(57)【要約】  本発明は、遊離形または塩形の式【化１】2009518340.tif 000029〔式中、全ての可変基は明細書で定義の通りである。〕新規ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬に関する。
2009518340.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形、または塩形の式
【化１】
2009518340.tif 000022
〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、置換されていないもしくは置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはシアノであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、ＣＨであるか、またはそれらの２個までがＮであってよく；
ＤはＮ(Ｒ６)(好ましい)、ＯまたはＳであり、
ここで、Ｒ６は水素、アシルまたは置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｙ１はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮまたはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｙ２はＣまたは、Ｒａが存在しないならば、Ｎであって(も)よく；
Ｒａは
−  Ｙ２がＮであり、そしてＲ１が５個以上の炭素原子の置換されていないアルキル、置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルであるならば、存在せず、または、
−  Ｙ２がＣであるならば、水素であり、Ｒ１が５個以上の炭素原子の置換されていないアルキル、置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルであるか、
−  または、Ｙ２がＣであり、そしてＲ１が水素、ハロ、Ｃ１−４−アルキル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、または置換されていないアリールであるならば、式
【化２】
2009518340.tif 000023
の部分であり、
ここで、点線は式Ｉの分子の残りに結合している結合を意味し(これは波線で示されている)、
ＡはＣ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ４)またはＮ(Ｒ４)−Ｃ(＝Ｏ)であり、
ここで、Ｒ４は水素または置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨであり、
Ｚ２は窒素またはＣＨであり、
Ｚ３はＣＨまたはＮであり、
存在する存在する各Ｒ５は、互いに独立して、置換基であり、そして
ｎは０、１または２である。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル〔これは、置換されていないか、または下記の通りの置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリル、下記の通りの置換されていないもしくは置換されたシクロアルキル、下記で定義の通りの置換されていないもしくは置換されたアリール、とりわけフェニルまたはナフチル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換されたカルバモイル(ここで、該置換基はＣ１−Ｃ７−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチル−スルフィニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ナフチルスルフィニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、フェニル−またはナフチル−スルホニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノから選択されている)から成る群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、置換基で置換されており；ここで、置換されたアルキルの置換基としてまたは置換基の一部として上記したフェノキシまたはナフトキシにおける各フェニルまたはナフチルもまた、それ自体、置換されていないまたはハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立して選択される１個以上、例えば３個までの、好ましくは１個または２個の、置換基で置換されている〕；
２０個を超えない炭素原子、とりわけ１６個を超えない炭素原子の不飽和炭素環系であって、単環、二環または三環である置換されていないもしくは置換されたアリール〔これは、置換されていないか、または、置換されたアリールの場合、フェニル、ナフチル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル；フェノキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−、ジ−またはトリ−置換アミノ(ここで、アミノ置換基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される)；シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル(ここで、該置換基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される)；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチル−スルフィニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ナフチルスルフィニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、フェニル−またはナフチル−スルホニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、ピロリジノ、ピペリジノ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されたピペリジノ、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、置換されていないまたは環炭素原子を介して結合しているＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換されたピペリジニル、ピペラジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノから成る群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、例えば１個または２個の置換基で置換されており；ここで、置換されたアリールの置換基として、または置換基の一部として上記のフェニルまたはナフチルは、それ自体置換されていないか、またはハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立して選択される１個以上、例えば３個までの、好ましくは１個または２個の、置換基で置換されている〕；
置換されていないもしくは置換されたシクロアルキル〔ここで、シクロアルキルは、３〜１６個、より好ましくは３〜９個の環炭素原子の飽和単環または二環式炭化水素基であり、置換されたアリールについて記載のものから独立して選択される１個以上、好ましくは１個から３個の、置換基で置換されているか、置換されていない〕；
または置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリル〔ここで、ヘテロシクリルは、不飽和、飽和または部分的に飽和であり、そして単環式または二環式または三環式環であるヘテロ環式ラジカルであり；そして３〜２４個、より好ましくは４〜１６個、最も好ましくは４〜１０個の環原子を有し；ここで、１個以上、好ましくは１〜４個、とりわけ１個または２個の炭素環原子が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されており、結合している環は、好ましくは４〜１２個、とりわけ５〜７個の環原子を有し；該ヘテロ環式ラジカルは、置換されていないか、または上記“置換されたアリール”の下に定義の置換基から成る群から独立して選択される１個以上、とりわけ１〜３個の、置換基で置換されており；ここで、ヘテロシクリルは、とりわけオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドーリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルから成る群から選択されるヘテロシクリルラジカルであり、これらのラジカルの各々は、置換されていないか、または置換されたアリールの置換基として記載の置換基の１個から３個で、好ましくは低級アルキル、とりわけメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけブロモまたはクロロから成る群から選択される１〜２個のラジカルで置換されている〕；
Ｒ２およびＲ３の各々が、互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはシアノであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、好ましくはＣＨ、またはそれらの２個までがＮであってよく；
ＤがＮ(Ｒ６)(好ましい)、ＯまたはＳであり、
ここで、Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニルスルホニルまたは低級アルカンスルホニル、または上記で定義の通りの置換されていないもしくは置換されたアルキルであり；
Ｙ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎまたは好ましくはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｙ２が、好ましくはＣまたは、Ｒａが存在しないならば、Ｎであってよく；
Ｒａが
−  Ｙ２がＮであり、そしてＲ１がＣ５−Ｃ２０−アルキル、上記で定義の通りの置換されたアルキル、上記で定義の通りの置換されていないもしくは置換されたアリール、上記で定義の通りの置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないまたは上記で定義の通りの置換されたヘテロシクリルであるとき、存在しないか、または、
−  Ｙ２がＣであるならば、水素であり、Ｒ１がＣ５−Ｃ２０−アルキル、上記で定義の通りの置換されたアルキル、上記で定義の通りの置換されていないもしくは置換されたアリール、上記で定義の通りの置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは上記で定義の通りの置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルであるか、
−  または、Ｙ２がＣであり、そしてＲ１が水素、ハロまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであるならば、式
【化３】
2009518340.tif 000024
の部分であり、
ここで、点線が式Ｉの分子の残りに結合している結合を意味し、
ＡがＣ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ４)またはＮ(Ｒ４)−Ｃ(＝Ｏ)であり、
ここで、Ｒ４が、水素または上記で定義の通りの置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｚ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨまたは好ましくはＣＨ＝ＣＨであり、
Ｚ２が窒素または好ましくはＣＨであり、
Ｚ３がＣＨまたはＮであり、
存在する各Ｒ５が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−置換されたアミノから成る群から選択される置換基であり、ここで、該アミノ置換基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルカノイル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−置換されたカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、低級アルキルチオ、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルおよびスルホンアミドから独立して選択され；そして
ｎが０、１または２である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、ハロまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロまたはシアノであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々がＣＨであり；
ＤがＮ(Ｒ６)であり、ここで、Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｙ１がＣＨ＝ＣＨであり；
Ｙ２がＣであり；
Ｒａが式
【化４】
2009518340.tif 000025
の部分であり、
ここで、点線が式Ｉの分子の残りに結合している結合を意味し、
ＡがＣ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ４)またはＮ(Ｒ４)−Ｃ(＝Ｏ)であり、
ここで、Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｚ１がＣＨ＝ＣＨであり、
Ｚ２がＮまたはＣＨであり、
Ｚ３がＣＨであり、
存在する各Ｒ５は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−置換されたアミノから成る群から選択される置換基であり、ここで、該アミノ置換基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルカノイル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−置換されたカルバモイルから独立して選択され、そして
ｎが０、１または２である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
いずれの場合も遊離形または塩形の、
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド、
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
６−ジメチルスルファモイル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
６−ジメチルスルファモイル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸[５−(４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２−メチル−フェニル]−アミド、
６−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド、
６−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド、
６−(４−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド、
４−[４−(３−ｏ−トリルカルバモイル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
６−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド、
６−(３−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド、
６−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミドおよび
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド
から成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の式Ｉの化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。
【請求項６】
動物またはヒトの診断または処置に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
タンパク質キナーゼ調節に応答する疾患の処置に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
タンパク質キナーゼ調節に応答する疾患の処置における、またはタンパク質キナーゼ調節に応答する疾患の処置に有用な医薬製剤の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
タンパク質キナーゼ調節に応答する疾患が、ｃ−ｓｒｃキナーゼ、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼ(例えばＫＤＲおよびＦｌｔ−１)、ＲＥＴ−受容体キナーゼおよび／またはエフリン受容体キナーゼ、例えばＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼまたは関連キナーゼから成る群から選択される１種以上のタンパク質チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患から成る群から選択される１種以上の疾患である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
処置する疾患が、増殖性疾患、例えば白血病、とりわけ慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)またはＡＬＬ、過形成、線維症、例えば肝臓の硬変、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症、とりわけ動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄、腫瘍または癌疾患、とりわけ良性またはとりわけ悪性腫瘍または癌疾患、より好ましくは固形腫瘍、例えば脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、頸、膣、子宮内膜、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、結腸直腸腺腫、黒色腫、または頭頚部の腫瘍、例えば頭頚部の扁平上皮癌腫、メサンギウム細胞増殖性疾患、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、とりわけ上皮性特性の新生物、例えば乳癌腫の場合における；上皮過増殖(癌以外)、とりわけ乾癬；前立腺過形成；カポジ肉腫、血栓症、強皮症；免疫系の疾患；少なくとも１種のタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼ、とりわけ好ましいとして記載のタンパク質チロシンキナーゼから選択されるキナーゼによるシグナル伝達が関与する中枢または末梢神経系の疾患、網膜症、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障または黄斑変性、肥満、血管細胞芽腫、血管腫、糖尿病性腎症；悪性腎硬化症；炎症性疾患、例えばリウマチまたはリウマチ性炎症性疾患、とりわけ関節炎、例えばリウマチ性関節炎、他の慢性炎症性障害、例えば慢性喘息、子宮内膜症、クローン病；ホジキン病；糸球体腎炎；炎症性腸疾患；血栓性微小血管症症候群；移植拒絶反応、糸球体症；神経組織の傷害；再狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄；および、神経再生(ニューロン再生；ニューロリジェネレーション)、例えばアクソン再生の刺激または促進、または神経変性(ニューロン変性；ニューロデジェネレーション)の阻止または回復が望まれる、タンパク質キナーゼ、例えばＥｐｈ受容体キナーゼ調節に応答する状態、疾患または障害、例えば脊髄傷害、低酸素状態、外傷性脳傷害、梗塞、卒中、多発性硬化症または他の神経変性状態、疾患または障害から選択される、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
タンパク質キナーゼ調節、とりわけ阻害に応答する疾患、とりわけ請求項１０に挙げた１種以上の疾患の処置方法であって、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の式Ｉの化合物を、そのような処置を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を遊離形または塩形で製造する方法であって、
ａ)式
【化５】
2009518340.tif 000026
〔式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の炭酸、またはその反応性誘導体と、式
【化６】
2009518340.tif 000027
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｄ、Ｙ１、Ｙ２およびＲａは、式Ｉの化合物について定義の通りである〕
の化合物を縮合するか、
ｂ)Ｒ１が置換されていないもしくは置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルである式Ｉの化合物の合成のために、式
Ｒ１−Ｂ(Ａ)２        (IV)
〔式中、Ｒ１は置換されていないもしくは置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール(好ましい)、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリル(各々Ｃ原子を介して結合)であり、そしてＡはヒドロキシまたは低級アルコキシであるか、またはＢ(Ａ)２は９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナニルまたは−Ｂ(ＣＨＣＨ３ＣＨ(ＣＨ３)２)２である〕
のボロン酸を、式
【化７】
2009518340.tif 000028
