(57)【要約】  式：2009527459.tif 000373［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、環Ｂは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を、Ｘ１は−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３は環Ｂの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。Ｙ１は結合手または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、Ｒ１は水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、式2009527459.tif 000374は単結合または二重結合を、Ｒ２は、2009527459.tif 000375が−Ｒ２の場合、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、2009527459.tif 000376が＝Ｒ２の場合、オキソ基、置換されていてもよいアルキリデン基、または置換されていてもよいイミノ基を表す。］の化合物。
2009527459.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009527459.tif 000344
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、
環Ｂは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を、
Ｘ１は−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３は環Ｂの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよく、Ｙ１は結合手または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、
Ｒ１は水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
式
【化２】
2009527459.tif 000345
は単結合または二重結合を、
Ｒ２は、
【化３】
2009527459.tif 000346
が−Ｒ２の場合、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
【化４】
2009527459.tif 000347
が＝Ｒ２の場合、オキソ基、置換されていてもよいアルキリデン基、または置換されていてもよいイミノ基を表す。
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式：
【化５】
2009527459.tif 000348
［式中、環Ａａはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化６】
2009527459.tif 000349
［式中、環Ａｂはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、式
【化７】
2009527459.tif 000350
は単結合または二重結合を、Ｒ２ｂは水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化８】
2009527459.tif 000351
［式中、環Ａｄはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、
式
【化９】
2009527459.tif 000352
は単結合または二重結合を、
環Ｂｄはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、
環Ｃｄは置換されていてもよいフェニル基を、
Ｘ２ｄは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５ｄ−（式中、Ｒ５ｄは水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、
ｍは０〜５の整数を、
Ｒ１ｄは水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ２ｄは水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ３ｄは水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３ｄは環Ｂｄの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ｄが水素原子またはＣ１−６アルキル基で、
Ｒ２ｄが
（ｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル（ｐは１〜６の整数を示す）、
（ｃ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｄ）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ（ｐ’は１〜６の整数を示す）、
（ｅ）(1)ヒドロキシ、(2)Ｃ１−６アルコキシ、(3)ジＣ１−６アルキルアミノ、(4)Ｃ１−６アルキルスルホニルおよび(5)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシイミノ、
（ｆ）シアノを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）ハロゲン原子を有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｈ）ヒドロキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｉ）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｊ）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｋ）(1)ヒドロキシ、(2)シアノ、(3)ハロゲン原子および(4)Ｃ１−６アルキルスルホニルから選ばれる置換基を１または２個を有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ、
（ｌ）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキルアミノ、
（ｍ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−アミノ、
（ｏ）Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルスルホニルを有していてもよい５〜８員環状アミノ、
（ｐ）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、
（ｑ）シアノ、
（ｒ）ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｓ）オキソ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環
から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ii）(a)ヒドロキシ、(b)ジＣ１−６アルキルアミノまたは(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルを有するＣ２−６アルケニル基、
（iii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（iv）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（Ｒａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒｂは
（ａ）（1）ヒドロキシ、
（2）アミノ、
（3）ヒドロキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（4）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ
（5）シアノ、
（6）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ、
（7）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
（8）Ｃ１−６アルコキシ、
（9）ヒドロキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（10）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（11）ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（12）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有するＣ１−６アルコキシ、
（13）シアノを有するＣ１−６アルコキシ、
（14）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
（15）ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（16）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−スルホニル、
（17）Ｃ６−１８アリールスルホニル、
（18）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環、
（19）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキル、ならびに
（20）１または２個のハロゲンを有していてもよいＣ６−１８アリール
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ２−６アルケニル基、
（ｃ）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（ｅ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基を示す）で表される基、
（v）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる置換基を有していてもよい５〜８員環状アミノ−カルボニル基、
（vi）カルボキシ基、
（vii）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基、または
（viii）Ｃ１−６アルキルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基
で、
Ｒ３ｄが水素原子で、
環ＢｄがさらにＣ１−６アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、またはさらにＣ１−６アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基で、
環Ｃｄが
（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ii）ハロゲン原子またはＣ３−７シクロアルキルを有していていもよいＣ１−６アルコキシ、
（iii）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル−カルバモイル、
（iv）ハロゲン原子、
（v）シアノ、
（vi）ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ、
（vii）ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、および
（viii）ハロゲン原子またはＣ３−７シクロアルキルを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基で、
Ｘ２ｄが−Ｏ−または−Ｓ−で表される基で、
ｍが０または１である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化１０】
2009527459.tif 000353
［式中、環Ａｆはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、
式
【化１１】
2009527459.tif 000354
は単結合または二重結合を、
環Ｂｆはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、
環Ｄｆは置換されていてもよい芳香族複素環基を、
Ｘ２ｆは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５ｆ−（式中、Ｒ５ｆは水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、
ｎは０〜５の整数を、
Ｒ１ｆは水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ２ｆは水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ３ｆは水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３ｆは環Ｂｆの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが１で、
Ｒ１ｆが水素原子またはＣ１−６アルキル基で、
Ｒ２ｆが
（i）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（iii）−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ
（Ｒｃは水素原子を、
Ｒｄは
（ａ）(1)Ｃ１−６アルコキシ、(2)(1’)ヒドロキシ、(2’)シアノおよび(3’)Ｃ１−６アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシおよび(3)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル基、または
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す）で表される基、
（iv）
（ａ）ヒドロキシ、および
（ｂ）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい５〜８員環状アミノ−カルボニル基、あるいは
（v）カルボキシ基で、
Ｒ３ｆが水素原子で、
環ＢｆがさらにＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基で、
Ｘｆが−Ｏ−で表される基で、
ｎが０で、
環ＤｆがＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式芳香族複素環である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化１２】
2009527459.tif 000355
［式中、環Ａｈはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、
式
【化１３】
2009527459.tif 000356
は単結合または二重結合を、
環Ｂｈはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、
環Ｅｈはさらに置換されていてもよいピペリジル基を、
Ｘ２ｈは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５ｈ−（式中、Ｒ５ｈは水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、
Ｒ１ｈは水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ２ｈは水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ３ｈは水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３ｈは環Ｂｈの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよく、
Ｒ４ｈは水素原子または、アシル基を示す。］
で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが１で、
Ｒ１ｈが水素原子で、
Ｒ２ｈが
（ｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（iii）−ＣＯ−ＮＲｅＲｆ
（Ｒｅは水素原子またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒｆは
（ａ）（1）ヒドロキシ、
（2）アミノ、
（3）シアノ、
（4）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ、
（5）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
（6）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
（7）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
（8）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（9）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−スルホニル、
（10）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基、
（11）Ｃ６−１８アリール−スルホニル、ならびに
（12）１または２個のハロゲンを有していてもよいＣ６−１８アリール基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（ｄ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基を示す）で表される基、あるいは
（iv）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい５〜８員環状アミノ−カルボニル基で、
Ｒ３ｈが水素原子で、
環Ｂｈがさらにハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で、
Ｘ２ｈが−Ｏ−で表される基で、
Ｒ４ｈが(1)Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル基、(2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基または、(3)Ｃ１−６アルキルを１または２個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−カルボニル基である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
下記化合物またはそれらの塩。
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［２−クロロ−４−（｛６−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ベンズアミド、
４−［（６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル、
４−［（３−クロロ−４−｛３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミド、または
（２Ｅ）−３−｛４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル｝アクリル酸エチル。
【請求項１１】
式：
【化１４】
2009527459.tif 000357
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、
環Ｂは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を、
Ｘ１は−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−
（式中、Ｒ３は水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３は環Ｂの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよく、Ｙ１は結合手または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、
Ｒ１は水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
式
【化１５】
2009527459.tif 000358
は単結合または二重結合を、
Ｒ２は、
【化１６】
2009527459.tif 000359
が−Ｒ２の場合、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
【化１７】
2009527459.tif 000360
が＝Ｒ２の場合、オキソ基、置換されていてもよいアルキリデン基、または置換されていてもよいイミノ基を表す。
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物のプロドラッグ。
【請求項１２】
式：
【化１８】
2009527459.tif 000361
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、
環Ｂは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を、
Ｘ１は−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３は環Ｂの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよく、Ｙ１は結合手または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、
Ｒ１は水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
式
【化１９】
2009527459.tif 000362
は単結合または二重結合を、
Ｒ２は、
【化２０】
2009527459.tif 000363
が−Ｒ２の場合、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
【化２１】
2009527459.tif 000364
が＝Ｒ２の場合、オキソ基、置換されていてもよいアルキリデン基、または置換されていてもよいイミノ基を表す。
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含んでなる医薬。
【請求項１３】
チロシンキナーゼ阻害剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
癌の予防・治療剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１５】
癌が、乳癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌である請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
哺乳動物に対して、式：
【化２２】
2009527459.tif 000365
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、
環Ｂは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を、
Ｘ１は−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−
（式中、Ｒ３は水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３は環Ｂの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｙ１は結合手または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、
Ｒ１は水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
式
【化２３】
2009527459.tif 000366
は単結合または二重結合を、
Ｒ２は、
【化２４】
2009527459.tif 000367
が−Ｒ２の場合、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
【化２５】
2009527459.tif 000368
が＝Ｒ２の場合、オキソ基、置換されていてもよいアルキリデン基、または置換されていてもよいイミノ基を表す。
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項１７】
癌の予防・治療剤を製造するための、式：
【化２６】
2009527459.tif 000369
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、
環Ｂは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を、
Ｘ１は−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−
（式中、Ｒ３は水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３は環Ｂの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｙ１は結合手または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、
Ｒ１は水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
式
【化２７】
2009527459.tif 000370
は単結合または二重結合を、
Ｒ２は、
【化２８】
2009527459.tif 000371
が−Ｒ２の場合、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
【化２９】
2009527459.tif 000372
が＝Ｒ２の場合、オキソ基、置換されていてもよいアルキリデン基、または置換されていてもよいイミノ基を表す。
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有し、癌の予防・治療に有用な縮合ピリミジン化合物、その製造法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞増殖因子および増殖因子受容体の遺伝子はプロトオンコジーンと呼ばれ、ヒト腫瘍の病態に重要な役割を果たしている。上皮細胞増殖因子受容体ファミリー（ｅｒｂＢ）はＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４を含み、Ｉ型の受容体型チロシンリン酸化酵素である。これらｅｒｂＢファミリーは多様な細胞群で発現しており、細胞の増殖、分化、細胞死抑制（アポトーシス抑制）の制御に深く関与している。例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２の高発現、受容体の恒常的活性化は実験的に細胞を形質転換させることが知られている。
【０００３】
また、両受容体各々の高発現、同時発現は様々な癌患者において予後不良因子であることも明らかとなっている。
【０００４】
これら受容体にはＥＧＦ、ＴＧＦαなど多くのペプチド性リガンドが結合し、リガンド結合は受容体のホモもしくはヘテロ２量体化を促す。これは受容体の自己リン酸化もしくは相互リン酸化からリン酸化酵素活性の上昇を誘導し、特定リン酸化チロシン残基への結合タンパクを介して下流情報伝達系（ＭＡＰＫ、Ａｋｔ）の活性化を起こす。これが、上記の、細胞増殖、分化、細胞死抑制などの受容体活性の本体であり、癌における受容体高発現、また局所的なリガンド濃度の上昇による癌悪性化の正体と考えられている。
数多くの癌において、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２の高発現が知られている。例えば乳癌（２０−３０％）、卵巣癌（２０−４０％）、非小細胞肺癌（３０−６０％）、大腸癌（４０−８０％）、前立腺癌（１０−６０％）、膀胱癌（３０−６０％）、腎癌（２０−４０％）などである。また受容体発現と予後には相関があり、乳癌、非小細胞肺癌などでは受容体発現が予後不良因子である。
【０００５】
近年、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）のＨＥＲ２高発現乳癌に対する臨床使用、抗ＥＧＦＲ抗体の臨床試験、また幾つかの低分子受容体酵素阻害薬の臨床試験は、これらＨＥＲ２、ＥＧＦＲに対する薬物の癌治療薬としての可能性を示した。これら薬物は臨床、非臨床試験において腫瘍増殖阻害作用を示すが、この時、受容体酵素活性の阻害と下流情報伝達系の抑制を誘導する事が知られている。従って、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２キナーゼを阻害、あるいはＥＧＦＲまたはＨＥＲ２キナーゼの活性化を阻害する化合物は癌治療薬として有効である。
【０００６】
ＨＥＲ２／ＥＧＦＲキナーゼをはじめとする受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物としては、縮合複素環化合物（例えば、WO97/13771、WO98/02437、WO00/44728、WO01/19828、WO2005/118588参照）、キナゾリン誘導体（例えば、WO02/02552、WO01/98277、WO03/049740、WO03/050108参照）、チエノピリミジン誘導体（例えば、WO03/053446参照）、芳香族アゾール誘導体（例えば、WO98/03648、WO01/77107、WO03/031442参照）等が知られているが、現在までにＨＥＲ２キナーゼ阻害物質が癌の治療薬として上市された例はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、安全性が高く、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記の式（Ｉ）で表される化合物およびその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある）が、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有することを見出し、さらなる研究により本発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下に関する：
〔１〕  式：
【００１０】
【化１】
2009527459.tif 000003
【００１１】
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、
環Ｂは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を、
Ｘ１は−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３は環Ｂの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよく、Ｙ１は結合手または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、
Ｒ１は水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
式
【００１２】
【化２】
2009527459.tif 000004
【００１３】
は単結合または二重結合を、
Ｒ２は、
【００１４】
【化３】
2009527459.tif 000005
【００１５】
が−Ｒ２の場合、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
【００１６】
【化４】
2009527459.tif 000006
【００１７】
が＝Ｒ２の場合、オキソ基、置換されていてもよいアルキリデン基、または置換されていてもよいイミノ基を表す。
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物またはその塩、
〔２〕  式：
【００１８】
【化５】
2009527459.tif 000007
【００１９】
［式中、環Ａａはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩である上記〔１〕記載の化合物、
〔３〕  式：
【００２０】
【化６】
2009527459.tif 000008
【００２１】
［式中、環Ａｂはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、式
【００２２】
【化７】
2009527459.tif 000009
【００２３】
は単結合または二重結合を、Ｒ２ｂは水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩である上記〔１〕記載の化合物、
〔４〕  式：
【００２４】
【化８】
2009527459.tif 000010
【００２５】
［式中、環Ａｄはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、
式
【００２６】
【化９】
2009527459.tif 000011
【００２７】
は単結合または二重結合を、
環Ｂｄはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、
環Ｃｄは置換されていてもよいフェニル基を、
Ｘ２ｄは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５ｄ−（式中、Ｒ５ｄは水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、
ｍは０〜５の整数を、
Ｒ１ｄは水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ２ｄは水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ３ｄは水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３ｄは環Ｂｄの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物またはその塩である上記〔１〕記載の化合物、
【００２８】
〔５〕  Ｒ１ｄが水素原子またはＣ１−６アルキル基で、
Ｒ２ｄが
（ｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル（ｐは１〜６の整数を示す）、
（ｃ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｄ）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ（ｐ’は１〜６の整数を示す）、
（ｅ）(1)ヒドロキシ、(2)Ｃ１−６アルコキシ、(3)ジＣ１−６アルキルアミノ、(4)Ｃ１−６アルキルスルホニルおよび(5)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−イミノ、
（ｆ）シアノを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）ハロゲン原子を有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｈ）ヒドロキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｉ）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｊ）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｋ）(1)ヒドロキシ、(2)シアノ、(3)ハロゲン原子および(4)Ｃ１−６アルキルスルホニルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ、
（ｌ）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキルアミノ、
（ｍ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−アミノ、
（ｏ）Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルスルホニルを有していてもよい５〜８員環状アミノ、
（ｐ）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、
（ｑ）シアノ、
（ｒ）ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｓ）オキソ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環
から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ii）(a)ヒドロキシ、(b)ジＣ１−６アルキルアミノまたは(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルを有するＣ２−６アルケニル基、
（iii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（iv）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（Ｒａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒｂは
（ａ）（1）ヒドロキシ、
（2）アミノ、
（3）ヒドロキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（4）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ
（5）シアノ、
（6）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ、
（7）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
（8）Ｃ１−６アルコキシ、
（9）ヒドロキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（10）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（11）ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（12）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有するＣ１−６アルコキシ、
（13）シアノを有するＣ１−６アルコキシ、
（14）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
（15）ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（16）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−スルホニル、
（17）Ｃ６−１８アリールスルホニル、
（18）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環、
（19）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキル、ならびに
（20）１または２個のハロゲンを有していてもよいＣ６−１８アリール
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ２−６アルケニル基、
（ｃ）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（ｅ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基を示す）で表される基、
（v）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる置換基を有していてもよい５〜８員環状アミノ−カルボニル基、
（vi）カルボキシ基、
（vii）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基、または
（viii）Ｃ１−６アルキルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基
で、
Ｒ３ｄが水素原子で、
環ＢｄがさらにＣ１−６アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、またはさらにＣ１−６アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基で、
環Ｃｄが
（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ii）ハロゲン原子またはＣ３−７シクロアルキルを有していていもよいＣ１−６アルコキシ、
（iii）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル−カルバモイル、
（iv）ハロゲン原子、
（v）シアノ、
（vi）ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ、
（vii）ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、および
（viii）ハロゲン原子またはＣ３−７シクロアルキルを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基で、
Ｘ２ｄが−Ｏ−または−Ｓ−で表される基で、
ｍが０または１である、上記〔４〕記載の化合物。
〔６〕  式：
【００２９】
【化１０】
2009527459.tif 000012
【００３０】
［式中、環Ａｆはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、
式
【００３１】
【化１１】
2009527459.tif 000013
【００３２】
は単結合または二重結合を、
環Ｂｆはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、
環Ｄｆは置換されていてもよい芳香族複素環基を、
Ｘ２ｆは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５ｆ−（式中、Ｒ５ｆは水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、
ｎは０〜５の整数を、
Ｒ１ｆは、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ２ｆは水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ３ｆは水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３ｆは環Ｂｆの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物またはその塩である、上記〔１〕記載の化合物。
【００３３】
〔７〕  Ｌが１で、
Ｒ１ｆが水素原子またはＣ１−６アルキル基で、
Ｒ２ｆが
（i）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（iii）−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ
（Ｒｃは水素原子を、
Ｒｄは
（ａ）(1)Ｃ１−６アルコキシ、(2)(1’)ヒドロキシ、(2’)シアノおよび(3’)Ｃ１−６アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシおよび(3)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル基、または
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す）で表される基、
（iv）
（ａ）ヒドロキシ、および
（ｂ）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい５〜８員環状アミノ−カルボニル基、あるいは
（v）カルボキシ基で、
Ｒ３ｆが水素原子で、
環ＢｆがさらにＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基で、
Ｘｆが−Ｏ−で表される基で、
ｎが０で、
環ＤｆがＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式芳香族複素環である、上記〔６〕記載の化合物。
〔８〕  式：
【００３４】
【化１２】
2009527459.tif 000014
【００３５】
［式中、環Ａｈはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、
式
【００３６】
【化１３】
2009527459.tif 000015
【００３７】
は単結合または二重結合を、
環Ｂｈはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、
環Ｅｈはさらに置換されていてもよいピペリジル基を、
Ｘ２ｈは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５ｈ−（式中、Ｒ５ｈは水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、
Ｒ１ｈは水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ２ｈは水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ３ｈは水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３ｈは環Ｂｈの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよく、
Ｒ４ｈは水素原子または、アシル基を示す。］
で表される化合物またはその塩である、上記〔１〕記載の化合物。
【００３８】
〔９〕  Ｌが１で、
Ｒ１ｈが水素原子で、
Ｒ２ｈが
（ｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（iii）−ＣＯ−ＮＲｅＲｆ
（Ｒｅは水素原子またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒｆは
（ａ）（1）ヒドロキシ、
（2）アミノ、
（3）シアノ、
（4）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ、
（5）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
（6）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
（7）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
（8）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（9）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−スルホニル、
（10）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基、
（11）Ｃ６−１８アリール−スルホニル、ならびに
（12）１または２個のハロゲンを有していてもよいＣ６−１８アリール基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（ｄ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基を示す）で表される基、あるいは
（iv）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい５〜８員環状アミノ−カルボニル基で、
Ｒ３ｈが水素原子で、
環Ｂｈがさらにハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で、
Ｘ２ｈが−Ｏ−で表される基で、
Ｒ４ｈが(1)Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル基、(2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基または、(3)Ｃ１−６アルキルを１または２個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−カルボニル基である、上記〔８〕記載の化合物。
【００３９】
〔１０〕  下記化合物；
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［２−クロロ−４−（｛６−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ベンズアミド、
４−［（６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル、
４−［（３−クロロ−４−｛３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミド、または
（２Ｅ）−３−｛４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル｝アクリル酸エチルあるいはそれらの塩、
〔１１〕  式：
【００４０】
【化１４】
2009527459.tif 000016
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、
環Ｂは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を、
Ｘ１は−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３は環Ｂの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよく、Ｙ１は結合手または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、
Ｒ１は水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
式
【００４１】
【化１５】
2009527459.tif 000017
【００４２】
は単結合または二重結合を、
Ｒ２は、
【００４３】
【化１６】
2009527459.tif 000018
【００４４】
が−Ｒ２の場合、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
【００４５】
【化１７】
2009527459.tif 000019
【００４６】
が＝Ｒ２の場合、オキソ基、置換されていてもよいアルキリデン基、または置換されていてもよいイミノ基を表す。
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物のプロドラッグ、
〔１２〕  式：
【００４７】
【化１８】
2009527459.tif 000020
【００４８】
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、
環Ｂは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を、
Ｘ１は−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−（式中、Ｒ３は水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３は環Ｂの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよく、Ｙ１は結合手または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、
Ｒ１は水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
式
【００４９】
【化１９】
2009527459.tif 000021
【００５０】
は単結合または二重結合を、
Ｒ２は、
【００５１】
【化２０】
2009527459.tif 000022
【００５２】
が−Ｒ２の場合、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
【００５３】
【化２１】
2009527459.tif 000023
【００５４】
が＝Ｒ２の場合、オキソ基、置換されていてもよいアルキリデン基、または置換されていてもよいイミノ基を表す。
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含んでなる医薬。
【００５５】
〔１３〕  チロシンキナーゼ阻害剤である上記〔１２〕記載の医薬、
〔１４〕  癌の予防・治療剤である上記〔１２〕記載の医薬、
〔１５〕  癌が、乳癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌である上記〔１４〕記載の医薬、
〔１６〕  哺乳動物に対して、式：
【００５６】
【化２２】
2009527459.tif 000024
【００５７】
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、
環Ｂは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を、
Ｘ１は−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−
（式中、Ｒ３は水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３は環Ｂの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｙ１は結合手または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、
Ｒ１は水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
式
【００５８】
【化２３】
2009527459.tif 000025
【００５９】
は単結合または二重結合を、
Ｒ２は、
【００６０】
【化２４】
2009527459.tif 000026
【００６１】
が−Ｒ２の場合、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
【００６２】
【化２５】
2009527459.tif 000027
【００６３】
が＝Ｒ２の場合、オキソ基、置換されていてもよいアルキリデン基、または置換されていてもよいイミノ基を表す。
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
〔１７〕  癌の予防・治療剤を製造するための、式：
【００６４】
【化２６】
2009527459.tif 000028
【００６５】
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、
環Ｂは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を、
Ｘ１は−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−
（式中、Ｒ３は水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３は環Ｂの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｙ１は結合手または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを表す）で表される基を、
Ｒ１は水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
式
【００６６】
【化２７】
2009527459.tif 000029
【００６７】
は単結合または二重結合を、
Ｒ２は、
【００６８】
【化２８】
2009527459.tif 000030
【００６９】
が−Ｒ２の場合、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
【００７０】
【化２９】
2009527459.tif 000031
【００７１】
が＝Ｒ２の場合、オキソ基、置換されていてもよいアルキリデン基、または置換されていてもよいイミノ基を表す。
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
〔１８〕  式
【００７２】
【化３０】
2009527459.tif 000032
【００７３】
〔式中、Ｒ１１はＣ１−６アルキル基を、Ｒ１２は−ＣＨＯまたは−ＣＯＯＲ１３で表される基（式中、Ｒ１３はＣ１−６アルキル基を示す。）を、他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩を塩基存在下で分子内脱水縮合反応に付し、さらに必要に応じて置換基変換反応に付すことを特徴とする上記〔１〕記載の化合物またはその塩の製造法。
〔１９〕  式：
【００７４】
【化３１】
2009527459.tif 000033
【００７５】
［式中、Ｑは脱離基を示し、その他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩と式：
【００７６】
【化３２】
2009527459.tif 000034
【００７７】
［式中、Ｇは水素原子または金属原子を示し、その他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする上記〔１〕記載の化合物またはその塩の製造法。
〔２０〕  式：
【００７８】
【化３３】
2009527459.tif 000035
【００７９】
［式中、環Ａｃはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、環Ｂｃはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、環Ｃｃは置換されていてもよいフェニル基を、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、ｍは０〜５の整数、他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示す。Ｒ３は環Ｂｃの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物またはその塩である上記〔１〕記載の化合物。
〔２１〕  式：
【００８０】
【化３４】
2009527459.tif 000036
【００８１】
［式中、環Ａｅはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、環Ｂｅはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、環Ｄｅは置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、ｎは０〜５の整数、他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示す。Ｒ３は環Ｂｅの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物またはその塩である上記〔１〕記載の化合物。
〔２２〕  式：
【００８２】
【化３５】
2009527459.tif 000037
【００８３】
［式中、環Ａｇはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、環Ｂｇはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、環Ｅｇはさらに置換されていてもよいピペリジル基を、Ｒ４は水素原子またはアシル基を、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示す。Ｒ３は環Ｂｇの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物またはその塩である上記〔１〕記載の化合物。
【００８４】
〔２３〕  Ｒ１が水素原子またはＣ１−６アルキル基である上記〔１〕記載の化合物。
〔２４〕  Ｒ１が水素原子である上記〔１〕記載の化合物。
〔２５〕  Ｒ２が置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、またはアシル基で置換されていてもよいアミノ基である上記〔１〕記載の化合物。
〔２６〕  Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキル基である上記〔１〕記載の化合物。
【００８５】
〔２７〕  Ｒ２ｂが
（ｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル（ｐは１〜６の整数を示す）、および
（ｃ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ
から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（iii）−ＣＯ−ＮＲａ０Ｒｂ０
（Ｒａ０は水素原子またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒｂ０は
（ａ）（1）ヒドロキシ、
（2）アミノ、
（3）シアノ、
（4）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ、
（5）Ｃ１−６アルキルカルボニル−アミノ、
（6）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
（7）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（8）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有するＣ１−６アルコキシ、
（9）シアノを有するＣ１−６アルコキシ、
（10）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
（11）ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（12）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−スルホニル、
（13）Ｃ６−１８アリール−スルホニル、
（14）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基、
（15）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキル、ならびに
（16）ハロゲンを有していてもよいＣ６−１８アリール基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ２−６アルケニル基、
（ｃ）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（ｅ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基を示す）で表される基、
（iv）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（ｃ）ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい５〜８員環状アミノ−カルボニル基、
（ｖ）カルボキシ基、あるいは
（vi）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基である上記〔３〕記載の化合物。
〔２８〕  式：
【００８６】
【化３６】
2009527459.tif 000038
【００８７】
［式中、環Ａｉはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、式
【００８８】
【化３７】
2009527459.tif 000039
【００８９】
は単結合または二重結合を、Ｒ２ｉは、
【００９０】
【化３８】
2009527459.tif 000040
【００９１】
が−Ｒ２ｉの場合、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
【００９２】
【化３９】
2009527459.tif 000041
【００９３】
が＝Ｒ２ｉの場合、オキソ基、置換されていてもよいアルキリデン基、または置換されていてもよいイミノ基を、他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示し、Ｒ２ｉとＲ３は結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
で表される化合物またはその塩である上記〔１〕記載の化合物。
【発明の効果】
【００９４】
本発明によれば、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる縮合ピリミジン化合物、その製造法および用途が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９５】
以下に、本明細書中で用いられる各用語について説明する。
【００９６】
本明細書中、特に記載の無い限り、「ハロゲン原子」（および置換基中の「ハロゲン−」）としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００９７】
本明細書中、特に記載の無い限り、「アルキル基」としては、炭素数１ないし１０の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
【００９８】
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ１−８アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
【００９９】
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【０１００】
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ１−４アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１０１】
本明細書中、特に記載の無い限り、「アルケニル基」としては、炭素数２ないし１０のアルケニル基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられ、なかでもＣ２−６アルケニル基が好ましい。
【０１０２】
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ２−４アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル等が挙げられる。
【０１０３】
本明細書中、特に記載の無い限り、「アルキニル基」としては、炭素数２ないし１０のアルキニル基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられ、なかでもＣ２−６アルキニル基が好ましい。
【０１０４】
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ２−４アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
【０１０５】
本明細書中、特に記載の無い限り、「シクロアルキル基」としては、炭素数３ないし１０のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられ、なかでもＣ３−７シクロアルキル基が好ましい。
【０１０６】
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ５−８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
【０１０７】
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ３−７シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。
【０１０８】
本明細書中、特に記載の無い限り、「シクロアルケニル基」としては、炭素数３ないし１０のシクロアルケニル基、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
【０１０９】
本明細書中、特に記載の無い限り、「シクロアルカジエニル基」としては、炭素数４ないし１０のシクロアルカジエニル基、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられ、なかでもＣ５−７シクロアルカジエン基が好ましい。
【０１１０】
本明細書中、特に記載の無い限り、「アリール基」なる語は、単環式アリール基および縮合多環式アリール基を包含する。「アリール基」としては、炭素数６ないし１８のアリール基、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
【０１１１】
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
【０１１２】
本明細書中、特に記載の無い限り、「アラルキル基」としては、炭素数７ないし１５であるアラルキル基、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルおよびビフェニリルメチルが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「アルカノイル基」としては、炭素数１ないし７であるアルカノイル基、例えば、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびピバロイル）が挙げられる。
【０１１３】
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシおよびｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【０１１４】
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ１−４アルキレン」としては、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−が挙げられる。
【０１１５】
本明細書中、特に記載の無い限り、「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等が挙げられる。
【０１１６】
本明細書中、特に記載の無い限り、「置換されていてもよいアルキリデン基」の「アルキリデン基」としては、炭素数１ないし１０のアルキリデン基が挙げられ、中でもＣ１−６アルキリデン基（例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブテニリデンなど）が好ましい。該「アルキリデン基」は、例えば、後述の置換基Ｕ群から選択される１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい。
【０１１７】
本明細書中、特に記載の無い限り、「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基、シクロアルキル−アルキル基等が挙げられ、なかでもＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１５アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基等が好ましい。
【０１１８】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。また、ノルボルナニル、アダマンチル等の橋かけ式炭化水素基等も上記炭化水素基として挙げられる。
【０１１９】
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
【０１２０】
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【０１２１】
上記「炭化水素基」として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基などの鎖式炭化水素基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【０１２２】
このような置換基としては、例えば、
（1）
（1-1）ハロゲン原子；
（1-2）ヒドロキシ；
（1-3）カルボキシル；
（1-4）スルホ；
（1-5）シアノ；
（1-6）アジド；
（1-7）ニトロ；
（1-8）ニトロソ；
（1-9）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル；
（1-10）ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルケニル；
（1-11）ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルキニル；
（1-12）Ｃ３−７シクロアルキル；
（1-13）Ｃ６−１８アリール；
（1-14）Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキル；
（1-15）ホルミル；
（1-16）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル；
（1-17）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル；
（1-18）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル；
（1-19）カルバモイル；
（1-20）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル；
（1-21）モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールカルバモイル；
（1-22）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルでモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル；
（1-23）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルでモノあるいはジ置換されていてもよいウレイド；
（1-24）モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールウレイド；
（1-25）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルでモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル；
（1-26）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（1-27）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ；
（1-28）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ；
（1-29）Ｃ７−１５アラルキルオキシ；
（1-30）Ｃ６−１４アリールオキシ；
（1-31）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ；
（1-32）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ；
（1-33）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（1-34）チオール；
（1-35）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ；
（1-36）Ｃ７−１５アラルキルチオ；
（1-37）Ｃ６−１４アリールチオ；
（1-38）Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
（1-39）オキソ；
（1-40）Ｃ１−３アルキレンジオキシ；
（1-41）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシイミノ；（以下、上記（1-1）〜（1-41）の置換基をまとめて「置換基Ｓ群」と称する場合がある）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；
（2）上記置換基Ｓ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール基；
（3）上記置換基Ｓ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基；
（4）
（4-1）ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシなどから選ばれる置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル；
（4-2）ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルケニル；
（4-3）ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルキニル；
（4-4）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシなどから選ばれる置換基で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（4-5）Ｃ６−１４アリール；
（4-6）Ｃ７−１５アラルキル；
（4-7）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環；
（4-8）ホルミル；
（4-9）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシなどから選ばれる置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル；
（4-10）Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換されてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル；
（4-11）Ｃ６−１４アリール−カルボニル；
（4-12）Ｃ７−１５アラルキル−カルボニル；
（4-13）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル；
（4-14）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；
（4-15）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル；
（4-16）Ｃ７−１５アラルキル−カルバモイル；
（4-17）Ｃ１−６アルキルスルホニル；
（4-18）Ｃ６−１４アリールスルホニル；
（4-19）Ｃ７−１５アラルキルスルホニル；
（4-20）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ、上記置換基Ｓ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基、などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；（以下、上記（4-1）〜（4-20）の置換基をまとめて「置換基Ｔ群」と称する場合がある）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（5）アミジノ基；
（6）ホルミル基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
（9）置換基Ｔ群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）置換基Ｔ群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいウレイド基；
（12）置換基Ｔ群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいスルファモイル基；
（13）カルボキシル基；
（14）ヒドロキシ基；
（15）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（16）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基；
（17）上記置換基Ｓ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基；
（18）上記置換基Ｓ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１５アラルキルオキシ基；
（19）上記置換基Ｓ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
（21）チオール基；
（22）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
（23）上記置換基Ｓ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１５アラルキルチオ基；
（24）上記置換基Ｓ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基；
（25）スルホ基；
（26）シアノ基；
（27）アジド基；
（28）ニトロ基；
（29）ニトロソ基；
（30）ハロゲン原子；
（31）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
（32）オキソ基；
（33）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基；
（34）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（35）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基；
（36）上記置換基Ｓ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−スルホニル基；
（37）上記置換基Ｓ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−スルホニル基；
（38）式：−（ＣＨ２）ｕ−Ｒｘで表される基；
（39）式：−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ１ｘ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルで表される基；
（40）式：−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ１ｘ−Ｃ３−７シクロアルキルで表される基；
（41）式：−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ２ｘ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒｘで表される基；
（42）式：−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ２ｘ−（ＣＨ２）ｖ−Ｚ１ｘ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルで表される基；
（43）式：−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ２ｘ−（ＣＨ２）ｖ−Ｚ１ｘ−Ｃ３−７シクロアルキルで表される基；
（44）式：−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ１ｘ−置換基Ｓ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環で表される基；
（45）式：−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ２ｘ−Ｃ１−４アルコキシで表される基；
（46）式：−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ２ｘ−（ＣＨ２）ｖ−Ｚ１ｘ−（ＣＨ２）ｖ−Ｚ１ｘ−Ｃ１−４アルキルで表される基；
（47）置換基Ｔ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいイミノ基； 
（本明細書中、上記（1）〜(47)の置換基を「置換基Ｕ群」と称する場合がある）などが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１２３】
上記置換基（38）〜（46）の式において、
ｕは０から４の整数を示し、
ｖは１から４の整数を示し、
Ｒｘはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１ｘＲ２ｘ、−ＣＯＮＲ１ｘＲ２ｘまたは−ＳＯ２ＮＲ１ｘＲ２ｘを示し、
Ｚ１ｘは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ３ｘ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３ｘ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ３ｘ）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ４ｘ）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４ｘ）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ３ｘ−、−ＮＲ３ｘ−ＣＯ−、−ＮＲ３ｘ−ＣＯ２−、−ＮＲ３ｘ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ３ｘ−ＳＯ２−または−ＮＲ３ｘ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−を示し、
Ｚ２ｘは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ３ｘ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３ｘ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３ｘ−、−Ｎ（ＣＯＲ３ｘ）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ４ｘ）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４ｘ）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ３ｘ−、−ＮＲ３ｘ−ＣＯ−、−ＮＲ３ｘ−ＣＯ２−、−ＮＲ３ｘ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ３ｘ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲ３ｘ−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ３ｘ−を示す。
【０１２４】
また、上記式中の（ＣＨ２）ｕおよび（ＣＨ２）ｖは、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルおよびヒドロキシから選択される１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよく、ｕあるいはｖが２以上のとき、（ＣＨ２）ｕおよび（ＣＨ２）ｖの一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−と置き換わっていてもよい。
【０１２５】
上記の式中、Ｒ１ｘおよびＲ２ｘは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキルを示すか、あるいはＲ１ｘとＲ２ｘが結合し、窒素原子とともに環を形成してもよい。また、上記式中、Ｒ３ｘは、水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ４ｘはＣ１−４アルキルを示す。
【０１２６】
Ｒ１ｘとＲ２ｘが結合し、窒素原子とともに環を形成する場合、該含窒素複素環基としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環基が挙げられる。
【０１２７】
また、上記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１５アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基およびＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基などの環構造を有する炭化水素基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【０１２８】
このような置換基としては、例えば、
（ｉ）置換基Ｕ群から選ばれる置換基；
（ii）置換基Ｕ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基；
（iii）置換基Ｕ群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基；
