(57)【要約】  本発明は、下記一般式(I)2009532415.tif 000127（式中、基R1、R2、Ra及びRbは、特許請求の範囲及び明細書の定義通りである）の化合物、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物（その薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び水和物でよい）、並びにこれらのチアゾリルジヒドロシクロペンタピラゾールの調製方法及びその薬物としての使用に関する。【選択図】なし
2009532415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)：
【化１】
2009532415.tif 000124
（式中、
Raは、水素、又はC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル及びC3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
Rbは、水素、NH2若しくはOH、
又は
C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、CONH2、C6-C14-アリール-NH、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-NH-及びOMeの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
R1は、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル及びC6-C14-アリール-C1-C5-アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
R2は、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-及びC6-C14-アリール-C1-C6-アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
或いは
R1とR2が一緒に、炭素原子から成る（酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）置換されていてもよい5員、6員若しくは7員環を形成し、
或いは
R1とR2が一緒に、置換されていてもよい9員〜13員スピロ環式環を形成し、
或いは
R2が下記一般式(A1)〜(A18)
【化２】
2009532415.tif 000125
（式中、
X及びYは、Gの同一又は異なる原子に結合してよく、かつ
Xは、結合、又はC1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
或いは
Xは、R1、R3又はR4と一緒にC1-C7-アルキレンブリッジを形成してよく；
Yは、結合又は置換されていてもよいC1-C4-アルキレンを表し；
Qは、C1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選択される置換されていてもよい基を表し；又は
Qは、R1、R3又はR4と一緒にC1-C7-アルキレンブリッジを形成してよく；
R3、R4、R5は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、NR7R8、NR7R8-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C6-C14-アリール及びC5-C10-ヘテロアリールの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
或いは各場合、該置換基R3、R4、R5の2つが一緒に、炭素原子から成る（酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）置換されていてもよい5員、6員若しくは7員環を形成し；
Gは、3〜10個のC原子から成る飽和、部分的に飽和又は不飽和環系（ここで、6個までのC原子が、窒素、酸素及びイオウの中から選択されるヘテロ原子と置き換わっていてもよい）を表し；
R6は、同一又は異なってよく、水素、又は=O、C1-C8-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール及びC3-C8-ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換されていてもよい基、
又は
NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、-O-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN、-C1-C3-アルキル-C6-C14-アリール、-NH-CO-NH-C1-C3-アルキル及びハロゲンの中から選択される基を表し；
nは、1、2又は3を表し；
R7、R8、R9は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C3-アルキル、C6-C14-アリール、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキル(CO)-及びC1-C4-アルキル-O(CO)-の中から選択される置換されていてもよい基を表し；
或いは各場合、該置換基R7、R8、R9の2つが一緒に、炭素原子から成る（酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）置換されていてもよい5員、6員若しくは7員環を形成している）
の中から選択される基を表す）
の化合物であって、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びにその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び水和物でよい、前記化合物。
（但し、以下の化合物を除く：
a)1,1-ジメチル-3-(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル)-ウレア
b)(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル)-ウレア
c)1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル)-ウレア
d)1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1-メチル-3-(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル)-ウレア
e)4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル)-アミド 
f)1-[4-(2-クロロ-フェニル)-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]-3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ウレア
g)3-[4-(2-クロロ-フェニル)-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1-メチル-ウレア
h)1-[4-(2-クロロ-フェニル)-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]-3-メチル-ウレア
i)1-[4-(2-クロロ-フェニル)-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]-3-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-ウレア 
j)3-[4-(2-クロロ-フェニル)-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]-1,1-ジメチル-ウレア、及び
k)ピペリジン-1-カルボン酸(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル)-アミド。）
【請求項２】
式中、
X、Y、Q及びGが前記意味を有し、かつ
Raは、水素、又はC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル及びC3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキルの中から選択される基（C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、C1-C4-アルコキシ、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及びNR10SO2R11の中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表し；
R10、R11、R12は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル及びC1-C6-ハロアルキルの中から選択される基を表し；
或いは
各場合、該基R10、R11、R12の2つが一緒に、炭素原子から成る（酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）5員、6員若しくは7員環を形成し；
Rbは、水素、NH2若しくはOH、
又は
C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、CONH2、C6-C14-アリール-NH、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-NH-及びOMeの中から選択される置換されていてもよい基（C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及びNMe2の中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表し；
R1は、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル及びC6-C14-アリール-C1-C5-アルキルの中から選択される基（ハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-アルキル及び-(CO)O-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表し、
R2は、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-及びC6-C14-アリール-C1-C6-アルキルの中から選択される基（ハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-アルキル、=O、COOH及び-(CO)O-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R1とR2が一緒に、炭素原子から成る（酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）5員、6員若しくは7員環（ハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-C1-C4-アルキル、及び-(CO)O-C1-C4-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を形成し、
或いは
R1とR2が一緒に、置換されていてもよい9員〜13員スピロ環式環を形成し、
或いは
R2が、下記一般式(A1)〜(A18)
【化３】
2009532415.tif 000126
（式中、
R3、R4、R5は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、NR7R8、NR7R8-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C6-C14-アリール及びC5-C10-ヘテロアリールの中から選択される基（ハロゲン、NH2、OH、CN、NR9R10 -NH(CO)-C1-C4-アルキル及びMeOの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表し、
或いは各場合、該置換基R3、R4、R5の2つが一緒に、炭素原子から成る（酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）5員、6員若しくは7員環（ハロゲン、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-アルキル及びMeOの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を形成し、
R6は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C8-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール及びC3-C8-ヘテロシクロアルキルの中から選択される基（NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-C1-C3-アルキル-C6-C14-アリール、-NH-CO-NH-C1-C3-アルキル、C1-C6-アルキル及び-(CO)O-C1-C6-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）
又は
=O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、-O-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN及びハロゲンの中から選択される基を表し；
nは、1、2又は3を表し；
R7、R8、R9は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C3-アルキル、C6-C14-アリール、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキル(CO)-及びC1-C4-アルキル-O(CO)の中から選択される基（ハロゲン、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-アルキル及び-(CO)O-C1-C6-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表し、
或いは各場合、該置換基R7、R8、R9の2つが一緒に、炭素原子から成る（酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）5員、6員若しくは7員環（ハロゲン、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-アルキル及び-(CO)O-C1-C6-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を形成している）
の中から選択される基を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Ra及びR1〜R12は前記意味を有し、かつ
Rbが水素を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
R1〜R12は前記意味を有し、かつ
Raが、C6-C14-アリール又は5〜6個のC原子から成る飽和環系（4個までのC原子が窒素原子と置き換わっていてもよい）を表し（ここで、Raは、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、C1-C4-アルコキシ、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及びNR10SO2R11の中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）、
Rbが、水素、NH2若しくはOH、
又はC3-C8-シクロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C6-C14-アリール-NH、C1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C1-C6-ハロアルキルの中から選択される基（C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、OMe、CN、NH2、NHMe、NMe2の中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表す、
請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項５】
式中、
Ra及びRbは前記意味を有し、かつ
R1が水素、C1-C5-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルを表し、
R2が水素、又はC1-C5-アルキル、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル及びC3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
或いは
R1とR2が一緒に、炭素原子から成る（1〜2個の窒素原子を含んでいてもよい）置換されていてもよい5員若しくは6員環を形成し、
或いは
R1とR2が一緒に、置換されていてもよい9員〜13員スピロ環式環を形成し、
或いは
R1、R2は同一又は異なってよく、一般式(A2)、(A3)、(A8)、(A10)、(A11)及び(A12)の中から選択される基を表し、
ここで、
Xが、結合又は置換されていてもよいC1-C3-アルキレンを表し、
或いは
Xが、R1、R3又はR4と一緒に5員若しくは6員ヘテロ環式基を形成してよく；
Qが、置換されていてもよいC1-C3-アルキレンを表し、
或いは
Qが、R1、R3又はR4と一緒にC1-C7-アルキレンブリッジを形成してよく；
R3、R4、R5が、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル及びC5-C10-ヘテロアリールの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
或いは各場合、該置換基R3、R4、R5の2つが一緒に、炭素原子から成る（酸素及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）置換されていてもよい5員若しくは6員環を形成している、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
式中、
Ra及びRbが前記意味を有し、かつ
R1がH、Meを表し、
R2が水素又は一般式(A18)の基を表し、
ここで、
Xが、結合、又はC1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
或いは
Xが、R1と一緒にC1-C7-アルキレンブリッジを形成してよく；
Yが結合、メチレン又はエチレンを表し；
XとYがGの同一又は異なる原子に結合してよく、かつ
Gは、3〜10個のC原子から成る飽和、部分的に飽和又は不飽和環系（6個までのC原子が、窒素、酸素及びイオウの中から選択されるヘテロ原子と置き換わっていてもよい）を表し；
R6は、同一又は異なってよく、水素、又は=O、C1-C4-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C6-シクロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C6-ヘテロシクロアルキル及びC5-C6-ヘテロアリールの中から選択される置換されていてもよい基、
又は
NR7R8、OR7、-O-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7、C1-C3-アルキル-C6-C14-アリール、−NH-CO-NH-C1-C3-アルキル及びCNの中から選択される基を表し、
nは1又は2を表し、
R7、R8、R9は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C5-アルキル、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
或いは各場合、該置換基R7、R8、R9の2つが一緒に、炭素原子から成る（酸素及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）置換されていてもよい5員若しくは6員環を形成している、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬組成物として使うための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
その病理がPI3-キナーゼの活性に関係する疾患の治療用医薬組成物を調製するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、治療的に有効な用量の式(I)の化合物が治療的利益を与えうる、前記使用。
【請求項９】
前記疾患が、気道の炎症性及びアレルギー性疾患であることを特徴とする請求項8に記載の使用。
【請求項１０】
前記疾患が、慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、α-1-抗トリプシン欠損症、咳嗽、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、種々の原因の間質性肺炎(例えば放射線誘発若しくは吸引起因、又は感染性間質性肺炎)、膠原病(例えばエリテマトーデス)、全身性強皮症、サルコイドーシス及びベック病の中から選択されることを特徴とする請求項8又は9に記載の使用。
【請求項１１】
前記疾患が、皮膚の炎症性及びアレルギー性疾患に関することを特徴とする請求項8に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患が、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症(円形毛髪損失)、多形滲出性紅斑(スティーヴェンズ-ジョンソン症候群)、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、じんま疹、エリテマトーデス、濾胞性及び表面膿皮症、内因性及び外因性ざ瘡、紅斑性ざ瘡並びに他の炎症性及びアレルギー性又は増殖性皮膚疾患の中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項8又は11に記載の使用。
【請求項１３】
前記疾患が、眼の炎症に関することを特徴とする請求項8に記載の使用。
【請求項１４】
前記疾患が、例えば真菌又は細菌感染に起因する等の種々の結膜の炎症(結膜炎)、アレルギー性結膜炎、過敏性結膜炎、薬物誘発結膜炎、角膜炎及びブドウ膜炎の中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項8又は13に記載の使用。
【請求項１５】
前記疾患が、鼻粘膜の疾患に関することを特徴とする請求項8に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎及び鼻ポリープの中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項8又は15に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が、自己免疫反応に関係する炎症性又はアレルギー性状態に関することを特徴とする請求項8に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が、クローン病、潰瘍性結腸炎、全身性エリテマトーデス、慢性肝炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎の中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項8又は17に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患が、腎臓の炎症に関することを特徴とする請求項8に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患が、糸球体腎炎、間質性腎炎及び特発性ネフローゼ症候群の中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項8又は19に記載の使用。
【請求項２１】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項２２】
吸入によって投与される請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する請求項21に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
