(57)【要約】  本発明は、糖尿病性合併症の処置または予防のための薬剤の製造のためのＰＫＣ阻害剤の使用であって、ここで、ＰＫＣ阻害剤が、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンまたはそれらの薬学的に許容される塩である使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病性合併症を処置、予防または遅延するための薬剤の製造のための、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
該合併症が腎障害、神経障害または心筋症である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
化合物が３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
糖尿病性腎症、神経障害または心筋症を処置または予防する、またはそれらの進行を遅延するための方法であって、有効量の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンまたはその薬学的に許容される塩をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項５】
糖尿病性心筋症を処置または予防する、またはその進行を遅延するための方法であって、有効量の３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項６】
３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンまたはその薬学的に許容される塩と１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体を一緒に含む糖尿病性合併症を処置または予防するための医薬組成物であって、ここで該合併症は腎障害、神経障害または心筋症である医薬組成物。
【請求項７】
ａ）３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンおよびその薬学的に許容される塩から選択される第１の薬剤、および、ｂ）ＨＤＬを増加する化合物、ＰＰＡＲδ化合物、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、抗高血圧剤、コレステロール吸収調節剤、アポ−Ａ１類似体または模倣物、レニン阻害剤、トロンビン阻害剤、アルドステロン調節剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、抗肥満剤、血小板凝集の阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、前硬化成長因子（Prosclerotic growth factors）またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の活性成分を含む医薬組合せ。
【請求項８】
第１の薬剤が３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンまたはその酢酸塩である、請求項６に記載の組合せ。
【請求項９】
３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンまたはその薬学的に許容される塩、および、ＨＤＬを増加する化合物、抗高血圧剤、コレステロール吸収調節剤、アポ−Ａ１類似体または模倣物、レニン阻害剤、トロンビン阻害剤、アルドステロン調節剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、抗肥満剤、血小板凝集の阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、前硬化成長因子、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の活性成分を含む医薬組合せ。
【請求項１０】
治療有効量の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンおよびその薬学的に許容される塩、および、第２の薬剤を、このような処置を必要とする対象に、例えば同時にまたは連続して共投与することを含む糖尿病または糖尿病性合併症を処置または予防またはそれらの進行の遅延するための方法であって、ここで第２の薬剤がＨＤＬを増加する化合物、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、コレステロール吸収調節剤、アポ−Ａ１類似体および模倣剤、レニン阻害剤、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、抗肥満剤；血小板凝集の阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、前硬化成長因子、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるである方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病または糖尿病性合併症、例えば、腎障害および心筋症を処置または予防するためのＰＫＣ阻害剤の新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病の心臓および腎臓合併症が死亡率および罹患率の主な原因であるが、しかしながら、それらの進行を促進する基本的細胞事象は理解されていない。初期障害が代謝効果、例えば、高血糖症により誘発され、成長因子および前炎症性メディエーターの産生増加での血行動態の適応変化、炎症、低酸素症および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）沈着の増加を引き起こすようである。
【０００３】
糖尿病性腎症はタンパク質尿およびＧＦＲの低下を引き起こす進行性糸球体硬化症および尿細管間質性線維症により特徴付けられ、最後に末期腎不全を引き起こす。糖尿病性心筋症は、初期の、縦走線維機能の低下によると証明されている、異常な拡張機能と収縮機能の微妙な異常により特徴付けられる。ヒト糖尿病性心臓の組織学試験は細胞外マトリックス沈着、主に線維コラーゲンの増加と心筋肥大を同時に示す。
【０００４】
糖尿病およびその合併症を処置または予防するための多数の処置選択肢があるにもかかわらず、腎障害および心筋症は大多数の糖尿病患者で増え続けており、これらの合併症の有効で安全な処置の必要性が残っている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明によって、今回、驚くべきことに、下記ＰＫＣ阻害剤が、糖尿病または糖尿病性合併症、特に糖尿病による障害または糖尿病により引き起こされる合併症、例えば、糖尿病性腎症および心筋症を予防または処置するために使用できることを見いだした。
【０００６】
本発明は、糖尿病または糖尿病性合併症、例えば、腎障害、心筋症または神経障害の予防、処置または遅延するためのＰＫＣ阻害剤の使用であって、ここで、ＰＫＣ阻害剤が、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン（以下、化合物Ａと称する）、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン（以下、化合物Ｂと称する）および３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（化合物Ｃ）から選択される使用を提供する。
