(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物とその薬学的に容認可能な塩は、2009523812.tif 000142（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１およびＱ１は、ここにおいて定義される。）キナーゼ酵素を阻害し、癌などの過剰増殖性疾患の治療および／または予防に有用である。また該化合物は、炎症、アレルギー、喘息、免疫系の疾患および症状、神経系の疾患および症状、心臓血管疾患、目の疾患および症状、皮膚疾患、骨粗しょう症、糖尿病、多発性硬化症ならびに感染症の治療にも有用である。
2009523812.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に容認可能な塩。
【化１】
2009523812.tif 000132
（式中、
Ｘ１またはＸ２は、それぞれ独立して、Ｎまたは−Ｃ（Ｅ１）−であり、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｅ１ａ）−または＝Ｃ（Ｅ１）−であり、
ただし、
Ｘ４およびＸ５が−Ｃ（Ｅ１ａ）＝Ｃ（Ｅ１）−に等しくなるように組み合わせられると、Ｘ３は、ＯまたはＳであり、
Ｘ３およびＸ４が−Ｃ（Ｅ１ａ）＝Ｃ（Ｅ１）−に等しくなるように組み合わせられると、Ｘ５は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ３およびＸ４が−Ｎ＝Ｃ（Ｅ１）−に等しくなるように組み合わせられると、Ｘ５は、ＮＨであり、
Ｘ３およびＸ４が−Ｃ（Ｅ１）＝Ｎ−に等しくなるように組み合わせられると、Ｘ５は、ＮＨであり、
Ｑ１は、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたは−（Ｚ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ１であり、これらのいずれも、１つ以上の独立したＧ１置換基によって場合により置換され、
Ｅ１、ＥｌａおよびＧ１は、どの場合にも、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ４）ｊ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＯＲ４、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＳＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルに等しく、これらのいずれも、１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２、−ＮＲ２２Ｒ３３（Ｒ２２）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）ｊ１ａＲ２２、−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ３３、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２２ａ、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２、−ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＲ３３）ＮＲ２２ａＲ３３ａ、−ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＲ３３）ＯＲ２２ａ、−ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＲ３３）ＳＲ２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ３３置換基で場合により置換され、
Ｚ１は、シクロＣ３−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、このいずれも、１つ以上の独立したＧ１置換基によって場合により置換され、
Ｙ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｊ２−、−ＣＲ６ａＲ７ａ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｓ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＲ６ａ（ＮＲ６）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）−、−（ＣＲ６ａ）（ＮＨＲ６）−、−（ＣＲ６ａ）（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６）−、−（ＣＲ６ａ）（ＮＨＳＯ２Ｒ６）−、−（ＣＲ６ａ）（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６）−、−（ＣＲ６ａ）（ＯＣ（Ｏ）Ｒ６）−、−（ＣＲ６ａ）（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ６）−、−（ＣＲ６ａ）＝（ＣＲ６ａ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａ）（ＯＲ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯＮ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｐ（ＯＲ７）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｐ（ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）Ｐ（ＯＲ７）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）Ｐ（ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）Ｐ（ＯＲ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）（ＣＲ６ａａ）（ＯＲ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２２、Ｒ２２ａ、Ｒ３３およびＲ３３ａは、どの場合にも、それぞれ独立して、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれかも、１つ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ａａおよびＲ７ａは、どの場合にも、それぞれ独立して、フルオロ、トリフルオロメチル、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれかも、１つ以上の独立したＧ１１ａ置換基によって場合により置換され、
または、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ４）ｊ１、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ２ｂＲ３ｂ（Ｒ４ｂ）ｊ１ｂ、−ＮＲ３ｂＲ４ｂ、−ＮＲ４ｂＲ５ｂ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ２２Ｒ３３（Ｒ２２ａ）ｊ１ａ、−ＮＲ２２ａＲ３３ａ、−ＮＲ３３Ｒ２２ａ、−ＮＲ６Ｒ１、−ＮＲ７Ｒ１および−ＮＲ８Ｒ１の場合、Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂ、またはＲ３ｂおよびＲ４ｂ、またはＲ４ｂおよびＲ５ｂ、またはＲ９およびＲ１０、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２、またはＲ２２およびＲ３３、またはＲ２２ａおよびＲ３３ａ、またはＲ３３およびＲ２２ａ、またはＲ６およびＲ１、またはＲ７およびＲ１、またはＲ８およびＲ１は、それぞれ、これらが結合されている窒素原子と場合により一緒になり、３〜１０員飽和または不飽和環を形成し、前記環は、１つ以上の独立したＧ１１１置換基によって場合により置換され、前記環は、Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂ、またはＲ３ｂおよびＲ４ｂ、またはＲ４ｂおよびＲ５ｂ、またはＲ９およびＲ１０、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２、またはＲ２２およびＲ３３、またはＲ２２ａおよびＲ３３ａ、またはＲ３３およびＲ２２ａ、またはＲ６およびＲ１、またはＲ７およびＲ１、またはＲ８およびＲ１がそれぞれ結合している窒素以外の１つ以上のヘテロ原子を場合により含み、
または、ＣＲ６ａＲ７ａの場合、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、これらが結合している炭素と一緒になって、３〜１０員飽和または不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することが可能であり、前記環は、１つ以上の独立したＧ１ｌ１ａ置換基によって場合により置換され、前記環は、１つ以上のヘテロ原子を場合により含み、
Ｇ１１、Ｇ１１ａ、Ｇ１１１、およびＧ１１１ａは、どの場合にも、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２ｂ、−ＮＲ２ｂＲ３ｂ（Ｒ４ｂ）ｊ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＣＯ２Ｒ２ｂ、−ＣＯＮＲ２ｂＲ３ｂ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ｂＲ２ｂ、−ＳＯ２ＮＲ２ｂＲ３ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂＲ４ｂ、−ＮＲ２ｂＳ（Ｏ）ｊ１ｂＲ３ｂ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（＝ＮＲ３ｂ）ＮＲ４ｂＲ５ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（＝ＮＲ３ｂ）ＯＲ４ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（＝ＮＲ３ｂ）ＳＲ４ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ｂＲ３ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２ｂ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ｂＲ３ｂ、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも１つ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ９、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲｌ０）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）ＳＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ９、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ９ＯＲ１０または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０置換基で場合により置換され、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、どの場合にも、それぞれ独立して、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボニル、Ｃ２−１０アルキニルカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、モノ（アリール）アミノカルボニル、ジ（アリール）アミノカルボニルまたはＣ１−１０アルキル（アリール）アミノカルボニルであり、これらのいずも、１つ以上の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル））または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で場合により置換され、
または、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、どの場合にも、それぞれ独立して、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−アリールであり、これらのいずれも、１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で場合により置換され、
ｊ１、ｊ１ａ、ｊ１ｂ、ｊ２、ｊ２ａ、ｎおよびｍは、どの場合にも、それぞれ独立して、０、１、２、または３である。］
【請求項２】
Ｘ１またはＸ２が、それぞれ−Ｃ（Ｅ１）−であり、
Ｘ３およびＸ４が、−Ｃ（Ｅ１ａ）＝Ｃ（Ｅ１）−に等しくなるように組み合わせられ、
Ｘ５が、ＮＨであり、
Ｑ１が、１つ以上の独立したＧ１置換基によって場合により置換されるアリール−Ｃ０−１０アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に容認可能な塩。
【請求項３】
Ｘ１またはＸ２が、それぞれ−Ｃ（Ｅ１）−であり、
Ｘ３およびＸ４が、−Ｃ（Ｅ１ａ）＝Ｃ（Ｅ１）−に等しくなるように組み合わせられ、
Ｘ５が、ＮＨであり、
Ｑ１が、１つ以上の独立したＧ１置換基によって場合により置換されるヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に容認可能な塩。
【請求項４】
Ｘ１またはＸ２が、それぞれ−Ｃ（Ｅ１）−であり、
Ｘ３およびＸ４が、−Ｃ（Ｅ１ａ）＝Ｃ（Ｅ１）−に等しくなるように組み合わせられ、
Ｘ５が、ＮＨであり、
Ｑ１が、１つ以上の独立したＧ１置換基によって場合により置換されるヘタリール−Ｃ０−１０アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に容認可能な塩。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に容認可能な塩および薬学的に容認可能な担体を含む組成物。
【請求項６】
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に容認可能な塩および抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を含む組成物。
【請求項７】
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に容認可能な塩および細胞傷害性癌治療薬または血管形成阻害性癌治療薬を含む組成物。
【請求項８】
下記より選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に容認可能な塩を含む組成物。
【化２】
2009523812.tif 000133
2009523812.tif 000134
2009523812.tif 000135
2009523812.tif 000136
2009523812.tif 000137
2009523812.tif 000138
2009523812.tif 000139
【請求項９】
下記より選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に容認可能な塩を含む組成物。
【化３】
2009523812.tif 000140
2009523812.tif 000141
【請求項１０】
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−フェニル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
ピペリジン−１−イル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−メタノン、
Ｎ−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
ピロリジン−１−イル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−メタノン、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−エチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
ジメチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン、
モルホリン−４−イル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−メタノン、
Ｎ−ベンジル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル、
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノン、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニルアミン、
２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド、
２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド、
２−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド、
１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
１−フェニル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
から成る請求項１に記載の化合物またはその薬学的に容認可能な塩。
【請求項１１】
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
１−ベンジル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミン、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド、
２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミド、
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−メタノール、
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノール、
（２−フルオロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（４−クロロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
ビス−（２−メトキシ−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
ベンジル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン、
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（４−フルオロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
｛３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−フェニル｝−メタノール、
ピリジン−２−イルメチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
ピリジン−３−イルメチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
４−（４−アゾカン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペリジン−３−オール、
４−［４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（４−メチル−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
ピリジン−４−イルメチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
ジメチル−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（２−メトキシ−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン、
（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
ジメチル−（４−｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミン、
（Ｓ）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−（１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミン、
（Ｒ）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−（１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミン、
ジエチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（１−フェニル−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
シクロペンチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（１−メチル−１−フェニル−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
エチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（２−メトキシ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
（２−ブロモ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−安息香酸メチルエステル、
４−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（２−クロロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（２−フルオロ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（２−フルオロ−ベンジル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン、
（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
２−｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−メチル｝−シクロヘキサノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フラン−２−イルメチル］−エタン−１，２−ジアミン、
３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−ベンズアミド、
２−｛ブチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミノ｝−エタノール、
３−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド、
２−｛４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−フェニル−エタノール、
（２−ピリジン−２−イル−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
ピロリジン−２−カルボン酸３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミド、
１−｛３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−フェニル−エタノール、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェノール、
メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（６−メチル−ピリジン−２−イル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
３−アミノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−プロピオンアミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミン、
４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−安息香酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル、
４−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノン、
｛２−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノン、
４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−メタノール、
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−［４−（５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フラン−２−イルメチル］−アミン、
４−ｍ−トリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（５−メチル−ピリジン−２−イル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
４−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド、
３−ブロモ−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−｛４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール、
エチル−ピリジン−４−イルメチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
２−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−フェノール、
フェニル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フラン−２−イルメチル］−アミン、
１−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノン、
（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
１−（４−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン、
２−｛４−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール、
２−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−メチル｝−シクロヘキサノール、
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
２−｛４−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−フェニル｝−エタノール、
４−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−ベンズアミド、
（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（６−メチル−ピリジン−２−イル）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
１−［４−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノン、
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
イソキノリン−５−イル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン、
３−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−ベンズアミド、
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−ブロモ−４−（４−ビニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
｛３−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−フェニル｝−メタノール、
（Ｅ）−４−［４−（３−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−ブト−３−エン−２−オン、
３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−安息香酸、
３−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−［４−（４−アセチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン、
１−（４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン、
１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン、
４−ビフェニル−４−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フラン−２−カルバルデヒド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フラン−２−イルメチル］−ベンゼン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
１−｛３−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−フェニル｝−エタノール、
（１−フェニル−エチル）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
１−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
から成る請求項１に記載の化合物またはその薬学的に容認可能な塩。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に容認可能な塩の有効量を投与するステップを含む、過剰増殖性疾患の治療の方法。
【請求項１３】
前記過剰増殖性疾患が、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、血液の癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、消化管の癌、リンパ腫、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫または子宮内膜癌である、請求項１２に記載の治療の方法。
