(57)【要約】本発明は、全般に、柔軟で構成可能な小システムに共同設置するシステム及び方法、並びに生体から得られる生体組織又は物質において実施される多層基板サンプリング、迅速な分析、生物試料保存、及び送達の機能に関する。サンプリングの種類には、化学的、生化学的、生物学的、熱的、機械的、電気的、磁気的、且つ光学的なサンプリングが含まれてもよい。一般に、サンプリング点で実施される分析は、採取された試料を測定し、その値を記録する。生物試料保存機能は、該システムによる生体上での又は独立した分析システムによる遠隔地での後続の検査又は分析のために、検体の小試料をカプセル化し、それを保存する。保存されると、試料は、正確なサンプリング時間における生物学的状態の記録を提供することができる。サンプリング点での送達は、化学的、生化学的、生物学的、熱的、機械的、電気的、磁気的、且つ光学的な刺激を含み得る。
2009518113.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の生物学的状態を監視する方法であって、
サンプリング、分析及び送達デバイスのセンサを、標的生体分子を含む物質に曝露する工程と、
該センサに電気信号を供給する工程と、
該電気信号に応答して、該センサにおいて電気特性を測定する工程と、
該測定された電気特性を該生物学的状態と関連付ける工程と、
該測定された生物学的状態が正常であるかまたは異常であるかを判定する工程と、
該測定された生物学的状態が異常である場合、信号を生成する工程と
を含む、方法。
【請求項２】
前記生成された信号に応答して、前記サンプリング、分析及び送達デバイス内部の空洞から前記物質まで材料を送達する工程
を更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項３】
前記物質を前記材料の有効性に関して分析する工程
を更に含む、請求項３に記載の方法。
【請求項４】
前記測定された生物学的状態が正常であるかまたは異常であるかを前記判定する工程は、該測定された生物学的状態を正常な健康ベースライン状態（ｎｏｒｍａｌ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）と比較する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記標的生体分子は、グルコース、乳酸塩、ビリルビン、エタノール、ピルビン酸塩、及びシトクロムＰ−４５０  ２Ａ６酵素からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記標的生体分子は、グリコシル化ヘモグロビン及びグリコシル化タンパク質、インスリン、コレステロール、Ｃ反応性タンパク質、ホモシステイン、オレキシン、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのヒスチジンリッチ・タンパク質２、寄生生物の乳酸デヒドロゲナーゼ、前立腺特異的抗原、前立腺膜特異的抗原、エストロゲン、上皮成長因子、インスリン成長因子、血球凝集素、ノイラドミニダーゼ、開裂したカスパーゼ−３の１７ｋＤａサブユニット、ｐ５４様のタンパク質、免疫グロブリン、麻酔剤、レプチン、グレリン、ビタミン、葉酸、クレアチン・キナーゼ、トロポニン、Ｃ反応性タンパク質、腫瘍壊死因子受容体１及び２、クレアチン・ホスホキナーゼ、クレアチニン、トロポニン、インターロイキン１、２及び６、インターロイキン−２受容体、腫瘍壊死因子−アルファ、ｎ−ニトロソアミン、ニコチン、コチニン、アヘン剤、コカイン、及び胞子代謝産物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記標的生体分子は、インフルエンザ・ウィルス、複数の硬化症ウィルス、デング熱、マラリア、ＨＩＶ、及び結核からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記電気特性は、電流、静電容量、抵抗、電圧様電位、及び起電力からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記電気特性は電流である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
生化学物質を含む物質をサンプリングする工程と、
一対の電極を用いて該物質を分析する工程であって、該一対の電極は支持基板上に配置されている、工程と、
コントローラを用いて、該サンプリングする工程及び該分析する工程を制御する工程と、
該コントローラと遠隔デバイスとの間で情報を通信する工程と
を含む、生体分子監視の方法。
【請求項１１】
前記サンプリングする工程は、前記一対の電極を用いて保護部材を断裂する工程を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記サンプリングする工程は、別の対の電極を用いて保護膜を断裂する工程を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記保護膜は関門組織を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記保護膜は角質層を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記支持基板は空洞を含み、前記サンプリングする工程は、前記物質を前記空洞内に吐き出させる工程を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記電極は少なくとも部分的に前記空洞内に配置されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記物質に材料を送達する工程を更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記材料は、化学物質、薬剤、生体分子、タンパク質、ペプチド、及び遺伝物質からなる群からの少なくとも１つを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記材料は前記物質と反応性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記支持基板は空洞を含み、前記方法は、前記送達する工程まで該空洞内に前記材料を保存する工程を更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記通信する工程は前記遠隔デバイスと無線通信する工程を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
前記情報は、前記コントローラから前記遠隔デバイスへの前記分析する工程の結果を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項２３】
前記情報は、前記遠隔デバイスから前記コントローラへの命令を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１つの生化学物質をサンプリングし、分析し、且つ／又は送達するためのシステムであって、
支持基板と、
該支持基板により支持され、複数の列及び複数の行内に配置されている複数のセルであって、該複数のセルの各々が、該化学物質をサンプリングし、分析し、且つ／又は送達するように構成されている、複数のセルと、
該複数のセルの各々と該生化学物質に関連する物質との相互作用を制御するように構成されており、複数の列アドレス導電性パス、複数の行アドレス導電性パス、及び複数のゼロ挿入力コネクタを経由して該複数のセルに接続されている、コントローラと、
該コントローラ及び外部デバイスと通信するように構成されている通信デバイスと
を含む、システム。
【請求項２５】
前記セルの各々は、前記支持基板により支持されている一対の電極を含む、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
前記対の電極の少なくともいくつかは、前記支持基板と前記物質との間に配置されている保護膜を断裂するように構成されている、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
抵抗素子が、前記対の電極の中の前記少なくともいくつかの間に配置され、前記保護膜を断裂するように構成されている、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
前記セルの少なくともいくつかはそれぞれ、作用電極及び照合電極を含むセンサを含み、該作用電極は、電気化学的に活性化され前記物質に反応するように構成されており、電圧が該電極を横切って印加され且つ少なくとも該作用電極が該物質に曝露された場合に該物質の特性に対応する電気特性が生成され、前記コントローラは、該電極に対する一連の電気信号を制御するように構成されており、生成された該電気特性を受信する、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２９】
前記電気特性は、前記電極間に生成される電流である、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記物質の前記特性は、該物質中の生化学的検体のレベルである、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３１】
前記物質の前記特性は物理化学的特性である、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３２】
前記支持基板は可撓性であり、保護膜に接着するように構成されている、請求項２４に記載のシステム。
【請求項３３】
前記支持基板はポリマーを含む、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記保護膜は角質層であり、前記物質は該角質層の下に位置している間質液である、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３５】
前記保護膜は関門組織である、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３６】
前記複数のセルの少なくともいくつかが前記支持基板内部に空洞を含む、請求項２４に記載のシステム。
【請求項３７】
前記空洞は、前記物質の試料を受容するように構成されている、請求項３６に記載のシステム。
【請求項３８】
前記空洞は、化学物質、薬剤、生体分子、タンパク質、ペプチド、及び遺伝物質からなる群からの少なくとも１つを含む材料を保存するように構成されている、請求項３６に記載のシステム。
【請求項３９】
前記材料は前記物質と反応性である、請求項３８に記載のシステム。
【請求項４０】
前記材料は較正基準である、請求項３８に記載のシステム。
【請求項４１】
前記材料は気体、液体、又は固体である、請求項３８に記載のシステム。
【請求項４２】
前記コントローラは、前記複数のセルの各々に印加された電圧を制御するように構成されている、請求項２４に記載のシステム。
【請求項４３】
前記コントローラは、一度に前記複数のセルの１つだけに前記電圧を印加するように構成されている、請求項４２に記載のシステム。
【請求項４４】
前記コントローラは、一度に前記複数のセルの２つ以上に前記電圧を印加するように構成されている、請求項４２に記載のシステム。
【請求項４５】
電源を更に含み、前記コントローラは、該電源を管理するように構成されている、請求項２４に記載のシステム。
【請求項４６】
前記電源が電池である、請求項４５に記載のシステム。
【請求項４７】
前記通信装置は、前記外部デバイスと無線通信するように構成されている少なくとも１つの無線通信モジュールを含む、請求項２４に記載のシステム。
【請求項４８】
前記外部デバイスはコンピュータである、請求項２４に記載のシステム。
【請求項４９】
物質の特性を分析するシステムであって、
支持基板と、
該支持基板により支持されている複数のセンサであって、
各センサが、該基板により支持されており、作用電極及び照合電極を含む一対の電極を含み、該作用電極は電気化学的に活性化され且つ該物質に反応するように構成されており、
ここで、該電極を横切って電圧が印加され、且つ少なくとも該作用電極が該物質に曝露された場合、該物質の該特性に対応する電気特性が生成される、複数のセンサと、
該電極への一連の電気信号を制御し、生成される該電気特性を受信するコントローラと、
を含む、システム。
【請求項５０】
前記コントローラ及び外部デバイスと通信するための通信装置を更に含む、請求項４９に記載のシステム。
【請求項５１】
前記通信装置は、前記外部デバイスと無線通信するように構成されている少なくとも１つの無線通信モジュールを含む、請求項５０に記載のシステム。
【請求項５２】
前記外部デバイスはコンピュータである、請求項５０に記載のシステム。
【請求項５３】
前記電気特性は、前記電極間に生成される電流である、請求項４９に記載のシステム。
【請求項５４】
前記物質の前記特性は、該物質中の生化学的検体のレベルである、請求項４９に記載のシステム。
【請求項５５】
前記生化学的検体はグルコースである、請求項５４に記載のシステム。
【請求項５６】
前記生化学的検体は乳酸塩である、請求項５４に記載のシステム。
【請求項５７】
前記生化学的検体はビリルビンである、請求項５４に記載のシステム。
【請求項５８】
前記物質の前記特性は物理化学的特性である、請求項４９に記載のシステム。
【請求項５９】
前記物理化学的特性は前記物質のｐＨである、請求項５８に記載のシステム。
【請求項６０】
前記物理化学的特性は前記物質中の溶存ガスレベルである、請求項５８に記載のシステム。
【請求項６１】
前記支持基板は可撓性であり、保護膜に接着されるように構成されており、前記物質は、該支持基板の反対側の該保護膜の面上に配置されている、請求項４９に記載のシステム。
【請求項６２】
各センサが、前記電極間に配置されている抵抗素子を更に含み、該電極及び該抵抗素子は、該各センサに接触している前記保護膜を断裂して、該保護膜の反対面上に配置されている前記物質が、少なくとも前記作用電極に接触することを可能にするように構成されている、請求項６１に記載のシステム。
【請求項６３】
前記保護膜は角質層であり、前記物質は該角質層の下に位置している間質液である、請求項６１に記載のシステム。
【請求項６４】
前記保護膜は関門組織である、請求項６１に記載のシステム。
【請求項６５】
各センサが、前記支持層内部に空洞を更に含み、前記電極の少なくとも一部が該空洞内部に配置されており、該空洞が前記保護膜の反対面上に配置されている前記物質と連通することを可能にするために、該空洞が前記抵抗素子により開かれるように構成されている、請求項６１に記載のシステム。
【請求項６６】
前記空洞は、前記物質の試料を受容するように構成されている、請求項６５に記載のシステム。
【請求項６７】
各センサが、前記支持基板内部に空洞を更に含み、該空洞は、化学物質、薬剤、生体分子、タンパク質、ペプチド、及び遺伝物質からなる群からの少なくとも１つを含む材料を保存するように構成されている、請求項４９に記載のシステム。
【請求項６８】
前記材料は前記物質と反応性である、請求項６７に記載のシステム。
【請求項６９】
前記材料は較正基準である、請求項６７に記載のシステム。
【請求項７０】
前記材料は気体、液体、又は固体である、請求項６７に記載のシステム。
【請求項７１】
前記コントローラは、前記複数のセンサの各々に印加された前記電圧を制御するように構成されている、請求項４９に記載のシステム。
【請求項７２】
前記コントローラは、一度に前記複数のセンサの１つだけに前記電圧を印加するように構成されている、請求項７１に記載のシステム。
【請求項７３】
前記コントローラは、一度に前記複数のセンサの２つ以上に前記電圧を印加するように構成されている、請求項７１に記載のシステム。
【請求項７４】
電源を更に含み、前記コントローラは、該電源を管理するように構成されている、請求項４９に記載のシステム。
【請求項７５】
前記電源は電池である、請求項７４に記載のシステム。
【請求項７６】
前記複数のセンサは、前記支持基板上に、複数の列及び複数の行を含むグリッド内に配列されており、前記システムは、該複数のセンサを前記コントローラに接続する複数の列アドレス導電性パス及び複数の行アドレス導電性パスを更に含む、請求項４９に記載のシステム。
【請求項７７】
前記複数のセンサを前記コントローラに接続するように構成されている複数のゼロ挿入力コネクタを更に含む、請求項４９に記載のシステム。
【請求項７８】
生体分子を含む物質の特性を感知するセンサであって、
基板により支持されており、作用電極及び照合電極を含む一対の電極であって、該作用電極は電気化学的に活性化され、該物質に反応するように構成されている、一対の電極、を含み、
該電極を横切って電圧が印加され且つ少なくとも該作用電極が該物質に曝露された場合、該物質の特性に対応する電気特性が生成される、
センサ。
【請求項７９】
前記作用電極は、酵素を用いて電気化学的に活性化される、請求項７８に記載のセンサ。
【請求項８０】
前記生体分子は、グルコース、乳酸塩、ビリルビン、エタノール、ピルビン酸塩、及びシトクロムＰ−４５０  ２Ａ６酵素からなる群から選択される、請求項７９に記載のセンサ。
【請求項８１】
前記作用電極は、抗体を用いて電気化学的に活性化される、請求項７８に記載のセンサ。
【請求項８２】
前記生体分子はグリコシル化ヘモグロビン及びグリコシル化タンパク質、インスリン、コレステロール、Ｃ反応性タンパク質、ホモシステイン、オレキシン、Ｐ．  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのヒスチジンリッチ・タンパク質２、寄生生物の乳酸デヒドロゲナーゼ、前立腺特異的抗原、前立腺膜特異的抗原、エストロゲン、上皮成長因子、インスリン成長因子、血球凝集素、ノイラドミニダーゼ、開裂したカスパーゼ−３の１７ｋＤａサブユニット、ｐ５４様のタンパク質、免疫グロブリン、麻酔剤、レプチン、グレリン、ビタミン、葉酸、クレアチン・キナーゼ、トロポニン、Ｃ反応性タンパク質、腫瘍壊死因子受容体１及び２、クレアチン・ホスホキナーゼ、クレアチニン、トロポニン、インターロイキン１、２及び６、インターロイキン−２受容体、腫瘍壊死因子−アルファ、ｎ−ニトロソアミン、ニコチン、コチニン、アヘン剤、コカイン、及び胞子代謝産物からなる群から選択される、請求項８１に記載のセンサ。
【請求項８３】
前記生体分子は、インフルエンザ・ウィルス、複数の硬化症ウィルス、デング熱、マラリア、ＨＩＶ、及び結核からなる群から選択される、請求項８１に記載のセンサ。
【請求項８４】
前記電気特性は、電流、静電容量、抵抗、電圧様電位、及び起電力からなる群から選択される、請求項７８に記載のセンサ。
【請求項８５】
前記電極間に配置されている抵抗素子を更に含み、該電極及び該抵抗素子は、少なくとも前記作用電極が前記物質に曝露されるように、少なくとも該作用電極と該物質との間に位置する保護膜を断裂するように構成されている、請求項７８に記載のセンサ。
【請求項８６】
前記保護膜は、前記センサに接触している角質層の死んだ皮膚細胞を含み、前記物質は、該角質層の下に位置している間質液を含む、請求項８５に記載のセンサ。
【請求項８７】
前記基板は、その片面に接着剤を有する可撓性基板であり、該接着剤は、前記保護膜に接着するように構成されている、請求項８５に記載のセンサ。
【請求項８８】
前記基板はポリマーを含む、請求項８７に記載のセンサ。
【請求項８９】
前記ポリマーはＳＵ−８である、請求項８８に記載のセンサ。
【請求項９０】
前記ポリマーはポリメチルメタクリレートである、請求項８８に記載のセンサ。
【請求項９１】
