(57)【要約】  Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ３が明細書に定義される通りである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体、このような化合物の調製方法、このような化合物を含む医薬組成物およびこのような化合物の医薬における使用。2009532430.tif 000168        （Ｉ）
2009532430.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009532430.tif 000162
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３またはＣＨ３であり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣＦ３であり；
Ｒ２ｂはＣ１−４アルキルもしくはＣＦ３であり；および
Ｒ２ｃは水素もしくはＣＨ３であり；
またはＲ２ａおよびＲ２ｂはそれらの結合している炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキル基を形成し、およびＲ２ｃは水素であり；
Ｒ３は、
【化２】
2009532430.tif 000163
であり；
Ｒ４はＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０、イミダゾールもしくはテトラゾールであり；
またはＲ４は縮合したイミダゾール環であり、置換されていてもよい二環式もしくは三環式の環系を形成し；
Ｒ５はＣ２−６アルキル、置換されていてもよいＣＨ２フェニルまたは置換されていてもよいＣＨ２脂肪族へテロ環であり；
Ｒ６ａは水素であり；および
Ｒ６ｂは水素；ＮＲ１１Ｒ１２；ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２もしくは置換されていてもよいＣＨ２脂肪族へテロ環、で置換されていてもよいフェニル；もしくはｎが０、１または２である置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族へテロ環であり；
またはＲ６ａおよびＲ６ｂはそれらの結合している窒素原子と一体となって置換されていてもよい脂肪族へテロ環を形成し；
Ｒ７はＣ１−４アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＯＨで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキル；もしくはｍが０、または１である置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ脂肪族へテロ環であり；または
Ｒ１０は
【化３】
2009532430.tif 000164
であり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−４アルキルであり；および
Ｒ１２は水素またはＣ１−４アルキルである；
ただし：
Ｒ２ｃがＣＨ３の場合は、Ｒ４はＣＯ２Ｈであり；および
Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３の場合は、Ｒ４はＣＯ２Ｈである］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）
【化４】
2009532430.tif 000165
［式中：
Ｒ１は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＮであり；
Ｒ２はイソプロピル、プロピルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、
【化５】
2009532430.tif 000166
であり；
Ｒ４はＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０、イミダゾールもしくはテトラゾールであり；
またはＲ４は縮合したイミダゾール環であり、置換されていてもよい二環式もしくは三環式の環系を形成し；
Ｒ５はＣ２−６アルキルまたは置換されていてもよいＣＨ２脂肪族へテロ環であり；
Ｒ６ａは水素であり；および
Ｒ６ｂは水素；ＮＲ１１Ｒ１２；ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２もしくは置換されていてもよいＣＨ２脂肪族へテロ環、で置換されていてもよいフェニル；もしくはｎが０、１または２である置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族へテロ環であり；
またはＲ６ａおよびＲ６ｂはそれらの結合している窒素原子と一体となって置換されていてもよい脂肪族へテロ環を形成し；
Ｒ１０はＯＨで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキル；もしくはｍが０、または１である置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ脂肪族へテロ環であり；または
Ｒ１０は
【化６】
2009532430.tif 000167
であり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−４アルキルであり；および
Ｒ１２は水素またはＣ１−４アルキルである］
で示される化合物またはそれらの誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
実施例１〜７２の化合物またはそれらの医薬上許容される誘導体から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体とともに医薬担体および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５】
活性治療物質として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
ＥＰ１受容体におけるＰＧＥ２の作用により媒介される疾患の治療において使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
ＥＰ１受容体におけるＰＧＥ２の作用により媒介される疾患に罹患しているヒトまたは動物の対象を治療する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項８】
疼痛、または炎症性、免疫性、骨、神経変性もしくは腎臓の疾患に罹患しているヒトまたは動物の対象を治療する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項９】
炎症性疼痛、神経因性疼痛、または内臓痛に罹患しているヒトまたは動物の対象を治療する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
ＥＰ１受容体におけるＰＧＥ２の作用により媒介される疾患の治療のための薬物を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１１】
疼痛、または炎症性、免疫性、骨、神経変性もしくは腎臓の疾患のような疾患の治療または予防のための薬物を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１２】
炎症性疼痛、神経因性疼痛、または内臓痛のような疾患の治療または予防のための薬物を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾフラン化合物、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物および医薬におけるそれらの使用、具体的には、ＥＰ１受容体におけるＰＧＥ２の作用により媒介される疾患の治療においてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ１−４、ＤＰ、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰ受容体を含むプロスタグランジン受容体は、ＣＯＸ−１／２活性化の下流にある生成物（プロスタグランジン類）（それぞれＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２ａ、ＰＧＩ２およびトロンボキサン）に対するエフェクタータンパク質である。ＮＳＡＩＤＳ（非ステロイド抗炎症薬）は無差別シクロオキシゲナーゼ阻害剤であって、これらのプロスタグランジン類のレベルを低下させる。このことは、その結果として、プロスタグランジン類のそれぞれの受容体への作用を低下させる。影響される受容体の数が比較的多いことを考慮すると、ＮＳＡＩＤＳの薬理作用は複雑である。
【０００３】
ＥＰ１は７回膜貫通型受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２はまた、他のＥＰ受容体（ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４型）に対する親和性も有する。ＥＰ１受容体は、平滑筋収縮、疼痛（特に、炎症性、神経因性および内臓）、炎症、アレルギー活性、腎制御および胃もしくは腸粘液分泌に関連している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、今回、ＥＰ１受容体に高い親和性で結合する新規な化合物群を見い出した。これらの化合物は、ＥＰ１受容体のアンタゴニストである。
【０００５】
多数の報文がプロスタノイド受容体ならびに最も一般的に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストの特性化および治療適合度を記載している：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｆｏｌｃｏ、Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、Ｍａｃｌｏｕｆ、およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６、１４章、１３７〜１５４、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ、１９９６、１４、８３〜８７、およびＰｒｏｓｔａｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９９、７９（４）、１１９３〜１２６。Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９４、１１２、７３５〜７４０の論文は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が、マウス脊髄中でＥＰ１受容体サブタイプを通して異痛を、およびＥＰ２受容体とＥＰ３受容体とを通して痛覚過敏を起こさせることを示唆している。さらに、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１、１０７（３）、３２５の論文は、ＥＰ１ノックアウトマウスにおいて痛覚感受性の応答が約５０％低下していることを示す。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａからの２つの論文は、ＥＰ１受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）が絞扼性神経損傷ラットモデルで痛覚過敏および異痛を低下させること（２００１、９３、１０１２〜７）、ならびに同じアンタゴニストが手術後疼痛の齧歯動物モデルで機械的痛覚過敏を阻害すること（２００１、９２、２３３〜２３８）を示した。Ｓ．Ｓａｒｋａｒらは、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３、１２４（１）、１８〜２５において、過敏症のヒトモデルで内臓の痛みの治療におけるＥＰ１受容体アンタゴニストの有効性を示している。米国生理学会（１９９４、２６７、Ｒ２８９〜Ｒ−２９４）において、複数の研究が、ラットにおけるＰＧＥ２誘発性の異常高熱は主としてＥＰ１受容体を通して媒介されることを示唆する。
【０００６】
ＴＰ（ＴｘＡ２としても知られている）受容体は、内因性メディエーターであるトロンボキサンにより刺激されるプロスタノイド受容体サブタイプである。この受容体の活性化は、主としてその血小板凝集および平滑筋収縮効果により発生する種々の生理的作用をもたらし、それ故、プロスタサイクリン受容体活性化による生理作用と拮抗する。
【０００７】
ＴＰ受容体は、ヒト腎臓中の糸球体および糸球体外の血管組織において同定されている（Ｇ．Ｐ．Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ、１９９９、５７、１７９〜１８８）。ＴＰ受容体の活性化は糸球体の毛細血管を収縮し、糸球体の濾過速度を抑え（Ｍ．Ｄ．Ｂｒｅｙｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２０００、９、２３〜２９）、そのことは、ＴＰ受容体アンタゴニストが、糸球体腎炎、真性糖尿病および敗血症における腎不全に対して有用となり得ることを示している。
【０００８】
ＴＰ受容体の活性化は、気管支ぜんそくの典型的な特性である気管支収縮、微小血管透過性の増加、粘膜の浮腫の形成および粘膜分泌を引き起こす（Ｔ．  Ｏｂａｔａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ、１９９４、１２（１）、７９〜９３）。ＴＰアンタゴニストはぜんそく治療の潜在的可能性として詳細に研究されており、結果として、例えば、経口で有効なセラトロダスト（ＡＡ−２４１４）をもたらしている（Ｓ．Ｔｅｒａｏら、Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ、１９９９、１１９（５）、３７７〜３９０）。ラマトロバンはもう一つのＴＰ受容体アンタゴニストであり、現在抗ぜんそく薬としての第３相臨床試験が実施されているところである。
【０００９】
ＴＰ受容体におけるアンタゴニストは胃保護効果を有することが示されている。ラットでは、ＳＱ３３９６１およびＢＭ１３５０５が、タウロコール酸、アスピリンまたはインドメタシンにより誘発される胃の病変を阻止することが示されている（Ｅ．Ｈ．Ｏｇｌｅｔｒｅｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９２、２６３（１）、３７４〜３８０）。
【００１０】
本発明のいくつかの化合物は、ＴＰ受容体での拮抗作用も示し、それゆえ、トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用により媒介される疾患の治療に有用であることが示されている。そのような疾患は、出典明示により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０３９８０７（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  ＆  Ｃｏ）において開示された状態を含み、例えば喘息のような呼吸器疾患、アレルギー性疾患、男性勃起不全、血栓症、腎疾患および胃病変を含む。
【００１１】
ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）、ＷＯ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）、ＷＯ０３／０８４９１７（２００３年１０月１６日）、ＷＯ０３／１０１９５９（２００３年１２月１１日）、ＷＯ２００４／０３９７５３（２００４年５月１３日）、ＷＯ２００４／０８３１８５（２００４年９月３０日）、ＷＯ２００５／０３７７８６（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０３７７９３（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０３７７９４（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０４０１２８（２００５年５月６日）、ＷＯ２００５／０５４１９１（２００５年６月１６日）、ＷＯ２００５／１０８３６９（２００５年１１月１７日）、ＷＯ２００６／０６６９６８（２００６年６月２９日）、ＷＯ２００６／１１４２７２（２００６年１１月２日）、ＷＯ２００６／１１４２７４（２００６年１１月２日）およびＷＯ２００６／１１４３１３（２００６年１１月２日）に、プロスタグランジン媒介疾患の治療において有用とされる化合物が開示されている。
【００１２】
Ｐ．Ｌａｃｏｍｂｅらは、ヒトＥＰ１プロスタノイド受容体に対するリガンドとして、２，３−ジアリールチオフェンを開示した（２２０回Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．、ＵＳＡ、２０００年８月２０〜２４日）。Ｙ．Ｄｕｃｈａｒｍｅらは、ＥＰ１受容体のアンタゴニストとして、２，３−ジアリールチオフェンを開示した（１８回Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ  ａｎｄ  Ｍａｌｍｏ、Ｓｗｅｄｅｎ；２００４年８月１５〜１９日）。Ｙ．Ｄｕｃｈａｒｍｅら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００５、１５（４）：１１５５もまた、２，３−ジアリールチオフェンを選択的ＥＰ１受容体アンタゴニストとして開示する。
【００１３】
ＤＴ２６０２３４０Ａｌは、降圧剤およびドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤とし
ていくつかのベンジルピコリン酸誘導体を開示する。
【００１４】
ＥＰ５１４２１７（１９９２年１１月１９日）、ＥＰ５１４１９８（１９９２年１１月１９日）、ＥＰ５１４１９３（１９９２年１１月１９日）、ＥＰ５１４１９２（１９９２年１１月１９日）、ＥＰ５０５９５４（１９９２年９月３０日）、ＷＯ９２０９６００（１９９２年６月１１日）およびＥＰ４３４２４９（１９９２年６月２６日）は、アンジオテンシンアンタゴニストとしてのベンゾフラン誘導体を開示する。
【００１５】
それゆえ、本発明は式（Ｉ）
【化１】
2009532430.tif 000003
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３またはＣＨ３であり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣＦ３であり；
Ｒ２ｂはＣ１−４アルキルもしくはＣＦ３であり；および
Ｒ２ｃは水素もしくはＣＨ３であり；
またはＲ２ａおよびＲ２ｂはそれらの結合している炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキル基を形成し、およびＲ２ｃは水素であり；
Ｒ３は、
【化２】
2009532430.tif 000004
であり；
Ｒ４はＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０、イミダゾールもしくはテトラゾールであり；
またはＲ４は縮合したイミダゾール環であり、置換されていてもよい二環式もしくは三環式の環系を形成し；
Ｒ５はＣ２−６アルキル、置換されていてもよいＣＨ２フェニルまたは置換されていてもよいＣＨ２脂肪族へテロ環であり；
Ｒ６ａは水素であり；および
Ｒ６ｂは水素；ＮＲ１１Ｒ１２；ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２もしくは置換されていてもよいＣＨ２脂肪族へテロ環、で置換されていてもよいフェニル；もしくはｎが０、１または２である置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族へテロ環であり；
またはＲ６ａおよびＲ６ｂはそれらの結合している窒素原子と一体となって置換されていてもよい脂肪族へテロ環を形成し；
Ｒ７はＣ１−４アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＯＨで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキル；もしくはｍが０、または１である置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ脂肪族へテロ環であり；または
Ｒ１０は
【化３】
2009532430.tif 000005
であり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−４アルキルであり；および
Ｒ１２は水素またはＣ１−４アルキルである；
ただし：
Ｒ２ｃがＣＨ３の場合は、Ｒ４はＣＯ２Ｈであり；および
Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３の場合は、Ｒ４はＣＯ２Ｈである］
から選択される１以上の化学物質を提供する。
【００１６】
一の態様において、Ｒ１は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２ＣＨ３またはＣＮである。他の態様において、Ｒ１は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＮである。さらなる態様において、Ｒ１はＣｌである。
【００１７】
一の態様において、Ｒ２ｃは水素である。
【００１８】
一の態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃはそれらが結合している炭素原子と一体となってプロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルから選択される基を形成する。他の態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃはそれらが結合している炭素原子と一体となってイソプロピルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基を形成する。
【００１９】
一の態様においてＲ３は
【化４】
2009532430.tif 000006
である。
【００２０】
他の態様においてＲ３は
【化５】
2009532430.tif 000007
である。
【００２１】
さらなる態様においてＲ３は
【化６】
2009532430.tif 000008
である。
【００２２】
一の態様において、Ｒ４はＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、もしくはＮＨＣＯＲ１０であり；
またはＲ４は縮合したイミダゾール環であり、置換されていてもよい二環式もしくは三環式の環系を形成する。他の態様において、Ｒ４はＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣＯＲ１０または置換されていてもよいベンズイミダゾールである。さらなる態様において、Ｒ４はＣＯ２Ｈである。
【００２３】
Ｒ４が縮合したイミダゾール環基を形成する場合、そのような基は、ＣＨ２ＯＨまたは、ＲＸおよびＲＹが独立して水素および置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくはＲＸおよびＲＹは窒素原子と一体となって、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル、またはＳから選択される他のへテロ原子を含んでいてもよい脂肪族へテロシクリル環と結合した形態である、ＣＨ２ＮＲＸＲＹにて置換されていてもよいベンズイミダゾールを含む。一の態様において、ＲＸおよびＲＹは独立して水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５であり；またはＲＸおよびＲＹは窒素原子と一体となって、脂肪族へテロ環と結合した形態である。ＲＸおよびＲＹが窒素原子と一体となって脂肪族ヘテロ環と結合した形態である場合、ヘテロ環は、ピロリジン、またはメチルもしくはエチルで置換されていてもよいピペラジンを含む。適切なＣＨ２ＮＲＸＲＹは、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ピロリジンまたはＣＨ２ピペラジニルメチルである。Ｒ４が置換されているベンズイミダゾールである場合、好ましくは置換基はベンズイミダゾールの５位にある。
【００２４】
一の態様において、Ｒ５はＣ２−６アルキルまたはＣＨ２へテロ環である。他の態様において、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＨ２ピペリジン−４−イルである。
【００２５】
一の態様において、Ｒ６ｂは水素；ＮＲ１１Ｒ１２；ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２もしくは置換されていてもよいＣＨ２脂肪族へテロ環、で置換されていてもよいフェニル；またはＲ６ｂはｎが０、１もしくは２である置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族へテロ環である。Ｒ６ｂが、ｎが０、１もしくは２である置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族へテロ環である場合、１の態様において、脂肪族へテロ環は窒素原子を経由して結合される。他の態様において、Ｒ６ｂが、ｎが０、１もしくは２である置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族へテロ環である場合、脂肪族へテロ環は炭素原子を経由して結合される。
【００２６】
他の態様において、Ｒ６ｂは水素；ジメチルアミノ；イソプロピル；ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えばＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２）；フルオリン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２およびＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２から選択される１または２の置換基で置換されていてもよいフェニル；テトラヒドロピラン；ＣＨ３またはＣ２Ｈ５で置換されていてもよいピペリジン；ＯＨで置換されていてもよいＣＨ２ピロリジン；ＯＨ、ＯＣＨ３もしくはＯＣ２Ｈ５で置換されていてもよいＣＨ２ピペリジン；ＣＨ２モルホリン；ＣＨ２テトラヒドロピラン、またはＣＨ３またはＣ２Ｈ５で置換されていてもよいＣＨ２ピペリジンである。Ｒ６ｂがＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２で置換されているフェニルである場合、置換基は好ましくはフェニル環のパラ位に結合される。
【００２７】
一の態様において、Ｒ１０はＯＨで置換されていてもよいシクロヘキシル；イソプロピル；テトラヒドロピランもしくはテトラヒドロフランであり；または、Ｒ１０は
【化７】
2009532430.tif 000009
であり、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２またはＣＨ２ピロリジンである。
【００２８】
一の態様において、本発明は式（Ｉａ）
【化８】
2009532430.tif 000010
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＦ３またはメチルを示し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立してＣ１−４アルキル、−ＣＦ３を示すか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂはそれらの結合している炭素原子と一体となってＣ３−５シクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、
【化９】
2009532430.tif 000011
を示し；
Ｒ４は−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｒ５、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、テトラゾールを示すか、またはＲ４は縮合したイミダゾール環であり、置換されていてもよい二環式もしくは三環式の環系を形成し；
Ｒ５は置換されていてもよい脂肪族へテロシクリルアルキルを示し；
Ｒ６は、それぞれが置換されていてもよいアリール、脂肪族ヘテロシクリルまたは−アリール−ＣＨ２−脂肪族ヘテロシクリル基を示し；
Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを示す］
から選択される１以上の化学物質またはそれらの誘導体を提供する。
【００２９】
基または基の部分としてのアリール、脂肪族ヘテロシクリルまたは脂肪族ヘテロシクリルアルキル部分の任意の置換基は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシおよび水素から選択される。
【００３０】
縮合したイミダゾール基の例は、それらの全てが置換されていてもよいベンズイミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよびプリンを含む。適切な任意の置換基はハロゲン、例えばＣｌまたはＦ；Ｃ１−４アルキルピペラジニル、例えば４−メチルピペラジン−１−イル；ＯＣ１−４アルキル、例えばＯＣＨ３；ＨＯＣ１−４アルキル、例えばＨＯＣＨ２；ＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル；ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；ＣＨ２ヘテロシクリル、例えばＣＨ２ピロリジン、ＣＨ２モルホリン、ＣＨ２Ｃ１−４アルキルピペリジンから選択される１または２個の置換基を含む。
【００３１】
適切には、Ｒ１はハロゲン（例えば塩素）を示す。
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立してＣ１−４アルキル（例えばメチル）を示す。さらなる実施形態に置いて、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはともにメチルを示す。
【００３２】
適切には、Ｒ４は置換されていてもよい−ベンズイミダゾリル（例えば、ＨＯＣ１−４アルキル（例えばＨＯＣＨ２）、ＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル（例えば−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｍｅ）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（例えば−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）（Ｍｅ）２）またはＣＨ２ヘテロシクリル基（例えば−ＣＨ２−ピロリジン−１−イルまたは−ＣＨ２−４−メチル−ピペラジン−１−イル）で置換されていてもよい−ベンズイミダゾリル）を示す。
【００３３】
適切には、Ｒ４はまた、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｒ５または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６も示す。
【００３４】
一実施形態において、Ｒ４は−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６（例えば−ＣＯ−ＮＨ−ピペリジン−１−イルまたは−ＣＯ−ＮＨ−モルホリン−４−イル）を示す。更なる実施形態において、Ｒ４は−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６（例えば−ＣＯ−ＮＨ−モルホリン−４−イル）を示す。
【００３５】
一実施形態において、Ｒ５はＣＨ２−ピペリジン−４−イルを示す。
【００３６】
一実施形態において、Ｒ６は脂肪族ヘテロシクリル基（たとえばピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル）またはアリール基（例えば１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、例えば２，４−ジフルオロフェニル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ、例えば４−メチルアミノメチルフェニルもしくは４−エチルアミノメチルフェニル）または−アリール−ＣＨ２−脂肪族ヘテロシクリル基（例えばヒドロキシ基で置換されていてもよい−フェニル−ＣＨ２−ピペリジニルまたはヒドロキシ基で置換されていてもよい−フェニル−ＣＨ２−ピロリジニル）を示す。
【００３７】
他の実施態様において、本発明は式（Ｉｂ）
【化１０】
2009532430.tif 000012
［式中：
Ｒ１は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＮであり；
Ｒ２はイソプロピル、プロピルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、
【化１１】
2009532430.tif 000013
であり；
Ｒ４はＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０、イミダゾールもしくはテトラゾールであり；
またはＲ４は縮合したイミダゾール環であり、置換されていてもよい二環式もしくは三環式の環系を形成し；
Ｒ５はＣ２−６アルキルまたは置換されていてもよいＣＨ２脂肪族へテロ環であり；
Ｒ６ａは水素であり；および
