(57)【要約】  一般式：Ｍ１−Ｌ−Ｍ２（Ｍ１及びＭ２（同一又は異なり得る。）は、それぞれ、互いに独立に、単量体単位Ｍを表し、並びにＬはＭ１及びＭ２を共有結合するリンカー基を表し、前記単量体単位は以下の（Ｉ）に従う一般式Ｍに対応する。）に対応するＦＧＦ受容体アゴニスト化合物。調製方法及び治療的使用。2009523160.tif 000054
2009523160.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
Ｍ１−Ｌ−Ｍ２
（Ｍ１及びＭ２（同一又は異なり得る。）は、それぞれ、互いに独立に、単量体単位Ｍであり、並びにＬは、Ｍ１及びＭ２を共有結合するリンカー基である。）
に対応するＦＣＦ受容体アゴニスト化合物。
【請求項２】
前記リンカー基Ｌが１から２５の結合を含むことを特徴とする、請求項１に記載のＦＧＦ受容体アゴニスト化合物。
【請求項３】
前記単量体単位が、以下の式Ｍ：
【化１】
2009523160.tif 000052
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒ２※であり、
Ａは、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−基であり、
＊は、第一に、単量体単位Ｍ１との、及び第二に、単量体単位Ｍ２とのＬの結合部位を示し、各単量体単位Ｍ１又はＭ２の前記結合部位は、置換基Ｒ、Ｒ１又はＲ２の１つの上に位置しており；
Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基、ヒドロキシル基又は式：
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク若しくは
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
（式中、
・Ｒ５は、水素原子、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・Ｒ６及びＲ７（同一又は異なり得る。）は、各々、水素原子であり、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・アルクは、１から５個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル基又は１から５個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキレン基であり；
・Ｐｈは、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、又は１つ以上の−ＣＯＯＲ５基で場合によって置換されたフェニル基である。）
の基であり、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基、又は式：
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−ＣＯ−ＮＨ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＨ−Ｐｈ
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＯＲ５
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−Ｏ−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ又は
・Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の原子を含有し、１つ以上のハロゲン原子で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルキル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、又は１つ以上の−ＣＯ２Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基で場合によって置換されたアリール若しくはヘテロアリール基
（ここで、アルク、Ｐｈ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）；
の基であり；
Ｒ２は、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のカルボキシル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、１つ以上のヒドロキシル基で、１つ以上のベンジルオキシ基で、又は２から６個の炭素原子を含有する１つ以上のアルコキシカルボニル基で場合によって置換された、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基、３から６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はフェニル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基又は式：
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−ＣＯ−ＮＨＯＨ
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨＯＨ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−アルク
・−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−ＣＦ３
・−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｐｈ
・−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ２−アルク
・−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−アルク
・−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−アルク−ＮＲ６Ｒ７又は
・ＮＨ−アルク−Ｒ６Ｒ７
（式中、Ｒ８は、水素原子又は−アルク−ＣＯＯＲ５基であり、並びにアルク、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）
の基であり；
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合しているフェニル環の炭素原子とともに、窒素原子及び酸素などの別のヘテロ原子を含有する６員環を形成する。）
に対応することを特徴とする、塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態、及び水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１及び２の何れかに記載のＦＧＦ受容体アゴニスト化合物。
【請求項４】
Ａが−ＣＯ−基である式Ｍの単量体単位を含む、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ＝Ｃ−Ｒ２であり；
インドリジンの６、７又は８位上のＲが、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は式：
・ＣＯＯＲ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク若しくは
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
（式中、
・Ｒ５は、水素原子、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基；
・Ｒ６及びＲ７（同一又は異なり得る。）は、各々、水素原子、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・アルクは、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又は１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン基であり；
・Ｐｈは、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、又は１つ以上の−ＣＯＯＲ５基で場合によって置換されたフェニル基である。）
の基であり；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基又は式：
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−ＣＯ−ＮＨ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＨ−Ｐｈ
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＯＲ５
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−Ｏ−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ又は
・Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の原子を含有し、１つ以上のハロゲン原子で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルキル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、又は１つ以上の−ＣＯ２Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基で場合によって置換された、アリール若しくはヘテロアリール
（式中、アルク、Ｐｈ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）；
の基であり；
Ｒ２が、１つ以上のハロゲン原子で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上のアルコキシ基で、１つ以上のカルボキシル基で、又は２から６個の炭素原子を含有する１つ以上のアルコキシカルボニル基で場合によって置換された、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基、３から６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はフェニル基であり；
Ｒ３及びＲ４（同一又は異なり得る。）が、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、１から５個の炭素原子を含有するアルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又は式：
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７若しくは
・−ＣＯ−ＮＨＯＨ
（Ａｌｋ、Ｐｈ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）
の基である、
式Ｍの単量体単位を含む、塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、及び水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項３又は４の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ＝Ｃ−Ｒ２であり；
インドリジンの６、７又は８位上のＲが、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基又は式：
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク若しくは
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
（式中、
・Ｒ５は、水素原子、１から５個の炭素原子を含有するアルキル基又はベンジル基であり；
・Ｒ６及びＲ７（同一又は異なり得る。）は、各々、水素原子、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・アルクは、１から５個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐の、アルキル基又はアルキレン基であり；
・Ｐｈは、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上のアルコキシ基で、又は１つ以上の−ＣＯＯＲ５基で場合によって置換されたフェニル基である。）
の基であり；
Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基又は式：
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−Ｏ−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ又は
・Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の原子を含有し、１つ以上のハロゲン原子で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルキル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、又は１つ以上の−ＣＯ２Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基で場合によって置換された、アリール若しくはヘテロアリール基
（アルク、Ｐｈ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）；
の基であり；
Ｒ２が、１から５個の炭素原子を含有するアルキル基又は３から６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４（同一又は異なり得る。）が、それぞれ、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７の基又は式−ＮＨ−ＳＯ２−アルクの基
（アルク、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）
である、
式Ｍの単量体単位を含む、塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、及び水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項３から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
インドリジンの６又は８位上のＲが、水素原子又はヒドロキシル基であり；
Ｒ１が、ヒドロキシル基又は式：
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７若しくは
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
（Ａｌｋ、Ｐｈ、Ｒ６及びＲ７は、請求項６に定義のとおりである。）
の基であり；
Ｒ２が、１から５個の炭素原子を含有するアルキル基であり；
Ｒ３が、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐のアルコキシ基又はカルボキシル基であり；
Ｒ４が、アミノ基であることを特徴とする、
塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、及び水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ＝Ｎであり；
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの５、６、７又は８位上のＲが、水素原子、ハロゲン原子、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基、ヒドロキシル基又は式：
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク若しくは
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
（式中、
・Ｒ５は、水素原子、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・Ｒ６及びＲ７（同一又は異なり得る。）は、各々、水素原子、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・アルクは、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又は１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン基であり；
・Ｐｈは、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基又は１つ以上の−ＣＯＯＲ５基で場合によって置換されたフェニル基である。）
の基であり；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は式：
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＨ−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ若しくは
・Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の原子を含有し、１つ以上のハロゲン原子で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルキル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、又は１つ以上の−ＣＯ２Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基で場合によって置換された、アリール若しくはヘテロアリール
（アルク、Ｐｈ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）
の基であり；
Ｒ３及びＲ４（同一又は異なり得る。）が、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又は式：
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７若しくは
・−ＣＯ−ＮＨＯＨ
（Ａｌｋ、Ｐｈ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）
の基であり；
又は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているフェニル環の炭素原子とともに、窒素原子及び酸素などの別のヘテロ原子を含有する炭素をベースとする６員環を形成する、
式Ｍの単量体単位を含む、塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、及び水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項３又は４の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ＝Ｎであり；
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの６、７又は８位上のＲが、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基又は式：
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク若しくは
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
（式中、
・Ｒ５は、水素原子、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・Ｒ６及びＲ７（同一又は異なり得る。）は、各々、水素原子、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・アルクは、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又は１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン基であり；
・Ｐｈは、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、又は１つ以上の−ＣＯＯＲ５基で場合によって置換されたフェニル基である。）
の基であり；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基又は式：
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ又は
・Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の原子を含有し、１つ以上のハロゲン原子で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルキル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、又は１つ以上の−ＣＯ２Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基で場合によって置換された、アリール若しくはヘテロアリール基
（アルク、Ｐｈ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）
の基であり；
Ｒ３及びＲ４（同一又は異なり得る。）が、それぞれ、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又は式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７若しくは−ＮＨ−ＳＯ２−アルクの基である、
式Ｍの単量体単位を含む、塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、及び水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
・イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの８位上のＲが、水素原子、ヒドロキシル基又はカルボキシル基であり、
Ｒ１が、水素原子、式−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈの基、又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の原子を含有し、１つ以上の−ＣＯ２Ｒ５基で場合によって置換された、アリール若しくはヘテロアリール基
（アルク、Ｐｈ及びＲ５は、請求項９において定義されているとおりである。）
であり；
Ｒ３が、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐のアルコキシ基又はカルボキシル基であり；
Ｒ４が、アミノ基であることを特徴とする、
塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、及び水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍ１が請求項３から７の一項において定義されている式Ｍの単量体単位であり、及びＭ２が請求項８から１０の一項において定義されている式Ｍの単量体単位であることを特徴とする、
塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、及び水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項１又は２に記載のＦＧＦ受容体アゴニスト化合物。
【請求項１２】
リンカー基Ｌが、８から２０個の結合を含む、
塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、及び水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項３から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが、基Ｒ１によって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し；又は
Ｌが、基Ｒ２によって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し；又は
Ｌが、８位の基Ｒによって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し；又は
Ｌが、７位の基Ｒによって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し；又は
Ｌが、６位の基Ｒによって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し；又は
Ｌが、第一に、８位の基Ｒによって、及び、第二に、７位若しくは６位の基Ｒによって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し、又は；
Ｌが、第一に、７位の基Ｒによって、及び、第二に、６位の基Ｒによって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し、又は；
Ｌが、第一に、基Ｒ２によって、及び、第二に、基Ｒ１によって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し、又は；
Ｌが、第一に、基Ｒ１によって、及び、第二に、８位の基Ｒによって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続することを特徴とする、
塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、及び水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項３から１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが、
２から２５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン基、２から２５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルケニル基、又は２から２５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキニル基；
又は式：
【化２】
2009523160.tif 000053
（＊は、置換基Ｒ、Ｒ１又はＲ２の１つの上で、Ｌが単量体単位Ｍと接続するための原子を示し、
Ｚは、結合又はカルボニル基、又は１若しくは２個のカルボニル基で場合によって置換された、１から６個の炭素原子を含有する直鎖、分岐若しくは環状アルキレン基であり、あるいは基
・−［ＣＨ２］ｓ−［−ＣＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ３’］−［ＣＨ２］ｓ−
・−［ＣＨ２］ｓ−［−ＣＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３’Ｒ４’］−［ＣＨ２］ｓ−
・−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
・フェニル又はアルキルフェニルアルキル（フェニル基は、１から５個の炭素原子を含有する１つ又はそれ以上のアルコキシ基で場合によって置換されている。）又は
・ヘテロアリール又はアルキルへテロアリールアルキル（ヘテロアリール基は、１から５個の炭素原子を含有する１つ又はそれ以上のアルコキシ基で場合によって置換されている。）
であり、
ｎは、１から７の整数であり、
ｍ及びｍ’は、同一又は異なり、及び０から８の整数であり、
ｐは、０から１１の整数であり、
ｒは、１から１１の整数であり、
ｑは、０から５の整数であり、
ｓは、０から５の整数であり、
ｔは、０から５の整数であり、
ｘは、１から５の整数であり、
ｍ、ｍ’、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔ及びｘは、リンカー基Ｌの結合の数が２５を超えないような数であり、
Ｒ１’及びＲ１’’（同一又は異なり得る。）は、水素原子、又は１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基であり；
Ｒ２’及びＲ２’’（同一又は異なり得る。）は、水素原子、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基、ベンジル基又はスルファート基であり；
Ｒ１’及びＲ１’’並びにＲ２’及びＲ２’’は、環を形成するように場合によって連結されることが可能であり、
Ｒ３’及びＲ４’（同一又は異なり得る。）は、それぞれ、水素原子、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基、ベンジル基又はスルファート基であり；
Ｒ５’は、１から５個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐アルキル基である。）
から選択される基である、
塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、及び水和物の又は溶媒和物の形態の、請求項３から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
活性成分として請求項１から１４の何れか一項に記載の式Ｍ１−Ｌ−Ｍ２に対応する化合物を、場合によって、１つ又はそれ以上の不活性な及び適切な賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項１６】
心虚血の治療、動脈の狭窄若しくは閉塞を伴う疾病又は動脈炎の治療、狭心症の治療、閉塞性血栓血管炎の治療、アテローム性動脈硬化症の治療、血管形成術後又は動脈内膜切除術後の再狭窄を抑制するための治療、創傷治癒治療、筋肉再生のための治療、筋芽細胞生存のための治療、侵害受容の治療及び慢性疼痛の治療、末梢性神経障害の治療、糖尿病患者におけるバイオ人工膵臓移植片の生存を改善するための治療、体脂肪の減少を伴うコレステロールの減少をもたらすための治療、移植片の血行再建及び移植片の生存を改善するための治療、網膜変性の治療、色素性網膜炎の治療、骨関節炎の治療、子癇前症の治療、血管病変及び急性呼吸促迫症候群の治療、骨保護治療又は毛包保護のための治療において使用するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＦＧＦ受容体の活性化を必要とする疾病の治療において使用するための医薬の調製のための、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
心虚血の治療、動脈の狭窄若しくは閉塞を伴う疾病又は動脈炎の治療、狭心症の治療、閉塞性血栓血管炎の治療、アテローム性動脈硬化症の治療、血管形成術後又は動脈内膜切除術後の再狭窄を抑制するための治療、創傷治癒治療、筋肉再生のための治療、筋芽細胞生存のための治療、侵害受容の治療及び慢性疼痛の治療、末梢性神経障害の治療、糖尿病患者におけるバイオ人工膵臓移植片の生存を改善するための治療、体脂肪の減少を伴うコレステロールの減少をもたらすための治療、移植片の血行再建及び移植片の生存を改善するための治療、網膜変性の治療、色素性網膜炎の治療、骨関節炎の治療、子癇前症の治療、血管病変及び急性呼吸促迫症候群の治療、骨保護治療又は毛包保護のための治療において使用するための医薬の調製のための、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
少なくとも１つの式Ｍ−Ｗの単量体単位の、式Ｕ−Ｌ−Ｕ’の反応物質との反応を含み、
Ｍ及びＬが、請求項３から１４において定義されているとおりであり、
Ｕ及びＵ’が、同一又は異なり、
Ｗ及びＵ並びにＷ及びＵ’が、それぞれ、互いに反応して、Ｃ−Ｃ、Ｃ−Ｏ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｃ又はＣ−Ｓ型の共有結合を形成することができる官能基であり、
Ｗが、請求項３から１１に定義されている置換基Ｒ、Ｒ１又はＲ２の１つの上に位置する、
請求項１ないし１５の何れか一項に記載の式Ｍ１−Ｌ−Ｍ２の化合物を調製するための方法。
【請求項２０】
Ｗ及びＵ並びにＷ及びＵ’が、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、カルバマート、ハロゲン、塩化スルホニル、酸塩化物又は酸フッ化物基、ボロン酸エステル又はボロン酸であることを特徴とする、請求項１９に記載の調製方法。
【請求項２１】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４がカルボン酸であり、又はカルボン酸を有し、及びＲ又はＲ１がアミノ基であり又はアミノ基を有する式Ｍ−Ｗの前記単量体単位のシリル化剤及び弱塩基との反応に続いて、ジアシル化剤及び弱塩基を用いたアシル化反応、並びに次いで、酸性溶媒中での加水分解を含む、請求項２０に記載の調製方法。
【請求項２２】
名称が以下のとおり、
−３，３’−｛３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス［オキシ（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−８，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス｛オキシ［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１−ジイル］｝）二安息香酸の二ナトリウム塩
−３，３’−｛３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン−１，２０−ジイルビス［オキシ（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−６，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス［オキシ（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−６，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン−１，２０−ジイルビス［オキシ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンメチレンオキシ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛オクタン−１，８−ジイルビス［オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛（１，４−ジオキソブタン−１，４−ジイル）ビス［イミノエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛カルボニルビス［イミノエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛プロパン−１，３−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛ブタン−１，４−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛オキシビス［エタン−２，１−ジイルオキシエタン−２，１−ジイルオキシ−４，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛オキシビス［エタン−２，１−ジイルオキシエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛ヘキサン−１，６−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛ヘキサン−１，６−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−４，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
２−アミノ−５−［（１−｛［３−（２−｛［２−（｛［３−（｛［３−（４−アミノ−３−カルボキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］二安息香酸の二ナトリウム塩
である、請求項３から１４の何れか一項に定義されている式Ｍ１−Ｌ−Ｍ２の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、繊維芽細胞増殖因子受容体（又はＦＧＦＲ）の二量体化を誘導する新規複素環式化合物、その調製方法及びその治療的使用に関する。本発明は、特に、ＦＧＦＲアゴニストとしての、二量体構造を有する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生は、新たな毛細血管を生成するためのプロセスである。血管が閉塞すると、毛細血管の拡張を伴う血管新生（動脈新生）が閉塞された領域の血行再建を改善する。インビトロ及びインビボにおいて、（繊維芽細胞増殖因子又はＦＧＦなどの）幾つかの増殖因子がこのプロセスを刺激することが示されている。
【０００３】
ＦＧＦは、胚の発育中に、多数の細胞によって、及び様々な病的状態下にある成体組織の細胞によって合成されるポリペプチドのファミリーである。
【０００４】
ＦＧＦ２（又はｂ−ＦＧＦ）は、これらの増殖因子のなかで、最初に性質決定され、最も詳しく性質が決定されている。ＦＧＦ２は、培養中の内皮細胞による増殖、遊走及びプロテアーゼ産生を誘導し、並びにインビボにおいて新血管新生を誘導する１８ｋＤのタンパク質である。ＦＧＦ２は、高親和性受容体チロシンキナーゼ（ＦＧＦＲ）及び細胞表面及び細胞外マトリックス中に位置する低親和性ヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）型受容体という受容体の２つのクラスによって、内皮細胞と相互作用する。従って、ＦＧＦ２及びその受容体は、血管新生プロセスを活性化又は阻害することを目的とした療法のための極めて適切な標的である。
【０００５】
その結果、ＦＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＦＧＦＲ）へのＦＧＦの結合の強力なアンタゴニスト（インドリジン誘導体など）が、国際特許出願ＷＯ２００３０８４９５６及びＷＯ２００５０２８４７６に記載されており、イミダゾ［１，５−ｄ］ピリジン誘導体が国際特許出願ＷＯ２００６０９７６２５に記載されている。
【０００６】
さらに、細胞表面受容体チロシンキナーゼは、特に、これらの受容体の細胞外ドメインの二量体化の機序によって、形質膜を通じて情報を伝達することが知られている。これらの二量体化機序を活性化することができる公知のリガンドは、典型的には、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）、ＥＰＯ（エリスロポエチン）、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）又はＴＰＯ（トロンボポエチン）、サイトカイン又はインシュリンなどの天然化合物である。
【０００７】
一旦二量体化されると、これらの受容体の幾つかはシグナルカスケードを引き起こし、シグナルカスケードは、細胞増殖及び遊走を介して、新しい血管の形成をもたらし、従って、血管新生の活性化をもたらす。
【０００８】
Ｂ．Ｓｅｅｄ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，１９９４，１，１２５−１２９）は、これらの同じ細胞受容体に関して血管新生作用を有する天然の化合物又は僅かに修飾された化合物の二量体化によって、細胞受容体アゴニストを構築することが可能であるという一般的な原理を提唱している。これらの概念的な提言は、何れかの具体的な分子によって、特に、低分子量の合成分子によって裏付けられ、又は説明されているわけではない。Ｓ．Ａ．Ｑｕｒｅｓｈｉ（ＰＮＡＳ，１９９９，ｖｏｌ．９６，ｎｏ．２１，１２１５６−１２１６１），Ｂ．Ｅ．Ｗｅｌｍ（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，ｖｏｌ．１５７，４，７０３−７１４），Ｋ．Ｋｏｉｄｅ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，３９８−４０８）は、非ペプチド化合物又は二量体化の化学的誘導物質（ＣＩＤ；ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｎｄｕｃｅｒ  ｏｆ  ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）を記載しており、これらの化合物は、キメラ受容体に対して作用し、内在性受容体に対しては作用しない。彼らは、ＣＤＩが、内在性受容体のシグナル伝達経路の活性化を可能とすることを示す結果を一切提示していない。
【０００９】
さらに、Ａｒｉａｄ（ＷＯ９６／１３６１３、ＷＯ９７／３１８９８及びＷＯ９７／３１８９９）は、イムノフィリン誘導体ドメインを含有するキメラＦＫＢＰ（ＦＫ５０６結合タンパク質）タンパク質を多量体化させることができるラパマイシン誘導体二量体を開発している。
【発明の開示】
【００１０】
出願人は、ＦＧＦ受容体の二量体化を誘導することによって、新しい血管の形成（又は血管新生）を活性化させることができる新規合成分子をここに見出した。
【００１１】
本発明の目的は、二量体構造を有する新規ＦＧＦ受容体アゴニスト化合物を提案することである。
【００１２】
これらの化合物は、ＦＧＦ受容体の二量体化をもたらし、ＦＧＦ受容体の二量体化はＦＧＦの活性を引き起こし、最終的に、血管新生の活性化を引き起こす。
【００１３】
本発明の主題は、式：
Ｍ１−Ｌ−Ｍ２
に対応するＦＣＦ受容体アゴニスト化合物である。
【００１４】
（Ｍ１及びＭ２（同一又は異なり得る。）は、それぞれ、互いに独立に、単量体単位Ｍであり、並びにＬは、Ｍ１及びＭ２を共有結合するリンカー基である。）
本発明の主題は、前記リンカー基Ｌが１から２５の結合を含むことを特徴とする、上記のＦＧＦ受容体アゴニスト化合物である。
【００１５】
本発明の主題は、前記単量体単位が、以下の式Ｍ：
【００１６】
【化３】
