(57)【要約】  混合されたアミノ酸／鉱物化合物は、中心鉱物原子に結合している少なくとも２つのアミノ酸を含むことができる。アミノ酸の組合せは、鉱物の溶解性、吸収、および／または生体利用効率を増大させるように、調整することができる。任意選択的に、溶解性、吸収、および／または生体利用効率をさらに改善させるために、有機酸を鉱物に結合させ、またはキレートと組み合わせることができる。１つまたは複数の混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含む組成物を、鉱物により、状態または症状を治療および／または予防することができる適応症のための治療処方計画に含めることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉱物と、
鉱物にキレート化した第１のアミノ酸と、
鉱物にキレート化した第２のアミノ酸と
を含み、第１のアミノ酸が第２のアミノ酸と異なり、第１のアミノ酸と第２のアミノ酸のモル比が約１：０．２から約１：７であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
第１のアミノ酸および第２のアミノ酸は、それぞれ独立してアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
第１のアミノ酸はアスパラギン酸であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
鉱物は、カルシウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、カリウム、コバルト、クロム、モリブデン、バナジウム、ナトリウム、リン、リチウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、およびセレンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
鉱物は鉄（ＩＩ）であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
第１のアミノ酸はアスパラギン酸であり、第２のアミノ酸はグリシンであることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも１つの有機酸が化合物に組み込まれることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
有機酸は、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、安息香酸、酒石酸、アジピン酸、コハク酸、酢酸、リン酸、プロピオン酸、マレイン酸、ピメリン酸、および硫酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
有機酸はリンゴ酸またはコハク酸であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
第２の有機酸が化合物に組み込まれることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含む組成物であって、
前記混合されたアミノ酸／鉱物化合物は、
鉱物と、
鉱物にキレート化した第１のアミノ酸と、
鉱物にキレート化した第２のアミノ酸と、
第１の有機酸と
からなり、第１のアミノ酸は第２のアミノ酸と異なり、第１のアミノ酸と第２のアミノ酸のモル比は約１：０．２から約１：７であることを特徴とする組成物。
【請求項１２】
第１のアミノ酸および第２のアミノ酸は、それぞれ独立してアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
第２の有機酸の塩誘導体をさらに含むことを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
第１の有機酸または第２の有機酸の少なくとも一方は、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、安息香酸、酒石酸、アジピン酸、コハク酸、酢酸、リン酸、プロピオン酸、マレイン酸、ピメリン酸、および硫酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
第１の有機酸または第２の有機酸の一方は、コハク酸またはリンゴ酸のうちの１つであることを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
第１の有機酸または第２の有機酸の少なくとも一方は、有機酸の塩の形であることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
コハク酸の塩誘導体はコハク酸塩であり、コハク酸塩が混合されたアミノ酸キレートの吸収を増大するのに有効な量で存在していることを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
リンゴ酸の塩誘導体はリンゴ酸塩であり、リンゴ酸塩が、混合されたアミノ酸／鉱物化合物の溶解性を増大するのに有効な量で存在していることを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
鉱物は、カルシウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、カリウム、コバルト、クロム、モリブデン、バナジウム、ナトリウム、リン、リチウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、およびセレンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
鉱物は鉄（ＩＩ）であることを特徴とする請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
第１の有機酸および第２の有機酸は、約１：０．１から約１：１０のモル比で存在することを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項２２】
アミノ酸と鉱物の比は約１：１から約１：１０であることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項２３】
鉱物の全量と第１の有機酸の塩誘導体の全量は、重量比が約１：０．１から約１：２５であることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項２４】
少なくとも１つの遊離アミノ酸をさらに含むことを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項２５】
実質的に炭水化物を含まないことを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項２６】
動物およびヒトの消費向けの経口剤形に調合されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項２７】
経口剤形は、固体、液体、ゲル、ペースト、カプセル、カプレット、スプリンクル、錠剤、軟質ゲル、エリキシル、栄養バー、再構成性粉末、シリアル、スポーツ飲料、またはスポーツゲルであることを特徴とする請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
香味剤、栄養剤、鉱物剤、有効薬剤、および吸収促進剤からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ酸によって錯化された鉱物を含む組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、溶解性、吸収、および／または生体利用効率が増大されたアミノ酸／鉱物化合物を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
キレート化鉱物は、栄養補給でよく知られるようになった。広範囲の栄養関連性鉱物は、鉱物の治療可能性を改善するためにアミノ酸によってキレート化されている。アミノ酸は、消化器系中の鉱物の溶解性を増大し、それによって鉱物の生体利用効率を増大させることがある程度わかっている。
【０００３】
