(57)【要約】  本発明は、ａ）第一の活性剤として少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータ、及びｂ）第二の活性剤として少なくとも１種のＣＢXモジュレータのそれぞれ薬理学的有効量を含む医薬組成物に関する。本発明は、更に、そのような組成物の使用及び、このような組成物を治療が必要な患者に投与することにより、哺乳動物及びヒトにおいて肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種々の疾患を治療、予防、進行を遅延、発現を遅延及び／又は抑制する方法に関する。本発明は、また、このような組成物の製造方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）第一の活性剤として少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータ；及び
ｂ）第二の活性剤として少なくとも１種のＣＢXモジュレータ
のそれぞれ薬理学的有効量を含む医薬組成物であって、
前記ＣＢXモジュレータが、ＣＢ1アゴニスト；ＣＢ2アゴニスト；ＣＢ2部分アゴニスト；ＣＢ2アンタゴニスト；ＣＢ2逆作用薬；及びＣＢ1アゴニスト及びＣＢ2アゴニストの両方である二重作用化合物；及びそれらの混合物から選択される医薬組成物。
【請求項２】
通常の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
経口投与に適している、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記活性剤が、錠剤、コーティング錠、カプセル、シロップ、エリキシル剤又は懸濁液からなる群から選択される、経口投与に適した１種以上の剤形で存在する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＫATPチャンネルモジュレータが、ＫATPチャンネル開口剤、部分ＫATPチャンネル開口剤、ＫATPチャンネル閉鎖剤、ＫATPチャンネル遮断薬、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＫATPチャンネルモジュレータが、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１  ＫATPチャンネル、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ２Ｂ  ＫATPチャンネル、Ｋｉｒ６．１／ＳＵＲ２Ｂ  ＫATPチャンネル、及びＫｉｒ６．２／ＳＵＲ２Ａ  ＫATPチャンネルからなる群から選択される少なくとも１種のチャンネルである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＫATPチャンネルモジュレータが、３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−メタノール；３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−エンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルエステル；１−アジリジン−１−イル−ヘンイコサ−６，９，１２，１５−テトラエン−２−オン；ノラジンエーテル；４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルフィン酸３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−４−イルオキシ）−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物；７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；Ｎ−（１−｛４−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド；［６−ヨード−２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；（２−メチル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール；（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メトキシアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド；アゼパン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミジン；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチレンアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルスルファニル−メチレンアミド；２−アミノ−１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレンアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；モルホリン−４−スルホン酸［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルアミノ−プロパン−１−オン；２−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−５−エチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ビニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；ピペリジン−１−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンチルアミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンチルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル）−アミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロメチル−１Ｈイミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルフィニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサン−２−オール；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール；２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イル−アミド；５−ペンチル−４−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−アミド；４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−アミド；１−｛（４−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ）−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−シアノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼン−スルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（メトキシ−メチル−アミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（ピペリジン−４−イルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；及びモルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチレンアミドからなる群から選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＫATPチャンネルモジュレータが、３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−メタノール；３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−エンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルエステル；１−アジリジン−１−イル−ヘンイコサ−６，９，１２，１５−テトラエン−２−オン；ノラジンエーテル；４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルフィン酸３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−４−イルオキシ）−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物；７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；Ｎ−（１−｛４−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド；［６−ヨード−２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；（２−メチル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール；（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジンからなる群から選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＫATPチャンネルモジュレータが、４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メトキシアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；モルホリン−４−スルホン酸［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペラジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペラジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンチルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド；２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサン−２−オール；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イル−アミド；１−｛（４−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ）−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−シアノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼン−スルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（メトキシ−メチル−アミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチレンアミドからなる群から選択される、請求項１から８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＫATPチャンネルモジュレータがＫATPチャンネル開口剤であり、ピナシジル；クロマカリム；ジアゾキシド；ＢＰＤＺ  ４４：ＰＢＤＺ  ４９；ＢＰＤＺ  ６２；ＢＰＤＺ  ７３；ＢＰＤＺ  ７９；ＢＰＤＺ  ８３；ＢＰＤＺ  １０９；ＢＰＤＺ  １５４；ＢＰＤＺ  ２１６（＝ＮＮＣ  ５５−９２１６）；ＮＮ４１４；ＮＮＣ  ５５−０１１８；ＮＮＣ  ５５−０４６２；ＭＣＣ−１３４；ロシメンダン：ＳＲ  ４７０６３；ＷＡＹ  １３５２０１；及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＣＢ1アゴニスト又はＣＢ2アゴニストが、Ｌ７５９６３３；Ｌ７５９６５６；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ−［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−メタノール（＝ＨＵ３０８）；ＪＷＨ０１５；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン（＝ＡＭ−１２４１）；３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］−クロメン（ＪＷＨ１３３）；Ｎ−アダマンタンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール２−カルボキサミド；６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノ）−（５−ペンチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−メタン；ドロナビノール；５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（＝ＣＰ−５５，９４０）；（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザ−アセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（＝ＷＩＮ−５５，２１２−２）；ＨＵ２１０；ＡＣＥＡ；ＡＣＰＡ；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；メタン−アンダミド；アナンダミド；２−アラキドノイルグリセロール；２−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエニルオキシ−プロパン−１，３−ジオール（＝ノラジンエーテル）；ＢＡＹ  ３８−７２７１；ＳＡＢ−３７８；ＢＡＹ  ５９−３０７４；Ｏ−１０５７；ＧＷ−１０００；ＰＲＳ−２１１３７５；ＰＲＳ−２１１３５９；ＰＲＳ−２１１３５５；ＰＲＳ−２１１０９６；ＰＸＳ−２０７６；ＡＭ−５７７；ＧＷ−８４２１６６Ｘ；及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＣＢ2アゴニストが選択的ＣＢ2アゴニストであり、３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン（＝ＪＷＨ１３３）；Ｌ７５９６３３；Ｌ７５９６５６；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−メタノール（＝ＨＵ３０８）；ＪＷＨ０１５；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン（＝ＡＭ−１２４１）；及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＣＢ2アンタゴニスト及び／又はＣＢ2逆作用薬が、Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（＝ＳＲ−１４４５２８）、ＪＴＥ−９０７、ＡＭ６３０、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＣＢ1アゴニスト及びＣＢ2アゴニストの両方である前記二重作用化合物が、ドロナビノール；ＨＵ２１０；２−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエニルオキシ−プロパン−１，３−ジオール（ノラジンエーテル）；Ｎ−アダマンタンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
第一の活性剤として少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも１種のＣＢXモジュレータが分離されており、前記組成物の同一成分でない場合に、第一の活性剤として前記ＫATPチャンネルモジュレータが、同時にＣＢXモジュレータとして作用し、及び／又は第二の活性剤として前記ＣＢXモジュレータが、同時にＫATPチャンネルモジュレータとして作用する、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスの予防、治療、進行の遅延、発現の遅延及び／又は抑制のための薬剤の製造のための、第二の活性剤として少なくとも１種のＣＢXモジュレータ（ＣＢXモジュレータは、ＣＢ1アゴニスト；ＣＢ2アゴニスト；ＣＢ2部分アゴニスト；ＣＢ2アンタゴニスト；ＣＢ2逆作用薬；及びＣＢ1アゴニスト及びＣＢ2アゴニストの両方である二重作用化合物；及びそれらの混合物から選択される）と併用する、少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータの使用。
【請求項１７】
前記メタボリック・シンドローム及び／又はＸ症候群が、高血圧、特に動脈性高血圧；インスリン抵抗性、特に２型糖尿病；耐糖能異常；異常リポタンパク血症、特に低ＨＤＬ−コレステロールにより起こる異常リポタンパク血症を伴う高トリグリセリド血症及び高尿酸症からなる群から選択される障害又は疾患を含む、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
第一の活性剤として少なくとも１種の前記ＫATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも１種のＣＢXモジュレータが分離されており、前記組成物の同一成分でない場合に、第一の活性剤として前記ＫATPチャンネルモジュレータが、同時にＣＢXモジュレータとして作用し、及び／又は第二の活性剤として前記ＣＢXモジュレータが、同時にＫATPチャンネルモジュレータとして作用する、請求項１６又は１７に記載の使用。
【請求項１９】
第二の活性剤として少なくとも１種のＣＢXモジュレータ（ＣＢXモジュレータは、ＣＢ1アゴニスト；ＣＢ2アゴニスト；ＣＢ2部分アゴニスト；ＣＢ2アンタゴニスト；ＣＢ2逆作用薬；及びＣＢ1アゴニスト及びＣＢ2アゴニストの両方である二重作用化合物；及びそれらの混合物から選択される）と併用して、有効量の少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータを、治療の必要な患者に投与することを含む、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスの治療、予防、進行の遅延、発現の遅延及び／又は抑制方法。
【請求項２０】
