(57)【要約】本発明は、モルホリニルおよびピロリジニル類似体、それらを含有する医薬組成物、ならびにウロテンシンＩＩのアンタゴニストとしてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009544623.tif 000356
［式中：
Ｒ１は、
【化２】
2009544623.tif 000357
であり；
Ａは（ＣＨ２）ｎであり；
ｎは１または２であり；
基（ａ）は、置換されていなくてもよく、あるいはハロ、ＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、またはＮＯ２から選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ＯＣ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）−フェニルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素またはＣＨ３であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−フェニル、またはＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルであるか；
またはＲ９およびＲ１０が一緒になって結合し、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有しうる５ないし７員環を形成してもよく；
Ｘは、０または結合であり；
Ｂは、
【化３】
2009544623.tif 000358
であり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）ｍ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または（ＣＨ２）ｍＯＨであり；
Ｒ１３は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、またはＯＣ１−３アルキルであり；
ｍは、２または３であり；
Ｒ１４は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルであり；および
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、１または２個のハロ、ＯＣ１−３アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２で置換されたフェニルであり；
Ｒ２が、水素またはハロであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、水素またはＣＨ３であり；
Ｒ５およびＲ６が、水素であり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキルであるか；
またはＲ９およびＲ１０が一緒になって結合し、ピロリジン、モルホリン、もしくはピペリジン基を形成し；
Ｘが、Ｏまたは結合であり；
Ｂが、
【化４】
2009544623.tif 000359
であり；
Ｒ１２が、メチル、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）ｍ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１３が、水素またはハロであり；
ｍが２であり；および
Ｒ１４が、水素またはハロである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、１または２個のＯＣ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０で置換されたフェニルであり；
Ｒ２が水素またはハロであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４が水素またはＣＨ３であり；
Ｒ５およびＲ６が水素であり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、Ｃ１−３アルキルであるか；
またはＲ９およびＲ１０が一緒になって結合し、ピロリジン、モルホリン、もしくはピペリジン基を形成し；
ＸがＯまたは結合であり；
Ｂが、
【化５】
2009544623.tif 000360
であり；
Ｒ１２が、メチル、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）ｍ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１３が水素またはハロであり；
ｍが２であり；および
Ｒ１４が水素またはハロである、請求項１および２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（１−ビフェニル４−イル−２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−（６，７−ジブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［２’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−（３’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（３’−シアノ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−｛４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ１−［１−［２’，３’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−［３’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−［４’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−［３’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−［２’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ１−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（３’−アミノ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−｛２−（１−ピロリジニル）−１−［４’−（１−ピロリジニルカルボニル）−４−ビフェニリル］エチル｝グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［３’−（４−モルホリニルカルボニル）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−｛２’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−｛２’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；
４’−［１−［［（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸；
２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４’−［１−［［Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸；
Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［１−｛３’−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−［４’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ１−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−［１−（４’−クロロ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［３’−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（２’−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（４’−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（アセチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛１−［３’−（アセチルアミノ）ビフェニル４−イル］−２−モルホリン−４−イルエチル｝−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛２’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［４’−（エチルスルホニル）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（１−ピペリジニルカルボニル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［４’−（４−モルホリニルカルボニル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（４−モルホリニルカルボニル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［３’−（エチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［５’−（エチルオキシ）−２’−フルオロ−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−［２’，３’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（１−ピロリジニルカルボニル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−［２’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；  
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛４’−［（メチルアミノ）スルホニル］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−｛４’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−｛２’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（１−ピペリジニルカルボニル）−３−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（アセチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［４’−（メチルスルホニル）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［３’−（アセチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−［１−［２’−（アセチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４’−シアノ−３−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−［１−（２’−シアノ−３−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［４’−（エチルスルホニル）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛２’−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（アミノスルホニル）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［４’−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［４’−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［３’−（ジメチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−｛２’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［４’−（１−ピペリジニルカルボニル）−３−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［３’−（メチルスルホニル）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
３−クロロ−３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−ビフェニルカルボキサミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸；
２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸；
Ｎ−［１−［４’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４’−アミノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニリル｝プロパンアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−｛４’−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（４’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］アセトアミド；
（Ｒ）  Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛３−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（５，６−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；および
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ１−［１−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（２’−クロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ１−［１−（３’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（２’，３’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（３’，５’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−（４’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−｛２’−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−｛３’−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−［３’−（エチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−（２−（１−ピロリジニル）−１−｛３’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝エチル）グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）フェニル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−ビフェニルカルボキサミド；
３−クロロ−４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
３−クロロ−４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
３−クロロ−４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［４’−（４−モルホリニルカルボニル）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［４’−（１−ピペリジニルカルボニル）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−［４’−（エチルスルホニル）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−［４’−（アミノスルホニル）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−｛４’−［（メチルアミノ）スルホニル］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−｛４’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（４’−クロロ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［３’−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［２’−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［４’−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ１−［１−（２’−クロロ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ−［１−（３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−（２’−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−（４’−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［４’−（１−ピロリジニルカルボニル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
３−クロロ−４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
３−クロロ−４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［２’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（２’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−［１−（３’−シアノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−［１−［２’，３’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（３’−シアノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−ビフェニルカルボキサミド；
３−クロロ−４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［４’−（１−ピペリジニルカルボニル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）フェニル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（アミノスルホニル）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（３’−シアノ−３−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（３−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−｛４’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（１−ピペリジニルカルボニル）−３−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−１−（３’−ニトロ−３−ビフェニリル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
｛４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニリル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル；
［Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−メチル−６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−メチル−６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−メチル−５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−メチル−５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−１−メチル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−１−メチル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−１−メチル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−１−メチル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシンアミド；
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，２−ジメチルアラニンアミド；
（Ｓ）  Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸エチル；
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸エチル；
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド；
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド；
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド；
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド；
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛３−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］アセトアミド；および
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（５，６−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸；
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド；および
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸  ＨＣｌ塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸  トリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１−９記載の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
うっ血性心不全、卒中、虚血性心疾患、狭心症、心筋虚血、過活動膀胱、または心不整脈の治療方法であって、請求項１−１０記載の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
高血圧の治療方法であって、請求項１−１０記載の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モルホリニルおよびピロリジニル類似体、それらを含む医薬組成物、およびウロテンシンＩＩアンタゴニストとしてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓血管ホメオスタシスの総合的調節は、直接的な神経調節と全身性神経ホルモン活性化両方の組み合わせを介して達成される。収縮性および弛緩性因子両方の得られた放出は、ストリンジェントな制御下で正常であるが、該状態での異常は、病理学的結果を伴う心臓血行動態障害をもたらしうる。
【０００３】
この神経液性アクシス、すなわち、アンギオテンシン−ＩＩ、エンドセリン−Ｉ、およびノルエピネフリンを含む主な哺乳動物の血管作用性因子は全て、特異的Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）との相互作用を介して機能する。ウロテンシンＩＩ／ＵＴ受容体（以前はＧＰＲ１４として知られていた）系は、該神経液性アクシスの新規メンバーを表す。それ自体として、この系の阻害薬は、種々の疾患の管理に有用な可能性がある。
【０００４】
ヒトウロテンシンＩＩを対象とした研究において［Ａｍｅｓら．Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０１，２８２−２８６；Ｂｅｈｍら，２００４，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｉｄ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６９；２７４−２８０］、インビトロおよびインビボにおいて非常に強力かつ効果的な血管収縮剤であり；洗い流しに対し強い抵抗性を示す持続的収縮活性を示し；心機能（心筋収縮能）に悪影響を及ぼすことを見出した。
【０００５】
ヒトウロテンシンＩＩは、ラット単離大動脈における収縮活性について評価され、現在までに同定された最も強力な収縮性アゴニストであることが示された。ネコ［Ｂｅｈｍら，２００４，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｉｄ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６９；２７４−２８０）、サル［Ａｍｅｓら．Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０１，２８２−２８６］およびヒト［Ｌｉｍら，２００４，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９；１２１２−１２１４］におけるヒトウロテンシンＩＩのインビトロ薬理学およびインビボ血流力学プロファイルに基づいて、過度のまたは異常な血管収縮および心筋機能障害によって特徴付けられる心血管疾患にて病理学的役割を果たす［Ｄｏｕｇｌａｓら，２００４，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２５；７６−８５］。
【０００６】
ウロテンシンＩＩ受容体に拮抗する化合物は、うっ血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（本態性および肺）、ＣＯＰＤ、線維症（例えば、肺線維症）、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、喘息［Ｈａｙ  ＤＷＰ，Ｌｕｔｔｍａｎｎ  ＭＡ，Ｄｏｕｇｌａｓ  ＳＡ：２０００，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ：１３１；１０−１２，Ｇｉｌｂｅｒｔら．２００４，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，５；２７６−２８２およびＤｏｕｇｌａｓら．２００４，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２５；７６−８５］、神経性炎症および代謝性血管障害の治療に有用であってもよく、その全ては、異常な血管収縮および／または心筋機能障害によって特徴付けられる。ウロテンシンアンタゴニストは、血圧の低下に加えて高血圧群にて末端器官の保護を提供しうる。
【０００７】
ウロテンシンＩＩ（Ｕ−ＩＩ）は哺乳動物のＣＮＳ内で発現されるので［Ａｍｅｓら．Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０１，２８２；Ｃｈａｒｔｒｅｌら，２００４；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，９１；１１０−１１８］、Ｕ−ＩＩアンタゴニストは、依存症、統合失調症、認知障害／アルツハイマー病、［Ｇａｒｔｌｏｎ  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ）  ２００１年６月；１５５（４）：４２６−３３］、衝動性、不安症、ストレス、うつ病、疼痛、片頭痛、神経筋機能、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害、および誘因動機付け［Ｃｌａｒｋら．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９２３  （２００１）  １２０−１２７］の治療に有用でありうる。
【０００８】
機能的Ｕ−ＩＩ受容体は、横紋筋肉腫細胞株にて発現されるので、Ｕ−ＩＩアンタゴニストは、腫瘍の兆候を有しうる。［Ｔａｋａｈａｓｈｉら，２００３，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２４；３０１−３０６；Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａら，２００３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４４；１８２５−１８３１；Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏら，２００４，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２５；１７７５−１７８１］。ウロテンシンＩＩはまた、種々の胃腸障害における糖尿病［Ａｍｅｓら．Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０１，２８２；Ｗｅｎｙｉら，２００３，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４６；９７２−９７６］などの種々の代謝性疾患［Ｈｏｒｉｅら，２００３，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５；１０１９−１０２７］、骨、軟骨、および関節障害／炎症（例えば、関節炎および骨粗鬆症）；［Ｂｏｔｔｒｉｌｌら，２０００；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３０；１８６５−１８７０；Ｈｏｒｉｅら，２００３，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５；１０１９−１０２７；Ｓｕｇａら，２００４，Ｊ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１３５；６０５−６１３］；および過活動膀胱を含む、泌尿生殖器障害［Ｙａｎｏら，１９９４，Ｇｅｎ．Ｃｏｍｐ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９６；４１２−４１９］に関与しうる。したがって、これらの化合物は、胃逆流、胃運動性、潰瘍、関節炎、骨粗鬆症および尿失禁［Ｙａｎｏら，１９９４，Ｇｅｎ．Ｃｏｍｐ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９６；４１２−４１９］および肥満症［Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｋ，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｊ．  ２００４年２月；５１（１）：１−１７］の予防（治療）に有用でありうる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ａｍｅｓら．Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０１，２８２−２８６
【非特許文献２】Ｂｅｈｍら，２００４，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｉｄ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６９；２７４−２８０
【非特許文献３】Ｌｉｍら，２００４，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９；１２１２−１２１４
【非特許文献４】Ｄｏｕｇｌａｓら，２００４，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２５；７６−８５
【非特許文献５】Ｈａｙ  ＤＷＰ，Ｌｕｔｔｍａｎｎ  ＭＡ，Ｄｏｕｇｌａｓ  ＳＡ：２０００，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ：１３１；１０−１２
【非特許文献６】Ｇｉｌｂｅｒｔら．２００４，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，５；２７６−２８２
【非特許文献７】Ｄｏｕｇｌａｓら．２００４，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２５；７６−８５
【非特許文献８】Ｃｈａｒｔｒｅｌら，２００４；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，９１；１１０−１１８
【非特許文献９】Ｇａｒｔｌｏｎ  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ）  ２００１年６月；１５５（４）：４２６−３３
【非特許文献１０】Ｃｌａｒｋら．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９２３  （２００１）  １２０−１２７
【非特許文献１１】Ｔａｋａｈａｓｈｉら，２００３，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２４；３０１−３０６
【非特許文献１２】Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａら，２００３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４４；１８２５−１８３１
【非特許文献１３】Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏら，２００４，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２５；１７７５−１７８１
【非特許文献１４】Ｗｅｎｙｉら，２００３，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４６；９７２−９７６
【非特許文献１５】Ｈｏｒｉｅら，２００３，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５；１０１９−１０２７
【非特許文献１６】Ｂｏｔｔｒｉｌｌら，２０００；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３０；１８６５−１８７０
【非特許文献１７】Ｈｏｒｉｅら，２００３，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５；１０１９−１０２７
【非特許文献１８】Ｓｕｇａら，２００４，Ｊ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１３５；６０５−６１３
【非特許文献１９】Ｙａｎｏら，１９９４，Ｇｅｎ．Ｃｏｍｐ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９６；４１２−４１９
【非特許文献２０】Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｋ，  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｊ．  ２００４年２月；５１（１）：１−１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１の態様において、本発明は、モルホリニルおよびピロリジニル類似体ならびにそれらを含有する医薬組成物を提供する。
【００１１】
第２の態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩのアンタゴニストとしておよびウロテンシンＩＩの阻害薬として式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩ不均衡に付随する病態を治療および予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１３】
さらに別の態様において、本発明は、うっ血性心不全、卒中、虚血性心疾患（例えば、狭心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（例えば、本態性および肺）、腎疾患（急性および慢性腎不全／末期腎疾患、腎臓毒性）、末梢血管疾患（例えば、男性勃起障害、糖尿病性網膜症、間欠性跛行／虚血性手足病）および虚血性／出血性脳卒中、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患（例えば、骨粗鬆症、関節炎）、関節炎、他の炎症性疾患、線維症（例えば、肺線維症）、敗血症、アテローム性動脈硬化症、血栓塞栓性疾患、脂質異常症、依存症、統合失調症、認知障害／アルツハイマー病、衝動性、不安症、ストレス、うつ病、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害、誘因動機付け、疼痛（例えば、炎症性および内臓性疼痛）、神経筋機能障害、糖尿病、糖尿病性／代謝性症候群、摂食障害、胃逆流、胃運動機能障害、ＩＢＳ、大腸炎、潰瘍、肥満症、過活動膀胱、および泌尿生殖器疾患の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１４】
ウロテンシンアンタゴニストは、単独でまたは１種もしくは複数の他の治療剤、例えば、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、Ａ−ＩＩ受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害薬、利尿薬、ジゴキシン、およびデュアル非選択性β−アドレナリン受容体およびα１−アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群より選択される薬剤と組み合わせて投与されうる。
【００１５】
本発明の他の態様および利点は、その好ましい実施態様の以下の詳細な説明にさらに記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009544623.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、
【化２】
2009544623.tif 000003
であり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎであり；
ｎは、１または２であり；
基（ａ）は、置換されていなくてもよくあるいはハロ、ＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、およびＮＯ２からなる群より選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ＯＣ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）−フェニルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素またはＣＨ３であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−フェニル、またはＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルであり；
またはＲ９およびＲ１０は一緒になって結合し、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を所望により含有しうる５ないし７員環を形成してもよく；
Ｘは、Ｏまたは結合であり；
Ｂは、
【化３】
2009544623.tif 000004
であり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）ｍ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または（ＣＨ２）ｍＯＨであり；
Ｒ１３は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、またはＯＣ１−３アルキルであり；
ｍは、２または３であり；
Ｒ１４は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルであり；および
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１７】
本明細書に用いられる場合、「アルキル」なる語は、全ての直鎖および分岐状異性体を含む。その具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００１８】
本明細書に用いられる「Ｃ３−６シクロアルキル」なる語は、３ないし６個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環をいう。かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書に用いられる場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、それぞれ、フッ素、塩素、臭素および要素、ならびにフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００２０】
立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物としておよび個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在していてもよい。全てのかかる異性体は、本発明内に含まれ、その混合物も含む。
【００２１】
Ｒ９およびＲ１０により形成された複素環の例は、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾール、チオモルホリン、ピペラジン、ホモモルホリン、およびホモピペラジンである。
【００２２】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、適当な便益／リスク比に比例した、過度の毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適当である化合物、物質、組成物、および剤形をいう。
【００２３】
式（Ｉ）記載の化合物の医薬上許容される塩が調製されうることは当業者に明らかであろう。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終単離および精製の間にインサイツで、あるいはその遊離酸または遊離塩基形態における精製された化合物を適当な塩基または酸それぞれと別々に反応させることにより調製されうる。
【００２４】
特定の実施態様において、式（Ｉ）記載の化合物は酸性官能基を含有しうるので、適当な塩基での処理により医薬上許容される塩基付加塩を形成することが可能である。かかる塩基の例として、ａ）ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛の水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩；およびｂ）メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む第一級、第二級、第三級アミンが挙げられる。
【００２５】
特定の実施態様において、式（Ｉ）記載の化合物は塩基性官能基を含有しうるので、適当な酸での処理により医薬上許容される酸付加塩を形成することが可能である。適当な酸には、医薬上許容される無機酸および有機酸が含まれる。具体的な医薬上許容される酸には、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、ラウリル酸などが含まれる。
【００２６】
本明細書に用いられる、「式（Ｉ）の化合物」または「式（Ｉ）の該化合物」は、１種または複数の式（Ｉ）記載の化合物をいう。式（Ｉ）の化合物は、固形または液状で存在していてもよい。固体状態において、結晶形もしくは非結晶形で、またはその混合物として存在していてもよい。医薬上許容される溶媒和物が、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれる結晶化合物のために形成されうることは当業者に明らかであろう。溶媒和物は、非水性溶媒、例えば、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、または酢酸エチルを含んでいてもよく、あるいはそれらは、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでいてもよい。水が結晶格子中に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」として称される。水和物には、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含有する組成物が含まれる。本発明には、全てのかかる溶媒和物が含まれる。
【００２７】
１の実施態様において、
Ｒ１は、１または２個のハロ、ＯＣ１−３アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素またはハロであり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、水素またはＣＨ３であり；
Ｒ５およびＲ６は、水素であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキルであり；
またはＲ９およびＲ１０は一緒になって結合し、ピロリジン、モルホリン、もしくはピペリジン基を形成し；
Ｘは、Ｏまたは結合であり；
Ｂは、
【化４】
2009544623.tif 000005
であり；
Ｒ１２は、メチル、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）ｍ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１３は、水素またはハロであり；
ｍは２であり；および
Ｒ１４は、水素またはハロである。
【００２８】
別の実施態様において、
Ｒ１は、１または２個のＯＣ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素またはハロであり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は水素またはＣＨ３であり；
Ｒ５およびＲ６は、水素であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキルであり；
またはＲ９およびＲ１０は一緒になって結合し、ピロリジン、モルホリン、もしくはピペリジン基を形成し；
Ｘは、０または結合であり；
Ｂは、
【化５】
2009544623.tif 000006
であり；
Ｒ１２は、メチル、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）ｍ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１３は、水素またはハロであり；
ｍは２であり；および
Ｒ１４は、水素またはハロである。
【００２９】
好ましくは、式Ｉの化合物は、Ｒエナンチオマーである。
【００３０】
本発明が上記の特定の基の全ての組み合わせにまで及ぶことを理解すべきである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物には、
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ１−［１−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（２’−クロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ１−［１−（３’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（２’，３’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（３’，５’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−（４’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−｛２’−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−｛３’−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−［３’−（エチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−（２−（１−ピロリジニル）−１−｛３’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝エチル）グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）フェニル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−ビフェニルカルボキサミド；
３−クロロ−４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
３−クロロ−４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