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、ＤおよびＲａは、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＨａｌはハロ、とりわけクロロ、ヨードまたは好ましくはブロモ、または(過フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−スルホニルオキシである〕
の化合物と反応させ；
そして、望むならば、式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割する
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸化合物、タンパク質キナーゼ調節に応答する疾患の処置のためのまたは該疾患の処置に有用な医薬製剤の製造におけるそれらの使用、該化合物および薬学的に許容される担体を含む、とりわけ該疾患に対して有効な、医薬製剤、とりわけ該疾患に対する動物またはヒトの処置において使用するための該化合物、該化合物を動物またはヒトに投与することを含む、動物またはヒトの処置方法、および該化合物の製造方法であって、ここで、いずれの場合も、化合物が記載されているとき、それらはそのままでおよび／または(好ましくは薬学的に許容される)塩の形で存在できる。
【背景技術】
【０００２】
“タンパク質キナーゼ”なる用語により、酵素活性を有するタンパク質のクラスが定義され、ここで、受容体型キナーゼおよび非受容体型キナーゼ、ならびにチロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼを区別できる。その局在化を考慮して、核、細胞質および膜関連キナーゼを区別できる。多くの膜関連チロシンキナーゼが、同時に増殖因子の受容体である。
【０００３】
その触媒活性を考慮して、タンパク質キナーゼ(ＰＫ)は、細胞性タンパク質における特異的セリン、スレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。基質タンパク質のこの翻訳後修飾は、通常、細胞増殖、活性化および／または分化の制御における工程を示す、分子スイッチとして働く。異常なまたは過剰のもしくはより一般的に不適切なＰＫ活性が、良性および悪性増殖性障害を含むいくつかの疾患状態で観察されている。多くの場合、ＰＫ阻害剤を使用して、インビトロでおよび多くの場合インビボで、例えば増殖性障害を処置することが可能である。
【０００４】
過去数年間にわたり、Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼおよびそれらのリガンド、エフリンの基本的役割が理解されてきている。数種の異なるＥｐｈ受容体の目録が作られ、それらのリガンドに対する親和性に基づいてＥｐｈＡまたはＥｐｈＢサブクラスに分類されている。少なくとも８種のエフリンが同定され、それらは、グリセロホスファチジルイノシトール(ＧＰＩ)結合(エフリンＡ)または膜貫通(エフリンＢ)タイプのいずれかの膜タンパク質である。Ｅｐｈ受容体とそれらのリガンド間のシグナル伝達は、直接細胞−細胞接触している部位に限定しているように見える。接触の結果は、細胞間の相互の両方向性事象の誘導である。特定位置でのエフリンおよびそれらの受容体の発現は、組織パターニングおよび空間的に非常に限定された細胞座の統合に影響すると考えられる。包含される具体的影響は、細胞移動、接着および体節形成の修飾である。
【０００５】
ＥｐｈＢ４(別名ＨＴＫ)およびそのリガンド、エフリンＢ２(ＨＴＫＬ)は、血管ネットワークの確立および決定に重要な役割を有する。血管上皮で、ＥｐｈＢ４は特異的に発現されるが、一方、血管発生初期段階では、エフリンＢ２が動脈内皮細胞に特異的にそして相互に発現される。機能不全遺伝子は、マウスにおいて胚致死に至り、そして、胚はエフリンＢ２およびＥｐｈＢ４いずれの欠損の場合でも毛細管接続形成における同一の欠損を示す。両方とも胚発生中の造血および血管発生の最初の場所で発現される。適切な造血、内皮、血管芽細胞および原始的中胚葉発生の必須の役割が確立されている。ＥｐｈＢ４欠損は、胚性幹細胞の中胚葉分化結果における変更をもたらす。乳腺組織におけるＥｐｈＢ４の異所性発現は、障害された構造、異常な組織機能および悪性への傾向をもたらす(例えばN. Munarini et al., J. Cell. Sci. 115, 25-37(2002)参照)。これらおよび他のデータから、不適切なＥｐｈＢ４発現が悪性物の形成に関与し得ると結論付けることができ、故に、ＥｐｈＢ４の阻害が悪性物、例えば癌などに立ち向かうツールであると期待できる。
【０００６】
細胞で見られるチロシンキナーゼｃ−Ｓｒｃの構成的に発現されたウイルス形態ｃ−Ｓｒｃ(レトロウイルスであるラウス(Rous)肉腫ウイルスから)は、形質転換細胞に基づいて、Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼの不適切な発現がどのように悪性物に至り得るかの例である。Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ阻害は、形質転換腫瘍細胞、例えば結合組織腫瘍の脱制御された増殖の阻害をもたらし得る。それ故に、また、ここで、ｃ−Ｓｒｃまたはその修飾もしくは変異形の阻害が、増殖性疾患の処置において有益な効果を示すことが期待される。
【０００７】
ＶＥＧＦＲ(血管内皮細胞増殖因子受容体)は、血管形成の開始の制御に関与することが知られている。とりわけ固形腫瘍が良好な血液供給に依存するため、ＶＥＧＦＲおよび故に血管形成の阻害が、このような腫瘍の処置における臨床試験下にあり、将来有望な結果を示している。ＶＥＧＦはまた白血病およびリンパ腫においても大きな役割を有し、悪性疾患進行と非常に相関して、種々の固形悪性腫瘍において高度に発現されている。ＶＥＧＦＲ−２(ＫＤＲ)発現を伴う腫瘍疾患の例は、肺癌腫、乳房癌腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌腫、膵臓癌、悪性胸膜中皮腫および黒色腫である。その血管新生活性に加えて、ＶＥＧＦＲのリガンドであるＶＥＧＦは、腫瘍細胞における直接生存促進性(pro-survival)効果により腫瘍増殖を促進できる。例えば、下記のような種々の他の疾患が、脱制御された血管形成と関連する。
【０００８】
ａｂｌ癌原遺伝子の癌遺伝子への変換が、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)患者において観察されている。染色体転座が染色体２２上のｂｃｒ遺伝子と染色体９からのａｂｌ遺伝子を結合し、それによりフィラデルフィア染色体を形成する。得られた融合タンパク質は、Ａｂｌチロシンタンパク質キナーゼのカルボキシ末端に結合したＢｃｒタンパク質のアミノ末端を有する。その結果、Ａｂｌキナーゼドメインが不適切に活性となり、骨髄中の造血細胞クローンの過剰な増殖を駆動する。この融合タンパク質の阻害剤であるGleevecＴＭまたはGlivec(登録商標)(Novartisの登録商標)の薬理活性によるこのチロシンキナーゼの阻害は、ＣＭＬに対する非常に活性な処置であることが示されている。故に、Ａｂｌチロシンキナーゼの不適切な発現の阻害が悪性物、とりわけ白血病を治癒できるとの一般的な概念を確認できる。
【０００９】
しかしながら、現在までタンパク質キナーゼの阻害剤として使用されている多くの化合物は特異性を欠き、とりわけ１種以上のタンパク質キナーゼタイプに対する不利な阻害特性が原因であり得る望まない副作用を示し、広すぎる特異性のために効果を欠き、ある種の疾患に対してしか効果を示さず、投与の間に耐性および／または同等な望まない特性を示し得る。
【００１０】
これが本発明の課題に至る：とりわけ、多数のタンパク質キナーゼ阻害剤および多くの増殖性および他のタンパク質キナーゼ関連疾患の観点から、ならびにある種の治療剤に対する耐性の発現の観点から、タンパク質キナーゼ阻害剤として、故に、これらのタンパク質チロシンキナーゼ、例えばセリン／スレオニンおよび／または好ましくはＰＴＫ(タンパク質チロシンキナーゼ)関連疾患の処置に有用である新規クラスの化合物を提供する必要性が続いている。必要とされるのは、とりわけ有利な特性、例えば限られた群のまたはさらに単一のタンパク質キナーゼに対する高親和性および／または選択性、他のクラスの化合物に対する耐性が発現しているところでの活性、ある種のキナーゼのグループに対する有用な親和性特性などを有する、薬学的に有利なタンパク質キナーゼ、とりわけＰＴＫ阻害性化合物である。他の点で、記載のまたは他の課題を扱うことができる新規クラスのタンパク質キナーゼ阻害剤の必要性が続いている。
【００１１】
ある種の４−置換されたヒドラゾノピラゾロピリミジンの、例えば糖尿病およびＴＩＥ−２キナーゼ関連疾患の処置におけるＧＳＫ３キナーゼ阻害剤としての使用が記載されている(ＷＯ０４／００９６０２、ＷＯ０４／００９５９６またはＷＯ０４／００９５９７を参照)。他方で、ある種のアシル−またはアシルアミノ−置換されたアリールアミノ−ピラゾロピリミジンがｐ３８阻害剤として記載されている(ＷＯ０３／０９９２８０参照)。
【発明の開示】
【００１２】
発明の一般的な記載
多くのタンパク質キナーゼが、栄養性因子(trophic factor)が仲介するシグナル伝達、および、タンパク質キナーゼの活性が関与する疾患の顕在化に関与し得ることが驚くべきことに本発明により判明し、例えば増殖性(例えば腫瘍)増殖において、とりわけ、タンパク質チロシンキナーゼキナーゼの代表例として、ｓｒｃキナーゼファミリーからのとりわけｃ−ｓｒｃキナーゼ、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼ(例えばＫＤＲおよびＦｌｔ−１)、ＲＥＴ−受容体キナーゼおよび／またはエフリン受容体キナーゼ、例えばＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼまたは関連キナーゼ、さらにａｂｌキナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌまたはｃ−ａｂｌキナーゼ、ｂ−ｒａｆ(Ｖ５９９Ｅ)、ＥＧＦ受容体キナーゼまたはＥＧＦファミリーの他のキナーゼ、例えばＨＥＲ−１またはｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ(ＨＥＲ−２)、Ｆｌｔ−３、Ｉｃｋ、ｆｙｎ、ｃ−ｅｒｂＢ３キナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ４キナーゼ；ＰＤＧＦ−受容体チロシンタンパク質キナーゼファミリーのメンバー、例えばＰＤＧＦ−受容体キナーゼ、ＣＳＦ−１受容体キナーゼ、Ｋｉｔ−受容体キナーゼ(ｃ−Ｋｉｔ)、ＦＧＦ−受容体キナーゼ、例えばＦＧＦ−Ｒ１、ＦＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ３、ＦＧＦ−Ｒ４、ｃ−Ｒａｆ、カゼインキナーゼ(ＣＫ−１、ＣＫ−２、Ｇ−ＣＫ)、Ｐａｋ、ＡＬＫ、ＺＡＰ７０、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ａｘｌ、Ｃｄｋ１、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、Ｍｅｔ、ＦＡＫ、Ｐｙｋ２、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ−２、インスリン受容体キナーゼ(Ｉｎｓ−Ｒ)、インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ−１キナーゼ)の受容体キナーゼ、および／またはさらにセリン／スレオニンキナーゼ、例えばタンパク質キナーゼＣ(ＰＫ−Ｃ)、ＰＫ−Ｂ、ＥＫ−Ｂまたはｃｄｃキナーゼ、例えばＣＤＫ１、ならびにこれらの１種以上のそれらの変異した(例えば構成的に活性化された)形態(例えばＢｃｒ−Ａｂｌ、ＲＥＴ／ＭＥＮ２Ａ、ＲＥＴ／ＭＥＮ２Ｂ、ＲＥＴ／ＰＴＣ１−９またはｂ−ｒａｆ(Ｖ５９９Ｅ))が、本発明のピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸化合物により阻害できる。すべてのこれらおよび他のタンパク質キナーゼは、ヒト細胞を含む哺乳動物細胞における増殖制御および形質転換に役割を有する。とりわけ、細胞性Ｅｐｈ４Ｂキナーゼに対する非常な有効性を見ることができる。
【００１３】
これらの活性の観点から、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ調節に応答する疾患、例えばこれらのタイプのキナーゼ、とりわけ記載のおよび特には好ましいとして記載のキナーゼのとりわけ異常な(例えば未制御の、脱制御されたまたは構造的など)または過剰な活性と関連する疾患の処置に使用できる。
【００１４】
発明の詳細な記載
本発明は、第一の態様において、遊離形、または塩形の式
【化１】
2009518340.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、置換されていないもしくは置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはシアノであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、ＣＨであるか、またはそれらの２個までがＮであってよく；
ＤはＮ(Ｒ６)(好ましい)、ＯまたはＳであり、
ここで、Ｒ６は水素、アシルまたは置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｙ１はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮまたはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｙ２はＣまたは、Ｒａが存在しないならば、Ｎであって(も)よく；
【００１５】
Ｒａは
−  Ｙ２がＮであり、そしてＲ１が５個以上の炭素原子の置換されていないアルキル、置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルであるならば、存在せず、または、
−  Ｙ２がＣであるならば、水素であり、Ｒ１が５個以上の炭素原子の置換されていないアルキル、置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルであるか、
−  または、Ｙ２がＣであり、そしてＲ１が水素、ハロ、Ｃ１−４−アルキル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、または置換されていないアリールであるならば、式ＩＡ
【化２】
2009518340.tif 000004
の部分であり、
ここで、点線は式Ｉの分子の残りに結合している結合を意味し(これは波線で示されている)、
ＡはＣ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ４)またはＮ(Ｒ４)−Ｃ(＝Ｏ)であり、
ここで、Ｒ４は水素または置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨであり、
Ｚ２は窒素またはＣＨであり、
Ｚ３はＣＨまたはＮであり、
存在する各Ｒ５は、互いに独立して、置換基であり、そして
ｎは０、１または２である。〕
の化合物に関する。
【００１６】
本発明は、さらなる態様において、
Ｒ１が水素、ハロ、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、置換されていないもしくは置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、または置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々が、互いに独立して、水素またはＣ１−４−アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、ＣＨであり；
ＤがＮ(Ｒ６)(好ましい)、ＯまたはＳであり、
ここで、Ｒ６が水素、アシルまたは置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｙ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮまたはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｙ２がＣであり；
Ｒａが
−  Ｒ１が５個以上の炭素原子の置換されていないアルキル、置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルであるならば、水素であるか、
−  または、Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−４−アルキル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、置換されていないもしくは置換されたアリールであるとき、式ＩＡの部分であり、
ＡがＣ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ４)またはＮ(Ｒ４)−Ｃ(＝Ｏ)であり、
ここで、Ｒ４が水素または置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｚ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨであり、
Ｚ２が窒素またはＣＨであり、
Ｚ３がＣＨまたはＮであり、
存在する各Ｒ５が、互いに独立して、置換基であり、そして
ｎが０、１または２である、
遊離形または塩形の式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
本発明は、さらなる態様において、
Ｒ１が水素、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、置換されていないもしくは置換されたアリールであり；
Ｒ２およびＲ３の各々が、互いに独立して、水素またはＣ１−４−アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、ＣＨであるか、またはそれらの２個までがＮであってよく；
ＤがＮ(Ｒ６)(好ましい)、ＯまたはＳであり、
ここで、Ｒ６が水素、アシルまたは置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｙ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮまたはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｙ２がＣであり；
Ｒａが
−  Ｒ１が５個以上の炭素原子の置換されていないアルキル、置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルであるならば、水素であるか、
−  または、Ｒ１が水素、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、または置換されていないもしくは置換されたアリールであるならば、式ＩＡの部分であり、
ＡがＣ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ４)またはＮ(Ｒ４)−Ｃ(＝Ｏ)であり、
ここで、Ｒ４が水素または置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｚ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨであり、
Ｚ２が窒素またはＣＨであり、
Ｚ３がＣＨまたはＮであり、
存在する各Ｒ５が、互いに独立して、置換基であり、そして
ｎが０、１または２である、
遊離形または塩形の式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
本発明は、さらなる態様において、
Ｒ１が水素、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、置換されていないもしくは置換されたフェニルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々が、互いに独立して、水素またはＣ１−４−アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、ＣＨであるか、またはそれらの２個までがＮであってよく；
Ｄが、Ｎ(Ｒ６)(好ましい)、ＯまたはＳであり、
ここで、Ｒ６が水素、アシルまたは置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｙ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮまたはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｙ２がＣであり；
Ｒａが
−  Ｒ１が置換されていないもしくは置換されたフェニルであるならば、水素であるか、
−  Ｒ１が水素、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、または置換されていないフェニルであるならば、式ＩＡの部分であり、
ＡがＣ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ４)またはＮ(Ｒ４)−Ｃ(＝Ｏ)であり、
ここで、Ｒ４が水素または置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｚ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨであり、
Ｚ２が窒素またはＣＨであり、
Ｚ３がＣＨまたはＮであり、
存在する各Ｒ５が、互いに独立して、置換基であり、そして
ｎが０、１または２である、
遊離形または塩形の式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
本発明は、さらなる態様において、
Ｒ１が水素、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、置換されていないもしくは置換されたフェニルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々が、互いに独立して、水素またはＣ１−４−アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、ＣＨであり；
ＤがＮＨであり、
Ｙ１がＣＨ＝ＣＨであり；
Ｙ２がＣであり；
Ｒａが
−  Ｒ１が置換されたフェニルであるならば、水素であるか、
−  または、Ｒ１が水素、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、または置換されていないフェニルであるならば、式ＩＡの部分であり、
ＡがＣ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ４)またはＮ(Ｒ４)−Ｃ(＝Ｏ)であり、
