(57)【要約】  本発明は、患者への投与に際して、二峰性または多峰性で、ヒドロコドンを送達する、多粒子状修飾放出ヒドロコドン組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセン組成物を含む組成物に関する。多粒子状修飾放出組成物は、第一構成要素および少なくとも１つの次なる構成要素を含み；第一構成要素は、ヒドロコドンを含む粒子の第一集団を含み、そして少なくとも１つの次なる構成要素は、ヒドロコドンを含む粒子の第二集団を含み、構成要素の組み合わせが、二峰性または多峰性放出プロフィールを示す。本発明はまた、こうした組み合わせ組成物を含む、固形経口剤形にも関する。
2009541359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）多粒子状修飾放出組成物であって、ヒドロコドンまたはその薬学的に許容されうる塩、その鏡像異性体、その誘導体、あるいはその混合物を含み、そして：
（ｉ）ヒドロコドンを含む粒子の第一集団を含む第一構成要素；および
（ｉｉ）少なくとも１つの次なる構成要素であって、次なる構成要素が各々、ヒドロコドンを含む粒子の次なる集団を含み、被験体への経口送達後に、組成物が、二峰性または多峰性様式で、少なくとも１つのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を送達するように、ヒドロコドンを含む粒子の少なくとも１つの次なる集団が、修飾放出コーティング、修飾放出マトリックス物質、または修飾放出コーティングおよび修飾放出マトリックス物質の組み合わせをさらに含む、前記の少なくとも１つの次なる構成要素
を含む、前記多粒子状修飾放出組成物；ならびに
（ｂ）ナノ粒子状ナプロキセン組成物であって：
（ｉ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有する、ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体の粒子；および
（ｉｉ）少なくとも１つの表面安定剤
を含む、前記ナノ粒子状ナプロキセン組成物
を含む、組成物。
【請求項２】
多粒子状修飾放出組成物が、第一構成要素および１つの次なる構成要素を含む、請求項１の組成物。
【請求項３】
第一構成要素が即時放出構成要素であり、そして次なる構成要素が修飾放出構成要素である、請求項２の組成物。
【請求項４】
修飾放出構成要素が修飾放出コーティングを有する粒子を含む、請求項３の組成物。
【請求項５】
修飾放出構成要素が修飾放出マトリックス物質を含む、請求項３の組成物。
【請求項６】
多粒子状修飾放出組成物に関して、ヒドロコドンを含む粒子の第一集団、およびヒドロコドンを含む粒子の少なくとも１つの次なる集団が、同じヒドロコドンを含む、請求項１の組成物。
【請求項７】
多粒子状修飾放出組成物に関して、ヒドロコドンを含む粒子の第一集団、およびヒドロコドンを含む粒子の少なくとも１つの次なる集団が、異なるヒドロコドンを含む、請求項１の組成物。
【請求項８】
多粒子状修飾放出組成物に関して、ヒドロコドンを含む粒子の第一集団が２以上のヒドロコドンを含む、請求項１の組成物。
【請求項９】
多粒子状修飾放出組成物に関して、ヒドロコドンを含む粒子の少なくとも１つの次なる集団が２以上のヒドロコドンを含む、請求項１の組成物。
【請求項１０】
多粒子状修飾放出組成物に関して、ヒドロコドンが、実質的に１つの光学的に純粋な鏡像異性体、または鏡像異性体の混合物、ラセミ体もしくは別のものを含む、請求項１の組成物。
【請求項１１】
多粒子状修飾放出組成物に関して、少なくとも１つの構成要素が、増進剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項１２】
多粒子状修飾放出組成物に関して、第一および次なる構成要素中に含まれるヒドロコドンの量が同じである、請求項１の組成物。
【請求項１３】
多粒子状修飾放出組成物に関して、第一構成要素中に含まれるヒドロコドンの量が、組成物中に含まれるヒドロコドンの少量の部分であり、そして次なる構成要素中に含まれるヒドロコドンの量が、組成物中に含まれるヒドロコドンの多量の部分である、請求項１の組成物。
【請求項１４】
多粒子状修飾放出組成物に関して、ヒドロコドンを含む粒子の第一集団が、組成物中に含まれるヒドロコドンの約１０％〜約４０％を含み、そしてヒドロコドンを含む粒子の次なる集団が、組成物中に含まれるヒドロコドンの約６０％〜約９０％を含む、請求項１３の組成物。
【請求項１５】
多粒子状修飾放出組成物に関して、ヒドロコドンを含む粒子の第一集団が、組成物中に含まれるヒドロコドンの約２０％を含み、そしてヒドロコドンを含む粒子の次なる集団が、組成物中に含まれるヒドロコドンの約８０％を含む、請求項１３の組成物。
【請求項１６】
多粒子状修飾放出組成物に関して、ヒドロコドンを含む粒子の第一および次なる集団が、異なる放出プロフィールを有する、請求項１の組成物。
【請求項１７】
多粒子状修飾放出組成物に関して、第一構成要素が即時放出構成要素であり、そして少なくとも１つの次なる構成要素が修飾放出構成要素である、請求項１の組成物。
【請求項１８】
（ａ）患者への投与に際して、ヒドロコドンを含む粒子の第一集団から、迅速にヒドロコドンを放出し、そしてヒドロコドンを含む粒子の少なくとも１つの次なる集団から、約１２時間以内にヒドロコドンの少なくとも約８０％を放出するか；または
（ｂ）患者への投与に際して、ヒドロコドンを含む粒子の第一集団から、迅速にヒドロコドンを放出し、そしてヒドロコドンを含む粒子の少なくとも１つの次なる集団から、約２４時間以内にヒドロコドンの少なくとも約８０％を放出する
請求項１７の組成物。
【請求項１９】
多粒子状修飾放出組成物に関して、患者に投与された際のヒドロコドンの放出プロフィールが、ヒドロコドンの即時放出型の２以上の用量の形で投与された、同じヒドロコドンの放出プロフィールを模倣する、請求項１の組成物。
【請求項２０】
多粒子状修飾放出組成物に関して、患者に投与された際のヒドロコドンの放出プロフィールが、ヒドロコドンの２以上の用量であって、１つの用量が即時放出プロフィールを有し、そして少なくとも１つの用量が修飾放出プロフィールを有する、前記の２以上の用量の形で投与された、同じヒドロコドンの放出プロフィールを模倣する、請求項１の組成物。
【請求項２１】
請求項１の組成物を含む、固形経口剤形。
【請求項２２】
多粒子状修飾放出組成物が、硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセル内に充填された、ヒドロコドンを含む第一および次なる粒子のブレンドを含む、請求項２１の剤形。
【請求項２３】
多粒子状修飾放出組成物が第一および次なる構成要素を含み、該構成要素が別個に、そして独立に、小型錠剤に圧縮され、そして硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセル内に充填されている、請求項２１の剤形。
【請求項２４】
多粒子状修飾放出組成物に関して、第一構成要素が多層錠剤の第一層内に圧縮され、そして少なくとも１つの次なる構成要素が、多層錠剤の次なる層内に圧縮されている、請求項２１の剤形。
【請求項２５】
多粒子状修飾放出組成物に関して、第一および次なる構成要素が、迅速に溶解する剤形中に取り込まれている、請求項２１の剤形。
【請求項２６】
迅速に溶解する剤形が、迅速融解錠剤剤形である、請求項２５の剤形。
【請求項２７】
ヒドロコドンが、約０．１ｍｇ〜約１ｇ、または約１０ｍｇ〜約８０ｍｇで存在する、請求項２１の剤形。
【請求項２８】
（ａ）約１０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約８．９ｎｇ／ｍｌ±２０％の平均ヒドロコドンＣｍａｘを有する；
（ｂ）約１０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約５〜約１５ｎｇ／ｍｌのヒドロコドンＣｍａｘを有する；
（ｃ）約２０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約１７．９ｎｇ／ｍｌの平均ヒドロコドンＣｍａｘを有する；
（ｄ）約２０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約１０〜約２７ｎｇ／ｍｌのヒドロコドンＣｍａｘを有する；
（ｅ）約３０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約３１．７ｎｇ／ｍｌ±２０％の平均ヒドロコドンＣｍａｘを有する；
（ｆ）約３０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約１６〜約４６ｎｇ／ｍｌのヒドロコドンＣｍａｘを有する；
（ｇ）約４０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約３７．５ｎｇ／ｍｌ±２０％の平均ヒドロコドンＣｍａｘを有する；
（ｈ）約４０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約２８〜約６２ｎｇ／ｍｌのヒドロコドンＣｍａｘを有する；
（ｉ）約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約６時間±２０％の平均ヒドロコドンＴｍａｘを有する；
（ｊ）約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約４〜約１２時間のヒドロコドンＴｍａｘを有する；
（ｋ）約１０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約１０９ｎｇ＊時間／ｍｌ±２０％の平均ヒドロコドンＡＵＣｌａｓｔを有する；
（ｌ）約１０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約７３〜約１７９ｎｇ＊時間／ｍｌのヒドロコドンＡＵＣｌａｓｔを有する；
（ｍ）約２０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約２１２．９ｎｇ＊時間／ｍｌ±２０％の平均ヒドロコドンＡＵＣｌａｓｔを有する；
（ｎ）約２０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約１３０〜約３７７ｎｇ＊時間／ｍｌのヒドロコドンＡＵＣｌａｓｔを有する；
（ｏ）約３０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約３９２．５ｎｇ＊時間／ｍｌ±２０％の平均ヒドロコドンＡＵＣｌａｓｔを有する；
（ｐ）約３０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約１７７〜約６７１ｎｇ＊時間／ｍｌのヒドロコドンＡＵＣｌａｓｔを有する；
（ｑ）約４０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約４６４．６ｎｇ＊時間／ｍｌ±２０％の平均ＡＵＣｌａｓｔを有する；
（ｒ）約４０ｍｇのヒドロコドンを含み、そして約３２１〜約７１２ｎｇ＊時間／ｍｌのヒドロコドンＡＵＣｌａｓｔを有する；
請求項２１の剤形。
【請求項２９】
ナノ粒子状ナプロキセン粒子が、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、およびその混合物からなる群より選択される、請求項１の組成物。
【請求項３０】
ナプロキセン粒子の有効平均粒子サイズが、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、および約５０ｎｍ未満からなる群より選択される、請求項１の組成物。
【請求項３１】
（ａ）非経口注射、固体、液体またはエアロゾル型の経口投与、膣、鼻、直腸、耳、目、局部、頬側、大槽内、腹腔内、および局所投与からなる群より選択される投与用に；
（ｂ）液体分散、ゲル、サシェー、溶液、エアロゾル、軟膏、錠剤、カプセル、クリーム、およびその混合物からなる群より選択される剤形に
（ｃ）制御放出配合物、迅速融解配合物、凍結乾燥配合物、遅延放出配合物、延長放出配合物、パルス放出配合物、ならびに迅速放出および制御放出混合配合物からなる群より選択される剤形に；または
（ｄ）その任意の組み合わせで
配合される、請求項１の組成物。
【請求項３２】
（ａ）他の賦形剤を含まず、ナプロキセンおよび少なくとも１つの表面安定剤を合わせた総乾燥重量に基づいて、ナプロキセンが、重量約９９．５％〜約０．００１％、約９５％〜約０．１％、または約９０％〜約０．５％からなる量で存在するか；
（ｂ）他の賦形剤を含まず、ナプロキセンおよび少なくとも１つの表面安定剤を合わせた総乾燥重量に基づいて、少なくとも１つの表面安定剤が、重量約０．５％〜約９９．９９９％、約５．０％〜約９９．９％、または約１０％〜約９９．５％の量で存在するか；あるいは
（ｃ）その組み合わせである
請求項１の組成物。
【請求項３３】
表面安定剤が、非イオン性表面安定剤、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、双性イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項１の組成物。
【請求項３４】
表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン・ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酸化エチレンおよびホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；リゾチーム、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマー、陽イオン性ポリマー、陽イオン性バイオポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース誘導体、陽イオン性アルギネート、陽イオン性非ポリマー化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェート、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、デシルジメチルヒ���ロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナツ塩化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム、臭化ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１５トリメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、塩化ジメチルアンモニウム、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０ＴＭ、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、ＭＩＲＡＰＯＬＴＭ、ＡＬＫＡＱＵＡＴＴＭ、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、酸化アミン、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、および陽イオン性グアーからなる群より選択される、請求項１の組成物。
【請求項３５】
絶食条件に比較して摂食条件下で投与された際に、有意に異なるナプロキセン吸収レベルを生じない、請求項１の組成物。
【請求項３６】
絶食状態にある被験体への組成物の投与が、摂食状態にある被験体への前記組成物の投与と生物学的に同等である、請求項１の組成物。
【請求項３７】
「生物学的同等性」が：
（ａ）ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方に関する０．８０〜１．２５の間の９０％信頼区間；または
（ｂ）ＡＵＣに関する０．８０〜１．２５の間の９０％信頼区間、およびＣｍａｘに関する０．７０〜１．４３の間の９０％信頼区間
によって確立される、請求項３６の組成物。
【請求項３８】
（ａ）投与後、哺乳動物被験体の血漿中でアッセイした際、ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体のＴｍａｘが、同じ投薬量で投与した同じナプロキセンの非ナノ粒子状組成物に関するＴｍａｘより低いか；
（ｂ）投与後、哺乳動物被験体の血漿中でアッセイした際、ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体のＣｍａｘが、同じ投薬量で投与した同じナプロキセンの非ナノ粒子状組成物に関するＣｍａｘより高いか；
（ｃ）投与後、哺乳動物被験体の血漿中でアッセイした際、ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体のＡＵＣが、同じ投薬量で投与した同じナプロキセンの非ナノ粒子状組成物に関するＡＵＣより高いか；あるいは
（ｄ）その任意の組み合わせである
請求項１の組成物。
【請求項３９】
請求項１記載の組成物の療法的有効量を投与する工程を含む、疼痛の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、２００６年６月２３日に出願された仮出願第６０／８１５，８８５号に優先権を請求し、そして本出願は、２００６年３月１０日に出願された出願第１１／３７２，８５７号の一部継続出願であり、２００４年４月１９日に出願された出願第１０／８２７，６８９号の一部継続出願であり、該出願は、２００３年１月３０日に出願された出願第１０／３５４，４８３号、現米国特許第６，７９３，９３６号の継続出願であり、該出願は、２００２年１２月３０日に出願された出願第１０／３３１，７５４号、現米国特許第６，９０２，７４２号の継続出願であり、該出願は、２００１年５月７日に出願された出願第０９／８５０，４２５号、現米国特許第６，７３０，３２５号の継続出願であり、該出願は、２０００年５月８日に出願された出願第０９／５６６，６３６号、現米国特許第６，２２８，３９８号の継続出願であり、該出願は、１９９９年１１月１日に出願された出願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／２５６３２号の継続出願であり、該出願は、１９９８年１１月２日に出願された仮出願第６０／１０６，７２６号の優先権を請求する。上に同定するすべての出願は本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を含む多粒子状修飾放出組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物に関する。特に、本発明は、運用中に、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を、二峰性または多峰性様式で送達する、多粒子状修飾放出組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物に関する。本発明はさらに、こうした多粒子状制御放出組成物を含む固形経口剤形、ならびにこうした組成物をその必要がある患者に送達するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
Ａ．経口制御放出組成物に関する背景
疾患状態の予防および治療における薬学的化合物の有効性は、剤形から患者への化合物送達の速度および持続期間を含む、多様な要因に応じる。患者において、所定の剤形によって示される送達速度および持続期間の組み合わせは、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロフィールと記載されることも可能であり、そして投与する薬学的化合物に応じて、血漿プロフィールと称される、血漿中の薬学的化合物の濃度および持続期間と関連するであろう。薬学的化合物は、生物学的利用能、ならびに吸収速度および排出速度などの薬物動態学的特性が多様であるため、放出プロフィールおよび生じる血漿プロフィールは、有効な薬剤療法を設計する際に考慮すべき重要な要素となる。
【０００４】
剤形の放出プロフィールは、放出の異なる速度および持続期間を示す可能性もあり、そして連続的である可能性もまたパルス的である可能性もある。連続放出プロフィールには、１以上の薬学的化合物が一定速度または可変速度のいずれかで連続して放出される放出プロフィールが含まれ、そしてパルス放出プロフィールには、少なくとも２つの別個の量の１以上の薬学的化合物が、異なる速度で、そして／または異なる時間枠に渡って放出される放出プロフィールが含まれる。任意の所定の薬学的化合物またはこうした化合物の組み合わせに関して、所定の剤形に関する放出プロフィールは、患者において、関連する血漿プロフィールを生じさせる。放出プロフィールに対して適用可能な変数と同様、患者における、関連する血漿プロフィールは、作用の持続期間に渡って、剤形中の薬学的化合物の一定または可変血漿濃度レベルを示す可能性もあり、そして連続的である可能性もまたパルス的である可能性もある。連続血漿プロフィールには、単一の血漿濃度最大値を示す、すべての速度および持続期間の血漿プロフィールが含まれる。パルス血漿プロフィールには、薬学的化合物の少なくとも２つのより高い血漿濃度レベルが、より低い血漿濃度レベルによって分離される血漿プロフィールが含まれる。２つのピークを示すパルス血漿プロフィールは、「二峰性」と記載可能である。
【０００５】
剤形の２以上の構成要素が、異なる放出プロフィールを有する場合、全体としての剤形の放出プロフィールは、個々の放出プロフィールの組み合わせである。各構成要素が異なる放出プロフィールを有する、２構成要素の剤形の放出プロフィールは、「二峰性」と記載可能である。各構成要素が異なる放出プロフィールを有する、２より多い構成要素の剤形に関しては、剤形から生じる放出プロフィールは、「多峰性」と記載可能である。用いる薬学的化合物の薬物動態、ならびに剤形の構成要素の特定の放出プロフィールに、少なくとも部分的に応じて、二峰性または多峰性放出プロフィールは、患者において、連続またはパルス血漿プロフィールのいずれかを生じうる。即時放出（ＩＲ）剤形を定期的間隔で投与する、慣用的な頻繁な投薬措置は、典型的には、パルス血漿プロフィールを生じさせる。こうした場合、血漿薬剤濃度のピークは各ＩＲ用量投与後に観察され、継続する投与時点の間に底値（低薬剤濃度領域）が生じる。こうした投薬措置（および生じるパルス血漿プロフィール）は、該措置に関連して、特定の薬剤療法には有益な、特定の薬理学的および療法的効果を有する可能性もある。例えば、ピーク間の活性成分の血漿濃度の落ち込みによって提供されるウォッシュアウト（ｗａｓｈ  ｏｕｔ）期間は、多様な種類の薬剤に対する患者耐性を減少させるかまたは予防する際に寄与する要因であると考えられてきている。
【０００６】
多くの制御放出薬剤配合物は、薬剤化合物のゼロ次放出を生じることを目的とする。実際、慣用的な頻繁な投薬措置に関連する血漿濃度レベルのピークから底値までの変動を最小限にすることが、しばしば、これらの配合物の特定の目的である。しかし、特定の薬剤に関しては、ゼロ次放出薬剤送達系によって達成される一定のまたはほぼ一定の血漿濃度レベルの結果として、パルス系に本質的な療法的および薬理学的効果のいくつかが失われるかまたは減少しうる。したがって、頻繁な投薬の必要性を減少させつつ、頻繁なＩＲ投薬措置の放出を実質的に模倣する、修飾放出組成物または配合物が望ましい。同様に、少なくとも２つの異なる放出プロフィールの利点を合わせて生じる、療法的に有効なパラメーター内の薬物動態学的値を示す血漿プロフィールを達成する、修飾放出組成物または配合物もまた望ましい。
【０００７】
Ｓｈａｈら，  Ｊ  Ｃｏｎｔ．  Ｒｅｌ．（１９８９）９：１６９−１７５は、療法剤とともに固形剤形に圧縮された特定の種類のヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルが、二峰性放出プロフィールを生じうることを開示すると主張する。しかし、１つの供給業者由来のポリマーが二峰性プロフィールを生じる一方、異なる供給源から得られる、ほぼ同一の製品規格を持つ同じポリマーが、非二峰性放出プロフィールを生じることが注目される。
【０００８】
Ｇｉｕｎｃｈｅｄｉら，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ（１９９１）７７：１７７−１８１は、ケトプロフェンのパルス放出のための親水性マトリックス多単位配合物の使用を開示する。Ｇｉｕｎｃｈｅｄｉらは、ケトプロフェンが、投薬後、血液から迅速に排除され（血漿半減期１〜３時間）、そしていくつかの治療には、一定の放出よりも薬剤の継続パルスがより有益でありうると解説する。開示される多単位配合物は、ゼラチンカプセル中に配置された４つの同一の親水性マトリックス錠剤を含む。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究によって、血漿プロフィール中に２つのピークが示されるが、よく明示されるウォッシュアウト期間はなく、そしてピークおよび底値血漿レベル間の変動は小さい。
