(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2009534339.tif 000075［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中に定義の通りである。］の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、ならびにそれらの製造方法および医薬としての使用。
2009534339.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化により仲介される状態（該アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化により仲介される状態が、嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、糖尿病性腎症、移植組織における炎症の減少、病原菌により引き起こされる炎症性疾患、心血管状態、冠状動脈狭窄症の重症度の評価、放射性造影剤と結合させた冠動脈活性の画像、血管形成術を用いる補助療法、臓器虚血および再かん流傷害の処置のためのプロテアーゼ阻害剤の併用療法、気管支上皮細胞における創傷治癒、血小板凝集の処置のためのインテグリン・アンタゴニストの併用療法、気管支拡張症からなる群から選択される。）の処置のための、睡眠促進剤としての、脱髄疾患の処置のための薬剤としての、ならびに神経保護剤としての、医薬の製造のための、式Ｉ
【化１】
2009534339.tif 000065
［式中、Ｒ１は、
水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニル、または所望によりＲ４により置換されていてよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は、
水素または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３は、
水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであるか、
または、Ｒ３は、所望によりアミノにより置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルにより所望により置換されていてよいアミノであるか、
または、Ｒ３は、所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＲ５により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
または、Ｒ３は、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよいＲ６であるか、
または、Ｒ３は、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよい−ＮＨ−Ｒ６であるか、
または、Ｒ３は、所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノもしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ−カルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環は、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換されていてよく；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環は、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環により置換されていてよく、該環はまた、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換されていてよい。］
で示される、遊離形または塩形態の化合物の使用。
【請求項２】
Ｒ１が、
Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ４により置換されていてよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２が、
水素または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、
ハロまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノにより置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルにより所望により置換されていてよいアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＲ５により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよいＲ６であるか、
または、Ｒ３が、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよい−ＮＨ−Ｒ６であるか、
または、Ｒ３が、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環が、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてよく；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環が、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−スルホニル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環により置換されていてよい、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルカルボニルまたは所望により一箇所でＲ４により置換されていてよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２が、
水素、非置換Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは一箇所でＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されたＣ１−Ｃ５−アルキルであり；
Ｒ３が、
ハロまたはＣ２−Ｃ６−アルキニルであるか、
または、Ｒ３が、所望により一箇所でアミノにより置換されていてよい、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルにより所望により一箇所で置換されていてよいアミノであるか、
または、Ｒ３が、ヒドロキシ、フェニルまたはＲ５により一または二箇所で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により一箇所で置換されていてよいＲ６であるか、
または、Ｒ３が、所望により一箇所で−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよい−ＮＨ−Ｒ６であるか、
または、Ｒ３が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により一箇所で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環が、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルにより一箇所で置換されていてよく；そして
Ｒ７およびＲ８が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環が、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、または５もしくは６員のＮ−ヘテロ環式環により一箇所または二箇所で置換されていてよい、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、
水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ４により置換されていてよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２が、
水素または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、
水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノにより置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルにより所望により置換されていてよいアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＲ５により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよいＲ６であるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノもしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ−カルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であり；そして
Ｒ７およびＲ８が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環により所望により置換されていてよい、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ４により置換されていてよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２が、水素または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、ハロまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノにより置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルにより所望により置換されていてよいアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＲ５により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよいＲ６であるか、
またはＲ３が、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であり；そして
Ｒ７およびＲ８が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環により所望により置換されていてよい、請求項４記載の化合物の使用。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ４により置換されていてよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２が、水素または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていてよいＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ３が、ハロまたはＣ２−Ｃ５−アルキニルであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノにより置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルにより所望により置換されていてよいアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ８−アリールまたはＲ５により置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよいＲ６であるか、
または、Ｒ３が、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であり；そして
Ｒ７およびＲ８が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環により所望により置換されていてよい、請求項５記載の化合物の使用。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、下記の表に示すとおりである、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【化２】
2009534339.tif 000066
【化３】
2009534339.tif 000067
【化４】
2009534339.tif 000068
【化５】
2009534339.tif 000069
【化６】
2009534339.tif 000070
【化７】
2009534339.tif 000071
【化８】
2009534339.tif 000072
【化９】
2009534339.tif 000073
【化１０】
2009534339.tif 000074
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としての使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
一局面において、本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化により仲介される状態（該アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化により仲介される状態は、嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、糖尿病性腎症、移植組織における炎症の減少、病原菌により引き起こされる炎症性疾患、心血管状態、冠状動脈狭窄症の重症度の評価、放射性造影剤と結合させた冠動脈活性の画像、血管形成術を用いる補助療法、臓器虚血および再かん流傷害の処置のためのプロテアーゼ阻害剤の併用療法、気管支上皮細胞における創傷治癒、および血小板凝集の処置のためのインテグリン・アンタゴニストの併用療法からなる群から選択される。）の処置のための薬剤の製造のための、式Ｉ
【化１】
2009534339.tif 000003
［式中、Ｒ１は、
水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニル、または所望によりＲ４により置換されていてよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は、
水素または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３は、
水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであるか、
または、Ｒ３は、所望によりアミノにより置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルにより所望により置換されていてよいアミノであるか、
または、Ｒ３は、所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＲ５により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
または、Ｒ３は、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよいＲ６であるか、
または、Ｒ３は、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよい−ＮＨ−Ｒ６であるか、
または、Ｒ３は、所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノもしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ−カルボニルであり；
【０００３】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環は、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換されていてよく；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環は、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環により置換されていてよく、該環はまた、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換されていてよい。］
で示される、遊離形または塩形態の化合物の使用を提供する。
【０００４】
本明細書で用いる用語は、下記の意味を有する：
“所望により置換されていてよい”は、１箇所以上、好ましくは一箇所または二箇所で、下記に列記したラジカルの何れか１個または何れかの組合せにより置換されていてよいことが示される基を意味する。
【０００５】
本明細書で用いる“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくは、ハロは塩素である。Ｒ３がハロのとき、それは好ましくはクロロである。Ｒ３が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７（式中、Ｒ７は、ハロにより置換された、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環である。）により置換されたＲ６であるとき、ヘテロ環式環は、クロロにより二箇所で置換される。
【０００６】
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。Ｒ２が、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであるとき、Ｒ２は、好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ６−アルキル、とりわけペンチルもしくはヘキシル、よりとりわけ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２もしくは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３であるか、またはＲ２は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールにより置換されたＣ１−Ｃ５−アルキル、とりわけナフチルにより一箇所で、またはフェニルにより二箇所で置換されたＣ２−Ｃ５−アルキル（よりとりわけペンチル）である。
【０００７】
本明細書で用いる“Ｃ２−Ｃ８−アルケニル”は、２ないし８個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝炭化水素鎖を意味する。好ましくは、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルは、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルである。
【０００８】
本明細書で用いる“Ｃ２−Ｃ８−アルキニル”は、２ないし８個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素三重結合、ならびに所望により１個以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝炭化水素鎖を意味する。好ましくは、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルは、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルである。Ｒ３がＣ２−Ｃ８−アルキニルであるとき、それは好ましくは、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、とりわけヘキシニル、よりとりわけ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ４Ｈ９である。
【０００９】
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１０】
本明細書で用いる“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３ないし８個の環炭素原子を有するシクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル（これらの何れも、１個以上の、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてよい。）のような単環式基、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基である。好ましくは、“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルである。Ｒ３が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルにより置換されたアミノであるとき、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、好ましくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、よりとりわけシクロヘキシルである。
【００１１】
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ”は、上記に定義の、１個または２個のＣ１−Ｃ８−アルキル基（それらは、同一または異なっていてよい。）によりそれぞれ置換されたアミノを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノは、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノである。Ｒ３が、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルアミノにより置換されていてよいとき、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノは、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノ、とりわけエチルアミノまたはプロピルアミノである。
【００１２】
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した、それぞれ上記に定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルは、それぞれＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルである。
【００１３】
本明細書で用いる“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した、上記に定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルは、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルカルボニルである。Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルであるとき、それは、好ましくは、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−カルボニル、とりわけシクロプロピルカルボニルまたはシクロブチルカルボニルである。
【００１４】
本明細書で用いる“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ”は、炭素原子によりアミノ基の窒素原子に結合した、上記に定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノは、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルアミノである。
【００１５】
本明細書で用いる“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６ないし１０個の炭素原子を含む一価の炭素環式芳香族性基であって、例えば、フェニルのような単環式基またはナフチルのような二環式基であり得る。好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールは、フェニルまたはナフチルである。Ｒ２が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールにより置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるとき、Ｃ６−Ｃ１０−アリールは、好ましくはフェニルまたはナフチルである。
【００１６】
本明細書で用いる“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”上記に定義のＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換された、アルキル、例えば上記に定義のＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのようなＣ７−Ｃ１０−アラルキル、とりわけベンジルである。
【００１７】
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した、それぞれ上記に定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−アミノカルボニルは、それぞれＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルである。Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるとき、それは、好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニル、とりわけプロピルアミノカルボニルである。
【００１８】
本明細書で用いる“Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル”および“Ｃ７−Ｃ１４−アルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した、それぞれ上記に定義のＣ６−Ｃ１０−アリールおよびＣ７−Ｃ１４−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルおよびＣ７−Ｃ１４−アルキルカルボニルは、それぞれＣ６−Ｃ８−アリールカルボニルおよびＣ７−Ｃ１０−アルキルカルボニルである。Ｒ１がＣ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルであるとき、それは、好ましくは、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルカルボニル、とりわけベンジルカルボニル、すなわちフェニルアセトアミドである。
【００１９】
本明細書で用いる“窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環”は、例えば、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得る。好ましいヘテロ環式環には、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾールおよびアゼチジンが含まれる。５または６員のヘテロ環式環は、非置換であり得るか、または１箇所以上で、好ましくは一箇所または二箇所で、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望により１箇所以上で、アミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換され得る。とりわけ、好ましい置換基には、メチル、エチル、プロピルおよびアミノが含まれる。Ｒ３が、所望によりＲ５により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるとき、Ｒ５は、好ましくは非置換イミダゾリル、非置換ピペリジニル、またはＣ１−Ｃ３−アルキルにより一箇所で置換されたイミダゾリルである。Ｒ３が、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよいＲ６であるとき、Ｒ６は、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、関連して、Ｒ７は、好ましくは非置換チオフェニル，非置換ピリジニル，非置換ピロリジニル、クロロにより二置換されたピリジニル、メチルにより一箇所で置換されたピペラジニル、ピリジニルにより一箇所で置換されたピペリジニル、またはピリジニルにより一箇所で置換されたピペリジニルである。Ｒ３が、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよい−ＮＨ−Ｒ６であるとき、Ｒ６は、好ましくは非置換ピロリジニルであるか、またはＲ６は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７（式中、Ｒ７は非置換ピリジニルである。）により一箇所で置換されたピロリジニルである。Ｒ３が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるとき、Ｒ８は、好ましくは非置換ピペリジニル、メチルスルホニルにより一箇所で置換されたピペリジニル、ピリジニルにより一箇所で置換されたピペリジニル、またはピリジニルにより一箇所で置換されたピロリジニルである。
【００２０】
本明細書中および添付の特許請求の範囲内において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語“包含（comprise）”または“含む（comprises）”もしくは“含んでいる（comprising）”のような変形は、指定された個体(integer)もしくは段階(step)または複数の個体もしくは複数の段階の群を含むことを意味するが、全ての他の個体もしくは段階または複数の個体もしくは複数の段階の群を除外するものではないことは理解されるであろう。
【００２１】
好ましい、遊離形または塩形態の式Ｉの化合物には、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ４により置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２が、水素または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、ハロまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノにより置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルにより所望により置換されていてよいアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＲ５により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよいＲ６であるか、
または、Ｒ３が、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよい−ＮＨ−Ｒ６であるか、
または、Ｒ３が、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてよく；そして