前記ＫATPチャンネルモジュレータ及び第二の活性剤としてＣＢXモジュレータが、同時に、逐次的に、又は一緒の投与形態において投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータが、固定された組み合わせで同時に投与される、請求項１９及び２０に記載の方法。
【請求項２２】
第一の活性剤として少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも１種のＣＢXモジュレータが分離されており、前記組成物の同一成分でない場合に、第一の活性剤として前記ＫATPチャンネルモジュレータが、同時にＣＢXモジュレータとして作用し、及び／又は第二の活性剤として前記ＣＢXモジュレータが、同時にＫATPチャンネルモジュレータとして作用する、請求項１９から２１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータを、少なくとも１種のＣＢXモジュレータ（ＣＢXモジュレータは、ＣＢ1アゴニスト；ＣＢ2アゴニスト；ＣＢ2部分アゴニスト；ＣＢ2アンタゴニスト；ＣＢ2逆作用薬；及びＣＢ1アゴニスト及びＣＢ2アゴニストの両方である二重作用化合物；及びそれらの混合物から選択される）と混合する工程を含み、少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータ及び少なくとも１種のＣＢXモジュレータが、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスの予防、治療、進行の遅延、発現の遅延及び／又は抑制に有効な総量で存在する、薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種々の病状の新規併用療法に関する。本発明は、ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含む新規な医薬組成物、及び哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種々の病状の予防、治療、進行の遅延、発症の遅延及び／又は抑制のための前記医薬組成物の使用にも関する。本発明は、前記組成物の調製方法にも関する。
【０００２】
本発明における肥満症は、体重の増加をもたらす体脂肪のあらゆる増加を含むことを意味し、肥満症の医学上の定義を含むことが好ましいが、これらに限定されない。従って、本発明によれば、肥満症は、非医学的、例えば、美容上の過体重をも含む。従って本発明は、美容上の体重減少のような非医学的体重減少にも関し、一般に、身体上の容姿の向上を含む。更に狭義では、肥満は通常、体重が理想体重を２０％以上超えることと理解される。この更に狭い意味でさえも、肥満は西洋社会において重大な健康問題である。合衆国において、成人約９７００万人が過体重又は肥満であると推定される。肥満は、大抵は、カロリー摂取対エネルギー消費の増加した比の影響による正のエネルギーバランスの結果である。食物摂取と体重とを調整する分子因子は、まだ完全には解明されていないが、いくつかの遺伝因子は確認されている。
【０００３】
疫学的研究は、過体重及び肥満の増加度が平均寿命の減少の重要な予兆であることを示した。肥満は、単独で、及びその他の病気と一緒に、多くの健康問題を引き起こすか、又は悪化させる。肥満と関連した、重大かつ生命に関わり得る医学的問題には、一般に、高血圧；２型糖尿病；血漿中のインスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；脂質異常症；高脂血症；子宮内膜、乳、前立腺及び結腸の癌；変形性関節症；閉塞性睡眠時無呼吸のような呼吸合併症；胆石症；胆石；動脈硬化、心臓疾患；異常心拍リズム；及び不整脈が含まれる。肥満は、更に早死と関連し、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性新疾患、及び突然死による死亡率及び罹患率の増加と有意に関連している。
【０００４】
肥満は、患者が食物摂取を減少するか又は運動量を増加し、その結果、エネルギー出力を増加することにより体重を減らすよう奨励することによって治療する場合がある。体重の５〜１０％の持続的体重減少が、肥満に関連する共存症、例えば糖尿病及び高血圧を改善すると判明し、変形性関節症、睡眠時無呼吸症、並びに肺及び心機能異常のような肥満関連症状が改善される。
【０００５】
肥満の治療のために現在単剤療法において用いられている減量薬は、効果が限定的であり、副作用が著しい。６ヶ月以上の長期治療期間中、大抵の薬剤の効力は減少して、対照と比較して僅か１０％の体重減少となる。肥満のヒトの体重は１５０ｋｇを容易に超え得るので、従って標準的な体重に戻すためには体重の５０％以上を減らす必要がある。
【０００６】
「メタボリック・シンドローム」なる用語は、中心性肥満に加え、主に高血圧、特に動脈性高血圧；インスリン抵抗性、特に２型糖尿病；耐糖能異常；異常リポタンパク質血症、特に、低ＨＤＬ−コレステロールを生ずる異常リポタンパク質血症と付随して起こる高トリグリセリド血症として、及び痛風を導き得る高尿酸血症を含む複雑な臨床像をカバーすることを意味する。
【０００７】
米国心臓協会からの情報によれば、メタボリック・シンドロームはインスリン抵抗性と密接に関連している。一部の人たちは遺伝的にインスリン抵抗性にかかりやすい。これらの人たちにおいては、過剰の体脂肪及び運動不足のような後天性要因は、インスリン抵抗性及びメタボリック・シンドロームを誘発し得る。インスリン抵抗性を患っているほとんどの人たちは中心性肥満を患っている。インスリン抵抗性と代謝危険因子との間の分子レベルにおける生物学的メカニズムは完全には解明されておらず、複雑であると思われる。メタボリック・シンドロームを発現する危険にある人たちの１つのグループは、インスリンの作用が不足している糖尿病を患っている人たちであり、適切な血中グルコース濃度を維持することができない。他のグループは、主に、非糖尿病性で、かつインスリン抵抗性であるが、大量のインスリンを分泌することにより補う、高血圧を患っている人たちである。この病状は高インスリン血症として知られている。第３のグループは、高血圧と異なり、異常なグルコース濃度と伴わない高インスリン血症を患っている心臓発作の生存者である。合衆国のような高度な先進国においては、メタボリック・シンドロームはますます一般的になっており、米国成人の約２０〜２５％がメタボリック・シンドロームを患っていると推定されている。メタボリック・シンドロームを診断するための広く受け入れられている判定基準はない。成人における高血中コレステロールの発見、評価及び治療における、米国コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の専門委員会の第３のレポートにより提案された判定基準（成人治療パネルＩＩＩ）は、最も受け入れられており、広く用いられている。ＡＴＰ  ＩＩＩ判定基準によれば、メタボリック・シンドロームは、以下の要素の３種以上の存在によって確認される。
【０００８】
ａ．腰囲により測定される中心性肥満症（男性−４０インチより大きい；女性−３５インチより大きい）
ｂ．１５０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時トリグリセリド
ｃ．血中ＨＤＬコレステロール（男性−４０ｍｇ／ｄＬ未満；女性−５０ｍｇ／ｍＬ未満）。
【０００９】
ｄ．１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧
ｅ．１１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時グルコース
「Ｘ症候群」なる用語は「メタボリック・シンドローム」なる用語と密接に関連し、通常は、同一の疾患又は病状を命名すると思われる。しかし、米国心臓協会からの情報によれば、「Ｘ症候群」なる用語は、更に、虚血性心疾患を示す胸痛及び心電図の変化が存在するが、冠状動脈疾患の血管造影の所見がない心臓の病状を意味する。心原性Ｘ症候群を患っている患者は、脂質異常を伴う場合もある。
【００１０】
従って、本発明の目的は、肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム及び／又はＸ症候群の更に効果的及び／又は選択的な治療法を提供することであった。
【００１１】
ＡＴＰ−感受性カリウムチャンネル（ＫATPチャンネル）の調節は、糖尿病、インスリノーマ、高インスリン性低血糖症、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過反応性、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、高血圧、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節及びインポテンスを含む、ある種の臨床的使用の可能性と関連している（参考文献．Ｊａｈａｎｇｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ＭｏＩ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００５，３９，９９−１  １２、及び本明細書に引用される文献）。
【００１２】
Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１  ＫATPチャンネルの遮断薬（例えば、レパグリニド、トルブタミド及びグリベンクラミド）は、インスリン放出を刺激し、２型糖尿病の治療に用いられる。
【００１３】
ＫATPチャンネル開口剤、及びインスリン分泌の阻害及び／又は代謝異常の治療における、その潜在的な使用は、例えば、米国特許第６，４９２，１３０号；ＷＯ０２／００２２３；ＷＯ０２／００６６５から、又はＲ．Ｄ．Ｃａｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２（２００３）２５１３−２５１８又はＪ．Ｂ．Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １１（２００４）１５９５−１６１５から公知である。
【００１４】
メタボリック・シンドロームの動脈内の治療における、特定のＫATPチャンネル開口剤、ジアゾキシドの有利な役割は、例えば、米国特許第５，２８４，８４５号又は米国特許第６，１９７，７６５号から、又はＲ．Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３（２）（１９９３）７０５−７１２又はＲ．Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８３（６）（１９９８）１９１１−１９１５から公知である。
【００１５】
ＫATPチャンネルは、グルコース代謝をインスリン分泌と関連させる。ＫATPチャンネル活性の不完全な制御は、２型糖尿病の原因に寄与することが報告されている（参考文献．Ａｓｈｃｒｏｆｔ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．２００５，１１５（８），２０４７−２０５７、及び本明細書に引用された文献）。ＫATPチャンネルは、４分子のＫｉｒ６．ｘ（ｘ＝１又は２）及び４分子の調節性ＳＵＲｙサブユニット（Ｙ＝１、２Ａ又は２Ｂ）の８量体複合体である。ＳＵＲ１調節サブユニットは、特に膵臓及び脳内で見られる（参考文献．Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５，２６８，４２３−４２６）。ＫATP  Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１の組み合わせは膵臓に存在する。その構造は最近決定された（参考文献．Ｍｉｋｈａｉｌｏｖ，ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００５，２４，（２３），４１６６−４１７５）。ＡＴＰ−感受性カリウムチャンネル開口剤の発見における最近の進歩が論評されている（Ｐｉｒｏｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００５，１５（５），４９７−５０４）；Ｈａｎｓｅｎ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１３，３６１−３７６）。
【００１６】
インスリンは、血中グルコース恒常性に関与する主要なホルモンである。インスリンは、糖血制御に関与し、結果として１型及び２型糖尿病と関連する。更に、インスリンは脂質生合成及び体重増加に関与しており、脳内で作用する場合に満腹感を引き起こすように、食欲減退作用を引き起こす（参考文献．Ｊｕａｎ−Ｐｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ２００６，３９，１５５−１６３及び本明細書に引用する参考文献）。
【００１７】
従って、インスリン分泌の調節は、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、メタボリック・シンドローム及びＸ症候群のような疾患の治療に有用であろう。
【００１８】
内在性カンナビノイド系（参考文献．（ａ）Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４  １４１，７６５−７７４；（ｂ）Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００４，３，７７１−７８４；（ｃ）Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄ  Ｆｏｗｌｅｒ，Ｃ．Ｊ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，５０５９−５０８７）が、食物摂取の生理的調節、エネルギーバランス、並びにグルコース及び脂質の代謝において役割を果たしていることが報告された。カンナビノイドＣＢ1及びＣＢ2受容体の存在が、膵臓内分泌部において証明された。内在性ＣＢ1／２受容体アゴニスト、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）（図２）が、ＣＢ2受容体を介して膵臓内分泌部中のβ−細胞において［Ｃａ2+］i信号を調節し、その結果として（Ｊｕａｎ−Ｐｉｃｏらによって結論されたように）、インスリン分泌を減少することが報告された（参考文献．Ｊｕａｎ−Ｐｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ２００６，３９，１５５−１６３）。ＣＢ2受容体リガンドの分野における最近の進歩は、Ｒａｉｔｉｏら（Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１２，１２１７−１２３７）によって論評されている。
【００１９】
さて、意外にも、第一の活性剤として少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも１種のＣＢXモジュレータの組み合わせを必要な患者に投与することを含む、新規併用療法が、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種々の病状のための効果的及び／又は選択的な治療法を提供し得ることがわかっている。更に具体的には、ＫATPチャンネルモジュレータを用いた治療の長期効果のため、この新規併用療法は、特に、肥満症を患っている患者のように、糖尿病、メタボリック・シンドローム及び／又はＸ症候群のような疾患を患う高い危険性にさらされた患者における、このような疾患の予防に適している。しかし、グルコース代謝における直接的効果のため、本発明の新規併用療法は、肥満症を不随しない患者における２型糖尿病及びインスリン抵抗性の治療にも適している。
【００２０】
第一の態様においては、本発明は、
ａ）第一の活性剤として少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータ；及び
ｂ）第二の活性剤として少なくとも１種のＣＢXモジュレータ
のそれぞれ薬理学的有効量を含む医薬組成物であって、
前記ＣＢXモジュレータが、ＣＢ1アゴニスト；ＣＢ2アゴニスト；ＣＢ2部分アゴニスト；ＣＢ2アンタゴニスト；ＣＢ2逆作用薬；及びＣＢ1アゴニスト及びＣＢ2アゴニストの両方である二重作用化合物；及びそれらの混合物からなる群から選択される医薬組成物に関する。
【００２１】
第二の態様においては、本発明は、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種主の病状の予防、治療、進行の遅延、発現の遅延及び／又は抑制のための薬剤の製造のための、第二の活性剤として少なくとも１種のＣＢXモジュレータ（ＣＢXモジュレータは、ＣＢ1アゴニスト；ＣＢ2アゴニスト；ＣＢ2部分アゴニスト；ＣＢ2アンタゴニスト；ＣＢ2逆作用薬；及びＣＢ1アゴニスト及びＣＢ2アゴニストの両方である二重作用化合物；及びそれらの混合物からなる群から選択される）と併用する、少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータの使用にも関する。
【００２２】
第三の態様においては、本発明は、第二の活性剤として少なくとも１種のＣＢXモジュレータ（ＣＢXモジュレータは、ＣＢ1アゴニスト；ＣＢ2アゴニスト；ＣＢ2部分アゴニスト；ＣＢ2アンタゴニスト；ＣＢ2逆作用薬；及びＣＢ1アゴニスト及びＣＢ2アゴニストの両方である二重作用化合物；及びそれらの混合物からなる群から選択される）と併用して、有効量の少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータを、治療の必要な患者に投与することを含む、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種々の病状の治療、予防、進行の遅延、発現の遅延及び／又は抑制方法に関する。
【００２３】
第四の態様においては、本発明は、更に、少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータを、少なくとも１種のＣＢXモジュレータ（ＣＢXモジュレータは、ＣＢ1アゴニスト；ＣＢ2アゴニスト；ＣＢ2部分アゴニスト；ＣＢ2アンタゴニスト；ＣＢ2逆作用薬；及びＣＢ1アゴニスト及びＣＢ2アゴニストの両方である二重作用化合物；及びそれらの混合物からなる群から選択される）と混合する工程を含み、少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータ及び少なくとも１種のＣＢXモジュレータが、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種々の病状の予防、治療、進行の遅延、発現の遅延及び／又は抑制に有効な総量で存在する、薬剤の調製方法に関する。
【００２４】
