(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物、それを調製する方法、当該化合物を含んでいる薬剤、ならびにヒトおよび動物を治療するための薬剤の製造における使用に関する。
2009528319.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009528319.tif 000054
（Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されているＣ１−６脂肪族基；分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されているアルコキシ遊離基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよい、飽和または不飽和のシクロアルキル基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、分岐状または非分岐状のアルキル−シクロアルキル基であって、当該シクロアルキル基が、場合によっては少なくとも一置換されているアルキル−シクロアルキル基；場合によっては少なくとも一置換されているアリール基；場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよいヘテロアリール基；分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基であって、当該アリール基が場合によっては少なくとも一置換されている、および／または単環式もしくは多環式の環系と縮合されているアルキル−アリール基；分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基であって、当該ヘテロアリール基が場合によっては少なくとも一置換されている、および／または単環式もしくは多環式の環系と縮合されているアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ）２−Ｒ９基；あるいは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表し；
Ｒ３は、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されている脂肪族基；分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されているアルコキシ遊離基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよい、飽和または不飽和のシクロアルキル基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、分岐状または非分岐状のアルキル−シクロアルキル基であって、当該シクロアルキル基が、場合によっては少なくとも一置換されているアルキル−シクロアルキル基；場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよいアリール基；場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよいヘテロアリール基；分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基であって、当該アリール基が場合によっては少なくとも一置換されている、および／または単環式もしくは多環式の環系と縮合されているアルキル−アリール基；分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基であって、当該ヘテロアリール基が場合によっては少なくとも一置換されている、および／または単環式もしくは多環式の環系と縮合されているアルキル−ヘテロアリール基；分岐状または非分岐状のアルキル−シクロアルキル基であって、当該ヘテロアリール基が場合によっては少なくとも一置換されている、および／または単環式もしくは多環式の環系と縮合されているアルキル−シクロアルキル基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ）２−Ｒ９基；あるいは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表し； 
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、
水素原子；分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されている脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルコキシ遊離基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよい、飽和または不飽和のシクロアルキル基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、分岐状または非分岐状のアルキル−シクロアルキル基であって、当該シクロアルキル基が、場合によっては少なくとも一置換されていてもよいアルキル−シクロアルキル基；場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよいアリール基；場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよいヘテロアリール基；分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基であって、当該アリール基が場合によっては少なくとも一置換されている、および／または単環式もしくは多環式の環系と縮合されているアルキル−アリール基；分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基であって、当該ヘテロアリール基が場合によっては少なくとも一置換されている、および／または単環式もしくは多環式の環系と縮合されているアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ）２−Ｒ９基；あるいは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表すか；あるいは、
場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と場合によっては縮合されており、かつ場合によっては少なくとも一置換されているヘテロ環基を、架橋窒素原子と一緒になって形成し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ−基を表し；
Ｙは、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ基、ＳＯ２基を表し；
ｍは、０または１から選択され；
ｎは、０または１から選択され；
ｐは、１、２、３、４、５、６から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、同じかまたは異なり、水素原子；分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されているＣ１−６脂肪族基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、場合によっては少なくとも一置換されている、飽和または不飽和のシクロアルキル基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル−シクロアルキル基；場合によっては少なくとも一置換されているアリール基；場合によっては少なくとも一置換されているヘテロアリール基；場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル−ヘテロアリール基を表し；
ＹがＳであり、ｐが３であり、かつＲ５とＲ６とが架橋窒素原子と一緒になって、ピペラジンを形成する場合、当該ピペラジンは、ヘテロ環基で置換されていなくてもよく；
Ｒ３がメチルである場合、Ｒ２はヘテロ環基ではなくてもよく；
Ｒ３が、非置換もしくは置換されているフェニルである場合、Ｒ２は、非置換もしくは置換されているフェニル基ではなくてもよい）で示される化合物
（場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物、あるいはそれらの対応する塩、あるいはそれらの対応する溶媒和物である）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ベンジルもしくはフェネチルから成る群から選択される分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
Ｒ２は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ベンジルもしくはフェネチルから成る群から選択される分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、もしくはナフチル基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、
水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては置換されている、分岐状または非分岐状のアルコキシ遊離基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、飽和または不飽和のシクロアルキル基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、分岐状または非分岐状のアルキル−シクロアルキル基であって、当該シクロアルキル基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、アルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基を表すか；あるいは、
場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と場合によっては縮合されており、かつ場合によっては少なくとも一置換されているヘテロ環基を、架橋窒素原子と一緒になって形成し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ−基を表し；
Ｙは、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ基、ＳＯ２基を表し；
ｍは、０または１から選択され；
ｎは、０または１から選択され；
ｐは、１、２、３、４から選択され；
ＹがＳであり、ｐが３であり、かつＲ５とＲ６とが架橋窒素原子と一緒になって、ピペラジンを形成する場合、当該ピペラジンはヘテロ環基で置換されていなくてもよく；
Ｒ３がメチルである場合、Ｒ２はヘテロ環基ではなくてもよく；
Ｒ３が非置換もしくは置換されているフェニルである場合、Ｒ２は非置換もしくは置換されているフェニル基ではなくてもよいことを特徴とする化合物
（場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物、あるいはそれらの対応する塩、あるいはそれらの対応する溶媒和物である）。
【請求項３】
上記化合物が、一般式（Ｉ）
【化２】
2009528319.tif 000055
（Ｒ１は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、もしくはナフチル基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、
水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、飽和または不飽和のシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基を表すか；あるいは、
場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と場合によっては縮合されており、かつ場合によっては少なくとも一置換されているヘテロ環基を、架橋窒素原子と一緒になって形成し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ−基を表し；
Ｙは、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ２基を表し；
ｍは、０または１から選択され；
ｎは、０または１から選択され；
ｐは、１、２、３、４から選択され；
ＹがＳであり、ｐが３であり、かつＲ５とＲ６とが架橋窒素原子と一緒になって、ピペラジンを形成する場合、当該ピペラジンは、ヘテロ環基で置換されていなくてもよい）で示される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物
（場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの、少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物、あるいはそれらの対応する塩、あるいはそれらの対応する溶媒和物である）。
【請求項４】
上記化合物が、一般式（Ｉ）
【化３】
2009528319.tif 000056
（Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチルまたはエチルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチルまたはエチルを表し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２あるいはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ｔｅｒｔ−ブチル基、非置換、一置換もしくは二置換されているシクロヘキシル基、非置換、一置換もしくは二置換されているフェニル基、または非置換、一置換もしくは二置換されているナフチル基を表し；
Ｒ４は、Ｈを表し；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、
水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、飽和シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基を表すか；あるいは、
場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と場合によっては縮合されており、かつ場合によっては少なくとも一置換されているヘテロ環基を、架橋窒素原子と一緒になって形成し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ−基を表し；
Ｙは、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ２基を表し；
ｍは、０または１から選択され；
ｎは、０または１から選択され；
ｐは、１、２、３、４から選択され；
ＹがＳであり、ｐが３であり、かつＲ５とＲ６とが架橋窒素原子と一緒になって、ピペラジンを形成する場合、当該ピペラジンは、ヘテロ環基で置換されていなくてもよい）で示される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物
（場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの、少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物、あるいはそれらの対応する塩、あるいはそれらの対応する溶媒和物である）。
【請求項５】
上記化合物が、一般式（Ｉ）
【化４】
2009528319.tif 000057
（Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチル、またはエチルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチル、またはエチルを表し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２あるいはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ｔｅｒｔ−ブチル基、非置換、一置換もしくは二置換されているシクロヘキシル基、非置換、一置換もしくは二置換されているフェニル基、または非置換、一置換もしくは二置換されているナフチル基を表し；
Ｒ４は、Ｈを表し；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、
水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、飽和シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基を表すか；あるいは、
ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、場合によっては少なくとも一置換されているＣ１−６アルキル、場合によっては少なくとも一置換されているＯ−Ｃ１−６−アルキル、場合によっては少なくとも一置換されているＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、場合によっては少なくとも一置換されているＣ３−６−シクロアルキルから成る群から独立して選択される置換基で；好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、シクロヘキシルから成る群から独立して選択される置換基で；最も好ましくは、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、メチル、またはシクロヘキシルから成る群から独立して選択される置換基で；場合によっては少なくとも一置換されている、ピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基、アゼパン基、もしくはピペラジン基を、架橋窒素原子と一緒になって形成し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ−基を表し；
