(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2009541463.tif 000104（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、ｎ、ｉ、ｊ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびＸは、説明で定義されている通りである。）に相当する化合物に関する。調製方法および治療的使用。
2009541463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化３３】
2009541463.tif 000074
［式中、
Ｘは、炭素、酸素、硫黄もしくは窒素原子または基
【化３４】
2009541463.tif 000075
を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄは、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）は、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）は、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合スピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ１ｄ）および（Ｒ２ａ）は、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ３ａ、ｂ基は、それぞれ、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、
Ｒ４は、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ、
ここで、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は異なる炭素原子に置かれているまたは同じ炭素原子に置かれており、これらが同じ炭素原子に置かれている場合は、スピロ位にある環、特に式ａ）、ｂ）、ｃ）またはｄ）の環
【化３５】
2009541463.tif 000076
2009541463.tif 000077
（式中、
破線結合は単結合または二重結合であり；
ｓは、０、１、２または３に等しい整数であり；
ｔは、０、１、２または３に等しい整数であり（ｓおよびｔは同時に０であることはできない。）；
Ｒ８は、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基または−ＮＲ６Ｒ７基を表し；
Ｒ９は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヒドロキシル基を表し；
Ｙは、結合または炭素もしくは窒素原子を表す。）を一緒になって形成することができ；
ｎは、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒは、同じでありまたは異なり、０、１または２に等しい整数であり；
ｉおよびｊは、０、１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｒ５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７は、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル、ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基または−ＳＯ２Ｒ５基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ；
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解される。］に相当する化合物、塩基または酸との付加塩の形態での化合物および水和物または溶媒和物形態での化合物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
［式中、
Ｘが、炭素、酸素、硫黄もしくは窒素原子または基
【化３６】
2009541463.tif 000078
を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ１ｄ）および（Ｒ２ａ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４が異なる炭素原子に置かれており；
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０、１または２に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０、１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル、ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基（ＳＡＲ１１０２３９に対して）または−ＳＯ２Ｒ５基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ；
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解される。］に相当する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
［式中、
Ｘが、炭素、酸素、硫黄もしくは窒素原子または基
【化３７】
2009541463.tif 000079
を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ１ｄ）および（Ｒ２ａ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４が、同じ炭素原子に置かれているが、スピロ基を形成せず；
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０、１または２に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０、１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル、ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基または−ＳＯ２Ｒ５基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル基以外でなければならないと理解される。］に相当する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＯＲ５基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子を表し、
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から６個の炭素原子を有する単環式アリール基；
２から５個の炭素原子を有する単環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、場合により置換されたフェニル、もしくはベンジル基または−ＣＯＮＲ６Ｒ７基から選択される１から２個の置換基で場合により置換されていることができ；
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０または１に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０または１に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ；
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解される、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシルもしくはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＯＲ５基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子またはヒドロキシル基を表し；
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から６個の炭素原子を有する単環式アリール基；
２から５個の炭素原子を有する単環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、場合により置換されたフェニルもしくはベンジル基または−ＣＯＮＲ６Ｒ７基から選択される１から２個の置換基で場合により置換されていることができ、
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０または１に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０または１に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解される、請求項１および３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが炭素、酸素または窒素であり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂからＲ９、Ｙ、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔが請求項１から３の一項で定義されている通りである、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｐおよびｒが１を表し；
ｏおよびｑが０を表し；
ｉおよびｊが１または２を表し；
ｎが０または１を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄが水素を表す、またはＲ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ基の１つがハロゲンであり、その他が水素であり；
Ｒ２ａ、ｂが水素を表す、またはＲ２ａ、ｂ基の１つが（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、好ましくはメチルであり、他のＲ２ａ、ｂ基が水素であり；
Ｒ３ａ、ｂが水素を表し；
４位のＲ４が次のヘテロアリール：
ピリジン
ピラジン
ピラゾール
オキサジアゾール
チアゾール
イミダゾール
から選択される、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが炭素または酸素原子を表し、ｎが１を表し、４位のＲ４がイミダゾール、ピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉ、ｊ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、請求項１から３の一項で定義されている通りである、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが炭素または酸素原子を表し、ｎが０を表し、４位のＲ４がイミダゾール、ピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉ、ｊ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、請求項１から３の一項で定義されている通りである、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが窒素原子を表し、ｎが０を表し、４位のＲ４がピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉ、ｊ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、請求項１から３の一項で定義されている通りである、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが炭素原子または酸素原子を表し、ｎが０を表し、ｐが１を表し、ｒが１を表し、同じ炭素原子に置かれた２つのＲ２ａおよびＲ２ｂ基がスピロ基を形成し、４位のＲ４がピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉ、ｊ、ｏおよびｑが、請求項１から３の一項で定義されている通りである、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが炭素、酸素または窒素原子を表し、ｎが０または１を表し、ｉが１を表し、Ｒ３ａおよびＲ４が４位で同じ炭素原子に結合しており、Ｒ３ａがシアノまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基であり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ｂ、Ｒ５からＲ７、ｊ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、請求項１および３のいずれかで定義されている通りである、請求項１および３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが炭素、酸素または窒素原子であり、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが水素であり；
ｉが１を表し；
Ｒ３ａおよびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ位で、下記の場合により置換された基
【化３８】
2009541463.tif 000080
の１つを形成し、Ｒ３ｂ、Ｒ５からＲ７、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、請求項１の式（Ｉ）で定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが炭素であり；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが水素であり；
ｉが１を表し；
Ｒ３ａおよびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ位で、下記の場合により置換された基
【化３９】
2009541463.tif 000081
の１つを形成し、
Ｒ３ｂ、Ｒ５からＲ７、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、請求項１の式（Ｉ）で定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが酸素であり；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが水素であり；
ｉが１を表し；
Ｒ３ａおよびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって
【化４０】
2009541463.tif 000082
を形成し、
Ｒ３ｂ、Ｒ５からＲ７、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、請求項１の式（Ｉ）で定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが窒素原子を表し、ｎが０を表し、ｐが１を表し、ｒ、ｑおよびｏが０を表し、Ｘに置かれたＲ２ａが、ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基で場合により置換されたアリール基であり、４位のＲ４がピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉおよびｊが、請求項１から３の一項で定義されている通りである、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＶ）
【化４１】
2009541463.tif 000083
（式中、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄならびにｏ、ｐ、ｑおよびｒは、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りであり、Ｌｇは脱離基である。）の化合物が、式（Ｖ）
【化４２】
2009541463.tif 000084
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物と、場合により塩基の存在下に、周囲温度から１００℃まで変動する温度で反応させられ、場合により、得られた化合物がその塩の１つに転換されることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１８】
水素化反応が、式（ＸＶ）
【化４３】
2009541463.tif 000085
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物について行われることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１９】
式（ＸＶＩＩＩ）
【化４４】
2009541463.tif 000086
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りであり、Ｌｇは脱離基である。）の化合物が、式（ＸＩＸ）
【化４５】
2009541463.tif 000087
（式中、Ｒ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２０】
式（ＸＸ）
【化４６】
2009541463.tif 000088
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物が、式（ＸＸＩ）Ｌｇ−Ｒ４（式中、Ｒ４は式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２１】
式（ＸＸＩＶ）
【化４７】
2009541463.tif 000089
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ３ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物が、式（ＸＸＶ）
【化４８】
2009541463.tif 000090
（式中、Ｒ１０は、水素原子、アルキル基または場合により置換されたアリール基を表し、Ｌｇは脱離基である。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２２】
式（ＸＸＩＸ）
【化４９】
2009541463.tif 000091
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ３ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物が、式（ＸＸＸ）
【化５０】
2009541463.tif 000092
（式中、Ｒ１１は、アルキル基または場合により置換されたアリール基を表す。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２３】
式（ＸＸＸＩＩＩ）
【化５１】
2009541463.tif 000093
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ３ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物がギ酸誘導体と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２４】
式（ＸＸＸＸ）
【化５２】
2009541463.tif 000094
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物が、式（ＸＸＸＸＩ）Ｏ＝Ｒ２ａの化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２５】
式（ＸＸＸＸ）
【化５３】
2009541463.tif 000095
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物が、式（ＩＩＩ）
【化５４】
2009541463.tif 000096
（式中、Ｌｇは脱離基である。）の化合物と、次いで、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）
【化５５】
2009541463.tif 000097
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、請求項１から３の一項で定義されている通りのＲ６およびＲ７を表す。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２６】
式（ＸＸＸＸ）
【化５６】
2009541463.tif 000098
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物が、式（ＩＩＩ）
【化５７】
2009541463.tif 000099
（式中、Ｌｇは脱離基である。）の化合物と、次いで、式（ＸＸＸＸＶ）
【化５８】
2009541463.tif 000100
（式中、Ｒ１４は、請求項１から３の一項で定義されている通りのＲ５を表す。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２７】
式（ＸＸＸＸ）
【化５９】
2009541463.tif 000101
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物が、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）
【化６０】
2009541463.tif 000102
（式中、Ｒ１５は、請求項１から３の一項で定義されている通りのＲ５を表し、Ｌｇは脱離基である。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２８】
式（ＣＸ）
【化６１】
2009541463.tif 000103
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りであり、ＬおよびＬ２はリンカーであり、Ｒ１７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル基を表す。）の化合物が、式（ＣＸＩ）ＨＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２９】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容される酸とのこの化合物の付加塩または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項３０】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項３１】
酵素１１β−ＨＳＤ１が関与するいずれかの疾患の治療を意図した医薬の調製における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３２】
肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、認知障害および認知症、緑内障、骨粗鬆症および免疫系の活性化を必要とするある病的状態の治療を意図した医薬の調製における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジンまたはピロリジン尿素誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途に関する。本発明の化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）の活性を調節し、このような調節が有益である、例えば代謝症候群または非インスリン依存性２型糖尿病の場合におけるような病状の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）は、種々の組織および器官にて、主に肝臓および脂肪組織にて、また筋肉、骨、膵臓、内皮組織および眼組織ならびに中枢神経系のある部分でも、不活性グルココルチコイド（ヒトにおけるコルチゾン）の活性グルココルチコイド（ヒトにおけるコルチゾール）への転換を局所で触媒する。１１βＨＳＤ１は、グルココルチコイドが発現する組織および器官にてグルココルチコイド作用の調節剤として作用する（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２５（５）、８３１頁−８６６頁（２００４年）、Ｄａｖａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７５、３４８４１頁（２０００年）；Ｍｏｉｓａｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２７、１４５０頁（１９９０年））。
【０００３】
グルココルチコイドおよび１１βＨＳＤ１の阻害が関与する最も重要な病状は以下で示される。
【０００４】
Ａ．肥満、２型糖尿病および代謝症候群
肥満、２型糖尿病および代謝症候群（症状として、内臓肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病および高脂血症が挙げられる（また、Ｘ症候群またはインスリン抵抗症候群としても知られている。）（Ｒｅａｖｅｎ  Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、４４、１２１頁（１９９３年））における１１βＨＳＤ１の役割が多数の刊行物に記載されている。ヒトにおいて、カルベノキソロン（１１βＨＳＤ１の非特異的阻害剤）による治療が、痩せた志願者患者および２型糖尿病でインスリン感受性を改善している（Ａｎｄｒｅｗｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８８、２８５頁（２００３年））。さらに、１１βＨＳＤ１遺伝子がスイッチオフされているマウスは、ストレスおよび肥満で誘発される高血糖症に抵抗性であり、肝臓グルコース新生酵素（ＰＥＰＣＫおよびＧ６Ｐ）の低下を示し、脂肪組織でインスリン感受性の増加を示す（Ｋｏｔｅｌｅｖｓｔｅｖら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９４、１４９２４頁（１９９７年）；Ｍｏｒｔｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６、４１２９３頁（２００１年））。さらに、１１βＨＳＤ１遺伝子を脂肪組織で過剰発現させたトランスジェニックマウスは、ヒト代謝症候群に似た表現型を示す（Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９４、２１６６頁（２００１年））。観察された表現型は、全循環グルココルチコイドが増加することなく存在するが、脂肪堆積物での活性グルココルチコイドの特異的増加によって誘発されることに注目されるべきである。
【０００５】
さらに、特異的な１１βＨＳＤ１阻害剤の新しい類が最近出現した。
アリールスルホンアミドチアゾールは、インスリン感受性を改善するが、高血糖症を示すマウスで血糖値を低下させることが示されている（Ｂａｒｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４５、３８１３頁（２００２年））。さらに、最近の研究は、このタイプの化合物は、肥満マウスで、食餌摂取量および体重増加を減少させることを示した（Ｗａｎｇら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、４９、１３３３頁（２００６年））。
トリアゾールは、マウスで代謝症候群を改善し、アテローム性動脈硬化症の進行を遅らせることが示されている（Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２０２、５１７頁（２００５年））。
【０００６】
Ｂ．認知および認知症
軽い認知の問題は高齢者では一般的な現象であり、最終的に認知症の進行をもたらし得る。高齢動物および高齢のヒトのいずれの場合でも、一般的な認知機能の個人差が、グルココルチコイドに対する長期暴露での差に関連している（Ｌｕｐｉｅｎら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１、６９頁（１９９８年））。さらに、グルココルチコイドに対する脳のある種の下部領域の慢性暴露をもたらす、ＨＰＡ（視床下部−下垂体−副腎）軸の調節障害が認知機能の低下に寄与しているものとして提案されている（ＭｃＥｗｅｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５、２０５頁１９９５年）。１１βＨＳＤ１は脳に豊富に存在し、視床下部、前頭皮質および小脳を含めた多数の下部領域で発現する（Ｓａｎｄｅｅｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１０１、６７３４頁（２００４年））。１１βＨＳＤ１欠損マウスは、加齢に関連するグルココルチコイドに関連する視床下部機能障害に対して保護されている（Ｙａｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９８、４７１６頁（２００１年））。さらに、ヒトでの研究では、カルベノキソロンの投与が、高齢者の言葉の滑らかさおよび言葉の記憶を改善することが示されている（Ｙａｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９８、４７１６頁（２００１年）、Ｓａｎｄｅｅｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１０１、６７３４頁（２００４年））。最後に、トリアゾールタイプの選択的１１βＨＳＤ１阻害剤の使用は、これらが、加齢マウスで記憶保持を引き延ばすことを示した（Ｒｏｃｈａら、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２３１  ＡＣＳ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ａｔｌａｎｔａ、２００６年３月２６日−３０日）。
【０００７】
Ｃ．眼圧
グルココルチコイドは、臨床眼科の広範囲にわたる病状に対して局所経路または全身経路で使用することができる。これらの治療の１つの特定の合併症は、コルチコステロイドの使用により誘発される緑内障である。この病状は、上昇した眼圧（ＩＯＰ）で特徴付けられる。最も重度の場合で、未治療の状態では、ＩＯＰは視力を部分的に失わせ、完全な視力の喪失さえもたらし得る。ＩＯＰは、房水の生成およびこの流出との間の不均衡の結果である。房水は、非色素上皮細胞で生成され、流出は小柱網の細胞により行われる。１１βＨＳＤ１は非色素上皮細胞に局在化し、その機能は、明らかに、これらの細胞でのグルココルチコイド活性の増幅である（Ｓｔｏｋｅｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、４１、１６２９頁（２０００年））。この考えは、房水での遊離コルチゾールの濃度がコルチゾンに関して大過剰（１４／１比）で存在することの観察により確認される。眼での１１βＨＳＤ１の機能的活性は、健常人志願者でカルベノキソロンの作用を研究することにより評価された。カルベノキソロンでの７日間の治療後に、ＩＯＰは１８％まで減少した（Ｒａｕｚら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、４２、２０３７頁（２００１年））。したがって、眼での１１βＨＳＤ１の阻害は、グルココルチコイドの局所濃度およびＩＯＰを減少させ、緑内障およびその他の視覚障害の治療に有益な効果を生み出すことが予測される。
【０００８】
Ｄ．高血圧
