(57)【要約】  式Ｉ：    【化１】2009511560.tif 000019[上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５からＸ８が、本明細書で与えられた意味を有する]の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供するもので、該化合物は、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性阻害が所望され、及び／又は必要とされる疾患の治療において、特に炎症の治療において、有用である。
2009511560.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ：
【化１】
2009511560.tif 000015
[上式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して、アリール又はヘテロアリールであって、共にＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５からＸ８は独立して、水素又はＺ２から選択される置換基を表し；
Ｚ１及びＺ２は独立して、ハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表し；
ｍは０、１又は２を表し；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄからＲ３ｈ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｎ、Ｒ４ａからＲ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆないＲ５ｈは独立して、Ｈ又はＲ３ａを表し；又は
対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ又はＲ４ｈ及びＲ５ｈの任意のものは互いに結合して、３員から６員環を形成し、該環は、これらの置換基が必ず結合している窒素原子に加えて更なるヘテロ原子を有していてもよく、また該環はＦ、Ｃｌ、=Ｏ又はＲ３ａで置換されていてもよく；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｍ及びＲ３ｐは独立してＲ３ａを表し；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、=Ｏ、-ＯＲ６ａ又は-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ７ｂから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して、Ｈ、又はＦ、Ｃｌ、=Ｏ、-ＯＲ８ａ、-Ｎ(Ｒ９ａ)Ｒ１０ａ又は-Ｓ(Ｏ)２-Ｇ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７ｂは、Ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３又はＣ１−６アルキルで、Ｆ、Ｃｌ、=Ｏ、-ＯＲ１１ａ、-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ｒ１３ａ又は-Ｓ(Ｏ)２-Ｇ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；又はＲ６ｂ及びＲ７ｂは互いに結合して、３員から６員環を形成し、該環は、これらの置換基が必ず結合している窒素原子に加えて更なるヘテロ原子を有していてもよく、また該環はＦ、Ｃｌ、=Ｏ、又は一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｇ１及びＧ２は独立して、-ＣＨ３、-ＣＦ３又は-Ｎ(Ｒ１４ａ)Ｒ１５ａを表し；
Ｒ８ａ及びＲ１１ａは独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３又は-ＣＦ３を表し；
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａは独立して、Ｈ、-ＣＨ３又は-ＣＨ２ＣＨ３を表す]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し：
(Ａ)Ｒ１及びＲ２が双方とも未置換フェニルを表し、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５及びＸ８が全て水素を表す場合、
(Ｉ)Ｘ６が水素を表すならば、Ｘ７は、Ｈ、クロロ、-ＯＨ又は-ＯＣ(Ｏ)Ｏ-エチルを表さず；
(ＩＩ)Ｘ７が水素を表すならば、Ｘ６はクロロを表さず；
(Ｂ)Ｒ１及びＲ２が双方とも未置換フェニルを表し、Ｘ４が-ＯＨを表し、Ｘ２、Ｘ５及びＸ８が全てＨを表す場合、Ｘ６が水素を表すならば、Ｘ７は水素を表さず；
(Ｃ)Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８が全てＨを表し、Ｒ１及びＲ２が双方とも未置換フェニル又は２-メチルフェニルを表す場合、Ｘ２はクロロ、ヨード又はブロモを表さない化合物。
【請求項２】
対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ又はＲ４ｈ及びＲ５ｈの任意のものが互いに結合している場合、それらは、これらの置換基が必ず結合している窒素原子に加えて更なるヘテロ原子を有していてもよく、また=Ｏ又はＲ３ａで置換されていてもよい３員から６員環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３ａが、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３又は-ＯＣＦ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ５からＸ８の少なくとも二つが水素を表す請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が各々独立して４未満の置換基で置換されている請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ１及びＺ２が独立して、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、ハロ、-Ｒ３ａ又は-ＯＲ３ｈを表す請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ａが、一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３ｈがＲ３ａを表す請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３ａが、一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ａがメチル又はトリフルオロメチルを表す請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が独立して、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾジオキサニル基を表す請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が独立して、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、又はチアゾリルを表す請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が独立して、置換されていてもよいフェニルを表す請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
任意の置換基が、エチル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル及びハロから選択される請求項１１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
任意の置換基が、メチル、トリフルオロメチル及びハロから選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ２が、-Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、メチル、トリフルオロメチル、ハロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＮ、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、又は-ＯＨを表す請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ２が-ＯＨを表す請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ２及びＸ４が独立してＨ又は-ＯＨを表す請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ２及びＸ４が独立してＨを表す請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
医薬として使用するための、但し書きのない請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
但し書きのない請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
【請求項２２】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性阻害が所望され、及び／又は必要とされる疾患の治療のための医薬の製造における、但し書きのない請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２３】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４及び／又は５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質である請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーがミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１である請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
疾患が炎症である請求項２２から２４の何れか一項に記載の使用。
【請求項２６】
疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性痛覚、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、過剰プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠動脈心疾患、サルコイドーシス、炎症要素を伴う任意の他の疾患、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病、又は歯周病である請求項２２から２５の何れか一項に記載の使用。
【請求項２７】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の治療方法であって、但し書きのない請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４及び／又は５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーがミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
(Ａ)但し書きのない請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品。
【請求項３１】
但し書きのない請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、炎症の治療に有用な他の治療剤と、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含む請求項３０に記載の組合せ品。
【請求項３２】
(ａ)但し書きのない請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤と；
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットを含み、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供される請求項３０に記載の組合せ品。
【請求項３３】
(ｉ)Ｒ１及びＲ２が同一で、場合によっては置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す式Ｉの化合物については、次の式ＩＩ：
【化２】
2009511560.tif 000016
[上式中、Ｌ１ａとＬ１ｂは独立して、適切な脱離基を表し、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５からＸ８は、請求項１に記載した通りである]の化合物と、次の式ＩＩＩ：
Ｒｘ-ＮＨ２      ＩＩＩ
[上式中、ＲｘはＲ１及び／又はＲ２の双方を表す(適切な場合)]
の化合物とを反応させる；
(ｉｉ)次の式ＩＶ：
【化３】
2009511560.tif 000017
の化合物、又は次の式Ｖ：
【化４】
2009511560.tif 000018
[上式中、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５からＸ８、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に記載した通りであり、Ｌ１ａ及びＬ１ｂは上述した通りである]
の化合物と、上述した式ＩＩＩの化合物を反応させる；
(ｉｉｉ)Ｘ８がＺ２を表し、Ｚ２がハロ、-Ｒ３ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表し、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｈ及びＲ５ｈが請求項１に記載した通りであり、但しそれらは水素を表さず、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｊが請求項１に記載した通りである式Ｉの化合物については、Ｘ８が金属（リチウム等）を表す以外は、式Ｉの化合物に相当する化合物と、次の式ＶＩ：
Ｚｘ-Ｌ２      ＶＩ
[上式中、Ｌ２が適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ又はヨードを表し、Ｚｘが、ハロ、-Ｒ３ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表し、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｈ及びＲ５ｈが請求項１に記載した通りであり、但しそれらは水素を表さず、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｊが請求項１に記載した通りである]
の化合物とを反応させる；
(ｉｖ)置換基Ｚ１又はＺ２が存在し、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂを表し、ここでＲ５ｂがＨであり、Ｒ４ｂが請求項１に記載した通りである式Ｉの化合物については、関連置換基が-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｃであり、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが請求項１に記載した通りである、式Ｉに対応する化合物又はその保護された誘導体を加水分解する；
(ｖ)置換基Ｚ１又はＺ２が存在し、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ及び／又は-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐを表し、Ｒ３ｃ及びＲ３ｐが請求項１に記載した通りである式Ｉの化合物については、Ｒ３ｃ及びＲ３ｐが、調製された式Ｉの化合物におけるＲ３ｃ及びＲ３ｐの基と同じ基を表さない、式Ｉに対応する化合物をエステル転移させる；
(ｖｉ)置換基Ｚ１又はＺ２が存在し、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ及び／又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表し、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ及びＲ５ｈが請求項１に記載した通りであり、但しそれらは水素を表さず、Ｒ３ｃ及びＲ３ｐが請求項１に記載した通りである式Ｉの化合物については、Ｒ３ｃ及び／又はＲ３ｐが水素を表す式Ｉの化合物に対応する化合物、又はＲ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ及び／又はＲ５ｈが水素を表す(適切な場合)式Ｉに対応する化合物、又はその適切なアニオンと、次の式ＶＩＩ：
Ｒ３ａ-Ｌ３      ＶＩＩ
[上式中、Ｌ３は適切な脱離基を表し、Ｒ３ａは請求項１に記載した通りである]
の化合物とを反応させる；
(ｖｉｉ)置換基Ｚ１又はＺ２が存在し、ハロ、-ＣＮ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ及び／又は-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍを表し、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｍ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆが請求項１に記載した通りである式Ｉの化合物については、Ｚ１又はＺ２(適切な場合)が適切な脱離基を表す式Ｉに対応する化合物と、ハロゲン、又はハロゲンの供給源である適切な試薬、又は次の式ＶＩＩＩ：
Ｚｙ-Ｈ      ＶＩＩＩ
[上式中、Ｚｙは、-ＣＮ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ又は-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍを表し、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｍ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆは請求項１に記載した通りである]
の化合物、又はその適切な誘導体とを反応させる；
ことを含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項３４】
請求項２１に記載の薬学的製剤の製造方法であって、但し書きのない請求項１から１９の何れか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体と組合せることを含む方法。
【請求項３５】
