(57)【要約】少なくとも１つのペンダント酸基を有する酸官能性重合体、少なくとも１つのペンダントアミン基を有するアミン官能性重合体、およびカップリング剤を含む合成組成物が提供される。この合成組成物は、ヒトおよび動物の医療用途において接着剤またはシーラントとして用いることができる。上記カップリング剤はカルボジイミドであってもよく、いくつかの実施形態では、ＥＤＣ（１−エチル−３（３−ジメチル−アミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩）であってもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009518519.tif 000008
の酸官能性重合体であって、
式中、Ｒ１は、各部位において同じであっても異なっていてもよく、水素、ポリアルキレンオキシド、分解性結合を有するポリエチレングリコール、およびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体からなる群から選択される、酸官能性重合体と、
少なくとも１つのペンダントアミン基を有するポリアルキレンオキシド、および少なくとも１つのペンダントアミン基を有するポリアミノ酸からなる群から選択されるアミン官能性重合体と、
カップリング剤と、
を含む合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項２】
Ｒ１はポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項３】
前記ポリエチレングリコールは、二官能性材料、三官能性材料、四官能性材料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項４】
前記ポリエチレングリコールは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ステアリン酸、安息香酸、トルイル酸、サリチル酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのカルボン酸末端基を末端とする、請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項５】
前記酸官能性重合体は、少なくとも１つの加水分解可能な分解性成分をさらに含む、請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項６】
前記酸官能性重合体は、少なくとも１つの酵素的に分解可能な結合をさらに含む、請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項７】
前記酸官能性重合体は、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、システイン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される非官能化アミノ酸をさらに含む、請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項８】
前記酸官能性重合体は、前記合成吸収性マクロマー組成物の約２０重量％〜約８０重量％の範囲で存在する、請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項９】
前記アミン官能性重合体は、ポリリシン、ポリオルニチン、ポリシステイン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリアミノ酸である、請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項１０】
前記アミン官能性重合体は、式（ＩＩ）
【化２】
2009518519.tif 000009
の化合物を含み、
式中、Ｒ２は、各部位において同じであっても異なっていてもよく、水素、ポリアルキレンオキシド、分解性結合を有するポリエチレングリコール、およびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体からなる群から選択される、請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項１１】
Ｒ２はポリエチレングリコールである、請求項１０に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項１２】
前記ポリエチレングリコールは、二官能性材料、三官能性材料、四官能性材料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項１３】
前記ポリエチレングリコールは、第１級アミン、第２級アミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミン末端基を末端とする、請求項１１に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項１４】
前記アミン官能性重合体は、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、システイン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される非官能化アミノ酸をさらに含む、請求項１０に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項１５】
前記アミン官能性重合体は、少なくとも１つの加水分解可能な分解性成分をさらに含む、請求項１０記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項１６】
前記アミン官能性重合体は、少なくとも１つの酵素的に分解可能な結合をさらに含む、請求項１０に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項１７】
前記アミン官能性重合体は、前記合成吸収性マクロマー組成物全体のうち、約８０重量％〜約２０重量％の範囲で存在する、請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項１８】
前記カップリング剤はカルボジイミドを含む、請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項１９】
前記カルボジイミドは、１−エチル−３（３−ジメチル−アミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩である、請求項１８に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物を含む創傷閉鎖用接着剤。
