(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物：式（Ｉ）、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、説明中の式（Ｉ）に定義するとおりである。本発明はまた、該化合物の調製プロセスおよび該調製に使用される新規中間体、該化合物を含有する薬学的組成物、ならびに療法における該化合物の使用に関する。
2009532381.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルタミン酸機能不全（ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）に関連する神経学的および精神医学的障害の療法用の薬剤の製造における、式Ｉ：
【化１】
2009532381.tif 000104
式中、
ＡおよびＢは、ＮおよびＣからなる群より独立に選択され、但し、ＡおよびＢは両方がＣなのではなく；
【化２】
2009532381.tif 000105
は、４〜８員環を表し；
Ｄは、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より選択され；
Ｌは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｘ−Ｏ−、−Ｏ−Ｘ−、−Ｘ−Ｏ−Ｙ、−ＮＲ１０−、−Ｘ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｘ−、および−Ｘ−ＮＲ１０−Ｙ−からなる群より選択され；式中、ＸおよびＹは、各場合で、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より独立に選択され、但し、ＢがＮである場合、Ｌは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｘ−Ｏ−、−Ｘ−Ｏ−Ｙ−、−Ｘ−ＮＲ１０−、および−Ｘ−ＮＲ１０−Ｙ−からなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、アルケニルハロ、アルキニル、アルキニルハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−シクロアルキル、アルケニレン−シクロアルキル、アルキニレン−シクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−アリール、アルケニレン−アリール、アルキニレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アルケニレン−ヘテロアリール、アルキニレン−ヘテロアリール、アルキレン−ＯＲ７、アルケニレン−ＯＲ７、アルキニレン−ＯＲ７、アルキレン−ＮＲ８Ｒ９、アルケニレン−ＮＲ８Ｒ９、アルキニレン−ＮＲ８Ｒ９、アルキレン−シアノ、アルケニレン−シアノ、アルキニレン−シアノ、アルキレン−（ＣＯ）Ｒ７、アルケニレン−（ＣＯ）Ｒ７、およびアルキニレン−（ＣＯ）Ｒ７からなる群より選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ２は、各場合で、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、−Ｏ−アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−シクロアルキル、アルケニレン−シクロアルキル、アルキニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−アリール、アルケニレン−アリール、アルキニレン−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｏ−アルケニレン−アリール、−Ｏ−アルキニレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アルケニレン−ヘテロアリール、アルキニレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロアリール、および−Ｏ−アルキニレン−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ３は、水素、アリール、ヘテロアリール、およびベンゾ−シクロＣ５−８アルケニルからなる群より選択され；式中、任意の炭素環基が、１以上の独立に選択される置換基、Ｒ５によって、場合によって置換され、そして任意の複素環基が、１以上の独立に選択される置換基、Ｒ６によって、場合によって置換され；
Ｒ４は、各場合で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、＝ＣＲ７Ｒ８、アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、−Ｏ−アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびアルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、各場合で、ハロゲン、シアノ、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、−Ｏ−アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−シクロアルキル、アルケニレン−シクロアルキル、アルキニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−アリール、アルケニレン−アリール、アルキニレン−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｏ−アルケニレン−アリール、−Ｏ−アルキニレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アルケニレン−ヘテロアリール、アルキニレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキニレン−ヘテロアリール、アルキレン−シアノ、−Ｏ−アルキレン−シアノ、アルケニレン−シアノ、−Ｏ−アルケニレン−シアノ、アルキニレン−シアノ、および−Ｏ−アルキニレン−シアノからなる群より独立に選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ６は、各場合で、ハロゲン、アミノ、シアノ、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、アルキニル、およびアリールからなる群より独立に選択され；式中、前記アリールは、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、およびアルキニルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択され；
ｍは、１、２、３、および４からなる群より選択される整数を表し；そしてｎは、１および２からなる群より選択される整数を表す
にしたがった化合物の使用。
【請求項２】
Ｄがメチレン基である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｌが、アルキレンおよびアルキレン−Ｏ−からなる群より選択される、請求項２記載の使用。
【請求項４】
ＢがＣである、請求項３記載の使用。
【請求項５】
化合物が
２−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−（１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−２−オン；
２−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［３−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−｛４−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−イソプロピル−２−｛４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−イソプロピル−２−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛３−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−ベンゾニトリル；
３−｛３−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−ベンゾニトリル；
７−クロロ−１−メチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，６−ジメチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−クロロ−１−メチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−シクロプロピル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−クロロ−１−メチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−エチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，７−ジメチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，５−ジメチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−イソプロピル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
７−クロロ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−エチル−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，６−ジメチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，７−ジメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチル−ｌ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，７−ジメチル−２−［４−（２−トリフルオロメチル−１−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，７−ジメチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル；
５−クロロ−２−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
７−クロロ−２−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−シクロプロピル−２−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
７−クロロ−１−メチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−クロロ−１−メチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−１−メチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−クロロ−１−メチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−エチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，７−ジメチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，５−ジメチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−イソプロピル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−アリル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−（４−メチレン−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペルジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−１−イルメチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−｛３−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−オール；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−オール；
２−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−１−メチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−クロロ−２−（４，４，−ジフェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−シクロプロピル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−クロロ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛３−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピル）−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１−メチル−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
１，７−ジメチル−２−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［１−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（４−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−（３−フェニル−プロポキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−（４−フェニル−ピペラジン−１イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−アリル−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−ベンジル−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（Ｓ）−１−メチル−２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；および
２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
からなる群より選択される、請求項１記載の使用。
【請求項６】
神経学的および精神医学的障害が、心臓バイパス手術および移植に続く脳欠陥、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩前後低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、痴呆症、ＡＩＤＳ誘導性痴呆症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、目の損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘導性パーキンソン病、振戦を含む筋痙直に関連する筋痙縮および筋障害、癲癇、痙攣、長期の癲癇重積症に続く脳欠陥、片頭痛、片頭痛の頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、不安、全身性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、抑鬱、躁病、双極性障害、概日リズム障害、時差ぼけ、交代制勤務、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、目の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、外傷後疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、および行為障害より選択される、請求項１の使用。
【請求項７】
グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害の治療が必要な動物における、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害の治療または予防のための方法であって、前記動物に、式Ｉ：
【化３】
2009532381.tif 000106
式中、
ＡおよびＢは、ＮおよびＣからなる群より独立に選択され、但し、ＡおよびＢは両方がＣなのではなく；
【化４】
2009532381.tif 000107
は、４〜８員環を表し；
Ｄは、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より選択され；
