(57)【要約】  式（１）で表されるイブプロフェンの新規な正荷電プロドラッグを合成した。これらのプロドラッグの正に荷電されたアミノ基は、薬物の溶解性を大いに増大させるだけでなく、膜のホスファート頭基上の負電荷と結合し、プロドラッグを細胞質ゾルの中に押し込む。プロドラッグ、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩は、イブプロフェン自体よりも〜２５０倍速く、エチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナートよりも〜１２５倍速く人の皮膚を通して拡散する。プロドラッグは人又は動物におけるイブプロフェン治療可能な状態の治療に、経口投与だけでなく経皮投与でも医薬的に使用され、たいていのイブプロフェンの副作用を回避し得る。プロドラッグの制御経皮投与システムは、イブプロフェンが絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、効能を増大させ、イブプロフェンの副作用を減少させることを可能にする。
2009543857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）で表される化合物。
2009543857.tif 000010
式中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、アセチルサリチラート、シトラート又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、全てのＲ基はＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｎ原子を含んでもよく、単結合、二重結合及び三重結合を有してもよい。ＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。
【請求項２】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を調製する方法。
【請求項３】
式（１）で表される化合物又は少なくとも請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、人又は動物において、イブプロフェン治療可能な状態を治療するために、経口投与又は経皮投与可能である化合物又は組成物であって、前記イブプロフェン治療可能な状態が、歯痛、頭痛、関節炎及び他の炎症性疼痛、熱、癌、月経困難症、バーター症候群並びに慢性前部ブドウ膜炎及び慢性後部ブドウ膜炎の両方、子宮内避妊器具関連性子宮出血、悪心、放射線誘発性嘔吐、糖尿病性神経障害並びに急性片頭痛、血友病性関節症、骨喪失並びに日焼けを含むが、これに限定されるものではない化合物又は組成物。
【請求項４】
人又は動物において、イブプロフェン治療可能な状態を治療する方法であって、身体の一部に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で）経皮投与することにより、式（１）で表される化合物又は少なくとも請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物の治療有効血漿レベルを送達することを特徴とする方法。
【請求項５】
治療有効量の式（１）で表される化合物又は少なくとも請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物を炎症部位に投与することにより、人又は動物において、疼痛、例えば、頭痛、歯痛、筋肉痛、並びに関節炎及び他の炎症性疼痛を局所的に治療することを特徴とする方法。
【請求項６】
式（１）で表される化合物又は少なくとも請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、アクネ、日焼け又は他の皮膚病を治療するために、溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与され得る化合物又は組成物。
【請求項７】
式（１）で表される化合物又は少なくとも請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、喘息を治療するために、口若しくは鼻又は体の他の部分を通してスプレーすることにより投与されることを特徴とする化合物又は組成物。
【請求項８】
式（１）で表される化合物又は少なくとも請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、人又は動物において、炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障又は耳の炎症性及び／又は有痛性状態（耳炎）を治療するための化合物又は組成物。
【請求項９】
人又は動物において、イブプロフェン治療可能な状態を治療するための、式（１）で表される化合物又は少なくとも請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物の経皮治療応用システムであって、活性物質含有マトリックス層及び非透過性支持層からなる包帯又はパッチであり得、最も好ましくは、活性物質貯蔵庫であり、これが皮膚に面する透過性底面を有し、放出の割合を制御することによって、イブプロフェンが絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、効能を増大させ、イブプロフェンの副作用を減少させることを可能にすることを特徴とするシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）の正に荷電された水溶性プロドラッグの調製剤、及び人又は動物において、イブプロフェン治療可能な状態を治療する際のその医薬用途に関する。とりわけ、本発明はイブプロフェンの使用と関連する副作用を克服するためにある。これらのプロドラッグは経口又は経皮投与され得る。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェンは、非ステロイド性抗炎症薬のプロピオン酸グループのうちの一つである。イブプロフェンの合成は、最初は１９６４年に報告され（J.S. Nicholson and S.S. Adams, Br. Patent No. 971,700）、初めにヨーロッパで医薬的に使用された。イブプロフェンは、抗炎症及びプロスタグランジン生合成抑制検定においてアスピリンよりも効力がある。「米国医薬品集」（PDR Generics, 1996, second edition, Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg 243）にはイブプロフェンの多くの医薬用途が記載されている。イブプロフェンは、関節リウマチ及び変形性関節症症状の軽減、解熱、並びに月経困難症の治療のために使用される。イブプロフェンは単独で又は補助薬として、バーター症候群並びに慢性前部ブドウ膜炎及び慢性後部ブドウ膜炎の両方の治療で使用される。イブプロフェンはまた、子宮内避妊器具関連性子宮出血に使用され、骨盤照射を受けている患者における悪心の激しさを予防的に減少させるため及び放射線誘発性嘔吐を予防するために使用される。イブプロフェンはまた、糖尿病性神経障害、急性片頭痛に対して処方され、血友病性関節症に使用される。イブプロフェンはまた、骨喪失の治療（Jee; Webster S. S. U.S. Pat. No. 5,604,259）、日焼けの予防又は治療（Sunshine: Abraham. U.S. Pat. No. 5,100,918）に使用される。
