(57)【要約】本発明は、特許請求の範囲に定義される新規な式Ｉのアザ−チア−ベンゾアズレン誘導体、これらの調製、医薬組成物を調製するためのこれらの新規な化合物の使用、動物およびヒトにおいて関節炎および関節炎関連状態を管理するためのならびに疼痛の治療におけるこれらの新規な化合物および組成物の使用に関する。より詳細には、本発明は、損傷によるまたは関節炎状態もしくは他の疾患状態による、身体部位、特に関節の炎症および急性炎症に伴う疼痛を軽減するための、医薬用の、好ましくは獣医用の組成物および方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009527518.tif 000042
［式中、
Ｑは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または−Ｏ−Ｒ３であり、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に、２から５個の炭素原子、場合により１個の追加の窒素、硫黄または酸素原子を含有する環を形成し、前記環は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択された１から４個の置換基で場合により置換されており、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４は、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、非置換または１から５置換アリールオキシ、非置換または１から５置換アリールアミノであり、これらの置換基は互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルチオ、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルスルフィニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルスルフィニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルスルホニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノであり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
環系
【化２】
2009527518.tif 000043
は、
【化３】
2009527518.tif 000044
および
【化４】
2009527518.tif 000045
からなる群から選択される。］
およびこれの生理的に許容されるエステルまたはこれの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
環系
【化５】
2009527518.tif 000046
が、
【化６】
2009527518.tif 000047
または
【化７】
2009527518.tif 000048
最も好ましくは、
【化８】
2009527518.tif 000049
からなる群から選択され、
置換基Ｒ６は、請求項１のとおりに定義される、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉａを有する、
【化９】
2009527518.tif 000050
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉのとおり定義される。］請求項１に記載の式Ｉの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルであり、Ｒ４が、ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、最も好ましくはＯＨ、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンである、請求項３に記載の式Ｉａの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
［７−クロロ−１０−ヒドロキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［７−クロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［７−クロロ−１０−エトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２−クロロ−１０−ヒドロキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２−クロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２−クロロ−１０−エトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２−クロロ−７−フルオロ−１０−ヒドロキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２−クロロ−７−フルオロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２−クロロ−７−フルオロ−１０−エトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２，７−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２，７−ジフルオロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２，７−ジフルオロ−１０−エトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２，７−ジクロロ−１０−ヒドロキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２，７−ジクロロ−１０−エトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸および［２，７−ジクロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸からなる群から選択された化合物である、請求項３に記載の式Ｉａの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項５に記載の［２，７−ジクロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸のシス異性体またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式Ｉｂを有する、
【化１０】
2009527518.tif 000051
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉのとおり定義される。］請求項１に記載の式Ｉの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式Ｉｃを有する、
【化１１】
2009527518.tif 000052
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉのとおり定義される。］請求項１に記載の式Ｉの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式Ｉｄを有する、
【化１２】
2009527518.tif 000053
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉのとおり定義される。］請求項１に記載の式Ｉの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくは塩ならびに生理的に許容されるその補助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
経口または経皮投与形態であることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
口当たりのよい投与形態の獣医用組成物であることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
炎症の治療を必要としているヒトまたは動物において炎症を治療する方法であり、前記ヒトまたは動物に、抗炎症有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
関節炎の治療、抑制または軽減を必要としているヒトまたは動物において関節炎を治療、抑制、または軽減する方法であり、前記ヒトまたは動物に、治療上有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物、これの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
疼痛の緩和を必要としているヒトまたは動物において疼痛を緩和する方法であり、前記対象に、鎮痛有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
ヒトまたは動物において炎症を治療する方法における請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
ヒトまたは動物において関節炎を治療する方法における請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
ヒトまたは動物において疼痛を治療する方法における請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
医薬組成物の製造における請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
抗炎症または解熱手段の治療で用いるための医薬組成物を製造する方法であり、前記組成物は、ｉ）請求項１に記載の式Ｉの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩およびｉｉ）１種以上の医薬的に許容されるその補助剤、希釈剤または担体を含み、成分ｉ）を成分ｉｉ）と緊密に混合し、組成物を供給することまたは組成物を投与することを可能にするように組成物の調合または提供を達成することを含む方法。
【請求項２１】
遊離形態におけるまたは生理的に許容されるエステルの形態もしくはこれの医薬的に許容される塩形態における請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であり、下式の化合物（この化合物は、知られている、または、知られている対応する化合物と同じようにして製造することができる。）
【化１３】
2009527518.tif 000054
（式中、Ｒ５、Ｒ６、ＡおよびＱは、式Ｉに関して示したとおり定義されている。）を、場合により塩基性触媒の存在下、下式の化合物（この化合物は、知られている、または、知られている対応する化合物と同じようにして製造することができる。）
（ＭｅＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＯＭｅ  ＩＸ
と反応させること、得られたラセミ体エステルを、塩基性触媒の存在下場合により鹸化し、得られた異性体混合物から場合によりアミンの存在下に単離された所望の異性体をおよびさらに所望であれば前記方法または別の方法によってそれぞれ遊離形態または塩形態で得ることのできる式Ｉの化合物を、式Ｉの別の化合物に変換し、前記方法により得ることのできる異性体の混合物を分離すること、ならびに、単離された所望の異性体および／または前記方法により得ることのできる式Ｉの遊離化合物を塩に変換することまたは前記方法により得ることのできる式Ｉの化合物の塩を式Ｉの遊離化合物もしくは別の塩に変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な式Ｉのアザ−チア−ベンゾアズレン誘導体、これらの調製、医薬組成物を調製するためのこれらの新規な化合物の使用、動物およびヒトにおけるこれらの新規な化合物および組成物の、関節炎および関節炎関連状態を管理するためのおよび疼痛の治療における使用に関する。より詳細には、本発明は、損傷によるまたは関節炎状態もしくは他の疾患状態による、身体部位、特に関節の炎症および急性または慢性炎症に伴う疼痛を軽減するための、医薬用、好ましくは獣医用組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
飼育動物はヒトと同様に、炎症過程および変性過程ならびに外傷および手術などのいくつかの刺激に反応して疼痛を患う。疼痛は防御機能を有し、潜在的に危険な状況を回避し、治癒過程を進めることを可能にする。疼痛反応の完全な除去は望ましい目標ではないが、人道的および倫理的理由、さらには経済的理由から、飼育動物およびヒトにおいて疼痛を制御することが極めて必要とされている。人道的および倫理的理由は自明であるはずである。経済面においては、軽度疼痛または不快感を患う動物は、これが競走馬またはブタもしくは反芻動物などの生産動物であれば、最高の力を発揮しない。変形性関節症は、イヌ、ネコおよびウマにおいて特に重大な疾患である。この疾患の原因は複雑であり、構造的および加齢要因に関係し、関節の摩耗および断裂の増加ならびに股関節および肘の異形成、離断性骨軟骨症などの変性過程をもたらす。これらの状態の原因は、遺伝、栄養および管理要因が複雑に混合したものである。変形性関節症は、ヒトと同様に、イヌおよびネコに無視できない軽度慢性疼痛をもたらす。別に、持続性重度関節炎疼痛のよりまれな原因は、自己免疫疾患、関節リウマチである。この疾患は飼育動物種に関して記載されているが、変形性関節症に近づくような頻度では遭遇しない。これらの疾患で遭遇する疼痛に加えて、これらの疾患はさらに著しい変性要素を有する。関節構造内での炎症過程は、サイトカイン類インターロイキン１および腫瘍壊死因子ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）および他のプロテイナーゼなどの多数の前炎症性メディエイターの放出をもたらす。これらの要因は、変性および炎症を持続させる。最終結果は事象の悪循環であり、これが過酷な進行性疾患にいたる。
【０００３】
関節炎は、関節の異常な変化の一般的な用語である。関節炎は、感染後の関節組織破壊、構造的構成に影響を及ぼす先天的欠陥ならびに関節の表面および支持構造への応力および外傷から起こり得る。免疫系の障害は、関節組織の炎症および変性を引き起こし得ることが推測される。一般的に見られる股関節異形成の事例において、関節炎は、部分的には寛骨大腿関節の異常構造および位置のずれた応力点によるものである。軟骨は有害な影響を与えられ、再生できるより速く摩耗する。緩衝となる軟骨の下にある骨性層は露出し、炎症を起こし、関節周囲の関節包は肥厚し、弾性が低下し、非常に感受性になる。その関節領域に出入りする血管は拡張し、関節は腫脹し、炎症を起こす。関節の弾性組織は硬直し、カルシウム沈着が蓄積する可能性があり、神経終末は疼痛のシグナルを脳に送る。関節変性のために動きはますます制限され、不快感と疼痛により患者は関節の使用を減らすことになる。残念なことに、その後に患者の体重が増え、継続的な不使用がさらに関節の可動性を制限するため、使用の減少が関節炎に伴う問題をさらに悪化させる。
【０００４】
様々な種類の関節炎および炎症性疾患に関連する症状の複雑さを考慮すると、鎮痛薬および抗炎症成分ならびに結合組織の摩耗を防ぎその生成を助ける成分を含む組成物が依然として求められている。現在の治療の様々な副作用を考慮すると、さらに消化不良、潰瘍および胃腸出血のような副作用を回避し、短期治療と長期治療の両方を意図した組成物も依然として求められている。
【０００５】
最も頻繁に発生する筋骨格系の炎症性疾患は、関節炎（ヒトおよび飼育動物の変形性関節症および関節リウマチ）ならびに主としてウマに起こる舟状骨病である。
【０００６】
関節炎は、関節に影響を及ぼす疾患である。いくつかの形態があるが、最も一般的なのは変形性関節症と関節リウマチである。すべての関節炎の形態がヒトおよび非ヒト動物に起こる。さらに、多くの一般的な軽い疼痛があり、これらは関節炎ではないが、腱および靱帯の損傷、挫傷または炎症によるものであり、軟部組織リウマチと呼ばれる。
【０００７】
軟部組織リウマチ：この名称は、腱、筋肉、包および靱帯などの関節周囲の構造から起こる痛み（ａｃｈｅ）または疼痛（ｐａｉｎ）を指す。この複合疾患は、これらの構造の過度の使用もしくは誤用または関節炎疾患の特徴などの機械的要因に起因する可能性がある。関節炎とは、関節周囲の疼痛、腫脹および熱感をもたらし、多くの場合、関節使用困難を伴う関節内部の炎症を指す。関節炎は、関節内部に損傷を引き起こす可能性がある。この損傷は、疼痛が１つの領域で感じられるとき限局性であり、疼痛が全身または多くの部位で感じられるとき全身性であり得る。軟部組織リウマチは、ヒトで起こるだけでなく、ネコ、特にイヌのような高齢化するペットにおいても深刻な問題である。動物でのこの疾患の診断はヒトの場合より困難であるが、例えば以下の限局性軟部組織リウマチの一般的な領域を観察できる。
ばね指：罹患した指に沿って疼痛が感じられ、これは伸展時にはじける（ｓｎａｐｐｉｎｇ）感覚を有することがある。手の持続的使用によって引き起こされる。
ド・ケルヴァン腱滑膜炎：母指外側および手首に沿って疼痛が感じられる。しばしば幼い乳児を持つ母親に見られる。
テニス肘：腕の伸展を伴う激しい活動によって引き起こされ、肘の外側に沿って疼痛が感じられる。
肩周囲の腱炎：ある種の動作点、特に腕を持ち上げる間、または背部に手を伸ばす間に引き起こされる疼痛。
転子滑液包炎：股関節包外部の炎症により、股関節の外側および大腿に沿って疼痛が感じられる。