アミノ酸キレートの構造、化学、および生体利用効率は、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；ならびに特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８；特許文献９；特許文献１０；特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６；特許文献１７；特許文献１８；特許文献１９；特許文献２０；特許文献２１；および特許文献２２などの文献（すべて、参照により本明細書に組み込まれる）によく記載されている。
【０００４】
鉄は、様々な生物学的プロセスで利用される栄養関連性鉱物の一例である。鉄は普通食の多くの食品中に存在することができるが、体内に十分に吸収されることができない。結果として、約５億人が、食物に鉄が含まれているにもかかわらず鉄欠乏であり得ると推定されている。世間一般の考えとは反対に、鉄欠乏症は発展途上国に限定されているわけではなく、先進諸国のかなりの部分で存在している。米国では、１６から４９歳の女性の約１１％および１から２歳の子供の約９％が、鉄欠乏に分類されている。鉄欠乏性貧血などの鉄欠乏は、鉄キレートの形の鉄補給経口剤（例えば、本件特許出願人のＦＥＲＲＯＣＨＥＬ（登録商標））で治療されている。
【０００５】
食事性鉄は、牛肉、子羊肉、豚肉、および鳥肉からヘム鉄として、または野菜、全粒粉、強化穀物製品、および補助食品から非ヘム鉄として得ることができる。牛肉および鶏の肝臓は、最も鉄に富んだ供給源である。一般に、赤肉（例えば、牛肉、子牛肉、子羊肉）は、白肉（例えば、鳥肉および魚）より鉄に富んでいる。ヘム鉄は、飲食作用によってそのまま吸収される可溶性錯体であるので、非ヘム鉄より生物学的に利用可能である。非ヘム鉄は、小腸のアルカリ性媒体中で非可溶性錯体を形成することもあり、粘膜取り込みが不可能になることもある。非ヘム鉄の吸収は、腸からの取り込みを容易にする粘膜鉄結合性輸送タンパク質（例えば、トランスフェリン）の利用可能性にも依存する。
【０００６】
食事中の２つの形の非ヘム鉄のうち、還元形（例えば、第一鉄）は、酸化形（例えば、第二鉄）より生体利用効率が高い。平均して、食事性鉄の１０％が、粘膜取り込みに利用可能であるが、吸収の効率は、粘膜鉄結合性タンパク質の合成の増大のために、必要な時に３倍増大することができる。需要の増大に加えて、非ヘム鉄の腸管吸収は、酸性ｐＨで、遊離アミノ酸の存在下に増大する。トマトソースやオレンジジュースなどの酸性食物は、パスタや朝食用シリアルなどの非ヘム鉄食物源と共に消費されると、食事から吸収される鉄の量を大幅に増大させることができる。
【０００７】
制酸薬または高用量カルシウム補助食品の使用によって、非ヘム鉄吸収効率が低減されることがある。フィテートおよびオキサラートも、非ヘム鉄の生体利用効率を低減することがある。カルシウム、亜鉛、マンガン、マグネシウム、および／または銅の高用量補助食品は、粘膜取り込みの競合によって鉄吸収を低減することがある。コーヒーおよび茶中のタンニン酸も、鉄吸収に悪影響を及ぼすことがある。非ヘム鉄食事供給源の消費の１時間前または後にコーヒーまたは茶を消費すると、この鉱物の吸収を４０％ほど低減しうる。
【０００８】
鉄欠乏性貧血は、世界で最も一般的な栄養障害疾患である。不十分な食事摂取、および低コスト供給源からの鉄の比較的非効率的な吸収は、不良な鉄状態の一因となる。鉄は、食物供給中少量ずつに分配され、消費される食物１０００ｋｃａｌごとに平均１０ｍｇがもたらされる。鉄欠乏のリスクの最も高い群は、子供、妊婦および月経中の女性、ならびに反復供血者である。いずれの理由による相当量の失血も、鉄欠乏の一因となり得る。
【０００９】
エネルギー代謝および神経機能における障害は、血液学的に検出可能な貧血がない場合でさえ、鉄貯蔵の欠乏と共に起こり得る。無治療の鉄欠乏（＞１２０日）は、合成するのに十分な鉄の欠乏による低ヘモグロビンレベル、および成長を支持するのに十分な鉄の欠乏による赤血球の平均血球体積の低下を特徴とする鉄欠乏性貧血に進行する可能性がある。赤血球性低色素の変化（Ｍｉｃｒｏｃｙｔｉｃ  ｈｙｐｏｃｈｏｒｏｍｉｃ  ｃｈａｎｇｅｓ）は、観察される血液学的変化が鉄状態に特異的であり、銅またはビタミンＢ６状態のいずれにも関係しないことを確信させる低血清フェリチンを伴わうに違いない。
【００１０】
臨床的に検出可能な貧血を伴うまたは伴わない鉄欠乏の他の症状としては、短い注意持続時間、感情鈍麻、過敏、活動性低下、および子供の認知発達障害が挙げられる。成人集団においては、鉄欠乏は、免疫力低下、不整脈、および疲労の一因となる。蒼白な口腔粘膜組織、蒼白な匙形爪床、および行動変化も、鉄欠乏の存在を示し得る。
【００１１】
アミノ酸キレートが鉱物補助食品の生体利用効率を改善するのに有益であることが判明しているが、さらなる改善が絶えず求められている。これは、１つには産業界が、より有効で、より効率的で、かつより安価な鉱物補助食品の消費者需要に応じるからである。その結果、アミノ酸キレート化鉱物などの鉱物補助食品が広範囲の製剤および投与の様式で利用可能である。しかし、アミノ酸キレートの調製および／または製剤におけるさらなる改善によって、鉱物補助食品の治療価値をさらに改善できることが認識されている。
【００１２】
したがって、鉱物溶解性および／または生体利用効率の増大をもたらすことができる、アミノ酸および鉱物を含有する組成物および調製方法を有することは有利となるはずである。さらに、溶解性が増大し、かつ／または吸収特性が増大するように調製されたアミノ酸および鉱物を含有する組成物を有することは有益であるはずである。
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，０２０，１５８号明細書
【特許文献２】米国特許第４，１６７，５６４号明細書
【特許文献３】米国特許第４，２１６，１４３号明細書
【特許文献４】米国特許第４，２１６，１４４号明細書
【特許文献５】米国特許第４，５９９，１５２号明細書
【特許文献６】米国特許第４，７２５，４２７号明細書
【特許文献７】米国特許第４，７７４，０８９号明細書
【特許文献８】米国特許第４，８３０，７１６号明細書
【特許文献９】米国特許第４，８６３，８９８号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，７２５，４２７号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，２９２，５３８号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，５１６，９２５号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，５９６，０１６号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，１１４，３７９号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，１６６，０７１号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，４０７，１３８号明細書
【特許文献１７】米国特許第６，４２６，４２４号明細書
【特許文献１８】米国特許第６，４５８，９８１号明細書
【特許文献１９】米国特許第６，５１８，２４０号明細書
【特許文献２０】米国特許第６，７０６，９０４号明細書
【特許文献２１】米国特許第６，７１０，０７９号明細書
【特許文献２２】米国特許第６，７１６，８１４号明細書
【非特許文献１】Ａｓｈｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｌａｔｅｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，（１９８２），Ｃｈａｓ．Ｃ．Ｔｈｏｍａｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌ．
【非特許文献２】Ａｓｈｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｔａｌ  Ｉｏｎｓ，（１９８５），Ｃｈａｓ．Ｃ．Ｔｈｏｍａｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌ．