Ｌは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｘ−Ｏ−、−Ｏ−Ｘ−、−Ｘ−Ｏ−Ｙ、−ＮＲ１０−、−Ｘ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｘ−、および−Ｘ−ＮＲ１０−Ｙ−からなる群より選択され；式中、ＸおよびＹは、各場合で、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より独立に選択され、但し、ＢがＮである場合、Ｌは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｘ−Ｏ−、−Ｘ−Ｏ−Ｙ−、−Ｘ−ＮＲ１０−、および−Ｘ−ＮＲ１０−Ｙ−からなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、アルケニルハロ、アルキニル、アルキニルハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−シクロアルキル、アルケニレン−シクロアルキル、アルキニレン−シクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−アリール、アルケニレン−アリール、アルキニレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アルケニレン−ヘテロアリール、アルキニレン−ヘテロアリール、アルキレン−ＯＲ７、アルケニレン−ＯＲ７、アルキニレン−ＯＲ７、アルキレン−ＮＲ８Ｒ９、アルケニレン−ＮＲ８Ｒ９、アルキニレン−ＮＲ８Ｒ９、アルキレン−シアノ、アルケニレン−シアノ、アルキニレン−シアノ、アルキレン−（ＣＯ）Ｒ７、アルケニレン−（ＣＯ）Ｒ７、およびアルキニレン−（ＣＯ）Ｒ７からなる群より選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ２は、各場合で、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、−Ｏ−アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−シクロアルキル、アルケニレン−シクロアルキル、アルキニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−アリール、アルケニレン−アリール、アルキニレン−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｏ−アルケニレン−アリール、−Ｏ−アルキニレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アルケニレン−ヘテロアリール、アルキニレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロアリール、および−Ｏ−アルキニレン−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ３は、水素、アリール、ヘテロアリール、およびベンゾ−シクロＣ５−８アルケニルからなる群より選択され；式中、任意の炭素環基が、１以上の独立に選択される置換基、Ｒ５によって、場合によって置換され、そして任意の複素環基が、１以上の独立に選択される置換基、Ｒ６によって、場合によって置換され；
Ｒ４は、各場合で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、＝ＣＲ７Ｒ８、アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、−Ｏ−アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびアルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、各場合で、ハロゲン、シアノ、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、−Ｏ−アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−シクロアルキル、アルケニレン−シクロアルキル、アルキニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−アリール、アルケニレン−アリール、アルキニレン−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｏ−アルケニレン−アリール、−Ｏ−アルキニレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アルケニレン−ヘテロアリール、アルキニレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキニレン−ヘテロアリール、アルキレン−シアノ、−Ｏ−アルキレン−シアノ、アルケニレン−シアノ、−Ｏ−アルケニレン−シアノ、アルキニレン−シアノ、および−Ｏ−アルキニレン−シアノからなる群より独立に選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ６は、各場合で、ハロゲン、アミノ、シアノ、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、アルキニル、およびアリールからなる群より独立に選択され；式中、前記アリールは、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、およびアルキニルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択され；
ｍは、１、２、３、および４からなる群より選択される整数を表し；そしてｎは、１および２からなる群より選択される整数を表す
の化合物の療法的有効量を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項８】
神経学的および精神医学的障害が、心臓バイパス手術および移植に続く脳欠陥、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩前後低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、痴呆症、ＡＩＤＳ誘導性痴呆症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、目の損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘導性パーキンソン病、振戦を含む筋痙直に関連する筋痙縮および筋障害、癲癇、痙攣、長期の癲癇重積症に続く脳欠陥、片頭痛、片頭痛の頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、不安、全身性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、抑鬱、躁病、双極性障害、概日リズム障害、時差ぼけ、交代制勤務、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、目の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、外傷後疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、および行為障害より選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
神経学的および精神医学的障害が、アルツハイマー病、長期の癲癇重積症に続く脳欠陥、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、不安、全身性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、抑鬱、躁病、および双極性障害より選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化５】
2009532381.tif 000108
式中：
Ａは、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｄは、アルキレン基であり：
Ｌは、結合、アルキレン、アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレンおよびアルキレン−Ｏ−アルキレンからなる群より選択され；
Ｒａは、各場合で、ハロおよびアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒｂは、各場合で、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択され；
Ｒｃは、アリールおよびヘテロアリールであって、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｏ−アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって場合によって置換された、前記アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ｍおよびｎは、０、１、２および３からなる群より独立に選択される
にしたがった化合物。
【請求項１１】
Ｄがメチレンである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが、結合、アルキレンおよびアルキレン−Ｏ−からなる群より選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
２−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［２−（４−フルオロ  フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−（１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−２−オン；
２−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［３−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−｛４−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−イソプロピル−２−｛４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−イソプロピル−２−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛３−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−ベンゾニトリル；
３−｛３−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−ベンゾニトリル；
７−クロロ−１−メチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，６−ジメチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−クロロ−１−メチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−クロロ−１−メチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−エチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，７−ジメチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，５−ジメチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−イソプロピル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
７−クロロ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−エチル−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，６−ジメチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，７−ジメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチル−ｌ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，７−ジメチル−２−［４−（２−トリフルオロメチル−１−フェニル）−ピペリジン−１−イル  メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，７−ジメチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル；
７−クロロ−１−メチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−エチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１，７−ジメチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−イソプロピル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペルジン−１−イルメチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−｛３−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−オール；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−オール；
１−メチル−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛３−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピル）−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［１−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−（４−フェニル−ピペラジン−１イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび
２−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
からなる群より選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１０〜１３のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容されうるキャリアーまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
薬剤として使用するための、請求項１０〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害の療法用の薬剤の製造における、請求項１０〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
神経学的および精神医学的障害が、心臓バイパス手術および移植に続く脳欠陥、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩前後低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、痴呆症、ＡＩＤＳ誘導性痴呆症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、目の損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘導性パーキンソン病、振戦を含む筋痙直に関連する筋痙縮および筋障害、癲癇、痙攣、長期の癲癇重積症に続く脳欠陥、片頭痛、片頭痛の頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、不安、全身性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、抑鬱、躁病、双極性障害、概日リズム障害、時差ぼけ、交代制勤務、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、目の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、外傷後疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、および行為障害より選択される、請求項１６の使用。
【請求項１８】
グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害の治療が必要な動物における、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害の治療または予防のための方法であって、前記動物に、請求項１０〜１３のいずれか一項記載の化合物の療法的有効量を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１９】
グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害の治療が必要な動物における、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害の治療または予防のための方法であって、前記動物に、請求項１４記載の薬学的組成物の療法的有効量を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２０】
神経学的および精神医学的障害が、心臓バイパス手術および移植に続く脳欠陥、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩前後低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、痴呆症、ＡＩＤＳ誘導性痴呆症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、目の損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘導性パーキンソン病、振戦を含む筋痙直に関連する筋痙縮および筋障害、癲癇、痙攣、長期の癲癇重積症に続く脳欠陥、片頭痛、片頭痛の頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、不安、全身性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、抑鬱、躁病、双極性障害、概日リズム障害、時差ぼけ、交代制勤務、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、目の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、外傷後疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、および行為障害より選択される、請求項１８または１９記載の方法。
