(57)【要約】本特許出願は、瘢痕形成または血管形成剤としてのトリアジン誘導体の使用に関する。
2009523140.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
瘢痕形成および／または血管形成効果を有する医薬の調製のための、以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2009523140.tif 000012
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、次の基：
Ｈ、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニル、
（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換されたヘテロ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール
から選択され、
一方のＲ１とＲ２、および他方のＲ３とＲ４は、窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含むｎ員環（ｎは３〜８）を形成することができ、次の基：アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルの１つまたは複数で置換されていることができ、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、次の基：
Ｈ、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたヘテロ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含むｍ員環（ｍは３〜８）を形成することができ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていることができ、
または、炭素原子と一緒になって、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ３０多環式残基を形成することができ、
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、また、＝Ｏ基または＝Ｓ基を表すことができ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基で置換されていることができる］のトリアジン誘導体、およびまたこのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体、およびこれらの混合物、ならびに薬剤として許容されるこの塩の使用。
【請求項２】
Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、およびアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択される式（Ｉ）の化合物の、請求項１および２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、Ｈ、およびハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、およびアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がメチル基であり、Ｒ３およびＲ４が水素を表す式（Ｉ）の化合物の、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
糖尿病の傷について瘢痕形成効果を有する医薬の製造のための、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、（−）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
使用される式（Ｉ）の化合物が、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンであることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が塩酸塩の形態である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬が、局所使用のための薬剤形態であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬が、０．０２重量％〜２重量％の式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるこの塩および適当な賦形剤を含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるこの塩を、１つまたは複数のその他の抗生物質、抗真菌または抗ウイルス活性成分と組み合わせることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
活性成分として、適当なビヒクル中で、請求項１から１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるこの塩の治療有効量を含む、局所使用のための瘢痕形成または血管形成薬剤組成物。
【請求項１６】
１つまたは複数の別の活性成分を含むことを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
０．０２重量％〜２重量％の式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるこの塩を含むことを特徴とする、請求項１５または１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、特に、瘢痕形成および／または血管形成効果を有する医薬の製造のためのトリアジン誘導体または薬剤として許容されるこの塩の使用に関する。
【０００２】
（技術背景）