レプチンおよびアンギオテンシノゲン等の脂肪細胞由来の高血圧性物質は、肥満に関連した高血圧の病状の重要な要素として提案されている（Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、２１、６９７頁（２０００年））。トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスで過剰に分泌されるレプチン（Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１２、８３頁（２００３年）は、動脈圧を調節するものを含めて、種々の交感神経系のネットワークを活性化することができる（Ｍａｔｓｕｚａｗａら、Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８９２、１４６頁（１９９９年））。さらに、レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は、動脈圧の変動の決定経路であることが確認されている。肝臓および脂肪組織で産生されるアンギオテンシノゲンは、レニンにとって重要な物質であり、ＲＡＳの活性化の原因である。血漿アンギオテンシノゲンレベルは、アンギオテンシンＩＩおよびアルドステロンとして、トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスで著しく上昇する（Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１２、８３頁（２００３年））。これらの成分は動脈圧の上昇をもたらす。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の低投与量でのこれらのマウスの治療は、この高血圧を止める（Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１２、８３頁（２００３年））。これらの情報項目は、脂肪組織および肝臓でのグルココルチコイドの局所活性化の重要性を例示し、この高血圧が、これらの組織での１１βＨＳＤ１の活性により生じまたは悪化され得ることを示唆する。したがって、１１βＨＳＤ１の阻害ならびに脂肪組織および／または肝臓でのグルココルチコイドレベルの減少は、高血圧および随伴する心血管病状の治療の有益な役割を持つことが予測される。
【０００９】
Ｅ．骨粗鬆症
骨格の発達および骨の機能は、また、グルココルチコイドの作用により調節される。１１βＨＳＤ１は、破骨細胞および骨芽細胞に存在する。カルベノキソロンでの健常人志願者の治療は、骨形成マーカーの変化なしに、骨吸収マーカーで減少を示した（Ｃｏｏｐｅｒら、Ｂｏｎｅ、２７、３７５頁（２０００年））。したがって、１１βＨＳＤ１の阻害および骨でのグルココルチコイドレベルの減少は、骨粗鬆症の治療での保護メカニズムとして使用できる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２５（５）、８３１頁−８６６頁（２００４年）
【非特許文献２】Ｄａｖａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７５、３４８４１頁（２０００年）
【非特許文献３】Ｍｏｉｓａｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２７、１４５０頁（１９９０年）
【非特許文献４】Ｒｅａｖｅｎ  Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、４４、１２１頁（１９９３年）
【非特許文献５】Ａｎｄｒｅｗｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８８、２８５頁（２００３年）
【非特許文献６】Ｋｏｔｅｌｅｖｓｔｅｖら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９４、１４９２４頁（１９９７年）
【非特許文献７】Ｍｏｒｔｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６、４１２９３頁（２００１年）
【非特許文献８】Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９４、２１６６頁（２００１年）
【非特許文献９】Ｂａｒｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４５、３８１３頁（２００２年）
【非特許文献１０】Ｗａｎｇら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、４９、１３３３頁（２００６年）
【非特許文献１１】Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２０２、５１７頁（２００５年）
【非特許文献１２】Ｌｕｐｉｅｎら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１、６９頁（１９９８年）
【非特許文献１３】ＭｃＥｗｅｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５、２０５頁１９９５年
【非特許文献１４】Ｓａｎｄｅｅｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１０１、６７３４頁（２００４年）
【非特許文献１５】Ｙａｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９８、４７１６頁（２００１年）
【非特許文献１６】Ｒｏｃｈａら、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２３１  ＡＣＳ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ａｔｌａｎｔａ、２００６年３月２６日−３０日
【非特許文献１７】Ｓｔｏｋｅｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、４１、１６２９頁（２０００年）
【非特許文献１８】Ｒａｕｚら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、４２、２０３７頁（２００１年）
【非特許文献１９】Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、２１、６９７頁（２０００年）
【非特許文献２０】Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１２、８３頁（２００３年）
【非特許文献２１】Ｍａｔｓｕｚａｗａら、Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８９２、１４６頁（１９９９年）
【非特許文献２２】Ｃｏｏｐｅｒら、Ｂｏｎｅ、２７、３７５頁（２０００年）
【発明の概要】
【００１１】
１１βＨＳＤ１の活性を調節するピペリジンまたはピロリジン尿素誘導体が最近見出された。
【００１２】
本発明の対象は、式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2009541463.tif 000003
［式中、
Ｘは、炭素、酸素、硫黄もしくは窒素原子または基
【００１４】
【化２】
2009541463.tif 000004
を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄは、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）は、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）は、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ１ｄ）および（Ｒ２ａ）は、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ３ａ、ｂ基は、それぞれ、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、
Ｒ４は、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ、
ここで、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は異なる炭素原子に置かれているまたは同じ炭素原子に置かれており、これらが同じ炭素原子に置かれている場合は、スピロ位にある環、特に式ａ）、ｂ）、ｃ）またはｄ）の環
【００１５】
【化３】
2009541463.tif 000005
（式中、
破線結合は単結合または二重結合であり；
ｓは、０、１、２または３に等しい整数であり；
ｔは、０、１、２または３に等しい整数であり（ｓおよびｔは同時に０であることはできない。）；
Ｒ８は、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基または−ＮＲ６Ｒ７基を表し；
Ｒ９は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヒドロキシル基を表し；
Ｙは、結合または炭素もしくは窒素原子を表す。）を一緒になって形成することができ；
ｎは、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒは、同じでありまたは異なり、０、１または２に等しい整数であり；
ｉおよびｊは、０、１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｒ５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７は、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル、ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基または−ＳＯ２Ｒ５基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ；
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解される。］に相当する化合物である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含むことができる。これらは、したがって、光学異性体またはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらの光学異性体またはジアステレオマーおよびこれらの混合物は、ラセミ体混合物を含めて本発明の一部を形成する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態でまたは酸もしくは塩基、特に、薬剤として許容される酸もしくは塩基で塩化された形態で存在することができる。このような付加塩は本発明の一部を形成する。
【００１８】
これらの塩は、薬剤として許容される酸で都合よく調製されるが、その他の酸の塩、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離での使用の酸も本発明の一部を形成する。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、また、水和物または溶媒和物の形態で、主に、１つまたは複数の水分子もしくは溶媒の分子との組合せまたは会合の形態で存在することができる。このような水和物および溶媒和物はまた本発明の一部を形成する。
【００２０】
本発明の文脈において、別途本明細書で言及されない限り：
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味することが理解される；
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基は、１から５個の連続する炭素原子を有する、飽和、直鎖または分枝脂肪族基を意味することが理解される。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびペンチル基等が挙げられ得る；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味することが理解される。例として、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基等が挙げられ得る；
（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基（ここで、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基は、上で定義された通りである。）を意味することが理解される；
アリール基は、５から１０個の炭素原子を含む単環式または二環式芳香族基を意味することが理解される。アリール基の例として、フェニル基、チオフェン基、フラン基またはナフタレン基が挙げられ得る；
ヘテロアリール基は、５から９個の炭素原子を含み、１から３個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素または硫黄等を含む単環式または二環式芳香族基を意味することが理解される。ヘテロアリール基の例として、
ピリジン
ピラジン
ピリミジン
ピラゾール
オキサジアゾール
チアゾール
イミダゾール
の基が挙げられ得る；
（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル基は、１から５個のハロゲン原子で置換された、上で定義された様な（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を意味することが理解される。例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはペンタフルオロエチル基が挙げられる；
ヘテロシクロアルキル基は、４から９個の原子を含み、その内の少なくとも１つが酸素、窒素または硫黄原子から選択される、場合により結合したまたは架橋された環を意味することが理解される。例として、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン基が挙げられ得る：
「場合により置換されたフェニル」、または「場合により置換されたベンジル」基は、次の基の１つまたは複数で場合により置換された、フェニルまたはベンジル基を意味することが理解される：ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ５（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄ基を示し；Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ基を示し；Ｒ３ａ、ｂは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ基を表示する；
（Ｒ２ａ）ｐは、同じ原子または異なる原子に置かれた個数ｐのＲ２ａ基を示し、（Ｒ２ｂ）ｒは、同じ原子または異なる原子に置かれた個数ｒのＲ２ｂ基を示し、（Ｒ２ｃ）ｑは、同じ原子または異なる原子に置かれた個数ｑのＲ２ｃ基を示し、（Ｒ２ｄ）ｏは、同じ原子または異なる原子に置かれた個数ｏのＲ２ｄ基を示し、（Ｒ３ａ）ｉは、同じ原子または異なる原子に置かれた個数ｉのＲ３ａ基を示し、（Ｒ３ｂ）ｊは、同じ原子または異なる原子に置かれた個数ｊのＲ３ｂ基を表示する；
「官能基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」型の基、例えば、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、あるいはアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル型等は、１から５個の連続炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレン基を有する基、即ち、それぞれに、ｋが１から５の整数である、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯＲ５、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｋ−アリール、−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクロアルキルを表示する。
【００２１】
例えば、本発明による式（Ｉ）の化合物の中では、
Ｘが、炭素、酸素、硫黄もしくは窒素原子または基
【００２２】
【化４】
2009541463.tif 000006
を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、
または（Ｒ１ｄ）および（Ｒ２ａ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
５から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリール基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ；
ここで、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は異なる炭素原子に置かれているまたは同じ炭素原子に置かれており、これらが同じ炭素原子に置かれている場合は、スピロ位にある環、特に、式ａ）、ｂ）ｃ）またはｄ）の環
【００２３】
【化５】
2009541463.tif 000007
（式中、
破線結合は単結合または二重結合であり；
ｓは、０、１、２または３に等しい整数であり；
ｔは、０、１、２または３に等しい整数であり（ｓおよびｔは同時に０であることはできない。）；
Ｒ８は、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基もしくは−ＮＲ６Ｒ７基を表し；
Ｒ９は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヒドロキシル基を表し；
Ｙは、結合または炭素もしくは窒素原子を表す。）を一緒になって形成することができ；
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０、１または２に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０、１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル、ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アリール基または−ＳＯ２Ｒ５基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解される化合物が挙げられ得る。
【００２４】
例えば、本発明による式（Ｉ）の化合物の中では、
Ｘが、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＲ５基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ、
Ｒ３ａ、ｂ基は、それぞれ、水素原子、ヒドロキシルまたはシアノを表し；
Ｒ４は、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から６個の炭素原子を有する単環式アリール基；
２から５個の炭素原子を有する単環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリール基である場合、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、場合により置換されたフェニル、ベンジルまたは−ＣＯＯＲ５基もしくは−ＣＯＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ、
ここで、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は異なる炭素原子に置かれているまたは同じ炭素原子に置かれており、これらが同じ炭素原子に置かれている場合は、スピロ位にある環、特に式ａ）、ｂ）、ｃ）またはｄ）の環
【００２５】
【化６】
2009541463.tif 000008
（式中、
破線結合は単結合または二重結合であり；
ｓは、０または１に等しい整数であり；
ｔは、０または１に等しい整数であり（ｓおよびｔは同時に０であることはできない。）；
Ｒ８は、水素原子またはヒドロキシル基を表し；
Ｒ９は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｙは、結合または炭素もしくは窒素原子を表す。）を一緒になって形成することができ；
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０または１に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０または１に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基または場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ；
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解される
化合物が挙げられ得る。
【００２６】
例えば、本発明による式（Ｉ）の化合物の中では、
Ｘが、炭素、酸素、硫黄もしくは窒素原子または基
【００２７】
【化７】
2009541463.tif 000009
を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ１ｄ）および（Ｒ２ａ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４が異なる炭素原子に置かれており；
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０、１または２に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０、１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル、ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基（ＳＡＲ１１０２３９に対して）または−ＳＯ２Ｒ５基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ；
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解される、
式（Ｉａ）の化合物が挙げられ得る。
【００２８】
例えば、本発明による式（Ｉ）の化合物の中では、
Ｘが、炭素、酸素、硫黄もしくは窒素原子または基
【００２９】
【化８】
2009541463.tif 000010
を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ１ｄ）および（Ｒ２ａ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４が、同じ炭素原子に置かれているがスピロ基を形成せず；
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０、１または２に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０、１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル、ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基または−ＳＯ２Ｒ５基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル基以外でなければならないと理解される、
式（Ｉｂ）の化合物が挙げられ得る。
【００３０】
例えば、本発明による式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の中では、
Ｘが、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシルもしくはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＯＲ５基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子を表し、
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から６個の炭素原子を有する単環式アリール基；
２から５個の炭素原子を有する単環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、場合により置換されたフェニル、もしくはベンジル基または−ＣＯＮＲ６Ｒ７基から選択される１から２個の置換基で場合により置換されていることができ；
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０または１に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０または１に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ；
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解される
化合物が挙げられ得る。
【００３１】
例えば、本発明による式（Ｉｂ）の化合物の中では、
Ｘが、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシルもしくはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＯＲ５基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子またはヒドロキシル基を表し；
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から６個の炭素原子を有する単環式アリール基；
２から５個の炭素原子を有する単環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、場合により置換されたフェニル、もしくはベンジル基または−ＣＯＮＲ６Ｒ７基から選択される１から２個の置換基で場合により置換されていることができ、
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０または１に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０または１に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解される
化合物が挙げられ得る。
【００３２】
例えば、本発明による式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の中では、Ｘが炭素、酸素または窒素であり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂからＲ９、Ｙ、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔが上で定義されている通りである化合物のサブグループの化合物が挙げられ得る。
【００３３】
後者の化合物の中では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）（ここで、
ｐおよびｒは１を表し；
ｏおよびｑは０を表し；
ｉおよびｊは１または２を表し；
ｎは０または１を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄは水素を表し、またはＲ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ基の１つはハロゲンであり、その他は水素であり；
Ｒ２ａ、ｂは水素を表し、またはＲ２ａ、ｂ基の１つは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、好ましくはメチルであり、他のＲ２ａ、ｂ基は水素であり；
Ｒ３ａ、ｂは水素を表し；
４位のＲ４は次のヘテロアリール
ピリジン
ピラジン
ピラゾール
オキサジアゾール
チアゾール
イミダゾール
から選択される。）の化合物である。
【００３４】
本発明の意味するところの内の化合物の別のグループは、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）（ここで、Ｘは炭素または酸素原子を表し、ｎは１を表し、４位でのＲ４はイミダゾール、ピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉ、ｊ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義されている通りである。）の誘導体に相当する。
【００３５】
本発明の意味するところの内の化合物の別のグループは、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）（ここで、Ｘは炭素または酸素原子を表し、ｎは０を表し、４位でのＲ４はイミダゾール、ピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉ、ｊ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義されている通りである。）の誘導体に相当する。
【００３６】
本発明の意味するところの内の化合物の別のグループは、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）（ここで、Ｘは窒素原子を表し、ｎは０を表し、４位でのＲ４はピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉ、ｊ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義されている通りである。）の誘導体に相当する。
【００３７】
本発明の意味するところの内の化合物の別のグループは、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）（ここで、Ｘは炭素原子または酸素原子を表し、ｎは０を表し、ｐは１を表し、ｒは１を表し、同じ炭素原子に置かれた２つのＲ２ａおよびＲ２ｂ基はスピロ基を形成し、４位でのＲ４はピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉ、ｊ、ｏおよびｑは上で定義されている通りである。）の誘導体に相当する。
【００３８】
本発明による化合物の別のグループは、式（Ｉ）または（Ｉｂ）（ここで、Ｘは炭素、酸素または窒素原子を表し、ｎは０または１を表し、ｉは１を表し、Ｒ３ａおよびＲ４は、４位で同じ炭素原子に結合しており、Ｒ３ａはシアノまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基であり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ｂ、Ｒ５からＲ７、ｊ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義されている通りである。）の化合物に相当する。
【００３９】
本発明の化合物の別のグループは、式（Ｉ）（式中、
Ｘは炭素、酸素または窒素原子であり、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄは水素であり；
ｉは１を表し；
Ｒ３ａおよびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ位で、下記の場合により置換された基の１つ
【００４０】
【化９】
2009541463.tif 000011
を形成し、
Ｒ３ｂ、Ｒ５からＲ７、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは上の式（Ｉ）で定義されている通りである。）の化合物からなる。
【００４１】
本発明の化合物の別のグループは、式（Ｉ）（式中、
Ｘは炭素であり；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄは水素であり；
ｉは１を表し；
Ｒ３ａおよびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ位で、下記の場合により置換された基の１つ
【００４２】
【化１０】
2009541463.tif 000012
を形成し、
Ｒ３ｂ、Ｒ５からＲ７、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは上の式（Ｉ）で定義されている通りである。）の化合物からなる。
【００４３】
本発明の化合物の別のグループは、式（Ｉ）または（Ｉｃ）（式中、
Ｘは酸素であり；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄは水素であり；