Ｒ７およびＲ８が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環が、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−スルホニル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環により所望により置換されていてよい、であるものが含まれる。
【００２２】
とりわけ好ましい、遊離形または塩形態の式Ｉの化合物には、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ４により一箇所で置換されていてよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２が、水素、非置換Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより一箇所で置換されたＣ１−Ｃ５−アルキルであり；
Ｒ３が、ハロまたはＣ２−Ｃ６−アルキニルであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノにより一箇所で置換されていてよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルにより所望により一箇所で置換されていてよいアミノであるか、
または、Ｒ３が、ヒドロキシ、フェニルまたはＲ５により１箇所または２箇所で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により一箇所で置換されていてよいＲ６であるか、
または、Ｒ３が、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により一箇所で置換されていてよい−ＮＨ−Ｒ６であるか、
または、Ｒ３が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により一箇所で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環が、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルにより一箇所で置換されていてよく；そして、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環が、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、または５もしくは６員のＮ−ヘテロ環式環により一箇所または二箇所で置換されていてよい、であるものが含まれる。
【００２３】
第二の局面において、本発明は、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ４により置換されていてよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２が、水素または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノにより置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルにより所望により置換されていてよいアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＲ５により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよいＲ６であるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ−カルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であり；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環により所望により置換されていてよい、
である式Ｉの化合物を提供する。
【００２４】
好ましい、遊離形または塩形態の式Ｉの化合物には、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ４により置換されていてよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２が、水素または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、ハロまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノにより置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルにより所望により置換されていてよいアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＲ５により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよいＲ６であるか、
または、Ｒ３が、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよい−ＮＨ−Ｒ６であるか、
または、Ｒ３が、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であり；そして
Ｒ７およびＲ８が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環により所望により置換されていてよい、であるものが含まれる。
【００２５】
とりわけ好ましい、遊離形または塩形態の式Ｉの化合物には、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ４により一箇所で置換されていてよい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２が、水素または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていてよいＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ３が、ハロまたはＣ２−Ｃ５−アルキニルであるか、
または、Ｒ３が、所望によりアミノにより置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルにより所望により置換されていてよいアミノであるか、
または、Ｒ３が、所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ８−アリールまたはＲ５により置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノであるか、
または、Ｒ３が、Ｒ６が、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７で置換されていてよいか、
または、Ｒ３が、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７で置換された−ＮＨ−Ｒ６であるか、
または、Ｒ３が、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であり；そして
Ｒ７およびＲ８が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該５または６員のヘテロ環式環が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環により所望により置換されていてよい、であるものが含まれる。
【００２６】
とりわけ好ましい特定の式Ｉの化合物は、下記の実施例に記載のものである。
【００２７】
式Ｉで示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成し得る。式Ｉａの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；ならびに、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸などの脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸などの脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸などのジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、パラ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸などの芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸などの芳香族性ヒドロキシ酸、３−（２−ナフタレニル）プロペン酸、パラ−メトキシケイ皮酸またはパラ−メチルケイ皮酸などのケイ皮酸、ならびにメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸のものが含まれる。これらの塩は、公知の塩形成法により式Ｉの化合物から製造できる。
【００２８】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた、塩基、特に当業者に公知のような薬学的に許容される塩基と塩を形成し得る。適当なかかる塩には、金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンとの塩、またはエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンのようなヘテロ環式塩基との塩が含まれる。これらの塩は、公知の塩形成法により式Ｉａの化合物から製造できる。
【００２９】
不斉炭素原子が存在する化合物において、該化合物は、個々の光学的に活性な異性体形態またはその混合物として、例えばジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学的に活性なＲおよびＳ異性体の両方、ならびにその混合物を包含する。
【００３０】
別の局面において、本発明は、遊離形または塩形態の式Ｉａの化合物を製造する方法であって、
（ｉ）（Ａ）式Ｉの化合物を製造するために、塩基の存在下で、式ＩＩ
【化２】
2009534339.tif 000004
［式中、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
2009534339.tif 000005
または式ＩＩＩａ
【化４】
2009534339.tif 000006
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルであり、Ｘａは脱離基であり、Ｋは、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシである。］
で示される化合物と反応させる工程；
【００３１】
（Ｂ）式Ｉ（式中、Ｒ３は所望によりアミノにより置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルにより所望により置換されていてよいアミノであるか、またはＲ３は、所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＲ５により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、またはＲ３は、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されていてよいＲ６である。）の化合物を製造するために、式ＩＶ
【化５】
2009534339.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義の通りであり、Ｘはハロである。］
で示される化合物を、式Ｖａまたは式Ｖｂ
【化６】
2009534339.tif 000008
［式中、Ｒ３ａは、所望によりアミノにより置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであるか、Ｒ３ａは、所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＲ５（ここで、Ｒ５は、上記に定義の通りである。）により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり、
そして、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは一体となって、１個以上の窒素原子を含み、所望により置換されていてよいアミノもしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、上記に定義の通りである。）である５または６員のヘテロ環式環を形成する。］
で示される化合物と反応させる工程；
【００３２】
（Ｃ）式Ｉの化合物を製造するために、塩基の存在下で、式ＶＩ
【化７】
2009534339.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＲ３は、上記に定義の通りであり、Ｘはハロである。］
で示される化合物を、式ＶＩＩ
【化８】
2009534339.tif 000010
［式中、Ｒ２は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物と反応させる工程；
【００３３】
（Ｄ）式Ｉの化合物を製造するために、式ＶＩＩＩ
【化９】
2009534339.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義の通りであり、Ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである。］
で示される化合物を脱保護する工程；
【００３４】
（Ｅ）式Ｉ（式中、Ｒ３は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル（式中、Ｒ８は上記に定義の通りである。）である。）の化合物を製造するために、塩基の存在下で、式ＩＸ
【化１０】
2009534339.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義の通りであり、Ｙは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。］
で示される化合物を、式Ｘ
【化１１】
2009534339.tif 000013
で示される化合物、または、式ＸＩ
【化１２】
2009534339.tif 000014
［式中、Ｔは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環であり、Ｒ８は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物と反応させる工程；
【００３５】
（Ｆ）式Ｉ（式中、Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルである。）の化合物を製造するために、塩基および触媒の存在下で、式ＩＶ（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義の通りである。）の化合物を、式ＸＩＩ
【化１３】
2009534339.tif 000015
［式中、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである。］
で示される化合物と反応させる工程；
【００３６】
（Ｇ）式Ｉ（式中、Ｒ３は、所望により−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルである。）の化合物を製造するために、所望により塩基の存在下で、式ＸＩＩａ
【化１４】
2009534339.tif 000016
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義の通りであり、Ｒｙは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである。］
で示される化合物を、式ＸＩＩｂ
【化１５】
2009534339.tif 000017
［式中、Ｒｚは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物と反応させる工程；または、
【００３７】
（Ｈ）式Ｉ（式中、Ｒ３は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニルであり、ここで、Ｒ８は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環であって、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルにより置換される。）の化合物を製造するために、式Ｉ（式中、Ｒ３は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニルであり、ここで、Ｒ８は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環である。）の化合物を、塩基の存在下で、スルホニル化剤と反応させる工程；
【００３８】
（Ｉ）式Ｉ（式中、Ｒ３は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されたＲ６であり、ここで、Ｒ７は、上記に定義の通りである。）の化合物を製造するために、式ＸＩＩｃ
【化１６】
2009534339.tif 000018
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義の通りであり、Ｒ６は、アミノにより一箇所で置換された、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環式環である。］
で示される化合物を、式Ｘａ
【化１７】
2009534339.tif 000019
で示される化合物、または、式ＸＩａ
【化１８】
2009534339.tif 000020
［式中、Ｔは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環であり、Ｒ８は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物と反応させる工程；
【００３９】
（Ｊ）式Ｉ（式中、Ｒ３は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されたＲ６であり、ここで、Ｒ７は、上記に定義の通りである。）の化合物を製造するために、式ＸＩＩｄまたはＸＩＩｅ
【化１９】
2009534339.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、上記の通りであり、Ｔは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシまたは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環である。］
で示される化合物、またはその保護形を、式ＸＩＩｆ
【化２０】
2009534339.tif 000022
［式中、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは一体となって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員のＮ−ヘテロ環式環であり、該５または６員のヘテロ環式環は、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環により置換されていてよい。］
で示される化合物と反応させる工程；または
【００４０】
（Ｋ）式Ｉ（式中、Ｒ３は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７により置換されたＲ６であり、ここで、Ｒ７は、上記に定義の通りである。）の化合物を製造するために、式ＸＩＩｄまたはＸＩＩｅ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、上記に定義の通りであり、Ｔは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシまたは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環である。）の化合物を、式ＸＩＩｇ
【化２１】
2009534339.tif 000023
［式中、Ｒ７は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物と反応させる工程、そして
【００４１】
（ｉｉ）何らかの保護基を除去し、得られた、遊離形または塩形態の式Ｉａの化合物を回収する工程、
を含む方法を提供する。
【００４２】
工程（Ａ）を、アミンを酸ハライド、酸無水物または混合無水物、例えばカルボン酸および炭酸無水物（または、カルボン酸のようなそのアミド形成誘導体）またはスルホニルハライド類、例えばメシルハライド類と反応させる公知の方法を用いるか、または下記の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて行い得る。脱離基は、何らかの適当な脱離基、例えばハロ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールであり得る。反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いて、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で好都合に行われる。適当な反応温度は、１０℃ないし４０℃であり、好ましくは室温である。
【００４３】
工程（Ｂ）を、ハライド、とりわけ芳香族性ハライドをアミンと反応させる公知の方法を用いるか、または下記の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて行い得る。反応は、有機溶媒、例えばジクロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）またはそれらの混合物を用いて、所望によりヨウ化ナトリウムのような触媒、およびトリエチルアミンのような塩基の存在下で好都合に行われ得る。適当な反応温度は、例えばマイクロ波照射による加熱により、１００℃ないし２５０℃、好ましくは１２０℃ないし２２０℃、とりわけ約１７０℃である。
【００４４】
工程（Ｃ）を、ハライドをアミンと反応させる公知の方法を用いるか、または下記の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて行い得る。反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを用いて、好ましくは不活性雰囲気、例えばアルゴン下にて、所望により塩基、例えばジイソプロピル−エチルアミンの存在下で好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし７０℃、好ましくは４０℃ないし６０℃、とりわけ約５０℃である。
【００４５】
工程（Ｄ）を、エステル結合を、例えばトリフルオロ酢酸のような強有機酸を用いて切断する公知の方法を用いて行い得る。反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００４６】
工程（Ｅ）を、アミンをアシル−イミダゾールまたはイソシアネートと反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて行い得る。式Ｘ中のＴは、好ましくはイミダゾリルである。反応は、有機溶媒、例えばトルエンおよび／またはイソプロピルアルコールを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００４７】
工程（Ｆ）を、ハライドをアルキンと反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて行い得る。触媒は、好ましくはパラジウム触媒（ＣｕＩ塩と共に）であり、塩基は、好ましくはブチルアミンである。反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような有機溶媒を用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、４０℃ないし２００℃、好ましくは８０℃ないし１６０℃、とりわけ約１２０℃である。
【００４８】
工程（Ｇ）を、カルボン酸アルキルエステルをアミンと反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて行い得る。塩基は、好ましくはイミダゾールである。反応は、１，２−ジクロロエタン、イソプロパノールまたはそれらの混合物のような有機溶媒を用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、室温ないし２５０℃、好ましくは５０℃ないし１００℃である。
【００４９】
工程（Ｈ）を、ヘテロ環をスルホニル化する公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて行い得る。スルホニル化剤は、好ましくはアルキルスルホニルハライド、例えば塩化メシルである。塩基は、好ましくはトリエチルアミンである。反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような有機溶媒を用いて、好ましくは不活性雰囲気下で好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００５０】
工程（Ｉ）を、アミンをアシル−イミダゾール、イソシアネートまたはアリールカルバメートと反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて行い得る。式Ｘ中のＴは、好ましくはイミダゾリルである。反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）を用いて、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で好都合に行われる。アミンをアシル−イミダゾールまたはイソシアネートと反応させるとき、適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。アミンをアリールカルバメート、例えばフェニルカルバメートと反応させるとき、適当な反応温度は、室温ないし１２０℃、好ましくは８０℃ないし１１０℃、とりわけ約１１０℃である。
【００５１】
工程（Ｊ）を、Ｎ−ヘテロ環をアシル−イミダゾール、イソシアネートまたはアリールカルバメートと反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて行い得る。式ＸＩＩｅ中のＴは、好ましくはイミダゾリルである。反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）を用いて好都合に行われる。Ｎ−ヘテロ環をアシル−イミダゾールまたはイソシアネートと反応させるとき、適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。Ｎ−ヘテロ環をアリールカルバメート、例えばフェニルカルバメートと反応させるとき、適当な反応温度は、室温ないし１２０℃、好ましくは８０℃ないし１１０℃、とりわけ約１１０℃である。
【００５２】
工程（Ｋ）を、アミンをアシル−イミダゾール、イソシアネートまたはアリールカルバメートと反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて行い得る。反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを用いて好都合に行われる。アミンをアシル−イミダゾールまたはイソシアネートと反応させるとき、適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。アミンをアリールカルバメート、例えばフェニルカルバメートと反応させるとき、適当な反応温度は、室温ないし１２０℃、好ましくは８０℃ないし１１０℃、とりわけ約１１０℃である。
【００５３】
本明細書中、保護官能基または保護基への言及があるとき、保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley ＆ Sons Inc, Third Edition, 1999に記載の通り、官能基の性質によって選択され得、該文献は、水素による保護基の置換に適する方法も記載する。
【００５４】
式ＩＩの化合物を、式ＸＩＩＩ
【化２２】
2009534339.tif 000024
［式中、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義の通りであり、各Ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである。］
で示される化合物を、エステル結合を切断する公知の方法、または本明細書中実施例に記載の方法と類似の方法を用いて、脱保護することにより製造可能である。好ましくは、反応を、トリフルオロ酢酸のような強有機酸を用いて行う。各Ｌは、好ましくはｔ−ブチルである。反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタンを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００５５】
式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物は、市販されているか、またはかかる化合物を製造するための公知の方法もしくは本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により入手可能である。
【００５６】
式ＩＶの化合物は、塩基の存在下、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ３はハロである。）を、式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物（式中、Ｒ１は、本明細書に定義の通りであり、Ｘaは脱離基、好ましくはハロであり、Ｋは水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルである。）と反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを用いて好都合に行われる。塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００５７】
式Ｖａまたは式Ｖｂの化合物は、両方とも市販されているか、またはかかる化合物を製造するための公知の方法もしくは本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により入手可能である。
【００５８】
式ＶＩの化合物を、塩基の存在下、式ＸＩＶ
【化２３】
2009534339.tif 000025
［式中、Ｒ３は本明細書に定義の通りであり、Ｘはハロである。］
で示される化合物を、式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物（式中、Ｒ１は、本明細書に定義の通りであり、Ｘaは脱離基、好ましくはハロであり、Ｋは、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルである。）と反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを用いて、好ましくは塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００５９】
式ＶＩＩの化合物は、両方とも市販されているか、またはかかる化合物を製造するための公知の方法もしくは本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により入手可能である。
【００６０】
式ＶＩＩＩの化合物を、式ＸＶ
【化２４】