（本明細書中、上記（ｉ）〜（iii）の置換基をまとめて「置換基Ｖ群」と称する場合がある）などが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１２９】
本明細書中、特に記載の無い限り、「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」および置換基中の「複素環−」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
【０１３０】
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および８〜１２員の縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した基等が挙げられる。
【０１３１】
芳香族複素環基の好適な例としては、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基等が挙げられる。
【０１３２】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および８〜１２員の縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した基等が挙げられる。
【０１３３】
非芳香族複素環基の好適な例としては、オキセタニル（例、２−オキセタニル、３−オキセタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基等が挙げられる。
【０１３４】
「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１３５】
本明細書中、特に記載の無い限り、「ヘテロアリール基」としては、上記単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基などが挙げられる。当該縮合芳香族複素環基としては、上記５または６員の単環式芳香族複素環基がベンゼン環と縮合した複素環、あるいは上記５または６員の単環式芳香族複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環が好ましい。
【０１３６】
本明細書中、特に記載の無い限り、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素」の「脂肪族炭化水素基」としては、炭素数１〜１０（好ましくは、炭素数１〜８）の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。かかる「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基およびＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる（各々の基の定義は上記の通りである）。
【０１３７】
該「脂肪族炭化水素基」は、置換基Ｕ群から選ばれる置換基、なかでもハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３８】
本明細書中、特に記載の無い限り、「アシル基」としては、例えば、−ＣＯＲ２１、−ＣＯ−ＯＲ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯＲ２１、−ＰＯ（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＣＯ−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯ−Ｎ（ＯＲ２３）Ｒ２４、−ＣＳ−ＮＲ２３Ｒ２４［Ｒ２１およびＲ２２は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ２３およびＲ２４は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ２３およびＲ２４は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］などが挙げられる。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい３ないし８員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、酸素原子を含んでいてもよい５または６員の環状アミノ（例えば、１−ピロリジニル基、ピペリジニル、１−ピペラジニル、モルホリニル）が挙げられる。該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１３９】
本明細書中、特に記載の無い限り、「置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」、「置換されていてもよいウレイド基」の「ウレイド基」、および「置換されていてもよいスルファモイル基」の「スルファモイル基」は、置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基などが挙げられ、なかでも上記置換基Ｔ群から選ばれる１または２個の置換基が好ましい。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１４０】
上記のアミノ基、カルバモイル基、ウレイド基、およびスルファモイル基を構成する窒素原子が２個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい３ないし８員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、酸素原子を含んでいてもよい５または６員の環状アミノ（例えば、１−ピロリジニル基、ピペリジニル、１−ピペラジニル、モルホリニル）が挙げられる。該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１４１】
本明細書中、特に記載の無い限り、「置換されていてもよいイミノ基」の置換基としては、例えば、上記置換基Ｔ群から選ばれる置換基が挙げられる。
【０１４２】
本明細書中、特に記載の無い限り、「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、（１）置換されていてもよい炭化水素基、（２）アシル基、(３)置換されていてもよい、炭素原子に結合手を有する複素環基、（４）シアノ基などが挙げられる。
【０１４３】
本明細書中、特に記載の無い限り、「窒素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、（１）ニトロ基、（２）式：−ＮＲ２５Ｒ２６〔式中、Ｒ２５は水素、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよい複素環基、式：−Ｏ−Ｒ２７（式中、Ｒ２７は、水素原子、または、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、またはアシル基を示す）で表される基、または式：−Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ２８（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ２８は水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基を、Ｒ２６は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を示すか、Ｒ２５とＲ２６とが結合し隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい環状アミノ基を形成していてもよい〕で表される基が挙げられる。
【０１４４】
本明細書中、特に記載の無い限り、「酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、式：−Ｏ−Ｒ２９（式中、Ｒ２９は、水素原子、または、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、またはアシル基を示す）で表される基が挙げられる。
【０１４５】
本明細書中、特に記載の無い限り、「硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、式：−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ３０（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ３０は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基が挙げられる。
【０１４６】
本明細書中、特に記載の無い限り、「含窒素７員または８員環」としては、例えば、１個の窒素原子を含み、さらに、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個、更に好ましくは１個）のヘテロ原子を含んでいてもよい、７または８員の含窒素複素環（例えば、アゼピン、アゼパン、アゾシン、アゾカンなど）が挙げられる。
【０１４７】
上記式（Ｉ）中、環Ａで示される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」における「含窒素７員または８員環」とピリミジン環との縮合環の具体例としては、
【０１４８】
【化４０】
2009527459.tif 000042
【０１４９】
【化４１】
2009527459.tif 000043
【０１５０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］などが挙げられる。
【０１５１】
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」における「含窒素７員または８員環」は、Ｒ１基およびＲ２基の他に、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１５２】
上記式（Ｉ）中、Ｂで示される「アリール基」としては、フェニルが好ましい。
【０１５３】
また、Ｂで示される「ヘテロアリール基」としては、前記の「５または６員の単環式芳香族複素環基」が好ましく、更にピリジルが好ましい。
【０１５４】
当該「アリール基」または「ヘテロアリール基」は、式−Ｙ２−Ｗで示される基で置換されていてもよい。式中、Ｙ２は結合手、または式−Ｘ２−（ＣＨ２）ｍ−を表す［式中、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を示し、ｍは０〜５の整数を示す。］。また式中、Ｗは、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１８アリール基、複素環基、Ｃ３−７シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基またはＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基を表す。
【０１５５】
これらＣ６−１８アリール基、複素環基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基またはＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ、アジド、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素基を有していてもよい水酸基、置換されていてもよい炭化水素基を有していてもよいチオール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基を有していてもよい水酸基、置換されていてもよい複素環基を有していてもよいチオール基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいウレイド基、置換されていてもよい炭化水素−スルホニル基、置換されていてもよい炭化水素−スルフィニル基などが挙げられる。
【０１５６】
これらカルバモイル基またはウレイド基の置換基としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基などが挙げられる。
【０１５７】
Ｙ２としては、−Ｏ−または−ＯＣＨ２−が好ましい。
Ｗで示される「Ｃ６−１８アリール基」としては、フェニルが好ましい。
Ｗで示される「複素環基」としては、前記の５または６員の単環式芳香族複素環基または５または６員の飽和脂肪族複素環基が好ましく、更にピリジルまたはピペリジルが好ましい。
【０１５８】
Ｂで示される「アリール基」または「ヘテロアリール基」は、式−Ｙ２−Ｗで表される基の他に、更に１ないし５個の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選択される置換基が挙げられる。
【０１５９】
Ｙ１で示される「Ｃ１−４アルキレン」は、置換基Ｕ群から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
Ｘ１としては、−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は前記と同意義を示す）が好ましく、Ｒ３としては水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
【０１６０】
【化４２】
2009527459.tif 000044
【０１６１】
が−Ｒ２の場合、Ｒ２で示される「炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」の「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」または「アシル基」が好ましい。
また、
【０１６２】
【化４３】
2009527459.tif 000045
【０１６３】
が−Ｒ２の場合、Ｒ２で示される「炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」の「窒素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、置換されていてもよいアミノ基が好ましい。
【０１６４】
【化４４】
2009527459.tif 000046
【０１６５】
が−Ｒ２の場合、Ｒ２としては、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、または置換されていてもよいアミノ基が好ましい。
【０１６６】
Ｒ１で示される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」の「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」が好ましい。
Ｒ１としては、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましく、なかでも水素原子が好ましい。
【０１６７】
Ｒ３がＢで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築する場合の当該「環構造」としては飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５または６員）含窒素複素環が挙げられる。具体的には、
【０１６８】
【化４５】
2009527459.tif 000047
【０１６９】
の部分が
【０１７０】
【化４６】
2009527459.tif 000048
【０１７１】
である場合などが挙げられる。
当該「環構造」は、１ないし５個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選ばれる置換基が挙げられる。
【０１７２】
Ｒ１とＲ２が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合の当該「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５ないし７員）複素環が挙げられる。Ｒ１とＲ２が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合としては、例えば、
【０１７３】
【化４７】
2009527459.tif 000049
【０１７４】
［式中、Ａ’はさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］などが挙げられる。
【０１７５】
Ｒ２とＲ３が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合の当該「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５ないし７員）複素環が挙げられる。Ｒ２とＲ３が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合としては、例えば、
【０１７６】
【化４８】
2009527459.tif 000050
【０１７７】
［式中、Ａ”はさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］などが挙げられる。
【０１７８】
Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３がそれぞれ結合して構築される当該「環構造」は、上記置換基Ｖ群から選択される１ないし５個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。
【０１７９】
化合物（Ｉ）としては、以下の化合物（Ｉａ）〜（Ｉｈ）などが好ましく用いられる。
〔化合物（Ｉａ）〕
【０１８０】
【化４９】
2009527459.tif 000051
【０１８１】
［式中、環Ａａはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、他の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩。
【０１８２】
環Ａａで示される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」における「含窒素７員または８員環」とピリミジン環との縮合環の具体例としては、
【０１８３】
【化５０】
2009527459.tif 000052
【０１８４】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]などが挙げられる。
【０１８５】
環Ａａで示される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」における「含窒素７員または８員環」は、Ｒ１基およびＲ２基の他に、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１８６】
〔化合物（Ｉｂ）〕
【０１８７】
【化５１】
2009527459.tif 000053
【０１８８】
［式中、環Ａｂはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、式
【０１８９】
【化５２】
2009527459.tif 000054
【０１９０】
は単結合または二重結合を、Ｒ２ｂは水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、他の記号は前記と同意義を示す。］
【０１９１】
上記式において、Ｒ２ｂで表される「炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、Ｒ２で表される「炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
【０１９２】
Ｒ２ｂとしては、
（ｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル（ｐは１〜６の整数を示す）、
（ｃ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｄ）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ（ｐ’は１〜６の整数を示す）、
（ｅ）(1)ヒドロキシ、(2)Ｃ１−６アルコキシ、(3)ジＣ１−６アルキルアミノ、(4)Ｃ１−６アルキルスルホニルおよび(5)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシイミノ、
（ｆ）シアノを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）ハロゲン原子を有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｈ）ヒドロキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｉ）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｊ）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｋ）(1)ヒドロキシ、(2)シアノ、(3)ハロゲン原子および(4)Ｃ１−６アルキルスルホニルから選ばれる置換基を１または２個を有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ、
（ｌ）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキルアミノ、
（ｍ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−アミノ、
（ｏ）Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルスルホニルを有していてもよい５〜８員環状アミノ、
（ｐ）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、
（ｑ）シアノ、
（ｒ）ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｓ）オキソ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環
から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ii）(a)ヒドロキシ、(b)ジＣ１−６アルキルアミノまたは(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルを有するＣ２−６アルケニル基、
（iii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（iv）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（Ｒａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒｂは
（ａ）（1）ヒドロキシ、
（2）アミノ、
（3）ヒドロキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（4）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（5）シアノ、
（6）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ、
（7）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
（8）Ｃ１−６アルコキシ、
（9）ヒドロキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（10）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（11）ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（12）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有するＣ１−６アルコキシ、
（13）シアノを有するＣ１−６アルコキシ、
（14）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
（15）ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（16）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−スルホニル、
（17）Ｃ６−１８アリールスルホニル、
（18）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環、
（19）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキル、ならびに
（20）１または２個のハロゲンを有していてもよいＣ６−１８アリール
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ２−６アルケニル基、
（ｃ）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（ｅ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基を示す）で表される基、
（v）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる置換基を有していてもよい５〜８員環状アミノ−カルボニル基、
（vi）カルボキシ基、
（vii）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基、または
（viii）Ｃ１−６アルキルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基が好ましい。
【０１９３】
環Ａｂで示される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」における「含窒素７員または８員環」とピリミジン環との縮合環の具体例としては、以下の構造が挙げられる：
【０１９４】
【化５３】
2009527459.tif 000055
【０１９５】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
環Ａｂで示される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」における「含窒素７員または８員環」は、Ｒ１基およびＲ２ｂ基の他に、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１９６】
〔化合物（Ｉｃ）〕
【０１９７】
【化５４】
2009527459.tif 000056
【０１９８】
［式中、環Ａｃはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、環Ｂｃはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、環Ｃｃは置換されていてもよいフェニル基を、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、ｍは０〜５の整数を、他の記号は前記と同意義を示し、Ｒ３は環Ｂｃの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］で表される化合物またはその塩。
【０１９９】
上記式において、環Ａｃで表される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」としては、上記環Ａａで表される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」と同様のものが用いられる。
【０２００】
環Ｃｃで表される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選択される１ないし５個の、同一または異なった置換基が用いられる。
【０２０１】
環Ｂｃで表される「さらに置換されていてもよいフェニル基」または「さらに置換されていてもよいピリジル基」の置換基としては、上記置換基Ｖ群から選択される１ないし４個の、同一または異なった置換基が用いられる。
【０２０２】
Ｒ３が環Ｂｃの炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、Ｒ３が環Ｂの炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
【０２０３】
〔化合物（Ｉｄ）〕
【０２０４】
【化５５】
2009527459.tif 000057
【０２０５】
［式中、環Ａｄはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、
式
【０２０６】
【化５６】
2009527459.tif 000058
【０２０７】
は単結合または二重結合を、
環Ｂｄはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、
環Ｃｄは置換されていてもよいフェニル基を、
Ｘ２ｄは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５ｄ−（式中、Ｒ５ｄは水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、
ｍは０〜５の整数を、
Ｒ１ｄは水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ２ｄは水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ３ｄは水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３ｄは環Ｂｄの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］で表される化合物またはその塩。
【０２０８】
環Ａｄで示される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」における「含窒素７員または８員環」の具体例としては、以下の構造中に示される７員環または８員環が挙げられる：
【０２０９】
【化５７】
2009527459.tif 000059
【０２１０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
【０２１１】
環Ａｄで示される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」における「含窒素７員または８員環」は、Ｒ１ｄ基およびＲ２ｄ基の他に、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０２１２】
環Ｂｄで示される「さらに置換されていてもよいフェニル基」または「さらに置換されていてもよいピリジル基」のさらなる置換基としては、環Ｂｃと同様のものが用いられ、中でも、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子が好ましい。
【０２１３】
環Ｃｄのさらなる置換基としては、環Ｃｃと同様のものが用いられ、中でも、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルまたはハロゲン原子が好ましい。
【０２１４】
Ｘ２ｄとしては、Ｘ２と同様のものが用いられる。Ｘ２ｄが−ＣＯＮＲ５ｄ−の場合、Ｒ５ｄで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、Ｒ５と同様のものが用いられる。
「−Ｘ２ｄ−（ＣＨ２）ｍ−」としては、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−が好ましい。
【０２１５】
Ｒ１ｄで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、Ｒ１で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
Ｒ１ｄとしては、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
【０２１６】
Ｒ２ｄで表される「炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、Ｒ２で表される「炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
【０２１７】
Ｒ２ｄとしては、
（ｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル（ｐは１〜６の整数を示す）、
（ｃ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｄ）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ（ｐ’は１〜６の整数を示す）、
（ｅ）(1)ヒドロキシ、(2)Ｃ１−６アルコキシ、(3)ジＣ１−６アルキルアミノ、(4)Ｃ１−６アルキルスルホニルおよび(5)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシイミノ、
（ｆ）シアノを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）ハロゲン原子を有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｈ）ヒドロキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｉ）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｊ）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｋ）(1)ヒドロキシ、(2)シアノ、(3)ハロゲン原子および(4)Ｃ１−６アルキルスルホニルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ、
（ｌ）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキルアミノ、
（ｍ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−アミノ、
（ｏ）Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルスルホニルを有していてもよい５〜８員環状アミノ、
（ｐ）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、
（ｑ）シアノ、
（ｒ）ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｓ）オキソ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環
から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ii）(a)ヒドロキシ、(b)ジＣ１−６アルキルアミノまたは(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルを有するＣ２−６アルケニル基、
（iii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（iv）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（Ｒａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒｂは
（ａ）（1）ヒドロキシ、
（2）アミノ、
（3）ヒドロキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（4）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ
（5）シアノ、
（6）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ、
（7）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
（8）Ｃ１−６アルコキシ、
（9）ヒドロキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（10）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（11）ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（12）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有するＣ１−６アルコキシ、
（13）シアノを有するＣ１−６アルコキシ、
（14）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
（15）ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（16）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−スルホニル、
（17）Ｃ６−１８アリールスルホニル、
（18）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環、
（19）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキル、ならびに
（20）１または２個のハロゲンを有していてもよいＣ６−１８アリール
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ２−６アルケニル基、
（ｃ）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（ｅ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基を示す）で表される基、
（v）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる置換基を有していてもよい５〜８員環状アミノ−カルボニル基、
（vi）カルボキシ基、
（vii）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基、または
（viii）Ｃ１−６アルキルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基が好ましい。
【０２１８】
Ｒ３ｄで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の置換基としては、Ｒ３と同様のものが用いられる。
Ｒ３ｄとしては、水素原子が好ましい。
【０２１９】
Ｒ３ｄが環Ｂｄの炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、Ｒ３が環Ｂの炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
【０２２０】
化合物（Ｉｄ）の好適な態様としては、
環ＡｄがＲ１ｄおよびＲ２ｄ以外の置換基を有しない含窒素７員または８員環（好ましくは７員環）で、
Ｌは１または２（好ましくは１）で、
Ｒ１ｄが水素原子またはＣ１−６アルキル基で、
Ｒ２ｄが
（ｉ）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル（ｐは１〜６の整数を示す）、
（ｃ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｄ）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ（ｐ’は１〜６の整数を示す）、
（ｅ）(1)ヒドロキシ、(2)Ｃ１−６アルコキシ、(3)ジＣ１−６アルキルアミノ、(4)Ｃ１−６アルキルスルホニルおよび(5)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシイミノ、
（ｆ）シアノを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）ハロゲン原子を有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｈ）ヒドロキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｉ）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｊ）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｋ）(1)ヒドロキシ、(2)シアノ、(3)ハロゲン原子および(4)Ｃ１−６アルキルスルホニルから選ばれる置換基を１または２個を有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ、
（ｌ）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキルアミノ、
（ｍ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−アミノ、
（ｏ）Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルスルホニルを有していてもよい５〜８員環状アミノ、
（ｐ）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、
（ｑ）シアノ、
（ｒ）ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（ｓ）オキソ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環
から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ii）(a)ヒドロキシ、(b)ジＣ１−６アルキルアミノまたは(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルを有するＣ２−６アルケニル基、
（iii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（iv）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（Ｒａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒｂは
（ａ）（1）ヒドロキシ、
（2）アミノ、
（3）ヒドロキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（4）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルキルアミノ、
（5）シアノ、
（6）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ、
（7）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
（8）Ｃ１−６アルコキシ、
（9）ヒドロキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（10）Ｃ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（11）ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシを有するＣ１−６アルコキシ、
（12）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有するＣ１−６アルコキシ、
（13）シアノを有するＣ１−６アルコキシ、
（14）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
（15）ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（16）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−スルホニル、
（17）Ｃ６−１８アリールスルホニル、
（18）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環、
（19）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキル、ならびに
（20）１または２個のハロゲンを有していてもよいＣ６−１８アリール
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ２−６アルケニル基、
（ｃ）ヒドロキシを有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（ｅ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基を示す）で表される基、
（v）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる置換基を有していてもよい５〜８員環状アミノ−カルボニル基、
（vi）カルボキシ基、
（vii）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基、または
（viii）Ｃ１−６アルキルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基で、
Ｒ３ｄが水素原子で、
環ＢｄがさらにＣ１−６アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、またはさらにＣ１−６アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基（好ましくは、さらにＣ１−６アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基）で、
環Ｃｄが
（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ii）ハロゲン原子またはＣ３−７シクロアルキルを有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
（iii）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル−カルバモイル、
（iv）ハロゲン原子、
（v）シアノ、
（vi）ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ、
（vii）ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、および
（viii）ハロゲン原子またはＣ３−７シクロアルキルを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基で、
Ｘ２ｄが−Ｏ−または−Ｓ−で表される基で、
ｍが０または１
である、化合物（Ｉｄ）が挙げられる。
【０２２１】
〔化合物（Ｉｅ）〕
【０２２２】
【化５８】
2009527459.tif 000060
【０２２３】
［式中、環Ａｅはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、環Ｂｅはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、環Ｄｅは置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、ｎは０〜５の整数、他の記号は前記と同意義を示す。Ｒ３は環Ｂｅの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］で表される化合物またはその塩。
【０２２４】
上記式において、環Ａｅで表される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」としては、上記環Ａａで表される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」と同様のものが用いられる。
【０２２５】
環Ｄｅで表される「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」としては、前記「ヘテロアリール」と同様のものが用いられる。中でも、環Ｄｅとしては、５または６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
環Ｄｅで表される「置換されていてもよい芳香族複素環基」の置換基としては、上記置換基Ｖ群から選択される１ないし５個の、同一または異なった置換基が用いられる。
【０２２６】
環Ｂｅで表される「さらに置換されていてもよいフェニル基」または「さらに置換されていてもよいピリジル基」の置換基としては、上記置換基Ｖ群から選択される１ないし４個の、同一または異なった置換基が用いられる。
環Ｂｅとしては、「さらに置換されていてもよいフェニル基」が好ましい。
【０２２７】
Ｒ３が環Ｂｅの炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、Ｒ３が環Ｂの炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
【０２２８】
〔化合物（Ｉｆ）〕
【０２２９】
【化５９】
2009527459.tif 000061
【０２３０】
［式中、
環Ａｆはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、
Ｌは１または２を、
式
【０２３１】
【化６０】
2009527459.tif 000062
【０２３２】
は単結合または二重結合を、
環Ｂｆはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、
環Ｄｆは置換されていてもよい芳香族複素環基を、
Ｘ２ｆは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５ｆ−（式中、Ｒ５ｆは水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、
ｎは０〜５の整数を、
Ｒ１ｆは水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ２ｆは水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ３ｆは水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３ｆは環Ｂｆの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］で表される化合物またはその塩。
【０２３３】
環Ａｆで示される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」における「含窒素７員または８員環」の具体例としては、以下の構造中に示される７員環または８員環が挙げられる：
【０２３４】
【化６１】
2009527459.tif 000063
【０２３５】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
【０２３６】
環Ａｆで示される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」における「含窒素７員または８員環」は、Ｒ１ｆ基およびＲ２ｆ基の他に、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０２３７】
環Ｄｆで表される「置換されていてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」としては、環Ｄｅと同様のものが用いられ、中でも、５または６員の単環式芳香族複素環基が好ましく、さらにピリジン環が好ましい。
環Ｄｆで表される「置換されていてもよい芳香族複素環」の置換基としては、上記置換基Ｖ群と同様のものが用いられ、中でも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
【０２３８】
環Ｂｆで表される「さらに置換されていてもよいフェニル基」または「さらに置換されていてもよいピリジル基」のさらなる置換基としては、環Ｂｅと同様のものが用いられ、中でも、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子が好ましい。
環Ｂｅとしては、さらにＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基が好ましい。
【０２３９】
Ｘ２ｆとしては、Ｘ２と同様のものが用いられる。Ｘ２ｆが−ＣＯＮＲ５ｆ−の場合、Ｒ５ｆで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、Ｒ５と同様のものが用いられる。
「−Ｘ２ｆ−（ＣＨ２）ｎ−」としては、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−が好ましい。
【０２４０】
Ｒ１ｆで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、Ｒ１で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
Ｒ１ｆとしては、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
【０２４１】
Ｒ２ｆで表される「炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、Ｒ２で表される「炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
【０２４２】
Ｒ２ｆとしては、
（i）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（iii）−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ
（Ｒｃは水素原子を、
Ｒｄは
（ａ）(1)Ｃ１−６アルコキシ、(2)(1’)ヒドロキシ、(2’)シアノおよび(3’)Ｃ１−６アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシおよび(3)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル基、または
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す）で表される基、
（iv）
（ａ）ヒドロキシ、および
（ｂ）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい５〜８員環状アミノ−カルボニル基、あるいは
（v）カルボキシ基
が好ましい。
【０２４３】
Ｒ３ｆで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の置換基としては、Ｒ３と同様のものが用いられる。
Ｒ３ｆとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ３ｆが環Ｂｆの炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、Ｒ３が環Ｂの炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
【０２４４】
化合物（Ｉｆ）の好適な態様としては、
環ＡｆがＲ１ｄおよびＲ２ｄ以外の置換基を有しない含窒素７員または８員環（好ましくは７員環）で、
Ｌは１または２（好ましくは１）で、
Ｒ１ｆが水素原子またはＣ１−６アルキル基で、
Ｒ２ｆが
（i）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（iii）−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ
（Ｒｃは水素原子を、
Ｒｄは
（ａ）(1)Ｃ１−６アルコキシ、(2)(1’)ヒドロキシ、(2’)シアノおよび(3’)Ｃ１−６アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシおよび(3)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル基、または
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す）で表される基、
（iv）
（ａ）ヒドロキシ、および
（ｂ）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい５〜８員環状アミノ−カルボニル基、あるいは
（v）カルボキシ基で、
Ｒ３ｆが水素原子で、
環ＢｆがさらにＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基で、
Ｘｆが−Ｏ−で表される基で、
ｎが０で、
環ＤｆがＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式芳香族複素環である化合物（Ｉｆ）が挙げられる。
【０２４５】
〔化合物（Ｉｇ）〕
【０２４６】
【化６２】
2009527459.tif 000064
【０２４７】
［式中、環Ａｇはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、環Ｂｇはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、環Ｅｇはさらに置換されていてもよいピペリジル基を、Ｒ４は水素原子またはアシル基を、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、他の記号は前記と同意義を示す。Ｒ３は環Ｂｇの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］で表される化合物またはその塩。
【０２４８】
上記式において、環Ａｇで表される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」としては、上記環Ａａで表される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」と同様のものが用いられる。
【０２４９】
環Ｅｇで表される「さらに置換されていてもよいピペリジル基」のさらなる置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選択される１ないし４個の、同一または異なった置換基が用いられる。
【０２５０】
環Ｂｇで表される「さらに置換されていてもよいフェニル基」または「さらに置換されていてもよいピリジル基」のさらなる置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選択される１ないし４個の、同一または異なった置換基が用いられる。
環Ｂｇとしては、「さらに置換されていてもよいフェニル基」が好ましい。
Ｒ４で表される「アシル基」としては、前記したものが用いられる。
【０２５１】
Ｒ３ｇが環Ｂｇの炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、Ｒ３が環Ｂの炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
【０２５２】
〔化合物（Ｉｈ）〕
【０２５３】
【化６３】
2009527459.tif 000065
【０２５４】
［式中、環Ａｈはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、
式
【０２５５】
【化６４】
2009527459.tif 000066
【０２５６】
は単結合または二重結合を、
環Ｂｈはさらに置換されていてもよいフェニル基またはさらに置換されていてもよいピリジル基を、
環Ｅｈはさらに置換されていてもよいピペリジル基を、
Ｘ２ｈは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＣＯ−ＮＲ５ｈ−（式中、Ｒ５ｈは水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、
Ｒ１ｈは水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ２ｈは水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ３ｈは水素原子、または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３ｈは環Ｂｈの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｒ４ｈは水素原子またはアシル基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【０２５７】
環Ａｈで示される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」における「含窒素７員または８員環」の具体例としては、以下の構造中に示す７員環または８員環が挙げられる：
【０２５８】
【化６５】
2009527459.tif 000067
【０２５９】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
【０２６０】
環Ａｈで示される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」における「含窒素７員または８員環」は、Ｒ１ｈ基およびＲ２ｈ基の他に、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０２６１】
環Ｅｈで表される「さらに置換されていてもよいピペリジル基」のさらなる置換基としては、環Ｅｇと同様のものが用いられる。
【０２６２】
環Ｂｈで表される「さらに置換されていてもよいフェニル基」または「さらに置換されていてもよいピリジル基」のさらなる置換基としては、環Ｂｅと同様のものが用いられ、中でも、ハロゲン原子が好ましい。
環Ｂｈとしては、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基が好ましい。
【０２６３】
Ｘ２ｈとしては、Ｘ２と同様のものが用いられる。Ｘ２ｈが−ＣＯＮＲ５ｈ−の場合、Ｒ５ｈで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、Ｒ５と同様のものが用いられる。
「−Ｘ２ｈ−」としては、−Ｏ−が好ましい。
【０２６４】
Ｒ１ｈで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、Ｒ１で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
Ｒ１ｈとしては、水素原子が好ましい。
【０２６５】
Ｒ２ｈで表される「炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、Ｒ２で表される「炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
【０２６６】
Ｒ２ｈとしては、
（ｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（iii）−ＣＯ−ＮＲｅＲｆ
（Ｒｅは水素原子またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒｆは
（ａ）（1）ヒドロキシ、
（2）アミノ、
（3）シアノ、
（4）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ、
（5）Ｃ１−６アルキルカルボニル−アミノ、
（6）ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
（7）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
（8）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（9）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−スルホニル、
（10）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基、
（11）Ｃ６−１８アリール−スルホニル、ならびに
（12）１または２個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１８アリール基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（ｄ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基を示す）で表される基、あるいは
（iv）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい５〜８員環状アミノ−カルボニル基が好ましい。
【０２６７】
Ｒ４ｈの「アシル基」としては、Ｒ４と同様のものが用いられる。
Ｒ４ｈとしては、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基が好ましい。
【０２６８】
Ｒ３ｈで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の置換基としては、Ｒ３と同様のものが用いられる。
Ｒ３ｈとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ３ｈが環Ｂｈの炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、Ｒ３が環Ｂの炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
【０２６９】
化合物（Ｉｈ）の好適な態様としては、
環ＡｈがＲ１ｈおよびＲ２ｈ以外の置換基を有しない含窒素７員または８員環（好ましくは７員環）で、
Ｌは１または２（好ましくは１）で、
Ｒ１ｈが水素原子で、
Ｒ２ｈが
（ｉ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（iii）−ＣＯ−ＮＲｅＲｆ
（Ｒｅは水素原子またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒｆは
（ａ）(1)ヒドロキシ、
(2)アミノ、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ、
(5)Ｃ１−６アルキルカルボニル−アミノ、
(6)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(8)Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(9)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−スルホニル、
(10)Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１８アリール、およびＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基、
(11)Ｃ６−１８アリール−スルホニル、ならびに
(12)１または２個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１８アリール基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（ｄ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１８アリール−Ｃ１−６アルキルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環基を示す）で表される基、あるいは
（iv）
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルを有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい５〜８員環状アミノ−カルボニル基で、
Ｒ３ｈが水素原子で、
環Ｂｈがさらにハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で、
Ｘ２ｈが−Ｏ−で表される基で、
Ｒ４ｈが(1)Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル基、(2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基および(3)Ｃ１−６アルキルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員複素環−カルボニル基である化合物（Ｉｈ）が挙げられる。
【０２７０】
〔化合物（Ｉｉ）〕
【０２７１】
【化６６】
2009527459.tif 000068
【０２７２】
［式中、環Ａｉはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、Ｌは１または２を、式
【０２７３】
【化６７】
2009527459.tif 000069
【０２７４】
は単結合または二重結合を、Ｒ２ｉは、
【０２７５】
【化６８】
2009527459.tif 000070
【０２７６】
が−Ｒ２ｉの場合、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
【０２７７】
【化６９】
2009527459.tif 000071
【０２７８】
が＝Ｒ２ｉの場合、オキソ基、置換されていてもよいアルキリデン基、または置換されていてもよいイミノ基を、他の記号は前記と同意義を示し、Ｒ２ｉとＲ３は結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］
【０２７９】
上記式において、Ｒ２ｉで表される「炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、Ｒ２で表される「炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
【０２８０】
Ｒ２ｉとしては、＝Ｏ、＝ＣＨ−ＣＯ−ＯＲ６ｉ、＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨＲ６ｉ、＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＲ６ｉＲ７ｉ、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＲ６ｉ、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＲ６ｉ、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＲ６ｉＲ７ｉ、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｑＲ６ｉまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６ｉ［式中、Ｒ６ｉおよびＲ７ｉは、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ｑは１または２を示す］で表される基が好ましい。
【０２８１】
ここで、Ｒ６ｉまたはＲ７ｉで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、Ｒ５で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と同様のものが用いられる。あるいは、Ｒ２ｉが＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＲ６ｉＲ７ｉまたは＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＲ６ｉＲ７ｉである場合、Ｒ６ｉおよびＲ７ｉは、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。
【０２８２】
該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい３ないし８員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、酸素原子を含んでいてもよい５または６員の環状アミノ（例えば、１−ピロリジニル、ピペリジニル、１−ピペラジニル、モルホリニル）が挙げられる。
【０２８３】
「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０２８４】
環Ａｉで示される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」における「含窒素７員または８員環」とピリミジン環との縮合環の具体例としては、以下の構造が挙げられる：
【０２８５】
【化７０】
2009527459.tif 000072
【０２８６】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
【０２８７】
環Ａｉで示される「さらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環」における「含窒素７員または８員環」は、Ｒ１基およびＲ２ｉ基の他に、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０２８８】
Ｒ２ｉとＲ３が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合の当該「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５ないし７員）複素環が挙げられる。Ｒ２ｉとＲ３が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合としては、例えば、
【０２８９】
【化７１】
2009527459.tif 000073
【０２９０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］などが挙げられる。
【０２９１】
Ｒ２ｉとＲ３が結合して構築される当該「環構造」は、上記置換基Ｖ群から選択される１ないし５個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。
【０２９２】
化合物（Ｉ）としては、下記化合物またはそれらの塩が特に好ましい。
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［２−クロロ−４−（｛６−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ベンズアミド、
４−［（６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル、
４−［（３−クロロ−４−｛３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミド、または
（２Ｅ）−３−｛４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル｝アクリル酸エチル。
【０２９３】
上記の各式で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【０２９４】
金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
【０２９５】
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【０２９６】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【０２９７】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０２９８】
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられ、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０２９９】
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下に記載する方法またはこれに準じた方法等により得られる。
なお、反応式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）における塩と同様のものなどが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下の反応式における化合物の各記号は、特に記載の無い限り、前記と同意義を示す。
【０３００】
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、式：
【０３０１】
【化７２】
2009527459.tif 000074
【０３０２】
［式中、Ｑは脱離基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩と式：
【０３０３】
【化７３】
2009527459.tif 000075
【０３０４】
［式中、Ｇは水素原子または金属原子を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【０３０５】
Ｘ１が−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−または−Ｓ−のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属、あるいはマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属でもよい。Ｘ１が−ＣＨＲ３−のときは、Ｇはリチウム、ハロゲン化マグネシウム、銅、亜鉛などの金属がよい。
【０３０６】
化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）またはその塩は１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、反応は溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
【０３０７】
前記式中、Ｑで表される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−Ｓ（Ｏ）ｋＲａ［式中、ｋは０、１または２を示し、Ｒａはメチル、エチル、プロピルなどの低級（Ｃ１−４）アルキル基、ベンジル基、フェニル、トリルなどのＣ６−１０アリール基などを示す。］で表される基または式−ＯＲａ［式中、Ｒａは前記と同意義を示す。］で表される基が用いられる。
【０３０８】
前記反応における溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
【０３０９】
前記反応における塩基としては、無機塩基または有機塩基などが用いられるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。
【０３１０】
前記反応におけるアンモニウム塩としては、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが用いられる。
【０３１１】
前記反応は、冷却下、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
【０３１２】
化合物（Ｉ）においてＸ１が−ＳＯ−および−ＳＯ２−のものは、Ｘ１が−Ｓ−のものを酸化反応に付すことにより製造することができる。このときの酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ペルオキシ硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハロゲンなどが用いられる。Ｘ１が−ＳＯ−のものを製造するときは酸化剤を原料化合物に対して約１〜１．５当量使用し、Ｘ１が−ＳＯ２−のものを製造するときは約２〜３当量使用する。反応溶媒としては、酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【０３１３】
得られた本発明化合物（Ｉ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換・アミノ化などがあげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
【０３１４】
本製造法の原料化合物（ＩＩＩ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０３１５】
本製造法の原料化合物（ＩＩ）は、例えば次式に示す方法により製造することができる。ここで、化合物（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）および（ＩＩｅ）は、化合物（ＩＩ）に包含される。
【０３１６】
【化７４】
2009527459.tif 000076
【０３１７】
［式中、Ｑ１およびＱ２はハロゲン原子を示し、ｋは１または２を示し、その他は前記と同意義を示す。］
【０３１８】
即ちＡ法として、化合物（ＩＩａ）は化合物（ＩＶ）にハロゲン化剤を反応させて製造することができる。Ｂ法として化合物（ＩＶ）をイオウ化剤と反応させて化合物（Ｖ）とし、次いで塩基存在下、ＲａＱ２で示される化合物と反応させて化合物（ＩＩｂ）を得、さらに酸化反応に付して化合物（ＩＩｃ）を製造することができる。また、Ｃ法として化合物（ＩＩａ）を塩基存在下、ＲａＯＨで示される化合物と反応させて化合物（ＩＩｄ）を製造することができる。
【０３１９】
Ａ法におけるハロゲン化剤としては、例えば約１〜１００当量のオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、三臭化リンなどが用いられる。このときジエチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジンなどの塩基存在下に反応を行ってもよい。無溶媒でもよいが、反応溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、酢酸エチルなどを用いてもよい。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【０３２０】
Ｂ法の化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を製造する工程におけるイオウ化剤としては、例えば約１〜５当量のローソン試薬、五硫化二リンなどが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などが用いられる。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【０３２１】
Ｂ法の化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩｂ）を製造する工程におけるＲａＱ２としては、例えば約１〜５当量のヨウ化メチル、塩化ベンジル、臭化ベンジルなどが、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【０３２２】
Ｂ法の化合物（ＩＩｂ）から化合物（ＩＩｃ）を製造する工程における酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ペルオキシ硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハロゲンなどが用いられる。化合物（ＩＩｃ）においてｋ＝１であるものを製造するときは酸化剤を化合物（ＩＩｂ）に対して約１〜１．５当量使用し、ｋ＝２であるものを製造するときは約２〜３当量使用する。反応溶媒としては、酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【０３２３】
Ｃ法の化合物（ＩＩａ）から化合物（ＩＩｄ）を製造する工程におけるＲａＯＨとしては、例えば約１〜１０当量のメタノール、エタノール、フェノールなどが、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【０３２４】
なお、原料化合物（ＩＩ）の置換基の種類によっては、上記製造法によって製造された化合物を原料として、その置換基変換によって置換基が異なる原料化合物（ＩＩ）を製造することができる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解・アミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換・アミノ化などがあげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して原料化合物（ＩＩ）を製造することもできる。
【０３２５】
化合物（Ｉ）はまた、
式
【０３２６】
【化７５】
2009527459.tif 000077
【０３２７】
〔式中、Ｒ１１はＣ１−６アルキル基を、Ｒ１２は−ＣＨＯまたは−ＣＯＯＲ１３で表される基（式中、Ｒ１３はＣ１−６アルキル基を示す。）を、他の記号は前記記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を塩基存在下で分子内脱水縮合反応に付し、さらに必要に応じて置換基変換反応に付すことにより製造することができる。
例えば、式
【０３２８】
【化７６】
2009527459.tif 000078
【０３２９】
［式中、環ＡＡはさらに置換されていてもよいアゼピン環または置換されていてもよいアゾシン環を、他の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉａａ）と称する場合がある］は、次式に示す方法により製造することができる。なお、式中、環ＡＡで示される「置換されていてもよいアゼピン環」または「置換されていてもよいアゾシン環」の「アゼピン環」または「アゾシン環」は、「Ｒ１１−Ｏ−ＣＯ−基」およびＲ１基の他に、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０３３０】
【化７７】
2009527459.tif 000079
【０３３１】
［式中、環ＡＢはさらに置換されていてもよい含窒素７員または８員環を、他の各記号は前記と同意義を示す。］
【０３３２】
式中、環ＡＢで示される「置換されていてもよい含窒素７員または８員環」の「含窒素７員または８員環」は、「Ｒ１１−Ｏ−ＣＯ−基」およびＲ１基の他に、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｖ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０３３３】
化合物（ＸＩ）および化合物（ＸＩＩ）は、化合物（Ｘ）をＤｉｅｃｋｍａｎｎ（型）縮合反応（J.P.Schaefer and J.J.Bloomfield,Org. Reactions, 1967, 15, 1）に付すことにより製造することができる。化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＩ）を、接触水素添加または水素化ホウ素ナトリウム等による還元反応に付すことにより製造することができる。化合物（Ｉａａ）は、常法により化合物（ＸＩＩ）を脱水反応に付して製造することができる。
【０３３４】
化合物（Ｘ）においてＲ１２が「−ＣＨＯ」の場合、反応溶媒として炭酸ジメチル、ＤＭＦ等を用い、１〜５当量の塩基（ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等）存在下、０〜１００℃（好ましくは２０〜６０℃）で１〜１００時間（好ましくは１〜５０時間）で反応させることにより、化合物（Ｘ）から化合物（Ｉａａ）を直接製造することができる。
【０３３５】
また、化合物（Ｉａａ）は、例えば、次式に示す方法により製造することができる原料化合物（ＩＩａａ）または（ＩＩａｂ）と、化合物（ＩＩＩ）とを反応させることにより製造できる。
【０３３６】
【化７８】
2009527459.tif 000080
【０３３７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
【０３３８】
化合物（ＸＩＶ）または化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を、Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ（型）縮合反応（J.P.Schaefer and J.J.Bloomfield,Org. Reactions, 1967, 15, 1）に付すことにより製造することができる。化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＶ）を接触水素添加または水素化ホウ素ナトリウム等による還元反応に付すことにより製造することができる。化合物（ＩＩａａ）は、常法により化合物（ＸＶ）を脱水反応に付して製造することができる。
【０３３９】
化合物（ＸＩＩＩ）において、Ｒ１２が「−ＣＨＯ」の場合、反応溶媒として炭酸ジメチル、ＤＭＦ等を用い、１〜５当量の塩基（ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等）存在下、０〜１００℃（好ましくは２０〜６０℃）で１〜１００時間（好ましくは１〜５０時間）で反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＸＶ）を直接製造することができる。
【０３４０】
Ｑがアルコキシ基である化合物（ＩＩａａ）については、無溶媒もしくは１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジクロロエタン等の溶媒存在下で、ハロゲン化剤（塩化ホスホリル等）を室温〜１５０℃で１〜２００時間、好ましくは５０〜１５０時間反応させて化合物（ＩＩａｂ）を製造することができる。
【０３４１】
化合物（Ｉａａ）は、前述した化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させて化合物（Ｉ）を製造する方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物（ＩＩａａ）または化合物（ＩＩａｂ）と、化合物（ＩＩＩ）とを反応させることにより製造することができる。
【０３４２】
得られた化合物（Ｉａａ）に自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行うことにより、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することができる。例えば、化合物（Ｉａａ）の環ＡＡの置換基である−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１基を、置換基変換や官能基変換することによって、以下に例示するような種々の化合物を製造することができる。