ｉは１を表し；
Ｒ３ａおよびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって
【００４４】
【化１１】
2009541463.tif 000013
を形成し、
Ｒ３ｂ、Ｒ５からＲ７、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは上の式（Ｉ）で定義されている通りである。）の化合物からなる。
【００４５】
本発明の意味するところの内の化合物の別のグループは、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）（式中、Ｘは窒素原子を表し、ｎは０を表し、ｐは１を表し、ｒ、ｑ、およびｏは０を表し、Ｘに置かれたＲ２ａは、ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基で場合により置換されたアリール基であり、４位でのＲ４はピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉおよびｊは上で定義されている通りである。）の誘導体に相当する。
【００４６】
例えば、本発明による式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の中では、
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］（３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メタノン
（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）メタノン
［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（４−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
１−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（４−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
１’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］
１’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル
１’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（４−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
４−シクロヘキシル−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−４−エチルピペリジン−４−カルボニトリル
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
１’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−２−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］
１’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン
１’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン
（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）メタノン
（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
１’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−オール
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）（６−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
１’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−オール
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
［３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
１’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピロリジン］
［３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
［３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（５−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
１−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルエステル
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（２−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
１−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン
１−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホン酸メチルアミド
４−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル
（８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
１−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イル］ベンズアミド
（４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
［３−（５−クロロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（（Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
［３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メタノン
［３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メタノン
１’−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピロリジン］
［３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
１−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホン酸ジメチルアミド
（４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
３−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
［３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メタノン
（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル
４−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ジメチルアミド
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
［３−（２−クロロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）（３−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
［３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メタノン
（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
４−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル
（４−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
１−［４−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］エタノン
（４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピロリジン−１−イル］メタノン
１’−［（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピロリジン］
（７−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（６，７−ジフルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（６，７−ジフルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンゾニトリル
（６−メトキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
１−（３−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）アミド
［３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メタノン
２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イル］安息香酸メチルエステル
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル｝ベンゾニトリル
１’−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キノリン］
（６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メタノン
（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
５−［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリダジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（５−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（２−アザスピロ［４．５］デス−２−イル）（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メタノン
［４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
［４−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）［３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
５−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イル］−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］メタノン
４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝安息香酸
Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンズアミド
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
４−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）メチル｝ベンゾニトリル
［４−（４−（メタンスルホニル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
３−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル｝ベンゾニトリル
（４−ジフルオロメチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
６−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル｝ニコチノニトリル
１’−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピロリジン］
４−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル｝ベンズアミド
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンズアミド
（４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（モルホリン−４−イル）（４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝フェニル）メタノン
（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝フェニル）メタノン
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝フェニル）アセトアミド
トリフルオロメタンスルホン酸４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝フェニルエステル
Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンズアミド
４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝フェノキシ）アセトアミド
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝フェノキシ）アセトアミド
［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
２，２−ジフルオロ−１’−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］
１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸メチルエステル
［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］（８−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メタノン
３−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンゾニトリル
４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンズアミド
５−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸アミド
４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル｝安息香酸メチルエステル
５−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ニコチノニトリル
［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピロリジン−１−イル］（４−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］［４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］メタノン
４−｛４−［３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンゾニトリル
［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］（４−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）メタノン
［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］［４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］メタノン
（８−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル｝安息香酸
［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］［４−（４−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］メタノン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
４−｛４−［（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンゾニトリル
４−｛４−［（Ｒ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンゾニトリル
４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル｝ベンズアミド
５−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ニコチン酸エチルエステル
Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル｝ベンズアミド
Ｎ−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンズアミド
４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝安息香酸Ｎ’−フェニルヒドラジド
の化合物が挙げられ得る。
【００４７】
上記化合物は、次の基の１つまたは複数で場合により置換されていることができる：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基。
【００４８】
以下において、「保護基（Ｐｇ）」と言う用語は、最初に、合成中に反応性官能基、例えば、ヒドロキシルまたはアミン等を保護し、次に、合成の最後で反応性官能基を元通りに再生することのできる基を意味することが理解される。保護基およびまた保護と脱保護の方法の例は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｇｒｅｅｎら、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）で与えられる。
【００４９】
「脱離基（Ｌｇ）」と言う用語は、特に、一対の電子の離脱を伴う異種結合の開裂により分子から容易に分裂できる基を意味することが理解される。したがって、この基は、例えば、置換反応中に別の基で容易に置換することができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化されたヒドロキシル基、例えば、メシル、トシル、トリフレート、アセチル、パラ−ニトロフェニル等である。脱離基およびこの調製のための方法の例は、“Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３１０頁−３１６頁で与えられる。
【００５０】
本発明により、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により調製することができる。Ｘが窒素原子を表す場合は、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ基（Ｈ以外）または上で定義した様な保護基Ｐｇで置換されるべきである。
【００５１】
【化１２】
2009541463.tif 000014
【００５２】
スキーム１では、式（ＩＶ）の化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン等の存在下で、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の中で、周囲温度から８０℃まで変動する温度で、式（ＩＩ）の中間体および２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、トリクロロメトキシ基、パラ−ニトロフェニル基、イミダゾール基またはメチルイミダゾリウム基）を示す式（ＩＩＩ）のカルボニルとの間の反応により調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、活性化誘導体（ＩＶ）およびアミン（Ｖ）とを、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の存在または不存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたは水等の中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度でカップリングに付すことにより得られる。
【００５３】
一般式（ＩＩ）の複素環は市販品として入手することができ、または文献（“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）；Ｋｕｗａｂｅ、Ｓ．、Ｔｏｒｒａｃａ、Ｋ．Ｅ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｓ．Ｌ．、ＪＡＣＳ．（２００１年）、１２３（４９）、１２２０２−１２２０６頁；Ｃｏｕｄｅｒｔ、Ｇ．、Ｇｕｉｌｌａｕｍｅｔ、Ｇ．、Ｌｏｕｂｉｎｏｕｘ、Ｂ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、７、５４１−５４３頁；Ｈｏｆｆｍａｎ、Ｗ．Ｗ．、Ｋｒａｓｋａ、Ａ．Ｒ．、Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．（１９８５年）、ＥＰ１３０７９５Ａ２）に記載されている方法で調製することができる。
【００５４】
一般式（Ｖ）の複素環は市販品として入手することができ、または文献（“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）；Ｂｕｆｆａｔ、Ｍａｘｉｍｅ  Ｇ．Ｐ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４年）、６０（８）、１７０１−１７２９頁；Ｌａｓｃｈａｔ、Ｓ．、Ｄｉｃｋｎｅｒ、Ｔ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２０００年）、（１３）、１７８１−１８１３頁；Ｙ．Ｔｅｒａｏ、Ｈ．Ｋｏｔａｋｉ、Ｎ．Ｉｍａｉ、Ｋ．Ａｃｈｉｗａ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８５年）、３３（７）、２７６２−２７６６頁；Ｋ．Ｓｈａｎｋａｒａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００４年）、（１４）、３４１９−３４２４頁）に記載されている方法で調製することができる。
【００５５】
スキーム２は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ４は炭素環の４位に置かれ、上で定義されている様なアリールまたはヘテロアリール基を表す。）の化合物の合成を詳細に説明する；これらの化合物は、式（ＶＩ）の化合物として以降では参照される。
【００５６】
【化１３】
2009541463.tif 000015
【００５７】
スキーム２では、複素環（ＶＩＩＩ）（このアミン官能基は、ビニルスルホネート−Ａ基（例えば、Ａは、トリフルオロメチル基またはノナフルオロブチル基であることができる。）を示す、保護基Ｐｇ（例えば、ＢｏｃまたはＦｍｏｃ基）で保護されている。）は、塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラザン等の存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテル等の中で、−７８℃から周囲温度まで変動する温度で、ケトン（ＶＩＩ）を、スルホン化剤、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等で転換することにより調製することができる。複素環（Ｘ）は、化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＩＸ）（ここで、Ｙはホウ素誘導体（例えば、ボロン酸またはボロン酸エステル）、スズ誘導体（例えば、トリ（ｎ−ブチル）スズ基）またはハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）である。）とを、適当な金属誘導体（例えば、パラジウム、亜鉛または銅誘導体）の存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、フッ化カリウムまたはリン酸ナトリウム等の存在または不存在下で、溶媒または溶媒の混合物、例えば、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエンまたは水等の中で、周囲温度から１２０℃まで変動する温度で、有機金属カップリングに付すことにより得られる。
【００５８】
複素環（Ｘ）の二重結合は、誘導体（ＸＩ）を得るために、メタノールまたはエタノール中の適当な金属触媒で続いて水素化される。最終工程で、式（ＶＩ）のアミンは、当業者に公知の方法で式（ＸＩ）の化合物のアミン官能基の脱保護により得られる。これらは、Ｂｏｃ基での保護の場合ではジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、およびＦｍｏｃ基ではピペリジン中で、−１０℃から１００℃まで変動する温度で、トリフルオロ酢酸または塩酸の使用を特に含む。
【００５９】
スキーム３は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ４は炭素環の４位に置かれ、上で定義されている様なアリールまたはヘテロアリール基を表す。）の化合物の調製のための選択的経路を示す。これらの化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物として以降では参照される。Ｘが窒素原子を表す場合は、Ｒ２ａ、ｂ基（Ｈ以外）または上で定義した様な保護基Ｐｇで置換されるべきである。
【００６０】
【化１４】
2009541463.tif 000016
【００６１】
スキーム３では、アミン（ＸＩＩＩ）は、当業者に公知の方法から選択される方法で式（ＶＩＩＩ）の化合物のアミン官能基の脱保護により得られる。これらは、Ｂｏｃ基での保護の場合ではジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、およびＦｍｏｃ基ではピペリジン中で、−１０から１００℃まで変動する温度で、トリフルオロ酢酸または塩酸の使用を特に含む。式（ＸＩＶ）の化合物は、活性化誘導体（ＩＶ）およびアミン（ＸＩＩＩ）とを、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の存在または不存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたは水等の中で、周囲温度および１００℃の間で変動する温度でカップリングに付すことにより得られる。次の段階で、複素環（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＶ）および化合物（ＩＸ）（ここで、Ｙはホウ素誘導体（例えば、ボロン酸またはボロン酸エステル）、スズ誘導体（例えば、トリ（ｎ−ブチル）スズ基）またはハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）である。）とを、適当な金属誘導体（例えば、パラジウム、亜鉛または銅誘導体）の存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、フッ化カリウムまたはリン酸ナトリウム等の存在または不存在下で、溶媒または溶媒の混合物、例えば、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエンまたは水等の中で、周囲温度から１２０℃まで変動する温度で、有機金属カップリングに付すことにより得られる。最終段階で、複素環（ＸＶ）の二重結合は、誘導体（ＸＩＩ）をもたらすために、メタノールまたはエタノール中の適当な金属で続いて水素化される。
【００６２】
スキーム４は、式（Ｉ）（ここで、ｉは１を表し、Ｒ３ａは、４位に置かれたＣＮ基であり、Ｒ４は炭素環の４位に置かれ、上で定義されている様なアリールまたはヘテロアリール基を表す。）の化合物の合成のための経路を示す。これらの化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物として以降では参照される。Ｘが窒素原子を表す場合は、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ基（Ｈ以外）または上で定義した様な保護基Ｐｇで置換されるべきである。
【００６３】
【化１５】
2009541463.tif 000017
【００６４】
スキーム４では、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、活性化誘導体（ＩＶ）および２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子またはメシルもしくはトシル基）を示すアミン（ＸＶＩＩ）とを、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の存在または不存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル等の中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度でカップリングに付すことにより得られる。最終段階で、化合物（ＸＶＩ）は、ニトリル（ＸＩＸ）と誘導体（ＸＶＩＩＩ）とを、塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドもしくはヘキサメチルジシラザン等の存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン等の中で、−５℃から８０℃まで変動する温度で反応させることにより得られる。
【００６５】
スキーム５は、式（Ｉ）（ここで、ｉは１を表し、Ｒ３ａは、４位に置かれたＣＮ基であり、Ｒ４は炭素環の４位に置かれ、上で定義されている様なアリールまたはシクロアルキル基を表す。）の化合物の合成のための選択的経路を示す。これらの化合物は、式（ＸＶＩ）’の化合物として以降では参照される。Ｘが窒素原子を表す場合は、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ基（Ｈ以外）または上で定義した様な保護基Ｐｇで置換されるべきである。
【００６６】
【化１６】
2009541463.tif 000018
【００６７】
スキーム５では、式（ＸＶＩ）’の化合物は、化合物（ＸＸ）を、脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子またはメシルもしくはトシル基）を示す化合物（ＸＸＩ）で、塩基、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンまたはリチウムアミド等の存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン等の中で、−７８℃から周囲温度まで変動する温度でアルキル化することにより得られる。
【００６８】
