(57)【要約】本発明は、例えば、肥満などの中枢神経系障害を治療するためのセロトニン（５−ＨＴ）受容体作動薬として有用である、式（Ｉ）を有する８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、その塩、水和物および結晶形態を調製するためのプロセス、方法および中間体を提供する。具体的には、本発明は、Ｌ−（＋）酒石酸を使用した極めて選択的な分割と連続結晶化を提供し、これは高純度の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得る重要な手順である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって：
【化１】
2009532470.tif 000018
１，２−ジクロロベンゼンの存在下において、約１２０℃〜約１３５℃の温度で、約１４時間〜約１８時間、式（Ｉ）の化合物を含む粗反応混合物を形成するのに適切な条件にて［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムをＡｌＣｌ３と反応させる手順と、
前記粗反応混合物をシリカゲルおよび水と接触させて、懸濁物を形成する手順と、
前記懸濁物を濾過して、三相性液体混合物を形成する手順と、
前記三相性液体混合物から式（Ｉ）の化合物を単離する手順と、
を含む、方法。
【請求項２】
前記三相性液体混合物の下部相から上部相と中間相とを分離する手順と、
前記上部相と前記中間相から式（Ｉ）の化合物を単離する手順も、
さらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記三相性液体混合物の前記下部相が１，２−ジクロロベンゼンを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記三相性液体混合物の前記中間相が、式（Ｉ）の前記化合物を、前記三相性液体混合物の前記上部相または前記下部相に含有される式（Ｉ）の前記化合物の量よりも多くの量で含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記三相性液体混合物の前記中間相が、式（Ｉ）の前記化合物を約８０％以上の量で含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記単離手順が、
前記中間相から前記上部相を分離する手順と、
抽出溶媒を使用して該上部相から式（Ｉ）の前記化合物を抽出して、該上部相から式（Ｉ）の該化合物を含む該抽出溶媒を分離する手順と、
式（Ｉ）の該化合物を含む該抽出溶媒を該中間相と合わせて、合同混合物を形成する手順と、
該合同混合物を塩基性水溶液で洗浄し、該合同混合物から該塩基性水溶液を分離して、洗浄した合同溶液を形成する手順と、
該洗浄した合同溶液を濃縮して、式（Ｉ）の該化合物を得る手順も、
さらに含む、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基性溶液が水酸化ナトリウム水溶液である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抽出溶媒がシクロヘキサンである、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムが、前記［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムを形成するのに適切な時間および条件にて１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールと塩化チオニルとを反応させる手順を含む方法により調製される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールが前記［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムに実質的に変換されていることを判定する手順と、
続く手順で前記塩化チオニルの任意の残量をＣ１−６アルコールでクエンチする手順も、
さらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｃ１−６アルコールがイソプロパノールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールが、前記１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールを含むアルキル化混合物を形成するのに適切な時間および条件にて２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドと１−アミノ−２−プロパノールとを反応させる手順を含む方法により調製される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールを含む前記アルキル化混合物と水とを混合して、二相性混合物を形成する手順と、
トルエンを含む抽出溶媒で該二相性混合物から１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールを抽出して、トルエンと該１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールとを含み、水性の下部相と上部相とから本質的に構成される新規の二相性混合物を形成する手順と、
該水性の下部相からトルエンと該１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールとを含む前記上部相を分離する手順と、
共沸蒸留によりトルエンと該１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールとを含む該上部相から水を除去して、トルエンと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールとを含む溶液を形成する手順も、
さらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記トルエンと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールとを含む溶液が、約０．５％以下の水を含有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドが、該２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを形成するのに適切な時間および条件にて２−（４’−クロロフェニル）エタノールを三臭化リンと反応させる手順を含む方法により調製される、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
２−（４’−クロロフェニル）エタノールと三臭化リンとの前記反応が、溶媒の非存在下において行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
２−（４’−クロロフェニル）エタノールと三臭化リンとを反応させる前記手順が、
約１０℃未満の温度にて三臭化リンを前記２−（４’−クロロフェニル）エタノールに添加して、臭素化反応混合物を形成する手順と、
約２０℃〜約３０℃の温度の後、約７５℃〜約８５℃に該臭素化反応混合物を加熱する手順と、
を含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
約２０℃〜約３０℃の温度に前記臭素化反応混合物を加熱する前記手順が、約１時間〜約３時間維持される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
約７５℃〜約８５℃の温度に前記臭素化反応混合物を加熱する前記手順が、約２時間〜約４時間維持されて、前記２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを含む混合物を形成する、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
約５℃〜約２０℃の温度にて前記２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを含む前記混合物に水を添加して、上部の水性相と該２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを含む下部相とから本質的に構成される二相性液体混合物を形成する手順と、
該二相性液体混合物の該上部の水性相から該２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを含む該二相性液体混合物の該下部相を分離する手順も、
さらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを含む前記下部相が実質的に純粋である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
以下の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の混合物を分割する方法であって：
【化２】
2009532470.tif 000019
アセトンを含む溶媒の存在下において化合物の該混合物をＬ−（＋）−酒石酸と接触させて、該化合物のＬ−（＋）−酒石酸塩を形成する手順と、
該化合物の該Ｌ−（＋）−酒石酸塩を析出する手順であって、得られた析出物が式（Ｉａ）の該化合物の該Ｌ−（＋）−酒石酸塩で富化される、手順と、
アセトンと水とを含む溶液に該析出物を約４５℃〜約６０℃の温度にて溶解して、溶解した析出物を含有する溶液を形成する手順と、
溶解した析出物を含有する該溶液を約−５℃〜約１０℃の温度に冷却する手順と、
式（Ｉａ）の該化合物の該Ｌ−（＋）−酒石酸塩を含有する第２の析出物を約９８％以上の鏡像体過剰率で析出する手順と、
を含む、方法。
【請求項２３】
式（ＩＩ）の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物を調製する方法であって：
【化３】
2009532470.tif 000020
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩を中和して、遊離塩基である（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを形成する手順と、
該遊離塩基である（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを塩酸と接触させて、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を形成する手順と、
水の存在下において該（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を結晶化して、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物を形成する手順と、
を含む、方法。
【請求項２４】
以下の式（ＩＩ）の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物を調製する方法であって：
【化４】
2009532470.tif 000021
水および酢酸エチルの存在下において、以下の式の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピニウムヘミ酒石酸塩を：
【化５】
2009532470.tif 000022
炭酸カリウムと中和して、水性相と、以下の式（Ｉａ）の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【化６】
2009532470.tif 000023
を含む酢酸エチル相とから本質的に構成される二相性液体混合物を形成する手順と、
該二相性液体混合物の該水性相から、該二相性液体混合物の該酢酸エチル相を分離する手順と、
