(57)【要約】  本発明は、Ａ１、Ａ２、Ｃ１、Ｃ２、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、ＺおよびＲ１−８が本明細書で定義されている一般式（Ｉ）2009528268.tif 000150を有する化合物および合成中間体であり、各種のタンパク質キナーゼ受容体酵素を調節することで、そのようなキナーゼの活性に関係する各種の疾患状態および状態に影響を与えることができるものに関する。例えば、前記化合物は、オーロラキナーゼを調節することで、細胞周期および細胞増殖のプロセスに影響を与えて、癌および癌関連疾患を治療することができる。本発明はさらに、前記化合物を含む医薬組成物ならびにオーロラキナーゼの活性に関連する疾患状態を治療する方法をも含むものである。
2009528268.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体もしくはプロドラッグ。
【化１】
2009528268.tif 000141
［式中、
Ａ１およびＡ２のそれぞれは独立にＮまたはＣＲ９であり、ただしＡ１およびＡ２のうちの少なくとも一方はＮであり；
Ｃ１はＮまたはＣＲ１０であり；
Ｃ２はＮまたはＣＨであり；
Ｄは
【化２】
2009528268.tif 000142
であり、
Ｄ１はＮまたはＣＲ１１であり；
Ｄ２はＮまたはＣＲ１２であり；
Ｄ３はＮまたはＣＲ２であり；
Ｄ４はＮＲ１ａ、Ｏ、ＳまたはＣＲ１２であり；
Ｄ５はＮまたはＣＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１４、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１５またはＲ１５であり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−１０アルキルであり；
あるいはＲ１は、Ｒ１１およびＲ１ａのいずれかおよびこれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、この環は独立にオキソ、Ｒ１５、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｒ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｌ１は、ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＣＲ３Ｒ３であり；
Ｌ２は、ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＣＲ３Ｒ３であり；
Ｚは、完全不飽和の５から６員の第１の単環式環であり、前記第１の環は、（１）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成され、（２）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成される部分もしくは完全飽和または完全不飽和の５から６員の第２の単環式環に縮合していても良く、（３）前記第１および第２の環のそれぞれの０、１、２または３個の原子は、独立にＲ５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＲ１５であり；
あるいは、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、独立にＲ１０およびこれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分もしくは完全不飽和の５員もしくは６員環を形成しており、この環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５であり；
あるいは、Ｒ６またはＲ８のいずれかは、独立にＲ７およびこれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、この環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ１３は、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、部分もしくは完全飽和または完全不飽和の５−８員単環式、６−１２員二環式または７−１４員三環式環系であり、この環系は単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、各環の０、１、２もしくは３個の原子が独立にＲ１５の１−５個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５−８員単環式、６−１２員二環式または７−１４員三環式環系であり、前記環系は単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、前記のＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、独立にハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で置換されていても良く；
ただし、（１）Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうちの１個以下はＮであり、（２）Ｌ１およびＬ２のそれぞれは独立にＺの第１の環に結合している。］
【請求項２】
Ｄが、
【化３】
2009528268.tif 000143
であり；Ｄ１がＮであり、Ｄ２がＣＲ１２であり、Ｄ３がＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが、
【化４】
2009528268.tif 000144
であり；Ｄ１がＣＲ１１であり、Ｄ２がＮであり、Ｄ３がＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃ１がＣＲ１０であり、Ｒ１０がＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキルまたはＣ１−１０−アルコキシルであり；
Ｃ２がＮであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アルコキシルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１がＮＲ１５、Ｏ、ＣＨＲ１５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
Ｒ２がＨ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アルコキシルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ２がＮＲ１５、ＯまたはＳであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ９のそれぞれが独立にＨであり；
Ｃ１がＣＲ１０であり；
Ｚが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリルであり、Ｌ１およびＬ２がともに環Ｚ上で互いにパラ配置であり、環ＺはＲ１５の１−５個の置換で置換されていても良い請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７およびＲ８がこれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分もしくは完全不飽和の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−４個の置換基で置換されていても良い請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１およびＡ２のそれぞれが独立にＮであり；
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル．ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキゾジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれは独立にＲ１５の１−５個の置換基で置換されていても良い請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄが、
【化５】
2009528268.tif 000145
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体もしくはプロドラッグ。
【化６】
2009528268.tif 000146
［式中、
Ａ１およびＡ２のそれぞれは独立にＮまたはＣＲ９であり、ただしＡ１およびＡ２のうちの少なくとも一つはＮであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のそれぞれは独立にＮまたはＣＲ５であり、ただしＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちでＮであるものは２個以下であり；
Ｃ１はＮまたはＣＲ１０であり；
Ｄ１はＮまたはＣＲ１１であり；
Ｄ２はＮまたはＣＲ１２であり；
Ｌ１はＮＲ３、Ｏ、ＳまたはＣＲ３Ｒ３であり；
Ｌ２はＮＲ３、Ｏ、ＳまたはＣＲ３Ｒ３であり；
Ｒ１は、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１４、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１５またはＲ１５であり；あるいはＲ１およびＲ１１は、これらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にオキソ、Ｒ１５、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｒ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５またはＲ１５であり；あるいは、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、独立にＲ１０およびそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記の環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ！５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ６はＲ１３またはＲ１４であり；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５であり；あるいは
Ｒ７およびＲ８のいずれかは、これらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ１３は、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、部分もしくは完全飽和または完全不飽和の５−８員単環式、６−１２員二環式または７−１４員三環式環系であり、前記環系は単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、各環の０、１、２もしくは３個の原子が独立にＲ１５の１−５個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５−８員単環式、６−１２員二環式または７−１４員三環式環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは独立にハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で置換されていても良く；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ただし、Ｄ１およびＤ２のうちでＮであるのは１以下である。］
【請求項１１】
Ａ１およびＡ２のそれぞれが独立にＮであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のそれぞれが独立にＮまたはＣＲ５であり、ただしＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちでＮであるのは１個以下であり；
Ｃ１がＣＲ１０であり；
Ｄ１がＮまたはＣＲ１１であり；
Ｄ２がＮまたはＣＲ１２であり；
Ｌ１がＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｌ２がＮＨ、ＯまたはＳであり；ただし、Ｌ１とＬ２の両方がＯまたはＳであることはなく；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＮＨＲ１４、ＮＨＲ１５、ＯＲ１５、ＳＲ１５またはＣＨ２Ｒ１５であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが独立に、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５またはＲ１５であり；
各Ｒ５が独立に、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ６がＲ１４であり；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれが独立に、Ｒ１５であり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８のいずれかが、これらが結合している炭素原子と一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１３またはＲ１５の１−４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれが独立にＲ１５である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１４、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１５またはＲ１５であり；あるいはＲ１およびＲ１１が、これらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルであり；
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルであり；
各Ｒ５が独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミンまたはジイソプロピルアミンであり；
Ｒ６がＲ１３またはＲ１４であり；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれが独立に、Ｒ１５であり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８のいずれかが、これらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５または６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれが独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミンまたはジイソプロピルアミンである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１およびＡ２のそれぞれが独立にＮであり；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−４個の置換基で置換されていても良い請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキゾジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが独立にＲ１５の１−５個の置換基で置換されていても良い請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃ１がＣＨであり；
Ｄ１がＮであり；
Ｄ２がＣＲ１２、Ｒ１２がＨ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｌ１がＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｌ２がＮＨであり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、アセチル、Ｃ１−１０−アルキルまたはＮＨＲ１５であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｒ６がＲ１４であり；
Ｒ７およびＲ８がこれらが、結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１３またはＲ１５の１−４個の置換基で置換されていても良い請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
下記式ＩＩＩの化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体またはプロドラッグ。
【化７】
2009528268.tif 000147
［式中、
Ａ１およびＡ２のそれぞれは独立に、ＮまたはＣＲ９であり、ただしＡ１およびＡ２のうちの少なくとも一つはＮであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のそれぞれは独立にＮまたはＣＲ５であり、ただしＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちでＮであるものは２個以下であり；
Ｃ１はＮまたはＣＲ１０であり；
Ｌ１はＮＲ３、Ｏ、ＳまたはＣＲ３Ｒ３であり；
Ｌ２はＮＲ３、Ｏ、ＳまたはＣＲ３Ｒ３であり；
Ｒ１は、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１４、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１５またはＲ１５であり；あるいはＲ１およびＲ１１は、これらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立に、Ｒ１５、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｒ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５またはＲ１５であり；あるいは、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、独立にＲ１０およびこれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記の環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ６はＲ１３またはＲ１４であり；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５であり；あるいは
Ｒ７およびＲ８のいずれかは、これらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ１３は、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、部分もしくは完全飽和または完全不飽和の５−８員単環式、６−１２員二環式または７−１４員三環式環系であり、前記環系は単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、各環の０、１、２もしくは３個の原子が独立にＲ１５の１−５個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５−８員単環式、６−１２員二環式または７−１４員三環式環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが独立にハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で置換されていても良く；
ｎは０、１、２、３または４である。］
【請求項１７】
２−（４−（４−（（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）アミノ）−１−フタラジニル）フェニル）エタノール；
Ｎ−（５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−２−ピリジニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−１−フタラジンアミン；
４−フェニル−Ｎ−（４−（（２−（４−ピリジニル）フェニル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（２，６−ビス（メチルオキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
（１Ｒ）−１−（４−（４−（（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）アミノ）−１−フタラジニル）フェニル）エタノール；
Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４，５−ジメチル−６−（４−メチル−２−チエニル）−３−ピリダジンアミン；
Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−イソキノリンアミン；
Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−イソキノリンアミン；
４−フェニル−Ｎ−（６−（（３−（２−（（３−（１−ピペリジニル）プロピル）アミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−３−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−シクロヘキシル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（３−（２−（（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル）アミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
４−（６−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（（３−（２−（（３−（１−ピペラジニル）プロピル）アミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−１−ピペリジニル）−１−フタラジンアミン；
４−（２−（（４−（（４−フェニル−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）オキシ）−３−ピリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（６−（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−３−ピリジニル）−４−（５−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（３−（５−フルオロ−２−（（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル）アミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（フェニルメチル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリジニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（６−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−３−ピリジニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（３−（２−（（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−モルホリニル）プロピル）アミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（６−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−３−ピリジニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン；
１−（４−（（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）アミノ）−１−フタラジニル）−３−ピペリジノール；
２−（４−（（６−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−３−ピリジニル）アミノ）−１−フタラジニル）フェノール；
Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン；
リン酸２水素２−（４−（（６−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−３−ピリジニル）アミノ）−１−フタラジニル）フェニル；
Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（５−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
２−（（４−（（４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）オキシ）−３，４′−ビピリジン−２′−アミン；
２−（（４−（（４−エチル−６−フェニル−３−ピリダジニル）アミノ）フェニル）オキシ）−３，４′−ビピリジン−２′−アミン；
２−（（４−（（４−メチル−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ピリダジニル）アミノ）フェニル）オキシ）−３，４′−ビピリジン−２′−アミン；
２−（（４−（（４−（２−（メチルオキシ）フェニル）−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）オキシ）−３，４′−ビピリジン−２′−アミン；
Ｎ−（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−６−フェニル−４−プロピル−３−ピリダジンアミン；および
Ｎ−（４−（（２−（メチルオキシ）−６−（４−ピリジニル）フェニル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン
から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
有効用量の請求項１から１７のうちのいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬品。
【請求項１９】
被験者での癌の治療における請求項１８に記載の医薬品の使用。
【請求項２０】
被験者での固形腫瘍の大きさ減少または血液腫瘍の治療における請求項１８に記載の医薬品の使用。
【請求項２１】
被験者でのオーロラキナーゼの活性に関係する障害の治療における請求項１８に記載の医薬品の使用。
【請求項２２】
被験者での細胞増殖障害の治療における請求項１８に記載の医薬品の使用。
【請求項２３】
（ａ）膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌から選択される固形もしくは血液由来の腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血系腫瘍、（ｃ）急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病から選択される骨髄細胞系列の造血系腫瘍、（ｄ）線維肉腫および横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍，（ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫から選択される中枢および末梢神経系の腫瘍、（ｆ）メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌もしくはカポジ肉腫のうちの１以上の治療における請求項１８に記載の医薬品の使用。
【請求項２４】
式Ａの化合物
【化８】
2009528268.tif 000148
を式Ｂの化合物
【化９】
2009528268.tif 000149
（式Ａの化合物のＣ１、Ｃ２、Ｄ、Ｌ１、ＺおよびＲ３−４ならびに式Ｂの化合物のＡ１、Ａ２およびＲ６−８は請求項１で定義の通りであり、Ｘはハロゲンである。）と反応させて式Ｉの化合物を製造する段階を有する、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の分野に関するものであり、より具体的には、オーロラキナーゼを調節する上で有用な化合物および組成物ならびに細胞増殖の管理および癌の治療を行う上での使用および方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
癌は、人類を苦しめる最も蔓延する疾患の一つであり、世界的に主要な死亡原因である。多くの異なる種類の癌の１以上の効果的な治療または治癒法を見出そうとして、過去２０年間にわたり、多くのグループが膨大な時間、努力および財源を投じてきた。しかしながら現在のところ、使用可能な癌の治療および療法のうち、かなりの程度で奏功するものはごく少数である。
【０００３】
癌は多くの場合、未制御の細胞増殖を特徴とする。代表的には、細胞周期を介した増殖の進行を制御する細胞経路を担当する１以上の遺伝子に対する損傷が、細胞増殖の正常は調節を失わせる。これらの遺伝子は、細胞周期進行および細胞増殖を生じるタンパク質リン酸化などの一連の事象に関与する各種タンパク質をコードする。細胞周期化カスケード、特にタンパク質リン酸化で役割を果たす各種キナーゼタンパク質が特定されている。
【０００４】
細胞周期、従って細胞増殖で役割を果たすことが認められたある種類のタンパク質が、オーロラキナーゼファミリーのタンパク質である。オーロラキナーゼ類は、セリン／トレオニンキナーゼファミリーのタンパク質の酵素であり、細胞周期の分裂中期時のタンパク質リン酸化において重要な役割を果たす。、オーロラＡ、オーロラＢおよびオーロラＣという３つの公知のオーロラキナーゼファミリーの構成員があり、これらは一般にそれぞれオーロラ２、オーロラ１およびオーロラ３とも称される。
【０００５】
哺乳動物細胞周期における各オーロラキナーゼの具体的な機能について研究が行われている。オーロラ−Ａは、静止期中に中心体に局在し、中心体の成熟においておよび紡錘体集合時の分離を維持する上で重要である。オーロラ−Ｂは分裂中期までの細胞周期のＧ２相で動原体に局在し、分裂後期後に中心体に移る。オーロラ−Ｃは、減数分裂においてのみ機能すると考えられていたが、さらに最近では、オーロラ−Ｂとの関係がより密接であることが認められ、減数分裂においていくつか重なる機能および類似の局在パターンを示す。各オーロラキナーゼは、高度に保存された触媒ドメインおよび大きさに変動がある非常に短いＮ末端ドメインなどの共通の構造を共有するように思われる（R. Giet and C. Prigent, J. Cell. Sci., 112:3591-3601 (1999)参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
オーロラキナーゼは、癌治療における可能性のある標的であるように思われる。オーロラキナーゼ類は、結腸癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、頭部癌、頸部癌、頸癌および卵巣癌などの各種癌において過剰に発現される。オーロラ−Ａ遺伝子は、乳房、結腸、卵巣、肝臓、胃および膵臓の腫瘍の小集合で認められるアンプリコンの一部である。オーロラ−Ｂは、ほとんどの主要な種類の腫瘍で過剰発現されることも認められている。齧歯類線維芽細胞でのオーロラ−Ｂの過剰発現は形質転換を誘発し、それはオーロラ−Ｂが発癌性であることを示唆している。さらに最近では、オーロラ−ＢｍＲＮＡ発現が、ヒト乳癌における染色体不安定性に関連付けられている（Y. Miyoshi et al., Int. J. Cancer, 92:370-373 (2001)）。
【０００７】
さらに、いくつかのグループによる１以上のオーロラキナーゼの阻害が、細胞増殖を阻害し、いくつかの腫瘍細胞系におけるアポトーシスを誘発することを示している。特に、オーロラの阻害は、細胞周期を停止させ、アポトーシスを介したプログラム細胞死を促進することが認められている。従って、オーロラキナーゼタンパク質の阻害剤を見出すことに関心が集まっている。
【０００８】
従って、オーロラキナーゼの阻害は、新規な抗癌剤開発のための有望なアプローチと見なされるようになった。例えばＷＯ０４／０３９７７４には、オーロラキナーゼの阻害を介して癌を治療するためのアザ−キナゾリノン類が記載されており、ＷＯ０４／０３７８１４には、オーロラ−２キナーゼの阻害を介して癌を治療するためのインダゾリノン類が記載されており、ＷＯ０４／０１６６１２には、オーロラキナーゼの阻害を介して癌を治療するための２，６，９−置換プリン誘導体が記載されており、ＷＯ０４／０００８３３には、オーロラ介在疾患の治療において有用なトリおよびテトラ置換ピリミジン化合物が記載されており、ＷＯ０４／０９２６０７には、オーロラキナーゼの作働薬または拮抗薬としての化合物をスクリーニング、設計および評価する上で有用な結晶が記載されており、米国特許第６９１９３３８号およびＷＯ０３／０５５４９１のそれぞれには、オーロラ−２キナーゼの阻害薬としての置換キナゾリン誘導体が記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の簡潔な説明
本発明は、オーロラキナーゼ酵素類の１以上を調節し、癌などのオーロラキナーゼ介在の状態および／または疾患を治療する上で有用な新たな種類の化合物を提供する。本発明の１実施形態において、製薬上許容される塩を含む化合物は下記式Ｉによって定義される。
【００１０】
【化１０】
2009528268.tif 000003
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｃ１、Ｃ２、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、ＺおよびＲ３−８は本明細書で定義されている。］
【００１１】
別の実施形態において本発明は、上記式Ｉと構造的に類似している式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉ−ＩＩＩの化合物の製造方法ならびにそのような方法で有用な中間体を提供する。
【００１３】
本発明によって提供される化合物は、キナーゼ調節活性、特にはオーロラキナーゼ阻害活性など（これに限定されるものではない。）の阻害活性を有する。
【００１４】
これに関して本発明はさらに、癌の治療、予防、急性もしくは慢性処置用の医薬の調製および製造におけるこれら化合物ならびにこれらの製薬上許容される塩の使用を提供する。従って、これらの化合物は、抗癌医薬の製造において有用である。詳細には、これらの化合物は、オーロラキナーゼ活性の阻害を介して障害の減弱または予防を行うための医薬の製造において有用である。例えば、１実施形態において本発明は、少なくとも一つの製薬上許容される担体、補助剤または希釈剤と組み合わせた治療上有効量の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含む医薬組成物（本明細書において医薬とも称される。）を提供する。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明の１実施形態において、癌および炎症などのオーロラキナーゼ障害および関連障害の治療に有用な化合物は、下記式Ｉによって定義されるまたはこれの立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体もしくはプロドラッグである。
【００１６】
【化１１】
2009528268.tif 000004
［式中、
Ａ１およびＡ２のそれぞれは独立にＮまたはＣＲ９であり、ただしＡ１およびＡ２のうちの少なくとも一方はＮであり；
Ｃ１はＮまたはＣＲ１０であり；
Ｃ２はＮまたはＣＨであり；
Ｄは
【００１７】
【化１２】
2009528268.tif 000005
であり、
Ｄ１はＮまたはＣＲ１１であり；
Ｄ２はＮまたはＣＲ１２であり；
Ｄ３はＮまたはＣＲ２であり；
Ｄ４はＮＲ１ａ、Ｏ、ＳまたはＣＲ１２であり；
Ｄ５はＮまたはＣＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１４、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１５またはＲ１５であり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−１０アルキルであり；
あるいはＲ１は、Ｒ１１およびＲ１ａのいずれかおよびこれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、この環は独立にオキソ、Ｒ１５、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｒ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｌ１は、ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＣＲ３Ｒ３であり；
Ｌ２は、ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＣＲ３Ｒ３であり；
Ｚは、完全不飽和の５から６員の第１の単環式環であり、前記第１の環は、（１）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成され、（２）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成される部分もしくは完全飽和または完全不飽和の５から６員の第２の単環式環に縮合していても良く、（３）前記第１および第２の環のそれぞれの０、１、２または３個の原子は、独立にＲ５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＲ１５であり；
あるいは、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、独立にＲ１０およびこれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、この環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５であり；
あるいは、Ｒ６またはＲ８のいずれかは、独立にＲ７およびこれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、その環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ１３は、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、部分もしくは完全飽和または完全不飽和の５−８員単環式、６−１２員二環式または７−１４員三環式環系であり、この環系は単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、各環の０、１、２もしくは３個の原子が独立にＲ１５の１−５個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５−８員単環式、６−１２員二環式または７−１４員三環式環系であり、前記環系は単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、前記のＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、独立にハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で置換されていても良く；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ただし、（１）Ｄ１およびＤ２のうちの１個以下がＮであり、（２）Ｌ１およびＬ２のそれぞれは独立にＺの第１の環に結合している。］
【００１８】
従って、本発明の上記実施形態は、ピリジンおよびピリミジンＤ環化合物を含んでおり、トリアジンＤ環化合物（Ｄ１およびＤ２のいずれもそれぞれＮである。）は含まない。トリアジンＤ環化合物（式ＩＩＩ）については、本明細書で下記にて別の実施形態で記載されている。さらに、上記実施形態には、Ｌ１およびＬ２連結基のいずれも第１のＺ環に結合し、Ｌ１およびＬ２のうちの一方が第１の環上で置換されておらず、Ｌ１およびＬ２のうちの他方がＺの第２の環上で置換されている化合物がある（Ｚは、例えば縮合環系である）。
【００１９】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ａ１およびＡ２のそれぞれが独立にＮまたはＣＲ９であり、ただしＡ１およびＡ２の少なくとも一方がＮである化合物が含まれる。
【００２０】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ａ１がＮである化合物が含まれる。
【００２１】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ａ１がＣＲ９である化合物が含まれる。
【００２２】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ａ２がＮである化合物が含まれる。
【００２３】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ａ１およびＡ２のそれぞれが独立にＮである化合物が含まれる。
【００２４】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ａ２がＣＲ９である化合物が含まれる。
【００２５】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｄが
【００２６】
【化１３】
2009528268.tif 000006
である化合物が含まれる。
【００２７】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｄが
【００２８】
【化１４】
2009528268.tif 000007
である化合物が含まれる。
【００２９】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｄ１がＮであり、Ｄ２がＣＲ１２である化合物が含まれる。
【００３０】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｄ２がＮであり、Ｄ１がＣＲ１１である化合物が含まれる。
【００３１】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｄ１がＣＲ１１であり、Ｄ２がＣＲ１２である化合物が含まれる。
【００３２】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｄが
【００３３】
【化１５】
2009528268.tif 000008
であり、Ｄ１がＮであり、Ｄ２がＣＲ１２であり、Ｄ３がＣＨである化合物が含まれる。
【００３４】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｄが
【００３５】
【化１６】
2009528268.tif 000009
であり、Ｄ１がＣＲ１１であり、Ｄ２がＮであり、Ｄ３がＣＨである化合物が含まれる。
【００３６】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｃ１がＮまたはＣＲ１０である化合物が含まれる。
【００３７】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｃ１がＣＲ１０である化合物が含まれる。
【００３８】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｃ２がＮまたはＣＨである化合物が含まれる。
【００３９】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｃ２がＮである化合物が含まれる。
【００４０】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｃ１がＣＲ１０であり、Ｃ２がＮであり、Ｒ２がＨ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アルコキシル化合物が含まれる。
【００４１】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせてＣ１がＣＲ１０であり、Ｒ１０がＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキルまたはＣ１−１０アルコキシルであり、
Ｃ２がＮであり、Ｒ２がＨ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アルコキシルである化合物が含まれる。
【００４２】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ１が、ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＣＲ３Ｒ３である化合物が含まれる。
【００４３】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ１がＯまたはＳである化合物が含まれる。
【００４４】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ１がＮＲ３である化合物が含まれる。
【００４５】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ１がＮＲ１５である化合物が含まれる。
【００４６】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ１がＮＨである化合物が含まれる。
【００４７】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ１がＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２であるの化合物が含まれる。
【００４８】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ１がＣＲ３Ｒ３である化合物が含まれる。
【００４９】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ２がＮＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＣＲ３Ｒ３である化合物が含まれる。
【００５０】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ２がＯまたはＳである化合物が含まれる。
【００５１】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ２がＮＲ３である化合物が含まれる。
【００５２】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ２がＮＲ１５である化合物が含まれる。
【００５３】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ２がＮＨである化合物が含まれる。
