴＥ）、８−（Ｓ）ＨＥＴＥ、１２−ＨＥＴＥ、１５−ＨＥＴＥ、及びＬＴＢ４が含まれる。
【００８３】
［００７８］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、他の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）から選択された少なくとも１種のＰＰＡＲ作動薬を含む。ＮＳＡＩＤの非限定的な例には、アスピリン、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、マプロキセン、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、ピロキシカム、及びセロコキシブが含まれる。
【００８４】
［００７９］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、さらに別の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）から選択された少なくとも１種のＰＰＡＲ作動薬を含む。一実施形態では、ＬＤＬには天然ＬＤＬが含まれる。別の実施形態では、ＬＤＬには酸化ＬＤＬが含まれる。
【００８５】
［００８０］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、特定の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤には、チアゾリジンチオン、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＬＹ１７１８８３、１５ｄ−プロスタグランジンＪ２、プロスタグランジンＪ２、ＷＹ−１４６４３、ＧＷ−７６４７、及びフィブラート（例えば、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、及びクロフィブラート）からなる群から選択された、少なくとも１種のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲ作動薬、又はＰＰＡＲ拮抗薬が含まれる。
【００８６】
［００８１］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、いくつかの実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は特に、本明細書に記述されるＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲ作動薬、及びＰＰＡＲ拮抗薬のいずれかの１種又は複数にすることができない。
【００８７】
［００８２］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、他の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、少なくとも１種の合成又は天然のレチノイドを含む。一実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、少なくとも１種の天然のレチノイドを含む。別の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、少なくとも１種の合成レチノイドを含む。特定の実施形態では、少なくとも１種の合成レチノイドがタザロテンを含む。さらに別の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は、少なくとも１種の天然レチノイドと少なくとも１種の合成レチノイドとの組合せである。
【００８８】
［００８３］いくつかの実施形態では、埋込み型デバイスを形成する材料（例えば、コーティング）又はそのデバイス自体は、タザロテンと、少なくとも１種の別のレチノイドとの組合せを含有する。一実施形態では、少なくとも１種の別のレチノイドは、少なくとも１種の合成レチノイドを含む。別の実施形態では、少なくとも１種の別のレチノイドは、少なくとも１種の天然レチノイドを含む。特定の実施形態では、少なくとも１種の別のレチノイドは、１３−シスレチノイン酸、オール−トランスレチノイン酸、グルココルチコイド、及びグリタゾンからなる群から選択される。
【００８９】
［００８４］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、ある実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は特に、本明細書に記述される合成レチノイド及び天然レチノイドのいずれかの１種又は複数にすることができない。
【００９０】
［００８５］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、いくつかの実施形態では、埋込み型デバイスは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞から選択された状態又は障害の、治療又は予防に使用される。特定の実施形態では、埋込み型デバイスは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、又は不安定プラークの治療又は予防に使用される。
【００９１】
［００８６］少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤を含む材料で形成される埋込み型デバイスは、動物に埋め込むことができる任意のデバイスでよい。埋込み型デバイスの例には、ステント（例えば、冠状動脈ステント及び末梢ステント）、グラフト（例えば、大動脈グラフト、動静脈グラフト、及びバイパスグラフト）、ステント−グラフト、カテーテル、ペースメーカー及び除細動器のリード及び電極、心内膜リード（例えばＦＩＮＥＬＩＮＥ及びＥＮＤＯＴＡＫ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｖａｓｃｕｌａｒ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、カリフォルニアから入手可能）、クリップ（例えば、吻合クリップ）、シャント（例えば、脳脊髄液及びアクシウス冠状動脈シャント）、閉鎖デバイス（例えば、動脈及び卵円孔開存閉鎖デバイス）、弁（例えば、人工心臓弁）、粒子（例えば、生物活性溶出粒子）、ミクロ粒子、ナノ粒子、ゲル、及びエマルジョンが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００９２】
［００８７］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた実施形態では、埋込み型デバイスは、ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード及び電極、クリップ、シャント、閉鎖デバイス、弁、粒子（例えば、生物活性溶出粒子）、ミクロ粒子、ナノ粒子、ゲル、及びエマルジョンから選択される。任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、より具体的な実施形態では、埋込み型デバイスがステントである。ステントは、バルーン拡張型又は自己拡張型でよい。さらに、ステントは、体内の任意の脈管、例えば神経、頸動脈、静脈グラフト、合成グラフト、動静脈吻合、冠状動脈、大動脈腎、腸骨、大腿、膝窩脈管構造、及び尿道経路を対象としてもよい。