スキーム６は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ４はＲ１０基（ここで、Ｒ１０は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または場合により置換されたアリール基を表す。）で置換されたチアゾール基である。）の化合物の調製のための経路を示す。これらの化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物として以降では参照される。Ｘが窒素原子を表す場合は、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ基（Ｈ以外）または上で定義した様な保護基Ｐｇで置換されるべきである。
【００６９】
【化１７】
2009541463.tif 000019
【００７０】
スキーム６では、式（ＸＸＩＶ）の化合物は、活性化誘導体（ＩＶ）および第一級チオアミド基を示すアミン（ＸＸＩＩＩ）とを、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の存在または不存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル等の中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度でカップリングに付すことにより得られる。最終段階で、化合物（ＸＸＩＩ）は、チオアミド（ＸＸＩＶ）と、α−位での脱離基Ｌｇ（例えば、塩素または臭素原子）を示すオキソ誘導体（ＸＸＶ）（ここで、Ｒ１０は、水素原子、アルキル基または場合により置換されたアリール基を表す。）とを、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル等の中で、周囲温度から８０℃まで変動する温度で反応させることにより得られる。
【００７１】
スキーム７は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ４はＲ１１基（ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または場合により置換されたアリール基を表す。）で置換された１，２，４−オキサジアゾール基である。）の化合物の調製のための経路を示す。これらの化合物は、式（ＸＸＶＩ）の化合物として以降では参照される。Ｘが窒素原子を表す場合は、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ基（Ｈ以外）または上で定義した様な保護基Ｐｇで置換されるべきである。
【００７２】
【化１８】
2009541463.tif 000020
【００７３】
スキーム７では、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、活性化誘導体（ＩＶ）およびエステル基を示すアミン（ＸＸＶＩＩ）とを、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の存在または不存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル等の中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度でカップリングに付すことにより得られる。次の段階は、酸（ＸＸＩＸ）を得るために、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムを使用して、溶媒、例えば、アルコールまたは水等の中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度で酸基を与えるために、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のエステル官能基の鹸化からなる。最終段階で、化合物（ＸＸＩＸ）は、酸（ＸＸＶＩ）とヒドロキシアミジン誘導体（ＸＸＸ）（ここで、Ｒ１１は、アルキル基または場合により置換されたアリール基を表す。）とを、カップリング剤、例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート等の存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在または不存在下で、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の存在または不存在下で、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル等の中で、周囲温度および１００℃の間で変動する温度で反応させることにより得られる。
【００７４】
スキーム８は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ４は１，２，４−オキサジアゾール基である。）の化合物の合成のための経路を示す。これらの化合物は、式（ＸＸＸＩ）の化合物として以降では参照される。Ｘが窒素原子を表す場合は、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ基（Ｈ以外）または上で定義した様な保護基Ｐｇで置換されるべきである。
【００７５】
【化１９】
2009541463.tif 000021
【００７６】
スキーム８では、ヒドロキシアミジン（ＸＸＸＩＩＩ）は、ニトリル（ＸＸＸＩＩ）とヒドロキシルアミンとを、塩基、例えば、トリエチルアミン等の存在または不存在下で、溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール等の中で、周囲温度および１００℃の間で変動する温度で反応させることにより得られる。オキサジアゾール（ＸＸＸＩ）は、溶媒、例えば、エタノール等の存在または不存在下で、周囲温度および１００℃の間の温度で、ヒドロキシアミジン（ＸＸＸＩＩＩ）とギ酸誘導体、例えば、トリエチルオルトホルメート等との縮合により得られる。
【００７７】
スキーム９は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ４はＲ１１基（ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または場合により置換されたベンジル基を表す。）で置換されたイミダゾール基である。）の化合物の合成のための経路を示す。これらの化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＸＶ）の化合物として以降では参照される。Ｘが窒素原子を表す場合は、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ基（Ｈ以外）または上で定義した様な保護基Ｐｇで置換されるべきである。
【００７８】
【化２０】
2009541463.tif 000022
【００７９】
スキーム９では、置換されたイミダゾール（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＸＶ）は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の存在下で、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン等の中で、０℃から８０℃まで変動する温度で、イミダゾール（ＸＸＸＶＩ）を、脱離基Ｌｇ（例えば、ヨウ素原子、臭素原子またはメシルもしくはトシル基）（ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または場合により置換されたベンジル基を表す。）を示すアルキル化剤（ＸＸＸＶＩＩ）でアルキル化することにより得られる。
【００８０】
スキーム１０は、式（Ｉ）（ここで、ｐは１を表し、Ｘは、Ｒ２ａ基で置換された窒素原子である。）の化合物の合成のための経路を示す。これらの化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物として以降では参照される。
【００８１】
【化２１】
2009541463.tif 000023
【００８２】
スキーム１０では、キノキサリン（ＸＸＸＸ）は、当業者に公知の方法から選択される方法で式（ＸＸＸＩＸ）の化合物のアミン官能基の脱保護により得られる。これらの方法は、Ｂｏｃ基での保護の場合ではジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、およびＦｍｏｃ基ではピペリジン中で、−１０から１００℃まで変動する温度で、トリフルオロ酢酸または塩酸の使用を特に含む。最終段階で、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の置換されたキノキサリンは、式（ＸＸＸＸ）の化合物およびアルデヒドまたはケトン型のＲ２ａ基の誘導体を一緒に合わせて、還元剤、例えば、ナトリウムボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライド等を使用して、ブレンステッド酸（塩酸等）またはルイス酸（チタンテトライソプロポキシド等）の存在または不存在下で、溶媒、例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸またはメタノール等の中で、−１０℃および３０℃の間の温度で行われる還元性アミノ化により得られる。
【００８３】
スキーム１１は、式（Ｉ）（ここで、Ｘは窒素原子であり、ｐは１を表し、Ｒ２ａはＸを置換するＣＯ−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１３）基であり、Ｒ１２およびＲ１３は、式（Ｉ）で定義されている通りのＲ６およびＲ７を表す。）の化合物の合成のための経路を示す。これらの化合物は、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物として以降では参照される。
【００８４】
【化２２】
2009541463.tif 000024
【００８５】
スキーム１１では、尿素（ＸＸＸＸＩＩ）を得るために、キノキサリン（ＸＸＸＸ）は、最初の工程で、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン等の存在下で、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の中で、周囲温度から８０℃まで変動する温度で、２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、トリクロロメトキシ基、パラ−ニトロフェニル基またはイミダゾールもしくはメチルイミダゾリウム基）を示す式（ＩＩＩ）のカルボニルと反応する。次いで、第二工程で、尿素（ＸＸＸＸＩＩ）は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の存在または不存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたは水等の中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度でアミン（ＸＸＸＸＩＩＩ）と反応させることにより得られる。
【００８６】
スキーム１２は、式（Ｉ）（ここで、Ｘは窒素原子であり、ｐは１を表し、Ｒ２ａはＸを置換するＣＯ−ＯＲ１４基であり、Ｒ１４は、式（Ｉ）で定義されている通りのＲ５を表す。）の化合物の合成のための経路を示す。これらの化合物は、式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物として以降では参照される。
【００８７】
【化２３】
2009541463.tif 000025
【００８８】
スキーム１２では、カルバメート（ＸＸＸＸＩＶ）を得るために、キノキサリン（ＸＸＸＸ）は、最初に、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン等の存在下で、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の中で、周囲温度から８０℃まで変動する温度で、２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、トリクロロメトキシ基、パラ−ニトロフェニル基またはイミダゾールもしくはメチルイミダゾリウム基）を示す式（ＩＩＩ）のカルボニルと反応し；次いで、第二工程で、カルバメート（ＸＸＸＸＩＶ）を得るために、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の存在または不存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたは水等の中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度でアルコール（ＸＸＸＸＶ）と反応する。
【００８９】
スキーム１３は、式（Ｉ）（ここで、Ｘは窒素原子であり、ｐは１を表し、Ｒ２ａはＸを置換するＣＯＲ１５基であり、Ｒ１５は、式（Ｉ）で定義されている通りのＲ５を表す。）の化合物の合成のための経路を示す。これらの化合物は、式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物として以降では参照される。
【００９０】
【化２４】
2009541463.tif 000026
【００９１】
スキーム１３では、アミド（ＸＸＸＸＶＩ）を得るために、キノキサリン（ＸＸＸＸ）は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン等の存在下で、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の中で、周囲温度から８０℃まで変動する温度で、脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、トリクロロメトキシ基、パラ−ニトロフェニル基またはイミダゾールもしくはメチルイミダゾリウム基）を示す式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の酸誘導体と反応する。
【００９２】
スキーム１４は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１基の１つは−ＣＯＯＨ基（例えば、以降、Ｒ１ｃ位に置かれている）である。）の化合物および式（ＩＣ）（ここで、Ｒ１基の１つは−ＣＨ２ＯＨ基である。）の化合物の合成のための経路を示す。これらの化合物は、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物として以降では参照される。
【００９３】
【化２５】
2009541463.tif 000027
【００９４】
式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＸＶＩ）のエステルの鹸化、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの存在下で、溶媒、例えば、メタノール、テトラヒドロフランもしくは水等の溶媒またはこれらの溶媒の混合物中での鹸化により合成することができる。式（ＩＣ）の化合物は、還元剤、例えば、リチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤を使用してまたは、混合無水物の形成後に、イソブチルクロロホルメートおよびテトラヒドロフランまたはジオキサン中のトリエチルアミン、メタノールまたはエタノール中のナトリウムボロハイドライドの存在下で、−４０℃から１０℃まで変動する温度で、酸（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）または式（ＸＸＸＸＶＩ）のエステルの還元により得られる。
【００９５】
スキーム１５は、式（Ｃ）（ここで、Ｒ１７は水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル基であり、Ｌはリンカー（単結合、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基）であり、Ｒ１６は上で定義されている通りである。）の合成中間体への２つの接近経路を示す。
【００９６】
【化２６】
2009541463.tif 000028
【００９７】
スキーム１５では、式（ＣＩＩＩ）の化合物は、式（ＣＩ）の単一保護されたテトラヒドロキノキサリンおよび基Ｘ（例えば、ハロゲンまたはトシレート、トリフレートもしくはナノフレート基）を示す誘導体（ＣＩＩ）とを、有機金属統一体、例えば、パラジウム誘導体等の存在下で、ホスフィン、例えば、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリフェニルホスフィン等の存在または不存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、フッ化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドまたはリン酸カリウム等の存在下で、溶媒または溶媒の混合物、例えば、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフランまたは水等の中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度でカップリングに付すことにより調製することができる。アミン（Ｃ）は、当業者に公知の方法から選択される方法で式（ＣＩＩＩ）の化合物のアミン官能基の脱保護により得られる。これらは、Ｂｏｃ基での保護の場合ではジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、およびＦｍｏｃ基ではピペリジン中で、−１０から１００℃まで変動する温度で、トリフルオロ酢酸または塩酸の使用を特に含む。中間体（Ｃ）の合成のための代替的方法は、塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムヘキサメチルジシラザン等の存在下で、溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルホルムアミド等の中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度で、単一保護されたテトラヒドロキノキサリン（ＣＩ）（ここで、保護基は“Ｂｏｃ”基である。）および芳香族シアノ誘導体（ＣＩＶ）（ここで、Ｙはハロゲン原子（例えば、フッ素）である。）との間で求核芳香族置換反応を行うことにある。化合物（ＣＶ）のシアノ官能基は、次いで、酸（ＣＶＩ）（これから“Ｂｏｃ”保護基は同時に除去されている。）を得るために、例えば、溶媒、例えば、水等の中の濃塩酸の溶液を使用する酸媒体中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度で加水分解される。最後に、エステル（Ｃ）は、通常のペプチドカップリング条件下で、例えば、カップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩またはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを使用して、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在または不存在下で、有機塩基としてトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを使用して、溶媒、例えば、ジオキサン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル中で、アルコールＨＯＲ１６での酸誘導体（ＣＶＩ）のエステル化により得られる。
【００９８】
スキーム１６は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ２ｄは、リンカー（単結合または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基）であるＬ２を含み、ＬおよびＲ１７は上で定義されている通りである。）の化合物に相当する式（ＣＶＩＩ）の化合物の合成のための経路を示す。
【００９９】
【化２７】
2009541463.tif 000029
【０１００】
スキーム１６では、式（ＣＶＩＩＩ）の化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン等の存在下で、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の中で、周囲温度から８０℃まで変動する温度で、式（Ｃ）の中間体および２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、トリクロロメトキシ基、パラ−ニトロフェニル基またはイミダゾールもしくはメチルイミダゾリウム基）を示す式（ＩＩＩ）のカルボニルとの間の反応により調製することができる。式（ＣＩＸ）の化合物は、活性化誘導体（ＣＶＩＩＩ）およびアミン（Ｖ）とを、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の存在または不存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたは水等の中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度でカップリングに付すことにより得られる。化合物（ＣＩＸ）のエステル官能基は、次いで、酸（ＣＸ）を得るために、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムを使用して、溶媒または溶媒の混合物、例えば、アルコール、水またはテトラヒドロフラン等の中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度で、酸官能基を与えるために鹸化される。最終段階で、化合物（ＣＶＩＩ）は、通常のペプチドカップリング条件下で、例えば、カップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩またはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを使用して、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在または不存在下で、有機塩基としてトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを使用して、溶媒または溶媒の混合物、例えば、ジオキサン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル中で、式（ＣＸ）の中間体およびアミン（ＣＸＩ）との間の縮合により調製することができる。
【０１０１】
スキーム１７は、上で定義された式（ＸＶ）の中間体の合成のための代替経路を示す。
【０１０２】
【化２８】
2009541463.tif 000030
【０１０３】
スキーム１７では、式（ＣＸＩ）の化合物は、パラジウム錯体、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）等の存在下で、塩基、例えば、酢酸カリウムまたは塩化リチウム等の存在下で、溶媒または溶媒の混合物、例えば、ジクロロメタン、ジオキサンまたはジメチルスルホキシド中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度で、ビス（ピナコラート）ジボロンとの反応により、化合物（ＸＩＶ）のスルホン酸エステル官能基のボロン酸エステル誘導体（ＣＸＩ）への転換により調製することができる。第二段階で、誘導体（ＸＶ）は、誘導体（ＣＸＩ）および基Ｖ（例えば、ハロゲン、トリフレートまたはノナフレート）を示す化合物（ＣＸＩＩ）とを、有機金属統一体、例えば、パラジウム誘導体等の存在下で、ホスフィン、例えば、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン等の存在または不存在下で、塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはフッ化カリウム等の存在下で、溶媒または溶媒の混合物、例えば、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランまたは水等の中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度でカップリング反応させることにより得ることができる。
【０１０４】
スキーム１８は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）（ここで、Ｒ２ｄは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基である（アリールまたはヘテロアリール基は場合により置換されていることができる。）。）の化合物の合成のための代替経路を示す。
【０１０５】
【化２９】
2009541463.tif 000031
【０１０６】
式（ＣＸＩＩＩ）の置換されたテトラヒドロキノキサリンは、還元剤、例えば、ナトリウムボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライド等を使用して、ブレンステッド酸（塩酸等）またはルイス酸（チタニウムテトライソプロポキシド等）の存在または不存在下で、溶媒、例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸またはメタノール等の中で、−１０℃および３０℃の間の温度で、式（ＣＩ）の化合物をアルデヒドまたはケトン型のＲ２ｄ基の誘導体（ＣＸＩＶ）と接触させることにより行われる還元性アミノ化により得られる。アミン（ＣＸＶ）は、当業者に公知の方法から選択される方法で式（ＣＸＩＩＩ）の化合物のアミン官能基の脱保護により得られる。これらは、Ｂｏｃ基での保護の場合ではジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、およびＦｍｏｃ基ではピペリジン中で、−１０から１００℃まで変動する温度で、トリフルオロ酢酸または塩酸の使用を特に含む。次の段階で、式（ＣＸＶＩ）の化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン等の存在下で、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の中で、周囲温度から８０℃まで変動する温度で、式（ＣＸＶ）の中間体および２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、トリクロロメトキシ基、パラ−ニトロフェニル基、またはイミダゾールもしくはメチルイミダゾリウム基）を示す式（ＩＩＩ）のカルボニルとの間の反応により調製することができる。式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の存在または不存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたは水等の中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度で、活性化誘導体（ＣＸＶＩ）およびアミン（Ｖ）との間のカップリングにより得られる。
【０１０７】
スキーム１９は、式（ＣＸＶＩＩ）（ここで、スピロシクロプロピル基を有する炭素原子は、テトラヒドロキノリンの窒素原子に隣接しない。）の中間体の合成のための経路を示す。
【０１０８】
【化３０】
2009541463.tif 000032
【０１０９】
式（ＣＸＩＸ）は、塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシド等の存在下で、溶媒、例えば、エーテル等の中で、例えば、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドを伴うウイッティッヒ反応を使用して、中間体（ＣＸＶＩＩＩ）のケトン官能基のエチレン性誘導体への転換により得ることができる。スピロシクロプロパン誘導体（ＣＸＸＩ）は、次いで、フッ素源、例えば、フッ化ナトリウム等の存在下で、溶媒、例えば、トルエン等の中で、周囲温度から１００℃まで変動する温度で、トリメチルシリルフルオロスルホニルジフルオロアセテート（ＣＸＸ）の使用により得ることができる。アミン（ＣＸＶＩＩ）は、当業者に公知の方法から選択される方法で式（ＣＸＸＩ）の化合物のアミン官能基の脱保護により得られる。これらは、Ｂｏｃ基での保護の場合ではジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、およびＦｍｏｃ基ではピペリジン中で、−１０から１００℃まで変動する温度で、トリフルオロ酢酸または塩酸の使用を特に含む。
【０１１０】
スキーム２０は、式（ＣＸＸＩＩＩ）（ここで、ジフルオロビニル基は、テトラヒドロキノリンの窒素原子に隣接しない。）の中間体の合成のための経路を示す。
【０１１１】
【化３１】
2009541463.tif 000033
【０１１２】
化合物（ＣＸＸＩＩＩ）は、溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン等の中で、周囲温度から１６０℃まで変動する温度で、例えば、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィンおよびナトリウムクロロジフルオロアセテートを伴うウイッティッヒ反応を使用して、中間体（ＣＸＶＩＩＩ）のケトン官能基のジフルオロエチレン性誘導体への転換により得ることができる。アミン（ＣＸＶＩＩ）は、当業者に公知の方法から選択される方法で式（ＣＸＸＩ）の化合物のアミン官能基の脱保護により得られる。これらは、Ｂｏｃ基での保護の場合ではジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、およびＦｍｏｃ基ではピペリジン中で、−１０から１００℃まで変動する温度で、トリフルオロ酢酸または塩酸の使用を特に含む。
【０１１３】
スキーム２１は、式（ＣＸＸＸＩ）（ここで、Ｒ３はＡｒとして、およびまた、２つの光学異性体（ＣＸＸＩＶ）および（ＣＸＸＶ）の分離として同じ炭素に置くことはできず、Ａｒは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ３は上で定義されている通りである。）のピロリジンのラセミ体合成を詳細に説明する。
【０１１４】
【化３２】
2009541463.tif 000034
【０１１５】
スキーム２１では、複素環（ＣＸＸＶＩＩ）（このアミン官能基は、ビニルスルホネート−Ｗ基（例えば、Ｗは、トリフルオロメチル基またはノナフルオロブチル基であることができる。）を示す、保護基Ｐｇ（例えば、ＢｏｃまたはＦｍｏｃ基）で保護されている。）は、ケトン（ＣＸＸＶＩ）を、スルホン化剤、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等で、塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラザン等の存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテル等の中で、−７８℃から周囲温度まで変動する温度で転換することにより調製することができる。複素環（ＣＸＸＩＸ）は、誘導体（ＣＸＸＶＩＩ）および化合物（ＣＸＸＶＩＩＩ）（ここで、Ｄはホウ素誘導体（例えば、ボロン酸またはボロン酸エステル）、スズ誘導体（例えば、トリ（ｎ−ブチル）スズ基）またはハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）である。）とを、適当な金属誘導体（例えば、パラジウム、亜鉛または銅誘導体）の存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、フッ化カリウムまたはリン酸ナトリウム等の存在または不存在下で、溶媒または溶媒の混合物、例えば、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエンまたは水等の中で、周囲温度から１２０℃まで変動する温度で、有機金属カップリングに付すことにより得られる。Ａｒ基がピラゾールであり、複素環の遊離のＮＨ官能基が存在する場合は、有機金属統一体で触媒されるカップリング反応を行う前に、保護基（例えば、Ｂｏｃ基）で場合により保護することができる。一般的に、カップリング反応中に保護基（特に、それがＢｏｃ基である場合）は、ピラゾール環から部分的にまたは完全に除去される。複素環（ＣＸＸＩＸ）の二重結合は、誘導体（ＣＸＸＸ）を得るためにメタノールまたはエタノール中の適当な金属触媒で続いて水素化される。最終合成段階で、式（ＣＸＸＸＩ）のアミンは、当業者に公知の方法で式（ＣＸＸＸ）の化合物のアミン官能基の脱保護により得られる。これらは、Ｂｏｃ基での保護の場合ではジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、およびＦｍｏｃ基ではピペリジン中で、−１０℃から１００℃まで変動する温度で、トリフルオロ酢酸または塩酸の使用を特に含む。