【０００９】
Ｃｏｎｔｅら，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｉｎｄ．  Ｐｈａｒｍ，  （１９８９）１５：２５８３−２５９６およびＥＰ  ０  ２７４  ７３４（Ｐｈａｒｍｉｄｅａ  Ｓｒｉ）は、継続パルスでのイブプロフェン送達用の三層錠剤の使用を解説する。三層錠剤は、活性成分を含有する第一層、第一層およびさらなる量の活性成分を含有する第三層の間に介在する、半透性物質のバリア層（第二層）で構成される。バリア層および第三層は、不透過性ケーシング中に収納される。第一層は、溶解性の液体と接触すると溶解するが、第三層は、バリア層の溶解または破裂後にしか利用可能でない。こうした錠剤中、活性成分の第一部分は直ちに放出されるはずである。このアプローチはまた、活性成分の２つの部分の送達の相対速度を制御するため、第一および第三層の間に半透性層を提供する必要もある。さらに、半透性層の破裂は、活性成分の第二部分の制御されないダンピングを導き、これは望ましくない可能性もある。
【００１０】
米国特許第５，１５８，７７７号（Ｅ．Ｒ．  Ｓｑｕｉｂｂ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）は、投与後の即時放出に利用可能なさらなるカプトプリルと組み合わされた、溶腸性または遅延放出コーティングｐＨ安定性コア内のカプトプリルを含む配合物を開示する。ｐＨ安定性コアを形成するため、エデト酸二ナトリウムなどのキレート剤またはポリソルベート８０などの界面活性剤を、単独でまたは緩衝剤と組み合わせて用いる。該組成物は、経口投与後の即時放出に利用可能なある量のカプトプリル、および結腸における放出に利用可能なさらなる量のｐＨ安定性カプトプリルを有する。
【００１１】
米国特許第４，７２８，５１２号、第４，７９４，００１号および第４，９０４，４７６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐ．）は、３つの別個の放出を提供する調製物に関する。該調製物は、活性薬剤物質を含有する３群のスフェロイドを含有する：第一群のスフェロイドは、コーティングされず、そして摂取に際して迅速に分解して、薬剤物質の最初の用量を放出し；第二群のスフェロイドは、ｐＨ感受性コーティングでコーティングされて、第二の用量を提供し；そして第三群のスフェロイドは、ｐＨ独立性コーティングでコーティングされて、第三の用量を提供する。該調製物は、前全身性に広範に代謝されるか、または比較的短い排出半減期を有する薬剤物質の反復放出を提供するように設計されている。
【００１２】
米国特許第５，８３７，２８４号（Ｍｅｈｔａら）は、即時放出粒子および遅延放出粒子を有するメチルフェニデート剤形を開示する。遅延放出は、特定の充填剤と組み合わされたアンモニオメタクリレートｐＨ独立性ポリマーの使用によって提供される。
【００１３】
Ｂ．ヒドロコドンに関する背景
患者において耐性を生じうる薬剤の典型的な例は、ヒドロコドンである。ヒドロコドンまたはジヒドロコデイノン（Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標）、Ａｎｅｘｓｉａ（登録商標）、Ｄｉｃｏｄｉｄ（登録商標）、Ｈｙｃｏｄａｎ（登録商標）、Ｈｙｃｏｍｉｎｅ（登録商標）、Ｌｏｒｃｅｔ（登録商標）、Ｌｏｒｔａｂ（登録商標）、Ｎｏｒｃｏ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏ（登録商標）、Ｔｕｓｓｉｏｎｅｘ（登録商標）およびＶｉｃｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）として市販）はまた、４，５ａ−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン酒石酸（１：１）水和物（２：５）としても知られ、天然存在オピエート、コデインまたはテバインのいずれかに由来するオピオイドである。該化合物は以下の構造を有する：
【００１４】
【化１】
2009541359.tif 000003
ヒドロコドンは、化学式Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３、２９９．３６８の分子量、および４〜８時間の半減期を有する。ヒドロコドンは、経口活性麻酔性鎮痛および鎮咳剤である。この薬剤の販売および製造は、近年有意に増加しており、これは転用および違法な使用があるためである。ヒドロコドンは、一般的に、錠剤、カプセルおよびシロップ型で入手可能である。
【００１５】
麻酔剤として、ヒドロコドンは、脳および脊髄中のオピオイド受容体に結合することによって、疼痛を和らげる。食品を伴いまたは伴わずに摂取可能である。アルコールとともに摂取すると、眠気が増強されうる。モノアミン酸化酵素阻害剤、ならびに眠気を引き起こす他の薬剤と相互作用しうる。一般的な副作用には、めまい、軽い頭痛、吐き気、眠気、陶酔感、嘔吐、および便秘が含まれる。いくつかのより一般的でない副作用は、アレルギー反応、血液障害、気分の変化、精神的混乱、不安、無気力、排尿困難、尿管痙攣、不規則な呼吸または呼吸抑制および発疹である。
【００１６】
ヒドロコドンは、習慣性になる可能性もあり、そして肉体的および精神的依存を導きうる。米国において、純粋なヒドロコドンおよび投薬単位あたり１５ｍｇより多くを含有する型は、スケジュールＩＩ薬剤と見なされる。アセトアミノフェンまたは別の非規制薬剤と組み合わされて投薬単位あたり１５ｍｇ以下を含有するものは、ヒドロコドン化合物と呼ばれ、そしてスケジュールＩＩＩ薬剤と見なされる。ヒドロコドンは、パラセタモール（アセトアミノフェン）、アスピリン、イブプロフェンおよびホマトロピンメチルブロミドなどの他の薬剤と組み合わせて見いだされうる。
【００１７】
ヒドロコドン含有製品中にアセトアミノフェンが存在すると、多くの薬剤使用者が過剰な量を摂取するのが阻止される。しかし、熱湯／冷水を用いてアセトアミノフェン部分を抽出し、薬剤の水溶性要素を利用することによって、これを回避する使用者もある。中毒者にとって、過剰な量のアセトアミノフェンを長期間に渡って消費したために肝臓に問題を有することは、珍しいことではなく、２４時間のうちに１０，０００〜１５，０００ミリグラムのアセトアミノフェンを摂取すると、典型的には、重度の肝臓毒性を生じ、そして一日に１５，０００〜２０，０００ミリグラムの範囲の用量は、致死と報告されている。多くの中毒者がオキシコンチンなどの単一実体オピエートしか使用しないのは、この要因のためである。
【００１８】
ヒドロコドンの一日消費量は、オピエートに耐性でない患者では、４０ミリグラムを超えてはならない。しかし、２００６  ＰＤＲ（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）には、１０ミリグラムのヒドロコドンおよび３２５ミリグラムのＡｐａｐを含有するＮｏｒｃｏ  １０は、１日あたり最高１２錠の投薬量（ヒドロコドン１２０ミリグラム）で摂取してもよいと明らかに述べられている。こうした多量のヒドロコドンは、オピエート耐性患者にのみ意図され、そしてこうしたレベルへの用量設定は、非常に注意深く監視されなければならない。この制限条件は、各々３２５ミリグラムのＡｐａｐを含有する１２錠が、患者を４，０００ｍｇのＡｐａｐの２４時間ＦＤＡ最大値にすぐ迫る量にさらすという事実によってのみ制限される。いくつかの特別に合成された製品が、１日あたり最大１８０ｍｇのヒドロコドンの用量で、慢性疼痛患者にルーチンに投与されている。この薬剤への耐性は、乱用した場合、非常に迅速に増加しうる。このため、中毒者は、ヒドロコドン使用のごく初期に経験した恍惚状態を追求して、しばしば、ひとつかみの丸剤を摂取することによって過剰摂取する。ヒドロコドン過剰投与の症状には、呼吸抑制、極端な眠気、昏睡、昏迷、冷たいおよび／またはじとじとした皮膚、ときに徐脈、および低血圧が含まれる。重度の過剰摂取には、循環虚脱、心停止および／または死が伴いうる。
【００１９】
Ｃ．ナプロキセンに関する背景
水に非常に不溶性である、すなわち１０ｍｇ／ｍｌ未満であるナプロキセンは、以下の化学構造を有する：
【００２０】
【化２】
2009541359.tif 000004
ナプロキセンは、関節リウマチ、変形性関節症（関節炎の最も一般的な型）、若年性関節炎、強直性脊椎炎（脊椎関節炎）、腱炎、滑液包炎、および急性痛風に関連する炎症、腫脹、硬直、および関節の疼痛を緩和するためにしばしば用いられる、非ステロイド性抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）である。さらに、ナプロキセンは、月経期に関連する疼痛、偏頭痛、および他の種類の穏やかな疼痛から中程度の疼痛を治療するために用いられる。
【００２１】
ナプロキセンはプロスタグランジンの産生を抑制することによって作用するが、プロスタグランジンは、局所組織に対して作用して疼痛および炎症を生じる、ホルモン様の物質である。送達の薬学的型には、錠剤、カプセル、および液体が含まれる。送達特性および送達型は、例えば、米国特許第３，９０４，６８２号；第４，００９，１９７号；第４，７８０，３２０号；第４，８８８，１７８号；第４，９１９，９３９号；第４，９４０，５８８号；第４，９５２，４０２号；第５，２００，１９３号；第５，３５４，５５６号；第５，４６２，７４７号；および第５，４８０，６５０号に開示され、これらはすべて、本明細書に特に援用される。ナプロキセンの合成は、米国特許第３，９０４，６８２号および第４，００９，１９７号に記載される。
【００２２】
ナプロキセンは、アスピリンよりも強力な鎮痛剤であり、特に生理痛、歯痛、軽度の関節炎、および腱炎などの炎症が付随する傷害向きである。ナプロキセン・ナトリウム塩は、迅速でそして持続した緩和を誘導するため、多様な種類の急性でそして非常に強い強度の疼痛の治療において特に指示される。さらに、ナプロキセンの特別な薬物動態学のため、少ない投与で、優れた鎮痛効果を得ることが可能である。ナプロキセンの錠剤配合物は、米国食品医薬品局によって、１９９４年、ＯＴＣ（処方に対して「店頭」）市販に関して認可された。
【００２３】
ナプロキセンは可溶性が低いため、一般的に、経口投与用に配合される。しかし、ナプロキセンの経口投与は、しばしば、胃腸過敏を生じる。すべてのＮＳＡＩＤは、経口投与に際して、ある程度の胃腸症状を生じる。こうした症状は、最も一般的には、便秘、胃の焼けつき感（ｇａｓｔｒｉｃ  ｂｕｒｎ）、下痢、口内炎、消化不良、吐き気、嘔吐、上腹部痛、および胸焼けである。経口投与はまた、胃または十二指腸の潰瘍または出血も導きうる。
【００２４】
ＮＳＡＩＤの経口投与から生じる胃腸過敏は、著しいものになりうる。多くの文献論文は、ＮＳＡＩＤ組成物によって引き起こされる胃過敏の重篤性を詳述する。例えば、１つの報告は、毎年、カナダで１０，０００〜２０，０００人の間の人々が、ＮＳＡＩＤの経口摂取によって引き起こされた重大な胃腸出血で入院し、この影響で、これらの患者の少なくとも１，０００人が死亡すると述べている。Ｍａｒｋｅｔｐｌａｃｅ、１９９６年１０月２４日を参照されたい。さらに別の参考文献は、ＮＳＡＩＤ使用の胃腸合併症が、毎年、１０，０００を超える死亡に関与している可能性もあると述べている。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、１９９７年３月を参照されたい。
【００２５】
Ｄ．ナノ粒子状活性剤組成物に関する背景
ナノ粒子状活性剤組成物は、米国特許第５，１４５，６８４号（「’６８４特許」）に最初に記載された、粒子表面上に吸着したかまたは表面と会合した非架橋表面安定剤を有する、ほとんど溶解性でない療法剤または診断剤からなる粒子である。
【００２６】
ナノ粒子状活性剤組成物を作製する方法は、例えば、どちらも「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」に関する、米国特許第５，５１８，１８７号および第５，８６２，９９９号；「Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」に関する米国特許第５，７１８，３８８号；ならびに「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」に関する米国特許第５，５１０，１１８号に記載される。
【００２７】
ナノ粒子状活性剤組成物は、また、例えば、「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｉｏｎｉｃ  Ｃｌｏｕｄ  Ｐｏｉｎｔ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ  ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ」に関する米国特許第５，２９８，２６２号；「Ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ」に関する第５，３０２，４０１号；「Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ」に関する第５，３１８，７６７号；「Ｎｏｖｅｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｆｏｒ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｏｏｌ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」に関する第５，３２６，５５２号；「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｕｓｉｎｇ  ｌｏｄｉｎａｔｅｄ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏａｔｅｓ」に関する第５，３２８，４０４号；「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｃｈａｒｇｅｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ」に関する第５，３３６，５０７号；「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｏｌｉｎ  １０−Ｇ  ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ」に関する第５，３４０，５６４号；「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｉｏｎｉｃ  Ｃｌｏｕｄ  Ｐｏｉｎｔ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ  ｔｏ  Ｍｉｎｉｍｉｚｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ」に関する第５，３４６，７０２号；「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｖｅｒｙ  Ｓｍａｌｌ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ−Ｄｅｘｔｒａｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」に関する第５，３４９，９５７号；「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｅｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ  ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ」に関する第５，３５２，４５９号；どちらも「Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」に関する、第５，３９９，３６３号および第５，４９４，６８３号；「Ｗａｔｅｒ  Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｎｏｎ−Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｍａｎｇａｎｅｓｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｓ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ａｇｅｎｔｓ」に関する第５，４０１，４９２号；「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ  ａｓ  ａ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ」に関する第５，４２９，８２４号；「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｏｏｌ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」に関する第５，４４７，７１０号；「Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｃｏｍｐｏｓｉ��ｉｏｎｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ」に関する第５，４５１，３９３号；「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｃｌａｙｓ」に関する第５，４６６，４４０号；「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｃｈａｒｇｅｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ」に関する第５，４７０，５８３号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｉｘｅｄ  Ｃａｒｂａｍｉｃ  Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ  ａｓ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｏｏｌ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｍａｇｉｎｇ」に関する第５，４７２，６８３号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｄｉｍｅｒｓ  ａｓ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｏｏｌ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｍａｇｉｎｇ」に関する第５，５００，２０４号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ＮＳＡＩＤ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」に関する第５，５１８，７３８号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｌｏｄｏｄｉｐａｍｉｄｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ａｓ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ」に関する第５，５２１，２１８号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｄｉａｔｒｉｚｏｘｙ  Ｅｓｔｅｒ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｏｏｌ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｍａｇｉｎｇ」に関する第５，５２５，３２８号；「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」に関する第５，５４３，１３３号；「Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ＮＳＡＩＤ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」に関する第５，５５２，１６０号；「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｄｉｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｏｉｌｓ  ｏｒ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ」に関する第５，５６０，９３１号；「Ｐｏｌｙａｌｋｙｌｅｎｅ  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」に関する第５，５６５，１８８号；「Ｓｕｌｆａｔｅｄ  Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  ａｓ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に関する第５，５６９，４４８号；「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｄｉｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｏｉｌｓ  ｏｒ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ」に関する第５，５７１，５３６号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｉｘｅｄ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｎｙｄｒｉｄｅｓ  ａｓ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｏｏｌ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｍａｇｉｎｇ」に関する第５，５７３，７４９号；「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ」に関する第５，５７３，７５０号；「Ｒｅｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｆｉｌｍ  Ｍａｔｒｉｃｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｏｖｅｒｃｏａｔｓ」に関する第５，５７３，７８３号；「Ｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ＧＩ  Ｔｒａｃｔ  Ｕｓｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｂｙ  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ，  Ｌｉｎｅａｒ  Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｏｘｉｄｅ）  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」に関する第５，５８０，５７９号；「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｃｌａｙｓ」に関する第５，５８５，１０８号；「Ｂｕｔｙｌｅｎｅ  Ｏｘｉｄｅ−Ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｏｘｉｄｅ  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ａｓ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に関する第５，５８７，１４３号；「Ｍｉｌｌｅｄ  Ｎａｐｒｏｘｅｎ  ｗｉｔｈ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｓ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ」に関する第５，５９１，４５６号；「Ｎｏｖｅｌ  Ｂａｒｉｕｍ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｂｙ  Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｉｏｎｉｃ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」に関する第５，５９３，６５７号；「Ｓｕｇａｒ  