(57)【要約】本発明は、ＳＨＩＰ１活性のモジュレーターとしてのペロロールおよびホモペロロールのプロドラッグ、関連化合物およびその医薬組成物の使用を提供した。本発明の化合物または医薬組成物は、炎症性の、新生物の、造血系の若しくは免疫の機能障害または疾患ならびにその他の疾患および状態の治療または予防に用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩで示される化合物またはその塩:
【化１】
2009541225.tif 000078
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ1'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2Ｒ2'からなる群から独立に選択され；
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ3'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2Ｒ4'からなる群から独立に選択され；
Ｑは、ＣＨ2、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＹ1Ｙ2−、および−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4ＣＹ5Ｙ6−、
（ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、およびＹ6は以下からなる群：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ5'、ＳＨ；Ｙ1／Ｙ2、Ｙ3／Ｙ4、およびＹ5／Ｙ6の組のいずれか１つが＝Ｏ；およびＹ1／Ｙ3がエポキシド、から独立に選択され、存在する場合Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の少なくとも１つはＨでない）
からなる群から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ8'、および−Ｎ（Ｒ9'）2
（ここで、Ｒ6'、Ｒ8'およびＲ9'は独立に、Ｘ5、または直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＸ5、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ10'、Ｎ（Ｒ11'）2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ12'およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基である）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ7'、Ｒ10'、Ｒ11'、およびＲ12'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基である）であり；および
Ｘ5はプロドラッグ部分であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも１つが、Ｘ5であるか、置換基としてＸ5を含んでなるか、またはＸ5がＱにおける若しくは式ＩＩの１、２、３、４、５、６、７、８、９および／または１０位のいずれかの炭素原子における置換基である］。
【請求項２】
式ＩＩＩで示される化合物またはその塩:
【化２】
2009541225.tif 000079
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ1'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2Ｒ2'からなる群から独立に選択され；
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ3'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2Ｒ4'からなる群から独立に選択され；
Ｑは、ＣＨ2、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＹ1Ｙ2−、および−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4ＣＹ5Ｙ6−、
（ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、およびＹ6は以下からなる群：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ5'、ＳＨ；Ｙ1／Ｙ2、Ｙ3／Ｙ4、およびＹ5／Ｙ6の組のいずれか１つが＝Ｏ；およびＹ1／Ｙ3がエポキシド、から独立に選択され、存在する場合Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の少なくとも１つはＨでない）
からなる群から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ8'、および−Ｎ（Ｒ9'）2
（ここで、Ｒ6'、Ｒ8'およびＲ9'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ10'、Ｎ（Ｒ11'）2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ12'およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ7'、Ｒ10'、Ｒ11'、およびＲ12'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基である）であり；および
Ｘ5はプロドラッグ部分であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の少なくとも１つが、Ｘ5であるか、置換基としてＸ5を含んでなるか、またはＸ5がＱにおける若しくは式ＩＩＩの１、２、３、４、５、６、７、８、９および／または１０位のいずれかの炭素原子における置換基である］。
【請求項３】
式ＩＶで示される化合物またはその塩:
【化３】
2009541225.tif 000080
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ1'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2Ｒ2'からなる群から独立に選択され；
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ3'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2Ｒ4'からなる群から独立に選択され；
Ｑは、ＣＨ2、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＹ1Ｙ2−、および−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4ＣＹ5Ｙ6−、
（ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、およびＹ6は以下からなる群：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ5'、ＳＨ；Ｙ1／Ｙ2、Ｙ3／Ｙ4、およびＹ5／Ｙ6の組のいずれか１つが＝Ｏ；Ｙ1／Ｙ3がエポキシド、から独立に選択され、存在する場合Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の少なくとも１つはＨでない）
からなる群から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ8'、および−Ｎ（Ｒ9'）2
（ここで、Ｒ6'、Ｒ8'およびＲ9'は独立に、Ｘ5、または直鎖もしくは分岐鎖、または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＸ5、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ10'、Ｎ（Ｒ11'）2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ12'、およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基である）
からなる群から独立に選択され； 
Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ7'、Ｒ10'、Ｒ11'、およびＲ12'、は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基である）であり；および
Ｘ5はプロドラッグ部分であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも１つが、Ｘ5であるか、または置換基としてＸ5を含んでなる］。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、および−ＣＯ2Ｒ'からなる群から独立に選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、メチル、エチル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2ＯＲ1'からなる群から独立に選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ2が、メチル、エチル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2ＯＲ1'からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つにおいてＲ1'およびＲ2'がメチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ1がメチルまたはエチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ2がメチルまたはエチルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ1がメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ2がメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
式Ｖで示される化合物またはその塩：
【化４】
2009541225.tif 000081
［式中、
Ｑは、ＣＨ2、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＹ1Ｙ2−、および−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4ＣＹ5Ｙ6−、
（ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、およびＹ6は以下からなる群：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ5'、ＳＨ；Ｙ1／Ｙ2、Ｙ3／Ｙ4、およびＹ5／Ｙ6の組のいずれか１つが＝Ｏ；Ｙ1／Ｙ3がエポキシドから独立に選択され、存在する場合Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の少なくとも１つはＨでない）
からなる群から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ8'、および−Ｎ（Ｒ9'）2
（ここで、Ｒ6'、Ｒ8'およびＲ9'は独立に、Ｘ5、または直鎖もしくは分岐鎖、または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＸ5、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ10'、Ｎ（Ｒ11'）2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ12'、およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基である）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ5'、Ｒ7'、Ｒ10'、Ｒ11'、およびＲ12'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基である）であり；および
Ｘ5はプロドラッグ部分であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも１つが、Ｘ5であるか、置換基としてＸ5を含んでなるか、またはＸ5がＱにおける若しくは式Ｖの１、２、３、４、５、６、７、８、９および／または１０位のいずれかの炭素原子における置換基である］。
【請求項１３】
式ＶＩで示される化合物またはその塩：
【化５】
2009541225.tif 000082
［式中、
Ｑは、ＣＨ2、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＹ1Ｙ2−、および−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4ＣＹ5Ｙ6−、
（ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、およびＹ6は以下からなる群：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ5'、ＳＨ、からなる群から独立に選択され、Ｙ1／Ｙ2、Ｙ3／Ｙ4、およびＹ5／Ｙ6の組のいずれか１つが＝Ｏ；およびＹ1／Ｙ3がエポキシドから独立に選択され、存在する場合Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の少なくとも１つはＨでない）
からなる群から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、−ＮＨＲ8'、および−Ｎ（Ｒ9'）2
（ここで、Ｒ6'、Ｒ8'およびＲ9'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ10'、Ｎ（Ｒ11'）2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ12'、およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基である）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ5'、Ｒ7'、Ｒ10'、Ｒ11'、およびＲ12'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基である）であり；および
Ｘ5はプロドラッグ部分であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の少なくとも１つが、Ｘ5であるか、置換基としてＸ5を含んでなるか、またはＸ5がＱにおける若しくは式ＶＩの１、２、３、４、５、６、７、８、９および／または１０位のいずれかの炭素原子における置換基である］。
【請求項１４】
Ｑが、ＣＨ2、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−、および−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4ＣＹ5Ｙ6−、
（ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、およびＹ6は以下からなる群：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ5'、ＳＨ；Ｙ1／Ｙ2、Ｙ3／Ｙ4、およびＹ5／Ｙ6の組のいずれか１つが＝Ｏ；Ｙ1／Ｙ3がエポキシド、から独立に選択され、存在する場合Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の少なくとも１つはＨでない）
からなる群から選択され、
Ｒ5'が、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和Ｃ1−Ｃ10アルキル基）である、
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6がＨまたはハロゲンである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
ＱがＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2およびＣＨ＝ＣＨＣＨ2からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｑが、ＣＨ2、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4からなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
式ＶＩＩで示される化合物またはその塩：
【化６】
2009541225.tif 000083
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ8'、および−Ｎ（Ｒ9'）2
（ここで、Ｒ6'、Ｒ8'およびＲ9'は独立に、Ｘ5、または直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＸ5、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ10'、Ｎ（Ｒ11'）2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ12'、およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ7'、Ｒ10'、Ｒ11'、およびＲ12'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基）であり；および
Ｘ5はプロドラッグ部分であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも１つが、Ｘ5であるか、または置換基としてＸ5を含んでなる］。
【請求項１９】
式ＶＩＩＩで示される化合物またはその塩：
【化７】
2009541225.tif 000084
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ8'、および−Ｎ（Ｒ9'）2
（ここで、Ｒ6'、Ｒ8'およびＲ9'は独立に、Ｘ5、または直鎖もしくは分岐鎖、または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＸ5、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ10'、Ｎ（Ｒ11'）2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ12'、およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ7'、Ｒ10'、Ｒ11'、およびＲ12'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基）であり；および
Ｘ5はプロドラッグ部分であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも１つが、Ｘ5であるか、置換基としてＸ5を含んでなる］。
【請求項２０】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の少なくとも１つにおいて、Ｒ6'、Ｒ7'、Ｒ8'およびＲ9'が、置換されていないメチル、置換されていないエチル、置換されていないプロピルおよび置換されていないブチルからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3の少なくとも１つが、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、ハロゲン、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ13'、ＣＯ（Ｒ14'）2、ＮＨＲ8'およびＮ（Ｒ9'）2（ここで、Ｒ13'およびＲ14'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ3''、Ｎ（Ｒ4''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル（ここで、Ｒ3''およびＲ4''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基））からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ6'、Ｒ8'、Ｒ9'、Ｒ13'およびＲ14'が、置換されていないメチル、置換されていないエチル、置換されていないプロピルおよび置換されていないブチルからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3の１以上が、Ｈ、Ｘ5、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ13'、および−ＣＯ（Ｒ14'）2
（ここで、Ｒ13'およびＲ14'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ3''、Ｎ（Ｒ4''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ3''およびＲ4''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基））からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｒ13'およびＲ14'が、置換されていないメチル、置換されていないエチル、置換されていないプロピルおよび置換されていないブチルからなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3の１以上が、Ｈ、Ｘ5、ＯＨ、およびＯＣＨ3からなる群から選択される、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
Ｘ4が、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ2Ｒ7'からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
Ｒ6'およびＲ7'が、置換されていないメチル、置換されていないエチル、置換されていないプロピルおよび置換されていないブチルからなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｘ4が、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、ＯＣＨ3、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ2Ｒ7'からなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｘ4が、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、ＯＣＨ3、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ2ＣＨ3からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
Ｘ5が、
（ａ）以下からなる群から選択される可溶化部分：生理学的ｐＨでイオン性の１以上の実体を有する部分；−ＯＨまたはアミド等の複数の水素結合性官能基を有する部分；モノホスフェート；ジホスフェート；トリホスフェート；モノサッカライド；オリゴサッカライド；ポリサッカライド；オリゴペプチド；ポリペプチド；アミノ酸；アルファアミノ酸、ポリエーテルおよびそれらの組合せ；および
（ｂ）以下からなる群から選択される結合部分：Ｏ；ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｚ；ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＨＮ
（ここで、Ｚは直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、−ＮＨＲ'、ＮＲ'2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ'、およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基であり、個々の炭素原子は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ'、またはＮＲ'2原子で置き換えられていてもよい）
を含んでなり；
各Ｒ'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基）である、
請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ｘ5がアミド結合部分を含んでなる、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ5がエステル結合部分を含んでなる、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