【００５４】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ２がＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２である化合物が含まれる。
【００５５】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＬがＣＲ３Ｒ３である化合物が含まれる。
【００５６】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ１がＮＲ１３、Ｏ、ＣＨＲ１３、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２であり、Ｒ２がＨ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アルコキシル化合物が含まれる。
【００５７】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｚの第１の単環式がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリルである化合物が含まれる。
【００５８】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｚの第１の単環式環が完全不飽和６員環であり、Ｌ１およびＬ２がＺの第１の単環式環上で互いにパラ配置である化合物が含まれる。
【００５９】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ２がＮＲ１５、ＯまたはＳであり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ９がそれぞれ独立にＨであり；Ｃ１がＣＲ１０であり；Ｚが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリルであり、Ｌ１およびＬ２がともに、環Ｚ上で互いにパラ配置であり、環ＺがＲ１５のうちの１−５個の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００６０】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｌ１およびＬ２のそれぞれが独立にＣＨＲ１５、ＮＲ１５、Ｏ、ＳまたはＣ（Ｏ）であり、Ｒ２がＨ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アルコキシルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９がそれぞれ独立にＨであり、Ｃ１がＣＲ１０である化合物が含まれる。
【００６１】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１がＨ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１４、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１５またはＲ１５である化合物が含まれる。
【００６２】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１がＨである化合物が含まれる。
【００６３】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１がＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５またはＳＲ１５である化合物が含まれる。
【００６４】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１がＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｒ１５である化合物が含まれる。
【００６５】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１がＲ１５である化合物が含まれる。
【００６６】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１がＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシル、Ｃ１−１０アルキル−アミノ−、アリール−アミノ−、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール−アミノ−、アリール−アルキル−アミノ−、複素環−アルキル−アミノ−またはヘテロアリール−アルキル−アミノ−である化合物が含まれる。
【００６７】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１およびＲ１１がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１５、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｒ１５の１−３個の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００６８】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２がＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲＩ５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５またはＲ１５である化合物が含まれる。
【００６９】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２がＨである化合物が含まれる。
【００７０】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２がＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＣ（Ｏ）Ｒ１５である化合物が含まれる。
【００７１】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２がＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｒ１５である化合物が含まれる。
【００７２】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２がＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシル、Ｃ１−１０アルキル−アミノ−、アリール−アミノ−、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール−アミノ−、アリール−アルキル−アミノ−、複素環−アルキル−アミノ−またはヘテロアリール−アルキル−アミノ−である化合物が含まれる。
【００７３】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが独立に、でありＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＲ１５である化合物が含まれる。
【００７４】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３およびＲ４独立にのそれぞれがＨである化合物が含まれる。
【００７５】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが独立にＲ１５である化合物が含まれる。
【００７６】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシル、Ｃ１−１０アルキル−アミノ−、アリール−アミノ−、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール−アミノ−、アリール−アルキル−アミノ−、複素環−アルキル−アミノ−またはヘテロアリール−アルキル−アミノ−である化合物が含まれる。
【００７７】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３またはＲ４のいずれかが独立に、Ｒ１０およびこれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分もしくは完全不飽和の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００７８】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、各Ｒ５が独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ．１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＲ１５である化合物が含まれる。
【００７９】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、各Ｒ５が独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルである化合物が含まれる。
【００８０】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、各Ｒ５が独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルである化合物が含まれる。
【００８１】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、各Ｒ５が独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルである化合物が含まれる。
【００８２】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ６がＲ１３である化合物が含まれる。
【００８３】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ６がＲ１４である化合物が含まれる。
【００８４】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ６がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれは独立にＲ１５の１−５個の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００８５】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ６がＲ１５である化合物が含まれる。
【００８６】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７がＲ１３である化合物が含まれる。
【００８７】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７がＲ１４である化合物が含まれる。
【００８８】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７がＲ１５である化合物が含まれる。
【００８９】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７がＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルである化合物が含まれる。
【００９０】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７がＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−またはＣ１−１０−アルコキシルである化合物が含まれる。
【００９１】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ８がＲ１３である化合物が含まれる。
【００９２】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ８がＲ１４である化合物が含まれる。
【００９３】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ８がＲ１５である化合物が含まれる。
【００９４】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ８がＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルである化合物が含まれる。
【００９５】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ８がＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−またはＣ１−１０−アルコキシルである化合物が含まれる。
【００９６】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ６またはＲ８のいずれかが、独立にＲ７およびこれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、この環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００９７】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７およびＲ８がこれらが、結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、その環が独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−４個の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００９８】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７およびＲ８がこれらが、結合している炭素原子と一体となってフェニル、ピリジンまたはピリミジン環を形成しており、この環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−４個の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００９９】
さらに別の実施形態において、直前の実施形態は、Ａ１およびＡ２のそれぞれが独立にＮであり、Ｒ６がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキゾジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれは独立にＲ１５の１−５個の置換基で置換されていても良い式Ｉの化合物を含む。
【０１００】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれがは独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＲ１５である化合物が含まれる。
【０１０１】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれが独立に、でありＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルである化合物が含まれる。
【０１０２】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれが独立にＨである化合物が含まれる。
【０１０３】
別の実施形態において、式Ｉには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１４がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキゾジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルまたはナフチルであり、これらのそれぞれは独立にＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良いである化合物が含まれる。
【０１０４】
さらに別の実施形態において本発明は、下記式ＩＩによって定義される化合物またはこれの立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体もしくはプロドラッグを提供する。
【０１０５】
【化１７】
2009528268.tif 000010
［式中、
Ａ１およびＡ２のそれぞれは独立にＮまたはＣＲ９であり、ただしＡ１およびＡ２のうちの少なくとも一つはＮであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のそれぞれは独立にＮまたはＣＲ５であり、ただしＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちでＮであるものは２個以下であり；
Ｃ１はＮまたはＣＲ１０であり；
Ｄ１はＮまたはＣＲ１１であり；
Ｄ２はＮまたはＣＲ１２であり；
Ｌ１はＮＲ３、Ｏ、ＳまたはＣＲ３Ｒ３であり；
Ｌ２はＮＲ３、Ｏ、ＳまたはＣＲ３Ｒ３であり；
Ｒ１は、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１４、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１５またはＲ１５であり；あるいはＲ１およびＲ１１は、これらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にオキソ、Ｒ１５、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｒ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５またはＲ１５であり；あるいは、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、独立にＲ１０およびこれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記の環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ！５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ６はＲ１３またはＲ１４であり；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５であり；あるいは
Ｒ７およびＲ８のいずれかは、これらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ１３は、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、部分もしくは完全飽和または完全不飽和の５−８員単環式、６−１２員二環式または７−１４員三環式環系であり、前記環系は単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、各環の０、１、２もしくは３個の原子が独立にＲ１５の１−５個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５−８員単環式、６−１２員二環式または７−１４員三環式環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは独立にハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で置換されていても良く；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ただし、Ｄ１およびＤ２のうちでＮであるのは１以下である。］
【０１０６】
別の実施形態において、式ＩＩには、
Ａ１およびＡ２のそれぞれが独立にＮであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のそれぞれが独立にＮまたはＣＲ５であり、ただしＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちでＮであるのは１個以下であり；
Ｃ１がＣＲ１０であり；
Ｄ１がＮまたはＣＲ１１であり；
Ｄ２がＮまたはＣＲ１２であり；
Ｌ１がＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｌ２がＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＮＨＲ１４、ＮＨＲ１５、ＯＲ１５、ＳＲ１５またはＣＨ２Ｒ１５であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが独立に、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５またはＲ１５であり；
各Ｒ５が独立に、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ６がＲ１４であり；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれが独立に、Ｒ１５であり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８のいずれかが、これらが結合している炭素原子と一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１３またはＲ１５の１−４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれが独立にＲ１５である化合物などがある。
【０１０７】
別の実施形態において、式ＩＩには、Ｒ１がＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１４、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１５またはＲ１５であり；あるいはＲ１およびＲ１１が、これらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルであり；
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルであり；
各Ｒ５が独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミンまたはジイソプロピルアミンであり；
Ｒ６がＲ１３またはＲ１４であり；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれが独立に、Ｒ１５であり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８のいずれかが、これらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５または６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれが独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミンまたはジイソプロピルアミンである化合物などがある。
【０１０８】
別の実施形態において、式ＩＩには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ａ１およびＡ２のそれぞれが独立にＮであり；
Ｒ７およびＲ８がそれらが、結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良い化合物などがある。
【０１０９】
別の実施形態において、式ＩＩには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ６がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキゾジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが独立にＲ１５の１−５個の置換基で置換されていても良い化合物などがある。
【０１１０】
別の実施形態において、式ＩＩには、上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｃ１がＣＨであり；
Ｄ１がＮであり；
Ｄ２がＣＲ１２、Ｒ１２がＨ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｌ１がＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｌ２がＮＨであり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、アセチル、Ｃ１−１０−アルキルまたはＮＨＲ１５であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｒ６がＲ１４であり；
Ｒ７およびＲ８がこれらが、結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１３またはＲ１５の１−４個の置換基で置換されていても良い化合物などがある。
【０１１１】
当業者には明らかなように、式Ｉの化合物に関して本明細書で上記にて記載の各種要素についての実施形態が、適宜に式ＩＩの化合物にも適用される。
【０１１２】
別の実施形態において本発明は、下記式ＩＩＩによって定義される化合物またはこの化合物の立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体またはプロドラッグを提供する。
【０１１３】
【化１８】
2009528268.tif 000011
［式中、
Ａ１およびＡ２のそれぞれは独立に、ＮまたはＣＲ９であり、ただしＡ１およびＡ２のうちの少なくとも一つはＮであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のそれぞれは独立にＮまたはＣＲ５であり、ただしＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちでＮであるものは２個以下であり；
Ｃ１はＮまたはＣＲ１０であり；
Ｌ１はＮＲ３、Ｏ、ＳまたはＣＲ３Ｒ３であり；
Ｌ２はＮＲ３、Ｏ、ＳまたはＣＲ３Ｒ３であり；
Ｒ１は、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１４、（ＣＨＲ１５）ｎＲ１５またはＲ１５であり；あるいはＲ１およびＲ１１は、これらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立に、Ｒ１５、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｒ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５またはＲ１５であり；あるいは、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、独立にＲ１０およびそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記の環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ６はＲ１３またはＲ１４であり；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５であり；あるいは
Ｒ７およびＲ８のいずれかは、これらが結合している炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の５員もしくは６員環を形成しており、前記環は独立にＲ１３、Ｒ１４またはＲ１５の１−３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは独立に、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５またはＲ１５であり；
Ｒ１３は、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、部分もしくは完全飽和または完全不飽和の５−８員単環式、６−１２員二環式または７−１４員三環式環系であり、前記環系は単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、各環の０、１、２もしくは３個の原子が独立にＲ１５の１−５個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５−８員単環式、６−１２員二環式または７−１４員三環式環系であり、前記環系は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子または三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが独立にハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの１−５個の置換基で置換されていても良く；
ｎは０、１、２、３または４である。］
【０１１４】
当業者には明らかなように、式Ｉの化合物に関して本明細書で上記にて記載の各種要素についての実施形態が、適宜に式ＩＩＩの化合物にも適用される。
【０１１５】
さらに別の実施形態では、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩには、前記例示の化合物ならびに誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異体およびこれらの製薬上許容される塩、これらに関係する中間体などがあり、これらは本明細書において実施例に記載されている。
【０１１６】
定義
下記の定義は、本明細書に記載の本発明およびそれの範囲を理解する上でさらに役立つはずである。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「癌」および「癌性」という用語は、代表的には制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物での生理的状態を指すかそれを説明するものである。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような癌のより特定の例としては、扁平上皮癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌ならびに頭部癌および頸部癌などがある。本明細書で使用される場合に「癌」という用語はいずれか具体的な形の疾患に限定されるものではないが、本発明の方法は、哺乳動物での制御されないレベルのオーロラキナーゼ（類）を伴うことが認められる癌に特に有効であると考えられている。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」および「加療」という用語は、治癒的療法、予防的療法および防止的療法など（これらに限定されるものではない。）の療法を指す。予防処置は通常、全ての障害の発症を防止すること、または個体における障害の前臨床段階の発症を遅延させることである。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコなどの哺乳類に分類される哺乳動物を指す。本発明の１実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０１２０】
「製薬上許容される誘導体」とは、本発明の化合物の塩（「製薬上許容される塩」とも称される）、リン酸塩などのプロドラッグもしくはエステル、または患者に投与した時に、本発明の化合物を（直接もしくは間接に）提供することができる他の化合物、またはオーロラキナーゼを阻害する能力を特徴とするそれの代謝物もしくは残留物を指す。
【０１２１】
「治療上有効な」という表現は、各薬剤自体の投与期間にわたって、代替療法に通常関連する有害な副作用を回避しながら、障害の重度および発生頻度における改善目標を達成する各薬剤の量を限定するものである。
【０１２２】
「環」および「環系」という用語は、代表的には互いに縮合した１以上の環であって、複数の環が指定された数の原子を有し、前記原子が炭素であるか指定されている場合は窒素、酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子であるものを指す。その環自体ならびにそれが有する置換基は、安定な化合物を形成することができる位置で結合していることができる。「非芳香族」環もしくは環系という用語は、二環式もしくは三環式環系中の少なくとも１個（ただし、必ずしも全てとは限らない）の環が完全不飽和ではないことを指す。
【０１２３】
「脱離基」とは、求核剤によって置き換えることができる基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸エステル（例：メシレート、トシレート）、スルフィド（例：ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。求核剤は、脱離基の結合箇所で分子を攻撃して、その脱離基の置き換えを引き起こすことができる化学種である。求核剤は当業界では公知である。求核剤の例としては、アミン類、チオール類、アルコール類、グリニャル試薬、アニオン種（例：アルコキシド類、アミド類、カルバニオン類）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができる。
【０１２５】
単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で「アルキル」という用語を用いる場合、それは好ましくはα−β個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の基を包含するものである。例えばＣ１−Ｃ１０アルキルは、１−１０個の炭素原子を有するアルキルである。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。アルキル基が、指定されている場合には各種置換基で置換されていても良いことは、本明細書において想定されるものである。
【０１２６】
単独もしくは組み合わせでの「アルケニル」という用語は、炭素原子数２個以上の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含するものである。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。当業者には明らかなように、「アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは別の呼称で「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含するものである。アルケニル基が、指定されている場合には各種置換基で置換されていても良いことは、本明細書において想定されるものである。
【０１２７】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子数２個以上の直鎖または分岐の基を示す。アルキニル基の例には、エチニル、ピロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどがある。アルキニル基が、指定されている場合には各種置換基で置換されていても良いことは、本明細書において想定されるものである。
【０１２８】
単独もしくは組み合わせでの「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０１２９】
単独もしくは組み合わせでの「ハロアルキル」という用語は、１以上のアルキル炭素原子が上記で定義のハロで置換された基を包含するものである。例えばこの用語には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が含まれる。例としてモノハロアルキル基は、その基内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子で置き換わったアルキル基を指す。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
【０１３０】
単独もしくは組み合わせでの「ヒドロキシアルキル」という用語は、いずれかの炭素原子が１以上のヒドロキシル基で置換されていても良い炭素原子数１以上の直鎖もしくは分岐アルキル基を包含するものである。そのような基の例にはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルンヒドロキシヘキシルなどがある。
【０１３１】
単独もしくは組み合わせでの「アルコキシ」という用語は、炭素原子数α−βのアルキル部分をそれぞれが有する直鎖もしくは分岐のオキシ含有基を包含する。例えば、Ｃ１−１０アルコキシ基は、酸素原子に結合し、直鎖もしくは分岐の形態で配列された１−１０個の炭素原子を有するアルコキシドを指す。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。アルコキシ基はさらに、フッ素、塩素または臭素などの１以上のハロ原子で置換されていることで、「ハロアルコキシ」基を提供することができる。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシなどがある。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「部分的もしくは完全飽和」という用語は、当業者には明らかなように、原子−原子二重結合もしくは三重結合を持たない（完全飽和）または１以上の原子−原子二重もしくは三重結合を有し、そして構造部分が環状で、その環が完全不飽和ではない（芳香族性ではない）ように配置された１以上の原子−原子二重結合もしくは三重結合を有する、直鎖、分岐もしくは環状の部分を指す。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「完全不飽和」という用語は、当業者には明らかなように、構造が性質上芳香族性となるように配置れた二重結合もしくは三重結合を有する部分を指す。
【０１３４】
単独または組み合わせでの「アリール」という用語は、１個、２個または３個の環を有し、そのような環が縮合的に結合していても良い炭素環式芳香族部分を意味する。従って「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、アントラセニルおよびインダニルなどの芳香族基を包含するものである。前記の「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの１以上の置換基を有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成している。本明細書で使用されるアリールは、完全不飽和環を示唆するものである。
【０１３５】
単独もしくは組み合わせでの「複素環」もしくは「複素環基」という用語は、飽和、部分飽和および部分不飽和のヘテロ原子含有環基であって、ヘテロ原子が窒素、硫黄および酸素から選択することができるものを包含する。この用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を有する環を含むものではない。前記の「複素環」は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの１以上の置換基を有することができる。
【０１３６】
飽和複素環基の例には、窒素原子１−４個を有する飽和で３−６員の単環式複素環基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１−２個および窒素原子１−３個を有する飽和で３−６員の単環式複素環基［例：モルホリニル］；硫黄原子１−２個および窒素原子１−３個を有する飽和で３−６員の単環式複素環基［例：チアゾリジニル］などがある。部分飽和（または部分不飽和）複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。
【０１３７】
単独もしくは組み合わせでの「ヘテロアリール」基という用語は、完全不飽和ヘテロ原子含有環基を包含するものであり、この場合にヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選択することができる。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］などの窒素原子１−４個を有する不飽和で５−６員の単環式複素環基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなどの酸素原子を有する不飽和で５−６員の単環式複素環基；例えば２−チエニル、３−チエニルなどの硫黄原子を有する不飽和で５−６員の単環式複素環基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの酸素原子１−２個および窒素原子１−３個を有する不飽和で５−６員の単環式複素環基；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などの硫黄原子１−２個および窒素原子１−３個を有する不飽和で５−６員の単環式複素環基などがある。
【０１３８】
「複素環」および「ヘテロアリール」という用語には、アリール基と縮合している基：例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの窒素原子１−５個を有する不飽和縮合複素環基；酸素原子１−２個および窒素原子１−３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１−２個および窒素原子１−３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素もしくは硫黄原子１−２個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含される。複素環基の例には、５−１０員の縮合または非縮合基が含まれる。ヘテロアリール基の別の例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルなどがある。ヘテロアリール基の他の例は、硫黄、窒素および酸素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであり、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニル基なども包含される。
【０１３９】
非窒素含有ヘテロアリールの例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４０】
部分飽和および完全飽和複素環の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】
単独で使用される場合またはアルキルスルホニルなどの他の用語に連結されている場合のいずれにおいても、「スルホニル」という用語は、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を示す。
【０１４２】
単独で使用される場合または「アミノカルボニル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボニル」とう用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
【０１４３】
「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１−１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を有する基を包含する。「アルキルチオ」の例はメチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１４４】
「アミノアルキル」および「ジアミノアルキル」という用語はそれぞれ、アミノ基がそれぞれ１個のアルキル基および２個のアルキル基で独立に置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。アルキルアミノ基の例には、窒素原子に結合した炭素数１−６の１個もしくは２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基が含まれる。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノもしくはジアルキルアミノであることができる。
【０１４５】
「Ｃ１−１０アルキル−アミノ−」という用語は、Ｎ−メチルアミノなどの１個もしくは２個のアルキル基で置換されているアミノ基を指す。アルキルアミノ基は、その基のアルキル部分でさらに置換されていても良い。
【０１４６】
「アリール−アルキル−アミノ−」もしくは「アラルキルアミノ」という用語は、ベンジル−アミノのような１個もしくは２個のアリール−置換−アルキル基で置換されているアミノ基を指す。アラルキル−アミノ基は、その基のアリール部分もしくはアルキル部分でさらに置換されていても良い。
【０１４７】
「複素環−アルキル−アミノ−」という用語は、ピペリジル−メチル−アミノのような１個もしくは２個の複素環−置換−アルキル基で置換されているアミノ基を指す。複素環−アルキル−アミノ基は、その基の複素環部分もしくはアルキル部分でさらに置換されていても良い。
【０１４８】
と「ヘテロアリール−アルキル−アミノ−」もしくは「ヘテロアラルキルアミノ」いう用語は、ピリミジル−アミノなどの１個もしくは２個のヘテロアリール−置換−アルキル基で置換されているアミノ基を指す。ヘテロアラルキル−アミノ基は、その基のヘテロアリール部分もしくはアルキル部分でさらに置換されていても良い。
【０１４９】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノのように１個または２個のアリール基で置換されているアミノ基を指す。アリールアミノ基は、その基のアリール環部分でさらに置換されていても良い。
【０１５０】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノのように、１個または２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基を指す。「ヘテロアリールアミノ」基は、その基のヘテロアリール環部分でさらに置換されていても良い。
【０１５１】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環基を含むものである。シクロアルキル基の例には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどの化合物のようなＣ３−Ｃ６環などがある。
【０１５２】
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物のように、１以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルなど（これらに限定されるものではない）の化合物のようなＣ３−Ｃ６環などがある。
【０１５３】
「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を排除するものではない、制限のないものを意味する。
【０１５４】
「式Ｉ」、「式ＩＩ」「式ＩＩＩ」という表現は、あらゆる下位式を含むものである。
【０１５５】
本発明は、式ＩおよびＩＩの化合物の製造方法を含むものである。