水の存在下において該酢酸エチル相を塩酸と接触させて、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの塩酸塩を形成する手順であって、水と（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの比が少なくとも１：２である手順と、
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの該塩酸塩を結晶化して、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物を形成する手順と、
を含む、方法。
【請求項２５】
前記二相性液体混合物が実質的にエマルジョンを含まない、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記接触手順が約０℃〜約２５℃の温度にて行われる、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記接触手順の前記塩酸がガス形態である、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、肥満などの中枢神経系障害を治療するためのセロトニン（５−ＨＴ）受容体作動薬として有用である、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、その塩、水和物および結晶形態を調製するためのプロセス、方法および中間体を提供する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ＨＴ）の神経伝達は、健康および精神障害双方の数多くの生理学プロセスに重要な役割を果たす。例えば、５−ＨＴは、摂食行動の制御に関係している。５−ＨＴは、膨満感または満腹感を誘発することにより作用すると考えられているため、早期に摂食を終了し、カロリーの消費が少なくなる。５−ＨＴ２Ｃ受容体の５−ＨＴの促進作用は摂食調節およびｄ−フェンフルラミンの抗肥満作用に重要な役割を果たすことが明らかにされている。５−ＨＴ２Ｃ受容体は、脳内では高濃度に発現し（辺縁構造、錐体外経路、視床および視床下部（すなわち、ＰＶＮおよびＤＭＨ）、ならびに脈絡叢の大部分に顕著）、末梢組織では低濃度に発現するか、発現しないことから、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬がより効果的かつ安全な抗肥満薬となりうる。また、５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスは、認知障害および発作感受性を有する肥満である。従って、５−ＨＴ２Ｃ受容体は、肥満、精神障害および他の障害を治療するための広く受け入れられている受容体標的物質として認識されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
５−ＨＴ２Ｃ受容体に関連する障害を治療するための化合物に対する需要が増大していることから、３−ベンズアゼピンに対する新規かつより効果的な経路が必要とされている。本明細書に記載のプロセスおよび化合物は、これらのおよび他の要求を満足するのに役立つ。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明のプロセスおよび中間体は、肥満および他の中枢神経系疾患などの５−ＨＴ介在性障害を治療または予防するための治療剤の調製に有用である。
【０００５】
本発明は、特に、以下の式（Ｉ）を有する８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、その塩および結晶形態を調製するためのプロセスおよび中間体を提供する。
【０００６】
【化７】
2009532470.tif 000002
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）型鏡像異性体である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明のプロセスおよび中間体は、式（Ｉ）の治療剤、それらの塩および結晶形態の調製に有用である。式（Ｉ）の化合物は、肥満および他の中枢神経系疾患などの５−ＨＴ関連障害の治療または予防に有用である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムは、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、その塩酸塩および結晶形態を調製するための出発材料である。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩を調製するための特定のプロセスについては、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００５／０１９１７９号に開示されている。式（Ｉａ）の化合物の特定の結晶形態を調製するための１つの特定のプロセスについては、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００６／０６９３６３号に開示されている。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物、それらの塩および結晶形態の調製に有用なプロセスは、現在いくつかの改良点が発見されている。これらの改良点を本明細書に記載する。
【００１１】
市販化合物２−（４’−クロロフェニル）エタノールの［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムへの変換（ステージ１〜３）：
いくつかの実施形態において、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムは、合成スキーム１．１に示すプロセスに従い、市販化合物２−（４’−クロロフェニル）エタノールから３つのステージで調製することができる。
【００１２】
【化８】
2009532470.tif 000003
いくつかの実施形態において、１つのステージから調製される生成物は単離されない。いくつかの実施形態において、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールは、単離せずに［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムに変換される。
【００１３】
ステージ１：２−（４’−クロロフェニル）エタノールの２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドへの変換
ステージ１では、２−（４’−クロロフェニル）エタノールを三臭化リンと反応させて、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを得た。この生成物を、抽出溶媒を必要とすることなく、クエンチ用水溶液から直接単離した。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態は、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを調製する方法であって、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドの形成に適切な時間および条件にて２−（４’−クロロフェニル）エタノールを三臭化リンと反応させる手順を含む、方法を提供する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドは、溶媒の非存在下において２−（４’−クロロフェニル）エタノールを三臭化リンと反応させる手順を含む方法により調製される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドは、２−（４’−クロロフェニル）エタノールを三臭化リンと反応させる方法であって、
約１０℃未満の温度にて三臭化リンを２−（４’−クロロフェニル）エタノールに添加して、臭素化反応混合物を形成する手順と、
約２０℃〜約３０℃の温度の後、約７５℃〜約８５℃の温度にて前記臭素化反応混合物を加熱する手順と、
を含む、方法により調製される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドは、約２０℃〜約３０℃の温度にて前記臭素化反応混合物を加熱する手順を含む方法により調製され、同温度にて約１時間〜約３時間維持される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドは、約７５℃〜約８５℃の温度にて前記臭素化反応混合物を加熱する手順を含む方法により調製され、同温度にて約２時間〜約４時間維持されて、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを含む混合物を形成する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドは、
約５℃〜約２０℃の温度にて２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを含む混合物に水を添加して、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを含み、上部の水性相と下部相とから本質的に構成される二相性液体混合物を形成する手順と、
前記二相性液体混合物の前記上部の水性相から、前記二相性液体混合物の２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを含む前記下部相を分離する手順と、
を含む、方法により調製される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドは、前記２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを含む前記下部相が実質的に純粋である方法により調製される。
【００２１】
本明細書で使用される「２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドが実質的に純粋である」という語句は、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールを調製するために、さらに精製することなく次のステージで使用するのに十分な純度を指す。
【００２２】
いくつかの実施形態において、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを含む前記下部相は、約９０％以上の純度を有する。
【００２３】
いくつかの実施形態において、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを含む前記下部相は、約９５％以上の純度を有する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを含む前記下部相は、約９８％以上の純度を有する。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態は、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを形成するのに適切な時間および条件にて、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを調製する方法であって、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドの形成に適切な時間および条件にて２−（４’−クロロフェニル）エタノールを三臭化リンと反応させる手順を含み、反応が約７５℃〜約８５℃の温度にて行われる、方法を提供する。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態は、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを調製する方法であって、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを形成するのに適切な時間および条件にて２−（４’−クロロフェニル）エタノールを三臭化リンと反応させる手順を含み、前記時間が約１２０分〜約２４０分間である、方法を提供する。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態は、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを調製する方法であって、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを形成するのに適切な時間および条件にて２−（４’−クロロフェニル）エタノールを三臭化リンと反応させる手順を含み、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドが水の添加により単離される、方法を提供する。