３−クロロ−４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［４’−（４−モルホリニルカルボニル）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［４’−（１−ピペリジニルカルボニル）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−［４’−（エチルスルホニル）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−［４’−（アミノスルホニル）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−｛４’−［（メチルアミノ）スルホニル］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−｛４’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（４’−クロロ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［３’−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［２’−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［４’−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ１−［１−（２’−クロロ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ−［１−（３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−（２’−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−（４’−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［４’−（１−ピロリジニルカルボニル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
３−クロロ−４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
３−クロロ−４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［２’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（２’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−［１−（３’−シアノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−［１−［２’，３’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（３’−シアノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−ビフェニルカルボキサミド；
３−クロロ−４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［４’−（１−ピペリジニルカルボニル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）フェニル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（アミノスルホニル）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（３’−シアノ−３−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（３−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−｛４’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（１−ピペリジニルカルボニル）−３−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−１−（３’−ニトロ−３−ビフェニリル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
｛４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニリル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル；
［Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−メチル−６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−メチル−６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−メチル−５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−メチル−５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−１−メチル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−１−メチル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−１−メチル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−１−メチル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシンアミド；
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，２−ジメチルアラニンアミド；
（Ｓ）  Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸エチル；
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸エチル；
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド；
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド；
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド；
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド；
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛３−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（５，６−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（１−ビフェニル４−イル−２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−（６，７−ジブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［２’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−（３’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（３’−シアノ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−｛４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ１−［１−［２’，３’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−［３’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−［４’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−［３’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−［２’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ１−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−（３’−アミノ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−｛２−（１−ピロリジニル）−１−［４’−（１−ピロリジニルカルボニル）−４−ビフェニリル］エチル｝グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［３’−（４−モルホリニルカルボニル）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−｛２’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−｛２’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−［１−［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；
４’−［１−［［（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸；
２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４’−［１−［［Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸；
Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［１−｛３’−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ１−［１−［４’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］グリシンアミド；
Ｎ１−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−［１−（４’−クロロ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［３’−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（２’−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（４’−ヒドロキシ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（アセチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛１−［３’−（アセチルアミノ）ビフェニル４−イル］−２−モルホリン−４−イルエチル｝−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛２’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［４’−（エチルスルホニル）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（１−ピペリジニルカルボニル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［４’−（４−モルホリニルカルボニル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（４−モルホリニルカルボニル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［３’−（エチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［５’−（エチルオキシ）−２’−フルオロ−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−［２’，３’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−ビフェニルカルボキサミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−５−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（１−ピロリジニルカルボニル）−４−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−［２’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛４’−［（メチルアミノ）スルホニル］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−｛４’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−｛２’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（１−ピペリジニルカルボニル）−３−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（アセチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［４’−（メチルスルホニル）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［３’−（アセチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−［１−［２’−（アセチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４’−シアノ−３−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−［１−（２’−シアノ−３−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［４’−（エチルスルホニル）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ビフェニルカルボキサミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛２’−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［４’−（アミノスルホニル）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−３−ビフェニルカルボキサミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［４’−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［４’−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−［３’−（ジメチルアミノ）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−｛２’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［４’−（１−ピペリジニルカルボニル）−３−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［３’−（メチルスルホニル）−３−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
３−クロロ−３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−ビフェニルカルボキサミド；
３’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸；
２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸；
Ｎ−［１−［４’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４’−アミノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニリル｝プロパンアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−｛４’−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（４’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］アセトアミド；
（Ｒ）  Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛３−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（５，６−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；および
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【００３２】
さらなる化合物には、
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸；
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド；および
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド；
ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【００３３】
さらなる化合物には、
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸  ＨＣｌ塩；
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルカルボン酸  ＴＦＡ塩；
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド  ＴＦＡ塩；および
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド  ＴＦＡ塩が含まれる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体および塩は、下記の方法により調製されてもよく、ここで、該方法は、本発明のさらなる態様を構成する。下記において、特に明記しない限り、基は、上記の式（Ｉ）の化合物の記載と同義である。
【００３５】
Ｒ１がフェニルである場合、標的分子は、ブロモメチルケトンから調製されうる（スキーム１）。ブロモは、モルホリンまたはピロリジンで置換され、次いで、還元的アミノ化され、ベンジル型アミンを得る。アシル化され、所望の化合物を得る。
【化６】
2009544623.tif 000007
条件：ａ）モルホリンまたはピロリジン、エーテル；ｂ）ＭｅＮＨ２、ＮａＣＮＢＨ３、ＨＯＡｃ、ＭｅＯＨ；ｃ）ＢＯＰ試薬、ＮＥｔ３、ＤＭＦ。
【００３６】
Ｒ１が置換されたフェニルである場合、標的分子は、２−ブロモ−１−（ブロモフェニル）エタノンから調製されうる（スキーム２）。ブロモは、モルホリンまたはピロリジンで置換され、次いで、還元的アミノ化され、ベンジル型アミンを得る。アシル化され、アミドを得、パラジウム触媒クロスカップリン反応に付され、標的分子を得る。
【化７】
2009544623.tif 000008
条件：ａ）モルホリンまたはピロリジン、エーテル；ｂ）ＭｅＮＨ２、ＮａＣＮＢＨ３、ＨＯＡｃ、ＭｅＯＨ；ｃ）Ｐｄ源、ＡｒＢ（ＯＨ）２、Ｋ２ＣＯ３、マイクロ波または通常加熱；ｄ）ＢＯＰ試薬、ＮＥｔ３、ＤＭＦ。
【００３７】
Ｒ２がＨ以外である場合、化合物は、置換された安息香酸をはじめとして調製されうる（スキーム３）。モルホリンアミドに変換し、次いで、臭化メチルマグネシウムと反応させ、アセトフェノンを得る。臭素化し、ブロモメチルケトンを得る。次いで、標的分子は、スキーム２などで完成する。
【化８】
2009544623.tif 000009
条件：ａ）モルホリン、ＥＤＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ；ｃ）Ｂｒ２、ＣＨＣｌ３。
【００３８】
Ｒ４がメチルである場合、化合物は、１−（ブロモフェニル）エタンアミンをはじめとして調製される（スキーム４）。初めにＢｏｃ保護に付し、次いで、パラジウム触媒クロスカップリングに付して、ビフェニル化合物を得る。２回目のＢｏｃ保護に付し、ビスＢｏｃ化合物を得、次いで、塩基促進転位に付し、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解と一緒にＢｏｃ脱保護に付し、直後に酸性メタノール中で再度エステル化する。二段階の官能基操作は、Ｂｏｃ保護アミノ酸を得る。アミド形成し、次いで、還元し、ジアミンを得、次いで、アミド化し、標的分子を得る。
【化９】
2009544623.tif 000010
条件：ａ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｂ）Ｐｄ源、ＡｒＢ（ＯＨ）２、Ｋ２ＣＯ３、１００℃；ｃ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、８０℃（融点）；ｄ）ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＯＫ、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＨ、ＴＨＦ、−７８℃；ｅ）ＨＣｌ、ジオキサン、次いで、ＭｅＯＨ、ＨＣｌ；ｆ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＣＨＣｌ３；ｇ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ；ｈ）ＢＯＰ試薬、アミン、ＮＥｔ３、ＤＭＦ；ｉ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、加熱；ｊ）ＢＯＰ試薬、酸ＮＥｔ３、ＤＭＦ。
【００３９】
Ｂ基に対応するカルボン酸誘導体は、種々の方法で調製される。２−アニリノ酸誘導体は、適当なアニリンをはじめとして、２−ブロモエステルでアルキル化して調製される（スキーム５）。２回目のアルキル化に付し、第三級アニリンを得る。加水分解し、所望の酸を得る。
【化１０】
2009544623.tif 000011
条件：ａ）塩基、ＢｒＣ（Ｒ５Ｒ６）ＣＯ２Ｅｔ；ｂ）塩基、ジメチルスルフェートまたはＲ１２Ｂｒ；ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ。
【００４０】
別のＢ基およびその対応するカルボン酸誘導体は、商業的に入手できない場合、臭化ブロモアセチルとの縮合によりアミノフェノール誘導体から調製されうる（スキーム６）。ブロモ酢酸アルキルでアルキル化し、次いで、加水分解し、所望の酸を得る。
【化１１】
2009544623.tif 000012
条件：ａ）ＮａＨＣＯ３、臭化ブロモアセチル、ＣＨＣｌ３；ｂ）ＢｒＣＨ２ＣＯＯＲ、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ）、または酸（Ｒ＝ｔ−Ｂｕ）。
【００４１】
複素環基はまた、置換されたフルオロニトロベンゼン誘導体をはじめとして製造されうる（スキーム７）。グリコール酸エチルを求核付加反応させ、アリールエーテルを得る。ニトロ基をアニリンに還元し、ベンズオキサジンオン（ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｅｏｎｅ）への閉環を達成する。
【化１２】
2009544623.tif 000013
条件：ａ）グリコール酸エチル、ＮａＦ、ジオキサン；ｂ）ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、８５℃；
【００４２】
他のＢ−基カルボン酸誘導体は、フェニレンジアミン誘導体をはじめとして調製される（スキーム８）。グリオキシル酸エチルと縮合し、複素環を得る。ブロモ酢酸アルキルでアルキル化し、次いで、加水分解し、所望の酸を得る。
【化１３】
2009544623.tif 000014
条件：ａ）ＨＣＯＣＯ２Ｅｔ、ｔｏｌ、ＥｔＯＨ；ｂ）ＢｒＣＨ２ＣＯＯＲ、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ）、または酸（Ｒ＝ｔ−Ｂｕ）。
【００４３】
別の窒素保護基（複数）の使用を含む、適当な操作と一緒に、残りの式（Ｉ）の化合物の合成は、上記のものおよび実験欄に記載のものに類似な方法により達成されうる。
【００４４】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来の技法により、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより達成されうる。物質の立体異性混合物はまた、対応する光学的に純粋な中間体からまたは適当なキラル担体を用いて対応するラセミ体のＨＰＬＣなどの分割によりまたは必要に応じて、対応するラセミ体と適当な光学活性酸もしくは塩基との反応により形成されるジアステレオ異性体塩の機能的結晶化により調製されうる。
【００４５】
ヒトおよび他の哺乳動物の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を用いるために、医薬組成物として標準的な医薬実務にしたがって正常に処方される。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、示された疾患の治療のための標準的な手法で、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、経皮投与、直腸投与、吸入または口腔投与を介して投与されうる。
【００４７】
経口投与される場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方されうる。シロップ処方は、一般に、香料添加剤および着色剤と一緒に化合物または塩の液体担体、例えば、エタノール、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中懸濁液または溶液からなるであろう。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方を調製するために通常用いられる任意の医薬担体が用いられうる。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、テラ・アルバ（ｔｅｒｒａ  ａｌｂａ）、タルク、ゼラチン、寒天、ペプチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、所定のカプセル化は、例えば、硬ゼラチンカプセル殻中の上記の担体を用いるのに適している。組成物が軟ゼラチンカプセル殻の形態である場合、分散液または懸濁液を調製するのに通常用いられる任意の医薬担体は、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油脂と考えられていてもよく、軟ゼラチンカプセル殻の一部となる。
【００４８】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、レシチン、ラッカセイ油、またはゴマ油を所望により含有していてもよい、該化合物または塩の滅菌水性または非水性担体、例えば、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドン中溶液または懸濁液からなる。
【００４９】
典型的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの通常の高圧ガスを用いてドライパウダーとしてまたはエアロゾルの形態で投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
【００５０】
典型的な坐薬処方は、結合剤および／または潤滑剤、例えば、ポリメリックグリコール、ココアバターまたは他の低融点植物ワックスもしくは脂肪またはその合成類似体と一緒に、かかる方法で投与される場合に活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００５１】
典型的な経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むかあるいは薬用プラスター、パッチまたはメンブランの形態である。
【００５２】
好ましくは、組成物は、患者が自分自身に単回投与できるような、単位剤形、例えば、錠剤、カプセルまたは定量エアロゾル投与量である。
【００５３】
遊離酸または塩基として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩のうち、経口投与のための各投与単位量は、適当には０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇ／Ｋｇ含有し、非経口投与のための各投与単位量は、適当には０．１ｍｇ〜２００ｍｇ含有する。経鼻投与のための各投与単位量は、一人当たり適当には１〜４００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇ含有する。局所処方は、式（Ｉ）の化合物のうち、適当には０．０１〜１．０％含有する。
【００５４】
経口投与のための１日の用法・用量は、遊離酸として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩のうち、適当には約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜４０ｍｇ／Ｋｇである。非経口投与のための１日の用法・用量は、遊離酸として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩のうち、適当には約０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇである。経鼻投与および経口吸入のための１日の用法・用量は、適当には約１０〜約５００ｍｇ／ヒトである。所望の活性を示すのに十分な、活性成分は１日当たり１〜６回投与されうる。
【００５５】
これらの化合物は、うっ血性心不全、卒中、虚血性心疾患（例えば、狭心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（例えば、本態性および肺）、腎疾患（急性および慢性腎不全／末期腎疾患、腎臓毒性）、末梢血管疾患（例えば、男性勃起障害、糖尿病性網膜症、間欠性跛行／虚血性手足病）および虚血性／出血性脳卒中、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患（例えば、骨粗鬆症、関節炎）、関節炎、他の炎症疾患、線維症（例えば、肺線維症）、敗血症、アテローム性動脈硬化症、血栓塞栓障害、脂質異常症、依存症、統合失調症、認知障害／アルツハイマー病、衝動性、不安症、ストレス、うつ病、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒周期障害、誘因動機付け、疼痛（例えば、炎症性および内臓性疼痛）、神経筋機能障害、糖尿病、糖尿病性／代謝性症候群、摂食障害、胃逆流、胃運動機能障害、ＩＢＳ、大腸炎、潰瘍、肥満症、過活動膀胱、および泌尿生殖器疾患の治療または予防のために用いられうる。
【００５６】
ウロテンシンアンタゴニストは、単独でまたは１種もしくは複数の他の治療薬と組み合わせて投与されてもよく、該薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、Ａ−ＩＩ受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害薬、利尿薬、ジゴキシン、およびデュアル非選択性α−アドレナリン受容体およびα１−アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群より選択される。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の生物活性は、以下の試験によって証明される。実施例の化合物は、ヒト横紋筋肉腫細胞株にて０．１〜３０ｎＭのＫｉを有していた。
【００５８】
天然細胞におけるＵＴアンタゴニストのＫｉ測定
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得られた、ヒト横紋筋肉腫細胞株（ＳＪＲＨ３０）を、供給業者の具体的な提言にしたがって培養する。ＳＪＲＨ３０細胞に対する［１２５Ｉ］ｈＵＩＩの結合を、全細胞結合アッセイを用いて測定する。細胞を６ウェルプレートに分け、３７℃で４８時間培養する。増殖培地を吸引し、細胞を結合バッファーＤＰＢＳ＋（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．７ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．４ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含有するダルベッコリン酸緩衝生理食塩水）で洗浄する。
【００５９】
ＳＪＲＨ３０細胞に対する［１２５Ｉ］ｈＵＩＩ結合を、１ｍｌ  ＤＰＢＳ＋中で３７℃にて３０分間実施する。アッセイは二通り行われる。競合結合を２００ｐＭの［１２５Ｉ］ｈＵＩＩおよび異なる濃度の競合リガンドを用いて行う。薬物（０．１ｎＭ〜１０μＭ）を５０倍の過剰濃度でＤＭＳＯ中にて作製する。培養後、細胞を、冷ＤＰＢＳ＋（４ｘ１ｍｌ）で洗浄し、次いで、１ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨで可溶化し、１２ｘ７５ｍｍのガラス管に移す。次いで、放射能をＰａｃｋａｒｄガンマカウンターで測定する（＞８５％効率）。実験を少なくとも３回繰り返す。
競合結合実験からの親和定数（Ｋｉｓ）を、ＧＲＡＰＨＰＡＤプリズム（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）の相互非線形曲線適合プログラムを用いて計算する。
【００６０】
Ｃａ２＋流動：
本発明の化合物は、ウロテンシンＩＩによって誘導される細胞内カルシウム増加を抑制するそれらの効果の測定のためのＦＬＩＰＲ技法を用いて機能的アッセイでさらに特徴づけられる。安定に発現したヒトウロテンシン受容体（ＧＰＲ１４）を有するＨＥＫ２９３細胞株を研究に用いる。２０Ｋ細胞／ウェルを、培地（１０％ＦＢＳを含有するＥＭＥＭ）中にてポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅプレートに播種し、３７℃でＣＯ２中にて一晩培養する。培地を吸引した後、細胞を、５０ｕｌ／ウェルＥＭＥＭ中にて４ｕＭの細胞質カルシウム指示薬Ｆｌｕｏｒ−３色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏ．）で充填し、３７℃でＣＯ２中にて６０分間培養する。培養した後、色素を吸引除去し、細胞を５０ｕｌ／ウェルのアッセイバッファー（１５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＣａＣｌ２を含有する１０倍クレブス−ヘンゼライト−リンガー溶液）で１回洗浄する。５０ｕｌ／ウェルのアッセイバッファーを細胞に加え、次いで、３７℃でさらに３０分間培養して異なる濃度の化合物を含有する２５ｕｌ／ウェルのアッセイバッファーを細胞に加える。最後に、０．１％ＢＳＡを含有するアッセイバッファー中の２５ｕｌ／ウェルのウロテンシン−ＩＩを細胞に加え、蛍光シグナルをＦＬＩＰＲシステム上で読み取る。各化合物のＩＣ５０値を、１１時点の３倍希釈阻害曲線により決定する。アンタゴニストの効力（ｆｐＫｉ値またはｐＫＢ値）を、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）方程式でｐＩＣ５０から計算するかまたはＳｃｈｉｌｄ分析から計算する。
【００６１】
ラット単離胸大動脈におけるＵＴ受容体アンタゴニストのｐＡ２測定
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３５０−５００ｇ）を、吸入イソフルラン（Ｏ２中５％）で麻酔し、頸椎脱臼により殺す。胸大動脈を単離し、接着組織から除去し、３ｍｍのリングに切り込んだ。細い鉗子で拭き取ることにより露出させた後、各リングを、以下の組成物（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１１２．０；ＫＣｌ、４．７；ＫＨ２ＰＯ４、１．２；ＭｇＳＯ４、１．２；ＣａＣｌ２、２．５；ＮａＨＣＯ３、２５．０；デキストロース、１１．０；インドメタシン、０．０１のクレブス溶液を含有する１０ｍｌ臓器溶液で懸濁する。クレブス溶液を３７±１℃で維持し、９５％Ｏ２：５％ＣＯ２（ｐＨ７．４）で通気する。アイソメトリックエネルギーにおける変化を、エネルギー変位変換器（ＭＬＴ０２０１／Ｄ；Ｌｅｔｉｃａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて１．０ｇ最適静止張力下でアイソメトリカルに測定し、Ｃｈａｒｔ  ５．０ソフトウェア（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて記録する。６０分間平衡化した後、動脈を標準濃度のＫＣｌ（６０ｍＭ）およびフェニレフリン（１μＭ）で処理し、次のアゴニスト誘導性応答を正常化する。フェニレフリンに対する収縮反応が横ばい状態に達するとすぐに、内皮完全性を評価するためにカルバコール（１０μＭ）を血管に加える。ビヒクル（ＤＭＳＯ）またはアンタゴニスト（３００、１，０００または３，０００ｎＭ）のいずれかで３０分間前処理した後、ｈＵ−ＩＩ（０．１ｎＭ−１０μＭ）に対する累積濃度反応曲線は、半ｌｏｇ増分でスパスモーゲンを組織溶液に加えることにより各血管について得られる。次のアゴニスト濃度を添加する前に、各反応は横ばい状態に達する。
【００６２】
ラット単離胸大動脈におけるＵＴ受容体アンタゴニストのＫｂ測定
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３５０−５００ｇ）を、吸入イソフルラン（Ｏ２中５％）で麻酔し、頸椎脱臼により殺す。胸大動脈を単離し、接着組織から除去し、３ｍｍのリングに切り込んだ。細い鉗子で拭き取ることにより露出させた後、各リングを、以下の組成物（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１１２．０；ＫＣｌ、４．７；ＫＨ２ＰＯ４、１．２；ＭｇＳＯ４、１．２；ＣａＣｌ２、２．５；ＮａＨＣＯ３、２５．０；デキストロース、１１．０；インドメタシン、０．０１のクレブス溶液を含有する１０ｍｌ臓器溶液で懸濁する。クレブス溶液を３７±１℃で維持し、９５％Ｏ２：５％ＣＯ２（ｐＨ７．４）で通気する。アイソメトリックエネルギーにおける変化を、エネルギー変位変換器（ＭＬＴ０２０１／Ｄ；Ｌｅｔｉｃａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて１．０ｇ最適静止張力下でアイソメトリカルに測定し、Ｃｈａｒｔ  ５．０ソフトウェア（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて記録する。６０分間平衡化した後、動脈を、標準濃度のＫＣｌ（６０ｍＭ）およびフェニレフリン（１μＭ）で処理し、次のアゴニスト誘導性反応を正常化する。フェニレフリンに対する収縮反応が横ばい状態に達するとすぐに、内皮完全性を評価するためにカルバコール（１０μＭ）を血管に加える。ビヒクル（ＤＭＳＯ）またはアンタゴニスト（典型的には、化合物結合アフィニティーに依存する１または１０μＭのいずれか）のいずれかで３０分間前処理した後、ｈＵ−ＩＩ（０．１ｎＭ−１０μＭ）に対する累積濃度反応曲線は、半ｌｏｇ増分でスパスモーゲンを組織溶液に加えることにより各血管について得られる。次のアゴニスト濃度を添加する前に、各反応は横ばい状態に達する。
【００６３】
ネコ単離大腿動脈および胸大動脈におけるＵＴ受容体アンタゴニストのＫｂ測定
ペントバルビタールナトリウムを過剰投与した後、胸大動脈および左大腿動脈を成熟雄ネコ（３−５ｋｇ；Ｌｉｂｅｒｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｗａｖｅｒｌｙ，ＮＹ）から単離する。血管を接着組織から除去し、３ｍｍのリングを切り込み、細い鉗子で拭き取ることにより内皮から露出させる。各リングを、以下の組成物（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１１２．０；ＫＣｌ、４．７；ＫＨ２ＰＯ４、１．２；ＭｇＳＯ４、１．２；ＣａＣｌ２、２．５；ＮａＨＣＯ３、２５．０；デキストロース、１１．０；インドメタシン、０．０１のクレブス溶液を含有する１０ｍｌ臓器溶液で懸濁する。クレブス溶液を３７±１℃で維持し、９５％Ｏ２：５％ＣＯ２（ｐＨ  ７．４）で通気する。アイソメトリックエネルギーにおける変化を、エネルギー変位変換器（ＭＬＴ０２０１／Ｄ；Ｌｅｔｉｃａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて２．０ｇ最適静止張力下でアイソメトリカルに測定し、Ｃｈａｒｔ  ５．０ソフトウェア（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて記録する。６０分間平衡化した後、動脈を、標準濃度のＫＣｌ（６０ｍＭ）およびフェニレフリン（１μＭ）で処理し、次のアゴニスト誘導性反応を正常化する。フェニレフリンに対する収縮反応が横ばい状態に達するとすぐに、内皮完全性を評価するためにカルバコール（１０μＭ）を血管に加える。ビヒクル（ＤＭＳＯ）またはアンタゴニスト（典型的には、化合物結合アフィニティーに依存する１または１０μＭのいずれか）のいずれかで３０分間前処理した後、ｈＵ−ＩＩ（０．０１ｎＭ−１０μＭ）に対する累積濃度反応曲線は、半ｌｏｇ増分でスパスモーゲンを組織溶液に加えることにより各血管について得られる。次のアゴニスト濃度を添加する前に、各反応は横ばい状態に達する。
【００６４】
以下の実施例は、本発明の実施態様を説明するものであり、限定されるものではない。
【００６５】
実施例において：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００メガヘルツＮＭＲスペクトロメーター上で記録された。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ、単位）ごとに表される。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは、見掛け上の多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）と表される。
【００６６】
ＭＳおよび液体クロマトグラフィーＭＳは、ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ液体クロマトグラフィー／質量分析システムで記録された。全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、化学イオン化（ＣＩ）下、電子衝撃（ＥＩ）または高速原子衝撃（ＦＡＢ）方法により行われた。
【００６７】
ＨＰＬＣデータは、１２分以上１−９９％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）の勾配が流れているＣ−１８逆相カラム（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン）を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステム上で記録された。
【００６８】
全反応は、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上の薄層クロマトグラフィーにより測定され、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブテン酸、ｐ−アニスアルデヒド溶液、水性過マンガン酸カリウムまたはヨウ化カリウム／塩化白金水溶液で視覚化された。
【００６９】
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で行われた。
【００７０】
用いられる命名プログラムは、ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  ６．０２である。
【００７１】
ジアミン誘導体は、臭素化によりアセトフェノン誘導体またはさらに改良された中間体から調製し、得られた臭化物をアミンで置換し、アミノケトンを得る。
【実施例】
【００７２】
実施例１
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシン，リチウム塩
【化１４】
2009544623.tif 000015
ａ）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシン酸エチル
【化１５】
2009544623.tif 000016
３，４−ジクロロアニリン（１００ｇ、０．６１７ｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（６８．４ｍＬ、０．６１７ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１２９．０ｍＬ、０．７４０ｍｏｌ）を３００ｍＬの乾ＮＭＰ中で合し、室温で１８時間攪拌した。室温で１８時間後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、大部分の出発物質（Ｒｔ＝５．２分）を消費し、新しいピークを形成していること（Ｒｔ＝７．９分）を示した。反応物を１時間９０℃に加熱し、その時点でＨＰＬＣは、変換が終了したことを示した。反応物を室温に冷却し、次いで、２．５Ｌの氷、１．５Ｌの水、および２４０ｇのＮａＨＣＯ３に注いだ。黄褐色沈殿を即座に形成し、懸濁液を１０分間勢いよく攪拌し、次いで、フリットガラス漏斗に通した。黄褐色固体を、結晶皿中で２０時間空気乾燥し、次いで、１Ｌフラスコに移し、回転蒸発により乾燥させ、残留水の大部分を除去した。黄褐色固体をさらに高真空下で乾燥し、１４８ｇ（９７％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｅ  ２４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
ｂ）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシン酸エチル
【化１６】
2009544623.tif 000017
工程ａ）からの生成物（２０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ−メチルピロリジノンで溶解し、硫酸ジメチル（１５．３ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１３．５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で６８時間攪拌し、その後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、反応混合物が約３分の２の生成物（Ｒｔ＝８．４分）および３分の１の出発物質（Ｒｔ＝７．８分）からなることを示した。反応物を１００℃に加熱し、ＨＰＬＣにより定期的に測定した。さらに硫酸ジメチルおよび重炭酸ナトリウムを必要に応じて加えた。この場合において、温度を１００℃に維持しながら、さらに３当量（２３ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）の硫酸ジメチルおよび０．５当量（３．５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを２４時間かけて加え、反応が約９０％終了した。反応物を室温に冷却し、５００ｍＬの水に注いだ。水相をエーテル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（３ｘ２５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、褐色油に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカゲル６０、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンで定組成溶出  ７５分以上）に付して精製し、無色油としてＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシン酸エチルを得た（９．１８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｅ  ２６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
ｃ）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシン，リチウム塩
【化１７】
2009544623.tif 000018
工程ｂ）の生成物（９．１８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦで溶解し、５ｍＬの水で溶解したＬｉＯＨ（０．８３８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝８．４分）が所望の生成物（Ｒｔ＝６．７分）に変換されていたことを示した。揮発物を減圧下で除去し、次いで、２４時間高真空下に置き、白色固体としてＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシンのリチウム塩を得た（８．４ｇ、定量的収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｅ  ２３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
実施例２
（（３，４−ジクロロフェニル）｛２−オキソ−２−［（シス）−３−フェニル−２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）アセトニトリル
【化１８】
2009544623.tif 000019
ａ）Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシン酸エチル
【化１９】
2009544623.tif 000020
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシン酸エチル（４．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．３７ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（１．２３ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２．４１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの乾ＮＭＰで溶解し、１２０℃に加熱した。２０時間後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、約半分の出発物質（Ｒｔ＝７．８分）を消費し、新しいピークを形成していること（Ｒｔ＝７．６分）を示した。反応物をＨＰＬＣにより定期的に測定し、さらにブロモアセトニトリルを必要に応じて加え、完全変換を達成する。この場合には、さらに１．５当量（１．６８ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）のブロモアセトニトリルを加え、反応物をさらに２８時間加熱し、その後、ＨＰＬＣは反応が終了したことを示した。反応混合物を４００ｍＬの５０％飽和塩化アンモニウムに注ぎ、５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を５０％飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、黒色油に濃縮し、約１５ｇのシリカゲル上に吸着させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（３００ｇのシリカゲル４０ｕｍ、３０−７０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出  ４０分以上）に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（２．５９ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｅ  ２６０  ［Ｍ−ＣＮ］＋。