【請求項１４】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に容認可能な塩の有効量を投与するステップを含む、関節リウマチ、過誤腫症候群、移植片拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、ＩＢＤ、喘息、細菌感染、ウイルス感染、多発性硬化症または免疫抑制疾患の治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、融合へテロ二環式化合物を対象にする。具体的には、本発明は、Ａｋｔ、Ａlｋ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ＣＤＫ２、ＣＳＦ−１Ｒ、ＥＧＦＲ、ＦＡＫ、Ｆｌｔ３、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＫＫｂ、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、ＭＥＫ１、Ｍｅｔ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＫｌ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＰＫＮｌ、Ｒｅｔ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＮ、ＲＳＫ１またはＳＧＫキナーゼのうちの少なくとも１つを阻害し、炎症、癌、アレルギー、喘息、免疫系の疾患および症状、神経系の疾患および症状、心臓血管疾患、皮膚疾患、骨粗しょう症、糖尿病を含む代謝性疾患、多発性硬化症、眼疾患および血管形成、ウイルス感染ならびに細菌感染の治療に有用である、融合へテロ二環式化合物を対象にする。
【０００２】
そのような心臓血管疾患は、高血圧症、血管けいれん、早期陣痛、アテローム性動脈硬化症、心筋肥大、勃起障害、再狭窄を含む。眼疾患は、緑内障、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症による脈絡膜血管新生、未熟児網膜症を含む。癌は、血管平滑筋細胞過剰増殖、膀胱癌、膵臓癌、精巣癌、結腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、肝細胞癌、黒色腫、卵巣癌、肉腫および他の過剰増殖性疾患を含む。癌治療は、原発腫瘍部位から遠隔臓器および組織への癌細胞の転移拡散の程度を軽減するステップを含む。癌治療は、上皮−間葉遷移の過程を通して、間葉状細胞への上皮性起源の癌細胞の遷移を軽減するステップを含む。癌治療は、合成期、Ｇ２または有糸分裂において作用する細胞毒性剤の毒性を制限するステップを含む。癌治療は、浮腫、腹水、浸出、浸出液および高分子浸潤ならびに基質沈着につながる血管形成過程または血管透過性増大の形成を制限するステップを含む。炎症性疾患は、内皮機能不全炎症、関節炎、関節リウマチを含み、神経系症状および疾患は、神経系疾患、脳卒中、アルツハイマー病を含む。免疫系の疾患および症状は、自己免疫疾患、同種移植の拒絶反応、および移植片対宿主拒絶反応、ＡＩＤＳ、高免疫反応を含む。皮膚疾患は、乾癬、小児血管腫を含む。ウイルス感染治療は、ウイルス複製を防止することによってウイルスの寿命周期を乱すステップを含む。細菌感染治療は、上皮細胞内への細菌の侵入の阻害を含む。
【０００３】
ホスホリルトランスフェラーゼは、リン含有基を１つの基質から別の基質へと移す酵素の大きなファミリーである。キナーゼは、ホスホリル転移の触媒作用において機能する、酵素の部類である。リン酸化反応は通常、ＡＴＰからタンパク性基質へのリン酸基の転移反応である。ほぼ全てのキナーゼは、同様の２５０〜３００アミノ酸触媒ドメインを含有する。少なくとも４００が確認されている、タンパク質キナーゼは、構造上同類のホスホリルトランスフェラーゼの最大のサブファミリーを構成し、細胞内の多種多様な信号伝達過程の制御を担う。タンパク質キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって、ファミリーに分類することができる（例えば、タンパク質−セリン／スレオニン、タンパク質−チロシンなど）。これらのキナーゼファミリーのそれぞれに一般に対応するタンパク質キナーゼの配列モチーフが確認されている。脂質キナーゼ（例えば、Ｐ１３Ｋ）は、タンパク質キナーゼとの構造的類似性を有するキナーゼの別の群を構成する。
【０００４】
「キナーゼ領域」は、種々の機能を果たす多数のポリペプチドにおいて出現する。そのようなポリペプチドは、例えば、膜貫通受容体、細胞内受容体随伴ポリペプチド、細胞質内局在ポリペプチド、核内局在ポリペプチドおよび細胞内局在ポリペプチドを含む。タンパク質キナーゼの活性は、種々の機構によって調節することが可能であり、いずれの個別タンパク質も、１つ以上の機構によって調節されていよう。そのような機構は、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸転移反応、タンパク質間相互作用、タンパク質−脂質相互作用、タンパク質−多糖類相互作用、リガンド結合および翻訳後修飾を含む。
【０００５】
標的タンパク質のリン酸化反応は、種々の細胞外信号（ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子など）、細胞周期イベント、環境または栄養的ストレスなどに応じて発生する。タンパク質および脂質キナーゼは、リン酸基をタンパク質または脂質などの標的に加えることによって、多くの異なる細胞過程を調節する。そのような細胞過程は、例えば、増殖、成長、分化、代謝、細胞周期イベント、アポトーシス、運動性、転写、翻訳、および他の信号伝達過程を含む。キナーゼ触媒リン酸化反応は、分子のオン／オフスイッチの役割を果たし、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御する。よって、タンパク質および脂質キナーゼは、信号伝達経路において機能し、標的の活性を（直接または間接的のいずれかで）活性化または不活性化することまたは調節することが可能である。これらの標的は、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプまたは転写因子を含むことができる。
【０００６】
タンパク質キナーゼの部分的なリストは、ａｂｌ、ＡＫＴ、Ａｌｋ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫｌ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫＳ、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫｌ０、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦｌｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ３、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＫＫβ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、Ｍｅｔ、ＭＹＬＫ２、ｐ３８、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ１、ＰＩＫ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＰＫＮ、ＰＹＫ２、Ｒｅｔ、ｒｏｎ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０を含む。よって、タンパク質キナーゼは、多種多様な細胞過程の調節において中心的役割を果たし、細胞機能の制御を維持するタンパク質の大きなファミリーを代表する。タンパク質リン酸化の制御欠陥による非制御信号伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および症状、中枢神経系（ＣＮＳ）、心臓血管疾患、皮膚科、眼疾患ならびに血管形成を含む、多数の疾患および疾患症状に関与している。
【０００７】
不適切に高いタンパク質キナーゼ活性は、細胞機能異常に起因する多くの疾患に関与している。このことは、酵素の突然変異、過剰発現または不適切な活性化に関係しているキナーゼに対する適切な制御機構の故障によって、またはキナーゼの上流または下流への信号の伝達にも関与する、サイトカインまたは成長因子の生産過剰または不足によって、直接または間接的のいずれかで生じる場合がある。これらの事例の全てにおいて、キナーゼの作用の選択的阻害には、有益な効果があり得る。
【０００８】
薬理学的標的としてのタンパク質キナーゼへの当初の関心は、多くのウイルスの癌遺伝子が構成酵素活性を伴う構造的に変化した細胞タンパク質キナーゼをコード化しているという所見によって促進された。初期の一例は、感染したニワトリの体内で同じ種類の高度悪性腫瘍または肉腫を引き起こしたラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）またはトリ肉腫ウイルス（ＡＳＶ）であった。その後、種々の機構に起因する脱調節化タンパク質キナーゼ活性は、例えば、癌、ＣＮＳ症状、および免疫学的関連疾患などの、多数の重要なヒト疾患の病態生理に関連付けられている。したがって、異常タンパク質キナーゼ活性に起因する疾患の病理および／または症状を妨害することが可能である選択的タンパク質キナーゼ阻害剤の開発は、重要な治療標的となっている。
【０００９】
酵素のＳｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼファミリーは、６つの主要なサブファミリー（ＡＧＣ、ＣＡＭＫ、ＣＭＧＣ、ＧＹＣ、ＴＫＬ、ＳＴＥ）を含む、４００以上の構成員を有する。これらの酵素の多くは、様々な病状における薬剤介入の標的と考えられる。
【００１０】
ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２（ｒｈｏ関連コイルドコイル含有キナーゼ１および２、それぞれＲｏｋβ／ｐ１６０ＲＯＣＫおよびＲｏｋαとしても知られる。）は、成長因子、インテグリン活性化および細胞ストレスを含む多数の細胞外刺激に応じて、活性化ｒｈｏの下流で活性化される、酵素のＡＧＣサブファミリー内の密接な関係がある構成員である（ＲｉｅｎｔｏおよびＲｉｄｌｅｙ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、４：４４６−４５６（２００３））。ここで用いられるとき、「ＲＯＣＫ」は、ＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２として特に識別されない限り、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２イソ型の一方または両方を意味する。ＲＯＣＫ酵素は、細胞形態学、ストレスファイバー形成および機能、細胞粘着、細胞移動および侵入、上皮−間葉遷移（ＥＭＴ）、形質転換、ファゴサイトーシス、アポトーシス、神経突起退縮、細胞質分裂および有糸分裂ならびに細胞分化を含む複数の細胞過程において重要な役割を果たす（Ｒｉｅｎｔｏ  ａｎｄ  Ｒｉｄｌｅｙ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、４：４４６−４５６（２００３））。そのため、ＲＯＣＫキナーゼは、癌、高血圧症、血管けいれん、喘息、早期陣痛、勃起障害、緑内障、血管平滑筋細胞過剰増殖、アテローム性動脈硬化症、心筋肥大、内皮機能不全および神経系疾患を含む種々の疾患を治療するための阻害剤の開発の潜在的標的である（Ｗｅｔｔｓｃｈｕｒｅｋ  ａｎｄ  Ｏｆｆｅｒｍａｎｎｓ、Ｊ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８０：６２９−６３８（２００２）；Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、４：３８７−３９８（２００５）、Ｓａｈａｉ  ａｎｄ  Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２：１３３−１４２（２００２））。
【００１１】
ＲＯＣＫ活性の阻害は、細胞移動を低減し、体内で腫瘍細胞の転移を軽減する（Ｓｏｍｌｙｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、２６９：６５６２−６５９（２０００）；Ｓｏｍｌｙｏ  ｅｔ  ａｌ．、ＦＡＳＥＢ  Ｊ、１７：２２３−２３４（２００３）；Ｇｅｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、３０：１０２７−１０３６（１９９９；Ｔａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、３３：５７７−５８１（２００１）；Ｎａｋａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４５９：１１３−１２０（２００３）；Ｎａｋａｉｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、５２：３１９−３２４（２００３）；Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５：２２１−２２５（１９９９））。ＲＯＣＫの過剰発現は、膀胱癌患者由来の臨床サンプルにおける侵入および転移に関係付けられており（Ｋａｍａｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９：２６３２−２６４１（２００３））、ＲＯＣＫタンパク質は膵臓癌（Ｐａｎｃｒｅａｓ、２４：２５１−２５７（２００２））および精巣癌（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １０、４７９９−４８０５（２００４））において過剰発現する。結腸癌細胞中の構成的に活性なＲＯＣＫ２の発現は、周辺間質内への腫瘍播種を誘発し、腫瘍の血管新生を増加させた（Ｃｒｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４、８９９４−９００１（２００４））。ＲＯＣＫ酵素は、より悪性の転移性表現型に向かった腫瘍の進行にとって重要であると考えられる過程である（Ｔｈｉｅｒｙ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２：４４２−４５４（２００２））、上皮から間葉表現型への細胞の遷移に関与する（Ｂｈｏｗｍｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  １２、２７−３６（２００１））。
【００１２】
Ｃｄｃ２（ｃｄｋ１）／サイクリンＢは、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋｓ）ファミリーに属するもう１つのセリン／スレオニンキナーゼ酵素である。これらの酵素は、細胞周期の進行の様々な段階間の重大な遷移に関与する。癌の特徴である非制御細胞増殖は、これらの細胞中のｃｄｋ活性の上昇に依存すると考えられている。ｃｄｋ調節の制御の喪失は、過剰増殖性疾患および癌における頻繁な事象である（Ｐｉｎｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、４：１４４−１４８（１９９２）；Ｌｅｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、７：７７３−７８０（１９９５）；Ｈｕｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｐｉｎｅｓ、Ｃｅｌｌ、７９：５７３−５８２（１９９４））。ｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼ阻害剤による癌細胞中のｃｄｋ活性の上昇の阻害は、増殖を抑制する可能性があり、細胞周期の進行の正常な制御を修復する可能性がある。
【００１３】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質中の特異チロシン残基のリン酸化反応を触媒する酵素である。しばしば酵素自体である基質タンパク質のそのような翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化または分化を制御する分子スイッチの役割を果たす（これについての検討については、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ、１９９２、Ｎｅｕｒｏｎ９：３８３−３９１を参照）。異常または過剰ＰＴＫ活性は、良性および悪性増殖性疾患ならびに免疫系の不適切な活性化（例えば、自己免疫疾患）、同種移植の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応に起因する疾患を含む多くの疾患で観察されている。また、ＫＤＲおよびＴｉｅ−２などの内皮細胞特異受容体ＰＴＫは、血管形成過程を媒介し、よって、癌および不適切な脈管化を伴うその他の疾患（例えば、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児網膜症、小児血管腫）の進行の支持に関与する。
【００１４】
チロシンキナーゼは、受容体型（細胞外、膜貫通、細胞内ドメインを有する）または非受容体型（完全に細胞内である）となり得る。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、多様な生物活性を有する少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーがある膜貫通受容体の大きなファミリーを構成する。ＲＴＫファミリーは、種々の細胞型の成長および分化に欠かせない受容体を含む（Ｙａｒｄｅｎ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：４３３−４７８、１９８８；Ｕｌｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｃｅｌｌ  ６１：２４３−２５４、１９９０）。ＲＴＫの固有機能は、リガンド結合時に活性化され、これは、受容体および複数の細胞基質のリン酸化反応、および後に種々の細胞応答を結果としてもたらす（Ｕｌｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、１９９０、Ｃｅｌｌ  ６１：２０３−２１２）。よって、ＲＴＫ媒介信号伝達は、特定の成長因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、後に典型的に、受容体の二量体化、固有タンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激および受容体のリン酸転移反応が続く。それにより、結合部位が細胞内信号伝達分子に対して作り出され、細胞分裂、分化、代謝効果および細胞外微小環境の変化などの適切な細胞応答を促進する多種多様の細胞質信号伝達分子がある複合体の形成につながる（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ、１９９２、Ｎｅｕｒｏｎ９：１−２０を参照）。
【００１５】
ＳＨ２（ｓｒｃホモロジー２）またはホスホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメインのあるタンパク質は、活性化チロシンキナーゼ受容体およびその基質と高親和性で結合し、細胞内へ信号を伝える。該ドメインのいずれも、ホスホチロシンを認識する（Ｆａｎｔｌ  ｅｔ  ａｌ．、１９９２、Ｃｅｌｌ  ６９：４１３−４２３；Ｓｏｎｇｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、１９９４、ＭｏＩ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １４：２７７７−２７８５；Ｓｏｎｇｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、１９９３、Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８；ａｎｄ  Ｋｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ．、１９９１、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５２：６６８−６７８；Ｓｈｏｅｌｓｏｎ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．（１９９７）、１（２）、２２７−２３４；Ｃｏｗｂｕｒｎ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．（１９９７）、７（６）、８３５−８３８）。ＲＴＫを伴ういくつかの細胞内基質タンパク質が確認されている。これらは、（１）触媒ドメインを有する基質、および（２）そのようなドメインが欠けているが、アダプタとしての機能を果たして触媒活性の分子と関連する基質という、２つの主要な群に分けることができる（Ｓｏｎｇｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、１９９３、Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８）。受容体またはタンパク質と、これらの基質のＳＨ２またはＰＴＢドメインとの間の相互作用の特異性は、リン酸化チロシン残基を直接取り囲むアミノ酸残基によって決定される。例えば、ＳＩＤドメインと、特定の受容体上のホスホチロシン残基を取り囲むアミノ酸配列との間の結合親和力の差異は、それらの基質リン酸化反応プロファイルの観察された差異と相関する（Ｓｏｎｇｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、１９９３、Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８）。観察は、各受容体チロシンキナーゼの機能はその発現のパターンおよびリガンドの利用可能性だけでなく、特定の受容体ならびに刺激のタイミングおよび持続時間によって活性化される下流信号伝達経路の配列によっても決定されることを示唆している。よって、リン酸化反応は、特定の成長因子受容体ならびに分化因子受容体によって採用される信号伝達経路の選択性を決定する重要な調節ステップを提供する。
【００１６】
ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲ、Ｔｉｅ−２およびｃ−Ｍｅｔなどのいくつかの受容体チロシンキナーゼおよびこれらに結合する成長因子は、血管形成において役割を果たすことが示唆されているが、一部は血管形成を間接的に推進している可能性がある（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ  ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １２９：８９５−８９８、１９９５）。「胎児肝キナーゼ１」（ＦＬＫ−１）として知られるそのような１つの受容体チロシンキナーゼは、ＲＴＫの種類ＩＩＩサブクラスにおけるの構成員である。ヒトＦＬＫ−１は、「キナーゼ挿入ドメイン含有受容体」（ＫＤＲ）としても知られる（Ｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ６：１６７７−８３、１９９１）。それは、高親和性で血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）と結合するため、「血管内皮細胞成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ−２）」とも呼ばれる。ＦＬＫ−１／ＶＥＧＦＲ−２のマウスバージョンも、ＮＹＫと呼ばれている（Ｏｅｌｒｉｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８（１）：１１−１５、１９９３）。数々の研究（Ｍｉｌｌａｕｅｒらにおいて報告されたものなど、上記を参照）は、ＶＥＧＦおよびＦＬＫ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２は、血管内皮細胞の増殖（脈管形成）および血管の形成および発生（血管形成）において重要な役割を果たすリガンド−受容体ペアであると示唆している。したがって、ＶＥＧＦは、正常および病的両方の血管形成の刺激において役割を果たす（Ｊａｋｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３：８４８−８５９、１９９３；Ｋｏｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ３６：１３９−１５５、１９９５；Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １８（１）；４−２５、１９９７；Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（ｅｄ．Ｌ  Ｄ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｒｏｓｅｎ）、２０９−２３２、１９９７）。また、ＶＥＧＦは、血管透過性の制御および増進に関与していることが示されている（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．、１．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２００２４、１９８９；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（ｅｄ．ＬＤ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｒｏｓｅｎ）、２３３−２６９、１９９７）。
【００１７】
ＦＬＫ−１／ＫＤＲに関係している別の種類ＩＩＩのＲＴＫサブクラス（ＤｅＶｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：９８９−９９１，１９９２；Ｓｈｉｂｕｙａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ５：５１９−５２４、１９９０）は、「ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−Ｉ」（Ｆｌｔ−１）であり、「血管内皮細胞成長因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）」とも呼ばれる。ＦＬＫ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２およびＦｌｔ−ＶＥＧＰＲ−１サブファミリーの構成員は、主に内皮細胞上で発現する。これらのサブクラス構成員は、リガンドのＶＥＧＦファミリーの構成員によって特異的に刺激される（Ｋｌａｇｓｂｕｍ  ａｎｄ  Ｄ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７：２５９２７０、１９９６）。ＶＥＧＦは、ＦＬＫ−１／ＫＤＲに対してよりも、Ｆｌｔ−１に高い親和性をもって結合し、血管内皮細胞に向かって細胞分裂する（上記Ｔｅｒｍａｎら、１９９２を参照；上記Ｍｕｓｔｏｎｅｎらを参照；上記ＤｅＶｒｉｅｓらを参照）。Ｆｌｔ−１は、血管発生中の内皮組織化に必須であると考えられている。Ｆｌｔ−１発現は、マウス胚内の初期血管発生および創傷治癒中の新血管形成と関連する（上記ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏを参照）。単球、破骨細胞および骨芽細胞中ならびに腎臓糸球体などの成体組織中のＦｌｔ−１の発現は、細胞成長に関係していないこの受容体に対するさらなる機能を示唆する（上記ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏを参照）。
【００１８】
Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、血管の分岐、発生、再構築、成熟および安定性などの重大な血管形成過程に関与する、近年発見された内皮細胞特異ＲＴＫファミリーの一構成員である。Ｔｉｅ−２は、作動薬リガンド（例えば、受容体自己リン酸化および信号伝達を刺激するアンジオポイエチン１（「Ａｎｇ１」）および拮抗薬リガンド（例えば、アンジオポイエチン２（「Ａｎｇ２」）の両方が確認されている最初の哺乳類ＲＴＫである。現在のモデルは、Ａｎｇ１リガンドによるＴｉｅ−２キナーゼの刺激は、新しい血管の分岐、発生および伸長ならびに血管の完全性の維持および休む止の誘導において重要な内皮周辺支持細胞の動員および相互作用に関与していることを示唆している。Ｔｉｅ−２のＡｎｇ１刺激の欠如、または血管退化の部位において高レベルで発生するＡｎｇ２によるＴｉｅ−２自己リン酸化の阻害は、血管構造および基質接点の欠損を引き起こすことあり、特に成長／生存刺激がない場合に、内皮細胞死を結果としてもたらす。近年、Ｔｉｅ−２発現の有意な上方調節は、ヒトの関節炎にかかった関節の血管滑膜パンヌス内で見られており、不適切な新血管形成における役割と一致し、Ｔｉｅ−２が関節リウマチの進行において役割を果たすことを示唆している。構成的に活性化した形態のＴｉｅ−２を生成する点変異は、ヒト静脈奇形疾患を伴って確認されている。したがって、Ｔｉｅ−２阻害剤は、そのような疾患の治療、および不適切な新血管形成の他の状況に有用である。
【００１９】
非受容体チロシンキナーゼは、細胞外及び膜貫通配列が欠けている細胞性酵素の一群である（Ｂｏｈｌｅｎ、１９９３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：２０２５−２０３１を参照）。１１のサブファミリーを構成する、２４以上の個々の非受容体チロシンキナーゼが確認されている。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは、最多数のＰＴＫから成り、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、癌遺伝子および免疫反応と関連付けられている。
【００２０】
焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）は、細胞粘着の部位（焦点接着）に局在しているタンパク質であり、ＦＡＫは、癌遺伝子ｓｒｃによる細胞形質転換に必要である。ＦＡＫは、細胞形状、細胞運動および細胞外基質への接着を制御する細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫは、インテグリン受容体、成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）およびＧタンパク質共役型受容体からの信号を統合し、細胞外刺激に応じて細胞移動を推進する。ＦＡＫはまた、固定非依存性、ならびに腫瘍の血管形成において重要な内皮細胞移動に応じて、プロ生存信号も媒介する。ＦＡＫ  ｍＲＮＡは、多くのヒト癌において増加し、ＦＡＫタンパク質の過剰発現は、進行した悪性度と関連する。運動、移動および腫瘍細胞生存のような腫瘍成長に関する過程の制御へのその強い関与考慮すると、ＦＡＫは、抗癌治療薬の開発の魅力的な標的と考えられている（ＭｃＬｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００５  ５：  ５０５−１５（２００５）；Ｍｉｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  ＭｏＩ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ６：５６−６８（２００５）；Ａｖｉｚｉｅｎｙｔｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １７：５４２（２００５））。
【００２１】
悪性細胞は、１つ以上の細胞周期要素の制御の喪失と関連する。これらの要素は、細胞表面受容体から、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−１）およびインスリン様成長因子２（ＩＧＦ−２）といったインスリン様成長因子を含む、転写および翻訳の調節因子に及ぶ。［ＭＪ．  Ｅｌｌｉｓ、「Ｔｈｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｎｄ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ」、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  １９９９］。インスリン様成長因子系は、リガンド、インスリン成長因子結合タンパク質および受容体のファミリーから成る。
【００２２】
ＩＧＦ−１系の主な生理的役割は、正常な成長および再生の推進であり、過剰発現されたＩＧＦ−１Ｒは、有糸分裂誘発を開始して、リガンドに依存した悪性形質転換を推進することが可能である。さらに、ＩＧＦ−１Ｒは、悪性の表現型の確立および維持において重要な役割を果たす。
【００２３】
ＩＧＦ−１Ｒは、いくつかのジスルフィド架橋を伴い、ヘテロ二量体として存在する。チロシンキナーゼ触媒部位およびＡＴＰ結合部位は、ベータサブユニットの細胞質部分に位置する。上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体とは異なって、ＩＧＦ−１Ｒの変異発癌性形態は確認されていない。しかし、いくつかの癌遺伝子がＩＧＦ−１およびＩＧＦ−１Ｒの発現に影響を及ぼすことが実証されている。ＩＧＦ−１発現の低減と形質転換への耐性との間の相関が見られている。ＩＧＦ−１Ｒ  ＲＮＡに対するｍＲＮＡアンチセンスへの細胞の暴露は、いくつかのヒト腫瘍細胞株の軟寒天成長を妨げる。
【００２４】