2009534339.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義の通りであり、Ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである。］
で示される化合物を、化学量論量または触媒量の四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）のようなジヒドロキシル化剤と、好ましくはＮ−メチルモルホリン，Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）のような再酸化剤、またはＡＤ−ｍｉｘ−αもしくはＡＤ−ｍｉｘ−βを共に用いて、反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。Ｌは、好ましくはｔ−ブチルである。反応は、有機溶媒、例えばＴＨＦを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００６１】
式ＩＸの化合物を、式ＸＶＩ
【化２５】
2009534339.tif 000027
［式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に定義の通りであり、ＬはＣ１−Ｃ８−アルキルである。］
で示される化合物を、式ＸＶＩＩ
【化２６】
2009534339.tif 000028
［式中、Ｙは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。］
で示される化合物と反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。適当な反応温度は、８０℃ないし１３０℃、好ましくは９０℃ないし１２０℃、とりわけ約１０５℃である。
【００６２】
式Ｘ、Ｘａ、ＸＩまたはＸＩａの化合物は、市販されているか、またはかかる化合物を製造するための公知の方法もしくは本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により入手可能である。
【００６３】
式ＸＩＩの化合物は、市販されているか、またはかかる化合物を製造するための公知の方法もしくは本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により入手可能である。
【００６４】
式ＸＩＩａの化合物は、式ＸＶＩの化合物を製造するための本明細書に記載の方法、もしくは本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて製造可能である。
【００６５】
式ＸＩＩｂの化合物は、市販されているか、またはかかる化合物を製造するための公知の方法、もしくは本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により入手可能である。
【００６６】
式ＸＩＩｃの化合物は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３がＲ６である。）を製造するための本明細書に記載の方法、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて製造可能である。
【００６７】
式ＸＩＩｄまたはＸＩＩｅの化合物は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はアミノにより置換されたＲ６である。）を適当なアシル化剤と反応させること、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。
【００６８】
式ＸＩＩｆまたはＸＩＩｇの化合物は、市販されているか、またはかかる化合物を製造するための公知の方法、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により入手可能である。
【００６９】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩ
【化２７】
2009534339.tif 000029
［式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義の通りであり、各Ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはベンジルである。］
で示される化合物を、化学量論量または触媒量の四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）のようなジヒドロキシル化剤と、好ましくはＮ−メチルモルホリン，Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）のような再酸化剤、またはＡＤ−ｍｉｘ−αもしくはＡＤ−ｍｉｘ−βを共に用いて、反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。Ｌ１およびＬ２は、好ましくはｔ−ブチルである。反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００７０】
式ＸＩＶの化合物を、式ＸＩＸ
【化２８】
2009534339.tif 000030
［式中、Ｒ３およびＸは、本明細書に定義の通りであり、各Ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはベンジルである。］
で示される化合物を、トリフルオロ酢酸のような強有機酸と反応させて、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。各Ｌは、好ましくはｔ−ブチルである。反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタンを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００７１】
式ＸＶの化合物を、式ＸＸ
【化２９】
2009534339.tif 000031
［式中、Ｒ３は、本明細書に定義の通りであり、Ｘはハロであり、Ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはベンジルである。］
で示される化合物を、式ＶＩＩの化合物（式中、Ｒ２は、本明細書に定義の通りである。）と反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを用いて、好ましくは不活性雰囲気下、例えばアルゴン下で好都合に行われる。適当な反応温度は、３０℃ないし７０℃、好ましくは４０℃ないし６０℃、とりわけ約５０℃である。
【００７２】
式ＸＶＩの化合物を、式ＸＸＩ
【化３０】
2009534339.tif 000032
［式中、Ｒ２は、本明細書に定義の通りであり、Ｌ’は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはベンジルであり、好ましくはメチルである。］
で示される化合物を、式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物（式中、Ｒ１は、本明細書に定義の通りであり、Ｘaは脱離基、好ましくはハロであり、Ｋは、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルである。）と反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを用いて、好ましくは塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００７３】
式ＸＶＩＩの化合物は、市販されているか、またはかかる化合物を製造するための公知の方法もしくは本発明の実施例に記載の方法と類似の方法により入手可能である。
【００７４】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから製造したような触媒の存在下、式ＸＸＩＩ
【化３１】
2009534339.tif 000033
［式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義の通りであり、Ｌ”は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。］
で示される化合物を、式ＸＸＩＩＩ
【化３２】
2009534339.tif 000034
［式中、ＬはＣ１−Ｃ８−アルキルまたはベンジル、好ましくはベンジルである。］
で示される化合物と反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。好ましくは各Ｌは、ｔ−ブチルまたはベンジルである。反応は、不活性環境下、例えばアルゴン下で、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００７５】
式ＸＩＸの化合物を、式ＸＸＩＶ
【化３３】
2009534339.tif 000035
［式中、Ｒ３およびＸは、本明細書に定義の通りであり、各Ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはベンジルである。］
で示される化合物を、化学量論量または触媒量の四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）のようなジヒドロキシル化剤と、好ましくはＮ−メチルモルホリン，Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）のような再酸化剤、またはＡＤ−ｍｉｘ−αもしくはＡＤ−ｍｉｘ−βを共に用いて、反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。各Ｌは、好ましくはｔ−ブチルである。反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００７６】
式ＸＸの化合物を、テ好ましくはトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから製造したような触媒の存在下で、式ＸＸＶ
【化３４】
2009534339.tif 000036
［式中、Ｒ３は、本明細書に定義の通りであり、Ｌ”は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである。］
で示される化合物を、式ＸＸＶａ
【化３５】
2009534339.tif 000037
［式中、Ｒ１は、本明細書に定義の通りであり、Ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはベンジルである。］
で示される化合物と反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。好ましくは、Ｌは、ｔ−ブチルまたはベンジルである。反応は、不活性環境中、例えばアルゴン下で、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００７７】
式ＸＸＩの化合物を、エステル結合を切断する公知の方法を用いて、式ＸＸＶＩ
【化３６】
2009534339.tif 000038
［式中、Ｒ２は、本明細書に定義の通りであり、各Ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはベンジルであり、Ｌ’は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。］
で示される化合物を、強酸、例えば塩酸と反応させるか、または本発明の実施例の類似の方法により製造可能である。好ましくは各Ｌは、ｔ−ブチルまたはベンジルであり、Ｌａは、メチルまたはエチルである。反応は、不活性環境中、例えばアルゴン下で、有機溶媒、例えばジオキサンを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００７８】
式ＸＸＩＩの化合物は、ジイソプロピルアミンのような塩基、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下で、式ＸＸＶＩＩ
【化３７】
2009534339.tif 000039
［式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義の通りである。］
で示される化合物を、カルボン酸Ｃ１−Ｃ８−アルキルエステル、例えば３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステルのようなアシル化剤と反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。反応は、不活性環境中、例えばアルゴン下で、有機溶媒、例えば脱酸素化ＴＨＦを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００７９】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、市販されているか、またはかかる化合物を製造するための公知の方法もしくは本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により入手可能である。
【００８０】
式ＸＸＩＶの化合物は、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから製造したような触媒の存在下、式ＸＸＶＩＩＩ
【化３８】
2009534339.tif 000040
［式中、Ｒ３およびＸは、本明細書に定義の通りであり、Ｌ”は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである。］
で示される化合物を、式ＸＸＩＩＩの化合物（式中、各Ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはベンジルである。）と反応させるか、または本発明の実施例に記載類似の方法により製造可能である。好ましくは、各Ｌは、ｔ−ブチルまたはベンジルである。反応は、不活性環境中、例えばアルゴン下で、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００８１】
式ＸＸＶの化合物を、ジイソプロピルアミンのような塩基および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下で、式ＸＸＩＸ
【化３９】
2009534339.tif 000041
［式中、Ｒ３およびＸは、本明細書に定義の通りである。］
で示される化合物を、カルボン酸Ｃ１−Ｃ８−アルキルエステル、例えば３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステルのようなアシル化剤と反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。反応は、不活性環境中、例えばアルゴン下で、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００８２】
式ＸＸＶａの化合物は、市販されているか、または例えばKen−ichi Takana et al in Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 3125に記載の通りの、かかる化合物を製造するための公知の方法、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により入手可能である。
【００８３】
式ＸＸＶＩの化合物を、式ＸＸＸ
【化４０】
2009534339.tif 000042
［式中、Ｒ２は、本明細書に定義の通りであり、各Ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｌ’は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジル、好ましくはベンジルである。］
で示される化合物を、化学量論量または触媒量の四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）のようなヒドロキシル化剤と、好ましくはＮ−メチルモルホリン，Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）のような再酸化剤、またはＡＤ−ｍｉｘ−αもしくはＡＤ−ｍｉｘ−βを共に用いて、反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。好ましくは各Ｌは、ｔ−ブチルであり、Ｌａはメチルまたはエチルである。反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００８４】
式ＸＸＶＩＩの化合物を、水素化ナトリウムのような塩基およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから製造したような触媒の存在下で、式ＸＸＸＩ
【化４１】
2009534339.tif 000043
［式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義の通りである。］
で示される化合物を、（１Ｓ，４Ｒ）−シス４−アセトオキシ−２−シクロペンテン−１−オールと反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。反応は、不活性環境中、例えばアルゴン下で、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランもしくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、４０℃ないし６０℃、好ましくは約５０℃である。
【００８５】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、ジイソプロピルアミンのような塩基および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下で、式ＸＸＩＸ（式中、Ｒ３およびＸは、本明細書に定義の通りである。）の化合物を、カルボン酸Ｃ１−Ｃ８−アルキルエステル、例えば３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステルのようなアシル化剤と反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。反応は、不活性環境中、例えばアルゴン下で、有機溶媒、例えばＴＨＦを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００８６】
式ＸＸＩＸの化合物を、水素化ナトリウムのような塩基およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから製造したような触媒の存在下で、式ＸＸＸＩＩ
【化４２】
2009534339.tif 000044
［式中、Ｒ３およびＸは、本明細書に定義の通りである。］
で示される化合物を、（１Ｓ，４Ｒ）−シス４−アセトオキシ−２−シクロペンテン−１−オールと反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。反応は、不活性環境中、例えばアルゴン下で、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、４０℃ないし６０℃、好ましくは約５０℃である。
【００８７】
式ＸＸＸの化合物を、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから製造したような触媒の存在下で、式ＸＸＸＩＩＩ
【化４３】
2009534339.tif 000045
［式中、Ｒ２は本明細書に定義の通りであり、Ｌ”は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはベンジルであり、Ｌ’はＣ１−Ｃ４−アルキルである。］
で示される化合物を、式ＸＸＩＩＩの化合物（式中、各Ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである。）と反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。好ましくは、各Ｌ”は、ｔ−ブチルまたはベンジルであり、Ｌ’は、メチルまたはエチルである。反応は、不活性環境中、例えばアルゴン下で、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００８８】
式ＸＸＸＩの化合物を、式ＸＸＸＩＩの化合物（式中、Ｒ３は、本明細書に定義の通りであり、Ｘはハロである。）を式ＶＩＩの化合物（式中、Ｒ２は、本明細書に定義の通りである。）と反応させるか、または本発明の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。反応は、不活性環境中、例えばアルゴン下で、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、４０℃ないし６０℃、好ましくは約５０℃である。
【００８９】
式ＸＸＸＩＩの化合物は、市販されているか、またはかかる化合物を製造するための公知の方法、または本発明の実施例に記載の方法と類似の方法により入手可能である。
【００９０】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物を、式ＸＸＸＩＶ
【化４４】
2009534339.tif 000046
［式中、Ｒ２およびＬ’は、本明細書に定義の通りである。］
で示される化合物を、式ＸＸＸＶ
【化４５】
2009534339.tif 000047
［式中、Ｌ”は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、Ｘは、ハロ、好ましくはクロロである。］
で示される化合物と反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。反応は、不活性環境中、例えばアルゴン下で、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランを用いて、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で好都合に行われる。適当な反応温度は、０℃ないし４０℃、好ましくは室温である。
【００９１】
式ＸＸＸＩＶの化合物を、水素化ナトリウムの塩基およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリフェニル−ホスフィンから作製したような触媒の存在下、式ＸＸＸＶＩ
【化４６】
2009534339.tif 000048
［式中、Ｒ２は、本明細書に定義の通りであり、Ｌ’は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。］
で示される化合物を、（１Ｓ，４Ｒ）−シス４−アセトオキシ−２−シクロペンテン−１−オールと反応させるか、本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。反応は、不活性環境中、例えばアルゴン下で、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、６０℃ないし１００℃、好ましくは約８０℃である。
【００９２】
式ＸＸＸＶの化合物は市販されているか、またはかかる化合物を製造するための公知の方法、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により入手可能である。
【００９３】
式ＸＸＸＶＩの化合物を、式ＸＸＸＶＩの化合物（式中、Ｒ３は、本明細書に定義の通りであり、ＬはＣ１−Ｃ８−アルキルである。）の塩を、シリル化剤、例えば（Ｎ，Ｏ−ｂｉｓ（トリメチルシリル）アセトアミド）と反応させるか、または本明細書の実施例に記載の方法と類似の方法により製造可能である。反応は、不活性環境中、例えばアルゴン下で、有機溶媒、例えば乾燥クロロホルムを用いて好都合に行われる。適当な反応温度は、６０℃ないし１００℃、好ましくは約８０℃である。このようにして形成したシリル化中間体を、メタノールで処理して、遊離塩基を得る。
【００９４】
遊離形の式Ｉの化合物を、常套方法で塩形態に変換可能であり、その逆も可能である。遊離形または塩形態の化合物を、結晶化に用いる溶媒を含む水和物または溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉの化合物を、反応混合物から回収し、常套方法で精製することができる。立体異性体のような異性体を、常套方法で、例えば分別結晶によるか、または対応する非対称に置換された、例えば光学的に活性な、出発物質から不斉合成して入手可能である。
【００９５】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、それらは、アデノシンＡ２Ａ受容体を活性化し、すなわちＡ２Ａ受容体アゴニストとして働く。Ａ２Ａアゴニストとしてのそれらの特性を、L. J. Murphree et al in Molecular Pharmacology 61, 455−462 (2002)に記載の方法を用いて証明し得る。
【００９６】
下記の実施例の化合物は、上記のアッセイにおいて、１．０μＭ以下のＫｉ値を有する。例えば、実施例１、２、４、６、１２、１４、２０、３３、３８、３９、４２、４７、５５および６１の化合物は、それぞれ０．５８２、０．０１８、０．０５７、０．００８、０．００３、０．６９０、０．００８、０．０５２、０．００２、０．００３、０．００２、０．００２、０．００４および０．００９μＭのＫｉ値を有する。
【００９７】
アデノシンＡ２Ａ受容体の活性を考慮して、本明細書中、別に“本発明の薬剤”とも称される、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明の処置は、対症的または予防的であり得る。
【００９８】
従って、本発明の薬剤は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、結果として、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏症、再形成または疾患の進行の低下をもたらす。本発明を適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性／成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性の気管支炎またはそれに関連する呼吸困難を含む気道または肺の疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬治療の結果としての気道過敏症の悪化が含まれる。本発明はまた、例えば、急性、アラキン酸性(arachidic)、カタル性、クループ性、慢性または肺結核性気管支炎を含む、どんな型または起源の気管支炎の処置にも適用可能である。さらに、本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんな型または起源の塵肺（炎症性の、通常職業病的な肺の疾患であり、気道閉塞により頻繁に起こり、慢性または急性のどちらかであり、そしてほこりの吸入の繰り返しにより引き起こされる）も含まれる。
【００９９】
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽い喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および微生物感染後に誘発される喘息を含む、どんな型または原因の喘息も含まれる。喘息の処置には、喘鳴症状を示し、「喘鳴のある幼児」（主要な医学的関心事の確立された患者分類であり、現在、多くの場合に初期または早期の喘息として同定される）と診断されたかまたは診断され得る、例えば４歳または５歳以下の対象の処置が包含されるとも解される（便宜上、この特定の喘息状態を、「喘鳴のある幼児症候群」と称する。）。
【０１００】
喘息の処置における予防的効果は、発作症状、例えば急性喘息または気管支収縮性の発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏症の改善により明らかであろう。それは、さらに、他の対症療法、すなわち発作症状が起こったとき、症候的発作を限定するまたは途中で止めるための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えば、コルチステロイド）または気管支拡張剤の必要性が減ることによっても明らかであり得る。喘息における予防の恩恵は、特に、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向にある対象に現れ得る。「モーニング・ディッピング」とは、喘息症候群として認識され、かなりの割合の喘息に共通し、そして、例えば、およそ午前４時から６時の間、すなわち、前回の対症的喘息治療薬を投与してから、通常かなり時間の隔たった時の喘息発作により特徴付けられる。
【０１０１】
それらの抗炎症活性を考慮して、特に、好酸球活性化の阻害に関して、本発明の薬剤はまた、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増加症、特に気道および／または肺に影響を及ぼす過剰好酸球増加症を含む気道の好酸球関連疾患（例えば、肺組織の病的な好酸球性の浸潤に関係する）、ならびに、例えば、レフラー症候群の結果としてかまたは付随した気道の好酸球関連疾患、好酸球性肺炎、寄生生物（特に、後生動物）感染症（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ・ストラウス症候群を含む）、薬剤反応により起こる気道に生じる好酸球性肉芽腫および好酸球関連疾患の処置に有用である。
【０１０２】
本発明の薬剤はまた、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。
【０１０３】
本発明の薬剤はまた、他の疾患または状態、特に炎症性成分を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、および自己免疫性反応が、自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆（pure red cell anaemia）および特発性血小板減少症）を含む自己免疫性成分または原因と関与するかまたは有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症（sclerodoma）、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性硬変、ブドウ膜炎（腹部および背部）、乾性角結膜炎および春季カタル結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（特発性ネフローゼ症候群または微小変化腎症を含むネフローゼ症候群を併発するかまたは併発しない）の処置に用いることができる。
【０１０４】
さらに、本発明の薬剤はまた、ＷＯ０５／１０７４６３に記載の通り、嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、糖尿病性腎症の処置に、ＵＳ２００５／１８２０１８に記載の通り移植組織における炎症の処置に、ＷＯ０３／０８６４０８に記載の通り病原菌により引き起こされる炎症性疾患の処置に、そしてＷＯ０３／０２９２６４に記載の通り心血管状態の処置に用いることができる。
【０１０５】
また、本発明の薬剤は、ＷＯ００／０７８７７４に記載の通り冠状動脈狭窄の重症度を評価するために用いることができ、放射性造影剤と結合させて、冠血管活動を画像化し、ＷＯ００／７８７７９に記載の通り血管形成術の補助療法として有用である。
【０１０６】
本発明の薬剤はまた、ＷＯ０５／００３１５０に記載の通り臓器虚血および再かん流傷害の予防にプロテアーゼ阻害剤と併用して、かつＷＯ０３／０９０７３３に記載の通りに血小板凝集の処置のためにインテグリン・アンタゴニストと併用して有用である。
【０１０７】
本発明の薬剤はまた、AJP−Lung 290: 849−855に記載の通り気管支上皮細胞の創傷治癒を促進するのに有用である。
【０１０８】