請求項３０から３２の何れか一項に記載の組合せ品の製造方法であって、但し書きのない請求項１から１９の何れか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体と組合せることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
この発明は、ＭＡＰＥＧ(エイコサノイド及びグルタチオン代謝における膜結合タンパク質)ファミリーに属する酵素の阻害剤として有用な化合物である、新規の薬学的に有用な化合物に関する。ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーには、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)、ロイコトリエンＣ４シンターゼ及びミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。本化合物は、呼吸器系疾患を含む炎症性疾患の治療における潜在的有用性を有する。また本発明は、医薬としてのこのような化合物の使用、それらを含む薬学的組成物、及びそれらの生産のための合成経路にも関する。
【０００２】
(発明の背景)
その性質が炎症性である多くの疾患／疾病がある。炎症症状の現在の治療に伴う主要な問題の一つは効能の欠落及び／又は副作用(実際の又はそのように思われているもの)の発生である。
人々が発症する炎症疾患には、喘息、炎症性大腸炎、関節リウマチ、骨関節炎、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
また炎症は痛覚の一般的な原因でもある。炎症性痛覚は多くの理由、例えば感染、外科処置又は他の外傷によっても生じるおそれがある。更に、悪性腫瘍及び心臓血管疾患を含む幾つかの疾患は、患者の総合的症状に加えて、炎症性要素を有することが知られている。
【０００３】
喘息は、炎症及び気管支収縮の双方の要素を含む気道疾患である。喘息の治療方法は症状の重篤度に基づく。軽い症例では処置しないか、あるいは気管支収縮の要素に影響を及ぼすβ-アゴニストを吸入することによってのみ処置されるが、より重症の喘息を患っている患者は、典型的には、大体において性質が抗炎症性であるコルチコステロイド類を吸入することで、定期的に処置される。
炎症及び気管支収縮の要素を有する気道の他の一般的疾患は慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)である。この疾患は潜在的に致死的なもので、この症状の罹患率及び死亡率はかなりのものである。現在、この疾患の経過を変えることのできる薬理学的治療法は知られていない。
【０００４】
シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)酵素には２つの形態があり、一つは、多くの細胞及び組織で恒常的に発現するもの(ＣＯＸ-１)で、もう一つは、殆どの細胞及び組織において、炎症反応中に、サイトカイン類等の炎症促進性刺激物により誘発されるもの(ＣＯＸ-２)である。
ＣＯＸはアラキドン酸を不安定な中間プロスタグランジンＨ２(ＰＧＨ２)に代謝する。ＰＧＨ２は、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリン及びトロンボキサンＡ２を含む他のプロスタグランジン類に更に代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症促進効果を含む顕著な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。
特に、ＰＧＥ２は強力な炎症促進性媒介物であり、更には発熱や痛みを誘発することが知られている。従って、「ＮＳＡＩＤ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的ＣＯＸ-２阻害剤)を含む多くの薬剤が、ＰＧＥ２の形成を阻害する観点で開発されている。これらの薬剤は、ＣＯＸ-１及び／又はＣＯＸ-２を阻害し、よってＰＧＥ２の形成を低減させることにより、主として作用する。
【０００５】
しかしながら、ＣＯＸを阻害することで、その幾つかが有益な効果を有していることが知られているＰＧＨ２の全ての代謝産物の形成が低減する結果になるという不具合がある。この点に鑑み、ＣＯＸを阻害することにより作用する薬剤は、よって、悪い生物学的効果を生じることが知られ／推察される。例えば、ＮＳＡＩＤにより、ＣＯＸを非選択的に阻害すると、胃腸に副作用が生じ、血小板及び腎機能に影響を与えるおそれがある。更に、コキシブによりＣＯＸ-２が選択的に阻害されると、このような胃腸での副作用は低減するが、心臓血管に問題が生じると考えられる。
【０００６】
よって、上述したような副作用を生じることのない炎症疾患の代替治療は、病院においてはまさに有益なこととなる。特に、ＰＧＨ２の炎症促進性媒介物であるＰＧＥ２への変換を(好ましくは選択的に)阻害する薬剤により、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、炎症反応が低下させることが期待される。従って、このような阻害により、上述した所望されない副作用が軽減されることが期待される。
【０００７】
ＰＧＨ２は、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)により、ＰＧＥ２に転化し得る。二種のミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ(ｍＰＧＥＳ-１及びｍＰＧＥＳ-２)と一種の細胞質プロスタグランジンＥシンターゼ(ｃＰＧＥＳ)が記載されている。
【０００８】
ロイコトリエン類(ＬＴｓ)は、ＣＯＸ／ＰＧＥＳ経路のものとは異なる一連の酵素により、アラキドン酸から形成される。ロイコトリエンＢ４は強力な炎症促進性媒介物であることが知られている一方、システイニル含有ロイコトリエンＣ４、Ｄ４及びＥ４(ＣｙｓＬＴｓ)は、主として非常に強力な気管支収縮剤であり、喘息の病理生物学に関連している。ＣｙｓＬＴｓの生物学的活性は、ＣｙｓＬＴ１及びＣｙｓＬＴ２と称される２つのレセプターを介して媒介される。ステロイドの代替として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(ＬＴＲａｓ)が、喘息の治療において開発されている。これらの薬剤は経口的に投与されるが、炎症を満足のいく程度にはコントロールしない。現在使用されているＬＴＲａｓはＣｙｓＬＴ１に対して高度に選択的である。喘息と、場合によってはＣＯＰＤの良好なコントロールは、双方のＣｙｓＬＴレセプターの活性を低減できる場合に達成できると仮定されうる。このことは、非選択的ＬＴＲａｓを開発するばかりでなく、ＣｙｓＬＴｓの合成に関与している酵素等のタンパク質の活性を阻害することによっても達成され得る。これらのタンパク質としては、５-リポキシゲナーゼ、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)、及びロイコトリエンＣ４シンターゼを挙げることができる。またＦＬＡＰ阻害剤は、炎症促進性ＬＴＢ４の形成も低減させる。
【０００９】
ｍＰＧＥＳ-１、ＦＬＡＰ及びロイコトリエンＣ４シンターゼは、ＭＡＰＥＧ(エイコサノイド及びグルタチオン代謝における膜結合タンパク質)ファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーには、ミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。概説としては、P.-J. Jacobssonら, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20(2000)を参照のこと。ＭＡＰＥＧの一つに対するアンタゴニストとして調製された化合物が、他のファミリーのメンバーに対して阻害活性を示しうることもよく知られており、例えばJ. H Hutchinsonら, J. Med. Chem. 38, 4538(1995)及びD. Claveauら, J. Immunol. 170, 4738(2003)を参照のこと。また先の文献には、このような化合物が、５-リポキシゲナーゼ等のＭＡＰＥＧファミリーに属さないアラキドン酸カスケードにおいて、タンパク質との顕著な交差反応性を示しうることが記載されている。
【００１０】
よって、ｍＰＧＥＳ-１の作用を阻害し、よって特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減させることができる薬剤は炎症の治療において有益であると思われる。更に、ロイコトリエンの合成に関与するタンパク質の作用を阻害することができる薬剤は、喘息及びＣＯＰＤの治療においても有益であると思われる。
【００１１】
(従来技術)
Ｎ１,Ｎ３-ジフェニル-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド及びＮ１,Ｎ３-ジフェニル-７-エトキシカルボニルオキシナフタレン-1,３-ジスルホンアミドは、とりわけ、J. Pollakら, Monatsh. Chem. 49, 203 (1928)に開示されている。２つのクロロ置換ジフェニルナフタレン-１,３-ジスルホンアミドは、とりわけ、C. H. F. Allen, G. F. Frame, J. Org. Chem. 7, 15 (1942)、及びZ. Stetsura, Zh. Obshch. Khim. 24, 2151 (1954)に開示されている。Ｎ１,Ｎ３-ジフェニルナフタレン-１,３-ジスルホンアミドは、H. E. Fierz-David, C. Richter., Helv. Chim. Acta. 28, 273 (1945)に開示されている。更に、Ｎ１,Ｎ３-ジフェニルナフタレン-４-ヒドロキシ-１,３-ジスルホンアミドは、とりわけ、J. Pollakら, Monatsh. Chem. 49, 187 (1928)に開示されている。しかしながら、これらの文献の何れにも、これらの化合物の医薬としての使用については示唆がない。
【００１２】
様々な２-ハロナフタレン-１,３-ジスルホンアミド類は、とりわけ、染料としての使用についてＪＰ１００８８０１４に、またP. Petitcolas, R. Burel Bull. Soc. Chim. Fr., 639 (1967)に開示されている。何れの文献にも、このような化合物の医薬としての使用については、記載も示唆もない。
【００１３】
Complement and Inflammation (1991), 8, 50-59, Abdel Mawlaらは、５,５',５''-(１,３,６-ナフタレントリイル-トリス[スルホニルイミノ])-トリス(１,３-ベンゼンジスルホン酸)六ナトリウム塩を補体阻害剤として開示しており、よってこれは炎症の治療に有用でありうる。しかしながら、この文献にもナフタレン-１,３-スルホンアミドは記載も示唆もされていない。
【００１４】
米国特許第４３６９１９１号及び同第４４３１６３８号には、補体阻害剤として有用で、よって炎症の治療に有用な様々な化合物が開示されている。しかしながら、前者の文献には、ナフタレンに結合した２つのスルホンアミド基のみを有するナフタレンは記載も示唆もされていない。後者は、芳香環がヘキソース-チオ基により置換されていない芳香族スルホンアミド類は記載も示唆もしていない。
【００１５】
(発明の開示)
本発明によれば、次の式Ｉ：
【化１】
2009511560.tif 000003
[上式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して、双方がＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｘ２、Ｘ４及びＸ５からＸ８は独立して、水素又はＺ２から選択される置換基を表し；
Ｚ１及びＺ２は独立して、ハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表し；
ｍは０、１又は２を表し；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄからＲ３ｈ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｎ、Ｒ４ａからＲ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆないＲ５ｈは独立して、Ｈ又はＲ３ａを表し；又は
対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ又はＲ４ｈ及びＲ５ｈの任意のものは互いに結合して、３員から６員環を形成し、該環は、これらの置換基が必ず結合している窒素原子に加えて更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を有していてもよく、また該環はＦ、Ｃｌ、=Ｏ又はＲ３ａで置換されていてもよく；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｍ及びＲ３ｐは独立してＲ３ａを表し；
Ｒ３ａは、上述したその度毎に、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、-ＯＲ６ａ又は-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ７ｂから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して、Ｈ、又はＦ、Ｃｌ、=Ｏ、-ＯＲ８ａ、-Ｎ(Ｒ９ａ)Ｒ１０ａ又は-Ｓ(Ｏ)２-Ｇ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７ｂは、Ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３又はＣ１−６アルキルで、Ｆ、Ｃｌ、=Ｏ、-ＯＲ１１ａ、-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ｒ１３ａ又は-Ｓ(Ｏ)２-Ｇ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；又はＲ６ｂ及びＲ７ｂは互いに結合して、３員から６員環を形成し、該環は、これらの置換基が必ず結合している窒素原子に加えて更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を有していてもよく、また該環はＦ、Ｃｌ、=Ｏ、又は一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｇ１及びＧ２は独立して、-ＣＨ３、-ＣＦ３又は-Ｎ(Ｒ１４ａ)Ｒ１５ａを表し；
Ｒ８ａ及びＲ１１ａは独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３又は-ＣＦ３を表し；
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａは独立して、Ｈ、-ＣＨ３又は-ＣＨ２ＣＨ３を表す]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し：
(Ａ)Ｒ１及びＲ２が双方とも未置換フェニルを表し、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５及びＸ８が全て水素を表す場合、
(Ｉ)Ｘ６が水素を表すならば、Ｘ７は、Ｈ、クロロ、-ＯＨ又は-ＯＣ(Ｏ)Ｏ-エチルを表さず；
(ＩＩ)Ｘ７が水素を表すならば、Ｘ６はクロロを表さず；
(Ｂ)Ｒ１及びＲ２が双方とも未置換フェニルを表し、Ｘ４が-ＯＨを表し、Ｘ２、Ｘ５及びＸ８が全てＨを表す場合、Ｘ６が水素を表すならば、Ｘ７は水素を表さず；
(Ｃ)Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８が全てＨを表し、Ｒ１及びＲ２が双方とも未置換フェニル又は２-メチルフェニルを表す場合、Ｘ２はクロロ、ヨード又はブロモを表さないもの
が提供され、ここで該化合物及び塩は、以下「本発明の化合物」と称される。
【００１６】
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、一般的な手段、例えば、場合によっては溶媒中、又は塩が不溶性である媒質中において、式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を、適切な酸又は塩基の一又は複数の等価物と反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、前記溶媒又は前記媒質を除去することによって形成させることができる。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することもできる。
【００１７】
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
更に本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１８】
本発明の化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、一般的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出法を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出法又はＨＰＬＣのような一般的な技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料を反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に一般的な手段、例えばクロマトグラフィーにより、ジアステレオ異性誘導体を分離させ、又は全て当業者に知られている条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることにより、作製され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１９】
別の定義がなされない限り、ここで定義されるＣ１−ｑアルキル(ここでｑは範囲の上限である)は直鎖であり得、あるいは十分な数(すなわち最小で３)の炭素原子が存在する場合は、分枝鎖、及び／又は環状(よって、アルキルの場合、Ｃ３−ｑシクロアルキル基を形成)であり得る。更に十分な数(すなわち最小で４)の炭素原子が存在する場合、このような基は部分的に環状であってよい。別の定義がなされない限り、このようなアルキル基は飽和していてもよく、又は十分な数(すなわち最小で２)の炭素原子が存在し、別の定義がなされない限り、不飽和(例えばＣ２−ｑアルケニル又はＣ２−ｑアルキニル基を形成)であってもよい。
ここで使用される場合、「ハロ」なる用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００２０】
挙げることができるアリール基はＣ６−１４(例えばＣ６−１０)アリール基を含む。そのような基は単環、二環又は三環であってよく、６〜１４の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。Ｃ６−１４アリール基には、フェニル、ナフチル等、例えば１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル及びフルオレニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。しかしながら、アリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環の原子を介して分子の残りに結合している。