【請求項２１】
神経学的および精神医学的障害が、アルツハイマー病、長期の癲癇重積症に続く脳欠陥、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、不安、全身性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、抑鬱、躁病、および双極性障害より選択される、請求項２０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、グルタミン酸受容体の増強剤である新規化合物、該化合物の調製法、該化合物を含有する薬学的組成物、および療法における該化合物の使用に関する。
【０００２】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタメートによって活性化されるＧＴＰ結合性タンパク質（Ｇタンパク質）共役型受容体のファミリーを構成し、そして神経可塑性、神経発生および神経変性を含む、中枢神経系におけるシナプス活性において、重要な役割を有する。
【０００３】
損なわれていない（ｉｎｔａｃｔ）哺乳動物ニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、１以上の以下の応答を誘発する：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化または阻害；環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）形成の増加または減少；グアニリルシクラーゼの活性化；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；ならびに電位開口型およびリガンド開口型イオンチャネル活性の増加または減少（Ｓｃｈｏｅｐｐら，  １９９３，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １４：１３；  Ｓｃｈｏｅｐｐ，  １９９４，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．，  ２４：４３９；  Ｐｉｎら，  １９９５，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１；  Ｂｏｒｄｉ  ＆  Ｕｇｏｌｉｎｉ，  １９９９，  Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ５９：５５）。
【０００４】
８つのｍＧｌｕＲサブタイプが同定されてきており、これらは、一次配列類似性、シグナル伝達連結、および薬理学的プロフィールに基づいて、３つの群に分けられる。第Ｉ群には、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５が含まれ、これらは、ホスホリパーゼＣおよび細胞内カルシウムシグナル生成を活性化する。第ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）および第ＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲは、アデニリルシクラーゼ活性の阻害およびサイクリックＡＭＰレベルを仲介する。概説には、Ｐｉｎら，  １９９９，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ３７５：２７７−２９４を参照されたい。
【０００５】
受容体のｍＧｌｕＲファミリーのメンバーは、哺乳動物ＣＮＳにおいて、いくつかの通常のプロセスに関与し、そして多様な神経学的および精神医学的障害の治療のための化合物の重要なターゲットである。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬長期増強および小脳長期抑圧の誘導に必要である（Ｂａｓｈｉｒら，  １９９３，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６３：３４７；  Ｂｏｒｔｏｌｏｔｔｏら，  １９９４，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６８：７４０；  Ａｉｂａら，  １９９４，  Ｃｅｌｌ，  ７９：３６５；  Ａｉｂａら，  １９９４，  Ｃｅｌｌ，  ７９：３７７）。痛覚および無痛覚におけるｍＧｌｕＲ活性化に関する役割もまた、立証されてきている（Ｍｅｌｌｅｒら，  １９９３，  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，  ４：  ８７９；  Ｂｏｒｄｉ  ＆  Ｕｇｏｌｉｎｉ，  １９９９，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，  ８７１：２２３）。さらに、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、神経発生、アポトーシス性ニューロン死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活性の中枢制御、覚醒、運動制御および前庭動眼反射制御を含む、多様な他の通常のプロセスにおいて、調節上の役割を果たしていると示唆されてきている（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，  １９９４，  Ｎｅｕｒｏｎ，  １３：１０３１；  Ｐｉｎら，  １９９５，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  上記；  Ｋｎｏｐｆｅｌら，  １９９５，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３８：１４１７）。
【０００６】
ｍＧｌｕＲの神経生理学的役割の解明における最近の進歩によって、これらの受容体が、急性および慢性神経学的および精神医学的障害、ならびに慢性および急性疼痛障害の療法における、有望な薬剤ターゲットであることが確立されてきた。ｍＧｌｕＲは生理学的および病理生理学的に重要であるため、ｍＧｌｕＲ機能を調節可能な新規薬剤および化合物に関する必要性がある。
【０００７】
発明の概要
本発明は、グルタミン酸機能不全（ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）に関連する神経学的および精神医学的障害の療法用の薬剤の製造における使用のための、式Ｉ
【０００８】
【化１】
2009532381.tif 000003
【０００９】
式中、
ＡおよびＢは、ＮおよびＣからなる群より独立に選択され、但し、ＡおよびＢは両方がＣなのではなく；
【００１０】
【化２】
2009532381.tif 000004
【００１１】
は、４〜８員環を表し；
Ｄは、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より選択され；
Ｌは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｘ−Ｏ−、−Ｏ−Ｘ−、−Ｘ−Ｏ−Ｙ、−ＮＲ１０−、−Ｘ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｘ−、および−Ｘ−ＮＲ１０−Ｙ−からなる群より選択され；式中、ＸおよびＹは、各場合で、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より独立に選択され、但し、ＢがＮである場合、Ｌは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｘ−Ｏ−、−Ｘ−Ｏ−Ｙ−、−Ｘ−ＮＲ１０−、および−Ｘ−ＮＲ１０−Ｙ−からなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、アルケニルハロ、アルキニル、アルキニルハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−シクロアルキル、アルケニレン−シクロアルキル、アルキニレン−シクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−アリール、アルケニレン−アリール、アルキニレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アルケニレン−ヘテロアリール、アルキニレン−ヘテロアリール、アルキレン−ＯＲ７、アルケニレン−ＯＲ７、アルキニレン−ＯＲ７、アルキレン−ＮＲ８Ｒ９、アルケニレン−ＮＲ８Ｒ９、アルキニレン−ＮＲ８Ｒ９、アルキレン−シアノ、アルケニレン−シアノ、アルキニレン−シアノ、アルキレン−（ＣＯ）Ｒ７、アルケニレン−（ＣＯ）Ｒ７、およびアルキニレン−（ＣＯ）Ｒ７からなる群より選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ２は、各場合で、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、−Ｏ−アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−シクロアルキル、アルケニレン−シクロアルキル、アルキニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−アリール、アルケニレン−アリール、アルキニレン−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｏ−アルケニレン−アリール、−Ｏ−アルキニレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アルケニレン−ヘテロアリール、アルキニレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロアリール、および−Ｏ−アルキニレン−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ３は、水素、アリール、ヘテロアリール、およびベンゾ−シクロＣ５−８アルケニルからなる群より選択され；式中、任意の炭素環基が、１以上の独立に選択される置換基、Ｒ５によって、場合によって置換され、そして任意の複素環基が、１以上の独立に選択される置換基、Ｒ６によって、場合によって置換され；
Ｒ４は、各場合で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、＝ＣＲ７Ｒ８、アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、−Ｏ−アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびアルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、各場合で、ハロゲン、シアノ、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、−Ｏ−アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−シクロアルキル、アルケニレン−シクロアルキル、アルキニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−アリール、アルケニレン−アリール、アルキニレン−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｏ−アルケニレン−アリール、−Ｏ−アルキニレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アルケニレン−ヘテロアリール、アルキニレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキニレン−ヘテロアリール、アルキレン−シアノ、−Ｏ−アルキレン−シアノ、アルケニレン−シアノ、−Ｏ−アルケニレン−シアノ、アルキニレン−シアノ、および−Ｏ−アルキニレン−シアノからなる群より独立に選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ６は、各場合で、ハロゲン、アミノ、シアノ、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、アルキニル、およびアリールからなる群より独立に選択され；式中、前記アリールは、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、およびアルキニルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択され；
ｍは、１、２、３、および４からなる群より選択される整数を表し；そしてｎは、１および２からなる群より選択される整数を表す
の化合物を、１つの目的として提供することによって、ｍＧｌｕＲ機能および他のものを調節可能な新規薬剤および化合物に関する必要性を満たす。
【００１２】
本発明の別の目的は、薬学的に許容されうるキャリアーまたは賦形剤と一緒に、式Ｉにしたがった化合物を含む、薬学的組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害の治療が必要な動物における、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害の治療または予防のための方法である。該方法は、該動物に、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的組成物の療法的有効量を投与する工程を含む。
【００１３】
本発明の別の目的は、療法で使用するための、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に許容されうる塩または溶媒和物を提供する。
本発明の別の目的は、式ＩＩ：
【００１４】
【化３】
2009532381.tif 000005
【００１５】
式中：
Ａは、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｄは、アルキレン基であり：
Ｌは、結合、アルキレン、アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレンおよびアルキレン−Ｏ−アルキレンからなる群より選択され；
Ｒａは、各場合で、ハロおよびアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒｂは、各場合で、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択され；
Ｒｃは、アリールおよびヘテロアリールであって、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｏ−アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって場合によって置換された、前記アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ｍおよびｎは、０、１、２および３からなる群より独立に選択される
の化合物を提供する。
【００１６】
本発明の別の目的は、薬学的に許容されうるキャリアーまたは賦形剤と一緒に、式ＩＩにしたがった化合物を含む、薬学的組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害の治療が必要な動物における、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害の治療または予防のための方法である。該方法は、該動物に、式ＩＩの化合物または該化合物の薬学的組成物の療法的有効量を投与する工程を含む。
【００１７】
本発明の別の目的は、療法で使用するための、式ＩＩの化合物、あるいは該化合物の薬学的に許容されうる塩または溶媒和物を提供する。
本発明のさらに別の目的は、本明細書に論じる状態いずれかの治療用の薬剤の製造のための、式ＩＩにしたがった化合物、あるいは該化合物の薬学的に許容されうる塩または溶媒和物の使用である。
【００１８】
本発明はさらに、式ＩおよびＩＩの化合物の調製のための方法を提供する。一般的な方法および特定の方法を、以下により詳細に提供する。
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、薬剤としての活性、特に代謝型グルタミン酸受容体の調節剤としての活性を示す化合物の発見に基づく。より詳細には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤としての活性を示し、そして療法において、特にグルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害の治療のために有用である。
【００１９】
定義
本明細書内に別に特定しない限り、本明細書で用いる用語は、典型的な化学構造名および化学構造の命名に関する規則に関して本明細書に援用される、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  セクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＨ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  オックスフォード，  １９７９に言及される例および規則に一般的にしたがう。場合によって、化学物質命名プログラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，  バージョン５．０９／２００１年９月，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．，  カナダ・トロントを用いて、化合物の名称を作り出してもよい。
【００２０】
接頭辞として用いる用語、「Ｃｐ−ｑ」は、ｐ〜ｑの炭素原子を有するいかなる基も意味し、式中、ｐおよびｑは０または正の整数であり、そしてｑ＞ｐである。例えば、「Ｃ１−６」は、１〜６の炭素原子を有する化学基を指す。
【００２１】
用語「アルキル」は、１〜６の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等を含む。