適切なＫATPチャンネルモジュレータは、好ましくはＫATPチャンネル開口剤、部分ＫATPチャンネル開口剤、ＫATPチャンネル閉鎖剤、ＫATPチャンネル遮断薬、及びそれらの混合物からなる群から選択される化合物である。好ましいＫATPチャンネルモジュレータは、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１  ＫATPチャンネル、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ２Ｂ  ＫATPチャンネル、Ｋｉｒ６．１／ＳＵＲ２Ｂ  ＫATPチャンネル、及び／又はＫｉｒ６．２／ＳＵＲ２Ａ  ＫATPチャンネルにおいてモジュレータとして効果を有する化合物である。例えば、下記に試験モデルを記載したが、ＳＵＲ１及び／又はＳＵＲ２Ｂのラット及び／又はヒトのイソフォームのスルホニル尿素（＝ＳＵＲ）及びカリウムチャンネル開口剤部（＝ＫＣＯ）に対する結合の化合物の親和性試験において、５０［マイクロモル］未満のＩＣ50値を示すような化合物が有効である。Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ ＫATPチャンネルでの開口剤として、特にＫｉｒ６．２／ＳＵＲ１ ＫATPチャンネルでの選択的開口剤としての作用を有する化合物が好ましい。Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ ＫATPチャンネルでの開口剤としての作用を有する化合物は、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ ＫATPチャンネルでのそのＩＣ50値が、前記結合試験で測定して、同化合物のＫｉｒ６．２／ＳＵＲ２Ｂ ＫATPチャンネル、Ｋｉｒ６．１／ＳＵＲ２Ｂ ＫATPチャンネル、及び／又はＫｉｒ６．１／ＳＵＲ２Ａ  ＫATPチャンネルにおけるＩＣ50値の多くとも半分、更に好ましくは、四分の一にすぎない場合には、選択的であると解される。本発明によるＫATPチャンネル開口剤として適切な詳細な化合物は、ピナシジル、クロマカリム、ジアゾキサイド、ＢＰＤＺ４４、ＢＰＤＺ４９、ＢＰＤＺ６２、ＢＰＤＺ７３、ＢＰＤＺ７９、ＢＰＤＺ８３、ＢＰＤＺ１０９、ＢＰＤＺ１５４、ＢＰＤＺ２１６（＝ＮＮＣ５５−９２１６）、ＮＮ４１４（全て例えば Ｈａｎｓｅｎらを参照）、ＮＮＣ５５−０１１８（例えばＴ．Ｍ．Ｔａｇｍｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（２００４）３２０２ー３２１１参照）、ＮＮＣ５５−０４６２（例えばＨａｎｓｅｎら参照）、ＭＣＣ−１３４（例えばＭ．Ｊ．Ｃｏｇｈｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４（２００１） １６２７−１６５３参照）、ロシメンダン、ＳＲ４７０６３及びＷＡＹ１３５２０１、及びそれらの混合物からなる群から選択することができるが、これらに限定されない。ジアゾキサイド、ＢＰＤＺ４４、ＢＰＤＺ６２、ＢＰＤＺ７３、ＢＰＤＺ１５４、ＢＰＤＺ２１６（＝ＮＮＣ５５−９２１６）、ＮＮ４１４、ＮＮＣ５５−０１１８、 ＮＮＣ５５−０４６２及びＭＣＣ−１３４が好ましい。
【００２５】
適切なＣＢ1アゴニストは、好ましくはＣＢ1受容体と結合し、活性化する化合物である。ＣＢ1受容体に対する結合の化合物の親和性試験において、５０［マイクロモル］を超えるＩＣ50値を示すような化合物が有効である。適切なＣＢ2アゴニストは、好ましくはＣＢ2受容体と結合し、活性化する化合物である。ＣＢ2受容体に対する結合の化合物の親和性試験において、５０［マイクロモル］を超えるＩＣ50値を示すような化合物が有効である。本発明のＣＢ1アゴニスト又はＣＢ2アゴニストとして適切な特定の化合物は、Ｌ７５９６３３；Ｌ７５９６５６；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ−［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−メタノール（＝ＨＵ３０８）；ＪＷＨ０１５；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン（＝ＡＭ−１２４１）；３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］−クロメン（ＪＷＨ１３３）；Ｎ−アダマンタンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノ）−（５−ペンチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−メタン；ドロナビノール；５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（＝ＣＰ−５５，９４０）；（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザ−アセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（＝ＷＩＮ−５５，２１２−２）；ＨＵ２１０；ＡＣＥＡ；ＡＣＰＡ；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；メタンアンダミド；アナンダミド；２−アラキドノイルグリセロール；２−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエニルオキシ−プロパン−１，３−ジオール（＝ノラジンエーテル）；ＢＡＹ  ３８−７２７１；ＳＡＢ−３７８；ＢＡＹ  ５９−３０７４；Ｏ−１０５７；ＧＷ−１０００；ＰＲＳ−２１１３７５；ＰＲＳ−２１１３５９；ＰＲＳ−２１１３５５；ＰＲＳ−２１１０９６；ＰＸＳ−２０７６；ＡＭ−５７７；ＧＷ−８４２１６６Ｘ；及びそれらの混合物からなる群から選択することができるが、これらに限定されない。他の適切なＣＢ1アゴニスト又はＣＢ2アゴニストは、文献、例えば、Ｔｈａｋｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，５，６３１−６４０；Ｐａｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ  ２００２，１２１，３−１９；Ｈｅｒｔｚｏｇ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００４，１４，１４３５−１４５２；Ｈｕｆｆｍａｎ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６，７０５−７２０；Ｒｅｇｇｉｏ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００３，９，１６０７−１６３３；Ｐａｄｇｅｔｔ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００５，７７，１７６７−１７９８；Ｇｏｙａ  ａｎｄ  Ｊａｇｅｒｏｖｉｃ，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２０００，１０，１５２９−１５３８に記載されている。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態においては、ＣＢ2アゴニストは選択的ＣＢ2アゴニストであり、３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン（＝ＪＷＨ１３３）；Ｌ７５９６３３；Ｌ７５９６５６；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−メタノール（＝ＨＵ３０８）；ＪＷＨ０１５；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン（＝ＡＭ−１２４１）；及びそれらの混合物からなる群から選択されるが、これらに限定されない。このような化合物、Ｌ７５９６３３、Ｌ７５９６５６についての更なる情報については、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１２６，６６５−６７２；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００３，１００，１０５２９−１０５３３；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９９，９６，１４２２８−１４２３３；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，２９０５−２９１４を参照されたい。
【００２７】
他の適切なＣＢ1アゴニスト又はＣＢ2アゴニストは請求の範囲に記載され、他の特許出願に例示されている。
【００２８】
適切なＣＢ2アンタゴニスト又は適切なＣＢ2逆作用薬は、好ましくはＣＢ2受容体と結合するが、アゴニスト又は部分的アゴニスト作用を示さない化合物である。ＣＢ2受容体に対する結合の化合物の親和性試験において、５０［マイクロモル］を超えるＩＣ50値を示すような化合物が有効である。本発明のＣＢ2アンタゴニスト又はＣＢ2逆作用薬として適している特定の化合物は、（１）文献ＷＯ０１／０５８８８６９、ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０００９、ＷＯ２００４／０１４８２５；ＥＰ１１４２８７７；ＵＳ２００２／００７２５２９；ＷＯ０２／０６２７５０；ＵＳ６，５０９，３５２に開示されている化合物；及び（２）Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（＝ＳＲ−１４４５２８）、ＪＴＥ−９０７、ＡＭ６３０、及びそれらの混合物からなる群から選択される化合物；及び（３）（１）及び（２）から選択される化合物の混合物からなる群から選択することができるが、これらに限定されない。他の適切なＣＢ2アンタゴニスト又は適切なＣＢ2逆作用薬は、文献、例えば、Ｌａｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，７８３−７８６；Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，４４１７−４４２０；Ｉｗａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９６，４２０−４２５に記載されている。ＣＢ受容体の逆作用及び活性／不活性状態に関連するようなＣＢ拮抗作用についての更なる情報については、Ｒｅｇｇｉｏ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００３，９，１６０７−１６３３；Ｔｕｃｃｉｎａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，９８４−９９４；Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００５，７６，１３０７−１３２４を参照されたい。他の適切なＣＢ2アンタゴニスト又は適切なＣＢ2逆作用薬は請求の範囲に記載され、他の特許出願に例示されている。
【００２９】
ＣＢ1アゴニスト及びＣＢ2アゴニストの両方である適切な二重作用化合物は、好ましくは、ＣＢ1受容体及びＣＢ2受容体と結合する化合物である。ＣＢ1受容体及びＣＢ2受容体対する結合の化合物の親和性試験において、５０［マイクロモル］を超えるＩＣ50値を示すような化合物が有効である。本発明のＣＢ1アゴニスト及びＣＢ2アゴニストの両方である二重作用化合物として適している特定の化合物は、ドロナビノール；ＨＵ２１０；２−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエニルオキシ−プロパン−１，３−ジオール（ノラジンエーテル）；Ｎ−アダマンタンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；及びそれらの混合物からなる群から選択することができるが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態においては、ＫATPチャンネルモジュレータは、ＫATPチャンネル開口剤である。
【００３１】
ＫATPチャンネルモジュレータとして用いるのに適しているＣＢXモジュレータは、３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−メタノール；３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−エンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルエステル；１−アジリジン−１−イル−ヘンイコサ−６，９，１２，１５−テトラエン−２−オン；ノラジンエーテル；４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルフィン酸３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−４−イルオキシ）−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｗｉｔｈ  ｆｏｒｍ  ａｌｄｅｈｙｄｅ）；７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；Ｎ−（１−｛４−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド；［６−ヨード−２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；（２−メチル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール；（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４��フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メトキシアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド；アゼパン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミジン；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチレンアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルスルファニル−メチレンアミド；２−アミノ−１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレンアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−��ェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；モルホリン−４−スルホン酸［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルアミノ−プロパン−１−オン；２−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−５−エチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ビニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；ピペリジン−１−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンチルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンチルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル）−アミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロメチル−１Ｈイミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルフィニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサン−２−オール；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール；２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イル−アミド；５−ペンチル−４−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−アミド；４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−アミド；１−｛（４−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ）−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−シアノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼン−スルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（メトキシ−メチル−アミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（ピペリジン−４−イルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；及びモルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチレンアミドからなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００３２】
本発明の他の実施形態においては、ＫATPチャンネルモジュレータとして適しているＣＢXモジュレータは、３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−メタノール；３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−エンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルエステル；１−アジリジン−１−イル−ヘンイコサ−６，９，１２，１５−テトラエン−２−オン；ノラジンエーテル；４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルフィン酸３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−４−イルオキシ）−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物；７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；Ｎ−（１−｛４−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド；［６−ヨード−２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；（２−メチル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール；（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジンからなる群から選択される。
【００３３】