【００２１】
挙げることができるヘテロアリール基には、５〜１４(例えば５〜１０)員のものが含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であり得、但し、少なくとも一の環が芳香族性であり、環系の原子の少なくとも一つ(例えば１〜４)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である。挙げることができるヘテロアリール基には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(１,３-ベンゾジオキソリルを含む)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル(２,１,３-ベンゾチアジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジアゾリル(２,１,３-ベンゾオキサジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジニル(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル(２,１,３-ベンゾセレナジアゾリルを含む)、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル(１,５-ナフチリジニル及び１,８-ナフチリジニルを含む)、オキサジアゾリル(１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル及び１,３,４-オキサジアゾリルを含む)、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニルを含む)、テトラゾリル、チアジアゾリル(１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル及び１,３,４-チアジアゾリルを含む)、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル(１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル及び１,３,４-トリアゾリルを含む)等が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。しかしながら、ヘテロアリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環の原子を介して分子の残りに結合している。ヘテロアリール基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００２２】
挙げることができるヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、テルル、セレン、好ましくは酸素、窒素及び硫黄が含まれる。
疑念を避けるために、式Ｉの化合物中の２又はそれ以上の置換基の同一性が同じでありうる場合には、各置換基の実際の同一性は、決して互いに依存しない。例えば、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８の２つがＺ２を表す状況では、それぞれの当該Ｚ２基は同一でも異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、その個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。例えばＲ１が、-Ｒ３ａ及び-ＯＲ３ｈにより置換されたフェニルを表し、ここでＲ３ｈがＲ３ａを表し、それぞれの場合においてＲ３ａがＣ１−６アルキルを表す場合、２つのＲ３ａ基の同一性は、相互に依存していると見なされることはない。
疑念を避けるために、「Ｘ５からＸ８」等の用語がここで使用される場合、これはＸ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８を包括的に意味すると、当業者には理解されるであろう。
【００２３】
挙げることのできる本発明の化合物には、
Ｘ２及びＸ４が独立してＨを表し；
対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ又はＲ４ｈ及びＲ５ｈの任意のものが互いに結合して、３員から６員環を形成し、該環が、これらの置換基が必ず結合している窒素原子に加えて、更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を有していてもよく、また該環が=Ｏ又はＲ３ａで置換されていてもよく；
Ｒ３ａが上述したその度毎に、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３又は-ＯＣＦ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す
ものが含まれる。
【００２４】
本発明の好ましい化合物には、
対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ及びＲ４ｈ及びＲ５ｈの任意のものが互いに結合して、５-又は６員環を形成し、該環が、更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を有していてもよく、Ｒ３ａで置換されていてもよく(例えば、ピロリジニル、モルホリニル又はピペラジニル(例えば４-メチルピペラジニル)環を形成)；
Ｘ２及びＸ４が独立してＨ又は-ＯＨを表し；
Ｘ５からＸ８の少なくとも一(例えば少なくとも２(例えば３))が水素を表し；
Ｒ１及びＲ２が互いに独立して、４未満の置換基で置換されており；
Ｚ１及びＺ２が独立して、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、又は好ましくは-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、更に好ましくはハロ(例えば、クロロ、フルオロ又はブロモ)、-Ｒ３ａ又は-ＯＲ３ｈを表し；
Ｒ３ａが、一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６(例えばＣ１−４)アルキル(例えば、エチル、又は好ましくはメチル)を表し(例えば、トリフルオロメチル基を形成)；
Ｒ４ａ及びＲ５ａが独立してＨを表し；
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂが独立して、Ｈ、メチル又はエチルを表し；
Ｒ３ｈがＨ、又は好ましくはＲ３ａを表し；
Ｒ４ｃがＲ３ａを表し；
Ｒ３ｄがＲ３ａを表す場合、Ｒ３ａは、好ましくはＣ１−２アルキル(例えばメチル)を表し；
Ｒ３ｈがＲ３ａを表す場合、Ｒ３ａは、好ましくは上述したＣ１−６アルキル、又は更に好ましくは一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３(例えばＣ１−２)アルキルを表し(例えば、Ｒ３ｈは、シクロペンチル、シクロプロピル、好ましくはエチル、ジフルオロメチル、又は更に好ましくはメチル又はトリフルオロメチルを表してよい)；
Ｒ４ｃがＲ３ａを表す場合、Ｒ３ａは、好ましくは上述したＣ１−６アルキル、好ましくは未置換のＣ１−６アルキル、例えばシクロヘキシル、シクロプロピル、tert-ブチル、イソプロピル、エチル、又は更に好ましくはメチルを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ７ｂが独立して、Ｈ、又は一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す
ものが含まれる。
【００２５】
Ｒ１及びＲ２が表し得る好ましいアリール及びヘテロアリール基には、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル(例えば、チエン-２-イル又はチエン-３-イル)、ピラゾリル、イミダゾリル(例えば、１-イミダゾリル、２-イミダゾリル又は４-イミダゾリル)、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル(例えば、２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジル)、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基が含まれる。好ましい基には、ピリジル(例えば２-又は４-ピリジル)、ピラジニル(例えば２-ピラジニル)、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、より好ましくはフェニルが含まれる。
【００２６】
Ｚ１の好ましい基には、エチル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、又は好ましくは-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、メトキシ、又はより好ましくはメチル、トリフルオロメチル又はハロ(例えば、クロロ、ブロモ又はフルオロ)が含まれる。
Ｚ２の好ましい基には、-Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、又は好ましくはメチル、トリフルオロメチル、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ又はフルオロ)、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＮ、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、又はより好ましくは-ＯＨが含まれる。
【００２７】
本発明のより好ましい化合物には：
Ｘ５からＸ８の一つ(例えばＸ６、又は特にＸ７)が、Ｈ、又は-Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、又は好ましくはメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、-ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、又はより好ましくは-ＯＨから選択される置換基を表し、残りの３つ(例えば、Ｘ５、Ｘ７及びＸ８、又は特にＸ５、Ｘ６及びＸ８)がＨを表し；
Ｚ１が、-ＯＲ３ｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、又は好ましくはハロ(例えば、クロロ、フルオロ又はブロモ)、又は-Ｒ３ａを表し；
Ｚ２が-ＯＲ３ｈを表し；
Ｒ１及び／又はＲ２が、３つの置換基で置換されたフェニルを表す場合、それらの置換基は、好ましくは３-、５-及び６-位、２-、３-及び６-位、又は好ましくは２-、４-及び６-位に存在し；
Ｒ１及び／又はＲ２が、３-位において、一つの置換基で置換されたフェニルを表す場合、好ましい置換基には、メチル、又はより好ましくは上述した他のＺ１置換基が含まれ；
Ｒ１及び／又はＲ２が、２つの置換基で置換されたフェニルを表す場合、それらの置換基は、好ましくは３-及び５-、３-及び４-、２-及び４-、又は特に２-及び５-、２-及び６-、又は特に２-及び３-位に存在する
ものが含まれる。
【００２８】
Ｒ１及びＲ２の好ましい基は以下のものである：
２-ピリジルで、該基は、未置換か、又は例えば６-位、又はより好ましくは３-位で、上述したように置換されている(例えば、一つの置換基(例えば、ハロ(例えばブロモ)、又は好ましくはＣ１-３アルキル(例えばメチル))；
４-ピリジンで、該基は好ましくは未置換である；
２-ピラジニルで、該基は、好ましくは未置換であるか；又はより好ましくは未置換又は上述したように置換されたフェニルである。
【００２９】
本発明の好ましい化合物には：
Ｘ２がＨを表し；
Ｘ４がＨ、又はより好ましくは-ＯＨを表し；
Ｘ５及び／又はＸ８がＨを表し；
Ｘ６がＨを表し；
Ｒ１及びＲ２が同一である
ものが含まれる。
本発明の特に好ましい化合物には、以下に記載の実施例のものが含まれる。
【００３０】
本発明の化合物は、例えば以下に記載するような、当業者によく知られている標準的な技術に従い調製され得る。
本発明の更なる態様では、式Ｉの化合物の製造方法が提供され、該方法には以下のことが含まれる：
(ｉ)Ｒ１及びＲ２が同一で、場合によっては置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す式Ｉの化合物については、次の式ＩＩ：
【化２】
2009511560.tif 000004
[上式中、Ｌ１ａとＬ１ｂは独立して、適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、フルオロ、又は一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよい-Ｏ-Ｃ１−３アルキルを表し(例えば、メトキシ又はトリフルオロメトキシを形成)、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５からＸ８は、上述した通りである]
の化合物と、次の式ＩＩＩ：
Ｒｘ-ＮＨ２      ＩＩＩ
[上式中、ＲｘはＲ１及び／又はＲ２の双方を表す(適切な場合)]
の化合物とを、例えば周囲温度又はそれ以上(例えば、４０−１８０℃まで)で、場合によっては適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エン、水酸化ナトリウム、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン、Ｎ-(メチルポリスチレン)-４-(メチルアミノ)ピリジン、又はそれらの混合物)の存在下、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、水又はジメチルスルホキシド)中において反応させる。当業者であれば、最適な収率とするために、式ＩＩＩの化合物が少なくとも２当量必要であることを理解するであろう。
【００３１】
(ｉｉ)次の式ＩＶ：
【化３】
2009511560.tif 000005
の化合物、又は次の式Ｖ：
【化４】
2009511560.tif 000006
[上式中、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５からＸ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１ａ及びＬ１ｂは上述した通りである]
の化合物を、ＲｘがＲ１(式ＩＶの化合物と反応)又はＲ２(式Ｖの化合物と反応)を表す、上述した式ＩＩＩの化合物と、プロセス工程(ｉ)において上述したもののような標準的な反応条件下で反応させる。
【００３２】
(ｉｉｉ)Ｘ８がＺ２を表し、Ｚ２がハロ、-Ｒ３ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表し、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｈ及びＲ５ｈが上述した通りであり、但しそれらは水素を表さず、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｊが上述した通りである式Ｉの化合物については、Ｘ８が金属(例えばリチウム)を表す以外は、式Ｉの化合物に相当する化合物を、次の式ＶＩ：
Ｚｘ-Ｌ２      ＶＩ
[上式中、Ｌ２は適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ又はヨードを表し、Ｚｘは、ハロ、-Ｒ３ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表し、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ４ｈ及びＲ５ｈは上述したものであり、但しそれらは水素を表さず、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｊは上述した通りである]
の化合物と、標準的な反応条件下で反応させることにより合成することができる。Ｘ８が金属を表す以外は、式Ｉの化合物に相当する上述した化合物は、標準的な条件下、例えば適切な有機金属試薬(例えば有機リチウム塩基(例えば、ｎ-ＢｕＬｉ、ｓ-ＢｕＬｉ又はｔ-ＢｕＬｉ))の存在下、適切な溶媒(例えば極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテル)の存在下、適切な低温(例えば、有機リチウム塩基の強度に応じて、−７８℃〜０℃)にて、Ｘ８がＨを表す式Ｉに対応する化合物を金属化(リチオ化)することにより合成することができる。
【００３３】
(ｉｖ)置換基Ｚ１又はＺ２が存在し、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂを表し、ここでＲ５ｂがＨであり、Ｒ４ｂが上述した通りである式Ｉの化合物については、関連置換基が-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｃであり、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが上述した通りである式Ｉに対応する化合物又はその保護された誘導体を、標準的な条件下(例えば、水酸性条件(aqueous acidic conditions)を使用)で加水分解する。
【００３４】
(ｖ)置換基Ｚ１又はＺ２が存在し、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ及び／又は-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐを表し、Ｒ３ｃ及びＲ３ｐが上述した通りである式Ｉの化合物については、当業者に知られている標準的な条件下で調製された式Ｉの化合物において、Ｒ３ｃ及びＲ３ｐがＲ３ｃ及びＲ３ｐの基と同じ基を表さない式Ｉに対応する化合物をエステル転移させる。
【００３５】
(ｖｉ)置換基Ｚ１又はＺ２が存在し、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ及び／又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表し、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ及びＲ５ｈが上述したものであり、但しそれらは水素を表さず、Ｒ３ｃ及びＲ３ｐが上述した通りである式Ｉの化合物については、Ｒ３ｃ及び／又はＲ３ｐが水素を表す式Ｉに対応する化合物、又はＲ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ及び／又はＲ５ｈが水素を表す(適切な場合)式Ｉに対応する化合物、又はその適切なアニオンを、次の式ＶＩＩ：
Ｒ３ａ-Ｌ３      ＶＩＩ
[上式中、Ｌ３は適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード又はトリフラート(例えば-ＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３)を表し、Ｒ３ａは上述した通りである]
