(57)【要約】本明細書に開示されるのは、疼痛の局所的な処置に寄与するシステムおよび方法である。より具体的に、開示されるシステムおよび方法は、転写因子のＮＦκＢファミリーを阻害することにより、疼痛の局所的な処置に寄与する。これらの化合物の局所的な投与は、全身的な薬剤投与に関連する免疫抑制などの望ましくない副作用を予防するのに役立つ。具体的な実施形態において、１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物は、スルファサラジン、スリンダク、クロニジン、ヘレナリン、ウェデロラクトン、ピロリジンジチオカルバメート（ＰＤＴＣ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）ＩＫＫ−２阻害剤ＶＩ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）ＩＫＫ阻害剤ＩＩＩ（ＢＭＳ−３４５５４１としても知られる）、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
2009544717.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛処置用の薬剤製造における、１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物の使用であって、前記薬剤が、それを必要とする患者への局所的投与用である使用。
【請求項２】
前記１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物が、スルファサラジン、スリンダク、クロニジン、ヘレナリン、ウェデロラクトン、ピロリジンジチオカルバメート（ＰＤＴＣ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＩＫＫ−２阻害剤ＶＩ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＩＫＫ阻害剤ＩＩＩ（ＢＭＳ−３４５５４１）、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物の前記投与が、インターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、およびインターロイキン６（ＩＬ−６）からなる群から選択される、１つまたは複数の炎症促進性サイトカインの産生を阻害する、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物が、脊柱の脊椎周囲領域に局所的に投与されるか、または、脊髄の椎間腔、硬膜上腔、もしくはクモ膜下腔に局所的に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物が、カテーテルおよび薬剤ポンプ、１つまたは複数の局所注射、ポリマー放出、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される投与経路から局所的に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記疼痛が、急性または神経障害性である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記疼痛が、坐骨神経痛、椎間板ヘルニア、または神経根痛である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物と、疼痛の局所的な処置のための前記１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物の投与を指示する指示情報とを含む、投与レジメン。
【請求項９】
前記１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物が、スルファサラジン、スリンダク、クロニジン、ヘレナリン、ウェデロラクトン、ピロリジンジチオカルバメート（ＰＤＴＣ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＩＫＫ−２阻害剤ＶＩ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＩＫＫ阻害剤ＩＩＩ（ＢＭＳ−３４５５４１）、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項８に記載の投与レジメン。
【請求項１０】
前記１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物が、脊柱の脊椎周囲領域に局所的に投与されるか、または、脊髄の椎間腔、硬膜上腔、もしくはクモ膜下腔に局所的に投与されるよう、前記指示情報が指示する、請求項８に記載の投与レジメン。
【請求項１１】
前記１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物が、カテーテルおよび薬剤ポンプ、１つまたは複数の局所注射、ポリマー放出、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される投与経路から局所的に投与されるよう、前記指示情報が指示する、請求項８に記載の投与レジメン。
【請求項１２】
前記１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物が、急性疼痛または神経障害性疼痛の処置のために投与されるよう、前記指示情報が指示する、請求項８に記載の投与レジメン。
【請求項１３】
前記１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物が、坐骨神経痛、椎間板ヘルニア、または神経根痛の処置に投与されるよう、前記指示情報が指示する、請求項８に記載の投与レジメン。
【請求項１４】
疼痛の処置に用いられるキットの一部である、請求項８に記載の投与レジメン。
【請求項１５】
前記キットが、投与形態をさらに含む、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
前記投与形態が、カテーテルおよび薬剤ポンプ、１つまたは複数の局所注射用シリンジ、ポリマー放出用に適合された組成物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
疼痛の処置に局所的に投与するよう指示される、１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物を含む組成物。
【請求項１８】
前記１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物が、スルファサラジン、スリンダク、クロニジン、ヘレナリン、ウェデロラクトン、ピロリジンジチオカルバメート（ＰＤＴＣ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＩＫＫ−２阻害剤ＶＩ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＩＫＫ阻害剤ＩＩＩ（ＢＭＳ−３４５５４１）、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物が、脊柱の脊椎周囲領域に局所的に投与するように指示されるか、または、脊髄の椎間腔、硬膜上腔、もしくはクモ膜下腔に局所的に投与するよう指示される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物を含む組成物が、カテーテルおよび薬剤ポンプ、１つまたは複数の局所注射、ポリマー放出、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される投与経路から局所的に投与するよう指示される、請求項１７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は一部において２００４年１０月２２日に出願された米国特許出願第１０／９７２，１５７号の継続であり、米国特許出願第１０／９７２，１５７号は、その全体が全ての目的のために本明細書中に参照として援用される。
【０００２】
本発明は、疼痛の局所的な処置に寄与するシステムおよび方法に関する。より具体的に、本発明のシステムおよび方法は、転写因子のＮＦκＢファミリーを阻害することによる疼痛の局所的な処置に寄与する。
【背景技術】
【０００３】
疼痛は、急性疼痛および神経障害性疼痛の２つの種類に分けることができる。急性疼痛とは、組織が損傷されつつあるまたは損傷された場合に経験される疼痛を指す。急性疼痛は、少なくとも２つの生理的に有利な目的を果たす。第１に、疼痛は、危険な刺激との接触を終止させる反射性反応を誘発することにより、（高温の物体または鋭利な物体などの）環境からの危険な刺激について警告する。第２に、反射性反応が環境からの危険な刺激を有効に回避しないか、または、これとは別に組織外傷もしくは組織感染が生じる場合は、急性疼痛が、回復行動を促進する。例えば、外傷または感染と関連する急性疼痛は、外傷または感染が治癒する間に、生命体が障害部位をさらなる損傷または使用から保護するように促す。環境からの危険な刺激が除去されるか、または外傷もしくは感染が消失すると、急性疼痛は、その生理的目的を果たし、終止する。
【０００４】
急性疼痛と異なり、神経障害性疼痛は、有益な目的を果たさない。神経障害性疼痛は、外傷または感染が消失しても、外傷または感染と関連する疼痛が、ある部位で継続する場合に生じる。物理的外傷または感染の不在下で存在するこの種の疼痛の生物学的根拠は、多年にわたり研究者を困惑させた。しかし、近年になって、神経障害性疼痛は、少なくとも部分的に、外傷または感染が治癒した後も続行する（および不要な）免疫系の活性化によりもたらされるという証拠が増加している。例えば、非特許文献１を参照されたい。
【０００５】
局所的な免疫系の活性化は、損傷した細胞が、免疫系細胞を該部位に動員するシグナル物質を分泌するときに始まる。動員される免疫系細胞の１つの種類は、マクロファージである。マクロファージは、外傷または感染の直接的かつ局所的な生理的効果の組織化に深く関与する炎症促進性サイトカインである、インターロイキン１ベータ（「ＩＬ−１β」）、インターロイキン６（「ＩＬ−６」）、および腫瘍壊死因子アルファ（「ＴＮＦα」）を放出する。例えば、炎症促進性サイトカインは、ひとたび放出されると、炎症（該部位への血流の増加によりもたらされ、動員された免疫系細胞をより迅速に送達する、腫脹および発赤）、およびまた、疼痛への感受性の増大（脳に疼痛情報を運ぶ知覚神経の興奮性および伝導の増大による）を促進する。こうして、炎症促進性サイトカインは、急性疼痛の有益な生理的効果および回復的効果に関与する。
【０００６】
通常は、外傷または感染が治癒した後、局所的な免疫系反応は止まり、炎症は治まり、疼痛への感受性の増大は弱まる。しかし、一部の個体においては、免疫系反応を終止させるシグナルが完全には有効ではなく、該部位における炎症促進性サイトカインの働きが、活性であり続ける。これらの個体においては、脳に疼痛情報を運ぶ知覚神経が、外傷または感染の不在下において敏感であり続け、該個体は、神経障害性疼痛を経験し得る。
【０００７】
坐骨神経痛は、急性疼痛から神経障害性疼痛へと移行し得る疼痛の例を提供する。坐骨神経痛とは、脊髄下部（腰椎領域）から脚部後方を下降して足部に至る、坐骨神経に関連する疼痛を指す。坐骨神経痛は、椎間板ヘルニアによって生じることがある。椎間板ヘルニア自体が、局所的な免疫系の活性化をもたらす。椎間板ヘルニアは、神経根を締め付けるまたは圧迫することによりこれを損傷し、該部位においてさらなる免疫系の活性化をもたらすことがある。大半の個体においては、急性疼痛および外傷に関連する免疫系の活性化は、損傷が修復されれば止まる。しかし、免疫系の活性化が完全には弱まらないこれらの個体においては、神経障害性疼痛が生じ得る。
【０００８】
前述が示唆する通り、炎症促進性サイトカイン作用の阻害は、急性疼痛および神経障害性疼痛を処置する有効な戦略を提供し得る。しかし、免疫系の阻害は、感染に無防備で、組織外傷を有効に修復できない状態に個体を置くので、一般的処置としては問題を生じる。こうして、全身の炎症促進性サイトカインを全身的に阻害する処置は、神経障害性疼痛の最も極端な症例を除いて、一般に適切ではない。他の疼痛処置も、同様に、炎症促進性サイトカインがもたらす急性疼痛または神経障害性疼痛の処置には、有効でも適切でもない。例えば、麻薬は、炎症促進性サイトカインの多くの効果には直接関与しない受容体の種類であるアヘン受容体を遮断するので、炎症促進性サイトカインが媒介する疼痛を処置しない。したがって、炎症促進性サイトカインの作用を抑制する、局所投与型疼痛処置への必要が存在する。
【０００９】
一般に、炎症促進性サイトカインなどのタンパク質が効果を及ぼすためには、該タンパク質を使用または分泌する細胞がこれを作り出さなければならない。タンパク質を作り出すために、細胞は、まず、細胞核における該タンパク質の遺伝子配列の複製を作製する（この過程を転写と呼ぶ）。転写因子とは、ＤＮＡとの結合時に転写過程を開始する調節的タンパク質である。転写の後、該タンパク質をコードする遺伝子配列の新たに作製された複製（メッセンジャーＲＮＡ（「ｍＲＮＡ」）と呼ぶ）が核を離れ、リボソームを含む細胞領域に運ばれる。リボソームは、ｍＲＮＡ配列の解読に関与し、ｍＲＮＡがコードするタンパク質を作り出す。新たなタンパク質合成のこの過程は、翻訳として知られている。各種の因子が、転写および翻訳の速度および効率に影響を及ぼす。これらの因子の１つは、転写因子の細胞内調節を含む。