Ｂａｓｅｄ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  ｆｏｒ  Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ」に関する第５，６２２，９３８号；「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｒａｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」に関する第５，６２８，９８１号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｉｘｅｄ  Ｃａｒｂｏｎｉｃ  Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ  ａｓ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｏｏｌ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｍａｇｉｎｇ」に関する第５，６４３，５５２号；「Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」に関する第５，７１８，３８８号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒ（−）Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｏｆ  Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ」に関する第５，７１８，９１９号；「Ａｅｒｏｓｏｌｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌ���  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ」に関する第５，７４７，００１号；「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」に関する第５，８３４，０２５号；「Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」に関する第６，０４５，８２９号；「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」に関する第６，０６８，８５８号；「Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｎａｐｒｏｘｅｎ」に関する第６，１５３，２２５号；「Ｎｅｗ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓｅ  Ｆｏｒｍ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｎａｐｒｏｘｅｎ」に関する第６，１６５，５０６号；「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｍａｍｍａｌｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」に関する第６，２２１，４００号；「Ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ  Ａｅｒｏｓｏｌｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ」に関する第６，２６４，９２２号；「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に関する第６，２６７，
９８９号；「Ｕｓｅ  ｏｆ  ＰＥＧ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ  Ｌｉｐｉｄｓ  ａｓ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に関する第６，２７０，８０６号；「Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ」に関する第６，３１６，０２９号；「Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａ  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ  ａｎｄ  Ｄｉｏｃｔｙｌ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ」に関する第６，３７５，９８６号；「Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｃａｔｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」に関する第６，４２８，８１４号；「Ｓｍａｌｌ  Ｓｃａｌｅ  Ｍｉｌｌ」に関する第６，４３１，４７８号；「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｕｐｐｅｒ  ａｎｄ／ｏｒ  Ｌｏｗｅｒ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ」に関する第６，４３２，３８１号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａ  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ  ａｎｄ  Ｄｉｏｃｔｙｌ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ」に関する第６，５９２，９０３号；「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｓａｎｉｔａｒｙ  ｗｅｔ  ｍｉｌｌｉｎｇ」に関する第６，５８２，２８５号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ」に関する第６，６５６，５０４号；「Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」に関する第６，７４２，７３４号；「Ｓｍａｌｌ  Ｓｃａｌｅ  Ｍｉｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」に関する第６，７４５，９６２号；「Ｌｉｑｕｉｄ  ｄｒｏｐｌｅｔ  ａｅｒｏｓｏｌｓ  ｏｆ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｄｒｕｇｓ」に関する第６，８１１，７６７号；「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｈａｖｉｎｇ  ａ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ」に関する第６，９０８，６２６号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｏｆ  ｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  ａｎｄ  ｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ａｓ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」に関する第６，９６９，５２９号；ならびに「Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」に関する第６，９７６，６４７号にも記載され、これらはすべて、本明細書に特に援用される。さらに、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」��関する米国特許公報第２００２００１２６７５  Ａｌ号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｆｉｂｒａｔｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００５０２７６９７４号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｈａｖｉｎｇ  ａ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｓ  ａ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ」に関する米国特許公報第２００５０２３８７２５号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００５０２３３００１号；「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｆｏｒ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」に関する米国特許公報第２００５０１４７６６４号；「Ｎｏｖｅｌ  ｍｅｔａｘａｌｏｎｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００５００６３９１３号；「Ｎｏｖｅｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ  ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ」に関する米国特許公報第２００５００４２１７７号；「Ｇｅｌ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００５００３１６９１号；「Ｎｏｖｅｌ  ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００５００１９４１２号；「Ｎｏｖｅｌ  ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００５０００４０４９号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００４０２５８７５８号；「Ｌｉｑｕｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｔａｂｌｅ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ」に関する米国特許公報第２００４０２５８７５７号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍｅｌｏｘｉｃａｍ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００４０２２９０３８号；「Ｎｏｖｅｌ  ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００４０２０８８３３号；「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｉｌｌｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ」に関する米国特許公報第２００４０１９５４１３号；「Ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｐｕｌｌｕｌａｎ」に関する米国特許公報第２００４０１５６８９５号；「Ｎｏｖｅｌ  ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第米国特許公報第米国特許公報第２００４０１５６８７２号；「Ｎｏｖｅｌ  ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００４０１４１９２５号；「Ｎｏｖｅｌ  ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００４０１１５１３４号；「Ｌｏｗ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｌｉｑｕｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ」に関する米国特許公報第２００４０１０５８８９号；「Ｇａｍｍａ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ」に関する米国特許公報第２００４０１０５７７８号；「Ｎｏｖｅｌ  ｂｅｎｚｏｙｌ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００４０１０１５６６号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００４００５７９０５号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」に関する米国特許公報第２００４００３３２６７号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｓｔｅｒｏｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｖｅｌ  ｓｔｅｒｏｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００４００３３２０２号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｎｙｓｔａｔｉｎ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００４００１８２４２号；「Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ」に関する米国特許公報第２００４００１５１３４号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｐｏｌｙｃｏｓａｎｏｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ＆  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｌｙｃｏｓａｎｏｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ」に関する米国特許公報第２００３０２３２７９６号；「Ｆａｓｔ  ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ」に関する米国特許公報第２００３０２１５５０２号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｌｙｓｏｚｙｍｅ  ａｓ  ａ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ」に関する米国特許公報第２００３０１８５８６９号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＡＰ）  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」に関する米国特許公報第２００３０１８１４１１号；「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｈａｖｉｎｇ  ａ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ」に関する米国特許公報第２００３０１３７０６７号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｏｆ  ｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  ａｎｄ  ｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ａｓ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」に関する米国特許公報第２００３０１０８６１６号；「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ」に関する米国特許公報第２００３００９５９２８号；「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｍａｌｌ  ｓｃａｌｅ  ｍｉｌｌ  ｏｒ  ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ」に関する米国特許公報第２００３００８７３０８号；「Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ＆  ｍｅｔｈｏｄｓ」に関する米国特許公報第２００３００２３２０３号；「Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｉｌｌｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ」に関する米国特許公報第２００２０１７９７５８号；および「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｓａｎｉｔａｒｙ  ｗｅｔ  ｍｉｌｌｉｎｇ」に関する米国特許公報第２００１００５３６６４号は、ナノ粒子状活性剤組成物を記載し、そして本明細書に特に援用される。
【００２８】
特に、「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ＮＳＡＩＤ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」に関する米国特許第５，５１８，７３８号；「Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ＮＳＡＩＤ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」に関する第５，５５２，１６０号；「Ｍｉｌｌｅｄ  Ｎａｐｒｏｘｅｎ  ｗｉｔｈ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｓ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ」に関する第５，５９１，４５６号；「Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｎａｐｒｏｘｅｎ」に関する第６，１５３，２２５号；および「Ｎｅｗ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓｅ  Ｆｏｒｍ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｎａｐｒｏｘｅｎ」に関する第６，１６５，５０６号は、ナノ粒子状ナプロキセンを記載し、そして本明細書に援用される。これらの特許はいずれも、制御放出ヒドロコドンと組み合わされたナノ粒子状ナプロキセンを記載しない。
【００２９】
非晶質小粒子組成物は、例えば、「Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｓ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔ」に関する米国特許第４，７８３，４８４号；「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｕｎｉｆｏｒｍｌｙ  Ｓｉｚｅｄ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｗａｔｅｒ−Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」に関する第４，８２６，６８９号；「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｕｎｉｆｏｒｍｌｙ−Ｓｉｚｅｄ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｆｒｏｍ  Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」に関する第４，９９７，４５４号；「Ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ，  Ｎｏｎ−ａｇｇｒｅｇａｔｅｄ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｏｆ  Ｕｎｉｆｏｒｍ  Ｓｉｚｅ  ｆｏｒ  Ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ  Ｇａｓ  Ｂｕｂｂｌｅｓ  Ｗｉｔｈｉｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」に関する第５，７４１，５２２号；および「Ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｂａｃｋ  Ｓｃａｔｔｅｒ」に関する第５，７７６，４９６号に記載される。前述の特許はすべて、本明細書に援用される。
【００３０】
慣用的なヒドロコドン配合物に伴う問題は、これらが習慣性でありうることである。当該技術分野には、こうした副作用を軽減しうる制御放出配合物に関する必要性がある。さらに、当該技術分野には、現存する組み合わせ組成物に対する代替物を提供する、制御放出ヒドロコドンの新規組み合わせ組成物に関する必要性がある。本発明はこれらの必要性を満たす。
【発明の概要】
【００３１】
発明の概要
本発明の目的は、患者に投与した際に、二峰性または多峰性放出プロフィールを示す、ヒドロコドンを含む粒子の少なくとも２集団を含む多粒子状修飾放出組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を提供することである。
【００３２】
本発明の別の目的は、制御放出ヒドロコドン組成物であって、二峰性様式で、該組成物の第一部分、すなわちヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体が、投与に際して即時放出され、そしてヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の第二部分が、最初の遅延期間後に迅速に放出される、前記制御放出ヒドロコドン組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を提供することである。
【００３３】
本発明の別の目的は、患者に投与した際に、療法的に有効な薬物動態パラメーター内の血漿プロフィールを生じる、二峰性または多峰性放出プロフィールを示す、ヒドロコドンを含む粒子の少なくとも２集団を含む多粒子状修飾放出組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を提供することである。
【００３４】
本発明のさらなる目的は、患者に投与した際に、パルス放出プロフィールおよび／またはパルス血漿プロフィールを示す、ヒドロコドンを含む粒子の少なくとも２集団を含む多粒子状修飾放出組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を提供することである。
【００３５】
本発明のさらに別の目的は、患者に投与した際、（１）連続して投与される２以上のＩＲ剤形の投与によって生じる血漿プロフィールと実質的に類似の血漿プロフィールを生じ、そして／または（２）連続して投与される２以上のＩＲ剤形の投与によって生じる薬理学的および療法的効果を実質的に模倣する、ヒドロコドンを含む粒子の少なくとも２集団を含む多粒子状修飾放出組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を提供することである。
【００３６】
即時放出（ＩＲ）剤形を定期的間隔で投与する、慣用的な頻繁な投薬措置は、典型的には、パルス血漿プロフィールを生じさせる。こうした場合、血漿薬剤濃度のピークは、各ＩＲ用量投与後に観察され、継続する投与時点の間に、底値（低薬剤濃度領域）が発生する。こうした投薬措置（および生じるパルス血漿プロフィール）は、該措置に関連する特定の薬理学的および療法的効果を有する。例えば、ピーク間の活性成分の血漿濃度の落ち込みによって提供されるウォッシュアウト期間は、多様な種類の薬剤に対する患者耐性を減少させるかまたは予防する際に寄与する要因であると考えられてきている。
【００３７】