【非特許文献３】Ａｓｈｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｏｌｉａｒ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｌａｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｌａｔｅｓ，（１９８６），Ｎｏｙｅｓ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐａｒｋ  Ｒｉｄｇｅ，Ｎ．Ｊ．
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一般に、本発明は、混合されたアミノ酸／鉱物化合物、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含有する組成物、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を調製する方法、および混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含有する組成物を利用する治療処方計画（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ）に関する。本発明の混合されたアミノ酸／鉱物化合物は、以降「混合されたアミノ酸／鉱物化合物」と称する、異なる少なくとも２つのタイプのアミノ酸によって結合している鉱物を有することを特徴とすることができる。混合されたアミノ酸／鉱物化合物は、溶解性を増大し、かつ／または胃腸（「ＧＩ」）管を介した吸収を増大することによって生体利用効率を改善することができる。
【００１５】
一実施形態では、本発明は混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含む。この化合物は、第２のアミノ酸とは異なる第１のアミノ酸によって結合している鉱物を含む。一般に、第１のアミノ酸と第２のアミノ酸のモル比は、約１：０．１から約１：１０であるが、場合によっては、より大きい比を用いることができる。化合物は、第１のアミノ酸または第２のアミノ酸のいずれかしか含まない化合物に比べて溶解性を増大し、かつ／またはＧＩ管からの吸収を増大することを特徴とする。鉱物は、任意の栄養関連性鉱物とすることができる。
【００１６】
一実施形態では、本発明は、鉱物に結合している少なくとも２つの異なるアミノ酸を含む混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含有する組成物を含む。組成物は、１つまたは複数の有機酸、および／または１つまたは複数の有機酸の塩誘導体も含むことができる。有機酸は、薬剤として許容できる塩を生成することができる任意の食用酸とすることができる。場合によっては、有機酸および／または塩は、化合物の溶解性を増大し、かつ／またはＧＩ管からの化合物の吸収を増大することができる。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、第１のアミノ酸、第２のアミノ酸、鉱物、および場合によっては有機酸／塩を反応容器に導入して、反応混合物を生成することによって、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を製造する方法を含む。反応容器中で、有機酸は脱プロトン化して、反応混合物の酸性を増大させる。第１のアミノ酸および第２のアミノ酸塩基は鉱物に結合して、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を生成する。場合によっては、結合はキレート化によるものである。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、第１のアミノ酸、第２のアミノ酸、鉱物、および場合によっては有機酸／塩を反応容器に導入して、反応混合物を生成することによって、本発明の混合されたアミノ酸／鉱物化合物を製造する方法を含む。反応容器中で、有機酸は脱プロトン化して、反応混合物の酸性を増大させる。第１のアミノ酸および第２のアミノ酸は鉱物に結合されて、混合されたアミノ酸／鉱物化合物が生成する。場合によっては、結合はキレート化によるものである。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物において鉄欠乏を低減する方法を含む。この方法は、鉄欠乏を要因または症状とする病態のヒトまたは動物に、本発明の混合された
アミノ酸／鉄化合物を含有する組成物を投与することを含む。
【００２０】
本発明の上記その他の利点および特徴は、下記の説明および添付の特許請求の範囲からさらに完全に明らかになり、または以降に記載する本発明の実施によって知ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
一般に、本発明は、混合されたアミノ酸／鉱物化合物、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含有する組成物、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を調製する方法、および混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含有する組成物の治療的または予防的使用を対象とする。混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含む組成物は、溶解性を増大し、かつ／またはＧＩ管を介した化合物の吸収を増大することによって生体利用効率を改善することができる。限定されるものではないが、例えば鉄などの１つまたは複数の鉱物を組み込む混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含有する組成物は、腸の粘膜細胞によって吸収されることができ、引き続いて腸粘膜内で鉱物成分とアミノ酸成分に解離される。
【００２２】
Ｉ．アミノ酸／鉱物化合物
本発明は、少なくとも２つの異なるタイプのアミノ酸に結合している鉱物を含む混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含む。２つの異なるアミノ酸を使用することによって、それぞれのアミノ酸の特定の有益な特性を単一の鉱物または複数の鉱物と組み合わせることができる。したがって、改善された化合物を提供するために、利用する特定のアミノ酸の溶解性、吸収、生体利用効率、親水性、疎水性、解離、および他の独特な特性を組み合わせることができる。改善された化合物は、所与の鉱物の治療価値を増大させることができ、したがってより有効な治療処方計画を得ることができる。
【００２３】
本発明の混合されたアミノ酸／鉱物化合物は、鉱物とそれぞれキレート化する混合されたアミノ酸（例えば、完全キレート化化合物）、鉱物とそれぞれ錯化する混合されたアミノ酸（例えば、完全錯化化合物）、および１つのアミノ酸が鉱物とキレート化し、１つのアミノ酸が鉱物と錯化する混合されたアミノ酸（例えば、キレート化／錯化化合物）が挙げられる。さらに、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含有する本発明の組成物は、完全キレート化化合物、キレート化／錯化化合物、完全錯化化合物、および／またはそれらの組合せを含むことができる。例えば、完全錯化化合物は、複数の潜在的に異なるアミノ酸が単一の鉱物と錯化する場合に存在し、ここでそれぞれのアミノ酸は、鉱物との配位結合を１つしか含まない。定義によれば、「キレート」は、アミノ酸や有機酸などの単一の分子内に、少なくとも２つの配位結合がなければならない。いずれの場合も、少なくとも２つのアミノ酸で錯化された鉱物は、溶解性および／または生体利用効率を向上させることができる。さらに、特定の治療目的を実現するために、アミノ酸で錯化された鉱物をアミノ酸によってキレート化することもできる（例えば、キレート化および／または錯化化合物）。
【００２４】