Ｘ5がＮＨ2部分を含んでなる可溶化部分を含んでなる、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ5がアミノ酸を含んでなる、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
Ｘ5がホスフェートを含んでなる、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
Ｘ5がポリエチレングリコール部分を含んでなる、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
以下の構造式：
【化８】
2009541225.tif 000085
［式中、各Ｒは独立にＨまたはＣ1−Ｃ1アルキルである］
を有する化合物。
【請求項３８】
以下の構造式：
【化９】
2009541225.tif 000086
［式中、各Ｒは独立にＨまたはＣ1−Ｃ1アルキルである］
を有する化合物。
【請求項３９】
以下の構造式：
【化１０】
2009541225.tif 000087
を有する化合物。
【請求項４０】
以下の構造式：
【化１１】
2009541225.tif 000088
を有する化合物。
【請求項４１】
以下の構造式：
【化１２】
2009541225.tif 000089
を有する化合物。
【請求項４２】
以下の構造式：
【化１３】
2009541225.tif 000090
を有する化合物。
【請求項４３】
以下の構造式：
【化１４】
2009541225.tif 000091
を有する化合物。
【請求項４４】
以下の構造式：
【化１５】
2009541225.tif 000092
を有する化合物。
【請求項４５】
以下の構造式：
【化１６】
2009541225.tif 000093
を有する化合物。
【請求項４６】
以下の構造式：
【化１７】
2009541225.tif 000094
を有する化合物。
【請求項４７】
以下の構造式：
【化１８】
2009541225.tif 000095
を有する化合物。
【請求項４８】
以下の構造式：
【化１９】
2009541225.tif 000096
を有する化合物。
【請求項４９】
以下の構造式：
【化２０】
2009541225.tif 000097
を有する化合物。
【請求項５０】
以下の構造式：
【化２１】
2009541225.tif 000098
を有する化合物。
【請求項５１】
以下の構造式：
【化２２】
2009541225.tif 000099
を有する化合物。
【請求項５２】
以下の構造式：
【化２３】
2009541225.tif 000100
を有する化合物。
【請求項５３】
以下の構造式：
【化２４】
2009541225.tif 000101
を有する化合物。
【請求項５４】
以下の構造式：
【化２５】
2009541225.tif 000102
を有する化合物。
【請求項５５】
以下の構造式：
【化２６】
2009541225.tif 000103
を有する化合物。
【請求項５６】
以下の構造式：
【化２７】
2009541225.tif 000104
を有する化合物。
【請求項５７】
以下の構造式：
【化２８】
2009541225.tif 000105
を有する化合物。
【請求項５８】
以下の構造式：
【化２９】
2009541225.tif 000106
を有する化合物。
【請求項５９】
以下の構造式：
【化３０】
2009541225.tif 000107
を有する化合物。
【請求項６０】
以下の構造式：
【化３１】
2009541225.tif 000108
を有する化合物。
【請求項６１】
以下の構造式：
【化３２】
2009541225.tif 000109
を有する化合物。
【請求項６２】
以下の構造式：
【化３３】
2009541225.tif 000110
を有する化合物。
【請求項６３】
以下の構造式：
【化３４】
2009541225.tif 000111
を有する化合物。
【請求項６４】
以下の構造式：
【化３５】
2009541225.tif 000112
を有する化合物。
【請求項６５】
以下の構造式：
【化３６】
2009541225.tif 000113
を有する化合物。
【請求項６６】
以下の構造式：
【化３７】
2009541225.tif 000114
を有する化合物。
【請求項６７】
以下の構造式：
【化３８】
2009541225.tif 000115
を有する化合物。
【請求項６８】
以下の構造式：
【化３９】
2009541225.tif 000116
を有する化合物。
【請求項６９】
以下の構造式：
【化４０】
2009541225.tif 000117
を有する化合物。
【請求項７０】
以下の構造式：
【化４１】
2009541225.tif 000118
を有する化合物。
【請求項７１】
以下の構造式：
【化４２】
2009541225.tif 000119
を有する化合物。
【請求項７２】
以下の構造式：
【化４３】
2009541225.tif 000120
を有する化合物。
【請求項７３】
請求項１〜７２のいずれかに記載の化合物またはその塩および製薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項７４】
炎症性の、新生物の、造血系の若しくは免疫の機能障害または疾患の治療または予防のための、請求項１〜７２のいずれかに記載の化合物若しくはその塩または請求項７３記載の医薬組成物。
【請求項７５】
新生物の疾患が血液の癌である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
新生物の疾患が多発性骨髄腫である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
新生物の疾患が慢性骨髄性白血病である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７８】
新生物の疾患が急性骨髄性白血病である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７９】
免疫疾患が自己免疫疾患である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項８０】
炎症性の、新生物の、造血系の若しくは免疫の機能障害または疾患の治療または予防のための、請求項１〜７２のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項８１】
炎症性の、新生物の、造血系の若しくは免疫の機能障害または疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜７２のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項８２】
新生物の疾患が血液の癌である、請求項８０記載のまたは８１に記載の使用。
【請求項８３】
新生物の疾患が多発性骨髄腫である、請求項８０記載のまたは８１に記載の使用。
【請求項８４】
新生物の疾患が慢性骨髄性白血病である、請求項８０記載のまたは８１に記載の使用。
【請求項８５】
新生物の疾患が急性骨髄性白血病である、請求項８０記載のまたは８１に記載の使用。
【請求項８６】
免疫疾患が自己免疫疾患である、請求項８０記載のまたは８１に記載の使用。
【請求項８７】
免疫の、造血系の、炎症性の若しくは新生物の機能障害または疾患の予防または処置の方法であって、有効量の請求項７３に記載の医薬組成物を、該予防または処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項８８】
新生物の疾患が血液の癌である、請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
新生物の疾患が多発性骨髄腫である、請求項８７記載の方法。
【請求項９０】
新生物の疾患が慢性骨髄性白血病である、請求項８７記載の方法。
【請求項９１】
新生物の疾患が急性骨髄性白血病である、請求項８７記載の方法。
【請求項９２】
免疫疾患が自己免疫疾患である、請求項８７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖および生存および免疫細胞活性化の負のレギュレーターであるＳＨＩＰ１に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＨ２含有イノシトール５−ホスファターゼ（ＳＨＩＰ１）は、イノシトール１,３,４,５−四リン酸（ＩＰ４）およびホスファチジルイノシトール３,４,５−三リン酸（ＰＩＰ３）からの５−リン酸を選択的に加水分解する。米国特許第６,２３８,９０３号は、ＳＨＩＰ１が、遺伝子発現、細胞の増殖、分化、活性化、および代謝を制御するシグナル伝達経路、とりわけＲａｓおよびリン脂質シグナル伝達経路の酵素レギュレーターであることを開示している。ＳＨＩＰ１は、サイトカインおよび免疫レセプターのシグナル伝達において重要な役割を果たしている。ＳＨＩＰ１の破壊された（ＳＨＩＰ１-／-）マウスは、顆粒球およびマクロファージの過剰産生を特徴とする骨髄増殖性の表現型を示す。(Huber, M. et al. (1999) Prog Biophys Mol Biol 71:423)。ＳＨＩＰ１-／-の肥満細胞はＩｇＥおよびＳｔｅｅｌ因子により誘発された脱顆粒を起こしやすく、一方、ＳＨＩＰ１-／-のＢ細胞はＦｃＲＩＩＢによる負の制御に対して耐性である。ＳＨＩＰ１はまた、慢性の骨髄性白血病の病因にも関与している。(Sattler, M. et al. (1999) Mol Cell Biol 19：7473)。
【０００３】
ＳＨＩＰ１は、血液細胞においてのみ発現され、造血細胞の増殖／生存および免疫細胞活性化の重要な負のレギュレーターである。ＳＨＩＰ１の特殊化した機能は、マウスおよびヒトにおいて研究されている。
【０００４】
ＳＨＩＰ１活性の種々のアゴニストが、ＷＯ２００４／０３５６０１から既知である。アゴニストの例は、最初に海綿種から得られたセスキテルペン化合物であるペロロールである。その合成は、ＷＯ２００４／０３５６０１に記載されている。ペロロールの正確な構造は、下記のとおりであり、Ｍｅは、Ｍｅはメチル基を表し、キラル原子（Ｃ−５、８、９および１０）の相対的な立体構造は示したとおりである。
【化１】
2009541225.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
要旨
本発明は、ペロロールおよび関連化合物のＳＨＩＰ１活性のモジュレーターとしての有効性が、当該化合物に可溶化部分を付加することにより改善し得るという発見に基づくものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の具体的態様では、
式ＩＩで示される化合物またはその塩:
【化２】
2009541225.tif 000003
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ1'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2Ｒ2'からなる群から独立に選択され；
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ3'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2Ｒ4'からなる群から独立に選択され；
Ｑは、ＣＨ2、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＹ1Ｙ2−、および−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4ＣＹ5Ｙ6−、
（ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、およびＹ6は以下からなる群：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ5'、ＳＨ；Ｙ1／Ｙ2、Ｙ3／Ｙ4、およびＹ5／Ｙ6の組のいずれか１つが＝Ｏ；およびＹ1／Ｙ3がエポキシド、から独立に選択され、存在する場合Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の少なくとも１つはＨでない）
からなる群から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ8'、および−Ｎ（Ｒ9'）2
（ここで、Ｒ6'、Ｒ8'およびＲ9'は独立に、Ｘ5、または直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＸ5、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ10'、Ｎ（Ｒ11'）2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ12'およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基である）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ7'、Ｒ10'、Ｒ11'、およびＲ12'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基である）であり；および
Ｘ5はプロドラッグ部分であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも１つが、Ｘ5であるか、置換基としてＸ5を含んでなるか、またはＸ5がＱにおける若しくは式ＩＩの１、２、３、４、５、６、７、８、９および／または１０位のいずれかの炭素原子における置換基である］
を提供する。
【０００７】
本発明のさらなる具体的態様では、式ＩＩＩで示される化合物またはその塩:
【化３】
2009541225.tif 000004
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ1'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2Ｒ2'からなる群から独立に選択され；
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ3'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2Ｒ4'からなる群から独立に選択され；
Ｑは、ＣＨ2、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＹ1Ｙ2−、および−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4ＣＹ5Ｙ6−
（ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、およびＹ6は以下からなる群：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ5'、ＳＨ；Ｙ1／Ｙ2、Ｙ3／Ｙ4、およびＹ5／Ｙ6の組のいずれか１つが＝Ｏ；およびＹ1／Ｙ3がエポキシド、から独立に選択され、存在する場合Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の少なくとも１つはＨでない）
からなる群から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ8'、および−Ｎ（Ｒ9'）2
（ここで、Ｒ6'、Ｒ8'およびＲ9'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ10'、Ｎ（Ｒ11'）2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ12'およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ7'、Ｒ10'、Ｒ11'、およびＲ12'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基である）であり；および
Ｘ5はプロドラッグ部分であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の少なくとも１つが、Ｘ5であるか、置換基としてＸ5を含んでなるか、またはＸ5がＱにおける若しくは式ＩＩＩの１、２、３、４、５、６、７、８、９および／または１０位のいずれかの炭素原子における置換基である］
を提供する。
【０００８】
本発明のさらなる具体的態様では、式ＩＶで示される化合物またはその塩:
【化４】
2009541225.tif 000005
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ1'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2Ｒ2'からなる群から独立に選択され；
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ3'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2Ｒ4'からなる群から独立に選択され；
Ｑは、ＣＨ2、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＹ1Ｙ2−、および−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4ＣＹ5Ｙ6−
（ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、およびＹ6は以下からなる群：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ5'、ＳＨ；Ｙ1／Ｙ2、Ｙ3／Ｙ4、およびＹ5／Ｙ6の組のいずれか１つが＝Ｏ；Ｙ1／Ｙ3がエポキシド、から独立に選択され、存在する場合Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の少なくとも１つはＨでない）
からなる群から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ8'、および−Ｎ（Ｒ9'）2
（ここで、Ｒ6'、Ｒ8'およびＲ9'は独立に、Ｘ5、または直鎖もしくは分岐鎖、または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＸ5、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ10'、Ｎ（Ｒ11'）2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ12'、およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基である）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ7'、Ｒ10'、Ｒ11'、およびＲ12'、は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基である）であり；および
Ｘ5はプロドラッグ部分であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも１つが、Ｘ5であるか、または置換基としてＸ5を含んでなる］
を提供する。
【０００９】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｒ1およびＲ2が、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、および−ＣＯ2Ｒ'からなる群から独立に選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｒ1が、メチル、エチル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2ＯＲ1'からなる群から独立に選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００１１】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｒ2が、メチル、エチル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2ＯＲ1'からなる群から選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００１２】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つにおいてＲ1'およびＲ2'がメチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００１３】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｒ1がメチルまたはエチルである、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００１４】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｒ2がメチルまたはエチルである、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｒ1がメチルである、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００１６】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｒ2がメチルである、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００１７】
本発明のさらなる具体的態様では、式Ｖで示される化合物またはその塩：
【化５】
2009541225.tif 000006
［式中、
Ｑは、ＣＨ2、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＹ1Ｙ2−、および−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4ＣＹ5Ｙ6−
（ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、およびＹ6は以下からなる群：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ5'、ＳＨ；Ｙ1／Ｙ2、Ｙ3／Ｙ4、およびＹ5／Ｙ6の組のいずれか１つが＝Ｏ；Ｙ1／Ｙ3がエポキシドから独立に選択され、存在する場合Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の少なくとも１つはＨでない）
からなる群から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ8'、および−Ｎ（Ｒ9'）2
（ここで、Ｒ6'、Ｒ8'およびＲ9'は独立に、Ｘ5、または直鎖もしくは分岐鎖、または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＸ5、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ10'、Ｎ（Ｒ11'）2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ12'、およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基である）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ5'、Ｒ7'、Ｒ10'、Ｒ11'、およびＲ12'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基である）であり；および
Ｘ5はプロドラッグ部分であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも１つが、Ｘ5であるか、置換基としてＸ5を含んでなるか、またはＸ5がＱにおける若しくは式Ｖの１、２、３、４、５、６、７、８、９および／または１０位のいずれかの炭素原子における置換基である］
を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる具体的態様では、式ＶＩで示される化合物またはその塩：
【化６】
2009541225.tif 000007
［式中、
Ｑは、ＣＨ2、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＹ1Ｙ2−、および−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4ＣＹ5Ｙ6−
（ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、およびＹ6は以下からなる群：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ5'、ＳＨ、からなる群から独立に選択され、Ｙ1／Ｙ2、Ｙ3／Ｙ4、およびＹ5／Ｙ6の組のいずれか１つが＝Ｏ；およびＹ1／Ｙ3がエポキシドから独立に選択され、存在する場合Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の少なくとも１つはＨでない）
からなる群から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、−ＮＨＲ8'、および−Ｎ（Ｒ9'）2
（ここで、Ｒ6'、Ｒ8'およびＲ9'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ10'、Ｎ（Ｒ11'）2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ12'、およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基である）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ5'、Ｒ7'、Ｒ10'、Ｒ11'、およびＲ12'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基である）であり；および