【請求項２１】
請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物を含む医療用途用シーラント。
【請求項２２】
創傷を閉じるための方法であって、
請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物を該創傷に塗布する工程と、
該合成吸収性マクロマー組成物を硬化させることにより該創傷を閉じる工程と、
を包含する、方法。
【請求項２３】
前記創傷は外科的切開である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
動物組織内の空隙を充填するための方法であって、
請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物を該空隙に塗布する工程と、
該合成吸収性マクロマー組成物を硬化させることにより該空隙を充填する工程と、
を包含する、方法。
【請求項２５】
医療器具を動物組織の表面に付着させる方法であって、
請求項１に記載の合成吸収性マクロマー組成物を該器具もしくは該表面またはそれらの両方に塗布する工程と、
該器具、合成吸収性マクロマー組成物、および表面を相互に接触させる工程と、
該合成吸収性マクロマー組成物を硬化させることにより該器具および表面を相互に付着させる工程と、
を包含する、方法。
【請求項２６】
前記医療器具はインプラントである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
合成吸収性マクロマー組成物であって、
ポリグルタミン酸およびポリアスパラギン酸からなる群から選択される少なくとも１つのペンダント酸基を有するポリアミノ酸と、
少なくとも１つのペンダントアミン基を有するポリアルキレンオキシドおよび少なくとも１つのペンダントアミン基を有するポリアミノ酸からなる群から選択されるアミン官能性重合体と、
カップリング剤と、
を含む、組成物。
【請求項２８】
前記カップリング剤はカルボジイミドを含む、請求項２７に記載の合成吸収性マクロマー組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
この出願は、２００５年１２月６日に出願された米国仮特許出願第６０／７４２，９３５号（この全体の開示が本明細書に参考として援用される）の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、合成重合体から作製された架橋された組成物、ならびに生物学的な接着剤および/または封止剤としてのそのような組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
近年、縫合を接着剤ボンドで代用または増強することに関心が高まっている。関心が高まった理由として（１）修復が成功し得る潜在的な速度；（２）完全閉鎖をもたらす結合物質の能力、つまり流体の漏出を防ぐ能力；および（３）組織が異常変形することなしに接合を形成する可能性が挙げられる。
【０００４】
しかしながら、この領域の研究において、外科医に外科手術用接着剤を受けいれてもらうには、多くの特性がなくてはならないことが明らかである。外科手術用接着剤は、高い初期粘着性および生体組織に迅速に接着する能力を示さなければならない；その接着強度は、接着破壊前に、組織損傷を引き起こすほどに十分強くなければならない；その接着剤は、架橋、一般に、浸透性で可撓性の架橋を形成しなければならない；およびその接着剤架橋および／またはその代謝生成物は、局所的組織毒性作用も発ガン性作用も引き起こしてはならない。
【０００５】
組織接着剤または組織封止剤として有用ないくつかの材料が、現在入手可能である。現在入手可能である接着剤の一種は、シアノアクリレート系接着剤である。しかしながら、シアノアクリレート系接着剤は、分解によってホルムアルデヒドなどの望ましくない副作用を生じる可能性がある。シアノアクリレート系接着剤のもう一つの欠点は、その有用性に制限をかける高い曲げ弾性率を有することである。
【０００６】
現在入手可能である組織封止剤のもう一つの種類は、ウシ起源および／またはヒト起源由来の成分を利用する。たとえば、フィブリン封止剤が、入手可能である。しかしながら、この封止剤は天然タンパク質由来なので、いずれもの天然材料のように、材料の変質が頻繁に観察され、ウイルス伝染が懸念される。
【０００７】
完全合成であり、それゆえウイルス伝染を懸念せずにその特性において非常に一貫性のある生物学的接着剤を提供することが望ましい。当該組成物は、弾力性および生体適合性を有するはずであり、接着剤または封止剤としての使用に好適であろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
要旨
本明細書では、生体組織に関連して接着剤またはシーラントとして用いる新規かつ有用な合成マクロマー組成物について説明する。この合成マクロマー組成物は、少なくとも１つのペンダント酸基を有する第１の重合体と、少なくとも１つのペンダントアミン基を有する第２の重合体と、カップリング剤とを含有する。上記カップリング剤はカルボジイミドであってもよく、いくつかの実施形態では、ＥＤＣ（１−エチル−３（３−ジメチル−アミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩）であってもよい。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本開示のマクロマー組成物は、式
【００１０】
【化３】
2009518519.tif 000002
の酸官能性重合体を含んでもよい。
【００１１】
ここで、Ｒ１は、各部位において同じであっても異なっていてもよく、水素、ポリアルキレンオキシド、分解性結合を有するポリエチレングリコール、およびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体と、少なくとも１つのペンダントアミン基を有するポリアルキレンオキシドおよび少なくとも１つのペンダントアミン基を有するポリアミノ酸を含むアミン官能性重合体と、カップリング剤とを組み合わせたものとすることができる。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物において利用するアミン官能性重合体は、式：
【００１３】
【化４】
2009518519.tif 000003