前記ポリマーはポリジメチルシロキサンである、請求項８８に記載のセンサ。
【請求項９２】
前記基板内部に空洞を更に含み、前記電極の少なくとも一部が該空洞内部に配置されており、該空洞が前記物質と連通することを可能にするために、該空洞が該抵抗素子により開かれるように構成されている、請求項８５に記載のセンサ。
【請求項９３】
前記空洞内部に含まれている材料を更に含み、該空洞は、該空洞が開かれた後に、前記作用電極として前記保護膜の反対側の面上の位置まで該材料を送達するように構成されている、請求項９２に記載のセンサ。
【請求項９４】
前記材料は、化学物質、薬剤、生体分子、タンパク質、ペプチド、及び遺伝物質からなる群からの少なくとも１つを含む、請求項９３に記載のセンサ。
【請求項９５】
前記材料は前記物質と反応性である、請求項９３に記載のシステム。
【請求項９６】
前記材料は較正基準である、請求項９３に記載のシステム。
【請求項９７】
前記材料は気体、液体、又は固体である、請求項９３に記載のシステム。
【請求項９８】
生化学物質含む物質をサンプリングするサンプリング・デバイスであって、
支持基板と、
該基板により支持されており、該支持基板と該物質との間に位置している保護膜を断裂するように構成されている一対の電極と
を含む、サンプリング・デバイス。
【請求項９９】
前記支持基板内部に空洞を更に含み、該空洞は、前記物質の試料を受容するように構成されている、請求項９８に記載のサンプリング・デバイス。
【請求項１００】
前記一対の電極の少なくとも一部は前記空洞に曝露される、請求項９９に記載のサンプリング・デバイス。
【請求項１０１】
前記電極間に配置されている抵抗素子を更に含み、該抵抗素子は、前記保護膜を断裂するように構成されている、請求項９８に記載のサンプリング・デバイス。
【請求項１０２】
前記保護膜は関門組織である、請求項９８に記載のサンプリング・デバイス。
【請求項１０３】
前記保護膜は角質層である、請求項９８に記載のサンプリング・デバイス。
【請求項１０４】
前記支持基板は可撓性である、請求項９８に記載のサンプリング・デバイス。
【請求項１０５】
前記支持基板はポリマーを含む、請求項１０４に記載のサンプリング・デバイス。
【請求項１０６】
前記一対の電極をコントローラに接続するように構成されているゼロ挿入力コネクタを更に含む、請求項９８に記載のサンプリング・デバイス。
【請求項１０７】
前記コントローラは、電源により前記電極に印加された電圧を制御するように構成されている、請求項１０６に記載のサンプリング・デバイス。
【請求項１０８】
前記電源が電池を含む、請求項１０７に記載のサンプリング・デバイス。
【請求項１０９】
物質中の生化学物質を分析するための方法であって、
センサの少なくとも作用電極を該物質に曝露する工程と、
該作用電極及び照合電極を横切って電圧を印加する工程と、
該電極を横切って該電圧を該印加する工程の結果として生成される電気特性を測定する工程と、
該測定された電気特性を該物質の特性と相関させる工程と
を含む、方法。
【請求項１１０】
前記物質の前記特性は、前記物質中の生化学的検体のレベルである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記物質の前記特性は物理化学的特性である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記電気特性は、電流、静電容量、抵抗、電圧様電位、及び起電力からなる群から選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１３】
前記電気特性は前記電流である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記曝露する工程の前に、前記電極及び該電極間に配置されている抵抗素子に一連の電圧パルスを付与することにより、保護膜を貫通する毛細管を作製する工程を更に含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１５】
前記物質を前記保護膜の下から前記毛細管を通じて吐き出させる工程を更に含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記保護膜は関門組織を含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記保護膜は角質層を含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１８】
前記物質に対して材料を放出する工程を更に含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１９】
前記材料は、化学物質、薬剤、生体分子、タンパク質、ペプチド、及び遺伝物質からなる群からの少なくとも１つを含む、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記材料は前記物質と反応性である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記物質の前記特性を遠隔デバイスへ無線通信する工程を更に含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１２２】
送達デバイスの支持層内の空洞を満たすための方法であって、
孔が該空洞の上方に位置するように、該支持層上において中に該孔を有する密封層を配置する工程と、
材料で該空洞を満たす工程と、
該孔が該空洞から離れ且つ該空洞が該密封層により覆われるように、該支持層に対して該密封層を配置する工程と、
該密封層を該支持層に結合する工程と
を含む、方法。
【請求項１２３】
前記空洞を前記満たす工程が、ガラス・キャリア内の孔が、前記密封層内の前記孔に実質的に合わせて配置されるように、該密封層に対して、中にレザーバ及び該孔を有する該ガラス・キャリアを配置する工程、ならびに前記材料で該レザーバを満たし、該材料が該レザーバから該ガラス・キャリア内の該孔及び該密封層内の該孔を通って流出し、該空洞を満たす工程を含む、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記支持層は、前記空洞に平行な少なくとも１つの毛細管孔を含み、該支持層に対して前記密封層を前記配置する工程は、該密封層を移動させて、該密封層内の前記孔を該支持層内の該毛細管孔に合わせて配置する工程を含む、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２５】
物質の特性を分析するデバイスを製造する方法であって、
支持基板上に配置されている複数のコネクタと複数の電極との間を結線する工程と、
該複数の電極を高分子マトリクスに曝露する工程と、
接地に対して該複数の電極から選択された電極に電気化学ポテンシャルを付与する工程と、
該選択された電極を該高分子マトリクスで被覆する工程と
を含む、方法。
【請求項１２６】
前記複数の電極を、前記第１の高分子マトリクスとは異なる第２の高分子マトリクスに曝露する工程と、
接地に対して前記複数の電極から他の選択された電極に電気化学ポテンシャルを付与する工程と、
該選択された電極を該第２の高分子マトリクスで被覆する工程と
を更に含む、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記コネクタはゼロ挿入力コネクタである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
前記ゼロ挿入力コネクタは、前記支持基板の前面、後面、及び／又は側面上に配置されている、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記高分子マトリクスは、前記物質に反応するための抗体を含む、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３０】
前記高分子マトリクスは、前記物質に反応するための酵素を含む、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３１】
前記高分子マトリクスはレドックス電子メディエータを含む、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３２】
前記コネクタはまた、前記デバイスが前記物質の前記特性の分析に使用されている場合、前記電極に電圧を供給するために使用される、請求項１２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００５年１２月９日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４２８７号、表題“Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  Ｔｒａｃｅ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓａｍｐｌｉｎｇ，Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”（これは、米国仮特許出願第６０／６３４，７８３号、表題“Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ”からの優先権を主張する）に関し、かつこの優先権を主張する（これらの全体の内容が、両方とも参考として本明細書に援用される）。
【０００２】
発明の分野
本発明は、可搬式の生化学的監視及び生体分子的監視、遠隔診断、及び接続された医療の分野に関する。更に詳細には、本発明は、構成可能で柔軟な個人の健康状態の監視及び材料送達システムのための方法、装置、及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
体液の非侵襲的経皮的サンプリングは、長きに亘り医学研究の１つの目標となっている。この目標を達成しようする先行技術が、例えば、その内容が本明細書により参照により援用されている、「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ」という名称の、Ｃｕｒｒｉｅらに対する２００５年５月３日発行の特許文献１に記載されている。
【０００４】
経皮的サンプリングにおける先行の試みは、通常、表皮の最外層即ち角質層に比較的大きな孔を作ることを特徴としている。角質層は、事実上皮膚の表面であり、主に、核のない死細胞で構成されている。孔は、通常、熱アブレーション若しくはレーザ・アブレーション又は細針を用いる穿刺により作られ、下層の生存表皮まで達する。生存表皮からの間質液、又は血管系末端からの体液は、次いで、通常、皮下から経皮デバイス内へ吸い上げられるか又は搾り取られ、経皮デバイスでは、微細加工チャネル及び光誘導のシステムを使用して分光学的に分析される。
【０００５】
そのようなシステムは、通常、孔の大きさが局所刺激を生じるのに十分な約数十ミクロンであるということを含む、多くの欠点を有する。このことにより炎症が起こることが多く、それにより、通常、数時間から数日より長い間チャネルが開いたままになることを阻止する。
【０００６】
更に、複雑なシステムの微細加工は、通常、シリコン基板の使用を必要とする。シリコン基板は比較的非可撓性であり、それにより、近接した表面接触を困難にし、経皮検出器と角質層を貫通する孔との間の横方向の動きをもたらす。通常は直径数十ミクロンである経皮孔の大きさの故に、僅かな横方向の動きであっても、そのようなデバイスを動作不能にする可能性がある。
【０００７】
更により広範な用途に使用されるように構成されてもよい、構成可能で柔軟な個人の健康状態の監視及び送達システム提供することが望ましい。また、経皮的サンプリング及び非経皮的サンプリングを含む、侵襲的、低侵襲的、且つ非侵襲的手続きにおいて使用されてもよいサンプリング・デバイスを提供することが望ましい。
【特許文献１】米国特許第６，８８７，２０２号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
要旨
本発明は、全般的に、柔軟で構成可能な小システムに共同に設置するシステム及び方法、並びに生体から得られる生体組織又は物質において実施される多層基板サンプリング、迅速な分析、生物試料保存、及び送達の機能に関する。以下に記載されている複数の応用領域では、サンプリングの種類には、化学的、生化学的、生物学的、熱的、機械的、電気的、磁気的、且つ光学的なサンプリングが含まれてもよい。一般に、サンプリング点で実施される分析は、採取された試料を測定し、その値を記録する。生物試料保存機能は、該システムによる生体上での又は独立した分析システムによる遠隔地での後続の検査又は分析のために、検体の小試料をカプセル化し、それを保存する。保存されると、試料は、正確なサンプリング時間における生物学的状態の記録を提供することができる。サンプリング点での送達は、化学的、生化学的、生物学的、熱的、機械的、電気的、磁気的、且つ光学的な刺激を含み得る。
【０００９】
測定の結果は、サンプリング時点の定量スナップショット及び測定される組織又は監視される生体の健康状態の測定値を提供してもよい。正常な生物医学的範囲に入らない値が測定された場合、予測される疾病状態を報告することができ、診療を行なって生体をその健康な状態まで回復させてもよい。
【００１０】
監視は生物学的過程の定期的測定活動（例えば、生理的、生化学的、又は代謝的な）として広く定義されており、入力された生物学機能が正常で機能を果たす健康な区域内にある範囲を定めようと試み、その結果、検出される欠如に対して時宜を得た是正処置を行うことができるようにする。評価は、測定結果がそれにより分析され、個人及び集団の標準に対して明確に判定される過程である。同様に、人の生物学的環境（空気、食物、水、薬物、温度等）、動物の組織又は生体を、生物学的過程に対するその入力に関して監視することができる。本システムがそれに関して構成されている監視の種類の例には、安全のための生物学的環境及び化学的環境の監視、個人の健康基準行動を発見し維持するための監視、早期疾病発見に関する監視、二次的影響（疾病の負担）を含む疾病の増悪に関する監視、投薬を含む医学的介入、治療効果の監視、治療遵守の監視、及び／又は再発可能性の監視が含まれる。
【００１１】
これらの状況における監視は、短時間又は長期間のどちらかとすることができる。所望の準備された又は制御された一時に、単一の測定のみが行なわれてもよい。反復される測定の時間尺度は、数分から数週まで、又は１時間超えから数十時間超えまで、可変であってもよい。生化学濃度尺度は、微量１ｐｇ／ｄｌから高濃度１ｇ／ｄｌまで、又は１２桁を超えて変化してもよい。
【００１２】
システムの使い捨てのサンプリング部品は、監視される組織の形状を取るように且つそれに接着するように変形させるために機械的に柔軟であってもよく、構造的且つ機能的な膜の複数の薄層でできていてもよい。以下に記載するように、得られる接触は低侵入的であり、即ち組織の生存機能を妨害しないか、又はその存在により測定標的を混乱させない。同様に、柔軟なサンプリング部品は、生体液及び生物学的試料又は化学的試料の分析のために、適切な筐体内に嵌め込むことができる。センサは、頬、歯肉、鼻、咽喉、洞、耳、及び目の組織などの異なるサンプリング部位に取り付けられてもよい。各位置は、特有のサンプリング特性を示す可能性がある。例えば、目及び内耳は、血液脳関門の内側にある中央神経系へのアクセスを許す。
【００１３】
システム及びその構成要素は、生体上でのサンプリングの位置決め、測定標的の数及び種類、並びに個々の測定の頻度、冗長性、記録及び報告に応じて構成可能である。構成の種類は、次のように分類することができる。測定標的の同定；測定標的の大きさ；試料の位置；非侵襲的、低侵襲的、又は侵襲的などの試料機構のタイプ；採取される試料の種類；試料の保存；試料の修飾；及び単一測定標的の判定数。更に、構成の詳細は、健康状態の監視の目的に合わせるために、経時的に変更される。
【００１４】
以下に更に詳細に記載されるシステムは、次のものを含むがそれらに限定されない広範な応用領域に使用されてもよい。糖尿病の監視及び治療；出血性ショック、外傷、熱傷等を含む蘇生医学；小児黄疸の発見及び治療；スタミナ、身体動作、疲労、及び覚醒の監視；組織生存能力の試験；組織生検の実施；癌及び感染症などの疾病の早期発見並びにそのような疾病の治療に対する応答；細菌、ウィルス、微生物膜、炎症、及び齲蝕などの歯周病の発見及び治療、並びに健康全体を評価するための正常なホルモン、たんぱく質、及び代謝産物；肥満、食事、運動、及び体重、並びに身体組成管理全体の監視；心臓機能及び血管機能並びに卒中の監視；薬剤の発見及び開発スクリーニング；薬剤の薬物動態学、個人投薬、有効性、安全性、毒性、二次的影響、干渉研究及び薬理学的研究、並びに臨床試験；インフルエンザ、マラリア、及びデング熱を含むがそれらに限定されない感染症の発見及び治療；人工装具の制御及び治療応答などのための短期及び長期のインターフェースに関する神経インターフェース；抑うつ、不安、多発性硬化症などの神経疾患の監視；動物、作物、水、食料供給等の監視；喫煙、飲酒、麻酔剤などの物質並びに薬剤の使用及び乱用の監視；抗凝血剤などの薬剤を投与する病院。更に、システムを生物医学器具類と併せて使用してもよく、放射線、化学療法、運動、透析、人工呼吸器、組織及び器官の支持システムに関する治療効果の直結フィードバックを提供してもよい。システムはまた、術前及び術後の両方に、除去されることになる組織及び移植されることになる組織の生存能力及び機能性に関する移植組織監視のために使用されてもよい。
【００１５】
対象の生物学的状態を監視する方法を提供することは、本発明の一態様である。ある実施形態では、該方法には、サンプリング、分析及び送達デバイスのセンサを標的生体分子を含む物質に曝露し、センサに電気信号を供給する工程と、電気信号に応答してセンサにおいて電気特性を測定する工程と、測定された電気特性を生物学的状態と関連付ける工程と、測定された生物学的状態が正常であるかまたは異常であるかを判定する工程と、測定された生物学的状態が異常である場合に信号を生成する工程と、が含まれる。
【００１６】
ある実施形態では、標的生体分子は、グルコース、乳酸塩、ビリルビン、エタノール、ピルビン酸塩、及びシトクロムＰ−４５０  ２Ａ６酵素からなる群から選択される。
【００１７】
ある実施形態では、標的生体分子は、グリコシル化ヘモグロビン及びグリコシル化タンパク質、インスリン、コレステロール、Ｃ反応性タンパク質、ホモシステイン、オレキシン、Ｐ．  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのヒスチジンリッチ・タンパク質２、寄生生物の乳酸デヒドロゲナーゼ、前立腺特異的抗原、前立腺膜特異的抗原、エストロゲン、上皮成長因子、インスリン成長因子、血球凝集素、ノイラドミニダーゼ（Ｎｅｕｒａｄｍｉｎｉｄａｓｅ）、開裂したカスパーゼ−３の１７ｋＤａサブユニット、ｐ５４様のタンパク質、免疫グロブリン、麻酔剤、レプチン、グレリン、ビタミン、葉酸、クレアチン・キナーゼ（ＣＫ及びＣＫ−ＭＢ）、トロポニン、Ｃ反応性タンパク質、腫瘍壊死因子受容体１及び２、クレアチン・ホスホキナーゼ（ＣＫ及びＣＫ−ＭＢ）、クレアチニン、トロポニン、インターロイキン１、２及び６、インターロイキン−２レセプト（ｒｅｃｅｐｔｏｔ）、腫瘍壊死因子−アルファ、ｎ−ニトロソアミン、ニコチン、コチニン、アヘン剤、コカイン、及び胞子代謝産物からなる群から選択される。
【００１８】
ある実施形態では、標的生体分子は、インフルエンザ・ウィルス、複数の硬化症ウィルス（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｖｉｒｕｓｅ）、デング熱、マラリア、ＨＩＶ、及び結核からなる群から選択される。