Ｒ６ｂは水素；ＮＲ１１Ｒ１２；ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２もしくは置換されていてもよいＣＨ２脂肪族へテロ環、で置換されていてもよいフェニル；もしくはｎが０、１または２である置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族へテロ環であり；
またはＲ６ａおよびＲ６ｂはそれらの結合している窒素原子と一体となって置換されていてもよい脂肪族へテロ環を形成し；
Ｒ１０はＯＨで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキル；もしくはｍが０、または１である置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ脂肪族へテロ環であり；または
Ｒ１０は
【化１２】
2009532430.tif 000014
であり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−４アルキルであり；および
Ｒ１２は水素またはＣ１−４アルキルである］
から選択される１以上の化学物質またはそれらの誘導体を提供する。
【００３８】
一の態様において、Ｒ２はイソプロピルまたはＣ３−６シクロアルキルである。
【００３９】
一の態様においてＲ３は
【化１３】
2009532430.tif 000015
である。
【００４０】
他の態様においてＲ３は
【化１４】
2009532430.tif 000016
である。
【００４１】
さらなる態様においてＲ３は
【化１５】
2009532430.tif 000017
である。
【００４２】
Ｒ４はＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣＯＲ１０であり、またはＲ４は縮合したイミダゾール環であり、置換されていてもよい二環式もしくは三環式の環系を形成する。
【００４３】
一の態様において、Ｒ４はＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣＯＲ１０または置換されていてもよいベンズイミダゾールである。さらなる態様において、Ｒ４はＣＯ２Ｈである。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は実施例１〜７２の化合物およびその誘導体を含む。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の特定の例は、実施例１、３、７、１４、１５、１６、１８、１９、２２、２４、２７、２８および２９を含む。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の特定の例は、１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドまたはその誘導体、特にその医薬上許容される誘導体である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の誘導体は、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）、塩の溶媒和物（水和物を含む）、エステルおよび多形体を含む。式（Ｉ）の化合物の誘導体は医薬上許容される誘導体を含む。
【００４８】
当然のことながら、本発明は、全ての幾何異性、互変異性および光学異性形態、およびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）の全ての異性体およびそれらの医薬上許容される誘導体を包含する。さらなるキラル中心が式（Ｉ）の化合物中に存在する場合、本発明は、全ての可能性のあるジアステレオ異性体を、それらの混合物を含めて、範囲内に含む。異なる異性体は従来法により一方を他方から分離または分割してもよく、または、所定の異性体のいずれも従来の合成方法により、または立体特異的合成もしくは不斉合成により得られてもよい。
【００４９】
本発明はまた、１個以上の原子が自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除き、式（Ｉ）の化合物と同一である同位元素で標識された化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素が含まれる。
【００５０】
前述の同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含む本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される誘導体（例えば塩）は本発明の範囲内である。同位元素で標識された本発明の化合物、例えば３Ｈおよび／または１４Ｃのような放射性同位元素が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。３Ｈおよび１４Ｃは、それらの調製の容易さおよび検出能により有用と考えられている。１１Ｃおよび１８Ｆ同位元素は、ＰＥＴ（同位元素陽電子放射断層撮影法）において有用と考えられ、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピュータ断層撮影法）において有用と考えられ、全て脳の画像診断において有用と考えられている。２Ｈのようなより重い同位元素による置換は、例えば生体内での半減期の増大または必要な投薬量の減少といった、大きな代謝安定性の結果による治療上の利点があり、それゆえ、いくつかの状況で有用と考えられている。同位元素で標識された本発明における式（Ｉ）の化合物は、同位元素で標識されていない試薬を、容易に利用可能な、同位元素で標識された試薬に置換して、スキームおよび／または下記の実施例に開示された手順を実施することにより一般的に調製される。
【００５１】
特に指示しない限り、本明細書においては下記の定義が使用される。
【００５２】
「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または塩もしくはエステルの溶媒和物、または受容者への投与が、式（Ｉ）の化合物を（直接的にまたは間接的に）提供できることとなる他のいずれの化合物をも意味する。一の態様において、用語「医薬上許容される誘導体」なる語は、いずれの医薬上許容される塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物をも意味する。もう一つの態様において、「医薬上許容される誘導体」なる語は、いずれの医薬上許容される塩をも意味する。
【００５３】
当然のことながら、医薬上の用途について、上記で言及した誘導体は医薬上許容される塩であろうが、他の誘導体が、例えば式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の調製のような用途を見出されてもよい。
【００５４】
医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１〜１９に記載されたものを含む。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製された塩のことをいう。無機塩基由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。医薬上許容される有機塩基由来の塩は、第１級、第２級、および第３級アミン；天然に生じる置換アミンを含む置換アミン；および環状アミンの塩を含む。具体的な医薬上許容される有機塩基は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス、トロメタモール）等を含む。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成されてもよい。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は、無機および有機の酸を含む医薬上許容される酸から調製されてもよい。そのような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形または非結晶形で調製されてもよく、任意に水和または溶媒和されていてもよい。本発明はその範囲内に、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含む化合物を含む。
【００５６】
適切な溶媒和物は、水和物のような医薬上許容される溶媒和物を含む。
【００５７】
溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物を含む。
【００５８】
「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すために使用される。
【００５９】
基として、または基の一部としての「脂肪族ヘテロシクリル」または「脂肪族へテロ環」なる語は、窒素、酸素または硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含み、置換されていないか、例えば３個までの置換基、好ましくは１または２個の置換基で置換されている脂肪族５または６員環を意味する。特に指定しない限り、脂肪族へテロ環は炭素または窒素原子と結合されていてもよい。
【００６０】
基または基の一部としての「アリール」なる語は、５または６員芳香環、例えばフェニル、または、少なくとも１つの環が芳香族である、７〜１２員二環式環系、例えばナフチルを意味する。アリール基は、１個以上の置換基、例えば４、３または２個までの置換基によって任意に置換されていてもよい。好ましくは、アリール基はフェニルである。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームおよび実施例において記載の通りに調製することができる。下記のプロセスは本発明の他の態様を形成する。
【００６２】
例えば、Ｒ３が
【化１６】
2009532430.tif 000018
を示し、Ｒ４がＣＯ２Ｈである式（Ｉａ）の化合物、以下それぞれ式（Ｉａ）ａおよび（Ｉａ）ｂという、は下記のスキームＩにおいて示される一般的ルートにて調製されてもよい。
【００６３】
【化１７】
2009532430.tif 000019
式中、Ｌ１はハロ基（例えば臭素およびヨウ素から選択される）またはメシラートまたはトシレートであり；Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは式（Ｉａ）の化合物で定義された通りであり；ＲａおよびＲｂはアルキル基（例えばメチルまたはエチル）から選択される保護基である。
【００６４】
工程（ｉ）は典型的には式（ＩＶ）の化合物と２−メチル−３−ブチン−２−オールと例えばトリフルオロ酢酸無水物および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような適切な試薬との、アルゴン下−１０℃のような適切な条件下で、ＣｕＣｌ２の存在するアセトニトリル中での反応を含む。
【００６５】
工程（ｉｉ）は典型的には１８０℃アルゴン下のような適切な条件での、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン中のフッ化セシウムのような適切な試薬の使用を含む。
【００６６】
工程（ｉｉｉ）は典型的には無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適切な溶媒の存在中で、水素化リチウムアルミニウムのような適切な還元剤の使用を含む。
【００６７】
工程（ｉｖ）は典型的にはアルコール部分の脱離基への変換、例えば室温のような適切な条件にてジクロロメタン／ヘキサンのような適切な溶媒の存在中での三臭化リンのような試薬との反応を含む。
【００６８】
工程（ｖ）は典型的には６０℃アルゴン下にて、式（ＩＩａ）の化合物と、ジブロモエタン、亜鉛末およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との低温放置、それに続くテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適切な触媒の存在中での式（ＩＩＩ）ａの化合物との反応を含む。
【００６９】
工程（ｖｉｉ）は典型的には大気温度にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、炭酸カリウムのような塩基の存在中での式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩ）ｂの化合物の反応を含む。
【００７０】
工程（ｖｉ）および（ｖｉｉｉ）は典型的には当業者に知られているであろう脱保護反応を含む。対応するカルボン酸を与えるエステルの脱保護の条件は当業者に知られており、溶媒、例えばアルコール中で、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在中での加熱を含む。
【００７１】
式（ＩＩＩ）ａおよび（ＩＩＩ）ｂの化合物は市販されており、市販されている中間体から既知の変換によって製造される。
【００７２】
式（ＩＶ）の化合物は、市販されており、または市販されている中間体から既知の変換によって製造されてもよい。
【００７３】
Ｒ３が
【化１８】
2009532430.tif 000020
であり、Ｒ４がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物、以下それぞれ式（Ｉａ）ａおよび（Ｉａ）ｂという、は下記のスキームＩＩにおいて示される一般的ルートにて調製されてもよい。
【００７４】
【化１９】
2009532430.tif 000021
式中、Ｌ１はハロ基（例えば臭素およびヨウ素から選択される）またはメシラートまたはトシレートであり；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは式（Ｉ）の化合物で定義された通りであり；ＲａおよびＲｂはアルキル基（例えばメチルまたはエチル）から選択される保護基である。
【００７５】
工程（ｉｘ）は典型的には式（ＩＶ）の化合物とハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）との反応を含む。
【００７６】
工程（ｘ）は典型的には、適切な温度、例えば室温または上昇した温度、例えば７０〜８０℃にて、塩基、例えばトリエチルアミンの存在中で、パラジウムおよび銅触媒、例えば（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２およびＣｕＩの存在中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中での、式（ＩＸ）の化合物と適切な置換アセチレンとの反応を含む。
【００７７】
残りの工程（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）および（ｖｉｉｉ）は上記のスキームＩに記載された手順を使用して実施されてもよい。
【００７８】
式（ＩＩＩ）ａ、（ＩＩＩ）ｂおよび（ＩＶ）の化合物は市販されており、または市販されている中間体から既知の変換によって製造されてもよい。
【００７９】
置換アセチレンは市販されており、または市販されている中間体から既知の変換によって製造されてもよい。
【００８０】
他方、Ｒ３が
【化２０】
2009532430.tif 000022
であり、Ｒ４がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物、以下それぞれ式（Ｉ）ａおよび（Ｉ）ｃという、はスキームＩＩＩにおいて記載されるルートによって調製されてもよい。
【００８１】
【化２１】
2009532430.tif 000023
式中、Ｘは臭素またはヨウ素であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは式（Ｉ）の化合物で定義された通りであり；Ｒａはアルキル基（例えばメチルまたはエチル）から選択される保護基である。
【００８２】
工程（ａ）は典型的には適切な温度、例えば９０℃にて、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４および炭酸カルシウムのような塩基の存在中で、適切な溶媒、例えばエタノール／トルエンの存在中での、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）ａまたは（ＸＩ）ｃの化合物の反応を含む。
【００８３】
工程（ｂ）は典型的には適切な温度、例えば室温にて、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で式（ＸＩＩ）ａまたは（ＸＩＩ）ｃの化合物と三臭化ホウ素との反応を含む。
【００８４】
工程（ｃ）は典型的には適切な溶媒、例えばＤＭＦ中での、式（ＸＩＩＩ）ａまたは式（ＸＩＩＩ）ｂの化合物とハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）との反応を含む。
【００８５】
工程（ｄ）は典型的には、適切な温度、例えば室温または上昇した温度、例えば７０〜８０℃にて、パラジウムおよび銅触媒、例えば（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２およびＣｕＩならびに塩基、例えばトリエチルアミンの存在中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中での、式（ＸＩＶ）ａまたは（ＸＩＶ）ｃの化合物と適切な置換アセチレンとの反応を含む。
【００８６】
脱保護工程（ｅ）は典型的には当業者に知られているであろう方法を含む。対応する式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｃのカルボン酸を与える、式（ＶＩＩＩ）ａまたは（ＶＩＩＩ）ｃのようなエステルの脱保護の条件は当業者に知られており、溶媒、例えばアルコール中で、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在中での加熱を含む。
【００８７】
式（ＸＩ）ａまたは（ＸＩ）ｃの化合物は市販されており、または対応するアルコール誘導体から、当業者に知られている手順、例えば塩化チオニルでのアルコール誘導体の処理、または実施例に記載されている方法によって調製することができる。
【００８８】
他方、式（Ｉ）ａおよび（Ｉ）ｃの化合物はスキームＩＶにおいて概説されるルートによって調製されてもよい。
【００８９】
【化２２】
2009532430.tif 000024
式中、Ｌ１はハロ基（例えば臭素およびヨウ素から選択される）またはメシラートまたはトシレートであり；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは式（Ｉ）の化合物で定義された通りであり；ＲａおよびＲｂはアルキル基（例えばメチルまたはエチル）から選択される保護基である。
【００９０】
工程（ｘｉ）は典型的には式（ＩＩ）の化合物の活性化、例えば適切な温度、例えば室温にてテトラヒドロフランのような溶媒中でクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣＩ）の存在中での亜鉛との反応、続いて適切な温度、例えば５０℃にて、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在中での式（ＩＩＩ）ａまたは（ＩＩＩ）ｃの化合物との反応によるものを含む。
【００９１】
式（ＩＩＩ）ｃの化合物は市販されている。
【００９２】
例えば上記のスキームＩＩＩの工程ｅにて記載されるようなエステル基の脱保護によって、式（ＶＩＩＩ）ａの化合物は式（Ｉ）ａの化合物に変換されてもよいし、式（ＶＩＩＩ）ｃの化合物は式（Ｉ）ｃの化合物に変換されてもよい。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）ａおよび（Ｉ）ｂのカルボン酸中間体から導き出せることが当業者に認識されるであろう。Ｒ４がＣＯＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７である式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸の活性化、例えば酸塩化物の形成（例えばカルボン酸と塩化チオニルとの反応）に続くアミンまたはスルホンアミドのそれぞれとの反応、によって調製できる。Ｒ４がＮＨＣＯ２Ｒ５である式（Ｉ）の化合物は、クルチウス反応を使用してアクセスされてもよい（Ｐ．Ａ．Ｓ．Ｓｍｉｔｈ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３、３３７〜４４９（１９４６）およびＪ．Ｈ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ、Ｒ．Ｊ．Ｓｌｏｃｏｍｂｅ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．４３、２０５（１９４８））。Ｒ４がＮＨＣＯＲ１０である式（Ｉ）の化合物もまた、上記のクルチウス反応を使用し、続いて既知の方法による、生じたカルバメートの脱保護およびアミンと酸塩化物のようなカルボン酸誘導体との反応によってアクセスされてもよい。Ｒ４がＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物もまた、上記のクルチウス反応を使用し、続いて既知の方法による、生じたカルバメートの脱保護およびアミンとイソシアネートまたは１，１’−カルボニルジイミダソールとの反応によってアクセスされてもよい。カルボン酸基は、実施例に記載およびＡ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｐｅｒｇａｍｏｎ（１９８４）に記載のような周知の官能基変換の連続によってイミダゾール基に変換されてもよいことが当業者に認識されるであろう。テトラゾールはカルボン酸の第一級アミドへの変換、例えば塩化オキサリル、続いてアンモニアとの反応、続いてアミドからニトリルへの脱水、例えばオキシ塩化リン中での加熱、続いてアジドとの反応によってカルボン酸から形成されてもよい。
【００９４】
Ｒ４が縮合したイミダゾール環であり、置換されていてもよい二環式もしくは三環式の環系を形成する式（Ｉ）の化合物［以下、式１ｄの化合物という］は、下記の、例えばＡ．Ｃｚａｒｎｙら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３３（４）、１３９３〜１３９８に記載される方法および下記のスキームＶによって式（ＸＶ）の化合物から調製されてもよい。
【００９５】
【化２３】
2009532430.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは式（Ｉ）の化合物で定義された通りであり；ＨｅｔはＲ３で定義された通りの環の系を示し、Ａは、例えばフェニル、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、またはチオフェン、特にフェニルを示し、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ水素または置換基を示す。
【００９６】
式１ｄの化合物の調製のための適切な反応条件は、適切な溶媒、例えばエタノール中での式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との同時の加熱を含む。
【００９７】
式（ＸＶ）の化合物は対応する式（Ｉ）ａ、（Ｉ）ｂまたは（Ｉ）ｃのカルボン酸から既知の方法によって調製されてもよい。適切な方法は、メタノール中で、式（Ｉ）ａ、（Ｉ）ｂまたは（Ｉ）ｃの化合物と、塩化チオニル、続いてアンモニア、続いてオキシ塩化リン、続いてナトリウムメトキシドとの反応を含む。
【００９８】
他方、例えばＲ４がベンズイミダゾリルである化合物は、典型的には、ジクロロメタンのような適切な溶媒の存在中での式（Ｉ）ａ、（Ｉ）ｂまたは（Ｉ）ｃの化合物と１，２−フェニレンジアミンまたは適切な置換されたアナログ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）との反応、続いて当業者に知られている一般的条件による、例えば実施例に記載の手順による脱水によって調製されてもよい。
【００９９】
式（ＸＶＩ）のジアミンは市販されており、または既知の方法により調製されてもよい。
【０１００】
Ｒ４がベンズイミダゾリルである式（Ｉ）の化合物［式（Ｉ）ｄの化合物という］はまた、式（ＸＶＩ）のジアミンと式（ＸＶＩＩ）
【化２４】
2009532430.tif 000026
［式中：
Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ２ｂおよびＲ２ｃは式（Ｉ）の化合物で定義された通りであり、Ｈｅｔは、式（Ｉ）の化合物が定義される通りに、Ｒ３で定義された通りの環の系を示す］
の化合物との反応によって調製されてもよい。
【０１０１】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は式（Ｉ）ａ、（Ｉ）ｂまたは（Ｉ）ｃの化合物から既知の方法によって、例えば、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中での化合物（Ｉ）ａ、（Ｉ）ｂまたは（Ｉ）ｃと水素化リチウムアルミニウムとの反応にて対応するメタノールを与え、続くデス−マーチンペルヨージナンを使用する対応するカルバルデヒドへの変換によって調製されてもよい。
【０１０２】
Ｒ４がベンズイミダゾリルである式（Ｉ）の化合物（すなわち、式（Ｉ）ｄの化合物）は、実施例および下記のスキームＶＩに記載の方法を使用してベンズイミダゾール環上で官能基化されてもよい。
【０１０３】
【化２５】
2009532430.tif 000027
式中、Ｐは保護基であり；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは式（Ｉ）の化合物で定義された通りであり、Ｈｅｔは式（Ｉ）の化合物のＲ３で定義された通りの環の系を示し、Ｒ１５は水素または置換基を示し、ＲｘおよびＲｙは独立して水素および置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、またはＲｘおよびＲｙはそれらの結合している窒素原子と一体となってＯ、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル、またはＳから選択される他のヘテロ原子を含んでいてもよいヘテロシクリル環を形成する。
【０１０４】
Ｒ４が、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ６ｂが置換されていてもよいフェニルであるようなＣＯＮＲ６ａＲ６ｂである式（Ｉ）の化合物は上記のスキームＶＩに沿った方法に従って置換基化されてもよい。
【０１０５】
Ｒ４がＮＨＣＯ２Ｒ５である式（Ｉ）の化合物は、典型的には上記のクルチウス反応によって、例えば８０℃のような適した温度にて、トルエン、トリエチルアミンおよびジフェニルホスホニルアシドの存在中での、式（Ｉ）ａ、（Ｉ）ｂまたは（Ｉ）ｃの化合物と適切なアルコールとの反応によって、調製されてもよい。当業者にとって当然のことながら、アルコールがいくつかの官能基を含む場合、保護基が必要となり得る。
【０１０６】
Ｒ４がＣＯＮＲ６ａＲ６ｂである式（Ｉ）の化合物は、典型的にはまずジクロロメタンおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中での式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物と塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応にて塩化カルボニル誘導体を調製し、続くジクロロメタンのような適切な溶媒およびトリエチルアミンおよび／またはピリジンのような適切な塩基の存在中での適切なアミノ化合物（アミン、アニリン、アミノアリールまたはそれらのヘテロ環誘導体）との反応によって調製されてもよい。
【０１０７】
それゆえ、本発明はまた、式（Ｉ）
【化２６】
2009532430.tif 000028
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３またはＣＨ３であり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣＦ３であり；
Ｒ２ｂはＣ１−４アルキルもしくはＣＦ３であり；および
Ｒ２ｃは水素もしくはＣＨ３であり；
またはＲ２ａおよびＲ２ｂはそれらの結合している炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキル基を形成し、およびＲ２ｃは水素であり；
Ｒ３は、
【化２７】
2009532430.tif 000029
であり；
Ｒ４はＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０、イミダゾールもしくはテトラゾールであり；
またはＲ４は縮合したイミダゾール環であり、置換されていてもよい二環式もしくは三環式の環系を形成し；
Ｒ５はＣ２−６アルキル、置換されていてもよいＣＨ２フェニルまたは置換されていてもよいＣＨ２脂肪族へテロ環であり；
Ｒ６ａは水素であり；および
Ｒ６ｂは水素；ＮＲ１１Ｒ１２；ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２もしくは置換されていてもよいＣＨ２脂肪族へテロ環、で置換されていてもよいフェニル；もしくはｎが０、１または２である置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族へテロ環であり；
またはＲ６ａおよびＲ６ｂはそれらの結合している窒素原子と一体となって置換されていてもよい脂肪族へテロ環を形成し；
Ｒ７はＣ１−４アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＯＨで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキル；もしくはｍが０、または１である置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ脂肪族へテロ環であり；または
Ｒ１０は
【化２８】
2009532430.tif 000030
であり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−４アルキルであり；および
Ｒ１２は水素またはＣ１−４アルキルである］
の化合物またはその誘導体を調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【化２９】
2009532430.tif 000031
［式中：
Ｌ１は例えば臭素、ヨウ素、トシルおよびメシルから選択される脱離基であり；および
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは式（Ｉ）の化合物で定義された通りである］
の化合物の、化合物（ＶＩＩＩ）
【化３０】
2009532430.tif 000032
［式中：
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは式（Ｉ）の化合物で定義された通りであり、Ｂは
【化３１】
2009532430.tif 000033
であって、Ｒａは保護基、例えばメチルまたはエチルである］
への変換、
および、もし必要ならば任意の順序で；
ＣＯ２Ｒ基のＲ４基への変換；および
Ｒ４基の他のＲ４基への変換；および／または
脱保護作用；および／または
その誘導体の形成、を含む方法も提供する。
【０１０８】
任意の反応中間体および式（Ｉ）の化合物中のいくつかの置換基は、当業者に知られた従来の方法により、他の置換基に変換されてもよい。そのような変換の例は、エステルの加水分解およびカルボン酸のエステル化を含む。そのような変換は当業者に周知であり、例えばＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ  ０−４７１−１９０３１−４に記載されている。
【０１０９】
当業者にとって当然のことながら、上記のいくらかの手順の間に、いくつかの反応性置換基を保護することが必要となり得る。当業者は、保護基がいつ必要になるか認識するであろう。標準的な保護および脱保護技術、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１）に記載されているようなものを使用することができる。例えば、カルボン酸基はエステルとして保護することができる。そのような基の脱保護は当業者に知られた従来の方法を使用して達成される。当然のことながら、保護基は従来の手段により相互変換されてもよい。
【０１１０】
本発明の化合物はＥＰ１受容体に結合し、この受容体のアンタゴニストである。それゆえ、これらの化合物はＥＰ１受容体におけるＰＧＥ２の作用によって媒介される疾患の治療に有用と考えられる。
【０１１１】
ＥＰ１受容体におけるＰＧＥ２の作用によって媒介される１つの疾患は疼痛であり、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格系疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛、片頭痛に伴う疼痛、緊張性頭痛および群発性頭痛、機能性腸疾患に伴う疼痛、腰痛および頚痛、ねんざおよび筋肉痛、交感神経依存性疼痛、筋炎、例えば風邪のような、インフルエンザまたはその他のウイルス感染に伴う疼痛、リウマチ熱に伴う疼痛、心筋虚血に伴う疼痛、術後疼痛、頭痛、歯痛ならびに月経困難症を含む。
【０１１２】
慢性関節痛疾患は、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎を含む。
【０１１３】
機能性腸疾患に伴う疼痛は、神経性胃炎、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群を含む。
