(57)【要約】  自己免疫疾患、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、関節リウマチ、変形性関節症並びに／又は乾癬を処置するための少なくとも二層を含む本発明の遅延錠剤であって、少なくとも一層が、薬物１Ｓ,９Ｓ（ＲＳ,３Ｓ）Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラフラン−３−イル）−６,１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイル−アミノ）−１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１,２−ａ］［１,２］ジアゼピン−１−カルボキシアミド及び／若しくはその塩若しくは誘導体並びに／又はそこから放出される酸を迅速に放出し、そして少なくとも一層が、薬物１Ｓ,９Ｓ（ＲＳ,３Ｓ）Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラフラン−３−イル）−６,１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイル−アミノ）−１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１,２−ａ］［１,２］−ジアゼピン−１−カルボキシアミド及び／若しくはその塩若しくは誘導体並びに／又はそこから放出される酸を持続性様式で放出する遅延錠剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一層が、薬剤１Ｓ,９Ｓ（ＲＳ,３Ｓ）Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラフラン−３−イル）−６,１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイルアミノ）−１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１,２−ａ］［１,２］ジアゼピン−１−カルボキシアミド及び／若しくはその塩若しくは誘導体並びに／又はその遊離酸を迅速に送達し、そして少なくとも一層が、薬剤１Ｓ,９Ｓ（ＲＳ,３Ｓ）Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラフラン−３−イル）−６,１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイルアミノ）−１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１,２−ａ］［１,２］−ジアゼピン−１−カルボキシアミド及び／若しくはその塩若しくは誘導体並びに／又はその遊離酸を持続性様式で送達する、少なくとも二層からなる持続放出性錠剤。
【請求項２】
錠剤が二層からなり、そしてこれらが層形態又はコア及びシェルとして配置される、請求項１に記載の持続放出性錠剤。
【請求項３】
持続放出層が、コア−シェル配置のコアとして存在する、請求項１及び２に記載の持続放出性錠剤。
【請求項４】
両方の層が、少なくとも１つの増量剤、少なくとも１つの結合剤及び少なくとも１つの潤滑剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の持続放出性錠剤。
【請求項５】
迅速送達層が、少なくとも１つの崩壊剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の持続放出性錠剤。
【請求項６】
持続放出層が、少なくとも１つのゲル形成剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の持続放出性錠剤。
【請求項７】
薬剤の少なくとも６０％が３０分後以内に錠剤から放出され、そして薬剤の少なくとも９０％が１８０分後に錠剤から放出される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の持続放出性錠剤。
【請求項８】
自己免疫疾患、Ｉ型及びII型糖尿病、関節リウマチ、変形性関節症並びに／又は乾癬を処置するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の持続放出性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラルナカサン（ｐｒａｌｎａｃａｓａｎ）を含む持続放出性処方物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラルナカサン（１Ｓ,９Ｓ（ＲＳ,３Ｓ）Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラフラン−３−イル）−６,１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイルアミノ）−１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１,２−ａ］［１,２］ジアゼピン−１−カルボキシアミド並びにその塩及び誘導体は、例えば自己免疫疾患、関節リウマチ、変形性関節症、Ｉ型及びII型糖尿病並びに乾癬の処置について、ＷＯ  ９７／２２６１９に開示されている。これに関して有効な化合物は、開鎖化合物である３Ｓ（１Ｓ,９Ｓ）３−［６,１０−ジオキソ−９（イソキノリン−１−オイルアミノ）−１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１,２−ａ］［１,２］ジアゼピン−１−カルボキシアミド］−４−オキソブタン酸であるが、一方プラルナカサンは、そのプロドラッグすなわち薬剤である。ＷＯ  ９７／２２６１９はまた、このプロドラッグを迅速に放出する標準的な錠剤（ｔａｂｌｅ）を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