用語「ハロ」は、ハロゲンを意味し、そして放射性型および非放射性型両方のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等を含む。
【００２２】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有し、そして２〜６の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、そしてエテニル、１−プロペニル、１−ブテニル等を含む。
【００２３】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有し、そして２〜６の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、そして１−プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニル等を含む。
【００２４】
用語「アルキルハロ」は、１つのまたは異なる炭素上、１以上のハロゲンで置換された、アルキルラジカルを意味する。
用語「アルケニルハロ」は、１つのまたは異なる炭素上、１以上のハロゲンで置換された、アルケニルラジカルを意味する。
【００２５】
用語「アルキニルハロ」は、１つのまたは異なる炭素上、１以上のハロゲンで置換された、アルキニルラジカルを意味する。
用語「アルキレン」は、１〜６の炭素原子を有する二官能性分枝鎖または非分枝鎖飽和炭化水素ラジカルを意味し、そしてメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン等を含む。
【００２６】
用語「アルケニレン」は、２〜６の炭素原子を有し、そして少なくとも１つの二重結合を有する二官能性分枝鎖または非分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、そしてエテニレン、ｎ−プロペニレン、ｎ−ブテニレン等を含む。
【００２７】
用語「アルキニレン」は、２〜６の炭素原子を有し、そして少なくとも１つの三重結合を有する二官能性分枝鎖または非分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、そしてエチニレン、ｎ−プロピニレン、ｎ−ブチニレン等を含む。
【００２８】
用語「シクロアルキル」は、３〜７の炭素原子を有する非芳香族環基（不飽和であってもよい）を意味し、そしてシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等を含む。
【００２９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する３〜７員非芳香族環基（不飽和であってもよい）を意味し、そしてピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル等を含む。
【００３０】
用語「アリール」は、５〜１０の炭素原子を有する芳香族基を意味し、そしてフェニル、ナフチル等を含む。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族基を意味し、そしてピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、オキサゾリル等を含む。
【００３１】
用語「炭素環基」は、炭素原子からなる芳香族または非芳香族環基を意味する。
用語「複素環基」は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、芳香族または非芳香族環基を意味する。
【００３２】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、患者の治療と適合する酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、式Ｉまたはその任意の中間体によって表される塩基化合物の任意の非毒性有機または無機酸付加塩である。適切な塩を形成する例示的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が含まれる。適切な塩を形成する例示的な有機酸には、モノカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸が含まれる。こうした酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびにメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などの他のスルホン酸である。一酸または二酸塩のいずれかを形成してもよく、そしてこうした塩は、水和型、溶媒和型または実質的に無水である型のいずれかで存在してもよい。一般的に、これらの化合物の酸付加塩は、水および多様な親水性有機溶媒中でより可溶性であり、そして一般的に、その遊離塩基型に比較して、より高い融点を示す。適切な塩の選択基準は当業者に知られる。例えば実験室使用のための式Ｉの化合物の単離において、または薬学的に許容されうる酸付加塩への続く変換のため、他の薬学的に許容されえない塩、例えばシュウ酸塩を用いてもよい。
【００３３】
「薬学的に許容されうる塩基付加塩」は、式Ｉまたはその任意の中間体によって表される酸化合物の任意の非毒性有機または無機塩基付加塩である。適切な塩を形成する例示的な無機塩基には、水酸化リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムが含まれる。適切な塩を形成する例示的な有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンなどの脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、あるいはアンモニアが含まれる。あるとすれば、分子の別の箇所に存在するエステル官能性が加水分解されないように、適切な塩を選択することが重要でありうる。適切な塩の選択基準は当業者に知られる。
【００３４】
用語「溶媒和物」は、適切な溶媒の分子が結晶格子内に取り込まれている、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩を意味する。適切な溶媒は、溶媒和物として投与される投薬型で生理学的に耐容されうる。適切な溶媒の例は、エタノール、水等である。水が溶媒である場合、分子は水和物と称される。
【００３５】
用語「治療する」または「治療すること」は、症状を軽減するか、一時的にまたは永続的にのいずれかで症状の原因を取り除くか、あるいは指名された障害または状態の症状の出現を防止するかまたは遅延させることを意味する。
【００３６】
用語「療法的有効量」は、指名された障害または状態を治療する際に有効な化合物の量を意味する。
用語「薬学的に許容されうるキャリアー」は、薬学的組成物、すなわち患者に投与可能な投薬型の形成を可能にするため、活性成分と混合される、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバントまたは他の物質を意味する。こうしたキャリアーの一例は、典型的には非経口投与に用いられる薬学的に許容されうる油である。
【００３７】
化合物
本発明の実施に有用な化合物は、式Ｉ：
【００３８】
【化４】
2009532381.tif 000006
【００３９】
式中、
ＡおよびＢは、ＮおよびＣからなる群より独立に選択され、但し、ＡおよびＢは両方がＣなのではなく；
【００４０】
【化５】
2009532381.tif 000007
【００４１】
は、４〜８員環を表し；
Ｄは、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より選択され；
Ｌは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｘ−Ｏ−、−Ｏ−Ｘ−、−Ｘ−Ｏ−Ｙ、−ＮＲ１０−、−Ｘ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｘ−、および−Ｘ−ＮＲ１０−Ｙ−からなる群より選択され；式中、ＸおよびＹは、各場合で、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より独立に選択され、但し、ＢがＮである場合、Ｌは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｘ−Ｏ−、−Ｘ−Ｏ−Ｙ−、−Ｘ−ＮＲ１０−、および−Ｘ−ＮＲ１０−Ｙ−からなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、アルケニルハロ、アルキニル、アルキニルハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−シクロアルキル、アルケニレン−シクロアルキル、アルキニレン−シクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−アリール、アルケニレン−アリール、アルキニレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アルケニレン−ヘテロアリール、アルキニレン−ヘテロアリール、アルキレン−ＯＲ７、アルケニレン−ＯＲ７、アルキニレン−ＯＲ７、アルキレン−ＮＲ８Ｒ９、アルケニレン−ＮＲ８Ｒ９、アルキニレン−ＮＲ８Ｒ９、アルキレン−シアノ、アルケニレン−シアノ、アルキニレン−シアノ、アルキレン−（ＣＯ）Ｒ７、アルケニレン−（ＣＯ）Ｒ７、およびアルキニレン−（ＣＯ）Ｒ７からなる群より選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ２は、各場合で、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、−Ｏ−アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−シクロアルキル、アルケニレン−シクロアルキル、アルキニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−アリール、アルケニレン−アリール、アルキニレン−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｏ−アルケニレン−アリール、−Ｏ−アルキニレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アルケニレン−ヘテロアリール、アルキニレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロアリール、および−Ｏ−アルキニレン−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ３は、水素、アリール、ヘテロアリール、およびベンゾ−シクロＣ５−８アルケニルからなる群より選択され；式中、任意の炭素環基が、１以上の独立に選択される置換基、Ｒ５によって、場合によって置換され、そして任意の複素環基が、１以上の独立に選択される置換基、Ｒ６によって、場合によって置換され；
Ｒ４は、各場合で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、＝ＣＲ７Ｒ８、アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、−Ｏ−アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびアルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、各場合で、ハロゲン、シアノ、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、−Ｏ−アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−シクロアルキル、アルケニレン−シクロアルキル、アルキニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキニレン−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−アリール、アルケニレン−アリール、アルキニレン−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｏ−アルケニレン−アリール、−Ｏ−アルキニレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アルケニレン−ヘテロアリール、アルキニレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルケニレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキニレン−ヘテロアリール、アルキレン−シアノ、−Ｏ−アルキレン−シアノ、アルケニレン−シアノ、−Ｏ−アルケニレン−シアノ、アルキニレン−シアノ、および−Ｏ−アルキニレン−シアノからなる群より独立に選択され；式中、任意の環状基が、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ６は、各場合で、ハロゲン、アミノ、シアノ、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、アルキニル、およびアリールからなる群より独立に選択され；式中、前記アリールは、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキルハロ、および−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって、場合によって置換され；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、およびアルキニルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択され；
ｍは、１、２、３、および４からなる群より選択される整数を表し；そしてｎは、１および２からなる群より選択される整数を表す
にしたがう。
【００４２】
本発明の化合物には、さらに、式ＩＩ：
【００４３】
【化６】
2009532381.tif 000008
【００４４】
式中：
Ａは、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｄは、アルキレン基であり：
Ｌは、結合、アルキレン、アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレンおよびアルキレン−Ｏ−アルキレンからなる群より選択され；
Ｒａは、各場合で、ハロおよびアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒｂは、各場合で、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルハロ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択され；
Ｒｃは、アリールおよびヘテロアリールであって、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｏ−アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキルハロからなる群より独立に選択される１以上の置換基によって場合によって置換された、前記アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ｍおよびｎは、０、１、２および３からなる群より独立に選択される
の化合物が含まれる。
【００４５】
当業者は、本発明の化合物が１以上のキラル中心を含有する場合、本発明の化合物が、鏡像異性型またはジアステレオマー型として、あるいはラセミ混合物として、存在し、そして単離されてもよいことを理解するであろう。本発明には、式Ｉの化合物のいかなるありうる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその混合物も含まれる。例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離によって、光学的に活性である出発物質からの合成によって、または本明細書において、以下に記載する方法に基づく非対称合成によって、本発明の化合物の光学活性型を調製してもよい。
【００４６】
本発明の特定の化合物が、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在してもよいこともまた、当業者に認識されるであろう。本発明には、式Ｉの化合物のいかなる幾何異性体も含まれる。本発明が式Ｉの化合物の互変異性体を含むことがさらに理解されるであろう。
【００４７】
本発明の特定の化合物が、溶媒和型、例えば水和型、ならびに非溶媒和型で存在してもよいこともまた、当業者に認識されるであろう。本発明が、式Ｉの化合物のこうした溶媒和型すべてを含むことがさらに理解されるであろう。
【００４８】
本発明の範囲内にはまた、式Ｉの化合物の塩がある。一般的に、当該技術分野に周知の標準法を用いて、例えば十分に塩基性である化合物、例えばアルキルアミンと、適切な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸を反応させて、生理学的に許容されうる陰イオンを提供することによって、本発明の化合物の薬学的に許容されうる塩を得る。カルボン酸またはフェノールなどの適切に酸性であるプロトンを有する本発明の化合物を、水性媒体中で、一当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコキシド（エトキシドまたはメトキシドなど）、あるいは適切に塩基性である有機アミン（コリンまたはメグルミンなど）で処理して、その後、慣用的精製技術を行うことによって、対応するアルカリ金属（ナトリウム、カリウムまたはリチウムなど）塩またはアルカリ土類金属（カルシウムなど）塩を作製することもまた可能である。
【００４９】
本発明の１つの態様において、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩またはその溶媒和物、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩に変換してもよい。
【００５０】
本発明の特定の例には、以下の化合物、その薬学的に許容されうる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、およびそれらの組み合わせが含まれる：