本発明はさらに、こうしたプロフィールが有益であるならば、連続して投与される２以上のＩＲ剤形の投与によって生じる「ピーク」および「底値」を排除するヒドロコドン血漿プロフィールを、運用中に生じる、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を含む制御放出組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物に関する。この種類のプロフィールは、「ゼロ次」送達を可能にする制御放出機構を用いて得られうる。したがって、本発明のさらなる目的は、運用中に、パルス様式またはゼロ次様式で、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を送達する、制御放出ヒドロコドン組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を提供することである。
【００３８】
本明細書に開示するものと類似の多粒子状修飾制御放出組成物が、Ｄｅｖａｎｅらに対する米国特許第６，２２８，３９８号および第６，７３０，３２５号に開示され、そして請求され；これらはどちらも、本明細書に援用される。また、この分野の適切な先行技術もすべて、該特許中に見いだされうる。
【００３９】
本発明の別の目的は、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体に対する患者耐性の発展を実質的に減少させるかまたは排除する制御放出組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を提供することである。
【００４０】
本発明の別の目的は、浸食可能配合物、拡散制御配合物、または浸透圧制御配合物の形で、投薬量を配合することである。
本発明の別の目的は、二峰性または多峰性様式でヒドロコドンまたはナノ粒子状ナプロキセンを放出可能な制御放出組成物であって、活性剤の第一部分が、即時または遅延後のいずれかで放出されて、薬剤放出のパルスを提供し、そしてそれぞれの遅滞時間後に、ヒドロコドンまたはナノ粒子状ナプロキセンの１以上のさらなる部分が放出されて、最大２４時間の期間中に、薬剤放出のさらなるパルスを提供する、前記制御放出組成物を提供することである。
【００４１】
本発明のさらにさらなる目的は、粒子の第一集団中の１以上の活性成分の量が、組成物中の１以上の活性成分の量の少量の部分であり、そして粒子の１以上のさらなる集団中の１以上の活性成分の量が、組成物中の１以上の活性成分の量の多量の部分である、ヒドロコドンを含む粒子の少なくとも２集団を含む多粒子状修飾放出組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を提供することである。
【００４２】
本発明のさらにさらなる目的は、本発明の多粒子状修飾放出組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を含む固形剤形を提供することである。本発明の好ましい剤形は、固形経口剤形であるが、任意の薬学的に許容されうる剤形を利用してもよい。
【００４３】
本発明の別の側面は、本発明記載の組成物、および薬学的に許容されうるキャリアー、ならびにいくつかの所望の賦形剤の任意の１以上を含む、薬学的組成物に関する。
本発明の１つの態様は、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体の薬物動態プロフィールが、ナプロキセン組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって影響されない、ヒドロコドンを含む粒子の少なくとも２集団を含む多粒子状修飾放出組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を含む。
【００４４】
さらに別の態様において、本発明は、絶食状態にある被験体へのナノ粒子状ナプロキセンの投与が、摂食状態にある被験体へのナノ粒子状ナプロキセンの投与に生物学的に同等である、ヒドロコドンを含む粒子の少なくとも２集団を含む多粒子状修飾放出組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を含む。
【００４５】
上記態様のすべてにおいて、ナノ粒子状ナプロキセン粒子は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有し、そして好ましくは、また、ナプロキセン粒子の表面上に吸着したかまたは表面と会合した、少なくとも１つの表面安定剤も含む。
【００４６】
本発明はさらに、ナノ粒子状ナプロキセン組成物を作製する方法を開示する。こうした方法は、ナプロキセン粒子の有効平均粒子サイズを、約２０００ｎｍ未満に減少させる時間および条件下で、少なくとも１つの表面安定剤とナプロキセン粒子を接触させる工程を含む。
【００４７】
本発明はまた、限定されるわけではないが、疼痛の治療を含む治療法であって、療法的に有効な量の本発明の組成物を含む剤形を投与して、該剤形に含まれるヒドロコドンの二峰性または多峰性放出を提供する工程を含む、前記治療法にも関する。
【００４８】
本発明の他の目的には、運用中、連続して投与される２つの即時放出ヒドロコドン剤形の投与によって生じる血漿プロフィールと実質的に類似の血漿プロフィールを生じる、ヒドロコドンおよびナノ粒子状ナプロキセンの１日１回剤形、ならびにこうした剤形の投与に基づく、疼痛状態の予防法および治療法を提供することが含まれる。
【００４９】
上記目的は、ヒドロコドン粒子の第一集団を含む第一構成要素、およびヒドロコドン粒子の第二集団を含む第二構成要素または配合物を有する、制御放出組成物と組み合わされた、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物によって達成される。第二構成要素のヒドロコドンを含む粒子は、放出コーティングまたは放出マトリックス物質、あるいは両方を含む、修飾放出構成物質をさらに含む。経口送達後、組成物は、運用中、パルスまたはゼロ次様式で、ヒドロコドンを送達する。本発明の１つの態様において、本発明の組成物は、最大２４時間の期間中に、パルスまたはゼロ次様式で、ヒドロコドンを送達する。
【００５０】
本発明は、以前よりもより頻繁でない投薬、そして好ましくは１日１回の投与を可能にして、患者利便性およびコンプライアンスを増加させる固形経口投薬配合物からの、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の制御放出送達を利用する。制御放出機構は、好ましくは、限定されるわけではないが、浸食可能配合物、拡散制御配合物、および浸透圧制御配合物を利用するであろう。総用量の一部は、即時放出されて、効果の迅速な作用発現を可能にしてもよい。本発明は、限定されるわけではないが、疼痛状態の治療を含む、ヒドロコドンを必要とするすべての治療に関する、コンプライアンス、そしてしたがって療法的結果を改善するのに有用であろう。
【００５１】
好ましい制御放出配合物は、浸食可能配合物、拡散制御配合物、および浸透圧制御配合物である。本発明にしたがって、総用量の一部は、即時放出されて、効果の迅速な作用発現を可能にし、総用量の残りの部分は、延長された期間に渡って放出される。本発明は、ヒドロコドンを必要とするすべての治療に関する、コンプライアンス、そしてしたがって療法的結果を改善するのに有用であろう。
【００５２】
前述の一般的な説明、ならびに以下の図面の簡単な説明および詳細な説明は、例であり、そして説明のためのものであり、そして請求されるような本発明のさらなる説明を提供するよう意図される。他の目的、利点、および新規特徴は、本発明の以下の詳細な説明から、当業者には容易に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、ヒドロコドンの２０％がＩＲ構成要素中に含有される、１０ｍｇヒドロコドン配合物の単回用量シミュレーションを示す。
【図２】図２は、ヒドロコドンの２０％がＩＲ構成要素中に含有される、１０ｍｇヒドロコドン配合物の単回用量シミュレーションを示す。
【図３】図３は、ヒドロコドンの２０％がＩＲ構成要素中に含有される、１０ｍｇヒドロコドン配合物の定常状態シミュレーションを示す。
【図４】図４は、ヒドロコドンの２０％がＩＲ構成要素中に含有される、１０ｍｇヒドロコドン配合物の定常状態シミュレーションを示す。
【図５】図５は、ヒドロコドンの５０％がＩＲ構成要素中に含有される、１０ｍｇヒドロコドン配合物の単回用量シミュレーションを示す。
【図６】図６は、ヒドロコドンの５０％がＩＲ構成要素中に含有される、１０ｍｇヒドロコドン配合物の単回用量シミュレーションを示す。
【図７】図７は、ヒドロコドンの５０％がＩＲ構成要素中に含有される、１０ｍｇヒドロコドン配合物の定常状態シミュレーションを示す。
【図８】図８は、ヒドロコドンの５０％がＩＲ構成要素中に含有される、１０ｍｇヒドロコドン配合物の定常状態シミュレーションを示す。
【図９】図９は、ヒドロコドンの２０％がＩＲ構成要素中に含有される、２０〜１６０ｍｇ／日ヒドロコドン配合物（オプション１）の単回用量シミュレーションを示す。
【図１０】図１０は、ヒドロコドンの２０％がＩＲ構成要素中に含有される、２０〜１６０ｍｇ／日ヒドロコドン配合物（オプション１）の定常状態シミュレーションを示す。
【図１１】図１１は、ヒドロコドンの２０％がＩＲ構成要素中に含有される、２０〜８０ｍｇ  ＢＩＤヒドロコドン配合物（オプション３）の単回用量シミュレーションを示す。
【図１２】図１２は、ヒドロコドンの２０％がＩＲ構成要素中に含有される、２０〜８０ｍｇ  ＢＩＤヒドロコドン配合物（オプション３）の定常状態シミュレーションを示す。
【図１３】図１３は、ヒドロコドンの５０％がＩＲ構成要素中に含有される、２０〜１６０ｍｇ／日ヒドロコドン配合物（オプション１）の単回用量シミュレーションを示す。
【図１４】図１４は、ヒドロコドンの５０％がＩＲ構成要素中に含有される、２０〜１６０ｍｇ／日ヒドロコドン配合物（オプション１）の定常状態シミュレーションを示す。
【図１５】図１５は、ヒドロコドンの５０％がＩＲ構成要素中に含有される、２０〜１６０ｍｇ／日ヒドロコドン配合物（オプション３）の単回用量シミュレーションを示す。
【図１６】図１６は、ヒドロコドンの５０％がＩＲ構成要素中に含有される、２０〜１６０ｍｇ／日ヒドロコドン配合物（オプション３）の定常状態シミュレーションを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
発明の詳細な説明
本発明の組成物は、（ａ）ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体、および少なくとも１つの表面安定化剤を含む組成物；ならびに（ｂ）ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の経口制御放出組成物を含む。
【００５５】
制御放出ヒドロコドンと組み合わされた非制御放出ナノ粒子状ナプロキセン組成物の目的は：（１）薬剤相乗効果を通じて、増加した鎮痛を提供すること；および（２）処方された用量より高い用量では、不快な、そしてしばしば安全でない副作用を引き起こすことによって、ヒドロコドンの摂取を制限することの少なくとも２要素である。
【００５６】
本発明は、本発明にしたがった組成物を利用して、疼痛軽減が必要な患者を治療する方法を提供する。該方法は、制御放出ヒドロコドン組成物と組み合わされたナノ粒子状ナプロキセン組成物を含む、固形経口剤形などの剤形の療法的に有効な量を投与して、ヒドロコドンのパルスまたは二峰性またはゼロ次送達を提供する工程を含む。本発明の利点には、パルス血漿プロフィールから得られる利点をなお維持するか、あるいは「ピーク」対「底値」比を排除するかまたは最小限にしつつ、慣用的な多数回ＩＲ投薬措置によって必要とされる投薬頻度を減少させることが含まれる。この投薬頻度の減少は、患者コンプライアンスの観点から、減少した頻度で投与可能な配合物を有する点で好適である。本発明を利用することによって可能になる投薬頻度の減少は、薬剤投与にあたる医療従事者が消費する時間を減少させることによって、健康管理コストを減少させることに寄与するであろう。
【００５７】
本発明の１つの態様において、標準的な薬物動態学的実施にしたがったナノ粒子状ナプロキセン組成物は、慣用的な非ナノ粒子状ナプロキセン剤形よりも、約１００％大きい、約９０％大きい、約８０％大きい、約７０％大きい、約６０％大きい、約５０％大きい、約４０％大きい、約３０％大きい、約２０％大きい、または約１０％大きい、生物学的利用能を有する。
【００５８】
本発明の組成物は、限定されるわけではないが、経口、直腸、目、非経口（例えば静脈内、筋内、または皮下）、大槽内、肺、膣内、腹腔内、局部（例えば粉末、軟膏または滴）、あるいは頬側または鼻スプレーを含む、任意の慣用的手段を通じて、被験体に投与可能である。本明細書において、用語「被験体」は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するよう用いられる。用語、患者および被験体は、交換可能に使用可能である。
【００５９】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容されうる無菌水性または非水性溶液、分散物、懸濁物またはエマルジョン、および無菌注射可能溶液または分散物に再構成するための無菌粉末を含んでもよい。適切な水性および非水性キャリアー、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール等）、その適切な混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルが含まれる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散物の場合は必要な粒子サイズを維持することによって、そして界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持してもよい。
【００６０】
組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤などの佐剤も含有してもよい。パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の多様な抗細菌剤および抗真菌剤によって、微生物増殖の予防を確実にしてもよい。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含むこともまた、望ましい可能性もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる剤を使用することによって、注射可能薬学的型の吸収延長をもたらしてもよい。
【００６１】
経口投与の固形剤形には、限定されるわけではないが、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が含まれる。こうした固形剤形において、活性剤は、以下：（ａ）１以上の不活性賦形剤（またはキャリアー）、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；（ｂ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；（ｃ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム；（ｄ）保湿剤、例えばグリセロール；（ｅ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合シリケート、および炭酸ナトリウム；（ｆ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（ｇ）吸収加速剤、例えば四級アンモニウム化合物；（ｈ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；（ｉ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト；ならびに（ｊ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物の少なくとも１つと混合される。カプセル、錠剤、および丸剤に関しては、剤形は緩衝剤もまた含んでもよい。
【００６２】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されうるエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ、およびエリキシルが含まれる。ヒドロコドンおよびナプロキセンに加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの、当該技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤を含んでもよい。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、あるいはこれらの物質の混合物等である。
【００６３】
こうした不活性希釈剤に加えて、組成物にはまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、フレーバー剤、および香料などの佐剤も含まれてもよい。
本明細書において、ナプロキセンおよびヒドロコドン投薬量に関する「療法的有効量」は、こうした治療が必要な被験体の有意な数において、ヒドロコドンまたはナプロキセンがそのために投与される、特定の薬理学的応答を提供する、投薬量を意味するものとする。特定の例において、特定の被験体に投与される「療法的有効量」は、こうした投薬量が当業者によって「療法的有効量」と見なされるとしても、本明細書に記載する状態を治療するのに常には有効でないことが強調される。ナプロキセンおよびヒドロコドン投薬量が、特定の場合、経口投薬量として、または血中で測定されるような薬剤レベルに関連して、測定されることがさらに理解されるものとする。
【００６４】
一般の当業者は、ナプロキセンおよびヒドロコドンの有効量が、実験的に決定されてもよく、そして純粋な型で使用されてもよく、あるいは薬学的に許容されうる塩、エステル、またはプロドラッグ型が存在する場合、こうした型で使用されてもよいことを認識するであろう。本発明の組成物中のナプロキセンおよびヒドロコドンの実際の投薬レベルは、特定の組成物および投与法に関して、所望の療法応答を得るのに有効であるナプロキセンおよびヒドロコドンの量を得るため、多様でありうる。したがって、選択される投薬レベルは、所望の療法効果、投与経路、投与されるナプロキセンの強度、所望の治療期間、および他の要因に応じる。
【００６５】
投薬単位組成物は、１日用量を構成するのに用いてもよいような、その約数の量を含有してもよい。しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、多様な要因：達成しようとする細胞または生理学的応答の種類および度合い；使用する特定の剤または組成物の活性；使用する特定の剤または組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食餌；投与時間、投与経路、および剤の排出速度；治療期間；特定の剤と組み合わせて、または同時に用いられる薬剤；ならびに医学業に周知の類似の要因に応じることが理解されるであろう。
【００６６】
Ｉ．本発明の組成物の制御放出ヒドロコドン構成要素
Ａ．定義
本明細書において、用語「増進剤」は、ヒトなどの動物において、胃腸管（ＧＩＴ）を渡る正味輸送を促進することによって、活性成分の吸収および／または生物学的利用能を増進可能である化合物を指す。増進剤には、限定されるわけではないが、グリセリドおよびトリグリセリドを含む、中鎖脂肪酸、ならびにその塩、エステル、エーテルおよび誘導体；酸化エチレンと脂肪酸、脂肪性アルコール、アルキルフェノールあるいはソルビタンまたはグリセロール脂肪酸エステルを反応させることによって調製可能なものなどの非イオン性界面活性剤；チトクロムＰ４５０阻害剤、Ｐ−糖タンパク質阻害剤等；ならびにその混合物が含まれる。
【００６７】
用語「粒子状」は、本明細書において、そのサイズ、形状または形態にかかわりなく、別個の粒子、ペレット、ビーズまたは顆粒の存在によって特徴付けられる物質の状態を指す。用語「多粒子状」は、本明細書において、そのサイズ、形状または形態にかかわりなく、複数の別個のまたは凝集した粒子、ペレット、ビーズ、顆粒またはその混合物を意味する。
【００６８】
用語「修飾放出」は、コーティングまたはコーティング物質に関して本明細書において用いた際、あるいは他の任意の文脈で用いた際、即時放出でない放出を意味し、そして制御放出、持続放出および遅延放出を含むと解釈される。
【００６９】
用語「時間遅延」は、本明細書において、組成物の投与および特定の構成要素からのヒドロコドンの放出の間の期間を指す。
用語「遅滞時間」は、本明細書において、１つの構成要素からのヒドロコドン送達および別の構成要素からのヒドロコドンの次なる送達の間の時間を指す。
【００７０】
用語「浸食可能」は、本明細書において、体内の物質の作用によって、摩滅、減少、または劣化しうる配合物を指す。
用語「拡散制御」は、本明細書において、例えばより高い濃度の領域からより低い濃度の領域への、自発的な運動の結果として広がることが可能な、配合物を指す。
【００７１】
用語「浸透圧制御」は、本明細書において、膜の両側の配合物の濃度を均一にする傾向がある半透膜を通じた、より高い濃度の溶液内への運動の結果として広がることが可能な配合物を指す。
【００７２】
Ｂ．例示的な態様
本発明にしたがった組成物は、異なるｉｎ  ｖｉｖｏ溶解プロフィールを有する粒子を含む、少なくとも２集団のヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を含む。
【００７３】
多粒子状修飾放出組成物および該組成物から作製された剤形は、ヒドロコドンを含む少なくとも２つの構成要素を含む。１つの態様において、あるとすれば、第二および次なる構成要素からのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出は、第一構成要素および各々の次なる構成要素からのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出の間に遅滞時間があるように修飾されている。運用中のこうした組成物から生じる放出プロフィールにおけるパルスの数は、組成物中のヒドロコドンを含む構成要素の数に応じるであろう。例えば、ヒドロコドンを含む２構成要素を含む組成物は、放出プロフィールにおいて２つのパルスを生じさせ、そしてヒドロコドンを含む３構成要素を含む組成物は、放出プロフィールにおいて３つのパルスを生じさせるであろう。別の態様において、次なる構成要素からの活性成分の放出は、第一構成要素および各々の次なる構成要素からのヒドロコドンの放出が、実質的に投与に際して始まるが、異なる期間に渡り、そして／または異なる速度であるように修飾されている。
【００７４】
例えば、制御放出組成物は、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の第一集団を含む第一構成要素、およびヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の第二集団を含む第二構成要素を有してもよい。第二構成要素のヒドロコドンを含む粒子は、修飾放出コーティングでコーティングされている。あるいはまたはさらに、ヒドロコドンを含む粒子の第二集団は、修飾放出マトリックス物質をさらに含む。経口送達後、運用中の組成物は、パルスまたはゼロ次様式で、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を送達する。
【００７５】
本発明の１つの態様において、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を含む制御放出組成物は、運用中、二峰性またはパルスまたはゼロ次様式で、ヒドロコドンを送達する。こうした組成物は、運用中、２つのＩＲヒドロコドン用量の連続投与によって得られるものを実質的に模倣する、血漿プロフィールを生じる。
【００７６】
本発明は、運用中、こうしたプロフィールが有益であるならば、連続して投与される２以上のＩＲ剤形の投与によって生じる「ピーク」および「底値」を排除するかまたは最小限にする血漿プロフィールを生じる、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を含む制御放出組成物にさらに関する。この種類のプロフィールは、「ゼロ次」送達を可能にする制御放出機構を用いて、得られうる。
【００７７】
本発明の組成物に、任意の適切な剤形を用いてもよい。１つの態様において、本発明は、本発明にしたがった組成物を含む固形経口剤形を提供する。
各構成要素からのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の送達に関する時間放出特性は、存在してもよい任意の賦形剤またはコーティングを修飾することを含めて、各構成要素の組成を修飾することによって、変化させうる。
【００７８】