一実施形態では、鉱物を１つまたは複数のアミノ酸キレートで完全キレート化することができる。本明細書では、用語「完全キレート化」は、最大数のキレートによってキレート化された鉱物を意味する。また、化合物は、化合物の大部分が完全にキレート化された鉱物を有すること、および化合物の大部分が完全にはキレート化されていない鉱物を有することを意味する「実質的に完全キレート化された」と称することもできる。いずれの場合も、完全キレート化鉱物は、アミノ酸との結合数が配位数と同じであり得る。鉱物の配位数は、四面体、平面四角形、八面体などの多面体配列とすることができる配位配列を定義する。配位数は、アミノ酸と中心鉱物原子との結合数と等しいと定義されることが多い。したがって、キレート化される鉱物は、その鉱物にとって可能なアミノ酸との最大結合数を有することができる。これは、２から８個の結合を含むことができる。
【００２５】
一実施形態では、鉱物をアミノ酸で部分キレート化することができる。これは、少なくとも１つのアミノ酸、または好ましくは２つのアミノ酸でキレート化された鉱物を含むことができ、この鉱物は、鉄（ＩＩＩ）など、さらなる配位を可能にする配位数を有することができる。部分キレート化鉱物は、不完全なキレート化に起因することができるが、鉱物が有機酸などの別のリガンドで錯化される場合に存在することもあり得る。
【００２６】
一実施形態では、キレートを有する化合物は、少なくとも第１のキレート化アミノ酸および第２の非キレート化（例えば、錯化）アミノ酸を有する鉱物を含むことができる。あるアミノ酸は、鉱物と「キレート化」するために少なくとも２つの結合を介して鉱物に結合しなければならない。したがって、本発明は、少なくとも１つのキレート化アミノ酸および非キレート化または錯化アミノ酸（すなわち、鉱物との結合が１つしかないアミノ酸）を有する鉱物を提供する。したがって、化合物は、単一のアミノ酸（例えば、非キレート化または錯化）に結合している配位部位が１つしかない鉱物を含むことができる。
【００２７】
一実施形態では、化合物は、第１のアミノ酸によってキレート化され、第２の非キレート化アミノ酸に結合している鉱物、および少なくとも第１の錯化有機酸を含むことができる。したがって、単一のアミノ酸によってキレート化された鉱物は、本明細書に記載する通り１つの結合を介してアミノ酸によって結合することもできる。さらに、鉱物はまた、有機酸で錯化されている。これは、有機酸との結合が１つしかない鉱物を含むことができる。場合によっては、鉱物は、有機酸によってキレート化されるように、１つを超える結合を有することができる。
【００２８】
一実施形態では、化合物は、第１のアミノ酸によってキレート化され、少なくとも１つの有機酸で錯化された鉱物を含むことができる。上記の実施形態と同様に、鉱物は、少なくとも１つのアミノ酸によってキレート化され、さらに有機酸で錯化される。これは、２つの結合部位が有機酸に存在する場合に有機酸によってキレート化された鉱物を含むことができる。場合によっては、鉱物は少なくとも２つの有機酸によって結合され、可能な場合にはいずれか一方または両方の有機酸によってキレート化が起こり得る。
【００２９】
一実施形態では、鉱物を、少なくとも第１のアミノ酸および少なくとも第１の有機酸で錯化することができる。したがって、鉱物はキレート化されない。これは、ただ１つの結合を介してアミノ酸で錯化された鉱物を含むことができる。また、これは、ただ１つの結合を介して有機酸で錯化された鉱物を含むことができる。いずれの場合も、鉱物の適切な生体利用効率を得るために、鉱物をアミノ酸および有機酸で安定に錯化することができる。
【００３０】
一実施形態では、鉱物を、少なくとも２つの異なるアミノ酸および少なくとも第１の有機酸で錯化することができる。この実施形態では、鉱物を２つの異なるアミノ酸で錯化し、ここで鉱物と一つより多くの結合を有するアミノ酸はない。同様に、有機酸は、鉱物と１つの配位結合しか形成しない。
【００３１】
一実施形態では、異なる少なくとも２つのアミノ酸を含むことによって溶解性が増大されるように、本発明による化合物を構成することができる。化合物の溶解性は、約１．５モル／Ｌ（「Ｍ」）から約７．５Ｍ、より好ましくは約２．２５Ｍから約５Ｍ、最も好ましくは約２．５Ｍから約３Ｍとすることができる。場合によっては、追加の可溶化剤を使用して、化合物の溶解性をさらに増大させることができる。
【００３２】
Ａ．鉱物
本発明による組成物を、１つまたは複数の栄養関連性鉱物または他の金属を用いて調製することができる。好ましくは、本発明の組成物中の鉱物は、上述したようにキレートもしくは錯体とすることができ、またはキレート化および錯化することができる。鉱物は、生物学的プロセスで使用され、または栄養上もしくは健康上の目的で消費されることが推奨される生理活性鉱物であることが好ましい。このような鉱物は、１価、２価、または３価のカチオン性金属とすることができる。このような金属の例は、例えばカルシウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、カリウム、コバルト、クロム、モリブデン、バナジウム、ナトリウム、リン、セレンなどを含むが、これらに限定されない。好ましい鉱物は、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、コバルト、クロム、モリブデン、リチウム、ルビジウム、セシウム、およびフランシウムを含む。しかし、本明細書に記載する通り調製することができる任意の金属を、混合されたアミノ酸／金属化合物として調製することができる。
【００３３】
ヒトまたは動物の状態の治療または予防に適切な鉱物を選択することができる。例えば、要因または症状として鉄欠乏が含まれる状態を、２つの異なるタイプのアミノ酸を含むことができる混合されたアミノ酸／鉄化合物で予防および／または治療することができる。別の例としては、骨粗鬆症などを治療するための混合されたアミノ酸／カルシウム化合物が挙げられる。さらに、様々な他の状態を、他のタイプのキレート化鉱物からなる組成物で予防および／または治療することができる。好ましい一実施形態では、鉱物は、Ｆｅ2+とも呼ばれる鉄（ＩＩ）を含む。
【００３４】
一実施形態では、組成物の鉱物含有量は、治療必要性および製剤必要性によって変わり得る。これは、１回に投与する鉱物の量のみならず、アミノ酸キレートおよび／または錯体に対する鉱物の量をも調節することができる。したがって、組成物の鉱物含有量は、約５重量％から約５０重量％とすることができる。
【００３５】
Ｂ．アミノ酸
本発明は、鉱物で錯化されたアミノ酸の使用を含むことができる。これは、鉱物との結合がただ１つであるアミノ酸を含むことができる。本発明はまた、鉱物をキレート化するためのアミノ酸の使用を含むことができる。これは、鉱物との結合が少なくとも２つであるアミノ酸を含むことができる。鉱物で錯化されたアミノ酸は、改善された溶解性を鉱物に付与することができ、ＧＩ管からの吸収の増大に起因するものと考えることができる。これは、アミノ酸キレート化鉱物にも言える。錯化アミノ酸−鉱物組成物は有益であり得るが、キレート化アミノ酸−鉱物組成物が好ましい。
【００３６】
鉱物で錯化されるアミノ酸の１つを選択する際に、同じものを提供することができるアミノ酸と所望の製品および／または機能性の基準とを合わせることを含めて、様々な基準を使用することができる。例えば、基準によって、最小粒径を実現するためにアミノ酸を選択してもよい。通常、アミノ酸のサイズは、同じものを含む化合物のサイズと正比例することができる。例えば、第２のアミノ酸がグリシンでない場合に最小の化合物サイズを提供するための第１のアミノ酸として、グリシンを選択することができる。
【００３７】
アミノ酸の１つを選択する別の基準は、コストと関係付けてもよい。コストは機能の指標となり得ないが、それにもかかわらず、製品開発および生産において重要な因子である。また、コストに基づいて１つのアミノ酸を選択することによって、より機能的なアミノ酸がよりコスト高でもある場合に、より機能的である第２のアミノ酸の選択を可能にすることができる。例えば、費用効果の高いアミノ酸としてグリシンおよび／またはアスパラギン酸を選択することができる。
【００３８】
アミノ酸の１つを選択する別の基準は、あるタイプのアミノ酸のラセミ混合物に関係する化学的な問題の回避に基づいてもよい。場合によっては、アミノ酸は、Ｌ−異性体およびＤ−異性体として存在することができる。しかし、Ｄ−異性体は、生体系においてＬ−異性体ほど重要ではない。ラセミの問題を回避するために、グリシンをアミノ酸の１つとして選択することができる。また、Ｌ−異性体のアミノ酸のみを選択することによって、ラセミの問題を回避することができる。
【００３９】