本発明の他の実施形態においては、ＫATPチャンネルモジュレータとして適しているＣＢXモジュレータは、４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メトキシアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；モルホリン−４−スルホン酸［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペラジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１��−イミダゾール−４−カルボン酸ピペラジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンチルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド；２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサン−２−オール；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イル−アミド；１−｛（４−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ）−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−シアノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼン−スルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（メトキシ−メチル−アミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチレンアミドからなる群から選択される。
【００３４】
本発明の他の実施形態においては、第一の活性剤として少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも１種のＣＢXモジュレータが分離されており、前記組成物の同一成分でない場合に、第一の活性剤として少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータは、ＫATPチャンネルモジュレータとして作用すると同時にＣＢXモジュレータとして作用し得、及び／又は第二の活性剤としてＣＢXモジュレータは、ＣＢXモジュレータとして作用すると同時にＫATPチャンネルモジュレータとして作用し得る。
【００３５】
一実施形態において、ＫATPチャンネルモジュレータ及び第二の活性剤としてのＣＢXモジュレータは、同時に、逐次的に、又は一緒の投与形態において投与される。他の実施形態においては、ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータは、固定の組み合わせで同時に投与される。
【００３６】
薬理学的試験方法の説明
１．げっ歯類ＫATPチャンネルに対する試験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ結合親和性
競合的結合試験を実施し、ハムスターＳＵＲ１に対するスルホニル尿素及びＫATPチャンネル開口剤（＝ＫＣＯｓ）の結合部位に対する試験化合物の親和性を特徴づけた。スルホニル尿素部位についての親和性を評価するために、ＣＯＳ細胞一過性発現ハムスターＳＵＲ１からの膜を、試験化合物の濃度を増加させて［3Ｈ］グリベンクラミドの存在下でインキュベートした。追加の１００μＭのＭｇＡＴＰの存在下で、ＫＣＯ部位に対する結合親和性を、インキュベーションにより評価した（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４３（１９９１）８３−８９、及びＳｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１７（１９９８）５５２９−５５３５（＝Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）を参照されたい）。各試験化合物について、４個の置換曲線を測定した（ヒト及びハムスターイソ型由来の＋／−ＭｇＡＴＰ）。曲線あたり、９〜１５の明白な濃度を適切な範囲にわたって試験した。全ての測定は、独立した試験において少なくとも５回繰り返した。
【００３７】
ＳＵＲ１と同様に（前記参照）、競合的結合試験を実施し、ラットＳＵＲ２Ａに対するスルホニル尿素及びＫＣＯｓの結合部位についての試験化合物の親和性を特徴づけた。ＳＵＲ２ＡのＫＣＯ部位についての親和性を、［3Ｈ］Ｐ１０７５の置換により評価した（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；  Ｄｏｅｒｓｃｈｎｅｒ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．ＭｏＩ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５（１９９９）１０６０−１０６６（＝  Ｄｏｅｒｓｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）を参照されたい）。しかし、ヒトＳＵＲ２イソ型の［3Ｈ］グリベンクラミドの親和性はあまりにも弱いので、ろ過分析を用いて結合の直接検出はできない。従って、ＳＵＲ２Ａにおけるスルホニル尿素部位の結合を検出するために２種類の方法を用いることができる。まず、［3Ｈ］Ｐ１０７５のアロステリック置換によって間接的に結合を検出することができる（Ｄｏｅｅｒｓｃｈｎｅｒら，１９９９）。第２に、このトレーサーの直接置換を可能にする［3Ｈ］グリベンクラミドについての増加した親和性を有する突然変異ＳＵＲ２Ａ（ＳＵＲ２ＡY1205S、前記参照）を用いることができる。ＫＣＯ部位とのアロステリックかつ競合的な相互作用間の区別を可能にし、アロステリック置換を誘発しないリガンドの結合が失われないことを確認するために、この第２の方法を選択した。
【００３８】
ＣＯＳ細胞一過性発現ラットＳＵＲ２Ａ由来の膜を、放射性リガンドの存在で試験化合物の濃度を増加させて前述したようにインキュベートした。ＫＣＯ部位に対する結合親和性を、追加の１００μＭのＭｇＡＴＰの存在でインキュベーションにより評価した（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒら，１９９１及び１９９８）。各試験化合物について４個の置換曲線を測定した（野生型受容体のラットイソ型由来の［3Ｈ］Ｐ１０７５の置換及びＳＵＲ２ＡＹ１２０５Ｓのラットイソ型由来の［3Ｈ］グリベンクラミドの置換）。曲線当たり９〜１５の明白な濃度を適切な範囲に渡って試験した。全ての測定は、独立した試験において少なくとも５回繰り返した。
【００３９】
［3Ｈ］Ｐ１０７５（比活性１１６Ｃｉ／ミリモル-1）はＡｍｅｒｓｈａｍ Ｂｕｃｈｌｅｒ（ドイツ、ブラウンシュワイク）から購入した。［3Ｈ］グリベンクラミド（比活性５１Ｃｉ／ミリモル-1）はＮＥＮ（ドイツ、ドライアイヒ）から入手した。適切な場合、ストック溶液を１％以下の媒体中の最終溶媒濃度で、ジメチルスルホキシド中で調製した。
【００４０】
ＳＵＲ−又はＫｉｒ６．ｘイソ型は、ｐｃＤＮＡ（ハムスターＳＵＲ１、マウスＫｉｒ６．２）又はｐＣＭＶベクター（ラット ＳＵＲ２Ａ、ＳＵＲ２Ｂ）にサブクローニングして用いた。
【００４１】
げっ歯類ＳＵＲ−イソ型及びＫATPチャンネルは前述したようなＣＯＳ−１細胞中で一過性に発現した（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）；Ｄｏｒｓｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）；  Ｕｈｄｅ  Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４（１９９９）２８０７９−２８０８２；Ｇｒｏｓｓ  Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６（１９９９）１３７０−１３７３；Ｍａｒｋｗｏｒｔｈ  Ｅ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４９（２０００）１４１３−１４１８を参照されたい）。１２０５位においてセリンで置換されたフェニルアラニン残基を有するＳＵＲ２イソ型の突然変異型（ＳＵＲ２ＡＹ１２０５Ｓ）を用いて、［3Ｈ］グリベンクラミドの置換により、このようなイソ型のスルホニル尿素部位への結合を検出することができた（Ｕｈｄｅ Ｉ．，Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ  ２００１）。すなわち、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を補充したＤＭＥＭ ＨＧ（１０ｍＭグルコース）中で培養したＣＯＳ−１細胞をシャーレ（９４ｍｍ）あたり細胞５×１０5個の密度で培養し、一晩付着させた。トランスフェクションのために、細胞をＤＮＡ（５〜１０μｇ／ｍｌ）＋ＤＥＡＥ−デキストラン（１ｍｇ／ｍｌ）を含むトリス緩衝塩水中で、４時間、ＨＥＰＥＳ緩衝塩水＋ジメチルスルホキシド（１０％）中で２分間、及びＤＭＥＭ−ＨＧ＋クロロキン（１００μＭ）中で４時間インキュベートした。次いで、細胞を、ＤＭＥＭ−ＨＧ＋１０％ＦＣＳに戻した。前述したように、膜をトランスフェクション後６０〜７２時間調製した（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０６（１９９２）２９５−３０１（＝Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２））。結合試験のために、再懸濁膜（最終タンパク質濃度５〜５０μｇ／ｍｌ）を、［3Ｈ］グリベンクラミド（最終濃度０．３ｎＭ又は３ｎＭ及び各々ＳＵＲ１又はＳＵＲ２ＡY1205Ｓ−イソ型に関してグリベンクラミド１００ｎＭ又は１μＭにより定められた非特異的結合）又は［3Ｈ］Ｐ１０７５（最終濃度３ｎＭ、ピナシジル１００μＭにより定められた非特異的結合）を含有し、試験化合物の濃度を増加させた、「トリスバッファー」（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中でインキュベートした。遊離Ｍｇ2＋濃度を、０．７ｍＭの近くに維持した。ＡＴＰ（０．１ｍＭ）を培養媒体に加えて、ＫＣＯ（例えばジアゾキシド、［3Ｈ］Ｐ１０７５）結合を可能にした（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒら，１９９８参照）。室温で１時間インキュベーションを行い、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターを通して急速濾過により終了した。
【００４２】
ＳＵＲ２と同様に（前記参照）、競合的結合試験を実施し、ラットＳＵＲ２ｂに対するスルホニル尿素及びＫＣＯｓの結合部位についての試験化合物の親和性を特徴づけた。ＳＵＲ２Ｂの結合プロトコルは、ＳＵＲ２ＡをコードするｃＤＮＡに代えてＣＯＳ細胞中で一過性発現のためにイソ型ＳＵＲ２ＢをコードするｃＤＮＡが用いられることを除き、ＳＵＲ２Ａのプロトコルと同一である。リガンド及び条件は、ＳＵＲ２Ａと同じである。
【００４３】
試験物質の阻害定数（Ｋｉ値）を各ＩＣ50値から算出し、それらの負対数値（ｐＫi）として示した。
【００４４】
所定の化合物のＳＵＲ１及びＳＵＲ２に対する結合親和性及び選択性を、Ｋ−ＡＴＰチャンネルの制御を反映する基準として用いることができる（例えば、ｐＫｉ６．２を有するＮＮ−４１４は、ｐＫｉ３．８を有するジアゾキシドより１００倍強力にグルコース刺激インスリン放出を阻害する）。結合データは所定の化合物のβ細胞機能を保存し、糖尿病の進行を阻害又は遅延する可能性の第一推定値として用いることができる。
【００４５】
ｐKi（ＳＵＲ２）より大きいｐKi（ＳＵＲ１）を有する化合物が、本発明の目的のために特に好ましい。このような化合物には、（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミド−アミド；５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル］−フェノール；（２Ｓ）−１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−オキソプロパン−２−アミン；３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；（２Ｓ）−１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−１−オキソプロパン−２−アミン；２−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−メチルピロリジン−３−イル）−メチル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；８−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）−メチレン］アゼチジン；２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド；１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（モルホリン−４−イルスルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニル−Ｎ’−（ピリジン−１−イル−スルホ��ル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシミドアミド；１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシミドアミド；１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−ピリジン−３−イル−Ｎ’−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド；３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（ジメチル−アミノ）スルホニル］−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；２−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ヘキサン−２−オール；１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール；３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；及び前記化合物のいずれかの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
２．ＣＢ1受容体に対する試験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ結合親和性
カンナビノイドＣＢ1受容体についての本発明の化合物の親和性を、ヒトカンナビノイドＣＢ1受容体が放射性リガンドとして［3Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と結合して安定的にトランスフェクトされるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を用いて測定することができる。本発明の化合物を添加するか又は添加しないで、［3Ｈ］−リガンドを有する新たに調製した細胞膜調製物のインキュベーション後、結合及び遊離リガンドの分離を、ガラス繊維フィルターを用いるろ過によって実施する。フィルター上の放射能を液体シンチレーション測定法により測定する。
【００４７】
３．ＣＢ2受容体に対する試験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ結合親和性
カンナビノイドＣＢ2受容体についての本発明の化合物の親和性を、ヒトカンナビノイドＣＢ2受容体が放射性リガンドとして［3Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と結合して安定的にトランスフェクトされるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を用いて測定することができる。本発明の化合物を添加するか又は添加しないで、［3Ｈ］−リガンドを有する新たに調製した細胞膜調製物のインキュベーション後、結合及び遊離リガンドの分離を、ガラス繊維フィルターを用いるろ過によって実施する。フィルター上の放射能を液体シンチレーション測定法により測定する。
【００４８】
カンナビノイドＣＢ1/2受容体神経伝達に関する、ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学的アッセイは文献に記載されている。いくつかの具体例は、
・Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｅｄ．Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９５，ＩＳＢＮ０−１２−５５１４６０−３
・Ｇｒｏｔｅｎｈｅｒｍｅｎ，Ｆ．（２００４）Ｊ．Ｃａｎｎａｂｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ４（１），２９−７７である。
【００４９】
カンナビノイドＣＢ2受容体神経伝達に関する、ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学的アッセイは文献に記載されている。いくつかの具体例は、
・Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００，１０５２９−１０５３３
・Ｈａｎｕｓ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６，１４２２８−１４２３３
・Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １７，２７５０−２７５４
・Ｋｌｅｉｎ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．７４，４８６−４９６
・Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１５，８２８−８３８
・Ｉｗａｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（２００１），Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９６，４２０−４２５である。
【００５０】
第１表−ｐKi値として表される、ＣＢ1及び／又はＣＢ2受容体親和性（前述した方法によりＣＨＯ細胞内で発現された、クローニングされたヒトカンナビノイド（それぞれ、ＣＢ1及びＣＢ2）受容体）についての親和性を有するＣＢXモジュレータ
【表１】
2009534439.tif 000002
【００５１】
【表２】
2009534439.tif 000003
【００５２】
【表３】
2009534439.tif 000004
【００５３】
【表４】
2009534439.tif 000005
【００５４】
【表５】