【００２８】
ステージ２：２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドの１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールへの変換
ステージ２では、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノ−２−プロパノールと反応させて、第二級アミンである１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールを形成した。この１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールを、トルエンへの抽出を行って、共沸蒸留により１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールを含有するトルエンから水を除去することにより、過剰な１−アミノ−２−プロパノールと水溶性副生成物から分離し、これによってさらなる精製および単離を行うことなく次の手順に直接使用することができる。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態は、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールを調製する方法であって、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールまたはその塩を形成するのに適切な時間および条件にて２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドと１−アミノ−２−プロパノールとを反応させる手順を含む、方法である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールは、実質的に遊離塩基である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールは、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールを含むアルキル化混合物を形成するのに適切な時間および条件にて２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドと１−アミノ−２−プロパノールとを反応させる手順を含む、方法により調製される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールは、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールを含む前記アルキル化混合物に水を添加して、二相性混合物を形成する手順と、
トルエンを含む抽出溶媒で前記二相性混合物から１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールを抽出して、トルエンと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールとを含み、水性の下部相と上部相とから本質的に構成される新規の二相性混合物を形成する手順と、
前記水性の下部相からトルエンと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールとを含む前記上部相を分離する手順と、
共沸蒸留によりトルエンと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールとを含む前記上部相から水を除去して、トルエンと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールとを含む溶液を形成する手順と、
を含む、方法により調製される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールは、トルエンと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールとを含む前記溶液が共沸蒸留後に約２％以下の水を含有する方法により調製される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールは、トルエンと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールとを含む前記溶液が共沸蒸留後に約１％以下の水を含有する方法により調製される。
【００３５】
いくつかの実施形態において、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールは、トルエンと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールとを含む前記溶液が共沸蒸留後に約０．５％以下の水を含有する方法により調製される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールは、トルエンと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールとを含む前記溶液が共沸蒸留後に約０．１５％以下の水を含有する方法により調製される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールは、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールを含むアルキル化混合物を形成するのに適切な時間および条件にて２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドと１−アミノ−２−プロパノールとを反応させる手順を含み、反応が約８５℃〜約１００℃の温度にて行われる、方法により調製される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールは、トルエンの存在下において水抽出により単離され、それによって１−アミノ−２−プロパノールと水溶性副生成物とが除去され、得られたトルエン産物溶液が共沸蒸留により乾燥させられる。
【００３９】
ステージ３：１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールの［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムへの変換
［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムを調製する最終手順であるステージ３では、トルエン中で触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を使用して、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させた。
【００４０】
粗生成物を濾過により反応混合物から単離し、イソプロパノール（ＩＰＡ）と水から再結晶させた。濾過された固体である［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムをＩＰＡで洗浄し、真空乾燥させた。現在のところ、いずれの過剰な塩化チオニルもイソプロパノール（ＩＰＡ）を使用してクエンチすることができ、クエンチ後に得られる固体は、驚くべきことに再結晶化の手順が必要でないことが判明している。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態は、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムを調製する方法であって、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムを形成するのに適切な時間および条件にて１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールと塩化チオニルとを反応させる手順を含む、方法を提供する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムは、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールが［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムに実質的に変換されていることを判定する手順と、
続く手順で塩化チオニルの残量をＣ１−６アルコールでクエンチする手順と、
を含む、方法により調製される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｃ１−６アルコールはイソプロパノールである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、判定手順では、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールが［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムに約９８％以上変換されていることが判定される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムに変換される１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールの量は、ＨＰＬＣにより判定される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムは、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下において調製される。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールのモル比は、約０．５対１以下である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールのモル比は、約０．４対１以下である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールのモル比は、約０．３対１以下である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールのモル比は、約０．２対１以下である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールのモル比は、約０．１対１以下である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムは、トルエンを含む溶媒の存在下において調製される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、クエンチ手順後には、前記［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムが濾過により単離される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムは、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムを形成するのに適切な時間および条件にて１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールと塩化チオニルとを反応させる手順を含み、反応が約６０℃〜約６５℃の温度にて行われる、方法により調製される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムは、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムを形成するのに適切な時間および条件にて１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールと塩化チオニルとを反応させる手順を含み、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムが前記反応混合物から結晶化し、濾過により単離される、方法により調製される。