【０００７】
本発明において、化合物Ａ、ＢおよびＣは遊離形または薬学的に許容される塩形である。
さらに好ましい化合物は、化合物Ａであり、さらにより好ましいものは、その酢酸塩である。
【０００８】
化合物Ａ、ＢおよびＣは既知であり、当分野で公開されている、例えば、ＵＳ６，６４５，９７０またはＥＰ１４９０３５５Ａ１に記載されているように製造し得る。化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃの塩は、慣用の方法で製造し、遊離化合物と同程度の活性を示し得る。
【０００９】
一連のさらなる特定のまたは他の態様において、本発明は、また、
１．発症している個体に治療有効量の化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたはそれらの塩、より好ましくは化合物Ａまたはそれらの酢酸塩を投与することを含む、糖尿病性合併症を処置、予防または遅延するための方法
を提供する。
【００１０】
本明細書で定義されている“糖尿病性合併症”は、限定はしないが、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗症、グルコース代謝の障害、耐糖能異常（ＩＧＴ）状態、損傷した空腹時血漿グルコース状態、肥満、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、糖尿病性心筋症およびＸ症候群ならびに末期腎臓疾患を含む。
【００１１】
好ましくは、本発明は、発症している個体に治療有効量の化合物Ａまたはその塩、例えば、その酢酸塩を投与することを含む、糖尿病性合併症を処置、予防または遅延するための方法であって、ここで、糖尿病性合併症が上記定義のとおりである方法を提供する。
【００１２】
例えば、発症している個体に治療有効量の化合物Ａ、化合物Ｂまたはそれらの塩、例えば化合物Ａまたはその塩、例えば化合物Ａの酢酸塩を投与することを含む、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症または糖尿病性神経障害、好ましくは糖尿病性腎症を処置、予防または遅延するための方法を提供する。
【００１３】
本発明の他の態様において、発症している個体に治療有効量の化合物Ｃまたはその塩、例えばその酢酸塩を投与することを含む、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗症、糸球体硬化症、糖尿病性心筋症および末期腎臓疾患を処置、予防または遅延するための方法を提供する。
【００１４】
さらに他の局面において、本発明は：
２．上記１で定義されている方法で使用するための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたはそれらの薬学的に許容される塩；
３．上記１で定義されている方法で使用するための医薬組成物の製造で使用するための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたはそれらの薬学的に許容される塩；
４．化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたはそれらの薬学的に許容される塩を１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む、上記１で定義されている方法で使用するための医薬組成物
を提供する。
【００１５】
本発明の好ましい態様において、上記糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害または糖尿病性心筋症、好ましくは糖尿病性腎症を処置または予防するための、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば、酢酸塩の化合物Ａの使用を提供する。
【００１６】
本発明のさらに他の局面において、糖尿病性心筋症を処置または予防するための遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば、酢酸塩の化合物Ｃの使用を提供する。
【００１７】
上記で特定されている糖尿病性合併症の処置の化合物Ａ、ＢまたはＣの有用性は、動物試験法ならびに臨床試験、例えば、下記方法にしたがって証明され得る。
【００１８】
Ａ  化合物Ａ、ＢおよびＣの個々のヒトＰＫＣ受容体への性合親和性はタンパク質キナーゼＣアッセイで測定し得る。このようなアッセイは公開された方法（例えば、D. Geiges et al. Biochem. Pharmacol. 1997;53:865-875）、例えば、ＥＰ１３３７５２７Ａ１（タンパク質キナーゼＣアッセイに関する内容を出典明示により包含させる）に記載されている方法にしたがって実施できる。
【００１９】
Ｂ  インビボ
Ｒｅｎ−２ラット（例えば、D. J. Kelly et al, Kidney Int, Vol 54, 1998, p343-352に記載されている）
化合物Ａ、ＢまたはＣの糖尿病性合併症における効果を、高血圧、ならびに、糖尿病がストレプトゾトシンにより誘発されるとき、ヒト糖尿病性腎症の多数の器質的および機能的特徴を発症し、ヒト糖尿病性腎症の多数の器質的、機能的および分子生物学的特徴を有する進行性疾患になるモデル動物であるトランスジェニック（ｍＲｅｎ−２）２７ラット（“Ｒｅｎ−２ラット”とも呼ばれる）で試験する。この疾患の進行は腎臓および心臓での成長因子および細胞外マトリックス蓄積と関連する。
【００２０】
本発明の化合物の糖尿病性腎症における効果はD. J. Kelly et al, Diabetes, Vol 52, Feb 2003, p512-518に記載されているＲｅｎ−２ラットモデルで試験し得る：
糖尿病を５５ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシンの注射により誘発させる。すべての糖尿病ラットに２単位／日のインスリン（ヒトイソファン）を与え、体重を増加させ、死亡率を減少させる。実験期間はＲｅｎ−２ラットで１６週間続け、進行腎臓および心臓疾患を試験する。ラットを下記の群にランダム化する：
グループ１：非糖尿病Ｒｅｎ−２、薬剤なし
グループ２：非糖尿病Ｒｅｎ２、化合物Ｃ
グループ３：非糖尿病Ｒｅｎ−２、化合物Ａ
グループ４：糖尿病Ｒｅｎ−２
グループ５：糖尿病Ｒｅｎ−２、薬剤化合物Ｃ、投与１
グループ６：糖尿病Ｒｅｎ−２、薬剤化合物Ａ、投与１
グループ７：糖尿病Ｒｅｎ−２、薬剤化合物Ｃ、投与２
グループ８：糖尿病Ｒｅｎ−２、薬剤化合物Ａ、投与２
Ｎ＝グループあたり２０匹（１６０匹のラット）
【００２１】
ａ）臨床パラメーター
血圧（４，８，１２，１６週目）、血糖コントロール（週毎）、ＨｂＡ１ｃ（エンドポイント）および臨床パラメーターの連続測定を動物試験の我々の標準プロトコールの間隔で実施する。
【００２２】
ｂ）腎臓機能（一次エンドポイント）