ＩＧＦ−１Ｒは、細胞分裂、発生および代謝において重要な役割を行い、その活性化状態では、癌形成およびアポトーシスの抑制において役割を果たす。ＩＧＦ−１Ｒは、多数の癌細胞株中で過剰発現することが知られている（ＩＧＦ−１Ｒ過剰発現は末端肥大症および前立腺の癌と関連している。）。対照的に、ＩＧＦ−１Ｒ発現の下方調節は、腫瘍形成の阻害および腫瘍細胞のアポトーシスの増加を結果としてもらたらすことが示されている。
【００２５】
アポトーシスは、多細胞生物中の損傷した、または不要な細胞を排除するために使用される、遍在生理的過程である。アポトーシスの異常調節は、多くのヒト疾患の発症に関与すると考えられている。アポトーシス細胞死の失敗は、様々な癌ならびに自己免疫疾患に関与することが示されている。反対に、アポトーシスの増加は、神経変性障害およびＡＩＤＳなどの細胞消失を伴う種々の疾患と関連する。そのため、アポトーシスの調節因子は、重要な治療標的となっている。主な様態の腫瘍生存はアポトーシスからの逃避であることが現在では確立されている。ＩＧＦ−１Ｒは、体内および体外の両方で、アポトーシスへの進行を無効にする。野生型以下のＩＧＦ−１Ｒのレベルの減少は、体内の腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こすことも示されている。アポトーシスを引き起こすＩＧＦ−１Ｒ途絶の能力は、正常な非腫瘍形成性細胞においては減少するように思われる。
【００２６】
１型インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は、主にＩＧＦ−１に結合するが、より低い親和性でＩＧＦ−ＩＩおよびインスリンにも結合する膜貫通ＲＴＫである。その受容体へのＩＧＦ−１の結合は、受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、分子間受容体自己リン酸化および細胞基質のリン酸化反応（主な基質はＩＲＳ１およびＳｈｃである）を結果としてもたらす。リガンドが活性化されたＩＧＦ−１Ｒは、正常細胞中のマイトジェン活性を誘発し、異常成長において重要な役割を果たす。
【００２７】
いくつかの臨床報告は、ヒト腫瘍成長におけるＩＧＦ−１経路の重要な役割を明確に示す。１）ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は、様々な腫瘍（乳房、結腸、肺、肉腫）で頻繁に見られ、しばしば悪性表現型と関連する。２）高循環ＩＧＦ１濃度は、前立腺、肺および乳癌の危険性と強く相関する。さらに、ＧＩＦ−１Ｒは、体外および体内での形質転換表現型の確立および維持に必要とされる（Ｂａｓｅｒｇａ  Ｒ．Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．、１９９９、２５３、１−６）。ＩＧＦ−１Ｒのキナーゼ活性は、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０  Ｔ抗原、活性化Ｒａｓ、Ｒａｆおよびｖ−Ｓｒｃといったいくつかの癌遺伝子の形質転換活性に必須である。正常線維芽細胞中のＩＧＦ−１Ｒの発現は、体内で腫瘍を形成し得る悪性表現型を誘発する。ＩＧＦ−１Ｒ発現は、足場非依存性成長において重要な役割を果たす。ＩＧＦ−１Ｒは、化学療法、放射線およびサイトカイン誘導アポトーシスから細胞を保護することも示されている。反対に、優性阻害ＩＧＦ−１Ｒ、三重らせん形成またはアンチセンス発現ベクターによる内因性ＩＧＦ−１Ｒの阻害は、体外における形質転換活性および動物モデルにおける腫瘍成長を抑制することが示されている。
【００２８】
チロシンキナーゼの多くは、ＲＴＫであろうと非受容体チロシンキナーゼであろうと、癌、乾癬および他の過剰増殖性疾患または高免疫反応を含む数々の病原症状に関与する細胞信号伝達経路に関与することが分かっている。したがって、多くの研究は、そのような疾患を治療するために、病状の媒介または維持に関与するキナーゼの阻害剤に対して進行中である。そのようなキナーゼ研究の例は、例えば、（１）癌におけるｃ−Ｓｒｃ（Ｂｒｉｃｋｅｌｌ、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ、３：４０１−４０６（１９９２）；Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５：２３６−２４６（１９９４）、ｒａｆ（Ｐｏｗｉｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、６２：５７−９５（１９９４））、およびサイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫｓ）１、２および４（Ｐｉｎｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、４：１４４−１４８（１９９２）；Ｌｅｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、７：７７３−７８０（１９９５）；Ｈｕｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｐｉｎｅｓ、Ｃｅｌｌ、７９：５７３−５８２（１９９４））の阻害、（２）再狭窄におけるＣＤＫ２またはＰＤＧＦ−Ｒキナーゼの阻害（Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ、９２：２２５８−２２６２（１９９５））、（３）アルツハイマー病におけるＣＤＫ５およびＧＳＫ３キナーゼの阻害（Ｈｏｓｏｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｔｏｋｙｏ）、１１７：７４１−７４９（１９９５）；Ａｐｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｔｉｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６７：６９９−７０７（１９９６）、（４）骨粗しょう症におけるｃ−Ｓｒｃキナーゼの阻害（Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３８３：５２８−５３１（１９９６）、（５）２型糖尿病におけるＧＳＫ−３キナーゼの阻害（Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２１０：７３８−７４５（１９９５）、（６）炎症におけるｐ３８キナーゼの阻害（Ｂａｄｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７９：  １４５３−１４６１（１９９６））、（７）血管形成を伴う疾患におけるＶＥＧＦ−Ｒ１〜３、およびＴＩＥ−１および２キナーゼの阻害（Ｓｈａｗｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、２：５０−６３（１９９７））、（８）ウイルス感染におけるＵＬ９７の阻害（Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、７１：４０５−４１１（１９９７））、（９）骨および造血疾患におけるＣＳＦ−ＩＲキナーゼの阻害（Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、７：４２１−４２４（１９９７）、および（１０）自己免疫疾患および移植片拒絶反応におけるＬｃｋキナーゼの阻害（Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、７：４１７−４２０（１９９７））を含む。
【００２９】
特定のキナーゼの阻害剤は、キナーゼが誤って調節されていないが、それにもかかわらず病状の維持に必須である場合に、疾患の治療に有用であることがある。この場合、キナーゼ活性の阻害は、これらの疾患に対する治療剤または苦痛緩和剤のいずれかの役割を果たす。例えば、ヒト乳頭腫ウイルスなどの多くのウイルスは、細胞周期を乱し、細胞周期の合成期へと細胞を追い込む（Ｖｏｕｓｄｅｎ、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ、７：８７２０８７９（１９９３））。ＣＤＫ２など、必須の合成期開始活性の阻害によって、ウイルス感染後に細胞がＤＮＡ合成に進入することを防止すると、ウイルス複製を防止することによってウイルスの寿命周期を乱すことができる。同じ原則は、周期特異性化学療法薬の毒性から身体の正常細胞を保護するために使用することができる（Ｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６：３１９９−３２０２（１９９６）；Ｋｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５４：４４−４５２（１９９４））。ＣＤＫ２または４の阻害は、正常細胞における周期への進行を防ぎ、合成期、Ｇ２または有糸分裂において作用する細胞毒製剤の毒性を制限する。
【００３０】
さらに、ＣＤＫ２／サイクリンＥ活性は、ＮＦ−ｋＢを調節することも示されている。ＣＤＫ２活性の阻害は、ｐ３００共活性化因子との相互作用を通して媒介される事象であるＮＦ−ｋＢ−依存遺伝子発現を刺激する（Ｐｅｒｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７５：５２３−５２７（１９９７））。ＮＦ−ｋＢは、炎症反応に関与する遺伝子を調節し（造血成長因子、ケモカイン、および白血球接着分子など）（Ｂａｅｕｅｒｌｅ  ａｎｄ  Ｈｅｎｋｅｌ、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１２：１４１−１７９（１９９４））、細胞内のアポトーシス信号の抑制に関与している可能性がある（Ｂｅｇ  ａｎｄ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：７８２−７８４（１９９６）；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：７８４−７８７（１９９６）；Ｖａｎ  Ａｎｔｗｅｒｐ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：７８７−７８９（１９９６））。よって、ＣＤＫ２の阻害は、ＮＦ−ｋＢが関与する機構を介して細胞毒性薬によって誘導されるアポトーシスを抑制し、ＮＦ−ｋＢの調整が疾患の病因において役割を果たす場合に有用とすることができる。
【００３１】
したがって、受容体および非受容体チロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼの活性を調節して、異常または不適切な細胞増殖、分化または代謝を制御および調節することによって、信号伝達および細胞増殖を特異的に阻害する効果的な小型化合物の識別が望ましい。特に、血管形成過程、または浮腫、腹水、浸出、浸出液および高分子浸潤および基質沈着ならびに関連疾患につながる血管透過性増大の形成に必須であるチロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物の識別が有益となる。
【００３２】
細胞増殖および細胞増殖異常と関連する疾患および障害の制御、調節および変調に対するＰＴＫの重要性を考慮して、変異リガンド（米国特許第４，９６６，８４９号）、可溶性受容体および抗体（国際特許公報第ＷＯ９４／１０２０２号；Ｋｅｎｄａｌｌ  ＆  Ｔｈｏｍａｓ、１９９４、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ９０：１０７０５−０９；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．、１９９３、Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：８４１−８４４）、ＲＮＡリガンド（Ｊｅｌｌｉｎｅｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３：１０４５０５６；Ｔａｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．、１９９３、Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．Ｃｅｌｌ  ４：３５８Ａ；Ｋｉｎｓｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．、１９９２、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１９９：５６−６２；Ｗｒｉｇｈｔ，ｅｔ  ａｌ．、１９９２、１．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓ．１５２：４４８−５７）およびチロシンキナーゼ阻害剤（国際特許公報第ＷＯ９４／０３４２７号；第ＷＯ９２／２１６６０；第ＷＯ９１／１５４９５号；第ＷＯ９４／１４８０８号；米国特許第５，３３０，９９２号；Ｍａｒｉａｎｉ，ｅｔ  ａｌ．、１９９４、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３５：２２６８）の使用を含む、種々の方法を使用して、受容体および非受容体チロシンキナーゼ阻害剤を識別するために多くの試行が行われている。
【００３３】
より最近では、チロシンキナーゼ阻害薬の役割を果たす小分子を識別するために試行が行われている。ビス、単環式、二環式または複素環式アリール化合物（国際特許公報第ＷＯ９２／２０６４２号）およびビニレン・アザインドール誘導体（国際特許公報第ＷＯ９４／１４８０８号）は、一般にチロシンキナーゼ阻害剤として説明されている。スチリル化合物（米国特許第５，２１７，９９９号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許第５，３０２，６０６号）、特定のキナゾリン誘導体（ＥＰ出願第０５６６２６６Ａ１号；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．（１９９８）、８（４）：４７５−４７８）、セレノインドールおよびセレン化物（国際特許公報第ＷＯ９４／０３４２７号）、三環式ポリヒドロキシル化合物（国際特許公報第ＷＯ９２／２１６６０号）およびベンジルホスホン酸化合物（国際特許公報第ＷＯ９１／１５４９５号）は、癌の治療で使用するためのチロシンキナーゼ阻害物として使用するための化合物として、説明されている。アニリノシンノリン（ＰＣＴ  ＷＯ９７／３４８７６）およびキナゾリン誘導体化合物（国際特許公報第ＷＯ９７／２２５９６号；国際特許公報第ＷＯ９７／４２１８７号）は、血管形成および血管透過性の阻害剤として説明されている。ビス（インドイルマレイミド）化合物は、信号伝達機能がＶＥＧＦ関連疾患における血管透過性変化と関連する特定のＰＫＣセリン／スレオニンキナーゼイソ型を阻害するとして説明されている（国際特許公報第ＷＯ９７／４０８３０号および第ＷＯ９７／４０８３１号）。
【００３４】
国際特許公報第ＷＯ０３０６６６３２号は、５−ＨＴ６受容体親和性を伴う複素環式スルホンアミド化合物を説明している。国際特許公報第ＷＯ０４０４６１２４号は、５−ＨＴ１受容体に対するリガンドとしてのベンゾオキサジノン、およびＣＮＳ疾患の治療でのそれらの使用を説明している。国際特許公報第ＷＯ０３０２２２１４号は、血栓症の治療に有用であり、ＡＤＰ媒介血小板凝集を阻害するためのピペラジンおよびホモピペラジン化合物を説明している。国際特許公報第ＷＯ０２０６６４４６号は、ドーパミンＤ３受容体リガンドとしての複素環式置換シクロアルカンカルボキサミドを説明している。国際特許公報第ＷＯ０２０３２８７２号は、血管形成の阻害剤として窒素芳香環化合物を含有する尿素誘導体を説明している。米国特許第６，１８７，７７８号は、神経ペプチドＹ受容体拮抗薬としての４−アミノピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを説明している。国際特許公報第ＷＯ９６３２３９１号は、ピロロピリジンを説明している。米国特許第５，６８１，９５９号は、アザインドールを説明している。米国特許第５，１７８，９９７号および第５，３８９，５０９号は、高塩化物平板粒子乳剤を説明している。米国特許第５，０５３，４０８号は、冠拡張薬としてのヘテロシクリルヘキシトールを説明している。国際特許公報第ＷＯ０４０１３１３９号は、ドーパミンＤリガンドおよび副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗薬としての７−アザインドール誘導体を説明している。米国特許公報第２００３２２０３６５号は、再かん流傷害、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するために使用される、二環式複素環式化合物を説明している。国際特許公報第ＷＯ０２０１６３４８号は、癌、糖尿病、乾癬、関節炎、炎症および再狭窄を治療するための、抗血管新生および血管透過性軽減効果のための二環式誘導体を説明している。
【００３５】
国際特許公報第ＷＯ０５０６２７９５号は、Ｒｅｔ調節因子の開発のための化合物および方法を説明している。国際特許公報第ＷＯ０５０５１３０４号は、Ａｋｔキナーゼ阻害剤を説明している。
【００３６】
国際特許公報第ＷＯ０５０７４６４２号は、高血圧症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、喘息、脳卒中、アルツハイマー病、関節リウマチ、癌および糖尿病の治療に有用な置換チオフェン−２−カルボキサミドｒｈｏ−関連キナーゼ阻害剤を説明している。国際特許公報第ＷＯ０５０７４６４３号は、心臓血管疾患、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、喘息、脳卒中および多発性硬化症の治療のための、ベンズアミドｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質キナーゼ阻害剤を説明している。国際特許公報第ＷＯ０５０８０３９４号は、中枢神経系の傷害および疾患、癌および黄斑変性症の治療のための、４−置換ピペリジン誘導体ｒｈｏキナーゼ阻害剤を説明している。国際特許公報第ＷＯ０５１０３０５０号は、ＲＯＣＫおよびその他のタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なアザインドールを説明している。国際特許公報第ＷＯ０００９１６２号は、緑内障を予防または治療するためのｒｈｏキナーゼ阻害剤を説明している。
【発明の開示】
【００３７】
発明の要旨
本発明は、式Ｉの化合物
【００３８】
【化４】
2009523812.tif 000003
またはその薬学的に容認可能な塩に関する。式Ｉの化合物は、キナーゼ酵素を阻害し、癌などの過剰増殖性疾患、炎症、アレルギー、喘息、免疫系の疾患および症状、神経系の疾患および症状、心臓血管疾患、目の疾患および症状、皮膚科、骨粗しょう症、糖尿病、２型糖尿病、多発性硬化症およびウイルス感染の治療および／または予防に有用である。
【００３９】
そのような心臓血管疾患は、高血圧症、血管けいれん、早期陣痛、アテローム性動脈硬化症、心筋肥大、勃起障害、再狭窄を含む。眼疾患は、緑内障、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症による脈絡膜血管新生、未熟児網膜症を含む。癌は、血管平滑筋細胞過剰増殖、膀胱癌、膵臓癌、精巣癌、結腸癌および他の過剰増殖性疾患を含む。癌治療は、合成期、Ｇ２または有糸分裂において作用する細胞毒性剤の毒性を制限するステップを含む。癌治療は、血管形成過程、または浮腫、腹水、浸出、浸出液および高分子浸潤および基質沈着につながる血管透過性増大の形成を制限するステップを含む。炎症性疾患は、内皮機能不全炎症、関節炎、関節リウマチを含み、中枢神経系症状および疾患は、神経系疾患、脳卒中、アルツハイマー病を含む。免疫系の疾患および症状は、自己免疫疾患、同種移植の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応、ＡＩＤＳ、高免疫反応を含む。皮膚疾患は、乾癬、小児血管腫を含む。ウイルス感染治療は、ウイルス複製を防止することによってウイルスの寿命周期を乱すステップを含む。
【００４０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に容認可能な塩に関する。
【００４１】
【化５】
2009523812.tif 000004
（式中、
Ｘ１またはＸ２は、それぞれ独立して、Ｎまたは−Ｃ（Ｅ１）−であり、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｅ１ａ）−または＝Ｃ（Ｅ１）−であり、
ただし、
Ｘ４およびＸ５が−Ｃ（Ｅ１ａ）＝Ｃ（Ｅ１）−に等しくなるように組み合わせられると、Ｘ３は、ＯまたはＳであり、
Ｘ３およびＸ４が−Ｃ（Ｅ１ａ）＝Ｃ（Ｅ１）−に等しくなるように組み合わせられると、Ｘ５は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ３およびＸ４が−Ｎ＝Ｃ（Ｅ１）−に等しくなるように組み合わせられると、Ｘ５は、ＮＨであり、
Ｘ３およびＸ４が−Ｃ（Ｅ１）＝Ｎ−に等しくなるように組み合わせられると、Ｘ５は、ＮＨであり、
Ｑ１は、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたは−（Ｚ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ１であり、これらのいずれも、１つ以上の独立したＧ１置換基によって場合により置換され、
Ｅ１、ＥｌａおよびＧ１は、どの場合にも、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ４）ｊ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１、Ｒ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＯＲ４、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＳＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルに等しく、これらのいずれも、１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２、−ＮＲ２２Ｒ３３（Ｒ２２）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）ｊ１ａＲ２２、−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ３３、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２２ａ、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２、−ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＲ３３）ＮＲ２２ａＲ３３ａ、−ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＲ３３）ＯＲ２２ａ、−ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＲ３３）ＳＲ２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ３３置換基で場合により置換され、
Ｚ１は、シクロＣ３−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらのいずれも、１つ以上の独立したＧ１置換基によって場合により置換され、
Ｙ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｊ２−、−ＣＲ６ａＲ７ａ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）−，
−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｓ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＲ６ａ（ＮＲ６）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）−、−（ＣＲ６ａ）（ＮＨＲ６）−、−（ＣＲ６ａ）（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６）−、−（ＣＲ６ａ）（ＮＨＳＯ２Ｒ６）−、−（ＣＲ６ａ）（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６）−、−（ＣＲ６ａ）（ＯＣ（Ｏ）Ｒ６）−、−（ＣＲ６ａ）（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ６）−、−（ＣＲ６ａ）＝（ＣＲ６ａ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａ）（ＯＲ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯＮ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｐ（ＯＲ７）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｐ（ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）Ｐ（ＯＲ７）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）Ｐ（ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）Ｐ（ＯＲ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）（ＣＲ６ａａ）（ＯＲ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２２、Ｒ２２ａ、Ｒ３３およびＲ３３ａは、どの場合にも、それぞれ独立して、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれかは、１つ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ａａおよびＲ７ａは、どの場合にも、それぞれ独立して、フルオロ、トリフルオロメチル、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、これらのいずれも、１つ以上の独立したＧ１１ａ置換基によって場合により置換され、
または、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ４）ｊ１、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ２ｂＲ３ｂ（Ｒ４ｂ）ｊ１ｂ、−ＮＲ３ｂＲ４ｂ、−ＮＲ４ｂＲ５ｂ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ２２Ｒ３３（Ｒ２２ａ）ｊ１ａ、−ＮＲ２２ａＲ３３ａ、−ＮＲ３３Ｒ２２ａ、−ＮＲ６Ｒ１、−ＮＲ７Ｒ１、および−ＮＲ８Ｒ１の場合、Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂ、またはＲ３ｂおよびＲ４ｂ、またはＲ４ｂおよびＲ５ｂ、またはＲ９およびＲ１０、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２、またはＲ２２およびＲ３３、またはＲ２２ａおよびＲ３３ａ、またはＲ３３およびＲ２２ａ、またはＲ６およびＲ１、またはＲ７およびＲ１、またはＲ８およびＲ１は、それぞれ、これらが結合している窒素原子と場合により一緒になり、３〜１０員飽和または不飽和環を形成し、該環は、１つ以上の独立したＧ１１１置換基によって場合により置換され、該環は、Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂ、またはＲ３ｂおよびＲ４ｂ、またはＲ４ｂおよびＲ５ｂ、またはＲ９およびＲ１０、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２、またはＲ２２およびＲ３３、またはＲ２２ａおよびＲ３３ａ、またはＲ３３およびＲ２２ａ、またはＲ６およびＲ１、またはＲ７およびＲ１、またはＲ８およびＲ１がそれぞれ結合している窒素以外の１つ以上のヘテロ原子を場合により含み、
または、ＣＲ６ａＲ７ａの場合、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、これらが結合している炭素と一緒になって、３〜１０員飽和または不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することが可能であり、該環は、１つ以上の独立したＧ１ｌ１ａ置換基によって場合により置換され、該環は、１つ以上のヘテロ原子を場合により含み、
Ｇ１１、Ｇ１１ａ、Ｇ１１１、およびＧ１１１ａは、どの場合にも、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２ｂ、−ＮＲ２ｂＲ３ｂ（Ｒ４ｂ）ｊ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＣＯ２Ｒ２ｂ、−ＣＯＮＲ２ｂＲ３ｂ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ｂＲ２ｂ、−ＳＯ２ＮＲ２ｂＲ３ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂＲ４ｂ、−ＮＲ２ｂＳ（Ｏ）ｊ１ｂＲ３ｂ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（＝ＮＲ３ｂ）ＮＲ４ｂＲ５ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（＝ＮＲ３ｂ）ＯＲ４ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（＝ＮＲ３ｂ）ＳＲ４ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ｂＲ３ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２ｂ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ｂＲ３ｂ、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルまたはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、このいずれも１つ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ９、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲｌ０）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）ＳＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ９、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ９ＯＲ１０または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０置換基で場合により置換され、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、どの場合にも、それぞれ独立して、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボニル、Ｃ２−１０アルキニルカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、モノ（アリール）アミノカルボニル、ジ（アリール）アミノカルボニルまたはＣ１−１０アルキル（アリール）アミノカルボニルであり、これらのいずれも、１つ以上の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で場合により置換され、
または、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、どの場合にも、それぞれ独立して、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−アリールであり、これらのいずれも、１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で場合により置換され、
ｊ１、ｊ１ａ、ｊ１ｂ、ｊ２、ｊ２ａ、ｎおよびｍは、どの場合にも、それぞれ独立して、０、１、２または３である。）
【００４２】
本発明の一側面では、化合物は、Ｘ１またはＸ２が、それぞれ−Ｃ（Ｅ１）−であり、Ｘ３およびＸ４が、−Ｃ（Ｅ１ａ）＝Ｃ（Ｅ１）−に等しくなるように組み合わせられ、Ｘ５が、ＮＨであり、Ｑ１が、１つ以上の独立したＧ１置換基によって場合により置換されるアリール−Ｃ０−１０アルキルであり、その他の可変要素が式Ｉについて上記の通りである式Ｉで表されるまたはその薬学的に容認可能な塩である。
【００４３】