経口投与される請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する請求項21に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の1つ以上の化合物に加え、さらなる活性物質として、ベータミメティック、抗コリン薬、コルチコステロイド、他のPDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビターの分類から選択される1つ以上の化合物又はその二種若しくは三種の組合せを含有する併用薬物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記一般式(I)の新規チアゾリル-ジヒドロ-シクロペンタピラゾール、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物（その薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び水和物でよい）並びにこれらのチアゾリル-ジヒドロ-シクロペンタピラゾールの調製方法及びその医薬組成物としての使用に関する。
【化１】
2009532415.tif 000003
（式中、基R1、R2、Ra及びRbは、特許請求の範囲及び本明細書で与える意味を有する。）
【０００２】
〔発明の背景〕
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)はリン酸基の、ホスホイノシチドのイノシトール環の3'-位への転移を触媒する脂質キナーゼのサブファミリーである。
PI3-キナーゼは、例えば細胞の成長及び分割プロセス、細胞骨格変化の制御及び細胞内輸送プロセスの調節等の多くの細胞プロセスで役割がある(Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001; 70:535-602)。
PI3-キナーゼは、例えば乳癌、卵巣癌又は膵癌等の多くの腫瘍、結腸、乳房又は肺の癌腫等の多くの腫瘍タイプで役割を果たしうるが、特に例えばクローン病又はリウマチ性関節炎等の自己免疫性疾患において、或いは心臓血管系、例えば心臓肥大の発症において役割を果たしうる(Oudit et al., Circulation. 2003 Oct 28;108(17):2147-52)。PI3-キナーゼモジュレーターは比較的副作用が少ない抗炎症療法の可能な方法を代表しうる(Ward and Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Aug;3(4):426-34)。
炎症性疾患を治療するためのPI3-キナーゼインヒビターは文献公知である。そして、WO 03/072557は5-フェニルチアゾール誘導体を開示し、WO 04/029055は環付加したアゾールピリミジンを開示し、かつWO 04/007491はアゾリジノン-ビニル結合ベンゼン誘導体を開示している。さらに、2つの明細書WO 04/052373及びWO 04/056820は、ベンゾオキサジン及びベンゾオキサジン-3-オン誘導体を開示している。
本発明の目的は、その医薬活性のため、炎症性又はアレルギー性疾患の処置でPI3-キナーゼモジュレーターとして治療的に使用しうる新規化合物を提供することである。これらの疾患の例として、炎症性及びアレルギー性呼吸器愁訴、炎症性及びアレルギー性皮膚愁訴、炎症性眼病、鼻粘膜の疾患、自己免疫反応又は腎臓炎症に関与する炎症性又はアレルギー性疾患が挙げられる。
【０００３】
〔発明の詳細な説明〕
驚くべきことに、式(I)の化合物（式中、A及び基R1、R2、Ra及びRbは後述する意味を有する）を利用して、上記問題が解決されることが分かった。
特に、式(I)の化合物がPI3-キナーゼのインヒビターとして、特にPI3-キナーゼγのインヒビターとして作用することが分かった。従って、本発明の化合物を例えば呼吸器愁訴の治療のために使用できる。
【０００４】
従って、本発明は、下記一般式(I)の化合物に関し、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びにその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び水和物でよい。
【化２】
2009532415.tif 000004
【０００５】
（式中、
Raは、水素、又はC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル及びC3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
Rbは、水素、NH2若しくはOH、
又は
C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、CONH2、C6-C14-アリール-NH、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-NH-及びOMeの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
R1は、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル及びC6-C14-アリール-C1-C5-アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
R2は、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-及びC6-C14-アリール-C1-C6-アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
或いは
R1とR2が一緒に、炭素原子から成る（酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）置換されていてもよい5員、6員若しくは7員環を形成し、
或いは
R1とR2が一緒に、置換されていてもよい9員〜13員スピロ環式環を形成し、
或いは
R2が下記一般式(A1)〜(A18)
【０００６】
【化３】
2009532415.tif 000005
【０００７】
（式中、
X及びYは、Gの同一又は異なる原子に結合してよく、かつ
Xは、結合、又はC1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
或いは
Xは、R1、R3又はR4と一緒にC1-C7-アルキレンブリッジを形成してよく；
Yは、結合又は置換されていてもよいC1-C4-アルキレンを表し；
Qは、C1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選択される置換されていてもよい基を表し；又は
Qは、R1、R3又はR4と一緒にC1-C7-アルキレンブリッジを形成してよく；
R3、R4、R5は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、NR7R8、NR7R8-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C6-C14-アリール及びC5-C10-ヘテロアリールの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
或いは各場合、該置換基R3、R4、R5の2つが一緒に、炭素原子から成る（酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）置換されていてもよい5員、6員若しくは7員環を形成し；
Gは、3〜10個のC原子から成る飽和、部分的に飽和又は不飽和環系（ここで、6個までのC原子が、窒素、酸素及びイオウの中から選択されるヘテロ原子と置き換わっていてもよい）を表し；
R6は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C8-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール及びC3-C8-ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換されていてもよい基、
又は
=O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、-O-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN、-C1-C3-アルキル-C6-C14-アリール、-NH-CO-NH-C1-C3-アルキル、及びハロゲンの中から選択される基を表し；
nは、1、2又は3を表し；
R7、R8、R9は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C3-アルキル、C6-C14-アリール、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキル(CO)-及びC1-C4-アルキル-O(CO)-の中から選択される置換されていてもよい基を表し；
或いは各場合、該置換基R7、R8、R9の2つが一緒に、炭素原子から成る（酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）置換されていてもよい5員、6員若しくは7員環を形成している）
の中から選択される基を表し、
但し、以下の化合物を除く：
a)1,1-ジメチル-3-(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル)-ウレア
b)(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル)-ウレア
c)1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル)-ウレア
d)1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1-メチル-3-(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル)-ウレア
e)4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル)-アミド 
f)1-[4-(2-クロロ-フェニル)-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]-3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ウレア
g)3-[4-(2-クロロ-フェニル)-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1-メチル-ウレア
h)1-[4-(2-クロロ-フェニル)-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]-3-メチル-ウレア
i)1-[4-(2-クロロ-フェニル)-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]-3-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-ウレア 
j)3-[4-(2-クロロ-フェニル)-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]-1,1-ジメチル-ウレア、及び
k)ピペリジン-1-カルボン酸(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル)-アミド。）
【０００８】
式中
X、Y、Q及びGが前記意味を有し、かつ
Raは、水素、又はC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル及びC3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキルの中から選択される基（C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、C1-C4-アルコキシ、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及びNR10SO2R11の中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表し；
R10、R11、R12は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル及びC1-C6 ハロアルキルの中から選択される基を表し；
或いは
各場合、該基R10、R11、R12の2つが一緒に、炭素原子から成る（酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）5員、6員若しくは7員環を形成し；
Rbは、水素、NH2若しくはOH、
又は
C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、CONH2、C6-C14-アリール-NH、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-NH-及びOMeの中から選択される置換されていてもよい基（C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及びNMe2の中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表し；
R1は、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル及びC6-C14-アリール-C1-C5-アルキルの中から選択される基（ハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-アルキル及び-(CO)O-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表し、
R2は、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-及びC6-C14-アリール-C1-C6-アルキルの中から選択される基（ハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-アルキル及び-(CO)O-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R1とR2が一緒に、炭素原子から成る（酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）5員、6員若しくは7員環（ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-アルキル、及び-(CO)O-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を形成し、
或いは
R1とR2が一緒に、置換されていてもよい9員〜13員スピロ環式環を形成し、
或いは
R2が、下記一般式(A1)〜(A18)
【０００９】
【化４】
2009532415.tif 000006
【００１０】
（式中、
R3、R4、R5は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、NR7R8、NR7R8-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C6-C14-アリール及びC5-C10-ヘテロアリールの中から選択される基（ハロゲン、NH2、OH、CN、NR9R10 -NH(CO)-C1-C4-アルキル及びMeOの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表し、
或いは各場合、該置換基R3、R4、R5の2つが一緒に、炭素原子から成る（酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）5員、6員若しくは7員環（ハロゲン、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-アルキル及びMeOの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を形成し、
R6は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C8-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール及びC3-C8-ヘテロシクロアルキルの中から選択される基（NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-C1-C3-アルキル-C6-C14-アリール、-NH-CO-NH-C1-C3-アルキル、及びC1-C6-アルキル、-(CO)O-C1-C6-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）
又は
=O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、-O-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN及びハロゲンの中から選択される基を表し；
nは、1、2又は3を表し；
R7、R8、R9は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C3-アルキル、C6-C14-アリール、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキル(CO)-及びC1-C4-アルキル-O(CO)の中から選択される基（ハロゲン、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-アルキル及び-(CO)O-C1-C6-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表し、
或いは各場合、該置換基R7、R8、R9の2つが一緒に、炭素原子から成る（酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）5員、6員若しくは7員環（ハロゲン、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-アルキル及び-(CO)O-C1-C6-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を形成している）
の中から選択される基を表す、式(I)の化合物が好ましい。
【００１１】
また、式中、
Ra及びR1〜R12は前記意味を有し、かつ
Rbが水素を表す、式(I)の化合物も好ましい。
【００１２】
また、式中、
R1〜R12は前記意味を有し、かつ
Raが、C6-C14-アリール又は5〜6個のC原子から成る飽和環系（4個までのC原子が窒素原子と置き換わっていてもよい）を表し（ここで、Raは、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、C1-C4-アルコキシ、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及びNR10SO2R11の中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）、
Rbは、水素、NH2若しくはOH、
又はC3-C8-シクロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C6-C14-アリール-NH、C1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル及びC1-C6-ハロアルキルの中から選択される基（C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及びNMe2の中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表す、
式(I)の化合物も好ましい。
【００１３】
また、式中、
Ra及びRbは前記意味を有し、かつ
R1が水素、C1-C5-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルを表し、
R2が水素、C1-C5-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルを表し、
或いは
R1とR2が一緒に、炭素原子から成る（1〜2個の窒素原子を含んでいてもよい）置換されていてもよい5員若しくは6員環を形成し、
或いは
R1とR2が一緒に、置換されていてもよい9員〜13員スピロ環式環を形成し、
或いは
R1、R2は同一又は異なってよく、一般式(A2)、(A3)、(A8)、(A10)、(A11)及び(A12)の中から選択される基を表し、
ここで、
Xが、結合又は置換されていてもよいC1-C3-アルキレンを表し、
或いは
Xが、R1、R3又はR4と一緒に5員若しくは6員ヘテロ環式基を形成してよく；
Qが、置換されていてもよいC1-C3-アルキレンを表し、
或いは
Qが、R1、R3又はR4と一緒にC1-C7-アルキレンブリッジを形成してよく；
R3、R4、R5が、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル及びC5-C10-ヘテロアリールの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
或いは各場合、該置換基R3、R4、R5の2つが一緒に、炭素原子から成る（酸素及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）置換されていてもよい5員若しくは6員環を形成している、式(I)の化合物も好ましい。
【００１４】
特に、式中、
Ra及びRbが前記意味を有し、かつ
R1がH、Meを表し、
R2が水素又は一般式(A18)の基を表し、
ここで、
Xが、結合、又はC1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
或いは
Xが、R1と一緒にC1-C7-アルキレンブリッジを形成してよく；
Yが結合又はメチレン、エチレンを表し；
XとYがGの同一又は異なる原子に結合してよく、かつ
Gは、3〜10個のC原子から成る飽和、部分的に飽和又は不飽和環系（6個までのC原子が、窒素、酸素及びイオウの中から選択されるヘテロ原子と置き換わっていてもよい）を表し；
R6は、同一又は異なってよく、水素、又は=O、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C6-ヘテロシクロアルキル及びC5-C6-ヘテロアリールの中から選択される置換されていてもよい基、
又は
OR7、NR7R8、-O-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7及びCNの中から選択される基を表し、
nは1又は2を表し、
R7、R8、R9は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C5-アルキル、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C3-C6-ヘテロシクロアルキル及びC1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
或いは各場合、該置換基R7、R8、R9の2つが一緒に、炭素原子から成る（酸素及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい）置換されていてもよい5員若しくは6員環を形成している、式(I)の化合物が好ましい。
【００１５】
本発明は、さらに医薬組成物として使うための式(I)の化合物に関する。
本発明は、さらに、その病理がPI3-キナーゼの活性に関係する疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関し、このとき、治療的に有効な量の式(I)の化合物は、治療的利益を与えうる。
本発明は、さらに、気道の炎症性及びアレルギー性疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、慢性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、α1-抗トリプシン欠損症、咳嗽、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、種々の原因の間質性肺炎(例えば放射線誘発又は吸引若しくは感染起因)、膠原病(例えばエリテマトーデス)、全身性強皮症、サルコイドーシス及びベック病の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、皮膚の炎症性及びアレルギー性疾患の治療用医薬組成物を調製のための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症(円形毛髪損失)、多形滲出性紅斑(スティーヴェンズ-ジョンソン症候群)、疱疹状皮膚炎、強皮症(sclerodermy)、白斑、じんま疹、エリテマトーデス、濾胞性及び表面膿皮症、内因性及び外因性ざ瘡、紅斑性ざ瘡及び他の炎症性及びアレルギー性又は増殖性皮膚愁訴の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
【００１６】