【００１９】
生体分子監視の方法を提供することが本発明の別の態様である。ある実施形態では、方法は、生化学物質を含む物質をサンプリングする工程と、一対の電極を用いて物質を分析する工程とを含む。該一対の電極は、支持基板上に配置されている。該方法はまた、サンプリングする工程及び分析する工程をコントローラで制御する工程と、コントローラと遠隔デバイスとの間で情報を伝達する工程と、を含む。
【００２０】
少なくとも１つの生化学物質をサンプリングし、分析し、且つ／又は送達するシステムを提供することが、本発明の一態様である。ある実施形態では、システムは、支持基板、及び支持基板により支持されており且つ複数の列及び複数の行に配列されている複数のセルを含む。複数のセルの各々は、生化学物質をサンプリングし、分析し、且つ／又は送達するように構成されている。システムはまた、当該生化学物質に関連する物質を有する複数のセルの各々の相互作用を制御するように構成されているコントローラを含む。コントローラは、複数の列アドレス導電性パス、複数の行アドレス導電性パス、及び複数のゼロ挿入力コネクタ（zero-insertion force connector）を介して複数のセルに接続されている。システムは、更に、コントローラ及び外部デバイスと通信するように構成されている通信デバイスを含む。
【００２１】
物質の特性を分析するシステムを提供することが、本発明の別の態様である。ある実施形態では、システムは、支持基板、及び支持基板に支持されている複数のセンサを含む。各センサは、基板により支持されている一対の電極を含む。該一対の電極は、作用電極及び照合電極を含む。作用電極は電気化学的に活性化され、物質に反応するように構成されている。電圧が電極を横切って印加され、且つ少なくとも作用電極が物質に曝露された場合、物質の特性に対応する電気特性が生成される。システムはまた、電極に対する一連の電気信号を制御し、生成される電気特性を受容するコントローラを含む。
【００２２】
生体分子を含む物質の特性を感知するセンサを提供することが、本発明の更なる態様である。ある実施形態では、センサは、基板により支持されている一対の電極を含む。該一対の電極は、作用電極及び照合電極を含む。作用電極は電気化学的に活性化され、物質に反応するように構成されている。電圧が電極を横切って印加され、且つ少なくとも作用電極が物質に曝露された場合、物質の特性に対応する電気特性が生成される。
【００２３】
生化学物質を含む物質をサンプリングするサンプリング・デバイスを提供することが、本発明の更に別の態様である。ある実施形態では、サンプリング・デバイスは、支持基板、及び基板により支持されている一対の電極を含む。該一対の電極は、支持基板と物質との間に配置されている保護膜を断裂するように構成されている。
【００２４】
物質中の生化学物質を分析する方法を提供することが、本発明の一態様である。ある実施形態では、方法は、センサの少なくとも作用電極を物質に曝露する工程と、作用電極及び照合電極の全体に亘って電圧を印加する工程と、電極を横切って上記電圧を上記印加する工程の結果として生成される電気特性を測定する工程と、測定された電気特性を物質の特性と関連付ける工程とを含む。
【００２５】
送達デバイスの支持層内の空洞を満たす方法を提供することが、本発明の更なる態様である。ある実施形態では、方法は、孔が空洞上方に配置されるように、孔を有する密封層を支持層上に配置する工程と、空洞を材料で満たす工程と、孔が空洞から離れて空洞が密封層により覆われるように支持層に対して密封層を配置する工程と、密封層を支持層に結合する工程とを含む。
【００２６】
物質の特性を分析するためのデバイスを製造する方法を提供することが、本発明の一態様である。ある実施形態では、方法は、支持基板上に配置されている複数のコネクタと複数の電極との間に結線する工程と、複数の電極を高分子マトリクスに曝露する工程と、接地に対して複数の電極から選択された電極に電気化学ポテンシャルを付与する工程と、選択した電極を高分子マトリクスで被覆する工程とを含む。
【００２７】
システムのこれら及び他の態様は、ここで、添付図面を参照して記載される。
【００２８】
本発明の発明概念を理解するために、添付図面を考察することが有効である。該図面では、可能な限り、同様の番号は同様の要素を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
詳細な説明
システム及び方法の概観
本発明は、全般的に、構成可能で柔軟な個人の健康状態の監視及び送達システムのための方法、装置、及びシステムに関する。更に詳細には、本発明は、物質の選択的サンプリングのためのシステム及び方法に関する。上記物質には、間質液及び生体液が含まれるがそれらに限定されず、対象特性の選択的測定に関しては、試料中に存在する生体分子が含まれるがそれらに限定されない。更に、該システム及び方法は、化学物質、生化学物質、及び薬剤を含むがそれらに限定されない保存されている材料の、命令に応じた放出を提供してもよい。
【００３０】
図１は、本発明の構成可能で柔軟な個人の健康状態の監視及び送達システム１０の実施形態を示す概略図である。図示した実施形態では、システム１０は、３つの共働デバイスを含む。該共働デバイスには、サンプリング、分析及び送達デバイス１２、並びにサンプリング、分析及び送達デバイス１２と通信している制御デバイス又はコントローラ１４、並びに遠隔ロガー、コントローラ、又は任意の他のデバイスとの往復のデータ伝送を可能にする通信デバイス１６を含む。上記任意の他のデバイスは、データを伝送且つ／又は受信するように構成されている。
【００３１】
以下で更に詳細に説明される通り、サンプリング、分析及び送達デバイス１２は、物質をサンプリングするように且つ／又は物質を分析するように且つ／又は化学物質、生化学物質、又は薬剤などの材料をサンプリングされ且つ／又は分析された物質のところへ送達するように構成されてもよい。そのようなものとして、「サンプリング、分析及び送達デバイス」という語句は、デバイスは全ての実施形態において３つの機能全てを提供する必要があるという意味に取られるべきではない。それとは反対に、いくつかの実施形態では、デバイス１２は、物質をサンプリングし且つ物質を分析するように、又は物質をサンプリングのみし、物質を分析のみするように構成されてもよい。これら３つの機能の任意の組合せは、本発明の範囲内であると見做される。以下でより詳細に説明される通り、ある実施形態では、デバイス１２は、複数の電気化学センサ・セルを含む、柔軟で、伸展性で、無菌で、使い捨ての微小流体電気化学チップであってもよい。
【００３２】
ある実施形態では、コントローラ１４は、可撓性のケーブル及びコネクタを含んでもよい。該コネクタは、コントローラ１４が複数の電気化学センサ・セルと通信するように、デバイス１２に接続している。コントローラ１４はまた、無線制御及びメッセージング・ユニットを含む。メッセージング・ユニットは、通信デバイス１６と通信するように構成されており、通信デバイス１６は、好ましくは無線の遠隔コンピュータ、又はデータを受信するように構成されている任意の他のデバイスと通信するように構成されてもよい。例えば、遠隔デバイスは、携帯電話、カメラ、音楽プレーヤ、又はメモリを含む任意の他のデバイスであってもよい。また、コントローラ１４及び通信デバイス１６は、以下で更に詳細に説明される。
【００３３】
システム１０の実施形態が、所定の状態に関して物質を監視することが所望される広範な用途に使用されてもよいことが、当業者に理解されるであろう。一般に、システム１０は、疾病などの特定の異常な生化学的状態に関して監視し、発見時にそのような状態を治療するのに使用されてもよい。
【００３４】
図２５に示す通り、ある実施形態では、本明細書に記載されているシステム１０を用いて対象の疾病などの生化学的状態を監視する方法２００を提供する。対象は、人、動物、生体組織、器官、又は食物若しくは水などの非生物物質であってもよい。本実施形態の方法２００は、２０２において開始する。２０４において、サンプリング、分析及び送達デバイス１２のセンサは、デバイス１２を対象上の適切な位置に配置することにより、標的生体分子を含む物質に曝露されてもよい。デバイス１２は、コントローラ１４及び通信デバイス１６を介して監視システムに連絡されていてもよい。デバイス１２が所定の位置にあり且つシステム１０が機能していると、対象の正常な健康基準行動を確定するために、対象は、所定の時間の間に監視されてもよい。例えば、対象の間質液のサンプリングにより発見される可能性のある対象の血流内の生体分子が、その特定の対象内部の「正常」濃度を得るために分析されてもよい。試料は、２０６においてセンサへの電気信号を供給すること、且つ２０８において、電気信号に応答して生成された、センサにおける電気特性を測定することにより、分析されてもよい。次いで、２１０において、測定された電気特性は生物学的状態と関連付けられてもよい。いくつかの実施形態では、対象の正常な健康基準行動は既知であってもよく、システム１０にプログラムされていてもよい。基準が確定された後、対象は、２０６、２０８及び２１０と同一の工程を使用して、２１２において標的生体分子の濃度の上昇又は低下などの異常がシステムにより発見されるまで、システム１０を用いて継続して監視されてもよい。
【００３５】
異常が発見されると、２１４において信号が生成されてもよく、コントローラ１４に伝達されてもよい。この時点で、２１６において、コントローラ１４は監視を継続するか、この時点で方法が２０６に戻るかを決定してもよく、又はデバイス１２に合図して、２１８において、デバイス１２内部の空洞から物質まで材料を送達することを決定してもよく、その後、方法は２０６に戻ってもよい。対象は、材料の有効性及びコンプライアンスが監視されてもよいように、継続して監視されてもよい。更に、コントローラ１４は、異常により生じる任意の二次的影響を検出するために、デバイス１２に合図して別のセンサを物質に曝露してもよい。システム１０は、異常が消失したと判定された場合、材料の送達を停止するように構成されてもよい。次いで、異常の再発の可能性に関して、システムを用いて対象が監視されてもよい。再発があることが発見されると、材料は対象まで再度送達されてもよいか、又は別の物質が供給されてもよく、対象は継続して監視されてもよい。いかなる時点でも、監視を中止すべきと判断された場合、２２２において方法は終了する。特に、２１２において異常がないと判定された場合、コントローラ１４は継続して合図し、２２０において、デバイス１２上の同一のセンサ又は別のセンサに電気信号を供給してもよいか、又はコントローラ１４は、センサへの信号供給を停止してもよく、２２２において方法は終了する。
【００３６】
前述した監視の時間間隔は可変としてもよいか、又は数分から数週間までの範囲で所定の間隔に設定されてもよい。デバイス１２のセル１８内部のセンサは、約１ｐｇ／ｄｌ（微量）から約１ｇ／ｄｌ（高濃度）までの広範囲で、標的生体分子の濃度を検出するように構成されてもよい。
【００３７】
デバイス１２は、内部位置及び外部位置を含む、対象の身体上の多数の組織位置に配置されるように構成されてもよい。例えば、外部位置には、対象の腕、脚、頸部、手、足、及び顔の皮膚が含まれてもよい。内部位置の例には、対象の口（頬、歯肉、及び舌を含む）、鼻及び洞の経路、咽喉、耳、並びに目の組織等が含まれる。目又は内耳の部分にデバイスを取り付けることにより、中央神経系に関する情報にアクセスしてもよい。
【００３８】
システム１０はまた、疾病の危険性がある個人、患者、又は集団に関する化学的パネル全体を監視するように構成されてもよい。ある実施形態では、システムは、緊急な救命救急診療を必要とする患者、ショック状態にある患者、ある種の外傷を患う患者、更に意識のない患者の蘇生での使用のために構成されてもよい。デバイス１２を患者に貼付することにより、標的生体分子のリアルタイムの分析を実施することができ、たとえ患者が話すことができなくても、患者に関する更なる情報を医療提供者に提供することができる。実施形態において、システム１０は、慢性重症疾患を監視し治療して、疾病の早期発見及び／又は治療療法に対する反応を得るために監視するように構成されてもよい。
【００３９】
サンプリング、分析及び送達デバイス
図２は、デバイス１２の機能的構成要素を示す概略図である。図示した通り、デバイス１２は、複数のサンプリング、分析及び送達セル１８を含む。「サンプリング、分析及び送達セル」という語句は、セルが全ての実施形態において３つの機能全てを提供する必要があるという意味に取られるべきではない。それとは反対に、いくつかの実施形態では、１つのセル１８は、物質をサンプリングし且つ物質を分析するように構成されてもよく、１つのセル１８は、物質をサンプリングだけし、物質を分析だけし、物質へ材料を送達だけするように構成されてもよい。単一セルにおけるこれら３つの機能の任意の組合せは、本発明の範囲内であると見做される。
【００４０】
図示した実施形態では、セル１８は、複数の列及び行の中に配列されている。他の配列も検討されるのであり、図示した実施形態は、決して、限定することを意図するものではない。デバイス１２はまた、複数の電気的接触パッド２０を含む。該電気的接触パッドは、コントローラ１４及び複数の導電性パス２２と連絡するように構成されている。該導電性パスはセル１８を接触パッド２０に接続する。セル１８は、組織などの分析される試料に接触して配置されている領域２４内に配置されている。デバイス１２は、電気デバイス識別領域２６を随意に含んでもよい。電気デバイス識別領域は、デバイス１２がそこに接続された場合、特定のデバイス１２がコントローラ１４により識別されることを可能にする。
【００４１】
間質液中に存在する生体分子が経皮的にサンプリングされることになる一実施形態では、デバイス１２は対象の皮膚に密接して配置され、圧力又は接着剤により所定の位置に保持される。正確に予め決定され制御される一連の電気パルスは、熱及び局所電界を生成するために、セル１８内に配置されている種々の選択可能な電極の１対又は数対に付与されてもよい。熱及び局所電界は、生存表皮内のそれらの真下にある生体細胞を損傷することなく角質層の死んだ皮膚細胞を断裂する。このことにより、間質液は、デバイス１２上のその点の表面に向かって流出してそこを浸し、何時間も即ち角質層が再形成するまで、下層組織の濃度と平衡状態にある濃度を維持することが可能になる。
【００４２】
角質層が断裂されたその正確な位置で、１対又は複数対の電気化学的電極は、間質液の１つ又は複数の特性を選択的に測定するために、いくつかの方法の中の１つで配置され用意されてもよい。これらの特性には、生化学的検体などの生体分子の濃度、及び／又は溶存ガスのｐＨ又は濃度などの物理化学的特性が含まれるがそれらに限定されない。そのような測定は、性質上継続的であってもよく、角質層が修復されるまで、これらの濃度の任意の時間変化を確実に追跡してもよい。以下でより詳細に説明される通り、各セルにおける電極の調製には、所望の測定を開始する前に、反応表面を保護するカプセル化が含まれてもよい。カプセル化は、標的生体分子に応じて、例えば接着膜、結合膜、帯電膜、導電性膜等、不透過性膜及び反応性膜により、又は種々の用途のために選択される選択的透過性膜により実現されてもよい。
【００４３】
ある実施形態では、分析される生体液を含む物質は、食物、水、空気、全血、尿、唾液、化学反応物、及び培地を含むがそれらに限定されない種々の試料から既に収集されていてもよい。そのような実施形態では、生体液を含む物質の少量が、静的に又は表面を横断する連続流により、デバイス１２の表面に塗布されてもよい。コントローラ１４は、１つ又はいくつかの選択的検出セル１８を開いて生体液の特定の濃度を監視し始めるように構成されてもよい。例えば、診療時点で直ちに採血を分析することができるか、又は化学的生物学的に汚染のない純度を得るために空気及び水の試料を継続的に監視することができる。更に、セル１８が使い果たされるか、又は新たな汚染の脅威が確認された時、新しいセル１８をその所定の位置で開くことにより、セル１８を交換することができる。システム１０は、分析及び監視システムに特有の用途を提供するように構成可能である。
【００４４】
サンプリング
図３は、デバイス１２上の多数のうちの１つであってもよい単一のセル１８の実施形態の一部の概略上面図である。本実施形態では、セル１８は、サンプリング、分析及び送達のために構成されており、サンプリング及び分析の両方のための構成要素は、柔軟基板４０の表面上に曝露される。デバイス１２が非平坦面に取り付けられる用途では、該基板は、デバイス１２が非平坦面の表面に適合できるように、可撓性である。埋没されたカプセル化、即ち送達用材料を含んでもよい空洞２８は、外郭線で示されている。最終的に図２に示す導電性パスに接続されている導電性パス３０は、薄い絶縁層により覆われ、選択的作動電極３２及び照合電極３４の一部を形成する。図３に示す通り、露出した電気的抵抗素子部分３６は、他の導電性パス３９の露出区域３８に結合する。
【００４５】
図４Ａは、サンプリング及び分析セル１８の実施形態の概略上面図である。この配置図では、選択的作動電極３２及び照合電極３４は、第２の導電性パスの導電性パス３８の露出した区域により結合されており、その結果、角質層の断裂及びクロノアンペロメトリー分析測定又は他の電気特性分析測定を、同じ電極３２、３４により行うことができる。
【００４６】
図５は、図３の実施形態のＡ−Ｂに沿った横断面を示す。該横断面は、可撓性基板４０の部分上にある選択的作動電極３２であってもよい分析電極の近傍にある抵抗素子３６を示す。
【００４７】
図６は、図３に示す構成の変形の概略横断面である。そこでは、分析電極３２及び３４は、基板４０内の空洞内部にカプセル化されており、基板材料の薄膜上のサンプリング点にある。空洞２８は、サンプリング部位に送達される材料で満たされていてもよいか、又は空洞２８は空でもよい。
【００４８】
図７は、図６と同一の横断面を示す。そこでは、抵抗素子の作動により、基板の薄膜に裂け目４２が生じている。この裂け目４２は、分析電極３２、３４を分析される物質に曝露させることになり、また、任意のカプセル化された送達材料を空洞２８からサンプリング部位まで送達することを可能にする。
【００４９】
断裂
いくつかの分析用途の１つでは、デバイス１２は、標的対象の皮膚又は何らかの他の組織若しくは膜に接触して、接着保持されている。図１１は、皮膚などの組織に接触している図６のセルを示しており、鱗状角質層４８、及び間質液がその下に位置している生存表皮組織５０を概略的に示すために簡略化されている。
【００５０】
ある実施形態では、次いで、対象の角質層は、１秒未満継続する約２Ｖの一連の電圧パルスを付与することにより断裂されてもよい。必要な正確な順序及び電圧は、特定の対象及び断裂する組織の位置及び性質に関して調節されなければならない。試料電極間での熱及び電圧の低下は、角質層の死細胞を除去しないが、それらの間の結合に役立ち、それにより、毛細管開口部を作り出す。毛細管開口部は、生存表皮から試料電極へ間質液を吐き出させる働きをし、十分な体液移行が、角質層真下の生存組織内の間質液との平衡を保ち平衡を動的に維持することを可能にする。
【００５１】
関門組織の断裂は、機械的手段（例えば、針）によるアブレーション及びポレーションなどの過程が通常用いられる先行技術とは異なる。アブレーションは、特定の標的細胞の除去を指す。障壁細胞は生体細胞ではないことが多く、鱗状且つ生体形状よりも平らである場合もあり、近接して等角で詰め込まれており、細胞壁を構成する生体分子間の化学結合により互いに接着している。断裂の過程は、詰め込まれた障壁細胞間の結合がそれにより徐々に壊れて細胞間に毛細管開口部の形成を可能にする過程を指す。細胞自体は大部分無傷のままである。毛細管の大きさが増大する一時点に、間質液がそれを通って表面まで抜き取られる導電性パスが存在する。流出の速度及び性質は、例えば基礎代謝血圧とは無関係であり、間質液を外部に向けさせる内圧は存在しないことが観察された。サンプリング・デバイス上での且つ毛細管構造又は微小筺体内でのサンプリング点の特別な親水性表面処理を用いて、間質液流を増強することができる。毛細管構造又は微小筺体は、サンプリング・デバイスの場合、表面にパターン化されている。