の化合物と、当業者に知られている標準的な条件下、例えば適切な塩基の存在下、特にプロセス工程(ｉ)に関して上述したようにして反応させることにより調製することができる。当業者であれば、ある例において、モノアルキル化が所望されている場合(又は例えば、一般的に複数のアルキル化を回避するため)、先ず関連基(例えば-Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ)を保護(次に脱保護)する必要があることを理解しているであろう。式Ｉの化合物のアニオン、例えばＺ１及び／又はＺ２が-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)Ｏ−又は-ＯＣ(Ｏ)Ｏ−を表す式Ｉの化合物と反応するケースにおいて、当業者であれば、これらの誘導体は、Ｚ１及び／又はＺ２(適切な場合)がそれぞれ-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｈ及び-ＯＨを表す式Ｉの対応する化合物からインシトゥーで調製されてよく、ＣＯ２(又はＣＯ２の適切な供給源)の存在下で反応させると理解しているであろう。
【００３６】
(ｖｉｉ)置換基Ｚ１又はＺ２(例えばＺ２)が存在し、ハロ、-ＣＮ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ及び／又は-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍを表し、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｍ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆがここに記載したものである式Ｉの化合物については、Ｚ１又はＺ２(適切な場合)が適切な脱離基、例えばブロモ、ヨード、又は好ましくはフルオロ、クロロ、ニトロ又はジアゾニウム塩を表す式Ｉに対応する化合物と、(ハロゲン基を導入するためには)ハロゲン、又はハロゲンの供給源である適切な試薬(例えばハロゲン化銅)、又は(上述した他のＺ１及び／又はＺ２置換基を導入するためには)次の式ＶＩＩＩ：
Ｚｙ-Ｈ      ＶＩＩＩ
[上式中、Ｚｙは、-ＣＮ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ又は-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍを表し、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｍ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆは上述した通りである]
の化合物、又はその適切な誘導体(例えば塩)(例えばＮａＣＮ)とを、当業者に知られている標準的な芳香族求核置換条件下で反応させる。当業者であれば、ジアゾニウム塩(脱離基として使用される場合)が、当業者に知られている標準的な条件下で調製され得ることを理解しているであろう。当業者であれば、(例えば、Ｚ１又はＺ２(適切な場合)が適切な脱離基、例えばハロ(例えば、クロロ、ブロモ及びヨード)、-ＯＳＯ２ＣＦ３、-Ｂ(ＯＨ)２又は-Ｓｎ(Ｒｚ)３(ここで、ＲｚはＣ１−６アルキル、及び好ましくはメチル又はブチルである)を表す、式Ｉに対応する化合物を反応させるためには)反応は、適切な触媒、例えば好ましくはＰｄ又はＣｕを含有する金属触媒、及び塩基の存在下、場合によっては溶媒及びリガンドの存在下で実施され得ると理解しているであろう。挙げることのできる触媒には、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０))が含まれ、挙げることのできる塩基には炭酸セシウムが含まれ、挙げることのできるリガンドには２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチルが含まれ、使用され得る溶媒にはトルエンが含まれる。このような反応は不活性(例えばアルゴン)雰囲気下、高温(例えば約９０℃)で実施されてよい。
【００３７】
Ｌ１ａ及びＬ１ｂがそれぞれハロを表す式ＩＩの化合物(例えば、Ｘ２又はＸ４が-ＯＨを表すか、もしくはＸ６又はＸ７がハロ(例えばクロロ)を表すもの)は、対応するナフタレン(例えば、２-ヒドロキシナフタレン、４-ヒドロキシナフタレン又は２-ハロナフタレン)と、スルホニルハライド基の導入に適した試薬(例えばハロスルホン酸)とを、当業者に知られている条件(例えば、過度のハロスルホン酸の使用)下で反応させることにより調製されてよい。
【００３８】
Ｌ１ａ及び／又はＬ１ｂがハロ、例えばクロロ(適切な場合)を表す式ＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物は、
(ａ)次の式ＩＸ：
【化５】
2009511560.tif 000007
(ｂ)次の式Ｘ：
【化６】
2009511560.tif 000008
(ｃ)又は次の式ＸＩ：
【化７】
2009511560.tif 000009
[上式中、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５からＸ８、Ｒ１及びＲ２は上述した通りである]
に対応する化合物を、適切なハロゲン化試薬、例えばＰＣｌ５、ＰＣｌ３又はＳＯＣｌ２(塩素化試薬として)と反応させることにより調製されてよい。当業者であれば、他の適切なハロ基が、適切なハロゲン交換反応により、クロロ誘導体から調製され得ることを理解しているであろう。
【００３９】
式ＩＶ及びＶの化合物は、式Ｉの化合物と、ＲｘがＲ１又はＲ２(適切な場合)を表す式ＩＩＩの化合物２当量未満とを反応させることにより、又は式ＩＩの化合物と、一方ではＲｘがＲ１を表し、他方ではＲｘがＲ２を表す、式ＩＩＩの２つの化合物の混合物とを反応させることにより、式Ｉの化合物の調製に関して記載された上述の条件下(上述したプロセス工程(ｉ))で調製されてよい。
【００４０】
式ＩＸの化合物(例えば、Ｘ２又はＸ４が-ＯＨを表し、もしくはＸ６又はＸ７がハロ(例えばクロロ)を表すもの)は、対応するナフタレン(例えば、２-ヒドロキシナフタレン、４-ヒドロキシナフタレン又は２-ハロナフタレン)と、スルホン酸基の導入に適した試薬とを反応させることにより調製されてよい。このような試薬には、当業者に知られた条件下で、適切なの黄土の硫酸(例えば濃硫酸、発煙硫酸又はＨ２ＳＯ４*Ｈ２Ｏ)、ＳＯ３及び／又はハロスルホン酸が含まれる。
【００４１】
式ＩＸ、Ｘ及びＸＩの化合物は：
(ａ)次の式ＸＩＩ：
【化８】
2009511560.tif 000010
(ｂ)次の式ＸＩＩＩ：
【化９】
2009511560.tif 000011
(ｃ)又は次の式ＸＩＶ：
【化１０】
2009511560.tif 000012
[上式中、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５からＸ８、Ｒ１及びＲ２は上述した通りである]
の化合物を、標準的な酸化条件下、例えばＨＮＯ３(例えば沸騰硝酸)、又はｍ-クロロ過安息香酸を使用し、必要な場合は適切な溶媒系(例えばジクロロメタン)において酸化させることにより調製されてよい。
【００４２】
式ＸＩＩの化合物は、次の式ＸＶ：
【化１１】
2009511560.tif 000013
[上式中、Ｘ５からＸ８は上述したものであり、Ｘ２及びＸ４は上述したもの、より好ましくはＨ又はＲ３ａである]
の化合物と、カルボニルのチオカルボニル基への転換に適した試薬(例えば、Ｐ２Ｓ５又はローソン(Lawesson's)試薬)とを、当業者に知られている条件下で反応させることにより調製されてよい。
【００４３】
式ＸＩＶの化合物は、次の式ＸＶＩ：
【化１２】
2009511560.tif 000014
[上式中、Ｌｘは適切な脱離基(例えばハロ(例えばブロモ))を表し、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５からＸ８及びＲ１は上述した通りである]
の化合物と、ＳＨアニオンの供給源である試薬(例えばＮａＳＨ)とを、標準的な条件下、例えば式Ｉの化合物の調製に関して上述したもの(プロセス工程(ｖｉｉ))で反応させることにより調製されてよい。また当業者であれば、式ＸＩＩＩの化合物は、適切な出発物質から、同様の方式で調製されてよいことを理解しているであろう。
【００４４】
式ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶ及びＸＶＩの化合物は、商業的に入手可能であり、文献において公知であり、又はここで記載したプロセスに類似した、又は従来からの合成手順により、適切な試薬及び反応条件を使用し、入手可能な出発物質から標準的な技術に従い得られうる。この点に関し、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」, B. M. Trost及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参照してよい。
【００４５】
本発明の最終化合物又は関連中間体において、置換基Ｘ２、Ｘ４及びＸ５からＸ８、及びＲ１及びＲ２０上の任意の置換基は、当業者によく知られている方法により、上述したプロセス後又はプロセス中に、一又は複数回修飾されてよい。このような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、反応順序のいつでも、種々のこのような基、又は式Ｉに定められた基に変化可能である。この点に関し、当業者は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn 及びC. W. Rees, Pergamon Press, 1995を更に参照してよい。
【００４６】
挙げることのできる他の変形には、一ハロ基を他のものへ、又はハロ基(好ましくはヨード又はブロモ)をシアノ又は１-アルキニル基へ転換させる(適切な場合、例えばシアノアニオンの供給源である化合物(例えば、ナトリウム、カリウム、銅(Ｉ)又は亜鉛シアニド)又は１-アルキンと反応させることによる)ことが含まれる。後者の反応は、適切なカップリング触媒(例えば、パラジウム及び／又は銅をベースにした触媒)及び適切な塩基(例えば、トリ-(Ｃ１−６アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン)の存在下で実施されてよい。更に、アミノ基及びヒドロキシ基は、当業者に知られている試薬を使用し、標準的な条件に従い導入されてよい。
本発明の化合物は従来からの技術を使用して、その反応混合物から単離されてよい。
【００４７】
上述及び以下に記載のプロセスにおいて、中間化合物の官能基は保護基によって保護することが必要でありうることは当業者によって理解されるであろう。
官能基の保護及び脱保護は上述のスキームの反応の前又は後に起こりうる。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転換されうる。
関与する化学のタイプが保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するためのシーケンスに影響するであろう。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J W F McOmie編、Plenum Press (1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」、３版、T.W. Greene及びP.G.M. Wutz、Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
【００４８】
医療及び医薬用途
本発明の化合物は医薬として表示される。本発明の更なる態様では、医薬としての使用のための、但し書きはないが、上述した本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は薬理学的活性を有しているが、このような活性を有していないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成しうる、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体が存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬理学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。
【００４９】
「本発明の化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００５０】
更に、本発明のある種の化合物は、薬理学的活性を有していないか又は最小であるが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、このような薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成しうる。そのような化合物(それらが代謝されて生じる、本発明の「活性」化合物の活性よりもかなり低いが、ある薬理学的活性を持ちうる化合物を含む)も「プロドラッグ」として記述され得る。
よって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び／又は非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物が形成されるために、有用である。
本発明の化合物は、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性を阻害するため、特に有用である。
【００５１】
本発明の化合物は、プロスタグランジンＥシンターゼ活性(特に、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)活性)を(例えば選択的に)阻害し得る、すなわち、例えば以下の試験に示されうるように、ｍＰＧＥＳ-１又はｍＰＧＥＳ-１酵素が一部を形成する錯体の作用を妨げ、及び／又はｍＰＧＥＳ-１調節効果を誘発し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の阻害が必要な症状の処置に有用であり得る。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であると期待される。
【００５２】
「炎症」という用語は、上で述べたもののような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害因子と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
【００５３】
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症疾患、疾病又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して、炎症痛、一般的な痛み及び／又は発熱を含む。
従って、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性痛覚、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症(例えば、インフルエンザ、風邪、帯状疱疹、Ｃ型肝炎、及びＡＩＤＳ)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍(例えば乳癌、大腸癌、及び前立腺癌)、高プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠動脈心疾患、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患の治療に有用であり得る。
【００５４】
本発明の化合物は、例えば患者の骨損失の低減のような、炎症機序に関連しない効果もまた持ちうる。この点で挙げることができる症状には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。よって、本発明の化合物は、患者における骨密度の増加、並びに罹患率の減少、及び／又は骨折の治癒にも有用であり得る。
本発明の化合物は、上述の症状の治癒的及び／又は予防的治療の双方に有効である。
【００５５】
本発明の更なる側面では、ＰＧＥＳのようなＭＡＰＥＧファミリーのメンバー（例えばｍＰＧＥＳ-１）、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰに関連し、及び／又はその阻害によって調節されうる疾患の治療方法、及び／又はＰＧＥＳのようなＭＡＰＥＧファミリーのメンバー（特にｍＰＧＥＳ-１）、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰの活性の阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患（例えば炎症）の治療方法であって、但し書きを除いての上述の本発明の化合物の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
【００５６】
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、治療される患者に治療効果を付与する化合物の量を意味する。その効果は客観的（すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能）であっても、又は主観的（すなわち、患者が効果の顕れを示すか又は感じる）であってもよい。
本発明の化合物は通常は経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、皮膚的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的、任意の他の非経口経路又は吸入によって、薬学的に許容可能な投薬形態で投与される。
【００５７】
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の医薬製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬務に従って調製することができる。
【００５８】
よって、本発明の更なる側面では、但し書きを伴わない上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む医薬製剤が提供される。
【００５９】
本発明は、上述したような薬学的製剤の調製のための方法を提供するものであり、該方法は、上で定義したが但し書きはない本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体とを組合せることを含む。
本発明の化合物は、また、炎症の治療に有用な他の治療剤(例えば、ＮＳＡＩＤｓ及びコキシブ)と併用することができる。
【００６０】
本発明の更なる態様では、
(Ａ)但し書きを伴わない上に定義した本発明の化合物と；
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤；
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品が提供される。
そのような組合せ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組合せ(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤として提供される)調製品として提供(製剤化)され得る。