【００１０】
ＮＦκＢファミリーは、炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６）、ケモカイン（ＩＬ−８、ＭＩＰ１α）、誘導性エフェクター酵素（ｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２）、および他の分子をコードする各種の遺伝子の転写調節を介して、炎症反応における必須の役割を果たす転写因子の１つの群である。ＴＮＦαおよびＩＬ−１βなど、ＮＦκＢにより上方調節される炎症促進性サイトカインは、また、ＮＦκＢ経路を直接に活性化する可能性があり、これにより、慢性炎症および疼痛をもたらし得る自己調節ループを確立する。ＮＦκＢ経路の活性化は、関節リウマチ、炎症性大腸炎、変形性関節症、骨溶解症、腱炎、坐骨神経痛、椎間板ヘルニア、狭窄症、脊髄症、腰痛、椎間関節痛、腱炎、手根管症候群、足根管症候群、および腰椎術後疼痛症候群を含む、多数の慢性炎症性疾患の病理において重要であることが示されている。
【００１１】
こうして、ＮＦκＢ経路の阻害は、炎症性および疼痛性障害の処置に好適な治療戦略である。有効なＮＦκＢ経路の遮断は、炎症および疼痛に寄与する炎症促進性サイトカインを含む一連の分子レベルを低下させ得るであろう。しかし、ＮＦκＢは、有効な免疫反応の開始など、正常な細胞生理機能にも関与するので、この経路の全身的阻害は、重大な副作用をもたらし得るであろう。ＮＦκＢ阻害化合物に対する動物の全身的曝露を最小化することが、安全な治療戦略の重要な要素であるのは、これらの理由による。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ＷＡＴＫＩＮＳおよびＭＡＩＥＲ、２００４年、「ＰＡＩＮ，ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＵＰＤＡＴＥＳ」、１〜４頁、
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明による実施形態は、ＮＦκＢ経路を阻害する１つまたは複数の化合物の局所的な投与を介して、疼痛を処置し得る。これらの化合物の局所的な投与は、全身的な薬剤投与に関連する免疫抑制などの望ましくない副作用を予防するのに役立つ。
【００１４】
具体的に、本発明による一実施形態は、１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物を、これを必要とする患者に投与するステップを含む、疼痛処置法である。具体的な実施形態において、１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物は、スルファサラジン、スリンダク、クロニジン、ヘレナリン、ウェデロラクトン、ピロリジンジチオカルバメート（ＰＤＴＣ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）ＩＫＫ−２阻害剤ＶＩ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）ＩＫＫ阻害剤ＩＩＩ（ＢＭＳ−３４５５４１としても知られる）、およびこれらの組合せからなる群から選択される。１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物の投与は、インターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、およびインターロイキン６（ＩＬ−６）からなる群から選択される、１つまたは複数の炎症促進性サイトカインの産生を阻害し得る。
【００１５】
本発明によれば、１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物は、脊柱の脊椎周囲領域に局所的に投与することができ、または脊髄の椎間腔、硬膜上腔、もしくはクモ膜下腔に局所的に投与することができる。これらの化合物は、カテーテルおよび薬剤ポンプ、１つまたは複数の局所注射、ポリマー放出、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される投与経路からも、局所的に投与することができる。
【００１６】
本発明による方法は、限定されないが、急性疼痛、神経障害性疼痛、坐骨神経痛および／または神経根痛、関節リウマチ、炎症性大腸炎、変形性関節症、骨溶解症、腱炎、椎間板ヘルニア、狭窄症、脊髄症、腰痛、椎間関節痛、腱炎、手根管症候群、足根管症候群、ならびに腰椎術後疼痛症候群を処置するのに用いることができる。
【００１７】
本発明は、また、投与レジメンを含む。本発明による一投与レジメンにおいて、該投与レジメンは、１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物と、疼痛の局所的な処置のための１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物の投与を指示する指示情報とを含む。投与レジメンのある実施形態において、投与を指示される１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物は、スルファサラジン、スリンダク、クロニジン、ヘレナリン、ウェデロラクトン、ピロリジンジチオカルバメート（ＰＤＴＣ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）ＩＫＫ−２阻害剤ＶＩ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）ＩＫＫ阻害剤ＩＩＩ（ＢＭＳ−３４５５４１）、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【００１８】
本発明により使用される指示情報は、１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物を、脊柱の脊椎周囲領域に局所的に投与するよう、または脊髄の椎間腔、硬膜上腔、もしくはクモ膜下腔に局所的に投与するよう指示し得る。該指示情報は、また、１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物を、カテーテルおよび薬剤ポンプ、１つまたは複数の局所注射、ポリマー放出、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される投与経路から局所的に投与することを指示し得る。
【００１９】
本発明による投与レジメンの別の実施形態において、指示情報は、１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物を、急性疼痛、神経障害性疼痛、坐骨神経痛および／または神経根痛、関節リウマチ、炎症性大腸炎、変形性関節症、骨溶解症、腱炎、椎間板ヘルニア、狭窄症、脊髄症、腰痛、椎間関節痛、腱炎、手根管症候群、足根管症候群、ならびに腰椎術後疼痛症候群の処置に投与することを指示する。
【００２０】
投与レジメンの別の実施形態において、該投与レジメンは、疼痛処置に用いるキットの一部である。本発明によるキットは、（ｉ）一般的な投与形態、（ｉｉ）カテーテルおよび薬剤ポンプを含む投与形態、（ｉｉｉ）局所注射用の１つまたは複数のシリンジを含む投与形態、（ｉｖ）ポリマー放出用になされた組成物を含む投与形態、ならびに（ｖ）これらの組合せの１つまたは複数を含み得る。
【００２１】
本発明は、また、組成物を含む。本発明による組成物の一実施形態において、該組成物は、疼痛処置に局所的に投与するよう指示される１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物を含む。組成物の別の実施形態において、１つまたは複数のＮＦκＢ阻害化合物は、スルファサラジン、スリンダク、クロニジン、ヘレナリン、ウェデロラクトン、ピロリジンジチオカルバメート（ＰＤＴＣ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）ＩＫＫ−２阻害剤ＶＩ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）ＩＫＫ阻害剤ＩＩＩ（ＢＭＳ−３４５５４１）、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【００２２】
本発明による組成物は、脊柱の脊椎周囲領域に局所的に投与するよう指示される、または脊髄の椎間腔、硬膜上腔、もしくはクモ膜下腔に局所的に投与するよう指示され得る。該組成物は、また、カテーテルおよび薬剤ポンプ、１つまたは複数の局所注射、ポリマー放出、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される投与経路から局所的に投与するよう指示され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ＮＦκＢ活性化経路の図式的表現を示す図である。
【図２】足部引き込みの潜伏時間により測定した、疼痛感受性に対するＮＦκＢ阻害剤スルファサラジンの効果を示す図である。
【図３】足部引き込みの潜伏時間により測定した、疼痛感受性に対するＮＦκＢ阻害剤スルファサラジンの効果を示す図である。
【図４】機械的異痛症パラダイムにより測定した、疼痛感受性に対するＮＦκＢ阻害剤スルファサラジンの効果を示す図である。
【図５Ａ】足部引き込みの潜伏時間および機械的異痛症パラダイムにより測定した、疼痛感受性に対するＮＦκＢ阻害剤のさらなる効果を示す図である。
【図５Ｂ】足部引き込みの潜伏時間および機械的異痛症パラダイムにより測定した、疼痛感受性に対するＮＦκＢ阻害剤のさらなる効果を示す図である。
【図６】足部引き込みの潜伏時間により測定した、疼痛感受性に対するＮＦκＢ阻害剤クロニジンの効果を示す図である。
【図７】足部引き込みの潜伏時間により測定した、疼痛感受性に対する低用量スリンダクの効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
疼痛の知覚は、有益な目的に役立ち得る一方で、（外傷または感染の不在下において生じる）神経障害性疼痛などの多くの場合において、それは有益な目的には役立たず、極めて望ましくない。処置を要する問題のある疼痛は、少なくとも部分的には、局所的な免疫活性化に起因して生じると考えられる。局所的な免疫活性化は、大部分、インターロイキン１ベータ（「ＩＬ−１β」）、腫瘍壊死因子アルファ（「ＴＮＦα」）、およびインターロイキン６（「ＩＬ−６」）を含む炎症促進性サイトカインにより媒介される。坐骨神経痛は、局所的な炎症促進性サイトカイン活性により生じ得る疼痛の非限定的な例の１つを提供する。
【００２５】
前述が示唆する通り、炎症促進性サイトカイン作用の阻害は、疼痛を処置する有効な戦略を提供し得る。しかし、免疫系の阻害は、感染に無防備で、組織外傷を有効に修復できない状態に個体を置くので、一般的処置としては問題を生じる。こうして、全身の炎症促進性サイトカインを全身的に阻害する処置は、最も極端な症例を除いて、適切ではない。
【００２６】
炎症促進性サイトカインなどのタンパク質が効果を及ぼすためには、該タンパク質を使用または分泌する細胞がこれを作り出さなければならない。こうして、炎症促進性サイトカインの局所的作用を阻害する１つの道筋は、それらの産生および放出をもたらす細胞内機構を阻害することである。ＮＦκＢファミリーは、炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６）、ケモカイン（ＩＬ−８、ＭＩＰ１α）、誘導性エフェクター酵素（ｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２）、および他の分子をコードする遺伝子の転写調節において必須の役割を果たす、転写因子の主要な群である。こうして、ＮＦκＢ経路の阻害は、炎症性および疼痛性障害の処置に好適な治療戦略である。有効なＮＦκＢ経路の遮断は、炎症および疼痛に寄与する炎症促進性サイトカインを含む一連の分子レベルを低下させ得る。しかし、ＮＦκＢは、有効な免疫反応の開始など、正常な細胞生理機能にも関与するので、この経路の全身的阻害は、重大な副作用をもたらし得る。例えば、成体動物におけるＮＦκＢ経路の全面的阻害は、これら動物を日和見感染に罹患しやすくし得る。さらに、マウスにおける遺伝子標的研究は、（少なくとも発育中における）ＮＦκＢ経路のほぼすべてのメンバーの完全な不活性化が、著明な免疫系欠損および／または胎児致死性をもたらすことを示した。ＮＦκＢ阻害化合物に対する動物の全身的曝露を最小化することが、疼痛処置の安全な治療戦略の重要な要素であるのは、これらの理由による。
【００２７】
ＮＦκＢ転写因子ファミリーは、哺乳動物における５つのメンバーである、Ｒｅｌ（ｃ−Ｒｅｌ）、ＲｅｌＡ（ｐ６５）、ＲｅｌＢ、ＮＦκＢ１（ｐ５０）、およびＮＦκＢ２（ｐ５２）を含む、構造的に関連し、進化において保存されたタンパク質の群を代表する。これらの分子は、ＮＦκＢ／Ｒｅｌタンパク質サブユニットのヘテロ二量体またはホモ二量体に複合体化することにより、機能的な転写因子を形成する。ＮＦκＢの最も一般的な形態は、ｐ６５サブユニットとｐ５０サブユニットとのヘテロ二量体である。
【００２８】
ＮＦκＢ経路の活性化（図１を参照のこと）は、一連の事象を介して調節される。刺激を受けない細胞において、ＮＦκＢは、κＢ阻害剤（ＩκＢ）と呼ばれる調節的タンパク質に結合した不活性型で、細胞質中に隔離されている。ＴＮＦαおよびＩＬ−１βなどの炎症促進性サイトカインを含む各種の刺激が、ＮＨ２末端の特異的なセリン残基において、ＩκＢタンパク質（ＩκＢαおよびＩκＢβ）のリン酸化を誘導する。リン酸化したＩκＢタンパク質は、速やかにユビキチン化し、プロテアソームにより分解される。次いで、放出されたＮＦκＢタンパク質は、細胞核に移動し、その関連するＤＮＡ結合認識配列を含む各種遺伝子の転写を誘導することができる。
