(57)【要約】  ＪＡＫ−３およびＪＡＫ−２キナーゼ阻害活性を示す式（Ｉ）【化１】2009544592.tif 000040〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書に記載されている〕で示されるピリミジン誘導体を記載している。
2009544592.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
2009544592.tif 000037
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ；Ｘ−ＳＯｍ−Ｙ｛ここで、Ｘは直接結合、Ｃ１−３アルキレン、ＯまたはＮＲａであり、ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして、ＹはＣ１−４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである｝；ハロゲン；ＯＨ；所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシにより置換されているＣ１−７アルキル；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ１−７アルコキシ；シアノにより置換されているＣ１−Ｃ７アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ２−７アルケニル；Ｃ２−７アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルケニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキル；所望により置換されているフェニル−Ｒｂ｛ここで、Ｒｂは１から４個の炭素原子を含む直接結合または架橋基であり、これらの中の１個のＣ原子はＯまたはＮＲｘにより置き換わっていてもよく、ＲｘはＨまたはＣ１−３アルキルである｝；所望により置換されているヘテロアリール−Ｒｃ、ここで、Ｒｃは、独立してＲｂに対して得られる意味の１つを有し；ヘテロアリールＮ−オキシド；またはヘテロアリールＮ−オキシドＣ１−３アルキルから選択されるか；
または、２個の隣接するＲ２は、所望によりＣＯ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までの基を含む環の５−１２員非芳香環を形成する；
ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方がＨではなく；
Ｒ３は、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣＳＮＨ２であり；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが所望によりハロゲン；ＯＨ；所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシにより置換されているＣ１−Ｃ７アルキル；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ２−７アルケニル；Ｃ２−７アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルケニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキル；アリール；フェニル；Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ハロゲン、Ｃ１−３アシルにより置換されているフェニル；ヘテロアリール；Ｃ１−３アシル−ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−３アルキル；ヘテロアリールＮ−オキシドＣ０−Ｃ３アルキル；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＯＮＲ９Ｒ９；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９；ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９；ＯＳＯ２Ｒ９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ９；ＣＯＲ９；Ｘ１ＣＯＯＲ９；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｒ９；Ｘ１ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ＮＨＳＯ２Ｒ９；Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）２；ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９；ＳＲ９；Ｓ（Ｏ）Ｒ９；ＳＯ２Ｒ９；またはＳｉ（ＣＨ３）３から選択される１から４個の置換基Ｒ８により置換されているか；
または、２個の隣接するＲ８は、所望によりＣＯ、ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨＣＯＯＲ９、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までの基を含む環の５−１２員非芳香環を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−４ヒドロキシアルキル；Ｒ１０Ｏ−Ｃ２４アルキル；Ｒ１０Ｒ１０Ｎ−Ｃ２−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル；フェニル；フェニルＣ１−３アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−３アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキルであるか；
または、２個のＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、所望によりＣＯ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される３個までの基を含む４から７員非芳香環を形成し；
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−４ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキルであるか；
または、２個のＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４から７員非芳香環を形成し；そして、
ｎは、１または２であり；
ｍは、１または２、好ましくは２であり；
Ｘ１は、直接結合またはＣ１−６アルキレンである〕
で示される化合物。
【請求項２】
遊離形または塩形の、
Ｒ１が、Ｈ；Ｘ−ＳＯｍ−Ｙ｛ここで、Ｘは直接結合、Ｃ１−３アルキレン、ＯまたはＮＲａであり、ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキル；そして、ＹはＣ１−４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである｝であり；
Ｒ２が、Ｈ；ハロゲン；ＯＨ；所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシにより置換されているＣ１−７アルキル；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ１−７アルコキシ；シアノにより置換されているＣ１−Ｃ７アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ２−７アルケニル；Ｃ２−７アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルケニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキル；所望により置換されているフェニル−Ｒｂ｛ここで、Ｒｂは１から４個の炭素原子を含む直接結合または架橋基であり、これらの中の１個のＣ原子はＯまたはＮＲｘにより置き換わっていてもよく、ＲｘはＨまたはＣ１−３アルキルである｝；所望により置換されているヘテロアリール−Ｒｃ、ここで、Ｒｃは、独立してＲｂに対して得られる意味の１つを有し；ヘテロアリールＮ−オキシド；またはヘテロアリールＮ−オキシドＣ１−３アルキルであるか；
または、２個の隣接するＲ２が、所望によりＣＯ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までの基を含む環の５−１２員非芳香環を形成する；
ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方がＨではなく；
Ｒ３が、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣＳＮＨ２であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが所望によりハロゲン；ＯＨ；所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシにより置換されているＣ１−Ｃ７アルキル；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ２−７アルケニル；Ｃ２−７アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルケニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキル；アリール；フェニル；フェニルにより置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ハロゲン、Ｃ１−３アシル；ヘテロアリール；Ｃ１−３アシル−ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−３アルキル；ヘテロアリールＮ−オキシドＣ０−Ｃ３アルキル；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＯＮＲ９Ｒ９；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９；ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９；ＯＳＯ２Ｒ９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ９；ＣＯＲ９；Ｘ１ＣＯＯＲ９；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｒ９；Ｘ１ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ＮＨＳＯ２Ｒ９；Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）２；ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９；ＳＲ９；Ｓ（Ｏ）Ｒ９；ＳＯ２Ｒ９；またはＳｉ（ＣＨ３）３から選択される１から４個の置換基Ｒ８により置換されているか；