Ｙは、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ２基を表し；
ｍは、０または１から選択され；
ｎは、０または１から選択され；
ｐは、１、２、３、４から選択される）で示される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物
（場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物、あるいはそれらの対応する塩、あるいはそれらの対応する溶媒和物である）。
【請求項６】
上記化合物が、一般式（Ｉ）
【化５】
2009528319.tif 000058
（Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチル、またはエチルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチル、またはエチルを表し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２あるいはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ｔｅｒｔ−ブチル基、非置換、一置換もしくは二置換されているシクロヘキシル基、非置換、一置換もしくは二置換されているフェニル基、または非置換、一置換もしくは二置換されているナフチル基を表し；
Ｒ４は、Ｈを表し；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、
水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、飽和シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基を表すか；あるいは、
場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と場合によっては縮合されており、かつ場合によっては少なくとも一置換されているヘテロ環基を、架橋窒素原子と一緒になって形成し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ−基を表し；
Ｙは、窒素原子を表し；
ｍは、１であり；
ｎは、０または１から選択され；
ｐは、１、２、３、４から選択される）で示される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物
（場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物、あるいはそれらの対応する塩、あるいはそれらの対応する溶媒和物である）。
【請求項７】
上記化合物が、一般式（Ｉ）
【化６】
2009528319.tif 000059
（Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチル、またはエチルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチル、またはエチルを表し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２あるいはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ｔｅｒｔ−ブチル基、非置換、一置換もしくは二置換されているシクロヘキシル基、非置換、一置換もしくは二置換されているフェニル基、または非置換、一置換もしくは二置換されているナフチル基を表し；
Ｒ４は、Ｈを表し；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、
水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、飽和シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基を表すか；あるいは、
ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、場合によっては少なくとも一置換されているＣ１−６アルキル、場合によっては少なくとも一置換されているＯ−Ｃ１−６−アルキル、場合によっては少なくとも一置換されているＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、場合によっては少なくとも一置換されているＣ３−６−シクロアルキルから成る群から独立して選択される置換基で；好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、シクロヘキシルから成る群から独立して選択される置換基で；最も好ましくは、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、メチル、またはシクロヘキシルから成る群から独立して選択される置換基で；場合によっては少なくとも一置換されている、ピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基、アゼパン基、もしくはピペラジン基を、架橋窒素原子と一緒になって形成し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ−基を表し；
Ｙは、窒素原子を表し；
ｍは、１であり；
ｎは、０または１から選択され；
ｐは、１、２、３、４から選択される）で示される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物
（場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物、あるいはそれらの対応する塩、あるいはそれらの対応する溶媒和物である）。
【請求項８】
Ｒ３が、ｔｅｒｔ−ブチル基；非置換シクロヘキシル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから成る群から独立して選択される置換基で一置換または二置換されているフェニル基；あるいは、非置換ナフチル基を表すことを特徴とする、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈを表し；
Ｒ２が、Ｈまたはメチルを表し；
Ｒ３が、非置換シクロヘキシル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから成る群から独立して選択される置換基で一置換または二置換されているフェニル基；あるいは、非置換ナフチル基を表し；
Ｒ５およびＲ６が、同じかまたは異なり、
Ｈ、メチル、エチル、シクロヘキシル、またはベンジルを表すか；あるいは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、シクロヘキシルから成る群から独立して選択される置換基で；最も好ましくは、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、メチル、またはシクロヘキシルから成る群から独立して選択される置換基で；場合によっては少なくとも一置換されている、ピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基、アゼパン基、もしくはピペラジン基を、架橋窒素原子と一緒になって形成することを特徴とする、請求項１〜８の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
上記化合物が、Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
２−（アゼパン−１−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
２−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブタンアミド、
Ｎ１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチルブタン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタンアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−モルホリノブタンアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）ブタンアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメチルモルホリノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−（４−（４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン、
Ｎ１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−（４−（２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
２−モルホリノ−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルチオ）エチル）モルホリン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール、
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルチオ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルチオ）エチル）ピペリジン、
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−シクロヘキシル−５−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ１−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
１−（４−（２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
１−（４−（２−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−シクロヘキシル−５−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
１−シクロヘキシル−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド、または、
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから成る群から選択される、請求項１〜８の何れかに記載の化合物
（場合によっては、適宜、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物；その遊離塩基の形態である化合物、または任意の許容可能な塩（特にシュウ酸塩、もしくは二シュウ酸塩）としての形態である化合物、あるいはそれらの溶媒和物である）。
【請求項１１】
一般式（ＩＶ）
【化７】
2009528319.tif 000060
（Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１に記載の意味を有する）
で示される化合物を、一般式（Ｖ）
【化８】
2009528319.tif 000061
（Ｒ５、Ｒ６、およびｐは、請求項１に記載の意味を有する）
で示される化合物と反応させることによって、一般式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法。
【請求項１２】
一般式（ＩＶ）
【化９】
2009528319.tif 000062
（Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１に記載の意味を有する）で示される化合物を、一般式（Ｖａ）
【化１０】
2009528319.tif 000063
（ｐは、請求項１に記載の意味を有する）で示される化合物と反応させて、一般式（ＶＩ）
【化１１】
2009528319.tif 000064
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐは、請求項１に記載の意味を有する）で示される化合物を生成し、その後、当該一般式（ＶＩ）で示される化合物を、一般式（Ｘ）
【化１２】
2009528319.tif 000065
（Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載の意味を有する）で示されるアミンと反応させることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
一般式（ＶＩＩ）
【化１３】
2009528319.tif 000066
（Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１に記載の意味を有する）で示される化合物を、Ｐ２Ｓ５またはローソン試薬と反応させて、一般式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2009528319.tif 000067
（Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１に記載の意味を有する）で示される化合物を生成し、その後、当該一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、一般式（Ｖ）
【化１５】
2009528319.tif 000068
（Ｒ５、Ｒ６、およびｐは、請求項１に記載の意味を有する）で示される化合物と反応させることによって、一般式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法。
【請求項１４】
一般式（ＶＩＩＩ）
【化１６】
2009528319.tif 000069
（Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１に記載の意味を有する）で示される化合物を、一般式（Ｖａ）
【化１７】
2009528319.tif 000070
（ｐは、請求項１に記載の意味を有する）で示される化合物と反応させて、一般式（ＩＸ）
【化１８】
2009528319.tif 000071
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｐは、請求項１に記載の意味を有する）で示される化合物を生成し、その後、当該一般式（ＩＸ）で示される化合物を、一般式（Ｘ）
【化１９】
2009528319.tif 000072
（Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載の意味を有する）で示されるアミンと反応させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）
【化２０】
2009528319.tif 000073
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびｐは、請求項１に記載の意味を有する）
で示される化合物の硫黄原子を酸化して、一般式（Ｉ）
【化２１】
2009528319.tif 000074
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびｐは、請求項１に記載の意味を有し、硫黄原子は、１または２の酸素原子で置換されている）
で示される化合物を生成する、請求項１３から１４の何れかに記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１０の１つ以上に記載の少なくとも１つの一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物、またはそのプロドラッグを含んでいる薬剤であって、
上記化合物は、場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物である薬剤。
【請求項１７】
薬剤の製造における、請求項１〜１０の１つ以上に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１８】
シグマ受容体に媒介される疾患または病気を治療もしくは予防するための薬剤の製造における、請求項１〜１０の１つ以上に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１９】
上記疾患が、下痢、リポ蛋白異常症、片頭痛、肥満、高トリグリセリド値、乳び血症、異常βリポ蛋白血症、高リポ蛋白血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポ蛋白異常症、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、遺伝性異常βリポ蛋白血症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、注意力欠陥障害、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）薬物および化学物質中毒、遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳梗塞、ストレス、癌、精神疾患（特に、鬱病、不安症、または統合失調症）、炎症、または自己免疫疾患を含んでいることを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