2009523160.tif 000003
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒ２＊であり、
Ａは、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−基であり、
＊は、第一に、単量体単位Ｍ１との、及び第二に、単量体単位Ｍ２とのＬの結合部位を示し、各単量体単位Ｍ１又はＭ２の前記結合部位は、置換基Ｒ、Ｒ１又はＲ２の１つの上に位置しており；
Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基、ヒドロキシル基又は式：
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク若しくは
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
（式中、
・Ｒ５は、水素原子であり、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・Ｒ６及びＲ７（同一又は異なり得る。）は、各々、水素原子であり、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・アルクは、１から５個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル基又は１から５個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキレン基であり；
・Ｐｈは、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、又は１つ以上の−ＣＯＯＲ５基で場合によって置換されたフェニル基である。）
の基であり、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基、又は式：
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−ＣＯ−ＮＨ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＨ−Ｐｈ
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＯＲ５
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−Ｏ−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ又は
・Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の原子を含有し、１つ以上のハロゲン原子で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルキル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、若しくは１つ以上の−ＣＯ２Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基で場合によって置換されたアリール若しくはヘテロアリール基
（式中、アルク、Ｐｈ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）；
の基であり；
Ｒ２は、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のカルボキシル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、１つ以上のヒドロキシル基で、１つ以上のベンジルオキシ基で、又は２から６個の炭素原子を含有する１つ以上のアルコキシカルボニル基で場合によって置換された、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基、３から６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はフェニル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基又は式：
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−ＣＯ−ＮＨＯＨ
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨＯＨ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−アルク
・−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−ＣＦ３
・−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｐｈ
・−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ２−アルク
・−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−アルク
・−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−アルク−ＮＲ６Ｒ７又は
・ＮＨ−アルク−Ｒ６Ｒ７
（式中、Ｒ８は、水素原子又は−アルク−ＣＯＯＲ５基であり、並びにアルク、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）
の基であり；
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合しているフェニル環の炭素原子とともに、窒素原子と、及び酸素などの別のヘテロ原子とを含有する６員環を形成する。）
に対応することを特徴とする、塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態、及び水和物の又は溶媒和物の形態の、上記ＦＧＦ受容体アゴニスト化合物である。
【００１７】
本発明の主題は、特に、Ａが−ＣＯ−基である式Ｍの単量体単位を含む、上記化合物である。
【００１８】
本発明の主題は、特に、
Ｘ＝Ｃ−Ｒ２；
インドリジンの６、７又は８位上のＲが、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は式：
・ＣＯＯＲ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク若しくは
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
（式中、
・Ｒ５は、水素原子であり、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基；
・Ｒ６及びＲ７（同一又は異なり得る。）は、各々、水素原子であり、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・アルクは、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又は１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン基であり；
・Ｐｈは、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、又は１つ以上の−ＣＯＯＲ５基で場合によって置換されたフェニル基である。）
の基であり；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基又は式：
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−ＣＯ−ＮＨ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＨ−Ｐｈ
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＯＲ５
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−Ｏ−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ又は
・Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の原子を含有し、１つ以上のハロゲン原子で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルキル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、若しくは１つ以上の−ＣＯ２Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基で場合によって置換された、アリール若しくはヘテロアリール
（式中、アルク、Ｐｈ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）；
の基であり；
Ｒ２が、１つ以上のハロゲン原子で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上のアルコキシ基で、１つ以上のカルボキシル基で、又は２から６個の炭素原子を含有する１つ以上のアルコキシカルボニル基で場合によって置換された、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基、３から６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はフェニル基であり；
Ｒ３及びＲ４（同一又は異なり得る。）が、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、１から５個の炭素原子を含有するアルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又は式：
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７若しくは
・−ＣＯ−ＮＨＯＨ
（Ａｌｋ、Ｐｈ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）
の基である、式Ｍの単量体単位を含む、上記化合物である。
【００１９】
本発明の主題は、より具体的には、
Ｘ＝Ｃ−Ｒ２；
インドリジンの６、７又は８位上のＲが、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基又は式：
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク若しくは
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
（式中、
・Ｒ５は、水素原子であり、１から５個の炭素原子を含有するアルキル基又はベンジル基であり；
・Ｒ６及びＲ７（同一又は異なり得る。）は、各々、水素原子であり、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・アルクは、１から５個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐の、アルキル基又はアルキレン基であり；
・Ｐｈは、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上のアルコキシ基で、又は１つ以上の−ＣＯＯＲ５基で場合によって置換されたフェニル基である。）
の基であり；
Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基又は式：
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−Ｏ−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ又は
・Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の原子を含有し、１つ以上のハロゲン原子で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルキル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、若しくは１つ以上の−ＣＯ２Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基で場合によって置換された、アリール若しくはヘテロアリール基
（アルク、Ｐｈ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）；
の基であり；
Ｒ２が、１から５個の炭素原子を含有するアルキル基又は３から６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４（同一又は異なり得る。）が、それぞれ、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７の基又は式−ＮＨ−ＳＯ２−アルクの基である、
（アルク、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）
式Ｍの単量体単位を含む、上記化合物である。
【００２０】
本発明の主題は、より具体的には、
Ｘ＝Ｃ−Ｒ２；
インドリジンの６又は８位上のＲが、水素原子又はヒドロキシル基であり；
Ｒ１が、ヒドロキシル基又は式：
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７若しくは
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
（Ａｌｋ、Ｐｈ、Ｒ６及びＲ７は、上に定義されているとおりである。）
の基であり；
Ｒ２が、１から５個の炭素原子を含有するアルキル基であり；
Ｒ３が、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐のアルコキシ基又はカルボキシル基であり；
Ｒ４が、アミノ基である式Ｍの単量体単位を含む、上記化合物である。
【００２１】
本発明の主題は、具体的には、
Ｘ＝Ｎ；
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの５、６、７又は８位上のＲが、水素原子、ハロゲン原子、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基、ヒドロキシル基又は式：
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク若しくは
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
（式中、
・Ｒ５は、水素原子であり、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・Ｒ６及びＲ７（同一又は異なり得る。）は、各々、水素原子であり、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・アルクは、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又は１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン基であり；
・Ｐｈは、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基又は１つ以上の−ＣＯＯＲ５基で場合によって置換されたフェニル基である。）
の基であり；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は式：
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＨ−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ若しくは
・Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の原子を含有し、１つ以上のハロゲン原子で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルキル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、若しくは１つ以上の−ＣＯ２Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基で場合によって置換された、アリール若しくはヘテロアリール
（アルク、Ｐｈ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）
の基であり；
Ｒ３及びＲ４（同一又は異なり得る。）が、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又は式：
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＣＯ２Ｒ５
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７若しくは
・−ＣＯ−ＮＨＯＨ
（Ａｌｋ、Ｐｈ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）
の基であり；
又は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているフェニル環の炭素原子とともに、窒素原子と、及び酸素などの別のヘテロ原子とを含有する炭素をベースとする６員環を形成する式Ｍの単量体単位を含む、上記化合物。
【００２２】
本発明の主題は、より具体的には、
Ｘ＝Ｎ；
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの６、７又は８位上のＲが、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基カルボキシル基又は式：
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
・−Ｏ−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯ２Ｒ５
・−Ｏ−アルク−Ｐｈ
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク若しくは
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
（式中、
・Ｒ５は、水素原子であり、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・Ｒ６及びＲ７（同一又は異なり得る。）は、各々、水素原子であり、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はベンジル基であり；
・アルクは、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基又は１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン基であり；
・Ｐｈは、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、又は１つ以上の−ＣＯＯＲ５基で場合によって置換されたフェニル基である。）
の基であり；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基又は式：
・−ＮＲ６Ｒ７
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ又は
・Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の原子を含有し、１つ以上のハロゲン原子で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルキル基で、１から５個の炭素原子を含有する１つ以上の直鎖若しくは分岐アルコキシ基で、若しくは１つ以上の−ＣＯ２Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基で場合によって置換された、アリール若しくはヘテロアリール基
（アルク、Ｐｈ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、基Ｒに関して定義されているとおりである。）
の基であり；
Ｒ３及びＲ４（同一又は異なり得る。）が、それぞれ、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又は式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７若しくは−ＮＨ−ＳＯ２−アルクの基である、式Ｍの単量体単位を含む上記化合物である。
【００２３】
本発明の主題は、より具体的には、
Ｘ＝Ｎ；
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの８位上のＲが、水素原子、ヒドロキシル基又はカルボキシル基であり、
Ｒ１が、水素原子、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈの基又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の原子を含有し、１つ以上の−ＣＯ２Ｒ５基基で場合によって置換された、アリール若しくはヘテロアリール基であり、
（アルク、Ｐｈ及びＲ５は、上に定義されているとおりである。）
Ｒ３が、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルコキシ基、又はカルボキシル基であり、
Ｒ４が、アミノ基である式Ｍの単量体単位を含む、上記化合物である。
【００２４】
本発明において、
−「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものとする。
【００２５】
−「ヘテロ原子」は、窒素、酸素又は硫黄原子を意味するものとする。
【００２６】
−「直鎖又は分岐アルキル基」は、直鎖又は分岐の飽和脂肪族基を意味するものとする。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メチルシクロプロピル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００２７】
−「直鎖又は分岐アルキレン基」は、二価であり、飽和であり、及び直鎖又は分岐である上記アルキル基を意味するものとする。例としては、メチレン、エチレン及びプロピレン基を挙げることができる。
【００２８】
−「直鎖又は分岐アルケリン（ａｌｋｅｌｙｎｅ）基」は、１つ又はそれ以上のエチレン型不飽和を含有する直鎖又は分岐の脂肪族基を意味するものとする。
【００２９】
−「直鎖又は分岐アルキニル基」は、１つ又はそれ以上のアセチレン型不飽和を含有する直鎖又は分岐の脂肪族基を意味するものとする。
【００３０】
−「直鎖又は分岐アルコキシ基」：アルキル基が上記定義のとおりである−Ｏ−アルキル基を意味するものとする。
【００３１】
−「環」又は「シクロアルキル基」は、３から６個の炭素原子を含有し、その全ての炭素原子が環中に含まれる環状アルキル基を意味するものとする。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を挙げることができる。
【００３２】
−「多環」とは、２つ又はそれ以上の上記定義のシクロアルキル基を含む基を意味するものとする。
【００３３】
−「複素環」は、上記定義のシクロアルキル基並びにＯ、Ｎ及び／又はＳなどの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含むことを意味するものとする。
【００３４】
−「アリール基」は、単環式芳香族基、例えばフェニル基を意味するものとする。
【００３５】
−「ヘテロアリール基」は、５又は６個の原子を含み、上記定義の１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む環状芳香族基を意味するものとする。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル又はピリジニルを挙げることができる。
【００３６】
アゴニスト二量体
本発明の式Ｍ１−Ｌ−Ｍ２のアゴニストは、Ｍ１及びＭ２（同一又は異なり得、それぞれ、ＦＧＦＲアンタゴニスト活性を有するように選択される。）と称される式Ｍの２つの単量体単位を含む。
【００３７】
式Ｍ１−Ｌ−Ｍ２の化合物は、塩基の形態で、又は医薬として許容される酸もしくは塩基と塩を形成した形態で存在することが可能である。このような付加塩も、本発明の一部である。
【００３８】
本発明の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態で、すなわち、１つ以上の分子又は水と、又は溶媒と会合若しくは結合した形態でも存在することも可能である。このような水和物及び溶媒和物も、本発明の一部である。
【００３９】
リンカー基
Ｌは、２つの単量体Ｍ１及びＭ２の間の距離が２つのＦＧＦ受容体の二量体化を可能とするように、Ｍ１及びＭ２を共有結合するリンカー基である。前記リンカー基は、好ましくは、１から２５個の結合を含む。前記リンカー基Ｌは、より具体的には、８から２０個の結合を含む。「結合」という用語は、単量体単位Ｍ１及びＭ２の接続を可能とする原子間の結合のみを意味するものとする。
【００４０】
リンカー基Ｌは、式Ｍ１−Ｌ−Ｍ２の化合物の各モノマー単位がＦＧＦＲ膜貫通受容体の細胞外結合部位との接触を確立できるようにする柔軟性によって特徴付けられる。
【００４１】
Ｌは、第一に、置換基Ｒ、Ｒ１又はＲ２の何れか１つの上に位置する原子によって、式Ｍ１の単量体単位に結合され、第二に、置換基Ｒ、Ｒ１又はＲ２の何れか１つの上に位置する原子によって、式Ｍ２の別の単量体単位に結合される（Ｍ１及びＭ２は、同一又は異なる。）。
【００４２】
本発明の主題は、より具体的には、
Ｌが、基Ｒ１によって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し；又は
Ｌが、基Ｒ２によって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し；又は
Ｌが、８位の基Ｒによって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し；又は
Ｌが、７位の基Ｒによって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し；又は
Ｌが、６位の基Ｒによって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し；又は
Ｌが、第一に、８位の基Ｒによって、及び、第二に、７位若しくは６位の基Ｒによって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し、又は；
Ｌが、第一に、７位の基Ｒによって、及び、第二に、６位の基Ｒによって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し、又は；
Ｌが、第一に、基Ｒ２によって、及び、第二に、基Ｒによって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続し、又は；
Ｌが、第一に、基Ｒ１によって、及び、第二に、８位の基Ｒによって、２つの単量体単位Ｍ１及びＭ２を接続することを特徴とする、上記化合物である。
【００４３】
式Ｍの単量体単位の置換基Ｒ、Ｒ１及びＲ２の何れか１つの上に位置する接続原子は、Ｏ、Ｎ、Ｃ又はＳ原子であり得る。
【００４４】
Ｌと単量体単位との連結は、Ｃ−Ｏ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｃ又はＣ−Ｓ結合であり得る。これらの結合は、エステル、アミド、エーテル、カルバマート、尿素、スルホンアミド、チオエーテル、スルホン及びチオ尿素などの官能基から選択することが可能であり、あるいは、アルキル−アルキル、アルキル−アリール又はアリール−アリールＣ−Ｃ結合を介することが可能である。
【００４５】
本発明に適したリンカー基Ｌは、直鎖又は分岐であり得、並びにＯ、Ｎ及び／又はＳなどの１つ以上のヘテロ原子、１つ以上の環、１つ以上の多環、１つ以上の複素環（ピペラジンなど）又は１つ以上のアリール（フェニルなど）又はヘテロアリール（ピリジンなど）で場合によって分断された脂肪族基の種類の構造から選択することができる。
【００４６】
リンカー基Ｌは、アミド、尿素、チオ尿素、カルバマート、カルボナート、スルホンアミド、チオカルバマート、エステル、チオエステル、ケトン、Ｎ−スルファマート、グアニジン、スルホン及び／又はスルホキシドなどの１つ又はそれ以上の官能基を場合によって含むことができる。
【００４７】
リンカー基Ｌ中の分岐は、それ自体、直鎖又は分岐であり得、並びにＯ、Ｎ及び／又はＳなどの１つ以上のヘテロ原子、１つ以上の環、１つ以上の多環、１つ以上の複素環又は１つ以上のアリール若しくはヘテロアリールで場合によって分断され得る脂肪族基を含むことができ、及び／又は、アミド、尿素、チオ尿素、カルバマート、カルボナート、スルホンアミド、チオカルバマート、エステル、チオエステル、ケトン、ヒドロキシル、Ｏ−スルファート、Ｎ−スルファマート、グアニジン、スルホン及び／又はスルホキシドなどの１つ以上の官能基を場合によって含むことができる。
【００４８】
リンカー基Ｌは、より具体的には、以下の基：
２から２５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン基、２から２５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルケニル基、又は２から２５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキニル基であり；
又は式：
【００４９】
【化４】
2009523160.tif 000004
から選択される基
（＊は、置換基Ｒ、Ｒ１又はＲ２の１つの上で、Ｌが単量体単位Ｍと接続するための原子を示し、
Ｚは、結合又はカルボニル基であり、又は１若しくは２個のカルボニル基で場合によって置換された、１から６個の炭素原子を含有する直鎖、分岐若しくは環状、飽和、不飽和若しくは部分不飽和のアルキレン基であり、あるいは基
・−［ＣＨ２］ｓ−［−ＣＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ３’］−［ＣＨ２］ｓ−
・−［ＣＨ２］ｓ−［−ＣＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３’Ｒ４’］−［ＣＨ２］ｓ−
・−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
・フェニル又はアルキルフェニルアルキル（フェニル基は、１から５個の炭素原子を含有する１つ又はそれ以上のアルコキシ基で場合によって置換されている。）又は
・ヘテロアリール又はアルキルへテロアリールアルキル（ヘテロアリール基は、１から５個の炭素原子を含有する１つ又はそれ以上のアルコキシ基で場合によって置換されている。）
であり、
ｎは、１から７の整数であり、
ｍ及びｍ’は、同一又は異なり、及び０から８の整数であり、
ｐは、０から１１の整数であり、
ｒは、１から１１の整数であり、
ｑは、０から５の整数であり、
ｓは、０から５の整数であり、
ｔは、０から５の整数であり、
ｘは、１から５の整数であり、
リンカー基Ｌの結合の数が２５を超えないようなｍ、ｍ’、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔ及びｘであり、
Ｒ１’及びＲ１’’（同一又は異なり得る。）は、水素原子であり、又は１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基であり；
Ｒ２’及びＲ２’’（同一又は異なり得る。）は、水素原子であり、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基、ベンジル基又はスルファート基であり；
Ｒ１’及びＲ１’’は、並びにＲ２’及びＲ２’’も、環を形成するように場合によって連結されることが可能であり、
Ｒ３’及びＲ４’（同一又は異なり得る。）は、それぞれ、水素原子であり、１から５個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル基、ベンジル基又はスルファート基であり；
Ｒ’は、１から５個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐アルキル基である。）
から選択され得る。
【００５０】
単量体単位
上記定義の式Ｍの単量体単位は、ＦＧＦ２に関してアンタゴニスト活性を有するＦＧＦ受容体リガンドである。
【００５１】
Ａが−ＣＯ−又は−ＳＯ２−である式Ｍの単量体の調製に関しては、Ｘが−Ｃ−Ｒ２である場合には、ＷＯ２００３０８４９５６及びＷＯ２００５０２８４７６を、ＸがＮである場合には、ＷＯ２００６０９７６２５を参照されたい。
【００５２】
二量体の合成は、式Ｍの単量体化合物の二量体化によって実施され、Ｍは、それ自体、遊離の接続原子を有するアンタゴニスト化合物であり、又は、アンタゴニストそのものに基づく化学反応によって、若しくはアンタゴニスト化合物の合成中間体であるために、可能な接続原子の１つが遊離状態となっているアンタゴニスト化合物である。
【００５３】
本発明は、式Ｍ１−Ｌ−Ｍ２の二量体を調製するための方法であり、式Ｍ−Ｗの単量体単位の少なくとも１つの反応物質の、式Ｕ−Ｌ−Ｕ’の反応物質との反応を含み、
Ｍ及びＬは、上記と同一の意味を有し、
Ｕ及びＵ’は、同一又は別異であることができ、
Ｗは、上記定義の置換基Ｒ、Ｒ１又はＲ２の１つの上に位置し、
Ｗ及びＵ並びにＷ及びＵ’は、それぞれ、互いに反応して、Ｃ−Ｃ、Ｃ−Ｏ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｃ又はＣ−Ｓ型の共有結合を形成することができる官能基である、前記方法にも関する。これらの結合は、エステル、アミド、エーテル、カルバマート、尿素、スルホンアミド、チオエーテル、スルホン及びチオ尿素などの官能基から選択することが可能であり、あるいは、アルキル−アルキル、アルキル−アリール又はアリール−アリールＣ−Ｃ結合を介することが可能である。
【００５４】
Ｗ、Ｕ及びＵ’は、例えば、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、クロロホルマート、イソシアナート、チオール、チオイソシアナート、アミド、カルバマート、ハロゲン、塩化スルホニル、酸塩化物、酸フッ化物、アルケン若しくはアルキン基又はボロン酸エステル若しくはボロン酸などの有機金属反応物質であり得る。
【００５５】
上記反応物質Ｕ−Ｌ−Ｕ’は、市販されており、又は文献に記載されている方法によって、又は当業者に公知の方法から選択される方法によって調製することが可能である。本発明の二量体の調製において使用される反応物質Ｕ−Ｌ−Ｕ’の調製は、実験の部（実施例Ｒ１からＲ６６）に挙げられており、又は記載されている。
【００５６】
本発明において使用することが可能な反応物質Ｕ−Ｌ−Ｕ’は、二ハロゲン化された誘導体などの当業者に公知のアルキル化剤、カップリング剤の存在下にある活性化された二カルボン酸、酸二塩化物、酸二フッ化物、ジクロロホルマート、ジイソシアナート、ジチオイソシアナートなどのアシル化剤、ボロン酸ジエステル若しくは二ボロン酸などの有機金属性反応物質又は二塩化スルホニルなどのスルホニル化剤である。前記カップリング剤は、特に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）若しくはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などのホスホニウム型のカップリング剤又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカルボジイミド型のカップリング剤であり得る。
【００５７】
例えば、二カルボン酸は、｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェノキシ｝酢酸（特許出願ＷＯ２００１０６０８１３）又は［３−（エトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸（Ａ．Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｍ．Ｍ．Ａｄａｋ，Ｓ．Ｄａｓ，Ｓ．Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｓ．Ｓｅｎｇｕｐｔａ，Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，６４，１，３４−３７）などのカルボン酸（ｍは上記定義のとおりである。）から調製され、前記カルボン酸は、酸塩化物の形態で、又はトリエチルアミンなどの弱塩基の存在下にあるＢＯＰなどのカップリング剤を用いて活性化され、次いで、これをジアミン（Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｚ及びｒは、上記定義のとおりである。）と反応させる。鹸化の後に、目的の二カルボン酸が得られる。
【００５８】
【化５】
2009523160.tif 000005
【００５９】
二カルボン酸は、エチル３−（２−アミノエトキシ）ベンゾアートなどのジアミン（Ｒ１’及びｍは、上記定義のとおりである。）を、ＢＯＰ若しくはＥＤＣＩなどのカップリング剤及びトリエチルアミンなどの弱塩基の存在下で二カルボン酸（Ｚ及びｐは、上記定義のとおりである。）と、又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、二塩化スルホニル（Ｚ及びｒは、上記定義のとおりである。）と反応させることによっても得られる。鹸化の後に、目的の二カルボン酸が得られる。
【００６０】
【化６】
2009523160.tif 000006
【００６１】
二カルボン酸は、アミン（Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｚ及びｒは上記定義のとおりである。）を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下において、エチル３−（２−ヨードエトキシ）ベンゾアート若しくはエチル４−（２−ヨードエトキシ）ベンゾアート［ＣＡＳ５６７０３−３６−７］などのハロゲン化された誘導体（ｍは上記定義のとおりである。）でアルキル化することによっても得られる。鹸化の後に、目的の二カルボン酸が得られる。
【００６２】
【化７】
2009523160.tif 000007
【００６３】
二カルボン酸は、「Ｒ．Ｅ．Ａｓａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９７７，１４（１），８５−９０）」に記載されているプロトコールに従って、ジアミン（Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｚ及びｒは上記定義のとおりである。）を、無水物（Ｒ５’及びｘは、上記定義のとおりである。）に対して反応させることによっても得られる。
【００６４】
【化８】
2009523160.tif 000008
【００６５】
反応物質の化学量論を調整することによって、ｍ及びｍ’が異なる式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｇ）のリンカーを用いて、上記二カルボン酸を調製することも可能である。
【００６６】
Ｓｕｚｕｋｉカップリングを用いた二量体化反応において使用されるボロン酸ジエステル（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１８９１，１１，５１３）は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、二ハロゲン化された誘導体を用いた、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール又は４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールなどのヒドロキシル誘導体のアルキル化によって得られる。
【００６７】
【化９】
2009523160.tif 000009
【００６８】
単量体Ｍは、二量体化されて、
−リンカー基Ｌとの接続のためのそれらの原子が同一であるように、Ｍ１及びＭ２が同一である場合には、ホモ二量体；
−Ｍ１及びＭ２が同一であり、及びリンカー基Ｌとの接続のためのそれらの原子が異なる場合、並びにＭ１及びＭ２が異なる場合には、ヘテロ二量体；
を与えることができる。
【００６９】
単量体Ｍは二量体化されて、以下のスキームに図示されているように、異なる合成経路を介して、式Ｍ１−Ｌ−Ｍ２のホモ二量体又はヘテロ二量体を与えることができる。
【００７０】
以下に記載されている方法及びスキームは、別段の記載がなければ、上記定義のＡ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４を有する化合物Ｍ−Ｗ並びに上記定義のリンカー基Ｌに対して当てはまり、これらに対して一般化することができる。
【００７１】
方法Ｉ）Ｒ又はＲ１がアミノ官能基Ｗであり、又はアミノ官能基Ｗを有する単量体Ｍ−Ｗを二量体化することが望まれる場合には、ＢＯＰ若しくはＰｙＢＯＰなどの適切なカップリング剤又は酸二塩化物若しくは酸二フッ化物及びトリエチルアミン又はピリジンなどの弱塩基の存在下で、活性化された二カルボン酸などの二アシル化剤を用いて、アシル化を行うために、このような単量体Ｍ−Ｗを使用することができる。
【００７２】
【化１０】
2009523160.tif 000010
【００７３】
Ｒ１＝ＮＨ２の場合の図式：
【００７４】
【化１１】
2009523160.tif 000011
【００７５】
Ｒ１がＮＨ２を有する場合の図式：
【００７６】
【化１２】
2009523160.tif 000012
【００７７】
方法（ＩＩ）Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４がカルボン酸であり、又はカルボン酸を有し、及びＲ又はＲ１がアミノ官能基Ｗであり、又はアミノ官能基Ｗを有する単量体単位Ｍ−Ｗを二量体化することが望ましい場合には、このような単量体Ｍ−Ｗは、シリルエステルの形態でカルボン酸官能基を保護し、シリル化されたアミンの形態でアミノ官能基Ｗを活性化するために、塩化トリメチルシリルなどのシリル化剤及びトリエチルアミンなどの弱塩基と反応させることができ、次いで、ＢＯＰ若しくはＰｙＢＯＰなどの適切なカップリング剤又は酸二塩化物若しくは酸二フッ化物及びトリエチルアミンなどの弱塩基の存在下で、活性化された二カルボン酸などの二アシル化剤を用いてアシル化反応を行い、続いて、酸性溶媒中で加水分解を行うことができる。