膝周囲の滑液包炎：圧迫により、すなわち持続的にひざまずくか、または関節炎に関連して炎症が起こり得るいくつかの膝関節周囲包がある。
踵痛：アキレス腱または踵下組織の炎症に起因することがある。どちらも歩行の開始によって疼痛および硬直が起こり、立つか昇ることによって疼痛が起こる。
前肢：バニオンは前肢の側面に疼痛を引き起こす可能性がある。
【０００８】
軟部組織リウマチの危険信号は、例えば関節が赤くなる；熱感、腫脹、痛みおよび動作困難；筋肉が縮小する；骨が曲がって見える；発疹の出現、リンパ節の腫脹；熱や悪寒の発現がありならびに体重減少がある。
【０００９】
変形性関節症（ＯＡ）は、関節の内面が正常な構造を維持できないときに発現する一般的な疾患であり、疼痛および可動性の低下をもたらす。これは加齢と損傷に伴い（「消耗」関節炎と呼ばれていた）、他の多くの状態に続発して起こり得る。しかしながら、ほとんどの場合、その真の原因は依然としてわかっていない。変形性関節症は変性疾患であり、指、頸部、腰、股関節、膝および他の関節に最もよく影響を及ぼす。加齢ならびに関節の損傷、関節の過度の使用および過剰体重の場合に起こることが多い。例えば、米国では２千万を超える個人が変形性関節症を有する。５０％超の人々が６５歳までにこの状態を発症する。
【００１０】
変形性関節症は、ヒトだけでなく、イヌにおいてもよく知られている一般的な疾患である。これはイヌの慢性疼痛の最も一般的な原因であり、約５頭に１頭の成犬が、関節炎の疼痛のために跳んだり、階段を昇ったりなどができない。変形性関節症の多くの事例が、子犬時代に患った発育異常に起因するものである。関節の外傷も後年の変形性関節変化の前兆となり得る。この慢性進行性疾患は、関節軟骨の変性および破壊ならびに軟骨下骨および滑液の変質を特徴とする。ヒアルロン酸などの非ステロイド性抗炎症薬および薬剤による現在の療法は、この疾患の進行を遅らせるのに著しい効果を有するようには思われない。変形性関節症はしばしば老齢のネコに見られるが、その動物が重大な疾患またはある種の関節外傷を有した場合、若年から中年のネコにも見られ得る。
【００１１】
関節リウマチは２００万を超える人々を冒しており、その６０％超が女性である。誰でも関節リウマチを罹患することがあり、小児も高齢者も含まれる。しかしながら、この疾患は通常、若年から中年の成人期に始まる。ＲＡ（関節リウマチ）を有する人々のなかでは、女性が男性より３対１で多い。米国では、人口の約１％、すなわち２５０万人の人々が関節リウマチを有している。いずれの年齢でも起こり得るが、通常２０から４５歳の間である。炎症性関節炎の特徴的な症状は、１つ以上の関節の腫脹および疼痛である。罹患した関節は多くの場合、身体の他の関節より熱くなっている。朝の起床時またはしばらく休んだ後の関節の硬直が非常に一般的であり、初発症状であることもある。
【００１２】
関節リウマチはヒトだけでなく、頻繁にペットでも起こる。この状態はどの年齢のネコおよびイヌにも見られ得る。探すべき症状は、歩行を嫌がる、動きの減少、跛行または身体の片側偏好、無気力、発熱、食欲不振、明らかな疼痛および不快感である。
【００１３】
舟状骨病（ＮＢＤ）は、ウマの跛行の一般的な原因である複雑な疾患である。この疾患は、舟状骨、軟骨および深指屈筋腱の変性変化をもたらす。多くの場合、この疾患は骨ではなく、主として軟骨および腱に関連する。ＮＢＤは入念な方法で治療されなければならないが、それにもかかわらずほとんどの場合、他の点では健康である、罹患したウマを失うことになる。ＮＢＤはウマのすべての品種に起こり、通常は６から１２歳のウマに発生する。ＮＢＤは潜行的に始まるが、ウマがまだ何も症状を示していない段階で例外なく検出できる。
【００１４】
ＮＢＤは通常、ウマの前足にのみ起こり、中程度から重い体重のハンター種、特に競走馬または障害飛越競技用馬ではなく乗用馬として飼育されているウマで最も一般的に見られ、ポニーでは極めてまれである。ここで影響を及ぼし得る要因は、蹄の大きさに比例したウマの体重であり、さらに舟状骨に対する防御は、競技用動物が経験し、放牧ポニーが自然に行う、長時間の緩やかな健康維持運動から得られる可能性がある。
【００１５】
ＮＢＤの病態生理学はまったく明らかでない。その病因に関する多くの学説のなかで２つが傑出して興味深い。一方では、足の血液循環の悪さが原因とされ、他方では、ウマの足、すなわち舟状骨の生体力学的特性の変化に原因があるとされている。これらに対応して、主として２種の治療方法があり、多くの場合これらが用いられる。この疾患の生体力学的説明は、対応する馬医者の処置ならびに外科的方法を必要とする。他方、血液循環説はむしろ、舟状骨および周辺組織の血液循環を改善することを目的とするウマの薬物治療の必要を示している。従って、抗凝固薬、例えばワルファリンを用いて改善を達成する試みがなされてきた。罹患した骨の炎症もステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬で治療される。しかしながら、これらの方法は部分的にしか成功しておらず、これらの有効性は評価が困難であり、これらは複雑であり、とりわけこの疾患の永久治癒は達成できない。従って、この問題の解決が依然として切迫して求められている。
【００１６】
現在まで信頼できるＮＢＤモデルは存在しないため、本発明の獣医用組成物はこの疾患を罹患しているウマで試験を行わなければならない。
【００１７】
ＮＢＤに加えて、上に挙げたすべての疾患はヒトにだけ起こるのではなく、動物においても観察される。高齢の動物ほど、これらの１種以上の疾患に罹患するリスクは高くなる。特に多くのペットもますます老齢化しており、この疾患を早期に診断し、適切に治療することが真に求められている。
【００１８】
これらの状態および疾患はすべて、胃および腸粘液に害を及ぼすような副作用を回避することにより、疼痛軽減と疾患修飾を組み合わせるよりよい治療を求める継続的な研究の対象となっている。
【００１９】
疼痛および炎症はまた、飼育動物種を冒す他の状態、特に感染性疾患、外傷後および手術後における特徴でもあり、この疼痛も治療を要する。
【００２０】
疼痛管理および疼痛軽減のために現在利用可能な薬物は、２つの主な種類に分類される。第１に、アヘン剤およびアヘン誘導体がある。これらは強力な鎮痛薬であるが、かなり短い作用持続期間を有する傾向があり、傾眠および便秘などいくつかの望ましくない副作用を有する。アヘン剤の検討においてさらに考慮すべきなのは、これらが多くの乱用の機会を提供し、外来診療での使用に適していないことである。一般に用いられる第２の鎮痛薬群は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤によって最もよく代表される非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。これらの薬物は、ＣＯＸ酵素の阻害により、プロスタグランジンおよび他のエイコサノイドの産生を阻害する。イブプロフェンおよびジクロフェナクなどの第１世代ＣＯＸ阻害剤は、一部の事例では、胃腸および腎臓の非常に重大な副作用を示している。胃腸作用は特にイヌおよびネコで示され、致命的となり得る。このためこれらの薬剤は獣医学的使用においては魅力のないものとなり、まちがいなく変形性関節症などの慢性状態では用いることができない。ＣＯＸ２を選択的に阻害するより新しい薬物は、炎症過程で誘発されるＣＯＸを阻害するが、胃腸管で構成的に発現され、保護機能を有するＣＯＸ１は阻害しないという点で、この問題をいくらか緩和している。しかしながら、ヒトでのこれらの薬物に関する最近のデータからわかるように、それにもかかわらずこれらの薬物の使用には胃腸への影響がある。同じような問題がイヌおよびネコにおいて現れると予期することは理にかなっている。
【００２１】
これらのすべての理由から、特に長期使用を重視した、多くの様々な動物種およびヒト、特にイヌおよびネコのようなペットにおいて疼痛の軽減を可能にする新しい作用様式を有する鎮痛薬が長年にわたって求められている。本発明の化合物は、アヘン剤でもＣＯＸ阻害剤でもなく、この要求を満たす。本発明の化合物は、ＣＯＸ阻害剤と比較して、動物、特にネコおよびイヌにおいてより耐性が高い。
【００２２】
さらに、上記のとおり、関節炎は慢性進行性の変性疾患である。この過程に関与するメディエイターに影響を及ぼす薬物は、関与する病理学的過程に直接の作用を有し、疾患の進行を遅らせるまたは停止させることさえできる。本発明は、その鎮痛効果に加えて、このような様式で作用できる。
【００２３】
これは本発明自体の効果であることもでき、またはポリ硫酸グリコサミノグリカン（ＰＳＧＡＧ）または栄養補助食品調剤（グルコサミン（Ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）など）などの別の薬剤との組み合わせであることもできる。
【発明の開示】
【００２４】
本発明は、広範囲の炎症性疾患の予防および治療において有益な効果を示す新規な種類の化合物、すなわち下に定義される式Ｉのアザ−チア−ベンゾアズレン誘導体の合成に基づくものである。驚いたことに、式Ｉの化合物または活性成分として式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を、上記の１種以上の疾患を罹患しているヒトまたは非ヒト動物に投与することによって、生活の質の著しく持続的な向上および疾患に起因する疼痛の著しい軽減がもたらされることがここに見出された。本発明の化合物および組成物はこれらの症状に対して有益な効果を示すだけでなく、疾患修飾剤として実際に作用する、すなわち真の治癒効果を示すことが、Ｘ線検査によって当然示され得るべきである。ウマの舟状骨病（ＮＢＤ）に対する本発明の化合物の有益な効果も驚くべきことである。本発明の化合物およびこのような化合物を含有する医薬組成物の特に重要な利点は、ヒトまたは動物、特にイヌの治療における顕著な有効性および有害な作用なしに長期使用できる能力である。本発明による医薬組成物は、骨および軟骨の形成に非常に好ましい影響を有する。意外なことに、これらの組成物は、ペット、特にイヌにおいて、例えばジクロフェナクのようなＮＳＡＩＤによる治療後に認められる望ましくない副作用を示さない。
【００２５】
原則として、ヒトおよび非ヒト動物を、この種の治療の標的とすることができる。非ヒト動物という表現には、農場動物、例えばウシ（ｃｏｗ）、ブタ、ヒツジおよびヤギなど、家禽、例えばメンドリ、シチメンチョウおよびガチョウなど、毛皮のために飼育する動物、例えばミンク、キツネ、チンチラ、ウサギなど、ならびに飼育動物およびペット、例えばネコおよびイヌなどが含まれる。最も好ましい標的動物は、本明細書において上に記載した１種以上の疾患を罹患しているイヌおよびネコのようなペット、特にイヌである。重要な標的群の１つは、加齢ペット、特に老齢のネコおよびイヌ、好ましくは老齢のイヌからなる。他の好ましい標的群は、レイヨウ、ラクダ、ウシ（ｃａｔｔｌｅ）、シカおよびヘラジカ、ロバ、キリン、ヤギ、ラマおよびアルパカ、カバ、ウマ、ムース、オカピ、ブタ、サイ、イッカク、イボイノシシならびにシマウマのような野生動物および飼育動物を含む有蹄動物からなるが、特にウシおよびウマならびに繁殖のために用いられる食肉生産動物、特にブタである。他の非ヒト動物も当然ながら排除されない。
【００２６】
式Ｉの活性成分は新規な化合物であり、本明細書で以下に記載する調製方法に従って調製できる。
【００２７】
投与経路、用量および投与頻度：本発明は、全身または非全身経路、好ましくは全身的、例えば経口、局所（経皮、経粘膜）または坐剤の形態、皮下、筋内、静脈内または関節内経路によって投与されることが想定される。好ましい投与経路は、経口、皮下および筋内である。最も好ましくは、経口摂取である。式Ｉの化合物の推奨される日用量は、治療されるべきヒトまたは動物の体重および症状の重症度によって決まる治療上有効量である。一般に、治療上有効量は、ほとんどのヒトおよび動物の場合、約０．０１から約５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１から約３００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明の化合物は、１日数回から、１日１回、１日おきに１回、週１回まで多様な頻度で投与される。特殊なデポー製剤を用いて、月１回または３カ月毎に１回に治療頻度を減らしてもよい。
【００２８】
有利には、本発明の組成物に、炎症状態に有益な影響を有する生物学的有効量の天然産物を添加できる。このような有益な天然化合物の例は、ホワイトウイロー（Ｗｈｉｔｅ  Ｗｉｌｌｏｗ）樹皮、グリーンリップドマッセル（Ｇｒｅｅｎ−ｌｉｐｐｅｄ  Ｍｕｓｓｅｌ）、ボスウェル酸（Ｂｏｓｗｅｌｌｉｃ  Ａｃｉｄ）、グルコサミン、およびコンドロイチン硫酸の標準化抽出物である。
【００２９】
上記を考慮して、本発明は、以下の目的および利点を実現することを求める。
【００３０】
本発明の主な目的は、式Ｉの新規なアザ−チア−ベンゾアズレン化合物およびこれの生理的に許容されるエステルまたはこれの医薬的に許容される塩を提供することである。
【００３１】
【化１４】
2009527518.tif 000002
［式中、
Ｑは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または−Ｏ−Ｒ３であり、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に、２から５個の炭素原子、場合により１個の追加の窒素、硫黄、または酸素原子を含有する環を形成し、前記環は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択された１から４個の置換基で場合により置換されており、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４は、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、非置換または１から５置換アリールオキシ、非置換または１から５置換アリールアミノであり、これらの置換基は互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルチオ、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルスルフィニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルスルフィニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルスルホニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、またはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノであり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、および
環系
【００３２】
【化１５】
2009527518.tif 000003
は、
【００３３】
【化１６】
2009527518.tif 000004
および
【００３４】
【化１７】
2009527518.tif 000005
からなる群から選択される。］
【００３５】
本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物に適用される「生理的に許容されるエステル」という用語は、カルボキシル基がエステル化されており、生理条件下で加水分解性であって、それ自体が生理的に許容される、例えば所望の用量レベルで非毒性であるアルコールを生じるエステルを意味する。このようなエステルには、例えば１から４個の炭素原子を有する脂肪族アルコールとのエステルが含まれる。
【００３６】
式Ｉの化合物は、塩、例えば酸付加塩を形成できる。これらの塩は、例えば強無機酸、典型的には鉱酸、例えば硫酸、リン酸もしくはハロゲン酸と共に、または強有機炭酸、典型的にはＣ１−Ｃ４−アルカン炭酸（適切な場合には、例えばハロゲンで置換されている）、例えば酢酸、例えば必要に応じて不飽和である二炭酸など、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸もしくはフタル酸、典型的にはヒドロキシ炭酸、例えばアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸または安息香酸と共にまたは有機スルホン酸、典型的にはＣ１−Ｃ４−アルカンもしくはアリールスルホン酸（適切な場合には、例えばハロゲンで置換されている）、例えばメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸と共に形成される。より広い意味では、少なくとも１個の酸基を有する式Ｉの化合物は、塩基と共に塩を形成することができる。塩基との適切な塩は、例えば金属塩、典型的にはアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム塩またはアンモニアもしくは有機アミンとの塩、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えばエチル、ジエチル、トリエチルもしくはジメチルプロピルアミンまたはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−もしくはトリエタノールアミンである。さらに、適切な場合には、対応する内部塩も形成することができる。遊離形態が好ましい。式Ｉの化合物の塩のなかで、水化学的に有益な塩が好ましい。以上および以下において、式Ｉの遊離化合物およびこれらの塩は、適切な場合には、類推により対応する塩または遊離の式Ｉの化合物も含むものとして理解される。同じことが、式Ｉの純粋なエナンチオマーおよびこれらの塩にも適用される。
【００３７】
式Ｉに含まれる化合物の好ましいサブグループは、環系
【００３８】
【化１８】
2009527518.tif 000006
が、
【００３９】
【化１９】
2009527518.tif 000007
または
【００４０】