【００５６】
いくつかの実施形態において、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムは、約８５％以上の純度で単離される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムは、約９０％以上の純度で単離される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムは、約９５％以上の純度で単離される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムは、約９８％以上の純度で単離される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムは、約９９％以上の純度で単離される。
【００６１】
ステージ４：［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムの８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンへの変換
ステージ４では、一般的には約９０．０％、いくつかの実施形態においては９９．０％以上の純度の出発材料である［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムを、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ分子内環化反応法にかけ、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと（Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン（遊離塩基）の１：１混合物から構成される、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンとして設計された、ラセミ混合物を得る。この反応中に前記８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンの骨格を確立した。８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを、溶媒抽出、ならびに蒸留による溶媒除去により精製した。所望の鏡像異性体である（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン（遊離塩基）の一般的な３５〜４０％の純度を有する油として、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを得た。
【００６２】
ステージ４の改良点は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンの単離に集中する。本明細書では、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００５／０１９１７９号に報告されるようにＮａＯＨを使用する代わりに、簡単に濾過される水とシリカゲルとを使用する。さらに、濾過後の混合物は、驚くべきことに三相性混合物（３相）を形成し、この下部相は大部分が１，２−ジクロロベンゼンから構成され、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンはわずかに約１％で構成されている。そのため、単に下部相を中間相と上部相とから離して排出するだけで、大部分の１，２−ジクロロベンゼンを混合物から容易に除去することができる。また驚くべきことに、中間相は、大部分が生成物（Ｒ，Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンから構成され、中間相を水性の上部相から排出することにより容易に単離される。単離した中間相は、約９０％が８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンである。上部相は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを約１％〜約４％含有し、適切な溶媒（例えば、シクロヘキサン）を使用して抽出することにより単離することができる。三相性混合物の形成により、本ステージにおける体積効率が向上するとともに、反応溶媒（すなわち、１，２−ジクロロベンゼン）を蒸発させる必要性がなくなる。
【００６３】
本発明のいくつかの実施形態は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを調製する方法であって、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを形成するのに適切な時間および条件にて［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムをＡｌＣｌ３と反応させる手順を含む、方法を提供する。
【００６４】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって：
【００６５】
【化９】
2009532470.tif 000004
［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムとＡｌＣｌ３との反応が、１，２−ジクロロベンゼンの存在下において、約１２５℃〜約１３０℃の温度、約１４時間〜約１８時間の時間、式（Ｉ）の化合物を形成するのに適切な条件にて行われる、
方法を提供する。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって：
【００６７】
【化１０】
2009532470.tif 000005
１，２−ジクロロベンゼンの存在下において、約１２５℃〜約１３０℃の温度、約１４時間〜約１８時間の時間、式（Ｉ）の化合物を含む粗反応混合物を形成するのに適切な条件にて［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムをＡｌＣｌ３と反応させる手順と、
前記粗反応混合物をシリカゲルおよび水と接触させて、懸濁液を形成する手順と、
前記懸濁液を濾過して、三相性液体混合物を形成する手順と、
前記三相性液体混合物から式（Ｉ）の化合物を単離する手順と、
を含む、方法を提供する。
【００６８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
前記三相性液体混合物の下部相から上部相と中間相とを分離する手順と、
前記上部相と前記中間相から式（Ｉ）の化合物を単離する手順も、
さらに含む、方法を提供する。
【００６９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、前記三相性液体混合物の前記下部相が１，２−ジクロロベンゼンを含む、方法を提供する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、前記三相性液体混合物の前記下部相は、１，２−ジクロロベンゼンを約９０％以上含有する。
【００７１】
いくつかの実施形態において、前記三相性液体混合物の前記下部相は、１，２−ジクロロベンゼンを約９５％以上含有する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、前記三相性液体混合物の前記下部相は、１，２−ジクロロベンゼンを約９８％以上含有する。
【００７３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、前記三相性液体混合物の前記中間相が、式（Ｉ）の化合物を、前記三相性液体混合物の前記上部相または前記下部相に含有される式（Ｉ）の化合物の量よりも多く含有する。
【００７４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、前記三相性液体混合物の前記中間相が、式（Ｉ）の化合物を約８０％以上含有する。
【００７５】
いくつかの実施形態において、前記三相性液体混合物の前記中間相は、式（Ｉ）の化合物を約８５％以上含有する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、前記三相性液体混合物の前記中間相は、式（Ｉ）の化合物を約９０％以上含有する。
【００７７】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、前記単離手順が、
前記中間相から前記上部相を分離する手順と、
抽出溶媒を使用して前記上部相から式（Ｉ）の化合物を抽出して、前記上部相から式（Ｉ）の化合物を含む前記抽出溶媒を分離する手順と、
式（Ｉ）の化合物を含む前記抽出溶媒を前記中間相と合わせて、合同混合物を形成する手順と、
前記合同混合物を塩基性水溶液で洗浄し、前記合同混合物から前記塩基性水溶液を分離して、洗浄した合同溶液を形成する手順と、
前記洗浄した合同溶液を濃縮して、式（Ｉ）の化合物を得る手順も、
さらに含む、方法を提供する。
【００７８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、前記塩基性溶液が水酸化ナトリウム水溶液である、方法を提供する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、前記塩基性水溶液は、約１０％〜約４０％の水酸化ナトリウム水溶液である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、前記塩基性水溶液は、約２５％〜約３５％の水酸化ナトリウム水溶液である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、前記塩基性水溶液は、約３０％の水酸化ナトリウム水溶液である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、濃縮手順後に約６５％以上の純度を有する。
【００８３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、濃縮手順後に約７０％以上の純度を有する。
【００８４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、前記抽出溶媒がシクロヘキサンである、方法を提供する。
【００８５】
本発明のいくつかの実施形態は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを調製する方法であって、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを形成するのに適切な時間および条件にて［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムをＡｌＣｌ３と反応させる手順を含み、反応が約１２５℃〜約１３０℃の温度にて行われる、方法を提供する。
【００８６】