ここで、Ｒ４が水素または置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｚ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨであり、
Ｚ２が窒素またはＣＨであり、
Ｚ３がＣＨまたはＮであり、
存在する各Ｒ５が、互いに独立して、置換基であり、そして
ｎが０、１または２である、
遊離形または塩形の式Ｉの化合物に関する。
【００２０】
本発明は、さらなる態様において、
Ｒ１が、水素、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、置換されていないもしくは置換されたフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３の各々が、互いに独立して、水素またはＣ１−４−アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＨであり；
ＤがＮＨであり、
Ｙ１がＣＨ＝ＣＨであり；
Ｙ２がＣであり；
Ｒａが
−  Ｒ１が置換されたフェニルであるならば、水素であるか、
−  または、Ｒ１が水素、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、または置換されていないフェニルであるならば、式ＩＡの部分であり、
ＡがＣ(＝Ｏ)−ＮＨまたはＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)であり、
Ｚ１がＣＨ＝ＣＨであり、
Ｚ２がＣＨであり、
Ｚ３がＣＨであり、
存在する各Ｒ５が、互いに独立して、置換基であり、そして
ｎが０、１または２である、
遊離形または塩形の式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
本発明は、さらなる態様において、
Ｒ１が水素、または置換されたフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３の各々が、互いに独立して、水素またはＣ１−４−アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＨであり；
ＤがＮＨであり、
Ｙ１がＣＨ＝ＣＨであり；
Ｙ２がＣであり；
Ｒａが
−  Ｒ１が置換されたフェニルであるならば、水素であるか、
−  または、Ｒ１が水素、または置換されていないフェニルであるならば、式ＩＡの部分であり、
ＡがＣ(＝Ｏ)−ＮＨまたはＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)であり、
Ｚ１がＣＨ＝ＣＨであり、
Ｚ２がＣＨであり、
Ｚ３がＣＨであり、
存在する各Ｒ５が、互いに独立して、置換基であり、そして
ｎが０、１または２である、
遊離形または塩形の式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
本発明は、とりわけ動物または好ましくはヒトにおける、タンパク質キナーゼ調節に応答する疾患、とりわけ“発明の一般的な記載”の下に記載の１種以上のタンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)の阻害に応答する疾患、よりとりわけｓｒｃキナーゼ、とりわけｃ−ｓｒｃキナーゼ、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼ(例えばＫＤＲおよびＦｌｔ−１)ＲＥＴ−受容体キナーゼまたはエフリン受容体キナーゼ、例えばＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼまたは関連キナーゼのファミリーから選択される１種以上のＰＴＫ、またはそれらの変異した(例えば構成的に活性なまたは他の方法で部分的にまたは完全に制御された)形態の阻害に応答する疾患の処置のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２３】
本発明また式Ｉの化合物、またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、該疾患の処置に有用な医薬製剤、とりわけ該疾患に対して有効な、医薬製剤、とりわけ、前段落に記載の疾患に対して動物または処置に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、動物またはヒト、とりわけ処置を必要とする患者に、該疾患の処置に有効な量で投与することを含む動物またはヒトの処置方法、および式Ｉの化合物、またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩の製造法に関する。
【００２４】
式Ｉにおいて、以下の意味が独立して、集合的にまたは任意の組合せもしくは下位の組み合わせで好ましい：
前記および後記で使用する一般的用語または記号は、特記しない限り、本明細書の文脈内で、好ましくは以下の意味を有する：
用語“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−“は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子の部分を定義し、該部分は、(一箇所以上)分枝しているか、直鎖である。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。低級アルケニルまたは低級アルキニルの場合、低級は好ましくは“Ｃ２−Ｃ７”−、より好ましくは“Ｃ２−Ｃ４−“を意味する。
【００２５】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００２６】
置換されていないもしくは置換されたアルキルは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくは低級アルキル、例えばメチル、エチルまたはプロピルであって、それは、直鎖でも一箇所以上(炭素原子数により許容される限り)分枝していてもよく、置換されていないか、もしくは下記の通りの置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリル、とりわけピロリジノ、ピペリジノ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノで置換されたピペリジノ、置換されていないまたは環炭素原子を介して結合しているＮ−低級アルキル置換されたピペリジニル、例えば１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、例えば４−(メチル、エチルまたはイソプロピル)−ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ；下記の通りの置換されていないもしくは置換されたシクロアルキル、下記で定義の通りの置換されていないもしくは置換されたアリール、とりわけフェニルまたはナフチル；低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、(低級アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ；アミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；フェニル−またはナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル；低級アルカノイル、例えばアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、例えばＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換されたカルバモイル(ここで、置換基は低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択される)；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチル−スルフィニル、フェニル−またはナフチル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキル−フェニルスルフィニル、低級アルキル−ナフチルスルフィニル、スルホ、低級アルカンスルホニル、フェニル−またはナフチル−スルホニル、フェニル−またはナフチル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、３−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピルアミノ、２−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチルアミノまたはＮ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−メチルアミノから成る群から独立して選択される１���以上、好ましくは３個までの置換基で置換されており；ここで、置換されたアリールの置換基として、または置換基の一部として上記の各フェニルまたはナフチル(またフェノキシまたはナフトキシ)は、それ自体置換されていないか、または、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキルおよび／またはナフチル−低級アルキル)−アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立して選択される１個以上、例えば３個までの、好ましくは１個または２個の、置換基で置換されている。式ＩにおけるＲ１としてとりわけ好ましいのは、低級アルキル、アミノ−低級アルキル、例えば３−アミノプロピル、２−アミノエチルまたは２−アミノメチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−低級アルキル、例えば３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピル、３−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−プロピル、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチル、２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルまたはＮ,Ｎ−ジエチルアミノメチル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、１−低級アルキルピペリジン−４−イル−低級アルキル、４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ]−ピペリジノ、ピペラジノ−低級アルキル、例えばピペラジノ−メチル、４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル、例えば４−(メチル、エチルまたはイソプロピル)−ピペラジノ−メチル、または(モルホリノまたはチオモルホリノ)−低級アルキルである。５個以上の炭素原子のアルキルは、とりわけＣ５−Ｃ２０−アルキルである。あるいは、その後不活性酵素の立体配置に特に結合することが判明したため、Ｒ１はＣ５−Ｃ２０−アルキルまたは置換されたＣ１−Ｃ２０−アルキルであり、一方、式ＩにおけるＲａは存在しないか、または(Ｙ２がＣであるならば)水素である。あるいは、その後とりわけ不活性酵素配置に結合することが判明したため、好ましくはＲ１がＣ１−Ｃ４−アルキルまたはとりわけ水素であり、一方Ｙ２がＣであり、そして式ＩにおけるＲａが上記の式ＩＡの部分である。
【００２７】
置換されていないもしくは置換されたアリールは、好ましくは２０個を超えない炭素原子、とりわけ１６個を超えない炭素原子の不飽和炭素環系であり、好ましくは単環、二環または三環であり、それは、置換されていないか、または、置換されたアリールの場合、フェニル、ナフチル、フェニル−またはナフチル−低級アルキル、例えばベンジル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチル；低級アルコキシ−低級アルキル、(低級アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル；フェノキシ−またはナフチルオキシ−低級アルキル、フェニル−またはナフチル−低級アルコキシ−低級アルキル、例えばベンジルオキシ−低級アルキル；低級アルコキシ−カルボニルオキシ−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−低級アルキル；フェニル−またはナフチル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えばベンジルオキシカルボニルオキシ−低級アルキル；シアノ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、例えばアセチル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、(低級アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ；アミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−、ジ−またはトリ−置換(後者の場合、４級であり、かつ正に荷電している)アミノ(ここで、アミノ置換基は、独立して、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルカンスルホニル、例えばメタンスルホニル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキルおよびナフチル−低級アルキルから選択される)；シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；フェニル−またはナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル；ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、例えばＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換されたカルバモイル(ここで、置換基は、低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択される)；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチル−スルフィニル、フェニル−またはナフチル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキル−フェニルスルフィニル、低級アルキル−ナフチルスルフィニル、スルホ、低級アルカンスルホニル、フェニル−またはナフチル−スルホニル、フェニル−またはナフチル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、ピロリジノ、ピペリジノ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノで置換されたピペリジノ、置換されていないまたは環炭素原子を介して結合したＮ−低級アルキル置換されたピペリジニル、例えば１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、例えば４−(メチル、エチルまたはイソプロピル)−ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、例えば１個または２個の置換基で好ましくは置換されており；ここで、置換されたアリールの置換基として、または置換基の一部として上記のフェニルまたはナフチル(およびまたフェノキシまたはナフトキシ)は、それ自体、置換されていないか、または、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキルおよび／またはナフチル−低級アルキル)アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立して選択される１個以上、例えば３個までの、好ましくは１個または２個の、置換基で置換されている。置換されていないもしくは置換されたアリールは、とりわけ式ＩにおけるＲ１として、好ましくは置換されていない、またはハロ、より好ましくは低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、Ｎ−低級アルカンスルホニルアミノ、例えばメタンスルホニルアミノ、Ｎ−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−またはＮ,Ｎ,Ｎ−トリ−(低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ(後者の場合、４級アミノアミノ＝４級アンモニオに対応)、ピロリジノ、ピペリジノ、アミノまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノで置換されたピペリジノ、置換されていないまたは環炭素原子を介して結合したＮ−低級アルキル置換されたピペリジニル、例えば１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、例えば４−(メチル、エチルまたはイソプロピル)−ピペラジノ、Ｃ１−７アルコキシ−カルボニル−ピペラジノ、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジノ、シクロアルコキシ−カルボニル−ピペラジノ、アリールオキシカルボニル−ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノで置換されたフェニルである。好ましくは、アリールはフェニルである。
【００２８】
好ましくは、置換されたアリール、例えば置換されたフェニルは、以下の置換基の１個または２個で置換されている：Ｃ１−７−アルコキシ、例えばＣ１−４−アルコキシ、モルホリノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、例えばＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシ−カルボニル−ピペラジノ、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジノ、シクロアルコキシ−カルボニル−ピペラジノ、アリールオキシカルボニル−ピペラジノ。
【００２９】
置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルにおいて、シクロアルキルは、好ましくは３〜１６個、より好ましくは３〜９個の環炭素原子の飽和単環または二環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、置換されたアリールについて記載のものから独立して選択された１個以上、好ましくは１個から３個の、置換基で置換されているか、または(好ましくは)置換されていない。
【００３０】
置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルは、好ましくは不飽和、飽和または部分的に飽和されており、そして好ましくは単環式でありまたは本発明のより広い局面において二環式または三環式環であるヘテロ環式ラジカルであり；そして３〜２４個、より好ましくは４〜１６個、最も好ましくは４〜１０個の環原子を有し；ここで、１個以上、好ましくは１〜４個、とりわけ１個または２個の炭素環原子が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されており、結合している環は、好ましくは４〜１２個、とりわけ５〜７個の環原子を有し；このヘテロ環式ラジカル(ヘテロシクリル)は、置換されていないか、または上記“置換されたアリール”の下に定義の置換基から成る群から独立して選択される１個以上、とりわけ１〜３個の、置換基で置換されており；そして、ここで、ヘテロシクリルは、とりわけオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドーリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルから成る群から選択されるヘテロシクリルラジカルであり、これらのラジカルの各々は、置換されていないか、または低級アルキル、とりわけメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけブロモまたはクロロから成る群から選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００３１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、好ましくは全てＣＨである。
【００３２】
アシルは、好ましくは、式Ｉの分子の残りにカルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)またはスルホニル(−Ｓ(＝Ｏ)２−)基を介して結合している、置換されていないもしくは置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルまたは置換されていないもしくは置換されたシクロアルキル(各々好ましくは上記の通りである)から選択される有機部分であり、すなわち、有機カルボン酸またはスルホン酸由来の部分である。好ましいのはアルカノイル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチロイル、ベンゾイル(＝フェニルカルボニル)、ナフトイル(＝ナフチルカルボニル)、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、フェニルスルホニルまたは低級アルカンスルホニルであり、ここで、各アシルとしての低級アルカノイルまたはアシルの一部として記載されている各フェニルもしくはナフチルは、置換されていないか、またはハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキルまたはナフチル−低級アルキル)アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立して選択される１個以上、例えば３個までの、好ましくは１個または２個の、置換基で置換されている。好ましいのは低級アルカノイル、ベンゾイル、フェニルスルホニルまたはトルオールスルホニルである。
【００３３】
Ｙ１は、好ましくはＮ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎまたは最も好ましくはＣＨ＝ＣＨである。
Ｙ２は、Ｃ(炭素)または(Ｒａが存在しないならば)Ｎであってよく、Ｙ２−ＲａがＣ(Ｒａ)またはＮであることを意味し、好ましくは、Ｙ２はＣである。