Ｘ5はプロドラッグ部分であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の少なくとも１つが、Ｘ5であるか、置換基としてＸ5を含んでなるか、またはＸ5がＱにおける若しくは式ＶＩの１、２、３、４、５、６、７、８、９および／または１０位のいずれかの炭素原子における置換基である］
を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｑが、ＣＨ2、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−、および−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4ＣＹ5Ｙ6−、
（ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、およびＹ6は以下からなる群：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ5'、ＳＨ；Ｙ1／Ｙ2、Ｙ3／Ｙ4、およびＹ5／Ｙ6の組のいずれか１つが＝Ｏ；Ｙ1／Ｙ3がエポキシド、から独立に選択され、存在する場合Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の少なくとも１つはＨでない）
からなる群から選択され、
Ｒ5'が、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和Ｃ1−Ｃ10アルキル基）である、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6がＨまたはハロゲンである、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる具体的態様では、ＱがＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2およびＣＨ＝ＣＨＣＨ2からなる群から選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００２２】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｑが、ＣＨ2、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4からなる群から選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００２３】
本発明のさらなる具体的態様では、式ＶＩＩで示される化合物またはその塩：
【化７】
2009541225.tif 000008
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ8'、および−Ｎ（Ｒ9'）2
（ここで、Ｒ6'、Ｒ8'およびＲ9'は独立に、Ｘ5、または直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＸ5、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ10'、Ｎ（Ｒ11'）2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ12'、およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ7'、Ｒ10'、Ｒ11'、およびＲ12'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基）であり；および
Ｘ5はプロドラッグ部分であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも１つが、Ｘ5であるか、または置換基としてＸ5を含んでなる］
を提供する。
【００２４】
本発明のさらなる具体的態様では、式ＶＩＩＩで示される化合物またはその塩：
【化８】
2009541225.tif 000009
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ7'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ8'、および−Ｎ（Ｒ9'）2
（ここで、Ｒ6'、Ｒ8'およびＲ9'は独立に、Ｘ5、または直鎖もしくは分岐鎖、または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＸ5、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ10'、Ｎ（Ｒ11'）2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ12'、およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ7'、Ｒ10'、Ｒ11'、およびＲ12'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基）であり；および
Ｘ5はプロドラッグ部分であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも１つが、Ｘ5であるか、置換基としてＸ5を含んでなる］
を提供する。
【００２５】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の少なくとも１つにおいて、Ｒ6'、Ｒ7'、Ｒ8'およびＲ9'が、置換されていないメチル、置換されていないエチル、置換されていないプロピルおよび置換されていないブチルからなる群から選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００２６】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3の少なくとも１つが、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、ハロゲン、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ13'、ＣＯ（Ｒ14'）2、ＮＨＲ8'およびＮ（Ｒ9'）2（ここで、Ｒ13'およびＲ14'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ3''、Ｎ（Ｒ4''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル（ここで、Ｒ3''およびＲ4''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基））からなる群から選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００２７】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｒ6'、Ｒ8'、Ｒ9'、Ｒ13'およびＲ14'が、置換されていないメチル、置換されていないエチル、置換されていないプロピルおよび置換されていないブチルからなる群から選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００２８】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3の１以上が、Ｈ、Ｘ5、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ13'、および−ＣＯ（Ｒ14'）2
（ここで、Ｒ13'およびＲ14'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ3''、Ｎ（Ｒ4''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基
（ここで、Ｒ3''およびＲ4''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基））からなる群から選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００２９】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｒ13'およびＲ14'が、置換されていないメチル、置換されていないエチル、置換されていないプロピルおよび置換されていないブチルからなる群から選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００３０】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3の１以上が、Ｈ、Ｘ5、ＯＨ、およびＯＣＨ3からなる群から選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００３１】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｘ4が、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ2Ｒ7'からなる群から選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００３２】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｒ6'およびＲ7'が、置換されていないメチル、置換されていないエチル、置換されていないプロピルおよび置換されていないブチルからなる群から選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００３３】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｘ4が、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、ＯＣＨ3、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ2Ｒ7'からなる群から選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００３４】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｘ4が、Ｈ、Ｘ5、Ｒ6'、ＯＨ、ＯＣＨ3、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ2ＣＨ3からなる群から選択される、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００３５】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｘ5が、
（ａ）以下からなる群から選択される可溶化部分：生理学的ｐＨでイオン性の１以上の実体を有する部分；−ＯＨまたはアミド等の複数の水素結合性官能基を有する部分；モノホスフェート；ジホスフェート；トリホスフェート；モノサッカライド；オリゴサッカライド；ポリサッカライド；オリゴペプチド；ポリペプチド；アミノ酸；アルファアミノ酸、ポリエーテルおよびそれらの組合せ；および
（ｂ）以下からなる群から選択される結合部分：Ｏ；ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｚ；ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＨＮ
（ここで、Ｚは直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、−ＮＨＲ'、ＮＲ'2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ'、およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基であり、個々の炭素原子は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ'、またはＮＲ'2原子で置き換えられていてもよい）
を含んでなり；
各Ｒ'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＮＨＲ1''、Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2およびＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基）である、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００３６】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｘ5がアミド結合部分を含んでなる、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００３７】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｘ5がエステル結合部分を含んでなる、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００３８】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｘ5がＮＨ2部分を含んでなる可溶化部分を含んでなる、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００３９】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｘ5がアミノ酸を含んでなる、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００４０】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｘ5がホスフェートを含んでなる、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００４１】
本発明のさらなる具体的態様では、Ｘ5がポリエチレングリコール部分を含んでなる、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を提供する。
【００４２】
本発明のさらなる具体的態様では、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物および製薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
【００４３】
本発明のさらなる具体的態様では、炎症性の、新生物の、造血系の若しくは免疫の機能障害または疾患の治療または予防のための、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物または本明細書に記載した医薬組成物を提供する。
【００４４】
本発明のさらなる具体的態様では、炎症性の、新生物の、造血系の若しくは免疫の機能障害または疾患の治療または予防のための、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物の使用を提供する。当該使用は、医薬の製造のためであってもよい。
【００４５】
本発明のさらなる具体的態様では、当該予防または治療を必要とする患者に有効量の本明細書に記載する医薬組成物を投与することを含む、炎症性の、新生物の、造血系の若しくは免疫の機能障害または疾患の予防または治療方法を提供する。
【００４６】
本発明のさらなる具体的態様では、新生物の疾患が、血液の癌、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病または急性骨髄性白血病である本明細書に記載する使用または方法を提供する。
【００４７】
本発明のさらなる具体的態様では、免疫疾患が、自己免疫疾患である本明細書に記載する使用または方法を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる具体的態様では、本明細書に記載した化合物の製造方法または合成方法を提供する。
【００４９】
本発明のさらなる具体的態様では、免疫の、造血系の、炎症性の若しくは新生物の機能障害または疾患の予防または処置の方法であって、有効量の上記の医薬組成物を、該予防または処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法を提供する。そのような組成物は、医薬としての用途に適した生物学的に活性な化合物である、または特に効き目があるとは知られていない、本明細書に記載した式で示される既に知られている化合物を含有することができる。
【００５０】
本発明のさらなる具体的態様では、ＳＨＩＰ１活性の調節のため、およびＳＨＩＰ１活性の調節のための作用剤および医薬の製造のための本明細書に記載する化合物またはその製薬的に許容しうる塩の使用を提供する。このような調節は、エクスビボ、インビトロまたはインビボであってよい。インビボでの使用のための作用剤は、本発明の医薬組成物ならびにインビトロでの使用に適した作用剤を含む。調節は、本明細書に記載する免疫、炎症性または新生物の機能障害または疾患の治療または予防のためであってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】プロドラッグ化合物１０３によるＴＮＦαの相対的阻害を、非プロドラッグ化合物１００と比較した、セルベースアッセイの試験結果を示すグラフである。
【図２】プロドラッグ化合物１０６の濃度変化によるマクロファージＴＮＦα産生の阻害を試験するセルベースアッセイの結果を示すグラフである。
【図３】プロドラッグ化合物１０６による肥満細胞におけるカルシウム流入の阻害を試験するセルベースアッセイの結果を示すグラフである。
【図４】プロドラッグ化合物１０８による野生型（ＷＴ）およびノックアウト（ＫＯ）マクロファージにおけるＴＮＦα産生の阻害を試験するセルベースアッセイの結果を示すグラフである。
【図５】図５Ａは、多発性骨髄炎（ＭＭ）細胞系における、種々の濃度の化合物１００の腫瘍細胞生存を低下させる能力の結果を示すグラフである；図５Ｂは、多発性骨髄炎（ＭＭ）細胞系における、種々の濃度の化合物１００の腫瘍細胞生存を低下させる能力の結果を示すグラフである；図５Ｃは、多発性骨髄炎（ＭＭ）細胞系における、種々の濃度のＡＱＸ−０１６Ａの腫瘍細胞生存を低下させる能力の結果を示すグラフである。
【図６】図６Ａは、種々の濃度の化合物１００のＯＰＭ２ ＭＭ細胞系の成長を阻害する能力の結果を示すグラフである；図６Ｂは、種々の濃度の化合物１００のＭＭ.１Ｓ ＭＭ細胞系の成長を阻害する能力の結果を示すグラフである；図６Ｃは、種々の濃度のＡＱＸ−０１６ＡのＭＭ細胞系の成長を阻害する能力の結果を示すグラフである；図６Ｄは、種々の濃度のＡＱＸ−０１６ＡのＵ２６６ ＭＭ細胞系の成長を阻害する能力の結果を示すグラフである；図６Ｅは、種々の濃度のＡＱＸ−０１６ＡのＬＣＣ６−Ｈｅｒ２ ＭＭ細胞系の成長を阻害する能力の結果を示すグラフである。
【図７】図７Ａは、化合物１００、ＡＱＸ−１６Ａおよび化合物１０３のインビトロでのＳＨＩＰ酵素の活性化の結果を示すグラフである；図７Ｂは、化合物１００およびＡＱＸ−１６ＡのインビトロでのＳＨＩＰ酵素の活性化の結果を示すグラフである；図７Ｃは、ＬＰＳ刺激ＳＨＩＰ+／+（-／-ではない）ＢＭｍΦｓからのＴＮＦα産生を阻害する化合物１００の結果を示すグラフである；図７Ｄは、マウスにおいてＬＰＳ誘発血漿ＴＮＦαレベルを阻害する化合物１００の結果を示すグラフである。
【図８】図８Ａは、３７℃にて２時間１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳで刺激する３０分前にＡＱＸ−０１６Ａまたは担体で前処置されたＳＨＩＰ+／+（グレー）およびＳＨＩＰ-／-（黒）マクロファージとＥＬＩＳＡによるＴＮＦα産生定量の結果を示すグラフである。ＳＨＩＰ+／+およびＳＨＩＰ-／-細胞に対するＴＮＦαの絶対レベルは、それぞれ、６２３ +/− ３０および８１２ +/− ２０ｐｇ／ｍｌであった。データは、平均＋／ＳＥＭとして表し、３つの独立した実験の代表とする。図８Ｂは、ＩｇＥおよびＦｕｒａ−２で予めロードされ、１５μＭＡＱＸ−０１６Ａまたは担体で３０分間処置されたＳＨＩＰ+／+およびＳＨＩＰ-／-肥満細胞の結果を示すグラフである。次いで、０（破線）または１０（実線）ｎｇ／ｍＬのＤＮＰ−ＨＳＡで細胞を刺激し（矢印で示す）、蛍光分光分析によって経時的細胞内カルシウムレベルをモニターした。
【図９】２ｍｇ／ｋｇのＬＰＳのＩＰ注射の３０分前に、２０ｍｇ／ｋｇのＡＱＸ−０１６Ａまたは０．４ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンを経口投与されたマウスの結果を示すグラフである。ＥＬＩＳＡによるＴＮＦα測定のために、２時間後に血液を採取した。各記号は１匹のマウスを示し、データは、３つの独立した実験の代表である。
【図１０】図１０Ａは、感作マウスにおいて、ＤＮＦＢ誘発好中球特異的ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）を阻害する化合物１００の結果を示すグラフである。化合物１００処置グループ対ビークル処置グループに対するＰ値は＜０．０２である。すべてのデータは、３つの独立した実験の代表である。図１０Ｂは、皮膚塗布によってハプテンＤＮＰを感作したＣＤ１マウスにおける肥満細胞脱顆粒を阻害するＡＱＸ−０１６Ａの結果を示すグラフである。
【図１１】図１１Ａは、示された濃度のイノシトール−１,２,４,５−テトラキスホスフェート（ＩＰ4）基質におけるＳＨＩＰ酵素の初速度の結果を示すグラフである。図１１Ｂは、３０μＭのＩＰ4における生成物ＰＩ−３,４−Ｐ2（２０μＭ）または化合物１００（３μＭ）の野生型（ＷＴ）およびＣ２ドメイン欠失Ｓ（ΔＣ２）ＨＩＰ酵素を活性化する能力結果を示すグラフである。図１１Ｃは、組換えＣ２ドメインを、４．μＭの化合物１００またはＥｔＯＨコントロールで２３℃にて３０分間予備インキュベートし、膜片に固定したＰＩ−３,４−Ｐ2に結合させるタンパク質オーバーレイアッセイの結果を示すグラフである。図１１Ｄは、０．２５％ＢＳＡの存在下で銅キレート（Ｈｉｓ−Ｔａｇ）ＹＳｉＳＰＡシンチレーションビーズ上にコーティングされ、５μＣｉの［3Ｈ］−化合物１００とともにインキュベートされた組換えＣ２ドメイン（１０ｎＭ）から得られるビーズ結合放射活性の結果を示すグラフである。データは、平均＋／ＳＥＭとして表され、少なくとも３つの独立した実験の代表である。図１１Ｅは、９６ウエルプレートに分注された０．２５％ＢＳＡの存在下で、野生型（ＷＴ）またはＣ２ドメイン欠失Ｓ（ΔＣ２）ＨＩＰ酵素のいずれかでコーティングされ、５μＣｉの［3Ｈ］−化合物１００（４２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）とともに２３℃にて暗中振とうによりインキュベートされた銅キレート（Ｈｉｓ−Ｔａｇ）ＹＳｉＳＰＡシンチレーションビーズから得られるビーズ結合放射活性の結果を示すグラフである。タンパク質コーティングビーズと相互作用する［3Ｈ］−化合物１００の量をプレートシンチレーションカウンターで定量した。
【図１２】図１２Ａは、ビークルコントロールにおける活性と比較し、ビークルコントロールにおいて観察される変化に対する活性変化％として表した、化合物１００の存在下での酵素の活性の結果を示すグラフである。＜２５％の活性変化を、有意とみなさなかった。図１２Ｂは、図１２Ａに示すように、２５％以上化合物１００によって影響を及ぼされた酵素の活性の結果を示すグラフである。
【図１３】マウスの腫瘍サイズにおける化合物１００およびビークルコントロールの効果の結果を示すグラフである。
【図１４】マウスの長期の腫瘍体積における化合物１００およびビークルコントロールの効果の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
詳細な説明
本明細書中の略語は以下のとおりである：ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｎ−ｂｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ｔ−ｂｕＬｉ（ｔｅｒｔ−ブチルリチウム）；Ｐｈ3ＰＭｅ（メチルトリフェニルホスホニウムブロミド）；ＰＣＣ（ピリジンクロロクロメート）；Ａｃ（アセチル）；Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；ｐｒｏｐ．（プロピル）；ｂｕｔ．（ブチル）；ＲＴ、ｒｔまたはｒ．ｔ．（室温）；ｈｒ．（時間）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＮＦＢ（２,４−ジニトロフルオロベンゼン）；ＬＰＳ（リポポリサッカライド）；ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子α）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ＥＡ（酢酸エチル）；ＰＧ（保護基）；ＡＡ（アミノ酸）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＣ（１,３−ジイソプロピルカルボジイミド）；ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）；およびＢＯＣ（ｔ−ブチルカルバメート）。