【００５２】
関門組織の確実な断裂に関するこの独特の技術は、特定の順序及び個別にアドレス指定されるサンプリング電極上での電気エネルギー・パルスの組合せを含む。特に、ヒトの前腕皮膚では、サンプリング電極間にある１つ又は複数の導電薄膜抵抗器が使用された。複数抵抗器では、抵抗値は、高抵抗（例えば、２００Ｏｈｍ）から中抵抗へ低抵抗（５０Ｏｈｍ）へと縦続接続するように選択される。各抵抗器の大きさは、その近傍から除去されることになる障壁細胞の大きさに相当する。これは、５０ミクロンの角質層細胞では、電極間の間隙が１００ミクロン未満のはずであることを意味する。０から２Ｖの電気電圧工程が、１秒未満の短いバーストで電極に印加されてもよく、通常、各パルス毎に０．２Ｖ上昇する。デバイスは、コネクタから電極まで通じる導電線が、抵抗器のところ以外に埋設されるように製造されてもよい。
【００５３】
ある実施形態では、最大４ＭＶ／ｍの中程度の電界が付与されてもよい。次に、最小抵抗素子の温度は、２．２Ｖで、極めて短時間に１４０℃に到達してもよく、次いで、抵抗器が開いてもよい。開口部は、抵抗器及び基礎となるサンプリング・デバイスの材料（多くは、ポリエチレン又はメタクリレートなどの低溶融温度の高分子膜）の精密製造材料、寸法、及び順序により決定される。材料が変形すると断線する。熱プロフィール測定は、温度が５０ミクロン厚さの角質層全体に亘って８０℃未満まで低下することを示す。抵抗器が１つだけしかない場合は、電極は開回路内に入るが、電界は依然としてパルスで電極間に付与される。複数の抵抗器では、電圧工程は、全ての抵抗器が制動し回路を開くまで継続してもよい。ここで、電極は単独で残され、検出電極と照合電極との間の電気化学測定を可能にしてもよい。
【００５４】
細胞を断裂するのではなく細胞をアブレーションすることが望ましい実施形態では、デバイスの表面にヒータを設けてもよい。ヒータは、例えば、細胞をアブレーションするために５０ｍＪパルスの熱エネルギーが角質層細胞に付与されるように構成されていてもよい。そのような装置は、例えば、本明細書に参照により援用されている、米国特許第６８８７２０２号明細書に記載されている。
【００５５】
図１２は、領域５２における障壁細胞の断裂後の図１１のセルを示す概略図である。浸透液路が設けられ、生存表皮細胞５０からの間質液５４が毛管力によりサンプリング部位へと押し進められそこを浸すことを可能にする。以下で説明する通り、電極を浸す間質液５４は、選択的電極３２及び３４により分析されてもよい。
【００５６】
ある実施形態では、断裂用電極自体が電気化学的測定に使用されてもよく、それにより、小型で経済的な製造、高い詰込み密度、並びに接続及び制御回路の簡単化がもたらされる。
【００５７】
いくつかの用途、特にサンプリングされる物質が標的対象の上面に既に配置されている用途では、デバイスは細胞断裂の機構を含みさえしないこともある。
【００５８】
分析
本発明のある実施形態では、２つの試料電極が基板４０により支持されており、抵抗素子により結合されている。電子伝導性酵素固定層が試料電極の少なくとも１つの一部を被覆し、保護層が試料電極の近傍以外のデバイス全体を覆ってもよい。
【００５９】
間質液の分析に関する実施形態では、電子伝導性酵素固定層の近傍に抜き取られた間質液中の任意の標的生体分子が、固定された酵素と相互作用する。この相互作用は、例えば、試料電極を横切って印加される電圧を使用して行なわれるクロノアンペロメトリック測定により検出されてもよい。当然、電極は、例えば抵抗、静電容量等の他の種類の電気特性が測定されてもよいように構成されてもよい。
【００６０】
図９は、図６の横断面を示す。そこでは、分析電極３２及び３６の有効表面積が増大され、ノイズ比に対する対応する電気信号の増加及び該信号の減少を達成する。面積の増大は、空洞の壁上の追加面積を被覆すること及び被保護海綿多孔質電極材料を使用することの両方により達成され得る。
【００６１】
図１０は、図６の横断面を示す。そこでは、分析電極３２及び３４の有効表面積が増大され、ノイズ比に対する対応する電気信号の増加及び信号の減少を達成する。面積の増大は、作用電極３２の表面を、所望の選択的化学的性質を備えて調製された被保護高密度ナノ材料で被覆することにより達成され得る。そのようなナノ材料の調製は、以下でより詳細に説明する。
【００６２】
図１５は、保護膜の反対面には配置されていないサンプリング体液に使用されるセルを示す。図６のセルは、分析される停滞液又は流動液５６に直接接触している。図１６は、空洞２８に体液が進入することを可能にするために開かれた、図１５のセルを示す。空洞内には、電極３２及び３４が配置されている。電極３２及び３４は体液に曝露されており、該電極に電圧が印加され、結果として得られる電気特性が測定されてもよい。
【００６３】
図１７は、サンプリング用の固体又は粉末に使用されるセルを示す。分析される乾燥試料５８がそこに塗布されたか又はそこに収集された図８のセル。図１８は、包含された体液が乾燥した試料５８を浸して溶解し、それにより、分析電極に濃度が存在することを可能にするために開かれた、図１７のセルを示す。
【００６４】
前述したセル及び電極の図示した実施形態は、決して、限定することを意図するものではないが、代わりに、可能性のある構成の例を提供することを意図している。
【００６５】
例えば、間質液などの生体液中に溶解している酸素、二酸化炭素、一酸化炭素（有害）、及び亜酸化窒素を含むがそれらに限定されないガス濃度を測定することが望ましい実施形態では、デバイス１２は、次のように構成されてもよい。ある実施形態では、デバイス１２は、間質液へのアクセスを得るために身体上に配置されてもよい。別の実施形態では、デバイス１２は、デバイス１２を吸入空気及び呼気に曝露し、それにより、実施されることになる気体成分測定を可能にするような方法で、鼻腔又はその付近などの対象の肺換気経路内に配置されてもよい。
【００６６】
その内容全体が参照により本明細書により援用されている、米国特許第６２７０６５１号明細書及び同第７００１４０５号明細書並びに米国特許出願公開第２００１００５２４５９号明細書に記載されているものなどのデバイス１２の検出電極が、これらの気体の選択的精密測定に対して高感度にされてもよい多くの方法がある。デバイス１２の検出電極は、特定の金属及び電解質の薄膜を用いて調製されてもよい。該特定の金属及び電解質は、気体に曝露された場合、ガス分圧の対数に比例して電気化学電圧を選択的に生成する。使用されてもよい電解質材料の中には若干水溶性のものもあり、図１８に層５８で示す通り、疎水性であるが気体分子がその層を透過し通過して検出電極に到達することを可能にするポリマー被覆の薄膜により保護されてもよい。
【００６７】
酸素血液ガスなどの気体を検出する別の方法では、デバイス１２の検出電極は、酸化スズ又はインジウム・スズ酸化物などの材料の薄い半導体多結晶層により結合されてもよい。間質液又は呼気からの酸素は、半導体多結晶材料内に吸収されてもよく、ガス分圧に応じて、電極間のその電気伝導率を修正してもよい。更に、対象気体分子を選択的に吸収する半導体又は絶縁体（ポリマーを含む）の薄膜を使用し、吸収量が、デバイス１２のセル１８内の電極３２、３４間の電気容量の変化として電気的に測定されてもよい。
【００６８】
本発明のある実施形態では、圧電検出デバイスは、デバイス１２の空洞２８内に作られ、抗体−抗原即ちＡｂ−Ａｇの検出を可能にしてもよい。Ａｂ−Ａｇ検出は、結合事象を伴う共振周波数のシフトを監視することにより容易になる可能性がある。ある実施形態では、圧電デバイスは、その受容体に結合している検体を検出するために圧電材料を組み込んでいる片持ち梁及び膜構造を含む。片持ち梁に関しては、２つの検出モードが使用されてもよい。第１に、結合事象が生じた場合、生じる表面応力は応力圧電膜により生成される電圧を測定することにより測定されてもよい。第２に、結合事象に起因する量の変化の結果としての片持ち梁の共振周波数のシフトが検出されてもよい。圧電材料を組み込んでいる膜構造に関しては、Ａｂ−Ａｇ錯体形成が、共振周波数シフトを測定することにより決定されてもよい。
【００６９】
ある実施形態では、デバイスは、デバイス構造内部に圧電膜を実装して、容量性素子上に蓄積することができる電流を生成してもよい。デバイスは、自然な身体動作によりパッチに曲げの動きが生じる身体（前腕、手首、臀部等）上で消耗する可能性がある。圧電素子を使用することにより、いかなる曲げ圧力も電気エネルギーに変換することができる。固体が機械的圧力を電気信号に変換し且つ戻す能力は、固体内の不均一な電荷分布に基づいている。材料全体は中性のままであるが、検出可能な内部電位を作ることができる多数の双極子モーメントが存在する。この電気信号は、圧電材料が、ポーリングとして既知の分極過程を最初に経る場合に最大になる。分極過程の前に、双極子が固体の端から端まで無作為に分布されるが、外部の電界及び温度により分極された場合、双極子は内部双極子を再設定して秩序状態及び略整列した状態にする。機械的圧縮は双極子モーメントの規模を縮小させ、このようにして、双極子モーメントの規模を増大させ且つ電圧信号を増加させると同時に、電圧を低下させる。
【００７０】
同様の態様では、圧電材料と同極で印加された電圧が材料を伸展する一方、印加された反対極の電圧は材料を圧縮する。デバイスの一構成では、二フッ化ポリビニリデン即ちＰＶＤＦと類似した高分子圧電材料の層が、基板内に組み込まれているか又は基板上に堆積されている。デバイスの一用途は、電位を測定し、それをサンプリング・デバイスの変形の尺度として使用することである。第２の独立した対立しない用途には、制御及び通信デバイス１４及び１６が含まれる。電位は電流を生成し、コントローラ１４は、該電位を整流し、静電容量又は内蔵再充電可能可撓性ポリマーのリチウム電池のどちらかを充電するために使用してもよい。
【００７１】
送達
図４Ｂは、材料を物質まで送達するように構成されているセル１８の実施形態の概略上面図である。この配置では、送達用の材料を含む埋設されているカプセル化又は空洞２８が、導電パスの露出した抵抗素子部分により結合されている、導電性パスの一対の露出区域３８の後ろに配置されている。このように、角質層の断裂を用いて、埋設されているカプセル化２８内の材料の間質液までの送達を実現してもよい。材料は、気体、液体、又は固体の形態であってもよく、薬剤、化学物質、細胞、生化学物質、生体分子、タンパク質、ペプチド、遺伝物質等を含んでもよい。
【００７２】
図４Ｃは、セル１８の別の実施形態の一部分の概略的な上面図を示す。該セル１８は、デバイス１２上の多数の中の１つであってもよい。本実施形態では、サンプリング・デバイス及び分析デバイスは両方とも柔軟基板４０の表面上に露出しており、電極３２、３４は導電性パスの露出部分に配置されており、それにより、結果的に導電性パスが少なくなり、制御機能の増大が必要になる場合がある。
【００７３】
測定点における別個の複数のカプセル化内では、所望の濃度の化学物質が間質液中に溶解し、且つ局所的に断裂された角質層を通って身体に再度アクセスすることを可能にするために、カプセル化壁材料を貫通するか又はカプセル化壁の部分の裂け目を貫通する順次的な制御された裂開による制御された拡散により、気相内の生化学物質、乾燥粉末、又は水溶液が保存され解放されてもよい。分析化学ツールとして、局所間質液の組成物を反応させ修飾するために化学物質を選択することができ、反応生成物は、複数の電極により測定されてもよい。或いは、カプセル化された化学試料は較正基準であってもよい。単独で、選択された測定電極又は新たに選択された測定電極を使用して、投与された化学物質に対する対象の反応を継続して追跡することができ、このように、有効性を定量化し個人に適合させることができ、最少投与量で副作用を安全に検出し防止することができる。
【００７４】
図８は、空洞２８が試料位置で送達用の材料４４で満たされた状態での図６の横断面を示す。空洞をいかにして満たしてよいかに関する実施形態は、以下で更に詳細に説明する。作用電極３２及び３４が送達材料４４の濃度を設定し、それにより、空洞内にどのくらいの量の材料が残っているか及びどのくらいの量がサンプリング部位に送達されたかを測定するように構成されてもよい。
【００７５】
図１３は、皮膚などの組織に接触している図８のセルを示す。該図は、その下に間質液が位置している鱗状角質層４８及び生存表皮組織５０を概略的に示すために簡略化されている。
【００７６】
図１４は、関門組織及び空洞２８を密封する薄膜の断裂後の、図１３のセルの概略図を示す。浸透液路が設けられ、それにより、間質液５４は、毛管力によりサンプリング部位に流出し、そこを浸すことが可能になる。送達材料４４は、間質液中に混合するか又は溶解し、得られた高濃度勾配に因り断裂した角質層４８を通って生存組織５０へ戻り、そこから身体の他の部分へと拡散する。
【００７７】
デバイス１２上の個々のサンプリング部位を１０マイクロメータ以下の大きさに設計することにより、細胞膜を局所的に断裂することによって個々の細胞の細胞内液を分析することができ、サンプリング装置表面からそれを解放する前に、治療用物質を細胞内に注入することができる。
【００７８】
前述の通り、ある実施形態では、空洞を密封する薄膜の断裂は、角質層の断裂を実現する電極及び／又は抵抗素子により生成される熱によって実現されてもよい。そのような実施形態では、熱溶解の裂開を作るために、薄膜は、基本的に、膜に裂け目が生じる点まで薄膜を溶かすことにより裂開されてもよい。別の実施形態では、空洞の薄膜は、薄膜を破裂させ、引き裂き、且つ／又はせん断するために薄膜に加えられる機械力により裂開されてもよい。そのような機械力は、例えば、空洞内に配置されている電極を用いて、電気分解により空洞内部に泡を発生させることにより生成されてもよい。泡形成に起因する空洞内部の圧力は薄膜を破裂させ、空洞２８内にカプセル化されている材料４４が裂開部分で空洞２８から流出するのに十分高くなる可能性がある。薄膜を裂開して材料が空洞から出るための又は物質が空洞内に進入するための流路を作ることに関するそのような例は、決して、限定するものと見做されるべきではない。
【００７９】
製造
製造中、電極３２上の電子伝導層は、標的生体分子を修飾する固定された酵素を用いて電気化学的に活性化されてもよい。例えば、グルコースが標的生体分子である場合、酵素はそれに限定されないがグルコース酸化酵素であってもよく、乳酸塩が標的生体分子である場合、酵素はそれに限定されないが乳酸オキシダーゼであってもよく、ビリルビンが標的生体分子である場合、酵素はビリルビン酸化酵素であってもよい。いくつかの実施形態では、電子伝導層は、抗体を用いて電気化学的に活性化されてもよい。特定の酵素及び抗体を用いて選択的電気化学的に電極を活性化することにより、同一のデバイス１２上に配置されている異なるセル１８は、異なる生体分子を検出するために構成されてもよい。
【００８０】
ある実施形態では、デバイス１２は、多層高分子金属積層構造を備える可撓性のパッチ様チップであってもよく、構造層としてのＳＵ−８、テフロン（登録商標）−エイエフ（Ｔｅｆｌｏｎ−ＡＦ）剥離層、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリピロール（ＰＰｙ）、及びグルコース酸化酵素（ＧＯＤ）を使用して製造されてもよい。簡潔化のために、明確化のためにカプセル化及び保護膜の裂開特性のない、検出用電気化学的電極及び基準電気化学的電極を用いた角質層の断裂に使用される電極を組み合わせることを選択したデバイスの特定の実施形態を記載することとする。
【００８１】
ある実施形態では、サンプリング、分析及び化学物質送達デバイスの製造工程は、主要な構造材料としてＳＵ８を使用し、全般的に５つの工程で構成されている。この工程は、高分子材料ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）のために開発された早期の技術のサブセットである。第１の工程は、ガラス基板上でのテフロン（登録商標）剥離層の堆積であった。ガラス基板は、製造後に多層多高分子デバイスをガラスから容易に取り外すことを可能にする。ＳＵ８の薄層はスピン・コーティングすることにより形成され、デバイスの残りの部分に対して基層（１０μ）としての機能を果たし、テフロン（登録商標）への接着をもたらした。製造工程の第３の工程は、厚い（１５０μの）ＳＵ８層をスピン・コーティングすることで構成されていた。この厚い層は、デバイスに構造的支柱をもたらした。クロム／金の電極／ヒータ金属化（０．５μ）は、厚いＳＵ８（１５０μ）層の上面上にスパッタされ、蒸着され、且つパターン付けされた。次いで、１０μのＰＭＭＡが、ＰＰｙ及び酵素の選択的堆積のために保護層としてスピン・コーティングされた。電極パッドがＰＭＭＡによって被覆されるのを防止するために、ＰＭＭＡスピン・コーティングの前に電極パッド上にテープが貼付され、ＰＭＭＡ焼付け工程前に除去された。ＰＭＭＡ層は、更に、電極の１つだけが曝露されその他の電極は被覆されるという方法で、選択的にプラズマ・エッチングされた。金属は、ポジ型フォトレジスト及び湿式化学エッチングを用いてパターン付けされた。スパッタ蒸着の前に、プラズマ表面処理を使用し、ＳＵ８と金属層との間の接着を向上させた。次いで、デバイスは、かみそり刃を使用してガラス基板から解放された。剥離層は、ペルフルオロ溶媒で希釈されたアモルファス・フルオロポリマー溶液をスピン・コーティングすることにより形成された。
【００８２】
酵素原型であるグルコース酸化酵素（ＧＯＤ）が、０．１Ｍの電解質溶液と共にポテンシオスタットを使用して、ポリピロール（ＰＰｙ）層上に電気化学的に吸収された。０．１Ｍの電解質溶液は、ＰＰｙ及びＫＣｌそれぞれを８Ｖで２分間処理したものである。０．１Ｍのヘキサシアノ鉄酸塩及び８００１ユニット／ｍｌのＧＯＤ（１０ｍｌのリン酸緩衝液中に１８μｌのＧＯＤ及び４８μｌのフェリシアン化カリウム（Ｋ３ＦｅＣＮ６））が、ＧＯＤ堆積のために電解質溶液に更に添加された。フェリシアン化カリウムなどのレドックス電子メディエータ（redox electron mediator）は、電流転換を最大にすることにより、電気特性に関する得られる測定の感度を増大する。次いで、ＰＰｙ＋ＧＯＤの選択的堆積が、サンプリング、分析及び化学物質送達デバイスのセルの露出した電極の１つ（図３）で行なわれる。クロノアンペロメトリック用量反応が記録され、その結果、センサは、２．９ｍＡ／ｍＭの感度で０から１０ｍＭのグルコースと良好な直線性を有していたことが明らかになった。乳酸塩センサ・チップに関しては、ＧＯＤを乳酸オキシダーゼで代用したことを除き、同一の工程が用いられた。
【００８３】
前述の実施形態は、決して、限定することを意図するものではなく、例として提供するものである。他の材料及び工程を使用してデバイス１２を作製することが検討される。更に、空洞２８及び微小毛細管は、厚い支持層が成長した時に厚い支持層内に作製されてもよい。
【００８４】
微小毛細管を使用して、毛細管が何処に配置されているかに応じて、間質液及び／又は空洞内の材料などのサンプリングされる物質を操作してもよい。体液と界面をなしうるデバイス１２の表面は、デバイス１２における正確な制御された点で疎水性表面又は親水性表面を作るために、プラズマ表面処理及び／又は化学的表面処理により選択的に処理される。上記体液は、サンプリングされ且つ／若しくは分析される物質であるか、又は空洞２８から送達される材料のいずれかである。例えば、ＳＵ−８、ＰＤＭＳ、シリコン、又はアルミニウムの表面上に親水性表面を作製するために、シラン誘導体を使用して表面を処理してもよく、金、銀、又は銅上に接触角の低い親水性表面を作るために、アルカン・チオールを使用して表面を処理してもよい。特定の材料の濡れ挙動及び移送能力を変更する方法のそのような例は、決して、限定することを意図するものではない。