【０３４３】
〔アミド体[化合物（Ｉａｃ）]の製造法〕
【０３４４】
【化７９】
2009527459.tif 000081
【０３４５】
［式中、Ｒａｃは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を、他の各記号は前記と同意義を示す。］
【０３４６】
化合物（Ｉａａ）の環ＡＡの−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１基を自体公知の方法で加水分解に付すことによりカルボン酸へと導き化合物（Ｉａｂ）を得、次にアミン誘導体と反応させることにより、アミド誘導体である化合物（Ｉａｃ）を製造することができる。カルボン酸誘導体とアミン誘導体との縮合反応は、自体公知のペプチド合成手段により行われる。
【０３４７】
〔アルコール体［化合物（Ｉａｄ）］の製造法〕
【０３４８】
【化８０】
2009527459.tif 000082
【０３４９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
【０３５０】
アルコール誘導体である化合物（Ｉａｄ）は、エステル体である化合物（Ｉａａ）、その加水分解によって得たカルボン酸もしくはそれから導かれる混合酸無水物や酸ハライドを原料として用い、水素化ホウ素ナトリウム等を用いた通常の還元反応で合成することができる。
【０３５１】
〔エーテル体［化合物（Ｉａｆ）］の製造法〕
【０３５２】
【化８１】
2009527459.tif 000083
【０３５３】
［式中、Ｒａｆは置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、またはアシル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
【０３５４】
エーテルを有する化合物（Ｉａｆ）は、アルコール体である化合物（Ｉａｄ）の水酸基を、自体公知の方法により脱離基Ｑに変換して化合物（Ｉａｅ）を得た後、自体公知の方法でエーテル体に変換することにより製造することができる。また、化合物（Ｉａｆ）は、通常のエーテル化の条件でアルコール体である化合物（Ｉａｄ）から直接製造することもできる。
【０３５５】
〔アミノ体、スルフィド体、スルホキシド体またはスルホン体［化合物（Ｉａｇ）］の製造法〕
【０３５６】
【化８２】
2009527459.tif 000084
【０３５７】
［式中、Ｒａｇは、窒素原子または硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
【０３５８】
スルフィド体、アミノ体も同様に、アルコール体である化合物（Ｉａｄ）の水酸基を脱離基Ｑとした後、自体公知の方法で製造できる。スルホン体、スルホキシド体は、スルフィド体を、例えば、３−クロロ過安息香酸等の過酸もしくはヒドロペルオキシドなどを用いた酸化に付すことによって製造することができる。
【０３５９】
本反応における生成物である化合物（Ｉ）は単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。
【０３６０】
このようにして得られる本発明化合物（Ｉ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどによって目的物を高純度で反応溶液から単離・精製できる。
【０３６１】
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
【０３６２】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０３６３】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【０３６４】
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、非溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
【０３６５】
化合物（Ｉ）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０３６６】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０３６７】
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。特に、本発明の化合物は、ＨＥＲ２キナーゼおよび／またはＥＧＦＲキナーゼを阻害するため、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲキナーゼを発現している癌の増殖を抑制する治療剤として、また、ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。また、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
【０３６８】
即ち、本発明の化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（進行性乳癌を含む、例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等）、アテローム性動脈硬化症、血管新生（例、固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生等）、ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染等）等の異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。
【０３６９】
チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従って本発明の化合物は、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる。
【０３７０】
本発明の化合物は、癌、特に乳癌（進行性乳癌を含む）、卵巣癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、膵癌、腎臓癌、結腸癌、等の予防・治療のための抗癌剤として有用である。
【０３７１】
本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
【０３７２】
医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）等を含有させてもよい。
【０３７３】
本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は、通常、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的に、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。
【０３７４】
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０〜８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。
【０３７５】
本発明化合物は、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
【０３７６】
（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）（ｉ）他の抗癌剤の有効量を投与すること、（ｉｉ）ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および（ｉｉｉ）非薬剤療法から成る群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
【０３７７】
例えば、本発明化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）等（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。
【０３７８】
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強させることができる。
【０３７９】
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ＥＲダウンレギュレーター(例えばフルベストラント等)、ヒト閉経ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）が好ましい。
【０３８０】
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
【０３８１】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。
【０３８２】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。
【０３８３】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
【０３８４】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン等が用いられる。
【０３８５】
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、  ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等〕等が挙げられる。
【０３８６】
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等が挙げられる。
【０３８７】
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）；ＨＥＲ２抗体）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９またはセツキシマブ、ＶＥＧＦに対する抗体（例、ベバシツマブ）、ＶＥＧＦ受容体に対する抗体、ゲフィチニブ、エルロチニブ等が挙げられる。
【０３８８】
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬（例、サリドマイド、SU11248等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）、セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬（例、アトラセンタン等）、プロテアゾーム阻害薬（例、ボルテゾミブ等）、Hsp90阻害薬(例、17-AAG等)、スピロノラクトン、ミノキシジル、11α―ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害・転移抑制薬(例、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸)等も用いることができる。
【０３８９】
前記した中でも、併用薬物としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）等が好ましい。
【０３９０】
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０３９１】
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。
【０３９２】
以下に実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０３９３】
参考例１．
４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチル  塩酸塩の製造
水素雰囲気下、４−アミノブタン酸（２０．６ｇ）、４−メトキシベンズアルデヒド（２９．９ｇ）、１０％パラジウム−炭素（４．０ｇ）のエタノール（３００ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）混合物を、室温で７日間撹拌した。ろ過によってパラジウム−炭素を除去した後、減圧下エタノールを留去した。残渣にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた後、室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｇ）を滴下した。室温で３時間撹拌後、ヘキサンで抽出した。水層を１Ｎ塩酸で酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、橙色の油状物として４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸（６２．７ｇ）を得た。４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸（６２．７ｇ）のメタノール（２４０ｍＬ）溶液に、−１０℃で塩化チオニル（４７ｍＬ）を滴下した。滴下後、室温で２４時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣にメタノールを加えさらに濃縮した。析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（４２．０ｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82-1.96 (2H, m), 2.44 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.80-2.92 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.04 (2H, t, J=5.7 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.7 Hz), 9.08-9.25 (2H, m).
【０３９４】
参考例２．
４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ）及び４−メトキシベンジルアミン（８．８ｍＬ）混合物を、室温で５日間撹拌した。反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１→１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で分離精製し、表題化合物（４．５５ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.74-1.83 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.63 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.72 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.6 Hz).
【０３９５】
参考例３．
５−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ペンタン酸メチル  塩酸塩の製造  
４−アミノペンタン酸（５．０ｇ）、４−メトキシベンズアルデヒド（６．３９ｇ）、１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ）、メタノール（６５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．３２ｇ）、塩化チオニル（１０．５ｍＬ）及びメタノール（１２０ｍＬ）を用いて参考例１と同様の反応を行い、表題化合物（１１．０ｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.70 (4H, m), 2.34 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.80-2.91 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.92 (2H, br s).
【０３９６】
実施例１
【０３９７】
【化８３】
2009527459.tif 000085
【０３９８】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【０３９９】
（ｉ）４−［（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチルの製造
４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（１５．０ｇ）のアセトニトリル（１５００ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（３９．６ｇ）、４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチル  塩酸塩（２３．２ｇ）を順次加え、室温にて２１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６７：３３）で分離精製し、表題化合物（２６．０ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.89-2.00 (2H，m)，2.30 (2H，t，J= 7.3 Hz)，3.60-3.67 (2H，m)，3.65 (3H，s)，3.78 (3H，s)，4.55 (2H，s)，6.82 (2H，br d，J= 8.8 Hz)，7.00 (2H，br d，J= 8.8 Hz)，8.38 (1H，s)，10.19 (1H，s).
【０４００】
（ｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチル（１１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３．１０ｇ）、３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アニリン（８．３９ｇ）を順次加え、６０℃にて１０８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）により分離精製した。得られた油状物を炭酸ジメチル（２３０ｍＬ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１２．３ｇ）を加え、混合物を室温にて１５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸により中和したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で分離精製し、表題化合物（８．４４ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.66 (2H，t，J= 4.6 Hz)，3.30-3.40 (2H，m)，3.78 (3H，s)，3.81 (3H，s)，4.87 (2H，s)，6.81-6.91 (3H，m)，7.03-7.14 (2H，m)，7.19-7.29 (3H，m)，7.30-7.36 (1H，m)，7.37-7.47 (2H，m)，7.68 (1H，s)，7.75 (1H，d，J= 2.7 Hz)，8.24 (1H，s).
【０４０１】
（ｉｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（８．４３ｇ）の１，２−ジクロロエタン（８５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８５ｍＬ）を加え、７０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（６．０８ｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.87-2.94 (2H，m)，3.48-3.58 (2H，m)，3.82 (3H，s)，5.89 (1H，t，J= 4.5 Hz)，6.87 (1H，s)，7.06 (1H，d，J= 8.8 Hz)，7.10 (1H，dd，J= 7.7，2.5 Hz)，7.21 (1H，s)，7.30-7.49 (3H，m)，7.67 (1H，s)，7.75 (1H，d，J= 2.5 Hz)，8.13 (1H，s).
【０４０２】
実施例２
【０４０３】
【化８４】
2009527459.tif 000086
【０４０４】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（５．９５ｇ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）、エタノール（１７０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを３〜４に調整した後、水で希釈した。析出物を濾取、乾燥し、表題化合物（４．４５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.65-2.78 (2H，m)，3.19-3.48 (2H，m)，7.13-7.29 (3H，m)，7.45 (1H，d，J= 7.7 Hz)，7.51-7.64 (2H，m)，7.71 (1H，s)，7.84 (1H，d，J= 2.5 Hz)，7.89 (1H，t，J= 4.8 Hz)，7.99 (1H，s)，9.40 (1H，s).
【０４０５】
実施例３
【０４０６】
【化８５】
2009527459.tif 000087
【０４０７】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【０４０８】
（ｉ）４−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチル（３．００ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（８４３ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６０ｇ）、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（３．８０ｇ）、炭酸ジメチル（８０ｍＬ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３．３２ｇ）を橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (9H，s)，1.75-1.97 (4H，m)，2.65 (2H，t，J= 4.5 Hz)，3.30-3.37 (2H，m)，3.37-3.48 (2H，m)，3.63-3.75 (2H，m)，3.77 (3H，s)，3.81 (3H，s)，4.43-4.52 (1H，m)，4.85 (2H, s)，6.70 (1H，s)，6.87 (2H，br d，J= 8.8 Hz)，6.95 (1H，d，J= 8.8 Hz)，7.23 (2H，br d，J= 8.5 Hz)，7.29 (1H，dd，J= 8.8，2.7 Hz)，7.55 (1H，d，J= 2.7 Hz)，7.66(1H，s)，8.20 (1H，s).
【０４０９】
（ｉｉ）４−［（４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（３．３１ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３３ｍＬ）を加え、７０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（５ｍＬ）、シクロペンタンカルボニルクロリド（０．６２ｍＬ）を順次加え、室温にて１５時間攪拌した。さらにシクロペンタンカルボニルクロリド（０．３１ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３３：６７→０：１００→酢酸エチル:メタノール＝９５：５）で分離精製し、さらにジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１．８９ｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.51-1.96 (12H，m)，2.86-2.98 (3H，m)，3.46-3.57 (3H，m)，3.71-3.79 (3H，m)，3.81 (3H，s)，4.49-4.64 (1H，m)，5.85 (1H，t，J= 4.9 Hz)、6.75 (1H，s)，6.95 (1H，d，J= 8.8 Hz)，7.24-7.35 (1H，m)，7.55 (1H，d，J= 2.5 Hz)，7.66 (1H，m)、8.08 (1H，s).
【０４１０】
実施例４
【０４１１】
【化８６】
2009527459.tif 000088
【０４１２】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−シクロプロピル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、シクロプロピルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を順次加え、室温にて２１時間攪拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水系、５％→１００％）により分取し、目的画分を回収後、減圧下で濃縮することで表題化合物（１３．３ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 516(M+H)+(exactMS calcd for C25H21ClF3N5O2515)．
【０４１３】
実施例５
【０４１４】
【化８７】
2009527459.tif 000089
【０４１５】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［３−（２−フリル）−１−メチルプロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、４−（２−フリル）ブタン−２−アミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２７．４ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 598(M+H)+(exactMS calcd for C30H27ClF3N5O3597)．
【０４１６】
実施例６
【０４１７】
【化８８】
2009527459.tif 000090
【０４１８】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−アミノエタノールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２７．４ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 520(M+H)+(exactMS calcd for C24H21ClF3N5O3519)．
【０４１９】
実施例７
【０４２０】
【化８９】
2009527459.tif 000091
【０４２１】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、メチルアミン  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を順次加え、室温にて２１時間攪拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水系、５％→１００％）により目的画分を回収し、減圧下で濃縮することで表題化合物（１９．９ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 490(M+H)+(exactMS calcd for C23H19ClF3N5O2489)．
【０４２２】
実施例８
【０４２３】
【化９０】
2009527459.tif 000092
【０４２４】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−イソブチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、イソブチルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２５．０ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 532(M+H)+(exactMS calcd for C26H25ClF3N5O2531)．
【０４２５】
実施例９
【０４２６】
【化９１】
2009527459.tif 000093
【０４２７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン-6-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの０．１５Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（１８．４ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 532(M+H)+(exactMS calcd for C26H25ClF3N5O2531)．
【０４２８】
実施例１０
【０４２９】
【化９２】
2009527459.tif 000094
【０４３０】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、３−アミノ−１−プロパノールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２６．２ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 534(M+H)+(exactMS calcd for C25H23ClF3N5O3533)．
【０４３１】
実施例１１
【０４３２】
【化９３】
2009527459.tif 000095
【０４３３】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−エチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、エチルアミン  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応を行い、表題化合物（２３．８ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 504(M+H)+(exactMS calcd for C24H21ClF3N5O2503)．
【０４３４】
実施例１２
【０４３５】
【化９４】
2009527459.tif 000096
【０４３６】
１−｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、ピロリジン−３−オールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２７．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 546(M+H)+(exactMS calcd for C26H23ClF3N5O3545)．
【０４３７】
実施例１３
【０４３８】
【化９５】
2009527459.tif 000097
【０４３９】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３２．９ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 547(M+H)+(exactMS calcd for C26H26ClF3N6O2546)．
【０４４０】
実施例１４
【０４４１】
【化９６】
2009527459.tif 000098
【０４４２】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−エトキシエチルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２３．６ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 548(M+H)+(exactMS calcd for C26H25ClF3N5O3547)．
【０４４３】
実施例１５
【０４４４】
【化９７】
2009527459.tif 000099
【０４４５】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２６．０ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 548(M+H)+(exactMS calcd for C26H25ClF3N5O3547)．
【０４４６】
実施例１６
【０４４７】
【化９８】
2009527459.tif 000100
【０４４８】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２０．４ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 548(M+H)+(exactMS calcd for C26H25ClF3N5O3547)．
【０４４９】
実施例１７
【０４５０】
【化９９】
2009527459.tif 000101
【０４５１】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−フリルメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、フルフリルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２５．９ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 556(M+H)+(exactMS calcd for C27H21ClF3N5O3555)．
【０４５２】
実施例１８
【０４５３】
【化１００】
2009527459.tif 000102
【０４５４】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応を行い、表題化合物（２４．５ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 520(M+H)+(exactMS calcd for C24H21ClF3N5O3519)．
【０４５５】
実施例１９
【０４５６】
【化１０１】
2009527459.tif 000103
【０４５７】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、シクロヘキシルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２５．０ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 558(M+H)+(exactMS calcd for C28H27ClF3N5O2557)．
【０４５８】
実施例２０
【０４５９】
【化１０２】
2009527459.tif 000104
【０４６０】
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミドの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２５．９ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 561(M+H)+(exactMS calcd for C26H24ClF3N6O3560)．
【０４６１】
実施例２１
【０４６２】
【化１０３】
2009527459.tif 000105
【０４６３】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３０．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 561(M+H)+(exactMS calcd for C27H28ClF3N6O2560)．
【０４６４】
実施例２２
【０４６５】
【化１０４】
2009527459.tif 000106
【０４６６】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−（２−アミノエトキシ）エタノールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２７．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 564(M+H)+(exactMS calcd for C26H25ClF3N5O4563)．
【０４６７】
実施例２３
【０４６８】
【化１０５】
2009527459.tif 000107
【０４６９】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−（アミノメチル）ピリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３３．０ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 567(M+H)+(exactMS calcd for C28H22ClF3N6O2566)．
【０４７０】
実施例２４
【０４７１】
【化１０６】
2009527459.tif 000108
【０４７２】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−（２−アミノエチル）ピリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３５．９ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 581(M+H)+(exactMS calcd for C29H24ClF3N6O2580)．
【０４７３】
実施例２５
【０４７４】
【化１０７】
2009527459.tif 000109
【０４７５】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、４−（２−アミノエチル）ピリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３６．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 581(M+H)+(exactMS calcd for C29H24ClF3N6O2580)．
【０４７６】
実施例２６
【０４７７】
【化１０８】
2009527459.tif 000110
【０４７８】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、３−（２−アミノエチル）ピリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３５．９ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 581(M+H)+(exactMS calcd for C29H24ClF3N6O2580)．
【０４７９】
実施例２７
【０４８０】
【化１０９】
2009527459.tif 000111
【０４８１】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−プロピルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３０．７ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 584(M+H)+(exactMS calcd for C28H25ClF3N7O2583)．
【０４８２】
実施例２８
【０４８３】
【化１１０】
2009527459.tif 000112
【０４８４】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−（２−チエニル）エチルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２５．４ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 586(M+H)+(exactMS calcd for C28H23ClF3N5O2S 585)．
【０４８５】
実施例２９
【０４８６】
【化１１１】
2009527459.tif 000113
【０４８７】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−N−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７H−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−（２−アミノエチル）ピペリジンの０．１５Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（７．８ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 587(M+H)+(exactMS calcd for C29H30ClF3N6O2586)．
【０４８８】
実施例３０
【０４８９】
【化１１２】
2009527459.tif 000114
【０４９０】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−メチル−４−（アミノメチル）ピペリジン−４−アミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３４．２ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 587(M+H)+(exactMS calcd for C29H30ClF3N6O2586)．
【０４９１】
実施例３１
【０４９２】
【化１１３】
2009527459.tif 000115
【０４９３】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、（１−メチルピペリジン−２−イル）メタンアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３６．８ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 587(M+H)+(exactMS calcd for C28H23ClF3N5O2S 586)．
【０４９４】
実施例３２
【０４９５】
【化１１４】
2009527459.tif 000116
【０４９６】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、４−（２−アミノエチル）モルホリンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３４．６ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 589(M+H)+(exactMS calcd for C28H28ClF3N6O3588)．
【０４９７】
実施例３３
【０４９８】
【化１１５】
2009527459.tif 000117
【０４９９】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−［２−（メチルアミノ）エチル］ピリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３２．０ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 595(M+H)+(exactMS calcd for C30H26ClF3N6O2594)．
【０５００】
実施例３４
【０５０１】
【化１１６】
2009527459.tif 000118
【０５０２】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−アミノ−１−フェニルエタノールの０．１５Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２６．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 596(M+H)+(exactMS calcd for C30H25ClF3N5O3595)．
【０５０３】
実施例３５
【０５０４】
【化１１７】
2009527459.tif 000119
【０５０５】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、Ｎ−メチル−２−（メチルスルホニル）エタンアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２８．２ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 596(M+H)+(exactMS calcd for C26H25ClF3N5O4S 595)．
【０５０６】
実施例３６
【０５０７】
【化１１８】
2009527459.tif 000120
【０５０８】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）エタノールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２７．６ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 597(M+H)+(exactMS calcd for C29H24ClF3N6O3596)．
【０５０９】
実施例３７
【０５１０】
【化１１９】
2009527459.tif 000121
【０５１１】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２，４−ジフルオロベンジルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２６．９ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 602(M+H)+(exactMS calcd for C29H21ClF5N5O2601)．
【０５１２】
実施例３８
【０５１３】
【化１２０】
2009527459.tif 000122
【０５１４】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、３−（メチルスルホニル）ピロリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２９．８ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 608(M+H)+(exactMS calcd for C27H25ClF3N5O4S 607)．
【０５１５】
実施例３９
【０５１６】
【化１２１】
2009527459.tif 000123
【０５１７】
エチル Ｎ−｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシナート  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、エチル Ｎ−メチルグリシナート  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応により、表題化合物（２６．５ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 576(M+H)+(exactMS calcd for C27H25ClF3N5O4575)．
【０５１８】
実施例４０
【０５１９】
【化１２２】
2009527459.tif 000124
【０５２０】
Ｎ−｛３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２，２’−［（３−アミノプロピル）イミノ］ジエタノールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２９．７ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 621(M+H)+(exactMS calcd for C29H32ClF3N6O4620)．
【０５２１】
実施例４１
【０５２２】
【化１２３】
2009527459.tif 000125
【０５２３】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチルアミン  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応により、表題化合物（１９．６ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 587(M+H)+(exactMS calcd for C27H22ClF3N6O2S 586)．
【０５２４】
実施例４２
【０５２５】
【化１２４】
2009527459.tif 000126
【０５２６】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［シアノ（フェニル）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、アミノ(フェニル)アセトニトリル  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応により、表題化合物（２３．５ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 591(M+H)+(exactMS calcd for C30H22ClF3N6O2590)．
【０５２７】
実施例４３
【０５２８】
【化１２５】
2009527459.tif 000127
【０５２９】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミン  二塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応により、表題化合物（２５．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 570(M+H)+(exactMS calcd for C27H23ClF3N7O2569)．
【０５３０】
実施例４４
【０５３１】
【化１２６】
2009527459.tif 000128
【０５３２】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応により、表題化合物（２９．３ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 647(M+H)+(exactMS calcd for C32H26ClF3N8O2646)．
【０５３３】
実施例４５
【０５３４】
【化１２７】
2009527459.tif 000129
【０５３５】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応により、表題化合物（３５．７ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 649(M+H)+(exactMS calcd for C34H32ClF3N6O2648)．
【０５３６】
実施例４６
【０５３７】
【化１２８】
2009527459.tif 000130
【０５３８】
Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ベンジル−３−（メチルアミノ）ピロリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応により、表題化合物（３２．７ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 649(M+H)+(exactMS calcd for C34H32ClF3N6O2648)．
【０５３９】
実施例４７
【０５４０】
【化１２９】
2009527459.tif 000131
【０５４１】
Ｎ−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル］−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応により、表題化合物（４２．６ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 665(M+H)+(exactMS calcd for C34H32ClF3N6O3664)．
【０５４２】
実施例４８
【０５４３】
【化１３０】
2009527459.tif 000132
【０５４４】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−フェニル−１−ピリジン−２−イルメチルアミン  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応により、表題化合物（３５．４ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 643(M+H)+(exactMS calcd for C34H26ClF3N6O2642)．
【０５４５】
実施例４９
【０５４６】
【化１３１】
2009527459.tif 000133
【０５４７】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−（フェニルスルホニル）エチルアミン  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応により、表題化合物（２３．４ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 644(M+H)+(exactMS calcd for C30H25ClF3N5O4S 643)．
【０５４８】
実施例５０
【０５４９】
【化１３２】
2009527459.tif 000134
【０５５０】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−［（ピリジン−２−イル）スルホニル］エチルアミン  二塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応により、表題化合物（３０．５ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 645(M+H)+(exactMS calcd for C29H24ClF3N6O4S 644)．
【０５５１】
実施例５１
【０５５２】
【化１３３】
2009527459.tif 000135
【０５５３】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−（｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン  二塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応により、表題化合物（３０．４ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 651(M+H)+(exactMS calcd for C29H30ClF3N6O4S 650)．
【０５５４】
実施例５２
【０５５５】
【化１３４】
2009527459.tif 000136
【０５５６】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０５５７】
（ｉ）４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１．８３ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）／エタノール（６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えｐＨを３〜４に調整した後、水で希釈した。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して表題化合物（１．２３ｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.40-2.05 (12H，m)，2.62-2.78 (2H，m)，2.90-3.08 (1H，m)，3.24-3.53 (4H，m)，3.64-3.82 (2H，m)，4.52-4.73 (1H，m)，7.17 (1H，d，J= 9.0 Hz)、7.38 (1H，dd，J= 9.0 Hz，2.5 Hz)，7.61 (1H，d，J= 2.5 Hz)，7.68 (1H，s)，7.79 (1H，t，J= 4.9 Hz)，7.91 (1H，s)、9.16 (1H，s)，12.23 (1H，s).
【０５５８】
（ｉｉ）４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、シクロプロピルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２７．０ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 551(M+H)+(exactMS calcd for C29H35ClN6O3550)．
【０５５９】
実施例５３
【０５６０】
【化１３５】
2009527459.tif 000137
【０５６１】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−［３−（２−フリル）−１−メチルプロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、４−（２−フリル）ブタン−２−アミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２８．４ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 633(M+H)+(exactMS calcd for C34H41ClN6O4632)．
【０５６２】
実施例５４
【０５６３】
【化１３６】
2009527459.tif 000138
【０５６４】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−アミノエタノールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２８．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 555(M+H)+(exactMS calcd for C28H35ClN6O4554)．
【０５６５】
実施例５５
【０５６６】
【化１３７】
2009527459.tif 000139
【０５６７】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、メチルアミン  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応を行い、表題化合物（２７．２ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 525(M+H)+(exactMS calcd for C27H33ClN6O3524)．
【０５６８】
実施例５６
【０５６９】
【化１３８】
2009527459.tif 000140
【０５７０】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−イソブチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、イソブチルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２８．６ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 567(M+H)+(exactMS calcd for C30H39ClN6O3566)．
【０５７１】
実施例５７
【０５７２】
【化１３９】
2009527459.tif 000141
【０５７３】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２２．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 567(M+H)+(exactMS calcd for C30H39ClN6O3566)．
【０５７４】
実施例５８
【０５７５】
【化１４０】
2009527459.tif 000142
【０５７６】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、３−アミノ−１−プロパノールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２３．８ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 569(M+H)+(exactMS calcd for C30H39ClN6O3568)．
【０５７７】
実施例５９
【０５７８】
【化１４１】
2009527459.tif 000143
【０５７９】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−エチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、エチルアミン  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応を行い、表題化合物（２６．４ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 539(M+H)+(exactMS calcd for C28H35ClN6O3538)．
【０５８０】
実施例６０
【０５８１】
【化１４２】
2009527459.tif 000144
【０５８２】
１−（｛４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル｝カルボニル）ピロリジン−３−オール  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、ピロリジン−３−オールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２９．０ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 581(M+H)+(exactMS calcd for C30H37ClN6O4580)．
【０５８３】
実施例６１
【０５８４】
【化１４３】
2009527459.tif 000145
【０５８５】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３２．９ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 582(M+H)+(exactMS calcd for C30H40ClN7O3581)．
【０５８６】
実施例６２
【０５８７】
【化１４４】
2009527459.tif 000146
【０５８８】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２−エトキシエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−エトキシエチルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２８．７ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 583(M+H)+(exactMS calcd for C30H39ClN6O4582)．
【０５８９】
実施例６３
【０５９０】
【化１４５】
2009527459.tif 000147
【０５９１】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２８．５ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 583(M+H)+(exactMS calcd for C30H39ClN6O4582)．
【０５９２】
実施例６４
【０５９３】
【化１４６】
2009527459.tif 000148
【０５９４】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（１６．９ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 583(M+H)+(exactMS calcd for C30H39ClN6O4582)．
【０５９５】
実施例６５
【０５９６】
【化１４７】
2009527459.tif 000149
【０５９７】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２−フリルメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、フルフリルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２８．９ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 591(M+H)+(exactMS calcd for C31H35ClN6O4590)．
【０５９８】
実施例６６
【０５９９】
【化１４８】
2009527459.tif 000150
【０６００】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応を行い、表題化合物（２０．８ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 555(M+H)+(exactMS calcd for C28H35ClN6O4554)．
【０６０１】
実施例６７
【０６０２】
【化１４９】
2009527459.tif 000151
【０６０３】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、シクロヘキシルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２６．３ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 593(M+H)+(exactMS calcd for C32H41ClN6O3592)．
【０６０４】
実施例６８
【０６０５】
【化１５０】
2009527459.tif 000152
【０６０６】
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミドの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２５．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 596(M+H)+(exactMS calcd for C30H38ClN7O4595)．
【０６０７】
実施例６９
【０６０８】
【化１５１】
2009527459.tif 000153
【０６０９】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３１．５ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 596(M+H)+(exactMS calcd for C31H42ClN7O3595)．
【０６１０】
実施例７０
【０６１１】
【化１５２】
2009527459.tif 000154
【０６１２】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−（２−アミノエトキシ）エタノールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２６．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 599(M+H)+(exactMS calcd for C30H39ClN6O5598)．
【０６１３】
実施例７１
【０６１４】
【化１５３】
2009527459.tif 000155
【０６１５】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−（アミノメチル）ピリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３３．０ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 602(M+H)+(exactMS calcd for C32H36ClN7O3601)．
【０６１６】
実施例７２
【０６１７】
【化１５４】
2009527459.tif 000156
【０６１８】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−（２−アミノエチル）ピリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３４．８ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 616(M+H)+(exactMS calcd for C33H38ClN7O3615)．
【０６１９】
実施例７３
【０６２０】
【化１５５】
2009527459.tif 000157
【０６２１】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、４−（２−アミノエチル）ピリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３６．２ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 616(M+H)+(exactMS calcd for C33H38ClN7O3615)．
【０６２２】
実施例７４
【０６２３】
【化１５６】
2009527459.tif 000158
【０６２４】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、３−（２−アミノエチル）ピリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３５．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 616(M+H)+(exactMS calcd for C33H38ClN7O3615)．
【０６２５】
実施例７５
【０６２６】
【化１５７】
2009527459.tif 000159
【０６２７】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−プロピルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３２．７ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 619(M+H)+(exactMS calcd for C32H39ClN8O3618)．
【０６２８】
実施例７６
【０６２９】
【化１５８】
2009527459.tif 000160
【０６３０】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−（２−チエニル）エチルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２８．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 621(M+H)+(exactMS calcd for C32H37ClN6O3S 620)．
【０６３１】
実施例７７
【０６３２】
【化１５９】
2009527459.tif 000161
【０６３３】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−（２−アミノエチル）ピペリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３５．５ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 622(M+H)+(exactMS calcd for C33H44ClN7O3621)．
【０６３４】
実施例７８
【０６３５】
【化１６０】
2009527459.tif 000162
【０６３６】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−メチル−４−（アミノメチル）ピペリジン−４−アミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３５．８ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 622(M+H)+(exactMS calcd for C33H44ClN7O3621)．
【０６３７】
実施例７９
【０６３８】
【化１６１】
2009527459.tif 000163
【０６３９】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、（１−メチルピペリジン−２−イル）メタンアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３８．８ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 622(M+H)+(exactMS calcd for C33H44ClN7O3621)．
【０６４０】
実施例８０
【０６４１】
【化１６２】
2009527459.tif 000164
【０６４２】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、４−（２−アミノエチル）モルホリンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３７．５ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 624(M+H)+(exactMS calcd for C32H42ClN7O4623)．
【０６４３】
実施例８１
【０６４４】
【化１６３】
2009527459.tif 000165
【０６４５】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−［２−（メチルアミノ）エチル］ピリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３４．８ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 630(M+H)+(exactMS calcd for C34H40ClN7O3629)．
【０６４６】
実施例８２
【０６４７】
【化１６４】
2009527459.tif 000166
【０６４８】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−アミノ−１−フェニルエタノールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２４．６ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 631(M+H)+(exactMS calcd for C34H39ClN6O4630)．
【０６４９】
実施例８３
【０６５０】
【化１６５】
2009527459.tif 000167
【０６５１】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、Ｎ−メチル−２−（メチルスルホニル）エチルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２９．２ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 631(M+H)+(exactMS calcd for C30H39ClN6O5S 630)．
【０６５２】
実施例８４
【０６５３】
【化１６６】
2009527459.tif 000168
【０６５４】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−アミノ−１−ピリジン−２−イルエタノールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２７．７ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 632(M+H)+(exactMS calcd for C33H38ClN7O4631)．
【０６５５】
実施例８５
【０６５６】
【化１６７】
2009527459.tif 000169
【０６５７】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２，４−ジフルオロベンジルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（２８．９ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 637(M+H)+(exactMS calcd for C33H35ClF2N6O3636)．
【０６５８】
実施例８６
【０６５９】
【化１６８】
2009527459.tif 000170
【０６６０】
Ｎ−（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、３−（メチルスルホニル）ピロリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３０．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 643(M+H)+(exactMS calcd for C31H39ClN6O5S 642)．
【０６６１】
実施例８７
【０６６２】
【化１６９】
2009527459.tif 000171
【０６６３】
エチル Ｎ−（｛４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルグリシナート  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、エチル Ｎ−メチルグリシナート塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応を行い、表題化合物（２６．７ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 611(M+H)+(exactMS calcd for C31H39ClN6O5610)．
【０６６４】
実施例８８
【０６６５】
【化１７０】
2009527459.tif 000172
【０６６６】
Ｎ−｛３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２，２’−［（３−アミノプロピル）イミノ］ジエタノールの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３７．７ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 656(M+H)+(exactMS calcd for C33H46ClN7O5655)．
【０６６７】
実施例８９
【０６６８】
【化１７１】
2009527459.tif 000173
【０６６９】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチルアミン  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応を行い、表題化合物（２８．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 622(M+H)+(exactMS calcd for C31H36ClN7O3S 621)．
【０６７０】
実施例９０
【０６７１】
【化１７２】
2009527459.tif 000174
【０６７２】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−［シアノ（フェニル）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、アミノ（フェニル）アセトニトリル  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応を行い、表題化合物（２６．８ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 626(M+H)+(exactMS calcd for C34H36ClN7O3625)．
【０６７３】
実施例９１
【０６７４】
【化１７３】
2009527459.tif 000175
【０６７５】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミン  二塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応を行い、表題化合物（２２．９ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 605(M+H)+(exactMS calcd for C31H37ClN8O3604)．
【０６７６】
実施例９２
【０６７７】
【化１７４】
2009527459.tif 000176
【０６７８】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−［（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３１．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 682(M+H)+(exactMS calcd for C36H40ClN9O3681)．
【０６７９】
実施例９３
【０６８０】
【化１７５】
2009527459.tif 000177
【０６８１】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（４１．６ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 684(M+H)+(exactMS calcd for C38H46ClN7O3683)．
【０６８２】
実施例９４
【０６８３】
【化１７６】
2009527459.tif 000178
【０６８４】
Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ベンジル−３−（メチルアミノ）ピロリジンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（４６．８ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 684(M+H)+(exactMS calcd for C38H46ClN7O3683)．
【０６８５】
実施例９５
【０６８６】
【化１７７】
2009527459.tif 000179
【０６８７】
Ｎ−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル］−４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチルアミンの０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を用い、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物（３９．２ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 700(M+H)+(exactMS calcd for C38H46ClN7O4699)．
【０６８８】
実施例９６
【０６８９】
【化１７８】
2009527459.tif 000180
【０６９０】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−フェニル−１−ピリジン−２−イルメチルアミン  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応を行い、表題化合物（３９．４ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 678(M+H)+(exactMS calcd for C38H40ClN7O3677)．
【０６９１】
実施例９７
【０６９２】
【化１７９】
2009527459.tif 000181
【０６９３】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−（フェニルスルホニル）エチルアミン  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応を行い、表題化合物（２０．８ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 679(M+H)+(exactMS calcd for C34H39ClN6O5S 678)．
【０６９４】
実施例９８
【０６９５】
【化１８０】
2009527459.tif 000182
【０６９６】
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、２−［（ピリジン−２−イル）スルホニル］エチルアミン  塩酸塩の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応を行い、表題化合物（４６．５ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 680(M+H)+(exactMS calcd for C33H38ClN7O5S 679)．
【０６９７】
実施例９９
【０６９８】
【化１８１】
2009527459.tif 000183
【０６９９】
Ｎ−（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−（｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  二トリフルオロ酢酸塩の製造
４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン  塩酸塩の０．１５Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を用い、実施例７と同様の反応を行い、表題化合物（３２．７ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 686(M+H)+(exactMS calcd for C33H44ClN7O5S 685)．
【０７００】
実施例１００
【０７０１】
【化１８２】
2009527459.tif 000184
【０７０２】
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【０７０３】
（ｉ）４−［［５−ホルミル−６−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチルの製造
４−［（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチル（２．５０ｇ）、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン（１．４２ｇ）及び炭酸カリウム（０．９２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）混合物を、室温で６日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：３）で分離精製し、表題化合物（３．０８ｇ）を淡黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96-2.10 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.33 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.52 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.65 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.85-6.90 (3H, m), 7.05-7.11 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 8.24-8.26 (1H, m), 8.29 (1H, s), 9.80 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０７０４】
（ｉｉ）９−（４−メトキシベンジル）−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［［５−ホルミル−６−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチル（３．０８ｇ）の炭酸ジメチル（３０ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（３．２０ｇ）を加え、室温で１２時間及び５０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２．７９ｇ）を黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.35 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.86-6.90 (3H, m), 7.06-7.13 (2H, m), 7.18-7.30 (3H, m), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.70 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.27 (1H, s).