異なるタイプの組織の傷または関連損傷の瘢痕形成は、一般的に、新たな上皮、内皮および結合組織の増殖に依存する。したがって、それは一連の組織的な細胞および分子事象を含む。それは、ある種の長引く病気、例えば、静脈不全、動脈炎、糖尿病およびなおさらにある種の治療に随伴する代謝破壊により遅延されまたは変更される可能性がある。
【０００３】
血管形成、即ち、今現在の血管網からの新たな血管の形成は、いずれの組織の成長にとっても必須のものである。それは、とりわけ、その瘢痕形成中の損傷組織において生起する。血管形成の破壊が、血管新生の不調節を含む多数の疾患の進行に関連することはよく知られている。多数の文献データは、例えば、潰瘍の発現と糖尿病の場合の血管形成の阻害との間の密接な繋がりを示している。さらに、末梢循環の血管を構成している内皮細胞は、高血糖症（糖尿病の細小血管障害）により誘発される損傷の多数の目標の１つである。薬剤市場は、現在、傷の瘢痕形成のために推奨されている多数の局所製剤を提供している。実際に、これらの作用は、これらが構成され、ある程度までの瘢痕形成性をこれらに与える種々の製品の補完的性質から生じる。これらは防腐包帯により周りの媒体から傷を保護する。血管新生の進行を促進し、類表皮化を調節する。これらの局所形態は、酸（サリチル酸、安息香酸またはリンゴ酸）、無機物（酸化亜鉛または酸化チタン）またはハロゲン化物（ヨウ化デンプン）が添加される脂質混合物（ラノリン、ワセリン、グリセロール等）から主としてなる。
【０００４】
ある種の製剤は、また、コラーゲン、フィブリノゲン、血清酵素タンパク質分解物（アミノ酸の供給）あるいはビタミン（ビタミンＡ）またはホルモン（４−クロロテストステロンアセテート）を含む。
【０００５】
また、ポマードも存在し（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｓｙｎｔｅｘ製のＭａｄｅｃａｓｏｌ（登録商標）ｔｕｌｇｒａｓ）、その瘢痕形成作用は、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ（ＴＣＥＡ）植物の根から抽出された３つのトリテルペンの混合物の添加により与えられる。
【０００６】
これらの化合物は、コラーゲンおよびグリコサミノグリカンの生合成を促進することによりこれらの性質を発揮する。しかしながら、これらの抽出物は、また、患者に接触アレルギーを引き起こす可能性がある。
【０００７】
糖尿病の合併症の１つが、糖尿病の治療に使用される通常の医薬が制御または治療しない潰瘍（もしくは潰瘍性壊死性皮膚脈管炎）または穿孔性皮膚炎等の皮膚病訴の発現にあることは公知である。
【０００８】
（発明の説明）
式（Ｉ）のトリアジンから得られる製剤の低血糖剤性質および調製は、既にＦＲ２８０４１１３およびＷＯ０１／５５１２２に記載されている。
【０００９】
予期せぬことに、本出願人は、これらの化合物、または薬剤として許容されるこの塩が、また、瘢痕形成および／または血管形成効果を有することを証明した。
【００１０】
さらに具体的にいえば、本発明は、瘢痕形成および／または血管形成効果を有する医薬の調製のための、以下の一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2009523140.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、次の基：
Ｈ、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニル、
（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換されたヘテロ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール
から選択され、
一方のＲ１とＲ２、および他方のＲ３とＲ４は、窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含むｎ員環（ｎは３〜８）を形成することができ、次の基：アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルの１つまたは複数で置換されていることができ、。
【００１３】
Ｒ５およびＲ６は、独立に、次の基：
Ｈ、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたヘテロ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含むｍ員環（ｍは３〜８）を形成することができ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていることができ、
または、炭素原子と一緒になって、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ３０多環式残基を形成することができ、
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、また、＝Ｏ基または＝Ｓ基を表すことができ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基で置換されていることができる］の誘導体、およびまたこのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよびこれらの混合物、ならびに薬剤として許容されるこの塩の使用に関する。
【００１４】
用語「Ｒ５およびＲ６で形成されるｍ員環」とは、飽和環、例えば、シクロヘキシル、ピペリジルまたはテトラヒドロピラニル基等を特に意味する。
【００１５】
用語「Ｒ５およびＲ６で形成される多環式基」とは、場合により置換された炭素を基にした多環式基、特に、ステロイド残基を意味する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の１つの特定基は、Ｒ５が水素であるものである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物のその他の特定基は、Ｒ５およびＲ６が、これらが結合した炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含み、以下の基：（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシの１つまたは複数で置換されていることができるｍ員環（ｍは３〜８）を形成し、