【００７６】
ｂ）Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシン
【化２０】
2009544623.tif 000021
Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシン酸エチル（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦで溶解し、２ｍＬの水で溶解したＬｉＯＨ（８３．４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝７．６分）を消失し、単一の新しいピーク（Ｒｔ＝６．２分）を形成していることを示した。反応混合物を、４．０Ｍ  ＨＣｌのジオキサン中溶液（１．７４ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、溶媒を、回転蒸発、次いで、高真空により除去し、白色固体として８７０ｍｇ（３．３６ｍｍｏｌ、９６％）のＮ−（シアノメチル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシンを得、さらに精製することなく次の化学反応に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｅ  ２３２  ［Ｍ−ＣＮ］＋。
【００７７】
実施例３
（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸
【化２１】
2009544623.tif 000022
ａ）［（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）オキシ］酢酸エチル
【化２２】
2009544623.tif 000023
１，２−ジクロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼン（５０ｇ、０．２３８ｍｏｌ）、グリコール酸エチル（９０．１ｍＬ、０．９５２ｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（７６．１ｇ、１．３１ｍｏｌ）を、２００ｍＬの無水ジオキサンを含有する１Ｌ丸底フラスコに加えた。混合物を磁気的に攪拌し、油浴中で１００℃に加熱した。２時間後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝７．５分）を消失し、１つの主ピーク（Ｒｔ＝７．８分）を形成していることを示した。反応混合物を４Ｌの水に注ぎ、生成物を沈殿した。固体を濾去し、真空下で乾燥し、黄褐色固体として［（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）オキシ］酢酸エチルを得た（６７．４ｇ、０．２２９ｍｏｌ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
ｂ）６，７−ジクロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２３】
2009544623.tif 000024
［（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）オキシ］酢酸エチル（３６．０ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を、４００ｍＬのエタノールで溶解し、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１３８．０ｇ、０．６１２ｍｏｌ）で処理した。該混合物を磁気的に攪拌し、油浴中で８５℃に加熱した。２０時間後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝７．８分）を消失し、２種の新規化合物：所望の生成物（Ｒｔ＝６．２分）および所望の生成物のヒドロキサム酸（Ｒｔ＝５．９分）を形成していることを示した。さらに１３８．０ｇのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．６１２ｍｏｌ）および９０ｍＬの濃ＨＣｌを加え、７時間８５℃で攪拌し、その後、ＨＰＬＣは、所望の生成物のみ残ったことを示した。反応混合物を５．５Ｌの５％水性ＨＣｌに注ぎ、２０分間攪拌し、生成物を沈殿した。固体を濾去し、１時間真空漏斗上で空気乾燥した。固体を１Ｌ丸底フラスコに移し、５００ｍＬの無水エタノールで懸濁した。溶媒を回転蒸発により除去し、最後の微量の水を共沸除去し、得られた白色固体を高真空下で乾燥し、微細な白色粉末として６，７−ジクロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た（２２．２ｇ、０．１０２ｍｏｌ、８３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
ｃ）（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸エチル：
【化２４】
2009544623.tif 000025
１Ｌ丸底フラスコからアルゴンを除去し、水素化ナトリウム（６．９４ｇのＮａＨの鉱油中６０％分散液、０．１７４ｍｏｌ）および６０ｍＬの無水ＤＭＦを充填した。該懸濁液を磁気的に攪拌し、氷浴中で０℃に冷却し、次いで、６，７−ジクロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２２．２ｇ、０．１０２ｍｏｌ）の１４０ｍＬの無水ＤＭＦ中懸濁液で徐々に処理した。反応混合物を１時間０℃で維持し、次いで、５−１０分かけてブロモ酢酸エチル（２９．４ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ）で徐々に処理した。該反応混合物を０℃で３０分間維持し、室温に加温し、次いで、室温で３０分間維持した。ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝６．２分）を消失し、新規化合物を形成していること（Ｒｔ＝７．５分）を示した。反応混合物を５．５Ｌの５％水性ＨＣｌに注ぎ、黄色固体として生成物が即座に沈殿した。懸濁液を１０分間攪拌し、固体を濾去し、黄色濾過ケークを得た。固体を、氷冷エタノール（３ｘ２００ｍＬ）およびヘキサン（３ｘ２００ｍＬ）で洗い流し、次いで、高真空下で乾燥し、白色粉末として（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸エチル（２６．０ｇ、０．０８５ｍｏｌ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
ｄ）（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸
【化２５】
2009544623.tif 000026
（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸エチル（２２．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を４００ｍＬのＴＨＦで懸濁し、室温にて８０ｍＬの水で溶解したＬｉＯＨ（３．４６ｇ、０．１４４ｍｏｌ）で処理した。反応物を磁気的に攪拌し、室温で２０時間維持した。次いで、反応物を３０ｍＬの濃ＨＣｌでクエンチし、２０分間攪拌した。ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝７．５分）を消失し、単一生成物（Ｒｔ＝６．０分）を形成していることを示した。溶媒を回転蒸発により除去し、灰白色固体を得、高真空下でさらに乾燥し、２４．５ｇの標記化合物（７７質量％）およびＬｉＣｌ（２３質量％）の混合物をを得、さらに精製することなく次の反応に用いた。実際の生成物の収量は、１８．９ｇ（０．０６８ｍｏｌ、９５％）であった。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
実施例４
（６，７−ジブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸
【化２６】
2009544623.tif 000027
６，７−ジクロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの代わりに６，７−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを用いることを除き、実施例３ｃおよび３ｄにおける製法にしたがって、標記化合物を調製した。
【００８２】
実施例５
（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸
【化２７】
2009544623.tif 000028
ａ）６，７−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２８】
2009544623.tif 000029
４，５−ジメチル−２−アミノフェノール（１．７３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）中溶液を、急速に攪拌した重炭酸ナトリウムの飽和溶液に加えた。クロロホルム（１５ｍＬ）中の臭化ブロモアセチル（１．１ｍＬ、２．５４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、急速に攪拌している混合物に滴下した。２時間攪拌し続けた後、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、ＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏ（１Ｘ）、ブライン（１Ｘ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮し、褐色固体を得、ＤＭＦ（８５ｍＬ）で溶解した。ＣｓＣＯ３（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで、氷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注いだ。結晶化生成物を収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、黄褐色固体を得た（１．７８ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
ｂ）（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸
【化２９】
2009544623.tif 000030
６，７−ジクロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの代わりに６，７−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを用いることを除き、実施例３ｃおよび３ｄにおける製法にしたがって、標記化合物を調製した。
【００８４】
実施例６
（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）酢酸
【化３０】
2009544623.tif 000031
ａ）６，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
【化３１】
2009544623.tif 000032
４，５−ジクロロフェニレンジアミン（２６．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびトルエン中５０％グリオキシル酸エチル（３２ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５０ｍＬ）中で１８時間還流した。反応物を冷却し、結晶化褐色生成物を濾過により収集し、次いで、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた生成物（２５．５ｇ、８１％）は、ＬＣ／ＭＳにより純度９６％であった。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
ｂ）（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）酢酸
【化３２】
2009544623.tif 000033
６，７−ジクロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの代わりに６，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンを用いることを除き、実施例３ｃおよび３ｄにおける製法にしたがって、標記化合物を調製した。
【００８６】
実施例７
（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
【化３３】
2009544623.tif 000034
ａ）（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸エチル
【化３４】
2009544623.tif 000035
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（６７６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の（５ｍＬ）中溶液を、室温でＮａＨ（２２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に加え、得られた溶液を１時間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（０．５５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２時間攪拌し続けた。反応物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合し、水、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、褐色固体として標記化合物を得た（１．１４ｇ、＞１００％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
ｂ）（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
【化３５】
2009544623.tif 000036
工程ａ）からの生成物（９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）で溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合し、水、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、褐色固体として標記化合物を得た（８１ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
実施例８および９
１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンまたは５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンを用いることを除き、実施例Ｇにおける製法にしたがって、以下の化合物を調製した。
【表１】
2009544623.tif 000037
【００８９】
実施例１０Ａおよび１０Ｂ
（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（Ａ）、（５，６−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（Ｂ）
【化３６】
2009544623.tif 000038
ａ）（２Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
【化３７】
2009544623.tif 000039
３，４−ジクロロアニリン（５．４１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を、１６０ｍＬのＴＨＦで溶解し、室温で２時間勢いよく攪拌しながらトランス−シンナモイルクロライド（６．７１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮し、白色結晶固体として標記化合物を得た（６．２ｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
ｂ）６，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ａ）、５，６−ジクロロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｂ）
【化３８】
2009544623.tif 000040
（２Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（４．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（９．１ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、混合物が液化するまで徐々に加熱し、次いで、凝固し、固体ケークを形成した。氷を徐々に加え、硬化物を粉砕した。混合物を勢いよく２時間攪拌した。沈殿を収集し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液、水、およびエーテルで洗浄し、上記の生成物ＡおよびＢの白色混合物を得た（２．８ｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
ｃ）（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸メチル（Ａ）、（５，６−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸メチル（Ｂ）
【化３９】
2009544623.tif 000041
ＮａＨ（１．２０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の鉱油（６０％）中懸濁液を、６，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ａ）および５，６−ジクロロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｂ）（３．２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合液に加えた。混合物を０．５時間攪拌し、ブロモ酢酸メチル（２．７４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を３時間攪拌し続け、Ｈ２Ｏでクエンチし、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮し、白色結晶固体として標記化合物を得た（３．５ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
ｄ）（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（Ａ）、（５，６−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（Ｂ）
【化４０】
2009544623.tif 000042
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５ｇ、６１ｍｍｏｌ）を、（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（Ａ）および（５，６−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（Ｂ）（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に加えた。得られた反応混合物を、２時間加熱還流し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで数回洗浄し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ、５０ｘ２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、Ａ：１０〜９０％  １０分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、標記化合物Ａ（０．８ｇ  ２４％）、Ｂ（０．３ｇ、９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例１１
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−，Ｎ２−ジメチル−グリシンアミド
【化４１】
2009544623.tif 000043
［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシン（４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）  トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（１１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣に４ｍＬのＮａ２ＣＯ３の飽和溶液を加え、次いで、酢酸エチル（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。合した有機層を真空中で濃縮し、褐色固体を得、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ７５ｘ３０ｍｍカラム、流速４０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ  Ｂ：水中０．１％ＴＦＡ、Ａ：１０〜１００％  １５分以上、２１５ｎｍでＵＶ検出）を用いて精製し、標記化合物を得た（５２ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例１２−１９
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシンの代わりに適当なカルボン酸を用いるが、実施例１１と同様の方法にしたがって、表１記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
【表２−１】
2009544623.tif 000044
【表２−２】
2009544623.tif 000045
【００９５】
実施例２０および２１
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化４２】
2009544623.tif 000046
１２８ｍｇのラセミ体Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを、ヘプタン／イソプロパノール／トリエチルアミン−５０／５０／０．１の移動相、８．０ｍＬ／分の流速、および２５℃の２５４ｎｍ  ＵＶの検出を伴うキラルパック（ｃｈｉｒａｌｐａｋ）（登録商標）  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）上のキラルＨＰＬＣを用いることによりＮ−［（１Ｒ）−１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドのエナンチオマーに分割した。３６ｍｇの各異性体を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例２２
（Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化４３】
2009544623.tif 000047
ａ）１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エタノン
【化４４】
2009544623.tif 000048
無水エーテル（２０ｍＬ）中モルホリン（１．６７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分かけて１−（４−ビフェニリル）−２−ブロモエタノン（２．６３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２．９０ｇ、２８．６８ｍｍｏｌ）の無水エーテル（５０ｍＬ）中溶液に滴下した。次いで、反応混合物を室温に加温した。２時間攪拌した後、水（８０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、淡黄色固体として標記化合物を得（２．５２ｇ、９３％）、さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
ｂ）［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン
【化４５】
2009544623.tif 000049
２．０ＭメチルアミンのＴＨＦ中溶液（１８ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を、１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エタノン（２．５２ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６８ｇ、２６．７９ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍＬ）を加えた。出発物質を完全に消費するまで、得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。現段階で、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した後、該溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１：１０）に付して単離し、灰白色固体として［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミンを得た（１．４０ｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
ｃ）（Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化４６】
2009544623.tif 000050
標記化合物を、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシンの代わりに（６，７−ジブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸を、および［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミンの代わりに上記工程ｂ）からの生成物を用いて、実施例１１に記載の製法にしたがって調製し、標記化合物を得た（５２ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例２３−３０
（６，７−ジブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸の代わりに適当なカルボン酸を用いるが、実施例２２と同様の方法にしたがって、表２記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
【表３−１】
2009544623.tif 000051
【表３−２】
2009544623.tif 000052
【０１００】
実施例３１
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミン
【化４７】
2009544623.tif 000053
ａ）１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エタノン
【化４８】
2009544623.tif 000054
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬジエチルエーテルで溶解し、１５分かけて氷浴中で０℃に冷却したピロリジン（３．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬジエチルエーテル中溶液に滴下した。得られた溶液を室温に加温し、１時間維持した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄／橙色固体として４．６ｇ（９６％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２６８／２７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
ｂ）１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミン
【化４９】
2009544623.tif 000055
１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エタノン（４．４５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（３３ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌのＴＨＦ中２Ｍ溶液）を、７５ｍＬのＴＨＦで溶解し、室温で１５分間維持した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３．１３ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１ｍＬ酢酸で処理し、室温で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油として４．７ｇ（９９％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例３２
ａ）Ｎ１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−グリシンアミド
【化５０】
2009544623.tif 000056
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミン（４．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの塩化メチレンで溶解し、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシン（４．０２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．４７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．５５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。塩化メチレン（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１５ｍＬのＤＭＳＯで溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ７５ｘ３０ｍｍカラム、１５  注入、流速４０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ  Ｂ：水中０．１％ＴＦＡ、Ａ：１０〜１００％  １５分以上、２１５ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、淡黄色固体として４．０１ｇ（４８％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５００  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例３３
ｂ）Ｎ１−［１−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−グリシンアミド
【化５１】
2009544623.tif 000057
Ｎ１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−グリシンアミド（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を５００ｕＬの１，４−ジオキサンで溶解し、マグネットスターラー棒を備え付けたガラス反応管（０．５−２．０ｍＬのスミス・プロセスバイアル（Ｓｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｉａｌ））中にて（４−クロロフェニル）ボロン酸（２３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、および３００ｕＬの水中１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３と合した。該反応管をゴム隔膜に取り付け、圧着（ｃｒｉｍｐｅｄ）金属箔シールで密封した。パーソナル・ケミストリー・エムリーズ・オプティマイザー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）マイクロ波ユニットを用いて、反応混合物を磁気的に攪拌し、３６０秒間１８５℃の温度を維持するために動的に調節された力のマイクロ波エネルギーで照射した。酢酸エチル（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を１．０ｍＬのＤＭＳＯで溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ７５ｘ３０ｍｍカラム、流速４０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ  Ｂ：水中０．１％ＴＦＡ、Ａ：１０〜１００％  １５分以上、２１５ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、黄褐色固体として２５ｍｇ（４７％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５３０／５３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例３４−８４
（４−クロロフェニル）ボロン酸の代わりに適当なボロン酸またはエステルを用いるが、実施例３３と同様の方法にしたがって、表３記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
【表４−１】
2009544623.tif 000058
【表４−２】
2009544623.tif 000059
【表４−３】
2009544623.tif 000060
【表４−４】
2009544623.tif 000061
【表４−５】
2009544623.tif 000062
【表４−６】
2009544623.tif 000063
【表４−７】
2009544623.tif 000064
【表４−８】
2009544623.tif 000065
【表４−９】
2009544623.tif 000066
【表４−１０】
2009544623.tif 000067
【表４−１１】
2009544623.tif 000068
【０１０５】
実施例８５
Ｎ−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５２】
2009544623.tif 000069
ａ）Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５３】
2009544623.tif 000070
［１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン（１．６１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および（６，７−ジクロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（１．７３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＯＰ試薬（３．７７ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのｒｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ４０ｕｍ、６０Ａ、８５ｍｌ／分、Ａ：ＭｅＯＨ、Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２、Ａ：１％  ２０分間）に付して精製し、黄色固体として０．７６ｇ（２５％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５４５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
ｂ）Ｎ−［１−［３’，４’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５４】
2009544623.tif 000071
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．３ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の２Ｍ水性溶液を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を０．４５ｕｍのポリプロピレンフィルターに通して濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ、１９ｘ１５０ｍｍ、１８ｍＬ／分、ＮＨ４ＯＨを含有するＰＨ  １０、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、Ａ：４０〜９９％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色固体として３０．１ｍｇ（３９％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５９８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例８６−１０５
３，４−ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用い、（６，７−ジクロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸の代わりに適当な酢酸を用いるが、実施例８５と同様の方法にしたがって、表４記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
【表５−１】
2009544623.tif 000072
【表５−２】
2009544623.tif 000073
【表５−３】
2009544623.tif 000074
【表５−４】
2009544623.tif 000075
【０１０８】
実施例１０６
４’−［１−［［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−ビフェニル−カルボキサミド
【化５５】
2009544623.tif 000076
Ｎ１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−グリシンアミド（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのＤＭＦで溶解し、［２−（アミノカルボニル）フェニル］ボロン酸（４０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および４００ｕＬの水中２ＭＮａ２ＣＯ３と合した。反応混合物を８０℃に加熱し、１８時間攪拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）およびブライン（４ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を１．０ｍＬのＤＭＳＯで溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ７５ｘ３０ｍｍカラム、流速４０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ  Ｂ：水中０．１％ＴＦＡ、Ａ：１０〜１００％  １５分以上、２１５ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、黄色固体として５１ｍｇ（４７％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５３９／５４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例１０７−１１２
［２−（アミノカルボニル）フェニル］ボロン酸の代わりに適当なボロン酸またはエステルを用いるが、実施例１０６と同様の方法にしたがって、表５記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
【表６−１】
2009544623.tif 000077
【表６−２】
2009544623.tif 000078
【０１１０】
実施例１１３
Ｎ１−［１−（４’−クロロ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−グリシンアミド
【化５６】
2009544623.tif 000079
ａ）１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エタノン
【化５７】
2009544623.tif 000080
無水エーテル（５０ｍＬ）中２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン（４．０ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）を、０℃でピロリジン（２．０５ｇ、２８．７８ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２０ｍＬ）中溶液に滴下した。次いで、反応混合物を室温に加温した。２時間攪拌した後、水（８０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、淡黄色油として１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エタノンを得（３．６ｇ、９４％）、さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
ｂ）［１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン
【化５８】
2009544623.tif 000081
２．０ＭメチルアミンのＴＨＦ中溶液（５５ｍＬ、１１０．０ｍｍｏｌ）を、室温で１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エタノン（７．４０ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．２１ｇ、８２．８６ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍＬ）を加えた。出発物質を完全に消費するまで、得られた反応混合物を室温で９６時間攪拌し続けた。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した後、溶液を酢酸エチル（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１：１０）に付して単離し、黄色油として標記化合物を得た（３．７５ｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
ｃ）（Ｎ１−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−グリシンアミド
【化５９】
2009544623.tif 000082
［１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン（０．６５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシン（０．６５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）  トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（１．５２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．７０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を加え、粗化合物を沈殿し、濾過し、エーテルおよびヘキサンから結晶化し、灰白色固体として標記化合物を得た（０．６２ｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
ｄ）Ｎ１−［１−（４’−クロロ−３−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−グリシンアミド
【化６０】
2009544623.tif 000083
標記化合物を、４−クロロフェニルボロン酸および上記工程ｃ）からの中間体を用いて、実施例３３記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例１１４
Ｎ−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化６１】
2009544623.tif 000084
標記化合物を、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルグリシンの代わりに（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸を用いて、上記工程１１１ｃ）記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例１１５−１２９
４−クロロフェニルボロン酸の代わりに適当なボロン酸をおよび／または（Ｎ１−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−グリシンアミドの代わりにＮ−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを用いるが、実施例１１３ｃと同様の方法にしたがって、表６記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
【表７−１】
2009544623.tif 000085
【表７−２】
2009544623.tif 000086
【表７−３】
2009544623.tif 000087
【０１１６】
実施例１３０
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド
【化６２】
2009544623.tif 000088
ａ）１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エタノン
【化６３】
2009544623.tif 000089
標記化合物を、２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノンをおよびピロリジンの代わりにモルホリンを用いて、実施例１１３記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
ｂ）［１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン
【化６４】
2009544623.tif 000090
所望の化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エタノンの代わりに１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エタノンを用いて、実施例１１３記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
ｃ）Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化６５】
2009544623.tif 000091
所望の化合物を、［１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミンの代わりに［１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミンを用いて、実施例１１３記載の方法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
ｄ）２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−｛４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド
【化６６】
2009544623.tif 000092
標記化合物を、工程ｃ）からの中間体および｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝ボロン酸を用いて、実施例３３にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
実施例１３１−１７８
（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸の代わりにＮ−（シアノメチル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシンまたは（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸をおよび／または｛４［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例１３０と同様の方法にしたがって、表７記載の化合物を調製した。留意すべきことは、Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシンで、クロスカップリング反応が加水分解と同時に起こり、第一級アミドとなることである。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
【表８−１】
2009544623.tif 000093
【表８−２】
2009544623.tif 000094
【表８−３】
2009544623.tif 000095
【表８−４】
2009544623.tif 000096
【表８−５】
2009544623.tif 000097
【表８−６】
2009544623.tif 000098
【表８−７】
2009544623.tif 000099
【表８−８】
2009544623.tif 000100
【表８−９】
2009544623.tif 000101
【表８−１０】
2009544623.tif 000102
【表８−１１】
2009544623.tif 000103
【表８−１２】
2009544623.tif 000104
【０１２１】
実施例１７９
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（１−ピペリジニルカルボニル）−３−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド
【化６７】
2009544623.tif 000105
ａ）１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エタノン
【化６８】
2009544623.tif 000106