腎臓機能の連続測定を、動物試験の標準プロトコールで血漿クレアチニンおよび尿素（自動分析装置）、タンパク尿（ラジオイムノアッセイ）ならびにＧＦＲ（シングル・ショット・アイソトープ技術）の測定により実施する。
【００２３】
ｃ）腎臓構造（二次エンドポイント）
殺すとき（糖尿病の１６週目）、左腎臓をホルマリンで固定する。下記形態学的測定を実施する：
シッフの過ヨウ素酸、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された３つのミクロンパラフィン切片ならびにマッソントリクロームを光学顕微鏡検査（ＬＭ）を使用して、糸球体容量、糸球体硬化および尿細管間質性の損傷指標および心臓肥大を測定した。アビジン−ビオチン法を使用する免疫組織化学を：
１．マトリックス沈着の程度を評価するためのＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型コラーゲン、
２．前線維症（profibrotic）成長因子の調節およびそれらの活性を評価するためのＴＧＦ−βおよびホスホ−Ｓｍａｄ２
の実験のために使用する。
画像解析による免疫組織化学の空間分布および定量は疾患進行の細胞型および位置に関する具体的情報を提供する。ＴＵＮＥＬ（アポトーシス）およびＰＣＮＡ（増殖）の免疫学的局在決定を細胞周期の状態を決定するために使用する。
【００２４】
ｄ）分子生物学
右腎臓を液体窒素でスナップ冷凍し、分子生物学実験のために使用する。実験の組織および細胞特異的変化を定量画像解析およびＴａｑＭａｎのリアルタイムＰＣＲ（ABI Prism 7700, Perkin Elmer Biosystems, Foster City, CA）（このようなＰＣＲ分析は当業者に既知である技術である）の免疫組織化学を使用して表すことができる。
０．１から１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈投与するとき、化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃが糖尿病性合併症に対して有利な効果を有する。
【００２５】
Ｃ  臨床試験：食事を不適当に制御された２型糖尿病を有する対象のみの臨床二重盲検、ランダム化、平行グループ試験
食事のみでは正常血糖（ＨｂＡ１ｃ＜６．８％）近くまで到達しない２型糖尿病と診断された対象をこの試験のために選択する。すべての対象は処置前に同じ食事を続けており、化合物Ａ、ＢおよびＣでの血糖コントロールの効果を２４週間後のプラセボ対照を有する本試験で測定する。血糖コントロールの測定を糖尿病の処置のサロゲート・エンドポイントで確認する。ＨｂＡ１ｃは、血糖コントロールを評価するための唯一信頼できる測定（D. Goldstein et al, Tests of Glycemia in Diabetes; Diabetes Care 1995, 18(6), 896-909）であり、この試験の主な応答変数である。ヘモグロビンのグリコシル化が、それぞれの赤血球が作られたときのグルコース濃度により決定されるため、ＨｂＡ１ｃが３か月の平均血糖の概算を提供する。
【００２６】
２４週間の二重盲検処置を開始する前に、対象に朝食、昼食および夕食前に４週間、プラセボを投与する（期間Ｉ）。
次に、対象を下記表に記載のとおりに２４週二重盲検試験（期間ＩＩ）に対して４つの処置群に分ける：
【表１】
2009541395.tif 000002
＊    朝食、昼食および夕食前に投与；
＊＊  朝食と一緒に１日１回投与
【００２７】
約１００人の対象を処置群ごとにランダム化する。それぞれの対象の導入期間を含む全試験期間は２８週間である。統計分析は当分野で既知の方法により実施できる。
【００２８】
該対象は、予定された試験訪問の日に、試験薬物の朝の投与をしないか、または、朝食を取らないように指導される。朝の投与は、全ての空腹時実験サンプルの回収および全ての試験手順の完了後、現場の職員により投与される。訪問は、期間Ｉ中は２週間隔および期間ＩＩ中は４から８週間隔で実施するスケジュールである。対象を、それぞれの訪問前の少なくとも７時間絶食させる。実験評価のための全ての血液サンプルを７：００ＡＭから１０：００ＡＭに取る。全ての試験は、当分野で既知の方法にしたがって、優良試験所基準にしたがって実施する。
【００２９】
ＨｂＡ１ｃをBio-Rad Diamat analyzerのイオン交換法を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定する。ヘモグロビン変異体またはヘモグロビン分解ピークが観察されるとき、バックアップ・アフィニティー法を使用する。
【００３０】
測定されるさらなるパラメーターは、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、空腹時脂質（総、ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）−およびＬＤＬ（低密度リポタンパク質）−コレステロール、およびトリグリセリド）および体重である。ＦＰＧをヘキソキナーゼ法を使用して測定し、トリグリセリドが＜４００ｍｇ／ｄＬ（４．５ｍｍｏｌ／ｌ）であるとき、ＬＤＬ−コレステロールをFriedewald式を使用して計算する。
【００３１】
上記試験の様々なパラメーターは、例えば、本明細書記載の特別の疾患または適応症のための用量を最適化するか、試験中の耐用性問題に対処するか、または、より少ない作業で同様または同一の結果を得るために修正できる。例えば、異なる対象集団、例えば、食事療法のみでほぼ正常血糖（ＨｂＡ１ｃ＜６．８％）を達成している２型糖尿病と診断されている対象、糖尿病以外の疾患、例えば、他の代謝障害を有する対象、または、他の基準、例えば、年齢または性別により選択される対象を、このような試験に関与させることができる；対象数を処置群あたりの対象を、例えば７０から１００人の数に減少させることができる；プラセボ導入期間（期間Ｉ）を変化できる、すなわちそれを延長、短縮または除去できる；訪問スケジュールを、例えば、１０、１２または１４週間毎に延長できる；訪問指示を、例えば、実験評価のための血液サンプルを７：００ＡＭから１０：００ＡＭ以外から得る指示に変化できる；ＨｂＡ１ｃを、他の方法により測定できる；または、上記試験中で測定する１つ以上のパラメーター、例えば、ＦＰＧまたは空腹時脂質を、除去できる、またはさらなるパラメーターの測定（下記参照）を加えることができる。
【００３２】
さらなるパラメーターは、例えば、さらなる試験による試験経路で測定できる。このようなさらなる試験は、パラメーター、例えば、下記のものの量または数を測定するための体液の分析を含むことができ、例えば、投与される活性成分の耐用性を決定する目的で使用できる：
ヘマトクリットおよびヘモグロビン、血小板数、赤血球数、総および各白血球数（好塩基球、好酸球、リンパ球、単球、分節核球および総好中球）の測定；血中のアルブミン、アルカリフォスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）、血中窒素尿素、二炭酸塩、カルシウム、クロライド、総クレアチン・ホスホキナーゼ（ＣＰＫ）、クレアチン・ホスホキナーゼ・筋肉−脳画分イソ酵素（ＣＰＫが高いとき）、直接ビリルビン、クレアチニン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、総タンパク質および尿酸の測定；対象の尿中のビリルビン、グルコース、ケトン、ｐＨ、タンパク質および比重の測定；体重、血圧（座って３分後の収縮期および拡張期）および橈骨動脈拍動（座って３分後）の測定。