または、２個の隣接するＲ８が、所望によりＣＯ、ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨＣＯＯＲ９、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までの基を含む環の５−１２員非芳香環を形成し；
Ｒ９のそれぞれが、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−４ヒドロキシアルキル；Ｒ１０Ｏ−Ｃ２４アルキル；Ｒ１０Ｒ１０Ｎ−Ｃ２−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル；フェニル；フェニルＣ１−３アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−３アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキルであるか；
または、２個のＲ９が、それらが結合しているＮ原子と一体となって、所望によりＣＯ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される３個までの基を含む４から７員非芳香環を形成し；
それぞれのＲ１０が、独立して、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−４ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキルであるか； 
または、２個のＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４から７員非芳香環を形成し；そして、
ｎが、１または２であり；
ｍが、１または２、好ましくは２であり；
Ｘ１が、直接結合またはＣ１−６アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＣＯＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＸ−ＳＯｍ−Ｙであり、ここで、Ｘは直接結合、Ｃ１−３アルキレン、ＯまたはＮＲａであり、ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして、ＹはＣ１−４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして、ｍは１または２、好ましくは２である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨであり；そして、Ｒ２が、ハロゲン；ＯＨ；所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシにより置換されているＣ１−７アルキル；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ１−７アルコキシ；シアノにより置換されているＣ１−Ｃ７アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ２−７アルケニル；Ｃ２−７アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルケニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキル；所望により置換されているフェニル−Ｒｂ｛ここで、Ｒｂは１から４個の炭素原子を含む直接結合または架橋基であり、これらの中の１個のＣ原子はＯまたはＮＲｘにより置き換わっていてもよく、ＲｘはＨまたはＣ１−３アルキルである｝；所望により置換されているヘテロアリール−Ｒｃ、ここで、Ｒｃは、独立してＲｂに対して得られる意味の１つを有し；ヘテロアリールＮ−オキシド；またはヘテロアリールＮ−オキシドＣ１−３アルキルであるか；
または、２個の隣接するＲ２が、所望によりＣＯ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までの基を含む環の５−１２員非芳香環を形成し、そして、
ｎが、１または２である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ＣＯＮＨ２であり、そして、Ｒ４が、所望によりハロゲン；ＯＨ；所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシにより置換されているＣ１−Ｃ７アルキル；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ２−７アルケニル；Ｃ２−７アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルケニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキル；フェニル；Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ハロゲン、Ｃ１−３アシルにより置換されているフェニル；１−３個のハロゲンにより置換されているフェニル；１−３個のカルバモイルにより置換されているフェニル；ヘテロアリール；Ｃ１−３アシル−ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−３アルキル；ヘテロアリールＮ−オキシドＣ０−Ｃ３アルキル；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＯＮＲ９Ｒ９；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９；ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９；ＯＳＯ２Ｒ９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ９；ＣＯＲ９；Ｘ１ＣＯＯＲ９；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｒ９；Ｘ１ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ＮＨＳＯ２Ｒ９；Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）２；ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９；ＳＲ９；Ｓ（Ｏ）Ｒ９；ＳＯ２Ｒ９；またはＳｉ（ＣＨ３）３から選択される１から４個の置換基Ｒ８により置換されているアリールであるか；
または、２個の隣接するＲ８が、所望によりＣＯ、ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨＣＯＯＲ９、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までの基を含む環の５−１２員非芳香環を形成し；
Ｒ９のそれぞれが、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−４ヒドロキシアルキル；Ｒ１０Ｏ−Ｃ２４アルキル；Ｒ１０Ｒ１０Ｎ−Ｃ２−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル；フェニル；フェニルＣ１−３アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−３アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキルであるか；
または、２個のＲ９が、それらが結合しているＮ原子と一体となって、所望によりＣＯ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される３個までの基を含む４から７員非芳香環を形成し；
それぞれのＲ１０が、独立して、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−４ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキルであるか；
または、２個のＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４から７員非芳香環を形成し；そして、
ｎが、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＣＯＮＨ２であり、そして、Ｒ４が式Ｉａ
【化２】
2009544592.tif 000038
〔式中、Ｒｅは、Ｈ、Ｈａｌまたはアミノであり；
Ｒｆは、ＨまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＮＨＲ９またはＣＯＮＲ９Ｒ９であり；そして、
Ｒｈは、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ７アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヘテロシクリル；フェニル；Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ハロゲン、Ｃ１−３アシルにより置換されているフェニル；カルバモイルフェニル；ヘテロアリール；Ｃ１−３アシル−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＯＮＲ９Ｒ９；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ９；ＣＯＲ９；Ｘ１ＣＯＯＲ９；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｒ９；Ｘ１ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９；およびＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択されるか；
または、ＲｇおよびＲｈは、所望によりＣＯ、ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨＣＯＯＲ９、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までの基を含む環の５−１２員非芳香環を形成し；
ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＸ１は、上記定義のとおりである〕で示されるラジカルであり、ここで、遊離原子価（それが結合する原子）は遊離結合により示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｅがフッ素である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ
【化３】
2009544592.tif 000039
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１に定義のとおりであり、そして、Ｒ１５は、Ｒ３に変換できる基である〕で示される化合物を変換し
そして、遊離形または塩形の得られた式Ｉの化合物を回収し、必要なとき、得られた遊離形の式Ｉの化合物を所望の塩形に変換すること（逆も同じ）を含む、請求項１に定義の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ＪＡＫ−３および／またはＪＡＫ−２阻害剤として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を１種以上のその薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１４】