本発明の第２の側面では、化合物は、Ｘ１またはＸ２が、それぞれ−Ｃ（Ｅ１）−であり、Ｘ３およびＸ４が、−Ｃ（Ｅ１ａ）＝Ｃ（Ｅ１）−に等しくなるように組み合わせられ、Ｘ５が、ＮＨであり、Ｑ１が、１つ以上の独立したＧ１置換基によって場合により置換されるヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルであり、その他の可変要素が式Ｉについて上記の通りである式Ｉで表されるまたはその薬学的に容認可能な塩である。
【００４４】
本発明の第３の側面では、化合物は、Ｘ１またはＸ２が、それぞれ−Ｃ（Ｅ１）−であり、Ｘ３およびＸ４が、−Ｃ（Ｅ１ａ）＝Ｃ（Ｅ１）−に等しくなるように組み合わせられ、Ｘ５が、ＮＨであり、Ｑ１が、１つ以上の独立したＧ１置換基によって場合により置換されるヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり、その他の可変要素が式Ｉについて上記の通りである式Ｉで表されるまたはその薬学的に容認可能な塩である。
【００４５】
本発明の化合物は、下記のうちのいずれか１つまたはその薬学的に容認可能な塩を含む。
【００４６】
【化６】
2009523812.tif 000005
2009523812.tif 000006
2009523812.tif 000007
2009523812.tif 000008
2009523812.tif 000009
2009523812.tif 000010
【００４７】
本発明の化合物は、以下またはその薬学的に容認可能な塩を含む。
【００４８】
【化７】
2009523812.tif 000011
2009523812.tif 000012
【００４９】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に容認可能な塩を投与するステップを含む、本発明によるタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を含む。該方法は、タンパク質キナーゼがＲＯＣＫであることを含む。該方法は、タンパク質キナーゼの活性が過剰増殖性疾患に影響を及ぼすことを含む。該方法は、タンパク質キナーゼの活性が、血管形成、血管透過性、免疫反応、細胞アポトーシス、腫瘍成長、転移または炎症に影響を及ぼすことを含む。該方法は、タンパク質キナーゼの活性が、高血圧症を含む心臓血管機能、眼疾患および神経機能に影響を及ぼすことを含む。該方法は、タンパク質キナーゼの活性が細胞移動または上皮−間葉遷移に影響を及ぼすことを含む。
【００５０】
タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状を有する患者を治療する本発明の方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に容認可能な塩の治療的有効量を患者に投与するステップを含む。該方法は、タンパク質キナーゼがＲＯＣＫであることを含む。該方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が過剰増殖性疾患であることを含む。該方法は、タンパク質キナーゼの活性が、血管形成、血管透過性、免疫反応、細胞アポトーシス、腫瘍成長または炎症に影響を及ぼすことを含む。該方法は、タンパク質キナーゼがセリン／スレオニンキナーゼまたはタンパク質チロシンキナーゼであることを含む。該方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が１つ以上の潰瘍であることを含む。該方法は、該潰瘍が細菌または真菌感染によって引き起こされ、または該潰瘍がムーレン潰瘍であるまたは該潰瘍が潰瘍性大腸炎の症状であることを含む。該方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状は、ライム病、敗血症、または単純ヘルペス、帯状ヘルペス、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原虫による感染、またはトキソプラズマ症であることを含む。該方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が、フォン・ヒッペル・リンドウ病、類天疱瘡、乾癬、パジェット病または多発性嚢胞腎であることを含む。該方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー・ウェーバー・レリドゥ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、浸出液、腹水、胸水、肺浮腫、脳浮腫、または熱傷後の浮腫、外傷、放射線、脳卒中、低酸素症、虚血であることを含む。該方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が、卵巣過剰刺激症候群、子癇前症、機能性子宮出血または子宮内膜症であることを含む。該方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が、慢性炎症、全身性狼瘡、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、糸球体腎炎、関節リウマチおよび変形性関節症、多発性硬化症、または組織不適合性であることを含む。
【００５１】
該方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が鎌状赤血球貧血であることを含む。該方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が眼症状であることを含む。該方法は、眼症状が、眼または黄斑浮腫、眼新生血管疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症または黄斑変性症であることを含む。該方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が心臓血管症状であることを含む。該方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、虚血／再かん流傷害、血管閉塞、静脈奇形または頸動脈塞性疾患であることを含む。該方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が癌であることを含む。該方法は、前記癌が、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌またはその転移、造血器悪性腫瘍または悪性腹水であることを含む。該方法は、前記癌が、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫または白血病であることを含む。さらに、該方法は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状が、クロウ・フカセ（ＰＯＥＭＳ）症候群または糖尿病症状であることを含む。該方法は、前記糖尿病症状が、インスリン依存性糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症、または細小血管障害であることを含む。該方法は、タンパク質キナーゼ活性が、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化、マスト細胞脱顆粒、単球活性化、信号伝達、アポトーシス、炎症反応の相乗作用またはその組み合わせに関与することも含む。
【００５２】
本発明は、ＲＯＣＫ依存性細胞増殖の阻害に反応する疾患の治療用の医薬組成物の調製のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に容認可能な塩の使用を含む。
【００５３】
本発明は、ＲＯＣＫキナーゼの阻害に反応する疾患の治療用の医薬組成物の調製のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に容認可能な塩の使用を含む。
【００５４】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に容認可能な塩の治療的有効量、および薬学的に容認可能な担体を含む医薬組成物を含む。本発明は、そのような医薬組成物を投与するステップを含むタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を含む。本発明は、そのような医薬組成物の治療的有効量を患者に投与することによって、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される症状を有する患者を治療する方法を含む。
【００５５】
本発明の化合物は、
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−フェニル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
ピペリジン−１−イル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−メタノン、
Ｎ−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
ピロリジン−１−イル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−メタノン、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−エチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
ジメチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン、
モルホリン−４−イル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−メタノン、
Ｎ−ベンジル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル、
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノン、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニルアミン、
２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド、
２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド、
２−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド、
１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
１−フェニル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
１−ベンジル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミン、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド、
２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミド、
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−メタノール、
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノール、
（２−フルオロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（４−クロロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｂｉｓ−（２−メトキシ−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
ベンジル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン、
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（４−フルオロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
｛３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−フェニル｝−メタノール、
ピリジン−２−イルメチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
ピリジン−３−イルメチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
４−（４−アゾカン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペリジン−３−オール、
４−［４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（４−メチル−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
ピリジン−４−イルメチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
ジメチル−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（２−メトキシ−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン、
（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
ジメチル−（４−｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミン、
（Ｓ）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−（１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミン、
（Ｒ）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−（１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミン、
ジエチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、（１−フェニル−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
シクロペンチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２．３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（１−メチル−１−フェニル−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
エチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（２−メトキシ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
（２−ブロモ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−安息香酸メチルエステル、
４−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（２−クロロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（２−フルオロ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル３−アミン、
（２−フルオロ−ベンジル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン、
（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
２−｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−メチル｝−シクロヘキサノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フラン−２−イルメチル］−エタン−１，２−ジアミン、
３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−ベンズアミド、
２−｛ブチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミノ｝−エタノール、
３−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド、
２−｛４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−フェニル−エタノール、
（２−ピリジン−２−イル−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
ピロリジン−２−カルボン酸３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミド、
１−｛３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−フェニル−エタノール、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェノール、
メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（６−メチル−ピリジン−２−イル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
３−アミノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−プロピオンアミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミン、
４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−安息香酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル、
４−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノン、
｛２−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノン、
４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−メタノール、
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−［４−（５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フラン−２−イルメチル］−アミン、
４−ｍ−トリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（５−メチル−ピリジン−２−イル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
４−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド、
３−ブロモ−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−｛４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール、
エチル−ピリジン−４−イルメチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
２−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−フェノール、
フェニル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フラン−２−イルメチル］−アミン、
１−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノン、
（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
１−（４−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン、
２−｛４−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール、
２−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−メチル｝−シクロヘキサノール、
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
２−｛４−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−フェニル｝−エタノール、
４−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−ベンズアミド、
（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
（６−メチル−ピリジン−２−イル）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、
１−［４−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノン、
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
イソキノリン−５−イル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン、
３−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−ベンズアミド、
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−ブロモ−４−（４−ビニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
｛３−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−イル）−ベンジルアミノ］−フェニル｝−メタノール、
（Ｅ）−４−［４−（３−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−ブト−３−エン−２−オン、
３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−安息香酸、
３−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−［４−（４−アセチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン、
１−（４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン、
１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン、
４−ビフェニル−４−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フラン−２−カルバルデヒド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フラン−２−イルメチル］−ベンゼン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
１−｛３−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−フェニル｝−エタノール、
（１−フェニル−エチル）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン、および
１−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミドを含む。
【００５６】
特に記述がない限り、化合物名の部分の接続は、最も右側で読まれる部分にある。つまり、置換記名は、末端部分で始まり、いずれかの架橋部分が続き、接続部分で終了する。例えば、ヘタリールチオＣ１−４アルキルは、チオ硫黄を通して、置換基を有する化学種と接続するＣ１−４アルキルに接続されるヘテロアリール基を有する。
【００５７】
上記の状況のうち全てにおいて、Ｎ−ハロゲンまたは酸素・酸素結合などであるが、これらに限定されない、禁止されたまたは不安定な原子価は除外される。
【００５８】
本願では、ＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２として特に識別されない限り、「ＲＯＣＫ」という用語は、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２イソ型の一方または両方を意味する。
【００５９】
ここにおいて使用されるとき、例えば、「Ｃ０−４アルキル」は、０〜４個の炭素、つまり、直線または分岐構造中に０、１、２、３または４個の炭素を有するアルキルを意味するために使用される。炭素のないアルキルは、アルキルが末端基である場合、水素である。炭素のないアルキルは、アルキルが架橋（接続）基である場合、直接結合である。さらに、Ｃ０アルキルは、置換結合であることを含み、つまり、例えば、ＸがＣ０アルキルであり、ＹがＣ０アルキルであり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキルである場合に、−Ｘ−Ｙ−Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキルである。
【００６０】
本発明の全実施形態では、「アルキル」という用語は、分岐鎖および直鎖両方のアルキル基を含む。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシルなどである。
【００６１】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００６２】
「ハロアルキル」という用語は、例えば、クロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、８−クロロノニルなどの、１つ以上のハロ基で置換されるアルキル基を指す。
【００６３】
「アシル」という用語は、Ｒが、例えば上記のＲ１などの一般的な置換基可変要素である、構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを指す。例は、（ビ）（シクロ）アルキルケト、（シクロ）アルケニルケト、アルキニルケト、アリールケト、ヘタリールケト、ヘテロシクリルケト、ヘテロビシクロアルキルケト、スピロアルキルケトを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
特に指定されない限り、「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの、例えば、アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびハロで場合により置換される３〜８炭素環状脂肪族環構造を指す。
【００６５】
「ビシクロアルキル」という用語は、２つ以上の原子を共通して有する２つのシクロアルキル部分から成る構造を指す。シクロアルキル部分が正確に２つの原子を共有する場合、これらは「融合」していると言われる。例は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチルなどを含むが、これらに限定されない。シクロアルキル部分が２つより多い原子を共有して有する場合、これらは「架橋」していると言われる。例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
「スピロアルキル」という用語は、正確に１つの原子を共有する２つのシクロアルキル部分から成る構造を指す。例は、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられるビシクロアルキル構造を指す。
【００６８】
「ヘテロスピロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられるスピロアルキル構造を指す。
【００６９】
「アルキルカルボニルオキシアルキル」という用語は、例えばアセトキシメチル、ｎ−ブチリルオキシエチルなどのエステル部分を指す。
【００７０】
「アルキニルカルボニル」という用語は、例えばプロピノイルなどのアルキニルケト官能基を指す。
【００７１】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、例えばヒドロキシメチル、２，３−ジヒドロキシブチルなどの、１つ以上のヒドロキシ基で置換されるアルキル基を指す。
【００７２】
「アルキルスルホニルアルキル」という用語は例えばメシルメチル、イソプロピルスルホニルエチルなどの、アルキルスルホニル部分で置換されるアルキル基を指す。
【００７３】
「アルキルスルホニル」という用語は、例えばメシル、ｎ−プロピルスルホニルなどの、アルキル基で置換されるスルホニル部分を指す。
【００７４】
「アセチルアミノアルキル」という用語は、例えばアセチルアミノメチルなどの、アミド部分で置換されるアルキル基を指す。
【００７５】
「アセチルアミノアルケニル」という用語は、例えば２−（アセチルアミノ）ビニルなどの、アミド部分で置換されるアルケニル基を指す。
【００７６】
「アルケニル」という用語は、例えばビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソプロペニル、２−ペンテニルなどの、１または２つのエチレン結合を有する、直鎖または分岐鎖の、エチレン的に不飽和である炭化水素族を指す。
【００７７】
「ハロアルケニル」という用語は、１つ以上のハロ基で置換されるアルケニル基を指す。
【００７８】
特に指定されない限り、「シクロアルケニル」という用語は、メチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニルなどの１つまたは２つのエチレン結合を有する、アルキル、ヒドロキシおよびハロで場合により置換される環状脂肪族の３〜８環構造を指す。
【００７９】
「アルキニル」という用語は、例えばエチニル、プロパルギルなどの、少なくとも１つのアセチレン結合を有する、直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素族を指す。
【００８０】
「ハロアルキニル」という用語は、１つ以上の独立したハロ基で置換されるアルキニル基を指す。
【００８１】
「アルキルカルボニル」という用語は、例えばアセチル、ｎ−ブチリルなどの、アルキニルケト官能基を指す。
【００８２】
「アルケニルカルボニル」という用語は、例えばプロペノイルなどのアルケニルケト官能基を指す。
【００８３】
「アリール」という用語は、任意に置換することができるフェニルまたはナフチルを指す。アリールの例は、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、２−クロロナフチル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメエチル）フェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル、７−フェニル−ナフタレン−２−イル、１−フルオロ−７−フェニル−ナフタレン−２−イル、８−フルオロ−７−フェニル−ナフタレン−２−イル、７−（２−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル、７−（ピリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル、１−フルオロ−７−（ピリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル、および２−ヨード−４−メチルフェニルを含むが、これらに限定されない。アリール環は、１つ以上の置換基で場合により置換することができる。
【００８４】
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」または「ヘテロア〜」または「ヘタ〜」という用語は、１、２、３または４つの独立して選択されたヘテロ原子、好ましくは、酸素、窒素、硫黄より独立して選択される１または２つのヘテロ原子を含有する置換または非置換５または６員不飽和環、または酸素、窒素および硫黄より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、最大で１０個の原子を含有する二環式不飽和環系を指す。ヘタリールの例は、２−，３−または４−ピリジニル、ピラジニル、２−，４−または５−ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２−，３−，４−，５−，６−または７−（１Ｈ−インドリル）、２−フェニル−キノリン−７−イル、８−フルオロ−２−フェニル−キノリン−７−イル、８−フルオロ−４−メチル−２−フェニル−キノリン−７−イルおよび４−メチル−２−フェニル−キノリン−７−イルを含むが、これらに限定されない。複素環は、１つ以上の置換基で場合により置換することができる。