わずか２回の日用量だけで、標準的な錠剤と比較して均質で且つ少ない総日用量のプラルナカサン並びに／又はその塩及び／若しくは誘導体の送達を可能にする持続放出性錠剤を提供することが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この目的は、少なくとも一層が、プラルナカサン並びに／又はその塩及び／若しくはその誘導体を迅速に送達し（初回量）、そして少なくとも第二の層が、プラルナカサン並びに／又はその塩及び／若しくは誘導体を持続性様式で送達する（維持量）、少なくとも二層からなる持続放出性錠剤によって達成される。これらの層は、サンドイッチ様式で積層され得るが、コア及びシェルとしてもまた配置され得るものである。
【０００５】
「迅速」送達とは、プラルナカサン又はその塩及び／若しくは誘導体の少なくとも６０％が、わずか３０分以内に錠剤から放出されることを意味している。「持続」送達とは、プラルナカサン又はその塩及び／若しくは誘導体の少なくとも９０％が、１８０分後に放出されることを意味する。この場合、吸収ウィンドウ（ｗｉｎｄｏｗ）は、６時間から８時間に延長されている。
【０００６】
薬剤を迅速に送達する慣用の錠剤においては、プラルナカサンの有効性は不十分であるか、又は望まれない副作用の恐れがあるくらいの高用量で使用される必要がある。しかし、１回の高投与量を避けるものである１日３回の投与は、患者の薬剤服用順守の面から望ましくない。一方、慣用の持続放出性錠剤は同様に、１日２回の投与（２×６＝１２時間にわたる薬剤の放出）では不十分である。これはなぜなら、第一に、薬剤の放出が極めて遅く生じるので、十分に高い、すなわち治療に有効な血液レベルに最初は達しないからであり、そして第二に、腸下部（大腸）まで放出されない薬剤の部分（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）はそこで吸収されず、従って効果がないままであるからである。しかし、持続放出性錠剤と慣用の錠剤との併用はまた望ましくないようである。これはなぜなら、このような錠剤の２つの部分は、通常は互いに有害作用を有するからである。
【０００７】
驚くべきことに、本発明の少なくとも二層を有する持続放出性錠剤を用いて、薬剤の迅速な送達が持続放出性部分によって悪影響を及ぼされないことが見出されている。すなわちこれらの層は、本発明の持続放出性錠剤の作用の開始が標準的な錠剤よりも驚くべきことに決して遅くないものである最初の部分、及び上部消化管（ｕｐｐｅｒ  ＧＴ  ｔｒａｃｔ）だけで吸収されているが、十分に長くそして完全に吸収される持続放出性部分、すなわち最初の部分によって悪影響を及ぼされないだけではなく、驚くべきことに実際有益に作用している持続放出性部分を有するものである。特にこの作用様式は、併用錠剤では予測不可能であった。
【０００８】
本発明の持続放出性錠剤を用いて、驚くべきことに、通常は薬剤の中毒性副作用に関与している高い血液レベルのピークが妨げられる。薬剤は、一日当たりより多い用量で摂取される必要がなくなるので、患者の薬剤服用順守は、本発明の持続放出性錠剤の使用を通じて改善される。薬剤が複数の層を有するにもかかわらず、必要とされる持続放出性錠剤は、標準的な錠剤よりも容積は大きくない。これは、特に高齢の患者にとって重要かつ有利なことである。
【０００９】
本発明の持続放出性錠剤は、好ましくは、コア及びシェルの両方として、好ましくは球状又は楕円状として同心性に、そして積層として配置される二層からなる。この層状錠剤は、円形又は長円形の輪郭を有する錠剤であり得る。コア−シェル配置において、初回量は好ましくは外側のシェルに位置しており、そして持続放出用量はコア領域に位置している。
【００１０】
好ましくは、本発明の錠剤の二層は、いずれの場合にも、薬剤に加えていずれの場合にも１つ又はそれ以上、好ましくは２つ又は３つの増量剤、そして１つ又はそれ以上、好ましくは１つの結合剤、そして１つ又はそれ以上、好ましくは１つの潤滑剤を含み得るものである。この増量剤、結合剤及び潤滑剤は、各錠剤のそれぞれの層で異なり得る。その数はまた、いずれの場合にも異なり得る。３つの異なる増量剤が持続放出層に存在することが好ましく、一方、迅速放出性層には、２つの異なる増量剤が存在することが好ましい。
【００１１】
これらの層に存在している結合剤及び潤滑剤は、好ましくは同一のものである。
持続放出性層はさらに、特にこの持続放出性層が錠剤の外側の層に存在しているときに１つ又はそれ以上のゲル形成剤をさらに含む。１つのゲル形成剤が好ましい。
迅速放出性層は、１つ又はそれ以上の崩壊剤を含み、１つの崩壊剤が好ましい。
【００１２】
増量剤の例は、コーンスターチ、ホスフェート、例えばリン酸カルシウム、ラクトース、例えばラクトースＤ８０、スクロース、例えばマンニトール又は微結晶性セルロース、例えばタイプ１０２である。ラクトース、マンニトール又は微結晶性セルロースが好ましい。増量剤は、それぞれの層に１層当たり０〜４００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇ、特に好ましくは２０〜１００ｍｇの範囲で存在している。１層に２つ又は３つの増量剤が存在している場合、およそ２：１又は２：１：１の比で存在している。２つの増量剤が存在している場合、これらは好ましくは、ラクトースＤ８０及びマンニトール又は微結晶性セルロースである。３つの増量剤が存在している場合、これらは好ましくは、ラクトースＤ８０、微結晶性セルロース及びマンニトールである。持続放出性層は、好ましくは３つの増量剤を含んでおり、そして迅速放出性層は、２つの増量剤を含んでいる。
【００１３】
好適な結合剤は、一般にセルロースエーテル又はポリビニルピロリドンである。１層当たり５〜３０ｍｇの範囲のヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、好ましくは１層当たり１０〜２０ｍｇである。
【００１４】
潤滑剤は、当業者に公知のステアレート、例えばステアリン酸マグネシウム及びフマレート、例えばステアリルフマル酸ナトリウムであり得る。各層に潤滑剤５〜２０ｍｇが存在しており、そして迅速放出性層には、好ましくは潤滑剤１〜５ｍｇが存在する。
【００１５】
持続放出性層はさらに、１つ又はそれ以上のゲル形成剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカラゲナンを含み、好ましくは、１層当たり２０〜１００ｍｇの範囲のヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、特に好ましくは１層当たり３０〜５０ｍｇである。迅速放出性層はさらに、少なくとも１つの崩壊剤、例えばクロスカルメロース又はクロスポビドンを含み、好ましくは、１層当たり５〜２０ｍｇの範囲のクロスカルメロースであり、好ましくは１層当たり６〜１５ｍｇである。