【００５３】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、一般式：ＣnＨ2n+1を有する水素と炭素を含む分子を意味する。「Ｃx−Ｃyアルキル」または「Ｃx−Ｃyアルキル」は、ｘ〜ｙ個の炭素数を有するアルキルを意味する。例えば、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素数を有するアルキルを意味する。
【００５４】
すべての可能な立体異性体、エピマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーならびにその混合物は、
2009541225.tif 000010
結合（以降、立体結合と呼ぶ）を有する１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の式によって特に包含される。立体結合は、結合の可能な配向のいずれか１つ以上が特定の態様から特に包含または特に排除され、これらをまとめて、可能な結合配向の包含および排除のこのような組み合わせすべてを包含することを意味する。
【００５５】
本明細書で用いる用語「立体混合物」は、等量または非等量の２つ以上の異なる立体異性体の混合物である。立体混合物は、立体混合物の成分として、いずれかの特定の立体異性体を０％〜１００％（およびその間の全ての値）含んでもよいが、少なくとも２つの異なる立体異性体が混合物に存在する。「ラセミ混合物」は、混合物中に含まれる立体異性体のそれぞれの等量を有する立体混合物である。
【００５６】
本明細書で用いる用語「立体的に純粋な化合物」は、化合物の各々の分子がどれも同じ立体化学構造を有する、１つ以上のキラル中心を有する化合物を意味する。用語「実質的に立体的に純粋な化合物」は、立体的に純粋な化合物であるか、または少なくとも９７％の分子が同じ立体化学構造を有する化合物であることを意味する。実質的に立体的に純粋な化合物は、少なくとも９８％の分子が同じ立体化学構造を有する化合物であるか、または少なくとも９９％の分子が同じ立体化学構造を有する化合物であってもよい。実質的に立体的に純粋な化合物は、少なくとも９９．５％の分子が同じ立体化学構造を有する化合物であるか、または少なくとも９９．９％の分子が同じ立体化学構造を有する化合物であってもよい。
【００５７】
本明細書中、
【化９】
2009541225.tif 000011
なる構造は、ポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）である（ｎはＰＥＧにおける反復単位数）。
【００５８】
本明細書中、
【化１０】
2009541225.tif 000012
なる構造は、ポリプロピレングリコール部分（ＰＰＧ）である（ｎはＰＰＧにおける反復単位数）。
【００５９】
ＳＨＩＰ１モジュレーター化合物およびプロドラッグ
本発明の化合物は、可溶化部分と連結した、ペロロール、ホモペロロールまたはペロロール／ホモペロロールアナログコアを含んでなる。当該コアと可溶化部分は、結合部分を介して連結し得る。
【００６０】
いくつかの態様では、当該コアは式Ｉ：
【化１１】
2009541225.tif 000013
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲ'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、および−ＣＯ2Ｒ'からなる群から独立に選択され；
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲ'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、および−ＣＯ2Ｒ'からなる群から独立に選択され；
Ｑは、−ＣＨ2−、−ＣＹ1Ｙ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＹ1Ｙ2−、および−ＣＹ1Ｙ2ＣＹ3Ｙ4ＣＹ5Ｙ6−
（ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、およびＹ6は以下からなる群：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ'、およびＳＨ；またはＹ1／Ｙ2、Ｙ3／Ｙ4、およびＹ5／Ｙ6の組のいずれか１つが＝Ｏであってよい；またはＹ1／Ｙ3がエポキシドを形成してよい、から独立に選択され、存在する場合Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の少なくとも１つはＨでない）
からなる群から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ'、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、−ＮＨＲおよび−Ｎ（Ｒ）2
（ここで、Ｒは、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上の、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、−ＮＨＲ'、−ＮＲ'2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ'およびエポキシドで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基である）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ'は、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上の、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、−ＮＨＲ''、−ＮＲ''2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ（ここで、Ｒ''は、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基である）である］
で示される化合物またはその塩であるか、あるいはそこから誘導されるものである。
【００６１】
式Ｉで示される化合物は、Ｃ−５、Ｃ−８、Ｃ−９およびＣ−１０にキラル中心を有し、Ｒ1とＲ2が相違するか否かによってＣ−４においてキラルであってよい。いくつかの態様は、キラル中心の相対配置がペロロールと同一であるか、またはそのエナンチオマーである：即ちＳ，Ｒ，Ｒ，ＳまたはＲ，Ｓ，Ｓ，Ｒ（それぞれＣ−５、８、９および１０において）。いくつかの態様は、キラル中心の絶対配置がペロロールと同一である。いくつかの態様は、Ｃ−８およびＣ−９における配置が独立して可変であり、Ｃ−５およびＣ−１０の相対配置がペロロールと同一である。いくつかの態様は、Ｃ−９における配置が可変であり、Ｃ−５、Ｃ−８およびＣ−１０の相対配置がペロロールと同一である。いずれの場合も、本明細書に示す式Ｉの化合物の構造の例において示されるように、Ｃ−４での配置（キラルである場合）は可変であってもそれ以外のキラル中心と同一の相対配置であってもよい。
【００６２】
様々な態様において、当該コアを置換基Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1Ｘ2、Ｘ3およびＸ4についてより具体的に限定することができる。以下の限定の任意の組み合わせが、本発明によって包含される：
（ａ）Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6がＨまたはハロゲンに限定されることを除いて、Ｑは式Ｉで定義したものである；
（ｂ）Ｑは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−に限定され得る；
（ｃ）式Ｉの限定または上記（ａ）または（ｂ）において、Ｑは飽和部分に限定される；
（ｄ）式Ｉの限定または上記（ａ）〜（ｃ）において、Ｑは１または２の炭素骨格に限定される；
（ｅ）Ｒ1およびＲ2の一方または両方が、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲ'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、および−ＣＯ2Ｒ'に限定される；
（ｆ）Ｒ1およびＲ2の一方または両方が、メチル、エチル、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＲ'に限定される；
（ｇ）式Ｉ、または上記（ｆ）のＲ1およびＲ2の一方または両方においてＲ'がメチル、エチル、プロピルまたはブチルに限定される；
（ｈ）Ｒ1およびＲ2の一方または両方が、メチルまたはエチルに限定される；
（ｉ）Ｒ1およびＲ2の一方または両方が、メチルに限定される；
（ｊ）Ｘ1〜Ｘ4のいずれか１つ以上におけるＲおよびＲ'が、置換されていないメチル、エチル、プロピルまたはブチルに限定される；
（ｋ）Ｘ1〜Ｘ3の１つ以上が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、ハロゲン、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ'、ＣＯＲ'2、ＮＨＲまたはＮ（Ｒ）2（ＲおよびＲ'は式Ｉで限定されるとおり、またはＲおよびＲ'は上記（ｊ）にしたがって限定される）に限定される；
（ｌ）Ｘ1〜Ｘ3の１つ以上がＨ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ'、およびＣＯＲ'2（ＲおよびＲ'は式Ｉで限定されるとおり、またはＲおよびＲ'は上記（ｊ）にしたがって限定される）に限定される；
（ｍ）Ｘ1〜Ｘ3の１以上がＨ、ＯＨ、およびＯＣＨ3に限定される；
（ｎ）Ｘ4がＨ、Ｒ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ'（ＲおよびＲ'は式Ｉで限定されるとおり、またはＲおよびＲ'は上記（ｉ）にしたがって限定される）に限定される；
（ｏ）Ｘ4は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＣＨ3、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ2Ｒ'（ＲおよびＲ'は上記（ｊ）にしたがって限定される）に限定される；および
（ｐ）Ｘ4は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＣＨ3、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2ＣＨ3に限定される。
【００６３】
いくつかの態様では、コアは式１Ａ：
【化１２】
2009541225.tif 000014
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲ1'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、および−ＣＯ2Ｒ2'からなる群から独立に選択され；
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲ3'、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、および−ＣＯ2Ｒ4'からなる群から独立に選択され；
Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、およびＲ4'は独立に、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和の、置換されていないまたは１以上のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、−ＮＨＲ1''、−Ｎ（Ｒ2''）2、ＮＯ2および−ＣＯ2Ｈで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基（ここで、Ｒ1''およびＲ2''は、直鎖、分岐鎖または環状の、飽和または不飽和のＣ1−Ｃ10アルキル基）であり；
Ｇ1は、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）およびＨからなる群から選択され；
Ｇ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ10アルキルであり；および
Ｇ3は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキルおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）からなる群から選択される］
で示される化合物またはその塩であるか、あるいはそこから誘導されるものである。
【００６４】
式１Ａで示される化合物の他の態様において、Ｇ1は、−Ｏ−メチルおよびＨから選択され；Ｇ2は、Ｈまたはメチルであり；およびＧ3は、Ｈ、メチルおよびＯ−メチルから選択される。
【００６５】
式１Ａで示される化合物は、Ｃ−５、Ｃ−８、Ｃ−９およびＣ−１０にキラル中心を有し、Ｒ1とＲ2が相違するかによってＣ−４においてキラルであってよい。いくつかの態様は、キラル中心の相対配置がペロロールと同一であるか、またはそのエナンチオマーである：即ちＳ，Ｒ，Ｒ，ＳまたはＲ，Ｓ，Ｓ，Ｒ（それぞれＣ−５、８、９および１０において）。いくつかの態様は、キラル中心の絶対配置がペロロールと同一である。いくつかの態様は、Ｃ−８およびＣ−９における配置が独立して可変で、Ｃ−５およびＣ−１０の相対配置がペロロールと同一である。いくつかの態様は、Ｃ−９における配置が可変であり、Ｃ−５、Ｃ−８およびＣ−１０の相対配置がペロロールと同一である。いずれの場合も、本明細書に示す式１Ａの化合物の構造の例において示されるように、Ｃ−４での配置（キラルである場合）は可変であってもそれ以外のキラル中心と同一の相対配置であってもよい。
【００６６】
種々の態様において、ペロロールアナログは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4についてより具体的に限定することができる。以下の限定の任意の組み合わせが、本発明によって包含される：
（ａ）Ｒ1およびＲ2の一方または両方が、メチル、エチル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲ1'、または−ＣＨ2ＯＲ3'に限定され得る；
（ｂ）式１Ａの、または上記（ａ）の限定において、Ｒ1およびＲ2の一方または両方におけるＲ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、および／またはＲ4'が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルに限定され得る；
（ｃ）Ｒ1およびＲ2の一方または両方が、メチルまたはエチルに限定され得る；
（ｄ）Ｒ1およびＲ2の一方または両方が、メチルに限定され得る。
【００６７】
いくつかの態様では、コアは式２Ａ：
【化１３】
2009541225.tif 000015
［式中、
Ｇ1は、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）およびＨからなる群から選択され；
Ｇ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ10アルキルであり；および
Ｇ3は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキルおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）からなる群から選択される］
で示される化合物またはその塩であるか、あるいはそこから誘導されるものである。
【００６８】
上記のコアのいくつかの態様は本発明に包含される。上記のコアのいくつかの態様では、コアは可溶化部分と結合部分を含んでなり、コアへの更なる修飾は必要ではない。
特定のコアが更なる修飾を必要とするか否かは、以下に記載する可溶化部分および結合部分を含むならば、更なる修飾は必要でないであろうということに基づいて決定することができる。それでも、更なる可溶化部分が望ましい場合もまたはそうでない場合もあり、さらなる修飾を上記のコアのすべての態様に適用し得る。いくつかの態様では、結合部分および／または可溶化部分を有しないコアは本発明の範囲内である。
【００６９】
可溶化部分は、１以上の生理学的pＨにおいてイオン性の実体（ionic entiy）を有するまたは複数の水素結合官能基（−ＯＨまたはアミド等）を有する任意の部分である。可溶化部分の例として、以下から選択することができるがこれに限定されない：
モノホスフェート；ジホスフェート；トリホスフェート；モノサッカライド；オリゴサッカライド；ポリサッカライド；オリゴペプチド（ジペプチドおよびトリペプチドが含まれるがこれに限定されない）；ポリペプチド；アミノ酸；アルファアミノ酸−ＣＨ−（ＮＨ2）−（ＡＡ）；ポリエーテルおよびそれらの組合せ（（ＡＡ）はアミノ酸側鎖である）。
【００７０】
アミノ酸側鎖としては、アルファ炭素を含まない、天然のタンパク質のアミノ酸および非天然アミノ酸のアミノ酸側鎖部分、アルファ炭素に直接結合したアルファアミン、アルファカルボキシ基および水素が挙げられるがこれに限定されない。
【００７１】
ポリエーテルとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メチル化ポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ＰＥＧアミンおよびＭＰＥＧアミンが挙げられるがこれに限定されない。ポリエーテル（上で具体的に記載したものをすべて含む）の分子量は、約６２〜約２０,０００またはそれ以上であり、その範囲内であらゆる変更が可能である。そのような分子量範囲は一般的に、約０〜約４５０リピートのオキシアルカン単位の反復に相当する。ポリエーテル（上で具体的に記載したものをすべて含む）の分子量は、約６２〜約６,５００またはそれ以上であり、その範囲内であらゆる変更が可能である。そのような分子量範囲は一般的に、約０〜約１５０リピートのオキシアルカン単位の反復に相当する。オキシアルカン単位の約１〜約５０リピートが一般的に用いられ、これは約１００〜約２５００の分子量範囲を示す。
【００７２】
特に、Ｔａｂｌｅ  Ｉ中の下記の構造は、可溶化部分の非限定的例である。以下の表において、各Ｒは独立して、非置換または１つ以上の置換基（ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、−ＮＨＲ'、−ＮＲ'2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ'およびエポキシド）で置換された直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和の炭素数１〜１０のアルキル基であり；および
Ｒ'は、非置換または１つ以上の置換基（ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、−ＮＨＲ''、−ＮＲ''2、ＮＯ2および−ＣＯ2Ｈ（ここで、Ｒ''は、直線状、分枝鎖または環状の飽和または不飽和の炭素数１〜１０のアルキル基））で置換された直鎖、分枝鎖または環状の飽和または不飽和の炭素数１〜１０のアルキル基である。
【００７３】
【表１】
2009541225.tif 000016
【００７４】
【表２】
2009541225.tif 000017
【００７５】
【表３】
2009541225.tif 000018
【００７６】
【表４】
2009541225.tif 000019
【００７７】
【表５】
2009541225.tif 000020
【００７８】
【表６】
2009541225.tif 000021
【００７９】
幾つかの特定の実施態様において、Ｔａｂｌｅ  Ｉに記載の各Ｒは独立して、Ｈ、メチルまたはアシルから選択される。
【００８０】
連結部分が、コアを可溶化部分に接続してもよい。連結部分は、コアからの連結部分の切断によってコアの化合物が生成されるようにインビボで切断される部分である。幾つかの実施態様において、連結部分の切断は、生理的条件下で連結部分の安定性に関連することができる。幾つかの実施態様において、連結部分は、インビボで酵素的に切断されてもよい。幾つかの実施態様において、インビボでの連結部分の切断は、連結部分がコアに結合した後に切断される、ＯＨ部分を含むコアの形成をもたらす。エステル部分を含む連結部分は、エステル連結部分がコアに結合した後に切断される、ＯＨ部分を含むコアの形成を提供することができる。連結部分は、以下の部分から選択される：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）ＨＮ−；ここで、Ｚは、非置換または１つ以上の置換基（ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、−ＮＨＲ'、−ＮＲ'2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ'およびエポキシド）で置換された直線状、分枝鎖または環状の飽和または不飽和の炭素数１〜１０のアルキル基であり、個々の炭素原子は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ'またはＮＲ'2で置換されてもよい；および
ここで、各Ｒ'は独立して、非置換または１つ以上の置換基（ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、−ＮＨＲ''、−ＮＲ''2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ''およびエポキシド（ここで、Ｒ''は、直線状、分枝鎖または環状の飽和または不飽和の炭素数１〜１０のアルキル基））で置換された直線状、分枝鎖または環状の飽和または不飽和の炭素数１〜１０のアルキル基である。ホスフェートの場合、−Ｏ−も、適当な連結部分である。連結部分の特定の非限定的例を、下記Ｔａｂｌｅ  ＩＩに記載する。ここで、１は、コアへの結合点を表し、２は、可溶化部分への結合点を表す。
【００８１】
【表７】
2009541225.tif 000022
【００８２】
連結部分および可溶化部分は、プロドラッグ部分またはＸ5と呼ばれる単一の構造で記載されてもよい。プロドラッグ部分はコア化合物の溶解度の改善をもたらす。さらに、プロドラッグは、プロドラッグ部分の開裂により生成するコア化合物がそのコア化合物を直接投与するのと比較してインビボでより良好な活性をもたらす。
【００８３】
プロドラッグ部分は、本発明化合物が形成されるように、コアに付加されるすべてを含む。本明細書に記載のいずれかの可溶化部分に結合する、本明細書に記載のいずれかの連結部分のいずれかの組み合わせは、プロドラッグ部分を含んでもよい。幾つかの実施態様において、プロドラッグ部分は、安定であり、コアから除去するのが困難である。幾つかの実施態様において、プロドラッグ部分は、連結部分における切断により、コアからプロドラッグ部分または可溶化部分が分離されるコアの化合物が生成されるように、インビボで切断されてもよい部分である。幾つかの実施態様において、連結部は酵素的に切断されてもよい。幾つかの実施態様において、コアからプロドラッグ部分または可溶化部分を分離するための連結部分のインビボでの切断は、プロドラッグ部分がコアに結合した後に切断される、ＯＨ部分を含むコアの形成をもたらす。エステル部分を含むプロドラッグ部分は、プロドラッグ部分がコアに結合した後に切断される、ＯＨ部分を含むコアの形成を提供することができる。プロドラッグ部分の特定の非限定的例を、下記Ｔａｂｌｅ  ＩＩＩおよびＩＶに記載する。下記Ｔａｂｌｅ  ＩＩＩにおいて、各Ｒは独立して、非置換または１つ以上の置換基（ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、−ＮＨＲ'、−ＮＲ'2、ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ'およびエポキシド）で置換された直線状、分枝鎖または環状の飽和または不飽和の炭素数１〜１０のアルキル基であり；および
ここで、Ｒ'は、非置換または１つ以上の置換基（ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、−ＮＨＲ''、−ＮＲ''2、ＮＯ2および−ＣＯ2Ｈ（ここで、Ｒ''は、直線状、分枝鎖または環状の飽和または不飽和の炭素数１〜１０のアルキル基））で置換された直線状、分枝鎖または環状の飽和または不飽和の炭素数１〜１０のアルキル基である。
【００８４】
【表８】
2009541225.tif 000023
【００８５】
【表９】
2009541225.tif 000024
【００８６】
【表１０】
2009541225.tif 000025
【００８７】
【表１１】
2009541225.tif 000026
【００８８】
【表１２】
2009541225.tif 000027
【００８９】
【表１３】
2009541225.tif 000028
【００９０】
【表１４】
2009541225.tif 000029
【００９１】
幾つかの特定の実施態様において、Ｔａｂｌｅ  ＩＩＩに記載の各Ｒは独立して、Ｈ、メチルまたはアシルから選択される。
【００９２】
【表１５】
2009541225.tif 000030
【００９３】
【表１６】
2009541225.tif 000031
【００９４】
【表１７】
2009541225.tif 000032
【００９５】
【表１８】
2009541225.tif 000033
【００９６】
【表１９】
2009541225.tif 000034