処置または予防を必要とする対象のＪＡＫ−３および／またはＪＡＫ−２活性化が役割を果たすか、または関連している疾患または状態の処置または予防方法であって、対象に有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
ＪＡＫ−３および／またはＪＡＫ−２活性化が役割を果たすか、または関連している疾患または状態を処置または予防するための薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
治療有効量のａ）請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ）第２の薬剤の、例えば、同時にまたは連続して共投与することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および第２の薬剤を含む組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
さらに特に、本発明は、第１の局面において、遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
2009544592.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ；Ｘ−ＳＯｍ−Ｙ｛ここで、Ｘは直接結合、Ｃ１−３アルキレン、ＯまたはＮＲａであり、ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして、ＹはＣ１−４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである｝；ハロゲン；ＯＨ；所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシにより置換されているＣ１−７アルキル；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ１−７アルコキシ；シアノにより置換されているＣ１−Ｃ７アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ２−７アルケニル；Ｃ２−７アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルケニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキル；所望により置換されているフェニル−Ｒｂ｛ここで、Ｒｂは１から４個の炭素原子を含む直接結合または架橋基であり、これらの中の１個のＣ原子はＯまたはＮＲｘにより置き換わっていてもよく、ＲｘはＨまたはＣ１−３アルキルである｝；所望により置換されているヘテロアリール−Ｒｃ、ここで、Ｒｃは、独立してＲｂに対して得られる意味の１つを有し；ヘテロアリールＮ−オキシド；またはヘテロアリールＮ−オキシドＣ１−３アルキルから選択されるか；
または、２個の隣接するＲ２は、所望によりＣＯ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までの基を含む環の５−１２員非芳香環を形成する；
ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方がＨではなく；
Ｒ３は、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣＳＮＨ２であり；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが所望によりハロゲン；ＯＨ；所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシにより置換されているＣ１−Ｃ７アルキル；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ２−７アルケニル；Ｃ２−７アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルケニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキル；アリール；フェニル；Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ハロゲン、Ｃ１−３アシルにより置換されているフェニル；ヘテロアリール；Ｃ１−３アシル−ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−３アルキル；ヘテロアリールＮ−オキシドＣ０−Ｃ３アルキル；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＯＮＲ９Ｒ９；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９；ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９；ＯＳＯ２Ｒ９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ９；ＣＯＲ９；Ｘ１ＣＯＯＲ９；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｒ９；Ｘ１ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ＮＨＳＯ２Ｒ９；Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）２；ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９；ＳＲ９；Ｓ（Ｏ）Ｒ９；ＳＯ２Ｒ９；またはＳｉ（ＣＨ３）３から選択される１から４個の置換基Ｒ８により置換されているか；
または、２個の隣接するＲ８は、所望によりＣＯ、ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨＣＯＯＲ９、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までの基を含む環の５−１２員非芳香環を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−４ヒドロキシアルキル；Ｒ１０Ｏ−Ｃ２４アルキル；Ｒ１０Ｒ１０Ｎ−Ｃ２−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル；フェニル；フェニルＣ１−３アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−３アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキルであるか；
または、２個のＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、所望によりＣＯ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される３個までの基を含む４から７員非芳香環を形成し；
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−４ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキルであるか；
または、２個のＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４から７員非芳香環を形成し；そして、
ｎは、１または２であり；
ｍは、１または２、好ましくは２であり；
Ｘ１は、直接結合またはＣ１−６アルキレンである〕
で示される化合物を提供する。
【０００３】
さらに、本発明は、遊離形または塩形の、
Ｒ１が、Ｈ；Ｘ−ＳＯｍ−Ｙ｛ここで、Ｘは直接結合、Ｃ１−３アルキレン、ＯまたはＮＲａであり、ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキル；そして、ＹはＣ１−４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである｝であり；
Ｒ２が、Ｈ；ハロゲン；ＯＨ；所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシにより置換されているＣ１−７アルキル；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ１−７アルコキシ；シアノにより置換されているＣ１−Ｃ７アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ２−７アルケニル；Ｃ２−７アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルケニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキル；所望により置換されているフェニル−Ｒｂ｛ここで、Ｒｂは１から４個の炭素原子を含む直接結合または架橋基であり、これらの中の１個のＣ原子はＯまたはＮＲｘにより置き換わっていてもよく、ＲｘはＨまたはＣ１−３アルキルである｝；所望により置換されているヘテロアリール−Ｒｃ、ここで、Ｒｃは、独立してＲｂに対して得られる意味の１つを有し；ヘテロアリールＮ−オキシド；またはヘテロアリールＮ−オキシドＣ１−３アルキルであるか；
または、２個の隣接するＲ２が、所望によりＣＯ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までの基を含む環の５−１２員非芳香環を形成する；
ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方がＨではなく；
Ｒ３が、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣＳＮＨ２であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが所望によりハロゲン；ＯＨ；所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシにより置換されているＣ１−Ｃ７アルキル；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ２−７アルケニル；Ｃ２−７アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルケニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキル；アリール；フェニル；フェニルにより置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ハロゲン、Ｃ１−３アシル；ヘテロアリール；Ｃ１−３アシル−ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−３アルキル；ヘテロアリールＮ−オキシドＣ０−Ｃ３アルキル；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＯＮＲ９Ｒ９；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９；ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９；ＯＳＯ２Ｒ９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ９；ＣＯＲ９；Ｘ１ＣＯＯＲ９；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｒ９；Ｘ１ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ＮＨＳＯ２Ｒ９；Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）２；ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９；ＳＲ９；Ｓ（Ｏ）Ｒ９；ＳＯ２Ｒ９；またはＳｉ（ＣＨ３）３から選択される１から４個の置換基Ｒ８により置換されているか；