特に、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出は、粒子上に修飾放出コーティングが存在する場合、こうしたコーティングの組成および／または量を変化させることによって制御可能である。１より多い修飾放出構成要素が存在する場合、これらの構成要素の各々に関する修飾放出コーティングは、同じであってもまたは異なってもよい。同様に、修飾放出が、修飾放出マトリックス物質の包含によって容易になる場合、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出は、利用する修飾放出マトリックス物質の選択および量によって制御可能である。修飾放出コーティングは、各構成要素中に、各々の特定の構成要素に関して、所望の遅延時間を生じるのに十分な任意の量で、存在してもよい。修飾放出コーティングは、各構成要素中、構成要素間の所望の時間遅滞を生じるのに十分な任意の量で、存在してもよい。
【００７９】
各構成要素からのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の遅滞時間または遅延時間はまた、存在してもよい任意の賦形剤およびコーティングを修飾することを含めて、各構成要素の組成を修飾することによっても、変化させうる。例えば、第一構成要素は、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体が、投与に際して即時放出される、即時放出構成要素であってもよい。あるいは、第一構成要素は、例えば、時間遅延後、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の実質的に全体が即時放出される、時間遅延即時放出構成要素であってもよい。第二構成要素は、例えば、ちょうど記載したような時間遅延即時放出構成要素であってもよいし、あるいは、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体が、延長された期間に渡って、制御された様式で放出される、時間遅延持続放出または延長放出構成要素であってもよい。
【００８０】
適切なヒドロコドンにはまた、ヒドロコドンのすべての薬学的に許容されうる塩、酸、エステル、複合体または他の誘導体も含まれ、そして適切なヒドロコドンは、１つの鏡像異性体の形、または鏡像異性体の混合物、ラセミ体もしくは別のものとしてのいずれかで、存在してもよいことが理解されるであろう。
【００８１】
各構成要素中のヒドロコドンは、同じであってもまたは異なってもよい。１つの態様において、第一構成要素は、第一のヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を含み、そして第二構成要素は、第二のヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を含む。別の態様において、２以上のヒドロコドンを１以上の構成要素内に取り込んでもよい。さらに、組成物の１つの構成要素中に存在するヒドロコドンに、例えば、組成物の別の構成要素中の増進剤化合物または増感剤化合物が付随して、ヒドロコドンの生物学的利用能または療法効果を修飾してもよい。
【００８２】
組成物中および該組成物から作製される剤形中に含まれるヒドロコドンの量は、組成物の構成要素を含む異なる粒子集団に渡って、均一にまたは不均一に配分されてもよいし、そして該組成物から作製される剤形中に含まれてもよい。１つの態様において、第一構成要素の粒子中に含まれるヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体は、組成物または剤形中のヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の総量の少量の部分を含み、そして他の構成要素中のヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の量は、組成物または剤形中のヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の総量の多量の部分を含む。２構成要素を含む１つのこうした態様において、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の総量の約２０％が、第一構成要素の粒子中に含まれ、そしてヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の総量の約８０％が、第二構成要素の粒子中に含まれる。
【００８３】
ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体は、好ましくは、約０．１〜約１０００ｍｇ、約１〜約１６０ｍｇ、または約５〜約８０ｍｇの量で、組成物中および剤形中に存在する。組成物および剤形中に含まれる特定のヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体に少なくとも部分的に応じて、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体は、約５〜約８０ｍｇ、約５〜約６０ｍｇ、約５〜約４０ｍｇ、約５〜約２０ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約８０ｍｇ、約１０〜約６０ｍｇ、約１０〜約４０ｍｇ、約１０〜約２０ｍｇ、約２０〜約８０ｍｇ、約２０〜約６０ｍｇ、約２０〜約４０ｍｇ、約４０〜約８０ｍｇ、約４０〜約６０ｍｇ、または約６０〜約８０ｍｇの量で存在する。
【００８４】
活性成分がヒドロコドンである場合、好ましくは、活性成分は、組成物中および該組成物から作製される剤形中に、約５〜約１６０ｍｇの量で存在し；より好ましくは、活性成分は、第一構成要素中に、約１０〜約８０ｍｇの量で存在する。
【００８５】
組成物の各構成要素からのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出プロフィールは、存在してもよい任意の賦形剤またはコーティングを修飾することを含めて、各構成要素の組成を修飾することによって、変化させうる。特に、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出は、修飾放出コーティングが存在する場合、粒子に適用されるこうしたコーティングの選択および量によって制御可能である。１より多い修飾放出構成要素が存在する場合、これらの構成要素の各々の修飾放出コーティングは、同じでもまたは異なってもよい。同様に、修飾放出を修飾放出マトリックス物質によって達成する場合、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出は、利用する修飾放出マトリックス物質の選択および量によって制御可能である。
【００８６】
例えば、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の第二集団に適用される修飾放出コーティングは、活性ヒドロコドンを含む粒子の第一集団からの活性剤の放出、およびヒドロコドンを含む粒子の第二集団からの活性剤の放出の間に遅滞時間を引き起こす。同様に、ヒドロコドンを含む粒子の第二集団中の修飾放出マトリックス物質の存在は、ヒドロコドンを含む粒子の第一集団からのヒドロコドンの放出、およびヒドロコドンを含む粒子の第二集団からのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出の間に遅滞時間を引き起こす。遅滞時間の期間は、修飾放出コーティングの組成および／または量を改変し、そして／または利用する修飾放出マトリックス物質の組成および／または量を改変することによって、変化させうる。したがって、所望の血漿プロフィールを模倣するように、遅滞時間の期間を設計することも可能である。
【００８７】
１つの態様において、第一構成要素は、該構成要素中に含まれるヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体が、投与に際して、実質的に即時放出される、即時放出構成要素であってもよい。別の態様において、第一構成要素は、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体が、時間遅延後に、実質的に即時放出される、遅延放出構成要素であってもよい。こうした態様のいずれかにおいて、第二構成要素は、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体が、ある期間に渡って放出されるか、または時間遅延後に実質的に即時放出される、修飾放出構成要素であってもよい。
【００８８】
別の態様において、制御放出組成物は、即時放出構成要素および少なくとも１つの修飾放出構成要素を含み、該即時放出構成要素は、ヒドロコドンを含む粒子の第一集団を含み、そして該修飾放出構成要素は、ヒドロコドンを含む粒子の第二および次なる集団を含む。第二および次なる修飾放出構成要素は、制御放出コーティングを含んでもよい。さらにまたはあるいは、第二および次なる修飾放出構成要素は、修飾放出マトリックス物質を含んでもよい。運用中、例えば単一修飾放出構成要素を有するこうした多粒子状修飾放出組成物の投与は、組成物の即時放出構成要素が血漿プロフィールにおいて第一ピークを生じさせ、そして修飾放出構成要素が血漿プロフィールにおいて第二ピークを生じさせる、ヒドロコドンの特徴的なパルス血漿濃度レベルを生じる。１より多い修飾放出構成要素を含む本発明の態様は、血漿プロフィールにおいてさらなるピークを生じさせる。
【００８９】
当業者に認識されるであろうように、血漿プロフィールの正確な性質は、上述の要因すべての組み合わせによって影響を受けるであろう。したがって、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体、およびあるとすれば修飾放出コーティングまたは修飾マトリックス物質の量および性質を含む、各構成要素の組成変動によって、患者への投与に際して、多くの血漿プロフィールが生じうる。各構成要素の放出プロフィールに応じて、生じる血漿プロフィールは、二峰性または多峰性である可能性もあり、そして各構成要素に関連する、よく分離され、そして明らかに明示されたピーク（例えば即時放出および遅延放出構成要素の間の遅滞時間が長い場合）、または各構成要素に関連する重ね合わされたピーク（例えば遅滞時間が短い場合）を明示する。例えば、即時放出構成要素および単一の修飾構成要素を有する、多粒子状修飾放出組成物の投与は、組成物の即時放出構成要素が血漿プロフィールにおいて第一ピークを生じさせ、そして修飾放出構成要素が血漿プロフィールにおいて第二ピークを生じさせる、血漿プロフィールを生じうる。１より多い修飾放出構成要素を含む本発明の態様は、血漿プロフィールにおいてさらなるピークを生じさせうる。あるいは、即時放出構成要素および１以上の修飾放出構成要素を有する多粒子状修飾放出組成物の投与は、二峰性または多峰性放出プロフィールを生じさせることも可能であるが、単一ピーク、または組成物中に含有される構成要素の数よりも少ない数のピークを有する血漿プロフィールを生じさせることも可能である。
【００９０】
本発明の単一投薬単位の投与から生じる血漿プロフィールは、２以上の投薬単位を投与する必要を伴わずに、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の２以上の部分を送達することが望ましい際に好適である。さらに、いくつかの障害の場合、こうした二峰性血漿プロフィールを有することが特に有用である。例えばヒドロコドンなどの疼痛管理に用いる薬剤化合物を含む態様では、本発明の組成物および剤形は、血漿レベルにおけるピークから底値までの最小の変動を提供することによって、最大２４時間の連続鎮痛を提供し、そしてこうした薬剤化合物に関連する副作用を減少させるかまたは排除することも可能である。
【００９１】
本発明の実施において、所望の方式で、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出を修飾する任意のコーティング物質を用いてもよい。特に、本発明の実施において使用するのに適したコーティング物質には、限定されるわけではないが、ポリマーコーティング物質、例えば、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリマレテート（ｔｒｉｍａｌｅｔａｔｅ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、アンモニオメタクリレートコポリマー、例えば商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＲＬのもとに販売されているもの、ポリアクリル酸およびポリアクリレートおよびメタクリレートコポリマー、例えば商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＳおよびＬのもとに販売されているもの、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック；ヒドロゲルおよびゲル形成性物質、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルメロース、カルシウムカルメロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプン、ならびに水の吸着およびポリマーマトリックスの拡大を促進するように、架橋の度合いが低い、セルロースに基づく架橋ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶性セルロース、キチン、アミノアクリル−メタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ−ＰＭ、Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ）、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（膨張性親水性ポリマー）ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）（分子量〜５ｋ−５，０００ｋ）、ポリビニルピロリドン（分子量〜１０ｋ−３６０ｋ）、陰イオン性および陽イオン性ヒドロゲル、低アセテート残渣を有するポリビニルアルコール、寒天およびカルボキシメチルセルロースの膨張性混合物、無水マレイン酸およびスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンのコポリマー、ペクチン（分子量〜３０ｋ−３００ｋ）、寒天、アラビアゴム、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグアーなどの多糖、ポリアクリルアミド、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ポリエチレンオキシド（分子量〜１００ｋ−５，０００ｋ）、ＡｑｕａＫｅｅｐ（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋ポリビニルアルコールおよびポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）；  Ｅｄｗａｒｄ  Ｍａｎｄｅｌｌ  Ｃ．  Ｌｔｄ．）；親水性ポリマー、例えば多糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド（例えばＰｏｌｙｏｘ（登録商標）、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セル���ース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸のコポリマーまたはメタクリル酸（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニア、アルギン酸ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天、ならびにアラビアゴム、カラヤ、ローカストビーン、トラガカント、カラギーン、グアー、キサンタン、スクレログルカン（ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ）などのゴム、ならびにその混合物およびブレンドが含まれる。
【００９２】
可塑剤、潤滑剤、溶媒等の賦形剤をコーティングに添加してもよい。適切な可塑剤には、例えばアセチル化モノグリセリド；グリコール酸ブチルフタリルブチル；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；グリコール酸エチルフタリルエチル；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸塩；トリプロピオイン；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；ポリエチレングリコール；ヒマシ油；クエン酸トリエチル；ポリ水素アルコール、グリセロール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシド化タレート（ｔａｌｌａｔｅ）、トリイソクチルトリメリテート（ｔｒｉｉｓｏｃｔｙｌ  ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）、フタル酸ジエチルヘキシル、ジ−ｎ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−デシルフタレート、ジ−ｎ−ウンデシルフタレート、ジ−ｎ−トリデシルフタレート、トリ−２−エチルヘキシルトリメリテート、ジ−２−エチルヘキシルアジペート、ジ−２−エチルヘキシルセバケート、ジ−２−エチルヘキシルアゼレート、セバシン酸ジブチルが含まれる。
【００９３】
修飾放出構成要素が修飾放出マトリックス物質を含む場合、任意の適切な修飾放出マトリックス物質または修飾放出マトリックス物質の適切な組み合わせを用いてもよい。こうした物質は、当業者に知られる。用語「修飾放出マトリックス物質」には、本明細書において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、分散したヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出を修飾することが可能な、親水性ポリマー、疎水性ポリマーおよびその混合物が含まれる。本発明の実施に適した修飾放出マトリックス物質には、限定されるわけではないが、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、メチルセルロースおよびエチルセルロースなどのアルキルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリメリテート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ポリアルキルメタクリレート、ポリ酢酸ビニル、ならびにその混合物が含まれる。
【００９４】
本発明にしたがった多粒子状修飾放出組成物は、二峰性または多峰性様式で、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出を促進する任意の適切な剤形に取り込まれてもよい。典型的には、剤形は、即時放出および修飾放出構成要素を構成する粒子を含む、異なる集団のヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体のブレンドであってもよく、該ブレンドを、硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセルなどの適切なカプセルに充填してもよい。あるいは、異なる個々の集団のヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を含む粒子を、小型錠剤内に圧縮し（場合によってさらなる賦形剤とともに）、続いて、該小型錠剤を、適切な比率で、カプセル内に充填してもよい。別の適切な剤形は、多層錠剤のものである。こうした剤形において、多粒子状修飾放出組成物の第一構成要素を１つの層内に圧縮して、第二構成要素を多層錠剤の第二層として続いて添加してもよい。本発明の組成物を含む粒子を含む、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の集団はさらに、発泡性剤形または迅速融解剤形などの迅速に溶解する剤形に含まれてもよい。
【００９５】
１つの態様において、本発明の組成物および該組成物から作製される剤形は、第一構成要素中に含まれるヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の実質的にすべてが、第二構成要素からのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出前に放出されるように、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を放出する。例えば、第一構成要素がＩＲ構成要素を含む場合、第二構成要素からのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出は、ＩＲ構成要素中のヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の実質的にすべてが放出されるまで、遅延されてもよい。第二構成要素からのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出は、修飾放出コーティングおよび／または修飾放出マトリックス物質の使用によって、上記に詳述されるように、遅延可能である。
【００９６】
投与に際して、制御放出ヒドロコドン組成物によって生じる血漿プロフィールは、連続して投与される２以上のＩＲヒドロコドン剤形の投与によって生じる血漿プロフィールと実質的に類似でありうるため、本発明の制御放出組成物は、患者耐性が問題となりうる場合に、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を投与するのに特に有用である。したがって、この制御放出組成物は、組成物中のヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体に対する患者耐性の発展を減少させるかまたは最小限にするのに好適である。
【００９７】
ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の第一用量の、患者の系からのウォッシュアウトを促進する投薬措置を提供することによって、患者耐性を最小限にすることが望ましい場合、第二構成要素からのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出は、第一構成要素中に含まれるヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の実質的にすべてが放出されるまで遅延され、そして第一構成要素から放出されるヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の少なくとも部分が患者の系から一掃されるまでさらに遅延される。１つの態様において、組成物の第二構成要素からのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出は、組成物投与後の少なくとも約２時間の期間、完全でないとしても、実質的に遅延される。
【００９８】
別の態様において、本発明の組成物および該組成物から作製される剤形は、第一構成要素中に含まれるヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体が、第二構成要素からのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出中に放出されるように、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を放出する。１つのこうした態様において、組成物の第二構成要素からのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出は、第一構成要素からのヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出中に、およびその放出が過ぎてからも生じる。
【００９９】
Ｃ．制御放出ヒドロコドン組成物の他の種類