【００９７】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つをプロドラッグ部分で置き換えることにより、または存在するＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4置換基に由来する原子または原子団をプロドラッグ部分で置換することにより、存在するＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4置換基にプロドラッグ部分を付加することにより、プロドラッグ部分をコアに付加することができる。存在するＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4置換基から置換することができる原子又は原子団は、存在するＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4置換基の主鎖において、あるいは存在するＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4置換基の側鎖において、コアに近い位置でもコアから遠く離れた位置にあってもよい。プロドラッグ部分はまた、コアの１、２、３、４、５、６、７、８、９および／または１０位で、Ｑにおける炭素原子のいずれか１つまたはそれ以上に対して付加または置換することができる。プロドラッグ部分は、エステルまたはアミドとしてコアに付加することができる。
【００９８】
本発明の様々な態様は、以下の式ＩＩまたはその塩によって説明される：
【化１４】
2009541225.tif 000035
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＱはいずれも式Ｉと同意義であり、上で定義したこれらの基についての更なる限定のいずれかまたはそのすべてによって限定されていてもよく；
Ｘ5は本明細書に記載のプロドラッグ部分、または本明細書に記載の任意の可溶化部分に結合した本明細書に記載の任意の結合部分の任意の組み合わせであり；および
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも１つは、Ｘ5において置換される、Ｘ5でおよび／またはＸ5によって置換される、および／またはＸ5は、式ＩＩの１、２、３、４、５、６、７、８、９および／または１０位で、Ｑにおける任意の炭素原子の置換基である］。
【００９９】
本発明の様々な態様は、以下の式ＩＩＩまたはその塩によって説明される：
【化１５】
2009541225.tif 000036
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はいずれも式Ｉと同意義であり、上で定義したこれらの基についての更なる限定のいずれかまたはそのすべてによって限定されていてもよく；および
Ｘ5は、本明細書に記載のプロドラッグ部分であり、テルペノイドフラグメントの任意のメチレンまたはメチル炭素における任意の置換基であってよい］。種々の態様において、Ｘ5はエステル結合（またはホスフェートの場合−Ｏ−）を介して連結している。
【０１００】
本発明の様々な態様は、以下の式ＩＶまたはその塩によって説明される：
【化１６】
2009541225.tif 000037
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＱは、いずれも式Ｉと同意義であり、上で定義したこれらの基についての更なる限定のいずれかまたはそのすべてによって限定されていてもよく（但し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の１つ以上が、Ｘ5で置換され、Ｘ5において置換され、Ｘ5上で置換され、またはＸ5によって置換されている）；および
Ｘ5は、本明細書に記載したプロドラッグ部分、または本明細書に記載した任意の可溶化部分に結合した本明細書に記載した任意の結合部分の任意の組み合わせである］。
【０１０１】
本発明の様々な態様は、以下の式Ｖまたはその塩によって説明される：
【化１７】
2009541225.tif 000038
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＱはいずれも式Ｉと同意義であり、上で定義したこれらの基についての更なる限定のいずれかまたはそのすべてによって限定されていてもよい（但し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の１つ以上が、Ｘ5で置換され、Ｘ5において置換され、Ｘ5上で置換され、またはＸ5によって置換されている）、またはテルペノイドフラグメントのいずれかのメチレン若しくはメチル炭素における置換基であってよく；
Ｘ5は、本明細書に記載したプロドラッグ部分である］。種々の態様において、Ｘ5はエステル結合（またはホスフェートの場合−Ｏ−）を介して連結している。
【０１０２】
本発明の様々な態様は、以下の式ＶＩまたはその塩によって説明される：
【化１８】
2009541225.tif 000039
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＱはいずれも式Ｉと同意義であり、上で定義したこれらの基についての更なる限定のいずれかまたはそのすべてによって限定されていてもよく；および
Ｘ5は、本明細書に記載のプロドラッグ部分であり、テルペノイドフラグメントのいずれかのメチレン若しくはメチル炭素における置換基であってよい］。種々の態様において、Ｘ5はエステル結合（またはホスフェートの場合−Ｏ−）を介して連結している。
【０１０３】
本発明の様々な態様は、以下の式ＶＩＩまたはその塩によって説明される：
【化１９】
2009541225.tif 000040
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、いずれも式Ｉと同意義であり、上で定義したこれらの基についての更なる限定のいずれかまたはそのすべてによって限定されていてもよく（但し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3および／またはＸ4の１つ以上が、エステル結合（またはホスフェートの場合−Ｏ−）を介して芳香環に直接連結したプロドラッグ部分によって置き換わっている、またはプロドラッグ部分の少なくとも１つが、置換基として、エステル結合（またはホスフェートの場合−Ｏ−）を介してＸ1、Ｘ2、Ｘ3および／またはＸ4の少なくとも１つに結合している）］。
【０１０４】
本発明の様々な態様は、以下の式ＶＩＩＩまたはその塩によって説明される：
【化２０】
2009541225.tif 000041
［式中、
Ｘ1は、プロドラッグ部分、ＯメチルおよびＨからなる群から選択され；
Ｘ2は、プロドラッグ部分、ＯメチルおよびＨからなる群から選択され；
Ｘ3は、Ｈまたはメチルであり；および
Ｘ4は、Ｈ、メチルおよびＯメチルからなる群から選択される］。
【０１０５】
式ＶＩＩＩの更なる態様では、
Ｘ1は、プロドラッグ部分、ＯメチルおよびＨからなる群から選択され；
Ｘ2は、プロドラッグ部分、ＯメチルおよびＨからなる群から選択され；
Ｘ3は、Ｈまたはメチルであり；
Ｘ4は、Ｈ、メチルおよびＯメチルからなる群から選択され；
Ｘ1およびＸ2の１つがプロドラッグ部分である。
【０１０６】
式ＶＩＩＩの更なる態様では、Ｘ1は、プロドラッグ部分であり、Ｘ2は、プロドラッグ部分である。Ｘ1およびＸ2は、同一のプロドラッグ部分または異なるプロドラッグ部分を有していてもよい。
【０１０７】
式ＶＩＩＩの更なる態様では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2はプロドラッグ部分である。
【０１０８】
式ＶＩＩＩの更なる態様では、Ｘ3はメチルである。
【０１０９】
式ＶＩＩＩの更なる態様では、Ｘ4はＨである。
【０１１０】
式ＶＩＩＩの更なる態様では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2はプロドラッグ部分であり、Ｘ3はＨであり；Ｘ4はメチルである。
【０１１１】
以下のＴａｂｌｅ  Ｖに、上記式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれかに具体的に包含される立体異性体の非限定的例を示す。Ｔａｂｌｅ  Ｖの立体異性体の２またはそれ以上の立体混合物およびラセミ混合物、実質的に立体的に純粋な化合物および立体的に純粋な化合物もまた、上記で示される式Ｉ〜ＶＩＩＩに包含される。以下のＴａｂｌｅ  Ｖにおいて用いられるＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの式において定義したとおりである。以下のＴａｂｌｅ  Ｖにおいて用いられるＱは、存在するか、またはＣＨ2であるか、または式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれかで定義したとおりである。
【０１１２】
【表２０】
2009541225.tif 000042
【０１１３】
【表２１】
2009541225.tif 000043
【０１１４】
【表２２】
2009541225.tif 000044
【０１１５】
【表２３】
2009541225.tif 000045
【０１１６】
【表２４】
2009541225.tif 000046
【０１１７】
【表２５】
2009541225.tif 000047
【０１１８】
種々の具体的な態様では、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩのそれぞれにおいて、プロドラッグ部分またはＸ5は、上記Ｔａｂｌｅ  ＩＶに示されるいずれか１つのエステルプロドラッグ部分である。
【０１１９】
以下のＴａｂｌｅ  ＶＩにおける構造は、本発明の態様の非限定的例である。各構造について相対的な立体化学を記載することもあり、しないこともあるが、キラル中心の立体配置は、上記のキラリティーに基づいていずれかの態様にしたがって変更してもよく、本発明の化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよび／またはＶＩＩＩで示される化合物のすべての立体異性体およびそのエナンチオマーを包含する。いくつかの態様では、Ｔａｂｌｅ  ＶＩの化合物の、立体的に純粋な化合物、実質的に立体的に純粋な化合物、立体混合物およびラセミ混合物もまた提供される。以下の構造式において、Ｘ5は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩのいずれかにおいて上に記載したとおりである。Ｔａｂｌｅ  ＶＩにおいて、Ｘ1、Ｘ3およびＸ4は式Ｉと同意義であり、上で定義したこれらの基についての更なる限定のいずれかまたはそのすべてによって限定されていてもよい。
【０１２０】
【表２６】
2009541225.tif 000048
【０１２１】
【表２７】
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【０１２２】
【表２８】
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【０１２３】
【表２９】
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【０１２４】
【表３０】
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【０１２５】
【表３１】
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【０１２６】
【表３２】
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【０１２７】
【表３３】
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【０１２８】
【表３４】
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【０１２９】
【表３５】
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【０１３０】
【表３６】
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【０１３１】
【表３７】
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【０１３２】
【表３８】
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【０１３３】
【表３９】
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【０１３４】
本発明の化合物は、多くの場合、コアを調製または購入し、プロドラッグ部分を調製または購入し、この２つの分子を化学的に結合させることにより製造される。プロドラッグ部分をコアの一部分に化学的に連結し、コアの残余部分を化学的に連結する等、他の方法論もまた用いることができる。本発明の化合物の合成の詳細については、以下に記載する。
【０１３５】
化合物の合成および活性に関するアッセイ
ペロロールは、従来技術に教示されるように、天然源から得ることができる。溶媒分画およびクロマトグラフィーを用いることができる。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよび／またはＶＩＩＩで示される化合物を製造するため、置換基を付加、脱離または置換するための既知の化学的方法論によって、ペロロールまたはクリセン誘導体等の他の入手可能な化合物を修飾することが可能である。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよび／またはＶＩＩＩで示される異なる化合物に適用される誘導体化の工程の例を以下により詳細に示す。
【０１３６】
調製物中のＳＨＩＰ１調節化合物の存在は、活性化マクロファージからの一酸化窒素生成；ＩｇＥ誘発肥満細胞脱顆粒；ＬＰＳ誘発マクロファージ活性化；ＴＮＦ−α発現または活性の変化をモニターする細胞または動物ベースアッセイといったような公知の手順から容易に適合させることができる生物学的アッセイなどの種々のアッセイの使用によって決定することができる。さらに、生体における炎症活動を調節する作用薬のための標準的アッセイを用いてもよい。これらのアッセイの適合化は、ＳＨＩＰ１-／-およびＳＨＩＰ１+／-マウスおよび骨髄由来マクロファージの利用可能性によって促進される。さらに、抗ＳＨＩＰ１抗体の利用可能性は、イムノアッセイ形式の使用を促進する。このようなアッセイは、本明細書に記載の全合成によって製造される化合物の活性の評価に用いることもできる。
【０１３７】
化合物の全合成
本発明化合物の具体例ならびに本発明化合物の具体例の中間体および前駆体を製造するための合成スキームをここに提供する。表（Ｔａｂｌｅ  ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸ）は、製造される異なる本発明化合物の例などの合成の具体例における、本発明化合物、中間体および前駆体の例を提供する。表に示される化合物は、芳香環に隣接する環が６員であることを除いてはペロロールと同じであり、「ホモペロロール」と称される。６員環を有する化合物を「ホモペロロールアナログ」と称する。ペロロール以外の、５員環を有する化合物を本明細書では「ペロローグアナログ」と称する。
【０１３８】
Ｔａｂｌｅ  ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸに示す合成方法において、本明細書に示した本発明の化合物および本発明の化合物の中間体は、出発物質としてスクラレオリドを用いて都合よく製造することができる。所望のＲ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4置換基を生じるスクラレオリドの適当な誘導体を用いることができる。Ｎｕは、求核試薬であり、多くの場合、カルバニオンのリチウム塩またはリチウムであり、Ｘ2は、多くの場合、Ｔａｂｌｅ  ＶＩＩおよびＶＩＩＩに示した芳香族化合物におけるＯＭｅまたは−ＮＨＡｃ等の活性化基である。Ｔａｂｌｅ  ＶＩＩのＧｎ、Ｇｘ、Ｇｙおよび／またはＧｚは、それぞれ、本明細書においてＸ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4について定義したとおりであり、Ｔａｂｌｅ  ＶＩＩ〜ＩＸのいずれにおいても、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および／またはＱは、出発物質にもともと存在していたものであるか、最終生成物にとって望ましい置換基に適当に変更される。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4、あるいはＸ1、Ｘ3またはＸ4について、保護基を用いることができる。
【０１３９】
Ｔａｂｌｅ  ＩＸに示す合成方法では、都合の良いことには、出発化合物は、その合成方法が従来技術に記載されているコアであり得た（例えば、本明細書の一部を構成するＷＯ２００４／０３５６０１参照）。
【０１４０】
ホスフェートエステル化合物の製造のための一般的な手順は、Steinber, G.M. J. Org. Chem. (1950), 15, 637に記載されている。チロシンリン酸化の具体的な手順は、Gibson, B.W. et. al.  J. Am. Chem. Soc. (1987), 109, 5343に記載されている。化合物のＰＥＧ化についての一般的な記載は、Zhu et al., J. Med. Chem. (2006), 49 1373 1378にみられる。本発明の化合物の合成のより具体的および詳細な例を実施例に記載する。
【０１４１】
【表４０】
2009541225.tif 000062
【０１４２】
【表４１】
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【０１４３】
【表４２】
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【０１４４】
医薬組成物、用量、投与および適応症
本発明において使用するための化合物は、当業者に知られている任意の方法で医薬組成物に製剤化することができ、そのすべてが本発明の範囲に含まれる。当業者は、適切な製薬的に許容しうる塩ならびに適切な製薬的に許容しうる賦形剤、希釈剤および担体を選択し得ると期待される。
【０１４５】
本発明化合物は、いずれかの製薬的に許容しうる担体中、治療的または予防的に許容しうる量で提供することができる。このような医薬製剤を製造するための当業界で公知の方法は、例えば、“Remington： The Science and Practice of Pharmacy」(21st edition)、ed. A. Gennaro、2005、Mack Publishing Company、Easton、PAに見られる；これは、全体として参照することにより本発明に援用される。本発明の医薬製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水または生理食塩水、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール、または他の合成溶媒、植物油、または水素化ナフタレンを含んでもよい。
【０１４６】
本発明化合物は、例えば、水に実質的に不溶性であるが、例えば、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシドまたはクロロホルムあるいはその組み合わせなどの溶媒に自由に溶ける化合物などの疎水性化合物を含んでもよい。このような疎水性化合物を含む製剤は、例えば、特定の条件下で両親媒性化合物によって形成されるミセルなどを用いて提供される。水性溶液において、ミセルは、その炭化水素コア中またはミセル壁内に疎水性化合物を組み込む能力を有する。疎水性化合物は、例えば、可消化植物油などのトリグリセリド（油）に可溶化することによって提供されていてもよい。油相中の可溶化疎水性化合物を、水性溶液中に分散させ、要すれば、乳化剤を用いて安定させることができる。別法として、疎水性化合物を油中で提供し、例えば、胆汁塩がインビボ乳化剤として機能する胃腸系などにデリバリーすることができる。疎水性化合物は、エマルションのように、油および水の液体分散物であるが、ミセル様「コア」内に油相を有するより小さい粒子であるマイクロエマルションとして提供されてもよい。本発明の疎水性化合物は、例えば、デンプンなどの炭水化物、セルロース、デキストラン、シクロデキストリン、メチルセルロース、またはヒアルロン酸、またはアルブミン、コラーゲンもしくはゼラチンなどのポリペプチドなどのポリマー担体と一緒に提供されてもよい。疎水性化合物の製剤の他の様式として、リポソーム、天然および合成リン脂質、または例えば、ジメチルスルホキシドまたはアルコールなどの溶媒が挙げられる。
【０１４７】
本発明の医薬組成物を、一定の期間にわたる活性化合物の制御された放出を提供するように製剤してもよい。したがって、該製剤は、例えば、単回投与で投与されると毒性であるが、制御された放出では毒性レベルに達しない化合物の量を含有することができる。生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを、例えば、化合物の放出を制御するのに用いることができる。本発明の調節化合物のための他の潜在的に有用なデリバリーシステムとして、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、植え込み可能な注入システムおよびリポソームが挙げられる。
【０１４８】
化合物の「治療有効量」は、本発明化合物を用いて、必要な用量および期間において、所望の治療結果を達成するために有効な量である。治療有効量は、化合物のいずれかの毒性または有害な影響より、治療的に有利な影響の方が上回る量でもある。化合物の「予防有効量」は、本発明化合物を用いて、必要な用量および期間において、所望の予防結果を達成するために有効な量を意味する。典型的に、予防有効量が、治療有効量よりも少なくなるように、予防的用量は、疾患に先立つか、または疾患の早期段階にある患者に用いる。十分であるとみなされる量は、用いる特定の化合物、投与様式、疾患の段階および重篤度、治療される個人の年齢、性別、体重および健康状態ならびに併用する治療に応じて変わる。
【０１４９】
本発明化合物の治療または予防有効量の好ましい範囲は、０．１ｎＭ〜０．１Ｍ、０．１ｎＭ〜０．０５Ｍ、０．０５ｎＭ〜μＭ、０．０１ｎＭ〜μＭ、０．１μＭ〜１μＭ、０．１μＭ〜０．６μＭまたは０．３μＭ〜０．６μＭである。用量の数値は、軽減される身体状態の重篤度に応じて変わることに留意すべきである。特定の患者のために、個々の必要性および組成物を投与するか、または投与を管理する者の専門的判断力にしたがって、特定の用量処方を長期間にわたって調節することができる。本明細書に記載する用量範囲は、例示にすぎず、医師による選択される用量処方を制限するものではない。用量処方は、最適治療応答を提供するように調節される。例えば、長期間の単回ボーラス投与を行うこともでき、数回の分割投与を行うこともでき、あるいは治療状況の危急性によって示されるように、用量を比例的に減少もしくは増加することもできる。
【０１５０】
一般に、本発明化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなく用いるべきである。本発明化合物の毒性は、例えば、細胞培養物または実験動物において試験し、治療指数、すなわち、ＬＤ５０（集団の５０％が死亡する用量）とＬＤ１００（集団の１００％が死亡する用量）との比を決定することなどの標準的技術を用いて決定することができる。しかし、重篤な疾患状態などの、ある状況においては、過剰の組成物を投与することが必要であるかもしれない。
【０１５１】
慣用の製薬的手法を利用して、治療または予防目的に応じて患者に化合物を投与するための適当な製剤または組成物を提供することができる。投与の適当な経路として、例えば、全身、非経口、静脈内、皮下、経皮、経粘膜、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼、脳室内、嚢内、髄腔内、関節包内、腹腔内、鼻腔内、エアロゾル、局所、外科的または経口投与などを用いることができる。したがって、経口投与には、錠剤またはカプセル剤の剤形；吸入剤には、散剤、点鼻薬またはエアロゾルの剤形；経粘膜投与には、鼻腔用スプレーまたは座薬；経皮投与には、クリーム剤、軟膏（ointment)、軟膏(salve)またはゲル、などであってよい。
【０１５２】
本発明のＳＨＩＰ１モジュレーターおよび医薬組成物の治療有効量または予防有効量は、がん（腫瘍性疾患）、他の細胞増殖性疾患、炎症性疾患および免疫疾患の治療または予防を必要とする患者に投与することができる。腫瘍性疾患として、白血病、癌腫、肉腫、黒色腫、神経芽細胞腫、毛細血管漏出症候群および血液悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。炎症性要素を有する疾患として、関節リウマチ、多発性硬化症、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸症候群、乾癬、移植片対宿主病、宿主対移植片、紅斑性狼瘡、アルツハイマー病およびインスリン依存性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。細網内皮性系列のマクロファージ関連細胞の不適切な活性化に関連する疾患として、骨粗鬆症が挙げられる。
【０１５３】
式Ｉ〜ＶＩＩＩで示される構造式を有するペロロールおよびその他の化合物は、ＳＨＩＰ１アゴニスト活性を示す。ＳＨＩＰ１を活性化することによって、このようなアゴニストは、敗血症／敗血症性ショック、大腸炎、炎症性腸症候群およびマクロファージ増殖または活性化が関与する疾患などの炎症性疾患の治療において；骨髄性およびリンパ性白血病などの腫瘍性疾患の治療において；移植片拒絶などの免疫抑制剤として；造血障害；およびアレルギーの治療または予防といったような肥満細胞変性に影響を及ぼすために、特に有用である。
【０１５４】
下記の実施例および図面において、用語「化合物＃」、「ＭＮ＃」「ＡＱＸＭＮ＃」および「ＡＱＸ−ＭＮ＃」はすべて、同意義である。例えば、「化合物１００」は、「ＭＮ１００」と同じであり、「ＡＱＸＭＮ１００」と同じであり、「ＡＱＸ−ＭＮ１００」と同じである。