【００９３】
［００８８］埋込み型デバイスの基礎をなす構造は、事実上任意のデザインのものにすることができる。デバイスは、当技術分野で知られている金属材料、合金、ポリマー材料、任意のその他のタイプの材料、又はこれらの組合せで作製することができる。さらに、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤を含む材料は、埋込み型デバイスの一部又はデバイスそのものの全体を作製するのに使用してもよい。
【００９４】
［００８９］埋込み型デバイスを製作するのに適した金属材料及び合金の非限定的な例には、コバルト−クロム合金（例えば、ＥＬＧＩＬＯＹ）、「Ｌ−６０５」、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（Ｎｉｔｉｎｏｌ）、タンタル、タンタルをベースにした合金、ニッケル−チタン合金、白金、白金をベースにした合金（例えば、白金−イリジウム合金）、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタンをベースにした合金、ジルコニウムをベースにした合金、又はこれらの組合せが含まれる。「Ｌ−６０５」は、Ｈａｙｎｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｋｏｋｏｍｏ、インディアナ）からＨａｙｎｅｓ  ２５として入手可能な、コバルト、クロム、タングステン、ニッケル、及び鉄の合金の商標である。「Ｌ−６０５」は、コバルト５１％、クロム２０％、タングステン１５％、ニッケル１０％、及び鉄３％からなる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｃｏ．（Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ、ペンシルベニア）から入手可能な、コバルト、ニッケル、クロム、及びモリブデンの合金の商標である。「ＭＰ３５Ｎ」は、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、コバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。
【００９５】
［００９０］埋込み型デバイスの一部又はデバイスそのものの全体を作製するのに、ポリマー材料が使用される場合、ポリマー材料は、例えば、当技術分野で知られている純粋なホモポリマー、コポリマー、種々のタイプのポリマーのブレンド、ポリマーと追加の物質とのブレンド、又はこれらの組合せを含んでよい。さらに、追加のポリマー及び／又は追加の物質を、デバイス又はその一部を形成する下にあるポリマーに結合してもよい。下にあるポリマーと結合し、グラフト化し、ブレンドし、共重合し、又は組み込むことのできる追加のポリマー及び／又は追加の物質には、生体適合性ポリマー、生体吸収性ポリマー、生体適合性部分、非付着部分、及び生体に有益な物質及び材料を含めることができるが、これらに限定するものではない。実質的にポリマー材料で作製された埋込み型デバイスの機械的性質（例えば、強度及び剛性）を高めるために、デバイスを、追加の構造（例えば、ポリマー材料で完全に作製されたステントの場合には、支柱）によって支持してもよい。
【００９６】
［００９１］埋込み型デバイスが生物活性薬を含有し送達することができる、様々な方法がある。任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、一実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬が、埋込み型デバイスの一部又はデバイスそのものの全体を形成するポリマー材料に結合し、ブレンドされ、含浸され、又は包封される。
【００９７】
［００９２］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、別の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、ミクロ細孔又はナノ細孔に、及び／又は埋込み型デバイスに埋め込まれる。ミクロ細孔又はナノ細孔は、金属材料、合金、ポリマー材料、任意のその他のタイプの材料、又はこれらの組合せで作製された、デバイスの上及び／又は中に、生成及び／又は存在することができる。
【００９８】
埋込み型デバイス上に配置されたコーティング
［００９３］少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤を含む材料は、埋込み型デバイスの少なくとも一部の上に配置されたコーティングを作製するのに、使用してもよい。したがって、任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤を含む材料は、埋込み型デバイスの少なくとも一部の上に配置されたコーティングである。
【００９９】
［００９４］コーティングを形成する生物活性薬含有材料は、例えば、当技術分野で知られている純粋なホモポリマー、コポリマー、種々のタイプのポリマーのブレンド、ポリマーと追加の物質とのブレンド、又はこれらの組合せを含むポリマー材料でよい。さらに、追加のポリマー及び／又は追加の物質は、コーティングの下にあるポリマーに結合することができる。下にあるポリマーと結合し、グラフト化し、ブレンドし、共重合し、又は組み込むことのできる追加のポリマー及び／又は追加の物質には、生体適合性ポリマー、生体吸収性ポリマー、生体適合性部分、非付着部分、及び生体に有益な物質及び材料を含めることができるが、これらに限定するものではない。
【０１００】
［００９５］少なくとも１種の生物活性薬は、コーティングを形成するポリマー材料に結合し、ブレンドされ、又は含浸されてもよい。任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた実施形態では、生物活性薬含有コーティングは、ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード及び電極、クリップ、シャント、閉鎖デバイス、及び弁から選択された埋込み型デバイスの上に配置される。任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、特定の実施形態では、埋込み型デバイスがステントである。
【０１０１】
［００９６］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、本発明のいくつかの実施形態によれば、埋込み型デバイス（例えば、ステント）のコーティングは、下記の４つの層のいずれか又はそれらの組合せを含むことができる多層構造でもよい：
（１）プライマー層；
（２）薬物ポリマー層（「リザーバ」又は「リザーバ層」とも呼ばれる）、或いは、ポリマーを含まない薬物層；
（３）トップコート層；及び／又は
（４）仕上げコート層。
【０１０２】
［００９７］ステントコーティングの各層は、溶媒又は溶媒の混合物中に、ポリマー又はポリマーのブレンドを溶解し、得られたポリマー溶液を、この溶液をステントに噴霧し又はこの溶液にステントを浸漬することによって、ステントの上に配置することができる。溶液がステント上に配置された後、溶媒を蒸発させることによってコーティングを乾燥する。乾燥プロセスは、乾燥が高温で実施される場合に加速することができる。完全なステントコーティングは、コーティングの熱力学的安定性を改善するために、必要に応じて、任意選択で約４０℃〜約１５０℃の間の温度で約５分〜約６０分の間の時間、アニールすることができる。