【００８５】
ある実施形態では、デバイスのセルは、ＰＤＭＳの３つの層を含み、それらは成形され、金属化され、結合される。本明細書ではデバイスの単一のセルだけが説明されるが、デバイスの他のセルが実質的に同一の方法で製造されてもよいことが理解される。ＰＤＭＳの中間支持層は、空洞及び一対の微小毛細管を含む。ＰＤＭＳの上層は空洞を密封するが、中間層の微小毛細管と実質的に一直線になっている一対の微小毛細管を含む。ＰＤＭＳの底層は、空洞の底部を密封し、角質層の細胞を断裂するのに使用される電極及び抵抗素子、又は間質液活用のために角質層をアブレーションするように構成されている実施形態における発熱素子を含んでもよい。底層はまた、その他の層の微小毛細管と実質的に一直線になっている一対の微小毛細管を含んでもよい。
【００８６】
ＰＤＭＳの各層に関しては、ＳＵ−８から作られる鋳型を使用して、空洞及び微小毛細管を作製してもよい。ＳＵ−８の鋳型は、一般に、ガラスなどの表面上にＳＵ−８をスピン・コーティングし、ネガ型フォトレジストＳＵ−８を、（空洞及び微小毛細管に対応する）特徴がその中にはっきりと示されている状態で露光し現像することにより作られてもよい。鋳型が作製されると、鋳型はプレス機で使用されてもよく、プレス機内部で鋳型にＰＤＭＳが塗布されてもよく、次いで、炉内で硬化されてもよい。硬化されると、ＰＤＭＳはプレス機及び鋳型から取り外されてもよい。電極などのセルの他の特徴は、次に、ＰＤＭＳの適切な層における金属化工程により作製されてもよい。ＰＤＭＳの各層が適正な特徴を有した後、層は、微小毛細管が実質的に互いに一直線になるように結合されてもよい。
【００８７】
更に、ＳＵ−８及びＰＤＭＳなどの種々の高分子材料の層の作製中に、そのような層をガラス基板又は同様の基板から無変形解放するために、種々の材料の犠牲層が使用されてもよい。例えば、ＳＵ−８には、ポリスチレン、ＰＤＭＳと共にポジ型フォトレジスト、及びアルミニウムを剥離層として使用してもよい。ポリスチレンをトルエン中に溶解し、それにより、ＳＵ−８層をガラス基板又は同様の基板から解放してもよい。ポジ型フォトレジストをアセトン中に溶解し、ＳＵ−８層を解放するために、ＰＤＭＳを使用して該レジストがアセトンを吸収するのを補助してもよい。アルミニウムをエッチングして、ＳＵ−８層を解放してもよい。ＰＤＭＳに関して、前述したＳＵ−８の鋳型からＰＤＭＳを解放するために使用してもよい可能性のある犠牲剥離層は、フォトレジスト（解放のためにアセトンでエッチングされる）、アルミニウム（リン酸でエッチングされる）、銀（解放のためにＫ１２エッチャント）、及び銅（解放のためにＫ１２エッチャント）を含んでもよい。更に、サイトップ（ＣＹＴＯＰ）（登録商標）などのフッ素重合体はまた、ポリマーの構造層を受容する表面を整え、それにより、ポリマーの剥離特徴を増強し、変形を最小限にするのに使用されてもよい。材料の犠牲層を使用すること及び／又は表面を整えることにより、対象構造層の変形は最小限になる可能性がある。
【００８８】
当然、デバイス用セル製造の他の変形が用いられてもよく、前述した実施形態は、決して、限定することを意図するものではない。例えば、ポリオレフィン、ポリエステル、メタクリレート、及びポリイミドなどの比較的低い柔軟性係数を有する高分子材料、並びにポリカーボネート及びポリスチレンなどのより堅い高分子材料を含むがそれらに限定されないデバイスの任意の層に、他の高分子材料を使用してもよいことが検討される。
【００８９】
更に、作用電極は、前述のものに加わる技術を用いて作製されてもよい。例えば、支持層がデバイス用に作成された場合、支持層は、電気的接続で配線されてもよい（金属化により）。電気的接続は、支持層の正面側、側端側、又は背面側に配置されているゼロ挿入力（ＺＩＦ）コネクタから、電極の特定の所望の位置まで延びる。また、電極の金属成分は、電気的接続作成の前、最中、又は後に電着されてもよい。支持層の正面側、側端側、又は背面側に配置されているＺＩＦコネクタは、次いで、デバイスのセルの特定の配置及び構成でプログラムされているコントローラに接続されてもよい。酵素又は抗体を含んでもよい特定の高分子材料に作用電極を曝露する時、コントローラは選択されたセルに信号を供給する。該選択されたセルは、電気的接続終端の特定の位置で、その特定の高分子材料を受容することになる。例えば、コントローラは、接地に対して特定の電気化学ポテンシャルを選択された電極に付与し、陽極即ち正電荷部位を作るようにする。次いで、選択された電極は、高分子マトリクスを材料とする被覆又は膜を電気化学的に成長させ、それにより、作用電極をカプセル化してもよい。該工程は、全ての作用電極が被覆されるまで、異なる高分子マトリクスで繰り返されてもよい。このことにより、デバイス全体の構成に基づき、各セルが特定の検出用被覆で被覆された電極を有することが可能になる。検出用被覆は、電気化学的電流、静電容量、抵抗、電圧様電位、又は起電力を含むがそれらに限定されない電気特性を感知するようになされてもよい。いくつかの実施形態では、単一デバイス上の全ての作用電極は、同じ被覆を有していてもよい。いくつかの実施形態では、作用電極の半分が１種類の被覆を有していてもよく、一方、もう半分が第２の種類の被覆などを有していてもよい。
【００９０】
デバイス全体が製造されると、電極を成長させるのに使用された同じ電気的接続はまた、物質が存在しその物質の電気特性が測定されてもよい場合、検出電極及び照合電極の全体に亘って電位を付与するのに使用されてもよい。電気特性には、電極を被覆するのに使用された高分子マトリクスに応じて、電流、静電容量、抵抗、電圧様電位、又は起電力が含まれてもよい。電気特性は、物質中の生体分子濃度、又はｐＨなどの物理化学的特性などの物質の特定の特性に相関があってもよい。
【００９１】
ある実施形態では、検出電極はその表面上にナノ構造を含むように成長し、電極の導電性を増大させてもよい。導電性ポリマーであるポリピロール（ＰＰｙ）は、現在、ナノワイヤ及びナノチューブに使用されている材料である。ナノワイヤ及びナノチューブは、その高い環境安定性、電子伝導率、イオン交換能、及び生体適合性の理由で、電気化学的バイオセンサ及びナノ構造の基礎をなす。単一のナノチューブ構造又はナノワイヤ構造により生じる既に高い表面積対体積率をフルに生かし、ナノグラスに似たナノ構造膜が作製されている。Ｐｐｙは、テンプレート２５２の小孔２５０内部に電着される。テンプレートは、図２６に示す酸化アルミニウム（アルミナ）などの犠牲テンプレート媒介材料から作製される。ナノワイヤ・アレイ２５４がＰＰｙから成長した場合、犠牲テンプレート２５２は、エッチッグ又は任意の他の適切な工程によって取り外されてもよく、それにより、ＰＰｙナノチューブ２５６のアレイが電極の基層に残される。このナノテクスチャリング法を用いると、高分子鎖の配列が一貫して電線軸に沿っているので、ポリピロールが、嵩張ったＰＰｙ膜よりも高く良好な導電性能を生じ得ることが分かっている。
【００９２】
ナノ構造膜は、前述した方法に類似した方法により製造されてもよく、成長したＰＰｙナノワイヤの制御されたマトリクス内にタンパク質を組み込むために、簡単で効率的な生体適合性環境を提供してもよい。生物活性分子（例えば、酵素、抗体、細胞、及びＤＮＡ）を含む導電性電気活性ポリマーは、バイオセンサ用途及び信号生成機構において広く使用されてもよい。導電性ポリマーでは、抗体−抗原（Ａｂ−Ａｇ）信号の生成及び分析に、パルス・アンペロメトリック検出及びインピーダンス分光法が最適であることが分かった。ＰＰｙ電極は、抗ヒト血清アルブミン（抗ＨＳＡ）を含む水溶液から研磨したＰｔ又はＡｕ電極上に単量体ピロールを定電流的に電解重合することにより調製された。サイクリック・ボルタンメトリー（ＣＶ）を用いると、抗体が組み込まれていない対照ポリピロールを用いても何の反応も得られない一方、ＨＳＡはこれらの抗ＨＳＡ検出層と確実に相互作用することが分かった。ナノ構造の使用により、より大量の酵素及び受容体を固定することが可能になり、それにより、感度を増大させることが可能になる。
【００９３】
図２６に示すスタンドアロンのＰＰｙナノチューブ・アレイは、純粋なＰｐｙナノワイヤ・アレイに関する可能性のある３つの懸念を回避する手段として構成された。第１に、その長さ（最長５０，０００ｎｍ）に起因して、且つ抗原に結合する固定された抗体により誘発された電界効果の故に、ナノワイヤ中に観察される大きな直列抵抗が存在し得るが、金のナノワイヤ・コアはこのことに影響を受けない。第２に、ＰＰｙの弾性係数（約８０ＭＰａ）は、金（１．６ＧＰａ）より少なくとも１桁小さいので、金のコア構造はより堅く、処理中又はサンプリング中に崩壊しにくいか又は互いにくっ付きにくい。第３に、直列抵抗はまた、収集した電流を減少させ、且つその結果、検出感度を低下させることになる可能性があるが、処理中では、電気化学的蒸着中に、導電性ベース電極の近くではなく抗体をあまり受容しない端部のＰＰｙナノ構造に移すことができる。
【００９４】
代替の製造スキームは金属（Ａｕ）核を活用し、４つの工程に記載することができる。１）金膜上に、図２６に示すテンプレートに類似した陽極アルミナ・テンプレートを形成する工程と、２）基礎をなす金の平坦膜電極からアルミナ小孔の小孔内に金を電着させる工程と、３）アルミナ・テンプレートを選択的にエッチングして金のナノワイヤを曝露し、それにより、図２７に示す通り、全金属ナノ構造２５８を残す工程と、４）図２８に示す通り、Ｐｐｙ膜２６０の数枚のナノ層を全ての露出した金の表面に電着する工程。事実上、金のナノワイヤは導電性ＰＰｙナノチューブと電気的に平行に通るように組み込まれているので、この方法は、ナノチューブ内部の電子流のために設けられている抵抗経路を減らすことができる。ナノチューブと比較した場合、ナノワイヤのための抵抗経路が減少する効果があると考えられ、同一の印加電圧に対して、ナノワイヤに関してより大量の信号が存在するはずである。更に、より大量の信号は、デバイス１２のバイオセンサの感度及び全体的な性能を改善する。この工程の別の変形は、Ａｕをカーボン系ナノチューブに交換することができることである。該カーボン系ナノチューブは、標準的な成長工程を用いて基板上に垂直に蒸着されたものである。この後にはＰｐｙの被覆が続く。この工程の考えられる１つの利点は、カーボン・ナノチューブは既に導電性であり、その整列した垂直の成長にいかなるテンプレートも必要としないことである。
【００９５】
ナノパターン化した電極を作製するのに使用してもよい他の製造技術は、検出チップ・デバイス製造と互換性のある、関連するが異なる技術に基づいている。検出チップ・デバイス製造は、（デバイス上にある又はデバイス上の１つの電極と外部逆電極との間にある２つの電極間の）誘電泳動、静電沈着、及び蒸着を含むがそれらに限定されない。そのように堆積された材料は、通常、分極ナノチューブ又は分極ナノワイヤである。一実施形態では、カーボン・ナノチューブは検出電極上に堆積されてもよく、検出電極間に平行に又は検出電極面に対して垂直にあるように配置されてもよい。検出電極上に堆積されているこれらのナノパターン化した材料は、それらが特定の受容体を使用して特定の検体を吸収／吸着した場合、２つの探査用電極間で大きな導電率変化を示す可能性がある。
【００９６】
成形用ＰＰＹナノロッドに関して前述した関連する製造技術では、成形品ＰＰＹナノロッドを形成するために又はカーボン・ナノチューブを堆積するために、アルミニウムを含むがそれに限定されない極めて薄い金属フィラメントの一方の先端にパターン付けすることができる。得られる金属先端は、電線自体と一直線に配置されているナノ構造材料の高密度堆積物により被覆される。導線の他方の端部は、デバイスの制御部分及び通信部分に接続される。機械的に、この材料は柔軟で容易に変形可能である。電気的に、該材料は極めて伝導性である。以下で説明する神経学的用途では、ナノパターン化した電極材料は、軸策先端に自然に生じる線毛構造を模倣する。確かに、ナノパターン化した材料は、神経成長因子が固定されているＰＰＹの薄層で被覆されてもよい。神経組織は、ナノパターン化した材料の方向に成長し、細胞が適正に無制限に生き、機能し、且つ良好な電気的接触が維持される方法で、ナノパターン化した材料に付着してもよい。
【００９７】
空洞の充填
図２１は、空洞２８を含むセルに関して、空洞２８を満たす装置及び方法の実施形態を示す。空洞２８は、前述した成形プロセスにより形成されてもよいか、又は厚い支持層（例えばＳＵ８）８０が、薄膜８２を構成するＰＤＭＳなどの別の材料の層上にスピン・コーティングされる間に、同じく、少なくとも１つの毛細管孔８４、好ましくは２つの毛細管孔が、それらが空洞２８に対して平行に支持層８０通って延びるように作製されてもよい。図２１に示す通り、薄膜８２もまた、実質的に支持基板８０の毛細管孔８４に合わせて配置した毛細管孔を含んでもよい。ＰＤＭＳなどの高分子材料の別の層を密封層８６として使用し、空洞２８が材料供給部８８からの材料で満たされた後に、空洞２８をその上部で密封してもよい。前述した泡立て技術を用いて薄膜８２を破裂させ、使用中に空洞２８へのアクセスを実現する場合、密封層８６もが破裂しないように、密封層８６は薄膜８２より厚いことが好ましい。
【００９８】
ある実施形態では、密封層８６もまた、少なくとも１つの毛細管孔９０を含む。該毛細管孔は、空洞２８に供給されることになる材料がそこを通過して空洞２８内に進入してもよいように、最初は空洞２８に合わせて配置されている。ある実施形態では、密封層８６は、図２２に示す２つの毛細管孔を含み、該２つの毛細管孔は、支持層８０の２つの毛細管孔８４と同じ距離だけ離間している。密封層８６の２つの毛細管孔が利用できることにより、空洞２８の充填中にプッシュプル機構を使用するという選択肢が提供される。２つの毛細管孔の中の１つを材料のための入り口として使用してもよく、他方の毛細管孔を使用して、空洞２８から余分な空気を除去してもよい。物質まで送達されることになる材料で空洞２８を充填するために、材料供給部と毛細管孔との間にインターフェースが作られてもよい。
【００９９】
図２１に示す通り、インターフェース９２を設けて、空洞２８を材料供給部８８からの材料で充填するのを容易にしてもよい。インターフェース９２は、レザーバ９６及びその中に作られている毛細管孔９８を備えるガラス・キャリア９４、材料供給部８８にインターフェースするように構成されている、ガラス・キャリア９４の片面上に配置されている、ＰＤＭＳなどの高分子材料層１００、並びにサンプリング、分析及び送達デバイスの密封層８６とインターフェースするように構成されているガラス・キャリア９４の反対面上の剥離層１０２を含んでもよい。図示した通り、剥離層１０２もまた、密封層８６の孔９０と実質的に合わせて配置するように構成されている、それを貫通する少なくとも１つの毛細管孔１０４を含む。
【０１００】
ガラス・キャリア９４は、フォトエッチング可能なガラスであってもよく、ガラス・キャリア内のレザーバ９６及び孔９８はパウダー・ブラストにより作製される。ガラス・キャリア９４の上面上に配置されている高分子材料１００の層は、それを貫通する孔１０６を含む。図２１の部分Ａに示す通り、該層は、材料供給部８８に接続されているホース１１０の端部にあるプラグ１０８を受容するように成形されている。このことは、空洞２８が満たされる時に、プラグ１１０を確実に配置し、所定の位置に保持するのに役立つ可能性がある。
【０１０１】
高分子材料１００の層は、レザーバ９６を含むガラス・キャリア９４の側部に結合されてもよく、高分子材料１００の層内にある孔１０６をガラス・キャリア９４内にあるレザーバ９６に合わせて配置するようにしてもよい。これにより、材料供給部８８により供給されることになる材料がレザーバ９６を満たすことが可能になり、レザーバ９６は、種々の層９４、１０２、８６それぞれにある孔９８、１０４、９０を通じて空洞２８内に排出してもよい。
【０１０２】
材料が空洞９６に供給されると、デバイスの密封層８６は、図２１の部分Ｂに示す通り、支持層８０に対して移動（例えば、滑動）して空洞２８を密封するようにしてもよい。空洞２８が確実に密封される位置まで密封層８６が確実に移動するように、図２１の部分Ｂに示す通り、密封層８６の毛細管孔９０は、支持層８２の毛細管孔８４に合わせて配置されてもよい。密封層８６が正しい位置にある（例えば、空洞２８が密封された）と判断されると、図２１の部分Ｃに示す通り、密封層８６は支持層８０に結合されてもよく、次いで、インターフェース９２から剥離されてもよい。
【０１０３】
前述した通り、１つのセル１８の空洞２８は、満たされ密封されてもよい。ある実施形態では、ガラス・キャリアは、全てのセル１８へのチャネルを提供するように構成されてもよい。全てのセルは、同じデバイス１２上に配置されている空洞２８を含む。このように、空洞２８は同時に満たされ密封されてもよい。図２２〜２４は、そのような構成の上面図を示す。具体的には、図２２は、四角形で示されているレザーバ９６及び円形で示されている高分子材料層内の孔１０６を備える単一の空洞２８を示し、これにより、空洞２８が満たされると、プラグ１０８が空洞２８に対して何処に配置されるかを表している。同様に、図２３は、同時に満たされている５つの空洞２８を示し、図２４は、同時に満たされている２５の空洞２８を示す。これらの図の各々では、レザーバ９６と貫通孔９８との間で材料を送るガラス・キャリア（図２２〜２４に図示せず）内のチャネル１１２は、空洞２８の真上で終端する。同じく図２２及び２３に示す通り、支持層内にあり各空洞２８に平行な２つの毛細管孔８４がある。各図に２つのレザーバ９６を示すが、前述した通り、レザーバの１つは、材料が空洞２８に進入した時に排出される空気を受容するのに使用されてもよい。図示した実施形態は、決して、限定するものと見做されるべきではなく、空洞がいかにして材料で満たされ密封されるかに関する例として提供するものである。
【０１０４】
例えば、密封層８６が支持層８０上に堆積されることなく、支持層８０が剥離層１０２と直接インターフェースしてもよいことが検討される。そのような実施形態では、空洞２８は満たされてもよく、空洞２８が密封されてもよいように、支持層８０がインターフェース９２から剥離された後に密封層８６は支持層８０に貼付されてもよい。
【０１０５】
コネクタ
簡略化のために、ここで、簡略化したシステムにおける制御機能のプロトタイプの実現について説明する。サンプリング、分析及び化学物質送達デバイス１２の構成は、ゼロ挿入力（ＺＩＦ）コネクタに適合するように変更された。チップの厚さは、挿入の再現性のために１５０μｍ＋／−１０μｍになるように調節され、コネクタ・パッドのピン配列は、３００ピッチのジグザグ状のコネクタ位置に一致するように引抜き加工された。対象の身体に押し付けることができる平坦なコネクタ及びチップ表面を可能にする「底面」チップ接触子を作ることが望ましい。即ち、コネクタ本体には、水平面に皮膚との良好な平坦な接触を妨げる段差がない。他の実施形態では、チップ接触子は、デバイスの前面又は側面上に作られてもよい。コネクタの本体は、表面において１．８ｍｍ高さの、取り付け可能なデュアル・インライン・パッケージであり、正しく挿入されるとチップを所定の位置に嵌め込むＺＩＦスライダ機構が装備されている。このことにより、サンプリング、分析及び化学物質送達デバイスのセンサ・チップをすぐに再現性良く変更することが可能になるが、複数の挿入を受容するのに且つ実験研究下での動物の通常の動きに起因するチップをソケットから引き出そうとする力に抵抗するのに、十分に頑丈であることが分かった。該部品は、１７から９１ピンの接触子の範囲に対応する種々の幅で作製されてもよい。我々の開発研究では、３１及び６１ピンに対応するものを使用した。例えば、６１ピンのコネクタは、電線ケーブルに結合されてもよいか、又はコネクタは、可撓性の多導体カプトン（Ｋａｐｔｏｎ）・テープと共に使用されてもよい。統合システムにおいて、コネクタは、コントローラ本体に堅く接続されていてもよい。コネクタは、経済的な自動化した組立て及び製造のためのテープ及びオープンリール式パッケージの両方で利用可能である。