【００７８】
【化１３】
2009523160.tif 000013
【００７９】
Ｍがカルボン酸官能基を有し、及びＲ１＝ＮＨ２である場合の図式：
【００８０】
【化１４】
2009523160.tif 000014
【００８１】
方法ＩＩＩ）Ｒ、Ｒ１又はＲ２がカルボン酸官能基Ｗであり、又はカルボン酸官能基Ｗを有する単量体Ｍ−Ｗを二量体化することが望まれる場合には、例えば、ジアミン、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ又はＴＢＴＵなどの適切なカップリング剤及びトリエチルアミンなどの弱塩基を用いたアシル化を実施するために、このような単量体Ｍ−Ｗを使用し得る。
【００８２】
【化１５】
2009523160.tif 000015
【００８３】
Ｒ又はＲ１又はＲ２は、−ＣＯ２Ｈ基を有する／−ＣＯ２Ｈ基である。
【００８４】
【化１６】
2009523160.tif 000016
【００８５】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈを有する場合の図式：
【００８６】
【化１７】
2009523160.tif 000017
【００８７】
Ｒが−ＣＯ２Ｈを有する場合の図式：
【００８８】
【化１８】
2009523160.tif 000018
【００８９】
Ｒ＝ＣＯ２Ｈである場合の図式：
【００９０】
【化１９】
2009523160.tif 000019
【００９１】
方法ＩＶ）Ｒ、Ｒ１又はＲ２がヒドロキシル、アミノ、アミド、カルバマート若しくはスルホンアミド官能基Ｗであり、又はヒドロキシル、アミノ、アミド、カルバマート若しくはスルホンアミド官能基Ｗを有する単量体Ｍ−Ｗを二量体化することが望まれる場合には、二ハロゲン化された誘導体及び水素化ナトリウム又はヘキサメチルジシリルアミドカリウムなどの塩基を用いたアルキル化を実施するために、このような単量体Ｍ−Ｗを使用し得る。
【００９２】
【化２０】
2009523160.tif 000020
【００９３】
Ｒ１が−ＯＨを有する場合の図式：
【００９４】
【化２１】
2009523160.tif 000021
【００９５】
Ｒ＝−ＯＨである場合の図式：
【００９６】
【化２２】
2009523160.tif 000022
【００９７】
方法Ｖ）Ｒ、Ｒ１又はＲ２がハロゲンであり、又はハロゲンを有する単量体Ｍ−Ｗを二量体化することが望まれる場合には、パラジウムなどの触媒を用いたカップリング反応、例えば、塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）などの触媒及びリン酸カリウムなどの塩基の存在下で、適切な二ボロン酸又はボロン酸ジエステルを用いてＳＵＺＵＫＩカップリング（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１８９１，１１，５１３）を実施するために、このような単量体Ｍ−Ｗを使用し得る。
【００９８】
【化２３】
2009523160.tif 000023
【００９９】
Ｒ１＝ハロゲンである場合の図式：
【０１００】
【化２４】
2009523160.tif 000024
【０１０１】
方法ＶＩ）（反応物質Ｍ１−Ｗ及びＵ−Ｌ−Ｕ’の化学量論を調整することによって）単一の化合物Ｍ１−Ｗに対して、上記方法中に記載されている反応を実施し、次いで、得られた中間体Ｍ１−Ｌ−Ｕ’を第二の化合物Ｍ２−Ｗ（Ｍ２は、Ｍ１と同一である。）と反応させることによって、ホモ二量体を取得することも可能である。
【０１０２】
【化２５】
2009523160.tif 000025
【０１０３】
２段階のホモ二量体化の場合の図式：
【０１０４】
【化２６】
2009523160.tif 000026
【０１０５】
【化２７】
2009523160.tif 000027
【０１０６】
方法ＶＩＩ）（反応物質Ｍ１−Ｗ及びＵ−Ｌ−Ｕ’の化学量論を調整することによって）式Ｍ１−Ｗの単一化合物に対して、上記方法中に記載されている反応を実施し、次いで、得られた中間体Ｍ１−Ｌ−Ｕ’を式Ｍ２−Ｗの第二の化合物（第一のものとは異なる。）と反応させて、均一型（各単量体単位が同じインドリジンファミリーＸ＝Ｃ−Ｒ２又はイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンファミリーＸ＝Ｎに属する。）又は不均一型（一方の単量体単位がインドリジンファミリーＸ＝Ｃ−Ｒ２に属し、他方の単量体単位がイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンファミリーＸ＝Ｎに属する。）の何れかのヘテロ二量体を得ることによって、ヘテロ二量体を取得することができる。
【０１０７】
【化２８】
2009523160.tif 000028
【０１０８】
ヘテロ二量体の調製の図式：
【０１０９】
【化２９】
2009523160.tif 000029
【０１１０】
上記方法の１つに従って、二量体化の段階が実施された後、目的のアゴニストを得るために、１つ又はそれ以上の適切な脱保護段階が実施される。
【０１１１】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３及び／又はＲ４がベンジルエステル官能基を有する場合には、ギ酸アンモニウムなどの水素供与体の存在下での、活性炭上パラジウムを用いた還元によって、以下に図解されているように、カルボン酸を得ることが可能となる。
【０１１２】
【化３０】
2009523160.tif 000030
【０１１３】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３及び／又はＲ４は、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル官能基を有する場合には、トリフルオロ酢酸などの酸を用いた脱保護によって、以下に図解されているようなアミンが得られる。
【０１１４】
【化３１】
2009523160.tif 000031
【０１１５】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３及び／又はＲ４がエステル官能基及び／又はアミド官能基（アセトアミド、トリフルオロアセトアミドなど）を有する場合には、以下に図解されているように、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを加えた塩基性溶媒中での加水分解に続く、酸性化によって目的の二量体が得られる。
【０１１６】
【化３２】
2009523160.tif 000032
【０１１７】
本発明の主題である化合物のうち、以下のものを挙げることができる。
【０１１８】
−３，３’−｛３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス［オキシ（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−８，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス｛オキシ［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１−ジイル］｝）二安息香酸の二ナトリウム塩
−３，３’−｛３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン−１，２０−ジイルビス［オキシ（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−６，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス［オキシ（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−６，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン−１，２０−ジイルビス［オキシ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンメチレンオキシ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛オクタン−１，８−ジイルビス［オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛（１，４−ジオキソブタン−１，４−ジイル）ビス［イミノエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛カルボニルビス［イミノエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛プロパン−１，３−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛ブタン−１，４−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛オキシビス［エタン−２，１−ジイルオキシエタン−２，１−ジイルオキシ−４，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛オキシビス［エタン−２，１−ジイルオキシエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛ヘキサン−１，６−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
−３，３’−｛ヘキサン−１，６−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−４，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）の二ナトリウム塩
２−アミノ−５−［（１−｛［３−（２−｛［２−（｛［３−（｛［３−（４−アミノ−３−カルボキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］二安息香酸の二ナトリウム塩。
【０１１９】
従って、本発明の化合物は、ＦＧＦ受容体アゴニスト活性を有する。従って、本発明の化合物は、受容体の二量体化をもたらし、その低い毒性並びにその薬理学的及び生物学的特性のために、本発明の化合物は、血管新生の活性化に関連する病変において選択される治療法となる。
【０１２０】
虚血は、臓器中の動脈循環の減少であり、損傷を受けた組織中の酸素濃度の低下をもたらす。虚血後の血行再建には、血管新生と動脈新生という２つの主要な機序が関与している。血管新生は、既存の血管から新たな毛細血管を生成するためのプロセスである。動脈形成は、虚血になった領域又は無血管領域周囲への側副血管の発達（サイズ及び内径の増加）に寄与している。
【０１２１】
これらの血管再建プロセスに関与している増殖因子のうち、ＦＧＦファミリー、特にＦＧＦ−２が、最も広く記載されてきた（Ｐｏｓｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｌａｈａｍ，Ｒ．，Ｓｅｌｌｋｅ，Ｆ．Ｗ．＆Ｓｉｍｏｎｓ，Ｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ４９，５２２−３１，２００１）。ＦＧＦ２は、培養中の内皮細胞による増殖、遊走及びプロテアーゼ産生を誘導する１８ｋＤのタンパク質である。ＦＧＦ２は、インビボでの新血管新生及び薬理学的モデルでの血管の結紮後における、側副血管の発達も誘導する。
【０１２２】
ＦＧＦ２は、高親和性受容体チロシンキナーゼ（ＦＧＦ−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３及び−Ｒ４）及び細胞表面に位置し、細胞外マトリックスの不可欠な一部である低親和性ヘパラン硫酸プロテオルギカン型受容体という受容体の２つのクラスによって、内皮細胞と相互作用する。主として、内皮細胞に対するＦＧＦ２の傍分泌的な役割が記載されてきたが、ＦＧＦ２は、自己分泌プロセスを通じて、これらの細胞に対して介入することもできる。すなわち、ＦＧＦ２は、他の血管新生因子（特に、ＶＥＧＦ）の産生を刺激し（Ｊａｎｏｗｓｋａ−Ｗｉｅｃｚｏｒｅｋ，Ａ．，Ｍａｊｋａ，Ｍ．，Ｒａｔａｊｃｚａｋ，Ｊ．＆Ｒａｔａｊｃｚａｋ，Ｍ．Ｚ．Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ／ｐａｒａｃｒｉｎｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ．Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １９，９９−１０７，２００１）、及び血管新生プロセスの間に細胞外マトリックスを消化するために必要とされるプロテアーゼ（プラスミノーゲン活性化因子及びメタロプロテイナーゼを含む。）の内皮細胞上での合成（Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，Ｐ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｒｔｅｒｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ６，３８９−９５，２０００）を刺激する。さらに、ＦＧＦ２は、血管の成熟に関与している他の細胞種、すなわち、平滑筋細胞、繊維芽細胞及び周皮細胞に対して、増殖活性及び遊走活性を示す。従って、ＦＧＦ２及びその受容体は、血管新生及び動脈新生のプロセスを誘導することを目的とした治療法のための極めて適切な標的である（Ｋｈｕｒａｎａ，Ｒ．＆Ｓｉｍｏｎｓ，Ｍ．Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｔｒｉａｌｓ  ｕｓｉｎｇ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍｅｄ  １３，１１６−２２，２００３）。ＦＧＦ２は血管芽細胞の内皮前駆細胞への分化にも関与しており、従って、閉塞後の血行再建に寄与していることが、幾つかの証拠によって示されている（Ｂｕｒｇｅｒ，Ｐ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ  １００，３５２７−３５，２００２）。
【０１２３】
虚血となった領域では、その後の低酸素現象が血管新生因子（特に、ＶＥＧＦ及びＦＧＦ２）の発現を誘導するが、しばしば、天然の血管新生及び動脈新生補償プロセスは十分でない。血管新生サイトカインの産生が不十分である又は血管新生サイトカインの応答が低下しているという２つの説明が可能である。さらに、虚血後の血行再建を必要としている患者は、しばしば、高齢であり、虚血後の血管新生サイトカインの役割を制限する病理的な特徴（糖尿病、高コレステロール血症など）を呈している。これらの患者は、外因性の血管新生サイトカイン及び動脈新生サイトカインの投与に応答することが示されている。従って、血管樹の細胞の応答を増加させることを目的とする戦略は、虚血後の血行再建、特に、心臓又は冠動脈の血行再建を増加させるのに適した戦略である（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｓ．Ｂ．＆Ｉｓｎｅｒ，Ｊ．Ｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｆｏｒ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ３３，３７９−９３，２００１  ；Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｓ．Ｂ．＆Ｉｓｎｅｒ，Ｊ．Ｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｆｏｒ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １３６，５４−７１，２００２）。
【０１２４】
本発明に提示されている化合物は、強力で、選択的なＦＧＦＲアゴニストである。それらの血管新生誘導能は、インビトロ及びインビボにおいて示されている。
【０１２５】
本発明の化合物の用途の１つは、心臓レベル又は末梢動脈レベルでの、閉塞後における虚血後治療である。心虚血の治療に関しては、最も有望な臨床試験の１つは、ヘパリンの存在下で、アルギナートの小球体中にＦＧＦ−２が隔離された試験である（Ｌａｈａｍ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｌｏｃａｌ  ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｂｙｐａｓｓ  ｓｕｒｇｅｒｙ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １００，１８６５−７１，１９９９）。これらの小球体は、心筋中の虚血部位の近くに植え込まれた。９０日後、ＦＧＦ２で治療された患者全員が、虚血性の心臓症候を示さなかった。これに対して、対照群では、７人の患者のうち３人が９０日の時点で持続的症候を有し、２人の患者が血管手術の助けを借りなければならなかった。興味深いことに、本療法の有効性は、３年の追跡後に維持されていた。これらの観察は、ＦＧＦ２を模倣する化合物が、心虚血の結果の治療に対して選択される療法となり得ることを示唆している。
【０１２６】
冠動脈狭窄の治療において、冠動脈中へのＦＧＦ２の注射に関して３つの臨床試験が行われてきた（Ｌａｈａｍ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ  ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  （ＦＧＦ−２）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｅ  ｉｓｃｈｅｍｉｅ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｄｏｓｅ  ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ３６，２１３２−９，２０００；Ｓｉｍｏｎｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−２：ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０５，７８８−９３，２００２；Ｕｎｇｅｒ，Ｅ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｓｔａｂｌｅ  ａｎｇｉｎａ  ｐｅｃｔｏｒｉｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ８５，１４１４−９，２０００）。これら３つの試験の結果は、ＦＧＦ２の冠動脈内注入が十分に耐容され、患者の状態を著しく改善することを示している。従って、本発明に記載されている化合物は、冠動脈狭窄を伴う疾病の治療に、特に、狭心症の治療に用途を見出すことができる。
【０１２７】
末端の動脈疾患、特に、下肢の動脈の疾患は、四肢に水分を与える細動脈の慢性的閉塞に起因する。最も一般的な症候は、末端の筋肉群の疲労によるしびれ、脱力及び痛みを伴う凝りである。これらの現象は、アテローム性動脈硬化症によって引き起こされる、四肢の動脈内径の減少の結果である。これらの病変は、主として、下肢を侵す。第Ｉ相臨床試験において、跛行をもたらす末梢性動脈病変を有する患者に、ＦＧＦ２の注射を与えた（Ｌａｚａｒｏｕｓ，Ｄ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｔｒｉａｌ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ３６，１２３９−４４，２０００）。この状況で、ＦＧＦ２は、これらの患者において十分に耐容され、臨床的データは、特に改善された歩行に対するＦＧＦ２の有益な効果を示唆している。これらの臨床データは、本発明の化合物が、末端の動脈閉塞を伴う疾病の治療のために選択される治療用ツールであることを示唆している。
【０１２８】
バージャー病又は閉塞性血栓血管炎は、末端の血管構造を侵し、疼痛及び潰瘍を伴う脚の末端動脈炎を特徴とする。この点に関して、血管新生及び血管形成の誘導は、この病変に対する治療法となる。前記発明の化合物は、閉塞性血栓血管炎に対して選択される治療法となる。
【０１２９】
グルタミン酸は、背側神経節の神経細胞の神経伝達物質であると推測されており、ブラジキニンは、炎症中に産生される、侵害受容繊維を活性化及び感作し得る分子である。この点に関して、インビボでは、侵害受容繊維に対するＦＧＦ２の制御効果は示されていないという事実にも関わらず、ＦＧＦ２は炎症性疼痛を調節できる可能性がある。しかしながら、ＦＧＦ２は、ブラジキニンによって刺激されたグルタミン酸の放出をインビトロで完全に遮断することが示されている（Ｒｙｄｈ−Ｒｉｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．１０２：６９−７９）。ＦＧＦ受容体のアゴニスト活性の故に、前記発明の化合物は、侵害受容の治療において、従って、慢性的疼痛の治療において選択される治療法である。
【０１３０】
末梢神経障害は、四肢の末端に脱感作をもたらす、運動及び／又は感覚性末梢神経に対する軸索又は脱髄性の攻撃である。神経損傷の結果の１つは、穿孔性潰瘍であり得、深部感受性に対して多大な損傷が存在する場合には、体重は常に同じ支持点によって運搬される傾向があるので、この事例では、穿孔性潰瘍は特に恐れられるべきである。糖尿病の主要な副次的合併症の１つは、末梢性神経障害の慢性的発症である。これに関して、ＦＧＦ２は、末梢神経病変の治療において、従って、末梢性神経障害の治療において選択される療法となり得る軸索再生を誘導することが示されている（Ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ａｘｏｎａｌ  ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｒａｎｃｈｉｎｇ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  インビトロ．  Ｋｌｉｍａｓｃｈｅｗｓｋｉ  Ｌ，Ｎｉｎｄｌ  Ｗ，Ｆｅｕｒｌｅ  Ｊ，Ｋａｖａｋｅｂｉ  Ｐ，Ｋｏｓｔｒｏｎ  Ｈ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．  ２００４；１２６（２）：３４７−５３）。ＦＧＦ受容体のアゴニスト活性の故に、前記発明の化合物は、通常の患者又は糖尿病患者の末梢性神経障害において選択される治療となる。
【０１３１】
血管平滑筋細胞の増殖及び遊走は、動脈の内膜肥厚に寄与しており、従って、アテローム性動脈硬化症において、並びに血管形成術後の再狭窄及び動脈内膜切除術後の再狭窄において主要な役割を果たしている。血管新生因子ＶＥＧＦは、再内皮化を加速することによって、内膜肥厚を著しく低下させることが示されている（Ｖａｎ  Ｂｅｌｌｅ，Ｅ．，Ｍａｉｌｌａｒｄ，Ｌ．，Ｔｉｏ，Ｆ．Ｏ．＆  Ｉｓｎｅｒ，Ｊ．Ｍ．Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｌｏｃａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｉｎ−ｓｔｅｎｔ  ｉｎｔｉｍａｉ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２３５，３１１−６，１９９７）。従って、本発明の化合物などの血管新生促進活性を有する化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療において、及び血管形成術後又は動脈内膜切除術後の再狭窄の阻害において選択される療法となる。
【０１３２】
血管のネットワークは、組織の発達と保持に不可欠である。栄養素、酸素及び細胞の送達を促進することによって、血管は、組織が機能的及び構造的完全性を維持するのを助ける。この点において、血管新生及び血管形成は、虚血後の組織を保持し、注入することを可能とする。従って、ＶＥＧＦ及びＦＧＦ２などの血管新生性増殖因子は、組織再生のための血行再建を促進する。本発明に提示されている化合物は、筋肉再生のための治療において選択される治療となり得る。
【０１３３】
異栄養性筋肉又は正常な筋肉上での筋肉再生プロセスは、局所的なレベルでのサイトカイン及び血管新生性増殖因子の付与に依存する（Ｆｉｂｂｉ，Ｇ．，Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ，Ｓ．，Ｐｕｃｃｉ，Ｍ．，Ｃｅｒｌｅｔｔｉ，Ｍ．＆ＤｅＩ  Ｒｏｓｓｏ，Ｍ．Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ  ｓａｔｅｌｌｉｔｅ  ｃｅｌｌｓ  ｒｅｑｕｉｒｅ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ３８３，１２７−３６，２００２）。ＦＧＦ系は、筋肉再生のために並びに筋芽細胞の生存及び増殖のために不可欠な系であることが提唱されてきた（Ｎｅｕｈａｕｓ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＦＧＦ）−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｙｏｂｌａｓｔｓ  ｍｉｇｈｔ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｕｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  ＦＧＦ２／ＦＧＦ６／ｍｄｘ  ｔｒｉｐｌｅ−ｍｕｔａｎｔ  ｍｉｃｅ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２３，６０３７−４８，２００３）。ＦＧＦ２及び前記発明の化合物は、心臓の再生を促進するために活用することができる。従って、ＦＧＦ２及び前記発明の化合物は、虚血後の心筋灌流を改善し（Ｈｅｎｄｅｌ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０１，１１８−２１，２０００）、特に、ドゥシェンヌ型筋ジストロフィーにおいて移植された筋芽細胞の生存及び進行も改善する。
【０１３４】
血管新生は、皮膚の創傷治癒の間に不可欠な現象である。形成された新しい血管は、組織の修復にとって必要な酸素と栄養素を提供する。糖尿病患者の場合には、創傷治癒は、遅く、困難な工程であり、これは血管新生の欠乏を示している。ＦＧＦは、創傷治癒期における血管新生プロセスに最も関わっている増殖因子の１つである。幾つかのＦＧＦは、皮膚の創傷後に、真皮の細胞中で強く過剰制御されている。ＦＧＦ受容体のアゴニスト活性の故に、前記発明の化合物は、通常の患者又は糖尿病患者の創傷治癒の治療のために選択される治療法となる。
【０１３５】
バイオ人工膵臓移植は、糖尿病のある種類の治療に対して極めて有望な技術である。糖尿病ラットにおいて、バイオ人工膵臓中での新血管新生は、ＦＧＦ２を担持する小球体にバイオ人工膵臓を含浸したときにずっと著しいことが明瞭に示されたばかりである（Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔｏｍｏｎｏｒｉ；Ｓａｔａｋｅ，Ａｋｉｒａ，Ｓｕｍｉ，Ｓｈｏｉｃｈｉｒｏ，Ｉｎｏｕｅ，Ｋａｚｕｔｏｍｏ，Ｎａｇａｔａ，Ｎａｔｓｕｋｉ，Ｔａｂａｔａ，Ｙａｓｕｈｉｋｏ．Ｔｈｅ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｐｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ２  Ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ−Ｃｏａｔｅｄ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ａ  Ｂｉｏａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ．Ｐａｎｃｒｅａｓ．２８（３）：ｅ７０−ｅ７９，Ａｐｒｉｌ  ２００４）。従って、この血行再建は、植え込まれたバイオ人工膵臓の生存を改善し、その結果、移植片の生存を改善する。ＦＧＦ受容体アゴニスト活性の故に、前記発明の化合物は、糖尿病患者におけるバイオ人工膵臓移植片の生存を改善する上で、より一般的には、移植片の血行再建を改善し、その結果、移植片の生存を改善する上で選択される治療法となる。
【０１３６】
色素性網膜症は、光受容体の変性と網膜血管の閉塞を特徴とする進行性の網膜変性を伴う病変である。最近、Ｌａｈｄｅｎｒａｎｔａら（Ａｎ  ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｓｔａｔｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８，１０３６８−７３，２００１）は、血管新生性増殖因子が光受容体生存因子として、及び内皮細胞制御因子として同時に機能することによって、神経の協調及び付随する網膜の新血管新生を制御することを提唱した。この点に関して、ＦＧＦ２の硝子体内注射は、網膜の生存及び血管新生に対して作用することによって、光受容体の変性を遅延させる（Ｆａｋｔｏｒｏｖｉｃｈ，Ｅ．Ｇ．，Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ｈ．，Ｙａｓｕｍｕｒａ，Ｄ．，Ｍａｔｔｈｅｓ，Ｍ．Ｔ．＆ＬａＶａｉｌ，Ｍ．Ｍ．Ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｒｏｍ  ｌｉｇｈｔ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２，３５５４−６７，１９９２）。これらの観察は、網膜変性における、特に、色素性網膜症における適切な治療法として、本発明に記載されている化合物の利点を示す。
【０１３７】
骨修復の分野において、不可欠な要求の１つは、骨形成を刺激する因子を見出すことである。主な増殖因子のうち、現在、ＦＧＦ２の系統的（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ）投与が骨修復を促進することが明確に確立されている（Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｒａｃｔｕｒｅ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｎｏｎｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｔｅｓ  ｂｙ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−２．  Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  Ｈ，Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｋ，Ｔａｂａｔａ  Ｙ，Ｉｋａｄａ  Ｙ，Ａｏｙａｍａ  Ｉ，Ａｎｚａｉ  Ｊ，Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｔ，Ｈｉｙａｍａ  Ｙ１  Ｔａｍｕｒａ  Ｍ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２００１  Ｆｅｂ；８６（２），８７５−８８０）。ゼラチンマトリックス中のＦＧＦ２の局所適用は、霊長類中の骨修復を加速し、ＦＧＦ２が骨折の治療において臨床的に有用であることを示唆する。ＦＧＦ受容体アゴニスト特性の故に、前記発明の化合物は、骨修復において選択される治療となり得る。
【０１３８】
子癇前症は、新血管新生の欠乏を伴う胎盤の病変である（Ｓｈｅｒｅｒ，Ｄ．Ｍ．＆Ａｂｕｌａｆｉａ，Ｏ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｐｌａｃｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｅａｒｌｙ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｐｌａｃｅｎｔａ  ２２，１−１３，２００１）。これらの新血管新生の欠乏は、血管新生の欠乏によるものであり、胎児の死をもたらし得る胎盤中の障害をもたらすと考えられている。前記本発明の化合物は、子癇前症の胎盤中の血管新生の欠乏を克服するために選択される治療となり得る。
【０１３９】
血管新生誘導効果の他に、ＶＥＧＦ又はＦＧＦ２などの増殖因子は、アポトーシスの内因性及び外因性誘導物質に対して内皮細胞を保護する。内因性のシグナル伝達経路は隔離（ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ）又はＤＮＡへの損傷などのストレスに応答してミトコンドリアによって活性化されるのに対して、外因性のシグナル伝達経路はＴＮＦ−α又はＦａｓなどのアポトーシス促進因子の結合によって誘導される。現在、ＶＥＧＦ及びＦＧＦ２は２つの内皮細胞生存因子であることが明確に記載されている（Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｒａｆ  ｉｎ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｓｔｉｍｕｌｉ  ：Ａ  Ａｌａｖｉ，Ｊ．Ｄ．Ｈｏｏｄ，Ｒ．Ｆｒａｕｓｔｏ，Ｄ．Ｇ．Ｓｔｕｐａｃｋ，Ｄ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈ：Ｓｃｉｅｎｃｅ  ４  ＪｕＩｙ  ２００３：Ｖｏｌ．３０１．Ｎｏ．５６２９，ｐｐ．９４−９６）。急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）は、心血管及び精神神経性の問題を特徴とする。心血管の問題に関して、患者は、多大な血管の病変を示し、特に、内皮細胞中に多大なアポトーシスの誘導を示す。最近、Ｈａｍａｃｈｅｒらは、ＡＲＤＳに罹患している患者から得た気管支肺胞洗浄液は、肺微小血管内皮細胞に対してアポトーシス促進活性を示すことを実証した（Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ  ａｒｅ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ  ｌａｖａｇｅｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００２  Ｓｅｐ  １；１６６（５）：６５１−６：Ｈａｒｎａｃｈｅｒ  Ｊ，Ｌｕｃａｓ  Ｒ，Ｌｉｊｎｅｎ  ＨＲ，Ｂｕｓｃｈｋｅ  Ｓ，Ｄｕｎａｎｔ  Ｙ，Ｗｅｎｄｅｌ  Ａ，Ｇｒａｕ  ＧＥ，Ｓｕｔｅｒ  ＰＭ，Ｒｉｃｏｕ  Ｂ．）。内皮細胞に対する抗アポトーシス活性の故に、前記発明の産物は、血管病変に罹患している患者、特に、ＡＲＤＳに罹患している患者中の血管の改善において選択される治療を提供し得る。
【０１４０】
ＦＧＦ７（又はＫＧＦ）及びＦＧＦ１８の内因性の過剰制御は、病的症例において、又は腫瘍の治療の後に、毛包の増殖、遊走及び保護を促進するための重要な機序であると思われる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＦＧＦ  ａｎｄ  ＦＧＦＲ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｋｉｎ：ＦＧＦ１８  ｉｓ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｈａｉｒ  Ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｐａｂｌｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｃｉｎｇ  Ａｎａｇｅｎ  ｆｒｏｍ  Ｔｅｌｏｇｅｎ  Ｓｔａｇｅ  Ｈａｉｒ  Ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ．Ｍｉｔｓｕｋｏ  Ｋａｗａｎｏ，Ａｋｉｋｏ  Ｋｏｍｉ−Ｋｕｒａｍｏｃｈｉ，Ｍａｓａｈｉｒｏ  Ａｓａｄａ，Ｍａｓａｓｈｉ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊｕｎｋｏ  Ｏｋｉ，Ｊｕ  Ｊｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｔｏｒｕ  Ｉｍａｍｕｒａ）。
ＦＧＦ受容体アゴニスト活性の故に、前記発明の化合物は、毛包の修復及び保護のために、並びに毛髪の増殖の保護及び制御において選択される治療を提供し得る。
【０１４１】
肥満及びＩＩ型糖尿病の発生は常に増加しており、死亡率及び罹患率の増加を伴っている。この体脂肪は主にトリグリセリドの形態で蓄積されていることが明らかに示されている。この点に関して、ＦＧＦ１９（ＦＧＦＲ４の活性化因子）を過剰発現しているトランスジェニックマウスは、減少した体脂肪を伴う増加した代謝速度を有することが報告されている（Ｅ．Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−１９  ｄｉｓｐｌａｙ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ａｄｉｐｏｓｉｔｙ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００２  Ｍａｙ；１４３（５）：１７４１−７）。さらに、ＦＧＦＲ−４を発現しないマウスは、ＣＹＰ７Ａ１（胆汁酸の産生と関連する酵素）の増加を伴う胆汁酸の増加した発現を示した。ＦＧＦ受容体、特にＦＧＦＲ４に対するアゴニスト活性の故に、前記発明の化合物は、体脂肪の減少を伴う減少したコレステロールを促進し得る。
【０１４２】
従って、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、ＦＧＦ受容体の活性化を必要とする疾病の治療において使用するための医薬の調製のための、上記化合物の使用である。
【０１４３】
本発明の主題は、より具体的には、心虚血の治療、動脈の狭窄若しくは閉塞を伴う疾病又は動脈炎の治療、狭心症の治療、閉塞性血栓血管炎の治療、アテローム性動脈硬化症の治療、血管形成術後又は動脈内膜切除術後の再狭窄を抑制するための治療、創傷治癒治療、筋肉再生のための治療、筋芽細胞生存のための治療、侵害受容の治療及び慢性疼痛の治療、末梢性神経障害の治療、糖尿病患者におけるバイオ人工膵臓移植片の生存を改善するための治療、体脂肪の減少を伴うコレステロールの減少をもたらすための治療、移植片の血行再建及び移植片の生存を改善するための治療、網膜変性の治療、色素性網膜炎の治療、骨関節炎の治療、子癇前症の治療、血管病変及び急性呼吸促迫症候群の治療、骨保護治療又は毛包保護のための治療において使用するための医薬の調製のための、上記化合物の使用である。
【０１４４】
従って、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、１つ又はそれ以上の不活性な及び適切な賦形剤と組み合わせて、本発明の式Ｍ１−Ｌ−Ｍ２の化合物又は医薬として許容されるその塩の１つを活性成分として含有する医薬組成物である。
【０１４５】
前記賦形剤は、医薬形態並及び所望される投与の方法（経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経粘膜、局所又は直腸）に従って選択される。本発明の医薬組成物は、特に、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経粘膜、局所又は直腸に投与することができる。
【０１４６】
経口投与のための本発明の医薬組成物において、活性成分は、慣用の医薬担体との混合物として、単位投与形態で投与することが可能である。適切な単位投与形態は、例えば、場合によって刻み目が付けられた錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び経口溶液又は懸濁液を含む。
【０１４７】
錠剤の形態の固体組成物を調製する場合には、主な活性成分は、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬担体と混合される。錠剤は、スクロース又は他の適切な物質でコートすることができ、あるいは、持続的な活性又は遅延した活性を有するように、活性成分の所定量を継続的に放出するように錠剤を処理することができる。
【０１４８】
ゼラチンカプセルの調製物は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟又は硬ゼラチンカプセルの中に注ぐことによって得られる。
【０１４９】
シロップ又はエリキシルの形態の調製物は、甘味剤、好ましくは無カロリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、並びに香料及び適切な着色剤と一緒に活性成分を含有することができる。
【０１５０】
水分散可能な粉末又は顆粒は、甘味料又は香り増強剤とともに、ポリビニルピロリドンなどの分散剤、湿潤剤又は懸濁剤との混合物として活性成分を含むことができる。
【０１５１】
活性成分は、場合によって１つ又はそれ以上の支持体又は添加物と一緒に、ミクロカプセルの形態で製剤化することも可能である。
【０１５２】
本発明の医薬組成物において、活性成分は、シクロデキストリン、それらのエーテル又はそれらのエステル中の封入複合体の形態でもあり得る。
【０１５３】
投与される活性成分の量は、通常通り、疾病の進行度、患者の年齢及び体重並びに投与の経路に依存する。
【０１５４】
本発明の主題は、心虚血の治療、動脈の狭窄若しくは閉塞を伴う疾病又は動脈炎の治療、狭心症の治療、閉塞性血栓血管炎の治療、アテローム性動脈硬化症の治療、血管形成術後又は動脈内膜切除術後の再狭窄を抑制するための治療、創傷治癒治療、筋肉再生のための治療、筋芽細胞生存のための治療、侵害受容の治療及び慢性疼痛の治療、末梢性神経障害の治療、糖尿病患者におけるバイオ人工膵臓移植片の生存を改善するための治療、体脂肪の減少を伴うコレステロールの減少をもたらすための治療、移植片の血行再建及び移植片の生存を改善するための治療、網膜変性の治療、色素性網膜炎の治療、骨関節炎の治療、子癇前症の治療、血管病変及び急性呼吸促迫症候群の治療、骨保護治療又は毛包保護のための治療において使用するための上記医薬組成物である。
【実施例】
【０１５５】
実施例の表：
Ｍ１−Ｌ−Ｍ２
式のＭは、以下のとおり：
【０１５６】
【化３３】
2009523160.tif 000033
【０１５７】
以下に記載されている実施例に関して、ＡはＣＯ基である。
【０１５８】
Ｒが８−Ｏ＊、６−Ｏ＊基であると定義されている場合には、これは、Ｒが複素環の８位又は６位のヒドロキシル基であることを意味する。Ｒが７−ＣＯＮＨ＊基であると定義されている場合には、これは、Ｒが複素環の７位のアミド基であることを意味する。
【０１５９】
【表１】
2009523160.tif 000034
2009523160.tif 000035