【０００３】
残念ながら、多くの副作用がイブプロフェンの使用と関連し、最も著しくは胃腸障害であり、例えば、消化不良、胃十二指腸出血、胃潰瘍及び胃炎である。Fishman（Fishman; Robert, U.S. Pat. No. 7,052,715）は、経口薬物治療と関連した追加的な課題が、疼痛又は炎症のある末端部を効果的に治療するためには、血流中で達成されなければならない濃度レベルが有意でなければならないということである、と指摘した。これらのレベルは、しばしば、疼痛又は損傷のある特定部位を正確に標的とすることが可能である場合に必要となるレベルよりもずっと高い。Fishman及びその他多くは（Van Engelen et al. U.S. Pat. No. 6,416,772; Macrides et al. U.S. Pat. No. 6,346,278; Kirby et al. U.S. Pat. No. 6,444,234, Pearson et al. U.S. Pat. No. 6,528,040, and Botknecht et al. U.S. Pat. No. 5,885,597）、配合物による経皮応用伝達システムを発展させようとした。しかしながら、有効血漿レベルのイブプロフェンを配合物によって患者(host)に伝達することは非常に難しい。Susan Milosovichらはテストステロニル−４−ジメチルアミノブチラート塩酸塩(testosteronyl-4-dimethylaminobutyrate.HCl)（TSBH）を設計し、調製した。これは親油性部分及び生理学的ｐＨではプロトン化された形態で存在する第３級アミン基を有する。彼らは、プロドラッグ（TSBH）は、薬物（TS）それ自体よりも〜６０倍速く人の皮膚を通して拡散することを見出した［Susan Milosovich, et al., J. Pharm. Sci., 82,227(1993)］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
イブプロフェンは３０年間を超える期間、医薬的に使用されており、抗炎症及びプロスタグランジン生合成抑制においてアスピリンよりも効力がある。イブプロフェンは、関節リウマチ及び変形性関節症症状の軽減、軽度から中程度の疼痛の軽減、解熱、並びに月経困難症の治療のために適応される。イブプロフェンは単独で又は補助薬として、バーター症候群並びに慢性前部ブドウ膜炎及び慢性後部ブドウ膜炎の両方の治療で使用される。イブプロフェンはまた、糖尿病性神経障害、急性片頭痛に対して処方され、血友病性関節症に使用される。イブプロフェンはまた、子宮内避妊器具関連性子宮出血に使用され、骨盤照射を受けている患者における悪心の激しさを予防的に減少させるため及び放射線誘発性嘔吐を予防するために使用される。
残念ながら、多くの副作用がイブプロフェンの使用と関連し、最も著しくは胃腸障害であり、例えば、消化不良、胸焼け、嘔吐、胃十二指腸出血、胃潰瘍及び胃炎である。イブプロフェンにより誘発される胃十二指腸出血は一般的に無痛性であるが、便による血液の喪失を招く可能性があり、持続性鉄欠乏性貧血を引き起こし得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、イブプロフェンの新規な正荷電プロドラッグの調製及びそれらの医薬用途に関する。これらのプロドラッグは式（１）の構造を有する。
【化１】
2009543857.tif 000003
式中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、全てのＲ基はＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｎ原子を含んでもよく、単結合、二重結合及び三重結合を有してもよい。ＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。
【０００６】
薬物吸収は、胃腸管からであろうと他の部位からであろうと、薬物が分子形で障壁膜を横断して通過することを必要とする。薬物は初めに溶解しなければならず、もし薬物が望ましい生物薬剤的性質を有しているならば、高濃度の領域から低濃度の領域へと膜を横断して通過し、血液循環又は体循環に入るだろう。全ての生物学的膜は主要な構成成分として脂質を含有している。膜の形態について主要な役割を果たしている分子は、全てホスファート含有高極性頭基(head group)を有し、たいていの場合、２つの高疎水性炭化水素尾部(tail)を有している。膜は２分子膜であり、その２つの親水性頭基は両側にある水性領域へと外側を向いている。非常に親水性な薬物は膜の疎水性層を通過することができず、非常に疎水性な薬物はそれらの類似性のため膜の一部として疎水性層に留まり、内側にある細胞質ゾルに能率的に入ることができないだろう。
【０００７】
本発明の目的は、胃液中でのイブプロフェンの溶解性を増大させること、並びにイブプロフェンを経皮投与可能（局所応用）にさせるであろう、膜及び皮膚障壁を通してのイブプロフェンの透過率を増大させることにより、イブプロフェンの副作用を回避することである。これらの新規なイブプロフェンのプロドラッグは共通して２つの構造的特徴を有している。これらは、親油性部分及び生理学的ｐＨではプロトン化された形態（親水性部分）で存在する第１級、第２級又は第３級アミン基を有している。膜障壁を通しての能率的な通過のためには、このような親水性親油性バランスが必要とされる［Susan Milosovich, et al., J. Pharm. Sci., 82,227(1993)］。正に荷電されたアミノ基は薬物の溶解性を大きく増大させる。ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩(diethylaminoethyl 2-(p-isobutylphenyl)propionate.AcOH)及び２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）の水中での溶解性は、＞３００ｍｇ及び０．０５ｍｇ／ｍｌであった。多くの例では、一連の中での最も遅い又は律速段階は薬物の溶解である。イブプロフェンは胃液中で非常に低い溶解性を有する。イブプロフェンは胃腸管に長時間滞留し、そのため胃粘膜細胞に損傷を引き起こし得る。これらの新規なプロドラッグは、錠剤、カプセル剤、液剤又は懸濁剤のような投与形態で経口投与されると、直ちに胃液中で溶解するだろう。これらのプロドラッグのアミノ基上にある正電荷は、膜のホスファート頭基上にある負電荷と結合するだろう。従って、膜の外側の局所的な濃度が非常に高くなり、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を促進するだろう。これらのプロドラッグが膜に入るとき、親水性部分は、プロドラッグを半液体状濃縮水溶液又は懸濁液である細胞質ゾルの中に押し込む。胃腸管での短い滞留のため、プロドラッグは胃粘膜細胞に損傷を引き起こさないだろう。
【０００８】
ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩及び２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸の人の皮膚を通しての透過率は、修正フランツ(Franz)細胞を使用することによって試験管内で測定された。修正フランツ細胞は前大腿部及び後大腿部のヒト皮膚組織（厚さ３６０〜４００μｍ）から単離された。受容液(receiving fluid)は生理食塩水中２％ウシ血清アルブミン１０ｍｌからなり、６００ｒｐｍで撹拌した。時間に対する、皮膚を透過する２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）及びジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩の累積量を特異的な高速液体クロマトグラフィー法により測定した。ｐＨ７．４ホスファート緩衝液（０．２Ｍ）２ｍＬ中、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）３０％懸濁液、エチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート３０％懸濁液、及びジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩３０％溶液のいずれかからなるドナーを使用して得た結果を図１に示す。イブプロフェン、エチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート（２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸の正に荷電されていない通常のエステル）及びジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩に対して、０．５ｍｇ、１ｍｇ及び１２５ｍｇ／ｃｍ2／ｈという明白な流速値を計算した。本結果は、プロドラッグ、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩は、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸それ自体よりも〜２５０倍速く、エチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナートよりも〜１２５倍速く人の皮膚を通して拡散することを示す。通常のエステル、エチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート、及び２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸それ自体は非常に類似した透過率を有している（２倍の差にすぎない）。本結果は、ジアルキルアミノエチル基上の正電荷は、薬物が膜及び皮膚障壁を横断して通過することにおいて非常に重要な役割を有していることを示す。式（１）で表される他のプロドラッグは非常に高い透過率を有し、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩の透過率と非常に近似している。
【０００９】
生体内での、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（ＩＢＰＰ）及びジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩（ＤＥＡＥ−ＩＢＰＰ）の無処理ヘアレスマウスの皮膚を通しての透過率を比較した。イソプロパノール１ｍＬ中、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（ＩＢＰＰ）又はジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩（ＤＥＡＥ−ＩＢＰＰ）の３０％溶液どちらかからなるドナーをヘアレスマウスの背中１ｃｍ2に塗布した。イブプロフェン及びジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナートの血漿レベルを、特異的な高速液体クロマトグラフィー法により測定した。本結果（図２）は、ドナー系の塗布後、〜３０分でジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナートのピークレベルに達したことを示す。イブプロフェンを経口投与するとき、イブプロフェンがピークレベルに達するのに１〜２時間かかる。２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）のピークは〜０．２ｍｇ／ｍｌであり、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩のピークは〜１２ｍｇ／ｍｌである（ほぼ６０倍の差）。血漿中〜１０ｍｇ／ｍｌの２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸は、効果的な鎮痛及び抗炎症活性を生じるための２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸血漿レベルよりも３０倍を超えて高い。これは非常に興奮させる結果である。これらのプロドラッグによって患者に治療有効血漿レベルの２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸を送達することは、非常に容易で迅速であろう。これらの結果は、様々な薬物治療のために、プロドラッグを経口投与だけでなく、経皮投与もし得ることを示す。生体内での、式（１）で表される他のプロドラッグの透過率は、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩の透過率と近似している。
【００１０】
薬物によって引き起こされる胃十二指腸出血を調べるため、ラット（２つのグループがあり、それぞれのグループには１０匹のラットがいる）に、１日当たりイブプロフェン又はジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩１００ｍｇ／ｋｇを２１日間経口投与した。私たちは、イブプロフェンを投与したグループでは便のグラムあたり平均４ｍｇの便血液があり、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩を投与したグループでは便血液がないことを見出した。
【００１１】
イブプロフェンは抗炎症、鎮痛、解熱及び抗リウマチ活性を示す。良いプロドラッグは血漿中で薬物それ自体に戻るべきである。ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩のジエチルアミノエチルエステル基は、試験管内でヒト血漿中酵素によって速やかに切り離され、９０％を超えるプロドラッグがイブプロフェンに変化して戻る。はるかに高い吸収率を有するプロドラッグのため、プロドラッグは同用量でイブプロフェンそれ自体よりも強い作用を有するだろう。ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩の鎮痛、解熱及び抗炎症活性を、対照としてイブプロフェンを使用して試験した。式（１）で表される他の化合物を同じ方法により試験したところ、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩の結果と非常に類似した結果を有する。
【００１２】
鎮痛活性：マウス尻尾の痛覚閾値延長時間をD'Amour-Smith法（J. Pharmacol. Exp. 
Ther., 72,74(1941)）に従って測定した。イブプロフェン２００ｍｇ／ｋｇを経口投与、並びにジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩２００ｍｇ／ｋｇを経口及び経皮投与した後、マウスの尻尾を熱にさらし、痛覚閾値延長時間を測定した。得られた結果を図３に示す。ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩２００ｍｇ／ｋｇを経口投与したグループ（Ｃ)及び経皮投与したグループ（Ｄ）は、イブプロフェン２００ｍｇ／ｋｇを投与したグループよりも強い鎮痛活性を表すことが示された。