【００８５】
「アリール−アルキル」または「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル鎖が、上記に定義されるアリール−アルキル部分の末端アリールとの架橋部分を形成する分岐鎖または直鎖となり得る基を説明するために使用される。アリール−アルキル基の例は、２，３または４−フルオロ−ベンジル、または２，３，４，５または６−ジフルオロまたはトリフルオロベンジル、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル）ブチルおよび１０−フェニルデシルなどの、場合により置換されたベンジル、フェネチル、フェンプロピルおよびフェンブチルを含むが、それらに限定されない。
【００８６】
「アリール−シクロアルキル」または「アリールシクロアルキル」という用語は、例えばフェニルシクロペンチルなどの、末端アリール基がシクロアルキル基に付着する基を説明するために使用される。
【００８７】
「アリール−アルケニル」または「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、例えばスチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニルなどの、アルケニル鎖が、上記に定義される、末端アリール部分とのアラルケニル部分の架橋部分を形成する分岐鎖または直鎖となり得る基を説明するために使用される。
【００８８】
「アリール−アルキニル」または「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、例えば３−フェニル−１−プロピニルなどの、アルキニル鎖が、上記に定義される、末端アリール部分とのアリール−アルキニル部分の架橋部分を形成する分岐鎖または直鎖となり得る基を説明するために使用される。
【００８９】
「アリール−オキシ」または「アリールオキシ」または「アロキシ」という用語は、架橋酸素原子に付着する末端アリール基を説明するために使用される。典型的なアリール−オキシ基は、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシなどを含む。
【００９０】
「アリール−オキシアルキル」または「アリールオキシアルキル」または「アロキシアルキル」という用語は、例えばペンタフルオロフェノキシメチルなどの、アルキル基が末端アリール−オキシ基で置換される基を説明するために使用される。
【００９１】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子が、酸素、窒素および硫黄より選択されるヘテロ原子で置き換えられる、シクロアルケニル構造を指す。
【００９２】
「ヘタリール−オキシ」または「ヘテロアリール−オキシ」または「ヘタリールオキシ」または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘタロキシ」または「ヘテロアロキシ」という用語は、架橋酸素原子に付着する末端ヘタリール基を説明するために使用される。典型的なヘタリール−オキシ基は、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシなどを含む。
【００９３】
「ヘタリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘタリール−アルキル」または「ヘテロアリール−アルキル」または「ヘタアラルキル」または「ヘテロアラルキル」という用語は、例えば３−フリルメチル、テニル、フルフリルなどの、アルキル鎖が上記に定義されるように、末端へテロアリール部分とのヘテロアラルキル部分の架橋部分を形成する分岐鎖または直鎖となり得る基を説明するために使用される。
【００９４】
「ヘタリールアルケニル」または「ヘテロアリールアルケニル」または「ヘタリール−アルケニル」または「ヘテロアリール−アルケニル」または「ヘトアラルケニル」または「ヘテロアラルケニル」という用語は、例えば、３−（４−ピリジル）−１−プロペニルなどの、アルケニル鎖が上記に定義される、末端へテロアリール部分とのヘテロアラルケニル部分の架橋部分を形成する分岐鎖または直鎖となり得る基を説明するために使用される。
【００９５】
「ヘタリールアルキニル」または「ヘテロアリールアルキニル」または「ヘタリール−アルキニル」または「ヘテロアリール−アルキニル」または「ヘトアラルキニル」または「ヘテロアラルキニル」という用語は、例えば、４−（２−チエニル）−１−ブチニルなどの、アルキニル鎖が上記に定義される、へテロアリール部分とのヘテロアラルキニル部分の架橋部分を形成する分岐鎖または直鎖となり得る基を説明するために使用される。
【００９６】
「ヘテロシクリル」または「ヘトシクリル」という用語は、１、２または３つのヘテロ原子、好ましくは、酸素、窒素、硫黄より独立して選択される１または２つのヘテロ原子を含有する置換または非置換４、５または６員飽和または部分不飽和環、または、ヘテロ原子を含有するヘテロ原子が飽和している、酸素、窒素および硫黄より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、最大で１０個の原子を含有する二環式環系を指す。ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、インドリニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニルおよび５−メチル−６−クロマニルを含むが、これらに限定されない。
【００９７】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル−アルキル」または「ヘトシクリルアルキル」または「ヘトシクリル−アルキル」という用語は、例えば３−ピペリジニルメチルなどの、アルキル鎖が上記に定義される、末端ヘテロシクリル部分とのヘテロシクリルアルキル部分の架橋部分を形成する分岐鎖または直鎖となり得る基を説明するために使用される。
【００９８】
「ヘテロシクリルアルケニル」または「ヘテロシクリル−アルケニル」または「ヘトシクリルアルケニル」または「ヘトシクリル−アルケニル」という用語は、例えば２−モルホリン−イル−１−プロペニルなどの、アルケニル鎖が上記に定義されるように、末端ヘテロシクリル部分とのヘテロシクリルアルケニル部分の架橋部分を形成する分岐鎖または直鎖となり得る基を説明するために使用される。
【００９９】
「ヘテロシクリルアルキニル」または「ヘテロシクリル−アルキニル」または「ヘトシクリルアルキニル」または「ヘトシクリル−アルキニル」という用語は、例えば２−ピロリジニル−１−ブチニルなどの、アルキニル鎖が上記に定義される、末端ヘテロシクリル部分とのヘテロシクリルアルキニル部分の架橋部分を形成する分岐鎖または直鎖となり得る基を説明するために使用される。
【０１００】
「カルボキシルアルキル」という用語は、上記に定義される分岐鎖または直鎖アルキル基に付着する末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を示す。
【０１０１】
「カルボキシルアルケニル」という用語は、上記に定義される分岐鎖または直鎖アルケニル基に付着する末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を示す。
【０１０２】
「カルボキシルアルキニル」という用語は、上記に定義される分岐鎖または直鎖アルキニル基に付着する末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を示す。
【０１０３】
「カルボキシルシクロアルキル」という用語は、上記に定義される環状脂肪族環構造に付着する末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を示す。
【０１０４】
「カルボキシルシクロアルケニル」という用語は、上記に定義されるエチレン結合を有する環状脂肪族環構造に付着する末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を示す。
【０１０５】
「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキル−アルキル」という用語は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなどの、アルキル基に付着する上記に定義される末端シクロアルキル基を指す。
【０１０６】
「シクロアルキルアルケニル」または「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、例えばシクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリルなどの、アルケニル基に付着する上記に定義される末端シクロアルキル基を指す。
【０１０７】
「シクロアルキルアルキニル」または「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、例えばシクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニルなどの、アルキニル基に付着する上記に定義される末端シクロアルキル基を指す。
【０１０８】
「シクロアルケニルアルキル」または「シクロアルケニル−アルキル」という用語は、例えば２−（シクロペンテン−１−イル）エチルなどの、アルキル基に付着する上記に定義される末端シクロアルケニル基を指す。
【０１０９】
「シクロアルケニルアルケニル」または「シクロアルケニル−アルケニル」という用語は、例えば１−（シクロヘキセン−１−イル）アリルなどの、アルケニル基に付着する上記に定義される末端シクロアルケニル基を指す。
【０１１０】
「シクロアルケニルアルキニル」または「シクロアルケニル−アルキニル」という用語は、例えば１−（シクロヘキセン−３−イル）プロパルギルなどの、アルキニル基に付着する上記に定義される末端シクロアルケニル基を指す。
【０１１１】
「カルボキシルシクロアルキルアルキル」という用語は、上記に定義されるシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル環部分に付着する末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を示す。
【０１１２】
「カルボキシルシクロアルキルアルケニル」という用語は、上記に定義されるシクロアルキルアルケニル基のシクロアルキル環部分に付着する末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を示す。
【０１１３】
「カルボキシルシクロアルキルアルキニル」という用語は、上記に定義されるシクロアルキルアルキニル基のシクロアルキル環部分に付着する末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を示す。
【０１１４】
「カルボキシルシクロアルケニルアルキル」という用語は、上記に定義されるシクロアルケニルアルキル基のシクロアルケニル環部分に付着する末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を示す。
【０１１５】
「カルボキシルシクロアルケニルアルケニル」という用語は、上記に定義されるシクロアルケニルアルケニル基のシクロアルケニル環部分に付着する末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を示す。
【０１１６】
「カルボキシルシクロアルケニルアルキニル」という用語は、上記に定義されるシクロアルケニルアルキニル基のシクロアルケニル環部分に付着する末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を示す。
【０１１７】
「アルコキシ」という用語は、架橋酸素原子に付着する、分岐鎖および直鎖両方の末端アルキル基を含む。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。
【０１１８】
「ハロアルコキシ」という用語は、例えばクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシなどの、１つ以上のハロ基で置換されるアルコキシ基を指す。
【０１１９】
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、例えばメトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチルなどの、アルコキシ部分で置換され、次いで、第２のアルコキシ部分で置換されるアルキル基を指す。
【０１２０】
「アルキルチオ」という用語は、例えばメチルチオなどの、架橋硫黄原子に付着する、分岐鎖および直鎖両方のアルキル基を含む。
【０１２１】
「ハロアルキルチオ」という用語は、例えばトリフルオロメチルチオなどの、１つ以上のハロ基で置換されるアルキルチオ基を指す。
【０１２２】
「アルコキシアルキル」という用語は、例えばイソプロポキシメチルなどの、アルコキシ基で置換されるアルキル基を指す。
【０１２３】
「アルコキシアルケニル」という用語は、例えば３−メトキシアリルなどの、アルコキシ基で置換されるアルケニル基を指す。
【０１２４】
「アルコキシアルキニル」という用語は、例えば３−メトキシプロパルギルなどの、アルコキシ基で置換されるアルキニル基を指す。
【０１２５】
「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、例えばエトキシカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニル）プロピルなどの、アルコキシカルボニルで置換される、直鎖または分岐鎖アルキルを指す。
【０１２６】
「アルコキシカルボニルアルケニル」という用語は、例えば４−（エトキシカルボニル）−２−ブテニルなどの、アルコキシカルボニルで置換される、上記に定義される直鎖または分岐鎖アルケニルを指す。
【０１２７】
「アルコキシカルボニルアルキニル」という用語は、例えば４−（エトキシカルボニル）−２−ブチニルなどの、アルコキシカルボニルで置換される、上記に定義される直鎖または分岐鎖アルキニルを指す。
【０１２８】
「ハロアルコキシアルキル」という用語は、例えば２−クロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルなどの、ハロアルコキシで置換される、上記に定義される直鎖または分岐鎖アルキルを指す。
【０１２９】
「ハロアルコキシアルケニル」という用語は、例えば４−（クロロメトキシ）−２−ブテニルなどの、ハロアルコキシで置換される、上記に定義される直鎖または分岐鎖アルケニルを指す。
【０１３０】
「ハロアルコキシアルキニル」という用語は、例えば４−（２−フルオロエトキシ）−２−ブチニルなどの、ハロアルコキシで置換される、上記に定義される直鎖または分岐鎖アルキニルを指す。
【０１３１】
「アルキルチオアルキル」という用語は、例えばメチルチオメチル、３−（イソブチルチオ）ヘプチルなどの、アルキルチオ基で置換される、上記に定義される直鎖または分岐鎖アルキルを指す。
【０１３２】
「アルキルチオアルケニル」という用語は、例えば４−（メチルチオ）−２−ブテニルなどの、アルキルチオ基で置換される、上記に定義される直鎖または分岐鎖アルケニルを指す。
【０１３３】
「アルキルチオアルキニル」という用語は、例えば４−（エチルチオ）−２−ブチニルなどの、アルキルチオ基で置換される、上記に定義される直鎖または分岐鎖アルキニルを指す。
【０１３４】
「ハロアルキルチオアルキル」という用語は、例えば２−クロロエチルチオメチル、トリフルオロメチルチオメチルなどの、ハロアルキルチオ基で置換される、上記に定義される直鎖または分岐鎖アルキルを指す。
【０１３５】
「ハロアルキルチオアルケニル」という用語は、例えば４−（クロロメチルチオ）−２−ブテニルなどの、ハロアルキルチオ基で置換される、上記に定義される直鎖または分岐鎖アルケニルを指す。
【０１３６】
「ハロアルキルチオアルキニル」という用語は、例えば４−（２−フルオロエチルチオ）−２−ブチニルなどの、ハロアルキルチオ基で置換される、上記に定義される直鎖または分岐鎖アルキニルを指す。
【０１３７】
「ジアルコキシホスホリルアルキル」という用語は、例えばジエトキシホスホリルメチルなどの、オキソ置換基を含有し、それが次いでアルキルに付着する、５価リン原子に付着する、上記に定義される２つの直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す。
【０１３８】
当業者であれば、「オキソ」は、オキソが付着する原子からの第２の結合を必要とすることを理解する。したがって、オキソはアリールまたはヘテロアリール環上で置換できないことが理解される。
【０１３９】
「オリゴマー」という用語は、数平均分子量が典型的に５，０００ｇ／モル未満であり、重合の程度（１鎖ごとのモノマー単位の平均数）が１より大きく、典型的に約５０以下である、低分子量重合体を指す。
【０１４０】
説明される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することが可能であり、よってジアステレオマーおよび光学異性体を発生させることができる。本発明は、そのような考えられるジアステレオマーならびにこれらのラセミ混合物、それらの略純分解光学異性体、あらゆる考えられる幾何異性体およびその薬学的に容認可能な塩を含む。上記の式Ｉは、特定位置における明確な原子の空間的配置なしで示される。本発明は、式Ｉのあらゆる立体異性体およびその薬学的に容認可能な塩を含む。さらに、分離された特定の立体異性体に加えて、立体異性体の混合物も含まれる。そのような化合物を調製するために使用される合成手順の経過中、または当業者にとって周知であるラセミ化またはエピ化手順を使用する際、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物となり得る。
【０１４１】
本発明は、薬学的に容認可能な担体と組み合わせて式Ｉの化合物から成る医薬組成物も包含する。
【０１４２】
好ましくは、該組成物は、薬学的に容認可能な担体、および上で説明された式Ｉの化合物（またはその薬学的に容認可能な塩）の非毒性治療的有効量から成る。
【０１４３】
さらに、この好ましい実施形態の範囲内で、本発明は、上記のように、薬学的に容認可能な担体、および式Ｉの化合物（またはその薬学的に容認可能な塩）の非毒性治療的有効量を供える、キナーゼの阻害による、疾患の治療のための医薬組成物を包含する。
【０１４４】
「薬学的に容認可能な塩」という用語は、薬学的に容認可能な非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に容認可能な非毒性塩基から簡便に調製することが可能である。そのような無機塩基由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第２および第１）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第２および第１）、カリウム、ナトリウム、亜鉛および同等の塩を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に容認可能な有機非毒性塩基由来の塩は、第１級、第２級および第３級アミンの塩ならびに自然発生および合成置換アミンなどを含む環状アミンおよび置換アミンを含む。それから塩を形成することが可能である他の薬学的に容認可能な非毒性塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、イオン交換樹脂を含む。
【０１４５】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機および有機酸を含む、薬学的に容認可能な非毒性酸から簡便に調製することが可能である。そのような塩は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。特に好ましいのは、ギ酸および塩酸である。
【０１４６】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉで表される化合物（またはその薬学的に容認可能な塩）、薬学的に容認可能な担体および場合により他の治療成分またはアジュバントを備える。該組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋内、および静脈内）投与に適した組成物を含むが、どんな場合でも最も適切な経路は、特定の宿主および有効成分が投与されている症状の性質および重症度に左右される。該医薬組成物は、薬学の技術分野で周知である方法のいずれかによって、都合よく単位用量で与え、形成し、調製することができる。
【０１４７】
実際には、本発明の、式Ｉで表される化合物またはそのプロドラッグまたは代謝産物または薬学的に容認可能な塩は、従来の薬品化合技法に従って、薬品担体との緊密な混合剤中の有効成分として組み合わせることが可能である。該担体は、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）などの投与に適した製剤の形態によって、多種多様の形態をとることができる。よって、本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤などの、経口投与に適した不連続単位として与えることが可能である。さらに、該組成物は、粉末、顆粒、液剤、水性液体中の懸濁、非水性液、水中油型乳剤または油中水乳剤として与えることが可能である。上記の一般的な剤形に加えて、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に容認可能な塩は、制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。該組成物は、薬学の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、そのような方法は、有効成分を１つ以上の必要成分を構成する担体と関連させるステップを含む。一般に、該組成物は、有効成分を、液体担体または微粉化した固体担体または両方と、均一または緊密に混合することによって、調製される。そして該製品は、都合よく所望の形状にすることが可能である。
【０１４８】
よって、本発明の医薬組成物は、薬学的に容認可能な担体および式Ｉの化合物またはその薬学的に容認可能な塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはその薬学的に容認可能な塩は、１つ以上のその他の治療的に活性のある化合物と組み合わせて、医薬組成物に含むことも可能である。
【０１４９】
採用される薬品担体は、例えば、固体、液体または気体であり得る。固体担体の例は、乳糖、石こう、蔗糖、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。気体担体の例は、炭酸ガスおよび窒素を含む。
【０１５０】
経口投与形態用の組成物を調製する際、任意の便利な薬品媒体を採用することができる。例えば、懸濁、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成するために、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色剤などを使用することができる一方で、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成するために、でんぷん、糖、大結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することができる。投与の簡便性のため、錠剤およびカプセルが好ましい経口投与単位であり、それによって固体薬品担体が採用される。場合により、錠剤は、標準水性または非水性技法によって被覆することができる。
【０１５１】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に１つ以上の副成分またはアジュバントを伴って、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠は、適切な機械にて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と任意に混合される、粉末または顆粒などの自由流動形態に有効成分を圧縮することによって、調製することができる。成形錠は、適切な機械にて、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって、作ることができる。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇから約５ｇの有効成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、好ましくは約０．０５ｍｇから約５ｇの有効成分を含有する。
【０１５２】
例えば、ヒトへの経口投与向きの剤形は、総組成物の約５から約９５パーセントまで様々であってもよい、適切かつ便利な量の担体物質とともに混成される、約０．５ｍｇから約５ｇの活性薬剤を含有することができる。単位用量は一般に、約１ｍｇから約２ｇの間の有効成分を含有し、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１，０００ｍｇを含有する。
【０１５３】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の液剤または懸濁として調製することができる。適切な界面活性剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどに含むことが可能である。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその油中の混合物に調製することも可能である。さらに、保存料を含んで、微生物の有害な成長を防止することが可能である。
【０１５４】
注射可能な使用に適した本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散剤を含む。さらに、該組成物は、そのような注射剤または分散剤の即時調製用の滅菌粉末の形態となり得る。あらゆる場合において、最終的な注射剤型は無菌でなければならず、容易な注射可能性のために効果的に流動性でなければならない。該医薬組成物は、製造および保管の条件下で安定していなければならず、よって、好ましくは、細菌または真菌などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびその適切な混合物を含有する溶剤または分散剤となり得る。
【０１５５】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤などの、局所使用に適した形態となり得る。さらに、該組成物は、経皮装置での使用に適した形態となり得る。これらの剤形は、従来の加工方法を介して、本発明の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に容認可能な塩を活用して調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、約５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の化合物とともに、親水性材料および水を混ぜて、所望の整合性を有するクリームまたは軟膏を生成することによって、調製される。
【０１５６】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形態となり得る。該混合物が単位用量坐薬を形成することが好ましい。適切な担体は、ココアバターおよび当技術分野で一般的に使用されるその他の材料を含む。坐薬は、組成物を柔らかくした、または溶かした担体と混合し、続いて冷却して金型で成形することによって、簡便に形成することができる。
【０１５７】
前述の担体成分に加えて、上記の医薬剤形は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、着香料、結合剤、界面活性剤、濃厚剤、潤滑剤、保存料（酸化防止剤を含む）などの、１つ以上の付加的な担体成分を含むことができる。さらに、その他のアジュバントを含んで、剤形を対象者の血液と等張性にすることが可能である。式Ｉで説明される化合物、またはその薬学的に容認可能な塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮形態で調製することもできる。
【０１５８】
概して、１日につき約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇから約１５０ｍｇ／体重１ｋｇの投与量レベル、あるいは患者につき１日約０．５ｍｇから約７ｇが、上記に示す症状の治療に有用である。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー、喘息、免疫系の疾患および症状、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および症状は、体重１ｋｇにつき１日約０．０１から５０ｍｇの化合物、あるいは患者につき１日約０．５ｍｇから約３．５ｇの投与によって、効果的に治療することができる。
【０１５９】
しかし、いずれの特定患者に対する特定用量レベルも、年齢、体重、全体的な健康、性別、食生活、投与の時間、投与の経路、排出速度、混合薬および治療を受けている特定の疾患の重症度を含む、種々の因子に左右されることが理解されたい。
【０１６０】
生物学的分析
１．ＲＯＣＫキナーゼ分析
キメラＲＯＣＫキナーゼタンパク質を符号化するｃＤＮＡを、昆虫細胞中においてＨｉｓ６を有するＮ末端またはＣ末端融合タンパク質としてのタンパク質発現のために、バキュロウイルス発現ベクターにクローン化した。発現したタンパク質は、ＲＯＣＫ２の残基２５５〜５４８に融合したＲＯＣＫ１の残基２〜２３８を備える。ニッケル親和性樹脂を使用して９０％以上の均質性への精製後、酵素を蛍光偏光によるキナーゼ分析（ＩＭＡＰ）で使用し、リボソームタンパク質Ｓ６（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＃Ｒ７２２９）内の配列に基づいて、蛍光標識基質ペプチドのリン酸化反応を阻害する化合物の能力を判定した。
【０１６１】
キナーゼ活性は、ＡＴＰの存在下で、リボソームタンパク質Ｓ６（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＃Ｒ７２２９）内の配列に基づいて、蛍光標識ペプチド基質をリン酸化するＲＯＣＫの能力を測定する、３８４ウェル均質ＩＭＡＰ蛍光偏光による分析で判定される。基質リン酸化は、リン酸化ペプチド分子に結合して分子運動性を低下させる、ＩＭＡＰナノ粒子（リン酸基に特異的に結合する３価金属カチオンを備える）の添加後に監視される。この効果は、偏光による励起後の結合リン酸化分子からの高度に偏向した蛍光放射を監視するための蛍光偏光検出器を使用して、定量化される。分析で使用される貯蔵試薬は次のとおりである。
【０１６２】
キナーゼ反応緩衝剤：１０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、０．０５％のＮａＮ３、１ｍＭのＤＴＴ（新鮮な状態で添加）。
【０１６３】
蛍光ペプチド：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＃Ｒ７２２９（ＦＡＭ−Ｓ６由来ペプチド）。
【０１６４】
ＩＭＡＰプログレッシブ結合バッファシステム：（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＃Ｒ８１２５）。
【０１６５】
分析プロトコル
化合物は、ＤＭＳＯおよびキナーゼ反応緩衝剤中で希釈し、４％ＤＭＳＯを含有する４倍の最終濃度の原化合物を含有する連続希釈物を生成する。５μｌの希釈化合物（または対照ウェル用には４％ＤＭＳＯ）を、３８４ウェル分析プレート（例えば、Ｃｏｓｔａｒ  ＃３７１０）の各ウェルに加える。基質ペプチドは、２倍の最終濃度のＡＴＰ（例えば、２〜２００μＭのＡＴＰ）の存在または非存在下で、キナーゼ反応緩衝剤中で２００ｎＭまで希釈し、ウェルごとに１０μＬを加える。そして、キナーゼ反応緩衝剤中で希釈した５μＬのＲＯＣＫ酵素（１６ｎｇ／ウェル）を全てのウェルに加えて、反応を開始させる。リン酸化反応は室温で行い、１：１，０００希釈のＩＭＡＰナノ粒子（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を含有する２３μｌのプログレッシブ結合緩衝剤（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、＃８１２５）の添加によって終了する。室温で１時間インキュベートした後、基質リン酸化反応の程度を、蛍光偏光モードでＡｎａｌｙｓｔプレート読取機を使用して定量化する。
【０１６６】