【００２９】
前段落に記載のＮＦκＢ活性化における主要段階は、ＩκＢタンパク質のリン酸化である。このリン酸化事象は、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）として知られる特異的なタンパク質複合体により媒介される。ＩＫＫは、２つの触媒サブユニットであるＩＫＫαおよびＩＫＫβ、ならびにＮＥＭＯ（ＮＦκＢ基本調節物質）またはＩＫＫγと称する調節的サブユニットからなる。ＩＫＫαまたはＩＫＫβの欠損する細胞が、一定の誘導性ＮＦκＢ活性を保持することから、ＮＦκＢ経路の活性化におけるそれらの異なる役割が示唆される。逆に、ＩＫＫγを欠く細胞では、各種の刺激（ＴＮＦα、ＩＬ−１、およびリポ多糖（ＬＰＳ）曝露を含む）の誘導時に、ＮＦκＢの活性化が完全に遮断される。
【００３０】
疼痛処置へのＮＦκＢ阻害剤の使用に関して、（末梢の外傷部位における）ＮＦκＢ転写因子デコイの神経内注射が、神経障害性疼痛のラットモデルにおける温熱性痛覚過敏を著明に低減することが示されている。このモデルにおいて、ＮＦκＢ阻害は、また、各種の炎症促進性メディエータ（ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、およびｉＮＯＳを含む）のレベルを低下させる（Ｓａｋａｕｅら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．、２００１年、第１２巻、第１０号、２０７９頁）。ＮＦκＢ阻害剤（デコイＯＤＮおよびピロリジンジチオカルバメート（ＰＤＴＣ））の脊髄投与は、また、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）炎症性疼痛モデルにおける、機械的異痛症および温熱性痛覚過敏を著明に低減することが示されている（Ｌｅｅら、Ｅｕｒｏ  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００４年、第１９巻、３３７５頁）。さらに、Ｔｅｇｅｄｅｒら（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００４年、第２４巻、第７号、１６３７頁）は、ＩＫＫβ特異的阻害剤（Ｓ１６２７）が、ラットの炎症性および神経障害性疼痛モデル（ザイモサン誘導足部炎症）における痛覚過敏を低減することを報告している。加えて、この阻害剤は、また、神経障害性疼痛の絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）モデルにおける接触性異痛症を低減する。これらの研究は、炎症性および神経障害性疼痛の処置における、ＮＦκＢ経路阻害の有効性を示す。
【００３１】
本出願が優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込む、同時係属の特許出願公開第ＵＳ２００５／００９５２４６Ａ１号（「‘２４６出願」）は、炎症促進性メディエータの産生を緩和することにより、神経障害を処置する技法について記載する。‘２４６出願は、炎症促進性メディエータ（ＮＦκＢ経路のメンバーであるＩＫＫ−α、β、およびγを含む）阻害剤の局所的（末梢、クモ膜下、実質内）送達用のポンプ／カテーテルおよびポリマーに基づく薬剤デポなどの機器の使用による炎症性障害の処置について記載する。本出願に記載の実施形態は、これらの初期開示に由来し、また、その局所的投与を介する疼痛の局所的な処置においてＮＦκＢを局所的に阻害する、新規の化合物を提供する。
【実施例】
【００３２】
絞扼性神経損傷（「ＣＣＩ」）のラットによる行動学的動物モデルを選択し、疼痛処置としてのＮＦκＢ阻害剤の有効性を評価した。このモデルは、ヒトにおける坐骨神経痛に関連する疼痛を模倣し得る。ＣＣＩを誘導するため、対体重６０ｍｇ／ｋｇの用量におけるペントバルビタールナトリウムの腹腔内（「ｉｐ」）注射により、各ラットに麻酔をかけた。動物の右側総坐骨神経を露出させ、鈍的切開により筋肉（大腿二頭筋）を分離することにより、大腿中央部における付着組織から剥離した。クロムガット（コロラド州、ラブランド、Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製、４−０吸収性縫合糸）を用い、１ｍｍおきに４カ所を緩く結紮した。
【００３３】
ＣＣＩ後の第２（ベースライン）、第７、第１４、および第２１日に、温熱性痛覚過敏に関する動物行動学的試験を実施した。足底痛覚測定器の透明なプラスチックチャンバー内に動物を入れ、１５分間環境に適応させた。適応期間後、各動物のＣＣＩ処理した後足に、輻射（熱）線源による刺激を与えた。測定器製造元の推奨に従い、組織損傷を防ぐため、熱源機器を強度５０に設定し、１５秒間の最大潜伏時間を設定した。１５秒以内に足部の引き込みが生じる場合は、自動制御が刺激およびタイマーをともに中断し、輻射線を停止し、足部引き込みまでの潜伏時間を記録した。各試験日における一方向分散分析を用いて、データを解析した。
【００３４】
（実施例１）
動物を治療群に無作為に割り当て、以下の通りに、対照化合物または被験化合物を投与した。動物には、媒体（１倍濃度リン酸緩衝食塩液、ＰＢＳ）もしくは陽性対照としてのタンパク質に基づくＴＮＦα阻害剤であるＥｎｂｒｅｌ（登録商標）（ワシントン州、シアトル、Ｉｍｍｕｎｅｘ社製、３日ごとに３．０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ＩＰ）注射、または毎日５．０もしくは５０．０ｍｇ／ｋｇの用量における小分子ＮＦκＢ阻害剤であるスルファサラジンの皮下（ＳＣ）注射を行った。
【００３５】
図２は、タンパク質に基づく炎症促進性サイトカイン阻害剤であるＥｎｂｒｅｌ（登録商標）が、すべての試験日において、ＣＣＩに関連する疼痛の阻害に有効であることを示す。しかし、ＮＦκＢ阻害剤の方が、すべての試験日において、ＣＣＩに関連する疼痛の阻害により有効であった。具体的には、媒体を投与された動物は、試験の第７、第１４、および第２１日において、ベースラインをそれぞれ約４５％、５０％、および５３％超える平均足部引き込みの潜伏時間を示した。Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）を投与された動物は、試験の第７、第１４、および第２１日において、ベースラインをそれぞれ約６０％、６３％、および７５％超える平均足部引き込みの潜伏時間を示した。５ｍｇ／ｋｇスルファサラジンを投与されている動物が、試験の第７、第１４、および第２１日において、ベースラインをそれぞれ約８０％、８３％、および８７％超える平均足部引き込みの潜伏時間を示したのに対し、５０ｍｇ／ｋｇを投与されている動物は、試験の第７、第１４、および第２１日において、ベースラインをそれぞれ約７４％、７９％、および８３％超える平均足部引き込みの潜伏時間を示した。このデータは、ＮＦκＢ阻害が、疼痛感受性を低下させる有効な機構を提供し得ることを示す。
【００３６】
（実施例２）
後続の試験において、ＣＣＩモデルを用いる疼痛処置としての有効性について、さらにより低用量のスルファサラジンを評価した。具体的には、上記と同じ方法を用いた。スルファサラジンは、５．０、１．０、または０．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。図３に見ることができる通り、媒体を投与されている対照動物は、試験の第７、第１４、および第２１日において、ベースラインをそれぞれ平均約４５％、４１％、および３９％超える足部引き込みの潜伏時間の増大を示した。タンパク質に基づくＴＮＦα阻害剤であるＥｎｂｒｅｌ（登録商標）を投与されている陽性対照動物は、試験の第７、第１４、および第２１日において、ベースラインをそれぞれ約５１％、６３％、および６２％超えるまで足部引き込みの潜伏時間を延長させた。しかし、ここでもまた、すべての用量のスルファサラジンは、すべての試験日において、足部引き込みの潜伏時間をさらにいっそう延長させ（すべての試験日において、ベースラインの測定値を約６５％〜約８５％超える平均値まで）、ここでもまた、スルファサラジンおよびＮＦκＢ阻害が、有効な疼痛処置を提供し得ることを示唆した。実際、このデータは、スルファサラジンが、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）などのタンパク質に基づく阻害剤よりも有効な疼痛処置を提供し得ることを示す。
【００３７】
（実施例３）
スルファサラジンの疼痛を阻害する能力は、また、ＣＣＩ後における異なる行動学的測定、すなわち、機械的（または接触性）異痛症を用いても評価した。この試験では、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（イリノイ州、ウッドデール、Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ社製）によるプロービングに対する機械的異痛症を判定した。機械的感受性は、アップダウン法に関するその教示について、参照により本明細書に組み込まれるＣｈａｐｌａｎら（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４年、第５４巻、５５頁）に記載のアップダウン法を用いて、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントに対する足部引き込みの中央値による５０％の閾値を決定することにより、ＣＣＩ後の第−１（ベースライン）、第８、第１５、および第２２日に測定した。金属製メッシュの床上のプラスチック製カバー（９×９×２０ｃｍ）下にラットを置いた。被験領域は、Ｌ４神経支配領域内における外傷した後足の足底表面の足蹠間中央の無毛領域であった。足底領域には、屈曲力がほぼ指数関数的に増加する一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛９本（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ値：３．６１、３．８、４．０、４．２、４．４１、４．６、４．８、５．０、および５．２；０．４１、０．６３、１．０、１．５８、２．５１、４．０７、６．３１、１０、および１５．８ｇに相当）により接触した。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛は、わずかな屈曲をもたらすのに十分な力により、足底表面に対して垂直に当て、約３〜４秒間保持した。不意な足部の引き込み（足部の縮み込み）を、反応として記録した。３．２４ｇを超える機械的閾値を示すすべてのラットを、試験から除外した。図４で見ることができる通り、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）およびスルファサラジンは、ともに、媒体と比べて、このパラダイムにおける感受性を低下させ、スルファサラジンおよびＮＦκＢ阻害は、適切な用量で投与される場合、有効な疼痛処置を提供し得ることをさらに示唆した。
【００３８】
（実施例４）
次に、他のＮＦκＢ阻害剤が、ＣＣＩ後における疼痛感受性を低下させる能力を評価した。この試験では、動物に、ＩＰによる３日ごとの媒体もしくは３ｍｇ／ｋｇのＥｎｂｒｅｌ（登録商標）、または、ＩＰ注射による毎日２０．０もしくは１００．０ｍｇ／ｋｇのピロリジンジチオカルバメート（ＰＤＴＣ）；または、２．０もしくは１０．０ｍｇ／ｋｇのスリンダク；または、ＳＣ注射による毎日０．０２もしくは０．１ｍｇ／ｋｇのクロニジンを投与したことを除いて、既に記載の、ＣＣＩを誘導し、温熱性痛覚過敏および機械的異痛症を測定する方法に従った。図５Ａに見ることができる通り、媒体は、３回の試験日すべてにおいて、ベースラインを約４１％超える平均足部引き込みの潜伏時間を示した。Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）は、３回の試験日すべてにおいて、ベースラインを約５１％超える平均まで足部引き込みの潜伏時間を延長した。２ｍｇ／ｋｇのスリンダクを投与されている動物が、３回の試験日すべてにおいて、ベースラインを約６５％超えて潜伏時間を延長させたのに対し、同１０ｍｇ／ｋｇを投与されている動物は、試験の第７、第４１、および第２１日において、ベースラインをそれぞれ約６５％、８１％、および７５％超えて潜伏時間を延長させた。０．０２ｍｇ／ｋｇのクロニジンを投与されている動物は、３回の試験日すべてにおいて、ベースラインを約７５％〜７９％超える平均足部引き込みの潜伏時間の延長を示し、０．１ｍｇ／ｋｇのクロニジンを投与されている動物は、試験の第７、第４１、および第２１日において、ベースラインをそれぞれ約７８％、６０％、および６１％超える延長を示した。このデータは、ＮＦκＢ阻害剤が、疼痛感受性を低下させることを示唆し、ＮＦκＢ阻害が、有効な疼痛処置を提供し得ることをさらに示唆する。興味深いことに、本試験においては、ＰＤＴＣが、対照レベルを超えて、足部引き込みの潜伏時間を延長させたのに対し、この化合物は、他のＮＦκＢ阻害化合物ほど疼痛感受性の低下に有効でなかった。この結果は、用量または投与経路の関数であり得る。実際、１００ｍｇ／ｋｇのＰＤＴＣを投与されている動物は、薬剤毒性に起因して、試験の第２日の後に、試験から除外された。
【００３９】