酢酸溶液をマウスの腹腔内に投与したときに起こるライジング(writhing)数を数え、対照群に基づく抑制率を計算した。４２匹のマウスを７つのグループ（それぞれ６匹）に分けた。イブプロフェン（ＩＢＰＰ，５０ｍｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ）をＢ１及びＢ２グループに投与し、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩（ＤＥＡＥ−ＩＢＰＰ，５０ｍｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ）をＣ１及びＣ２グループに経口投与した。ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩（ＤＥＡＥ−ＩＢＰＰ，５０ｍｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ）をＤ１及びＤ２グループに経皮投与した。Ａグループは対照群である。酢酸溶液を投与する３０分前に、マウスに試験化合物を投与した。結果を以下の表１に示す。
表１．イブプロフェン及びそのプロドラッグによるライジング抑制率
2009543857.tif 000004
本結果は、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩はイブプロフェンよりも良い鎮痛活性を表すということを示す。式（１）で表される他の化合物は類似した鎮痛活性を示す。
【００１３】
解熱活性：ラットは発熱物質として滅菌された大腸菌懸濁液を受容した。５６匹のラットを７つのグループに分けた。対照群はグループＡである。２時間後、イブプロフェン（ＩＢＰＰ，Ｂ１に１００ｍｇ／ｋｇ、Ｂ２に１５０ｍｇ／ｋｇ）及びジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩（ＤＥＡＥ−ＩＢＰＰ，Ｃ１に１００ｍｇ／ｋｇ、Ｃ２に１５０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩（ＤＥＡＥ−ＩＢＰＰ，Ｄ１に１００ｍｇ／ｋｇ、Ｄ２に１５０ｍｇ／ｋｇ）を経皮投与した。ラットの体温を試験化合物の投与前後９０分間隔で測った。結果を以下の表２に示す。
表２．イブプロフェン及びそのプロドラッグの解熱活性
2009543857.tif 000005
本結果から、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩は１００ｍｇ／ｋｇ用量において解熱活性を示し、イブプロフェンよりも良い解熱活性を示したということが分かる。本結果は、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩の経皮投与は経口投与よりも良いということを示す。式（１）で表される他の化合物は類似した解熱活性を示す。
【００１４】
抗炎症活性：ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩５０ｍｇ／ｋｇをラットに経口又は経皮投与し、イブプロフェン５０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。６０分後、カラゲニン溶液をラットの足裏に皮下投与した。後ろ足の体積をカラゲニンの投与後毎時間測定し、足の体積の増加率を計算し、隆起率(rate of swelling)（％）と称した。得られた結果を図４に示す。本結果は、経口投与及び経皮投与によるジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩は、経口投与によるイブプロフェン５０ｍｇ／ｋｇの抗炎症活性よりも良い抗炎症活性を表したということを示す。式（１）で表される他の化合物は類似した抗炎症活性を示す。
【００１５】
高用量の経口イブプロフェンはまた、シクロオキシゲナーゼ活性の抑制による抗反応−抗喘息活性を示すということも知られている。それらの非常に高い膜透過率のため、これらのプロドラッグは患者の口又は鼻の中にスプレーすることにより喘息の治療に使用され得る。これらは抗炎症性のため、アクネを治療するために使用され得る。
【００１６】
上記の式（１）で表される化合物はイブプロフェン又はイブプロフェンの官能誘導体、例えば、式（２）で表される酸ハロゲン化物又は混合酸無水物から調製され得る。
【化２】
2009543857.tif 000006
式中、Ｙはハロゲン、アルコキシカルボニル又は置換アリールオキシカルボニルオキシを表し、これは式（３）で表される化合物と反応する。
【化３】
2009543857.tif 000007
式中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【００１７】
上記の式（１）で表される化合物はイブプロフェンから、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等を使用することにより、式（３）で表される化合物との反応によって調製され得る。
ＸがＯを表すとき、上記の式（１）で表される化合物は、イブプロフェンの金属塩又は有機塩基塩から、式（４）で表される化合物との反応によって調製され得る。
【化４】
2009543857.tif 000008
式中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｚはハロゲン又はｐ−トルエンスルホニルを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【００１８】
ＸがＯを表すとき、上記の式（１）で表される化合物は、式（５）で表される、イブプロフェンの固定化された塩基塩から調製され得る。
【化５】
2009543857.tif 000009
式中、Ｒは交差結合樹脂を表し、Ｂは塩基、例えば、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン又は他の塩基を表す。これは式（４）で表される化合物と反応する。
【００１９】
本発明は、通例、補助剤及び賦形剤に加えて、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤又は液剤の形態で、及び経皮投与のための液剤、ローション剤、軟膏剤、乳剤又はゲル剤の形態で、式（１）で表されるイブプロフェンのプロドラッグを含む薬剤調製に関する。式（１）で表される新規な活性化合物は、人又は動物において、イブプロフェン治療可能な状態を治療するために、ビタミン、例えばＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ若しくはベータ−カロテン、又は他の薬物、例えば、葉酸等と併用され得る。
イブプロフェンはまた、シクロオキシゲナーゼ活性の抑制による抗反応−抗喘息活性を示すということも知られている。それらの非常に高い膜透過率のため、これらのプロドラッグは患者の口又は鼻の中にスプレーすることにより喘息の治療に使用され得る。
これらは抗炎症性のため、アクネ及び他の皮膚病を治療するために使用され得る。これらは内皮機能障害の治療及び予防に対しても同様に使用され得る。
これらのプロドラッグは水溶性中性塩であり、目に非常に良く許容され得る。これらは炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障又は耳の炎症性及び／又は有痛性状態（耳炎）を治療するために使用され得る。