上記疾患が、疼痛、好ましくは、神経因性疼痛、炎症性疼痛、あるいは、異痛症および／または痛覚過敏症を包含している他の疼痛疾患を含んでいることを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
上記疾患が、高トリグリセリド値、乳び血症、異常βリポ蛋白血症、高リポ蛋白血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポ蛋白異常症、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症および遺伝性異常βリポ蛋白血症から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２２】
薬理学的ツール、または抗不安剤もしくは免疫抑制剤としての、請求項１〜１０の１つ以上に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、シグマ（σ）受容体に対する薬理学的活性を有する化合物に関し、より詳しくは、数種のピラゾール誘導体に関する。また、本発明は、上記化合物を調製する方法、それらを含んでいる薬剤、ならびに特に精神疾患を治療するための、それらの治療的使用および予防的使用に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
近年、新規治療剤を探索するに当たって、標的となる疾患と関連するタンパク質や生体分子の構造に対する理解の深まりが、非常に役立っている。当該タンパク質の中で重要な種類の１つは、シグマ（σ）受容体である。シグマ（σ）受容体は、オピオイドの不快性、幻覚誘発性、および心臓刺激効果に関係すると考えられている、中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体である。シグマ受容体の生物学的研究および機能研究から、シグマ受容体のリガンドが、ジストニアおよび遅発性ジスキネジー、ならびにハンチントン舞踏病またはトゥレット・シンドロームに関連する運動障害などの精神疾患および運動性疾患の治療や、パーキンソン病の治療に有効であるかもしれないという証拠が示されている（Walker, J. M. ら, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355）。公知のシグマ受容体のリガンドであるリムカゾール（rimcazole）が、精神疾患の治療において臨床的に効果を示したことが報告されている（Snyder, S. H., Largent, B. L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7）。シグマ結合部位は、ある種の鎮静剤であるベンゾモルファン類の右旋性異性体（（＋）ＳＫＦ１００４７、（＋）シクラゾシン、および（＋）ペンタゾシンなど）、およびハロペリドールなどのある種の催眠剤に対して、優先的な親和性を有している。
【０００３】
シグマ受容体には、薬理活性を有するこれら薬物の立体選択的異性体によって区別され得る、サブタイプが少なくとも２つ存在する。ＳＫＦ１００４７は、シグマ１（σ−１）部位に対してナノモルの親和性を有し、シグマ２（σ−２）部位に対してマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプに対して同等の親和性を有している。内在性シグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンがその１つであると示唆されている。シグマ部位に媒介される薬物効果として可能性のあるものには、グルタミン酸受容体の機能、神経伝達物質の反応、神経保護作用、行為、および認識の調節が含まれる（Quirion, R.ら Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86）。多くの研究から、シグマ結合部位（受容体）は、シグナル伝達カスケードにおける細胞膜の要素であると示唆されている。選択的なシグマリガンドであると報告された薬物は、抗精神疾患治療薬として評価されている（Hanner, M.ら. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077）。ＣＮＳ、免疫系、および内分泌系においてシグマ受容体が存在することは、そのことが、これら３つの系の間を結びつけるものとなり得る可能性が十分あることを示唆している。
【０００４】
シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストを、治療に適用できるかもしれないという観点から、選択的なリガンドの発見が精力的に行われてきた。その結果、先行技術には、種々のシグマ受容体リガンドが開示されている。
【０００５】
国際公開第９１／０９５９４号パンフレットには、幅広い種類のシグマ受容体リガンドが一般的に記載されている。そのシグマ受容体リガンドのいくつかは、４−フェニルピペリジン、−テトラヒドロ−ピリジンまたは−ピペラジンの化合物である。当該化合物は、場合によっては置換されている、アリールまたはヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、もしくはアルコキシアルキルの置換基を環のＮ原子において有している。用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、多くのそのような置換基の言及によって定義される。
【０００６】
欧州特許出願公開第０４１４２８９号明細書には、ピペリジンのＮ原子において、炭化水素基で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ〔ナフタレン−１、４’−ピペリジン〕、および１，４−ジヒドロ−スピロ〔ナフタレン−１，４’−ピペリジン〕といった類の誘導体が一般的に開示されており、このような誘導体は、選択的なシグマ受容体のアンタゴニスト活性を有していると言われている。上記特許において定義されている、用語「炭化水素」は、全ての可能性のある直鎖状の基、環状の基、ヘテロ環基などを対象としている。しかしながら、ベンジル、フェネチル、シクロアルキルメチル、フリル−もしくはチエニルメチル、低級アルキルアルキル、または低級アルケニルを炭化水素置換基として、ピペリジンの窒素原子において有する化合物のみが、具体的に開示されているに過ぎない。上記化合物は、２００ｎＭよりも良好な効力でもって、トリチウム化したジ−トリルグアニジン（ＤＴＧ）を、シグマ部位から移動させるものであると記載されている。特に好ましい化合物として、１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］が言及されている。
【０００７】
欧州特許出願公開第０４４５９７４号明細書には、対応するスピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］およびスピロ［ベンゾシクロヘプテン−５，４’−ピペリジン］の誘導体が一般的に記載されている。ただし、この場合も、当該化合物は、２００ｎＭよりも良好な効力でもって、トリチウム化したジ−トリルグアニジン（ＤＴＧ）をシグマ部位から移動させるものであると記載されているだけである。
【０００８】
また、欧州特許出願公開第０４３１９４３号明細書は、ピペリジンのＮ原子において置換されている膨大な種類のスピロピペリジン化合物に関するものであり、当該化合物は、不整脈治療剤として、また損傷した心臓のポンプ機能にとって有用であると言われている。この適用は、数種の化合物によって実証されているが、（ｉ）当該化合物のほとんどは、オキソ置換基および／またはスルホニルアミノ置換基を、スピロ環系において含んでいるものであり、（ｉｉ）また残りの化合物は、主要部分が、スピロ核に付着した別の極性置換基を有しているものであるか、および／または、ピペリジンのＮ原子の置換基において極性置換基をいくつか有しているものである。上記化合物のシグマ受容体に対する効果は、示唆も指摘もされていない。
【０００９】
欧州特許出願公開第５１８８０５号明細書、および国際公開第０２／１０２３８７号パンフレットには、ピペリジンまたはスピロピペリジンの構造を有するシグマ受容体リガンドが記事されている。
【００１０】
本特許出願に記載された化合物の化学構造に関しては、先行技術文献がいくつか存在し、これら文献には、特に、ピラゾール基の種々の位置においてアミノアルコキシ基で置換されていることを特徴とするピラゾール誘導体が開示されている。
【００１１】
米国特許第４，３３７，２６３号明細書には、１−アリール−４−アリールスルホニル−３−アミノプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール類であって、アミノ基が、モルホリン基、ピペリジン基、またはピロリジン基としてＮ環基（N-cycle group）で構成され得るものが開示されている。それらは、低脂血症剤（hypolipemiant agent）または低コレステロール血症剤（hypocholesteroleminant agent）として使用される。
【００１２】
仏国特許発明第２３０１２５０号明細書には、１，４−ジアリール−３−アミノアルコキシピラゾールなどの上記と同様の化合物であって、アミノ基がピロリジン、ピペリジン、ヒドロキシピペリジン、モルホリン、またはピペラジンの誘導体を含んでいる化合物が記載されている。
【００１３】
米国特許出願公開第２００３／０１４４３０９号明細書には、ピラゾール類であって、その３位がジメチルアミノエトキシ基で置換されており、その４位にピリミジンが存在するものが言及されている。それらは、ＪＮＫ３、Ｌｃｋ、またはＳｒｃのキナーゼ活性の阻害剤として使用されている。
【００１４】
国際公開第０２／０９２５７３号パンフレットには、ＳＲＣおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾール化合物が記載されている。
【００１５】
国際公開第２００４／０１７９６１号パンフレットには、ピラゾール化合物であって、環状アミドと直接結合したアルコキシ基によって、その３位が置換されている化合物が開示されている。当該化合物は、性ホルモンに関連する病気の患者を治療および／または予防するために使用される。米国特許第６，４９２，５２９号明細書には、炎症性疾患の治療に使用されるピラゾール誘導体が記載されている。当該化合物の５位には、場合によってはモルホリンエトキシ基に連結される、尿素基が存在している。
【００１６】
国際公開第０４／０１６５９２号パンフレットでは、タンパク質のプレニル化を阻害するピラゾール化合物について言及されている。当該化合物は、その５位において、特に環状アミドと直接結合したアルコキシ基を含んでいる。
【００１７】
しかしながら、これらの文献では、これらの化合物のシグマ受容体に対する効果はまったく示唆されていない。
【００１８】
よって、シグマ受容体に対する薬理学的活性を有し、さらには、良好な「薬物能」の性質（すなわち投与、分配、代謝、および排出に関する良好な薬学的性質）を有する、効果的で選択的な化合物を発見する必要性が依然として存在している。
【００１９】
〔発明の要旨〕
今回、我々は、シグマ受容体の特に選択的な阻害剤である、構造的に独特なピラゾール誘導体のファミリーを発見した。本化合物は、窒素に直接結合した硫黄基または窒素基で、３位において置換されていることを特徴とするピラゾール基を備えている（present）。
【００２０】
１態様では、本発明は、一般式（Ｉ）
【００２１】
【化１】
2009528319.tif 000003
（Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されているＣ１−６脂肪族基；分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されているアルコキシ遊離基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよい、飽和または不飽和のシクロアルキル基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、分岐状または非分岐状のアルキル−シクロアルキル基であって、当該シクロアルキル基が、場合によっては少なくとも一置換されているアルキル−シクロアルキル基；場合によっては少なくとも一置換されているアリール基；場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよいヘテロアリール基；分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基であって、当該アリール基が場合によっては少なくとも一置換されている、および／または単環式もしくは多環式の環系と縮合されているアルキル−アリール基；分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基であって、当該ヘテロアリール基が場合によっては少なくとも一置換されている、および／または単環式もしくは多環式の環系と縮合されているアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ）２−Ｒ９基；あるいは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表し；
Ｒ３は、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されている脂肪族基；分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されているアルコキシ遊離基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよい、飽和または不飽和のシクロアルキル基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、分岐状または非分岐状のアルキル−シクロアルキル基であって、当該シクロアルキル基が、場合によっては少なくとも一置換されているアルキル−シクロアルキル基；場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよいアリール基；場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよいヘテロアリール基；分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基であって、当該アリール基が場合によっては少なくとも一置換されている、および／または単環式もしくは多環式の環系と縮合されているアルキル−アリール基；分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基であって、当該ヘテロアリール基が場合によっては少なくとも一置換されている、および／または単環式もしくは多環式の環系と縮合されているアルキル−ヘテロアリール基；分岐状または非分岐状のアルキル−シクロアルキル基であって、当該ヘテロアリール基が場合によっては少なくとも一置換されている、および／または単環式もしくは多環式の環系と縮合されているアルキル−シクロアルキル基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ）２−Ｒ９基；あるいは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、
水素原子；分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されている脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルコキシ遊離基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよい、飽和または不飽和のシクロアルキル基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、分岐状または非分岐状のアルキル−シクロアルキル基であって、当該シクロアルキル基が、場合によっては少なくとも一置換されていてもよいアルキル−シクロアルキル基；場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよいアリール基；場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と縮合されていてもよいヘテロアリール基；分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基であって、当該アリール基が場合によっては少なくとも一置換されている、および／または単環式もしくは多環式の環系と縮合されているアルキル−アリール基；分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基であって、当該ヘテロアリール基が場合によっては少なくとも一置換されている、および／または単環式もしくは多環式の環系と縮合されているアルキル−ヘテロアリール基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７基；（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８基；（Ｓ＝Ｏ）２−Ｒ９基；あるいは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１基を表すか；あるいは、
場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と場合によっては縮合されており、かつ場合によっては少なくとも一置換されているヘテロ環基を、架橋窒素原子と一緒になって形成し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ−基を表し；
Ｙは、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ基、ＳＯ２基を表し；
ｍは、０または１から選択され；
ｎは、０または１から選択され；