【０７０５】
（ｉｉｉ）４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
９−（４−メトキシベンジル）−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（４５０ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）及び１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）を用いて実施例１（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３０８ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.90 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.52 (2H, q, J=4.8 Hz), 3.81 (3H, s), 5.72-5.80 (1H, m), 6.77 (1H, br s), 6.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.68 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.24-8.25 (1H, m).
【０７０６】
実施例１０１
【０７０７】
【化１８３】
2009527459.tif 000185
【０７０８】
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌後、１Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をエタノール及び水で洗浄し、表題化合物（１７５ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.11 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.63-2.72 (2H, m), 3.24-3.38 (2H, m), 6.85 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.68 (1H, s), 7.71-7.78 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=2.7 Hz), 9.13 (1H, s), 12.16 (1H, br s).
【０７０９】
実施例１０２
【０７１０】
【化１８４】
2009527459.tif 000186
【０７１１】
Ｎ−メチル−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  ギ酸塩の製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）に、メチルアミン  塩酸塩の０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１８Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＭＰ−ＴｏｓＨカラムにチャージし、酢酸エチル（２×２．０ｍＬ）、メタノール（２×２．０ｍＬ）で洗浄した後、１Ｍアンモニア−メタノール溶液（２．０ｍＬ）を用いて目的物を含む溶液を集めた。減圧下濃縮後、残渣を液体クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８、移動相：０．１％ギ酸含有アセトニトリル／０．１％ギ酸含有水系、５％→９５％）により分取し、目的画分を減圧下で濃縮することで表題化合物（６．６ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 417(M+H)+(exactMS calcd for C23H24N6O2416)
【０７１２】
実施例１０３
【０７１３】
【化１８５】
2009527459.tif 000187
【０７１４】
Ｎ−シクロプロピル−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  ギ酸塩の製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）に、シクロプロピルアミンの０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１８Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）を用いて実施例１０２と同様の反応を行い、表題化合物（６．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 443(M+H)+(exactMS calcd for C25H26N6O2442)
【０７１５】
実施例１０４
【０７１６】
【化１８６】
2009527459.tif 000188
【０７１７】
Ｎ−イソブチル−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  ギ酸塩の製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）に、イソブチルアミンの０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１８Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）を用いて実施例１０２と同様の反応を行い、表題化合物（１１．９ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 459(M+H)+(exactMS calcd for C26H30N6O2458)
【０７１８】
実施例１０５
【０７１９】
【化１８７】
2009527459.tif 000189
【０７２０】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  ギ酸塩の製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１８Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）を用いて実施例１０２と同様の反応を行い、表題化合物（３．５ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 459(M+H)+(exactMS calcd for C26H30N6O2458)
【０７２１】
実施例１０６
【０７２２】
【化１８８】
2009527459.tif 000190
【０７２３】
Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  ギ酸塩の製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）に、ピロリジンの０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１８Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）を用いて実施例１０２と同様の反応を行い、表題化合物（１１．３ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 457(M+H)+(exactMS calcd for C26H28N6O2456)
【０７２４】
実施例１０７
【０７２５】
【化１８９】
2009527459.tif 000191
【０７２６】
Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  ギ酸塩の製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）に、モルホリンの０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１８Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）を用いて実施例１０２と同様の反応を行い、表題化合物（７．６ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 473(M+H)+(exactMS calcd for C26H28N6O3472)
【０７２７】
実施例１０８
【０７２８】
【化１９０】
2009527459.tif 000192
【０７２９】
（（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル）メタノール  ギ酸塩の製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）に、（２Ｓ）−ピロリジン−２−メタノールの０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１８Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）を用いて実施例１０２と同様の反応を行い、表題化合物（９．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 487(M+H)+(exactMS calcd for C27H30N6O3486)
【０７３０】
実施例１０９
【０７３１】
【化１９１】
2009527459.tif 000193
【０７３２】
１−｛［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オール  ギ酸塩の製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）に、３−ピペリジノールの０．１２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩＝１／１の０．１８Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ）を用いて実施例１０２と同様の反応を行い、表題化合物（１．１ｍｇ）を得た。
LC-MS  found 487(M+H)+(exactMS calcd for C27H30N6O3486)
【０７３３】
実施例１１０
【０７３４】
【化１９２】
2009527459.tif 000194
【０７３５】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（９０．３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、２−（メチルスルホニル）エチルアミン（３４．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９．１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１０７ｍｇ）を順次加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル:メタノール＝１００：０→９０：１０）で分離精製し、表題化合物（４４．１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.64-2.75 (2H，m)，3.03 (3H，s)，3.27-3.41 (4H，m)，3.53-3.65 (2H，m)，7.14-7.24 (3H，m)，7.27 (1H，d，J= 9.1 Hz)，7.46 (1H，d，J= 8.0 Hz)，7.55-7.66 (2H，m)，7.73 (1H，t，J= 4.7 Hz)，7.92 (1H，d，J= 2.8 Hz)，7.99 (1H，s)，8.24 (1H，t，J= 5.5 Hz)，9.13 (1H，s).
【０７３６】
実施例１１１
【０７３７】
【化１９３】
2009527459.tif 000195
【０７３８】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（８９．４ｍｇ）、２−メトキシエチルアミン（０．０２５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１１５ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（５９．４ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.63-2.74 (2H，m)，3.26 (3H，s)，3.29-3.45 (6H，m)，7.13-7.23 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 9.1 Hz)，7.42-7.50 (1H，m)，7.55-7.65 (2H，m)，7.68 (1H，t，J= 4.5 Hz)，7.89 (1H，d，J= 2.8 Hz)，7.98 (1H，s)，8.04 (1H，t，J= 5.6 Hz)，9.13 (1H，s).
【０７３９】
実施例１１２
【０７４０】
【化１９４】
2009527459.tif 000196
【０７４１】
Ｎ−アリル−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１２０ｍｇ）、アリルアミン（０．０３ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２．９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１４８ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（７０．０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.66-2.76 (2H，m)，3.30-3.41 (2H，m)，3.77-3.87 (2H，m)，5.03-5.23 (2H，m)，5.77-5.95 (1H，m)，7.14-7.23 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.9 Hz)，7.46 (1H，d，J= 7.7 Hz)，7.54-7.65 (2H，m)，7.70 (1H，t，J= 4.6 Hz)，7.89 (1H，d，J= 2.6 Hz)，7.98 (1H，s)，8.17 (1H，t，J= 5.7 Hz)，9.13 (1H，s).
【０７４２】
実施例１１３
【０７４３】
【化１９５】
2009527459.tif 000197
【０７４４】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（９９．９ｍｇ）、２−アミノエタノール（０．０２ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４．３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８７．３ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（６８．８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.64-2.72 (2H，m)，3.19-3.29 (2H，m)，3.29-3.39 (2H，m)，3.42-3.52 (2H，m)，4.70 (1H，t，J= 5.6 Hz)，7.14-7.23 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.8 Hz)，7.46 (1H，d，J= 8.0 Hz)，7.55-7.71 (3H，m)，7.90 (1H，d，J= 2.5 Hz)，7.95-8.03 (2H，m)，9.11 (1H，s).
【０７４５】
実施例１１４
【０７４６】
【化１９６】
2009527459.tif 000198
【０７４７】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１５１ｍｇ）、１−アミノ−２−メチル−２−プロパノール（５８．０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５．８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（９３．７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（１２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.26 (6H，s)，2.49 (1H，br s)，2.78-2.86 (2H，m)，3.39 (2H，d，J= 6 Hz)，3.51-3.59 (2H，m)，5.79 (1H，t，J= 4.7 Hz)，6.33 (1H，t，J= 6 Hz)，7.03 (1H，d，J= 8.9 Hz)，7.09 (1H，dd，J= 8.0 Hz，2.0 Hz)，7.21 (1H，s)，7.32 (1H，d，J= 7.9 Hz)，7.37-7.43 (3H，m)，7.44-8.49 (1H，m)，7.75 (1H，d，J= 2.0 Hz)，8.12 (1H，s).
【０７４８】
実施例１１５
【０７４９】
【化１９７】
2009527459.tif 000199
【０７５０】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１０３ｍｇ）、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（０．０３５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４．７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６２．７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（４６．８ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.85-1.97 (2H，m)，2.66-2.74 (2H，m)，3.14 (2H，q，J= 6.6 Hz)，3.29-3.39 (2H，m)，4.00 (2H，t，J= 6.9 Hz)，6.86-6.89 (1H，m)，7.15-7.22 (4H，m)，7.25 (1H，d，J= 8.9 Hz)，7.46 (1H，d，J= 7.7 Hz)，7.56-7.66 (3H，m)，7.69 (1H，t，J= 4.6 Hz)，7.92 (1H，d，J= 2.6 Hz)，7.99 (1H，s)，8.05 (1H，t，J= 5.6 Hz)，9.19 (1H，s).
【０７５１】
実施例１１６
【０７５２】
【化１９８】
2009527459.tif 000200
【０７５３】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１０１ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０３ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２．９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６３．７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（６２．６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.33 (9H，s)，2.61-2.69 (2H，m)，3.27-3.40 (2H，m)，7.01 (1H，s)，7.14-7.24 (2H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.9 Hz)，7.37 (1H，s)，7.46 (1H，d，J= 7.7 Hz)，7.54-7.67 (3H，m)，7.95 (1H，d，J= 2.6 Hz)，7.99 (1H，s)，9.16 (1H，s).
【０７５４】
実施例１１７
【０７５５】
【化１９９】
2009527459.tif 000201
【０７５６】
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１０１ｍｇ）、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（０．０３ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（５９．６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（６９．５ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.79 (3H，s)，2.65-2.75 (2H，m)，3.11-3.26 (4H，m)，3.29-3.39 (2H，m)，7.14-7.23 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 9.4 Hz)，7.46 (1H，d，J= 6.9 Hz)，7.55-7.74 (3H，m)，7.92 (1H，d，J= 1.9 Hz)，7.95-8.02 (2H，m)，8.06 (1H，t，J= 4.8 Hz)，9.11 (1H，s).
【０７５７】
実施例１１８
【０７５８】
【化２００】
2009527459.tif 000202
【０７５９】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１５１ｍｇ）、４−アミノ−２−メチル−２−ブタノール  塩酸塩（７８．２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４．８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（９５．３ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（７４．０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.12 (6H，s)，1.53-1.68 (2H，m)，2.63-2.74 (2H，m)，3.19-3.30 (2H，m)，3.30-3.42 (2H，m)，4.31 (1H，s)，7.11-7.23 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.9 Hz)，7.46 (1H，d，J= 8.1 Hz)，7.54-7.72 (3H，m)，7.85-7.94 (2H，m)，7.98 (1H，s)，9.10 (1H，s).
【０７６０】
実施例１１９
【０７６１】
【化２０１】
2009527459.tif 000203
【０７６２】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１２０ｍｇ）、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（０．０３８ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７１．７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（９１．０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.65-2.73 (2H，m)，3.28-3.40 (4H，m)，3.40-3.54 (6H，m)，4.58 (1H，t，J= 5.4 Hz)，7.14-7.23 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.9 Hz)，7.46 (1H，d，J= 7.7 Hz)，7.55-7.65 (2H，m)，7.68 (1H，t，J= 4.7 Hz)，7.90 (1H，d，J= 2.5 Hz)，7.98 (1H，s)，8.03 (1H，t，J= 5.5 Hz)，9.13 (1H，s).
【０７６３】
実施例１２０
【０７６４】
【化２０２】
2009527459.tif 000204
【０７６５】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１１１ｍｇ）、５−アミノペンタン−１−オール（４５．３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７．７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６９．５ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（８１．３ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.24-1.55 (6H，m)，2.64-2.74 (2H，m)，3.09-3.22 (2H，m)，3.29-3.43 (4H，m)，4.35 (1H，t，J= 5.1 Hz)，7.12-7.23 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.8 Hz)，7.46 (1H，d，J= 8.0 Hz)，7.56-7.64 (2H，m)，7.67 (1H，t，J= 4.7 Hz)，7.91 (1H，d，J= 2.7 Hz)，7.93-8.01 (2H，m)，9.14 (1H，s).
【０７６６】
実施例１２１
【０７６７】
【化２０３】
2009527459.tif 000205
【０７６８】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０７６９】
（ｉ）３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパン−１−オールの製造
ペンタン−１，２，５−トリオール（５．００ｇ）のアセトン（１５０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（７９４ｍｇ）、２，２−ジメトキシプロパン（１０．５ｍＬ）を順次加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で分離精製し、表題化合物（３．７９ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.37 (3H，s)，1.42 (3H，s)，1.57-1.77 (4H，m)，2.05 (1H，br s)，3.53 (1H，t，J= 7.3 Hz)，3.60-3.77 (2H，m)，4.00-4.21 (2H，m).
【０７７０】
（ｉｉ）３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピル メタンスルホナートの製造
３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパン−１−オール（１．００ｇ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２ｍＬ）、塩化メタンスルホニル（０．５５ｍＬ）を順次加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３４：６６）で分離精製し、表題化合物（１．４７ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.35 (3H，s)，1.41 (3H，s)，1.59-2.02 (4H，m)，3.01 (3H，s)，3.54 (1H，t，J= 6.8 Hz)，3.98-4.20 (2H，m)，4.28 (2H，dt，J= 6.2 Hz，1.8 Hz).
【０７７１】
（ｉｉｉ）Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピル］−Ｎ−ホルミルホルムアミドの製造
３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピル メタンスルホナート（１．４６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウム ジホルミルイミド（８８２ｍｇ）を加え、７０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３４：６６）で分離精製し、表題化合物（７７２ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.34 (3H，s)，1.39 (3H，s)，1.45-1.85 (4H，m)，3.50 (1H，t，J= 7.3 Hz)，3.58-3.81 (2H，m)，3.93-4.20 (2H，m)，8.84 (2H，s).
【０７７２】
（ｉｖ）５−アミノペンタン−１，２−ジオール  塩酸塩の製造
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピル］−Ｎ−ホルミルホルムアミド（７７２ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（６ｍＬ）を加え、６０℃にて２２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（５５２ｍｇ）を橙色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.15-1.35 (1H，m)，1.40-1.80 (3H，m)，2.68-2.85 (2H，m)，3.15-3.35 (2H，m)，3.35-3.51 (1H，m)，3.71-4.34 (2H，m)，7.92 (3H，br s).
【０７７３】
（ｖ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１５１ｍｇ）、５−アミノペンタン−１，２−ジオール  塩酸塩（９７．３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７．９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（９０．２ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（６４．０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.12-1.34 (1H，m)，1.35-1.72 (3H，m)，2.64-2.74 (2H，m)，3.08-3.47 (7H，m)，4.37-4.48 (2H，m)，7.12-7.22 (3H，m)，7.25 (1H，d，J= 8.8 Hz)，7.41-7.50 (1H，m)，7.56-7.70 (3H，m)，7.88-8.02 (3H，m)，9.12 (1H，s).
【０７７４】
実施例１２２
【０７７５】
【化２０４】
2009527459.tif 000206
【０７７６】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１３０ｍｇ）、２−（２−メトキシエトキシ）エチルアミン  塩酸塩（６８．３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７９．８ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（９５．８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.65-2.73 (2H，m)，3.21 (3H，s)，3.28-3.39 (4H，m)，3.39-3.57 (6H，m)，7.14-7.23 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.7 Hz)，7.46 (1H，d，J= 7.6 Hz)，7.56-7.65 (2H，m)，7.68 (1H，t，J= 4.4 Hz)，7.89 (1H，d，J= 2.7 Hz)，7.98 (1H，s)，8.06 (1H，t，J= 5.5 Hz)，9.15 (1H，s).
【０７７７】
実施例１２３
【０７７８】
【化２０５】
2009527459.tif 000207
【０７７９】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  塩酸塩の製造
【０７８０】
（ｉ）１−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチル−２−プロパノールの製造
２−（ベンジルオキシ）エタノール（４．６ｍＬ）、２，２−ジメチルオキシラン（８．３０ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、１００℃にて２８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９ｍＬ）、塩化ベンゾイル（３．８ｍＬ）を順次加え、０℃にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３３：６７）で分離精製し、表題化合物（４．３４ｇ）を淡橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21 (6H，s)，2.60 (1H，br s)，3.33 (2H，s)，3.61-3.67 (2H，m)，3.68-3.74 (2H，m)，4.57 (2H，s)，7.26-7.41 (5H，m).
【０７８１】
（ｉｉ）１−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−２−プロパノールの製造
１−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチル−２−プロパノール（４．３４ｇ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（４１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて５日間攪拌した。パラジウム−炭素をセライト濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で分離精製し、表題化合物（２．３２ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23 (6H，s)，1.71 (1H，br s)，2.49 (1H，br s)，3.34 (2H，s)，3.55-3.70 (2H，m)，3.70-3.85 (2H，m).
【０７８２】
（ｉｉｉ）２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナートの製造
１−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−２−プロパノール（１．１２ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．９３ｇ）を加え、室温まで上昇させながら１３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３３：６７）で分離精製し、表題化合物（１．７４ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.15 (6H，s)，2.14 (1H，br s)，2.45 (3H，s)，3.25 (2H，s)，3.66-3.73 (2H，m)，4.17-4.23 (2H，m)，7.35 (2H，br d，J= 8 Hz)，7.81 (2H，br d，J= 8 Hz).
【０７８３】
（ｉｖ）Ｎ−ホルミル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル］ホルムアミドの製造
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．７３ｇ）、ナトリウム ジホルミルイミド（７５６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を用い、実施例１２１（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１６２ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.17 (6H，s)，2.27 (1H，s)，3.28 (2H，s)，3.66 (2H，t，J= 5.4 Hz)，3.79-4.02 (2H，m)，8.88 (2H，s).
【０７８４】
（ｖ）１−（２−アミノエトキシ）−２−メチル−２−プロパノール  塩酸塩の製造
Ｎ−ホルミル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル］ホルムアミド（１６２ｍｇ）、６Ｎ塩酸（０．４ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）を用い、実施例１２１（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（１１９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.09 (6H，s)，2.88-3.05 (2H，m)，3.21 (2H，s)，3.61 (2H，t，J= 5.2 Hz)，8.02 (3H，br s).
【０７８５】
（ｖｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  塩酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１５０ｍｇ）、１−（２−アミノエトキシ）−２−メチル−２−プロパノール  塩酸塩（１１９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（２０９ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドを得た。４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１ｍＬ）を加え、室温にて０．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル／エタノールから結晶化し、表題化合物（８８．８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.03 (6H，s)，2.68-2.81 (2H，m)，3.17 (2H，s)，3.28-3.40 (2H，m)，3.41-3.58 (4H，m)，7.15-7.28 (3H，m)，7.32 (1H，d，J= 8.9 Hz)，7.45-7.58 (2H，m)，7.63 (1H，t，J= 7.9 Hz)，7.82 (1H，d，J= 2.6 Hz)，8.20 (1H，s)，8.41 (1H，t，J= 5.4 Hz)，8.52 (1H，s)，10.17 (1H，s).
【０７８６】
実施例１２４
【０７８７】
【化２０６】
2009527459.tif 000208
【０７８８】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０７８９】
（ｉ）２−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ブタン−２−オールの製造
２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３ｍＬ）、３−メチルブタン−１，３−ジオール（２．０８ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（６７３ｍｇ）を加え、４０℃にて１７時間攪拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：／１０→３３／：６７）で精製し、表題化合物（３．４１ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.25 (6H，s)，1.44-1.91 (8H，m)，3.34 (1H，s)，3.46-3.68 (4H，m)，3.75 (2H，t，J= 6 Hz)，3.80-3.94 (2H，m)，4.56-4.70 (1H，m).
【０７９０】
（ｉｉ）４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルブタン−２−オールの製造
２−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ブタン−２−オール（３．４０ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。さらに４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で分離精製し、表題化合物（１．５７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.26 (6H，s)，1.79 (2H，t，J= 5.9 Hz)，3.50-3.66 (2H，m)，3.68-3.84 (4H，m).
【０７９１】
（ｉｉｉ）２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナートの製造
４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルブタン−２−オール（１．００ｇ）、ピリジン（６ｍＬ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．８１ｇ）を用いて、実施例１２３（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．４１ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21 (6H，s)，1.72 (2H，t，J= 5.9 Hz)，2.45 (3H，s)，2.61 (1H，s)，3.58-3.76 (4H，m)，4.06-4.26 (2H，m)，7.34 (2H，br d，J= 8 Hz)，7.79 (2H，br d，J= 8 Hz).
【０７９２】
（ｉｖ） Ｎ−ホルミル−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）エチル］ホルムアミドの製造
２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．４０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、ナトリウム ジホルミルアザニド（６１８ｍｇ）を用い、実施例１２１（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３０５ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.22 (6H，s)，1.73 (2H，t，J= 6 Hz)，2.88 (1H，s)，3.60 (2H，t，J= 5.4 Hz)，3.66 (2H，t，J= 6 Hz)，3.79-4.01 (2H，m)，8.87 (2H，s).
【０７９３】
（ｖ）４−（２−アミノエトキシ）−２−メチル−２−ブタノール  塩酸塩の製造
Ｎ−ホルミル−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）エチル］ホルムアミド（３０５ｍｇ）、６Ｎ塩酸（１．３ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）を用い、実施例１２１（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（２６５ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.10 (6H，s)，1.61-1.78 (2H，m)，2.83-3.04 (2H，m)，3.46-3.68 (4H，m)，4.28 (1H，br s)，8.08 (3H，br s).
【０７９４】
（ｖｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１５０ｍｇ）、４−（２−アミノエトキシ）−２−メチル−２−ブタノール  塩酸塩（８９．０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８８．１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１２１ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（１４２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.05 (6H，s)，1.61 (2H，t，J= 7.2 Hz)，2.60-2.79 (2H，m)，3.22-3.39 (4H，m)，3.40-3.55 (4H，m)，4.17 (1H，s)，7.12-7.22 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.9 Hz)，7.46 (1H，d，J= 7.5 Hz)，7.56-7.64 (2H，m)，7.68 (1H，t，J= 4.6 Hz)，7.89 (1H，d，J= 2.6 Hz)，7.98 (1H，s)，8.03 (1H，t，J= 5.4 Hz)，9.12 (1H，s).
【０７９５】
実施例１２５
【０７９６】
【化２０７】
2009527459.tif 000209
【０７９７】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１２９ｍｇ）、１−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシピペリジン（５９．８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８２．４ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（９１．８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.24-1.45 (2H，m)，1.57-1.75 (2H，m)，2.04 (2H，t，J= 10 Hz)，2.38 (2H，t，J= 7.0 Hz)，2.60-2.78 (4H，m)，3.18-3.49 (5H，m)，4.49 (1H，d，J= 4.2 Hz)，7.11-7.22 (3H，m)，7.25 (1H，d，J= 8.7 Hz)，7.45 (1H，d，J= 7.6 Hz)，7.54-7.64 (2H，m)，7.67 (1H，t，J= 4.4 Hz)，7.84-7.94 (2H，m)，7.98 (1H，s)，9.12 (1H，s).
【０７９８】
実施例１２６
【０７９９】
【化２０８】
2009527459.tif 000210
【０８００】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（５−メトキシペンチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１２９ｍｇ）、５−メトキシ−１−ペンチルアミン  塩酸塩（６０．０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５．２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７６．６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（１０８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.24-1.40 (2H，m)，1.39-1.59 (4H，m)，2.62-2.76 (2H，m)，3.10-3.22 (2H，m)，3.18 (3H，s)，3.24-3.41 (4H，m)，7.11-7.22 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.7 Hz)，7.46 (1H，d，J= 8.0 Hz)，7.55-7.72 (3H，m)，7.90 (1H，d，J= 2.7 Hz)，7.93-8.04 (2H，m)，9.14 (1H，s).
【０８０１】
実施例１２７
【０８０２】
【化２０９】
2009527459.tif 000211
【０８０３】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０８０４】
（ｉ）２−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．００ｇ）、３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オール（６．６１ｇ）、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（１．３１ｇ）、トルエン（８０ｍＬ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を用いて、実施例１２４（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６．１９ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.42-2.00 (8H，m)，3.42-3.68 (8H，m)，3.77-3.94 (2H，m)，4.51 (2H，s)，4.58-4.71 (1H，m)，7.22-7.45 (5H，m).
【０８０５】
（ｉｉ）２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エタノールの製造
２−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．０９ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、６Ｎ塩酸（２．８ｍＬ）を加え、室温にて３１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→３３：６７）で分離精製し、表題化合物（２．０２ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.84-1.98 (2H，m)，2.01-2.13 (1H，m)，3.50-3.65 (6H，m)，3.66-3.79 (2H，m)，4.51 (2H，s)，7.15-7.53 (5H，m).
【０８０６】
（ｉｉｉ）｛［３−（２−アジドエトキシ）プロポキシ］メチル｝ベンゼンの製造
２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エタノール（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（３ｍＬ）、アジ化ジフェニルホスホリル（２．５ｍＬ）を加え、室温にて０．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９０／１０→５０／５０）で分離精製し、２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル ジフェニル ホスファートを得た。得られた化合物（４．１０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（９０６ｍｇ）を加え、５０℃にて４時間、８０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９５／５→６７／３３）で分離精製し、表題化合物（２．１０ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.81-2.00 (2H，m)，3.26-3.41 (2H，m)，3.51-3.71 (6H，m)，4.51 (2H，s)，7.18-7.44 (5H，m).
【０８０７】
（ｉｖ）｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛［３−（２−アジドエトキシ）プロポキシ］メチル｝ベンゼン（２．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水（２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（２．５９ｇ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．５ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３ｍＬ）を順次加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６７：３３）で分離精製し、表題化合物（２．７０ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.44 (9H，s)，1.82-1.94 (2H，m)，3.23-3.34 (2H，m)，3.46 (2H，t，J= 5.1 Hz)，3.50-3.59 (4H，m)，4.51 (2H，s)，4.88 (1H，br s)，7.18-7.41 (5H，m).
【０８０８】
（ｖ）［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６９ｇ）、１０％パラジウム−炭素（３０８ｍｇ）、メタノール（３０ｍＬ）を用いて、実施例１２３（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．７８ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.45 (9H，s)，1.76-1.91 (2H，m)，2.24 (1H，br s)，3.32 (2H，q，J= 5 Hz)，3.51 (2H，t，J= 5 Hz)，3.63 (2H，t，J= 6 Hz)，3.77 (2H，t，J= 6 Hz)，4.86 (1H，br s).
【０８０９】
（ｖｉ）３−（２−アミノエトキシ）−１−プロパノール  塩酸塩の製造
［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０２ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え、５０℃にて２２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（５６２ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.54-1.78 (2H，m)，2.82-3.06 (2H，m)，3.21-3.65 (6H，m)，8.03 (3H，br s).
【０８１０】
（ｖｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１３１ｍｇ）、３−（２−アミノエトキシ）−１−プロパノール  塩酸塩（６４．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４．９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８１．２ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（１１５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.56-1.70 (2H，m)，2.64-2.72 (2H，m)，3.27-3.39 (4H，m)，3.39-3.50 (6H，m)，4.37 (1H，t，J= 5.1 Hz)，7.13-7.22 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.7 Hz)，7.46 (1H，d，J= 8.0 Hz)，7.55-7.65 (2H，m)，7.68 (1H，t，J= 4.5 Hz)，7.90 (1H，d，J= 2.7 Hz)，7.98 (1H，s)，8.03 (1H，t，J= 5.5 Hz)，9.14 (1H，s).
【０８１１】
実施例１２８
【０８１２】
【化２１０】
2009527459.tif 000212
【０８１３】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（３−メトキシプロポキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０８１４】
（ｉ）［２−（３−メトキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
６０％水素化ナトリウム（鉱油分散物、２２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、０℃にて０．５時間攪拌した。反応溶液に、ヨウ化メチル（０．３ｍＬ）を滴下し、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）で分離精製し、表題化合物（６３１ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.45 (9H，s)，1.76-1.94 (2H，m)，3.20-3.40 (2H，m)，3.34 (3H，s)，3.40-3.61 (6H，m)，4.94 (1H，br s).
【０８１５】
（ｉｉ）２−（３−メトキシプロポキシ）エチルアミン  塩酸塩の製造
［２−（３−メトキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２５ｍｇ）、６Ｎ塩酸（２ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）を用い、実施例１２７（ｖｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４５７ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.68-1.83 (2H，m)，2.94 (2H，t，J= 5.5 Hz)，3.22 (3H，s)，3.38 (2H，t，J= 6.4 Hz)，3.47 (2H，t，J= 6.4 Hz)，3.55 (2H，t，J= 5.5 Hz)，8.03 (3H，br s).
【０８１６】
（ｉｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（３−メトキシプロポキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１３０ｍｇ）、２−（３−メトキシプロポキシ）エチルアミン  塩酸塩（６９．８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６．６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７９．７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（１２３ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.64-1.77 (2H，m)，2.63-2.74 (2H，m)，3.16 (3H，s)，3.27-3.39 (6H，m)，3.39-3.50 (4H，m)，7.12-7.22 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.7 Hz)，7.46 (1H，d，J= 7.6 Hz)，7.55-7.65 (2H，m)，7.68 (1H，t，J= 4.5 Hz)，7.89 (1H，d，J= 2.7 Hz)，7.98 (1H，s)，8.04 (1H，t，J= 5.5 Hz)，9.14 (1H，s).
【０８１７】
実施例１２９
【０８１８】
【化２１１】
2009527459.tif 000213
【０８１９】
［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メタノールの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−１０℃に冷却した後、、トリエチルアミン（０．１７５ｍＬ）、クロロギ酸イソブチル（０．１２ｍＬ）を順次加え、−１０℃にて１５分間攪拌した。反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を滴下し、−１０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、さらにジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（２２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.39-2.47 (2H，m)，3.28-3.37 (2H，m)，4.03 (2H，d，J= 5 Hz)，4.86 (1H，t，J= 5 Hz)，6.47 (1H，s)，7.14-7.20 (2H，m)，7.22 (1H，d，J= 8.8 Hz)，7.32 (1H，t，J= 4.5 Hz)，7.45 (1H，d，J= 8.0 Hz)，7.55-7.64 (2H，m)，7.88 (1H，d，J= 2.5 Hz)，7.93 (1H，s)，8.79 (1H，s).
【０８２０】
実施例１３０
【０８２１】
【化２１２】
2009527459.tif 000214
【０８２２】
Ｎ−｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの製造
【０８２３】
（ｉ）６−（アジドメチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミンの製造
［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メタノール（１０３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（０．１ｍＬ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．０７ｍＬ）を加え、４０℃にて０．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３→０：１００）で分離精製し、ヘキサン−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（８０ｍｇ）を淡橙色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.57-2.64 (2H，m)，3.51-3.59 (2H，m)，3.95 (2H，s)，5.62 (1H，t，J= 4.1 Hz)，6.29 (1H，s)，6.51 (1H，s)，7.05 (1H，d，J= 8.9 Hz)，7.10 (1H，dd，J= 8 Hz、2.1 Hz)，7.17-7.21 (1H，m)，7.29-7.38 (2H，m)，7.42 (1H，t，J= 8 Hz)，7.72 (1H，d，J= 2.6 Hz)，8.13 (1H，s).
【０８２４】
（ｉｉ）Ｎ−｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの製造
６−（アジドメチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン（７０．１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）の混合溶液に、トリフェニルホスフィン（４２．２ｍｇ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製した。精製物を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、６−（アミノメチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  二塩酸塩を得た。得られた化合物（７６．８ｍｇ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（２７．８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４４．２ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（３８．３ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.15 (6H，s)，2.26 (2H，s)，2.35-2.44 (2H，m)，3.27-3.37 (2H，m)，3.88 (2H，d，J= 5.5 Hz)，4.87 (1H，s)，6.44 (1H，s)，7.15-7.21 (2H，m)，7.24 (1H，d，J= 8.9 Hz)，7.35 (1H，t，J= 4.6 Hz)，7.45 (1H，d，J= 7.7 Hz)，7.56-7.66 (2H，m)，7.88 (1H，d，J= 2.5 Hz)，7.93 (1H，s)，7.98 (1H，t，J= 5.5 Hz)，8.77 (1H，s).