【００２０】
式（１）で表される化合物又は少なくとも式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物の経皮治療応用システムは、人又は動物において、イブプロフェン治療可能な状態を治療するために使用され得る。これらのシステムは、活性物質含有マトリックス層及び非透過性支持層からなる包帯又はパッチであり得る。最も好ましいシステムは、活性物質貯蔵庫であり、これが皮膚に面する透過性底面を有する。放出の割合を制御することによって、このシステムは、イブプロフェンが絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、効能を増大させ、イブプロフェンの副作用を減少させることを可能にする。これらのシステムは手首、足首、腕、足又は体のどこでも付けることが可能である。
【発明の効果】
【００２１】
これらのイブプロフェンのプロドラッグは、親油性部分及び親水性部分（生理学的ｐＨではプロトン化された形態で存在するアミン基）を有する。これらのプロドラッグの正に荷電されたアミノ基は２つの優れた利点を有する。第一に、薬物の溶解性を大きく増大させる。これらの新規なプロドラッグが、錠剤、カプセル剤、液剤又は懸濁剤のような投与形態で経口投与されるとき、これらは直ちに胃液中で溶解するだろう。第二に、これらのプロドラッグのアミノ基上にある正電荷は、膜のホスファート頭基上にある負電荷と結合するだろう。従って、膜の外側の局所的な濃度が非常に高くなり、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を促進するだろう。これらのプロドラッグが膜に入るとき、親水性部分は、プロドラッグを半液体状濃縮水溶液又は懸濁液である細胞質ゾルの中に押し込む。胃腸管での短い滞留のため、プロドラッグは胃粘膜細胞に損傷を引き起こさないだろう。実験結果は、９０％を超えるプロドラッグが薬物それ自体に変化して戻ったということを示す。プロドラッグははるかに高い吸収率を有するため、従って、プロドラッグは同用量でイブプロフェンそれ自体よりも強い作用を有するだろう。実験結果は、プロドラッグ、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩はイブプロフェンそれ自体よりも〜２５０倍速く、エチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナートよりも〜１２５倍速く人の皮膚を通して拡散することを示す。生体内での、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩の無処理ヘアレスマウスの皮膚を通しての透過率は非常に高かった。イブプロフェンを経口投与するとき、イブプロフェンが血漿レベルのピークに達するのに１〜２時間かかるが、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩は、イブプロフェン血漿レベルのピークに達するのにたったの３０分しかかからなかった。最も興奮させる結果は、プロドラッグを経口投与だけでなく、様々な種類の薬物治療のために経皮投与することも可能であり、たいていのイブプロフェンの副作用、最も著しくは胃腸障害であり、例えば、消化不良、胃十二指腸出血、胃潰瘍及び胃炎、を回避するだろうということである。これらのプロドラッグの経皮投与のもう一つの大きな利点は、特に子供への、薬物投与がいっそう容易になるだろうということである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】フランツ細胞（ｎ＝５）での、単離されたヒト皮膚組織を透過する２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（ＩＢＰＰ）、エチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート（Ｅ−ＩＢＰＰ）及びジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩（ＤＥＡＥ−ＩＢＰＰ）の累積量。ＩＢＰＰ及びＥ−ＩＢＰＰを３０％懸濁液として用いた。ＤＥＡＥ−ＩＢＰＰを３０％溶液として用いた。それぞれ、媒体はｐＨ７．４ホスファート緩衝液（０．２Ｍ）であった。
【図２】２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（ＩＢＰＰ）又はジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩（ＤＥＡＥ−ＩＢＰＰ）の３０％溶液１ｍｌをヘアレスマウス（ｎ＝５）の背中に局所塗布後の、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（ＩＢＰＰ）総血漿レベル。
【図３】イブプロフェン２００ｍｇ／ｋｇ経口投与後（Ｂ）、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩２００ｍｇ／ｋｇ経口投与後（Ｃ）及び経皮投与後（Ｄ）の、マウス尻尾の痛覚閾値延長時間。Ａは対照群である。
【図４】カラゲニン投与後の隆起率（％）。カラゲニン投与１時間前に、イブプロフェン５０ｍｇ／ｋｇ経口投与（Ｂ）、ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩５０ｍｇ／ｋｇ経口投与（Ｃ）及び経皮投与（Ｄ）した。Ａは対照群である。  構造１．式中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、アセチルサリチラート、シトラート又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、全てのＲ基はＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｎ原子を含んでもよく、単結合、二重結合及び三重結合を有してもよい。ＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩の調製
２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオニルクロリド２２．５ｇ（０．１ｍｏｌ）をクロロホルム１００ｍｌに溶解した。混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン１５ｍｌ及びジエチルアミノエタノール１１．７ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌する。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム（３×３０ｍｌ）で洗浄した。酢酸６ｇを撹拌しながらクロロホルム溶液に加える。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物３５ｇ（９２％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：400mg/ml、元素分析：Ｃ21Ｈ35ＮＯ4、分子量：365.51、計算％ C: 69.01; H: 9.65; N: 3.83; O: 17.51、実測％ C: 68.98; H: 9.68; N: 3.82; O: 17.52、1H-NMR (400 MHz,CDCl3): δ: 1.10 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 1.56 (t, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.51 (d, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)。