アミノ酸の１つを選択する別の基準は、ＧＩ管からの化合物の吸収の増大および／または他の解剖学的部位における鉱物輸送の増大に基づいてもよい。例えば、アスパラギン酸は、ラクトフェリンおよびトランスフェリンによって鉄含有タンパク質の吸収を増大させることがわかっている。また、セリンおよびヒスチジンは、化合物の吸収を増大させる際に重要な役割を果たすことができる。
【００４０】
アミノ酸の１つを選択する別の基準は、化合物の溶解性の増大に基づいてもよい。例えば、化合物の溶解性を改善するように、アスパラギン酸および／または他の荷電極性アミノ酸を選択することができる。さらに詳細には、アスパラギン酸は、リンゴ酸および／またはコハク酸などの可溶化剤によってもたらされる溶解性の増大に相当する量の化合物の溶解性を増大させることができる。
【００４１】
本発明で使用することができるアミノ酸は、すべての必須および非必須アミノ酸、ならびに対応する塩を含む。また、アミノ酸を本発明の範囲内で化学修飾してアミノ酸類似体にしてもよい。したがって、アミノ酸は、一般にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群から選択してもよい。
【００４２】
一実施形態では、鉱物を錯化またはキレート化するために使用されるいずれのアミノ酸も、非極性、中性極性、または荷電極性残渣を有することを特徴としてもよい。したがって、このような非極性、中性極性、または荷電極性残渣を、溶解性、吸収性、および生体利用効率のパラメータに関して選択することができる。また、非極性、中性極性、または荷電極性残渣の様々な組合せを使用して、多機能性の化合物を提供することができる。というのは、いくつかの物理的諸特性は、選択されたアミノ酸に起因することが当技術分野で周知であるからである。したがって、アミノ酸の特性を組み合わせて、このような化合物の１つまたは複数を含有する組成物の治療価値を改善することができる。
【００４３】
一般に、非極性アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、トリプトファン、およびプロリンを含む。中性極性アミノ酸は、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、およびチロシンを含む。荷電極性アミノ酸は、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパルタート、およびグルタマートを含む。
【００４４】
一実施形態では、組成物が、キレート化鉱物の溶解性を増大することができる荷電極性アミノ酸キレートを有する化合物を含むことが好ましい。さらに、荷電極性アミノ酸が、アスパルタートまたはアスパラギン酸であることが好ましい。
【００４５】
一実施形態では、キレートが、第１のアミノ酸および第２のアミノ酸を有する化合物を含むことが好ましい。一般に、組成物の生体利用効率を増大させるように、第１のアミノ酸と第２のアミノ酸の比を調整することができる。溶解性、吸収、および／または生体利用効率を増大させるために、選択されたアミノ酸の比を調節できる場合もある。選択されたアミノ酸を任意の比で使用できる場合もある。第１のアミノ酸と第２のアミノ酸の一般的なモル比は、約１：０．２から約１：７、より好ましくは約１：０．５から約１：５、最も好ましくは約１：１とすることができる。これらのモル比は、下記のアミノ酸の組合せに適している。（ａ）グリシンとメチオニン；（ｂ）グリシンとアスパラギン酸；（ｃ）リシンとメチオニン；（ｄ）リシンとアスパラギン酸；（ｅ）メチオニンとアスパラギン酸など。しかし、グリシンとリシンのモル比は、約１：０．０９から約１：１５、より好ましくは約１：０．１から約１：１０、最も好ましくは約１：１としてもよい。
【００４６】
Ｃ．有機酸
一実施形態では、鉱物を食用酸または対応する塩などの有機酸と共に製剤して、溶解性、吸収、および／または生体利用効率を増大させてもよい。有機酸または塩が鉱物で錯化されるものもあれば、有機酸または塩が鉱物をキレート化するものもある。また、有機酸または塩を、混合アミノ酸／鉱物化合物を含有する組成物と組み合わせてもよい。
【００４７】
また、食用酸の使用によって、消耗調製物中でそれを使用することが可能になる。食用酸は、医薬品、栄養補助食品、または食事補助食品製剤で使用することができる任意のタイプの酸性化合物とすることができる。したがって、食物で使用される生成物または副生成物を生成する材料の使用によって、そうでない場合は好ましくないまたは望ましくない副生成物の除去のために追加の分離ステップを必要とすることがある合成プロトコルを大幅に簡素化することができる。食用酸の例は、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、安息香酸、酒石酸、アジピン酸、コハク酸、酢酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、ピメリン酸、マレイン酸、種々のアミノ酸、およびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。さらに、有機酸への言及には、対応する塩が包含される。
【００４８】
一実施形態では、コハク酸またはその対応する塩を、混合されたアミノ酸／鉱物化合物と組み合わせてもよい。コハク酸は化合物の溶解性を調節するのに使用することができ、ＧＩ管からの吸収を増大させることができる。したがって、コハク酸は、好ましい有機酸であり得る。
【００４９】
一実施形態では、リンゴ酸またはその対応する塩を、混合されたアミノ酸／鉱物化合物と組み合わせてもよい。リンゴ酸は化合物の溶解性を増大させるのに使用することができ、それによって生体利用効率を増大させることができる。したがって、リンゴ酸は、好ましい有機酸であり得る。
【００５０】
一実施形態では、コハク酸とリンゴ酸の両方、またはそれらの対応する塩を、上記に従って混合されたアミノ酸／鉱物化合物と組み合わせることができる。コハク酸とリンゴ酸、またはそれらの対応する塩の組み合わせは、鉱物の生体利用効率を増大させるために、溶解性および吸収を改善することができる。
【００５１】
一実施形態では、組成物が、第１の有機酸および第２の有機酸を有する混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含むことが好ましい。組成物の生体利用効率を増大させるように、第１の有機酸と第２の有機酸の比を調整してもよい。したがって、第１の有機酸と第２の有機酸のモル比は、約１：０．１から約１：２５、より好ましくは約１：０．２５から約１：１０、さらにより好ましくは約１：０．５から約１：５、最も好ましくは約１：１としてもよい。
【００５２】
ＩＩ．アミノ酸／鉱物組成物
本発明は、２つの異なるアミノ酸を利用する混合されたアミノ酸／鉱物化合物の新規治療組成物を含む。すなわち、混合されたアミノ酸／鉱物化合物は、第１のアミノ酸および異なる第２のアミノ酸を含み、これらのアミノ酸は、特定のモル比で存在することができる。したがって、キレート化されたもの、錯化（例えば、非キレート化）されたもの、あるいは錯化／キレート化された上記の化合物のいずれかを、本治療組成物中で使用してもよい。
【００５３】
さらに、化合物は、少なくとも１つ、好ましくは２つの有機酸またはその塩誘導体を含んでもよく、これらは、特定の比であってもよい。通常、有機酸は、鉱物でキレート化されてまたはキレート化されることなく、組成物中に存在する。しかし、有機酸が確かに鉱物をキレート化する場合がある。また、有機酸は、対応する塩として存在してもよい。鉱物の全量と有機酸および／または第１の有機酸の塩誘導体の全量は、約１：０．１から約１：２５の重量比を有してもよい。
【００５４】
任意選択的に、アミノ酸および場合によっては有機酸の組合せによって、実質的に完全キレート化された化合物を生成してもよい。鉄含有化合物などの実質的に完全キレート化された化合物を、以前に可能であった化合物より純粋な状態で得ることができる。さらに、実質的に完全キレート化された化合物は、安定性および／または溶解性を増大させることができ、ヒトおよび動物に経口剤形として投与された場合に生体利用効率の増大となり得る。例えば、Ｆｅ2+は、２つのアミノ酸によって完全キレート化することができ、Ｆｅ3+は、３つのアミノ酸によって完全キレート化することができる。あるいは、実質的に完全キレート化された鉱物を、アミノ酸キレートおよび錯体の組合せを含む組成物中で使用することができる。
【００５５】