本発明のいくつかの実施形態は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを調製する方法であって、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを形成するのに適切な時間および条件にて［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムをＡｌＣｌ３と反応させる手順を含み、反応が約１２８℃の温度にて行われる、方法を提供する。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを調製する方法であって、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを形成するのに適切な時間および条件にて［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムをＡｌＣｌ３と反応させる手順を含み、反応が約１４時間〜約１８時間行われる、方法を提供する。
【００８８】
インプロセス制御（ＩＰＣ）：［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムのＨＰＬＣ含有率１％未満。本ステージを合成スキーム１．２に示す。
【００８９】
【化１１】
2009532470.tif 000006
ステージ５およびステージ６：８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンの（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩への変換
ステージ５では、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンをＬ−（＋）−酒石酸と反応させて、粗ジアステレオマー塩の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩を形成した。本ステージでは、反対側の鏡像異性体（すなわち、（Ｓ）型鏡像異性体）を含めたプロセス不純物から（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩の分割および精製を、アセトン／水混合物からの結晶化により得た。単離したケーキは一般的に、アキラル純度９９．０％以上およびキラル純度９０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有していた。
【００９０】
ステージ６では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩粗ケーキを、アセトン／水からの２回目の結晶化に供し、最終中間体である（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩を得た。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩は、すでに試験が行われ、複数の明細書に公表されており、一般的にはアキラル純度１００．０％およびキラル純度９９．０％以上の鏡像体過剰率を有していた。鏡像体過剰率を増大させるために、必要に応じて、本ステージでアセトン／水から（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩の追加の再結晶化を繰り返すことができる。
【００９１】
ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００５／０１９１７９号に報告された手法では、塩形成手順で使用する溶媒がｔ−ブタノールであった。この溶媒を使用したことで、酒石酸塩を単独で再結晶化した後に、約６８〜８０％の鏡像体過剰率および約９９％未満の鏡像体過剰率で粗酒石酸塩の結晶化が行われた。鏡像体過剰率を増大させるために追加の再結晶化が必要となり、その結果収率が低下した。
【００９２】
現在のところ、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００５／０１９１７９号に記載のｔ−ブタノールの代わりに塩形成手順でアセトンを使用すると、追加の再結晶化が必要なくなり、さらに収率の向上に直接的な成果が見られる。従って、アセトンを使用し場合の鏡像体過剰率は約９０％であり（ｔ−ブタノールを使用した場合の鏡像体過剰率は約６８〜８０％）再結晶化を１回のみ行った後の酒石酸塩は、鏡像体過剰率が約９９％以上、一般的には約９９．７％であった。
【００９３】
本発明のいくつかの実施形態は、（Ｒ）／（Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンの化合物の混合物を分割する方法であって、化合物の前記混合物をＬ−（＋）−酒石酸と接触させて、前記化合物のキラル分割酸塩を形成する手順であり、前記キラル分割酸が実質的に１個の立体異性体を含む、手順と、前記化合物の前記キラル分割酸塩を析出する手順であり、得られた析出物が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンの前記キラル分離酸塩中で富化される、手順と、を含む、方法を提供する。
【００９４】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の混合物を分割する方法であって：
【００９５】
【化１２】
2009532470.tif 000007
アセトンを含む溶媒の存在下において化合物の前記混合物をＬ−（＋）−酒石酸と接触させて、前記化合物のＬ−（＋）−酒石酸塩を形成する手順と、
前記化合物の前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を析出する手順であって、得られた析出物が式（Ｉａ）の化合物の前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩で富化される、手順と、
アセトンと水とを含む溶液に析出物を溶解して、溶解した析出物を含有する溶液を形成する手順と、
溶解した析出物を含有する前記溶液を冷却する手順と、
式（Ｉａ）の化合物の前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を含有する第２の析出物を析出する手順と、
を含む、方法を提供する。
【００９６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の混合物を分割する方法であって、
アセトンを含む溶媒の存在下において化合物の前記混合物をＬ−（＋）−酒石酸と接触させて、前記化合物のＬ−（＋）−酒石酸塩を形成する手順と、
前記化合物の前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を析出する手順であり、得られた析出物が式（Ｉａ）の化合物の前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩で富化される、手順と、
約４５℃〜約６０℃の温度にてアセトンと水とを含む溶液に前記析出物を溶解して、溶解した析出物を含有する溶液を形成する手順と、
前記溶解した析出物を含有する前記溶液を約−５℃〜約１０℃に冷却する手順と、
式（Ｉａ）の化合物の前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を含有する第２の析出物を約９８％以上の鏡像体過剰率で析出する手順と、
を含む、方法を提供する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、アセトンと水とを含む溶液への前記析出物の溶解は、約４５℃〜約６０℃の温度にて行われて、前記溶解した析出物を含有する溶液を形成する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、前記溶解した析出物を含有する前記溶液の冷却は、約−５℃〜約１０℃の温度にて行われる。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約５５℃〜約６０℃の温度にてアセトンと水とを含む溶液に前記析出物を溶解して、前記析出物を含有する溶液を形成する手順を含む。
【０１００】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、前記析出物を含有する前記溶液を約０℃〜約５℃の温度に冷却する手順を含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物の前記Ｌ−（＋）−酒石酸を含有する第２の析出物は、約９８％以上の鏡像体過剰率を有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物の前記Ｌ−（＋）−酒石酸を含有する第２の析出物は、約９８．５％以上の鏡像体過剰率を有する。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物の前記Ｌ−（＋）−酒石酸を含有する第２の析出物は、約９９％以上の鏡像体過剰率を有する。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、アセトンを含む溶媒の存在下における化合物の前記混合物とＬ−（＋）−酒石酸との接触は、約４０℃〜約５５℃の温度にて行われる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、アセトンを含む溶媒の存在下における化合物の前記混合物とＬ−（＋）−酒石酸との接触は約４７℃〜約５２℃の温度にて行われる。
【０１０６】
ＩＰＣ：８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン含有量の定量化；ＩＰＣ：湿潤生成物のキラルＨＰＬＣ。本ステージを合成スキーム１．３に示す。
【０１０７】
【化１３】
2009532470.tif 000008
ＩＰＣ：湿潤生成物のキラルＨＰＬＣ  ９８％ｅｅ超。本ステージを合成スキーム１．４に示す。
【０１０８】
【化１４】
2009532470.tif 000009
ステージ７：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物への変換
ステージ７では、ステージ６で得た鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩を、２つの追加の化学反応で（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物に変換し、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン遊離塩基と、最終的には（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物を形成した。次いで、酢酸エチルからの結晶化により、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物に最終精製を行った。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物は結晶固体として単離され、一般的にはアキラル純度約１００．０％およびキラル純度約９９．０％以上の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態において、アキラル純度は約９８％以上およびキラル純度は約９８％以上である。
【０１０９】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物と無水（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩の調製プロセスについては、それぞれＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００６／０６９３６３号およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００５／０１９１７９号に報告されている。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物は、窒素雰囲気下で、イソプロパノール、水およびシクロヘキサンの存在下において、無水（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を使用して調製した。