2009534439.tif 000006
【００５５】
【表６】
2009534439.tif 000007
【００５６】
【表７】
2009534439.tif 000008
【００５７】
【表８】
2009534439.tif 000009
【００５８】
【表９】
2009534439.tif 000010
【００５９】
【表１０】
2009534439.tif 000011
【００６０】
【表１１】
2009534439.tif 000012
【００６１】
【表１２】
2009534439.tif 000013
【００６２】
【表１３】
2009534439.tif 000014
【００６３】
【表１４】
2009534439.tif 000015
【００６４】
【表１５】
2009534439.tif 000016
【００６５】
【表１６】
2009534439.tif 000017
【００６６】
【表１７】
2009534439.tif 000018
【００６７】
第１表中のデータは、試験されたＣＢXモジュレータがＳＵＲ１サブユニット及び／又はＳＵＲ２サブユニットにおいて選択的に作用することを証明する。
【００６８】
４．灌流ラット膵島におけるインスリン分泌による化合物のＫATP開口効果の測定
動物：１７５〜２００ｇの範囲の体重のオスのウィスターラットを標準的な動物檻で、２１±２℃の温度及び５５±１０％の湿度でグループ飼育した。動物は１２時間の明暗サイクル（明０６．００〜１８．００時間）で標準げっ歯類食餌（Ｂ＆Ｋ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｌｔｄ ｓｔａｎｄａｒｄ ｒａｔ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ｄｉｅｔ（ＢＫ００１Ｐ），Ｂｅｅｋａｙ Ｆｅｅｄｓ，Ｂ＆Ｋ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｌｔｄ，Ｈｕｌｌ，Ｅａｓｔ Ｒｉｄｉｎｇ ｏｆ Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ）及び水道水を自由に与えて飼育した。ラットは試験前の少なくとも１週間これらの条件に慣らした。
【００６９】
実験手順：ラットを屠殺後、肝臓に通じている胆管枝及び膵臓中の管の十二指腸端部をクランプし、胆管中に、氷冷した０．９ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼ溶液を注射することによって膵臓を広げた。次いで、膵臓を除去し、３７℃で１０〜１２分間静置してインキュベートした。インキュベーション後、冷却した１０ｍＬの緩衝液を加え、懸濁液を手で１分間激しく振とうした。膵島を氷上で５分間沈殿させ、氷冷した緩衝液で３回洗浄した。ラット３匹からの良好な形及び良好な大きさの膵島を手ですくい（低倍率の顕微鏡下で）、貯蔵し、最終的に選択した膵島を灌流装置に移した。他に記載のない限り、１ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミン及び４ｍＭのグルコースを含有する酸素飽和 （９５％Ｏ2／５％ＣＯ2）Ｇｅｙ＆Ｇｅｙ緩衝液を全試験中使用した（更に詳細は、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７；３３９：６９−７６を参照されたい）。
【００７０】
化合物を推奨濃度で試験するか又は溶解度を実験条件で測定し、最大の溶解薬剤濃度を実験に用いた（ＤＭＳＯ又はエタノールを溶剤としてアッセイバッファー中、最大０．１％で用いる）。
【００７１】
それぞれ十分な数のチャンバーからなる灌流装置の２個の同一で、独立したセットにおいて、２回に実験を同時に実施した。各チャンバーに、２０個の手ですくった膵島を載せた。膵島を、４ｍＭグルコースを含む媒体で最初に３０分間灌流した。次いで、実験の残りで、２分間隔で灌流液を集めた。実験の最初の１０分の後（ベースラインのインスリン値を集めるため）、各チャンバー内の媒体を１１ｍＭグルコース、及び関連する薬剤濃度／賦形剤／ジアゾキシド濃度を含むものに交換し、灌流液を更に６２分間集め、各チャンバーについて合計３６個の画分を作成した。次いで、灌流液試料を貯蔵し、以下、ベースライン（４ｍＭ）：試料１〜５（最初の１０分間）：０〜３０分間（１１ｍＭグルコース）：試料６〜２１；３０〜６０分間（１１ｍＭグルコース）：試料２２〜３６のように、１チャンバーあたり試料を３個作成した。インスリンアッセイに必要になるまで、灌流画分を−７５℃に保存した。画分のインスリン量は、９６ウェルのＥＬＩＳＡアッセイ（Ｍｅｒｃｏｄｉａ）を用いてアッセイした。初期インスリンアッセイは、各チャンバーからの３個の貯蔵画分について三重に実施した。
【００７２】
薬剤：全ての試薬はＳｉｇｍａ（又は他の適切な供給業者）から得た。
【００７３】
結果：３個の膵島プレパラートは、一貫した程度のグルコース依存インスリン分泌を示した。グルコース１１ｍＭでの平均インスリン分泌は、０〜３０及び ３０〜６０分において、それぞれ９８．３±１２．６ｐｇ／膵島／分及び１３０．４±２２．０ｐｇ／膵島／分であった。４ｍＭのグルコースの存在下で、これは有意に低く、 ０〜３０及び３０〜６０分において、それぞれ３．８±０．６ｐｇ／膵島／分及び３．４±０．１ｐｇ／膵島／分であった。従って、インスリン分泌は０〜３０及び３０〜６０分において、１１ｍＭのグルコースによって、それぞれ２６倍及び３８倍増加した。データは最初インスリン分泌に関して３回の試験の単純平均（ｐｇ／膵島／分）として表し、治療の潜在的有意な効果を調べるために多重ｔ−検定（相応するビヒクル時間に対して）を用いた。また、データは各試験日に関する％賦形剤効果としても算出した。この後者の方法は膵島からのインスリン放出の日々変動を補正するので、より有力な分析と思われた。ジアゾキシドは、平均５５．３％（０〜３０分）及び ５８．９％（３０〜６０分）によって有意にインスリンの分泌を抑制した。
【００７４】
第２表−阻害の割合（％）で表した、前記手順によるＫATP開口剤
【表１８】
2009534439.tif 000019
【００７５】
【表１９】
2009534439.tif 000020
【００７６】
【表２０】
2009534439.tif 000021
【００７７】
この試験は、ＫATPチャンネルに関するそれらの親和性に基づいて選択された候補化合物がグルコース刺激インスリン分泌を抑制する証拠を提供する。それは、前記候補化合物が、前述した条件下においてＫATPチャンネル開口剤として機能することに従い得る。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の方法で調製することができ、従って、治療に有効な量の薬理学的活性剤を単独で、又は一種以上の薬学的に許容される、特に、経腸又は腸管外投与に適した賦形剤と一緒に含有する、哺乳類又はヒトで経腸、例えば経口又は直腸投与又は腸管外、例えば注射又は経皮投与用に適した製剤として得ることができる。経腸又は腸管外投与用の医薬組成物、特に経口投与に好適な組成物が好ましく、例えば、コーティング錠剤、錠剤、カプセル又は坐薬及びアンプルのような単位剤形を含む。これらは、当業者に公知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、コーティング、溶解化又は凍結乾燥法を用いて製造する。典型的な経口製剤には、コーティング錠剤、錠剤、カプセル、シロップ、エリキシル剤及び懸濁液が含まれる。カプセルは、活性剤を例えば粉末、顆粒、ペレット、ビーズ又はマイクロタブレットの形態で含んでもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、約０．１〜９０％、好ましくは約１〜約８０％の活性剤、残りは薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。従って、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物を固体の賦形剤と混合し、所望であれば、得られた混合物を造粒し、要望され、必要であれば、混合物又は顆粒を適切な補助剤物質を添加した後に錠剤又はコーティング錠剤に加工することによって得られる。典型的な注入可能な製剤は溶液及び懸濁液を含む。典型的な経皮投与形には、例えばパッチ、ジェル、軟膏等が含まれる。
【００７９】
前記製剤において用いる典型的な薬学的に許容される賦形剤は：乳糖、ショ糖、マンニトール及びソルビトールのような糖類；コーンスターチ、タピオカデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロースのようなセルロース及びその誘導体；第二リン酸カルシウム及びリン酸三カルシウムのようなリン酸カルシウム；硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムのようなアルカリ土類金属ステアリン酸塩；ステアリン酸；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油及びコーン油のような植物油；非イオン性、カチオン及びアニオン界面活性剤；エチレングリコールポリマー；ベータシクロデキストリン；脂肪アルコール；及び加水分解シリアルソリッド;並びにその他の非毒性類似充填剤、バインダ、崩壊剤、薬剤、例えば滑石；緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、香味料及びその他医薬組成物の調製で常用の類似のものが例示される。
【００８０】
実施例１：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド
５０ｍｇ
３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン（ＪＷ１３３）              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００８１】
実施例２：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド  ５０ｍｇ
３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン（ＪＷ１３３）            ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００８２】
実施例３：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド                                                    ５０ｍｇ
３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン（ＪＷ１３３）            ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００８３】
実施例４：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド                                                                ５０ｍｇ
３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン（ＪＷ１３３）            ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００８４】
実施例５：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド                                                                ５０ｍｇ
３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン（ＪＷ１３３）              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００８５】
実施例６：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メトキシアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド                                                        ５０ｍｇ
Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００８６】
実施例７：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メトキシアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド                                                        ５０ｍｇ
Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００８７】
実施例８：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メトキシアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド                                                        ５０ｍｇ
Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００８８】
実施例９：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド        ５０ｍｇ
Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００８９】
実施例１０：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド                                                          ５０ｍｇ
Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００９０】
実施例１１：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
アゼパン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド        ５０ｍｇ
Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ−１４４５２８）    ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００９１】
実施例１２：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド                                    ５０ｍｇ
Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ−１４４５２８）  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００９２】
実施例１３：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミジン                                                ５０ｍｇ
Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ−１４４５２８）  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００９３】
実施例１４：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド                                                            ５０ｍｇ
Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ−１４４５２８）  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００９４】
実施例１５：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド      ５０ｍｇ
Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ−１４４５２８）  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００９５】
実施例１６：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチレンアミド                                                              ５０ｍｇ
（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン（ＡＭ−１２４１)      ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００９６】
実施例１７：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
Ｎ，  Ｎ−ジエチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルスルファニル−メチレンアミド                                                                  ５０ｍｇ
（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン（ＡＭ−１２４１)      ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００９７】
実施例１８：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
２−アミノ−１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン
５０ｍｇ
（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン（ＡＭ−１２４１）      ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００９８】
実施例１９：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド      ５０ｍｇ
（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン（ＡＭ−１２４１)      ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【００９９】