したがって、完全キレート化鉱物を有する化合物を実現するために、本発明の組成物を調製する方法を改変してもよい。しかし、組成物はまた、完全にはキレート化されていない鉱物を有する化合物を含んでもよい。これは、鉱物の約９０％超が完全にキレート化され、より好ましくは鉱物の約９５％超が完全にキレート化され、最も好ましくは鉱物の約９８％超が完全にキレート化されている化合物を有する組成物を含むことができる。このような組成物は、鉱物としての鉄、ならびに他の鉱物、または鉱物の組合せを利用する化合物を用いて得ることができる。
【００５６】
一実施形態では、組成物は、完全キレート化鉱物を有する化合物、錯化鉱物を有する化合物、および錯化／キレート化鉱物を有する化合物を含んでもよい。キレート化鉱物、錯化鉱物、およびキレート化／錯化鉱物の組合せは、それぞれがもたらす利点を、高価で時間のかかる精製プロトコルを必要とすることなく利用することができる。錯化鉱物は、キレート化鉱物によって得られる生体利用効率のレベルを提供することはできかもしれないが、それにもかかわらず、溶解性、吸収、および生体利用効率にとって有益である特性を付与することができる。したがって、本明細書に記載するいずれの化合物は、有益な鉱物治療または補助食品組成物に調合させることができる。
【００５７】
一実施形態では、組成物は、さらに過剰または遊離のアミノ酸を含んでもよい。アミノ酸は、多くの食事補助食品中に日常的に見られる有益な物質である。したがって、さらなる治療効果をもたらすために遊離アミノ酸を組成物に組み込んでもよい。さらに、アミノ酸キレート化鉱物を調製する方法は、完全キレート化鉱物を生成するために過剰のアミノ酸を利用してもよい。また、異なるタイプのアミノ酸の使用によって、鉱物の完全キレート化を行うことができる。いずれの場合も、組成物中の鉱物と全アミノ酸（キレート化、錯化、および遊離のアミノ酸を含む）のモル比を、治療用途および製剤の必要性に応じて調整することができる。例えば、鉱物とアミノ酸のモル比は、１：２０未満、より好ましくは約１：１０未満、および最も好ましくは約１：５未満としてもよい。通常、アミノ酸に対する鉱物の比は、鉱物の特定の還元状態の配位数と関係付けることができる。
【００５８】
場合によっては、様々な酸化状態を有することができる鉱物を、特定の酸化状態で利用できることが好ましい。このような選択は、生物活性を得るのに重要である特定の酸化状態に起因してもよい。したがって、好ましい酸化状態を有する鉱物を用いて、化合物を調製することが好ましいこともあり得る。しかし、組成物が、好ましい酸化状態および好ましくない酸化状態を有するキレート化鉱物を含む場合であってもよい。例えば、Ｆｅ2+は、好ましい酸化状態であるとみなしてもよく、Ｆｅ3+は、好ましくない酸化状態であるとみなしてもよい。１つには、Ｆｅ2+およびＦｅ3+を含む組成物は、製造工程中に存在する両方の酸化状態に起因することができる。好ましくない還元状態に対する好ましい還元状態の比は、各状態の反応速度、ならびに一方の状態（例えば、酸化または還元）が他方の状態に変化する速度に比例することができる。
【００５９】
一実施形態では、鉱物の大部分が好ましい酸化状態にある化合物を含むように、本発明の組成物を調製してもよい。簡潔に言えば、反応物質として含まれた場合に、有機酸などの酸性成分を利用して、好ましい酸化状態のために反応を推進することができる。さらに、酸性成分は、より低い酸化状態を有する鉱物が、より高い酸化状態にさらに酸化されるのを阻害することができる。例えば、クエン酸は、Ｆｅ2+がＦｅ3+に酸化されるのを阻害することができる。あるいは、塩基性成分は、より高い酸化状態を有する鉱物が、より低い酸化状態に還元されるのを阻害することができる。
【００６０】
鉱物が鉄である場合に、組成物は、Ｆｅ2+である鉄を約９０％超、およびＦｅ3+である鉄を約１０％未満含んでもよい。より好ましくは、鉄の約９５％超はＦｅ2+としてもよく、鉄の約５％未満はＦｅ3+としてもよい。さらにより好ましくは、鉄の約９８％超はＦｅ2+としてもよく、鉄の約２％未満はＦｅ3+としてもよい。最も好ましくは、鉄の約９９％超はＦｅ2+としてもよく、鉄の約１％未満はＦｅ3+としてもよい。さらに、本発明に従ってキレート化することができる他の鉱物も、実質的に同じ百分率の好ましい酸化状態および好ましくない酸化状態を用いて調製することができる。
【００６１】
一実施形態では、炭水化物を少なくとも実質的に含まないように組成物を調製してもよい。通常、炭水化物は、充填剤として、または他の理由で、食事補助食品中で使用されている。しかし、ある種の食事は、炭水化物の摂取を制限してもよい。したがって、いずれの炭水化物も添加することなく、組成物を調製することができる。
【００６２】
一実施形態では、組成物を動物およびヒトの消費向けの経口剤形に調合してもよい。経口剤形は当技術分野で周知であり、固体、液体、ゲル、ペースト、カプセル、カプレット、スプリンクル、錠剤、軟質ゲル、エリキシル、栄養バー、再構成性粉末、シリアル、スポーツ飲料、またはスポーツゲルの形とすることができる。
【００６３】
一実施形態では、組成物は、香味剤、栄養剤、鉱物剤、有効薬剤、および吸収促進剤など、追加の成分を含んでもよい。これらのタイプの添加剤は、当技術分野で周知である。
【００６４】
一実施形態では、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含む組成物は、そのタップ密度を特徴としてもよい。これは、粉末、顆粒、ペレットなどの形状の組成物のタップ密度を含むことができる。例えば、粉末のタップ密度は、粉末が入っている容器を負荷をかけながら特定の条件下で軽く打つまたは振動させる場合に得ることができる。固体材料（例えば、粒子）の各粒子は、摩砕、粉砕、または処理後に同じ真の密度を有することができるが、より多い幾何学的空間を材料で占有することができる。言い換えれば、幾何学的密度は、粒子が球状である場合に真の密度の５０％未満とすることができる。粉末の取扱いまたは振動によって、より小さい粒子をより大きい粒子間の空間に随伴させることができる。粉末によって占有された幾何学的空間が減少することがあり得る場合、その密度は、一般に増大する。これ以上そのままの粒子充填を加圧なしには測定することができない場合、最大粒子充填が実現される。タップ速度、タップ力、容器体積、および／または容器直径の制御条件下で、最大充填効率の条件は、非常に再現性が高いものとすることができる。本発明による粉末形状の組成物のタップ密度は、約０．２ｇ／ｍＬから約１．９ｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．３ｇ／ｍＬから約１．４５ｇ／ｍＬ、最も好ましくは約０．４ｇ／ｍＬから約０．９５ｇ／ｍＬとすることができる。
【００６５】
一実施形態では、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を含む組成物は、その粒子を特徴とすることができ、この特徴としては、広範囲の粒径および形状を含んでもよい。通常、粒子は実質的に球状であるが、凝集によって、様々な形状および粒径を有する粒子を生成することができる。さらに、所望の粒径制限値を有する粒子を生成するために、凝集の量を調節することができる。例えば、凝集によって、３２５メッシュを通過しない、より好ましくは２２０メッシュを通過しない、さらにより好ましくは１８０メッシュを通過しない、最も好ましくは８０メッシュを通過しないような粒径を有する粒子を生成することができる。あるいは、粒子は、約２０メッシュから約２２０メッシュ、より好ましくは約４０メッシュから１８０メッシュ、さらにより好ましくは５０メッシュから１００メッシュ、最も好ましくは約６０メッシュから約８０メッシュとすることを特徴としてもよい。最も好ましい実施形態では、組成物中の粒子の１００％が６０メッシュスクリーンを通過してもよい。
【００６６】
一実施形態では、粒子の寸法は、少なくとも４０ミクロンとしてもよい。好ましくは、寸法は、少なくとも約８０ミクロン、より好ましくは少なくとも１００ミクロン、さらにより好ましくは少なくとも約２００ミクロン、最も好ましくは少なくとも約２５０ミクロンとすることができる。
【００６７】
例えば、本発明による組成物は、アスパラギン酸グリシン酸第一鉄を含んでもよい。したがって、組成物は、７７重量％のアスパラギン酸グリシン酸第一鉄キレート、１０重量％のコハク酸、７重量％のリンゴ酸、４重量％の水分、２重量％のマルトデキストリン、および０．１重量％未満の二酸化ケイ素を含んでもよい。