2009523160.tif 000036
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2009523160.tif 000047
2009523160.tif 000048
【０１６０】
非限定的方法で提供される次の実施例により、本発明を例示する。
【０１６１】
以下の本文中において：
質量スペクトロメータ（Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ又はＷａｔｅｒｓ  Ｔｏｆ）に連結したクロマトグラフィー装置（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５、ＰＤＡ検出器）上において、質量スペクトルを記録した。ｐＨ＝７又はｐＨ＝３にて、Ｃ１８逆相でクロマトグラフ分離を行う。質量スペクトル分析により検出される生成物を正エレクトロスプレーモード（ＥＳ＋）でイオン化する。
【０１６２】
次のいずれかにより、質量（ＭＨ＋）及び保持時間（ＲＴ）において特性決定された生成物を分析した：
方法Ａ：質量スペクトロメータ（ＭＳＤ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００）に連結したクロマトグラフィー装置（Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００）上において、質量スペクトルを記録した。次の条件に従い、ｐＨ＝７にて、Ｃ１８逆相でクロマトグラフ分離を行う。
【０１６３】
＞カラム：Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  （２．１×５０ｍｍ）３．５μｍ
＞溶出剤Ａ：酢酸アンモニウムバッファ、ｐＨ＝７．０（１０ｍＭ）
＞溶出剤Ｂ：アセトニトリル
＞勾配：３０分で０％〜９０％Ｂ
＞流速：０．４ｍｌ／分
＞注入：２μｌ−ＤＭＳ中０．５ｍｇ／ｍｌの溶液
＞ＵＶ検出：２２０ｎｍ
＞カラム温度：３０℃
質量スペクトル分析により検出される生成物を正エレクトロスプレーモード（ＥＳ＋）でイオン化する。
【０１６４】
方法Ｂ：質量スペクトロメータ（Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴエレクトロスプレー飛行時間型質量スペクトロメータ）に連結したクロマトグラフィー装置（Ｗａｔｅｒｓ  １５２５）上において、質量スペクトルを記録した。次の条件に従い、Ｃ１８逆相でクロマトグラフ分離を行う。
【０１６５】
カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０、（３３×２．１ｍｍ）４μｍ、８０Å
＞溶出剤Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液
＞溶出剤Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸
＞勾配：３．４分で５％Ｂ〜９５％Ｂ
＞流速：１ｍｌ／分
＞注入：１μｌ（ＤＭＳＯ中１０ｍＭの溶液）
＞ＵＶ検出：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ
＞カラム温度：室温
質量スペクトル分析により検出される生成物を正エレクトロスプレーモード（ＥＳ＋）でイオン化する。
【０１６６】
方法Ｃ：質量スペクトロメータ（エレクトロスプレー四重極質量スペクトロメータ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｕｌｔｉｍａ））に連結したクロマトグラフィー装置（Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５）上において、質量スペクトルを記録した。次の条件に従い、Ｃ１８逆相でクロマトグラフ分離を行う。
【０１６７】
＞カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０、（３３×２．１ｍｍ）４μｍ、８０Å
＞溶出剤Ａ：０．１％ギ酸水溶液
＞溶出剤Ｂ：アセトニトリル中の０．０８％ギ酸
＞勾配：２．５分で５％Ｂ〜９５％Ｂ
＞流速：１．３ｍｌ／分
＞注入：２０μｌ（ＤＭＳＯ中の２ｍＭの溶液）
＞ＵＶ検出：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ
＞カラム温度：室温
質量スペクトル分析により検出される生成物を正エレクトロスプレーモード（ＥＳ＋）でイオン化する。
【０１６８】
方法Ｄ：質量スペクトロメータ（ＭＳＤ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００）に連結したクロマトグラフィー装置（Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００）上において、質量スペクトルを記録した。次の条件に従い、Ｃ１８逆相でクロマトグラフ分離を行う。
【０１６９】
＞カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０、（２０×２．１ｍｍ）４μｍ
＞溶出剤Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液
＞溶出剤Ｂ：アセトニトリル
＞勾配：２分で９６％Ａ〜９５％Ｂ、２．４０分まで９５％Ｂ、次いで２．４５分まで９６％Ａ
＞流速：１ｍｌ／分
＞注入：２μｌ−ＤＭＳＯ中０．５ｍｇ／ｍｌの溶液
＞ＵＶ検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、３２４ｎｍ
＞カラム温度：３０℃
質量スペクトル分析により検出される生成物を正エレクトロスプレーモード（ＥＳ＋）でイオン化する。
【０１７０】
−融点は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４０装置で測定する。
【０１７１】
−Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ２５０及びＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００スペクトロメータを使用して、プロトンＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトは、内部基準として使用されるＤＭＳＯに対するｐｐｍで表す。シグナルの多重度に対して使用される略語は、それぞれ、シングレット、ダブレット、トリプレット、クアドルプレット及びマルチプレットに対して、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ及びｍである。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、（ＣＤ３）２ＳＯで決定する。
【０１７２】
−フラッシュクロマトグラフィー精製は、Ｍｅｒｃｋシリカ６０（１５−４０μｍ）を使用して実行した。Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＳｅｐｈａｄｅｘＴＭ  ＬＨ２０ゲルを使用し、立体排除クロマトグラフィー精製を行った。
【０１７３】
（実施例１）
３，３’−｛３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン−１，２０−ジイルビス［オキシ（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−８，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ：３−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）ピリジン
ジクロロメタン２６５ｍｌ中の３−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（ＣＡＳ  ６０５９−２９−６、Ｄｅｓｉｄｅｒｉ，Ｎ；Ｓｅｓｔｉｌｉ，Ｉ；Ｍａｎａｒｉｎｉ，Ｓ；Ｃｅｒｌｅｔｔｉ，Ｃ；Ｓｔｅｉｎ；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．；２６（４）１９９１；４５５−４６０）４０ｇ（０．１９ｍｏｌ）の溶液へ、塩化チオニル２５．２ｍｌを添加する。溶液を窒素下で室温にて攪拌し、次いで濃縮乾固する。得られた残留物を水中で溶解する。中性ｐＨの溶液を得るまで、重炭酸ナトリウムを添加する。水溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮乾固する。茶色の油状物４１ｇ（９５％）を得る。ＭＨ＋＝２３４．２
【０１７４】
段階Ｂ：３−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシメチル）ピリジン
メタノール１５０ｍｌにナトリウム５．２ｇ（０．２３ｍｏｌ）を添加することにより調製されたナトリウムメトキシドの溶液へ、メタノール１００ｍｌ中の３−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）ピリジン４１ｇ（０．１８ｍｏｌ）の溶液を添加する。窒素下で３時間の還流後、溶液を濃縮乾固する。得られた油状物を水中に採取し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮乾固する。茶色の油状物３９ｇ（９７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：８．１５（１Ｈ，ｄ），７．３０−０７．５５（７Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
段階Ｃ：８−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン
アセト二トリル１４０ｍｌ中の３−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシメチル）ピリジン１７．２ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）、クロロアセトン１７．４ｇ（０．１９ｍｏｌ）及び臭化リチウム１６．３ｇ（０．１９ｍｏｌ）の混合物を２４時間還流する。反応媒体を水中に注ぎ、水相を酢酸エチルで二回洗浄する。水相を濃縮乾固し、茶色の油状物２２．９ｇを得る。
【０１７６】
還流したアセトニトリル２６０ｍｌ中の四級化されたピリジンの溶液へ、トリエチルアミン２９ｍｌ（０．１９ｍｏｌ）を添加する。溶液を３時間還流し、次いで濃縮乾固する。残留物を水中に採取し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮する。緑色の油状物１４．３ｇを得て、この油状物をアシル化段階でそのまま使用する。
ＭＨ＋＝２６８．２
【０１７７】
段階Ｄ：メチル５−｛［８−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート
アルゴン下において、ジクロロメタン１６５ｍｌ中の８−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン１３．２ｇ（４９．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジン４．４ｍｌ（５４．３ｍｍｏｌ）、次いでメチル５−（クロロカルボニル）−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００３０８４９５６に記載）１５．０ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を室温で３時間攪拌する。この媒体をジクロロメタンで希釈し、この有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下で濃縮後、得られた固体をエタノール中に採取し、ろ過して、エタノールで洗浄し、オレンジ色の粉末１６．２ｇ（６１％）を得る。
ＭＨ＋＝５４１．５、融点：２１４℃
【０１７８】
段階Ｅ：メチル２−アミノ−５−｛［８−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝ベンゾアート
メタノール１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌ中のメチル５−｛［８−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート０．９０ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム１．１５ｇ（８．３３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２０時間攪拌する。形成された黄色の沈殿物をろ過し、水で十分洗浄して、乾燥させ、黄色の粉末０．６１ｇ（８３％）を得る。
ＭＨ＋＝４４５．５、融点：１７４℃
【０１７９】
段階Ｆ：メチル２−アミノ−５−［（８−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート
アルゴン下で室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中のパラジウム炭素（１０％）１．０ｇの存在下において、メチル２−アミノ−５−｛［８−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝ベンゾアート２．０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム０．４２ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間攪拌する。混合物を窒素下でろ過し、濃縮乾固して、赤色の油状物１．５１ｇを得る。生成物が、空気に触れて分解する。
ＭＨ＋＝３５５．３
【０１８０】
段階Ｇ：３，３’｛３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン−１，２０−ジイルビス［オキシ（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−８，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（メチル６−アミノベンゾアート）
テトラヒドロフラン１２ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−［（８−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート１．３０ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、カリウムヘキサメチルジシリルアミド８．０ｍｌ（４．０２ｍｍｏｌ）（トルエン中０．５Ｍ溶液）を滴下する。赤色の沈殿物形成を観察する。混合物を室温に戻し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌを添加し、続いて１，２０−ジヨード−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン（実施例Ｒ１）１．０ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を４０℃で１８時間攪拌する。反応媒体を塩酸溶液（１Ｍ）中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン）、得られた残留物を精製する。緑色の固体０．９２ｇ（５０％）を得る。
ＭＨ＋＝９９９．８、融点：１９９℃
【０１８１】
段階Ｈ：３，３’−｛３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン−１，２０−ジイルビス［オキシ（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−８，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
１−メチル−２−ピロリジノン４．５ｍｌ中における上記の段階Ｅで得られた二量体０．４５ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）１．３５ｍｌを添加する。溶液を室温で２時間攪拌する。反応媒体をアセトン１５０ｍｌ中に注ぐ。黄色の沈殿物をろ過し、乾燥させ、黄色の粉末３５６ｍｇ（ジナトリウム塩、１．５Ｈ２Ｏ）を得る。
【０１８２】
融点：２６５℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：８．６１（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ），７．３０−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ），６．５３−６．６１（４Ｈ，ｍ），６．３８（２Ｈ，ｄｄ），４．２０−４．２５（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．６３−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．４７−４．５７（１６Ｈ，ｍ），１．９４（６Ｈ，ｓ）。
【０１８３】
（実施例２から６）
実施例１の段階Ｇ及びＨに記載の工程に従うことにより、適切な二ヨウ化誘導体（実施例Ｒ２からＲ６）とメチル２−アミノ−５−［（８−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（実施例１の段階Ｆ）の二量化によって実施例２から６を調製する。
【０１８４】
（実施例７）
３，３’−｛ウンデカン−１，１１−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−８，３−ジイル）｝カルボニル］ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ：メチル２−アミノ−５−｛［８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝ベンゾアート
アルゴン下で−２０℃にて、テトラヒドロフラン１５ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−［（８−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（実施例１の段階Ｆ）１．５０ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、カリウムヘキサメチルジシリルアミド（トルエン中０．５Ｍ溶液）５．４ｍｌ（９．３１ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセタート０．６９ｍｌ（４．６６ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を２時間攪拌し、室温に戻す。反応媒体を飽和硫酸水素カリウム水溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン／メタノール勾配＝１００／０から９０／１０）、得られた油状物を精製する。黄色の粉末１．２６ｇ（６４％）を得る。
ＭＨ＋＝４６９．５、融点：１８８℃
【０１８５】
段階Ｂ：（｛３−［４−アミノ−３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−８−イル｝オキシ）酢酸
トリフルオロ酢酸４．４４ｍｌ及びジクロロメタン７ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−｛［８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝ベンゾアート０．６８ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌する。室温で４８時間攪拌した後、反応媒体を濃縮乾固し、得られた赤色の固体をエチルエーテル中で取り出す。懸濁液中の固体をろ過し、真空下で５０℃にて乾燥させ、オレンジ色の粉末０．５８ｇ（９５％）を得る。
ＭＨ＋＝４１３．４、融点：１６４℃
【０１８６】
段階Ｃ：３，３’−｛ウンデカン−１，１１−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−８，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（メチル６−アミノベンゾアート）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ中の（｛３−［４−アミノ−３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−８−イル｝オキシ）酢酸０．６６ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン０．３３ｍｌ（２．３８ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）０．５６ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）、続いて１，１１−ジアミノウンデカン０．１４８ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。アルゴン下において、反応混合物を室温で３日間攪拌し、酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固する。Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｒ）  ＬＨ２０ゲル上の立体排除クロマトグラフィーにより（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、得られた固体を精製し、黄色の粉末０．１８ｇ（２３％）を得る。
ＭＨ＋＝９７５．５
【０１８７】
段階Ｄ：３，３’−｛ウンデカン−１，１１−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−８，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）
１−メチル−２−ピロリジノン１ｍｌ中における上記の段階Ｃで得られた二量体０．１７ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．３５ｍｌを添加する。溶液を室温で３日間攪拌する。反応媒体を硫酸水素カリウム水溶液中へ注ぐ。黄色の沈殿物をろ過し、乾燥させ、Ｃ８  Ｋｒｏｍａｓｙｌ  １０μゲル上のＦＰＬＣクロマトグラフィーにより［メタノール／０．０１７Ｍ酢酸アンモニウム水溶液／アセト二トリルの勾配＝５／９５／０から４５／５／５０］精製する。黄色の粉末２８ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝９４７．７
【０１８８】
段階Ｅ
メタノール３ｍｌ中における上記の段階Ｄで得られたジカルボン酸２７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）６０μｌを添加する。溶液を濃縮し、得られた固体をアセトンで取り出す。不溶性物質をろ過し、真空下で５０℃にて乾燥させ、黄色の粉末１７ｍｇ（ジナトリウム塩、水３．５ｍｏｌ）を得る。
【０１８９】
融点：２２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：８．６１（２Ｈ，ｄ），８．１４（２Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｔ），７．５０−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ），６．５３−６．６０（４Ｈ，ｍ），６．３５（２Ｈ，ｄｄ），４．６７（４Ｈ，ｓ），３．８１（６Ｈ，ｓ），３．１８（４Ｈ，ｄｄ），１．９６（６Ｈ，ｓ），１．４０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．２０−１．３０（１４Ｈ，ｍ）。
【０１９０】
（実施例８）
３，３’−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス｛オキシ［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１−ジイル］｝）二安息香酸のジナトリウム塩
段階Ａ：メチル３，３’−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス｛オキシ［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１−ジイル］｝）ベンゾアート
０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中のメチル３−［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−８−ヒドロキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］ベンゾアート（特許出願ＦＲ０５０２５９０に記載）１．６ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（油中の分散液として６０％）０．２ｇ（４．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて１０分後、１，１７−ジヨード−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン（実施例Ｒ２）を添加する。混合物を６０℃で６時間攪拌する。反応媒体を塩酸溶液（０．１Ｍ）中に注ぐ。沈殿物をろ過し、水で洗浄して、次いで５０℃にて真空下で乾燥させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン／アセトンの勾配＝９５／５から７５／２５）精製した後、黄色の粉末０．６ｇ（２９％）を得る。
ＭＨ＋＝１０８１．７、融点：８０．２℃
【０１９１】
段階Ｂ：３，３’−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス｛オキシ［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１−ジイル］｝）二安息香酸
水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．９２ｍｌ及びジメチルスルホキシド７．４ｍｌ中における上記の段階Ａで得られた二量体０．４ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で５分間加熱する。冷却後、硫酸水素カリウム０．１３ｇを含有する水２００ｍｌ中へこの溶液を流し入れる。得られた沈殿物をろ過し、洗浄して、５０℃にて真空下で乾燥させる。黄色の粉末０．３６ｇ（９２％）を得る。
ＭＨ＋＝１０５３．４
【０１９２】
段階Ｃ
メタノール３０ｍｌ中における上記の段階Ｂで得られた二量体０．３２３ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．６０ｍｌを添加する。溶液を室温で３０分間攪拌する。得られた固体をアセトン中に採取し、ろ過して、５０℃にて真空下で乾燥させ、黄色の粉末０．３３ｇ（ジナトリウム塩、水５ｍｏｌ）を得る。
【０１９３】
融点：２０９．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：９．３３（２Ｈ，ｄ），８．４４（２Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｓ），８．１３（２Ｈ，ｄ），７．８７（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ），７．０３（２Ｈ，ｄｄ），６．７１（４Ｈ，ｍ），５．７９（４Ｈ，ｓ），４．２０−４．３０（４Ｈ，ｍ），３．９０（６Ｈ，ｓ），３．７０−３．８５（４Ｈ，ｄｄ），３．３０−３．５０（１６Ｈ，ｍ）。
【０１９４】
（実施例９）
実施例８の段階ＡからＣに記載の工程に従うことにより、適切な二ヨウ化誘導体（実施例Ｒ２）と（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（８−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノン（メチル３−［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−８−ヒドロキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］ベンゾアートの調製に対する特許出願ＷＯ２００６／０９７６２５に記載のプロトコールを応用することにより得られる化合物）の二量化によって実施例９を調製する。
【０１９５】
（実施例１０）
［３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス（オキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３−ジイル）］ビス［（４−アミノ−３−メトキシフェニル）メタノン］ヒドロクロリド
段階Ａ：［３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス（オキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３−ジイル）］ビス［（４−アミノ−３−メトキシフェニル）メタノン］
実施例８の段階Ａに記載の工程に従うことにより、１，１７−ジヨード−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン（実施例Ｒ２）とともに（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（８−ヒドロキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノン（特許出願ＷＯ２００６０９７６２５に記載）から実施例１０を調製する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン／アセトンの勾配＝９０／１０から７０／３０）精製後、黄色の粉末０．９３ｇ（２７％）を得る。
ＭＨ＋＝８１３．５
【０１９６】
段階Ｂ
メタノール６ｍｌ中における上記の段階で得られた二量体０．２５ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、塩化水素エチルエーテル（１Ｍ）０．９２ｍｌを添加する。混合物を濃縮乾固し、固体をエチルエーテル中に採取して、生成物をろ過し、真空下で５０℃にて乾燥させ、黄色の粉末０．２２ｇ（ジヒドロクロリド、水５ｍｏｌ）を得る。
【０１９７】
融点：２０９℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：９．２３（２Ｈ，ｄ），８．２１（２Ｈ，ｄｄ），７．９０（２Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄｄ），６．８０（２Ｈ，ｄ），６．７１（２Ｈ，ｄ），４．００−５．００（４Ｈ，広幅ｓ），４．３０−４．３５（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（８Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（１２Ｈ，ｍ）。
【０１９８】
（実施例１１）
３，３’−｛３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン−１，２０−ジイルビス［オキシ（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−６，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ：５−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシメチル）ピリジン
メタノール１５０ｍｌへナトリウム６．４ｇ（０．２８ｍｏｌ）を添加することにより調製されるナトリウムメトキシドの溶液へ、メタノール１５０ｍｌ中の５−ベンジルオキシ−２−クロロメチルピリジン（ＣＡＳ１２７５９０−９０−３；Ｄ．Ｉ．Ｓｃｏｐｅｓ，Ｎ．Ｆ．Ｎｏｒｍａｎ，Ｄ．Ｅ．Ｂａｙｓ，Ｄ．Ｂｅｌｔｏｎ，Ｊ．Ｂｒａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９２，３５，４９０−５０１）５０ｇ（０．２１ｍｏｌ）の溶液を添加する。窒素下で３時間の還流後、溶液を濃縮乾固する。得られた油状物を酢酸エチル中で取り出す。溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮乾固する。茶色の油状物４６ｇ（９４％）を得る。
ＮＨ＋＝２３０．１
【０１９９】
段階Ｂ：６−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン
室温にて、エタノール２５０ｍｌ中の臭化リチウム２２ｇ（０．２５ｍｏｌ）及びクロロアセトン２０ｍｌ（０．２５ｍｏｌ）の懸濁液へ、メタノール１０ｍｌ中の５−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシメチル）ピリジン２２．５ｇ（０．０９８ｍｏｌ）の溶液を室温で滴下する。混合物を１７時間還流し、次いで濃縮乾固する。この混合物を酢酸エチル中に採取し、水で抽出する。四級化されたピリジンを含有する水相を酢酸エチルで洗浄し、次いで濃縮乾固する。
【０２００】
茶色の油状物を得て、アセトニトリル４００ｍｌ及びエタノール１３ｍｌの混合物中で可溶化する。溶液を還流した後、トリエチルアミン４１ｍｌ（０．３０ｍｏｌ）を滴下する。混合物を還流で２時間３０分維持する。反応媒体を均質の濃茶色である。この媒体を濃縮し、次いで酢酸エチルで取り出し、水で洗浄して、その後飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮乾固する。緑がかった茶色の固体１２．８ｇを得て、この固体を後続の段階でそのまま使用する。
ＭＨ＋＝２６８．１
【０２０１】
段階Ｃ：６−｛［６−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝−２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン
ジクロロメタン１６０ｍｌ中の６−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン１２．８ｇ（４７．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下で室温にて、トリエチルアミン１０ｍｌ（７１．８ｍｍｏｌ）及び４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボニルクロリド１５ｇ（５２．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。反応媒体を２時間攪拌し、次いでろ過する。得られた固体をジクロロメタンで洗浄し、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄して、乾燥させる。オレンジ色の粉末１７．８ｇ（８３％）を得る。
ＭＨ＋＝５１７．３、融点：２２４．６℃（分解）
【０２０２】
段階Ｄ：２−アミノ−５−［（６−ベンジルオキシ−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸
室温にて、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１５ｍｌ中の６−｛［６−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝−２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン２．０ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水６ｍｌ中の水酸化カリウム２．１７ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を４時間還流する。冷却後、反応媒体を塩酸水溶液（０．１Ｍ）中に注ぐ。形成された沈殿物をろ過し、水で十分に洗浄し、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄する。真空下で５０℃にて乾燥させた後、黄色の粉末１．１５ｇ（７０％）を得る。
ＭＨ＋＝４３１．４、融点：２４６℃（分解）
【０２０３】
段階Ｅ：メチル２−アミノ−５−［（６−ベンジルオキシ−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．０ｍｌ中における上記の段階Ｅで得られたカルボン酸１．１９ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．５ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ヨウ化メチル０．３４ｍｌ（５．５３ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を窒素下で室温にて４時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぐ。形成された沈殿物をろ過し、水で十分洗浄し、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄して、乾燥後、黄色の粉末０．９６ｇ（９０％）を得る。
ＭＨ＋＝４４５．２、融点：１８９℃（分解）
【０２０４】
段階Ｆ：メチル２−アミノ−５−［（６−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−［（６−ベンジルオキシ−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート０．９５ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム０．２１ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素０．１９ｇの混合物を室温で４時間攪拌する。次いで、この混合物をろ過し、濃縮乾固する。得られた固体をジイソプロピルエーテルで取り出し、次いでろ過して、黄色の粉末０．６４ｇ（８５％）を得る。
ＭＨ＋＝３５５．３、融点：２１６℃
【０２０５】
段階Ｇ：３，３’−｛３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン−１，２０−ジイルビス［オキシ（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−６，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（メチル６−アミノベンゾアート）
−４０℃にて、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−［（６−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート０．７７ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ）５．６８ｍｌ（２．８４ｍｍｏｌ）を添加する。沈殿物を形成する。反応媒体を室温に戻し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ及び１，２０−ジヨード−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン（実施例Ｒ１）０．６４ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を６０℃で２４時間加熱する。水１００ｍｌ中の硫酸水素カリウム０．９ｇの溶液中へ、反応媒体を流し入れ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（トルエン／酢酸エチルの勾配＝１００／０から０／１００）、得られた茶色の油状物を精製する。黄色の粉末０．３５ｇ（２４％）を得る。
ＭＨ＋＝９９９．４、融点：８０℃
【０２０６】
段階Ｈ
メタノール０．５ｍｌ中における上記の段階Ｆで得られた二量体０．２０ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．４１ｍｌを添加する。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで濃縮乾固する。得られた固体をアセトン中に採取し、ろ過して、真空下で５０℃にて乾燥させ、黄色の粉末０．１４ｇ（ジナトリウム塩、水７．４ｍｏｌ）を得る。
【０２０７】
融点：１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：８．８９（２Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．４０−８．１０（４Ｈ，広幅ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ），６．８６（２Ｈ，ｄｄ），６．５８（２Ｈ，ｄｄ），４．００−４．１０（４Ｈ，ｍ），３．８１（６Ｈ，ｓ），３．７０−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．６５（２０Ｈ，ｍ），１．９４（６Ｈ，ｓ）。
【０２０８】
（実施例１２から１６）
実施例１１の段階ＦからＨに記載の工程に従うことにより、適切な二ヨウ化誘導体（実施例Ｒ２からＲ６）とメチル２−アミノ−５−［（６−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（実施例１１の段階Ｅ）の二量化によって実施例１２から１６を調製する。
【０２０９】
（実施例１７から２０）
実施例１１の段階ＦからＨに記載の工程に従うことにより、適切な二ヨウ化誘導体（実施例Ｒ６及びＲ５）とメチル２−アミノ−５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メトキシインドリジン−３−イル］カルボニル｝ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００３／０８４９５６に記載のプロトコールを応用することにより得られる化合物）の二量化によって実施例１７及び１８を調製し、メチル２−アミノ−５−｛［２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メトキシインドリジン−３−イル］カルボニル｝ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００３／０８４９５６に記載のプロトコールを応用することにより得られる化合物）の二量化によって実施例１９及び２０を調製する。