の化合物を含んでもよい。ここで、Ｒ２は、各部位において同じであっても異なっていてもよく、水素、ポリアルキレンオキシド、分解性結合を有するポリエチレングリコール、およびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体とすることができる。
【００１４】
動物における２つの組織表面間にシールを接着および／または形成する方法についても説明する。これらの方法は、第１の組織表面を第２の組織表面に接近させて、合成吸収性マクロマー組成物を第１および第２の組織表面の両方と接触させて塗布する工程を含む。組織に塗布した合成吸収性マクロマー組成物は、ペンダント酸基を含む重合体と、ペンダントアミン基を含む第２の重合体と、カップリング剤とを含む。
【００１５】
他の実施形態では、本合成吸収性マクロマー組成物を用いて組織に医療器具を固定してもよい。この医療器具（例えば、インプラント）は、第１の動物組織表面と接近させてもよく、本開示の合成吸収性マクロマー組成物を当該機器および組織表面の両方と接触させて塗布してもよい。
【００１６】
本合成吸収性マクロマー組成物をシーラントまたは空隙充填材として用いて動物組織内の欠陥を充填することもできる。合成吸収性マクロマー組成物は、空気および／または体液漏出に対するシーラントとして用いることもでき、縫合糸、クランプ、または他の従来の組織閉鎖機構がさらなる組織損傷を生じ得る繊細な組織との使用に特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
詳細な説明
本明細書に記載の完全合成吸収性マクロマー組成物は、動物組織の接着または動物組織内の空隙の封止に有用であり、少なくとも３つの成分（すなわち、少なくとも１つのペンダント酸基を有する第１の重合体、少なくとも１つのペンダントアミン基を有する第２の重合体、および少なくとも１つのカップリング剤）を含んでもよい。その結果得られた接着剤またはシーラントを生体組織および／またはヒトを含む動物の身体に塗布することができる。
【００１８】
科学界においては「身体」および「組織」という用語の使用に関して明確な区別がなされているが、本明細書中では、これらの用語については、医療分野において患者を治療するために本接着剤が利用されると当業者が理解する一般的な基質を指すものとして相互互換的に用いている。本明細書に記載する「組織」は、皮膚、骨、神経細胞、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、胸部、子宮内膜、肺、すい臓、小腸、血液、肝臓、睾丸、卵巣、頸部、結腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血、胚または腹水組織を含むがこれらに限定されない。
【００１９】
本明細書中の合成吸収性マクロマー組成物において利用される第１の重合体は、少なくとも１つのペンダント酸基を持つため、いくつかの実施形態では、酸官能性重合体と呼ぶ場合がある。このペンダント酸基は、第１級もしくは第２級カルボキシル基、またはそれらの混合物とすることができる。適切な重合体としては、ペンダントカルボン酸基を備えたポリアルキレンオキシド、ならびにポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）から市販されるものを含むペンダント酸基を有する合成アミノ酸を含むがこれらに限定されないポリアミノ酸が挙げられる。利用可能な他の適切な重合体としては、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、およびポリ（イタコン酸）が挙げられるがこれらに限定されない。少なくとも１つのビニル単量体と（メタ）アクリル酸、アクリル酸、マレイン酸、またはイタコン酸等の酸のブロックもしくはランダム共重合体も有用である。
【００２０】
ポリアルキレンオキシドを利用する場合、ポリアルキレンオキシド骨格を任意のＣ２−Ｃ６アルキレンオキシド由来のものとすることができ、ホモポリマーまたは共重合体とすることができる。よって、例えば、ポリアルキレンオキシド骨格をエチレンオキシド由来とすることができ、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）骨格とすることができる。他の例としては、ポリアルキレンオキシド骨格をプロピレンオキシド由来とすることができ、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）骨格とすることができる。さらに他の例としては、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの組み合わせを用いてランダムまたはブロック共重合体を骨格として形成することができる。ポリアルキレンオキシド骨格の分子量は、最終化合物に所望の物理的特性を与えるように選ばなくてはならない。適切な骨格は、約５００〜約２０，０００、いくつかの実施形態では、約１０００〜約１０，０００、典型的には、約２０００〜約５０００の範囲の分子量を有する。
【００２１】
１つの実施形態では、上記酸官能性重合体を式（Ｉ）：
【００２２】
【化５】
2009518519.tif 000004
と対応させることができ、ここで、Ｒ１は、各部位において同じであっても異なっていてもよく、水素、ポリアルキレンオキシド、分解性結合を有するポリエチレングリコール、またはＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，Ｎ．Ｊ．）からＰＬＵＲＯＮＩＣＳとして市販されるトリブロックＰＥＯ-ＰＰＯ共重合体を含むポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）を有するポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）共重合体等のポロキサマとしてもよい。
【００２３】
これらの酸官能性重合体を生成する方法は当業者には公知である。そのような重合体はまた、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）から市販されている。
【００２４】