ｐは、１、２、３、４、５、６から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、同じかまたは異なり、水素原子；分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されているＣ１−６脂肪族基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、場合によっては少なくとも一置換されている、飽和または不飽和のシクロアルキル基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル−シクロアルキル基；場合によっては少なくとも一置換されているアリール基；場合によっては少なくとも一置換されているヘテロアリール基；場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル−ヘテロアリール基を表す）で示される化合物（場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物、あるいはそれらの対応する塩、あるいはそれらの対応する溶媒和物である）を対象としている。
【００２２】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲に含まれる。用語「プロドラッグ」は、最も広い意味で使用されており、インビボにおいて本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。当該誘導体は、当業者にとって容易に思い浮かぶと考えられる。また、当該誘導体は、分子に存在する官能基によって決まるが、このことに限らず、本化合物の以下の誘導体を包含する：エステル類、アミノ酸エステル類、リン酸エステル類、金属塩類、スルホン酸エステル類、カルバメート類、およびアミド類。所定の作用化合物のプロドラッグを製造する公知方法の例は、当業者に知られており、例えば「Krogsgaard-Larsenら “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (April 2002)」に見出すことができる。
【００２３】
本発明では、用語「縮合」は、環または環系が別の環または環系に付着することを意味する。このため、用語「有環（“annulated”または“annelated”）」もまた、この種の付着を示すために当業者によって使用されるものである。
【００２４】
本発明では、用語「環系」は、場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、場合によっては少なくとも一置換されている、飽和、不飽和または芳香族の炭素環式の環系を含んでいる環系のことをいう。また、上記環系は、アリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基などの他の炭素環式の環系と縮合されていてもよい。
【００２５】
本発明において称されるシクロアルキル遊離基は、飽和および不飽和の環状炭化水素（ただし、芳香族ではない）のことを意味していると理解される。シクロアルキル遊離基は、場合によっては、置換されていなくてもよいし、あるいは一置換または多置換されていてもよい。これらの遊離基では、例えば、Ｃ３−４シクロアルキルは、Ｃ３またはＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３−５シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４またはＣ５−シクロアルキルを表す。また、シクロアルキルに関して、この用語は、少なくとも１つの炭素原子が場合によってはヘテロ原子（好ましくはＳ、Ｎ、ＰまたはＯ）で置換されていてもよい飽和シクロアルキルを含んでいる。しかしながら、シクロアルキルが芳香族系では無い限り、環にヘテロ原子を有さない単不飽和もしくは多不飽和（好ましくは単不飽和）のシクロアルキルが、用語「シクロアルキル」に特に該当する。
【００２６】
シクロアルキル遊離基の好ましい例には、特に限定されないが、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル（adamantyl）、ピロリン、ピロリジン、ピロリジノン（pyrrolidineone）、ピラゾリン、ピラゾリノン、オキソピラゾリノン、アジリジン、アセチジン（acetidine）、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサチオラン（oxathiolane）、オキサゾリジン、チイラン（thiirane）、チエタン（thietane）、チオラン（thiolane）、チアン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンが含まれる。
【００２７】
本発明において定義されるシクロアルキル遊離基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、またはＣ１−６−アルコキシで、場合によっては一置換もしくは多置換されていてもよい。
【００２８】
本発明において称される脂肪族遊離基／脂肪族基は、場合によっては、一置換もしくは多置換されており、さらに分岐状もしくは非分岐状であってもよく、また飽和もしくは不飽和であってもよい。本発明において定義される不飽和脂肪族基には、アルキル遊離基、アルケニル遊離基、およびアルキニル遊離基が含まれる。本発明では、好ましい脂肪族遊離基には、特に限定されないが、メチル、エチル、ビニル（エテニル（ethenyl））、エチニル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル  ブテニル、ブチニル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが含まれる。本発明では、脂肪族遊離基に対する置換基として好ましいものは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、および／またはＣ１−６−アルコキシである。
【００２９】
例えば、用語（ＣＨ２）３−６は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味していると理解され、（ＣＨ２）１−４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味していると理解され、（ＣＨ２）４−５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味していると理解される。
【００３０】
本発明において称されるアリール遊離基は、芳香環を少なくとも１つ有するが、環のうちのたった１つにおいてさえも、ヘテロ原子を有さない環系を意味していると理解される。当該アリール遊離基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、またはＣ１−６−アルコキシなどで、場合によっては一置換もしくは多置換されていてもよい。アリール遊離基の好ましい例には、特に限定されないが、フェニル遊離基、ナフチル遊離基、フルオランテニル（fluoranthenyl）遊離基、フルオレニル遊離基、テトラリニル遊離基、インダニル（indanyl）遊離基、またはアントラセニル遊離基が含まれる。なお、これら遊離基は、場合によっては一置換もしくは多置換されていてもよい。
【００３１】
ヘテロアリール遊離基は、少なくとも１つの芳香環を有するヘテロ環系を意味していると理解される。ここで、当該へテロ環系は、（ｉ）場合によっては、窒素、酸素および／または硫黄から成る群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよいし、また（ｉｉ）場合によっては、置換されてなくてもよいし、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、オキソ、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６−アルコキシなどで一置換もしくは多置換されていてもよい。ヘテロアリールの好ましい例には、特に限定されないが、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン（benzodioxolane）、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾール（benzimidzole）、カルバゾール、およびキナゾリンが含まれる。
【００３２】
用語「ヘテロ環（heterocyclyl）」は、少なくとも１つのヘテロ原子（好ましくは窒素、酸素および硫黄）で置換されることができる、炭素原子の少なくとも３つからなる安定な３−１５員環の飽和環、不飽和環および／または芳香環の遊離基のことをいう。ヘテロ環遊離基は、単環系であってもよいし、または縮合環系を含んでいる多環系であってもよい。そのようなヘテロ環の例には、特に限定されないが、アゼピン類、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン（coumarine）、モルホリン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが含まれる。当該へテロ環基は、場合によっては、完全または部分的に、飽和しているものでもよいし、あるいは芳香族でもよい。さらに当該ヘテロ環基は、場合によっては、特に断りのない限り、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、またはＣ１−６−アルコキシから成る群から独立に選択される１つ以上の置換基で、少なくとも一置換されている。
【００３３】
置換アルキル−シクロアルキル基、置換アルキル−アリール基、および置換アルキル−ヘテロアリール基は、アルキル基および／またはシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基において置換されているものとして理解される。例えば、場合によっては置換されているアルキル−アリール基は、アルキル基またはアリール基の何れかもしくは両方が場合によっては置換されているものを意味する。これらの基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、オキソ、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６−アルコキシで、場合によっては一置換もしくは多置換されていることが好ましい。
【００３４】
用語「塩」は、本発明に用いられる活性化合物の形態であって、イオンの形態とみなされるか、または荷電し対イオン（カチオンもしくはアニオン）と結合しているか、あるいは溶解状態である形態の任意のものを意味していると理解される。また、このことを鑑みれば、活性化合物と他の分子およびイオンとの錯体（特に、イオン相互作用によって形成された錯体）も理解される。
【００３５】
用語「生理学的に許容可能な塩」は、本発明においては、治療に適切に使用された場合（特にヒトおよび／または哺乳類に使用もしくは適用された場合）、生理学的に容認される（大抵の場合、（特に対イオンによって引き起こされない）毒性を示さないことを意味する）任意の塩のことを意味している。
【００３６】
当該生理学的に許容可能な塩は、カチオンまたは塩基と一緒に形成されることができる。この場合、そのような塩は、本発明においては、アニオンとしての本発明で使用される化合物（大抵はプロトンが除去された酸）の少なくとも１つと、少なくとも１つのカチオン（特にヒトおよび／または哺乳類に使用した場合に生理学的に容認されるもの）との塩を意味していると理解される。なお、上記カチオンは無機カチオンであることが好ましい。また、特に好ましい塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩やＮＨ４との塩であり、具体的には、モノナトリウム塩、ジナトリウム塩、モノカリウム塩、ジカリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩が挙げられる。
【００３７】
また、上記生理学的に許容可能な塩は、アニオンまたは酸と一緒に形成されることもできる。この場合、そのような塩は、本発明においては、カチオンとしての本発明で使用される化合物（大抵は窒素などにおいてプロトン化されているもの）の少なくとも１つと、少なくとも１つのアニオンとの塩であって、特にヒトおよび／または哺乳類に使用した場合に生理学的に容認される塩を意味していると理解される。このことを鑑みれば、特に本発明では、生理学的に容認される酸と一緒に形成された塩、つまり、特にヒトおよび／または哺乳類に使用した場合に生理学的に容認される、無機酸もしくは有機酸と特定の活性化合物との塩が理解される。特定の酸の生理学的に容認される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、またはクエン酸塩が挙げられる。
【００３８】
本発明では、用語「溶媒和物」は、本発明の活性化合物が非共有結合を介して別の分子（多くは極性溶媒である）に付着しているという、本発明の活性化合物の任意の形態として理解される。なお、溶媒和物には、特に水和物およびアルコラート（メタノラートなど）が含まれる。
【００３９】
本発明の化合物は、遊離化合物としてのまたは溶媒和物としての、結晶形態であってもよく、両方の形態が本発明の範囲に含まれることが意図される。溶媒和の方法は技術的に一般に知られている。適切な溶媒和物は、薬学的に許容可能な溶媒和物である。具体的な実施形態では、溶媒和物は水和物である。
【００４０】
一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、あるいはその溶媒和物は、好ましくは薬学的に許容可能な、または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容可能な形態は、特に、一般的な医薬品添加物（希釈剤および担体など）を除き、一般的な用量では有毒であると考慮される物質を含まないという程度の、薬学的に許容可能な純度を有することをいう。薬物の純度は、約５０％を上回ることが好ましく、約７０％を上回ることがより好ましく、は９０％を上回ることが最も好ましい。好ましい実施形態では、それは、一般式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが９５％を上回ることである。
【００４１】
本発明の化合物は、特に断りの無い限り、同位体濃縮された原子が１つ以上存在している点のみ異なる化合物も含んでいることを意味する。例えば、水素が重水素または三重水素で置換されているか、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃで濃縮された炭素もしくは１５Ｎで濃縮された窒素で置換されていること以外は、本構造を有する化合物が、本発明の範囲に含まれる。
【００４２】
用語「薬理学的ツール」は、本発明の化合物がシグマ受容体に対する選択的なリガンドであるといえる、本発明の化合物の性質のことをいう。このことは、本発明に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物を、（ｉ）他の化合物（例えば、置換された放射性リガンド）がシグマリガンドであるかどうかを試験するためのモデルとして使用できることや、（ｉｉ）シグマ受容体に関する生理学的作用をモデリングするために使用できることを意味している。
【００４３】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましいものは、以下の通りである。
【００４４】
すなわち、Ｒ１は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては置換されている、分岐状または非分岐状のアルコキシ遊離基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、飽和または不飽和のシクロアルキル基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、分岐状または非分岐状のアルキル−シクロアルキル基であって、当該シクロアルキル基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、アルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基を表す。
【００４５】
また、Ｒ２は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては置換されている、分岐状または非分岐状のアルコキシ遊離基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、飽和または不飽和のシクロアルキル基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、分岐状または非分岐状のアルキル−シクロアルキル基であって、当該シクロアルキル基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、アルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基を表す。
【００４６】
また、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては置換されている、分岐状または非分岐状のアルコキシ遊離基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、飽和または不飽和のシクロアルキル基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、分岐状または非分岐状のアルキル−シクロアルキル基であって、当該シクロアルキル基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、アルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−シクロアルキル基を表す。