【００２４】
ジメチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩の調製
２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオニルクロリド２２．５ｇ（０．１ｍｏｌ）をクロロホルム１００ｍｌに溶解した。混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン１５ｍｌ及びジメチルアミノエタノール８．９ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌する。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加える。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム（３×３０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物３１ｇ（９２％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：400mg/ml、元素分析：Ｃ19Ｈ31ＮＯ4、分子量：337.45、計算％C: 67.63; H: 9.26; N: 4.15; O: 18.96、実測％C: 67.60; H: 7.28; N: 4.14; O: 18.98、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,CDCL3）：δ: 1.01 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.51 (d, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.52 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)。
【００２５】
Ｓ−ジメチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）チオプロピオナート酢酸塩の調製
２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオニルクロリド２２．５ｇ（０．１ｍｏｌ）をクロロホルム１００ｍｌに溶解した。混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン１５ｍｌ及びジメチルアミノエチルメルカプタン９．３ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム（３×３０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物３２ｇ（９０．５％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：300mg/ml、元素分析：Ｃ19Ｈ31ＮＯ3Ｓ、分子量：353.52、計算％ C: 64.55; H: 8.84; N: 3.96; O: 13.58, S: 9.07;、実測％ C: 64.52; H: 8.86; N: 3.95; O: 13.62; S: 9.05、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,CDCL3）：δ: 1.01 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.50 (d, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.31 (t, 2H), 3.81 (t, 1H ), 3.91 (t, 2H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)。
【００２６】
Ｎ−ジメチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオンアミド酢酸塩の調製
２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオニルクロリド２２．５ｇ（０．１ｍｏｌ）をクロロホルム１００ｍｌに溶解した。混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン１５ｍｌ及びジメチルアミノエチルアミン８．９ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム（３×３０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物３０ｇ（８９．１％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：300mg/ml、元素分析：Ｃ19Ｈ32Ｎ2Ｏ3、分子量：336.47、計算％ C: 67.82; H: 9.59; N: 8.33; O: 14.27、実測％ C: 67.80; H: 9.61; N: 8.31; O: 14.26、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,CDCL3）：δ: 1.01 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.50 (d, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.50(t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.89 (m, 1H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.8 (b, 1H)。
【００２７】
Ｓ−ジエチルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）チオプロピオナート酢酸塩の調製
２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）１００ｍｌに溶解した。混合物を０℃に冷却した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド２０．６ｇを反応混合物に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ジエチルアミノエチルメルカプタン１３．４ｇ（０．１ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物３４ｇ（８９．１％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：300mg/ml、元素分析：Ｃ21Ｈ35ＮＯ3Ｓ、分子量：381.57、計算％ C: 66.10; H: 9.25; N: 3.67; O: 12.58, S: 8.40、実測％ C: 66.07; H: 9.29; N: 3.66; O: 12.60; S: 8.38、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,CDCL3）：δ: 1.01 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 1.56 (t, 6H) 2.20 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.50 (d, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.31 (t, 2H), 3.81 (t, 1H), 3.91 (t, 2H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)。