【化２０】
2009527518.tif 000008
から、最も好ましくは
【００４１】
【化２１】
2009527518.tif 000009
からなる群から選択され、
Ｒ６は、式Ｉで定義されたとおりである化合物からなる。
【００４２】
式Ｉに含まれる化合物の別の好ましいサブグループは、式Ｉａの化合物からなる。
【００４３】
【化２２】
2009527518.tif 000010
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉのとおり定義される、または、好ましくは、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルであり、
Ｒ４は、ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、最も好ましくはＯＨ、メトキシ、またはエトキシであり、および
Ｒ５は、Ｈまたはハロゲン、最も好ましくはＨ、ＦまたはＣｌである。］この群を表１に例示する。
【００４４】
式Ｉａの化合物に含まれる好ましい実施形態は、［７−クロロ−１０−ヒドロキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［７−クロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［７−クロロ−１０−エトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２−クロロ−１０−ヒドロキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２−クロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２−クロロ−１０−エトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２−クロロ−７−フルオロ−１０−ヒドロキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２−クロロ−７−フルオロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２−クロロ−７−フルオロ−１０−エトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２，７−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２，７−ジフルオロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２，７−ジフルオロ−１０−エトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２，７−ジクロロ−１０−ヒドロキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、［２，７−ジクロロ−１０−エトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、および［２，７−ジクロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸からなる群から選択されるいずれかの個々の化合物である。
【００４５】
式Ｉａの化合物に含まれる最も好ましい化合物は、［２，７−ジクロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸、特にシス異性体［２，７−ジクロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−イリデン］−酢酸である。
【００４６】
式Ｉに含まれる化合物の興味深いサブグループは、式Ｉｂの化合物からなる。
【００４７】
【化２３】
2009527518.tif 000011
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉのとおり定義される。］この群を表２に例示する。
【００４８】
式Ｉに含まれる化合物のさらなる興味深いサブグループは、式Ｉｃの化合物からなる。
【００４９】
【化２４】
2009527518.tif 000012
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉのとおり定義される。］この群を表３に例示する。
【００５０】
式Ｉに含まれる化合物の別の好ましいサブグループは、式Ｉｄの化合物からなる。
【００５１】
【化２５】
2009527518.tif 000013
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉのとおり定義される。］群Ｉｄを表４に例示する。
【００５２】
示したすべての化学式において、置換基は以下の意味を有する。
【００５３】
アルキルは（それ自体で基として、ならびにハロゲン−アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルなどの他の基および化合物の構造要素として）、それぞれの場合に当該基また化合物における炭素原子の特定の数を充分考慮して、直鎖、すなわちメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルもしくはオクチル、または分岐、例えばイソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはイソヘキシルである。
【００５４】
シクロアルキルは（それ自体で基として、ならびにハロシクロアルキル、シクロアルコキシおよびシクロアルキルチオなどの他の基および化合物の構造要素として）、それぞれの場合に当該基また化合物における炭素原子の特定の数を充分考慮して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００５５】
アルケニルは（それ自体で基として、ならびに他の基および化合物の構造要素として）、それぞれの場合に当該基また化合物における炭素原子、および共役または孤立二重結合の特定の数を充分考慮して、直鎖、例えばアリル、２−ブテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１，３−ヘキサジエニルもしくは１，３−オクタジエニル、または分岐、例えばイソプロペニル、イソブテニル、イソプレニル、ｔ−ペンテニル、イソヘキセニル、イソヘプテニルもしくはイソオクテニルである。
【００５６】
アルキニルは（それ自体で基として、ならびに他の基および化合物の構造要素として）、それぞれの場合に当該基また化合物における炭素原子、および共役または孤立二重結合の特定の数を充分考慮して、直鎖、例えばプロパルギル、２−ブチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、１−ヘプチニル、３−ヘキセン−１−イニルもしくは１，５−ヘプタジエン−３−イニル、または分岐、例えば３−メチルブタ−１−イニル、４−エチルペンタ−１−イニル、４−メチルヘキサ−２−イニルもしくは２−メチルヘプタ−３−イニルである。
【００５７】
アリールは、フェニルまたはナフチルである。
【００５８】
一般に、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。同じことが、ハロゲンアルキルなどの他の意味と組み合わせたハロゲンにも適用される。最も好ましいハロゲンは、塩素である。
【００５９】
ハロゲン置換炭素含有基および化合物は、部分ハロゲン化または過ハロゲン化されていてもよく、多ハロゲン化の場合、ハロゲン置換基は同一でも異なっていてもよい。ハロゲン−アルキルの例は（それ自体で基として、ならびにハロゲン−アルコキシまたはハロゲン−アルキルチオなどの他の基および化合物の構造要素として）、フッ素、塩素および／または臭素で１から３置換されているメチル、例えばＣＨＦ２またはＣＦ３など；フッ素、塩素および／または臭素で１から５置換されているエチル、例えばＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＣｌ３、ＣＦ２ＣＨＣｌ２、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦＣｌ２、ＣＦ２ＣＨＢｒ２、ＣＦ２ＣＨＣｌＦ、ＣＦ２ＣＨＢｒＦまたはＣＣｌＦＣＨＣｌＦなど；フッ素、塩素および／または臭素で１から７置換されているプロピルまたはイソプロピル、例えばＣＨ２ＣＨＢｒＣＨ２Ｂｒ、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、またはＣＨ(ＣＦ３)２など；フッ素、塩素および／または臭素で１から９置換されているブチルまたはその異性体の１つ、例えばＣＦ(ＣＦ３)ＣＨＦＣＦ３またはＣＨ２(ＣＦ２)２ＣＦ３など；フッ素、塩素および／または臭素で１から１１回置換されているペンチルまたはその異性体の１つ、例えばＣＦ(ＣＦ３)(ＣＨＦ)２ＣＦ３またはＣＨ２(ＣＦ２)３ＣＦ３など；ならびにフッ素、塩素および／または臭素で１から１３回置換されているヘキシルまたはその異性体の１つ、例えば(ＣＨ２)４ＣＨＢｒＣＨ２Ｂｒ、ＣＦ２(ＣＨＦ)４ＣＦ３、ＣＨ２(ＣＦ２)４ＣＦ３、またはＣ(ＣＦ３)２(ＣＨＦ)２ＣＦ３などである。
【００６０】
アルコキシ基は、好ましくは１から６炭素原子の鎖長を有する。アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシであり、ならびに異性体ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシである。ハロゲンアルコキシ基は、好ましくは１から６炭素原子の鎖長を有する。ハロゲンアルコキシは、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリクロロエトキシであり、好ましくはジフルオロメトキシ、２−クロロエトキシおよびトリフルオロメトキシである。
【００６１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルの例はＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルの例はシクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの例はＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−であり、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの例は（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの例はＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの例はＨ２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルの例はＨＯ−ＣＨ２−またはＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルの例はＣＨ３（Ｈ）Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００６２】
式Ｉの化合物は、シスおよびトランス両方の異性体、すなわちＺおよびＥ異性体として存在する。本発明は、個々のシスおよびトランス異性体の両方ならびにこれらの混合物を包含するものとして理解される。本明細書および特許請求の範囲において、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は、通常のＣＩＰ命名法に従って示される「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９４、６１４（１９８２）およびその引用文」。従って、シス異性体は式Ｉ’の異性体であり、トランス異性体は式Ｉ’’の異性体である。
【００６３】
【化２６】
2009527518.tif 000014
【００６４】
一般に、シス（Ｚ）異性体が好ましい。従って、本発明の化合物は、好ましくは主としてシス型である。最も好ましくは、本発明の化合物は、純粋または実質的に純粋なシス型である。本発明の化合物の個々のシスおよびトランス異性体は、例えばシス／トランス異性体混合物の分離、例えばクロマトグラフィによって、当分野で知られている技法に従って得ることができる。
【００６５】
式Ｉの化合物は、下記の合成スキームに要約され、以下により詳しく説明され例示されたとおりに調製できる。
【００６６】
【化２７】
2009527518.tif 000015
【００６７】
本発明のさらなる目的は、それぞれ遊離形態または生理的に許容されるエステル形態もしくはこれの医薬的に許容される塩形態にて式Ｉの化合物を調製する方法であり、例えば下式の化合物（この化合物は、知られている、または、知られている対応する化合物と同じようにして製造することができる。）
【００６８】
【化２８】
2009527518.tif 000016
（式中、Ｒ５、Ｒ６、ＡおよびＱは、式Ｉに関して示したとおり定義される）を、場合により塩基性触媒の存在下、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ反応工程において、下式の化合物（この化合物は、知られている、または、知られている対応する化合物と同じようにして製造することができる。）
（ＭｅＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＯＭｅ  ＩＸ
と反応させること、得られたラセミ体エステルを、塩基性触媒の存在下場合により鹸化し、得られた異性体混合物から、場合によりアミンの存在下に単離された所望の異性体をおよびさらに所望であれば本方法または別の方法によってそれぞれ遊離形態または塩形態で得ることのできる式Ｉの化合物を、式Ｉの別の化合物に変換し、前記方法により得ることのできる異性体の混合物を分離すること、ならびに、単離された所望の異性体および／または本方法により得ることのできる式Ｉの遊離化合物を塩に変換することまたは本方法により得ることのできる式Ｉの化合物の塩を式Ｉの遊離化合物もしくは別の塩に変換することを特徴とする方法である。
【００６９】
化合物Ｉの塩に関して上に述べたことは、上記および下記の出発材料の塩にも同様に適用される。
【００７０】
反応相手は、そのまま、すなわち溶媒または希釈剤を添加することなく、例えば溶解状態で互いに反応させることができる。しかしながら、ほとんどの場合、不活性溶媒もしくは希釈剤またはこれらの混合物を添加するのが有利である。このような溶媒または希釈剤の例は、芳香族、脂肪族および脂環式炭化水素およびハロゲン化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエテンまたはテトラクロロエテンなど；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンなど；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドなど；ニトリル、例えばアセトニトリルまたはプロピオニトリルなど；およびスルホキシド、例えばジメチルスルホキシドなどである。好ましい溶媒は、スルホキシド、特にジメチルスルホキシドである。
【００７１】
この反応を促進するのに適した塩基は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、水素化物、アミド、アルカノラート、酢酸塩、炭酸塩、ジアルキルアミドまたはアルキルシリルアミド；アルキルアミン、アルキレンジアミン、場合によりＮ−アルキル化され、場合により不飽和である、シクロアルキルアミン、塩基性複素環、水酸化アンモニウムならびに炭素環式アミンである。例として挙げることのできるものは、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメタノラート、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔ−ブタノラート、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）−アミド、水素化カルシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、キヌクリジン、Ｎ−メチルモルホリン、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、ならびに１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５−エン（ＤＢＵ）である。好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水素化物、特に金属水素化物、特にＨｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ工程では水素化リチウム、エステルの鹸化では水酸化ナトリウムである。
【００７２】
この反応は、有利に約０℃から約１００℃、好ましくは約１０℃から約８０℃の温度範囲で行われる。
【００７３】
好ましい一工程では、式ＩＶの化合物を、ジメチルスルホキシド中、３０℃から６０℃の温度で、水素化リチウムの存在下、式ＩＸの化合物と反応させる。
【００７４】
本発明のさらなる目的は、それぞれ遊離形態または塩形態で、式ＶＩの化合物を調製する方法であり、この方法は、例えば下式の化合物（この化合物は、知られている、または、知られている対応する化合物と同じようにして製造することができる。）
【００７５】
【化２９】
2009527518.tif 000017