【０１１６】
２つの光学異性体（ＣＸＸＩＶ）および（ＣＸＸＶ）の混合物は、当業者に公知の方法を使用して、特に、キラル固定相、例えば、球状シリカ支持体上に堆積されたアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）誘導体等での超臨界または高圧クロマトグラフィー、あるいは任意の活性化酸、例えば、酒石酸または樟脳スルホン酸等の存在下での再結晶化により分離することができる。
【０１１７】
スキーム１から２１で、出発化合物および反応体は、これらの調製方法が記載されていない場合は、市場から入手することができるか文献に記載されており、さもなければ、本明細書に記載されている方法または当業者に公知の方法により調製することができる。一般的に、酸基を持つ誘導体は、また、通常、相当するシアノ基の加水分解で得ることができる。
【０１１８】
別のその態様によれば、本発明の別の対象は、式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（Ｃ）、（ＣＩＸ）、（ＣＸ）、（ＣＸＶＩＩ）および（ＣＸＸＩＩ）の化合物である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成で中間体として使用される化合物である。
【０１１９】
以下の実施例は、本発明による幾つかの化合物の調製を説明する。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく単に例示するためのものである。例示された化合物の番号は、本発明による幾つかの化合物の化学構造および物性が示される以下の表で与えられる番号を意味する。
【実施例１】
【０１２０】
１’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（化合物番号１５）
１．１：４−ニトロフェニル３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１０ｇの１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１０．４６ｍｌのトリエチルアミン、２７０ｍｌのテトラヒドロフランを、次いで、１５．１３ｇのパラ−ニトロフェニルクロロホルメートを１リットルの丸底フラスコ中へ導入する。反応媒体を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、濾過する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に取り入れ、２Ｎ水性塩酸溶液で洗浄し、次いで、水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２１．５ｇの４−ニトロフェニル３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２９９．５
【０１２１】
１．２：１’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］
０．４ｇの４−ニトロフェニル３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、０．３５７ｇの４−スピロインデン−ピペリジン塩酸塩、０．２８ｍｌのトリエチルアミンおよび２ｍｌの水を１０ｍｌのガラス管に導入する。管を密閉し、次いで、１５０℃で、マイクロ波照射下で、５０分間加熱する。ジクロロメタンを添加する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、９／１から０／１のヘプタン／酢酸エチル勾配で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．３９３ｇの１’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］を得る。
融点＝１３０−１３３℃；Ｍ＋Ｈ＋＝３４５．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｍ，２Ｈ）；１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｔ，２Ｈ）；３．１５（ｄｔ，２Ｈ）；３．７（ｔ，２Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；６．９１−７（ｍ，１Ｈ）；７．１−７．４（ｍ，７Ｈ）。
【実施例２】
【０１２２】
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（化合物番号１７）
２．１：３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルバミン酸クロリド
４．９ｇのトリホスゲンを、２１３ｍｌのジクロロメタン中の、５．５ｇの１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび６．４ｍｌのトリエチルアミンの溶液へ０℃で添加する。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、水および氷の混合物上に注ぐ。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンを添加する。水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相を一緒にし、水で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、７．８ｇの３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボニルクロリドを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝１９６．４
【０１２３】
２．２：Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシアミド
１８０ｍｌのアセトニトリル中の、７ｇの３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルバミン酸クロリドの溶液を、５００ｍｌ丸底フラスコ中へ導入する。９．６ｇのビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩および１４．８３ｇの炭酸カリウムを続いて添加し、反応混合物を１８時間撹拌する。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、水および酢酸エチルを続いて添加する。水性相を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を一緒にし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、１／０から９５／５のジクロロメタン／メタノール勾配で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。２．９１ｇのＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシアミドを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３０１．３；３０３．４
【０１２４】
２．３：１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル
６ｍｌのテトラヒドロフラン中の、０．２９ｍｌのフェニルアセトニトリルを、２５ｍｌの三つ口フラスコ中へ導入する。０．３８ｇの水素化ナトリウムを、続いて０℃で添加する。反応媒体を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、０℃で、０．５ｇのＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシアミドを添加する。反応混合物を３時間還流に持って行き、次いで、氷、水および酢酸エチルを添加する。水性相を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を一緒にし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、１／０から９５／５のヘプタン／メタノール勾配で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。２．９１ｇの１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルを得る。
融点＝５３−５９℃；Ｍ＋Ｈ＋＝３４６．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．７−１．９２（ｍ，６Ｈ）；２．６（ｔ，２Ｈ）；３．０５（ｄｔ，２Ｈ）；３．４８（ｔ，２Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）；６．７８（ｔ，１Ｈ）；６．８４−７（ｍ，３Ｈ）；７．１１−７．３１（ｍ，５Ｈ）。
【実施例３】
【０１２５】
４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩（化合物番号２６）
３．１：４−ニトロフェニル２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
１ｇの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、１．０３ｍｌのトリエチルアミン、２７ｍｌのテトラヒドロフランを、次いで、１．５ｇのパラ−ニトロフェニルクロロホルメートを、１００ｍｌ丸底フラスコ中へ導入する。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで濾過する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に取り入れ、２Ｎ水性塩酸溶液で洗浄し、次いで、水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２．１ｇの４−ニトロフェニル２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３０１
【０１２６】
３．２：４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
０．２ｇの４−ニトロフェニル２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート、０．１ｇの３−（ピロリジン−３−イル）ピリジンおよび１．５ｍｌの水を１０ｍｌガラス管中へ導入する。管を密閉し、次いで、１００℃で、マイクロ波照射下で、３５分間加熱する。ジクロロメタンを添加する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、１／０から９５／５のジクロロメタン／メタノール勾配で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．１９ｇの４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３１０
【０１２７】
３．３：４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩
エーテル中の０．２Ｎ塩酸の溶液の５．８２ｍｌを、０．１８ｇの４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンを含む２５ｍｌ丸底フラスコに添加する。撹拌を１０分間維持する。蒸発させた後、残渣をエーテル中へ取り入れる。沈殿物を濾過し、次いで、真空下で乾燥する。０．１２ｇの４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩を得る。
融点＝６０−９０℃、Ｍ＋Ｈ＋＝３１０．４
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．９−２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．２−２．４（ｍ，１Ｈ）；３．３−３．９（ｍ，７Ｈ）；４．０８−４．４（ｍ，２Ｈ）；６．７−６．９（ｍ，３Ｈ）；７−７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．９（ｄｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）；８．８（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１２８】
１−（｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物番号２５）
４．１：１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
１５．４ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾール、１２５ｍｌのテトラヒドロフランおよび９．４３ｍｌの１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、５００ｍｌ丸底フラスコ中へ導入する。反応媒体を２０分間還流に持って行く。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取り入れ、次いで、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、１６．０４ｇの１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２２８
【０１２９】
４．２：１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムヨージド
１３．３ｇの１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１３３ｍｌのアセトニトリルおよび１４．６ｍｌのヨードメタンを、５００ｍｌ丸底フラスコ中へ導入する。反応混合物を２０時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、２３ｇの１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムヨージドを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２４２
【０１３０】
４．３：エチル１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート
１６．５ｇの１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムヨージド、２２４ｍｌのジクロロメタンおよび８．４５ｇのエチルイソニペコテートを、続いて、３１．２２ｍｌのトリエチルアミンを、５００ｍｌ丸底フラスコ中へ導入する。反応媒体を周囲温度で２０時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取り入れ、次いで、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、１５．２ｇのエチル１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３１７
【０１３１】
４．４：１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
１１．２ｇのエチル１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート、４４３ｍｌのエタノールおよび１６３ｍｌの１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液を１リットル丸底フラスコ中へ導入する。反応媒体を５０℃で４時間３０分加熱する。エタノールを減圧下で蒸発させ、１Ｎ水性塩酸溶液を続いて添加する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥する。９．５ｇの１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２８９
【０１３２】
４．５：１−（｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
０．３ｇの１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸、１１ｍｌのジエチルホルムアミド、０．６７ｇのＯ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、０．０２８ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．９１ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを、次いで、０．３２ｇの２，６−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドを、１００ｍｌ丸底フラスコ中へ導入する。反応媒体を周囲温度で１時間３０分撹拌し、次いで、９５℃で２０時間加熱する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、０／１から１／１のヘプタン／酢酸エチル勾配で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．１８ｇの１−（｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。
融点＝６３−６８℃；Ｍ＋Ｈ＋＝４５７
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．６−１．９２（ｍ，４Ｈ）；１．９８−２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ）；３．１（ｄｔ，２Ｈ）；３．３２−３．５６（ｍ，３Ｈ）；３．７（ｄｔ，２Ｈ）；６．７５−７．１（ｍ，４Ｈ）；７．５８−７．３（ｍ，３Ｈ）。
【実施例５】
【０１３３】
１−［（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（化合物番号４）
５．１：ｔ−ブチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ヘキサン中の２．５Ｎ  ｎ−ブチルリチウム溶液の５．５２ｍｌを、２５０ｍｌ三つ口フラスコ中で、窒素下で、−７８℃に冷却した２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、２．１１ｍｌのジイソプロピルアミンの溶液へ滴状添加する。３０分間撹拌後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の、２．５ｇの１（Ｎ）−ｂｏｃ−４−ピペリドンを０℃で添加する。最後に、なお０℃で、４．７１ｇのＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを添加する。周囲温度で２時間撹拌後、テトラヒドロフランを蒸発させ、生成物を、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル９／１混合物を使用して、アルミナを介して急速濾過で精製する。３．３５ｇのｔ−ブチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ，９Ｈ）；２．４１（ｍ，２Ｈ）；３．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；５．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０１３４】
５．２：ｔ−ブチル３，６−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１ｇのｔ−ブチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、０．２５６ｇの塩化リチウム、１．４１８ｇの炭酸カリウム、１．０５ｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンおよび０．２０９ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、窒素下で、１００ｍｌ三つ口フラスコ中の１５ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中へ導入し、この混合物を１時間３０分還流に持って行く。混合物を周囲温度まで戻し、１００ｍｌの水を添加し、水性相を、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア９０／１０／１溶出勾配で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．８２１ｇのｔ−ブチル３，６−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ，９Ｈ）；２．４（ｍ，２Ｈ）；３．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；５．９５（ｂｓ，１Ｈ）；８．４５（ｍ，１Ｈ）；７．４−７．７（ｍ，３Ｈ）。
【０１３５】
５．３：ｔ−ブチル４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
０．３３６ｇの５％Ｐｄ／Ｃを、窒素下で、高圧反応器中で、６５ｍｌのメタノールに溶解した０．８２１ｇのｔ−ブチル３，６−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートに添加する。反応混合物を２５℃で３気圧の水素の加圧下に置き、１時間機械的に撹拌する。パラジウムをＷｈａｔｍａｎ紙（登録商標）で濾過し、メタノールで洗浄する。溶媒を蒸発させ、次いで、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（８／２）からヘプタン／酢酸エチル（１／１）溶出勾配で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．５５２ｇのｔ−ブチル４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２６３
【０１３６】
５．４：４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン
ジオキサン中の、４Ｎ塩酸溶液の１．５４ｍｌを、滴下漏斗を使用して、０．５５２ｇのｔ−ブチル４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを含む２５ｍｌ丸底フラスコへ滴状添加する。撹拌を１時間維持する。生成物を、続いて真空下で濃縮し、次いで、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液で処理する。水性相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。０．３４１ｇの４−（ピペリジン−４−イル）ピリジンを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．９−２．２（ｍ，８Ｈ）；３（ｍ，１Ｈ）；３．３（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，２Ｈ）。
【０１３７】
５．５：１−［（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
０．１２ｇの１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、９ｍｌのジクロロメタンおよび０．１６ｍｌのトリエチルアミンを、窒素雰囲気下の５０ｍｌ丸底フラスコに入れる。０．０９ｇのトリホスゲンを０℃で添加し、次いで、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。０．１４７ｇの４−（ピペリジン−４−イル）ピリジンを続いて添加し、反応混合物を６０時間撹拌し、次いで、１２時間還流する。２０ｍｌの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、次いで、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン／メタノール９５／５混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．１１ｇの１−［（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３２２．２
【０１３８】
５．６：１−［（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩
３ｍｌのジクロロメタンに溶解した０．１１ｇの１−［（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、２５ｍｌ丸底フラスコ中へ導入する。エーテル中の、０．２Ｎ塩酸溶液の３．５ｍｌを続いて添加する。撹拌を１０分間維持する。蒸発させた後、残渣を酢酸エチル中へ取り入れる。沈殿物を濾過し、次いで、真空下で乾燥する。０．０９ｇの１−［（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩を得る。
融点＝１９８℃、Ｍ＋Ｈ＋＝３２２．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．５−２（ｍ，６Ｈ）；２．６−３．２（ｍ，５Ｈ）；３．５（ｔ，２Ｈ）；３．８−４（ｍ，２Ｈ）；６．７５−７．２（ｍ，４Ｈ）；７．９（ｄ，２Ｈ）；８．８（ｄ，２Ｈ）。
【実施例６】
【０１３９】
１−ブチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物番号１１９）
６．１：ｔ−ブチル４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
２．７５ｇの、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルバミン酸のｔ−ブチルエステル、１１７ｍｌのジクロロメタンおよび５．８ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを、窒素雰囲気下の５００ｍｌ丸底フラスコに入れる。１．７４ｇのトリホスゲンを０℃で添加し、次いで、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌する。２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンおよび１．８３ｇの３−（ピロリジン−３−イル）ピリジンを続いて添加し、反応混合物を１８時間撹拌する。２００ｍｌの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、次いで、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン／メタノール９５／５混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。３．７２ｇのｔ−ブチル４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４０９．３
【０１４０】
６．２：１−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
１８．２ｍｌのジオキサンに溶解した３．７２ｇのｔ−ブチル４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、２５０ｍｌ丸底フラスコ中へ導入する。ジオキサン中の、４Ｎ塩酸溶液の３４．１ｍｌを続いて添加する。撹拌を３時間維持する。蒸発させた後、残渣をジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液中へ取り入れ、次いで、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。２．６ｇの１−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３０９．３
【０１４１】
６．３：１−ブチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
２２ｍｌのジクロロメタンに溶解した０．２ｇの１−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンを、１００ｍｌ丸底フラスコ中に導入する。０．２９ｍｌのＮ−ブチルアルデヒドを続いて添加し、次いで、０．２７ｇのナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加し、反応混合物を１８時間撹拌する。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、次いで、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン／メタノール９５／５混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．０３２ｇの１−ブチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３６５．３
【０１４２】
６．４：１−ブチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸塩
０．９ｍｌのジクロロメタンに溶解した０．０３２ｇの１−ブチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンを、１０ｍｌ丸底フラスコ中へ導入する。エーテル中の、０．２Ｎ塩酸溶液の０．４５ｍｌを続いて添加する。撹拌を１０分間維持する。蒸発させた後、０．０３０ｇの１−ブチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸塩を得る。
融点＝１９１℃、Ｍ＋Ｈ＋＝３６５．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．１７−１．３９（ｍ，１Ｈ）；１．３９−１．６（ｍ，１Ｈ）；１．９−２．３５（ｍ，１Ｈ）；３．１−３．９（ｍ，１４Ｈ）；６．４３−６．５４（ｍ，１Ｈ）；６．６−６．６９（ｍ，１Ｈ）；６．７５−６．８８（ｍ，１Ｈ）；７．９７（ｄｄ，１Ｈ）；８．４５（ｄｄ，１Ｈ）；８．７７（ｄｄ，１Ｈ）；８．８２（ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例７】
【０１４３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシアミド塩酸塩（化合物番号１１０）
７．１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシアミド
０．２５ｇの１−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、８．１ｍｌのジクロロメタンおよび０．５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを、窒素雰囲気下の５０ｍｌ丸底フラスコに入れる。０．１２ｇのトリホスゲンを０℃で添加し、次いで、反応混合物を周囲温度で１時間半撹拌する。０．５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンおよびテトラヒドロフラン中の２Ｎジメチルアミン溶液の２．０３ｍｌを続いて添加し、反応混合物を１８時間撹拌する。水を添加し、次いで、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン／メタノール９０／１０混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．２２ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシアミドを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３８０．３
【０１４４】
７．２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシアミド塩酸塩