【実施例】
【０１５５】
実施例１−化合物１００の合成
【化２１】
2009541225.tif 000065
Kuchkova et al；Synthesis、1997、1045にしたがって、ドリマン−８α,１１−ジオールを調製した。
Chan et al； J. Med. Chem. (2001), 44, 1866にしたがって、ブロモメトキシトルエン（２）を調製した。
【０１５６】
アルデヒド（１）の製造
ドリマン−８α,１１−ジオール（17.5g、72.8mmol）を１ＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン(50.7mL、291.2mmol）を加え、溶液を−１５℃に冷却する。ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中のＰｙｒ−ＳＯ3（46.3g、291.2mmol）の溶液を２０分間にわたって滴下し、次いで反応物をさらに５分間冷却して撹拌した。冷反応物に１ＭＨＣｌ（５００ｍＬ）を加え、有機層を分配した。水層を追加の２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。次いで、プールした有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、１０．５ｇのアルデヒド（１）（４４．１mmol、収率60.1％)を白色半固体として得た。
【０１５７】
ジオール（３）の製造
ブロモメトキシトルエン（２）（3.64g、18.29mmol）をアルゴン雰囲気下、３５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、ｔＢμＬｉ（21.5mL、36.6mmol）をシリンジにより滴下した。溶液を−７８℃にて１０分間撹拌し、次いで、室温に２０分間温める。溶液を−７８℃に再冷却し、６ｍＬの無水ＴＨＦ中のアルデヒド（１）（1.45g、6.09mmol）の溶液をシリンジにより加えた。溶液を−７８℃にて２時間撹拌した後、１ＭＨＣｌを加えて反応を停止した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を１ＭＨＣｌ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジオール（３）を得た（１．９４ｇ、８８．５％収率）。
1H NMR(CDCl3)δ0.34(td、J＝ 13.3、3.6 Hz、1H)、0.77(s、3H)、0.82(s、3H)、0.90(m、1H)、0.97(td、13.5、3.6 Hz、1H)、1.02(s、3H)、1.13(m、1H)。1.16(m、1H)、1.23(m、1H)1.33(m、1H)、1.40(m、1H)、1.54(s、3H)、1.56(m、1H)、1.63(m、1H)、1.84(dt、12.2、3.3Hz、1H)、2.12(d、8.1Hz、1H)、2.33(s、3H)、3.79(s、3H)、4.79(d、8.1Hz、1H)、6.61(s、1H)、6.78(s、1H)、6.85(s、1H)。
13C NMR(CDCl3)δ 15.9、18.3、19.8、21.50、21.53、26.1、33.2、33.5、38.6、40.8、41.3、44.0、55.1、55.8、62.84、62.85、76.0、110.5、113.6、120.7、139.8、149.0、159.7
HRESIMS：計算値C32H36O3Na 383.2562、実測値383.2563
【０１５８】
キサントゲン酸塩（４）の製造
ジオール（３）（1.94g、5.39mmol）をアルゴン雰囲気下、２０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ＮａＨ（237mg、油中60%、5.93mmol）を加えた。次いで、溶液が透明なオレンジ色になるまで、反応物を５０℃に加熱した。反応物を０℃に冷却し、ＣＳ2（1mL、16.6mmol）を加えた。溶液を０℃にて２０分間撹拌し、次いで、さらに２０分間室温に温めた後、ＭｅＩ（1mL、16.6mmol）を加えた。反応物を室温にて１時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。粗混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、３ｘＨ2Ｏで洗浄した。有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、キサントゲン酸塩（４）およびフラグメンテーション生成物であるケトン（約４：１）の混合物を得た。生成混合物をさらに生成することなく次のステップに用いた。
1H NMR(CDCl3)δ0.56(td、12.9、3.5Hz、1H)、0.77(s、3H)、0.80(s、3H)、0.87(dd、12.2、2.4 Hz、1H)、0.99(dt 13.6、3.8Hz、1H)、1.02(s、3H)、1.28(m、1H)、1.31(m、1H)、1.34(m、1H)、1.45(m、1H)、1.50(s、3H)、1.55(m、1H)、1.65(m、1H)、1.75(m、1H)、1.78(m、1H)、1.81(m、1H)、2.18(d、5.2 Hz 1H)、2.28(s、3H)、2.38(s、3H)、3.75(s、3H)、5.18(d、5.2Hz、1H)、6.5(s、1H)、6.7(s、1H)、6.8(s、1H)
13C NMR(CDCl3)δ 13.0、15.9、18.3、20.2、21.3、21.6、26.3、33.26、33.30、40.2、41.0、41.3、46.0、46.8、55.0、55.9、65.1、74.2、110.9、112.3、120.9、139.5、149.9、159.4、189.7
HRESIMS：計算値C25H38O3S2Na 473.2160、実測値473.2159
【０１５９】
アルコール（５）の製造
キサントゲン酸塩（４）およびケトンを５０ｍＬのトルエンに粗混合物として溶解し、アルゴン雰囲気下に置いた。Ｂｕ3ＳｎＨ（2.9mL、10.78mmol）を加え、溶液を加熱した。還流するときに、触媒量のＶＡＺＯ（１,１'−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル））（約５０ｍｇ）を冷却器の頂部から加えた。溶液を１時間還流し、次いで、追加のＶＡＺＯを加える（約５０ｍｇ）。溶液をさらに４５分間還流した後、ＴＬＣ分析（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）は、反応の完了を示す。反応物を冷却し、次いで、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アルコール（５）（1.12g、3.23mmol、60%収率、2ステップ）を白色泡状物で得た。
1H NMR(CDCl3)δ0.78(s、3H)、0.85(s、3H)、0.87(s、3H)、0.90(m、1H)、0.93(m、1H)、0.96(m、1H)、1.09(td、13.3、3.9Hz、1H)、1.25(s、3H)、1.31(m、1H)、1.35(m、1H)、1.39(m、1H)、1.43(m、1H)、1.54(m、1H)、1.64(m、1H)、1.70(m、1H)、1.84(dt、12.4、3.1Hz、1H)、2.27(s、3H)、2.60(dd、14.7、4.5Hz、1H)、2.70(dd、14.7、5.9Hz、1H)、3.75(s、3H)、6.49(s、1H)、6.63(s、1H)、6.68(s、1H)
13C NMR(CDCl3)δ 15.4、18.4、20.2、21.4、21.5、24.5、31.2、33.2、33.3、39.1、40.3、41.7、44.0、55.0、56.0、63.0、74.1、111.3、111.9、122.1、139.2、145.9、159.5
HRESIMS：計算値C23H36O2Na 367.2613、実測値367.2615
【０１６０】
四環化合物（６）の製造
アルコール（５）（1.12g、3,23mmol）を１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、ＳｎＣｌ4（１ｍＬ）原液を加えた。次いで、オレンジ色の溶液を０℃にて１時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨを加えて反応を停止した。反応物をＥｔＯＡｃに抽出し、２ｘ飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、四環化合物（６）（1.05g、3.20mmol、99%収率）を得た。この化合物をさらに精製することなく用いた。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(s、6H)、0.98(m、1H)、1.02(s、3H)、1.06(s、3H)、1.17(td、13.5、4.2Hz、1H)、1.24(m、1H)、1.40(m、2H)、1.54(m、2H)、1.71(m、4H)、2.27(s、3H)、2.34(m、1H)、2.49(dd、14.5、6.2Hz、1H)、2.60(m、1H)、3.74(s、3H)、6.41(s、1H)、6.62(s、1H)
13C NMR(CDCl3)δ 15.7、17.9、18.6、19.1、19.9、20.7、28.6、32.6、32.9、36.5、37.9、38.5、39.7、42.1、54.8、56.7、64.2、107.9、113.4、117.9、132.5、143.8、157.3
HRESIMS：計算値C23H35O [M+H]+ 327.2688、実測値327.2685
【０１６１】
化合物１００（７）の製造
四環化合物（６）（1.05g、3.20mmol）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解した。この溶液に、ＢＢｒ3（1.0M DCM溶液)(3.20mL、3.20mmol）の溶液を加えた。溶液を室温にて２時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。褐色残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、水層のｐＨが中性になるまで、水で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１００（７）（931mg、2.98mmol、93%収率）を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(s、6H)、0.97(m、1H)、1.00(m、1H)、1.04(s、3H)、1.07(s、3H)、1.18(td、13.2、4.2Hz、1H)、1.42(m、1H)、1.43(m、1H)、1.53(m、1H)、1.58(m、1H)、1.71(m、1H)、1.73(m、1H)、1.74(m、1H)、1.75(m、1H)、2.26(s、3H)、2.35(dt、11.7、3.0Hz、1H)、2.48(dd、14.35、6.44Hz、1H)、2.59(m、1H)、6.36(d、1.9Hz、1H)、6.55(d、1.9Hz、1H)
13C NMR(CDCl3)δ16.1、18.3、18.8、19.6、20.4、21.1、29.0、33.1、33.4、37.0、39.0、40.1、42.6、47.1、57.1、64.5、109.9、115.1、133.1、144.2、144.7、153.5
HRESIMS：計算値C22H33O [M+H]+ 313.2531、実測値313.2526
【０１６２】
実施例２−化合物１２４および化合物１２５の合成
【化２２】
2009541225.tif 000066
化合物１２４および化合物１２５の製造のための実験
【０１６３】
１２の製造
ブロミド２（1.41g、7.09mmol）をアルゴン雰囲気下、３０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ｔＢμＬｉ（8.3ml、1.7Mペンタン溶液、14.2mmol）を１０分間にわたって加え、溶液を室温に温める。１５分後、溶液を−７８℃に再冷却し、さらに３０分間攪拌した。次いで、冷溶液に、８ｍＬの無水ＴＨＦ中のエナール１１（521mg、2.36mmol）の溶液を加え、反応物を−７８℃にて３０分間撹拌した。次いで、１ＭＨＣｌを加え、反応物を室温に温める。粗生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アルコール１２（451mg、1.32mmol、56%収率）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(s、3H)、0.91(s、3H)、1.12(s、3H)、1.17(m、1H)、1.20(m、1H)、1.27(s、3H)、1.34(td、12.9、3.5 Hz、1H)、1.41−1.75(m、6H)、2.01(m、2H)、2.31(s、3H)、3.77(s、3H)、5.33(s、1H)、6.55(s、1H)、6.75(s、1H)、6.83(s、1H)
13C NMR(CDCl3)δ18.9、19.1、20.4、21.5、21.7、21.8、33.3、33.4、34.8、37.1、38.9、41.5、52.5、55.1、69.6、108.4、111.7、118.5、133.3、138.9、143.4、147.6、159.6
HRESIMS：計算値C23H34O2Na  365.2457、実測値365.2458
【０１６４】
１３および１４の製造
アルコール１２（450mg、1.32mmol）をアルゴン雰囲気下、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、−７８℃に冷却した。ＳｎＣｌ4（１ｍＬ）を加え、得られる黄色溶液を１５分間撹拌した。冷溶液に１ＭＨＣｌを加え、混合物を放置して室温まで温める。層を分離し、有機相を２ｘＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１３および１４（284mg、0.88mmol、67%収率）を１：１混合物で得た。
【０１６５】
１５および１６の製造
エピマー１５および１６の１：１混合物（８４ｍｇ）を５ｍＬの１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＦに溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（３２ｍｇ）を加え、スラリーをＨ2で飽和させる。水素バルーン下で溶液を１６時間撹拌した後、固体触媒を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を３ｘＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、１５および１６（80mg、95%収率）を１：１混合物で得た。
【０１６６】
化合物１２４および化合物１２５の製造
１５および１６の１：１混合物（80mg、0.24mmol）を０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。ＢＢｒ3（2mL、1M（CH2Cl2中）、2.0mmol)を加え、溶液を室温にて15分間撹拌した。反応物にＭｅＯＨをゆっくりと加えて反応を停止し、粗反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２４および化合物１２５の１：１混合物を得た。トルエンからの冷却により混合物から化合物１２４を部分的に結晶化させる。
1H NMR(CDCl3)δ0.87(s、3H)、0.89(s、3H)、1.20(m、2H)、1.25(s、3H)、1.30−1.45(m、7H)、1.62(s、3H)、1.70(m、1H)、1.85(dd、12.0、8.4Hz、1H)、2.01(m、1H)、2.33(s、3H)、2.73(dd、15.5、8.3Hz、1H)、2.78(m、1H)、4.51(s、1H)、6.39(s、1H)、6.50(s、1H)
13C NMR(CDCl3)δ17.9、19.7、21.5、24.1、25.8、32.5、33.1、33.5、36.1、36.2、37.9、41.9、46.4、47.5、61.9、108.4、115.8、133.9、142.4、143.3、153.2
HRESIMS：計算値C22H33O [M+H]+ 313.2531、実測値313.2533
【０１６７】
富化された残りからの化合物１２５をＣＨ3ＣＮから部分的に結晶化させる。
1H NMR(CDCl3)δ0.47(s、3H)、0.80(s、3H)、0.89(s、3H)、0.90(m、1H)、1.00(dd、11.3、4.4 Hz、1H)、1.17(m、1H)、1.18(s、3H)、1.29(m、1H)、1.40(m、2H)、1.52(m、1H)、1.62(m、1H)、1.70(m、2H)、2.33(s、3H)、2.52(dt、14.4、5.5Hz、1H)、2.62(d、16.9Hz、1H)、2.97(dd、16.9、8.0Hz、1H)、4.52(s、1H)、6.35(s、1H)、6.47(s、1H)
13C NMR(CDCl3)δ15.2、18.0、19.1、19.5、21.4、30.5、31.7、32.8、32.9、34.3、36.9、40.7、41.7、47.7、52.0、62.1、108.3、115.3、133.2、140.7、145.6、153.4
HRESIMS：計算値C22H33O [M+H]+ 313.2531、実測値313.2533
【０１６８】
実施例３−化合物１０５の合成：
【化２３】
2009541225.tif 000067
化合物１０５の製造のための実験
化合物１００（７）、（60.4mg、0.193mmol）、Ｎα−Ｂｏｃ−Ｎδ,Ｎω−ジ−Ｚ−Ｌ−Ａｒｇ−ＯＨ（１５７．３ｍｇ、0.290mmol）およびＤＭＡＰ（約２ｍｇ）を３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で合わせる。ＤＩＰＣを加え、溶液を室温にて撹拌２時間した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８を白色泡状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(s、6H)、0.96(s、2H)、1.01(s、3H)、1.05(s、3H)、1.17(m、1H)、1.39(m、1H)、1.43(s、9H)、1.50(m、1H)、1.58(m、1H)、1.70(m、2H)、1.73(m、2H)、1.78(m、2H)、1.92(m、1H)、2.25(s、3H)、2.32(m、1H)、2.47(dd、14.6、6.1Hz、1H)、2.58(m、1H)、4.04(m、2H)、4.47(s、br、1H)、5.12(s、2H)、5.22(2H)、6.52(s、1H)、6.70(s、1H)、7.27(m、3H)、7.35(m、7H)、9.24(s、br、1H)、9.45(s、br、1H)
13C NMR(CDCl3)δ14.1、16.0、18.2、18.7、19.4、20.0、20.9、21.0、24.9、28.2(3C)、28.8、29.3、32.9、33.2、36.9、38.5、40.0、42.4、44.1、47.3、53.4、56.9、60.2、64.2、66.9、68.8、79.7、115.5、120.8、127.60、127.62、128.2、128.3(2C)、128.7(2C)、132.9、134.6、136.8、144.3、148.1、149.3、155.3、155.7、160.4、163.7、171.5
HRESIMS：計算値C49H65N4O8 [M+H]+ 837.4802、実測値837.4805
【０１６９】
化合物１０５の製造
化合物８を３ｍＬの７０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発し、得られる残渣をトルエンに再溶解し、濃縮乾固した。次いで、得られる固体を１５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、１００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％ｗｔ）を加えた。溶液をＨ2で飽和させ、水素バルーン下で一夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、溶液を濃縮乾固した。得られる固体を１０ｍＬのＨ2Ｏに溶解し、５０μＬの１ＭＨＣｌを加えた。５分間撹拌した後、溶液を凍結乾燥して、化合物１０５を白色粉末で得た。
1H NMR(CD3OD)δ0.86(s、3H)、0.87(s、3H)、1.01(m、2H)、1.05(s、3H)、1.08(s、3H)、1.19(td、13.9、4.2Hz、1H)、1.41(m、2H)、1.52(m、1H)、1.66(m、2H)、1.72(m、4H)、1.85(m、2H)、2.13(m、2H)、2.28(s、3H)、2.39(m、1H)、2.51(dd、14.6、6.1Hz、1H)、2.64(m、1H)、4.33(t、6.3Hz、1H)、6.64(s、1H)、6.83(s、1H)
13C NMR(CD3OD)δ16.7、19.1、19.3、20.5、20.6、21.5、25.7、28.7、29.8、33.9、34.0、38.2、40.0、41.3、41.6、43.7、48.7、53.7、58.3、66.0、116.5、121.9、134.5、145.8、149.2、151.3、158.8、169.4 
HRESIMS：計算値C28H45N4O2 [M+H]+ 469.3543、実測値469.3540
【０１７０】
実施例４−化合物１０６の合成：
【化２４】
2009541225.tif 000068
化合物１０６の製造のための実験：
化合物１００（７）（41.7mg、0.133mmol）を４ｍＬのＤＭＦに溶解した。Ｋ2ＣＯ3（37mg、0.266mmol）を加え、溶液を１０分間撹拌した。Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ（115.3mg、0.266mmol）を加え、溶液を室温にて１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃに抽出し、３ｘＨ2Ｏで洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２３）（80.6mg、0.126mmol、95％収率）を白色泡状物として得た。
【０１７１】
この泡状物を２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温にて２時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。トルエン（３ｍＬ）を加え、溶液を再度濃縮乾固した。得られる残渣を５ｍＬのＨ2Ｏに溶解し、１００μＬの１ＭＨＣｌを加えた。次いで、水溶液を０．２２μｍのシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥して、化合物１０６−２ＨＣｌを白色粉末で得た。
1H NMR(CD3OD)δ0.82(s、3H)、0.83(s、3H)、0.96(m、2H)、1.01(s、3H)、1.04(s、3H)、1.16(td、13.5、4.5Hz、1H)、1.36(m、2H)、1.50(m、1H)、1.59(m、3H)、1.69(m、5H)、2.04(m、2H)、2.24(s、3H)、2.36(m、1H)、2.48(dd、14.7、6.2Hz、1H)、2.60(m、1H)、2.92(m、2H)、3.23(m、1H)、4.23(m、1H)、6.58(s、1H)、6.76(s、1H)
13C NMR(CD3OD)δ16.7、19.0、19.4、20.5、20.7、21.5、23.3、28.1、29.8、31.1、33.8、34.0、38.3、40.1、40.3、41.4、43.7、53.9、58.4、66.1、116.5、121.9、134.5、145.9、149.3、151.4、169.4
HRESIMS：計算値C28H45N2O2 [M+H]+ 441.3481、実測値441.3484
【０１７２】
実施例５−化合物１０８の合成：
【化２５】
2009541225.tif 000069
化合物１０８の合成のための実験：
化合物１００（7：12.1mg、0.039mmol）を１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。ＤＭＡＰ（約１ｍｇ）、次いで、ブロモアセチルブロミド（5.1μL、0.059mmol)を加え、反応物を一夜撹拌した。反応物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーに付して、ブロミド（９）（12.9mg、0.030mmol、77%収率）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(s、6H)、0.97(m、1H)、1.02(s、3H)、1.07(s、3H)、1.18(td、13.5、4.5Hz、1H)、1.25(s、1H)、1.41(m、2H)、1.52(m、1H)、1.60(m、1H)、1.71(m、2H)、1.77(m、2H)、2.29(s、3H)、2.35(m、1H)、2.52(dd、14.6、6.1Hz、1H)、2.62(m、1H)、4.00(s、2H)、6.59(s、1H)、6.78(s、1H)
13C NMR(CDCl3)δ16.1、18.3、18.9、19.5、20.1、21.1、25.7、28.9、33.1、33.3、37.0、38.6、40.1、42.5、47.4 57.0、64.3、115.3、120.6、133.2、144.6、148.1、149.8、166.2
HRESIMS：計算値C24H33O279BrNa 455.1562、実測値455.1550
HRESIMS：計算値C24H33O281BrNa 457.1541、実測値457.1522
【０１７３】