または、炭素原子と一緒になって、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ３０多環式残基を形成するものである。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物のその他の特定基は、Ｒ５およびＲ６が、独立に、次の基：アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択されるものである。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、およびハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択され、更に好ましくは、Ｒ１＝Ｒ２＝ＨおよびＲ３＝Ｒ４＝ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基、または逆もまた同様である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、およびアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択され、更に好ましくは、Ｒ５＝ＨおよびＲ６＝アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルもしくはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基、または逆もまた同様である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のさらなる特定基は、Ｒ１およびＲ２がメチル基であり、Ｒ３およびＲ４が水素を表すものである。
【００２２】
特に挙げることのできる式（Ｉ）の化合物としては、
【００２３】
【表１−１】
2009523140.tif 000004
【００２４】
【表１−２】
2009523140.tif 000005
【００２５】
【表１−３】
2009523140.tif 000006
【００２６】
【表１−４】
2009523140.tif 000007
【００２７】
【表１−５】
2009523140.tif 000008
【００２８】
【表１−６】
2009523140.tif 000009
【００２９】
さらに好ましくは、実施例１８の化合物が挙げられる。
【００３０】
なおその他の好ましい実施形態によれば、本発明は、さらに具体的にいえば、
２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩；
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩；
（−）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩；
から選択される化合物の使用に関する。
【００３１】
上で定義されている式（Ｉ）の本発明の化合物、十分な塩基性機能を含む化合物、または両方は、有機または無機酸の、相当する、薬剤として許容される塩を含んでもよい。
【００３２】
本発明の目的に対して、用語「有機または無機酸の、相当する、薬剤として許容される塩」とは、任意の非毒性の薬剤として許容される有機または無機酸から調製される任意の塩を意味する。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、炭酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、酒石酸およびパラ−トルエンスルホン酸が挙げられる。塩酸が好都合に使用される。
【００３３】
本発明は、また、ラセミ化合物の分離のために使用される式（Ｉ）の化合物のキラル塩に関する。
【００３４】
例えば、次のキラル酸が使用される：（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、Ｒ−（−）−１,１'−ビナフタレン−２,２'−ジイルヒドロゲノリン酸、（＋）−ショウノウ酸、（−）−ショウノウ酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、またはこれらの２つ以上の混合物。
【００３５】
本発明による有用な化合物は不斉中心を含んでもよいことが理解される。これらの不斉中心は、独立に、ＲまたはＳ配置であってもよい。本発明による有用なある種の化合物は、また、幾何異性を示してもよいことは当業者に明らかであろう。本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の、ラセミ体混合物を含めた、個々の幾何異性体および立体異性体およびこれらの混合物を含むことが理解されるべきである。このタイプの異性体は、公知の方法、例えば、クロマトグラフィー方法もしくは再結晶化方法の適用または適合によりこれらの混合物から分離することができ、あるいはこれらは、これらの中間体の適当な異性体から別々に調製される。
【００３６】
このテキストの目的に対しては、互変異性型は、特定の基、例えば、チオ／メルカプトまたはオキソ／ヒドロキシの記述の中に含まれることが理解される。
【００３７】
本発明による化合物の鏡像異性体およびそれらを分離するための方法は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる特許出願ＷＯ２００４／０８９９１７に特に記載されている。
【００３８】
本特許出願は、また、特許出願ＷＯ２００４／０８９９１７により得られるような化合物の多形形態、例えば、（＋）−２−アミノ−３,６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン塩酸塩のＡ１多形形態の塩に関する。
【００３９】
本発明は、また、次の様にして調製することのできる、（＋）−２−アミノ−３,６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン塩酸塩のＨ１多形形態の塩等の化合物のその他の多形形態に関する：
