(57)【要約】本発明は、可視スペクトルおよび／または近赤外スペクトルのスペクトルエネルギーを吸収および放射可能なピラジン誘導体に関する。本発明のピラジン誘導体は、薬学的に許容可能な組成物の形態で患者に投与できるとともに、医療（例えば、画像診断）処置に利用することができる。特に、本発明の１つの局面は、化学的不飽和部分を含む少なくとも１つの置換基で置換されたピラジン誘導体に関する。この化学的不飽和部分は、ピラジン環の炭素原子と直接的に結合するか、またはピラジンと不飽和部分の間でπ系が継続的に共役できるように選択される結合部分を介してピラジン環の炭素原子と間接的に結合する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学的不飽和部分を含む少なくとも１つの置換基を有するピラジン誘導体であって、該不飽和部分は該ピラジン環の炭素原子と直接的に結合するか、または該ピラジンと該不飽和部分の間でπ系が継続的に共役できるように選択される結合部分を介して該ピラジン環の炭素原子と間接的に結合する、誘導体。
【請求項２】
下記式１のピラジン誘導体であって、
【化１】
2009541323.tif 000044
Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙ、または−Ｃ≡Ｃ−Ｙであり；
Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、またはチアジアゾリルであり；ただし、Ａｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外であり；
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１３、−ＰＯ３Ｒ１４Ｒ１５、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−Ｐ（Ｒ２２）３、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸであり、
（ＡＡ）ｊは、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる、天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり（ｊは１〜５０の整数）；
（ＰＳ）ｋは、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖であり（ｋは、１〜５０の整数）；
Ｒ４〜Ｒ２２の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０であり；
Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
ａ、ｂ、およびｄの各々は独立して１〜１０の整数であり；
ｃは１〜１００の整数である、請求項１に記載のピラジン誘導体。
【請求項３】
Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、または−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙである、請求項２に記載のピラジン誘導体。
【請求項４】
Ｘは−Ａｒ−Ｙである、請求項２に記載のピラジン誘導体。
【請求項５】
Ｘは−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙである、請求項２に記載のピラジン誘導体。
【請求項６】
Ｘは−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙである、請求項２に記載のピラジン誘導体。
【請求項７】
Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルである、請求項２〜６のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項８】
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、またはチオフェンイルである、請求項２〜６のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項９】
Ａｒは、フェニル、ピロリル、またはフラニルである、請求項２〜６のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１０】
Ａｒはフェニルである、請求項２〜６のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１１】
Ａｒはピロリルである、請求項２〜６のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１２】
Ａｒはフラニルである、請求項２〜６のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１３】
Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋである、請求項２〜１２のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１４】
Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、または−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１である、請求項２〜１２のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１５】
Ｙは、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、または−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１である、請求項２〜１２のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１６】
Ｙは、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＲ１６、または−ＮＲ１８Ｒ１９である、請求項２〜１２のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１７】
Ｙは−Ｈである、請求項２〜１２のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１８】
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸである、請求項２〜１７のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項１９】
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１８Ｒ１９、またはＸである、請求項２〜１７のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項２０】
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１８Ｒ１９、またはＸである、請求項２〜１７のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項２１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つはＸであり；そして
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つは、それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ１８Ｒ１９である、請求項２〜１７のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つは、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ１８Ｒ１９であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つは、それぞれＸである、請求項２〜１７のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、または−ＮＲ１８Ｒ１９であり；そして
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸである、請求項２〜１７のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項２４】
Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０である、請求項２〜２３のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項２５】
Ｒ７〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−（ＣＨ２）ａＯＲ２３である、請求項２〜２３のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項２６】
Ｒ７〜Ｒ２１の各々は独立して−ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項２〜２３のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項２７】
（ＡＡ）ｊは、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンから選択された天然α−アミノ酸で構成されるポリペプチド鎖である、請求項２〜１８および２３〜２６のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項２８】
ｊは１〜２０の整数である、請求項２７に記載のピラジン誘導体。
【請求項２９】
（ＰＳ）ｋは、グルコース、フルクトース、マンノース、およびリボースで構成される硫酸化または非硫酸化多糖鎖である、請求項２〜１８および２３〜２８のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項３０】
ｋは１〜２０の整数である、請求項２９に記載のピラジン誘導体。
【請求項３１】
ａ、ｂ、およびｄの各々は独立して１〜６の整数である、請求項２〜３０のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項３２】
ｃは１〜２０の整数である、請求項２〜３１のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項３３】
前記ピラジン環の炭素原子と直接的または間接的に結合する、少なくとも１つの電子求引基および少なくとも１つの電子供与基を有するピラジン誘導体であって、該電子求引基および該電子供与基の１つ以上は、化学的不飽和結合部分および該電子求引基または該電子供与基と共役する共鳴結合を介して該ピラジン環と結合する、請求項１に記載のピラジン誘導体。
【請求項３４】
下記式２のピラジン誘導体であって、
【化２】
2009541323.tif 000045
ＥＷＧは電子求引基であり；
ＥＤＧは電子供与基であり；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、１、２、または３であり、ＸとＹの合計は、２、３、または４であり；そして
ＥＷＧおよびＥＤＧの少なくとも一方は、化学的不飽和結合部分を介して前記ピラジン環と共役する、請求項１または３３に記載のピラジン誘導体。
【請求項３５】
下記式３のピラジン誘導体であって、
【化３】
2009541323.tif 000046
各Ｄは独立して電子供与基であり；
各Ｗは独立して電子求引基であり；
各ｍは独立して正の整数であり；
各ｎは独立して正の整数であり；
各Ｌは、少なくとも１つのＬが化学的不飽和結合部分である場合、ＤまたはＷをそれぞれ共鳴結合により該ピラジン環Ｐ１と共役させる結合または化学的不飽和結合部分であり；そして、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、１、２、または３であり、ＸとＹの合計は、２、３、または４である、請求項１または３３に記載のピラジン誘導体。
【請求項３６】
Ｘは１であり、Ｙは１である、請求項３４または３５に記載のピラジン誘導体。
【請求項３７】
Ｘは２であり、Ｙは２である、請求項３４または３５に記載のピラジン誘導体。
【請求項３８】
Ｘは２であり；
Ｙは２であり；そして
第１のＥＤＧは、前記ピラジン環において第２のＥＤＧのパラ位にあり、第１のＥＷＧは、該ピラジン環において第２のＥＷＧのパラ位にある、請求項３６に記載のピラジン誘導体。
【請求項３９】
Ｘは１であり、Ｙは３である、請求項３６に記載のピラジン誘導体。
【請求項４０】
Ｘは３であり、Ｙは１である、請求項３６に記載のピラジン誘導体。
【請求項４１】
ｎは＞１である、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項４２】
ｍは＞１である、請求項３６〜４２のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
【請求項４３】
医療処置に使用する組成物であって、少なくとも１つの請求項１〜４２のいずれか一項に記載のピラジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可視波長、近赤外波長、および／または医療処置における光学的検出に有用な任意の他の波長のスペクトルエネルギーを吸収および放射するピラジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
まず始めに、各種文献を本開示全体を通して角括弧内の算用数字で参照することに留意されたい。各参照番号に対応する全引用箇所については、詳細な説明の後にリスト表記している。それ以外のものについては、明細書本文中において特に言及する。いずれの場合においても、これらの文献の開示内容に関しては、本発明に関連する技術水準を説明するために用いられる。
【０００３】
電磁スペクトルの可視領域、ＮＩＲ領域、または長波長（ＵＶ−Ａ、＞３００ｎｍ）領域における分子吸収、放出、または散乱は、光断層撮影法、光干渉性断層撮影法、蛍光内視鏡検査、光音響技術、音蛍光技術（ｓｏｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、光散乱技術、レーザー誘導手術（ｌａｓｅｒ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｇｕｉｄｅｄ  ｓｕｒｇｅｒｙ）（ＬＡＧＳ）、および光線療法に有用である。蛍光現象に関連する高感受性は核医学における高感受性と類似しており、電離放射線による悪影響を及ぼすことなく器官および組織の可視化を行なうことができる。
【０００４】
患者の生理的機能の動的モニタリングは、各種の臨床的、生理的、および病的状態によって引き起こされる急性臓器不全（例えば、急性腎不全）の危険を抑えるためには非常に望ましい（例えば、非特許文献１参照）。そのような動的モニタリングは、重病または重傷患者の場合に特に重要であるが、これは、それらの患者の大部分が、潜在的に死に繋がる多臓器不全（ＭＯＦ）の危険に直面する傾向にあるためである（例えば、非特許文献２参照）。ＭＯＦは、肺、肝臓、および腎臓の連続的な不全であり、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群、代謝亢進、低血圧症、持続性炎症病巣、および敗血症候群のうちの１つ以上によって生じる。
【０００５】
慣習的に、患者の腎機能は、患者の尿排出量および血漿クレアチニンレベルの粗測定値を用いて判定されてきた（例えば、非特許文献３、および非特許文献４参照）。これらの値は、年齢、水和状態、腎かん流、筋肉量、食餌摂取量、および多くの他の臨床および身体計測変数に影響されるため誤解を招く場合が多い。加えて、サンプリングの数時間後に得た単一の値は、血圧、心拍出量、水和状態、および他の特定の臨床事象（例えば、出血、菌血症、人工呼吸器の設定、その他）等の他の重要な生理学的事象と相互に関連させることが困難である。
【０００６】
従来の腎臓モニタリング手法では、通常採尿に（名前が示すように）約２４時間を必要とし分析にさらに数時間を必要とする２４時間採尿法、およびきめの細かい臨床採取技術によって患者の糸球体ろ過率（ＧＦＲ）を概算することができる。残念なことに、この従来手法では、不必要に遅いタイミングおよび長い継続時間のために、患者を効果的に治療する可能性および／または腎臓を救う可能性が低くなる恐れがある。この種の手法の他の欠点は、繰り返しデータの取得が予め得たデータと同様に面倒な傾向にあることである。
【０００７】
場合によっては、患者の血清クレアチニンの変化を、患者の尿中電解質および浸透圧等の測定値、ならびに「腎不全指数」および／または「ナトリウムの分画排泄率」等の導出計算値に基づいて調節しなければならない。そのような血清クレアチニンの調節は、好ましくないことに、血清および尿の追加サンプルを同時採取した後、さらに計算を必要する傾向にある。多くの場合、投薬は、腎機能の調節を行い、それによって、投与量の根拠となる測定値および計算と同様に不正確となり得、同様に時間を費やし得、同様に再評価が困難になり得る。最終的に、重病集団の臨床決定は、それらの精度と同様にタイミングが重要となる場合が多い。
【非特許文献１】Ｃ．Ａ．Ｒａｂｉｔｏら、Ｒｅｎａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ａｔ  Ｒｉｓｋ  Ｗｉｔｈ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｍａｔｅｒｉａｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｃｕｔｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  １８，８５１〜５４（１９９３）
【非特許文献２】Ｃ．Ｃ．Ｂａｋｅｒら、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔｒａｕｍａ  Ｄｅａｔｈｓ，Ａｍｅｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，１４４〜１５０（１９８０）
【非特許文献３】Ｐ．Ｄ．Ｄｏｌｌａｎら、Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｒａｉｓａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｌａｓｍａ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  Ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２，６５〜７９（１９６２）
【非特許文献４】Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｗ．Ｂ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９８４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
よって、非電離放射線を用いた腎機能（例えば、ＧＦＲ）測定のための改良された組成物、装置、および方法を開発する必要性がある。様々な状況下において外的マーカーを用いて腎臓排泄速度をリアルタイムで正確かつ繰り返し測定できることは、現在利用可能なあらゆる方法または広く実践されているあらゆる方法に対する実質的な改良に相当する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、拡張され継続的に共役することを特徴とし得るπ系を持ち、可視スペクトルおよび／または近赤外スペクトルのスペクトルエネルギーを吸収および放射可能なピラジン誘導体に関する。本発明のある例示的な局面を下記に示す。それらの局面は、本発明が取り得る特定の形態を読者に概説するためだけに提示するものであり、それらの局面が本発明の範囲を限定するものではないことは言うまでもない。実際に、本発明は、下記においては示していない種々の特徴および局面を含み得る。
【００１０】
特に、本発明の１つの局面は、化学的不飽和部分を含む少なくとも１つの置換基で置換されたピラジン誘導体に関する。この化学的不飽和部分は、ピラジン環の炭素原子と直接的に結合するか、またはピラジンと不飽和部分の間でπ系が継続的に共役できるように選択される結合部分を介してピラジン環の炭素原子と間接的に結合する。
【００１１】
他の局面では、本発明は、下記式１のピラジン誘導体に関する。
【００１２】
【化４】
2009541323.tif 000002
式１に関して、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙ、または−Ｃ≡Ｃ−Ｙである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、または−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙであってもよい。他の実施形態では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙであってもよい。さらに他の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙであってもよい。一方、さらに他の実施形態では、Ｘは、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙであってもよい。
【００１３】
式１のＡｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、またはチアジアゾリルであり、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。例えば、式１のピラジン誘導体のいくつかの実施形態では、Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、またはチオフェンイルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、またはチオフェンイルであってもよい。いくつかの実施形態のＡｒは、フェニル、ピロリル、またはフラニルであってもよい。例えば、１つの実施形態では、Ａｒはフェニルである。他の実施形態では、Ａｒはピロリルである。またさらに他の実施形態では、Ａｒはフラニルである。
【００１４】
式１のＹは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１３、−ＰＯ３Ｒ１４Ｒ１５、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−Ｐ（Ｒ２２）３、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸである。例えば、式１のピラジン誘導体のいくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル。ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、または−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１であってもよい。いくつかの実施形態のＹは、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、または−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１であってもよい。例えば、１つの実施形態では、Ｙは、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＲ１６、または−ＮＲ１８Ｒ１９であってもよい。他の実施形態では、Ｙは単に−Ｈであってもよい。
【００１５】
上記式１をさらに参照して、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１３、−ＰＯ３Ｒ１４Ｒ１５、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−Ｐ（Ｒ２２）３、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸである。いくつかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１８Ｒ１９、またはＸである。いくつかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１８Ｒ１９、またはＸである。１つの特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つはＸであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つは、それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ１８Ｒ１９である。他の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つは、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つはそれぞれＸである。さらに他の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、または−ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸである。
【００１６】
上記のように、式１のＹ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つ以上は−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊであってもよい。そのような実施形態では、（ＡＡ）ｊは、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。例えば、いくつかの実施形態では、（ＡＡ）ｊは、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンから選択された天然α−アミノ酸で構成されるポリペプチド鎖であってもよい。さらに（ＡＡ）ｊに関して言及すると、ｊは、適切であればいずれの整数であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ｊは、１〜５０の整数であってもよい。他の実施形態では、ｊは、１〜２０の整数であってもよい。
【００１７】
上記のように、式１のＹ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つ以上は、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋであってもよい。そのような実施形態では、（ＰＳ）ｋは、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。例えば、いくつかの実施形態では、（ＰＳ）ｋは、グルコース、フルクトース、マンノース、およびリボースで構成される硫酸化または非硫酸化多糖鎖であってもよい。さらに（ＰＳ）ｋについて言及すると、ｋは、適切であればいずれの整数であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ｋは、１〜５０の整数であってもよい。他の実施形態では、ｋは、１〜２０の整数であってもよい。
【００１８】
さらに式１を参照すると、Ｒ４〜Ｒ２２の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０である。さらに、Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−（ＣＨ２）ａＯＲ２３であってもよい。１つの特定の実施形態では、Ｒ７〜Ｒ２１は独立して−ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。
【００１９】
式１のピラジン誘導体の置換基に関しては、ａ、ｂ、ｃ、およびｄの各々は、適切であればいずれの整数であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、およびｄの各々は独立して１〜１０の整数であってもよく、ｃは１〜１００の整数であってもよい。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、およびｄは独立して１〜６の整数であってもよい。いくつかの実施形態では、ｃは１〜２０の整数であってもよい。
【００２０】
本発明のさらに他の局面は、少なくとも１つの電子求引基および少なくとも１つの電子供与基がピラジン環の炭素原子と直接的または間接的に結合したピラジン誘導体に関する。このピラジン誘導体では、電子求引基および電子供与基の１つ以上が、化学的不飽和結合部分および前記電子求引基または前記電子供与基と共役する共鳴結合によりピラジン環と結合する。
【００２１】
本発明のさらに他の局面は、下記式２のピラジン誘導体に関する。
【００２２】
【化５】
2009541323.tif 000003
ＥＷＧは電子求引基であり、ＥＤＧは電子供与基である。さらに、ＥＷＧおよびＥＤＧの少なくとも一方は、化学的不飽和結合部分を介してピラジン環と共役する。加えて、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、１、２、または３であり、ＸとＹの合計は、２、３、または４である。例えば、いくつかの実施形態では、ＸおよびＹの各々は１であってもよい。他の実施形態では、ＸおよびＹの各々は２であってもよい。そのようなＸおよびＹの各々が２である実施形態では、第１のＥＤＧは、ピラジン環において第２のＥＤＧのパラ位にあってもよく、第１のＥＷＧは、ピラジン環において第２のＥＷＧのパラ位にあってもよい。
【００２３】
本発明のさらに他の局面は、下記式３のピラジン誘導体に関する。
【００２４】
【化６】
2009541323.tif 000004
各Ｄは独立して電子供与基であり、各Ｗは独立して電子求引基である。さらに、各ｍは独立して正の整数であり、各ｎは独立して正の整数である。各Ｌは、少なくとも１つのＬが化学的不飽和結合部分である場合、それぞれＤまたはＷを共鳴結合によりピラジン環（Ｐ１）と共役させる結合または化学的不飽和結合部分である。ＸおよびＹは、それぞれ独立して、１、２、または３であり、ＸとＹの合計は、２、３、または４である。
【００２５】
式３のピラジン誘導体に関しては、ＸおよびＹは、いくつかの実施形態では、それぞれ１であってもよい。他の実施形態では、ＸおよびＹはそれぞれ２であってもよい。さらに他の実施形態では、Ｘは１であってもよく、Ｙは３であってもよい。さらに他の実施形態では、Ｘは３であってもよく、Ｙは１であってもよい。
【００２６】
式３のｎおよびｍは、適切であればいずれの数であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ｎは１よりも大きくてもよい。他の例としては、いくつかの実施形態では、ｍは１よりも大きくてもよい。
【００２７】
本発明のさらに他の局面は、本明細書に記載のピラジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも一方を含む医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明のさらに他の局面は、本明細書に記載のピラジン誘導体の医療（例えば、診断）処置における使用法に関する。
【００２９】