【００４７】
また、Ｒ４は水素原子を表す。
【００４８】
また、Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、
水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては置換されている、分岐状または非分岐状のアルコキシ遊離基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、飽和または不飽和のシクロアルキル基；場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、分岐状または非分岐状のアルキル−シクロアルキル基であって、当該シクロアルキル基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、アルキル−シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ヘテロアリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基を表すか；あるいは、
場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と場合によっては縮合されており、かつ場合によっては少なくとも一置換されているヘテロ環基を架橋窒素原子と一緒になって形成する。
【００４９】
本発明のもう１つ別の実施形態は、ｍが０または１から選択される、上記一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５０】
本発明のもう１つ別の実施形態は、ｎが０または１から選択される、上記一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５１】
本発明のもう１つ別の実施形態は、ｐが０、１、２、３、４、５または６から選択され、好ましくは１または２から選択される、上記一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５２】
本発明の好ましい実施形態では、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｒ１が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ベンジルもしくはフェネチルから成る群から選択される分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
Ｒ２が、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ベンジルもしくはフェネチルから成る群から選択される分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−ヘテロアリール基を表し；
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、もしくはナフチル基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５およびＲ６が、同じかまたは異なり、
メチル基またはエチル基を表すか；あるいは、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基、もしくはピペラジン基を、架橋窒素原子と一緒になって形成し；
Ｘが、Ｃ＝Ｏ−基を表し；
Ｙが、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ基、ＳＯ２基を表し；
ｍが、０または１から選択され；
ｎが、０または１から選択され；
ｐが、２、３、４から選択される、化合物である（場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物、あるいはそれらの対応する塩、あるいはそれらの対応する溶媒和物である）。
【００５３】
１実施形態では、ＹがＳであり、ｐが３であり、かつＲ５とＲ６とが架橋窒素原子と一緒になって、ピペラジンを形成する場合、当該ピペラジンは、ヘテロ環基で置換されていなくてもよいという条件が適用される。
【００５４】
別の実施形態では、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ２はヘテロ環基ではなくてもよいという条件が適用される。
【００５５】
さらに別の実施形態では、Ｒ３が非置換もしくは置換されているフェニルである場合、Ｒ２は非置換もしくは置換されているフェニル基ではなくてもよいという条件が適用される。
【００５６】
さらに別の実施形態では、ＹがＳであり、ｐが３であり、かつＲ５とＲ６とが架橋窒素原子と一緒になって、ピペラジンを形成する場合、当該ピペラジンはヘテロ環基で置換されていなくてもよく；Ｒ３がメチルである場合、Ｒ２はヘテロ環基ではなくてもよく；Ｒ３が非置換もしくは置換されているフェニルである場合、Ｒ２は非置換もしくは置換されているフェニル基ではなくてもよいという条件が適用される。
【００５７】
非常に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
【００５８】
【化２】
2009528319.tif 000004
（Ｒ１は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、もしくはナフチル基を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、
水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されており、場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、飽和または不飽和のシクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基を表すか；あるいは、
場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と場合によっては縮合されており、かつ場合によっては少なくとも一置換されているヘテロ環基を、架橋窒素原子と一緒になって形成し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ−基を表し；
Ｙは、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ２基を表し；
ｍは、０または１から選択され；
ｎは、０または１から選択され；
ｐは、１、２、３、４から選択される）で示される化合物である（場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物、あるいはそれらの対応する塩、あるいはそれらの対応する溶媒和物である）。
【００５９】
別の非常に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
【００６０】
【化３】
2009528319.tif 000005
（Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチルまたはエチルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチルまたはエチルを表し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２あるいはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ｔｅｒｔ−ブチル基、非置換、一置換もしくは二置換されているシクロヘキシル基、非置換、一置換もしくは二置換されているフェニル基、または非置換、一置換もしくは二置換されているナフチル基を表し；
Ｒ４は、Ｈを表し；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、
水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、飽和シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基を表すか；あるいは、
場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と場合によっては縮合されており、かつ場合によっては少なくとも一置換されているヘテロ環基を、架橋窒素原子と一緒になって形成し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ−基を表し；
Ｙは、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ２基を表し；
ｍは、０または１から選択され；
ｎは、０または１から選択され；
ｐは、１、２、３、４から選択される）で示される化合物である（場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物、あるいはそれらの対応する塩、あるいはそれらの対応する溶媒和物である）。
【００６１】
非常に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
【００６２】
【化４】
2009528319.tif 000006
（Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチル、またはエチルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチル、またはエチルを表し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２あるいはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ｔｅｒｔ−ブチル基、非置換、一置換もしくは二置換されているシクロヘキシル基、非置換、一置換もしくは二置換されているフェニル基、または非置換、一置換もしくは二置換されているナフチル基を表し；
Ｒ４は、Ｈを表し；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、
水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、飽和シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基を表すか；あるいは、
ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、場合によっては少なくとも一置換されているＣ１−６−アルキル、場合によっては少なくとも一置換されているＯ−Ｃ１−６−アルキル、場合によっては少なくとも一置換されているＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、場合によっては少なくとも一置換されているＣ３−６−シクロアルキルから成る群から独立して選択される置換基で；好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、シクロヘキシルから成る群から独立して選択される置換基で；最も好ましくは、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、メチル、またはシクロヘキシルから成る群から独立して選択される置換基で；場合によっては少なくとも一置換されている、ピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基、アゼパン基、もしくはピペラジン基を、架橋窒素原子と一緒になって形成し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ−基を表し；
Ｙは、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ２基を表し；
ｍは、０または１から選択され；
ｎは、０または１から選択され；
ｐは、１、２、３、４から選択される）で示される化合物である（場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物、あるいはそれらの対応する塩、あるいはそれらの対応する溶媒和物である）。
【００６３】
非常に好ましい別の実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
【００６４】
【化５】
2009528319.tif 000007
（Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチル、またはエチルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチル、またはエチルを表し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２あるいはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ｔｅｒｔ−ブチル基、非置換、一置換もしくは二置換されているシクロヘキシル基、非置換、一置換もしくは二置換されているフェニル基、または非置換、一置換もしくは二置換されているナフチル基を表し；
Ｒ４は、Ｈを表し；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、
水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、飽和シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基を表すか；あるいは、
場合によっては少なくとも一置換されている単環式もしくは多環式の環系と場合によっては縮合されており、かつ場合によっては少なくとも一置換されているヘテロ環基を、架橋窒素原子と一緒になって形成し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ−基を表し；
Ｙは、窒素原子を表し；
ｍは、１であり；
ｎは、０または１から選択され；
ｐは、１、２、３、４から選択される）で示される化合物である（場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物、あるいはそれらの対応する塩、あるいはそれらの対応する溶媒和物である）。
【００６５】
非常に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
【００６６】
【化６】
2009528319.tif 000008
（Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチル、またはエチルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、メチル、またはエチルを表し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２あるいはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、ｔｅｒｔ−ブチル基、非置換、一置換もしくは二置換されているシクロヘキシル基、非置換、一置換もしくは二置換されているフェニル基、または非置換、一置換もしくは二置換されているナフチル基を表し；
Ｒ４は、Ｈを表し；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、
水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されている、分岐状または非分岐状のＣ１−６アルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、飽和シクロアルキル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２またはＣＦ３から成る群から独立して選択される置換基で場合によっては少なくとも一置換されている、分岐状または非分岐状のアルキル−アリール基を表すか；あるいは、
ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、場合によっては少なくとも一置換されているＣ１−６アルキル、場合によっては少なくとも一置換されているＯ−Ｃ１−６−アルキル、場合によっては少なくとも一置換されているＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、場合によっては少なくとも一置換されているＣ３−６−シクロアルキルから成る群から独立して選択される置換基で；好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、シクロヘキシルから成る群から独立して選択される置換基で；最も好ましくは、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、メチル、またはシクロヘキシルから成る群から独立して選択される置換基で；場合によっては少なくとも一置換されている、ピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基、アゼパン基、もしくはピペラジン基を、架橋窒素原子と一緒になって形成し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ−基を表し；
Ｙは、窒素原子を表し；
ｍは、１であり；
ｎは、０または１から選択され；
ｐは、１、２、３、４から選択される）で示される化合物である（場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物、あるいはそれらの対応する塩、あるいはそれらの対応する溶媒和物である）。
【００６７】