【０８２５】
実施例１３１
【０８２６】
【化２１３】
2009527459.tif 000215
【０８２７】
Ｎ−｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝−２−（メチルスルホニル）アセトアミドの製造
【０８２８】
（ｉ）６−（アミノメチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  二塩酸塩の製造
６−（アジドメチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン（６５．３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３９．８ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）を用い、実施例１２７（ｉｖ）と同様の反応を行い、｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。得られた化合物（７３．８ｍｇ）、エタノール（２ｍＬ）および６Ｎ塩酸（０．１５ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）を用い、実施例１２７（ｖｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４６．１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.53-2.62 (2H，m)，3.45 (2H，br s)，3.57-3.71 (2H，m)，6.74 (1H，s)，7.16-7.27 (2H，m)，7.31 (1H，d，J= 9.1 Hz)，7.49 (1H，d，J= 8.0 Hz)，7.57-7.70 (2H，m)，7.91 (1H，d，J= 2.7 Hz)，8.20 (1H，s)，8.26 (1H，br s)，8.38 (3H，br s)，9.87 (1H，br s).
【０８２９】
（ｉｉ）Ｎ−｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝−２−（メチルスルホニル）アセトアミドの製造
６−（アミノメチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  二塩酸塩（４０．０ｍｇ）、（メチルスルホニル）酢酸（１７．４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１．７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（３１．６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（１９．２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.36-2.45 (2H，m)，3.12 (3H，s)，3.26-3.38 (2H，m)，3.92 (2H，d，J= 5.7 Hz)，4.12 (2H，s)，6.49 (1H，s)，7.15-7.21 (2H，m)，7.24 (1H，d，J= 8.7 Hz)，7.36 (1H，t，J= 4.7 Hz)，7.45 (1H，d，J= 7.6 Hz)，7.55-7.67 (2H，m)，7.91 (1H，d，J= 2.7 Hz)，7.94 (1H，s)，8.54 (1H，t，J= 5.7 Hz)，8.72 (1H，s).
【０８３０】
実施例１３２
【０８３１】
【化２１４】
2009527459.tif 000216
【０８３２】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【０８３３】
（ｉ）４−［［６−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−５−ホルミルピリミジン−４−イル］（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチルの製造
４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリミジン（０．５０ｇ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、室温でリン酸カリウム（０．６０ｇ）及び３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アニリン（０．８５８ｇ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、室温で４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチル  塩酸塩（０．７７５ｇ）及び炭酸ナトリウム（０．３０ｇ）を加えた。室温で２０時間撹拌後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（０．３２ｇ）を黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.97-2.10 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.51-3.61 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.79-6.95 (5H, m), 7.07 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.33 (1H, s), 9.81 (1H, s), 11.22 (1H, s).
【０８３４】
（ｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［［６−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−５−ホルミルピリミジン−４−イル］（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチル（０．３２ｇ）の炭酸ジメチル（６．０ｍＬ）溶液に、室温で２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．２８ｇ）を加えた。室温で４日間撹拌後、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で分離精製し、表題化合物（２７３ｍｇ）を淡黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.67 (2H, d, J=4.8 Hz), 3.36 (2H, d, J=4.8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.78-6.96 (6H, m), 7.07 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.24 (1H, s).
【０８３５】
（ｉｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２５１ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加えた。７０℃で１８時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に重曹水を加えてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で分離精製した。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物（８４ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.91 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.53 (2H, q, J=4.8 Hz), 3.82 (3H, s), 5.79-5.87 (1H, m), 6.82-6.88 (3H, m), 6.90-6.96 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.13 (1H, s).
【０８３６】
実施例１３３
【０８３７】
【化２１５】
2009527459.tif 000217
【０８３８】
４−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２６８ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、７０℃で１８時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４９ｍＬ）を加えた。さらに室温で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．０９６ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１４９ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.75-1.96 (4H, m), 2.89 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.36-3.46 (2H, m), 3.49-3.54 (2H, m), 3.64-3.72 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.43-4.51 (1H, m), 5.72-5.80 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.66 (1H, s), 8.08 (1H, s).
【０８３９】
実施例１３４
【０８４０】
【化２１６】
2009527459.tif 000218
【０８４１】
４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【０８４２】
（ｉ）４−クロロ−６−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルバルデヒドの製造
４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリミジン（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．３９ｍＬ）及び３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）アニリン（０．７１８ｇ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、酢酸エチルを加えた。水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表題化合物（９６８ｍｇ）を黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.84-6.88 (1H, m), 6.94-6.96 (1H, m), 7.05-7.11 (2H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.59 (1H, s), 10.47 (1H, s), 11.14 (1H, s).
【０８４３】
（ｉｉ）４−［（６−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチルの製造
４−クロロ−６−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルバルデヒド（９６８ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（３９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）混合物に、室温で４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチル  塩酸塩（６７１ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３８ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）混合物を加えた。室温で２０時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で分離精製し、表題化合物（４３１ｍｇ）を黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99-2.10 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.57 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.83-6.94 (4H, m), 7.03-7.07 (2H, m), 7.17 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.99 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.32 (1H, s), 9.81 (1H, s), 11.20 (1H, s).
【０８４４】
（ｉｉｉ）４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［（６−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチル（４３１ｍｇ）、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％、０．３９ｇ）及び炭酸ジメチル（４．０ｍＬ）を用い、実施例１３２（ｉｉ）と同様の反応を行いて、表題化合物（３１２ｍｇ）を黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.66 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.35 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.83-6.90 (4H, m), 6.94 (1H, t, J=2.1 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.21-7.27 (3H, m), 7.38 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.24 (1H, s).
【０８４５】
（ｉｖ）４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（３１２ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）及び１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）を用いて、実施例１３２（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２０３ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.89-2.92 (2H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.78-5.86 (1H, m), 6.82-6.89 (2H, m), 6.93-6.95 (1H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.67 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.12 (1H, s).
【０８４６】
実施例１３５
【０８４７】
【化２１７】
2009527459.tif 000219
【０８４８】
４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【０８４９】
（ｉ）３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）安息香酸の製造
３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）安息香酸メチル（４．８１ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１９．１ｍＬ）を加えた。室温で３日間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に１Ｎ塩酸を加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテル及びヘキサンで洗浄し、表題化合物（４．２８ｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.94 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 7.76-7.78 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.7 Hz).
【０８５０】
（ｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ベンズアミドの製造
３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）安息香酸（４．０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、室温で塩化チオニル（１．４９ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．３０ｇ）及びトリエチルアミン（２．８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。室温で１４時間撹拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表題化合物（４．４３ｇ）を淡黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 5.92 (1H, br s), 6.91 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.15-7.22 (1H, m), 7.44-7.57 (3H, m), 8.07 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 8.39 (1H, t, J=2.7 Hz).
【０８５１】
（ｉｉｉ）３−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ベンズアミド（４．４３ｇ）、還元鉄（３．８０ｇ）及び塩化カルシウム（０．７６ｇ）の１５％含水エタノール（１３０ｍＬ）混合物を１４時間加熱還流した。ろ過によって不溶物を除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（２．６０ｇ）を橙色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 3.70 (2H, br s), 5.91 (1H, br s), 6.57 (1H, dd, J=8.4, 2.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.90 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.92-7.01 (1H, m), 7.24-7.33 (3H, m).
【０８５２】
（ｉｖ）４−［（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリミジン（３６５ｍｇ）、４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１３ｍｇ）、リン酸カリウム（０．８７ｇ）及びアセトニトリル（３６ｍＬ）を用いて、実施例１（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４９２ｍｇ）を、淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.84-1.96 (2H, m), 2.21 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.63 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.38 (1H, s), 10.18 (1H, s).
【０８５３】
（ｖ）４−［｛６−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−５−ホルミルピリミジン−４−イル｝（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−［（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）、３−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド（２２８ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（７６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）混合物を、４０℃で４日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（３０３ｍｇ）を淡黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.92-2.04 (2H, m), 2.23 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.56 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.81 (3H, s), 4.80 (2H, s), 5.91 (1H, br s), 6.89 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.17 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.30-7.44 (3H, m), 7.49 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.31 (1H, s), 9.80 (1H, s), 11.17 (1H, s).
【０８５４】
（ｖｉ）４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［｛６−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−５−ホルミルピリミジン−４−イル｝（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０３ｍｇ）、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．２５ｇ）及び炭酸ジメチル（６．０ｍＬ）を用い、実施例１３２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２３５ｍｇ）を淡黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.87 (2H, s), 5.93 (1H, br s), 6.86-6.89 (3H, m), 7.02 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.04-7.08 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.32-7.44 (4H, m), 7.69 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.23 (1H, s).
【０８５５】
（ｖｉｉ）４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２３０ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）及び１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）を用い、実施例１３２（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１１１ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.89-2.92 (2H, m), 3.51-3.56 (2H, m), 3.83 (3H, s), 5.78-5.85 (1H, m), 5.93 (1H, br s), 6.91 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.31-7.43 (4H, m), 7.68 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.11 (1H, s).
【０８５６】
実施例１３６
【０８５７】
【化２１８】
2009527459.tif 000220
【０８５８】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、３−アミノプロパン−１，２−ジオール（３８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６４ｍｇ）及びトリエチルアミン（３０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝３：１）で分離精製し、表題化合物（７８ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.65-2.75 (2H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.24-3.45 (5H, m), 3.52-3.63 (1H, m), 4.57 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.82 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.15-7.23 (3H, m), 7.27 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.53-7.73 (3H, m), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.96-8.02 (2H, m), 9.14 (1H, s).
【０８５９】
実施例１３７
【０８６０】
【化２１９】
2009527459.tif 000221
【０８６１】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（４３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（３０μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（７２ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, s), 2.81 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.23-3.27 (4H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 3.70 (1H, t, J=6.6 Hz), 5.67-5.75 (1H, m), 6.23-6.31 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.06-7.14 (2H, m), 7.22 (1H, br s), 7.30-7.46 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.14 (1H, s).
【０８６２】
実施例１３８
【０８６３】
【化２２０】
2009527459.tif 000222
【０８６４】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０８６５】
（ｉ）［３−（メチルスルホニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０５ｇ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１．０５ｇ）及びピリジン（０．８３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を６０℃で２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：４）で分離精製し、表題化合物（１．３４ｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.01-2.11 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.05-3.10 (2H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 4.62-4.80 (1H, m).
【０８６６】
（ｉｉ）３−（メチルスルホニル）−１−プロピルアミン  塩酸塩の製造
［３−（メチルスルホニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、室温で６Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）を加え、６０℃で２０時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣にエタノールを加え、再度濃縮した。析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（０．８９ｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.95-2.05 (2H, m), 2.91 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.00 (3H, s), 3.26 (2H, t, J=7.8 Hz), 8.04 (3H, br s).
【０８６７】
（ｉｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、３−（メチルスルホニル）−１−プロピルアミン  塩酸塩（７３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（３０μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（９１ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16-2.26 (2H, m), 2.87 (2H, t, J=4.8 Hz), 2.95 (3H, s), 3.23 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.52-3.60 (4H, m), 5.69-5.76 (1H, m), 6.76-6.84 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.08-7.12 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.12 (1H, s).
【０８６８】
実施例１３９
【０８６９】
【化２２１】
2009527459.tif 000223
【０８７０】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、テトラヒドロフルフリルアミン（４３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（８８μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（１０２ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.70 (2H, m), 1.84-2.08 (2H, m), 2.82 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.17-3.26 (1H, m), 3.53-3.58 (2H, m), 3.70-3.92 (3H, m), 3.99-4.08 (1H, m), 5.66-5.73 (1H, m), 6.25-6.33 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.05-7.11 (1H, m), 7.21 (1H, br s), 7.30-7.33 (1H, m), 7.39-7.48 (4H, m), 7.78 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.12 (1H, br s).
【０８７１】
実施例１４０
【０８７２】
【化２２２】
2009527459.tif 000224
【０８７３】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（４８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（８８μｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（９７ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.60 (4H, m), 1.98-2.11 (4H, m), 2.76 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.51-3.69 (2H, m), 3.76-3.93 (2H, m), 5.45-5.51 (1H, m), 5.66-5.74 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.18-7.23 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.38-7.44 (4H, m), 7.78 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.12 (1H, s).
【０８７４】
実施例１４１
【０８７５】
【化２２３】
2009527459.tif 000225
【０８７６】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０８７７】
（ｉ）［２−（２−ヨードエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．２１ｇ）及びイミダゾール（０．８３ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、０℃でヨウ素（２．８５ｇ）を加えた。室温で２０時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ過によって除去した。ろ液を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で分離精製し、表題化合物（２．５５ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 3.26 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.30-3.35 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.71 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.83-5.01 (1H, m).
【０８７８】
（ｉｉ）｛２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
［２−（２−ヨードエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５５ｇ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１．０７ｇ）、ピリジン（０．８５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を用いて実施例１３８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２．０５ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 3.00 (3H, s), 3.23 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.28-3.38 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.91 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.74-4.87 (1H, m).
【０８７９】
（ｉｉｉ）２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］エチルアミン  塩酸塩の製造
｛２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０５ｇ）、６Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を用いて、実施例１３８（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．４３ｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.98 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.02 (3H, s), 3.40 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.64 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.82 (2H, t, J=5.7 Hz), 8.00 (3H, br s).
【０８８０】
（ｉｖ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］エチルアミン  塩酸塩（８５．５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（８８μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（９７ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,86-2.89 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.32 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.54-3.64 (4H, m), 3.70 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.00 (2H, t, J=5.1 Hz), 5.67-5.75 (1H, m), 6.80-6.88 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.08-7.11 (1H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.55 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.10 (1H, s).
【０８８１】
実施例１４２
【０８８２】
【化２２４】
2009527459.tif 000226
【０８８３】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０８８４】
（ｉ）［２，２−ジメチル−３−（メチルチオ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ）及びトリエチルアミン（４．１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．７１ｍＬ）を加えた。０℃で４時間撹拌後、反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、室温でナトリウムメタンチオラート（１．０３ｇ）を加えた。７０℃で１８時間撹拌後、反応混合物にナトリウムメタンチオラート（０．３１ｇ）加え、さらに７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で分離精製し、表題化合物（２．９９ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, s), 1.47 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.45 (2H, s), 3.05 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.61-4.75 (1H, m).
【０８８５】
（ｉｉ）［２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
［２，２−ジメチル−３−（メチルチオ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９９ｇ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、０℃で３−クロロ過安息香酸（７０％、６．６３ｇ）を加えた。０℃で２時間撹拌後、反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→４：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３．４６ｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, s), 1.44 (9H, s), 2.94 (3H, s), 3.00 (2H, s), 3.23 (2H, d, J=7.2 Hz), 5.03-5.15 (1H, m).
【０８８６】
（ｉｉｉ）２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）−１−プロピルアミン  塩酸塩の製造
［２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４６ｇ）、６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を用いて、実施例１３８（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２．４４ｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (6H, s), 2.89-2.98 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.42 (2H, s), 8.16 (3H, br s).
【０８８７】
（ｉｖ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）−１−プロピルアミン  塩酸塩（８５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（８８μｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（９２ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, s), 2.85-2.95 (5H, m), 3.10 (2H, s), 3.47-3.58 (4H, m), 5.68-5.75 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.29-7.45 (4H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.10 (1H, s).
【０８８８】
実施例１４３
【０８８９】
【化２２５】
2009527459.tif 000227
【０８９０】
４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド  塩酸塩の製造
４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１０６ｍｇ）、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（５７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１０４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（８３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドを得た。４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドのエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、室温で４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。減圧下濃縮後、エタノール−酢酸エチルから結晶化させ、表題化合物（８０ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.70-2.79 (2H, m), 3.27-3.37 (2H, m), 3.40-3.54 (8H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.00-7.02 (1H, m), 7.18-7.22 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.39-7.45 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J=9.0, 2.5 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.41-8.50 (1H, m), 8.52-8.69 (1H, m), 10.18-10.31 (1H, m).
【０８９１】
実施例１４４
【０８９２】
【化２２６】
2009527459.tif 000228
【０８９３】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造  
【０８９４】
（ｉ）［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．３５ｇ）、炭酸カリウム（０．８７ｇ）及びアセトン（３０ｍＬ）混合物を７０℃で１２時間撹拌した。減圧下濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール９７：３→４：１）で分離精製し、表題化合物（０．９３ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.02-2.11 (2H, m), 3.16 (2H, td, J=6.3, 6.3 Hz), 4.24 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.63-4.81 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.14 (1H, s).
【０８９５】
（ｉｉ）３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−プロピルアミン  塩酸塩の製造
［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９３ｇ）、６Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を用いて実施例１３８（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７６１ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.05-2.14 (2H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 4.33 (2H, t, J=6.8 Hz), 8.10 (3H, br s), 8.14 (1H, s), 8.76 (1H, s).
【０８９６】
（ｉｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−プロピルアミン  塩酸塩（８４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（８８μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（５８ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11-2.23 (2H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 3.43-4.50 (2H, m), 3.52-3.57 (2H, m), 4.32 (2H, t, J=6.3 Hz), 5.66-5.72 (1H, m), 6.10-6.20 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.06-7.12 (1H, m), 7.19-7.22 (1H, m), 7.23-7.35 (2H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.52 (1H, br s), 7.80 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.93 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.17 (1H, s).
【０８９７】
実施例１４５
【０８９８】
【化２２７】
2009527459.tif 000229
【０８９９】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０９００】
（ｉ）［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ピラゾール（０．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（鉱油分散物、０．２２ｇ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ）を加えた。５０℃で２０時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（０．９６ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.98-2.07 (2H, m), 3.07-3.13 (2H, m), 4.19 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.68-4.82 (1H, m), 6.24 (1H, dd, J=2.1, 1.5 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J=1.5 Hz).
【０９０１】
（ｉｉ）３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−プロピルアミン  塩酸塩の製造
［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９６ｇ）、６Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を用いて、実施例１３８（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７４７ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.01-2.11 (2H, m), 2.64-2.79 (2H, m), 4.23 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.25 (1H, dd, J=2.1, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.11 (3H, br s).
【０９０２】
（ｉｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−プロピルアミン  塩酸塩（８３．２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（８８μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（１００ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.06-2.17 (2H, m), 2.82 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.33-3.84 (2H, m), 3.53-3.57 (2H, m), 4.30 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.66-5.75 (1H, m), 6.28-6.29 (1H, m), 6.95-7.06 (2H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 7.18-7.22 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.36-7.48 (6H, m), 7.74 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.13 (1H, s).
【０９０３】
実施例１４６
【０９０４】
【化２２８】
2009527459.tif 000230
【０９０５】
４−（２−クロロ−４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０９０６】
（ｉ）４−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の製造
４−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。室温で３日間撹拌後、反応混合物に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えた。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を水で洗浄し、表題化合物（１．３４ｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (9H, s), 1.51-1.65 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 3.21-3.41 (4H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.77 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.91 (1H, s), 9.13 (1H, s).
【０９０７】
（ｉｉ）４−（２−クロロ−４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（０．５０ｇ）及び４−メチルモルホリン（０．１２２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロ炭酸イソプロピル（０．１３８ｍＬ）を加えた。０℃で２時間撹拌後、ろ過によって不溶物を除去した。ろ液を水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）の混合溶液に０℃で滴下した。０℃で１時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）で分離精製し、表題化合物（３６８ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.50-1.66 (1H, m), 1.75-1.95 (3H, m), 2.53 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.33-3.44 (2H, m), 3.49-3.54 (2H, m), 3.62-3.73 (2H, m), 4.23 (2H, s), 4.41-4.50 (1H, m), 5.45-5.52 (1H, m), 6.32 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.06 (1H, s).
【０９０８】
実施例１４７
【０９０９】
【化２２９】
2009527459.tif 000231
【０９１０】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０９１１】
（ｉ）｛２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４８ｇ）及び２−メルカプトエタノール（０．８７ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、室温でナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％、２．１５ｇ）を加えた。室温で３日間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２．１８ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.2-2.38 (1H, m), 2.66 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.75 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 3.72-3.78 (2H, m), 4.79-4.96 (1H, m).
【０９１２】
（ｉｉ）｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ）、３−クロロ過安息香酸（７０％、２．８９ｇ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いて実施例１４２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．３１ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.31-2.65 (1H, m), 3.25 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.34 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.62-3.69 (2H, m), 4.14 (2H, t, J=5.3 Hz), 5.09-5.16 (1H, m).
【０９１３】
（ｉｉｉ）２−［（２−アミノエチル）スルホニル］エタノール  塩酸塩の製造
｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ）、６Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を用いて、実施例１３８（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（９２７ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.22 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.37 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.50 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.80 (2H, t, J=5.6 Hz), 7.85-8.35 (3H, m).
【０９１４】
（ｉｖ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−［（２−アミノエチル）スルホニル］エタノール  塩酸塩（８０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（８８μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（１００ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52-2.64 (1H, m), 2.84 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.29 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.41-3.45 (2H, m), 3.50-3.55 (2H, m), 3.93-3.99 (2H, m), 4.15 (2H, t, J=5.1 Hz), 5.77 (1H, t, J=4.8 Hz), 6.74 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.05-7.11 (1H, m), 7.18-7.23 (1H, m), 7.30-7.45 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.12 (1H, s).
【０９１５】
実施例１４８
【０９１６】
【化２３０】
2009527459.tif 000232
【０９１７】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０９１８】
（ｉ）［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ）、塩化メタンスルホニル（１．５３ｍＬ）、トリエチルアミン（３．６８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）、ナトリウムメタンチオラート（１．２５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を用いて実施例１４２（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．９４ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (6H, s), 1.43 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.88 (2H, s), 4.65 (1H, br s).
【０９１９】
（ｉｉ）［１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９４ｇ）、３−クロロ過安息香酸（７０％、４．７９ｇ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて実施例１４２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２．２２ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.52 (6H, s), 2.92 (3H, s), 3.58 (2H, s), 4.79 (1H, s).
【０９２０】
（ｉｉｉ）２−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−プロピルアミン  塩酸塩の製造
［１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ）、６Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を用いて実施例１３８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．５５ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (6H, s), 3.13 (3H, s), 3.60 (2H, s), 8.30 (3H, br s).
【０９２１】
（ｉｖ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−プロピルアミン  塩酸塩（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（８８μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（９７ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (6H, s), 2.84 (2H, t, J=4.4 Hz), 2.97 (3H, s), 3.50-3.55 (2H, m), 3.62 (2H, s), 5.62-5.71 (1H, m), 6.35 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.05-7.10 (1H, m), 7.16-7.33 (4H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.13 (1H, s).
【０９２２】
実施例１４９
【０９２３】
【化２３１】
2009527459.tif 000233
【０９２４】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−メトキシエチル）スルホニル］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０９２５】
（ｉ）｛２−［（２−メトキシエチル）チオ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−アミノエタンチオール（１．５ｇ）、２−（ブロモエチル）メチルエーテル（２．７０ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、室温でナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％、３．７４ｇ）を加えた。５０℃で１８時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、室温で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４．４６ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（３．７４ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.67-2.74 (4H, m), 3.26-3.37 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.93-5.08 (1H, m).
【０９２６】
（ｉｉ）｛２−［（２−メトキシエチル）スルホニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛２−［（２−メトキシエチル）チオ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７４ｇ）、３−クロロ過安息香酸（７０％、７．８４ｇ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて実施例１４２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３．９１ｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 3.22 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.29 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.38 (3H, s), 3.60-3.70 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=5.3 Hz), 5.15-5.32 (1H, m).
【０９２７】
（ｉｉｉ）２−［（２−メトキシエチル）スルホニル］エチルアミン  塩酸塩の製造
｛２−［（２−メトキシエチル）スルホニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９１ｇ）、６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を用いて実施例１３８（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２．７９ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.20 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.29 (3H, s), 3.46 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.52 (2H, t, J=3.4 Hz), 3.70 (2H, t, J=5.4 Hz), 8.12 (3H, br s).
（ｉｖ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−メトキシエチル）スルホニル］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−［（２−メトキシエチル）スルホニル］エチルアミン  塩酸塩（８５．５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（８８μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（９４ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.86 (2H, t, J=4.2 Hz), 3.27 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.32-3,42 (5H, m), 3.50-3.55 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.92-3.98 (2H, m), 5.69-5.75 (1H, m), 6.66-6.75 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.05-7.10 (1H, m), 7.19-7.20 (1H, m), 7.30-7.36 (3H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.13 (1H, s).
【０９２８】
実施例１５０
【０９２９】
【化２３２】
2009527459.tif 000234
【０９３０】
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロピル］−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０９３１】
（ｉ）［３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ）及びナトリウム２−メチル−２−プロパンチオラート（０．５３ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を６０℃で２日間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で分離精製し、表題化合物（０．７９ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.71-1.80 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.16-3.26 (2H, m), 4.53-4.68 (1H, m).
【０９３２】
（ｉｉ）［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
［３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９ｇ）、３−クロロ過安息香酸（７０％、１．６５ｇ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて実施例１４２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（８５２ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.44 (9H, s), 2.04-2.13 (2H, m), 2.97 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.28-3.35 (2H, m), 4.67-4.80 (1H, m).
【０９３３】
（ｉｉｉ）３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−プロピルアミン  塩酸塩の製造
［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５２ｍｇ）、６Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を用いて実施例１３８（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６１１ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (9H, s), 1.91-2.04 (2H, m), 2.93 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.21 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.97 (3H, br s).
【０９３４】
（ｉｖ）Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロピル］−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−プロピルアミン  塩酸塩（９０．６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（８８μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（５７ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 2.20-2.31 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.11 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.50-3.61 (4H, m), 5.68-5.75 (1H, m), 6.92-7.01 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.11 (1H, s).
【０９３５】
実施例１５１
【０９３６】
【化２３３】
2009527459.tif 000235
【０９３７】
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）エチル］−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０９３８】
（ｉ）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３７ｇ）及びナトリウム２−メチル−２−プロパンチオラート（１．３２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を４０℃で３日間撹拌した。反応混合物に水を加えヘキサンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で分離精製し、表題化合物（１．８１ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 1.44 (9H, s), 2.67 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.24-3.35 (2H, m), 4.83-4.96 (1H, m).
【０９３９】
（ｉｉ）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８１ｇ）、３−クロロ過安息香酸（７０％、４．２１ｇ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）を用いて実施例１４２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．９４ｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.44 (9H, s), 3.13 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.70-3.76 (2H, m), 5.23-5.35 (1H, m).
【０９４０】
（ｉｉｉ）２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）エチルアミン  塩酸塩の製造
［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９０ｇ）、２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を用いて実施例１３８（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．４３ｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (9H, s), 3.21 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.46 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.09 (3H, br s).
【０９４１】
（ｉｖ）Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）エチル］−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）エチルアミン  塩酸塩（８４．７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（８８μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（１０７ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 2.87 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.17-3.21 (2H, m), 3.51 (2H, q, J=4.6 Hz), 3.99-4.05 (2H, m), 5.76 (1H, t, J=4.8 Hz), 6.72-6.80 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.17 (1H, s), 7.31-7.33 (2H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.12 (1H, s).
【０９４２】
実施例１５２
【０９４３】
【化２３４】
2009527459.tif 000236
【０９４４】
２−（４−｛［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）エタノールの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（５０ｍｇ）、２−ピペラジン−１−イルエタノール（２３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（３８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（２４ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 2.44-2.52 (7H, m), 2.59 (2H, t, J=5.4 Hz), 2.78 (2H, t, J=4.2 Hz), 3.52-3.71 (8H, m), 5.57-5.64 (1H, m), 6.45 (1H, s), 6.54-6.63 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.06-7.12 (2H, m), 7.15-7.27 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.11 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=2.4 Hz).
【０９４５】
実施例１５３
【０９４６】
【化２３５】
2009527459.tif 000237
【０９４７】
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（５０ｍｇ）、３−メトキシ−１−プロピルアミン（２１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（３８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（２１ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80-1.91 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.35 (3H, s), 3.46-3.58 (6H, m), 5.57-5.65 (1H, m), 6.58-6.67 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.93 (1H, s), 7.04-7.11 (2H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.43 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J=2.4, 1.2 Hz).
【０９４８】
実施例１５４
【０９４９】
【化２３６】
2009527459.tif 000238
【０９５０】
（５Ｅ）−４−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］アゾシン−６−カルボン酸メチルの製造
【０９５１】
（ｉ）５−［（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ペンタン酸メチルの製造
４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリミジン（２．０ｇ）、５−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ペンタン酸メチル  塩酸塩（３．９０ｇ）、リン酸カリウム（５．７６ｇ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）を用いて、実施例１（ｉ）と同様の反応を行い表題化合物（３．７２ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.70 (4H, m), 2.30 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.58 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.66 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.38 (1H, s), 10.19 (1H, s).
【０９５２】
（ｉｉ）４−［２−クロロ−４−（｛５−ホルミル−６−［（４−メトキシベンジル）（５−メトキシ−５−オキソペンチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
５−［（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ペンタン酸メチル（５２０ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３４ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１４１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて、実施例１００（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５０５ｍｇ）を淡黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.52-1.99 (8H, m), 2.33 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.36-3.55 (4H, m), 3.62-3.74 (5H, m), 3.81 (3H, s), 4.42-4.53 (1H, m), 4.78 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.95 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 3.0 Hz), 7.79 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.28 (1H, s), 9.78 (1H, s), 11.02 (1H, s).
【０９５３】
（ｉｉｉ）（５Ｅ）−４−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］アゾシン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［２−クロロ−４−（｛５−ホルミル−６−［（４−メトキシベンジル）（５−メトキシ−５−オキソペンチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０５ｍｇ）、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．４３ｇ）及び炭酸ジメチル（１０ｍＬ）を用いて実施例１３２（ｉｉ）と同様の反応を行い、（５Ｅ）−４−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−１０−（４−メトキシベンジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］アゾシン−６−カルボン酸メチル（３１６ｍｇ）を黄色のアモルファスとして得た。（５Ｅ）−４−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−１０−（４−メトキシベンジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］アゾシン−６−カルボン酸メチル（３１６ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）、１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｍＬ）を用いて実施例１３３と同様の反応を行い、表題化合物（１８１ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.50-1.69 (2H, m), 1.78-1.93 (4H, m), 2.64-2.85 (2H, m), 3.34-3.71 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.42-4.50 (1H, m), 5.18-5.25 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.58 (1H, s), 8.07 (1H, s).
【０９５４】
実施例１５５
【０９５５】
【化２３７】
2009527459.tif 000239
【０９５６】
（５Ｅ）−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］アゾシン−６−カルボン酸メチルの製造
【０９５７】
（ｉ）（５Ｅ）−４−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］アゾシン−６−カルボン酸メチルの製造
５−［（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ペンタン酸メチル（２．６０ｇ）の炭酸ジメチル（２６ｍＬ）溶液に、室温でナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％、３．８４ｇ）を加え、５０℃で２４時間撹拌した。０℃に冷却し、１Ｎ塩酸を用いて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３→３：２）で分離精製し、（５Ｅ）−４−メトキシ−１０−（４−メトキシベンジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］アゾシン−６−カルボン酸メチル（２．１ｇ）を無色のアモルファスとして得た。（５Ｅ）−４−メトキシ−１０−（４−メトキシベンジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］アゾシン−６−カルボン酸メチル（２．１ｇ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及び１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を用いて実施例１３２（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．３５ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.57 (2H, m), 2.60-2.83 (2H, m), 3.35-3.76 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.18-5.29 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.09 (1H, s).
【０９５８】
（ｉｉ）（５Ｅ）−４−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］アゾシン−６−カルボン酸メチルの製造
（５Ｅ）−４−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］アゾシン−６−カルボン酸メチル（１．０ｇ）の塩化ホスホリル（１０ｇ）溶液を１００℃で３日間撹拌した。減圧下、塩化ホスホリルを留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、重曹水及び炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で分離精製し、表題化合物（６５９ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.63 (2H, m), 2.21-2.41 (1H, m), 2.61-2.84 (1H, m), 3.08-3.37 (1H, m), 3.42-3.66 (1H, m), 3.74 (3H, s), 7.73 (1H, s), 7.91 (1H, t, J=6.9 Hz), 8.12 (1H, s).
【０９５９】
（ｉｉｉ）（５Ｅ）−４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］アゾシン−６−カルボン酸メチルの製造
（５Ｅ）−４−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］アゾシン−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）及び３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アニリン（１１２ｍｇ）及びピリジン  塩酸塩（触媒量）及びイソプロピルアルコール（２ｍＬ）混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（８８ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.43 (2H, m), 2.50-2.71 (2H, m), 3.22-3.41 (2H, m), 3.74 (3H, s), 7.12 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.17-7.23 (3H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.57-7.63 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.96 (1H, s), 8.55 (1H, s).
【０９６０】
実施例１５６
【０９６１】
【化２３８】
2009527459.tif 000240
【０９６２】
（５Ｅ）−４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］アゾシン−６−カルボン酸メチルの製造
（５Ｅ）−４−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ｂ］アゾシン−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン（１１９ｍｇ）及び塩化ピリジニウム（触媒量）のイソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（７１ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.40 (2H, m), 2.51-2.66 (2H, m), 3.15-3.41 (2H, m), 3.73 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.00 (1H, t, J=7.1 Hz), 7.11-7.20 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.30 (1H, s).
【０９６３】
実施例１５７
【０９６４】
【化２３９】
2009527459.tif 000241
【０９６５】
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【０９６６】
（ｉ）４−［（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］ブタン酸メチルの製造
４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリミジン（１．０ｇ），４−（メチルアミノ）ブタン酸  塩酸塩（０．８７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸ナトリウム（１．８０ｇ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物にヨウ化メチル（０．４２ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．７２ｇ）を加え、室温でさらに１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で分離精製し、表題化合物（６６５ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96-2.06 (2H, m), 2.37 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.88 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.79 (2H, t, J=7.2 Hz), 8.31 (1H, s), 10.35 (1H, s).
【０９６７】
（ｉｉ）４−［［６−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５−ホルミルピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ］ブタン酸メチルの製造
４−［（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］ブタン酸メチル（０．５０ｇ）、３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリン（０．４６３ｇ）、炭酸カリウム（０．２６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）を用いて実施例１００（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７８７ｍｇ）を淡黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00-2.10 (2H, m), 2.38 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.29 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.71 (2H, t, J=7.5 Hz), 5.13 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.17-7.25 (3H, m), 7.28-7.41 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=2.4Hz), 8.19 (1H, s), 9.85 (1H, s).
【０９６８】
（ｉｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［［６−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５−ホルミルピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ］ブタン酸メチル（７３０ｍｇ）、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．７２ｇ）及び炭酸ジメチル（１０ｍＬ）を用いて実施例１００（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４９４ｍｇ）を黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.24 (3H, s), 3.44 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.79 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.67 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.97-7.06 (1H, m), 7.17-7.28 (3H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.64 (1H, s), 8.17 (1H, s).
【０９６９】
実施例１５８
【０９７０】
【化２４０】
2009527459.tif 000242
【０９７１】
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の製造
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）及びエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。室温で６時間撹拌後、１Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をヘキサンで洗浄し、表題化合物（１８６ｍｇ）を黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.78-2.86 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.43-3.49 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.88-7.05 (3H, m), 7.16-7.41 (4H, m), 7.53 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.71 (1H, s), 8.15 (1H, s).
【０９７２】
実施例１５９
【０９７３】
【化２４１】
2009527459.tif 000243
【０９７４】
９−メチル−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【０９７５】
（ｉ）４−［［５−ホルミル−６−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ］ブタン酸メチルの製造
４−［（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］ブタン酸メチル（０．５０ｇ）、３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アニリン（０．４１４ｇ）、炭酸カリウム（０．２６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）を用いて実施例１００（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７５１ｍｇ）を淡黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.11 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.52 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.72 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.08-7.09 (2H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.25-8.26 (1H, m), 9.88 (1H, s).
【０９７６】
（ｉｉ）９−メチル−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［［５−ホルミル−６−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ］ブタン酸メチル（７５１ｍｇ）、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．８０ｇ）及び炭酸ジメチル（１０ｍＬ）を用いて実施例１００（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５１６ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.85 (2H, t, J=4.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.44 (2H, t, J=4.6 Hz), 3.79 (3H, s), 6.72 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.33-7.36 (1H, m), 7.66 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.24-8.26 (1H, m).
【０９７７】
実施例１６０
【０９７８】
【化２４２】
2009527459.tif 000244
【０９７９】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１３１ｍｇ）、２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）−２−プロピルアミン（６７．５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６．８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８６．８ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（１３９ｍｇ）を白色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.29 (6H，s)，2.41-2.48 (4H，m)，2.54 (2H，s)，2.58-2.69 (2H，m)，3.28-3.40 (2H，m)，3.41-3.53 (4H，m)，7.00 (1H，s)，7.13-7.23 (2H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.9 Hz)，7.30 (1H，s)，7.45 (1H，d，J= 7.5 Hz)，7.54-7.63 (2H，m)，7.67 (1H，t，J= 4.9 Hz)，7.92 (1H，d，J= 2.5 Hz)，8.00 (1H，s)，9.24 (1H，s).
【０９８０】
実施例１６１
【０９８１】
【化２４３】
2009527459.tif 000245
【０９８２】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−シアノエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０９８３】
（ｉ）［２−（２−シアノエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（９５７ｍｇ）、４０％アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（１．７ｍＬ）を加え、０℃にて１０分間攪拌した。反応溶液に、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（０．３５ｍＬ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３→２０：８０）、及び、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３３：６７）で分離精製し、表題化合物（２９２ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.45 (9H，s)，2.61 (2H，t，J= 6.3 Hz)，3.34 (2H，q，J= 5 Hz)，3.56 (2H，t，J= 5 Hz)，3.68 (2H，t，J= 6.3 Hz)，4.87 (1H，br s).