本発明は、さらに眼の炎症の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、例えば真菌又は細菌感染に起因する等の種々の結膜炎、アレルギー性結膜炎、過敏性結膜炎、薬物に起因する結膜炎、角膜炎及びブドウ膜炎の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに鼻粘膜の疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎及び鼻ポリープの中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、自己免疫反応に関係する炎症性又はアレルギー性状態の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、クローン病、潰瘍性結腸炎、全身性エリテマトーデス、慢性肝炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、腎臓の炎症の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、糸球体腎炎、間質性腎炎及び特発性ネフローゼ症候群の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明の特に重要なものは、式(I)の化合物を含有する医薬製剤である。
式(I)の化合物を含有する吸入型医薬製剤が好ましい。
式(I)の化合物を含有する医薬製剤を経口投与することも好ましい。
【００１７】
〔使用する用語と定義〕
アルキル基及び他の基の一部であるアルキル基は、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜6、特に好ましくは1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルである。特に断らない限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルは、すべての可能な異性形を包含する。例えば、用語プロピルは2つの異性基n-プロピル及びイソ-プロピルを包含し、用語ブチルはn-ブチル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを包含し、用語ペンチルはイソペンチル、ネオペンチル等を包含する。
上記アルキル基において、特に断らない限り、1個以上の水素原子は、他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらのアルキル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。アルキル基のすべての水素原子が置き換わることも可能である。
特に断らない限り、アルキルブリッジは、4〜7個の炭素原子の分岐及び不分岐の二重結合したアルキル基、例えば、n-ブチレン、イソ-ブチレン、sec.ブチレン及びtert.-ブチレン、ペンチレン、イソ-ペンチレン、ネオペンチレンブリッジ等を意味する。n-ブチレン又はn-ペンチレンブリッジが特に好ましい。上記アルキルブリッジにおいて、1〜2個のC原子は、酸素又はイオウの中から選択される1個以上のヘテロ原子と置き換わっていてもよい。
用語「C1-6-アルキレン」(他の基の一部であるものを含む)は1〜6個の炭素原子の分岐及び不分岐アルキレン基を意味し、用語「C1-4-アルキレン」は1〜4個の炭素原子の分岐及び不分岐アルキレン基を意味する。1〜4個の炭素原子のアルキレン基が好ましい。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンは、問題の基の同じ炭素数のすべての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピルは1-メチルエチレンをも包含し、ブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを包含する。
アルケニル基(他の基の一部であるものを含む)の例は、少なくとも1個の二重結合を有するという条件で、2〜10個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子、特に好ましくは2〜3個の炭素原子の分岐及び不分岐アルケニル基である。例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。特に断らない限り、上記用語プロペニル、ブテニル等は、すべての可能な異性形を包含する。例えば、用語ブチレンはn-ブテニル、1-メチルプロペニル、2-メチルプロペニル、1,1-ジメチルエテニル、1,2-ジメチルエテニル等を包含する。
上記アルケニル基において、特に断らない限り、1個以上の水素原子は、他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらのアルキル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素及び塩素が好ましい。置換基塩素が特に好ましい。アルケニル基のすべての水素原子が置き換わっていてもよい。
【００１８】
用語「C2-6-アルケニレン」(他の基の一部であるものを含む)は、2〜6個の炭素原子の分岐及び不分岐アルケニレン基を意味し、用語「C2-4-アルケニレン」は、2〜4個の炭素原子の分岐及び不分岐アルキレン基を意味する。2〜4個の炭素原子のアルケニレン基が好ましい。例として、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン又はヘキセニレンが挙げられる。特に断らない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンは、問題の基の同じ炭素数のすべての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロペニルは1-メチルエテニレンをも包含し、ブテニレンは1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレンを包含する。
アルキニル基(他の基の一部であるものを含む)の例は、少なくとも1個の三重結合を有するという条件で、2〜10個の炭素原子の分岐及び不分岐アルキニル基、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘンキシニル等、好ましくはエチニル又はプロピニルである。
2〜4個の炭素原子のアルキニル基が好ましい。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは、問題の基の可能なすべての異性形を包含する。従って、例えばプロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを包含し、ブチニルは1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を包含する。
上記アルキニル基において、1個以上の水素原子は、他の基で置換されていてもよい。例えば、これらアルキル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素及び塩素が好ましい。アルキニル基のすべての水素原子が置き換わっていてもよい。
【００１９】
用語「C2-6-アルキニレン」(他の基の一部であるものを含む)は、2〜6個の炭素原子の分岐及び不分岐アルキニレン基を意味し、用語「C2-4-アルキニレン」は、2〜4個の炭素原子の分岐及び不分岐アルキニレン基を意味する。2〜4個の炭素原子のアルキニレン基が好ましい。例として、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン又はヘキシニレンが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンは、問題の基の同じ炭素数のすべての可能な異性形を包含する。従って、例えばプロピニルは1-メチルエチニレンをも包含し、ブチニレンは1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレンを包含する。
シクロアルキル基(他の基の一部であるものを含む)は、3〜8個の炭素原子の飽和シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味し、上記各シクロアルキル基は、1個以上の置換基を有してよく、或いはベンゼン環に環付加していてよい。さらに、シクロアルキル基は、単環式基以外に、二環式、架橋又はスピロ環式環系を形成しうる。
シクロアルケニル(他の基の一部であるものを含む)は、1又は2個の二重結合を含有する、5〜8個、好ましくは5又は6個の炭素原子の環式アルキル基を意味する。例として、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル又はシクロオクタジエニルが挙げられる。さらに、シクロアルケニル基は、単環式基以外に、二環式、架橋又はスピロ環式環系を形成しうる。
シクロアルキニル(他の基の一部であるものを含む)は、1又は2個の三重結合を含有する、5〜8個、好ましくは5又は6個の炭素原子の環式アルキル基を意味する。この例として、シクロペンチニル、シクロペンタジイニル、シクロヘキシニル、シクロヘキサジイニル、シクロヘプチニル、シクロヘプタジイニル、シクロオクチニル又はシクロオクタジイニルが挙げられる。さらに、シクロアルキニル基は、単環式環系以外に、二環式、架橋又はスピロ環式環系を形成しうる。
【００２０】
ハロアルキル(他の基の一部であるものを含む)は、1〜6個の炭素原子の分岐及び不分岐アルキル基(1個以上の水素原子がフッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素の中から選択されるハロゲン原子と置き換わっている)を意味する。用語「C1-4-ハロアルキル」は、1〜4個の炭素原子の、対応する分岐及び不分岐アルキル基(1個以上の水素原子が上述したように置き換わっている)を意味する。C1-4-ハロアルキルが好ましい。この例として、CH2F、CHF2、CF3が挙げられる。
用語アリールは、6〜14個の炭素原子、好ましくは6又は10個の炭素原子の芳香環系、例えばフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを意味し、特に断らない限り、例えば1個以上の置換基を有しうる。さらに、上記各アリール系は、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基に環付加しうる。例として、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキサン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン及び3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンが挙げられる。
ヘテロシクロアルキル基は、その定義において特に断らない限り、5員、6員又は7員の飽和若しくは不飽和、架橋、単環式又は二環式ヘテロ環(4個までのC原子が、窒素、酸素又はイオウから選択される1個以上のヘテロ原子と置き換わりうる)を意味し、例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、 ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ-オキサジニル、イソチアゾール、ピラゾリジン、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニルを意味し、さらに該ヘテロ環は、好ましくはフッ素又はメチルで置換されていてもよい。環は、炭素原子を介して該分子に結合していてよく、或いは利用できる場合は窒素原子を介して該分子に結合していてもよい。
【００２１】
特に断らない限り、ヘテロ環式環はケト基を備えうる。この例として以下のものが挙げられる。
【化５】
2009532415.tif 000007
【００２２】
5〜10員二環式ヘテロ環の例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、下記環が挙げられる。
【化６】
2009532415.tif 000008
【００２３】
ヘテロアリールの例として、5〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール環(3個までのC原子が、酸素、窒素又はイオウの中から選択される1個以上のヘテロ原子と置き換わってよく、さらにこれらは芳香族系が形成されるだけの共役二重結合を含有しうる)が挙げられる。上記各ヘテロ環は、ベンゼン環に環付加していてもよい。環付加したヘテロアリール基の好ましい例は、ベンゾイミダゾール、インドール及びピリミドピリミジンである。さらに上記各へテロ環は、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基に環付加していてもよい。ヘテロアリール環は、特に断らない限り、例えば1個以上の置換基、好ましくはハロゲン又はメチルを有しうる。
環は、炭素原子を介して該分子に結合していてよく、或いは存在する場合、窒素原子を介して結合していてもよい。下記基は、5員又は6員ヘテロ環式芳香族基の例である。
【化７】
2009532415.tif 000009
【００２４】
5〜10員二環式ヘテロアリール環の例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが挙げられる。
用語ヘテロ環式スピロ環(「スピロ」)は、5〜13員、好ましくは9〜10員のスピロ環式環(酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有し、さらに該環は炭素原子を介して該分子に結合していてよく、或いは存在する場合、窒素原子を介して結合していてよい)を意味する。特に断らない限り、スピロ環式環はケト基を備えうる。例として以下のものが挙げられる。
【化８】
2009532415.tif 000010
【００２５】
用語「置換されていてもよい」とは、特に断らない限り、本発明の範囲内では、低級分子基で置換されていてもよい上記基を意味する。化学的に有意義とみなされる低級分子基の例は1〜200個の原子から成る基である。好ましくは、このような基は、該化合物の薬理学的効力に対して負の効果を持たない。
例えば、該基は以下を含みうる：
・ヘテロ原子で中断されていてよく、環、ヘテロ原子又は他の通例の官能基で置換されていてもよい直鎖又は分岐炭素鎖。
・炭素原子から成り、ヘテロ原子を含んでよく、順次官能基で置換されていてもよい芳香族又は非芳香族環系。
・炭素原子から成り、ヘテロ原子を含んでよい、いくつかの芳香族又は非芳香族環系（ヘテロ原子で中断されていてよく、ヘテロ原子又は他の通例の官能基で置換されていてもよい1個以上の炭素鎖で連結していてよい）。
「=O」は、二重結合で連結された酸素原子を表す。
用語ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
本発明の化合物は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体の混合物の形態、互変異性体の形態、並びに遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態で存在しうる。
【００２６】
置換基の構造式で片側に開かれたハイフン「-」が使用される場合、このハイフンは、該分子の残部への連結点と解釈すべきである。該置換基が、対応するR2、R6などと置き換わる。置換基の構造式で片側に開かれたハイフンが使用されない場合、該分子の残部への連結点は構造式自体から明白である。
置換基Raは、水素、又はC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル及びC3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキルの中から選択される置換されていてもよい基、好ましくはフェニルでよい。
ここで、Raは好ましくは、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、C1-C4-アルコキシ、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及びNR10SO2R11、好ましくはC1-C6-ハロアルキル、ハロゲン及びCONR10R11、特に好ましくはCF3、F、Cl、Br及びCONHCH3の中から選択される基で置換されうる。
特に好ましくは、Raは、CF3、F、Cl、Br及びCONHCH3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよいフェニルを表す。
置換基R10、R11、R12は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル及びC1-C6 ハロアルキルの中から選択される基を表し；
或いは
各場合、基R10、R11、R12の2つが一緒に、炭素原子と、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子とから成る5員、6員若しくは7員環を形成する。
【００２７】
置換基Rbは、水素、NH2若しくはOH、
又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、C9-13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、CONH2、C6-C14-アリール-NH、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-NH-及びO-Meの中から選択される置換されていてもよい基（好ましくは無置換、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及びNMe2の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なってよい基で置換されている）を意味しうる。
好ましくは、Rbは水素、NH2若しくはOH、
又はC3-C8-シクロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C6-C14-アリール-NH、C1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C1-C6-ハロアルキルの中から選択される基（C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及びNMe2の中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されていてもよい）を表す。
特に好ましくは、Rbは水素を表す。
【００２８】
置換基R1は、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル及びC6-C14-アリール-C1-C5-アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を意味しうる。好ましくは、R1は水素、C1-C5-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルを表す。特に好ましくは、置換基R1は水素、又はメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル及びピペリジンの中から選択される基を表し；特に好ましくはR1は水素又はメチルを表す。
置換基R1は、好ましくは、ハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)アルキル及び-(CO)O-C1-C4-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されうる。
置換基R2は、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-及びC6-C14-アリール-C1-C6-アルキル-の中から選択される置換されていてもよい基を意味しうる。好ましくは、R2は水素、又はC1-C5-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-及びC5-C10-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-の中から選択される基を表す。特に好ましくは、R2は水素、又はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、-CH2-C3-C6-シクロアルキル、-CH2-フェニル、-CH2-C5-C6-ヘテロアリール及び-CH2-C3-C6-ヘテロシクロアルキルの中から選択される基を表す。
置換基R2は、好ましくは、ハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)アルキル及び-(CO)O-C1-C4-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されうる。
置換基R1とR2が一緒に、炭素原子と、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子、好ましくは窒素とから成る5員、6員若しくは7員環を形成しうる。特に好ましくは、基NR1R2は、置換されていてもよいピロリジニル基を表す。
置換基R1とR2から形成される環は、好ましくは、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)アルキル及び-(CO)O-C1-C4-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されうる。
【００２９】
置換基R1とR2が一緒に、置換されていてもよい9員〜13員スピロ環式環、好ましくは下記環
【化９】
2009532415.tif 000011
を形成しうる。この環式環は、好ましくはメチル、エチル、OH、=O及びフェニルの中から選択される基で置換されている。
【００３０】
置換基R2は、さらに下記一般式(A1)〜(A18)、
【化１０】
2009532415.tif 000012
好ましくは(A1)、(A10)、(A11)及び(A18)の中から選択される基を表しうる。
【００３１】
X及びYは、Gの同一又は異なる原子に結合しうる。
Xは、結合、又はC1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選択される置換されていてもよい基、好ましくは結合、メチル、エチル及びプロピル、最も好ましくは結合又はメチルを表しうる。
Xは、R1、R3又はR4と一緒に、5員若しくは6員ヘテロ環式基を形成しうる。特に好ましくは、Xは、R3又はR4と、置換されていてもよいピペリジノン又はピロリジノン環を形成しうる。好ましくは置換基R1とXがピロリジン又はピペリジン基を形成する。
Yは、結合又は置換されていてもよいC1-C4-アルキレン、好ましくは結合、メチレン又はエチレンを意味しうる。
Qは、C1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選択される置換されていてもよい基；好ましくは置換されていてもよいC1-C3-アルキレン、特に好ましくはエチル及びプロピルを表しうる。
Qは、R1、R3又はR4と一緒にC1-C7-アルキレンブリッジを形成しうる。
置換基R3、R4、R5は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、NR7R8、NR7R8-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C6-C14-アリール及びC5-C10-ヘテロアリールの中から選択される置換されていてもよい基；好ましくは水素、又はC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ及びC3-C6-シクロアルキルの中から選択される置換されていてもよい基、特に好ましくは水素、メチル、メトキシ、エトキシ、ブチルオキシ及びシクロプロピルを表しうる。
置換基R3、R4、R5の2つが一緒に、炭素原子と、酸素、イオウ及び窒素の中から、好ましくは酸素又は窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子とから成る置換されていてもよい5員、6員若しくは7員環、好ましくは5員若しくは6員環を形成しうる。好ましくは、基NR3R4はピロリジン又はジヒドロイミダゾリジノンを意味する。
置換基R3、R4、R5又はこれらから形成される環は、好ましくは、ハロゲン、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-アルキル及びMeOの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されうる。
【００３２】
Gは、3〜10個のC原子から成り、4個までのC原子が、窒素、酸素及びイオウの中から選択されるヘテロ原子と置き換わっていてもよい飽和、部分的に飽和又は不飽和環系を意味しうる。好ましくはGは、3〜8個のC原子、特に好ましくは5〜6個のC原子から成り、6個までのC原子、特に好ましくは4個までのC原子が、窒素、酸素及びイオウの中から選択されるヘテロ原子と置き換わっていてもよい飽和、部分的に飽和又は不飽和環系を意味しうる。好ましくはGは、1若しくは2個の5〜6員環から成る環系を表し、特に好ましくはシクロヘキシル、フェニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾール、ピリジン、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾピロール及びジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン、特に好ましくはベンゾイミダゾール、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジン、ピペリジン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール及びテトラゾールの中から選択される。
【００３３】