【０１０３】
［００９８］生物活性薬（例えば、薬物）をリザーバ層に組み込むために、薬物を、上述のステント上に配置されるポリマー溶液を組み合わせることができる。或いは、薬物放出速度が速いステントコーティングを有することが望ましい場合は、ポリマーを含まないリザーバを作製することができる。ポリマーを含まないリザーバを製作するために、薬物を、適切な溶媒又は溶媒混合物に溶解することができ、得られた薬物溶液を、この薬物含有溶液をステントに噴霧し又はこの薬物含有溶液にステントを浸漬することによって、ステント上に配置することができる。
【０１０４】
［００９９］溶液を介して薬物を導入する代わりに、薬物を、適切な溶媒相に懸濁した懸濁液などのコロイド系として導入することができる。懸濁液を作製するために、薬物を、コロイド化学で使用される従来の技法を使用して溶媒相に分散させることができる。様々な因子、例えば薬物の性質に応じて、当業者なら、懸濁液の溶媒相を形成する溶媒、並びにこの溶媒相に分散させる薬物の量を、選択することができる。任意選択で、懸濁液を安定化するのに界面活性剤を添加してもよい。懸濁液は、ポリマー溶液と混合することができ、混合物は、上述のステントの上に配置することができる。或いは薬物懸濁液は、ポリマー溶液と混合することなく、ステント上に配置することができる。
【０１０５】
［０１００］薬物ポリマー層は、リザーバ層に組み込まれる少なくとも１種の生物活性薬（例えば、薬物）のリザーバとして働くために、ステントの少なくとも一部の表面に直接又は間接的に付着させることができる。任意選択のプライマー層は、薬物ポリマー層とステントとの接着性を改善するために、ステントとリザーバとの間に付着させることができる。任意選択のトップコート層は、リザーバ層の少なくとも一部の表面に付着させることができ、薬物の放出速度の制御を助ける律速膜として働く。一実施形態では、トップコート層は、任意の生物活性薬又は薬物を本質的に含まなくてよい。トップコート層を使用する場合、任意選択の仕上げコート層は、薬物放出速度をさらに制御するために、またコーティングの生体適合性を改善するために、トップコート層の少なくとも一部の表面に付着させることができる。トップコート層がない場合は、仕上げコート層をリザーバ層上に直接又は間接的に堆積することができる。
【０１０６】
［０１０１］トップコート及び仕上げコート層の両方を有するコーティングから薬物を放出させるプロセスは、少なくとも３つのステップを含む。まず、薬物ポリマー層／トップコート層の界面で、トップコート層のポリマーに薬物を吸収させる。次に、遊走用の経路として、トップコート層ポリマーの巨大分子間の空隙容量を使用して、トップコート層を通して薬物を拡散させる。次に、薬物は、トップコート層／仕上げ層の界面に到達する。最後に薬物は、同様の手法で仕上げコート層を通して拡散し、仕上げコート層の外面に到達し、この外面から脱着される。この時点で、薬物は血管又は周囲組織に放出される。その結果、トップコート及び仕上げコート層の組合せは、使用される場合に律速バリアとして働くことができる。薬物は、コーティングを形成する層の分解、溶解、及び／又は侵食によって、又は非分解性ポリマー層を通した血管又は組織への薬物の遊走を介して、放出することができる。
【０１０７】
［０１０２］一実施形態では、ステントコーティングの層のいずれか又はすべてを、生物学的に分解性／侵食性／吸収性／再吸収性のあるポリマー、非分解性／生物安定性ポリマー、又はこれらの組合せで作製することができる。別の実施形態では、コーティングの最外層を、生物分解性ポリマー、生物安定性ポリマー、又はこれらの組合せに限定することができる。
【０１０８】
［０１０３］より詳細に例示するために、上述の４つの層（即ち、プライマー、リザーバ層、トップコート層、及び仕上げコート層）すべてを有するステントでは、最外層が、生物分解性ポリマー、生物安定性ポリマー、又はこれらの組合せで作製することができる仕上げコート層である。残りの層（即ち、プライマー、リザーバ層、及びトップコート層）は、任意選択で、生物分解性ポリマー、生物安定性ポリマー、又はこれらの組合せで製作することもできる。特定の層のポリマーは、その他の層のいずれかのポリマーと同じでも異なってもよい。
【０１０９】
［０１０４］仕上げコート層を使用しない場合、トップコート層を最外層にすることができ、生物分解性ポリマー、生物安定性ポリマー、又はこれらの組合せで作製することができる。この場合、残りの層（即ち、プライマー及びリザーバ層）は、任意選択で、生物分解性ポリマー、生物安定性ポリマー、又はこれらの組合せで製作することもできる。特定の層のポリマーは、その他の層のいずれかと同じでも異なってもよい。
【０１１０】
［０１０５］仕上げ層もトップコート層も使用しない場合、ステントコーティングは、わずか２つの層、即ちプライマー及びリザーバしか持たない。そのような場合、リザーバがステントコーティングの最外層であり、生物分解性ポリマー、生物安定性ポリマー、又はこれらの組合せで作製することができる。プライマーは、任意選択で、生物分解性ポリマー、生物安定性ポリマー、又はこれらの組合せで製作することもできる。２つの層は、同じ又は異なるポリマーから作製してもよい。
【０１１１】
［０１０６］生物学的に分解性、侵食性、吸収性、及び／又は再吸収性のあるポリマーの、分解、侵食、吸収、及び／又は再吸収速度が速い場合、リザーバ、トップコート層、及び／又は仕上げコート層を形成するポリマーの消失が漸進的であるので、薬物放出速度が速くなることが期待される。生物分解性ポリマー、生物安定性ポリマー、又はこれらの組合せを適切に選択することによって、望み通りに薬物の高速又は低速放出をもたらすようにステントコーティングを設計製作することができる。当業者なら、薬物放出速度が遅く又は速いステントコーティングが特定の薬物に望ましいか否かを決定することができる。例えば高速放出は、１〜２週間以内に放出されることがしばしば必要である、抗遊走薬が投入されたステントコーティングで推奨することができる。抗増殖及び抗炎症薬では、より遅い放出が望ましいと考えられ、例えば最長でそれぞれ３０日及び６０日の放出時間である。
【０１１２】
［０１０７］ステントコーティングの任意の層は、任意の量の生物吸収性ポリマー及び／又は生体適合性ポリマー、又はそのようなポリマーの複数のブレンドを含有してもよい。