【０１０６】
ある実施形態では、コネクタは、次の方法で作製されてもよい。工程は、ポリイミド又はカプトンなどの可撓性材料から作られるコア基板で開始してもよい。コア基板は、通常、厚さ０．００１インチ（１ミル＝２５ミクロン）であり、上面及び底面の両方に重ねられている薄い導電性銅膜（９ミクロン）を有する。図２９及び３０に示す通り、デバイス１２は、１ミルの掃引幅を有するマイクロヒータ２７０を底面即ち皮膚面上に組み込んでもよい。図２９及び３０に２７２で表されている電気化学的検出電極は、ヒータ２７０と分離されてもよいが、極めて接近している。マイクロヒータ２７０に電流パルスを付与することによる角質層の断裂は、約１３０℃の温度を生成してもよく、この温度は、約３０ミリ秒継続した場合、個々の角質層細胞を断裂させるのに十分であり、それにより、間質液が皮膚表面に出現することを可能にする。２つの電気化学的電極２７２の接近は、対象生体分子の特定の検出を可能にする。２つの電気化学的電極の１つは金であるが、他方は、いくつかの実施形態における生体分子酵素及びレドックス・メディエータ、又は他の実施形態における抗体を埋め込まれている電着ポリピロールを有する。底面誘電体層２７４は、自体を貫通して延びる複数の毛細管２７６を有してもよい支持基板２７８を支持する。銅層２８０は、支持基板２７８の上面上に堆積されてもよいが、別の銅層２８２は、誘電体層２７４の堆積の前に、支持基板２７８の底面上に堆積されてもよい。可撓性回路２８０の最上層は、結合パッド２８４を有してもよく、該結合パッドは、銅を用いて電気めっきされ、高い隆起即ちメサを提供してもよい。隆起２８４は、検出回路により確実な電気接続性を提供するのに役立つ。検出回路は、デバイス１２の上面側隆起２８４に結合されてもよい第２の可撓性回路（図示せず）に統合されてもよい。サンプリング部位は、サンプリング中並びに電気化学的検出及び電気化学的堆積中（後工程）に、適正な電圧を印加するための接続配線を備えて、アレイ（例えば、図２９に示す通り４×４）に配列されてもよい。図示した実施形態では、両面可撓性基板は、底面側に機能センサ及び相互接続配線を有する一方、最上面は、相互接続、及び別の可撓性基板に結合するための接触パッドを含む。図３１は、デバイス１２がどのように広い基板面積上を覆って配置されてもよいかを示す。広い面積は、約１０インチ×１２インチである。デバイス１２の間にある太線は互いに接続され、デバイス分離の前に付与されることになる電荷のための共通ポイントを形成する。酵素で固定されている導電性ポリマーを含んでもよい、特定の後処理のための相互接続、及び電気化学的検出中に適切な電荷を付与するための相互接続も、同様に示されている。
【０１０７】
制御デバイス及び通信デバイス
コントローラ１４は、一般に、２つの部分で構成されている。第１は、コンピュータインターフェース無線データ収集システムであり、該システムは、６４の遠隔センサ・ノードまでアドレス指定することができ、各ノードの認証を管理することができると同時に、各ノードにそのメモリ・バッファの内容を問い合わせることができる。第２の部分はセンサ・ノードである。センサ・ノードは、（一意の認証を用いる）ＲＦ通信、マイクロプロセッサ・コントローラ、マルチプレクサ、アナログ回路電源及びＡ／Ｄ変換器、並びに複数のセンサ入力などの５つの機能部分で構成されている。マイクロプロセッサは特定の用途のためにプログラムされてもよい。アナログ回路、マルチプレクサ、及び入力線は、該システムに使用される特定のデバイスに対して特別に構成されてもよい。通信の範囲は、約３００ｍ以上であってもよい。リアルタイムで、コントローラ１４は、サンプリング、電気化学的分析、並びに結果及び化学的放出の継続的なロギングを実施するのに必要とされる必要な一連の電気信号を計算する。
【０１０８】
通信デバイス１６は、システムを識別すること、呼掛け機の同定を行うこと、記憶された情報を伝送すること、制御プログラムの再構成を可能にすることを含む種々の動作を実行するために、外部デバイスが制御デバイス１４に問い合わせることを可能にする。再構成は、デバイス１２表面上のいくつかのサンプリング・セル１８を開いて、同一の検体若しくは複数の異なる検体に関して同時に試験すること、又は化学的放出の増大、減少、若しくは停止を選択すること、又は測定される濃度における検出される安定性若しくは急激な変化が原因でサンプリング頻度を変更すること、又は角質層の断裂に使用されるパルスの詳細を調節すること、を含むと考えられる。予測される何週間もの監視の後、電気化学検出セル１８は全て使い果たされてもよいか、又はカプセル化がすべて開かれ、使い捨てのサンプリング、分析及び送達デバイス１２が必ず廃棄され、同一の構成又は異なる構成の別のデバイスがシステム１０内に挿入されるようにしてもよい。
【０１０９】
図２０は、コントローラ１４及び通信デバイス１６のいくつかの構成要素を示すブロック図である。システム１０では、試験下の材料、体液、又は組織が、サンプリング、分析及び送達デバイス１２と相互作用する。該デバイスは、使い捨てで、取外し可能で、製造構成可能であってもよい。コントローラ・デバイス１４の構成要素は、コネクタ・デバイス、マルチプレクサ、電気化学的ポテンシオ−ガルバノ−スタット、断裂電流検出回路及び駆動回路、コントローラ、測定用マイクロプロセッサ、論理、適応的シークエンシング、データ記憶、動的再構成及びインターフェース・ドライバを提供すること、並びに電圧調節及び電池充電・電池放電のための電力管理を含んでもよい。通信デバイス１６の構成要素には、受信アンテナ、無線通信モジュール、ＲＦ電力管理、及び電池の電力貯蔵が含まれてもよい。
【０１１０】
コントローラ１４及び通信デバイス１６が、同一デバイス内部に配置されている１つの統合システムであってもよいこと、又はコントローラ及び通信デバイスが、配線を介して若しくは無線で相互作用する別個のデバイスであってもよいことが検討される。前述した実施形態は、決して、限定することを意図するものではない。
【０１１１】
図１９は、行アドレス指定及び列アドレス指定を使用するセル要素の無作為アドレス指定を示す。アドレス方法は、列アドレス導電性パス６０、行アドレス導電性パス６２、及び個々にアドレス指定されたサンプリング、分析及び送達セル６４を含む。この方法は、図２に示すコントローラに接続されている自体の導電性パスを各セルが有する並列アドレス指定の代わりに使用される。例えば、３２行及び３２列のマトリクスに組織されている１０２４個のセルを、６４ビットのコネクタによりコントローラに順次アドレス指定することができる。コントローラの３２の接続が行アドレスに対して、３２が列アドレスに対して存在する。サンプリング及び分析を同時に実施するために、コントローラは、試料分析セルと送達セルとの間で継続的に切り換わる必要がある。
【０１１２】
システムの実施形態を使用する用途の例
ある実施形態では、前述したシステム１０は、糖尿病を監視し治療するように構成されてもよい。１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）は、インスリン生成膵臓ベータ細胞の破壊に起因する自己免疫疾患である。血糖を管理するために、Ｔ１ＤＭを持つ患者は、複数の日常的なインスリン注射を受けるか、又はインスリン・ポンプを使用して日に数度はグルコース濃度をチェックしなければならない。新しい改善された治療にも関わらず、研究により厳しい血糖管理が糖尿病の二次性合併症の発症を減少させることが示されているにも関わらず、正常血糖を達成することは困難である。一貫した正常血糖の限界の１つは、グルコース濃度を測定するための現在患者に利用可能な技術である。体液（例えば、血の汗、涙）を収集し、グルコース監視のために光学的、電気化学的、及び分光的方法でそれらを分析するためのたくさんの競合する技術がある。しかし、全てが様々な程度及びタイプの侵襲性を有する。これまでに開発された利用可能な方法と著しく対照的に、この用途における記載した手法は、間質液の動的サンプリングと相まって、表面的な且つ高度に制御された侵襲性（微温及び皮膚の顕微鏡用切片の電界アシスト断裂）を伴うのみである。
【０１１３】
一次測定標的はグルコースであり、二次標的はグリコシル化ヘモグロビン及びグリコシル化タンパク質、インスリン、及びコレステロールである。皮膚の断裂は、約１０ナノリットルの間質液が、毛細管力に補助されて角質層の表面に拡散することを可能にする。血液中及び間質液中のグルコース濃度は、平均約９０ｍｇ／ｄｌであり危険なほど低い４０ｍｇ／ｄｌから高い方は６００ｍｇ／ｄｌまで変化し、１０年以上になると糖尿病患者となり、遥かに低ければ健常者となる。間質液の低侵襲サンプリングは、身体のいくつかの部位、最も都合が良い内腕又は脚、及び体幹の部分の任意の一箇所で実施される。接着剤は可撓性デバイス１２を、サンプリングを目的とする領域に接触した状態に保持してもよい。少量の間質液を空洞１８の１つにカプセル化することができ、後続の分析のためにそこに保存することができる。試料の修飾を行なう必要はない。各電気化学的分析は、約１０秒後に完了する。正確さを向上させ統計的測定の不確実性を証明するために、３つ以上の分析が平行して行なわれてもよい。角質層の断裂は、定期的な加熱及び電圧パルスを用いて何時間も維持されてもよく、この時間枠内に随意に、測定が正確に実施されてもよい。角質層内外の濃度を平衡化する時間は、極めて短い拡散経路（＜５０ミクロン）が原因でほぼ数秒程度である。
【０１１４】
別の実施形態では、監視デバイス１２は、問題の検体の較正試料をデバイス空洞１８内に保存するように構成されてもよい。制御及び通信システムの命令で該較正試料を放出し測定することができ、測定の正確性を更に向上させることができる。
【０１１５】
別の実施形態では、監視デバイス１２は、制御及び通信システムの命令で１つずつ放出することができるヒト・インスリンなどの薬剤（約１単位の投与量）を、乾燥粉末形態又は水溶形態のどちらかで、複数のデバイス空洞１８内に保存するように構成されてもよい。薬剤の投与及び送達の決定は、医療従事者、個々の患者が行なってもよく、又は自動的に行なわれてもよい。後者の構成は閉ループ制御と呼ばれる。命令及び制御システム１４が特定の範囲内にグルコースを維持するように構成され、且つグルコース監視デバイスが高血糖を検出した場合、ある順序でインスリンが投与されてもよい。第１に、特定の１つの空洞を開くことにより部分投与量を投与し、１単位のインスリンを解放する。数分後、高血糖が持続した場合、完全な投与量が投与されるまで第２の部分投与量が投与されるなどする。このパルス機構は健康な膵臓の機構を模倣して、上昇するグルコース濃度に対応して血流中にインスリンを放出する。パルス薬剤送達に対する観察された反応に基づいて完全な投与量を変更することが可能であり、自分で治療する糖尿病患者のインスリンに対する個々の反応が日々変化する場合、彼らも同様に行なう必要がある。
【０１１６】
ある実施形態では、システムは、新生児のビリルビン濃度を監視するために構成されてもよい。ビリルビンは、ヘモグロビンの通常の分解中に形成される、身体の自然発生有毒老廃物である。ヘモグロビンは、赤血球中にある鉄含有酸素運搬呼吸系タンパクである。通常、新生児は赤血球破壊率が高く、特に生後最初の数日中に上昇する。この高い率は、十分に発達していない新生児の器官の代謝能力を圧倒する可能性がある。高い赤血球破壊率は、通常、ビリルビン濃度を上昇させ、これにより、新生児が黄疸にかかる可能性がある。新生児の異常に高いビリルビン濃度は、脳性麻痺、難聴、及び他の身体異常をもたらす可能性がある。極端な場合には、高濃度のビリルビンを治療しないことが死を引き起こす可能性さえある。従って、ビリルビンの異常濃度をなるべく早く検出し治療することが望ましい。現在、ビリルビンは、血液試料を静脈から又は踵レーシング（ｌａｃｉｎｇ）を介して採取することにより測定される。新生児におけるそのような侵入的サンプリング方法論は、著しい不快を生じることがあるので望ましくない。新生児のビリルビン濃度を測定するために前述したシステムを構成することにより、非侵入的方法が提供されてもよい。該非侵入的方法は、新生児が退院した後に新生児の親が施してもよい。
【０１１７】
そのようなシステムにおいては、物質において測定される標的生化学物質はビリルビンであり、デバイスの作用導電性電極は、例えば誘導ポリピロール（Ｐｐｙ）の高分子マトリクス内部に、ビリルビン酸化酵素などの固定された生体認識分子を含むように構成されている。ビリルビン酸化酵素は、ビリルビンに曝露された場合に正イオンの生成をもたらす酸化剤であるため、局所的ポテンシャルのシフトが生じる。シフトは、作用電極に接触してくる物質に存在するビリルビン濃度に比例する。前述した電気化学的セルはこのポテンシャルのシフトを検出してもよく、コントローラに信号を供給してもよい。センサが較正されると、セルからの信号に基づき、コントローラは物質中にどのくらいの量のビリルビンがあるのかを判定できるようになる。
【０１１８】
ある実施形態では、システム１０は、その燃料資源を効率的に利用する人体の能力を監視するように構成される。任意の種類の活動において筋肉により使用される実際のエネルギー源はＡＴＰ（アデノシン三リン酸）であり、ＡＴＰは、それぞれ、好気的又は嫌気的に即ち酸素を用いて又は酸素を用いずに、生成することができる。無酸素エネルギー源は、通常は運動の開始時に、且つ運動強度が有酸素源を使用する利用可能な酸素供給で耐えられる運動強度より大きくなった場合に使用される。このことが生じる点は「無酸素性作業閾値」と呼ばれ、該閾値は運動／行動の強度により定められ、身体がその酸素必要性の全てを満たすことができないことに因り、血中乳酸濃度が該閾値を超えて劇的に上昇する。リン酸塩系及び乳酸塩系は、無酸素系における２つのエネルギー源である。リン酸塩系は短時間のエネルギー爆発のため、乳酸塩系は強い長時間の行動のためのものである。乳酸塩系は、筋肉中及び血液中に保存されている糖を使用するが、前者は後者より前に利用されることが多い。グルコースの嫌気性分解は、筋肉中に乳酸の形成をもたらすが、酸素の存在下では、乳酸は容易にＡＴＰに変換されて燃料になる。従って、乳酸が完全に酸化されてより多くのＡＴＰを作るのに十分な程度に運動強度が低い場合、乳酸は蓄積されない可能性がある。生成率が除去率を超過する場合、乳酸が蓄積し始め、血流のｐＨ値（酸性度）が上昇し、筋肉は適正に機能せず、お馴染みの「消耗」を呈示し始める。高度に訓練されたアスリートにとって又はより多くのレジャー愛好家にとって、最高のパフォーマンスを低減することなくスタミナを監視することが望ましい場合がある。
【０１１９】
グルコース及び乳酸塩の両方の検出部位を組み込むデバイス１２の実施形態を使用することにより、システム１０を使用して、無酸素性作業閾値を侵害することなく、ユーザの最大出力を監視してもよい。デバイス（図１参照）と通信している制御及び通信デバイス１４、１６は、個人のグルコース濃度及び乳酸塩濃度に関する情報をそれらのアイ・ピー・オー・ディー（ＩＰＯＤ）（登録商標）、携帯情報端末（ＰＤＡ）、又は携帯電話に中継するように、且つ無酸素性作業閾値に関してユーザのエネルギー出力を追跡する図式的表示を示すように構成されてもよい。デバイス１２は、運動業界及び食品業界での用途、プロ及びオリンピック代表レベルのアスリートによる用途、強いエネルギー出力を必要とする職業（例えば、消防士、建設作業員等）における用途のために継続的非侵襲的非侵入的な監視を提供してもよく、動物即ち運動動物（競走馬及び競争犬）及び作業動物の両方に関する用途に供されてもよい。間質液中の拡散ガスを検出するように構成されているセンサ・セルを含む前述したデバイス１２を使用することにより、ｐＯ２濃度もまた直接監視されてもよい。また、そのようなセンサ・セルからの出力信号が、独立した酸素濃度計と組み合わされてもよい。酸素濃度計は、その出力をリアルタイムでコントローラ１４及び通信デバイス１６に伝達する。更に、アスリートにおける冠動脈の兆候を監視することにより（例えば、Ｃ反応性タンパク質及び／又はホモシステインを監視することにより）、チームのトレーナ及び医師が危険な状態に気を付けていることを可能にすると考えられる。死亡又は重傷を生じる前に、チームの医療従事者にライバルを引っ込めるように注意を喚起することができると考えられる。更に、ステロイドなどの薬剤を試験することは、アスリートにとって健康上の利点がある。
【０１２０】
人のグルコース濃度の測定に基づき、個人の覚醒状態と疲労状態の間に直接相関が存在することが分かっている。実は、この論争は慢性疲労症候群（ＣＦＳ）に関して起こった。慢性疲労症候群は、任意の他の内科的疾患又は精神疾患に起因しない、６か月以上続く消耗性持続性の疲労及びエネルギー喪失の発症を特徴とする。グルコースが特定の種類のグルコース検出ニューロンを阻害することが分かっている。該ニューロンはオレキシンと呼ばれる微小タンパク質を産生し、該タンパク質は意識状態の中心的調節因子である。オレキシン・ニューロンの点火機構が、主にグルコースの極めて微妙な変化に因り影響を受けた場合、このことは、覚醒、ナルコレプシー、及び更には肥満の状態の変化に繋がる可能性がある。このことは、グルコースによるオレキシン細胞の変調がより広範な行動役割を有し、覚醒レベル及び意識レベルにおける継続的日常的な再調整に寄与する可能性を高める。前述したデバイス１２の実施形態は、グルコース濃度を非侵入的に監視することによりＣＦＳへの臨床的洞察を提供する可能性があること、及び一般市民における急迫疲労の早期警戒指標としての用途に供されてもよいことが検討される。このことにより、注意を怠らないことが最重要である職業に応用されると考えられる。該職業は、例えばとりわけ、軍人、職業パイロット、スクール・バスの運転手、トラック運転手、航空管制官などである。ある実施形態では、前述のシステム１０はまた、警報器を含んでもよい。個人を監視するのに使用されているデバイス１２が、個人のグルコース濃度が疲労してきていることを示す濃度に達したことを検出した場合、該警報器は、個人を即応状態に保つように始動してもよい。
【０１２１】
重症の外傷性出血性ショックから首尾よく蘇生する可能性には、瀉血を伴う戦闘負傷者及び一般市民の外傷被害者の両方に関してスピードが重視される。非侵入的準連続戦地配備可能モニタが首尾よく蘇生の可能性を上昇させると考えられる多くの研究領域がある。第１に、トリアージ及び効果的な治療の両方に関して、負傷兵が医師によって発見された場合にショック時間の正確な瞬間を特定することにおいて利点がある。出血性ショック中に観察される典型的なヘマトクリット値、血漿グルコース値、及び乳酸値は既知であり、次の４つの進行相が確認されている。１）早期代償相（恒常性維持機構）、２）最大代償相、３）早期非代償相（血液補液中、不可逆性に近い）、及び４）晩期非代償相（死亡に繋がる）。晩期非代償相の前に蘇生液を投与できた場合、腎臓及び肝臓が虚血性で重度のアシドーシスがあれば、生存の可能性は大幅に向上する。第２に、蘇生液に極低濃度のエタノールを混合することにより、血漿エタノール及びその代謝産物を、肝機能回復程度のマーカとして時間監視することができる。研究の観点から、準連続性（例えば、２分毎に読み取る）は、使用される蘇生液の量及び組成の両方の有効性を明らかにすると考えられる。（血液ではなく）少量のグルコース注入が全身性アシドーシスを緩和することができると同時に、致命的な非代償相の発症を遅延させることが証明されている。第３に、更により正確に知るために、１人の個人が代償／非代償の時間的経過にある場合、その個人は、自身の血漿グルコース濃度及び乳酸濃度（更にアルコール濃度）に関する傷害前の「基準」を持っているはずであり、戦闘で遭遇する極度のストレス及び労作により、正常な静止値から著しく変化する可能性がある。