上記の特徴に関しては、本発明の様々な局面についての各種の改良が存在する。それらの様々な局面に関しても同様に、さらなる特徴を組み込んでもよい。これらの改良およびさらなる特徴は、個別のものまたは組み合わせたものであってもよい。例えば、１つ以上の例示的な実施形態に関して後述する各種の特徴は、上述した本発明の局面のいずれに対しても単独または組み合わせて組み込むことができる。また、上記の概説は、請求項に記載した対象を限定することなく、本発明の特定の局面および背景についての読者の理解を深めることのみを目的にしている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下に、本発明の１つ以上の具体的な実施形態を説明する。それらの実施形態を簡潔に説明するために、本明細書では実施手段の全ての特徴を説明しない場合がある。そのような実施手段の開発においては、あらゆる工学または設計プロジェクトと同様に、実施手段ごとに異なり得る規制関連および／または事業関連的な制約の遵守等の開発者の具体的な目的を達成するために、多数の実施手段別の決定を行う必要があることを理解されたい。さらに、そのような開発努力は複雑かつ時間を要するものであるが、本開示の利益を享受する当業者にとっては設計、製作、および製造における通常の取り組みであることを理解されたい。
【００３１】
ピラジンは、各種の生物医学的用途および非医療光学的用途に非常に望ましい光物理的性質を有する数少ない小分子類の１つである。特に、２、５位に電子供与基（本明細書ではＥＤＧと略記する場合がある）を含有するとともに、３、６位に電子求引基（本明細書ではＥＷＧと略記する場合がある）を含有するピラジン誘導体は、大きなストークスシフトを有する可視領域において吸収および放出を行うことが分かっている。
【００３２】
ピラジン環の２、５位にＥＤＧを有するとともに３、６位にＥＷＧを有する本明細書に記載の中心対称性置換パターンは、それらの分子にプッシュ−プル四重極特性を与える。対称的に類似の非ピラジン類似体に関する半経験的計算は、このドナーおよびアクセプター機能の四重極配置により、それらが２つの励起状態（ａ）および（ｅ）を有することを示唆している［９］。２つのＥＤＧ−ＥＷＧ対が関係する対称分子内電荷移動は、それらの化合物における二光子断面ならびに一光子および二光子深色移動の強化に関与する。一光子吸収は基底状態と（ａ）の間で可能となるが、これは、それらが正反対の対称性を有するためである。基底状態と（ｅ）の間では二光子吸収が可能となるが、これは、それらが同じ対称性を有するためである。二光子吸収は、通常は単一の高エネルギー光子によって行われる励起を誘発する単一量子事象におけるこれらのピラジン蛍光体による２つの低エネルギー光子の同時吸収に基づいており、この点において、光学造影および断層撮影法に特に有用である。この結果得られた高度な励起事象の空間的認知は、励起と照度間の強度の二次関係によるものである。よって、蛍光はビーム焦点のみに発生し、最終的に超高速パルス近ＩＲレーザーを使用することで、より少ない光退色でより深い組織撮影が可能となる［１０］。
【００３３】
本発明の少なくともいくつかのピラジン誘導体は、ピラジン環の炭素原子と直接結合する化学的不飽和部分か、またはピラジンと不飽和部分の間でπ系が連続的に共役可能となるように選択された結合部分を介してピラジン環の炭素原子と間接的に結合する化学的不飽和部分を含む、少なくとも１つの置換基によってピラジン核が置換されることを特徴とする。
【００３４】
本発明のいくつかのピラジン誘導体は下記の式１のものである。
【００３５】
【化７】
2009541323.tif 000005
ここで、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙ、および−Ｃ≡Ｃ−Ｙからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されたアリールまたはヘテロアリール部分であり、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうち少なくとも１つは水素以外である。ＹおよびＲ１〜Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１３、−ＰＯ３Ｒ１４Ｒ１５、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−Ｐ（Ｒ２２）３、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択された水素または電子供与基または電子求引基であってもよい。（ＡＡ）ｊ（ここで、「ｊ」は１〜５０である）は、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。（ＰＳ）ｋ（ここで、「ｋ」は１〜５０である）は、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。Ｒ基Ｒ４〜Ｒ２２の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５、Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０からなる群から選択される。Ｒ基Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。下付き文字「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は独立して１〜１０であり、「ｃ」は１〜１００である。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ基Ｒ１〜Ｒ３０のうちの１つ以上を、他のＲ基Ｒ１〜Ｒ３０のうちの１つ以上の選択に応じて選択してもよい。他の実施形態では、Ｒ基Ｒ１〜Ｒ５０の各々は、他の選択Ｒ基Ｒ１〜Ｒ３０と独立して選択してもよい。
【００３６】
式１で表される１つのピラジン誘導体では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、および−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルである場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋからなる群から選択される。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、および−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。（ＡＡ）ｊ（ここで、「ｊ」は１〜５０である）は、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。（ＰＳ）ｋ（ここで、「ｋ」は１〜５０である）は、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。Ｒ基Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０からなる群から選択される。Ｒ基Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。いくつかの場合、（ＡＡ）ｊを含むアミノ酸は、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンからなる群から選択され、（ＰＳ）ｋの単糖単位は、グルコース、フルクトース、マンノース、およびリボースからなる群から選択される。下付き文字「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は独立して１〜６であり、「ｃ」は１〜２０であり、「ｊ」および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００３７】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、および−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルである場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋからなる群から選択される。Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、および−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。（ＡＡ）ｊ（ここで、「ｊ」は１〜５０である）は、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。（ＰＳ）ｋ（ここで、「ｋ」は１〜５０である）は、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。Ｒ基Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０からなる群から選択される。Ｒ基Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。この実施形態では、ポリペプチド鎖（ＡＡ）ｊは、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンからなる群から選択されたアミノ酸で構成される場合がある。典型的には、多糖鎖（ＰＳ）ｋは、グルコース、フルクトース、マンノース、およびリボース単位で構成される。下付き文字「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は独立して１〜６であり、「ｃ」は１〜２０であり、「ｊ」および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００３８】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙおよび−Ｃ≡Ｃ−Ｙからなる群から選択される。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋからなる群から選択される。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、および−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルである場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。（ＡＡ）ｊ（ここで、「ｊ」は１〜５０である）は、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。典型的には、アミノ酸は、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンから選択される。（ＰＳ）ｋ（ここで、「ｋ」は１〜５０である）は、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。典型的には、単糖単位は、グルコース、フルクトース、マンノース、およびリボースから選択される。Ｒ基Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０からなる群から選択される。Ｒ基Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。下付き文字「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は独立して１〜６であり、「ｃ」は１〜２０であり、「ｊ」および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００３９】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙおよび−Ｃ≡Ｃ−Ｙからなる群から選択される。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋからなる群から選択される。Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、および−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。（ＡＡ）ｊ（ここで、「ｊ」は１〜５０である）は、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。（ＰＳ）ｋ（ここで、「ｋ」は１〜５０である）は、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。Ｒ基Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０からなる群から選択される。Ｒ基Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。（ＡＡ）ｊを含むアミノ酸は、典型的には、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンからなる群から選択される。（ＰＳ）ｋを含む多糖単位は、典型的には、グルコース、フルクトース、マンノース、およびリボースからなる群から選択される。下付き文字「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は独立して１〜６であり、「ｃ」は１〜２０であり、「ｊ」および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００４０】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、および−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、および−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１である。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、および−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ｒ基Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０からなる群から選択される。Ｒ基Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。（ＡＡ）ｊは、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、およびホモセリンからなる群から選択された天然α−アミノ酸で構成されるポリペプチド鎖である。（ＰＳ）ｋは、グルコースおよびフルクトースで構成される硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。下付き文字「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は独立して１〜６であり、「ｃ」は１〜２０であり、「ｊ」および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００４１】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、および−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、および−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１である。Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、および−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ｒ基Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０からなる群から選択される。Ｒ基Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。（ＡＡ）ｊは、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、およびホモセリンからなる群から選択された天然α−アミノ酸で構成されるポリペプチド鎖である。（ＰＳ）ｋは、グルコースおよびフルクトースで構成される硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。下付き文字「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は独立して１〜６であり、「ｃ」は１〜２０であり、「ｊ」および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００４２】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、および−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、および−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１である。Ｒ１およびＲ３は独立して−Ｈまたは−ＮＲ１８Ｒ１９である。Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ｒ基Ｒ７〜Ｒ２１の各々は独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＨ２）ａＯＲ２３である。Ｒ２３は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。下付き文字「ａ」、「ｊ」、および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００４３】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、および−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、および−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１である。Ｒ２は、−Ｈまたは−ＮＲ１８Ｒ１９である。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ｒ基Ｒ７〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−（ＣＨ２）ａＯＲ２３である。Ｒ２３は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。下付き文字「ａ」、「ｊ」、および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００４４】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ｙからなる群から選択される。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、および−ＣＯＮＲ８Ｒ９である。Ｒ１およびＲ３は独立して−Ｈまたは−ＮＲ１８Ｒ１９である。Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｒ基Ｒ７〜Ｒ２１の各々は独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＨ２）ａＯＲ２３である。下付き文字「ａ」、「ｊ」、および「ｋ」は独立して１〜２０の範囲である。
【００４５】
式１で表される発明の他の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙおよび−Ｃ≡Ｃ−Ｙからなる群から選択される。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、および−ＣＯＮＲ８Ｒ９である。Ｒ２は、−Ｈまたは−ＮＲ１８Ｒ１９である。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｒ基Ｒ７〜Ｒ２１の各々は独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＨ２）ａＯＲ２３である。Ｒ２３は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。下付き文字「ａ」、「ｊ」、および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００４６】
本発明のいくつかのピラジン誘導体では、少なくとも１つの電子求引基および少なくとも１つの電子供与基がピラジン核分子の炭素原子と直接的または間接的に結合しており、当該電子求引基および電子供与基の１つ以上は、化学的不飽和結合部分および電子求引基もしくは電子供与基と共役する共鳴結合を介してピラジン環と結合する。そのようなピラジン誘導体を下記の式２で表すことができる：
【００４７】
【化８】
2009541323.tif 000006
ここで、ＥＷＧは電子求引基であり、ＥＤＧは電子供与基であり、Ｘは１〜３であり、Ｙは１〜３であり、ＸとＹの合計は２〜４であり、ＥＷＧとＥＤＧの少なくとも一方は化学的不飽和結合部分を介してピラジン環と共役する。式２ではＥＷＧおよびＥＤＧをそれぞれ１つずつ示しているが、本発明ではピラジン環の各置換基の腕上に複数の電子求引基および／または電子供与基があることが考えられる。例えば、１本のＥＷＧ腕が、共通の化学的不飽和結合部分を介してピラジン核と結合する２、３個以上の電子求引基を含んでもよい。
【００４８】
式２の電子求引基および電子供与基は、ピラジン環に対して相互にオルト位、メタ位、またはパラ位にあってもよい。よって、本発明では、例えば、ＸおよびＹがともに１である場合、ピラジン環上に下記の代表的な置換パターンが存在することが考えられる：
【００４９】
【化９】
2009541323.tif 000007
同様に、他の実施形態では、Ｘは１であり、Ｙは２である。この実施形態の代表的なピラジン誘導体は以下を含む（各ＥＤＧは独立して選択可能である）：
【００５０】
【化１０】
2009541323.tif 000008
他の実施形態では、Ｘは１であり、Ｙは３である。この実施形態の代表的なピラジン誘導体は以下を含む（各ＥＤＧは独立して選択可能である）：
【００５１】
【化１１】
2009541323.tif 000009
式１の他の実施形態では、Ｘは２であり、Ｙは１である。この実施形態の代表的なピラジン誘導体は以下を含む（各ＥＷＧは独立して選択可能である）：
【００５２】
【化１２】
2009541323.tif 000010
式２の他の実施形態では、Ｘは３であり、Ｙは１である。この実施形態の代表的なピラジン誘導体は以下を含む（各ＥＷＧは独立して選択可能である）：
【００５３】
【化１３】
2009541323.tif 000011
式２のさらに他の実施形態では、Ｘは２であり、Ｙは２である。この実施形態の代表的なピラジン誘導体は以下を含む（各ＥＷＧおよびＥＤＧは独立して選択可能である）：
【００５４】
【化１４】
2009541323.tif 000012
式２の１つの実施形態では、ピラジン誘導体は置換パターン（ｌ）を有する。詳細には、２つの電子求引基がピラジン環上で相互にパラ位にあり、２つの電子供与基がピラジン環上で相互にパラ位にある。この実施形態のいくつかの例では、ＥＷＧおよびＥＤＧは、化合物全体が対称となるように選択される。
【００５５】
式２の電子求引基は、反応中心から離れるように電子を求引する任意の化学基であり得る。反対に、式２の電子供与基は、反応中心に電子を放出する任意の化学基であり得る。式２の化学的不飽和結合部分は、共鳴結合により電子求引基または電子供与基をピラジン環と共役させる任意の不飽和基であり得る。
【００５６】
本発明のいくつかのピラジン誘導体は下記の式３に相当し、
【００５７】
【化１５】
2009541323.tif 000013
各Ｄは独立して電子供与基であり；
各Ｗは独立して電子求引基であり；
各ｍは独立して正の整数であり；
各ｎは独立して正の整数であり；
各Ｌは、少なくとも１つのＬが化学的不飽和結合部分である場合、それぞれＤまたはＷを共鳴結合によりピラジン環Ｐ１と共役させる結合または化学的不飽和結合部分であり；
ＸおよびＹは独立して１〜３であり、ＸとＹの合計は２〜４である。
【００５８】
上記の式２と同様に、式３の電子求引基および電子供与基は、ピラジン環に対して相互にオルト位、メタ位、またはパラ位にあってもよい。よって、１つの実施形態では、Ｘは１であり、Ｙは１である。他の実施形態では、Ｘは１であり、Ｙは２である。３つ目の実施形態では、Ｘは１であり、Ｙは３である。他の実施形態では、Ｘは２であり、Ｙは１である。さらに他の実施形態では、Ｘは２であり、Ｙは２である。またさらに他の実施形態では、Ｘは３であり、Ｙは１である。式３の１つの実施形態では、ピラジン誘導体は、２つの電子求引基がピラジン環上で相互にパラ位にあり、２つの電子供与基がピラジン環上で相互にパラ位にある置換パターンを有する。
【００５９】
整数ｍおよびｎは、同じでも異なっていてもよい。いくつかの例では、例えば、ＥＷＧピラジン腕よりも多くのＥＤＧピラジン腕があってもよい（例えば、ｙ＞ｘ）。このような状況では、ｍがｎよりも大きくなるように、各ピラジン腕上により多くのＥＷＧを有することが利点となり得る。このように、全体的な電子供与／電子求引によるプッシュプル（ｏｖｅｒａｌｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｄｏｎａｔｉｎｇ／ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｗｉｔｈｄｒａｗｉｎｇ  ｐｕｓｈ  ａｎｄ  ｐｕｌｌ）は相対的に等しいままである。他の例では、しかしながら、ＥＤＧとＥＷＧの数が一致せずプッシュプル効果の平衡が保たれない場合もある。
【００６０】
電子求引基
上記の式３に示すように、電子求引基は、典型的には、ピラジン誘導体の置換基の腕の末端に位置する。典型的には、式２および式３の電子求引基は、独立して、シアノ（−ＣＮ）、カルボキシラート（−ＣＯ２Ｒ１）、カルバメート（−ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アシル（−ＣＯＲ４）、ニトロ（−ＮＯ２）、スルフィニル（−ＳＯＲ５）、スルホニル（−ＳＯ２Ｒ６）、−ＳＯ２ＯＲ７、および−ＰＯ３Ｒ８Ｒ９から選択され、Ｒ１〜Ｒ９は、独立して、ピラジン誘導体の生物学的および／または生理化学的特性を強化するように選択される。いくつかの例では、Ｒ１〜Ｒ９は、独立して、水素原子、アニオン性官能基（例えば、カルボキシラート、スルホナート、スルファート、ホスホナート、およびホスファート）、および親水性官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、スルホナート、およびホスホナート）のうちのいずれか１つから選択される。他の例では、Ｒ１〜Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ａＯＨ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、および−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３から選択され、ａは１〜１０の整数である。
【００６１】
この実施形態の一例では、ＥＷＧは、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＲ４、−ＮＯ２、および−ＳＯ２Ｒ６から選択される。
【００６２】
電子供与基
上記式３に示すように、電子供与基は、典型的には、ピラジン誘導体の置換基の腕の末端に位置する。典型的には、式２および式３の電子供与基は、独立して、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、および−Ｐ（Ｒ１６）から選択され、Ｒ１０〜Ｒ１６は、独立して、ピラジン誘導体の生物学的および／または生理化学的特性を強化するように選択される。いくつかの例では、Ｒ１０〜Ｒ１６は、独立して、水素原子、アニオン性官能基（例えば、カルボキシラート、スルホナート、スルファート、ホスホナート、およびホスファート）、および親水性官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、スルホナート、およびホスホナート）のうちのいずれか１つから選択される。他の例では、Ｒ１０〜Ｒ１６は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ａＯＨ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、および−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３から選択され、ａは１〜１０の整数である。
【００６３】
この実施形態の一例では、ＥＤＧは、独立して、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、および−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５から選択される。
【００６４】
結合部分
上述のように、ピラジン誘導体の置換基の腕の少なくとも１つは、電子求引基と共役する化学的不飽和結合部分を含み、ピラジン誘導体の置換基の腕の少なくとも１つは、共鳴結合により電子供与基をピラジン環の炭素原子と共役させる化学的不飽和結合部分を含む。典型的な不飽和結合部分は、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アニリノ（−Ｐｈ−ＮＨ−）、およびアゾ（−ＮＨ＝ＮＨ−）基を含む。さらに、結合部分は、ピラジン誘導体の生物学的および／または生理化学的特性を強化するように設計された１つ以上の化学基と置換されてもよい。
【００６５】
結合部分は、ピラジン誘導体の各置換基の腕ごとに同じでも異なっていてもよい。例えば、第１の結合部分がフェニルで、他の部分がヘテロアリールであってもよい。しかしながら、結合部分は、ピラジン誘導体が全体的に対称となるように選択されることが多い。
【００６６】
さらに、１つより多くのＥＷＧまたはＥＤＧが同じ結合部分と結合してもよい。よって、例えば、結合部分としてフェニルを選択する場合、１つ目のＥＷＧとフェニル環をピラジン核との付着点において環炭素に対してパラ位で結合し、第２のＥＷＧとフェニル環をピラジン核との付着点において環炭素に対してオルト位で結合してもよい。
【００６７】
典型的な結合部分としては、（ａ）アルケニル（例えば、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル）；（ｂ）アルキニル（例えば、１−ブチニル、および２，４−ヘキサジイニル）；（ｃ）アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、およびアントラセン）；ヘテロアリール（例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ピリダジン、テトラジン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、チアダゾール（ｔｈｉａｄａｚｏｌｅ）、オキサゾール、ピロール、インドール、トリアゾール、ならびにウラシル、グアニン、アデニン、シトシン、およびチミン等の核酸基）；（ｄ）アニリノおよびポリアニリノ；ならびに（ｅ）アゾが挙げられる。
【００６８】
アリールπ拡張系を有する例示的なピラジン誘導体を以下に示す。
【００６９】
【化１６】
2009541323.tif 000014
【００７０】
【化１７】
2009541323.tif 000015
縮合多環アリールπ拡張系を有する例示的なピラジン誘導体を以下に示す。
【００７１】
【化１８】
2009541323.tif 000016
６員環ヘテロアリールπ拡張系を有する例示的なピラジン誘導体（例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジノピラジン、トリアジン、ピリダジン、およびテトラジン）を以下に示す。
【００７２】
【化１９】
2009541323.tif 000017
５員環ヘテロアリールπ拡張系を有する例示的なピラジン誘導体（例えば、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、ピロール、インドール、およびトリアゾール）を以下に示す。