８．１ｍｌのジクロロメタンに溶解した０．１５７ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシアミドを、１０ｍｌ丸底フラスコ中へ導入する。エーテル中の、０．１Ｎ塩酸溶液の４．０８ｍｌを続いて添加する。撹拌を１０分間維持する。蒸発させた後、０．１５６ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシアミド塩酸塩を得る。
融点＝１８１℃、Ｍ＋Ｈ＋＝３８０．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．８７−２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．１５−２．３３（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｓ，６Ｈ）；３．２−３．９（ｍ，９Ｈ）；６．８−６．９８（ｍ，３Ｈ）；７−７．１（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄｄ，１Ｈ）；８．７（ｄｄ，１Ｈ）；８．７５（ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０１４５】
メチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物番号１１８）
０．２５ｇの１−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、８．１ｍｌのジクロロメタンおよび０．３ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを、窒素雰囲気下の５０ｍｌ丸底フラスコに入れる。０．１２ｇのトリホスゲンを０℃で添加し、次いで、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌する。０．５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンおよび０．３３ｍｌのメタノールを続いて添加し、反応混合物を２４時間撹拌する。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンを添加する。水性相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、水で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン／メタノール９５／５混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．１１２ｇのメチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得る。
融点＝８３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．８−２．１（ｍ，１Ｈ）；２．１−２．３（ｍ，１Ｈ）；３．１−３．５（ｍ，５Ｈ）；３．６−３．９（ｍ，４Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；６．８５−７．１（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；７．６３−７．８（ｍ，１Ｈ）；８．３８−８．５４（ｍ，３Ｈ）。
【実施例９】
【０１４６】
１−アセチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸塩（化合物番号１２０）
９．１：１−アセチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
０．２５ｇの１−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンおよび１．０５ｍｌの無水酢酸を１０ｍｌ丸底フラスコに入れる。反応混合物を２時間還流し、次いで、水におけるアンモニアの溶液を０℃で添加する。水性相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン／メタノール９５／５混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．２８４ｇの１−アセチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３５１．３
【０１４７】
９．２：１−アセチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸塩
エーテル中の、０．２Ｎ塩酸溶液の４．０５ｍｌに溶解した０．２８４ｇの１−アセチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンを、２５ｍｌ丸底フラスコ中へ導入する。撹拌を１０分間維持する。蒸発させた後、０．１２６ｇの１−アセチル−４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン塩酸塩を得る。
融点＝２０１℃、Ｍ＋Ｈ＋＝３５１．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．９−３．９（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；３−４．１（ｍ，９Ｈ）；６．９−７．２（ｍ，４Ｈ）；７．９３（ｄｄ，１Ｈ）；８．３（ｄｄ，１Ｈ）；８．７（ｄｄ，１Ｈ）；８．７５（ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【０１４８】
｛４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル｝メタノール塩酸塩（化合物番号８２）
１０．１：メチル３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエート
１００ｍｌのメタノールを５００ｍｌの三つ口フラスコ中に導入し、次いで、０℃で、９．７５ｍｌの塩化アセチルを滴状添加する。５ｇの３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸を続いて０℃で添加し、次いで、反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。水における炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を続いて０℃で添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、５．１６ｇのメチル３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝１６８．２
【０１４９】
１０．２：メチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート
５．１６ｇのメチル３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエートを、５００ｍｌ丸底フラスコ中で１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。１７．０６ｇの炭酸カリウムを、次いで、７．９８ｍｌのジブロモエタンを続いて添加する。反応媒体を１１０℃で、撹拌しながら５時間加熱する。溶媒を蒸発後、水および酢酸エチルを添加する。水性相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル６／４混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。３．６１ｇのメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝１９４．３
【０１５０】
１０．３：メチル４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート
１．８ｇのメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート、９３．２ｍｌのジクロロメタンおよび４．６２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを、窒素雰囲気下の２５０ｍｌ丸底フラスコに入れる。１．３８ｇのトリホスゲンを０℃で添加し、次いで、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌する。１．６２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンおよび１．４５ｇの３−（ピロリジン−３−イル）ピリジンを続いて添加し、反応混合物を１８時間撹拌する。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンを添加する。水性相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、水で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン／メタノール９５／５混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。２．３９ｇのメチル４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレートを得る。
融点＝６１℃、Ｍ＋Ｈ＋＝３６８．３
【０１５１】
１０．４：｛４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル｝メタノール
０．４ｇのメチル４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレートおよび１０ｍｌのジクロロメタンを、窒素雰囲気下の１００ｍｌ丸底フラスコに入れる。反応媒体の温度を−７８℃まで下げ、次いで、ヘキサン中のジイソプロピルアルミニウムハイドライドのモル溶液の５．４４ｍｌを添加する。反応混合物を−７８℃で１８時間撹拌する。反応混合物をメタノールで、次いで、水性水酸化ナトリウム溶液で、続いて、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解する。水性相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、水で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン／メタノール９０／１０混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．２１ｇの｛４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル｝メタノールを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３４０．３
【０１５２】
１０．５：｛４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル｝メタノール塩酸塩
エーテル中の、０．１Ｎ塩酸溶液の６．１９ｍｌに溶解した０．２１ｇの｛４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル｝メタノールを、５０ｍｌ丸底フラスコ中へ導入する。撹拌を１０分間維持する。蒸発させた後、残渣をエチルエーテル中で摩砕し、次いで、固体を濾過し、真空下で乾燥後に、０．１０８ｇの｛４−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル｝メタノール塩酸塩を得る。
融点＝２７３℃、Ｍ＋Ｈ＋＝３５１．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．９−２．２（ｍ，１Ｈ）；２．２−２．４５（ｍ，１Ｈ）；３．３−４．４（ｍ，９Ｈ）；４．３２（ｓ，３Ｈ）；６．６８−６．８８（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｄｄ，１Ｈ）；８．３２（ｄｄ，１Ｈ）；８．７（ｄｄ，１Ｈ）；８．７９（ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例１１】
【０１５３】
１−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸のナトリウム塩（化合物番号７９）
１１．１：メチル１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート塩酸塩
０．９３ｇの１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸および１００ｍｌのメタノールを、窒素雰囲気下の５００ｍｌ丸底フラスコに入れる。０．４６ｍｌの塩化チオニルを０℃で添加し、次いで、反応混合物を還流で３時間撹拌する。溶媒を蒸発後、残渣をエチルエーテル中で摩砕し、次いで、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥する。１．１３ｇのメチル１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート塩酸塩を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝１９２．３
【０１５４】
１１．２：メチル１−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート
０．６ｇのメチル１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート塩酸塩、１３．２ｍｌのジクロロメタンおよび２．５４ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを、窒素雰囲気下の１００ｍｌ丸底フラスコに入れる。０．３１ｇのトリホスゲンを０℃で添加し、次いで、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌する。０．３９ｇの３−（ピロリジン−３−イル）ピリジンを続いて添加し、反応混合物を１８時間撹拌する。水およびジクロロメタンを添加する。水性相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、水で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン／メタノール９５／５混合物で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．６７５ｇのメチル１−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３６６．４
【０１５５】
１１．３：１−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸のナトリウム塩
０．２ｇのメチル１−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレートおよび５．５ｍｌのテトラヒドロフラン／メタノール／水（ｖ／ｖ／ｖ＝１／１／１）混合物を、５０ｍｌ丸底フラスコに入れる。０．０４６ｇの水酸化リチウムを添加し、次いで、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、４０℃で２時間加熱する。反応混合物を続いて８ｇのＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８樹脂の上に注ぎ、均質混合物を、生成物が液相から消えるまで撹拌する（ＴＬＣで観察する）。樹脂を濾過し、次いで、水、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルで順番に洗浄する。化合物を、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液を使用して分離し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をメタノール中へ取り入れ、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシドの溶液の０．９５ｍｌを添加する。溶媒を減圧下で蒸発させ、０．１７６ｇの１−［（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸のナトリウム塩を得る。
融点＝１９７−２０２℃、Ｍ＋Ｈ＋＝３５２．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．５−２（ｍ，１Ｈ）；２．１−２．４（ｍ，３Ｈ）；３．１−３．７（ｍ，５Ｈ）；６．５−６．６７（ｍ，１Ｈ）；７−７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．５−７．７２（ｍ，２Ｈ）；８．２３−８．４（ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【０１５６】
［４−（４−（メタンスルホニル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン（化合物番号１６１）
０．３ｇの４−（４−（メタンスルホニル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリンを、１０ｍｌのジクロロメタンおよび０．１ｍｌのＮ−メチルモルホリンに溶解する。０．１１８ｇのトリホスゲンを０℃で添加し、次いで、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌する。０．２０８ｇの４−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール二塩酸塩を続いて添加し、反応混合物を１８時間撹拌する。水における炭酸水素ナトリウムの飽和溶液およびジクロロメタンを添加する。水性相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を一緒にし、水で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、最初、ジクロロメタン／メタノール１／０から８５／５混合物の勾配で、次に、ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール１／０／０から７０／２５／５混合物の勾配で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．０６４ｇの［４−（４−（メタンスルホニル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノンを得る。
融点＝２３９℃、Ｍ＋Ｈ＋＝４６６．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．７９−１．９１（ｍ，１Ｈ）；２．０９−２．２１（ｍ，１Ｈ）；３．１１−３．４４（ｍ，４Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４４−３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．８５（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；６．４８−６．６（ｍ，２Ｈ）；６．７−６．７９（ｍ，１Ｈ）；６．８１−６．８９（ｍ，１Ｈ）；７．３２−７．６５（ｂｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，２Ｈ）；７．８９（ｄ，２Ｈ）。
【実施例１３】
【０１５７】
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンズアミド（実施例１７２）
１３．１：ｔ−ブチル４−（４−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１ｇの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、１０ｍｌのＮ−メチルピロリジノン、０．５７ｇの４−フルオロベンゾニトリルおよび０．９６ｇのカリウムｔ−ブトキシドを２０ｍｌガラス管中へ導入する。反応媒体を５分間撹拌し、水を添加し、抽出をジエチルエーテルで３回行う。有機相を一緒にし、水で洗浄し、次いで、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘプタン中の３．５％から３５％の酢酸エチルの勾配で溶出される、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．９ｇのｔ−ブチル４−（４−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３３６
【０１５８】
１３．２：４−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸
３．２ｇのｔ−ブチル４−（４−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよび３０ｍｌの濃塩酸をガラス管中へ導入する。管を密閉し、次いで、１００℃で、マイクロ波照射下で、１時間、２回加熱する。冷却後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で４０℃で乾燥する。３．０ｇの４−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸を得る。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、塩基性ｐＨまで４℃で濾液に添加し、次いで、抽出をジクロロメタンで行う。クエン酸を、ｐＨ＝３−４まで水性相に添加し、抽出をジクロロメタンで３回行う。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン中の１％から２％のメタノールの勾配で溶出される、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。このようにして、追加量の０．８ｇの４−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２５５
【０１５９】
１３．３：メチル４−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾエート
３．８ｇの４−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸および７０ｍｌのメタノールを、磁気撹拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ中へ導入する。４．４ｍｌの９７％硫酸を滴状添加し、反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。メタノールを部分的に蒸発させる。残った溶液を水＋氷混合物上へ注ぎ、炭酸水素ナトリウムをゆっくりと添加して中和し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘプタン中の１０％から２０％の酢酸エチルの勾配で溶出される、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。２．８ｇのメチル４−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾエートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２６９
【０１６０】
１３．４：メチル４−［４−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ベンゾエート
２．７ｇのメチル４−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾエートおよび５０ｍｌのジクロロメタンを、磁気撹拌機を備えた三つ口フラスコ中へ導入し、不活性雰囲気下に置く。４℃まで冷却後、４．２ｍｌのトリエチルアミンおよび１．１９ｇのトリホスゲンを続いて添加する。反応媒体を周囲温度で４時間撹拌する。次いで、２．１１ｇの４−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール二塩酸塩および１．４ｍｌのトリエチルアミンを導入し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。反応媒体を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン中の１．５％から３％のメタノールの勾配で溶出される、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。４．２ｇのメチル４−［４−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ベンゾエートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４３２
【０１６１】
１３．５：４−［４−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］安息香酸
４．２ｇのメチル４−［４−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ベンゾエートおよび５０ｍｌのテトラヒドロフラン／メタノール／水２／１／１混合物を、磁気撹拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ中へ導入し、氷浴中に置く。１．６３ｇの水酸化リチウム１水和物を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。有機溶媒を蒸発後、クエン酸を、ｐＨ５まで添加する。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥する。３．８７ｇの４−［４−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］安息香酸を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４１８
【０１６２】
１３．６：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンズアミド
０．４ｇの４−［４−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］安息香酸、０．１９ｇの１−アミノピペリジン、０．２６ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール、０．３７ｇのＥＤＣ・ＨＣｌおよび７ｍｌのジオキサン／ジメチルホルムアミド５／２混合物を、磁気撹拌機を備えた１００ｍｌ丸底フラスコ中へ導入する。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、真空で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン／アセトン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ８８／１０／２／０．２で、次いで、８２／１５／３／０．３混合物で溶出される、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。エチルエーテル中で摩砕後、０．２８ｇのＮ−（ピペリジン−１−イル）−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンズアミドを得る。
融点＝２５１℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５００
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，４Ｈ）；３．１５−３．５（ｍ，４Ｈ）；３．５−３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．７−３．９（ｍ，３Ｈ）；６．８３（ｍ，２Ｈ）；７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．４（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）；９．１６（ｓ，１Ｈ）；１２．６２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１４】
【０１６３】
Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンズアミド（実施例７８）
１４．１：４−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
０．６４ｇの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、１．４４ｇのリン酸カリウムおよび０．１５ｇのＳｏｌｖｉａｓ  Ｉ触媒（パラジウム、［ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ホスフィン］クロロ［２’−（ジメチルアミノ−κＮ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル−κＣ］（９ＣＩ）を５０ｍｌ三つ口フラスコ中へ導入する。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置く。１ｇのメチル４−ブロモ−２−メトキシベンゾエートおよび１４ｍｌのジメトキシエタンを添加する。反応媒体を再度脱気し、次いで、窒素雰囲気下に置き、１００℃で１８時間撹拌する。それを氷−冷水上に注ぎ、固体塩化アンモニウムの添加により中和し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル９６／４から６０／４０の勾配で、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。無色油の形態で、１．１ｇの４−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３９９
【０１６４】
１４．２：４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−２−メトキシ安息香酸のメチルエステル
１０ｍｌのジオキサン中の１．０ｇの４−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、磁気撹拌機を備えた丸底フラスコ中へ導入する。ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液の１０ｍｌを添加する。周囲温度で１８時間撹拌後、反応媒体を真空下で濃縮する。１ｇの４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−２−メトキシ安息香酸のメチルエステルを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２９９
【０１６５】
１４．３：２−メトキシ−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝安息香酸のメチルエステル
０．９２ｇの４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−２−メトキシ安息香酸のメチルエステルおよび１５ｍｌのジクロロメタンを、磁気撹拌機を備えた三つ口フラスコ中へ導入し、不活性雰囲気下に置く。＋４℃まで冷却後、１．９２ｍｌのトリエチルアミンおよび０．３３ｇのトリホスゲンを続いて添加する。反応媒体を周囲温度で３時間撹拌する。次いで、０．６４ｇの４−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール二塩酸塩を導入し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。反応媒体を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン中の２％から４％のメタノールの勾配で溶出される、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。得られた生成物を、ジクロロメタン／メタノール９９／１から９２／８の勾配で溶出される、シリカゲルでのクロマトグラフに再度掛ける。１．０６ｇの２−メトキシ−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝安息香酸メチルエステルを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４６２