実施例２０：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレンアミド                                                        ５０ｍｇ
（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン（ＡＭ−１２４１）      ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１００】
実施例２１：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド                                                                    ５０ｍｇ
｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−メタノール（ＨＵ−３０８）                                                            ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１０１】
実施例２２：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド      ５０ｍｇ
｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−メタノール（ＨＵ−３０８）                                                          ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１０２】
実施例２３：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド                            ５０ｍｇ
｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−メタノール（ＨＵ−３０８）                                                          ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１０３】
実施例２４：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
ピペリジン−１−スルホン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド  ５０ｍｇ
｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−メタノール（ＨＵ−３０８）                                                          ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１０４】
実施例２５：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
モルホリン−４−スルホン酸［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド
５０ｍｇ
｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−メタノール（ＨＵ−３０８）                                                          ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１０５】
実施例２６：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド                                                        ５０ｍｇ
３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−エンゾ［ｃ］クロメン１−オール（ＨＵ−２１０）                                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１０６】
実施例２７：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド                                                        ５０ｍｇ
３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−エンゾ［ｃ］クロメン１−オール（ＨＵ−２１０）                                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１０７】
実施例２８：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド  ５０ｍｇ
３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−エンゾ［ｃ］クロメン１−オール（ＨＵ−２１０）                                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１０８】
実施例２９：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド                  ５０ｍｇ
３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−エンゾ［ｃ］クロメン１−オール（ＨＵ−２１０）                                                                ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１０９】
実施例３０：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド                                                    ５０ｍｇ
３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−エンゾ［ｃ］クロメン−１−オール（ＨＵ−２１０）                                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１１０】
実施例３１：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド                                    ５０ｍｇ
イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルエステル；１−アジリジン−１−イル−ヘンイコサ−６，９，１２，１５−テトラエン−２−オン（２−ＡＧ）                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１１１】
実施例３２：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド                                              ５０ｍｇ
イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルエステル；１−アジリジン−１−イル−ヘンイコサ−６，９，１２，１５−テトラエン−２−オン（２−ＡＧ）                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１１２】
実施例３３：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド                                              ５０ｍｇ
イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルエステル；１−アジリジン−１−イル−ヘンイコサ−６，９，１２，１５−テトラエン−２−オン（２−ＡＧ）                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１１３】
実施例３４：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド                                              ５０ｍｇ
イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルエステル；１−アジリジン−１−イル−ヘンイコサ−６，９，１２，１５−テトラエン−２−オン（２−ＡＧ）                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１１４】
実施例３５：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルアミノ−プロパン−１−オン                                                                ５０ｍｇ
イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルエステル；１−アジリジン−１−イル−ヘンイコサ−６，９，１２，１５−テトラエン−２−オン（２−ＡＧ）                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１１５】
実施例３６：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−５−エチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール              ５０ｍｇ
ノラジンエーテル                                                    ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１１６】
実施例３７：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド                                  ５０ｍｇ
ノラジンエーテル                                                    ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１１７】
実施例３８：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド                                                          ５０ｍｇ
ノラジンエーテル                                                    ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１１８】
実施例３９：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル                                              ５０ｍｇ
ノラジンエーテル                                                    ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１１９】
実施例４０：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド                                                          ５０ｍｇ
ノラジンエーテル                                                    ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１２０】
実施例４１：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ビニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール                                                              ５０ｍｇ
４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルフィン酸３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−４−イルオキシ）−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物（ＢＡＹ−３８−７２７１）                                                  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１２１】
実施例４２：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
ピペリジン−１−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド        ５０ｍｇ
４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルフィン酸３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−４−イルオキシ）−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物（ＢＡＹ−３８−７２７１）                                                  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１２２】
実施例４３：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
５０ｍｇ
４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルフィン酸３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−４−イルオキシ）−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物（ＢＡＹ−３８−７２７１）                                                  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１２３】
実施例４４：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド        ５０ｍｇ
４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルフィン酸３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−４−イルオキシ）−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物（ＢＡＹ−３８−７２７１）                                                  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１２４】
実施例４５：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド          ５０ｍｇ
４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルフィン酸３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−４−イルオキシ）−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物（ＢＡＹ−３８−７２７１）                                                ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１２５】
実施例４６：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
５０ｍｇ
７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド（ＪＴＥ−９０７）                                                                  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１２６】
実施例４７：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド                      ５０ｍｇ
７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド（ＪＴＥ−９０７）                                                                  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１２７】
実施例４８：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド          ５０ｍｇ
７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド（ＪＴＥ−９０７）                                                                  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１２８】
実施例４９：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド          ５０ｍｇ