【０９８４】
（ｉｉ）３−（２−アミノエトキシ）プロピルニトリル  塩酸塩の製造
［２−（２−シアノエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８９ｍｇ）、６Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を用い、実施例１２７（ｖｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２１４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.80 (2H，t，J= 5.9 Hz)，2.97 (2H，t，J= 5.3 Hz)，3.56-3.80 (4H，m)，8.05 (3H，br s).
【０９８５】
（ｉｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−シアノエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１２９ｍｇ）、３−（２−アミノエトキシ）プロピルニトリル  塩酸塩（６２．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７９．６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（９６．１ｍｇ）を白色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.65-2.78 (4H，m)，3.29-3.40 (4H，m)，3.53 (2H，t，J= 6.0 Hz)，3.61 (2H，t，J= 6.0 Hz)，7.15-7.23 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.9 Hz)，7.46 (1H，d，J= 7.7 Hz)，7.55-7.65 (2H，m)，7.68 (1H，t，J= 4.7 Hz)，7.90 (1H，d，J= 2.6 Hz)，7.98 (1H，s)，8.06 (1H，t，J= 5.7 Hz)，9.14 (1H，s).
【０９８６】
実施例１６２
【０９８７】
【化２４４】
2009527459.tif 000246
【０９８８】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシプロポキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【０９８９】
（ｉ）４−｛［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］メチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの製造
［（２−ブロモエトキシ）メチル］ベンゼン（３ｍＬ）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２．８０ｇ）、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（６６７ｍｇ）、トルエン（４０ｍＬ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を用いて、実施例１２４（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３．６５ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.36 (3H，s)，1.42 (3H，s)，3.47-3.78 (7H，m)，4.05 (1H，dd，J= 8.3，6.3 Hz)，4.56 (2H，s)，7.19-7.43 (5H，m).
【０９９０】
（ｉｉ）２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］エタノールの製造
４−｛［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］メチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（３．６４ｇ）、１０％パラジウム−炭素（３７２ｍｇ）、メタノール（４０ｍＬ）を用い、実施例１２３（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２．３２ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.37 (3H，s)，1.44 (3H，s)，2.21 (1H，t，J= 5.5 Hz)，3.51-3.81 (7H，m)，4.06 (1H，dd，J= 8.3，6.6 Hz)，4.25-4.37 (1H，m).
【０９９１】
（ｉｉｉ）４−［（２−アジドエトキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの製造
２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］エタノール（１．３０ｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）、塩化メタンスルホニル（０．６５ｍＬ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（６２９ｍｇ）を加え、５０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で分離精製し、表題化合物（１．３２ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.37 (3H，s)，1.43 (3H，s)，3.30-3.47 (2H，m)，3.48-3.84 (5H，m)，4.07 (1H，dd，J= 8.4，6.5 Hz)，4.22-4.36 (1H，m).
【０９９２】
（ｉｖ）３−（２−アジドエトキシ）プロパン−１，２−ジオールの製造
４−［（２−アジドエトキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１．３１ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．６３ｇ）を加え、室温にて１７．５時間攪拌した。さらにｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８０２ｍｇ）を加え、室温にて８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３→０：１００）で分離精製し、表題化合物（７０７ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.05 (1H，t，J= 5.5 Hz)，2.60 (1H，d，J= 4.5 Hz)，3.28-3.51 (2H，m)，3.51-3.82 (6H，m)，3.81-4.03 (1H，m).
【０９９３】
（ｖ）［２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−（２−アジドエトキシ）プロパン−１，２−ジオール（７０１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．２７ｇ）、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）を用い、実施例１２７（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（８７９ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.45 (9H，s)，2.34 (1H，br s)，2.86 (1H，br s)，3.33 (2H，q，J= 5.0 Hz)，3.46-3.80 (6H，m)，3.79-3.97 (1H，m)，4.90 (1H，br s).
【０９９４】
（ｖｉ）［２−（２，３−ジメトキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
［２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７０ｍｇ）、６０％水素化ナトリウム（鉱油分散物、２８９ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）を用い、実施例１２８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３３５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.45 (9H，s)，3.24-3.36 (2H，m)，3.38 (3H，s)，3.42-3.66 (7H，m)，3.46 (3H，s)，4.96 (1H，br s).
【０９９５】
（ｖｉｉ）２−（２，３−ジメトキシプロポキシ）エチル  塩酸塩の製造
［２−（２，３−ジメトキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３１ｍｇ）、６Ｎ塩酸（１ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）を用い、実施例１２７（ｖｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.94 (2H，t，J= 5.4 Hz)，3.26 (3H，s)，3.29-3.53 (5H，m)，3.32 (3H，s)，3.60 (2H，t，J= 5.4 Hz)，8.05 (3H，br s).
【０９９６】
（ｖｉｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシプロポキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１３０ｍｇ）、２−（２，３−ジメトキシプロポキシ）エチルアミン  塩酸塩（８２．９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６．７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（８０．９ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（１１８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.63-2.73 (2H，m)，3.20 (3H，s)，3.28 (3H，s)，3.29-3.53 (11H，m)，7.13-7.22 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.9 Hz)，7.46 (1H，d，J= 7.7 Hz)，7.55-7.65 (2H，m)，7.68 (1H，t，J= 4.6 Hz)，7.88 (1H，d，J= 2.6 Hz)，7.98 (1H，s)，8.04 (1H，t，J= 5.5 Hz)，9.14 (1H，s).
【０９９７】
実施例１６３
【０９９８】
【化２４５】
2009527459.tif 000247
【０９９９】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【１０００】
（ｉ）１−（２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］プロポキシ）−４−メトキシベンゼンの製造
［（２−ブロモエトキシ）メチル］ベンゼン（４．０１ｇ）、１−（４−メトキシフェノキシ）プロパン−２−オール（５．０５ｇ）、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（９４７ｍｇ）、トルエン（６０ｍＬ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を用い、実施例１２４（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２．７２ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.28 (3H，d，J= 6.2 Hz)，3.60-3.68 (2H，m)，3.74-3.80 (5H，m)，3.80-3.91 (2H，m)，3.92-4.02 (1H，m)，4.58 (2H，s)，6.74-6.93 (4H，m)，7.18-7.44 (5H，m).
【１００１】
（ｉｉ）２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］プロパン−１−オールの製造
１−（２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］プロポキシ）−４−メトキシベンゼン（２．７１ｇ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下、硝酸アンモニウムセリウム（７．０４ｇ）を加え、０℃にて４時間攪拌した。さらに硝酸アンモニウムセリウム（２．３６ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３３：６７）、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で分離精製し、表題化合物（１．５３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.12 (3H，d，J= 6.2 Hz)，2.65 (1H，dd，J= 8.6，4.1 Hz)，3.37-3.52 (1H，m)，3.51-3.70 (5H，m)，3.75-3.91 (1H，m)，4.58 (2H，s)，7.19-7.46 (5H，m).
【１００２】
（ｉｉｉ）｛［２−（２−アジド−１−メチルエトキシ）エトキシ］メチル｝ベンゼンの製造
２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］プロパン−１−オール（１．５２ｇ）、塩化メタンスルホニル（０．６５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）、アジ化ナトリウム（６２１ｍｇ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を用い、実施例１６２（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．５９ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.20 (3H，d，J= 6.3 Hz)，3.10-3.22 (1H，m)，3.22-3.37 (1H，m)，3.56-3.83 (5H，m)，4.58 (2H，s)，7.19-7.45 (5H，m).
【１００３】
（ｉｖ）｛２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛［２−（２−アジド−１−メチルエトキシ）エトキシ］メチル｝ベンゼン（１．５８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．９０ｇ）、テトラヒドロフラン（１７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）を用い、実施例１２７（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．９９ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.14 (3H，d，J= 6.2 Hz)，1.44 (9H，s)，2.93-3.12 (1H，m)，3.24-3.43 (1H，m)，3.47-3.69 (4H，m)，3.68-3.82 (1H，m)，4.58 (2H，s)，5.14 (1H，br s)，7.20-7.44 (5H，m).
【１００４】
（ｖ）［２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９８ｇ）、１０％パラジウム−炭素（３０２ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）を用い、実施例１２３（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．３８ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.15 (3H，d，J= 6.1 Hz)，1.45 (9H，s)，2.13 (1H，t，J= 5.9 Hz)，2.93-3.17 (1H，m)，3.24-3.44 (1H，m)，3.43-3.84 (5H，m)，4.90 (1H，br s).
【１００５】
（ｖｉ）２−（２−アミノ−１−メチルエトキシ）エタノール  塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロピル］カルバマート（６８１ｍｇ）、６Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）を用い、実施例１２７（ｖｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４５９ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.11 (3H，d，J= 6.1 Hz)，2.71 (1H，dd，J= 13，8.9 Hz)，2.91 (1H，dd，J= 13，3.4 Hz)，3.22-3.44 (2H，m)，3.43-3.79 (4H，m)，7.65 (3H，br s).
【１００６】
（ｖｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１１９ｍｇ）、２−（２−アミノ−１−メチルエトキシ）エタノール  塩酸塩（５８．９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１．２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７３．５ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（７９．０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.07 (3H，d，J= 6.1 Hz)，2.62-2.77 (2H，m)，3.20 (2H，t，J= 5.7 Hz)，3.27-3.39 (2H，m)，3.39-3.60 (5H，m)，4.57 (1H，t，J= 5.1 Hz)，7.12-7.22 (3H，m)，7.25 (1H，d，J= 9.1 Hz)，7.46 (1H，d，J= 7.2 Hz)，7.53-7.65 (2H，m)，7.68 (1H，t，J= 4.5 Hz)，7.90 (1H，d，J= 1.9 Hz)，7.94-8.05 (2H，m)，9.16 (1H，s).
【１００７】
実施例１６４
【１００８】
【化２４６】
2009527459.tif 000248
【１００９】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【１０１０】
（ｉ）［２−（２−メトキシエトキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ）、６０％水素化ナトリウム（鉱油分散物、１５３ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．２２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）を用い、実施例１２８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３８１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.14 (3H，d，J= 6.1 Hz)，1.44 (9H，s)，2.95-3.07 (1H，m)，3.24-3.38 (1H，m)，3.40 (3H，s)，3.46-3.60 (4H，m)，3.64-3.79 (1H，m)，5.15 (1H，br s).
【１０１１】
（ｉｉ）２−（２−メトキシエトキシ）−１−プロピルアミン  塩酸塩の製造
［２−（２−メトキシエトキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７５ｍｇ）、６Ｎ塩酸（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を用い、実施例１２７（ｖｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２７０ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.11 (3H，d，J= 6.4 Hz)，2.61-2.81 (1H，m)，2.79-2.97 (1H，m)，3.25 (3H，s)，3.39-3.55 (3H，m)，3.56-3.80 (2H，m)，7.98 (3H，br s).
【１０１２】
（ｉｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１１９ｍｇ）、２−（２−メトキシエトキシ）−１−プロピルアミン  塩酸塩（６７．８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２．１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７３．３ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１１０と同様の反応を行い、表題化合物（１０４ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.07 (3H，d，J= 6.1 Hz)，2.64-2.75 (2H，m)，3.14-3.23 (4H，m)，3.28-3.43 (5H，m)，3.46-3.64 (3H，m)，7.11-7.23 (3H，m)，7.26 (1H，d，J= 8.7 Hz)，7.46 (1H，d，J= 7.6 Hz)，7.55-7.65 (2H，m)，7.69 (1H，t，J= 4.7 Hz)，7.89 (1H，d，J= 2.3 Hz)，7.93-8.02 (2H，m)，9.16 (1H，s).
【１０１３】
実施例１６５
【１０１４】
【化２４７】
2009527459.tif 000249
【１０１５】
２−（メチルスルホニル）エチル ［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］カルバマートの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．０５ｍＬ）を順次加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液に２−（メチルスルホニル）エタノール（５０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、６０℃にて３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９５：５）、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１５．９ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.58-2.70 (2H，m)，3.07 (3H，s)，3.30-3.43 (2H，m)，3.50 (2H，t，J= 5.7 Hz)，4.36 (2H，t，J= 5.7 Hz)，6.60 (1H，s)，7.12-7.25 (3H，m)，7.27 (1H，t，J= 4.2 Hz)，7.45 (1H，d，J= 8.0 Hz)，7.53-7.65 (2H，m)，7.87 (1H，d，J= 2.7 Hz)，7.94 (1H，s)，8.54 (1H，t，J= 5.7 Hz)，8.72 (1H，s).
【１０１６】
実施例１６６
【１０１７】
【化２４８】
2009527459.tif 000250
【１０１８】
４−（｛５−クロロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【１０１９】
（ｉ）４−メトキシ−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ］ブタン酸メチル（１５．４ｇ）の炭酸ジメチル（１５０ｍＬ）溶液に、室温で２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（２３．６ｇ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（１２．８ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.66-2.70 (2H，m)，3.28-3.32 (2H，m)，3.78 (3H，s)，3.79 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.85 (2H，d, J=8.7 Hz)，7.19 (2H，d, J=8.7 Hz)，8.09 (1H，t, J=1.2 Hz), 8.24 (1H, s).
【１０２０】
（ｉｉ）４−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−メトキシ−９−（４−メトキシベンジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（４７６ｍｇ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。７０℃で２０時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に重曹水を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（２８８ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.89 (2H，t, J=4.5 Hz)，3.46 (2H，q, J=4.5 Hz)，3.80 (3H，s)，4.01 (3H, s), 5.79-5.87 (1H, m), 8.04 (1H，d, J=1.2 Hz)，8.12 (1H，s).
【１０２１】
（ｉｉｉ）４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２．５５ｇ）及び塩化ホスホリル（２６ｍＬ）の混合物を１００℃で９６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、残渣に０℃で氷を加えた。飽和アンモニア水で中和し、析出物をろ過によって集めた。水で洗浄し、表題化合物（２．４０ｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.88-2.98 (2H，m)，3.46-3.57 (2H，m)，3.84 (3H，s)，6.18 (1H，br s)，8.14 (1H，s)，8.20 (1H，s).
【１０２２】
（ｉｖ）３−クロロ−５−ニトロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジンの製造
３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（０．９３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（鉱油分散物、０．２３ｇ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ）を加えた。室温で４時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で分離精製し、表題化合物（１．５７ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：7.06-7.22 (3H，m)，7.49 (1H，t, J=8.3 Hz)，8.59 (1H，d, J=2.4 Hz)，8.88 (1H，d, J=2.4 Hz).
【１０２３】
（ｖ）５−クロロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−アミンの製造
３−クロロ−５−ニトロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン（１．５７ｇ）、還元鉄（１．３１ｇ）、塩化カルシウム（０．２６ｇ）及び１５％含水エタノール（５０ｍＬ）混合物を１０時間加熱還流した。ろ過によって不溶物を除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で分離精製し、表題化合物（１．０２ｇ）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.65 (2H，br s)，6.91-7.02 (3H，m)，7.18 (1H，d, J=2.7 Hz)，7.35 (1H，t, J=8.1 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.7 Hz).
【１０２４】
（ｖｉ）４−（｛５−クロロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）、５−クロロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−アミン（１２７ｍｇ）及びピリジン塩酸塩（触媒量）のイソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）混合物を、９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（９４ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.91 (2H，t, J=5.1 Hz)，3.48-3.56 (2H，m)，3.82 (3H，s)，5.78-5.85 (1H，m), 6.75 (1H, s), 7.03-7.12 (3H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.05-8.08 (2H, m), 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz).
【１０２５】
実施例１６７
【１０２６】
【化２４９】
2009527459.tif 000251
【１０２７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミドの製造
【１０２８】
（ｉ）４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の製造
４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）及びエタノール（４５ｍＬ）混合溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ）を加えた。混合液を室温で１４時間撹拌後、反応混合物に１Ｎ塩酸（６．０ｍＬ）を加えた。減圧下で溶媒を留去し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を水で洗浄し、表題化合物（９９８ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (9H, s), 2.67-2.75 (2H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J=7.8, 2.4 Hz), 7.35 (1H, br s), 7.39-7.44 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.82 (1H, s), 7.92-8.09 (2H, m), 9.52 (1H, br s).
【１０２９】
（ｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミドの製造
４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（３００ｍｇ）及び４−メチルモルホリン（７８μＬ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロ炭酸イソプロピル（８８μＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌後、析出物をろ過によって除去した。ろ液を水素化ホウ素ナトリウム（１２２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）混合溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で分離精製し、表題化合物（１８７ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.53 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.52 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.22 (2H, s), 5.51-5.58 (1H, m), 5.95 (1H, br s), 6.31 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.05-7.10 (1H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.08 (1H, s).
【１０３０】
実施例１６８
【１０３１】
【化２５０】
2009527459.tif 000252
【１０３２】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エトキシ］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【１０３３】
（ｉ）２−（２−｛２−（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］エトキシ｝エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．２０ｇ）、１，３−ビスベンジルオキシ−２−プロパノール（５．００ｇ）の混合物をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（５３０ｍｇ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を４０℃にて５．５日間攪拌した。反応混合物に水を加えトルエンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン:酢酸エチル＝９８：２→６７：３３）で分離精製し、表題化合物（３．１６ｇ）を橙色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.38-1.92 (6H, m), 3.40-3.52 (1H, m), 3.52-3.69 (5H, m), 3.69-3.97 (5H, m), 4.54 (4H, s), 4.59-4.71 (1H, m), 7.16-7.46 (10H, m).
【１０３４】
（ｉｉ）２−｛２−（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］エトキシ｝エタノールの製造
２−（２−｛２−（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］エトキシ｝エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．１５ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、混合物に６Ｎ塩酸（４．０ｍＬ）を加え、６０℃にて３日間攪拌した。反応混合物を８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３３：６７）で分離精製し、表題化合物（２．３７ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 3.10 (1H, t, J=3.8 Hz), 3.46-3.63 (4H, m), 3.62-3.90 (5H, m), 4.54 (4H, s), 7.18-7.45 (10H, m).
【１０３５】
（ｉｉｉ）１，１’−［［２−（２−アジドエトキシ）プロパン−１，３−ジイル］ビス（オキシメチレン）］ジベンゼンの製造
２−｛２−（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］エトキシ｝エタノール（２．３７ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）、塩化メタンスルホニル（０．６５ｍＬ）を加え、混合物を０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（６４０ｍｇ）を加え、混合物を５０℃にて１５時間攪拌した。さらにアジ化ナトリウム（２３２ｍｇ）を加え、混合物を５０℃にて５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６７：３３）で分離精製し、表題化合物（２．４０ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 3.33-3.41 (2H, m), 3.54-3.66 (4H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 3.79-3.86 (2H, m), 4.54 (4H, s), 7.19-7.46 (10H, m).
【１０３６】
（ｉｖ）（２−｛２−（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］エトキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
１，１’−［［２−（２−アジドエトキシ）プロパン−１，３−ジイル］ビス（オキシメチレン）］ジベンゼン（２．３９ｇ）をテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合液に溶解し、トリフェニルホスフィン（２．０３ｇ）を加え、混合物を室温にて３日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｍＬ）を加え、混合物を室温にて６．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧下にてメタノールを留去した後、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６７：３３）で分離精製し、表題化合物（２．７６ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.43 (9H, s), 3.20-3.39 (2H, m), 3.45-3.61 (4H, m), 3.61-3.80 (3H, m), 4.54 (4H, s), 5.21-5.46 (1H, m), 7.18-7.45 (10H, m).
【１０３７】
（ｖ）｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び、｛２−［２−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２−｛２−（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］エトキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７５ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２９７ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で２．５日間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（６０６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で混合物を１０日間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）で分離精製し、｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１３ｍｇ）、｛２−［２−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ）をそれぞれ無色の油状物として得た。
【１０３８】
｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.45 (9H, s), 2.48 (2H, br s), 3.34 (2H, q, J=5.5 Hz), 3.43-3.57 (1H, m), 3.60-3.87 (6H, m), 5.05 (1H, br s).
｛２−［２−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.44 (9H, s), 2.26 (1H, br s), 3.21-3.42 (2H, m), 3.47-3.81 (7H, m), 4.54 (2H, s), 5.07 (1H, br s), 7.19-7.45 (5H, m).
【１０３９】
（ｖｉ）｛２−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
６０％水素化ナトリウム（鉱油分散物、１５３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に懸濁し０℃に冷却した後、｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を０℃にて１時間攪拌した。この溶液にヨウ化メチル（０．２２７ｍＬ）を加え、混合物を室温にて３時間攪拌した。さらにヨウ化メチル（０．１１０ｍＬ）を加え、混合物を３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３３：６７）で分離精製し、表題化合物（２５１ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.44 (9H, m), 3.30 (2H, q, J=5.4 Hz), 3.37 (6H, s), 3.39-3.50 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 5.39 (1H, br s).
【１０４０】
（ｖｉｉ）２−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エトキシ］エタンアミン  塩酸塩の製造
｛２−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール共沸した。残渣を減圧下で乾燥し、表題化合物（１８５ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.92 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.26 (6H, s), 3.37-3.43 (4H, m), 3.57-3.67 (1H, m), 3.71 (2H, t, J=5.5 Hz), 7.98 (3H, br s).
【１０４１】
（ｖｉｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エトキシ］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１１９ｍｇ）、２−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エトキシ］エタンアミン  塩酸塩（７３．０ｍｇ）の混合物をテトラヒドロフラン（０．６０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６０ｍＬ）の混合液に溶解し、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２．８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７７．６ｍｇ）を順次加え、混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製し、目的画分を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化し、表題化合物（３２．２ｍｇ）を白色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.63-2.72 (2H, m), 3.20 (6H, s), 3.25-3.41 (8H, m), 3.52-3.63 (3H, m), 7.12-7.23 (3H, m), 7.26 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.70 (1H, t, J=4.7 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.95-8.04 (2H, m), 9.17 (1H, s).
【１０４２】
実施例１６９
【１０４３】
【化２５１】
2009527459.tif 000253
【１０４４】
４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−クロロフェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）エトキシ］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【１０４５】
（ｉ）｛２−［２−（ベンジルオキシ）−１−（メトキシメチル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛２−［２−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９９ｍｇ）、６０％水素化ナトリウム（鉱油分散物、７３．４ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．１１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｖｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２９６ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.44 (9H, s), 3.30 (2H, q, J=5.3 Hz), 3.36 (3H, s), 3.39-3.59 (4H, m), 3.60-3.77 (3H, m), 4.55 (2H, s), 5.37 (1H, br s), 7.18-7.46 (5H, m).
【１０４６】
（ｉｉ）｛２−［２−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛２−［２−（ベンジルオキシ）−１−（メトキシメチル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ）、１０％パラジウム−炭素（４７．７ｍｇ）、メタノール（３．０ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（２０６ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.45 (9H, s), 2.27 (1H, br s), 3.23-3.41 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.43-3.81 (7H, m), 5.10 (1H, br s).
【１０４７】
（ｉｉｉ）２−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシプロパン−１−オール  塩酸塩の製造
｛２−［２−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０１ｍｇ）、６Ｎ塩酸（０．５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）を用い、実施例１６８（ｖｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１５０ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.84-3.03 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.29-3.55 (4H, m), 3.57-3.84 (3H, m), 4.80 (1H, br s), 7.94 (3H, br s).
【１０４８】
（ｉｖ）４−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−クロロフェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）エトキシ］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１１９ｍｇ）、２−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシプロパン−１−オール  塩酸塩（７１．８ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．６０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１．５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７３．３ｍｇ）を用いて実施例１６８（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（９４．８ｍｇ）を白色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.63-2.74 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.25-3.47 (9H, m), 3.58 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.64 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.12-7.22 (3H, m), 7.26 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.54-7.65 (2H, m), 7.69 (1H, t, J=4.5 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.93-8.04 (2H, m), 9.15 (1H, s).
【１０４９】
実施例１７０
【１０５０】
【化２５２】
2009527459.tif 000254
【１０５１】
４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−プロピルアミン  塩酸塩（７４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７５．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（８２μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（８７ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.69 (6H, s), 2.85 (2H, t, J=4.5 Hz), 2.98 (3H, s), 3.47-3.57 (2H, m), 3.63 (2H, s), 5.63-5.71 (1H, m), 5.93 (1H, br s), 6.36 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.03-7.07 (1H, m), 7.19-7.42 (4H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.13 (1H, s).
【１０５２】
実施例１７１
【１０５３】
【化２５３】
2009527459.tif 000255
【１０５４】
４−［（３−クロロ−４−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］フェノキシ｝アニリン（１５３ｍｇ）、塩化ピリジニウム（４．９ｍｇ）及びイソプロピルアルコール（５．０ｍＬ）を用いて実施例１６６（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（１３０ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.56 (2H, q, J=4.8 Hz), 3.83 (3H, s), 3.91 (2H, q, J=9.0 Hz), 5.81-5.89 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.49 (1H, t, J=2.1 Hz), 7.53-7.58 (1H, m), 7.61-7.68 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.14 (1H, s).
【１０５５】
実施例１７２
【１０５６】
【化２５４】
2009527459.tif 000256
【１０５７】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【１０５８】
（ｉ）｛２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−１，１−ジメチルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．３ｇ）及びトリエチルアミン（１５．２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（６．３２ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌後、反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３）で分離精製し、無色の油状物（１５．２ｇ）を得た。得られた油状物（１５．２ｇ）、２−メルカプトエタノール（７、６３ｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→３：２）で分離精製し、表題化合物（９．３０ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (6H, s), 1.43 (9H, s), 3.01 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.52 (2H, br s).
【１０５９】
（ｉｉ）｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−１，１−ジメチルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．３０ｇ）の酢酸エチル（３００ｍＬ）溶液に、０℃で３−クロロ過安息香酸（７０％、１９．３ｇ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル）で分離精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：４）で分離精製し、表題化合物（６．５０ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.52 (6H, s), 2.94 (1H, t, J=6.3 Hz), 3.18 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.67 (2H, s), 4.06-4.13 (2H, m), 4.83 (1H, s).
【１０６０】
（ｉｉｉ）２−［（２−アミノ−２−メチルプロピル）スルホニル］エタノール  塩酸塩の製造
｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５０ｇ）のエタノール（１３０ｍＬ）溶液に、室温で２Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を加えた。６０℃で２４時間撹拌後、反応混合物に６Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）を加え、６０℃でさらに１６時間撹拌した。減圧下濃縮し、表題化合物（５．２０ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (6H, s), 3.33 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.59 (2H, s), 3.81 (2H, t, J=5.4 Hz), 5.31 (1H, br s), 8.23 (3H, br s).
【１０６１】
（ｉｖ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（６００ｍｇ）、２−［（２−アミノ−２−メチルプロピル）スルホニル］エタノール  塩酸塩（５５０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４８０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（３８０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（６６６ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (6H, s), 2.71-2.87 (3H, m), 3.22 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.52 (2H, q, J=4.6 Hz), 3.75 (2H, s), 4.11 (2H, t, J=4.6 Hz), 5.75 (1H, t, J=4.8 Hz), 6.39 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.19 (1H, br s), 7.29-7.33 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.85 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.11 (1H, s).
【１０６２】
実施例１７３
【１０６３】
【化２５５】
2009527459.tif 000257
【１０６４】
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］エチル｝−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−［（２−アミノエチル）スルホニル］エタノール  塩酸塩（９４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（９５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（７６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（８４ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.62-2.71 (2H, m), 3.20-3.45 (6H, m), 3.52-3.65 (2H, m), 3.72-3.83 (2H, m), 5.12-5.21 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.11-7.26 (3H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.55-7.65 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.11-8.18 (1H, m), 8.20-8.28 (1H, m), 8.84 (1H, s).
【１０６５】
実施例１７４
【１０６６】
【化２５６】
2009527459.tif 000258
【１０６７】
Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（９９．９ｍｇ）、２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミン  塩酸塩（５９．３ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．６０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１．９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７１．９ｍｇ）を用いて実施例１６８（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７６．１ｍｇ）を白色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.14 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62-2.70 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.28-3.38 (4H, m), 3.39-3.56 (6H, m), 6.90 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.11-7.18 (2H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.55 (1H, t, J=4.5 Hz), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.14 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.86 (1H, s).
【１０６８】
実施例１７５
【１０６９】
【化２５７】
2009527459.tif 000259
【１０７０】
Ｎ−［２−（２−シアノエトキシ）エチル］−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【１０７１】
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、３−（２−アミノエトキシ）プロパンニトリル  塩酸塩（５５．７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．６０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２．３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７１．３ｍｇ）を用いて実施例１６８（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７０．０ｍｇ）を淡橙色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.14 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62-2.71 (2H, m), 2.74 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.28-3.40 (4H, m), 3.48-3.57 (2H, m), 3.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.90 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.11-7.19 (2H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.56 (1H, t, J=4.7 Hz), 7.90 (1H, s), 8.06 (1H, t, J=5.7 Hz), 8.14 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.85 (1H, s).
【１０７２】
実施例１７６
【１０７３】
【化２５８】
2009527459.tif 000260
【１０７４】
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（５２．１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（９５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（７６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（８３ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.79-2.94 (3H, m), 3.46-3.66 (8H, m), 3.69-3.79 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 6.54-6.65 (1H, m), 6.83 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.19-7.31 (4H, m), 8.06 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz).
【１０７５】
実施例１７７
【１０７６】
【化２５９】
2009527459.tif 000261
【１０７７】
Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル］−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）−１−プロピルアミン  塩酸塩（１００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（９５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（７６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（９０ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.88 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.07 (2H, s), 3.48-3.56 (4H, m), 5.69 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.23-7.35 (3H, m), 7.40 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.08 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=2.7 Hz).
【１０７８】
実施例１７８
【１０７９】
【化２６０】
2009527459.tif 000262
【１０８０】
Ｎ−｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミドの製造
６−（アミノメチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  二塩酸塩（５０．０ｍｇ）、（２−メトキシエトキシ）酢酸（０．０１６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．４０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（３６．０ｍｇ）を用いて実施例１６８（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３２．７ｍｇ）を白色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.33-2.44 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.26-3.38 (2H, m), 3.38-3.47 (2H, m), 3.54-3.64 (2H, m), 3.87-3.97 (4H, m), 6.42 (1H, s), 7.13-7.21 (2H, m), 7.24 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.37 (1H, t, J=4.5 Hz), 7.45 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.55-7.66 (2H, m), 7.82 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.94 (1H, s), 8.84 (1H, s).
【１０８１】
実施例１７９
【１０８２】
【化２６１】
2009527459.tif 000263
【１０８３】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  二塩酸塩の製造
【１０８４】
（ｉ）Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（３．５０ｇ）、２−（メチルスルホニル）エタンアミン（２．５０ｇ）の混合物をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（５６０ｍｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１．３７ｇ）を白色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 3.03 (3H, s), 3.26-3.45 (2H, m), 3.54-3.73 (2H, m), 6.08 (1H, br s), 7.70-7.84 (2H, m), 7.86-7.99 (1H, m), 8.07-8.21 (1H, m).
【１０８５】
（ｉｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  二塩酸塩の製造
［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メタノール（９９．６ｍｇ）、Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（８６．２ｍｇ）の混合物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した後、トリフェニルホスフィン（８４．７ｍｇ）、４０％アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（０．１４８ｍＬ）を加え、混合物を０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）及び、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、Ｎ−｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。これをテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（０．０１３４ｍＬ）、２−メルカプトエタノール（０．００６３ｍＬ）を加え、混合物を室温にて２２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製し、Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミンを得た。これを酢酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．０３０ｍＬ）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取、乾燥し、表題化合物（１７．９ｍｇ）を淡橙色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.59-2.68 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.26-3.73 (6H, m), 3.76-3.86 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.16-7.26 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.57-7.68 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.20 (1H, s), 8.34 (1H, br s), 9.57 (2H, br s), 9.91 (1H, br s).
【１０８６】
実施例１８０
【１０８７】
【化２６２】
2009527459.tif 000264
【１０８８】
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−プロピルアミン  塩酸塩（９３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（９５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（７６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（８６ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=4.4 Hz), 2.94 (3H, s), 3.52 (2H, q, J=4.8 Hz), 3.64 (2H, s), 5.65 (1H, t, J=4.8 Hz), 6.26 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.04-7.11 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.45 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.09 (1H, s), 8.24-8.26 (1H, m).
【１０８９】
実施例１８１
【１０９０】
【化２６３】
2009527459.tif 000265
【１０９１】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシプロポキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【１０９２】
（ｉ）１−［２−（ベンジルオキシ）プロポキシ］−４−メトキシベンゼンの製造
６０％水素化ナトリウム（鉱油分散物、１．４５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した後、１−（４−メトキシフェノキシ）−２−プロパノール（５．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を０℃にて３０分間攪拌した。この溶液に、臭化ベンジル（４ｍＬ）を滴下し、０℃にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で分離精製し、表題化合物（６．５８ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.30 (3H, d, J=6.1 Hz), 3.77 (3H, s), 3.80-4.10 (3H, m), 4.67 (2H, s), 6.72-6.92 (4H, m), 7.16-7.46 (5H, m).
【１０９３】
（ｉｉ）２−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オールの製造
１−［２−（ベンジルオキシ）プロポキシ］−４−メトキシベンゼン（６．５７ｇ）をアセトニトリル（１６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の混合液に溶解した後、硝酸アンモニウムセリウム（２５．３ｇ）を加え、室温にて７時間攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）で分離精製し、表題化合物（３．２８ｇ）を橙色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.19 (3H, d, J=6.1 Hz), 2.01 (1H, dd, J=8.0, 4.5 Hz), 3.39-3.80 (3H, m), 4.49 (1H, d, J=11.4 Hz), 4.66 (1H, d, J=11.4 Hz), 7.12-7.49 (5H, m).
【１０９４】
（ｉｉｉ）２−｛２−［２−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
２−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オール（３．２７ｇ）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．９５ｇ）、トルエン（４０ｍＬ）、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（６７０ｍｇ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３．２５ｇ）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.19 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.40-1.93 (6H, m), 3.39-3.98 (9H, m), 4.55-4.72 (3H, m), 7.14-7.45 (5H, m).
【１０９５】
（ｉｖ）２−［２−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エタノールの製造
２−｛２−［２−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．２４ｇ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３．９６ｇ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下にてメタノールを留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３３：６７）で分離精製し、表題化合物（２．２２ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.20 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.23 (1H, t, J=6.3 Hz), 3.42-3.65 (4H, m), 3.65-3.84 (3H, m), 4.52-4.70 (2H, m), 7.16-7.47 (5H, m).
【１０９６】
（ｖ）｛［２−（２−アジドエトキシ）−１−メチルエトキシ］メチル｝ベンゼンの製造
２−［２−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エタノール（２．２１ｇ）、塩化メタンスルホニル（０．９０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）、アジ化ナトリウム（８９４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２．３４ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.21 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.33-3.41 (2H, m), 3.43-3.52 (1H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.63-3.69 (2H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 4.56-4.67 (2H, m), 7.19-7.45 (5H, m).
【１０９７】
（ｖｉ）｛２−［２−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛［２−（２−アジドエトキシ）−１−メチルエトキシ］メチル｝ベンゼン（２．３３ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．８６ｇ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（２．９４ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.19 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.44 (9H, s), 3.22-3.37 (2H, m), 3.37-3.59 (4H, m), 3.63-3.80 (1H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 4.92 (1H, br s), 7.15-7.46 (5H, m).
【１０９８】
（ｖｉｉ）［２−（２−ヒドロキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛２−［２−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９３ｇ）、１０％パラジウム−炭素（３３０ｍｇ）、メタノール（３０ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（２．０１ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.15 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.45 (9H, s), 2.38 (1H, br s), 3.21-3.38 (3H, m), 3.45 (1H, dd, J=9.4, 3.0 Hz), 3.48-3.63 (2H, m), 3.88-4.06 (1H, m), 4.86 (1H, br s).
【１０９９】
（ｖｉｉｉ）１−（２−アミノエトキシ）プロパン−２−オール  塩酸塩の製造
［２−（２−ヒドロキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（４．０ｍＬ）を加え、５０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、エタノールを加え、再び減圧下で濃縮し、表題化合物（７０１ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.03 (3H, d, J=6.1 Hz), 2.96 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.19-3.34 (2H, m), 3.51-3.68 (2H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.68 (1H, br s), 7.99 (3H, br s).
【１１００】
（ｉｘ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシプロポキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１０９ｍｇ）、１−（２−アミノエトキシ）プロパン−２−オール  塩酸塩（６３．１ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．６０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８．０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６６．７ｍｇ）を用いて実施例１６８（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（８９．１ｍｇ）を白色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.99 (3H, d, J=6.2 Hz), 2.63-2.72 (2H, m), 3.18-3.29 (2H, m), 3.29-3.39 (4H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.64-3.79 (1H, m), 4.55 (1H, d, J=4.5 Hz), 7.13-7.23 (3H, m), 7.26 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.46 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.69 (1H, t, J=4.7 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.98 (1H, s), 8.03 (1H, t, J=5.5 Hz), 9.13 (1H, s).