（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＡは、式Ｉのとおり定義される。）を、ＰＯＣｌ３と反応させて式ＶＩの中間体化合物を得て（式中、ＱはＣｌである）、これを続いて、場合により塩基性触媒の存在下、ＨＯＲ３またはＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式Ｉのとおり定義される。）（この化合物は、知られている、または、知られている対応する化合物と同じようにして製造することができる。）と反応させることを特徴とする。
【００７６】
反応相手は、そのまま、すなわち溶媒または希釈剤を添加することなく、例えば溶解状態で互いに反応させることができる。しかしながら、ほとんどの場合、不活性溶媒もしくは希釈剤、またはこれらの混合物を添加するのが有利である。このような溶媒または希釈剤の例は、芳香族、脂肪族および脂環式炭化水素およびハロゲン化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエテンまたはテトラクロロエテンなど；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンなど；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドなど；ニトリル、例えばアセトニトリルまたはプロピオニトリルなど；およびスルホキシド、例えばジメチルスルホキシドなどである。好ましい溶媒は、芳香族、脂肪族、および脂環式炭化水素、特にトルエンである。
【００７７】
この反応は、有利に約−２０℃から約１００℃、好ましくは約−１０℃から約３０℃の温度範囲で行われる。
【００７８】
好ましい一工程において、式Ｖの化合物を、トルエン中、−１０℃から３０℃の温度で、ＰＯＣｌ３と反応させ、続いてＮａＯＲ３またはＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）と反応させる。
【００７９】
本発明のさらなる目的は、式Ｖの化合物を調製する方法であり、この方法は、例えば下式の化合物（この化合物は、知られている、または、知られている対応する化合物と同じようにして製造することができる。）
【００８０】
【化３０】
2009527518.tif 000018
（式中、Ｒ５は、式Ｉに関して示したとおりに定義される。）を、場合により塩基性触媒の存在下、下式の化合物（この化合物は、知られている、または、知られている対応する化合物と同じようにして製造することができる。）
【００８１】
【化３１】
2009527518.tif 000019
（式中、Ｒ６およびＡは、式Ｉに関して示したとおりに定義される。）と反応させることを特徴とする。
【００８２】
反応相手は、そのまま、すなわち溶媒または希釈剤を添加することなく、例えば溶解状態で互いに反応させることができる。しかしながら、ほとんどの場合、不活性溶媒もしくは希釈剤またはこれらの混合物を添加するのが有利である。このような溶媒または希釈剤の例は、芳香族、脂肪族および脂環式炭化水素およびハロゲン化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエテンまたはテトラクロロエテンなど；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンなど；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドなど；ニトリル、例えばアセトニトリルまたはプロピオニトリルなど；およびスルホキシド、例えばジメチルスルホキシドなどである。好ましい溶媒は、エーテル、特にテトラヒドロフランまたはジオキサンである。
【００８３】
この反応を促進するのに適した塩基は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、水素化物、アミド、アルカノラート、酢酸塩、炭酸塩、ジアルキルアミドまたはアルキルシリルアミドである。例として挙げることのできるものは、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメタノラート、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔ−ブタノラート、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）−アミドまたは水素化カルシウムである。好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水素化物、およびジアルキルアミド、特に金属ジアルキルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドである。
【００８４】
この反応は、有利に約−１００℃から約４０℃、好ましくは約−７０℃から約３０℃の温度範囲で行われる。
【００８５】
好ましい一工程において、式ＩＩＩの化合物を、テトラヒドロフラン中、−６５℃から２０℃の温度で、水素化リチウムの存在下、式ＩＶの化合物と反応させる。
【００８６】
獣医学分野において、本発明による式Ｉの化合物は、単独または他の殺生物剤と組み合わせて用いることができる。２つ以上の異なる問題を１つの処置で解決するのが有利であり得る。従って、例えば活性スペクトルを拡大するために、式Ｉの化合物を殺虫剤（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ）と組み合わせることができる。活性の範囲を内部寄生性生物に拡大しようとする場合（例えば駆虫剤）、式Ｉの化合物は、内部寄生特性を有する物質と適切に組み合わせられる。当然ながら、式Ｉの化合物は、抗菌組成物と組み合わせて用いることもできる。殺虫剤の組み合わせ相手は、成虫駆除剤、すなわち特に標的寄生生物の成虫段階に対して有効である化合物、またはその代わりに寄生生物の幼虫段階を攻撃する成長調節剤であることができる。一部の組み合わせはさらに相乗効果をもたらし、例えば活性成分の総量または望ましくない副作用を低減することができ、これは環境および健康の観点から望ましい。組み合わせ相手の好ましい群および特に好ましい組み合わせ相手を以下に挙げるが、組み合わせは式Ｉの化合物に加えて、これらの１種以上の相手を含有することができる。
【００８７】
混合物における適切な相手には、以下に示し、長年にわたって当業者に知られている殺生物剤、例えば多様な活性機構を有する殺虫剤および殺ダニ剤であることができ、例えばキチン合成阻害剤、成長調節剤；幼若ホルモンとして作用する活性成分；殺成虫剤として作用する活性成分；スペクトルの広い殺虫剤、スペクトルの広い殺ダニ剤、および殺線虫剤；さらによく知られている駆虫剤、ならびに忌避剤または分離剤（ｄｅｔａｃｈｅｒ）を含む昆虫および／またはダニ防止物質である。
【００８８】
適切な殺虫剤および殺ダニ剤の非限定的な例は以下のとおりである。
【００８９】
【表１】
2009527518.tif 000020
2009527518.tif 000021
2009527518.tif 000022
【００９０】
適切な駆虫剤（ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｈｉｃ）（駆虫剤（ｄｅｗｏｒｍｅｒ））の非限定的な例を以下に挙げるが、これらの代表例のいくつかは駆虫活性に加えて、殺虫活性および殺ダニ活性を有し、すでに上に挙げられている可能性がある。
（Ａ１）プラジカンテル＝２−シクロヘキシルカルボニル−４−オキソ−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−α］イソキノリン
（Ａ２）クロサンテル＝３，５−ジヨード−Ｎ−［５−クロロ−２−メチル−４−（ａ−シアノ−４−クロロベンジル）フェニル］−サリチルアミド
（Ａ３）トリクラベンダゾール＝５−クロロ−６−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルチオ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（Ａ４）レバミゾール＝Ｌ−（−）−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾ［２，１ｂ］チアゾール
（Ａ５）メベンダゾール＝（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチルエステル
（Ａ６）オムファロチン＝ＷＯ９７／２０８５７に記載の真菌オムファロツス・オレアリウス（Ｏｍｐｈａｌｏｔｕｓ  ｏｌｅａｒｉｕｓ）の大環状発酵産物
（Ａ７）アバメクチン＝アベルメクチンＢ１
（Ａ８）イベルメクチン＝２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
（Ａ９）モキシデクチン＝５−Ｏ−デメチル−２８−デオキシ−２５−（１，３−ジメチル−１−ブテニル）−６，２８−エポキシ−２３−（メトキシイミノ）−ミルベマイシンＢ
（Ａ１０）ドラメクチン＝２５−シクロヘキシル−５−Ｏ−デメチル−２５−デ（１−メチルプロピル）−アベルメクチンＡ１ａ
（Ａ１１）ミルベメクチン＝ミルベマイシンＡ３とミルベマイシンＡ４の混合物
（Ａ１２）ミルベマイシンオキシム＝ミルベマイシンの５−オキシム。
【００９１】
適切な忌避剤および分離剤の非限定的な例は以下のとおりである。
（Ｒ１）ＤＥＥＴ  （Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド）
（Ｒ２）ＫＢＲ  ３０２３  Ｎ−ブチル−２−オキシカルボニル−（２−ヒドロキシ）−ピペリジン
（Ｒ３）シミアゾール＝Ｎ，−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１，３−チアゾール−２−イリデン−２，４−キシリデン。
【００９２】
混合物における前記相手は、この分野の専門家に最もよく知られているものである。そのほとんどは「ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ」の様々な版に記載されており、その他のものは「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｒａｈｗａｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｙ、ＵＳＡ」の様々な版、または特許文献に記載されている。従って、以下のリストは例として見出すことのできる少数に限定している。
（Ｉ）２−メチル−２−（メチルチオ）プロピオンアルデヒド−Ｏ−メチルカルバモイルオキシム（アルジカルブ）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、２６頁」、
（ＩＩ）Ｓ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソベンゾ［ｄ］−［１，２，３］−トリアジン−３−イルメチル）Ｏ，Ｏ−ジメチル−ホスホロジチオアート（アジンホス−メチル）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、６７頁」、
（ＩＩＩ）エチル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−７−イルオキシカルボニル−（メチル）アミノチオ］−Ｎ−イソプロピル−β−アラニナート（ベンフラカルブ）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、９６頁」、
（ＩＶ）２−メチルビフェニル−３−イルメチル−（Ｚ）−（１ＲＳ）−シス−３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラート（ビフェントリン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１１８頁」、
（Ｖ）２−ｔ−ブチルイミノ−３−イソプロピル−５−フェニル−１，３，５−チアジアジアン−４−オン（ブプロフェジン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１５７頁」、
（ＶＩ）２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−７−イル−メチルカルバマート（カルボフラン）、Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１８６頁」、
（ＶＩＩ）２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−７−イル−（ジブチルアミノチオ）メチルカルバマート（カルボスルファン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１８８頁」、
（ＶＩＩＩ）Ｓ，Ｓ’−（２−ジメチルアミノトリメチレン）−ビス（チオカルバマート）（カルタプ）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９３頁」、
（ＩＸ）１−［３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−尿素（クロルフルアズロン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、２１３頁」、
（Ｘ）Ｏ，Ｏ−ジエチル−Ｏ−３，５，６−トリクロロ−２−ピリジル−ホスホロチオアート（クロルピリホス）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、２３５頁；
（ＸＩ）（ＲＳ）−α−シアノ−４−フルオロ−３−フェノキシベンジル−（１ＲＳ，３ＲＳ；１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジ−メチルシクロプロパンカルボキシラート（シフルトリン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、２９３頁」、
（ＸＩＩ）（Ｓ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル−（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラートと（Ｒ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル−（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラートの混合物（ラムダ−シハロトリン）「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、３００頁」、
（ＸＩＩＩ）（Ｓ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラートおよび（Ｒ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル−（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラートからなるラセミ化合物（アルファ−シペルメトリン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、３０８頁」、
（ＸＩＶ）（Ｓ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル（１ＲＳ，３ＲＳ，１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラートの立体異性体の混合物（ゼータ−シペルメトリン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、３１４頁」、
（ＸＶ）（Ｓ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２，２−ジブロモビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラート（デルタメトリン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、３４４頁」、
（ＸＶＩ）（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素（ジフルベンズロン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、３９５頁」、
（ＸＶＩＩ）（１，４，５，６，７，７−ヘキサクロロ−８，９，１０−トリノルボルン−５−エン−２，３−イレンビスメチレン）−スルフィット（エンドスルファン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、４５９頁」、
（ＸＶＩＩＩ）α−エチルチオ−ｏ−トリル−メチルカルバマート（エチオフェンカルブ）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、４７９頁」、
（ＸＩＸ）Ｏ，Ｏ−ジメチル−Ｏ−４−ニトロ−ｍ−トリル−ホスホロチオアート（フェニトロチオン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、５１４頁」、
（ＸＸ）２−ｓ−ブチルフェニル−メチルカルバマート（フェノブカルブ）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、５１６頁；
（ＸＸＩ）（ＲＳ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル−（ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブチラート（フェンバレラート）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、５３９頁」、
（ＸＸＩＩ）Ｓ−［ホルミル（メチル）カルバモイルメチル］−Ｏ，Ｏ−ジメチル−ホスホロジチオアート（ホルモチオン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、６２５頁」、