【００５１】
【表１−１】
2009532381.tif 000009
【００５２】
【表１−２】
2009532381.tif 000010
【００５３】
【表１−３】
2009532381.tif 000011
【００５４】
【表１−４】
2009532381.tif 000012
【００５５】
【表１−５】
2009532381.tif 000013
【００５６】
【表１−６】
2009532381.tif 000014
【００５７】
【表１−７】
2009532381.tif 000015
【００５８】
【表１−８】
2009532381.tif 000016
【００５９】
【表１−９】
2009532381.tif 000017
【００６０】
【表１−１０】
2009532381.tif 000018
【００６１】
【表１−１１】
2009532381.tif 000019
【００６２】
【表１−１２】
2009532381.tif 000020
【００６３】
【表１−１３】
2009532381.tif 000021
【００６４】
【表１−１４】
2009532381.tif 000022
【００６５】
【表１−１５】
2009532381.tif 000023
【００６６】
【表１−１６】
2009532381.tif 000024
【００６７】
【表１−１７】
2009532381.tif 000025
【００６８】
【表１−１８】
2009532381.tif 000026
【００６９】
【表１−１９】
2009532381.tif 000027
【００７０】
【表１−２０】
2009532381.tif 000028
【００７１】
薬学的組成物
薬学的に許容されうるキャリアーまたは賦形剤と会合した、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に許容されうる塩または溶媒和物を含む、慣用的な薬学的組成物に、本発明の化合物を配合してもよい。薬学的に許容されうるキャリアーは、固体または液体のいずれであってもよい。固体型調製物には、限定されるわけではないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェー、および座薬が含まれる。
【００７２】
固体キャリアーは、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としてもまた作用しうる１以上の物質であってもよい。固体キャリアーはまた、被包物質であってもよい。
【００７３】
粉末中、キャリアーは、細分割された本発明の化合物または活性構成要素と混合された、細分割された固体である。錠剤中、活性構成要素は、必要な結合特性を有するキャリアーと、適切な比率で混合され、そして望ましい形状およびサイズに圧縮される。
【００７４】
座薬組成物を調製するため、脂肪酸グリセリドおよびココアバターの混合物などの低融点ワックスをまず融解し、そして例えば攪拌することによって、該ワックス内に活性成分を分散させる。次いで、融解した均質な混合物を、慣用的なサイズの型に流し込み、そして冷却させ、そして凝固させる。
【００７５】
適切なキャリアーには、限定されるわけではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が含まれる。
【００７６】
用語、組成物はまた、活性構成要素（他のキャリアーを含むまたは含まない）がキャリアーによって取り巻かれ、したがってキャリアーが活性構成要素と会合するカプセルを提供するキャリアーとしての被包物質との活性構成要素の配合物も含むよう意図される。同様に、カシェーも含まれる。
【００７７】
錠剤、粉末、カシェー、およびカプセルを、経口投与に適した固体投薬型として用いてもよい。
液体型組成物には、溶液、懸濁物、およびエマルジョンが含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液が、非経口投与に適した液体調製物でありうる。液体組成物をまた、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に配合してもよい。
【００７８】
水中に活性構成要素を溶解し、そして望ましいように適切な着色剤、フレーバー剤、安定化剤、および増粘剤を添加することによって、経口投与のための水溶液を調製してもよい。天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および薬剤配合業に知られる他の懸濁剤などの粘性物質と一緒に、水中に、細分割された活性構成要素を分散させることによって、経口使用のための水性懸濁物を作製してもよい。経口使用に意図される典型的な組成物は、１以上の着色剤、甘味料、フレーバー剤および／または保存剤を含有してもよい。
【００７９】
投与様式に応じて、薬学的組成物には、約０．０５％ｗ（重量パーセント）〜約９９％ｗ、より詳細には、約０．１０％ｗ〜５０％ｗの本発明の化合物が含まれ、すべての重量パーセントは、組成物の総重量に基づくであろう。
【００８０】
一般の当業者が、個々の患者の年齢、体重および反応を含む既知の基準を用いて、本発明の実施のための療法的有効量を決定してもよいし、そして治療しようとするかまたは予防しようとする疾患と関連して解釈してもよい。
【００８１】
医学的使用
本発明の化合物が、薬剤として、特に代謝型グルタミン酸受容体の調節剤として、活性を示すことが発見されてきた。より詳細には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤として活性を示し、そして療法において、特に、動物におけるグルタミン酸機能不全と関連する神経学的および精神医学的障害の治療のために有用である。
【００８２】
より具体的には、神経学的および精神医学的障害には、限定されるわけではないが、心臓バイパス手術および移植に続く脳欠陥、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩前後低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、痴呆症（ＡＩＤＳ誘導性痴呆症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、目の損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘導性パーキンソン病、振戦を含む筋痙直に関連する筋痙縮および筋障害、癲癇、痙攣、長期の癲癇重積症に続く脳欠陥、片頭痛（片頭痛の頭痛を含む）、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛剤、睡眠薬等の薬物を含む）、精神病、統合失調症、不安（全身性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む）、気分障害（抑鬱、躁病、双極性障害を含む）、概日リズム障害（時差ぼけおよび交代制勤務を含む）、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、目の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛および外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、および行為障害が含まれる。
【００８３】
したがって、本発明は、上に論じる任意の状態の治療用の薬剤の製造のための、式Ｉにしたがった化合物、あるいは該化合物の薬学的に許容されうる塩または溶媒和物のいずれかの使用を提供する。
【００８４】
さらに、本発明は、上に論じる任意の状態を患う被験体の治療法であって、式Ｉにしたがった化合物、あるいは該化合物の薬学的に許容されうる塩または溶媒和物の有効量をこうした治療が必要な患者に投与する、前記治療法を提供する。本発明はまた、療法で使用するため、本明細書で前に定義するような、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に許容されうる塩または溶媒和物も提供する。
【００８５】
本明細書に関連して、特に逆に示されない限り、用語「療法」にはまた、「予防」も含まれる。用語「療法」および「療法的に」は、適宜解釈すべきである。本発明の文脈内の用語「療法」は、急性または慢性のあらかじめ存在する疾患状態を和らげるか、あるいは再発状態を和らげるかいずれかのための、本発明の化合物の有効量の投与をさらに含む。この定義はまた、再発状態の予防のための予防療法および慢性障害のための連続療法も含む。ヒトなどの温血動物における療法のための使用において、本発明の化合物を、経口、筋内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸郭内、静脈内、硬膜内、クモ膜下腔内、脳室内を含む任意の経路によって、そして関節内への注射によって、慣用的薬学的組成物の形で投与してもよい。本発明の好ましい態様において、投与経路は、経口、静脈内、または筋内である。
【００８６】
投薬量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、ならびに主治医によって通常考慮される他の要因に応じ、主治医は、特定の患者の個々の措置および投薬量レベルを決定する。
【００８７】
上述のように、本明細書記載の化合物を、例えば、錠剤、ロゼンジ、硬および軟カプセル、水溶液、油性溶液、エマルジョン、および懸濁物中で、経口使用に適した型で、提供するかまたは送達してもよい。あるいは、化合物を局所投与中に、例えばクリーム、軟膏、ゲル、スプレー、または水溶液、油性溶液、エマルジョン、または懸濁物として、配合してもよい。また、例えば鼻スプレー、点鼻剤、または乾燥粉末として、鼻投与に適した形で、本明細書記載の化合物を提供してもよい。座薬の形で、膣または直腸に、化合物を投与してもよい。また、例えば、静脈内、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）、皮下、または筋内注射または注入によって、本明細書記載の化合物を、非経口的に投与してもよい。吹送によって（例えば細分割された粉末として）、化合物を投与してもよい。また、化合物を経皮または舌下投与してもよい。
【００８８】
療法的薬剤における使用に加えて、式Ｉの化合物、または該化合物の塩は、新規療法剤に関する検索の一部として、実験動物におけるｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤の効果を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験系の開発および標準化において、薬理学的ツールとして有用である。こうした動物には、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスが含まれる。
【００８９】
調製プロセス
本発明の化合物を多様な合成プロセスによって調製してもよい。所定の化合物を調製する特定のプロセスの選択は、当業者の範囲内である。したがって、特定の構造的特徴および／または置換基の選択は、別のものに勝る１つのプロセスの選択に影響を及ぼす。
【００９０】
これらの一般的な指針内で、以下のプロセスを用いて、本発明の化合物の典型的なサブセットを調製してもよい。別に示さない限り、以下のスキームおよびプロセスに記載する変数は、上記の式Ｉに示すものと同じ定義を有する。
【００９１】
１つのプロセスにおいて、例えば、Ｄがメチレンであり、ＡおよびＢがそれぞれＮおよびＣである式Ｉの化合物を、以下のスキーム１に示すように調製してもよい。
スキーム１
【００９２】
【化７】
2009532381.tif 000029
【００９３】
（ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ
塩基性条件下で２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２）をアミン（１または１０）で処理すると、最終化合物（３）が得られる。
【００９４】
上記アミン（１または１０）を以下のスキーム２または３に示すように調製してもよい：
スキーム２
【００９５】
【化８】
2009532381.tif 000030
【００９６】
（ａ）ＣＢｒ４、ＰＰｈ３、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）Ｋ２ＣＯ３、Ｂｕ４ＮＩ、Ｍｅ２ＣＯ、Δ；（ｃ）ＨＣｌ、Ｅｔ２Ｏ
スキーム３
【００９７】
【化９】
2009532381.tif 000031
【００９８】
（ａ）ＰＰｈ３ＭｅＢｒ、ＤＢＵ、ＭｅＣＮ、Δ；（ｂ）９−ＢＢＮ、ＴＨＦ、６０℃、１時間、その後、ＡｒＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、９０℃、３６時間；（ｃ）１：１  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２
２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２）を以下のスキーム４、５、または６に示すように調製してもよい：
スキーム４
【００９９】
【化１０】
2009532381.tif 000032
【０１００】
（ａ）シュウ酸ジメチル、ＫＯｔＢｕ、ＤＭＦ、Δ；（ｂ）Ｍｅ２ＳＯ４、１：１  ＰｈＭｅ／５０％  ＮａＯＨ（水性）；Ｂｕ４ＮＨＳＯ４；（ｃ）ラネーニッケル、Ｈ２、ＥｔＯＨ；（ｄ）ＮＨ４Ｃｌ、Ｆｅ、Ｈ２Ｏ、Δ；（ｅ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ；（ｆ）クロロ酢酸、６Ｍ  ＨＣｌ、Δ；（ｇ）２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン、１２Ｍ  ＨＣｌ
スキーム５
【０１０１】
【化１１】
2009532381.tif 000033
【０１０２】
（ａ）Ｒ１ＮＨ２、Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ；（ｂ）ラネーニッケル、Ｈ２、ＥｔＯＨ；（ｃ）ＮＨ４Ｃｌ、Ｆｅ、Ｈ２Ｏ、Δ；（ｄ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ；（ｅ）クロロ酢酸、６Ｍ  ＨＣｌ、Δ；（ｆ）２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン、１２Ｍ  ＨＣｌ
スキーム６
【０１０３】
【化１２】
2009532381.tif 000034
【０１０４】
（ａ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；（ｂ）ＳＯ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２
前述のプロセスの多くの変動およびそれに対する追加点が、以下の実施例全体に現れる。したがって、一般の当業者は、本明細書に開示するプロセスの１以上にしたがうかまたはこうしたプロセスの１以上を適合させることによって、本発明の化合物を調製可能であることを理解するであろう。
【０１０５】
本発明は、以下の例によってさらに例示され、この例は、本発明のいくつかの態様を詳述することを意図する。これらの例は、本発明の範囲を限定すると意図されないし、また、そのように解釈されない。本発明を、本明細書に特に記載するのと別に実施してもよいことが明らかであろう。本明細書の解説に鑑みて、本発明の多くの修飾および変動が可能であり、そしてしたがって、こうした修飾および変動が本発明の範囲内であることが明らかであろう。
【０１０６】
一般的方法
すべての出発物質が商業的に入手可能であるか、または文献中に先に記載されている。
別に示さない限り、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００分光計上、１Ｈ  ＮＭＲでは３００ＭＨｚで操作し、参照としてＴＭＳまたは残渣溶媒シグナルを用いて、溶媒としての重水素化クロロホルム中、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを記録した。すべての報告される化学シフトはデルタ−スケール上のｐｐｍであり、そして記録中に現れるように、シグナルの細かい分裂がある（ｓ：一重項、ｂｒまたはｂｒ  ｓ：広い一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項）。
【０１０７】
カラムとしてＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８、１９ｘ３００ｍｍ、７ｍｍを用いたダイオードアレイ検出装置で、Ｇｉｌｓｏｎ自動調製ＨＰＬＣ上で、調製用逆相クロマトグラフィーを行った。
【０１０８】
Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ抽出カラム（Ｖａｒｉａｎ、カタログ番号１２１９−８００２）、Ｍｅｇａ  ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  Ｓｉｌｉｃａ）ＳＰＥカラム（Ｖａｒｉａｎ、カタログ番号１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を用いるか、またはシリカ充填ガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィーによってもまた、産物の精製を行った。
【０１０９】
２４５０ＭＨｚでの連続照射を生じる、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  Ｓｉｎｇｌｅモード・マイクロ波空洞（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＡＢ、スウェーデン・ウプサラ）中で、マイクロ波加熱を実行した。
【０１１０】
機能活性に関する標準的アッセイを用いて、本発明の化合物の薬理学的特性を分析してもよい。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えば、Ａｒａｍｏｒｉら，  １９９２，  Ｎｅｕｒｏｎ，  ８：７５７；  Ｔａｎａｂｅら，  １９９２，  Ｎｅｕｒｏｎ，  ８：１６９；  Ｍｉｌｌｅｒら，  １９９５，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  １５：６１０３；  Ｂａｌａｚｓら，  １９９７，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９７，６９：１５１に記載されるように、当該技術分野に周知である。これらの刊行物に記載されるような方法論が本明細書に援用される。都合よくは、ｍＧｌｕＲ２を発現している細胞中の細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの可動化を測定するアッセイによって、本発明の化合物を研究してもよい。