本発明の薬剤で処置され得る他の疾患または状態には、糖尿病、例えばI型真性糖尿病（若年性糖尿病）およびII型真性糖尿病、下痢性疾患、虚血／再かん流傷害、糖尿病性網膜症または高圧酸素により引き起こされた網膜症のような網膜症、緑内障のような上昇した眼圧または眼房水の分泌により特徴付けられる状態、再かん流からの虚血性組織／臓器損傷、褥瘡が含まれ、睡眠促進剤として、脱髄疾患、例えば多発性硬化症の処置剤として、そして、例えば出血性脳血管傷害および脊髄虚血再かん流傷害のための神経保護剤として有用である。
【０１０９】
炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻止において、本発明の薬剤の有効量は、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルにおいて、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49−57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932−939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924−2931; Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1−8;および、 Fozard et al (2002) European Journal of Pharmacological 438, 183−188に記載の通りに、証明できる。
【０１１０】
本発明の薬剤はまた、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳薬のような他の薬剤成分との組み合わせにおける使用のための共治療薬として有用であり、特に、上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置にて、例えばかかる薬剤の治療的活性の増強剤としてか、またはかかる薬剤の必要投与量を減らすかもしくは潜在的な副作用を減らす手段として有用である。本発明の薬剤は、固定した医薬組成物中に他の薬剤成分と混合され得るか、またはそれは、他の薬剤成分と別々に、それより前に、同時にまたはそれより後に投与され得る。
【０１１１】
従って、本発明は、上記の本発明の薬剤と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳薬の組合せ剤を含み、該本発明の薬剤および該薬剤は、同じかまたは異なる医薬組成物中に存在する。
【０１１２】
適当な抗炎症剤には、ステロイド、特に、ブデソニドのようなグルココルチステロイド、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド（ciclesonide）またはフランカルボン酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９（とりわけ、その実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１）、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載されるような非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；ＢＩＩＬ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ２９３１１１、ＬＹ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ５４５１７００に記載のもののようなＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８，２５２、ＩＣＩ１９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１を含むようなＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）GlaxoSmithKline）、ロフルミラスト（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering−Plough）、アロフィリン（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke−Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）のようなＰＤＥ４阻害剤、ならびにＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に開示のもの；ＷＯ０２／４２２９８に記載のもののようなアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト；ならびに、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロー���、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩のようなベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、ならびにＷＯ００７５１１４（引用により本明細書に包含される）の式Ｉの化合物（遊離形または塩形態または溶媒和物形態）、好ましくはその実施例に記載の化合物、
【０１１３】
とりわけ式
【化４７】
2009534339.tif 000049
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形または塩形態または溶媒和物形態）、ならびにまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９３２１９、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／０８９８９２、ＥＰ０１４７７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／０３３１２１、ＷＯ０５／０４０１０３、ＷＯ０５／０４４７８７、ＷＯ０５／０５８８６７、ＷＯ０５／０６５６５０、ＷＯ０５／０６６１４０、ＷＯ０５／０７９０８、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＷＯ０５／０７７３６１、ＷＯ０５／０８４６４０、ＷＯ０５／０８９７６０、ＷＯ０５／０９０２８７、ＷＯ０５／０９０２８８、ＷＯ０５／０９２８６０、ＷＯ０５／０９２８８７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＵＳ２００５／２０９２２７、ＵＳ２００５／２１５５４２、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＥＰ１５７４５０１、ＵＳ０５／２５６１１５、ＷＯ０５／１０２３５０およびＵＳ０５／２７７６３２の化合物が含まれる。
【０１１４】
適当な気管支拡張剤には、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、特に臭化イプラトロピウム（ipratropium bromide）、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Chiesi）、ならびにグリコピロレートだけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５およびＷＯ０５／０７７３６１に記載のものが含まれる。
【０１１５】
適当な二重抗炎症剤および気管支拡張剤には、ＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＷＯ０４／７４２４６、ＷＯ０４／７４８１２、ＷＯ０４／０８９８９２およびＵＳ０５／２５６１１４に記載のもののような二重ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニストが含まれる。
【０１１６】
適当な抗ヒスタミン剤には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン（loratidine）、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクティバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（tefenadine）、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものが含まれる。
【０１１７】
本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、シェリング・プラウ（Schering−plough）のアンタゴニストであるＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−ＤなどのＣＣＲ−５アンタゴニスト、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−塩化アミニウム（ＴＡＫ−７７０）などの武田（Takeda）のアンタゴニスト、ＵＳ６１６６０３７（特に、請求項１８および１９）、ＷＯ００／６６５５８（特に、請求項８）、およびＷＯ００／６６５５９（特に、請求項９）、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【０１１８】
上記に従い、本発明はまた、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための方法であって、上記の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む方法を提供する。他の局面において、本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造を目的とした、上記の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１１９】
本発明の薬剤は、何らかの適当な経路、例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口的に；例えば、静脈内に非経腸的に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置にて、吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置にて、経鼻的に；例えば、アトピー性皮膚炎の処置にて、皮膚に局所的に；または、例えば、炎症性腸疾患の処置にて経直腸的に投与され得る。
【０１２０】
さらなる局面において、本発明はまた、活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を、要すれば、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。前記組成物は、上記の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳薬のような共治療薬を含み得る。かかる組成物は、通常の希釈剤または賦形剤、および製剤技術にて公知の技術を用いて製造され得る。故に、経口投与量形態には、錠剤およびカプセルが含まれ得る。局所投与のための製剤は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮的な送達系、例えばパッチの形態をとり得る。吸入のための組成物には、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤が含まれ得る。
【０１２１】
組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７などのヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤またはそれらの混合物を含み、そして１種以上の、エタノール（重量で２０％まで）のような当業者に公知の共溶媒、および／または１種以上の、オレイン酸または三オレイン酸ソルビタンのような界面活性剤、および／または１種以上の、ラクトースのような充填剤を含み得る。前記組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒径を有する式Ｉの化合物を含み、要すれば所望の粒子サイズ分布の、ラクトースのような希釈剤または担体を一緒に含んでいてよく、そして湿度による産物の性能の低下に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。組成物がネブライザー製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、水含有ビヒクル、エタノールまたはプロピレングリコールなどの共溶媒、およびスタビライザー（それは界面活性剤であり得る）中に、溶解されたかまたは懸濁された式Ｉの化合物を含む。
【０１２２】
本発明は、（Ａ）吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物、または吸入可能粒子、例えば微粉末化形態の、式Ｉの化合物；（Ｂ）吸入可能形態の式Ｉの化合物を含む吸入可能薬剤；（Ｃ）吸入装置と共に、かかる吸入可能形態の式Ｉの化合物を含む医薬品；および、（Ｄ）吸入可能形態の式Ｉの化合物を含む吸入装置、を含む。
【０１２３】
本発明の実行に用いられる式Ｉの化合物の投与量は、もちろん、処置される特定の状態、望まれる効果および投与方法に依存して変化するであろう。一般に、吸入による投与に好ましい一日用量は、０．００５から１０ｍｇ／ｋｇ程度であるが、経口投与に好ましい一日用量は、０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ程度である。
【０１２４】
本発明を、下記の実施例により説明する。
【実施例】
【０１２５】
実施例
式Ｉ
【化４８】
2009534339.tif 000050
で示される好ましい化合物には、下記の表１に示すものが含まれる。かかる化合物の製造方法は、以下に記載する。表はまた、質量分析、ＭＨ＋｛ＥＳＭＳ）データを示す。実施例は、実施例１−３、７、９−１１および１７−３７（これらはトリフルオロ酢酸塩である。）を除き、遊離形である。
【０１２６】
【表１】
2009534339.tif 000051
【表２】
2009534339.tif 000052
【０１２７】
【表３】
2009534339.tif 000053
【表４】
2009534339.tif 000054
【表５】
2009534339.tif 000055
【０１２８】
式Ｉの化合物のさらに好ましい実施例を、下記の表２に示す。かかる化合物の製造方法は以下に記載する。表はまた、質量分析、ＭＨ＋｛ＥＳＭＳ）データを示す。実施例の化合物は、実施例４１、４８、５２および５３の化合物（遊離形である）および実施例４４の化合物（塩酸塩である）を除き、トリフルオロ酢酸塩である。
【０１２９】
【表６】
2009534339.tif 000056
【表７】
2009534339.tif 000057
【表８】
2009534339.tif 000058
【表９】
2009534339.tif 000059
【０１３０】
式Ｉの化合物のさらに好ましい実施例を、下記の表３に示す。かかる化合物の製造方法を以下に記載する。表はまた、質量分析、ＭＨ＋｛ＥＳＭＳ）データを示す。実施例の化合物は、実施例７６の化合物（それは遊離形である。）および実施例７９の化合物（それは塩酸塩である。）を除き、トリフルオロ酢酸塩である。
【０１３１】
【表１０】
2009534339.tif 000060
【表１１】
2009534339.tif 000061
【表１２】
2009534339.tif 000062
【０１３２】
中間体化合物の製造
用いた略語は、下記の通りである：ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦは、ジメチル−ホルムアミドであり、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析であり、ＴＥＡは、トリエチルアミンであり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。
【０１３３】
３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステル
この化合物を、Wuts, Peter G. M. et al Organic Letters  (2003),  5(9),  1483−1485の方法により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールから製造する。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.20(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.55(t, 1H), 4.60(q, 2H), 1.55(t, 3H)。
【０１３４】
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン
この化合物を、Rahul Jain and Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363の方法により、２−イソプロピル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イウム・アイオダイドから製造する。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 7.60(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.40(m, 1H), 2.90(t, 2H), 2.70(t, 2H), 1.45(d, 6H)。
【０１３５】
プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、Ken−ichi Takana et al in Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 3125に記載の方法を用いてプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.25(br s, 1H), 2.75(q, 2H), 1.50(s, 9H), 1.15(t, 3H)。
【０１３６】
ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン・オキシム
４，４’−ジメトキシベンゾフェノン（２５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍｌ）およびピリジン（３０ｍｌ）中に懸濁する。塩酸ヒドロキシルアミン（２１．５０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流する。３時間後にＴＬＣにより反応が完了したことが示される。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去する。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）の間に分配させる。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。表題化合物を得て、次いで酢酸エチル／シクロヘキサンから結晶化する。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.70(s, 1H), 7.40 (d of d, 4H), 6.95(d, 2H), 6.85(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.80(s, 3H)。
【０１３７】
Ｃ，Ｃ−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン
ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン・オキシム（２０ｇ、７７．８２ｍｍｏｌ）を、アンモニア（比重０．８８０）（４５０ｍｌ）およびエタノール（９０ｍｌ）中に懸濁する。酢酸アンモニウム（３．００ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで亜鉛粉末（２５．２９ｇ、３８９．１０ｍｍｏｌ）を数回に分けて滴下する。添加が完了すると、反応混合物をゆっくりと５０℃まで加熱する。沸騰が終わったとき、反応混合物を還流する。４時間後にＴＬＣにより反応の完了を示す。反応混合物を冷却し、酢酸エチルを添加する（２５０ｍｌ）。反応混合物をセライト（商標）を通してろ過し、層を分離させる。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.25 (d, 4H), 6.80 (d, 4H),  5.10(s, 1H), 3.75(s, 6H)。
【０１３８】
１，３−ジ（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア
（ａ）１，３−ビス−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ウレア：
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ＣＤＩ（２．３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、得られる残渣を酢酸エチル中に溶解する。この一部を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を淡オレンジ色固体として得る。
【０１３９】
（ｂ）１，３−ジ（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア：
エタノール（８０ｍｌ）中、１，３−ビス−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ウレア（５．３４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下で、水酸化パラジウム炭素（１．０７ｇ）を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、水素雰囲気下に２日間放置し、混合物をろ過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
【０１４０】
イミダゾール−１カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中、ＣＤＩ（１．１ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルアミン（ＷＯ９９／６５８９５、ＥＰ２１９７３）（１ｇ、ＤＣＭ５０ｍｌ中５．６４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下処理する。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、表題化合物をＤＣＭ中１０ｍｇ／ｍｌ溶液として得る。化合物を溶液中に入れ、次反応に用いる。この溶液は、イミダゾール−ウレア中間体（Ｃ）と共に対応するイソシアネートおよびイミダゾールの可変量からなり、これは、反応条件下でのイミダゾールの可逆性熱放出の結果である。この溶液を、イミダゾール−ウレア中間体およびイソシアネート中間体が、ウレアの前駆体として等しく適当であるため、その後の工程に用いる。
【０１４１】
１−（２−アミノ−エチル）−３−（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−ウレア
（ａ）（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（１．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液を、５０時間８０℃まで加熱する。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をシリカのクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサン（１：９から１：４に増加）で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得る。
【０１４２】
（ｂ）（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イルアミンジヒドロクロライド：
ジオキサン（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中、（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン中）（０．５２５ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。得られる懸濁液をろ過し、ジオキサン（３×１ｍｌ）で洗浄して、表題化合物を得る。
【０１４３】
（ｃ）イミダゾール−１−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−アミド：
ＤＣＭ（１０．２ｍｌ）中、二塩酸（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イルアミン（０．２４２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２ｍｌ）を含む混合物を、ＣＤＩ（０．３６４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で２時間撹拌して、表題化合物をＤＣＭ中０．１Ｍ溶液として得る。この溶液は、イミダゾール−ウレア中間体と共に可変量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールからなる。この溶液を、イミダゾール−ウレア中間体およびイソシアネート中間体が、ウレアへの前駆体として等しく適当であるため、次工程に用いる。
【０１４４】
（ｄ）１−（２−アミノ−エチル）−３−（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−ウレア：
イソプロパノール（１ｍｌ）中、イミダゾール−１−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−アミド（ＤＣＭ中０．１Ｍ溶液９．９ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル−１，２−ジアミン（２ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、連続液体−液体抽出システムを用いてＤＣＭで抽出して、表題化合物をイミダゾールと１：４モル比の混合物として得る。
【０１４５】
１−（２−アミノ−エチル）−３−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−ウレア
表題化合物を、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、かつ２−ブロモピリジンを２−クロロピリジンに置き換えて、中間体Ｄと同様に製造する。
【０１４６】
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルを［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル−アミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３８）と同様に製造する。
【０１４７】
Ｎ−｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル｝−プロピオンアミド
ａ）｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル：
ＤＣＭ中、塩酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ベンジルエステル（０．８８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液を用いて遊離塩基とし、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ベンジルエステル（０．４８７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を得る。このアミンを、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例４）（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２２４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、ＮＭＰ（７ｍｌ）中に溶解する。反応混合物を、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizer マイクロ波反応器中、マイクロ波照射を用いて１９０℃で１時間加熱する。得られた混合物を、シリカのクロマトグラフィーにより精製して、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して、驫題化合物を得る。
【０１４８】
ｂ）｛（Ｒ）−１−［９−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−プロピオニルアミノ−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル：
アセトン（１０ｍｌ）および２，２−ジメチルオキシプロパン（５ｍｌ）中、｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（０．６３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエンスルホン酸（約６０ｍｇ）で処理し、次いで室温で一晩撹拌する。混合物を水酸化アンモニウムを用いて塩基性化し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物をＤＣＭと水の間に分配させ、有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得る。［ＭＨ＋７４５］。
【０１４９】
ｃ）Ｎ−｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル｝−プロピオンアミド：
エタノール（７．５ｍｌ）中、｛（Ｒ）−１−［９−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−プロピオニルアミノ−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソール−４−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（０．５９８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下で、水酸化パラジウム炭素（１０ｍｇ）を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、水素雰囲気下に一晩放置する。混合物をろ過し、シリカのクロマトグラフィーにより精製して、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して、表題化合物を得る［ＭＨ＋６１１］。
【０１５０】
特定の実施例の製造法：
実施例１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−メタン−スルホンアミド・トリフルオロアセテート
ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミン
２，６−ジクロロプリン（９．５０ｇ、５０．２９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解する。ジイソプロピルアミン（７．１４ｇ、５５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｃ，Ｃ−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン（中間体の製造法を参照）（１２．２２ｇ、５０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、５日後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で置換する。得られる沈殿をろ過により取り出し、乾燥させて表題化合物を得る。1H nmr (d6−DMSO, 400 MHz); 8.20(br s, 1H), 7.25(d, 4H), 6.90(d, 4H), 3.75(s, 6H), 3.15(m, 1H), MS (ES+) m/e 396 (MH+)。
【０１５１】
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エノール
ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミン（１３ｇ、３２．８７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥したフラスコ中に入れる。乾燥脱酸素化ＴＨＦ（１００ｍｌ）および乾燥ＤＭＳＯ（２ｍｌ）を添加し、懸濁液を氷浴上で冷却する。その後、９５％水素化ナトリウム（０．７９ｇ、３２．８７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、溶液を室温で３０分間撹拌する。（１Ｓ，４Ｒ）−シス４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール（４．９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニル−ホスフィン（１．３６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥したフラスコ中に入れる。乾燥脱酸素化ＴＨＦ（５０ｍｌ）を添加する。この溶液を、シリンジを介してアニオン溶液に添加する。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌する。反応は、２時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去する。残渣をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、得られる沈殿をろ過により取り出し、乾燥させて表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 9.10(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.30(d, 4H), 6.90(d, 4H), 6.55(d, 1H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.40(m, 1H), 5.30(d, 1H), 4.70(m, 1H), 3.70(s, 6H), 2.90(m, 1H), 1.70(m, 1H), MS (ES+) m/e  478 (MH+)。
【０１５２】
炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エノール（８．００ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥したフラスコ中に入れる。乾燥ピリジン（８０ｍｌ）を添加し、次いでジイソプロピルアミン（１６ｍｌ）を添加する。触媒量のＤＭＡＰを添加し、次いで３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステル（６．９４ｇ、３３．５０ｍｍｏｌ、中間体の製造法を参照）を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、１８時間後にＴＬＣにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）と２Ｍ ＨＣｌ（２００ｍｌ）の間に分配させる。有機層を水（１５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール５０：１）により精製後に、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.80(s, 1H), 7.25(d of d, 4H), 6.85(d of d, 4H), 6.65(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.25(q, 2H), 3.80(s, 6H), 3.10(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.35(t, 3H)。
【０１５３】
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−｛２−クロロ−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−アミン
炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル（２．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチル・イミノジカルボキシレート（０．８７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥したフラスコ中に入れる。乾燥脱酸素化ＴＨＦ（２０ｍｌ）を添加し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌する。反応は、３時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製後に、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 7.25(d, 4H), 6.85(d, 4H), 6.60(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.10(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.65(m, 1H), 5.35(m, 1H), 3.80(s, 6H), 3.15(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.55(s, 18H)。
【０１５４】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジオール
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−｛２−クロロ−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−アミン（０．７５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解する。Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．２６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、四酸化オスミウム（１．５ｍｌ、水中４％）を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、１８時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール５０：１）による精製後に表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.75(s, 1H), 7.25(m, 4H), 6.85(m, 4H), 6.60(m, 2H), 5.70(m, 1H), 4.70(m, 2H), 4.60(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.80(s, 6H), 3.70(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.55(s, 18H)。
【０１５５】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール・トリフルオロアセテート
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジオール（６００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解する。ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応は、１８時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）表題化合物を得る。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.10(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.30(m, 1H). MS (ES+) m/e  285 (MH+)。
【０１５６】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−メタン−スルホンアミド・トリフルオロアセテート
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール・トリフルオロアセテート（２０ｍｇ、３９μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｇ、１９０μｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）を含むフラスコ中に入れる。塩化メシル（４．５ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応は、３時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６３（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−フェネチルアミノ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール・トリフルオロアセテート（実施例１製造のための中間体）（２０ｍｇ、３９μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｇ、１９０μｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）を含むフラスコ中に入れる。塩化プロピオニル（３．６ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応は、３時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、表題化合物を得て、それを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製し得る。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.10(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20(t, 3H), MS (ES+) m/e  341 (MH+)。
【０１５８】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−フェネチルアミノ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
精製なしに上記工程で直接得られたＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド（１０．６ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびフェネチル−アミン（１９ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を、０．５−２．５ｍｌマイクロ波バイアル中に入れる。ジクロロベンゼン（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizer マイクロ波反応器中、２４０℃でマイクロ波照射する。反応は、１時間に液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）により完了を示す。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製後に、表題化合物を得る。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.05(s, 1H), 7.40−715(m, 5H), 4.70(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.70(m, 4H), 3.15(m, 1H), 2.95(m, 4H), 2.70(m, 1H), 2.20(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.20(t, 3H), MS (ES+) m/e  426 (MH+)。
【０１５９】
実施例３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド（１０．６ｍｇ、３１μｍｏｌ）、１−ヘキシン（２５．４ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５ｍｇ、７．７５μｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５．５ｍｇ、７．７５μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．０ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）を、０．５−２．５ｍＬマイクロ波バイアル中に入れる。反応混合物を、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizer マイクロ波反応器中１２０℃でマイクロ波照射する。反応は、１時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製後に表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８７（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例４
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エノール
２，６−ジクロロプリン（１０ｇ、５２．９０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｒ）−シス４−アセトキシ−２−シクロペントエン−１−オール（１０ｇ、７０．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン支持ポリマー（３ｍｍｏｌ／ｇ、１１．６０ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥したフラスコ中に入れる。乾燥脱酸素化ＴＨＦ（８０ｍｌ）を添加し、反応混合物を５分間静かに撹拌する。トリエチルアミン（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する、反応は、１時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。反応混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール２５：１）により精製後に、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), MS (ES+) m/e  271 (MH+)。
【０１６１】
炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エノール（９．５ｇ、３５．０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥したフラスコ中に入れる。乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、次いで乾燥ピリジン（５．５４ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を添加する。クロロギ酸エチル（１５．２１ｇ、１４０．２ｍｍｏｌ）を、温度が４０℃以上に上昇しないようにゆっくり添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応は、１時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分配させる。有機層を水（１５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。メタノールからの結晶化後に、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), MS (ES+) m/e  343 (MH+)。
【０１６２】
ジ−Ｂｏｃ−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−アミン
炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル（２．５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチル・イミノジカルボキシレート（１．７４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．３３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥したフラスコ中に入れる。乾燥脱酸素化ＴＨＦ（３０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応は、３時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／イソヘキサン４：１）により精製後に、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.70(s, 1H), 6.20(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.40(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.55(s, 18H), MS (ES+) m/e  470 (MH+)。
【０１６３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール
表題化合物を、ジ−Ｂｏｃ−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−アミンから、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジオールを製造するために用いる方法と類似の方法を用いて製造する。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.35(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.55(m, 1H), 1.55(s, 18H), MS (ES+) m/e  504 (MH+)。
【０１６４】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール・トリフルオロアセテート
表題化合物を、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ｄｉ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオールから、実施例１の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール・トリフルオロアセテートを製造するために用いる方法と類似の方法を用いて製造する。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０４（ＭＨ＋）。
【０１６５】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド
表題化合物を、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール・トリフルオロアセテートおよび塩化プロピオニルから、実施例２のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド・トリフルオロアセテートを製造するために用いる方法と類似の方法を用いて製造する。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６０（ＭＨ＋）。
【０１６６】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解する。ジイソプロピルアミン（６９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２，２−ジフェニルエチルアミン（９６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、２時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製後に、表題化合物を得る。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40−7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20 (t, 3H), MS (ES+) m/e  521 (MH+)。
【０１６７】
実施例４の最終化合物を、下記の方法を用いて製造することもできる。：
｛２−クロロ−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール（１３．０ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶解する。ジイソプロピルアミン（４．２８ｇ、３３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２，２−ジフェニルエチルアミン（６．０ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、１８時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、反応混合物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）と０．１Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍｌ）の間に分配させる。有機層を水（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.05(s, 1H), 7.30−7.10(m, 10H), 6.00(m, 1H), 5.70(m, 2H), 5.60(m, 1H), 5.20(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.40(s, 18H), MS (ES+) m/e  631 (MH+)。
【０１６８】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジオール
表題化合物を、製造法１１の方法と同様の方法を用いて｛２−クロロ−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミンから製造する。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.05(s, 1H), 7.35−7.15(m, 10H), 4.70−4.55(m, 4H), 4.50(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.60(s, 18H)。
【０１６９】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオール・トリフルオロアセテート
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジオール（１０．３ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解する。ＴＦＡ（２５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応は、２時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去して表題化合物を得る。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 7.90(s, 1H), 7.30−7.10(m, 10H), 4.65(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.50(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.15(m, 1H), MS (ES+) m/e  465 (MH+)。
【０１７０】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオール・トリフルオロアセテート（９．５０ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．３６ｇ、４９．２７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）を含むフラスコ中に入れる。塩化プロピオニル（１．５２ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で撹拌する。反応は、１時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２５０ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）の間に分配させる。有機層を水（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。固体を１，２−ジクロロエタンから再結晶して、表題化合物を得る。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40−7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20 (t, 3H), MS (ES+) m/e  521 (MH+)。
【０１７１】
実施例５
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例４の最終化合物）を、実施例２の化合物を製造するために用いた方法と類似の方法を用いてシクロヘキサン−１，４−ジアミンと反応させる。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５９９（ＭＨ＋）。
【０１７２】
遊離塩基を下記の通りに形成する：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ２−２００イオン交換樹脂（予め水で洗浄した）上に充填する。該樹脂を、ｐＨが中性になるまで水で溶出し、次いでメタノール：アンモニア（比重０．８８０）（１：１）で溶出して、遊離塩基を得る。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 7.65(s, 1H), 7.40−7.20(m, 10H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 2H), 4.20(m, 3H), 4.05(m, 1H), 3.70(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.30(q, 2H), 2.20(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.30 (m, 4H), 1.20 (t, 3H), MS (ES+) m/e  599 (MH+)。
【０１７３】
実施例６
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例３の化合物を製造するために用いた方法と類似の方法を用いてＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドから製造する。
【０１７４】
実施例７
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
この化合物を、実施例５の化合物を製造するために用いた方法と類似の方法においてヒスタミンを用いて、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドから製造する。
【０１７５】
実施例８
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例５の化合物を製造するために用いた方法と類似の方法においてＮ−（アミノエチル）ピペリジンを用いて製造する。
【０１７６】
実施例９
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（の実施例４化合物）（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ）および２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（２４ｍｇ、１９０μｍｏｌ）を、０．５−２．５ｍｌマイクロ波バイアル中に入れる。ジクロロベンゼン（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizer マイクロ波反応器中２００℃でマイクロ波照射を用いて加熱する。反応は、２時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製後に、表題化合物を得る。1H nmr (MeOD, 400 MHz); *.80(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.40−7.20(m, 11H), 4.75(m, 2H), 4.50(m, 2H), 4.30(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.75(m, 2H), 3.10(m, 3H), 2.70(m, 1H), 2.25(q, 2H), 1.95(m, 1H), 1.30(m, 4H), 1.15(t, 3H), MS (ES+) m/e  610 (MH+)。
【０１７７】
実施例１０
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
この化合物を、実施例２１の方法と類似の方法を用いてＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例４の化合物）および２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンから製造する。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ６２４（ＭＨ＋）。