（ＸＸＩＩＩ）４−メチルチオ−３，５−キシリル−メチルカルバマート（メチオカルブ）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、８１３頁；
（ＸＸＩＶ）７−クロロビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２，６−ジエン−６−イル−ジメチルホスファート（ヘプテノホス）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、６７０頁」、
（ＸＸＶ）１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−ニトロイミダゾリジン−２−イリデンアミン（イミダクロプリド）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、７０６頁」、
（ＸＸＶＩ）２−イソプロピルフェニル−メチルカルバマート（イソプロカルブ）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、７２９頁」、
（ＸＸＶＩＩ）Ｏ，Ｓ−ジメチル−ホスホルアミドチオアート（メタミドホス）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、８０８頁」、
（ＸＸＶＩＩＩ）Ｓ−メチル−Ｎ−（メチルカルバモイルオキシ）チオアセトイミダート（メトミル）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、８１５頁」、
（ＸＸＩＸ）メチル−３−（ジメトキシホスフィノイルオキシ）ブタ−２−エノアート（メビンホス）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、８４４頁」、
（ＸＸＸ）Ｏ，Ｏ−ジエチル−Ｏ−４−ニトロフェニル−ホスホロチオアート（パラチオン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、９２６頁」、
（ＸＸＸＩ）Ｏ，Ｏ−ジメチル−Ｏ−４−ニトロフェニル−ホスホロチオアート（パラチオン−メチル）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、９２８頁」、
（ＸＸＸＩＩ）Ｓ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３−イルメチル−Ｏ，Ｏ−ジエチル−ホスホロジチオアート（ホサロン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、９６３頁」、
（ＸＸＸＩＩＩ）２−ジメチルアミノ−５，６−ジメチルピリミジン−４−イル−ジメチルカルバマート（ピリミカルブ）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、９８５頁；
（ＸＸＸＩＶ）２−イソプロポキシフェニル−メチルカルバマート（プロポクスル）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１０３６頁」、
（ＸＸＸＶ）１−（３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素（テフルベンズロン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１１５８頁」、
（ＸＸＸＶＩ）Ｓ−ｔ−ブチルチオメチル−Ｏ，Ｏ−ジメチル−ホスホロジチオアート（テルブホス）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１１６５頁」、
（ＸＸＸＶＩＩ）エチル−（３−ｔ−ブチル−１−ジメチルカルバモイル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル−チオ）−アセタート（トリアザメート）、Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１２２４頁」、
（ＸＸＸＶＩＩＩ）アバメクチン、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、３頁」、
（ＸＸＸＩＸ）２−ｓ−ブチルフェニル−メチルカルバマート（フェノブカルブ）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、５１６頁」、
（ＸＬ）Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ’−（４−エチルベンゾイル）−３，５−ジメチルベンゾヒドラジド（テブフェノジド）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１１４７頁」、
（ＸＬＩ）（±）−５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）−４−トリフルオロメチル−スルフィニルピラゾール−３−カルボニトリル（フィプロニル）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、５４５頁」、
（ＸＬＩＩ）（ＲＳ）−α−シアノ−４−フルオロ−３−フェノキシベンジル（１ＲＳ，３ＲＳ；１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラート（β−シフルトリン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、２９５頁」、
（ＸＬＩＩＩ）（４−エトキシフェニル）−［３−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）プロピル］（ジメチル）シラン（シラフルオフェン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１１０５頁」、
（ＸＬＩＶ）ｔ−ブチル（Ｅ）−α−（１，３−ジメチル−５−フェノキシピラゾール−４−イル−メチレンアミノ−オキシ）−ｐ−トルアート（フェンピロキシメート）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、５３０頁」、
（ＸＬＶ）２−ｔ−ブチル−５−（４−ｔ−ブチルベンジルチオ）−４−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ピリダベン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１１６１頁」、
（ＸＬＶＩ）４−［［４−（１，１−ジメチルフェニル）フェニル］エトキシ］−キナゾリン（フェナザキン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、５０７頁」、
（ＸＬＶＩＩ）４−フェノキシフェニル−（ＲＳ）−２−（ピリジルオキシ）プロピル−エーテル（ピリプロキシフェン）、Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１０７３頁」、
（ＸＬＶＩＩＩ）５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（２−エトキシエチル）−２，３−ジメチルフェノキシ］エチル｝−６−エチルピリミジン−４−アミン（ピリミジフェン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１０７０頁」、
（ＸＬＩＸ）（Ｅ）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−エチル−Ｎ’−メチル−２−ニトロビニリデンジアミン（ニテンピラム）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、８８０頁」、
（Ｌ）（Ｅ）−Ｎ１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ２−シアノ−Ｎ１−メチルアセトアミジン（ＮＩ−２５、アセタミプリド）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、９頁」、
（ＬＩ）アベルメクチンＢ１、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、３頁」、
（ＬＩＩ）植物由来の昆虫活性抽出物、特に（２Ｒ，６ａＳ，１２ａＳ）−１，２，６，６ａ，１２，１２ａ−へキシヒドロ−２−イソプロペニル−８，９−ジメトキシ−クロメノ［３，４−ｂ］フロ［２，３−ｈ］クロメン−６−オン（ロテノン）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１０９７頁」、およびアザディラクタ・インディカ（Ａｚａｄｉｒａｃｈｔａ  ｉｎｄｉｃａ）抽出物、特にアザディラクチン、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、５９頁」、ならびに
（ＬＩＩＩ）昆虫活性線虫を含有する調剤、好ましくはヘテロラブディティス・バクテリオフォラ（Ｈｅｔｅｒｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈｏｒａ）およびヘテロラブディティス・メギディス（Ｈｅｔｅｒｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｍｅｇｉｄｉｓ）を含有する調剤、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、６７１頁」、スタイナーネマ・フェルチアエ（Ｓｔｅｉｎｅｒｎｅｍａ  ｆｅｌｔｉａｅ）を含有する調剤、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１１１５頁」、ならびにスタイナーネマ・スカプテリスキ（Ｓｔｅｉｎｅｒｎｅｍａ  ｓｃａｐｔｅｒｉｓｃｉ）を含有する調剤、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１１１６頁」、
（ＬＩＶ）バチルス・サブティリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）から得られる調剤、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、７２頁」、またはバチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）の株から得ることのできる調剤（ＧＣ９１またはＮＣＴＣ１１８２１から単離された化合物を除く）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、７３頁」、
（ＬＶ）昆虫活性真菌を含有する調剤、好ましくはバーティシリウム・レカニ（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｌｅｃａｎｉｉ）を含有する調剤、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１２６６頁」、ボーベリア・ブログニアルティ（Ｂｅａｕｖｅｒｉａ  ｂｒｏｇｎｉａｒｔｉｉ）を含有する調剤、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、８５頁」、およびボーベリア・バシアナ（Ｂｅａｕｖｅｒｉａ  ｂａｓｓｉａｎａ）を含有する調剤、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、８３頁」、
（ＬＶＩ）昆虫活性ウイルスを含有する調剤、好ましくはネオジプリドン・セルティファー（Ｎｅｏｄｉｐｒｉｄｏｎ  Ｓｅｒｔｉｆｅｒ）ＮＰＶを含有する調剤、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１３４２頁」、マメストラ・ブラシカエ（Ｍａｍｅｓｔｒａ  ｂｒａｓｓｉｃａｅ）ＮＰＶを含有する調剤、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、７５９頁」、およびシディア・ポモネラ・グラヌロシス（Ｃｙｄｉａ  ｐｏｍｏｎｅｌｌａ  ｇｒａｎｕｌｏｓｉｓ）ウイルスを含有する調剤、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、２９１頁」、
（ＣＬＸＸＸＩ）７−クロロ−２，３，４ａ，５−テトラヒドロ−２−［メトキシカルボニル（４−トリフルオロメトキシフェニル）カルバモイル］インドール［１，２ｅ］オキサゾリン−４ａ−カルボキシラート（ＤＰＸ−ＭＰ０６２、インドキシカルブ（Ｉｎｄｏｘｙｃａｒｂ））、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、４５３頁」、
（ＣＬＸＸＸＩＩ）Ｎ’−ｔ−ブチル−Ｎ’−（３，５−ジメチルベンゾイル）−３−メトキシ−２−メチルベンゾヒドラジド（ＲＨ−２４８５、メトキシフェノジド）、「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、第１１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１０９４頁」、ならびに
（ＣＬＸＸＸＩＩＩ）（Ｎ’−［４−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−ヒドラジンカルボン酸イソプロピルエステル（Ｄ２３４１）、「Ｂｒｉｇｈｔｏｎ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、１９９６、４８７から４９３頁」、
（ＣＬＸＸＸＩＶ）スピノサドはスピノシンＡとスピノシンＤの混合物である、ＵＳ５３６２６３４、
（Ｒ２）Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、２１２ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｏｒｌａｎｄｏ、ＦＬ、Ａｕｇｕｓｔ  ２５−２９（１９９６）、ＡＧＲＯ−０２０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ刊、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．ＣＯＮＥＮ」、６３ＢＦＡＦ。
【００９３】
上記の詳細の結果から、本発明のさらなる本質的な態様は、その獣医用組成物が、式Ｉの化合物に加えて同一でありまたは異なる活性範囲を有する少なくとも１種のさらなる活性成分および少なくとも１種の生理的に許容される担体を含有することを特徴とする、温血非ヒト動物において炎症状態を治療すると同時に経済的に重要な寄生生物を制御するための組み合わせ調剤に関する。本発明は２成分の組み合わせに限定されない。
【００９４】
本発明の他の重要な目的は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくは塩ならびに生理的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。この医薬組成物は、ヒトおよび動物において急性および慢性炎症を治療するのに非常に適しており、上で論じた骨関連疾患に関して非常に肯定的な治癒効果を示す。
【００９５】
好ましい一実施形態において、前記医薬組成物は、予防的または好ましくは治癒的治療として、ヒトまたは動物に全身経路によって、例えば非経口、または好ましくは経口によって投与される。
【００９６】
本発明のさらなる目的は、非ヒト動物において結合組織を防御、治療および修復するための治療組成物ならびにヒトまたは動物患者において結合組織を治療する方法を提供することである。
【００９７】
本発明の重要な部分は、摂取されたとき、次に限定されるものではないが、関節リウマチ、変形性関節症、股関節異形成、若年性関節リウマチ、軟部組織リウマチ、痛風、腰痛、苦痛（ａｆｆｌｉｃｔｉｏｎ）、捻挫、頭痛、背痛ならびに運動および労作後の全身の筋肉痛などの炎症性疾患の疼痛および不快感を治療するのに有効である経口投与用の医薬組成物である。
【００９８】
本発明のさらに他の目的は、リウマチおよび関節痛を含む慢性炎症性疾患を罹患しているヒトおよび動物の全身の健康、生活の質および快適な暮らしを改善する、経口で投与される組成物を提供することである。
【００９９】
本発明のさらに他の目的は、ヒトおよび動物において疼痛、炎症および腫脹を対症治療するための、合成非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の用量を低減するまたはそれと置き換えるために用いることのできる、安全で有効な組成物を提供することである。
【０１００】
本発明のさらなる目的は、胃毒性、腸不耐性および腎障害のリスクのためにもはやＮＳＡＩＤが望ましくない個体において、疼痛、炎症および腫脹を治療するための安全で有効な組成物を提供することである。
【０１０１】
本発明のさらなる目的は、そこから活性成分が抽出されて濃縮物が調製され、所望の生理的特性を有する最小量のある種の指示化学物質を含有するように標準化された最終組成物をもたらす、それぞれ厳密および正確に同定、分析および記録された生物、植物成分を用いて製剤化される組成物を提供することである。
【０１０２】
本発明の好ましい実施形態は以下のとおりである。
有効量の式Ｉの化合物、ならびに生理的に許容される担体を含む医薬組成物。
さらにホワイトウイロー（Ｗｈｉｔｅ  Ｗｉｌｌｏｗ）樹皮、グリーンリップドマッセル（Ｇｒｅｅｎ−ｌｉｐｐｅｄ  Ｍｕｓｓｅｌ）、ボスウェル酸（Ｂｏｓｗｅｌｌｉｃ  Ａｃｉｄ）、グルコサミンおよび／またはコンドロイチン硫酸の標準化抽出物を有効量含む医薬組成物。