【００３４】
上記の式ＩＡの部分において、“点線は式Ｉの分子の残りに結合している結合を意味し(これは波線で示されている)”は、点線が、Ｒａを式Ｉに結合させる結合に対応することを意味する。
【００３５】
置換されていないもしくは置換されたアルキルＲ４は、上記で定義の通り置換されていないもしくは置換されたアルキルである；好ましいのは低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルである。
Ｚ１は、好ましくはＣＨ＝ＮまたはＮ＝ＣＨまたはより好ましくはＣＨ＝ＣＨである(故に、６員環を形成する)。
Ｚ２およびＺ３の各々は、好ましくはＣＨである。
【００３６】
置換基Ｒ５(存在するならば、すなわち、ｎが１または２であるならば)は、好ましくは置換されたアリールについて上記の置換基から独立して選択され；とりわけ低級アルキル、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル低級アルカノイル、例えばアセチル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−置換されたアミノ(ここで、アミノ置換基は低級アルキルおよび低級アルカノイルから選択される)、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル)−置換されたカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、低級アルキルチオ、スルホ、低級アルカンスルホニルおよびスルホンアミドから成る群から選択される。Ｒ５は、好ましくはＣ１−７−アルコキシ、さらに好ましくはＣ１−４−アルコキシである。
記号ｎは、好ましくは０または１を意味する。
【００３７】
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。それらは、塩形成基が存在するとき、例えば塩基性または酸性基が存在するときに形成でき、それは、水性環境中、例えば４から１０のｐＨ範囲で少なくとも一部解離された形で存在でき、またはとりわけ固体形態で単離できるか、または荷電基(例えば４級アンモニウム)が存在するときに形成でき  −  後者の場合、アシレート塩が有機または無機酸のアニオンと形成される(例えば次段落参照)。
【００３８】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン性酸、例えばアスコルビン酸である。
【００３９】
負に荷電したラジカル、例えばカルボキシまたはスルホの存在下、塩はまた塩基と形成でき、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。
【００４０】
塩基性基および酸基が同じ分子に存在するとき、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成できる。
【００４１】
単離および精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを使用し(適用するときには医薬製剤に包含されて)、それ故にこれらが好ましい。
【００４２】
遊離形の化合物、および中間体として、例えば化合物またはその塩の精製または同定において使用できる塩を含む、それらの塩の形の化合物の密接な関係の観点から、前記および後記の“化合物”または“一つの化合物”(出発物質および“中間体”も含む)、とりわけ式Ｉの化合物への言及は、また、適当であり、好都合であるならば、そして、他のことが明示されていない限り、１個以上のそれらの塩または遊離化合物と１個以上のそれらの塩の混合物も言及と理解すべきであり、これらはまた溶媒和物、式Ｉの化合物のエステルまたはアミドのような前駆体、またはそれらの１個以上の塩も含むことが意図される。異なる結晶形および溶媒和物も得ることができ、その際、それらもまた包含される。
【００４３】
化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などについて複数表現を使用しているとき、これはまた単独の化合物、塩、医薬製剤、疾患などを意味することを意図し、単数表現が指標されているとき、これはまた不確定の品目を、または好ましくは“１個”を言うことを意図する。
【００４４】
ある場合、本発明の化合物は、置換基において１個以上のキラル中心を含み得るか、または、他の不斉性(エナンチオマーに至る)を示し得るか、または他の方法で、例えば１個を超えるキラル中心または１個を超える他のタイプの不斉のために、またはＺ／Ｅ(またはｃｉｓ−ｔｒａｎｓ)異性(ジアステレオマー)を可能にする環または二重結合のために、１個を超える立体異性体の形で存在できることがある。本発明は、２個以上のこのような異性体の混合物、例えばエナンチオマーの混合物、とりわけラセミ体、ならびに好ましくは精製された異性体、とりわけ精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー富化された混合物の両方を含む。
【００４５】
式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性を含み、タンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ(とりわけ“発明の一般的な記載“の下に上記のタンパク質キナーゼの１種以上、もっともとりわけｃ−ｓｒｃキナーゼ、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼ(例えばＫＤＲおよびＦｌｔ−１)、ＲＥＴ−受容体キナーゼおよび／またはエフリン受容体キナーゼ、例えばＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼまたは関連キナーゼ)調節が応答する疾患の処置において有用であり、ここで、調節は、好ましくは阻害を意味し、そして、応答は、疾患および／またはその症状の進行が遅延する、停止するまたは回復することさえ意味し、そして、完全なまたは少なくとも一時的な治癒を含む。用語“処置”は、とりわけ、疾患、とりわけ以下に記載の疾患のいずれか一つ以上の、例えば疾患を発症する傾向にあるまたは発症する傾向にあるかもしれないことを示す変異または変化が同定されている患者の予防的処置を含む予防、または好ましくは治療的(軽減的、治癒的、症状軽減的、症状減少的、疾患もしくは症状抑制的、進行遅延的、キナーゼ制御的および／またはキナーゼ阻害的)処置を含む。
【００４６】
ここで使用する用語“治癒”は、好ましくは受容体チロシンキナーゼ活性が関与する(とりわけ脱制御されている)発症中の事象の処置における効果を意味する。用語“予防的”は、好ましくは受容体チロシンキナーゼ活性の脱制御が関与する疾患の発症または再発の予防を意味する。
【００４７】
ここで使用する用語“進行の遅延”は、とりわけ処置すべき疾患の前段階または初期にある患者への活性化合物の投与を意味し、ここで、該患者は、例えば、対応する疾患の前形態であることが診断されているか、または、該患者は、例えば医学的処置または事故に起因する状態にあって対応する疾患を発症しそうな状態にあるか、または例えば処置しなければ転移(metastasation)が予測され得る。
【００４８】
動物は、好ましくは温血動物、より好ましくは哺乳動物である。ヒト(これは一般にまたは一般的用語“動物”の下に入る)は、とりわけ(例えばある変異または他の特性のために)上記または下記で定義の疾患の危険性を有する傾向にある患者またはヒトである。
【００４９】
以下でまたは上記で用語“使用”が記載されているとき(動詞または名詞として)(式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関して)、これは(異なった指示がない限り、または文脈から異なって示唆されない限り)、各々以下の本発明の態様の１個以上を含む(特記されない限り)：適当であり、そして好都合である限り、特記されない限り、タンパク質(とりわけチロシン)キナーゼ調節(とりわけ阻害)に応答する疾患の処置における使用、タンパク質キナーゼ調節(とりわけ阻害)に応答する疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における使用、タンパク質キナーゼ調節(とりわけ阻害)に応答するおよび／または増殖性疾患の処置における１個以上の式Ｉの化合物の使用、該タンパク質キナーゼ調節(とりわけ阻害)に応答する疾患の処置のための１個以上の式Ｉの化合物を含む医薬製剤、および該タンパク質キナーゼ調節(とりわけ阻害)に応答する疾患、の処置における１個以上の式Ｉの化合物。特に、処置すべき、故に、式Ｉの化合物の“使用”に好ましい疾患は、下記の(とりわけチロシン)タンパク質キナーゼ調節(とりわけ阻害)に応答する(また“支持”も意味し、“依存性だけではなく”、また、疾患がタンパク質キナーゼの調節、とりわけ阻害に応答する、すなわち、タンパク質キナーゼの活性が、疾患顕在化を支持するまたはもたらしさえする状況を含む)疾患、とりわけ下記の増殖性疾患から選択される。
【００５０】
タンパク質キナーゼが記載されているとき、これは、全てのタイプのタンパク質キナーゼ、とりわけ“発明の一般的な記載”の下に上記で定義の一つ、よりとりわけセリン／スレオニンおよび／または好ましくはタンパク質チロシンキナーゼ、最も好ましくは、とりわけｃ−ｓｒｃキナーゼ、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼ(例えばＫＤＲおよびＦｌｔ−１)、ＲＥＴ−受容体キナーゼおよび／またはエフリン受容体キナーゼ、例えばＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼまたは関連キナーゼ(これらの任意の１種以上の変えられたまたは変異したまたは対立形式(例えば各癌原遺伝子の癌遺伝子への変換、例えば構成的に活性化された変異体、例えばＢｃｒ−Ａｂｌ)を含む)から選択される１個以上チロシンタンパク質キナーゼを意味する。とりわけ異常に高度な発現、構成的に活性なまたは正常ではあるが、患者における他の制御機構の一定の状況から相対的に過活動である、および／または変異した形が包含させる。
【００５１】
本発明の化合物の、タンパク質キナーゼの調節における、とりわけ阻害剤としての有用性は、好ましいとして上記のタンパク質キナーゼについて、以下の試験系により特にそして系列的に(paradigmatically)証明できる：
【００５２】
典型的試験系の例の以下の記載において、以下の略語は、下記の意味を有する：ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＴＴ＝ジチオスレイトール；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラアセテート；ＭＯＩ＝感染の多重度；ＰＭＳＦ＝ｐ−トルエンスルホニルフルオライド；Ｔｒｉｓ＝トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。“阻害剤”は、特記しない限り、式Ｉの試験化合物である。
【００５３】
エフリンＢ４受容体(ＥｐｈＢ４)キナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の効果は、以下の通り証明できる：
Bac-to-BacＴＭ(Invitrogen Life Technologies, Basel, Switzerland)ＧＳＴ−融合発現ベクターの産生：ＥｐｈＢクラスの全細胞質性コード領域を各々ヒト胎盤または脳由来のｃＤＮＡライブラリーからＰＣＲで増幅させる。ヒトＥｐｈＢ４受容体のアミノ酸領域５６６−９８７を発現する組み換えバキュロウイルスを産生する(SwissProt Database, Accession No. P54760)。ＧＳＴ配列をpFastBac１(登録商標)ベクター(Invitrogen Life Technologies, Basel, Switzerland)にクローン化し、ＰＣＲ増幅する。各々ＥｐｈＢ４−受容体ドメインをコードするｃＤＮＡを、フレーム内でＧＳＴ配列に対して３’プライムで、pBac-to-BacＴＭドナーベクターを産生するために、この修飾FastBac１ベクター内にを入れるためにクローン化する。本形質転換から発生した単一コロニーを摂取して、小規模プラスミド調整のために一晩培養する。プラスミドＤＮＡの制限酵素分析は、いくつかのコロニーが予測されたサイズのインサートを含むことを確認する。自動化配列決定により、本インサートおよび約５０bpのフランキングベクター配列を両方の鎖で確認する。
【００５４】
ウイルスの産生：キナーゼの各々のためのウイルスを、特記されない限りＧＩＢＣＯにより提供されたプロトコルに従い製造する。簡単に言うと、キナーゼドメインを含むトランスファーベクターを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞株(ＧＩＢＣＯ)にトランスフェクトし、選択的寒天プレートに播種する。ウイルスゲノムへの融合配列の挿入がないコロニー(本細菌により伝達される)は青色である。単一の白色コロニーを採り、ウイルスＤＮＡ(バクミド)を該細菌から標準プラスミド精製法により単離する。次いで、Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１細胞をウイルスＤＮＡと共に、２５cm２フラスコに、Cellfectin試薬を使用して、該プロトコルに従いトランスフェクトする。
【００５５】
ＧＳＴ標識キナーゼの精製：遠心分離した細胞融解物を、２mL  グルタチオン−セファロースカラム(Pharmacia)に充填し、３回１０mLの２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＤＴＴ、２００mM  ＮａＣｌで洗浄する。次いで、ＧＳＴ標識タンパク質を、２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM  還元型グルタチオン、１００mM  ＮａＣｌ、１mM  ＤＴＴ、１０％グリセロールの１０適用(各１mL)により溶出させ、−７０℃で貯蔵する。
【００５６】
タンパク質キナーゼアッセイ：タンパク質キナーゼの活性を、阻害剤の存在下または非存在下、[γ３３Ｐ]ＡＴＰから、基質としてのグルタミン酸およびチロシンのポリマー(ポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ))への３３Ｐの取り込みを測定することによりアッセイする。精製されたＧＳＴ−ＥｐｈＢ(３０ng)でのキナーゼアッセイは、１５−３０分、環境温度で、２０mM  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、３−５０mM  ＭｎＣｌ２、０.０１mM  Ｎａ３ＶＯ４、１％ＤＭＳＯ、１mM  ＤＴＴ、３μg／mL  ポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１(Sigma；St. Louis, Mo., USA)および２.０−３.０μM  ＡＴＰ(γ−[３３Ｐ]−ＡＴＰ  ０.１μCi)を含む３０μLの最終容量で行う。アッセイを、２０μLの１２５mM  ＥＤＴＡの添加により止める。続いて、４０μlの反応混合物を、予めメタノールに５分浸漬したImmobilon-PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水で濯ぎ、その後５分０.５％Ｈ３ＰＯ４に浸漬し、真空源が繋がっていない真空マニフォルドにマウントする。全サンプルをスポット後、真空を接続し、各ウェルを２００μl  ０.５％Ｈ３ＰＯ４で洗浄する。膜を除去し、４×シェーカー上で１.０％Ｈ３ＰＯ４で、１回エタノールで洗浄する。膜を、環境温度で乾燥させ、Packard TopCount ９６ウェルフレームにマウントし、１０μL／ウェルのMicroscintＴＭ(Packard)添加後に計測する。ＩＣ５０値を、４濃度(通常０.０１、０.１、１および１０μM)の各化合物のデュプリケートでの阻害パーセンテージの線形回帰分析から計算する。１単位のタンパク質キナーゼ活性を、３７℃で基質タンパク質／分／mgタンパク質で[γ３３Ｐ]  ＡＴＰから移動された１nmoleの３３Ｐ  ＡＴＰと定義する。式Ｉの化合物は、１nM以下の、好ましくは０.００１−１０μMのＩＣ５０値でＥｐｈＢ４阻害を示す。
【００５７】
あるいは、ＥｐｈＢ４受容体自己リン酸化を以下の通り測定できる：
ＥｐｈＢ４受容体自己リン酸化を、永久にヒトＥｐｈＢ４(SwissProt AccNo P54760)を発現するトランスフェクトしたＡ３７５ヒト黒色腫細胞(ATCC Number:CRL-1619)のような細胞におけるインビトロ実験で、それらを６ウェル細胞培養プレート中、完全培養培地(１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳ含有)に播種し、３７℃で５％ＣＯ２下、約９０％コンフルエンシーを示すまでンキュベートする。次いで、試験すべき化合物を培養培地(ＦＣＳ非添加、０.１％ウシ血清アルブミン添加)で希釈し、細胞に添加する。(コントロールは試験化合物無しの培地を含む)。リガンド誘発自己リン酸化を、１μg／ml  可溶性エフリンＢ２−Ｆｃ(ｓ−エフリンＢ２−Ｆｃ：R&D Biosystems, CatNr 496-EB)および０.１μM  オルトバナデートの添加により誘発する。さらに２０分、３７℃でインキュベーション後、細胞を氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝化食塩水)で洗浄し、２００μl融解緩衝液／ウェルで直ぐに融解させる。次いで、融解物を遠心分離して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を市販のタンパク質アッセイ(PIERCE)を使用して決定する。融解物を直ぐに使用するか、必要であれば、−２０℃で貯蔵してよい。
【００５８】
サンドイッチＥＬＩＳＡを行ってＥｐｈＢ４リン酸化を測定する：リン酸化ＥｐｈＢ４タンパク質を捕捉するために、１００ng／ウェルのエフリンＢ２−Ｆｃ(ｓ−エフリンＢ２−Ｆｃ：R&D Biosystems, CatNr 496-EB)をMaxiSorb(Nunc)ＥＬＩＳＡプレートに固定化する。次いで、プレートを洗浄し、残った遊離タンパク質結合部位を、３％TopBlock(登録商標)(Juro, Cat. # TB232010)のＴｗｅｅｎ  ２０(登録商標)(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート、ICI/Uniquema)(ＰＢＳＴ)含有リン酸緩衝化食塩水で飽和させる。次いで、細胞融解物(１００μgタンパク質／ウェル)をこれらのプレートで、１時間、室温でインキュベートする。ウェルを３回ＰＢＳで洗浄後、アルカリホスファターゼと結合した抗ホスホチロシン抗体(PY 20 Alkaline Phosphate conjugated:ZYMED, Cat Nr03-7722)を添加し、さらに１時間インキュベートする。プレートを再び洗浄し、抗ホスホチロシン抗体の捕捉されたリン酸化受容体への結合を、次いで、基質として１０mM  Ｄ−ニトロフェニルホスフェートを使用して証明および定量し、０.５時間−１時間後の４０５nmのＯＤを測定する。
【００５９】
ポジティブコントロール(バナデートおよびｓ−エフリンＢ２−Ｆｃで刺激)のシグナルとネガティブコントロール(刺激無し)の差異が、最大ＥｐｈＢ４リン酸化(＝１００％)に相当する。試験物質の活性を、最大ＥｐｈＢ４リン酸化の阻害パーセントとして計算し、ここで、最大阻害の半分を誘導する物質の濃度をＩＣ５０(５０％阻害のための用量)として定義する。式Ｉの化合物で、０.０００５から２０μM、好ましくは０.０００５から１０μMのＩＣ５０値を見ることができる。
【００６０】
式Ｉの化合物はまた他のチロシンタンパク質キナーゼ、例えば、とりわけ動物、とりわけヒト細胞を含む哺乳動物細胞における増殖制御および形質転換において役割を有するｃ−Ｓｒｃキナーゼも阻害できる。適当なアッセイは、Andrejauskas-Buchdunger et al., Cancer Res. 52, 5353-8(1992)に記載されている。本試験系を使用して、式Ｉの化合物は、ｃ−Ｓｒｃの阻害について例えば０.００１から２０μM、通常０.００５から１０μMの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
【００６１】
ＫＤＲタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の活性を、以下の通り証明できる：ＶＥＧＦ誘発受容体自己リン酸化の阻害を、ヒトＶＥＧＦ−Ｒ２受容体(ＫＤＲ)を永久に発現するトランスフェクトしたＣＨＯ細胞のような細胞で確認でき、それを６ウェル細胞培養プレート中完全培養培地(１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳ添加)に播種し、３７℃で５％ＣＯ２下、約８０％コンフルエンシーを示すまでインキュベートする。試験すべき化合物を培養培地(ＦＣＳ非添加、０.１％ウシ血清アルブミン添加)で希釈し、細胞に添加する。コントロールは試験化合物無しの培地を含む。２時間、３７℃でインキュベーション後、組み換えＶＥＧＦを添加する；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ng／mlである。さらに５分、３７℃でインキュベーション後、細胞を２回氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝化食塩水)で洗浄し、１００μl融解緩衝液／ウェルで直ぐに融解させる。次いで、融解物を遠心分離して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を使用して決定する。融解物を直ぐに使用するか、必要であれば、−２０℃で貯蔵してよい。このプロトコルを使用して、選択した式Ｉの化合物は、ＫＤＲ阻害について、ｃ−Ａｂｌチロシンキナーゼよりも好ましくは少なくとも１.５倍高い、より好ましくはＥｐｈＢ４チロシンキナーゼよりも２倍以上高い、ＩＣ５０値を示す。一般に、式Ｉの化合物を使用したこの試験系で、ＩＣ５０値は０.００１から２０μM、より好ましくは０.００５から１０μMの範囲で見られる。
【００６２】
式Ｉの化合物はまた他のタンパク質キナーゼも阻害できる。
【００６３】
ｃ−Ａｂｌタンパク質−チロシンキナーゼ活性阻害剤としての本発明の化合物の効果を、以下の通り証明できる：