１つの実施形態では、上記ポリアルキレンオキシドは、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）等のポリエチレンオキシドであってもよい。本明細書に記載するポリエチレングリコールは、一般に、５０，０００未満の分子量を有する重合体を指すが、ポリエチレンオキシドは、より高い分子量で用いられる。ＰＥＧは、合成吸収性マクロマー組成物に良好な保水性、可撓性、および粘性を与える。適切なＰＥＧとしては、二官能性材料、三官能性材料、四官能性材料、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、上記ＰＥＧは、二官能性、三官能性、および四官能性材料の混合物である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、上記ＰＥＧは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ステアリン酸、安息香酸、トルイル酸、サリチル酸、およびそれらの組み合わせ等、少なくとも１つのカルボン酸末端基を末端としてもよい。
【００２６】
いくつかの実施形態では、上記ＰＥＧは分解性結合を有してもよい。適切な分解性結合としては、乳酸、グリコール酸、およびヒドロキシ−酪酸等の加水分解で変化しやすいα−ヒドロキシ酸、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトンを含むラクトン、トリメチレン炭酸塩等の炭酸塩、１，４−ジオキサン−２−オン、および１，３−ジオキサン−２−オンを含むジオキサノン等のエステルエーテル、コハク酸を含む二塩基酸、アジピン酸、セバシン酸、マロン酸、グルタル酸、アゼライン酸、エチルジクロロリン酸等のリン酸エステル、セバシン酸無水物、およびアゼライン酸無水物等の無水物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。当業者は、これらの成分を酸官能性重合体もしくは第２の重合体またはそれらの両方に組み込む反応スキームに容易に想到する。
【００２７】
上記酸官能性重合体は、架橋時に、上記合成吸収性マクロマー組成物が適正な接着特性を与える範囲で十分に高い分子量であって、分解時に、その結果得られた重合体断片が体内から排出できる範囲で十分に低い分子量を有していなければならない。上記酸官能性重合体の分子量は、約５００〜約２０，０００とすることができ、典型的には、約１，０００〜約５，０００の範囲とすることができる。
【００２８】
上記酸官能性重合体成分は、本開示の接着組成物内において、当該接着組成物の約８０重量％〜約２０重量％、いくつかの実施形態では、当該接着組成物の約７５重量％〜約３３重量％、典型的には、当該接着組成物の約６６重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在してもよい。
【００２９】
本開示の合成吸収性マクロマー組成物の第２の成分は、反応性アミン基を持つ重合体であるため、いくつかの実施形態では、アミン官能性重合体と呼ぶ場合がある。上記ペンダントアミン基は、第１級もしくは第２級アミン基、またはそれらの組み合わせとすることができる。適切なアミン官能性重合体としては、ペンダントアミン基を有するポリアルキレンオキシド、およびポリリシン、ポリオルニチン、ポリシステイン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、ポリアリルアミン等の塩基性アミン側鎖を有するポリアミノ酸、およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）から市販されるものを含むペンダントアミン基を有する合成ポリペプチド、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。また、アミン置換がない少なくとも１つの単量体とリシン、オルニチン、またはアリルアミン等のアミンのブロックまたはランダム共重合体も有用である。
【００３０】
１つの実施形態では、上記アミン官能性重合体がポリアルキレンオキシドである場合、上記第２のポリアルキレンオキシドは、式（ＩＩ）：
【００３１】
【化６】
2009518519.tif 000005
に対応してもよく、ここで、Ｒ２は、上記Ｒ１と同じであってもよい。
【００３２】
式（ＩＩ）の化合物中のアミン基は、ポリアルキレンオキシド腕を末端とするか、または代替的に、ポリアルキレンオキシド腕に沿った１つ以上の部位に位置することができる。同様に、典型的には、１つのポリアルキレンオキシド腕につき１つのアミン基が存在するが、１つのポリアルキレンオキシド腕につき１つより多く、かつ最大で１０個以上のアミン基が存在する場合も想定される。
【００３３】
上記アミン官能性重合体のポリアルキレンオキシド骨格を利用する場合には、ＰＥＧを利用してもよく、いくつかの実施形態では、二官能性、三官能性、および四官能性ＰＥＧ材料、および／またはそれらの組み合わせを利用してもよい。１つの実施形態では、上記アミン官能性重合体のアミン末端基は、第１級アミン基、第２級アミン基、またはそれらの混合物である。アミノ官能性デンドリマーＰＡＭＡＭ等、ポリペプチド、およびリシン、オルニチン、またはアリルアミンとアミン置換を有さない他の単量体のブロックまたはランダム共重合体も有用である。Ｈｕｎｔｓｍａｎ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔｅｘ．）によってＪＥＦＦＡＭＩＮＥ（登録商標）という名称で販売されるものを含むポリオキシアルキレンアミンも上記アミン末端基として用いてよい。
【００３４】
上記アミン官能性重合体を生成する方法は、当業者の知識の範囲内にある。アミン官能性ポリアルキレンオキシドを利用する場合には、任意のＣ２−Ｃ６アルキレンオキシド由来とすることができ、ホモポリマーまたは共重合体とすることができる。よって、例えば、上記アミン官能性ポリアルキレンオキシドは、エチレンオキシド由来とすることができ、アミン官能性ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とすることができる。他の例としては、上記ポリアルキレンオキシドは、プロピレンオキシド由来とすることができ、アミン官能性ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）とすることができる。さらに他の例としては、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの組み合わせを用いてランダムまたはブロック共重合体を上記アミン官能性ポリアルキレンオキシドとして形成することができる。いくつかの実施形態では、市販のＰＥＧ、またはＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）ポロキサマとすることができる。
【００３５】
上記アミン官能性重合体上に存在するアミン基の数を変更して本開示の合成吸収性マクロマー組成物に所望の物理的特性を与えてもよい。置換度を大きくすると架橋が多くなり、これによって、膨張および弾力性が少ない材料が得られる。置換度を小さくすると、より大きな弾力性を有する架橋が少ない材料が得られる。