または、２個の隣接するＲ８が、所望によりＣＯ、ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨＣＯＯＲ９、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までの基を含む環の５−１２員非芳香環を形成し；
Ｒ９のそれぞれが、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−４ヒドロキシアルキル；Ｒ１０Ｏ−Ｃ２４アルキル；Ｒ１０Ｒ１０Ｎ−Ｃ２−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル；フェニル；フェニルＣ１−３アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−３アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキルであるか；
または、２個のＲ９が、それらが結合しているＮ原子と一体となって、所望によりＣＯ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される３個までの基を含む４から７員非芳香環を形成し；
それぞれのＲ１０が、独立して、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−４ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキルであるか； 
または、２個のＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４から７員非芳香環を形成し；そして、
ｎが、１または２であり；
ｍが、１または２、好ましくは２であり；
Ｘ１が、直接結合またはＣ１−６アルキレンである、上記式Ｉの化合物に関する。
【０００４】
上記のとおり、Ｒ１およびＲ２が水素を意味するときはいつでも、少なくともＲ１またはＲ２の１個が水素であってはならない。
好ましくはｎが１である。
好ましくは、Ｒ１およびＲ２が両方Ｘ−ＳＯｍ−Ｙを意味しない。
好ましい態様において、Ｒ１がＸ−ＳＯｍ−Ｙであり、そして、Ｒ２が水素である。
【０００５】
好ましくはＲ１がＸ−ＳＯｍ−Ｙ｛ここで、Ｘは直接結合、Ｃ１−３アルキレン、ＯまたはＮＲａであり、ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして、ＹはＣ１−４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして、ｍは１または２、好ましくは２である｝である。
好ましくはＹがＣ１−４アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソ−ブチル、さらに好ましくはメチルである。
【０００６】
好ましくは、Ｒ１がＨであり；そして、Ｒ２が、ハロゲン；ＯＨ；所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシにより置換されているＣ１−７アルキル；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ１−７アルコキシ；シアノにより置換されているＣ１−Ｃ７アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ２−７アルケニル；Ｃ２−７アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルケニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキル；所望により置換されているフェニル−Ｒｂ｛ここで、Ｒｂは１から４個の炭素原子を含む直接結合または架橋基であり、これらの中の１個のＣ原子はＯまたはＮＲｘにより置き換わっていてもよく、ＲｘはＨまたはＣ１−３アルキルである｝；所望により置換されているヘテロアリール−Ｒｃ、ここで、Ｒｃは、独立してＲｂに対して得られる意味の１つを有し；ヘテロアリールＮ−オキシド；またはヘテロアリールＮ−オキシドＣ１−３アルキルであるか；
または、２個の隣接するＲ２が、所望によりＣＯ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までの基を含む環の５−１２員非芳香環を形成し、そして、
ｎが、１または２であり；
また、好ましくはＲ１がＨであり；そして、Ｒ２がハロゲン；ＯＨ；所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシにより置換されているＣ１−７アルキル；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ１−７アルコキシ；シアノにより置換されているＣ１−Ｃ７アルコキシ；またはＣ１−６アルキルチオであり；そして、ｎが１または２である。
【０００７】
好ましくは、Ｒ３が、ＣＯＮＨ２であり、そして、Ｒ４が、所望によりハロゲン；ＯＨ；所望によりＯＨまたはＣ１−６アルコキシにより置換されているＣ１−Ｃ７アルキル；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ２−７アルケニル；Ｃ２−７アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルケニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキル；フェニル；Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ハロゲン、Ｃ１−３アシルにより置換されているフェニル；１−３個のハロゲンにより置換されているフェニル；１−３個のカルバモイルにより置換されているフェニル；ヘテロアリール；Ｃ１−３アシル−ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−３アルキル；ヘテロアリールＮ−オキシドＣ０−Ｃ３アルキル；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＯＮＲ９Ｒ９；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９；ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９；ＯＳＯ２Ｒ９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ９；ＣＯＲ９；Ｘ１ＣＯＯＲ９；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｒ９；Ｘ１ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ＮＨＳＯ２Ｒ９；Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）２；ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９；ＳＲ９；Ｓ（Ｏ）Ｒ９；ＳＯ２Ｒ９；またはＳｉ（ＣＨ３）３から選択される１から４個の置換基Ｒ８により置換されているアリールであるか；
または、２個の隣接するＲ８が、所望によりＣＯ、ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨＣＯＯＲ９、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までの基を含む環の５−１２員非芳香環を形成し；
Ｒ９のそれぞれが、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−４ヒドロキシアルキル；Ｒ１０Ｏ−Ｃ２４アルキル；Ｒ１０Ｒ１０Ｎ−Ｃ２−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル；フェニル；フェニルＣ１−３アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−３アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルＣ１−３アルキルであるか；
または、２個のＲ９が、それらが結合しているＮ原子と一体となって、所望によりＣＯ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される３個までの基を含む４から７員非芳香環を形成し；
それぞれのＲ１０が、独立して、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−４ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキルであるか；
または、２個のＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４から７員非芳香環を形成し；そして、
ｎが、１または２である。
【０００８】
好ましくは、Ｒ３がＣＯＮＨ２であり、そして、Ｒ４が式Ｉａ
【化２】
2009544592.tif 000004
〔式中、Ｒｅは、Ｈ、Ｈａｌまたはアミノであり；
Ｒｆは、ＨまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＮＨＲ９またはＣＯＮＲ９Ｒ９であり；そして、
Ｒｈは、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ７アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヘテロシクリル；フェニル；Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ハロゲン、Ｃ１−３アシルにより置換されているフェニル；カルバモイルフェニル；ヘテロアリール；Ｃ１−３アシル−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＯＮＲ９Ｒ９；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ９；ＣＯＲ９；Ｘ１ＣＯＯＲ９；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｒ９；Ｘ１ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９；およびＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択されるか；
または、ＲｇおよびＲｈは、所望によりＣＯ、ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨＣＯＯＲ９、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までの基を含む環の５−１２員非芳香環を形成し；
ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＸ１は、上記定義のとおりである〕で示されるラジカルであり、ここで、遊離原子価（それが結合する原子）は遊離結合により示される。
【０００９】
好ましい態様において、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＣＯＮＨ２であり、そして、Ｒ４が式Ｉａのラジカルであり、ここで、ＲｈはＣ１−Ｃ７アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−７ハロゲノアルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヘテロシクリル；フェニルＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ハロゲン、Ｃ１−３アシルにより置換されているフェニルカルバモイルフェニル；ヘテロアリール；Ｃ１−Ｃ７アルキル−ヘテロアリールおよびＣ１−３アシル−ヘテロアリールから選択され、そして、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは上記のとおりである。
【００１０】
好ましくは、Ｒｅがハロゲンまたは水素、より好ましくはフッ素である。
他に好ましくは、Ｒ２が水素である。
すべてのアルキルまたはアルキル部分は直鎖または分岐鎖であってよい。ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってよく、好ましくはＦである。
【００１１】
アリールはフェニルまたはナフチルであってよく、好ましくはフェニルである。ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む一、二もしくは三環式芳香族系、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルであってよい。
【００１２】
ヘテロシクリルは、ＣまたはＮを介して結合していてよく、そして、１、２または３個の例えば、ＣＯ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される基を含んでもよい５、６または７員非芳香族性ヘテロ環式環である。例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニルまたはピペリジルである。２個のＲ９または、２個のＲ１０基が、それぞれそれらが結合しているＮと一体となって形成する４から７員非芳香環は、そのＮ原子を介して結合している４から７員飽和または不飽和ヘテロ環式環であってよい。例えば、ピペリジルまたはピラゾリジニルを含む。
【００１３】
Ｒ２が置換フェニル−Ｒｂまたは置換ヘテロアリール−Ｒｃであるとき、それは、フェニルまたはヘテロアリール環に１から３個のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲｙＲｙおよびアシルから選択される置換基を有してもよいフェニル−Ｒｂまたはヘテロアリール−Ｒｃである。それぞれのＲｙは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルであってよい。
アシルは、ラジカルＲｄＣＯであってよく、ここで、ＲｄはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである。
ＲｂまたはＲｃのような架橋基の例は、例えば、Ｃ１−４アルキレン、−ＯＣ１−４アルキレンまたは−ＮＨＣ１−４アルキレンを含む。
Ｘは、好ましくは直接結合またはＮＲａである。
Ｘ１は、好ましくはＣＨ２である。
Ｒ３は、好ましくはＣＯＮＨ２である。
【００１４】
式Ｉの化合物は、遊離形または塩形の、例えば、有機酸または無機酸、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸との、例えば、付加塩で存在してもよく；または、Ｒ３がＣＯＯＨであるとき、それは、塩形、例えば、アンモニウム塩または金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛またはマグネシウムとの塩；またはそれらの混合物で存在してもよい。
【００１５】
本発明は、また、式ＩＩ
【化３】
2009544592.tif 000005
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記定義のとおりであり、そして、Ｒ１５は、Ｒ３に変換できる基、例えば、ＣＯＯＨまたはエステル基、例えば、ＣＯＯＲ１３であり、ここで、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである〕
で示される化合物を変換し
そして、遊離形または塩形の得られた式Ｉの化合物を回収し、必要なとき、得られた遊離形の式Ｉの化合物を所望の塩形に変換すること（逆も同じ）を含む、式Ｉの化合物の製造法を提供する。
該方法は、当分野で既知の方法にしたがって、例えば、下記実施例に記載のとおりに製造してもよい。
【００１６】
出発物質として使用する式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ
【化４】
2009544592.tif 000006
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１５は上記定義のとおりであり、そして、Ｒ１６は脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４またはＳＯ２Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４はＣ１−６アルキルである〕
で示される化合物を式ＩＶ
Ｒ４−ＮＨ２                                      ＩＶ
〔式中、Ｒ４は上記定義のとおりである〕
で示される化合物と反応させることにより製造してもよい。
該反応は、当分野で既知の方法にしたがって、例えば、下記のとおりに製造してもよい。
【００１７】
式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ
【化５】
2009544592.tif 000007
〔式中、Ｒ１５およびＲ１６は上記定義のとおりであり、そして、Ｒ１７は、独立して、脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである〕
で示される化合物を式ＶＩ
【化６】
2009544592.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは上記定義のとおりである〕
で示される化合物と反応させることにより製造してもよい。該反応は、当分野で既知の方法にしたがって、例えば、下記のとおりに実施してもよい。
【００１８】
あるいは、式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩ
【化７】
2009544592.tif 000009
〔式中、Ｒ４およびＲ１５は上記定義のとおりであり、Ｒ１７は脱離基、例えば、Ｃｌ、ＦまたはＢｒである〕
で示される化合物を、所望により酸触媒の存在下で式ＶＩの化合物と反応させるか、または塩基と反応させ、形成された酸を中和することにより製造してもよい。
【００１９】
式ＶＩＩの化合物は式ＶＩＩＩ、
【化８】
2009544592.tif 000010
〔式中、Ｒ４およびＲ１５は上記定義のとおりである〕
で示される化合物から製造してもよい。該変換は既知の方法にしたがって実施してもよい。
【００２０】
式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、文献から既知であるか、または既知の方法により製造できる。
【００２１】
出発物質の製造が特に記載のないとき、化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または下記実施例に記載のとおりに製造してもよい。
【００２２】
下記実施例はなんら限定せず本発明を説明する。
下記略語を使用する：
生成物はＢＥＨＣ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）を使用する超高速液体クロマトグラフィー（UPLC, Acquity, Waters）−ＭＳ（ZQ, Waters）により特徴付けた。方法Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％のギ酸）／ＣＨ３ＣＮ、０．７ｍＬ／分、グラジエント：８０／２０から１０／９０  ４．２分。方法Ｂ：Ｈ２Ｏ（０．１％のギ酸）／ＣＨ３ＣＮ、０．７ｍＬ／分、グラジエント：９５／５から１０／９０  ４．０分。方法Ｃ：Ｈ２Ｏ（０．１％のギ酸）／ＣＨ３ＣＮ、０．７ｍＬ／分、グラジエント：９９／１から１／９９  ２．２５分。
ＢＥＨ  ＳＨＩＥＬＤ  ＲＰ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）を使用する超高速液体クロマトグラフィー（UPLC, Acquity, Waters）−ＭＳ（ZQ, Waters）。方法Ｄ：Ｈ２Ｏ（３ｍＭの酢酸アンモニウム＋０．０５％のギ酸）／ＣＨ３ＣＮ（０．０５％のギ酸）、０．５ｍＬ／分、グラジエント：９８／２から２／９８  ５．０分．５０℃
Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８カラム（２．５μｍ、３×３０ｍｍ）を使用する液体クロマトグラフィー（LC, Agilent 1100）−ＭＳ（ZQ 2000, Waters）。方法Ｅ：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ、５％のＣＨ３ＣＮ（０．２％のギ酸）、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．２％のギ酸、流速：０．７−０．８ｍＬ／分。グラジエント：０−２．５分、Ａ／Ｂ  ５／９５、２．５−３分、Ａ／Ｂ  ９５／５、５０℃）
液体クロマトグラフィー（LC, Waters alliance 2690）  方法Ｆ：グラジエント：水（０．１％のＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）＝９８／２  １分から１００％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）  １０分  １００％で２分維持（全稼働時間：１３分）カラム：Ｃｏｌｕｍｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｉｎｃ．，Ｍａｔｒｉｘ、３μｍ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ（Lot # 205）  ２１５および２５４ｎｍでのＵＶ吸収検出（Waters Photodiode Array Detector 996）。カラム温度は３５℃であり、そして保持時間は分である。流速：１ｍＬ／分。
方法Ｇ：カラム（２．５μＭ、１×５０ｍｍ）Ｈ２Ｏ（３ｍＭの酢酸アンモニウム／アセトニトリル＋０．０５％のギ酸、流速３５μＬ／分）を使用する液体クロマトグラフィー（Cap LC Thermo Finnigan LTQ Sunfire）
【実施例】
【００２３】