図５Ｂで見ることができる通り、機械的異痛症に関する行動学的試験において、すべてのＮＦκＢ阻害剤は（ＰＤＴＣを潜在的な例外として）、媒体またはＥｎｂｒｅｌ（登録商標）と比べて、疼痛感受性を低下させた。スリンダクおよび高用量（０．１ｍｇ／ｋｇ）クロニジンの両方が、最も著明に疼痛感受性を低下させた。これらの化合物は、第８、第１５、および第２２日に、それぞれ以下の通りに疼痛感受性を低下させた。スリンダク（２ｍｇ／ｋｇ）：約６６％、５０％、および３５％；スリンダク（１０ｍｇ／ｋｇ）：約６８％、５８％、および６０％；クロニジン（０．１ｍｇ／ｋｇ）：約５８％、２０％、および４８％。媒体またはＥｎｂｒｅｌ（登録商標）を投与されている動物は、約１９％〜２５％の延長を示した。ここでもまた、ＰＤＴＣは、疼痛感受性の低減に一定の効果を示したが、該効果は、スリンダクまたはクロニジンについてみられるほど強力ではなかった。さらに、低用量のクロニジンは、感受性を低下させたが、機械的異痛症試験では、それほど強力な効果を示さなかった。
【００４０】
（実施例５）
前出の実験に続き、疼痛感受性に対するクロニジンの局所的用量の効果を探索した。動物には、皮下に植え込んだＡｌｚｅｔポンプを介して、媒体または被験物質を投与した。今回述べる実験では、動物に、媒体；１μｇ／時間のＥｎｂｒｅｌ（登録商標）；０．０１、０．０５、または０．２５μｇ／時間のクロニジンを投与したことを除いて、ここでもまた、前記のＣＣＩおよび温熱性痛覚過敏測定の方法に従った。
【００４１】
外科処置的なＣＣＩ結紮の各手順の完了後、対照を含むすべての動物に、カテーテル（縫合結節を有する滅菌カテーテル）に接続したＡｌｚｅｔ（登録商標）浸透圧ミニポンプ（カリフォルニア州、クパチーノ、Ｄｕｒｅｃｔ社製、２００２型、ロット番号１０１２５−０５）を植え込んで披験物品または対照物品を局所投与できるようにした。カテーテルの遠位端を、Ｐｒｏｌｅｎｅ縫合糸（ニュージャージー州、ソマービル、Ｅｔｈｉｃｏｎ社製、４−０、非吸収性）により、カテーテル端部が、坐骨神経に可能な限り垂直で近接するが該神経に接触はしないように、筋肉内に固定した。カテーテルの近位端は、投入済みの浸透圧注入ポンプに取り付けた。皮下の同じ切開部を介してポンプおよびカテーテルをくぐらせ、肩甲骨間における動物背部の皮下腔に留置した。次いで、切開部を、外科処置用クリップで閉止した。
【００４２】
ポンプ容器は、第１０日に交換した。無菌状態および２％のイソフルオランによる麻酔下において、動物の背中の肩甲骨間（ポンプのすぐ上部）に小切開部を作製し、ポンプ容器を交換した。
【００４３】
ポンプ容器は、第１０および第２２日に回収した。分析用に、ポンプ残量を回収し、測定し、−２０℃で保存した。血清試料は、第０、第５、第１２、第１７、および第２２日に得た。２〜５％の麻酔下において、全動物の後眼窩静脈叢からの血液（０．５ｍｌの血液）を採取した。採取後、血液は、血清分離機試験管内で凝固させ、３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により加工した。
【００４４】
図６に見ることができる通り、媒体は、試験の第７、第１４、および第２１日において、ベースラインをそれぞれ約３９％、４３％、および４７％超える平均足部引き込みの潜伏時間を示した。Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）を投与されている動物は、試験の第７、第１４、および第２１日において、ベースラインをそれぞれ約４５％、６０％、および７１％超える足部引き込みの潜伏時間を示した。０．０１μｇ／時間のクロニジンを投与されている動物は、試験の第７、第１４、および第２１日において、ベースラインをそれぞれ約６０％、６４％、および７９％超える足部引き込みの潜伏時間を示した。０．０５μｇ／時間のクロニジンを投与されている動物は、試験の第７、第１４、および第２１日において、ベースラインをそれぞれ約６８％、６４％、および８３％超える足部引き込みの潜伏時間を示した。０．２５μｇ／時間のクロニジンを投与されている動物は、試験の第７、第１４、および第２１日において、ベースラインをそれぞれ約６３％、７０％、および８２％超える足部引き込みの潜伏時間を示した。本試験では、すべての用量のクロニジンが、３回の試験日すべてにおいて、温熱性痛覚過敏に対する足部引き込みの潜伏時間を著明に延長させた。したがって、これらの結果は、クロニジンが、局所的に投与される場合、有効な疼痛処置を提供し得ることをさらに示唆する。クロニジンなどの化合物の投与は、処置の有効性を損なうことなく、薬剤の全身的曝露を実質的に低減し得る。示した実施例では、有効性の喪失なしに、２５倍の用量低減が見られた。
【００４５】
（実施例６）
前出の実験の後、疼痛感受性に対する、スルファサラジンの局所的な低用量の効果を探索した。雄ウィスターラットに、２．４μｇ／日（０．７２μｇ／ｋｇ／日）、１２．０μｇ／日（３．６μｇ／ｋｇ／日）、もしくは６０．０μｇ／日（１８μｇ／ｋｇ／日）の用量におけるスルファサラジン；２４．０μｇ／日（７．２μｇ／ｋｇ／日）の用量におけるエタネルセプト（陽性対照）；またはＰＢＳ中に３０％のＤＭＳＯ（陰性対照）を、上記の通り、皮下に植え込んだＡｌｚｅｔポンプにより投与した。ここでもまた、前記のＣＣＩ、温熱による足部引き込みの潜伏時間の測定、およびｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いる機械的（または接触性）異痛症の方法に従った。
【００４６】
すべての被験物質の投与は、外科処置日において開始された。スルファサラジンは、２．４、１２．０、または６０．０μｇ／日の用量で投与された。エタネルセプトは、２４．０μｇ／日の用量で投与された。ＰＢＳ中（３０％）のＤＭＳＯは、スルファサラジンの対照として投与された。
【００４７】
スルファサラジンについて、温熱性痛覚過敏に関する行動学的データを、表１に示す。全体のＡＮＯＶＡは、スルファサラジンの３つの用量すべて（２．４、１２．０、または６０．０μｇ／日）が、ＤＭＳＯと比べて、温熱性痛覚過敏に関して足部引き込みの潜伏時間を有意に延長させた［Ｆ（３，２４）＝４．８０、ｐ＜０．０５］ことを示す。一方向ＡＮＯＶＡおよびフィッシャーのＬＳＤ検定は、効果が有意であったのは第１４および第２１日のみであり（フィッシャーのＬＳＤ検定、ｐ＜０．０５）、第７日には有意でないことを示した。低用量である２．４μｇ／日は、どの試験日においても、ＤＭＳＯと比べて、有意な効果を及ぼさなかった（フィッシャーのＬＳＤ検定、非有意）。
【００４８】
【表１】
2009544717.tif 000003
スルファサラジンの３つの用量をエタネルセプトと比べると、全体のＡＮＯＶＡは、第７日（第７日のｔ（１２）＝−２．５０、ｐ＜０．０５）および第２１日（第２１日のｔ（１２）＝−２．３、ｐ＜０．０５）において、スルファサラジンが、潜伏時間の著明な延長をもたらしたが、第１４日（第１４日のｔ（１２）＝−０．３０、非有意）においては同延長をもたらさなかったことを示す。１２．０μｇ／日におけるｔ検定の結果は、第７日（第７日のｔ（１２）＝−３．００、ｐ＜０．０５）および第２１日（第２１日のｔ（１２）＝−２．５０、ｐ＜０．０５）において、潜伏時間の著明な延長を示すが、第１４日（第１４日のｔ（１２）＝−１．８０、非有意）においては同延長を示さなかった。６０．０μｇ／日におけるｔ検定結果は、すべての試験日において、潜伏時間の著明な延長を示す：第７日のｔ（１２）＝−２．４０、ｐ＜０．０５；第１４日のｔ（１２）＝−２．８０、ｐ＜０．０５；第２１日のｔ（１２）＝−２．８０、ｐ＜０．０５。
【００４９】
機械的異痛症に関するデータを、表２に示す。全体のＡＮＯＶＡは、スルファサラジン処置が、ＤＭＳＯと比べ、機械的異痛症に対して有意な効果をもたらした［Ｆ（３，２４）＝３．５０、ｐ＜０．０５］ことを示した。一方向ＡＮＯＶＡは、スルファサラジンが、ＤＭＳＯと比べ、第２２日［Ｆ（３，２４）＝４．３０、ｐ＜０．０５］においては機械的閾値の上昇をもたらしたが、第８日［Ｆ（３，２４）＝２．９０、非有意］および第１５日［Ｆ（３，２４）＝３．４０、非有意］においては同上昇をもたらさなかったことを示した。すべての試験日に対するフィッシャーのＬＳＤ検定の結果は、高用量群のみが、第２２日において、ＤＭＳＯと比べ、有意な効果を示した（フィッシャーのＬＳＤ検定、ｐ＜０．０５）が、第８および第１５日においては同効果を示さなかった（フィッシャーのＬＳＤ検定、非有意）。全体のＡＮＯＶＡは、スルファサラジン処置が、エタネルセプトと比べ、機械的異痛症に対して有意な効果を及ぼさなかったことを示した。
【００５０】
【表２】
2009544717.tif 000004
この２２日間の試験期間にわたり、スルファサラジン、エタネルセプト、またはＤＭＳＯにより処置したいずれの動物においても、明白な副作用または有害反応は生じなかった。
【００５１】
本試験において示すデータは、ラットＣＣＩモデルにおける被験物質の有効性を示し、低用量のＮＦκＢ阻害剤の局所的送達が、神経障害性疼痛の処置において、治療的な可能性を有することを示す。
【００５２】
（実施例７）
前出の実験の後、疼痛感受性に対する、スリンダクの局所的な低用量の効果を探索した。雄ウィスターラットに、０．００１６μｇ／時間（０．０１５２μｇ／ｋｇ／日）、０．００８μｇ／時間（０．０５７６μｇ／ｋｇ／日）、もしくは０．０４μｇ／時間（０．２８８μｇ／ｋｇ／日）の用量におけるスリンダク；０．０００４μｇ／時間（０．００２８８μｇ／ｋｇ／日）、０．００２μｇ／時間（０．０１４４μｇ／ｋｇ／日）、もしくは０．０１μｇ／時間（０．０７２μｇ／ｋｇ／日）の用量におけるクロニジン；または媒体を、皮下に植え込んだＡｌｚｅｔポンプにより投与した。ここでもまた、前記のＣＣＩ、温熱による足部引き込みの潜伏時間の測定の方法に従った。
【００５３】
図７に見ることができる通り、０．０４μｇ／時間でのスリンダクは、３回の試験日すべてにおいて、媒体と比べ、温熱性刺激後の足部引き込みの潜伏時間を著明に延長し、第１４および第２１日において、０．０１μｇ／時間のクロニジンと比べ、温熱性刺激後の足部引き込みの潜伏時間を延長した。
【００５４】
この低用量のスリンダクは、処置の有効性を損なわずに、薬剤の全身曝露量を実質的に低減し得る。
【００５５】
（実施例８）
前記と同じ行動学的試験を用いるラットＣＣＩモデルにおいて、０．０５μｇ／時間（１．２μｇ／日）までの低用量で、スルファサラジンによる有効性（媒体と比べ、ｐ＜０．０５）が示されている。
【００５６】
（実施例９）
下記の工程を用いて、２０％スリンダクまたは２５％スリンダクを含むペレットの形態における薬剤デポを作製した。
【００５７】
０．７５ｄＬ／ｇのＩＶおよび１１７ｋＤａの分子量を有する、約５０グラムの８５／１５ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）（アラバマ州、バーミンガム、Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ社製）を、ポリプロピレン製ビーカーに入れ、液体窒素（約２００ｍＬ）で１０分間冷却した。次いで、ポリマーを、Ｕｌｔｒａ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｍｉｌｌ  ＺＭ  ２００（ドイツ、ハーン、Ｒｅｔｓｃｈ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．製）を用いて、平均直径約８０ミクロンの微粒子にすりつぶした。すりつぶしたポリマー粒子を回収し、１０ｃｍのアルミニウム製秤量皿に置いた。秤量皿は、真空下３５℃の真空オーブン内に２４時間置き、すりつぶし工程から生じる任意の凝縮を除去した。
【００５８】
ポリマーは、分析用てんびんを用いて、アルミニウム製秤量皿内で秤量した。次いで、スリンダク（カリフォルニア州、ガルディナ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）を、すりつぶしたポリマーに添加した。スパチュラを用いて、ポリマーと薬剤とが一様に混合されるように見えるまで混合物を攪拌した。次いで、ポリエチレングリコールメチルエーテル（ｍＰＥＧ）（ミズーリ州、セントルイス、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製、ＭＷ  ５５０）を薬剤およびポリマーの混合物に添加した。成分は、スパチュラを用いて、混合物が一様に見えるまで混合した。
【００５９】
２０％のスリンダク調合物には、以下の分量を用いた。３．５グラムのＰＬＧＡ、１．１０グラムのスリンダク、０．５５グラムのｍＰＥＧ。２５％のスリンダク調合物には、以下の分量を用いた。３．５グラムのＰＬＧＡ、１．３５グラムのスリンダク、０．５５グラムのｍＰＥＧ。
【００６０】
次いで、各混合物を、ＨＡＡＫＥ  ＭｉｎｉＬａｂ  Ｒｈｅｏｍｅｘ押し出し機（マサチューセッツ州、ウォルサム、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ社製、ＣＴＷ５モデル）内に投入し、直径０．７５ｍｍのダイ（温度１２０℃、２５ｒｐｍ）により押し出し成型した。次いで、結果として得られるポリマー鎖を、長さ約０．７５ｍｍの円筒形（縦横比＝１）ペレットに切断した。切断されたペレットを密閉式のガラス製バイアル内に保存し、これを、必要な範囲で乾燥窒素により浄化した。
【００６１】