０℃で冷却したモルホリン（４．７２ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）中溶液に、エーテル（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合液中の２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン（７．５３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を室温に加温し、室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た。白色固体をジクロロメタン（２００ｍＬ）で溶解し、５％ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮し、白色固体として１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エタノン７．８ｇ（１００％）を得、精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ２８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
ｂ）［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン
【化６９】
2009544623.tif 000107
１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エタノン（７．８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．４０ｇ、５４ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で５日間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶解し、５％ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮し、黄色油として［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミンを得（８．１０ｇ、１００％）、室温で静置した後に固化した。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ２９９．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
ｃ）Ｎ−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化７０】
2009544623.tif 000108
［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン（３．０６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸（２．８２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ジクロロメタンおよびＤＭＦ（１：１、１００ｍＬ）の混合液で溶解した。ＢＯＰ試薬（７．１６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、次いで、トリエチルアミン（４．３６ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で溶解し、５％ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルで再結晶化し、結晶を濾過により収集し、白色固体として標記化合物を得た（３．１７ｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ５５６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
ｄ）２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（４−モルホリニル）−１−［３’−（１−ピペリジニルカルボニル）−３−ビフェニリル］エチル｝アセトアミド
【化７１】
2009544623.tif 000109
Ｎ−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（７５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および［３−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］ボロン酸（３５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．５ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３の水性溶液（０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を０．４５ｕＭのフィルターに通して濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ、３０ｘ１００ｍｍ、４５ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、Ａ：３０〜７０％  １０分以上、ＮＨ４ＯＨを含有するＰＨ  １０、２１４ｎｍでＵＶ検出）を用いて精製し、灰白色固体として６５．４ｍｇ（７６％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６６５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例１８０−２２５
［３−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］ボロン酸の代わりに適当なボロン酸をおよび／またはＮ−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの代わりにＮ−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドまたはＮ−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを用いるが、実施例１７９ｄと同様の方法にしたがって、表８記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
【表９−１】
2009544623.tif 000110
【表９−２】
2009544623.tif 000111
【表９−３】
2009544623.tif 000112
【表９−４】
2009544623.tif 000113
【表９−５】
2009544623.tif 000114
【表９−６】
2009544623.tif 000115
【表９−７】
2009544623.tif 000116
【表９−８】
2009544623.tif 000117
【表９−９】
2009544623.tif 000118
【表９−１０】
2009544623.tif 000119
【表９−１１】
2009544623.tif 000120
【０１２６】
実施例２２６
Ｎ−｛４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニリル｝プロパンアミド
【化７２】
2009544623.tif 000121
ａ）｛４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニリル｝カルバミン酸１，１−ジメチル−エチル
【化７３】
2009544623.tif 000122
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１．６４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および［４−（｛［（１，１−ジメチル−エチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニル］ボロン酸（０．７７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３の２Ｎ水性溶液（０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。混合物を０．４５ｕＭのフィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶解し、５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をメタノールで再結晶し、０．７７ｇ（４０％）の白色固体を得た。母液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、１００ｘ５０ｍｍ、１０ミクロン、９０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、Ａ：１０〜９０％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）を用いて精製し、黄色固体として０．１０ｇ（５％）の標記化合物を得た。全収率４５％。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６６９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
ｂ）Ｎ−［１−（４’−アミノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化７４】
2009544623.tif 000123
｛４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニリル｝カルバミン酸１，１−ジメチル−エチル（０．６４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、黄褐色固体として０．５５ｇ（１００％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５６９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
ｃ）Ｎ−｛４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニリル｝プロパンアミド
【化７５】
2009544623.tif 000124
Ｎ−［１−（４’−アミノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、塩化プロパノイル（１５．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ、３０ｘ１００ｍｍ、４５ｍＬ／分、Ａ：０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル  Ｂ：０．１％ＴＦＡを含有する水、Ａ：２５〜５５％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色固体として１５．７ｍｇ（１７％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６２５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例２２７
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−｛４’−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化７６】
2009544623.tif 000125
Ｎ−［１−（４’−アミノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、塩化エタンスルホニル（１８．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ，３０ｘ１００ｍｍ、４５ｍＬ／分、Ａ：０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル  Ｂ：０．１％ＴＦＡを含有する水  Ａ：２５〜５５％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色固体として１８．３ｍｇ（２３％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６６１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例２２８
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（４’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化７７】
2009544623.tif 000126
Ｎ−［１−（４’−アミノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、イソシアナトエタン（３６．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ、３０ｘ１００ｍｍ、４５ｍＬ／分、Ａ：０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル  Ｂ：０．１％ＴＦＡを含有する水、Ａ：２０〜５０％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色固体として５３．５ｍｇ（７０％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６４０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例２２９
［Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−メチル−６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセトアミド
【化７８】
2009544623.tif 000127
ａ）１−メチル−２，５−ビス（メチルオキシ）−４−ニトロベンゼン
【化７９】
2009544623.tif 000128
２−メチル−１，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼン（６．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）で溶解し、４０℃で加熱した。硝酸（４．３２ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液を、５分かけて上記溶液に滴下した。反応混合物を、４０℃で３０分間攪拌し（黄色沈殿を形成し）、次いで、室温で３０分間攪拌し、次いで、水（３００ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、１６時間空気乾燥し、黄色固体として標記化合物を得た（７．５６ｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
ｂ）５−メチル−４−（メチルオキシ）−２−ニトロフェノール
【化８０】
2009544623.tif 000129
１−メチル−２，５−ビス（メチルオキシ）−４−ニトロベンゼン（３．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶解し、−２０℃に冷却した。ＢＣｌ３（１．０Ｍ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を、５分かけて上記溶液に滴下した。紫色溶液を得た。反応混合物を徐々に室温に加温し、２０時間攪拌した。次いで、混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、１０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を得、水、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥した。溶媒を蒸発（ｒｏｔｏｖａｐ）除去し、黄色固体として標記化合物を得た（３．６５ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
ｃ）２−アミノ−５−メチル−４−（メチルオキシ）フェノール
【化８１】
2009544623.tif 000130
５−メチル−４−（メチルオキシ）−２−ニトロフェノール（３．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解し、２００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応容器を空にし、Ｎ２で充填した。該方法を２回繰り返し、次いで、１ａｔｍのＨ２で充填し、１６時間攪拌した。混合物をセライト層に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を蒸発除去し、白色固体として標記化合物を得た（３．０ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
ｄ）７−メチル−６−（メチルオキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化８２】
2009544623.tif 000131
２−アミノ−５−メチル−４−（メチルオキシ）フェノール（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）および臭化ブロモアセチル（５．７８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を、室温で２時間勢いよく攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥した。溶媒を蒸発除去し、褐色固体を得た。該褐色固体を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）で溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（６．１９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、冷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合し、水、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥した。溶媒を蒸発除去し、残渣を５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製し、褐色固体として標記化合物を得た（２．１３ｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ｅ）［７−メチル−６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸
【化８３】
2009544623.tif 000132
７−メチル−６−（メチルオキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．１３ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（５２８ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ブロモ酢酸エチル（１．２２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。全ての出発物質を消費するまで、反応混合物を３時間攪拌し、次いで、水で洗浄し、空気乾燥し、淡色固体を得た。該固体をＴＨＦ（２２ｍＬ）で溶解し、ＮａＯＨ（２．０Ｍ、５．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌し、冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ約１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥した。溶媒を蒸発除去し、淡色固体として標記化合物を得た（２．３５ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
ｆ）［Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−メチル−６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセトアミド
【化８４】
2009544623.tif 000133
７−メチル−６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、１−（４−ビフェニリル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌し続け、次いで、混合物を濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨで溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ、５０Ｘ５０ｍｍ、５０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：ｐＨ＝１０のＮＨ４ＯＨを含有する水、Ａ：２０％〜７０％  １２分間、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、白色固体として１０１ｍｇ（７９％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例２３０
ａ）Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−メチル−６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセトアミド
【化８５】
2009544623.tif 000134
７−メチル−６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、１−（４−ビフェニリル）−Ｎ−メチル−２−（４−モルホリニル）エタンアミン（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌し続け、次いで、混合物を濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨで溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ、５０Ｘ５０ｍｍ、５０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：ｐＨ＝１０のＮＨ４ＯＨを含有する水、Ａ：２０％〜７０％  １２分間、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、白色固体として５７ｍｇ（４３％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例２３１
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−メチル−５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【化８６】
2009544623.tif 000135
ａ）６−メチル−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８７】
2009544623.tif 000136
２−アミノ−５−メチル−４−（メチルオキシ）フェノール（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、カルボジイミダゾール（１．９４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥した。溶媒を蒸発除去し、白色固体として標記化合物を得た（１．７６ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ｂ）［６−メチル−５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸
【化８８】
2009544623.tif 000137
６−メチル−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１．７６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４７０ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、反応混合物を３時間攪拌した。全ての出発物質を消費するまで、ブロモ酢酸エチル（１．０９ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、冷水（１００ｍＬ）に注いだ。形成した沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、空気乾燥し、淡色固体を得た。該固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）で溶解し、ＮａＯＨ（２．０Ｍ、４．９ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌し、冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ約１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥した。溶媒を蒸発除去し、淡色固体として標記化合物を得た（２．１６ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
ｃ）Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−メチル−５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【化８９】
2009544623.tif 000138
［６−メチル−５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、１−（４−ビフェニリル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌し続け、次いで、混合物を濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨで溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ、５０ｘ５０ｍｍ、５０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：ｐＨ＝１０のＮＨ４ＯＨを含有する水、Ａ：２０％〜７０％  １２分間、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、白色固体として９２ｍｇ（７４％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５００  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例２３２
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−メチル−５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【化９０】
2009544623.tif 000139
［６−メチル−５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、１−（４−ビフェニリル）−Ｎ−メチル−２−（４−モルホリニル）エタンアミン（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌し続け、次いで、混合物を濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨで溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ、５０ｘ５０ｍｍ、５０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：ｐＨ＝１０のＮＨ４ＯＨを含有する水、Ａ：２０％〜７０％  １２分間、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、白色固体として３２ｍｇ（２５％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例２３３
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−１−メチル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化９１】
2009544623.tif 000140
ａ）［１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチル−エチル
【化９２】
2009544623.tif 000141
重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中溶液を、４−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中氷冷溶液に滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、白色固体が残った。該物質、フェニルボロン酸（７．３２ｇ、６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）中混合物を脱酸素化し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．０８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、アルゴン下で１８時間加熱還流した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に加え、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮した。該物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、１００ｍＬ／分、Ａ：ヘキサン、Ｂ：酢酸エチル、Ｂ：２％  ２分間、８％  ３０分間、２５４ｎｍで検出）に付して精製し、白色固体として７．０９ｇ（４８％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋）＝２４２．０
【０１４３】
ｂ）［１−（４−ビフェニリル）エチル］イミド二炭酸ビス（１，１−ジメチル−エチル）：
【化９３】
2009544623.tif 000142
［１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチル−エチル（７．０９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．８２ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０ｇ）の混合物を８０℃で２．５時間攪拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、１００ｍＬ／分、Ａ：ヘキサン、Ｂ：酢酸エチル、Ｂ：１０％  １分間、５０％  ３０分間、２１４ｎｍで検出）に付して単離し、透明油として１．２９ｇ（１３．６％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６−７．６２（ｍ，９Ｈ，ａｒｏｍ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，１８Ｈ）
【０１４４】
ｃ）１，１−ジメチル−エチル  ２−（４−ビフェニリル）−Ｎ−｛［（１，１−ジメチル−エチル）オキシ］カルボニル｝アラニナート（ａｌａｎｉｎａｔｅ）
【化９４】
2009544623.tif 000143
ｎ−ＢｕＬｉ（４．０９ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、−７８℃でｔ−ＢｕＯＫ（７３５ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（９２６ｕｌ、６．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を−７８℃で１５分間攪拌した後、［１−（４−ビフェニリル）エチル］イミド二炭酸ビス（１，１−ジメチル−エチル）（２．０８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌し続けた。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ、５０ｍｌ）で希釈し、生成物をエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出液を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、８５ｍＬ／分、Ａ：ヘキサン、Ｂ：酢酸エチル、Ｂ：４％  ２分間、１０％  ３０分間、２１４ｎｍで検出）に付して精製し、透明油として１．１５ｇ（５５％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．６３（ｍ，９Ｈ，ａｒｏｍ），５．９５（１Ｈ），２．０１（３Ｈ），１．４１（Ｓ，１８Ｈ）
【０１４５】
ｄ）メチル  ２−（４−ビフェニリル）アラニナート
2009544623.tif 000144
ＨＣｌ（７．２ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ）を、アルゴン下０℃で１，１−ジメチル−エチル  ２−（４−ビフェニリル）−Ｎ−｛［（１，１−ジメチル−エチル）オキシ］カルボニル｝アラニナート（１．１４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、白色固体が残り、メタノール性ＨＣｌ（３０ｍＬ）中で１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をＮａ２ＣＯ３（１０％、１００ｍｌ）中に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、水、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、透明油として８３０ｍｇが残った。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２５６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ｅ）メチル  ２−（４−ビフェニリル）−Ｎ−｛［（１，１−ジメチル−エチル）オキシ］カルボニル｝アラニナート
【化９５】
2009544623.tif 000145
重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７８０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、メチル  ２−（４−ビフェニリル）アラニナート（８３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６８２ｕＬ、４．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、１．２９ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（５１ｇのシリカゲル６０，２３０−４００メッシュ、溶出液としてヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、白色固体として５３３ｍｇ（４６％）得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
ｆ）２−（４−ビフェニリル）−Ｎ−｛［（１，１−ジメチル−エチル）オキシ］カルボニル｝アラニン
【化９６】
2009544623.tif 000146
ＬｉＯＨ（１．６３ｍｌ、１Ｍ）を、メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（４−ビフェニリル）アラニナート（４８２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）中で処理し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約２に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、白色固体として４７０ｍｇ（９０％）が残った。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
ｇ）［１−（４−ビフェニリル）−１−メチル−２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチル−エチル
【化９７】
2009544623.tif 000147
ＢＯＰ（８８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（１４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２７９ｕｌ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−２−フェニルアラニン（５７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物に加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中で処理し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４８ｇのシリカゲル６０，２３０−４００メッシュ、溶出液としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、白色固体として５８１ｍｇ（７５％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９５．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
ｈ）２−（４−ビフェニリル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピロリジニル）−２−プロパンアミン
【化９８】
2009544623.tif 000148
ＬＡＨ（４４７ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下０℃で［１−（４−ビフェニリル）−１−メチル−２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチル−エチル（５８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に加えた。次いで、得られた混合物を１．５時間還流した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、トルエン（２０ｍｌ）で希釈した。水（８４７ｕｌ、４７ｍｍｏｌ）を、次いで、ＮａＦ（１．４８ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、濾過し、フィルター層をＴＨＦで洗浄した。合した濾液を濃縮し、淡褐色油として４１７ｍｇ（９６％）得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
ｉ）Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−１−メチル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化９９】
2009544623.tif 000149
ＢＯＰ（１３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−（４−ビフェニリル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピロリジニル）−２−プロパンアミン（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４２ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物に加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  ＰｒｅｐＲＰ  ３０ｘ１００ｍｍ、４５ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、ＰＨ  １０、Ａ：５０〜９０％  １２分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、白色固体として１７．５ｍｇ（１３．９％）得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５０４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
実施例２３４−２３６
（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸の代わりに適当な酸を用いるが、実施例２３３ｉと同様の方法にしたがって、表９における化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
【表１０】
2009544623.tif 000150
【０１５２】
実施例２３７
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【化１００】
2009544623.tif 000151
ａ）［６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸エチル
【化１０１】
2009544623.tif 000152
５ｍＬの無水ＴＨＦで溶解した６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリノン（０．７８ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、室温で水素化ナトリウム（０．２０８ｇの鉱油中６０％分散液、５．２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ＴＨＦ中懸濁液に加え、１０分間攪拌した。次いで、ブロモ酢酸エチル（０．６２９ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、大部分の出発物質（Ｒｔ＝４．３６分）を消失し、新しいピーク（Ｒｔ＝６．０分）を形成していることを示した。反応物を、２ｍＬのジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を、約１０ｇのシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル４０ｕｍ、１００％ジクロロメタン〜３５％メタノール／６５％ジクロロメタンの勾配溶出  ４０分以上）に付して精製し、白色結晶固体として［６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸エチルを得た（０．９６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、８１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ｂ）［６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸，リチウム塩
2009544623.tif 000153
［６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸エチル（０．９６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦで溶解し、１ｍＬの水で溶解したＬｉＯＨ（０．０９１９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を室温で勢いよく攪拌し、１時間後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝６．０分）を消失し、単一の新規生成物を形成していること（４．４分）を示した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を２０ｍＬの無水ジオキサンで懸濁した。次いで、ジオキサンを回転蒸発により除去し、微量の水を除去し、残渣を高真空下で乾燥し、灰白色固体として６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸，リチウム塩を得た（０．８７０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
ｃ）Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【化１０２】
2009544623.tif 000154
６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸，リチウム塩（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン（１２２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９１ｕＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、および（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチル−アミノ）］ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、２３２ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を、その順に１ｍＬの無水ＤＭＦを含有する４ｍＬのネジキャップしたバイアルに加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、その後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は反応が終了したことを示した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２ｍＬのＤＭＳＯで溶解し、０．２ｕｍのＰＴＦＥアクロディスクに通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ−１８、５０ｘ１００ｍｍ、８０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）  Ｂ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ａ：１５〜９８％  ２０分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色固体の形態でＴＦＡ塩として標記化合物を得た（１０７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、５１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例２３８
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセトアミド
【化１０３】
2009544623.tif 000155
ａ）７−（メチルオキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１０４】
2009544623.tif 000156
２−アミノ−５−メトキシ−フェノール塩酸塩（４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ丸底フラスコ中にて１００ｍＬのクロロホルムで溶解し、８０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。該混合物を、急速に攪拌し、氷浴中で０℃に冷却した。臭化ブロモアセチル（２．９８ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのクロロホルム中溶液を徐々に加えた。２時間後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝２．４分）を消費し、主生成物を形成していること（Ｒｔ＝４．５分）を示した。反応物を２００ｍＬのクロロホルムおよび２００ｍＬの水で希釈した。層を分離し、水層をクロロホルム（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、赤褐色固体に濃縮した。該固体を、２００ｍＬの無水ＤＭＦで溶解し、炭酸カリウム（３．２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃に加熱した。２時間後、ＨＰＬＣは、全ての該物質が新規生成物（Ｒｔ＝４．４分）に変換したことを示したので、反応混合物を室温に冷却し、７００ｍＬの水に注いだ。水相を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を、水（３ｘ５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、赤橙色固体として７−（メチルオキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た（１．４２ｇ、７．９ｍｍｏｌ、３４％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ｂ）［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸エチル
【化１０５】
2009544623.tif 000157
５ｍＬの無水ＴＨＦで溶解した７−（メチルオキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．４２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で水素化ナトリウム（０．３４９ｇの鉱油中６０％分散液、８．７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ＴＨＦ中懸濁液に加え、１０分間攪拌した。次いで、ブロモ酢酸エチル（１．０６ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝４．４分）を消失し、新しいピーク（Ｒｔ＝６．５分）を形成していることを示した。反応物を、５ｍＬのジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を約１０ｇのシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル４０ｕｍ、１００％ジクロロメタン〜１０％メタノール／９０％ジクロロメタンの勾配溶出  ４０分以上）に付して精製し、白色結晶固体として［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸エチルを得た（１．３５ｇ、５．１ｍｍｏｌ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ｃ）［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸，リチウム塩
【化１０６】
2009544623.tif 000158