本明細書に記載するように、本発明には、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を、パルスまたはゼロ次様式で送達可能な、多様な種類の制御放出系が含まれる。これらの系には、限定されるわけではないが：ポリマーマトリックス中にヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を含むフィルム（モノリシック（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）・デバイス）；ポリマーによって含有されるヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体（貯留層デバイス）；貯留層およびマトリックス・デバイスの形の、ポリマー性コロイド状粒子または微小被包物（微小粒子、ミクロスフェアまたはナノ粒子）；多孔デバイス、あるいはヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出が浸透圧的に「制御」可能なデバイスを生じるための、親水性および／または浸出可能添加剤、例えば第二のポリマーを含有するポリマーによって含有される、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体（貯留層およびマトリックス・デバイス両方）；溶腸コーティング（適切なｐＨでイオン化し、そして溶解する）；（共有）結合した「ペンダント」ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体分子を含む（可溶性）ポリマー；放出速度が動的に制御されるデバイス：例えば浸透圧ポンプが含まれる。
【０１００】
本発明の送達機構は、薬剤の放出速度を制御するであろう。いくつかの機構が、一定速度で（ゼロ次）、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を放出する一方、他のものは、濃度勾配変化または多孔性を導くさらなる浸出などの要因に応じて、時間の関数として変化するであろう。
【０１０１】
持続放出コーティング中に用いられるポリマーは、必然的に生体適合性であり、そして理想的には生体分解性である。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｆｏｏｄ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，  米国フィラデルフィア）（ミクロン未満のサイズの、水に基づく偽ラテックス分散物に機械的に球形化されたエチルセルロース）などの天然存在ポリマー、およびまたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ．）、一連のポリ（アクリレート、メタクリレート）コポリマーなどの合成ポリマーの両方の例が当該技術分野に知られる。
【０１０２】
１．貯留層デバイス
制御放出に対する典型的なアプローチは、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を、ポリマーフィルムまたはコーティング内に、完全に（例えばコアとして）被包するかまたは含有することである（すなわち微小カプセルまたはスプレー／全コーティングコア）。
【０１０３】
拡散プロセスに影響を及ぼしうる多様な要因を貯留層デバイスに容易に適用可能であり（例えば、添加剤の効果、ポリマー官能性（そしてしたがって、シンク溶液（ｓｉｎｋ−ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ｐＨ）多孔性、フィルムキャスティング条件など）、そしてしたがって、貯留層デバイスの開発には、ポリマーの選択の考慮が重要であるはずである。したがって、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の輸送が溶液拡散機構によるものである貯留層デバイス（およびモノリシック・デバイス）の放出特性のモデル化は、関連する境界条件のために、典型的には、フィック第２法則（非定常状態条件；濃度依存性流動）に対する解が伴う。デバイスが、溶解したヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体を含有する場合、デバイス内の該剤の濃度（活性）（すなわち、放出の駆動力）が減少するにつれて、放出速度は経時的に指数関数的に減少する（すなわち、一次放出）。しかし、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体が飽和懸濁液中にある場合、デバイスがもはや飽和状態でなくなるまで、放出の駆動力は一定に維持される（ゼロ次）。あるいは、放出速度動力学は、脱離制御されてもよく、そして時間の平方根の関数でありうる。
【０１０４】
錠剤コア（透過物）が被包されていることから、浸透圧の内部増強が可能になり、次いで、該浸透圧が錠剤から透過物を押出すように作用するために、コーティング錠剤の輸送特性は、フリーポリマー・フィルムに比べて増進されうる。
【０１０５】
ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）含有シリコーンエラストマー中でコーティングされた塩含有錠剤に対する脱イオン水の効果、およびまたフリーフィルムに対する水の効果が研究されている。錠剤からの塩の放出が、コーティングの水和によって形成される水充填孔を通じた拡散、および浸透圧ポンピングの混合であることが見出された。同様のフリーフィルムにおいて大きな膨張が観察されるにもかかわらず、ちょうど１０％ＰＥＧを含有するフィルムを通じたＫＣｌ輸送は、無視できる程度であり、ＫＣｌの放出に多孔性が必要であり、次いで、「孔通過拡散」によってＫＣｌの放出が生じることが示された。ディスク形状のコーティングされた塩錠剤は、脱イオン水中で膨張して、そして内部静水圧が増加した結果、形状が偏球に変化することが見出された：この形状の変化によって、生じる「力」を測定する手段が提供される。予期されうるように、浸透力は、ＰＥＧ含量レベルの増加とともに減少した。ＰＥＧレベルが低いほど、水は水和ポリマーを通じて吸収されることが可能になるが、より高いレベルのＰＥＧ含量（２０〜４０％）でのコーティング溶解から生じる多孔性は、ＫＣｌの流動によって圧力が緩和されることを可能にする。
【０１０６】
異なる２つの塩（例えば、ＫＣｌおよびＮａＣｌ）の放出を（独立に）監視することによって、浸透圧ポンピングおよび孔通過拡散の両方が、錠剤からの塩の放出に寄与する相対的な大きさの計算が可能となった。ＰＥＧレベルが低いと、低い孔数密度しか生じないため、浸透性流動の度合いが孔通過拡散よりも増加した：２０％装填では、両機構がほぼ同等に放出に寄与した。しかし、静水圧の増加によって浸透性流入および浸透圧ポンピングが減少した。ＰＥＧの装填がより高いと、水和フィルムはより多孔性になり、そして塩の流出に対する抵抗性がより低くなった。そのため、（より低い装填に比較して）浸透圧ポンピングが高くても、孔通過拡散が主要な放出機構であった。浸透圧放出機構はまた、水溶性コアを含有する微小カプセルに関しても報告されている。
【０１０７】
２．モノリシック・デバイス（マトリックス・デバイス）
モノリシック（マトリックス）・デバイスは、薬剤の放出を制御するための、おそらく最も一般的なデバイスである。これは、おそらく、該デバイスが、貯留層デバイスに比べて比較的容易に製造され、そして貯留層デバイスの膜の破裂から生じうる、偶発的な高投薬の危険性がないためである。こうしたデバイスにおいて、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体はポリマーマトリックス内の分散物として存在し、そしてこれらは、典型的にはポリマー／薬剤混合物の圧縮によって、あるいは溶解または融解によって形成される。モノリシック・デバイスの投薬量放出特性は、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体がポリマー中に分散しているかまたはポリマー中に溶解しているかに応じて、ポリマーマトリックスにおけるヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の溶解性に、あるいは多孔マトリックスの場合、粒子の孔ネットワーク内のシンク溶液における溶解性に、そしてまた、該ネットワークの屈曲性にも（フィルムの透過性よりも大きな度合いで）依存しうる。薬剤装填が低い（０〜５％Ｗ／Ｖ）と、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体は、溶液拡散機構（孔が存在しない場合）によって放出されるであろう。装填が高い（５〜１０％Ｗ／Ｖ）と、放出機構は、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体が失われるにつれて、デバイスの表面近くに形成される空隙の存在によって複雑になるであろう：こうした空隙には環境から流体が充填されて、薬剤の放出速度が増加する。
【０１０８】
透過性を増進する手段として、マトリックス・デバイス（および貯留層デバイス）に可塑剤（例えば、ポリ（エチレングリコール））、または界面活性剤、または佐剤（すなわち、有効性を増加させる成分）を添加するのが一般的である（しかし、その一方、可塑剤は変化しやすい可能性もあり、そして単にフィルム形成を補助するのに役立ち、そしてしたがって、ポリマーペイントコーティングにおいて通常はより望ましい特性である透過性が低下する可能性もある）。多孔性を増加させることによって、ＰＥＧ装填の関数として、ＰＥＧの浸出が（エチルセルロース）フィルムの透過性を直線的に増加させるように作用するが、該フィルムは、バリア特性を維持し、電解質の輸送を可能にしないことが注目された。ＰＥＧ浸出によって厚みの有効な減少が引き起こされた結果、透過性が増進したと推論された。このことは、時間の関数としての単位面積当たりの累積透過流動、および５０％Ｗ／ＷのＰＥＧ装填でのフィルム厚の逆数のプロットから実証された：均質な膜における（フィック）溶液拡散型輸送機構に関して予期されるように、プロットは、透過速度およびフィルム厚の逆数の間に直線的関係を示した。時間軸に対するグラフの直線領域の外挿により時間軸上に正の切片が生じ：その大きさはフィルム厚が減少するとゼロ方向に減少した。これらの遅滞時間の変化は、実験の早期段階中の２つの拡散流動の発生（「薬剤」の流動およびまたＰＥＧの流動）に起因すると考えられ、そしてまた、より一般的な遅滞時間中に該フィルム中の透過物の濃度が増加することにもよると考えられた。透過物として用いた場合のカフェインは、負の遅滞時間を示した。この説明は直ちにはできないが、カフェインが該系において低い分配係数を示し、そしてこれが、同様な負の時間遅滞を示したポリエチレンフィルムを通じたアニリン透過の特徴でもあったことが注目された。
【０１０９】
（疎水性）マトリックス・デバイスに対する界面活性剤の添加の効果が研究されている。界面活性剤が、３つの可能な機構：（ｉ）可溶化の増加、（ｉｉ）溶解媒体に対する「湿潤性」の改善、および（ｉｉｉ）界面活性剤浸出の結果としての孔形成により、ヒドロコドンまたはその塩もしくは誘導体の放出速度を増加させうると考えられた。研究した系（ソルビトールにより可塑化したＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００およびＲＳ１００、薬剤としてのフルルビプロフェン、ならびにある範囲の界面活性剤）に関して、錠剤の湿潤が改善されても、薬剤放出は部分的にしか改善されないと結論付けられた（放出は溶解ではなく、制御された拡散であることを示す）が、該効果はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬよりもＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳに関して高く、一方、放出に対する最大の影響は、マトリックスにおいて「破壊」が形成されるために溶解性が高まり、マトリックス内への溶解媒体のアクセスが可能になる界面活性剤によるものであった。このことは、界面活性剤を含まない場合とは対照的に、界面活性剤を用いた場合、ポリマーラテックスが容易に調製可能であるため、薬剤コーティングに適切でありうるラテックスフィルムの研究に明らかに関連する。２つのポリマーの間には相違が見られ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳのみが、陰イオン性／陽イオン性界面活性剤および薬剤の間の相互作用を示した。これは、ポリマー上の四級アンモニウムイオンのレベルの違いに起因するものであった。
【０１１０】
薬剤をまったく含有しないポリマー中でコーティングされたポリマー／薬剤マトリックスからなる複合デバイスも存在する。こうしたデバイスは、水性Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ラテックスから構築され、そしてコアからシェルを通じて薬剤が拡散することによってゼロ次放出が生じることが見出された。同様に、薬剤を含有するポリマーコアが製造されているが、このコアは、胃液によって浸食されるシェルによりコーティングされている。薬剤の放出速度は、相対的に直線的であり（シェルを通じた律速拡散プロセスの関数）、そしてシェル厚に反比例するが、コアのみからの放出は経時的に減少することが見出された。
【０１１１】
３．ミクロスフェア
薬剤が球体のシェル中に分散する中空ミクロスフェア（「ミクロバルーン」）、およびまた非常に多孔であるマトリックス型ミクロスフェア（「ミクロスポンジ」）の調製法が記載されている。ミクロスポンジは、薬剤およびポリマーをエタノール中に溶解することによって、調製された。水を添加すると、エタノールがエマルジョン小滴から拡散して、非常に多孔の粒子が残った。
【０１１２】
薬剤およびポリマーを含有するエタノール／ジクロロメタンの溶液を調製することによって、中空ミクロスフェアを形成した。水中に注入すると、コアセルベーション型プロセスによって、分散したポリマー／薬剤／溶媒粒子を含有するエマルジョンが形成され、該エマルジョンからエタノール（ポリマーの優れた溶媒）が迅速に拡散して、小滴の表面にポリマーが沈降し、ジクロロメタン中に溶解した薬剤を封入する硬質シェルで覆われた粒子が生じた。この時点で、ジクロロメタンのガス相が粒子内で発生して、シェルを通じて拡散した後に、水性相の表面に泡立つことが観察された。次に、中空球体に減圧下で水を充填し、この水は乾燥の期間により除去することが可能であった。（水中に薬剤は見られなかった。）該ミクロスフェアの示唆される使用としては、胃で用いるための浮遊性薬剤送達デバイスとしての使用があった。
【０１１３】
４．ペンダント・デバイス
水性エマルジョン重合によって調製されたポリ（アクリレート）エステルラテックス粒子に、鎮痛剤および抗鬱剤などのある範囲の薬剤をエステル連結によって付着させる手段が開発されている。これらのラテックスは、ポリマー末端基がその強酸型に変換されるようにイオン交換樹脂を通過させた場合、エステル連結の加水分解による薬剤放出を「自己触媒する」ことが可能であった。
【０１１４】
薬剤がポリマーに付着され、そしてまた、ペンダント薬剤が付着したモノマーも合成されている。研究グループは、薬剤が、脆い化学結合によって生体適合性ポリマーに結合している、独自の剤形もまた調製しており、例えば、置換無水物（それ自体、酸塩化物と薬剤：メタクリロイルクロリドおよびメトキシ安息香酸のナトリウム塩の反応により調製される）から調製されるポリ無水物を用いて、第二のポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ）を含むマトリックスを形成し、これは胃液中での加水分解時に薬剤を放出した。薬剤アミンのキャリアーとして用いるのに適したポリマー性シッフ塩基の使用もまた、記載されている。
【０１１５】
５．腸溶性フィルム
腸溶性コーティングはｐＨ感受性ポリマーからなる。典型的には、ポリマーはカルボキシル化され、そしてｐＨが低いと水とほとんど相互作用せず（膨張せず）、一方、ｐＨが高いとポリマーがイオン化してポリマーの膨張または溶解が引き起こされる。したがって、胃の酸性環境中で損なわれない（ｉｎｔａｃｔ）ままである（この環境から薬剤、または薬剤から胃のいずれかを保護する）が、アルカリ性がより高い腸環境中で溶解するように、コーティングを設計することも可能である。
【０１１６】
６．浸透圧制御デバイス
浸透圧ポンプは、貯留層デバイスに類似であるが、半透膜を通じて周囲媒体から水を吸収するように作用する浸透圧性剤（例えば塩型の活性剤）を含有する。「基本浸透圧ポンプ」と呼ばれる、こうしたデバイスが記載されている。デバイス内に圧力が発生し、この圧力がオリフィスを通じてデバイスの外に活性剤を押し出す（オリフィスのサイズは、浸透圧を減少させ、そしてデバイスの寸法（体積）を変化させる効果を有する、静水圧水頭の構築を防止する一方、溶質拡散を最小限にするように設計される）。デバイスの内部体積が一定のままであり、そしてデバイス中に過剰な固体（飽和溶液）が存在する場合、放出速度は一定のままであり、溶媒取込み体積に等しい体積を送達する。
【０１１７】
７．電気刺激放出デバイス
例えば、外部電気的刺激が適用された場合に膨張して、ｐＨ変化を引き起こす高分子電解質ゲルを用いて、モノリシック・デバイスが調製されている。電流によって放出を調節して、パルス放出プロフィールを生じることも可能であった。
【０１１８】
８．ヒドロゲル
ヒドロゲルは、薬剤マトリックス中で用いられるほか、多くのバイオメディカル適用における使用が見出されている（例えば、ソフトコンタクトレンズ、および多様な「軟質」インプラント等）。
【０１１９】
ＩＩ．本発明の組成物のナノ粒子状ナプロキセン構成要素
本発明の組成物は、ナノ粒子状ナプロキセン組成物を含む。ナノ粒子状ナプロキセン組成物は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有するナプロキセン粒子、および好ましくは、薬剤表面上に吸着したかまたは該表面と会合した、少なくとも１つの表面安定剤を含む。
【０１２０】
慣用的な非ナノ粒子状または可溶化剤形のナプロキセンに比較した際の、本発明のナノ粒子状ナプロキセン組成物の利点には、限定されるわけではないが：（１）錠剤または他の固形剤形サイズがより小さく；（２）同じ薬理学的効果を得るために必要な薬剤用量がより小さく；（３）生物学的利用能が増加し；（４）絶食状態に対して、摂食状態で投与した際に、ナプロキセン組成物の薬物動態プロフィールが実質的に類似であり；（５）絶食状態に対して、摂食状態で投与した際に、ナプロキセン組成物が生物学的に同等であり；（６）ナプロキセン組成物の溶解速度が増加し；そして（７）感染状態の予防および治療に有用な他の活性剤と組み合わせて、ナプロキセン組成物を使用可能であることが含まれる。
【０１２１】
本発明にはまた、集合的にキャリアーと称される、１以上の非毒性の生理学的に許容されうるキャリアー、佐剤またはビヒクルを伴うナノ粒子状ナプロキセン組成物も含まれる。非経口注射（例えば静脈内、筋内、または皮下）、固形、液体、またはエアロゾル型の経口投与、膣、鼻、直腸、目、局部（粉末、軟膏、または滴）、頬側、大槽内、腹腔内、または局所投与等のために、組成物を配合してもよい。
【０１２２】
本発明の好ましい剤形は、固形剤形であるが、任意の薬学的に許容されうる剤形を利用してもよい。例示的な固形剤形には、限定されるわけではないが、錠剤、カプセル、サシェー、ロゼンジ、粉末、丸剤、または顆粒が含まれ、そして固形剤形は、例えば、迅速融解剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、延長放出剤形、パルス放出剤形、即時放出および制御放出の混合剤形、またはその組み合わせであってもよい。固形用量錠剤配合物が好ましい。
【０１２３】
本発明は、以下に、そして本出願全体に示すような、いくつかの定義を用いて、本明細書に記載される。
用語「有効平均粒子サイズ」は、本明細書において、例えば沈降流分画、光子相関分光、光分散、ディスク遠心分離、および当業者に知られる他の技術によって測定した際、重量により、または他の適切な測定技術により（例えば体積、数等によるなど）、ナノ粒子状ナプロキセン粒子の少なくとも約５０％が、約２０００ｎｍ未満のサイズを有することを意味する。
【０１２４】
本明細書において、「約」は、一般の当業者に理解されるであろうし、そして使用する文脈に応じて、ある程度多様であろう。用いられた文脈に鑑みて、一般の当業者に明らかでない用語の使用がある場合は、「約」は、特定の用語のプラスまたはマイナス最大１０％を意味するであろう。
【０１２５】
安定ナプロキセン粒子に関して本明細書で使用する際、「安定な」は、粒子間引力またはそうでなければ粒子サイズの増加のため、粒子が認識可能に凝集（ｆｌｏｃｃｕｌａｔｅ）または集塊（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ）しないことを意味する。「安定な」は、限定されるわけではないが、以下のパラメーターの１以上を示す：（１）粒子が、粒子間引力、またはそうでなければ経時的な粒子サイズの有意な増加によって、認識可能に凝集または集塊せず；（２）非晶相から結晶相への変換によるなどで、粒子の物理的構造が経時的に改変されず；（３）粒子が化学的に安定であり；そして／または（４）ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体が、本発明のナノ粒子調製において、ナプロキセン粒子の融点以上での加熱工程に供されていない。
【０１２６】
用語「慣用的」または「非ナノ粒子状活性剤」は、可溶化されているか、または約２０００ｎｍより大きい有効平均粒子サイズを有する活性剤を意味するものとする。本明細書に定義するようなナノ粒子状活性剤は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有する。
【０１２７】
句「ほとんど水溶性でない薬剤」は、本明細書において、約３０ｍｇ／ｍｌ未満、約２０ｍｇ／ｍｌ未満、約１０ｍｇ／ｍｌ未満、または約１ｍｇ／ｍｌ未満の水中の溶解度を有する薬剤を指す。
【０１２８】
本明細書において、句「療法的有効量」は、こうした治療を必要とする被験体の有意な数において、そのために薬剤を投与する、特定の薬理学的応答を提供する、薬剤投薬量を意味するものとする。特定の例において、特定の被験体に投与される薬剤の療法的有効量は、こうした投薬量が当業者によって療法的有効量と見なされるとしても、本明細書に記載する状態／疾患を治療する際に常には有効でないことが強調される。
【０１２９】
Ａ．本発明のナノ粒子状ナプロキセンの好ましい特性
１．生物学的利用能の増加
本発明のナノ粒子状ナプロキセン配合物は、生物学的利用能の増加を示し、そして先行技術の慣用的な非ナノ粒子状ナプロキセン配合物に比較した際、より少ない用量しか必要としない。
【０１３０】
２．薬物動態プロフィールの改善
本発明はまた、哺乳動物被験体に投与した際に、所望の薬物動態プロフィールを有する、ナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体組成物も提供する。ナプロキセンを含む組成物の所望の薬物動態プロフィールには、限定されるわけではないが：（１）投与後、哺乳動物被験体の血漿中でアッセイした際、好ましくは、同じ投薬量で投与された同じナプロキセンの非ナノ粒子状配合物に関するＣｍａｘよりも大きい、ナプロキセンに関するＣｍａｘ；および／または（２）投与後、哺乳動物被験体の血漿中でアッセイした際、好ましくは、同じ投薬量で投与された同じナプロキセンの非ナノ粒子状配合物に関するＡＵＣよりも大きい、ナプロキセンに関するＡＵＣ；および／または（３）投与後、哺乳動物被験体の血漿中でアッセイした際、好ましくは、同じ投薬量で投与された同じナプロキセンの非ナノ粒子状配合物に関するＴｍａｘよりも小さい、ナプロキセンに関するＴｍａｘが含まれる。本明細書において、所望の薬物動態プロフィールは、ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体の最初の投与後に測定される薬物動態プロフィールである。
【０１３１】
１つの態様において、ナノ粒子状ナプロキセンを含む組成物は、同じ投薬量で投与される同じナプロキセンの非ナノ粒子状配合物との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子状ナプロキセン配合物によって示されるＴｍａｘの約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、または約５％以下のＴｍａｘを示す。
【０１３２】
別の態様において、ナノ粒子状ナプロキセンを含む組成物は、同じ投薬量で投与される同じナプロキセンの非ナノ粒子状配合物との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子状ナプロキセン配合物によって示されるＣｍａｘより、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約６００％、少なくとも約７００％、少なくとも約８００％、少なくとも約９００％、少なくとも約１０００％、少なくとも約１１００％、少なくとも約１２００％、少なくとも約１３００％、少なくとも約１４００％、少なくとも約１５００％、少なくとも約１６００％、少なくとも約１７００％、少なくとも約１８００％、または少なくとも約１９００％大きいＣｍａｘを示す。
【０１３３】