【００７３】
【化２０】
2009541323.tif 000018
【００７４】
【化２１】
2009541323.tif 000019
ビフェニルまたはビヘテロアリールπ拡張系を有する例示的なピラジン誘導体を以下に示す。
【００７５】
【化２２】
2009541323.tif 000020
【００７６】
【化２３】
2009541323.tif 000021
核酸π拡張系を有する例示的なピラジン誘導体（例えば、グアニン、アデニン、シトシン、チミン、およびウラシル）を以下に示す。
【００７７】
【化２４】
2009541323.tif 000022
【００７８】
【化２５】
2009541323.tif 000023
アルケニルまたはアルキニル核酸π拡張系を有する例示的なピラジン誘導体を以下に示す。
【００７９】
【化２６】
2009541323.tif 000024
【００８０】
【化２７】
2009541323.tif 000025
ピラジン誘導体の合成については、一般に、以前から説明されてきた［１１〜１３］。特に本願のために開発した手順を用いた本発明の新規なピラジン誘導体のいくつかの調製方法については実施例１〜１１において後述する。シアノまたはカルボキシピラジンにおける電子供与アミノ基のアルキル化がピラジン発色団の電子遷移に大きな影響を持ち、２，５−ジアミノ−３，５−ジシアノピラジン中のアミノ基の脱アルキル化により約４０〜６０ｎｍの大きな深色移動が生じることは注目に値する。ピロリジノおよびピペリジノ誘導体のＵＶスペクトルが大きく異なり、前者が約３４ｎｍの深色移動を示すことも注目に値する。このように、ピラジン核によって、単純な修飾だけで電子特性を「調整」する大きな機会が与えられる。一般に、特定の理論に依拠しなければ、発色団または蛍光団と他の不飽和基の共役（π拡張）が最高被占分子軌道（ＨＯＭＯ）のエネルギーレベルを上昇させるとともに、分子の最低空分子軌道（ＬＵＭＯ）のエネルギーレベルを低下させると考えられる。結果として、共役π系における電子遷移に必要とされるエネルギーは、類似する非共役ピラジン誘導体に対して少なくなる。ピラジン誘導体に付着するπ拡張置換基が多くなるほど、電子遷移に必要なエネルギーは少なくなるため、遷移が発生する波長が長くなる。吸収波長域を拡大することにより、これらのピラジン誘導体を近赤外スペクトルにおいて撮影目的に用いてもよい。さらに、それらのピラジンは相対的に小型であるため、バイオコンジュゲーション用途に理想的なハプテンとなる。しかしながら、分子光学造影および光線力学療法（ＰＤＴ）、すなわち、ＩＩ型光線療法に用いる場合には、赤領域および近赤外領域で吸収および放出するピラジン誘導体が必要である。
【００８１】
ピラジン誘導体の適格な剤形は、色素の特定用途を含む種々の要因に基づいて決定される。この発明のピラジン誘導体は、当該分野で公知の薬学的に許容可能な静脈注射用媒体の大半において溶液として投与することができる。当業者に周知の薬学的に許容可能な媒体としては、０．０１〜０．１Ｍリン酸緩衝液または０．８％生理食塩水が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、薬学的に許容可能な担体は、水溶液もしくは非水溶液、懸濁液、エマルジョン、またはそれらの適切な組み合わせであってもよい。非水性溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、およびオレイン酸エチル等の注射用有機エステルがある。水性担体の例としては、水、アルコール／水溶液、エマルジョン、または懸濁液があり、生理食塩水および緩衝培地も含まれる。例示的な非経口媒体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース、および塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、または不揮発性油が挙げられる。例示的な静脈注射用媒体としては、補液および栄養補充液、電解質補充液（例えば、リンゲルデキストロースに基づくもの）等が挙げられる。保存料および他の添加剤を含めてもよく、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、照合剤（ｃｏｌｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、不活性ガス等が挙げられる。
【００８２】
適切な希釈剤、保存料、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、および／または担体も適切な賦形剤である。そのような組成物は液体であるか、または凍結乾燥もしくは他の方法で乾燥させた製剤であり、各種の緩衝成分（例えば、トリス−ＨＣｌ、アセテート、ホスファート）、ｐＨおよびイオン強度を有する希釈剤、表面吸収を防止するアルブミンまたはゼラチン等の添加剤、洗浄剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存料（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、バルク化物質もしくは張性改質剤（例えば、ラクトース、マンニトール）、金属イオンとの錯体形成、またはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル等のポリマー化合物の粒状調製品内部もしくはその表面上への物質の組込み、またはリボソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層もしくは多層ベシクル、赤血球ゴースト、またはスフェロプラスト表面上への物質の組み込みを含む。このような組成物は、物理的状態、溶解性、安定性、イン・ビボ放出率、および／またはイン・ビボ・クリアランス率に影響を及ぼす可能性が高い。
【００８３】
本発明に係る体細胞の生理的機能を評価する１つのプロトコルは、式１、式２、または式３で表されるピラジン誘導体を患者の体内に有効量だけ投与する工程を含む。当業者は、患者に投与するピラジン誘導体の適切な用量を容易に決定することができ、企図する臨床診断法に応じて、一般に、約１ナノモル〜約１００ミクロモルの範囲で変更可能である。患者に対するピラジン誘導体の投与は、（１）静脈内、腹腔内、または皮下注射もしくは注入；（２）経口投与；（３）皮膚を介した経皮吸収；および（４）吸入を含むがこれらに限定されない多数の適切な様式のいずれかで行うことができる。
【００８４】
上記プロトコルについてさらに言及すると、ピラジン誘導体は、可視光および／または近赤外光に露光される。このピラジン誘導体の露光は、適切であればいずれのタイミングで行ってもよいが、ピラジン誘導体が患者の体内（例えば、血流内）にあるときに行うことが好ましい。このピラジン誘導体の可視光および／または赤外光に対する露光により、ピラジン誘導体は、適切な検出器で検出可能なスペクトルエネルギー（例えば、可視光および／または近赤外光）を放射する。ピラジン誘導体から放射されたスペクトルエネルギーは、ピラジン誘導体によって吸収される波長範囲よりも広い波長範囲を示す傾向にある。例えば、この組成物の一実施形態が約７００ｎｍの光を吸収する場合、組成物は約７４５ｎｍの光を発し得る。
【００８５】
ピラジン誘導体（より詳細には、そこから放射される光）の検出は、当該分野で公知の光学蛍光、吸収度または光散乱診断法により行うことができる。１つの実施形態では、この放射スペクトルエネルギーの検出は、放射スペクトルエネルギーの回収、および回収したスペクトルエネルギーを示す電気信号の生成として特徴付けられる。体内に存在する組成物からのスペクトルエネルギーの検出に利用されるメカニズムは、選択した波長（または波長範囲）のみを検出するように設計してもよく、かつ／または１つ以上の適切なスペクトルフィルタを含んでもよい。各種カテーテル、内視鏡、イヤークリップ、ハンドバンド、ヘッドバンド、表面コイル、フィンガープローブ等を利用し、ピラジン誘導体を露光し、かつ／またはそこから放射される光を検出してもよい［１４］。このスペクトルエネルギーの検出は、断続的に１回以上行うか、または実質的に連続して行ってもよい。
【００８６】
患者の腎機能を、検出したスペクトルエネルギーに基づいて判定することができる。これは、検出したスペクトルエネルギーを示すデータを用いるとともに、体内からのピラジン誘導体のクリアランスを示す強度／時間プロフィールを生成することにより行うことができる。このプロフィールは、生理的または病的状態と相関させてもよい。例えば、患者のクリアランスプロフィールおよび／またはクリアランス率を既知のクリアランスプロフィールおよび／または率と比較して患者の腎機能を評価し、患者の生理的状態を診断してもよい。体液中のピラジン誘導体の存在を分析する場合、適切なマイクロプロセッサを用いて（好ましくはリアルタイムで）濃度／時間曲線を作成、分析して腎機能を診断してもよい。
【００８７】
生理的機能は、（１）正常および障害細胞が血流から本発明の組成物を除去する方法の相違点を比較すること；（２）器官または組織内における本発明の組成物の割合または蓄積を測定すること；および／または（３）本発明の組成物と関連する器官または組織の断層画像の取得すること、によって評価することができる。例えば、血液プールクリアランスは、適当な表面毛細血管（例えば、耳垂または指内に見られるもの）から非侵襲的に測定するか、または血管内カテーテル等の適切な器具を用いて侵襲的に測定することができる。対象細胞内における本発明の組成物の蓄積についても同様の方法で評価することができる。
【００８８】
改良した肺動脈カテーテルを用いて、特に、本発明の組成物から放射されるスペクトルエネルギーについて所望の測定［１５、１６］を行ってもよい。血管内圧、心拍出量、および血流量の他の派生測定値のみを測定する現在の肺動脈カテーテルに対して、肺カテーテルが有する本発明の組成物から放射されるスペクトルエネルギーを検出する能力は明らかな改良である。慣習的に、重病患者は上記のパラメータのみを用いて管理されており、彼らに対する治療は腎機能の評価のための断続的な採血および血液検査に依存する傾向にある。これらの慣習的なパラメータでは、一貫性のないデータが生じ、多くの患者集団の場合には誤解を招くことが多い。
【００８９】
標準的な肺動脈カテーテルを改変するには、その光ファイバーセンサを特定波長用にするだけでよい。現在、混合静脈血酸素飽和度を測定する光ファイバー技術を組み込んだカテーテルが存在する。１つの特徴としては、改変肺動脈カテーテルは特定波長用光学センサを標準的な肺動脈カテーテルの先端に組み込んだものであると言える。この特定波長用光学センサを利用して、本発明の組成物等の光学的に検出可能に設計された化学物質の腎機能特異的除去を監視することができる。このように、色素希釈曲線（ｄｙｅ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｃｕｒｖｅ）と類似した方法により、光学的に検出した化合物の消失／クリアランスに基づいて腎機能をリアルタイムで監視することができる。
【００９０】
製剤
一般に、本発明のピラジン誘導体を含む組成物は、滅菌製剤、水性製剤、非経口製剤、および本発明のピラジン誘導体を１つ以上含む任意の他の製剤として調製可能である。先に示したように、これらの本発明の組成物は、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、アジュバント、保存料、賦形剤、緩衝剤等を含んでもよい。「薬学的に許容可能な」という表現は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触させた際に過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないような使用に適しているとともに、損益比が適正である製剤を意味する。
【００９１】
例えば、光線療法または光診断用途には、ピラジン誘導体を腸内（経口または直腸）、非経口、局所、または皮膚投与用の組成物に製剤化してもよい。ピラジン誘導体の局所または皮膚送達には、エーロゾル、クリーム、ゲル、溶液等を含んでもよい。上記組成物は、所望の対象または治療対象に効果的な用量で投与される。そのような用量は、使用する特定のピラジン誘導体、検査する器官または組織、臨床診断法で使用する機器、行う治療の効力等に応じて大きく変更してもよい。これらの組成物は、企図する投与のタイプに適した従来の医薬担体および賦形剤とともに有効量の光線療法剤を含有する。これらの組成物は、安定剤、皮膚調整促進剤、塩化ナトリウム等の電解質、ならびに／または薬学的に許容可能な緩衝剤、乳化剤、および／もしくは界面活性剤を含んでもよい。
【００９２】
当該分野で周知のように、腸内投与用の製剤は多種多様である。一般に、そのような製剤は、水溶液または懸濁液中に有効量の組成物を含む液体である。そのような腸内組成物は、任意で、緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、チオキソトロープ剤等を含んでもよい。組成物または経口投与は、着香料、およびそれらの官能特性を強化する他の成分を含有してもよい。局所投与剤は、その薬剤の特定の性質および標的とする組織の種類に応じて、溶液、水／油懸濁液または粒子として製剤化することができる。ピラジン誘導体が水溶性である場合、例えば、標的組織上または内部に水溶液を適用してもよい。皮膚の内部に対するまたはそれを介したピラジン誘導体の送達は、周知の方法および薬剤（例えば、経皮透過促進剤）を用いて促進することができる。
【００９３】
投薬
一般に、上記に示した用途の全てについて、患者に投与するピラジン誘導体の適切な用量は、当業者には容易に判断することができ、企図する臨床診断法、溶解性、生体利用性、および毒性等の要因に応じて変更してもよい。一例として、腎機能のモニタリングに関しては、適切な用量は、通常、約１ナノモル〜約１００ミクロモルの範囲である。
【００９４】
光線療法に関しては、ピラジン誘導体の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。１つの実施形態では、用量は、約０．５〜約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。一例として、非経口投与した組成物に関しては、ピラジン誘導体の滅菌水溶液または懸濁液は、約１ｎＭ〜約０．５Ｍの範囲の濃度、典型的には、約１μＭ〜約１０ｍＭの濃度であってもよい。
【実施例】
【００９５】
以下の実施例では、この発明の具体的な実施形態を例示する。当業者には明白なように、各種の変更および改変が実行可能であるとともに、説明した発明の範囲内で企図される。
【００９６】
実施例１
３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロ−５−（フラン−２−イル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
【００９７】
【化２８−１】
2009541323.tif 000026
工程１．  ２−アミノ−５−ブロモ−３，６−ジクロロピラジンの合成  ２−アミノ−６−クロロピラジン（２５ｇ、１９３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５００ｍＬ）をＮＢＳ（３４．３ｇ、１９３．１ｍｍｏｌ）で少しずつ１時間かけて処理した。その後、この結果得られた混合物を１６時間撹拌した。この時のＴＬＣ分析は、少量の出発原料が残留していることを示す。ＮＢＳをさらに１．４ｇ加え、反応物を５０℃まで２時間加熱した。次いで、この混合物を３８℃まで冷却し、ＮＣＳ（２５．８ｇ、１９３．１ｍｍｏｌ）で処理した。その後、この反応混合物を５０℃まで１６時間加熱した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ過により回収し、真空乾燥器内で乾燥させて４５．４ｇ（９７％収率）２−アミノ−５−ブロモ−３，６−ジクロロピラジンを白色固体として得た：
【００９８】
【化２８−２】
2009541323.tif 000027
ＬＣＭＳ（０．１％ＴＦＡ中において１０分間、１５〜９５％勾配アセトニトリル）、単一ピーク保持時間＝３０ｍｍカラムで４．５１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４，（Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ）＋＝２８５。
【００９９】
工程２．  ５−アミノ−３，６−ジクロロピラジン−２−カルボニトリルの合成  ＣｕＣＮ（８．６２ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）とＮａＣＮ（４．７２ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）の混合物を高真空下で９０℃まで加熱した。この結果得られた混合物にアルゴン／真空サイクルを３回行い、最終的に正の圧力の（ｕｎｄｅｒ  ａ  ｆｉｎａｌ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を加えた。この異種混合物を１３０℃まで２．５時間加熱した。この結果得られたジシアノ銅酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｉｃｙａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）の均質混合物に、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で溶解した工程１の生成物（１５．６ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）の溶液を１時間滴下した。この温度を１５０℃まで徐々に上昇させた後、この結果得られた混合物をこの温度で１０時間撹拌した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、水（１Ｌ）に注いだ。この結果得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた抽出物を濾過して凝集暗色固体を除去し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、再度濾過して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ＳｉＯ２、１０／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ〜３／１）によって６．７０ｇ（５５％収率）のニトリル生成物を黄褐色固体として得た：
【０１００】
【化２８−３】
2009541323.tif 000028
ＧＣＭＳ（注入温度＝２８０℃、１．０ｍＬ／分ヘリウム流量、温度プログラム：１００℃（２分保持）、１０℃／分（２分保持）で３００℃に上昇、主ピーク保持時間＝１６．５５６分、ｍ／ｚ（Ｅｌ）＝１８８，１９０。
【０１０１】
工程３．  ５−アミノ−３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロピラジン−２−カルボニトリルの合成  ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の工程２の生成物（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）にビス（２−メトキシエチル）アミン（３．０ｍＬ、２．７１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を７０℃まで１６時間加熱した。この反応物を冷却、濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分画した。この有機層を分離し、水分を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。この合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ＳｉＯ２、１０／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ〜１／１）により、所望の付加物９５０ｍｇ（６３％収率）を黄色固体として得た：
【０１０２】
【化２８−４】
2009541323.tif 000029
ＬＣＭＳ（０．１％ＴＦＡ中において１０分間、５０〜９５％勾配アセトニトリル）、単一ピーク保持時間＝２５０ｍｍカラムで４．９１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６，（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３０８，（Ｍ＋Ｎａ＋ＡＣＮ）＋＝３４９。
【０１０３】
工程４  ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−ブロモ−６−クロロピラジン−２−カルボニトリルの合成  ０℃の４８％臭化水素酸（２０ｍＬ）中（氷−食塩水浴）の工程３の生成物（１．３９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）に亜硝酸ナトリウム（６７３ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を３０分間滴下した。この結果得られた混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、ＣｕＢｒ２（１．６４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の撹拌水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。その後、この結果得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。この合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ＳｉＯ２、５０／１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）により、１．００ｇ（５８％収率）の臭化物を橙褐色の固体として得た：
【０１０４】
【化２８−５】
2009541323.tif 000030
ＬＣＭＳ（０．１％ＴＦＡ中において１０分間、５０〜９５％勾配アセトニトリル）、単一ピーク保持時間＝２５０ｍｍカラムで４．５５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９，３５１。
【０１０５】
工程５  ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロ−５−（フラン−２−イル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成  工程４の生成物（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）と、２−フランボロン酸（６４３ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と、ＴＦＰ（３５ｍｏｌ％、２３６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（５ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％Ｐｄ、１５０ｍｇ）の混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、正の圧（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）のアルゴン雰囲気下に置いた。無水ジオキサン（５０ｍＬ）を加えた後、その反応混合物を７５℃まで１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、中粒のフリットでろ過した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィで濃縮、精製（ＳｉＯ２、５０／１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）し、７５７ｍｇのフラン付加物（７８％収率）を褐色粉末として得た。
【０１０６】
実施例２
２−シアノ−５−（２−フラニル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）］アミノ−６−（４−モルホリノ）ピラジン
【０１０７】
【化２９】
2009541323.tif 000031
実施例１の生成物（２４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）にモルホリン（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を７０℃まで２時間加熱した。この混合物を冷却、濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分画した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ３：１〜１：１）により、１９９ｍｇ（７５％収率）のモルホリン付加物をオレンジ色の発泡物として得た：ＬＣＭＳ（０．１％ＴＦＡ中において１０分間、１５〜９５％勾配アセトニトリル）、単一ピーク保持時間＝２５０ｍｍカラムで８．７６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６１，（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６８３。
【０１０８】
実施例３
３，６−ビス［Ｎ，Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］カルバモイル−Ｎ５、Ｎ５−ビス（２−メトキシエチル）−２−（２−ピロロ）ピラジン
【０１０９】
【化３０−１】
2009541323.tif 000032
工程１．  ３，６−ジブロモピラジン−２，５−ジカルボン酸の合成  ３，６−ジアミノピラジン−２，５−ジカルボン酸（４９９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）中で溶解し、氷−食塩水浴中で０℃に冷却した。この撹拌混合物に亜硝酸ナトリウム（６９５ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を滴下し、温度を５℃未満に維持した。この結果得られた混合物を３時間５〜１５℃で撹拌し、この間に赤色混合物が黄色溶液になった。この黄色溶液を臭化銅（２．２３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、この結果得られた混合物を室温で撹拌した。さらに３時間後、この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。この合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して４４０ｍｇ（５４％収率）の３，６−ジブロモピラジン−２，５−ジカルボン酸を淡黄色固体として得た：
【０１１０】
【化３０−２】
2009541323.tif 000033
ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ中において１０分間、５〜９５％勾配アセトニトリル）、単一ピーク保持時間＝２５０ｍｍカラムで２．９５分。
【０１１１】
工程２  ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−ブロモ−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ５，Ｎ５−テトラキス（２−メトキシエチル）ピラジン−２，５−ジカルボキシアミドの合成  工程１の生成物（４４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中で溶解し、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（６２４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（７８６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間室温で撹拌した。ビス（２−メトキシ−エチル）アミン（６２０ｍＬ、５５９ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、この結果得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。この残留物を水およびＥｔＯＡｃで分画した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、この水性分を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。この合わせた有機層を０．５ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄した。この有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して２１４ｍｇの３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−ブロモ−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ５，Ｎ５−テトラキス（２−メトキシエチル）ピラジン−２，５−ジカルボキシアミド（２６％収率）を茶色オイルとして得た：ＬＣＭＳ（０．１％ＴＦＡ中において１０分間、５〜９５％勾配アセトニトリル）、単一ピーク保持時間＝３０ｍｍカラムで３．８５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０８。
【０１１２】
工程３  工程２の生成物（１０ｍｍｏｌ）にピロール（１１ｍｍｏｌ）および「スパチュラ先端量」のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加える。この結果得られた混合物を１４０℃まで２時間加熱する。この反応物を冷却、濃縮する。この残留物をクロマトグラフィで精製する。
【０１１３】
実施例４
３−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−２−シアノ−６−モルホリノピラジン−５−フェニルアゾピラジン
【０１１４】
【化３１】
2009541323.tif 000034
工程１  エタノール（１０ｍＬ）中において実施例１の工程３の生成物（１０ｍｍｏｌ）にニトロソベンゼン（１１ｍｍｏｌ）および約５滴の氷酢酸を加えた後、その反応混合物を７０℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却、濃縮する。その残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分画する。この有機層を分離し、その水性分を再度ＥｔＯＡｃで抽出する。次いで、この粗生成物をクロマトグラフィまたは再結晶により精製する。
【０１１５】
工程２  アゾ化合物をＴａｙｌｏｒら［１７］に記載のものと同様の条件で調製する。工程１の生成物（１０ｍｍｏｌ）にモルホリン（５ｍＬ）を加える。この反応混合物を７０℃まで２時間加熱する。この混合物を冷却、濃縮する。その残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分画する。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮する。この粗生成物をクロマトグラフィまたは再結晶により精製する。
【０１１６】
実施例５
３，６−ビス（ピロロピラジン）−２，５−ジカルボン酸
【０１１７】
【化３２】
2009541323.tif 000035
表題化合物の調製条件はピロロピラジンについて記載されているもの［１８］と同様である。３，６−ジアミノピラジン−２，５−ジカルボン酸（１０ｍｍｏｌ）と、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２１ｍｍｏｌ）の酢酸混合物（１０ｍＬ）を還流させながら６時間加熱する。過剰な酢酸を真空で蒸発させ、その残留物を水（５０ｍＬ）で処理し、ｐＨを約２に調節する。この粗生成物をろ過により回収し、クロマトグラフィまたは再結晶により精製する。