【０１１４】
神経因性疼痛症候群は、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異性腰痛、多発性硬化症による疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、帯状疱疹後疼痛、三叉神経痛に加えて身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症性疾患に由来する疼痛を含む。加えて、神経因性疼痛疾患は、「しびれ」のように通常では痛みではない知覚に伴う疼痛（知覚障害および感覚異常）、接触に対する増大した感受性（知覚過敏）、非侵害刺激の後に続く痛み（動的、静的、熱性または冷感の異痛）、侵害刺激に対する増大した感受性（熱、冷、機械的痛覚過敏）、刺激除去後に持続する疼痛感覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の欠損もしくは欠乏（痛覚鈍麻）を含む。
【０１１５】
ＥＰ１受容体におけるＰＧＥ２の作用によって媒介される他の疾患は、発熱、炎症、免疫疾患、血小板機能異常症（例えば、血管閉塞性疾患）、インポテンスまたは勃起障害、異常な骨代謝もしくは吸収を特徴とする骨疾患、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤による血行動態の副作用、心臓血管疾患、神経変性疾患および神経変性、外傷に続く神経変性、耳鳴り、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えばエタノール）、精神刺激薬（例えばコカイン）およびニコチンのような依存性薬剤への依存症；Ｉ型糖尿病の合併症、腎不全、肝不全（例えば肝炎、肝硬変）、胃腸障害（例えば下痢）、結腸癌、過敏性膀胱ならびに急迫性尿失禁を含む。
【０１１６】
炎症性疾患には、皮膚の疾患（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）、緑内障、網膜炎、網膜症、ぶどう膜炎および眼組織の急性損傷（例えば結膜炎）のような眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、鳥飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸系障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡様胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ  ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流性疾患）、臓器移植ならびに血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群のような炎症性の構成要素を有する他の疾患を含む。
【０１１７】
免疫疾患は、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が含まれる。式（Ｉ）の化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期を延長するのにも有効である。
【０１１８】
異常な骨代謝または吸収を特徴とする骨疾患は、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨転移のあるまたはない悪性腫瘍による高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症、結石症（特に尿路結石症）、充実癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎ならびに滑液包炎を含む。
【０１１９】
心臓血管疾患は、高血圧または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤治療；痔疾；および動脈圧の顕著な降下を伴うショック状態（例えば敗血症ショック）を含む。
【０１２０】
神経変性疾患は、認知症、特に変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変に関連する認知症；外傷；感染および関連する疾患（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒素、酸素欠乏症およびビタミン欠乏症、ならびに加齢に伴う軽度認知障害、特に加齢による記憶障害を含む。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物はまた、神経保護の治療、および脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷等のような損傷に続く神経変性の治療にも有用と考えられる。
【０１２２】
１型糖尿病の合併症は、微小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ぶどう膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが含まれる。
【０１２３】
腎不全は、腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群を含む。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物はまた、利尿作用のある薬剤を調製するためにも有用と考えられる。
【０１２５】
当然のことながら、特に明記しない限り、治療への言及は確立された症状の治療と予防的治療との両方を含む。
【０１２６】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体を、ヒトのまたは獣医用の医薬に使用するために提供する。
【０１２７】
本発明の他の態様により、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体を、ＥＰ１受容体におけるＰＧＥ２の作用により媒介される疾患の治療に使用するために提供する。
【０１２８】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、ＥＰ１受容体におけるＰＧＥ２の作用により媒介される疾患に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１２９】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、疼痛、炎症性、免疫性、骨、神経変性または腎臓の疾患に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１３０】
本発明のなおさらなる態様により、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１３１】
本発明の他の態様により、本発明者らは、ＥＰ１受容体におけるＰＧＥ２の作用により媒介される疾患の治療のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【０１３２】
本発明の他の態様により、本発明者らは、疼痛、炎症性、免疫性、骨、神経変性または腎臓の疾患のような疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【０１３３】
本発明の他の態様により、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛のような疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物および医薬上許容されるその誘導体は、医薬組成物の形態で便利に投与される。そのような組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤との混合物において、従来の様式で使用するために便利に提供することができる。
【０１３５】
それゆえ、本発明の他の態様により、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０１３６】
ヒトの治療のための式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体の、提案される１日投与量は、０．０１から８０ｍｇ／ｋｇ体重、より詳細には１日当たり０．０１から３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、単回または分割で、例えば、１日１から４回、投与されてもよい。成人のための用量範囲は、通常８から４０００ｍｇ／日、より詳細には８から２０００ｍｇ／日、例えば２０から１０００ｍｇ／日であり、例えば、３５から２００ｍｇ／日である。
【０１３７】
受容者、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）の化合物の正確な量は、主治医の責任となるであろう。しかしながら、使用される容量は、患者の年齢および性、治療される正確な症状およびその重症度、ならびに投与経路を含む多数の要因に依存するであろう。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物および医薬上許容されるその誘導体は、いずれの適当な様式での投与のために製剤化されてもよい。それらは、吸入による投与または経口、局所、経皮もしくは非経口投与のために製剤化されてもよい。医薬組成物は、それが式（Ｉ）の化合物および医薬上許容されるその誘導体の制御された放出をもたらすことができるような形態となっていてもよい。
【０１３９】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤と共に従来の手段により調製される錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、粉末、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとっていてもよい。
【０１４０】
経皮投与のために、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチのような経皮パッチの形態で与えられてもよい。
【０１４１】
非経口投与のために、医薬組成物は、注射または連続注入（例えば、静脈内、血管内または皮下）として与えられてもよい。組成物は、懸濁液、溶液または油性もしくは水性媒体中のエマルジョンなどの形態をとっていてもよく、また懸濁、安定および／または分散剤などの調剤用薬剤を含んでいてもよい。注射による投与のために、好ましくは添加された保存料と共に、これらは単位用量提供または複数回投与提供の形態をとっていてもよい。あるいは、非経口投与のために、有効成分が、適切なビヒクルで再構成するような粉末形態であってもよい。
【０１４２】
本発明の化合物はまた、デポ製剤として製剤化されてもよい。そのような長く作用する製剤は埋め込みにより（例えば、皮下にまたは筋肉内に）または筋肉内注射により投与すされてもよい。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーのもしくは疎水性の材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として製剤化されてもよい。
【０１４３】
本発明における用途のためのＥＰ１受容体化合物は、他の治療剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ＣＯＸ−１８９または２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）のようなＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェンのようなＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートのようなＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ラモトリジンのようなナトリウムチャネル遮断薬；グリシン受容体アンタゴニストのようなＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体修飾剤；ギャバペンチンおよびプレギャバリンのような電位依存性カルシウムチャネルのα２δサブユニットに対するリガンド；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ剤；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファキシンのようなモノアミン再取り込み阻害剤；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔剤；トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタンのような５ＨＴ１アゴニスト；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体修飾剤；グルタミン酸受容体修飾剤、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプの修飾剤；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アゴニストおよびＥＰ２アゴニスト；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンド；バニロイド受容体リガンド；ならびにＰ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ７またはＰ２Ｘ４／７におけるアンタゴニストを含むプリン受容体リガンド、と併用されてもよい。化合物が他の治療剤と併用される場合、化合物は任意の都合のよい経路により順次または同時のいずれで投与されてもよい。
【０１４４】
追加のＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許番号第５，４７４，９９５号、第５，６３３，２７２号、第５，４６６，８２３号、第６，３１０，０９９号および第６，２９１，５２３号；ならびにＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
【０１４５】
本発明はそれゆえ、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体と、さらなる治療剤または薬剤とを一緒に含む組合せを提供する。
【０１４６】
上記で言及した組合せは、医薬製剤の形態での用途のために都合よく提供されてもよく、それゆえ上記で定義された通りの、医薬上許容される担体または賦形剤と一体となった組合せを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。そのような組合せの個々の成分は、医薬製剤と組み合わせてまたは単独で、順次または同時のいずれで投与されてもよい。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体を、同じ疾患状態に対して有効な第２の治療剤と併用する場合、各化合物の用量は化合物を単独で使用する場合と異なってもよい。適切な用量は当業者によって容易に理解されるであろう。
【０１４８】
ＥＰ１受容体における活性に加えて、本発明のいくらかの化合物および医薬上許容されるその誘導体は、ＴＰ受容体拮抗作用を示し、それゆえ、ＴＰ受容体におけるトロンボキサンの作用に媒介される疾患を治療する際に有用であることが示されている。ＴＰ受容体におけるトロンボキサンの作用に媒介される疾患には、腎疾患、喘息、または胃の病変が含まれる。
【０１４９】
いくらかの状況において、ＴＰ受容体拮抗作用を示す化合物と、ＥＰ１受容体拮抗作用を示す化合物とを組み合わせて投与することが有利となり得ることが予想される。
【０１５０】
本発明のいくらかの化合物は、ＥＰ３よりもＥＰ１に対して選択的である。
【０１５１】
本発明の化合物について、毒物学的影響は現在のところ観察されていない。
【０１５２】
本明細書で引用された、特許および特許出願書類を含むがそれらに限定されない全ての刊行物は、まるで各個別の刊行物が、あたかも本明細書中で完全に説明されているかのように個別具体的に示されて出典明示により組み込まれているように、出典明示により本明細書に組み込まれる。
【０１５３】
下記の、限定ではない実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製を説明する。
【実施例】
【０１５４】
当業者にとって当然のことながら、塩酸塩として命名される化合物の場合、それらの調製の性質に起因して、分離された反応生成物の化学量論は不確定である。化合物はそれゆえ塩酸塩と命名され、ｘが１〜３であるｘＨＣｌと記述され、該塩の化学量論を示す。
【０１５５】
略語
ＡｃＯＨ（酢酸）、Ｂｎ（ベンジル）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）、Ｂｕ、Ｐｒ、ｉＰｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、イソプロピル、メチル、エチル）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ／ＭＤＣ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＰ（デス−マーチンペルヨージナン）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、ＥＤＡＣ／ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（質量分析・自動分取システム（Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ））、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＬ（母液）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリドン）、Ｐｈ（フェニル）、ＰｈＣＨ３（トルエン）、ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）、ｐＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）、ＲＴ／Ｒｔ（保持時間）、ＳＭ（出発原料）、ＳＰＥ（固相抽出−シリカカートリッジクロマトグラフィー）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｄｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重線、二重線、双二重線、三重線、四重線、多重線、ブロード）
【０１５６】
反応生成物の精製
本実施例において、実施例の反応の進行および生成物の精製に、従来の技術を使用してもよい。
【０１５７】
下記の実施例における、有機層または有機相の乾燥に関する参考として、従来の技術による、溶液の硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムでの乾燥および乾燥剤の濾別を参照してもよい。一般に生成物は、減圧下の蒸発により溶媒を除去して得ることができる。
【０１５８】
実施例での精製は、クロマトグラフィーおよび／または適切な溶媒を使用する再結晶のような従来の方法により実施されてもよい。クロマトグラフ法は当業者に知られており、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（質量分析・自動分取システム、質量分析・ＬＣＭＳ精製システム（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＬＣＭＳ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）とも称される）を含む。ＭＤＡＰは、例えばＷ．Ｇｏｅｔｚｉｎｇｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．、２００４、２３８、１５３〜１６２に記載されている。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、「バイオタージ（登録商標）」、「バイオタージ７５」、「バイオタージＳＰ４（登録商標）」なる語は、予め充填されたシリカゲルカートリッジを使用する、市販されている自動化された精製システムのことをいう。
【０１６０】
ＬＣＭＳ
実施例での調製の間、下記のＬＣＭＳ条件を使用した。
ソフトウェア
ウォータース  マスリンクス  バージョン４．０ＳＰ２
カラム
使用したカラムは寸法４．６ｍｍ×５０ｍｍのウォーターズ  アトランティスである。固相の粒子径は３μｍである。
溶媒
Ａ：水溶性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法
使用した一般的方法は５分の実行時間を有する。
【表１】
2009532430.tif 000034
全ての保持時間は分で計測される。
【０１６１】
中間体の調製
記載例１
１，１−ジメチルエチル［トランス−４−（エチロキシ）シクロヘキシル］カルバメート（Ｄ１）
【化３２】
2009532430.tif 000035
乾燥ＴＨＦ（５．６ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（０．３００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．１２２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて、アルゴン雰囲気下で４５分間撹拌した。この時間の後、ヨウ化エチル（０．１１１ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１７時間（一晩）撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳにより監視した。反応混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（５ｍｌ、２Ｍ）および塩化アンモニウム（５ｍｌ、飽和水溶液）のゆっくりした添加によりクエンチした。反応用液を撹拌し、３０分を超える時間をかけて室温まで加熱した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）を使用して抽出した。食塩水を分離の促進のために添加した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムを通して乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮してクリーム色の個体を得た。個体をクロマトグラフィー処理［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ０〜１０％］し、１，１−ジメチルエチル［トランス−４−（エチロキシ）シクロヘキシル］カルバメート（０．０４５ｇ、１３％）を得た。
【０１６２】
記載例２
トランス−４−（エチロキシ）シクロヘキサナミン（Ｄ２）
【化３３】
2009532430.tif 000036
塩酸中の１，１−ジメチルエチル［トランス−４−（エチロキシ）シクロヘキシル］カルバメート（０．０４５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４Ｍ、１ｍｌ）中に１時間。反応混合物を減圧下で濃縮してトランス−４−（エチロキシ）シクロヘキサナミン（０．０３７ｇ）を得た。
【０１６３】
記載例３
２−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（Ｄ３）
【化３４】
2009532430.tif 000037
三臭化ホウ素（３０．１２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、氷冷され、撹拌しているジクロロメタン（２００ｍｌ）中の２−（メチロキシ）−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（９．７６ｇ、４０ｍｍｏｌ）溶液に慎重に加え、ガム状の沈殿物を精製した。３０分間撹拌し、溶液を氷の上に注ぎ、ガム状の沈殿物を酢酸エチル／水（それぞれ２００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、合わせて溶媒留去した。残渣をメタノール（１５０ｍｌ）および硫酸（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下で２０時間還流した。得られた溶液を冷却し、溶媒留去し、酢酸エチル／水（それぞれ２００ｍｌ）に溶解し、有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去して、白色の固体である標記の化合物（７．９ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋２３１．２
【０１６４】
記載例４
６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ４）
【化３５】
2009532430.tif 000038
塩化チオニル（１．７８５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中の６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（２．０８８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に加え、室温で１時間放置した。得られた溶液を１Ｍ炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去して無色の油分である標記の化合物（２．３２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋１８６．１、１８８．１
【０１６５】
記載例５
６−｛［５−クロロ−２−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２−ピリジンカルボン酸エチル（Ｄ５）
【化３６】
2009532430.tif 000039
１：１エタノール／トルエン（１００ｍｌ）中の、５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（２．３３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（２．３２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）の混合物を撹拌し、９０℃にて、アルゴン下で３時間加熱した。混合物を冷却、水（２００ｍｌ）およびエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、バイオタージ（登録商標）カラムで、１：４酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記の化合物を無色の油分（１．８ｇ）として単離した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋３０６．１、３０８．１
【０１６６】
記載例６
５−｛［５−クロロ−２−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２−フランカルボン酸エチル（Ｄ６）
【化３７】
2009532430.tif 000040
６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチルの代わりに５−クロロメチル−２−フランカルボン酸エチルを使用すること以外は上記と同様の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４３分、［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．２、２９７．２
【０１６７】
記載例７
６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（Ｄ７）
【化３８】
2009532430.tif 000041
三臭化ホウ素（４．５２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の６−｛［５−クロロ−２−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２−ピリジンカルボン酸エチル（１．８ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）溶液に慎重に加え、室温で４時間放置した。三臭化ホウ素をさらに（４．５２ｇ、１８ｍｍｏｌ）加え、１６時間後、溶液を氷の上に注いだ。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去して淡黄色の泡状物質（１．６６ｇ）を得て、それをエタノール（４０ｍｌ）および硫酸（３ｍｌ）に溶解し、６時間還流した。得られた溶液を冷却し、溶媒留去し、酢酸エチル／水（各々６０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウムで塩基性化して、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去して白色の固体を得て、それを２：１ヘキサン／エーテルでトリチュレート（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）して白色の固体である標記の化合物（１．０９ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０７分、［Ｍ＋Ｈ］＋２９２．２、２９４．２
【０１６８】
記載例８
５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−フランカルボン酸エチル（Ｄ８）
【化３９】
2009532430.tif 000042
６−｛［５−クロロ−２−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２−ピリジンカルボン酸エチルの代わりに５−｛［５−クロロ−２−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２−フランカルボン酸エチルを使用する以外は上記と同様の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋２８１．２、２８３．２
【０１６９】
記載例９ａ
３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｄ９ａ）
【化４０】
2009532430.tif 000043
乾燥ＤＭＦ（１６．０ｍｌ）中のメチル−５−クロロサリチレート（１．５０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を室温にて、アルゴン雰囲気下で撹拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４９７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０時間室温にて撹拌した。この時間の後、ＬＣ／ＭＳが生成物と一致した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の固体（２．１３５ｇ）を得た。残渣は続く工程にそのまま使用した。
【０１７０】
記載例９ｂ
３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｄ９ｂ）
【化４１】
2009532430.tif 000044
Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（４７．７６０１ｇ）をＤＭＦ（５００ｍｌ）中のメチル−５−クロロ−サリチレート（５０．０２２３ｇ）の撹拌している溶液に室温にて添加した。１晩撹拌した。固体をろ過により集めた（バッチ１）。固体がシンター上で乾燥されると、ろ液からさらなる固体を形成した。固体を集めた（バッチ２）。ろ液をＥｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄した。Ｅｔ２Ｏ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、少量に濃縮して、固体を集め、冷却したＥｔ２Ｏで洗浄してバッチ３を得た。
バッチ１収量＝白色の固体として３４．３８ｇ、ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．４２分、［ＥＳ−］２６５、２６７
バッチ２収量＝白色の固体として２０．２９ｇ、ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．４２分、［ＥＳ−］２６５、２６７
バッチ３収量＝白色の固体として１３．３８ｇ、ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．４３分、［ＥＳ−］２６３、２６５、２６７
全収量＝６８．０５ｇ（９６％）白色の固体
【０１７１】
記載例１０
５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル（Ｄ１０）
【化４２】
2009532430.tif 000045