実施例１：２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−４−（２−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（１）
【化９】
2009544592.tif 000011
工程ａ：２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１ａ）
【化１０】
2009544592.tif 000012
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の２−メチルスルファニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（ＣＡ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．  ５３５５４−２９−３、３００ｍｇ）および３，５−ジメトキシ−フェニルアミン（ＣＡ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０２７２−０８−８、２１４ｍｇ）の溶液を１４時間１３０℃に加熱する。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をメタノールから結晶化し、１ａを得る（ＵＰＬＣ：方法Ｃ、ｔｒｅｔ１．７９分、ＭＳ３２０／ＥＳ＋）。
【００２４】
工程ｂ：４−クロロ−２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−エトキシカルボニル−ピリミジニウムクロライド（１ｂ）
【化１１】
2009544592.tif 000013
ホスホロキシ−トリクロライド（３ｍＬ）中の１ａ（１７２ｍｇ）の溶液を２時間８０℃に加熱する。反応剤を減圧下蒸発させ、残渣をメタノールおよびヘキサンでトリチュレートする。沈殿（ＵＰＬＣ：方法Ｃ、ｔｒｅｔ２．２２分、８０％、ＭＳ３３８／ＥＳ＋）を精製なしで直接次の工程で使用する。
【００２５】
工程ｃ：２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−４−（２−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１ｃ）
【化１２】
2009544592.tif 000014
２−プロパノール（１０ｍＬ）および４Ｎの塩酸（０．４７ｍＬ）中の粗１ｂ（１６０ｍｇ）および２−メタンスルホニル−フェニル塩化アンモニウム（ＣＡ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．２９８７−４９−７、９８ｍｇ）の溶液を還流下で４時間加熱する。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチルおよび水性アンモニアで分割する。乾燥させた有機相を蒸発させる。生成物を酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により残渣を単離し、母液をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  ４：６）に付す。ＵＰＬＣ：方法Ｃ、ｔｒｅｔ２．１９分、ＭＳ４７３／ＥＳ＋。
【００２６】
工程ｄ：２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−４−（２−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（１）
２８％の水性アンモニア（１２ｍＬ）中の１ｃ（５０ｍｇ）の溶液を１６時間１１０℃にオートクレーブで加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を２滴の濃（３７％）塩酸で酸性化する。ジクロロメタンで繰り返し共蒸発させ、１を得る、ＵＰＬＣ／ＭＳ：方法Ｃ、ｔｒｅｔ３．０９分、ＭＳ４４５／ＥＳ＋。
【００２７】
実施例２：２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−４−（２−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸アミド（２）
【化１３】
2009544592.tif 000015
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の実施例１の２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−４−（２−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（４７ｍｇ）の懸濁液にパラ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン（５２ｍｇ）、次に塩化アンモニウム（５６ｍｇ）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７０ｍｇ）を加える。室温で３０分撹拌後、混合物を水および酢酸エチルで分割する。有機相を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣を１０％メタノール含有酢酸エチルで溶離する（シリカゲル）クロマトグラフィーに付し、ヘキサンで沈殿させ、アミド２を得る、ＵＰＬＣ／ＭＳ：方法Ｂ、ｔｒｅｔ３．０４分（８９．６％）、ＭＳ４４４／ＥＳ＋．
【００２８】
実施例３：２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ−４−（２−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸アミド（３）
【化１４】
2009544592.tif 000016
工程ａ：２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（３ａ）
【化１５】
2009544592.tif 000017
２−メチルスルホニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（ＣＡ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．５３５５４−２９−３、１０８ｍｇ）および２−フルオロ−５−メトキシ−アニリン（ＣＡ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．６２２５７−１５−２、９０ｍｇ）の混合物を溶媒なしで１６０℃の油浴で加熱する。２時間後、反応物を冷却し、残渣をメタノールから結晶化し、３ａを得る（ＵＰＬＣ：方法Ｃ、ｔｒｅｔ１．９３分、ＭＳ３０８／ＥＳ＋）
【００２９】
工程ｂ：４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−１−イウムクロライド／ホスフェート／クロロホスフェート（３ｂ）
【化１６】
2009544592.tif 000018
ホスホロキシ−トリクロライド（３ｍＬ）中の３ａ（１１１ｍｇ）の溶液を４５分８０℃に加熱する。反応剤を減圧下で蒸発させる。混合した塩３ｂからなる固体残渣を工程ｃのために直接使用する（ＵＰＬＣ：方法Ｃ、ｔｒｅｔ２．２２分、ＭＳ３２６、３２８／ＥＳ＋）。
【００３０】
工程ｃ：２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−４−（２−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（３ｃ）
【化１７】
2009544592.tif 000019
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の粗３ｂ（１００ｍｇ）および２−メタンスルホニル−フェニル塩化アンモニウム（ＣＡ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．２９８７−４９−７、６４ｍｇ）の溶液を還流下で２．５時間加熱する。蒸発による溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルおよび水性アンモニアで分割する。有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン５４：４５）に付し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、３ｃを得る（ＵＰＬＣ：方法Ｃ、ｔｒｅｔ２．２５分、ＭＳ４６１／ＥＳ＋）。
【００３１】
工程ｄ：２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−４−（２−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸アミド（３）
濃縮アンモニア（３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の３ｃ（３２ｍｇ）の溶液をオートクレーブで５０℃に加熱する。４８時間後、容器を冷却し、アンモニアおよび溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチルから結晶化する。結晶物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール  ９６：４）に付し、３を得る（ＵＰＬＣ：方法Ｃ、ｔｒｅｔ１．９６分、ＭＳ４３２／ＥＳ＋）。
【００３２】
実施例１から３の製造法にしたがって、表１に記載されている化合物を得ることができる：
表１
【表１】
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【表２】
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【００３３】
【表３】
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【表４】
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【００３４】
【表５】
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【表６】
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【表７】
2009544592.tif 000026
【００３５】
【表８】
2009544592.tif 000027
【表９】
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【００３６】
【表１０】
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【表１１】
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【００３７】
【表１２】
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【表１３】
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【００３８】
【表１４】
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【表１５】
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【００３９】
【表１６】
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【表１７】