【００１６】
二層で生じる錠剤のすべての成分は、迅速放出性層と比較して、持続放出性層において原則として１.５−１.０から３.０−１.０、好ましくは２.０−１.０の比で存在する。
【００１７】
これはまた薬剤にもあてはまる。持続放出性層は、１層当たり薬剤を２００〜６００ｍｇ、好ましくは１層当たり３００〜５００ｍｇ含んでいる。迅速放出性層は、１層当たり薬剤を５０〜４００ｍｇ、好ましくは１層当たり１００〜３００ｍｇ含む。
【００１８】
この比は好ましくは、１層当たり４００：２００ｍｇである。薬剤として好適なものは、プラルナカサン及び／又はその誘導体並びにそれぞれの塩並びにそれぞれの活性化合物（遊離酸）である）。
【００１９】
プラルナカサン及び／若しくはその塩及び／若しくはその誘導体の混合物、又はそれぞれの遊離酸の混合物がまた存在し得る。遊離酸とのプラルナカサン又はその誘導体の混合物がまた利用され得る。
【００２０】
本発明の持続放出性錠剤は、薬剤を顆粒化することによって製造される。これらの顆粒は、さらなる賦形剤、例えば増量剤、結合剤及び潤滑剤と混合される。最後に、特に持続放出性層用としてゲル形成剤が添加され、そして崩壊剤が迅速放出性層に添加される。これら二層が互いに圧縮されて錠剤を与える。
【００２１】
図１は、本発明の持続放出性処方物（二層錠剤）と、迅速放出性錠剤及び持続放出性錠剤（単層錠剤）との活性成分の放出を比較している。
【００２２】
驚くべきことに、本発明の錠剤では、薬剤の少なくとも６０％がわずか３０分後までに放出されており、そして少なくとも９０％が１８０分後までに放出されることが明らかである。従って図２に示されるように、本発明の錠剤は、迅速放出性錠剤と比較して、６時間という狭い吸収ウィンドウを越えて血中の治療的濃度を２時間延長している。
【００２３】
本発明の持続放出性処方物は、好ましくは自己免疫疾患、Ｉ型及びII型糖尿病、関節リウマチ、変形性関節症並びに乾癬の処置のためのものである。一般に、ＷＯ  ９７／２２６１９で言及されるすべての障害が、本発明の持続放出性錠剤を用いて処置され得る。
【００２４】
本発明の持続放出性処方物は、カプセル剤及び錠剤の形態で経口投与され得る。この持続放出性処方物は、好ましくは１日に１回投与される。薬剤の用量は、１日につき体重１ｋｇ当たり０.０１〜１００ｍｇ、好ましくは１日につき体重１ｋｇ当たり１〜５０ｍｇである。
【実施例】
【００２５】
本発明は、以下の実施例（二層錠剤）によって明白になる：
持続放出性層
プラルナカサン                                          ４００
ラクトースＤ８０                                          ６２
ヒドロキシプロピルセルロース                              １８
微結晶性セルロースタイプ１０２                            ３０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００ｍＰａｓ        ４０
マンニトール                                              ３０
ステアリン酸マグネシウム                                  １０
合計                                                    ５９０
【００２６】
迅速放出性層
プラルナカサン                                          ２００
ラクトースＤ８０                                          ３１
クロスカルメロース                                        １０
ヒドロキシプロピルセルロース                                ９
微結晶性セルロースタイプ１０２                            １５
ステアリン酸マグネシウム                                    １,５
合計                                                    ２６６.５
【００２７】
完全な錠剤
ＨＭＲ３４８０                                          ６００
ラクトースＤ８０                                          ９３
ヒドロキシプロピルセルロース                              ２７
クロスカルメロース                                        １０
微結晶性セルロースタイプ１０２                            ４５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００ｍＰａｓ        ４０
マンニトール                                              ３０
ステアリン酸マグネシウム                                  １１.５
合計                                                    ８５６.５
データは１錠剤当たりのｍｇ
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の持続放出性処方物（二層錠剤）、迅速放出性錠剤及び持続放出性錠剤（単層錠剤）の活性成分の放出を示す。。
【図２】持続放出性処方物（二層錠剤）、及び迅速放出性錠剤の血液レベルの濃度変化を示す。
【図１】
2009511441.tif 000002
【図２】
2009511441.tif 000003
【国際調査報告】
2009511441.tif 000004
2009511441.tif 000005
2009511441.tif 000006
2009511441.tif 000007