約３ｇ実施例１８のＡ１形態を、濃度が１モル／ｌの５０ｍｌのＨＣｌに室温で溶解する。得られた透明な溶液を、室温で、開放ビーカー中で、固体残渣が結晶化するまで蒸発させる。
【００４０】
特徴付けは以下の方法で行われる：
ＦＴ−ＩＲ分光法：
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２２
２ｃｍ-1スペクトル分解
３２スキャン
ＫＢＲディスク（Ａ  ＡＡ２１５０５方法に類似）
ＩＲバンドの強度を評価するために、ＩＲスペクトルは、吸収スペクトルとして４０００〜４００ｃｍ-1のスペクトル範囲でベクトル化により正規化した
事前調整は、
ｓ：Ａ＞０．０５
ｍ：０．０１＜Ａ＜０．０５
ｗ：Ａ＜０．０１
で行った。
【００４１】
ＦＴ−ラマン(Ｒａｍａｎ)分光法：
Ｂｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ−１００
励起：１０６４ｎｍ
スペクトル分解能：１ｃｍ-1
１０００ｍＷ
１０００スキャン
焦点合わせ
アルミニウム坩堝（ＲＡ  ＡＡ２１５０５方法に類似）
ラマンバンドの強度を評価するために、ラマンスペクトルは、３６００〜２００ｃｍ-1のスペクトル範囲でベクトル化により正規化した
事前調整は、
ｓ：Ａ＞０．０５
ｍ：０．０１＜Ａ＜０．０５
ｗ：Ａ＜０．０１
で行った。
【００４２】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）
回折計  Ｄ５０００（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ）
放射線  １．５４０６ÅでのＣｕＫα１（Ｕ＝３０ｋＶ、Ａ＝４０ｍＡ）
転送方式
感応位置での検出器
一次モノクロメーター
角度範囲：３〜６５°２θ
ステージ幅：０．０５°２θ
測定時間／ステージ：１．４秒
ＸＲＤ装置は２θ±０．１°で設定される。
【００４３】
結果
Ａ１形態：
【００４４】
【表２】
2009523140.tif 000010
【００４５】
Ｈ１形態
【００４６】
【表３】
2009523140.tif 000011
【００４７】
上記式（Ｉ）の化合物は、また、これらの化合物のプロドラッグを含む。
【００４８】
「プロドラッグ」という用語は、患者に投与した場合に、生体において、式（Ｉ）の化合物に化学的におよび／または生物学的に転換される化合物を意味する。
【００４９】
本明細書では、使用される用語は、別途指示しない限り、以下の意味を有する：
「（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基の中では、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシル基が挙げられてもよいがこれらに限定されない。
【００５０】
「（Ｃ１〜Ｃ２０）アルケニル」という用語は、二重結合形で１つまたは複数の不飽和を含む、直鎖もしくは分枝炭化水素を基にした基を意味する。１〜２０個の炭素原子を含むアルキレン基としては、エチニル、プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ペント−２−エニル、ペント−３−エニルおよびペント−４−エニル基が挙げられてもよいがこれらに限定されない。
【００５１】
「（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキニル」という用語は、三重結合形で１つまたは複数の不飽和を含む、直鎖もしくは分枝炭化水素を基にした基を意味する。１〜２０個の炭素原子を含むアルキレン基としては、エチニル、プロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ペント−２−イニル、ペント−３−イニルおよびペント−４−イニル基が挙げられてもよいがこれらに限定されない。
【００５２】
「アルコキシ」という用語は、「アルキル−オキシ」という用語を意味する。
【００５３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素または臭素を意味するがこれらに限定されない。
【００５４】
「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」という用語は、場合により置換されていてもよい、共役パイ電子系を有する環の少なくとも１つを持ち、バイアリールを含む６〜１４個の炭素原子を含む芳香族基を意味する。例としては、特に、ビフェニル、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル基が挙げられる。
【００５５】
「ヘテロ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子を含み、その他の原子が炭素原子である、６〜１４員芳香族複素環を意味する。ヘテロ原子の中では、特に、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。ヘテロアリール基の中では、更に具体的に言えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キノリルおよびチアゾリル基が挙げられる。
【００５６】
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、飽和炭化水素を基にした環を意味し、３〜８個の炭素原子を含む単環式、二環式および多環式基を含む。例としては、シクロプロピルおよびシクロブチル基が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５７】
「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル」という用語は、相当するアルキルアリール基を意味する。特に、ベンジルおよびフェネチル基が挙げられる。
【００５８】
本発明による医薬は、局所使用のための形態であってもよく、好都合には、オイル、クリーム、ムース、塗布薬、ローション、ポマード、液体、ゲル、ミルク、粉末またはスプレータイプの形態である。