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【００４０】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩（“本発明の化合物”）は、インビトロアッセイで試験したとき価値ある薬理学的特性を示し、したがって医薬として有用である。
特に、本発明の化合物は、例えば、下記試験方法にしたがって証明されるとおり、ＪＡＫ−３およびＪＡＫ−２キナーゼ阻害活性を示す。
加えて、本化合物は、他のキナーゼ、例えば、ＺＡＰ−７０などを超える、明白な上記ＪＡＫ−キナーゼに対する選択性を有する。
【００４１】
１．ＪＡＫキナーゼアッセイ
ＪＡＫ−２またはＪＡＫ−３酵素活性を時間分解蛍光エネルギー伝達技術を使用して測定する。ＡＴＰの存在下でＪＡＫ−２またはＪＡＫ−３のいずれかによる合成ビオチン化ペプチド基質（ＧＧＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ）のリン酸化をユウロピウム標識抗ホスホチロシン抗体およびストレプトアビジン−アロフィコシアニンを使用して定量する。これらのアッセイで使用されるＪＡＫ−２およびＪＡＫ−３両方の酵素はキナーゼドメイン（ＪＨ−１ドメイン）の全長タンパク質を含み、ＧＳＴ融合タンパク質として使用される。
阻害剤をＤＭＳＯに溶解する。希釈物を９０％のＤＭＳＯで製造し、次に、必要なとき、さらなる希釈工程をし、８点濃度反応を行う。
反応混合物は５μＬの希釈化合物、１０μＬのアッセイバッファーおよび５μＬの酵素希釈物からなる。６０分、室温でインキュベーション後、反応をＥＤＴＡの添加により停止する。生成物の検出のために、抗ホスホチロシン抗体およびストレプトアビジンＡＰＣを加え、６０分後、該サンプルをEnVision 2102 Multilabel Readerで、励起波長３２０ｎｍおよび放出６６５ｎｍで測定する。
あるいは、該キナーゼアッセイを、Garcia-Echeverria et al [(2004), Cancer Cell; 5: 231-239]に詳細に記載されているとおりに、９６ウェルプレートで環境温度で１０分（フィルター結合方法）または３０分（フラッシュプレート）、下記成分：ＧＳＴ−ＪＡＫ−２またはＧＳＴ−ＪＡＫ−３、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０−１．０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１−１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３μｇ／ｍＬ  ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）  ４：１、１％  ＤＭＳＯおよび１．０μＭ  ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ  ０．１μＣｉ）を含む３０μＬの最終容量で実施する；該アッセイは２０μｌの１２５ｍＭのＥＤＴＡの添加により終了する。フィルター結合方法によりリン酸化ペプチドを下記のとおりに実施して得る：４０μＬの反応混合物をあらかじめ５分メタノールで浸し、水で濯ぎ、次に５分０．５％のＨ３ＰＯ４で浸したＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＰＶＤＦ膜に移し、真空源と切断した真空マニホールドにマウントする。すべてのサンプルをスポッティング後、真空につなぎ、それぞれのウェルを２００μｌの０．５％のＨ３ＰＯ４で濯ぐ。固定されていない膜を除去し、シェーカーで１．０％のＨ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。環境温度で乾燥し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６ウェルフレームにマウントし、そして１０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ添加後、膜をカウントする。プレートを最後に密閉し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXT, TopCount NXT HTS, PerkinElmer, Brussels, Belgium）でカウントする。
【００４２】
これらのアッセイにおいて、本発明の化合物は１−１０００ｎＭのＩＣ５０値を有する。
例えば、実施例６の化合物はＪＡＫ−３アッセイで２６ｎＭのＩＣ５０値を有する。例えば、実施例５の化合物はＪＡＫ−２アッセイで１７９ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【００４３】
２．ＪＡＫ−２インビボ
該アッセイは、オンラインで２００６年２月１４日に; DOI 10, 1182/blood-2005-12-4824で公開されたG. Wernig, T. Mercher, R. Okabe, R.L. Levine, B. H. Lee, D.G. Gilliland, Blood First Edition paperにより記載されているとおりに実施してもよい。
【００４４】
３．インビボ移植
系統複合ＤＡ（ドナー）からＬｅｗｉｓ（レシピエント）への異種心臓異種移植を標準移植処理法にしたがって行う。移植片機能を、腹壁を介するドナー心臓の鼓動の毎日の触診によりモニタリングする。拒絶反応は心臓の鼓動が停止するとき完了と考えられている。移植臓器の生着率の延長が、１から１００ｍｇ／ｋｇ（ｂｉｄ）の１日用量で経口的に投与される式Ｉの化合物での処置される動物において得られる。
【００４５】
本発明の化合物は、したがって、ＪＡＫ−３および／またはＪＡＫ−２阻害が役割を果たす障害または疾患、例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、肥満細胞および／または好酸球が介在する疾患または障害、例えば、同種または異種移植片の臓器または組織の急性または慢性拒絶反応、移植片対宿主病、宿主対移植片病、アテローム性動脈硬化症、血管損傷、例えば、血管形成術による血管閉塞、再狭窄、線維症（とりわけ肺であるが、他のタイプの線維症、例えば、腎臓線維症も）、血管形成、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、ＣＮＳ疾患、例えば、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、例えば、ＡＩＤＳ、敗血症性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群、虚血／再潅流傷害、例えば、心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、または外傷性ショックを予防または処置するために有用である。本発明の化合物は、また、急性または慢性炎症性疾患または障害または自己免疫性疾患、例えば、サルコイドーシス、類繊維肺（fibroid lung）、特発性間質性肺炎、閉塞性気道疾患、例えば、喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息（例えば、遅発性喘息および気道過敏性）、気管支炎、例えば、気管支喘息、小児喘息、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病およびそれに関連する合併症、ＩＩ型成人発症糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存およびステロイド抵抗性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、アテローム性動脈硬化症、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、シェーグレン症候群、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、重度の眼内炎症、粘膜または血管の炎症または、例えば、ロイコトリエンＢ４−介在疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症により引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）、壊死性腸炎、腎臓疾患、例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根症から選択される神経疾患、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群を含むコラーゲン疾患、慢性自己免疫性肝臓疾患、例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、肝臓部分切除、急性肝臓壊死（例えば、毒素、ウイルス肝炎、ショックまたは酸素欠乏症により引き起こされる壊死）、肝硬変症、劇症肝炎、膿疱性乾癬、ベーチェット病、活動性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性上皮小体機能低下症、アジソン病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎症またはリウマチ熱を処置および／または予防するために有用である。式Ｉの化合物は、腫瘍、例えば、乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌または膀胱癌、または広範囲の腎臓、脳または胃癌；特に（ｉ）乳腫瘍；類表皮腫瘍、例えば、類表皮頭頚部腫瘍または口内腫瘍；肺腫瘍、例えば、小細胞または非小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍（とりわけホルモン抵抗性前立腺腫瘍）；または（ｉｉ）他の化学療法に難治性の増殖性疾患；または（ｉｉｉ）多剤耐性により他の化学療法に難治性の腫瘍を処置するために有用である。それらは、また、血液またはリンパ系の腫瘍（例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫および悪性血漿細胞腫瘍、リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、急性または慢性リンパ球白血病、単球性白血病、特定の細胞型の他の白血病、非特定の細胞型の白血病、リンパ性、造血および関連組織の他のおよび非特定の悪性腫瘍、例えば、びまん性大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫または皮膚のＴ細胞リンパ腫）を処置するために有用である。骨髄性の癌は、例えば、急性または慢性骨髄性白血病を含む。
【００４６】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されているとき、起源臓器または組織および／または他の位置の転移は、代替的にまたは加えて、すべての位置の腫瘍および／または転移も意味する。
【００４７】
上記使用に対する必要な投与量は、もちろん、投与経路、処置される特定の状態および所望の効果に依存して変化する。一般的に、満足のいく結果が、全身的に体重あたり約０．０２から２５ｍｇの１日用量で示される。大型哺乳動物、例えば、ヒトで示される１日用量は、約０．２ｍｇから約２ｇの範囲で、簡便には、例えば、１日に４回までの分割投与で、または、遅滞形態で投与される。経口投与のための適当な単位投与形態は、約０．１から５００ｍｇの活性成分を含む。