【０１２２】
この文脈において、戦闘を通じて即ち静止から労作及び可能性のある傷害まで、前述したデバイス１２及びシステム１０を用いて各個人の乳酸塩、グルコース、ビリルビン、ピルビン酸塩、及び（マーカとして使用される）エタノールを、非侵襲的に監視することが非常に望ましい。ビリルビン濃度と併せてエタノールが肝臓により除去される速度の両方を知ることにより、肝虚血に関する追加データが得られる。監視デバイスがトリアージ及び救命救急診療機器の両方の機能を果たす災害の場合には、サンプリングの頻度のみが低頻度から高頻度へ、準連続へと変化する。他の生理学的機器と組み合わせられた場合、完全な写真が指揮官、医師、又は軍医に利用可能であってもよい。外傷及び広面積の火傷に対する身体の反応は、出血性ショックの反応と極めて類似しており、このため、前述したセンサは、傷害の重症度の評価、蘇生、及び治療に対する応答、特に肝臓の適正な機能に同様に役立つ。
【０１２３】
ある実施形態では、前述したシステム１０は、同一条件の影響下にある複数の対象を監視する用途のために構成されてもよい。例えば、小隊の兵士がそれぞれ、前述したデバイス１２を彼／彼女の皮膚に取り付けて有してもよく、デバイス１２は中央司令部と通信してもよい。このように、各兵士が、複数の異常状態に関して個々に監視されてもよい。例えば、グルコース濃度及び乳酸濃度が監視されてもよい。兵士が健康である場合、個人の静止基準を測定し記憶することができる。兵士が労作する時に血糖値及び乳酸値を監視することができる。極度の労作は、低血糖及び乳酸値の上昇で知ることができる。この生理学的状態は、戦闘又は後続の激しい労作状況において行動する兵士の能力に影響を及ぼす可能性がある。このように、指令部は、グルコース値及び乳酸値が正常値に戻ったことが検出されるまで休息させるために、その兵士を呼ぶことを決定してもよい。更に、兵士が傷害を負っている場合、センサが起動して準連続的に測定することができ、システム１０は、救命救急診療機器及びトリアージ機器として、前述した方法で使用されてもよい。
【０１２４】
ある実施形態では、対象は、群れにいるか又は共通の環境にいる動物であってもよい。例えば、前述したデバイス１２は、群れの何頭かの又は全ての耳に取り付けられてもよい。デバイスは、動物のグルコース値を経時的に測定するように構成されてもよい。中央指令ノードは、群れからある距離、例えば４分の１マイル、をおいてゲート上に配置されてもよい。指令ノードは、感染症が原因で苦しんでいる可能性があるそれらの動物を発見するために、その範囲内の全てのデバイスに問い合わせるために信号を送信するように構成されてもよい。動物のグルコース値を監視することにより、値の上昇が検出され、それにより動物が苦しんでいる可能性があることが示された場合、その疾病の原因の種類をより正確に判定するために、苦しんでいる動物を群れから分離し、検査し、試験してもよい。デバイスは、抗体又は酵素の被覆のどちらかを使用するように構成されてもよい。抗体又は酵素の被覆は、対象における特定の異常を標的とし、該異常は、血液、乳汁、尿等の中に存在する特定の疾病マーカに反映される。このようにして、システムは、無線サンプリング点モニタとして機能してもよい。該モニタは、その分析結果をリアルタイムで指令ノードに中継し、感染の存在を直ちに合図することができる。ある実施形態では、システムを使用して、各収集地点で乳汁を冷蔵タンカに装填する前に、乳汁が消費向けに安全であることを保証するために、乳汁試料を分析してもよい。
【０１２５】
ある実施形態では、外科的移植のために用意され保存されていた器官及び組織の生存可能性及び機能性を監視するようにシステムが構成されてもよい。例えば、器官及び組織中に存在する可能性のある特定の生体分子を監視してもよく、器官及び組織が依然として移植に適切であることを保証してもよい。これらの生体分子は所望される場合もあり、不要である場合もある。
【０１２６】
殆んどの組織の生存可能性の最も簡単な試験は、グルコース、乳酸塩、血液酸素ガス、二酸化炭素、及びｐＨの値の評価である。これらの濃度が範囲内にある限りは、組織の細胞は、正常な代謝を維持することができる。他の試験は、肝臓、心臓、肺、腎臓、及び神経組織などのより複雑な組織の機能性を評価するのに適切である。例えば、前述した通り、ビリルビン濃度及びエタノールなどの分子を除去する肝臓の能力を分析することにより、肝臓機能を監視することができる。これらの用途のために構成されているデバイス１２は、例外の可能性と共に前述した構造と類似している。例外とは、例えば手術中に器官又は組織が曝露される場合、デバイス１２は、角質層に似た障壁の合併症なしに、間質液を評価するために直接組織に貼付されてもよい。特定の器官は、障壁と同様の機能を果たす外膜組織を有する。この場合、障壁の断裂は、外膜の特性に合わせて温度レベル及び電圧レベルを調節しながら達成されてもよい。人工循環をそのために使用して機能を維持する停止した器官では、デバイス１２を使用して、入力循環液及び出力循環液の両方を監視してもよく、肝臓中のエタノールなどの特定の分子を除去する能力を評価してもよい。ニューロン自体を損傷することなく長時間に亘り正確な電気信号を測定するために、以下に記載する通り、神経組織がデバイス１２の特別の構成を必要とする場合がある。
【０１２７】
同様に、少量の組織を、外科手術又は低侵襲的探針により身体から切除してもよい。該少量を、間質液の内容物の分析のために、デバイス１２の上面に都合よく配置してもよい。デバイス１２は、組織が劣化し始める前に試料を迅速に（例えば、数秒で）測定しもよく、生体分子の微量濃度を測定してもよい。生検試料に関して実施される厳格な評価パネルは、調査下にある疾病が何であるかに左右される。全てではないとしても殆んどの場合、分析される間質液の極めて微量の体積（ｎｌ）が、検体組織の生物学的状態を混乱させるはずはない。
【０１２８】
ある実施形態では、前述したシステム１０は、癌、並びにインフルエンザ、マラリア、及びデング熱などの感染症を含むがそれらに限定されない疾病の早期検出のために使用されるように構成されてもよい。そのような実施形態では、デバイス１２（例えば、デバイスの検出電極）は、抗体と共に調製されてもよい。該抗体は特定の抗原に結合し、その異常な濃度は、疾病若しくは感染症のリスクの上昇、又は単に成長する腫瘤若しくは感染の存在に関連する。多くの疾病では、疾病に関連する生化学的マーカの数が増加している。前立腺癌及び乳癌の場合には、定期的に試験されている特定の抗原は、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）及び前立腺膜特異的抗原（ＰＭＳＡ）、エストロゲン、上皮成長因子（ＥＧＦ）、及びインスリン成長因子（ＩＧＦ）である。抗体はこれらの抗原全てに利用可能であり、デバイス１２の電極に選択的に固定することができる。全ての抗原は６０ｋＤＡより小さく、間質液中に認められる。従って、これらの癌マーカに利用可能な試験は、経皮的吸引液のみならず、尿吸引液及び胸部吸引液である。最低濃度に対する最高感度のために、電極をナノパターン化する前述した方法が用いられてもよい。ウイルス感染症又は胞子性感染症では、デバイス１２の異なる２つの構成が必要とされる場合がある。第１は、ウイルス又は胞子への曝露を測定し、Ｈ５Ｎ１ウイルスなどの対象ウイルスに対して育てられた抗体を有する電極を使用する。胞子は、外部から特定の代謝産物を探すことにより検出される。電極は、最低濃度を獲得するため且つ感染因子への個人の曝露に関して最も早い警告を出すために、前述した通りナノパターン化されてもよい。人は曝露してすぐに病気になる訳ではない。インフルエンザ・ウイルスの外部濃度が高い場合のみ、ウイルスは血液中で循環を開始する。ウイルス及び胞子は、間質液中で発見するには大き過ぎるが、ウイルス断片（血球凝集素及びノイラドミニダーゼ）は間質液中に認められる。抗体検出は、デバイス１２のそのような構成を用いて、１ｍｌ当たり１００万個の断片の間質液濃度値において、数分以内に可能である。該間質液濃度値は、抗ウイルス薬物療法に反応するには十分に低い。
【０１２９】
ある実施形態では、寄生虫感染症のマラリアを監視し治療するようにデバイス１２が構成されてもよい。ある実施形態では、寄生虫の存在、並びに肝臓、腎臓、脳、及び肺などの器官機能に関連するマーカの両方を監視するようにデバイス１２が構成されてもよい。特に、デバイスは、抗体及び酵素の両方を特徴的な代謝産物に対して使用して、高感度であるように作製される。該代謝産物は、とりわけＰ．  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのヒスチジンリッチ・タンパク質２（ＰｆＨＲＰ２）、寄生生物の乳酸デヒドロゲナーゼ（ｐＬＤＨ）などの寄生原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属）により放出される。マラリアはこれらの器官を冒し、最終的に損傷を与え、疾病負担と呼ばれる健康の更なる悪化をもたらす。各器官のマーカが測定され、濃度が正常からどのくらい離れているかを判定し、器官のストレス又は損傷を推定する。別の実施形態では、デバイス１２の送達空洞１８は、医療従事者による決定の通り、個人で又はデバイスの制御部分及び通信部分によって自動的に、プリマキン及びより古い薬剤と共にアルテミシニンを、順次又は組み合わせて送達するように構成されてもよい。現在では、より古い薬剤に対して、寄生虫はより耐久性がある。ある実施形態では、デバイスは、ＨＩＶ及び結核などの他の疾病を監視し治療するように、デバイスが疾病及びその負担を監視し薬剤又は薬剤の組合せを投与するように、同様に構成されてもよい。
【０１３０】
実施形態では、システムはまた、癌及び感染症の治療のために構成されてもよい。いくつかの種類の従来の遺伝子療法が、癌を治療するために開発され、試験され、使用されているが、治療プロトコルに対する個人の応答の間に微量バイオマーカを定量的に監視する非侵襲的且つ高感度の測定技術又はシステムは殆んどない。これらの中のほんの一握りのみが、殆んど全ての放射線治療薬及び／又は化学治療薬に共通する生体分子経路に基づいているに過ぎず、危機的な時期において且つ治療期間を通じて、どれも継続的監視の可能性を提供しない。前述した方法を使用してデバイスの検出電極上にナノパターン化されたポリマーを作製し、アポトーシスに関するプログラムされた細胞死の生物学的配列で存在するタンパク質が、特定的に標的とされてもよい。このことには、生物学的に関連する濃度、即ち１ｎｇ／ｍｌと０．１ｍｇ／ｍｌの間の濃度、における開裂したカスパーゼ−３の１７ｋＤａサブユニットが含まれるがそれらに限定されない。ｐ５４タンパク質及び１７ｋＤａタンパク質などの細胞アポトーシスにおけるタンパク質のいくつかは、細胞アポトーシスを誘発する大多数の癌治療に関する有効性の代理マーカとして有用であることが分かった。
【０１３１】
実施形態では、システムは、対象の口内部での体液のサンプリングのために構成されてもよい。例えば、システムは、対象の全体的な健康を評価するために、細菌、ウイルス、微生物膜、炎症、及び齲蝕、並びに正常なホルモン、タンパク質、及び代謝産物を検出するように構成されてもよい。ヒト唾液の構成物質及び他の口腔液は、スクリーニング、診断、及び監視の用途のための多数の対象検体を含有し、種々の非侵襲的低リスク方法論を用いて試料を容易に得ることができる。唾液は血漿及び腺から生成され、そのようなものとして、血漿タンパク質及び薬剤は、スターリング力及び血管透過性に基づき、組織間質腔に侵入する。同様の力が間質タンパク質、低分子量材料、薬剤、イオン、並びに頬粘膜及び歯肉粘膜全体に亘る水分の流速を調節する。頬粘膜は、組織間隙及び試料間質液に接近するために容易にアクセス可能な領域を提供する。血漿から唾液まで口膜を横断する相対的移動速度を、２つの体液中の薬剤、血漿タンパク質、及び他の検体の濃度を同時に測定することにより判定することができる。一般に、前述したシステムは、薬剤の薬物動態、禁制品の検出、及び血漿／間質の薬剤濃度又はメディエータ濃度を監視することにおける潜在的用途に供してもよい。更に、歯肉溝における微生物の種々の相乗的相互作用が、齲蝕、歯肉炎、及び他の口腔病変に繋がる可能性のある炎症機序を活性化することが公知である。間質結合組織、歯組織、及び骨組織の微生物特異的タンパク質、代謝生成物、宿主タンパク質、及び分解生成物の特定のパターンが識別されてもよい。鎖骨液をサンプリングした後に標準的なプロテオーム解析（液体クロマトグラフ／質量分析／質量分析、即ちＬＣ−ＭＳ−ＭＳ）を行なうことにより、特有生成物又は変性生成物のパターンが、疾病特異的生物学痕跡を定義してもよい。この観点から、我々は、疾病前状態に関する情報を得るために、そのような体液及び生物膜の非侵襲的サンプリングに関する３つの製造技術を使用する。
【０１３２】
特定の一構成では、サンプリング・デバイスは、サンプリング空洞に隣接する電極及びマイクロ体液チャネルにより増大する可能性がある。該デバイスでは等電点電気泳動法及びキャピラリ電気泳動法（２−Ｄ分離）が実施される。分離の結果は、前述した通り電気的に検出されてもよく、又は分離された試料は、質量分析を用いるデバイス外での後続の分析のために空洞内に保存されてもよい。
【０１３３】
唾液診断が、口腔癌、虫歯（窩洞）の発生における齲蝕原性細菌、治療薬剤の有効性、違法薬物中毒、及びＨＩＶウイルス又はヘルペス・ウイルスの検出のために微小毛細血管の「ようじ」を使用して歯肉と頬の間の領域からサンプリングすることにより達成されてもよい。歯科探針デバイスに取り付けられる微小毛細管を使用する歯肉溝浸出液収集物と共に口腔生体膜（歯垢剥離物）が、歯周病、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、及び口臭の検出において役立ち得る。前述した非侵襲的試料収集デバイス１２の実施形態を使用して、間質液が、口の内側を覆う比較的透過性の粘膜からサンプリングされてもよく、それにより、全身性疾患の判定及び薬物検査が可能になる。歯肉炎又は他の疾病などの一定の疾病前状態を確定するために、スクリーニング機構として使用されるように構成されてもよい迅速な臨床診断試験が、システムの実施形態を用いて実施されてもよい。該システムの実施形態は、唾液を基礎とする、在宅診断又は医院内診断用「棒付きキャンディーの棒」の形態である。
【０１３４】
歯科システムが、それらに限定されないが２つの特定の診断領域のために使用されてもよい。第１は、危険因子、疾病感受性、及び全般的な健康状態などの多くの病態と相関がある分子の生物学痕跡、又は唾液の「指紋」を判定するために、間質液、唾液、及び他の口腔液をサンプリングすることである。第２の診断領域は、口腔疾患、齲蝕原性細菌及びそれに続く虫歯の発生における唾液及び唾液構成物質の効果に焦点を当てること、酸産生菌定着の防止における免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の役割を含むことを対象とする。
【０１３５】
３種類の微小サンプリング・デバイスが、各デバイスが分析される口腔液の種類に特異的である状態で、使用されてもよい。第１に、微小毛細管の束は、頬領域と歯肉領域の間から唾液をサンプリングしてもよく、一方、歯科探針に取り付けられている複数の微小毛細管が、歯肉溝浸出液をサンプリングするために使用されてもよい。第３の微小サンプリング・デバイスは、粘膜を通じて間質液をサンプリングするための、前述したグルコースサンプリングに使用されるシステムの変形である。このサンプリング装置は、最初の２つとは異なり、小さい電池を含み、圧低器様デバイス上に取り付けられている。デバイスが頬に押し付けられている間に、サンプリング過程は、ボタンを押すことにより開始されてもよい。ボタンが解放されると、試料は保存されてもよい。この構造は、全身マーカの検出のために唾液及び経粘膜液を収集するのに使用されてもよい。多数の研究により、血清の構成物質（全身指標）と頬粘膜からの口腔液との間の高い相関が示されている。
【０１３６】
微小毛細管のアセンブリで構成されている微小毛細管束サンプリング装置デバイスは、頬領域と歯肉領域の間から唾液試料を収集するのに使用されてもよい。微小毛細管収集ユニットにより、目薬の容器に似た手持ち式デバイスを使用して特定の分布領域上の相当量の唾液のサンプリングが可能になる。個々の微小毛細管は市販されており、剛性及び耐久性をもたらすためにポリイミドの外部鞘層で覆われているミクロン規模のガラス管で作られている。内径及び外径両方の寸法は、内径が３０ミクロンと小さく、外径が最大３５０ミクロンまでで、これらの微小毛細管の各々に関して変化する。
【０１３７】
使い易い手持ち式サンプリング装置３００では、図３２に示す実施形態において、個々の微小毛細管の束３０４は、その一方の端部に可撓性バルブ３０３を有するバルブ・ピペット３０２内に挿入されてもよく、ポリジメチルシロキサン又はＰＤＭＳ３０６と呼ばれるシリコーン・エラストマー内にそれらを「埋め込む」ことにより、所定の位置に保持されてもよい。図示した実施形態では、サンプリング用束３０４は、図３２に示すピペット３０２に類似した成形ピペット（図示せず）内に装着されており、次に、シリコーンＰＤＭＳ埋込み材料３０６を注ぎ硬化する。サンプリングが毛細管を通って起こり得るように、ＰＤＭＳ３０６は微小毛細管３０４の端部を両端において覆わず、一方、バルブを使用することで、ラブオンアチップ・デバイス上への吸引及び分配が可能である。硬化すると、それらの中の２つが図３３に示されている合成シリコーン及び微小毛細管構造３０８即ちＰＤＭＳプラグを、成形ピペットから取り外してもよく、その結果、ＰＤＭＳに包み込まれた他の類似の束を作製することができるようにする。サンプリング目的で、ユーザはバルブ・ピペット３０２を使用してもよく、バルブ３０３を取り外した後、ＰＤＭＳプラグ３０８をピペット３０２内に入る限り深く挿入してもよい。バルブ・ピペット３０２の先細の性質により、微小毛細管３０４は、サンプリング中に確実に正確な位置に存在することになり、ピペット３０２の開いた端部を密封することになる。バルブ３０３を再取付けしてもよく、唾液のサンプリングは頬と歯の間で生じてもよい。ＰＤＭＳプラグ３０８を取り外して後の分析のために保存してもよいか、又はサンプリングされた体液を、分離装置内に直接分配してもよい。ＰＤＭＳプラグ３０８の目的は、各サンプリング手続きに使用される新しいホルダ又はバイアルを提供することである。図示した実施形態は、決して、限定することを意図するものではない。
【０１３８】
ある実施形態では、図３４に示す微小毛細管を基礎とする歯科探針デバイス４００を提供する。歯周探査は、歯周病変及び歯肉の歯との臨床的結合の程度の判定において最も一般的に用いられる方法である。全般的に、約１〜３ｍｍの空間の深さが許容可能であると考えられる。この微小毛細管を基礎とするデバイス４００の目的は、標準的な歯周検査の間に歯肉溝浸出液をサンプリングし、結合組織ポケットの深さの程度を測定することである。システムのある実施形態では、プラットフォームは、デバイス基板として、可撓性高分子プラスチックで作られている市販の使い捨てで使い易い歯周探針４０２を受容するように構成されてもよい。歯周探針４０２は、極めて小さい外径（約１００ミクロン）を有する微小毛細管４０８を使用することにより変更されてもよく、先細探針４０２の横面上に取り付けられてもよく、硬化ＰＤＭＳシリコーン・ゴム４１０の２５ミクロンの薄層により所定の位置に保持されてもよい。探針４０２の遠位端４０６は、公称直径０．５ｍｍ（又は５００ミクロン）であるので、取り付けられている微小毛細管４０８及びＰＤＭＳ層４１０は、デバイスの横寸法のみを０．２５ｍｍだけ増大させる。ＰＤＭＳを使用することにより、全体的な探針の可撓性は保たれる可能性があり、短時間インビボで導入された場合に副作用が生じるはずはない。歯肉溝浸出液は、毛細管作用により２つの微小毛細管４０８内に受動的に輸送されてもよい。別の構成では、歯肉溝浸出液を微小毛細管４０８へ徐々に抜き取るために、微小毛細管４０８は、（一般的に歯科医院で見られる）吸引デバイスに接続されてもよい。別の実施形態では、成形手続きを用いて微小毛細管の周囲に探針を形成することにより、単一の微小毛細管が探針の軸部の内側に配置されてもよい。図示した実施形態は、決して、限定することを意図するものではない。