【００３６】
アミン官能性ポリアルキレンオキシドの調製は、当業者の知識の範囲内である。実際、適切なアミン官能性ポリアルキレンオキシドは、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．（Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，Ａｌａ）から市販されている。いくつかの実施形態では、上記アミン官能性ポリアルキレンオキシドは、ジアミンとすることができる。
【００３７】
他の実施形態では、上記アミン官能性ポリアルキレンオキシドは、重合体内に硬直結合を有するようにすることができる。そのような場合、上記重合体骨格は、下記式を有するようにすることができる：
Ｈ２Ｎ-［Ｒ３−Ｑ−Ｒ４］-ＮＨ２                （ＩＩＩ）
ここで、Ｒ３およびＲ４は同じであるか、または異なっており、アルコキシ、またはエステル、脂肪族エステル、炭酸塩、オルトエステル等の加水分解性結合を有するアルコキシとすることができ、Ｑは、フタル酸、ビスフェノールＡ、ビフェニル、ビスフェノールＡのジグリシジルエーテル、エトキシ化ビスフェノールＡ、テレフタル酸、フェニレンジアミン、イミド等の基を含む硬直結合とすることができる。
【００３８】
上記式（ＩＩＩ）の硬直結合は、任意に置換した重合体骨格の屈曲を阻害する任意の基とすることができる。硬直は、硬直基の屈曲を阻害する物理的特性（立体障害）または化学的特性（電荷反発）のいずれかにより得ることができる。
【００３９】
これらの硬直結合をＰＡＯに組み込む方法は当業者には公知である。１つの実施形態では、上記硬直結合は、以下の開環重合反応により組み込んでもよい：
【００４０】
【化７】
2009518519.tif 000006
他の実施形態では、上記硬直結合は、以下の一般的な反応スキームに従ってピリジンの存在下で塩化テレフタロイルと過剰ジアミン官能性化ＰＥＧとを反応させることにより組み込んでもよい：
【００４１】
【化８】
2009518519.tif 000007
上記アミン官能性重合体は、上記酸官能性重合体と同様に、架橋時に、本開示の合成吸収性マクロマー組成物が適正な接着特性を与える範囲で十分に高い分子量であって、分解時に、その結果得られた重合体断片が体内から排出できる範囲で十分に低い分子量を有していなければならない。上記アミン官能性ポリアルキレンオキシドの分子量を調節して、最終組成物の所望の物理的特性を強化してもよい。上記アミン官能性重合体の骨格は、約５００〜約２０，０００、いくつかの実施形態では、約１０００〜約１０，０００、典型的には、約２０００〜約５０００の範囲の分子量を有するようにすることができる。
【００４２】
上記アミン官能性重合体は、本開示の接着組成物において、当該接着組成物の約８０重量％〜約２０重量％、いくつかの実施形態では、当該接着組成物の約６７重量％〜約２５重量％、典型的には、当該接着組成物の約５０重量％〜約３４重量％の範囲の量で存在してもよい。
【００４３】
いくつかの実施形態では、上記酸官能性および／またはアミン官能性重合体のポリアルキレンオキシド骨格を利用する場合には、分岐または多腕構造を有するようにすることができる。例えば、上記ポリアルキレンオキシド骨格は、多価開始剤等の多官能開始剤の存在下においてアルキレンオキシド単量体を重合化した結果得ることができる。分岐または多腕ポリアルキレンオキシド骨格を生成する反応条件は、当業者の知識の範囲内である。
【００４４】
また、上記酸官能性重合体もしくはアミン官能性重合体またはそれらの両方は、ランダム、低頻度発生、非電荷、および／または非極性アミノ酸を含有するようにすることができる。第１または第２の重合体のいずれかに加えることが可能な非電荷極性側鎖を持つアミノ酸としては、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、およびチロシンが挙げられる。上記酸官能性またはアミン官能性重合体のいずれかに加えることが可能な非極性側鎖を持つアミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、およびシステインが挙げられる。いくつかの実施形態では、これらの非電荷および非極性アミノ酸の組み合わせを上記酸官能性重合体もしくはアミン官能性重合体またはそれらの両方に加えてもよい。
【００４５】
これらの非官能化アミノ酸を加えることにより、上記酸官能性重合体とアミン官能性重合体の架橋率を調節することができる。しかしながら、上記酸官能性重合体の大部分は、少なくとも１つのペンダント酸基を有する重合体でなければならず、上記アミン官能性重合体の大部分は、これら２つの重合体相互の反応性およびそれらの相互に容易に架橋する能力を維持する反応性アミン基を有する重合体でなければならない。
【００４６】
これらの非官能化アミノ酸が存在する場合には、本開示の合成吸収性マクロマー組成物において、当該合成吸収性マクロマー組成物の約１重量％〜約４０重量％、いくつかの実施形態では、当該合成吸収性マクロマー組成物の約５重量％〜約３５重量％、典型的には、当該合成吸収性マクロマー組成物の約１０重量％〜約３０重量％の量で存在させることができる。
【００４７】
本開示の合成吸収性マクロマー組成物の正確な分子量は、上記酸官能性重合体およびアミン官能性重合体の置換度、ならびに結果得られる組成物の使用目的（例えば、接着剤またはシーラントとして使用）を含む各種の因子に依存する。上記重合体を選択する際に考慮すべき１つの点としては、分解産物が、体内からの除去のために組織膜を通過できる範囲で十分に小さくなければならないことである。また、本開示の合成吸収性マクロマー組成物をシーラントとして用いる場合、当該合成吸収性マクロマー組成物は、弾力性を有しつつも強くなければならない。これらの特性については、上記重合体の選択によりバランスが取られる。
【００４８】