［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸エチル（１．３５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦで溶解し、１ｍＬの水で溶解したＬｉＯＨ（０．１２２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を室温で勢いよく攪拌し、２０時間後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝６．５分）を消失し、単一の新規生成物を形成していること（４．６分）を示した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を２０ｍＬの無水ジオキサンで懸濁した。次いで、ジオキサンを回転蒸発により除去し、微量の水を除去し、残渣を高真空下で乾燥し、白色固体として［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸，リチウム塩を得た（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、８１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
ｄ）Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセトアミド
【化１０７】
2009544623.tif 000159
［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸，リチウム塩（１０６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン（１２２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９１ｕＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、および（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチル−アミノ）］ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、２３２ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を、その順に１ｍＬの無水ＤＭＦを含有する４ｍＬのネジキャップしたバイアルに加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、その後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、反応が終了したことを示した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２ｍＬのＤＭＳＯで溶解し、０．２ｕｍのＰＴＦＥアクロディスクに通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ−１８、５０ｘ１００ｍｍ、８０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）  Ｂ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ａ：１５〜９８％  ２０分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色固体の形態でＴＦＡ塩として標記化合物を得た（１２３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、５６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例２３９
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシンアミド
【化１０８】
2009544623.tif 000160
ａ）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシン酸エチル
【化１０９】
2009544623.tif 000161
３，４−ジクロロアニリン（１００ｇ、０．６１７ｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（６８．４ｍＬ、０．６１７ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１２９．０ｍＬ、０．７４０ｍｏｌ）を、３００ｍＬの乾Ｎ−メチルピロリジノン中で合し、室温で１８時間攪拌した。室温で１８時間後のＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、大部分の出発物質（Ｒｔ＝５．２分）を消失し、新しいピークを形成していること（Ｒｔ＝７．９分）を示した。反応を終了させるために反応物を９０℃に加熱し、ＨＰＬＣにより示されるように、９０℃で１時間後に達成した。反応物を室温に冷却し、次いで、２．５Ｌの氷、１．５Ｌの水、および２４０ｇのＮａＨＣＯ３に注いだ。黄褐色沈殿を即座に形成し、該懸濁液を１０分間勢いよく攪拌し、次いで、フリットガラス漏斗に通して濾過した。黄褐色固体を、結晶皿中で２０時間空気乾燥し、次いで、１Ｌフラスコに移し、回転蒸発により乾燥し、大部分の残留水を除去した。次いで、黄褐色固体を高真空下で乾燥し、１４７．８ｇ（０．５９６ｍｏｌ、９７％）のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシン酸エチルを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｅ  ２４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
ｂ）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシン酸エチル
【化１１０】
2009544623.tif 000162
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシン酸エチル（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、２−ブロモエチルメチルエーテル（９．０９ｍＬ、９６．７ｍｍｏｌ）で懸濁し、ヨウ化ナトリウム（１．８１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．０２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬのＤＭＦで処理した。反応物を室温で２０時間攪拌したが、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、出発物質（Ｒｔ＝８．０分）のみ存在したことおよび反応が起こらなかったことを示した。反応物を２４時間１２５℃に加熱し、その後、ＨＰＬＣは、全ての出発物質を消失し、新しいピークを形成したこと（Ｒｔ＝８．７分）を示した。反応混合物を、２００ｍＬの酢酸エチル、１００ｍＬのエーテル、および２５０ｍＬの水に注ぎ、激しく振盪した。層を分離し、有機層を水（１ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、黒色油に濃縮した。油を、約５０ｇのシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（３００ｇのシリカゲル４０ｕｍ、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配溶出  １１０分以上）に付して精製し、褐色油としてＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシン酸エチルを得た（０．７３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、２０％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
ｃ）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシン，リチウム塩
【化１１１】
2009544623.tif 000163
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシン酸エチル（０．７３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦで溶解し、１ｍＬの水で溶解したＬｉＯＨ（０．０５７２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を、室温で勢いよく攪拌し、２０時間後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、大部分の出発物質（Ｒｔ＝８．７分）を新しい生成物ピーク（Ｒｔ＝６．９分）に変換したことを示した。さらに１６ｍｇ（０．２８当量）のＬｉＯＨを、加水分解を終了させようとして反応物に加えたが、２０時間後、反応混合物は変化しないままであったので、反応物を５ｍＬのジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、濃縮し、回転蒸発により乾燥した。褐色粉末を高真空下で乾燥し、ＬｉＣｌ（全質量０．７４ｇの生成物およびＬｉＣｌ）と合したＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシン，リチウム塩を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ｄ）Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシンアミド
【化１１２】
2009544623.tif 000164
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシン，リチウム塩（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７３ｕＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、および（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチル−アミノ）］ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、１８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、その順に１ｍＬの無水ＤＭＦを含有する４ｍＬのネジキャップしたバイアルに加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、反応が終了したことを示した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２ｍＬのＤＭＳＯで溶解し、濾過し、０．２ｕｍのＰＴＦＥアクロディスクに通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ、３０ｘ１５０ｍｍ、３５ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水（ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に調整した）、Ａ：３５〜９９％  １４分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（１１７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、６１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例２４０
Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，２−ジメチル−アラニンアミド
【化１１３】
2009544623.tif 000165
ａ）エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアラニナート
2009544623.tif 000166
マグネット攪拌棒を備え付けた１５ｍＬ密封管を、３，４−ジクロロアニリン（１．６３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）で充填し、エチル−２−ブロモイソ酪酸エステル（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（８２４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）で処理した。容器をしっかりと密封し、１１０℃に加熱し、その温度で４８時間維持した。反応混合物を室温に冷却した後、反応物をＴＨＦで希釈し、固体を濾去した。濾液を収集し、真空下で濃縮した。粗製油を、シリカゲルクロマトグラフィー（３５ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ４０ｕｍ、３５ｍＬ／分、Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、Ｂ：０％  ２０分間、５％  ５分間、１０％  ５分間；２１４ｎｍで検出）に付して精製し、褐色油として１．７１ｇ（５５％）のエチル  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアラニナートを得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
ｂ）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアラニン  リチウム塩
【化１１４】
2009544623.tif 000167
マグネット攪拌棒を備え付けた５０ｍＬ丸底フラスコを、エチル  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアラニナート（７９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）で充填し、３ｍＬのＴＨＦで溶解した。１．０ｍＬのＨ２Ｏで溶解したＬｉＯＨ（１３２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。２４時間真空下で乾燥した後、黄色固体として総量８４６ｍｇ（９０％）のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアラニンをリチウム塩として再変換した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
ｃ）Ｎ１−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，２−ジメチル−アラニンアミド
【化１１５】
2009544623.tif 000168
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアラニン，リチウム塩（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン（１２４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４６ｕＬ、１．７７ｍｍｏｌ）、および（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチル−アミノ）］ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、２１５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を、その順に２ｍＬの無水ＤＭＦを含有する４ｍＬのネジキャップしたバイアルに加えた。反応混合物を、室温で２０時間攪拌し、次いで、０．４５ｕｍのＰＴＦＥアクロディスクに通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ  Ｃ−１８，３０ｘ１５０ｍｍ、５０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、ｐＨ１０  ｗ／ＮＨ４ＯＨ、Ａ：２０〜９９％  ９分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例２４１および２４２
（Ｒ）および（Ｓ）  Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１１６】
2009544623.tif 000169
ａ）１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エタノン
【化１１７】
2009544623.tif 000170
モルホリン（５．９９ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）中冷却（０ｏＣ）溶液に、０℃で１−（４−ビフェニリル）−２−ブロモエタノン（９．４７ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合液中溶液に滴下した。添加が終わった後、反応混合物を室温に加温し、室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で溶解し、５％ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮し、白色固体として９．７０ｇ（１００％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ｂ）［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン
【化１１８】
2009544623.tif 000171
１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エタノン（９．７０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．３４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）および酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮し、黄色油として１０．５９ｇ（１００％）の標記化合物を得、室温で静置すると固化した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９７．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
ｃ）Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１１９】
2009544623.tif 000172
［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン（３．６７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸（３．４２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＢＯＰ試薬（８．２３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（３．７６ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのｒｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ４０ｕｍ、６０Ａ、１００ｍｌ／分、ＭｅＯＨ、Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２、Ａ：１％  ３０分間）に付して精製し、白色固体として４．０８ｇ（５９％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５５４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ｄ）Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１２０】
2009544623.tif 000173
エナンチオマーの分離：
プレップカラム：１４００ｐｓｉの動的アキシアル組成物下で、ｗｈｅｌｋ  Ｏ２（Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＩＰＡ充填２５０ｇのスラリーを含有するＶａｒｉａｎ  Ｒａｍｐａｋセルフパックド内径４１ｍｍカラム。５０ｍＬ／分の０．１  Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＨの所望の移動相、２８５ｎｍのＵＶに変更した。
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中のラセミ化合物（２．０ｇ）を、０．４５ｕｍのポリプロピレンフィルターに通して濾過し、カラムに注入した。１７．１分〜２０．２分で溶出したエナンチオマー１（０．８５ｇ、９９％ｅ．ｅ．、旋光度（−）１８３）；２０．２分〜２７分で溶出したエナンチオマー２（０．７９ｇ、９９％ｅ．ｅ．、旋光度（＋）１７１）。
【０１７０】
実施例２４３
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル：
【化１２１】
2009544623.tif 000174
ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸：
【化１２２】
2009544623.tif 000175
３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、１６８ｍＬのクロロホルムで溶解し、９２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、新しい二相混合物を勢いよく攪拌し、氷浴を用いて０℃に冷却した。臭化ブロモアセチル（３．４２ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、溶液を氷浴から取り除き、室温で４８時間維持した。ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）クロマトグラムは、全ての出発物質を消失し、新しいピーク（Ｒｔ＝３．７分）を形成していることを示した。溶液がｐＨ２に達するまで、反応混合物を濃塩酸を用いてクエンチした。有機層を分離し、水相を１００ｍＬのクロロホルムで抽出した。合した有機層を、７５ｍＬの１０％塩酸溶液で処理し、再度分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、灰白色無定形固体として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸を得た（４．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、９５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル：
【化１２３】
2009544623.tif 000176
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（１．６３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、水素化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、および４−ジメチル−アミノピリジン（０．４３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、４０ｍＬの無水ジクロロメタンで溶解した。トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を、シリンジで室温の混合物に加えた。次いで、無水エタノール（０．８３ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を溶液に加え、室温で１８時間維持した。ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）クロマトグラムは、全ての出発物質（Ｒｔ＝３．７分）を消失し、単一の新規生成物を形成していること（Ｒｔ＝５．５分）を示した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を２００ｍＬの酢酸エチルで溶解した。有機層を、水（３ｘ５０ｍＬ）、１０％塩酸溶液（３ｘ５０ｍＬ）、および５０％重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色固体として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルを得た（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
ｃ）４−｛２−［（１，１−ジメチル−エチル）オキシ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル
【化１２４】
2009544623.tif 000177
複数の少量の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルを合した。３０ｍＬの無水テトラヒドロフランで溶解した３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル（４．１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、６０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中で懸濁した水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。混合物を室温で１０分間攪拌した後、ｔ−ブチル−２−ブロモ酢酸塩（３．４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、勢いよく攪拌した。ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）クロマトグラムは、全ての出発物質（Ｒｔ＝５．５分）を消失し、単一の新規生成物のみ形成していること（Ｒｔ＝７．７分）を示した。反応物を８ｍＬの塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液を加えることによりクエンチした。混合物を１時間攪拌した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去し、４−｛２−［（１，１−ジメチル−エチル）オキシ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルを得た（６．１４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８０  ［Ｍ−ｔ−ブチル  Ｃ４Ｈ９］＋。
【０１７３】
ｄ）｛６−［（エチルオキシ）カルボニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝酢酸
【化１２５】
2009544623.tif 000178
４−｛２−［（１，１−ジメチル−エチル）オキシ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル（６．１４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸の１：１溶液で溶解した。混合物を室温で３時間攪拌した後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して反応が終了したことを測定した。クロマトグラムは、全ての出発物質（Ｒｔ＝７．７分）を消失し、所望の生成物（Ｒｔ＝５．３分）に変換したことを示した。揮発物を回転蒸発により除去し、得られた残渣を最小量の塩化メチレンで溶解し、塩酸のエチルエーテル中２Ｍ溶液で処理した。混合物を数分間攪拌した後、混合物を、再度回転蒸発により濃縮し、褐色無定形固体として｛６−［（エチルオキシ）カルボニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝酢酸を得た（５．２８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル
【化１２６】
2009544623.tif 000179
［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および｛６−［（エチルオキシ）カルボニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝酢酸（０．６３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの塩化メチレンで溶解した。トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、４ｍＬの塩化メチレンで溶解した１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、０．８９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で７２時間反応を維持した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝２．７分およびｍ／ｅ  ５４２  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。溶媒を回転蒸発により除去し、粗残渣をプレップＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，５０ｘ１００ｍｍ、８４ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水（ｐＨ＝１０、ＮＨ４ＯＨ）、Ａ：１０〜９９％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、淡黄色無定形固体として標記化合物を得た（０．７５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、７７％）、ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例２４４
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
【化１２７】
2009544623.tif 000180
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル（０．７５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのテトラヒドロフランで溶解した。混合物を７５℃で還流し、次いで、０．７ｍＬのＨ２Ｏで溶解したＬｉＯＨ（０．０３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の分離溶液を混合物に加えた。反応物を２時間還流した後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して反応が終了したことを測定した。クロマトグラムは、全ての出発物質（Ｒｔ＝６．９分）を消費し、所望の生成物（Ｒｔ＝５．８分）および生成物の二酸形態（Ｒｔ＝５．６分）の混合物に変換され、ベンゾオキサジノン環の開環をもたらすことを示した。溶媒を回転蒸発により除去し、粗残渣をプレップＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，５０ｘ１００ｍｍ、８４ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水（ｐＨ＝１０、ＮＨ４ＯＨ）、Ａ：１０〜９９％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製した。単離した混合物を、二酸成分を所望の生成物に閉環するために、４Ｍ塩酸のジオキサン中溶液で処理した。溶媒を回転蒸発により除去し、次いで、高真空下に置き、灰白色無定形固体の形態でＨＣｌ塩として標記化合物を得た（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ、３７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例２４５
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル
【化１２８】
2009544623.tif 000181
１−（４−ビフェニリル）−Ｎ−メチル−２−（４−モルホリニル）エタンアミン（０．６８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および｛６−［（エチルオキシ）カルボニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝酢酸（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬの塩化メチレンで溶解した。トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、５ｍＬの塩化メチレンで溶解した１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、１．１１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で１８時間反応を維持した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝２．７分およびｍ／ｅ  ５５８  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。。溶媒を回転蒸発により除去し、粗残渣をプレップＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，５０ｘ１００ｍｍ、８４ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水（ｐＨ＝１０、ＮＨ４ＯＨ）  Ａ：１０〜９９％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色無定形固体として標記化合物を得た（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、４３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例２４６
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
【化１２９】
2009544623.tif 000182
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランで溶解した。混合物を７５℃で還流し、次いで、２．０ｍＬのＨ２Ｏで懸濁したＬｉＯＨ（０．０７５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の分離溶液を混合物に加えた。反応物を２時間還流した後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して反応が終了したことを測定した。クロマトグラムは、全ての出発物質（Ｒｔ＝６．７分）を消費し、所望の生成物（Ｒｔ＝５．６分）および生成物の二酸形態（Ｒｔ＝５．４分）の混合物に変換し、ベンゾオキサジノン環の開環をもたらすことを示した。混合物をプレップＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、５０ｘ１００ｍｍ、８４ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水（ｐＨ＝１０、ＮＨ４ＯＨ）、Ａ：１０〜９９％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製した。単離した混合物を、二酸成分を所望の生成物に閉環するために、４Ｍ塩酸のジオキサン中溶液で処理した。溶媒を回転蒸発により除去し、次いで、高真空下に置き、灰白色無定形固体として標記化合物を得た（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例２４７
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド
【化１３０】
2009544623.tif 000183
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸，ＨＣｌ塩（０．０７４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのジメチル−ホルムアミドでメチルアミン塩酸塩（０．０１ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と一緒に溶解した。トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、０．５ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、０．０６６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で１８時間反応を維持した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝２．１６分およびｍ／ｅ  ５２８  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。。反応混合物を、０．４５μｍのＰＴＦＥアクロディスクに通して濾過し、粗残渣をプレップＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、５０ｘ１００ｍｍ、８４ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水（ｐＨ＝１０、ＮＨ４ＯＨ）、Ａ：１０〜９９％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色無定形固体として標記化合物を得た（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３４％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例２４８−２５０
表１０における化合物は、メチルアミン塩酸塩の代わりにアミン塩酸塩，エチルアミン塩酸塩およびアンモニアを用いて、４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド（実施例２４７）の調製に記載のものと同様の方法によって調製された。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法における変化を含みうる。
【表１１】
2009544623.tif 000184
【０１８０】
実施例２５１
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド
【化１３１】
2009544623.tif 000185
４−｛２−［［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸，ＨＣｌ塩（０．０８ｇ、０．１．４ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのジメチル−ホルムアミド中で過剰のアンモニア気体（２０分間溶液中に発泡した）と一緒に溶解した。室温溶液を１分間攪拌した後、０．５ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、０．０６６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で混合物に加えた。該温度で１８時間反応を維持した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝２．１分およびｍ／ｅ  ５２９  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。反応混合物を０．４５μｍのＰＴＦＥアクロディスクに通して濾過し、粗残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，５０ｘ１００ｍｍ、８４ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水（ｐＨ＝１０、ＮＨ４ＯＨ）、Ａ：１０〜９９％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色無定形固体として標記化合物を得た（０．０１７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例２５２
２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン
【化１３２】
2009544623.tif 000186
ａ）４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］モルホリン
【化１３３】
2009544623.tif 000187
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＥＤＣ（５．２３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１．２０当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）で溶解した。モルホリン（４．７７ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ、２．４０当量）を加え、溶液を室温で１９時間維持した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を、水、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで順次洗浄した。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、５．０６ｇ（８１％）の無色油を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
ｂ）１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン
【化１３４】
2009544623.tif 000188
４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］モルホリン（５．０６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５０ｍＬのＴＨＦで溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（１７．６ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、５２．７ｍｍｏｌ、３．００当量）を、シリンジで５分かけて加えた。反応混合物を３０分間維持し、さらなる量の臭化メチルマグネシウムを加え（１０ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ、１．７０当量）、反応混合物を室温に加温した。さらに１．５時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２，０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、２．５９ｇ（６８％）の無色油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８３】
ｃ）２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン
【化１３５】
2009544623.tif 000189
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（２．５９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、クロロホルム（５ｍＬ）で溶解し、５℃に冷却した。臭素（０．６１３ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）をシリンジにより滴下した。添加が終了すると、浴を取り除き、反応物を室温に加温した。２時間後、反応物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３、水、および飽和ＮａＣｌで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、３．１４ｇ（８９％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５１−４０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）。
【０１８４】
実施例２５３
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１３６】
2009544623.tif 000190
適当なカルボン酸を用いて、１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エタノンの代わりに実施例２５２の生成物を用いることを除き、実施例２２の製法にしたがって、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例２５４
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１３７】
2009544623.tif 000191
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸の代わりに４−ブロモ−２−クロロ安息香酸で開始することを除き、実施例２５２および２５３の製法にしたがって、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例２５５
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセトアミド
【化１３８】
2009544623.tif 000192
ａ）２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化１３９】
2009544623.tif 000193
４−メトキシ−２−アミノフェノール（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのクロロホルムで溶解した。６２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、新しい二相混合物を勢いよく攪拌し、氷浴を用いて０℃に冷却した。臭化ブロモアセチル（３．４２ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、溶液を氷浴から取り除き、室温で１．５時間維持した。ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質を消失し、新しいピーク（Ｒｔ＝４．９分）を形成していることを示した。有機層を分離し、水相を１００ｍＬのクロロホルムで抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色無定形固体として２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミドを得た（３．４２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、７７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ｂ）６−（メチルオキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１４０】
2009544623.tif 000194
２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド（３．４２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、１２０ｍＬの無水ジメチル−ホルムアミドで溶解した。炭酸カリウムを加え、室温で溶液中にて懸濁した。混合物を８５℃に加温し、１時間還流した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝１．１分およびｍ／ｅ  １８０  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。混合物を室温に冷却した後、６００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ１５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色無定形固体として６−（メチルオキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た（２．０８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ｃ）［６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸エチル
【化１４１】
2009544623.tif 000195
１２．５ｍＬの無水テトラヒドロフランで溶解した６−（メチルオキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．０８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、２５ｍＬの無水テトラヒドロフランで懸濁した水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、０．５２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル（１．５４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１．５時間勢いよく攪拌した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝１．５分およびｍ／ｅ  ２６５  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。反応物を５ｍＬの塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液を加えることによりクエンチした。混合物を１時間攪拌した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、Ａ：塩化メチレン、Ｂ：メタノール、Ｂ：１０％  ５分間、８０％  ３０分間；２１４ｎｍで検出）に付して精製し、［６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸エチルを得た（１．８２ｇ、６．９ｍｍｏｌ、６０％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２６５  ［Ｍ＋１］＋。
【０１８９】
ｄ）［６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸，リチウム塩
【化１４２】
2009544623.tif 000196
［６−（メチルオキシ）−３−オキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸エチル（１．８２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのテトラヒドロフランで溶解し、１ｍＬの水で溶解したＬｉＯＨ（０．０９１９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を室温で１時間勢いよく攪拌した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝１．０分およびｍ／ｅ  ２３８  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を２５ｍＬの無水ジオキサンで懸濁した。次いで、ジオキサンを回転蒸発により除去し、微量の水を除去し、残渣を高真空下で乾燥し、灰白色固体の形態でリチウム塩として［６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸を得た（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ、９５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ｅ）Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセトアミド
【化１４３】
2009544623.tif 000197
［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン（０．１０７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および［６−（メチルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸，リチウム塩（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した。トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、１ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリ（ジメチル−アミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、０．１８６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で７２時間反応を維持した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝１．９分およびｍ／ｅ  ５００  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。。反応混合物を、０．４５μｍのＰＴＦＥアクロディスクを通して濾過し、粗残渣をプレップＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，７５ｘ３０ｍｍ、４０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）  Ｂ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ａ：１０〜９９％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製した。所望の生成物のＴＦＡ塩形態を、最小量のメタノールで溶解し、４Ｍ塩酸のジオキサン中溶液で酸性化した。混合物を、回転蒸発を用いて濃縮し、次いで、高真空下に置き、淡紫色無定形固体の形態でＨＣｌ塩として標記化合物を得た（０．０６５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５００  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例２５６
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛３−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝アセトアミド
【化１４４】
2009544623.tif 000198
ａ）２−ブロモ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド
【化１４５】
2009544623.tif 000199
２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェノール（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのクロロホルムで溶解した。５４ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、新しい二相混合物を勢いよく攪拌し、氷浴を用いて０℃に冷却した。臭化ブロモアセチル（２．１ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、溶液を氷浴から取り除き、室温で２時間維持した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝１．７７分およびｍ／ｅ  ３１４  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。有機層を分離し、水相を１００ｍＬのクロロホルムで抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色無定形固体として２−ブロモ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミドを得た（４．２３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、８７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ｂ）６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１４６】
2009544623.tif 000200
２−ブロモ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド（４．２３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、１４０ｍＬの無水ジメチル−ホルムアミドで溶解した。炭酸カリウムを加え、室温で溶液中にて懸濁した。混合物を８５℃に加温し、１時間還流した。ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝６．５分）を消費し、新しい単一ピークを形成していること（Ｒｔ＝６．２分）を示した。混合物を室温に冷却した後、６００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ１５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色無定形固体として６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た（２．８６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
ｃ）｛３−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝酢酸エチル
【化１４７】
2009544623.tif 000201
１３ｍＬの無水テトラヒドロフランで溶解した６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．８６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、２６ｍＬの無水テトラヒドロフランで懸濁した水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、０．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル（１．６３ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１．５時間勢いよく攪拌した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝２．７７分およびｍ／ｅ  ３２０  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。反応物を、５ｍＬの塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液を加えることによりクエンチした。混合物を１時間攪拌した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、Ａ：塩化メチレン、Ｂ：メタノール、Ｂ：０％〜３５％  ３０分以上；２１４ｎｍで検出）に付して精製し、橙色油として｛３−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝酢酸エチルを得た（２．８５ｇ、８．９ｍｍｏｌ、７３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２０  ［Ｍ＋１］＋。
【０１９４】
ｄ）｛３−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝酢酸
【化１４８】
2009544623.tif 000202
｛３−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝酢酸エチル（２．８５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのテトラヒドロフランで溶解し、３ｍＬの水で溶解したＬｉＯＨ（０．２８３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を室温で１時間勢いよく攪拌した後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ，５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して反応が終了したことを測定した。クロマトグラムは、全ての出発物質を消費し、所望の生成物（Ｒｔ＝５．９２分）および生成物の二酸形態（Ｒｔ＝５．６５分）の混合物に変換し、ベンゾオキサジノン環の開環をもたらすことを示した。溶媒を回転蒸発により除去し、次いで、残渣を２５０ｍＬの酢酸エチルで溶解した。有機層を１０％塩酸溶液（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色固体として｛３−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝酢酸を得た（２．２３ｇ、７．７ｍｍｏｌ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ｅ）Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛３−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝アセトアミド
【化１４９】
2009544623.tif 000203
［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン（０．０８７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および｛３−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝酢酸（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した。トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、１ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、０．１５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の分離溶液を、室温で混合物に加えた。該温度で１８時間反応を維持した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝２．０分およびｍ／ｅ  ５５４  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。反応混合物を、０．４５μｍのＰＴＦＥアクロディスクを通して濾過し、粗残渣をプレップＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、５０ｘ１００ｍｍ、８４ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水（ｐＨ＝１０、ＮＨ４ＯＨ）、Ａ：１０〜９９％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色無定形固体として標記化合物を得た（０．０８７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例２５７
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛３−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝アセトアミド
【化１５０】
2009544623.tif 000204
［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および｛３−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝酢酸（０．１０８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した。トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、１ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、０．１６４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で１８時間反応を維持した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝２．５２分およびｍ／ｅ  ５７０  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。反応混合物を０．４５μｍのＰＴＦＥアクロディスクを通して濾過し、粗残渣ををプレップＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、５０ｘ１００ｍｍ、８４ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水（ｐＨ＝１０、ＮＨ４ＯＨ）、Ａ：１０〜９９％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色無定形固体として標記化合物を得た（０．０８９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４２％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例２５８
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセトアミド
【化１５１】
2009544623.tif 000205
ａ）｛［５−（メチルオキシ）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝酢酸エチル
【化１５２】
2009544623.tif 000206
５−（メチルオキシ）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、１ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した。炭酸カリウムを加え、混合物を５分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（２．３ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）をフラスコに徐々に加えた。混合物を８０℃に加温し、該温度で１時間維持した。ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝２．１分およびｍ／ｅ  ３２４  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。混合物を室温に冷却した後、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を水（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色無定形固体として｛［５−（メチルオキシ）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝酢酸エチルを得た（０．７１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、９５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ｂ）７−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１５３】
2009544623.tif 000207
［５−（メチルオキシ）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝酢酸エチル（０．７１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールで溶解した。塩化スズ・二水和物（２．９７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を攪拌し、室温で１８時間維持した。ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝７．６５分）を消費し、新しい単一ピークを形成していること（Ｒｔ＝５．９分）を示した。混合物を室温に冷却した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去した。粗残渣を１００ｍＬの酢酸エチルで溶解し、１０％塩酸溶液（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、３５ｍＬ／分、Ａ：ヘキサン、Ｂ：酢酸エチル、Ｂ：０％〜８５％  ４０分以上；２１４ｎｍで検出）に付して精製し、灰白色無定形固体として７−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た（０．３９ｇ、１．６ｍｍｏｌ、７３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
ｃ）［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸エチル
【化１５４】
2009544623.tif 000208
１ｍＬの無水テトラヒドロフランで溶解した７−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．３９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、２ｍＬの無水テトラヒドロフランで懸濁した水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、０．０６８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル（０．２１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１８時間勢いよく攪拌した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝２．０分およびｍ／ｅ  ３３４  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。反応物を、５ｍＬの塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液を加えることによりクエンチした。混合物を１時間攪拌した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、３５ｍＬ／分、Ａ：塩化メチレン、Ｂ：メタノール、Ｂ：０％〜１０％  ３０分以上；２１４ｎｍで検出）に付して精製し、灰白色無定形固体の［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸エチルを得た（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、６９％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３４  ［Ｍ＋１］＋。
【０２００】
ｄ）［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸
【化１５５】
2009544623.tif 000209
［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸エチル（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのテトラヒドロフランで溶解し、０．５ｍＬの水で溶解したＬｉＯＨ（０．０２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を室温で１８時間勢いよく攪拌した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝１．６２分および  ｍ／ｅ  ３０６  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。溶媒を回転蒸発により除去し、次いで、残渣を５０ｍＬの酢酸エチルで溶解した。有機層を１０％塩酸溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、灰白色無定形固体として［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸を得た（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ｅ）Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセトアミド
【化１５６】
2009544623.tif 000210
［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン（０．０８４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および［７−（メチルオキシ）−３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した。トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、１ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、０．１４６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で１８時間反応を維持した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝２．１分およびｍ／ｅ  ５６８  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。反応混合物を、０．４５μｍのＰＴＦＥアクロディスクを通して濾過し、粗残渣をプレップＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、５０ｘ１００ｍｍ、８４ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水（ｐＨ＝１０、ＮＨ４ＯＨ）、Ａ：１０〜９９％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色無定形固体として標記化合物を得た（０．０７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例２５９
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【化１５７】
2009544623.tif 000211
ａ）２−アミノ−４−（メチルオキシ）フェノール，ＨＣｌ塩
【化１５８】
2009544623.tif 000212
マグネットスターラー棒を備え付けた１Ｌ丸底３口フラスコを、アルゴン下、４−メトキシ−２−ニトロフェノール（１０．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０重量％）で充填した。次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）を、アルゴン下、混合物に非常にゆっくり加えた。混合物を数分間室温で勢いよく攪拌した後、１．８ｍＬの濃塩酸を加えた。減圧下でフラスコからアルゴンを除去し、次いで、フラスコを１ａｔｍの水素ガスで充満させ、室温で１８時間攪拌した後、反応の進行をＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付してチェックした。クロマトグラムは、全ての出発物質（Ｒｔ＝５．９分）を消費し、新しい単一ピークを形成していること（Ｒｔ＝２．３分）を示した。反応物を１０ｇのセライト栓に通して濾過した。次いで、有機濾液を回転蒸発により濃縮し、褐色無定形固体の形態でＨＣｌ塩として２−アミノ−４−（メチルオキシ）フェノール（６．６２ｇ、３８ｍｍｏｌ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
ｂ）５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１５９】
2009544623.tif 000213
２−アミノ−４−（メチルオキシ）フェノール，ＨＣｌ塩（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、２０ｍＬの無水テトラヒドロフランで溶解した。混合物を加熱還流し（７０℃）、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ徐々に加えた。添加した後、反応物をさらに２．５時間還流し続け、その後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝１．０分およびｍ／ｅ  １６６  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。混合物を室温に冷却した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去した。粗残渣を１００ｍＬのエチルエーテルで溶解し、水（３ｘ３０ｍＬ）およびブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、橙色無定形固体として５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンを得た（０．７８ｇ、４．７ｍｍｏｌ、８２％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ｃ）［５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸エチル
【化１６０】
2009544623.tif 000214
５ｍＬの無水テトラヒドロフランで溶解した５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（０．７８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、１０ｍＬの無水テトラヒドロフランで懸濁した水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、０．２１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル（０．６３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１８時間勢いよく攪拌した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝１．５分およびｍ／ｅ  ２５２  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。反応物を５ｍＬの塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液を加えることによりクエンチした。混合物を１時間攪拌した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、３５ｍＬ／分、Ａ：塩化メチレン、Ｂ：メタノール、Ｂ：０％〜１０％  ３０分以上；２１４ｎｍで検出）に付して精製し、ピンク色油として［５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸エチルを得た（０．９８ｇ、３．９ｍｍｏｌ、８３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２５２  ［Ｍ＋１］＋。
【０２０５】
ｄ）［５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸
【化１６１】
2009544623.tif 000215
［５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸エチル（０．９８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を１２．５ｍＬのテトラヒドロフランで溶解し、１．２５ｍＬの水で溶解したＬｉＯＨ（０．０９４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を室温で１８時間勢いよく攪拌した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝１．５分およびｍ／ｅ  ２２４  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。溶媒を回転蒸発により除去し、次いで、残渣を１００ｍＬの酢酸エチルで溶解した。有機層を１０％塩酸溶液（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色無定形固体として［５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸を得た（０．６４ｇ、２．８ｍｍｏｌ、７３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ｅ）Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【化１６２】
2009544623.tif 000216
［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および［５−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した。トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、１ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、０．１９９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で１８時間反応を維持した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した，０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝１．８分およびｍ／ｅ  ４８６  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。反応混合物を０．４５μｍのＰＴＦＥアクロディスクを通して濾過し、粗残渣を、プレップＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、３０ｘ７５ｍｍ、４０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）  Ｂ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ａ：１０〜９９％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、褐色無定形固体の形態でＴＦＡ塩として標記化合物を得た（０．０７６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例２６０
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【化１６３】
2009544623.tif 000217
ａ）５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１６４】
2009544623.tif 000218
２−アミノ−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェノール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、２５ｍＬの無水テトラヒドロフランで溶解した。混合物を加熱還流し（７０℃）、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ徐々に加えた。添加が終了した後、反応物をさらに２．５時間還流し続け、その後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝２．３分およびｍ／ｅ  ２２０  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。混合物を室温に冷却した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去した。粗残渣を１００ｍＬのエチルエーテルで溶解し、水（３ｘ３０ｍＬ）およびブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色無定形固体として５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンを得た（１．１２ｇ、５．１ｍｍｏｌ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ｂ）［２−オキソ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸エチル
【化１６５】
2009544623.tif 000219
６ｍＬの無水テトラヒドロフランで溶解した５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１．１２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、１１ｍＬの無水テトラヒドロフランで懸濁した水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、０．２２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル（０．６８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１８時間勢いよく攪拌した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝２．８分およびｍ／ｅ  ３０６  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。反応物を、５ｍＬの塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液を加えることによりクエンチした。混合物を１時間攪拌した後、全ての揮発物を回転蒸発により除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、３５ｍＬ／分、Ａ：塩化メチレン、Ｂ：メタノール、Ｂ：０％〜３５％  ３０分以上；２１４ｎｍで検出）に付して精製し、ピンク色油の［２−オキソ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸エチルを得た（０．９６ｇ、３．０ｍｍｏｌ、６２％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０６  ［Ｍ＋１］＋。
【０２０９】
ｃ）［２−オキソ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸
【化１６６】
2009544623.tif 000220
［２−オキソ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸エチル（０．９６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランで溶解し、１．０ｍＬの水で溶解したＬｉＯＨ（０．０８３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を室温で１８時間勢いよく攪拌した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝２．３分およびｍ／ｅ  ２７８  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を１００ｍＬの酢酸エチルで溶解した。有機層を１０％塩酸溶液（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をプレップＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，３０ｘ７５ｍｍ、４０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）  Ｂ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ａ：１０〜９９％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色無定形固体として［２−オキソ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸を得た（０．３９ｇ、１．４ｍｍｏｌ、４７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ｄ）Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【化１６７】
2009544623.tif 000221
［１−（４−ビフェニリル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン（０．０９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および［２−オキソ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸（０．０９７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した。トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、１ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、０．１５５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で１８時間反応を維持した後、ＬＣＭＳ（２個のＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２０ｘ１ｍｍカラムを順次実施した、０．１ｍＬ／分で４分、０．０１８％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＥＳ）  Ｒｔ＝２．０分およびｍ／ｅ  ５４１  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したこと測定した。反応混合物を０．４５μｍのＰＴＦＥアクロディスクを通して濾過し、粗生成物をプレップＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，３０ｘ７５ｍｍ、８４ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水（ｐＨ＝１０、ＮＨ４ＯＨ）、Ａ：１０〜９９％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色無定形固体として標記化合物を得た（０．０１１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例２６１
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（５，６−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１６８】
2009544623.tif 000222
［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）  トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濾過し、固体をＤＭＦで洗浄した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ，５０ｘ２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、Ａ：１０〜９０％  １０分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、標記化合物を得た（２２ｍｇ、１７％）、ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例２６２Ａおよび２６２Ｂ
（６，７−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（Ａ）、（５，６−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（Ｂ）
【化１６９】
2009544623.tif 000223
ａ）（２Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
【化１７０】
2009544623.tif 000224
３，４−ジメチル−アニリン（５．２０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＴＨＦで溶解し、室温で勢いよく攪拌しながらトランス−シンナモイルクロライド（７．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した抽出液を、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮し、純粋な白色結晶固体として標記化合物を得た（６．２ｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ｂ）６，７−ジメチル−２（１Ｈ）−キノリノン（Ａ）、５，６−ジメチル−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｂ）
【化１７１】
2009544623.tif 000225
混合物が液化するまで、（２Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（５．８６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１５．６ｇ、１１６．５７ｍｍｏｌ）の混合物を徐々に加熱し、次いで、凝結させ、固体ケークを形成した。氷を徐々に加え、硬化物質を粉砕した。混合物を２時間勢いよく攪拌した。固体物質を収集し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液、水、およびエーテルで洗浄し、上記生成物ＡおよびＢの白色混合物を得た（３．８ｇ、９４％）、ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
ｃ）（６，７−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸メチル（Ａ）、（５，６−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸メチル（Ｂ）
【化１７２】
2009544623.tif 000226
ＮａＨ（１．７５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の鉱油（６０％）中懸濁液を、６，７−ジメチル−２（１Ｈ）−キノリノン（Ａ）および５，６−ジメチル−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｂ）（３．８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物に加えた。混合物を０．５時間攪拌し、ブロモ酢酸メチル（４．３６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を３時間攪拌し続け、Ｈ２Ｏでクエンチし、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮し、白色結晶固体として標記化合物を得た（４．１ｇ、７６％）、ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ｄ）（６，７−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（Ａ）、（５，６−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（Ｂ）
【化１７３】
2009544623.tif 000227
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（Ａ）および（５，６−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（Ｂ）（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に加えた。得られた反応混合物を、２時間加熱還流し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで数回洗浄し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ，５０ｘ２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、Ａ：１０〜９０％  １０分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、標記化合物Ａ（０．５ｇ  ２５％）、Ｂ（０．４ｇ、２１％）を得た、ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例２６３
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１７４】
2009544623.tif 000228
［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、（６，７−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）  トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濾過し、ＤＭＦで洗浄した。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ，５０ｘ２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、Ａ：１０〜９０％  １０分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、標記化合物を得た（４３ｍｇ、１６％）、ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例２６４
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（５，６−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１７５】
2009544623.tif 000229
［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、（６，７−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）酢酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）  トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濾過し、ＤＭＦで洗浄した。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ，５０ｘ２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、Ａ：１０〜９０％  １０分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、標記化合物を得た（２２ｍｇ、１７％）、ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例２６５
Ｎ−［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１７６】
2009544623.tif 000230
［１−（４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン（１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、（６，７−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）酢酸（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）  トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濾過し、ＤＭＦで洗浄した。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ，５０ｘ２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、Ａ：１０〜９０％  １０分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、標記化合物を得た（４３ｍｇ、１４％）、ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例２６６
ａ）（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン
【化１７７】
2009544623.tif 000231
（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−サリチリデン−１，２−シクロヘキサン−ジアミノコバルト（ＩＩ）（９．７ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を、磁気的に攪拌しながら０℃でオープン・フラスコ中にて１００ｍＬのトルエンで溶解し、酢酸（９．２ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。浴を取り除き、次いで、混合物を勢いよく攪拌しながら室温で１時間維持した。混合物を真空中で褐色固体に濃縮し、次いで、残渣を高真空下で一晩静置した。褐色残渣を１００ｍＬのＴＨＦで溶解し、得られた溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）で溶解した２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（４００ｇ、２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、蒸留水（１９．８ｇ、１．１ｍｏｌ）を混合物中に徐々に加えた。得られた混合物を、磁気的に攪拌しながら室温で１６時間維持し、濃縮し、１Ｌの５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを残渣に加えた。得られた混合物を、勢いよく磁気的に攪拌しながら室温で１時間維持した。不溶性固体物質を濾去した（ＨＰＬＣにより１００％ジオール）。濾液を濃縮し、１Ｌヘキサンで溶解した。得られた混合物を、勢いよく磁気的に攪拌しながら室温で１時間維持した。不溶性固体を濾去した。濾液を濃縮し、高真空下で２時間静置し、褐色油（２５０ｇ、所望の生成物、微量のジオール、およびコバルト・サレン（Ｃｏ  Ｓａｌｅｎ）触媒の混合物）を得た。