置換基R6は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C8-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-ヘテロシクロアルキルの中から選択され置換されていてもよい基、好ましくは水素、又はC1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C6-ヘテロシクロアルキル、及びC5-C6-ヘテロアリールの中から選択される置換されていてもよい基、特に好ましくは水素、又はC1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C5-C6-ヘテロシクロアルキル、C5-C6-ヘテロアリール及びフェニルの中から選択される置換されていてもよい基、特に好ましくはメチル、フェニル、イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを表し、
或いは
=O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、-O-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN及びハロゲンの中から選択される基を表し;
好ましくは置換基R6は、=O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、NR7(CO)OR8、NR7COR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7及びCN、特に好ましくは=O、OMe、-NMe-CO-NH-C1-C3-アルキル、-NH-CO-C1-C4-アルキル、-NH-COO-C1-C4-アルキル、-COO-C1-C4-アルキル及びC1-C4-アルキルの中から選択される基を表す。
置換基R6は、好ましくは、NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-C1-C3-アルキル-C6-C14-アリール、-NH-CO-NH-C1-C3-アルキル及び-(CO)O-C1-C4-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されうる。
nは、1、2又は3、好ましくは1又は2、特に好ましくは1を表す。
【００３４】
置換基R7、R8、R9は、同一又は異なってよく、水素、又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C3-アルキル、C6-C14-アリール、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキル(CO)-及びC1-C4-アルキル-O(CO)-；好ましくはC1-C4-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C3-アルキル、フェニル 、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C1-C4-アルキル(CO)-及びC1-C4-アルキル-O(CO)、特に好ましくはC1-C5-アルキル、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C3-C6-ヘテロシクロアルキル及びC1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換されていてもよい基を表しうる。
或いは各場合、置換基R7、R8、R9の2つが一緒に、炭素原子と、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子とから成る置換されていてもよい5員、6員若しくは7員環、好ましくは炭素原子と、酸素及び窒素の中から選択される1〜2個のヘテロ原子、好ましくは窒素とから成る置換されていてもよい5員若しくは6員環を形成する。
置換基R7、R8、R9又はこれらから形成される環系は、好ましくは、ハロゲン、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-アルキル及び-(CO)O-C1-C6-アルキルの中から選択される1つ以上の同一又は異なってよい基で置換されうる。
【００３５】
〔調製方法〕
以下の合成計画(ダイアグラム1〜4)に従って一般式(I)の化合物を調製しうる。ここで、一般式(I)の置換基は上記意味を有する。これらの方法は、本発明をその内容に限定することなく本発明の例示とする。
【００３６】
ダイアグラム1：
【化１１】
2009532415.tif 000013
【００３７】
2-ブロモ-シクロペンタン-1,3-ジオン(III)をアセチルチオウレア(II)と反応させて中間化合物(IV)を得る。例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルシラジド、水素化ナトリウムを含む群（限定するものではないが）から選択される適切な塩基で脱プロトン後、これを適切なアシル化試薬(V)で中間化合物(VI)に変換しうる。Rbは前記意味を有する。Rzは、例えば、ハロゲン、S-アルキル、S-アリール、O-アルキルスルホニル、O-アリールスルホニル、O-アルキル、イミダゾール、O-hetアリール、O-アシル、O-アリール（O-アリールは、適切な電子求引基(例えばニトロ)で置換されていてもよい）を含む群（限定するものではないが）から選択される適切な脱離基である。中間化合物(VI)を適切なヒドラジン(VII)又はその塩の1つと反応させて中間化合物(VIII)を得る。Raは前記意味を有する。このようにして得た化合物を、アセチル基を切断して(例えば酸性若しくは塩基性鹸化又はヒドラジン水和物との反応によって)遊離アミノチアゾール(IX)に変換する。次に、下記方法の1つを利用して、一般式(I)又は(Ia)のウレアを得るための反応を行う：適切なイソシアネート(XIII)との直接反応は式(Ia)の化合物を直接もたらす。適切な試薬(XIV)との反応は、Rxが例えばハロゲン、S-アルキル、S-アリール、O-アルキルスルホニル、O-アリールスルホニル、O-アルキル、イミダゾール、O-hetアリール、O-アシル、O-アリール（O-アリールは、電子求引基(例えばニトロ)で置換されていてもよい）を含む群（限定するものではないが）から選択される適切な脱離基を表す式(I)の化合物をもたらす。別の可能性は、アミノチアゾール(IX)を一般式(X)の試薬と反応させて活性化中間化合物(XI)を形成することである。Rx及びRyは、例えば、限定するものではないが、ハロゲン、S-アルキル、S-アリール、O-アルキルスルホニル、O-アリールスルホニル、O-アルキル、イミダゾール、O-hetアリール、O-アシル、O-アリール（O-アリールは、適切な電子求引基(例えばニトロ)で置換されていてもよい）を含む群から選択される同一又は異なる適切な脱離基である。脱離基の性質及び温度によっては、任意に中間化合物(XI)がイソシアネート(XII)と平衡し、これは中間化合物(XI)からの脱離基Ryの脱離によって形成されうる。中間化合物(XI)、(XII)又はこの2つの混合物と一般式(XV)の適切なアミンとの反応が一般式(I)の所望化合物をもたらす。R1及びR2は前記意味を有する。
【００３８】
ダイアグラム2：
【化１２】
2009532415.tif 000014
【００３９】
以下のように一般式(XIX)の試薬を調製できる：一般式(XVI)の試薬と一般式(XVII)のヒドラジンの反応が中間化合物(XVIII)を与える。Rvは、例えば、限定するものではないが、ハロゲン、S-アルキル、S-アリール、アリール-スルホニル-、アルキル-スルホニル-を含む群から選択される適切な脱離基である。PG1とPG2は異なる(直交性の)適切なアミン-保護基で、例えば、限定するものではないが、アルキルカルボニル-(カルバメート)、フタル酸イミド、ベンジル-(置換されていてもよく、例えばp-メトキシベンジル)を含む群から選択される。保護基PG1を元のままで残す適切な条件下での保護基PG2の切断が試薬(XIX)をもたらす。この試薬と前記中間化合物(XI)の反応が中間化合物(XX)を与え、保護基PG2の除去に適した条件によって、中間化合物(XXI)に変換することができる。中間化合物(XXI)を一般式(XXII)のβ-ケトニトリルと反応させることによって、一般式(Ib)のアミノピラゾールを得ることができる。中間化合物(XXI)と一般式(XXIII)の1,3-ジケト化合物の反応が式(Ic)のピラゾールを与える。中間化合物(XXI)を式(XXIV)のβ-ケトエステルと反応させて、最終的に一般式(Id)のピラゾロンを得ることができる。Y及びR6は前記意味を有する。Rwはアルキル基を表す。
【００４０】
ダイアグラム3：
【化１３】
2009532415.tif 000015
【００４１】
一般式(XXV)の試薬を前記中間化合物(IX)と反応させることによって、一般式(XXVI)の中間化合物を得ることができる。Rsは、例えば、限定するものではないが、アルキル、アリールを含む群から選択される基である。このようにして得た中間化合物(XXVI)と、予め適切な塩基(例えばn-ブチルリチウム)で脱プロトンしたアセトニトリルとの反応がβ-ケトニトリル化合物(XXVII)を与える。この化合物を一般式(XXVIII)の適切なヒドラジンと反応させて、一般式(Ie)のアミノピラゾールを得る。
以下の実施例で同様に、一般式(I)の新規化合物を調製することができる。後述する実施例は、本発明を限定することなく本発明の例示とする。
【００４２】
〔試薬の合成〕
(5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩(VII.1)：
【化１４】
2009532415.tif 000016
【００４３】
5.00g(27.46mmol)の2.4-ジフルオロベンゾトルフルオリドと13.32ml(275mmol)のヒドラジン水和物を30mlのジメチルスルホキシド中で16時間周囲温度で撹拌する。次に、反応混合物を水及び10%の水酸化ナトリウム溶液と合わせてメチル-tert.ブチルエーテルで抽出する。有機相を蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィーで精製してから塩酸塩として沈殿させる。
収量：0.88g(理論の14%)
HPLC-MS: 方法B, RT = 1.46分, MH+ = 195
【００４４】
(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩(VII.2)：
【化１５】
2009532415.tif 000017
【００４５】
5.00g(27.46mmol)の2.6-ジフルオロベンゾトルフルオリドと13.32ml(275mmol)のヒドラジン水和物を30mlのジメチルスルホキシド中で16時間周囲温度で撹拌する。次に、反応混合物を水及び10%の水酸化ナトリウム溶液と合わせてメチル-tert.ブチルエーテルで抽出する。有機相を10%の硫酸水素カリウム溶液で抽出し、残存する水相を塩基性にしてメチル-tert.ブチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物を塩酸塩として沈殿させる。
収量：4.22g(理論の67%)
HPLC-MS: 方法B, RT = 1.39分, MH+ = 195
【００４６】
4-ヒドラジノ-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチル塩酸塩(VII.3)：
【化１６】
2009532415.tif 000018
【００４７】
4-アミノ-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチル：
【化１７】
2009532415.tif 000019
【００４８】
81.70g(439mmol)の4-アミノ-3-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルを1000mlのメタノールに溶かし、0℃に冷却する。1.2時間以内で塩酸を気体状態で加える。次に、反応混合物を5時間撹拌しながら還流させてから水で希釈し、3℃に冷却して吸引ろ過する。沈殿物を水で洗浄して乾燥させる。
収量：73.10g(理論の76%)
4-ヒドラジノ-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチル塩酸塩(VII.3)：
6.54g(30mmol)の4-アミノ-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチルを50mlの32%の塩酸に懸濁させて-20℃に冷却する。20mlの水中の2.28g(33mmol)の亜硝酸ナトリウムの溶液を滴加する。混合物を3時間-20℃〜-10℃で撹拌してから30mlの塩酸中の27.08g(120mmol)の塩化スズ(II)二水和物を0.25時間以内で滴加する。反応混合物を2時間-10℃で撹拌してから冷却しながら酸性化する。懸濁液をキーゼルグールに通して吸引ろ過し、クロロホルムで洗浄する。ろ液の相を分けて水相をクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物を塩酸塩として沈殿させてからジエチルエーテルと撹拌する。
収量：4.02g(理論の50%)
【００４９】
〔一般式(XV)の試薬〕
下記試薬(XV.1)の合成
【化１８】
2009532415.tif 000020
【００５０】
1-(2-クロロ-エチル)-3-(3-シアノ-フェニル)-ウレア：
【化１９】
2009532415.tif 000021
【００５１】
65.00g(550mmol)の3-アミノ-ベンゾニトリルを450mlのジオキサンに溶かし、60mlのジオキサンに溶かした56ml(660mmol)の1-クロロ-2-イソシアナト-エタンを滴加する。反応混合物を60℃で3時間及び周囲温度で16時間撹拌する。次に、沈殿物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させる。
収量：110.00g(理論の90%)
融点：138℃〜139℃
【００５２】
3-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ベンゾニトリル：
【化２０】
2009532415.tif 000022
【００５３】
110.00g(490mmol)の1-(2-クロロ-エチル)-3-(3-シアノ-フェニル)-ウレアを2000mlのエタノールに50℃で溶かし、390mlのエタノール中の42.00g(640mmol)の水酸化カリウムの溶液を1.5時間以内で加える。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌してから生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させる。
収量：68.00g(理論の75%)
融点：149℃〜150℃
1-(3-アミノメチル-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン塩酸塩(XV.1)：
40.00g(210mmol)の3-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ベンゾニトリルを1500mlのメタノールに懸濁させ、53mlの37%の塩酸を加える。混合物を7バールの圧力と4.00gのパラジウム/木炭下で周囲温度にて20時間水素化する。触媒をろ別し、ろ液を濃縮し、生じた沈殿物を吸引ろ過し、アセトンで洗浄して乾燥させる。
収量：42.00g(理論の88%)
融点：238℃〜239℃
【００５４】
下記試薬(XV.2)の合成
【化２１】
2009532415.tif 000023
【００５５】
7,8-ジヒドロ-6H-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-5-オン：
【化２２】
2009532415.tif 000024
【００５６】
50.00g(450mmol)のヒスタミンを1500mlのジメチルホルムアミドに溶かし、73.87g(450mmol)のカルボニルジイミダゾールを加える。反応混合物を70℃で5時間及び周囲温度で16時間撹拌する。混合物をエバポレートし、残留物をアセトニトリルから熱抽出する。
収量：53.73g(理論の87%)
【００５７】
2-(2-メチル-アリル)-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム;ブロミド：
【化２３】
2009532415.tif 000025
【００５８】
500mg(4mmol)の7,8-ジヒドロ-6H-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-5-オンと1.21ml(12mmol)の3-ブロモ-2-メチルプロペンを5mlのアセトニトリル中で72時間85℃で撹拌する。混合物をエバポレートして残留物を得る。
収量：1.14g(理論の100%)
1-[4-(2-アミノ-エチル)-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール二塩酸塩(XV.2)
1.14g(4mmol)の2-(2-メチル-アリル)-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム;ブロミドを2ml(12mmol)の6モル濃度の塩酸中で40時間撹拌しながら還流させる。次に、溶液を凍結乾燥する。
収量：1.15g(理論の100%)
【００５９】
下記試薬(XV.3)の合成
【化２４】
2009532415.tif 000026
【００６０】
2-イソブチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム;ブロミド:
【化２５】
2009532415.tif 000027
【００６１】
500mg(2mmol)の2-(2-メチル-アリル)-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム;ブロミドを75mlのメタノールに入れ、40mgのパラジウム/木炭10%を加え、混合物を水素化する。それをエバポレートして残留物を得る。
収量：510mg(理論の100%)
2-(1-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミン(XV.3)：
510mg(2mmol)の2-イソブチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム;ブロミドを1ml(6mmol)の6モル濃度の塩酸中で72時間撹拌しながら還流させる。次に、溶液を凍結乾燥する。
収量：290mg(理論の65%)
【００６２】
下記試薬(XV.4)の合成
【化２６】
2009532415.tif 000028
【００６３】
2-エチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム;ブロミド：
【化２７】
2009532415.tif 000029
【００６４】
1.00g(7mmol)の7,8-ジヒドロ-6H-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-5-オンと1.57ml(21mmol)の臭化エチルを12mlのアセトニトリル中で16時間80℃で撹拌する。冷却後、懸濁液を吸引ろ過し、洗浄して乾燥させる。
収量：1.40g(理論の78%)
2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミンシュウ酸塩(XV.4)：
1.16g(5mmol)の2-エチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム;ブロミドを7ml(14mmol)の2モル濃度の塩酸中で16時間撹拌しながら還流させる。次に、混合物をエバポレートし、残留物をアセトニトリル/エタノールから再結晶させる。得られた非常に吸湿性の結晶を中性にしてエバポレートする。残留物をシュウ酸塩として沈殿させ、エタノールから再結晶させる。
収量：1.00g(理論の93%)
【００６５】
下記試薬(XV.5)の合成
【化２８】
2009532415.tif 000030
【００６６】
2-アリル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム;ブロミド：
【化２９】
2009532415.tif 000031
【００６７】
100mg(729mmol)の7,8-ジヒドロ-6H-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-5-オンと189.25μl(2.19mmol)の臭化アリルを5mlのアセトニトリル中で16時間85℃で撹拌する。冷却後、懸濁液を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：113.50mg(理論の60%)
2-(1-アリル-1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミンジクロリド(XV.5)：
113mg(438mmol)の2-アリル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム;ブロミドを219μl(1.31mmol)の6モル濃度の塩酸中で16時間撹拌しながら還流させ、0.5当量の塩酸を加えて混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次に、溶液を凍結乾燥する。
収量：110mg(理論の100%)
【００６８】
下記試薬(XV.6)の合成
【化３０】
2009532415.tif 000032
【００６９】
5-オキソ-2-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム;ブロミド：
【化３１】
2009532415.tif 000033
【００７０】
2.00g(15mmol)の7,8-ジヒドロ-6H-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-5-オンと6.83mmol)(75mmol)の臭化プロピルを20mlのアセトニトリル中で72時間85℃で撹拌する。冷却後、懸濁液を吸引ろ過し、洗浄して乾燥させる。
収量：3.48g
2-(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミン(XV.6)：
100mg(0.384mmol)の5-オキソ-2-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム;ブロミドを192μl(1.15mmol)の6モル濃度の塩酸中で16時間撹拌しながら還流させる。次に、溶液を凍結乾燥する。
収量：81.30mg(理論の64%)
【００７１】
下記試薬(XV.7)の合成
【化３２】
2009532415.tif 000034
【００７２】
2-(4-エチル-チアゾール-2-イル)-エチルアミン臭化水素酸塩(XV.7)：
2.00g(9.50mmol)のN(3-アミノ-3-チオキソプロピル)カルバミン酸tert.ブチルと1.58g(10.45mmol)の1-ブロモ-2-ブタノンを40mlのエタノール中で16時間撹拌しながら還流させる。反応混合物をエバポレートし、残留物をクロマトグラフィーで精製する。
収量：2.00g(理論の89%)
【００７３】
下記試薬(XV.8)の合成
【化３３】
2009532415.tif 000035
【００７４】
[2-(2-ヒドロキシ-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル：
【化３４】
2009532415.tif 000036
【００７５】
23.20g(103.93mmol)の3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸、14.10g(104.35mmol)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、18.80ml(135.07mmol)のトリエチルアミン及び21.00g(135.27mmol)の(エチル-3-(3-ジメチルアミノ)-プロピルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)を150mlのジクロロメタンに入れ、0℃に冷却してこの温度で0.75時間撹拌する。次に、10.50g(114.26mmol)の1-アミノ-2-ブタノールを加え、混合物を2.5時間0℃〜5℃で撹拌する。反応混合物を水と1モル濃度の炭酸ナトリウム溶液で抽出し、有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物を再びジクロロメタンと炭酸ナトリウム溶液で抽出する。
収量：12.30g(理論の40%)
【００７６】
[2-(2-オキソ-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル：
【化３５】
2009532415.tif 000037
【００７７】
2.20ml(26.05mmol)の塩化オキサリルを10mlのジクロロメタンに入れ、この溶液を-53℃に冷却する。5mlのジクロロメタン中の2.45ml(34.49mmol)のジメチルスルホキシドをゆっくり滴加し、混合物を0.25時間撹拌してから、30mlのジクロロメタン中の6.30g(21.40mmol)の[2-(2-ヒドロキシ-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルの溶液を加える。混合物を-60℃で1.5時間撹拌してから12.60mlのトリエチルアミンを滴加する。懸濁液を-50℃で1時間撹拌してから16時間以内で周囲温度に戻す。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1モル濃度の塩酸、1モル濃度の炭酸ナトリウム溶液及び水で抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。