【０１５６】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物の群には、これらの製薬上許容される塩も含まれる。「製薬上許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含する。この塩の性質は、それが製薬上許容されるのであれば、あまり重要ではない。式Ｉ−ＩＩＩの化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機酸の例には、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、この例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸（palmoic）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５７】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物の好適な製薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、または１級、２級、３級アミン類および環状アミンを含む置換アミン類、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン（aistidine）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明において想到される塩はいずれも、例えば式Ｉ−ＩＩＩの化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって製造することができる。同一分子中に塩基性基および酸性基が存在する場合、式Ｉ−ＩＩＩの化合物は、内部塩を形成することもできる。
【０１５８】
一般的合成手順
本発明の化合物は、下記の図式１−８の手順に従って合成することができ、これらの図式において、別段の記載がある場合を除いて置換基は上記の式Ｉ−ＩＩＩで定義の通りである。下記の合成方法は単に例示的なものであり、本発明の化合物は、当業者が理解している別途経路によって合成することが可能である。
【０１５９】
本明細書を通じて使用した略称の下記リストは、下記のものを表す。
【０１６０】
ＡＣＮ、ＡｃＣＮ、ＭｅＣＮ−アセトニトリル
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
Ｃｓ２ＣＯ３−炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３−クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ−ジクロロメタン、塩化メチレン
ＤＩＢＡＬ−水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ、（ｉＰｒ２Ｎｅｔ）−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ−ジメトキシエタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ｄｐｐａ−ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＦＢＳ−ウシ胎仔血清
ｇ、ｇｍ−グラム
ｈ、ｈｒ−時間
ＨＢｒ−臭化水素酸
ＨＣｌ−塩酸
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｈ２−水素
Ｈ２Ｏ２−過酸化水素
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ、ＩｐＯＨ−イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム
ＭＣＰＢＡ−メタクロロ過安息香酸
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ−メタノール
Ｎ２−窒素
ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ−塩化アンモニウム
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３−トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ−リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウム（Ｏ）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２−パラジウムジ−シアノフェニルジクロライド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ビス（ジベンジリデンアセトン）
ＰｙＢｏｐ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ、ｒｔ−室温
ＲＢＦ−丸底フラスコ
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１′−ビナフチル
ＴＢＴＵ−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。
【０１６１】
【化１９】
2009528268.tif 000012
【０１６２】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物のＣ−Ｄ環部分と本明細書において称される置換または未置換ピリジル−ピリジン類（環ＣおよびＤはいずれもピリジンである。）、ピリジル−ピリミジン類（環ＣおよびＤのうちの一方がピリジンであり、他方がピリミジンである。）、ピリジルトリアジン類（Ｄはトリアジンである。）、ピリミジル−ピリミジン類およびピリミジル−トリアジン類（環Ｄはトリアジンである。）および５員Ｄ環−Ｃ環類などのビアリール環系（３）は、図式１に記載の方法に従って製造することができる。示したように、ＤＭＥなどの極性溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウムおよびＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３などの弱塩基の存在下に、アリールハライド（１）（Ｘはヨウ素、臭素および塩素などのハライドである。）とアリールボリナート（２）を使用するスズキカップリング法を用いて、化合物（３）を合成することができる。ＬＧは、Ｆ、Ｂｒ、ＩまたはＣｌなどの公知の脱離基である。同様に、スタンナン類、亜鉛酸類および銅カップリング法の使用などの他の公知のアリールカップリング法も、化合物（３）を製造する上で好適である。
【０１６３】
同様にして、式Ｉ−ＩＩＩの化合物のフェニル−ピリジン、フェニル−ピリミジンおよびフェニル−トリアジンＣ−Ｄ環も、スズキその他の金属化化学法に従って製造することができ、その場合にアリールボリナート（２）は、図式１に記載のように望ましく置換されたフェニルボリナートである。
【０１６４】
あるいは、アミノ−置換ピリジルピリミジンＣ−Ｄ環系（８）は、図式２に示した方法に従って製造することができる。
【０１６５】
【化２０】
2009528268.tif 000013
【０１６６】
クロロ−ニコチン酸クロライド（４）を、好適な塩基およびＭｇＣｌの存在下にマロン酸ジメチルで処理することで、中間体（５）を形成することができる。好適な塩基および酢酸ホルムアミジンの存在下に化合物（５）を環化させることで、ヒドロキシル置換ピリミジル−ピリジン化合物（６）を形成することができる。化合物（６）のピリジルクロライドを置き換えるのに必要な条件より温和な条件下での加熱を行いながら、化合物（７）を所望の置換を有する１級もしくは２級アミンで単に処理することで、望ましいアミノ−Ｒ１基を４，６−ピリミジンＤ環の３位に導入することができる。さらに、化合物（６）をｐ−トルエンスルホニルクロライドまたは他の同様の活性化試薬で処理することで、ピリミジンヒドロキシル基をアミン、硫黄および酸素求核剤などの所望の十分に反応性の求核剤による置き換えに好適な脱離基（ＬＧ）とすることができる。さらに、化合物（６）を、ヒドロキシルプロトンを脱プロトンするのに十分強い塩基で処理することで、ヒドロキシル基をアルキル化し、それによってエーテル、アルコキシ部分などを形成することができる。さらに、当業界で公知の反応を方法を用いて、化合物（６）を相当するチオールに変換することができる。次にこのチオール（不図示）を、相当するチオ連結Ｒ１基に変換することができる。さらに、化合物（７）をアンモニアで処理してアミノ付加物を得て、それについて次にアルキル化、アシル化または所望の基による別の形態での置換を行うことができる。そのような方法は、当業者には公知であり、マーチの著作（Jerry March′s Advanced Organic Chemistry, 4th edition (1992)）（参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。）に記載されている。
【０１６７】
上記ピリジル−ピリミジンの２，４−位置異性体は、下記図式３を用いても製造することができる。
【０１６８】
【化２１】
2009528268.tif 000014
【０１６９】
化合物（１０）は、化合物（９ａ）（環Ｃ）の酸塩化物を処理し、それを相当するメチルケトン（９ｂ）に変換してから、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することで相当するエナミノン（９ｃ）を得ることによって製造することができる。次に、置換グアニジン・ＨＣｌを、ナトリウムメトキシドなどの好適な塩基で十分な時間にわたって処理してから、グアニジン混合物をエナミノン（９ｃ）に曝露することで、ピリジルピリミジン（１０）を形成することができる。この方法によって、所望のＲ１基を導入してから、閉環することができる。当業者には明らかなように、この方法ではＲ１基を、中間体９ａ−９ｃの形成および閉環による化合物（１０）の形成時に妨害や反応をしないものに制限するよう注意を払う必要がある。
【０１７０】
あるいは、化合物（９ｃ）をイソプロパノール中ＮａＯＨの存在下にグアニジン・ＨＣｌで処理することで、相当する３−アミノ−ピリミジンＤ環（不図示；Ｒ１はＮＨ２である。）を得ることができる。この中間体のＲ１の位置は、相当するアルデヒドを用いる還元的アルキル化法、アシル化法および当業者には明らかな方法による他の基を用いて変えることで、式Ｉ−ＩＩＩの化合物のＤ環上のこの位置に所望の基を導入することができる。あるいは、３−アミノピリミジンは、硝酸ｔ−ブチルおよびＨＦ・ピリジンを用いて３−フルオロピリミジンに変換することができ、次にそのフルオリドをＮＨ２Ｒ、ＯＲおよびＳＲなどの所望のＲ１基で置き換えることができる。この後者の技術は、アミノ−トリアジンを相当するフルオロ−トリアジンに変換するのにも用いることができる。
【０１７１】
同様に、ピリジル−トリアジンＣ−Ｄビアリール環系を、図式４の方法を用いて製造することができる。
【０１７２】
【化２２】
2009528268.tif 000015
【０１７３】
図式２に図示および記載の方法と同様にして、化合物（１５）のピリジルクロライドを置き換えるのに必要な条件より温和な条件下で加熱しながら、所望の置換を有する１級および２級アミンで化合物（１５）を処理することで、トリアジンＤ環の３位に所望のアミノ−Ｒ１基を導入することができる。
【０１７４】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物のＣ−Ｄ環部分を、マーチ（March）に開示のような当業界で公知の多くの従来の方法によって、化合物（１７−下記の図式５参照）のＢ環に結合させることができる。好適な方法を、下記の図式５および６に示してある。
【０１７５】
【化２３】
2009528268.tif 000016
【０１７６】
図式５に示したように、ビアリールエーテルおよびチオール（それぞれ、Ｌ１＝ＯおよびＳ）を含む化合物（１８または１８ａ）は、化合物（１６）（ＬＧは、塩素もしくは臭素のようなハライドなどの脱離基である。）を求核性フェニル化合物（１７）（Ｌ１は、化合物（１６）の環Ｃからクロライドを置き換える上で十分なＮＨＲまたはＮＨ２（図式６）、ＯＨ、ＳＨまたは炭素求核剤などの好適な求核剤である。）を反応させることで製造することができる。例えば、フェノール（Ｌ１＝Ｏ）およびチオール（Ｌ１＝Ｓ）を、約７０℃から約１３０℃の範囲などの高温で、ＤＭＳＯ中、ＴＥＡなどの弱塩基またはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基を用いて活性化アリールクロライドとカップリングさせて、ビアリールエーテルおよびチオール（化合物１８）を形成することができる。同様に、この変換は、マイクロ波装置中約２００℃でＮＭＰ中で行うこともできる。
【０１７７】
【化２４】
2009528268.tif 000017
【０１７８】
加熱を行う必要がある場合もない場合もある好適な条件下で、Ｐｄ触媒作用またはＮＥｔ３・ＴＦＡを用いて、アニリン類（化合物１７または１７ａ）を、活性化アリールクロライド（化合物１６）とカップリングさせて、ビアリールアニリン（化合物１８または１８ａ）を形成することができる。
【０１７９】
あるいは、そして図式２を参照して、ある種のＲ１および／またはＲ２基が、上記で記載の求核置換法を介して環Ｃを環Ｂにカップリングさせる能力を妨害または制限する場合、そのＢ−Ｃ環カップリングは、図式７で下記のように図式２での中間体化合物（６）から行うことができる。
【０１８０】
【化２５】
2009528268.tif 000018
【０１８１】
示したように、化合物（１６）を最初に所望のＢ環求核種と反応させてから、Ｄ環ヒドロキシル基を相当するクロライドに変換して、次にアミンその他の所望のＲ１５基で置き換えることができる。
【０１８２】
ＤがＲ１２である本発明の化合物（式Ｉ−ＩＩＩ）は、図式８に示した一般法によって製造することができる。
【０１８３】
Ｃ１がＣＲ１０である本発明の化合物（式Ｉ−ＩＩＩ）は、図式８に示した一般法によって製造することができる。
【０１８４】
【化２６】
2009528268.tif 000019
【０１８５】
示したように、市販の２−ヒドロキシニコチン酸を、文献（Elworthy et al., J. Med. Chem, 40(17): 2674-2687 (1997)）（これの開示内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。）に開示の手順に従って、ヨウ素化し、塩化チオニルで処理することができる。ヨウ素化中間体（化合物２２）の相当するピリミジン（化合物２３）への変換を、図式２で前記の方法に従って進行させる。ピリジルクロライド（化合物２３）をアニリン（化合物１７）で置き換えて化合物（２４）を形成した後、トルエン中にて炭酸もしくは重炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどの温和な塩基の存在下に、ボロン酸アリールとのＰｄ（０）介在カップリングを行うことで、化合物（２５）であるアリールピリジルピリミジンを得ることができる。化合物（２５）は、当業界で公知の相当するスタンナンまたは亜鉛酸化合物をい用いて製造することもできる。あるいは、所望のＲ１０基を、当業者には明らかなように、従来の方法（不図示）を用いてヨウ化物を介してＣ環上に導入することができる。
【０１８６】
あるいは、所望のアリール基を、式Ｉ−ＩＩＩの化合物のＤ−Ｃ環部分を構築する前に環Ｃ（化合物２０）上に導入することができる。例えば、チャーチら（Church）は、報告（J. Org. Chem., 60: 3750-3758 (1995)）（その内容は全体が参照によって本明細書に組み込まれる）で、フェニル酢酸類からの５−アリール−２−クロロピリジン類の合成について記載している。
【０１８７】
以下に記載の実施例は、式Ｉ−ＩＩＩの所望の化合物、中間体および例としてのＡ環、Ｂ環、Ａ−Ｂ環、Ｃ−Ｄ環、Ｂ−Ｃ−Ｄ環およびそれらの断片などのそれらの出発構成要素の合成または製造方法の例を代表するものである。理解すべき点として、これらの方法は単に代表的な例であるに過ぎず、他の従来の公知または最新の別法を用いることも可能である。やはり理解すべき点として、例示化合物は単に説明を目的としたものであって、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１８８】
分析方法
別段の断りがない限り、ＨＰＬＣ分析はいずれも、流量約１．５０ｍＬ／分にて３０℃で動作するアギレント・テクノロジーズ（Agilent Technologies）のゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ；部品番号８８３９７５−９０６）を用いるアギレント（Agilent）１１００型システムで行った。移動相には、５％から１００％ＡｃＣＮへの１１分間の勾配を用いる溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を用いた。その勾配の後には、２分間で５％ＡｃＣＮに戻し、約２．５分の再平衡化（フラッシュ）を行った。
【０１８９】
ＬＣ−ＭＳ方法
サンプルを、３０℃でのアギレント・テクノロジーズのＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を用いるアギレント１１００型ＬＣ−ＭＳＤシステムで調べた。流量は一定とし、約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲とした。
【０１９０】
移動相には、１０％から９０％溶媒Ｂの勾配を９分間かけて行う溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０％から１％ＨＯＡｃ）および溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を用いた。その勾配の後には、０．５分間かけて１０％溶媒Ｂに戻し、２．５分間の１０％溶媒Ｂによるカラムの再平衡化（フラッシュ）を行った。
【０１９１】
分取ＨＰＬＣ方法
指定されている場合、２０ｍＬ／分で２０×５０ｍｍカラムを有するギルソン（Gilson）ワークステーションを用いる逆相ＨＰＬＣによって、対象化合物を精製した。移動相には、５％から１００％溶媒Ｂの１０分間の勾配を用いる溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物を用いた。その勾配後には、２分間で５％ＡｃＣＮに戻す。
【０１９２】
プロトンＮＭＲスペクトラム
別段の断りがない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムはいずれも、バリアン（Varian）シリーズ・マーキュリー（Mercury）３００ＭＨｚもしくはブルカー（Bruker）４００ＭＨｚ装置で得た。そのように特性決定したら、全ての観察されたプロトンを、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その他の内部基準からの低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）値として報告する。
【実施例】
【０１９３】
（実施例１）
【０１９４】
【化２７】
2009528268.tif 000020
２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジンの合成
段階１：２−クロロ−ニコチンアミジンの製造
２−クロロ−３−シアノピリジン（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、０℃で脱水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌを混合物に３時間吹き込み、混合物を密閉し、終夜にわたって冷蔵した（約８℃）。濃縮後、残留物を酢酸アンモニウム（５．５ｇ）とともにＩｐＯＨ（１００ｍＬ）中で攪拌した。１２時間後、濃ＮＨ４ＯＨ溶液を用いてｐＨを（４から）９に調節し、攪拌をさらに２日間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１０：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）。熱ｔＢｕＯＭｅ／ＩｐＯＨ中での磨砕によって、少量の残留アミド副生成物を除去して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１９５】
段階２：アミノ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルシアナミドの製造
２−クロロ−ニコチンアミジンを、固体シアナミド５００ｍｇとともにＩｐＯＨ１０ｍＬに懸濁させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加えることで、その攪拌固体を溶解させた。２日間攪拌後、水系反応混合物のＥｔＯＡｃ抽出と、次に９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、アミノ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルシアナミドを単離した。ＭＳｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ６Ｎ４Ｃｌの計算値：１８１．０３。
【０１９６】
段階３：２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジンの製造
ＰＯＣｌ３（２．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ（１００ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにアミノ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルシアナミド（３．５ｇ）を固体として加えた。透明溶液を室温で１時間攪拌した。トルエン（４０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残留物を直ちに２００ｇのシリカ層で濾過した（１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＩｐＯＨで乗せ、１０：１から４：１ヘキサン／ｔ−ＢｕＯＭｅで溶離）。濃縮によって、２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ４Ｃｌ２Ｎ４の計算値：２２５．９８。
【０１９７】
（実施例２）
【０１９８】
【化２８】
2009528268.tif 000021
［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミンの合成
２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジン（１０．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５５ｍＬ）溶液に、メチルアミン（４５ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を、２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液として０℃で加えた。室温で１８時間攪拌後、混合物をアセトンで希釈し、シリカゲル層で濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ５の計算値：２２１．６５。
【０１９９】
（実施例３）
【０２００】
【化２９】
2009528268.tif 000022
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジンの合成
段階１：１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンの製造
１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（２１．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタール（４２ｇ、３５０ｍｍｏｌ）（４６ｍＬ）溶液を、乾燥管下に８５℃で１．５時間加熱し、濃縮した。残留物を吸引濾過クロマトグラフィー（ブフナー漏斗でシリカ１５０ｇを使用し、１０：１と次に５：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＩｐＯＨで溶離を行って急速に分画を回収する。）によって精製して、黄色固体生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏの計算値：２１０．６６。
【０２０１】
段階２：４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジンの製造
ヒート・シンクとしての室温の５００ｍＬＩｐＯＨ浴を用い、Ｎ２下に室温で脱水メタノール４００ｍＬに小さいナトリウム金属塊複数個（合計で８．３ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を間欠的に加えることで、１．５時間かけてナトリウムメトキシドを発生させた。酢酸ホルムアミジン（４２．７ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を加え、１０分後にエナミノン（３０．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２を充填した風船下に、内部温度４０℃で終夜攪拌した。２０時間後、混合物を４８℃で４時間攪拌した。追加の酢酸ホルムアミジン（７．０ｇ）を加え、混合物を４４℃で終夜攪拌した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層（１．２リットル）をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、３：１から２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃでのフラッシュ真空濾過クロマトグラフィー（シリカ３００ｇ）によって精製して、固体白色生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ６ＣｌＮ３の計算値：１９１．６２。
【０２０２】
（実施例４）
【０２０３】
【化３０】
2009528268.tif 000023
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの合成
段階１：１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンの製造
実施例３段階１における手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２０４】
段階２：４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの製造
金属ナトリウム（３．４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を約１０分間かけて、ＭｅＯＨ１８０ｍＬに室温で加え、さらに３０分間攪拌して、ナトリウムメトキシドを発生させた。メチルグアニジンＨＣｌ（２０．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌してから、１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（１２．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。空気冷却管を取り付け、混合物を加熱して５０℃として２３時間経過させた。ＭｅＯＨの一部ロータリーエバポレータによって除去し、得られた固体を濾過し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。乾燥後に、所望の生成物を綿毛状白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ４の計算値：２２０．６６。
【０２０５】
（実施例５）
４−（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
実施例４に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳｍ／ｚ＝２５５、２５７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１０Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４の計算値：２５５．１１。
【０２０６】
（実施例６）
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
実施例４に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦＮ４の計算値：２３８．６５。
【０２０７】
（実施例７）
【０２０８】
【化３１】
2009528268.tif 000024
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンの合成
５リットルのリアクターをアルゴンでパージし、それに４−クロロ−２−メチル−チオピリミジン（１１１ｍＬ、９５３ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−３−ボロン酸（１００ｇ、６３５ｍｍｏｌ）を入れた。リアクターを減圧下とし、アルゴンを充填した。これをさらに２回繰り返した。エチレングリコールジメチルエーテル（５００ｍＬ）を混合物に加え、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８．７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を加えた。リアクターを減圧下とし、アルゴンを充填した。これをさらに２回繰り返し、追加のエチレングリコールジメチルエーテル（１５００ｍＬ）を加えた。攪拌した反応混合物に、重炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ溶液、１３００ｍＬ）を加えた。わずかな発熱が認められた。反応混合物を２．７５時間攪拌還流してから、徐々に冷却して２５℃とした。混合物を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈し、高攪拌した。層を分離し、水相を除去した。有機相を水（１０００ｍＬ）、次にブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を明黄色固体として得た。粗生成物を、エタノールおよびジクロロメタンの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって分離した。生成物を白色固体として得て、酢酸エチル中でスラリーとして、痕跡量の不純物を除去した。標題化合物を、白色綿毛状固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３Ｓの計算値：２３７．７１。
【０２０９】
（実施例８）
【０２１０】
【化３２】
2009528268.tif 000025
２−クロロ−４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジンの合成
２，４−ジクロロピリミジン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（３．１６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（３０．０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１３．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱して９０℃として１７時間経過させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、水およびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をエーテルで磨砕し、乾燥させて、所望の生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ５Ｃｌ２Ｎ４の計算値：２２５．１２。
【０２１１】
（実施例９）
【０２１２】
【化３３】
2009528268.tif 000026
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ピリミジン−２−アミンの合成
２−クロロ−４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）および３−モルホリノプロパン−１−アミン（７７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１５時間加熱した。冷却した反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏの計算値：３３３．８４。
【０２１３】
（実施例１０）
【０２１４】
【化３４】
2009528268.tif 000027
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
段階１：４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造
水素化ナトリウム（８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１当量、鉱油中６０％品）を、アルゴン雰囲気下に脱水ヘキサン１５ｍＬで洗浄した。ヘキサンを除去し、ＴＨＦ４０ｍＬで置き換えた。水素化ナトリウム懸濁液に、４−クロロ−７−アザインドールを少量ずつ加えた。ガス発生が停止するまで、懸濁液を攪拌した。トリイソプロピルクロロシラン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を注射器で加えた。反応液を、８０℃で予め加熱した油浴に入れ、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。３時間後、反応液を冷却して室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌでゆっくり反応停止した。生成物をヘキサンおよびＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサンを用いてシリカゲル層を通過させて、基底線スポットを除去した。濾液を濃縮して、４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを粘稠無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．１４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（７重線、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０２１５】
段階２：４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造
４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（４．３６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．７当量）、酢酸パラジウム（１８３ｍｇ，０．８１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５７１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）および微粉砕無水Ｋ３ＰＯ４（１０．４ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、３当量）を、封管に加えた。管をアルゴンで５分間パージした。陽圧アルゴン流下にてジオキサン（３０ｍＬ）を注射器で加えた。管を密閉し、反応液を室温で５分間攪拌した。管を、予め１１０℃に加熱した油浴に入れて２時間経過させた。反応液を冷却して室温とした。内容物を、ジエチルエーテルを用いてセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。生成物を、９５：５ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ混合液を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物である４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（７重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０２１６】
（実施例１１）
【０２１７】
【化３５】
2009528268.tif 000028
２−クロロ−２′−フルオロ−［３，４′］ビピリジニルの合成
２−フルオロ−４−ヨードピリジン（９．４５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（１０．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３・ＨＢＦ４（１．２３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１２５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて１００℃で終夜加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンで磨砕し、乾燥させて、２−クロロ−２′−フルオロ−［３，４′］ビピリジニルを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ６ＣｌＦＮ２の計算値：２０８．６２。
【０２１８】
（実施例１２）
【０２１９】
【化３６】
2009528268.tif 000029
（２−クロロ−［３，４′］ビピリジニル−２′−イル）−メチル−アミンの合成
２−クロロ−２′−フルオロ−［３，４′］ビピリジニル（５．３０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（９．００ｇ、１３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８．１ｇ、２０３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて８０℃で終夜加熱した。冷却した混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、脱水して、（２−クロロ−［３，４′］ビピリジニル−２′−イル）−メチル−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３の計算値：２１９．６８。
【０２２０】
（実施例１３）
【０２２１】
【化３７】
2009528268.tif 000030
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
圧力容器に、水６．３５ｍＬを入れ、窒素で０．５時間脱気した。この容器に、酢酸カリウム（２．３１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（２．４８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン−２−アミン（１．５１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）Ｐｄ（ＩＩ）（０．１４６ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ５８．５ｍＬを加えた。混合物を窒素下にさらに数分間パージし、圧力瓶を密閉した。反応混合物を加熱して８５℃として１５時間経過させた。冷却してから層を分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ジエチルエーテルで磨砕して、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ８ＦＮ３の計算値：１８９．１９。
【０２２２】
（実施例１４）
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
【０２２３】
【化３８】
2009528268.tif 000031
段階１：４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの製造
２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（１１．３３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（５．６７ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下に５時間攪拌した。反応液を濃縮し、１０：１アセトン／ＭｅＯＨで希釈し、シリカゲル層で濾過した。ほとんどの溶媒を減圧下に除去し、少量のヘキサンで希釈し、得られた固体を濾過した。乾燥して、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋１］＋。Ｃ６Ｈ４ＩＮ３の計算値：２４５．０２。
【０２２４】
段階２：４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．１１０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．０９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．２７７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下に１５時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲル層で濾過し、濃縮して、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ブルカー、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、９Ｈ）。
【０２２５】
段階３：４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの製造
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−イルボロン酸（１．１４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．２３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０８４ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３３ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物封管中を加熱して１００℃として２３時間経過させた。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（１０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；８０ｇカラム）によって精製し、生成物分画を濃縮して、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４の計算値：２３０．６６。
【０２２６】
（実施例１５）
【０２２７】
【化３９】
2009528268.tif 000032
段階１：４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの合成
イソプロパノール浴に入れたアルゴンパージした５００ｍＬ丸底フラスコで、金属ナトリウム（３．４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１８０ｍＬ）にゆっくり加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。これに、グアニジン塩酸塩（１２．０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌してから、（Ｅ）−１−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（１２．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加え、空気冷却管を取り付け、反応液を油浴に移し、それを加熱して約５０℃として２４時間経過させた。減圧下にメタノールの約半量を留去し、固体を減圧下に濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄し、風乾して、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋１］＋。Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ４の計算値：２０６．６３。
【０２２８】
（実施例１６）
【０２２９】
【化４０】
2009528268.tif 000033
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成
段階１：（２−クロロピリジン−３−イル）メタノールの製造
２−クロロニコチン酸（８．００ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに０℃て窒素下にて、テトラヒドロアルミン酸リチウム（５１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり加えた。反応液を２時間かけて昇温させて室温とし、ＴＬＣによってモニタリングした。少量の氷と次に水を加えることで反応停止した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、Ｈ２Ｏで２回、ＮａＣｌで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、フリット漏斗で濾過し、溶液を濃縮して、（２−クロロピリジン−３−イル）メタノールを橙赤色油状物として得た。それ以上精製せずに用いた。
【０２３０】
段階２：３−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンの製造
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、（２−クロロピリジン−３−イル）メタノール（６．７ｇ、４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かした。反応液を冷却して０℃とし、それにトリブロモホスフィン（４．８ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、終夜で昇温させて室温とした。氷を加えることで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、ＮａＨＣＯ３で１回、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濾液を濃縮した。粗取得物を、１５−４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物の分画を濃縮して、３−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０６、２０８［Ｍ＋１］＋。Ｃ６Ｈ５ＢｒＣｌＮの計算値：２０６．４７。
【０２３１】
段階３：２−（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリルの製造