２−ヒドロキシ−５−シアノ安息香酸メチル（１０ｇ、０．０５６ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１２．７ｇ）をＤＭＦ（〜１００ｍｌ）中で、アルゴン下、室温にて〜６６時間（週末にかけて）撹拌した。ＬＣ／ＭＳは生成物の１つのピークを示した。濁ったオレンジ色の混合物をＥｔＯＡｃ（〜２００ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（１００ｍｌ、０．１Ｎ）を加え、多量の固体沈殿物−溶液にならない（ＥｔＯＡｃにそれほど可溶性でない）−をろ別していくつかのＤＭＦを含む（ＮＭＲ分析による）、白色の固体である標記の化合物（〜９．７ｇ）を得た。有機相を水（１００ｍｌ）、チオ硫酸ナトリウム（１０％、１００ｍｌ）、食塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒留去してさらに黄色がかった固体である標記の化合物（〜７．８ｇ）を得た。ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによりいくつかのＤＭＦの存在を確認した。
【０１７２】
記載例１１
６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（Ｄ１１）
【化４３】
2009532430.tif 000046
Ｎ−ヨードスクシンイミド（９００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）中の６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチルの撹拌している溶液に加え、１８時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、有機相を５％チオ硫酸ナトリウム（５０ｍｌ）および水（３×２５ｍｌ）で洗浄し、続いて乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去し、バイオタージ（登録商標）カラムで、１：４酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体である標記の化合物（１．３４ｇ）を単離した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７０分、［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．０、４２０．０
【０１７３】
下記の化合物をＮ−ヨードスクシンイミドと適切なフェノールとの反応による、上記と同様の方法にて調製した。
【表２】
2009532430.tif 000047
【０１７４】
記載例１３
５−クロロ−２−［（１，１−ジメチル−２−プロピン−１−イル）オキシ］安息香酸メチル（Ｄ１３）
【化４４】
2009532430.tif 000048
トリフルオロ酢酸無水物（６．１ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）を、−１０℃、アルゴン下のアセトニトリル（４０ｍｌ）中の２−メチル−３−ブチン−２−オール（２．６２ｇ、３１．２３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５．５２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に１５分を超える時間で加えた。溶液を３０分間で０℃まで温めておき、その後、−１０℃、アルゴン下のアセトニトリル（４０ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．５ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．２９ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。溶液を０℃まで温めておき、２時間撹拌し、３日間冷蔵庫で放置した。飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）を加え、混合物をエーテルで２回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、２Ｍ塩酸および２Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、その後乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去し、酢酸エチル／ヘキサン（３：９．７）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油分である標記の化合物（５．３５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（６Ｈ、ｓ）、２．５８（１Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）。
【０１７５】
記載例１４
５−ブロモ−２−［（１，１−ジメチル−２−プロピン−１−イル）オキシ］安息香酸メチル（Ｄ１４）
【化４５】
2009532430.tif 000049
乾燥アセトニトリル（８０ｍＬ）中の２−メチル−３−ブチン−２−オール（６ｍＬ、６１．９１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１０．８ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（８ｍＬ、５７．５５ｍｍｏｌ）を−５℃、アルゴン下で滴下で加えた。溶液を０℃まで温め、３０分間撹拌し、その後、−１０℃、アルゴン下の乾燥アセトニトリル（８０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１１．１４ｇ、４８．２１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（６．５ｍＬ）およびＣｕＣｌ２（６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で滴下で加えた。溶液を２℃にて２時間撹拌し、その後１５時間室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去した。混合物をヘキサン（４００ｍＬ）中に溶解し、溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄して未反応のフェノールを除去した。ヘキサン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去して、麦わら色の油分である標記の化合物（１２．３６ｇ、８６．３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］２９７、２９９。
【０１７６】
記載例１５
５−クロロ−２−［（１−エチル−２−プロピン−１−イル）オキシ］安息香酸メチル（Ｄ１５）
【化４６】
2009532430.tif 000050
−５℃、アルゴン下の乾燥アセトニトリル（８０ｍＬ）中の１−ペンチン−３−オール（５．３５ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１０．８ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（８ｍＬ、５７．５５ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。溶液を０℃に温め、３０分間撹拌し、その後、−１０℃の乾燥アセトニトリル（８０ｍｌ）中の５−クロロサリチレート（９．０ｇ、４８．２３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（６．５ｍＬ）およびＣｕＣｌ２（６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で滴下で加えた。溶液を２時間、２〜３℃で撹拌し、その後１５時間室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去した。混合物をヘキサン（４００ｍＬ）に溶解し、溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、未反応のフェノールを除去した。ヘキサン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去して、淡い籾殻色の固体の標記の化合物（９．５８ｇ、７８．６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］２５３、２５５
【０１７７】
記載例１６ａ
５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（Ｄ１６ａ）
【化４７】
2009532430.tif 000051
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４ｍｌ）中の５−クロロ−２−［（１，１−ジメチル−２−プロピン−１−イル）オキシ］安息香酸メチル（５０５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、１８０℃にてアルゴン下で１時間加熱した。得られた混合物を冷却し、エーテル／２Ｍ塩酸で希釈し、有機相を２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、酢酸エチル／ヘキサン（１：４９）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、単黄色の油分である標記の化合物（９６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７４分、［ＭＨ＋］２５３．２、２５５．２
【０１７８】
記載例１６ｂ
５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（Ｄ１６ｂ）
【化４８】
2009532430.tif 000052
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８４ｍｌ）中の５−クロロ−２−［（１，１−ジメチル−２−プロピン−１−イル）オキシ］安息香酸メチル（１０．６２６３ｇ、４２．０７ｍｍｏｌ；Ｄ１に記載の通りに調製してもよい）およびフッ化セシウム（６．４１ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、１８０℃にてアルゴン下で６時間加熱し、その後室温に冷却した。エーテルおよび２Ｍ塩酸（各々〜２５０ｍｌ）で希釈した。層分離した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。予想より大量であった（ＰｈＮＥｔ２がまだ存在している）。Ｅｔ２Ｏで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ（×２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残渣を、シリカゲルとＥｔＯＡｃ（０〜５％）を含むヘキサンのクロマトグラフィーで生成した。所望の画分を溶媒留去して標記の化合物を得た。混合した画分を合わせ、溶媒留去し、上記の通りに再精製した。所望の画分を溶媒留去して標記の化合物を得た。標記の化合物の収量５．２７０６ｇ（５０％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．６４分、［ＭＨ＋］２５３、２５５．
【０１７９】
記載例１７
５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（Ｄ１７）
【化４９】
2009532430.tif 000053
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（９０ｍｌ）中のメチル  ５−ブロモ−２−［（１，１−ジメチル−２−プロピン−１−イル）オキシ］ベンゾエート（１２．３６ｇ、４１．５９ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（６．３２ｇ、４１．５９ｍｍｏｌ）をアルゴン下、１６５℃にて１．５時間撹拌した。混合物を冷却しておき、エーテル（２２０ｍＬ）を加えた。混合物を２Ｎ塩酸（２２０ｍＬその後１８０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去した。残渣をヘキサン中の２％酢酸エチルを使用するシリカゲル（バイオタージ（登録商標））のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の油分である標記の化合物（５．７６ｇ、４６．６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］２９７、２９９
【０１８０】
記載例１８
５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（Ｄ１８）
【化５０】
2009532430.tif 000054
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（８２ｍｌ）中の５−クロロ−２−［（１−エチル−２−プロピン−１−イル）オキシ］安息香酸メチル（９．５８ｇ、３７．９１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（５．７６ｇ、３７．９１ｍｍｏｌ）をアルゴン下、１６５℃にて２２時間撹拌した。混合物を冷却しておき、エーテル（２００ｍＬ）を加えた。混合物を２Ｎ塩酸（２００ｍＬその後１６０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去した。残渣をヘキサン中の２％酢酸エチルを使用するシリカゲル（バイオタージ（登録商標））のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、時間の経過により固化する麦わら色の油分である標記の化合物（７．２０ｇ、７５．２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］２５３、２５５。
【０１８１】
記載例１９
５−クロロ−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（Ｄ１９）
【化５１】
2009532430.tif 000055
乾燥ＤＭＦ（３０．０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．１３５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温、アルゴン雰囲気下で撹拌した。シクロプロピルアセチレン（１．５ｍｌ、１６．１２ｍｍｏｌ、ＰｈＣＨ３中で７０％）、Ｅｔ３Ｎ（２．２４３ｍｌ）、ＣｕＩ（０．１４０ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０．５６８ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を撹拌している溶液に加えた。混合物を７５℃で３時間加熱した。この時間の後、ＬＣ／ＭＳはほんのわずかの出発物質と、潜在的な生成物を示した。混合物を室温に冷却しておき、７２時間程度（週末にかけて）放置した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色の油状固体を得た。残鎖をクロマトグラフィー処理［ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜１５％］して標記の化合物（１．０３４ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．５５分、［ＭＨ＋］２５１、２５３．
【０１８２】
下記の化合物を適切なアセチレンを使用して同様の方法で調製した。
【表３】
2009532430.tif 000056
【０１８３】
記載例２２
５−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（Ｄ２２）
【化５２】
2009532430.tif 000057
３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．００ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４５ｍｌ）中に溶解した。ＣｕＩ（２１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（７９３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−１−ブチン（２．８５ｍｌ、２２．６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．１５ｍｌ、２２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温にて、アルゴン雰囲気下で１７時間（一晩）撹拌した。試料をＬＣ／ＭＳ分析のために取り出した−反応は完了しているようであった。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をさらにＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して茶色／黒色の油分を得た。残渣をクロマトグラフィー処理［ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜１５％］して標記の化合物（２．４３ｇ、８１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７６分、［Ｍ＋Ｈ］２６７、２６９。
【０１８４】
下記の化合物を適切な反応物質を使用して同様の方法で調製した。
【表４】
2009532430.tif 000058
【０１８５】
記載例２４
５−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（Ｄ２４）
【化５３】
2009532430.tif 000059
３−メチル−１−ブチン（６．６ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下のＤＭＦ（６０ｍｌ）中の５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル（９．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．２４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．８９ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒留去した。残渣をヘキサン中の１０〜２５％酢酸エチルを使用するＳＰ４で精製し、固体である標記の化合物（７．４ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２４分、［ＭＨ＋］２４４．２
【０１８６】
記載例２５
５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（Ｄ２５）
【化５４】
2009532430.tif 000060
ＴＨＦ（６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムを無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１．５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に２分を超える時間で滴下で加えた。得られた溶液を１５分間撹拌し、その後、２Ｍ塩酸、続いてエーテルの慎重な添加によりクエンチした。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去して無色の油分である標記の化合物（１．３７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（６Ｈ、ｄ）、１．９２（１Ｈ、ｔ）、３．０７（１Ｈ、ｍ）、４．９５（２Ｈ、ｄ）、６．３３（１Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）。
【０１８７】
記載例２６
５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（Ｄ２６）
【化５５】
2009532430.tif 000061
ＴＨＦ（２０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムをアルゴン下、氷水冷却している、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−かるぼん酸メチル（５．７６ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。添加に約７分かけた。溶液を室温で３０分間撹拌し、その後数ｍＬの２Ｎ塩酸の慎重な添加によりクエンチした。エーテル（４００ｍＬ）を加え、溶液を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。食塩水溶液をエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせたエーテル層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去した。残渣を、ヘキサン中の２〜２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（バイオタージＳＰ４（登録商標））のクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油分である標記の化合物（４．１０ｇ、７８．５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］２５１、２５３（Ｍ−１８）
【０１８８】
記載例２７
（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（Ｄ２７）
【化５６】
2009532430.tif 000062
アルゴン下の、乾燥ＴＨＦ中の５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（７．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムを氷冷しながら加えた。添加に２０分かけた。溶液を室温で１時間撹拌し、その後数ｍＬの２Ｎ塩酸でクエンチした。エーテル（５５０ｍＬ）を加え、混合物を食塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。食塩水溶液をエーテル（２５０ｍＬ）で抽出し、合わせたエーテル層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去した。残渣をヘキサン中の２〜２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（バイオタージＳＰ４（登録商標））のクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油分である標記の化合物（５．３０ｇ、８５．２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］２０７、２０９。
【０１８９】
記載例２８
（５−クロロ−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（Ｄ２８）
【化５７】
2009532430.tif 000063
乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５−クロロ−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１．０３４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて、アルゴン雰囲気下で撹拌した。ＬｉＡｌＨ４（４．１４ｍｌ、４．１４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を撹拌している溶液に滴下で加えた。溶液を０℃で１／４時間撹拌した。水を滴下で溶液に加え、ＬｉＡｌＨ４をクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油分（０．８８５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．９４分［ＭＨ＋］２２３
【０１９０】
下記の化合物を、適切なエステル誘導体を使用して同様の方法で調製した。
【表５】
2009532430.tif 000064
【０１９１】
記載例３１
７−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル（Ｄ３１）
【化５８】
2009532430.tif 000065
５−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（７．２２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（１４．５ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中で１Ｍ、１４．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でゆっくりと加えた。反応混合物を１／２時間冷却を保持し、その後室温に温め、１／２時間撹拌した。さらにＬｉＡｌＨ４（２．９ｍｌ）を加え、混合物をさらに１／２時間撹拌した。水（２００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、形成した固体をセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒留去し；残渣をヘキサン中の１０〜２５％酢酸エチルを使用するバイオタージＳＰ４（登録商標）で精製し、黄色の固体である標記の化合物（４．５ｇ）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．８１分、［ＭＨ＋］２１６．２
【０１９２】
記載例３２
［２−（１−メチルエチル）−５−（メチルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（Ｄ３２）
【化５９】
2009532430.tif 000066
０．５ｍｌの２．３Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（１．１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、の乾燥ＴＨＦ５ｍｌ中の２−（１−メチルエチル）−５−（メチルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル２５８ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に加えた。３０分間撹拌し、その後、２Ｍ  ＮａＯＨ１０ｍｌ、続いて３０ｍｌのＥｔＯＡｃの慎重な添加によりクエンチした。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒留去して黄色の油分である標記の化合物（２３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．４４分、［ＭＨ＋］２６９．２。
【０１９３】
記載例３３
７−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン（Ｄ３３）
【化６０】
2009532430.tif 000067
三臭化リン（１．５４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／ヘキサン（１：１、３０ｍｌ）中の５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（１．２８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ；Ｄ３に記載されている通りに調製されてもよい）の溶液に加え、室温で１時間放置した。溶液を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去し、酢酸エチル／ヘキサン（１：４９）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である標記の化合物（８８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（６Ｈ、ｄ）、３．１０（１Ｈ、ｍ）、４．７０（２Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｄ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）。
【０１９４】
記載例３４
７−（ブロモメチル）−５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン（Ｄ３４）
【化６１】
2009532430.tif 000068
ＤＣＭおよびヘキサン（１：１、５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（４．１０ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化リン（０．７４ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温、アルゴン下で４時間撹拌した。溶液を水（２５ｍＬ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去した。残渣をヘキサン中の０〜４％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、淡いクリーム色の固体である標記の化合物（３．４０ｇ、６７．２％）を得た。
【０１９５】
記載例３５
７−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン（Ｄ３５）
【化６２】
2009532430.tif 000069
ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中の（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（５．３０ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、三臭化リン（２．２２ｍＬ、２３．５９ｍｍｏｌ）を加え、溶液をアルゴン下で３．５時間撹拌した。水（６５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで洗浄し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去した。残渣をヘキサン中の０〜４％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（バイオタージＳＰ４（登録商標））のクロマトグラフィーで精製し、淡い籾殻色の油分である標記の化合物（１．７０ｇ、２５．１％）を得た。
【０１９６】
記載例３６
５−クロロ−７−（クロロメチル）−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン（Ｄ３６）
【化６３】
2009532430.tif 000070
ＳＯＣｌ２（０．８７３ｍｌ、１１．９６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８．０ｍｌ）中の（５−クロロ−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（０．８８５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。さらに１時間の室温での撹拌の後、ＬＣ／ＭＳは主要な生成物を示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は続く工程にそのまま使用した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．６７分
【０１９７】
下記の化合物を適切な出発物質を使用して同様の方法で調製した。
【表６】
2009532430.tif 000071
【０１９８】
記載例３９
５−クロロ−２−シクロヘキシル−（ヨードメチル）−１−ベンゾフラン（Ｄ３９）
【化６４】
2009532430.tif 000072
５−クロロ−７−（クロロメチル）−２−シクロヘキシル−１−ベンゾフランをアセトンに溶解した。ＮａＩを加えた。反応物を５０℃、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。試料をＬＣ／ＭＳ分析に移した。アルゴン下で１０分間６０℃に加熱した。反応完了−ＬＣ／ＭＳで出発物質が全く存在せず、新しいピークはＲｔ４．３２分。反応混合物（暗いオレンジ色）−いくつかのＭｅ２ＣＯが蒸発したように見える−を室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏで希釈し、ろ過（固体を除去した）し、濃縮して茶色の固体である標記の化合物（７４７ｍｇ、８８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．２６分
【０１９９】
記載例４０
［２−（１−メチルエチル）−５−（メチルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチルメタンスルホネート（Ｄ４０）
【化６５】
2009532430.tif 000073
塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中のＥｔ３Ｎ（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および［２−（１−メチルエチル）−５−（メチルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（２３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。室温で３０分間放置し、その後ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒留去して黄色の油分である標記の化合物（２９５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ２．７５分。
【０２００】
記載例４１
［５−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチルメタンスルホネート（Ｄ４１）
【化６６】
2009532430.tif 000074
７−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル（〜４．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）をＤＣＭ（〜７０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＥＡ（３．４９ｍｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（１．９５ｍｌ、０．０２５ｍｏｌ）を添加した。溶液（黄色）を０℃で１５分間放置し、その後室温に温め、４０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は９４％の生成物を示した。水（〜４０ｍｌ）を加え、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、さらなるＤＣＭ（〜７０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒留去して黄色の固体である標記の化合部（６．２１ｇ、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ３．０６分
【０２０１】
記載例４２
５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボン酸メチル（Ｄ４２）
【化６７】
2009532430.tif 000075
１，２−ジブロモエタン（０．０２ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下の、撹拌しているＴＨＦ（１０ｍｌ）中の亜鉛粉（２２７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、６０℃にて３分間加熱し、その後３５℃に冷却し、クロロトリメチルシラン（０．０６ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌し、７−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン（２５９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。更に室温にて３０分間の後、５−ブロモ−２−フロ酸メチル（１８５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃にて６時間加熱し、冷却し、エーテル／水で希釈し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去し、酢酸エチル／ヘキサン（３：４７）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油分である標記の化合物（５５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：  Ｒｔ＝３．９１分、［ＭＨ＋］３３３．２
【０２０２】
記載例４３
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｄ４３）
【化６８】
2009532430.tif 000076
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３８５ｍｇ）の溶液に、７−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン（７２０ｍｇ；Ｄ４に記載の通りに調製してもよい）および炭酸カリウム（３８０ｍｇ）を加え、溶液を大気温度で１８時間撹拌した。真空中で濃縮し、水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。有機層を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣を、下記で溶出するバイオタージ（登録商標）クロマトグラフィーにより精製した：
（ａ）９：１  ヘキサン：酢酸エチルにより、淡い籾殻色の油分である１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エステル位置異性体（２８９ｍｇ、３２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝３６１／３６３、Ｒｔ＝３．７４分。
（ｂ）４：１  ヘキサン：酢酸エチルにより、白色の固体である標記の化合物（５３２ｍｇ、５９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝３６１／３６３、Ｒｔ＝４．０９分。
【０２０３】
記載例４４
１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｄ４４）
【化６９】
2009532430.tif 000077
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．５８ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）、７−（ブロモメチル）−５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン（３．４０ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５５ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中で室温、アルゴン下で１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で除去し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去した。残渣をヘキサン中の５〜４０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのクロマトグラフィー（ＳＰ４  バイオタージ（登録商標））で精製し、淡い籾殻色の固体である標記の化合物（２．５２ｇ、６０．７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＝４０５、４０７。
【０２０４】
記載例４５
１−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］−５−メチル−１Ｈ−ビラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｄ４５）
【化７０】
2009532430.tif 000078
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（９１１ｍｇ、５．９１１ｍｍｏｌ）、７−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン（１．７０ｇ、５．９１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９９ｍｇ、６．５０５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２３ｍｌ）中で室温、アルゴン下で８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で除去し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去した。残渣を９：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（位置異性体６９５ｍｇ、３２．６％を溶出）続いて４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのクロマトグラフィー（バイオタージ（登録商標））により精製して、白色の固体である標記の化合物（１．３２ｇ、６２．０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＝３６１、３６３。
【０２０５】
記載例４６
１−［（５−クロロ−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｄ４６）
【化７１】
2009532430.tif 000079
乾燥ＤＭＦ（１６．０ｍｌ）中の５−クロロ−７−（クロロメチル）−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン（３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を室温、アルゴン雰囲気下で撹拌した。エチル−３−メチル−５−カルボン酸エステル（０．７３８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８２７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。この時間の後、更にＫ２ＣＯ３（０．８２７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をその後８０℃に３時間加熱し、溶液を室温に冷却しておき、一晩撹拌しながら放置した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水（×３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色の油分を得た。残渣をクロマトグラフィー処理［ＳｉＯ２、ヘキサン  ＥｔＯＡｃ、２５〜３５％］し、標記の化合物（０．４７３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．５４分、［ＭＨ＋］３５９、３６１。
【０２０６】
記載例４７
５−メチル−１−｛［２−（１−メチルエチル）−５−（メチルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｄ４７）
【化７２】
2009532430.tif 000080
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の［２−（１−メチルエチル）−５−（メチルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチルメタンスルホネート（２９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および３−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル（１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０時間撹拌し、その後２０時間置いておいた。水およびＥｔＯＡｃ（それぞれ３０ｍｌ）で希釈し、有機相を水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒留去し、１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとシリカゲル（バイオタージ）のクロマトグラフィーで精製して２個の生成物を得た。最初に溶出した生成物はＮＭＲにより、白色の固体である位置異性アナログ（１２５ｍｇ）と同定された。次いで溶出した化合物は、ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより、白色の固体である標記の化合物（１０１ｍｇ）と同定された。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ  ３．０２分、［ＭＨ＋］＝４０５．２。
【０２０７】
記載例４８
５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボン酸エチル（Ｄ４８）
【化７３】
2009532430.tif 000081
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）メチル］−２−フランカルボン酸エチル（６．７１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２４４ｇ、３３ｍｍｏｌ）、３−メチルブト−１−イン（３．３３３ｇ、３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１．１３８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて、アルゴン下で３０分間撹拌し、その後７０℃にて４時間加熱した。冷却し、水（２００ｍｌ）およびエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、有機相を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒留去資、ヘキサン中の６％ＥｔＯＡｃ、続いて４５：５５  ＤＣＭ−ヘキサンとシリカゲル（バイオタージ（登録商標））のクロマトグラフィー処理により茶色の油分である標記の化合物（４．０５ｇ）を得た。ヘキサン（２５ｍｌ）中に週末にかけて放置したが、結晶化しなかったので、溶媒留去（吸引した）しそのまま使用した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ３．９６分、［ＭＨ＋］３４７．２−純粋ではないが、次の工程には大丈夫であった。
【０２０８】
下記の化合物を同様の方法で調製した。
【表７】
2009532430.tif 000082
【０２０９】
記載例５０
１−［（５−クロロ−２−シクロヘキシル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化７４】
2009532430.tif 000083
５−クロロ−２−シクロヘキシル−７−（ヨードメチル）−１−ベンゾフラン（７７２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）中に溶解した。ピラゾール誘導体（３５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温にて３０分間撹拌した。試料をＬＣ／ＭＳ分析に移した−出発物質はまだ存在。室温にてアルゴン雰囲気下で１７時間（一晩）放置した。試料をＬＣ／ＭＳ分析に移した−反応完了。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層（黄色）をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色の油分を得た。残渣をクロマトグラフィー処理［ＳｉＯ２、ヘキサン  ＥｔＯＡｃ、０−１５％］し、標記の化合物（３６６ｍｇ、４４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．９０分、［Ｍ＋Ｈ］４０１、４０３。
【０２１０】
記載例５１
１−｛［５−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｄ５１）
【化７５】
2009532430.tif 000084
５−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチル）−７−（ヨードメチル）−１−ベンゾフランを使用して、１．５当量のＮａＩを加えること以外は１−［（５−クロロ−２−シクロヘキシル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルと同様の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．６６分、［Ｍ＋Ｈ］３７５、３７７。
【０２１１】
記載例５２
２−（トリメチルシリル）エチル（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバメート（Ｄ５２）
【化７６】
2009532430.tif 000085
乾燥ＰｈＣＨ３（６ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．５００ｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３６ｍｌ、１．６５３ｍｍｏｌ）のスラリーを室温にてアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。この時間の後、２−（トリメチルシリル）エタノール（０．３２ｍｌ、２．２５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にてアルゴン雰囲気下で１７時間撹拌した。反応をＬＣ／ＭＳにより監視した。反応混合物を冷却しておき、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）間に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油分を得た。残渣をクロマトグラフィー処理［シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ０〜４０％］し、２−（トリメチルシリル）エチル（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバメート（０．４８８ｇ、６７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．０３分、［ＭＨ＋］４４８、４５０
【０２１２】
記載例５３
２−（トリメチルシリル）エチル（１−｛［５−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバメート（Ｄ５３）
【化７７】
2009532430.tif 000086
乾燥トルエン（３０ｍｌ）中の１−｛［５−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．１３ｇ）の懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．５６ｍｌ）を加え、混合物をアルゴン下で室温にて３０分間撹拌した。２−トリエチルシリルエタノール（１．４１ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍｌ）を加え、３０分間撹拌を続けた。反応混合物をその後９０℃にて４．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）および水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒留去してオレンジ色の固体を得た。固体をジクロロメタン中に溶解し、バイオタージＳｉ４０＋Ｍカラムに供して、バイオタージＳＰ４（登録商標）（グラジエント法）を使用して精製し、白色の固体である標記の化合物（１．８１５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．８８分。得られた分子イオン［ＭＨ＋］＝４３９、分子式Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓｉと一致した。
【０２１３】
記載例５４
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（Ｄ５４）
【化７８】
2009532430.tif 000087
乾燥ＴＨＦ（２．３ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）エチル（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバメート（０．４８８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、２ｍｌ）の溶液を５０℃にてアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。反応混合物を冷却しておき、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３０４ｇ、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．７６分、［ＭＨ＋］３０４、３０６
【０２１４】
記載例５５
７−［（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル（Ｄ５５）
【化７９】
2009532430.tif 000088
アルゴン下の、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）エチル（１−｛［５−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバメート（１．８１ｇ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中にて１Ｍ、８．３ｍｌ）を加え、反応混合物を５０℃にて１．７５時間加熱した。混合物を冷却し、テトラヒドロフランを蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）で溶解し、水（３×６０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒留去して、白色の固体である標記の化合物（１．１４４ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．５１分。得られた分子イオン［ＭＨ＋］＝２９５、分子式Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏと一致した。
【０２１５】
記載例５６
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［４−ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｄ５６）
【化８０】
2009532430.tif 000089
乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ３；０．４０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。ＥＤＡＣ（０．２８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および４−アミノベンジルアルコール（０．１８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を撹拌している溶液に加えた。溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で７２時間（週末にかけて）撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を炭酸カリウムの水溶液で洗浄した。有機層を分離し、さらに水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色の固体（４８６ｍｇ）を得た。粗製の茶色の固体をメタノールで洗浄した。得られたクリーム色の沈殿物をろ別し、標記の化合物（３５０ｍｇ、６６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．３３分、［ＭＨ＋］：４３８、４４０
【０２１６】
記載例５７
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［４−ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｄ５７）
【化８１】
2009532430.tif 000090
乾燥ＤＭＦ（６．５ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．６５０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．４４９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３１７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および４−アミノベンジルアルコール（０．２８９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で１７時間（一晩）撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＫ２ＣＯ３（飽和水溶液）の間に分配した。有機層を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、クリーム色の固体、１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．７９４ｇ、９３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．３０分、［ＭＨ＋］４３８、４４０
【０２１７】
記載例５８
Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（Ｄ５８）
【化８２】
2009532430.tif 000091
乾燥ＴＨＦ（６．６ｍｌ）中の４−｛［（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル（０．４６０ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル中の水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ、２ｍｌ）の溶液を、０℃にてアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。反応混合物を、水（５０ｍｌ）のゆっくりした添加によりクエンチし、１０分を超える時間をかけて１０℃まで温めながら撹拌した。この時間の後、反応混合物を水で希釈し、有機層をＥｔＯＡｃ（×３）を使用して抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過紙、減圧下で濃縮して、白色の固体、Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（０．３５０ｇ、８１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２０分、［ＭＨ＋］４３８、４４０
【０２１８】
記載例５９
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｄ５９）
【化８３】
2009532430.tif 000092
乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｄ７；０．３４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて、アルゴン雰囲気下で撹拌した。デス−マーチンペルヨージナン（０．３３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を撹拌している溶液に加えた。反応混合物を２時間を超える時間撹拌している間に、０℃から室温に温めておいた。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。反応混合物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）およびチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）のゆっくりした添加によりクエンチした。得られた溶液を０℃にてアルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。有機層をＤＣＭ（×３）で抽出した。食塩水を加え、分離を促進した。暗色の界面が水層中に残った。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮して淡い茶色の固体である標記の化合物（３１０ｍｇ、９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７２分、［ＭＨ＋］：４３６、４３８
【０２１９】
記載例６０
１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｄ６０）
【化８４】
2009532430.tif 000093
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７１４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）（６２８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にてアルゴン下で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）およびチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、水層をＤＣＭ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を食塩水（７．５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去した。残渣をヘキサン中の５〜４０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（バイオタージＳＰ４）のクロマトグラフィーにより精製し、淡い籾殻色の固体である標記の化合物（１３９ｍｇ）を得た。更に９：１  ＤＣＭ：メタノールを使用するクロマトグラフィーにて淡い籾殻色の黄色の固体である標記の化合物（５４４ｍｇ）をさらに得た。全収量６８３ｍｇ（９１％）。
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋１］：４８０、４８２
【０２２０】
記載例６１
５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−２−フランカルボキサミド（Ｄ６１）
【化８５】
2009532430.tif 000094
デス−マーチンペルヨージナン（８４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−フランカルボキサミド（５６０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に加え、２時間撹拌した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）中のチオ硫酸ナトリウム６水和物（５ｇ）の溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去し、１：３  酢酸エチル／ヘキサンで溶出するバイオタージカラムのフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、無色のガム状物質である標記の化合物（４９４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８０分、４２２．１、４２４．１
【０２２１】
記載例６２
Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ホルミルベンズアミド（Ｄ６２）
【化８６】
2009532430.tif 000095
０℃、アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中のＮ−（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（０．３５０ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．３４０ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、０℃から室温に温めた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ、飽和水溶液）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍｌ、１０％水溶液）を使用してクエンチした。有機層をＤＣＭを使用して抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮してクリーム色の固体、Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ホルミルベンズアミド（０．３５０ｇ、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．４６分、［ＭＨ＋］４３６、４３８
【０２２２】
記載例６３
４−｛［（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル（Ｄ６３）