【００６１】
よって、更に次のものが提供される：
(１)但し書きを伴わない上に定義した本発明の化合物、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤；及び
(２)(ａ)但し書きを伴わない上に定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤と；
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
【００６２】
本発明は、上述したような組合せ品の調製のための方法を提供するものであり、該方法は、但し書きを伴わない上に定義した本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、炎症の治療に有用な他の治療剤と、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体とを組合せることを含む。
「組合せる」とは、２つの成分を、互いに併用投与に適したようにすることを意味する。
【００６３】
よって、２つの成分を互いに「組合せる」ことにより、上述したキットのパーツを調製する方法に関して、キットのパーツの２つの成分は：
(ｉ)併用療法で互いに併用するためについで一緒にされる、別個の製剤(すならち互いに独立している)として提供されてもよく；又は
(ｉｉ)併用療法で互いに併用するために、「組合せ包装品」の別個の成分として包装され、共に提供されてもよい；
ことを含む。
【００６４】
本発明の化合物は様々な用量で投与できる。経口、肺及び局所投与用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日(ｍｇ／ｋｇ／日)から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１から約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈投与では、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日用量で投与することができ、あるいは毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与することができる。
【００６５】
何れにせよ、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療されるべき症状のタイプと重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例である；より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の症例ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
【００６６】
本発明の化合物には、それらが、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの効果的で、好ましくは選択的な阻害剤、例えばプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）、特にミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１（ｍＰＧＥＳ-１）の阻害剤であるという利点がある。本発明の化合物は、他のＣＯＸ生成アラキドン酸代謝産物の生成を減じることなく、特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の生成を低減させ、よって上述した関連する副作用を生じないであろう。
【００６７】
また本発明の化合物は、それらが、上述の効能等に用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物よりも、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用がより少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的プロファイルを有し（例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス）を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。  
【００６８】
生物学的試験
アッセイでは、ｍＰＧＥＳ-１は、基質ＰＧＨ２がＰＧＥ２に転化される反応を触媒する。ｍＰＧＥＳ-１を大腸菌で発現させ、膜画分を、２０ｍＭのＮａＰｉ-バッファーｐＨ８．０に溶解させ、−８０℃で保存する。アッセイでは、ｍＰＧＥＳ-１を、２．５ｍＭのグルタチオンを含む０．１ＭのＫＰｉ-バッファーｐＨ７．３５に溶解させる。停止溶液は、ＦｅＣｌ２(２５ｍＭ)及びＨＣｌ(０．１５Ｍ)を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなる。アッセイを室温で９６ウェルプレートにおいて実施する。ＰＧＥ２量の分析は逆相ＨＰＬＣ(３．９×１５０ｍｍのＣ１８カラムを具備するウォーターズ(Waters)２７９５)を用いて実施する。移動相は、ＴＦＡ(０．０５６％)を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなり、ウォーターズ２４８７ＵＶ-検出器を用いて１９５ｎｍで吸光度を測定する。
次のものを順に各ウェルに添加する：
１．グルタチオンと共に、ＫＰｉ-バッファーに１００μＬのｍＰＧＥＳ-１。全タンパク質濃度：０．０２ｍｇ／ｍＬ。
２．ＤＭＳＯに１μＬの阻害剤。室温で２５分間、プレートをインキュベート。
３．４μＬの０．２５ｍＭのＰＧＨ２溶液。室温で６０秒、プレートをインキュベート。
４．１００μＬの停止溶液。
サンプル当たり１８０μＬをＨＰＬＣで分析。
【実施例】
【００６９】
本発明を次の実施例によって例証する。
実施例１
Ｎ１,Ｎ３-ジ(２,６-キシリル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)、(J. Pollak, E. Blumenstock-Hulvard, Monatsh. Chem. 49, 203, (1928))、２,６-キシリジン(２００ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(３ｍｌ)の混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を水(３０ｍｌ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)で抽出した。抽出物をＨＣｌ(４％の水溶液、３０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏと共に粉状にしたところ、無色の結晶性固形物として、表題化合物が得られた。収量：４７ｍｇ(３１％)、融点：１６２−１６４℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.８５(ｓ,６Ｈ)、１.９２(ｓ,６Ｈ)、６.９０−７.１１(ｍ,６Ｈ)、７.３２(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.９５−８.０５(ｍ,１Ｈ)、８.１１(ｄｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,１Ｈ)、８.２１(ｄ,１Ｈ)、８.２９−８.３８(ｍ,１Ｈ)、８.４−１０.２(ｂｒ ｓ,３Ｈ)。
【００７０】
実施例２
Ｎ１,Ｎ３-ジ(Ｏ-トリル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)及びＯ-トルイジン(３００ｍｇ、２.７９ｍｍｏｌ)から、実施例１に従い、表題化合物を得た。収量：無色の固形物として４９ｍｇ(３５％)、融点：１１８−１２０℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.９１(ｓ,３Ｈ)、１.９７(ｓ,３Ｈ)、６.６４(ｓ,１Ｈ)、６.６８−６.７５(ｍ,１Ｈ)、６.９１−７.１１(ｍ,８Ｈ)、７.１４(ｓ,１Ｈ)、７.２３(ｄｄ,Ｊ＝８.８及び２.２Ｈｚ,１Ｈ)、７.７９(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)、８.０１(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)、８.２６(ｄ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,１Ｈ)、８.５３(ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ)。
【００７１】
実施例３
Ｎ１,Ｎ３-ジ(メシチル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
ピリジン(０.５ｍｌ)を、ＭｅＣＮ(２ｍｌ)に７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)及びメシジン(１００ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ)が溶解した溶液に添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)に溶解させ、溶液をＨＣｌ(４％水溶液、３０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(溶離液、Ｅｔ２Ｏ)で精製したところ、表題化合物が得られた。収量：無色の結晶性固形物として５２ｍｇ(３３％)、融点：１４８−１５０℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.７９(ｓ,６Ｈ)、１.８６(ｓ,６Ｈ)、２.１６(ｓ,６Ｈ)、６.７７(ｄ,Ｊ＝４.８Ｈｚ,４Ｈ)、７.２６−７.３５(ｍ,１Ｈ)、８.０３(ｓ,１Ｈ)、８.０９(ｄｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)、８.１６(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)、８.３０(ｓ,１Ｈ)、８.６−１０.４(ｂｒ ｓ,３Ｈ)。
【００７２】
実施例４
Ｎ１,Ｎ３-ジ(４-クロロ-２-トリフルオロメチルフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
クロマトグラフィー(溶離液、Ｅｔ２Ｏ)による精製後、７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)、４-クロロ-２-トリフルオロメチルフェニルアミン(４００ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(３ｍｌ)から、実施例１に従い、表題化合物を得た。収量：黄色の固形物として２７ｍｇ(１４％)、 融点：９６−９８℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：６.９８(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ)、７.０５(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.３６(ｄｄ,Ｊ＝９.０及び２.２Ｈｚ,１Ｈ)、７.５３(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ)、７.６１(ｄｄ,Ｊ＝８.７及び２.２Ｈｚ,１Ｈ)、７.６９−７.７９(ｍ,２Ｈ)、７.９５(ｄ,１Ｈ)、８.１９(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)、８.２９(ｄ,１Ｈ)、８.５２(ｓ,１Ｈ)、１０.２−１０.４(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、１０.４−１０.７(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、１０.７３(ｓ,１Ｈ)。
【００７３】
実施例５
Ｎ１,Ｎ３-ジ(Ｏ-アニシル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)及びＯ-アニシジン(０.３ｍｌ、２.６６ｍｍｏｌ)から、実施例４に従い、表題化合物を得た。収量：無色の固形物として３９ｍｇ(２６％)、融点：９９−１０１℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：３.３２(ｓ,３Ｈ)、３.５４(ｓ,３Ｈ)、５.８−６.２(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、６.５７(ｄｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、６.６５(ｄｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、６.７７−６.９１(ｍ,２Ｈ)、６.９３−７.０７(ｍ,３Ｈ)、７.１６−７.２３(ｍ,１Ｈ)、７.２３−７.３０(ｍ,１Ｈ)、７.３９(ｄｄ,Ｊ＝７.８及び１.６Ｈｚ,１Ｈ)、７.４５(ｄｄ,Ｊ＝７.８及び１.６Ｈｚ,１Ｈ)、７.７７(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.９５(ｄ,１Ｈ)、８.２６(ｄ,１Ｈ)、８.４２(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)。
【００７４】
実施例６
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-クロロ-２-メチルフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)及び３-クロロ-２-メチルアニリン(０.３ｍｌ、２.５１ｍｍｏｌ)から、実施例４に従い、表題化合物を得た。収量：黄色の固形物として３９ｍｇ(２２％)、融点：１４０−１４２℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.９９(ｓ,３Ｈ)、２.０３(ｓ,３Ｈ)、６.５３−６.５７(ｍ,１Ｈ)、６.８２(ｄｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、６.９８(ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ)、７.０５(ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ)、７.２２−７.３２(ｍ,２Ｈ)、７.３４(ｄｄ,Ｊ＝９.０及び２.２Ｈｚ,１Ｈ)、７.９４(ｄ,１Ｈ)、８.１３(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)、８.２３(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)、８.３３(ｄ,１Ｈ)、１０.０１(ｓ,１Ｈ)、１０.２７(ｓ,１Ｈ)、１０.７４(ｓ,１Ｈ)。
【００７５】
実施例７
Ｎ１,Ｎ３-ジ(５-クロロ-２-メチルフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)及び５-クロロ-２-メチルアニリン(０.３ｍｌ、２.５１ｍｍｏｌ)から、実施例４に従い、表題化合物を得た。収量：黄色の固形物として３９ｍｇ(２２％)、融点：１４０−１４２℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.７９(ｓ,３Ｈ)、１.８１(ｓ,３Ｈ)、６.９５−７.１７(ｍ,６Ｈ)、７.３４(ｄｄ,Ｊ＝９.０及び２.２Ｈｚ,１Ｈ)、７.９６(ｄ,１Ｈ)、８.１５(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ)、８.２３(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)、８.４０(ｄ,１Ｈ)、１０.０２(ｓ,１Ｈ)、１０.２３(ｓ,１Ｈ)、１０.７５(ｓ,１Ｈ)。
【００７６】
実施例８
Ｎ１,Ｎ３-ジ(２-クロロ-６-メチルフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)及び２-クロロ-６-メチルアニリン(０.３ｍｌ、２.４４ｍｍｏｌ)から、実施例４に従い、表題化合物を得た。収量：黄色の固形物として２７ｍｇ(１７％)、融点：１３９−１４１℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：２.０９(ｓ,３Ｈ)、２.１６(ｓ,３Ｈ)、５.２９(ｓ,１Ｈ)、７.１４−７.２４(ｍ,５Ｈ)、７.３２(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.９６(ｓ,１Ｈ)、８.１２(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)、８.２４(ｄ,１Ｈ)、８.３８(ｓ,１Ｈ)、９.４−１０.３(ｂｒ ｓ,２Ｈ)、１０.３−１０.８(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【００７７】
実施例９
Ｎ１,Ｎ３-ジ(２-トリフルオロメチルフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)及び２-トリフルオロメチルフェニルアミン(０.３ｍＬ、２.３８ｍｍｏｌ)から、実施例４に従い、表題化合物を得た。収量：無色の固形物として２７ｍｇ(１４％)、融点：８０−８２℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：５.３５(ｓ,１Ｈ)、６.８０−７.０９(ｍ,２Ｈ)、７.２８−７.５５(ｍ,４Ｈ)、７.６２−７.７７(ｍ,２Ｈ)、８.００(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、８.１３−８.２５(ｍ １Ｈ)、８.３４(ｓ,１Ｈ)、８.５２(ｓ,１Ｈ)、１０.１８(ｓ,１Ｈ)、１０.３９(ｓ,１Ｈ)、１０.６９(ｓ,１Ｈ)。
【００７８】
実施例１０
Ｎ１,Ｎ３-ジ(２-ブロモフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
クロマトグラフィー(溶離液、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、２：３)による精製、及び石油エーテルの添加によるエーテル溶液からの沈殿後に、７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)及び２-ブロモアニリン(０.３ｍｌ、２.４４ｍｍｏｌ)から、実施例１に従い、表題化合物を得た。収量：黄色の固形物として５１ｍｇ(２８％)、融点：１５４−１５６℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：７.０４(ｄｄ,Ｊ＝７.８及び１.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.０７−７.１８(ｍ,３Ｈ)、７.１８−７.３７(ｍ,３Ｈ)、７.４６−７.５７(ｍ,２Ｈ)、７.９５(ｄ,１Ｈ)、８.１１(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)、８.２８(ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ)、８.４０(ｄ,１Ｈ)、１０.１２(ｓ,１Ｈ)、１０.２８(ｓ,１Ｈ)、１０.６５(ｓ,１Ｈ)。