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、３−（ブロモメチル）−２−クロロピリジン（７．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶かした。その溶液にシアン化ナトリウム（３．４ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、還流冷却器を取り付け、混合物を８０℃で攪拌し、その間に反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。約１．５時間後、反応液を冷却して室温とし、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈したところ、白色固体が出現した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。有機濾液を濃縮して粗赤様褐色固体を得た。その固体をＥｔＯＡｃに溶かし、４０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を濃縮して、２−（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリルをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋１］＋。Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ２の計算値：１５２．５８。
【０２３２】
段階４：２−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリルの製造
２−（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６０％鉱油中水素化ナトリウム懸濁物（１．３１ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくり加えた。混合物を１５分間攪拌し、ギ酸エチル（１．１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で攪拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応液をＥｔＯＡｃに抽出し、有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、フリット漏斗で濾過し、凍結乾燥して、２−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリルを赤色様褐色固体として得た。粗取得物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋１］＋。Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏの計算値：１８０．５９。
【０２３３】
段階５：４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの製造
１５０ｍＬ封管中、２−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、水（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、酢酸（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、エタノール（２８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）および無水ヒドラジン（０．４０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２０分間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃに抽出し、ＮａＨＣＯ３で１回、Ｈ２Ｏで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮した。粗取得物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、ＮａＨＣＯ３で１回、Ｈ２Ｏで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮して、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋１］＋。Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ４の計算値：１９４．６２。
【０２３４】
（実施例１７）
【０２３５】
【化４１】
2009528268.tif 000034
１，４−ジクロロ−５，８−ジフルオロフタラジンの合成
段階１：５，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの製造
４，７−ジフルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．５３５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）に、水（１４ｍＬ）、酢酸（７．１５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．２０５ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）（ゆっくり）を加えた。水冷却管を取り付け、混合物を２０時間加熱還流した。冷却して室温とし、得られた固体を濾過した。水で洗浄し、乾燥させて、５，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１９９［Ｍ＋１］＋。Ｃ８Ｈ４Ｆ２Ｎ２Ｏ２の計算値：１９８．１３。
【０２３６】
段階２：１，４−ジクロロ−５，８−ジフルオロフタラジンの製造
５，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（０．８６０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（４．０５ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。水冷却管を取り付け、得られた混合物を１５．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、減圧下に濃縮した。反応液を塩化メチレンおよび氷水で希釈し、ｐＨが塩基性となるまでの固体重炭酸ナトリウムで反応停止した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、１，４−ジクロロ−５，８−ジフルオロフタラジンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３５、２３７［Ｍ＋１］＋。Ｃ８Ｈ２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２の計算値：２３５．０２。
【０２３７】
上記実施例１７に記載の方法と同様の方法によって、下記の中間体を製造した。
【０２３８】
実施例１８：１，４−ジクロロ−６，７−ジフルオロフタラジン
ＭＳｍ／ｚ＝２３５、２３７［Ｍ＋１］＋。Ｃ８Ｈ２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２の計算値：２３５．０２。
【０２３９】
実施例１９：５，８−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリダジン
ＭＳｍ／ｚ＝２００、２０２［Ｍ＋１］＋。Ｃ７Ｈ３Ｃｌ２Ｎ３の計算値：２００．０３。
【０２４０】
実施例２０：１，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン
ＭＳｍ／ｚ＝１８９、１９１［Ｍ＋１］＋。Ｃ７Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２の計算値：１８９．０５。
【０２４１】
実施例２１：１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン
ＭＳｍ／ｚ＝２０３、２０５［Ｍ＋１］＋。Ｃ８Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２の計算値：２０３．０７。
【０２４２】
実施例２２：３，６−ジクロロ−４，５−ジメチルピリダジン
ＭＳｍ／ｚ＝１７７、１７９［Ｍ＋１］＋。Ｃ６Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２の計算値：１７７．０３。
【０２４３】
（実施例２３）
【０２４４】
【化４２】
2009528268.tif 000035
５，８−ジクロロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジンの合成
段階１：６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５，８−ジオンの製造
標題化合物を、文献の手順（Paul, D. B. Aust. J. Chem., 1974, 27, 1331）に従って製造した。その文献に記載のように、２，３−ピラジンジカルボン酸無水物（５．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（２．８ｇ、５６ｍｍｏｌ）および酢酸（４０．４ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を室温で混合した。白色沈澱が析出した。反応液を還流下に約２０分間加熱した。反応液を冷却して室温とし、固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。生成物である６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５，８−ジオンを、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ブルカー、４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）ｐｐｍ：８．８７（ｓ、２Ｈ）。
【０２４５】
段階２：５，８−ジクロロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジンの製造
標題化合物を、文献の手順（Patel, N. R.; Castle, R. N. J. Heterocyclic Chem. 1966, 3, 512）に従って製造した。６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５，８−ジオン（２．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、五塩化リン（６．９８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（３９．８ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、磁気攪拌子を入れた丸底フラスコに加えた。乾燥管を冷却管の頂部に取り付けた。反応液を８時間加熱還流した。橙赤色懸濁液が生成した。反応液を冷却して室温とした。溶媒を減圧下に共沸（トルエン）除去して、過剰のＰＯＣｌ３を除去した。得られた黒色残留物を氷で処理し、固体Ｎａ２ＣＯ３でゆっくり塩基性とした。水溶液をクロロホルムで数回抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物である５，８−ジクロロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ブルカー、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：９．２４（ｓ、２Ｈ）。
【０２４６】
（実施例２４）
【０２４７】
【化４３】
2009528268.tif 000036
３，６−ジクロロ−４，５−ビス（メトキシメチル）ピリダジンの合成
参考文献（Samaritoni, J G, Org. Prep. Proced. Int. 20, 117-121, 1988）に従って標題化合物を製造した。メトキシ酢酸（３．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）、硝酸銀（０．５７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、濃硫酸（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中の若干不均一な混合物に７０℃で、過硫酸アンモニウム（７．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を約１０分間かけて滴下した。その不均一混合物を３０分間攪拌し、その時点で氷の上に注いだ。ガム状灰色固体が存在した。水系材料を濾過し、その冷濾液を濃水酸化アンモニウムで塩基性とした。ｐＨ１０で、溶液は暗黄色となった。水系材料をジクロロメタン３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３，６−ジクロロ−４，５−ビス（メトキシメチル）ピリダジンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の計算値：２３７．１。
【０２４８】
（実施例２５）
【０２４９】
【化４４】
2009528268.tif 000037
１−クロロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジンの合成
１，４−ジクロロフタラジン（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸（９９９ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（７２１ｍｇ、９８５μｍｏｌ）を封管に入れた。管をアルゴンでパージした。次に、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液）（７．７４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３５．２ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、それを５分間攪拌し、１１０℃に予熱した油浴に入れた。１時間後、ＬＣ−ＭＳは、生成物および副生成物（二重カップリング）および原料のジクロロフタラジンを示していた。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃを用いてセライト層で濾過し、濃縮し、カラムに乗せた。生成物を、ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、最も上のスポットを除去し、次に８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃによって生成物を回収した。生成物である１−クロロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジンを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳは、生成物が少量の原料ジクロロフタラジンおよび二重カップリング副生成物を不純物として含むことを示していた。ＭＳｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ２Ｓの計算値：２６０．１２。
【０２５０】
（実施例２６）
【０２５１】
【化４５】
2009528268.tif 000038
１−クロロ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジンの合成
１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（０．２７０ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．９００ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン（２．２５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に１５０ｍＬ封止可能容器中で合わせた。ジオキサン１５ｍＬおよび２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７．３８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、加熱して８０℃として、均一な褐色反応液を得た。３０分後、反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ、水およびブラインで希釈した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、赤色固体を得た。これをジクロロメタンに取り、シリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−クロロ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ２の計算値：２４４．７。
【０２５２】
（実施例２７）
【０２５３】
【化４６】
2009528268.tif 000039
４−（（４−フェニルフタラジン−１−イル）メチル）フェノールの合成
段階１：２−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
０℃で、（４−メトキシベンジル）マグネシウムクロライド（０．２５Ｍ  ＴＨＦ溶液）（３７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を、２−メチルイソインドリン−１，３−ジオン（１．００ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に加えた（参考文献：Synthetic Comm. 2004, 34(7), 1301-1308）。混合物を０℃で５分間攪拌し、水１０ｍＬで反応停止した。反応液を昇温させて室温とし、濃縮して、２−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを白色固体として得た（粗取得物）。取得物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３の計算値：２８３．３３。
【０２５４】
段階２：４−（４−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの製造
２−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１．７６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（３．５０ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。水冷却管を取り付け、混合物を窒素雰囲気下に５日間加熱還流した。濃縮後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過することで、粗取得物を精製して、４−（４−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値：２６６．３。
【０２５５】
段階３：１−（４−メトキシベンジル）−４−クロロフタラジンの製造
４−（４−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．１８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（４．１３ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を加えた。水冷却管を取り付け、混合物を窒素雰囲気下に１５時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、塩化メチレンおよび氷水で希釈し、ｐＨが塩基性となり、ガス発生が停止するまで固体重炭酸ナトリウムで反応停止した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル層で濾過し、濃縮して、１−（４−メトキシベンジル）−４−クロロフタラジンを明橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏの計算値：２８４．７５。
【０２５６】
段階４：１−（４−メトキシベンジル）−４−フェニルフタラジンの製造
１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（０．０４６ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシベンジル）−４−クロロフタラジン（０．３６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．３９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（４．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、水溶液）（１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、封管中加熱して１００℃として１時間経過させた。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗取得物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０ｇカラム）によって精製した。生成物分画を濃縮して、１−（４−メトキシベンジル）−４−フェニルフタラジンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｅ＝３２７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏの計算値：３２６．４０。
【０２５７】
段階５：４−（（４−フェニルフタラジン−１−イル）メチル）フェノールの製造
１−（４−メトキシベンジル）−４−フェニルフタラジン（０．２４０ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）に、酢酸（１．５ｍＬ）と次に臭化水素酸４８％（１．５０ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え。水冷却管を取り付け、混合物を３時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ約６まで中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４−（（４−フェニルフタラジン−１−イル）メチル）フェノールをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋１］＋。Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏの計算値：３１２．３７。
【０２５８】
（実施例２８）
【０２５９】
【化４７】
2009528268.tif 000040
７−クロロ−４−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリダジンの合成
段階１：４−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オンの製造
３−ベンゾイルチオフェン−２−カルボン酸（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に、ヒドラジン（１．３５ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を加えた。水冷却管を反応フラスコに取り付け、混合物を窒素下に３．５時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１２Ｈ８Ｎ２ＯＳの計算値：２２８．２７。
【０２６０】
段階２：７−クロロ−４−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリダジンの製造
４−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン（０．７１４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（２．９２ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を加えた。水冷却管を反応フラスコに取り付け、混合物を１５．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および氷水で希釈した。混合物を固体重炭酸ナトリウムで塩基性とした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後の残留粗取得物に、５０％ＥｔＯＡｃを加え、溶液をシリカゲル層で濾過した。生成物の分画を濃縮して、７−クロロ−４−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋１］＋。Ｃ１２Ｈ７Ｎ２Ｓの計算値：２４６．７１。
【０２６１】
（実施例２９）
【０２６２】
【化４８】
2009528268.tif 000041
１−クロロ−４−フェニルフタラジンの合成
三塩化リン（２８．４ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）および４−フェニルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１３．８ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流冷却器および乾燥管を用いて１３０℃浴で終夜加熱した。明橙赤色の均一溶液を冷却して室温とし、数日間放置した。反応液を攪拌した氷に注意深く投入した。氷を加えながら温度を制御しつつ、６Ｎ  ＮａＯＨを注意深く加えることで、得られた混合物をｐＨ８とした。得られたオフホワイト固体を濾過によって回収し、風乾し、真空乾燥して、１−クロロ−４−フェニルフタラジンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮ２の計算値：２４０．７。
【０２６３】
（実施例３０）
【０２６４】
【化４９】
2009528268.tif 000042
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの合成
再封止可能な管に、４−アミノフェノール（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１６ｍＬ、０．７５Ｍ）を加えた。混合物を加熱して１００℃として５分間経過させ、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜１３０℃で加熱した。ＬＣＭＳによって判断して完了した時点で、反応混合物を放冷して室温とし、水で希釈した。得られた沈澱を濾過し、固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を９：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨに取り、９：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離液として用いてシリカゲル層を通過させた。溶媒を減圧下に濃縮して、所望の生成物である４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５Ｏの計算値：２７９．３０。
【０２６５】
（実施例３１）
【０２６６】
【化５０】
2009528268.tif 000043
４−（２−（（４−アミノフェニルスルファニル）−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミンの合成
４−アミノチオフェノール（１．７０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．９０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）を加えた。混合物を５分間１００℃で攪拌してから、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で１６時間攪拌し、水で希釈し、得られた固体を濾過した。固体を水およびＥｔ２Ｏで洗浄した後、それを真空乾燥して、所望の生成物を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｓの計算値：３０９．４０。
【０２６７】
（実施例３２）
【０２６８】
【化５１】
2009528268.tif 000044
４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンの合成
段階１：４−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールの製造
７５ｍＬ封管中、４−ブロモピラゾール（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２１．０ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルメチルクロライド（２．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、析出した固体を濾過し、水で洗い、風乾して、４−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールを白色固体として得た。
【０２６９】
段階２：２−クロロ−３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンの製造
アルゴンパージした４８ｍＬ密閉圧力容器に、１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）、４−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．４９２ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（０．８０８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１７６ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．１６８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。容器をアルゴンでパージし、加熱して１００℃として５時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル層で濾過し、濃縮した。粗取得物を、１５−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う順相シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物分画を濃縮して、２−クロロ−３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＮ３の計算値：４２１．９２。
【０２７０】
段階３：４−（３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造
４個の別個のマイクロ波容器中、等量ずつの下記の物質（４個の合計）を加え、４−アミノフェノール（０．０５４ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（４．７ｍＬ）溶液に溶かし、炭酸セシウム（０．３０９ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を加えた。各混合物を２０℃で５分間攪拌し、その後に２−クロロ−３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（０．２００ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波中にて２００℃で６分間加熱した。溶液を合わせ、ＥｔＯＡｃに抽出し、Ｈ２Ｏで１回、ＮａＣｌで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮した。粗残留物を、２５−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物の分画を濃縮して、４−（３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンを褐色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋１］＋。Ｃ３３Ｈ２６Ｎ４Ｏの計算値：４９４．５９
段階４：４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造
２５ｍＬ封管中、４−（３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．１５０ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で３６時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに抽出し、ＮａＨＣＯ３で１回、ＮａＣｌで１回洗浄し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮して、４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンを暗褐色ロウ状固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ：２５２．２７の計算値。
【０２７１】
（実施例３３）
【０２７２】
【化５２】
2009528268.tif 000045
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
段階１：４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．２０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６７．８ｍＬ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．７２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下に室温で攪拌した。１８時間後、ＬＣ−ＭＳは生成物のみを示した（ｍ／ｚ＝５２７、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、９０：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルでのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物分画を回収し、濃縮し、油状物を終夜真空乾燥機に入れて、ＥｔＯＡｃを除去した。減圧下に、白色固体の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルがゆっくり生成した。ＭＳｍ／ｚ＝５２７［二量体＋Ｎａ］＋。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：２５２．０７。
【０２７３】
段階２：４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造
３−ブロモ−２−クロロピリジン（１０．３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（７．００ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５３ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を封管に入れた。管にキャップを施し、１３０℃で予熱しておいた油浴に入れた。１６時間後、ＬＣ−ＭＳでは主として生成物が示された。反応混合物を攪拌しつつ氷水で冷却しながら、水を加えて生成物の溶液からの沈澱を誘発した。灰色固体が得られ、水で洗浄し、室温で真空乾燥した。ＭＳｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ２Ｏの計算値：２６３．９９。
【０２７４】
段階３：４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造
封管に、４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（５．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０１ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．００ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を入れた。管をアルゴンでパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（０．７００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１３．０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を深褐色溶液が生成するまで室温で０．５時間攪拌した。反応管を８５℃に予熱しておいた油浴に入れた。１８時間後、ＬＣ−ＭＳによって、反応が完結していることが確認された。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで溶離を行うセライト層を通過させて、黒色不純物を除去した。濾液を濃縮して褐色油状物を得て、それを週末にかけて減圧下に置いた。油状物は固体生成物４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンとなった。ＭＳｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ２１ＢＮ２Ｏ３の計算値：３１２．１６。
【０２７５】
段階４：４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
アルゴンパージした封管中、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（５．１４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．４９ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３２．３ｍＬ）、水（３１．７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で５分間攪拌した。次に、酢酸パラジウム（０．２４６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．６３７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、加熱して１００℃とした。１時間４５分後、反応をモニタリングしたところ、完了していることが認められた。反応混合物を冷却して室温とし、セライト層を通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭおよび９５：０５ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）を用いる１２０ｇシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、非極性のスポットを流し出し、次に８０：２０ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によってＢｏｃ−生成物を回収した。粘稠褐色油状物を得た。油状物を室温で数時間置いた後、少量の結晶性コロニーが生成した。油状物を冷却して０℃とし、少量のヘキサンおよびごく少量のエーテルを加えてさらにスパーテルでフラスコ壁を擦ると、明黄色固体が析出した。明黄色固体を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。この固体、４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋１］＋。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値：４０２．１７。
【０２７６】
（実施例３４）
【０２７７】
【化５３】
2009528268.tif 000046
４−（２−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンの合成
マイクロ波バイアル中、５−アミノピリジン−２−オール（１２５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．９１０ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）に溶かし、炭酸セシウム（４４５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにセプタムでキャップを施し、反応液をペーストが形成されるまで室温で２５分間攪拌した。次に、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、パーソナル・ケミストリー（Personal Chemistry）マイクロ波装置中１８０℃で１５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をで洗浄しブライン、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、６０：４０ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ＝ＭｅＯＨ＝ＮＨ４ＯＨを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、一番上のスポットを流し出し、次に５０：５０ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で生成物を回収した。緑色固体である４−（２−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏの計算値：２９３．１３。
【０２７８】
（実施例３５）
【０２７９】
【化５４】
2009528268.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピコリニル（メチル）カーバメートの合成
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピコリニル（メチル）カーバメートの製造
文献［（ａ）Marino, J. P.; Rubio, M. B.; Cao, G.; de Dios, A. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13398；（ｂ）Diaz, D. D.; Finn, M. G. Og. Lett. 2004, 6, 43；（ｃ）Padwa, A.; Brodney, M. A.; Lynch, S. M.; Rashatasakhon, P.; Wang, Q.; Zhang, H. J. Og. Chem. 2004, 69, 3735］に開示の手順に従って、標題化合物を製造した。記載の方法により、４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１．００ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．７ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）溶液を冷却して−７８℃とした。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．３６ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃で滴下した。得られた粘稠黄色懸濁液を−７８℃で３０分間攪拌し、昇温させて０℃とし、この温度で１０分間攪拌し、再度冷却して−７８℃とした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を−７８℃で０．５時間、０℃で２０分間攪拌し、昇温させて室温として１０分間経過させた。２日後、ＬＣ−ＭＳで、１：１生成物：原料が示された。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピコリニル（メチル）カーバメートを明黄色固体として回収した。ＭＳｍ／ｚ＝５６３［二量体＋Ｎａ］＋。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：２７０．０８。
【０２８０】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピコリノイル（メチル）カーバメートの製造
アルゴンパージした封管中、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピコリニル（メチル）カーバメート（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（１７３ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、次に１，４−ジオキサン（０．５４３ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）および水（０．１９６ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をそれで５分間攪拌し、管を密閉し、１００℃に予熱しておいた油浴に入れた。２．５時間後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、８０：２０ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で溶離を行うＩＳＣＯカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。褐色油状物を得たが、それは主として生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピコリニル（メチル）カーバメートであった。ＭＳｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４の計算値：４２０．１８。
【０２８１】
（実施例３６）
【０２８２】
【化５５】
2009528268.tif 000048
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピコリノニトリルの合成
アルゴンパージした封管中、４−ブロモピコリノニトリル（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（２．５６ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８６９ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６１ｍｇ、２７３μｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１５９ｍｇ、５４６μｍｏｌ）を加え、次に１，４−ジオキサン（８．０４ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）および水（２．９０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５分間攪拌した。管を密閉し、１００℃で予熱しておいた油浴に入れた。２時間後、ＬＣ−ＭＳは１．３２１分で生成物を示した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。標題化合物を、８０：２０ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で溶離を行うＩＳＣＯカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４Ｏの計算値：２８８．１０。