生物吸収性ポリマー及び生体適合性ポリマーの非限定的な例には、ポリアクリレート、例えばポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸ブチル）、ポリ（アクリロニトリル）、ポリ（エチレン−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリロニトリル−ｃｏ−スチレン）、及びポリ（シアノアクリレート）；フッ素化ポリマー及び／又はコポリマー、例えばポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリジオキサノン；ポリオルトエステル；ポリ酸無水物；ポリ（グリコール酸）；ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（イミノカーボネート）；ｃｏ−ポリ（エーテル−エステル）；ポリアルキレンオキサレート；ポリホスファゼン；生体分子、例えばフィブリン、フィブリノゲン、セルロース、セロファン、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体（例えば、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースナイトレート、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、及びカルボキシメチルセルロース）；ポリウレタン；シリコーン；ポリエステル；ポリオレフィン；ポリイソブチレン、及びエチレン−αオレフィインコポリマー；ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、例えばポリ塩化ビニル；ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル；ポリ塩化ビニリデン；ポリビニルケトン；ポリビニル芳香族、例えばポリスチレン；ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニル；ビニルモノマー同士の、及びオレフィンとのコポリマー、例えばポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）；ＡＢＳ樹脂；ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）；ポリアミド、例えばナイロン６６及びポリカプロラクタム；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル、エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；及びレーヨン−トリアセテートが含まれる。
【０１１３】
［０１０８］ステントコーティングの任意の層は、任意の量の非分解性ポリマー又はそのようなポリマーの複数のブレンドを含有してもよい。非分解性ポリマーの非限定的な例には、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート、ヒドロキシルエチルメタクリレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）アクリレート、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、及びｎ−ビニルピロリドン、メタクリル酸、アクリル酸、メタクリル酸ヒドロキシプロピル、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート、及びこれらのコポリマーが含まれる。
【０１１４】
［０１０９］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、いくつかの実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、埋込み型デバイスの上に配置されたコーティングの上及び／又は中のミクロ細孔又はナノ細孔に埋め込まれる。例えば、その構造内にミクロ細孔又はナノ細孔を持つ非晶質ガラスは、生物活性薬リザーバとして使用してもよい。非晶質ガラスは、上述の埋込み型デバイスの表面にコーティングすることができる。次いでデバイスを、少なくとも１種の生物活性薬及び溶媒の溶液に、１時間浸漬することができる。次いで溶媒を、高温（例えば、５０℃）の真空炉又は対流式炉内で１時間、蒸発させることができる。ある実施形態では、非晶質ガラスリザーバ層に、上述のポリマートップコート層又はナノ細孔非晶質ガラストップコート層をコーティングすることができる。
【０１１５】
生物活性放出プロファイル
［０１１０］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、いくつかの実施形態では、本発明の埋込み型デバイスが、パルス、バースト、及び持続放出プロファイルのいずれか１つ又は組合せを有することができる。例えばデバイスは、生物活性薬のパルス又はバースト放出の後に、同じ薬剤の持続放出を有するように構成することができる。
【０１１６】
［０１１１］「パルス放出」という用語は、一般に、薬剤の放出速度が突然増大することを特徴とする生物活性薬の放出プロファイルを指す。次いで薬剤の放出速度のサージは、ある時間内に消失することになる。この用語のより詳細な定義を、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｅｄｉｔｈ  Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ編、Ｃｕｌｉｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓに見出すことができる。
【０１１７】
［０１１２］ある実施形態では、「高速放出」という用語は、埋込み型デバイスから（例えば、デバイス上に配置されたコーティングから）の実質的に全量の生物活性薬の、１５日以下、例えば７〜１４日以内での生体内放出を指す。「高速放出」という用語は、「バースト放出」という用語と同義に使用される。
【０１１８】
［０１１３］「持続放出」という用語は、一般に、ゼロ次放出、指数関数的減衰、ステップ関数放出、又はある期間、例えば数日から数週又は数年に及ぶ期間にわたって保持されるその他の放出プロファイルを含むことができる、生物活性薬の放出プロファイルを指す。「ゼロ次放出」、「指数関数的減衰」、及び「ステップ関数放出」という用語、並びにその他の持続放出プロファイルは、当技術分野で周知である。例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｅｄｉｔｈ  Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ編、Ｃｕｌｉｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓを参照されたい。
【０１１９】
［０１１４］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、一実施形態では、本発明の埋込み型デバイスが、持続放出プロファイルを有する。ある実施形態では、デバイスは、最長で２４カ月、又は最長で１８カ月、又は最長で１２カ月、又は最長で６カ月、又は最長で３カ月、又は最長で２カ月、又は最長で１カ月の期間にわたる、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤の持続放出をもたらす。
【０１２０】
［０１１５］生物活性薬の放出速度は、様々な手段によって調整することができる。例えば、薬剤の放出速度は、薬剤のコーティング濃度、及びバリアが疎水性の非吸収性ポリマーで形成されている場合にはバリアの平衡水分摂取量、又はバリアが吸収性ポリマーで形成されているい場合には吸収速度によって調整することができる。
【０１２１】
［０１１６］埋込み型デバイスが２種以上の生物活性薬を含む材料で形成されている、いくつかの実施形態では、その薬剤の１種又はその薬剤の複数が、パルス、バースト、又は持続放出プロファイルのいずれか１つ又は組合せを有することができる。デバイス（例えば、その上に配置されたコーティング）は、１種又は複数の薬剤の持続放出と共に、１種又は複数の薬剤のバースト放出を特徴とする放出プロファイルを有することができる。ある実施形態では、デバイスは、第１の薬剤のバースト放出と、第１の薬剤及び第２の薬剤の持続放出とのプロファイルを有するように構成することができる。別の実施形態では、デバイスは、２種の薬剤のバースト放出の後、両方の薬剤の持続放出を有するように設計することができる。さらに別の実施形態では、デバイスは、１種又は複数の薬剤のパルス放出と、任意選択で同じ又は異なる薬剤の持続放出とをもたらすように構成することができる。