収量：5.82g(理論の93%)
【００７８】
[2-(5-エチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル：
【化３６】
2009532415.tif 000038
【００７９】
23.07g(49.60mmol)のPS-トリフェニルホスフィンを200mlのジクロロメタンに懸濁させて12.65g(49.82mmol)のヨウ素を加える。これを周囲温度で0.1時間撹拌してから13.80ml(99.28mmol)のトリエチルアミンを滴加する。150mlのジクロロメタンに溶かした5.80g(19.84mmol)の[2-(2-オキソ-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルを加える。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌してから沈殿物をろ別する。ろ液を水で抽出し、有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。
収量：3.35g(理論の31%)
2-(5-エチル-オキサゾール-2-イル)-エチルアミン(XV.8)：
2.86g(10.43mmol)の[2-(5-エチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルを130mlのメタノールに入れ、0.910mgのパラジウム/木炭10%を加えてから混合物を9.7×104Pa(14psi)の圧力下で周囲温度にて5時間水素化する。次に、吸引ろ過で触媒を除去して溶液をエバポレートする。
収量：1.45g(理論の99%)
【００８０】
下記試薬(XV.9)の合成
【化３７】
2009532415.tif 000039
【００８１】
[3-オキソ-3-(N'-プロピオニル-ヒドラジノ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチル：
【化３８】
2009532415.tif 000040
【００８２】
25.00g(132mmol)の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸、11.45g(130mmol)のエタノール性ヒドラジド、50.91g(159mmol)のO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)及び50mlのジイソプロピルエチルアミンを500mlのテトラヒドロフラン/ジクロロメタン中で周囲温度にて24時間撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、残留物を酢酸エチルと10%の炭酸水素カリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をイソプロピルエーテルから結晶させる。
収量：3.20g(理論の9%)
【００８３】
[2-(5-エチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチル：
【化３９】
2009532415.tif 000041
【００８４】
11.49g(24.70mmol)のPS-トリフェニルホスフィンを240mlのジクロロメタンに入れ、6.27g(24.70mmol)のヨウ素を加える。混合物を周囲温度で0.1時間撹拌してから7.00ml(50.50mmol)のトリエチルアミンを滴加する。150mlのジクロロメタンに溶かした3.20g(12.34mmol)の[3-オキソ-3-(N'-プロピオニル-ヒドラジノ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルを加える。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌してから沈殿物をろ別する。ろ液をエバポレートし、クロマトグラフィーで精製する。
収量：2.95g(理論の99%)
2-(5-エチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチルアミン(XV.9)：
2.95g(12.23mmol)の[2-(5-エチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルと10mlのトリフルオロ酢酸を100mlのジクロロメタン中で24時間周囲温度で撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、残留物を塩基性にして酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。
収量：0.410g(理論の24%)
【００８５】
下記試薬(XV.10)の合成
【化４０】
2009532415.tif 000042
【００８６】
[2-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル：
【化４１】
2009532415.tif 000043
【００８７】
46.00g(206.07mmol)の3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸、51.37g(267.95mmol)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、27.85g(206.07mmol)のヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)及び37.14ml(267.95mmol)のトリエチルアミンを700mlのジクロロメタンに入れ、混合物を0℃で0.5時間撹拌してから23.70g(229.73mmol)の1-アミノ-3-メチル-ブタン-2-オールを加える。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。それを炭酸カリウム溶液とジクロロメタンで抽出する。有機相を1モル濃度の水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をジエチルエーテルと撹拌してからアセトニトリルで再結晶させる。
収量：32.40g(理論の51%)
【００８８】
[2-(3-メチル-2-オキソ-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル：
【化４２】
2009532415.tif 000044
【００８９】
10.81ml(126.08mmol)の塩化オキサリルを300mlのジクロロメタンに入れ、-70℃に冷却する。11.94ml(168.11mmol)のジメチルスルホキシドをゆっくり滴加する。混合物を0.1時間撹拌してから70mlのジクロロメタン中の32.40g(105.07mmol)の[2-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルを加える。混合物を1時間撹拌してから62.48ml(450.72mmol)のトリエチルアミンを滴加する。反応混合物を-70℃で1.5時間撹拌してからゆっくり周囲温度に戻す。これをジクロロメタンで希釈し、1モル濃度の塩酸、飽和炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。
収量：30.80g(理論の96%)
【００９０】
[2-(5-イソプロピル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル：
【化４３】
2009532415.tif 000045
【００９１】
100.00g(215mmol)のPS-トリフェニルホスフィンを1000mlのジクロロメタンに懸濁させ、59.92g(236.06mmol)のヨウ素を加える。混合物を周囲温度で0.1時間撹拌してから65.32ml(470.24mmol)のトリエチルアミンを滴加する。200mlのジクロロメタンに溶かした28.80g(94.91mmol)の[2-(3-メチル-2-オキソ-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルを加える。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。反応が不完全な場合、さらに0.1当量のトリフェニルホスフィンと0.1当量のヨウ素を加える。混合物を周囲温度で16時間撹拌してから沈殿物をろ別する。ろ液をエバポレートし、残留物を水とクロロホルムで抽出し、有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィーで精製する。
収量：12.50g(理論の46%)
2-(5-イソプロピル-オキサゾール-2-イル)-エチルアミン(XV.10)：
6.50g(22.54mmol)の[2-(5-イソプロピル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルを130mlのメタノールに入れ、3.50gのパラジウム/木炭10%を加えてから混合物を9.7×104Pa(14psi)の圧力下で周囲温度にて5時間水素化する。次に、吸引ろ過で触媒を除去して溶液をエバポレートする。残留物をジクロロメタンと炭酸カリウム溶液で抽出し、有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。
収量：3.20g(理論の92%)
【００９２】
下記試薬(XV.11)の合成
【化４４】
2009532415.tif 000046
【００９３】
[3-(N'-イソブチリル-ヒドラジノ)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチル：
【化４５】
2009532415.tif 000047
【００９４】
25.00g(132mmol)の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸、13.50g(132mmol)のイソ酪酸ヒドラジド、50.91g(159mmol)のO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)及び50mlのジイソプロピルエチルアミンを500mlのテトラヒドロフラン/ジクロロメタン中、周囲温度で24時間撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、残留物を酢酸エチルと10%の炭酸水素カリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をトルエン/イソプロピルエーテルから結晶させる。
収量：16.55g(理論の46%)
【００９５】
[2-(5-イソプロピル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチル：
【化４６】
2009532415.tif 000048
【００９６】
20.00g(43.00mmol)のPS-トリフェニルホスフィンを240mlのジクロロメタンに入れ、10.88g(42.87mmol)のヨウ素を加える。混合物を周囲温度で0.1時間撹拌してから12.10ml(87.29mmol)のトリエチルアミンを滴加する。150mlのジクロロメタンに溶かした5.83g(21.33mmol)の[3-(N'-イソブチリル-ヒドラジノ)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルを加える。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌してから沈殿物をろ別する。ろ液をエバポレートし、クロマトグラフィーで精製する。
収量：5.40g(理論の99%)
2-(5-イソプロピル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチルアミン(XV.11)：
4.00g(15.67mmol)の[2-(5-イソプロピル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルと20mlのトリフルオロ酢酸を200mlのジクロロメタン中で24時間周囲温度で撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、残留物を塩基性にして酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。
収量：1.440g(理論の59%)
【００９７】
下記試薬(XV.12)の合成
【化４７】
2009532415.tif 000049
【００９８】
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチル：
【化４８】
2009532415.tif 000050
【００９９】
9.90g(70.93mmol)のβ-アラニンメチルエステル塩酸塩を200mlのアセトニトリルに入れ、10ml(72.14mmol)のトリエチルアミンを加える。混合物を周囲温度で0.3時間撹拌し、まず15.48g(70.93mmol)のBoc-無水物、次に1.65g(7.09mmol)の塩化ジルコニウム(IV)を加える。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌してからエバポレートする。残留物を酢酸エチルと水で抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。
収量：12.50g(理論の87%)
【０１００】
N-ヒドロキシ-プロピオンアミジン：
【化４９】
2009532415.tif 000051
【０１０１】
8.00g(57.88mmol)の炭酸カリウムを25mlの水に溶かし、80mlのエタノール、4.00g(57.56mmol)のヒドロキシルアミン及び4.11ml(57.56mmol)のプロピオニトリルを加える。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌してからエバポレートし、トルエンと共に再びエバポレートする。残留物をエタノールと混合し、吸引ろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。
収量：3.70g(理論の73%)
【０１０２】
[2-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチル：
【化５０】
2009532415.tif 000052
【０１０３】
2.00g(22.70mmol)のN-ヒドロキシ-プロピオンアミジンを10mlのジメチルホルムアミドと分子ふるいに入れる。0.999g(24.97mmol)の 水素化ナトリウム(鉱油中60%)を加える。混合物を50℃で0.1時間撹拌してから20mlのジメチルホルムアミド中の5.00g(24.60mmol)の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルを加える。反応混合物を0℃で3時間撹拌する。冷却後、15mlの水を加えて混合物をセライトに通して吸引ろ過する。ろ液の2相を分け、有機相をエバポレートする。残留物をクロマトグラフィーで精製する。
収量：2.05g(理論の37%)
2-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチルアミン塩酸塩(XV.12)：
2.05g(8.50mmol)の[2-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルを20mlのジクロロメタンに入れ、40mlの1モル濃度のエーテル塩酸を加える。反応混合物を周囲温度で16時間及び40℃で4時間撹拌する。さらに10mlのエーテル塩酸の添加後、混合物を周囲温度でさらに72時間撹拌する。懸濁液をエバポレートする。
収量：1.50g(理論の99%)
【０１０４】
下記試薬(XV.13)の合成
【化５１】
2009532415.tif 000053
【０１０５】
N-ヒドロキシ-イソブチロアミジン：
【化５２】
2009532415.tif 000054
【０１０６】
6.00g(43.41mmol)の炭酸カリウムを19mlの水に溶かし、60mlのエタノール、3.00g(43.17mmol)のヒドロキシルアミン及び3.95ml(43.44mmol)のイソブチロニトリルを加える。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌してからエバポレートし、トルエンと共に再びエバポレートする。残留物をエタノールと混合し、吸引ろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。
収量：3.70g(理論の84%)
【０１０７】
[2-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチル：
【化５３】
2009532415.tif 000055
【０１０８】
2.20g(21.54mmol)のN-ヒドロキシ-イソブチロアミジンを10mlのジメチルホルムアミドと分子ふるいに入れる。0.948g(23.69mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%)を加える。混合物を50℃で0.1時間撹拌してから20mlのジメチルホルムアミド中の6.20g(30.51mmol)の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルを加える。反応混合物を50℃で3時間撹拌する。冷却後、15mlの水を加え、混合物をセライトに通して吸引ろ過する。ろ液の2相を分け、水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相をエバポレートする。残留物をクロマトグラフィーで精製する。
収量：0.900g(理論の16%)
2-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチルアミン塩酸塩(XV.13)：
900mg(3.53mmol)の[2-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルを10mlのジクロロメタンに入れ、20mlの1モル濃度のエーテル塩酸を加える。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。さらに10mlのエーテル塩酸の添加後、混合物を周囲温度でさらに72時間及び40℃で4時間撹拌する。懸濁液をエバポレートする。残留物をアセトンに溶かし、ジエチルエーテルと混合して吸引ろ過する。
収量：530mg(理論の78%)
【０１０９】
下記試薬(XV.14)の合成
【化５４】
2009532415.tif 000056
【０１１０】
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸エチル：
【化５５】
2009532415.tif 000057
【０１１１】
5.00g(32.55mmol)のβ-アラニンエチルエステル塩酸塩を100mlのアセトニトリルに入れ、4.75ml(34.27mmol)のトリエチルアミンを加える。混合物を周囲温度で0.3時間撹拌し、まず7.30g(33.45mmol)のBoc-無水物、次いで0.759g(3.26mmol)の塩化ジルコニウム(IV)を加える。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌してからエバポレートする。残留物を酢酸エチルと水で抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。
収量：7.50g(理論の100%)
【０１１２】
N-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボキサミジン：
【化５６】
2009532415.tif 000058
【０１１３】
6.00g(43.41mmol)の炭酸カリウムを19mlの水に溶かし、60mlのエタノール、3.00g(43.17mmol)のヒドロキシルアミン及び3.25ml(43.25mmol)のシクロプロピルシアニドを加える。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌してからエバポレートし、トルエンと共に再びエバポレートする。残留物をエタノールと混合し、吸引ろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。
収量：3.47g(理論の80%)
【０１１４】
[2-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチル：
【化５７】
2009532415.tif 000059
【０１１５】
3.10g(30.96mmol)のN-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボキサミジンを10mlのジメチルホルムアミドと分子ふるいに入れる。1.32g(34.06mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%)を加える。混合物を50℃で0.1時間撹拌してから20mlのジメチルホルムアミド中の7.40g(34.06mmol)の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸エチルを加える。反応混合物を50℃で3時間撹拌する。冷却後、15mlの水を加え、混合物をセライトに通して吸引ろ過する。ろ液の2相を分け、水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相をエバポレートする。残留物をクロマトグラフィーで精製する。
収量：4.00g(理論の51%)
2-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチルアミン塩酸塩(XV.14):
4.00g(15.79mmol)の[2-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルを40mlのジクロロメタンに入れ、80mlの1モル濃度のエーテル塩酸を加える。反応混合物を還流温度で3時間及び周囲温度で72時間撹拌してからエバポレートする。残留物をアセトンに溶かし、ジエチルエーテルと混合して吸引ろ過する。
収量：1.30g(理論の43%)
【０１１６】
下記試薬(XIX.1)の合成
【化５８】
2009532415.tif 000060
【０１１７】
N'-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-ヒドラジンカルボン酸ブチル：
【化５９】
2009532415.tif 000061
【０１１８】
10.00g(39.36mmol)のN-(2-ブロモエチル)-フタルイミドと10.40g(78.72mmol)のBoc-ヒドラジンを80mlのジメチルホルムアミド中で24時間60℃で撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、残留物を酢酸エチルと硫酸水素カリウム溶液で抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィーで精製する。
収量：6.20g(理論の52%)
N'-(2-アミノ-エチル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル(XIX.1)：
6.20g(20.31mmol)のN'-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-ヒドラジンカルボン酸ブチルを30mlのエタノールに入れ、0.985ml(20.31mmol)のヒドラジン水和物を加える。反応混合物を撹拌しながら1.5時間還流させてから周囲温度に冷ます。生じた沈殿物を吸引ろ過し、ろ液をエバポレートする。残留物を5℃で20mlの5Nの酢酸と摩砕してから吸引ろ過する。ろ液を塩基性にして酢酸エチルで抽出してから塩化ナトリウムで飽和にしてメチル-tert.ブチルエーテルで抽出する。結果として生じた有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。
収量：0.82g(理論の23%)
【０１１９】
〔中間化合物の合成〕
中間化合物(IV)の合成：
100g(0.36mol)の2-ブロモ-シクロペンタン-1,3-ジオン(III)(M. Vanderwalle et al., Bull.  Soc. Chim.  Belg. 1966, 75, 648-654参照)を370mlのジメチルホルムアミドに溶かして43g(0.36mol)のN-アセチルチオウレア(II)と混ぜ合わせる。混合物を75℃で3時間撹拌してから50℃で15gの活性炭を加える。キーゼルグールでろ過後、ろ液を10℃に冷却して1200mlの水と混ぜる。生じた沈殿物を周囲温度で16時間撹拌し、吸引ろ過して乾燥させる。収量：20.4g(IV)(融点：270〜272℃)
【０１２０】
下記中間化合物(VI.1)の合成
【化６０】
2009532415.tif 000062
【０１２１】
27.6g(0.51mol)のナトリウムメトキシドを50mlのジメチルホルムアミドに懸濁させ、周囲温度で350mlのジメチルホルムアミド中の20.0g(0.10mol)(IV)の懸濁液を0.25時間以内でバッチ形式で滴加する。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌してから60℃の内部温度に加熱する。40mlのベンゼン中の41ml(0.51mol)ギ酸エチルの溶液を滴加して混合物を2時間撹拌する。5℃に冷却後、100mlの半濃塩酸を加えて混合物を水で希釈して3000mlとする。沈殿物が生じ、これを吸引ろ過する。ろ液をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をジクロロメタン/ジエチルエーテル1:5と撹拌し、吸引ろ過して乾燥させる。収量：12.3g(VI.1)。