【００３３】
試験結果は化合物Ａ、ＢおよびＣを２型糖尿病およびその合併症の予防および好ましくは処置に対して使用できることを示す。
【００３４】
本発明において、化合物Ａ、ＢまたはＣは、任意の慣用の経路により、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセルの形態で、または、非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液で、局所的に、例えばローションまたはゲルの形態で、または、経鼻または坐薬の形態で投与され得る。
遊離形または薬学的に許容される塩形の化合物Ａ、ＢまたはＣを少なくとも１種の医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することによる慣用の方法で製造され得る。経口投与のための単位投与形態は、例えば、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含む。
【００３５】
本発明の方法を実施するための必要な１日用量は、例えば、使用される化合物、宿主、投与経路、処置される状態の重症度に依存して変化する。大型哺乳動物、例えばヒトに対する経口投与の指示される１日用量は、例えば、１日に４回までの分割投与または遅延形態で好都合に投与される、活性成分、例えば、化合物Ａ、ＢまたはＣで約０．５ｍｇから約２０００ｍｇの範囲である。
【００３６】
化合物ＡまたはＢ、好ましくは化合物Ａ、またはそれらの薬学的に許容される塩は、単独の成分または少なくとも１種の
（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｉｉ）ＨＤＬを増加する化合物；
（ｉｉｉ）下記抗糖尿病剤；
（ｉｖ）抗高血圧剤；
（ｖ）コレステロール吸収調節剤；
（ｖｉ）アポ−Ａ１類似体および模倣剤；
（ｖｉｉ）レニン阻害剤；
（ｖｉｉｉ）トロンビン阻害剤；
（ｉｘ）アルドステロン阻害剤；
（ｘ）ＧＬＰ−１アゴニスト；
（ｘｉ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｘｉｉ）カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；
（ｘｉｉｉ）抗肥満剤；
（ｘｉｖ）血小板凝集の阻害剤；
（ｘｖ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；および
（ｘｖｉ）前硬化成長因子（Prosclerotic growth factors）
または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される活性成分および所望により薬学的に許容される担体と一緒に投与し得る。
【００３７】
本発明の好ましい態様において、化合物Ｃまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の
（ｉ）ＨＤＬを増加する化合物；
（ｉｉ）抗高血圧剤；
（ｉｉｉ）コレステロール吸収調節剤；
（ｉｖ）アポ−Ａ１類似体および模倣剤；
（ｖ）レニン阻害剤；
（ｖｉ）トロンビン阻害剤；
（ｖｉｉ）アルドステロン阻害剤；
（ｖｉｉｉ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｉｘ）カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；
（ｘ）抗肥満剤；
（ｘｉ）血小板凝集の阻害剤；
（ｘｉｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；および
（ｘｉｉｉ）前硬化成長因子
または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される活性成分および所望により薬学的に許容される担体と一緒に投与し得る。
【００３８】
ＰＰＡＲアゴニストは、限定はしないが、選択的ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはＰＰＡＲδアゴニストおよびデュアルα／γアゴニストおよびデュアルα／δアゴニストを含むことを意味する。
選択的ＰＰＡＲαアゴニストは、出願番号ＷＯ０６／０２９３４９で２００６年３月１６日に公開された国際特許出願ＵＳ２００５／３２２２４に記載されているものを含む。
デュアルで作用するＰＰＡＲα／γアゴニストは、出願番号ＷＯ０３／０４３９８５で２００３年３月３０日に公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０２／１３０２５に記載されているもの、特に化合物４−１９として示されている実施例４の化合物１９を含む。
【００３９】
抗糖尿病剤は、ＰＰＡＲδ化合物；インスリン抵抗症を減少させ、その結果インスリン感受性を増加させる、損傷したインスリン受容体機能を回復させるインスリン感受性増強剤を含む。
ＰＰＡＲδ化合物の例は、式
【化１】
2009541395.tif 000003
の化合物を含む。
適当なインスリン感受性増強剤は、例えば、適当な血糖低下チアゾリジンジオン誘導体（グリタゾン）である。
【００４０】
適当なグリタゾンは、例えば、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８）５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドル−１−イル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（トログリタゾン）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−｛［２−（２−ナフチル）−ベンゾキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）および５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）である。ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンが好ましい。
【００４１】
抗糖尿病剤は、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、とりわけＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシン類似体、例えばＧＩ−２６２５７０およびＪＴＴ５０１を含む。
抗高血圧剤は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）；レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、β遮断剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）、エンドセリン変換酵素阻害剤（ＥＣＥ阻害剤）およびアンギオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体アンタゴニストを、所望により利尿剤、例えば、Ｃｏ−Ｄｉｏｖａｎ（登録商標）と組み合わせて含む。ＡＣＥ−阻害剤でのアンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの酵素分解の遮断は、血圧の制御のための成功した１態様であり、そのため、うっ血性心不全の処置のためにも治療法として利用できる。