【００７９】
実施例１１
Ｎ１,Ｎ３-ジ(２,６-キシリル)ナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
クロマトグラフィー(溶離液、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１:３)による精製後、ナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)(Fierz-david H. E., Helv. CHim. Acta, 28, 257(1945))、２,６-キシリジン(０.４５ｍｌ、３.５７ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(３ｍｌ)から、実施例１に従い、表題化合物を得た。収量：無色の固形物として４９ｍｇ(２２％)、融点：２４４−２４６℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.８３(ｓ,６Ｈ)、１.９１(ｓ,６Ｈ)、６.９４−７.１５(ｍ,６Ｈ)、７.７２−７.９２(ｍ,２Ｈ)、８.２８−８.４０(ｍ,２Ｈ)、８.５７(ｓ,１Ｈ)、８.６９(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、９.６９(ｓ,１Ｈ)、９.９１(ｓ,１Ｈ)。
【００８０】
実施例１２
Ｎ１,Ｎ３-ジ(Ｏ-トリル)ナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
ナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)及びＯ-トルイジン(３００ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ)から、実施例１１に従い、表題化合物を得た。収量：黄色の固形物として５６ｍｇ(２７％)、融点：１６０−１６２℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.８７(ｓ,３Ｈ)、１.９５(ｓ,３Ｈ)、６.７１(ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,１Ｈ)、６.８３−７.１５(ｍ,７Ｈ)、７.７１−７.９２(ｍ,２Ｈ)、８.２７(ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ)、８.３７(ｄ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,１Ｈ)、８.５０(ｄ,１Ｈ)、８.７４(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、９.８−１０.１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、１０.１−１０.３(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【００８１】
実施例１３
Ｎ１,Ｎ３-ジ(メシチル)ナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
ナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)及びメシジン(３００ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ)から、実施例１１に従い、表題化合物を得た。収量：帯黄色の固形物として５５ｍｇ(３４％)、融点：２６０−２６２℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.７８(ｓ,６Ｈ)、１.８６(ｓ,６Ｈ)、２.１７(ｓ,６Ｈ)、６.７９(ｓ,４Ｈ)、７.７２−７.９３(ｍ,２Ｈ)、８.２５−８.３８(ｍ,１Ｈ)、８.３０(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)、８.５５(ｄ,１Ｈ)、８.７１(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、９.５６(ｓ,１Ｈ)、９.７９(ｓ,１Ｈ)。
【００８２】
実施例１４
Ｎ１,Ｎ３-ジ(Ｏ-アニシル)ナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
ナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)及びＯ-アニシジン(３５０ｍｇ、２.８４ｍｍｏｌ)から、実施例１１に従い、表題化合物を得た。収量：無色の固形物として４５ｍｇ(２０％)、融点：２０１−２０３℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：２.９４(ｓ,３Ｈ)、３.２７(ｓ,３Ｈ)、６.７０(ｄｄ,Ｊ＝８.２及び１.０Ｈｚ,１Ｈ)、６.７５−６.９０(ｍ,３Ｈ)、７.０１−７.２１(ｍ,４Ｈ)、７.６８−７.８７(ｍ,２Ｈ)、８.２２(ｄｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ)、８.３４(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)、８.４８(ｄ,１Ｈ)、８.７３(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,１Ｈ)、９.６−１０.１(ｂｒ ｓ,２Ｈ)。
【００８３】
実施例１５
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-クロロ-２-メチルフェニル)ナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
ナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)、３-クロロ-２-メチルアニリン(４００ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(２ｍｌ)から、実施例１１に従い、表題化合物を得た。収量：無色の固形物として４９ｍｇ(２０％)、融点：１０８−１１０℃。  
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.９１(ｓ,３Ｈ)、２.０２(ｓ,３Ｈ)、６.６２(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ)、６.８４(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ)、６.９８(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、７.０７(ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.２７(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)、７.３１(ｄ,Ｊ＝３.４Ｈｚ,１Ｈ)、７.７３−７.９４(ｍ,２Ｈ)、８.２７−８.３９(ｍ,１Ｈ)、８.３４(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)、８.５１(ｄ,Ｊ＝１.４Ｈｚ,１Ｈ)、８.６９(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、１０.２０(ｓ,１Ｈ)、１０.４５(ｓ,１Ｈ)。
【００８４】
実施例１６
Ｎ１,Ｎ３-ジ(５-クロロ-２-メチルフェニル)ナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
実施例１１に従い、 ナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)及び５-クロロ-２-メチルアニリン(４００ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ)を反応させたところ、Ｅｔ２Ｏに溶解した油が得られた。０℃で石油エーテルを添加することにより沈殿させると、帯黄色の固形物として表題化合物が得られた。収量：６０ｍｇ(２４％)、融点：１２５−１２７℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.７１(ｓ,３Ｈ)、１.７７(ｓ,３Ｈ)、６.９５−７.１８(ｍ,６Ｈ)、７.７３−７.９５(ｍ,２Ｈ)、８.２７−８.４２(ｍ,２Ｈ)、８.５８(ｓ,１Ｈ)、８.７２(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、１０.２４(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、１０.４０(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【００８５】
実施例１７
Ｎ１,Ｎ３-ジ(２-クロロ-６-メチルフェニル)ナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
ナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)及び２-クロロ-６-メチルアニリン(４００ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ)から、実施例１１に従い、表題化合物を得た。収量：無色の固形物として３９ｍｇ(１６％)、融点：２０７−２０９℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：２.１１(ｓ,３Ｈ)、２.１８(ｓ,３Ｈ)、７.１６−７.２５(ｍ,６Ｈ)、７.７２−７.９１(ｍ,２Ｈ)、８.２７−８.３８(ｍ,２Ｈ)、８.５８(ｄ,１Ｈ)、８.７０(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、１０.０７(ｓ,１Ｈ)、１０.２６(ｓ,１Ｈ)。
【００８６】
実施例１８
Ｎ１,Ｎ３-ジ(２-ブロモフェニル)ナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
ナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)及び２-ブロモアニリン(４５０ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌから、実施例１１に従い、表題化合物を得た。収量：無色の固形物として４４ｍｇ(１６％)、融点：１７８−１８０℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：７.０６(ｄｄ,Ｊ＝７.８及び１.６Ｈｚ,１Ｈ)、７.０８−７.２１(ｍ,３Ｈ)、７.２１−７.３３(ｍ,２Ｈ)、７.４５−７.５５(ｍ,２Ｈ)、７.７１−７.８８(ｍ,２Ｈ)、８.２８(ｄｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,１Ｈ)、８.３７(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)、８.５７(ｄ,１Ｈ)、８.７０(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、１０.３１(ｓ,１Ｈ)、１０.５２(ｓ,１Ｈ)。
【００８７】
実施例１９
Ｎ１,Ｎ３-ジ(２-フルオロフェニル)ナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
ナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)及び２-フルオロアニリン(０.３ｍｌ、３.１０ｍｍｏｌ)から、実施例１１に従い、表題化合物を得た。収量：無色の固形物として４５ｍｇ(２１％)、融点：２０８−２１０℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：６.９６−７.２６(ｍ,８Ｈ)、７.７２−７.９４(ｍ,２Ｈ)、８.２９(ｄｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)、８.４０(ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ)、８.６０(ｄ,１Ｈ)、８.７５(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)、１０.４９(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、１０.６８(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【００８８】
実施例２０
Ｎ１,Ｎ３-ジ(p-トリル)ナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
ナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)、ｐ-トルイジン(３００ｍｇ、２.７６ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(５ｍｌ)から、実施例１１に従い、表題化合物を得た。収量：無色の固形物として１０４ｍｇ(５０％)、融点：２２１−２２２℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：２.１１(ｓ,３Ｈ)、２.１３(ｓ,３Ｈ)、６.８０−６.９８(ｍ,８Ｈ)、７.６９−７.８１(ｍ,１Ｈ)、７.８２−７.９４(ｍ,１Ｈ)、８.２５(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、８.５４−８.６１(ｍ,２Ｈ)、８.７３(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ)、１０.１−１１.０(ｂｒ ｓ,２Ｈ)。
【００８９】
実施例２１
Ｎ１,Ｎ３-ジ(ｍ-トリル)ナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
ナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)、ｍ-トルイジン(３００ｍｇ、２.７６ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(１０ｍｌ)から、実施例１１に従い、表題化合物を得た。収量：無色の固形物として１２９ｍｇ(６０％)、融点：１８３−１８４℃。
１Ｈ ＮＭＲ,(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：２.１０(ｓ,３Ｈ)、２.１３(ｓ,３Ｈ)、６.７０−６.８６(ｍ,５Ｈ)、６.９０(ｓ,１Ｈ)、６.９２−７.０２(ｍ,２Ｈ)、７.７１−７.８２(ｍ,１Ｈ)、７.８４−７.９５(ｍ,１Ｈ)、８.２９(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)、８.６１(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)、８.６６(ｄ,１Ｈ)、８.７３(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ)、１０.５８(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、１０.８６(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【００９０】
実施例２２
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３,５-ジクロロフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
アセトニトリル(３ｍＬ)に、７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)と３,５-ジクロロアニリン(４００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３０ｍＬ)で抽出した。抽出物を４％のＨＣｌ(３０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル、２：１)で精製した。収量：黄色がかった粉末として６２ｍｇ(３６％)、融点：１２２−１２４℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：６.９７(ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,２Ｈ); ７.０７(ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,２Ｈ); ７.１５(t, １Ｈ); ７.２１(t,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ); ７.３９(ｄｄ,Ｊ＝９.０, １.９Ｈｚ,１Ｈ); ７.９１(ｄ,１Ｈ); ８.２５(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ); ８.４４(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ); ８.７３(ｄ,１Ｈ); １０.９６(ｓ,１Ｈ); １１.１−１１.３(ｂｒ ｓ,１Ｈ); １１.３−１１.５(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【００９１】
実施例２３
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-クロロフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)及び３-クロロアニリン(６００ｍｇ、４.７ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：黄色がかった粉末として５７ｍｇ(２５％)、融点：２０６−２０８℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：６.９０−７.２５(ｍ,８Ｈ)；７.３５(ｄｄ,Ｊ＝９.０, ２.１Ｈｚ,１Ｈ)；７.９２(ｄ,１Ｈ)；８.１７(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.４６(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)；８.５８(ｄ,１Ｈ)；１０.７８−１０.９０(ｂｒ ｓ,２Ｈ)；１１.０−１１.１５(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【００９２】