【００２８】
Ｎ−ジメチルアミノプロピル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオンアミド酢酸塩の調製
２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解した。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート３２．１ｇ及びトリエチルアミン３０ｍｌを反応混合物に加えた。ジメチルアミノプロピルアミン１３．１ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。酢酸エチル２５０ｍｌを反応混合物に加え、混合物を水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加えた。ヘキサン（２００ｍｌ）を加えた。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、目的生成物３２ｇ（９１．２％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：320mg/ml、元素分析：Ｃ20Ｈ34Ｎ2Ｏ3、分子量：350.5、計算％ C: 68.54; H: 9.78; N: 7.99; O: 13.69、実測％ C: 68.51; H: 9.80; N: 7.98; O: 13.71、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,CDCL3）：δ: 1.01 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.50 (d, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.20(m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.8 (b, 1H)。
【００２９】
ジプロピルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩の調製
２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸ナトリウム２２．３ｇ（０．１ｍｏｌ）をクロロホルム１８０ｍｌに懸濁した。ジプロピルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩２８．８ｇ（０．１ｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸ナトリウム８．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を撹拌しながら反応混合物に加えた。混合物を２時間撹拌する。固形物を濾過により除去し、クロロホルム（３×５０ｍｌ）で洗浄した。溶液を真空中で１００ｍｌに濃縮する。次いでヘキサン３００ｍｌを溶液に加えた。固形生成物を濾過により集め、ヘキサン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、目的生成物３５ｇ（８８．９％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：300mg/ml、元素分析：Ｃ23Ｈ39ＮＯ4、分子量：393.56、計算％ C: 70.19; H: 9.99; N: 3.56; O: 16.26、実測％ C: 70.14; H: 10.03; N: 3.55; O: 16.28、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,CDCL3）：δ: 0.96 (d, 6H)、δ: 1.10 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 1.77 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.51 (d, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)。
【００３０】
ジプロピルアミノエチル２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオナート酢酸塩の調製
高分子結合トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１００〜２００ｍｅｓｈ）６０ｇをクロロホルム１８０ｍｌに懸濁した。２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）を撹拌しながら混合物に加えた。ジプロピルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩４３ｇ（０．１５ｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温で５時間撹拌した。高分子を濾過により除去し、テトラヒドロフラン（３×５０ｍｌ）で洗浄した。酢酸ナトリウム８．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を撹拌しながら反応混合物に加えた。混合物を２時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、クロロホルム（３×５０ｍｌ）で洗浄した。溶液を真空中で１００ｍｌに濃縮した。次いでヘキサン３００ｍｌを溶液に加えた。固形生成物を濾過により集め、ヘキサン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、目的生成物３６ｇ（９１．５％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：350mg/ml、元素分析：Ｃ23Ｈ39ＮＯ4、分子量：393.56、計算％ C: 70.19; H: 9.99; N: 3.56; O: 16.26、実測％ C: 70.14; H: 10.03; N: 3.55; O: 16.28、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,CDCL3）：δ: 0.96 (d, 6H)、δ: 1.10 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 1.77 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.51 (d, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
式（１）で表されるプロドラッグはイブプロフェンよりも優れている。これらは人又は動物において、イブプロフェン治療可能な状態の治療に医薬的に使用され得る。これらは