【００４２】
ＡＣＥ阻害剤の種類は異なる構造特性を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル（ＥＰ７４７７参照）、ベナゼプリル（ＥＰ７２３５２参照）、ベナゼプリル（ＥＰ７２３５２参照）、カプトプリル（ＵＳ４１０５７７６参照）、セロナプリル（ＥＰ２２９５２０参照）、シラザプリル（ＥＰ９４０９５参照）、デラプリル（ＥＰ５１３９１参照）、エナラプリル（ＥＰ１２４０１参照）、エナラプリル（ＥＰ１２４０１参照）、フォシノプリル（ＥＰ５３９０２参照）、イミダプリル（ＥＰ９５１６３参照）、リシノプリル（ＥＰ１２４０１参照）、モベルチプリル（ＺＡ８２／３７７９参照）、ペリンドプリル（ＥＰ４９６５８参照）、キナプリル（ＥＰ４９６０５参照）、ラミプリル（ＥＰ７９０２２参照）、スピラプリル（ＥＰ５０８００参照）、テモカプリル（ＥＰ１６１８０１参照）、トランドラプリル（ＥＰ５５１９２７参照）およびモエキシプリル、または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される化合物である。
【００４３】
好ましいＡＣＥ阻害剤は市販されている薬剤、さらに好ましいベナゼプリルおよびエナラプリルである。
同様に、対応する立体異性体ならびに対応する結晶変態、例えば溶媒和物および多形、本明細書に記載されている適用できるそれらのすべての薬学的に許容される塩を含む。
【００４４】
組み合わせられる化合物は薬学的に許容される塩として存在できる。これらの化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩は、望ましいとき、さらに塩基性中心の存在を有して形成され得る。酸基（例えばＣＯＯＨ）を有する化合物は、また、塩基との塩を形成できる。
【００４５】
ＡＴ１受容体アンタゴニストの種類は異なる構造特性を有する化合物を含み、基本的に非ペプチドのものが好ましい。例えば、バルサルタン（ＥＰ４４３９８３参照）、ロサルタン（ＥＰ２５３３１０参照）、カンデサルタン（４５９１３６参照）、エプロサルタン（ＥＰ４０３１５９参照）、イルベサルタン（ＥＰ４５４５１１参照）、オルメサルタン（ＥＰ５０３７８５参照）、タソサルタン（ＥＰ５３９０８６参照）、テルミサルタン（ＥＰ５２２３１４参照）、式
【化２】
2009541395.tif 000004
の名称Ｅ−４１７７の化合物、下記式
【化３】
2009541395.tif 000005
の名称ＳＣ−５２４５８の化合物および下記式
【化４】
2009541395.tif 000006
の名称ＺＤ−８７３１の化合物、または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される化合物である。
【００４６】
好ましいＡＴ１−受容体アンタゴニストは市販されている薬剤であり、さらに好ましいものはＤｉｏｖａｎ（登録商標）およびＣｏ−Ｄｉｏｖａｎ（登録商標）またはそれらの薬学的に許容される塩である。
ＣＣＢの種類は、基本的にジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非ＤＨＰ、例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢを含む。
【００４７】
該組合せにおいて有用なＣＣＢは、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、リヨシジン（ryosidine）、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンからなる群から選択される代表的なＤＨＰ、好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される代表的な非ＤＨＰ、そして、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される化合物である。全てのこれらのＣＣＢは、例えば、抗高血圧、抗狭心症または抗不整脈の薬剤として治療的に使用される。
【００４８】
好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル、または、例えば、特異的にＣＣＢに依存するもの、それらの薬学的に許容される塩を含む。とりわけＤＨＰとして好ましいものは、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけベシル酸塩である。とりわけ好ましい代表的な非ＤＨＰはベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ塩酸塩である。
【００４９】
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド（methylclothiazide）、アミロリド、トリアムテレンおよびクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。さらに好ましいものはヒドロクロロチアジドである。
【００５０】
本発明の使用のために適当なβ遮断剤は、βアドレナリン受容体に対してエピネフリンと競合し、エピネフリンの作用を妨げるβアドレナリン遮断剤（β遮断剤）を含む。好ましくは、β遮断剤はαアドレナリン受容体と比較してβアドレナリン受容体に対して選択的であり、有意なα遮断効果を有さない。適当なβ遮断剤は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロドル、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールから選択される化合物を含む。β遮断剤が酸または塩基であるか、または薬学的に許容される塩またはプロドラッグを形成することができるとき、これらの形態を本明細書に包含させると考え、化合物を遊離形または薬学的に許容される塩またはプロドラッグの形態、例えば、生理学的に加水分解でき、かつ許容されるエステルで投与してもよいと理解する。例えば、メトプロロールはその酒石酸塩で適当に投与され、プロプラノロールは塩酸塩で適当に投与される。
【００５１】
本発明の範囲内のＮＥＰ阻害剤は、特にＮ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリンおよびＮ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニンを含む米国特許第５，２２３，５１６および４，６１０，８１６号（これを出典明示により包含させる）に記載されている化合物；米国特許第４，９２９，６４１号に記載されている化合物、特にＮ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］メチオニン；南アフリカ特許出願８４／０６７０に記載されているＳＱ２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＵＫ６９５７８（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸）およびその活性異性体；チオルファンおよびそのエナンチオマー；レトロ−チオルファン；ホスホラミドン；およびＳＱ２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−ヘプタン酸）を含む。また、使用するために適当なものは、上記ＮＥＰ阻害剤、例えば、１個以上のカルボン酸基がエステル化されている化合物のプロドラッグ形態である。