【０１２２】
下記中間化合物(VIII.1)の合成
【化６１】
2009532415.tif 000063
【０１２３】
500mg(0.00156mol)の中間化合物(VI.1)を8mlの氷酢酸に懸濁させ、400mg(0.00223mol)の2-クロロフェニルヒドラジン-塩酸塩と混ぜ合わせる。混合物を60℃で0.25時間撹拌してから周囲温度に冷ます。50mlの水の添加後、沈殿物が得られる。これを5分間5℃で撹拌し、吸引ろ過して乾燥させる。
メタノールからの再結晶化。
収量：214mg(=理論の41%)の中間化合物(VIII.1)
融点：255℃〜260℃
【０１２４】
中間化合物VI.1と適切なヒドラジンを用いて同様に下記中間化合物(VIII.2)〜(VIII.6)及び(VIII.7.1)を調製することができる。
【化６２】
2009532415.tif 000064
【０１２５】
下記中間化合物(VIII.7.2)の合成
【化６３】
2009532415.tif 000065
【０１２６】
4.43g(8.39mmol)の中間化合物(VIII.7.1)を30mlのジクロロメタンと150mlのジオキサンに溶かしてから30mlの水中の0.603g(25.17mmol)の水酸化リチウムの溶液を加える。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌してからエバポレートする。水性残留物を酢酸エチルで抽出する。水相を酸性にし、生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：3.69g(理論の100%)の中間化合物(VIII.7.2)
【０１２７】
下記中間化合物(VIII.7.3)の合成
【化６４】
2009532415.tif 000066
【０１２８】
500mg(1.22mmol)の中間化合物(VIII.7.2)を20mlのジメチルホルムアミドに入れ、595.41mg(3.67mmol)のカルボニルジイミダゾールを加える。混合物を周囲温度で3時間撹拌してから3ml(6mmol)のメチルアミンを加える。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次に、これを水とジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィーで精製し、対応フラクションを混ぜ合わせてエバポレートする。生成物をアセトニトリル/ジエチルエーテルから抽出する。
収量：310mg(理論の60%)の中間化合物(VIII.7.3)
HPLC-MS: 方法B, RT = 1.63分, MH+ = 422 
【０１２９】
下記中間化合物(IX.1)の合成
【化６５】
2009532415.tif 000067
【０１３０】
3.86g(0.0120mol)の中間化合物(VIII.1)を30mlの水と30mlの32%の塩酸に懸濁させ、混合物を撹拌しながら2時間還流させる。周囲温度に冷却後、混合物をジエチルエーテルで抽出し、水相を塩基性にする。生じた沈殿物を5℃で0.25時間撹拌し、吸引ろ過して乾燥させる。
粗生成物を150mlのテトラヒドロフランに懸濁させて3mlの濃塩酸と合わせてから65℃で16時間撹拌する。
5℃に冷却後、沈殿物を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：2.50g(=理論の64%)の中間化合物(IX.1)
【０１３１】
それぞれ適切な中間化合物(VIII.2)〜(VII.6)又は(VIII.7.3)を用いて同様に以下の中間化合物を調製することができる。
【化６６】
2009532415.tif 000068
【０１３２】
中間化合物(IX.4)の代替合成：
11.00g(30.19mmol)の中間化合物(VIII.4)を110mlのテトラヒドロフランに入れ、49.94ml(905.73mmol)のヒドラジン水和物を加える。反応混合物を60℃で16時間及び周囲温度で24時間撹拌する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、リン酸二水素カリウム飽和溶液で抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物を石油エーテルと摩砕する。
収量：6.80g(理論の70%)の中間化合物(IX.4)
HPLC-MS: 方法A, RT = 2.37分, MH+ = 323
中間化合物(VIII.2)、(VIII.3)及び(VIII.7)を用いて同様に中間化合物(IX.2)、(IX.3)及び(IX.7)を得ることもできる。
【０１３３】
下記中間化合物(XI.1)の合成
【化６７】
2009532415.tif 000069
【０１３４】
40mlのピリジン中の中間化合物(IX.1)の懸濁液を50℃に加熱し、0.82ml(0.00756mol)のエチルクロロチオールホルメートを滴加する。反応混合物を60℃の内部温度で16時間撹拌する。周囲温度に冷却後、反応混合物を400mlの水に注いでから10℃で1時間撹拌する。生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：1.42gの中間化合物(XI.1),約85%の純度
【０１３５】
それぞれ適切な中間化合物(IX.2)〜(IX.6)を用いて同様に以下の中間化合物を調製することができる。
【化６８】
2009532415.tif 000070
【０１３６】
ダイアグラム2による下記中間化合物(XXI.1)の合成：
【化６９】
2009532415.tif 000071
【０１３７】
中間化合物(XX.1)：
【化７０】
2009532415.tif 000072
【０１３８】
954mg(2.33mmol)の中間化合物(XI.4)と611mg(3.49mmol)のN'-(2-アミノ-エチル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル(XIX.1)を8mlのエタノール中で16時間70℃で撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、残留物をクロマトグラフィーで精製する。
収量：256mg(理論の21%)の中間化合物(XX.1)
HPLC-MS: 方法A, RT = 2.70分, MH+ = 524
中間化合物(XXI.1)：
256mg(0.489mmol)の中間化合物(XX.1)を20mlのジエチルエーテルと3mlのジクロロメタンに溶かして2.45ml(6.54mmol)の2モル濃度のエーテル塩酸を周囲温度で滴加する。反応混合物を周囲温度で16時間及び40℃で4時間撹拌する。反応が不完全な場合、さらに0.3当量のエーテル塩酸を加え、混合物を40℃で2時間及び周囲温度で16時間撹拌する。5℃に冷却後、懸濁液を吸引ろ過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄して乾燥させる。
収量：180mg(理論の80%)の中間化合物(XXI.1)
【０１３９】
ダイアグラム3による下記中間化合物(XXVII.1)の合成：
【化７１】
2009532415.tif 000073
【０１４０】
中間化合物(XXVI)：
【化７２】
2009532415.tif 000074
【０１４１】
3.00g(8.75mmol)の中間化合物(IX.4)と1.73ml(13.12mmol)の3-イソシアナト-プロピオン酸エチル(XXV.1)を20mlのアセトニトリル中で撹拌しながら4.5時間還流させる。結果として生じた懸濁液をエバポレートして残留物をクロマトグラフィー(MPLC)で精製する。対応するフラクションを混ぜ合わせて蒸発乾固させ、アセトニトリル/ジエチル エーテルから抽出する。
収量：3.17g(理論の78%)の中間化合物(XXVI.1)
中間化合物(XXVII.1)：
0.36ml(6.88mmol)のアセトニトリルを60mlのテトラヒドロフラン中の-78℃に冷却した4.30ml(6.88mmol)のブチルリチウム溶液(テトラヒドロフラン中1.6モル濃度)に加えてから混合物をこの温度で1.5時間撹拌する。次に、15mlのテトラヒドロフラン中の0.800g(1.72mmol)の中間化合物(XXVI.1)の溶液を0.2時間以内で滴加する。反応混合物を-70℃で1時間及び-30℃で3時間撹拌する。45mlのpH7緩衝液の添加後、混合物をゆっくり解かし、テトラヒドロフランで希釈かつ抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィー(HPLC)で精製し、対応するフラクションを凍結乾燥する。
収量：0.197g(理論の24%)の中間化合物(XXVII.1)
【０１４２】
3-イソシアナト-酢酸エチル(XXV.2)を用いて同様に下記中間化合物(XXVII.2)を調製することができる。
【化７３】
2009532415.tif 000075
【０１４３】
〔式(I)の化合物の合成〕
方法A及びB：
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC,Waters 2700オートサンプラー,Waters 996/2996ダイオードアレイ検出装置(波長範囲210〜400nm)。
固定相(カラム温度：25℃で一定)：
方法A：カラムXTerra(登録商標), MS C18 2.5μm, 4.6mm×30mm。
方法B：カラムMerck ChromolithTM SpeedROD RP-18e, 4.6mm×50mm。
移動相：L1：水と0.10%のTFA；L2：アセトニトリルと0.10%のTFA
流速：
方法A：1.00mL/分
方法B：2.00mL/分
時間(分)      %L1      %L2
0.0           95       5
0.1           95       5
3.1           2        98
4.5           2        98
5.0           95       5
方法C及びD：
Waters ZMD, Alliance 2790/2795 HPLC, Waters 2700オートサンプラー,Waters 996/2996ダイオードアレイ検出装置(波長範囲210〜500nm)。
固定相(カラム温度：40℃で一定)：
カラムX-Terra MS C18 4.6×50mm, 3.5μm。
移動相：L1：水と0.10%のTFA；L2：アセトニトリルと0.10%のTFA
流速：1.00mL/分
時間(分)      %L1      %L2
0.0           95       5
0.1           95       5
5.1           2        98
6.5           2        98
7.0           95       5
置換基の構造式の表Aで使用する記号Xは、該分子の残部への結合点であると解釈する。置換基が、縦列の配置に従う基Ra及びRbに取って代わる。
【０１４４】
〔実施例〕
実施例120の合成：
【化７４】
2009532415.tif 000076
【０１４５】
18.84mg(0.050mmol)の中間化合物(XII.7)と22.77mg(0.225mmol)のトリエチルアミンを1mlのエタノールに入れ、1mlのエタノール中の9.62mg(0.075mmol)の(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-メチルアミンを加える。反応混合物を70℃で16時間撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(LCMS)で精製する。対応フラクションを凍結乾燥する。
収量：15.70mg(理論の56%)
同様に実施例119及び121〜179を調製することができる。
【０１４６】
実施例38の合成：
【化７５】
2009532415.tif 000077
【０１４７】
70mg(0.170mmol)の中間化合物(XI.2)を8mlのエタノールに溶かし、92.65mg(0.510mmol)の3-アミノ-プロピオン酸tert-ブチル塩酸塩と0.087ml(0.510mmol)のジイソプロピルエチルアミンを加える。反応混合物を70℃で16時間撹拌してからエバポレートする。残留物をクロマトグラフィーで精製する。対応するフラクションをエバポレートし、ジエチルエーテルと摩砕する。
収量：20mg(理論の24%)
融点：275℃〜282℃
それぞれ適切な中間生成物(XI.1)〜(XI.7)とそれぞれ適切なアミン(文献公知又は「試薬の合成」で述べた)を用いて同様に以下の実施例2〜37、39及び41〜118を合成することができる。
【０１４８】
実施例223の合成：
【化７６】
2009532415.tif 000078
【０１４９】
25mg(0.060mmol)の中間化合物(IX.7)と58.37mg(0.360mmol)のカルボニルジイミダゾールを1mlのジオキサンに懸濁させて100℃に1.5時間加熱してから冷ます。1mlのテトラヒドロフラン中の30.82μl(0.180mmol)のジイソプロピルエチルアミンと49.53μl(0.600mmol)のプロピルアミンを加える。反応混合物を周囲温度で0.5時間撹拌する。これを水と酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィーで精製する。
収量：3.7mg(理論の13%)
HPLC-MS: 方法B, RT = 1.76分, MH+ = 465
対応するアミンを用いて同様に実施例40をも調製することができる。
【０１５０】
実施例185の合成：
【化７７】
2009532415.tif 000079
【０１５１】
80mg(0.277mmol)の中間化合物(IX.1)と0.942ml(8.34mmol)の1-イソシアナト-ブタンを5mlのアセトニトリル中、還流温度で16時間及び周囲温度で8時間撹拌する。次に反応混合物をエバポレートし、残留物をジエチルエーテルと摩砕して吸引ろ過してからクロマトグラフィーで精製する。対応フラクションをエバポレートしてアセトニトリルと摩砕する。
収量：7.4mg(理論の7%)
同様に、それぞれ適切な中間生成物(IX)をそれぞれ適切なイソシアネートと反応させて実施例180〜184をも得ることができる。
【０１５２】
実施例186の合成：
【化７８】
2009532415.tif 000080
【０１５３】
60mg(0.130mmol)の中間化合物(XXI.1)と48.82mg(0.390mmol)の4,4-ジメチル-3-オキソ吉草酸ニトリルを6mlのテトラヒドロフラン中、周囲温度で16時間及び70℃で16時間撹拌する。次に混合物をエバポレートし、残留物をクロマトグラフィーで精製する。対応フラクションを凍結乾燥する。
収量：11mg(理論の16%)
HPLC-MS: 方法A, RT = 2.60分, MH+ = 531
適切なβ-ケトニトリルを用いて同様に実施例187をも調製しうる。
【０１５４】
実施例191の合成：
【化７９】
2009532415.tif 000081
【０１５５】
100mg(0.217mmol)の中間化合物(XXI.1)と109.52mg(0.651mmol)の1-シクロヘキシル-ブタン-1,3-ジオンを8mlのテトラヒドロフラン中、周囲温度で2時間撹拌してから触媒量のp-トルエンスルホン酸水和物を加えて混合物を60℃で16時間撹拌する。次に反応混合物をエバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(HPLC-MS)で精製する。対応フラクションを凍結乾燥する。
収量：52mg(理論の43%)
HPLC-MS: 方法A, RT = 2.99分, MH+ = 556
同様に、中間化合物(XXI.1)をそれぞれ適切な1,3-ジケト化合物と反応させて実施例188〜190及び192〜195をも得ることができる。
【０１５６】
実施例197の合成：
【化８０】
2009532415.tif 000082
【０１５７】
100mg(0.217mmol)の中間化合物(XXI.1)、0.0702ml(0.651mmol)のアセト酢酸チルと50mgのp-トルエンスルホン酸水和物を6mlのテトラヒドロフラン中、周囲温度で1時間、70℃で5時間及び周囲温度で72時間撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(HPLC-MS)で精製する。対応フラクションを凍結乾燥する。
収量：30mg(理論の28%)
HPLC-MS: 方法A, RT = 2.44分, MH+ = 490
中間化合物(XXI.1)を適切なβ-ケトエステルと反応させて同様に実施例196をも調製することができる。
【０１５８】
実施例208の合成：
【化８１】
2009532415.tif 000083
【０１５９】
25mg(0.054mmol)の中間化合物(XXVII.1)と62mg(0.544mmol)の(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ヒドラジンを3mlのテトラヒドロフラン中、周囲温度で16時間撹拌する。次に反応混合物をエバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(HPLC-MS)で精製する。対応フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥する。
収量：21.4mg(理論の71%)
HPLC-MS: 方法A, RT = 2.56分, MH+ = 557
中間化合物(XXVII.1)をそれぞれ適切なヒドラジンと反応させて同様に実施例198〜207及び209〜215をも得ることができる。
中間化合物(XXVII.2)をそれぞれ適切なヒドラジンと反応させて同様に実施例216〜222を得る。
【０１６０】
実施例1の合成：
【化８２】
2009532415.tif 000084
【０１６１】
25mg(0.051mmol)の実施例198、30μl(0.03mmol)のエチルイソシアネート及び42μl(0.31mmol)のトリエチルアミンを2mlのテトラヒドロフラン中、周囲温度で2時間撹拌する。反応混合物を48時間撹拌しながら還流させてからエバポレートする。残留物をクロマトグラフィーで精製し、対応フラクションを凍結乾燥する。
収量：7.80mg(理論の27%)
HPLC-MS: 方法A, RT = 2.52分, MH+ = 560
【０１６２】
同様に以下の化合物を調製する。
〔表A〕
【表１】
2009532415.tif 000085
【０１６３】
【表２】
2009532415.tif 000086
【０１６４】
【表３】
2009532415.tif 000087
【０１６５】
【表４】
2009532415.tif 000088
【０１６６】
【表５】
2009532415.tif 000089
【０１６７】
【表６】
2009532415.tif 000090
【０１６８】
【表７】
2009532415.tif 000091
【０１６９】
【表８】
2009532415.tif 000092
【０１７０】
【表９】
2009532415.tif 000093
【０１７１】
【表１０】
2009532415.tif 000094
【０１７２】
【表１１】
2009532415.tif 000095
【０１７３】
【表１２】
2009532415.tif 000096
【０１７４】
【表１３】
2009532415.tif 000097
【０１７５】
【表１４】
2009532415.tif 000098
【０１７６】
【表１５】
2009532415.tif 000099
【０１７７】
【表１６】
2009532415.tif 000100
【０１７８】
【表１７】
2009532415.tif 000101
【０１７９】
【表１８】
2009532415.tif 000102
【０１８０】
【表１９】
2009532415.tif 000103
【０１８１】
【表２０】
2009532415.tif 000104
【０１８２】
【表２１】
2009532415.tif 000105
【０１８３】
【表２２】
2009532415.tif 000106
【０１８４】
【表２３】
2009532415.tif 000107
【０１８５】
【表２４】
2009532415.tif 000108
【０１８６】
【表２５】
2009532415.tif 000109
【０１８７】
【表２６】
2009532415.tif 000110
【０１８８】
【表２７】
2009532415.tif 000111
【０１８９】
【表２８】
2009532415.tif 000112
【０１９０】
【表２９】
2009532415.tif 000113
【０１９１】
【表３０】
2009532415.tif 000114
【０１９２】
【表３１】
2009532415.tif 000115
【０１９３】
【表３２】
2009532415.tif 000116
【０１９４】
【表３３】
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【０１９５】
【表３４】
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【０１９６】
【表３５】
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【０１９７】
【表３６】
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【０１９８】
【表３７】
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【０１９９】
【表３８】
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【０２００】
【表３９】
2009532415.tif 000123
【０２０１】
〔生物学的試験〕
例として述べた式(I)の化合物は、PI3-キナーゼに対する親和性、すなわち試験における800nmol/リットル未満のIC50値によって特徴づけられる。
PI3Kγに対する化合物の阻害活性を決定するため、in vitroキナーゼアッセイを使用した。Sf9-細胞(ヨウトガ(Spodoptera frugiperda)9)由来のGβ1γ2-Hisとp101-GST/p110γの発現及び精製については既に記載されている(Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317)。或いは、以下の方法を用いて該活性を決定した。
10μlの被験化合物を96ウェルPVDFフィルタープレート(0.45μM)上に置き、30μlの脂質ベシクル(PIP2(0.7μg/ウェル)、ホスファチジルエタノールアミン(7.5μg/ウェル)、ホスファチジルセリン(7.5μg/ウェル)、スフィンゴミエリン(0.7μg/ウェル)及びホスファチジルコリン(3.2μg/ウェル))（1〜3ngのPI3Kγと20〜60ngのGβ1γ2-Hisを含有する）と20分間インキュベートした。10μlの反応緩衝液(40mM Hepes, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 1mM β-グリセロホスフェート, 1mM DTT, 7mM MgCl2及び0.1% BSA; 1μM ATP及び0.2μCi[γ-33P]-ATP)の添加によって反応を開始し、周囲温度で120分インキュベートした。真空を利用してフィルターを通して反応溶液を吸引して200μlのPBSで洗浄した。50℃でプレートを乾燥させた後、50μlのシンチレーション液の添加後、Top-Count測定装置を用いてプレート内に残存する放射能を決定した。
【０２０２】
〔適応症の範囲〕
式(I)の化合物は、治療分野で可能な種々の用途によって特徴づけられることが分かった。特に、PI3-キナーゼモジュレーターとしてのその医薬活性のため本発明の式(I)の化合物が好ましく使用される当該用途について言及すべきである。
一般的に言えば、その病理がPI3-キナーゼが関与する疾患、特に炎症性及びアレルギー性疾患に適用される。特に炎症性及びアレルギー性呼吸器愁訴、胃腸管の炎症性疾患、運動器官の炎症性疾患、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、炎症性眼病、鼻粘膜の疾患、自己免疫反応又は腎臓の炎症に関与する炎症性又はアレルギー性の病気が挙げられる。治療は、対症的、順応的、治癒的又は予防的でよい。
特に言及するのに値する呼吸器愁訴は、慢性及び/又は閉塞性呼吸器愁訴である。本発明の式(I)の化合物は、その薬理学的特性のため、下記状態の軽減をもたらす。
・組織損傷
・気道の炎症
・気管支の反応性亢進
・炎症の結果としての肺の再構成プロセス
・疾患の悪化（進行）。
本発明の化合物は、特に慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、α-1-抗トリプシン欠損症、咳嗽、肺気腫、間質性肺疾患、例えば肺線維症、アスベスト症及び珪肺及び肺胞炎；反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、例えば毒性肺水腫及びARDS/IRDS、種々の原因の間質性肺炎、例えば放射線誘発又は吸引起因又は感染性間質性肺炎、膠原病、例えばエリテマトーデス、全身性強皮症、サルコイドーシス及びベック病の治療用医薬を調製するために好ましい。