【０１１８】
実施例６
（Ｒ）−２−（６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）−３−モルホリノピラジン−２−カルボキシアミド）コハク酸
【０１１９】
【化３３】
2009541323.tif 000036
工程１．  実施例１の工程１の生成物（２−アミノ−５−ブロモ−３，６−ジクロロピラジン（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ））に４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．５９ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（２．５ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％、１０６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（２−フリル）ホスフィン（８ｍｏｌ％、７６．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３当量、４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置いた。ジオキサン（５０ｍＬ）をシリンジで加えた後、その反応物を７５℃まで１６時間加熱した。この反応物を冷却し、中粒のフリットでろ過した。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製（ＳｉＯ２、３／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により所望の生成物を得た。
【０１２０】
工程２．  工程１の生成物（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）中で溶解し、ビス（２−メトキシ）エチルアミン（５ｍｍｏｌ）で処理する。この結果得られた混合物を７５℃まで１６時間加熱する。濃縮により所望の生成物（ベンジル４−｛５−アミノ−３−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−６−クロロピラジン−２−イル｝ベンゾアート）を得る。
【０１２１】
工程３．  工程２の生成物（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）中で溶解し、ＣｕＢｒ２（３ｍｍｏｌ）で処理する。この結果得られた撹拌混合物をｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（１．５ｍｍｏｌ）を１５分間滴下して処理する。この結果得られた混合物を２時間室温で撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぐ。この結果得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出する。この合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して所望の生成物（ベンジル４−（３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−ブロモ−６−クロロピラジン−２−イル）ベンゾアート）を得る。
【０１２２】
工程４．  工程３の生成物（１ｍｍｏｌ）に２−フランボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（２．５ｍｏｌ％）、トリス（２−フリル）ホスフィン（８ｍｏｌ％）、およびＣｓ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を加える。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置く。ジオキサン（３０ｍＬ）をシリンジで加えた後、この反応物を７５℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却し、中粒のフリットによりろ過する。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製により所望の生成物（ベンジル４−（３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロ−５−（フラン−２−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾアート）を得る。
【０１２３】
工程５．  ＡＣＮ（１１ｍＬ）と、ＣＣｌ４（７ｍＬ）と、水（１１ｍＬ）を十分に撹拌した混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（５ｍｍｏｌ）およびルテニウム（ＩＶ）水和物（０．１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、重炭酸ナトリウム（２５ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）で処理する。さらに１５分間後、ＡＣＮ（１ｍＬ）中の工程４の生成物（１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を３時間室温で撹拌する。この混合物を分液漏斗に注ぎ、食塩水で希釈する。この混合物を酢酸エチルで抽出する。それらの層を分離し、その水性層のｐＨを０．５ＮのＨＣｌで３〜４に調節する。この結果得られた水溶液を酢酸エチル（２ｘ）で抽出する。この合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して所望の生成物（５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボン酸）を得る。
【０１２４】
工程６．  工程５の生成物（１ｍｍｏｌ）にＥＤＣ−ＨＣｌ（１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を加え、その結果得られた混合物を３０分間撹拌する。この混合物にＨ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＢｚｌ−ｐ−トシラート（１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）を加える。この反応物を１６時間撹拌する。この混合物を濃縮し、その残留物を水および酢酸エチルで分画する。その酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。その酢酸エチル溶液を乾燥、ろ過、濃縮して所望の生成物（（Ｒ）−ジベンジル２−（５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボキシアミド）スクシナート）を得る。
【０１２５】
工程７．  工程６の生成物（１ｍｍｏｌ）にモルホリン（５ｍＬ）を加える。この結果得られた混合物を７０℃まで２時間加熱する。濃縮により所望の生成物（（Ｒ）−ジベンジル２−（５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−モルホリノピラジン−２−カルボキシアミド）スクシナート）を得る。
【０１２６】
工程８．  メタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中において工程７の生成物（１ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ炭素（２００ｍｇ）を加える。この混合物にギ酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加え、その反応物を１時間加熱環流する。この混合物を冷却し、さらなるメタノールを用いてセライト詰め物によりろ過する。濃縮により実施例６の所望の生成物（（Ｒ）−２−（６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）−３−モルホリノピラジン−２−カルボキシアミド）コハク酸を得る。
【０１２７】
実施例７
４’−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）ピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０１２８】
【化３４】
2009541323.tif 000037
工程１  実施例６の工程３の生成物（１ｍｍｏｌ）に４’−｛ベンジルオキシ−カルボニル）ビフェニル−４−イルボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（２．５ｍｏｌ％）、トリス（２−フリル）ホスフィン（８ｍｏｌ％）、およびＣｓ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を加える。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置く。ジオキサン（３０ｍＬ）をシリンジで加えた後、その反応物を７５℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却し、中粒のフリットによりろ過する。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製により所望の生成物（ベンジル４’−（５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−クロロピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート）を得る。
【０１２９】
工程２．  工程１の生成物（１ｍｍｏｌ）にビス（２−メトキシ）エチルアミン（５ｍＬ）を加え、その混合物を１００℃まで１２時間加熱する。次いで、この混合物を濃縮して所望の生成物（ベンジル４’−（５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート）を得る。
【０１３０】
工程３．  メタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中において工程２の生成物（１ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ炭素（２００ｍｇ）を加える。この混合物にギ酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加え、その反応物を１時間環流加熱する。この混合物を冷却し、さらなるメタノールを用いてセライト詰め物によりろ過する。濃縮により実施例７の所望の生成物（４’−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）ピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸）を得る。
【０１３１】
実施例８
５−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）ピラジン−２−イル）ピコリン酸
【０１３２】
【化３５】
2009541323.tif 000038
工程１．  実施例６の工程３の生成物（１ｍｍｏｌ）に６−（ベンジルオキシカルボニル）ピリジン−３−イルボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（２．５ｍｏｌ％）、トリス（２−フリル）ホスフィン（８ｍｏｌ％）、およびＣｓ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を加える。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置く。ジオキサン（３０ｍＬ）をシリンジで加えた後、その反応物を７５℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却し、中粒のフリットによりろ過する。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製により所望の生成物（ベンジル５−（５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−クロロピラジン−２−イル）ピコリナート）を得る。
【０１３３】
工程２．  工程１の生成物（１ｍｍｏｌ）にビス（２−メトキシ）エチルアミン（５ｍＬ）を加え、その混合物を１００℃まで１２時間加熱する。次いで、その混合物を濃縮して所望の生成物を得る。
【０１３４】
工程３．  メタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中において工程２の生成物（１ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ炭素（２００ｍｇ）を加える。この混合物にギ酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加え、その反応物を１時間環流加熱する。この混合物を冷却し、さらなるメタノールを用いてセライト詰め物によりろ過する。濃縮により実施例８の所望の生成物（５−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）ピラジン−２−イル）ピコリン酸）を得る。
【０１３５】
実施例９
（Ｅ）−４−（２−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）ピラジン−２−イル）ビニル）安息香酸
【０１３６】
【化３６】
2009541323.tif 000039
工程１．  実施例６の工程３の生成物（１ｍｍｏｌ）に６−（Ｅ）−４−（メトキシカルボニル）スチリルボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（２．５ｍｏｌ％）、トリス（２−フリル）ホスフィン（８ｍｏｌ％）、およびＣｓ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を加える。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置く。ジオキサン（３０ｍＬ）をシリンジで加えた後、その反応物を７５℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却し、中粒のフリットによりろ過する。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製により所望の生成物（（Ｅ）−ベンジル４−（３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロ−５−（４−（メトキシカルボニル）スチリル）ピラジン−２−イル）ベンゾアート）を得る。
【０１３７】
工程２．  工程１の生成物（１ｍｍｏｌ）にビス（２−メトキシ）エチルアミン（５ｍＬ）を加え、その混合物を１００℃まで１２時間加熱する。次いで、この混合物を濃縮して所望の生成物（（Ｅ）−ベンジル４−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−（メトキシカルボニル）スチリル）ピラジン−２−イル）ベンゾアート）を得る。
【０１３８】
工程３．  ＴＨＦ（２０ｍＬ）中において工程２の生成物（１ｍｍｏｌ）に１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加える。この混合物を室温で６時間撹拌する。１ＮのＨＣｌでｐＨを〜３に調節し、その混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出する。この合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して実施例９の所望の生成物（（Ｅ）−４−（２−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）ピラジン−２−イル）ビニル）安息香酸）を得る。
【０１３９】
実施例１０
４−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（カルボキシエチニル）ピラジン−２−イル）安息香酸
【０１４０】
【化３７】
2009541323.tif 000040
工程１．  実施例６の工程３の生成物（１ｍｍｏｌ）にプロピオル酸メチル（１．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（３〜１０ｍｏｌ％）、およびＣｓ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を加える。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置く。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）をシリンジで加えた後、その反応物を１００〜１１０℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却し、中粒のフリットによりろ過する。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製により所望の生成物（ベンジル４−（３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロ−５−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−イニル）ピラジン−２−イル）ベンゾアート）を得る。
【０１４１】
工程２．  工程１の生成物（１ｍｍｏｌ）にビス（２−メトキシ）エチルアミン（５ｍＬ）を加え、その混合物を１００℃まで１２時間加熱する。次いで、この混合物を濃縮して所望の生成物（ベンジル４−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−イニル）ピラジン−２−イル）ベンゾアート）を得る。
【０１４２】
工程３．  ＴＨＦ（２０ｍＬ）中において工程２の生成物（１ｍｍｏｌ）に１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加える。この混合物を室温で６時間撹拌する。１ＮのＨＣｌでｐＨを〜３に調節し、その混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出する。この合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して実施例１０の所望の生成物（４−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（カルボキシエチニル）ピラジン−２−イル）安息香酸）を得る。
【０１４３】
実施例１１
４，４’−（３，６−ビス（４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル）ピラジン−２，５−ジイル）ジ安息香酸
【０１４４】
【化３８】
2009541323.tif 000041
工程１．  実施例６の工程１の生成物（１ｍｍｏｌ））をＡＣＮ（２５ｍＬ）中で溶解し、ＣｕＢｒ２（１．５ｍｍｏｌ）で処理した。この撹拌混合物にｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（１．５ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した。この結果得られた混合物を室温で１６分撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注いだ。この結果得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出する。この複合抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して所望の生成物（ベンジル４−（５−ブロモ−３，６−ジクロロピラジン−２−イル）ベンゾアート）を得る。
【０１４５】
工程２．  工程１生成物（１ｍｍｏｌ）に４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．５９ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（２．５ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％、１０６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（２−フリル）ホスフィン（８ｍｏｌ％、７６．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３当量、４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加える。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置く。ジオキサン（５０ｍＬ）をシリンジで加えた後、その反応物を７５℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却し、中粒のフリットによりろ過する。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製（ＳｉＯ２、３／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により所望の生成物（ベンジル４，４’−（３，６−ジクロロピラジン−２，５−ジイル）ジベンゾアート）を得る。
【０１４６】
工程３．  工程２の生成物（１ｍｍｏｌ）に４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−フェニルボロン酸（３．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（３〜１０ｍｏｌ％）、およびＣｓ２ＣＯ３（６ｍｍｏｌ）を加える。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置く。ジオキサン（３０ｍＬ）をシリンジで加えた後、その反応物を１００℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却し、中粒のフリットによりろ過する。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製により所望の生成物（ベンジル４，４’−（３，６−ビス（４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル）ピラジン−２，５−ジイル）ジベンゾアート）を得る。
【０１４７】
工程４．  メタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中において工程２の生成物（１ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ炭素（２００ｍｇ）を加える。この混合物にギ酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加え、その反応物を１時間環流加熱する。この混合物を冷却し、さらなるメタノールを用いてセライト詰め物によりろ過する。濃縮により実施例１１の所望の生成物（４，４’−（３，６−ビス（４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル）ピラジン−２，５−ジイル）ジ安息香酸）を得る。
【０１４８】
参考文献
【０１４９】
【化３９】
2009541323.tif 000042
【０１５０】
【化４０】
2009541323.tif 000043
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
図面は従来の可視色素およびＮＩＲ色素の構造である。
【図１Ａ】図１Ａは、フルオレセインλｍａｘ：４９６の化学構造を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、アシッドブルーλｍａｘ：６０２の化学構造を示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、アシッドグリーンλｍａｘ：６４２の化学構造を示す。
【図１Ｄ】図１Ｄは、シアニンテトラスルホナートλｍａｘ：６７０の化学構造を示す。
【図１Ａ】
2009541323.tif 000047
【図１Ｂ】
2009541323.tif 000048
【図１Ｃ】
2009541323.tif 000049
【図１Ｄ】
2009541323.tif 000050
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月19日(2008.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療処置における光学的検出に使用する組成物であって、該組成物が、
化学的不飽和部分を含む少なくとも１つの置換基を有するピラジン誘導体であって、該不飽和部分は該ピラジン環の炭素原子と直接的に結合するか、または該ピラジンと該不飽和部分の間でπ系が継続的に共役できるように選択される結合部分を介して該ピラジン環の炭素原子と間接的に結合する、誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、組成物。
【請求項２】
前記ピラジン誘導体が、下記式１のピラジン誘導体であって、
【化１】
2009541323.tif 000051
Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙ、または−Ｃ≡Ｃ−Ｙであり；
Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、またはチアジアゾリルであり；ただし、Ａｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外であり；
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１３、−ＰＯ３Ｒ１４Ｒ１５、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−Ｐ（Ｒ２２）３、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸであり、
（ＡＡ）ｊは、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる、天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり（ｊは１〜５０の整数）；
（ＰＳ）ｋは、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖であり（ｋは、１〜５０の整数）；
Ｒ４〜Ｒ２２の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０であり；
Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
ａ、ｂ、およびｄの各々は独立して１〜１０の整数であり；
ｃは１〜１００の整数である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、または−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｘは−Ａｒ−Ｙである、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
Ｘは−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙである、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
Ｘは−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙである、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルである、請求項２〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、またはチオフェンイルである、請求項２〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
Ａｒは、フェニル、ピロリル、またはフラニルである、請求項２〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ａｒはフェニルである、請求項２〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
Ａｒはピロリルである、請求項２〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
Ａｒはフラニルである、請求項２〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋである、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、または−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１である、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｙは、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、または−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１である、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｙは、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＲ１６、または−ＮＲ１８Ｒ１９である、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｙは−Ｈである、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸである、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１８Ｒ１９、またはＸである、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１８Ｒ１９、またはＸである、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つはＸであり；そして
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つは、それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ１８Ｒ１９である、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つは、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ１８Ｒ１９であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つは、それぞれＸである、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、または−ＮＲ１８Ｒ１９であり；そして
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸである、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０である、請求項２〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