【００５２】
本発明の範囲内のＮＥＰ阻害剤は、また、米国特許第５，２１７，９９６号に記載されている化合物、特に、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル；ＥＰ００３４２８５０に記載されている化合物、特に（Ｓ）−シス−４−［１−［２−（５−インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキサミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸；ＧＢ０２２１８９８３に記載されている化合物、特に３−（１−［６−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−エキソ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸；ＷＯ９２／１４７０６に記載されている化合物、特にＮ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロピルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル）シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリンメチルエステル；ＥＰ００３４３９１１に記載されている化合物；ＪＰ０６２３４７５４に記載されている化合物；ＥＰ００３６１３６５に記載されている化合物、特に４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸；ＷＯ９０／０９３７４に記載されている化合物、特に３−［１−（シス−４−カルボキシカルボニル−シス−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシメチル）プロパン酸；ＪＰ０７１５７４５９に記載されている化合物、特にＮ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン；ＷＯ９４／１５９０８に記載されている化合物、特にＮ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン；米国特許第５，２７３，９９０号に記載されている化合物、特に（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルホスホン酸；米国特許第５，２９４，６３２号に記載されている化合物、特に（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール；米国特許第５，２５０，５２２号に記載されている化合物、特にβ−アラニン、３−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル）メチル］−Ｌ−アラニル；ＥＰ００６３６６２１に記載されている化合物、特にＮ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド；ＷＯ９３／０９１０１に記載されている化合物、特に２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾル−４−イルカルボン酸；ＥＰ００５９０４４２に記載されている化合物、特に（（Ｌ）−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−［１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フ��ニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチル−フェニル）プロピオニル］−メチオニンエチルエステル、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、１，１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３，１−プロパンジニル］］−ビス−（Ｓ）−イソセリン、１，１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３，１−プロパンジニル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン、Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）−プロピオニル）−（Ｓ）−４−（メチルメルカプト）メチオニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−（アセチルチオメチル）シクロペンタン−カルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル、３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタン；およびＷＯ９３／１０７７３に記載されている化合物、特にＮ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−メチオニンエチルエステルを含む。
【００５３】
ＥＣＥ阻害剤は、ＳＬＶ３０６を含む。
アポ−Ａ１類似体および模倣剤は、２００３年１２月１６日発行米国特許第６，６６４，２３０号の配列番号５に記載されている１８個のアミノ酸Ｄ４Ｆペプチドを含む。
レニン阻害剤は、例えば、ペプチド、好ましくは、非ペプチドレニン阻害剤を含む。
【００５４】
非ペプチドレニン阻害剤は、例えば、ジテキレン、テルラキレン、ザンキレン、ＳＰＰ−１００または式
【化５】
2009541395.tif 000007
の化合物、または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５５】
２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドとして化学的に定義される、式（Ｉ）のレニン阻害剤は、具体的にＥＰ６７８５０３Ａに記載されている。とりわけ好ましいものは、そのヘミフマル酸塩である。
【００５６】
非ペプチドレニン阻害剤は、ＷＯ９７／０９３１１に記載されているもの、とりわけ特許請求の範囲および実施例に記載されている対応するレニン阻害剤、とりわけ式
【化６】
2009541395.tif 000008
のＳＰＰ１００、とりわけ式
【化７】
2009541395.tif 000009
【化８】
2009541395.tif 000010
のＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８、ＷＯ０４／００２９５７に記載されているもの、とりわけ実施例および特許請求の範囲に記載されているレニン阻害剤を含む。該ＷＯ出願の対応する対象物を出典明示により本明細書に包含させる。