上記重合体の置換度は、最終的に得られる架橋量の因子となるため、上記合成吸収性マクロマー組成物の可撓性の因子となる。上記酸官能性重合体とアミン官能性重合体の架橋は、水素結合および／または疎水結合を介して発生させることができる。上記置換度は、滴定を用いるか、または修正トルイジンブルーアッセイ（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ、「Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ，Ｎｏｎｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｂｏｕｎｄ  Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ」、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓ．（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）５３：１８８−１９１（２０００）.）を用いた分光光度法によって定量化することができる。ＰＥＧは、Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１５０  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｒｏａｄ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ，９４０７０）を含む各種の販売元から市販されている。
【００４９】
上記重合体の選択を調節して上記合成吸収性マクロマー組成物の粘性を所望するシーラントの用途に合わせて最適化することも可能である。粘性を高くすることにより上記シーラントのずれが抑えられる。粘性を高くすることにより、未硬化または未重合のシーラントを塗布部位に保持する能力も改善される。しかしながら、このように粘性を高くすると、上記合成吸収性マクロマー組成物の塗布がより困難になる。シーラントの粘性の有効範囲は、約２００センチポアズ（「ｃＰ」）〜約４０，０００ｃＰであり、いくつかの実施形態では、約５００〜約５，０００ｃＰである。
【００５０】
加水分解により分解可能な結合を与える成分に加えて、またはそれらの代わりに、少なくとも１つの酵素的に分解可能な結合を上記酸官能性重合体もしくはアミン官能性重合体またはそれらの両方に組み込んでもよい。酵素的に分解可能な結合としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：−Ａｒｇ−、−Ａｌａ−、−Ａｌａ（Ｄ）−、−Ｖａｌ−、−Ｌｅｕ−、−Ｌｙｓ−、−Ｐｒｏ−、−Ｐｈｅ−、−Ｔｙｒ−、−Ｇｌｕ−等のアミノ酸残基；−ｌｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−、−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ａｒｇ−Ｖａｌ−（Ａｒｇ）２−、−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−、−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ（Ａｒｇ）２−、Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−（Ａｌａ）３−、−（Ａｌａ）２−、−Ａｌａ−Ａｌａ（Ｄ）−、−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−、−（Ｖａｌ）２−、−（Ａｌａ）２−Ｌｅｕ−、−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−、−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−、−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−、−（Ａｌａ）２−Ｐｈｅ−、−（Ａｌａ）２−Ｔｙｒ−、−（Ａｌａ）２−Ｈｉｓ−、−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−、−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−、−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−、−（Ｇｌｕ）２−、−Ａｌａ−Ｇｌｕ−、−ｌｌｅ−Ｇｌｕ−、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−（Ａｒｇ）２−等の２−ｍｅｒ〜６−ｍｅｒオリゴペプチド；Ｄ−グルコース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン、またはそれらのオリゴ糖；オリゴデオキシアデニン、オリゴデオキシグアニン、オリゴデオキシシトシン、およびオリゴデオキシチミジン等のオリゴデオキシリボ核酸；オリゴアデニン、オリゴグアニン、オリゴシトシン、オリゴウリジン等のオリゴリボ核酸。当業者は、上記重合体に酵素的に分解可能な結合を組み込む反応スキームに容易に想到する。
【００５１】
アミン特異的反応性試薬である本開示の組成物に有用なカップリング剤としては、カルボジイミド；イソチオシアナート；イソシアナート；アシルアジド；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル；およびスルホ−ＮＨＳエステルが挙げられる。Ｌｏｍａｎｔ試薬としても知られるジチオビス−（スクシンイミジルプロピオナート）（ＤＳＰ）は、ｐＨが７〜９の水性媒体中で用いることができるか、またはＤＭＳＯもしくはＤＭＦを用いて水溶性に調製することができる。ジチオビス−（スルホスクシンイミジルプロピオナート）（ＤＴＳＳＰ）；ビス（スルホスクシンイミジル）スベラート（ＢＳ）；ジスルホスクシンイミジルタータレート；ビス［２−（スルホスクシンイミジルオキシカルボニルオキシ）エチル］スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）；エチレングリコールビス（スルホスクシンイミジルスクシナート）（スルホ−ＥＧＳ）は、カップリング剤として使用可能な慣用水溶性スルホ−ＮＨＳエステルの他の例である。Ｎ，Ｎ’−ジススクシンイミジル炭酸塩（Ｎ，Ｎ’−ｄｉｓｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（ＤＳＣ）を水性または有機媒体中で用いることもできる。さらに、塩化スルホニル、無水物、炭酸塩、アルデヒド、およびグリオキサルは全て、利用可能なカップリング剤である。エポキシドおよびオキシランを用いてもよい。
【００５２】