Ｒ７〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−（ＣＨ２）ａＯＲ２３である、請求項２〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
Ｒ７〜Ｒ２１の各々は独立して−ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項２〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
（ＡＡ）ｊは、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンから選択された天然α−アミノ酸で構成されるポリペプチド鎖である、請求項２〜１８および２３〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
ｊは１〜２０の整数である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
（ＰＳ）ｋは、グルコース、フルクトース、マンノース、およびリボースで構成される硫酸化または非硫酸化多糖鎖である、請求項２〜１８および２３〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
ｋは１〜２０の整数である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
ａ、ｂ、およびｄの各々は独立して１〜６の整数である、請求項２〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
ｃは１〜２０の整数である、請求項２〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ピラジン誘導体が、前記ピラジン環の炭素原子と直接的または間接的に結合する、少なくとも１つの電子求引基および少なくとも１つの電子供与基を有し、該電子求引基および該電子供与基の１つ以上は、化学的不飽和結合部分および該電子求引基または該電子供与基と共役する共鳴結合を介して該ピラジン環と結合する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ピラジン誘導体が、下記式２のピラジン誘導体であって、
【化２】
2009541323.tif 000052
ＥＷＧは電子求引基であり；
ＥＤＧは電子供与基であり；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、１、２、または３であり、ＸとＹの合計は、２、３、または４であり；そして
ＥＷＧおよびＥＤＧの少なくとも一方は、化学的不飽和結合部分を介して前記ピラジン環と共役する、請求項１または３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ピラジン誘導体が、下記式３のピラジン誘導体であって、
【化３】
2009541323.tif 000053
各Ｄは独立して電子供与基であり；
各Ｗは独立して電子求引基であり；
各ｍは独立して正の整数であり；
各ｎは独立して正の整数であり；
各Ｌは、少なくとも１つのＬが化学的不飽和結合部分である場合、ＤまたはＷをそれぞれ共鳴結合により該ピラジン環Ｐ１と共役させる結合または化学的不飽和結合部分であり；そして、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、１、２、または３であり、ＸとＹの合計は、２、３、または４である、請求項１または３３に記載の組成物。
【請求項３６】
Ｘは１であり、Ｙは１である、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｘは２であり、Ｙは２である、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３８】
Ｘは２であり；
Ｙは２であり；そして
第１のＥＤＧは、前記ピラジン環において第２のＥＤＧのパラ位にあり、第１のＥＷＧは、該ピラジン環において第２のＥＷＧのパラ位にある、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
Ｘは１であり、Ｙは３である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
Ｘは３であり、Ｙは１である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
ｎは＞１である、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
ｍは＞１である、請求項３６〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記医療処置が診断処置である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記診断処置が造影処置である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記医療処置が光線力学療法である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４６】
前記医療処置が、可視波長、および／または近赤外波長に前記組成物を露光させる工程を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４７】
前記診断処置が、腎機能の測定を含む、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４８】
前記腎機能の測定が、
検出したスペクトルエネルギーを示すデータを用いる工程、および
体内からのピラジン誘導体のクリアランスを示す強度／時間プロフィールを生成する工程
を含む、請求項４７に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可視波長、近赤外波長、および／または医療処置における光学的検出に有用な任意の他の波長のスペクトルエネルギーを吸収および放射するピラジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
まず始めに、各種文献を本開示全体を通して角括弧内の算用数字で参照することに留意されたい。各参照番号に対応する全引用箇所については、詳細な説明の後にリスト表記している。それ以外のものについては、明細書本文中において特に言及する。いずれの場合においても、これらの文献の開示内容に関しては、本発明に関連する技術水準を説明するために用いられる。
【０００３】
電磁スペクトルの可視領域、ＮＩＲ領域、または長波長（ＵＶ−Ａ、＞３００ｎｍ）領域における分子吸収、放出、または散乱は、光断層撮影法、光干渉性断層撮影法、蛍光内視鏡検査、光音響技術、音蛍光技術（ｓｏｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、光散乱技術、レーザー誘導手術（ｌａｓｅｒ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｇｕｉｄｅｄ  ｓｕｒｇｅｒｙ）（ＬＡＧＳ）、および光線療法に有用である。蛍光現象に関連する高感受性は核医学における高感受性と類似しており、電離放射線による悪影響を及ぼすことなく器官および組織の可視化を行なうことができる。
【０００４】
患者の生理的機能の動的モニタリングは、各種の臨床的、生理的、および病的状態によって引き起こされる急性臓器不全（例えば、急性腎不全）の危険を抑えるためには非常に望ましい（例えば、非特許文献１参照）。そのような動的モニタリングは、重病または重傷患者の場合に特に重要であるが、これは、それらの患者の大部分が、潜在的に死に繋がる多臓器不全（ＭＯＦ）の危険に直面する傾向にあるためである（例えば、非特許文献２参照）。ＭＯＦは、肺、肝臓、および腎臓の連続的な不全であり、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群、代謝亢進、低血圧症、持続性炎症病巣、および敗血症候群のうちの１つ以上によって生じる。
【０００５】
慣習的に、患者の腎機能は、患者の尿排出量および血漿クレアチニンレベルの粗測定値を用いて判定されてきた（例えば、非特許文献３、および非特許文献４参照）。これらの値は、年齢、水和状態、腎かん流、筋肉量、食餌摂取量、および多くの他の臨床および身体計測変数に影響されるため誤解を招く場合が多い。加えて、サンプリングの数時間後に得た単一の値は、血圧、心拍出量、水和状態、および他の特定の臨床事象（例えば、出血、菌血症、人工呼吸器の設定、その他）等の他の重要な生理学的事象と相互に関連させることが困難である。
【０００６】
従来の腎臓モニタリング手法では、通常採尿に（名前が示すように）約２４時間を必要とし分析にさらに数時間を必要とする２４時間採尿法、およびきめの細かい臨床採取技術によって患者の糸球体ろ過率（ＧＦＲ）を概算することができる。残念なことに、この従来手法では、不必要に遅いタイミングおよび長い継続時間のために、患者を効果的に治療する可能性および／または腎臓を救う可能性が低くなる恐れがある。この種の手法の他の欠点は、繰り返しデータの取得が予め得たデータと同様に面倒な傾向にあることである。
【０００７】
場合によっては、患者の血清クレアチニンの変化を、患者の尿中電解質および浸透圧等の測定値、ならびに「腎不全指数」および／または「ナトリウムの分画排泄率」等の導出計算値に基づいて調節しなければならない。そのような血清クレアチニンの調節は、好ましくないことに、血清および尿の追加サンプルを同時採取した後、さらに計算を必要する傾向にある。多くの場合、投薬は、腎機能の調節を行い、それによって、投与量の根拠となる測定値および計算と同様に不正確となり得、同様に時間を費やし得、同様に再評価が困難になり得る。最終的に、重病集団の臨床決定は、それらの精度と同様にタイミングが重要となる場合が多い。
【非特許文献１】Ｃ．Ａ．Ｒａｂｉｔｏら、Ｒｅｎａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ａｔ  Ｒｉｓｋ  Ｗｉｔｈ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｍａｔｅｒｉａｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｃｕｔｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  １８，８５１〜５４（１９９３）
【非特許文献２】Ｃ．Ｃ．Ｂａｋｅｒら、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔｒａｕｍａ  Ｄｅａｔｈｓ，Ａｍｅｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，１４４〜１５０（１９８０）
【非特許文献３】Ｐ．Ｄ．Ｄｏｌｌａｎら、Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｒａｉｓａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｌａｓｍａ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  Ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２，６５〜７９（１９６２）
【非特許文献４】Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｗ．Ｂ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９８４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
よって、非電離放射線を用いた腎機能（例えば、ＧＦＲ）測定のための改良された組成物、装置、および方法を開発する必要性がある。様々な状況下において外的マーカーを用いて腎臓排泄速度をリアルタイムで正確かつ繰り返し測定できることは、現在利用可能なあらゆる方法または広く実践されているあらゆる方法に対する実質的な改良に相当する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、拡張され継続的に共役することを特徴とし得るπ系を持ち、可視スペクトルおよび／または近赤外スペクトルのスペクトルエネルギーを吸収および放射可能なピラジン誘導体に関する。本発明のある例示的な局面を下記に示す。それらの局面は、本発明が取り得る特定の形態を読者に概説するためだけに提示するものであり、それらの局面が本発明の範囲を限定するものではないことは言うまでもない。実際に、本発明は、下記においては示していない種々の特徴および局面を含み得る。
【００１０】
特に、本発明の１つの局面は、化学的不飽和部分を含む少なくとも１つの置換基で置換されたピラジン誘導体に関する。この化学的不飽和部分は、ピラジン環の炭素原子と直接的に結合するか、またはピラジンと不飽和部分の間でπ系が継続的に共役できるように選択される結合部分を介してピラジン環の炭素原子と間接的に結合する。
【００１１】
他の局面では、本発明は、下記式１のピラジン誘導体に関する。
【００１２】
【化４】
2009541323.tif 000054
式１に関して、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙ、または−Ｃ≡Ｃ−Ｙである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、または−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙであってもよい。他の実施形態では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙであってもよい。さらに他の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙであってもよい。一方、さらに他の実施形態では、Ｘは、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙであってもよい。
【００１３】
式１のＡｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、またはチアジアゾリルであり、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。例えば、式１のピラジン誘導体のいくつかの実施形態では、Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、またはチオフェンイルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、またはチオフェンイルであってもよい。いくつかの実施形態のＡｒは、フェニル、ピロリル、またはフラニルであってもよい。例えば、１つの実施形態では、Ａｒはフェニルである。他の実施形態では、Ａｒはピロリルである。またさらに他の実施形態では、Ａｒはフラニルである。
【００１４】
式１のＹは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１３、−ＰＯ３Ｒ１４Ｒ１５、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−Ｐ（Ｒ２２）３、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸである。例えば、式１のピラジン誘導体のいくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル。ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、または−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１であってもよい。いくつかの実施形態のＹは、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、または−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１であってもよい。例えば、１つの実施形態では、Ｙは、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＲ１６、または−ＮＲ１８Ｒ１９であってもよい。他の実施形態では、Ｙは単に−Ｈであってもよい。
【００１５】
上記式１をさらに参照して、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１３、−ＰＯ３Ｒ１４Ｒ１５、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−Ｐ（Ｒ２２）３、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸである。いくつかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１８Ｒ１９、またはＸである。いくつかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１８Ｒ１９、またはＸである。１つの特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つはＸであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つは、それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ１８Ｒ１９である。他の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つは、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つはそれぞれＸである。さらに他の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、または−ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸである。
【００１６】
上記のように、式１のＹ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つ以上は−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊであってもよい。そのような実施形態では、（ＡＡ）ｊは、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。例えば、いくつかの実施形態では、（ＡＡ）ｊは、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンから選択された天然α−アミノ酸で構成されるポリペプチド鎖であってもよい。さらに（ＡＡ）ｊに関して言及すると、ｊは、適切であればいずれの整数であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ｊは、１〜５０の整数であってもよい。他の実施形態では、ｊは、１〜２０の整数であってもよい。
【００１７】
上記のように、式１のＹ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つ以上は、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋであってもよい。そのような実施形態では、（ＰＳ）ｋは、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。例えば、いくつかの実施形態では、（ＰＳ）ｋは、グルコース、フルクトース、マンノース、およびリボースで構成される硫酸化または非硫酸化多糖鎖であってもよい。さらに（ＰＳ）ｋについて言及すると、ｋは、適切であればいずれの整数であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ｋは、１〜５０の整数であってもよい。他の実施形態では、ｋは、１〜２０の整数であってもよい。
【００１８】
さらに式１を参照すると、Ｒ４〜Ｒ２２の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０である。さらに、Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−（ＣＨ２）ａＯＲ２３であってもよい。１つの特定の実施形態では、Ｒ７〜Ｒ２１は独立して−ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。
【００１９】
式１のピラジン誘導体の置換基に関しては、ａ、ｂ、ｃ、およびｄの各々は、適切であればいずれの整数であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、およびｄの各々は独立して１〜１０の整数であってもよく、ｃは１〜１００の整数であってもよい。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、およびｄは独立して１〜６の整数であってもよい。いくつかの実施形態では、ｃは１〜２０の整数であってもよい。
【００２０】
本発明のさらに他の局面は、少なくとも１つの電子求引基および少なくとも１つの電子供与基がピラジン環の炭素原子と直接的または間接的に結合したピラジン誘導体に関する。このピラジン誘導体では、電子求引基および電子供与基の１つ以上が、化学的不飽和結合部分および前記電子求引基または前記電子供与基と共役する共鳴結合によりピラジン環と結合する。
【００２１】
本発明のさらに他の局面は、下記式２のピラジン誘導体に関する。
【００２２】
【化５】
2009541323.tif 000055
ＥＷＧは電子求引基であり、ＥＤＧは電子供与基である。さらに、ＥＷＧおよびＥＤＧの少なくとも一方は、化学的不飽和結合部分を介してピラジン環と共役する。加えて、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、１、２、または３であり、ＸとＹの合計は、２、３、または４である。例えば、いくつかの実施形態では、ＸおよびＹの各々は１であってもよい。他の実施形態では、ＸおよびＹの各々は２であってもよい。そのようなＸおよびＹの各々が２である実施形態では、第１のＥＤＧは、ピラジン環において第２のＥＤＧのパラ位にあってもよく、第１のＥＷＧは、ピラジン環において第２のＥＷＧのパラ位にあってもよい。
【００２３】
本発明のさらに他の局面は、下記式３のピラジン誘導体に関する。
【００２４】
【化６】
2009541323.tif 000056
各Ｄは独立して電子供与基であり、各Ｗは独立して電子求引基である。さらに、各ｍは独立して正の整数であり、各ｎは独立して正の整数である。各Ｌは、少なくとも１つのＬが化学的不飽和結合部分である場合、それぞれＤまたはＷを共鳴結合によりピラジン環（Ｐ１）と共役させる結合または化学的不飽和結合部分である。ＸおよびＹは、それぞれ独立して、１、２、または３であり、ＸとＹの合計は、２、３、または４である。
【００２５】
式３のピラジン誘導体に関しては、ＸおよびＹは、いくつかの実施形態では、それぞれ１であってもよい。他の実施形態では、ＸおよびＹはそれぞれ２であってもよい。さらに他の実施形態では、Ｘは１であってもよく、Ｙは３であってもよい。さらに他の実施形態では、Ｘは３であってもよく、Ｙは１であってもよい。
【００２６】
式３のｎおよびｍは、適切であればいずれの数であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ｎは１よりも大きくてもよい。他の例としては、いくつかの実施形態では、ｍは１よりも大きくてもよい。
【００２７】
本発明のさらに他の局面は、本明細書に記載のピラジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも一方を含む医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明のさらに他の局面は、本明細書に記載のピラジン誘導体の医療（例えば、診断）処置における使用法に関する。
【００２９】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
化学的不飽和部分を含む少なくとも１つの置換基を有するピラジン誘導体であって、該不飽和部分は該ピラジン環の炭素原子と直接的に結合するか、または該ピラジンと該不飽和部分の間でπ系が継続的に共役できるように選択される結合部分を介して該ピラジン環の炭素原子と間接的に結合する、誘導体。
（項目２）
下記式１のピラジン誘導体であって、
【００３０】
【化１】
2009541323.tif 000057
Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙ、または−Ｃ≡Ｃ−Ｙであり；
Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、またはチアジアゾリルであり；ただし、Ａｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外であり；
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１３、−ＰＯ３Ｒ１４Ｒ１５、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−Ｐ（Ｒ２２）３、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸであり、
（ＡＡ）ｊは、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる、天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり（ｊは１〜５０の整数）；
（ＰＳ）ｋは、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖であり（ｋは、１〜５０の整数）；
Ｒ４〜Ｒ２２の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０であり；
Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
ａ、ｂ、およびｄの各々は独立して１〜１０の整数であり；
ｃは１〜１００の整数である、項目１に記載のピラジン誘導体。
（項目３）
Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、または−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙである、項目２に記載のピラジン誘導体。
（項目４）
Ｘは−Ａｒ−Ｙである、項目２に記載のピラジン誘導体。
（項目５）
Ｘは−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙである、項目２に記載のピラジン誘導体。
（項目６）
Ｘは−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙである、項目２に記載のピラジン誘導体。
（項目７）
Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルである、項目２〜６のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目８）
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、またはチオフェンイルである、項目２〜６のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目９）
Ａｒは、フェニル、ピロリル、またはフラニルである、項目２〜６のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目１０）
Ａｒはフェニルである、項目２〜６のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目１１）
Ａｒはピロリルである、項目２〜６のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目１２）
Ａｒはフラニルである、項目２〜６のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目１３）
Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋである、項目２〜１２のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目１４）
Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、または−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１である、項目２〜１２のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目１５）
Ｙは、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、または−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１である、項目２〜１２のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目１６）
Ｙは、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＲ１６、または−ＮＲ１８Ｒ１９である、項目２〜１２のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目１７）
Ｙは−Ｈである、項目２〜１２のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目１８）
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸである、項目２〜１７のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目１９）
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１８Ｒ１９、またはＸである、項目２〜１７のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目２０）
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１８Ｒ１９、またはＸである、項目２〜１７のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目２１）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つはＸであり；そして
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つは、それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ１８Ｒ１９である、項目２〜１７のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目２２）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つは、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ１８Ｒ１９であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つは、それぞれＸである、項目２〜１７のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目２３）
Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、または−ＮＲ１８Ｒ１９であり；そして
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、またはＸである、項目２〜１７のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目２４）
Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、または−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０である、項目２〜２３のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目２５）
Ｒ７〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−（ＣＨ２）ａＯＲ２３である、項目２〜２３のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目２６）
Ｒ７〜Ｒ２１の各々は独立して−ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである、項目２〜２３のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目２７）
（ＡＡ）ｊは、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンから選択された天然α−アミノ酸で構成されるポリペプチド鎖である、項目２〜１８および２３〜２６のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目２８）
ｊは１〜２０の整数である、項目２７に記載のピラジン誘導体。
（項目２９）
（ＰＳ）ｋは、グルコース、フルクトース、マンノース、およびリボースで構成される硫酸化または非硫酸化多糖鎖である、項目２〜１８および２３〜２８のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目３０）
ｋは１〜２０の整数である、項目２９に記載のピラジン誘導体。
（項目３１）
ａ、ｂ、およびｄの各々は独立して１〜６の整数である、項目２〜３０のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目３２）
ｃは１〜２０の整数である、項目２〜３１のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目３３）
前記ピラジン環の炭素原子と直接的または間接的に結合する、少なくとも１つの電子求引基および少なくとも１つの電子供与基を有するピラジン誘導体であって、該電子求引基および該電子供与基の１つ以上は、化学的不飽和結合部分および該電子求引基または該電子供与基と共役する共鳴結合を介して該ピラジン環と結合する、項目１に記載のピラジン誘導体。
（項目３４）
下記式２のピラジン誘導体であって、
【００３１】
【化２】
2009541323.tif 000058
ＥＷＧは電子求引基であり；
ＥＤＧは電子供与基であり；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、１、２、または３であり、ＸとＹの合計は、２、３、または４であり；そして
ＥＷＧおよびＥＤＧの少なくとも一方は、化学的不飽和結合部分を介して前記ピラジン環と共役する、項目１または３３に記載のピラジン誘導体。
（項目３５）
下記式３のピラジン誘導体であって、
【００３２】
【化３】
2009541323.tif 000059
各Ｄは独立して電子供与基であり；
各Ｗは独立して電子求引基であり；
各ｍは独立して正の整数であり；
各ｎは独立して正の整数であり；
各Ｌは、少なくとも１つのＬが化学的不飽和結合部分である場合、ＤまたはＷをそれぞれ共鳴結合により該ピラジン環Ｐ１と共役させる結合または化学的不飽和結合部分であり；そして、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、１、２、または３であり、ＸとＹの合計は、２、３、または４である、項目１または３３に記載のピラジン誘導体。
（項目３６）
Ｘは１であり、Ｙは１である、項目３４または３５に記載のピラジン誘導体。
（項目３７）
Ｘは２であり、Ｙは２である、項目３４または３５に記載のピラジン誘導体。
（項目３８）
Ｘは２であり；
Ｙは２であり；そして
第１のＥＤＧは、前記ピラジン環において第２のＥＤＧのパラ位にあり、第１のＥＷＧは、該ピラジン環において第２のＥＷＧのパラ位にある、項目３６に記載のピラジン誘導体。
（項目３９）
Ｘは１であり、Ｙは３である、項目３６に記載のピラジン誘導体。
（項目４０）
Ｘは３であり、Ｙは１である、項目３６に記載のピラジン誘導体。
（項目４１）
ｎは＞１である、項目３６〜４１のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目４２）
ｍは＞１である、項目３６〜４２のいずれか一項に記載のピラジン誘導体。
（項目４３）
医療処置に使用する組成物であって、少なくとも１つの項目１〜４２のいずれか一項に記載のピラジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、組成物。
【００３３】
上記の特徴に関しては、本発明の様々な局面についての各種の改良が存在する。それらの様々な局面に関しても同様に、さらなる特徴を組み込んでもよい。これらの改良およびさらなる特徴は、個別のものまたは組み合わせたものであってもよい。例えば、１つ以上の例示的な実施形態に関して後述する各種の特徴は、上述した本発明の局面のいずれに対しても単独または組み合わせて組み込むことができる。また、上記の概説は、請求項に記載した対象を限定することなく、本発明の特定の局面および背景についての読者の理解を深めることのみを目的にしている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下に、本発明の１つ以上の具体的な実施形態を説明する。それらの実施形態を簡潔に説明するために、本明細書では実施手段の全ての特徴を説明しない場合がある。そのような実施手段の開発においては、あらゆる工学または設計プロジェクトと同様に、実施手段ごとに異なり得る規制関連および／または事業関連的な制約の遵守等の開発者の具体的な目的を達成するために、多数の実施手段別の決定を行う必要があることを理解されたい。さらに、そのような開発努力は複雑かつ時間を要するものであるが、本開示の利益を享受する当業者にとっては設計、製作、および製造における通常の取り組みであることを理解されたい。
【００３５】
ピラジンは、各種の生物医学的用途および非医療光学的用途に非常に望ましい光物理的性質を有する数少ない小分子類の１つである。特に、２、５位に電子供与基（本明細書ではＥＤＧと略記する場合がある）を含有するとともに、３、６位に電子求引基（本明細書ではＥＷＧと略記する場合がある）を含有するピラジン誘導体は、大きなストークスシフトを有する可視領域において吸収および放出を行うことが分かっている。
【００３６】
ピラジン環の２、５位にＥＤＧを有するとともに３、６位にＥＷＧを有する本明細書に記載の中心対称性置換パターンは、それらの分子にプッシュ−プル四重極特性を与える。対称的に類似の非ピラジン類似体に関する半経験的計算は、このドナーおよびアクセプター機能の四重極配置により、それらが２つの励起状態（ａ）および（ｅ）を有することを示唆している［９］。２つのＥＤＧ−ＥＷＧ対が関係する対称分子内電荷移動は、それらの化合物における二光子断面ならびに一光子および二光子深色移動の強化に関与する。一光子吸収は基底状態と（ａ）の間で可能となるが、これは、それらが正反対の対称性を有するためである。基底状態と（ｅ）の間では二光子吸収が可能となるが、これは、それらが同じ対称性を有するためである。二光子吸収は、通常は単一の高エネルギー光子によって行われる励起を誘発する単一量子事象におけるこれらのピラジン蛍光体による２つの低エネルギー光子の同時吸収に基づいており、この点において、光学造影および断層撮影法に特に有用である。この結果得られた高度な励起事象の空間的認知は、励起と照度間の強度の二次関係によるものである。よって、蛍光はビーム焦点のみに発生し、最終的に超高速パルス近ＩＲレーザーを使用することで、より少ない光退色でより深い組織撮影が可能となる［１０］。
【００３７】
本発明の少なくともいくつかのピラジン誘導体は、ピラジン環の炭素原子と直接結合する化学的不飽和部分か、またはピラジンと不飽和部分の間でπ系が連続的に共役可能となるように選択された結合部分を介してピラジン環の炭素原子と間接的に結合する化学的不飽和部分を含む、少なくとも１つの置換基によってピラジン核が置換されることを特徴とする。
【００３８】
本発明のいくつかのピラジン誘導体は下記の式１のものである。
【００３９】
【化７】
2009541323.tif 000060
ここで、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙ、および−Ｃ≡Ｃ−Ｙからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されたアリールまたはヘテロアリール部分であり、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうち少なくとも１つは水素以外である。ＹおよびＲ１〜Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１３、−ＰＯ３Ｒ１４Ｒ１５、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−Ｐ（Ｒ２２）３、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択された水素または電子供与基または電子求引基であってもよい。（ＡＡ）ｊ（ここで、「ｊ」は１〜５０である）は、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。（ＰＳ）ｋ（ここで、「ｋ」は１〜５０である）は、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。Ｒ基Ｒ４〜Ｒ２２の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５、Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０からなる群から選択される。Ｒ基Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。下付き文字「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は独立して１〜１０であり、「ｃ」は１〜１００である。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ基Ｒ１〜Ｒ３０のうちの１つ以上を、他のＲ基Ｒ１〜Ｒ３０のうちの１つ以上の選択に応じて選択してもよい。他の実施形態では、Ｒ基Ｒ１〜Ｒ５０の各々は、他の選択Ｒ基Ｒ１〜Ｒ３０と独立して選択してもよい。
【００４０】
式１で表される１つのピラジン誘導体では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、および−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルである場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋからなる群から選択される。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、および−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。（ＡＡ）ｊ（ここで、「ｊ」は１〜５０である）は、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。（ＰＳ）ｋ（ここで、「ｋ」は１〜５０である）は、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。Ｒ基Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０からなる群から選択される。Ｒ基Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。いくつかの場合、（ＡＡ）ｊを含むアミノ酸は、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンからなる群から選択され、（ＰＳ）ｋの単糖単位は、グルコース、フルクトース、マンノース、およびリボースからなる群から選択される。下付き文字「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は独立して１〜６であり、「ｃ」は１〜２０であり、「ｊ」および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００４１】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙ、−ＣＯ−Ａｒ−Ｙ、−Ｎ（Ｒ６）−Ａｒ−Ｙ、−Ｏ−Ａｒ−Ｙ、−Ｓ−Ａｒ−Ｙ、−ＳＯ−Ａｒ−Ｙ、および−ＳＯ２−Ａｒ−Ｙからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルである場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋからなる群から選択される。Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、および−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。（ＡＡ）ｊ（ここで、「ｊ」は１〜５０である）は、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。（ＰＳ）ｋ（ここで、「ｋ」は１〜５０である）は、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。Ｒ基Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０からなる群から選択される。Ｒ基Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。この実施形態では、ポリペプチド鎖（ＡＡ）ｊは、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンからなる群から選択されたアミノ酸で構成される場合がある。典型的には、多糖鎖（ＰＳ）ｋは、グルコース、フルクトース、マンノース、およびリボース単位で構成される。下付き文字「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は独立して１〜６であり、「ｃ」は１〜２０であり、「ｊ」および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００４２】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙおよび−Ｃ≡Ｃ−Ｙからなる群から選択される。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋからなる群から選択される。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、および−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルである場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。（ＡＡ）ｊ（ここで、「ｊ」は１〜５０である）は、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。典型的には、アミノ酸は、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンから選択される。（ＰＳ）ｋ（ここで、「ｋ」は１〜５０である）は、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。典型的には、単糖単位は、グルコース、フルクトース、マンノース、およびリボースから選択される。Ｒ基Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０からなる群から選択される。Ｒ基Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。下付き文字「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は独立して１〜６であり、「ｃ」は１〜２０であり、「ｊ」および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００４３】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙおよび−Ｃ≡Ｃ−Ｙからなる群から選択される。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋからなる群から選択される。Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、および−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。（ＡＡ）ｊ（ここで、「ｊ」は１〜５０である）は、ペプチド結合によって結合した同じまたは異なる天然もしくは非天然α−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。（ＰＳ）ｋ（ここで、「ｋ」は１〜５０である）は、グリコシド結合によって連結された同じまたは異なる単糖単位を含む硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。Ｒ基Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０からなる群から選択される。Ｒ基Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。（ＡＡ）ｊを含むアミノ酸は、典型的には、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンからなる群から選択される。（ＰＳ）ｋを含む多糖単位は、典型的には、グルコース、フルクトース、マンノース、およびリボースからなる群から選択される。下付き文字「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は独立して１〜６であり、「ｃ」は１〜２０であり、「ｊ」および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００４４】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、および−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、および−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１である。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、および−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ｒ基Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０からなる群から選択される。Ｒ基Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。（ＡＡ）ｊは、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、およびホモセリンからなる群から選択された天然α−アミノ酸で構成されるポリペプチド鎖である。（ＰＳ）ｋは、グルコースおよびフルクトースで構成される硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。下付き文字「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は独立して１〜６であり、「ｃ」は１〜２０であり、「ｊ」および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００４５】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、および−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、および−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１である。Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１７、および−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ｒ基Ｒ４〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＲ２３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ２４、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２９、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ３０からなる群から選択される。Ｒ基Ｒ２３〜Ｒ３０の各々は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。（ＡＡ）ｊは、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、およびホモセリンからなる群から選択された天然α−アミノ酸で構成されるポリペプチド鎖である。（ＰＳ）ｋは、グルコースおよびフルクトースで構成される硫酸化もしくは非硫酸化多糖鎖である。下付き文字「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は独立して１〜６であり、「ｃ」は１〜２０であり、「ｊ」および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００４６】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、および−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、および−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１である。Ｒ１およびＲ３は独立して−Ｈまたは−ＮＲ１８Ｒ１９である。Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ｒ基Ｒ７〜Ｒ２１の各々は独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＨ２）ａＯＲ２３である。Ｒ２３は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。下付き文字「ａ」、「ｊ」、および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００４７】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ａｒ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ａｒ−Ｙ、および−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ−Ｙからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１６、−ＮＲ１８Ｒ１９、および−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１である。Ｒ２は、−Ｈまたは−ＮＲ１８Ｒ１９である。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ｒ基Ｒ７〜Ｒ２１の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または−（ＣＨ２）ａＯＲ２３である。Ｒ２３は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。下付き文字「ａ」、「ｊ」、および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００４８】
式１で表される他のピラジン誘導体では、Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ｙからなる群から選択される。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、および−ＣＯＮＲ８Ｒ９である。Ｒ１およびＲ３は独立して−Ｈまたは−ＮＲ１８Ｒ１９である。Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、および−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｒ基Ｒ７〜Ｒ２１の各々は独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＨ２）ａＯＲ２３である。下付き文字「ａ」、「ｊ」、および「ｋ」は独立して１〜２０の範囲である。
【００４９】
式１で表される発明の他の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−Ｙおよび−Ｃ≡Ｃ−Ｙからなる群から選択される。Ｙは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、および−ＣＯＮＲ８Ｒ９である。Ｒ２は、−Ｈまたは−ＮＲ１８Ｒ１９である。Ｒ１およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨ（ＡＡ）ｊ、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）ｋ、およびＸからなる群から選択される。Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、およびチオフェンイルからなる群から選択され、ただしＡｒがフェニル、ピロリル、またはチオフェンイルの場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外である。Ｒ基Ｒ７〜Ｒ２１の各々は独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＨ２）ａＯＲ２３である。Ｒ２３は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。下付き文字「ａ」、「ｊ」、および「ｋ」は独立して１〜２０である。
【００５０】
本発明のいくつかのピラジン誘導体では、少なくとも１つの電子求引基および少なくとも１つの電子供与基がピラジン核分子の炭素原子と直接的または間接的に結合しており、当該電子求引基および電子供与基の１つ以上は、化学的不飽和結合部分および電子求引基もしくは電子供与基と共役する共鳴結合を介してピラジン環と結合する。そのようなピラジン誘導体を下記の式２で表すことができる：
【００５１】
【化８】
2009541323.tif 000061
ここで、ＥＷＧは電子求引基であり、ＥＤＧは電子供与基であり、Ｘは１〜３であり、Ｙは１〜３であり、ＸとＹの合計は２〜４であり、ＥＷＧとＥＤＧの少なくとも一方は化学的不飽和結合部分を介してピラジン環と共役する。式２ではＥＷＧおよびＥＤＧをそれぞれ１つずつ示しているが、本発明ではピラジン環の各置換基の腕上に複数の電子求引基および／または電子供与基があることが考えられる。例えば、１本のＥＷＧ腕が、共通の化学的不飽和結合部分を介してピラジン核と結合する２、３個以上の電子求引基を含んでもよい。
【００５２】
式２の電子求引基および電子供与基は、ピラジン環に対して相互にオルト位、メタ位、またはパラ位にあってもよい。よって、本発明では、例えば、ＸおよびＹがともに１である場合、ピラジン環上に下記の代表的な置換パターンが存在することが考えられる：
【００５３】
【化９】
2009541323.tif 000062
同様に、他の実施形態では、Ｘは１であり、Ｙは２である。この実施形態の代表的なピラジン誘導体は以下を含む（各ＥＤＧは独立して選択可能である）：
【００５４】
【化１０】
2009541323.tif 000063
他の実施形態では、Ｘは１であり、Ｙは３である。この実施形態の代表的なピラジン誘導体は以下を含む（各ＥＤＧは独立して選択可能である）：
【００５５】
【化１１】
2009541323.tif 000064
式１の他の実施形態では、Ｘは２であり、Ｙは１である。この実施形態の代表的なピラジン誘導体は以下を含む（各ＥＷＧは独立して選択可能である）：
【００５６】
【化１２】
2009541323.tif 000065
式２の他の実施形態では、Ｘは３であり、Ｙは１である。この実施形態の代表的なピラジン誘導体は以下を含む（各ＥＷＧは独立して選択可能である）：
【００５７】
【化１３】
2009541323.tif 000066
式２のさらに他の実施形態では、Ｘは２であり、Ｙは２である。この実施形態の代表的なピラジン誘導体は以下を含む（各ＥＷＧおよびＥＤＧは独立して選択可能である）：
【００５８】
【化１４】
2009541323.tif 000067
式２の１つの実施形態では、ピラジン誘導体は置換パターン（ｌ）を有する。詳細には、２つの電子求引基がピラジン環上で相互にパラ位にあり、２つの電子供与基がピラジン環上で相互にパラ位にある。この実施形態のいくつかの例では、ＥＷＧおよびＥＤＧは、化合物全体が対称となるように選択される。
【００５９】
式２の電子求引基は、反応中心から離れるように電子を求引する任意の化学基であり得る。反対に、式２の電子供与基は、反応中心に電子を放出する任意の化学基であり得る。式２の化学的不飽和結合部分は、共鳴結合により電子求引基または電子供与基をピラジン環と共役させる任意の不飽和基であり得る。
【００６０】
本発明のいくつかのピラジン誘導体は下記の式３に相当し、
【００６１】
【化１５】
2009541323.tif 000068
各Ｄは独立して電子供与基であり；
各Ｗは独立して電子求引基であり；
各ｍは独立して正の整数であり；
各ｎは独立して正の整数であり；
各Ｌは、少なくとも１つのＬが化学的不飽和結合部分である場合、それぞれＤまたはＷを共鳴結合によりピラジン環Ｐ１と共役させる結合または化学的不飽和結合部分であり；
ＸおよびＹは独立して１〜３であり、ＸとＹの合計は２〜４である。
【００６２】
上記の式２と同様に、式３の電子求引基および電子供与基は、ピラジン環に対して相互にオルト位、メタ位、またはパラ位にあってもよい。よって、１つの実施形態では、Ｘは１であり、Ｙは１である。他の実施形態では、Ｘは１であり、Ｙは２である。３つ目の実施形態では、Ｘは１であり、Ｙは３である。他の実施形態では、Ｘは２であり、Ｙは１である。さらに他の実施形態では、Ｘは２であり、Ｙは２である。またさらに他の実施形態では、Ｘは３であり、Ｙは１である。式３の１つの実施形態では、ピラジン誘導体は、２つの電子求引基がピラジン環上で相互にパラ位にあり、２つの電子供与基がピラジン環上で相互にパラ位にある置換パターンを有する。
【００６３】