インビトロ酵素アッセイを、９６ウェルプレートで、Geissler et al. in Cancer Res. 1992;52:4492-4498に記載のフィルター結合アッセイを以下の通り改変して行う。Bhat et al. in J.Biol.Chem. 1997;272:16170-16175に記載の通り、ｃ−ＡｂｌのＨｉｓ標識キナーゼドメインをクローン化し、バキュロウイルス／Ｓｆ９系で発現させる。３７kDのタンパク質(ｃ−Ａｂｌキナーゼ)を、コバルト金属キレートカラム、その後のアニオン交換カラムの２工程法で精製し、１−２mg／ＬのＳｆ９細胞の収量である(Bhat et al., reference cited)。ｃ−Ａｂｌキナーゼの純度は、クマシー・ブルー染色後ＳＤＳ−ＰＡＧＥで判断して＞９０％である。本アッセイは(総容量３０μLで)：ｃ−Ａｂｌキナーゼ(５０ng)、２０mM  ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、１０μM  Ｎａ３ＶＯ４、１mM  ＤＴＴおよび０.０６μCi／アッセイ  [γ３３  Ｐ]−ＡＴＰ(５μM  ＡＴＰ)を含み、３０μg／mL  ポリ−Ａｌａ,Ｇｌｕ,Ｌｙｓ,Ｔｙｒ−６：２：５：１(Poly-AEKY, Sigma P1152)を１％ＤＭＳＯの存在下で使用する。反応を１０μLの２５０mM  ＥＤＴＡの添加により停止させ、３０μLの反応混合物を、予め５分メタノールに浸漬したImmobilon-PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水で濯ぎ、次いで５分、０.５％Ｈ３ＰＯ４に浸漬し、真空源が繋がっていない真空マニフォルドにマウントする。全サンプルをスポット後、真空を接続し、各ウェルを２００μL  ０.５％Ｈ３ＰＯ４で洗浄する。膜を除去し、シェーカー上で０.５％Ｈ３ＰＯ４(４回)および１回エタノールで洗浄する。膜を、環境温度で乾燥させ、Packard TopCount ９６ウェルフレームにマウントし、１０μL／ウェルMicroscintＴＭ(Packard)添加後に計測する。本試験系を使用して、式Ｉの化合物は、例えば０.００２から１００μM、通常０.００２から５μMの範囲のｃ−Ａｂｌ阻害についてのＩＣ５０値を示し得る。
【００６４】
さらに、式Ｉの化合物をｂ−ｒａｆ(Ｖ５９９Ｅ)の阻害にも使用できる。Ｂ−Ｒａｆ−Ｖ５９９Ｅの活性を、阻害剤の存在下または非存在下、[γ３３Ｐ]ＡＴＰから(Ｈｉｓ)−ＩκＢへの３３Ｐの取り込みを測定することによりアッセイする。試験化合物をＤＭＳＯ(１０mM)に溶解し、−２０℃で貯蔵する。連続希釈をＤＭＳＯ中で新たに行い、純水でさらに希釈し、３％ＤＭＳＯ中、３倍濃縮された試験溶液を得る。最終容量(３０μl)のアッセイは、１０μlの試験溶液(１％ＤＭＳＯ)、１０μl  アッセイ混合物(２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、３mM  ＭｎＣｌ２、３mM  ＭｇＣｌ２、１nM  ＤＴＴ、３μg／ml(Ｈｉｓ)−ＩκＢ、１％ＤＭＳＯおよび３.５μM  ＡＴＰ  [γ３３Ｐ]−ＡＴＰ  ０.１μCi)および１０μl  酵素希釈(６００ngのＧＳＴ−Ｂ−Ｒａｆ−Ｖ５９９Ｅ)を含む。ピペッティング工程を、MultiPROBE Iix、MultiPROBE IILxまたはHamiltonSTARロボットのいずれかで９６ウェル形式で行うようにプログラムする。アッセイを文献に記載の通り行い(C. Garcia-Echeverria et al., Cancer Cel.. 5, 231-9(2004))、２０μl  １２５mM  ＥＤＴＡの添加により停止させる。リン酸化ペプチドのフィルター結合法による捕捉を、以下の通り行う：４０μlの反応混合物を、予め５分メタノールで浸漬したImmobilon-PVDF膜に移し、水で濯ぎ、次いで５分０.５％Ｈ３ＰＯ４に浸漬し、真空源が繋がっていない真空マニフォルドにマウントする。全サンプルをスポット後、真空を接続し、各ウェルを２００μl  ０.５％Ｈ３ＰＯ４で洗浄する。遊離膜を除去し、４×シェーカー上で１.０％Ｈ３ＰＯ４、１回エタノールで洗浄する。膜を、環境温度で乾燥させ、Packard TopCount ９６ウェルフレームにマウントし、１０μL／ウェルのMicroscintＴＭ(Packard)添加後に計測する。プレートを最終的に密封し、マイクロプレートシンチレーションカウンター(TopCount NXT、TopCount NXT HTS)で計算する。フラッシュプレート法の場合、キナーゼ反応を、最初に、ポリスチレンベースのプラスチックプレートで行い、次いで、６０分後、２０μlの１２５mM  ＥＤＴＡの添加により停止させる。捕捉のために(６０分、ＲＴ)、ビオチニル化基質をニッケル被覆フラッシュプレートに移す。アッセイプレートを３回ＰＢＳで洗浄し、室温で乾燥させる。その後、プレートを密封し、マイクロプレートシンチレーションカウンター(TopCount NXT、TopCount NXT HTS)で計測する。ＩＣ５０値を、４濃度(通常０.０１、０.１、１および１０μM)の各化合物のデュプリケートでの阻害パーセンテージの線形回帰分析から、または、１０μMで開始し、その後１：３希釈希釈の８点ＩＣ５０として計算する。ｂ−ｒａｆ阻害について、式Ｉの化合物は、０.０５から５０μMの範囲のＩＣ５０値を示す。
【００６５】
結果は、式Ｉの化合物の有利な親和性プロファイルを示す。
【００６６】
また、式Ｉの化合物のインビボでの抗腫瘍活性を証明する試験がある。例えば、式Ｉの化合物がインビボで血管形成を阻害するかを試験するために、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、Ｓ−１Ｐのような血管新生因子により誘発された血管新生応答に対するその効果を試験する。マウスにおける増殖因子インプラントモデルでＰＤＧＦまたはＩＧＦ−１を試験する：多孔性テフロンチャンバー(容量０.５mL)を、ヘパリン(２０単位／ml)含有０.８％ｗ／ｖ寒天(増殖因子(２μg／mlヒトＶＥＧＦ)を加えまたは加えることなく)で満たし、Ｃ５７／Ｃ６マウスの背部脇腹皮下にインプラントする。マウスを試験化合物(例えば１日１回５、１０、２５、５０または１００mg／kg  ｐ.ｏ．)または媒体で、チャンバーのインプラントの日に開始して、その後連続４日処置する。処置の最後に、マウスを殺し、チャンバーを摘出する。チャンバー周囲に増殖している血管新生した組織を注意深く除き、秤量し、血液含量を組織のヘモグロビン含量を測定することにより評価する(Drabkins法；Sigma, Deisenhofen, Germany)。内皮マーカーの指標であるＴｉｅ−２タンパク質レベルを、特異的ＥＬＩＳＡにより決定し、血管新生応答を定量する。これらの増殖因子は、チャンバー周囲を増殖しているこの組織(組織学的に線維芽細胞および小血管を含むことにより特徴付けられる)の重量、血液含量およびＴｉｅ−２タンパク質レベルの用量依存的増加を誘発し、この応答が、中和抗体、例えばＶＥＧＦを特異的に中和する抗体で遮断されることが以前に示されている(Wood JM et al., Cancer Res. 60(8), 2178-2189, (2000);およびSchlaeppi et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)参照)。このモデルで、式Ｉの化合物の場合、上記の濃度で阻害が示され得る。
【００６７】
本発明の好ましい意味で、タンパク質キナーゼ調節に応答する疾患は、処置された固体において、タンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼの活性、とりわけ上記で好ましいとして特徴付けられたものの調節、とりわけ阻害に有益な方法で応答する障害であって、ここで、式Ｉの化合物を使用でき、過増殖性状態、例えば１個以上の白血病、過形成、線維症(とりわけ肺だけでなく、他のタイプの線維症、例えば腎臓線維症)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管の平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄を含む、１種以上の増殖性疾患(タンパク質キナーゼの(とりわけ不適切な)活性に依存しているものを意味する)である。さらに、式Ｉの化合物を血栓症および／または強皮症の処置に使用できる。
【００６８】
好ましいのは、腫瘍または癌疾患から選択される増殖性障害(とりわけタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼ、とりわけここで好ましいとして記載のものの活性の調節、とりわけ阻害に応答する)、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍または癌疾患、より好ましくは固形腫瘍、例えば脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺(例えば小または大細胞肺癌腫)、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部の腫瘍、例えば頭頚部の扁平上皮癌腫(とりわけ上皮性特性の新生物、例えば乳癌腫の場合におけるを含む)；上皮過増殖(癌以外)、とりわけ乾癬；前立腺過形成；または白血病に対する治療(予防を含む)における式Ｉの化合物の使用である。
【００６９】
式Ｉの化合物またはその使用は、腫瘍の緩解および／または腫瘍転移の形成の予防および(微小も含む)転移の増殖の予防を可能とする。
【００７０】
式Ｉの化合物を、数種のまたは、とりわけ、個々のタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼ、とりわけ好ましいとして記載のものが関与する限り、免疫系の疾患の処置に使用することも可能である；さらに、式Ｉの化合物は、少なくとも１種のタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼ、とりわけ好ましいとして記載のタンパク質チロシンキナーゼによるシグナル伝達が関与する、中枢または末梢神経系の疾患の処置にも使用できる。
【００７１】
慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)において、造血幹細胞(ＨＳＣ)における相互に平衡した染色体転座がＢＣＲ−ＡＢＬハイブリッド遺伝子を産生する。後者は、発癌性Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質をコードする。ＡＢＬが、細胞増殖、接着およびアポトーシスの制御において必須の役割を有する、密接に制御されたタンパク質チロシンキナーゼをコードする一方、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子は、構成的に活性化されたキナーゼをコードし、これはＨＳＣを脱制御された増殖、骨髄間質への低下した接着能および変異原性刺激への低下したアポトーシス応答を示す表現型を産生し、それは、進行的により悪性な変換の蓄積を可能にする。得られた顆粒球は成熟リンパ球に発育できず、馴化中に放出され、成熟細胞の欠損および増加した感染感受性に至る。Ｂｃｒ−Ａｂｌ(または同等の変異形)のＡＴＰ競合的阻害剤が、キナーゼを活性化分裂促進的および抗アポトーシス経路(例えばＰ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５)から保護し、ＢＣＲ−ＡＢＬ表現型細胞の死をもたらし、故に、ＣＭＬに対する有効な治療を提供すると記載されている。本発明に従いＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤として有用な式Ｉの化合物は、故に、その過発現が関連する疾患、とりわけ白血病、例えば白血病、例えばＣＭＬまたはＡＬＬの治療にとりわけ適当である。
【００７２】
血管形成は、約１−２mmの最大直径を超えて増殖する腫瘍のために絶対的必須要件として見なされている；この限界まで、酸素および栄養素は、腫瘍細胞に拡散により供給され得る。全ての腫瘍は、その起源および原因に関係なく、故に、一定のサイズに到達した後のその増殖を血管形成に依存する。３つの主要機構が腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性において役割を有する：１)アポトーシスと増殖の間のバランスにより達成される正味の腫瘍増殖がないとの結果をもたらす、血管、とりわけ毛細管の無血管性の残りの腫瘍への増殖の阻害；２)腫瘍へのおよび腫瘍からの血流がないことによる、腫瘍細胞の移動阻止；および３)内皮細胞増殖の阻止、故に通常血管を裏打ちする内皮細胞により周りの組織に及ぼすパラクリン増殖刺激効果を無くす。
【００７３】
式Ｉの化合物は、ＫＤＲおよびエフリン受容体キナーゼ、とりわけＥｐｈＢ４キナーゼ、およびおそらく他のタンパク質キナーゼを阻害する、および故に血管形成を調節する能力を考慮して、対応する受容体(好ましくはチロシン)キナーゼの不適当な活性、とりわけその過剰発現に関連する疾患または障害に対する使用のためにとりわけ適している。多くの疾患の中で、とりわけ(例えば虚血性)網膜症、(例えば加齢性)黄斑変性症、乾癬、肥満、血管芽腫、血管腫、炎症性疾患、例えばリウマチ様またはリウマチ性炎症性疾患、とりわけ関節炎、例えばリウマチ性関節炎、または他の慢性炎症性障害、例えば慢性喘息、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、およびとりわけ新生物疾患、例えばいわゆる固形腫瘍(とりわけ胃腸管、膵臓、乳房、胃、頸、膀胱、腎臓、前立腺、卵巣、子宮内膜、肺、脳の癌、黒色腫、カポジ肉腫、頭頚部の扁平細胞癌腫、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫または多発性骨髄腫)およびさらに液性腫瘍(例えば白血病)が、とりわけ重要である。
【００７４】
式Ｉの化合物は、とりわけ持続性の血管形成により引き金を引かれる疾患、例えば再狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄；クローン病；ホジキン病；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症および血管新生緑内障；腎臓疾患、例えば糸球体腎炎；糖尿病性腎症；炎症性腸疾患；悪性腎硬化症；血栓性微小血管性症候群(thrombotic microangiopathic syndrome)；(例えば慢性)移植拒絶反応および糸球体症；線維性疾患、例えば肝臓の硬変；メサンギウム細胞増殖性疾患；神経組織の損傷の予防または処置；およびバルーンカテーテル処置後の血管再閉塞の阻止のために、血管プロステーシスにおける使用のために、または例えば、ステントのような機械的装置挿入後に血管開放を維持するために、免疫抑制剤として、瘢痕のない創傷治癒における補助として、および老人斑および接触性皮膚炎の処置のために使用される。
【００７５】
好ましくは、本発明は、ここに記載の固形腫瘍および／またはここに記載の液性腫瘍、例えば白血病の処置における式Ｉの化合物、または薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７６】
それらのタンパク質キナーゼ、例えばＥｐｈ受容体キナーゼ調節特性のために、式Ｉの化合物はまた神経再生(ニューロン再生；ニューロリジェネレーション)、例えばアクソン再生を刺激または促進するために、または神経変性(ニューロン変性；ニューロデジェネレーション)を阻止または回復するために使用できる。これらの使用は、本発明のさらなる局面を示す。
【００７７】
式Ｉの化合物は、それ故に、また、神経再生(ニューロン再生；ニューロリジェネレーション)、例えばアクソン再生の刺激または促進、または神経変性(ニューロン変性；ニューロデジェネレーション)の阻止または回復が望まれる、タンパク質キナーゼ、例えばＥｐｈ受容体キナーゼ調節に応答する状態、疾患または障害の処置に、例えば脊髄傷害、低酸素状態、外傷性脳傷害、梗塞、卒中、多発性硬化症または他の神経変性状態、疾患または障害の処置に有用である。これらの使用および処置方法は、本発明のさらなる局面を示す。
【００７８】
製造方法
式Ｉの化合物は、他の化合物に関して原則として知られた方法に準じ、したがって式Ｉの新規化合物に関しては、類似方法として新規である方法で、好ましくは
ａ)式
【化３】
2009518340.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、式Ｉの化合物について定義の通りである〕
の炭酸、またはその反応性誘導体と、式
【化４】
2009518340.tif 000006
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｄ、Ｙ１、Ｙ２およびＲａは、式Ｉの化合物について定義の通りである〕
の化合物を縮合するか、
【００７９】
ｂ)Ｒ１が置換されていないもしくは置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルである式Ｉの化合物の合成のために、式
Ｒ１−Ｂ(Ａ)２        (IV)
〔式中、Ｒ１は置換されていないもしくは置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール(好ましい)、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリル(各々Ｃ原子を介して結合)であり、そしてＡはヒドロキシまたは低級アルコキシであるか、またはＢ(Ａ)２は９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナニルまたは−Ｂ(ＣＨＣＨ３ＣＨ(ＣＨ３)２)２である〕
のボロン酸を、式
【化５】
2009518340.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、ＤおよびＲａは、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＨａｌはハロ、とりわけクロロ、ヨードまたは好ましくはブロモ、または(過フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−スルホニルオキシである〕
の化合物と反応させ；
そして、望むならば、式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割する
ことを含む、方法により製造する。
【００８０】
好ましくは、各々式ＸまたはXIVの炭酸、またはそれらの反応性誘導体との縮合反応ａ)は、それ自体使用できる反応性炭酸誘導体、例えば、対称性または混合無水物、活性エステルまたは炭酸ハライド、例えば酸クロライドの形の反応性炭酸誘導体と、例えば３級窒素塩基、例えばトリ−低級アルキルアミンまたはピリジンの存在下で行うか、またはその場で、例えば反応性エステルをその場で形成する試薬の存在下での縮合により形成できる。本反応は、例えば、炭酸および対応するアミンを適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、または２種以上のそのような溶媒の混合物に溶解し、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)またはＮ−メチルモルホリンおよび、式IIの酸の反応性誘導体をその場で形成するとき、式IIIの炭酸の好ましい反応性誘導体をその場で形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスホニッククロライド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ‘,Ｎ‘−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ)またはＨＯＡｔ単独、または(１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンと共に行い得る。いくつかの他の可能性のあるカップリング剤のレビューのために、例えばKlauser;Bodansky, Synthesis 1972, 453-463を参照のこと。反応混合物を好ましくは約−２０および５０℃、とりわけ０℃から３０℃、例えば室温で撹拌する。
【００８１】
ｂ)の下の反応は、鈴木カップリング、または同等な条件下で、例えばパラジウム触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４(ここで、Ｐｈはフェニルである)またはＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(ここで、ｄｐｐｆは１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンである)、および塩基、例えば炭酸アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウム、アルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムエトキシド、３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン、またはアルカリ金属ホスフェート、例えばリン酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサン、炭化水素(hydrocarboyn)、例えばトルエン、および／または水の存在下または非存在下、例えば高温で、例えば３０から３０℃から還流温度またはより高い温度で、密閉耐圧反応容器中で行う。
【００８２】
所望の反応および変換
式Ｉの化合物を、例えば上記のａ)またはｂ)の一方が完了した後に異なる式Ｉの化合物に変換できる。
【００８３】
例えば、Ｒ１がハロ−アリール、例えばブロモ−アリール、例えばブロモフェニルである式Ｉの化合物において、ハロゲンを、窒素原子を介して結合する置換基に、例えばモルホリノに、対応する１級または２級アミン、例えばモルホリンとの、強塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、および適当なカップリング触媒、例えば２−(ジメチル−アミノ−)−２−ビフェニリル−パラジウム(II)クロライドジノルボロニルホスフィン錯体の存在下、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは高温で、例えば３０℃から還流温度での反応により置換し得る。
【００８４】
式Ｉの化合物のさらに別の変換は、ニトロ置換基が置換されたアリールＲ１に存在するときに行うことができる  −  このようなニトロ置換基を対応するアミノ置換基に、例えば触媒的水素化により、例えばＲａｎｅｙ−Ｎｉの存在下、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール中、例えば０から５０℃の温度で還元できる。
【００８５】
式Ｉの化合物のアミノ置換基(とりわけ式ＩにおけるアリールＲ１の置換基としてのアミノ)を、モノ−、ジ−またはトリ−アルキル化アミノ(後者の場合、４級)置換基に、対応するアルキルハロゲニド、例えばメチルアイオダイドと、好ましくは３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル)−低級アルカノイルアミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは２０から８０℃の温度で反応させることにより変換できる。
【００８６】