【０１６６】
１４．４：２−メトキシ−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝安息香酸
１２ｍｌのテトラヒドロフラン／水１／１混合物中の１．０６ｇの２−メトキシ−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝安息香酸のメチルエステルを、磁気撹拌機を備えた５０ｍｌ丸底フラスコ中へ導入し、不活性雰囲気下に置く。０．３９ｇの水酸化リチウムを添加し、反応混合物を１８時間撹拌する。媒体を水で希釈し、クエン酸を添加して酸性にする。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄する。真空下で乾燥後、０．８２ｇの２−メトキシ−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝安息香酸を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４４８
【０１６７】
１４．５：Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンズアミド
０．２２ｇの２−メトキシ−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝安息香酸、０．０６ｇのシクロプロピルアミン、０．１３ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１９ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および３．５ｍｌのジオキサン／ジメチルホルムアミド５／２混合物を、磁気撹拌機を備えた１００ｍｌ丸底フラスコ中へ導入し、窒素雰囲気下に置く。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、真空下で部分的に濃縮する。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン／メタノール９９／１から９０／１０の勾配で溶出される、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。エチルエーテル中で摩砕後、０．１５ｇのＮ−シクロプロピル−２−メトキシ−４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝ベンズアミドを得る。
融点＝１００℃；Ｍ＋Ｈ＋＝４８７
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．５４（ｍ，２Ｈ）；０．７１（ｍ，２Ｈ）；１．８３（ｍ，１Ｈ）；２．１６（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，１Ｈ）；３．１２−３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．５−３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．７−３．９（ｍ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；６．８２（ｍ，４Ｈ）；７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；１２．６２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０１６８】
（４−ジフルオロメチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン（実施例１６３）
１５．１：ｔ−ブチル４−ジフルオロメチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルバメート
０．１７ｇの４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、０．２ｍｌのトリブチルホスフィンおよび１ｍｌのＮ−メチルピロリジノンを、磁気撹拌機を備えた２５ｍｌ丸底フラスコ中へ導入し、窒素雰囲気下に置く。混合物を１５５℃まで持って行き、０．２１ｇのナトリウムクロロジフルオロアセテートおよび１ｍｌのＮ−メチルピロリジノンの小画分をそれに添加する。それを、続いて、１５５℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮する。水およびジクロロメタンを残渣に添加する。有機相を真空下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタンで溶出されるシリカでのクロマトグラフに掛けて精製する。０．１１ｇのｔ−ブチル４−ジフルオロメチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルバメートを得る。
【０１６９】
１５．２：４−ジフルオロメチレン−１，２，３，４−テトラジヒドロキノリン
１０ｍｌのジクロロメタン中の０．１１ｇのｔ−ブチル４−ジフルオロメチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルバメートを磁気撹拌機を備えた丸底フラスコ中へ導入する。ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液の６ｍｌを添加する。周囲温度で６時間撹拌後、反応媒体を真空下で濃縮する。０．０７ｇの４−ジフルオロメチレン−１，２，３，４−テトラジヒドロキノリンを得る。
【０１７０】
１５．３：（４−ジフルオロメチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン（フマレート）
０．０７ｇの４−ジフルオロメチレン−１，２，３，４−テトラジヒドロキノリンおよび５ｍｌのジクロロメタンを、磁気撹拌機を備えた三つ口フラスコ中へ導入し、不活性雰囲気下に置く。＋４℃まで冷却後、０．１１ｍｌのトリエチルアミンおよびトルエン中の２０％ホスゲン溶液の０．３９ｍｌを続いて添加する。反応媒体を周囲温度で２時間撹拌する。反応媒体を氷浴中で冷却し、次いで、２ｍｌのジクロロメタン中の０．０８ｇの３−（ピロリジン−３−イル）ピリジンを導入する。混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。反応媒体を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン／メタノール９８／２混合物で溶出される、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．０５ｇの（４−ジフルオロメチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノンを得、エタノール／ジイソプロピルエーテル混合物中のフマール酸で処理してフマレートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３５６
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．９−２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．１５−２．３（ｍ，１Ｈ）：３．２−３．４５（ｍ，６Ｈ）；３．５５−３．８５（ｍ，３Ｈ）；６．６２（ｍ，７．６Ｈ）；６．９８−７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｔ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．７１（ｍ，１Ｈ）；８．４−８．５２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１６】
【０１７１】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン（化合物番号１５９）
１６．１：ｔ−ブチル３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロピロール−１−カルバメート
ヘキサン中の２．５Ｎのｎ−ブチルリチウム溶液の２７ｍｌを、窒素下の５００ｍｌ三つ口フラスコ中で、−７８℃に冷却した４０ｍｌのテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミンの９．８６ｍｌの溶液へ滴状添加する。１５分間撹拌後、４０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０ｇのｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルバメートの溶液を、−７８℃で滴状添加する。最後に、なお−７８℃で、２１．２２ｇのＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを添加する。周囲温度で１４時間撹拌後、テトラヒドロフランを蒸発させ、生成物を、溶出液としてシクロヘキサン／エーテル９／１混合物を使用してシリカゲルで精製する。Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミドを伴う１／１の混合物として、１０．２ｇのｔ−ブチル３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロピロール−１−カルバメートを得る。
（Ｍ−ｔｂｕ）＋Ｈ＋＝２６２
【０１７２】
１６．２：トリフルオロメタンスルホン酸２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルエステル
５０ｍｌのジオキサン中の、Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミドを伴う１／１の混合物として、１０．２ｇのｔ−ブチル３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロピロール−１−カルバメートを、５００ｍｌ丸底フラスコに入れる。ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液の１２０．５ｍｌを続いて慎重に添加する。反応混合物を３時間撹拌する。ジオキサンを蒸発させ、生成物を、溶出液としてジクロロメタン／メタノール９５／５混合物を使用してシリカゲルで精製する。５ｇのトリフルオロメタンスルホン酸２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルエステルを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２１８
【０１７３】
１６．３：トリフルオロメタンスルホン酸１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルエステル
２．７ｇの３，４−ジヒドロベンゾ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンおよび５０ｍｌのジクロロメタンを、磁気撹拌機を備えた２５０ｍｌ三つ口フラスコ中へ導入し、不活性雰囲気下に置く。＋４℃まで冷却後、９．９２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンおよび２．９７ｇのトリホスゲンを続いて添加する。反応媒体を周囲温度で３時間撹拌する。次いで、４．５２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンおよび３．０４ｇのトリフルオロメタンスルホン酸２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルエステルを導入し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。反応媒体を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する；水性相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン中の０％から１０％の酢酸エチルの勾配で溶出される、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。４．４ｇのトリフルオロメタンスルホン酸１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルエステルを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３７９．１
【０１７４】
１６．４：（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロピロール−１−イル］メタノン
２．２ｇのトリフルオロメタンスルホン酸１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルエステル、１．９２ｇのビス（ピナコラート）ジボロン、０．２８ｇのビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、１．７ｇの酢酸カリウムおよび０．０６ｇの１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを、磁気撹拌機を備えた１００ｍｌ三つ口フラスコ中へ導入し、不活性雰囲気下に置く。反応媒体を１４時間還流に掛け、次いで、減圧下で濃縮する。水および酢酸エチルを添加し、均質混合物を、セライトを通して濾過する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘプタン中の３０％から５０％の酢酸エチルの勾配で溶出される、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。１．２２ｇの（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロピロール−１−イル］メタノンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３５７．２
【０１７５】
１６．５：（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジヒドロピロール−１−イル］メタノン
０．４ｇの（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロピロール−１−イル］メタノン、０．４ｇの１−ブロモ−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン、水における２Ｎ炭酸ナトリウム溶液の１．４ｍｌおよび１５ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルを、磁気撹拌機を備えた１００ｍｌ三つ口フラスコ中へ導入し、不活性雰囲気下に置く。反応混合物を窒素で３０分間脱気し、次いで、反応混合物を還流で１４時間加熱する。濾過後、濃縮乾固し、得られた粗反応生成物を、０％から１０％で変動するジクロロメタン中の酢酸エチルの勾配で行われる溶出のシリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．３１ｇの（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジヒドロピロール−１−イル］メタノンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３９３．１
【０１７６】
１６．６：（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル］メタノン
３．５７ｍｌのメタノール中の０．０７ｇの（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジヒドロピロール−１−イル］メタノンを、１００ｍｇの、活性炭担持１０％パラジウムのカートリッジを伴う、大気圧での水素下のＨ−Ｃｕｂｅ装置で水素化する。濃縮乾固した後、得られた粗反応生成物を、ジクロロメタン中の酢酸エチルの５％の混合物で行われる溶出のシリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．１５ｇの（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）［３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル］メタノンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３９５．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．０８−２．２（ｍ，１Ｈ）；２．２２−２．３４（ｍ，１Ｈ）；３．４２−３．８８（ｍ，７Ｈ）；４．２−４．３（ｍ，１Ｈ）；４．３１−４．４（ｍ，１Ｈ）；６．８１−６．９６（ｍ，３Ｈ）；７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）；７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１７】
【０１７７】
２，２−ジフルオロ−１’−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］（実施例１８３）
１７．１：ｔ−ブチル４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルバメート
テトラヒドロフラン中の１Ｎのカリウムｔ−ブトキシド溶液の３．９６ｍｌ、１．４５ｇのメチルトリフェニルホスホニウムブロミドおよび３０ｍｌのジメチルエーテルを、磁気撹拌機を備えた１５０ｍｌ三つ口フラスコに入れ、不活性雰囲気下に置く。反応混合物を還流で１時間加熱する。周囲温度まで戻した後、０．７ｇのｔ−ブチル４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルバメートを添加し、反応混合物を還流で１．５時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮する。水および酢酸エチルを添加する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタンで溶出される、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．５５６ｇのｔ−ブチル４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルバメートを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４（ｓ，９Ｈ）；２．５３−２．６８（ｍ，２Ｈ）；３．６２−３．７４（ｍ，２Ｈ）；４．８５（ｓ，１Ｈ）；５．４９（ｓ，１Ｈ）；６．８９−７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．４２−７．６（ｍ，２Ｈ）。
【０１７８】
１７．２：ｔ−ブチル２，２−ジフルオロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］−１’−カルバメート
０．２７５ｇのｔ−ブチル４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルバメート、０．００２８ｇのフッ化ナトリウムおよび１．５ｍｌのトルエンを、磁気撹拌機を備えた１０ｍｌ丸底フラスコに入れ、不活性雰囲気下に置く。反応混合物を還流で１時間加熱する。０．４４９ｇのメチルフルオロスルホニルジフルオロアセテートを続いて添加し、反応混合物を還流で２時間加熱し、セライトを通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタンで溶出される、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．２３ｇのｔ−ブチル２，２−ジフルオロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］−１’−カルバメートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２９６．２
【０１７９】
１７．３：２，２−ジフルオロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］
０．１０５ｇのｔ−ブチル２，２−ジフルオロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］−１’−カルバメートを５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、次いで、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液の７．７８ｍｌを添加する。撹拌を１４時間維持する。蒸発後、残渣をジクロロメタン中に取り入れ、次いで、水における炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で加水分解する。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を一緒にし、水で洗浄し、次いで、水における炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。０．５８８ｇの２，２−ジフルオロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝１９６．３
【０１８０】
１７．４：２，２−ジフルオロ−１’−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］
０．０７１ｇの２，２−ジフルオロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］、０．０３ｍｌのピリジンおよび８．４ｍｌのジクロロメタンを、窒素雰囲気下の５０ｍｌ丸底フラスコに入れる。トルエン中の２０％ホスゲン溶液の０．１７ｍｌを０℃で添加し、次いで、反応混合物を０℃で３０分間、周囲温度で１時間撹拌する。０．０５ｍｌのトリエチルアミンおよび０．０４４ｇの４−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール二塩酸塩を０℃で続いて添加し、反応混合物を１８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの５％混合物で溶出される、シリカゲルでのクロマトグラフに掛ける。０．０３８ｇの２，２−ジフルオロ−１’−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３５９．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．２−１．３（ｂｓ，１Ｈ）；１．４５−１．６（ｍ，１Ｈ）；１．５−２．６（ｍ，６Ｈ）；３−３．８（ｍ，５Ｈ）；６．８１−７．２（ｍ，４Ｈ）；７．２−７．７（ｍ，２Ｈ）。
【０１８１】
本発明による幾つかの化合物のキラル構造および物性は以下の表で例示される。この表で
「塩」の欄の「−」は、遊離塩基の形態にある化合物を表し、一方、「ＨＣｌ」は、塩酸塩形態、Ｏｘはオキサレート形態、Ｆｕｍはフマレート形態、Ｎａ＋はナトリウム塩での化合物を表し、括弧内の比は、それが１に等しくない場合は、（酸：塩基）比であり；
ＭｅおよびＥｔは、それぞれに、メチルおよびエチル基を表し；
Ｂｎはベンジル基を表す。
【０１８２】
【表１】
2009541463.tif 000035
2009541463.tif 000036
2009541463.tif 000037
2009541463.tif 000038
2009541463.tif 000039
2009541463.tif 000040
2009541463.tif 000041
2009541463.tif 000042
2009541463.tif 000043
2009541463.tif 000044
2009541463.tif 000045
2009541463.tif 000046
2009541463.tif 000047
2009541463.tif 000048
2009541463.tif 000049
2009541463.tif 000050
2009541463.tif 000051
2009541463.tif 000052
2009541463.tif 000053
2009541463.tif 000054
2009541463.tif 000055
2009541463.tif 000056
2009541463.tif 000057
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2009541463.tif 000059
2009541463.tif 000060
2009541463.tif 000061
2009541463.tif 000062
2009541463.tif 000063
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2009541463.tif 000069
2009541463.tif 000070
2009541463.tif 000071
2009541463.tif 000072
2009541463.tif 000073
【０１８３】
本発明の化合物を、脂質代謝またはグルコース代謝に関与する酵素である１１β−ＨＳＤ１酵素に対するこの阻害効果を決定することのできる薬理試験の対象とした。
【０１８４】
これらの試験は、３８４ウエル形式でＳＰＡ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）（シンチレーション近傍アッセイ）により、本発明の化合物のインビトロ阻害活性を測定することからなる。組換え１１β−ＨＳＤ１タンパク質を、酵母Ｓ．セレビシアエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）で産生した。反応を、濃度増加の阻害剤の存在または不存在下で、３Ｈ−コルチゾンおよびＮＡＤＰＨの存在下で酵素をインキュベートすることにより行った。抗コルチゾール抗体と共にプレインキュベートした抗マウス抗体に結合させたＳＰＡビーズは、反応の経過中に形成されるコルチゾールの量を測定することを可能とする。
【０１８５】
１１β−ＨＳＤ１酵素に対する阻害活性は、１１β−ＨＳＤ１の活性の５０％を阻害する濃度（ＩＣ５０）で与えられる。
【０１８６】
本発明による化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満である。例えば、化合物番号４、７、１８、７８、１０１、１６２および１８８のＩＣ５０値は、それぞれ、０．１１５μＭ、０．２３０μＭ、０．０４３μＭ、０．０３９μＭ、０．０９μＭ、０．０５７μＭおよび０．１３０μＭである。
【０１８７】
したがって、本発明による化合物が１１β−ＨＳＤ１酵素に対して阻害活性を有することは明らかである。したがって、本発明による化合物は、医薬の調製、特に、１１β−ＨＳＤ１酵素を阻害する医薬の調製に使用することができる。
【０１８８】
したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容される酸とのこの化合物の付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。
【０１８９】
これらの医薬は、特に、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、認知障害および認知症、緑内障、骨粗鬆症および免疫系の有効性を増加することによるある種の感染症の治療で治療的に使用される。
【０１９０】
本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、本発明による少なくとも１種の化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効投与量、および少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤を含む。
【０１９１】
前記賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、薬剤形および所望の投与方法によって選択される。
【０１９２】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の薬剤組成物では、上記式（Ｉ）の活性成分、またはそのいずれかの塩、溶媒和物もしくは水和物は、上記障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに、従来の薬学的賦形剤との混合物として単位投与形態で投与することができる。
【０１９３】
適当な単位投与剤形は、例えば、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液等の経口剤形、舌下、口腔、気管内、眼内または鼻腔内投与剤形、吸入による投与のための剤形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与剤形、直腸投与剤形ならびにインプラントを含む。局所用途に対しては、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【０１９４】
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与剤形は以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物                    ５０．０ｍｇ
マンニトール                          ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース          ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３．０ｍｇ
【０１９５】
本発明の別の態様によれば、本発明はまた、本発明による化合物またはこの薬剤として許容される塩もしくはこの水和物もしくは溶媒和物の１つの有効投与量の患者への投与を含む、上で示した病状を治療するための方法に関する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月24日(2008.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
【化２】
2009541463.tif 000105
を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄは、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）は、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）は、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ１ｄ）および（Ｒ２ａ）は、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ３ａ、ｂ基は、それぞれ、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、
Ｒ４は、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ、
ここで、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は異なる炭素原子に置かれているまたは同じ炭素原子に置かれており、これらが同じ炭素原子に置かれている場合は、スピロ位にある環、特に式ａ）、ｂ）、ｃ）またはｄ）の環
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
【化４】
2009541463.tif 000106
を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、
または（Ｒ１ｄ）および（Ｒ２ａ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