【０２８３】
（実施例３７）
【０２８４】
【化５６】
2009528268.tif 000049
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピコリンアミドの合成
標題化合物を、文献（Katritzky, A. R.; Pilarski, B.; Urogdi, L. Synthesis 1989, 949）に従って製造した。記載の方法に従い、４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピコリノニトリル（７６４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．８８３ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）溶液を冷却して０℃とした。３０％過酸化水素水２．７ｍＬを加え、次に炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は粘稠なミルク状白色懸濁液となった。混合物を昇温させて室温とした。１０分後、Ｈ２Ｏ２  １ｍＬおよびＫ２ＣＯ３  ２０ｍｇを加えた。２０分後、ＬＣ−ＭＳから、反応が完結していることが示された。白色固体を濾去し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥して、４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピコリンアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２の計算値：３０６．１１
（実施例３８）
【０２８５】
【化５７】
2009528268.tif 000050
５−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミンの合成
２０ｍＬ封管中、ジオキサン（１．０ｍＬ）を加え、溶媒を窒素で５分間パージし、管を密閉した。４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．１４４ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（０．１００ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３８５ｍＬ）を加え、管を窒素でパージし、再度密閉した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０２５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、管を窒素でパージし、密閉し、攪拌しながら１００℃で５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、シリカ層を通過させ、９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で洗浄した。溶離液を濃縮し、生成物を、０−１００％ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９０：１０）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を濃縮して、５−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミンを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４ＯＳの計算値：２８４．３４。
【０２８６】
（実施例３９）
【０２８７】
【化５８】
2009528268.tif 000051
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−アミンの合成
２０ｍＬ封管中、ジオキサン（１．０ｍＬ）を加え、それを窒素で５分間パージし、管を密閉した。これに、３−アミノ−４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾール（０．１００ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．２６５ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５６５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、管を窒素でパージし、密閉した。その混合物に、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０３７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、管を窒素でパージし、密閉し、攪拌しながら１００℃で５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、シリカ層を通過させ、それを１００％ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶離液を濃縮し、ギルソン逆相クロマトグラフィー系で精製した。生成物分画をＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、Ｈ２Ｏで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮して、４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−アミンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ２の計算値：２８２．３０。
【０２８８】
下記の中間体および化合物を、上記の実施例に記載の方法によって製造した中間体を用いて製造した。
【０２８９】
（実施例４０）
【０２９０】
【化５９】
2009528268.tif 000052
４−クロロ−５，８−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１，４−ジクロロ−５，８−ジフルオロフタラジン（０．０９６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、ｔＢｕＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を封管中にて加熱して１００℃として４５分間経過させた。反応液をジエチルエーテルで希釈し、得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで磨砕した。固体を乾燥させて、４−クロロ−５，８−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンを暗灰色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ７Ｏの計算値：４９１．８９。
【０２９１】
（実施例４１）
【０２９２】
【化６０】
2009528268.tif 000053
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−アミンの合成
１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン（１．６６ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）および４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の２−ＢｕＯＨ（１４ｍＬ）中スラリーを、密閉圧力容器中にて加熱して１１０℃とした。反応液は粘稠塊となり、それは最終的に約３０分間かけて攪拌懸濁液となった。４時間後、反応液を冷却して室温とし、取得物を２Ｎ  ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。この固体をＭｅＯＨ／ＭＣに溶かし、シリカゲル１０ｇに吸着させ、乾燥させ、クロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏの計算値：４５９．９。
【０２９３】
（実施例４１−Ａ）
【０２９４】
【化６１】
2009528268.tif 000054
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−アミンの合成
再密閉可能な反応管に、１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン（０．０５０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．０７２ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３３ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを窒素で数分間パージし、次にトルエン０．５０ｍＬを加えた。バイアルにキャップを施し、加熱して１５０℃として１６時間経過させた。反応混合物を放冷し、セライト層で濾過して、ジクロロメタンで洗った。濾液を濃縮し、粗取得物を逆相クロマトグラフィー、ギルソン、１４分間かけて５−９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を加えることで塩基性ｐＨとし、ジクロロメタンで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−アミンを明褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏの計算値：４５９．９３。
【０２９５】
（実施例方法Ａ１）
【０２９６】
【化６２】
2009528268.tif 000055
Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの合成
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（０．０７０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−フェニルフタラジン（０．０４８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、ｔＢｕＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、封管中にて１００℃で１６時間加熱した。反応液をジエチルエーテルおよび飽和炭酸ナトリウムで希釈し、激しく振盪した。得られた固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値：４９６．５８。
【０２９７】
（実施例方法Ａ２）
【０２９８】
【化６３】
2009528268.tif 000056
Ｎ−（４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−アミンの合成
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン（０．１１３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の２−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中スラリーを封管中にて加熱して１１０℃とした。反応液は粘稠橙赤色混合物となった。２−３時間後、反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃと２Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭからシリカゲルに吸着させ、乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−８０％９０／１０［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製して、純度の低い取得物８０ｍｇを得た。これをさらに、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、Ｎ−（４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２３Ｎ７Ｏの計算値：４７３．５。
【０２９９】
（実施例方法Ａ３）
【０３００】
【化６４】
2009528268.tif 000057
Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−アミンの合成
再密閉可能な反応管に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（０．０２１ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（０．０７５ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン（０．０５９ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３５ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を窒素で数分間パージし、次にトルエン０．７８０ｍＬを加えた。バイアルにキャップを施し、１００℃で１．５時間加熱した。冷却してから、酢酸エチルを加えたところ、沈澱が生成した。濾過およびＥｔＯＡｃでの洗浄後、粗取得物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０／１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１２ｇカラム）によって精製して、Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−アミンを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ６Ｏの計算値：４８６．５７。
【０３０１】
（実施例方法Ｂ１）
【０３０２】
【化６５】
2009528268.tif 000058
５，８−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの合成
フェニルボロン酸（０．０３０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（０．００６０ｇ、０．００８１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５，８−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン（０．０８０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（０．３５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、水溶液）（０．１６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を封管中加熱して８５℃として６０分間経過させた。反応液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム）によって精製した。生成物分画を濃縮して、５，８−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏの計算値：５３３．５４。
【０３０３】
（実施例方法Ｂ２）
【０３０４】
【化６６】
2009528268.tif 000059
Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（チアゾール−２−イル）フタラジン−１−アミンの合成
アルゴンでパージした再密閉可能な圧力管に、４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン（１５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．２０７ｍＬ、０．６５８ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物をアルゴンで１０分間パージし、次にトルエン（１．６ｍＬ、０．２Ｍ）を加えた。管を密閉し、混合物を終夜加熱して１１０℃とした。翌日、ＬＣ／ＭＳは反応完結を示している。反応を停止し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮して褐色残留物を得た。この残留物をギルソン逆相クロマトグラフィー（１０％から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋なＮ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（チアゾール−２−イル）フタラジン−１−アミンを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２０Ｎ８ＯＳの計算値：５０４．５７。
【０３０５】
（実施例方法Ｂ３）
【０３０６】
【化６７】
2009528268.tif 000060
４−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
アルゴンでパージした再密閉可能な圧力管に、４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン（１５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−１−ブチン（０．１０１ｍＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物をアルゴンで１０分間パージし、次にアセトニトリル（３．３ｍＬ、０．１Ｍ）を加えた。圧力管を密閉し、内部の混合物を加熱して９０℃として１６時間経過させた。翌日、反応を停止し、冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を濃縮して褐色残留物を得て、それをギルソン逆相クロマトグラフィー（１０％から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋な４−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ２７Ｎ７Ｏの計算値：５０１．５８。
【０３０７】
（実施例方法Ｂ４）
【０３０８】
【化６８】
2009528268.tif 000061
Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−モルホリノフタラジン−１−アミンの合成
再封止可能な管に、４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン（１２０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．５２６ｍＬ、０．５Ｍ）を加えた。この溶液に、モルホリン（０．６８９ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応液を冷却し、減圧下に濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルでのバイオテージカラムクロマトグラフィー（１％−５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製し、それによって純粋なＮ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−モルホリノフタラジン−１−アミンを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２６Ｎ８Ｏ２の計算値：５０６．５６。
【０３０９】
（実施例方法Ｂ５）
【０３１０】
【化６９】
2009528268.tif 000062
Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−アミンの合成
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−アミン（０．２００ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３１０ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）の２−ブタノール（２ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（０．１７３ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は若干均一となり、次に固化した。固体を加熱して１２５℃として２４時間経過させたところ、変換が少量であることがわかった。反応液を加熱して１３５℃として３日間経過させた。得られた褐色の均一反応を放冷し、２Ｎ  ＮａＯＨ、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をシリカゲル２ｇに吸着させ、クロマトグラフィー（０−１００％９０／１０［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−アミンオフホワイトを固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ３０Ｎ８Ｏの計算値：４９４．６。
【０３１１】
（実施例方法Ｂ６）
【０３１２】
【化７０】
2009528268.tif 000063
Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フタラジン−１−アミンの合成
乾燥２５ｍＬ丸底フラスコに窒素下にて、２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉヘキサン溶液（０．４２０ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を入れ、それをＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈した。これを冷却して−７８℃とし、ＴＨＦ２ｍＬに溶かした４−メチルチアゾール（１００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え注射器でゆっくり加えた。これを−７８℃で２時間攪拌し、ゆっくり昇温させて−１０℃とし、この温度で０．５時間攪拌した。反応液を再度冷却して−７８℃とし、０．５Ｍ塩化亜鉛（ＩＩ）のＴＨＦ溶液を（３．０３ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）注射器によって加えた。反応液を−７８℃で０．５時間、次に室温で１時間攪拌した。この時点で、４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン（１１５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下に６５℃で４８時間攪拌した。反応を停止し、冷却して室温とし、ＥＤＴＡ／ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。これを酢酸エチルで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、明褐色残留物を得た。これを、ギルソン逆相クロマトグラフィー（１０％から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋なＮ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フタラジン−１−アミンを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２２Ｎ８ＯＳの計算値：５１８．５９。
【０３１３】
（実施例方法Ｂ７）
【０３１４】
【化７１】
2009528268.tif 000064
４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
窒素下にて、乾燥した再密閉可能な圧力瓶に、４−メチルピラゾール（０．０８６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を入れた。これに、ＴＨＦ（１．３ｍＬ、０．２Ｍ）を加え、反応混合物を冷却して０℃とした。６０重量％水素化ナトリウム／鉱油（４４．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン（１２０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を０℃に１０分間維持し、ゆっくり昇温させて室温とし、油浴に入れた。反応液を加熱して６５℃とし、この温度で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して橙赤色残留物を得て、それをギルソン逆相クロマトグラフィー（１０％から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋な４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２３Ｎ９Ｏの計算値：５０１．５４。
【０３１５】
（実施例方法Ｃ）
【０３１６】
【化７２】
2009528268.tif 000065
Ｎ−メチル−４−（２−（４−（（４−フェニルフタラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの合成
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．０５００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−（（４−フェニルフタラジン−１−イル）メチル）フェノール（０．０７１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を封管中にて加熱して１３０℃として１５時間経過させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗濃縮物をギルソン逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ／水；１５−９５％ＡＣＮ；４０ｍＬ／分）によって精製した。生成物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物を凍結乾燥して、Ｎ−メチル−４−（２−（４−（（４−フェニルフタラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値：４９６．５８。
【０３１７】
（実施例方法Ｄ）
【０３１８】
【化７３】
2009528268.tif 000066
Ｎ−（４−（３−（２−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの合成
段階１：４−（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造
再密閉可能な圧力瓶に、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（６．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（２．８９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６．４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を入れた。これらの試薬をＤＭＳＯ（５０．５ｍＬ、０．５０Ｍ）に懸濁させた。容器を密閉し、加熱して１３０℃として４８時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、明褐色残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、透明取得物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４ＯＳの計算値：３１０．３７。
【０３１９】
段階２：Ｎ−（４−（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの製造
再密閉可能な圧力瓶に、４−（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（１．７８ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−フェニルフタラジン（１．３８ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素下にブタン−２−オール（２８．７ｍＬ、０．２０Ｍ）に懸濁させた。容器を密閉し、加熱して１００℃として６時間経過させた。反応混合物を放冷して室温としたところ、沈澱が生成した。沈澱を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、回収し、高真空下に乾燥させて、Ｎ−（４−（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンのＨＣｌ塩を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。の計算値Ｃ３０Ｈ２２Ｎ６ＯＳ：５１４．６０。
【０３２０】
段階３：Ｎ−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの製造
１００ｍＬ乾燥丸底フラスコに、Ｎ−（４−（３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン塩酸塩（１．２５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（２０．６ｍＬ、０．１１Ｍ）中で２０分間超音波処理した。これに、オキソン（４．１８ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とした。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下に乾燥させて、Ｎ−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：５４６．６０。
【０３２１】
段階４：Ｎ−（４−（３−（２−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの製造
再密閉可能な圧力バイアルに、Ｎ−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，２，２−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．１２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．２ｍＬ、０．１５Ｍ）を入れた。反応容器を密閉し、混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、ＤＭＳＯ３ｍＬで希釈した。溶液を、ギルソン逆相クロマトグラフィー（１０％から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋なＮ−（４−（３−（２−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３６Ｈ３６Ｎ８Ｏの計算値：５９６．７２。
【０３２２】
表Ｉの下記の化合物（実施例４２−２４０）を、表Ｉに示したように、上記の方法例Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、ＣまたはＤのいずれかによって製造した。ＭＳデータは、その例について認められた質量（Ｍ＋Ｈ＋）を表す。
【０３２３】
【表１】
2009528268.tif 000067
2009528268.tif 000068
2009528268.tif 000069
2009528268.tif 000070
2009528268.tif 000071
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2009528268.tif 000078
2009528268.tif 000079
2009528268.tif 000080
2009528268.tif 000081
2009528268.tif 000082
（実施例方法Ｅ）
【０３２４】
【化７４】
2009528268.tif 000083
Ｎ−（４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
２５ｍＬＲＢＦに窒素下にて、４−（４−（４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１２５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３．５ｍＬ、０．０５Ｍ）を入れた。ＨＯＡｃを加え（０．０２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１８６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、冷却して０℃とし、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、生成物をＤＣＭに抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色残留物を得た。粗残留物を、ギルソン逆相液体クロマトグラフィー（５％−８５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、高真空下に乾燥させて、Ｎ−（４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）フタラジン−１−アミンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ３０Ｎ８Ｏの計算値：５６６．７。
【０３２５】
（実施例方法Ｆ）
【０３２６】
【化７５】
2009528268.tif 000084
リン酸２水素３−（４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロピル２塩酸塩の合成
段階１：リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロピル）の製造
１５ｍＬＲＢＦに窒素下にて、３−（４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−１−オール（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液を入れた。これに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．１４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（１．１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、冷却して−５℃とし、過酸化水素−３０重量％水溶液（０．０５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を注射器でゆっくり加えた。反応液を消音させて室温とし、２時間攪拌した。反応液を再度冷却して−５℃とし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応停止した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、有機層を回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗黄色残留物を得た。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、精製分画をさらに、系（１５％−８５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）でのギルソンＲＰＬＣによって精製して、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロピルを得た。ＭＳｍ／ｚ＝７３４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ４０Ｈ４４Ｎ７Ｏ５Ｐの計算値：７３３．８。
【０３２７】
段階２：リン酸２水素３−（４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロピル２塩酸塩の製造
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロピル（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．７ｍＬ、０．０４Ｍ）溶液に窒素下で、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．２３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。混合物は不均一に見え、固体を濾過し、ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、真空乾燥して、リン酸２水素３−（４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロピル２塩酸塩を黄色固体として得た。標題化合物塊を、遊離塩基として得た。ＭＳｍ／ｚ＝６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５Ｐの計算値：６２１．６
【０３２８】
下記の別の例示化合物は、本発明の範囲を理解する上でさらに役立つはずである。
【０３２９】
（実施例２４１）
【０３３０】
【化７６】
2009528268.tif 000085
４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
段階１：４−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２０ｍＬ封管中、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。混合物を冷却して０℃とし、それからＮａＨ（鉱油中６０％品；０．４２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。その混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３時間攪拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃに抽出し、有機層をＨ２Ｏで１回、飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮した。粗取得物を、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を濃縮して、４−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを明黄色固体として得た。
【０３３１】
段階２：４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルの製造
２０ｍＬ封管にジオキサン（２．０ｍＬ）を加えた。管を窒素で５分間パージした。これに、４−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．２２９ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液）（０．６６７ｍＬ）を加えた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００８ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０２１ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、管を窒素でパージし、密閉し、加熱して１００℃として１７時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、濃縮し、９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカ層を通過させた。溶離液を濃縮して、４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを明褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１１Ｎ５Ｏの計算値：２７７．２８。
【０３３２】
段階３：４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルの製造
２０ｍＬ封管中、４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．１２０ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かした。次に、１−クロロ−４−フェニルフタラジン（０．１０４ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３日間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、濃縮し、ギルソン逆相クロマトグラフィー系で精製した。標題化合物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、Ｈ２Ｏで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮した。標題化合物をさらに、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ１９Ｎ７Ｏの計算値：４８１．５１。
【０３３３】
段階４：４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
２０ｍＬ封管中、４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．０７０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶かした。これに、炭酸カリウム（０．０２４ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）および過酸化水素（０．４４５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で３日間攪拌し、水で反応停止した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、Ｈ２Ｏで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮した。標題化合物を、ギルソン逆相液体クロマトグラフィー系を用いて精製した。生成物分画をＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で１回、Ｈ２Ｏで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮して、４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ２１Ｎ７Ｏ２の計算値：４９９．５２。
【０３３４】
（実施例２４２）
【０３３５】
【化７７】
2009528268.tif 000086
Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの合成
段階１：４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノールの製造
圧力瓶に、４−アミノフェノール（０．４５３ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−フェニルフタラジン（１．００ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）およびベンゼン１６．８ｍＬを入れた。瓶を密閉し、加熱して１００℃としとして２５時間経過させた。反応混合物を濃縮した。粗取得物をメタノールに溶かし、１４分間かけて５−７５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡでのギルソン逆相液体クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３を加えることで塩基性ｐＨとし、ジクロロメタンで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノールを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏの計算値：３１３．３５。
【０３３６】
段階２：Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの製造
再密閉可能な反応管に、炭酸セシウム（０．８７３ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−クロロピリジン塩酸塩（０．２０５ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）および４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノール（０．２８０ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素で数分間パージした。ＤＭＳＯ１．８ｍＬを加え、管を密閉し、反応混合物を加熱して１３０℃として３時間経過させた。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層部分をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンを橙赤色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏの計算値：４６９．３３。
【０３３７】
段階３：Ｎ−（４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの製造