Ｒ１がアリール、すなわちヨードまたはブロモ、恐らく１個以上の他の置換基、例えばトリフルオロで置換されている、例えばＲ１が４−ヨード−３−トリフルオロメチルフェニルである式Ｉの化合物において、ブロモまたはヨードを、置換されていないもしくは置換されたアリール、例えば４−シアノフェニルに、式
Ａｒ−Ｂ(ＯＨ)２          (IV)
〔式中、Ａｒは置換されていないもしくは置換されたアリールである。〕
の対応する置換されていないもしくは置換されたアリールボロン酸と、触媒、とりわけＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)および好ましくはまた塩基、例えば炭酸アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウムの存在下、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばトルエン／水中、例えば、高温で、例えば３０℃から(好ましい)還流温度でカップリング反応することにより変換できる。
【００８７】
少なくとも１種の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する式Ｉの化合物の塩は、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または水素炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または水素炭酸塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成剤を、好ましくは使用する。式Ｉの化合物の酸付加塩は、慣用法で、例えば式Ｉの化合物を、酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得ることができる。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の分子内塩を、例えば塩、例えば酸付加塩を、等電点に、例えば弱塩基で中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより形成できる。
【００８８】
式Ｉの化合物の塩を、慣用法で遊離化合物に変換できる；金属またはアンモニウム塩を、例えば、適当な酸での処理により、そして酸付加塩を、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。両方の場合とも、適当なイオン交換体を使用できる。
【００８９】
立体異性混合物、例えばジアステレオマー混合物を、それらの対応する異性体に、それ自体既知の方法により、適当な分離方法により分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似の方法で分離できる。この分離は、出発化合物の一つのレベルで、または式Ｉの化合物それ自体のいずれかで行い得る。エナンチオマーを、例えばエナンチオマー−純粋キラル酸との塩形成により、ジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドのクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分離できる。
【００９０】
中間体および最終生成物を、標準方法に従い、例えばクロマトグラフ法、分配法、(再)結晶などを使用して、後処理および／または精製できる。
【００９１】
出発物質
出発物質は、既知であり、市販されているか、または当分野で既知の方法に従い製造できるかのいずれかである。保護基は、特記されていない限り、その反応が対応する１個または複数個の反応工程において望まれない官能基を防御するために、適当な工程で添加し、除去でき、用いる保護基、それらの添加および除去法は、上記および下記、例えば“一般的方法条件”に記載の通りである。当業者は、保護基がそしてどの保護基が有用であるかまたは必要であるかを容易に決定できる。
【００９２】
出発物質において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、Ｄ、Ｒ６、Ａ、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ５およびｎを使用し、これらの記号は、他に記載しないか、または文脈から他の解釈がされない限り、好ましくは式Ｉの化合物について記載した意味を有する。
【００９３】
出発物質は、例えば、好ましくは以下の通り製造する：
例えば、Ｒ１が置換されていないもしくは置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルである(および環炭素原子に結合している)式IIの出発物質を、(必要であれば、カルボキシ基で保護された)式
【化６】
2009518340.tif 000008
〔式中、Ｈａｌはハロ、とりわけクロロ、ヨードまたは好ましくはブロモ、または(過フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−スルホニルオキシである。〕
の化合物から、上記で反応ｂ)について記載した好ましい条件下での、上記でｂ)の下に定義した定義の式IVの化合物との反応、続くもはや必要ではないまたは望まない保護基の除去により製造できる。
【００９４】
Ｒａが式Ｉの化合物について定義の式ＩＡの部分であり、そしてＤがＮＨである式IIIの化合物を、例えば、以下の通り製造できる：
ＤがＮＨであり、Ｙ２がＣであり、そしてＲａが上記で定義の式ＩＡの部分(ここで、ＡはＣ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ４)である)である式IIIの化合物を、好ましくは式
【化７】
2009518340.tif 000009
〔式中、Ｙ２がＣである。〕
の炭酸またはその反応性誘導体と、式
【化８】
2009518340.tif 000010
のアミンを縮合させて、式
【化９】
2009518340.tif 000011
〔式中、Ｙ２がＣである。〕
の化合物を得ることにより得ることができる。
【００９５】
次いで、ＤがＮＨである式IIIの化合物を、前記の通りにまたは他の任意の方法で得た式IXの化合物を、例えばＲａｎｅｙ−Ｎｉの存在下、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール中、例えば０から５０℃の温度での、例えば触媒的水素化により還元して、ＲａにおいてＡがＣ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ４)であり、そしてＲ６が水素である対応する式IIIの化合物を得ることにより得ることができ  −  次いで、後者を、望むならば、置換されていないもしくは置換されたアルキルＲ６に、式
Ｒ６−Ｈａｌ          (Ｘ)
〔式中、Ｒ６は置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、そしてＨａｌはハロ、とりわけブロモまたはヨードである。〕
の適当なハロゲニドでの、慣用的アルキル化条件下でのアルキル化により変換できる。
【００９６】
あるいは、ＤがＯまたはＳである対応する式IIIの化合物を、上記式VIIの炭酸化合物類似体、またはその反応性誘導体(ただし、ニトロ基の代わりに、(好ましくは保護された)ヒドロキシまたは(好ましくは保護された)メルカプトが存在する)と、上記の式VIIIのアミンを縮合し、保護基を除去することにより得ることができる。
【００９７】
ＤがＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｙ２がＣであり、そしてＲａが上記で定義の式ＩＡの部分であり、そしてＡがＮ(Ｒ４)−Ｃ(＝Ｏ)である式IIIの化合物を、式
【化１０】
2009518340.tif 000012
の炭酸、またはその反応性誘導体と、式
【化１１】
2009518340.tif 000013
〔式中、Ｙ２はＣであり、Ｄ＊が(好ましくは保護された)アミノ、(好ましくは保護された)ヒドロキシ、(好ましくは保護された)メルカプトまたはニトロである。〕
のアミノ化合物を縮合させて、対応する式
【化１２】
2009518340.tif 000014
〔式中、Ｄ＊は(好ましくは保護された)アミノ、(好ましくは保護された)ヒドロキシ、(好ましくは保護された)メルカプトまたはニトロであり、そしてＹ２はＣである。〕
の化合物を得ることにより得ることができ、
【００９８】
次いで、それを対応する式IIIの化合物に、Ｄ＊がニトロであるならば、該ニトロをアミノに、例えばＲａｎｅｙ−Ｎｉの存在下、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール中、例えば０から５０℃の温度で、例えば触媒的水素化によりに還元し、ＲａにおいてＡがＮ(Ｒ４)−Ｃ(＝Ｏ)およびＲ６が水素である対応する式IIIの化合物に変換でき  −  次いで、後者を、望むならば、置換されていないもしくは置換されたアルキルＲ６に、上記で定義の式Ｘの適当なハロゲニドでのアルキル化により、または保護基を除去することにより変換できる。
【００９９】
式VIIまたはXIの炭酸の反応性誘導体、ならびに縮合のための反応条件は、好ましくは上記で方法ａ)について記載の反応条件に準じて選択する。
【０１００】
上記中間体の出発物質としても記載されている他の出発物質は、当分野で既知であり、市販されておりおよび／または標準法に従って、例えば、準じて、または、実施例に記載の方法により製造できる。
【０１０１】
一般的方法条件
下記は一般に前記および後記の全ての方法に適用するが、上記および下記に具体的に記載の反応条件が好ましい：
前記および後記の何らかの反応において、適当であればまたは望むとき、具体的に記載されていなくてさえ、記載の反応に包含させる意図がない官能基を保護するために保護基を使用し得、それらは適当なまたは望む段階で挿入および／または除去できる。保護基の使用を含む反応は、故に保護および／または脱保護の具体的記載が本明細書になくても、可能な限り包含される。
【０１０２】
本明細書の範囲内で、文脈から他に解釈されない限り、特定の望む式Ｉの最終生成物の構成要素ではない、容易に除去できる基のみを、“保護基”と呼ぶ。官能基のこのような保護基による保護、保護基自体、およびその除去に適当な反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に(すなわち望まない二次反応なしに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解またはあるいは生理学的条件下(例えば酵素開裂により)、除去できることである。
【０１０３】
上記の方法の全てはそれ自体既知の、好ましくは具体的に記載の反応条件下で、溶媒または希釈剤(好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤)の非存在下、または慣習的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形態の、例えばカチオン交換体の存在下または非存在下、反応および／または反応体に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温で、−２０〜４０℃または還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば圧力下、および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下行う。
【０１０４】
いずれかの特定の反応に適する溶媒を選択し得る溶媒は、具体的に記載のものか、または例えば、方法の記載において特に指示がない限り、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの混合物、例えば水性溶液である。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用できる。
【０１０５】
本発明は、中間体として方法の任意の段階で得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下で使用するかまたは誘導体の形、例えば保護された形または塩の形で使用するか、または本発明の方法により得られる化合物を、本方法条件下で製造し、さらにその場で処理する形態にも関する。本発明の方法において、出発物質は、好ましくは、好ましいとして記載の式Ｉの化合物をもたらすものを使用する。本発明はまた新規中間体および／または出発物質にも関する。実施例に記載のものと同一または類似した反応条件が特に好ましい。
【０１０６】
本発明の好ましい態様
下記の好ましい態様ならびにより一般的な範囲の前記および後記の態様において、任意の１個以上または全ての一般的表現を、対応する上記および下記に記載のより具体的な定義に置き換えることができ、故に、より強い本発明の好ましい態様を作ることができる。
【０１０７】
本発明は、好ましい態様において、
Ｒ１が水素、ハロ、置換されていないもしくは置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ３およびＲ３の各々が、互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはシアノであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＨであり；
ＤがＮ(Ｒ６)であり、ここで、Ｒ６がアシルまたは置換されていないもしくは置換されたアルキルであり；
Ｙ１がＨＣ＝ＣＨであり；
Ｙ２がＣであり；
Ｒａが、Ｒ１が置換されていない５個以上の炭素原子のアルキル、置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルであるならば、水素であるか；または、Ｒ１が水素、ハロまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであるならば、上記の式ＩＡの部分であり、ここで、
点線は、式Ｉの部分の残りに結合する結合を意味し、
ＡがＣ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ４)またはＮ(Ｒ４)−Ｃ(＝Ｏ)でありここで、Ｒ４が水素または置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｚ１がＣＨ＝ＣＨであり、
Ｚ２がＮまたはＣＨであり、
Ｚ３がＣＨであり、
Ｒ５の各々が、互いに独立して、置換基であり、そして
ｎが０、１または２である、
遊離形または塩形の式Ｉの化合物に関する。
【０１０８】
本発明は、他の好ましい態様において、
Ｒ１が水素、ハロまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々が、互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはシアノであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＨであるか、またはそれらの２個までがＮであってよく；
ＤがＮ(Ｒ６)(好ましい)、ＯまたはＳであり、
ここで、Ｒ６が水素、アシルまたは置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｙ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮまたはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｙ２がＣであり；
Ｒａが式
【化１３】
2009518340.tif 000015
の部分であり、
ここで、点線が式Ｉの分子の残りに結合している結合を意味し(これは波線で示されている)、
ＡはＣ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ４)またはＮ(Ｒ４)−Ｃ(＝Ｏ)であり、
ここで、Ｒ４が水素または置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｚ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨであり、
Ｚ２が窒素またはＣＨであり、
Ｚ３がＣＨまたはＮであり、
存在する各Ｒ５が、互いに独立して、置換基であり、そして
ｎが０、１または２である、
遊離形または塩形の式Ｉの化合物に関する。
【０１０９】
他の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ１が５個以上の炭素原子の置換されていないアルキルまたは置換されたアルキル、置換されていないもしくは置換されたアリール、置換されていないもしくは置換されたシクロアルキルまたは置換されていないもしくは置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々が、互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはシアノであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＨであるか、またはそれらの２個までがＮであってよく；
ＤがＮ(Ｒ６)(好ましい)、ＯまたはＳであり、
ここで、Ｒ６が水素、アシルまたは置換されていないもしくは置換されたアルキルであり、
Ｙ１がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮまたはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｙ２がＣまたはＮであり；
Ｒａが存在しないか、または、Ｙ２がＣであるならば、水素である、
遊離形または塩形の式Ｉの化合物に関する。
【０１１０】
本発明はまた、医薬製剤、タンパク質キナーゼ調節(とりわけ阻害)に応答する疾患の処置に有用な医薬製剤の製造における本化合物の使用、処置を必要とする個体(動物または好ましくはヒト)にタンパク質キナーゼ(とりわけタンパク質チロシンキナーゼ)の調節(とりわけ阻害)に応答する疾患に有効な量で式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置方法、および式Ｉの化合物、またはその塩の製造法にも関する；各場合、好ましくは式Ｉの化合物、またはその(薬学的に許容される)塩は、上記または下記で好ましいとして特徴付けられる化合物である。
【０１１１】
本発明はまた、好ましくは(とりわけ独立)請求項に記載の態様にも関する。全ての請求項は、故に、引用により本明細書に包含される。
【０１１２】
本発明は、とりわけ実施例に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその本発明に従うそれらの使用、ならびに実施例に記載の方法および新規出発物質および中間体にも関する。
【０１１３】
医薬組成物
本発明はまた、(好ましくは新規)式Ｉの化合物を含む医薬組成物、治療的(本発明のより広い局面においてはまた予防的)処置におけるそれらの使用、または、不適当なタンパク質(とりわけチロシン)キナーゼ活性に依存する障害または疾患、とりわけ好ましいとして記載の疾患または障害の処置法、該使用のための化合物ならびに、とりわけ該使用のための医薬製剤およびそれらの製造法に関する。より一般的に、医薬製剤は式Ｉの化合物の場合有用である。
【０１１４】
薬理学的に許容される本発明の化合物は、１個以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体(担体物質)と一緒にまたは混合されて有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む医薬組成物に存在し得るか、その製造のために用い得る。
【０１１５】
本発明はまた、タンパク質(とりわけチロシン)キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置(これは、本発明のより広い局面において、予防(＝防御))のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、好ましくは該阻害に有効な量で、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物、とりわけヒト(または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えばリンパ球)への投与に適当な医薬組成物に関する。
【０１１６】
本発明の医薬組成物は、温血動物(とりわけヒト)への経腸、例えば経鼻、直腸または経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内投与用であり、薬理学的活性成分を単独で、または相当量の薬学的に許容される担体と共に含む。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置すべき疾患および投与形態に依存する。
【０１１７】
本発明は、タンパク質(とりわけチロシン)キナーゼの不適当な活性に依存する疾患の阻害に応答する疾患の処置法であって；予防的またはとりわけ治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、とりわけ記載の疾患のためにこのような処置が必要な温血動物、例えばヒトに投与することを含む、方法にも関する。
【０１１８】
体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与すべき式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約３mg〜約１０ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ、最も好ましくは約１００mg〜約１０００mg／ヒト／日であり、好ましくは例えば同じサイズであり得る１−３回の単一用量に分割する。通常、子供は成体の用量の半分を投与する。
【０１１９】
本医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形態、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であり得る。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程により製造する。
【０１２１】
活性成分の溶液、およびまた懸濁液、およびとりわけ等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば、活性成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、このような溶液または懸濁液を使用前に産生することが可能である。本医薬組成物は滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよく、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥工程により製造する。該溶液または懸濁液は、増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