【１１０１】
実施例１８２
【１１０２】
【化２６４】
2009527459.tif 000266
【１１０３】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−メトキシプロポキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【１１０４】
（ｉ）［２−（２−メトキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
［２−（２−ヒドロキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）、６０％水素化ナトリウム（鉱油分散物、２２２ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．３４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｖｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５５２ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.14 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.45 (9H, s), 3.32 (2H, q, J=5.2 Hz), 3.39 (3H, s), 3.41-3.46 (2H, m), 3.46-3.61 (3H, m), 4.98 (1H, br s).
【１１０５】
（ｉｉ）２−（２−メトキシプロポキシ）エタンアミン  塩酸塩の製造
２−（２−メトキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４９ｍｇ）、６Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）を用いて実施例１８１（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４０１ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.07 (3H, d, J=6.1 Hz), 2.95 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.26 (3H, s), 3.31-3.52 (3H, m), 3.60 (2H, t, J=5.3 Hz), 7.99 (3H, br s).
【１１０６】
（ｉｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−メトキシプロポキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１０９ｍｇ）、２−（２−メトキシプロポキシ）エタンアミン塩酸塩（５９．７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．６０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６．８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６４．６ｍｇ）を用いて実施例１６８（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１０２ｍｇ）を白色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.01 (3H, d, J=6.0 Hz), 2.63-2.72 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.27-3.45 (7H, m), 3.44-3.53 (2H, m), 7.11-7.22 (3H, m), 7.26 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.46 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.69 (1H, t, J=4.7 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.98 (1H, s), 8.03 (1H, t, J=5.7 Hz), 9.14 (1H, s).
【１１０７】
実施例１８３
【１１０８】
【化２６５】
2009527459.tif 000267
【１１０９】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【１１１０】
（ｉ）［２−（｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１５０ｍｇ）、（２−アミノエチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１１９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（９５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（１６２ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.37 (9H, m), 2.62-2.73 (2H, m), 3.12-3.36 (4H, m), 3.41-3.52 (2H, m), 4.66-4.78 (1H, m), 7.13-7.21 (3H, m), 7.25 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.56-7.63 (2H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 7.85-7.92 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.00-8.09 (1H, m), 9.05-9.14 (1H, m).
【１１１１】
（ｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
［２−（｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温で４Ｎ塩酸／酢酸エチル（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝７：３）で分離精製し、表題化合物（８４ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83-2.90 (6H, m), 3.45-3.57 (4H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.05-7.11 (1H, m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.79 (1H, s), 8.11 (1H, s).
【１１１２】
実施例１８４
【１１１３】
【化２６６】
2009527459.tif 000268
【１１１４】
４−［（３−クロロ−４−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ］フェノキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）、３−クロロ−４−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ］フェノキシ｝アニリン（２７９ｍｇ）、塩化ピリジニウム（９．７ｍｇ）及びイソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）を用いて実施例１６６（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（２６８ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.90 (2H, t, J=4.4 Hz), 3.44 (2H, q, J=9.6 Hz), 3.50-3.55 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.79-5.89 (1H, m), 6.82 (1H, s), 6.85-6.88 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.06-7.08 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.11 (1H, s).
【１１１５】
実施例１８５
【１１１６】
【化２６７】
2009527459.tif 000269
【１１１７】
４−［（３−クロロ−４−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルフィニル］フェノキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［（３−クロロ−４−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ］フェノキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃で３−クロロ過安息香酸（７０％、１１０ｍｇ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物にさらに３−クロロ過安息香酸（７０％、８０ｍｇ）を加え、混合物を−４０〜−１０℃で２時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（６０ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.91 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.33-3.64 (4H, m), 3.83 (3H, s), 5.76-5.85 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.10-7.14 (1H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.12 (1H, s).
【１１１８】
実施例１８６
【１１１９】
【化２６８】
2009527459.tif 000270
【１１２０】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］アニリン（１２４ｍｇ）、塩化ピリジニウム（４．８ｍｇ）及びイソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）を用いて実施例１６６（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（１１７ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.91 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.06 (3H, s), 3.54 (2H, q, J=4.8 Hz), 3.83 (3H, s), 5.78-5.87 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.46-7.54 (2H, m), 7.62-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.12 (1H, s).
【１１２１】
実施例１８７
【１１２２】
【化２６９】
2009527459.tif 000271
【１１２３】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  二塩酸塩の製造
【１１２４】
（ｉ）Ｎ−｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メタノール（９９．７ｍｇ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（７２．５ｍｇ）の混合物をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（８６．２ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０６８ｍＬ）を加え、混合物を６０℃にて１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）及び、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製し、表題化合物（３０．９ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.48 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.19 (3H, s), 3.39-3.58 (6H, m), 4.15 (2H, s), 5.61 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.39 (1H, s), 7.00-7.14 (3H, m), 7.20 (1H, br s), 7.28-7.36 (1H, m), 7.37-7.48 (2H, m), 7.63-7.77 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.08 (2H, m).
【１１２５】
（ｉｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  二塩酸塩の製造
Ｎ−｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（３０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、２−メルカプトエタノール（０．０１２ｍＬ）、ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（０．０２５４ｍＬ）を加え、混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製した後、目的画分を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．０２０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、エタノール−酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（４．８ｍｇ）を黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.54-2.68 (2H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.36-3.79 (6H, m), 6.55 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.18-7.25 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.57-7.71 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.16 (1H, s), 9.14 (2H, br s), 9.74 (1H, br s).
【１１２６】
実施例１８８
【１１２７】
【化２７０】
2009527459.tif 000272
【１１２８】
３−［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］プロパンニトリルの製造
［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メタノール（８９．３ｍｇ）、Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（７８．４ｍｇ）の混合物をトルエン（１．５ｍＬ）に懸濁し、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（７５．８ｍｇ）を加え、混合物を加熱還流下２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）及び、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１０．４ｍｇ）及び、Ｎ−｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.37-2.58 (4H, m), 2.75 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.25-3.39 (2H, m), 6.38 (1H, s), 7.12-7.22 (2H, m), 7.24 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.34 (1H, t, J=4.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.54-7.67 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.93 (1H, s), 8.74 (1H, s).
【１１２９】
実施例１８９
【１１３０】
【化２７１】
2009527459.tif 000273
【１１３１】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，１−ジメチルエチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【１１３２】
（ｉ）｛２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−１，１−ジメチルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）、ベンジル（２−ブロモエチル）エーテル（０．９０ｍＬ）、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（１８３ｍｇ）、トルエン（１０ｍＬ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５９０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.31 (6H, s), 1.43 (9H, s), 3.40 (2H, s), 3.56-3.74 (4H, m), 4.58 (2H, s), 4.89 (1H, br s), 7.21-7.44 (5H, m).
【１１３３】
（ｉｉ）［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−１，１−ジメチルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８５ｍｇ）、１０％パラジウム−炭素（６７．９ｍｇ）、メタノール（５．０ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（４１２ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.29 (6H, s), 1.43 (9H, s), 2.10 (1H, t, J=6.1 Hz), 3.48 (2H, s), 3.54-3.66 (2H, m), 3.67-3.83 (2H, m), 4.68 (1H, br s).
【１１３４】
（ｉｉｉ）２−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）エタノール  塩酸塩の製造
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｍｇ）、６Ｎ塩酸（０．８０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）を用いて実施例１８１（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１６０ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.22 (6H, s), 3.39 (2H, s), 3.46-3.59 (4H, m), 8.01 (3H, br s).
【１１３５】
（ｉｖ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，１−ジメチルエチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（２８０ｍｇ）、２−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）エタノール  塩酸塩（１０８ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７２ｍｇ）を用いて実施例１６８（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２４６ｍｇ）を白色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.30 (6H, s), 2.59-2.68 (2H, m), 3.28-3.39 (2H, m), 3.40-3.51 (4H, m), 3.53 (2H, s), 4.52-4.60 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.14-7.32 (4H, m), 7.47 (1H, s), 7.53-7.64 (2H, m), 7.66 (1H, t, J=4.5 Hz), 7.94 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.99 (1H, s), 9.18 (1H, s).
【１１３６】
実施例１９０
【１１３７】
【化２７２】
2009527459.tif 000274
【１１３８】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）−１，１−ジメチルエチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【１１３９】
（ｉ）［２−（２−メトキシエトキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９３ｍｇ）、６０％水素化ナトリウム（鉱油分散物、４２．７ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．０９２４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｖｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１６６ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.29 (6H, s), 1.43 (9H, s), 3.39 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.51-3.57 (2H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 4.91 (1H, br s).
【１１４０】
（ｉｉ）１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−アミン  塩酸塩の製造
［２−（２−メトキシエトキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６３ｍｇ）、６Ｎ塩酸（０．６０ｍＬ）、エタノール（３．５ｍＬ）を用いて実施例１８１（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１２３ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.21 (6H, s), 3.27 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.45-3.54 (2H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 7.94 (3H, br s).
【１１４１】
（ｉｉｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）−１，１−ジメチルエチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（２８１ｍｇ）、１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−アミン  塩酸塩（１２０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１７７ｍｇ）を用いて実施例１６８（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２８４ｍｇ）を白色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.29 (6H, s), 2.58-2.69 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.28-3.38 (2H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.48-3.57 (4H, m), 7.00 (1H, s), 7.13-7.34 (4H, m), 7.46 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.54-7.64 (2H, m), 7.66 (1H, t, J=4.6 Hz), 7.95 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.99 (1H, s), 9.20 (1H, s).
【１１４２】
実施例１９１
【１１４３】
【化２７３】
2009527459.tif 000275
【１１４４】
４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（３５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７５．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（８２μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（９１．７ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (6H, s), 1.36 (9H, s), 2.60-2.68 (2H, m), 3.26-3.38 (2H, m), 3.46 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.92 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.30-7.32 (1H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.51-7.55 (2H, m), 7.63 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.80 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.97 (1H, s), 9.16 (1H, s).
【１１４５】
実施例１９２
【１１４６】
【化２７４】
2009527459.tif 000276
【１１４７】
４−｛［４−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【１１４８】
（ｉ）［１−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（５．０１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２０ｍＬ）、塩化チオニル（３．６ｍＬ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液をピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０１ｇ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に滴下し、０℃にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取した後、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（９．０８ｇ）を淡橙色の粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.35-1.61 (11H, m), 1.88-2.19 (2H, m), 2.90-3.44 (3H, m), 3.62-3.82 (1H, m), 4.47 (1H, br s), 4.56-4.78 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J=12.2, 8.4 Hz), 8.15-8.23 (1H, m), 8.31 (1H, dd, J=3.5, 2.2 Hz).
【１１４９】
（ｉｉ）［１−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
［１−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．０４ｇ）をエタノール（２１５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合液に溶解し、還元鉄（６．６４ｇ）、塩化カルシウム（１．３０ｇ）を加え、混合物を加熱還流下２１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した後、水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３３：６７）で分離精製し、表題化合物（７．８６ｇ）を淡橙色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.33-1.54 (11H, m), 1.81-2.11 (2H, m), 2.82-3.24 (2H, m), 3.40-3.76 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.37-4.54 (1H, m), 4.63 (1H, d, J=12.4 Hz), 6.50-6.61 (1H, m), 6.67 (1H, br s), 6.95-7.11 (1H, m).
【１１５０】
（ｉｉｉ）４−｛［４−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−クロロフェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）、［１−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ）の混合物を１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）に溶解し、塩化ピリジニウム（５．０ｍｇ）を加え、混合物を８０℃にて１７時間攪拌した。塩化ピリジニウム（５０．３ｍｇ）を追加し、１００℃にて２日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）及び、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（３８．１ｍｇ）を白色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.38 (9H, s), 1.30-1.44 (2H, m), 1.62-1.89 (2H, m), 2.68-2.78 (2H, m), 2.83-3.17 (2H, m), 3.24-3.43 (3H, m), 3.43-3.60 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.35 (1H, d, J=13.2 Hz), 6.84-6.98 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.47-7.57 (1H, m), 7.71 (2H, s), 7.94-8.03 (1H, m), 8.00 (1H, s), 9.48 (1H, s).
【１１５１】
実施例１９３
【１１５２】
【化２７５】
2009527459.tif 000277
【１１５３】
２−［２−（｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝アミノ）エトキシ］エタノール  二塩酸塩の製造
【１１５４】
（ｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルバルデヒドの製造
［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メタノール（１１０ｍｇ）をアセトン（２．０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（５５４ｍｇ）を加え、混合物を室温にて５．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（８０．９ｍｇ）を黄色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.78-2.86 (2H, m), 3.48-3.57 (2H, m), 6.03 (1H, t, J=5.0 Hz), 6.79 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.0, 1.8 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.31-7.41 (2H, m), 7.44 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.17 (1H, s), 9.48 (1H, s).
【１１５５】
（ｉｉ）２−［２−（｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝アミノ）エトキシ］エタノール  二塩酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルバルデヒド（６０．５ｍｇ）、２−アミノエトキシエタノール（０．０３２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し２０分間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８３．７ｍｇ）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８３．７ｍｇ）を加え、室温にて１時間、さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８６．６ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で分離精製し、目的画分を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．０２ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、エタノール−酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（９．１ｍｇ）を白色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.56-2.66 (2H, m), 3.07-3.22 (2H, m), 3.38-3.59 (6H, m), 3.70-3.82 (4H, m), 6.90 (1H, s), 7.17-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.49 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.57-7.69 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.19 (1H, s), 8.28 (1H, br s), 9.16 (2H, br s), 9.86 (1H, br s).
【１１５６】
実施例１９４
【１１５７】
【化２７６】
2009527459.tif 000278
【１１５８】
４−（｛５−クロロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【１１５９】
（ｉ）４−（｛５−クロロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の製造
４−（｛５−クロロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）及びエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。１Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を水で洗浄し、表題化合物（１９５ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.65-2.74 (2H, m), 3.23-3.39 (2H, m), 7.13-7.24 (3H, m), 7.51-7.57 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.83-7.91 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.43 (1H, s).
【１１６０】
（ｉｉ）４−（｛５−クロロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛５−クロロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（８０ｍｇ）、２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミン  塩酸塩（５０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（７０μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（９４．４ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.35 (3H, s), 3.48-3.69 (10H, m), 5.71-5.80 (1H, m), 6.70-6.79 (1H, m), 7.04-7.10 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.37-7.42 (1H, m), 7.73 (1H, br s), 8.07 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.22 (1H, d, J=2.7 Hz).
【１１６１】
実施例１９５
【１１６２】
【化２７７】
2009527459.tif 000279
【１１６３】
２−｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−６−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−５−イル］チオ｝エタノール  塩酸塩の製造
【１１６４】
（ｉ）２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンチオールの製造
２−メルカプトエタノール（３．０ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（４．３９ｇ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７．０９ｇ）を加え、混合物を室温にて２．５時間攪拌した。さらに塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．９０ｇ）を加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）で分離精製し、表題化合物（７．２２ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.54 (1H, t, J=8.3 Hz), 2.63 (2H, dt, J=8.3, 6.4 Hz), 3.73 (2H, t, J=6.4 Hz).
【１１６５】
（ｉｉ）５−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）チオ］−Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミンの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メタノール（９４．６ｍｇ）、２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンチオール（１２６ｍｇ）の混合物をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６８．１ｍｇ）、４０％アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（０．１１７ｍＬ）を加え、混合物を室温にて２．５時間攪拌した。さらに４０％アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（０．０３ｍＬ）を加え、混合物を５０℃にて２日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→３３：６７）で分離精製し、表題化合物（６５．８ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.03 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.86 (9H, s), 2.58-2.86 (4H, m), 3.27-3.43 (1H, m), 3.70-3.87 (1H, m), 3.90-4.03 (1H, m), 4.04-4.17 (1H, m), 4.78 (1H, s), 5.04 (1H, s), 5.11 (1H, s), 5.15-5.22 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.08-7.13 (1H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.42 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.98 (1H, br s), 8.14 (1H, s).
【１１６６】
（ｉｉｉ）２−｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−６−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−５−イル］チオ｝エタノール  塩酸塩の製造
５−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）チオ］−Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン（６４．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、１Ｎフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液（０．１１０ｍＬ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３３：６７）で分離精製し、目的画分を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．０５ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（３９．５ｍｇ）を白色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.58-2.82 (4H, m), 3.33-3.50 (1H, m), 3.59-3.82 (3H, m), 3.93 (1H, dt, J=11.0, 4.5 Hz), 4.78 (1H, s), 5.07 (1H, s), 5.14 (1H, s), 7.18-7.28 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.54-7.70 (2H, m), 7.86 (1H, br s), 7.93 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.23 (1H, s), 9.30 (1H, br s).
【１１６７】
実施例１９６
【１１６８】
【化２７８】
2009527459.tif 000280
【１１６９】
２−｛［２−（｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝アミノ）エチル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オールの製造
【１１７０】
（ｉ）２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝チオ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）、（２−メルカプトエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５１ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）混合物を７０℃で２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（２．２２ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.47 (15H, s), 2.78 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.23-3.34 (2H, m), 4.83-4.95 (1H, m).
【１１７１】
（ｉｉ）｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）チオ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝チオ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２２ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液（２０ｍＬ）を滴下した。０℃で２時間撹拌後、反応混合物に硫酸ナトリウム  １０水和物（１５．５ｇ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加えた後、不溶物をろ過によって除去した。ろ液を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→３：７）で分離精製し、表題化合物（１．１９ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, s), 1.45 (9H, s), 2.30-2.41 (1H, m), 2.61 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.29 (2H, q, J=6.6 Hz), 3.38 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.79-4.93 (1H, m).
【１１７２】
（ｉｉｉ）｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）チオ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１９ｇ）、３−クロロ過安息香酸（７０％、２．５９ｇ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて実施例１７２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．３０ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (6H, s), 1.44 (9H, s), 2.48 (1H, t, J=5.7 Hz), 3.27 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.72 (2H, q, J=5.9 Hz), 3.83 (2H, d, J=5.7 Hz), 5.18-5.30 (1H, m).
【１１７３】
（ｉｖ）２−［（２−アミノエチル）スルホニル］−２−メチルプロパン−１−オール  塩酸塩の製造
｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、室温で６Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１４時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加えた後、再度濃縮した。エタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、表題化合物（９３８ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (6H, s), 3.20 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.59 (2H, d, J=3.6 Hz), 5.58-5.70 (1H, m), 8.14 (3H, m).
【１１７４】
（ｖ）２−｛［２−（｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝アミノ）エチル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オールの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルバルデヒド（１００ｍｇ）、２−［（２−アミノエチル）スルホニル］−２−メチルプロパン−１−オール  塩酸塩（９３．０ｍｇ）の混合物を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）の混合液に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２８４ｍｇ）を加え、混合物を室温にて１３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（７８．７ｍｇ）を白色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.22 (6H, s), 2.21 (1H, br s), 2.41-2.47 (2H, m), 2.94 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.25-3.31 (6H, m), 3.57 (2H, d, J=3.8 Hz), 5.36-5.47 (1H, m), 6.43 (1H, s), 7.14-7.21 (2H, m), 7.23 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.32 (1H, t, J=4.3 Hz), 7.45 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.92 (1H, s), 8.69 (1H, s).
【１１７５】
実施例１９７
【１１７６】
【化２７９】
2009527459.tif 000281
【１１７７】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  二塩酸塩の製造
臭化Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルトリフェニルホスホニウム（３５７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に懸濁し、−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．６Ｍ、０．６ｍＬ）を加え、混合物を室温まで昇温させながら１時間攪拌した。この溶液に４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルバルデヒド（９６．４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴下し、５０℃にて３日間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で分離精製し、目的画分を減圧下で濃縮した。残留物を４Ｎ塩酸／酢酸エチルで処理した後、エタノール−酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（６．４ｍｇ）を橙色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.61-2.69 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.42-3.53 (2H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 5.73 (1H, dt, J=15.2, 7.6 Hz), 6.63 (1H, d, J=15.2 Hz), 6.76 (1H, s), 7.19-7.26 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.59-7.68 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.15 (1H, s), 8.34 (1H, br s), 9.79 (1H, br s), 10.30 (1H, br s).
【１１７８】
実施例１９８
【１１７９】
【化２８０】
2009527459.tif 000282
【１１８０】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド  二塩酸塩の製造
【１１８１】
（ｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミド（２５０ｍｇ）及び活性二酸化マンガン（１．２５ｇ）のアセトン（１２．５ｍＬ）混合物を、室温で２４時間撹拌した。ろ過によって二酸化マンガンを除去した後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１５４ｍｇ）を黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.80 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.48-3.53 (2H, m), 5.93 (1H, br s), 5.97-6.05 (1H, m), 6.92 (1H, br s), 7.00 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.05-7.09 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.27-7.39 (4H, m), 7.68 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.14 (1H, s), 9.46 (1H, s).
【１１８２】
（ｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１４０ｍｇ）及び２−アミノエタノール（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ）を加え、さらに１６時間撹拌した。反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で分離精製し、淡黄色のアモルファスを得た。得られたアモルファスのエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温で４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。減圧下濃縮後、エタノール−酢酸エチルから結晶化させ、表題化合物（９６．７ｍｇ）を淡褐色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (9H, s), 2.55-2.67 (2H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 3.68-3.81 (4H, m), 6.89 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J=7.8, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.80-7.88 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.26-8.46 (1H, m), 9.05-9.18 (2H, m), 9.84-10.00 (1H, m).
【１１８３】
実施例１９９
【１１８４】
【化２８１】
2009527459.tif 000283
【１１８５】
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１２０ｍｇ）、２−［（２−アミノ−２−メチルプロピル）スルホニル］エタノール  塩酸塩（１３０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（９１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（７０ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=4.7 Hz), 2.93-3.03 (1H, m), 3.18 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.66-3.75 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.03-4.11 (2H, m), 5.64-5.70 (1H, m), 6.29 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.04-7.13 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.23-7.32 (2H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.20-8.22 (1H, m).
【１１８６】
実施例２００
【１１８７】
【化２８２】
2009527459.tif 000284
【１１８８】
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］エチル｝−４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−［（２−アミノエチル）スルホニル］−２−メチル−１−プロパノール  塩酸塩（１０８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（９５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（７６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（７０ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (6H, s), 2.14 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63-2.69 (2H, m), 3.25-3.39 (4H, m), 3.53-3.66 (4H, m), 5.44 (1H, t, J=5.0 Hz), 6.90 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.13-7.24 (3H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.58 (1H, t, J=4.7 Hz), 7.91 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.21 (1H, t, J=6.0 Hz), 8.84 (1H, s).
【１１８９】
実施例２０１
【１１９０】
【化２８３】
2009527459.tif 000285
【１１９１】
４−［（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【１１９２】
（ｉ）１−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジンの製造
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（５．０１ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）、塩化チオニル（０．８５ｍＬ）、３−（トリフルオロメチル）ピペリジン（１．１０ｇ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ）を用いて実施例１９２（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．９０ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.31-1.86 (2H, m), 1.88-2.24 (2H, m), 2.28-2.53 (1H, m), 2.69-3.22 (2H, m), 3.26-3.54 (1H, m), 4.49-5.02 (1H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 8.16-8.25 (1H, m), 8.29-8.35 (1H, m).
【１１９３】
（ｉｉ）３−クロロ−４−｛［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アニリンの製造
１−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン（１．８８ｇ）、エタノール（５４ｍＬ）、水（６ｍＬ）、還元鉄（１．５９ｇ）、塩化カルシウム（３３８ｍｇ）を用いて実施例１９２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．０８ｇ）を白色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.25-1.98 (3H, m), 1.97-2.20 (1H, m), 2.21-2.56 (1H, m), 2.60-3.16 (2H, m), 3.43-3.76 (1H, m), 3.87 (2H, br s), 4.54-5.07 (1H, m), 6.47-6.62 (1H, m), 6.68 (1H, br s), 6.93-7.16 (1H, m).
【１１９４】
（ｉｉｉ）４−［（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ）、３−クロロ−４−｛［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アニリン（２１０ｍｇ）の混合物をジイソプロピルエーテル（２．０ｍＬ）及び１−メチル−２−ピロリドン（２．０ｍＬ）の混合液に溶解し、塩化ピリジニウム（８．１ｍｇ）を加え、１００℃にて１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）及び、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３→１０：９０）で分離精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（１８２ｍｇ）を白色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.33-2.08 (4H, m), 2.38-2.66 (1H, m), 2.67-2.79 (2H, m), 2.84-3.23 (2H, m), 3.23-3.53 (3H, m), 3.71 (3H, s), 4.19-4.67 (1H, m), 7.16-7.43 (1H, m), 7.49-7.60 (1H, m), 7.68-7.78 (2H, m), 7.94-8.05 (2H, m), 9.49 (1H, s).
【１１９５】
実施例２０２
【１１９６】
【化２８４】
2009527459.tif 000286
【１１９７】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）、３−クロロ−４−［３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ］アニリン（２７２ｍｇ）及び塩化ピリジニウム（９．６ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）溶液を１００℃で２日間撹拌した。反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２７７ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.91 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.13-3.25 (1H, m), 3.51-3.56 (2H, m), 3.83 (3H, s), 5.74-5.84 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.12 (1H, s).
【１１９８】
実施例２０３
【１１９９】
【化２８５】
2009527459.tif 000287
【１２００】
６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミンの製造
【１２０１】
（ｉ）４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（２５１ｍｇ）、１−アミノ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（１０４ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１５０ｍｇ）を用いて実施例１６８（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１６０ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.23 (9H, s), 2.83-2.91 (2H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 4.38 (2H, d, J=4.1 Hz), 5.73 (1H, t, J=4.7 Hz), 6.69 (1H, t, J=4.1 Hz), 7.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J=8.0, 2.3 Hz), 7.15 (1H, s), 7.22 (1H, br s), 7.33 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.37-7.46 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.13 (1H, s).
【１２０２】
（ｉｉ）６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミンの製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミド（１５４ｍｇ）をピリジン（８．０ｍＬ）に溶解し、塩化ホスホリル（２．０ｍＬ）を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３３：６７→０：１００）で分離精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化し、表題化合物（２９．７ｍｇ）を黄色の粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.32 (9H, s), 3.05-3.13 (2H, m), 3.57-3.67 (2H, m), 6.03 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.73 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.21 (1H, br s), 7.29-7.46 (4H, m), 7.75 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.12 (1H, s).
【１２０３】
実施例２０４
【１２０４】
【化２８６】
2009527459.tif 000288
【１２０５】
（３Ｅ）−４−［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］ブタ−３−エン−１−オールの製造
【１２０６】
（ｉ）臭化（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（トリフェニル）ホスホニウムの製造
（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３．００ｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３．２６ｇ）を加え、加熱還流下４日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解した後、ヘキサンで抽出し、過剰のトリフェニルホスフィンを除いた。メタノール層を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、表題化合物（５．８９ｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.04 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.81-2.01 (2H, m), 3.79-4.03 (4H, m), 7.53-8.02 (15H, m).
【１２０７】
（ｉｉ）６−［（１Ｅ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタ−１−エン−１−イル］−Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミンの製造
臭化（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（トリフェニル）ホスホニウム（５５８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．６Ｍ、０．７５ｍＬ）を滴下し、混合物を室温にて３０分間攪拌した。この溶液に４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルバルデヒド（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を０℃にて滴下し、混合物を５０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３３：６７）で分離精製し、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化し、表題化合物（７０．６ｍｇ）を白色の粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.07 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.34-2.46 (2H, m), 2.64-2.74 (2H, m), 3.49-3.59 (2H, m), 3.70 (2H, t, J=6.7 Hz), 5.61-5.82 (2H, m), 6.17 (1H, s), 6.27 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.58 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 7.19 (1H, br s), 7.28-7.49 (3H, m), 7.74 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.10 (1H, s).
【１２０８】
（ｉｉｉ）（３Ｅ）−４−［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］ブタ−３−エン−１−オールの製造
６−［（１Ｅ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタ−１−エン−１−イル］−Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン（７０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液（０．２０ｍＬ）を加え、混合物を室温にて６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化し、表題化合物（１４．０ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.24-2.35 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 3.28-3.39 (2H, m), 3.42-3.52 (2H, m), 4.55 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.59-5.74 (1H, m), 6.31 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.49 (1H, s), 7.15-7.21 (2H, m), 7.24 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.41-7.49 (2H, m), 7.56-7.67 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.93 (1H, s), 8.92 (1H, s).
【１２０９】
実施例２０５
【１２１０】
【化２８７】
2009527459.tif 000289
【１２１１】
４−［（３−クロロ−４−｛３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）、３−クロロ−４−｛３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェノキシ｝アニリン（３１０ｍｇ）、塩化ピリジニウム（９．７ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（４．０ｍＬ）を用いて実施例２０２と同様の反応を行い、表題化合物（３７３ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.12-0.18 (2H, m), 0.54-0.61 (2H, m), 0.92-1.06 (1H, m), 2.91 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.01 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.53 (2H, q, J=4.8 Hz), 3.83 (3H, s), 5.79-5.89 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.44-7.46 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.12 (1H, s).
【１２１２】
実施例２０６
【１２１３】
【化２８８】
2009527459.tif 000290
【１２１４】
２−［２−（｛［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルプロポキシ］エタノール  二塩酸塩の製造
４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルバルデヒド（９５．０ｍｇ）、２−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）エタノール  塩酸塩（４０．１ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２６４ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を用いて実施例１９３（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１５．８ｍｇ）を黄色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.37 (6H, s), 2.57-2.67 (2H, m), 3.29-3.62 (8H, m), 3.64-3.78 (2H, m), 6.89 (1H, s), 7.17-7.26 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.62 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.9, 2.2 Hz), 7.98 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.11 (1H, br s), 8.16 (1H, s), 8.90 (2H, br s), 9.82 (1H, br s).
【１２１５】
実施例２０７
【１２１６】
【化２８９】
2009527459.tif 000291
【１２１７】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドリド−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１０２ｍｇ）、３−クロロ−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ］アニリン（１４７ｍｇ）、塩化ピリジニウム（８．２ｍｇ）、１−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）及び２−プロパノール（２ｍＬ）混合物を９０℃で６０時間攪拌した。反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→２５：７５）により分離精製し、表題化合物（１３７ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.27-0.34 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.11-1.27 (1H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 2.89 (1H, s), 3.33-3.42 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.79 (2H, d, J=6.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J=7.6, 1.9 Hz), 6.46 (1H, t, J=2.3 Hz), 6.65 (1H, dd, J=7.6, 2.3 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.22 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.73 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.92 (1H, t, J=4.9 Hz), 7.98 (1H, s), 9.37 (1H, s).
【１２１８】
実施例２０８
【１２１９】
【化２９０】
2009527459.tif 000292
【１２２０】
４−（｛３−クロロ−４−（３−シアノフェノキシ）フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドリド−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１０１ｍｇ）、３−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル（１１３ｍｇ）、塩化ピリジニウム（１２．４ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）混合物を９０℃で１７時間攪拌した。反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）により分離精製し、表題化合物（９６．９ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.70-2.78 (2H, m), 3.37 (2H, q, J=4.8 Hz), 3.72 (3H, s), 7.19-7.28 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.57 (3H, d, J=4.9 Hz), 7.73 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.95 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.99 (1H, s), 9.44 (1H, s).
【１２２１】
実施例２０９
【１２２２】
【化２９１】
2009527459.tif 000293
【１２２３】
４−｛［３−クロロ−４−（３−イソブトキシフェノキシ）フェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドリド−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１０２ｍｇ）、３−クロロ−４−（３−イソブトキシフェノキシ）アニリン（１４１ｍｇ）、塩化ピリジニウム（１０．３ｍｇ）、１−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）及び２−プロパノール（２ｍＬ）混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→２５：７５）により分離精製し、表題化合物（１５０ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.83-2.07 (1H, m), 2.71-2.76 (2H, m), 2.89 (2H, s), 3.33-3.41 (2H, m), 3.69-3.75 (3H, m), 6.39-6.48 (2H, m), 6.66 (1H, dd, J=7.9, 1.9 Hz), 7.13 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.23 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.73 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.93 (1H, t, J=4.9 Hz), 7.98 (1H, s), 9.38 (1H, s).
【１２２４】
実施例２１０
【１２２５】
【化２９２】
2009527459.tif 000294
【１２２６】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［２−クロロ−４−（｛６−［（｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］エチル｝アミノ）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１２０ｍｇ）、２−［（２−アミノエチル）スルホニル］−２−メチル−１−プロパノール  塩酸塩（１０６ｍｇ）及びトリエチルアミン（６８μＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌後、反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で分離精製し、淡黄色のアモルファスを得た。得られたアモルファスのエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温で４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。減圧下濃縮後、エタノール−酢酸エチルから結晶化させ、表題化合物（６７．４ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (6H, s), 1.36 (9H, s), 2.57-2.64 (2H, m), 3.31-3.49 (4H, m), 3.60 (2H, s), 3.67-3.73 (2H, m), 3.75-3.88 (2H, m), 6.89 (1H, s), 7.08-7.12 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.44 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.55-7.63 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.18 (1H, s), 8.20-8.38 (1H, m), 9.36-9.49 (2H, m), 9.72-9.91 (1H, m).
【１２２７】
実施例２１１
【１２２８】
【化２９３】
2009527459.tif 000295
【１２２９】
［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メタノールの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した後、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ）、クロロギ酸イソブチル（０．３５４ｍＬ）を加え、混合物を−１０℃にて１時間攪拌した。不溶物を濾過し、濾液に水素化ホウ素ナトリウム（１９２ｍｇ）水溶液（１５ｍＬ）を−１０℃にて滴下し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（６３２ｍｇ）を白色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.12 (3H, s), 2.37-2.45 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.26-3.38 (2H, m), 4.01 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.81 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.46 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.10-7.25 (3H, m), 7.33-7.48 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.51 (1H, s).
【１２３０】
実施例２１２
【１２３１】
【化２９４】
2009527459.tif 000296
【１２３２】
４−［（３−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−３−イソブトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【１２３３】
（ｉ）（３Ｓ）−３−イソブトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ）、臭化イソブチル（１．００ｇ）、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（２４２ｍｇ）、トルエン（１０ｍＬ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６７０ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 1.72-2.06 (3H, m), 3.09-3.23 (2H, m), 3.26-3.50 (4H, m), 3.92-4.05 (1H, m).
【１２３４】
（ｉｉ）（３Ｓ）−３−イソブトキシピロリジン  塩酸塩の製造
（３Ｓ）−３−イソブトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７０ｍｇ）、６Ｎ塩酸（３．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｖｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７１１ｍｇ）を茶色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.86 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.64-2.09 (3H, m), 3.02-3.28 (4H, m), 3.16 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.07-4.22 (1H, m), 9.11 (1H, br s), 9.29 (1H, br s).
【１２３５】
（ｉｉｉ）（３Ｓ）−１−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−３−イソブトキシピロリジンの製造
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（７９１ｍｇ）、塩化チオニル（０．５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）、（３Ｓ）−３−イソブトキシピロリジン  塩酸塩（７０７ｍｇ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）を用いて実施例１９２（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（８１９ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.79-0.97 (6H, m), 1.70-2.22 (3H, m), 3.01-3.47 (4H, m), 3.59-3.92 (2H, m), 3.96-4.20 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.12-8.23 (1H, m), 8.30 (1H, d, J=2.1 Hz).
【１２３６】
（ｉｖ）３−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−３−イソブトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アニリンの製造
（３Ｓ）−１−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−３−イソブトキシピロリジン（８１６ｍｇ）、還元鉄（７０３ｍｇ）、塩化カルシウム（１４３ｍｇ）、エタノール（２７ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）を用いて実施例１９２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５５４ｍｇ）を白色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.82-0.97 (6H, m), 1.70-2.15 (3H, m), 3.02-3.33 (3H, m), 3.34-3.51 (1H, m), 3.61-3.79 (2H, m), 3.83 (2H, br s), 3.93-4.15 (1H, m), 6.53-6.60 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.3 Hz).
【１２３７】
（ｖ）４−［（３−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−３−イソブトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１２２ｍｇ）、３−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−３−イソブトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アニリン（１７７ｍｇ）、塩化ピリジニウム（３．０ｍｇ）、１−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）を用いて実施例１９２（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６９．２ｍｇ）を白色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.78-0.91 (6H, m), 1.65-1.83 (1H, m), 1.86-2.05 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=4.0 Hz), 3.01-3.65 (8H, m), 3.71 (3H, s), 3.96-4.15 (1H, m), 7.21-7.30 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.66-7.76 (2H, m), 7.96 (1H, t, J=4.9 Hz), 7.99-8.02 (1H, m), 9.46 (1H, s).
【１２３８】
実施例２１３
【１２３９】
【化２９５】
2009527459.tif 000297
【１２４０】
４−［（３−クロロ−４−｛［（３Ｒ）−３−イソブトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【１２４１】
（ｉ）（３Ｒ）−３−イソブトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ）、臭化イソブチル（１．６ｍＬ）、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（２１６ｍｇ）、トルエン（１０ｍＬ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７００ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 1.73-2.05 (3H, m), 3.10-3.23 (2H, m), 3.27-3.50 (4H, m), 3.92-4.05 (1H, m).
【１２４２】
（ｉｉ）（３Ｒ）−３−イソブトキシピロリジン  塩酸塩の製造
（３Ｒ）−３−イソブトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）、６Ｎ塩酸（３．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｖｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７３５ｍｇ）を茶色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.65-2.10 (3H, m), 3.01-3.28 (4H, m), 3.16 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.08-4.20 (1H, m), 9.16 (1H, br s), 9.39 (1H, br s).