【０１１１】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて、ｍＧｌｕＲ２受容体活性化を機能的にアッセイした。ヒトｍＧｌｕＲ２を安定して発現するＣＨＯ細胞から調製した膜を用いた［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて、ヒトｍＧｌｕＲ２受容体での化合物のアロステリック活性化因子活性を測定した。該アッセイは、アゴニストがＧタンパク質共役型受容体に結合して、Ｇタンパク質でのＧＤＰ−ＧＴＰ交換を刺激する原理に基づく。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳは、加水分解不能ＧＴＰ類似体であるため、これを用いて、ＧＤＰ−ＧＴＰ交換、およびしたがって受容体活性化の指標を提供可能である。したがって、ＧＴＰγＳ結合アッセイは、受容体活性化の定量的測定値を提供する。
【０１１２】
ヒトｍＧｌｕＲ２で安定にトランスフェクションしたＣＨＯ細胞から膜を調製した。膜（３０μｇタンパク質）と試験化合物（３ｎＭ〜３００μＭ）を室温で１５分間インキュベーションした後、１μＭグルタメートを添加して、そして３０μＭ  ＧＤＰおよび０．１ｎＭ  ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する５００μｌのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中、３０℃で３０分間インキュベーションした。２ｍｌのポリプロピレン９６ウェルプレート中、反応を３つ組で行った。Ｐａｒｃｋａｒｄ  ９６ウェル採取装置およびＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６、ＧＦ／Ｂフィルター・マイクロプレートを用いた真空ろ過によって、反応を終結させた。フィルタープレートを氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４）、４ｘ１．５ｍｌで洗浄した。フィルタープレートを乾燥させ、そして３５μｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０）を各ウェルに添加した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ上でプレートを計測することによって、結合した放射能の量を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてデータを分析し、そして非線形回帰を用いてＥＣ５０およびＥｍａｘ値（最大グルタメート効果に比較する）を計算した。
【０１１３】
例において、以下の略語を用いる：
・ＮＭＲ：核磁気共鳴
・ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
・ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
・ＴＭＳ：テトラメチルシラン
・ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
・ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
・ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
・ＤＣＭ：ジクロロメタン
・ＤＢＵ：８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
・９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
・ｄｐｐｆ：１，１−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン
・ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸
・ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
・Ｔｙ：総収量
【０１１４】
一般的に、本発明の化合物は、１０μＭ未満の濃度で（またはＥＣ５０値で）本明細書記載のアッセイにおいて活性であった。本発明の好ましい化合物は、１μＭ未満のＥＣ５０値を有し；より好ましい化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。例えば、実施例１．２、１．４９、１．５４、１．７５、および２６．８の化合物は、それぞれ、０．０５７、０．０７９５、１．０３６、８．６１２５，および０．１８６５μＭのＥＣ５０値を有する。
【０１１５】
実施例
実施例１．１：  ２−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１１６】
【化１３】
2009532381.tif 000035
【０１１７】
４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１、２ｍｌ）中に４時間溶解した。乾燥するまで濃縮した後、残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を一緒に混合した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。メタノール中の２Ｍアンモニウム：酢酸エチル＝１０％：９０％を用いて、未精製残渣をシリカゲル上で精製して、黄色固体としての産物を得た（３９．８ｍｇ、５７％）。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７３（ｄ，  １Ｈ），  ７．３（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７（ｔ，  ２Ｈ），  ６．８２（ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．９５（ｔ，  ２Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ２Ｈ），  ２．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６（ｍ，  ２Ｈ），  １．７１（ｍ，  ４Ｈ），  １．３（ｂｒ，  １Ｈ），  １．２６（ｔｄ，  ２Ｈ）。
【０１１９】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０１２０】
【表２−１】
2009532381.tif 000036
【０１２１】
【表２−２】
2009532381.tif 000037
【０１２２】
【表２−３】
2009532381.tif 000038
【０１２３】
【表２−４】
2009532381.tif 000039
【０１２４】
【表２−５】
2009532381.tif 000040
【０１２５】
【表２−６】
2009532381.tif 000041
【０１２６】
【表２−７】
2009532381.tif 000042
【０１２７】
【表２−８】
2009532381.tif 000043
【０１２８】
【表２−９】
2009532381.tif 000044
【０１２９】
【表２−１０】
2009532381.tif 000045
【０１３０】
【表２−１１】
2009532381.tif 000046
【０１３１】
【表２−１２】
2009532381.tif 000047
【０１３２】
【表２−１３】
2009532381.tif 000048
【０１３３】
【表２−１４】
2009532381.tif 000049
【０１３４】
【表２−１５】
2009532381.tif 000050
【０１３５】
【表２−１６】
2009532381.tif 000051
【０１３６】
【表２−１７】
2009532381.tif 000052
【０１３７】
【表２−１８】
2009532381.tif 000053
【０１３８】
【表２−１９】
2009532381.tif 000054
【０１３９】
【表２−２０】
2009532381.tif 000055
【０１４０】
【表２−２１】
2009532381.tif 000056
【０１４１】
【表２−２２】
2009532381.tif 000057
【０１４２】
【表２−２３】
2009532381.tif 000058
【０１４３】
実施例２：  ２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１４４】
【化１４】
2009532381.tif 000059
【０１４５】
１−ブロモ−７−クロロ−２−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン（９．４ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（７１．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）中で混合し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水および塩水で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン＝８０％：２０％、次いで、メタノール：酢酸エチル＝４％：９６％を用いて、未精製残渣をシリカゲル上で精製して、黄色固体としての産物を得た（４０．１ｍｇ、４４．５％）。
【０１４６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ７．５９（ｄ，  １Ｈ），  ７．１２（ｔ，  １Ｈ），  ６．９６（ｍ，  ５Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５（ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．８６（ｄ，  ２Ｈ），  ２．７６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８（ｔｄ，  ２Ｈ），  ２．０６（ｂｒ，  １Ｈ），  １．８９（ｂｒ，  ２Ｈ），  １．６（ｔｄ，  ２Ｈ）。
【０１４７】
実施例３．１：  メチル−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−アミン
【０１４８】
【化１５】
2009532381.tif 000060
【０１４９】
２−メチル−６−ニトロ−フェニルアミン（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジメチル（５．８２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．５２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を一晩、還流し続けた。反応物を室温に冷却し；次いで、酢酸エチルを反応混合物に添加した。反応混合物を水および塩水で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン＝２０％：８０％を用いて、未精製残渣をシリカゲル上で精製して、黄色固体としての産物を得た（２．３ｇ、４２．１％）。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ２．４１３（ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ−ＣＨ３），  ３．０１８（ｄ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ３），  ７．１１２（ｔ，  １Ｈ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．２５５（ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．８８２（ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−Ａｒ）。
【０１５１】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０１５２】
【表３】
2009532381.tif 000061
【０１５３】
実施例４．１：（３−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン
【０１５４】
【化１６】
2009532381.tif 000062
【０１５５】
３−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミン・フェニルアミン（５．０ｇ、３１．６６ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（４．３９ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ）を、５０／５０トルエンおよび濃水酸化ナトリウム２０ｍｌ中に溶解した。反応物に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．６４３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を６時間攪拌させた。反応混合物を５％ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（５ｘ）。無水硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、そして真空中で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン＝２０％：Ｌ８０％を用いて、未精製残渣をシリカゲル上で精製して、黄色固体としての産物を得た（３．２ｇ、５３．６％）。
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ２．８９１（ｄ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ３），  ５．９４３（ｂｒ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．７０１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．２４５（ｔ，  １Ｈ，  Ｈ−Ａｒ）。
【０１５７】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０１５８】
【表４】
2009532381.tif 000063
【０１５９】
実施例５：  シクロプロピル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
【０１６０】
【化１７】
2009532381.tif 000064
【０１６１】
１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（３ｍｌ）、トリエチルアミン（３ｍｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を圧フラスコ中に密封し、そして１１０℃で一晩攪拌させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し；次いで、水を添加した。有機相を水で洗浄し（３ｘ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン＝５％：９５％を用いて、未精製残渣をシリカゲル上で精製して、橙色油を得た（３．６２ｇ、１０３．４％）。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ０．６６１（ｐｅｎｔ，  ２Ｈ，  Ｃ−ＣＨ２−Ｃ），  ０．９２２（ｐｅｎｔ，  ２Ｈ，  Ｃ−ＣＨ２−Ｃ），  ２．５７４（ｓｅｐｔ，  １Ｈ，  Ｎ−ＣＨ−Ｃ２），  ６．６５２−６．７０８（ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．２９５−７．４６６（ｍのｄ，  ２Ｈ，  Ｈ−Ａｒ），  ８．１１６−８．１４５（ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−Ａｒ）。
【０１６３】
実施例６．１：  エチル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
【０１６４】
【化１８】
2009532381.tif 000065
【０１６５】
２−フルオロニトロベンゼン（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（７．１ｍｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ、１４．２ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍｌ）中の炭酸カリウム（１．９６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、そして次いで、水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、橙色油を得た。１Ｈ−ＮＭＲは、この未精製産物が望ましい産物であることを示した；これを、さらなる精製なしに、後の工程に用いた。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ８．１９（ｄ，  １Ｈ），  ７．９５（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．４５（ｔ，  １Ｈ），  ６．８４（ｄ，  １Ｈ），  ６．６４（ｔ，  １Ｈ），  ３．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１（ｔ，  ３Ｈ）。
【０１６７】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０１６８】
【表５】
2009532381.tif 000066