【化８７】
2009532430.tif 000096
乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３３４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．２５４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１７９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および４−［（メチロキシ）カルボニル］安息香酸（０．２３８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で１７時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）の間に分配した。有機層を水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して無色の油分を得た。残渣をクロマトグラフィー処理［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １０〜５０％］して４−｛［（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル（０．４６５ｇ、９１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．６０分、［ＭＨ＋］４６６、４６８
【０２２３】
記載例６４
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（Ｄ６４）
【化８８】
2009532430.tif 000097
乾燥ＤＣＭ（５．５ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．４５０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。ＳＯＣｌ２（０．２９４ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４５〜５０℃に１．５時間加熱した。この時間の後、ＬＣ／ＭＳは出発物質を示さなかった。溶媒を減圧下で除去し、黄色の油分を得た。残渣を直接次の工程に使用した。
【０２２４】
下記の化合物を適切な酸、もしくは酸のナトリウム塩、および塩化チオニルを使用して、４０〜６０℃の温度にて、２．５時間までの時間の条件で、同様の方法で調製した。
【表８】
2009532430.tif 000098
【０２２５】
記載例６７
４−｛［（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６７）
【化８９】
2009532430.tif 000099
乾燥ＤＣＭ（２．７ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．１１４ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１６４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、２時間撹拌を続けた。この時間の後、溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、水（×３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して淡黄色の固体を得た。残渣をクロマトグラフィー処理［シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０〜１００％］して、純品（０．２８６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７３分［ＭＨ＋］５１５。
【０２２６】
下記の化合物を適切なアミンおよび適切な酸塩化物を使用して、反応物を室温にて２〜１８時間撹拌して、上記と同様の方法で調製した。化合物をクロマトグラフィー処理またはＭＤＡＰを使用することにより精製した。
【表９】
2009532430.tif 000100
【０２２７】
実施例１
５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボン酸（Ｅ１）
【化９０】
2009532430.tif 000101
２Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、加熱して還流し、その後２時間放置して冷却した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチル／水／食塩水中に溶解し、有機相を分離し、２Ｍ塩酸で洗浄し、その後乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去し、エーテル／ヘキサン（１：４）でトリチュレートして白色の固体である標記の化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４３分、［ＭＨ］＋３１９．２
【０２２８】
実施例２
２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩（Ｅ２）
【化９１】
2009532430.tif 000102
（ａ）Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［５−クロロ−２（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボキサミド塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１，２−フェニレンジアミン（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボン酸（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて４時間撹拌した。得られた溶液をエーテル／水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにて精製し、結晶化したガム状物質である標記の化合物（７６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５６分、［ＭＨ＋］４０９．１、４１１．１
【０２２９】
（ｂ）２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩
酢酸（４ｍｌ）中のＮ−（２−アミノフェニル）−５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボキサミド塩酸塩（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、１時間還流し、その後冷却し、乾燥のため溶媒留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去した。残渣をエーテル／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、ろ別し、ジクロロメタン／メタノールに溶解し、エーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加えた。溶液を乾燥のため溶媒留去し、残渣をエーテルでトリチュレートし、溶媒をピペットで除去し、白色の固体である標記の化合物（５３ｍｇ）が残った。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０９分、［ＭＨ＋］３９１．２、３９３．２
【０２３０】
実施例３
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ３）
【化９２】
2009532430.tif 000103
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）およびエタノール（１２ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５４０ｍｇ；Ｄ６に記載される通りに調製してもよい）の溶液を大気温度にて１．５時間撹拌した。真空中で濃縮し、水（２０ｍｌ）を加えた。混合物を５Ｍ塩酸でｐＨ１に処理し、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空中で５０℃にて乾燥し、白色の固体である標記の化合物（４７７ｍｇ、９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝３３３／３３５、Ｒｔ＝３．１４分。
【０２３１】
実施例４
４−ピペリジニルメチル（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバメート塩酸塩（Ｅ４）
【化９３】
2009532430.tif 000104
（ａ）．４−［（｛［（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
トルエン（１ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８０ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（４０μｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（５７μｌ）を加え、溶液を８０℃にて１５分間撹拌した。１，１−ジメチルエチル  ４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１２９ｍｇ）を加え、溶液を８０℃にて３時間撹拌した。真空中で濃縮し、残渣を質量分析・自動分取システムにより精製し、白色の固体である標記の化合物（６８ｍｇ、５２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝５４５／５４７、Ｒｔ＝４．０４分。
【０２３２】
（ｂ）．４−ピペリジニルメチル（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバメート塩酸塩
ジオキサン（０．８ｍｌ）中の４Ｍ塩化水素中の  ４−［（｛［（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６８ｍｇ）の溶液を大気温度にて１．５時間撹拌した。真空中で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄し、ろ過し、真空中で５０℃にて乾燥し、白色の固体である標記の化合物（４６ｍｇ、７６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４４５／４４７、Ｒｔ＝２．０３分。
【０２３３】
実施例５
２−（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩（Ｅ５）
【化９４】
2009532430.tif 000105
（ａ）．Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８３ｍｇ）、１，２−フェニレンジアミン（３２ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６４ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４６ｍｇ）の溶液を大気温度にて４時間撹拌した。エーテル（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を加え、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣を２：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出するバイオタージクロマトグラフィーにて精製し、無色のガム状物質である標記の化合物（８６ｍｇ、８２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４２３／４２５、Ｒｔ＝３．４７分。
【０２３４】
（ｂ）．２−（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩
氷酢酸（４．５ｍｌ）中のＮ−（２−アミノフェニル）−１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８６ｍｇ）の溶液を還流下で１時間撹拌した。冷却後、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣を質量分析・自動分取システムにより精製し、残渣を数ｍｌのエタノールに溶解し、エーテル（０．５ｍｌ）中の２Ｍ塩酸を加え、真空中で溶媒を除去した。残渣をエーテルで洗浄し、ろ過し、真空中で５０℃にて乾燥し、白色の固体である標記の化合物（５６ｍｇ、６２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４０５／４０７、Ｒｔ＝２．５２分。
【０２３５】
実施例６
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−１−ピペリジニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｅ６）
【化９５】
2009532430.tif 000106
（ａ）．１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１６６ｍｇ）および塩化チオニル（１８２μｌ）の溶液を還流下で４．５時間撹拌した。真空中で濃縮し、微量の塩化チオニルをトルエンとの共沸により除去し、無色の油分である標記の化合物（１７６ｍｇ）を得た。
【０２３６】
（ｂ）．１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−１−ピペリジニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（１．２ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（８８ｍｇ）の氷冷した溶液に、トリエチルアミン（４２μｌ）およびジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の１−アミノピペリジン（３３μｌ）の溶液を加えた。溶液を０℃にて１５分間、その後大気温度にて３０分間撹拌した。真空中で濃縮し、酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、溶液を水（３ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣を質量分析・自動分取システムにより精製し、白色の固体である標記の化合物（４１ｍｇ、４０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４１５／４１７、Ｒｔ＝３．３８分。
【０２３７】
実施例７
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｅ７）
【化９６】
2009532430.tif 000107
（ａ）１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１６６ｍｇ）および塩化チオニル（１８２μｌ）の溶液を還流下で４．５時間撹拌した。真空中で濃縮し、微量の塩化チオニルをトルエンとの共沸により除去し、無色の油分である標記の化合物（１７６ｍｇ）を得た。
【０２３８】
（ｂ）１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（１．２ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（８８ｍｇ）の氷冷した溶液に、トリエチルアミン（４２μｌ）およびジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の４−アミノモルホリン（２９μｌ）溶液を加えた。溶液を０℃で１５分間、その後大気温度にて３０分間撹拌した。真空中で濃縮し、酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、溶液を水（３ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣を質量分析・自動分取システムにより精製し、白色の固体である標記の化合物（６９ｍｇ、６６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４１７／４１９、Ｒｔ＝２．９９分。
【０２３９】
実施例８
５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−フランカルボキサミド（Ｅ８）
【化９７】
2009532430.tif 000108
（ａ）．５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラン−カルボニルクロライド
ジクロロメタン（１ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）中の５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボン酸の溶液に、塩化オキサリル（９０μｌ）を加え、溶液を大気温度で１．５時間撹拌した。真空中で濃縮し、微量の塩化オキサリルをトルエンとの共沸により除去し、無色の油分である標記の化合物（５８ｍｇ）を得た。
【０２４０】
（ｂ）．５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−フランカルボキサミド
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）およびピリジン（０．１ｍｌ）中の２，６−ジフルオロアニリン（２９μｌ）溶液に、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラン−カルボニルクロライド（５８ｍｇ）の溶液を滴下で加え、混合物を大気温度にて１時間撹拌した。２Ｍ塩酸（１ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣を質量分析・自動分取システムにより精製し、白色の固体である標記の化合物（３８ｍｇ、５１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４３０／４３２、Ｒｔ＝３．７９分。
【０２４１】
実施例９
［２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノール塩酸塩（Ｅ９）
【化９８】
2009532430.tif 000109
（ａ）．４−アミノ−３−｛［（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボン酸（７２２ｍｇ）、３，４−ジアミノ安息香酸メチル（４５２ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７２ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１６ｍｇ）の混合物およびジクロロメタン（５０ｍｌ）を大気温度にて７２時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣を２：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出するバイオタージ（登録商標）クロマトグラフィーで精製し、淡い籾殻色の固体である標記の化合物（７９７ｍｇ、７５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４６７／４６９、Ｒｔ＝３．５３分。
【０２４２】
（ｂ）．２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル
氷酢酸（４０ｍｌ）中の４−アミノ−３−｛［（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル（７９７ｍｇ）の溶液を還流下で３時間撹拌した。冷却後、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、真空中で５０℃にて乾燥し、淡い籾殻色の固体である標記の化合物（７６１ｍｇ、９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４４９／４５１、Ｒｔ＝３．６３分。
【０２４３】
（ｃ）．［２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノール
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（７６１ｍｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン（３．２ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの氷冷した１Ｍ溶液を滴下で加え、混合物を大気温度で２時間撹拌した。混合物を数ｍｌのメタノールおよび水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して淡い籾殻色の固体である標記の化合物（６９５ｍｇ、９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４２１／４２３、Ｒｔ＝２．５８分。
【０２４４】
実施例１０
｛［２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩（Ｅ１０）
【化９９】
2009532430.tif 000110
（ａ）．２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の［２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノール（６５５ｍｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下でデス−マーチンペルヨージナン（６６０ｍｇ）を加え、溶液を大気温度で１．２５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（８ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣を２：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出するバイオタージ（登録商標）クロマトグラフィーで精製し、淡い籾殻色の固体である標記の化合物（５１２ｍｇ、７９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４１９／４２１、Ｒｔ＝３．５１分。
【０２４５】
（ｂ）．１−［２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（６４ｍｇ）の溶液に、エタノール（７８μｌ）中の３３％メチルアミンを加え、溶液を大気温度にて１５分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）を加え、３時間撹拌を継続した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣を質量分析・自動分取システムにより精製し、残渣を数ｍｌのエタノールに溶解し、エーテル（０．５ｍｌ）中の２Ｍ塩化水素を加え、溶媒を真空中で除去した。残渣をエーテルで洗浄し、ろ過し、真空中で５０℃にて乾燥し、淡い籾殻色の固体である標記の化合物（７．０ｍｇ、９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４３４／４３６、Ｒｔ＝２．２５分。
【０２４６】
実施例１１
１−［２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩（Ｅ１１）
【化１００】
2009532430.tif 000111
Ｅ１０と同様の方法で、工程（ｂ）、２−（５−｛［５−クロロ−２−８１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（１３０ｍｇ）、エタノール（１１０μｌ）中の３３％ジメチルアミンおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）により、淡い籾殻色の固体である標記の化合物（１４ｍｇ、１８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４４６／４４８、Ｒｔ＝２．３０分。
【０２４７】
実施例１２
２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−５−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩（Ｅ１２）
【化１０１】
2009532430.tif 000112
Ｅ１０と同様の方法で、工程（ｂ）、２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（６４ｍｇ）、ピロリジン（２６μｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６５ｍｇ）により、淡い籾殻色の固体である標記の化合物（４６ｍｇ、５５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４７４／４７６、Ｒｔ＝２．４３分。
【０２４８】
実施例１３
２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩（Ｅ１３）
【化１０２】
2009532430.tif 000113
Ｅ１０と同様の方法で、工程（ｂ）、２−（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（６４ｍｇ；Ｅ１０、工程（ａ）に記載の通りに調製してもよい）、１−メチルピペラジン（７０μｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）によりオフホワイトの固体である標記の化合物（４４ｍｇ、４７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝５０３／５０５、Ｒｔ＝２．２３分。
【０２４９】
実施例１４
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｅ１４）
【化１０３】
2009532430.tif 000114
乾燥ＤＣＭ（１．４ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．０６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてアルゴン下で撹拌した。メチルアミン（６．５μｌ、０．１６５ｍｍｏｌ）を撹拌している溶液に加えた。反応溶液を室温にて３０分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．０３５ｇ、１３０ｍｇ）、酢酸（０．１ｍｌ）および乾燥ＤＣＭ（０．１ｍｌ）を撹拌している溶液に加えた。反応溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で一晩撹拌しながら放置した。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。この時間の後、さらにメチルアミン（４当量、２１．７μｌ、０．５５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１当量、０．０２９ｇ、１３８ｍｇ）を撹拌している溶液に加えた。この段階で、いくつかの場合において溶解性の補助のために乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）も溶液に加えた。反応溶液を室温にてさらに２時間撹拌しながら放置した。この時間の後、反応溶液を水（３ｍｌ）で希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍｌ）を使用してｐＨ１１に塩基性化した。有機層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＤＡＰを使用して精製した。精製した残渣をジエチルエーテル（５ｍｌ）中のＨＣｌ中で１５分間撹拌した。この時間の後、混合物を減圧下で濃縮し、１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（３ｍｇ、５％）を得た。
Ｒｔ＝２．３９、［Ｍ−ＮＭｅ］：４２０、４２２
【０２５０】
実施例１５〜１７（Ｅ１５〜Ｅ１７）
下記の化合物を実施例１４（Ｅ１４）に記載されているものと類似の方法で調製した。
【表１０】
2009532430.tif 000115
【０２５１】
実施例１８
１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｅ１８）
【化１０４】
2009532430.tif 000116
（ａ）１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド
乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中の１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１８２μｌ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で４時間撹拌した。冷却しておき、溶媒を減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で除去した。微量の塩化チオニルをトルエンとの共沸（２回）により除去した。これにより淡い籾殻色の油分である、酸塩化物の標記化合物を得た。
【０２５２】
（ｂ）１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
酸塩化物である、１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライドを乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、溶液を氷塩浴中で冷却した。トリエチルアミン（８４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いて乾燥ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の４−アミノモルホリン（５８μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を０℃にて１５分間、その後大気温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で除去し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。溶液を水（５ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去した。残渣をヘキサン中の１２〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（バイオタージＳＰ４（登録商標））のクロマトグラフィーにより精製した。さらなるクロマトグラフィー（標準バイオタージ（登録商標）装置を使用）と９：１  ＤＣＭ：メタノールにより淡いクリーム色の固体である生成物（標記の化合物）（１７４．０ｍｇ、７５．３％）を取り出した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＝４６１、４６３。
【０２５３】
実施例１９
１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ１９）
【化１０５】
2009532430.tif 000117
１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２．５２ｇ、６．２０７ｍｍｏｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１２．５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）を室温にて１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で除去した。溶液を５Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、沈殿した白色の固体をろ別し、水で洗浄し、真空中で５０℃にて乾燥し、白色の固体である標記の化合物（２．２１ｇ、９４．０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＝３７７／３７９。
【０２５４】
実施例２０
５−メチル−１−｛［２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ２０）
【化１０６】
2009532430.tif 000118