化合物の存在下で得られた蛍光偏光を対照のもの（化合物を加えずに、ＡＴＰの存在下またはそれがない場合）と比較することにより、キナーゼ活性の阻害の程度を、さまざまな化合物の濃度にわたって判定することが可能となる。これらの阻害値は、シグモイド用量反応曲線に適合して、ＩＣ５０値（つまり、対照化成の５０％までキナーゼ活性を低下させる化合物の濃度）を判定する。
【０１６７】
本発明の化合物は、上記の分析において、基質ペプチド（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＃７２２９）をリン酸化するＲＯＣＫの能力を低下させ、よってＲＯＣＫ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ活性の阻害を実証した。本分析におけるＩＣ５０値は５ｎＭから１０μＭの間であった。
【０１６８】
本発明の化合物は、ＦＡＫのチロシンキナーゼ活性も阻害した。ＩＣ５０値は０．５μＭから３０μＭの間であった。
【０１６９】
本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値で、ＣＳＦ−１Ｒ、Ｒｅｔ、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＲＯＮ、Ｍｅｔ、ＥＧＦＲ、Ａｌｋ、Ｆｌｔ３のチロシンキナーゼ活性も阻害した。
【０１７０】
本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値で、ＰＤＫ１、Ａｋｔ、ＣＤＫ２、ＩＫＫｂ、ＭＥＫｌ、ＰＫＮｌ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＲＳＫ１、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＳＧＫ、Ａｕｒｏｒａ−Ａのセリン／チロシンキナーゼ活性も阻害した。
【０１７１】
実験
下記のスキーム１〜５、ならびにそれに続く実験手順は、本発明の化合物の合成方法を示し、次のような略語を活用する。Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、ｉＰｒまたはｉＰｒはイソプロピル、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル、Ａｃはアセチル、Ｐｈはフェニル、４Ｃｌ−Ｐｈまたは（４Ｃｌ）Ｐｈは４−クロロフェニル、４Ｍｅ−Ｐｈまたは（４Ｍｅ）Ｐｈは４−メチルフェニル、（ｐ−ＣＨ３Ｏ）Ｐｈはｐ−メトキシフェニル、（ｐ−ＮＯ２）Ｐｈはｐ−ニトロフェニル、４Ｂｒ−Ｐｈまたは（４Ｂｒ）Ｐｈは４−ブロモフェニル、２−ＣＦ３−Ｐｈまたは（２ＣＦ３）Ｐｈは２−トリフルオロメチルフェニル、ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＣＣは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＮＭＯは４−メチルモルホリンＮ−酸化物、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボン酸塩、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボン酸塩、ＤＢＡＤはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸塩、ＨＰＦＣは高速フラッシュクロマトグラフィー、ｒｔは室温、ｍｉｎは分、ｈは時間、Ｂｎはベンジル、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノン、ＤＣＥは１，２−ジクロロエタン、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウム、Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウム、Ａｇ２ＣＯ３は炭酸銀、ＮａＨは水素化ナトリウムである。
【０１７２】
したがって、下記は、キナーゼ阻害実施例の形成における中間体として有用な化合物である。本発明の式Ｉの化合物および本発明の化合物の合成で使用される中間体は、次のような方法により調製した。
【０１７３】
方法Ａは、スキーム１において下記に示されるように、式Ｉ−Ａ（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨに等しく、Ｘ５＝ＮＨである式Ｉの化合物）の化合物を調製する場合に使用した。
【０１７４】
方法Ａ：
【０１７５】
【化８】
2009523812.tif 000013
式中、Ｑ１は、前述の−（Ｚ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ１で表される、適切に置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、Ａ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲン、Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。
【０１７６】
式Ｉ−Ａの化合物の典型的な調製において、式ＩＩの化合物を、典型的なＳｕｚｕｋｉ結合手順を介して、適切な溶剤中の適切なボロン酸／エステル（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）と反応させた。上記の過程で使用するための適切な溶剤は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶剤を含んだが、これらに限定されなかった。所望に応じて、これらの溶剤の混合物を使用したが、好ましい溶剤は、ジメトキシエタン／水であった。上記の過程は、約−７８℃から約１２０℃の間の温度で行った。好ましくは、反応は６０℃から約１００℃の間で行った。本発明の化合物を生成するための上記の過程は、好ましくは、ほぼ大気圧で行ったが、所望に応じて、より高いまたはより低い圧力を使用した。好ましくは、略等モル量の反応物質を使用したが、所望に応じて、より多いまたは少ない量を使用した。
【０１７７】
当業者は、ＩＩから式Ｉ−Ａの化合物を調製するために代替的方法を適用できることを十分理解する。例えば、式ＩＩの化合物は、典型的なＳｔｉｌｌｅ結合手順を介して、適切な溶剤中の適切な有機スズ試薬Ｑ１−ＳｎＢｕ３または同類のものと反応させることが可能である。さらに、当業者は、Ａ１はＢ（ＯＲ）２と等しくなることができ、Ｑ１−ハロへＳｕｚｕｋｉ反応を介して結合されることができ（ハロ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＴｆである。）、本願で説明される条件下で、式Ｉ−Ａの化合物を得ることが可能であることを理解する。
【０１７８】
方法Ｂは、スキーム２において下記に示される、式Ｉ−Ｂの化合物（Ｑ１＝Ｚ１−ＣＯ−Ｒ６ａである式Ｉ−Ａの化合物）を、式Ｉ−Ｃ（Ｑ１＝Ｚ１−ＣＲ６ａＲ７ａ（ＯＨ）である式Ｉ−Ａの化合物）および式Ｉ−Ｄ（Ｑ１＝Ｚ１−ＣＨ（Ｒ６ａ）（ＮＲ１Ｒ６）である式Ｉ−Ａの化合物）に変換する場合に使用した。
【０１７９】
方法Ｂ：
【０１８０】
【化９】
2009523812.tif 000014
式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、式Ｉの化合物について以前に定義したとおりである。Ｒ７ａ＝Ｈである場合、式Ｉ−Ｃの化合物の典型的な調製において、式Ｉ−Ｂの化合物は、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムなどであるがこれに限定されない適切な溶剤中の適切な還元剤で還元した。Ｒ７ａが、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルなどであるがこれらに限定されないＨ以外の基と等しい場合、式Ｉ−Ｃの化合物の典型的な調製において、式Ｉ−Ｂの化合物は、ＴＨＦなどであるがこれに限定されない適切な溶剤中のＲ７ａＭｇＢｒまたはＲ７ａＬｉなどの適切な求核試薬と反応させた。式Ｉ−Ｄの化合物は、適切な反応条件下で、ＴＨＦなどのエーテルであるがこれに限定されない適切な溶剤中のＨＮＲ１Ｒ６を有するＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３といった典型的な還元的アミノ化条件下で、様々なＮＲ１Ｒ６基と反応させることが可能である。上記の過程は、約−７８℃から約１２０℃の間の温度で行った。好ましくは、反応は０℃から約８０℃の間で行った。本発明の化合物を生成するための上記の過程は、好ましくは、ほぼ大気圧で行ったが、所望に応じて、より高いまたはより低い圧力を使用した。好ましくは、略等モル量の反応物質を使用したが、所望に応じて、より多いまたは少ない量を使用した。
【０１８１】
方法Ｃは、スキーム３において下記に示される、式Ｉ−Ｅの化合物（Ｑ１＝Ｚ１−ＮＨＲ６である式Ｉ−Ａの化合物）を、式Ｉ−Ｆ（Ｑ１＝Ｚ１−ＮＲ６（ＣＯＲ１）である式Ｉ−Ａの化合物）および式Ｉ−Ｇ（Ｑ１＝Ｚ１−ＮＲ６（ＣＯＮＲ１Ｒ６ａ）である式Ｉ−Ａの化合物）に変換する場合に使用した。
【０１８２】
方法Ｃ：
【０１８３】
【化１０】
2009523812.tif 000015
式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ６ａは、式Ｉの化合物について以前に定義したとおりである。
【０１８４】
式Ｉ−Ｆの化合物の典型的な調製において、式Ｉ−Ｅの化合物は、アミドへのアミンの変換のための適切な条件下で、Ａ２−ＣＯ−Ｒ１と反応させる（Ａ２＝Ｃｌ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの適切な離脱基またはＯＨ）。適切な条件は、式Ｉ−Ｅの化合物およびＡ２−ＣＯ−Ｒ１（式中、Ａ２＝ＯＨ）を、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと併せて、ＤＣＣまたはＥＤＣなどの結合試薬で処理するステップを含むが、これに限定されない。上記の過程で使用するための適切な溶剤は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶剤を含んだが、これらに限定されなかった。所望に応じて、これらの溶剤の混合物を使用したが、好ましい溶剤は、塩化メチレンであった。上記の過程は、約０℃から約８０℃の間の温度で行った。好ましくは、反応は約２２℃で行った。本発明の化合物を生成するための上記の過程は、好ましくは、ほぼ大気圧で行ったが、所望に応じて、より高いまたはより低い圧力を使用した。実質的には、等モル量の反応物質を好んで使用したが、所望に応じて、より多いまたは少ない量を使用した。さらに、アミドへのアミンの変換のためのその他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９，ｐｐ  １９４１−１９４９にある。
【０１８５】
式Ｉ−Ｇの化合物の典型的な調製において、式Ｉ−Ｅの化合物は、尿素へのアミンの変換のための適切な条件下で、Ａ３−ＣＯ−ＮＲ１Ｒ６ａまたは適切なイソシアネートＣＯ（ＮＲ１Ｒ６ａ）と反応させる（Ａ３＝Ｃｌまたはｐ−ニトロ−フェノール塩などの適切な離脱基）。上記の過程で使用するための適切な溶剤は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶剤を含んだが、これらに限定されなかった。所望に応じて、これらの溶剤の混合物を使用したが、好ましい溶剤は、ＴＨＦであった。上記の過程は、約０℃から約８０℃の間の温度で行った。好ましくは、反応は約２２℃で行った。本発明の化合物を生成するための上記の過程は、好ましくは、ほぼ大気圧で行ったが、所望に応じて、より高いまたはより低い圧力を使用した。実質的には、等モル量の反応物質を好ましく使用した。
【０１８６】
方法Ｄは、スキーム４において下記に示されるように、式Ｉ−Ｈの化合物（Ｑ１＝Ｚ１−ＣＯ２−Ｌ１である式Ｉ−Ａの化合物）を、式Ｉ−Ｊの化合物（Ｑ１＝Ｚ１−ＣＯ−ＮＲ１Ｒ６）である式Ｉ−Ａの化合物）に変換する場合に使用した。
【０１８７】
方法Ｄ：
【０１８８】
【化１１】
2009523812.tif 000016
式中、Ｚ１、Ｒ１、およびＲ６は、式Ｉの化合物について以前に定義したとおりであり、Ｌ１は低アルキル、アラルキル、またはＨである。
【０１８９】
式Ｉ−Ｊの化合物の典型的な調製において、式Ｉ−Ｈの化合物およびＨＮＲ１Ｒ６を、適切なアミド結合条件下で反応させた。適切な条件は、式Ｉ−Ｈの化合物（式中、Ｌ１＝Ｈ）を、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと併せて、ＨＮＲ１Ｒ６およびＤＣＣまたはＥＤＣなどの結合試薬で処理するステップを含むが、これに限定されない。上記の過程で使用するための適切な溶剤は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶剤を含んだが、これらに限定されなかった。所望に応じて、これらの溶剤の混合物を使用したが、好ましい溶剤は、塩化メチレンであった。上記の過程は、約０℃から約８０℃の間の温度で行った。好ましくは、反応は約２２℃で行った。本発明の化合物を生成するための上記の過程は、好ましくは、ほぼ大気圧で行ったが、所望に応じて、より高いまたはより低い圧力を使用した。実質的には、等モル量の反応物質を好ましく使用したが、所望に応じて、より多いまたは少ない量を使用した。Ｌ１＝アルキルの場合、Ｌ１＝Ｈへの変換は、水、またはメタノールまたはＴＨＦなどの共溶剤の存在下で、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などであるがこれらに限定されない、典型的な鹸化条件下で処理を通して生成させることが可能である。
【０１９０】
あるいは、式Ｉ−Ｊの化合物は、まず、ＳＯＣｌ２、塩化オキサリル、またはカルボン酸を酸塩化物に変換するための周知の同様な試薬による処理により、式Ｉ−Ｈの化合物（式中、ＯＬ１＝ＯＨ）を酸塩化物（式中、ＯＬ１＝Ｃｌ）に変換し、これに続いて、ＤＭＡＰなどと併せて、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどの適切な塩基とともに、ＨＮＲ１Ｒ６と反応させることによって調製することが可能である。本過程で使用するための適切な溶剤は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶剤を含んだが、これらに限定されなかった。所望に応じて、これらの溶剤の混合物を使用したが、好ましい溶剤は、塩化メチレンであった。上記の過程は、約−２０℃から約４０℃の間の温度で行った。好ましくは、反応は０℃から２５℃の間で行った。本発明の化合物を生成するための上記の過程は、好ましくは、ほぼ大気圧で行ったが、所望に応じて、より高いまたはより低い圧力を使用した。さらに、Ｌ１＝メチルまたはエチルなどのアルキルの場合、ＡｌＭｅ３およびＨＮＲ１Ｒ６（典型的なＷｅｉｎｒｅｂアミド化条件）の事前調製溶液によるエステルの処理は、ＣＯ（ＮＲ１Ｒ６）へのＣＯ２Ｌ１の変換を得た。さらに、アミドへの酸の変換のためのその他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、ｐｐ１９４１−１９４９、にある。
【０１９１】
方法Ｅは、スキーム５において下記に示されるように、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｑ１＝Ｚ１−Ｃ（Ｒ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ２である式Ｉ−Ａの化合物）を、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｑ１＝Ｚ１−Ｃ（Ｒ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ６）−Ｈである式Ｉ−Ａの化合物）に、そして式Ｉ−Ｌの化合物を式Ｉ−Ｍの化合物（Ｑ１＝Ｚ１−Ｃ（Ｒ６ａＲ７ａ）Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−Ｒ１である式Ｉ−Ａの化合物）に変換する場合に使用した。
【０１９２】
方法Ｅ：
【０１９３】
【化１２】
2009523812.tif 000017
式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、式Ｉの化合物について以前に定義したとおりであり、Ｌ２は、Ｂｏｃなどの適切な保護基である。
【０１９４】
式Ｉ−Ｌの化合物の典型的な調製において、式Ｉ−Ｋの化合物を、適切な溶剤中にて酸性条件下で反応させる。酸性条件は、ＴＦＡまたはＨＣ１で式Ｉ−Ｋの化合物（式中、Ｌ２＝Ｂｏｃ）を処理するステップを含むが、これに限定されない。上記の過程で使用するための適切な溶剤は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶剤を含んだが、これらに限定されなかった。所望に応じて、これらの溶剤の混合物を使用した。好ましい条件は、塩化メチレン中のジオキサン中の８ＭのＨＣｌで、式Ｉ−Ｋの化合物を処理するステップを伴った。上記の過程は、約０℃から約８０℃の間の温度で行った。好ましくは反応は約２２℃で行った。本発明の化合物を生成するための上記の過程は、好ましくはほぼ大気圧で行ったが、所望に応じて、より高いまたはより低い圧力を使用した。実質的には、等モル量の反応物質を好ましく使用したが、所望に応じて、より多いまたは少ない量を使用した。式Ｉ−Ｍの化合物は、Ｉ−Ｆへの式Ｉ−Ｅの化合物の変換についての、スキーム３で前述した典型的なアミド結合手順に従って、式Ｉ−Ｌの化合物から調製することが可能である。
【０１９５】
ある状況下では、上記の過程のうちの１つにおいて変えられた官能基に対して同一である置換基または同じ反応性を有する置換基は、保護を受け、それに続いて、所望の生成物を得て望ましくない副反応を回避するために脱保護されることが、当業者によって十分理解されるであろう。あるいは、本発明の範囲内で説明される過程のうちのもう１つを、競合官能基を回避するために採用することができる。適切な保護基およびそれらの添加および除去のための方法の例は、次の参考文献内にある。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８９。
【０１９６】
下記の実施例は、例示を目的とし、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１９７】
一般実験情報：
全ての融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ装置で判定し、未修正である。市販の無水溶剤およびＨＰＬＣグレード溶剤を、さらなる精製なしで使用した。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳまたは残留溶剤ピークを内部標準として、周辺温度でＶａｒｉａｎまたはＢｒｕｋｅｒ機器（１Ｈに対しては４００ＭＨｚ、１３Ｃに対しては１００．６ＭＨｚ）により記録した。線位置または多重線は、ｐｐｍ（δ）で求め、結合定数（Ｊ）は、ヘルツにおける絶対値として求める一方で、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル内の多重度は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）、ｍｃ（中心多重項）、ｂｒ（拡大）、ＡＡ’ＢＢ’、というように省略する。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル内の信号多重度は、ＤＥＰＴ１３５パルスシーケンスを使用して判定し、＋（ＣＨまたはＣＨ３）、−（ＣＨ２）、Ｃｑｕａｒｔ（Ｃ）というよう省略される。ＬＣ／ＭＳ分析は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００およびＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ質量分析計（「ＯｐｅｎＬｙｎｘ」とも呼ばれる）、またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１０５０およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ質量分析計に取り付けられた、Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動サンプラおよびＧｉｌｓｏｎ８１９自動注射器を使用して行った。いずれの設定も、２５４ｎｍの検出および正のモードのエレクトロスプレーイオン化による、ＸＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μ  ４．６×５０ｍｍカラムを使用した。質量対象精製（ＭＤＰ）については、Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシステムを使用した。
【０１９８】
分析ＨＰＬＣ条件：
特に記述がない限り、全てのＨＰＬＣ分析は、ＸＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃｌ８  ５μ  ４．６×５０ｍｍカラムおよび２５４ｎｍの検出によるＭｉｃｒｏｍａｓｓシステム上で実行した。下記の表Ａは、移動相、流速および圧力を一覧化する。
【０１９９】
【表１】
2009523812.tif 000018
【０２００】
半調製ＨＰＬＣ条件：
「Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製」と示される場合、関心の化合物は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃｌ８（２）６０×２１．２ＭＭ  ５μカラムおよびＧｉｌｓｏｎ  ２１５液体処理機（８０６マノメータモジュール、８１１Ｃダイナミックミキサ、２５４ｎｍで検出）とともに、調製／半調製Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣワークステーションによって精製した。表Ｂは、勾配、流速、時間および圧力を一覧化する。
【０２０１】
【表２】
2009523812.tif 000019
【実施例１】
【０２０２】
【化１３】
2009523812.tif 000020
４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２０３】
２５ｍＬの二首丸底フラスコ内の、ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の、４−クロロ−７−アザインドール（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）の混合物を、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌｅ）、４−（モルホリノ）フェニルボロン酸（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２触媒（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌｅ）で満たした。窒素をｒｔで１５分間反応混合物内へ吹き込み、そして窒素雰囲気下で一晩１００℃で加熱した。反応混合物はｒｔまで冷却し、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、カラムクロマトグラフィによって蒸発乾固および精製した。粗生成物は、塩化メチレン中の１％エタノール内で採取し、カラム上に搭載した。カラムは、塩化メチレン中の５０％酢酸エチルで溶出し、全ての不純物を取り除き、そして塩化メチレン中の７５％ＥｔＯＡｃまで極性増加した。カラムからの所望の割合を収集し、結果として生じた固体は、高温のイソプロピルエーテルで粉砕し、ｒｔまで冷却し、ろ過して浅黄色の固体として表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．７５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１１．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８０．１４［ＭＨ＋］。
【実施例２】
【０２０４】
【化１４】
2009523812.tif 000021
Ｎ−フェニル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２０５】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（フェニルカルバモイル）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１４．１９［ＭＨ＋］。
【実施例３】
【０２０６】
【化１５】
2009523812.tif 000022
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２０７】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３２．１３［ＭＨ＋］。
【実施例４】
【０２０８】
【化１６】
2009523812.tif 000023
−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２０９】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（シクロヘキシルカルバモイル）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２０．２４［ＭＨ＋］。
【実施例５】
【０２１０】
【化１７】
2009523812.tif 000024
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２１１】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６６．１８［ＭＨ＋］。
【実施例６】
【０２１２】
【化１８】
2009523812.tif 000025
ピペリジン−１−イル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−メタノン
【０２１３】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０６．１８［ＭＨ＋］。
【実施例７】
【０２１４】
【化１９】
2009523812.tif 000026
Ｎ−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２１５】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（メトキシカルバモイル）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６８．１９［ＭＨ＋］。
【実施例８】
【０２１６】
【化２０】
2009523812.tif 000027
ピロリジン−１−イル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−メタノン
【０２１７】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９２．１７［ＭＨ＋］。
【実施例９】
【０２１８】
【化２１】
2009523812.tif 000028
−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド
【０２１９】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（アセチルアミノ）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５２．１７［ＭＨ＋］。
【実施例１０】
【０２２０】
【化２２】
2009523812.tif 000029
−エチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２２１】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（エチルカルバモイル）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６６．２４［ＭＨ＋］。
【実施例１１】
【０２２２】
【化２３】
2009523812.tif 000030
Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２２３】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５２．２２［ＭＨ＋］。
【実施例１２】
【０２２４】
【化２４】
2009523812.tif 000031
メチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン
【０２２５】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８．２３［ＭＨ＋］。
【実施例１３】
【０２２６】
【化２５】
2009523812.tif 000032
モルホリン−４−イル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−メタノン
【０２２７】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０８．１４［ＭＨ＋］。
【実施例１４】
【０２２８】
【化２６】
2009523812.tif 000033
Ｎ−ベンジル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２２９】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（ベンジルカルバモイル）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２８．１４［ＭＨ＋］。
【実施例１５】
【０２３０】
【化２７】
2009523812.tif 000034
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２３１】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）フェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０９．２１［ＭＨ＋］。
【実施例１６】
【０２３２】
【化２８】
2009523812.tif 000035
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２３３】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−カルバモイルフェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８．１１［ＭＨ＋］。
【実施例１７】
【０２３４】
【化２９】
2009523812.tif 000036
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
【０２３５】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−シアノフェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２０．１５［ＭＨ＋］。
【実施例１８】
【０２３６】
【化３０】
2009523812.tif 000037
−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノン
【０２３７】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−アセチルフェニルボロン酸を使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３７．１４［ＭＨ＋］。
【実施例１９】
【０２３８】
【化３１】
2009523812.tif 000038
−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３９】
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸の代わりに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３００．０６［ＭＨ＋］。
【実施例２０】
【０２４０】
【化３２】
2009523812.tif 000039
−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４１】