各濃度のスリンダクの約２５ｍｇのペレットを、１０ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含む３つのバイアルの各々に秤量して入れた。バイアルは密閉し、３７℃に設定し約７０ＲＰＭで攪拌するＣ２４モデルのインキュベーター／シェーカー（ニュージャージー州、エジソン、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）内に入れた。特定の時点において、溶出緩衝液を除去し、３２８ｎｍにおける紫外可視光分光光度計（マサチューセッツ州、ウォルサム、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社製、Ｌａｍｂｄａ  ８５０モデル）を用いて、薬剤について分析した。試料バイアルには新鮮なＰＢＳを満たし、次の時点まで、これをインキュベーター／シェーカーに戻した。累積薬剤放出量は、初期薬剤投入量の百分率としてプロットした。
【００６２】
２５％のスリンダクペレットは、第２０日までに約３０％、第４０日までに約４０％、第６０日までに約４５％、第６０日までに約６０％の薬剤を溶出させた。２０％のスリンダクペレットは、第２０日までに約２０％、第４０日までに約２５％、第６０日までに３０％未満、第８０日までに約４５％の薬剤を溶出させた。
【００６３】
（実施例１０）
以下を除いて、上記の手順に類似の手順を用いて、６％クロニジンＨＣｌまたは１１％クロニジンＨＣｌを含む植え込みペレットを調製した。６％クロニジンＨＣｌペレットは、３．０グラムのＰＬＧＡ、０．２１グラムのクロニジンＨＣｌ、および０．４０グラムのｍＰＥＧから作製し、１１％クロニジンＨＣｌペレットは、３．０グラムのＰＬＧＡ、０．４０グラムのクロニジンＨＣｌ、および０．４０グラムのｍＰＥＧから作製した。クロニジンＨＣｌは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（カリフォルニア州、ガルディナ）から入手した。
【００６４】
薬剤溶出プロファイルを得るため、６％クロニジンＨＣｌまたは１１％クロニジンＨＣｌを含むペレットに上記と同じ手順を用いた。６％クロニジンＨＣｌペレットでは、第２日までに４０％超、第６日までに約８０％、および第１０日までに１００％近くの薬剤が溶出した。１１％クロニジンＨＣｌペレットでは、第２日までに４０％超、第６日までに約１００％の薬剤が溶出した。
【００６５】
開示の発明は、ＮＦκＢシグナル伝達経路の活性化を遮断して疼痛を緩和する治療作用物質の使用について記載する。疼痛は、炎症反応に関与する炎症促進性サイトカインおよび他の分子のレベルを低下させる効果を介して、これらの阻害剤により低減される可能性が高い。治療作用物質は、ＮＦκＢ経路活性化の小分子阻害剤または他の有効なＮＦκＢ阻害剤であり得る。本発明による使用のための潜在的な治療作用物質の非限定的な例は、ＮＦκＢを阻害することが示されている抗酸化剤、ＮＦκＢを阻害するプロテアソーム阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤、ならびにＩκＢαリン酸化阻害剤および／または同分解阻害剤を含み得る。こうした化合物の例は、非限定的に、α−リポ酸、α−トコフェロール、アリシン、２−アミノ−１−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、アネトールジチオールチオン、アポシニン、５，６，３’，５’−テトラメトキシ７，４’−ヒドロキシフラボン、アスタキサンチン、ベニジピン、ビス−ユージノール、オヒルギ化合物、ブチル化ヒドロキシアニソール、セファランチン、コーヒー酸フェネチルエステル、カルノソール、β−カロテン、カルベジロール、カテコール誘導体、クロロ原酸、ココアポリフェノール、クルクミン、デヒドロエピアンドロステロンおよび硫酸デヒドロエピアンドロステロン、ジベンジルブチロラクトンリグナン、ジエチルジチオカルバメート、ジフェロキサミン、ジヒドロイソユージノール、ジヒドロリポ酸、ジラゼプ＋フェノフィブリン酸、ジメチルジチオカルバメート、ジメチルスルホキシド、ジスルフィラム、エブセレン、エダラボン、ｅｐｃ−ｋ１、エピガロカテキン−３−ガレート、エルゴチオネイン、エチレングリコールテトラ酢酸、フラボノイド（クラテグス、ボエルハビア・ディフーサ［ｂｏｅｒｈａａｖｉａ  ｄｉｆｆｕｓａ］の根、キサントフモール）、γ−グルタミルシステインシンターゼ、マンネンタケ（ｇａｎｏｄｅｒｍａ  ｌｕｃｉｄｕｍ）の多糖、ガルシノール、イチョウ抽出物、ヘマテイン、２３−ヒドロキシウルソール酸、鉄テトラキス、イソビテキシン、冠元顆粒抽出物、ｌ−システイン、ラシジピン、ラザロイド、ルペオール、マグノロール、マルトール、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ、マンゴー（ｍａｎｇｉｆｅｒａ  ｉｎｄｉｃａ  ｌ）の樹幹樹皮抽出物、メラトニン、クワのアントシアニン、ｎ−アセチル−ｌ−システイン、ナサイセリン（ｎａｃｙｓｅｌｙｎ）、ノルジヒドログアイアレチン酸、オクナ科フラボン（ｏｃｈｎａｆｌａｖｏｎｅ）、オルトフェナントロリン、ヒドロキノン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、酸化フェニルアルシン、コミカンソウ（ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｕｒｉｎａｒｉａ）、ピロリンジチオカルバメート、クエルセチン（低濃度）、レドックス因子１、ロテノン、ロキシトロマイシン、ｓ−アリル−システイン、ソーチノン、スピロノラクトン、イチゴ抽出物、タキシフォリン、ｔｅｍｐｏｌ、テポキサリン、ビタミンＣ、ビタミンＢ６、ビタミンＥ誘導体、コハク酸α−トルフリル（ｔｏｒｐｈｒｙｌ）、α−酢酸トルフリル、２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−ヒドロキシクロマン、ヤクチノンαおよびβ、ｎ−アセチル−ロイシニル−ロイ��ニル−ノルロイシナール、ｎ−アセチル−ロイシニル−ロイシニル−メチオナール、カルボベンゾキシル−ロイシニル−ロイシニル−ノルバリナール、カルボベンゾキシル−ロイシニル−ロイシニル−ロイシナール、ラクタシスチン、β−ラクトン、ボロン酸ペプチド、ユビキチンリガーゼ阻害剤、ボルテゾミブ、サリノスポラミドα、シクロスポリンα、タクロリムス、デオキシスペルグアリン、１５−デオキシスペルグアリン、１５−デオキシスペルグアリン類似体、ｎ−アセチル−ｄｌ−フェニルアラニン−β−ナフチルエステル、ｎ−ベンゾイルｌ−チロシン−エチルエステル、３，４−ジクロロイソクマリン、ジイソプロピルフルオロホスフェート、ｎ−α−トシル−ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン、ｎ−α−トシル−ｌ−リシンクロロメチルケトン、デスロラタジン、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、担子菌由来のタンパク質結合多糖、カラグアリン、ｇｏｌｌｉ  ｂｇ２１、ｎｍｐ−ａｌｋ腫瘍タンパク質、ｌｙ２９、ｌｙ３０、ｌｙ２９４００２、エボジアミン、リツキシマブ、ｒａｓのキナーゼ抑制因子、ペファブロック、ロカグラミド、ベタイン、ｔｎａｐ、ゲルダナマイシン、ブドウ種子のプロアントロシアニジン、ザクロ果実抽出物、テトランジン、４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−α）キノキサリン、２−アミノ−３−シアノ−４−アリール−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）ピリジン誘導体、アクロレイン、アナンダミド、ａｓ６０２８６８、コブロトキシン、ジヒドロキシフェニルエタノール、ヘルビマイシンα、インヒビター２２、イソラポンチゲニン、マヌマイシンα、ｍｌｂ１２０、一酸化窒素、一酸化窒素遊離型アスピリン、チエノピリジン、アセチル−ボズウェリン酸、β−カルボリン、ｃｙｌ−１９ｓ、ｃｙｌ−２６ｚ、合成α−メチレン−γ−ブチロラクトン誘導体、２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−ピペリジン−４−イルニコチノニトリル、植物化合物α、フラボピリドール、シクロペントン、ジェステロン二量体、ｐｓ−１１４５、２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−アセチレニル−３−チオフェンカルボキサミド、１’アセトキシカビコールアセテート、アピゲニン、カルダモニン、合成トリテルペノイド、ｃｈｓ  ８２８（抗癌剤）、ジオスゲニン、フロナフトキノン、ググルステロン、へパリン結合性上皮成長因子様成長因子、ファルカリンドール、肝細胞成長因子、ホノキオール、ヒポエストキシド、γ−マンゴスチン、ガルシノンβ、カーウェオール、カバ誘導体、ｍｌ１２０ｂ、ｍｘ７８１（レチノイドアンタゴニスト）、ｎ−アセチルシステイン、ニトロシルコバラミン（ビタミンＢ１２類似体）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ５ｂ、ｐａｎ１（ａｋａ  ｎａｌｐ２またはｐｙｐａｆ２）、ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド、スルホラファン、フェニルイソチオシアネート、スルバンタ（ｓｕｒｖａｎｔａ）、ピセアタノール、５−ヒドロキシ−２−メチル−１，４−ナフトキノン、ｐｔｅｎ（腫瘍抑制剤）、テアフラビン、チリアニン、ゼルンボン、シリビニン、スルファサラジン、スルファサラ��ン類似体、ロズマリン酸、スタウロスポリン、γトコトリエノール、ウェデロラクトン、ベツリン酸、ウルソール酸、サリドマイド、インターロイキン−１０、伝染性軟属腫（ｍｏｌｌｕｓｕｍ  ｃｏｎｔａｇｉｏｓｕｍ）ウイルスｍｃ１５９タンパク質、モノクロラミン、グリシンクロラミン、アネトール、抗トロンビンＩＩＩ、毛蓮蒿（ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｖｅｓｔｉｔａ）、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、アジドチミジン、バオガニング（ｂａｏｇａｎｎｉｎｇ）、ｅ３（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−２−プロペンニトリル、ｅ３（（４−ｔ−ブチルフェニル）−スルホニル）−２−プロペンニトリル、イソチオシアン酸ベンジル、シアニジン３−ｏ−グルコシド、シアニジン３−ｏ−（２（ｇ）−キシロシルルチノシド）、シアニジン３−ｏ−ルチノシド、フサフジウツギサポニンＩＶ、カコスポンジオノリド（ｃａｃｏｓｐｏｎｇｉｏｎｏｌｉｄｅ）β、一酸化炭素、カルボプラチン、カルダモニン、絨毛性ゴナドトロピン、シクロエポキシドン、１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−ペント−１−エニルベンゼン、デクルシン、デキサナビノール、ジギトキシン、ジテルペン、（合成）、ドコサヘキサエン酸、十分に酸化された低密度リポタンパク質、４−ヒドロキシノネナール、ＦＨＩＴ（フラジャイルヒスチジン三連残基）タンパク質（ｆｒａｇｉｌｅ  ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  ｔｒｉａｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、メシル酸ガベキサート、［６］−ジンゲロール、カスパロール、イマタニブ、セリバノセンダングサ（ｇｌｏｓｓｏｇｙｎｅ  ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ）、イブプロフェン、インジルビン−３’−オキシム、インターフェロン−α、カンゾウ抽出物、メトトレキサート、メシル酸ナファモスタート、オレアンドリン、オメガ３脂肪酸、パンヅラチン（ｐａｎｄｕｒａｔｉｎ）α、ペトロサスポンジオリド（ｐｅｔｒｏｓａｓｐｏｎｇｉｏｌｉｄｅ）ｍ、ピノシルビン、プラギウス・フロスクロースス（ｐｌａｇｉｕｓ  ｆｌｏｓｃｕｌｏｓｕｓ）抽出物であるポリアセチレンスピロケタール、フィチン酸、プロスタグラジンα１、２０（ｓ）−プロトパナキサトリオール、レンジオロン（ｒｅｎｇｙｏｌｏｎｅ）、ロトレリン、サイコサポニン−ｄ、生理食塩水（低Ｎａ＋等張）、タンジン（ｓａｌｖｉａ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａｅ）水溶性抽出物、プソイドケレリトリン（ｐｓｅｕｄｏｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ）、１３−メチル−［１，３］−ベンゾジオキソロ−［５，６−ｃ］−１，３−ジオキソロ−４，５−フェナントリジニウム、スコパロン、シリマリン、ｓｏｃｓ１、スタチン、スリンダク、ｔｈｉ５２（１−ナフチルエチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、１，２，４−チアジアゾリジン誘導体、ベスナリノン、キサントアンゲロールｄ、ｙｃ−１、ｙｏｐｊ、アセトアミノフェン、活性化プロテインＣ、アラクロル、α−メラニン細胞刺激ホルモン、アメントフラボン、カワラヨモギ（ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｃａｐｉｌｌａｒｉｓ  ｔｈｕｎｂ）抽出物、イワヨモギ（ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｉｗａｙｏｍｏｇｉ）抽出物、ｌ−アスコルビン酸、樟芝（ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、アウクビン、バイカレイン��β−ラパコン、ブラックベリー抽出物、ブチャン−タング（ｂｕｃｈａｎｇ−ｔａｎｇ）、カスパイシン、カタルポシド、Ｃ型肝炎ウイルスコアタンパク質、シクロリンテイノン、ジアミド、ジヒドロアルテミシニン、ドブタミン、ｅ−７３（シクロヘキサミド類似体）、エカベトナトリウム、エモジン、麻黄（ｅｐｈｅｄｒａｅ  ｈｅｒｂａ）、エクオール、エルブスタチン、エストロゲン、エタクリン酸、ホスホマイシン、真菌グリオトキシン、ＧＳＨＹＢＥ（ｇａｍｉｓａｎｇｈｙｕｌｙｕｎｂｕｅｕｍ）、ゲニステイン、ゲニピン、グラブリジン、グリメピリド、硫酸グルコサミン、グルタミン、グミガングワルタン（ｇｕｍｉｇａｎｇｈｗａｌｔａｎｇ）、熱ショックタンパク質７０、次亜塩素酸、インターロイキン−１３、イソマロトクロマノール、イソマロトクロメン、ワクシニアウイルスタンパク質、ホウキギ（ｋｏｃｈｉａ  ｓｃｏｐａｒｉａ）果実、レフルノミド代謝物、ロサルチン、５’−メチルチオアデノシン、モモルジンＩ、ハゲキテン（ｍｏｒｉｎｄａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）抽出物、ｍｕｒｒ１遺伝子生成物、神経線維腫症２タンパク質、ｕ０１２６、ペネトラチン、過酸化水素バナジン酸混合物（ｐｅｒｖａｎａｄａｔｅ）、β−フェニルエチルイソチオシアネートおよび８−メチルスルフィニルオクチルイソチオシアネート、フェニトイン、プラチコジンサポニン、ポリミキシンβ、カラタチ（ｐｏｎｃｉｒｕｓ  ｔｒｉｆｏｌｉａｔａ）果実抽出物、プロバイオティクス、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、プロスタグラジン１５−デオキシ−デルタ（１２，１４）−ｐｇｊ（２）、レシニフェラトキシン、サバエクサン（ｓａｂａｅｋｓａｎ）、サッカロミセス・ボウラディ（ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）抗炎症因子、セスクイテルペンラクトン（パルテノリド、エルゴリド、グアイアノリド）、ｓｔ２（インターロイキン１様受容体分泌形態）、チオペンタール、チピファミブ、チタン、ｔｎｐ−４７０、イラクサ（ｕｒｔｉｃａ  ｄｉｏｉｃａ）植物抽出物、膣トリコモナス感染、トリグリセリドに富むリポタンパク質、ウルソデオキシコール酸、オナモミ（ｘａｎｔｈｉｕｍ  ｓｔｒｕｍａｒｉｕｍ  ｌ）、血管活性腸管ペプチド、ＨＩＶ−１  ｖｐｕタンパク質、エポキシキノンα単量体、Ｒｏ１０６−９９２０、コノフィリン
、ｍｏｌ  ２９４、ペリリルアルコール、ｍａｓｔ２０５、レイン、１５−デオキシ−プロスタグラジンｊ（２）、樟芝抽出物、β−アミロイドタンパク質、サーファクタントタンパク質α、ｄｑ６５−７９（クラスＩＩ  ＨＬＡ分子ｄｑａ０３０１１アルファ鎖αヘリックスのアミノ酸配列６５〜７９）、ｃ５ａ、グルココルチコイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）、インターロイキン−１０、インターロイキン−１１、α−ピネン、ビタミンＤ、ｆｏｘ１ｊ、ジオキシン、カワミドリ（ａｇａｓｔａｃｈｅ  ｒｕｇｏｓａ）葉抽出物、アルギニン酸、アストラガロシドｉｖ、アトルバスタチン、セイヨウスイカズラ（ｈｏｎｅｙｓｕｃｋｌｅ）の青色抽出物、ｎ（１）−ベンジル−４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン、キョクトウサソリ（ｂｕｔｈｕｓ  ｍａｒｔｅｎｓｉ  ｋａｒｓｃｈ）抽出物、イヌジステンパーウイルスタンパク質、カルバリル、セラストロール、チイサノサイド、ジヒドロキシメチルエポキシキノマイシン、ジピリダモール、ジルチアゼム、エリオカリキシンβ、エストロゲン強化転写産物、ガングリオシド、グルココルチコイド誘導ロイシンジッパータンパク質、ハルパゴフィツム・プロクムベンス（ｈａｒｐａｇｏｐｈｙｔｕｍ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）抽出物、熱ショックタンパク質７２、ヒルステノン、インドール−３−カルビノール、ｊｍ３４（ベンザミド誘導体）、６−ヒドロキシ−７−メトキシクロマン−２−カルボン酸フェニルアミド、レプトマイシンβ、レバミソール、２−（４−モルフォリニル）エチルブチレートヒドロクロリド、ｎｌｓ細胞透過ペプチド、２’，８’’−ビアピゲニン、ヌクリング、ｏ−ｏ’−ビスミリストイルチアミンジスルフィド、オレゴニン、１，２，３，４，６−ペンタ−ｏ−ガロイル−β−ｄ−グルコース、キキョウ（ｐｌａｔｙｃｏｄｉ  ｒａｄｉｘ）抽出物、ファラシジン、ピペリン、ピタバスタチン、ｐｎ−５０、ｒｅｌａペプチド（ｐ１およびｐ６）、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体α、ダイオウ（ｒｈｕｂａｒｂ）水性抽出物、ロリプラム、タンジン抽出物、ｓｃ２３６（選択的ｃｏｘ−２阻害剤）、セレノメチオニン、クジン（ｓｏｐｈｏｒａｅ  ｒａｄｉｘ）抽出物、ソポングサン（ｓｏｐｏｏｎｇｓａｎ）、スフォンジン、ヤンガエチャルガム−タング（ｙｏｕｎｇｇａｅｃｈｕｌｇａｍ−ｔａｎｇ）、ｚｕｄタンパク質、ｚａｓ３タンパク質、クラリトロマイシン、フルバスタチン、レフルノミド、酸化された１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルクロリン、セラタモリド、モキシフロキサシン、ナナカマド（ｓｏｒｂｕｓ  ｃｏｍｍｉｘｔａ）樹皮、カンタリジン、サンシュユ（ｃｏｒｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）抽出物、ネオマイシン、オマパトリラート、エナラプリル、ｃｇｓ  ２５４６２、オンコナーゼ、ペオニフロリン、ラパマイシン、イソモク（ｓａｒｇａｓｓｕｍ  ｈｅｍｉｐｈｙｌｌｕｍ）のメタノール抽出物、シェンフ（ｓｈｅｎｆｕ）、クロヅル属（ｔｒｉｐｔｅｒｙｇｉｕｍ）ポリグリコシド、トリフルサール、肝癌タンパク質、アンドログラフォリド、メリチン、１’−アセトキシカビコールアセテート、２−アセチルアミノフル��レン、アクチノダフィン、アジポネクチン、ニコチンアミド、３−アミノベンザミド、７−アミノ−４−メチルクマリン、アムリノン、アンジオポエチン−１、アントシアニン、セスクイテルペン、ラクトン、アルテミシニン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、アトロバスタート、ａｖｒａタンパク質、バイカレイン、ベンフォチアミン、β−カテニン、ビリベルジン、ビスフェノールα、ウシ血清アルブミン、ブラジリアン、ブロメライン、カルシウム／カルモジュリン依存性キナーゼ、カルシトリオール、カンプトテシン、キャンサーブッシュ、カプロフィン、カプシアート、カルボシステイン、キャッツクロー樹皮（ｃａｔ’ｓ  ｃｌａｗ  ｂａｒｋ）、マカ、セレコキシブ、ゲムシタビン、チェオンジエオルサセウプタング（ｃｈｅｏｎｇｙｅｏｌｓａｓｅｕｐｔａｎｇ）、キトサン、シクロスポリン、シンナムアルデヒド、２−メトキシシンナムアルデヒド、２−ヒドロキシシンナムアルデヒド、グアイアノリド、８−デオキシラクツシン、クロロフィリン、コンドロイチンスルフェートプロテオグリカン分解生成物、クラリトロマイシン、クロリクロメン、市販の腹腔透析液、化合物Ｋ、６−ヒドロキシ−７−メトキシクロマン−２−カルボン酸フェニルアミド、クリプトタンシノン、シアノグアニジン、サイトカラシンｄ、ｄａ−９２０１（黒米由来）、ダンシェンシュ（ｄａｎｓｈｅｎｓｈｕ）、デコイオリゴヌクレオチド、ジアリールヘプタノイドである７−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−１−フェニルヘプト−４−エン−３−オン、α−ジフルオロメチルオルニチン、ｄｉｍ／１３ｃ、ラブドシア（ｉｓｏｄｏｎ  ｒｕｂｅｓｃｅｎｓ）またはゼニゴケ類ツボミゴケ属（ｌｉｖｅｒｗｏｒｔ  ｊｕｎｇｅｒｍａｎｎｉａ）由来のジテルペノイド、４，１０−ジクロロピリド［５，６：４，５］チエノ［３，２ｄ’：３，２−ｄ］−１，２，３−ジトリアジン、ｅ３３３０、エントカウランジテルペノイド、塩酸エピナスチン、エポシキキノールα、エリスロマイシン、エバンスブルー、フェノルドパム、塩酸フェキソフェナジン、フィブリン酸、ｆｋ７７８、フルニキシンメグルミン、フルルビプロフェン、ツリガネタケ（ｆｏｍｅｓ  ｆｏｍｅｎｔａｒｉｕｓ）のメタノール抽出物、フコイダン、糖タンパク質−１２０、没食子酸、マンネンタケ、ホメオボックスタンパク質、ゲラニルゲラニオール、グレリン、ギンゴリドβ、グリシリジン、ハロフジノン、ヘレナリン、薬草化合物８６１、ＨＩＶ−１抵抗性因子、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシエチルプエラリン、高炭酸ガス性アシドーシス、ヒペリシン、インターロイキン４、ＩκＢ様タンパク質、ｉｍｄ−０３５４、インスリン様成長因子結合タンパク質−３、ｊｓｈ−２１（ｎ１−ベンジル−４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン）、カメバカウリン、カポジ肉腫に関連するヘルペスウイルスｋ１タンパク質、ケタミン、ｋｔ−９０（モルフィン合成誘導体）、リノレイン酸、シコン（ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｉ  ｒａｄｉｘ）、ロバスタチン、マクロライド系抗生剤、メルカプトピラジン、２−メトキシエストラジオール、６（メチルスルフィニル）ヘキシルイソチオシアネート、金属（クロム、カドミウム、金、鉛、水銀、��鉛、ヒ素）、メビノリン、モノメチルフマラート、モキシフロキサシン、ミリセチン、粘液腫ウイルスｍｎｆ、ｎｄｐｐ１、ｎ−エチル−マレイミド、ナリンジン、ニコランジル、ニコチン、ニルバジピン、ニトロソグルタチオン、オクナ・マクロカリクス（ｏｃｈｎａ  ｍａｃｒｏｃａｌｙｘ）樹皮の抽出物、サルモネラ属および赤痢菌属のロイシンに富むエフェクタータンパク質、オメガ−３脂肪酸、オリドニン、１，２，３，４，６−ペンタ−ｏ−ガロイル−ベータ−ｄ−グルコース、インターフェロン誘導タンパク質、ｐ２１（組み換え）、ペプチド核酸ＤＮＡデコイ、ペントキシフィリン（１−（５’−オキソヘキシル）３，７−ジメチルキサンチン）、ペプチドｙｙ、ペプルアノン、ペリンドプリル、６（５ｈ）−フェナントリジノンおよびベンザミド、フェニル−ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン、キダチコミカンソウ（ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ａｍａｒｕｓ）抽出物、活性化ｓｔａｔ１のタンパク質阻害剤、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ポリオゼリン、プレニルビスアボラン３、プロ−オピオメラノコルチン、プロスタグラジンｅ２、タンパク質結合多糖、ｐｙｐａｆ１タンパク質、ピリジンｎ−オキシド誘導体、ピリチオン、キナドリル、キニン酸、ｒａｆキナーゼ阻害剤タンパク質、ラパマイシン、ラロキシフェン、ラキソフェラスト、レバミピド、ウルシ（ｒｈｕｓ  ｖｅｒｎｉｃｉｆｌｕａ  ｓｔｏｋｅｓ）果実の３６ｋｄａ糖タンパク質、リバビリン、リファミド、リトナビル、ロシグリタゾン、サンゲノンｃ、サントニンジアセトキシアセタール誘導体、分泌性ロイコプロテアーゼ阻害剤、ｎ−（ｐ−クマロイル）セロトニン、セサミン、シンバスタチン、シノメニン、ｓｉｒｔ１デアセチラーゼ過剰発現、ｓｉｖａ−１、ｓｍ−７３６８、イヌホオズキ（ｓｏｌａｎａ  ｎｉｇｒｕｍ  ｌ）、１５０ｋｄａの糖タンパク質、ｓｕｎ  ｃ８０７９、タナセツム・ラルバツム（ｔａｎａｃｅｔｕｍ  ｌａｒｖａｔｕｍ）抽出物、タンシノン、タウリン＋ニアシン、チアゾリジンジオンｍｃｃ−５５５、トリコスタチンα、トリクロサンおよび塩化セチルピリジニウム、トリプトリド、チルフォスチンａｇ−１２６、ウテログロビン、血管内皮成長因子、ベラパミル、ウィタフェリンα、５，７−ジヒドロキシ−８−メトキシフラボン、キシリトール、ヤン−ガン−ワン（ｙａｎ−ｇａｎ−ｗａｎ）、カワラヨモギ（ｙｉｎ−ｃｈｅｎ−ｈａｏ）、ユッカ（ｙｕｃｃａ  ｓｃｈｉｄｉｇｅｒａ）抽出物、ａｍｐ活性化プロテインキナーゼ、ａｐｃ０５７６、モリヨモギ（ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｓｙｌｖａｔｉｃａ）、ｂｓａｓｍ、ビフィズス菌、ツキヌキサイコ（ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ  ｆｒｕｔｉｃｏｓｕｍ）のフェニルプロパノイド、ｅｂｖタンパク質、クロメン誘導体、デヒドロエボジアミン、４’−デメチル−６−メトキシポドフィロトキシン、エチル２−［（３−メチル−２，５−ジオキソ（３−ピロリニル））アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート、塩酸シクロプロジギオシン、ジメチルフマラート、トウガシ（ｆｒｕｃｔｕｓ  ｂｅｎｉｎｃａｓａｅ  ｒｅｃｅｎｓ）抽出物、グルココルチコイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）、��ペノシドｘｌｉｘ、ヒスチジン、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤（ネルフィナビル、リトナビル、またはサキナビル）、４−メチル−Ｎ１−（３−フェニル−プロピル）−ベンゼン−１，２−ジアミン、カメの甲羅リゾチームゼリー（ｋｗｅｉ  ｌｉｎｇ  ｋｏ）、センキュウ（ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ  ｃｈｕａｎｘｉｏｎｇ  ｈｏｒｔ）の根、ノビレチン、ＮＦκＢ抑制因子、フェネチルイソチオシアネート、４−フェニルクマリン、フォモール、ｐｉａｓ３、プランルカスト、プシコシン、キナゾリン、レスベラトロール、ｒｏ３１−８２２０、サウセルネオール（ｓａｕｃｅｒｎｅｏｌ）ｄおよびサウセルネオールｅ、ｓｂ２０３５８０、トラニラスト、３，４，５−トリメトキシ−４’−フルオロカルコン、キャッツクロー（ｕｎｃａｒｉａ  ｔｏｍｅｎｔｏｓｕｍ）植物抽出物、メサラミン、メスオール、百日咳毒素結合タンパク質、９−アミノアクリジン誘導体（抗マラリア薬キナクリンを含む）、アデノシンおよび環状ａｍｐ、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、６−アミノキナゾリン誘導体、ルテオリン、マナサンチンαおよびβ、パラミクソウイルスｓｈ遺伝子産物、清開霊（ｑｉｎｇｋａｉｌｉｎｇ）、シュアングアングリアン（ｓｈｕａｎｇｈｕａｎｇｌｉａｎ）、スミラクス・ボキー（ｓｍｉｌａｘ  ｂｏｃｋｉｉ  ｗａｒｂ）抽出物、テトラサイクリックａ、テトラチオモリブデート、トリリノレイン、トログリタゾン、ウィテリンギア・ソラナセア（ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｉａ  ｓｏｌａｎａｃｅａ）葉抽出物、ウォルトマニン、α−ゼアラレノール、アンチトロンビン、リファンピシン、およびマンジフェリンを含む（潜在的な阻害剤のリストのために、参照により、本明細書に組み込まれる、ｈｔｔｐ：／／ｐｅｏｐｌｅ．