利用可能な他のカップリング剤としては、水性媒体中で加水分解により連続分解されるイミドエステルが挙げられる。そのようなカップリング剤は、短期間の接着用途が想定される場合に特に適している。一般的なイミドエステルとしては、ジメチルアジプイミデート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ａｄｉｐｉｍｉｄａｔｅ）（ＤＭＡ）、ジメチルピメルイミデート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｐｉｍｅｌｉｍｉｄａｔｅ）（ＤＭＰ）、ジメチルスベリミデート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｂｅｒｉｍｉｄａｔｅ）（ＤＭＳ）、およびジメチル３，３’−ジチオビスプロピオンイミデート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ３，３’−ｄｉｔｈｉｏｂｉｓｐｒｏｐｉｏｎｉｍｉｄａｔｅ）（ＤＴＢＰ）が挙げられる。例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ．７８５（１９９６）を参照されたい。
【００５３】
使用可能なカルボキシレート特異的反応性試薬としては、カルボジイミド、ジアゾアルカン、およびジアジアセチル（ｄｉａｚｉａｃｅｔｙｌ）化合物、ならびにカルボニルジイミダゾールが挙げられる。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）は水溶性であるが、水性媒体中で急速に加水分解する。この化合物を用いてヒドロキシルを活性化させてアミンと反応させることによりカルバメート結合を得てもよい。例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ．（１９９６）を参照されたい。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物中で利用されるカップリング剤は、カルボジイミドを含む。架橋剤として使用可能なカルボジイミドの例としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、および１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホナート（ＣＭＣ）がある。ＥＤＣは、いくつかの実施形態では特に有用である。適切なカップリング剤が各種の販売元から市販されている。例えば、ＥＤＣは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）；Ｐｏｌｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｐａ．）；およびＢｉｏＶｅｃｔｒａ  ｄｃｌ（Ｏｘｆｏｒｄ，ＣＴ）から市販されている。
【００５５】
本開示の合成吸収性マクロマー組成物を調製するために、上記酸官能性重合体が調製される。いくつかの実施形態では、上記酸官能性重合体を溶液中に入れてもよい。この第１の溶液は、上記酸官能性重合体を水に加え、撹拌しながら加熱するだけで調製可能である。この溶液を加熱する温度は、上記酸官能性重合体を溶液に溶かすには十分な温度であって、上記酸官能性重合体を分解させるには不十分な温度である。典型的には、この溶液は、０℃〜１００℃の範囲に加熱される。上記第１の水溶媒を作るために用いる溶媒は薬学的に許容可能な溶媒であり、いくつかの実施形態では、水とすることができる。上記薬学的に許容可能な溶媒として用いることができるか、または共溶媒として上記第１の溶液に含むことができるさらなる溶媒としては、ジオール、ポリオール、鉱油、およびリンガー溶液等の等張液が挙げられる。上記溶媒に加える酸官能性重合体の量は、特定の置換および使用溶媒に依存するが、一般に、５０〜５００グラム／リットルの範囲である。加える酸官能性重合体の量は、上記溶液を室温に冷却した際に上記重合体が沈殿するには不十分な量でなければならない。
【００５６】
次いで、上記アミン官能性重合体が調製される。いくつかの実施形態では、上記アミン官能性重合体を溶液に入れてもよい。このアミン官能性重合体は、上記酸官能性重合体溶液と同様の方法ならびに同等の温度および時間で調製できる；すなわち、上記溶液を加熱する温度は、上記アミン官能性重合体を溶液に溶かすには十分な温度であって、上記アミン官能性重合体を分解するには不十分な温度である。典型的には、この溶液は、０℃〜１００℃の範囲の温度に加熱される。上記第２のアミン官能性水溶媒を作るために用いる溶媒は、単に水とすることができるが、先に上記第１の水溶媒に関して示したさらなる溶媒を含んでもよい。上記溶媒に加えるアミン官能性重合体の量は、特定の置換および使用溶媒に依存するが、一般に、５０〜５００グラム／リットルの範囲である。加えるアミン官能性重合体の量は、上記溶液を室温に冷却した際に上記アミン官能性重合体が沈殿するには不十分な量でなければならない。
【００５７】
次いで、上記酸官能性重合体もしくはアミン官能性重合体またはそれらの両方に上記カップリング剤を加えてもよい。このカップリング剤は、いくつかの実施形態では、上記酸官能性重合体に過剰に加えてもよい。加えるカップリング剤の量は、酸および／またはアミン基の置換度、ならびに特定の使用カップリング剤を含む多数の因子に依存する。一般に、本開示の組成物におけるカップリング剤の量は、全組成の約０.１重量％〜約１０重量％とすることができ、いくつかの実施形態では、全組成の約１重量％〜約５重量％の範囲とすることができる。
【００５８】
各種の任意成分を上記酸官能性重合体もしくはアミン官能性重合体またはそれらの両方に加えてもよい。抗菌安定化特性を与え、上記合成吸収性マクロマー組成物において他の材料の分散を助長するリン脂質界面活性剤を加えてもよい。任意の添加剤としては、抗菌剤、着色剤、防腐剤、または、例えば、タンパク質およびペプチド製剤、解熱、消炎および鎮痛剤、抗炎症薬、血管拡張剤、降圧および抗不整脈剤、血圧降下剤、鎮咳薬、抗新生物薬、局部麻酔薬、ホルモン剤、抗ぜんそくおよび抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗凝結剤、抗けいれん剤、脳循環および代謝改善薬、抗うつおよび抗不安剤、ビタミンＤ製剤、血糖降下薬、抗潰瘍薬、睡眠薬、抗生物質、抗真菌薬、鎮静剤、気管支拡張剤、抗ウイルス薬、ならびに排尿障害剤（ｄｙｓｕｒｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）等の薬剤が挙げられる。
【００５９】
さらに、上記酸官能性重合体もしくはアミン官能性重合体またはそれらの両方に酵素を加えて上記合成吸収性マクロマー組成物の分解速度を上昇させてもよい。適切な酵素としては、例えば、エラスターゼ、カテプシンＧ、カテプシンＥ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、トリプシン、ペプシン、キモトリプシン、γ−グルタミントランスファーゼ（γ−ＧＴＰ）等のペプチド加水分解酵素；ホスホリラーゼ、ノイラミニダーゼ、デキストラナーゼ、アミラーゼ、リゾチーム、オリゴサッカラーゼ等の糖鎖加水分解酵素、アルカリホスファターゼ、エンドリボヌクレアーゼ、エンドデオキシリボヌクレアーゼ等のオリゴヌクレオチド加水分解酵素が挙げられる。いくつかの実施形態では、酵素を加える場合、当該酵素をリポソームまたはミクロスフェアに含めてその放出速度を制御することにより本開示の接着組成物の分解速度を制御してもよい。リポソームおよび／またはミクロスフェアに酵素を組み込む方法は、当業者には公知である。