【００５９】
この形態は、中性ヒドロキシプロピルセルロースゲルまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースから形成される帯電ゲルからなる１相ビヒクルを含んでもよい。親油相中に分散した親水性相を含む、２相ビヒクルを有する形態のクリームも調製することができる。
【００６０】
好都合には、医薬は、０．０２重量％〜２重量％の、一般式（Ｉ）のトリアジン誘導体または薬剤として許容されるこの塩および適当な賦形剤を含む。これらの賦形剤は、これらの活性成分と良好な相溶性を示す化合物から選択することができる。これらは、例えば、天然ポリマータイプの水溶性ポリマー、例えば、多糖類（キサンタンガム、イナゴマメガム、ペクチン等）またはポリペプチド、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等、あるいは、合成ポリマー、ポロクサマー、カルボマー、ＰＶＡもしくはＰＶＰである。
【００６１】
最後に、種々の助溶媒タイプの賦形剤、例えば、エタノール、グリセロール、ベンジルアルコール、湿潤剤（グリセロール）、分散助剤（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、尿素）、または抗菌性保存剤（０．１５％で、メチル、ブチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを単独でまたは相互の組合せで使用）をこれらの医薬に添加することは当業者の能力の範囲内である。
【００６２】
本発明の１つの特定の実施形態では、トリアジン誘導体または薬剤として許容されるこの塩は、少なくとも１つのその他の活性成分と組み合わされる。この活性成分は、例えば、損傷および感染組織の瘢痕形成を、同時に、根本的な感染の治療と組み合わせて促進することを可能にする、抗菌、抗真菌または抗ウイルス剤等のタイプのものであってもよい。
【００６３】
この活性成分は、また、瘢痕形成、例えば、上皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子等の改善のためのその他の作用薬からなるものであってもよい。
【００６４】
本発明は、また、活性成分として、適当なビヒクル中で、一般式（Ｉ）のトリアジン誘導体または薬剤として許容されるこの塩、好都合には、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩の治療有効量を含む、局所使用のための瘢痕形成薬剤組成物および／または血管形成効果を有する薬剤組成物に関する。ビヒクルは上述の賦形剤であってもよい。好都合には、組成物は、０．０２重量％〜２重量％のトリアジン誘導体または薬剤として許容されるこの塩を含む。
【００６５】
好都合には、本発明による組成物は、ポマード、液体、ゲル、ミルク、粉末、スプレー、オイル、クリーム、ムース、塗布薬またはローション等の、局所使用にとって都合のよいタイプの薬剤形態である。
【００６６】
１つの好ましい実施形態では、本発明による組成物は、既に検討した少なくとも１つのその他の活性成分を含む。
【００６７】
一般式（Ｉ）のトリアジン誘導体および薬剤として許容されるこの塩、特に、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩は、したがって、外科的切開、熱傷もしくは化学的火傷または放射線による火傷、擦り傷、裂傷、切断、虚血性もしくは褥瘡性潰瘍、口腔の損傷もしくは潰瘍、胃または腸または角膜の損傷、および特に、放射線治療もしくは化学療法の治療を受けた、弱体化したまたは年配の個人についての外科手術が原因の傷を含むあらゆる種類の傷または損傷の瘢痕形成、あるいは糖尿病を改善する。これは、皮膚循環が不十分である（紅斑損傷または血管分布）患者の場合に観察されるすべての皮膚病および糖尿病の場合に観察されるすべての傷の場合も同様である。本発明による薬剤組成物および医薬は、例えば、血栓後組織壊死の治療でさえ有益であると思われる。
【００６８】
薬剤調剤の適用頻度は、傷の性質および重篤度、ならびに個人の年齢および体重の関数として広範囲に変動することができる（１日当たり１回〜数回）。
【００６９】
本発明による組成物の以下の実施例は、非限定的例示として与えられる。
【００７０】
（実施例）
量は重量基準で表示される。
【００７１】
調剤例１：１００ｇのゲルに対する単位処方
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩：２ｇ
ＮａＯＨペレット：０．０１ｇ
ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ  ２５０  ＨＸ）：２ｇ
リン酸一カリウム：０．６５ｇ
純水：約１００ｇ。
【００７２】
調剤例２：１５０ｇのエマルションに対する単位処方：
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩：１ｇ
３３％Ｈｙｄｒｏｃｅｒｉｎｅポマード（Ｈ／Ｌ）（親油性相に分散した親水性相）。（Ｒｏｃ（登録商標）製の脂肪性賦形剤で、ワセリン、液体パラフィン、トリグリセリド、ポリオキシエチレンエーテルおよびセレシンを含む）：９８．８０ｇ
メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート：０．２ｇ
純水：約１５０ｇ。
【００７３】
（生物学的結果）
糖尿病のラット（ＳＴＺ）について、損傷の導入およびこの定量化を、ラットの予め決められた群の背中で決定する。
【００７４】
動物を、刺青染料を塗ったマトリックスを使用して麻酔にかける。皮筋を含めて、１．５×１．５ｃｍの深さの切開を背中の中央に作る。サイズマーカーを伴った損傷を、切開の閉鎖の時点まで、損傷の時点および３日毎にデジタルカメラで分析する。（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩を、種々の濃度で局所適用後に、および治療の数日後に検討する。
【国際調査報告】
2009523140.tif 000013
2009523140.tif 000014