【００５７】
コレステロール吸収調節剤は、Ｚｅｔｉａ（登録商標）およびＫＴ６−９７１（寿製薬株式会社、日本）を含む。
トロンビン阻害剤は、１９９９年１０月１２日に公開されたＷＯ９７／２３４９９に記載されているAstra Zeneca’s Ximelagatran（Ｅｘａｎｔａ（登録商標））を含む。
【００５８】
アルドステロン阻害剤は、異なる構造特性を有する化合物を含む。
ＧＬＰ−１アゴニストは、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１受容体アゴニストおよびＧ−タンパク質結合受容体１２０（ＧＰＲ１２０）アゴニストを含む。ＧＬＰ−１類似体は、一例として、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４ＴＭ（エクセナチド）またはＬＹ３１５９０２、Myers SR et al., Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 1998, 58th：Ｃｈｉｃａｇｏ（Ａｂｓ  ０７４８）およびＬＹ３０７１６１  Trautman, M., et al, Diabetologia, 2000, 43:Suppl1 (A146)を含む。ＧＰＲ１２０アゴニストは、Hirasawa, A. et al, Nature Medicine, Vol. 11, No. 1, January 2005に記載されている遊離脂肪酸を含む。
【００５９】
グルカゴン受容体アンタゴニスト作用は、グルカゴン受容体およびグルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、グルカゴン受容体に結合し、そして天然リガンドの結合を防止または阻止する小分子アンタゴニストをコードする遺伝子に対するアンチセンス分子、例えば、ＲＮＡおよびオリゴヌクレオチドの投与を含む。アンチセンス技術自体は当分野で既知である。特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）およびＡＳＯを同定するための方法は、Sloop, K., et al., The Journal of Clinical Investigation, Vol. 113, No. 11, June 2004（この記載を出典明示によりその全体を本明細書に記載されているように包含させる）に記載されている。
【００６０】
カンナビノイド受容体１（ｃｂ１）アンタゴニストは、限定はしないが、出願番号ＷＯ０６／０２９３４９の２００６年３月１６日に公開された国際特許出願ＵＳ２００５／３２２２４に記載されている化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物）を含む。
抗肥満化合物は、Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標）、Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）およびカンナビノイド受容体アンタゴニストを含む。
血小板凝集の阻害剤は、Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）、アスピリンおよびＣｌｏｐｉｄｇｒｅｌ（登録商標）を含む。
【００６１】
前硬化成長因子は、形質転換成長因子−β１（ＴＧＦβ）を含む。
ＨＤＬを増加する化合物は、限定はしないが、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤（ＣＥＴＰ阻害剤）を含む。ＣＥＴＰ阻害剤の例は、２００２年７月３０日に公開された米国特許第６，４２６，３６５号の実施例２６に記載されているＪＴＴ７０５およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００６２】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチドまたは非ペプチドであってよい。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、それぞれの場合に、一般的におよび具体的に、ＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１、ＷＯ９５／１５３０９およびＷＯ０１／５２８２５に記載されており、それぞれの場合に、特に特許請求の範囲および実施例の最終産物の化合物、最終産物の材料、医薬品および特許請求の範囲をこれらの出典明示により本明細書に包含させる。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１にそれぞれ具体的に記載されている。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Diabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に記載されている。
【００６３】
一般名または商標名により同定される活性成分の構造は、標準概論“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）またはＣｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇｓから得ることができる。それらの対応する内容を出典明示により本明細書に包含させる。当業者は、容易にこれらの参考文献に基づいて活性成分を同定でき、そして同様に製造し、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルにおいて、医薬の適応および特徴を試験できる。
【００６４】
当業者は、容易にこれらの参考文献に基づいて活性成分を同定でき、そして同様に製造し、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルにおいて、医薬の適応および特徴を試験できる。
【００６５】
化合物Ａ、Ｂ、Ｃまたはそれらの塩を他の薬剤と一緒に投与するとき、共投与される化合物の用量は、もちろん使用される共薬剤のタイプ、使用される特定の薬剤、処置される状態などに依存して変化する。本明細書で利用される“共投与”または“組合せ投与”などの用語は、個々の患者に選択された治療剤を投与することを含むことを意味し、そして必ずしも薬剤が同じ投与経路によりまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
【００６６】
前記にしたがって、本発明は、下記さらなる局面を提供する：
５．１  ａ）化合物Ａまたは化合物Ｂまたはそれらの薬学的に許容される塩、好ましくは化合物Ａまたはその酢酸塩である第１の薬剤、およびｂ）共薬剤、例えば、上記第２の薬剤、例えば、ＨＤＬを増加する化合物、ＰＰＡＲδ化合物、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、抗高血圧剤、コレステロール吸収調節剤、アポ−Ａ１類似体または模倣物、レニン阻害剤、トロンビン阻害剤、アルドステロン調節剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、抗肥満剤、血小板凝集の阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、前硬化成長因子またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される薬剤を含む医薬組合せ。