ブロミド９（6.06 g、11 mmol）を、アセトニトリル（９０ｍＬ）中のＨＳ−ＰＥＧ（35 g、MW 6000）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ）の溶液に、窒素下０℃にて３０分間にわたって少しずつ加えた。添加後、氷浴を除去し、混合物を放置して室温に温める。３〜４時間後、２−プロパノール（１２００ｍＬ）を３０分間にわたって加えた。さらに１．５時間後、得られる固体をブブナー漏斗上に集め、２Ｘ１５０ｍＬの２−プロパノールで洗浄した。次いで、得られるケーキを０．５％iＰｒ2ＮＥｔを含むアセトニトリル（８０ｍＬ）に、０−５℃にて溶解し、２−プロパノール（１０００ｍＬ）を加えることにより沈澱させる。得られる固体を集め、２−プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して、化合物１０８を得た。
【０１７４】
実施例６−化合物１０９の合成
【化２６】
2009541225.tif 000070
化合物１０９の合成のための実験：
一般的な手順：Steinberg、G.M．J．Org．Chem．(1950)、15、637。
特異的チロシンリン酸化；Gibson、B.Wら、J．Am．Chem．Soc．(1987)、109、5343。
【０１７５】
化合物１００（７）（250mg、0.80mmol）をテトラゾール／ＭｅＣＮ溶液（18mL、8.1mmol）中でスラリー化した。溶液が透明になるまでＴＨＦを加える（約１０ｍＬ）。この溶液に、ジベンジルＮ,Ｎ−ジエチルホスホルアミダイト（1.0g、85%、2.7mmol）を加え、反応物を室温にて１時間撹拌した。次いで、溶液に１０ｍＬのｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％Ｈ2Ｏ溶液）を加え、溶液をさらに３０分間激しく撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに抽出し、１ｘＮａ2Ｓ2Ｏ5、１ｘ１ＭＨＣｌ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０を得た（280mg、0.49mmol、61%収率)。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(s、6H)、0.96(m、1H)、0.99(m、1H)、1.03(s、3H)、1.06(s、3H)、1.19(m、1H)、1.26(m、1H)、1.43(m、2H)、1.53(m、1H)、1.60(m、1H)、1.72(m、3H)、2.24(s、3H)、2.33(m、1H)、2.47(dd、14.6、6.3Hz、1H)、2.58(m、1H)、5.11(s、2H)、5.13(s、2H)、6.64(s、1H)、6.84(s、1H)、7.33(s、10H)
13C NMR(CDCl3)δ16.0、18.2、18.7、19.4、20.1、21.0、28.8、32.9、33.3、36.9、38.6、40.0、42.4、47.2、56.9、64.3、69.6、69.7、114.3、114.4、119.7、119.8、127.9、128.4、133.1、135.5、135.6、144.5、148.0、148.1、148.5
HRESIMS：計算値C36H46O4P [M+H]+ 573.3134、実測値573.3117
【０１７６】
化合物１０９の製造
化合物１０（280mg、0.49mmol）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを加える（３０ｍｇ）。溶液をＨ2で飽和させ、室温にて１８時間撹拌した。次いで、反応物を０．４５μｍ膜で濾過し、濃縮乾固して、化合物１０９を白色粉末で得た（150mg、0.38mmol、78%収率)。
1H NMR(CD3OD)δ0.83(s、6H)、0.93(m、2H)、1.00(s、6H)、1.14(m、1H)、1.35(m、1H)、1.38(m、1H)、1.48(m、1H)、1.65(m、5H)、2.21(s、3H)、2.31(m、1H)、2.41(dd、14.5、6.0Hz、1H)、2.55(m、1H)、6.64(s、1H)、6.82(s、1H)
13C NMR(CD3OD)δ16.7、19.2、19.4、20.7、21.6、29.8、33.9、34.0、38.2、40.1、41.3、43.7、48.5、49.8、58.4、66.0、115.8、121.3、134.1、145.4、149.1、150.4
HRESIMS：計算値C22H33O4NaP  415.2014、実測値415.2028
【０１７７】
実施例７−化合物１０３および化合物１０８の合成
【化２７】
2009541225.tif 000071
Kuchkovaら；Synthesis、1997、1045にしたがって、ドリマン−８α,１１−ジオールを製造した。
Chanら；J．Med．Chem．44、1866にしたがって、ブロモメトキシトルエン（２を製造した。
【０１７８】
アルデヒド（１）の製造
ドリマン−８α,１１−ジオール（17.5g、72.8mmol）を１ＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（50.7mL、291.2mmol）を加え、溶液を−１５℃に冷却した。ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中のＰｙｒ−ＳＯ3（46.3g、291.2mmol）の溶液を、２０分間にわたって滴下し、次いで、反応物を冷却してさらに５分間撹拌した。冷反応物に、１ＭＨＣｌ（５００ｍＬ）を加え、有機層を分配した。水層をさらに２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。次いで、プールした有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、１０．５ｇのアルデヒド（１）を白色半固体として得た（44.1mmol、60.1%収率)。
【０１７９】
ジオール（３）の製造
アルゴン雰囲気下、ブロモメトキシトルエン（２）（3.64g、18.29mmol）を３５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、ｔＢμＬｉ（21.5mL、36.6mmol）をシリンジにより滴下した。次いで、溶液を−７８℃にて１０分間撹拌し、２０分間室温に温める。溶液を−７８℃に再冷却し、６ｍＬの無水ＴＨＦ中のアルデヒド（１）（1.45g、6.09mmol）の溶液をシリンジにより加えた。溶液を−７８℃にて２時間撹拌した後、１ＭＨＣｌを加えて反応を停止した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を１ＭＨＣｌ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジオール（３）をジアステレオマー混合物で得た（1.94g、88.5%収率)。
【０１８０】
キサントゲン酸塩（４）の製造
アルゴン雰囲気下、ジオール（３）（1.94g、5.39mmol）を２０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ＮａＨ（237mg、油中60%、5.93mmol）を加えた。次いで、溶液が透明なオレンジ色になるまで、反応物を５０℃に加熱した。反応物を０℃に冷却し、ＣＳ2（1mL、16.6mmol）を加えた。溶液を０℃にて２０分間撹拌し、次いで、さらに２０分間室温に温めた後、ＭｅＩ（1mL、16.6mmol）を加えた。反応物を室温にて１時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。粗混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、３ｘＨ2Ｏで洗浄した。有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、キサントゲン酸塩（４）およびフラグメンテーション生成物、ケトン（１２）の混合物（約４：１）を得た。この生成物混合物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１８１】
アルコール（５）の製造
キサントゲン酸塩（４）およびケトン（１２）を粗混合物として５０ｍＬのトルエンに溶解し、アルゴン雰囲気下に置いた。Ｂｕ3ＳｎＨ（2.9mL、10.78mmol）を加え、溶液を加熱した。還流するときに、触媒量のＶＡＺＯ（１,１'−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル））（約５０ｍｇ）を冷却器の頂部から加えた。溶液を１時間還流し、次いで、追加のＶＡＺＯを加える（約５０ｍｇ）。溶液をさらに４５分間還流した後、ＴＬＣ分析（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）は、反応の完了を示す。反応物を冷却し、次いで、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アルコール（５）（1.12g、3.23mmol、60%収率、２ステップ）を白色泡状物で得た。
【０１８２】
四環化合物（６）の製造
アルコール（５）（1.12g、3,23mmol）を１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、ＳｎＣｌ4（１ｍＬ）原液を加えた。次いで、オレンジ色の溶液を０℃にて１時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨを加えて反応を停止した。反応物をＥｔＯＡｃに抽出し、２ｘ飽和ＮａＨＣＯで洗浄する3。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、四環化合物（６）（1.05g、3.20mmol、99%収率）を得た。この化合物をさらに精製することなく用いた。
【０１８３】
化合物１００（７）の製造
四環化合物（６）（1.05g、3.20mmol）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解した。この溶液に、ＢＢｒ3（1.0M DCM溶液)(3.20mL、3.20mmol）の溶液を加えた。溶液を室温にて２時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。褐色残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、水層のｐＨが中性になるまで、水で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１００（７）（931mg、2.98mmol、93%収率)を白色固体として得た。
【０１８４】
グリシンプロドラッグ（９）の製造
化合物１００（７）（36.1mg、0.116mmol）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（30.5mg、0.174mmol）、ＤＭＡＰ（約２ｍｇ）を１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中で合わせた。１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（27μL、0.174mmol)を加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応物をフラッシュクロマトグラフィーに直接付して、白色泡状物（９）を得た。この化合物を５０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2に１時間溶解した。溶液を濃縮し、トルエンに再溶解し、濃縮乾固した。Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ）を加え、均質固体として沈澱するまで化合物をトリチュレートした。混合物を遠心分離し、次いで、固体をＥｔ2Ｏで洗浄して、プロドラッグ（９）をＴＦＡ塩で得た（44.5mg、0.092mmol、80%収率)。
【０１８５】
ＰＥＧ化プロドラッグ（化合物１０８）の製造
アセトニトリル中の（７）（43.0g、100mmol）の溶液に、α−ブロモ酢酸（１９．４６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（610mg、5 mmol）を０℃にて加えた。次いで、反応混合物を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中のＤＣＣ（29.87 g、145 mmol）の溶液を３０分間にわたって滴下して処理し、次いで、０℃にて２．５時間撹拌した。形成した白色固体を濾去し、アセトニトリル（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせたアセトニトリル洗液にＨ2Ｏ（４０００ｍＬ）を１５分間にわたって加えた。さらに１５分間撹拌した後、得られる固体を集め、Ｈ2Ｏ（2 X 250ml）およびＩＰＡ（2 X 200mL）で洗浄し、次いで、減圧乾燥した。集めた白色固体（6.06 g、11 mmol）を、アセトニトリル（９０ｍＬ）中のＨＳ−ＰＥＧ（35 g、MW 6000）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ）の溶液に、窒素下０℃にて３０分間にわたって少しずつ加えた。添加後、氷浴を除去し、混合物を放置して室温に温めた。３〜４時間後、２−プロパノール（１２００ｍＬ）を３０分間にわたって加えた。さらに１．５時間後、得られる固体をブブナー漏斗上に集め、２Ｘ１５０ｍＬの２−プロパノールで洗浄した。次いで、得られるケーキを０．５％iＰｒ2ＮＥｔを含むアセトニトリル（８０ｍＬ）に、０〜５℃にて溶解し、２−プロパノール（１０００ｍＬ）を加えることにより沈澱させる。得られる固体を集め、２−プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して、化合物１０８を得た。
【０１８６】
実施例８−化合物１０２、化合物１０３および化合物１０４の合成
【化２８】
2009541225.tif 000072
【０１８７】
実施例９−化合物１０３は、化合物１００よりもＴＮＦアルファ産生を阻害する
化合物１００と比較した化合物１０３によるＴＮＦα生成の相対的阻害を決定するためのアッセイを以下のとおり行った。
Ｊ７７４．１マクロファージ細胞を、２Ｘ１０5細胞／ウエルで２４ウエルプレートに播く。次の日、培地を交換し、化合物１００、化合物１０３またはシクロデキストリン担体を所定の濃度でウエルに加えた３０分後、細胞を２ｎｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）で刺激した。マクロファージのＬＰＳ活性化が、培養上清中に検出することができ、ＥＬＩＳＡによって定量することができるＴＮＦアルファの産生をもたらす。結果を図１にグラフで示す。
【０１８８】
実施例１０−化合物１０６は、マクロファージＴＮＦα産生を阻害する
化合物１０６の濃度を変化させることによるマクロファージＴＮＦαの阻害を決定するためのアッセイを以下のとおり行った。
Ｊ２Ｍマクロファージ細胞を、２Ｘ１０5細胞／ウエルで２４ウエルプレートに播く。次の日、培地を交換し、化合物１０６またはＰＢＳ担体を所定の濃度でウエルに加えた３０分後、細胞を２ｎｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）で刺激した。マクロファージのＬＰＳ活性化が、培養上清中に検出することができ、ＥＬＩＳＡによって定量することができるＴＮＦアルファの産生をもたらす。結果を図２にグラフで示す。
【０１８９】
実施例１１−化合物１０６は、肥満細胞におけるカルシウム流入を阻害する
化合物１０６による肥満細胞におけるカルシウム流入の阻害を決定するためのアッセイを以下のとおり行った。
ＩｇＥ受容体架橋による肥満細胞の活性化は、該細胞へのカルシウムの流入、それに続く脱顆粒および炎症促進性メディエーターの分泌をもたらす。骨髄由来肥満細胞を蛍光カルシウムインジケーター色素Ｆｕｒａ−２とともにロードした後、化合物１０６またはＰＢＳ担体で１時間処理した。次いで、ＩｇＥ受容体を架橋するために、細胞を抗ＩｇＥ抗体で刺激するか、または刺激しない。次いで、蛍光法により、カルシウム流入をモニターした。結果を図３にグラフで示す。
【０１９０】
実施例１２−化合物１０８は、ＴＮＦα産生を野生型（ＷＴ）マクロファージにおいて阻害するが、ノックアウト（ＫＯ）マクロファージにおいては阻害しない
野生型（ＷＴ）またはＳＨＩＰノックアウト（ＫＯ）マウスから単離される腹腔マクロファージを、ＣＳＦ−１含有培地を入れた２４ウエルプレートに播く。次の日、培地を交換し、化合物１０６またはＰＢＳ担体を所定の濃度でウエルに加えた６０分後、細胞を２ｎｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）で刺激した。マクロファージのＬＰＳ活性化が、培養上清中に検出することができ、ＥＬＩＳＡによって定量することができるＴＮＦアルファの産生をもたらす。結果を図４にグラフで示す。
【０１９１】
実施例１３−ＳＨＩＰモジュレーターおよびそのプロドラッグのアッセイスクリーニング
種々のことなるＳＨＩＰ調節化合物およびそのプロドラッグを、種々の異なるアッセイにおいて試験した。
アッセイ１）ＳＨＩＰ酵素アッセイにおけるインビトロ試験
試験化合物を適当な溶媒に溶解し、水性緩衝液（20 mM Tris HCl、pH 7.5および10 mM MgCl2）で希釈した。ウエル当たり１０ｎｇの酵素を入れ、20 mM Tris HCl、pH 7.5および10 mM MgCl2で合計量２５μＬにした９６ウエルマイクロタイタープレートにてＳＨＩＰ酵素アッセイを行った。試験抽出物（溶媒中で提供）またはビークルとともにＳＨＩＰ酵素を２３℃にて１５分間インキュベートした後、１００μＭイノシトール−１,３,４,５−テトラキスホスフェート（Echelon Biosciences Inc、ソルトレークシティ、ユタ)を加えた。３７℃にて２０分後、マラカイトグリーン試薬の添加および６５０ｎｍにての吸光度測定によって、放出された無機ホスフェートの量を評価した。
【０１９２】
アッセイ２）マクロファージＴＮＦ−α産生
Ｊ７７４．１ａマクロファージ細胞を、溶媒（例えば、シクロデキストラン）に溶解した試験化合物１０μｇ／ｍＬで処理した４０分後、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを加えた。２時間および５時間後に培養上清を集め、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−α産生を測定した。
【０１９３】
アッセイ３）マクロファージＴＮＦ−αＮＯアッセイ
Ｊ７７４．１ａマクロファージ細胞を、溶媒に溶解した試験化合物１０μｇ／ｍＬで処理した４０分後、ＬＰＳを加えた。２４時間後に培養上清を集め、グリース試薬を用いてＮＯ濃度を測定した。
【０１９４】
アッセイ４）ＦｃεＲＩ架橋による肥満細胞の刺激
ＩＬ−３欠乏、０．１μｇ／ｍｌの抗−ＤＮＰＩｇＥ（SPE−7、Sigma、オークビル、オンタリオ）添加ＢＭＭＣに、肥満細胞を一夜プレロードした。カルシウム流を測定するために、細胞を、タイロード緩衝液中、２３℃にて４５分間、２μＭ fura 2−アセトキシメチルエステル(Molecular Probes、ユージーン、オレゴン）とともにインキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、試験化合物の存在下で３０分間インキュベートした後、所定の濃度のＤＮＰ−ヒト血清アルブミン（ＤＮＰ−ＨＳＡ）で刺激した。上述の分光蛍光法により、カルシウム流入をモニターした。細胞内シグナリングの分析のために、上述の抗−ＤＮＰＩｇＥで細胞をプレロードし、試験化合物で３７℃にて３０分間前処理し、２０ｎｇ／ｍｌのＤＮＰ−ＨＳＡで５分間刺激した。次いで、全細胞溶解液を調製し、ホスホ−ＰＫＢ、ホスホ−ｐ３８MAPK、ホスホ−ＭＡＰＫ、Ｇｒｂ−２（Cell Signalling、ミシサーガ、オンタリオ）およびＳＨＩＰ6について、免疫ブロット分析により分析した。
【０１９５】
アッセイ５）マウス急性皮膚アナフィラキシーモデル
マウスの剃毛した腹部に、アセトン中の２５μＬの０．５％ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）（Sigma、オークビル、オンタリオ）を２日間連続して皮膚適用することにより、６〜８週齢の老ＣＤ１マウス（ブリティッシュコロンビア大学動物施設、バンクーバー、ブリティッシュコロンビア）をハプテンＤＮＰで免疫感作した。２４時間後、試験物質（１０μＬの１：２ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨに溶解したもの）を右耳に塗り、ビークルコントロールを左耳に塗る。薬物適用の３０分後、両方の耳にＤＮＦＢを適用して、肥満細胞脱顆粒を誘発した。６ｍｍのパンチを耳から取り、続いて行う好中球ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性の測定のために、ドライアイスで急速冷凍した。
【０１９６】
アッセイ６）マウス内毒血症モデル
６〜８週齢の老Ｃ５７Ｂｌ６マウス（ヒト疾患コア施設のＶＣＨＲＩ哺乳動物モデル、バンクーバー、ブリティッシュコロンビア）に試験化合物を投与した３０分後に、２ｍｇ／ｋｇのＬＰＳ（大腸菌血清型0111：B4、Sigma、オークビル、オンタリオ）をＩＰ注射した。２時間後に血液を採取し、血漿ＴＮＦαをＥＬＩＳＡにより測定した。
【０１９７】
アッセイ７）インビトロ多発性骨髄腫（ＭＭ）アッセイ
試験化合物で処理したＭＭ細胞系において、ＳＨＩＰアクチベーターの腫瘍細胞生存を低減化する能力を評価した。種々の濃度の試験化合物を入れた２００μＬの培地中、１ｘ１０5 細胞／ｍＬの密度で、細胞系ＯＰＭ１、ＯＰＭ２、ＭＭ．１ＳおよびＲＰＭＩ ８２２６を播き、第３日および第５日に、トリパンブルー排除により生存細胞数を測定した。種々の濃度の試験化合物を入れた２５０μＬの培地中、１ｘ１０6細胞／ｍＬの密度で、細胞ＲＰＭＩ ８２２６およびＵ２６６系を播く。第４日に、各培養物の培地を、同じ濃度の試験化合物を含む新鮮な培地と交換した。第７日に、トリパンブルー排除により各培養物の生存細胞数を測定した。
【０１９８】
ＭＭ細胞系を、種々の濃度の試験化合物（および関連するシクロデキストランビークルコントロール）および実験においてポジティブコントロールとなるＬＹ２９４００２を加えた２００μＬの培地中に懸濁する３ｘ１０4個の細胞を播いた９６ウエルプレート中で培養した。２４−４８時間培養した後、最後の８時間に、１Ｃｉの［3Ｈ］−チミジン（GE Healthcare、Baie D'Urfe、カナダ）を加えた。細胞を採取し、Ｗａｌｌａｃマイクロベータカウンター（Perkin−Elmer；ボストン、マサチューセッツ）を用いて、液体シンチレーション計数法で、ＤＮＡ関連放射能を測定した。
【０１９９】
アッセイ８）インビボ多発性骨髄腫（ＭＭ）アッセイ
５０μＬの成長培地および５０μＬのマトリゲル・ベースメント・メンブラン・マトリックス（Becton Dickenson；ベドフォード、マサチューセッツ）に懸濁した３ｘ１０6個のフシフェラーゼ発現ＯＰＭ２細胞を、マウスの２個所に接種した。マウスの上部および下部脇腹に腫瘍を皮下注射した。２週間後、試験化合物またはコントロールビークルを皮下オイル徐放性製剤にて、３日毎に５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【０２００】
Xenogen IVIS 200で生物発光画像法を用いて腫瘍を測定した。マウスに、滅菌ＰＢＳ中３．７５ｍｇ／ｍＬのＤ−ルシフェリン２００μＬの腹腔内注射を行った。次いで、イソフルオランでマウスを麻酔し、ルシフェリンの注射後１５分で撮像した。Living Image(登録商標)を用いて、腫瘍サイズの定量を行った。
【０２０１】
種々の異なるＳＨＩＰ化合物およびそのプロドラッグを上述のアッセイで試験し、結果を以下の表に量的に示す。ここで、「＋」は、所望の活性についてポジティブな結果を示し、「−」は、所望の活性についてネガティブな結果を示し、「ＮＴ」は、試験していないことを示す。
【０２０２】
【表４３】
2009541225.tif 000073
【０２０３】
【表４４】
2009541225.tif 000074
【０２０４】
【表４５】
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【０２０５】
【表４６】
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【０２０６】
【表４７】
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【０２０７】
実施例１４
化合物１００またはＡＱＸ−０１６Ａで処理したＭＭ細胞系において、ＳＨＩＰアクチベーターの腫瘍細胞生存を低減化する能力を評価した。種々の濃度の化合物１００を入れた２００μＬの培地中、１ｘ１０5細胞／ｍＬの密度で、細胞系ＯＰＭ１、ＯＰＭ２、ＭＭ．１ＳおよびＲＰＭＩ ８２２６を播き、第３日および第５日に、トリパンブルー排除により生存細胞数を測定した。種々の濃度のＡＱＸ−０１６Ａを入れた２５０μＬの培地中、１ｘ１０6細胞／ｍＬの密度で、細胞ＲＰＭＩ ８２２６およびＵ２６６系を播く。第４日に、各培養物の培地を、同じ濃度のＡＱＸ−０１６Ａを含む新鮮な培地と交換した。第７日に、トリパンブルー排除により各培養物の生存細胞数を測定した。実験は、３回行った。化合物１００は、ＡＱＸ−０１６Ａよりも低濃度でＭＭ増殖を阻害した。結果を図５Ａ、５Ｂおよび５Ｃにグラフで示す。
【０２０８】
実施例１５
増殖（ＤＮＡ合成）アッセイ