式(I)の化合物は、皮膚の疾患、例えば乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症(円形毛髪損失)、多形滲出性紅斑(スティーヴェンズ-ジョンソン症候群)、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、じんま疹、エリテマトーデス、濾胞性及び表面膿皮症、内因性及び外因性ざ瘡、紅斑性ざ瘡及び他の炎症性又はアレルギー性又は増殖性皮膚疾患の治療にも好適である。
さらに、式(I)の化合物は、自己免疫反応に関係する炎症性又はアレルギー性愁訴の場合、例えば炎症性腸疾患、例えばクローン病又は潰瘍性結腸炎；関節炎タイプの疾患、例えばリウマチ性又は乾癬性関節炎、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎及び他の関節炎状態又は多発性硬化症の治療用途に好適である。
【０２０３】
式(I)の化合物を含有する薬物で治療できる以下の一般的な炎症性又はアレルギー性疾患にも言及することができる：
・眼の炎症、例えば種々の結膜炎、例えば真菌又は細菌による感染に起因する結膜炎、アレルギー性結膜炎、過敏性結膜炎、薬物誘発結膜炎、角膜炎、ブドウ膜炎
・鼻粘膜の疾患、例えばアレルギー性鼻炎/副鼻腔炎又は鼻ポリープ
・炎症性又はアレルギー性状態、例えば全身性エリテマトーデス、慢性肝炎、腎臓の炎症、例えば糸球体腎炎、間質性腎炎又は特発性ネフローゼ症候群。
式(I)の化合物を含有する薬物によってその薬理活性に基づいて治療しうる他の疾患として、毒性又は敗血性ショック症候群、アテローム性動脈硬化症、中耳炎、心肥大、心不全、脳卒中、虚血性再潅流傷害又は神経変性疾患、例えばパーキンソン病又はアルツハイマー病が挙げられる。
【０２０４】
〔併用〕
単独で又は式(I)の他の活性物質と組み合わせて式(I)の化合物を使用しうる。所望により、式(I)の化合物をWと併用することもできる。ここで、Wは薬理学的に活性な物質であり、(例えば)ベータミメティック、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビター、好ましくはPI3-δ-キナーゼインヒビターの中から選択される。さらに、式(I)の化合物を二種又は三種のWと併用しうる。Wの併用は、例えば以下でよい：
−Wは抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選択される活性物質と併用されるベータミメティックを表し、−Wはベータミメティック、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選択される活性物質と併用される抗コリン薬を表し、
−WはPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選択される活性物質と併用されるコルチコステロイドを表し、
−WはEGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選択される活性物質と併用されるをPDE4-インヒビターを表し、
−WはLTD4-アンタゴニストと併用されるEGFR-インヒビターを表す。
【０２０５】
ベータミメティックとして使用する化合物は、好ましくはアルブテロール、アルフォルモテロール(arformoterol)、バンブテロール(bambuterol)、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール(ibuterol)、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール(sulphonterol)、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール(tolubuterol)、ジンテロール(zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及び
3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド、
5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、
4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、
1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、
5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン、
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2.4.6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、
8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール
の中から選択される化合物であり、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態でよく、及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でよい。本発明によれば、ベータミメティックの酸付加塩は、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
【０２０６】
使用する抗コリン薬は、好ましくはチオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジン(tolterodine)の中から選択される。上記塩において、カチオンが薬理学的に活性な成分である。上記塩は、アニオンとして好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はp-トルエンスルホン酸イオンを含有しうるが、対イオンとして塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸イオンが好ましい。すべての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【０２０７】
他の特定化合物は以下の通りである：
-トロペノール 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド 
-スコピン 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド 
-スコピン 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート メトブロミド 
-トロペノール 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート メトブロミド 
-トロペノール 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート メトブロミド 
-スコピン 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート メトブロミド 
-トロペノール 4,4'-ジフルオロベンジレート メトブロミド 
-スコピン 4,4'-ジフルオロベンジレート メトブロミド
-トロペノール 3,3'-ジフルオロベンジレート メトブロミド 
-スコピン 3,3'-ジフルオロベンジレート メトブロミド
-トロペノール 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-トロペノール 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9- カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-フルオロ-フルオレン-9- カルボキシレート メトブロミド
-トロペノール 9-メチル-フルオレン-9- カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-メチル-フルオレン-9- カルボキシレート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン ベンジレート メトブロミド 
-シクロプロピルトロピン 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド 
-シクロプロピルトロピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン メチル 4,4'-ジフルオロベンジレート メトブロミド 
-トロペノール 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-トロペノール 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート -メトブロミド
-スコピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート -メトブロミド
-トロペノール 9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-トロペノール 9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド。
【０２０８】
コルチコステロイドとして、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコート(butixocort)プロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベータメタゾン、デフラザコート、RPR-106541、NS-126、ST-26及び
(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
エチプレドノル(etiprednol)-ジクロロアセテート
の中から選択される化合物を使用することが好ましく、そのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態でよく、その塩及び誘導体の形態、その溶媒和物及び/又は水和物でよい。ステロイドに対するいずれの言及も存在しうるそのいずれの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物に対する言及をも包含する。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素ホスフェート、パルミテート、ピバレート及びフロエートでよい。
【０２０９】
使用しうるPDE4-インヒビターは、好ましくはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト(tofimilast)、プマフェントリン(pumafentrin)、リリミラスト(lirimilast)、アロフィリン(arofyllin)、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及び
N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、
(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、
3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、
シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、
2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、
シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、
(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、
(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン、
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン
の中から選択される化合物であり、そのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態でよく、その薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの酸付加塩は、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
【０２１０】
使用するLTD4-アンタゴニストは、好ましくはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及び
1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸、
[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
の中から選択される化合物であり、そのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態でよく、その薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの酸付加塩は、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。LTD4-アンタゴニストが任意に形成しうる塩又は誘導体とは、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素ホスフェート、パルミテート、ピバレート及びフロエートを意味する。
【０２１１】
使用しうるEGFR-インヒビターは、好ましくはセツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62及び
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6.7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5.5-ジメチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルフォリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ- キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
の中から選択される化合物であり、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態でよく、及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの好ましい酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
【０２１２】
使用するドーパミンアゴニストは、好ましくはブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びバイオザン(viozan)の中から選択され、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態でよく、及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの好ましい酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
使用しうるH1-抗ヒスタミン薬は、好ましくはエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン，エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキシクロロフェニラミン(cexchlorpheniramine)、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン(desloratidine)及びメクロジン(meclozine)の中から選択される化合物であり、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態でよく、及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの好ましい酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
【０２１３】
使用するPAF-アンタゴニストは、好ましくは
4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルフォリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、
6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルフォリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
の中から選択される化合物であり、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態でよく、及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの好ましい酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
【０２１４】
使用するPI3-キナーゼ-δ-インヒビターは、好ましくは下記化合物：
IC87114、2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-6.7-ジメトキシ-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-o-イルメチル)-6-ブロモ-3-(2-クロロフェニル )-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-o-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-7-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-o-イルメチル)-5-クロロ-3-(2-クロロ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-8-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-ビフェニル-2-イル-5-クロロ-3H-キナゾリン-4-オン;5-クロロ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-3 H-キナゾリン-4-オン; 3-ビフェニル-2-イル-5-クロロ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6.7-ジメトキシ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 6-ブロモ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-8-トリフルオロメチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-ベンゾ[g]キナゾリン-4-オン; 6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 8-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-7-フルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-7-ニトロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6.7-ジフルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6-フルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン;2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-クロロ-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-クロロ-3-(2-メトキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-シクロプロピル-5-メチル-3H- キナゾリン-4-オン; 3-シクロプロピルメチル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン- 4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロプロピルメチル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-シクロプロピルメチル-5-メチル-3H- キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-フェネチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン- 4-オン; 3-シクロペンチル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン;2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロペンチル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-メチル-4-[5-メチル-4-オキソ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]-安息香酸; 3-シクロプロピル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロプロピル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-(4-ニトロベンジル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-シクロヘキシル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロヘキシル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-シクロ-ヘキシル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-(E-2-フェニルシクロプロピル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; (2-クロロフェニル)-ジメチルアミノ-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 5-(2-ベンジルオキシエトキシ)-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル 6-アミノプリン-9-カルボキシレート; N-[3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル]-2-(9H-プリン-6-イルスルファニル)-アセトアミド; 2-[1-(2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ)エチル]-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-ジメチルアミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-メチル-6-オキソ-1.6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-メチル-6-オキソ-1.6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル)-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(アミノ-ジメチルアミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(4-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン- 4-オン; 5-メチル-2-(7-メチル-7H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-プリン-7-イルメチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-2-プリン-9-イルメチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(9-メチル-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2,6-ジアミノ-ピリミジン-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1.5-a]ピリミジン-7-イルスルファニルメチル)-3-0-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-メチルスルファニル-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-ヒドロキシ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(1-メチル-1 