より好ましくは、式Ｉの化合物の日用量約０．１から約５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１から約５００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは２から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは約２から約２５ｍｇ／ｋｇ／日を含む投与形態である。
有利には、前記医薬組成物は、獣医用組成物である。
本発明の好ましい一実施形態は、日用量約１０から約５００ｍｇ／ｋｇのウイロー樹皮、約１０から約５００ｍｇ／ｋｇのマッセル抽出物および約２から約１００ｍｇ／ｋｇのボスウェル酸を含む医薬組成物である。
さらに好ましくは、このような医薬組成物は、さらに１から４００ｍｇ／ｋｇのグルコサミンおよび／または１から５００ｍｇ／ｋｇのコンドロイチン硫酸の日用量を含む。
【０１０３】
好ましい一実施形態は、非ヒト動物において変形性関節症を予防、集団感染防御（ｍｅｔａｐｈｙｌａｘｉｓ）または治療するおよび／または身体部位の炎症および急性炎症に伴う疼痛を軽減する方法からなる。この方法は、上に示した組成物を投与することを含む。
好ましい他の実施形態は、ヒトまたは動物において変形性関節症を予防、集団感染防御または治療するための方法における１種の前記獣医用組成物の使用からなる。
好ましくはさらに、ヒトまたは動物において、変形性関節症を好ましくは予防、集団感染防御または治療するため、特に身体部位の炎症および急性炎症に伴う疼痛を軽減するためおよび／または損傷または関節炎状態もしくは他の疾患状態による、身体部位、特に関節の炎症、および急性炎症に伴う疼痛を軽減するための、医薬組成物の製造における式Ｉの化合物の使用である。
さらなる好ましい実施形態は、変形性関節症を予防、集団感染防御または治療するための上記のような医薬組成物である。
【０１０４】
好ましくはさらに、ヒトまたは動物において変形性関節症を予防、集団感染防御および治療する方法であり、前記ヒトまたは動物に対する上に定義された組成物を含む方法である。
【０１０５】
好ましい治療は、記載した１種の式Ｉの化合物を単独または他の有益な成分と組み合わせて、好ましくは医薬組成物の形態で、経口投与することである。
【０１０６】
当然ながら、本発明の活性成分は、ビタミン、例えばＢ群、またはマンガン塩などのさらなる有益な物質と組み合わせることができる。
【０１０７】
本発明の他の好ましい実施形態において、経口治療用の投与形態は、動物経口摂取用の１種以上のカプセル剤または錠剤からなることができる。本明細書で上に示した用量範囲は、１日体重１ｋｇ当たりを意図する。この用量を、すべての成分が存在する単回日用量形態で投与することができる。あるいは、本発明の栄養補助組成物は、１日当たり１回より多く、好ましくは２回投与することもできる。１日の投与回数は、非ヒト動物レシピエントの必要性に応じて決まる。異なる結合組織障害および損傷は、異なる量の本発明の組成物を必要とし得る。この点に関して、非ヒト動物の特定の必要性に応じて、複数の用量を投与することができる。
【０１０８】
本発明のこれらの医薬組成物は、通常の方法で製造することができる。例えば、上記の成分を活性成分として、通常の製剤化技法に従って、少なくとも１種の適切な担体と緊密な混合物に組み合わせる。この担体は生理的に許容される担体でなければならず、投与に望ましい調剤の形態に応じて、多様な形態をとることができる。
【０１０９】
経口投与形態での獣医用組成物の調製において、任意の通常の獣医用媒質を用いることができる。経口液体調剤（例えば、懸濁剤、エリキシル剤、飼料添加剤および液剤）の場合、例えば水、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含有する媒質を用いることができる。固体油（例えば、粉剤、カプセル剤、丸剤、カプレット、錠剤、マイクロカプセル顆粒剤、微小錠剤、被覆顆粒剤およびロゼンジ）を調製するために、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの生理的に許容される担体を用いることができる。カプセル剤または錠剤は、好ましい経口投与形態である。制御放出形態も用いることができる。投与が容易であるため、ロゼンジ、錠剤、丸剤、カプレットおよびカプセル剤が、最も有利な経口投与単位形態であり、この場合明らかに固体獣医用担体が用いられる。所望であれば、錠剤は、標準的な技法によって糖被覆または腸溶性被覆してもよい。好ましい投与形態は、活性成分が味遮蔽形態で混和されている口当たりのよいマトリクスからなる非常に口当たりのよい錠剤からなる。本発明の組成物は、１つ以上のこれらの経口投与形態の形態であることができ、すなわち単一の投与が複数の形態であってもよい。
【０１１０】
ヒトまたは動物、例えば飼育動物、家畜およびペットなどに投与される組成物の製剤の場合、経口生薬（ｇａｌｅｎｉｃ）形態に関して医療および獣医現場で知られている補助剤および担体を用いることができる。
【０１１１】
生理的に許容される適切な担体は、特に充填剤、例えば、糖類（例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調剤および／またはリン酸カルシウム（例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム）などであり、より広い意味ではさらに、例えばトウモロコシ、コムギ、コメまたはジャガイモデンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースなどの結合剤であり、および／または、所望であれば、上述のデンプン、より広い意味ではさらにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはこれの塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤である。賦形剤は、特に流動調節剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはこれの塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどであり、および／または、ポリエチレングリコールである。錠剤芯に、特に濃縮糖溶液（アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンを含んでいてもよい。）または適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物中の被覆溶液を用いて、または、腸溶性被覆の調製の場合には、フタル酸アセチルセルロースもしくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの適切なセルロース調剤の溶液を用いて、適切な被覆、適切な場合には腸溶性被覆を提供することができる。例えば識別のために、または活性成分の異なる用量を示すために、染料、香味剤または顔料を、錠剤または錠剤被覆に添加することができる。
【０１１２】
経口で投与可能な他の組成物には、ゼラチンからなる硬カプセルならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールなどからなる軟密封カプセルが含まれる。硬カプセルは、例えばラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの流動促進剤とならびに適切な場合には安定剤と混合された顆粒の形態で活性成分を含有することができる。軟カプセルの場合、活性成分は、好ましくは脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁され、同様に安定剤を加えることができる。他の形態のなかで、容易に咀嚼し、さらに全体を嚥下することのできるカプセル剤が好ましい。
【０１１３】
本発明の組成物は、例えば通常の混合、顆粒化、被覆、溶解または凍結乾燥法によって、知られている方法で調製できる。経口投与用の医薬組成物は、例えば活性成分を固体担体と合わせ、適切な場合には得られた混合物を顆粒化し、所望であり必要であれば混合物しまたは顆粒を処理して、適切な賦形剤を加えた後に錠剤または錠剤芯を形成することによって得られる。
【０１１４】
ウイロー樹皮、マッセル抽出物、およびボスウェル酸のような天然の追加活性成分は、標準化固体形態で、好ましくは製剤化の分野で通常用いられる（少なくとも）１種の補助剤、例えば増量剤、例えば溶媒もしくは固体担体、または表面活性化合物（界面活性剤）などと共に、これらの組成物に用いられる。ヒトならびに飼育動物、家畜およびペットなどの動物における使用では、当然ながら生理的に許容される補助剤のみが用いられる。
【０１１５】
当然ながら、本発明の式Ｉの化合物は、ビタミン、例えばＢ群、またはマンガン塩などのさらなる有益な物質と組み合わせることができる。
【０１１６】
あるいは、特に大型動物における使用では、本発明の医薬組成物は、例えばスクープ量（ｓｃｏｏｐｓ）で投与してもよい。これらの調剤は、通常の方法で製造することができる。例えば、本発明の医薬組成物を調製するために、式Ｉの１種以上の化合物を、通常の調合技法に従って、適切な担体との緊密な混合物にする。この担体は、例えば経口、舌下、鼻腔、咽喉、直腸、経皮または非経口のような投与に望ましい投与に調剤の形態に応じて、多様な形態をとることができる。
【０１１７】
経口投与形態での組成物の調製において、任意の通常の医薬媒質を用いることができる。経口液体調剤（例えば、懸濁剤、エリキシル剤、飼料添加剤および液剤）の場合、例えば水、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含有する媒質を用いることができる。固体油（例えば、粉剤、カプセル剤、丸剤、カプレット、錠剤、マイクロカプセル顆粒剤、微小錠剤、被覆顆粒剤およびロゼンジ）を調製するために、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。カプセル剤または錠剤は、好ましい経口投与形態である。制御放出形態も用いることができる。投与が容易であるため、ロゼンジ、錠剤、丸剤、カプレットおよびカプセル剤が、最も有利な経口投与単位形態であり、この場合明らかに固体医薬担体が用いられる。所望であれば、錠剤は、標準的な技法によって糖被覆または腸溶性被覆してもよい。本発明の組成物は、１つ以上のこれらの経口投与形態であることができ、すなわち単一の投与が複数の形態であってよい。
【０１１８】
非経口製品の場合、担体は通常滅菌水を含むが、例えば溶解を促進するためにまたは保存のために、他の成分を含むことができる。注射用懸濁液も調製することができ、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。
【０１１９】
ヒト、飼育動物、家畜およびペットに投与される組成物の製剤の場合、経口、非経口およびインプラント形態に関して医療および獣医現場で知られている補助剤を用いることができる。
【０１２０】
適切な担体は、特に充填剤、例えば、糖類（例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調剤および／またはリン酸カルシウム（例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムなど）であり、より広い意味ではさらに、例えばトウモロコシ、コムギ、コメ、またはジャガイモデンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースなどの結合剤であり、および／または、所望であれば、崩壊剤、例えば、上述のデンプン、より広い意味ではさらにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどまたはその塩などである。賦形剤は、特に流動調節剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはこれの塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなど、および／またはポリエチレングリコールである。錠剤芯には、特に濃縮糖溶液（アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含んでいてよい。）または適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物中の被覆溶液を用いて、または、腸溶性被覆の調製の場合には、フタル酸アセチルセルロースもしくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの適切なセルロース調剤の溶液を用いて、適切な被覆、適切な場合には腸溶性被覆を提供することができる。例えば識別のために、または活性成分の異なる用量を示すために、染料、香味剤または顔料を、錠剤または錠剤被覆剤に添加することができる。
【０１２１】
経口で投与可能な他の医薬組成物には、ゼラチンからなる硬カプセルならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールなどからなる軟密封カプセルが含まれる。硬カプセルは、例えばラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの流動促進剤とならびに適切な場合には安定剤と混合された顆粒の形態で活性成分を含有することができる。軟カプセルの場合、活性成分は、好ましくは脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解されまたは懸濁され、同様に安定剤を加えることができる。他の形態のなかで、容易に咀嚼しさらに全体を嚥下することのできるカプセル剤が好ましい。
【０１２２】
非経口投与に適した製剤は、特に水溶性形態の活性成分、例えば水溶性塩の水溶液、より広い意味ではさらに活性成分の懸濁液、例えば油、例えばゴマ油もしくは合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの適切な親油性溶媒もしくはビヒクルを用いる適切な油性注射用懸濁液または増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランならびに適切な場合には安定剤を含有する水性注射用懸濁液である。
【０１２３】
本発明の医薬組成物（薬物）は、例えば通常の混合、顆粒化、被覆、溶解または凍結乾燥法によって、知られている方法で調製できる。経口投与用の医薬組成物は、例えば活性成分を固体担体と合わせ、適切な場合には得られた混合物を顆粒化し、所望であり必要であれば混合物または顆粒を処理して、適切な賦形剤を加えた後に錠剤または錠剤芯を形成することによって得られる。
【０１２４】
活性成分は、純粋形態にておよび例えば特定の粒径の固体活性成分として、または、好ましくは製剤化の分野で通常用いられる（少なくとも）１種の補助剤、例えば増量剤、例えば溶媒もしくは固体担体または表面活性化合物（界面活性剤）などと共に、これらの組成物に用いられる。ヒト、飼育動物、家畜およびペットにおける使用では、当然ながら生理的に許容される補助剤のみが用いられる。
【０１２５】
ヒトまたは動物用の医薬組成物（薬物）も本発明の最も重要な態様を形成する。
【０１２６】
本発明を論じてきたが、実施例を限定するのではなく例示するためのものである下記の特定の製剤実施例から、本発明はより明確に認識され、よりよく理解される。下記の特定の製剤実施例は、本発明の好ましい実施形態を表す。
【０１２７】
本発明の利点は、本明細書および添付の特許請求の範囲からより充分に明らかとなる、または本発明の実施により知ることができる。
【０１２８】
ヒト、飼育動物、家畜およびペットでの使用における下記の製剤実施例において、「活性成分」という用語は、請求項１に記載される１種以上の活性成分、好ましくは化合物［２，７−ジクロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−（４Ｚ）−イリデン］−酢酸を意味するものとして理解される。
【実施例】
【０１２９】
製剤実施例
【０１３０】
（実施例Ｆ１）
錠剤：式Ｉの化合物を含有する錠剤は以下のとおり調製できる。
組成（錠剤１０００個）
活性成分                            ２５ｇ
ラクトース                          １００．７ｇ
コムギデンプン                      ６．２５ｇ
ポリエチレングリコール６０００      ５．０ｇ
タルク                              ５．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム            １．８ｇ
脱イオン水                          適量
【０１３１】
調製：すべての固形成分を最初に、メッシュサイズ０．６ｍｍのふるいに通す。次いで、活性成分、ラクトース、タルク、半分のデンプンを混合する。残りの半分のデンプンを水４０ｍｌに懸濁し、この懸濁液を水１００ｍｌ中のポリエチレングリコール沸騰溶液に添加する。得られたデンプンペーストを混合物に添加し、次いで適切な場合には水を添加し、これを粒状化する。この粒状物を３５℃で一晩乾燥し、メッシュサイズ１．２ｍｍのふるいに通し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、両面がくぼんでおり、直径６ｍｍを有する錠剤を形成する。
【０１３２】
錠剤：（それぞれが活性成分計０．０１８３ｇを含有する）錠剤は以下のとおり調製される。
組成（錠剤１０，０００個）
活性成分                      １８３．００ｇ
ラクトース                    ２９０．８０ｇ
ジャガイモデンプン            ２７４．７０ｇ
ステアリン酸                  １０．００ｇ
タルク                        ２１７．００ｇ