【０２１０】
（実施例２１）
３，３’−｛３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン−１，２０−ジイルビス［オキシ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
実施例１の段階Ｆ及びＧに記載の工程に従うことにより、１，２０−ジヨード−３，６，９，１２，１５，１８−イコサン（実施例Ｒ１）とメチル２−アミノ−５−［（１−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００３０８４９５６に記載）の二量化によって実施例２１を調製する。ジナトリウム塩を得る（５．５Ｈ２Ｏ）。
【０２１１】
融点：２２４℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：９．０６（２Ｈ，ｄ），８．１４（２Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．５０−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ），６．９７（２Ｈ，ｄｄ），６．７３（２Ｈ，ｄｄ），６．５８（２Ｈ，ｄ），４．０５−４．１５（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（２０Ｈ，ｍ），１．９７（６Ｈ，ｓ）。
【０２１２】
（実施例２２）
３，３’−｛３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス［オキシ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ：３，３’−｛３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス［オキシ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（メチル６−アミノベンゾアート）
アルゴン下で０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４ｍｌ中における室温の水素化ナトリウム（油中の分散液として６０％）１４８ｍｇ（３．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、メチル２−アミノ−５−［（１−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート１．１０ｇ（３．３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの１，１７−ジヨード−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン（実施例Ｒ２）０．８５ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で３時間攪拌する。反応媒体を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。沈殿による分離後、有機相を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配＝７０／３０から４０／６０）、得られた残留物を精製する。黄色の粉末０．８２ｇ（６０％）を得る。
ＭＨ＋＝８９５．６
【０２１３】
段階Ｂ：３，３’−｛３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジイルビス［オキシ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）
メタノール４ｍｌ及び１，４−ジオキサン２ｍｌ中における上記の段階Ａで得られた二量体０．５０ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）１．３３ｍｌを添加する。溶液を８０℃で４時間加熱する。溶液を濃縮乾固する。得られた残留物を水中で溶解する。硫酸水素カリウム０．２ｇを添加する。形成された黄色の沈殿物をろ過し、乾燥させ、黄色の粉末０．４２ｇ（８７％）を得る。
ＭＨ＋＝８６７．５
【０２１４】
段階Ｃ
メタノール５０ｍｌ中における上記の段階Ｂで得られたジカルボン酸０．３７ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．８５ｍｌを添加することにより、生成物を塩化する。溶液を濃縮乾固し、次いで得られた固体をアセトン中に採取し、ろ過して、真空下で５０℃にて乾燥させる。黄色の粉末０．３６ｇ（９３％）（ジナトリウム塩、４Ｈ２Ｏ）を得る。
【０２１５】
融点：１６５．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：９．０９（２Ｈ，ｄ），８．１６（２Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ），７．００−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄｄ），６．７３（２Ｈ，ｄｄ），６．６１（２Ｈ，ｄ），４．０５−４．１５（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．７０（２０Ｈ，ｍ），２．００（６Ｈ，ｓ）。
【０２１６】
（実施例２３から２９）
実施例２２の段階ＡからＣに記載の工程に従うことにより、適切なアルキル化剤（実施例Ｒ３からＲ９）とメチル２−アミノ−５−［（１−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００３０８４９５６に記載）の二量化によって実施例２３から２９を調製する。
【０２１７】
（実施例３０）
３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレンメチレンオキシ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ：メチル２−アミノ−５−［（１−｛［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］オキシ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート
テトラヒドロフラン１２ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−［（１−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート０．８０ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、−２０℃にて、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド５．４３ｍｌ（２．７１ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、テトラヒドロフラン２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［３−（ブロモメチル）フェノキシ］アセタート（特許出願ＷＯ２００４０１４３６６に記載のＣＡＳ１７６６７３−５９−９）１．４９ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで、混合物を４０℃で１２時間加熱する。反応媒体を飽和硫酸水素カリウム水溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（トルエン／酢酸エチルの勾配＝１００／００から６０／４０）精製した後、黄色の油状物０．９２ｇ（６１％）を得る。
ＭＨ＋＝５４３．３
【０２１８】
段階Ｂ：｛３−［（｛３−［４−アミノ−３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−２−メチルインドリジン−１−イル｝オキシ）メチル］フェノキシ｝酢酸
室温にて、トリフルオロ酢酸３．０ｍｌ及びジクロロメタン１６ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−［（１−｛［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］オキシ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート０．８７ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌する。反応媒体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで洗浄する。水相を飽和硫酸水素カリウム水溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。緑色の固体０．６９ｇ（８８％）を得る。
ＭＨ＋＝４８９．２
【０２１９】
段階Ｃ：３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレンメチレンオキシ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（メチル６−アミノベンゾアート）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の｛３−［（｛３−［４−アミノ−３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−２−メチルインドリジン−１−イル｝オキシ）メチル］フェノキシ｝酢酸の溶液へ、アルゴン下で０℃にて、トルエチルアミン０．４ｍｌ（２．８７ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ０．６７ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、エタン−１，２−ジアミン５０μｌ（０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を室温で４８時間攪拌する。反応媒体を飽和硫酸水素カリウム水溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｒ）  ＬＨ２０ゲル上の立体排除クロマトグラフィーにより（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、得られた固体を精製して、黄色の粉末２６２ｍｇ（３６％）を得る。
ＭＨ＋＝１００１．４
【０２２０】
段階Ｄ：３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレンメチレンオキシ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）
１−メチル−２−ピロリジノン６ｍｌ中における上記の段階Ｅで得られた二量体２５７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．６７ｍｌを添加する。溶液を室温で３日間攪拌する。硫酸水素カリウム９９ｍｇを含有する水１００ｍｌ中に反応媒体を注ぐ。沈殿物を限外ろ過により単離し、乾燥させる。Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｒ）  ＬＨ２０ゲル上の立体排除クロマトグラフィーにより（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、残留物を精製する。黄色の粉末１９３ｍｇ（７６％）を得る。
ＭＨ＋＝９７３．７
【０２２１】
段階Ｅ
メタノール２０ｍｌ中における上記の段階で得られたジカルボン酸１８５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化ナトリウムのモル溶液０．３７ｍｌを添加することにより、生成物を塩化する。溶液を濃縮乾固し、次いで、得られた固体をアセトン中に採取し、ろ過し、真空下で５０℃にて乾燥させる。黄色の粉末１１３ｍｇ（ジナトリウム塩、３Ｈ２Ｏ、１アセトン）を得る。
【０２２２】
融点：２９５．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：９．６１（２Ｈ，広幅ｓ），９．０２（２Ｈ，ｄ），８．１６（２Ｈ，ｄ），７．４２（４Ｈ，ｄｄ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ），７．１１（２Ｈ，ｄ），７．０２（２Ｈ，ｓ），７．００−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），６．８９（４Ｈ，ｄｄｄ），６．６１−６．７０（４Ｈ，ｍ）、４．９９（４Ｈ，ｓ），４．５１（４Ｈ，ｓ），３．２５−３．３５（４Ｈ，ｍ），１．９６（６Ｈ，ｓ）。
【０２２３】
（実施例３１及び３２）
実施例３０の段階ＣからＥに記載の工程に従うことにより、適切な市販のジアミンと（｛３−［４−アミノ−３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−２−メチルインドリジン−１−イル｝オキシ）酢酸（特許出願ＷＯ２００３０８４９５６に記載）の二量化によって実施例３１及び３２を調製する。
【０２２４】
（実施例３３）
３，３’−｛３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１，１４−ジイルビス［イミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ
アルゴン下で０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の水素化ナトリウム（油中の分散液として６０％）０．１５ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート（特許出願ＷＯ２１００３０８４９５６に記載）１．６０ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。１０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の１，１４−ジヨード−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン（実施例Ｒ３）０．８７ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２０時間攪拌する。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン／メタノールの勾配＝１００／０から９８／２）、得られた残留物を精製する。黄色の粉末１．１５ｇ（５８％）を得る。
ＭＨ＋＝１０４９．４、融点：１０４℃
【０２２５】
段階Ｂ：３，３’−｛３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１，１４−ジイルビス［イミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（メチル６−アミノベンゾアート）
ジクロロメタン１０ｍｌ及びトリフルオロ酢酸３ｍｌ中における上記の段階Ａで得られた二量体１．０６ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の溶液。溶液を室温で２時間攪拌する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に流し入れ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（酢酸エチル／メタノールの勾配＝１００／０から９７／３）、得られた残留物を精製する。オレンジ色の粉末０．６７ｇ（７８％）を得る。
ＭＨ＋＝８４９．３、融点：６６℃
【０２２６】
段階Ｃ：３，３’−｛３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１，１４−ジイルビス［イミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（メチル６−アミノ安息香酸）
１，４−ジオキサン４ｍｌ中の水酸化ナトリウム（１Ｍ）１．５１ｍｌの存在下において、上記の段階Ｂで得られた二量体０．６４ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を１７時間還流する。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、水中で溶解する。硫酸水素カリウム２２６ｍｇの添加後、オレンジ色の沈殿物を得て、この沈殿物をろ過し、水で十分洗浄して、次いで真空下で５０℃にて乾燥させ、オレンジ色の粉末０．５４ｇ（６０％）を得る。
【０２２７】
段階Ｄ
メタノール２０ｍｌ中の０．４８ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）１．１７ｍｌを添加することにより、最終生成物をジナトリウム塩の形態で塩化する。溶液を濃縮乾固する。固体をアセトン中に採取し、ろ過し、乾燥させ、赤色の粉末０．４６ｇ（６１％）を得る（ジナトリウム塩、４Ｈ２Ｏ）。
【０２２８】
融点：１９３℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：９．１１（２Ｈ，ｄ），８．１４（２Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄｄ），７．００−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄｄ），６．６７（２Ｈ，ｄｄ），６．６０（２Ｈ，ｄ），３．９０−４．１０（２Ｈ，広幅ｓ），３．５０−３．６０（１２Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ，ｔ），３．０５−３．１５（４Ｈ，ｍ），１．９７（６Ｈ，ｓ）。
【０２２９】
（実施例３４）
３，３’−｛オクタン−１，８−ジイルビス［オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ：メチル５−［（１−｛［３−（アセチルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−アミノベンゾアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の３−アセトキシ安息香酸０．６１ｇ（３．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、室温にて、トリエチルアミン０．９５ｍｌ（６．８０ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ１．５０ｇ（３．４０ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−［（１−アミノ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００３０８４９５６に記載）１．０ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体をアルゴン下で１６時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた固体をアセトン中に採取し、次いでろ過して、乾燥させる。緑色がかった黄色の粉末０．８６ｇ（５７％）を得る。
ＭＨ＋＝４８６．３、融点：２１０℃
【０２３０】
段階Ｂ：メチル２−アミノ−５−（｛１−［（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート
メタノール１６ｍｌ中のメチル５−［（１−｛［３−（アセチルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−アミノベンゾアート０．８０ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水４ｍｌ中で溶解された炭酸カリウム０．４６ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を室温で１時間攪拌し、この媒体が、徐々に均質化する。この媒体を酢酸エチルで希釈し、塩酸のモル溶液で酸性化する。二つの相を分離する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた固体をエチルエーテル中に採取し、次いでろ過して、乾燥させる。緑がかった黄色の粉末０．６１ｇ（８４％）を得る。
ＭＨ＋＝４４４．３、融点：２７８℃
【０２３１】
段階Ｃ：３，３’−｛オクタン−１，８−ジイルビス［オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（メチル６−アミノベンゾアート）
室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の水素化ナトリウム（油中の分散液として６０％）７１ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、アルゴン下において、メチル２−アミノ−５−（｛１−［（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート０．７２ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、１，８−ジヨードオクタン０．３０ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃で７２時間加熱する。反応媒体を飽和硫酸水素カリウム水溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水に次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で溶解し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｒ）  ＬＨ２０ゲル上の立体排除クロマトグラフィーにより（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）精製する。黄色の粉末０．５０ｇ（６１％）を得る。
ＭＨ＋＝９８３．４、融点：２１３℃
【０２３２】
段階Ｄ
メタノール５ｍｌ中の前段階で得られたジカルボン酸１８５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．３８ｍｌを添加する。溶液を濃縮乾固し、次いで、得られた固体をアセトン中に採取して、ろ過し、乾燥させる。黄色の粉末１５２ｍｇ（ジナトリウム塩、５Ｈ２Ｏ、０．３５Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を得る。
【０２３３】
融点：２６３℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：９．９７（２Ｈ，ｓ），９．１２（２Ｈ，ｄ），８．２０（２Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．３６−７．４６（８Ｈ，ｍ），７．３０−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄｄ），７．０５（２Ｈ，ｄｄ），６．８１（２Ｈ，ｄｄ），６．６２（２Ｈ，ｄ），４．０７（４Ｈ，ｔ），１．９６（６Ｈ，ｓ），１．７０−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．３５−１．５５（８Ｈ，ｍ）。
【０２３４】
（実施例３５から４１）
実施例３４の段階Ｅ及びＦに記載の工程に従うことにより、適切なアルキル化剤（実施例Ｒ２からＲ６、Ｒ１０及びＲ１１）とメチル２−アミノ−５−（｛１−［（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート（実施例３４の段階Ｄ）の二量化によって実施例３５から４１を調製する。
【０２３５】
（実施例４２）
３，３’−｛（１，４−ジオキソブタン−１，４−ジイル）ビス［イミノエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ：３−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニルアセタート
ジクロロメタン６００ｍｌ中のアセトキシ安息香酸６５．０ｇ（０．３６ｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下で室温にて、トリエチルアミン９３ｍｌ（０．６６ｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）１６０ｇ（０．３６ｍｏｌ）を添加する。１０分後、ジクロロメタン２００ｍｌ中の２−（アミノメチル）ピリジン３２．５ｇ（０．３０ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下する。反応媒体を室温に戻し、次いで３時間攪拌する。
【０２３６】
反応媒体を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン）、得られた残留物を精製する。茶色のシロップ状物３６．０ｇ（４４％）を得て、このシロップ状物を後続の段階でそのまま使用する。
ＭＨ＋＝２７１．１
【０２３７】
段階Ｂ：３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド
メタノール３４０ｍｌ中の３−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニルアセタート（段階Ａ）１１．５ｇ（０．４３ｍｏｌ）の溶液へ、水８６ｍｌ中の炭酸カリウム１１．７ｇ（０．８５ｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で３時攪拌し、次いで濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル中に採取し、生成物を塩酸のモル溶液８５ｍｌで中和する。二つの相を分離する。水相を酢酸エチルで三回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空下での濃縮後に得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、ろ過する。乾燥後、白色の固体６．３ｇ（６５％）を得る。
ＭＨ＋＝２２９．１
【０２３８】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［ピリジン−２−イルメチル］アミノ］カルボニル｝フェノキシ）エチル］カルバマート
アルゴン下で０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０ｍｌ中の３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド１８．０ｇ（７８．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（油中の５５％分散液）３．９６ｇ（９０．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。１時間後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマート２３．０ｇ（０．１０ｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱する。反応媒体を水中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）、生成物を精製する。無色の油状物１９．０ｇ（６５％）を得る。
ＭＨ＋＝３７２．２
【０２３９】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［（２−メチルインドリジン−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）エチル］カルバマート
アセトニトリル１００ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）エチル］カルバマート１９．０ｇ（５１．１ｍｍｏｌ）、クロロアセトン７．１ｇ（７６．７ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム８．９ｇ（１０２ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流する。混合物を水中に注ぐ。水相を酢酸エチルで四回洗浄する。水相を濃縮し、緑色がかった油状物を得る。
【０２４０】
アセトニトリル１００ｍｌ中の四級化されたピリジンの溶液を還流し、次いでトリエチルアミン１７．８ｍｌ（０．１３ｍｏｌ）を添加する。アルゴン下で３時間の還流後、混合物を濃縮乾固する。混合物を水中に注ぎ、前記混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた茶色の油状物をシリカＨ（トルエン）上でろ過し、白色の固体８．９５ｇ（４３％）を得る。
ＭＨ＋＝４１０．５、融点：１２８℃
【０２４１】
段階Ｅ：ベンジル５−（｛１−［（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝ベンゾイル）アミノ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート
ジクロロメタン１８０ｍｌ中のベンジル５−（クロロカルボニル）−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート９．２７ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ピリジン４．４３ｍｌ（４３．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［（２−メチルインドリジン−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）エチル］カルバマート８．９５ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）を添加する。緑がかった色に変化した反応媒体を室温で１６時間攪拌する。この媒体を濃縮乾固し、残留物をジイソプロピルエーテル及びエタノール中で取り出す。懸濁液中の固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させる。黄色の粉末６．２９ｇ（３８％）を得る。
ＭＨ＋＝７５９．６
【０２４２】
段階Ｆ：ベンジル５−［（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート
ジクロロメタン４０ｍｌ中のベンジル５−（｛１−［（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝ベンゾイル）アミノ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート６．２８ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリフルオロ酢酸１６ｍｌ（０．２０ｍｏｌ）を添加する。室温で３０分間攪拌した後、反応媒体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１Ｌ中に注ぐ。沈殿物をろ過し、水で十分に洗浄し、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、黄色の粉末４．５ｇ（８２％）を得る。
ＭＨ＋＝６５９．５、融点：２１９℃
【０２４３】
段階Ｇ：３，３’−｛（１，４−ジオキソブタン−１，４−ジイル）ビス［イミノエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス｛６−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート｝
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌ中のスクシンアミド酸８２ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン０．４ｍｌ（２．９４ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（Ｒ）０．６２ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、ベンジル５−［（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート０．９２ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を室温で４８時間攪拌する。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、ろ過して、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥させ、オレンジ色の粉末０．４３ｇ（４４％）を得る。
ＭＨ＋＝１３９９．７、融点：２８１℃
【０２４４】
段階Ｈ：３，３’−｛（１，４−ジオキソブタン−１，４−ジイル）ビス［イミノエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス｛６−［（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸｝
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ中のパラジウム炭素（１０％）０．１０ｇの存在下において、３，３’−｛（１，４−ジオキソブタン−１，４−ジイル）ビス［イミノエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス｛ベンジル６−［トリフルオロアセチル］アミノ］ベンゾアート｝０．４２ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム０．１１ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌する。混合物をろ過し、濃縮乾固して、黄色の固体３７０ｍｇ（定量）を得る。
ＭＨ＋＝１２１９．５
【０２４５】
段階Ｉ：３，３’−｛（１，４−ジオキソブタン−１，４−ジイル）ビス［イミノエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）
メタノール１０ｍｌ中における上記の段階Ｂで得られた二量体３６５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）１．１７ｍｌを添加する。溶液を室温で１時間攪拌する。反応媒体を飽和硫酸水素カリウム水溶液中に注ぐ。得られた沈殿物をろ過し、乾燥させた後、緑色の粉末２７０ｍｇ（８８％）を得る。
ＭＨ＋＝１０２７．７
【０２４６】
段階Ｊ
水５ｍｌ中の水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．５０ｍｌを含有する溶液へ、上記で得られたジカルボン酸２６４ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を添加することにより、最終生成物をナトリウム塩形態で塩化する。溶液を凍結乾燥させる。凍結乾燥物をアセトン中に採取し、ろ過し、乾燥させ、黄色の粉末２５０ｍｇ（ジナトリウム塩、５Ｈ２Ｏ）を得る。
【０２４７】
融点：３４３℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：１０．００（２Ｈ，ｓ），９．１３（２Ｈ，ｄ），８．２２（４Ｈ，ｓ），７．６５（３Ｈ，ｓ），７．５６−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ），７．０６（２Ｈ，ｄｄ），７．００−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄｄ），６．６３（２Ｈ，ｄ），４．０５−４．１５（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（４Ｈ，ｍ），２．３９（４Ｈ，ｓ），１．９７（６Ｈ，ｓ）。
【０２４８】
（実施例４３）
３，３’−｛カルボニルビス［イミノエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ：３，３’−｛カルボニルビス［イミノエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス｛ベンジル６−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート｝
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中のベンジル５−［（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート（実施例４２の段階Ｆ）０．９２ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート０．１８ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。得られた沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥させ、黄色の粉末０．４９ｇ（５３％）を得る。
ＭＨ＋＝１３４６．６
【０２４９】
段階Ｂ：３，３’−｛カルボニルビス［イミノエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）
１−メチル−２−ピロリジノン１．５ｍｌ中における上記の段階Ａで得られた二量体３００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）１．４５ｍｌを添加する。溶液を室温で１６時間攪拌する。硫酸水素カリウム１２０ｍｇを含有する水１００ｍｌ中へ、反応媒体を注ぐ。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄して、乾燥させ、オレンジがかった黄色の粉末１５５ｍｇ（７３％）を得る。
ＭＨ＋＝９７１．５
【０２５０】
段階Ｃ
最終生成物をジナトリウム塩形態で塩化する。水２６ｍｌ中の水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．５１ｍｌを含有する溶液へ、上記の段階Ｂで得られたジカルボン酸２５０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。溶液を濃縮乾固する。固体をアセトン中に採取し、ろ過して、乾燥させ、黄色の粉末２２０ｍｇ（ジナトリウム塩、４Ｈ２Ｏ）を得る。
【０２５１】
融点：３５４−３５９℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：１０．０２（２Ｈ，ｓ），９．１４（２Ｈ，ｄ），８．２４（２Ｈ，ｓ），７．６４−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｄｄ），７．００−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄｄ），６．５５−６．７０（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．４０（４Ｈ，ｍ），１．９７（６Ｈ，ｓ）。
【０２５２】
（実施例４４）
３，３’−エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）アセタート
アルゴン下で０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍｌ中の水素化ナトリウム（油中の５５％分散液）４．５ｇ（０．１０ｍｏｌ）の懸濁液へ、３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（実施例４２の段階Ｂ）２３．８ｇ（０．１０ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、続いて１０分後、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセタート１５．４ｍｌ（０．１０ｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間攪拌する。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、水で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。白色の固体をジイソプロピルエーテル中に採取し、ろ過して、乾燥させ、ベージュ色の粉末２６．３ｇ（７４％）を得る。
ＭＨ＋＝３４３．２
【０２５３】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［（２−メチルインドリジン−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）アセタート
アセトニトリル１００ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）アセタート２６．０ｇ（７５．９ｍｍｏｌ）、クロロアセトン６．６５ｍｌ（８３．５ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム７．９ｇ（９１．１ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流する。混合物を室温に冷却し、水１１０ｍｌ及び酢酸エチルを添加する。二つの相を分離する。水相を酢酸エチルで二回洗浄する。
【０２５４】
炭酸カリウム２６．２ｇ（０．１９ｍｏｌ）を水相に添加する。アルゴン下において、溶液を９０℃で３時間加熱する。この溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。ベージュ色の固体７．０ｇを得て、この固体をアシル化段階でそのまま使用する。
ＭＨ＋＝３８１．５
【０２５５】
段階Ｃ：ベンジル５−［（１−｛［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート
ジクロロメタン６０ｍｌ中のベンジル５−（クロロカルボニル）１−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００３０８４９５６に記載）１３．０ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、アルゴン下において、ジクロロメタン１００ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［（２−メチルインドリジン−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）アセタート１２．４ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）及びピリジン２．７７ｍｌの溶液を滴下する。即座に緑色に変化する反応媒体を室温で１９時間攪拌する。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぐ。沈殿による分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた固体をシリカ上に吸着させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝９５．５）精製する。黄色の粉末９．０ｇ（３８％）を得る。
ＭＨ＋＝７３０．５、融点：２００℃
【０２５６】
段階Ｄ：（３−｛［（３−｛３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル｝−２−メチルインドリジン−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）酢酸
室温にて、ジクロロメタン５５ｍｌ中のベンジル５−［（１−｛［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート７．９５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリフルオロ酢酸１７ｍｌ（０．２２ｍｏｌ）を添加する。混合物が速やかに均質化する。溶液を３時間攪拌し、濃縮乾固する。得られた固体をエチルエーテルで取り出し、ろ過して、乾燥させる。オレンジ色の粉末７．２５ｇ（９９％）を得る。
ＭＨ＋＝６７４．４、融点：２３９．５℃
【０２５７】
段階Ｅ：３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキオエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス｛ベンジル６−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート｝
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．５ｍｌ中の（３−｛［（３−｛３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル｝−２−メチルイドリジン−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）酢酸１．４ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下で０℃にて、トリエチルアミン０．３ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（Ｒ）０．９６ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、エタン−１，２−ジアミン７０μｌ（１．０４ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を室温で２４時間攪拌し、この媒体の粘性が増し、ゲルを得る（１時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．５ｍｌを添加する。）。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。沈殿物を形成し、この沈殿物をろ過して、水、エタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。黄色の粉末０．７２ｇを得る。
ＭＨ＋＝１３７１．６
【０２５８】
段階Ｆ：３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）
１−メチル−２−ピロリジノン４ｍｌ中における上記の段階Ｅで得られた二量体３１６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（２Ｍ）０．５２ｍｌ（１．０４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で３日間攪拌する。反応媒体をアセトン中に注ぐ。得られた沈殿物をろ過し、次いで水１００ｍｌ中で溶解して、そこへ炭酸水素カリウム１４０ｍｇを添加する。混合物を凍結乾燥させる。Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｒ）  ＬＨ２０ゲル上の立体排除クロマトグラフィーにより（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、得られた残留物を精製する。黄色の粉末１５３ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝９９９．６
【０２５９】
段階Ｇ
メタノール１．５ｍｌ中の前段階Ｆで得られたジカルボン酸１５３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化ナトリウムのモル溶液０．３０ｍｌを添加する。溶液を濃縮乾固し、次いで、得られた固体をアセトン中に採取して、ろ過し、乾燥させる。黄色の粉末１５５ｍｇ（ジナトリウム塩、５Ｈ２Ｏ）を得る。
【０２６０】
融点：３４９−３５４℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：１０．０２（２Ｈ，ｓ），９．１３（２Ｈ，ｄ），８．２６（２Ｈ，ｔ），８．１８（２Ｈ，ｓ），７．６７−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ），７．０６（２Ｈ，ｄｄ），７．００−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄｄ）、６．６６（２Ｈ，ｄ），４．５９（４Ｈ，ｓ），３．１０−３．２０（４Ｈ，ｍ），１．９７（６Ｈ，ｓ）。
【０２６１】
（実施例４５から４７）
実施例４４の段階ＥからＧに記載の工程に従うことにより、適切な市販のジアミンと（３−｛［（３−｛３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル｝−２−メチルインドリジン−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）酢酸（実施例４４の段階Ｄ）の二量化によって実施例４５から４７を調製する。
【０２６２】
（実施例４８及び４９）
実施例４４の段階ＥからＧに記載の工程に従うことにより、適切な市販のジアミンと３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（特許出願ＷＯ２００６０９７６２５に記載のプロトコールを応用することにより得られる化合物）の二量化によって実施例４８及び４９を調製する。
【０２６３】
（実施例５０）
実施例４４の段階ＥからＧに記載の工程に従うことにより、適切な市販のジアミンと３−［７−（エトキシカルボニル）−３−｛３−メトキシ−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸（特許出願ＷＯ２００６０９７６２５に記載のプロトコールを応用することにより得られる化合物）の二量化によって実施例５０を調製する。
【０２６４】
（実施例５１）
３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ：メチル２−アミノ−５−［（１−｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート
アルゴン下で０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．５ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−（｛１−［（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート（実施例３５の段階Ｂ）０．４ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（油中５５％分散液）０．０４３ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。３０分後、２−ブロモエチルアセタート０．１２ｍｌ（１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１時間加熱する。
【０２６５】
反応媒体を塩酸のモル溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。黄色の粉末０．３５ｇ（７６％）を得て（ＭＨ＋＝５３０．１）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ及びエタノール２０ｍｌ中でこの粉末を懸濁し、そこへ炭酸カリウム０．０４３ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３日間攪拌して、濃縮乾固する。得られた残留物を水で十分に洗浄し、乾燥させ、黄色の粉末０．３０ｇ（９５％）を得る。
ＭＨ＋＝４８８．２
【０２６６】
段階Ｂ：メチル２−アミノ−５−（｛２−メチル−１−［（３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝ベンゾイル）アミノ］インドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート
窒素下で−２０℃にて、ピリジン９ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−［（１−｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート０．３４ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化メシル５９μｌ（０．７７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、次いで水１００ｍｌ中に流し入れる。得られた沈殿物をろ過し、水で十分洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色の粉末２６８ｍｇ（７０％）を得る。
融点：１７１℃、ＭＨ＋＝５６６．１
【０２６７】
段階Ｃ：３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（メチル６−アミノベンゾアート）
アルゴン下で０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−（｛１−［（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート（実施例３５の段階Ｂ）０．２１ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液）０．２１ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体が赤色になる。１５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ中における上記の段階Ｂで得られた化合物０．２５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を６０℃で１２時間加熱する。反応媒体を室温に戻し、次いで飽和硫酸水素カリウム水溶液中に流し入れる。得られた沈殿物をろ過し、水で十分洗浄して、真空下で乾燥させ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｒ）  ＬＨ２０ゲル上の立体排除クロマトグラフィーにより（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、得られた残留物を精製する。黄色の粉末２２０ｍｇ（５４％）を得る。
融点：２７８℃（分解）、ＮＨ＋＝９１３．６
【０２６８】
段階Ｄ
１−メチル−２−ピロリジノン５ｍｌ中における上記の段階Ｅで得られた二量体０．２１ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）へ、水酸化ナトリウム（２Ｍ）０．２４ｍｌを添加し、混合物を室温で７２時間攪拌する。反応媒体をアセトン１５０ｍｌ中に注ぐ。黄色の沈殿物をろ過し、乾燥させ、黄色の粉末７３ｍｇ（３０％）（ジナトリウム塩、６．３５Ｈ２Ｏ）を得る。
【０２６９】
融点：２８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：９．９７（２Ｈ，ｓ），９．１２（２Ｈ，ｄ），８．２１（２Ｈ，ｓ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５１（８Ｈ，ｍ），７．００−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄｄ），７．０７（２Ｈ，ｄｄ），６．８２（２Ｈ，ｄｄ），６．６３（２Ｈ，ｄ），４．４９（４Ｈ，ｓ），１．９８（６Ｈ，ｓ）。
【０２７０】
（実施例５２）
３，３’−［オクタン−１，８−ジイルビス（オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノイミダゾ［１，５−ａ］−ピリジン−１，３−ジイルカルボニル）］ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ：メチル２−アミノ−５−（｛１−［（ジフェニルメチレン）アミノ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート
アルゴン下において、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００６０９７６２５に記載）２．２０ｇ（５．８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸セシウム３．８３ｇ（１１．７５ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル［Ｂｉｎａｐ］０．７３ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン４．９３ｍｌ（２９．４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］０．５４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１１０℃で３時間加熱する。その後、反応媒体をろ過し、続いて酢酸エチルで希釈する。有機相を水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して、赤色の固体を得る。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（トルエン／酢酸エチル／トリエチルアミンの勾配＝９８／１／１から９０／９／１）精製した後、オレンジがかった赤色の粉末１．１８ｇ（４２％）を得る。
ＭＨ＋＝４７５．３
【０２７１】
段階Ｂ：メチル２−アミノ−５−［（１−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアートヒドロクロリド
ジクロロメタン４０ｍｌ及びメタノール８ｍｌの混合物中における上記の段階Ａで得られたイミン１．９２ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化水素エチルエーテル（１Ｍ）８ｍｌを添加する。透明のオレンジ色の媒体が濃い赤色になり、次いで沈殿物を形成する。室温で１時間後、沈殿物をろ過し、次いでジクロロメタンで洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥させ、塩酸塩１．１８ｇ（８４％）を黄土色の粉末形態で得る。
ＭＨ＋＝３１１．２
【０２７２】
段階Ｃ：３，３’−［オクタン−１，８−ジイルビス（オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジイルカルボニル）］
ビス（メチル６−アミノベンゾアート）
Ｎ−メチルピロリジノン２．５ｍｌ中の３，３’−［オクタン−１，８−ジイルビス（オキシ）］二安息香酸（実施例Ｒ１２）０．２０ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素流下において、トリエチルアミン０．３５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ０．６３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びメチル２−アミノ−５−［（１−アミノミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート０．５０ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。室温で３日間の攪拌後、ＰｙＢＯＰ０．１３ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間後、反応媒体を塩酸（１Ｍ）中に注ぐ。形成された茶色の沈殿物を水で洗浄し、次いで真空下で５０℃にて乾燥させる。粗精製物を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で溶解し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｒ）  ＬＨ２０ゲル上の立体排除クロマトグラフィーにより（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）精製する。０．３４ｇ（７１％）の茶色の粉末形態を得る。
ＭＨ＋＝１００１．８、融点：１８７−２０７℃
【０２７３】
段階Ｄ：３，３’−［オクタン−１，８−ジイルビス（オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジイルカルボニル）］ビス（６−アミノ安息香酸）
１−メチル−２−ピロリジノン１．５ｍｌ中における上記の段階Ｃで得られた二量体０．２４ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．５３ｍｌを添加する。溶液を室温で３日間攪拌する。反応が完了していないため、水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．２４ｍｌを添加し、次いで２４時間後、反応媒体を塩酸（０．１Ｍ）の溶液中に注ぐ。形成された黄色の沈殿物をろ過し、乾燥させ、次いでＫｒｏｍａｓｙｌ  Ｃ１８  １０μのゲル上のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより［溶出剤Ａ（８０％水／２０％０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）／溶出剤Ｂ（８０％アセトニトリル／２０％  ０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）＝６５／３５から３５／６５の勾配］精製する。黄色の粉末４０ｍｇ（１８％）を得る。
ＭＨ＋＝９４３．４
【０２７４】
段階Ｅ
上記の段階Ｄで得られたジカルボン酸３４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．０７ｍｌを添加する。溶液を濃縮し、得られた固体をアセトンで取り出す。不溶性物質をろ過し、真空下で５０℃にて乾燥させ、黄色の粉末３３ｍｇ（ジナトリウム塩、水４．９５ｍｏｌ）を得る。
【０２７５】
融点＝２４９℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：１０．８４（２Ｈ，ｓ），９．６６（２Ｈ，ｄ），８．８２（２Ｈ，ｓ），８．２８（２Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．６６−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ），７．１１−７．２２（６Ｈ，ｍ），７．００−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），６．５５（２Ｈ，ｄ），４．０７（４Ｈ，ｔ），１．７０−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．３０−１．５０（８Ｈ，ｍ）。
【０２７６】
（実施例５３）
３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジイルカルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
実施例５２の段階ＣからＥに記載の工程に従うことにより、３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝二安息香酸（実施例Ｒ１３）とメチル２−アミノ−５−［（１−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（実施例５３の段階Ｂに記載）の二量化によって実施例５３を調製する。
ＭＨ＋＝９７３．２、融点：２８１−２８６℃
【０２７７】
（実施例５４）
１，１’−［オクタン−１，８−ジイルビス（オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ）］ビス［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸］のＬ−リジン塩
段階Ａ：エチル１，１’−［オクタン−１，８−ジイルビス（オキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ）］ビス（３−｛３−メトキシ−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート）
ジクロロメタン２６ｍｌ中の３，３’−［オクタン−１，８−ジイルビス（オキシ）二安息香酸（実施例Ｒ１２）１．０ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ピリジン１．２４ｍｌ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体が均質になる。フッ化シアン０．６６ｍｌ（７．７７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物は発熱性であり、白色の沈殿物形成を観察する。室温で３時間攪拌した後、反応媒体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に流し入れ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固する。得られた無色の油状物を結晶化し、白色の固体０．８８ｇ（８３％）を得る。
【０２７８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４ｍｌ中のエチル１−アミノ−３−｛３−メトキシ−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（特許出願ＷＯ２００６／０９７６２５に記載のプロトコールを応用することにより得られる。）０．６ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジン０．４３ｍｌ（５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで溶液を０℃に冷却した後、トリメチルクロロシラン０．４２ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分間攪拌し、次いで上記で説明される酸ジフルオリド０．２５ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃で５日間攪拌する。反応媒体を飽和硫酸カリウム水溶液中へ流し入れる。得られた赤色の沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させ、次いでＳｅｐｈａｄｅｘ（Ｒ）  ＬＨ２０ゲル上お立体排除クロマトグラフィーにより（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）精製する。赤色の粉末０．４２ｇ（４９％）を得る。
【０２７９】
水１ｍｌ及びメタノール１ｍｌ中における上記の段階Ａで得られた化合物０．４０ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム０．２６ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で５日間攪拌し、次いで硫酸カリウム水溶液中に注ぐ。形成された沈殿物をろ過し、水で洗浄して、真空下で５０℃にて乾燥させる。Ｃ８  Ｋｒｏｍａｓｙｌ  １０μのゲル上のＦＰＬＣクロマトグラフィーにより［メタノール／０．０２Ｍ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝５／９５／０から４５／５／５０の勾配］、生成物を精製する。黄色のワックス状物を得て、最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で溶解し、溶液を水２００ｍｌ中に流し入れる。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄して、真空下で５０℃にて乾燥させ、赤色の粉末７ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝１００３．２
【０２８０】
段階Ｃ
水１ｍｌ中における上記の段階Ｃで得られた化合物０．０１ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、Ｌ−リジン０．００３ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を濃縮乾固し、固体をアセトン中に採取して、ろ過し、真空下で乾燥させ、オレンジ色の粉末を得る。
ＲＴ＝１５．３４分を伴うＭＨ＋＝１００３．２（方法Ａ）
【０２８１】
（実施例５５）
４，４’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝ビス｛Ｎ−［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］ベンズアミド｝ヒドロクロリド
段階Ａ：４，４’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝ビス｛Ｎ−［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］ベンズアミド｝
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌ中の４，４’−｛エタン−１，２−ジイルビス｛イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝二安息香酸（実施例Ｒ１４）０．１７ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリエチルアミン０．１２ｍｌ（０．８５ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（Ｒ）０．３８ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。２０分後、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（１−アミノ−２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン（特許出願ＷＯ２００３０８４９５６に記載）０．２４ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。反応媒体を室温で２０時間攪拌し、次いでＢＯＰ（Ｒ）０．３８ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を添加する。５時間後、反応媒体を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固する。Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｒ）  ＬＨ２０ゲル上の立体排除クロマトグラフィーにより（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、得られた残留物を精製する。茶色の粉末４１ｍｇ（４３％）を得る。
ＭＨ＋＝９７１．３
【０２８２】
段階Ｂ
前段階で得られた二量体４０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、塩化水素エチルエーテル（１Ｍ）０．１０ｍｌを添加する。溶液を濃縮乾固し、得られた固体をアセトン中で取り出す。不溶性物質をろ過し、真空下で５０℃にて乾燥させ、茶色の粉末４０ｍｇを得る。
【０２８３】
融点：２２３℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：９．８３（２Ｈ，ｓ），９．３０（２Ｈ，ｄ），８．２０−８．４０（２Ｈ，ｍ），８．０４（４Ｈ，ｄ），６．８５−７．４１（１６Ｈ，ｍ），５．００−６．００（６Ｈ，広幅ｓ），４．６０（４Ｈ，ｓ），３．８７（６Ｈ，ｓ），３．２５−３．３５（４Ｈ，ｍ），１．８９（６Ｈ，ｓ）。
【０２８４】
（実施例５６から６３）
実施例５５の段階Ａ及びＢに記載の工程に従うことにより、適切なジカルボン酸（実施例Ｒ１４からＲ２２）と（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（１−アミノ−２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン（特許出願ＷＯ２００３０８４９５６に記載）の二量化によって実施例５６から６３を調製する。
【０２８５】
（実施例６４）
３，３’−エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ：３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス｛ベンジル６−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート｝
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアジド１０ｍｌ中の４，４’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝二安息香酸（実施例Ｒ１４）０．４０ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン０．５５ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（Ｒ）０．９３ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、ベンジル５−［（１−アミノ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート（特許ＷＯ２００３０８４９５６に記載）０．９５ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を室温で７時間攪拌する。得られたゲル状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈し、不溶性物質をろ過して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び酢酸エチルで洗浄し、次いで真空下で乾燥させ、オレンジ色がかった黄色の固体５７０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝１３７６．６（−１ｕｍａ）
【０２８６】
段階Ｂ：３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）
１−メチル−２−ピロリジノン８ｍｌ中における上記の段階Ａで得られた二量体０．５７ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）１．４６ｍｌを添加する。溶液を室温で３日間攪拌する。硫酸水素カリウム４００ｍｇを含有する水２００ｍｌ中に反応媒体を注ぐ。不溶性物質をろ過し、乾燥させた後、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｒ）  ＬＨ２０ゲル上の立体排除クロマトグラフィーにより（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）精製する。黄色の粉末１５３ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝９９９．６
【０２８７】
段階Ｃ
メタノール２ｍｌ中における上記の段階Ｂで得られたジカルボン酸０．１８ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．３５ｍｌを添加することにより、生成物を塩化する。溶液を濃縮乾固し、次いで得られた固体をアセトン中に採取して、ろ過し、乾燥させる。黄色の粉末１６２ｍｇ（ジナトリウム塩、５Ｈ２Ｏ）を得る。
【０２８８】
融点：２９０−２９７℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：９．８７（２Ｈ，ｓ），９．１２（２Ｈ，ｄ），８．３７（２Ｈ，広幅ｔ），８．２１（２Ｈ，ｓ），８．０６（４Ｈ，ｄ），７．５０−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），７．３８−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．００−７．１２（６Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄｄ），６．６３（２Ｈ，ｄ），４．６０（４Ｈ，ｓ），３．２５−３．４０（４Ｈ，ｍ），１．９６（６Ｈ，ｓ）。
【０２８９】
（実施例６５から７０）
実施例６４の段階ＥからＧに記載の工程に従った手順を実行することにより、適切なジカルボン酸（実施例Ｒ２３からＲ２８）とメチル２−アミノ−５−［（１−アミノ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（特許ＷＯ２００３０８４９５６に記載）の二量化によって実施例６５から７０を調製する。
【０２９０】
（実施例７１）
実施例６４の段階ＡからＣに記載の工程を実行することにより、３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝二安息香酸（実施例Ｒ１３）とメチル３−［（１−アミノ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００３／０８４９５６に記載のプロトコールを応用することにより得られる化合物）によって実施例７１を調製する。
【０２９１】
融点：３３０−３３９℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：１０．１０（２Ｈ，ｓ），９．６１（２Ｈ，ｄ），８．４１（２Ｈ，広幅ｓ），８．００−８．１０（４Ｈ，ｍ），７．６２−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．３８−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄｄ），７．１５（２Ｈ，ｄｄ），７．００（２Ｈ，ｄｄ），４．５６（４Ｈ，ｓ），３．２６（４Ｈ，ｍ），１．７１（６Ｈ，ｓ）。
【０２９２】
（実施例７２）
３，３’−｛１，３−フェニレンビス［スルホニルイミノエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
テトラヒドロフラン４ｍｌ中の２−アミノ−５−［（１−アミノ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸ヒドロゲンスルファート０．３０ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、窒素雰囲気下で室温にて、トリエチルアミン１．３５ｍｌ（９．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体は均質である。次いで、この媒体を０℃に冷却し、トリメチルシリルクロリド０．５２ｍｌ（４．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応媒体がオレンジ色から緑色へと変化し、均質のままである。
【０２９３】
同時に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．７ｍｌ中の３，３’−［１，３−フェニレンビス（スルホニルイミノエタン−２，１−ジイルオキシ）］二安息香酸０．２０ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、窒素雰囲気下で室温にて、トリエチルアミン０．２０ｍｌ（１．３８ｍｍｏｌ）、次いでＰｙＢＯＰ０．４０ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を４０分間攪拌し、次いで、カニューレにより、シリル化アミンの懸濁液へ添加する。２０時間の攪拌後、反応混合物を水３０ｍｌ及び濃硫酸０．５４ｍｌ中に注ぐ。得られた沈殿物をろ過し、中性ｐＨへ水で洗浄する。Ｃ８  Ｋｒｏｍａｓｙｌ  １０μのゲル上のＦＰＬＣクロマトグラフィーにより［メタノール／０．０２Ｍ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝５／９５／０から４５／５／５０の勾配］、生成物を精製する。黄色のワックス状物１４０ｍｇを得て、このワックス状物を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で溶解し、この溶液を水２００ｍｌ中に流し入れる。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄して、真空下で５０℃にて乾燥させ、黄色の粉末を得る。
【０２９４】
２当量の水酸化ナトリウムのモル溶液を添加することにより、得られたジカルボン酸を塩化し、濃縮して、粉末を真空下で５０℃にて乾燥させた後、黄色の粉末（ジナトリウム塩、水８ｍｏｌ）を得る。
【０２９５】
融点：３０８℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：１０．０２（２Ｈ，広幅ｓ），９．１０（２Ｈ，ｄ），８．１５−８．１９（４Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ），７．５５−７．６５（６Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（６Ｈ，ｍ），６．９５−７．０５（４Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄｄ），６．６０（２Ｈ，ｄ），３．９８（４Ｈ，広幅ｔ），３．１３（４Ｈ，広幅ｔ），１．９４（６Ｈ，ｓ）（−ＮＨ２プロトンが、６．０から９．０ｐｐｍの広幅信号を示す。）。
【０２９６】
（実施例７３から１０４）
実施例７２に記載のプロトコールに従った工程を実行することにより、適切なジカルボン酸（それぞれ、実施例Ｒ３１からＲ３７、Ｒ１８及びＲ３８からＲ６１）と２−アミノ−５−［（１−アミノ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸（特許出願ＷＯ２００３／０８４９５６に記載のプロトコールを応用することにより得られる化合物）の二量化によって実施例７３から１０４を調製する。
【０２９７】
（実施例１０５）
段階Ａ：ベンジル５−｛［１−（｛３−［２−（グリシルアミノ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート
実施例４２の段階Ｇに記載の工程に従うことにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブロキシカルボニルグリシンとベンジル５−［（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート（実施例４２の段階Ｆに記載）のカップリングを実行する。次いで、実施例４２の段階Ｆに記載の工程に従って、得られた化合物をトリフルオロ酢酸で脱保護化し、アミンを得る。
ＭＨ＋＝７１６．１
【０２９８】
段階Ｂ：ベンジル５−｛［１−（｛３−［２−（｛［（｛３−［（３−｛３−［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル｝−２−メチルインドリジン−１−イル）カルバモイル］フェノキシ｝アセチル）アミノ］アセチル｝アミノ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート
実施例４２の段階Ｇに記載の工程に従うことにより、（３−｛［（３−｛３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル｝−２−メチルインドリジン−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）酢酸（実施例４４の段階Ｄに記載）と上記の実施例Ａで得られたアミンのカップリングを実行する。
ＭＨ＋＝１３７１．３
【０２９９】
段階Ｃ
実施例８の段階Ｂ及びＣに記載の工程に従うことにより、上記の段階Ａで得られた化合物の脱保護化を実行し、続いてジカルボン酸を水酸化ナトリウムで塩化する（ジナトリウム塩、水６．２ｍｏｌ）。
【０３００】
融点：３１３−３１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：９．９９（２Ｈ，ｄ），９．１５（２Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｔ），８．２４（１Ｈ，ｔ），８．１５（２Ｈ，ｄ），７．６１−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．０７（２Ｈ，ｄｄ），６．８３（２Ｈ，ｄｄ），６．６９（２Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ），３．８１（２Ｈ，ｄ），３．４８（２Ｈ，ｍ），１．９５（６Ｈ，ｓ）（−ＮＨ２プロトンが、６．０から９．０ｐｐｍの広幅信号を示す。）。