再密閉可能な反応管にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０２４ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００９ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（０．０８６ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−（３−ブロモピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（０．１９２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素で数分間パージした。ジオキサン１．２ｍＬおよび２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６１４ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、管を密閉し、反応混合物を加熱して１００℃として４８時間経過させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ギルソン逆相液体クロマトグラフィー（１４分間かけて５−７０％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）による精製によって、Ｎ−（４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンを、Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンのヒドロ脱ハロゲン化生成物との混合物として得た。
【０３３８】
段階４：Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの製造
高圧スチールボンベに、Ｎ−（４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（０．１１５ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４９ｇ、０．３５５ｍｏｌ）およびＴＨＦ  ３．０ｍＬを入れた。ボンベを密閉し、冷却して０℃とし、メチルアミンガスで加圧した。反応混合物を昇温させて室温とし、８０℃で４５時間加熱した。冷却してから、反応混合物をフリット漏斗で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。この混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、（ＩＳＣＯ、４０ｇカラム０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値：４９６．５６。
【０３３９】
（実施例２４３）
【０３４０】
【化７８】
2009528268.tif 000087
４−フェニル−Ｎ−（４−（５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
段階１：５−ヨードピリミジン−４−オールの製造
標題化合物を、参考文献（Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 2719-2714）に従って製造した。そこに記載の方法に従って、ピリミジン−４−オール（１０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム６．０Ｍ（２３．１ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）および水（７７ｍＬ）中の明黄色溶液に、ヨウ素（２６．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、空冷冷却管を取り付けて加熱して８０℃としたところ、５分後に非常に粘稠となった。３０分後、混合物は攪拌が容易になり、赤／紫様色となった。反応液を終夜加熱し、冷却し、少量のＡｃＯＨによって中和した。沈澱を濾過によって回収し、水１００ｍＬで洗い、真空乾燥して、５−ヨードピリミジン−４−オールを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ４Ｈ３ＩＮ２Ｏの計算値：２２２．０。
【０３４１】
段階２：４−クロロ−５−ヨードピリミジンの製造
乾燥管を取り付けた水冷還流冷却器を用いて、５−ヨードピリミジン−４−オール（１４．９ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２５．０ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）中混合物を１３５℃浴で３時間加熱還流した。紫色溶液を暖かい程度となるまで冷却し、攪拌しながら氷に投入した。氷を加えて低温を維持しながら、氷冷混合物を６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とした。得られた褐色沈澱を濾過によって回収し、水で洗い、真空乾燥して、４−クロロ−５−ヨードピリミジンを橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ４Ｈ２ＩＣｌＮ２の計算値：２４０．４。
【０３４２】
段階３：Ｎ−（４−（５−ヨードピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの製造
炭酸セシウム（２．７９ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）および４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中褐色混合物に、４−クロロ−５−ヨードピリミジン（０．６８７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を加熱し、７０℃に終夜維持した。反応液を冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、真空乾燥して、Ｎ−（４−（５−ヨードピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンを灰色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ１６ＩＮ５Ｏの計算値：５１７．３。
【０３４３】
段階４：４−フェニル−Ｎ−（４−（５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの製造
４−ピリジルボロン酸（０．０９５０ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（０．０１４１ｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−（５−ヨードピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（．２００ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム／Ｈ２Ｏ（０．３８７ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中スラリーに窒素を流し、密閉し、加熱して８０℃とした。反応液は暗くなり、１時間に固体は溶解した。３時間後、反応は完了したと判断した。反応液を冷却し、ＤＣＭおよび水で希釈した。得られた水系乳濁液をＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭから１．８ｇシリカゲルに吸着させ、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０−６０−１００％［９０／１０ＤＣＭ／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製して、４−フェニル−Ｎ−（４−（５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２９Ｈ２０Ｎ６Ｏの計算値：４６８．５。
【０３４４】
（実施例２４４）
【０３４５】
【化７９】
2009528268.tif 000088
Ｎ−メチル−４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルオキシ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの合成
段階１：Ｎ−メチル−４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの製造
１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（０．０４５３ｇ、０．０６１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３３０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、４−（２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．５００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２４３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、封管中にて窒素下に合わせた。ジオキサン５ｍＬを加え、橙赤色混合物を密閉し、加熱して、７５℃に維持した。５時間後、痕跡量の所望の生成物がＬＣＭＳによって明らかになった。反応液を、加熱して１００℃として終夜経過させた。温度を上昇させて１２０℃とした。１６時間後、反応液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い、減圧下に濃縮して暗油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−メチル−４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２２Ｈ２５ＢＮ４Ｏ３の計算値：４０４．３。
【０３４６】
段階２：４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ）フェノールの製造
Ｎ−メチル−４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（０．４１４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に０℃で、過酸化水素３０重量％水溶液（０．９８４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とした。１時間後、反応液をＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェノールを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２の計算値：２９４．３。
【０３４７】
段階３：Ｎ−メチル−４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルオキシ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの製造
１−クロロ−４−フェニルフタラジン（０．０９００ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェノール（０．１１０ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２９ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物を、封管中１時間加熱した。冷却後に、白色沈澱が生成した。取得物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗固体を得て、それをＭｅＯＨに懸濁させ、超音波処理し、濾過し、乾燥させて、Ｎ−メチル−４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルオキシ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の計算値：４９８．５。
【０３４８】
（実施例２４５）
【０３４９】
【化８０】
2009528268.tif 000089
４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
段階１：（３−クロロチオフェン−２−イル）トリメチルシランの製造
ＷＯ９４１２５０５に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。３−クロロチオフェン（７．００ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に窒素下で、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（２３．６ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を、プラスチック製注射器で１５分間かけて滴下した。反応液は白色沈澱を含んで濁った。反応液を４０分間攪拌し、その時点でトリメチルシリルクロライド（８．２４ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を注射器で５分間かけて滴下した。混合物を１０分間攪拌し、昇温させて０℃として１０分間経過させ、水７ｍＬおよびブライン３５ｍＬを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（３−クロロチオフェン−２−イル）トリメチルシランを黄色油状物として得た。
【０３５０】
段階２：４−クロロ−５−（トリメチルシリル）チオフェン−２−イルボロン酸の製造
０℃のジイソプロピルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に窒素下で、ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（４．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５分間攪拌し、冷却して−７８℃とした。（３−クロロチオフェン−２−イル）トリメチルシラン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を室温でカニューレを介して、約１０分間かけてゆっくり滴下した。得られた溶液を３０分間攪拌し、その時点でトリメチルボレート（２．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を１時間攪拌し、昇温させて０℃とし、２Ｎ  ＨＣｌ  ２５ｍＬを加えることで反応停止し、攪拌しながら昇温させて室温とした。混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、半固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー、（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、４−クロロ−５−（トリメチルシリル）チオフェン−２−イルボロン酸をオフホワイト固体として得た。
【０３５１】
段階３：４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの製造
１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（０．０４０１ｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−（トリメチルシリル）チオフェン−２−イルボロン酸（０．１６１ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン（０．２５０ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの２ＭＨ２Ｏ溶液（０．５４８ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、封管中で加熱して９０℃とした。３時間後、０．７５当量のボロン酸を加え、反応液を１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、４−（４−クロロ−５−（トリメチルシリル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンおよび４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの混合物を黄色油状物として得た。この取得物を、ＴＨＦ２．５ｍＬに取り、水（０．０６１ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、次にテトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。ＭｅＯＨ４ｍＬを加えたところ黄色溶液が得られ、これを、粘稠沈澱が生成するまで数分間超音波処理した。追加のメタノールを加え、混合物を濾過した。沈澱をＭｅＯＨで２回洗い、真空乾燥して、４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２０ＣｌＮ７ＯＳの計算値：５３８．０。
【０３５２】
表ＩＩの下記の化合物（実施例２４６−４６０）を、表ＩＩに示したように、上記の方法例Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、ＣまたはＤのいずれかによって製造した。ＭＳデータは、その例について認められた質量（Ｍ＋Ｈ＋）を表す。
【０３５３】
【表２】
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【０３５４】
下記の別の中間体および式Ｉ−ＩＩＩの化合物の製造は、本発明の範囲を理解する上でさらに役立つはずである。
【０３５５】
（実施例４６１）
【０３５６】
【化８１】
2009528268.tif 000114
４−（２−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの合成
段階１：４−（２−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの合成
炭酸セシウム（８．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）および６−ブロモピリジン−３−オール（２．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）のスラリーに、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉し、加熱して１２５℃として１６時間経過させた。混合物を冷却し、水で希釈し、水溶液をＤＣＭで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それを少量のＤＣＭに取り、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うＩＳＣＯ１２０ｇカラムで精製して、４−（２−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮ５Ｏの計算値：３５８．２。
【０３５７】
段階２：４−（２−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
標題化合物を、文献（Tet. Let. 2001, 42, 3251-3254）に記載の手順に従って製造した。攪拌バーを入れた２５ｍＬステンレス製圧力容器中の４−（２−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２．４２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（０．１４５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の（３５ｍＬ）エチレングリコール中スラリーを冷却して０℃とし、無水アンモニアを１５分間吹き込んだ。得られた不均一赤色様混合物を密閉し、油浴で１００℃にて終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、換気した。反応液を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色固体２ｇを得た。これをさらに、ＭｅＯＨ／ＭＣからシリカゲル１０ｇに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー、ＩＳＣＯ、１２０ｇ、４０分間の操作、０−７０％［９０／１０ＭＣ／ＭｅＯＨ］／ＭＣによる精製によって精製して、４−（２−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１４Ｎ６Ｏの計算値：２９４．３。
【０３５８】
（実施例４６２）
【０３５９】
【化８２】
2009528268.tif 000115
４−（２−（４−アミノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミンの合成
段階１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの製造
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（２．５１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．９６４ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を流し、密閉し、加熱して１２０℃とした。１８時間後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗取得物を０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１８Ｈ２０ＢＮＯ５の計算値：３４１．１７。
【０３６０】
段階２：４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミンの製造
段階１の化合物（０．０３４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（．４６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン−２−アミン（０．１７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を封管中で窒素下に合わせ、それにＡＣＮ７ｍＬおよび水（０．７３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、８５℃で終夜加熱した。反応液をＤＣＭおよび水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ３の計算値：３０８．３。
【０３６１】
段階３：４−（２−（４−アミノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミンの製造
４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン（０．２８０ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）およびパラジウム、１０重量％（乾燥重基準）／活性炭５０％含水（０．１９３ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を窒素下に合わせ、ＭｅＯＨ５ｍＬで希釈した。雰囲気を水素で置換し、混合物を終夜高攪拌した。反応液に窒素を流し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗った。減圧下に濃縮することで、４−（２−（４−アミノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏの計算値：２７８．３。
【０３６２】
（実施例４６３）
【０３６３】
【化８３】
2009528268.tif 000116
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
アルゴンパージした封管中、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（５．１４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．４９ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３２．３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）および水（１１．７ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、反応液を室温で５分間攪拌した。酢酸パラジウム（０．２４６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．６３７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、管を密閉し、加熱して１００℃とした。約１０５分後、加熱を停止し、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃを用いてセライト層を通過させた。濾液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭおよび９５：０５ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いる１２０ｇシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、非極性スポットを流し出し、次に８０：２０ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によってＢｏｃ−生成物を回収した。粘稠褐色油状物を得た。油状物を室温で数時間放置した後、結晶を生成した。油状物を冷却して０℃とし、少量のヘキサンとごく少量のエーテルを加えた後に明黄色固体を沈澱させて、スパーテルでフラスコの壁を掻いた。明黄色固体を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。この固体４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、１Ｈ  ＮＭＲによれば主として生成物であった。ＭＳＣ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値：［Ｍ］＋＝４０２。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３。
【０３６４】
（実施例４６４）
３−（４−クロロフタラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミンの合成
再密閉可能な圧力瓶に、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジクロロフタラジン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１５．０ｍＬ、０．１Ｍ）を入れた。容器を密閉し、混合物を９０℃で終夜攪拌した。翌日、反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、褐色残留物を得て、それをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（５％−７％の９０／１０／１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、３−（４−クロロフタラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ３の計算値：２４５．７。
【０３６５】
（実施例４６５）
１−（４−クロロフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−オールの合成
再密閉可能な圧力瓶に、炭酸カリウム（２７３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジクロロフタラジン（５９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ピペリジン−３−オール（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびメチルスルフィニルメタン（１０ｍＬ、０．２Ｍ）を入れた。容器を密閉し、混合物を９０℃で２４時間攪拌した。翌日、反応液を冷却して室温とし、ＤＭＳＯ５ｍＬで希釈した。溶液を、ギルソン逆相液体クロマトグラフィー（１０％から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１−（４−クロロフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−オールを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの計算値：２６３．７。
【０３６６】
（実施例４６６）
１−クロロ−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フタラジンの合成
段階１：２−（４−メチルチアゾール−２−カルボニル）安息香酸の製造
乾燥した２５０ｍＬＲＢＦに窒素下で、ＴＨＦ（３５．３ｍＬ、０．４Ｍ）を入れ、ドライアイス／アセトン浴によって冷却して−７８℃とした。ｎ−ブチルリチウム（６．３ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。反応混合物を−７８℃に維持しながら、４−メチルチアゾール（１．４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下漏斗によって１５分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、半時間かけて昇温させて０℃とし、再度冷却して−７８℃とし、イソベンゾフラン−１，３−ジオン（３．４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）を急速に加えた。反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して３０ｍＬとし、水６０ｍＬで希釈し、冷却して０℃とし、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４の酸性とし、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物をＤＣＭで磨砕して、２−（４−メチルチアゾール−２−カルボニル）安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２Ｈ９ＮＯ３Ｓの計算値：２４７．３。
【０３６７】
段階２：４−（４−メチルチアゾール−２−イル）−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの製造
攪拌バーおよび還流冷却管を取り付けたＲＢＦに、窒素雰囲気下に維持しながら、２−（４−メチルチアゾール−２−カルボニル）安息香酸（１．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（１．３ｍＬ、２２６．９ｍｍｏｌ）およびエタノール（４０ｍＬ、０．２Ｍ）を入れた。反応混合物を還流下に終夜攪拌し、冷却して室温とした。得られた沈澱を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ９Ｎ３ＯＳの計算値：２４３．２。
【０３６８】
段階３：１−クロロ−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−フタラジンの製造
攪拌バーおよび還流冷却管を取り付けた乾燥した５０ｍＬＲＢＦに、４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（７．４ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を還流下に１８時間攪拌し、高撹拌しながら氷に投入した。氷冷混合物に、ｐＨ＝９となるまで６Ｎ  ＮａＯＨを加えた。固体が生成するまで高攪拌を続けた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥して、１−クロロ−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フタラジンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ３Ｓの計算値：２６１．７。
【０３６９】
（実施例４６７）
【０３７０】
【化８４】
2009528268.tif 000117
４−（２−（４−（４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルホスホルアミド酸・２ヨウ化水素酸塩の合成
段階１：Ｎ−（４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フタラジン−１−アミン（．３３５ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）およびピロリン酸テトラベンジル（０．５０１ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．６ｍＬ）中黄色スラリーに窒素下で０℃にて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（２．３２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下し、深赤色溶液を得た。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー、ＩＳＣＯ、４０ｇ、５０分操作、０−６０％９０／１０［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭによって精製して、ジベンジル４−（２−（４−（４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルホスホルアミデートを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝７６５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ４１Ｈ３３Ｎ８Ｏ４ＰＳの計算値：７６４．８。
【０３７１】
段階２：わずかに濁ったジベンジル４−（２−（４−（４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルホスホルアミデート（．０８６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の５：１ＡＣＮ／ＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、注射器で室温にて窒素下でヨードトリメチルシラン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、ＭｅＯＨ０．６ｍＬを加え、攪拌バーを取り出した。反応液を減圧下に濃縮し、ＤＣＭに懸濁させ、濾過した。得られた橙赤色固体を回収し、真空乾燥して、４−（２−（４−（４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルホスホルアミド酸・２ヨウ化水素酸塩を橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２１Ｎ８Ｏ４ＰＳの計算値：５８４．６。
【０３７２】
（実施例４６８）
【０３７３】
【化８５】
2009528268.tif 000118
段階１：２−（２−ブロモフェノキシ）−５−ニトロピリミジン
ＫＨ（６．２９ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、３０％鉱油中）を、アルゴン雰囲気下にヘキサンで洗浄した。ヘキサンをＴＨＦ（６２．７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）に置き換えた。溶液を冷却して０℃とした。２−ブロモフェノール（２．００ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を、０℃で少量ずつゆっくり加えた。反応を昇温させて室温としたところ、白色懸濁液が生成した。１５分後、吹き込みを停止し、２−クロロ−５−ニトロピリミジン（３．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えたところ、褐色混合物が生成した。１５分後、ＴＬＣでは、反応が完了して、新たな極性生成物が生成していることが示された。反応後処理の際には、水および／またはアルコール系溶媒は最少量で用いた。粗反応取得物をセライト層に通過させ、窒素カバー下にＴＨＦで洗浄した。
ＫＨが引火性であり、火災の原因となる発火を起こし得ることから、セライト層を乾燥させないように注意を払う必要がある。濡れたセライトケーキを直ちに、ＴＨＦの入ったＲＢＦに移し入れた。過剰のＫＨを、アルゴン雰囲気下に水でゆっくり反応停止した。濾液を濃縮して、黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、主として生成物である２−（２−ブロモフェノキシ）−５−ニトロピリミジンを示した。ＭＳＣ１０Ｈ６ＢｒＮ３Ｏ３の計算値：［Ｍ］＋＝２９５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６、［Ｍ＋２Ｈ］＋＝２９７。
【０３７４】
段階２：２−（２−ブロモフェノキシ）ピリミジン−５−アミン
２−（２−ブロモフェノキシ）−５−ニトロピリミジン（５．３０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５．８ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（１７．０ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）および水（４．４８ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５分間超音波処理したところ、深赤色となり、発熱した。反応液を室温で攪拌した。４時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、冷却して０℃とし、１０％ＮａＯＨで中和した。スズ残留物が溶液から沈澱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した。懸濁液を沈降させた。有機層を傾斜法で取り、フリット漏斗を通過させた。この手順をさらに２回繰り返して、生成物を有機層に抽出した。生成物を含む有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、９０：１０ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を濃縮してから、得られた褐色固体をＤＣＭに溶解／懸濁させ、水で洗浄してＤＭＦを除去し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。黄色固体である２−（２−ブロモフェノキシ）ピリミジン−５−アミンを得た。ＭＳＣ１０Ｈ８ＢｒＮ３Ｏの計算値：［Ｍ］＋＝２６５。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６、［Ｍ＋２Ｈ］＋＝２６７。
【０３７５】
段階３：Ｎ−（２−（２−ブロモフェノキシ）ピリミジン−５−イル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン
２−（２−ブロモフェノキシ）ピリミジン−５−アミン（３．０１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−フェニルフタラジン（２．７２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびブタン−２−オール（５６．６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を封管中に入れた。反応容器を密閉し、混合物を加熱して１２０℃とした。１．５時間後、ＬＣＭＳでは、主として［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０としての生成物と少量のブロモ原料が示された。フタラジン２００ｍｇを加えた。さらに３．５時間後、反応液を冷却して室温とした。ヘキサンを加えて黄色固体を沈澱させた。黄色固体を濾過し、ＤＣＭおよびヘキサンで再結晶させた。得られた暗褐色固体を終夜真空乾燥して、生成物であるＮ−（２−（２−ブロモフェノキシ）ピリミジン−５−イル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンを得た。
【０３７６】
濾液を濃縮し、得られた残留物を９０：１０ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を濃縮して、第２の塊の標題化合物を褐色固体として得た。ＭＳＣ２４Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏの計算値：［Ｍ］＋＝４６９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０、［Ｍ＋２Ｈ］＋＝４７１。
【０３７７】
段階４：４−フェニル−Ｎ−（２−（２−（ピリジン−４−イル）−フェノキシ）ピリミジン−５−イル）フタラジン−１−アミン
アルゴンパージした封管中、Ｎ−（２−（２−ブロモフェノキシ）ピリミジン−５−イル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（１５０ｍｇ、３１９μｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（１５７ｍｇ、１．２７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（４７ｍｇ、６４μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３９μＬ、４７８μｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．６０ｍＬ、３１９μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５分間攪拌した。管を密閉し、加熱して１００℃として１８時間経過させた。１６時間後、反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよび水１０ｍＬで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、６０：４０ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた明褐色固体をＤＣＭ１５ｍＬに溶かし、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を明褐色固体として得た。ＭＳＣ２９Ｈ２０Ｎ６Ｏの計算値：［Ｍ］＋＝４６８。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９。
【０３７８】
（実施例４６９）
Ｎ−（４−（３−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの合成
段階１：Ｎ−（４−（３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン
ネジキャップ式試験管中にてアルゴン雰囲気下に、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３９０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イルボロン酸（１．０１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１５．６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）に溶かした。炭酸ナトリウム（４．６７ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）を加え、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２７０ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。管をアルゴンでパージし、密閉し、加熱して８５℃とした。３時間後、ＬＣＭＳでは、ほとんどが生成物で、少量の原料が残っていることが示された。ジクロロフルオロピリミジン１００ｍｇを加え、反応液を終夜攪拌した。２２時間後、ＬＣＭＳでは生成物への完全な変換が示された。水を加えた。生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサンを残留物に加えた。黄褐色固体が沈澱し、それをヘキサンを用いて濾過した。生成物を、８０：２０ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で溶離を行うシリカゲルでのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーを用いて生成し、黄色固体として、Ｎ−（４−（３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（１．１３ｇ、収率９３％）を得た。ＭＳＣ２９Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏの計算値：［Ｍ］＋＝５２０。実測値：［Ｍ＋１］＋＝５２１。
【０３７９】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルカーバメート
文献（Gamier, E.; Andoux, J.; Pasquinet, E.; Suzenet, F.; Poullain, D.; Lebret, B.; Guillaumet, G. J. Org. Chem. 2004, 69, 7809）に記載の手順に従って標題化合物を製造した。キサントホス（２８１ｍｇ、４８６μｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１２１５１μＬ、２４３０μｍｏｌ）を封管に入れた。管をアルゴンでパージし、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５５．０ｍｇ、２４３μｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下に１０分間攪拌した。別の封管中、Ｎ−（４−（３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（１．２７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（７１２ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．１ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１２．２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／キサントホス溶液を、注射器によって加えた。得られた混合物を、アルゴン下に高撹拌しながら、加熱して１１０℃とした。３．５時間後、ＬＣＭＳでは、主として１．７９３分に［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２としての生成物と１．６０２分に［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２としての脱Ｂｏｃ生成物が示された。反応液を冷却して室温とし、ＤＣＭで希釈し、ＤＣＭおよび少量のＭｅＯＨを用いてセライト層およびシリカゲル（各厚さ１ｃｍ）を通過させた。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルカーバメートを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳＣ３４Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３の計算値：［Ｍ］＋＝６０１。実測値：［Ｍ＋１］＋＝６０２。