【０１２２】
油中の懸濁液は、油成分として、注射目的のために慣用の植物、合成、半合成油を含む。とりわけ酸成分として８−２２個、とりわけ１２−２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルを特記でき、所望により、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンが添加される。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体だけでなく、またとりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記例を、故に特記する：エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(Ｃ８〜Ｃ１２の鎖長の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany)だけでなく、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油および落花生油。
【０１２３】
注射または輸液組成物は、滅菌条件下に慣用法で製造する；同じことが組成物のアンプルまたはバイアルへの注入および容器の密封にも適用される。
【０１２４】
経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、該混合物を、所望によりまたは必要に応じて、適当な賦形剤の添加後、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより得ることができる。活性成分が一定量拡散または放出することを可能にするプラスチック担体にそれらを包含させることも可能である。
【０１２５】
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばコーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを例えば使用したデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望により、崩壊剤、例えば上記デンプン、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、所望により腸溶性のコーティングを施され、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの製造のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルは、ゼラチン製の乾燥充填カプセルおよびゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、顆粒の形の活性成分を、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定化剤と共に含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは適当な油性賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁し、安定化剤および／または抗微生物剤を添加することも可能である。染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセル殻に、例えば同定目的のためにまたは活性成分の異なる用量を示すために添加し得る。
【０１２６】
式Ｉの化合物はまた生物学的活性剤と、優先的に他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用できる。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；およびテモゾロミド(TEMODAL(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換の各々を阻害する化合物に関する。本用語ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールは、を含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、AROMASINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、LENTARONの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、AFEMAの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、ARIMIDEXの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。レトロゾールは、例えば、FEMARAまたはFEMARの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、ORIMETENの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【０１２８】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンに拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、NOLVADEXの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、EVISTAの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６に記載の通り製剤でき、またはそれは、例えば、FASLODEXの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【０１２９】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的効果を阻害する全ての物質に関し、ビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されず、それは例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り製剤できる。
【０１３０】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に記載され、それは、例えば、ZOLADEXの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載の通り製剤できる。
【０１３１】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテカン(camptothecian)およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば商品名CAMPTOSARの下に例えば市販の形で、投与できる。トポテカンは、例えば、HYCAMTINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。
【０１３２】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、ETOPOPHOSの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。テニポシドは、例えば、VM 26-BRISTOLの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、ADRIBLASTINまたはADRIAMYCINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。エピルビシンは、例えば、FARMORUBICINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。イダルビシンは、例えば、ZAVEDOSの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、NOVANTRONの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。
【０１３３】
用語“微小管活性剤”は、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合化阻害剤に関し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コヒチン(cochicine)ならびにエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えば市販の形で、例えばタキソールで投与できる。ドセタキセルは、例えば、タキソテールの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、VINBLASTIN R.P.の商品名の下に例えば市販の形で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、FARMISTINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載の通り得ることができる。また包含されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体である。とりわけ好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１３４】
ここで使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはGliadel)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、CYCLOSTINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。イフォスファミドは、例えば、HOLOXANの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。
【０１３５】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害しかつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。これはＷＯ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるそれらの塩を含む。さらにとりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
【０１３６】
用語“抗新生物抗代謝物”は、５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサート；エダトレキサート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、XELODAの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、GEMZARの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。また含まれるのはモノクローナル抗体トラスツマブであり、これは、例えば、HERCEPTINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。
【０１３７】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、CARBOPLATの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、ELOXATINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。
【０１３８】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物”は下記を含むがこれらに限定されない：タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば：
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−ＩＲを阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載の化合物；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ)ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合生成物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合生成物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；またはParkeDavisのＰＤ１７３９５５；
ｉ)セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリー、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物およびとりわけＵＳ５,０９３,３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、safingol、ＢＡＹ４３−９００６、Bryostatin 1、Perifosine；Ilmofosine；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に記載のもの；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７(Ｐ１３Ｋ阻害剤)；
ｊ)タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばメシル酸イマチニブ(GLIVEC／GLEEVEC)またはチルホスチン。チルホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、とりわけベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、さらにとりわけチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４(＋)エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン)から成る群から選択される任意の化合物；および
ｋ)上受容体チロシンキナーゼ(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および特にＷＯ９７／０２２６６、例えば実施例３９の化合物、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３およびとりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerpetinＲ)、セツキシマブ、Iressa、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体。
【０１３９】
さらなる抗血管形成化合物は、その活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に関係ない他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０を含む。
【０１４０】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０１４１】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはβ−トコフェロールまたはα−、γ−またはβ−トコトリエノールである。
【０１４２】
ここで使用する用語“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０１４３】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシン(ｍＴＯＲ)の哺乳動物標的を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１４４】
本発明の化合物と組み合わせて有効でありそうである免疫調節剤は、例えば
−  式
【化１４】
2009518340.tif 000016
のラパマイシン、および
例えば４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)−エチル−ラパマイシン(エベロリムス)、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換されたラパマイシン誘導体、例えば１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(ＳまたはＲ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(ＳまたはＲ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、
４０位の酸素基でアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシ−メチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシン(別名ＣＣＩ７７９)、
４０位でヘテロシクリルにより置換されているラパマイシン誘導体、例えば４０−ｅｐｉ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(別名ＡＢＴ５７８)、
例えばＷＯ９８０２４４１またはＷＯ０１１４３８７に記載の、いわゆるラパログ、例えばＡＰ２３５７３を含む４０−Ｏ−ジメチルホスフィニル−ラパマイシン、および
４０−Ｏ−(２−エトキシ)エチル−ラパマイシンを含む、バイオリムス(バイオリムスＡ９)の名の下に開示されている化合物、およびＴＡＦＡ−９３の名の下に開示されている化合物、
好ましくは４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)−エチル−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、またはＡＰ２３５７３、
より好ましくは４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)−エチル−ラパマイシン(エベロリムス)を含むラパマイシン誘導体
を含む、ｍＴＯＲ活性のメディエーター、例えば阻害剤を含む。
【０１４５】
ラパマイシンおよび他のラパマイシン誘導体は、適宜、例えばラパマイシンまたはラパマイシン誘導体について既知の投与量で投与してよく、例えばエベロリムスは、０.１mgから１５mgまで、例えば０.１mgから１０mgの投与量、例えば０.１mg、０.２５mg、０.５mg、０.７５mg、１mg、２.５mg、５mg、または１０mgの、例えば(分散性)錠剤の形で投与できる；例えば１週間の投与量は、処置すべき疾患に依存して７０mgまでを含み得る。他のラパマイシン誘導体は同様の投与量範囲で投与できる。
【０１４６】
ここで使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、DIDRONELの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、BONEFOSの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、SKELIDの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、AREDIAＴＭの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、FOSAMAXの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、BONDRANATの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、ACTONELの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、ZOMETAの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。
【０１４７】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリン分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。本用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【０１４８】
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγに関する。
【０１４９】
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤”は、Ｒａｓの発癌性活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(Zarnestra)に関する。
【０１５０】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１５１】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物である。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１５２】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばＰＳ−３４１およびＭＬＮ３４１を含む。
【０１５３】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ阻害剤”)は、コラーゲンペプチド摸倣性および非ペプチド摸倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生物利用可能類似体マリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(ＡＧ３３４０)、メタスタット(ＮＳＣ６８３５５１)、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【０１５４】
ここで使用する用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用する薬剤”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１５５】