７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド（ＪＴＥ−９０７）                                                                  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１２９】
実施例５０：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド          ５０ｍｇ
７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド（ＪＴＥ−９０７）                                                                  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１３０】
実施例５１：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド                ５０ｍｇ
Ｎ−（１−｛４−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１３１】
実施例５２：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンチルアミド                      ５０ｍｇ
Ｎ−（１−｛４−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１３２】
実施例５３：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド                ５０ｍｇ
Ｎ−（１−｛４−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１３３】
実施例５４：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド                ５０ｍｇ
Ｎ−（１−｛４−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１３４】
実施例５５：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド                ５０ｍｇ
Ｎ−（１−｛４−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１３５】
実施例５６：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
５０ｍｇ
［６−ヨード−２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（ＡＭ−６３０）                                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１３６】
実施例５７：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル）−アミド
５０ｍｇ
［６−ヨード−２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（ＡＭ−６３０）                                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１３７】
実施例５８：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド            ５０ｍｇ
［６−ヨード−２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（ＡＭ−６３０）                                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１３８】
実施例５９：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド                          ５０ｍｇ
［６−ヨード−２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（ＡＭ−６３０）                                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１３９】
実施例６０：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド                ５０ｍｇ
［６−ヨード−２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（ＡＭ−６３０）                                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１４０】
実施例６１：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド        ５０ｍｇ
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（Ｂａｙｅｒ）  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１４１】
実施例６２：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド          ５０ｍｇ
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（Ｂａｙｅｒ）    ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１４２】
実施例６３：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド          ５０ｍｇ
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（Ｂａｙｅｒ）    ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１４３】
実施例６４：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド          ５０ｍｇ
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（Ｂａｙｅｒ）  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１４４】
実施例６５：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド                ５０ｍｇ
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（Ｂａｙｅｒ）    ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１４５】
実施例６６：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンチルアミド                      ５０ｍｇ
（２−メチル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（ＪＷＨ−０１５）                          ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１４６】
実施例６７：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド                ５０ｍｇ
（２−メチル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（ＪＷＨ−０１５）                          ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１４７】
実施例６８：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド                ５０ｍｇ
（２−メチル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（ＪＷＨ−０１５）                          ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１４８】
実施例６９：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
５０ｍｇ
（２−メチル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（ＪＷＨ−０１５）                          ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１４９】
実施例７０：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
５０ｍｇ
（２−メチル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（ＪＷＨ−０１５）                        ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１５０】
実施例７１：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル）−アミド
５０ｍｇ
５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（ＣＰ５５９４０）            ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１５１】
実施例７２：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド            ５０ｍｇ
５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（ＣＰ５５９４０）          ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１５２】
実施例７３：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド                        ５０ｍｇ
５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（ＣＰ５５９４０）            ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１５３】
実施例７４：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド              ５０ｍｇ
５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（ＣＰ５５９４０）            ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１５４】
実施例７５：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド      ５０ｍｇ
５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（ＣＰ５５９４０）            ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１５５】
実施例７６：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド            ５０ｍｇ
（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（ＷＩＮ５５２１２−２）                                                                ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１５６】
実施例７７：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５０ｍｇ
（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（ＷＩＮ５５２１２−２）                                                                ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１５７】
実施例７８：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド              ５０ｍｇ
（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（ＷＩＮ５５２１２−２）                                                                ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１５８】
実施例７９：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド  ５０ｍｇ
（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（ＷＩＮ５５２１２−２）                                                                ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１５９】
実施例８０：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
５０ｍｇ
（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（ＷＩＮ５５２１２−２）                                                                ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１６０】
実施例８１：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド  ５０ｍｇ
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（リモナバント）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１６１】
実施例８２：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸−ピペリジン−１−イルアミド
５０ｍｇ
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（リモナバント）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１６２】
実施例８３：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルフィニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸−ピペリジン−１−イルアミド
５０ｍｇ
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（リモナバント）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１６３】
実施例８４：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド        ５０ｍｇ
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（リモナバント）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１６４】
実施例８５：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
２−（２−クロロ−フェニル）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド    ５０ｍｇ
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（リモナバント）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１６５】
実施例８６：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド                                                              ５０ｍｇ
５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（ＳＲ−１４７７７８）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１６６】
実施例８７：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド                    ５０ｍｇ
５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（ＳＲ−１４７７７８）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１６７】
実施例８８：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド                                                                    ５０ｍｇ
５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（ＳＲ−１４７７７８）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１６８】