は、関節リウマチ及び変形性関節症の徴候及び症状の軽減、解熱、及び月経困難症の治療のために使用され得る。これらは単独で又は補助薬として、バーター症候群並びに慢性前部ブドウ膜炎及び慢性後部ブドウ膜炎の両方の治療で使用される。プロドラッグはまた、子宮内避妊器具関連性子宮出血に使用され、骨盤照射を受けている患者における悪心の激しさを予防的に減少させるため及び放射線誘発性嘔吐を予防するために使用される。これらはまた、糖尿病性神経障害及び急性片頭痛に対して処方され、血友病性関節症に使用される。これらはまた骨喪失の治療、日焼けの予防又は治療に使用される。これらは癌予防にも使用され得る。それらの非常に高い膜透過率のため、これらのプロドラッグは患者に吸入することによって喘息の治療に使用され得る。これらは抗炎症性のため、アクネを治療するために使用され得る。これらのプロドラッグは水溶性中性塩であり、目に非常に良く許容され得る。これらは炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障又は耳の炎症性及び／又は有痛性状態（耳炎）を治療するために使用され得る。
【図１】
2009543857.tif 000011
【図２】
2009543857.tif 000012
【図３】
2009543857.tif 000013
【図４】
2009543857.tif 000014
【図５】
2009543857.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月17日(2009.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）で表される化合物。
2009543857.tif 000016
式中、Ｒ１はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ２はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ３はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、Ａ−は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【請求項２】
式（１）中、Ｒ基がＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はＣＨ２基がＯ、Ｓ若しくはＮＨと置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記陰イオンが、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−、Ｉ−、ＡｃＯ−、アセチルサリチラート、又はシトラートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を調製する方法であって、イブプロフェン又は下式（２）で表される化合物（２）を、下式（３）で表される化合物（３）と反応させることを特徴とする方法。
2009543857.tif 000017
式中、Ｙはハロゲン、アルコキシカルボニル又は置換アリールオキシカルボニルオキシを表す。
2009543857.tif 000018
式中、Ｒ１はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ２はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【請求項５】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を調製する方法であって、イブプロフェンを、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートからなる群から選択される化合物と反応し、次いで、請求項４に記載の式（３）で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を調製する方法であって、下式（４）で表される化合物（４）を、イブプロフェンの金属塩、有機塩基塩、又は下式（５）で表される化合物（５）と反応させることを特徴とする方法。
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式中、Ｒ１はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ２はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ３はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｚはハロゲン又はｐ−トルエンスルホニルを表し、Ａ−は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
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式中、Ｒは交差結合樹脂を表し、Ｂは塩基を表す。
【請求項７】
人又は動物において、イブプロフェン治療可能な状態を治療するための、請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
経口投与又は経皮投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記イブプロフェン治療可能な状態が、歯痛、頭痛、炎症性疼痛、熱、癌、月経困難症、バーター症候群、慢性前部ブドウ膜炎及び慢性後部ブドウ膜炎の両方、子宮内避妊器具関連性子宮出血、悪心、放射線誘発性嘔吐、糖尿病性神経障害、急性片頭痛、血友病性関節症、骨喪失、並びに日焼けからなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
身体の一部に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、疼痛を局所的に治療するための、炎症部位に投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
前記疼痛が、頭痛、歯痛、筋肉痛、又は炎症性疼痛である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む、皮膚病を治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
前記皮膚病が、アクネ又は日焼けである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む、喘息を治療するための、体の部分を通してスプレーすることにより投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
前記体の部分が、口又は鼻である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障又は耳の炎症性及び／又は有痛性状態を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
前記耳の炎症性及び／又は有痛性状態が、耳炎である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
人又は動物において、イブプロフェン治療可能な状態を治療するための、請求項１に記載の式（１）で表される化合物を含むマトリックス層及び非透過性支持層からなることを特徴とする経皮治療応用システム。
【請求項２１】
包帯又はパッチである、請求項２０に記載の経皮治療応用システム。
【請求項２２】
活性物質貯蔵庫であり、皮膚に面する透過性底面を有する、請求項２０に記載の経皮治療応用システム。
【国際調査報告】
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