【００６８】
例えば、本発明による別の組成物は、アスパラギン酸グリシン酸第一鉄を含んでもよい。したがって、組成物は、８４．５％のアスパラギン酸グリシン酸第一鉄キレート、８％のコハク酸、および７％のリンゴ酸を含んでもよい。
【００６９】
ＩＩＩ．アミノ酸／鉱物組成物の調製
一実施形態では、本発明は混合されたアミノ酸／鉱物化合物を調製する方法を含む。このような方法は、第１のアミノ酸が第２のアミノ酸と異なる第１のアミノ酸および第２のアミノ酸を反応容器に導入することを含んでもよい。また、少なくとも１つの有機酸も、任意の時間に、反応容器に導入される。任意の適切な形状の鉱物も、任意の時間に反応容器に導入することができる。鉱物が粉末金属の形状であることが好ましい。さらに、水などの適切な溶媒を使用して、試剤を可溶化および／または懸濁してもよい。
【００７０】
反応は、鉱物がアミノ酸のいずれかと接触すると開始される。さらに、反応混合物のｐＨを増大させるために、有機酸を脱プロトン化してもよい。酸性の増大によって、アミノ酸が鉱物と錯化およびキレート化する速度を増大することができ、完全キレート化鉱物の百分率を増大することができる。さらに、鉱物が鉄（ＩＩ）である場合、酸性の増大によって、鉄（ＩＩＩ）への酸化を阻害することができる。
【００７１】
一実施形態では、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を調製する方法は、鉱物の生体利用効率を増大することができる。１つには、反応を推進するために利用されるアミノ酸の選択および／または有機酸の選択によって、鉱物の溶解性および吸収を増大させることができる。したがって、この方法は、ＧＩ管からの化合物の吸収を増大させるために利用することができるアミノ酸（例えば、アスパラギン酸）を確定することを含んでもよい。これは、鉱物が管腔から腸細胞に吸収される能力を増大させ、かつ／または腸細胞内でアミノ酸／鉱物化合物の結合および移動を向上させることができるアミノ酸を選択することを含んでもよい。
【００７２】
一実施形態では、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を調製する方法は、少なくとも１つのアミノ酸のタイプおよび／または量を選択することを含んでもよい。これは、このようなアミノ酸の少なくとも１つ、好ましくはアミノ酸の少なくとも２つを選択するための上記の基準のいずれかを使用することを含んでもよい。例えば、アミノ酸を、下記の選択基準の少なくとも１つに基づいて選択することができる。（ａ）大きい化合物；（ｂ）小さい化合物；（ｃ）コスト；（ｄ）ラセミの問題；（ｅ）吸収の増大；（ｆ）溶解性の増大；または（ｇ）生体利用効率の増大。
【００７３】
一実施形態では、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を調製する方法は、溶解性を増大させるための有機酸のタイプおよび／または量を選択することを含んでもよい。したがって、アミノ酸／鉱物化合物の溶解性を増大させるためにリンゴ酸を選択してもよい。同様に、化合物の吸収を改善させるように、有機酸のタイプおよび／または量を選択してもよく、コハク酸を選択することを含んでもよい。また、側底膜を横断する、鉄などの鉱物の移動を改善するように、コハク酸などの有機酸のタイプおよび／または量を選択してもよい。さらに、化合物中の鉱物の生体利用効率を改善するために、リンゴ酸とコハク酸などのアミノ酸の組合せを選択してもよい。
【００７４】
一実施形態では、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を調製する方法は、好ましくない酸化状態の鉱物に対し好ましい酸化状態の鉱物を所望の比で生じる反応プロトコルを確定することを含んでもよい。このような確定は、下記のうちの１つによって行われてもよい。（ａ）好ましくない酸化状態に対する好ましい酸化状態の鉱物の出発量を調節すること；（ｂ）キレート化を推進するための有機酸の量を調節すること；（ｃ）キレート化を推進するための有機酸のタイプを調節すること；および（ｄ）反応混合物のｐＨを調節すること。
【００７５】
例えば、コハク酸およびリンゴ酸の存在下で、鉄（ＩＩ）とグリシンおよびアスパラギン酸を組み合わせることによって、アスパラギン酸グリシン酸第一鉄を調製してもよい。化学的平衡において、鉄（ＩＩ）イオンの約９７％超を、グリシンおよびアスパラギン酸でキレート化することができる。得られた生成物は、コハク酸またはリンゴ酸を前除去することなく、スプレードライされる。化合物は高吸湿性となることができ、様々な量の水を含有することができる。
【００７６】
ＩＶ．アミノ酸／鉱物組成物の投与
混合されたアミノ酸／鉱物化合物およびそれを含む組成物を使用して、鉱物欠乏の様々な状態、病状、または鉱物欠乏に関連する他の病態を予防および／または治療することができる。しかし、アミノ酸／鉱物化合物を含む食事補助食品を、鉱物欠乏症および／またはそれらの因子もしくは症状を予防および／または抑制するための予防的措置として使用することが好ましい。例えば、本発明による混合されたアミノ酸／鉱物（例えば、鉄）化合物を使用して、鉄欠乏、および鉄欠乏を引き起こすまたはそれから引き起こされる関連する病態を予防および／または治療することができる。
【００７７】
鉄は、エネルギー代謝においてヘモグロビン中の酸素担体として関与し、電子輸送においてシトクロムの構造成分として関与する。さらに、鉄は、幅広い多様な代謝機能を包含する多数の酵素の触媒部位における構造成分である。これらには、神経伝達物質の合成および機能、食細胞抗菌活性、肝臓解毒系、ならびにＤＮＡ、コラーゲン、および胆汁酸の合成が含まれる。ヒトにおいては、鉄は、酸素輸送に関与するタンパク質の必須成分である。鉄は、細胞増殖および分化の制御にとっても必須である。鉄欠乏は、細胞への酸素の送達を制限し、疲労、作業成績の低下、および免疫の低下をもたらす。したがって、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を使用して、本明細書に記載する目的、および当技術分野で周知の他の目的のために鉄を供給することができる。
【００７８】
一実施形態では、混合されたアミノ酸／鉄化合物および少なくとも１つの有機酸を含む組成物を使用して、任意の鉄欠乏を予防および／または治療してもよい。例えば、この組成物は、本明細書に記載する鉄欠乏に関係する任意の状態を予防および／または治療することができる。したがって、固有の鉄吸収プロモーターを含むより純粋で、可溶性がより高く、安定な混合されたアミノ酸／鉄化合物は、ビスグリシン酸第一鉄などの従来のキレート化鉄より有益となり得る。
【００７９】
したがって、鉄欠乏を低減する方法は、鉄欠乏が要因または症状である病態を有するヒトまたは動物に、１つまたは複数の混合されたアミノ酸／鉄化合物を含む組成物を投与することを含んでもよい。１つまたは複数の混合されたアミノ酸／鉄化合物を含有する組成物を、鉄欠乏に関連する医学的終点を予防および／または治療するのに有効量で投与してもよい。これは、混合されたアミノ酸／鉄化合物を含有する組成物を食物強化物質として投与することを含むことができる。
【００８０】
一実施形態では、１つまたは複数の混合されたアミノ酸／鉄化合物を含む組成物を、鉱物置換が有益である生理学的または病理学的状態に起因する病態を予防および／または治療する方法において利用してもよい。したがって、本発明を投与して、鉱物置換が特定の症候群、症状、臨床徴候、および／または一連の症状もしくは臨床徴候を治療または軽減する生理学的および病理学的状態を予防および／または治療することができる。また、本発明は、競合的吸収、吸収の阻害、および／または他の毒性物質の吸収の防止により毒性物質に関連する合併症を抑制することができる。
【００８１】