【０３８０】
段階３：Ｎ−（４−（３−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン
ＲＢＦ中、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−４−（２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルカーバメート（１．４６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．８６ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）に溶かした。ＴＦＡ（７４９μＬ、９．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で攪拌した。２０分後、ＬＣＭＳでは主として原料が示された。ＴＦＡ１ｍＬを加え、反応液を室温で終夜攪拌した。１６時間後、反応液を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かした。溶液を冷却して０℃とし、２Ｎ  ＮａＯＨで中和した。ｐＨ＝５−７で、生成物は白色固体として沈澱した。ｐＨ＞７で、生成物はＤＣＭに溶ける。沈澱をＤＣＭを用いて濾過した。固体生成物をそのままにしておいて、濾液を濃縮した。残留物を少量のＤＣＭで希釈した。水を加えた。エーテルを加え、溶液全体を磨砕して、追加の生成物を沈澱させた。固体をＥｔ２Ｏを用いて濾過した。この取得塊を第１の固体塊と合わせた。生成物を、７０：３０ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いる１２０ｇシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮してオフホワイト固体を得て、それをＥｔ２Ｏ中で磨砕した。得られた黄色固体を、Ｅｔ２Ｏを用いて濾過した、風乾した。固体を、酸性ギルソンでのＲＰＬＣでさらに精製した。生成物を含む分画のみを合わせ、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（４−（３−（２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンを得た。ＭＳＣ２９Ｈ２０ＦＮ７Ｏの計算値：［Ｍ］＋＝５０１。実測値：［Ｍ＋１］＋＝５０２。
【０３８１】
（実施例４７０）
【０３８２】
【化８６】
2009528268.tif 000119
３−（（４−（（３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）アミノ）−６−フェニル−４−ピリダジンカルボン酸メチルの合成
ＲＢＦに、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．４ｍｇ、４４μｍｏｌ）、３−（４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−６−フェニルピリダジン−４−カルボン酸（２１０ｍｇ、４４０μｍｏｌ）、メタノール（５３μＬ、１３１９μｍｏｌ）およびＤＣＭ１．３ｍＬを入れた。混合物を冷却して０℃とし、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）に溶かした１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１００ｍｇ、４８４μｍｏｌ）を加えた。不均一混合物を昇温させて室温とし、４時間攪拌した。ＤＭＦ１．３ｍＬを加え、反応液を室温で７２時間攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をトルエンから２回濃縮して、過剰のＤＭＦを除去した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー、０−１０％ＭｅＯＨ／ｄＤＣＭによって精製した。逆相クロマトグラフィー、ギルソン、１４分間かけての５−７５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡによって、さらなる精製を行って、３−（４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−６−フェニルピリダジン−４−カルボン酸メチルを純粋に明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２１Ｎ７Ｏ３の計算値：４９１．５０。
【０３８３】
（実施例４７１）
３−クロロ−４−メトキシ−６−フェニルピリダジンの合成
３，４−ジクロロ−６−フェニルピリダジンを、□−オキソベンゼンブタン酸および１−（フェニルメチル）ヒドラジンから、シルカーの報告（Sircar, I. J. Hel. Chem. 1983, 20, 1473-1476）による手順に従って２段階で合成した。再封止可能な管中にて、３，４−ジクロロ−６−フェニルピリダジン（１００ｍｇ５０．４４ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド（０．５０Ｍメタノール溶液１．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびメタノール（２９６μＬ、１．５Ｍ）と合わせ、加熱して６５℃として１時間経過させた。メタノールを減圧下に溶媒留去し、残留物に水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｋ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３，４−ジメトキシ−６−フェニルピリダジンおよび３−メトキシ−４−クロロ−６−フェニルピリダジン（標題化合物）を固体として得た。
【０３８４】
（実施例４７２）
７−クロロ−４−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリダジンの合成
段階１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−２−カルボキサミド
フラン−２−カルボン酸（１０．０ｇ、８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中スラリーに０℃で窒素下にて、ＤＭＦ（０．０６９ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロライド（９．９ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を、５分間かけて少量ずつゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とした。３時間後、透明溶液を減圧下に濃縮し、得られた油状物をＴＨＦ７５ｍＬ溶かし、冷却して０℃とした。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２８ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。浴の電源を切ったままとし、スラリーを週末にかけて攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨとＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−２−カルボキサミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ１３ＮＯ２の計算値：１６７．２。
【０３８５】
段階２：３−ベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−２−カルボキサミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−２−カルボキサミド（１．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）溶液をアルゴン下に−７８℃で攪拌しながら、それにｔｅｒｔ−ブチルリチウム、１．７Ｍペンタン溶液（１４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり滴下した。不均一反応混合物を１時間攪拌し、その時点でＮ−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−２−カルボキサミド（１．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。１５分後、浴を外し、反応液を昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびＥｔＯＡｃを加えることで反応停止した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー、ＩＳＣＯ、８０ｇ、３３分かけて０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製して半固体を得た。この取得物をヘキサンで３回磨砕して、３−ベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−２−カルボキサミドを白色結晶として得た。ＭＳｍ／ｚ−２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ３の計算値：２７１．３。
【０３８６】
段階３：３−ベンゾイルフラン−２−カルボン酸
３−ベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−２−カルボキサミド（．８６３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（３ｍＬ）中スラリーに、硫酸（１．０２ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、加熱して１２０℃として合計で４８時間経過させた。追加の３．０当量のＨ２ＳＯ４を加え、反応液を８時間加熱した。反応液を冷却し、水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し（４回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−ベンゾイルフラン−２−カルボン酸を褐色半固体として得た。この取得物をそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ８Ｏ４の計算値：２１６．２。
【０３８７】
段階４：４−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリダジン−７−オール
３−ベンゾイルフラン−２−カルボン酸（．７７０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）および脱水ヒドラジン（０．５６８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）の褐色溶液を、封管中１００℃で約７２時間加熱した。反応液を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリダジン−７−オールを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ８Ｎ２Ｏ２の計算値：２１２．２。
【０３８８】
段階５：クロロ−４−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリダジン
４−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリダジン−７−オール（．３２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中スラリーを、乾燥管を取り付けた水冷還流冷却器を用いて加熱して１３０℃として３時間経過させた。褐色溶液を冷却したところ、反応はＬＣＭＳによって完了したと判断された。反応液を、攪拌しながら氷に投入した。溶液を６Ｎ  ＮａＯＨで中和し、氷で温度を制御した。得られた混合物をＤＣＭに抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨからシリカゲル２ｇに吸着させ、乾燥させた。取得物を、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−４−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリダジンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ７ＣｌＮ２Ｏの計算値：２３０．７。
【０３８９】
（実施例４７３）
【０３９０】
【化８７】
2009528268.tif 000120
Ｎ１−（４−フェニルフタラジン−１−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成
ベンゼン−１，４−ジアミン（０．３３７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−フェニルフタラジン（０．５００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を封管中にて２−ＢｕＯＨ７．５ｍＬで処理し、１１０℃加熱してとした。反応液は直ちに固体の黄色塊となった。数時間後、反応液を冷却し、水で希釈した。スラリーをＤＣＭと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。水層をＤＣＭに抽出した（２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー、ＩＳＣＯ、４０ｇ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＭＣによって精製して、Ｎ１−（４−フェニルフタラジン−１−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンを橙赤色−褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４の計算値：３１２．４。
【０３９１】
（実施例４７４）
４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンの合成
３−ブロモ−２−クロロピリジン（１０．３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（７．００ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５３ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を圧力管に入れた。管にキャップを施し、１３０℃に予熱しておいた油浴に入れた。１６時間後、反応混合物を攪拌し、氷水で冷却した。水を混合物にゆっくり加えたところ、生成物が灰色固体として沈澱した。固体を水で洗浄し、室温で真空乾燥して、４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンを得た。ＭＳＣ１１Ｈ９ＢｒＮ２Ｏの計算値：［Ｍ］＋＝２６。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５。
【０３９２】
（実施例４７５）
【０３９３】
【化８８】
2009528268.tif 000121
４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンの合成
封管に、４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（５．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０１ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．００ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を加えた。管をアルゴンでパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（０．７００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１３．０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、深褐色溶液が生成するまで室温で０．５時間攪拌した。反応管を８５℃に予熱しておいた油浴に入れた。１８時間後、反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃを用いてセライト層を通過させて、黒色不純物を除去した。濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。油状物を週末にかけて減圧下に置いたところ、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンの固体となった。ＭＳの計算値Ｃ１７Ｈ２１ＢＮ２Ｏ３：［Ｍ］＋＝３１２。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３。
【０３９４】
（実施例４７６）
【０３９５】
【化８９】
2009528268.tif 000122
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
ＷＯ２００３０８２２８９Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８４６ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ）溶液を冷却して０℃とした。その冷溶液に、ｍＣＰＢＡ（１０３ｍｍｏｌ、２３．１ｇ、７７％純度）のＥｔＯＡｃ（５３ｍＬ）溶液を１．５時間かけて加えた。追加のＥｔＯＡｃ１００ｍＬを加えて反応液を希釈した。追加量のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）によって、残ったｍＣＰＢＡを洗浄して、反応混合物に入れた。多くの固体が溶液から析出した。得られた溶液を昇温させて室温とし、室温で３時間攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、得られたスラリーを濾過して、Ｎ−オキサイドをメタ−クロロ安息香酸塩として回収した。固体を追加のＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥した。生成物であるｍＣＢＡの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１−オキサイド塩を明黄色固体として得た。重水素化ＭｅＯＨ中での１Ｈ  ＮＭＲでは、Ｎ−オキサイドのｍＣＢＡ塩が支配的であることが示された。
【０３９６】
ｍＣＢＡ塩を塩基水溶液で処理してＮ−オキサイドを遊離させた。Ｎ−オキサイドのｍＣＢＡ塩（３５．５ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の脱イオン水（１４９ｍＬ）中スラリーを１５℃で、３０重量％の炭酸カリウム（１１．０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）を含む十分な量の水溶液で処理して、スラリーのｐＨを９．５から１０．５に上げた。温度を１５℃から室温に２時間維持ながら、追加の水（７４ｍＬ）を混合物に加えた。スラリーを冷却して０℃として５時間経過させ、濾過して沈澱を回収した。沈澱を水で洗浄し、乾燥させて、白色のＮ−オキサイド生成物である１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１−オキサイドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ブルカー、４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）□：８．２３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３９７】
（実施例４７７）
【０３９８】
【化９０】
2009528268.tif 000123
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
ＷＯ２００３０８２２８９Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。アザインドールＮ−オキサイド（６．８２ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３６．０ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）溶液を加熱して５０℃とした。メタンスルホニルクロライド（１１．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を、反応温度が６５から７５℃に維持されるような速度で加熱溶液に加えた。得られた混合物を、反応がＲＰＬＣによって完了していると判断されるまで６８−７７℃で加熱した。総反応時間は４時間であった。反応液を冷却して室温とし、水（１０ｍＬ）で反応停止した。混合物を冷却して５℃とした。１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えて溶液のｐＨを７まで上昇させた。得られたスラリーを昇温させて室温とし、１時間攪拌し、濾過して生成物を回収した。生成物を追加の水で洗浄し、真空乾燥した。赤茶色固体の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ブルカー、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３９９】
（実施例４７８）
【０４００】
【化９１】
2009528268.tif 000124
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．２０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６７．８ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．７２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で窒素下に攪拌した。１８時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。９０：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーを行って、生成物を無色油状物として得た。油状物を真空乾燥機に終夜入れて、ＥｔＯＡｃを除去した。白色固体の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−δ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが減圧下にゆっくり生成した。ＭＳＣ１２Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：［Ｍ］＋＝２５２。実測値：［２Ｍ＋Ｎａ］＋＝５２７。
【０４０１】
（実施例４７９）
【０４０２】
【化９２】
2009528268.tif 000125
３，３−ジブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの合成
ＷＯ２００１０４６１９６Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯΗ（１３１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）懸濁液を攪拌しながら、それに三臭化ピリジニウム（１４．１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。３時間後、ＬＣＭＳでは、生成物とモノ臭素化生成物が示された。三臭化ピリジニウム５．００ｇを加えた。１．５時間後、ＬＣＭＳでは主として生成物と過剰の三臭化ピリジニウムが示された。さらに０．５時間後、水を加え、全ての固体が溶解するまで、全体をＥｔＯＡｃで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンで磨砕することで、橙赤色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲで、生成物の３，３−ジブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４．０７ｇ、収率９５％）が確認された。生成物はＤＣＭおよびＣＨＣｌ３には不溶であった。ＭＳＣ７Ｈ３Ｂｒ２ＣｌＮ２Ｏの計算値：［Ｍ］＋＝３２４。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５、［Ｍ＋３Ｈ］＋＝３２７。
【０４０３】
（実施例４８０）
【０４０４】
【化９３】
2009528268.tif 000126
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの合成
ＷＯ２００１０４６１９６Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。３，３−ジブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４．０７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、亜鉛末（８．１５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５４．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５４．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。３時間後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてセライト層を通過させた。濾液をブラインで希釈した。全体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をさらにブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、７０：３０ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を濃縮した。白色の綿状固体である４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを得た。ＭＳＣ７Ｈ５ＣｌＮ２Ｏの計算値：［Ｍ］＋＝１６８。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９。
【０４０５】
（実施例４８１）
【０４０６】
【化９４】
2009528268.tif 000127
６−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミンの合成
３−ブロモ−２−クロロピリジン（７．２７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、５−アミノピリジン−２−オール（４．９９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）、粉砕したばかりの炭酸セシウム（３６．９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３７．８ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を、攪拌バーを入れたガラス製丸底圧力容器に入れた。容器を密閉し、１３０℃に予熱しておいた油浴に入れた。１８時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し（２５０ｍＬで４回）、溶液全体を超音波処理した。固体を沈降させた後、上層の溶液をセライト層およびシリカゲル（各層は１ｃｍ）を通して傾斜法で取った。この手順を、フラスコに残った塩残留物について繰り返して、生成物およびＤＭＳＯを塩から取り出した。濾液を濃縮して油状物を得て、それには生成物およびＤＭＳＯが含まれていた。生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで３回）およびＤＣＭ（１００ｍＬで１回）で抽出した。ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ層を別個に最小量のブラインで洗浄した。有機相を別個に最小量のＭｇＳＯ４で脱水した。ＭｇＳＯ４を濾去し、濾液を合わせ、濃縮した。湿った明緑色固体を得た。固体をヘキサンで磨砕した。固体を濾過し、回収し、真空乾燥した。生成物である６−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミンを黄褐色固体として回収した。濾液から第２のバッチを得た。濾液を濃縮して、油状物を得た。油状物を、９０：１０ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いるＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製した。明黄色固体を得て、真空乾燥し、サンプルＩＤを得た。濡れた緑色固体を得て、真空乾燥した。ＭＳＣ１０Ｈ８ＢｒＮ３Ｏの計算値：［Ｍ］＋＝２６５。実測値［Ｍ＋１］＋＝２６６。
【０４０７】
（実施例４８２）
【０４０８】
【化９５】
2009528268.tif 000128
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピコリニル（メチル）カーバメートの合成
文献（Marino, J. P.; Rubio, M. B.; Cao, G.; de Dios, A. J, Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13398. (b) Diaz, D. D.; Finn, M. G. Og. Lett. 2004, 6, 43. (c) Padwa, A.; Brodney, M. A.; Lynch, S. M.; Rashatasakhon, P.; Wang, Q.; Zhang, H. J. Og. Chem. 2004, 69, 3735）に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１．００ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．７ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）溶液を冷却して−７８℃とした。次にｎ−ＢｕＬｉ（２３４５μＬ、５８６２μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃で滴下した。粘稠黄色懸濁液が５分以内に生成した。懸濁液を−７８℃で３０分間攪拌し、昇温させて０℃とし、この温度で１０分間攪拌し、再度冷却して−７８℃とした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を−７８℃で０．５時間、０℃で２０分間攪拌し、昇温させて室温として１０分経過させた。ＬＣＭＳでは、２．２３１分に［Ｍ］＋、［Ｍ＋Ｎａ］＋、［２Ｍ＋Ｎａ］＋からなる生成物と１．６３１分に原料が１：３の比率で示された。２０分後、ＬＣＭＳでは、より多くの生成物が生成していることが示された。反応液を室温で２日間攪拌した。２日後、ＬＣＭＳで、１：１生成物：原料が示された。反応を停止させた。全体をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行うことで精製した。１Ｈ  ＮＭＲは主として生成物を示した。生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピコリニル（メチル）カーバメート（８４９ｍｇ、収率５４％）を、明黄色固体として回収した。ＭＳＣ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：［Ｍ］＋＝２７０。実測値：［２Ｍ＋Ｎａ］＋＝５６３。
【０４０９】
（実施例４８３）
【０４１０】
【化９６】
2009528268.tif 000129
３−（３−クロロプロピル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジンの合成
２−フルオロ−３−ヨードピリジン（１８６ｍｇ、８３４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４１７１μＬ、８３４μｍｏｌ）溶液を−７８℃とし、それに２Ｍ  ＬＤＡ（５００μＬ、１．００ｍｏｌ）のヘプタン／ＴＨＦ溶液を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間後、１−クロロ−３−ヨードプロパン（５１２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を、前記アニオン溶液に−７８℃でゆっくり加えた。−７８℃で３０分後、反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行うことで精製した。生成物を含む分画を濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲは、生成物である３−（３−クロロプロピル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジンを示した。明黄色液体／固体混合物を回収した。ＭＳＣ８Ｈ８ＣｌＦＩＮの計算値：［Ｍ］＋＝２９９。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００。ＨＲＭＳＣ８Ｈ８ＣｌＦＩＮの計算値：［Ｍ］＋＝２９８．９４４７。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．９７５２。融点＝２４−２５℃。
【０４１１】
（実施例４８４）
【０４１２】
【化９７】
2009528268.tif 000130
５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンの合成
３−（３−クロロプロピル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（３．３１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（７１ｍＬ、２０ｍＬ、５５３ｍｍｏｌ、２８．０−３０．０％）、酢酸アンモニウム（１２ｇ、１５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を封管に入れた。管を密閉し、６０℃の油浴に入れた。７時間後、反応液を冷却した。無色結晶が生成した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサンおよび７０：３０ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。懸濁液を得た。この懸濁液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄してＤＭＦを除去し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。オフホワイト固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲでは、主として生成物である５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンが示された。この取得物を次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３９。融点＝１１７−１１８℃。
【０４１３】
（実施例４８５）
【０４１４】
【化９８】
2009528268.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチルカーバメートの合成
２−フルオロ−３−ヨードピリジン（７．６１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃とし、それに２Ｍ  ＬＤＡ（２０．５ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）のヘプタン／ＴＨＦ溶液を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間２０分後、スルファミデート（９．９０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を、前記アニオン溶液に−７８℃で１０分間かけてゆっくり加えた。３０分後、反応液を昇温させて室温とし、反応液を終夜攪拌した。溶媒を留去し、残留物を水７０ｍＬで希釈し、ｐＨ＝１となるまで６Ｎ  ＨＣｌで処理した。１．５時間後、少量サンプルを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。有機層のＬＣＭＳで、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７として２．２５０分にｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチルカーバメートが示された。２時間後、反応液を冷却して０℃とし、ＤＣＭ  １００ｍＬを加え、全体を飽和ＮａＨＣＯ３および固体ＮａＨＣＯ３でゆっくり中和してｐＨ＝７とした。生成物をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を回収した。粘稠黄色油状物は明黄褐色固体となった。１Ｈ  ＮＭＲでは、主として生成物であるｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチルカーバメートが示された。ＭＳＣ１２Ｈ１６ＦＩＮ２Ｏ２の計算値：［Ｍ］＋＝３６６。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７。ＨＲＭＳＣ１２Ｈ１６ＦＩＮ２Ｏ２の計算値：［Ｍ］＋＝３６６．０３１３。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．０３２４。
【０４１５】
（実施例４８６）
【０４１６】
【化９９】
2009528268.tif 000132
２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタンアミンの合成
ＴＦＡ（０．６７７ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチルカーバメート（１．６１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．２８ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。４時間後、ＬＣＭＳで主として原料が示された。ＴＦＡ１ｍＬを加えた。１６時間後、反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮してクリーム色の固体である２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタンアミンを得た。ＭＳＣ７Ｈ８ＦＩＮ２の計算値：［Ｍ］＋＝２６６。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７。ＨＲＭＳＣ７Ｈ８ＦＩＮ２の計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．９７８９。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．９８０２。
【０４１７】
（実施例４８７）
【０４１８】
【化１００】
2009528268.tif 000133
４−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタンアミン（６６６ｍｇ、２５０３μｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を封管に入れた。管を密閉し、６０℃とした油浴に入れた。２３時間後、反応液をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ５０ｍＬに溶かし、水で洗浄して（３０ｍＬで３回）、ＤＭＦを除去した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。暗橙赤色固体（半液体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは主として所望の環化生成物である４−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを示した。ＭＳＣ７Ｈ７ＩＮ２の計算値：［Ｍ］＋＝２４６。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７。
【０４１９】
（実施例４８８）
【０４２０】
【化１０１】
2009528268.tif 000134
２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イルボロン酸の合成
２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イルボロン酸（４７８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−フェニルフタラジン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびブタン−２−オール（４．１６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を封管に入れた。反応容器を密閉し、混合物を加熱して１００℃とした。１時間４５分後、反応液を冷却して室温とした。ヘキサンを加え、沈澱した黄褐色固体をヘキサンで濾過した。固体のＬＣＭＳでは、生成物である２−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イルボロン酸が示された。ＭＳＣ２５Ｈ１９ＢＮ４Ｏの計算値：［Ｍ］＋＝４３４。実測値：［Ｍ＋１］＋＝４３５。
【０４２１】
（実施例４８９）
【０４２２】
【化１０２】
2009528268.tif 000135
３−クロロ−４−エチル−６−フェニルピリダジンの合成
ＲＢＦに、窒素下にて３−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリダジン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１２０ｍＬを入れ、溶液を冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド、２．０Ｍヘキサン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液（１５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で５分間、次に室温で１時間攪拌した。混合物を冷却して−７８℃とし、使用前に塩基性アルミナ層に通過させておいたヨウ化メチル（１．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で５分間攪拌後、反応液を室温で０．５時間攪拌した。水を加えて反応停止し、混合物を濃縮し、ジクロロメタンと水との間で分配した。層を分離し、水層部分を追加のＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから９５／５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、３−クロロ−４−エチル−６−フェニルピリダジンを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２の計算値：２１８．６８。
【０４２３】
（実施例４９０）
【０４２４】
【化１０３】
2009528268.tif 000136
４−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルピリダジン−３−アミンの合成
圧力瓶に、３−クロロ−４−エチル−６−フェニルピリダジン（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、１，４−アニシジン（０．５２６ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．１８８ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６１５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）およびトルエン１３．８ｍＬを入れた。瓶を密閉し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。冷却してから、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルピリダジン−３−アミンを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏの計算値：３０５．３７。
【０４２５】
（実施例４９１）
【０４２６】
【化１０４】
2009528268.tif 000137
４−（４−エチル−６−フェニルピリダジン−３−イルアミノ）フェノールの合成
ＲＢＦに、１：１ＡｃＯＨ：ＨＢｒ  １３．９ｍＬおよび４−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルピリダジン−３−アミン（１．２７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、１４０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水に投入し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を注意深く加えることで中性ｐＨとした。得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、４−（４−エチル−６−フェニルピリダジン−３−イルアミノ）フェノールを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏの計算値：２９１．３５。
【０４２７】
（実施例４９２）
【０４２８】
【化１０５】
2009528268.tif 000138
３−クロロ−６−フェニルピリダジン−４−カルボン酸の合成