実施例２４
Ｎ１,Ｎ３-ジ(２,３-ジクロロフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)及び２,３-ジクロロアニリン(６００ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：白色粉末として５５ｍｇ(２１％)、融点：１１７−１１９℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：７.０９(ｄｄ,Ｊ＝８.１, １.５Ｈｚ,１Ｈ)；７.１３−７.２９(ｍ,３Ｈ)；７.３３(ｄｄ,Ｊ＝９.０, ２.１Ｈｚ,１Ｈ)；７.３８−７.４６(ｍ,１Ｈ)；７.４７(ｄｄ,Ｊ＝８.１, １.５Ｈｚ,１Ｈ)；７.９２(ｄ,１Ｈ)；８.１３(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.３３(ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ)；８.４５(ｄ,１Ｈ)；１０.４５(ｓ,１Ｈ)；１０.６３(ｓ,１Ｈ)；１０.７２(ｓ,１Ｈ)。
【００９３】
実施例２５
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３,４-ジクロロフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)及び３,４-ジクロロアニリン(４００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：白色粉末として５０ｍｇ(２９％)、融点：１５８−１６０℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：６.９９(ｄｄ,Ｊ＝８.９, ２.５Ｈｚ,１Ｈ)；７.０６(ｄｄ,Ｊ＝８.９, ２.５Ｈｚ,１Ｈ)；７.１８(ｄ,Ｊ＝２.５Ｈｚ,１Ｈ)；７.２５(ｄ,Ｊ＝２.５Ｈｚ,１Ｈ)；７.３４−７.４１(ｍ,１Ｈ)；７.３５(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ)；７.４２(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ)；７.９０(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.２０(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.４５(ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ)；８.６４(ｄ,１Ｈ)；１０.９２(ｓ,１Ｈ)；１０.９８(ｓ,１Ｈ)；１１.２５(ｓ,１Ｈ)。
【００９４】
実施例２６
Ｎ１,Ｎ３-ジ(２,５-ジクロロフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)及び２,５-ジクロロアニリン(６００ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：白色粉末として５２ｍｇ(２０％)、融点：２１４−２１６℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：７.２３−７.２７(ｍ,３Ｈ)；７.２７−７.３１(ｍ,２Ｈ)；７.３２(ｄｄ,Ｊ＝９.０, ２.１Ｈｚ,１Ｈ)；７.３６(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,１Ｈ)；７.９４(ｓ,１Ｈ)；８.１５(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.２９(ｄ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,１Ｈ)；８.４７(ｓ,１Ｈ)；１０.４９(ｓ,１Ｈ)；１０.６４(ｓ,１Ｈ)；１０.７２(ｓ,１Ｈ)。
【００９５】
実施例２７
Ｎ１,Ｎ３-ジ(２-ヒドロキシフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)及び２-アミノ-フェノール(５００ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：黄色がかった固形物として４１ｍｇ(１９％)、融点：１１８−１２０℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：６.５３−６.７４(ｍ,４Ｈ)；６.８０−７.０４(ｍ,４Ｈ)；７.２８(ｄｄ,Ｊ＝９.０, ２.１Ｈｚ,１Ｈ)；８.００(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈｚ,１Ｈ)；８.０３(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.３６(ｓ,２Ｈ)；９.１−９.８(ｂｒ ｓ,４Ｈ)；１０.２−１０.８(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【００９６】
実施例２８
Ｎ１,Ｎ３-ジ(２-エチルフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)及び２-エチルアニリン(５００ｍｇ、４.１ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：ライトグレーの粉末として７１ｍｇ(３２％)、 融点：１２７−１２９℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：０.８０(t,Ｊ＝７.５Ｈｚ,３Ｈ)；０.９３(t,Ｊ＝７.５Ｈｚ,３Ｈ)；２.４５(ｑ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,２Ｈ)；２.５０(ｑ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,２Ｈ, ＤＭＳＯのシグナルで重複)；６.５９(ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ)；６.７７(ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ)；６.８７−７.０３(ｍ,２Ｈ)；７.０６−７.２３(ｍ,４Ｈ)；７.３４(ｄｄ,Ｊ＝８.８, ２.１Ｈｚ,１Ｈ)；８.０１(ｄ,１Ｈ)；８.１２(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.２６(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)；８.３５(ｄ,１Ｈ)；９.７５(ｓ,１Ｈ)；１０.００(ｓ,１Ｈ)；１０.６８(ｓ,１Ｈ)。
【００９７】
実施例２９
Ｎ１,Ｎ３-ジ(ｍ-トリル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)及びｍ-トルイジン(５００ｍｇ、４.７６ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：褐色がかった固形物として６１ｍｇ(２９％)、融点：１１５−１１７℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：２.１２(ｓ,３Ｈ)；２.１３(ｓ,３Ｈ)；６.６９−６.９１(ｍ,６Ｈ)；６.９２−７.０６(ｍ,２Ｈ)；７.３２(ｄｄ,Ｊ＝９.０, ２.２Ｈｚ,１Ｈ)；７.９５(ｄ,Ｊ＝２.１Ｈｚ,１Ｈ)；８.１１(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.４９(ｓ,２Ｈ)；９.６−１１.２(ｂｒ ｓ,３Ｈ)。
【００９８】
実施例３０
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-フルオロフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)及び３-フルオロアニリン(５００ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：黄色がかった固形物として５６ｍｇ(２６％)、融点：１１０−１１２℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：６.６９−６.９５(ｍ,６Ｈ)；７.０７−７.２５(ｍ,２Ｈ)；７.３５(ｄｄ,Ｊ＝９.０, １.８Ｈｚ,１Ｈ)；７.９３(ｄ,１Ｈ)；８.１６(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.４８(ｄ,１Ｈ)；８.５８(ｓ,１Ｈ)；１０.４−１１.４(ｂｒ ｓ,３Ｈ)。
【００９９】
実施例３１
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-クロロ-２-メチルフェニル)-７-メトキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-メトキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)及び３-クロロ-２-メチルアニリン(３００μＬ、ｄ=１.１７、２.５ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。生成物をクロマトグラフィー(ベンゼン-ＣＨＣｌ３-Ｍｅ２ＣＯ、４：１６：１)で精製した。収量：白色粉末として３３ｍｇ(１３％)、融点：１６６−１６８℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.８８(ｓ,３Ｈ)；２.０１(ｓ,３Ｈ)；３.８３(ｓ,３Ｈ)；６.５９(ｄｄ,Ｊ＝８.０, １.０Ｈｚ,１Ｈ)；６.８８(ｄｄ,Ｊ＝８.０, １.０Ｈｚ,１Ｈ)；６.９８(ｄｄ,Ｊ＝８.０, ８.０Ｈｚ,１Ｈ)；７.０５(ｄｄ,Ｊ＝８.０, ８.０Ｈｚ,１Ｈ)；７.２７(ｄｄ,Ｊ＝８.０, １.０Ｈｚ,１Ｈ)；７.４１(ｄｄ,Ｊ＝９.２, ２.４Ｈｚ,１Ｈ)；７.８８(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈｚ,１Ｈ)；８.１９(ｄ,Ｊ＝９.２Ｈｚ,１Ｈ)；８.３３(ｄ,１Ｈ)；８.４０(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)；１０.０６(ｓ,１Ｈ)；１０.４３(ｓ,１Ｈ)。
【０１００】
実施例３２
Ｎ１,Ｎ３-ジ(Ｏ-トリル)-４-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
４-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(２００ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ)及びＯ-トルイジン(６００ｍｇ、５.７ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：黄色粉末として４２ｍｇ(１５％)、融点：２２０−２２２℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.９７(ｓ,３Ｈ)；２.２７(ｓ,３Ｈ)；６.７９−７.１１(ｍ,８Ｈ)；７.２４−７.３５(ｍ,１Ｈ)；７.４０−７.５２(ｍ,１Ｈ)；７.９２(ｓ,１Ｈ)；８.２４−８.３８(ｍ,２Ｈ)；８.３−８.９(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；９.０７ｐｐｍ(ｓ,１Ｈ)。
【０１０１】
実施例３３
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-ブロモフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(２００ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ)及び３-ブロモアニリン(６００ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：黄色の固形物として６９ｍｇ(１９％)、融点：１９８−２００℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：６.９６−７.２１(ｍ,７Ｈ)；７.２２−７.２７(ｍ,１Ｈ)；７.３６(ｄｄ,Ｊ＝９.０, ２.１Ｈｚ,１Ｈ)；７.９２(ｄ,Ｊ＝２.１Ｈｚ,１Ｈ)；８.１７(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.４６(ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ)；８.５９(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)；１０.８１(ｓ,１Ｈ)；１０.８６(ｓ,１Ｈ)；１１.０７(ｓ,１Ｈ)。
【０１０２】
実施例３４
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３,４,５-トリクロロフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(２００ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ)及び３,４,５-トリクロロアニリン(７００ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。生成物をクロマトグラフィー(溶離液-エーテル)で精製した。収量：白色粉末として５８ｍｇ(１５％)、融点：１６４−１６６℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：７.１８(ｓ,２Ｈ)；７.２５(ｓ,２Ｈ)；７.４０(ｄｄ,Ｊ＝９.０, ２.２Ｈｚ,１Ｈ)；７.９０(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.２６(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.４６(ｄ,１Ｈ)；８.７５(ｄ,１Ｈ)；１０.９７(ｓ,１Ｈ)；１１.１−１１.６(ｂｒ ｓ,２Ｈ)。
【０１０３】
実施例３５
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-カルバモイルフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(２００ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ)及び３-アミノベンズアミド(６００ｍｇ、４.４１ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。生成物をクロマトグラフィー(溶離液-エーテル)で精製した。収量：黄色粉末として５０ｍｇ(１６％)、融点：１６９−１７１℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：７.０３−７.５０(ｍ,９Ｈ)；７.５２(ｓ,１Ｈ)；７.６５(ｓ,１Ｈ)；７.８０−７.９９(ｍ,３Ｈ)；８.１１(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.４３−８.５０(ｍ,２Ｈ)；１０.６４(ｓ,１Ｈ)；１０.７９(ｓ,１Ｈ)；１０.９２(ｓ,１Ｈ)。
【０１０４】
実施例３６
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-クロロ-２-メチルフェニル)-４-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
４-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(２００ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ)及び３-クロロ-２-メチルアニリン(６００ｍｇ、４.２ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。生成物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。収量：黄色粉末として５５ｍｇ(１７％)、融点：２４５−２４７℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：２.００(ｓ,３Ｈ)；２.３３(ｓ,３Ｈ)；６.８１(ｄｄ,Ｊ＝８.０, １.４Ｈｚ,１Ｈ)；６.８９(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)；６.９２−６.９９(ｍ,２Ｈ)；７.０８−７.１８(ｍ,２Ｈ)；７.２７−７.３８(ｍ,１Ｈ)；７.４１−７.５３(ｍ,１Ｈ)；７.８６(ｓ,１Ｈ)；８.２３(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ)；８.３４(ｄｄ,Ｊ＝８.３, １.３Ｈｚ,１Ｈ)；９.３３ｐｐｍ(ｓ,１Ｈ)。
【０１０５】
実施例３７
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-クロロ-２,６-ジエチルフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
アセトニトリル(３ｍｌ)に、７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(２５５ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ)及び２,６-ジエチルアニリン(５５０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、還流下で４時間加熱した。反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３０ｍＬ)で抽出した。抽出物を４％のＨＣｌ(３０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル、２：１)で精製した。収量：白色粉末として２１ｍｇ(４％)、融点：１４２−１４４℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：０.７５−０.９８(ｍ,１２Ｈ)；２.０５−２.４６(ｍ,８Ｈ)；７.０９(ｄｄ,Ｊ＝８.４, ２.１Ｈｚ,２Ｈ)；７.３２(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,２Ｈ)；７.３８(ｄｄ,Ｊ＝９.０, ２.２Ｈｚ,１Ｈ)；７.９４(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈｚ,１Ｈ)；８.１９(ｄ,Ｊ＝９.１Ｈｚ,１Ｈ)；８.２８(ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ)；８.４５(ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ)；９.７８(ｓ,１Ｈ)；１０.０１(ｓ,１Ｈ)；１０.６５(ｓ,１Ｈ)。
【０１０６】
実施例３８