５から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリール基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ；
ここで、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は異なる炭素原子に置かれているまたは同じ炭素原子に置かれており、これらが同じ炭素原子に置かれている場合は、スピロ位にある環、特に、式ａ）、ｂ）ｃ）またはｄ）の環
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
【化７】
2009541463.tif 000107
を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ１ｄ）および（Ｒ２ａ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４が異なる炭素原子に置かれており；
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０、１または２に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０、１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル、ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基（ＳＡＲ１１０２３９に対して）または−ＳＯ２Ｒ５基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ；
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解される、
式（Ｉａ）の化合物が挙げられ得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
【化８】
2009541463.tif 000108
を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ１ｄ）および（Ｒ２ａ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４が、同じ炭素原子に置かれているがスピロ基を形成せず；
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０、１または２に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０、１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル、ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基または−ＳＯ２Ｒ５基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル基以外でなければならないと理解される、
式（Ｉｂ）の化合物が挙げられ得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
【表１】
2009541463.tif 000109
2009541463.tif 000110
2009541463.tif 000111
2009541463.tif 000112
2009541463.tif 000113
2009541463.tif 000114
2009541463.tif 000115
2009541463.tif 000116
2009541463.tif 000117
2009541463.tif 000118
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2009541463.tif 000120
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2009541463.tif 000122
2009541463.tif 000123
2009541463.tif 000124
2009541463.tif 000125
2009541463.tif 000126
2009541463.tif 000127
2009541463.tif 000128
2009541463.tif 000129
2009541463.tif 000130
2009541463.tif 000131
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2009541463.tif 000135
2009541463.tif 000136
2009541463.tif 000137
2009541463.tif 000138
2009541463.tif 000139
2009541463.tif 000140
2009541463.tif 000141
2009541463.tif 000142
2009541463.tif 000143
2009541463.tif 000144
2009541463.tif 000145
2009541463.tif 000146
2009541463.tif 000147
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化３３】
2009541463.tif 000148
［式中、
Ｘは、炭素、酸素、硫黄もしくは窒素原子または基
【化３４】
2009541463.tif 000149
を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄは、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）は、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）は、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合スピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ１ｄ）および（Ｒ２ａ）は、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ３ａ、ｂ基は、それぞれ、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、
Ｒ４は、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ、
ここで、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は異なる炭素原子に置かれているまたは同じ炭素原子に置かれており、これらが同じ炭素原子に置かれている場合は、式ａ）、ｂ）、ｃ）またはｄ）の環
【化３５】
2009541463.tif 000150
2009541463.tif 000151
（式中、
破線結合は単結合または二重結合であり；
ｓは、０、１、２または３に等しい整数であり；
ｔは、０、１、２または３に等しい整数であり（ｓおよびｔは同時に０であることはできない。）；
Ｒ８は、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基または−ＮＲ６Ｒ７基を表し；
Ｒ９は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヒドロキシル基を表し；
Ｙは、結合または炭素もしくは窒素原子を表す。）を一緒になって形成することができ；
ｎは、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒは、同じでありまたは異なり、０、１または２に等しい整数であり；
ｉおよびｊは、０、１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｒ５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７は、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル、ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基または−ＳＯ２Ｒ５基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ；
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解される。但し、１−［［４−フェニル−１−ピペリジニル］カルボニル］−１，２，３，４，−テトラヒドロキノリンを除外する。］に相当する化合物、塩基または酸との付加塩の形態での化合物および水和物または溶媒和物形態での化合物。
【請求項２】
Ｘが、炭素、酸素、硫黄もしくは窒素原子または基
【化３６】
2009541463.tif 000152
を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ１ｄ）および（Ｒ２ａ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４が異なる炭素原子に置かれており；
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０、１または２に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０、１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル、ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基または−ＳＯ２Ｒ５基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ；
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解され、但し、１−［［４−フェニル−１−ピペリジニル］カルボニル］−１，２，３，４，−テトラヒドロキノリンを除外する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、炭素、酸素、硫黄もしくは窒素原子または基
【化３７】
2009541463.tif 000153
を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ１ｄ）および（Ｒ２ａ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルもしくはシアノ基、−ＣＯＯＲ５基、−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＣＯＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し；
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール基；
２から９個の炭素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ５−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基から選択される１から４個の置換基で場合により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４が、同じ炭素原子に置かれているが、スピロ基を形成せず；
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０、１または２に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０、１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルボニル、ヒドロキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシメチル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基または−ＳＯ２Ｒ５基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル基以外でなければならないと理解され、但し、１−［［４−フェニル−１−ピペリジニル］カルボニル］−１，２，３，４，−テトラヒドロキノリンを除外する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＯＲ５基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子を表し、
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から６個の炭素原子を有する単環式アリール基；
２から５個の炭素原子を有する単環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、場合により置換されたフェニル、もしくはベンジル基または−ＣＯＮＲ６Ｒ７基から選択される１から２個の置換基で場合により置換されていることができ；
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０または１に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０または１に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ；
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解され、但し、１−［［４−フェニル−１−ピペリジニル］カルボニル］−１，２，３，４，−テトラヒドロキノリンを除外する、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシルもしくはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、−ＣＯＯＲ５基、−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯＲ５基またはアリールもしくはヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、全てのアリールまたはヘテロアリール基は、シアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で場合により置換されていることができ、１つのアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基だけがヘテロアリール基で場合により置換されていることができ、
または（Ｒ２ａ）もしくは（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＦ２基を形成することもでき、
または（Ｒ２ａ）および／または（Ｒ２ｂ）が、これらが結合している原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成することもでき、これらの環は、これらが同じ炭素原子に置かれている場合はスピロであることができ、１から３個のハロゲン原子で場合により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、ｂ基が、それぞれ、水素原子またはヒドロキシル基を表し；
Ｒ４が、
（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；
ヘテロシクロアルキル基；
５から６個の炭素原子を有する単環式アリール基；
２から５個の炭素原子を有する単環式ヘテロアリール基
を表し；
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である場合、Ｒ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、場合により置換されたフェニルもしくはベンジル基または−ＣＯＮＲ６Ｒ７基から選択される１から２個の置換基で場合により置換されていることができ、
ｎが、０または１に等しい整数であり；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、同じでありまたは異なり、０または１に等しい整数であり；
ｉおよびｊが、０または１に等しい整数であり；
Ｒ５が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは場合により置換されたフェニル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、同じでありまたは異なり、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝０、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝Ｈ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝ＨおよびＲ３ａ、ｂ＝Ｈである場合、Ｒ４基が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基で場合により置換されたフェニル以外でなければならないと理解され、但し、１−［［４−フェニル−１−ピペリジニル］カルボニル］−１，２，３，４，−テトラヒドロキノリンを除外する、請求項１および３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが炭素、酸素または窒素であり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂからＲ９、Ｙ、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔが請求項１から３の一項で定義されている通りである、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｐおよびｒが１を表し；
ｏおよびｑが０を表し；
ｉおよびｊが１または２を表し；
ｎが０または１を表し；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄが水素を表す、またはＲ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ基の１つがハロゲンであり、その他が水素であり；
Ｒ２ａ、ｂが水素を表す、またはＲ２ａ、ｂ基の１つが（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、好ましくはメチルであり、他のＲ２ａ、ｂ基が水素であり；
Ｒ３ａ、ｂが水素を表し；
４位のＲ４が次のヘテロアリール：
ピリジン
ピラジン
ピラゾール
オキサジアゾール
チアゾール
イミダゾール
から選択される、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが炭素または酸素原子を表し、ｎが１を表し、４位のＲ４がイミダゾール、ピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉ、ｊ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、請求項１から３の一項で定義されている通りである、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが炭素または酸素原子を表し、ｎが０を表し、４位のＲ４がイミダゾール、ピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉ、ｊ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、請求項１から３の一項で定義されている通りである、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが窒素原子を表し、ｎが０を表し、４位のＲ４がピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉ、ｊ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、請求項１から３の一項で定義されている通りである、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが炭素原子または酸素原子を表し、ｎが０を表し、ｐが１を表し、ｒが１を表し、同じ炭素原子に置かれた２つのＲ２ａおよびＲ２ｂ基がスピロ基を形成し、４位のＲ４がピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉ、ｊ、ｏおよびｑが、請求項１から３の一項で定義されている通りである、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが炭素、酸素または窒素原子を表し、ｎが０または１を表し、ｉが１を表し、Ｒ３ａおよびＲ４が４位で同じ炭素原子に結合しており、Ｒ３ａがシアノまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基であり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ｂ、Ｒ５からＲ７、ｊ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、請求項１および３のいずれかで定義されている通りである、請求項１および３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが炭素、酸素または窒素原子であり、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが水素であり；
ｉが１を表し；
Ｒ３ａおよびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ位で、下記の場合により置換された基
【化３８】
2009541463.tif 000154
の１つを形成し、Ｒ３ｂ、Ｒ５からＲ７、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、請求項１の式（Ｉ）で定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが炭素であり；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが水素であり；
ｉが１を表し；
Ｒ３ａおよびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ位で、下記の場合により置換された基
【化３９】
2009541463.tif 000155
の１つを形成し、
Ｒ３ｂ、Ｒ５からＲ７、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、請求項１の式（Ｉ）で定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが酸素であり；
Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ２ａ、ｂ、ｃ、ｄが水素であり；
ｉが１を表し；
Ｒ３ａおよびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって
【化４０】
2009541463.tif 000156
を形成し、
Ｒ３ｂ、Ｒ５からＲ７、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、請求項１の式（Ｉ）で定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが窒素原子を表し、ｎが０を表し、ｐが１を表し、ｒ、ｑおよびｏが０を表し、Ｘに置かれたＲ２ａが、ＣＯＮＲ６Ｒ７基またはＯＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基で場合により置換されたアリール基であり、４位のＲ４がピラゾールまたはピリジンであり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂ、Ｒ５からＲ７、ｉおよびｊが、請求項１から３の一項で定義されている通りである、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＶ）
【化４１】
2009541463.tif 000157
（式中、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄならびにｏ、ｐ、ｑおよびｒは、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りであり、Ｌｇは脱離基である。）の化合物が、式（Ｖ）
【化４２】
2009541463.tif 000158
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物と、場合により塩基の存在下に、周囲温度から１００℃まで変動する温度で反応させられ、場合により、得られた化合物がその塩の１つに転換されることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１８】
水素化反応が、式（ＸＶ）
【化４３】
2009541463.tif 000159
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物について行われることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１９】
式（ＸＶＩＩＩ）
【化４４】
2009541463.tif 000160
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りであり、Ｌｇは脱離基である。）の化合物が、式（ＸＩＸ）
【化４５】
2009541463.tif 000161
（式中、Ｒ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２０】
式（ＸＸ）
【化４６】
2009541463.tif 000162
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物が、式（ＸＸＩ）Ｌｇ−Ｒ４（式中、Ｒ４は式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２１】
式（ＸＸＩＶ）
【化４７】
2009541463.tif 000163
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ３ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物が、式（ＸＸＶ）
【化４８】
2009541463.tif 000164
（式中、Ｒ１０は、水素原子、アルキル基または場合により置換されたアリール基を表し、Ｌｇは脱離基である。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２２】
式（ＸＸＩＸ）
【化４９】
2009541463.tif 000165
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ３ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物が、式（ＸＸＸ）
【化５０】
2009541463.tif 000166
（式中、Ｒ１１は、アルキル基または場合により置換されたアリール基を表す。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２３】
式（ＸＸＸＩＩＩ）
【化５１】
2009541463.tif 000167
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびＲ３ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物がギ酸誘導体と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２４】
式（ＸＸＸＸ）
【化５２】
2009541463.tif 000168
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物が、式（ＸＸＸＸＩ）Ｏ＝Ｒ２ａの化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２５】
式（ＸＸＸＸ）
【化５３】
2009541463.tif 000169
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物が、式（ＩＩＩ）
【化５４】
2009541463.tif 000170
（式中、Ｌｇは脱離基である。）の化合物と、次いで、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）
【化５５】
2009541463.tif 000171
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、請求項１から３の一項で定義されている通りのＲ６およびＲ７を表す。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２６】
式（ＸＸＸＸ）
【化５６】
2009541463.tif 000172
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物が、式（ＩＩＩ）
【化５７】
2009541463.tif 000173
（式中、Ｌｇは脱離基である。）の化合物と、次いで、式（ＸＸＸＸＶ）
【化５８】
2009541463.tif 000174
（式中、Ｒ１４は、請求項１から３の一項で定義されている通りのＲ５を表す。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２７】
式（ＸＸＸＸ）
【化５９】
2009541463.tif 000175
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物が、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）
【化６０】
2009541463.tif 000176
（式中、Ｒ１５は、請求項１から３の一項で定義されている通りのＲ５を表し、Ｌｇは脱離基である。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２８】
式（ＣＸ）
【化６１】
2009541463.tif 000177
（式中、ｉ、ｊ、ｎ、ｏ、ｑ、ｒ、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ２ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ３ａ、ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りであり、ＬおよびＬ２はリンカーであり、Ｒ１７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル基を表す。）の化合物が、式（ＣＸＩ）ＨＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物に対して請求項１で定義されている通りである。）の化合物と反応させられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２９】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容される酸とのこの化合物の付加塩または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項３０】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項３１】
酵素１１β−ＨＳＤ１が関与するいずれかの疾患の治療を意図した医薬の調製における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３２】
肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、認知障害および認知症、緑内障、骨粗鬆症および免疫系の活性化を必要とするある病的状態の治療を意図した医薬の調製における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【国際調査報告】
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