２５０ｍＬＲＢＦに、脱水ＴＨＦ５６ｍＬを入れ、冷却して−７８℃とし、窒素雰囲気下に維持した。ブチルリチウム（２．５Ｍ、５７７０μＬ、１４４２６μｍｏｌ）を加え、次に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２６５６μＬ、１５７３７μｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて０℃とし、その温度で０．５時間攪拌し、再度冷却して−７８℃とした。３−クロロ−６−フェニルピリダジン（２．５ｇ、１３１１４μｍｏｌ）を、別のポット中にて、温ＴＨＦ（約２０ｍＬ）に溶かし、注射器で少量ずつ加えることで沈澱を回避した。添加すると、混合物は暗赤色となり、−７８℃で０．５時間攪拌した。乾燥管を取り付けた別のポットに二酸化炭素を入れ、添加管を介して反応混合物に連結した。二酸化炭素（ガス）への曝露後に、反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。２５％濃ＨＣｌ／ＴＨＦ  ２５ｍＬを加えることで反応停止し、昇温させて室温とした。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機部分を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。水層部分を濃ＨＣｌで注意深く酸性としたところ、その時点で生成物が沈澱した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、３−クロロ−６−フェニルピリダジン−４−カルボン酸を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：２３４．６４。
【０４２９】
本発明はさらに、式Ｉ−ＩＩＩの化合物の製造方法を提供する。例えば、そして１実施形態において、下記式Ａの化合物：
【０４３０】
【化１０６】
2009528268.tif 000139
を下記式Ｂの化合物：
【０４３１】
【化１０７】
2009528268.tif 000140
【０４３２】
（式Ａの化合物のＣ１、Ｃ２、Ｄ、Ｌ１、ＺおよびＲ３−４ならびに式Ｂの化合物のＡ１、Ａ２およびＲ６−８は本明細書で定義の通りであり、Ｘはハロゲンである。）と反応させて式Ｉの化合物を製造する段階を有する、式Ｉの化合物の製造方法が提供される。この方法を用いて、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を製造することも可能である。
【０４３３】
上記の実施例は式Ｉ−ＩＩＩの化合物の合成方法を提供するものであるが、そのような化合物を製造するのに他の方法を利用することも可能である。本明細書に記載の手順では、段階を別の順序で行うことができ、必要に応じて追加の保護／脱保護段階を先行させたり、後で行うことができる。
【０４３４】
保護基の使用が関与する方法を用いることができる。特に、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノもしくはメルカプト基などの１以上の官能基があるか、本発明の化合物を製造する上で保護する必要がある場合、それらが特定の反応もしくは化学的変換に関与しないようにするため、各種公知の従来の保護基を用いることができる。例えば、複数の反応性中心、キラル中心および反応試薬および／または条件に感受性である可能性がある他の部位を有するペプチド、核酸、それらの誘導体および糖類などの天然および合成化合物の合成で通常利用される保護基を用いることができる。
【０４３５】
保護基は前駆体にすでに存在することができ、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、溶媒分解および同様の反応などの望ましくない副反応に対して関与する官能基を保護するものでなければならない。容易に、すなわち望ましくない副反応を起こすことなく、代表的には溶媒分解、還元、光分解または生理的条件に類似の条件下での酵素活性などにによる他の脱離方法によって行われる脱離を受けることが保護基の特徴である。やはり理解すべき点として、保護基は最終生成物に存在してはならない。当業者であれば、どの保護基が本明細書に記載の反応において好適であるかは明らかであるか、容易に確認することができる。
【０４３６】
保護基による官能基の保護、保護基自体およびそれらの脱離反応（一般には「脱保護」と称される。）については、標準的な参考文献に記載がある（例：J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973), in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), in The Peptides, Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York (1981), in Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino Acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982), and in Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)）。
【０４３７】
それらの手順ではさらに、不活性溶媒、塩基（例：ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）、触媒および上記のものの塩型などの追加の試薬を含めた適切な反応条件を用いることができる。中間体は、単離することができるか、または精製してもしくは精製せずにインサイツで行うことができる。精製方法は当業界で公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相および気相など）、抽出、蒸留、磨砕、逆相ＨＰＬＣなどがあるが、それらの多くは上記実施例で利用したものである。温度、期間、圧力および雰囲気（不活性ガス、周囲）などの反応条件は、当業界では公知であり、反応に応じて適宜に調節することができる。
【０４３８】
本明細書に記載のいずれの合成手順も、溶媒もしくは希釈剤の非存在下または存在下（通常の場合）に行うことができる。当業者には明らかなように、溶媒は原料および使用される他の試薬に関して不活性であるべきであり、同様にそれらを溶解できるものでなければならない。溶媒は、触媒、縮合剤もしくは中和剤、例えばイオン交換剤、代表的には例えばＨ＋型でのカチオン交換剤の非存在下もしくは存在下に反応物を部分的もしくは完全に溶解させることができるものでなければならない。溶媒が反応の進行もしくは速度を可能としたり、ないしはそれらに影響を与える能力は、溶媒の種類および特性、温度、圧力、周囲条件（例えば、アルゴン下もしくは窒素下の不活性雰囲気など）および濃度などの反応条件、そして反応物自体の種類および特性によって決まる。
【０４３９】
本発明の化合物を合成する反応を実行する上で好適な溶媒には、水；低級アルカン酸低級アルキル（例：ＥｔＯＡｃ）などのエステル類；脂肪族エーテル（例：Ｅｔ２Ｏおよびエチレングリコールジメチルエーテル）もしくは環状エーテル（例：ＴＨＦ）などのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−およびｔ−ブタノールなどのアルコール類；ＣＨ３ＣＮなどのニトリル類；ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３およびＣＣｌ４などのハロゲン化炭化水素；ＤＭＦなどの酸アミド類；ＤＭＳＯなどのスルホキシド類；複素環窒素塩基（例：ピリジン）などの塩基類；低級アルカンカルボキシ類（例：ＡｃＯＨ）などのカルボキシ酸類；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４などの無機酸類；低級アルカン酸無水物（例：無水酢酸）などのカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどの環状、直鎖もしくは分岐の炭化水素；ならびに純粋に有機の組み合わせ溶媒または水溶液などの含水組み合わせ溶媒などのこれら溶媒の混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒および溶媒混合物は、反応の「後処理」ならびに反応液の処理および／またはクロマトグラフィーでの場合のように反応生成物の単離で用いることもできる。
【０４４０】
本発明はさらに、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の塩型をも含む。塩形成性基を有する本発明の化合物の塩を、従来法または当業者に公知の方法で製造することができる。例えば、酸または好適なアニオン交換試薬で処理することで、本発明の化合物の酸付加塩を得ることができる。２個の酸分子を有する塩（例えば、ジハロゲニド）を、化合物当たり１個の酸分子を有する塩（例えば、モノハロゲニド）に変換することもできる。それは、加熱または溶融によって、または例えば高温、例えば５０℃−１７０℃で高真空下にて固体として加熱することで行うことができ、化合物１分子当たり、酸１分子が放出される。
【０４４１】
通常は、例えば好適な塩基性薬剤、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属または水酸化アルカリ金属、代表的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで塩を処理することで、酸塩を遊離の塩基化合物に変換することができる。好適な酸および塩基付加塩についてはさらに、本明細書の定義のセクションに記載されている。
【０４４２】
本発明はさらに、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物のプロドラッグも包含する。例えば、リン酸基はアルコール基またはアミン基のプロドラッグ誘導体であることができ、エステルはカルボン酸官能基のプロドラッグであることができる。リン酸基の製造については、本明細書における実施例４７６を参照する。所望の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物にリン酸基を組み込んで、その化合物のイン・ビトロでの生物学的利用能および／または他の薬物動態特性もしくは薬力学特性を改善することができる。
【０４４３】
本発明はさらに、最終的に所望の化合物を得る前に、単離または未単離のいずれかで、記載の合成手順から製造される構造を含む「中間体」化合物をも包含する。過渡的な原料から段階を実行することで得られる構造、いずれかの段階での記載の方法からの逸脱によって得られる構造、ならびに反応条件下で原料を形成する構造はいずれも、本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性の誘導体もしくは塩の形での原料を用いることで製造される構造および本発明による方法によって得ることができる化合物によって製造される構造、ならびにインサイツで本発明の化合物を処理することで得られる構造も、本発明の範囲に包含される。
【０４４４】
本発明の原料は、公知であるか、市販されているか、または当業界で公知の方法と同様にして、またはその方法に従って合成することができる。多くの原料が公知の方法に従って製造可能であり、特には、実施例に記載の方法を用いて製造することができる。原料の合成においては、必要な場合には、官能基を好適な保護基で保護することができる。保護基、それらの導入および脱離については、上記で説明している。
【０４４５】
本発明の化合物は通常、１以上の不斉炭素原子を有する場合があることから、光学異性体の形ならびにそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物の形で存在し得る。光学異性体は、例えばジアステレオマー塩の形成、光学活性な酸もしくは塩基による処理などの従来の方法に従ったラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり、次にジアステレオマーの混合物を結晶化によって分離し、次にその塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の異なる分離方法では、エナンチオマーの分離を最大とするよう至適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムを使用する。さらに別の利用可能な方法では、活性化型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートなどのキラル試薬と本発明の化合物の反応による共役ジアステレオマー異性体分子の合成を行う。合成されたジアステレオマーを、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離し、加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。光学活性な本発明の化合物も同様に、光学活性な原料を用いて得ることができる。その異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形であることができる。
【０４４６】
本発明の化合物は、複数の互変位形で表される場合もある。本発明は明らかに、本明細書に記載の化合物の全ての互変異形を包含するものである。
【０４４７】
これらの化合物は、シス−もしくはトランス−またはＥもしくはＺ−二重結合異性体で得られる場合もある。そのような化合物のそのような異性体形はいずれも、明らかに本発明に包含される。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形が、明らかに本発明に包含される。
【０４４８】
環部分における置換基（例：フェニル、チエニルなど）を特定の原子に結合させることでその原子に固定することができたり、または特定の原子に結合しない形で描くことで、Ｈ（水素）以外の原子によってはまだ置換されていないいずれか利用可能な原子で結合するようにすることができる。
【０４４９】
上記のそして本明細書に記載の阻害薬化合物を合成する上で有用な合成化学的変換ならびに保護基手法（保護および脱保護）は当業界では公知であり、例えば多くの文献に記載のものなどがある（R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd edition (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd edition, Wiley-VCH, 1997; and L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)）。
【０４５０】
適切な官能基を加えることで本発明の化合物を修飾して、特定の生理特性を高めることができる。そのような修飾は当業界で公知であり、所定の生体区画への生理的浸透（例：血液、リンパ系、中枢神経系）を増加させ、経口利用能を増加させ、溶解度を上昇させて注射による投与を可能とし、代謝を変え、排泄速度を変えるものなどがある。例を挙げると、細胞壁などの疎水性膜の化合物による通過を促進することを目的として、本発明の化合物を修飾して、疎水性基または「脂肪系」部分を組み込むことが可能である。
【０４５１】
生理的評価
本発明の化合物（式Ｉ−ＩＩＩ）の薬理特性は構造の変化に伴って変動するが、式Ｉ−ＩＩＩの化合物が有する活性は、インビトロならびにインビボの両方で示すことができる。下記で例示する薬理アッセイを、本発明による化合物を用いて行った。すなわち、本発明の代表的化合物は、オーロラキナーゼの活性を、２５μＭ未満の用量で選択的または非選択的に阻害することが認められた。この活性は、本明細書に記載の癌などの細胞増殖障害の予防および治療における前記化合物の有用性を示すものである。
【０４５２】
オーロラキナーゼＨＴＲＦアッセイ
オーロラＡ−ＴＰＸ２−均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイ
オーロラ−Ａ  ＨＴＲＦアッセイは、ビオチン処理ペプチドＰＬＫをリン酸化するＡＴＰの存在下でオーロラ−Ａを用いて開始する。反応液を約１２０分間インキュベートする。検出試薬を加えて、反応を停止する。これらの薬剤は、酵素を希釈し、ＥＤＴＡが存在するために金属をキレートすることで反応を停止する。添加後、アッセイ液を終夜インキュベートして、検出試薬を平衡状態とする。
【０４５３】
オーロラＡＨＴＲＦアッセイ液は、化合物の１００％ＤＭＳＯ溶液１μＬ、ＡＴＰおよびビオチン化ＰＬＫ２０μＬ、ならびにオーロラＡ−ＴＰＸ２ＫＤＧＳＴ２０μＬからなり、最終容量４１μＬとする。ＰＬＫの最終濃度は約１μＭである。ＡＴＰの最終濃度は約１μＭ（Ｋｍ（ａｐｐ）＝１μＭ±０．１）であり、オーロラＡの最終濃度は約５ｎＭである。緩衝液条件は、６０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡである。
【０４５４】
検出試薬１６０μＬでアッセイを停止する。検出試薬は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０から調製された緩衝液である。読み取り前に、この緩衝液に、アッセイでの最終濃度０．０００５ｍｇ／ｍＬでのストレプトアビジンアロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）および最終濃度０．０２ｎＭのユーロピウム標識抗ホスホＰＬＫＡｂ（Ｅｕ−抗−ＰＬＫ）を加える。
【０４５５】
アッセイプレートを、ディスカバリーもしくはルビースターのいずれかで読み取る。ｅｕ−抗−ＰＬＫは３２０ｎｍで励起され、６１５ｎｍで放射してＳＡ−ＡＰＣを励起し、それが次に６５５ｎｍで放射する。６５５ｎｍでのＳＡ−ＡＰＣ（ペプチドのリン酸化のためにＥｕ−抗−ＰＬＫに近接したために励起される。）の６１５ｎｍでの遊離Ｅｕ−抗−ＰＬＫに対する比率が、基質リン酸化値を与える。
【０４５６】
次の例示化合物４２−４５、４８−５８、６０−６４、６７、６８、７０−８４、８７−１５２、１５５−１６２、１６４−２１４および２１６−２３８は、オーロラキナーゼＡ  ＨＴＲＦアッセイで１０μＭ未満（ＩＣ５０）の平均阻害活性を示した。次の例示化合物４３−４５、４８−５２、５４−５８、６０、６１、６３−６４、６７、６８、７０−８４、８７−９０、９２−１０８、１１０−１２０、１２２−１２３、１２５１４３、１４５−１５２、１５５−１５６、１５８−１６２、１６４−１９１、１９３−２１４、２１６−２２９、２３１−２３３および２３５−２３８は、オーロラキナーゼＡ  ＨＴＲＦアッセイにおいて５００ｎＭ未満（ＩＣ５０）の平均阻害活性を示した。これら実施例の多くが、オーロラキナーゼＡ  ＨＴＲＦアッセイで１００ｎＭ未満（ＩＣ５０）の平均阻害活性を示した。実施例方法Ｆ、２４２−２４４、４６８および４６９はそれぞれ、１００ｎＭ以下のオーロラキナーゼＡ  ＨＴＲＦアッセイでの平均活性を示した。方法Ｅ、実施例２４１、２４５および４７０は、１．０μＭ以下のオーロラキナーゼＡ  ＨＴＲＦアッセイでの平均活性を示した。特定の実施例２４６−４６０は、オーロラキナーゼＡ  ＨＴＲＦアッセイにおいて次のような平均活性を示した。
【０４５７】
「＋」は、２．５μＭ−５００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表す。
【０４５８】
「＋＋」は、５００ｎＭ−１００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表す。
【０４５９】
「＋＋＋」は、１００ｎＭ以下の活性（ＩＣ５０）を表す。
【０４６０】
オーロラＢ−均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイ
オーロラＢＨＴＲＦアッセイは、ビオチン処理ペプチドヒストンＨ３をリン酸化するＡＴＰの存在下でオーロラＡを用いて開始する。反応液を約９０分間インキュベートする。検出試薬を加えて、反応を停止し、それら試薬は、酵素を希釈し、ＥＤＴＡが存在するために金属をキレートすることで反応を停止する。添加後、アッセイ液を約６０分間インキュベートして、検出試薬を平衡状態とする。
【０４６１】
オーロラＢＨＴＲＦアッセイ液は、化合物の１００％ＤＭＳＯ溶液１μＬ、ＡＴＰおよびビオチン化ヒストンＨ３  ２０μＬ、ならびにオーロラＢ−ＦＬＨｉｓ２０μＬからなり、最終容量４１μＬとする。ヒストンＨ３の最終濃度は０．１μＭである。ＡＴＰの最終濃度は２３μＭ（Ｋｍ（ａｐｐ）＝２３μＭ±２．６）であり、オーロラＢの最終濃度は４００ｐＭである。緩衝液条件は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡである。
【０４６２】
検出試薬１６０μＬでアッセイを停止する。検出試薬は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０から調製された緩衝液である。読み取り前に、この緩衝液に、アッセイでの最終濃度０．００１ｍｇ／ｍＬでのストレプトアビジンアロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）および最終濃度０．０６４ｎＭのユーロピウム標識抗ホスホヒストンＨ３Ａｂ（Ｅｕ−抗−ＨｉｓＨ３）を加える。
【０４６３】
アッセイプレートを、ディスカバリーもしくはルビースターのいずれかで読み取る。ｅｕ−抗−ＨｉｓＨ３は３２０ｎｍで励起され、６１５ｎｍで放射してＳＡ−ＡＰＣを励起し、それが次に６５５ｎｍで放射する。６５５ｎｍでのＳＡ−ＡＰＣ（ペプチドのリン酸化のためにＥｕ−抗−ＨｉｓＨ３に近接したために励起される。）の６１５ｎｍでの遊離Ｅｕ−抗−ＨｉｓＨ３に対する比率が、基質リン酸化値を与える。
【０４６４】
次の例示化合物４２−５８、６０−６５、６７−８４ ８７−１５２、１５５−１６２、１６４−２１４および２１６−２３８は、オーロラキナーゼＢ  ＨＴＲＦアッセイで１０μＭ未満（Ｋｉ）の平均阻害活性を示した。次の例示化合物４２−５２、５４−５８、６０−６１、６３−６５、６７−８４、８７−１５２、１５５−１６２、１６４−２１４、２１６−２３６および２３８は、オーロラキナーゼＢ  ＨＴＲＦアッセイにおいて５００ｎＭ未満（ＩＣ５０）の平均阻害活性を示した。これら実施例のうちの大多数が、オーロラキナーゼＢ  ＨＴＲＦアッセイで２００ｎＭ未満（ＩＣ５０）の平均阻害活性を示した。実施例方法Ｆ、２４２−２４４、４６８および４６９はそれぞれ、１００ｎＭ以下のオーロラキナーゼＢ  ＨＴＲＦアッセイでの平均活性を示した。方法Ｅ、実施例２４１、２４５および４７０は、１．０μＭ以下のオーロラキナーゼＢ  ＨＴＲＦアッセイでの平均活性を示した。特定の実施例２４６−４６０は、オーロラキナーゼＢ  ＨＴＲＦアッセイにおいて次のような平均活性を示した。
【０４６５】
「＋」は、２．５μＭ−５００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表す。
【０４６６】
「＋＋」は、５００ｎＭ−１００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表す。
【０４６７】
「＋＋＋」は、１００ｎＭ以下の活性（ＩＣ５０）を表す。
【０４６８】
オーロラキナーゼ細胞に基づくアッセイ
ＨｅＬａ細胞１時間ホスホ−ヒストンアッセイ
本アッセイの目的は、細胞の文脈でのヒストンＨ３のリン酸化に関するオーロラ化合物の阻害効果を調べることにある。ＨｅＬａ細胞（９×１０４個／ウェル）を、黒色９６ウェル平底組織培養プレートで平板培養し、４０時間インキュベートしてから、化合物を加える。化合物をＤＭＳＯで順次希釈し、次に１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＭＥＭで希釈する。１０μＬ／ウェルの希釈化合物を細胞に加える（最終的に０．５％ＤＭＳＯ）。細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で１時間インキュベートする。細胞を３．７％ホルムアルデヒドで１０分間固定し、洗浄緩衝液（１％ヤギ血清および０．１％Ｔｗｅｅｎ２０のＰＢＳ溶液）で洗浄し、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸのＰＢＳ溶液で１５分間透過化処理する。洗浄緩衝液で洗浄した後、細胞を１０μｇ／ｍＬの一次抗体（アプステート＃０６−５０７抗−ホスフィノ−ヒストン（Ｓｅｒ１０）抗体（ｐＨＨ３））とともに１時間インキュベートする。洗浄緩衝液で２回洗浄した後、細胞を１μｇ／ｍＬの２次抗体（モレキュラー・プローブス（Molecular Probes）＃Ａ１１０３４ヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ−４８８）＋１μｇ／ｍＬのヘキスト（Hoechst）３３３４２核色素（モレキュラー・プローブス）とともに１時間インキュベートする。細胞を洗浄緩衝液で２回洗浄し、緩衝液をＰＢＳに交換する。プレートをセロミクス・アレイ・スキャン（Cellomics Array Scan）（６視野、細胞約２０００個／ウェル）で走査し、ｐＨＨ３陽性の細胞をセロミクス・アルゴリズムで計算した。次の例示化合物４２−４５、４８−５２、５４−５８、６０−６５、６７−７６、７８−８４、８７−１０８、１１１−１２０、１２２、１２３、１２５−１３７、１４０−１４３、１４５−１４８、１５０−１５６、１５８−１６２、１６４−１６８、１７０−２１４、２１６−２３３および２３５−２３８は、ホスホ−ヒストンＨ３アッセイで１０μＭ未満（ＥＣ５０）の阻害活性を示した。次の例示化合物４２−４５、４９−５２、５４−５８、６０−６１、６３−６４、６７−６８、７０−７６、７８−８４、８７−８８、９０、９２、９４−１０１、１０５、１０７、１０８、１１１−１１７、１１９、１２０、１２２、１２３、１２５−１２８、１３０−１３２、１３４−１３７、１４０−１４３、１４７−１４８、１５０−１５１、１５３−１５６、１５８−１５９、１６１−１６２、１６４−１６８、１７０−１７１、１７３−１７６、１７８−１８８、１９０−１９１、１９３−２１４、２１６−２２８、２３２−２３３、２３５−２３６および２３８は、ホスホ−ヒストンＨ３アッセイにおいて５００ｎＭ未満（ＥＣ５０）の阻害活性を示した。これら実施例のうちの多くが、ホスホ−ヒストンＨ３アッセイで５００ｎＭ未満（ＥＣ５０）の阻害活性を示した。特定の実施例２４６−４６０は、ホスホ−ヒストンＨ３アッセイにおいて次のような平均活性を示した。
【０４６９】
「＋」は、２．５μＭ−５００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表す。
【０４７０】
「＋＋」は、５００ｎＭ−１００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表す。
【０４７１】
「＋＋＋」は、１００ｎＭ以下の活性（ＩＣ５０）を表す。
【０４７２】
適応症
本発明の化合物は、概してオーロラキナーゼ 調節活性を有し、特には阻害活性を有する。本発明の１実施形態においては、有効な用量の式Ｉ−ＩＩＩの化合物を被験者に投与する段階を有する、被験者におけるオーロラキナーゼ酵素を調節する方法が提供される。従って、本発明の化合物は、未制御の細胞増殖および異常な細胞周期調節などの細胞増殖障害を治療するのに用いることができる。それら化合物は、腫瘍を持たない組織および転移組織など（これらに限定されるものではない）の正常組織における細胞の過剰増殖に関係する障害を治療する上でも有用である。例えば、一つの用途には、化学療法誘発の脱毛症から正常な毛嚢を保護することがあり得る。
【０４７３】
さらに、本発明の化合物は、癌および他のオーロラキナーゼが介在する疾患または障害の予防または治療（これらに限定されるものではない）にも有用である。例えば、本発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌など）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮細胞癌など）など（これらに限定されるものではない）の癌；リンパ系の造血系腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫など）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病など）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに軟組織および骨などの他の肉腫など）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫など）；および他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（xenoderoma pigmentosum）、角化棘細胞腫（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫など）のような各種の固形および血液由来の腫瘍の治療においても有用であると考えられる。
【０４７４】
本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特には、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫など）、腫瘍誘発の胸水または心外膜液および悪性腹水などの癌関連の適応症の治療においても有用である。
【０４７５】
本発明の化合物は、巨核球成熟の速度を高めることで血小板数を高めることから、化学療法誘発血小板減少症を治療するのに用いることもできる。
【０４７６】
前記化合物は、角膜移植片拒絶、眼球新血管新生、怪我もしくは感染後の新血管新生を含む網膜新血管新生、糖尿病網膜症、水晶体後線維増殖症および血管新生緑内障などの眼科的状態；網膜虚血；硝子体出血；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；小児性血管腫などの血管腫、上咽頭の血管線維腫および骨の虚血壊死などの悪性ではないが病的な状態；ならびに子宮内膜症などの女性生殖器系の障害の治療においても有用であると考えられる。これら化合物は、浮腫および血管透過性増大状態の治療においても有用である。
【０４７７】
本発明の化合物は、単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、外傷、放射線照射、卒中後の原虫感染症およびトキソプラスマ症、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性狼瘡、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、ページェット病、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息および炎症性リウマトイドもしくはリウマチ疾患などの望ましくない血管新生、浮腫もしくは間質沈着がウィルス感染で起こる状態の治療においても有用である。これら化合物は、皮下脂肪の減少および肥満治療においても有用である。本発明の化合物は、網膜症および黄斑変性以外に眼球および黄斑浮腫、眼球新血管疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイールズ病などの眼球状態の治療においても有用である。
【０４７８】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化、再狭窄、動脈硬化、血管閉塞および頸動脈閉塞疾患などの心血管状態の治療においても有用である。
【０４７９】
血管新生に影響を与えるキナーゼを調節する能力に基づき、本発明の化合物は、増殖性疾患の治療および療法においても有用である。特にこれら化合物は、炎症性リウマトイドもしくはリウマチ性疾患、特には各種炎症性リウマトイド疾患などの運動器官での症状、特には関節リウマチ、若年性関節炎もしくは乾癬性関節障害などの慢性多発性関節炎；腫瘍随伴症候群もしくは腫瘍誘発炎症疾患、濁り浸出液、全身エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症もしくは混合膠原病などの膠原病；感染後関節炎（身体の罹患部分またはその部分内では、生存する病原体が認められない。）、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；血管炎、サルコイドーシスもしくは関節症；またはこれらの別の組み合わせの治療で用いることができる。
【０４８０】
本発明の化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠動脈および脳側副動脈、虚血肢血管新生、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ねこひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および糖尿病性網膜症もしくは黄斑変性に関連するものなどの網膜症のような疾患状態に対する活性薬剤として用いることもできる。さらに、これら化合物の中には、増殖および／または転移に血管細胞の増殖を必要とする疾患であることから、固形腫瘍、悪性腹水、造血器癌および甲状腺過形成（特に、グレーブス病）などの過剰増殖性障害ならびに嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レーベンタール症候群）に特徴的な卵巣支質の血管過剰増生など）に対する活性薬剤として使用できるものもある。
【０４８１】
本発明の化合物は、火傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高高度誘発、外傷誘発もしくは低酸素誘発性の脳もしくは肺浮腫、眼球および黄斑浮腫、腹水症および血管透過性亢進、浸出、浸出液、タンパク質血管外遊走もしくは浮腫が疾患の発現である他の疾患に対する活性薬剤として使用することもできる。それら化合物は、タンパク質血管外遊走によって、フィブリンおよび細胞外基質の沈着、間質増殖の促進（例：線維症、肝硬変および手根管症候群）を生じる障害を治療する上でも有用である。
【０４８２】
ヒトの治療において有用であるだけでなく、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などのコンパニオン・アニマル、外来動物および家畜の獣医的治療において有用である。例えば、ウマ、イヌおよびネコなどの動物を、本発明によって提供される化合物で治療することができる。
【０４８３】
製剤
本発明には、１以上の無毒性で製薬上許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では、総称して「担体」材料と称する）、そして所望に応じて他の有効成分とともに式Ｉ−ＩＩＩの活性化合物を含む医薬組成物類（医薬品とも称される）も含まれる。本発明の医薬活性化合物は、従来の製薬法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者への投与向けの医薬を製造することができる。
【０４８４】
本発明の化合物は、いずれか好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形態で、所期の処置に有効な用量で被験者に投与することができる。本発明の化合物および組成物は例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、肺投与（吸入噴霧などによって）または血管内投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与によって、従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で投与することができる。
【０４８５】
経口投与の場合、医薬組成物は例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形態であることができる。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む単位製剤の形態で製造する。そのような単位製剤の実施例は錠剤またはカプセルである。例えばそれは、約１−２０００ｍｇ、代表的には約１−５００ｍｇの量の有効成分を含むことができる。ヒトその他の哺乳動物における好適な１日用量は、患者の状態および他の要素などに応じて広く変動し得るものであるが、やはり通常の方法および実務を用いて決定することができる。
【０４８６】
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与方法は、被験者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重度、投与の経路および回数、ならびに用いられる特定の化合物などの各種要素によって決まる。そこで、投与法は非常に大きく変動し得るものであるが、標準的な方法を用いて常法により決定することができる。約０．０１−５００ｍｇ／ｋｇ、有利には約０．１−約５０ｍｇ／ｋｇ、より有利には約０．１−約３０ｍｇ／ｋｇの１日用量が適切であると考えられる。その１日用量は、１日１−４回で投与することができる。
【０４８７】
治療目的の場合に、本発明の活性化合物は通常、指定の投与経路に適した１以上の補助剤または「賦形剤」と組み合わせる。用量当たりで投与する場合、その化合物は乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合して、最終製剤を形成することができる。例えば、活性化合物および賦形剤を、公知であって簡便な投与向けに公知であって許容されている方法によって打錠もしくはカプセル封入することができる。好適な製剤にはの例、丸薬、錠剤、軟および硬鞘のゲルカプセル、トローチ、経口で溶解可能な形態ならびにこれらの遅延もしくは徐放製剤などがあるが、これらに限定されるものではない。特に、カプセルもしくは錠剤製剤は、活性化合物との分散剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１以上の徐放剤を含むことができる。
【０４８８】
乾癬および他の皮膚状態の場合、１日２−４回、患部領域に本発明の化合物の局所製剤を塗布することが好ましい場合がある。
【０４８９】
局所投与に好適な製剤には、皮膚浸透に好適な液体もしくは半液体製剤（例：擦剤、ローション、軟膏、クリーム、ペーストまたは懸濁液など）ならびに眼球、耳または鼻への投与に好適な滴剤などがある。本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、１日１−４回投与で、好ましくは１日１回もしくは２回投与で０．１ｍｇ−１５０ｍｇである。局所投与の場合、有効成分は製剤の０．００１重量％−１０重量％、例えば１重量％−２重量％含有されていることができる。ただしそれは１０重量％という大きい量で含有されていても良いが、好ましくは５重量％以下であり、より好ましくは製剤の０．１％−１％である。
【０４９０】
軟膏で製剤する場合、パラフィン系または水混和性軟膏基剤とともに有効成分を用いることができる。別の形態として、有効成分を水中油型クリーム基剤で製剤することができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相は例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０重量％含むことができる。その局所製剤は望ましくは、皮膚その他の罹患領域への有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ＤＭＳＯおよび関連類縁体などがある。
【０４９１】
本発明の化合物は、経皮機器によって投与することもできる。好ましくは経皮投与は、貯留部および多孔性膜型または固体基材型のいずれかの貼付剤を用いて行う。いずれの場合も活性薬剤は、貯留部またはマイクロカプセルから連続的に膜を通って、被投与者の皮膚もしくは粘膜と接触している活性薬剤透過性接着剤中に送られる。活性薬剤が皮膚を通って吸収される場合、制御された所定流量の活性薬剤が被投与者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能し得る。
【０４９２】
本発明の乳濁液の油相は、公知の方法で公知の成分から構成することができる。その相は乳化剤のみを含有することができるが、少なくとも１種類の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは親水性乳化剤を、安定剤として作用する親水性乳化剤とともに含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。そして、安定剤を含むもしくは含まない乳濁液はいわゆる乳化ロウを構成し、油および脂肪と混合されたロウはクリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏を構成する。本発明の製剤に好適な乳化剤および乳濁液安定剤には、例えばＴｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独もしくはロウとの混合、または当業界で公知の他の材料などがある。
【０４９３】
医薬乳濁液製剤で使用されると考えられるほとんどの油での活性化合物の溶解度が非常に低いことから、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の見た目が得られるか否かに基づいたものとする。従ってクリームは、好ましくは非グリース状で汚れがなく洗浄可能な製品であって、チューブその他の容器からの漏出を回避する上で好適な粘稠度を有するものでなければならない。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分岐エステルの混合物などの直鎖もしくは分岐の１塩基または２塩基アルキルエステルを用いることができる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または組み合わせて使用することができる。別法として、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンその他の鉱油などの高融点液を用いることができる。
【０４９４】
目への局所投与に好適な製剤には、有効成分を好適な担体、特には有効成分用の水系溶媒に溶解もしくは懸濁させた点眼液などもある。有効成分は好ましくは、０．５−２０重量％、有利には０．５−１０重量％、特には約１．５重量％の濃度でそのような製剤に存在させる。
【０４９５】
非経口投与用の製剤は、水系または非水系の等張性無菌注射溶液もしくは懸濁液の形態とすることができる。その溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用について前述した１以上の担体もしくは希釈剤を用いて、または他の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いることで、無菌の粉剤もしくは粒剤から調製することができる。その化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与形態は、製薬業界で広く公知である。有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖もしくは水、またはシクロデキストリン（すなわち、カプチゾル（Captisol））、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはその他の可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）などの好適な担体との組成物として、注射によって投与することもできる。
【０４９６】
無菌注射製剤は、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液であることもでき、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とする。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油を溶媒もしくは懸濁媒体として従来のように用いることができる。それに関しては、いずれの銘柄の固定油も使用可能であり、それには合成モノもしくはジグリセリドなどがある。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射製剤で用いることができる。
【０４９７】
肺投与の場合、医薬組成物はエアロゾルの形態で、または乾燥粉末エアロゾルのように吸入器を用いて投与することができる。
【０４９８】
薬剤の直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコール類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。
【０４９９】
医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを行って製剤することができる。そのような組成物は、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有することもできる。
【０５００】
併用
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することが可能であるが、１以上の本発明の化合物と組み合わせてまたは他の薬剤との併用で使用することも可能である。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、あるいは治療剤を単一の組成物として提供することができる。
【０５０１】
本発明の化合物および別の医薬の使用を定義する際において「併用療法」（または「組み合わせ療法」）という表現は、薬剤併用の有用な効果を提供する投与法で順次にて各薬剤を投与することを包含するものであり、さらには一定比率でのそれらの活性薬剤を含む単一のカプセル中あるいは各薬剤の複数の別個のカプセルなどで、実質的に同時にそれら薬剤の併用投与を行うことをも包含するものである。
【０５０２】
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または新生物剤もしくは細胞毒剤など、癌の予防または治療において当業者には公知の別の治療法と併用することができる。
【０５０３】
固定用量で投与する場合、そのような組み合わせ剤では、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いる。式Ｉ−ＩＩＩの化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤または細胞毒剤と順次で投与することもできる。本発明は、投与順序において限定されるものではない。本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒剤の投与の前、それと同時または投与後に投与することができる。
【０５０４】
併用の薬物化学療法によって腫瘍の治療に選択されると考えられる、商業的使用、臨床評価および前臨床開発で入手可能な抗腫瘍薬が非常に多くある。そのような抗腫瘍薬はいくつかの腫瘍なカテゴリーに入る。すなわちそれは、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他薬剤のカテゴリーである。
【０５０５】
別の形態として本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ｐ３８阻害薬およびＣＤＫ阻害薬などの血管形成剤のような他のキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、金属基質プロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰ）、セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）およびエトリコキシブ（etoricoxib）のようなＣＯＸ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤ類、ＳＯＤ模倣薬またはαｖβ３阻害薬などの他の抗腫瘍薬との併用療法で用いることもできる。
【０５０６】
以上の説明は単に本発明を説明するものであって、本発明を開示の化合物に限定するものではない。当業者には明白である改変および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。前述の文献、特許、特許出願および刊行物はいずれも、あたかもそれらが本明細書に記載されているように、参照によって本明細書にその全内容が組み込まれるものとする。
【国際調査報告】
2009528268.tif 000151
2009528268.tif 000152