［3Ｈ］−チミジンの細胞への取り込みを測定することにより、増殖を測定した。ＭＭ細胞系を、種々の濃度の化合物１００またはＡＱＸ−０１６Ａ（および関連するシクロデキストランビークルコントロール）および実験においてポジティブコントロールとなるＬＹ２９４００２を加えた２００μＬの培地中に懸濁する３ｘ１０4個の細胞を播いた９６ウエルプレート中で培養した。２４−４８時間培養した後、最後の８時間に、１Ｃｉの［3Ｈ］−チミジン（GE Healthcare、Baie D'Urfe、カナダ）を加えた。プレートを凍結乾燥して（細胞溶解の支援でもある）、実験を終結させる。次いで、自動細胞採取機（TomTech；オレンジ、コネティカット）を用いて、ガラス繊維フィルター上に細胞を採取し、Ｗａｌｌａｃマイクロベータカウンター（Perkin−Elmer；ボストン、マサチューセッツ）を用いて、液体シンチレーション計数法で、ＤＮＡ関連放射能を測定した。ウエルを３回セットし、データを平均＋／−ＳＥＭとして表す。結果を図６Ａ、６Ｂ、６Ｃおよび６Ｅにグラフで示す。
【０２０９】
実施例１６
化合物の製剤化
ＳＨＩＰ酵素アッセイにおけるインビトロ試験のために、ＡＱＸ−０１６Ａおよび化合物１００をＥｔＯＨに溶解し、水性緩衝液（20 mM Tris HCl、pH 7.5および10 mM MgCl2）で希釈した。沈澱した薬物を除去するために３０分間１４０００Ｘｇで高速遠心分離した後、２８０ｎｍ（両方の化合物についてのλmax）における光学密度によって、溶液中の薬物の実際の濃度を決定した。細胞を試験するために、化合物を担体シクロデキストリン（Cyclodex Technologies、ハイ・スプリングス、フロリダ）中に６ｍＭ（２ｍｇ／ｍＬ）で製剤化した。動物への経口投与のために、化合物を１００％クレモフォアＥＬの（Sigma−Aldrich Canada、オークビル、オンタリオ）に１５０ｍＭ（５０ｍｇ／ｍＬ）で溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水で６ｍＭに希釈した。しかし、シクロデキストリン中にケージ化されるか、またはミセルのクレモフォアＥＬ中に製剤化されたこれらの化合物は、水溶液中で非常に溶けやすく、シクロデキストリンおよびクレモフォアＥＬの両方からの干渉のために、ＳＨＩＰ酵素アッセイにおいて用いることができない。
【０２１０】
組換えＳＨＩＰ酵素およびＳＨＩＰＣ２ドメインの産生
Ｎ末端Ｈｉｓ6タグ付けＳＨＩＰ酵素は、ｐＭＥ１８Ｓ−Ｈｉｓ−ＳＨＩＰプラスミドでの一過性トランスフェクションにより哺乳類２９３Ｔ細胞において発現し、Ｎｉ−キレートビーズクロマトグラフィー(Qiagen、ミシサーガ、オンタリオ）により９５％以上の均一性に精製される。組換えＳＨＩＰＣ２ドメイン（７２５〜８６３アミノ酸残基）は、下記のように構築されたｐＥＴ２８Ｃ発現ベクターで形質転換された大腸菌において発現した。Ｎｉ−キレートビーズクロマトグラフィーにより細胞溶解液から精製された組換えタンパク質は、純度９５％以上である。
【０２１１】
インビトロＳＨＩＰ酵素アッセイ
ウエル当たり１０ｎｇの酵素を入れ、２０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．５および１０ｍＭ ＭｇＣｌ2で合計量２５μＬにした９６ウエルマイクロタイタープレートにてＳＨＩＰ酵素アッセイを行った。試験抽出物（ＤＭＳＯ中で提供）またはビークルとともにＳＨＩＰ酵素を２３℃にて１５分間インキュベートした後、１００μＭイノシトール−１、３、４、５−テトラキスホスフェート（Echelon Biosciences Inc、ソルトレークシティ、ユタ）を加えた。３７℃にて２０分後、マラカイトグリーン試薬の添加および６５０ｎｍにての吸光度測定によって、放出された無機ホスフェートの量を評価した。ＳＨＩＰ２酵素を、Echelon Biosciences（ソルトレークシティ、ユタ）から購入し、インビトロ酵素アッセイにおいて等量のイノシトールホスファターゼ活性を用いた。酵素データを３回繰り返し＋／−ＳＥＭの平均で表す。実験は、少なくとも３回行った（図７Ａおよび７Ｂ）。
【０２１２】
化合物１００は、低濃度でＡＱＸ−０１６Ａと同じ生物活性がある
ＡＱＸ−０１６Ａが、ＳＨＩＰ-／-細胞よりもＳＨＩＰ+／+細胞において活性が実質的に高いことは、ＡＱＸ−０１６ＡがＳＨＩＰを特異的に標的化することを示した。しかし、ＡＱＸ−０１６Ａ内のカテコール部分の存在（図７Ａ）は、カテコールがそれらの特異的タンパク質ポケット結合相互作用に無関係な活性を提示するので、潜在的に問題があった。例えば、カテコールは、金属に結合することができるか、または酸化されてオルトキノンになることができ、酸化還元反応を通じてタンパク質の共有修飾をもたらすことができる。ＡＱＸ−０１６Ａの非カテコールバージョンは、化合物１００と命名された（Nodwell M．and Andersen RJ、投稿準備中）。ＡＱＸ−０１６Ａに類似した化合物１００は、インビトロでＳＨＩＰ酵素活性を増強した（図７Ａおよび７Ｂ）。ＡＱＸ−０１６Ａのように、化合物１００もまた、ＳＨＩＰ+／+マクロファージからのＴＮＦα産生を選択的に阻害するが、ＳＨＩＰ-／-マクロファージからの産生は阻害しなかった（図７Ｃ）。阻害についてのＥＣ５０は、０．３〜０．６μＭである。化合物１００の経口投与もまた、マウス内毒血症モデルにおいて血漿ＴＮＦαレベルのＬＰＳ−誘発性上昇を効率的に阻害した（図７Ｄ）。
【０２１３】
実施例１７
ＳＨＩＰ+／+およびＳＨＩＰ-／-骨髄由来マクロファージおよび肥満細胞の産生
４〜８週齢の老Ｃ５７Ｂｌ６ｘ１２９Ｓｖ混合バックグラウンドマウスおよび前述のとおり製造されたＳＨＩＰ+／+およびＳＨＩＰ-／-肥満細胞から、骨髄細胞を吸引した。ＳＨＩＰ+／+およびＳＨＩＰ-／-マウスからの骨髄由来マクロファージを得、１０％ＦＣＳ、１５０μＭ ＭＴＧ、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の源としての２％Ｃ１２７細胞馴化培地（マクロファージ培地）を補足したＩＭＤＭ中に維持した。
【０２１４】
マクロファージのＬＰＳ刺激
ＬＰＳ−刺激ＴＮＦα産生の分析のために、前夜に、マクロファージ培地を入れた２４ウエルプレートに２ｘ１０5個の細胞を播いた。次の日、培地を交換し、所定の濃度でＡＱＸ−０１６Ａまたは担体を細胞に加えた３０分後に、１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを添加した。ELISA(BD Biosciences、ミシサーガ、オンタリオ、カナダ）によるＴＮＦα定量のために上清を集めた。細胞内シグナリングの分析のために、前夜に、６ｃｍ組織培養プレートに２ｘ１０6個の細胞を播いた。次の日、Ｍ−ＣＳＦを含まないマクロファージ培地中で、３７℃にて１時間細胞を培養し、次いで、ＡＱＸ−０１６Ａまたは担体で前処理した３０分後に１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを１５分間にわたって加えた。細胞を４℃のＰＢＳで洗浄し、完全プロテアーゼインヒビターカクテル（Roche、モントリオール、カナダ）を補足した溶解緩衝液（50 mM Hepes、2 mM EDTA、1mM NaVO4、100 mM NaF、50 mM NaPPiおよび1%NP40）に再懸濁した。溶解液を４℃にて３０分間揺すり、１２０００ｘｇにて２０分間遠心分離して、清澄化した。次いで、溶解液をレムリ緩衝液で１ｘにし、２分間沸騰させ、７．５％ＳＤＳポリアクリルアミドゲル上にロードした。ホスホＰＫＢ（Cell Signalling、ミシサーガ、オンタリオ）、ＳＨＩＰおよびアクチン（Santa Cruz、サンタクルーズ、カリフォルニア）についての免疫ブロット分析を前述のとおり行った。
【０２１５】
ＦｃεＲＩ架橋による肥満細胞の刺激
ＩＬ−３欠乏、０．１μｇ／ｍｌの抗−ＤＮＰＩｇＥ（SPE−7、Sigma、オークビル、オンタリオ）添加ＢＭＭＣに、肥満細胞を一夜プレロードした。カルシウム流を測定するために、タイロード緩衝液中、細胞を、２３℃にて４５分間、２μＭ fura ２−アセトキシメチルエステル(Molecular Probes、ユージーン、オレゴン)とともにインキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、ビークルコントロール、ＬＹ２９４００２またはＡＱＸ−０１６Ａの存在下で３０分間インキュベートした後、所定の濃度のＤＮＰ−ヒト血清アルブミン（ＤＮＰ−ＨＳＡ）で刺激した。分光蛍光法により、カルシウム流入をモニターした。細胞内シグナリングの分析のために、上述のように抗−ＤＮＰ ＩｇＥで細胞をプレロードし、ＡＱＸ−０１６Ａまたは緩衝コントロールで３７℃にて３０分間前処理し、２０ｎｇ／ｍｌのＤＮＰ−ＨＳＡで５分間刺激した。次いで、全細胞溶解液を調製し、ホスホ−ＰＫＢ、ホスホ−ｐ３８MAPK、ホスホ−ＭＡＰＫ、Ｇｒｂ−２（Cell Signalling、ミシサーガ、オンタリオ）およびＳＨＩＰ6について、免疫ブロット分析により分析した。
【０２１６】
ＡＱＸ−０１６Ａは、マクロファージおよび肥満細胞活性化を阻害する
ＡＱＸ−０１６Ａの標的特異性および生物学的効率を、初代ＳＨＩＰ+／+ vs ＳＨＩＰ-／-マクロファージおよび肥満細胞におけるＰＩ３Ｋ−調節プロセスへのＡＱＸ−０１６Ａの効果を比較することによって評価した。ＬＰＳ−誘発マクロファージおよびＩｇＥ−誘発肥満細胞活性化の両方が、ＳＨＩＰによって負に調節されることがこれまでに分かっているＰＩ３Ｋ−依存性経路の活性化を含んでいた。マクロファージのＬＰＳ刺激は、ＴＮＦαなどの炎症促進性メディエーターのＰＩＰ３−依存性放出を伴った。ＳＨＩＰ+／+ vs ＳＨＩＰ-／-骨髄由来マクロファージにおけるＡＱＸ−０１６Ａの作用を調べた。細胞をＡＱＸ−０１６Ａで３０分間前処理した後、１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳで２時間刺激した。ＡＱＸ−０１６Ａは、ＳＨＩＰ+／+ 細胞におけるＴＮＦα産生を３μＭにて３０％まで、１５μＭにて５０％まで抑制することができた（図８Ａ）。対照的に、ＳＨＩＰ-／-細胞では、ＴＮＦα産生は、３μＭにて１３％抑制され、１５μＭにて１５％抑制され、非−ＡＱＸ−０１６Ａ処理細胞とは区別できない、比較のために、ＰＩ３ＫインヒビターであるＬＹ２９４００２は、ＳＨＩＰ+／+およびＳＨＩＰ-／-マクロファージの両方を同程度に阻害した（１５μＭにて〜４０％）。肥満細胞のＩｇＥ受容体のＩｇＥ＋抗原架橋を介する肥満細胞の活性化は、細胞内カルシウムレベルの上昇をもたらす。図８Ｂに示されるように、ＡＱＸ−０１６Ａは、ＳＨＩＰ+／+骨髄由来肥満細胞において、ＳＨＩＰ-／-骨髄由来肥満細胞よりも、実質的により大きい程度まで、ＩｇＥ＋抗原−誘発カルシウム流入を選択的に阻害したが、一方、ＬＹ２９４００２は、ＳＨＩＰ+／+およびＳＨＩＰ-／-肥満細胞の両方を同程度に阻害した。これらのデータは、ＳＨＩＰ−依存性様式でＰＩ３Ｋ−依存性マクロファージおよび肥満細胞応答を阻害するＡＱＸ−０１６Ａに一致した。
ＡＱＸ−０１６Ａの、ＳＨＩＰ+／+ vs ＳＨＩＰ-／-細胞におけるＰＩＰ3−依存性下流シグナリングタンパク質の活性化を阻害する能力を評価した。マクロファージのＬＰＳ刺激は、ＰＫＢリン酸化をもたらした。ＡＱＸ−０１６Ａは、用量依存性様式で、ＳＨＩＰ+／+マクロファージにおいてＬＰＳ−刺激ＰＫＢリン酸化を優先的に阻害するが、ＳＨＩＰ-／-マクロファージにおいては阻害しなかった。同様に、ＡＱＸ−０１６Ａは、ＳＨＩＰ+／+肥満細胞においてＰＫＢ、ｐ３８MAPKおよびＥＲＫのリン酸化を阻害するが、ＳＨＩＰ-／-肥満細胞においては阻害しなかった。同様のタンパク質ローディングが、ＰＫＢまたはＧｒｂ２に対する抗体のいずれかによる再ブロッティングによって確認された。ＡＱＸ−０１６Ａの、ＳＨＩＰを発現しない非造血性の前立腺上皮ＬＮＣａＰ細胞においてＰＫＢ活性化を阻害する能力も調べた。ヒト前立腺ガン細胞系ＬＮＣａＰは、ＰＴＥＮ発現の損失によるＰＫＢの構成的活性化を示した。ＬＹ２９４００２は、ＰＫＢリン酸化を効率的に抑制するが、ＡＱＸ−０１６Ａは、６０μＭまでの用量において効果はなかった。したがって、ＡＱＸ−０１６Ａは、ＳＨＩＰ発現造血細胞において、ＰＩＰ3−調節細胞内シグナルトランスダクションイベントを阻害するが、ＳＨＩＰ−欠損造血細胞または非造血細胞においては阻害しなかった。
【０２１７】
実施例１８
内毒血症マウスモデル
６−８週齢の老Ｃ５７Ｂｌ６マウス（ヒト疾患コア施設のＶＣＨＲＩ哺乳動物モデル、バンクーバー、ブリティッシュコロンビア）に所定用量のＡＱＸ−０１６Ａ、化合物１００またはデキサメタゾンを投与した３０分後に、２ｍｇ／ｋｇのＬＰＳ（大腸菌血清型０１１１：Ｂ４、Sigma、オークビル、オンタリオ）をＩＰ注射した。２時間後に血液を採取し、血漿ＴＮＦαをＥＬＩＳＡにより測定した。結果は、３回の独立した実験の代表である（図７Ｄおよび図９）。
【０２１８】
ＡＱＸ−０１６Ａは、インビボにおいて炎症を阻害する
ＡＱＸ−０１６Ａの、インビボにおいて炎症反応を阻害することによって保護を提供する能力をマウスモデルにおいて評価した。内毒素ショックのマウスモデルは、細菌性ＬＰＳの腹腔内（ＩＰ）注射および２時間後の血清ＴＮＦαレベルの測定を含む。ＡＱＸ−０１６Ａまたはステロイド系薬物をマウスに経口投与した３０分後に、ＬＰＳチャレンジを行った。ＡＱＸ−０１６Ａは、血清ＴＮＦαレベルを低下させ、デキサメタゾンと同程度に低下させた（図９）。
【０２１９】
実施例１９
マウス急性皮膚アナフィラキシーモデル
マウスの剃毛した腹部に、アセトン中の２５μＬの０．５％ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）（Sigma、オークビル、オンタリオ）を２日間連続して皮膚適用することにより、６−８週齢の老ＣＤ１マウス（ブリティッシュコロンビア大学動物施設、バンクーバー、ブリティッシュコロンビア）をハプテンＤＮＰで免疫感作した。２４時間後、試験物質（１０μＬの１：２ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨに溶解したもの）を右耳に塗り、ビークルコントロールを左耳に塗った。薬物適用の３０分後、両方の耳にＤＮＦＢを適用して、肥満細胞脱顆粒を誘発した。６ｍｍのパンチを耳から取り、続いて行う好中球ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性の測定のために、ドライアイスで急速冷凍した。化合物１００の、皮膚アナフィラキシーを阻害する能力を評価した。
【０２２０】
アナフィラキシーまたはアレルギー応答は、予め感作した肥満細胞のアレルゲン誘発性脱顆粒によって媒介された。マウス耳浮腫／皮膚アナフィラキシーモデルは、ハプテン化剤ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）によるマウスの予備感作を含んだ。１週間後に、マウスの耳にＤＮＦＢを塗布することによって、アレルギー反応を誘発した。一方の耳に試験物質を局所適用し、２つの耳の得られる耳浮腫または炎症を比較することによって、潜在的抗炎症性化合物の効力を試験した。図１０Ａに示すように、局所適用した化合物１００は、ビークルコントロール処理耳と比べて、アレルゲン誘発性炎症を劇的に阻害した。ＡＱＸ−０１６Ａもまた、このモデルにおいて、ＤＮＦＢ誘発性炎症を阻害することができた。
【０２２１】
ＡＱＸ−０１６Ａが、マウスの剃毛した腹部に、アセトン中の２５μＬの０．５％（ＤＮＦＢ）を２日間連続して皮膚適用することによってハプテンＤＮＰに感作したＣＤ１マウスにおいて肥満細胞脱顆粒を阻害することも示した（図１０Ｂ）。最初にＤＮＦＢを適用した１週間後に、２０μＣｉのトリチウム化したチミジン（［3Ｈ］−Ｔｄｒ（GE Healthcare、ピスカタウェイ、ニュージャージー）をＩＰ注射した。［3Ｈ］−Ｔｄｒは、好中球などの、マウスの分裂細胞を素早く標識する（３０）。２４時間後、試験物質（１０μＬの１：２ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨに溶解したもの）を右耳に塗り、ビークルコントロールを左耳に塗る。薬物適用の３０分後、両方の耳にＤＮＦＢを適用して、肥満細胞脱顆粒を誘発した。Solvable(Perkin Elmer−Packard、ウッドブリッジ、オンタリオ)に溶解するために１時間後に直径６ｍｍのパンチを得、記載のとおりシンチレーション計数を行うことによって、得られる炎症細胞浸潤を定量した。次いで、試験物質の、肥満細胞脱顆粒を阻害する能力を、記載のとおり、試験（右）耳ｖｓコントロール（左）耳における、［3Ｈ］−Ｔｄｒの比率を計算することによって定量する（３０）。耳実質細胞への［3Ｈ］−Ｔｄｒの基礎取り込みをコントロールするために、マウスの１つのグループには、左耳のみにＤＮＦＢを適用し、右耳は炎症を起こさないままにした。
【０２２２】
実施例２０
ＳＨＩＰΔＣ２突然変異体および単離Ｃ２ドメインの構築
哺乳類発現ベクターｐＭＥ１８Ｓにおいて、標準的ＰＣＲビーズ法によって、Ｈｉｓ６タグ付ＳＨＩＰΔＣ２ドメイン欠失突然変異体（７２５〜８６３残基を欠失）を作成した。Ｎ末端Ｈｉｓ６Ｃ２ドメインの構築もまた、ＥｃｏＲＩおよびＮｄｅＩ制限部位を用いるｐＥＴ２８Ｃ細菌発現ベクターに挿入されたＰＣＲによって行った。
【０２２３】
タンパク質脂質オーバーレイアッセイ
多少の変更を加え、本質的に記載のとおり、タンパク質脂質オーバーレイ（ＰＬＯ）アッセイを行った。凍結乾燥したホスファチジルイノシトール−３,４−ビスホスフェート  ｄｉＣ１６（ＰＩＰ2、Echelon Biosciences、ソルトレークシティ、ユタ)をメタノールおよび水の２：１．８溶液にもどした。ＰＶＤＦ膜（Millipore、ミシサーガ、オンタリオ)をまずメタノールで１分間湿らせ、水で３Ｘ５分間洗浄し、ＴＢＳＴ緩衝液（２０ｍＭ Tris pH 7.5、0.15 M NaCl(TBS)、0.05% Tween 20添加)中で、23℃にて一夜緩やかに振とうした。処理した膜を風乾し、もどした脂質の希釈液を１μｌ分注してスポットを付けて、膜スポット当たり所定量のＰＩＰ２を得た。膜を完全に乾燥し、ブロッキング緩衝液（3% BSA／TBS＋0.05% NaN3）で２３℃にて１時間ブロックした。精製した組換えＣ２ドメインをブロッキング緩衝液（５μＭ最終）で希釈し、４μＭの化合物１００またはＥｔＯＨコントロールで２３℃にて３０分間処理した後、ＰＩＰ２でスポットを付けた膜とともに一夜インキュベートした。膜をＴＢＳＴ緩衝液で１０回、２３℃にて５０分間にわたって洗浄し、抗−Ｈｉｓ6マウスＩｇＧ（Qiagen、ミシサーガ、オンタリオ）とともに２３℃にて１時間インキュベートした。膜を上述のっとり洗浄し、Alexa Fluor 660 抗−マウス・ヤギ抗−マウスＩｇＧ（Invitrogen、バーリントン、オンタリオ)とともに２３℃にて１時間インキュベートした。洗浄後、Li−Cor Odysseyスキャナー(リンカーン、ネブラスカ)により、結合したタンパク質を検出し、定量した。
【０２２４】
ＳＨＩＰは、酵素をアロステリックに活性化する
アロステリックエフェクターを見つけるのは困難であるので、酵素のアロステリック調節は、主に理解不十分なままである。化合物１００がＳＨＩＰを活性化する分子的メカニズムを、まず、そのホスファターゼ活性の古典的な酵素動態解析を行うことによって研究した。活性測定は、１０〜１００μＭの基質濃度で行なった。各基質濃度における初期反応速度のプロットは、もし、ＳＨＩＰが、慣例のミカエリス−メンテン型動態に従うならば、双曲線プロフィールを示すことが予測される。しかし、ＳＨＩＰは、その最終産物によるアロステリック活性化を示唆する、Ｓ字型の反応動態を示した（図１１Ａ）。酵素反応へのＳＨＩＰ産物ＰＩ−３、４−Ｐ2の添加は、化合物１００と同程度まで野生型ＳＨＩＰ酵素を活性化した（図１１Ｂ）。
【０２２５】
ＳＨＩＰタンパク質は、そのホスファターゼドメインのカルボキシ末端に位置するＣ２ドメインを含む。Ｃ２ドメインは、Ｃａ2+を結合するように働くプロテインキナーゼＣファミリーにおいて最初記述されたが、その後、Ｃ２ドメインは、脂質などの種々のリガンドに結合することが分かっている他のタンパク質において同定されていた。そのＣ２ドメインを欠損しているＳＨＩＰ（ΔＣ２ＳＨＩＰ）を製造した。図１１Ｂに示すように、ΔＣ２ＳＨＩＰは、野生型ＳＨＩＰと同様に活性であるが、その活性は、ＰＩ−３,４−Ｐ2または化合物１００のいずれの添加によっても増強することができない。このことは、Ｃ２ドメインが、ＳＨＩＰ活性のアロステリック活性化に必要であるかも知れないをこと、およびＣ２ドメインが、ＰＩ−３,４−Ｐ2および化合物１００などのそのアロステリックアクチベーターのための結合部位であるかもしれないことを示唆した。
【０２２６】
実施例２１
シンチレーション近接アッセイ
GE Healthcare(ピスカタウェイ、ニュージャージー）製のトリチウムで化合物１００を、４２Ｃｉ／ｍｍｏｌｅの比放射能に放射標識した。銅キレート(His−Tag)YSi SPAシンチレーションビーズ(GE healthcare、ピスカタウェイ、ニュージャージー）を、０．２５％ＢＳＡ／ＴＢＳで１．５ｍｇ／ｍＬに希釈し、組換えＨｉｓ6タグ付タンパク質を所定の濃度で加えた：野生型（１ｐＭ）、ΔＣ２ＳＨＩＰ酵素（１ｐＭ）またはＣ２ドメイン（１０ｎＭ）。タンパク質を２３℃にて１時間結合させ、２５０μｇのビーズを９６ウエルプレートの各ウエルに分注した。５μＣｉの［3Ｈ］−化合物１００を各ウエルに加え、プレートを緩やかに３０分間振とうし、Wallac BetaPlateプレートシンチレーションカウンターで計数することによって、ビーズ関連放射能の量を定量した。
【０２２７】
単離した組換えＨｉｓ6タグ付Ｃ２ドメインを発現させ、タンパク質脂質オーバーレイアッセイを用いて、そのＰＩ−３,４−Ｐ2結合能力を測定した。精製Ｃ２ドメインをＰＩ−３,４−Ｐ2でスポット付した膜片とともにインキュベートし、抗−Ｈｉｓ６抗体を用いて、結合したタンパク質を検出した。図１１Ｃに示すように、Ｃ２ドメインは、ＰＩ−３,４−Ｐ2に結合し、この結合は、化合物１００によって阻害され、通例の結合部位でＣ２ドメインと相互作用する化合物１００およびＰＩ−３,４−Ｐ2の両方に一致した。ＳＰＡビーズをＣ２ドメインまたはコントロールタンパク質（ＢＳＡ）のいずれかでコーティングするシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡｓ）を用いて、Ｃ２ドメインを直接結合する化合物１００を検証した後、［3Ｈ］−化合物１００とともにインキュベートした。図１１Ｄに示すように、Ｃ２ドメインは、［3Ｈ］−化合物１００と相互作用しない。補足的研究において、［3Ｈ］−化合物１００は野生型ＳＨＩＰに結合するが、そのＣ２ドメインを欠損しているＳＨＩＰには結合しない（図１１Ｅ）。同時に、これらのデータは、ＳＨＩＰのＣ２ドメインに直接結合し、酵素の活性化をもたらす化合物１００に一致した。
【０２２８】
実施例２２
この経路を負に調節するホスファターゼの活性化を介してＰＩ３Ｋシグナリングを阻害するための新規なパラダイムが提供される。造血細胞へのその限定された発現のために、ＳＨＩＰは、免疫／造血障害特に良好な標的である。KnightおよびShokatに議論されているように、細胞内に存在するホスファターゼの比活性が、キナーゼインヒビターの効力に影響を及ぼすので、ＳＨＩＰアゴニストは、ＰＩ３Ｋインヒビターの活性を増強し、ＰＩ３Ｋインヒビターの造血／免疫細胞コンパートメントへの組織標的化を促進するために用いることもできる。初期の毒性研究は、ＡＱＸ−０１６Ａおよび化合物１００の両方が、良好な耐容性を示し、末梢血管細胞数または骨髄前駆細胞数に有意に影響を及ぼさないことを示唆した。
【０２２９】
化合物１００は、μＭ以下のＥＣ５０において効力を示し（図７Ｃ）、このことは、化合物１００が、KnightおよびShokatによる計算に基づく的はずれ効果の可能性が低いことを示唆した。化合物１００は、他のキナーゼおよびホスファターゼと比べて最小の的はずれ効果を有する（図１２Ａおよび１２Ｂ）。化合物プロファイリング活性は、化合物１００（最終濃度２μＭ）に対する、SignalChem（リッチモンド、ブリティッシュコロンビア、カナダ；www.signalchem.com）製の１００タンパク質キナーゼおよびホスファターゼ標的を用いて行った。５０μＭのＡＴＰの存在下、３０℃にて１５分間タンパク質キナーゼアッセイを行った。基質としてｐＮＰＰを用いてタンパク質ホスファターゼ活性を測定し、３７℃にて１５分間行った。化合物１００の存在下における酵素の活性を、ビークルコントロールにおける活性と比較し、ビークルコントロールにおいて見られる活性と比べての活性の変化％として表す。＜２５％の活性の変化は、有意とみなさない。化合物１００によって影響を及ぼされた酵素を図１２Ｂにおいて幅広のグラフでプロットした。
【０２３０】
実施例２３
ＭＭ異種移植モデル
マウスに、５０μＬの成長培地および５０μＬのマトリゲルベース膜マトリックス（Becton Dickenson；ベドフォード、マサチューセッツ）に懸濁した３ｘ１０6個のルシフェラーゼ発現ＯＰＭ２細胞を、２個所接種した。マウスの上部および下部側腹部に腫瘍を皮下注射し、２週間安定させた。２週間後、化合物１００またはコントロールビークルを皮下オイル徐放性製剤にて、３日毎に５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【０２３１】
Xenogen IVIS 200で生物発光画像法を用いて腫瘍を測定した。マウスに、滅菌ＰＢＳ中３．７５ｍｇ／ｍＬのＤ−ルシフェリン２００μＬの腹腔内注射を行った。次いで、イソフルオランでマウスを麻酔し、ルシフェリンの注射後１５分で撮像した。Living Image(登録商標）を用いて、腫瘍サイズの定量を行った。結果を図１３および１４にグラフで示す。
【０２３２】
以上、本発明を理解の明瞭を目的として説明および実施例により若干詳細に記載したが、添付の特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱することなく変更および改変をなし得ることは当業者には明らかであろう。本明細書において言及したすべての特許、特許出願および出願公報は参照のため本明細書に引用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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