(57)【要約】  CD80 アンタゴニスト化合物、 4-(6-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-N-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ベンズアミドのコリン塩は、良好な水溶解性を有しており、医薬用途に便利である。【選択図】  なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（A）：
【化１】
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の4-(6-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-N-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ベンズアミドのコリン塩。
【請求項２】
請求項１に記載のコリン塩および少なくとも一つの医薬的に許容される担体を含む、経口投与可能な医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載のコリン塩の注射可能な水性溶液。
【請求項４】
請求項１に記載のコリン塩を含む局所投与可能な水性ベースの液体もしくはクリーム組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、CD80 アンタゴニスト化合物、 4-(6-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-N-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ベンズアミドのコリン塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願第 WO 2004/081011号は、次の構造式（Ａ）：
【化１】
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を有する化合物、特に4-(6-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-N-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ベンズアミドを含む、あるクラスの化合物に関する。
【０００３】
WO 2004/081011中に開示された化合物は、CD80 と CD28との間の相互作用を阻害することのできるCD80 アンタゴニストであり、したがって免疫抑制のために有用であり、例えばリューマチ様関節炎の治療に有用である。
【０００４】
遊離酸の形態にある上記の化合物（Ａ）は、水に難溶である。一般に、良好な水溶解性は、医薬物質としての水をベースとする担体中の、経口投与、非経口投与または局所投与用の化合物において、望ましい特徴である。
【０００５】
WO 2004/081011もまた、化合物（A）が一員となっている化合物群の塩について言及している。しかしながら、該化合物のすべての塩が、経口投与または水性溶液をベースとする化合物の形態に便利なように、遊離の酸以上に水溶性が改善されているわけではない。
【発明の開示】
【０００６】
発明の簡単な記述
この発明は、化合物（A）のコリン塩が望ましい良好な水溶性を有していることを見出したことに基づいている。
【０００７】
発明の詳細な記述
本発明によれば、上記の式（A）の4-(6-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-N-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ベンズアミドのコリン塩が提供される。
【０００８】
上記のコリン塩および少なくとも一つの医薬的に許容される担体を含む経口投与可能な医薬組成物も、本発明の目的の一つである。
上記のコリン塩の注射可能な水性溶液、および上記のコリン塩を含み局所に適用できる水をベースとする液状またはクリーム状の組成物は、本発明のもう一つの目的である。
【０００９】
経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、ペレット、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、液剤またはゲル製剤の形態であることができる。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、１回投与用の形態であってよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン; 打錠用の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばバレイショ澱粉、またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような、通常の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の製薬業界で周知の方法に従ってコーティングされていてもよい。
【００１０】
経口用の液体製剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップもしくはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水その他の適当な媒体で再構成される乾燥製品として提供されてもよい。
【００１１】
そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、水素添加食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシア；(食用油を含み得る)非水性ビヒクル、例えばアーモンド油、分別ココナッツ油、グリセリン、プロピレングリコールのような油性エステル、またはエチルアルコール；保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸のような通常の添加剤、さらに所望により通常の着香剤または着色剤を含むことができる。
【００１２】
皮膚への局所適用のために、医薬はクリーム、ローションまたは軟膏に製剤化され得る。この医薬に用いることのできるクリームまたは軟膏製剤は、例えば英国薬局方のような医薬品の標準的なテキストブックに記載されているような、当該技術分野で周知の通常の製剤である。
【００１３】