【０１７８】
実施例１１
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
この化合物を、所望の塩のために、実施例９の方法と類似の方法を用いてＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例４の化合物）および２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンから製造する。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ６３８（ＭＨ＋）。
【０１７９】
実施例１２および１３
シクロプロパンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドおよびＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−ブチルアミドを、塩化プロピオニルを適当なアシル化剤に置き換えて、実施例４の方法と類似の方法を用いて製造する。
【０１８０】
実施例１４
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、ジ−Ｂｏｃ−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−アミン（実施例４の化合物を製造するための別の中間体）の方法と類似の方法を用いて、炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル（実施例４の化合物を製造するための中間体）およびプロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体の製造を参照）から製造する。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.70(s, 1H), 6.15(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.60(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.75(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.55(s, 9H), 1.15(t, 3H), MS (ES+) m/e  426 (MH+)。
【０１８１】
｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペント−２−エニル｝−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解する。３−ペンチル−アミン（３１５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、１８時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と０．１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）の間に分配させる。有機層を水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.10(s, 1H), 6.00(m, 1H), 5.70(m, 1H), 5.60(m, 2H), 5.45(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.65(m, 3H), 1.95(m, 1H), 1.60(m, 3H), 1.45(s, 9H), 1.10(m, 4H), 0.85(t, 6H), MS (ES+) m/e  477 (MH+)。
【０１８２】
｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例１参照）の方法と類似の方法を用いて｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペント−２−エニル｝−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製する。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.10(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 1H), 2.85(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.35(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.65(s, 9H), 1.60(m, 2H), 1.15(t, 3H), 0.95(t, 6H)。
【０１８３】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解する。ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応は、１時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）の間に分配する。有機層を水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得る。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.05(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.20(m, 2H), 4.00(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.20(t, 3H), 0.95(t, 6H), MS (ES+) m/e  411 (MH+)。
【０１８４】
実施例１５
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−ｈｅｘ−１−ｙｎｙｌ−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
この化合物を、実施例３の方法と類似の方法を用いて、｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する。
【０１８５】
実施例１６
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
実施例４のＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（４６．８ｍｇ、９０μｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニノール（２７１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６．７５ｍｇ、４５μｍｏｌ）を、０．５−２．５ｍｌマイクロ波バイアル中に入れる。アセトニトリル（０．２５ｍｌ）およびＮＭＰ（０．２５ｍｌ）を添加し、反応混合物を、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizer マイクロ波反応器中２００℃でマイクロ波照射を用いて加熱する。反応は、１時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製後に、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ６３６（ＭＨ＋）。
【０１８６】
実施例１７
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロ−ペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１４の化合物）を、実施例９の方法と類似の方法を用いて１−（２−アミノエチル）−ピペリジンと反応させて、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５０３（ＭＨ＋）。
【０１８７】
実施例１８
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−６−（１−エチル−プロピルアミノ−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロ−ペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１４の化合物）を、実施例９の方法と類似の方法を用いて２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンと反応させて、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５１４（ＭＨ＋）。
【０１８８】
実施例１９
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（１−イソプロピルチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−６−（１−エチル−プロピルアミノ−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１４の化合物）を、実施例９の方法と類似の方法を用いて２−（１−イソプロピルエチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンと反応させて、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５２８（ＭＨ＋）。
【０１８９】
実施例２０
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１４の化合物）を、実施例９の方法と類似の方法を用いてトランス−１．４−ジアミノシクロヘキサンと反応させて表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４８９（ＭＨ＋）。
【０１９０】
実施例２１
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−アミノ−２−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−イソブチルアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−イソブチルアミド
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール・トリフルオロアセテート（実施例１の化合物を製造するための中間体）を、実施例１の方法と類似の方法を用いて塩化イソプロピオニルと反応させて、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５５（ＭＨ＋）。
【０１９１】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−アミノ−２−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−イソブチルアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−アミドを、実施例９の方法と類似の方法を用いて２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンと反応させて、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５８（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例２２
シクロプロパンカルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド・トリフルオロアセテート
（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン
２，６−ジクロロプリン（２０．００ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶解する。ジイソプロピルアミン（１６．３８ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２，２−ジフェニルエチルアミン（２５．００ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、６時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。５０％の溶媒を真空下で除去し、ＭｅＯＨに置き換える。得られる沈殿をろ過により取り出し、乾燥させて表題化合物を得る。1H nmr (d6−DMSO, 400 MHz); 8.05(br s, 1H), 7.35−7.10(m, 10H), 4.55(m, 1H), 4.10(m, 2H), MS (ES+) m/e 350 (MH+)。
【０１９３】
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペント−２−エノール
（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン（１２．９２ｇ、３６．９７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥したフラスコ中に入れた。乾燥脱酸素化ＴＨＦ（１００ｍｌ）および乾燥ＤＭＳＯ（２ｍｌ）を添加し、懸濁液を氷浴上で冷却する。その後、水素化ナトリウム９５％（０．８９ｇ、３６．９７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、溶液を室温で３０分間撹拌する。（１Ｓ，４Ｒ）−シス４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール（５．００ｇ、３５．２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気化でオーブン乾燥したフラスコ中に入れる。乾燥脱酸素化ＴＨＦ（５０ｍｌ）を添加する。この溶液をアニオン溶液に添加する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、３時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去する。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、激しく撹拌しながらジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に注ぐ。沈殿をろ過し、ろ液を取り出し、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.65(m, 1H), 7.35−7.15(m, 10H), 6.35(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.50(m, 1H), 5.25(d, 1H), 4.85(t, 1H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.15(d, 1H), MS (ES+) m/e  432 (MH+)。
【０１９４】
炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペント−２−エノール（３．００ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥したフラスコ中に入れる。乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加し、次いで乾燥ピリジン（１．１０ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）を添加する。クロロギ酸エチル（３．０２ｇ、２７．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応は、４時間後にＴＬＣにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）と１０％クエン酸（２００ｍｌ）の間に分配させる。有機層を水（１５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製後に、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.70(br s, 1H), 7.35−7.15(m, 10H), 6.35(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 4.20(q, 2H), 3.10(m, 1H), 1.95(d, 1H), 1.30(t, 3H), MS (ES+) m/e  504 (MH+)。
【０１９５】
９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル））−アミノ−シクロペント−２−エニル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル］−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン
炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル（３．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチル・イミノ−ジカルボキシレート（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で脱気ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解する。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチル：イソヘキサン（容量で０：１００）から徐々に酢酸エチル：イソヘキサン（容量で２０：８０）への勾配システムで溶出して、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］６３１．３２。
【０１９６】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル））−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオール
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中、９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル））−アミノ−シクロペント−２−エニル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル］−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン（２．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（水中４％溶液）（６ｍｌ）で処理し、混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メタノール：ジクロロメタン（容量で０：１００）から徐々にメタノール：ジクロロメタン（容量で４：９６）への勾配システムで溶出して、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］６６５．３４。
【０１９７】
塩酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオール
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル））−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオール（１．９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１３ｍｌ、５１．２ｍｍｏｌ）中に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、アセトニトリル（０．１％ＨＣｌ）：水（０．１％ＨＣｌ）（容量で０：１００）から除去にアセトニトリル（０．１％ＨＣｌ）：水（０．１％ＨＣｌ）（容量で１００：０）への勾配システムで溶出して、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４６５．２０。
【０１９８】
シクロプロパンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド
乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中、塩酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオール（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸塩化物（０．０３６ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：水（０．１％ＴＦＡ）（容量で０：１００）から徐々にアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：水（０．１％ＴＦＡ）（容量で１００：０）への勾配システムで溶出して、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５３３．２５。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40−7.25(m, 8H), 7.25−7.20 (m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 2H), 4.00(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.85(m, 1H), 0.95−0.80(m, 4H)。
【０１９９】
シクロプロパンカルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド・トリフルオロアセテート
ＮＭＰ：アセトニトリル（１：１）（０．５ｍｌ）中、シクロプロパンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をPersonal Chemistry Emrys（商標）Optimizer マイクロ波反応器中２００℃で３０分間加熱する。反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：水（０．１％ＴＦＡ）（容量で０：１００）から徐々にアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：水（０．１％ＴＦＡ）（容量で１００：０）への勾配システムで溶出して、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］６５０．２２。
【０２００】
実施例２３
シクロブタンカルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド・トリフルオロアセテート
シクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド：
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中、塩酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例２２を製造するための中間体）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボン酸塩化物（０．０２３ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：水（０．１％ＴＦＡ）（容量で０：１００）から徐々にアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：水（０．１％ＴＦＡ）（容量で１００：０）への勾配システムで溶出して、表題化合物（５１ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５４７．２６。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40−7.25(m, 8H), 7.20−7.15 (m, 2H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.90(m, 1H)。
【０２０１】
シクロブタンカルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド・トリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例２２の化合物を製造するために用いた方法と類似の方法を用いて、シクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−アミド、２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（中間体の製造法を参照）（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて製造する。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］６６４．４４。
【０２０２】
実施例２４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−ブチルアミド・トリフルオロアセテート
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−ブチルアミド
表題化合物を、シクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドと同様の方法により、塩酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例２２の化合物を製造するための中間体）および塩化ブチリルから製造して、表題化合物を得る（４８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５３５．２６。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40−7.30(m, 8H), 7.25−7.15 (m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.00(m, 3H)。
【０２０３】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−ブチルアミド・トリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例２２の化合物を製造するために用いる方法と類似の方法を用いて、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−ブチルアミド、２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（中間体の製造を参照）（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて製造する。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］６５２．４４。
【０２０４】
実施例２５
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−イソブチルアミド・トリフルオロアセテート
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−イソブチルアミド
表題化合物を、塩酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例２２の化合物を製造するための中間体）および塩化イソブチリルから、シクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロ−ペンチル｝−アミドと同様の方法により製造して、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５３５．２６。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40−7.30(m, 8H), 7.25−7.15 (m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.20 (m,6H)。
【０２０５】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−イソブチルアミド・トリフルオロアセテート
表題化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−イソブチルアミド、２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（中間体の製造を参照）（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２の化合物の製造のために用いる方法と類似の方法を用いて製造する。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］６５２．４４。
【０２０６】
実施例２６
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−フェニル−アセトアミド・トリフルオロアセテート
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−フェニル−アセトアミド
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中、塩酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例２２の化合物の製造のための中間体）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ、１ｍｍｏｌ）および塩化フェニルアセチル（０．０２６ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、希塩酸（２ｍｌ）で洗浄する。有機相を分け、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得る（１１４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５８３．２７。
【０２０７】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−フェニル−アセトアミド・トリフルオロアセテート
表題化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−フェニル−アセトアミド、２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（中間体の製造を参照）（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２の化合物を製造するために用いた類似の方法を用いて製造する。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］７００．４５。
【０２０８】
実施例２７
シクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド・トリフルオロアセテート