【０１２２】
［０１１７］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、他の実施形態では、埋込み型デバイス（例えば、その上に配置されたコーティング）は、２種以上の生物活性薬を同時に放出することが可能である。同時送達とは、複数の薬剤の放出が少なくともいくらか重なることを意味する。この実施形態の下、薬剤の１種は、その放出が第２の薬剤と重なる限り、パルス、バースト、又は持続放出などによって最初に放出することができる。
【０１２３】
［０１１８］２種以上の生物活性薬を同時に放出することが可能なコーティングは、様々な構成を有することができる。例えばコーティングは、２種の薬剤の混合物を含む層を有することができ、又は２つの層、即ちそのそれぞれが、特定の生物活性薬と、その他の層のポリマーと同じでも異なっていてもよいポリマーとを含んでいる層を、有することができる。
【０１２４】
障害を治療し又は予防する方法
［０１１９］デバイス埋込み部位で局所遺伝子発現又は転写に影響を及ぼす、少なくとも１種の核内受容体リガンドを含む材料で形成された埋込み型デバイスは、血管状態又は障害及び関連状態又は障害を治療し、予防し、又は診断するのに使用することができる。そのような状態又は障害の例には、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞が含まれるが、これらに限定するものではない。
【０１２５】
［０１２０］したがって、任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、本発明のいくつかの実施形態は、埋込み型デバイスを患者に埋め込むステップを含む、患者の状態又は障害を治療し又は予防する方法であって、
埋込み型デバイスが、埋込み部位で局所遺伝子発現又は転写に影響を及ぼす核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬から選択された、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤を含む材料で形成され、
状態又は障害が、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞からなる群から選択される、方法を対象とする。
【０１２６】
［０１２１］本明細書に記述される様々な実施形態のすべてを含み、埋込み型デバイス及びこのデバイスを形成する材料（例えば、コーティング）に関係する、本明細書の考察全体は、本発明の治療又は予防方法にも適用される。例えば、この方法のある実施形態では、埋込み型デバイスを形成する材料（例えば、コーティング）又はデバイスそのものは、抗増殖薬及び抗炎症薬、即ちその少なくとも１種が核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、又は核内受容体拮抗薬であるものを含まない。この方法の特定の実施形態では、抗増殖薬は、ラパマイシン、エベロリムス又はその誘導体であり、抗炎症薬は、エストラジオール、１７−βエストラジオール、イドキシフェン、デキサメタゾン、又はクロベタゾールである。
【０１２７】
［０１２２］別の例として、この方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は特に、本明細書に記述される核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬のいずれか１種又は複数にすることができない。例えば一実施形態では、核内受容体リガンドである少なくとも１種の生物活性薬は、エストラジオール、１７−βエストラジオール、イドキシフェン、デキサメタゾン、又はクロベタゾールを含まない。この方法のその他の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は特に、本明細書に記述されるＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲ作動薬、及びＰＰＡＲ拮抗薬のいずれか１種又は複数にすることができない。この方法のさらに別の実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤は特に、本明細書に記述される合成レチノイド及び天然レチノイドのいずれか１種又は複数にすることができない。
【０１２８】
［０１２３］別の例として、この方法のある実施形態では、核内受容体リガンドである生物学的に活性な薬剤の組合せは、抗増殖薬と抗炎症薬との組合せではない。この方法の別の実施形態では、生物学的に活性な薬剤の組合せは、抗増殖薬とエストラジオール又はクロベタゾールとの組合せではない。
【０１２９】
［０１２４］さらに別の例として、この方法の一実施形態では、埋込み型デバイスが、パルス、バースト、及び持続放出プロファイルの１つ又は組合せを含む生物活性薬放出プロファイルを有する。この方法のある実施形態では、埋込み型デバイスは、最長で２４カ月、又は最長で１２カ月、又は最長で６カ月、又は最長で３カ月、又は最長で２カ月、又は最長で１カ月の期間にわたる、少なくとも１種の生物活性薬の持続放出をもたらす。この方法の別の実施形態では、埋込み型デバイスは、２種以上の生物活性薬を同時に放出することが可能である。
【０１３０】
［０１２５］さらに別の例として、この方法のある実施形態では、少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤が、埋込み型デバイスの上及び／又は中のミクロ細孔又はナノ細孔に埋め込まれる。この方法の別の実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬を含む材料は、埋込み型デバイスの少なくとも一部の上に配置されたコーティングである。この方法の特定の実施形態では、埋込み型デバイスがステントである。この方法の別の特定の実施形態では、状態又は障害が、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、又は不安定プラークである。
【０１３１】
［０１２６］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、本発明の追加の実施形態は、少なくとも１種のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲ作動薬、又はＰＰＡＲ拮抗薬を含有するデバイスを埋め込むステップ、又は非ＰＰＡＲリガンド含有デバイスを埋め込むステップ、及び少なくとも１種のＰＰＡＲリガンドに関する遺伝子を標的細胞に導入するＰＰＡＲ発現ベクターを、埋込み部位に送達するステップを含む、血管又は関連障害を治療し又は予防する方法をもたらす。ある実施形態では、非ＰＰＡＲリガンド含有デバイスが、少なくとも１種のその他のタイプの生物活性薬を含有し、別の実施形態では、そのようなデバイスはいかなる生物活性薬も含有しない。任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、この方法のその他の実施形態では、少なくとも１種のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲ作動薬、又はＰＰＡＲ拮抗薬を含有するデバイスが埋め込まれ、ＰＰＡＲ発現ベクターが埋込み部位に送達される。任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲ発現ベクターが、裸のＤＮＡ、リポプレックス、ミセル、粒子、ベシクル、又はウイルスベクターを用いることによって埋込み部位に送達される。