整数ｍおよびｎは、同じでも異なっていてもよい。いくつかの例では、例えば、ＥＷＧピラジン腕よりも多くのＥＤＧピラジン腕があってもよい（例えば、ｙ＞ｘ）。このような状況では、ｍがｎよりも大きくなるように、各ピラジン腕上により多くのＥＷＧを有することが利点となり得る。このように、全体的な電子供与／電子求引によるプッシュプル（ｏｖｅｒａｌｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｄｏｎａｔｉｎｇ／ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｗｉｔｈｄｒａｗｉｎｇ  ｐｕｓｈ  ａｎｄ  ｐｕｌｌ）は相対的に等しいままである。他の例では、しかしながら、ＥＤＧとＥＷＧの数が一致せずプッシュプル効果の平衡が保たれない場合もある。
【００６４】
電子求引基
上記の式３に示すように、電子求引基は、典型的には、ピラジン誘導体の置換基の腕の末端に位置する。典型的には、式２および式３の電子求引基は、独立して、シアノ（−ＣＮ）、カルボキシラート（−ＣＯ２Ｒ１）、カルバメート（−ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アシル（−ＣＯＲ４）、ニトロ（−ＮＯ２）、スルフィニル（−ＳＯＲ５）、スルホニル（−ＳＯ２Ｒ６）、−ＳＯ２ＯＲ７、および−ＰＯ３Ｒ８Ｒ９から選択され、Ｒ１〜Ｒ９は、独立して、ピラジン誘導体の生物学的および／または生理化学的特性を強化するように選択される。いくつかの例では、Ｒ１〜Ｒ９は、独立して、水素原子、アニオン性官能基（例えば、カルボキシラート、スルホナート、スルファート、ホスホナート、およびホスファート）、および親水性官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、スルホナート、およびホスホナート）のうちのいずれか１つから選択される。他の例では、Ｒ１〜Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ａＯＨ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、および−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３から選択され、ａは１〜１０の整数である。
【００６５】
この実施形態の一例では、ＥＷＧは、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＲ４、−ＮＯ２、および−ＳＯ２Ｒ６から選択される。
【００６６】
電子供与基
上記式３に示すように、電子供与基は、典型的には、ピラジン誘導体の置換基の腕の末端に位置する。典型的には、式２および式３の電子供与基は、独立して、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、および−Ｐ（Ｒ１６）から選択され、Ｒ１０〜Ｒ１６は、独立して、ピラジン誘導体の生物学的および／または生理化学的特性を強化するように選択される。いくつかの例では、Ｒ１０〜Ｒ１６は、独立して、水素原子、アニオン性官能基（例えば、カルボキシラート、スルホナート、スルファート、ホスホナート、およびホスファート）、および親水性官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、スルホナート、およびホスホナート）のうちのいずれか１つから選択される。他の例では、Ｒ１０〜Ｒ１６は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ａＯＨ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、および−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３から選択され、ａは１〜１０の整数である。
【００６７】
この実施形態の一例では、ＥＤＧは、独立して、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、および−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５から選択される。
【００６８】
結合部分
上述のように、ピラジン誘導体の置換基の腕の少なくとも１つは、電子求引基と共役する化学的不飽和結合部分を含み、ピラジン誘導体の置換基の腕の少なくとも１つは、共鳴結合により電子供与基をピラジン環の炭素原子と共役させる化学的不飽和結合部分を含む。典型的な不飽和結合部分は、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アニリノ（−Ｐｈ−ＮＨ−）、およびアゾ（−ＮＨ＝ＮＨ−）基を含む。さらに、結合部分は、ピラジン誘導体の生物学的および／または生理化学的特性を強化するように設計された１つ以上の化学基と置換されてもよい。
【００６９】
結合部分は、ピラジン誘導体の各置換基の腕ごとに同じでも異なっていてもよい。例えば、第１の結合部分がフェニルで、他の部分がヘテロアリールであってもよい。しかしながら、結合部分は、ピラジン誘導体が全体的に対称となるように選択されることが多い。
【００７０】
さらに、１つより多くのＥＷＧまたはＥＤＧが同じ結合部分と結合してもよい。よって、例えば、結合部分としてフェニルを選択する場合、１つ目のＥＷＧとフェニル環をピラジン核との付着点において環炭素に対してパラ位で結合し、第２のＥＷＧとフェニル環をピラジン核との付着点において環炭素に対してオルト位で結合してもよい。
【００７１】
典型的な結合部分としては、（ａ）アルケニル（例えば、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル）；（ｂ）アルキニル（例えば、１−ブチニル、および２，４−ヘキサジイニル）；（ｃ）アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、およびアントラセン）；ヘテロアリール（例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ピリダジン、テトラジン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、チアダゾール（ｔｈｉａｄａｚｏｌｅ）、オキサゾール、ピロール、インドール、トリアゾール、ならびにウラシル、グアニン、アデニン、シトシン、およびチミン等の核酸基）；（ｄ）アニリノおよびポリアニリノ；ならびに（ｅ）アゾが挙げられる。
【００７２】
アリールπ拡張系を有する例示的なピラジン誘導体を以下に示す。
【００７３】
【化１６】
2009541323.tif 000069
【００７４】
【化１７】
2009541323.tif 000070
縮合多環アリールπ拡張系を有する例示的なピラジン誘導体を以下に示す。
【００７５】
【化１８】
2009541323.tif 000071
６員環ヘテロアリールπ拡張系を有する例示的なピラジン誘導体（例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジノピラジン、トリアジン、ピリダジン、およびテトラジン）を以下に示す。
【００７６】
【化１９】
2009541323.tif 000072
５員環ヘテロアリールπ拡張系を有する例示的なピラジン誘導体（例えば、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、ピロール、インドール、およびトリアゾール）を以下に示す。
【００７７】
【化２０】
2009541323.tif 000073
【００７８】
【化２１】
2009541323.tif 000074
ビフェニルまたはビヘテロアリールπ拡張系を有する例示的なピラジン誘導体を以下に示す。
【００７９】
【化２２】
2009541323.tif 000075
【００８０】
【化２３】
2009541323.tif 000076
核酸π拡張系を有する例示的なピラジン誘導体（例えば、グアニン、アデニン、シトシン、チミン、およびウラシル）を以下に示す。
【００８１】
【化２４】
2009541323.tif 000077
【００８２】
【化２５】
2009541323.tif 000078
アルケニルまたはアルキニル核酸π拡張系を有する例示的なピラジン誘導体を以下に示す。
【００８３】
【化２６】
2009541323.tif 000079
【００８４】
【化２７】
2009541323.tif 000080
ピラジン誘導体の合成については、一般に、以前から説明されてきた［１１〜１３］。特に本願のために開発した手順を用いた本発明の新規なピラジン誘導体のいくつかの調製方法については実施例１〜１１において後述する。シアノまたはカルボキシピラジンにおける電子供与アミノ基のアルキル化がピラジン発色団の電子遷移に大きな影響を持ち、２，５−ジアミノ−３，５−ジシアノピラジン中のアミノ基の脱アルキル化により約４０〜６０ｎｍの大きな深色移動が生じることは注目に値する。ピロリジノおよびピペリジノ誘導体のＵＶスペクトルが大きく異なり、前者が約３４ｎｍの深色移動を示すことも注目に値する。このように、ピラジン核によって、単純な修飾だけで電子特性を「調整」する大きな機会が与えられる。一般に、特定の理論に依拠しなければ、発色団または蛍光団と他の不飽和基の共役（π拡張）が最高被占分子軌道（ＨＯＭＯ）のエネルギーレベルを上昇させるとともに、分子の最低空分子軌道（ＬＵＭＯ）のエネルギーレベルを低下させると考えられる。結果として、共役π系における電子遷移に必要とされるエネルギーは、類似する非共役ピラジン誘導体に対して少なくなる。ピラジン誘導体に付着するπ拡張置換基が多くなるほど、電子遷移に必要なエネルギーは少なくなるため、遷移が発生する波長が長くなる。吸収波長域を拡大することにより、これらのピラジン誘導体を近赤外スペクトルにおいて撮影目的に用いてもよい。さらに、それらのピラジンは相対的に小型であるため、バイオコンジュゲーション用途に理想的なハプテンとなる。しかしながら、分子光学造影および光線力学療法（ＰＤＴ）、すなわち、ＩＩ型光線療法に用いる場合には、赤領域および近赤外領域で吸収および放出するピラジン誘導体が必要である。
【００８５】
ピラジン誘導体の適格な剤形は、色素の特定用途を含む種々の要因に基づいて決定される。この発明のピラジン誘導体は、当該分野で公知の薬学的に許容可能な静脈注射用媒体の大半において溶液として投与することができる。当業者に周知の薬学的に許容可能な媒体としては、０．０１〜０．１Ｍリン酸緩衝液または０．８％生理食塩水が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、薬学的に許容可能な担体は、水溶液もしくは非水溶液、懸濁液、エマルジョン、またはそれらの適切な組み合わせであってもよい。非水性溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、およびオレイン酸エチル等の注射用有機エステルがある。水性担体の例としては、水、アルコール／水溶液、エマルジョン、または懸濁液があり、生理食塩水および緩衝培地も含まれる。例示的な非経口媒体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース、および塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、または不揮発性油が挙げられる。例示的な静脈注射用媒体としては、補液および栄養補充液、電解質補充液（例えば、リンゲルデキストロースに基づくもの）等が挙げられる。保存料および他の添加剤を含めてもよく、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、照合剤（ｃｏｌｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、不活性ガス等が挙げられる。
【００８６】
適切な希釈剤、保存料、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、および／または担体も適切な賦形剤である。そのような組成物は液体であるか、または凍結乾燥もしくは他の方法で乾燥させた製剤であり、各種の緩衝成分（例えば、トリス−ＨＣｌ、アセテート、ホスファート）、ｐＨおよびイオン強度を有する希釈剤、表面吸収を防止するアルブミンまたはゼラチン等の添加剤、洗浄剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存料（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、バルク化物質もしくは張性改質剤（例えば、ラクトース、マンニトール）、金属イオンとの錯体形成、またはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル等のポリマー化合物の粒状調製品内部もしくはその表面上への物質の組込み、またはリボソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層もしくは多層ベシクル、赤血球ゴースト、またはスフェロプラスト表面上への物質の組み込みを含む。このような組成物は、物理的状態、溶解性、安定性、イン・ビボ放出率、および／またはイン・ビボ・クリアランス率に影響を及ぼす可能性が高い。
【００８７】
本発明に係る体細胞の生理的機能を評価する１つのプロトコルは、式１、式２、または式３で表されるピラジン誘導体を患者の体内に有効量だけ投与する工程を含む。当業者は、患者に投与するピラジン誘導体の適切な用量を容易に決定することができ、企図する臨床診断法に応じて、一般に、約１ナノモル〜約１００ミクロモルの範囲で変更可能である。患者に対するピラジン誘導体の投与は、（１）静脈内、腹腔内、または皮下注射もしくは注入；（２）経口投与；（３）皮膚を介した経皮吸収；および（４）吸入を含むがこれらに限定されない多数の適切な様式のいずれかで行うことができる。
【００８８】
上記プロトコルについてさらに言及すると、ピラジン誘導体は、可視光および／または近赤外光に露光される。このピラジン誘導体の露光は、適切であればいずれのタイミングで行ってもよいが、ピラジン誘導体が患者の体内（例えば、血流内）にあるときに行うことが好ましい。このピラジン誘導体の可視光および／または赤外光に対する露光により、ピラジン誘導体は、適切な検出器で検出可能なスペクトルエネルギー（例えば、可視光および／または近赤外光）を放射する。ピラジン誘導体から放射されたスペクトルエネルギーは、ピラジン誘導体によって吸収される波長範囲よりも広い波長範囲を示す傾向にある。例えば、この組成物の一実施形態が約７００ｎｍの光を吸収する場合、組成物は約７４５ｎｍの光を発し得る。
【００８９】
ピラジン誘導体（より詳細には、そこから放射される光）の検出は、当該分野で公知の光学蛍光、吸収度または光散乱診断法により行うことができる。１つの実施形態では、この放射スペクトルエネルギーの検出は、放射スペクトルエネルギーの回収、および回収したスペクトルエネルギーを示す電気信号の生成として特徴付けられる。体内に存在する組成物からのスペクトルエネルギーの検出に利用されるメカニズムは、選択した波長（または波長範囲）のみを検出するように設計してもよく、かつ／または１つ以上の適切なスペクトルフィルタを含んでもよい。各種カテーテル、内視鏡、イヤークリップ、ハンドバンド、ヘッドバンド、表面コイル、フィンガープローブ等を利用し、ピラジン誘導体を露光し、かつ／またはそこから放射される光を検出してもよい［１４］。このスペクトルエネルギーの検出は、断続的に１回以上行うか、または実質的に連続して行ってもよい。
【００９０】
患者の腎機能を、検出したスペクトルエネルギーに基づいて判定することができる。これは、検出したスペクトルエネルギーを示すデータを用いるとともに、体内からのピラジン誘導体のクリアランスを示す強度／時間プロフィールを生成することにより行うことができる。このプロフィールは、生理的または病的状態と相関させてもよい。例えば、患者のクリアランスプロフィールおよび／またはクリアランス率を既知のクリアランスプロフィールおよび／または率と比較して患者の腎機能を評価し、患者の生理的状態を診断してもよい。体液中のピラジン誘導体の存在を分析する場合、適切なマイクロプロセッサを用いて（好ましくはリアルタイムで）濃度／時間曲線を作成、分析して腎機能を診断してもよい。
【００９１】
生理的機能は、（１）正常および障害細胞が血流から本発明の組成物を除去する方法の相違点を比較すること；（２）器官または組織内における本発明の組成物の割合または蓄積を測定すること；および／または（３）本発明の組成物と関連する器官または組織の断層画像の取得すること、によって評価することができる。例えば、血液プールクリアランスは、適当な表面毛細血管（例えば、耳垂または指内に見られるもの）から非侵襲的に測定するか、または血管内カテーテル等の適切な器具を用いて侵襲的に測定することができる。対象細胞内における本発明の組成物の蓄積についても同様の方法で評価することができる。
【００９２】
改良した肺動脈カテーテルを用いて、特に、本発明の組成物から放射されるスペクトルエネルギーについて所望の測定［１５、１６］を行ってもよい。血管内圧、心拍出量、および血流量の他の派生測定値のみを測定する現在の肺動脈カテーテルに対して、肺カテーテルが有する本発明の組成物から放射されるスペクトルエネルギーを検出する能力は明らかな改良である。慣習的に、重病患者は上記のパラメータのみを用いて管理されており、彼らに対する治療は腎機能の評価のための断続的な採血および血液検査に依存する傾向にある。これらの慣習的なパラメータでは、一貫性のないデータが生じ、多くの患者集団の場合には誤解を招くことが多い。
【００９３】
標準的な肺動脈カテーテルを改変するには、その光ファイバーセンサを特定波長用にするだけでよい。現在、混合静脈血酸素飽和度を測定する光ファイバー技術を組み込んだカテーテルが存在する。１つの特徴としては、改変肺動脈カテーテルは特定波長用光学センサを標準的な肺動脈カテーテルの先端に組み込んだものであると言える。この特定波長用光学センサを利用して、本発明の組成物等の光学的に検出可能に設計された化学物質の腎機能特異的除去を監視することができる。このように、色素希釈曲線（ｄｙｅ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｃｕｒｖｅ）と類似した方法により、光学的に検出した化合物の消失／クリアランスに基づいて腎機能をリアルタイムで監視することができる。
【００９４】
製剤
一般に、本発明のピラジン誘導体を含む組成物は、滅菌製剤、水性製剤、非経口製剤、および本発明のピラジン誘導体を１つ以上含む任意の他の製剤として調製可能である。先に示したように、これらの本発明の組成物は、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、アジュバント、保存料、賦形剤、緩衝剤等を含んでもよい。「薬学的に許容可能な」という表現は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触させた際に過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないような使用に適しているとともに、損益比が適正である製剤を意味する。
【００９５】
例えば、光線療法または光診断用途には、ピラジン誘導体を腸内（経口または直腸）、非経口、局所、または皮膚投与用の組成物に製剤化してもよい。ピラジン誘導体の局所または皮膚送達には、エーロゾル、クリーム、ゲル、溶液等を含んでもよい。上記組成物は、所望の対象または治療対象に効果的な用量で投与される。そのような用量は、使用する特定のピラジン誘導体、検査する器官または組織、臨床診断法で使用する機器、行う治療の効力等に応じて大きく変更してもよい。これらの組成物は、企図する投与のタイプに適した従来の医薬担体および賦形剤とともに有効量の光線療法剤を含有する。これらの組成物は、安定剤、皮膚調整促進剤、塩化ナトリウム等の電解質、ならびに／または薬学的に許容可能な緩衝剤、乳化剤、および／もしくは界面活性剤を含んでもよい。
【００９６】
当該分野で周知のように、腸内投与用の製剤は多種多様である。一般に、そのような製剤は、水溶液または懸濁液中に有効量の組成物を含む液体である。そのような腸内組成物は、任意で、緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、チオキソトロープ剤等を含んでもよい。組成物または経口投与は、着香料、およびそれらの官能特性を強化する他の成分を含有してもよい。局所投与剤は、その薬剤の特定の性質および標的とする組織の種類に応じて、溶液、水／油懸濁液または粒子として製剤化することができる。ピラジン誘導体が水溶性である場合、例えば、標的組織上または内部に水溶液を適用してもよい。皮膚の内部に対するまたはそれを介したピラジン誘導体の送達は、周知の方法および薬剤（例えば、経皮透過促進剤）を用いて促進することができる。
【００９７】
投薬
一般に、上記に示した用途の全てについて、患者に投与するピラジン誘導体の適切な用量は、当業者には容易に判断することができ、企図する臨床診断法、溶解性、生体利用性、および毒性等の要因に応じて変更してもよい。一例として、腎機能のモニタリングに関しては、適切な用量は、通常、約１ナノモル〜約１００ミクロモルの範囲である。
【００９８】
光線療法に関しては、ピラジン誘導体の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。１つの実施形態では、用量は、約０．５〜約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。一例として、非経口投与した組成物に関しては、ピラジン誘導体の滅菌水溶液または懸濁液は、約１ｎＭ〜約０．５Ｍの範囲の濃度、典型的には、約１μＭ〜約１０ｍＭの濃度であってもよい。
【実施例】
【００９９】
以下の実施例では、この発明の具体的な実施形態を例示する。当業者には明白なように、各種の変更および改変が実行可能であるとともに、説明した発明の範囲内で企図される。
【０１００】
実施例１
３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロ−５−（フラン−２−イル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
【０１０１】
【化２８−１】
2009541323.tif 000081
工程１．  ２−アミノ−５−ブロモ−３，６−ジクロロピラジンの合成  ２−アミノ−６−クロロピラジン（２５ｇ、１９３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５００ｍＬ）をＮＢＳ（３４．３ｇ、１９３．１ｍｍｏｌ）で少しずつ１時間かけて処理した。その後、この結果得られた混合物を１６時間撹拌した。この時のＴＬＣ分析は、少量の出発原料が残留していることを示す。ＮＢＳをさらに１．４ｇ加え、反応物を５０℃まで２時間加熱した。次いで、この混合物を３８℃まで冷却し、ＮＣＳ（２５．８ｇ、１９３．１ｍｍｏｌ）で処理した。その後、この反応混合物を５０℃まで１６時間加熱した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ過により回収し、真空乾燥器内で乾燥させて４５．４ｇ（９７％収率）２−アミノ−５−ブロモ−３，６−ジクロロピラジンを白色固体として得た：
【０１０２】
【化２８−２】
2009541323.tif 000082
ＬＣＭＳ（０．１％ＴＦＡ中において１０分間、１５〜９５％勾配アセトニトリル）、単一ピーク保持時間＝３０ｍｍカラムで４．５１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４，（Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ）＋＝２８５。
【０１０３】
工程２．  ５−アミノ−３，６−ジクロロピラジン−２−カルボニトリルの合成  ＣｕＣＮ（８．６２ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）とＮａＣＮ（４．７２ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）の混合物を高真空下で９０℃まで加熱した。この結果得られた混合物にアルゴン／真空サイクルを３回行い、最終的に正の圧力の（ｕｎｄｅｒ  ａ  ｆｉｎａｌ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を加えた。この異種混合物を１３０℃まで２．５時間加熱した。この結果得られたジシアノ銅酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｉｃｙａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）の均質混合物に、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で溶解した工程１の生成物（１５．６ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）の溶液を１時間滴下した。この温度を１５０℃まで徐々に上昇させた後、この結果得られた混合物をこの温度で１０時間撹拌した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、水（１Ｌ）に注いだ。この結果得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた抽出物を濾過して凝集暗色固体を除去し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、再度濾過して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ＳｉＯ２、１０／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ〜３／１）によって６．７０ｇ（５５％収率）のニトリル生成物を黄褐色固体として得た：
【０１０４】
【化２８−３】
2009541323.tif 000083
ＧＣＭＳ（注入温度＝２８０℃、１．０ｍＬ／分ヘリウム流量、温度プログラム：１００℃（２分保持）、１０℃／分（２分保持）で３００℃に上昇、主ピーク保持時間＝１６．５５６分、ｍ／ｚ（Ｅｌ）＝１８８，１９０。
【０１０５】
工程３．  ５−アミノ−３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロピラジン−２−カルボニトリルの合成  ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の工程２の生成物（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）にビス（２−メトキシエチル）アミン（３．０ｍＬ、２．７１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を７０℃まで１６時間加熱した。この反応物を冷却、濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分画した。この有機層を分離し、水分を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。この合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ＳｉＯ２、１０／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ〜１／１）により、所望の付加物９５０ｍｇ（６３％収率）を黄色固体として得た：
【０１０６】
【化２８−４】
2009541323.tif 000084
ＬＣＭＳ（０．１％ＴＦＡ中において１０分間、５０〜９５％勾配アセトニトリル）、単一ピーク保持時間＝２５０ｍｍカラムで４．９１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６，（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３０８，（Ｍ＋Ｎａ＋ＡＣＮ）＋＝３４９。
【０１０７】
工程４  ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−ブロモ−６−クロロピラジン−２−カルボニトリルの合成  ０℃の４８％臭化水素酸（２０ｍＬ）中（氷−食塩水浴）の工程３の生成物（１．３９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）に亜硝酸ナトリウム（６７３ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を３０分間滴下した。この結果得られた混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、ＣｕＢｒ２（１．６４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の撹拌水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。その後、この結果得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。この合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ＳｉＯ２、５０／１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）により、１．００ｇ（５８％収率）の臭化物を橙褐色の固体として得た：
【０１０８】
【化２８−５】
2009541323.tif 000085
ＬＣＭＳ（０．１％ＴＦＡ中において１０分間、５０〜９５％勾配アセトニトリル）、単一ピーク保持時間＝２５０ｍｍカラムで４．５５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９，３５１。
【０１０９】
工程５  ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロ−５−（フラン−２−イル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成  工程４の生成物（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）と、２−フランボロン酸（６４３ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と、ＴＦＰ（３５ｍｏｌ％、２３６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（５ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％Ｐｄ、１５０ｍｇ）の混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、正の圧（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）のアルゴン雰囲気下に置いた。無水ジオキサン（５０ｍＬ）を加えた後、その反応混合物を７５℃まで１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、中粒のフリットでろ過した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィで濃縮、精製（ＳｉＯ２、５０／１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）し、７５７ｍｇのフラン付加物（７８％収率）を褐色粉末として得た。
【０１１０】
実施例２
２−シアノ−５−（２−フラニル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）］アミノ−６−（４−モルホリノ）ピラジン
【０１１１】
【化２９】
2009541323.tif 000086