２５０ｍＬの二首丸底フラスコ内の、ジオキサン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の、４−クロロ−７−アザインドール（２．６４ｇ、１７．４ｍｍｏｌｅ）の混合物を、Ｋ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１０．３ｍｍｏｌｅ）、（４−ＢＯＣ−アミノフェニル）ボロン酸（４．７４ｇ、２０ｍｍｏｌｅ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２触媒（６８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌｅ）で満たした。窒素をｒｔで１５分間反応混合物内へ吹き込み、そして窒素雰囲気下で一晩１００℃で加熱した。反応混合物はｒｔまで冷却し、トリエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、カラムクロマトグラフィによって蒸発乾固および精製した。粗生成物は、塩化メチレン内で採取し、カラム上に搭載した。カラムは、塩化メチレン中の２０〜３０％酢酸エチルで溶出し、カラムからの所望の割合を収集し、結果として生じた固体は、高温のイソプロピルエーテルで粉砕し、ｒｔまで冷却し、ろ過して浅黄色の固体として表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４９（ｓ，９Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８５Ｈｚ）、７．６５（ｍ，４Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、１１．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１０．２０［ＭＨ＋］。
【実施例２１】
【０２４２】
【化３３】
2009523812.tif 000040
−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニルアミン
【０２４３】
塩化メチレン（４０ｍＬ）中の［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０９ｇ、１０ｍｍｏｌｅ）の低温溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌｅ）の８ＮのＨＣｌ溶液を加え、結果として生じた混合物をｒｔで一晩攪拌した。結果として生じた固体は、ろ過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体（２．７４ｇ、９７％）を炭酸ナトリウム水溶液内で採取し、１０分間攪拌し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。固体はヘキサンで粉砕し、ろ過して表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０）、７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１１．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１０．１２［ＭＨ＋］。
【実施例２２】
【０２４４】
【化３４】
2009523812.tif 000041
２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド
【０２４５】
塩化メチレン（５ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（５０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（５５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌｅ）、およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌｅ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌｅ）およびフェニル酢酸（３３ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌｅ）で満たした。反応混合物は、ｒｔで一晩攪拌した。沈殿固体は、ろ過によって収集し、水で洗浄して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６８（ｓ，２Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．７５（ｑ，４Ｈ）、８，２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）、１１．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２７．６６［ＭＨ＋］。
【実施例２３】
【０２４６】
【化３５】
2009523812.tif 000042
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド
【０２４７】
フェニル酢酸の代わりに、安息香酸を使用して、実施例２２で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１４．０６［ＭＨ＋］。
【実施例２４】
【０２４８】
【化３６】
2009523812.tif 000043
２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド
【０２４９】
フェニル酢酸の代わりに、（４−フルオロ−フェニル）−酢酸を使用して、実施例２２で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４６．０５［ＭＨ＋］。
【実施例２５】
【０２５０】
【化３７】
2009523812.tif 000044
−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド
【０２５１】
フェニル酢酸の代わりに、（３−フルオロ−フェニル）−酢酸を使用して、実施例２２で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４６．０５［ＭＨ＋］。
【実施例２６】
【０２５２】
【化３８】
2009523812.tif 000045
２−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド
【０２５３】
フェニル酢酸の代わりに、（２−フルオロ−フェニル）−酢酸を使用して、実施例２２で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４５．９９［ＭＨ＋］。
【実施例２７】
【０２５４】
【化３９】
2009523812.tif 000046
ｌ−（２−フルオロ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素
【０２５５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（５２．２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）の溶液に、２−フルオロベンジルイソシアネート（３７．７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）を加え、結果として生じた混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物からの沈殿物は、ろ過によって収集し、イソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．６２（ｍ，４Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６０．９８［ＭＨ＋］。
【実施例２８】
【０２５６】
【化４０】
2009523812.tif 000047
１−フェニル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素
【０２５７】
２−フルオロベンジルイソシアネートの代わりに、フェニルイソシアネートを使用して、実施例２７で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２９．０１［ＭＨ＋］。
【実施例２９】
【０２５８】
【化４１】
2009523812.tif 000048
ｌ−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素
【０２５９】
２−フルオロベンジルイソシアネートの代わりに、３−フルオロフェニルイソシアネートを使用して、実施例２７で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４７．００［ＭＨ＋］。
【実施例３０】
【０２６０】
【化４２】
2009523812.tif 000049
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素
【０２６１】
２−フルオロベンジルイソシアネートの代わりに、２−フルオロフェニルイソシアネートを使用して、実施例２７で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４６．９８［ＭＨ＋］。
【実施例３１】
【０２６２】
【化４３】
2009523812.tif 000050
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素
【０２６３】
４−フルオロベンジルイソシアネートの代わりに、２−フルオロフェニルイソシアネートを使用して、実施例２７で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４６．９９［ＭＨ＋］。
【実施例３２】
【０２６４】
【化４４】
2009523812.tif 000051
１−ベンジル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素
【０２６５】
２−フルオロベンジルイソシアネートの代わりに、ベンジルイソシアネートを使用して、実施例２７で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４３．０１［ＭＨ＋］。
【実施例３３】
【０２６６】
【化４５】
2009523812.tif 000052
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素
【０２６７】
２−フルオロベンジルイソシアネートの代わりに、３−フルオロベンジルイソシアネートを使用して、実施例２７で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６０．９９［ＭＨ＋］。
【実施例３４】
【０２６８】
【化４６】
2009523812.tif 000053
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−尿素
【０２６９】
２−フルオロベンジルイソシアネートの代わりに、４−フルオロベンジルイソシアネートを使用して、実施例２７で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６０．９７［ＭＨ＋］。
【実施例３５】
【０２７０】
【化４７】
2009523812.tif 000054
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
【０２７１】
２５０ｍＬの二首丸底フラスコ内の、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の、４−クロロ−７−アザインドール（２．１２ｇ、１４ｍｍｏｌｅ）の混合物を、Ｋ２ＣＯ３（１．１４５ｇ、９．３ｍｍｏｌｅ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌｅ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２触媒（５５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌｅ）で満たした。窒素をｒｔで１５分間反応混合物内へ吹き込み、そして窒素雰囲気下で一晩１００℃で加熱した。反応混合物はｒｔまで冷却し、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、カラムクロマトグラフィによって蒸発乾固および精製した。粗生成物は、塩化メチレン内で採取し、カラム上に搭載した。カラムは、塩化メチレン中の１５から３０％の酢酸エチルで溶出し、カラムからの所望の割合を収集し、結果として生じた固体は、高温のイソプロピルエーテルで粉砕し、ｒｔまで冷却し、ろ過して表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５３．１５［ＭＨ＋］。
【実施例３６】
【０２７２】
【化４８】
2009523812.tif 000055
Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２７３】
ａ）ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３０ｍＬ）の混合物中の４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（１．８ｇ、７．１ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（１２％、１３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌｅ）を加え、結果として生じた混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物は蒸発乾固し、水（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）で満たし、結果として生じた固体はろ過により収集し、真空オーブン内で乾燥し、オフホワイトの固体として４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．６３（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２７４】
ｂ）塩化メチレン（５ｍＬ）中の２−フルオロベンジルアミン（３７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）、およびＨＯＢｔ（４０．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸（７１．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）で満たした。結果として生じた混合物はｒｔで一晩攪拌し、そして蒸発乾固し、結果として生じた残留物は水（１０ｍＬ）で粉砕した。固体はろ過によって収集し、水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４，５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、９．１３（ｔ，１Ｈ）、１１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４５．９９［ＭＨ＋］。
【実施例３７】
【０２７５】
【化４９】
2009523812.tif 000056
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２７６】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、３−フルオロベンジルアミンを使用して、実施例３６で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４５．９９［ＭＨ＋］。
【実施例３８】
【０２７７】
【化５０】
2009523812.tif 000057
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２７８】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、４−フルオロベンジルアミンを使用して、実施例３６で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４５．９８［ＭＨ＋］。
【実施例３９】
【０２７９】
【化５１】
2009523812.tif 000058
Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２８０】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、Ｃ−ピリジン−２−イル−メチルアミンを使用して、実施例３６で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２９．２２［ＭＨ＋］。
【実施例４０】
【０２８１】
【化５２】
2009523812.tif 000059
Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２８２】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、Ｃ−ピリジン−３−イル−メチルアミンを使用して、実施例３６で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２９．２２［ＭＨ＋］。
【実施例４１】
【０２８３】
【化５３】
2009523812.tif 000060
Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２８４】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、Ｃ−ピリジン−４−イル−メチルアミンを使用して、実施例３６で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２９．２２［ＭＨ＋］。
【実施例４２】
【０２８５】
【化５４】
2009523812.tif 000061
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０２８６】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミンを使用して、実施例３６で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６０．２０［ＭＨ＋］。
【実施例４３】
【０２８７】
【化５５】
2009523812.tif 000062
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８８】
２５０ｍＬの二首丸底フラスコ内の、１，４−ジオキサン（４８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の、４−クロロ−７−アザインドール（１．５１６ｇ、１０ｍｍｏｌｅ）の混合物を、Ｋ２ＣＯ３（０．８２０ｇ、５．９ｍｍｏｌｅ）、［４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）フェニルボロン酸（２．８８ｇ、１１．５ｍｍｏｌｅ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２触媒（３７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌｅ）で満たした。窒素をｒｔで１５分間反応混合物内へ吹き込み、そして窒素雰囲気下で一晩１００℃で加熱した。反応混合物はｒｔまで冷却し、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、カラムクロマトグラフィによって蒸発乾固および精製した。粗生成物は、塩化メチレン内で採取し、カラム上に搭載した。カラムは、塩化メチレン中の２０〜４０％酢酸エチルで溶出し、カラムからの所望の割合を収集し、結果として生じた固体は、高温のイソプロピルエーテルで粉砕し、ｒｔまで冷却し、ろ過し、浅黄色の固体として表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（ｓ，９Ｈ）、４．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１０．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２４．０９［ＭＨ＋］。
【実施例４４】
【０２８９】
【化５６】
2009523812.tif 000063
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミン
【０２９０】
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、６．１８ｍｍｏｌｅ）の冷却懸濁に、１，４−ジオキサン（８ｍＬ、６４ｍｍｏｌｅ）の８ＮのＨＣｌを加え、結果として生じた混合物をｒｔで一晩攪拌した。そして反応混合物を蒸発乾固し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。固体はろ過によって収集し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。そして固体を水（１０ｍＬ）に入れ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、結果として生じた固体はろ過によって収集し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で真空オーブン内で乾燥して、オフホワイトの固体（１．１ｇ、８４％）として表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９７（ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２４．１８［ＭＨ＋］。
【実施例４５】
【０２９１】
【化５７】
2009523812.tif 000064
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド
【０２９２】
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニルアミンおよびフェニル酢酸の代わりに、４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミンおよび安息香酸を使用して、実施例２２で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２７．９９［ＭＨ＋］。
【実施例４６】
【０２９３】
【化５８】
2009523812.tif 000065
２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【０２９４】
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニルアミンの代わりに、４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミンを使用して、実施例２２で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４２．０９［ＭＨ＋］。
【実施例４７】
【０２９５】
【化５９】
2009523812.tif 000066
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−メタノール
【０２９６】
塩化メチレン（５ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌｅ）の懸濁に、ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ３）３（２１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌｅ）を加え、結果として生じた混合物を還流させながら３時間加熱した。反応混合物は蒸発乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に入れ、塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗残留物は、溶離剤として塩化メチレン中の２％エタノールを使用して、カラムクロマトグラフィ上で精製し、浅黄色の固体として表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２５．１３［ＭＨ＋］。
【実施例４８】
【０２９７】
【化６０】
2009523812.tif 000067
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノール
【０２９８】
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアルデヒドの代わりに、１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノンを使用して、実施例４７で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３９．０５［ＭＨ＋］。
【実施例４９】
【０２９９】
【化６１】
2009523812.tif 000068
（２−フルオロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３００】
ａ）ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアルデヒド（１１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）の懸濁に、２−フルオロベンジルアミン（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）を加え、結果として生じた混合物をｒｔで一晩攪拌した。そしてＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ３）３（２１１．９ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）を固体として加え、混合物をｒｔで一晩攪拌した。そして反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗残留物はカラムクロマトグラフィで精製した。カラムは塩化メチレンを詰め、化合物は塩化メチレン中に搭載した。そして塩化メチレン中の４０〜５０％酢酸エチルで溶出した。カラムからの所望の割合を収集し、そして高温のイソプロピルエーテルで粉砕し、冷却し、ろ過して白色固体として表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９７（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１０．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３２．２０［ＭＨ＋］。
【０３０１】
ｂ）５００ｍＬの二首丸底フラスコ内の、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の、４−クロロ−７−アザインドール（５．３２ｇ、３５ｍｍｏｌｅ）の混合物を、Ｋ２ＣＯ３（９．６ｇ、７０ｍｍｏｌｅ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（６．３２ｇ、４２ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２触媒（１．３６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌｅ）で満たした。窒素をｒｔで１５分間反応混合物内へ吹き込み、そして窒素雰囲気下で一晩１００℃で加熱した。反応混合物はｒｔまで冷却して蒸発乾固し、残留物は水（１００ｍＬ）で処理し、結果として生じた固体はろ過によって収集した。そして溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の０．５％メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィによって精製した。カラムからの所望の割合を収集して蒸発し、結果として生じた固体は、高温のイソプロピルエーテルで粉砕し、ｒｔまで冷却し、ろ過して浅黄色の固体として表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１０．０９（ｓ，１Ｈ）、１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【実施例５０】
【０３０２】
【化６２】
2009523812.tif 000069
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０３０３】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、モルホリンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．２３−１０．４３（ｍ，１Ｈ）、８．３５−８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．６９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９４．１７［ＭＨ＋］。
【実施例５１】
【０３０４】
【化６３】
2009523812.tif 000070
（４−クロロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３０５】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、４−クロロベンジルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．１３−７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４８．０８／３５０．１０（３／１）［ＭＨ＋］。
【実施例５２】
【０３０６】
【化６４】
2009523812.tif 000071
４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０３０７】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、ピロリジンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，４Ｈ）、２．００（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７８．２０［ＭＨ＋］。
【実施例５３】
【０３０８】
【化６５】
2009523812.tif 000072
ビス−（２−メトキシ−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３０９】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．６９−６．７４（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，４Ｈ）、３．３５−３．４０（ｍ，６Ｈ）、３．０１（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４０．１９［ＭＨ＋］。
【実施例５４】
【０３１０】
【化６６】
2009523812.tif 000073
ベンジル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３１１】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、ベンジルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８０−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３９−７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１４．１８［ＭＨ＋］。
【実施例５５】
【０３１２】
【化６７】
2009523812.tif 000074
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
【０３１３】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、４−トリフルオロメチル−ベンジルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４４−７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．７８−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８２．１０［ＭＨ＋］。
【実施例５６】
【０３１４】
【化６８】
2009523812.tif 000075
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３１５】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、４−フルオロアニリンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．８３−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．７６（ｍ，４Ｈ）、６．９０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．７７−６．８９（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１８．１３［ＭＨ＋］。