有効成分は、無菌媒体中、注射または注入により非経口的に投与することもできる。 媒体および採用される濃度により、医薬は該媒体中に懸濁または溶解され得る。局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントを該媒体中に溶解できれば有利である。
【００１４】
本発明のコリン塩の製剤および水に対する溶解性は、以下の実施例でさらに記載される。
【００１５】
実施例
次のようにして、4-(6-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-N-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ベンズアミドを製造し、そのコリン（すなわち、(2-ヒドロキシ-エチル)-トリメチル-アンモニウム)塩を製造した。
【００１６】
N-(2,2-ジフルオロ-エチル)-4-(6-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-ベンズアミドの製造
磁石撹拌器、還流濃縮器およびガスバブラーを備えた丸底フラスコに、WO 2004/081011の実施例５のようにして製造された、4-(6-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-安息香酸(12.9 g)を入れた。塩化チオニル(65 ml)をゆっくり加えた。窒素雰囲気を適用し、混合物を加熱還流した。加熱するとガスの発生が見られ、そのガスをスクラバー中にトラップした。
【００１７】
ガスの発生が止むと（およそ２時間後）、混合物は橙赤色の懸濁液から暗赤色の懸濁液に色が変わり、これを室温に冷却した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去し、得られた赤色の固形物をトルエン(50 ml)と共沸させた。暗赤色の固体が得られ、これを無水のDMA (65 ml)中にとり、暗赤色溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン(12.9 g、17.4 ml)を2,2-ジフルオロアミノエタン(3.24 g、2.76 ml)と混合し、上記の溶液に4-5 分かけて滴下した。発熱が見られた。この混合物を室温で撹拌した。
【００１８】
反応混合物を0.5 M HCl (150 ml)で急冷して、暗赤色の懸濁液を得た。 固形物を濾取し、少量の水で洗浄した。この固形物を室温で約１時間メタノール(250 ml)でトリチュレートし、 濾過し、メタノールで洗浄した。次いで、この固形物を室温で約１時間アセトン(250 ml)でトリチュレートし、濾過し、アセトンで洗浄した。この固形物を最後に酢酸エチル(250 ml)で約４５分間トリチュレートし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。
【００１９】
生成物(約８g) を約10 mlのDMA 中にとり、濃い暗赤色の溶液を得た。メタノール(150 ml) およびアセトン(150 ml) を加え、沈殿物を濾取した。
LC-MS: 目的物の一つのピーク。この物質のQC 分析は、91.6%の純度を示した。
【００２０】
2-[4-(2,2-ジフルオロ-エチルカルバモイル)-フェニル]-6-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-3-オレート (2-ヒドロキシ-エチル)-トリメチル-アンモニウムの製造
磁石撹拌器を備えた丸底フラスコに、N-(2,2-ジフルオロ-エチル)-4-(6-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-ベンズアミド(2.50 g)を入れた。固形物をメタノール(25 ml)中に懸濁し、コリン水酸化物(782 mg、1.74 ml 45重量% メタノール中) を滴下した。この滴下により、澄明な暗褐色の溶液が生成した。
【００２１】
この溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮して、暗褐色の油状物を得た。酢酸エチル(100 ml) を加えると２相系になった。超音波処理すると、褐色の油状物が濃厚になり、固化し始めた。固形物を砕き、イソプロピルアルコール(30 ml)を加え、混合物を65-70℃に加熱した。懸濁液が得られた。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(約 100 ml) で希釈した。固形物を濾取し、酢酸エチル(50 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥した。
LC-MS: 単離された固形物; 一つの主ピーク [M+H]+ 388、純度 95%。
固形の塩は、褐色の粗い粉末（2.26 g、4.61 mmol、71%）であった。
融点：172-180℃（分解）。
【００２２】
この生成物を次のように再結晶してさらに精製した：上記の塩をエタノールと混合し、20分間撹拌しながら加熱還流し、熱時濾過した。濾過されたエタノール溶液を加熱還流し、次いで約５℃に冷却し、１時間撹拌した。この溶液を次いで濾過し、エタノールおよびヘプタンで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥した。
【００２３】
N-(2,2-ジフルオロ-エチル)-4-(6-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-ベンズアミドのコリン塩の水およびエタノールに対する溶解性を、次の分析で試験した。
N-(2,2-ジフルオロ-エチル)-4-(6-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-ベンズアミドの塩になっていない形態（遊離の酸）、および一連のその他の塩の溶解性も、同じ分析で試験した。
【００２４】
溶解性の分析
試験化合物10 mgをバイアル中に秤取し、溶媒1 ml を加えた。澄明な溶液の形成により証明されるように、サンプルが直ちに溶解したら、試験物質をさらに加え、バイアルを１５分間超音波処理した。懸濁液の形成により証明されるように、試験化合物がもはや溶解しなくなるまで、この手順を繰り返した。次いで、懸濁液を含むバイアルを１５分間超音波処理し、25 ℃/60% 相対湿度で２４時間シェイカー上に置いた。シェイカーから外し、サンプルを遠心分離し、上澄液をHPLCで分析した。結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
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【国際調査報告】
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