一実施形態では、１つまたは複数の混合されたアミノ酸／鉄化合物を含む組成物を造血剤として使用してもよい。これを使用して、次のいずれかに起因する鉄欠乏症および関連合併症を予防および／または治療してもよい。血液学的事象を招くであろう病理学的疾患；慢性腎不全などの慢性疾患；ＨＩＶ；結合組織疾患：免疫関連および自己免疫疾患；慢性疾患；癌；リウマチ様関節炎；ＧＩ出血などの失血を招くまたはその一因となる状態；ＧＩ疾患；消化性潰瘍疾患；胃炎；大腸癌；大腸ポリープ；炎症性腸疾患；熱帯性スプルー；セリアック病；感染疾患；寄生虫；鉤虫；マラリア；エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｅｔｉｎ）などの薬物の投与に起因する医原性合併症；ＮＳＡＩＤ；ステロイド；血小板機能低下を引き起こす作用剤；プロトンポンプ阻害剤；Ｈ２アンタゴニスト；胃切除などの手術の術後合併症；胃バイパス；迷走神経切断；血液銀行へのまたは整形外科などの待機的手術の準備における献血；関節置換；婦人科手術；子宮類線維腫。
【００８２】
一実施形態では、１つまたは複数の混合されたアミノ酸／鉄化合物を含む組成物を、出産可能時期、例えば、出生児に及ぼす妊娠期および神経発生期の効果がよく理解されている、出生前；妊娠；月経；授乳；妊娠後に関連する状態で使用してもよい。
【００８３】
一実施形態では、１つまたは複数の混合されたアミノ酸／鉄化合物を含む組成物を、下肢静止不能症候群；認知合併症；神経発生合併症；慢性疲労；運動、およびピーク生理学的成績の最適化（ｐｅａｋ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）などの神経学的状態で使用してもよい。
【００８４】
一実施形態では、１つまたは複数の混合されたアミノ酸／鉄化合物を含む組成物を、競合的吸収が、鉛中毒；水銀中毒；ヒ素消費およびカドミウム消費に寄与し、またはタバコの煙から吸入された毒性レベルの重金属の吸収を低下させる状態で使用してもよい。
【００８５】
一実施形態では、ヒトまたは動物に、造血剤として、あるいは鉄欠乏および関連疾患を予防および／または治療するために使用される混合アミノ酸／鉄化合物を含む組成物を投与する有効性は、例えば、血清鉄、血清フェリチン、鉄結合能、トランスフェリン、およびトランスフェリン飽和度などの有効な投与を示すことが現在当業者によってよく理解されている通常および比較的簡単な生化学マーカーによって測定することができる。これらの古典的測定は、多くの人が、指標、例えば鉄欠乏性貧血におけるヘモグロビン、鉄、またはフェリチンレベルの上昇をよく理解しているので、有効用量を示すために役立つことができるが、前記化合物の投与に対する臨床反応しか測定することができない下肢静止不能症候群（ただし、これに限定されるものではない）などのよりわずかな鉄欠乏状態を十分には反映することができない。このような臨床反応の例は、観察された筋肉静止不能状態の低減、および神経筋刺激性試験、睡眠検査などによって測定される不随意筋活動の低減を含む。鉄吸収および代謝に関与する複雑な代謝過程をより理解することによって、鉄吸収、輸送、代謝の変化、およびそれらの臨床的意味を見つけるのにより有用であり、かつより有用となり得る、より新しい生物医学的マーカーがもたらされた。そのようなものとして、赤血球および網赤血球指数、血漿中サイトカインおよびヘプシジンなどの鉄代謝調節因子、鉄調節タンパク質、トランスフェリン受容体、フェロポーチン、ならびに２価の金属輸送体（「ＤＭＴ」）などの鉄輸送タンパク質、十二指腸シトクロム、ヘファエスチンなどが生化学アッセイで有用となり得る生物マーカーのタイプの数例に名を挙げられる。血清フェリチンに対する血清トランスフェリン受容体（「ｓＴＦＲ」）の比（「Ｒ／Ｆ比」）は、鉄貯蔵レベルを示す優れた生化学方法であることがわかっている。また、他のリレーショナルアッセイおよびアッセイの組合せも、より精巧で臨床上意味ある測定に役立つことができる。また、酸化ストレスまたは細胞障害のマーカーなど、上記その他の生物指標を使用して、体内の大量の鉄による毒性または他の損傷効果が存在するまたは起こる可能性があるかどうかを確定することができる。
【００８６】
一実施形態では、混合されたアミノ酸／鉱物化合物を調製および投与して、鉄の一日基準摂取量（Ｄａｉｌｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｉｎｔａｋｅｓ）（「ＤＲＩ」）を実現することができる。鉄のＤＲＩについて、下記の表１を参照のこと。
【００８７】
【表１】
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【００８８】
一方、過剰量の鉄は、毒性、ひいては死をもたらすことがある。非ヘム鉄吸収効率は投与量の増加と共に低下するので、食物源の消費からの鉄毒性はまれである。しかし、大量のアルコールの消費は、特に鉄吸収を調節することができないことを特徴とするヘモクロマトーシスの個体またはこの劣性形質のキャリアである個体において粘膜鉄取り込みを増大させる。この遺伝性異常の症状としては、慢性疲労、体重減少、関節炎、口痛、動悸、およびうつ病が挙げられる。
【００８９】
鉄補助食品は、成人が２００〜２５０ｍｇ／体重（ｋｇ）の用量で服用すると致命的となる可能性がある。鉄中毒は、成人用補助食品を低用量で服用する小児においても起こる可能性がある。繰返し輸血を受けた個体は、鉄毒性のリスクが最も高い。米国医学研究所食品栄養局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）によって確立された鉄の安全性の上限値は、成人の場合約４５ｍｇ／日である。さらに年齢および性別に特定した指針については、下記の表２を参照のこと。
【００９０】
【表２】
2009523826.tif 000003
【００９１】
したがって、本発明の混合されたアミノ酸化合物を調製および投与して、毒性レベル未満および／または鉄の耐容摂取上限レベル未満の鉄を提供することができる。同様に、鉄以外の鉱物を有する混合されたアミノ酸／鉱物化合物を使用して、このような鉱物に関連する合併症を予防および／または治療することができる。
【００９２】
さらに別の実施形態では、混合されたアミノ酸／カルシウム化合物は、カルシウムの有効な投与によって利益を得るこのような病状の治療において有用であってもよい。このような病状は、骨粗鬆症、骨減少症、筋興奮性亢進および筋緊張低下などの筋骨格系に影響を及ぼす状態、高血圧や脳卒中などの心血管系における状態、月経前症候群などの神経精神状態、大腸癌、ならびに副甲状腺機能低下症、ビタミンＤ欠乏症、または内分泌性もしくは医原性理由など、任意の理由による低カルシウム血症を含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【００９３】
下記の実施例は、本発明の実施形態を例示するために記載するものであり、限定するものではない。したがって、実施例の一部は実験により行われ、一部は当技術分野で周知の技法、標準、および結果に基づいて予測したものである。また、本発明は、例として記載されていない追加の実施形態を含むことができることは明らかであろう。
【００９４】
（実施例１）
キレート含有組成物を本発明に従って調製した。下記を用いて、組成物を調製した。９６ｇのフェロニル（ｆｅｒｒｏｎｙｌ）；２１８ｇのグリシン；７０ｇのアスパラギン酸；３７ｇのリンゴ酸；３３ｇのコハク酸；および２．２ｇのヒュームドシリカゲル。得られた組成物を表３に記載する。
【００９５】
【表３】
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【００９６】
（実施例２）
混合されたアミノ酸／鉄化合物を有する組成物の溶解性をＦＥＲＲＯＣＨＥＬ（登録商標）と比較した。より詳細には、実施例１に記載するように調製し、同じ製剤を有する組成物の溶解性を用いた。組成物を別々の飽和溶液に加え、室温で終夜維持した。溶液を回収し、固体を濾別し、可溶性鉄の量を測定した。ＦＥＲＲＯＣＨＥＬ（登録商標）を含む溶液の溶解性は、２．０２２モル／Ｌ（「Ｍ」）であり、混合されたアミノ酸／鉄化合物の溶解性は、２．４６８Ｍであった。したがって、混合されたアミノ酸／鉄化合物を有する組成物は溶解性を改善した。本発明は、その趣旨または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形で実施することができる。記載された実施形態は、すべての点において例示するものであって限定するものでないとみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示されている。特許請求の範囲の同等の意味と範囲内に入るすべての変更は、その範囲内に包含される。
【国際調査報告】
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