さらに別の態様において、ナノ粒子状ナプロキセンを含む組成物は、同じ投薬量で投与される同じナプロキセンの非ナノ粒子状配合物との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子状ナプロキセン配合物によって示されるＡＵＣより、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、少なくとも約５００％、少なくとも約５５０％、少なくとも約６００％、少なくとも約６５０％、少なくとも約７００％、少なくとも約７５０％、少なくとも約８００％、少なくとも約８５０％、少なくとも約９００％、少なくとも約９５０％、少なくとも約１０００％、少なくとも約１０５０％、少なくとも約１１００％、少なくとも約１１５０％、または少なくとも約１２００％大きいＡＵＣを示す。
【０１３４】
本発明の１つの態様において、ナプロキセンのＴｍａｘは、哺乳動物被験体の血漿中でアッセイした際、約６〜約８時間未満である。本発明の他の態様において、ナプロキセンのＴｍａｘは、投与後、約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満、約１時間未満、または約３０分間未満である。
【０１３５】
本明細書において、所望の薬物動態プロフィールは、ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体の最初の用量後に測定される薬物動態プロフィールである。組成物は、本明細書に記載するような、そして当業者に知られるような、任意の方法で配合可能である。
【０１３６】
３．本発明のナプロキセン組成物の薬物動態プロフィールは、組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって影響を受けない
本発明は、ナプロキセンの薬物動態プロフィールが、組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって実質的に影響を受けない、ナプロキセン組成物を含む。これは、ナノ粒子状ナプロキセン組成物を、絶食状態に対して摂食状態で投与した際に、吸収される薬剤の量または薬剤吸収速度に実質的な相違がないことを意味する。
【０１３７】
食物の影響を実質的に排除する剤形の利点には、被験体利便性の増加が含まれ、それによって、被験体が食品を伴いまたは伴わずのいずれかで用量を摂取することを確実にする必要がないため、被験体のコンプライアンスが増加する。これは、被験体コンプライアンスが劣っていると、薬剤が処方される医学的状態の増加が観察されうるため、重要である。
【０１３８】
４．絶食状態に対して摂食状態で投与した際の、本発明のナプロキセン組成物の生物学的同等性
本発明はまた、絶食状態にある被験体への組成物投与が、摂食状態にある被験体への組成物投与に生物学的に同等である、ナノ粒子状ナプロキセン組成物も含み、提供する。
【０１３９】
絶食状態に対して摂食状態で投与した際に、本発明のナノ粒子状ナプロキセン組成物の吸収（ＡＵＣ）またはＣｍａｘの相違は、好ましくは、約６０％未満、約５５％未満、約５０％未満、約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、または約３％未満である。
【０１４０】
本発明の１つの態様において、本発明は、特に米国食品医薬品局および対応する欧州監督官庁（ＥＭＥＡ）によって提供されるＣｍａｘおよびＡＵＣ指針によって定義されるように、絶食状態にある被験体への組成物の投与が、摂食状態にある被験体への組成物の投与に生物学的に同等である、ナノ粒子状ナプロキセンを含む組成物を含む。米国ＦＤＡ指針のもとでは、２つの産物または方法は、ＡＵＣおよびＣｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）が、０．８０〜１．２５の間である場合、生物学的に同等である（Ｔｍａｘ測定は、規制目的の生物学的同等性には適切でない）。欧州ＥＭＥＡ指針に準じると、２つの化合物または投与条件間の生物学的同等性を示すには、ＡＵＣの９０％ＣＩは、０．８０〜１．２５の間でなければならず、そしてＣｍａｘの９０％ＣＩは、０．７０〜１．４３の間でなければならない。
【０１４１】
５．本発明のナプロキセン組成物の溶解プロフィール
本発明のナノ粒子状ナプロキセン組成物は、予期されぬ劇的な溶解プロフィールを有すると提唱される。溶解が迅速であると、一般的により速やかな作用発現およびより大きい生物学的利用能につながるため、投与した活性剤が迅速に溶解することが好ましい。ナプロキセンの溶解プロフィールおよび生物学的利用能を改善するため、１００％に近いレベルを達成可能であるように、薬剤の溶解を増加させることが有用であろう。
【０１４２】
本発明のナプロキセン組成物は、好ましくは、約５分以内に少なくとも約２０％の組成物が溶解する、溶解プロフィールを有する。本発明の他の態様において、ナプロキセン組成物の少なくとも約３０％または少なくとも約４０％が、約５分以内に溶解する。本発明のさらに他の態様において、ナプロキセン組成物の少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％が約１０分以内に溶解する。最後に、本発明の別の態様において、好ましくは、ナプロキセン組成物の少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％が、約２０分以内に溶解する。
【０１４３】
溶解は、好ましくは、区別を示す媒体中で測定される。こうした溶解媒体は、胃液中で非常に異なる溶解プロフィールを有する２つの産物に関して、２つの非常に異なる溶解曲線を生じるであろう；すなわち、溶解媒体は、組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ溶解を予測する。例示的な溶解媒体は、０．０２５Ｍで界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムを含有する水性媒体である。溶解する量の決定を、分光光度法によって実行してもよい。回転ブレード法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）を用いて溶解を測定してもよい。
【０１４４】
６．本発明のナプロキセン組成物の再分散性プロフィール
本発明のナプロキセン組成物のさらなる特徴は、再分散ナプロキセン粒子の有効平均粒子サイズが約２ミクロン未満であるように、組成物が再分散することである。これは、投与に際して、本発明のナプロキセン組成物が、実質的にナノ粒子状粒子サイズに再分散しなかった場合、ナノ粒子状粒子サイズにナプロキセンを配合することによって得られる利益を剤形が失いうるため、重要である。
【０１４５】
これは、ナノ粒子状活性剤組成物が、活性剤の粒子サイズが小さいことから利益を得るためである；投与に際して、活性剤が小粒子サイズに再分散しないならば、ナノ粒子系の極端に高い表面自由エネルギー、および自由エネルギーの全体的な減少を達成するための熱力学的駆動力のため、「塊」または集塊した活性剤粒子が形成される。こうした集塊粒子が形成されると、剤形の生物学的利用能は、ナノ粒子状活性剤の液体分散型で観察されるものよりはるかに低くなりうる。
【０１４６】
さらに、生体関連水性媒体中の再構成／再分散によって示されるように、本発明のナノ粒子状ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体組成物は、再分散ナプロキセン粒子の有効平均粒子サイズが約２ミクロン未満であるように、ヒトまたは動物などの哺乳動物への投与に際して、ナノ粒子状ナプロキセン粒子の劇的な再分散を示す。こうした生体関連水性媒体は、媒体の生体関連性の基礎を形成する、所望のイオン強度およびｐＨを示す任意の水性媒体であってもよい。所望のｐＨおよびイオン強度は、ヒトの体内で見られる生理学的条件の代表的なものである。こうした生体関連水性媒体は、例えば、所望のｐＨおよびイオン強度を示す、任意の塩、酸、または塩基の水性電解質溶液または水性溶液、あるいはその組み合わせであってもよい。
【０１４７】
生体関連ｐＨは、当該技術分野に周知である。例えば、胃において、ｐＨ範囲は、２よりわずかに低い（しかし典型的には１より大きい）値から最大４または５までの範囲である。小腸において、ｐＨは、４〜６の範囲である可能性があり、そして結腸において、６〜８の範囲である可能性がある。生体関連イオン強度もまた、当該技術分野に周知である。絶食状態胃液は、約０．１Ｍのイオン強度を有し、一方、絶食状態腸液は、約０．１４のイオン強度を有する。例えば、Ｌｉｎｄａｈｉら，  「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｌｕｉｄｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｓｔｏｍａｃｈ  ａｎｄ  Ｐｒｏｘｉｍａｌ  Ｊｅｊｕｎｕｍ  ｉｎ  Ｍｅｎ  ａｎｄ  Ｗｏｍｅｎ」，  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．，  １４  （４）：４９７−５０２（１９９７）を参照されたい。
【０１４８】
試験溶液のｐＨおよびイオン強度が、特定の化学物質含量より重大であると考えられる。したがって、適切なｐＨおよびイオン強度値は、強酸、強塩基、塩、単一または多数共役酸−塩基対（すなわち弱酸およびその酸に対応する塩）、モノプロトンおよびポリプロトン電解質などの多数の組み合わせを通じて得られうる。
【０１４９】
代表的な電解質溶液は、限定されるわけではないが、約０．００１〜約０．１Ｍの濃度範囲のＨＣｌ溶液、および約０．００１〜約０．１Ｍの濃度範囲のＮａＣｌ溶液、ならびにその混合物であってもよい。例えば、電解質溶液は、限定されるわけではないが、約０．１Ｍ以下のＨＣｌ、約０．０１Ｍ以下のＨＣｌ、約０．００１Ｍ以下のＨＣｌ、約０．１Ｍ以下のＮａＣｌ、約０．０１Ｍ以下のＮａＣｌ、約０．００１Ｍ以下のＮａＣｌ、およびその混合物であってもよい。これらの電解質溶液のうち、０．０１Ｍ  ＨＣｌおよび／または０．１Ｍ  ＮａＣｌが、近位胃腸管のｐＨおよびイオン強度条件であるため、絶食ヒト生理学的条件を最もよく代表する。
【０１５０】
０．００１Ｍ  ＨＣｌ、０．０１Ｍ  ＨＣｌ、および０．１Ｍ  ＨＣｌの電解質濃度は、それぞれ、ｐＨ３、ｐＨ２、およびｐＨ１に対応する。したがって、０．０１Ｍ  ＨＣｌ溶液は、胃に見られる典型的な酸性条件をシミュレートする。０．１Ｍ  ＮａＣｌ溶液は、胃腸液を含む、体全体で見られるイオン強度条件の合理的な近似を提供するが、０．１Ｍより高い濃度を使用して、ヒトＧＩ管内の摂食状態をシミュレートしてもよい。
【０１５１】
所望のｐＨおよびイオン強度を示す、塩、酸、塩基またはその組み合わせの例示的な溶液には、限定されるわけではないが、リン酸／リン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、酢酸／酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸／重炭酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、ならびにクエン酸／クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩が含まれる。
【０１５２】
本発明の他の態様において、本発明の再分散ナプロキセン粒子（水性、生体関連、または任意の他の適切な媒体中に再分散する）は、光分散法、顕微鏡、または他の適切な方法によって測定した際、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有する。
【０１５３】
Ｂ．ナノ粒子状ナプロキセン組成物
本発明は、ナプロキセン粒子および少なくとも１つの表面安定剤を含む組成物を提供する。表面安定剤は、好ましくは、ナプロキセン粒子表面上に吸着するか、または該表面と会合する。本明細書において特に有用な表面安定剤は、好ましくは、ナノ粒子状ナプロキセン粒子の表面上に物理的に吸着するかまたは該表面と会合するが、ナプロキセン粒子または該表面安定剤自体とは化学的に反応しない。表面安定剤の個々の吸着される分子は、本質的に、分子間架橋を含まない。
【０１５４】
本発明にはまた、集合的にキャリアーと称される、１以上の非毒性の生理学的に許容されうるキャリアー、佐剤またはビヒクルを伴うナプロキセン組成物も含まれる。非経口注射（例えば静脈内、筋内、または皮下）、固形、液体、またはエアロゾル型の経口投与、膣、鼻、直腸、目、局部（粉末、軟膏、または滴）、頬側、大槽内、腹腔内、または局所投与等のために、組成物を配合してもよい。
【０１５５】
１．ナプロキセン粒子
本発明の組成物は、ナプロキセンまたはその塩もしくは誘導体の粒子を含む。粒子は、結晶相、半結晶相、非晶相、半非晶相、またはその混合物であってもよい。
【０１５６】
２．表面安定剤
１より多い表面安定剤の組み合わせを本発明に用いてもよい。本発明で使用可能な有用な表面安定剤には、限定されるわけではないが、既知の有機および無機薬学的賦形剤が含まれる。こうした賦形剤には、多様なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、および界面活性剤が含まれる。例示的な表面安定剤には、非イオン性、イオン性、陰イオン性、陽イオン性、および双性イオン性界面活性剤または化合物が含まれる。
【０１５７】
表面安定剤の代表的な例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（現在、ヒプロメロースとして知られる）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００等のマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレン・ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）などの商業的に入手可能なＴｗｅｅｎ（登録商標））；ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ  ３５５０（登録商標）および９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、酸化エチレンおよびホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン（ｓｕｐｅｒｉｏｎｅ）およびトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）およびＦ１０８（登録商標））；ポロキサミン（例えば、エチレンジアミンへの酸化プロピレンおよび酸化エチレンの逐次添加から得られる四官能性ブロックコポリマーであり、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られる、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  ニュージャージー州パーシッパニー））；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、アルキルアリールポリエーテルスルホネートであるＴｒｉｔｏｎｓ  Ｘ−２００（登録商標）（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）；ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａｓ  Ｆ−１１０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）；Ｏｌｉｎ−ＯＧ（登録商標）またはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  １０−Ｇ（登録商標）（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  コネチカット州スタンフォード）としても知られるｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，  Ｉｎｃ．）；およびＣ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２であるＳＡ９ＯＨＣＯ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル��−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎメチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマー等が含まれる。
【０１５８】
有用な陽イオン性表面安定剤の例には、限定されるわけではないが、双性イオン性安定剤、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、塩化アントリルピリジニウム（ａｎｔｈｒｙｕｌ  ｐｙｒｉｄｉｎｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＭＡＢ）、およびポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェートなどのポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース誘導体、アルギネート、リン脂質、および非ポリマー化合物が含まれる。
【０１５９】
他の有用な陽イオン性安定剤には、限定されるわけではないが、陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツ塩化または臭化トリメチルアンモニウム、ココナッツ塩化または臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化または臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナッツ塩化または臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル、塩化または臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル−トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよび塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、塩化ジメチルアンモニウム、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム（ＡＬＩＱＵＡＴ３３６ＴＭ）、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０ＴＭ、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（例えば、塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウム）、臭化または塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、ＭＩＲＡＰＯＬＴＭおよびＡＬＫＡＱＵＡＴＴＭ（Ａｌｋａｒｉｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレートおよびビニルピリジン、アミン塩、例えば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、および酸化アミン；イミドアゾリニウム塩；プロトン化四級アクリルアミド；メチル化四級ポリマー、例えば、ポリ［ジアリルジメチルアンモニウムクロリド］およびポリ−［Ｎ−メチルビニルピリジニウムクロリド］；ならびに陽イオン性グアーが含まれる。
【０１６０】
こうした例示的な陽イオン性表面安定剤および他の有用な陽イオン性表面安定剤は、Ｊ．  ＣｒｏｓｓおよびＥ．  Ｓｉｎｇｅｒ，  Ｃａｔｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ：  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９４）；  Ｐ．およびＤ．  Ｒｕｂｉｎｇｈ（監修），  Ｃａｔｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ：  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９１）；およびＪ．  Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  Ｃａｔｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ：  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９０）に記載されている。
【０１６１】
非ポリマー表面安定剤は、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４（＋）の四級アンモニウム化合物などの任意の非ポリマー化合物である。式：ＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４（＋）の化合物に関しては：
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ４のいずれもＣＨ３ではないか；
（ｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣＨ３であるか；
（ｉｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の３つがＣＨ３であるか；
（ｉｖ）Ｒ１〜Ｒ４のすべてがＣＨ３であるか；
（ｖ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、そしてＲ１〜Ｒ４の１つが炭素原子７個以下のアルキル鎖であるか；
（ｖｉ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、そしてＲ１〜Ｒ４の１つが炭素原子１９個以上のアルキル鎖であるか；
（ｖｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、そしてＲ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５（ＣＨ２）ｎ基であり、式中、ｎ＞１であるか；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、そしてＲ１〜Ｒ４の１つが少なくとも１のヘテロ原子を含むか；
（ｉｘ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、そしてＲ１〜Ｒ４の１つが少なくとも１つのハロゲンを含むか；
（ｘ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、そしてＲ１〜Ｒ４の１つが少なくとも１つの環状フラグメントを含むか；
（ｘｉ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、そしてＲ１〜Ｒ４の１つがフェニル環であるか；または
（ｘｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、そしてＲ１〜Ｒ４の２つが純粋な脂肪族フラグメントである。
【０１６２】
こうした化合物には、限定されるわけではないが、塩化ベヘナルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンヒドロフルオリド（ｃｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｄｅ）、塩化クロルアリルメテナミン（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１５）、塩化ジステアリルジモニウム（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−５）、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１４）、Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−２２、Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−２６、Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１８ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムＰＯＥ（１０）オレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムＰＯＥ（３）オレイルエーテルホスフェート、獣脂塩化アルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンＨＣｌ、イオフェタミン塩酸塩、メグルミン塩酸塩、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクォーターニウム−１、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン・ジヒドロフルオリド、獣脂塩化トリモニウム、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムが含まれる。