H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-0-トリル-2-( H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-7-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(7-アミノ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル-メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(7-アミノ-1,2,3-トリアゾロ[4, 5-d]ピリミジン-1-イル-メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノ-9H-プリン-2-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-6-エチルアミノ-ピリミジン-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(3-アミノ-5-メチルスルファニル-1,2,4-トリアゾール-1-イル-メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3Hキナゾリン-4-オン; 2-(5-アミノ-3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(6-メチルアミノプリン-9-イルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-ベンジルアミノプリン-9-イル メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2,6-ジアミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-isoブチル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; N-{2-[5-メチル-4-オキソ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]- フェニル}-アセトアミド; 5-メチル-3-(E-2-メチル-シクロヘキシル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[5-メチル-4-オキソ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]-安息香酸; 3-{2-[(2-ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]フェニル}-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン- 4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-ベンジル-5-メトキシ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-ベンジルオキシフェニル)-5-メ��ル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(1-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(1-(2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(1-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-ベンジルオキシ-1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン- 4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-{2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-エトキシ)-フェニル}-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル)-5- メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-(2-プロパ-2-イニルオキシフェニル)-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(2-(1-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル]-フェノキシ}-アセトアミド; 5-クロロ-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ
)-プロピル]-3H- キナゾリン-4-オン; 3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-プロピル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-フルオロ-3-フェニル-2-[1-(9 H-プリン-6-イルアミノ)-プロピル]-3 H-キナゾリン-4-オン; 3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-プロピル]-3H-キナゾリン-4-オン; 6-フルオロ-3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-フルオロ-3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2.3-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(3-クロロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-フェニル-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-{2-[(2]-ジエチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル)-5-メチル-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-フルオロ-フェニル)-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-クロロ-フェニル)-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 6-フルオロ-3-(3-フルオロ-フェニル)-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[1-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-5-クロロ-3-(3-フルオロ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オンの中から選択される化合物並びにその薬理学的に許容しうる塩及び溶媒和物である。
【０２１５】
〔製剤〕
本発明の化合物を経口、経皮、吸入、腸管外又は舌下経路で投与することができる。本発明の化合物は、通常の製剤、例えば基本的に不活性な医薬担体と有効用量の活性物質とから成る組成物、例えば錠剤、コーティング錠、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ剤、座剤、経皮システム等の活性成分として存在する。本発明の化合物の有効用量は、経口投与では0.1〜5000、好ましくは1〜500、さらに好ましくは5〜300mg/用量であり、静脈内、皮下又は筋肉内投与では0.001〜50、好ましくは0.1〜10mg/用量である。吸入用製剤の例として、吸入用散剤、噴霧剤含有計量エアゾル剤又は噴霧剤フリー吸入溶液が挙げられる。本発明の範囲内では、用語噴霧剤フリー吸入溶液は、濃縮物又は無菌のすぐに使える吸入溶液をも包含する。吸入用途では、散剤、エタノール溶液又は水溶液の使用が好ましい。吸入のため、本発明によれば、0.01〜1.0、好ましくは0.1〜0.5%の活性物質を含有する溶液が好適である。本発明の化合物を注射用溶液として、好ましくは生理食塩水又は栄養食塩水で使用することもできる。
本発明の化合物を単独で使用又は本発明の他の活性物質と併用してよく、他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、シロップ剤、エマルション又は散剤が挙げられる。例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等の不活性な希釈剤、トウモロコシデンプン若しくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプン若しくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等の潤沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニル等の徐放用薬剤と混合することによって、対応する錠剤を得ることができる。錠剤が数層含んでもよい。
従って、錠剤と同様に作製したコアを錠剤コーティングに常用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによってコーティング錠を調製できる。徐放を達成するか又は非適合を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、錠剤コーティングがいくつかの層から成り、おそらく錠剤について述べた上記賦形剤を用いて徐放を達成することができる。
【０２１６】
本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、さらにサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖などの甘味料及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の調味料を含有しうる。シロップ剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等の懸濁助剤若しくは増粘剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの濃縮生成物のような湿潤剤、又はp-ヒドロキシベンゾエート等の保存剤をも含有しうる。
常法により、例えばp-ヒドロキシベンゾエート等の保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加して注射用溶液を調製して、注射バイアル又はアンプルに移す。
例えば、活性物質又は活性物質の組合せをラクトース又はソルビトール等の不活性な担体と混合し、混合物をゼラチンカプセルに詰めることによって、1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤を調製することができる。
例えば、座剤の目的で提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することによって、適切な座剤を調製することができる。
【０２１７】
本発明に従って使用しうる吸入用散剤は、本発明の活性物質をそれ単独で、又は適切な生理学的に許容しうる賦形剤との混合物中に含有しうる。
本発明の活性物質が生理学的に許容しうる賦形剤との混合物中に存在する場合、以下の生理学的に許容しうる賦形剤を用いて本発明のこれらの吸入用散剤を調製しうる：単糖類(例えばグルコース又はアラビノース)、二糖類(例えばラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖類(例えばデキストラン、ポリアルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は多糖類を使用するが、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、排他的ではないが、その水和物の形態で使用する。本発明の目的では、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
本発明の吸入用散剤の範囲内では、賦形剤は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの最大平均粒径を有する。ある場合には、1〜9μmまでの平均粒径を有する微細な賦形剤フラクションを上記賦形剤に加えるのが適しているようである。これらの微細な賦形剤も前述した可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明の吸入用散剤を調製するため、好ましくは平均粒径が0.5〜10μm、さらに好ましくは1〜5μmの本発明の微粉化活性物質を前記賦形剤化合物に添加する。粉砕及び微粉化して最後に成分を一緒に混合することによって本発明の吸入用散剤を製造する方法は、先行技術から既知である。
先行技術から既知の吸入器を用いて本発明の吸入用散剤を投与することができる。
本発明の、噴霧ガスを含有する吸入エアゾル剤は、噴霧ガスに溶かした或いは分散形態の本発明の活性物質を含有しうる。吸入エアゾル剤を調製するために使用しうる噴霧ガスは先行技術から既知である。適切な噴霧ガスは、炭化水素、例えばn-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ化誘導体の中から選択される。上記噴霧ガスをそれ単独又は混合物で使用しうる。特に好ましい噴霧ガスは、TG134a及びTG227並びにその混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
噴霧剤駆動型吸入エアゾル剤は、他の成分、例えば共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤沢剤及びpH調整剤を含んでもよい。すべてのこれらの成分は技術上周知である。
上述した本発明の噴霧剤駆動型吸入エアゾル剤は、技術上周知の吸入器(MDI=計量吸入器)を用いて投与される。
【０２１８】
さらに、噴霧剤フリー吸入溶液及び懸濁液の形態で本発明の活性物質を投与しうる。使用する溶媒は、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液でよい。溶媒は水単独又は水とエタノールの混合物でよい。水に対するエタノールの比率は、限定するものではないが、最大、好ましくは70容量パーセントまで、さらに好ましくは60容量パーセントまで、最も好ましくは30容量パーセントまでである。残りの体積は水で構成される。本発明の活性物質を含有する溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いて好ましくは2〜7、好ましくは2〜5のpHに調整される。無機又は有機酸から選択される酸を用いてpHを調整することができる。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の1つと既に酸付加塩を形成した酸を使用することもできる。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特に酸がその酸性にする性質とは別に他の特性を有する場合、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸など、調味料、抗酸化剤又は錯化剤として、上記酸の混合物を使用してよい。本発明では、塩酸を用いてpHを調整することが特に好ましい。
これらの製剤では、安定剤又は錯化剤としてのエデト酸(EDTA)又はその既知塩の1つ、エデト酸ナトリウムの添加を省いてよい。他の実施形態は、この化合物又はこれらの化合物を含有しうる。好ましい実施形態では、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlの吸入溶液が好ましい。
共溶媒及び/又は他の賦形剤を噴霧フリー吸入溶液に加えてよい。好ましい共溶媒はヒドロキシル基又は他の極性基を含むもの、例えばアルコール−特にイソプロピルアルコール、グリコール−特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈の用語賦形剤及び添加剤は、活性物質ではないが、活性物質の製剤の質的特性を向上させるため、薬理学的に適切な溶媒中で活性物質と配合しうるいずれの薬理学的に許容しうる物質をも意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理作用を持たないか、或いは所望の療法との関係で、明らかな薬理作用を持たないか又は少なくとも望ましくない薬理作用を有さない。賦形剤及び添加剤として、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は完成医薬製剤の有効期限を保証又は延長する保存剤、調味料、ビタミン及び/又は技術上周知の他の添加剤が挙げられる。添加剤は、等張剤として塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容しうる塩をも包含する。
好ましい賦形剤として、例えば、アスコルビン酸（pHを調整するために既に使用されていないことを条件として）、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び同様のビタミン並びに人体内に存在するプロビタミン等の抗酸化剤が挙げられる
保存剤を用いて病原の混入から製剤を保護することができる。適切な保存剤は、技術上周知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸若しくは安息香酸塩、例えば先行技術から分かる濃度の安息香酸ナトリウムである。上述した保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、さらに好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と本発明の活性物質に加え、塩化ベンザルコニウムとエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施形態では、エデト酸ナトリウムがない。
治療的に有効な1日の用量は、成人について1〜2000mg、好ましくは10〜500mgである。
【０２１９】
以下の例は本発明の範囲を限定することなく本発明を説明する。
〔医薬製剤の例〕
A)      錠剤                        1錠当たり
活性物質                      100mg
ラクトース                    140mg
トウモロコシデンプン          240mg
ポリビニルピロリドン           15mg
ステアリン酸マグネシウム        5mg
500mg
微粉砕活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチ(トウモロコシデンプン)を一緒に混合する。混合物を篩ってからポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式顆粒化して乾燥させる。この顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩って一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を形成する。
B)      錠剤                                  1錠当たり
活性物質                                 80mg
コーンスターチ                          190mg
ラクトース                               55mg
微結晶性セルロース                       35mg
ポリビニルピロリドン                     15mg
ナトリウム-カルボキシメチルデンプン      23mg
ステアリン酸マグネシウム                  2mg
400mg
微粉砕活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩い、残りのコーンスターチと水で仕上げて顆粒を形成し、乾燥させて篩う。ナトリウム-カルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
C)      コーティング錠              1錠当たり
活性物質                        5mg
コーンスターチ               41.5mg
ラクトース                     30mg
ポリビニルピロリドン            3mg
ステアリン酸マグネシウム      0.5mg
80mg
活性物質、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニルピロリドンを徹底的に混合して水で湿らせる。この湿潤塊を1mmのメッシュサイズの篩いに押し通し、約45℃で乾燥させてから該顆粒を同じ篩いに通す。ステアリン酸マグネシウムを混ぜ入れた後、錠剤製造機で直径6mmの凸面錠剤コアを打錠する。このようにして作製した錠剤コアを、基本的に糖とタルクから成る被覆剤でコーティングする。完成コーティング錠をワックスで磨く。
D)      カプセル剤                1カプセル当たり
活性物質                       50mg
コーンスターチ              268.5mg
ステアリン酸マグネシウム      1.5mg
320mg
活性物質とコーンスターチを混合して水で湿らせる。この湿潤塊を篩って乾燥させる。乾燥顆粒を篩ってステアリン酸マグネシウムと混合する。完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０２２０】
E)      アンプル溶液
活性物質                50mg
塩化ナトリウム          50mg
注射用水                 5ml
活性物質をそれ自体のpH又は任意にpH5.5〜6.5で水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから殺菌して融合によって密封する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
F)      座剤
活性物質                50mg
固形脂肪              1650mg
1700mg
硬い脂肪を融かす。40℃にて、粉砕活性物質を均一に分散させる。これを38℃に冷ましてわずかに冷却した座剤型に注ぐ。
G)      経口懸濁液
活性物質                                 50mg
ヒドロキシエチルセルロース               50mg
ソルビン酸                                5mg
ソルビトール(70%)                       600mg
グリセロール                            200mg
調味料                                   15mg
水を加えて                                5mlへ
蒸留水を70℃に加熱する。その中に撹拌しながらヒドロキシエチル-セルロースを溶かす。ソルビトール溶液とグリセロールを添加後、混合物を周囲温度に冷ます。周囲温度にて、ソルビン酸、調味料及び活性物質を加える。該懸濁液から空気を除去するため、懸濁液を撹拌して排気する。
H)      計量エアゾル剤(懸濁液)
活性物質                                              0.3wt.%
ソルビトラントリオレエート(sorbitolan trioleate)      0.6wt.%
HFA134A:HFA227 2:1                                    99.1wt.%
計量バルブを備えたエアゾル容器に懸濁液を移す。好ましくは、1スプレーで50μlの懸濁液を送達する。所望により、より高用量で活性物質を計量してもよい。
I)      計量エアゾル剤(溶液)
活性物質                                              0.3wt.%
無水エタノール                                        20wt.%
HCl水溶液(0.01mol/l)                                  2.0wt.%
HFA134A                                               77.7wt.%
個々の成分を一緒に混合することによって、常法で溶液を作製する。
J)      吸入用散剤
活性物質                        80μg
ラクトース一水和物を加えて      10mgへ
個々の成分を一緒に混合することによって、常法で吸入用散剤を作製する。
【国際調査報告】
2009532415.tif 000128
2009532415.tif 000129
2009532415.tif 000130
2009532415.tif 000131
2009532415.tif 000132
2009532415.tif 000133