【０１３２】
［０１２７］好ましい治療効果をもたらすのに必要とされる、少なくとも１種の生物活性薬の投薬量又は濃度は、生物活性薬が有毒な作用をもたらすレベルよりも少なく、治療的結果が得られないレベルよりも高いものであるべきである。例えば血管領域の標的細胞活性を阻害するのに必要な、生物活性薬の投薬量又は濃度は、患者の特定の環境、外傷の性質、望まれる療法の性質、投与された薬剤が血管部位に存在する時間、またその他の活性薬が用いられる場合には、物質又は物質の組合せの性質及びタイプなど、様々な要因に応じて変えることができる。治療上有効な濃度又は投薬量は、例えば適切な動物モデル系からの血管に注入することによって、及び薬剤及びその効果を検出するために免疫組織化学的な蛍光若しくは電子顕微鏡法を使用することによって、又は適切な生体外研究を実施することによって、実験的に決定することができる。濃度又は投薬量を決定する標準的な薬理学的試験手順は、当業者に理解される。
【０１３３】
［０１２８］生物活性薬又は生物活性薬の組合せの送達形態は、局所的又は全身的にすることができる。局所投与は、埋込み型デバイス（例えば、剥き出しの金属ステント、コーティング付きステント、又は生物分解性／生物吸収性ステント）、薬物送達粒子、又はその他の知られている局所薬物送達法を用いて行うことができる。全身投与は、当技術分野で知られている様々な手段によって、例えば経口的又は非経口的に、血管内からも含めて、実現することができる。例えば、第１の生物活性薬はステントによって、別の生物活性薬はカテーテルによって、治療部位に送達することができる。送達は、同時に又は逐次行うことができる。例えば、１種の生物活性薬は、別の活性薬が送達されるまでの間にいくらか又は著しい重なりがある間中、送達することができる。薬物治療は、埋込み型デバイス（例えば、ステント）を用いることによって行うことができる。
【０１３４】
埋込み型デバイスの製造における核内受容体リガンドの使用
［０１２９］遺伝子発現又は転写に影響を及ぼす少なくとも１種の核内受容体リガンドは、血管障害及び関連障害の治療、予防、又は診断に有用な埋込み型デバイスの製造に使用することができる。遺伝子発現又は転写に影響を及ぼす少なくとも１種の核内受容体リガンドを含む材料は、そのような有用性を有する埋込み型デバイスの一部（例えば、コーティング）又はデバイス全体の製造にも使用することができる。
【０１３５】
［０１３０］したがって、任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、本発明のその他の実施形態は、埋込み型デバイスの製造における、核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬から選択された少なくとも１種の生物学的に活性な薬剤の使用であって、
核内受容体リガンド、作動薬、及び拮抗薬が、デバイス埋込み部位で、局所遺伝子発現又は転写に影響を及ぼし、
デバイスが、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞、及び腫瘍閉塞から選択された状態又は障害の、治療又は予防に使用される、使用を対象とする。
【０１３６】
［０１３１］任意選択で本明細書に記述される１つ又は複数のその他の実施形態と組み合わせた、本発明のその他の実施形態は、血管障害及び関連障害の治療又は予防に使用される埋込み型デバイスの一部（例えば、コーティング）又はデバイス全体の製造における、遺伝子発現又は転写に影響を及ぼす少なくとも１種の核内受容体リガンドを含む材料の使用をもたらす。
【０１３７】
［０１３２］埋込み型デバイス、デバイスを形成する材料（例えば、コーティング）、及びこのデバイスを利用した血管及び関連障害を治療し又は予防する方法に関する、本明細書に記述される様々な実施形態のすべてを含んだ本明細書の考察全体は、血管及び関連障害の治療又は予防に使用される埋込み型デバイスの製造での、少なくとも１種の核内受容体リガンド、又は少なくとも１種の核内受容体リガンドを含む材料の使用にも適用される。
【０１３８】
［０１３３］例えば、本発明の使用のある実施形態では、埋込み型デバイス又はデバイスを形成する材料は、その少なくとも１種が核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、又は核内受容体拮抗薬である抗増殖薬及び抗炎症薬を含まない。ある実施形態では、抗増殖薬はラパマイシン、エベロリムス、又はこれらの誘導体であり、抗炎症薬は、エストラジオール、１７−βエストラジオール、イドキシフェン、デキサメタゾン、又はクロベタゾールである。
【０１３９】
［０１３４］本発明の使用のいくつかの実施形態では、埋込み型デバイスは、少なくとも１種の生物活性薬のそれぞれに関して、パルス、バースト、及び持続放出プロファイルの１つ又は組合せを含む、生物活性薬放出プロファイルを有する。一実施形態では、デバイスは、少なくとも１種の生物活性薬のそれぞれの持続放出をもたらす。ある実施形態では、デバイスは、最長で２４カ月、又は最長で１２カ月、又は最長で６カ月、又は最長で３カ月、又は最長で２カ月、又は最長で１カ月の期間にわたり、少なくとも１種の生物活性薬の持続放出をもたらす。
【０１４０】
［０１３５］本発明の使用のその他の実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬が、デバイス埋込み部位で局所遺伝子発現又は転写に影響を及ぼす、核内受容体リガンド、核内受容体作動薬、及び核内受容体拮抗薬から選択された、生物学的に活性な薬剤の組合せである。一実施形態では、生物活性薬の組合せが、少なくとも１種の核内受容体作動薬と少なくとも１種の核内受容体拮抗薬との組合せである。別の実施形態では、埋込み型デバイスは、２種以上の生物学的に活性な薬剤を同時に放出することが可能である。
【０１４１】
［０１３６］本発明の使用のその他の実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬は、エストロゲン、エストラジオール、１７−βエストラジオール、及びイドキシフェン（エストロゲン受容体）；オール−トランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、及びタザロテン（レチノイン酸受容体）；コルチコステロイド、デキサメタゾン、及びクロベタゾール（コルチコステロイド受容体）；チロキシン（甲状腺ホルモン受容体）；チアゾリジンチオン、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＬＹ１７１８８３、１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２（１５ｄ−プロスタグランジンＪ２）、プロスタグランジンＪ２、ＷＹ−１４６４３、ＧＷ−７６４７、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、及びクロフィブラート（ＰＰＡＲ）；アンドロゲン（アンドロゲン受容体）；及びビタミンＤ（ビタミンＤ受容体）から選択された少なくとも１種の核内受容体リガンドを含む。別の実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬は、エストラジオール、１７−βエストラジオール、イドキシフェン、デキサメタゾン、又はクロベタゾールを含まない。