【０１６９】
実施例７．１：  ３，Ｎ−２−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
【０１７０】
【化１９】
2009532381.tif 000067
【０１７１】
３すくいのラネーニッケル触媒を、エタノールで２回洗浄した。メチル−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−アミン（０．６９ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌエタノール中に溶解し、そして溶液をラネーニッケル触媒に添加した。反応フラスコに、水素を充填したバルーンを取り付けた。反応物を１６時間攪拌させた。珪藻土パッドで反応物をろ過し、そして濃塩酸を含有するフラスコに入れた。ろ過物を濃縮して、淡橙色固体を形成した（Ｔｙ＝５６４ｍｇ）。さらには精製せずに、産物を続けて以下の工程に用いた。
【０１７２】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０１７３】
【表６】
2009532381.tif 000068
【０１７４】
実施例８．１：  ４−クロロ−Ｎ−２−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
【０１７５】
【化２０】
2009532381.tif 000069
【０１７６】
塩化アンモニウム（５９８ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および鉄（４．８ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、そして脱イオン水を添加し、そして１５分間、還流条件下で攪拌する設定にした。（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン（３．２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、そして反応物を３０分間〜４時間、還流させた。反応物を室温に冷却し、そして５％重炭酸ナトリウム溶液を用いて、ｐＨを〜７に調整した。珪藻土パッドで反応混合物をろ過して、鉄を取り除いた。酢酸エチルでろ過物を３回抽出した。５％ＨＣｌ溶液で有機相を洗浄した。２０％水酸化ナトリウム溶液を用いて水性相を中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。産物（茶色油）をさらには精製せずに、続けて以下の工程に用いた（２．４２ｇ、〜９０％）。
【０１７７】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ２．７９５（ｓ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ３），  ３．４１５（ｂｒ，  ３Ｈ，  ＮＨ），  ６．５６１−６．７１０（ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ−Ａｒ）。
【０１７８】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０１７９】
【表７】
2009532381.tif 000070
【０１８０】
実施例９．１：  ４，Ｎ−２−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
【０１８１】
【化２１】
2009532381.tif 000071
【０１８２】
メチル−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アミン（５００ｍｇ、３．０４８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解した。パラジウム炭素（５％、５００ｍｇ）をフラスコに添加した；フラスコに、水素を充填したバルーンを取り付け、そして室温で攪拌する設定にした。反応物を〜２４時間攪拌させた。珪藻土パッドで反応物をろ過した。ろ過物を濃縮して、茶色油を得た。未精製のまま、産物を続けて次の工程に用いた（Ｔｙ＝４１５ｍｇ）。
【０１８３】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  １．４１２（ｓ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ３），  ６．３２１（ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．３７０（ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−Ａｒ），  ６．４５７（ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−Ａｒ）。
【０１８４】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０１８５】
【表８】
2009532381.tif 000072
【０１８６】
実施例１０．１：  ２−クロロメチル−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１８７】
【化２２】
2009532381.tif 000073
【０１８８】
３，Ｎ−２−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（５６４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（５８５．９ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの６Ｍ塩酸中に溶解した。還流するまで反応物を加熱し、そして１２〜２４時間反応させた。氷槽中で反応物を冷却させ、ここで、重炭酸ナトリウムを用いて、反応物を塩基性化した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、そして次いで塩水で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。アセトン：ジクロロメタン＝１０％：９０％を用いたカラムクロマトグラフィーによって、未精製産物を精製して、産物を得た（１３５ｍｇ、１６．７％）。
【０１８９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ２．７４７（ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ−ＣＨ３），  ４．０７４（ｓ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ３），  ４．８１５（ｓ，  ２Ｈ，  ＝Ｃ−ＣＨ２−Ｃｌ），  ７．０１３（ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．１５４（ｔ，  １Ｈ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．６０７（ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−Ａｒ）。
【０１９０】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０１９１】
【表９】
2009532381.tif 000074
【０１９２】
実施例１１．１：  ５−クロロ−２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１９３】
【化２３】
2009532381.tif 000075
【０１９４】
４−クロロ−Ｎ−１−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を５ｍｌの２−クロロ−１，１，１−トリメトキシ−エタン中に溶解し、そして８０μｌの１２Ｎ  ＨＣｌを反応物に添加した。反応物を室温で一晩、攪拌させた。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。アセトン：ジクロロメタン＝１０％：９０％を用いたカラムクロマトグラフィーによって、未精製産物を精製して、白色固体を得た（１２９．９ｍｇ、９３．９％）。
【０１９５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ３），  ４．８０（ｓ，  ２Ｈ，  ＝Ｃ−ＣＨ２−Ｃｌ，  ７．２１−７．２８（ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−Ａｒ），  ７．７０（ｓ，  １Ｈ  Ｈ−Ａｒ）。
【０１９６】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０１９７】
【表１０】
2009532381.tif 000076
【０１９８】
実施例１２：  （１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール
【０１９９】
【化２４】
2009532381.tif 000077
【０２００】
水素化ホウ素ナトリウム（４７２ｍｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩、攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し；水を添加した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、産物としてのオフホワイトの固体を得た（９５３ｍｇ、９４％）。さらには精製せずに、この産物を後の工程に用いた。
【０２０１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ７．６３（ｍ，  １Ｈ），  ７．２１（ｍ，  ３Ｈ），  ４．８４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５（ｓ，  ３Ｈ）。
【０２０２】
実施例１３：  ２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２０３】
【化２５】
2009532381.tif 000078
【０２０４】
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール（３３０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、塩化チオニル（１．５ｍｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩、攪拌した。次いで、溶媒を真空中で濃縮することによって、反応混合物から除去した。真空ポンプ上で残渣を乾燥させた。産物として黄色固体を得た（５２０ｍｇ、収量：大量）。
【０２０５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ７．９８（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８６（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ５．３２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５（ｓ，  ３Ｈ）。
【０２０６】
実施例１４：  ４−（２−ブロモ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０７】
【化２６】
2009532381.tif 000079
【０２０８】
ジクロロメタン中のトリフェニル−ホスファン（１．７１６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびテトラブロモメタンの溶液に、室温で１時間に渡ってゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩、攪拌した。反応混合物をヘキサン（５０ｍｌ）で希釈し、そして次いで、水および塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで濃縮した。エーテル：ヘキサン＝１０％：９０％、次いで、エーテル：ヘキサン＝３０％：７０％を用いて、未精製残渣をシリカゲル上で精製して、無色油としての産物を得た（１．６７ｇ、８７％）。
【０２０９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ４（ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．３５（ｔ，  ２Ｈ），  ２．５８（ｂｒ，  ２Ｈ），  １．７（ｑ，  ２Ｈ），  １．５９（ｂｒ，  ３Ｈ），  １．３５（ｓ，  ９Ｈ），  １．０２（ｂｒ，  ２Ｈ）。
【０２１０】
実施例１５．１：  ４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１１】
【化２７】
2009532381.tif 000080
【０２１２】
４−フルオロ−フェノール（２３０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（４５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、アセトン中の４−（２−ブロモ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を一晩、還流した。反応混合物を真空中で濃縮し；残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｘ２０ｍｌ）、水および塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ；ろ過し、そして乾燥するまで濃縮した。産物として黄色油を得た（７００ｍｇ、９８％）。この産物をそのまま、続く工程に直接用いて、対応するアミンを生成し、該アミンは、実施例１３の２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと反応して、最終化合物２−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１．１）を生じた。
【０２１３】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ６．９４（ｔ，  ２Ｈ），  ６．７７（ｍ，  ２Ｈ），  ４（ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．９（ｔ，  ２Ｈ），  ２．６２（ｂｒ，  ２Ｈ），  １．６１（ｂｒ，  ５Ｈ），  １．４３（ｓ，  ９Ｈ），  １．１６（ｂｒ，  ２Ｈ）。
【０２１４】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０２１５】
【表１１】
2009532381.tif 000081
【０２１６】
上記産物（実施例１５．２〜実施例１５．３）をそのまま、続く工程に直接用いて、対応するアミンを生成し、該アミンは、実施例１０、１１、１３、１４に上に列挙する適切なハロゲン化中間体と反応して、実施例１の最終化合物を生じた。
【０２１７】
実施例１６．１：  ４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン塩酸
【０２１８】
【化２８】
2009532381.tif 000082
【０２１９】
４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ）を、ジエチルエーテル中に溶解し；ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩酸を上記溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、そして次いでろ過した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄した。産物として白色固体（５２０ｍｇ）を得た。
【０２２０】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０２２１】
【表１２】
2009532381.tif 000083
【０２２２】
実施例１７．１：  ３−アリル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２３】
【化２９】
2009532381.tif 000084
【０２２４】
メチル−トリフェニル−ラムダ−５−ホスホニウムブロミド（１．５７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中の３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を一晩、還流した。真空中でアセトニトリルを除去した後、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン＝２０％：８０％を用いて、未精製残渣をシリカゲル上で精製して、黄色油としての産物を得た（２７８ｍｇ、５８％）。
【０２２５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ５．７３（ｍ，  １Ｈ），  ４．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８（ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．７８（ｂｒ，  １Ｈ），  ２．４（ｂｒ，  １Ｈ），  １．９５（ｑ，  ２Ｈ），  １．８（ｂｒ，  １Ｈ），  １．５８（ｂｒ，  １Ｈ），  １．５２（ｂｒ，  １Ｈ），  １．４２（ｂｒ，  １Ｈ），  １．３８（ｓ，  ９Ｈ），  １．０４（ｂｒ，  １Ｈ）。
【０２２６】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０２２７】
【表１３】
2009532381.tif 000085
【０２２８】
これらの産物（実施例１７．１〜実施例１７．３）をそのまま、続く工程に直接用いて、対応するアミンを生成し、該アミンは、実施例１０、１１、１３、１４に上に列挙する多様なハロゲン化中間体と反応して、実施例１の最終化合物を生じた。
【０２２９】
実施例１８．１：  ３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３０】