【０１１０】
現在のところ、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩は、遊離塩基を単離することなく、かつ無水（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を形成することなく、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物に直接変換できることが判明している。
【０１１１】
一般的に、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物は、
１）  前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩を中和して、前記遊離塩基（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを形成する手順と、
２）  水の存在下において前記遊離塩基（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを塩酸塩と接触させて、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を形成する手順と、
３）  前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を結晶化して、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物を形成する手順と、
を含む、方法により調製される。
【０１１２】
酒石酸塩の中和に特に有用な１つの塩基には、炭酸カリウム水溶液がある。反対に、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩を中和するためにＮａＯＨ水溶液を使用した場合には、分離が困難なエマルジョンが得られたことが判明した。しかし、中和後に遊離塩基である（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを抽出する場合には、エマルジョンを本質的に含まない炭酸カリウム水溶液を使用することができる。さらに、酢酸エチルは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物を得るための中和、接触および結晶化手順での使用に特に適切であることも判明した。酢酸エチルはまた、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物の結晶化に適切な濃度の水を溶解するのに特に有用であることも判明した。
【０１１３】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（ＩＩ）の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物を調製する方法であって：
【０１１４】
【化１５】
2009532470.tif 000010
水および酢酸エチルの存在下において、以下の式の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピニウムヘミ酒石酸塩を：
【０１１５】
【化１６】
2009532470.tif 000011
炭酸カリウムと中和して、以下の式（Ｉａ）の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを含み：
【０１１６】
【化１７】
2009532470.tif 000012
水性相と酢酸エチル相とから本質的に構成される二相性液体混合物を形成する手順と、
前記二相性液体混合物の前記水性相から前記二相性液体混合物の前記酢酸エチル相を分離する手順と、
水の存在下において前記酢酸エチル相を塩酸塩と接触させて、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの塩酸塩を形成する手順であって、水と（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの比が少なくとも１：２である、手順と、
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの前記塩酸塩を結晶化して、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物を形成する手順と、
を含む、方法を提供する。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの前記塩酸塩を結晶化することによって、実質的に純粋な（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物が形成された。
【０１１８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物を調製する方法であって、前記接触手順の前記水が前記酢酸エチル相に実質的に溶解する、方法を提供する。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、前記接触手順の前記水は約０．２重量％〜約２重量％存在する。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、前記接触手順の前記水は約０．２重量％〜約１重量％存在する。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、前記接触手順の前記水は約０．４重量％〜約０．８重量％存在する。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、前記酢酸エチル相の前記水は約０．６重量％存在する。
【０１２３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物を調製する方法であって、前記二相性液体混合物が実質的にエマルジョンを含まない、方法を提供する。
【０１２４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物を調製する方法であって、前記接触手順が約０℃〜約２５℃の温度にて行われる、方法を提供する。
【０１２５】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物を調製する方法であって、前記接触手順の前記塩酸塩がガス形態である、方法を提供する。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物は、アキラル純度約９９％以上で単離される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩半水和物は、キラル純度約９９％以上で単離される。
【０１２８】
ＩＰＣ：酢酸エチル相の含水率０．８％未満。本ステージを合成スキーム１．５に示す。
【０１２９】
【化１８】
2009532470.tif 000013
要約すると、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン半水和物のプロセスは、４つの化学反応と４つの精製操作とを含む。ステージ４では、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムを使用して、分子骨格を形成し、所望の鏡像異性体である（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（遊離塩基）を３５〜４０％含有する粗生成物を得た。ステージ５および６では、酒石酸塩の２回の結晶化を伴った、酒石酸の分割および連続した精製操作により、高純度の最終中間体である（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩を得た。ステージ７では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩をより高純度に変換した。Ｌ−（＋）酒石酸を使用した極めて選択的な分割と連続結晶化は、高純度の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得る重要な手順である。
【０１３０】
以下では具体例を用いて本発明を詳細に説明する。以下の実施例は例示を目的としたものであり、いかなる方法によっても本発明を限定することを目的としたものではない。当業者であれば、本質的に同じ結果が得られるように種々の重要でないパラメータを変更または改変できることを容易に理解するであろう。
【実施例】
【０１３１】
（実施例１）  ２−（４’−クロロフェニル）エタノールの２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドへの変換
【０１３２】
【化１９】
2009532470.tif 000014
原材料および収率
１．００Ｋｇ    ６．３９モル  ２−（４’−クロロフェニル）エタノール（出発材料）
０．８６９Ｋｇ  ３．２１モル  三臭化リン
０．５９９Ｋｇ                純水
１．３３Ｋｇ    ６．０６モル  ２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミド（生成物、検定補正）
収率９４．９％。
【０１３３】
体積効率
体積効率は、２−（４’−クロロフェニル）エタノール出発材料１ｋｇ当たり１．７６Ｌ、または１リットル当たり２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミド生成物（検定補正）７５８ｇであった。
プロセスの説明
反応時に発生する可能性のあるＨＢｒガスを捕捉するために苛性スクラバーに通気孔を備えたリアクターに、２−（４’−クロロフェニル）エタノール（１．００ｋｇ、６．３９モル、１．００当量）を添加し、リアクターの内容物を０℃に冷却した。フィードポンプおよびフィード管をシクヘキサン（０．０１９ｋｇ）で洗浄し、洗浄液を廃棄処分した。冷却した溶液に三臭化リン（０．８６９ｋｇ、３．２１モル、０．５０３当量）を添加しながら、撹拌したリアクターの内容物を０〜１０℃に維持した。得られた反応物は発熱性が高く、ジャケット温度−５℃〜−１０℃の添加速度で管理した。フィードポンプおよびフィード管をシクロヘキサン（０．０１９ｋｇ）で洗浄し、洗浄液を廃棄処分した。得られた反応混合液を２５℃（２０℃〜３０℃）に加熱し、同温度にて２時間（１〜３時間）撹拌を続けた。その後、反応混合物を６０分間（４５〜７５分間）かけて８０℃（７５℃〜８５℃）まで緩徐に加熱し、同温度にて３時間（２〜４時間）撹拌を続けた。加熱時にはわずかに混濁したエマルジョンが形成された。リアクターの内容物を２２℃に冷却した後、反応が完了しているかどうか反応混合物の試料を分析した（ＨＰＬＣピーク面積で９９％超）。反応混合物は、粘度が高いものの容易に撹拌されるエマルジョンであった。苛性スクラバーに通気孔を設けた受容器に純水（０．５１４ｋｇ）を入れ、受容器の内容物を５〜２０℃に冷却した。撹拌した受容器の内容物を約１５℃に維持するのに十分緩徐な速度で、リアクターから受容器に反応混合物を移した。受容器の内容物を３５〜４０℃に加温し、研磨フィルターに通して濾過した。リアクターを追加の純水（０．０８５ｋｇ）で洗浄し、洗浄液をフィルターにかけて、生成物の混合溶液を得た。この溶液の相を３５〜４０℃の温度にて分離させた。下部相を上部相から排出した。この下部相は、重量が約１．３９ｋｇであり、約９６％の純度を有する２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドであったことから、約９４．９％の収率（検定補正）が得られた。