【００６０】
本開示の合成吸収性マクロマー組成物は、創縫合（外科的切開および他の創傷を含む）、医療器具（インプラントを含む）、シーラント、および空隙充填材用接着剤、ならびに閉塞剤を含むがこれらに限定されないヒトおよび動物の医療用途で用いることができる。
【００６１】
いくつかの実施形態では、上記酸官能性およびアミン官能性重合体は、組織への塗布前は別々にされている。よって、それら重合体を含有する第１および第２の水溶媒を従来の２液式接着剤ディスペンサから供給することができ、それら２つの溶液は、ディスペンサから出る前に、または出た後に混合される。そのようなディスペンサは、例えば、米国特許第４，９７８，３３６号、同第４，３６１，０５５号、同第４，９７９，９４２号、同第４，３５９，０４９号、同第４，８７４，３６８号、および同第５，３６８，５６３号に開示されており、それらの開示内容は本明細書中において参考として援用する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、上記酸官能性重合体を任意のカップリング剤と組み合わせた後、それら酸官能性重合体およびカップリング剤を送出前に上記アミン官能性重合体と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、これら酸官能性重合体および任意のカップリング剤は乾燥していてもよく、かつ上記アミン官能性重合体は溶解していてもよい。
【００６３】
他の実施形態において、特に、本開示の合成吸収性マクロマー組成物が動物の体内の欠陥を充填するために空隙充填材またはシーラントとして利用される場合には、架橋条件および範囲をより正確に制御できれば有利であり；そのような場合には、動物組織内の空隙を充填するために使用する前に上記合成吸収性マクロマー組成物を部分的に架橋することが望ましい。そのような場合、上記合成吸収性マクロマー組成物を空隙に塗布して硬化させることにより、動物組織内の空隙または欠陥が埋められる。
【００６４】
本開示の接着組成物は、多数の異なる用途に用いることができる。それらの用途には、縫合糸、ステープル、テープおよび／または包帯の代わりに、またはそれらの補助として上記接着剤を使用して組織を１つに結合することが含まれる。上記で開示した接着剤を使用することにより、現行の施術において通常必要とされる縫合糸を不要にするか、またはその数を実質的に低減し、ステープルおよび特定のタイプの縫合糸を後で除去する必要をなくすことにより、縫合糸、クランプ、または他の従来の組織閉鎖機構がさらなる組織損傷を生じ得る繊細な組織との使用に特に有用なものとすることができる。
【００６５】
さらなる用途には、組織をシーリングし、数列の縫合糸またはステープルから血液または他の体液が漏出することを防いだり、それらの漏出を制御することが含まれる。他の実施形態では、上記接着組成物を用いて再建手術中に植皮片を接着し、組織弁の位置決めを行うことができる。さらに他の実施形態では、上記接着剤を用いて歯根膜手術中に組織弁を閉じることができる。
【００６６】
組織の両端を接合するために、それら両端を接近させて、上記酸官能性重合体を上記アミン官能性重合体と組み合わせる。いずれの理論にもとらわれたくはないが、上記カップリング剤と混合すると、上記２つの重合体の酸／アミン基は相互に架橋してヒドロゲルを形成すると考えられる。架橋反応は急速に発生し、一般には、１分もかからない。また、上記２つの重合体の酸／アミン基は、組織表面上に存在する酸／アミン基と直接結合することにより組織に付着すると考えられる。この場合、本開示の合成吸収性マクロマー組成物を接着剤として用いて外科的切開を含む創傷を閉じることができる。一般に、上記合成吸収性マクロマー組成物を創傷に塗布して硬化させることにより創傷が閉じる。
【００６７】
他の実施形態では、本開示は、本開示の合成吸収性マクロマー組成物を用いて、組織の両端を固定するのではなく、医療器具を組織に付着させる方法に関する。いくつかの実施形態では、医療器具の組成にもよるが、医療器具が、上記カップリング剤を結合させることが可能な反応性基を有するコーティングを必要とする場合がある。そのようなコーティングは、上記酸官能性重合体またはアミン官能性重合体を含む場合がある。いくつかの局面では、上記医療器具はインプラントを含む。他の医療器具としては、ペースメーカー、ステント、シャント等が挙げられるがこれらに限定されない。一般に、動物組織の表面に器具を付着させるために、本開示の合成吸収性マクロマー組成物を当該器具もしくは組織表面またはそれらの両方に塗布することができる。次いで、それら器具、接着組成物、および組織表面を相互に接触させ、合成吸収性マクロマー組成物を硬化させることにより器具と表面を相互に付着させることができる。
【００６８】
本接着剤を用いて術後の癒着を予防することもできる。そのような用途では、治癒過程の手術部位における癒着形成を予防するために、内部組織の表面上に上記接着組成物を層状に塗布し、硬化させる。
【００６９】
本開示の合成吸収性マクロマー組成物をシーラントとして用いる場合には、手術中に用いて外科処置中およびその後に出血または体液漏出を防いだり、阻止したりすることができる。肺手術に関連する空気漏出の予防にも適用できる。上記シーラントは、少なくとも組織内の欠陥を塞いだり、体液または空気の動きを遮断するために必要な量で直接所望の領域に塗布される。
【００７０】
他の添加剤を伴っても伴わなくても、上記接着剤またはシーラントは、任意の常法で塗布することが可能である。これには、組織表面に対する接着剤の滴下、ブラッシング、もしくは他の直接的な処置、または当該表面に対する接着剤の噴霧が含まれる。観血療法では、手または鉗子等による塗布が想定される。内視鏡手術では、上記接着剤をトロカールのカニューレを介して送達し、治療部位において、当該分野で公知の任意の器具により延ばすことができる。
【００７１】
本明細書中に開示した実施形態に各種変更を行うことが可能であることは言うまでもない。従って、上記の説明は、限定を目的とするものではなく、典型的な実施形態の単なる例示として解釈されるべきである。当業者は、添付の請求項の範囲および精神に即した他の変更に想到する。
【国際調査報告】
2009518519.tif 000010