【０１４２】
［０１３７］本発明のその他の実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬は、少なくとも１種のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲ作動薬、又はＰＰＡＲ拮抗薬を含む。ある実施形態では、少なくとも１種のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲ作動薬、又はＰＰＡＲ拮抗薬は、チアゾリジンチオン、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＬＹ１７１８８３、１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２（１５ｄ−プロスタグランジンＪ２）、プロスタグランジンＪ２、ＷＹ−１４６４３、ＧＷ−７６４７、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、及びクロフィブラートから選択される。
【０１４３】
［０１３８］本発明の使用のさらに別の実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬は、少なくとも１種の合成又は天然レチノイドを含む。一実施形態では、少なくとも１種の合成又は天然レチノイドは、タザロテンを含む。別の実施形態では、埋込み型デバイス又はデバイスを形成する材料は、タザロテンの他に少なくとも１種のその他のレチノイドを含む。ある実施形態では、少なくとも１種の追加のレチノイドは、１３−シスレチノイン酸、オール−トランスレチノイン酸、グルココルチコイド、及びグリタゾンから選択される。
【０１４４】
［０１３９］本発明の使用のいくつかの実施形態では、埋込み型デバイスは、ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード及び電極、クリップ、シャント、閉鎖デバイス、弁、粒子、ミクロ粒子、ナノ粒子、ゲル、及びエマルジョンから選択される。特定の実施形態では、デバイスがステントである。
【０１４５】
［０１４０］本発明の使用のある実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬が、埋込み型デバイスの一部又はデバイス全体の上及び／又は中のミクロ細孔又はナノ細孔に埋め込まれる。一実施形態では、ミクロ細孔又はナノ細孔は、デバイスを形成する金属材料又は合金中に存在する。別の実施形態では、ミクロ細孔又はナノ細孔は、デバイスを形成するポリマー材料中に存在する。
【０１４６】
［０１４１］本発明のその他の実施形態では、少なくとも１種の生物活性薬を含む材料は、埋込み型デバイスの少なくとも一部の上に配置されたコーティングである。特定の実施形態では、コーティングされた埋込み型デバイスは、コーティング付きステントである。
【０１４７】
［０１４２］本発明の使用の特定の実施形態では、埋込み型デバイスは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、又は不安定プラークの治療又は予防に使用される。
【実施例】
【０１４８】
［０１４３］以下に示す実施例は、本発明の実施形態をさらに例示するだけの目的で示され、いかなる方法によっても本発明を限定しようとするものではない。下記の実施例は、本発明の理解を助けるために示されるが、本発明は、実施例の特定の材料又は手順に限定されるものではないことを理解されたい。
【０１４９】
実施例１
［０１４４］約０．１質量％〜約１５質量％の間（例えば、約２．０質量％）のエチレン及びビニルアルコールのコポリマー（ＥＶＡＬ）と、残分としてのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒とを含有するポリマー溶液を、調製することができる。この溶液をステント表面に付着させて、プライマー層を形成することができる。プライマー層を付着させるには、ＶＡＬＶＥＭＡＴＥ  ７０４０制御システムを備えたＥＦＤ  ７８０Ｓスプレーノズル（Ｅａｓｔ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ、Ｒｈｏｄｅ  ＩｓｌａｎｄのＥＦＤ，Ｉｎｃ．製）などの噴霧装置を使用することができる。ＥＦＤ  ７８０Ｓスプレーノズルは、空気支援型外部混合アトマイザである。組成物は空気によって噴霧化され、ステント表面に付着される。組成物を付着させるプロセス中、ステントを、任意選択でその縦軸を中心として５０〜約１５０ｒｐｍの速度で回転させることができる。ステントは、付着中に、同じ軸に沿って直線的に移動させることもできる。
【０１５０】
［０１４５］ＥＶＡＬ溶液は、１３ｍｍＴＥＴＲＡステント（Ａｂｂｏｔｔ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）に１０秒間ずつ連続して付着させて、例えば１回の噴霧時間当たり１０μｇのコーティングを堆積することができる。１３ｍｍＴＥＴＲＡステントの代わりに、別の適切なステント、例えば１２ｍｍＶＩＳＩＯＮステント（やはりＡｂｂｏｔｔ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）を使用することができる。噴霧時間と噴霧時間との間に、温度が約６０℃の流動空気を使用して、ステントを約１０秒間乾燥することができる。噴霧時間を５回適用することができ、その後、プライマー層を約１４０℃で１時間ベークした。その結果、約５０μｇの固形分含量を有するプライマー層を形成することができる。「固形分」は、すべての揮発性有機化合物（例えば、溶媒）が除去された後、ステント上に堆積された乾燥残渣の量を意味する。
【０１５１】
［０１４６］（ａ）ＥＶＡＬを約０．１質量％〜約１５質量％の間（例えば、約２．０質量％）、
（ｂ）生物活性薬を約０．１質量％〜約２質量％の間（例えば、約１．０質量％）の間、及び
（ｃ）残分として、ＤＭＡＣとペンタンとの溶媒混合物であって、ＤＭＡＣを約８０質量％及びペンタンを約２０質量％含有する溶媒混合物
を含む、薬物含有配合物を調製することができる。
【０１５２】
［０１４７］プライマー層の付着と同一の手法で、噴霧を５回実行することができ、その後、薬物ポリマー層を５０℃で約２時間ベークして、約３０μｇ〜７５０μｇの間（例えば、約９０μｇ）の固形分含量と、約１０μｇ〜約２５０μｇの間（例えば、約３０μｇ）薬物含量とを有する薬物ポリマー層を形成することができる。
【０１５３】
［０１４８］最後に、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）を約０．１質量％〜約１５質量％の間（例えば、約２．０質量％）、及び残分として溶媒系、例えばアセトン、ＴｅｃｈｓｐｒａｙのＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳ、及びキシレンが１０：５０：４０（質量）であるブレンドを含んだ溶媒系を含む、薬物放出速度を制御するトップコート組成物を調製することができる。プライマー層及び薬物ポリマー層の付着と同一の手法で、何回かの噴霧を実行し、その後、最終のベークを約５０℃で約２時間行う。その結果、固形分含量が約３０μｇ〜約３５０μｇの間（例えば、約５０μｇ）であるトップコート膜を形成することができる。