非常に好ましい別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３が、ｔｅｒｔ−ブチル基；非置換シクロヘキシル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから成る群から独立して選択される置換基で一置換または二置換されているフェニル基；あるいは、非置換ナフチル基を表す化合物である。
【００６８】
非常に好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（Ｉ）で示される化合物であって、
Ｒ１が、Ｈを表し；
Ｒ２が、Ｈまたはメチルを表し；
Ｒ３が、非置換シクロヘキシル基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから成る群から独立して選択される置換基で一置換または二置換されているフェニル基；あるいは、非置換ナフチル基を表し；
Ｒ５およびＲ６が、同じかまたは異なり、
Ｈ、メチル、エチル、シクロヘキシル、またはベンジルを表すか；あるいは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、シクロヘキシルから成る群から独立して選択される置換基で；最も好ましくは、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、メチル、またはシクロヘキシルから成る群から独立して選択される置換基で；場合によっては少なくとも一置換されている、ピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基、アゼパン基、もしくはピペラジン基を、架橋窒素原子と一緒になって形成する、化合物である。
【００６９】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物の中で特に最も好ましいものは、以下の化合物から成る群から選択される。すなわち、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン（ethanone）、
２−（アゼパン（azepan）−１−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
２−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブタンアミド、
Ｎ１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチルブタン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタンアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−モルホリノブタンアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）ブタンアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメチルモルホリノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−（４−（４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン、
Ｎ１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−（４−（２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
２−モルホリノ−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルチオ）エチル）モルホリン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール、
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルチオ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルチオ）エチル）ピペリジン、
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−シクロヘキシル−５−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ１−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
１−（４−（２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
１−（４−（２−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−シクロヘキシル−５−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
１−シクロヘキシル−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド、または、
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。なお、これら化合物は、場合によっては、適宜、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である化合物；その遊離塩基の形態である化合物、または任意の許容可能な塩（特にシュウ酸塩、もしくは二シュウ酸塩）としての形態である化合物、あるいはそれらの溶媒和物である。
【００７０】
本発明の別の態様は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法に関する。
【００７１】
上記で定義された一般式（Ｉ）で示される化合物は、「Pharmaco, 1986, p.417」または「Bioorganic Med Chem, 2002, p.817」に記載の合成方法に類似の利用可能な合成方法によって得ることができる。例えば、当該化合物は、一般式（ＩＩＩ）
【００７２】
【化７】
2009528319.tif 000009
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、一般式（Ｉ）において上記で定義されたものである）で示される化合物を、当業者に公知の適切な任意の酸化剤を用いて酸化し、一般式（ＩＶ）
【００７３】
【化８】
2009528319.tif 000010
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、一般式（Ｉ）において上記で定義されたものである）で示される化合物を生成することによって、調製することができる。
【００７４】
この酸化ステップの後に、上記一般式（ＩＶ）で示される化合物を一般式（Ｖ）
【００７５】
【化９】
2009528319.tif 000011
（Ｒ５、Ｒ６およびｐは、一般式（Ｉ）において上記で定義されたものである）で示される化合物と反応させる。
【００７６】
なお、一般式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物の反応は、６０〜１２０℃の範囲の温度で、非プロトン性溶媒において、無機塩基の存在下で実施されることが好ましい。上記非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などが挙げられるが、これに限定されない。また、上記無機塩基としては、例えばＫ２ＣＯ３が挙げられる。
【００７７】
別の方法では、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が一般式（Ｉ）において上記で定義された意味を有する上記一般式（ＩＶ）で示される化合物を、一般式（Ｖａ）
【００７８】
【化１０】
2009528319.tif 000012
（ｐは、一般式（Ｉ）において上記で定義されたものである）で示される化合物と反応させて、一般式（ＶＩ）
【００７９】
【化１１】
2009528319.tif 000013
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｐは、一般式（Ｉ）において上記で定義されたものである）で示される化合物を生成し、その後、当該一般式（ＶＩ）で示される化合物を、一般式（Ｘ）
【００８０】
【化１２】
2009528319.tif 000014
（Ｒ５およびＲ６は、一般式（Ｉ）において上記で定義されたものである）で示される化合物と反応させることによって得ることができる。
【００８１】
一般式（ＩＶ）で示される化合物と一般式（Ｖａ）で示される化合物との反応、ならびに一般式（ＶＩ）で示される化合物と一般式（Ｘ）で示される化合物との反応は、本特許出願の合成例に見られる従来法や、当業者に公知の従来法を用いて実施される。
【００８２】
別の方法では、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、米国特許第４，３３７，２６３号明細書または仏国特許発明第２４７２５６４号明細書に記載の合成方法に類似の利用可能な合成方法によって、得ることができる。例えば、当該化合物は、一般式（ＶＩＩ）
【００８３】
【化１３】
2009528319.tif 000015
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記一般式（Ｉ）に記載の意味を有する）で示される化合物を、Ｐ２Ｓ５またはローソン試薬などの適切な試薬と反応させて、一般式（ＶＩＩＩ）
【００８４】
【化１４】
2009528319.tif 000016
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記一般式（Ｉ）に記載の意味を有する）で示される化合物を生成することによって、調製することができる。
【００８５】
一般式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）で示される化合物の反応は、当業者に公知であり、従来法を用いて実施される。一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得る方法は、トルエン、ＥｔＯＨ、およびピリジンなどの極性／非極性溶媒の還流温度において実施されることが好ましい。別の方法では、上記反応は、融合温度において溶媒を用いずに実施される。
【００８６】
それから、上記一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、一般式（Ｖ）
【００８７】
【化１５】
2009528319.tif 000017
（Ｒ５、Ｒ６およびｐは、上記一般式（Ｉ）に記載の意味を有する）で示される化合物と反応させる。上記反応と同様に、一般式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）で示される化合物の反応は、６０〜１２０℃の範囲の温度で、非プロトン性溶媒において、無機塩基の存在下で実施されることが好ましい。上記非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などが挙げられるが、これに限定されない。また、上記無機塩基としては、例えばＫ２ＣＯ３が挙げられる。
【００８８】
別の方法では、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、上記一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、一般式（Ｖａ）
【００８９】
【化１６】
2009528319.tif 000018
（ｐは、上記一般式（Ｉ）に記載の意味を有する）で示される化合物と反応させて、一般式（ＩＸ）
【００９０】
【化１７】
2009528319.tif 000019
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｐは、一般式（Ｉ）に記載の意味を有する）で示される化合物を生成し、その後、当該一般式（ＩＸ）で示される化合物を、一般式（Ｘ）
【００９１】
【化１８】
2009528319.tif 000020
（Ｒ５およびＲ６は、上記一般式（Ｉ）に記載の意味を有する）で示されるアミンと反応させることによって得ることができる。
【００９２】
場合によっては、上記一般式（Ｉ）
【００９３】
【化１９】
2009528319.tif 000021
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびｐは、一般式（Ｉ）において上記で定義されたものである）で示される化合物の、硫黄含有化合物を酸化して、上記で定義された一般式（Ｉ）
【００９４】
【化２０】
2009528319.tif 000022
で示される化合物を生成する。
【００９５】
一般式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）で示される化合物の反応は、当業者に公知であり、本発明の実験区分にも見られるように従来法を用いて実施される。酸化ステップは、適切な任意の酸化剤（メタ−クロロ過安息香酸など）を用いて実施される。
【００９６】
ｍが１であり、ｎが０である一般式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１またはスキーム２に従って調製することができる。ＹがＳ、ＳＯ、またはＳＯ２である一般式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム３に従って調製することができる。
【００９７】
また、Ｒ２が水素である一般式（ＩＶ）で示される化合物は、スキームＩＡに従って、対応するヒドラジンから直接調製することができる。
【００９８】
【化２１】
2009528319.tif 000023
一般式（Ｉ）で示される化合物を得る方法の概略を以下に示す。
【００９９】
【化２２】
2009528319.tif 000024
【０１００】
【化２３】
2009528319.tif 000025
【０１０１】
【化２４】
2009528319.tif 000026
上述した処理の間では、感受性の高い基または試薬を保護することが、必要および／または望ましいことがある。そこで、従来からある保護基を、当業者に公知の方法によって、導入したり除去したりしてもよい。
【０１０２】
一般式（Ｉ）で示される化合物自体が、立体異性体、特にエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の混合物の形態で得られる場合、当該混合物は当業者に公知の標準的な手法によって分離されてもよい。そのような手法としては、例えばクロマトグラフィー法またはキラル試薬を用いた分別結晶法（fractionalized crystallization）が挙げられる。不斉中心が存在する場合、ラセミ体として化合物が調製されてもよいし、あるいはエナンチオ特異的合成もしくは分割によってそれぞれのエナンチオマーが調製されてもよい。
【０１０３】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその対応する立体異性体もしくは対応する塩、の溶媒和物（好ましくは水和物）も当業者に公知の標準的な手法によって得られてもよい。
【０１０４】
必要であれば、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物、またはその対応する立体異性体、塩、溶媒和物もしくは任意の中間体は、当業者に公知の従来法によって精製および単離されてもよい。そのような従来法としては、例えば、クロマトグラフィー法または再結晶法が挙げられる。
【０１０５】
一般式（Ｉ）で示される化合物、ならびに下記に示されるその立体異性体、対応する塩、および対応する溶媒和物は、シグマ受容体に対する高い親和性を有することが発見された。つまり、それらは、シグマ受容体に対する選択的なリガンドであり、当該受容体に対するモジュレーター（アンタゴニスト、インバースアゴニスト、またはアゴニストなど）として作用するものである。
【０１０６】
一般式（Ｉ）で示される化合物、ならびに下記に示されるその立体異性体、その対応する塩、および対応する溶媒和物は、毒物学的に許容可能であり、それ故、薬剤を調製するための薬学的活性物質として適切である。
【０１０７】
薬学的に許容可能な形態として好ましいものの１つは、薬学的組成物の形態を含んでいる結晶形態である。塩および溶媒和物の場合、追加されたイオン性部分および溶媒部分も非毒性である必要がある。本発明の化合物は、種々の多形態（polymorphic form）を示してもよく、本発明がそのような多形態の全てを包含することが意図される。
【０１０８】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの上記一般式（Ｉ）で示される化合物、もしくはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物、あるいはそのプロドラッグを含んでいる薬剤に関する。ここで、当該化合物は、場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である。
【０１０９】
本発明のもう１つ別の実施形態では、上記薬剤は、少なくとも１つの一般式（Ｉ）で示される化合物、もしくはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物を含んでいる。ここで、当該化合物は、場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である。
【０１１０】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の少なくとも１つの組み合わせと、場合によっては１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでいる薬剤である。
【０１１１】