【０３０１】
（実施例１０６）
３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−４，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ：３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−４，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（メチル６−アミノベンゾアート）
脱気されたジメトキシエタン２６ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−［（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００５５０２８４７６に記載）０．７０ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）及び２，２’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−４，１−フェニレン）］ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）（実施例Ｒ６５）０．５１ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、リン酸カリウム（１Ｍ）の溶液５．４２ｍｌ及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１３２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃で２４時間加熱し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）６６ｍｇを６時間後に添加する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ろ過する。ろ液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ジイソプロピルエーテル／メタノールの勾配＝１００／０から９０／１０）、得られた固体を精製する。黄色の固体４３７ｍｇ（５３％）を得る。
ＭＨ＋＝９１５．３、融点：１８６℃
【０３０２】
段階Ｂ：３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−４，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）
メタノール５ｍｌ及び１，４−ジオキサン５ｍｌ中の水酸化ナトリウム（１Ｍ）１．３８ｍｌの存在下において、上記の段階Ａで得られた二量体０．４２ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を５時間還流する。反応混合物は均質で、溶液を得るまでメタノール及び水をで希釈し、硫酸水素カリウム１８２ｍｇを含有する水１５０ｍｌ中に流し入れる。得られた沈殿物をろ過し、水で十分に洗浄し、次いで真空下で５０℃にて乾燥させ、オレンジ色がかった茶色の粉末０．３６ｇ（８８％）を得る。
ＭＨ＋＝８８７．２
【０３０３】
段階Ｃ
メタノール５０ｍｌ中における上記の段階Ｂで得られたジカルボン酸０．２７ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．５９ｍｌを添加する。溶液を濃縮乾固する。得られた固体をアセトン中に採取し、ろ過して、真空下で５０℃にて乾燥させ、黄色の粉末０．２５ｇ（８８％）（ジナトリウム塩、水４ｍｏｌ）を得る。
【０３０４】
融点：２５７℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：９．０２（２Ｈ，ｄ），８．２２（２Ｈ，ｓ），７．４３（４Ｈ，ｄ），７．３３（４Ｈ，ｄ），７．００−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），６．９７−７．０９（６Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄｄ），６．６０（２Ｈ，ｄ），４．１７（４Ｈ，ｔ），３．８１（４Ｈ，ｔ），３．６８（４Ｈ，ｓ），２．０３（６Ｈ，ｓ）。
【０３０５】
（実施例１０７から１０９）
実施例１０６の段階ＡからＣに記載の工程に従った手順を実行することにより、適切なボロン酸ジエステル又はジボロン酸（実施例Ｒ６６からＲ６８）とメチル２−アミノ−５−［（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００５５０２８４７６に記載）の二量化によって実施例１０７から１０９を調製する。
【０３０６】
（実施例１１０）
３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）のジナトリウム塩
段階Ａ：メチル２−アミノ−５−（｛１−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート
リン酸カリウムのモル溶液２２ｍｌ及び１，２−ジメトキシエタン１００ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−［（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００５０２８４７６に記載）２．７８ｇ（７．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセタート（ＣＡＳ７６９９６８−１８−５、特許出願ＷＯ２００４０８４８１３に記載３．６ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）０．７３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で１００℃にて加熱する。２時間及び４時間後、更にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１００ｍｇを添加する。６時間後、アルゴン下で１００℃にて、反応媒体を室温に戻し、次いでろ過する。有機溶液を水、飽和塩化ナトリウム溶液を洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルの勾配＝１００／０から０／１００）、得られた残留物を精製し、黄色の粉末２．８４ｇ（７７％）を得る。
ＭＨ＋＝５１５．２、融点：８１℃
【０３０７】
段階Ｂ：（３−｛３−［４−アミノ−３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−２−メチルインドリジン−１−イル｝フェノキシ）酢酸
室温で４時間、トリフルオロ酢酸１１ｍｌ及びジクロロメタン３５ｍｌ中のメチル２−アミノ−５（｛１−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート３．６８ｇ（６．６５ｍｍｏｌ）の溶液。反応媒体を水中に注ぎ、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を部分的に濃縮し、形成された黄色の沈殿物をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、次いで乾燥させ、黄色の粉末２．７５ｇ（９２％）を得る。
ＭＨ＋＝４５９．２、融点：１６０℃
【０３０８】
段階Ｃ：３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（メチル６−アミノベンゾアート）
２−アミノ−５−（｛１−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸０．９ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）へ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌ中のトリエチルアミン０．５５ｍｌ（３．９３ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ１．１２ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で０℃にて添加する。１０分後、エタン−１，２−ジアミン６６μｌ（０．９８ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を室温で２２時間攪拌し、次いで水中に注いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）、得られた固体を精製し、黄色の粉末０．６８ｇ（７３％）を得る。
ＭＨ＋＝９４１．８、融点＝１６５℃
【０３０９】
段階Ｄ：３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ−３，１−フェニレン（２−メチルインドリジン−１，３−ジイル）カルボニル］｝ビス（６−アミノ安息香酸）
ジメチルスルホキシド１１ｍｌ中における上記の段階Ｅで得られた二量体０．６１ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１Ｍ）１．６ｍｌの溶液を１００℃で１０分間加熱し、次いで硫酸水素カリウム０．２２ｇを含有する水溶液５００ｍｌ中に流し入れる。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｒ）  ＬＨ２０ゲル上の立体排除クロマトグラフィーにより（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、残留物を精製する。黄色の粉末４２４ｍｇ（７２％）を得る。
ＭＨ＋＝９１３．７
【０３１０】
段階Ｅ
メタノール４０ｍｌ中における前記の段階Ｄで得られたジカルボン酸４２４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．９１ｍｌを添加する。溶液を濃縮乾固し、次いで、得られた固体をアセトン中に採取して、ろ過し、真空下で５０℃にて乾燥させる。黄色の粉末４０５ｍｇ（ジナトリウム塩、４Ｈ２Ｏ）を得る。
【０３１１】
融点＝２３７℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：９．００（２Ｈ，ｄ），８．５０（２Ｈ，広幅ｔ），８．２３（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．５４（６Ｈ，ｍ），６．９２−７．０８（８Ｈ，ｍ），７．００−８．００（４Ｈ，広幅ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄｄ），６．６２（２Ｈ，ｄ），４．５５（４Ｈ，ｓ），３．２５−３．３５（４Ｈ，ｍ），２．０６（６Ｈ，ｓ）。
【０３１２】
（実施例１１１）
実施例１１０の段階ＣからＥに記載の工程に従うことにより、ヘキサン−１，６−ジアミンと（３−｛３−［４−アミノ−３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−２−メチルインドリジン−１−イル｝フェノキシ）酢酸（実施例１１０の段階Ｂ）の二量化によって実施例１１１を調製する。
【０３１３】
（実施例１１２及び１１３）
段階Ａ：４−｛３−［４−アミノ−３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−２−メチルインドリジン−１−イル｝フェノキシ）酢酸
実施例１１０の段階Ａ及びＢに記載の工程に従うことにより、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセタート（ＣＡＳ７６９９８−１７−４、特許出願ＷＯ２００４０８４８１３に記載）及びメチル２−アミノ−５−［（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００５０２８４７６に記載）から、（４−｛３−［４−アミノ−３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−２−メチルインドリジン−１−イル｝フェノキシ）酢酸を調製する。
ＭＨ＋＝４５９．１、融点：２３９℃
【０３１４】
段階Ｂ
実施例１１０の段階ＣからＥに記載の工程に従うことにより、エタン−１，２−ジアミン及びヘキサン−１，６−ジアミンと（４−｛３−［４−アミノ−３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−２−メチルインドリジン−１−イル｝フェノキシ）酢酸の各々の二量化によって実施例１１２及び１１３を得る。
【０３１５】
（実施例１１４から１１６）
実施例６４の段階Ａ及びＢ、次いで実施例５４の段階Ｃに記載の工程を応用することにより、適切なジカルボン酸（実施例Ｒ６２からＲ６４）とメチル２−アミノ−５−｛［６−（２−アミノエトキシ）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝−ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００５５０２８４７６に記載のプロトコールを応用することにより得られる化合物）の二量化によって実施例１１４から１１６を調製する。
【０３１６】
ＦＧＦＲアゴニストヘテロ二量体の調製
（実施例１１７）
２−アミノ−５−［（１−｛［３−（２−｛［２−（｛［３−（｛［３−（４−アミノ−３−カルボキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］二安息香酸のジナトリウム塩
段階Ａ：３−｛２−［（２−｛［（３−｛［（３−｛３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル｝−２−メチルインドリジン−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）アセチル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝安息香酸
ジクロロメタン２６ｍｌ中で懸濁された３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝二安息香酸（実施例Ｒ１３）１．１ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）へ、トリエチルアミン０．７３ｍｌ（５．２３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ０．３４ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、及び１５分後、ベンジル５−［（１−アミノ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾアート（特許出願ＷＯ０３０８４９５６に記載）０．３２ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで飽和重炭酸溶液中に注ぐ。得られた沈殿物をろ過し、次いで水中で溶解する。水溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固する。Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｒ）  ＬＨ２０ゲル上の立体排除クロマトグラフィーにより（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、得られた固体を精製した後、黄色の粉末２４０ｍｇ（４１％）を得る。
ＭＨ＋＝８９４．５、融点：１９６．６℃
【０３１７】
段階Ｂ：メチル２−アミノ−５−（｛１−［（３−｛２−［（２−｛［（３−｛［（３−｛３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル｝−２−メチルインドリジン−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）アセチル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝ベンゾイル）アミノ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート
窒素下において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍｌ中で溶解される上記の段階Ａで得られたカルボン酸２３２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）へ、トリエチルアミン０．１２ｍｌ（０．７８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ０．１９ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、並びに１５分後、メチル２−アミノ−５−［（１−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアートヒドロクロリド（実施例５３の段階Ｂ）１３５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌを連続的に添加する。室温で４時間攪拌した後、ＰｙＢＯＰ０．１４ｇを添加する。１６時間後、反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈し、ろ過する。
【０３１８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ中の得られた固体１００ｇ（活性エステル）の溶液へ、メチル２−アミノ−５−［（１−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアートヒドロクロリド４２ｍｇ及びトリエチルアミン１０μｌを添加する。室温にて、反応を展開せず、トリエチルアミン１４μｌ及びＰｙＢＯＰ５２ｍｇを添加した後、混合物を６０℃で４８時間加熱する。反応混合物をろ過し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｒ）  ＬＨ２０ゲル上の立体排除クロマトグラフィーにより（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、得られた固体を精製する。黄色の粉末５１ｍｇ（１７％）を得る。
ＭＨ＋＝１１８７．１
【０３１９】
段階Ｃ：３−｛２−［（２−｛［（３−｛［（３−｛３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル｝−２−メチルインドリジン−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）アセチル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝二安息香酸
ジメチルスルホキシド１．２ｍｌ中における上記の段階Ｂで得られたヘテロ二量体７１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．２ｍｌを添加し、溶液を室温で攪拌する。４８時間後、水酸化ナトリウム（１Ｍ）０．１８ｍｌを再度添加し、混合物を２４時間攪拌する。次いで、溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液中に流し入れ、得られた沈殿物をろ過して、乾燥させる。Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｒ）  ＬＨ２０ゲル上の立体排除クロマトグラフィーにより（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、得られた固体を精製し、黄色の粉末２４ｍｇ（４１％）を得る。
ＭＨ＋＝９８６．８
【０３２０】
段階Ｄ
メタノール３０ｍｌ中における上記の段階Ｃで得られた二量体２３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）４５．５μｌを添加する。溶液を濃縮乾固し、固体をアセトン中で取り出す。固体をろ過し、真空下で５０℃にて４８時間乾燥させ、黄色の粉末１６ｍｇ（６７％）（ジナトリウム塩、６Ｈ２Ｏ）を得る。
【０３２１】
融点：２７８．３℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：１０．９０（１Ｈ，広幅ｓ），１０．０５（１Ｈ，広幅ｓ），９．６８（１Ｈ，ｄ），９．１２（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，広幅ｓ），８．３５−８．６０（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．００−８．００（１５Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．６１（２Ｈ，ｄｄ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．２５−３．４２（４Ｈ，ｍ），１．９６（６Ｈ，ｓ）。
【０３２２】
（実施例１１８）
２−アミノ−５−（｛１−［（３−｛２−［（２−｛［（４−｛［３−（４−アミノ−３−カルボキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルバモイル｝フェノキシ）アセチル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝ベンゾイル）アミノ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸のＬ−リジン塩
実施例７２の段階Ａ及びＢを実行することにより、３−｛２−［（２−｛［（４−カルボキシフェノキシ）アセチル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝安息香酸（実施例Ｒ６９）と２−アミノ−５−［（１−アミノ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸（特許出願ＷＯ２００３／０８４９５６に記載のプロトコールを応用することにより得られる化合物）の二量化によって実施例１１８を調製する。
【０３２３】
融点：２１３℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：１０．０５（１Ｈ，広幅ｓ），９．９６（１Ｈ，広幅ｓ），９．１３（２Ｈ，ｄｄ），９．１２（１Ｈ，ｄ），８．３０−８．３８（２Ｈ，ｍ），８．１１−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｄ），７．４６−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．３５（３Ｈ，ｄｄ），７．１９（２Ｈ，ｄｄ），７．００−７．０９（４Ｈ，ｍ），６．８５−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｄ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），３．１３（４Ｈ，ｔ），２．６９（４Ｈ，ｔ），１．９５（３Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ），１．３０−１．７４（１０Ｈ，ｍ）。
【０３２４】
（実施例１１９）
２−アミノ−５−（｛１−［（２０−｛［３−（４−アミノ−３−カルボキシベンゾイル）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−８−イル］オキシ｝−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコス−１−イル）オキシ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸のジナトリウム塩
段階Ａ：メチル２−アミノ−５−（｛８−［（２０−ヨード−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコス−１−イル）オキシ］−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート
テトラヒドロフラン５６ｍｌ中におけるメチル２−アミノ−５−［（８−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（実施例１の段階Ｆに記載）２．０ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下で−２０℃にて、カリウムヘキサメチルジシリルアミド１２ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）（トルエン中の０．５Ｍ溶液）を滴下する。赤色の沈殿物形成を観察する。混合物を室温に戻し、１，２０−ジヨード−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン１８．５ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）を添加する（実施例Ｒ１）。溶液を室温で１８時間攪拌する。反応媒体を塩酸（１Ｍ）の溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチル／テトラヒドロフランの混合物で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン／メタノールの勾配：１００／０から９０／１０）、得られた残留物を精製する。黄色の油状物２．３ｇ（５３％）を得る。
ＭＨ＋＝７７３．１
【０３２５】
段階Ｂ：メチル２−アミノ−５−（｛１−［（２０−｛［３−（４−アミノ−３−カルボキシベンゾイル）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−８−イル］オキシ｝−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコス−１−イル）オキシ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート
テトラヒドロフラン７ｍｌ中のメチル２−アミノ−５−［（１−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００３／０８４９５６に記載）０．６３ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下で−２０℃にて、カリウムヘキサメチルジシリルアミド３．８８ｍｌ（１．９４ｍｍｏｌ）（トルエン中の０．５Ｍ溶液）を滴下する。赤色の沈殿物形成を観察し、そこへ、上記の段階Ａで得られたヨウ化誘導体０．５ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で１８時間攪拌する。反応媒体を飽和硫酸カリウム水溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチル／テトラヒドロフランの混合物で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン／メタノールの勾配：１００／０から９０／１０）、得られた残留物を精製する。黄色の油状物０．４２ｇ（６７％）を得る。
ＲＴ＝２２．０５を伴うＭＨ＋＝９６９．３（方法Ａ）
【０３２６】
段階Ｃ
実施例７の段階Ｄ及びＥに記載の工程を実行することにより、前記段階で得られたメチルジエステルの鹸化及び水酸化ナトリウムでの塩化を実行する（ジナトリウム塩、水４．５ｍｏｌ）。
【０３２７】
融点：２８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：９．０７（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ），６．５２−６．６０（３Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ），４．２２（２Ｈ，広幅ｔ），４．０６（２Ｈ，広幅ｔ），３．８３（２Ｈ，広幅ｔ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．６７（２２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），１．９１（３Ｈ，ｓ）（−ＮＨ２プロトンが、６．０から９．０ｐｐｍの広幅信号を示す。）。
【０３２８】
（実施例１２０）
２−アミノ−５−（｛６−［（２０−｛［３−（４−アミノ−３−カルボキシベンゾイル）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−８−イル］オキシ｝−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコス−１−イル）オキシ］−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸のジナトリウム塩
実施例１１９の段階Ｂ及びＣに記載の工程を実行することにより、メチル２−アミノ−５−（｛８−［（２０−ヨード−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコス−１−イル）オキシ］−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート（実施例１１９の段階Ａに記載）及びメチル２−アミノ−５−［（６−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（実施例１１の段階Ｆに記載）から実施例１２０を調製する。（ジントリウム塩、水６．４ｍｏｌ）。
【０３２９】
融点：２７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：８．８９（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄｄ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ），６．５３−６．６０（３Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ），４．２１（２Ｈ，広幅ｔ），４．０３（２Ｈ，広幅ｔ），３．８３（２Ｈ，広幅ｔ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．７７（５Ｈ，ｍ），３．４６−３．６５（２０Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，ｓ），１．９１（３Ｈ，ｓ）（−ＮＨ２プロトンが、６．０から９．０ｐｐｍの広幅信号を示す。）。
【０３３０】
（実施例１２１）
２−アミノ−５−（｛１−［（２０−｛４−［３−（４−アミノ−３−カルボキシベンゾイル）−１−メトキシインドリジン−２−イル］フェノキシ｝−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコス−１−イル）オキシ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸のジナトリウム塩
段階Ａ：メチル２−アミノ−５−［（２−｛４−［（２０−ヨード−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコス−１−イル）オキシ］フェニル｝−１−メトキシインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート
実施例１１９の段階Ａに記載のプロトコールに従った工程を実行することにより、１，２０−ジヨード−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン（実施例Ｒ１）でメチル２−アミノ−５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メトキシインドリジン−３−イル］カルボニル｝ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００３／０８４９５６に記載のプロトコールを応用することにより得られる化合物）をアルキル化することによって、メチル２−アミノ−５−［（２−｛４−［（２０−ヨード−、３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコス−１−イル）オキシ］フェニル｝−１−メトキシインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（茶色の油状物）を調製する。
ＲＴ２１．１５分を伴うＭＨ＋＝８３５．２（方法Ａ）
【０３３１】
段階Ｂ：メチル２−アミノ−５−（｛１−［（２０−｛４−［３−（４−アミノ−３−カルボキシベンゾイル）−１−メトキシインドリジン−２−イル］フェノキシ｝−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコス−１−イル）オキシ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート
実施例１１９の段階Ｂに記載のプロトコールに従った工程を実行することにより、上記の段階Ａで得られたヨウ化誘導体でメチル２−アミノ−５−［（１−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート（特許出願ＷＯ２００３／０８４９５６に記載）をアルキル化することによって、メチル２−アミノ−５−（｛１−［（２０−｛４−［３−（４−アミノ−３−カルボキシベンゾイル）−１−メトキシインドリジン−２−イル］フェノキシ｝−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコス−１−イル）オキシ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾアート（黄色の油状物）を調製する。
ＲＴ＝２２．７９分を伴うＭＨ＋＝１０３１．３（方法Ａ）
【０３３２】
段階Ｃ
実施例１１９の段階Ｃと同様の手順（ジナトリウム塩、水８ｍｏｌ）
融点：１９６℃
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：９．０４（１Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄｄ），７．５６（２Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．１３（２Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），６．９３−６．９６（２Ｈ，ｍ），６．７０−６．７６（４Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ），６．１２（１Ｈ，ｄ），４．０７（２Ｈ，広幅ｔ），４．００（２Ｈ，広幅ｔ），３．６２−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５９（２０Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ）（−ＮＨ２プロトンが、６．０から９．０ｐｐｍの広幅信号を示す。）。
【０３３３】
上記の実施例１から１２１の二量化段階で使用される反応物の調製及び／又は参考資料
（実施例Ｒ１）
１，２０−ジヨード−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン
ＣＡＳ１５３３９９−５６−５，Ｊ．Ｆ．Ｎｉｅｒｅｎｇａｒｔｅｎ，Ｃ．Ｏ．Ｄｉｅｔｒｉｃｈ−Ｂｕｃｈｅｃｋｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｐ．Ｓａｕｖａｇｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４、１１６（１），３７５−３７６
（実施例Ｒ２）
１，１７−ジヨード−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン
ＣＡＳ１１８７９８−０５−３，Ｃ．Ｏ．Ｄｉｅｔｒｉｃｈ−Ｂｕｃｈｅｃｋｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｐ．Ｓａｕｖａｇｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，１０１（２），１９２−１９４
（実施例Ｒ３）
１，１４−ジヨード−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン
ＣＡＳ７６８７１−５９−５；Ｌ．Ａ．Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，Ｔ．Ｍ．Ｆｙｌｅｓ，Ｎ．Ｐ．Ｇｕｒｐｒａｓａｄ，Ｄ．Ｍ．Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８１，５９，１７２４−１７３３
（実施例Ｒ４）
１−ヨード−２−｛２−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エタン
ＣＡＳ３６８３９−５６−２；Ｎ．Ｋ．Ｄａｌｌｅｙ，Ｋ．Ｅ．Ｋｒａｋｏｗｉａｋ，Ｊ．Ｓ．Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｍ．Ｍ．Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｘ．Ｋｏｕ，Ｒ．Ｍ．Ｉｚａｔｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（９），２７２１−２７２８
（実施例Ｒ５）
１−ヨード−２−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］エタン
ＣＡＳ３６８３９−５５−１：市販
（実施例Ｒ６）
１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン
ＣＡＳ５４１４−１９−７：市販
（実施例Ｒ７）
エタン−１，２−ジイルビス（オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレンメチレン）ジメタンスルホナート
窒素下で−２０℃にて、ジクロロメタン８ｍｌ中の［エタン−１，２−ジイルビス（オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレン）］ジメタノール（ＣＡＳ１９７５７３−０４−９；Ｊ．Ｅ．Ｋｉｃｋｈａｍ，Ｓ．Ｊ．Ｌｏｅｂ，Ｓ．Ｌ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｒｎａｌ，１９９７，３（８），１２０３−１２１３）０．４０ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン０．４６ｍｌ（３．３１ｍｍｏｌ）及び塩化メシル０．１８ｍｌ（２．２６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を−２０℃で３時間攪拌し、次いで塩酸（１Ｍ）中に流し入れ、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。無色の油状物０．５０ｇ（８８％）を得る。
ＭＮＨ４＋＝５３６．３
（実施例Ｒ８）
１，１’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシエタン−２，１−ジイルオキシ）］ビス［４−（ブロモメチル）ベンゼン］
ＣＡＳ１１０９１１−６０−９；Ｂ．Ｃａｂｅｚｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｃａｏ，Ｍ．Ｒａｙｍｏ，Ｊ．Ｆ．Ｓｔｏｄｄａｒｔ，Ａ．Ｊ．Ｐ．Ｗｈｉｔｅ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２０００，６（１２），２２６２−２２７３
（実施例Ｒ９）
１，１’−［オクタン−１，８−ジイルオキシ］ビス［４−（ブロモメチル）ベンゼン］
ＣＡＳ２６３７１５−２５−９；Ｃ．Ａ．Ｓｃｈａｌｌｅｙ，Ｇ．Ｓｉｌｖａ；Ｎｉｓｉｎｇ，Ｆ．Ｃａｒｌ；Ｐ．Ｌｉｎｎａｒｔｚ，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，２００２，８５（６），１５７８−１５９６
（実施例Ｒ１０）
ピペラジン−１，４−ジイルジエタン−２，１−ジイルジメタンスルホナート
ＣＡＳ４８１８５−６６−６；Ｓｖ．Ｚｉｋｏｌｖａ，Ｒ．Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｖａ，Ｌ．Ｚｈｅｌｙａｚｋｏｖ，Ｇ．Ｓｈｅｉｋｏｖａ，Ｔｕｒｄｏｖａ  ｎａ  Ｎａｕｃｈｎｏｉｚｓｌｅｄｏｖａｔｅｌｓｋｉｙａ  Ｋｈｉｍｉｋｏｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔ，１９７２，７，１１７−２２に記載．
（実施例Ｒ１１）
１，３−ビス（２−ヨードエチル）−５−メトキシベンゼン
段階Ａ：ジエチル２，２’−［（５−メトキシ−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）］ジアセタート
アルゴン下において、１−メチル−２−ピロイジノン１８０ｍｌ中の水素化ナトリウム（油中の６０％分散液）３．１ｇ（７１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、５−メトキシベンゼン−１，３−ジオール５．０ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）、次いで１０分後、エチル２−ブロモアセタート８．７ｍｌ（７８．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３時間攪拌する。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、飽和硫酸水素カリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、続いて濃縮乾固する。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン／酢酸エチル＝９５／５）、粗生成物を精製する。無色のゴム上物５．９ｇ（５３％）を得る。
ＭＨ＋＝３１３．１
【０３３４】
段階Ｂ：２，２’−［（５−メトキシ−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）］ジエタノール