【実施例５７】
【０３１６】
【化６９】
2009523812.tif 000076
（４−フルオロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２−３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３１７】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、４−フルオロベンジルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３２．１０［ＭＨ＋］。
【実施例５８】
【０３１８】
【化７０】
2009523812.tif 000077
［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３１９】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ，１，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．９６−３．１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４６．１２［ＭＨ＋］。
【実施例５９】
【０３２０】
【化７１】
2009523812.tif 000078
４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０３２１】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、ピペリジンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８５−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．２３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，４Ｈ）、１．７８−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．６６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９２．２１［ＭＨ＋］。
【実施例６０】
【０３２２】
【化７２】
2009523812.tif 000079
｛３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−フェニル｝−メタノール
【０３２３】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、（３−アミノ−フェニル）−メタノールを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．０８（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．５６−６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３０．１５［ＭＨ＋］。
【実施例６１】
【０３２４】
【化７３】
2009523812.tif 000080
ピリジン−２−イルメチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３２５】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、Ｃ−ピリジン−２−イル−メチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６１−８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８３−７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，５．１Ｈｚ）、６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１５．１６［ＭＨ＋］。
【実施例６２】
【０３２６】
【化７４】
2009523812.tif 000081
ピリジン−３−イルメチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３２７】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、Ｃ−ピリジン−３−イル−メチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，４．９Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１５．１９［ＭＨ＋］。
【実施例６３】
【０３２８】
【化７５】
2009523812.tif 000082
４−（４−アゾカン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０３２９】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、アゾカンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、３．４５−３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｂｒ，２Ｈ）、１．５９−１．９４（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２０．２４［ＭＨ＋］。
【実施例６４】
【０３３０】
【化７６】
2009523812.tif 000083
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール
【０３３１】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、ピペリジン−４−オールを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｂｒ，２Ｈ）、３．４４（ｂｒ，２Ｈ）、３．１６−３．２６（ｂｒ，２Ｈ）、２．０６（ｂｒ，２Ｈ）、１．８６（ｂｒ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０８．１８［ＭＨ＋］。
【実施例６５】
【０３３２】
【化７７】
2009523812.tif 000084
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペリジン−３−オール
【０３３３】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、ピペリジン−３−オールを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．５８（ｂｒ，２Ｈ）、４．１３−４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｂｒ，１Ｈ）、３．３５−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０８．１８［ＭＨ＋］。
【実施例６６】
【０３３４】
【化７８】
2009523812.tif 000085
４−［４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０３３５】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、１−ブチル−ピペラジンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（ｂｒ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、２．５３−３．７０（ｂｒ，７Ｈ）、３．０１−３．１３（ｍ，３Ｈ）、１．６３−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．２２［ＭＨ＋］。
【実施例６７】
【０３３６】
【化７９】
2009523812.tif 000086
（４−メチル−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３３７】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、４−メチル−ベンジルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３８（ｂｒ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２８．２２［ＭＨ＋］。
【実施例６８】
【０３３８】
【化８０】
2009523812.tif 000087
ピリジン−４−イルメチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３３９】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、Ｃ−ピリジン−４−イル−メチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．２６−８．３５（ｂｒ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．０３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１５．２０［ＭＨ＋］。
【実施例６９】
【０３４０】
【化８１】
2009523812.tif 000088
４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０３４１】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、１−メチル−ピペラジンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５０（ｂｒ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｂｒ，４Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．８４（ｂｒ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０７．２４［ＭＨ＋］。
【実施例７０】
【０３４２】
【化８２】
2009523812.tif 000089
ジメチル−（２−｛４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミン
【０３４３】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、ジメチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４７（ｂｒ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２ｈ）、２．８６（ｓ，６Ｈ）、２．６４−２．８３（ｂｒ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６４．２７［ＭＨ＋］。
【実施例７１】
【０３４４】
【化８３】
2009523812.tif 000090
（３−フルオロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３４５】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、３−フルオロベンジルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３２．２０［ＭＨ＋］。
【実施例７２】
【０３４６】
【化８４】
2009523812.tif 000091
（２−メトキシ−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３４７】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、２−メトキシ−エチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４６（ｂｒ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８２．２２［ＭＨ＋］。
【実施例７３】
【０３４８】
【化８５】
2009523812.tif 000092
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン
【０３４９】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、Ｃ−チオフェン−２−イル−メチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８０−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，３．４Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２０．１８［ＭＨ＋］。
【実施例７４】
【０３５０】
【化８６】
2009523812.tif 000093
（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３５１】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５４（ｂｒ，１Ｈ）、８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．６３−６．６８（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．０９−３．２０（ｍ，６Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．９５−２．０６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２１．２６［ＭＨ＋］。
【実施例７５】
【０３５２】
【化８７】
2009523812.tif 000094
ジメチル−（４−｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミン
【０３５３】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、（４−アミノメチル−フェニル）−ジメチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５７．２９［ＭＨ＋］。
【実施例７６】
【０３５４】
【化８８】
2009523812.tif 000095
（Ｓ）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−（１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミン
【０３５５】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−ｌ，２，２−トリメチル−プロピルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣ１３）δ：８．２８（ｂｒ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）、１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０８．９２［ＭＨ＋］。
【実施例７７】
【０３５６】
【化８９】
2009523812.tif 000096
（Ｒ）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−（ｌ，２，２−トリメチル−プロピル）−アミン
【０３５７】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５２（ｂｒ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０８．９２［ＭＨ＋］。
【実施例７８】
【０３５８】
【化９０】
2009523812.tif 000097
ジエチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３５９】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、ジエチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８０．２４［ＭＨ＋］。
【実施例７９】
【０３６０】
【化９１】
2009523812.tif 000098
（１−フェニル−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３６１】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、１−フェニルエチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２８．２０［ＭＨ＋］。
【実施例８０】
【０３６２】
【化９２】
2009523812.tif 000099
シクロペンチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３６３】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、シクロペンチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９２．２３［ＭＨ＋］。
【実施例８１】
【０３６４】
【化９３】
2009523812.tif 000100
（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３６５】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、２，６−ジクロロ−ベンジルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８２．０５／３８４．０７（９／６）［ＭＨ＋］。
【実施例８２】
【０３６６】
【化９４】
2009523812.tif 000101
（１−メチル−１−フェニル−エチル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３６７】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、１−メチル−１−フェニルエチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４２．１５［ＭＨ＋］。
【実施例８３】
【０３６８】
【化９５】
2009523812.tif 000102
エチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３６９】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、エチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５２．１６［ＭＨ＋］。
【実施例８４】
【０３７０】
【化９６】
2009523812.tif 000103
（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３７１】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、２，４−ジフルオロ−ベンジルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５０．０３［ＭＨ＋］。
【実施例８５】
【０３７２】
【化９７】
2009523812.tif 000104
（２−メトキシ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３７３】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、２−メトキシ−ベンジルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４４．０８［ＭＨ＋］。
【実施例８６】
【０３７４】
【化９８】
2009523812.tif 000105
２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【０３７５】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４０．０６［ＭＨ＋］。
【実施例８７】
【０３７６】
【化９９】
2009523812.tif 000106
（２−ブロモ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３７７】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、２−ブロモベンジルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９１．９５／３９３．９５（１／１）［ＭＨ＋］。
【実施例８８】
【０３７８】
【化１００】
2009523812.tif 000107
３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジルアミノ］−安息香酸メチルエステル
【０３７９】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、３−アミノ−安息香酸メチルエステルを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５７．９８［ＭＨ＋］。
【実施例８９】
【０３８０】
【化１０１】
2009523812.tif 000108
４−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０３８１】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２６．０４［ＭＨ＋］。
【実施例９０】
【０３８２】
【化１０２】
2009523812.tif 000109
（２−クロロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３８３】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、２−クロロベンジルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４７．９５／３４９．９４（３／１）［ＭＨ＋］。
【実施例９１】
【０３８４】
【化１０３】
2009523812.tif 000110
（２−フルオロ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３８５】
４−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに、３−ホルミルフェニルボロン酸を使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３１．９９［ＭＨ＋］。
【実施例９２】
【０３８６】
【化１０４】
2009523812.tif 000111
（２−フルオロ−ベンジル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン
【０３８７】
４−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに、５−ホルミル−チオフェン−２−ボロン酸を使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３７．９７［ＭＨ＋］。
【実施例９３】
【０３８８】
【化１０５】
2009523812.tif 000112
（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３８９】
２−フルオロベンジルアミンの代わりに、（２−フルオロ−ベンジル）−メチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２８．０１［ＭＨ＋］。
【実施例９４】
【０３９０】
【化１０６】
2009523812.tif 000113
（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンジル］−アミン
【０３９１】
４−ホルミルフェニルボロン酸および２−フルオロベンジルアミンの代わりに、３−ホルミルフェニルボロン酸および（２−フルオロ−ベンジル）−メチルアミンを使用して、実施例４９で説明した手順により調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２７．９２［ＭＨ＋］。
【０３９２】
次のような実施例を、本願に説明した手順により調製した。
【０３９３】
【表３】
2009523812.tif 000114
2009523812.tif 000115
2009523812.tif 000116
2009523812.tif 000117
2009523812.tif 000118
2009523812.tif 000119
2009523812.tif 000120
2009523812.tif 000121
2009523812.tif 000122
2009523812.tif 000123
2009523812.tif 000124
2009523812.tif 000125
2009523812.tif 000126
【０３９４】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−酸化物ｍ−クロロ安息香酸塩
【０３９５】
【化１０７】
2009523812.tif 000127
【０３９６】
７−アザインドール（１０．０ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を３２０ｍＬのジエチルエーテル中で溶解した。３−クロロペルオキシ安息香酸（２６．２ｇ、７０％ｗｔ／ｗｔ、１５２．１ｍｍｏｌ）を、２０分にわたって少量ずつ加えた。反応混合物は、ｒｔで４時間攪拌した。結果として生じた沈殿物はろ過によって収集し、淡黄色の固体として表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４４（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．８７−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
【０３９７】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−酸化物
【０３９８】
【化１０８】
2009523812.tif 000128
【０３９９】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−酸化物ｍ−クロロ安息香酸塩（２４．０ｇ）をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中で懸濁し、ｐＨ＝９になるまでＫ２ＣＯ３飽和水溶液で満たした。反応混合物は緑色になり、白色の沈殿物を形成した。反応混合物は氷浴で２時間冷却した。固体はろ過によって収集し、乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，６．２Ｈｚ）、６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）。
【０４００】
４−クロロ−７−アザインドール
【０４０１】
【化１０９】
2009523812.tif 000129
【０４０２】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−酸化物（４．７０ｇ）を、少量ずつ冷却ＰＯＣｌ３（４２ｍＬ）にゆっくり加えた。結果として生じた混合物は、静かに５時間還流した。ｒｔにまで冷却した後、ＰＯＣｌ３を減圧下で取り除いた。４０ｍＬの水を冷却混合物（０℃）に加え、混合物をＫ２ＣＯ３飽和水溶液で塩基性化した。沈殿物はろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
【０４０３】
４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０４０４】
【化１１０】
2009523812.tif 000130
【０４０５】
４−クロロ−７−アザインドール（１．２６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を、コンデンサを取り付けた１０．０ｍＬの丸底フラスコ内にて、乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中で溶解した。そしてヨウ化ナトリウム（１．９６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．３７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２雰囲気下に置き、反応物を完成するまで還流において加熱した（〜４８時間）。そして反応物を真空内で濃縮した。そしてＫ２ＣＯ３の１０％溶液（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３度抽出した。組み合わせた有機抽出物を１０％亜硫酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。粗生成物はカラムクロマトグラフィ（１００％ヘキサン→ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）を使用して精製し、１−（４−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンを生じた。そして１−（４−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンを１５ｍＬのＴＨＦ中で溶解した。そして水酸化ナトリウム（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応物を２．５時間攪拌した。反応物は真空内で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に区分した。有機層は食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮して、白色固体として表題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４５［ＭＨ＋］。
【０４０６】
４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０４０７】
【化１１１】
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【０４０８】
４−ヨード−７−アザインドール（１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１．４９ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに加えた。フラスコを空にし、Ｎ２（３×）で再び満たした。無水エタノール（２０ｍＬ）を加え、混合物を加熱して２０時間還流した。ｒｔまで冷却した後、反応混合物はジエチルエーテル（３５ｍＬ）で希釈し、セリットを通してろ過した。結果として生じたろ液は、真空内で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）中で溶解した。溶液は水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ液は、褐色の固体に濃縮し、酢酸エチルで再結晶て、黄褐色の固体として表題化合物を生じた。母液は真空内で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０→６０：４０）、表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９９（ｓ，６Ｈ）、３．８３（ｓ，４Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．０Ｈｚ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，２．４Ｈｚ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１１．５２（ｂｓ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
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