【００６７】
５．２  ａ）化合物Ｃまたはその薬学的に許容される塩、例えば、その酢酸塩である第１の薬剤、およびｂ）共薬剤、例えば、上記第２の薬剤、例えば、ＨＤＬを増加する化合物、抗高血圧剤、コレステロール吸収調節剤、アポ−Ａ１類似体または模倣物、レニン阻害剤、トロンビン阻害剤、アルドステロン調節剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、抗肥満剤、血小板凝集の阻害剤、前硬化成長因子またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される薬剤を含む医薬組合せ。
【００６８】
６．  治療有効量の化合物Ａ、ＢまたはＣまたはそれらの薬学的に許容される塩および、例えば、上記第２の薬剤の、例えば、同時にまたは連続して共投与することを含む、下記糖尿病または糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症または糖尿病性神経障害を処置、予防または遅延するための方法。
【００６９】
７．１  上記糖尿病または糖尿病性合併症を処置、予防またはそれらの進行の遅延するための方法であって、発症している個体にａ）化合物Ａ、ＢまたはＣまたはそれらの薬学的に許容される塩、好ましくは化合物Ａまたはそれらの酢酸塩、およびｂ）
（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｉｉ）ＨＤＬを増加する化合物；
（ｉｉｉ）抗糖尿病剤；
（ｉｖ）抗高血圧剤；
（ｖ）コレステロール吸収調節剤；
（ｖｉ）アポ−Ａ１類似体および模倣剤；
（ｖｉｉ）レニン阻害剤；
（ｖｉｉｉ）トロンビン阻害剤；
（ｉｘ）アルドステロン阻害剤；
（ｘ）ＧＬＰ−１アゴニスト；
（ｘｉ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｘｉｉ）カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；
（ｘｉｉｉ）抗肥満剤；
（ｘｉｖ）血小板凝集の阻害剤；
（ｘｖ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および
（ｘｖｉ）前硬化成長因子；
または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される共薬剤；および所望により薬学的に許容される担体を含む治療有効量の医薬組合せを投与することを含む方法。
【００７０】
７．２  上記糖尿病または糖尿病性合併症を処置、予防またはそれらの進行の遅延、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症または糖尿病性神経障害、好ましくは糖尿病性腎症処置を予防または遅延するための方法であって、発症している個体に治療有効量の５．１．または５．２．に定義されている医薬組合せを投与することを含む方法。
【００７１】
本発明の医薬組合せの投与は有利な効果、とりわけ相乗効果をもたらす。例えば、組合せ処置は、単剤療法と比較して驚くべき長期の効力、副作用の減少、個々の薬剤の用量の減少または生存率の改善をもたらすことができる。さらなる利点は、より少ない用量の本発明の組合せの活性成分を使用できること、例えば、使用される用量がしばしば少なくなるだけでなく、また頻度も減少すること、または、副作用の発生を減少させるために使用できることである。これは処置される患者の望みおよび要求に一致している。
【００７２】
上記および下記本発明の組合せに対して、それらは、同時に使用または、例えば分離した使用のために任意の順序で別々に使用、または固定された組合せとして使用され得る。
【００７３】
本発明の組合せは、薬剤ａおよびｂ両方を、独立してまたは別々の量の組合せパートナーと別々の固定された組合せの使用により投与できる意味の“複数パーツのキット”を含む。“複数パーツのキット”のパーツは、例えば、同時にまたは相互に順番に、異なる時点でおよび“複数パーツのキット”のいずれかのパーツに対して等しいまたは異なる時間間隔で、投与され得る。好ましくは、時間間隔はパーツの組合せ使用で処置される疾患または状態の効果が成分のいずれか１つの単独使用により得られる効果よりも大きいように選択する。
【００７４】
本発明の組合せで使用されるそれぞれの組合せパートナーの有効用量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与経路、処置される状態、処置される状態の重症度に依存して変化し得る。したがって、本発明の組合せの投与レジメンは、投与形路を含む様々な因子にしたがって選択される。通常の医師、臨床医または獣医は、状態の進行を緩和、対抗または阻止するために必要な単一活性成分の有効量を容易に決定および指示できる。毒性なしで効力を生じる範囲の活性成分の濃度を達成する最適精度は、標的部位への活性成分の有効性の動力学に基づくレジメンを必要とする。
【００７５】
薬剤ａ）または薬剤ｂ）の１日用量は、もちろん、様々な因子、例えば、選択される化合物、処置される特定の状態および所望の効果に依存して変化する。しかしながら、一般的に、満足のいく結果が１日あたり約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇの１日投与割合で、単回投与または分割投与としての薬剤ａ）の投与で達成される。
【００７６】
ＰＰＡＲアゴニストの場合、１日用量は、例えば体重約７５ｋｇの患者に対して、約１ｍｇから約３６０ｍｇ、好ましくは１ｍｇから１００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇから５０ｍｇと概算される。
【００７７】
ＡＣＥ阻害剤の場合、好ましいＡＣＥ阻害剤の投与単位形態は、例えば約５ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇのベナゼプリル；約６．５ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇのカプトプリル；約２．５ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇのエナラプリル；約１０ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇまたは２０ｍｇのフォシノプリル；約２．５ｍｇから約４ｍｇ、好ましくは２ｍｇまたは４ｍｇのペリンドプリル；約５ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇのキナプリル；または約１．２５ｍｇから約５ｍｇ、好ましくは１．２５ｍｇ、２．５ｍｇまたは５ｍｇのラミプリルを含む、例えば、錠剤またはカプセルである。１日に３回投与が好ましい。
【００７８】
好ましい組合せは、好ましくは酢酸塩形の化合物Ａと例えば上記ＡＣＥ阻害剤の組合せである。
【国際調査報告】
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