【化３０】
2009532381.tif 000086
【０２３１】
３−アリル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をねじ込みバイアル内に充填した。脱気し、そしてアルゴンを充填し直した後、シリンジを通じて９−ＢＢＮを添加した。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。これを室温に冷却した後、水（０．２ｍｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン（１５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウムおよびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の混合物に添加した。生じた混合物を９０℃で３６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン＝１０％：９０％を用いて、未精製残渣をシリカゲル上で精製して、産物を得た（１６５ｍｇ、７２％）。
【０２３２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ７．１４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５（ｔ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．７９（ｂｒ，  １Ｈ），  ２．５８（ｔ，  ２Ｈ），  ２．４（ｂｒ，  １Ｈ），  １．８５（ｍ，  ２Ｈ），  １．６２（ｍ，  ４Ｈ），  １．４６（ｓｕｍ，  ９Ｈ），  １．２（ｂｒ，  １Ｈ），  １．０４（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２３３】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０２３４】
【表１４−１】
2009532381.tif 000087
【０２３５】
【表１４−２】
2009532381.tif 000088
【０２３６】
【表１４−３】
2009532381.tif 000089
【０２３７】
これらの産物（実施例１８．１〜実施例１８．１４）をそのまま、続く工程に直接用いて、対応するアミンを生成し、該アミンは、実施例１０、１１、１３、１４に上に列挙する多様なハロゲン化中間体と反応して、実施例１の最終化合物を生じた。
【０２３８】
実施例１９．１：  ４−アリル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３９】
【化３１】
2009532381.tif 000090
【０２４０】
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．６ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ブチルリチウム（ヘキサン中２Ｍ、３．６３ｍｌ、７．２７ｍｍｏｌ）を−７８℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、上記反応混合物に添加した。生じた混合物を室温に温め、そして一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン＝２０％：８０％を用いて、未精製残渣をシリカゲル上で精製して、無色油としての産物を得た（５５０ｍｇ、３７％）。
【０２４１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ５．６５（ｍ，  １Ｈ），  ４．９２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８（ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．５５（ｂｒ，  ２Ｈ），  １．９（ｔ，  ２Ｈ），  １．５３（ｂｒ，  ２Ｈ），  １．３６（ｓ，  ９Ｈ），  ０．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ０．７９（ｍ，  １Ｈ）。
【０２４２】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０２４３】
【表１５】
2009532381.tif 000091
【０２４４】
これらの産物（実施例１９．１〜実施例１９．２）をそのまま、続く工程に直接用いて、対応するアミンを生成し、該アミンは、実施例１０、１１、１３、１４に上に列挙する多様なハロゲン化中間体と反応して、実施例１の最終化合物を生じた。
【０２４５】
実施例２０：  ３−オキソ−４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４６】
【化３２】
2009532381.tif 000092
【０２４７】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−プロピル）−ベンゼン（１４３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩、攪拌した。反応混合物を水で希釈した。産物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン＝４０％：６０％を用いて、未精製残渣をシリカゲル上で精製して、無色油としての産物を得た（１４３ｍｇ、７５％）。この産物をそのまま、続く工程に直接用いて、対応するアミンを生成し、該アミンは、実施例１０、１１、１３、１４に上に列挙する多様なハロゲン化中間体と反応して、実施例１の最終化合物を生じた。
【０２４８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７（ｍ，  ３Ｈ），  ４．０３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５（ｔ，  ２Ｈ），  ３．４５（ｔ，  ２Ｈ），  ３．２６（ｔ，  ２Ｈ），  ２．６３（ｔ，  ２Ｈ），  １．９（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５（ｓ，  ９Ｈ）。
【０２４９】
実施例２１：  ４，４−ジフェニル−ピペリジン
【０２５０】
【化３３】
2009532381.tif 000093
【０２５１】
４，４−ジフェニル−ピペリジンをピペリジン−４，４−ジオール（１．０ｇ、８．５３６ｍｍｏｌ）、および過剰のＴｆＯＨ（１０ｍｌ）、およびベンゼン（１０ｍｌ）から合成した。反応物を室温で４時間攪拌した。反応物を氷上に注いだ。１Ｍ  ＮａＯＨを用いて溶液を塩基性にし、そして次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を水で、そして次いで塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、白色固体を得た（１．４９ｇ、９６．８％）。
【０２５２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ２．６６４（ｔ，  ４Ｈ，  ２（Ｃ−ＣＨ２−Ｃ），  ３．２１９（ｔ，  ４Ｈ，  ２（Ｎ−ＣＨ２−Ｃ），  ７．２００−７．３８４（ｍ，  １０Ｈ，  Ｈ−Ａｒ）。
【０２５３】
実施例２２：  ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（１−メチル−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２５４】
【化３４】
2009532381.tif 000094
【０２５５】
３，Ｎ−２−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（２０４．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解した。パラジウム炭素（１００ｍｇ）を添加し、その後、４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３日間還流した。次いで、珪藻土パッドで反応物をろ過し、そしてろ過物を真空中で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン＝４０％：６０％、その後、メタノール中の２Ｍアンモニア：酢酸エチル＝５％：９５％を用いて、未精製残渣をシリカゲル上で精製して、黄色粘性物質としての産物を得た（３３０ｍｇ、６４％）。
【０２５６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ７．１１（ｔ，  １Ｈ），  ６．９７（ｄ，  １Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２（ｄ，  ２Ｈ），  ２．８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６（ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．０６（ｂｒ，  １Ｈ），  １．７（ｂｒ，  ４Ｈ），  １．４６（ｓ，  ９Ｈ），  １．２８（ｂｒ，  ２Ｈ）。
【０２５７】
実施例２３：  １，７−ジメチル−２−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２５８】
【化３５】
2009532381.tif 000095
【０２５９】
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（１−メチル−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）およびジクロロメタン（２．５ｍｌ）の１：１混合物を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、そしてｐＨ＝９〜１０になるまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止した。産物をクロロホルムで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、黄色粘性物質としての産物を得た（１６０ｍｇ、６８．５％）。
【０２６０】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （ｐｐｍ）  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ７．１２（ｔ，  １Ｈ），  ６．９５（ｄ，  １Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１（ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．８２（ｄ，  ２Ｈ），  ２．７６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２（ｔｄ，  ２Ｈ），  １．８９（ｍ，  １Ｈ），  １．７５（ｂｒ，  ２Ｈ），  １．３１（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２６１】
実施例２４：  ２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２６２】
【化３６】
2009532381.tif 000096
【０２６３】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ベンジル−ピペリジン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を１１０℃に６時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、そして次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチルを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣油をクロマトグラフィーにかけて（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、Ｈｅｘ）、白色固体としての表題化合物を得た（０．４５ｇ、２５％）。ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋１）。
【０２６４】
実施例２５．１：  ２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（４−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２６５】
【化３７】
2009532381.tif 000097
【０２６６】
ＤＭＦ中の２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２４中の表題化合物）（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（０．０１９ｇ、１当量、６０％ミネラルオイル）を添加した。反応物を５分間攪拌した後、ただちに４−ブロモベンジルクロリドを添加した。反応物を２時間攪拌し、そして次いで水中に注いだ。水性層を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を濃縮した。（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、Ｈｅｘ）による精製によって、白色固体としての純粋物質を得た（２００ｍｇ、８５％）。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７（ｍ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．７３−２．７７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８（ｓ，  ２Ｈ），  ５．５２（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．１０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ７．２２（ｍ，  ８Ｈ），  ７．４６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．７３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ）。  ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ＝４７６，  ４７７（Ｍ＋１）。
【０２６８】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０２６９】
【表１６】
2009532381.tif 000098
【０２７０】
実施例２６．１：  ２−［１−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２７１】
【化３８】
2009532381.tif 000099
【０２７２】
ＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中の１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エタノール（０．２５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の懸濁物を、塩化チオニル（１ｍｌ）で処理し、そして溶液が透明になるまで６０℃に加熱した。減圧下で溶媒を除去して、油を得た。この油をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に取り、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）で、そして次いで４−ベンジルピペリジン（０．２７ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で溶媒を除去して、黄色油を得た。この油をＤＭＦ（１ｍｌ）中で懸濁して溶解し、そして水素化ナトリウム（８９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応物をヨウ化メチル（０．１１ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１時間攪拌した。反応物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で溶媒を除去した。クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、オフホワイトの固体としての産物を得た（０．２５ｇ、５５％）。
【０２７３】
ＬＣ／ＭＳ  ２．１１分：  ３３４（Ｍ＋Ｈ，  １００％）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６（ｍ，  １Ｈ），  ７．１５（ｍ，  ６Ｈ），  ４．１６（ｓ，  １Ｈ），  ３．６９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８（ｍ，  １Ｈ），  １．８９（ｓ，  ３Ｈ），  １．５３（ｍ，  ２Ｈ），  １．１４（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２７４】
類似の方式で、以下の化合物を合成した。
【０２７５】
【表１７−１】
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【０２７６】
【表１７−２】
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【０２７７】
【表１７−３】
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【０２７８】
【表１７−４】
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【国際調査報告】
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