ステアリン酸マグネシウム      ２．５０ｇ
コロイド状シリカ              ３２．００ｇ
エタノール                    適量
【０１３３】
活性成分、ラクトースおよびジャガイモデンプン２７４．７０ｇの混合物をステアリン酸エタノール溶液で湿潤させ、ふるいを通して粒状化する。乾燥後、残りのジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイド状シリカを添加し、混合物を圧縮して、それぞれ重量０．１ｇの錠剤を形成し、所望であれば、より細かい調整を可能にするために刻みを入れることができる。
【０１３４】
（実施例Ｆ２）
カプセル剤：それぞれが活性成分計０．０２２ｇを含有するカプセル剤は以下のとおり調製できる。
組成（カプセル剤１０００個）
活性成分                  ２２．００ｇ
ラクトース                ２４９．８０ｇ
ゼラチン                  ２．００ｇ
トウモロコシデンプン      １０．００ｇ
タルク                    １５．００ｇ
水                        適量
【０１３５】
活性成分をラクトースと混合し、混合物をゼラチン水溶液で均一に湿潤させ、メッシュサイズ１．２から１．５ｍｍのふるいを通して粒状化する。この粒状物を乾燥トウモロコシデンプンおよびタルクと混合し、３００ｍｇずつを硬ゼラチンカプセル（サイズ１）に充填する。
【０１３６】
（実施例Ｆ３）
プレミックス（飼料添加剤）
活性成分０．１６重量部
第二リン酸カルシウム、アルミナ、アエロジル、炭酸塩または炭酸カルシウム４．８４重量部を、動物飼料９５重量部と均質になるまで混合する、または
活性成分０．４１重量部
アエロジル／炭酸カルシウム（１：１）５．００重量部を、
市販の飼料９４．５９重量部と均質になるまで混合する。
【０１３７】
（実施例Ｆ４）
ボリ（ｂｏｌｉ）
Ｉ  活性成分                ３３．００％
メチルセルロース            ０．８０％
ケイ酸、高度分散            ０から８０％
トウモロコシデンプン        ８．４０％、または
ＩＩ  活性成分              １６．００％
ラクトース、結晶            ２２．５０％
トウモロコシデンプン        １７．００％
微結晶セルロース            １６．５０％
ステアリン酸マグネシウム    １．００％
【０１３８】
メチルセルロースを最初に水に入れて攪拌する。材料が膨張した後、ケイ酸を入れて攪拌し、混合物を均質に懸濁させる。活性成分とトウモロコシデンプンを混合する。水性懸濁液を混合物に混入し、混練してドウにする。得られた塊状物を、１２Ｍのふるいを通して粒状化し、乾燥する。さらなるステップでは、４種すべての補助剤を充分に混合する。最後に、最初の２つの部分ステップで得られた予備混合物を混合し、圧縮してボリを形成する。
【０１３９】
（実施例Ｆ５）
注射剤
Ａ．油性ビヒクル（徐放性）
活性成分  ０．１から１．０ｇ
落花生油  １００ｍｌまでの量、または
活性成分  ０．１から１．０ｇ
ゴマ油  １００ｍｌまでの量
【０１４０】
調製：攪拌し、適切な場合には穏やかに加熱しながら、活性成分を油の一部に溶解し、次いで所望の容量にして、孔径０．２２μｍを有する適切なメンブランフィルターを通して滅菌濾過する。
【０１４１】
以下の調製および適用の実施例は、これらの実施例の個々の態様に限定することなく本発明を説明するものである。
【０１４２】
（実施例Ｆ６）
溶液（飲料水による希釈用）
２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン中１５％活性成分
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中１０％活性成分
ポリエチレングリコール（分子量３００）中１０％活性成分
グリセロール中５％活性成分
【０１４３】
（実施例Ｆ７）
可溶性粉剤
活性成分２５部
ラウリル硫酸ナトリウム１部
コロイド状シリカ３部
尿素７１部
【０１４４】
成分を混合し、混合物を適切なミルで細かく粉砕する。活性成分に対して不活性であり、処置されるヒトまたは動物に許容される他の殺生活性成分もしくは薬剤、または無機塩もしくはビタミンを、記載の組成物に混合できる。
【０１４５】
本発明の基本精神から逸脱することなく、多くの変更を加えることができる。従って、添付の特許請求の範囲内で、本明細書に特に記載した以外に本発明を実行できることを当業者は理解する。
【０１４６】
非ヒト動物用の獣医組成物（薬物）は、本発明の非常に重要な態様を形成する。
【０１４７】
以下の調製実施例は、本発明の調製方法を例示するものであるが、特定の化合物および工程条件に本発明を限定しない。
【０１４８】
調製実施例
【０１４９】
（実施例Ｐ１）
７−クロロ−２−エトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンの調製
【０１５０】
【化３２】
2009527518.tif 000023
【０１５１】
メカニカルスターラー、デジタル温度計、添加漏斗および窒素流入口／流出口を有するコンデンサを備えた４口丸底フラスコに、クロロギ酸エチル（２．２１ｋｇ）およびアセトニトリル（１．９７ｋｇ）を入れる。この透明な溶液を−１０℃に冷却し、ピリジン（２．４２ｋｇ）中の４−クロロアントラニル酸（１ｋｇ）溶液を−１０℃で２時間かけて添加する。その後、攪拌を１時間持続する。温度をゆっくりと１０℃に上昇させ、トルエン（３．４７ｋｇ）を１５℃で効率的に１０分間かけて添加し、続いて脱イオン水（４ｋｇ）を１５℃で５分間かけて添加する。混合物を１５℃で５分間攪拌し、１０分間かけて静置する。底部の水層を捨て、１５℃で効率的に攪拌しながら、脱イオン水（２ｋｇ）を５分間かけて添加する。５分間攪拌した後、混合物を１０分間かけて静置し、底部の水層を捨てる。水２ｋｇで洗浄を２回繰り返す。減圧下（２０から４０ｍｂａｒ）、３５℃でトルエンを留去する。得られた混合物（２Ｌ）に、ヘプタン（３Ｌ）を５分間かけて添加する。混合物を攪拌し、４０分間かけて内部温度を−１０℃に冷ます。混合物をこの温度でさらに１時間攪拌する。その後、固体を濾過により集め、ヘプタン（２×１Ｌ）で洗浄し、真空下（８０から１００ｍｂａｒ）、４５℃で乾燥する。この方法で得られた融点８３−８８℃を有する粗生成物を、そのまま次のステップに用いる。
【０１５２】
（実施例Ｐ２）
７−クロロ−９Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４，１０−ジオンの調製
【０１５３】
【化３３】
2009527518.tif 000024
【０１５４】
メカニカルスターラー、デジタル温度計、添加漏斗および窒素流入口／流出口を有するコンデンサを備えた４口丸底フラスコに、チオフェン−３−カルボン酸（４４８．２ｇ）とテトラヒドロフラン（４．７Ｌ）を入れ、攪拌して溶解する。この溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（２４５ｍＬ）を５分間かけて添加する。次いで、内部温度の０℃に維持しながら、ヘキサン中のブチルリチウム１．６Ｍ溶液（４．８Ｌ）を２．５時間かけて添加する。混合物をさらに１時間攪拌し、その後、−６５℃に冷却する。次いで、テトラヒドロフラン（１．７Ｌ）に溶解した７−クロロ−２−エトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（８３０ｇ）を１時間かけて添加する。混合物を−６５℃で１時間攪拌し、その後、４０分間かけて０℃に温め、３０分間攪拌する。水（４Ｌ）を１０分間かけて添加し、温度を２０℃に上昇させる。混合物をこの温度で１６時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去する。残留物にエタノール（１１Ｌ）と水酸化リチウム（２９５．５ｇ）を加える。混合物を４５分間かけて６０℃に加熱し、この温度で３時間攪拌し、その後、温度を１０分間かけて７５℃に上昇させ、穏やかな還流下で塩酸（２Ｌ、３７％ｍ／ｍ）を１０分間かけて添加する。混合物を６０から６５℃で１時間攪拌する。その後、懸濁液を室温に冷却し、固体を集め、水（計４．２Ｌ）、エタノール（計５Ｌ）で５回洗浄し、真空下（６０℃、５０ｍｂａｒ）で乾燥して、融点＞２８０℃を有する表題化合物を得る。
【０１５５】
（実施例Ｐ３）
７−クロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−オンの調製
【０１５６】
【化３４】
2009527518.tif 000025
【０１５７】
メカニカルスターラー、デジタル温度計、添加漏斗および窒素流入口／流出口を有するコンデンサを備えた４口丸底フラスコに、７−クロロ−９Ｈ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４，１０−ジオン（５５９．６ｇ）、トルエン（６．８ｋｇ）、およびジメチルホルムアミド（１００．７３ｇ）を入れる。この撹拌懸濁液に、オキシ塩化リン（３５７．２ｇ）を２０から２５℃で５分間かけて添加する。管をトルエン（７７４ｇ）で洗い流し、その後、温度を１時間かけて１０８℃に上昇させ、約５時間攪拌を続ける。その後、混合物を−５℃に冷却し、３０％ナトリウムメチラート溶液（１．４３ｋｇ）を−５℃で３０分間かけて添加する。添加後、混合物を１時間かけて４０℃に温め、溶媒を減圧下、２０から４５℃で蒸留する。残留物に、脱イオン水（６．７ｋｇ）を添加し、混合物を減圧下で７Ｌに濃縮する。次いで、ヘプタン（３．０６ｋｇ）を添加し、温度を１時間かけて７０℃に上昇させ、続いてさらに１０分間攪拌する。その後、懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾過で集め、ヘプタン（２×３８３ｇ）および脱イオン水（２×１．１ｋｇ）で洗浄し、真空下、６５℃で乾燥して、融点＞１９５から１９７℃を有する表題化合物を得る。
【０１５８】
（実施例Ｐ４）
［７−クロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−（４Ｚ）−イリデン］−酢酸の調製
【０１５９】
【化３５】
2009527518.tif 000026
【０１６０】
メカニカルスターラー、デジタル温度計、添加漏斗および窒素流入口／流出口を有するコンデンサを備えた４口丸底フラスコに、水素化リチウム（２５ｇ）とジメチルスルホキシド（３．５５ｋｇ）を入れる。この懸濁液に、トリメチルホスホノアセタート（５７４．１ｇ）を２０℃で３０分間かけて添加する。反応混合物を３０℃で１時間攪拌し、次いで、粉末漏斗を用いて７−クロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−４−オン（７００ｇ）を一度に加え、その後、ジメチルスルホキシド（３０６ｇ）で洗い流す。温度を４０分間かけて６０℃に上昇させ、混合物を５時間攪拌する。反応物を３０分間かけて２５℃に冷却し、脱イオン水（１．０７ｋｇ）中の水酸化ナトリウム（１７１．２ｇ）溶液を３０分間かけて添加する。混合物を３０分間攪拌し、その後、酢酸イソプロピル（４．３Ｌ）と脱イオン水（７ｋｇ）を添加する。２相混合物を２０から２５℃で５分間攪拌し、底部の水層を分離する。この層に酢酸イソプロピル（２．７ｋｇ）を加え、５分間攪拌した後、底部の水層を分離する。この水層に、酢酸イソプロピル（４．９ｋｇ）を加え、続いて２０から３０℃で２０分間かけてリン酸（７１４．５ｋｇ）を添加する（最終ｐＨ３から３．５）。その後、混合物を６０分間かけて６０から６５℃に温め、相を分離する。有機相を脱イオン水（２．０９ｋｇ）で３回洗浄し、２時間かけてゆっくりと−１０℃に冷却し、その後１時間攪拌して、所望でない異性体を部分結晶化させる。この懸濁液を濾過し、母液を最少量に濃縮する。後者を無水エタノール（３．３２Ｌ）で希釈し、再び濃縮して、酢酸イソプロピルを完全に除去する。残留物を再び無水エタノール（３．３２Ｌ）で希釈し、ジシクロヘキシルアミン（３８０ｇ）を約６０℃で２０分間かけて添加する。その後、この透明溶液を２時間かけて１５℃に冷却し、この温度で１時間保ち、最後に濾過する。固体をエタノール（２×２７５ｇ）で洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥して、富化化合物［７−クロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−（４Ｚ）−イリデン］−酢酸ジシクロヘキシルアミン塩を得る。
【０１６１】
後者をメタノール／水１：１（９．６）に懸濁し、リン酸８５％（１０５．１ｇ）を添加する。この懸濁液を６０℃で５から１０分間加熱し、その後、２５℃に冷却し、１時間攪拌する。懸濁液を濾過し、固体をメタノール／水１：１（８２６ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、融点１８６から１８８℃を有する［７−クロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−（４Ｚ）−イリデン］−酢酸を得る。
【０１６２】
（実施例Ｐ５）
［２，７−ジクロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−（４Ｚ）−イリデン］−酢酸の調製
【０１６３】
【化３６】
2009527518.tif 000027
【０１６４】
磁気スターラー、デジタル温度計、添加漏斗および窒素流入口／流出口を有するコンデンサを備えた丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（４６２．９ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４．２Ｌ）を入れる。この溶液を−７８に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．７１Ｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を１時間かけて添加する。添加後、反応混合物を１時間攪拌し、温度を−７０℃に維持しながら、テトラヒドロフラン（１．４Ｌ）に溶解した［７−クロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−（４Ｚ）−イリデン］−酢酸（３５０ｇ）を１時間かけて滴下する。撹拌を−７８℃で１時間持続する。その後、黄色の溶液を、温度を−２５℃に維持しながら４５分間かけて、テトラヒドロフラン（４．２Ｌ）に溶解したヘキサクロロエタン（７７９ｇ）溶液に冷却管を通して移す。その後、黄色の溶液を３０分間かけてゆっくりと０℃に温め、この温度で３０分間保つ。次いで、脱イオン水（２．２６ｋｇ）を５分間かけて添加し、得られるエマルションを真空下で濃縮して、溶媒を除去する。その後、ｔ−ブチルメチルエーテル（５．２５Ｌ）と水（３Ｌ）を加える。強く攪拌した後、有機相を除去し、酢酸イソプロピル（７Ｌ）と交換する。次いで、混合物をリン酸（３３９Ｌ）で酸性にして、ｐＨ値２から３を得る。その後、有機相を分離し、１／１０に濃縮し、メタノール（６．２Ｌ）を添加し、温度を４０分間かけて６５℃に上昇させる。この溶液を容量３．４Ｌに蒸留し、得られる懸濁液を−１５℃に冷却し、１時間攪拌する。結晶性沈殿物を濾過によって集め、冷メタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して（５０℃、２０から５０ｍｍｂａｒ）、融点１９５から１９７℃を有する［２，７−ジクロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−（４Ｚ）−イリデン］−酢酸を得る。
【０１６５】
以下において、Ｍｅはメチルを表し、Ｅｔはエチルを表す。
【０１６６】
【表２】
2009527518.tif 000028
【０１６７】
【表３】
2009527518.tif 000029
【０１６８】
【表４】
2009527518.tif 000030
【０１６９】
【表５】
2009527518.tif 000031
【０１７０】
生物学的実施例
以下において、「化合物Ａ」は、調製実施例Ｐ５による、式の［２，７−ジクロロ−１０−メトキシ−３−チア−９−アザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−（４Ｚ）−イリデン］−酢酸を表す。
【０１７１】
【化３７】
2009527518.tif 000032
【０１７２】
ベンゼン酢酸から誘導されるジクロフェナクは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤のＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）である。この非選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、関節リウマチ、変形性関節症および強直性脊椎炎、さらには種々の非リウマチ炎症状態の治療に用いられる。化学的には、下記の化学構造を示す、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸のナトリウム塩である。
【０１７３】
【化３８】
2009527518.tif 000033
【０１７４】
（実施例Ｂ１）
後膝関節の急性炎症を有するイヌにおける化合物Ａの効果（急性疼痛モデル／フォースプレート研究）
目的：この研究の目的は、動作歩行分析（フォースプレート）により、イヌの後膝関節の尿酸結晶誘発性滑膜炎のモデルを用いて、化合物Ａの単回投与の鎮痛および抗炎症効果を評価することである。
材料および方法：この試験は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｓｔ−Ａｕｂｉｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによって承認されたプロトコルに準じ、さらにスイス動物保護法に従って行う。