用語“Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物”は、とりわけＦｌｔ−３を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１５６】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物；ＨＳＰ９０クライアントタンパク質をユビキチンプロテアソーム経路を介して分解、標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば,１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１５７】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体“は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０１５８】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式Ｉの化合物は、標準白血病治療と、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療と組合せて使用できる。特に、式Ｉの化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な多の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【０１５９】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版からまたはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１６０】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、例えば上記で引用した文献に記載の通り、製造および投与できる。
【０１６１】
式Ｉの化合物はまた、既知の治療法、例えばホルモンまたはとりわけ放射線の投与と組み合わせて有利に使用できる。
【０１６２】
式Ｉの化合物は、特に放射線増感剤として、とりわけ放射線治療に低い感受性を示す腫瘍の処置のために、使用し得る。
【０１６３】
“組合せ”は、一つの投与単位形に固定して組み合わせた、または、式Ｉの化合物と組合せパートナーを独立して同時に、またはとりわけ組合せパートナーが協同的な、例えば相乗作用を示すことができる時間間隔内で別々に投与できる組合せ投与のための複数パーツのキット、または任意のその組合せを意味する。
【実施例】
【０１６４】
下記実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する。
温度は摂氏で測定する。特記しない限り、反応はＲＴで行う。
【０１６５】
ＴＬＣのＲｆ値は、核物質が移動した距離対溶離剤先端が移動した距離の比率を示す。ＴＬＣのＲｆ値は、５×１０cm  ＴＬＣプレート、シリカゲルＦ２５４、Meck, Darmstadt, Germanyで測定する；使用する溶媒系は、実施例中以下の通り印を付す：
＊  １０％メタノール／９０％塩化メチレン(ＣＨ２Ｃｌ２)
＊＊  ５０％ヘキサン／５０％酢酸エチル
＊＊＊  １００％塩化メチレン(ＣＨ２Ｃｌ２)
【０１６６】
特記しない限り、分析用ＨＰＬＣ条件は下記の通りである：
カラム：Column Engineering, Inc., Matrix, 3μm C18 150x4.6mm(Lot # 205)
２１５および２５４nmのＵＶ吸収で検出。カラム温度は３５℃であり、保持時間(ｔＲ)は分で示す。流速：１mL／分。
勾配：水(０.１％ＴＦＡ)／アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)＝９８／２で１分から１００％アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)で１０分。１００％で２分固定(合計のラン時間：１３分)
【０１６７】
略語：
【表１】
2009518340.tif 000017
【０１６８】
出発物質：
アニリン構成要素(式で説明し、そしてＮ−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドのための遊離体)の合成のための一般法：
【化１５】
2009518340.tif 000018
上記の左側に示す化合物、Ｎ−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、対応するニトロ−化合物(Ｎ−(４−メチル−３−ニトロ−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドのＲａｎｅｙ−ニッケルでのメタノール中、室温での水素化により得る。生成物を高収率で得る。中間体ニトロ化合物(Ａ)、Ｎ−(３−ニトロ−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミン(Ｂ)および３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド(Ｃ)の、塩化メチレン中、室温で、そしてトリエチルアミンを使用した反応により得る。中間体(Ａ)を良好な収率で得る。類似のそして異なるアニリンが文献および特許に記載されている(例えばCAS No. 30069-31-9)。カップリングのために、対応する酸クロライドを使用する。
【０１６９】
転換した３−アミノ−ベンズアミド誘導体、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドおよび３−アミノ−Ｎ−(４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−ベンズアミドを、同じ方法に従い、対応する市販の出発物質から製造する。
【０１７０】
実施例１：ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボニルクロライド(１００mg、０.５５mmol、Maybridge Lot # 291259)およびＮ−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(１６３mg、０.５５mmol)を２ml  乾燥塩化メチレンに溶解する。トリエチルアミン(９３μl、０.６６mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。生成物の完全な形成後、反応混合物を水でクエンチし、生成物を塩化メチレンで抽出する。溶媒を減圧下除去し、粗生成物をIsoluteに吸着させる。生成物を自動化逆相カラムクロマトグラフィー(カラム：Interchrom Puriflash 15/35U C18、７０ｇ  カートリッジ；溶媒：水＋０.１％トリフルオロ酢酸およびアセトニトリル＋０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０.２４分；ＭＳ−ＥＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４３９  ；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０.６３
【０１７１】
実施例２：ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド
実施例１と同じ方法を使用するが、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドをＮ−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに反応させる。生成物を自動化逆相カラムクロマトグラフィー(カラム：Interchrom Puriflash 15/35U C18、７０ｇ  カートリッジ；溶媒：水＋０.１％トリフルオロ酢酸およびアセトニトリル＋０.１％トリフルオロ酢酸)により単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０.５２  ｍｉｎ。；ＭＳ−ＥＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４３９  ；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０.６０
【０１７２】
実施例３：６−ジメチルスルファモイル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド
６−ジメチルスルファモイル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボニルクロライド(２００mg、０.３５mmol)および３−アミノ−４−メチル−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドを、２ml  乾燥ピリジン中、ｒ.ｔ.で１８時間反応させる。溶媒を減圧下除去する。生成物を自動化カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０.７６分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５４６  ；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０.２５
【０１７３】
出発物質を以下の通り製造する：
工程３.１：６−ジメチルスルファモイル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボニルクロライド
６−ジメチルスルファモイル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸(２００mg、０.５７mmol)を４ml  クロロホルムに溶解し、塩化オキサリル(９７μl、１.１４mmol；Fluka)を添加する。本反応を３時間還流し、次いで揮発物を減圧下除去する。粗生成物を次工程に直接使用する。
【０１７４】
工程３.２：６−ジメチルスルファモイル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸
表題化合物を文献法：Yasumitsu Tamura, Yoshio Sumida, Yasuyoshi Miki and Masazumi Ikeda, J. Chem Soc. Perkin 1, 1974, 406-409に従い製造する。
【０１７５】
工程３.３：６−ジメチルスルファモイル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
炭酸カリウムおよびエチルプロピオラートを、クロロホルム中の１−アミノ−３−ジメチルスルファモイル−ピリジニウムメシチレンスルホネートの撹拌している懸濁液に室温で添加する。さらなる詳細については、文献:Yasumitsu Tamura, Yoshio Sumida, Yasuyoshi Miki and Masazumi Ikeda, J. Chem Soc. Perkin 1, 1974, 406-409を参照のこと。
【０１７６】
工程３.４：１−アミノ−３−ジメチルスルファモイル−ピリジニウムメシチレンスルホネート
【化１６】
2009518340.tif 000019
表題化合物を、ピリジン誘導体およびＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(ＭＳＨ)の等モル量の混合物を使用して、典型的な方法により合成する、文献Y. Tamura, J. Minamikawa, Y. Miki, S. Matsugashita and M. Ikeda, Tett. Lett. (40), 4133-4135, 1972を参照のこと。
【０１７７】
実施例４：６−ジメチルスルファモイル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸[５−(４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２−メチル−フェニル]−アミド
実施例３に記載のものと同じ方法を使用するが、３−アミノ−Ｎ−(４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−ベンズアミドを３−アミノ−４−メチル−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドの代わりに使用する。生成物を自動化カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０.２６分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５７６  ；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０.１９
【０１７８】
実施例５：６−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−アミド
実施例３、工程３.４から３.１に記載のものと同じ方法を使用するが、工程３.４において３−フェニルピリジン(Fluka)を使用する。生成物を自動化カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１.９９分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５１５  ；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０.４５
【０１７９】
実施例６：６−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸[２−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例３、工程３.４から３.１に記載のものと同じ方法を使用するが、工程３.４において３−フェニルピリジン(Fluka)およびＮ−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを３−アミノ−４−メチル−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドの代わりに使用する。生成物を自動化カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１.４８分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５１５  ；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０.２６
【０１８０】
実施例７：６−(４−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド
６−ブロモ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド(５０mg、０.１５mmol)、４−メトキシフェニルボロン酸(２７.９mg、０.１８mmol)、クロロ−[２'−(ジメチルアミノ)−２−ビフェニリル]−(ジノルボロニルホスフィン)−パラジウム(４.６mg、７.６μｍｏｌ；Fluka、CAS # 359803-53-5)および炭酸カリウム(８４mg、０.６１mmol)を、５ml  乾燥ジオキサン中、１３０℃で２０分、電子レンジ中で加熱する。生成物を自動化カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１.２０分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３５８  ；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０.５１
【０１８１】
出発物質を以下の通り製造する：
実施例７.１：６−ブロモ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド
実施例３、工程３.４から３.１に記載のものと同じ方法を使用するが、工程３.４において３−ブロモピリジン(Fluka)およびｏ−トリルアミン(Fluka)を３−アミノ−４−メチル−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドの代わりに使用する。生成物を自動化カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０.１５分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３３１  ；ＴＬＣ＊＊＊：Ｒｆ＝０.３２
【０１８２】
実施例８：４−[４−(３−ｏ−トリルカルバモイル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７に記載のものと同じ方法を使用するが、４−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Maybridge)を４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに使用する。生成物を自動化カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１.５２分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５１２  ；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０.４６
【０１８３】
実施例９：６−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド
実施例７に記載のものと同じ方法を使用するが、４−(モルホリノ)フェニルボロン酸(Maybridge)を４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに使用する。生成物を自動化カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９.９２分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１３  ；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０.３０
【０１８４】
実施例１０：６−(３−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド
実施例７に記載のものと同じ方法を使用するが、３−メトキシフェニルボロン酸(Aldrich)を４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに使用する。生成物を自動化カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０.８２分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３５８  ；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０.６５
【０１８５】
実施例１１：６−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド
実施例７に記載のものと同じ方法を使用するが、４−(ジメチルアミノ)−フェニルボロン酸(Aldrich)を４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに使用する。生成物を自動化カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.６０分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３７１  ；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０.５７
【０１８６】
実施例１２：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド
実施例７に記載のものと同じ方法を使用するが、３,４−ジメトキシフェニルボロン酸(Frontier)を４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに使用する。生成物を自動化カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０.２２分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３８８  ；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０.４７
【０１８７】
実施例１３：軟カプセル
各々上記の実施例のいずれかに記載の式Ｉの化合物のいずれか１個の０.０５ｇを活性成分として含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを、以下の通り製造する：
【表２】
2009518340.tif 000020
製造法：粉砕した活性成分をLauroglykol＊(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式微粉機で挽いて、約１〜３μmの粒子サイズとする。次いで、混合物の０.４１９ｇずつを、カプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに入れる。
【０１８８】
実施例１４：式Ｉの化合物を含む錠剤
各々上記の実施例のいずれかに記載の式Ｉの化合物のいずれか１個の１００mgを活性成分として含む錠剤を、以下の組成で、標準法に従い、製造する：
【表３】
2009518340.tif 000021
製造：活性成分を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO、スタンプ直径１０mm)により圧縮する。
Avicel(登録商標)は微結晶性セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。PVPPXL、架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。Aerosil(登録商標)は二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である。
【０１８９】
実施例１５：ＥｐｈＢ４キナーゼ活性の阻害
上記の的な記載において記載の試験系を使用して、実施例１および２を、ＥｐｈＢ４キナーゼを阻害するそれらの能力について試験する。とりわけ一般的な記載に示すＩＣ５０値(μmol／ｌ)を見ることができる。
【国際調査報告】
2009518340.tif 000030
2009518340.tif 000031