【０２２０】
ｂ）（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エタノール
【化１７８】
2009544623.tif 000232
粗（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（２５０ｇ）を、磁気的に攪拌しながら０℃でモルホリン（８ｍＬ、１ｍｏｌ）の１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に加えた。モンモリロナイトＫ１０クレイ（２０ｇ）を褐色混合物に滴下し、得られた暗褐色混合物を、磁気的に攪拌しながらアルゴン下にて室温で６０時間維持した。該クレイを濾去し、濾液を褐色油に濃縮した。油を３インチのシリカゲル栓に充填し、１２Ｌの３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンをより小さい極性不純物を溶出するために用い、次いで、４０Ｌの１％アンモニアを含有する３０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを所望の生成物を溶出するために用いた。画分を合し、濃縮し、次いで、Ｅｔ２Ｏから結晶化した。白色結晶を濾過し、乾燥し、標記化合物を得た（１０９ｇ、４１．６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ分析（キラルパックＡＤ−ＲＨ、５ミクロン、１５０ｘ４．６ｍｍ、移動相：５０％ＣＨ３ＣＮ／５０％水性ホウ酸塩緩衝液（ｐＨ９．０）、０．５０ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ、ＭｅＯＨ中５ｕＬ注入）は、生成物が単一エナンチオマー（＞９９％ｅｅ）であることを確認した。
【０２２１】
ｃ）４−［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−クロロエチル］モルホリン
【化１７９】
2009544623.tif 000233
（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エタノール（４８．５ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、磁気的に攪拌しながら室温で２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、トリエチルアミン（５２ｍＬ、０．３７ｍｏｌ、２．２当量）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、添加漏斗に通して塩化メタンスルホニル（１６ｍＬ、０．２０ｍｏｌ、１．２当量）で処理した。添加後、反応混合物を、磁気的に攪拌しながら４０℃で４８時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗褐色油を、シリカゲルクロマトグラフィー（８００ｇのシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、溶出液として５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製した。純粋な画分を濃縮し、黄色油として標記化合物を得た（３４．５ｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ｄ）［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン
【化１８０】
2009544623.tif 000234
粗４−［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−クロロエチル］モルホリン（３４．５ｇ）を、磁気的に攪拌しながら室温で２００ｍＬのＥｔＯＨで溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、Ｎ２下にてＭｅＮＨ２（７１ｍＬ、ＥｔＯＨ中３３重量％）処理した。反応フラスコをゴム隔膜で覆い、反応混合物を室温で４８時間維持した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、黄色固体として標記化合物を得た（３２ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３００  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ｅ）（１Ｒ）−Ｎ−メチル−１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エタンアミン
【化１８１】
2009544623.tif 000235
［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン（３．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、磁気的に攪拌しながら室温にてジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（１４０ｍＬ、５：２容量比）で溶解した。得られた溶液を３−メトキシルベンゼンボロン酸（１．７６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）で、次いで、Ｋ２ＣＯ３（４．８５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１００℃で５時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃとブライン間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、シリカゲル、４０ｕｍ、６０Å、８０ｍＬ／分、Ａ：ＭｅＯＨ（１０％ＮＥｔ３含有）、Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２、Ａ：２％  ２０分間、５％  ２０分間、１０％  １０分間；２５４ｎｍで検出）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（３．３ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ｆ）２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド
【化１８２】
2009544623.tif 000236
（１Ｒ）−Ｎ−メチル−１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エタンアミン（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、磁気的に攪拌しながら１００ｍＬのＤＭＦで溶解した。得られた溶液を、（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸（４．３ｇ、１２ｍｍｏｌ、２３重量％ＬｉＣｌ含有）で、次いで、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（５．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間維持した。反応混合物を濾過し、濾液を勢いよく攪拌しながらＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に徐々に加えた。形成した沈殿を濾過により収集し、さらにシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、８０ｍＬ／分、Ａ：ＭｅＯＨ（１０％ＮＥｔ３含有）、Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２、Ａ：１％  ２０分間、２％  ２０分間、５％  １０分間；２５４ｎｍで検出）に付して精製した。合した画分を濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨでトリチュレートした。白色固体を濾過により収集し、標記化合物を得た（２．７ｇ，４６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例２６７
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボキサミド
【化１８３】
2009544623.tif 000237
４−アミノカルボニルフェニルボロン酸を工程ｅ）の３−メトキシｌベンゼンボロン酸に置き換えることを除き、実施例２６６の一般法にしたがって、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例２６８（Ａ）
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸，ＨＣｌ塩
【化１８４】
2009544623.tif 000238
ａ）Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１８５】
2009544623.tif 000239
［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）２−（４−モルホリニル）メチルアミン（２３．９５ｇ、８０ｍｍｏｌ）および（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸（３１．５７ｇ、８８ｍｍｏｌ、７７重量％純粋）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の混合物で溶解した。（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）  トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（４２．４６ｇ、９６ｍｍｏｌ）を、次いで、トリエチルアミン（２４．２４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと５％炭酸ナトリウム溶液間に分配すると、白色固体沈殿を形成した。固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、ＬＣ／ＭＳにより純度８０％の４０．５３ｇ（７３％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５５６，５５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
ｂ）４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸，ＨＣｌ塩
【化１８６】
2009544623.tif 000240
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（４０．５３ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）および４−カルボキシフェニルボロン酸（１３．２８ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を、磁気的に攪拌しながら室温にてジオキサン／水溶液（７００ｍＬ、５：２容量比）で溶解した。炭酸カリウム（３０．１７ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライト層に通して濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、ｐＨを約２に維持しながら溶出液を水性ＨＣｌ溶液に滴下した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌すると、大量の固体が形成した。固体を収集し、水で洗浄し、メタノールで再溶解した。メタノール溶液をフリットに通して濾過し、固体に濃縮し、水で洗浄し、乾燥した。固体を１．５Ｌテトラヒドロフランで再溶解した。ＴＨＦ溶液を加熱還流した。不溶性物質を濾去し、混合物を室温に冷却した。濾過した固体をエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、ＬＣ／ＭＳで純度９７．２％の１５．０ｇ（３５％）の標記化合物を得た。
母液を真空中で濃縮し、最小量のテトラヒドロフランで再溶解した。最大量の固体を形成するまで、ジエチルエーテルを滴下した。固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、最小量のジオキサンで再溶解した。水をジオキサン溶液に滴下した。混合物を室温で一晩攪拌すると、固体を形成した。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥し、ＬＣ／ＭＳで純度９５％の黄色固体として１３．０ｇ（３０％）の標記化合物を得た。
混合群の標記化合物（１５．０ｇおよび１３．０ｇ）を合し、７０℃の真空オーブン中でさらに一晩乾燥し、２７．７９ｇの標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５９８．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例２６８（Ｂ）
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸，ＨＣｌ塩の別の合成法
【化１８７】
2009544623.tif 000241
ｃ）（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン
【化１８８】
2009544623.tif 000242
（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−サリチリデン−１，２−シクロヘキサン−ジアミノコバルト（ＩＩ）（９．７ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を、磁気的に攪拌しながらオープン・フラスコ中にて１００ｍＬのトルエンで溶解し、酢酸（９．２ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。勢いよく磁気的に攪拌しながら、混合物を室温で１時間維持した。混合物を褐色固体に濃縮し、次いで、残渣を高真空下で一晩静置した。褐色残渣を１００ｍＬのＴＨＦで溶解し、得られた溶液を２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（４００ｇ、２ｍｏｌ）の３００ｍＬのＴＨＦ中溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却した。蒸留水（１９．８ｇ、１．１ｍｏｌ）を混合物中に徐々に加えた。磁気的に攪拌しながら、得られた混合物を室温で一晩維持した。反応混合物を濃縮し、１Ｌの５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを残渣に加えた。不溶性固体を濾去した（ＨＰＬＣにより１００％ジオール）。濾液を濃縮し、高真空下で２時間静置し、褐色油を得（２５０ｇ、所望の生成物、微量のジオール副生成物、およびコバルト・サレン触媒の混合物）、さらに精製することなく次の工程を行った。
【０２２９】
ｄ）（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エタノール
【化１８９】
2009544623.tif 000243
０℃で磁気的に攪拌しながら、粗（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（２００ｇ）を８８ｍＬのモルホリン（１ｍｏｌ）の１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に加え、次いで、２０ｇのモンモリロナイトＫ１０クレイを褐色混合物に滴下した。得られた暗褐色混合物を、磁気的に攪拌しながら、アルゴン下にて室温で６０時間維持した。該クレイを濾去し、濾液を褐色油に濃縮した。油を３インチのシリカゲル栓上に充填した。１２Ｌの３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを、より小さい極性不純物を溶出するために用いた。４０Ｌの１％アンモニアを含有する３０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを、所望の生成物を溶出するために用いた。画分を合し、濃縮し、次いで、Ｅｔ２Ｏで結晶化し、６１ｇの黄白色固体を得た。母液を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏから２回再結晶し、４８．５ｇの固体を得た。二群を合し、１０９ｇの標記化合物を得た（４１．６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８６、２８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ分析（キラルパックＡＤ−ＲＨ、５ミクロン、１５０ｘ４．６ｍｍ、移動相：５０％ＣＨ３ＣＮ／５０％水性ホウ酸塩緩衝液（ｐＨ９．０）、０．５０ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ、ＭｅＯＨ中５ｕＬ注入）は、生成物が単一エナンチオマー（＞９９％ｅｅ）であることを確認した。
【０２３０】
ｅ）４−［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−クロロエチル］モルホリン
【化１９０】
2009544623.tif 000244
攪拌した（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エタノール（４８．５ｇ、０．１７ｍｏｌ）の２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中０℃溶液に、５２ｍＬのトリエチルアミン（０．３７ｍｏｌ、２．２当量）を加えた。トリエチルアミンの添加後、１５．８ｍＬの塩化メタンスルホニル（０．２ｍｏｌ、１．２当量）を、添加漏斗に通して反応混合物に加えた。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、５：１の生成物に対する出発物質の比率を示し、さらに６．５８ｍＬの塩化メタンスルホニル（０．０８５ｍｏｌ）および１１．８ｍＬのトリエチルアミン（０．０８５ｍｏｌ）を加えた。常温で一晩攪拌した後、反応物を４０℃に加熱し、４８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗褐色油をシリカゲルクロマトグラフィー（８００ｇのシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、溶出液として２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製した。純粋な画分を濃縮し、黄色油として標記化合物を得た（３４．５ｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０４、３０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ｆ）［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン
【化１９１】
2009544623.tif 000245
粗４−［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−クロロエチル］モルホリン（３４．５ｇ）を、磁気的に攪拌しながら室温にて２００ｍＬのＥｔＯＨで溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、Ｎ２下にて７１ｍｌのＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中３３重量％）で処理した。反応フラスコをゴム隔膜で覆い、反応混合物を室温で４８時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、黄色固体として標記化合物を得た（３１．６ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３００、３０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ｇ）４’−［（１Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸エチル
【化１９２】
2009544623.tif 000246
［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン（２０．０ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を、室温で磁気的に攪拌しながらＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で溶解した。得られた溶液を、｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（１４．５ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）で、次いで、Ｋ２ＣＯ３（２７．７ｇ、２００．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．７３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を８０℃で一晩維持した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃとブライン間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、褐色油として標記化合物を得た（２６．５ｇ、純度８０％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ｈ）４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸エチル
【化１９３】
2009544623.tif 000247
４’−［（１Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸エチル（粗製、２６．５ｇ）を、室温で磁気的に攪拌しながら５００ｍＬのＤＭＦで溶解した。得られた溶液を、（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸（２８．８ｇ、８０．４ｍｍｏｌ、２３重量％ＬｉＣｌ含有）で処理し、０℃に冷却した。該溶液に、トリエチルアミン（２０．５ｍＬ、１４７．４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（３５．５ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩維持した。反応混合物を濾過した。勢いよく攪拌しながら、濾液を２５００ｍＬのＨ２Ｏに徐々に加えた。得られた沈殿を濾過により収集し、３００ｍＬのブライン溶液と１０００ｍＬのＤＣＭ間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。褐色残渣をカラムクロマトグラフィー（２５０ｇのシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨおよび０．５％ＮＥｔ３）に付して精製し、褐色固体として標記化合物を得た（３１．３ｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３４】
ｉ）４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸，ＨＣｌ塩
【化１９４】
2009544623.tif 000248
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸エチル（３０．１ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を、室温で磁気的に攪拌しながら５００ｍＬのＴＨＦで溶解した。ＬｉＯＨ一水和物（４．４５ｇ、１０６．１ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＨ２Ｏで溶解した。ＬｉＯＨ水溶液を、室温でカルボン酸エチルのＴＨＦ中溶液に加えた。磁気的に攪拌しながら、得られた溶液を６０℃で一晩維持し、室温に冷却し、１６．９ｍＬの濃ＨＣｌ溶液で徐々に処理した。磁気的に攪拌しながら、反応混合物を室温で６時間維持した。勢いよく攪拌しながら、反応混合物を１０００ｍＬのＨ２Ｏに徐々に加えた。沈殿を濾過により収集し、３００ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。淡黄色固体を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：８）の混合液で再結晶した。淡黄色結晶を濾過により収集し、１０００ｍＬの熱アセトンで洗浄し、乾燥した。次いで、アセトン混合物を、原容量の３分の１に濃縮し、室温に冷却した。淡黄色固体を濾過により収集し、次いで、１６時間真空オーブン中で乾燥し、標記化合物を得た（１５．５ｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ２．７４（ｓ，ｄ６−ＤＭＳＯ残渣），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，３Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ２９．２６，４３．６８，４９．０４，５０．３６，５３．０４，５４．３０，６２．５５，６２．８２，６６．８７，１１０．７６，１１３．６３，１１６．５０，１１７．５０，１１７．９６，１１９．３７，１２４．７２，１２６．８０，１２７．３８，１２８．０３，１２９．７１，１２９．８０，１２９．９４，１３５．５５，１３８．９３，１４３．３４，１４３．９３，１６４．３５，１６７．０４，１６７．７４。
【０２３５】
実施例２６８（Ｃ）
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
【化１９５】
2009544623.tif 000249
ａ）Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１９６】
2009544623.tif 000250
標記化合物は、１３０ｃ）で調製された化合物の（Ｒ）エナンチオマーであり、実施例２６６ｄ）の生成物で開始することを除き、同様の方法で調製された。
【０２３６】
ｂ）４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
【化１９７】
2009544623.tif 000251
２６８ａ）からの生成物をＮ−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドにおよび４−カルボキシフェニルボロン酸を３，４−ジメトキシフェニルボロン酸に置き換えることおよび変更された精製条件（分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＲＰカラム，３０ｘ１５０ｍｍ、２５ｍＬ／分、Ａ：（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）  Ｂ：（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）、Ｂ中Ａの１０％−８５％勾配、２０分の実施））を用いることを除き、実施例８５ａ）における製法にしたがって、標記化合物を調製した。当業者に明らかなように、この類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例２６８（Ｄ）
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸
遊離塩基は、ＨＣｌ塩を溶媒、次いで、水酸化ナトリウムでスラリーにすることにより生じる。過剰の塩基はアミドを加水分解し、環を開環することが知られているので、１当量の水酸化ナトリウムを用いる。
アセトニトリル（２５．６ｍＬ）を、ＧＳＫ１４４０１１５の結晶性ＨＣｌ塩（５．１１ｇ；８．０５ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を５０℃に加熱する。水性１Ｍ水酸化ナトリウムを加える（１．０当量；８．０５ｍＬ）。塩基を加えると、混合物は非常に濃くなり、さらにアセトニトリル（１５ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加える。混合物を室温に冷却し、生成物を濾過し、窒素を徐々に流し込みながら５０℃の真空オーブンで一晩乾燥する。収率は、結晶性遊離塩基の８１．７％（６．５８ｍｍｏｌ；３．９４ｇ）である、
【０２３８】
実施例２６９
（６，７−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）酢酸
【化１９８】
2009544623.tif 000252
ａ）６，７−ジメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン
【化１９９】
2009544623.tif 000253
４，５−ジクロロフェニレンジアミンの代わりに４，５−ジメチル−フェニレンジアミンを用いることを除き、実施例６の製法にしたがって、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ｂ）（６，７−ジメチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）酢酸
【化２００】
2009544623.tif 000254
６，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンの代わりに６，７−ジメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノンを用いることを除き、実施例３ｃおよび３ｄの製法にしたがって、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例２７０−３９１
（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸の代わりに適当な酸をおよび／または｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例１３０と同様の方法にしたがって、表１１記載の化合物を調製した。留意すべきことは、Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシンで、クロスカップリング反応が加水分解と同時に起こり、第一級アミドとなることである。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
【表１２−１】
2009544623.tif 000255
【表１２−２】
2009544623.tif 000256
【表１２−３】
2009544623.tif 000257
【表１２−４】
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【表１２−５】
2009544623.tif 000259
【表１２−６】
2009544623.tif 000260
【表１２−７】
2009544623.tif 000261
【表１２−８】
2009544623.tif 000262
【表１２−９】
2009544623.tif 000263
【表１２−１０】
2009544623.tif 000264
【表１２−１１】
2009544623.tif 000265
【表１２−１２】
2009544623.tif 000266
【表１２−１３】
2009544623.tif 000267
【表１２−１４】
2009544623.tif 000268
【表１２−１５】
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【表１２−１６】
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【表１２−１７】
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【表１２−１８】
2009544623.tif 000272
【表１２１２−１９】
2009544623.tif 000273
【表１２−２０２】
2009544623.tif 000274
【表１２−２１】
2009544623.tif 000275
【表１２−２２】
2009544623.tif 000276
【表１２−２３】
2009544623.tif 000277
【表１２−２４】
2009544623.tif 000278
【表１２−２５】
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【表１２−２６】
2009544623.tif 000280
【表１２−２７】
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【表１２−２８】
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【表１２−２９】
2009544623.tif 000283
【表１２−３０】
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【表１２−３１】
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【表１２−３２】
2009544623.tif 000286
【表１２−３３】
2009544623.tif 000287
【表１２−３４】
2009544623.tif 000288
【０２４１】
実施例３９２
Ｎ１−［１−［４’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシンアミド
【化２０１】
2009544623.tif 000289
ａ）Ｎ１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシンアミド
【化２０２】
2009544623.tif 000290
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミン（６．０ｇの純度５０％、１０．５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの無水ＤＭＦで溶解し、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシン，リチウム塩（３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）、および（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）  ［トリス（ジメチル−アミノ）］ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、５．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は反応が終了したことを示した。反応混合物を５０ｍＬの５０％飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で処理し、３０分間攪拌した。混合物を、１００ｍＬの水および３００ｍＬの１：１のエーテル／酢酸エチル混合液に注いだ。層を分離し、有機相を５０％飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ３００ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（１ｘ３００ｍＬ）、５０％飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ３００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、橙色泡沫に濃縮した。化合物を約３０ｇのシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（３００ｇのシリカゲル４０ｕｍ、２０分の酢酸エチルでのアイソクラチック洗浄、次いで、０％ＭｅＯＨ／１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶出、９０分以上）に付して精製し、黄色ガラスとしてＮ１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシンアミドを得た（３．８５ｇ、７．１ｍｍｏｌ、６７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５４２，  ５４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ｂ）Ｎ１−［１−［４’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシンアミド
【化２０３】
2009544623.tif 000291
Ｎ１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシンアミド（１５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を１ｍＬの１，４−ジオキサンで溶解し、マグネットスターラー棒を備え付けたガラス反応管（０．５−２．０ｍＬのスミス・プロセスバイアル）中にて［４−（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸（７４ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、および８２５ｕＬの水中１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３と合した。管をゴム隔膜に取り付け、圧着金属箔シールで密封した。パーソナル・ケミストリー・エムリーズ・オプティマイザーマイクロ波ユニットを用いて、反応混合物を磁気的に攪拌し、３６０秒間１６０℃の温度を維持するために動的に調節された力のマイクロ波エネルギーで照射した。反応混合物を２ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、０．２ミクロンのＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８ＲＰ  Ｘｔｅｒｒａ  ５ミクロン  ５０ｘ１００ｍｍカラム、流速４５ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ  Ｂ：水中０．１％ＴＦＡ、Ａ：１０〜９５％  ２０分以上、２１５ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、褐色固体として４７．７ｍｇ（１９％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５９８，  ６００  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例３９３−４５４
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシン，リチウム塩の代わりに適当な酸をおよび／または［４−（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸を適当なボロン酸を用いるが、実施例３９２と同様の方法にしたがって、表１２記載の化合物を調製した。留意すべきことは、Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシンで、クロスカップリング反応が加水分解と同時に起こり、第一級アミドになることである。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
【表１３−１】
2009544623.tif 000292
【表１３−２】
2009544623.tif 000293
【表１３−３】
2009544623.tif 000294
【表１３−４】
2009544623.tif 000295
【表１３−５】
2009544623.tif 000296
【表１３−６】
2009544623.tif 000297
【表１３−７】
2009544623.tif 000298
【表１３−８】
2009544623.tif 000299
【表１３−９】
2009544623.tif 000300
【表１３−１０】
2009544623.tif 000301
【表１３−１１】
2009544623.tif 000302
【表１３−１２】
2009544623.tif 000303
【表１３−１３】
2009544623.tif 000304
【表１３−１４】
2009544623.tif 000305
【表１３−１５】
2009544623.tif 000306
【０２４４】
実施例４５５−４５８
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミンの代わりに（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミンをおよび／またはＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシン，リチウム塩の代わりに適当な酸をおよび／または［４−（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例３９２と同様の方法にしたがって、表１３記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
【表１４】
2009544623.tif 000307
【０２４５】
実施例４５９
Ｎ１−［（１Ｒ）−１−［４’−（アセチルアミノ）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド
【化２０４】
2009544623.tif 000308
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミンの代わりに（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミンをおよび（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸の代わりに工程ａ）のＮ−（シアノメチル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシンをおよび３，４−ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに工程ｂ）の［４−（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸を用いるが、実施例８５と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例４６０
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸
【化２０５】
2009544623.tif 000309
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミンの代わりに工程ａ）の（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミンをおよび３，４−ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに工程ｂ）の４−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸を用いるが、実施例８５と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例４６１−４６２
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−モルホリニル）エタンアミンの代わりに（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−モルホリニル）エタンアミンをおよび｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例１３０と同様の方法にしたがって、表１４記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
【表１５】
2009544623.tif 000310
【０２４８】
実施例４６３−４６６
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミンの代わりに（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−モルホリニル）エタンアミンをおよび／または３，４−ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例８５と同様の方法にしたがって、表１５記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法における変化を含みうる。
【表１６】
2009544623.tif 000311
【０２４９】
実施例４６７
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸エチル
【化２０６】
2009544623.tif 000312
ａ）４’−［（１Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸エチル
【化２０７】
2009544623.tif 000313
［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］メチルアミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、室温で磁気的に攪拌しながらＥｔＯＨ（５ｍＬ）で溶解した。得られた溶液を、｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（６２．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１２２．３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、８０℃で１６時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃとブライン間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、４０ｍＬ／分  ＭｅＯＨ（１０％ＮＥｔ３含有）、Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２、Ａ：２％  ２０分間、５％  ２０分間、２５４ｎｍで検出）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（５９．７ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ｂ）４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸エチル
【化２０８】
2009544623.tif 000314
４’−［（１Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボン酸エチル（５９．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、室温で磁気的に攪拌しながら１０ｍＬのＤＭＦで溶解した。得られた溶液を、（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸（６３．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２３重量％ＬｉＣｌ含有）、次いで、トリエチルアミン（３２．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（７８．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、反応混合物を室温で１６時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残渣を２ｍＬのＤＭＳＯで溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ、３０ｘ１００ｍｍ、２５ｍＬ／分、Ａ：０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含有する水、Ａ：１５％〜９０％  ２０分間、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、白色固体として４４ｍｇ（収率３７％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例４６８
Ｎ−｛４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニリル｝−２−メチルプロパンアミド
【化２０９】
2009544623.tif 000315
塩化プロパノイルの代わりに工程ｃ）の塩化２−メチルプロパノイルを用いるが、実施例２２６と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例４６９
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−１−｛４’−［（フェニルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝エチル）アセトアミド
【化２１０】
2009544623.tif 000316
塩化エタンスルホニルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを用いるが、実施例２２７と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ７０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例４７０
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［４’−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド
【化２１１】
2009544623.tif 000317
イソシアナトエタンの代わりに２−イソシアナトプロパンを用いるが、実施例２２８と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例４７１
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４’−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド
【化２１２】
2009544623.tif 000318
イソシアナトエタンの代わりにイソシアナトメタンを用いるが、実施例２２８と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例４７２
Ｎ−［１−（３’−アミノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２１３】
2009544623.tif 000319
ａ）｛４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ビフェニリル｝カルバミン酸１，１−ジメチル−エチル