表題化合物を、シクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−アミド（実施例２３を製造するための中間体）、１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．０５７ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２の化合物を製造するために用いる方法と類似の方法を用いて製造する。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］６３９．４５。
【０２０９】
実施例２８
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−ブチルアミド・トリフルオロアセテート
表題化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−ブチルアミド（実施例２４を製造するための中間体）、１−（２−アミノエチル）−ピペリジン（０．０５７ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２の化合物を製造するために用いた方法と類似の方法を用いて製造する。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］６２７．４４。
【０２１０】
実施例２９
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−イソブチルアミド・トリフルオロアセテート
表題化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−イソブチルアミド（実施例２５を製造するための中間体）、１−（２−アミノエチル）−ピペリジン（０．０５７ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２の化合物を製造するために用いた方法と類似の方法を用いて製造する。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］６２７．４４。
【０２１１】
実施例３０
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−フェニル−アセトアミド・トリフルオロアセテート
表題化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−フェニル−アセトアミド（実施例２６の中間体）、１−（２−アミノエチル）−ピペリジン（０．０５７ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２の化合物を製造するために用いた方法と類似の方法を用いて製造する。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］６７５．４７。
【０２１２】
実施例３１
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−Ｎ’−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−オキサラミド
イソオキサゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド
表題化合物を、塩酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例２２の化合物を製造するための中間体）およびイソオキサゾール−５−カルボニル塩化物から、シクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドの方法と同様の方法により製造して、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５６０．２８。
【０２１３】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−Ｎ’−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−オキサラミド
表題化合物を、イソオキサゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド、１−（２−アミノエチル）−ピペリジン（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２の化合物を製造するために用いた方法と類似の方法を用いて製造する。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］７３９．５５。
【０２１４】
実施例３２
シクロプロパンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド
表題化合物を、シクロプロパンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド（実施例２２を製造するための中間体）、（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミン（３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２の化合物を製造するために用いた類似の方法を用いて製造して、２個の位置異性体の混合物を得て、それを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製して、主にシクロプロパンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドである生成物を得る。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５８３．４２。
【０２１５】
実施例３３
シクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド
表題化合物を、シクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド（実施例２３を製造するための中間体）、（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミン（３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２の化合物を製造するために用いた方法と類似の方法を用いて製造して、２個の位置異性体の混合物を得て、それを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製して、主にシクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドである生成物を得る。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５９７．４５。
【０２１６】
実施例３４
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−フェニル−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−フェニル−アセトアミド（実施例２６を製造するための中間体）、（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミン（３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２の化合物を製造するために用いた方法と類似の方法を用いて製造して、２個の位置異性体の混合物を得て、それを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製して、主にＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−フェニル−アセトアミドである生成物を得る。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］６３３．４６。
【０２１７】
実施例３５
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中、塩酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例２２の化合物を製造するための中間体）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ、１ｍｍｏｌ）および３−フェニル−プロピオニル塩化物（０．０３ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、希塩酸（２ｍｌ）で洗浄する。有機層を分け、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５９７．３２。
【０２１８】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例２２の化合物を製造するために用いた方法と同様の方法を用いて、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−フェニル−プロピオンアミド、（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミン（３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて製造して、２個の位置異性体の混合物を得て、それを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製して、主にＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−フェニル−アセトアミドである生成物を得る。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］６４７．４７。
【０２１９】
実施例３６ａおよび３６ｂ
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド、および
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
【化４９】
2009534339.tif 000063
これらの化合物を、実施例２２の化合物を製造するために用いた類似の方法を用いて、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１６を製造するための中間体）、（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミン（３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて製造し、２個の位置異性体の混合物、すなわちＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例３６ａ）およびＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例３６ｂ）を得て、それを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製して、主にＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドである生成物を得る。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５７１．４１。
【０２２０】
実施例３７ａおよび３７ｂ
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド、および
（Ｒ）−３−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド
【化５０】
2009534339.tif 000064
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍｌ）およびｉＰｒＯＨ（１ｍｌ）中に溶解する。Ｎ−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（国際特許出願ＷＯ０１／９４３６８に記載の方法を用いて製造）（１２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン溶液として添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、２４時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去する。表題化合物は、２個の位置異性体の混合物、すなわちＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド（実施例３７ａ）および（Ｒ）−３−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド（実施例３７ｂ）として存在し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル）により分離する。ＬＣＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５９６．４２。
【０２２１】
実施例３７ａおよび３７ｂの化合物の構造は、ＮＭＲ分光学における二次同位体効果を用いて与えられる。同位体効果は、ＮＭＲ分光学（B. A. Bernheim and H. Batiz−Hernandez, Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc. 3, 63−85 [1967]）に詳しく記載されている。一次同位体効果は、広く研究されているが（L.J. Altman et al. J. Am. Chem. Soc. 100, 8264−8266 [1978]）、重要な構造的情報を与えているのは二次同位体シフトである。これらの二次同位体効果は、ＳＩＭＰＬＥ（Secondary Isotope Multiplets of Partially Labelled Entities）として公知の技術である、部分的に重水素化された化合物の１ＨまたはＸ−核（通常１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルにおいて観察される。分子中交換可能なプロトンの部分的重水素化は、ゆっくりした交換条件下で測定した異なるアイソトポマーの直接的観察を可能とし、共鳴線分離は、二次同位体シフトを誘導する重水素に貢献する二重結合および三重結合同位体効果に関して分析を可能にする。例えば、単一炭素原子からのシグナルは、１Ｈ：２Ｈ比によって定量的に変化する強度比を有する一連の多重項（multiplet）として観察される。二重および三重結合効果の大きさは、炭素の配列により変わり、また、これらの交換可能基の置換および水素結合により変わる。これらのシグナル多重形成および同位体効果の大きさを明確な指定に用い、実施例３７ａおよび実施例３７ｂの構造を確認する。
【０２２２】
２個の分子のプロトンおよび炭素スペクトルを、推定構造を基に標準的１−および２−Ｄ技術により決める。２個のカルボニル尿素は、実施例３７ａにおいて１５７．３８ｐｐｍおよび実施例３７ｂにおいて１５６．３４ｐｐｍのシフトをそれぞれ有する。カルボニル部分は両方とも２個の窒素原子に結合するが、重要な相違は、実施例３７ａは２個のＮＨ基に結合し、等価な実施例３７ｂのカルボニルは、１個のＮＨ基およびプロリン環の完全に置換した窒素に結合することである。
【０２２３】
２個のサンプルへの重水の慎重な滴定により、約５０：５０比の、交換可能部分のプロトン化および重水素化をもたらす。滴定を、１μｌのＤ２Ｏのアリコートにお添加により交換可能プロトンの積分値を測定する１Ｈ ＮＭＲ法によりモニターする。次いで、高分割１３Ｃスペクトルを、両サンプルで行う。実施例３７ａの結合カルボニルは、三重構造を示し、それは、弱い２個の結合を有する２個の部分的重水素化基の存在のみを原因とし得る（ＮＨＣＯＮＨ、［ＮＤＣＯＮＨ／ＮＤＣＯＮＨ］およびＮＤＣＯＮＤ炭素共鳴からなる三重項）。しかしながら、実施例３７ｂの等価の炭素は、二重構造からなり、この結合カルボニルが、１個のＮＨ基のみに結合することが確認され、故に、その構造が確認される。
【０２２４】
実施例３８
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２］ビピリジニル−４−イル）ウレイド］−エチル｝−アミド
６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩酸６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（国際特許出願ＷＯ２００１／９４３６８に記載の方法を用いて製造）（３５ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でフラスコに入れる。乾燥ＣＨＣｌ３（３００ｍｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（６１ｍｌ）を添加し、反応混合物を１時間還流する。反応混合物を冷却し、揮発性ガスを真空下で除去する。得られる油状物に、ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）を添加する。得られる白色固体をろ過し、ＭｅＯＨ（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物を得る。1H NMR (DMSO, 400 MHz)。
【０２２５】
６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニル）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下で、乾燥脱酸素化テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および乾燥ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）を添加する。次いで、水素化ナトリウム９５％（０．３２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４０℃で撹拌する。乾燥脱酸素化テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、（１Ｓ，４Ｒ）−シス４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール（１．８９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を別々に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。この溶液をシリンジを介してアニオン溶液に添加し、その後得られる混合物を８０℃で撹拌する。反応は、２時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。反応混合物を冷却し、メタノールを添加し、固体をろ過する。ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を、ジクロロメタン／ヘキサンからの沈殿により得る。1H NMR (MeOD, 400 MHz); 8.15(s, 1H), 7.40−7.15(m, 10H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.50(m, 2H), 4.75(m, 2H), 4.55(m, 1H), 4.10(m 2H), 3.90(s, 2H), 3.80(s, 1H), 2.9(m, 1H), 1.75(m, 1H)。
【０２２６】
６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−２−エニル）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニル）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（２．８０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥したフラスコ中に入れる。乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を添加し、次いで乾燥ピリジン（０．９７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加する。クロロギ酸エチル（２．６６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応は、３時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）と１Ｍ ＨＣｌ（２×２００ｍｌ）の間に分配させる。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中４％ＭｅＯＨ）により精製後に、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５２８．３（ＭＨ＋）。
【０２２７】
９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペント−２−エニル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−２−エニル）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、脱酸素化テトラヒドロフラン中に溶解する。得られる溶液を、アルゴン雰囲気下で室温で撹拌する。ジ−ｔ−ブチル・イミノジカルボキシレート（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．２２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加する。その後、反応混合物を４５℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、メタノールを添加し、反応混合物をろ過する。ろ液を真空下で濃縮する。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中８０％エーテル）により精製して、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５３６．４（ＭＨ＋）。
【０２２８】
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペント−２−エニル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルから、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジオールの方法と類似の方法を用いて製造する。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ６８９．４（ＭＨ＋）。
【０２２９】
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中に溶解し、アルゴン雰囲気下で撹拌する。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３．６８ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後得られた溶液を２０時間かけて真空下で濃縮する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル）により得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４８９．３（ＭＨ＋）。
【０２３０】
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩酸９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−，４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌する。塩化プロピオニル（３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応をメタノールでクエンチし、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル）により得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５４５．３（ＭＨ＋）。
【０２３１】
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、エチレンジアミン（３．４ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）中に溶解し、溶液を１０５℃で撹拌する。反応は、４５分後にＬＣＭＳにより完了を示す。反応混合物を真空下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル）による精製後に表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５７３．４（ＭＨ＋）。
【０２３２】
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２］ビピリジニル−４−イル）ウレイド］−エチル｝−アミド
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍｌ）およびｉＰｒＯＨ（１ｍｌ）中に溶解する。Ｎ−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（国際特許出願ＷＯ０１／９４３６８に記載の方法を用いて製造）（１２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中溶液として添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、２４時間後にＬＣＭＳにより完了を示す。溶媒を真空下で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル）により精製して得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８８．７（ＭＨ＋）。
【０２３３】
実施例３８の化合物の製造のための別法を下記に記載する：
９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３７の最終化合物のトリフルオロ酢酸塩であるこの化合物を、９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペント−２−エニル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルを製造するために用いた方法と類似の方法を用いて、ジ−ｔ−ブチル・イミノジカルボキシレートをプロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
【０２３４】
９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル−アミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
ｔ−ブタノール（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中、９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（６．６ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１．０３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）およびＡＤ−ｍｉｘ−α（１６．２３ｇ）を含む撹拌懸濁液に、四酸化オスミウム（水中４％溶液を３ｍｌ）を添加する。反応混合物を３６時間激しく撹拌する。反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配させ、有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。表題生成物をメタノールから沈殿させる。さらなる生成物を、シリカのクロマトグラフィーによりＤＣＭ：メタノール（２５：１）で溶出して母液から得る。
【０２３５】
｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミン
ｏ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルを９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−プロピオニル−アミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルに置き換えて製造する。
【０２３６】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチルカルバモイル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラ−ヒドロ−２Ｈ−［１，２］ビピリジニル−４−イル）ウレイド］−エチル｝−アミドと同様の方法で、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドを｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。
【０２３７】
塩酸９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミド
この化合物を、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルと同様の方法で、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルを（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチルカルバモイル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。
【０２３８】
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２］ビピリジニル−４−イル）ウレイド］−エチル｝−アミド・トリフルオロアセテート
この化合物を、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルと同様に、塩酸９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−，４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルを塩酸９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミドに置き換えて製造する。
【０２３９】
実施例３９
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
この化合物を、実施例２２と同様に、シクロプロパンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドをＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドに置き換えて、かつ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンを１，３−ジ（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレアに置き換えて製造する。
【０２４０】
実施例４０
シクロブタンカルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−アミド・トリフルオロアセテート
イソプロパノール（０．５ｍｌ）中、塩酸シクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９ｍｌ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、イミダゾール−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド（ＤＣＭ中１０ｍｇ／ｍｌ溶液を０．０４ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去し、粗物質を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題生成物を得る。
【０２４１】
実施例４１
９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミド
この化合物を、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニル−アミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２］ビピリジニル−４−イル）ウレイド］−エチル｝−アミドと同様の方法で、塩酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオールを塩酸９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミドに置き換えて製造する。
【０２４２】
実施例４２
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミド・トリフルオロアセテート
ＴＨＦ（２ｍｌ）中、塩酸９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミド（０．０２ｇ、２５μｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０１３ｇ、１２５μｍｏｌ）の混合物を、塩化アセチル（０．００３ｇ、４０μｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で一晩撹拌後、溶媒を真空下で除去し、粗物質を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題精製物を得る。
【０２４３】
実施例４３
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミド・トリフルオロアセテート
１，２−ジクロロエタン：イソプロパノール（１：１混合物）０．２ｍｌ中、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノ−エチル）−３−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−ウレア（イミダゾールとの１：５モル比混合物０．０２２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で７０時間加熱する。溶媒を真空下で除去し、粗物質を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−６５％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題生成物を得る。
【０２４４】
実施例４４
塩酸Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
｛１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・トリフルオロアセテート
この化合物を、シクロプロパンカルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド・トリフルオロアセテートと同様に、シクロプロパン−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドをＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドに置き換えて、かつ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンをピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
【０２４５】
塩酸Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
｛１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチル−アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・トリフルオロアセテート（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（メタノール中１．２５Ｍ溶液を１ｍｌ）中に溶解し、室温で一晩放置する。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得る。
【０２４６】
実施例４５および４６
これらの化合物、すなわちＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−ピロリジン−１−イル−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテートおよびＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−ピペラジン−１−イル−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテートを、シクロプロパンカルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド・トリフルオロアセテートと同様に、シクロプロパンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドをＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドに置き換えて、かつ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
【０２４７】
実施例４７
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミド・トリフルオロアセテート
この化合物を、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミド・トリフルオロアセテートと同様に、１−（２−アミノ−エチル）−３−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−ウレアを１−（２−アミノ−エチル）−３−（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−ウレアに置き換えて製造する。
【０２４８】
実施例４８
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸［２−（３−ピペリジン−４−イル−ウレイド）−エチル］−アミド
４−［３−（２−｛［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
クロロホル（５ｍｌ）中、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（０．１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（５ｍｌ）中、４−イソシアネート−Ｚ−ピペリジン（０．０４５ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでメタノールを添加して、残りのイソシアネートをクエンチする。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。
【０２４９】
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸［２−（３−ピペリジン−４−イル−ウレイド）−エチル］−アミド
メタノール（１ｍｌ）中、４−［３−（２−｛［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．１４５ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、水酸化パラジウム炭素（０．０５４ｇ、２０％ｗ／ｗ炭素）で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で７２時間撹拌し、その後ろ過する。ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を緑色油状物として得る。
【０２５０】
実施例４９
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミド・トリフルオロアセテート
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸［２−（３−ピペリジン−４−イル−ウレイド）−エチル］−アミド（０．０１ｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．００３ｇ、０．０２８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、塩化メシル（０．００１６ｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩放置後、溶媒を真空下で除去し、粗物質を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題生成物を得る。
【０２５１】
実施例５０
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
１，２−ジクロロ−エタン（３ｍｌ）中、［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２７ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）、１−ナフタレンメチルアミン（０．１７５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を含む溶液を、５０℃で一晩加熱する。塩酸（１０ｍｌの０．１Ｍ溶液）を反応混合物に添加し、次いでかき混ぜ、有機部分を分離させ、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理する。室温で２時間放置後、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得る。
【０２５２】
実施例５１−５３
これらの化合物、すなわち、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例５１）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例５２）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（３，３−ジフェニル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例５３）、
を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテートと同様に、１−ナフタレンメチルアミンを適当なアミンに置き換えて製造する。実施例５３および５４はまた、炭酸カリウム／メタノールで処理して、遊離形の生成物を得る。
【０２５３】
実施例５４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
ＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）中、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および１，３−ジ（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、２４時間１００℃まで加熱する。質量指定分取ＬＣ−ＭＳを用いて、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出して精製を行い、表題化合物を得る。
【０２５４】
実施例５５
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛６−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
この化合物を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテートと同様に、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテートに置き換えて製造する。
【０２５５】
実施例５６
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジン（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．００４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、０．５−２．５ｍｌのマイクロ波バイアル中に入れる。アセトニトリル（０．２５ｍｌ）およびＮＭＰ（０．２５ｍｌ）を添加し、反応混合物を、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizer マイクロ波反応器中、マイクロ波照射を用いて１６０℃で３０分間加熱する。ＤＣＭ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで撹拌し、有機部分を分離させ、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）で処理する。室温で一晩放置後、質量指定分取ＬＣ−ＭＳを用いて、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出して精製を行い、表題化合物を得る。
【０２５６】
実施例５７
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
この化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテートと同様に、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテートに置き換えて製造する。
【０２５７】
実施例５８および５９
これらの化合物、すなわちＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−プロピルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例５８）およびＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（３，３−ジフェニル−プロピルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例５９）を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテートと同様に、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドを適当な出発物質に置き換えて製造し、その製造法を本明細書に記載する。
【０２５８】
実施例６０および６１
これらの化合物、すなわちＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−プロピルアミノ）−２−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例６０）およびＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（３，３−ジフェニル−プロピル−アミノ）−２−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例６１）を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテートと同様に、（３Ｒ）−３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンを２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンに置き換えて、かつＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドを適当な出発物質に置き換えて製造し、その製造法を本明細書に記載する。
【０２５９】
実施例６２
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
この化合物を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテートと同様に、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドをＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテートと置き換えて製造する。
【０２６０】
実施例６３
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
この化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１６）と同様に、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例４）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１４）に置き換えて製造する。
【０２６１】
実施例６４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−［（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
この化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１６）と同様に、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例４）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１４）に置き換えて、かつ（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールをＣ−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イル）−メチルアミンに置き換えて製造する。
【０２６２】
実施例６５
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−アミノ−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
この化合物を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例５０）と同様に、１−ナフタレンメチルアミンをＣ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−メチルアミンに置き換えて製造する。
【０２６３】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−アミノ−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
この化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１６）と同様に、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例４）をＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドに置き換えて製造する。
【０２６４】
実施例６６
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［６−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
この化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１６）と同様に、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例４）をＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例５０）に置き換えて、かつ（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールを２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンに置き換えて製造する。
【０２６５】
実施例６７−６９
これらの化合物、すなわちＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例６７）、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−６−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例６８）およびＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−［（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−６−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例６９）を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［６−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例６６）と同様に、２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンを適当なアミンに置き換えて製造する。
【０２６６】
実施例７０−７２
これらの化合物、すなわちＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例７０）、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例７１）およびＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−２−［（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例７２）を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−メチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１６）と同様に、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例４）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例５１）に置き換えて、かつＬ−フェニルアラニノールを適当なアミンに置き換えて製造する。
【０２６７】
実施例７３
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−｛（Ｒ）−３−［３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
ＴＨＦ（１ｍｌ）中、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチル−アミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例３６）（２３ｍｇ、４０μｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（７．３ｍｇ、７２μｍｏｌ）で処理し、次いで、２，６−ジクロロ−４−イソシアネート−ピリジン（６．８ｍｇ、３６μｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で振とうし、次いで一晩放置する。溶媒を真空下で除去し、質量指定分取ＬＣ−ＭＳを用いて、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出して精製を行い、表題化合物を得る。
【０２６８】
実施例７４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−チオｐｈｅｎ−２−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
この化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−｛（Ｒ）−３−［３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例７３）と同様に、２，６−ジクロロ−４−イソシアネート−ピリジンを２−チエニルイソシアネートに置き換えて製造する。
【０２６９】
実施例７５
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
この化合物を、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラ−ヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミド・トリフルオロアセテート（実施例４２）と同様に、塩酸９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミド（実施例３８を製造するための中間体）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例３６）に置き換えて、かつ塩化アセチルを３−イソシアネート−ピリジンに置き換えて製造する。
【０２７０】
実施例７６
シクロブタンカルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド
この化合物を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例５４）と同様に、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１４）をシクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド（実施例２３の製造に用いる中間体）に置き換えて製造する。
【０２７１】
実施例７７
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド・トリフルオロアセテート
イミダゾール−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−プロピオニルアミノ−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド
ＤＣＭ中、Ｎ−｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオンアミド（中間体の製造を参照）（０．２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．２７５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で３時間撹拌する。得られた混合物をシリカのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨで溶出して精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。化合物は、可変量の対応するイソシアネートおよびイミダゾール（これらは、ウレアへの前駆体として同等に適当である。）と共にイミダゾール−ウレア中間体の混合物として存在する。
【０２７２】
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド・トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（１ｍｌ）中、イミダゾール−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−プロピオニルアミノ−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド（２５ｍｇ、４０μｍｏｌ）の溶液を、１−メチルピペラジン（４ｍｇ、４０μｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を１：１ＴＦＡ／水（１ｍｌ）で処理し、室温で３時間撹拌する。得られる混合物を真空下で濃縮し、質量指定分取ＬＣ−ＭＳを用いて、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出して精製を行い、表題化合物を得る
【０２７３】
実施例７８
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート
この化合物を、４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド・トリフルオロアセテート（実施例７７）と同様に、１−メチルピペラジンを２−アミノピリジンと置き換えて製造する。
【０２７４】
実施例７９
塩酸Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−４−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
ＮＭＰ（０．５ｍｌ）中、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例３６）（１６．６ｍｇ、２９μｍｏｌ）およびピリジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステル［Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48(6), 1857−1872に記載の方法により製造］（６．９ｍｇ、３２μｍｏｌ）を含む混合物を、１００℃で１時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌する。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル−０．１％ＨＣｌ）により生成物を精製し、表題化合物を得る［ＭＨ＋６９１］。
【０２７５】
実施例８０
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−アミノ−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
下記の化合物を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド・トリフルオロアセテート（実施例５４）と同様に製造する。
【国際調査報告】
2009534339.tif 000076
2009534339.tif 000077
2009534339.tif 000078
2009534339.tif 000079
2009534339.tif 000080
2009534339.tif 000081