【０１３９】
実施形態では、デバイス１２及びシステム１０は、カロリー摂取量とカロリー消費量の間のバランスを継続して長期間管理することにおいて役立つように使用するために構成されてもよい。該バランスは、基礎代謝及び身体運動に起因する。この場合、デバイス１２は、１度に何週間も一日中、生理学的履歴及び生物学的履歴を測定するように構成されてもよい。一例では、基礎代謝は、運動、皮下筋肉の屈曲、心拍、皮膚温度、皮膚の導電性、間質液の酸素ガス濃度及び二酸化炭素ガス濃度、並びに間質液のグルコース、乳酸塩、インスリン、グレリン、及びレプチンの濃度を監視することにより確定されてもよい。運動は、デバイス１２の指令部分及び制御部分の回路内に１つの軸又は複数軸の加速度計を組み込むことにより、最もよく測定される。運動及び筋肉屈曲、並びにデバイスの可撓性検出部分の下にある動脈及び静脈を通る血液の小検出パルス（従って心拍を測定すること）は、皮膚に接着するデバイス１２が皮膚で変形する時、基板内に埋め込まれている圧電層（セラミックのポリマー）により生成される電圧を使用する。測定電極間に堆積される、既知の抵抗温度係数有する材料の抵抗の変化を測定することにより、又は例えば図２９に示すヒータの材料を使用することにより、温度が評価されてもよい。
【０１４０】
また、２つの電極技術又は４つの電極技術のどちらかにより、皮膚抵抗が都合良く測定されてもよい。２つの電極技術では、皮膚に接触している２つの開電極間を通過する特定の周波数のＤＣ電流又はＡＣ電流のどちらかから、且つ既知の印加電圧から、抵抗が算出されてもよい。この測定では、デバイス１２の１つのセル内の電極が、同じデバイス１２の異なるセル内の電極と同様に使用され、数ミリメートルの断裂を達成し、局所の肌のきめ、特徴、又は組成変動性の影響を除去するようにしてもよい。４つの電極技術では、デバイス１２の四隅それぞれに単一の電極を理想的に使用して、既知のＤＣ電流又はＡＣ電流が、皮膚を通って２つの隣接する角の電極間を流れ、電流は、対向する２つの電極間で測定される。この技術は、電極と皮膚との間の接触抵抗の通常は小さい不確実性を除去する可能性があり、皮膚に特有の値をもたらす。労作が大量の発汗をもたらした場合、導電性の汗が抵抗測定を変える可能性がある。異なる振動周波数で取られるＡＣ測定値を使用して、汗の導電性への寄与を皮膚及び皮層の角質層下の脂肪組織の導電性への寄与と分離してもよい。生物化学的評価が継続的な尺度又は身体内部で経験される代謝をもたらしてもよく、このことは、全カロリー消費の６０％に関与する。測定値はコントローラ１４により個別に収集され保存されるばかりでなく、全カロリー摂取量の最良の見積もりを提供するために解釈されてもよい。この合計値は、アナログ様式又はデジタル様式のどちらかで表示され、累積カロリー消費を個人に通知してもよい。
【０１４１】
また、カロリー摂取、食欲制御、満腹度、脂肪生産及び消費が、測定値を用いて定量化可能であってもよい。摂取時及び消化時に測定されるグルコース濃度及びインスリン濃度が、一度の食事で何カロリーが吸収されたかに関して、定量可能な評価を提供してもよい。吸収されたカロリーの実際の数字は、食される食物のカロリー計算から推定されるカロリーとは全く異なる。食後のグレリン濃度を追跡することが満腹度を示す。グレリン濃度の上昇を測定することにより、身体的な満腹感を経験する前に満腹の開始が検出されてもよく、それにより食べ過ぎを回避してもよい。食前にグルコース濃度及びインスリン濃度を追跡することにより、食欲の生理学的信号が測定されてもよい。空腹を感じた時にカロリー消費量とカロリー摂取量とを比較することにより、食べるべきか否か及びどのくらい食べるかという知的意思決定がなされてもよい。
【０１４２】
既知の通り、数週間に亘って身体が吸収するカロリーよりも多く消費する場合、体重減少が生じる。カロリー収支を綿密に監視することにより、人は、脂肪減量のための健康的不足を日々維持することができる。レプチンは、視床下部に信号を送信することにより脂肪を生産し、維持し、除去する、生物系における多数のペプチドの１つである。レプチンを測定することは、身体がいかにしてその脂肪量を制御するかに関する直接的尺度をもたらす。また、種々のＡＣ周波数で伝導された場合の４点の電気抵抗性（インピーダンス）は、電流路における脂肪組織量と相関がある可能性がある。レプチン濃度と併せたこの電気的分析により、システムの制御及び通信デバイス１４、１６が、分析点における堆積した脂肪組織の状態のみならず、その量が増加又は減少する速度も掲示することが可能になる。これらは全て、意識的な介入により体重及び身体組成を綿密に非侵入的に制御し、エネルギー貯蔵及び使用の自律機構を補助するために、現在個人には利用不可能な有益なツールである。
【０１４３】
食事はタンパク質、脂肪、及び炭水化物の十分な供給を含むが、食糧摂取が特定の必須のミネラル、ビタミン、及び酸を欠くことが多い。非限定な一構成では、デバイス１２のセル１８は、間質液中のこれらの入手可能な濃度を測定するために調製されてもよい。これらの分子は小さく、間質液中に容易に認められる。ある実施形態では、デバイス１２のセル１８は、電気化学的機序、酵素機序、及び抗体機序により、カルシウム及びカリウムなどのミネラル・イオン、ビタミンＡなどのビタミン、並びに葉酸のような酸の濃度を測定するように調製されてもよい。これらの栄養素の不足は、必ずしも肥満又は減量に反映されないが、骨粗しょう症、及び神経障害という結果を招くと考えられる。
【０１４４】
実施形態では、全般的に前述されているシステム１０は、心臓、血管、及び卒中の監視に使用されてもよい。専門用語で心筋梗塞即ちＭＩである心臓発作は、過去には、胸痛及び心電図（ＥＣＧ）における波形特徴の変化の存在又は既往に基いて診断された。最近になって、クレアチン・キナーゼ（ＣＫ及びＣＫ−ＭＢ）血液検査の結果が診断に用いられるようになっている一方、心臓トロポニンが使用され始めている。トロポニンの主要な利点は、心臓へのダメージを監視することに対してさえも極めて高感度であることである。３つのイソタイプ（Ｉ、Ｔ、及びＣ）を有するタンパク質であるトロポニンは、心筋内の死細胞及び傷ついた細胞から放出されるので、値の上昇は、たとえ軽いものであるとしても、心臓発作中に生じると考えられるような損傷があることを示し得る。ＣＫ−ＭＢ検査を凌ぐトロポニン、特にＴｎＩ及びＴｎＴの他の利点は、心臓イベント後何日もそれが血流中に残存しており、診断時間の増加を可能にすることであり、ＣＫ及びＣＫ−ＭＢが専ら死んだ筋肉細胞から放出される（梗塞の定義）一方、トロポニンが死んだ筋肉細胞及び重度に傷ついた筋肉細胞から放出されることである。トロポニンは上昇しているがＣＫ及びＣＫ−ＭＢが正常である人は、心臓発作を診断するためのより伝統的な診断基準を満たす人と同じ結果に苦しむことが、研究により分かっている。
【０１４５】
脳に血液を運ぶ心臓動脈内のプラークの存在は、血栓を脳に送ること又は血流を止めて卒中を起こすことのどちらかにより、卒中に関連する。また、アテローム性動脈硬化症頸動脈を持つ人は、冠動脈内に且つ循環系全体にアテローム性動脈硬化症を持つ可能性が高く、それにより、同様に心臓発作を起こし易くなる。腫瘍壊死因子及びその受容体は、種々の感染症、炎症、及び自己免疫疾患において血液中で上昇する炎症マーカである。実験的証拠により、免疫過程及び炎症が動脈肥厚の発生に関与することが示唆される。腫瘍壊死因子受容体の濃度上昇は、プラークの形成に影響を及ぼす炎症過程の反映である可能性がある。
【０１４６】
そのような監視における用途では、システム１０は、検体パネルを監視するように構成されてもよい。検体パネルは、健康な心臓及び循環機能を示し、心臓発作、循環障害、及び卒中に繋がる可能性がある異常の早期呈示を実現する可能性がある。ある実施形態では、デバイス１２のセル１８は、間質液中の検体の濃度を同時に測定するように調製されてもよい。間質液中の検体には、Ｃ反応性タンパク質、腫瘍壊死因子受容体１及び２、クレアチン・ホスホキナーゼ（ＣＫ及びＣＫ−ＭＢ）、クレアチニン、トロポニン、インターロイキン１、２及び６、インターロイキン−２受容体、並びに腫瘍壊死因子−アルファが含まれるがそれらに限定されない。
【０１４７】
ある実施形態では、システム１０は、例えば、喫煙、飲酒、麻酔剤等の物質及び薬物乱用の監視のために構成されてもよい。ニコチン及びその代謝コチニンを、前述したシステム１０を使用して経皮的に監視してもよい。ニコチンのコチニンへの酸化は、細胞ミトコンドリアに配置されているシトクロムＰ−４５０  ２Ａ６酵素による触媒作用を受ける。コチニンは、喫煙者と非喫煙者を識別するのに使用されることが多い。非喫煙者とは、即ち間接喫煙（ＥＴＳ）としても既知である受動喫煙を被り易い人である。主流煙と対照的に副流煙は、より大量のアンモニア、ベンゼン、一酸化炭素、ニコチン、及びｎ−ニトロソアミンなどの発癌物質を含有する。喫煙の監視を親が用いて、子供達が煙草に携わり乱用することが決してないようにしてもよい。更に重要なことに、これら２つの行動は、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）の主要な単独の危険因子であるので、医師が、妊娠中及び産後に妊婦を監視してもよい。また、より最近の研究により、今までに同定されている受動喫煙の構成物質が、睡眠時無呼吸及びＳＩＤＳのエピソードをもたらす可能性があると考えられる呼吸の神経制御に影響を及ぼす可能性があることが示されている。ＳＩＤＳで死亡する乳児の肺が、対照乳児より著しく高濃度のニコチンを有することが、研究により分かっている。喫煙は、我々の非侵襲的パッチ技術を用いて継続的に監視されてもよい。システム１０は、不正開封防止制御と共に組み込まれてもよい。不正開封防止制御は、恐らく喫煙中、デバイス１２がユーザから長時間取り外されたことを示すと考えられる。デバイス１２はまた、スタンドアロンのインビトロのツールとして、尿試料に使用されてもよい。尿試料は、通常、コチニンが身体から排出される場所であり、デバイス１２上のサンプリング部位に導入される。
【０１４８】
本発明の実施形態では、電気化学的反応を使用する酵素検出か、又は振動する垂下された膜の共振周波数シフトを使用する抗体−抗原検出を利用する特定の固定受容体部位のどちらかを使用するデバイス１２は、運動能力向上薬、乱用薬物（アヘン剤、コカイン、麻薬）、及びアルコール乱用を含む禁制品を監視するのに使用されてもよい。デバイス１２は、種々の禁制品に関して個人を監視するために数パネルの検出セルを組み込んでもよいか、又は特定の物質に対して特異的にすることができる。
【０１４９】
ある実施形態では、システム１０は、前述した垂直に配向された微小毛細管を利用するように構成される。該微小毛細管は、皮膚表面に対して垂直である。毛細管作用により、サンプリングされた間質液は、該毛細管を通って上方に抜き取られてもよい。同じ毛細管が、ポリアクリルアミド又はアガロースなどのゲルで満たされてもよい。ゲルは、サンプリングされた間質液を自体を通して流出する半多孔性の媒体を提供する。しかし、毛細管作用が効果的でない場合があるので、毛細管の上部及び底部にある電極を使用して電圧が印加されてもよい。ゲルで満たされた毛細管の寸法は数百ミクロンに過ぎないので、低レベル電位を付与することにより、間質液は電気泳動的に駆動される。このように、Ｅ＝Ｖ／ｄであるので、低電圧は更に高電界を生成すると考えられ、それにより、電荷／質量比に基づくゲル内部での生物学的構成要素の分離を可能にする。デバイスがユーザから取り外されると、次に、効果的な１−Ｄ分離は、更に分析されてもよい。
【０１５０】
ある実施形態では、神経インターフェース、短期間又は長期間のインターフェース（例えば、人工装具制御、治療反応のためにシステムが構成されてもよい。更に、システムは、うつ病などの神経障害、不安、及び複数の硬化症を監視し、場合により治療するように構成されてもよい。電気化学的に堆積されているＰＰＹ内に固定されている神経成長因子で被覆されている柔軟で変形可能なナノパターン化された材料を、前述した細い針金の電極上に使用することにより、デバイスは、生体ニューロンに対する良好な生体適合性接続を得てもよい。接続は、ニューロンとフィラメント状ナノスケール導体との間の密接な接着及び長期間の接着の両方に起因し得る。電流は、トンネル機構により補助されて該導体を通って流れる。
【０１５１】
ある実施形態では、システムは、動物、作物、水、及び食糧供給を監視することにより、環境バイオセキュリティのために構成されてもよい。口蹄疫の米国への導入は、今後２０年間に亘り、わが国の一兆ドル農産業への唯一最大の生物学的脅威を表す。記載されているシステムは、国内全体に亘る又は特定の場所での疾病分布を判定するために、スケーラブル・プラットフォームを提供するように構成されてもよい。個別監視が必要な場合は、リアルタイムのハイスループット非侵襲的評価が、感染の仮判定ためのオンボード試験に結合されてもよい。特定の個人が陽性である場合、個人レベルでのその後の努力が必要とされる場合がある。
【０１５２】
関連するバイオセキュリティ領域では、特定の殺虫剤などの特定の化学物質のためにデバイスが構成されてもよい。環境誘発型疾患は多かれ少なかれ誰にでも影響を及ぼすが、個人の感受性が、別の群に優先して一群の中毒反応の程度に予め傾向を与える可能性がある。特に、胎児段階から青年期までの範囲の発育段階にある個人は、特に、そのような環境的ストレスの影響を受けやすい。何故なら、主要な身体機能が、そのような曝露に耐え、処理し、対処するレベルまでまだ成熟していないからである。デバイス内部に組み込まれたバイオマーカの使用は、子供の環境衛生の継続的監視、毒素の早期検出、子供の身体状態における機能障害の防止のための継続的監視を提供してもよく、例えば殺虫剤を含む毒性環境に曝露されてきた子供の一連の治療を決定してもよい。多数の種々の殺虫剤が存在するが、神経伝達物質であるアセチルコリンを規制する酵素を崩壊することにより、大部分は神経系に影響を及ぼす。殺虫剤の監視は、生産に関する薬剤処理の最適化、作物が絶対に過剰処理されないようにすること、殺虫剤を使用しないことを主張する売主からの農産物を監視することを含むがそれらに限定されない種々の理由で、作物においても使用することができる。土壌試料を検出部位に配置することができる場合、デバイスをスタンドアロンのデバイスとして使用してもよい。試料に含有されている水分が、種々の殺虫剤用の適正な受容体パネルのセットを含むセンサに到達してもよく、指示器が、環境中の殺虫剤濃度に関する情報を提供してもよい。
【０１５３】
また、前述したシステムは、本明細書中に記載されていない広範な用途において検出及び治療に使用するために構成されてもよいことも、検討される。
【０１５４】
当業者により理解されるはずであるように、前述したシステムに関する検討される用途は、広範囲であり無制限である。前述した用途の例は、決して、限定するものと見做されるべきではない。代わりに、それらは、本発明の実施形態が提供してもよい幅広い実用性に関する例として提供されたものである。
【０１５５】
本発明を、構造特性及び／又は方法論的作用に特有の言語で記載したが、添付の請求項において定義されている本発明は、必ずしも記載した特定の特性又は作用に限定される訳ではないことを理解されたい。むしろ、特定の特性及び作用は、主張されている発明を実行することに関する例示的形態として開示されている。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】図１は、生体分子のサンプリング及び送達システムの実施形態を示す概略図である。
【図２】図２は、図１のサンプリング、分析及び送達デバイスの機能的構成要素の実施形態を示す概略図である。
【図３】図３は、本発明の実施形態に基づく、サンプリング、分析及び送達セルの構造の一部の概略上面図である。
【図４Ａ】図４Ａは、本発明の実施形態に基づく、サンプリング及び分析セルの構造の概略上面図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本発明の実施形態に基づく、送達セルの構造の概略上面図である。
【図４Ｃ】記載なし。
【図５】図５は、図３の実施形態のＡ−Ｂに沿った横断面を示す。
【図６】図６は、図３に示す構成の変形の概略横断面である。
【図７】図７は、基板の薄膜に裂け目を有する、図６と同じ横断面を示す。
【図８】図８は、試料部位での送達のために材料で満たされた空洞を備える、図６の横断面を示す。
【図９】図９は、分析電極の有効表面積が増大された、図６の横断面を示す。
【図１０】図１０は、分析電極の有効表面積が増大された、図６の横断面を示す。
【図１１】図１１は、鱗状角質層及び生存表皮組織を概略的に示すために簡略化されている、皮膚などの組織に接触している図６のセルを示す。
【図１２】図１２は、関門組織の断裂後の図１１のセルを示す概略図である。
【図１３】図１３は、組織に接触している図８のセルを示す。
【図１４】図１４は、関門組織の断裂後の図１１のセルの概略図を示す。
【図１５】図１５は、体液のサンプリングに使用するセルを示す。
【図１６】図１６は、分析電極が配置されている空洞内に体液が進入することを可能にするために開かれている、図１５のセルを示す。
【図１７】図１７は、固体又は粉末のサンプリングに使用されるセルを示す。
【図１８】図１８は、含まれている体液が乾燥した試料を浸し溶解することを可能にし、且つ分析電極に濃度が存在することを可能にするために開かれている、図１７のセルを示す。
【図１９】記載なし
【図２０】図２０は、コントローラ及び無線通信のいくつかの構成要素を示す、ブロック図である。
【図２１】図２１は、図８の空洞を満たし密封する実施形態を示す、デバイスのセルの部分の概略側面図である。
【図２２】図２２は、デバイスの単一の空洞を満たすためのインターフェースの実施形態の概略上面図である。
【図２３】図２３は、デバイスの５つの空洞を同時に満たすためのインターフェースの実施形態の概略上面図である。
【図２４】図２４は、デバイスの２５の空洞を同時に満たすためのインターフェースの実施形態の概略上面図である。
【図２５】図２５は、対象の異常な生物化学状態を監視し治療する方法の実施形態を示す、フロー図である。
【図２６】図２６は、デバイスに電極を成長させる方法の実施形態の概略図である。
【図２７】図２７は、デバイスの電極上に成長したナノチューブ配列の実施形態の概略図である。
【図２８】図２８は、ナノチューブが被覆された後のナノチューブ配列の概略図である。
【図２９】図２９は、デバイスの実施形態の上面概略図である。
【図３０】図３０は、図２９の線ＸＸＸ−ＸＸＸに沿って取った横断面図である。
【図３１】図３１は、製造中の図２９の複数のデバイスの上面概略図である。
【図３２】図３２は、歯科用途に使用されてもよい、手持ち式サンプリング装置の実施形態の概略図である。
【図３３】図３３は、図３２の手持ち式サンプリング装置と共に使用されてもよい、一対のプラグの実施形態の概略図である。
【図３４】図３４は、微小毛細管を基礎とする歯科探針デバイスの実施形態の概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【国際調査報告】
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