本発明の１実施形態では、上記薬剤は、下痢、リポ蛋白異常症、片頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、注意力欠陥障害、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）薬物および化学物質中毒、遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳梗塞、ストレス、癌、精神疾患（特に、鬱病、不安症、または統合失調症）、炎症、または自己免疫疾患から成る群から選択される疾患の１つ以上を、予防および／または治療するためのものである。
【０１１２】
本発明の１実施形態では、上記薬剤は、高トリグリセリド値、乳び血症、異常βリポ蛋白血症、高リポ蛋白血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポ蛋白異常症、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、および／または遺伝性異常βリポ蛋白血症から成る群から選択される疾患の１つ以上を、予防および／または治療するためのものである。
【０１１３】
本発明の別の実施形態では、上記薬剤は、疼痛、好ましくは、神経因性疼痛、炎症性疼痛、あるいは、異痛症および／または痛覚過敏症を包含している他の疼痛疾患から成る群から選択される疾患の１つ以上を、予防および／または治療するためのものである。
【０１１４】
また、上記薬剤は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、その生理学的に許容可能な塩、またはその生理学的に許容可能な溶媒和物の１つ以上の任意の組み合わせを含んでいてもよい。
【０１１５】
本発明の別の態様は、（ｉ）適切な活性物質としての少なくとも１つの上記一般式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物と、（ｉｉ）場合によっては、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤との、シグマ受容体を調節するための薬剤（好ましくは精神疾患を予防および／または治療するための薬剤）の調製における使用である。ここで、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、場合によっては、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、の１つの形態、ラセミ化合物、または当該立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー、の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態である。
【０１１６】
本発明の薬剤は、ヒトならびに／または動物に対して、好ましくは、幼児、小児、および大人を含めたヒトに対して、適用するのに適切な任意の形態であってもよい。さらに本発明の薬剤は、当業者に公知の標準の手法によって製造されることができる。また、上記薬剤の組成は、投与経路に従って変更されてもよい。
【０１１７】
本発明の薬剤は、例えば、従来からある注入可能な液体の担体（水または適切なアルコールなど）と組み合わされて非経口的に投与されてもよい。そのような注入可能な組成物には、安定化剤、可溶化剤、およびバッファなどの従来からある注入用の薬学的賦形剤が含まれてもよい。上記薬剤は、例えば、筋肉内、腹腔内、または静脈内に注入されてもよい。
【０１１８】
固形の経口組成物（液体のものと同様に好ましい）は、混合、充填、または錠剤化といった従来法によって調製され得る。充填剤が多量に使用される上記組成物中に、活性剤を行き亘らせるために混合操作を繰り返してもよい。そのような操作は、従来技術として知られている。錠剤は、例えば、湿式造粒または乾式造粒によって、調製されてもよく、さらに場合によっては、標準の薬学実務において公知の方法に従って、具体的には腸溶コーティングによってコートされてもよい。
【０１１９】
上述した製剤は、スペイン薬局方および米国薬局方、ならびに類似の参考書に記載または言及されているような標準の方法を用いて調製される。
【０１２０】
また、本発明の薬剤は、生理学的に適合可能な担体または賦形剤を１つ以上含み、固体もしくは液体の形態である経口投与可能な組成物に製剤化されてもよい。当該組成物は、結合剤、充填剤、潤滑剤、および許容可能な湿潤剤などの従来からある成分を含有していてもよい。当該組成物の形態は、即時型放出、または遅延型放出のために好都合な任意の形態であってもよい。そのような形態としては、錠剤、ペレット、カプセル、舐剤、水溶液、油性溶液、懸濁液、乳濁液、または、使用前に水もしくは他の適切な液体媒体を用いて戻すのに適切な乾燥粉末の形態などが挙げられる。
【０１２１】
また、経口投与形態の液体は、特定の添加剤（甘み料、香味料、防腐剤、および乳化剤など）を含有していてもよい。また、食用油を含有する経口投与用の非水溶性液体組成物が、製剤化されてもよい。当該液体組成物は、単位用量で、ゼラチンカプセルなどに適宜封入されてもよい。
【０１２２】
また、本発明の上記組成物は、局所的にまたは座薬を介して投与されてもよい。
【０１２３】
ヒトおよび動物に対する１日の用量は、それぞれの種の基礎となる要因、または他の要因（年齢、性別、体重または病気の程度など）に依存して変更されてもよい。ヒトに対する１日の好ましい用量は、１日あたり１回または数回摂取する間に、投与される活性物質が１ミリグラムから２０００ミリグラムまで、好ましくは１ミリグラムから１５００ミリグラムまで、より好ましくは１ミリグラムから１０００ミリグラムまでの範囲であってもよい。
【０１２４】
本発明の別の態様は、以下の疾病を予防および／または治療するための方法であって、少なくとも１つの上記一般式（Ｉ）で示される化合物、ならびに場合によってはさらに少なくとも１つ活性物質および／または場合によっては少なくとも１つ補助物質を、被検体に投与する工程を含んでいる方法に関する。ここで、上記疾患は、下痢、リポ蛋白異常症、片頭痛、肥満、高トリグリセリド値（elevated triglyceride levels）、乳び血症、異常βリポ蛋白血症、高リポ蛋白血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポ蛋白異常症、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、遺伝性異常βリポ蛋白血症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、注意力欠陥障害、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）薬物および化学物質中毒、遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳梗塞、ストレス、癌、精神疾患（特に、鬱病、不安症、または統合失調症）、炎症、または自己免疫疾患である。
【０１２５】
本発明の好ましい実施形態は、高トリグリセリド値、乳び血症、異常βリポ蛋白血症、高リポ蛋白血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポ蛋白異常症、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、および／または遺伝性異常βリポ蛋白血症を、予防および／または治療するための方法に関する。
【０１２６】
以下では、実施例を用いて本発明を説明するが、その説明は、単なる例にすぎず、本発明の一般的な精神を限定するものではない。
【０１２７】
〔実施例〕
＜実施例０＞
‐１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成‐
（本合成は「J. Org. Chem., 2005, 70, 9222-9229」に記載のスキームＩＡに従って実施された）
【０１２８】
【化２５】
2009528319.tif 000027
ナトリウム（０．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）に、乾燥窒素雰囲気下において溶解することにより、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を調製し、それから、３，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．８５ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を温め、攪拌しながら４５分間還流した。その後、室温まで冷却し、エトキシアクリロニトリル（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加してから、再び温めて２４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、水（７ｍｌ）と６ＮのＨＣｌとを添加してｐＨを約２に調節した。生じた水溶性−エタノール溶液を室温で３時間攪拌し、１０％の水溶性ＮａＯＨを用いてｐＨを７−８にして、一晩攪拌した。その結果、赤色固体が生じた。これをろ過し、水で洗浄して、乾燥させることにより、１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．５７ｇ、８８％（収率））を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 8.2 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.9 (bs, 1H), 7.6 (bs, 2H), 5.75 (d, J=2.5Hz, 1H), 5.2 (bs, 2H)。
【０１２９】
＜実施例１＞
‐１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成‐
（スキーム１‐ステップ１‐１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成）
【０１３０】
【化２６】
2009528319.tif 000028
ナトリウム（０．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２３ｍｌ）に、乾燥窒素雰囲気下において溶解することにより、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を調製し、それから３，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．８５ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を温め、４５分間攪拌と還流とを行った。その後、混合物を室温まで冷却し、アクリロニトリル（０．５３ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を添加してから、再び温めて還流した。４時間後に、赤色の懸濁液を冷却し、ろ過した。得られた固体を、エタノール、水、およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることによって、１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンに対応するベージュ色の固体（１．１ｇ）を得た。当該固体を、これ以上精製することなく、次のステップに使用した。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 7.25 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.65 (dd, J=2.6 and 8.9Hz, 1H), 5.9 (s, 2H), 3.5 (t, J=9.2Hz, 2H), 2.8 (t, J=9.4Hz, 2H)。
【０１３１】
（スキーム１‐ステップ２‐１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成）
【０１３２】
【化２７】
2009528319.tif 000029
１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．６２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４５ｍｌ）に、ＭｎＯ２（１．０４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。最終混合物を、デカライトを通してろ過した。それから、乾燥するまで、ろ過された溶液を減圧して蒸発させた。赤色の粗固体を、エチルエーテル／石油エーテル中において結晶化し、１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．４６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 8.2 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.9 (bs, 1H), 7.6 (bs, 2H), 5.75 (d, J=2.5Hz, 1H), 5.2 (bs, 2H)。
【０１３３】
（スキーム１‐ステップ３Ｂ‐１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成）
【０１３４】
【化２８】
2009528319.tif 000030
１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩酸塩（０．１７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下において、還流しながら一晩攪拌し、溶媒を減圧して蒸発させることにより、水と酢酸エチルとの間が粗残渣によって分割された。水相を酢酸エチルで数回抽出し、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで、蒸発することにより、１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンと、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンとの混合物（２３０ｍｇ）を得た。当該混合物をカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル上で精製して（溶離剤：酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１００／０〜８０／２０）、純粋な１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３５ｍｇ）を無色の油として得た。
【０１３５】
シュウ酸との塩は、以下の手法に従って調製した。
【０１３６】
上記のようにして得られた遊離塩基の化合物（０．１１ｍｍｏｌ）を、アセトン（０．５ｍｌ）に溶解し、シュウ酸（２１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（０．５ｍｌ）を添加し、生じた混合物を０−５℃で放置した。これにより、シュウ酸塩に対応する白色固体（３０ｍｇ）を得た（Ｍ．ｐ．＝１２５−１２９℃）。
1H-NMR (CD3OD) δppm: 8.05 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.9 (d, J=2.2Hz, 1H) 7.55 (m, 2H), 5.95 (d, J=2.7Hz, 1H), 3.65 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.5 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.3 (H2O + 4H), 1.35 (t, J=7.1Hz, 6H)。
【０１３７】
＜実施例２＞
‐Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミドの合成‐
（スキーム２‐ステップ１‐２−クロロ−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミドの合成）
【０１３８】
【化２９】
2009528319.tif 000031
１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）との氷冷した乾燥テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に、２−クロロアセチルクロライド（０．２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した後、水を添加し、減圧して有機溶媒を蒸発させた。これにより生じた懸濁液をろ過し、乾燥することにより、２−クロロ−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミドをベージュ色の固体（０．４５ｇ）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 8.75 (br s, 1H), 7.75 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.7 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.4 (dd, J=2.4 and 8.6Hz, 1H) 6,9 (d, J=2.7Hz, 1H), 4.15 (s, 2H)。
【０１３９】
（スキーム２‐ステップ２‐Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミドの合成）
【０１４０】
【化３０】
2009528319.tif 000032