ｂｕ．ｅｄｕ／ｇｉｌｍｏｒｅ／ｎｆ−ｋｂ／ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌを参照のこと）。タンパク質に基づくサイトカイン阻害剤（例えば、限定されないが、エタネルセプトまたはインフリキシマブ）により処置される疼痛患者は、組み換え（治療用）タンパク質に対して向けられた免疫反応を有することが多いので、今回開示の発明は、特に有益であり得る。本発明において、小分子治療用化合物に対する著明な免疫反応が生じる可能性は低い。
【００６６】
本発明の方法およびＮＦκＢ阻害剤は、疼痛処置を必要とするウマ、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、ウサギ、および他の哺乳動物を含むがこれに限定されない哺乳動物における疼痛の処置に有用である。
【００６７】
本発明は、ＮＦκＢ活性化および炎症促進性サイトカイン反応に関連する各種の状態を処置するのに用いることができる。例えば、本発明による実施形態を用いて、限定されないが、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、敗血症、および椎間板変性疾患の処置に寄与し得る。さらに、限定されないが、小分子ＮＦκＢ経路阻害剤を有するステントおよびステントグラフトなど、植込み式医療機器を塗膜することは有益であり得る。
【００６８】
本発明による一実施形態において、本明細書に記載の治療作用物質は、免疫抑制作用物質の全身送達に伴う望ましくない副作用を最小化するために、局所的に送達される。反応性のＮＦκＢ経路を有する細胞を含む局所的な部位に送達される場合、治療作用物質は、注入ポンプおよびカテーテルからなる機器を介して送達され得る。送達の局所的な部位は、神経根、後根神経節（ＤＲＧ）および、炎症の巣状部位（浸潤性炎症細胞を含む）を含み得るが、これに限定されない。カテーテルの遠位側送達端は、標的部位（神経根、ＤＲＧなど）に近接する近傍における組織内に、外科処置的に設置することができる。あるいは、脊髄のクモ膜下腔内に治療用化合物を送達するように、カテーテルの遠位端を設置してよい。治療用化合物の短期的な送達には、カテーテルの近位端を患者の体外に置いたまま、外部の充填型ポンプに取り付けることができる。化合物の長期的な送達には、患者内に皮下的に植え込んだポンプにカテーテルの近位端を取り付けることができる。この場合、ポンプは、経皮シリンジ注射を用いて、定期的に充填することができる。
【００６９】
ＮＦκＢ阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる、同時係属の米国特許出願第１０／９７２，１５７号に記載の通り、カテーテルおよび薬剤ポンプシステムにより、直接の局所注射により、または、ポリマーおよび／もしくは薬剤溶出ステントの使用を介して局所的に送達することができる。一実施形態において、直接および局所的な投与システムを含む「制御投与システム」を用いることができる。制御投与システムは、限定されないが、浸透圧ポンプまたは注入ポンプなど、デポ剤またはポンプシステムであり得る。注入ポンプは、植込み式でありえ、限定されないが、プログラム式ポンプ、定速ポンプなどであり得る。カテーテルは、ポンプに機能的に連結し、本発明の作用物質を、対象の標的組織部位に送達するよう構成することができる。制御投与システムは、カプセル、マイクロスフェア、粒子、ゲル、塗膜、基質、ウェハー、錠剤、ペレット、繊維など、限定されないが、薬剤デポ（薬剤送達組成物）であり得る。デポ剤は、生体ポリマーを含み得る。生体ポリマーは、徐放性生体ポリマーであり得る。デポ剤は、針またはカテーテルを介して、標的部位にまたはその近くに、一般に近接する近傍に留置することができる。本発明の実施形態は、また、イオントフォレーシスにより、または、生体分解性もしくは非生体分解性のナノカプセルなど他の媒体内に組み込むことにより、リポソーム、ポリエチレンイミンの使用を介して送達することができる。送達技術（薬剤ポンプまたはポリマー調合物）は、また、他の臨床適応のための他の遺伝子標的に対して向けられる小分子の送達に有用であり得る。
【００７０】
天然または合成の生体適合性で生体分解性の生体ポリマーを用いて、本発明の薬剤デポを作製することができる。天然ポリマーは、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン合成によるポリ（アミノ酸）、およびプロラミンなどのタンパク質；ヒアルロン酸およびヘパリンなどのグリコサミノグリカン；アルギニン酸、キトサン、デンプン、およびデキストランなどの多糖；ならびに他の自然発生または化学修飾による生体分解性ポリマーを含むがこれに限定されない。合成の生体適合性で生体分解性の材料は、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧ）、ポリヒドロキシブチル酸、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリバレロラクトン、ポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクトン）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリケタール、ポリ（アリーレート）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（エステル−ｃｏ−アミド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ウレタン）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ−ｇ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧＴ−ＰＢＴコポリマー（ポリアクティブ）、メタクリレート、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ（プルロニック）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＡＡコポリマー、ならびにＰＬＧＡ−ＰＥＯ−ＰＬＧＡ混合物およびそのコポリマー、ならびにこれらの任意の組合せを含むがこれに限定されない。例えば、ポリ（ｄ，ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）は、マサチューセッツ州ケンブリッジのＡｌｋｅｒｍｅｓ社から市販されている。適切なＡｌｋｅｒｍｅｓ社製品は、Ｍｅｄｉｓｏｒｂ（登録商標）５０：５０  ＤＬ、同６５：３５  ＤＬ、同７５：２５  ＤＬ、同８５：１５  ＤＬ、およびポリ（ｄ，ｌ−乳酸）（ｄ，ｌ−ＰＬＡ）（製品のラクチドとグリコリドとのモル百分率組成が示される）を含む。例えば、７５：２５  ＤＬは、７５％ラクチドおよび２５％グリコリドのモル百分率比を有する。
【００７１】
生体ポリマーは、その開示が、その全体において、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，２９３，５３９号（Ｌｕｄｗｉｇら）において提示される手順により調製してよい。Ｌｕｄｗｉｇは、こうしたコポリマーを、容易に除去できる重合触媒（例えば、Ｄｏｗｅｘ  ＨＣＲ−Ｗ２−Ｈなどの強酸性イオン交換樹脂）の存在下における、乳酸とグリコール酸との縮合反応により調製する。
【００７２】
微粒子は、溶媒蒸発法、相分離法、流動床塗膜法、またはこれらの組合せにより作製し得る。溶媒蒸発法では、ＮＦκＢ阻害化合物が有機溶媒に可溶である場合、生体ポリマーを揮発性有機溶媒に溶解し、ＮＦκＢ阻害化合物を有機相に添加し、界面活性剤またはポリビニルアルコールなどのポリマーを有する水中で該有機相を乳化させ、最後に、真空下で溶媒を除去して、個別、硬質、モノリシックの微粒子を形成することによりＮＦκＢ阻害化合物を生体ポリマー中に取り込むことができる。
【００７３】
相分離法の手順は、水溶性のＮＦκＢ阻害化合物を生体ポリマー中に取り込み、微粒子を調製する。相分離法は、生体ポリマーのコアセルベーションを伴う。シリコーン油などの非溶媒を添加することにより、ここで、有機溶媒から生体ポリマーが抽出される。
【００７４】
あるいは、その開示が、その全体において、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開ＷＯ９５／１３７９９に記載のＲａｍｓｔａｃｋら、１９９５年の工程により、微粒子を調整してよい。Ｒａｍｓｔａｃｋらによる工程は、活性作用物質およびポリマーを含む第１相、ならびに、静的ミキサーにより急冷液中にくみ上げられ、活性作用物質を含む微粒子を形成する第２相を基本的に提供する。第１相と第２相とは、場合によって、実質的に混和不能でありえ、第２相は、ポリマー用溶媒および活性作用物質から遊離し、乳化剤の水溶液を含むことが好ましい。
【００７５】
流動床塗膜法においては、有機溶媒中に、ポリマーとともに薬剤を溶解する。次いで、例えば、ウルスター法による空気サスペンション塗膜装置を介して溶液を加工し、最終マイクロカプセル生成物を形成する。
【００７６】
生体ポリマーとＮＦκＢ阻害化合物とを一緒に混合する場合、生体ポリマーが、体内の標的部位における薬剤の徐放が可能な薬剤デポ中に、ＮＦκＢ阻害化合物を組み込む。薬剤デポは、約２年未満の期間にわたり、ｉｎ  ｖｉｖｏで分解することが可能で、薬剤デポの少なくとも５０％が、約３カ月〜約１年以内に溶解する。
【００７７】
ＮＦκＢ阻害化合物を、患者の疼痛部位内または同部位付近に制御放出するための生体分解性ポリマーと混合する場合、ＮＦκＢ阻害化合物の有用な添加量は、ポリマーの約０．１％〜約９９％（ｗ／ｗ）、ポリマーの約１％〜約８０％、約１％〜約５０％、約１％〜約３０％（ｗ／ｗ）である。
【００７８】
本発明のＮＦκＢ阻害化合物の用量および所望の薬剤濃度は、目的とする特定の使用に応じて変化してよい。適切な用量または投与経路の決定は、十分に通常の医師の手技内にある。動物実験は、ヒト治療のための有効な用量の決定に信頼できる基準を提供する。有効用量の種間尺度決定は、Ｍａｒｄｅｎｔｉ，  Ｊ．およびＣｈａｐｐｅｌｌ，  Ｗ．、「Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ  ｓｃａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ所収、Ｙａｃｏｂｉら編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、ニューヨーク、１９８９年、４２〜９６頁により記載されている原理に従って行うことができる。本明細書で用いられる「治療的に有効な」量という用語は、例えば、疼痛の処置などの特定の処置を実施するのに必要な量を指す。「処置」とは、治療的処置と、標的である病態または障害を予防または緩和（抑制）することが目的である、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）措置との両方を指す。処置を必要とする対象は、既に障害を有する対象のほか、障害を有する傾向がある対象または障害を予防すべき対象を含む。
【００７９】
本発明の一実施形態において、ＮＦκＢ阻害剤の投与量は、１００μｇ／ｋｇ／日、９０μｇ／ｋｇ／日、８０μｇ／ｋｇ／日、７０μｇ／ｋｇ／日、６０μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、４０μｇ／ｋｇ／日、３０μｇ／ｋｇ／日、２０μｇ／ｋｇ／日、または１０μｇ／ｋｇ／日を超えるべきでない。これらの範囲は、１００と１０との間のすべての整数を含むものと理解される。
【００８０】