アルゴン下において、水素化リチウムアルミニウム１０ｍｌ（テトラヒドロフラン中の１Ｍ）を、三首フラスコ中に入れる。溶液を０℃に冷却した後、テトラヒドロフラン６ｍｌ中のジエチル２，２’−［（５−メトキシ−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）］ジアセタート１．０ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。白色の沈殿物形成を観察する。室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルをゆっくりと０℃で添加する。混合物を飽和硫酸水素カリウム水溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮乾固する。白色の粉末１．０ｇ（７８％）を得る。
ＭＨ＋＝２２９．５
【０３３５】
段階Ｃ
アセトニトリル３ｍｌ、エチルエーテル４．５ｍｌ及びテトラヒドロフラン２ｍｌ中における前記段階で得られたジオール０．４３ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフェニルホスフィン１．２８ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール０．３５ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を０℃に冷却した後、ヨウ素１．３６ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで室温で１６時間攪拌する。この溶液を重亜硫酸ナトリウム（１０％）の溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配＝１００／０から６０／６０）、粗生成物を精製する。白色の粉末０．７５ｇ（８９％）を得る。
ＭＨ＋＝４４９．０
【０３３６】
（実施例Ｒ１２）
３，３’−［オクタン−１，８−ジイルビス（オキシ）］二安息香酸
ＣＡＳ１１２７６３−２９−８；Ｄ．Ｒａｍｐｒａｓａｄ，Ｗ．Ｋ．Ｌｉｎ，Ｋ．Ａ．Ｇｏｌｄｓｂｙ，Ｄ．Ｈ．Ｂｕｓｃｈ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，１１０（５），１４８０−１４８７
（実施例Ｒ１３）
３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝二安息香酸
段階Ａ：エチル３−（２−クロロ−２−オキソエトキシ）ベンゾアート
１，２−ジクロロエタン２００ｍｌ中の［３−（エトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸（Ａ．Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｍ．Ｍ．Ａｄａｋ，Ｓ．Ｄａｓ，Ｓ．Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｓ．Ｓｅｎｇｕｐｔａ，Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，６４，１，３４−３７）２０．０ｇ（８９．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化チオニル３２．５ｍｌ（０．４５ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０μｌを添加する。混合物を１時間還流し、次いで濃縮乾固して、真空下で５０℃にて一晩乾燥させ、後の段階でそのまま使用する。
【０３３７】
段階Ｂ
ジクロロメタン１７０ｍｌ中における前記段階で得られた酸塩化物２１．４ｇ（８８．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて、ジクロロメタン１０ｍｌ中のエタン−１，２−ジアミン２．９５ｍｌ（４４．１ｍｍｏｌ）の溶液及びトリエチルアミン１２．３ｍｌ（８８．２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物は発熱性で（この反応物を氷浴を使用して冷却する。）、白色の沈殿物形成を観察する。一旦添加を完了すると、反応媒体を室温で１時間攪拌する。ジクロロメタンでの希釈後、有機相を飽和硫酸水素カリウム水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濃縮乾固する。得られた固体をヘプタン中に採取し、ろ過して、乾燥させ、白色の粉末１９．２ｇ（９２％）を得る。
ＭＨ＋＝４７３．３
【０３３８】
段階Ｃ
１，４−ジオキサン６５ｍｌ及びエタノール６５ｍｌ中のエチルジエステル１９．５ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）１００ｍｌを添加し、次いで混合物を１００℃で１時間加熱する。透明の溶液を塩酸（１Ｍ）１５０ｍｌ中に流し入れる。得られた沈殿物をろ過し、水で十分に洗浄して、次いで真空下で５０℃にて乾燥させ、白色の粉末１４．４ｇ（８５％）を得る。
ＭＨ＋＝４１７．３、融点：２８２℃
【０３３９】
（実施例Ｒ１４）
４，４’−｛エタン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝二安息香酸
段階Ａ
ジクロロメタン５０ｍｌ中の｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェノキシ｝酢酸
（特許出願ＷＯ２００１０６０８１３に記載）４．６ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下で０℃にて、トリエチルアミン４．９ｍｌ（３５．４ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（Ｒ）７．８ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、エタン−１，２−ジアミン０．５４ｍｌ（８．０３ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を室温で１６時間攪拌する。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。沈殿物を形成し、この沈殿物をろ過して、水で洗浄し、次いで乾燥させる。白色の粉末３．０ｇを得て、この粉末を精製することなく後の鹸化段階で使用する。
【０３４０】
段階Ｄ
１−メチル−２−ピロリジノン４０ｍｌ中における上記の段階Ｃで得られたエチルジエステル３．０ｇ（５．０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）１２．６ｍｌを添加する。溶液を室温で１６時間攪拌する。塩酸（１Ｍ）の添加により、反応媒体を酸性化する。沈殿物をろ過し、水で洗浄する。真空下で乾燥後、白色の粉末１．３ｇを得る。
ＭＨ＋＝４１７．５、融点：２７０℃
【０３４１】
（実施例Ｒ１５）
３，３’−｛［２−（ジメチルアミノ）プロパン−１，３−ジイル］ビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝二安息香酸のナトリウム塩
実施例Ｒ１３の段階ＡからＣに記載の工程に従うことにより、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルプロパン−１，２，３−トリアミンと［３−（エトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸の二量化によって実施例Ｒ１５を調製する。段階Ｃに対し、ジエステルの鹸化が完了すると、反応媒体を濃縮乾固し、トルエン中に採取し、濃縮乾固して、次いでメタノール中で溶解し、濃縮乾固して、黄色のゴム状物を得る。生成物をメタノール中で溶解し、ジイソプロピルエーテルから沈殿する。沈殿物をろ過し、真空下で５０℃にて乾燥させ、白色の粉末を得る。
ＭＨ＋＝４７４．４、融点：２８０℃
【０３４２】
（実施例Ｒ１６）
３，３’−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］プロパン−１，３−ジイル｝ビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］）二安息香酸のナトリウム塩
実施例Ｒ１５に記載の工程に従うことにより、２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンと［３−（エトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸の二量化によって実施例Ｒ１６を調製する。白色の粉末を得る。
ＭＨ＋＝４８８．４、融点：２８９℃
【０３４３】
（実施例Ｒ１７）
３，３’−｛（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝二安息香酸
実施例Ｒ１３の段階ＡからＣに記載の工程に従うことにより、１，３−ジアミノプロパン−２−オールと［３−（エトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸の二量化によって実施例Ｒ１５を調製する。
ＭＨ＋＝４４７．４、融点＝２０１℃
【０３４４】
（実施例Ｒ１８）
３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［（メチルイミノ）エタン−２，１−ジイルオキシ］｝二安息香酸のナトリウム塩
段階Ａ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２３ｍｌ中のエチル３−（２−ヨードエトキシ）ベンゾアート（メチルエステル類似体の調製、ＣＡＳ２２５１２２−６２−３：Ｐ．Ｄ．Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，４５２４−４５３４を参照）４．０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．７８ｍｌ（６．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１．７３ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱する。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、水で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固して、黄色の油状物を得る。
ＭＨ＋＝４７３．２
【０３４５】
段階Ｂ
メタノール２０ｍｌ中における上記の段階Ａで得られたエチルジエステル１．５３ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）６．５ｍｌを添加する。溶液を室温で１７時間攪拌する。三度、反応媒体を蒸発乾固し、次いでエタノール中に採取して、濃縮乾固し、白色の粉末を得る。生成物をアセトン中で懸濁し、ろ過して、次いで真空下で５０℃にて乾燥させ、白色の粉末を得る。
ＭＨ＋＝４１７．２、融点＝２１０℃
【０３４６】
（実施例Ｒ１９）
３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［（ベンジルイミノ）エタン−２，１−ジイルオキシ］｝二安息香酸のナトリウム塩
実施例Ｒ１８の段階Ａ及びＢに記載の工程に従うことにより、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエタン−１，２−ジアミンとエチル３−（２−ヨードエトキシ）ベンゾアートの二量化によって実施例Ｒ１９を調製する。白色の粉末を得る。
ＭＨ＋＝５６９．３
【０３４７】
（実施例Ｒ２０）
４，４’−｛エタン−１，２−ジイルビス［（メチルイミノ）エタン−２，１−ジイルオキシ］｝二安息香酸のジナトリウム塩
実施例Ｒ１８の段階Ａ及びＢに記載の工程に従うことにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンとエチル４−（２−ヨードエトキシ）ベンゾアート［Ｍ．Ｋａｎａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８８，３６（８），２９６８−７６に記載のＣＡＳ５６７０３−３６−７］の二量化によって実施例Ｒ２０を調製する。白色の粉末を得る。
ＭＨ＋＝４１７．１
【０３４８】
（実施例Ｒ２１）
３，３’−［（３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１，２−ジイル）ビス（イミノエタン−２，１−ジイルオキシ）］二安息香酸
段階Ａ
ジクロロメタン２３ｍｌ中のエチル３−（２−アミノエトキシ）ベンゾアート１．０４ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ｃ．Ａｐｐｅｌｄｏｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．，２００５，１６（２），３６１−３７２に記載のＣＡＳ１５３９３８−４１−１のメチルエステル類似体の調製を参照］の溶液へ、窒素雰囲気下で室温において、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン０．３９ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体は２４時間の反応後粘性が増す。６日間の攪拌後、反応媒体をろ過する。得られた固体をジイソプロピルエーテル中に採取し、ろ過して、真空下で乾燥させる。乾燥後、エチルジエステル１．９８ｇ（８７％）を白色の粉末形態で得る。
ＭＨ＋＝４９７．２、融点＝１４４．８℃
【０３４９】
段階Ｂ
ジメチルスルホキシド３．８ｍｌ中における前記段階で得られたジエステルの溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）４．２ｍｌを添加する。溶液を室温で２４時間攪拌する。反応媒体を硫酸水素カリウム水溶液中へ注ぐ（２．２当量）。ジカルボン酸を沈殿し、ろ過して、中性ｐＨへ水で洗浄し、真空下で乾燥させ、ジカルボン酸を白色の粉末形態で得る。
ＭＨ＋＝４４１．３、融点＝２８１．５℃
【０３５０】
（実施例Ｒ２２）
３，３’−［（１，２−ジオキソエタン−１，２−ジイル）ビス（イミノエタン−１，２−ジイルオキシ）］二安息香酸のナトリウム塩
段階Ａ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９７ｍｌ中のエチル３−（２−アミノエトキシ）ベンゾアート［Ｃ．Ｃ．Ａｐｐｅｌｄｏｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．，２００５，１６（２），３６１−３７２に記載のＣＡＳ１５３９３８−４１−１のメチルエステル類似体の調製を参照］２．０２ｇ（９．６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−ベンゾトリアゾリルオキサラート２．８２ｇ（８．７０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で６日間攪拌する。反応媒体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１／１）の混合物で抽出する。有機相を中性ｐＨへ水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。得られた固体をジイソプロピルエーテル中に採取し、ろ過して、真空下で乾燥させ、ジエステル１．５９ｇ（７０％）を白色の粉末形態で得る。
ＭＨ＋＝４９７．２
【０３５１】
段階Ｂ
Ｎ−メチルピロリジノン３５ｍｌ中のジエステル１．１ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）５ｍｌを添加する。２１時間の攪拌後、反応媒体をアセトン３５０ｍｌ中に注ぐ。ナトリウム塩を沈殿し、この塩をろ過して、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させ、ジカルボン酸を白色の粉末形態で得る。
ＭＨ＋＝４１７．１
【０３５２】
（実施例Ｒ２３）
４，４’−｛エタン−１，２−ジイルビス［（メチルイミノ）（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝二安息香酸
実施例Ｒ１４の段階Ａ及びＢに記載の工程に従うことにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンと｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェノキシ｝酢酸（特許出願ＷＯ２００１０６０８１３に記載）の二量化によって実施例Ｒ２３を調製する。白色の粉末を得る。
ＭＨ＋＝４４５．２、融点：１７８℃
【０３５３】
（実施例Ｒ２４）
４，４’−［オキシビス（エタン−２，１−ジイルオキシエタン−２，１−ジイルオキシ）］二安息香酸
ＣＡＳ１１１６３０−８５−４；Ｋ．Ｎ．Ｗｉｅｇｅｌ，Ａ．Ｃ．Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｍ．Ｓ．Ｂｌａｃｋ，Ｄ．Ａ．Ｓｃｈｉｒａｌｄｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，９２（５），３０９７−３１０６
（実施例Ｒ２５）
４，４’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシエタン−２，１−ジイルオキシ）］二安息香酸
ＣＡＳ１０１６７８−９２−６；Ｂ．Ｍ．Ｖｏｇｅｌ，Ｓ．Ｋ．Ｍａｌｌａｐｒａｇａｄａ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００４，Ｖｏｌｕｍｅ  Ｄａｔｅ  ２００５，２６（７），７２１−７２８
（実施例Ｒ２６）
４，４’−［オキシビス（エタン−２，１−ジイルオキシ）］安息香酸
ＣＡＳ６９９８４−２７−６；Ｄ．Ｈ．Ｈｕａ，Ｍ．Ｔａｍｕｒａ，Ｍ．Ｍａｓａｈｉｒｏ，Ｋ．Ｗｅｒｂｏｖｅｔｚ，Ｄ．Ｄｅｌｆｉｎ，Ｍ．Ｓａｌｅｍ  ａｎｄ  Ｐ．Ｋ．Ｃｈｉａｎｇ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，１１，２０，４３５７−４３６２
（実施例Ｒ２７）
４，４’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシ）］二安息香酸
ＣＡＳ３７５３−０５−７；Ｒ．Ｖａｎ  Ｈｅｌｄｅｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｆ．Ｂｉｃｋｅｌ，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１９６１，８０，１２３７−１２５３
（実施例Ｒ２８）
４，４’−［プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ）二安息香酸
ＣＡＳ３７５３−８１−９；Ｆ．Ｈ．ＭｃＭｉｌｌａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９５２，７４，５２２９−５２３０
（実施例Ｒ２９）
４，４’−［エタン−１，３−ジイルビス（オキシ）］二安息香酸
ＣＡＳ３７５３−０５−７；Ｇ．Ａｖｉｔａｂｉｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｒｔ  Ｂ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，１９９９，３７（１４），１６８７−１７０１
（実施例Ｒ３０）
３，３’−［１，３−フェニレンビス（スルホニルイミノエタン−２，１−ジイルオキシ）］二安息香酸
段階Ａ
ジクロロメタン２２ｍｌ中のエチル３−（２−アミノエトキシ）ベンゾアート［Ｃ．Ｃ．Ａｐｐｅｌｄｏｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．，２００５，１６（２），３６１−３７２に記載のＣＡＳ１５３９３８−４１−１のメチルエステル類似体の調製を参照］１．０１ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン０．７７ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）及び１，３−ベンゼンジスルホニルクロリド０．６１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を添加する。室温で５日間の攪拌後、反応媒体を塩酸（０．１Ｎ）の水溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。得られた固体をジイソプロピルエーテル中に採取し、ろ過して、真空下で乾燥させ、ジエステル１．２３ｇ（９０％）を白色の粉末形態で得る。
ＭＨ＋＝６２１．２、融点：１２４．７℃
【０３５４】
段階Ｂ
実施例Ｒ２１の段階Ｂに記載の工程に従うことにより、ジカルボン酸を白色の粉末形態で得る。
ＭＨ＋＝５６５．２、融点：２２６．２℃
【０３５５】
（実施例Ｒ３１）
３，３’−［（１，３−ジオキソプロパン−１，３−ジイル）ビス（イミノエタン−２，１−ジイルオキシ）］二安息香酸
段階Ａ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２４ｍｌ中のエチル３−（２−アミノエトキシ）ベンゾアート［Ｃ．Ｃ．Ａｐｐｅｌｄｏｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．，２００５，１６（２），３６１−３７２に記載のＣＡＳ１５３９３８−４１−１のメチルエステル類似体の調製を参照］の溶液へ、窒素雰囲気下で室温にて、ＥＤＣＩ（１．０２ｇ／５．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７２ｇ／５．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７５ｍｌ／５．３４ｍｍｏｌ）及びマロン酸（０．２５ｇ／２．４３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加する。２４時間の攪拌後、反応媒体を飽和硫酸水素カリウム水溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を中性ｐＨへ水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、濃縮乾固する。得られた油状物をジイソプロピルエーテル中に採取し、白色の沈殿物を得て、この沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させ、ジエステル０．７６ｇ（６４％）を白色の粉末形態で得る。
ＭＨ＋＝４８７．３、融点：９８．９℃
【０３５６】
段階Ｂ
実施例Ｒ２１の段階Ｂに記載の工程を従うことにより、ジカルボン酸を白色の粉末形態で得る。
ＭＨ＋＝４３１．２、融点：２４０．８℃
【０３５７】
（実施例Ｒ３２）
３，３’−［１，４−フェニレンビス（カルボニルイミノエタン−２，１−ジイルオキシ）］二安息香酸
段階Ａ
実施例５３の段階Ｃに記載の工程に従うことにより、テレフタル酸とエチル３−（２−アミノエトキシ）ベンゾアート［Ｃ．Ｃ．Ａｐｐｅｌｄｏｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．，２００５，１６（２），３６１−３７２に記載のＣＡＳ１５３９３８−４１−１のメチルエステル類似体の調製を参照］のカップリングを実行する。
ＭＨ＋＝５４９．３、融点：１５３．５℃
【０３５８】
段階Ｂ
実施例Ｒ２１の段階Ｂに記載の工程に従うことにより、ジエステルの鹸化を実行し、ジカルボン酸を白色の粉末形態で得る。
ＭＨ＋＝４９３．２、融点：２８４．５℃
【０３５９】
（実施例Ｒ３３）
３，３’−［ピリジン−３，５−ジイルビス（カルボニルイミノエタン−２，１−ジイルオキシ）］二安息香酸
段階Ａ
実施例５３の段階Ｃに記載の工程に従うことにより、３，５−ピリジンカルボン酸とエチル３−（２−アミノエトキシ）ベンゾアート［Ｃ．Ｃ．Ａｐｐｅｌｄｏｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ．，２００５，１６（２），３６１−３７２に記載のＣＡＳ１５３９３８−４１−１のメチルエステル類似体の調製を参照］のカップリングを実行する。
ＭＨ＋＝５５０．３、融点：１２１℃
【０３６０】
段階Ｂ
実施例Ｒ２１の段階Ｂに記載の工程に従うことにより、ジエステルの鹸化を実行し、ジカルボン酸を白色の粉末形態で得る。
ＭＨ＋＝４９４．１、融点：２４６．５℃
【０３６１】
（実施例Ｒ３４）
３，３’−｛エタン−１，２−ジイルビス［（メチルイミノ）−（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝二安息香酸
実施例Ｒ１３の段階ＡからＣに記載の工程に従うことにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンと［３−（エトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸の二量化によって実施例Ｒ３４を調製する。白色の粉末を得る。
ＭＨ＋＝４４５．２、融点：１７９℃
【０３６２】
（実施例Ｒ３５）
３，３’−｛（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロパン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝二安息香酸
実施例Ｒ１３の段階ＡからＣに記載の工程に従うことにより、１，２−トランス−シクロプロパンジアミン（ＣＡＳ７５８６３７−６５−９）と［３−（エトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸の二量化によって実施例Ｒ３５を調製する。白色の粉末を得る。
ＭＨ＋＝４２９．３、融点：１２１℃
【０３６３】
（実施例Ｒ３６）
３，３’−｛（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジイルビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝二安息香酸
実施例Ｒ１３の段階ＡからＣに記載の工程に従うことにより、１，２−シス−シクロプロパンジアミン（ＣＡＳ３６５９９６−１６−３）と［３−（エトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸の二量化によって実施例Ｒ３６を調製する。白色の粉末を得る。
ＭＨ＋＝４２９．３、融点：２５３℃
【０３６４】
（実施例Ｒ３７）
３，３’−｛メチレンビス［イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）オキシ］｝二安息香酸
実施例Ｒ１３の段階ＡからＣに記載の工程に従うことにより、メチレンジアミンと［３−（エトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸の二量化によって実施例Ｒ３７を調製する。白色の粉末を得る。
ＭＨ＋＝４０１．４、融点：２５２℃
【０３６５】
（実施例Ｒ３８）
Ｎ，Ｎ’−エチレンビス（Ｎ−メチルスクシンアミド酸）
ＣＡＳ６２５３８−６２−９；Ｒ．Ｅ．Ａｓａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９７７，１４（１），８５−９０に記載。
【０３６６】
（実施例Ｒ３９からＲ６４）
実施例Ｒ３８の調製に対し記載された手順に従うことにより、以下の表に提供されるジアミン及び無水物を用いて、ジカルボン酸Ｒ３９からＲ６１を調製する。
【０３６７】
【表２】
2009523160.tif 000049
2009523160.tif 000050
2009523160.tif 000051
【０３６８】
（実施例Ｒ６５）
２，２’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−４，１−フェニレン）］ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール３．０ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］エタン（実施例Ｒ５）２．５１ｇ（６．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム８．９ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で５時間加熱する。溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液中に流し入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより（シクロヘキサン／ジイソプロピルエーテルの勾配＝９０／１０から０／１００）、得られた固体を精製し、白色の粉末１．８ｇ（４７％）を得る。
ＭＨ＋＝５５５．５、融点：９７℃
【０３６９】
（実施例Ｒ６６）
２，２’−［オキシビス（エタン−２，１−ジイルオキシエタン−２，１−ジイルオキシ−４，１−フェニレン）］ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）
実施例Ｒ６５に記載の工程に従うことにより、１−ヨード−２−｛２−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エタン（実施例Ｒ４）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの二量化によって実施例Ｒ６６を調製する。白色の粉末を得る。
ＭＨ＋＝５９９．４、融点：５５℃
【０３７０】
（実施例Ｒ６７）
２，２’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレン）］ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）
実施例Ｒ６５に記載の工程に従うことにより、１−ヨード−２−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］エタン（実施例Ｒ５）と３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの二量化によって実施例Ｒ６７を調製する。白色の粉末を得る。
ＭＨ＋＝５７２．４
【０３７１】
（実施例Ｒ６８）
［オキシビス（エタン−２，１−ジイルオキシエタン−２，１−ジイルオキシ−３，１−フェニレン）］ジボロン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール３．０ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−｛２−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エタン（実施例Ｒ４）２．８２ｇ（６．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム８．８８ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で５時間加熱する。溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液中に流し入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固する。部分的にボロン酸に加水分解された標的のボロン酸ジエステルを得る。
【０３７２】
炭酸ナトリウム３．１８（３０．１ｍｍｏｌ）の存在下において、１，２−ジメトキシエタン２０ｍｌ及び水８０ｍｌの混合物中で反応粗製物を可溶化する。室温で３日間の攪拌後、水溶液を酢酸エチルで洗浄し、次いで飽和硫酸水素カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮乾固する。白色の粉末０．８２ｇ（２８％）を得る。
ＭＨ＋＝４３５．３
【０３７３】
（実施例Ｒ６９）
３−｛２−［（２−｛［（４−カルボキシフェノキシ）アセチル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝安息香酸
段階Ａ：エチル３−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝ベンゾアート
窒素雰囲気下で室温にて、ジクロロメタン４６ｍｌ中の｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェノキシ｝酢酸（特許出願ＷＯ２００１０６０８１３に記載）２．０６ｇ（９．２ｍｍｏｌ）へ、トリエチルアミン１．９４ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ５．７３ｇ（１１ｍｍｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルエチレンジアミン１．４５ｍｌ（９．２ｍｍｏｌ）を添加する。２２時間の攪拌後、反応媒体を塩酸（０．１Ｎ）の水溶液中へ流し入れ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固する。得られた油状物をジイソプロピルエーテル中に採取し、得られた白色の沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させ、カルバマート１．９５ｇ（５８％）を白色の粉末形態で得る。ジクロロメタン２４ｍｌ中のカルバマート１．３９ｇ（３．８０ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて、トリフルオロ酢酸５．６４ｍｌ（７６ｍｍｏｌ）を添加する。４時間３０分の攪拌後、１，２−ジクロロエタン１００ｍｌを反応媒体へ添加し、次いで濃縮乾固する。得られた油状物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、テトラヒドロフラン／酢酸エチル（１／１）の混合物で抽出する。有機相を濃縮乾固し、得られた油状物を真空下で乾燥させ、アミン１．０９ｇ（８６％）を黄色の油状物形態で得る。
ＭＨ＋＝２６７．３
【０３７４】
段階Ｂ：エチル３−｛２−［（２−｛［（４−カルボキシフェノキシ）アセチル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝ベンゾアート
ジクロロメタン２０ｍｌ中の｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェノキシ｝酢酸（ＣＡＳ３０８９３−５８−４）０．９１ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素雰囲気下で室温にて、トリエチルアミン０．８６ｍｌ（６．１２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ２．５５ｇ（４．８９ｍｍｏｌ）及びエチル３−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝ベンゾアート１．０９ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加する。反応媒体は均質である。５時間の攪拌後、反応媒体をろ過する。得れらたろ過液を濃縮乾固する。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぐ。得られた固体をろ過し、水で洗浄して、真空下で乾燥させ、ジエステル１．２２ｇ（６３％）を白色の粉末形態で得る。
ＭＨ＋＝４７３．２、融点：１１７．５℃
【０３７５】
段階Ｃ
実施例Ｒ２１の段階Ｂに記載の工程に従うことにより、ジエステルの鹸化を実行し、ジカルボン酸を白色の粉末形態で得る。
ＭＨ＋＝４１７．２、融点：２５７．１℃
【０３７６】
本発明の化合物の特性決定を目的としたインビトロ及びインビボの薬理試験の結果を以下に列挙する：
Ｂａｆ／３−ＦＧＦＲ１β又はＦＧＦ−Ｒ４αの増殖モデル
キメラ受容体構築物の取得
キメラ受容体は、ｈＭｐ１（ＮＭ ００５３７３）の細胞内部分及びＦＧＦ−Ｒ１β又はＦＧＦ−Ｒ４αの膜貫通並びに細胞外ドメインから構成される。
【０３７７】
各ＦＧＦ受容体に関して、、ＦＧＦ−Ｒ（ＢａｍＨＩ−ＳａｃＩ）及びｈＭｐ１（ＳａｃＩ−ＮｏｔＩ）の断片を、ＢａｍＨＩ及びＮｏｔＩで消化されたｐＥＦ６ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローニングする。
【０３７８】
ＢａＦ／３の形質移入
マウスのＢａＦ／３細胞を電気穿孔により形質移入する。構築物ＦＧＦ−Ｒ１β−ｈＭｐｌ又はＦＧＦ−Ｒ４α−ｈＭｐｌを担持するプラスミド２０μｇを、ＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｓｔｒｏｇｅｎ）８００μｌ中に採取された５×１０６の細胞と混合する。０．１ｍｓ間隔で、混合物に４００Ｖの電気ショックを二度与える。１０％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清、Ｇｉｂｃｏ）、グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＮＥＡＡ（可欠アミノ酸、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＮａＰｙｒ（ピルビン酸ナトリウム、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及びＩＬ−３の１０ｎｇ／ｍｌを含有するＲＰＭＩ培地中において、細胞を４８時間採取した後、ブラストサイジン（Ｃａｙｌａ）１０μｇ／ｍｌで選択する。
【０３７９】
形質移入された細胞の培養
ヘパリン１００μｇ／ｍｌと組み合わせた、ＩＬ−３の１０ｎｇ／ｍｌ又はの１０ｎｇ／ｍｌのうちいずれかが補充されたブラストサイジン１０μｇ／ｍｌを含有するＢａＦ／３に対する慣用の培地中に、ＦＧＦ−Ｒ１β−ｈＭｐｌ又はＦＧＦ−Ｒ４α−ｈＭｐｌ構造物で形質移入されたＢａＦ／３細胞株を維持する。
【０３８０】
細胞増殖の測定
ＩＬ−３（１０ｎｇ／ｍｌ）が補充された培地中で、２４時間、キメラ受容体を有するＢａＦ／３細胞の密集培養物を三つに一つ継代する。次いで、ＲＰＭＩ中において、細胞を一晩無血清にした後、刺激する。９６ウェルプレート（ｋｒｙｓｔａｌ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ、Ｐｏｒｖａｉｒ）中において、四つ組で刺激を行う。各条件に対し、以下のものをこの順序で添加する：ＲＰＭＩ中の二倍に濃縮された生成物の溶液５０μｌ並びに０．２％ＦＣＳ、２×ＮＥＡＡ、２×ＮａＰｙｒ及び２×グルタミンを含有するＲＰＭＩ中の２０００００細胞／ｍｌでの細胞懸濁液５０μｌ。プレートを３７℃で２８時間温置し、続いてＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）１００μｌを添加して、ルミノメータ（Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ，Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ＡＴＰの量を定量化する。
【０３８１】
本発明の主題である化合物は、ＦＧＦ受容体アゴニストである。特に、それらは、インビトロにおいて、３×１０−５及び１×１０−６Ｍの間のＦＧＦＲ１β及びＦＧＦＲ４αに対する比活性を示す。例として、化合物４４及び３１は、３０μＭの濃度で、Ｂａｆ／３−ＦＧＦＲ１β及びＦＧＦ−Ｒ４αに対して活性を有する。
【０３８２】
インビトロの血管新生モデル
コラーゲン（ラットテールコラーゲン、タイプＩ：Ｂｅｃｔｏｎ  ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ３５４２３６）中に希釈されたマトリゲル（Ｂｅｃｔｏｎ  ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ３５６２３０）上でのヒト静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の再配列の誘導に関して、生成物を検査する。２４時間後、Ｘ４の対物レンズの顕微鏡下で細胞を観察し、画像分析器（ＢＩＯＣＯＭ−Ｖｉｓｉｏｎｌａｂ  ２０００ソフトウェア）を用いて偽尿細管の長さを測定する。
【０３８３】
インビトロの血管新生テストに対し、本発明の化合物が１０−６Ｍ及び１０−１２Ｍ間で比活性を示す。例として、化合物２、８及び５０は、インビトロの血管新生モデルにおいて１０ｎＭの濃度で活性する。
【０３８４】
マウスにおける虚血後の脚脈管再生モデル
実験は、Ｃ５７マウス（ＩＦＦＡ  ＣＲＥＤＯ，Ｆｒａｎｃｅ）に対して行う。
【０３８５】
ケタミン（Ｋｅｔａｍｉｎｅ  １０００  Ｖｉｒｂａｃ（Ｒ）、Ｖｉｒｂａｃ  Ｃａｒｒｏｓ，Ｆｒａｎｃｅ）５０ｍｇ／ｋｇ及びキシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ  ２％（Ｒ）、Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｕｔｅａｕｘ，Ｆｒａｎｃｅ）１０ｍｇ／ｋｇの溶液を、１０ｍｌ／ｋｇの容量で腹腔内注射投与することにより、被験動物に麻酔をかける。被験動物を仰向けにし、剃毛して、Ｖｅｔｅｄｉｎｅ（Ｒ）溶液（Ｖｅｔｏｑｕｉｎｏｌ  Ｓ．Ａ．  Ｌｕｒｅ、フランス）を塗装することにより皮膚を消毒した後、鼠径部を切開する。大腿動脈を切除し、側副動脈を焼灼して、外腸骨動脈及び腸骨回旋動脈を結紮する。非吸収性糸を用いて、皮膚を別個の縫合糸で縫合する。動物を回復室に置き、動物が完全に覚醒するまで、回復室の温度を２５℃に調節する。
【０３８６】
レーザードップラースキャナー（ＬＤＰＩ  Ｌｉｓｃａ  Ｐｅｒｉｍｅｄ  ｍｏｄｅｌ  ＰＩＭ  ＩＩ，ＡＢ  Ｓｗｅｄｅｎ）を使用し、遠位潅流を測定する。この技術により、後脚の上部における皮膚灌流を測定することが可能になる。麻酔（ケタミン＋キシラジン）下において、虚血の外科的誘導直前（Ｔ０）及び直後（Ｔ１）に、これらの測定を行い、虚血の重症度を確認する。％で表された灌流欠乏を確定するために、健康な脚部及び虚血性の脚部で連続的に測定を実施する。同様の麻酔条件下において実行される測定を、虚血誘導から３日、７日及び１４日後に行い、虚血後の灌流の回復を評価する。
【０３８７】
この実験において、本発明の化合物は、１から５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量において活性である。例として、化合物２１は、虚血下肢モデルにおいて、３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量を７日間皮下投与し、顕著な活性を有する。
【国際調査報告】
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