【０１６３】
表面安定剤は商業的に入手可能でありそして／または当該技術分野で知られる技術によって調製可能である。これらの表面安定剤の大部分は既知の薬学的賦形剤であり、そして本明細書に特に援用される、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎによって合同で出版された、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）に詳細に記載されている。
【０１６４】
３．他の薬学的賦形剤
本発明にしたがった薬学的組成物はまた、１以上の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、フレーバー剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤も含んでもよい。こうした賦形剤が当該技術分野に知られる。
【０１６５】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、および多様なデンプンであり；結合剤の例は、多様なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、微結晶性セルロース、およびケイ化微結晶性セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ  ＳＭＣＣＴＭ）である。
【０１６６】
圧縮しようとする粉末の流動性に作用する剤を含めた、適切な潤滑剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００などのコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【０１６７】
甘味料の例は、スクロース、キシリトール、ナトリウムサッカリン、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファム（ａｃｓｕｌｆａｍｅ）などの任意の天然または人工甘味料である。フレーバー剤の例は、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、バブルガムフレーバー、およびフルーツフレーバー等である。
【０１６８】
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール系化合物、あるいは塩化ベザルコニウムなどの四級化合物である。
【０１６９】
適切な希釈剤には、微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および／または上記のいずれかの混合物などの薬学的に許容されうる不活性充填剤が含まれる。希釈剤の例には、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２などの微結晶性セルロース；ラクトース一水和物、無水ラクトース、およびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１などのラクトース；Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）などの二塩基性リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；ならびにグルコースが含まれる。
【０１７０】
適切な崩壊剤には、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物が含まれる。
【０１７１】
発泡剤の例は、有機酸および炭酸塩または重炭酸塩などの発泡性カップルである。適切な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸、ならびに無水物および酸性塩が含まれる。適切な炭酸塩および重炭酸塩には、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、Ｌ−リジン炭酸塩、および炭酸アルギニンが含まれる。あるいは、発泡剤カップルの重炭酸ナトリウム構成要素のみが存在してもよい。
【０１７２】
４．ナノ粒子状ナプロキセン粒子サイズ
本発明の組成物は、光分散法、顕微鏡、または他の適切な方法によって測定した際、約２０００ｎｍ（すなわち２ミクロン）未満、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有するナプロキセン粒子を含む。
【０１７３】
「約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズ」によって、上述の技術によって測定した際、重量により、または別の適切な測定技術により（例えば体積、数等によるなど）、ナプロキセン粒子の少なくとも約５０％が、有効平均未満、すなわち約２０００ｎｍ、１９００ｎｍ、１８００ｎｍ未満などの粒子サイズを有することを意味する。本発明の他の態様において、ナプロキセン粒子の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％が、有効平均未満、すなわち約２０００ｎｍ、１９００ｎｍ、１８００ｎｍ、１７００ｎｍ未満などの粒子サイズを有する。
【０１７４】
本発明において、ナノ粒子状ナプロキセン組成物のＤ５０の値は、重量にして、そのサイズより下にナプロキセン粒子の５０％が属する粒子サイズである。同様に、Ｄ９０は、重量にして、そのサイズより下にナプロキセン粒子の９０％が属する粒子サイズである。
【０１７５】
５．ナプロキセンおよび表面安定剤の濃度
ナプロキセンおよび１以上の表面安定剤の相対量は、非常に多様でありうる。個々の構成要素の最適な量は、例えば、選択した特定のナプロキセン、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）、融点、および安定剤の水溶液の表面張力等に応じうる。
【０１７６】
ナプロキセンの濃度は、他の賦形剤を含まず、ナプロキセンおよび少なくとも１つの表面安定剤を合わせた総乾燥重量に基づいて、重量にして、約９９．５％〜約０．００１％、約９５％〜約０．１％、または約９０％〜約０．５％で多様でありうる。
【０１７７】
少なくとも１つの表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まず、ナプロキセンおよび少なくとも１つの表面安定剤を合わせた総乾燥重量に基づいて、重量にして、約０．５％〜約９９．９９９％、約５．０％〜約９９．９％、または約１０％〜約９９．５％で多様でありうる。
【０１７８】
Ｃ．ナノ粒子状ナプロキセン組成物を作製する方法
ナノ粒子状ナプロキセン組成物は、例えば、製粉、ホモジナイズ、沈降、凍結、またはテンプレート・エマルジョン技術を用いて作製可能である。ナノ粒子状組成物を作製する例示的な方法は、’６８４特許に記載される。ナノ粒子状組成物を作製する方法はまた、「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」に関する米国特許第５，５１８，１８７号；「Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」に関する米国特許第５，７１８，３８８号；「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」に関する米国特許第５，８６２，９９９号；「Ｃｏ−Ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ」に関する米国特許第５，６６５，３３１号；「Ｃｏ−Ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ」に関する米国特許第５，６６２，８８３号；「Ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ」に関する米国特許第５，５６０，９３２号；「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」に関する米国特許第５，５４３，１３３号；「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」に関する米国特許第５，５３４，２７０号；「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」に関する米国特許第５，５１０，１１８号；および「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｃｈａｒｇｅｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ」に関する米国特許第５，４７０，５８３号にも記載され、これらはすべて、本明細書に特に援用される。
【０１７９】
生じたナノ粒子状ナプロキセン組成物または分散物は、固形または液体投薬配合物、例えば液体分散物、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出配合物、迅速融解配合物、凍結乾燥配合物、錠剤、カプセル、遅延放出配合物、延長放出配合物、パルス放出配合物、即時放出および制御放出の混合配合物等で利用可能である。
【０１８０】
１．ナノ粒子状ナプロキセン分散物を得るための製粉
ナノ粒子状分散物を得るためのナプロキセン製粉は、ナプロキセンがほとんど可溶性でない液体分散媒体中にナプロキセン粒子を分散させ、その後、粉砕媒体の存在下で、機械的手段を適用して、ナプロキセンの粒子サイズを所望の有効平均粒子サイズに減少させる工程を含む。分散媒体は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、ｔ−ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヘキサン、またはグリセロールであってもよい。好ましい分散媒体は、水である。
【０１８１】
少なくとも１つの表面安定剤の存在下で、ナプロキセン粒子のサイズを減少させることも可能である。あるいは、摩耗後に、ナプロキセン粒子を、１以上の表面安定剤と接触させてもよい。サイズ減少プロセス中、ナプロキセン／表面安定剤組成物に、希釈剤などの他の化合物を添加してもよい。連続して、またはバッチ様式で、分散物を製造してもよい。
【０１８２】
２．ナノ粒子状ナプロキセン組成物を得るための沈降
所望のナノ粒子状ナプロキセン組成物を形成する別の方法は、マイクロ沈降による。これは、いかなる微量毒性溶媒または可溶化重金属不純物も含まずに、１以上の表面安定剤および１以上のコロイド安定性増進性表面活性剤の存在下で、ほとんど可溶性でない活性剤の安定分散物を調製する方法である。こうした方法は、例えば：（１）適切な溶媒中にナプロキセンを溶解し；（２）工程（１）由来の配合物を、少なくとも１つの表面安定剤を含む溶液に添加し；そして（３）適切な非溶媒を用いて、工程（２）由来の配合物を沈降させる工程を含む。該方法には、慣用的手段による分散物の透析またはディアフィルトレーションおよび濃縮によって、存在するとすれば、いかなる形成された塩も除去する工程が続いてもよい。
【０１８３】
３．ナノ粒子状ナプロキセン組成物を得るためのホモジナイズ
活性剤ナノ粒子状組成物を調製する、例示的なホモジナイズ法は、「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」に関する米国特許第５，５１０，１１８号に記載される。こうした方法は、液体分散媒体中に、ナプロキセン粒子を分散させ、その後、分散物をホモジナイズに供して、ナプロキセンの粒子サイズを、所望の有効平均粒子サイズに減少させる工程を含む。少なくとも１つの表面安定剤の存在下で、ナプロキセン粒子のサイズを減少させることも可能である。あるいは、摩耗前または摩耗後のいずれかに、ナプロキセン粒子を１以上の表面安定剤と接触させてもよい。サイズ減少プロセス前、該プロセス中、または該プロセス後のいずれかで、希釈剤などの他の化合物を、ナプロキセン／表面安定剤組成物に添加してもよい。連続して、またはバッチ様式で、分散物を製造してもよい。
【０１８４】
４．ナノ粒子状ナプロキセン組成物を得るための低温方法論
所望のナノ粒子状ナプロキセン組成物を形成する別の方法は、液体内への噴霧凍結（ＳＦＬ）によるものである。この技術は、安定剤を含むナプロキセンの有機または有機水性溶液を含み、これを液体窒素などの低温液体内に注入する。ナプロキセン溶液の小滴は、結晶化および粒子成長を最小限にするのに十分な速度で凍結し、したがって、ナノ構造化ナプロキセン粒子が配合される。溶媒系およびプロセシング条件の選択に応じて、ナノ粒子状ナプロキセン粒子は、多様な粒子形態を有しうる。単離工程において、ナプロキセン粒子の集塊または熟成を回避する条件下で、窒素および溶媒を除去する。
【０１８５】
また、ＳＦＬの補完的な技術として、超迅速凍結（ＵＲＦ）を用いて、非常に増進した表面積を持つ、同等のナノ構造化ナプロキセン粒子を生成してもよい。ＵＲＦは、低温担体上に、安定剤を含むナプロキセンの有機または有機水性溶液を含む。
【０１８６】
５．ナノ粒子状ナプロキセン組成物を得るためのエマルジョン方法論
所望のナノ粒子状ナプロキセン組成物を形成する別の方法は、テンプレート・エマルジョンによる。テンプレート・エマルジョンは、制御された粒子サイズ分布および迅速溶解性能を持つ、ナノ構造化ナプロキセン粒子を生成する。該方法は、調製され、次いで、ナプロキセンおよび安定剤を含む非水性溶液で膨張した、水中油エマルジョンを含む。ナプロキセン粒子の粒子サイズ分布は、ナプロキセンの装填前のエマルジョン小滴のサイズの直接の結果であり、このプロセスにおいて、この特性を制御し、そして最適化することも可能である。さらに、溶媒および安定剤の選択した使用を通じて、オストワルド熟成を伴わないか、または抑制しつつ、エマルジョン安定性が達成される。続いて、溶媒および水を除去し、そして安定化されたナノ構造化ナプロキセン粒子を回収する。プロセシング条件の適切な制御によって、多様なナプロキセン粒子形態を達成可能である。
【０１８７】
以下の実施例において、別に記載しない限り、すべての割合は重量に基づく重量である。用語「精製水」は、実施例全体で用いられた際、水ろ過系を通過させることによって精製された水を指す。実施例は、例示目的のためのみであり、そして請求項の範囲によって定義されるような、本発明の精神および範囲を制限すると解釈されてはならないことが理解されるものとする。米国特許を含めて、本明細書に同定されるすべての参考文献は、本明細書に完全に援用される。
【０１８８】
実施例１
本実施例の目的は、本発明の組み合わせ組成物中で使用可能なヒドロコドンを含む、多粒子状修飾放出組成物の調製を記載することである。
【０１８９】
即時放出構成要素、および修飾放出コーティングを有する修飾放出構成要素を有する、本発明にしたがった多粒子状修飾放出ヒドロコドン組成物を、表１および２に示す配合にしたがって調製する。
【０１９０】
表１
即時放出構成要素ヒドロコドン溶液
【０１９１】
【表１】
2009541359.tif 000005
【０１９２】
表２
修飾放出構成要素ヒドロコドン溶液
【０１９３】
【表２】
2009541359.tif 000006
【０１９４】
これらの例示的なヒドロコドン配合物において、糖球体（３０／３５メッシュ）を不活性コアとして提供し、該コアが、配合物中に存在する活性成分および他の賦形剤のキャリアーとして働く。選択した性質およびサイズは、続くコーティングおよび被包プロセスを容易にするため、０．５〜０．６ｍｍのサイズ範囲の平均直径を持つ多粒子を産生する必要性を反映する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）（Ｍｅｔｈｏｃａｌ  Ｅ６  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ）を用いて、即時放出コーティング溶液を調製し、該溶液がＩＲビーズを産生する糖球体上にコーティングされ、そして結合剤として作用する。二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４ＦＰ）は、ＩＲコーティング溶液（表１）および修飾放出コーティング懸濁物（表２）の調製に用いられる抗接着剤である。
【０１９５】
タイプＢアンモニオメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  １００）は、配合物に制御放出特性を与え、そしてｐＨ独立性放出特性を示す、速度制御ポリマーである。修飾放出ビーズを製造するため、修飾放出コーティングプロセスにおいて、タルク（Ａｌｔａｉｃ  ２００）を抗接着剤として用いる。アセトンおよびイソプロピルアルコールは、速度制御ポリマーを溶解してコーティング懸濁物を生じる、２つの溶媒であり、該懸濁物をＩＲビーズに適用して修飾放出ビーズを形成する。生じたコーティング懸濁物をＩＲビーズに適用して、修飾放出ビーズを形成する。修飾放出ビーズを、４０〜５００Ｃ／３０〜６０％ＲＨで、１０〜２０時間、オーブン中で乾燥させて、残渣溶媒を除去し、そして約３〜６％の水分含量を得る。適切なプロセシング法は、本明細書にその全体が援用される米国特許第６，０６６，３３９号にさらに詳述される。
【０１９６】
表３は、表１および２にしたがって調製された２つの多粒子状修飾放出配合物の溶解プロフィールを示す。これらの結果は、約２０％のヒドロコドンが、最初の１時間で放出され、そして約８０％のヒドロコドンが、約１１時間の期間に渡って放出されることを示す。
【０１９７】
表３
ＩＲ構成要素および修飾放出構成要素を含有する組成物の溶解データ
【０１９８】
【表３】
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【０１９９】
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究
ランダム化、単回用量、平行群、プラセボ管理、活性比較剤（ａｃｔｉｖｅ−ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）研究を実行して、腱膜瘤切除術研究直後、被験体におけるヒドロコドン配合物の安全性、有効性、およびＰＫを評価した。研究治療は、二酒石酸ヒドロコドン１０、２０、３０、４０ｍｇであり、活性比較剤（１０ｍｇヒドロコドン／ＡＰＡＰ）とマッチさせるかまたはプラセボとマッチさせた。２４時間の拘束期間中、１１５人の被験体（群あたり、およそ１７〜２１人の被験体）から、ベースラインで、そして最大１７のさらなる時点で血液を収集して、ヒドロコドンの血漿中濃度を測定した。以下のＰＫパラメーターを計算し、そして表４〜６に提示する。
【０２００】
表４
【０２０１】
【表４】
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【０２０２】
表５
【０２０３】
【表５】
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【０２０４】
表６
【０２０５】
【表６】
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【０２０６】
ヒドロコドン・シミュレーション
本発明のヒドロコドン配合物の研究を実行して、単回用量および定常状態の両方に関して、１日２回の投与のヒドロコドンと関連するプロフィールをシミュレートした。ターゲット用量は、１０、２０、４０、および８０ｍｇであり、そしてターゲットとされる最小濃度は、５〜１０ｎｇ／ｍｌであった。研究の配合物は、即時放出構成要素および修飾放出構成要素を含む２構成要素剤形であり、２構成要素間で、ヒドロコドンが均一に（５０／５０）または不均一に（２０／８０）割り当てられた。非分画パラメーターを用いて、単位投入応答の概算値を見いだし、そしてすべてのシミュレーションに関して、一分画モデルが仮定された。
【０２０７】
５人の成人男性に投与したヒドロコドン１０ｍｇ経口用量後の非分画パラメーターを以下の表７に示すとおりに報告する。
表７  非分画パラメーター
【０２０８】
【表７】
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【０２０９】
Ｋ１０およびＶ／ｆは、それぞれ、０．１８および３３４．２９Ｌであると概算された。吸収速度定数ｋ０１に関しては、ｋ０１の異なる概算値を用いて、いくつかのプロフィールをシミュレートした。二次パラメーター概算値を比較して、以下の表８に示すような適切なｋａを同定した。
【０２１０】
表８  吸収速度定数（ｋａ）の比較
【０２１１】
【表８】
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【０２１２】
観察される最大濃度および最大濃度までの時間が、上述の先のデータと匹敵することに鑑みて、ｋａ＝２が、即時放出ヒドロコドンの吸収速度の最適概算値であるようであった。
【０２１３】
これらのシミュレーションを実行する際、３つのオプションを同定した。オプション１および２は、一次放出を仮定し、そしてオプション３は、ゼロ次放出を仮定した。これらのシミュレーションの血漿濃度のプロットを図１〜１６に示す。
【０２１４】
実施例２
本実施例の目的は、本発明の組み合わせ組成物中で使用可能なナプロキセン組成物の調製を記載することである。
【０２１５】
連続実験室用ミキサーを用いて、６７０ｇの脱イオン水に、３０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＫｌｕｃｅｌタイプＥＦ；Ａｑｕａｌｏｎ）を溶解した。均一な懸濁物が得られるまで、３００ｇのナプロキセンをＨＰＣ溶液内に分散させた。レーザー光分散技術、例えばＭｉｃｒｏｔｒａｋ  ＵＰＡによって測定した際の平均粒子サイズがおよそ２００ｎｍになるまで、ポリマー粉砕媒体を充填した実験室規模媒体ミルを連続様式で用いた。
【０２１６】
実施例３
本実施例の目的は、本発明の組み合わせ組成物中で使用可能なナプロキセン組成物の調製を記載することである。
【０２１７】
連続実験室用ミキサーを用いて、５７５ｇの脱イオン水に、２５ｇのポリビニルピロリドン（Ｋ２９／３２；ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｌ）を溶解した。均一な懸濁物が得られるまで、４００ｇのナプロキセンをＰＶＰ溶液内に分散させた。レーザー光分散技術、例えばＭｉｃｒｏＴｒａｋ  ＵＰＡによって測定した際の平均粒子サイズがおよそ２００ｎｍになるまで、ポリマー粉砕媒体を充填した実験室規模媒体ミルによって、懸濁物をプロセシングした。
【０２１８】
実施例４
本実施例の目的は、本発明の組み合わせ組成物中で使用可能なナプロキセン組成物の調製を記載することである。
【０２１９】
以下のように、回転ミル中で、ナノ粒子状ナプロキセン分散物を調製した。２５０ｍｌのガラス瓶に、１．０ｍｍのあらかじめ清浄にした酸化ジルコニウムビーズ（Ｚｉｒｂｅａｄｓ  ＸＲ、Ｚｉｒｃｏａ  Ｉｎｃ．より入手可能、１．０ｍｍの呼び径を有する）１２０ｍｌ、Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイスより購入した粒子サイズ２０〜３０ミクロンのナプロキセン３ｇ（重量にして５％）を含有する水性スラリー６０ｇ、および表面安定剤としてのＢＡＳＦ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．より購入した１．８ｇ（重量にして３％）のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８を装填した。Ｈ２ＳＯ４中で一晩リンスし、その後、脱イオン水で数回リンスすることによって、ビーズをあらかじめ清浄にした。バッチを９２ＲＰＭで全部で１２０時間回転させた。一部を０．１Ｎ  ＨＣｌに添加した際も分散物は安定であった。光子相関分光によって測定した平均粒子サイズは、２４０〜３００ｎｍであった。
【０２２０】
本発明の精神または範囲から逸脱することなく、多様な修飾および変動を本発明の方法および組成物に施してもよいことが当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、付随する請求項およびその同等物の範囲内に属するならば、本発明の修飾および変動を含むと意図される。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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