【化２１４】
2009544623.tif 000320
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（３．２８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および［３−（｛［（１，１−ジメチル−エチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニル］ボロン酸（２．００ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１．６ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）の２Ｎ溶液を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト層に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶解し、５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をメタノールで溶解し、水を加え、黄褐色固体を沈殿した。固体を濾過により収集し、空気乾燥し、黄褐色固体として１．５５ｇ（４０％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
ｂ）Ｎ−［１−（３’−アミノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２１５】
2009544623.tif 000321
｛４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ビフェニリル｝カルバミン酸１，１−ジメチル−エチル（１．５５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，１００ｘ５０ｍｍ、１０ミクロン、９０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ  Ｂ：水、０．１％ＴＦＡ、Ａ：１０〜９０％  １５分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）を用いて精製し、黄褐色固体として０．６６ｇ（５０％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５６９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
実施例４７３
Ｎ−｛４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ビフェニリル｝プロパンアミド
【化２１６】
2009544623.tif 000322
Ｎ−［１−（３’−アミノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（７０．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、塩化プロパノイル（１１．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，３０ｘ１５０ｍｍ、５０ｍＬ／分、Ａ：０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル  Ｂ：０．１％ＴＦＡを含有する水、Ａ：３０〜６０％  １２分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色固体として４２．４ｍｇ（５６％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６２５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例４７４
Ｎ−｛４’−［１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ビフェニリル｝−２−メチルプロパンアミド
【化２１７】
2009544623.tif 000323
塩化プロパノイルの代わりに塩化２−メチルプロパノイルを用いるが、実施例４７３と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例４７５
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−｛３’−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２１８】
2009544623.tif 000324
Ｎ−［１−（３’−アミノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（７０．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、塩化エタンスルホニル（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，３０ｘ１５０ｍｍ、５０ｍＬ／分、Ａ：０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル  Ｂ：０．１％ＴＦＡを含有する水、Ａ：３０〜６０％  １２分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色固体として２６．４ｍｇ（３３％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６６１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例４７６
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［３’−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−ビフェニリル］−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド
【化２１９】
2009544623.tif 000325
Ｎ−［１−（３’−アミノ−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、イソシアン酸イソプロピル（３６．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，３０ｘ１５０ｍｍ、５０ｍＬ／分、Ａ：０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル  Ｂ：０．１％ＴＦＡを含有する水、Ａ：３０〜６０％  １２分以上、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色固体として４０．８ｍｇ（５２％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６５４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例４７７
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３’−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４−ビフェニリル）−２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド
【化２２０】
2009544623.tif 000326
イソアイアン酸イソプロピルの代わりにイソシアナトメタンを用いるが、実施例４７６と同様の方法にしたがって、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例４７８
２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３’−（４−モルホリニルカルボニル）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド：
【化２２１】
2009544623.tif 000327
ａ）Ｎ１−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド：
【化２２２】
2009544623.tif 000328
［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］メチルアミン（３．０３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＮ−（シアノメチル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシン（２．７７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した。トリエチルアミン（４．４７ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を室温の混合物に加え、溶液を数分間攪拌した後、１０ｍＬのジメチル−ホルムアミドで溶解した１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、４．７３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の分離溶液を室温で混合物に加えた。該温度で２時間反応を維持した後、ＬＣＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８（４．６ｘ２５０ｍｍ）；トリフルオロ酢酸：１−９９％Ｂ  １０分間、ＥＳ）  Ｒｔ＝８．４分およびｍ／ｅ  ５２５  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。反応混合物を、１００ｍＬの５０％Ｈ２Ｏおよび５０％飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物を１Ｌ分液漏斗に移した後、水層を２００ｍＬ量の酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合し、１００ｍＬのＨ２Ｏで１回および１００ｍＬのブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発を用いて濃縮し、次いで、高真空下で静置し、６．１ｇのＮ１−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミドを得、粗物質として次の工程を行った。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ｂ）２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド：
【化２２３】
2009544623.tif 000329
Ｎ１−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド（６．１ｇ、粗製）を、２５ｍＬのテトラヒドロフランで溶解し、１０．８ｍＬの水で懸濁したＬｉＯＨ（３．１４ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を勢いよく攪拌し、７７℃で２４時間還流した後、ＬＣＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８（４．６ｘ２５０ｍｍ）；トリフルオロ酢酸：１−９９％Ｂ  １０分間、ＥＳ）  Ｒｔ＝７．８分およびｍ／ｅ  ５４３  ［Ｍ＋１］＋に付して反応が終了したことを測定した。溶媒を回転蒸発により除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、９０ｍＬ／分、Ａ：塩化メチレン、Ｂ：メタノール、Ｂ：０％  ５分間、１０％  ６０分間；２１４ｎｍで検出）に付して精製し、２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミドを得た（２．８２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ｃ）２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３’−（４−モルホリニルカルボニル）−４−ビフェニリル］−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド：
【化２２４】
2009544623.tif 000330
２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（１３８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を１ｍＬの１，４−ジオキサンで溶解し、マグネットスターラー棒を備え付けたガラス反応管（０．５−２．０ｍＬのスミス・プロセスバイアル）中にて［３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］ボロン酸（８９．８ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６．２３ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）、および４００ｕＬの水中２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３と合した。該反応管をゴム隔膜に取り付け、圧着金属箔シールで密封した。パーソナル・ケミストリー・エムリーズ・オプティマイザーマイクロ波ユニットを用いて、反応混合物を磁気的に攪拌し、３６０秒間１６０℃の温度を維持するために動的に調節された力のマイクロ波エネルギーで照射した。混合物を室温に冷却した後、１．０ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、０．４５μｍのＰＴＦＥアクロディスクに通して濾過した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ７５ｘ３０ｍｍカラム、流速４０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ  Ｂ：水中０．１％ＴＦＡ、Ａ：１０〜１００％  １５分以上、２１５ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、灰白色無定形固体として９６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例４７９−４９６
工程ｃ）の［３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるが、実施例４７８と同様の方法にしたがって、表１６記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法における変化を含みうる。
【表１７−１】
2009544623.tif 000331
【表１７−２】
2009544623.tif 000332
【表１７−３】
2009544623.tif 000333
【表１７−４】
2009544623.tif 000334
【０２６６】
実施例４９７
Ｎ−［１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２２５】
2009544623.tif 000335
ａ）４−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルボニル］モルホリン
【化２２６】
2009544623.tif 000336
１０ｇの４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（４５．７ｍｍｏｌ）の２２８ｍＬのジクロロメタン中室温溶液に、１．６７ｇのＤＭＡＰ（１３．７ｍｍｏｌ）、１１．３ｇのＥＤＣＩ（５９．２ｍｍｏｌ）、および５．１１ｍＬのモルホリン（５９．４ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１８時間攪拌した後、２０ｍＬの水を反応混合物に加えた。層を分離し、有機層を水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、フリットに通して濾過した。得られた溶液を淡黄色油に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのｒｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ４０ｕｍ、６０Ａ、８５ｍｌ／分、Ａ：ＥｔＯＡｃ、Ｂ：ヘキサン、Ａ：５０％  ５分間、次いで、５０−７０％  ８分間）に付して精製し、黄色油として８．６２ｇ（６６％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８８  ［Ｍ＋］＋。
【０２６７】
ｂ）１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノン
【化２２７】
2009544623.tif 000337
８．６２ｇの４−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルボニル］モルホリン（３０ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬのＴＨＦ中０℃溶液に、１５ｍＬの臭化メチルマグネシウム（４５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を、徐々に常温に加温した。１８時間後、反応混合物を２０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、フリットに通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのｒｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ４０ｕｍ、６０Å、８５ｍｌ／分、Ａ：ＥｔＯＡｃ、Ｂ：ヘキサン、Ａ：８％  １４分間）に付して精製し、黄色油として２．４０ｇ（３７％）の標記化合物を得た。
【０２６８】
ｃ）２−ブロモ−１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノン
【化２２８】
2009544623.tif 000338
２．４ｇの１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノン（１１．１ｍｍｏｌ）の５６ｍＬのＣＨＣｌ３中０℃溶液に、０．５７ｍＬの臭素（１１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で３時間攪拌し、次いで、常温に加温した。反応混合物を１０ｍＬの飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、フリットに通して濾過し、黄色固体に濃縮し、さらに精製することなく用いた。
【０２６９】
ｄ）１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）エタノン
【化２２９】
2009544623.tif 000339
０．５５ｇの２−ブロモ−１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノン（１．８６ｍｍｏｌ）の９ｍＬのＴＨＦ中０℃溶液に、０．３２ｍＬのモルホリン（３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水（１ｘ１０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、フリットに通して濾過し、黄橙色油に濃縮し、さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０２，  ３０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ｅ）１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−モルホリニル）エタンアミン
【化２３０】
2009544623.tif 000340
１．５２ｇの１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）エタノン（５．０４ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのＴＨＦ中常温溶液に、１０．１ｍＬのＭｅＮＨ２（２０．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を加えた。１５分間攪拌した後、０．６６ｍＬの酢酸および１．２７ｇのＮａＣＮＢＨ３（２０．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。次いで、反応混合物を４０℃に加温し、２４時間攪拌した。反応混合物を、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。反応物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（１ｘ１０ｍＬ）および飽和水性ブライン溶液（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、フリットに通して濾過し、濃縮した。粗標記生成物を、褐色固体として単離し（１．６ｇ、約１００％）、さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ｆ）Ｎ−［１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２３１】
2009544623.tif 000341
１．５９ｇの１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−モルホリニル）エタンアミン（５．０２ｍｍｏｌ）の１７ｍＬの乾ＤＭＦ中室温溶液に、２ｇの（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸（７．２５ｍｍｏｌ）、２．６６ｇのＢＯＰ試薬（６．０２ｍｍｏｌ）、および１．４ｍＬのトリエチルアミン（１０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で攪拌した。２４時間後、１０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えた。得られた沈殿を収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、灰白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５７４、５７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例４９８
２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−［１−｛２−フルオロ−４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２３２】
2009544623.tif 000342
窒素下、０．２０ｇのＮ−［１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．３４８ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬの乾ＤＭＦ中室温溶液に、０．０９ｇの｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（０．４１８ｍｍｏｌ）、０．０１４ｇの（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（０．０１７ｍｍｏｌ）、および０．７０ｍＬのＮａ２ＣＯ３溶液（水中２Ｍ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱した。１８時間後、反応物を常温に冷却し、０．２μｍのシリンジフィルターに通して濾過した。得られたＤＭＦ溶液を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ５０ｘ１００ｍｍカラム、流速９０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ  Ｂ：水中０．１％ＴＦＡ、Ａ：１０〜１００％  １５分以上、２１５ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、淡褐色固体として０．０２２ｇ（９％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６６６，  ６６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例４９９−５０３
適当なボロン酸を｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸に置き換えることを除き、実施例４９８と同様の方法にしたがって、表１７記載の化合物を調製した。当業者に明らかなように、これらの類似の実施例は、合成法における変化を含みうる。
【表１８】
2009544623.tif 000343
【０２７４】
実施例５０４
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニル−カルボキサミド：
【化２３３】
2009544623.tif 000344
ａ）（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン
【化２３４】
2009544623.tif 000345
オープン・フラスコ中にて室温で磁気的に攪拌した、（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−サリチリデン−１，２−シクロヘキサン−ジアミノコバルト（ＩＩ）（４．８８ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、酢酸（４．６ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、褐色固体を得、高真空下で一晩静置した。褐色残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（１９９．６２ｇ、１．０ｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、０℃に冷却し、蒸留水（１０．０ｍＬ、５５６ｍｍｏｌ）を混合物中に５分かけて滴下した。得られた混合物を室温に加温し、１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５００ｍＬ）を残渣に加えた。不溶性物質を濾去した。濾液を濃縮し、得られた褐色油をヘキサン（５００ｍＬ）で希釈した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を濃縮し、褐色油を得た。粗物質を、９０℃で真空蒸留により精製し、透明油として（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシランを得（７２．７ｇ、３６５ｍｍｏｌ、８２％）、冷却すると白色固体に固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ）
【０２７５】
ｂ）（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エタノール
【化２３５】
2009544623.tif 000346
（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（４９．９３ｇ、２５０．８ｍｍｏｌ）を、０℃で磁気的に攪拌しながらピロリジン（３５ｍＬ、４２１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中溶液に加えた。モンモリロナイトＫ１０クレイ（５．８７ｇ）を一部ずつ加えた。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物をセライト層に通して濾過し、濾液を濃縮し、白色固体を得た。粗物質をＥｔ２Ｏから再結晶し、透明結晶として（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エタノールを得た（２９．４３ｇ、１０９ｍｍｏｌ、収率４３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７２、２７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
ｃ）（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミン
【化２３６】
2009544623.tif 000347
０℃で磁気的に攪拌した、（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エタノール（２９．４３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５５ｍＬ、３９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、塩化メタンスルホニル（３０ｍＬ、３８８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、５時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、有機相を、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色油を得た。粗製油をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で溶解し、メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３重量％、１３５ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で再溶解した。粗混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粘性赤／橙色油として（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミンを得た（２５．４ｇ、９０ｍｍｏｌ、収率８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），２．８（ｔ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．２（ｓおよびｍ，重複，４Ｈ），１．８（ｂｓ，４Ｈ）
【０２７７】
ｄ）［（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）オキシ］酢酸エチル
【化２３７】
2009544623.tif 000348
１，２−ジクロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼン（５０ｇ、０．２３８ｍｏｌ）、グリコール酸エチル（９０．１ｍＬ、０．９５２ｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（７６．１ｇ、１．３１ｍｏｌ）を、２００ｍＬの無水ジオキサンを含有する１Ｌ丸底フラスコに加えた。混合物を、磁気的に攪拌し、油浴中で１００℃に加熱した。２時間後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は全ての出発物質（Ｒｔ＝７．５分）を消失し、１つの主ピーク（Ｒｔ＝７．８分）を形成していることを示した。反応混合物を、４Ｌの水に注ぎ、生成物の沈殿をもたらした。固体を濾去し、真空下で乾燥し、黄褐色固体として［（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）オキシ］酢酸エチルを得た（６７．４ｇ、０．２２９ｍｏｌ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
ｅ）６，７−ジクロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２３８】
2009544623.tif 000349
［（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）オキシ］酢酸エチル（３６．０ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を、４００ｍＬのエタノールで溶解し、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１３８．０ｇ、０．６１２ｍｏｌ）で処理した。該混合物を、磁気的に攪拌し、油浴中で８５℃に加熱した。一晩攪拌した後、ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝７．８分）を消失し、２種の新規化合物：所望の生成物（Ｒｔ＝６．２分）および所望の生成物のヒドロキサム酸（Ｒｔ＝５．９分）を形成していることを示した。さらに１３８．０ｇのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．６１２ｍｏｌ）および９０ｍＬの濃ＨＣｌを加え、８５℃で７時間攪拌し、その後、ＨＰＬＣは所望の生成物のみ残っていたことを示した。反応混合物を５．５Ｌの５％水性ＨＣｌに注ぎ、懸濁液を形成し、２０分間攪拌し、白色沈殿をもたらした。白色固体を濾去し、真空漏斗上で１時間空気乾燥した。白色固体を、１Ｌ丸底フラスコに移し、５００ｍＬの無水エタノールで懸濁した。溶媒を回転蒸発により除去し、最後の微量の水を共沸除去した。固体を無水エタノールで懸濁し、溶媒を回転蒸発により除去する、該方法を１回以上繰り返した。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥し、微細な白色粉末として６，７−ジクロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た（２２．２ｇ、０．１０２ｍｏｌ、８３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ｆ）（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸エチル：
【化２３９】
2009544623.tif 000350
１Ｌ丸底フラスコからアルゴンを除去し、水素化ナトリウム（６．９４ｇのＮａＨの鉱油中６０％分散液、０．１７４ｍｏｌ）および６０ｍＬの無水ＤＭＦを充填した。該懸濁液を磁気的に攪拌し、氷浴中で０℃に冷却し、次いで、６，７−ジクロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２２．２ｇ、０．１０２ｍｏｌ）の１４０ｍＬの無水ＤＭＦ中懸濁液で徐々に処理した。反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、５−１０分かけてブロモ酢酸エチル（２９．４ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ）で徐々に処理した。該反応混合物を、０℃で３０分間維持し、室温に加温し、次いで、室温で３０分間維持した。ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝６．２分）を消失し、新規化合物を形成していること（Ｒｔ＝７．５分）を示した。反応混合物を５．５Ｌの５％水性ＨＣｌに注ぎ、生成物は黄色固体として即座に沈殿した。懸濁液を１０分間攪拌し、固体を濾去し、黄色濾過ケークを得た。固体を、氷冷エタノール（３ｘ２００ｍＬ）およびヘキサン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥し、白色粉末として（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸エチルを得た（２６．０ｇ、０．０８５ｍｏｌ、８４％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
ｇ）（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸
【化２４０】
2009544623.tif 000351
（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸エチル（２２．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を、４００ｍＬのＴＨＦで懸濁し、８０ｍＬの水で溶解したＬｉＯＨ（３．４６ｇ、０．１４４ｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を磁気的に攪拌し、室温で１８時間維持した。次いで、反応物を３０ｍＬの濃ＨＣｌでクエンチし、２０分間攪拌した。ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、全ての出発物質（Ｒｔ＝７．５分）を消失し、単一生成物（Ｒｔ＝６．０分）を形成していることを示した。溶媒を回転蒸発により除去し、灰白色固体を得、高真空下でさらに乾燥し、２４．５ｇの６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸（７７質量％）およびＬｉＣｌ（２３質量％）の混合物を得、さらに精製することなく次の反応に用いられうる。実際の生成物の収量は１８．９ｇ（０．０６８ｍｏｌ、９５％）である。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
あるいは、生成物６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸は、以下の製法にしたがってＬｉＣｌを含有することなく単離されうる：
【０２８２】
（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸エチル（５２．６ｇ、０．１７３ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（８．３１ｇ、０．３４７ｍｏｌ）を、７５０ｍＬのＴＨＦおよび１５０ｍＬの水中で合し、室温で１８時間攪拌し、その後、ＨＰＬＣは、出発物質の消失を示した。８０ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を１時間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、水を加えた。層を分離し、有機層を水（２ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、４５．５ｇ（０．１６５ｍｏｌ、９５％）の６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
ｈ）４’−［（１Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニル−カルボキサミド：
【化２４１】
2009544623.tif 000352
（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミン（２．６５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温にてジオキサン（１００ｍＬ）で溶解した。得られた溶液を磁気的に攪拌し、［３−（アミノカルボニル）フェニル］ボロン酸（１．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）で、次いで、１５ｍＬの１．８８Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２８．２ｍｍｏｌ）の溶液およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（４０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で全て室温にて処理した。フラスコを予熱１００℃油浴中に入れ、１００℃で約１８時間維持し、その後、反応が６０％終了したことをＬＣＭＳに付して測定した。さらにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（４０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃でさらに約６時間反応を続けた。ＬＣＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍカラム、１．５ｍＬ／分、１０分、１−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）の勾配、ＥＳ、Ｒｔ＝４．４６分およびｍ／ｅ  ３２４  ［Ｍ＋１］＋）に付して反応が終了したことを測定した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を回転蒸発により真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのＲｅｄｉｓｅｐシリカゲルカラム、４０ｕｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、Ａ：（ＣＨ２Ｃｌ２）  Ｂ：（１％ＮＨ４ＯＨ含有メタノール）  Ａ中０％−２０％Ｂの勾配、６０分実施；２５４ｎｍで検出）に付して精製し、褐色油として４’−［（１Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニル−カルボキサミド（２．０ｇ）を得た：
【０２８４】
ＬＣＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍカラム、１．５ｍＬ／分、１０分、１−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）の勾配、ＥＳ）  Ｒｔ＝４．４６分およびｍ／ｅ  ３２４  ［Ｍ＋１］＋；
分析的ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、２．５ｍＬ／分、１０分、１−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）の勾配、Ｒｔ＝２．８８分、純度＞７０％；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．２（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．５−７．３（ｍ，３Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），および１．７（ｍ，４Ｈ）。
【０２８５】
ｉ）４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニル−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩：
【化２４２】
2009544623.tif 000353
４’−［（１Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニル−カルボキサミド（粗製、２．０ｇ、推定６．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温にて５０ｍＬのＤＭＦで溶解した。得られた溶液を、磁気的に攪拌し、室温にて（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸（１．６６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を数分間攪拌した後、１０ｍＬのＤＭＦで溶解した１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、２．７４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の分離溶液を、室温で混合物に加えた。反応混合物を室温で９０分間維持し、その時、ＬＣＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍカラム、１．５ｍＬ／分、１０分、１−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）の勾配、ＥＳ、Ｒｔ＝７．５分およびｍ／ｅ  ５８１  ［Ｍ＋１］＋）に付して反応が終了したことを測定した。反応物を、６０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムおよびＨ２Ｏの１：１溶液の添加によりクエンチした。混合物を１時間攪拌した後、それを２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムおよびＨ２Ｏの１：１溶液（２ｘ６０ｍＬ）ならびに飽和水性ＮａＣｌ溶液（２ｘ６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、褐色油を得、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １０ｕｍ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５０ｘ１００ｍｍ、１０ｕｍ、９０ｍＬ／分、Ａ：（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）  Ｂ：（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）、２０％−８５％のＢ中Ａの勾配、１０分の実施、２１４ｎｍでＵＶ検出）に付して精製し、２ｇの純度９５％の物質を得、水およびアセトニトリルでトリチュレートし、灰白色無定形固体として４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニル−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩を得た（１．９２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）。
【０２８６】
ＬＣＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍカラム、１．５ｍＬ／分、１０分、１−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）の勾配、ＥＳ）  Ｒｔ＝７．５分およびｍ／ｅ  ５８１  ［Ｍ＋１］＋；
分析的ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、２．５ｍＬ／分、１０分、１−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）の勾配  Ｒｔ＝６．４分および純度＝９８％；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．６（ブロード  ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４−７．２（ｍ，４Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），５．１（ｄ，１Ｈ），４．８５−４．７（ｍ，３Ｈ），４．３（ｔ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５（ブロード  ｓ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．１−１．８（ブロード  ｍ，４Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ（キラルパック  ＩＢカラム、４．６ｘ２５０ｍｍ、１．０ｍＬ／分、６０％エタノール／４０％ヘキサンの定組成溶出、１５分実施）  Ｒｔ＝９．０分、９６％ｅｅ；ラセミ化合物の基準は２つのピークを示す、Ｒｔ＝７．８分および９．１分。
【０２８７】
実施例５０５
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニル−カルボキサミド，塩酸塩：
【化２４３】
2009544623.tif 000354
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニル−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩（９４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの酢酸エチルで溶解した。飽和重炭酸ナトリウムおよび水の１：１混合液を別々に調製し、２０ｍＬの該溶液を４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニル−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩を含有するフラスコに加えた。該混合液を、室温で１時間磁気的に攪拌し、次いで、混合物を４０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機相を水相から分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた遊離塩基物質を１ｍＬのジオキサンで溶解し、次いで、２ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液を徐々に加えた。白色固体は溶液から沈殿し、次いで、混合物を含有するフラスコをソニケーターに移し、２０分間超音波分解した。混合物をバイアルに移し、真空下で乾燥し、灰白色固体として４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニル−カルボキサミド，塩酸塩を得た（５９．３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、７１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボキサミド
【化２４４】
2009544623.tif 000355
４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−ビフェニル−カルボキサミドを、［３−（アミノカルボニル）フェニル］ボロン酸の代わりに［４−（アミノカルボニル）フェニル］ボロン酸を用いることを除き、４’−［（１Ｒ）−１−［［（６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ビフェニル−カルボキサミドの調製と同様の方法で調製した。当業者に明らかなように、この類似の実施例は、合成法の変化を含みうる。
【０２８９】
ＬＣＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍカラム、１．５ｍＬ／分、１０分、１−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）の勾配、ＥＳ）  Ｒｔ＝７．３３分およびｍ／ｅ  ５８１  ［Ｍ＋１］＋；
分析的ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、２．５ｍＬ／分、１０分、１−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）の勾配  Ｒｔ＝５．８３分および純度＝９６％；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７（ブロード  ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），７．９−７．７（ｍ，４Ｈ），７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），５．１（ｄ，１Ｈ），４．９−４．７（ｍ，３Ｈ），４．３（ｔ，１Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．４（Ｈ２Ｏピーク下１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），および２．１−１．９（ブロード  ｍ，４Ｈ）。
【国際調査報告】
2009544623.tif 000361
2009544623.tif 000362