１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（０．５ｍｌ）中で撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のリーケ亜鉛の懸濁液を加えた。反応溶液を室温にてアルゴン下で２０分間撹拌した。試料をＬＣ／ＭＳ分析に移した。（出発物質８３％、生成物１７％）。４０℃にてアルゴン下で１７時間（一晩）加熱した。試料をＬＣ／ＭＳ分析に移した−変化なし。８０℃にてアルゴン下で加熱し、さらにリーケ亜鉛（０．５ｍｌ）を加えた。２時間撹拌し、その後試料をＬＣ／ＭＳ分析に移した−２７％完了した。さらにリーケ亜鉛（０．５ｍｌ）を加えた。反応物を８０℃にて、アルゴン下で２時間撹拌した。試料をＬＣ／ＭＳ分析に移した−５０％完了した。反応物を室温に冷却しておき、その後氷を使用して０℃まで冷却し、水（１０ｍｌ）のゆっくりした添加によりクエンチした。ＥｔＯＡｃで希釈した。食塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃをＭｇｓＯ４で乾燥し、ろ過してＭｇＳＯ４および亜鉛を除去し減圧下で濃縮して灰色の油分を得た。亜鉛がまだ存在していることが認められた。このため、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過した。有機層を減圧下で濃縮して灰色の油分を得た。５０：５０  メタノール：ＤＭＳＯに希釈し、ＭＤＡＰで精製して、白色の固体である標記の化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．９９分、［Ｍ＋１］＝２９９。
【０２５５】
実施例２１
１−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ２１）
【化１０７】
2009532430.tif 000119
１−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．３２ｇ、３．６５８ｍｍｏｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７．５ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で除去した。溶液を５Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、沈殿した白色の固体をろ別し、水で洗浄し、真空中で５０℃にて乾燥し、白色の固体である標記の化合物（１．１９６ｇ、９８．２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＝３３３、３３５；［Ｍ−１］３３１、３３３。
【０２５６】
実施例２２
５−メチル−１−｛［２−（１−メチルエチル）−５−（メチルスルホニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ２２）
【化１０８】
2009532430.tif 000120
１−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と同様の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ２．５４分、［ＭＨ＋］＝３７７．１。
【０２５７】
実施例２３
１−［（５−クロロ−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ナトリウム（Ｅ２３）
【化１０９】
2009532430.tif 000121
ＥｔＯＨ（５．３ｍｌ）中の１−［（５−クロロ−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．４７３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．９８ｍｌ、３．９６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、溶液を６０℃に１時間加熱した。溶液を室温に冷却しておき、ＥｔＯＨを減圧下で除去して淡い黄色の固体を得た。残渣をイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）および数滴のヘキサンを使用して再結晶して白色の個体（０．２７８ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．９８分［ＭＨ＋］３３１、３３３
【０２５８】
実施例１
５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボン酸（Ｅ１）
【化１１０】
2009532430.tif 000122
１０ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨをエタノール（１００ｍｌ）中の５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボン酸エチル（３．９５ｇ）の溶液に加え、室温にて２時間程度放置した。溶媒を（吸引して）留去し、水（１００ｍｌ）に溶解し、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、エーテル（１５０ｍｌ、その後５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒留去し、エーテルでトリチュレートし、ろ別してオフホワイトの固体である標記の化合物（２．４１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ３．４３分、［Ｍ＋Ｈ］３１９．２
【０２５９】
下記の化合物を同様の方法で調製した。
【表１１】
2009532430.tif 000123
【０２６０】
実施例２５
１−｛［５−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１１１】
2009532430.tif 000124
１−｛［５−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．４２ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて５時間撹拌した。溶媒を留巨視、残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×６０ｍｌ）で抽出し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒留去し、トルエンで共沸して、白色の固体である標記の化合物（７００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．７６分、［ＭＨ＋］３２４．２、３２５．２、［ＭＨ−］３２２．１、３２３．１
【０２６１】
実施例２６
１−［（５−クロロ−２−シクロヘキシル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ２６）
【化１１２】
2009532430.tif 000125
１−［（５−クロロ−２−シクロヘキシル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３６６ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．９１ｍｌ、１．８２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃にて１時間撹拌した。試料をＬＣ／ＭＳ分析に移した−反応完了。反応溶液を室温に冷却しておいた。ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸を使用してｐＨ１に酸性化した。水層をさらにＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して白色の固体である標記の化合物（３８９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ３．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＝３７３、３７５。
【０２６２】
実施例２７
１−｛［５−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ２７）
【化１１３】
2009532430.tif 000126
１−［（５−クロロ−２−シクロヘキシル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例２６）と同様の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ３．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＝３４７、３４９。
【０２６３】
実施例２８
１−［（５−クロロ−２−シクロヘキシル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｅ２８）
【化１１４】
2009532430.tif 000127
１−［（５−クロロ−２−シクロヘキシル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（１５８ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（０．８ｍｌ）に溶解した。４−アミノモルホリン（４７μｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３５μｌ、０．９７０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１．２当量の４−アミノ−モルホリンおよび２．４当量のＥｔ３Ｎを加えた。反応溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で１７時間（一晩）撹拌した。試料をＬＣ／ＭＳ分析に移した−出発物質は全く存在せず。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でｐＨ１１で洗浄した。水層をさらにＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色の油分を得た。残渣をクロマトグラフィー処理［ＳｉＯ２、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ４０〜７０％］して、標記の化合物を得た。（９４ｍｇ、５１％）．
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．３９分［Ｍ＋Ｈ］４５７、４５９。
【０２６４】
下記の化合物を同様の条件を使用して調製した。
【表１２】
2009532430.tif 000128
【０２６５】
実施例３０
１−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｅ３０）
【化１１５】
2009532430.tif 000129
（ａ）１−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の１−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１３３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１４５μｌ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で４時間撹拌した。冷却しておき、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒を除去した。微量の塩化チオニルをトルエンとの共沸（２回）によって除去した。これにより白色の固体である酸が得られた。
【０２６６】
（ｂ）１−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
酸塩化物（１−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、溶液を氷塩浴中で冷却した。トリエチルアミン（６７μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の４−アミノモルホリン（４６μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を０℃にて１５分間、その後大気温度にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で除去し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加えた。溶液を水（３ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去した。残渣をＭＤＡＰ（質量分析・自動分取システム）にて精製し、白色の固体である標記の化合物（９２．５ｍｇ、５５．５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＝４１７、４１９。
【０２６７】
実施例３１および３２
１−［（５−クロロ−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｅ３１）および４−（｛１−［（５−クロロ−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）モルホリン（Ｅ３２）
【化１１６】
2009532430.tif 000130
乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１−［（５−クロロ−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．１１４ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−モルホリン（０．０６ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水（２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色油の色調の固体を得た。残渣をクロマトグラフィー処理［ＳｉＯ２、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ５０〜１００％］して、実施例３１である１−［（５−クロロ−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．０８２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．９２分［ＭＨ＋］４１５、４１７
第二の化合物として、実施例３２である４−（｛１−［５−クロロ−２−シクロプロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）モルホリン（０．０１３ｇ）もまた反応により得られた。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ３．１１分、［ＭＨ＋］４００、４０２
【０２６８】
実施例３３
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−４−ピペリジニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ３３）
【化１１７】
2009532430.tif 000131
Ｅｔ２Ｏ中の塩酸（４．０ｍｌ、１Ｍ）中の４−｛［（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２８６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳはｔｅｒｔ−ブトキシ（ＢＯＣ）基の除去を示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏを使用してトリチュレートして、白色の固体（０．０９５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．２４分［ＭＨ＋］４１５、４１７。
【０２６９】
下記の化合物を適切なアミンから同様の条件にて調製した。
【表１３】
2009532430.tif 000132
【０２７０】
実施例３５
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（１−エチル−４−ピペリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ３５）
【化１１８】
2009532430.tif 000133
ＥｔＯＡｃ中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−４−ピペリジニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の溶液を固体のＫ２ＣＯ３と処理してＨＣｌを中和した。無機層をろ別し、溶媒を減圧下で除去して油状の固体（０．１３４ｇ）を得た。
残渣（０．１３４ｇ）を乾燥ＤＣＭ（１．３ｍｌ）に溶解し、溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。アセトアルデヒド（０．０３５ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。４Ａの分子ふるい（ＭＳ）（０．０５０ｇ）を溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌した。この時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１０１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１８時間（一晩）撹拌した。この時間の後、ＬＣ／ＭＳは大部分が生成物であることを示した。水を混合物に加え、有機層を減圧下で濃縮し、茶色の油分を得た。残渣をクロマトグラフィー処理［ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０〜５％］した。残渣をＥｔ２Ｏ中のＨＣｌ（１Ｍ）で処理して、標記の化合物（０．０３２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．３３分、［ＭＨ＋］４４３、４４５
【０２７１】
下記の化合物を、残渣をＭＤＡＰを使用して精製したことを除き、同様の方法にて調製した。
【表１４】
2009532430.tif 000134
【０２７２】
実施例３７
５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボキサミド（Ｅ３７）
【化１１９】
2009532430.tif 000135
塩化オキサリル（０．２ｍｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボン酸（１００ｍｇ）および１滴のＤＭＦの溶液に加え、室温にて３０分間放置した。溶媒留去（吸引）し、トルエン（５ｍｌ）と共沸し、その後エーテル（５ｍｌ）に溶解して、濃アンモニア水（２ｍｌ）を撹拌しながら加えた。３０分間撹拌し、固体をろ別し、水およびエーテルで洗浄して標記の化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ３．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．２、３２０．２
【０２７３】
下記の化合物を適切な酸と塩化オキサリル、その後イソプロピルアミンまたは０．８８アンモニア水またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンとの反応により、同様の方法にて調製した。
【表１５】
2009532430.tif 000136
【０２７４】
実施例４２
５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−４−モルホリニル−２−フランカルボキサミド（Ｅ４２）
【化１２０】
2009532430.tif 000137
塩化オキサリル（０．２ｍｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボン酸（１０６ｍｇ）および１滴のＤＭＦの溶液に加え、室温にて３０分間放置した。溶媒留去（吸引）し、その後ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．５ｍｌ）中の４−アミノモルホリン（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分間撹拌し、その後エーテル（３０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒留去し、ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃとシリカゲル（バイオタージ（登録商標））のクロマトグラフィー処理を行った。エーテルでトリチュレートし、ろ別して白色の固体である標記の化合物（５２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ３．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．２、４０５．２
【０２７５】
下記の化合物を、適切な酸と塩化オキサリルとの反応、その後アミンおよびピリジンとの処理により、同様の方法にて調製した。
【表１６】
2009532430.tif 000138
【０２７６】
実施例４６
１−｛［５−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ４６）
【化１２１】
2009532430.tif 000139
４−（｛［（１−｛［５−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルおよびジオキサン（４ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを共に混合し、室温にて２時間撹拌した。混合物を溶媒留去し、トルエン（１０ｍｌ）で希釈し、再度溶媒留去し、その後エーテルでトリチュレートして白色の固体である標記の化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ２．１３分［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．３
【０２７７】
下記の化合物を、同様の方法にて調製した。
【表１７】
2009532430.tif 000140
【０２７８】
実施例４９
１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ４９）
【化１２２】
2009532430.tif 000141
乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に４−ピペリジノール（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、溶液をアルゴン下で１時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をにて２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および食塩水（１５ｍｌ）を加え、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で溶媒留去した。残渣をＭＤＡＰにより精製し、ＤＣＭ（〜３ｍｌ）に溶解した。エーテル（〜３ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌを加え、溶媒を減圧下（ｕ．ｒ．ｐ）で除去し、残渣をエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、淡いクリーム色の固体である標記の化合物（３５．３ｍｇ、２９．３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］５６５、５６７。
【０２７９】
実施例５０〜５２（Ｅ５０〜Ｅ５２）
下記の化合物を実施例４９（Ｅ４９）に記載の方法と類似の方法で調製した。ＭＤＡＰ後に全ての試料は純粋ではなかった。すべてイソプロパノールから再結晶して標記の化合物を得た。
【表１８】
2009532430.tif 000142
【０２８０】
実施例５３
５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−２−フランカルボキサミド（Ｅ５３）
【化１２３】
2009532430.tif 000143
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中の５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−２−フランカルボキサミド（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に加え、室温にて５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／水（各々３０ｍｌ）で希釈し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去し、エーテルでトリチュレートして固体をろ別して、標記の化合物（５７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６１分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７７．２
【０２８１】
実施例５４５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］２−フランカルボキサミド塩酸塩（Ｅ５４）
【化１２４】
2009532430.tif 000144
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中の５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−２−フランカルボキサミド（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に加え、室温にて５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／水（各々３０ｍｌ）で希釈し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去し、酢酸エチルで溶出するバイオタージ（登録商標）カラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、エーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素で処理した。溶媒留去およびエーテルでトリチュレートした後、淡い黄色の固体である標記の化合物（２９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５７分、［Ｍ＋Ｈ］−４９１．１、４９３．１
【０２８２】
実施例５５
５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］フェニル｝−２−フランカルボキサミド塩酸塩（Ｅ５５）
【化１２５】
2009532430.tif 000145
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中の５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−２−フランカルボキサミド（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に加え、室温にて５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／水（各々３０ｍｌ）で希釈し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去し、１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するバイオタージ（登録商標）カラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して不純物を除去し、１：４メタノール／ジクロロメタンに変えて、生成物を溶出した。生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、エーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素で処理した。溶媒留去およびエーテルでトリチュレートした後、淡い黄色の固体である標記の化合物（３９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５０分、［Ｍ＋Ｈ］−５０５．１、５０７．１
【０２８３】
実施例５６
５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−フランカルボキサミド塩酸塩（Ｅ５６）
【化１２６】
2009532430.tif 000146
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中の５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−２−フランカルボキサミド（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）中の２Ｍエチルアミンの撹拌されている溶液に加え、室温にて２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間の後、エタノール（１ｍｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／水（各々３０ｍｌ）で希釈し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去し、１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するバイオタージ（登録商標）カラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して不純物を除去し、１：２メタノール／ジクロロメタンに変えて、生成物を溶出した。生成物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、エーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素で処理した。溶媒留去およびエーテルでトリチュレートした後、白色の固体である標記の化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５４分、［Ｍ＋Ｈ］−４４９．１
【０２８４】
実施例５７
１，１−ジメチルエチル（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）カルバメート（Ｅ５７）
【化１２７】
2009532430.tif 000147
５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノン（３ｍｌ）中のジフェニルホスホリルアジド（７６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、９０℃にて５時間加熱し、その後乾燥のため溶媒留去した。
残渣を、１：１９酢酸エチル／ヘキサンで溶出するバイオタージ（登録商標）カラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体である標記の化合物（４８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．２
【０２８５】
記載例７１
４−（｛［（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ７１）
【化１２８】
2009532430.tif 000148
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボン酸（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．２ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）を室温にて１／２時間撹拌した。溶媒をその後留去して、トルエンと共沸した。残渣に、４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）ピリジン（０．１ｍｌ）、およびＤＣＭ（２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、相分離カートリッジを使用して水（４ｍｌ）で洗浄した。有機相を溶媒留去し、残渣をバイオタージＳＰ４（登録商標）で精製して透明の油分である標記の化合物（１２４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．９９分、［ＭＨ＋］５１５．２
【０２８６】
下記の化合物を４−（｛［（５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フラニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルと同様の方法で、適切な中間体から調製した。
塩酸塩を、遊離塩基をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に希釈し、ジエチルエーテル（２ｍｌ）中の１．０Ｍ  ＨＣｌと撹拌することにより調製した。溶媒を留去し、生成物をジエチルエーテルで固体をトリチュレートすることにより得た。
【表１９】
2009532430.tif 000149
【０２８７】
実施例６０
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｅ６０）
【化１２９】
2009532430.tif 000150
乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（０．１５９ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．０５５ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（００７５ｍｌ、０．５４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。反応をＬＣ／ＭＳで監視した。いくつかの場合において、反応をさらに完了するまで進行させるために、さらなるアミン（０．５当量）およびトリエチルアミン（１当量）を加え、最大で１７時間（一晩）撹拌することを必要とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ、飽和水溶液）の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して油分を得た。得られた残渣をヘキサンを使用してトリチュレートし、白色の固体、１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．１７ｇ、９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．１９分、［ＭＨ＋］４１６、４１８
【０２８８】
下記の化合物を上記の手順を使用して調製した：
【表２０】
2009532430.tif 000151
【０２８９】
実施例６２および６３
シス−Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｅ６２）およびトランス−Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｅ６３）
【化１３０】
2009532430.tif 000152
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１５０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．１１４ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８０ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１．７ｍｌ）中のシス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（０．０８６ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。この時間の後、さらにシス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（０．５当量）を加え、反応溶液を７２時間（週末にかけて）撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）の間に分配した。有機層を水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して無色の油分を得た。残渣をクロマトグラフィー処理［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ５０〜７５％］し、シス−Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（０．０４８ｇ）（Ｅ６２）、ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．０２分、［ＭＨ＋］４３０、４３２およびトランス−Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（０．０１２ｇ）（Ｅ６３）、Ｒｔ＝２．９９分、［ＭＨ＋］４３０、４３２を得た。
【０２９０】
実施例６４
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−［トランス−４−（メチロキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｅ６４）
【化１３１】
2009532430.tif 000153
乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（０．１５９ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、トランス−４−（メチロキシ）シクロヘキサンアミン（０．０９１ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２６ｍｌ、１．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で１７時間（一晩）撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。さらにトランス−４−（メチロキシ）シクロヘキサンアミン（０．０３８ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１７時間（一晩）撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して白色の固体を得た。固体をクロマトグラフィー処理［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ２５〜５０％］して、１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−［トランス−４−（メチロキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．１０４ｇ、５２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．４５分、［ＭＨ＋］４４４、４４６
【０２９１】
実施例６５
１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［トランス−４−（エチロキシ）シクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｅ６５）
【化１３２】
2009532430.tif 000154
乾燥ＤＣＭ（０．４ｍｌ）中の１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（０．０７２ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、トランス−４−（エチロキシ）シクロヘキサンアミンヒドロクロライド（０．０３７ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６８ｍｌ、０．４９２ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で１７時間（一晩）撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。さらにトリエチルアミン（０．０２８ｍｌ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１７時間（一晩）撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して白色の固体を得た。固体をクロマトグラフィー処理［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ２５〜５０％］して、１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［トランス−４−（エチロキシ）シクロヘキシル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．０５８ｇ、６２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．５９分、［ＭＨ＋］４５８、４６０
【０２９２】
実施例６６
Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（エチルアミノ）メチル］ベンズアミド（Ｅ６６）
【化１３３】
2009532430.tif 000155
乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中のＮ−（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ホルミルベンズアミド（０．１７５ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン（０．２４１ｍｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍｌ）を加えた。反応溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。この時間の後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１０２ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温にて１時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。いくつかの場合において、反応をさらに完了するまで進行させるために、さらにアミン（２当量）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．１当量）および４Ａ分子ふるい（０．０５０ｇ）を加え、最大１７時間撹拌することを必要とした。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水酸化ナトリウム（５ｍｌ、２Ｍ水溶液）で洗浄した。有機層をＤＣＭ（×２）を使用して抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ７５〜１％  ＥｔＯＡｃ中のアンモニア−メタノール溶液］した。得られた残渣をジエチルエーテル（１ｍｌ、１Ｍ）中の塩酸中にて３０分間撹拌し、その後減圧下で濃縮して白色の固体、Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（エチルアミノ）メチル］ベンズアミド（０．１２２ｇ、６１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．６４分、［ＭＨ＋］４６５、４６７
【０２９３】
下記の化合物を上記の手順を使用して調製した。
【表２１】
2009532430.tif 000156
【０２９４】
実施例６８
Ｎ−（１−｛［５−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンアミド（Ｅ６８）
【化１３４】
2009532430.tif 000157
７−［（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリルを使用して、Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンアミドと同様の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．１２分。  得られた分子イオン［ＭＨ＋］３６５、分子式Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２と一致。
【０２９５】
実施例６９
（２Ｒ）−Ｎ−（１−｛［５−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド（Ｅ６９）
【化１３５】
2009532430.tif 000158
７−［（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリルを使用して、（２Ｒ）−Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノプロピル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）テトラヒドロ−２−フランカルボキサミドと同様の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．０８分。  得られた分子イオン［ＭＨ＋］３９３、分子式Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３と一致。
【０２９６】
実施例７０
Ｎ−（１−｛［５−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（Ｅ７０）
【化１３６】
2009532430.tif 000159
７−［（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ）メチル］−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリルを使用して、標記の化合物をさらにＭＤＡＰで精製したことを除いて、Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドと同様の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．８１分。  得られた分子イオン［ＭＨ＋］４０７、分子式Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３と一致。
【０２９７】
実施例７１
１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［４−ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｅ７１）
【化１３７】
2009532430.tif 000160
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−｛［５−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（３６８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（４５９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および４−アミノベンジルアルコール（２９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で３．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）を加え、混合物を水（６０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）および食塩水（２×１５ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒留去した。残渣をエタノールから再結晶し、淡い籾殻色の固体である標記の化合物（７６６ｍｇ、７９．４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］：４８２、４８４
【０２９８】
実施例７２
５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−フランカルボキサミド（Ｅ７２）
【化１３８】
2009532430.tif 000161
乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）中の５−｛［５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−２−フランカルボン酸（４７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−アミノベンジルアルコール（３６９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（３８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて３時間撹拌した。得られた溶液を水／エーテル（各々５０ｍｌ）で希釈し、有機相飽和重炭酸ナトリウム（７０ｍｌ）、２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）および水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒留去した。得られた白色の泡状物質１：２  エーテル／ヘキサン（４ｍｌ）に溶解し、放置し、結晶化して標記の化合物（５６５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４６分、［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．１、４２６．１
【０２９９】
本発明は、明細書に上記した個別のもの、および好ましい下位群のすべての組み合わせに及ぶと理解される。
【０３００】
生物活性の測定アッセイ
式（Ｉ）の化合物を以下のアッセイを使用して試験し、インビトロおよびインビボにおけるそのプロスタノイド・アンタゴニストまたはアゴニスト活性、ならびにその選択性を説明することができる。検査されるであろうプロスタグランジン受容体はＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【０３０１】
ＥＰ１およびＥＰ３受容体における生物活性
化合物がＥＰ１およびＥＰ３受容体に拮抗する能力は、機能性カルシウム動員アッセイを使用して説明されるであろう。簡潔には、化合物のアンタゴニスト特性は、天然のアゴニストホルモンであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）によるＥＰ１またはＥＰ３受容体の活性化への反応において、細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の移動を阻害するそれらの能力により評価される。アンタゴニストの濃度が増大すると、所定の濃度のＰＧＥ２が移動できるカルシウムの量が減少する。正味の効果は、ＰＧＥ２濃度−効果曲線をより高い濃度のＰＧＥ２に置き換えることである。生じるカルシウムの量は、Ｆｌｕｏ−４、ＡＭのようなカルシウム感受性蛍光染料、および蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）のような適切な装置を使用して評価される。受容体活性化により生じる［Ｃａ２＋］ｉの量が増大すると、色素により生じる蛍光量が増大し、シグナルの増大を引き起こす。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を使用して検出してもよく、得られるデータを適当な曲線フィッティングソフトウェアを使用して分析してもよい。
【０３０２】
ヒトＥＰ１またはＥＰ３カルシウム動員アッセイ（以下、「カルシウムアッセイ」という）は、ＥＰ１またはＥＰ３  ｃＤＮＡのいずれかを含有する適当な（ｐＣＩＮ；Ｂｉｏ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ２０（１９９６）：１０２〜１１０）ベクターがあらかじめ導入されているチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を利用する。細胞を、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌジェネティシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌピューロマイシンを添加したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培地を含有する適当なフラスコ中で培養する。
【０３０３】
アッセイのために、ベルセンのような細胞を除去する独占試薬を使用して細胞を採取する。３８４穴プレートに導入するために、細胞を適量の新鮮な培地に再懸濁する。３７℃で２４時間培養した後、培地を、ｆｌｕｏ−４およびプルロニック酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）界面活性剤を含有する培地と置換し、さらに培養を行う。その後、濃度−効果曲線を作成するために、一連の濃度の化合物をプレートに添加する。このことは、化合物のアゴニスト特性を評価するために、ＦＬＩＰＲ上で行われてもよい。その後、化合物のアンタゴニスト特性を評価するために、一連の濃度のＰＧＥ２をプレートに添加する。
【０３０４】
このようにして生成されたデータを、コンピュータによる曲線フィッティングルーチンにより分析してもよい。そして、ＰＧＥ２により誘導されるカルシウム動員の阻害の最大量の半分（ｐＩＣ５０）を引き起こす化合物の濃度が、その結果評価されうる。
【０３０５】
ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体の結合アッセイ
［３Ｈ］−ＰＧＥ２を用いる競合アッセイ
化合物の効力を放射性リガンド結合アッセイを使用して測定する。このアッセイにおいて、化合物の効力を、ヒトＥＰ１受容体との結合に関してトリチウム化されたプロスタグランジンＥ２（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）と競合するそれらの能力から決定する。
【０３０６】
このアッセイはＥＰ１  ｃＤＮＡを含有する安定したベクターがあらかじめ導入されているチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を利用する。細胞を、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌジェネティシン、１０μｇ／ｍｌピューロマイシンおよび１０μＭインドメタシンを添加したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培地を含有する適当なフラスコ中で培養する。
【０３０７】
細胞を、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）および１０μＭインドメタシンを含有する、カルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸塩緩衝塩溶液中で５分間インキュベートすることにより培養フラスコから分離する。細胞を、２５０×ｇで５分間遠心分離することにより単離し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシン（ｐＨ７．４）のような氷冷緩衝液中に懸濁する。細胞を、ポリトロン組織破壊装置（最大設定にて２×１０秒の破砕）を使用して均質化し、４８０００×ｇで２０分間遠心分離し、膜画分を含有するペレットを懸濁および４８０００×ｇで２０分間の遠心分離により、３回（任意に）洗浄する。最終膜ペレットを、１０ｍＭ  ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ６）のようなアッセイ緩衝液中に懸濁する。必要になるまでアリコートを−８０℃で凍結する。
【０３０８】
結合アッセイのために、細胞膜、競合化合物および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（３ｎＭ最終アッセイ濃度）を１００μｌの最終体積で３０分間３０℃にてインキュベートする。全ての試薬をアッセイ緩衝液中で調製する。反応を、ブランデル細胞採取器（Ｂｒａｎｄｅｌ  ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用してＧＦ／Ｂフィルター上で急速真空ろ過することにより停止する。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液で洗浄し、乾燥し、フィルター上に保持される放射能をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターにて液体シンチレーション計測することにより測定する。
【０３０９】
非線形曲線フィッティング技法を使用してデータを解析し、特異的結合の５０％阻害を引き起こす化合物濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０３１０】
あるいは、同様のアッセイを［３Ｈ］−ＰＧＥ２の代わりに３−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−［３Ｈ３−メトキシ］メトキシ−安息香酸を使用して実施してもよい。
【０３１１】
［３Ｈ］−ＰＧＥ２の代わりに３−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−［３Ｈ３−メトキシ］メトキシ−安息香酸を使用する結合アッセイに関して、アッセイを、［３Ｈ］−ＰＧＥ２を使用する上記と同様の方法を使用して、下記の変更とともに実施する。
【０３１２】
細胞膜、競合化合物および３−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−［３Ｈ３−メトキシ］メトキシ−安息香酸（０．２ｎＭ最終アッセイ濃度）を４００μｌの最終体積で４５分間３７℃にてインキュベートする。全ての試薬をアッセイ緩衝液中で調製する。反応を、ブランデル細胞採取器（Ｂｒａｎｄｅｌ  ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用してＧＦ／Ｂフィルター上で急速真空ろ過することにより停止する。フィルターを大気温度にて水で洗浄し、乾燥し、フィルター上に保持される放射能をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターにて液体シンチレーション計測することにより測定する。
【０３１３】
３−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メトキシ−安息香酸の調製は、ＷＯ０３／１０１９５９およびＨａｌｌら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００７、１７、９１６〜９２０に記載されている。トリチウム化されたものは、慣用的な手段を経由して、例えば３−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−ヒドロキシ−安息香酸または３−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから調製されてもよい。
【０３１４】
ＴＰ受容体での生物活性
化合物がＴＰ受容体におけるアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有するかどうかを決定するために、機能性カルシウム動員アッセイを実施することができる。簡潔には、化合物のアンタゴニスト特性は、安定なＴＸＡ２模倣剤Ｕ４６６１９（９，１１−ジデオキシ−１１α，９α−エポキシ−メタノプロスタグランジンＦ２α、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）によるＴＰ受容体の活性化への応答において、細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の動員を阻害するそれらの能力により評価される。アンタゴニストの濃度を増加させると、与えられた濃度のＵ４６６１９が動員できるカルシウム量が減少する。正味の効果は、Ｕ４６６１９濃度−効果曲線の移動である。生じるカルシウムの量は、Ｆｌｕｏ−４、ＡＭのようなカルシウム感受性蛍光染料、および蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）のような適切な装置を使用して評価される。受容体活性化により生じる［Ｃａ２＋］ｉの量が増大すると、色素により生じる蛍光量が増大し、シグナルの増大を引き起こす。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を使用して検出してもよく、得られるデータを適当な曲線フィッティングソフトウェアを使用して分析してもよい。化合物のアゴニスト活性は、Ｕ４６６１９の存在なしに細胞内動員の増加を引き起こすそれらの能力により測定される。
【０３１５】
ヒトＴＰカルシウム動員アッセイは、ＴＰｃＤＮＡを含有する適当な（ｐＣＩＮ；Ｂｉｏ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ２０（１９９６）：１０２〜１１０）ベクターがあらかじめ導入されているチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を利用する。細胞を、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌジェネティシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌピューロマイシンを添加したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培地を含有する適当なフラスコ中で培養する。
【０３１６】
アッセイのために、ベルセンのような細胞を除去する登録商標試薬を使用して細胞を採取する。９６穴プレートに導入するために、細胞を適量の新鮮な培地に再懸濁する。３７℃で２４時間培養した後、培地を、ｆｌｕｏ−４およびプルロニック酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）界面活性剤を含有する培地と置換し、さらに培養を行う。その後、濃度−効果曲線を作成するために、一連の濃度の化合物をプレートに添加する。このことは、化合物のアゴニスト特性を評価するために、ＦＬＩＰＲ上で行われてもよい。その後、化合物のアンタゴニスト特性を評価するために、一連の濃度のＵ４６６１９をプレートに添加する。
【０３１７】
そのようにして生じたデータは、コンピュータ処理のカーブフィッティングルーチンにより解析することができる。それからＵ４６６１９により誘発されたカルシウム動員の半数最大量阻止（ｐＩＣ５０）を引き出す化合物濃度を評価することができ、
このようにして生成されたデータを、コンピュータによる所定の曲線フィッティング操作により分析してもよい。そして、Ｕ４６６１９により誘導されるカルシウム動員の阻害の最大量の半分（ｐＩＣ５０）を引き起こす化合物の濃度が、その結果評価され得、また、化合物により直接引き起こされる活性化率（％）を、何らかのアゴニズムが存在するかどうかを決定するために使用することができる。
【０３１８】
結果
実施例１〜７２の化合物を、ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体に対する結合アッセイで
試験した。実施例１〜１７、１９、３３、３４、６０および６１の化合物は［３Ｈ］ＰＧＥ２］を使用するアッセイで試験した。残りの化合物は３−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−［３Ｈ３−メトキシ］メトキシ−安息香酸を使用するアッセイを使用して試験した。結果をｐＩＣ５０値として表す。ｐＩＣ５０はＩＣ５０の負の常用対数である。示した結果は多数の実験の平均値である。実施例１〜７２の化合物は６以上のｐＩＣ５０値を有した。より具体的には、実施例１〜３、５〜７、９、１４〜１９、２１〜２９、３７、４４、４８〜５３、５５、６０、６２、６３、６７、６８、７１および７２は７以上のｐＩＣ５０値を示した。
【０３１９】
実施例１〜７、９〜２２、２４〜３４、３６〜４８、５０〜６１、および６６〜７２の化合物を、ヒトＥＰ１カルシウム動員アッセイで試験した。結果を機能性ｐＫｉ値として表す。機能性ｐＫｉはヒトＥＰ１カルシウム動員アッセイで測定されたアンタゴニスト解離定数の負の常用対数である。示した結果は多数の実験の平均値である。５．８を超え、６以下の機能性ｐＫｉ値を示した実施例３３、３６、４８および５８の化合物を除く、すべての実施例の化合物が６を超える機能性ｐＫｉ値を示した。より具体的には、実施例１、３〜７、９、１１〜２２、２４〜２９、３１、３２、３７、３９〜４５、５０〜５６、６０、６１、および６８〜７２の化合物は６．５以上の機能性ｐＫｉ値を示した。
【０３２０】
実施例１〜４、６〜４７、４９〜５７、および６１〜７２の化合物を、ヒトＥＰ３カルシウム動員アッセイで試験した。結果を機能性ｐＫｉ値として表す。機能性ｐＫｉはヒトＥＰ３カルシウム動員アッセイで測定されたアンタゴニスト解離定数の負の常用対数である。示した結果は多数の実験の平均値である。５を超え、６．３以下の機能性ｐＫｉ値を示した実施例１、３、４、８、２１、２２、２６、３２、３８、３９、４４、４７、５１、５３、５５、５６、７１、および７２の化合物を除く、すべての実施例の化合物が５以下の機能性ｐＫｉ値を示した。
【０３２１】
実施例１〜３、８、１４〜１７および２８の化合物を、ヒトＴＰカルシウム動員アッセイで試験した。結果を機能性ｐＫｉ値として表す。機能性ｐＫｉ値はヒトＴＰカルシウム動員アッセイで測定されたアンタゴニスト解離定数の負の常用対数である。示した結果は多数の実験の平均値である。試験した化合物のうち、実施例１、３および１４の化合物は５．５を超える機能性ｐＫｉ値を示した。実施例１の化合物は７．５を超える機能性ｐＫｉ値を示した。実施例２、８、１５〜１７および２８の化合物は５．５未満の機能性ｐＫｉ値を示した。
【０３２２】
本明細書および請求項が一部を形成する本出願は、いずれの後続出願に関しても優先権の根拠として使用されてもよい。そのような後続出願の請求項は、本明細書に記載したいずれの特徴または特徴の組合せを対象としてもよい。それらは生成物、組成物、方法、または使用の請求項の形態をとってもよく、実施例を介して、そして限定されることなく、前述の請求項を含んでもよい。
【国際調査報告】
2009532430.tif 000169
2009532430.tif 000170
2009532430.tif 000171