【０１３４】
（実施例２）  ２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドの［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムへの変換
【０１３５】
【化２０】
2009532470.tif 000015
原材料および収率
１．７１Ｋｇ    ２２．８モル    １−アミノ−２−プロパノール
１．００Ｋｇ    ４．５６モル    ２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミド（出発材料、検定補正なし）
８．４０Ｋｇ                    トルエン
１．１６Ｋｇ                    純水
０．１１９Ｋｇ  １．３７モル    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）
０．６９０Ｋｇ  ５．８０モル    塩化チオニル
３．３１Ｋｇ                    イソプロパノール
０．８６５Ｋｇ  ３．２２モル    ［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウム（生成物、検定補正なし）
収率７０．７％。
【０１３６】
体積効率
体積効率は、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミド出発材料（検定補正なし）１ｋｇ当たり６．５Ｌ、または１リットル当たり［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウム生成物（検定補正なし）１３３ｇであった。
【０１３７】
プロセスの説明
反応１：２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドの１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールへの変換
リアクターに１−アミノ−２−プロパノール（１．７１ｋｇ、２２．８モル、５．００当量）を入れ、リアクターの内容物を８５〜９０℃に加熱した。フィードポンプおよびフィード管をトルエン（０．５０ｋｇ）で洗浄し、洗浄液を廃棄処分した。リアクターに２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミド（１．００ｋｇ、４．５６モル、１．００当量、検定補正なし）を４５分間かけて添加しながら、撹拌したリアクターの内容物を１００℃以下に維持した。フィードポンプおよびフィード管をトルエン（０．５０ｋｇ）で洗浄し、洗浄液を廃棄処分した。反応混合物を８５〜１００℃の温度にて９０分間撹拌した後、５０℃に冷却した。反応混合物の試料を取り出し、ＨＰＬＣにより反応が完了（９８％超）していることを確認した。純水（１．０ｋｇ）を添加しながら、撹拌したリアクターの内容物を７０〜７５℃に維持した。そして、撹拌したリアクターの内容物を７０〜７５℃に維持し続けたまま、トルエン（１．８ｋｇ）を添加した。撹拌を同温度にて２０分間維持した後、停止し、相を１５分かけて分離させた。７０〜７５℃の下部の水性相を排出し、トルエンを追加して（１．６ｋｇの１分量または０．５２ｋｇの２分量のいずれかを使用可能）抽出した。４０〜６０℃および８０〜１００ｍｂａｒによる真空蒸留により、トルエン（１．０ｋｇ）を結合した有機相から除去した。蒸留残留物の含水率をＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ法により分析し、０．１５％未満であることを確認した。０．１５％未満でない場合は、さらにトルエンを生成混合物に入れ、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ法による分析で０．１５％未満になるまで真空蒸留を継続した。
【０１３８】
反応２：１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロパン−２−オールの［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムへの変換
４２℃で撹拌したリアクターの内容物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、０．１１９ｋｇ、１．３７モル、０．３０当量）の後、トルエン（１．６ｋｇ）を添加した。リアクター通気孔を苛性スクラバーに接続し、次の手順で発生する二酸化硫黄と塩酸塩ガスを捕捉した。リアクターの内容物を５５℃に加熱した後、撹拌したリアクターの内容物を５０〜６０℃に維持するのに十分緩徐な速度にて塩化チオニル（０．６９０ｋｇ、５．８０モル、１．２７３当量）を入れた。添加中に懸濁が形成され、徐々に粘度が高くなったが、依然として撹拌は可能であった。フィード管をトルエン（１．０ｋｇ）でリアクター方向に洗浄した。この時点でプロセス体積が６．５Ｌのピークを迎えた。高粘度の反応スラリーを６０〜６５℃にて２〜３時間撹拌した後、１７℃に冷却した。反応混合物の試料を採取し、ＨＰＬＣにより反応が完了していることを確認した。（変換率は一般的にＨＰＬＣピーク面積で９９％超）。懸濁液を濾過し、リアクターと濾過した固体生成物をトルエン（２．４ｋｇ）で洗浄した。得られた褐色の粗固体生成物を、イソプロパノール（１．４７ｋｇ）と純水（０．１５７ｋｇ）との混合物中で再度スラリーにした。撹拌したスラリーを加熱して、０．５〜１．０時間還流した（８０〜８５℃）。得られた透明褐色の溶液を１．５時間かけて１２℃に冷却し、さらに１．５時間同温度にて撹拌を続けた。得られたスラリーを１．５時間かけて２℃にさらに冷却し、さらに１．５時間同温度にて撹拌を続けた。この生成物をフィルターまたは２℃の遠心分離で単離した。リアクターとウェットケーキを数回（最大５回、合計１．８４ｋｇ）に分けてイソプロパノールで洗浄した。オフホワイトからライトベージュ色の湿潤生成物を７０℃および３０ｍｂａｒにて真空乾燥させた。テレスコープ式プロセスにおける２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドからの［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムの単離収率は、０．８６５ｋｇ（７０．７％、検定補正なし）であった。
【０１３９】
反応１および２の変法
反応１で得た水性相に７０〜７５℃にてトルエン（１．６０ｋｇ）を追加し、２回目の抽出を行った後、４０〜６０℃および８０〜１００ｍｂａｒにてトルエン（１．８０ｋｇ）を結合有機相から蒸留して除去した。補給用のトルエン（１．８０ｋｇ）を蒸留残留物に添加し、得られた溶液の含水率をＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ法により分析し、０．１５％未満であることを確認した。含水率が０．１５％以上である場合は、０．１５％未満になるまでトルエン（１．８ｋｇ）の蒸留除去と新しいトルエン（１．８ｋｇ）の添加を繰り返す。次いで、さらにトルエンを添加することなく、反応２を行った。反応変換率がＨＰＬＣピーク面積で９９％を超えていることを確認した後、反応混合物を０〜５℃に冷却した。次いで、撹拌したリアクターの内容物を０〜５℃に維持するのに十分緩徐な速度にて、２−プロパノール（１．０６ｋｇ）を添加した。添加により最初は吸熱作用が見られたが、２分もすると塩化チオニルの反応が高い発熱作用（１９１Ｗ／ｋｇ）を示した。得られた混合物を０〜５℃にてさらに１．５〜２．５時間撹拌し、生成物の析出と過剰な塩化チオニルのクエンチングを完了した。次いで、固体生成物を濾過により単離した。その後、リアクターそして生成物ケーキを冷たい２−プロパノール１．００ｋｇの３分量で完全に洗浄した。洗浄した生成物ケーキを８０〜８５℃および３０ｍｂａｒにて真空乾燥させ、透明からベージュ色の［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムを得た（０．９１６ｋｇ、２−（４’−クロロフェニル）エチルブロミドからの収率７４．９％、検定補正なし）。
【０１４０】
（実施例３）  ［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムの８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩への変換
【０１４１】
【化２１】
2009532470.tif 000016
原材料および収率
１．００Ｋｇ    ３．７２モル      ［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−アンモニウム（出発材料）
０．７４５Ｋｇ  ５．５８モル      塩化アンモニウム
４．０４Ｋｇ    ３０．３モル      ３０％ＮａＯＨ溶液
０．１２２Ｋｇ  ０．８１５モル    Ｌ−酒石酸
０．１６０Ｋｇ                    シリカゲル６０、６３〜２００μｍ
５．６３Ｋｇ                      純水
２．８８Ｋｇ                      １，２−ジクロロベンゼン
１．１０Ｋｇ                      シクロヘキサン
５．４９Ｋｇ                      アセトン
０．８０Ｋｇ                      ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩種結晶
０．２７３Ｋｇ  ０．５０４モル１   ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩（生成物、検定補正）
収率２７．１％２
１  ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンアンモニウム陽イオンを２個組み込み、分子量５４１．４６を有する、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩の分子式に基づく。
２  分子量５４１．４６の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩生成物の理論的最大値０．５モルを生成することができる、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウム１モルに基づく。
【０１４２】
体積効率
体積効率は、［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウム出発材料１ｋｇ当たり５．６８Ｌ（検定補正なし）、または１リットル当たり８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩生成物４６．７ｇ（検定補正）であった。
【０１４３】
プロセスの説明
［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムの８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンへの変換