実施例１の生成物（２４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）にモルホリン（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を７０℃まで２時間加熱した。この混合物を冷却、濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分画した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ３：１〜１：１）により、１９９ｍｇ（７５％収率）のモルホリン付加物をオレンジ色の発泡物として得た：ＬＣＭＳ（０．１％ＴＦＡ中において１０分間、１５〜９５％勾配アセトニトリル）、単一ピーク保持時間＝２５０ｍｍカラムで８．７６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６１，（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６８３。
【０１１２】
実施例３
３，６−ビス［Ｎ，Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］カルバモイル−Ｎ５、Ｎ５−ビス（２−メトキシエチル）−２−（２−ピロロ）ピラジン
【０１１３】
【化３０−１】
2009541323.tif 000087
工程１．  ３，６−ジブロモピラジン−２，５−ジカルボン酸の合成  ３，６−ジアミノピラジン−２，５−ジカルボン酸（４９９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）中で溶解し、氷−食塩水浴中で０℃に冷却した。この撹拌混合物に亜硝酸ナトリウム（６９５ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を滴下し、温度を５℃未満に維持した。この結果得られた混合物を３時間５〜１５℃で撹拌し、この間に赤色混合物が黄色溶液になった。この黄色溶液を臭化銅（２．２３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、この結果得られた混合物を室温で撹拌した。さらに３時間後、この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。この合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して４４０ｍｇ（５４％収率）の３，６−ジブロモピラジン−２，５−ジカルボン酸を淡黄色固体として得た：
【０１１４】
【化３０−２】
2009541323.tif 000088
ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ中において１０分間、５〜９５％勾配アセトニトリル）、単一ピーク保持時間＝２５０ｍｍカラムで２．９５分。
【０１１５】
工程２  ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−ブロモ−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ５，Ｎ５−テトラキス（２−メトキシエチル）ピラジン−２，５−ジカルボキシアミドの合成  工程１の生成物（４４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中で溶解し、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（６２４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（７８６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間室温で撹拌した。ビス（２−メトキシ−エチル）アミン（６２０ｍＬ、５５９ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、この結果得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。この残留物を水およびＥｔＯＡｃで分画した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、この水性分を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。この合わせた有機層を０．５ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄した。この有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して２１４ｍｇの３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−ブロモ−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ５，Ｎ５−テトラキス（２−メトキシエチル）ピラジン−２，５−ジカルボキシアミド（２６％収率）を茶色オイルとして得た：ＬＣＭＳ（０．１％ＴＦＡ中において１０分間、５〜９５％勾配アセトニトリル）、単一ピーク保持時間＝３０ｍｍカラムで３．８５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０８。
【０１１６】
工程３  工程２の生成物（１０ｍｍｏｌ）にピロール（１１ｍｍｏｌ）および「スパチュラ先端量」のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加える。この結果得られた混合物を１４０℃まで２時間加熱する。この反応物を冷却、濃縮する。この残留物をクロマトグラフィで精製する。
【０１１７】
実施例４
３−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−２−シアノ−６−モルホリノピラジン−５−フェニルアゾピラジン
【０１１８】
【化３１】
2009541323.tif 000089
工程１  エタノール（１０ｍＬ）中において実施例１の工程３の生成物（１０ｍｍｏｌ）にニトロソベンゼン（１１ｍｍｏｌ）および約５滴の氷酢酸を加えた後、その反応混合物を７０℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却、濃縮する。その残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分画する。この有機層を分離し、その水性分を再度ＥｔＯＡｃで抽出する。次いで、この粗生成物をクロマトグラフィまたは再結晶により精製する。
【０１１９】
工程２  アゾ化合物をＴａｙｌｏｒら［１７］に記載のものと同様の条件で調製する。工程１の生成物（１０ｍｍｏｌ）にモルホリン（５ｍＬ）を加える。この反応混合物を７０℃まで２時間加熱する。この混合物を冷却、濃縮する。その残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分画する。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮する。この粗生成物をクロマトグラフィまたは再結晶により精製する。
【０１２０】
実施例５
３，６−ビス（ピロロピラジン）−２，５−ジカルボン酸
【０１２１】
【化３２】
2009541323.tif 000090
表題化合物の調製条件はピロロピラジンについて記載されているもの［１８］と同様である。３，６−ジアミノピラジン−２，５−ジカルボン酸（１０ｍｍｏｌ）と、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２１ｍｍｏｌ）の酢酸混合物（１０ｍＬ）を還流させながら６時間加熱する。過剰な酢酸を真空で蒸発させ、その残留物を水（５０ｍＬ）で処理し、ｐＨを約２に調節する。この粗生成物をろ過により回収し、クロマトグラフィまたは再結晶により精製する。
【０１２２】
実施例６
（Ｒ）−２−（６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）−３−モルホリノピラジン−２−カルボキシアミド）コハク酸
【０１２３】
【化３３】
2009541323.tif 000091
工程１．  実施例１の工程１の生成物（２−アミノ−５−ブロモ−３，６−ジクロロピラジン（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ））に４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．５９ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（２．５ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％、１０６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（２−フリル）ホスフィン（８ｍｏｌ％、７６．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３当量、４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置いた。ジオキサン（５０ｍＬ）をシリンジで加えた後、その反応物を７５℃まで１６時間加熱した。この反応物を冷却し、中粒のフリットでろ過した。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製（ＳｉＯ２、３／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により所望の生成物を得た。
【０１２４】
工程２．  工程１の生成物（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）中で溶解し、ビス（２−メトキシ）エチルアミン（５ｍｍｏｌ）で処理する。この結果得られた混合物を７５℃まで１６時間加熱する。濃縮により所望の生成物（ベンジル４−｛５−アミノ−３−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−６−クロロピラジン−２−イル｝ベンゾアート）を得る。
【０１２５】
工程３．  工程２の生成物（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）中で溶解し、ＣｕＢｒ２（３ｍｍｏｌ）で処理する。この結果得られた撹拌混合物をｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（１．５ｍｍｏｌ）を１５分間滴下して処理する。この結果得られた混合物を２時間室温で撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぐ。この結果得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出する。この合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して所望の生成物（ベンジル４−（３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−ブロモ−６−クロロピラジン−２−イル）ベンゾアート）を得る。
【０１２６】
工程４．  工程３の生成物（１ｍｍｏｌ）に２−フランボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（２．５ｍｏｌ％）、トリス（２−フリル）ホスフィン（８ｍｏｌ％）、およびＣｓ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を加える。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置く。ジオキサン（３０ｍＬ）をシリンジで加えた後、この反応物を７５℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却し、中粒のフリットによりろ過する。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製により所望の生成物（ベンジル４−（３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロ−５−（フラン−２−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾアート）を得る。
【０１２７】
工程５．  ＡＣＮ（１１ｍＬ）と、ＣＣｌ４（７ｍＬ）と、水（１１ｍＬ）を十分に撹拌した混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（５ｍｍｏｌ）およびルテニウム（ＩＶ）水和物（０．１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、重炭酸ナトリウム（２５ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）で処理する。さらに１５分間後、ＡＣＮ（１ｍＬ）中の工程４の生成物（１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を３時間室温で撹拌する。この混合物を分液漏斗に注ぎ、食塩水で希釈する。この混合物を酢酸エチルで抽出する。それらの層を分離し、その水性層のｐＨを０．５ＮのＨＣｌで３〜４に調節する。この結果得られた水溶液を酢酸エチル（２ｘ）で抽出する。この合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して所望の生成物（５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボン酸）を得る。
【０１２８】
工程６．  工程５の生成物（１ｍｍｏｌ）にＥＤＣ−ＨＣｌ（１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を加え、その結果得られた混合物を３０分間撹拌する。この混合物にＨ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＢｚｌ−ｐ−トシラート（１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）を加える。この反応物を１６時間撹拌する。この混合物を濃縮し、その残留物を水および酢酸エチルで分画する。その酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。その酢酸エチル溶液を乾燥、ろ過、濃縮して所望の生成物（（Ｒ）−ジベンジル２−（５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボキシアミド）スクシナート）を得る。
【０１２９】
工程７．  工程６の生成物（１ｍｍｏｌ）にモルホリン（５ｍＬ）を加える。この結果得られた混合物を７０℃まで２時間加熱する。濃縮により所望の生成物（（Ｒ）−ジベンジル２−（５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−モルホリノピラジン−２−カルボキシアミド）スクシナート）を得る。
【０１３０】
工程８．  メタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中において工程７の生成物（１ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ炭素（２００ｍｇ）を加える。この混合物にギ酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加え、その反応物を１時間加熱環流する。この混合物を冷却し、さらなるメタノールを用いてセライト詰め物によりろ過する。濃縮により実施例６の所望の生成物（（Ｒ）−２−（６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）−３−モルホリノピラジン−２−カルボキシアミド）コハク酸を得る。
【０１３１】
実施例７
４’−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）ピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０１３２】
【化３４】
2009541323.tif 000092
工程１  実施例６の工程３の生成物（１ｍｍｏｌ）に４’−｛ベンジルオキシ−カルボニル）ビフェニル−４−イルボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（２．５ｍｏｌ％）、トリス（２−フリル）ホスフィン（８ｍｏｌ％）、およびＣｓ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を加える。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置く。ジオキサン（３０ｍＬ）をシリンジで加えた後、その反応物を７５℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却し、中粒のフリットによりろ過する。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製により所望の生成物（ベンジル４’−（５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−クロロピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート）を得る。
【０１３３】
工程２．  工程１の生成物（１ｍｍｏｌ）にビス（２−メトキシ）エチルアミン（５ｍＬ）を加え、その混合物を１００℃まで１２時間加熱する。次いで、この混合物を濃縮して所望の生成物（ベンジル４’−（５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート）を得る。
【０１３４】
工程３．  メタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中において工程２の生成物（１ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ炭素（２００ｍｇ）を加える。この混合物にギ酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加え、その反応物を１時間環流加熱する。この混合物を冷却し、さらなるメタノールを用いてセライト詰め物によりろ過する。濃縮により実施例７の所望の生成物（４’−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）ピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸）を得る。
【０１３５】
実施例８
５−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）ピラジン−２−イル）ピコリン酸
【０１３６】
【化３５】
2009541323.tif 000093
工程１．  実施例６の工程３の生成物（１ｍｍｏｌ）に６−（ベンジルオキシカルボニル）ピリジン−３−イルボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（２．５ｍｏｌ％）、トリス（２−フリル）ホスフィン（８ｍｏｌ％）、およびＣｓ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を加える。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置く。ジオキサン（３０ｍＬ）をシリンジで加えた後、その反応物を７５℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却し、中粒のフリットによりろ過する。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製により所望の生成物（ベンジル５−（５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−クロロピラジン−２−イル）ピコリナート）を得る。
【０１３７】
工程２．  工程１の生成物（１ｍｍｏｌ）にビス（２−メトキシ）エチルアミン（５ｍＬ）を加え、その混合物を１００℃まで１２時間加熱する。次いで、その混合物を濃縮して所望の生成物を得る。
【０１３８】
工程３．  メタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中において工程２の生成物（１ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ炭素（２００ｍｇ）を加える。この混合物にギ酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加え、その反応物を１時間環流加熱する。この混合物を冷却し、さらなるメタノールを用いてセライト詰め物によりろ過する。濃縮により実施例８の所望の生成物（５−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）ピラジン−２−イル）ピコリン酸）を得る。
【０１３９】
実施例９
（Ｅ）−４−（２−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）ピラジン−２−イル）ビニル）安息香酸
【０１４０】
【化３６】
2009541323.tif 000094
工程１．  実施例６の工程３の生成物（１ｍｍｏｌ）に６−（Ｅ）−４−（メトキシカルボニル）スチリルボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（２．５ｍｏｌ％）、トリス（２−フリル）ホスフィン（８ｍｏｌ％）、およびＣｓ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を加える。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置く。ジオキサン（３０ｍＬ）をシリンジで加えた後、その反応物を７５℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却し、中粒のフリットによりろ過する。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製により所望の生成物（（Ｅ）−ベンジル４−（３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロ−５−（４−（メトキシカルボニル）スチリル）ピラジン−２−イル）ベンゾアート）を得る。
【０１４１】
工程２．  工程１の生成物（１ｍｍｏｌ）にビス（２−メトキシ）エチルアミン（５ｍＬ）を加え、その混合物を１００℃まで１２時間加熱する。次いで、この混合物を濃縮して所望の生成物（（Ｅ）−ベンジル４−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−（メトキシカルボニル）スチリル）ピラジン−２−イル）ベンゾアート）を得る。
【０１４２】
工程３．  ＴＨＦ（２０ｍＬ）中において工程２の生成物（１ｍｍｏｌ）に１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加える。この混合物を室温で６時間撹拌する。１ＮのＨＣｌでｐＨを〜３に調節し、その混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出する。この合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して実施例９の所望の生成物（（Ｅ）−４−（２−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（４−カルボキシフェニル）ピラジン−２−イル）ビニル）安息香酸）を得る。
【０１４３】
実施例１０
４−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（カルボキシエチニル）ピラジン−２−イル）安息香酸
【０１４４】
【化３７】
2009541323.tif 000095
工程１．  実施例６の工程３の生成物（１ｍｍｏｌ）にプロピオル酸メチル（１．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（３〜１０ｍｏｌ％）、およびＣｓ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を加える。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置く。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）をシリンジで加えた後、その反応物を１００〜１１０℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却し、中粒のフリットによりろ過する。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製により所望の生成物（ベンジル４−（３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−６−クロロ−５−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−イニル）ピラジン−２−イル）ベンゾアート）を得る。
【０１４５】
工程２．  工程１の生成物（１ｍｍｏｌ）にビス（２−メトキシ）エチルアミン（５ｍＬ）を加え、その混合物を１００℃まで１２時間加熱する。次いで、この混合物を濃縮して所望の生成物（ベンジル４−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−イニル）ピラジン−２−イル）ベンゾアート）を得る。
【０１４６】
工程３．  ＴＨＦ（２０ｍＬ）中において工程２の生成物（１ｍｍｏｌ）に１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加える。この混合物を室温で６時間撹拌する。１ＮのＨＣｌでｐＨを〜３に調節し、その混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出する。この合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して実施例１０の所望の生成物（４−（３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（カルボキシエチニル）ピラジン−２−イル）安息香酸）を得る。
【０１４７】
実施例１１
４，４’−（３，６−ビス（４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル）ピラジン−２，５−ジイル）ジ安息香酸
【０１４８】
【化３８】
2009541323.tif 000096
工程１．  実施例６の工程１の生成物（１ｍｍｏｌ））をＡＣＮ（２５ｍＬ）中で溶解し、ＣｕＢｒ２（１．５ｍｍｏｌ）で処理した。この撹拌混合物にｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（１．５ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した。この結果得られた混合物を室温で１６分撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注いだ。この結果得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出する。この複合抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して所望の生成物（ベンジル４−（５−ブロモ−３，６−ジクロロピラジン−２−イル）ベンゾアート）を得る。
【０１４９】
工程２．  工程１生成物（１ｍｍｏｌ）に４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．５９ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（２．５ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％、１０６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（２−フリル）ホスフィン（８ｍｏｌ％、７６．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３当量、４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加える。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置く。ジオキサン（５０ｍＬ）をシリンジで加えた後、その反応物を７５℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却し、中粒のフリットによりろ過する。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製（ＳｉＯ２、３／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により所望の生成物（ベンジル４，４’−（３，６−ジクロロピラジン−２，５−ジイル）ジベンゾアート）を得る。
【０１５０】
工程３．  工程２の生成物（１ｍｍｏｌ）に４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−フェニルボロン酸（３．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（３〜１０ｍｏｌ％）、およびＣｓ２ＣＯ３（６ｍｍｏｌ）を加える。この結果得られた混合物に真空／アルゴンサイクルを３回行い、最終アルゴン流雰囲気下に置く。ジオキサン（３０ｍＬ）をシリンジで加えた後、その反応物を１００℃まで１６時間加熱する。この反応物を冷却し、中粒のフリットによりろ過する。フラッシュクロマトグラフィによる濃縮および精製により所望の生成物（ベンジル４，４’−（３，６−ビス（４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル）ピラジン−２，５−ジイル）ジベンゾアート）を得る。
【０１５１】
工程４．  メタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中において工程２の生成物（１ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ炭素（２００ｍｇ）を加える。この混合物にギ酸アンモニウム（４００ｍｇ）を加え、その反応物を１時間環流加熱する。この混合物を冷却し、さらなるメタノールを用いてセライト詰め物によりろ過する。濃縮により実施例１１の所望の生成物（４，４’−（３，６−ビス（４−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル）ピラジン−２，５−ジイル）ジ安息香酸）を得る。
【０１５２】
参考文献
【０１５３】
【化３９】
2009541323.tif 000097
【０１５４】
【化４０】
2009541323.tif 000098
【図面の簡単な説明】
【０１５５】
図面は従来の可視色素およびＮＩＲ色素の構造である。
【図１Ａ】図１Ａは、フルオレセインλｍａｘ：４９６の化学構造を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、アシッドブルーλｍａｘ：６０２の化学構造を示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、アシッドグリーンλｍａｘ：６４２の化学構造を示す。
【図１Ｄ】図１Ｄは、シアニンテトラスルホナートλｍａｘ：６７０の化学構造を示す。
【国際調査報告】
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2009541323.tif 000100
2009541323.tif 000101
2009541323.tif 000102
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