【００４８】
本発明の化合物は、任意の慣用の経路で、特に非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または点鼻または坐薬の形で投与してもよい。局所投与は、例えば、皮膚への投与である。さらなる局所投与の形態は眼への投与である。本発明の化合物と少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤を一緒に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による慣用の方法で製造してもよい。
【００４９】
式Ｉの化合物を、例えば、上記のとおりの遊離形または薬学的に許容される塩形で投与してもよい。このような塩は慣用の方法で製造でき、遊離化合物として同程度の活性を示す。
【００５０】
前記にしたがって、本発明は、また、下記を提供する：
（１）医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
（２）ＪＡＫ−３および／またはＪＡＫ−２阻害剤として使用するための、例えば、上記特定のいずれかの適応症で使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
（３）例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種以上のその薬学的に許容される希釈剤または担体を一緒に含む上記いずれかの適応症で使用するための医薬組成物；
（４）処置または予防を必要とする対象のＪＡＫ−３および／またはＪＡＫ−２活性化が役割を果たすか、または関連している疾患または状態を処置または予防、例えば、上記特定のいずれかの適応症を処置するための方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法；
（５）例えば、上記のＪＡＫ−３および／またはＪＡＫ−２活性化が役割を果たすか、または関連している疾患または状態を処置または予防するための薬剤の製造のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【００５１】
本発明の化合物は、単一の活性成分として、または、例えば、アジュバントとして、他の薬剤、例えば、同種または異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫性障害を処置または予防するための、例えば、免疫抑制または免疫調節レジメンまたは他の抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤、例えば、抗ウイルス剤、例えば、抗レトロウイルス剤または抗生物質と組み合わせて投与してもよい。
【００５２】
例えば、本発明の化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡ、ＩＳＡ２４７またはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３８４１、バイオリムス−７またはバイオリムス−９；および免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはそれらの免疫抑制性相同体、類似体または誘導物；例えば、ＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／８２８５９に記載されているＰＫＣ阻害剤、例えば、実施例５６または７０の化合物；Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター、例えば、ＦＴＹ７２０、所望によりそれらのリン酸化物または相同物、例えば、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオール、所望によりリン酸化物または１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンド；他の免疫調節化合物、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合する、少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメイン部分またはその変異体、例えば、少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ６８６２９と示される）またはそれらの変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、ナタリズマブ（ＡＮＴＥＧＲＥＮ（登録商標））；または抗ケモカイン抗体または抗ケモカイン受容体抗体、または低分子量ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば、抗ＭＣＰ−１抗体と組み合わせて使用してもよい。
【００５３】
本発明の化合物は、また、他の抗増殖性剤を組み合わせて使用してもよい。このような抗増殖性剤は、限定はしないが、下記のものを含む：
（ｉ）アロマターゼ阻害剤、例えば、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、さらにとりわけ、レトロゾール；
（ｉｉ）抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェン；
（ｉｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）；
（ｉｖ）トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、アントラサイクリン類ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えば、ＣＡＥＬＹＸＴＭを含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシド；
（ｖ）微小管活性化剤、例えば、タキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンとりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロン、例えば、エポチロンＢおよびＤ；
（ｖｉ）アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、イホスファミドおよびメルファラン；
（ｖｉｉ）ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤；
（ｖｉｉｉ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
（ｉｘ）ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ登録商標）、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ登録商標）およびルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）；
（ｘ）ＭＭＰ阻害剤；
（ｘｉ）ｍＴＯＲ阻害剤；
（ｘｉｉ）抗新生物代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこのような化合物の塩、およびＺＤ１６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤＴＭ）、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡＴＭ）、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬＴＭ）およびＯＧＴ７１９；
（ｘｉｉｉ）白金化合物、例えば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン；
（ｘｉｖ）タンパク質キナーゼ活性を減少する化合物および抗血管形成化合物、例えば、（ｉ）血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）（ｂ）上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、ｃ−Ｓｒｃ、タンパク質キナーゼＣ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびインシュリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）およびサイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫｓ）の活性を減少する化合物；（ｉｉ）イマチニブ、ミドスタウリン、イレッサＴＭ（ＺＤ１８３９）、ＣＧＰ７５１６６、バタラニブ、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２およびＫＲＮ−６３３；（ｉｉｉ）サリドマイド（ＴハロＭＩＤ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ＳＵ５４１６およびＺＤ６１２６；（ｘｖ）ゴナドレリンアゴニスト、例えば、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリン；
（ｘｖｉ）抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸＴＭ）；
（ｘｖｉｉ）ベンガミド；
（ｘｖｉｉｉ）ビスホスホネート、例えば、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸；
（ｘｉｘ）抗増殖性抗体、例えば、トラスツマブ（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（ＴａｒｃｅｖａＴＭ）、ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体；
（ｘｘ）テモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））。
【００５４】
コード番号、一般名または商標により識別される活性剤の構造は標準的な概論「The Merck Index」の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から取ることができる。
【００５５】
前記にしたがって、本発明は、さらに下記の局面を提供する：
（６）治療有効量のａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ）例えば、上記特定のいずれかの適応症で使用するための第２の薬剤の、例えば、同時にまたは連続して、共投与することを含む上記定義の方法
（７）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、上記の第２の薬剤を含む組合せ、例えば、キット。
【００５６】
本発明の化合物を、例えば、上記の他の免疫抑制性／免疫調節性、抗炎症性または抗新生物薬剤と組み合わせて投与するとき、共投与される薬剤または薬物の用量は、もちろん、使用される共薬剤または薬物、または使用される特定の薬剤または薬物、または処置される状態などに依存して変化する。
【国際調査報告】
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2009544592.tif 000042
2009544592.tif 000043
2009544592.tif 000044