【１２４３】
（ｉｉｉ）（３Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−３−イソブトキシピロリジンの製造
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（８２０ｍｇ）、塩化チオニル（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）、（３Ｓ）−３−イソブトキシピロリジン塩酸塩（７３１ｍｇ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）を用いて実施例１９２（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（９５３ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.79-0.98 (6H, m), 1.70-2.23 (3H, m), 2.99-3.47 (4H, m), 3.58-3.92 (2H, m), 3.95-4.22 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.10-8.27 (1H, m), 8.30 (1H, d, J=2.1 Hz).
【１２４４】
（ｉｖ）３−クロロ−４−｛［（３Ｒ）−３−イソブトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アニリンの製造
（３Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−３−イソブトキシピロリジン（９４７ｍｇ）、還元鉄（８１５ｍｇ）、塩化カルシウム（１６２ｍｇ）、エタノール（２７ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）を用いて実施例１９２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６３３ｍｇ）を白色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.83-0.95 (6H, m), 1.68-2.17 (3H, m), 2.99-3.33 (3H, m), 3.33-3.50 (1H, m), 3.58-3.80 (2H, m), 3.83 (2H, br s), 3.92-4.16 (1H, m), 6.53-6.60 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.0 Hz).
【１２４５】
（ｖ）４−［（３−クロロ−４−｛［（３Ｒ）−３−イソブトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１２２ｍｇ）、３−クロロ−４−｛［（３Ｒ）−３−イソブトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アニリン（１８１ｍｇ）、塩化ピリジニウム（３．０ｍｇ）、１−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）を用いて実施例１９２（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１７０ｍｇ）を白色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.78-0.91 (6H, m), 1.62-1.84 (1H, m), 1.84-2.06 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=4.2 Hz), 3.01-3.65 (8H, m), 3.71 (3H, s), 3.95-4.15 (1H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 7.68-7.75 (2H, m), 7.96 (1H, t, J=4.2 Hz), 7.99-8.02 (1H, m), 9.46 (1H, s).
【１２４６】
実施例２１４
【１２４７】
【化２９６】
2009527459.tif 000298
【１２４８】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［２−クロロ−４−（｛６−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１２０ｍｇ）、２−［（２−アミノ−２−メチルプロピル）スルホニル］エタノール  塩酸塩（１０６ｍｇ）及びトリエチルアミン（６８μＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）懸濁液に、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌後、反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で分離精製し、淡黄色のアモルファスを得た。得られたアモルファスのエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温で４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。減圧下濃縮後、エタノール−酢酸エチルから結晶化させ、表題化合物（２９．２ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (9H, s), 1.62 (6H, s), 2.55-2.66 (2H, m), 3.32-3.87 (10H, m), 6.86 (1H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.42 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.53-7.66 (2H, m), 7.78-8.02 (3H, m), 8.09 (1H, s), 8.93-9.10 (2H, m).
【１２４９】
実施例２１５
【１２５０】
【化２９７】
2009527459.tif 000299
【１２５１】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［２−クロロ−４−（｛６−［（エトキシイミノ）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ベンズアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１２０ｍｇ）、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン  塩酸塩（１１７ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（９８．４ｍｇ）のエタノール（１５ｍＬ）懸濁液を室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（８０．５ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 2.87 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.53 (2H, q, J=4.8 Hz), 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.65-5.73 (1H, m), 5.91 (1H, br s), 6.40 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.02-7.05 (1H, m), 7.25-7.40 (4H, m), 7.67 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.80 (1H, s), 8.10 (1H, s).
【１２５２】
実施例２１６
【１２５３】
【化２９８】
2009527459.tif 000300
【１２５４】
４−［（３−クロロ−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【１２５５】
（ｉ）２−クロロ−４−ニトロ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ベンゼンの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．９８ｇ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（２．０１ｇ）、炭酸カリウム（２．０４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合物を、室温で５９時間撹拌した。反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）により分離精製し、表題化合物（３．６４ｇ）を淡黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：6.80 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.64 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.77 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.84 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 8.26 (1H, d, J=2.7 Hz).
【１２５６】
（ｉｉ）３−クロロ−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝アニリンの製造
２−クロロ−４−ニトロ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ベンゼン（３．６４ｇ）、還元鉄（３．３８ｇ）、塩化カルシウム（６８８ｍｇ）及び１５％含水エタノール（１２０ｍＬ）混合物を１００℃にて１５時間攪拌した。ろ過によって鉄を除去した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）により分離精製し、表題化合物（２．０７ｇ）を無色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.94 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J=8.3, 2.7 Hz), 6.84 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.28-7.40 (3H, m).
【１２５７】
（ｉｉｉ）４−［（３−クロロ−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドリド−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１０２ｍｇ）、３−クロロ−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝アニリン（１４２ｍｇ）、塩化ピリジニウム（１７．０ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）混合物を１２０℃にて１８時間攪拌した。反応混合物に重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）により分離精製し、表題化合物（６９．２ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.71-2.77 (2H, m), 2.89 (1H, s), 3.38 (2H, q, J=4.4 Hz), 3.72 (3H, s), 7.33-7.41 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.54-7.60 (4H, m), 7.72 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.03 (1H, s), 9.58 (1H, s).
【１２５８】
実施例２１７
【１２５９】
【化２９９】
2009527459.tif 000301
【１２６０】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（｛［１，１−ジメチル−２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１２０ｍｇ）、２−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−プロピルアミン  塩酸塩（９０ｍｇ）及びトリエチルアミン（６８μＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）懸濁液を室温で１時間撹拌した。室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）を加え、２日間撹拌後、反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で分離精製し、淡黄色のアモルファスを得た。得られたアモルファスのエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、室温で４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。減圧下濃縮後、エタノール−酢酸エチルから結晶化させ、表題化合物（１００ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (9H, s), 1.64 (6H, s), 2.58-2.66 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.40-3.49 (2H, m), 3.71-3.80 (2H, m), 3.83 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J=7.2, 2.7 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.55-7.66 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.09-8.14 (2H, m), 9.21-9.34 (2H, m), 9.76-9.97 (1H, m).
【１２６１】
実施例２１８
【１２６２】
【化３００】
2009527459.tif 000302
【１２６３】
４−（｛３−クロロ−４−［３−（イソブチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）、３−クロロ−４−［３−（イソブチルスルホニル）フェノキシ］アニリン（３１４ｍｇ）、塩化ピリジニウム（９．６ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）を用いて実施例２０２と同様の反応を行い、表題化合物（３３５ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (6H, d, J=6.3 Hz), 2.18-2.29 (1H, m), 2.91 (2H, t, J=4.8 Hz), 2.98 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.51-3.56 (2H, m), 3.83 (3H, s), 5.78-5.85 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.43-7.45 (1H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.13 (1H, s).
【１２６４】
実施例２１９
【１２６５】
【化３０１】
2009527459.tif 000303
【１２６６】
４−｛［３−クロロ−４−（３−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）フェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【１２６７】
（ｉ）３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミドの製造
３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）安息香酸（５００ｍｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１９９ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４９６ｍｇ）を用いて実施例１６８（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４４８ｍｇ）を白色の粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.30 (6H, s), 3.48 (2H, d, J=5.8 Hz), 6.60 (1H, br s), 6.92 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.47-7.58 (2H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J=9.1, 2.8 Hz), 8.39 (1H, d, J=2.8 Hz).
【１２６８】
（ｉｉ）３−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミドの製造
３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド（４４６ｍｇ）、エタノール（１３．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、還元鉄（３４７ｍｇ）、塩化カルシウム（６８．４ｍｇ）を用いて実施例１９２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３４９ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.27 (6H, s), 2.38 (1H, br s), 3.44 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.71 (2H, br s), 6.53-6.64 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.90 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m).
【１２６９】
（ｉｉｉ）４−｛［３−クロロ−４−（３−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）フェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ）、３−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド（１９７ｍｇ）、塩化ピリジニウム（３．０ｍｇ）、１−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）を用いて実施例１９２（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１８１ｍｇ）を淡橙色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.09 (6H, s), 2.70-2.78 (2H, m), 3.23 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.34-3.42 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.53 (1H, s), 7.07 (1H, ddd, J=8.0, 2.3, 1.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J=2.3, 1.0 Hz), 7.45 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J=9.0, 2.5 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.74 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.92 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.30 (1H, t, J=6.1 Hz), 9.40 (1H, s).
【１２７０】
実施例２２０
【１２７１】
【化３０２】
2009527459.tif 000304
【１２７２】
４−［（６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）、３−［（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド（１３３ｍｇ）、塩化ピリジニウム（４．８ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（２．０ｍＬ）を用いて実施例２０２と同様の反応を行い、表題化合物（１６３．５ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.90 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.50-3.54 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.76-5.85 (1H, m), 5.88-5.96 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.21-7.29 (1H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.07 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=2.7 Hz).
【１２７３】
実施例２２１
【１２７４】
【化３０３】
2009527459.tif 000305
【１２７５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１２０ｍｇ）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（４２．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌後、反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で分離精製し、淡黄色のアモルファスを得た。得られたアモルファスのエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温で４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。減圧下濃縮後、エタノール−酢酸エチルから結晶化させ、表題化合物（１０２ｍｇ）を黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, s), 1.36 (9H, s), 2.55-2.63 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.62-3.73 (2H, m), 6.89 (1H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.52-7.64 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.86-7.91 (1H, m), 8.08-8.24 (2H, m), 8.64-8.80 (2H, m), 9.73-9.99 (1H, m).
【１２７６】
実施例２２２
【１２７７】
【化３０４】
2009527459.tif 000306
【１２７８】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（｛［２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１２０ｍｇ）及び２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）−１−プロピルアミン  塩酸塩（９７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３４ｍＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）及び４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を用いて実施例２１７と同様の反応を行い、表題化合物（５０．５ｍｇ）を黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (6H, s), 1.36 (9H, s), 2.60-2.66 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.06-3.16 (2H, m), 3.41-3.49 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.71-3.81 (2H, m), 6.95 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J=8.1, 2.7 Hz), 7.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.31-7.32 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.18 (1H, s), 8.20-8.38 (1H, m), 8.86-9.04 (2H, m), 9.82-10.00 (1H, m).
【１２７９】
実施例２２３
【１２８０】
【化３０５】
2009527459.tif 000307
【１２８１】
２−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−｛［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝アセトアミドの製造
【１２８２】
（ｉ）６−（アジドメチル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミンの製造
［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メタノール（２０１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、アジ化ジフェニルホスホリル（０．１６６ｍＬ）、ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（０．２２９ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３３：６７→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で分離精製し、表題化合物（１９８ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.23 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.55-2.64 (2H, m), 3.47-3.58 (2H, m), 3.91 (2H, s), 5.88 (1H, t, J=8.7 Hz), 6.30 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.08 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J=2.5, 0.9 Hz).
【１２８３】
（ｉｉ）｛［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
６−（アジドメチル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン（１９５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１３８ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、水（０．２０ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）、メタノール（３．０ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（１６０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.46(9H, s), 2.22 (3H, s), 2.47-2.57 (5H, m), 3.45-3.56 (2H, m), 3.85 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.75 (1H, br s), 5.44 (1H, t, J=4.1 Hz), 6.18 (1H, s), 6.50 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.02-7.14 (2H, m), 7.21-7.30 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.08 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J=2.6 Hz, 0.9 Hz).
【１２８４】
（ｉｉｉ）６−（アミノメチル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  三塩酸塩の製造
｛［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５８ｍｇ）、６Ｎ塩酸（０．５０ｍＬ）、エタノール（３．０ｍＬ）を用い、実施例１８１（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１５２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.20 (3H, s), 2.54-2.64 (2H, m), 2.61 (3H, s), 3.46-3.54 (2H, m), 3.59-3.69 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.49 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 8.22 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.54 (3H, br s), 8.70 (1H, br s), 10.23 (1H, br s).
【１２８５】
（ｉｖ）２−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−｛［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メチル｝アセトアミドの製造
６−（アミノメチル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  三塩酸塩（７２．１ｍｇ）、（２−メトキシエトキシ）酢酸（０．０３２８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３．１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（５６．０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）を用いて実施例１６８（ｖｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４９．５ｍｇ）を淡橙色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.13 (3H, s), 2.38 (2H, t, J=4.3 Hz), 2.42 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.25-3.36 (2H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 3.86-3.95 (2H, m), 3.92 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.7, 3.0 Hz), 7.18-7.26 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=8.6, 2.5 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.78 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.87 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.54 (1H, s).
【１２８６】
実施例２２４
【１２８７】
【化３０６】
2009527459.tif 000308
【１２８８】
４−［（３−クロロ−４−｛３−［（２，２−ジメチルプロピル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−｛３−［（２，２−ジメチルプロピル）スルホニル］フェノキシ｝アニリン（１６２ｍｇ）、塩化ピリジニウム（４．８ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）を用いて実施例２０２と同様の反応を行い、表題化合物（１２９ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (9H, s), 2.91 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.03 (2H, s), 3.53 (2H, q, J=4.7 Hz), 3.83 (3H, s), 5.82 (1H, t, J=4.7 Hz), 6.82 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.12 (1H, s).
【１２８９】
実施例２２５  
【１２９０】
【化３０７】
2009527459.tif 000309
【１２９１】
４−｛［３−クロロ−４−（４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）フェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）安息香酸メチルの製造
３−クロロ−４−フルオロ−1−ニトロベンゼン（２．０ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８２ｇ）及び炭酸カリウム（１．６５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→７：３→１：１）及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離精製し、表題化合物（３．４８ｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 7.01-7.10 (3H, m), 8.08-8.13 (3H, m), 8.40 (1H, d, J=3.0 Hz).
【１２９２】
（ｉｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）安息香酸の製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）安息香酸メチル（３．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（２５ｍＬ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌後、ジエチルエーテルで抽出した。水層を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（２．７９ｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.07-7.11 (3H, m), 8.12-8.18 (3H, m), 8.42 (1H, d, J=2.7 Hz).
【１２９３】
（ｉｉｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミドの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）安息香酸（１．５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．５６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（３９ｍＬ）溶液を、０℃で２，２−ジメチル−１−プロピルアミン（０．６７ｇ）及びトリエチルアミン（２．１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に滴下した。室温で３日間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２→１：４）で分離精製し、表題化合物（１．８８ｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 3.30 (2H, d, J=6.3 Hz), 6.04-6.15 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.10 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.7 Hz).
【１２９４】
（ｉｖ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミドの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド（１．８０ｇ）、還元鉄（１．３９ｇ）、塩化カルシウム（０．２８ｇ）及び１５％含水エタノール（５０ｍＬ）を用いて、実施例１３５（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．１８ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (9H, s), 3.26 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.71 (2H, br s), 5.99-6.09 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J=8.4, 2.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.86-6.93 (3H, m), 7.70 (2H, d, J=8.7 Hz).
【１２９５】
（ｖ）４−｛［３−クロロ−４−（４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）フェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド（３６３ｍｇ）、塩化ピリジニウム（９．６ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）を用いて実施例２０２と同様の反応を行い、表題化合物（３６２ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 2.90 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.27 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.53 (2H, q, J=4.8 Hz), 3.82 (3H, s), 5.79-5.85 (1H, m), 6.02-6.12 (1H, m), 6.84 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.66 (1H, s), 7.71-7.75 (3H, m), 8.12 (1H, s).
【１２９６】
実施例２２６
【１２９７】
【化３０８】
2009527459.tif 000310
【１２９８】
６−（｛［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  三塩酸塩の製造
【１２９９】
（ｉ）４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルバルデヒドの製造
［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル］メタノール（６２８ｍｇ）をアセトン（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の混合液に溶解し、二酸化マンガン（３．３７ｇ）を加え、室温にて１日間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製し、表題化合物（２４２ｍｇ）を黄色の粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.26 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.76-2.84 (2H, m), 3.46-3.55 (2H, m), 6.02 (1H, t, J=4.6 Hz), 6.81 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.05-7.16 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.13 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=2.6 Hz), 9.43 (1H, s).
【１３００】
（ｉｉ）６−（｛［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−アミン  三塩酸塩の製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルバルデヒド（７９．４ｍｇ）、２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミン  塩酸塩（６５．３ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２６５ｍｇ）を用いて実施例１９３（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６７．９ｍｇ）を淡橙色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.20 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.61-2.69 (2H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.44-3.53 (4H, m), 3.56-3.62 (2H, m), 3.72-3.82 (4H, m), 6.95 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.66-7.75 (1H, m), 8.20 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.68 (1H, br s), 9.35 (2H, br s), 10.20 (1H, br s).
【１３０１】
実施例２２７
【１３０２】
【化３０９】
2009527459.tif 000311
【１３０３】
４−［（３−クロロ−４−｛３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
【１３０４】
（ｉ）４−［（３−クロロ−４−｛３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸の製造
４−［（３−クロロ−４−｛３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（２５３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）及びエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌後、１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）を加えた。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を水で洗浄し、表題化合物（２３２ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.05-0.16 (2H, m), 0.38-0.46 (2H, m), 0.74-0.90 (1H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 3.22-3.40 (4H, m), 7.24 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.54-7.71 (4H, m), 7.83-7.92 (2H, m), 7.98 (1H, s), 9.39 (1H, s), 12.11-12.25 (1H, m).
【１３０５】
（ｉｉ）４−［（３−クロロ−４−｛３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−［（３−クロロ−４−｛３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−［（２−アミノ−２−メチルプロピル）スルホニル］エタノール  塩酸塩（８３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（５８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（７８．８ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10-0.16 (2H, m), 0.53-0.60 (2H, m), 0.91-1.05 (1H, m), 1.69 (6H, s), 2.68-2.75 (1H, m), 2.85 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.00 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.22 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.52 (2H, q, J=4.5 Hz), 3.69 (2H, s), 4.10 (2H, q, J=5.1 Hz), 5.66-5.72 (1H, m), 6.49 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.22-7.26 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.36-7.37 (1H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.59-7.61 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.12 (1H, s).
【１３０６】
実施例２２８
【１３０７】
【化３１０】
2009527459.tif 000312
【１３０８】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１２０ｍｇ）及び２−メトキシエチルアミン（３０．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌後、反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→メタノール：酢酸エチル＝１０：１）及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン＝１００：２０：５）で分離精製し、無色のアモルファスを得た。得られたアモルファスのエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温で４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下濃縮後、酢酸エチルを加え、生じた結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（７０．１ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (9H, s), 2.52-2.61 (2H, m), 3.06-3.18 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.38-3.47 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.68-3.77 (2H, m), 6.85 (1H, br s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.30 (1H, br s), 7.40-7.46 (1H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.05-8.21 (2H, m), 9.01-9.17 (2H, m), 9.58-9.78 (1H, m).
【１３０９】
実施例２２９
【１３１０】
【化３１１】
2009527459.tif 000313
【１３１１】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［２−クロロ−４−（｛６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４０ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）及び４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を用いて実施例２２１と同様の反応を行い、表題化合物（７３．６ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (9H, s), 1.62-1.79 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 3.24-4.00 (9H, m), 6.88 (1H, s), 7.06-7.10 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.53-7.63 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.08-8.30 (2H, m), 9.20-9.32 (2H, m), 9.80-9.91 (1H, m).
【１３１２】
実施例２３０
【１３１３】
【化３１２】
2009527459.tif 000314
【１３１４】
３−［４−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル｝アミノ）−２−クロロフェノキシ］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン  塩酸塩（１２６ｍｇ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ）及びエタノール（５．０ｍＬ）を用いて実施例２１５と同様の反応を行い、表題化合物（８１．６ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.90 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.54 (2H, q, J=4.8 Hz), 5.62-5.68 (1H, m), 5.90 (1H, br s), 6.35 (1H, s), 6.49 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.01-7.05 (1H, m), 7.25-7.41 (4H, m), 7.68 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.78 (1H, s), 8.10 (1H, s).
【１３１５】
実施例２３１
【１３１６】
【化３１３】
2009527459.tif 000315
【１３１７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、２−（アミノオキシ）エタノール  塩酸塩（１１４ｍｇ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ）及びエタノール（５．０ｍＬ）を用いて実施例２１５と同様の反応を行い、表題化合物（８２．６ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.23-2.32 (1H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.86-3.95 (2H, m), 4.22-4.25 (2H, m), 5.67-5.73 (1H, m), 5.86-5.95 (1H, m), 6.45 (1H, s), 6.53 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.02-7.08 (1H, m), 7.25-7.38 (4H, m), 7.67 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.86 (1H, s), 8.10 (1H, s).
【１３１８】
実施例２３２
【１３１９】
【化３１４】
2009527459.tif 000316
【１３２０】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）及び２−（メチルアミノ）エタノール（３０ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）及び４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を用いて実施例２２１と同様の反応を行い、表題化合物（８３．７ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (9H, s), 2.60-2.67 (2H, m), 2.77-2.79 (3H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.39-3.46 (2H, m), 3.75-4.08 (4H, m), 6.91 (1H, s), 7.06-7.10 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 8.09-8.27 (2H, m), 9.56-9.92 (2H, m).
【１３２１】
実施例２３３
【１３２２】
【化３１５】
2009527459.tif 000317
【１３２３】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド  二塩酸塩の製造
【１３２４】
（ｉ）（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３６ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）混合物に、室温でヨウ化メチル（０．９８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌後、反応混合物にヨウ化メチル（０．９８ｍＬ）を追加し、さらに３日間撹拌した。反応混合物に再度ヨウ化メチル（０．９８ｍＬ）を加え、２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で分離精製し、表題化合物（１．４６ｇ）を無色油状物として得た。
【１３２５】
（ｉｉ）１−メトキシ−２−メチル−２−プロピルアミン  塩酸塩の製造
（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で６Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）を加えた。５０℃で２日間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加えた後、再度濃縮した。エタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、表題化合物（９３０ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (6H, s), 3.30-3.74 (5H, m), 7.99 (3H, br s).
【１３２６】
（ｉｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１２０ｍｇ）、１−メトキシ−２−メチル−２−プロピルアミン  塩酸塩（５６ｍｇ）、トリエチルアミン（４０μＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を用いて実施例２１４と同様の反応を行い、表題化合物（８８ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DNSO-d6) δ: 1.36 (15H, s), 2.56-2.64 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.40-3.70 (6H, m), 6.88 (1H, s), 7.05-7.11 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.53-7.65 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.10-8.30 (2H, m), 8.89-9.00 (2H, m), 9.87-10.02 (1H, m).
【１３２７】
実施例２３４
【１３２８】
【化３１６】
2009527459.tif 000318
【１３２９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、２−フルオロエチルアミン  塩酸塩（４０ｍｇ）、トリエチルアミン（５６μＬ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（４２ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.55 (2H, t, J=4.8 Hz), 2.95 (2H, dt, J=29.1, 4.8 Hz), 3.41 (2H, s), 3.51 (2H, q, J=4.8 Hz), 4.58 (2H, dt, J=47.4, 4.8 Hz), 5.43-5.50 (1H, m), 5.91 (1H, br s), 6.31 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.08 (1H, s).
【１３３０】
実施例２３５
【１３３１】
【化３１７】
2009527459.tif 000319
【１３３２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）及び２，２−ジフルオロエチルアミン（３２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で分離精製し、表題化合物（７６ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.56 (2H, t, J=4.8 Hz), 2.99 (2H, td, J=15.3, 4.2 Hz), 3.43 (2H, s), 3.52 (2H, q, J=4.8 Hz), 5.45-5.55 (1H, m), 5.87 (2H, tt, J=56.1, 4.2 Hz), 5.88-5.94 (1H, m), 6.28 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.26-7.41 (4H, m), 7.68 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.09 (1H, s).
【１３３３】
実施例２３６
【１３３４】
【化３１８】
2009527459.tif 000320
【１３３５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３９．６ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）及びテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を用いて実施例２３５と同様の反応を行い、表題化合物（５４ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.56 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.21 (2H, q, J=9.4 Hz), 3.47 (2H, s), 3.51 (2H, q, J=4.8 Hz), 5.49-5.57 (1H, m), 5.91 (1H, br s), 6.29 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.27-7.40 (4H, m), 7.68 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.09 (1H, s).
【１３３６】
実施例２３７
【１３３７】
【化３１９】
2009527459.tif 000321
【１３３８】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）及び２−（メチルスルホニル）エチルアミン（４９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→メタノール：酢酸エチル＝３：７）で分離精製し、淡黄色のアモルファスを得た。得られたアモルファスのエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、室温で４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（９３．９ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (9H, s), 2.54-2.65 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.32-3.47 (4H, m), 3.59-3.70 (2H, m), 3.75-3.84 (2H, m), 6.88 (1H, s), 7.07-7.11 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.08-8.25 (2H, m), 9.36-9.49 (2H, m), 9.64-9.85 (1H, m).
【１３３９】
実施例２３８
【１３４０】
【化３２０】
2009527459.tif 000322
【１３４１】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［２−クロロ−４−（｛６−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ベンズアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、シクロプロピルアミン（２２．８ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）及びテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を用いて実施例２３４と同様の反応を行い、表題化合物（６３ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.33-0.41 (2H, m), 0.43-0.51 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.14-2.20 (1H, m), 2.56 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.42 (2H, s), 3.51 (2H, q, J=4.8 Hz), 5.43-5.50 (1H, m), 5.90 (1H, br s), 6.21 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.29-7.40 (4H, m), 7.68 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.08 (1H, s).
【１３４２】
実施例２３９
【１３４３】
【化３２１】
2009527459.tif 000323
【１３４４】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（｛［２−（メチルスルホニル）エトキシ］イミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミドの製造
【１３４５】
（ｉ）（２−ヨードエトキシ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２−ヒドロキシエトキシ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．７７ｇ）及びイミダゾール（０．４６ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物に、室温でヨウ素（１．５７ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間、５０℃で４時間撹拌後、反応混合物にトリフェニルホスフィン（１．４６ｇ）、イミダゾール（０．３８ｇ）及びヨウ素（１．１４ｇ）を加え、５０℃で８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ過によって除去した。ろ液を濃縮後、再度残渣にジエチルエーテルを加え、結晶をろ過によって除去した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で分離精製し、表題化合物（１．１５ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.33 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.9 Hz), 7.16 (1H, s).
【１３４６】
（ｉｉ）［２−（メチルスルホニル）エトキシ］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２−ヨードエトキシ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．４９ｇ）及びピリジン（０．３９ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：４）で分離精製し、表題化合物（６４６．２ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.07 (3H, s), 3.33 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.32 (2H, t, J=5.4 Hz), 7.30 (1H, s).
【１３４７】
（ｉｉｉ）１−（アミノオキシ）−２−（メチルスルホニル）エタン  塩酸塩の製造
［２−（メチルスルホニル）エトキシ］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ）、６Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）及びエタノール（５．０ｍＬ）を用いて実施例２３３（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４３７ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.02 (3H, s), 3.57 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.33 (2H, t, J=5.7 Hz).
【１３４８】
（ｉｖ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（｛［２−（メチルスルホニル）エトキシ］イミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、１−（アミノオキシ）−２−（メチルスルホニル）エタン  塩酸塩（７０．３ｍｇ）、酢酸ナトリウム（３３ｍｇ）及びエタノール（５．０ｍＬ）を用いて実施例２１５と同様の反応を行い、表題化合物（１０２ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.84 (2H, t, J=4.8 Hz), 2.96 (3H, s), 3.40 (2H, d, J=5.4 Hz), 3.54 (2H, q, J=4.8 Hz), 4.56 (2H, t, J=5.4 Hz), 5.70-5.80 (1H, m), 5.92 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.04-7.08 (1H, m), 7.25-7.37 (4H, m), 7.65 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.84 (1H, s), 8.11 (1H, s).
【１３４９】
実施例２４０
【１３５０】
【化３２２】
2009527459.tif 000324
【１３５１】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−メトキシエトキシ）イミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミドの製造
【１３５２】
（ｉ）（２−メトキシエトキシ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Ｎ−ヒドロキシカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（鉱油分散物、０．９０ｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２−ブロモエチルメチルエーテル（１．４１ｍＬ）を加え、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→３：７）で分離精製し表題化合物（９５４ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.39 (3H, s), 3.60-3.63 (2H, m), 4.01-4.04 (2H, m), 7.27 (1H, br s).
【１３５３】
（ｉｉ）１−（アミノオキシ）−２−メトキシエタン  塩酸塩の製造
（２−メトキシエトキシ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５４ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で６Ｎ塩酸を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、再度濃縮し、表題化合物（６４２ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26 (3H, s), 3.54-3.56 (2H, m), 4.09-4.12 (2H, m), 10.81 (3H, br s).
【１３５４】
（ｉｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（２−メトキシエトキシ）イミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、１−（アミノオキシ）−２−メトキシエタン  塩酸塩（５１ｍｇ）、酢酸ナトリウム（３３ｍｇ）及びエタノール（５．０ｍＬ）を用いて実施例２１５と同様の反応を行い、表題化合物（８２ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.86 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.41 (3H, s), 3.52 (2H, q, J=4.8 Hz), 3.66 (2H, t, J=4.7 Hz), 4.27 (2H, t, J=4.7 Hz), 5.65-5.71 (1H, m), 5.91 (1H, br s), 6.40 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.25-7.41 (4H, m), 7.68 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.85 (1H, s), 8.10 (1H, s).
【１３５５】
実施例２４１
【１３５６】
【化３２３】
2009527459.tif 000325
【１３５７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（シアノメチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、アミノアセトニトリル（３４ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３４ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）及び４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を用いて実施例２２１と同様の反応を行い、表題化合物（６１．２ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (9H, s), 2.54-2.63 (2H, m), 3.30-3.78 (4H, m), 4.21-4.31 (2H, m), 6.80 (1H, br s), 7.05-7.11 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.51-7.61 (2H, m), 7.79-7.88 (2H, m), 8.05-8.29 (2H, m), 9.50-9.70 (1H, m).
【１３５８】
実施例２４２
【１３５９】
【化３２４】
2009527459.tif 000326
【１３６０】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、Ｎ−メチル−２−（メチルスルホニル）エチルアミン（８０ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２５ｇ）及びテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を用いて実施例２３５と同様の反応を行い、表題化合物（５５．３ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.31 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.01 (3H, s), 3.03 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.10 (2H, s), 3.21 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.50 (2H, q, J=4.8 Hz), 5.43-5.50 (1H, m), 5.91 (1H, br s), 6.35 (1H, br s), 6.98 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.31-7.40 (4H, m), 7.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.08 (1H, s).
【１３６１】
実施例２４３
【１３６２】
【化３２５】
2009527459.tif 000327
【１３６３】
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボキサミドの製造
４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、１−（アミノオキシ）−２−（メチルスルホニル）エタン  塩酸塩（８７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（９５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（７６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて実施例１３６と同様の反応を行い、表題化合物（９３．９ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.23-3.38 (2H, m), 3.48 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.20 (2H, t, J=5.7 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.13-7.23 (3H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.45-7.46 (1H, m), 7.59-7.68 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.92 (1H, s), 11.29-11.41 (1H, m).
【１３６４】
実施例２４４
【１３６５】
【化３２６】
2009527459.tif 000328
【１３６６】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、モルホリン（３５ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２５ｇ）及びテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を用いて実施例２３５と同様の反応を行い、表題化合物（６１ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.38-2.46 (4H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 3.04 (2H, s), 3.47-3.51 (2H, m), 3.69-3.72 (4H, m), 5.49-5.51 (1H, m), 5.92 (1H, br s), 6.20 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.27-7.39 (4H, m), 7.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.08 (1H, s).
【１３６７】
実施例２４５
【１３６８】
【化３２７】
2009527459.tif 000329
【１３６９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（シアノメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１２０ｍｇ）、（メチルアミノ）アセトニトリル  塩酸塩（６６ｍｇ）、トリエチルアミン（５６μＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２５ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を用いて実施例２１４と同様の反応を行い、表題化合物（２５．４ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (9H, s), 2.26 (3H, s), 2.40-2.57 (2H, m),3.18 (2H, s),  3.36-3.49 (2H, m), 3.77 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.05-7.11 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.33-7.38 (1H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.17 (1H, s), 9.56-9.75 (1H, m).
【１３７０】
実施例２４６
【１３７１】
【化３２８】
2009527459.tif 000330
【１３７２】
（２Ｅ）−３−｛４−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−イル｝アクリル酸エチルの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）及び（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２０９ｍｇ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（８１ｍｇ）を黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 2.71 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.56 (2H, q, J=4.8 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.67-5.74 (1H, m), 5.85 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.91 (1H, br s), 6.62-6.68 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.30-7.42 (4H, m), 7.45 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.10 (1H, s).
【１３７３】
実施例２４７
【１３７４】
【化３２９】
2009527459.tif 000331
【１３７５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（４６ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．５０ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を用いて実施例２２１と同様の反応を行い、表題化合物（３４．７ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08-1.25 (2H, m), 1.36 (9H, s), 1.38-1.58 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 2.92-3.10 (1H, m), 3.30-4.00 (5H, m), 6.84 (1H, s), 7.07-7.10 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.31 (1H, br s), 7.43 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.56-7.63 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.02-8.27 (2H, m), 8.95-9.09 (2H, m), 9.70-9.93 (1H, m).
【１３７６】
実施例２４８
【１３７７】
【化３３０】
2009527459.tif 000332
【１３７８】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［２−クロロ−４−（｛６−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド（５４ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２５ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を用いて実施例２２１と同様の反応を行い、表題化合物（２５．５ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (9H, s), 2.53-2.65 (2H, m), 3.13-3.80 (12H, m), 7.05-7.12 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.41-7.53 (2H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 7.77 (1H, br s), 7.81 (1H, s), 8.05-8.29 (2H, m), 9.43-9.65 (1H, m).
【１３７９】
実施例２４９
【１３８０】
【化３３１】
2009527459.tif 000333
【１３８１】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（｛シクロプロピル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミドの製造
【１３８２】
（ｉ）シクロプロピル［２−（メチルスルホニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
シクロプロピルアミン（２７４ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温でメチルビニルスルホン（０．４２ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌後、反応混合物に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：７）で分離精製し、表題化合物（１．１０ｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62-0.67 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 1.47 (9H, s), 2.51-2.59 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.67-3.72 (2H, m).
【１３８３】
（ｉｉ）Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］シクロプロパンアミン  塩酸塩の製造
シクロプロピル［２−（メチルスルホニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ）、６Ｎ塩酸（４．０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）を用いて実施例２３３（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７８５ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.72-0.79 (2H, m), 0.88-0.93 (2H, m), 2.72-2.79 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.36-3.42 (2H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 9.45 (2H, br s).
【１３８４】
（ｉｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（｛シクロプロピル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］シクロプロパンアミン  塩酸塩（８０ｍｇ）、トリエチルアミン（５５．８μＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）混合物に、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合物にＮ−［２−（メチルスルホニル）エチル］シクロプロパンアミン  塩酸塩（１６０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．５２ｇ）を加え、混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で分離精製し、表題化合物（４５．４ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.43-0.60 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.85-1.93 (1H, m), 2.48 (2H, t, J=4.8 Hz), 2.97 (3H, s), 3.21-3.34 (6H, m), 3.47 (2H, q, J=4.8 Hz), 5.41-5.48 (1H, m), 5.91 (1H, br s), 6.29 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.30-7.39 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.07 (1H, s).
【１３８５】
実施例２５０
【１３８６】
【化３３２】
2009527459.tif 000334
【１３８７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（｛（２−フルオロエチル）［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミド  二塩酸塩の製造
【１３８８】
（ｉ）（２−フルオロエチル）［２−（メチルスルホニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−フルオロエチルアミン  塩酸塩（４７８ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．６７ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温でメチルビニルスルホン（０．４２ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で５日間撹拌後、反応混合物に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：４）で分離精製し、表題化合物（１．１３ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.94 (3H, s), 3.25-3.40 (2H, m), 3.49-3.65 (2H, m), 3.71-3.76 (2H, m), 4.40-4.67 (2H, m).
【１３８９】
（ｉｉ）２−フルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］エチルアミンの製造
（２−フルオロエチル）［２−（メチルスルホニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ），６Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）を用いて、実施例２３３（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（８３８ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 (3H, s), 3.29-3.45 (4H, m), 3.52-3.61 (2H, m), 4.75 (2H, dt, J=47.1, 4.5 Hz), 9.25-9.47 (2H, m).
【１３９０】
（ｉｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−クロロ−４−｛［６−（｛（２−フルオロエチル）［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ベンズアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛２−クロロ−４−［（６−ホルミル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ベンズアミド（１００ｍｇ）、２−フルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］エチルアミン  塩酸塩（１２３ｍｇ）、トリエチルアミン（８３μＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．５０ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を用いて実施例２１４と同様の反応を行い、表題化合物（４０．１ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (9H, s), 2.58-2.73 (2H, m), 3.08 (3H, br s), 3.25-5.13 (12H, m), 7.09-7.13 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.33 (1H, br s), 7.40-7.51 (2H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.68-7.86 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.39-8.65 (1H, m), 9.71-9.14 (1H, m).
【１３９１】
実施例２５１
【１３９２】
【化３３３】
2009527459.tif 000335
【１３９３】
４−｛［３−クロロ−４−（｛１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
【１３９４】
（ｉ）４−｛［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチルの製造
４−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−クロロフェニル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸メチル（１．０ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁液に、室温でトリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）を加えた。６０℃で２０時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に重曹水を加え、アルカリ性にした後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（８９６ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.82 (2H, m), 1.94-2.05 (2H, m), 2.66-2.77 (2H, m), 2.89 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.10-3.21 (2H, m), 3.51 (2H, q, J=4.7 Hz), 3.81 (3H, s), 4.30-4.41 (1H, m), 5.72-5.81 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.53 (1H, t, J=2.7 Hz), 7.65 (1H, s), 8.07 (1H, s).
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