本発明の一実施形態において、ＮＦκＢ阻害剤は、スルファサラジンであり、用量は、約０．００５〜約１００μｇ／ｋｇ／日である。スルファサラジンのさらなる用量は、約０．００５〜約９５μｇ／ｋｇ／日、約０．００５〜約９０μｇ／ｋｇ／日、約０．００５〜約８５μｇ／ｋｇ／日、約０．００５〜約８０μｇ／ｋｇ／日、約０．００５〜約７５μｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約７０μｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６５μｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６０μｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５５μｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５０μｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４５μｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４０μｇ／ｋｇ／日、約０．０２５〜約３５μｇ／ｋｇ／日、約０．０２５〜約３０μｇ／ｋｇ／日、約０．０２５〜約２５μｇ／ｋｇ／日、約０．０２５〜約２０μｇ／ｋｇ／日、および約０．０２５〜約１５μｇ／ｋｇ／日を含み得る。別の実施形態において、スルファサラジンの用量は、約０．０５〜約１５μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、スルファサラジンの用量は、約０．０５〜約１０μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、スルファサラジンの用量は、約０．０５〜約５μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、スルファサラジンの用量は、約０．０５〜約２０μｇ／ｋｇ／日である。
【００８１】
本発明の一実施形態において、ＮＦκＢ阻害剤は、スリンダクであり、用量は、約０．００１〜約１００μｇ／ｋｇ／日である。スリンダクのさらなる用量は、約０．００１〜約９５μｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約９０μｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約８５μｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約８０μｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約７５μｇ／ｋｇ／日、約０．０２５〜約７０μｇ／ｋｇ／日、約０．０２５〜約６５μｇ／ｋｇ／日、約０．０２５〜約６０μｇ／ｋｇ／日、約０．０２５〜約５５μｇ／ｋｇ／日、約０．０２５〜約５０μｇ／ｋｇ／日、約０．０２５〜約４５μｇ／ｋｇ／日、約０．０２５〜約４０μｇ／ｋｇ／日、約０．０２５〜約３５μｇ／ｋｇ／日、約０．００５〜約３０μｇ／ｋｇ／日、約０．００５〜約２５μｇ／ｋｇ／日、約０．００５〜約２０μｇ／ｋｇ／日、および約０．００５〜約１５μｇ／ｋｇ／日を含み得る。別の実施形態において、スリンダクの用量は、約０．０１〜約１５μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、スリンダクの用量は、約０．０１〜約１０μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、スリンダクの用量は、約０．０１〜約５μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、スリンダクの用量は、約０．０１〜約２０μｇ／ｋｇ／日である。
【００８２】
本発明の一実施形態において、ＮＦκＢ阻害剤は、クロニジンであり、用量は、約０．０００５〜約１００μｇ／ｋｇ／日である。クロニジンのさらなる用量は、約０．０００５〜約９５μｇ／ｋｇ／日、約０．０００５〜約９０μｇ／ｋｇ／日、約０．０００５〜約８５μｇ／ｋｇ／日、約０．０００５〜約８０μｇ／ｋｇ／日、約０．０００５〜約７５μｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約７０μｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約６５μｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約６０μｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約５５μｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約５０μｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約４５μｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約４０μｇ／ｋｇ／日、約０．００１〜約３５μｇ／ｋｇ／日、約０．００２５〜約３０μｇ／ｋｇ／日、約０．００２５〜約２５μｇ／ｋｇ／日、約０．００２５〜約２０μｇ／ｋｇ／日、および約０．００２５〜約１５μｇ／ｋｇ／日を含み得る。別の実施形態において、クロニジンの用量は、約０．００５〜約１５μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、クロニジンの用量は、約０．００５〜約１０μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、クロニジンの用量は、約０．００５〜約５μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、クロニジンの用量は、約０．００５〜約２０μｇ／ｋｇ／日である。
【００８３】
本明細書で提供されるＮＦκＢ阻害化合物は、既に述べた通り、宿主に対して生理的に許容される担体により投与してよい。一方法では、徐放媒体が用いられる。組成物は、処置用の他の組成物と併用して投与してよい。
【００８４】
本発明は、また、キットを含む。一実施形態において、本発明のキットは、本発明のＮＦκＢ阻害剤を含む。別の実施形態において、本発明のキットは、以下の１つまたは複数を、包装または容器内に含み得る。（１）本発明の１つもしくは複数のＮＦκＢ阻害剤；（２）薬剤として許容される１つもしくは複数のアジュバントもしくは賦形剤；（３）１つもしくは複数のシリンジなど、投与用の１つもしくは複数の媒体；（４）同時もしくは逐次投与のための、１つもしくは複数のさらなる生物活性作用物質；（５）投与用の指示書；ならびに／または（６）カテーテルおよび薬剤ポンプ。（１）〜（６）の２つ以上の構成要素が同一の容器内に見出される実施形態もまた、用いることができる。
【００８５】
キットを供給する場合、含まれる組成物の異なる成分を個別の容器に包装し、使用直前に混合することができる。成分のこのような包装は、活性成分の機能を失うことなく、長期間の保存を個別に可能とすることができる。複数の生物活性作用物質を特定のキットに含める場合、生物活性作用物質は、（１）適切な（類似のまたは異なる）媒体とともに個別に包装し、使用直前に個別に混合してもよく、（２）まとめて包装し、使用直前にまとめて混合してもよく、または（３）個別に包装し、使用直前にまとめて混合してもよい。しかし、選択した化合物が混合後に安定であり続ける場合は、混合が使用直前に行われる必要はなく、一例では、使用の数分前、数時間前、数日前、数カ月前、もしくは数年前を含む使用前の一時点において、または、別の実施形態では、製造時において行われ得る。
【００８６】
本発明の特定のキットに含まれる組成物は、異なる成分の寿命が保持され、容器の材料により吸着または変質しない任意の種類の容器により供給され得る。例えば、密封済みのガラスアンプルは、窒素など、限定されないが、中性の無反応性気体下で包装された、乾燥凍結済み作用物質またはその変異体もしくは誘導体または他の生物活性作用物質、あるいは緩衝液を含んでよい。アンプルは限定されないが、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、または、類似の試薬を保持するのに用いられるのが通例である他の任意の材料など、任意の適切な材料からなり得る。適切な容器の他の例は、限定されないが、アンプルと類似の物質から作製され得る簡素なボトル、および、アルミニウムまたは合金などの箔で裏打ちされた内部を含み得る包装材料を含む。他の容器は、限定されないが、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジなどを含む。容器は、皮下注射針により穿刺し得る密栓を有するボトルなど、１つまたは複数の滅菌接続ポートを有し得る。他の容器は、除去時に成分の混合を可能とする、容易に除去される膜により分離される２つの区画を有してよい。除去される膜は、限定されないが、ガラス、プラスチック、ゴムなどであり得る。
【００８７】
前述の通り、キットは、また、指示資料とともに供給され得る。指示は、紙または他の被印刷物上に印刷してもよく、かつ／または、フロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ジップディスク、ビデオテープ、オーディオテープ、フラッシュメモリーデバイスなどの電子読み取り式媒体として供給してもよい。詳細な指示は、キットと物理的に一体でなくてもよく、代わりに、使用者が、キットの製造元または販売元が指定するインターネットのウェブサイトに導かれてもよく、または電子メールとして供給されてもよい。
【００８８】
「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」、ならびに、本発明を記載する文脈で（特に、添付の特許請求の範囲の文脈で）用いられる類似の指示対象は、本明細書で別段に指示されるか、または文脈に明らかに反しない限り、単数および複数のいずれをも対象とすると理解されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、該範囲内に収まる各個別の値を個別に指す、簡便な方法として役立つことのみを意図する。本明細書において別段に指示しない限り、各個別の値は、本明細書において個別に列挙されると仮定した場合と同様に、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書で別段に指示されるか、または文脈に明らかに反しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書でなされる、任意のおよびすべての例、または例示のための言辞（例えば「などの」）の使用は、本発明をよりよく例示することのみを意図し、別段に請求される本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言辞も、本発明の実施にとって必須である、任意の請求対象でないエレメントを示すものとして理解すべきではない。
【００８９】
本明細書において開示される、本発明の別のエレメントまたは実施形態の群別は、限定として理解すべきではない。各群のメンバーは、個別に言及および請求してもよく、あるいは本明細書において見出される群の他のメンバーまたは他のエレメントとの任意の組合せにおいて言及および請求してもよい。群の１つまたは複数のメンバーは、便宜性および／または特許性の理由で群に包含されてもよく、群から除外されてもよいと見込まれる。任意のこうした包摂または除外が生じる場合、本明細書は、添付の特許請求の範囲において用いられる、すべてのマーカシュ群の書面による記載をこのように実現する群を、改変として含むものとみなされる。
【００９０】
本発明を実施するのに本発明者らに知られる最良の方式を含む、本発明のある実施形態が、本明細書には記載される。当然ながら、これらのある実施形態における変更は、前出の記載を読めば、当業者には明らかであろう。本発明者は、当業者が、こうした変更を適切なものとして用いることを期待し、本発明者らは、本発明が、本明細書に具体的に記載されたのと別の方法で実施されることを意図する。したがって、本発明は、本明細書に添付の特許請求の範囲に列挙された項目のすべての改変形態および均等物を、関係法により許容されるものとして含む。さらに、上記のエレメントの、そのすべての可能な変更における任意の組合せが、本明細書で別段に指示されるか、または文脈に明らかに反しない限り、本発明により包摂される。
【００９１】
さらにまた、本明細書を通して、特許および刊行物に対する多数の参照がなされている。引用された参考文献および刊行物は、その全体において、参照により、個別に本明細書に組み込まれる。
【００９２】
最後に、本明細書に開示の本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するものであることを理解されたい。用い得る他の改変も、本発明の適用範囲内にある。こうして、限定ではなく例示のために、本明細書での教示に従い、本発明の別の形態を用いてよい。したがって、本発明は、示され記載される内容に、正確に限定されるわけではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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