動物：年齢２から９歳、体重１３から１５．８ｋｇの計６頭のビーグル犬（雄４および雌２）をこの研究のために集める。イヌは光と温度を制御した檻において２群で飼育する。イヌはそれぞれ１日１回、朝に乾燥ペレット飼料１５０−３００ｇを与えられる。水はニップル給水機から任意に得ることができる。
急性滑膜炎モデル：この研究では、急性であるが可逆性の関節炎を、尿酸一ナトリウム結晶１５ｍｇを含有する食塩水（ＮａＣｌ  ０．９％）懸濁液を関節内（左または右後膝関節）に注射することによって誘発する。
関節内注射：イヌをメデトミジン（４０μｇ／ｋｇ、静脈内）で鎮静させる。右後膝関節の左の毛を刈り、無菌的に滑液包内注射に備える。２０ゲージの針を側面から膝蓋靱帯に挿入し、関節腔に導入する。針が正しい位置にあることを確認するために、少量の滑液を空の２ｍｌの注射器で吸引する。次いで、尿酸一ナトリウム懸濁液約２ｍｌを、前もって配置した針を通して、関節腔内に注射する。その後、アチパメゾール（４０μｇ／ｋｇ、静脈内）を注射して、鎮静を拮抗する。その後、イヌを約３時間檻に戻す。通常、この期間の後、イヌが立位、歩行および速歩時に、注射した肢に体重免荷となるところまで、尿酸一ナトリウム結晶懸濁液の注射によって誘発される跛行が発現する。この時点でイヌの跛行程度が充分でない場合、これらのイヌは試験のこのパートから除外する。
処置：プロトコルに従って、尿酸一ナトリウム結晶懸濁液注射の約３時間後、高度の跛行を発現したイヌにのみ、経口経路によって両方の処置を投与する。パート１では、半分のイヌを化合物Ａ処置群に割り当て、残りのイヌを対照群に割り当てる。パート２では、パート１において化合物Ａで処置されるイヌがプラセボ処置を投与され、逆もまた同様であるように、処置を交差させる。処置は０ｍｇ／ｋｇ（プラセボ）と２ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。化合物Ａは、投与直前に、プラセボ製剤（活性成分を含まないマイクロエマルションビヒクル）に混合する。イヌの体重に基づいた適切な量を、注射器で経口的に与える。その後、すべての注射器をＮａＣｌ０．９％ですすぎ、イヌに適用する。対照のイヌは、同一のプラセボ製剤１０ｍｌを与えられる。
フォースプレート分析：３次元力および衝撃を測定する生体力学プラットホーム（ＯＲ６−６−１０００、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ、Ｍａｓｓ．）を本出願人等の研究に用いる。処置投与の１、２、３、４、および６時間後、フォースプレート上でイヌを速歩させて、罹患した肢の垂直力および衝撃のデータを得る。基準値は跛行誘発前日に得たフォースプレートデータを含み、イヌの能力の１００％として設定する。個体間変動の影響を最小限にするために、我々は基準値に対するパーセンテージとして測定データを算出し表すことにする。フォースプレートおよびコンピュータにインストールしたソフトウェア（Ａｃｑｕｉｒｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ７．２０ｅ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｗｅｌｌｓ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｅａｓｔ  Ｌａｎｓｉｎｇ、Ｍｉｃｈ．）を用いて、垂直ピーク力（ＺｐｋＦ）を測定する。すべてのデータはイヌの体重に正規化する。他の床反力（例えば、垂直衝撃、制動および推進ピーク力）のデータも記録し保存するが、分析はしない。所与の測定時点における注射された肢の５から６回の有効な試験のデータを平均し、事前値に対するパーセンテージとして表す。信頼できる測定を得るのに充分な体重をイヌが注射された肢に負荷できないため、フォースプレート上をイヌが速歩できない場合、イヌの速歩不能を表すスコアゼロを与える。
研究設計：本研究は２つのパートに分かれているが、各パートは同一であり、各パートの間は最短１４日の回復期とする。各パートは、フォースプレート分析試験日からなる。本実験の設計は、すべてのイヌが１度すべての処置（２ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ＋プラセボ）を受け、自身の対照となる利点を有する交差設計である。最短１４日間の回復期は、注射された後膝関節が適切に治癒するのに充分であることが以前の試験で示されている。
結果：計画した１２例の尿酸一ナトリウム結晶の注射のうち（各パート６例）、１１例が予期されたとおりに滑膜炎を誘発し、尿酸一ナトリウム結晶注射の２から３時間後にイヌは高度の跛行を示した。１頭のイヌにおいて１例の注射が中度の跛行を誘発し、このイヌは処置後試験から除外した。すべてのイヌが２４時間以内に完全に跛行から回復した。
【０１７５】
表１は、注射されたイヌの後肢に関する結果を示す。示した結果は各イヌの６回の有効な通過によるＺピーク力（ステップ時のフォースプレート上の肢の最大垂直力）の平均値を表し、事前値に対するパーセントとして示す。事前値は跛行誘発前日に測定する。処置はＴ＝０Ｈに与えられる。フォースプレートの測定は、処置前（事前値）および以下の処置後の時点（＋１、＋２、＋３、＋４、および＋６時間）で行う。個々の結果、ならびに２つの処置群の平均を表１に示す。
【０１７６】
【表６】
2009527518.tif 000034
【０１７７】
表１は、個々のイヌ（プラセボ処置および化合物Ａ処置）のフォースプレート結果を示しならびに２つの処置群の平均を示す。すなわち、それぞれプラセボ、化合物Ａで処置した５および６頭のイヌの注射された後肢のＺピーク力である（事前値に対するパーセントで表す。）。
【０１７８】
表１からわかるように、すべてのイヌがＴ＋１Ｈ時点まで体重免荷である。プラセボ処置のイヌはすべて、処置後試験測定の全期間を通じて（０から６時間）跛行のままである。２ｍｇ／ｋｇ（経口）で化合物Ａで処置された群では、１頭のイヌがＴ＋２Ｈ時点で早期改善を示し、他の３頭はＴ＋３Ｈ時点においてＺピーク力７１．９から８６．７％で作用の発現を示し、最後の２頭は化合物Ａ投与の４および６時間後に、事前値の８０．９および７８．５％で処置に応答した。
【０１７９】
この試験の結果は、式Ｉの化合物、および特に化合物Ａが、疼痛および炎症作用を治療するための医薬組成物の開発の有望な候補であることを実証している。
【０１８０】
（実施例Ｂ２）
炎症および関節リウマチのラットモデルにおける化合物Ａの効果（ラットのカラゲナン浮腫）
緒言：化合物Ａは、非常に良好な効力で、ラットの２種の慢性関節炎モデルにおいて腫脹および組織病理学的変化を阻害する新規な抗炎症薬である。さらに、化合物Ａは、いくつかの急性炎症モデルで活性である。この薬物は、慢性疾患モデルにおいて、有効用量の１０倍を超える高い用量であっても非常に耐性である。
ラットのカラゲナン浮腫：カラゲナン浮腫モデルにおいて、化合物Ａの効果を調べる。このモデルでは、カラゲナンの足底下注射によって、急性足腫脹を誘発する。足腫脹は約８時間の持続期間を有し、２４時間で完全に消散する。このモデルは、新しい治療の抗炎症活性を評価するために用いられ、さらにこのモデルで陽性対照化合物として用いられるジクロフェナクのようなＣＯＸ阻害剤などの薬物にも感受性である。
方法：雄のＯＦＡラット（５匹／群）を、化合物Ａ（１、３、および９ｍｇ／ｋｇ）、ジクロフェナク（３ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（プラセボ製剤）で経口的に処置する。１時間後（０時間）、ラットは後足に０．９％食塩水中１％ｗ／ｖカラゲナン溶液１００μｌの足底内注射を受け、足の直径をマイクロキャリパーによって測定される。足直径の測定を、カラゲナン注射の３時間および５時間後に繰り返す。３時間および５時間後の足腫脹の阻害率を、ビヒクル処置動物（０％阻害）を基準にして算出する。
【０１８１】
化合物Ａ、ジクロフェナクおよびビヒクルによる処置の効果（腫脹の阻害％）を表２に示す。
【０１８２】
【表７】
2009527518.tif 000035
【０１８３】
浮腫は、ラットの足においてカラゲナンの足底下注射によって誘発される。足直径を、カラゲナン注射時（０時間）ならびに３時間および５時間時点で測定する。化合物は、カラゲナン注射の１時間前に投与する。化合物Ａは、１、３、および９ｍｇ／ｋｇ（経口）、ジクロフェナクは、３ｍｇ／ｋｇ（経口）の用量で投与した。
【０１８４】
化合物Ａは、１から９ｍｇ／ｋｇの用量を通して、３時間および５時間後、カラゲナン浮腫モデルで用量依存性の阻害を実証している。３ｍｇ／ｋｇのジクロフェナクも、両方の時点で８７−９１％阻害であり、このモデルにおいて非常に有効である。
【０１８５】
この試験の結果は、式Ｉの化合物、および特に化合物Ａが、関節炎を治療するための医薬組成物の開発の有望な候補であることを実証している。
【０１８６】
（実施例Ｂ３）
コラーゲン誘発性関節炎（軟骨保護、疾患修飾、予防的治療）
ＲＡの動物モデルは、ヒトＲＡに見出される少なくともいくつかの特徴を反映している必要がある（Ｂｉｌｌｉｎｇｈａｍ等、１９７９）。コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）は、これらの要件を満たすことが提示されている（Ｄｕｒｉｅ等、１９９４）。特に、関節病態生理学の類似性が、この動物モデルを抗リウマチ薬の評価に関して非常に魅力的なものとしている（Ｔａｋｅｓｈｉｔａ等、１９９７）。この疾患の不可欠部分である滑膜過形成は、白血球の関節腔への移動に平行し、軟骨表面の侵食および破壊も見出される（Ｈｏｌｍｄａｈｌ等、１９８５）。最初にＴｒｅｎｔｈａｍ等（１９７７）によって記載されたラットＣＩＡは確立されており、３次元磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）および組織学を含む、ＣｓＡによる広範な研究が行われている（Ｂｅｃｋｍａｎｎ等、１９９５；１９９８）。この疾患の発現に関して、いくつかのラット系統による感受性の差異が報告されている（Ｃｒｅｍｅｒ等、１９９５；Ｋａｍａｄａ等、１９９７；Ｋｎｏｅｒｚｅｒ等、１９９７）。
【０１８７】
方法：この研究のために、化合物ＡおよびＣＯＸ阻害剤ジクロフェナクを、５％グルコースを含有する溶媒（５ｍｌ／ｋｇ）に溶解する。化合物を１日１回、経口で投与する。ＷＡＧ×ＢＵＦ／Ｆ１交雑種系統の雌ラット（体重１３０ｇ）を用いる。これらの動物をいくつかの群、プラセボ群（Ｎ＝８）１および処置群（それぞれＮ＝７−８）４に分ける。
【０１８８】
疾患のピークで処置を開始し（第０日）、１１日間継続する。マイクロキャリパーを用いて、中足領域において後足の外部厚を測定することによって、腫脹を定期的な時間間隔で評価する。第１１日、化合物Ａまたはプラセボの最終経口投与の５時間後、インビボ実験の最後に、組織学的評価用の組織サンプルを得る。
【０１８９】
結果：
・後足の腫脹
免疫処置前、ラットの後足の平均直径は３．０９±０．０１ｍｍであり、化合物Ａまたはジクロフェナクによる処置直前（第０日）には、５．３６±０．１４ｍｍまで上昇する。第０日から第１１日、ビヒクル、化合物Ａ、またはジクロフェナクで処置した動物の後足の腫脹は縮小する（表３）。
【０１９０】
【表８】
2009527518.tif 000036
【０１９１】
示した結果は、第１２日（Ｆｒｅｕｎｄ不完全アジュバント中のＩＩ型コラーゲンによる免疫処置前）、第０日（処置開始）および第１１日（処置最終）の各４−８匹からなる動物群の足直径（ｍｍ）の平均±ＳＥＭである。
【０１９２】
足腫脹に対する化合物Ａの効果を表４に示す。示したデータは、第２日、第７日および第１１日に測定された後足の体積を縮小する処置（４つの異なる増加用量の化合物Ａ）の能力を表す。
【０１９３】
【表９】
2009527518.tif 000037
【０１９４】
０．３、１、３、および９ｍｇ／ｋｇ／日（経口）の用量で投与された化合物Ａは、速やかに、用量依存的におよび統計的有意に後足腫脹を縮小させる（第２日から１１日）。第０日から１１日のＡＵＣの分析は、それぞれ２９±９．２％（０．３ｍｇ／ｋｇ）、３７±６．８％（１ｍｇ／ｋｇ）、５１±７．１％（３ｍｇ／ｋｇ）および６７±５．４％（９ｍｇ／ｋｇ）の腫脹阻害中央値を示す。ジクロフェナクは、この化合物が１ｍｇ／ｋｇ／日（経口）の用量で投与されるとき、有意な範囲に（５７±９．９％）足腫脹を阻害する。体重増加に対する有害な作用は、化合物Ａで観察されない。
・組織学
処置第１１日の最後に死後採取した、対照関節炎ラット（ビヒクル処置）の後足は、化合物Ａ（０．３、１、３、および９ｍｇ／ｋｇ）またはジクロフェナク（１ｍｇ／ｋｇ）で処置した動物の組織学的スコアと比較して、比較的高い組織学的スコアを得た。
【０１９５】
【表１０】
2009527518.tif 000038
【０１９６】
化合物Ａ（用量０．３から９ｍｇ／ｋｇ／日）は、最も高用量で非常に有意な効果を示し（ｐ≦０．０１）、用量依存的に４つのパラメータのスコアを低減しており、従って罹患関節内の侵食性および組織増殖性過程に対するこの化合物の保護効果を明らかに実証している。
【０１９７】
結論：化合物Ａは、処置第２日の早期にすでに、非常に有意におよび用量依存的に後足の腫脹を縮小させ、作用は治療の第７日から１１日までにさらに強くなる。この点において、この化合物は、ＣＯＸ阻害剤ジクロフェナクなどの活性参照化合物とまったく同等である。化合物Ａは、有害または毒性作用を示唆する体重増加の阻害を示さない。さらに、すべての動物の一般挙動は正常である。
【０１９８】
研究の最終にラットの後足で調べた４つのパラメータに関する組織学的評価も治療有効性を明らかに実証しており、罹患関節内の侵食性および組織増殖性過程に対する用量依存型の化合物Ａの保護効果を示している。
【０１９９】
この試験の結果は、式Ｉの化合物、および特に化合物Ａが、罹患関節内の侵食性および組織増殖性過程に対して有意な治療効果を示すことを実証している。これらの化合物は、抗炎症医薬組成物の（治療用医薬組成物の）開発の有望な候補である。
【０２００】
（実施例Ｂ４）
アジュバント誘発性関節炎／慢性炎症
ラットのアジュバント関節炎は、最も頻繁に用いられる慢性炎症モデルである。これは抗炎症および抗関節炎薬を評価するために最も一般的に用いられるモデルでもある（Ｂｉｌｌｉｎｇｈａｍ、１９８３）。慢性多発性関節炎は、Ｆｒｅｕｎｄ完全アジュバントの皮内注射後にいくつかの関節で発現する（ＷｉｎｔｅｒおよびＮｕｓｓ、１９６６）。病変は、腫脹、骨膜炎および骨再形成を特徴とする。この病変は主として、真の関節炎ではなく、関節周囲炎である。発生する任意の軟骨破壊は骨吸収に続発するものであると見られ、起因事象としての軟骨に対する直接攻撃の証拠はない（Ｓｍｉｔｈ等、１９８２）。
【０２０１】
アジュバント関節炎は、２つの異なる投与スケジュールを用いて処置することができ、アジュバントによる免疫処置時点で開始する（予防的投与）または関節炎の応答がすでに確立している第１５日から開始するものである（治療的投与）。予防的スケジュールと比較して、治療的投与スケジュールでアジュバント関節炎を阻害するほうがより困難である。しかしながら、いずれの型のアジュバント関節炎も、非選択的ＣＯＸ阻害剤およびＣＯＸ２選択的阻害剤の両方の作用に対して極めて感受性が高く、適切な用量で７０から９０％の腫脹の阻害を達成できる。これらのモデルは、関節リウマチに関連すると考えられるいくつかの過程を予測できる可能性がある。
【０２０２】
関節炎誘発
方法：体重１５０から１７０ｇの雌Ｗｉｓｔａｒラット（標準条件で飼育、ケージ毎５匹、餌と水は自由）の尾の基部に、凍結乾燥加熱殺菌マイコバクテリウム・ツベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）０．６ｍｇを含有する鉱油０．１ｍｌを注射（皮内）する。これらのラットを、免疫処置後第０日から第１４日に化合物Ａ（予防的投与スケジュール）または第１５日から第２２日に化合物Ａまたはプラセボ製剤（治療的投与スケジュール）で経口的に処置する。実験の最後に、足根関節の腫脹をマイクロキャリパーによって測定する。ジクロフェナクとの比較研究のために、両方の化合物を第１５日から第２９日まで与え、第２２日と第２９日に記録する。足腫脹の阻害率を、プラセボ処置関節炎動物（０％阻害）およびプラセボ処置正常動物（１００％阻害）を基準にして算出する。１群当たり５匹の動物を用いる。データはＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓノンパラメトリック分散分析、続いてＤｕｎｎ多重比較検定を用いて分析する。
【０２０３】
結果：
【０２０４】
【表１１】
2009527518.tif 000039
【０２０５】
用量３ｍｇ／ｋｇ（経口）の化合物Ａは、発現中のアジュバント誘導性関節炎において腫脹の発現を８８％阻害する。算出されたＥＤ５０は、０．８ｍｇ／ｋｇ（経口）である。
【０２０６】
【表１２】
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【０２０７】
９ｍｇ／ｋｇ／日で投与された化合物Ａは、最大阻害率約６５％を示し、確立したアジュバント誘導性関節炎の後足の腫脹を阻害する。それに対し、ジクロフェナク（１ｍｇ／ｋｇ／日）は４７％まで腫脹を阻害する。
【０２０８】
【表１３】
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【０２０９】
化合物Ａは、１４日間の処置後、最大阻害率約７１％で（５ｍｇ／ｋｇ／日の化合物Ａ）、確立したアジュバント誘導性関節炎において後足の腫脹を阻害する。推定される化合物ＡのＥＤ５０は、１週処置スケジュールを用いる場合、１．２５ｍｇ／ｋｇ（経口）以下であり、２週処置スケジュールを用いる場合、１．２５未満である。
【国際調査報告】
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