実施例８９：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサン−２−オール            ５０ｍｇ
５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（ＳＲ−１４７７７８）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１６９】
実施例９０：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール                                      ５０ｍｇ
５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（ＳＲ−１４７７７８）
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１７０】
実施例９１：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド                                                      ５０ｍｇ
１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン（Ａｖｅｎｔｉｓ）  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１７１】
実施例９２：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド    ５０ｍｇ
１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン（Ａｖｅｎｔｉｓ）  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１７２】
実施例９３：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド                ５０ｍｇ
１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン（Ａｖｅｎｔｉｓ）  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１７３】
実施例９４：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド                              ５０ｍｇ
１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン（Ａｖｅｎｔｉｓ）  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１７４】
実施例９５：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド        ５０ｍｇ
１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン（Ａｖｅｎｔｉｓ）  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１７５】
実施例９６：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イル−アミド      ５０ｍｇ
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１７６】
実施例９７：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
５−ペンチル−４−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−アミド                              ５０ｍｇ
Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１７７】
実施例９８：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−アミド                              ５０ｍｇ
Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド                                                    ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１７８】
実施例９９：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
１−｛（４−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ）−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド                                                  ５０ｍｇ
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド                                                                ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１７９】
実施例１００：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド                              ５０ｍｇ
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メトキシアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド                                                        ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１８０】
実施例１０１：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−シアノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼン−スルホンアミド                                                        ５０ｍｇ
Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド                                                            ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１８１】
実施例１０２：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（メトキシ−メチル−アミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド                                                          ５０ｍｇ
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルフィニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１８２】
実施例１０３：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド                                              ５０ｍｇ
モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド      ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１８３】
実施例１０４：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（ピペリジン−４−イルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド                                                        ５０ｍｇ
２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド                ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１８４】
実施例１０５：ＫATPチャンネルモジュレータ及びＣＢXモジュレータを含むカプセル
モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチレンアミド                                                                  ５０ｍｇ
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルアミノ−プロパン−１−オン                                                                ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１８５】
実施例１０６：ＫATP開口剤及びＣＢ1アゴニストを含むカプセル
（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミド−アミド                                                            ５０ｍｇ
Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド
５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１８６】
実施例１０７：ＫATP開口剤及びＣＢ2アゴニストを含むカプセル
（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミド−アミド                                                            ５０ｍｇ
Ｎ−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−５−ペンチル−４−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド                                  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１８７】
実施例１０８：ＫATP開口剤及び選択的ＣＢ2アゴニストを含むカプセル
（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミド−アミド                                                            ５０ｍｇ
｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル｝−メタノール（＝ＨＵ３０８）                                                            ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１８８】
実施例１０９：ＫATP開口剤及びＣＢ2アンタゴニストを含むカプセル
（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミド−アミド                                                            ５０ｍｇ
Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（＝ＳＲ１４４５２８）    ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１８９】
実施例１１０：ＫATP開口剤、並びにＣＢ1アゴニスト及びＣＢ2アゴニストの両方である二重作用化合物を含むカプセル
（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミド−アミド                                                            ５０ｍｇ
ＷＩＮ  ５５−２１２−２                                            ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                    １５０ｍｇ
乳糖                                                              １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
【０１９０】
前記１１０種の実施例のそれぞれについて、活性剤、コーンスターチ及び乳糖を、酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物にした。ペーストを研磨し、得られた顆粒を適切なトレー上に置き、４５℃で乾燥させ、溶剤を除去した。乾燥顆粒を粉砕機に通し、ミキサーで下記のその他の賦形剤：
滑石 １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ｍｇ
コーンスターチ ２０ｍｇ
と混合し、次いで４００ｍｇカプセル（＝カプセルサイズ０）に入れ、それぞれ、前述したような異なる組成を有する１１０種のカプセルを製造した。
【０１９１】
実施例１〜１０５において、第一の成分は、第一の活性剤としてＫATPチャンネルモジュレータを表わし；第二の成分は、第二の活性剤としてＣＢXモジュレータを表わし、また、第一の活性剤として少なくとも１種のＫATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも１種のＣＢXモジュレータが同一でない場合、第一の活性剤としてＫATPチャンネルモジュレータは同時にＣＢXモジュレータとして作用し、第二の活性剤としてＣＢXモジュレータは、同時にＫATPチャンネルモジュレータとして作用する。
【０１９２】
本明細書において引用された、出版物、特許出願書類、及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が、個々に特異的に参考として援用され、本明細書全体に示されているように、同じ程度に本明細書に援用される。
【０１９３】
本明細書の開示の文脈において、「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」なる用語及び同様の用語（特に、下記の特許請求の範囲の文脈において）の使用は、本明細書で特記されるか、文脈に明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方の範囲にわたると解釈される。本明細書に記載の全方法は、本明細書で特記されるか、文脈に明らかに矛盾しない限り、あらゆる適切な順序で実施することができる。本明細書に提供される、任意及び全ての具体例の使用、又は例となる用語（例えば、のような、好ましい、好ましくは）は、単に開示内容の更なる説明を意図するものであり、特許請求の範囲を限定するものではない。明細書中の用語は、本発明を実施するために必要な、特許請求の範囲に記載されていない要素を表わすと解釈すべきでない。
【０１９４】
本発明を実施するために発明者らに公知の最良の形態を含む、特許請求の範囲に記載の発明の他の実施形態が本明細書に記載されている。これらの中で、開示の実施形態の変形が、前述の開示を読むことによって、当業者に明らかとなるであろう。発明者らは、必要に応じて、当業者がこのような変形を用いることを予想しており、発明者らは、本明細書に具体的に記載されているものよりも、別の方法で発明を実施することを意図している。
【０１９５】
従って、本発明は、適用法令によって容認されるように、添付の特許請求の範囲に記載の主題の、全ての修飾及び同等物を含む。更に、本明細書に特記されるか、文脈に明らかに矛盾しない限り、本発明の全ての可能な変形における前述の要素のあらゆる組み合わせが、本発明に含まれる。
【０１９６】
個々の数値の使用は、その値が「約」又は「およそ」なる用語で表わされているかのように、近似値として示される。同様に、本出願において特定された種々の範囲の数値は、特記されない限り、示された範囲内の最小及び最大値がいずれも「約」又は「およそ」なる用語で表されているかのように、近似値として示される。このように、示した範囲の上下の変形は、その範囲内の値と略同一の結果を得るために用いることができる。本明細書で用いられるように、数値を意味する場合、「約」及び「およそ」なる用語は、特許請求の範囲に記載された内容に最も関連しているか、又は問題となる範囲又は要素に関連する当業者にとって明白かつ通常の意味を有するべきである。厳密な数値の境界からの広がりの量は、多くの要因に依存する。例えば、考えられる要因のいくつかには、要素の臨界及び／又は特定の変動量が開示された主題の性能に及ぼす影響、並びに当業者に公知である他の考慮事項が含まれる。本明細書で用いられる場合、異なる数値についての異なる量の有効数字の使用は、「約」又は「およそ」なる用語の使用が特定の数値をどの程度拡大するかについて限定することを意図しない。従って、一般的問題として、「約」又は「およそ」は数値を拡大する。また、範囲の開示は、最小及び最大間のあらゆる値、及び「約」又は「およそ」なる用語の使用によって提供される範囲の拡大を含む連続的範囲として意図される。従って、本明細書で特記されない限り、本明細書における値の範囲の記述は、単に、その範囲内にあるそれぞれ別個の値を個々に意味する簡単な方法として提供されることが意図され、それぞれ別個の値は、本明細書に個々に記載されているかのように、本明細書に援用される。
【０１９７】
本明細書に開示されるあらゆるデータに形成又は由来し得る、あらゆる範囲、割合及び割合の範囲は本発明の更なる実施形態を表わし、明らかに示されているかのように開示の一部として含まれることが理解される。これは、有限の上限及び／又は下限を含む、又は含まないように形成され得る範囲を含む。従って、特定の範囲、割合、又は割合の範囲に最も密接に関連する当業者は、このような値が、本明細書に示されているデータから明らかに誘導され得ることを理解するであろう。
【国際調査報告】
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