オーバーヘッド撹拌機、ジャケット温度制御装置、窒素吸入口、および苛性スクラバー通気孔を備えたリアクターに、指定の順序で［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウム（１．００ｋｇ、３．７２モル、１．００当量）、アルミニウムクロリド（０．７４５ｋｇ、５．５８モル、１．５０当量）および１，２−ジクロロベンゼン（２．８８ｋｇ）を入れた。撹拌したリアクターの内容物を１２５〜１３０℃に加熱し、同温度にて１４〜１８時間撹拌を続けた。６０〜７０℃になると、暗色の溶液が得られた。反応の完了（ＨＰＬＣピーク面積で出発材料１．０％未満）を確認した後、撹拌したリアクターの内容物を３０〜３５℃に冷却した。苛性スクラバーに通気孔を設けた第２リアクターに純水（１．６０Ｌ）およびシリカゲル（０．１６０ｋｇ）を入れた。第２リアクターの撹拌した内容物を６０℃未満に維持するのに十分緩徐な速度にて、第１リアクターから第２リアクターにＦｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓ反応混合物を移した。移し終えたら、保存期間を置かずに次の手順を行うことができる。５５〜６０℃の温度にてシリカゲルを中粗フィルターエレメントで濾過した後、濾過した固体を５０〜６０℃に予熱した純水（８００ｍＬ）で洗浄した。結合した母液と洗浄液の濾過物を激しく撹拌して２０〜２５℃に冷却した。その後、撹拌を停止し、相を２０〜２５℃で分離させた。（この時点でプロセスの体積が５．６８Ｌのピークを迎えた）。１〜２時間静置すると３相に分離した。最下部相を廃棄処分した。この暗色相は、大部分がｐＨ３〜４の１，２−ジクロロベンゼン（１．６４ｋｇ、１．３３Ｌ）で構成されていた。生成物の約１％をこの相で失った。残りの２相もさらに２〜４時間撹拌せずに静置させて、下部相を排出し、保存した（相Ａ）。この明色相（２．６４ｋｇ、２．００Ｌ、ｐＨ２〜３）は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンをy約９０％含有しており、上部相（ｐＨ０〜１の混濁水相２．２４ｋｇ）は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを約１〜４％含有し、逆抽出のためにリアクターに残した。リアクターにシクロヘキサン（１．１０ｋｇ）を、次いで３０％ＮａＯＨ水溶液（２．４４ｋｇ、１８．３モル、４．９１当量）を入れた。得られた混合物（５．６０Ｌ）を室温にて３０分間激しく撹拌し、その後撹拌を停止して、相を２５〜４０分かけて分離させた。下部（水性）相のｐＨが１３以上の場合は、この相を廃棄処分した。１３以上でない場合は、さらに３０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、この抽出を繰り返した。ｐＨ１４で、水性相は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン遊離塩基を０．１％しか含有していない。リアクターの残った上部（有機）相を排出し、保存した（相Ｂ）。リアクターを純水の後、適切な有機溶媒で洗浄し、残留塩を除去した。下部の明色生成物相（元の３相の中間相、相Ａ）と上部相（有機相、相Ｂ）をリアクターに戻して、撹拌したリアクターの内容物に３０％ＮａＯＨ水溶液（１．６０ｋｇ、１２．０モル、３．２３当量）を添加した。リアクターの内容物を０．５時間激しく撹拌した後、撹拌を中止し、相を１５〜３０分かけて分離させた。下部（水性）相を廃棄処分し、リアクターに残った上部（有機）相に純水（２．４０ｋｇ）を添加した。リアクターの内容物を６０〜６５℃にて０．５時間激しく撹拌した後、撹拌を中止し、相を６０〜６５℃にて１．５〜２時間かけて分離させた。下部（水性）相を廃棄処分した。リアクターのジャケット温度を５５〜６０℃にし、１１５〜１５２ｔｏｒｒから４０ｔｏｒｒに圧力を下げて真空蒸留を行うことにより、上部（有機）相の溶媒を除去した。遊離塩基である粗生成物８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを、黄色から褐色の油蒸留残留物として得た。
【０１４４】
８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンの８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩の分割
蒸留残留物（遊離塩基である粗８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン）をアセトン（０．４００ｋｇ）に溶解した。得られた溶液を排出し、計量して、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンの内容物をＨＰＬＣにより検定した。検定の結果をもとにアセトン、Ｌ−酒石酸および水の変化率を算出した。以下に示す量が、種結晶を添加する前に標的となる８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン：アセトン：Ｌ−酒石酸：水のモル比（１．００：９．６：０．２５：３．６）を達成する上で一般的な量である。さらにアセトン（１．４１５ｋｇ）をリアクターに添加し、撹拌したリアクターの内容物を４７〜５２℃に加熱した。得られた溶液に、５〜１５分かけて安定した速度で純水（０．２１１ｋｇ）中のＬ−酒石酸（０．１２２３ｋｇ、０．８１５モル、０．２１９当量）溶液を添加した。添加中に低粘度の懸濁液が形成されたが、混合温度を再度５０℃に設定すると再度溶解した。酒石酸塩種結晶（０．８０ｇ）を５０℃の溶液に添加して、混濁し、核生成を開始した。核生成は４７〜５２℃で撹拌しながら２〜３時間継続した。アセトン（０．４７３ｋｇ）をリアクターに添加しながら、撹拌したリアクターの内容物を５０℃に維持した。得られた懸濁液を３〜５時間かけて緩徐に０〜５℃に冷却した。さらに１〜３時間０℃にて撹拌を続けた。中細フィルターエレメントで白色析出物を回収した後、アセトン（０．９００ｋｇ）と純水（０．０５４ｋｇ）の混合物で洗浄した。ウェットケーキの鏡像体過剰率（ｅｅ）を判定した。
【０１４５】
鏡像体過剰率が９８％未満であった場合は、ウェットケーキをリアクターに戻し、アセトン（１．９０ｋｇ）と純水（０．４００ｋｇ）の混合物を５５〜６０℃にて０．５〜１時間再度スラリーにした。１時間後に溶解しなかった場合、透明な溶液が得られるまで水（約０．１６０ｋｇ）を添加した。次いで、得られた混合物を２〜３時間かけて緩徐に０〜５℃に冷却した。さらに３〜５時間０℃にて撹拌を続けた。中細フィルターエレメントで白色析出物を回収した後、０〜４℃にてアセトン（０．４００ｋｇ）で洗浄した。
【０１４６】
洗浄した固体生成物（２９６ｇ湿量）を６０〜６５℃にて１５〜２０時間完全な真空下で乾燥させた。鏡像体過剰率約９９．７％、含水率７．５重量％の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩の収率は、２９５ｇ（ラセミ［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−プロピル）−塩化アンモニウムに基づき、生成物含水率を補正して２７．１％）であった。
【０１４７】
（実施例４）  ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン半水和物への変換
【０１４８】
【化２２】
2009532470.tif 000017
原材料および収率
１．００Ｋｇ    １．７１モル１  ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩（出発材料）
０．５０８Ｋｇ  ３．６８モル    炭酸カリウム
５．４０Ｋｇ                    純水
１０．２Ｋｇ                    酢酸エチル
０．１２７Ｋｇ  ３．４７モル    塩化水素ガス
１．３３ｇ                      （Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン半水和物種結晶
０．７４１Ｋｇ  ３．０７モル    （Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン半水和物（生成物、検定補正なし）
収率８９．９％２
１  ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンアンモニウム陽イオンを２個組み込み、分子量５４１．４６を有する、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩の分子式に基づく。モルは検定補正するが、重量は補正しない。
２  （Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン半水和物生成物（分子量２４１．１６）の理論的最大値２モルを生成することができる、分子量５４１．４６の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩出発材料１モルに基づく。
【０１４９】
体積効率
体積効率は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩出発材料１ｋｇ当たり６．９１Ｌ（検定補正なし）、または１リットル当たり（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン半水和物生成物１０７ｇ（検定補正なし）であった。
【０１５０】
プロセスの説明
オーバーヘッド撹拌機と窒素吸入口を備えたリアクターに、指定の順序で８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニウムヘミ酒石酸塩（水７．５重量％含有１．００ｋｇ、１．７１モル、０．５００当量）、炭酸カリウム（０．５０８ｋｇ、３．６８モル、１．０７６当量）、酢酸エチル（２．６８ｋｇ）および純水（２．６８ｋｇ）を入れた。得られた混合物を２０〜２５℃にて３０〜４０分間撹拌した後、相を０．５〜１時間かけて分離させて、下部（水性）相を廃棄処分した。純水（２．６８ｋｇ）をリアクターに添加し、得られた混合物を１０〜２０分間激しく撹拌した。相を１〜１．５時間かけて分離させて、下部（水性）相を廃棄処分した。４０〜４５℃のリアクターの内容物を使用して、１５３ｔｏｒｒから４６ｔｏｒｒに圧力を下げて真空蒸留を行うことにより、溶媒を除去した。残留物を２０〜２５℃に冷却した。酢酸エチル（３．８１ｋｇ）をリアクターに入れ、蒸留残留物を撹拌しながら溶解した。得られた溶液の含水率をＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ法により分析し、０．８重量％未満であることを確認した。溶液を研磨フィルターで濾過した。先にＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ法による分析で含水率が０．０５重量％未満であることを確認した酢酸エチル（２．３３ｋｇ）をフィルターに通してリアクターを洗浄した。溶液と洗浄液の濾過物をともにリアクターに戻して、純水（３９．９ｇ）をリアクターに添加した。撹拌したリアクターの内容物を０〜５℃に冷却した後、塩酸塩ガス（１９．０ｇ、０．５２１モル、０．１５３当量）を添加しながら、撹拌したリアクターの内容物を０〜５℃に維持した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン半水和物種結晶（１．３３ｇ）を、撹拌したリアクターの内容物に添加し、０〜５℃にて核生成を開始した。残りの塩酸塩ガス（１０７．６ｇ、２．９５モル、０．８６４当量）を少なくとも１．５〜２時間かけて安定した速度でリアクターに入れながら、撹拌したリアクターの内容物を０〜５℃に維持した。得られた懸濁液を０〜５℃にて２時間撹拌した。白色析出物を中細フィルターエレメントで回収して、リアクター、次いで濾過した固体生成物を酢酸エチル（１．３３ｋｇ）で洗浄した。ウェットケーキ（約８６７ｇ）を、３３〜３７℃にて２０時間、またはケーキ温度が４時間安定するまでのいずれか早い時点まで、完全な真空下で乾燥させた。その結果、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン半水和物（含水率３．７重量％、塩化物量１４．７％、ＲＯＩ  ０．０１％未満、鏡像体過剰率９９．６％超、ＨＰＬＣ純度９９％超、および不良異性体量０．１％未満）を約７４１ｇ（８９．９％）の収率で得た。
【０１５１】
本明細書に記載のものに加えて本発明の種々の改変が、上記の説明から当業者に明らかになるであろう。このような改変もまた、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2009532470.tif 000024
2009532470.tif 000025
2009532470.tif 000026
2009532470.tif 000027
2009532470.tif 000028