【０１５４】
実施例２
［０１４９］ステントを、エストラジオールを使用して、実施例１で述べたようにコーティングした。コーティング付きステントの、薬物放出について研究した。ステントを、ウシ血清中に２４時間浸漬した。エストラジオールを抽出し、２４時間後に放出されたエストラジオールの量を、ＨＰＬＣにより測定した。この研究の結果を、下記の表３にまとめる。
【０１５５】
【表３】
2009543665.tif 000006
【０１５６】
［０１５０］さらに、薬物放出プロファイルの動力学的研究を実施した。ステントは、トップコート膜の固形分の総量が約１６０μｇであり、薬物ポリマー層中のエストラジオールの総量が約３０μｇであった。ステントを、ドデシル硫酸ナトリウム１質量％を有するリン酸緩衝生理食塩液中に浸漬した。溶液のサンプルを２０分毎に採取し、放出されたエストラジオールの量をＨＰＬＣによって分析した。
【０１５７】
［０１５１］３つの異なるコーティング付きステントは、再現可能な薬物放出プロファイルを有していた。１０日後、エストラジオールの約５０質量％がほぼ完璧に直線状のプロファイルで放出され、トップコート層で制御さえたゼロ次型の放出が示された。具体的には、エストラジオールの約１３質量％が２日後に放出され、２１％が４日後、２９％が６日後、３５％が８日後、及び４６％が１０日後に放出された。最初の２４時間での小さなバーストは、トップコート層がエストラジオールで飽和されたことによる。安定状態が一旦確立されると、放出速度は２４０時間にわたって一定に保たれた。２４〜２４０時間の間の線形相関係数は、０．９９７であった。
【０１５８】
実施例３
［０１５２］１７−βエストラジオールを含む薬物ポリマー層を、下記の手法でステント表面に付着させた。第１の組成物は、下記の成分を混合することによって調製した：
（ａ）ＥＶＡＬを約２．０質量％；及び
（ｂ）残分としての溶媒、ＤＭＡＣ及びエタノールの混合物であって、ＤＭＡＣとエタノールとの比が質量で約７０：３０である混合物。
【０１５９】
［０１５３］第１の組成物を、剥き出しの１３ｍｍ  ＴＥＴＲＡステント（Ａｂｂｏｔｔ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）の表面に、噴霧することによって付着させ、乾燥してプライマー層を形成した。ＶＡＬＶＥＭＡＴＥ  ７０４０制御システムを有する、０．０１４インチのファンノズルを備えたＥＦＤ  ７８０３スプレー弁を有するスプレー塗布機（Ｅａｓｔ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ、Ｒｈｏｄｅ  ＩｓｌａｎｄのＥＦＤ  Ｉｎｃ．製）を使用した。ファンノズルを約６０℃に維持し、このときフィード圧を約０．２ａｔｍ（約３ｐｓｉ）にし、噴霧化圧を約１．３５ａｔｍ（約２０ｐｓｉ）にした。１回のコーティング当たり平均で約１９マイクログラム（μｇ）を付着させ、平均で合計約６２μｇのウェットコーティングを付着させた。
【０１６０】
［０１５４］プライマー層を、約１４０℃で約１時間ベークし、ステント表面での平均厚さ０．６５μｍに相当する、固形分の平均総量が約６１μｇの層が得られた。「固形分」は、すべての揮発性有機化合物（例えば、溶媒）が除去された後に、ステント表面に堆積された乾燥残渣の量を意味する。
【０１６１】
［０１５５］第２の組成物は、下記の成分を混合することによって調製した：
（ａ）ＥＶＡＬを約２．０質量％；
（ｂ）１７−βエストラジオールを約０．７質量％；及び
（ｃ）残分としての溶媒、ＤＭＡＣ及びエタノールの混合物であって、ＤＭＡＣとエタノールとの比が質量で約７０：３０である混合物。
【０１６２】
［０１５６］第２の組成物を、乾燥したプライマー層上に付着させ、プライマー層で使用されたものと同じスプレー技法及び装置を使用することにより、薬物ポリマー層を形成した。ウェットコーティング約４９７μｇを付着させ、その後、約５０℃で約２時間乾燥した。薬物ポリマー層の固形分の総量は、ステント表面での平均厚さ約５．３μｍに相当する、約４９４μｇであった。
【０１６３】
［０１５７］第３のトップコート組成物を、下記の成分を混合することによって調製した：
（ａ）ＫＹＮＡＲ−ＦＬＥＸ  ２８００をアセトンに溶かした１０質量％溶液を約１．２ｇ；
（ｂ）追加のアセトンを約１．８９ｇ；
（ｃ）シクロヘキサノンを約５．９４ｇ；及び
（ｄ）ＡＭＳ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲを約２．９７ｇ。
【０１６４】
［０１５８］トップコート組成物を、０．０１４インチのファンノズルを有するＥＦＤ  ７８０３スプレー弁を使用して噴霧することにより付着させ、それによってトップコート層を形成し、その後、乾燥させた。ノズル温度は周囲温度であり、このときフィード圧は約０．２ａｔｍ（３ｐｓｉ）であり、噴霧化圧は約１ａｔｍ（１５ｐｓｉ）であった。乾燥機温度は周囲温度であり、このときの乾燥機の空気圧は約２．７ａｔｍ（４０ｐｓｉ）であった。１回のコーティング当たり平均で約５μｇが付着され、ウェットコーティングは平均すると合計約６０μｇが付着された。トップコート層を約５０℃で２時間ベークし、約０．３８μｍの厚さに相当する総量約５５μｇの固形分が得られた。
【０１６５】
［０１５９］この実施例によりコーティングされた３つのステントを、それらの薬物放出速度について試験をした。ステントを、個々に、ドデシル硫酸ナトリウム約１質量％を含むリン酸緩衝生理食塩液が入っている撹拌された容器内に浸漬した。緩衝液は、約７．４のｐＨを有し、サーモスタットで３７℃に調節した。放出された１７−βエストラジオールの量は、ＨＰＬＣにより、測定された時間間隔で決定された。３つのステントは、同様の薬物放出速度を示した。最初の２０時間の間に、１７−βエストラジオールの初期の小さなバーストがあり、その後、放出速度はほぼ線形になった。具体的には、１７−βエストラジオールの約１８％が１０時間後に放出され、２５％が２０時間後に、３０％が３０時間後に、３５％が４０時間後に、４０％が５０時間後に、４３％が６０時間後に、及び４５％が７０時間に放出された。
【０１６６】
［０１６０］本発明の特定の実施形態について示され記述されてきたが、そのより広範な態様において本発明から逸脱することなく、これに変更及び修正を行うことができることが、当業者には明らかであろう。したがって、添付した特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲に入るそのような変更及び修正をすべてその範囲内の含むものとする。
【０１６７】
［０１６１］本明細書で言及された特許出願及び科学文献のすべては、参照によりその全体がこの開示に組み込まれる。
【図１】
2009543665.tif 000007
【国際調査報告】
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2009543665.tif 000009
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