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(２５５ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ)及び３-クロロ-２-フルオロアニリン(６００ｍｇ、４.１ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：白色固形物として４８ｍｇ(１１％)、融点：１２６−１２８℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：６.９７−７.１５(ｍ,４Ｈ)；７.２６−７.４３(ｍ,３Ｈ)；７.９４(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈｚ,１Ｈ)；８.１７(ｄ,Ｊ＝９.１Ｈｚ,１Ｈ)；８.３３(ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ)；８.５１(ｄ,１Ｈ)；１０.６２(ｓ,１Ｈ)；１０.８０(ｓ,１Ｈ)；１０.８４(ｓ,１Ｈ)。
【０１０７】
実施例３９
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-クロロ-２-ヒドロキシフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(２５５ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ)及び３-クロロ-２-ヒドロキシアニリン(４３０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：褐色がかった粉末として５２ｍｇ(１３％)、融点：１３５−１３７℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：６.５７(ｄｄ,Ｊ＝８.１, ４.０Ｈｚ,１Ｈ)；６.６１(ｄｄ,Ｊ＝８.１, ４.０Ｈｚ,１Ｈ)；６.７２(ｄｄ,Ｊ＝８.１, １.６Ｈｚ,１Ｈ)；６.７５(ｄｄ,Ｊ＝８.１, １.６Ｈｚ,１Ｈ)；７.０７(ｄｄ,Ｊ＝８.０, １.６Ｈｚ,１Ｈ)；７.１２(ｄｄ,Ｊ＝８.０, １.７Ｈｚ,１Ｈ)；７.３２(ｄｄ,Ｊ＝８.９, ２.３Ｈｚ,１Ｈ)；７.９７(ｄ,Ｊ＝２.３Ｈｚ,１Ｈ)；８.１１(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈｚ,１Ｈ)；８.３６(ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ)；８.４４(ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ)；９.５５(ｂｒ ｓ,２Ｈ)；９.７５(ｓ,１Ｈ)；９.８０(ｓ,１Ｈ)；１０.６７(ｓ,１Ｈ)。
【０１０８】
実施例４０
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-フルオロ-２-メチルフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)及び３-フルオロ-２-メチルアニリン(４００ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：白色粉末として５４ｍｇ(２４％)、 融点：１２８−１３０℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.８３(ｄ,Ｊ＝２.３Ｈｚ,３Ｈ)；１.９０(ｄ,Ｊ＝２.３Ｈｚ,３Ｈ)；６.５０−６.６０(ｍ,１Ｈ)；６.７０−６.７７(ｍ,１Ｈ)；６.８９−７.１３(ｍ,４Ｈ)、７.３３(ｄｄ,Ｊ＝９.０, ２.２Ｈｚ,１Ｈ)；７.９６(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈｚ,１Ｈ)；８.１２(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.２４(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)；８.３５(ｄ,１Ｈ)；９.９８(ｓ,１Ｈ)；１０.２３(ｓ,１Ｈ)；１０.７４(ｓ,１Ｈ)。
【０１０９】
実施例４１
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-ブロモ-２-メチルフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１７０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ)及び３-ブロモ-２-メチルアニリン(５００ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：白色粉末として６５ｍｇ(２０％)、 融点：１２９−１３１℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：２.０５(ｓ,３Ｈ)；２.０８(ｓ,３Ｈ)；６.６７(ｄｄ,Ｊ＝８.０, １.０Ｈｚ,１Ｈ)；６.８５(ｄｄ,Ｊ＝８.１, １.３Ｈｚ,１Ｈ)；６.９５(t, ８.０Ｈｚ,１Ｈ)；６.９７(t, ８.０Ｈｚ,１Ｈ)；７.３５(ｄｄ,Ｊ＝８.９, ２.３Ｈｚ,１Ｈ)；７.４４(ｄｄ,Ｊ＝８.０, １.０Ｈｚ,１Ｈ)；７.４６(ｄｄ,Ｊ＝８.０, １.０Ｈｚ,１Ｈ)；７.９６(ｄ,Ｊ＝２.３Ｈｚ,１Ｈ)；８.１５(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.２４(ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ)；８.３４(ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ)；１０.０４(ｓ,１Ｈ)；１０.３０(ｓ,１Ｈ)；１０.７５(ｓ,１Ｈ)。
【０１１０】
実施例４２
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-ブロモ-２-メチルフェニル)-４-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
４-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１２０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)及び３-ブロモ-２-メチルアニリン(４００ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：黄色がかった粉末として６１ｍｇ(２５％)、融点：２４６−２４８℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：２.０６(ｓ,３Ｈ)；２.３７(ｓ,３Ｈ)；３.０−３.６(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；６.７６−７.０１(ｍ,４Ｈ)；７.２４−７.４１(ｍ,３Ｈ)；７.４２−７.５５(ｍ,１Ｈ)；７.８７(ｓ,１Ｈ)；８.２４(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)；８.３７(ｄｄ,Ｊ＝８.０及び１.０Ｈｚ,１Ｈ)；９.３７(ｓ,２Ｈ)。
【０１１１】
実施例４３
Ｎ１,Ｎ３-ジ(２,４-ジメチルフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)及び２,４-ジメチルアニリン(３００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：白色粉末として７０ｍｇ(４７％)、融点：１１６−１１８℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.８９(ｓ,３Ｈ)；１.９０(ｓ,３Ｈ)；２.１３(ｓ,３Ｈ)；２.１５(ｓ,３Ｈ)；６.５３(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)；６.６１−６.７９(ｍ,３Ｈ)；６.８８−６.８９(ｍ,２Ｈ)；７.３１(ｄｄ,Ｊ＝８.８, ２.４Ｈｚ,１Ｈ)；７.９８(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.０８(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.１９(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.２７(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)；９.５９(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；９.８４(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；１０.６４(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【０１１２】
実施例４４
Ｎ１,Ｎ３-ジ(４-クロロ-２-メチルフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)及び４-クロロ-２-メチルアニリン(４００ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。生成物をクロマトグラフィー(酢酸エチル-石油エーテル、２：３)で精製し、ついで、ベンゼンから結晶化させた。収量：白色粉末として９０ｍｇ(５６％)、融点：１４０−１４２℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.９１(ｓ,３Ｈ)；１.９４(ｓ,３Ｈ)；６.７５(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ)；６.８９(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ)；７.０４-７.１１(ｍ,１Ｈ)；７.１８-７.２１(ｍ,２Ｈ)；７.３５(ｄｄ,Ｊ＝９.０, ２.２Ｈｚ,１Ｈ)；７.９７(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.１４(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.２２(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.３６(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)；９.８８(ｓ,１Ｈ)；１０.１２(ｓ,１Ｈ)；１０.７５(ｓ,１Ｈ)。
【０１１３】
実施例４５
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-クロロ-２-メトキシフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)及び３-クロロ-２-メトキシアニリン(４００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。生成物をベンゼンから結晶化させることにより精製した。収量：白色粉末として６０ｍｇ(３５％)、融点：１６４−１６６℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：３.２３(ｓ,３Ｈ)；３.４７(ｓ,３Ｈ)；６.８９(ｄｄ,Ｊ＝８.０, ８.０Ｈｚ,１Ｈ)；６.９６(ｄｄ,Ｊ＝８.０, ８.０Ｈｚ,１Ｈ)；７.０８(ｄｄ,Ｊ＝８.４, １.８Ｈｚ,１Ｈ)；７.１３−７.２０(ｍ,３Ｈ)；７.３６(ｄｄ,Ｊ＝９.０, ２.２Ｈｚ,１Ｈ)；８.０３(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.１８(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.４５(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)；８.６１(ｄ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,１Ｈ)；１０.２９(ｓ,１Ｈ)；１０.４４(ｓ,１Ｈ)；１０.７−１０.８(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【０１１４】
実施例４６
Ｎ１,Ｎ３-ジ(４-メトキシ-２-メチルフェニル)-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)及び４-メトキシ-２-メチルアニリン(４００ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ)から、実施例２２に従い、表題化合物を調製した。収量：白色粉末として３８ｍｇ(２４％)、融点：２１１−２１３℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：１.９１(ｓ,３Ｈ)；１.９４(ｓ,３Ｈ)；３.６４(ｓ,３Ｈ)；３.６６(ｓ,３Ｈ)；６.４７−６.７４(ｍ,６Ｈ)；７.３３(ｄｄ,Ｊ＝９.０, ２.３Ｈｚ,１Ｈ)；７.９８(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈｚ,１Ｈ)；８.１０(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.１７(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)；８.２７(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)；９.５２(ｓ,１Ｈ)；９.７７(ｓ,１Ｈ)；１０.６６(ｓ,１Ｈ)。
【０１１５】
実施例４７
Ｎ１,Ｎ３-ジ(６-ブロモピリジン-２-イル)ナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
ナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(９７６ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ)、２-アミノ-６-ブロモピリジン(１５５７ｍｇ、９.０ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(６０ｍｌ)の混合物を、還流にて１００時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、５％のＨＣｌ水(５０ｍＬ)を添加し、混合物を酢酸エチル(３×２５ｍＬ)で抽出した。組合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物の２／３をクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル-ＭｅＣＮ、２：１：０．２７)で精製したところ、７％の２-アミノ-６-ブロモピリジンを含有する生成物が２３０ｍｇ(１９％)得られた。この物質１３２ｍｇをＨ２Ｏ-ＨＣｌ-ＭｅＯＨから結晶化させたところ、白色粉末として、７０ｍｇの表題の生成物が得られた、融点：２０５−２０８℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：６.９２(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ)、７.０３(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ)、７.０７(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ)、７.１９(ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,１Ｈ)、７.４８(t,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.６１(t,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ)、７.７７−７.８７(ｍ,１Ｈ)、７.８８−８.００(ｍ,１Ｈ)、８.３８(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ)、８.６８−８.８０(ｍ,２Ｈ)、９.０４(ｄ,１Ｈ)、１１.５−１２.３(ｂｒ ｓ,２Ｈ)。
【０１１６】
実施例４８
Ｎ１,Ｎ３-ジ(３-ブロモフェニル)ナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
ナフタレン-１,３-ジスルホニルジクロリド(１６３ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ)、３-ブロモアニリン(２５８ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(１０ｍｌ)の混合物を、還流にて１００時間加熱した。混合物を室温で４時間放置し、５％のＨＣｌ水(２０ｍＬ)で洗浄し、酢酸エチル(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、クロマトグラフィー(塩化メチレン-ＭｅＯＨ、４０：１)ついで(石油エーテル-酢酸エチル、２：１)により精製したところ、黄色がかった固形物として、３０ｍｇ(１０％)の表題の生成物が得られた、融点：１８３−１８６℃。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)、δ：６.９０−７.０４(ｍ,３Ｈ)；７.０６−７.１９(ｍ,４Ｈ)；７.２４−７.２９(ｍ,１Ｈ)；７.７１−７.８２(ｍ,１Ｈ)；７.８４−７.９５(ｍ,１Ｈ)；８.３０(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ)；８.５７(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)；８.７１(ｄ,１Ｈ)；８.７６(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ)；１０.７−１１.３(ｂｒ ｓ,２Ｈ)。
【０１１７】
実施例４９
次の化合物を、上述した生物学的試験で試験したところ、１０μＭ又はそれ以下の濃度で、ｍＰＧＥＳ-１の５０％阻害を示すことが見出された：
Ｎ１,Ｎ３-ジフェニル-７-ヒドロキシナフタレン-１,３-ジスルホンアミド
【０１１８】
実施例５０
実施例の表題化合物を、上述した生物学的試験で試験したところ、１０μＭ又はそれ以下の濃度で、ｍＰＧＥＳ-１の５０％阻害を示すことが見出された。例えば、実施例の次の代表的化合物は、以下のＩＣ５０値を示した。
実施例３：１１００ｎＭ
実施例７：１２００ｎＭ
実施例９：４１００ｎＭ
実施例１１：１７００ｎＭ
実施例１５：１７００ｎＭ
実施例１６：１３００ｎＭ
実施例２０：３７００ｎＭ
【国際調査報告】
2009511560.tif 000020
2009511560.tif 000021
2009511560.tif 000022
2009511560.tif 000023