２−クロロ−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド（０．２２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と、モルホリン（７１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（０．１１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）との乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）における混合物を攪拌しながら、１００℃で一晩、乾燥窒素雰囲気下において温めた。減圧して溶媒を蒸発させて、粗残渣に水を添加した。沈殿した暗色固体をろ過し、乾燥することによって粗産物を得た。その後、当該粗産物を酢酸エチル中において結晶化することにより、精製して、Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミドをベージュ色の固体（０．２３ｇ）として得た（ｍ．ｐ．＝１２５−１２７℃）。
1H-NMR (CDCl3 ) δppm: 9.5 (br s, 1H), 7.8 (2d, J=2.8 and 2.4Hz, 2H), 7.5 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.4 and 8.5Hz, 1H), 7.0 (d, J=2.8Hz, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 2.6 (m, 4H)。
【０１４１】
＜実施例３＞
（スキーム２‐ステップ３‐１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成）
【０１４２】
【化３１】
2009528319.tif 000033
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−モルホリノアセトアミド（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、氷冷した乾燥テトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）に、乾燥窒素雰囲気下において、２ＭのボランジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（０．７ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。それから、溶液をゆっくり温めて還流した。４時間還流した後、さらに室温で１６時間攪拌した。混合物に水（２ｍｌ）と６ＭのＨＣｌ（０．５ｍｌ）とを注意深く添加しながら、当該混合物を氷冷し、それから２時間還流した。乾燥するまで、溶媒をメタノールと一緒に減圧して同時蒸発させた（coevaporated）。粗残渣によって、１０％ＮａＯＨ水溶液と酢酸エチルとが分割された。組み合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、蒸発によって乾燥することにより、粗化合物（９４ｍｇ）を得た。当該粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製することによって（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５０：５０〜酢酸エチル１００％）、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５３ｍｇ）を油として得た。
【０１４３】
シュウ酸との塩は、以下のようにして調製した。
【０１４４】
上記のようにして得られた遊離塩基の化合物（０．１６７ｍｍｏｌ）を、アセトン（１ｍｌ）に溶解し、シュウ酸（３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（０．５ｍｌ）を添加した。これにより生じた混合物を、室温で放置することにより、シュウ酸塩に対応する白色固体（３６ｍｇ）を得た（Ｍ．ｐ．＝１２４−１２７℃）。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 8.3 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 5.9 (d, J=2.5Hz, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.4 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.05 (m, 6H)。
【０１４５】
＜実施例４＞
‐Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド‐
【０１４６】
【化３２】
2009528319.tif 000034
白色固体、Ｍ．ｐ．＝６９−７４℃、収率＝６４％
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 10.15 (s, 1H), 8.5 (d, J=2.6Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.8 (dd, J=2.3 and 9.0Hz, 1H), 7.7 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.8 (d, J=2.6Hz, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.6 (q, J=7.2Hz, 4H), 1.0 (t, J=7.2Hz, 6H)。
【０１４７】
＜実施例５＞
‐Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド‐
【０１４８】
【化３３】
2009528319.tif 000035
黄色固体、Ｍ．ｐ．＝７８−８２℃、収率＝４０％
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 10.2 (s, 1H), 8.5 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.8 (dd, J=2.3 and 8.8Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.8 (d, J=2.6Hz, 1H), 3.1 (s, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.35 (m, 2H)。
【０１４９】
＜実施例６＞
‐１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンシュウ酸塩‐
【０１５０】
【化３４】
2009528319.tif 000036
ベージュ色固体、Ｍ．ｐ．＝１６８−１７２℃、収率＝７１％
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 8.3 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 6.05 (bs, 1H), 5.9 (d, J=2.5Hz, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.15 (m, 6H), 1.7 (m, 4H), 1.5 (m, 2H)。
【０１５１】
下記の表に示された以下の実施例７〜９６は、概略で示された合成スキームＩに従って、実施例１〜３に記載の調製に基づく類似の様式で、調製されるか、または調製された。
【０１５２】
【表１】
2009528319.tif 000037
2009528319.tif 000038
2009528319.tif 000039
2009528319.tif 000040
2009528319.tif 000041
2009528319.tif 000042
2009528319.tif 000043
2009528319.tif 000044
2009528319.tif 000045
2009528319.tif 000046
2009528319.tif 000047
2009528319.tif 000048
2009528319.tif 000049
2009528319.tif 000050
2009528319.tif 000051
【０１５３】
〔生物活性〕
本発明の代表的な化合物のいくつかを、シグマ（シグマ−１およびシグマ−２）の阻害剤としての活性について試験した。以下のプロトコールに従った。
【０１５４】
＜シグマ−１＞
脳の膜の調製およびσ−１受容体に対する結合アッセイは、若干の変更を伴う「DeHaven-Hudkinsら, 1992」に記載の方法にしたがって実施した。すなわち、モルモットの脳を、１０ボリューム（ｗ／ｖ）の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．３２Ｍ  サッカロース  ｐＨ７．４中において、キネマティカポリトロンＰＴ３０００（Kinematica Polytron PT 3000）を用いて、１５０００ｒ．ｐ．ｍで３０秒間ホモジェナイズした。ホモジェネートを１０００ｇで、１０分間４℃で遠心分離し、上清を回収した。再び４８０００ｇで、１５分間４℃で遠心分離した。ペレットを１０ボリュームのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファ（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートしてから、４８０００ｇで、２０分間４℃で遠心分離した。この後に、ペレットを新鮮なＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファ（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、使用するまで氷上で保管した。
【０１５５】
各アッセイチューブは、１０μＬの［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（最終濃度＝０．５ｎＭ）と、９００μＬの組織懸濁液とを含んでおり、最終アッセイボリュームを１ｍＬ、最終組織濃度を約３０ｍｇ（正味の組織重量）／ｍＬにした。最終濃度が１μＭのハロペリドールを添加することによって、非特異的な結合を規定した。全てのチューブを、３７℃で１５０分間インキュベートし、それから、シュライヒヤー＆シュルのＧＦ３３６２ガラスファイバーフィルター（Schleicher & Schuell GF 3362 glass fibre filters）上で急速ろ過することにより、反応を終結させた。なお、当該フィルターを、ろ過に用いる前に０．５％ポリエチレンイミン溶液に少なくとも１時間浸漬させた。それから、フィルターを、４ｍＬの冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファ（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）で４回洗浄した。シンチレーションカクテルを添加した後、サンプルを一晩平衡化させた。結合放射能の量を、ウォーレスウィンスペクトラル１４１４液体シンチレーションカウンター（Wallac Winspectral 1414 liquid scintillation counter）を用いて、液体シンチレーション分光によって決定した。タンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙらの方法（１９５１）によって決定した。
【０１５６】
＜シグマ−２＞
σ−２受容体に対する結合研究は、若干の変更を伴う「Radescaら, 1991」に記載の方法に従って、実施する。すなわち、シグマ受容体タイプＩ（σ１）ノックアウトマウスに由来する脳を、１０ｍＬ／ｇ（正味の組織重量）のボリュームの氷冷したＴｒｉｓ−サッカロースバッファ（３２０ｍＭのサッカロースを含む、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４）中で、ポーター−エルベージェムホモジェナイザー（Potter-Elvehjem homogenizer）を用いて、５００ｒ．ｐ．ｍで１０回ストロークすることによりホモジェナイズする。それからホモジェネートを１０００ｇで、１０分間４℃で遠心分離し、上清を確保する。ペレットを２ｍＬ／ｇの氷冷したＴｒｉｓ−サッカロースバッファ中でボルテックスすることにより再懸濁し、再び１０００ｇで１０分間遠心分離する。組み合わせた１０００ｇの上清を３１０００ｇで１５分間、４℃で遠心分離する。ペレットを、３ｍＬ／ｇの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４中でボルテックスすることにより再懸濁し、上清を２５℃で１５分間保つ。３１０００ｇで１５分間遠心分離した後、ペレットを穏やかにポーター−エルベージェムホモジェナイズすることによって、１．５３ｍＬ／ｇのボリュームの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４に再懸濁する。
【０１５７】
アッセイチューブは、１０μＬの［３Ｈ］−ＤＴＧ（最終濃度＝３ｎＭ）と、４００μＬの組織懸濁液（５．３ｍＬ／ｇの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０）とを含んでおり、最終アッセイボリュームを０．５ｍＬにする。最終濃度が１μＭのハロペリドールを添加することによって、非特異的な結合を規定する。全てのチューブを、２５℃で１２０分間インキュベートし、それから、シュライヒヤー＆シュルのＧＦ３３６２ガラスファイバーフィルター（Schleicher & Schuell GF 3362 glass fibre filters）上で急速ろ過することにより、反応を終結させる。なお、当該フィルターを、ろ過に用いる前に０．５％ポリエチレンイミン溶液に少なくとも１時間浸漬させる。それから、フィルターを、５ｍＬのボリュームの冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファ（１０ｍＭ、ｐＨ８．０）で３回洗浄する。シンチレーションカクテルを添加した後、サンプルを一晩平衡化させる。結合放射能の量を、ウォーレスウィンスペクトラル１４１４液体シンチレーションカウンター（Wallac Winspectral 1414 liquid scintillation counter）を用いて、液体シンチレーション分光によって決定する。タンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙらの方法（１９５１）によって決定する。
【０１５８】
＜参考文献＞
「DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, “Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain”, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378」
「Radesca, L., W. D. Bowen, and L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl) ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34, 3065-3074」
「Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gimenez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernandez E., Perez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu Ll., 2003, Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I (Sigma1 ) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196」
「Lowry, O. H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, and R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265」（なお、「Gimenez」および「Perez」の１番目の“e”は、“アキュートアクセント付きのe”であり、「Hernandez」の“a”は、“アキュートアクセント付きのa”である）。
【０１５９】
シグマ−１受容体について得られた結果のいくつかを、表（Ｉ）に示す。
【０１６０】
【表２】
2009528319.tif 000052
【０１６１】
＜異痛症が誘導される、カプサイシンモデルについての、フォンフライフィラメント（von Frey filament）を用いたインビボの実験＞
このモデルは、国際公開第２００６／０１０５８７号パンフレットの実験部分、実施例１および実施例２に詳細に記載されており、この記載は参照によって本明細書に含まれる。カプサイシンが、実験動物に注入されることにより、急性疼痛が生まれ、やがて異痛症が発生する。
【０１６２】
すなわち、順化した後に、マウスを初めに試験化合物（または対照ではない化合物）により処置した。それから、カプサイシン（１％ＤＭＳＯ）をマウスの足（ｐａｗ）に注入し、その結果、処置された足において、疼痛が発現することになる。その後、処置された足を、機械的刺激により処置し、当該足が引っ込むまでの時間を測定する。
【０１６３】
実施例４，６、および６８について得られた結果を表（ＩＩ）に示す。表（ＩＩ）では、濃度が１６ｍｇ／ｋｇのカプサイシンをＩ．Ｐ．された対照と比べた場合の、鎮痛性をパーセントとして示している。
【０１６４】
【表３】
2009528319.tif 000053
【国際調査報告】
2009528319.tif 000075
2009528319.tif 000076
2009528319.tif 000077
2009528319.tif 000078