(57)【要約】  特定の新規Ｎ−アシル化スピロピペリジン誘導体は、ヒトメラノコルチン受容体のリガンドであり、特にヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的リガンドである。したがって、これらは肥満、糖尿病、ニコチン中毒、アルコール中毒、勃起不全を含む性機能障害、及び女性の性機能障害などの、ＭＣ−４Ｒの調節に応答する疾患及び障害を、治療、制御又は予防するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2009511631.tif 000059
［式中、
ａ、ｂ及びｃは、全て単結合又は全て二重結合であり；
Ｙは、下記：  
（１）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、
（２）−Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）酸素、
（５）硫黄、
（６）Ｓ（Ｏ）、及び
（７）Ｓ（Ｏ）２
からなる群より選択され；
Ｘは、下記：  
（１）ＣＨ２、
（２）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）酸素、
（５）Ｎ（Ｒ６）、
（６）硫黄、
（７）Ｓ（Ｏ）、及び
（８）Ｓ（Ｏ）２
からなる群より選択され；
Ｚは、下記：  
（１）ＣＨ、及び
（２）Ｎ
からなる群より選択され；
Ｒ１は、下記：  
（１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、及び
（２）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され、
ここで、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基により置換されており；
Ｒ２は、下記：  
（１）フェニル、
（２）ナフチル、及び
（３）ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はＲ８から独立して選択される１乃至３つの基により置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、下記：  
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）−ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）−ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）−ＣＦ３、
（２８）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）−ＯＣＦ３、及び
（３０）−ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、若しくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されているか、又は２つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ５は、それぞれ、下記：  
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、若しくはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの基で置換されているか、又は２つのＲ５基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４乃至８員の単環式若しくは二環式の環系を形成し；
Ｒ６は、それぞれ、下記：  
（１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、
（１２）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、及び
（２４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はＲ３から独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここでＲ６における任意のメチレン（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１乃至２つの基で置換されているか、或いはここで２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３乃至７員の単環式の環を形成し、ここで単環式の環は、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基により炭素若しくは窒素上で置換されており；
Ｒ７は、それぞれ、下記：  
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−８アルキル
からなる群より独立して選択され、
ここでアルキルは、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの基で置換されており；
Ｒ８は、それぞれ、下記：  
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ヘテロシクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）−ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）−ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）−ＣＦ３、
（２５）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）−ＯＣＦ３、及び
（２７）−ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており；
Ｒ９は、それぞれ、下記：  
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）−ＯＣ１−８アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＲ５，
（７）−ＳＲ５、及び
（８）−ＣＦ３、
からなる群より独立して選択され、
ここで、２つのＣ１−８アルキル置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、４乃至８員環を形成することができ；
ｒは１又は２であり；
ｓは、１又は２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
ｐは、０、１又は２である］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ａ、ｂ及びｃが二重結合である、請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。  
【請求項３】
Ｒ９が水素である、請求項２に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。  
【請求項４】
Ｙが、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）及び−Ｎ（Ｒ６）からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。  
【請求項５】
Ｘが、−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）及び酸素からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。  
【請求項６】
Ｒ２が、無置換又はＲ８から独立して選択される１乃至３つの基で置換されているフェニルである、請求項３に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。  
【請求項７】
Ｒ４が、水素、Ｃ１−８アルキル及びハロゲンからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。  
【請求項８】
ＺがＣＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＮである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
ｒが１又は２であり、かつ、ｓが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
トランス相対立体化学配置の構造式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化２】
2009511631.tif 000060
［式中、
ａ、ｂ及びｃは、全て単結合又は全て二重結合であり；
Ｙは、下記：  
（１）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、
（２）−Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）酸素、
（５）硫黄、
（６）Ｓ（Ｏ）、及び
（７）Ｓ（Ｏ）２
からなる群より選択され；
Ｘは、下記：  
（１）ＣＨ２、
（２）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）酸素、
（５）Ｎ（Ｒ６）、
（６）硫黄、
（７）Ｓ（Ｏ）、及び
（８）Ｓ（Ｏ）２
からなる群より選択され；
Ｚは、下記：  
（１）ＣＨ、及び
（２）Ｎ
からなる群より選択され；
Ｒ１は、下記：  
（１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、及び
（２）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され、
ここで、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基により置換されており；
Ｒ２は、下記：  
（１）フェニル、
（２）ナフチル、及び
（３）ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はＲ８から独立して選択される１乃至３つの基により置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、下記：  
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）−ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）−ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）−ＣＦ３、
（２８）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）−ＯＣＦ３、及び
（３０）−ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、若しくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されているか、又は２つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ５は、それぞれ、下記：  
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、若しくはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの基で置換されているか、又は２つのＲ５基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４乃至８員の単環式若しくは二環式の環系を形成し；
Ｒ６は、それぞれ、下記：  
（１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、
（１２）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、及び
（２４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はＲ３から独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここでＲ６における任意のメチレン（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１乃至２つの基で置換されているか、或いはここで２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３乃至７員の単環式の環を形成し、ここで単環式の環は、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基により炭素若しくは窒素上で置換されており；
Ｒ７は、それぞれ、下記：  
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−８アルキル
からなる群より独立して選択され、
ここでアルキルは、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの基で置換されており；
Ｒ８は、それぞれ、下記：  
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）−ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）−ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）−ＣＦ３、
（２５）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）−ＯＣＦ３、及び
（２７）−ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており；
Ｒ９は、それぞれ、下記：  
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）−ＯＣ１−８アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＲ５，
（７）−ＳＲ５、及び
（８）−ＣＦ３、
からなる群より独立して選択され、
ここで、２つのＣ１−８アルキル置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、４乃至８員環を形成することができ；
ｒは１又は２であり；
ｓは、１又は２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
ｐは、０、１又は２である］
で示される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
トランス相対立体化学配置の構造式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：  
【化３】
2009511631.tif 000061
［式中、
ａ、ｂ及びｃは、全て単結合又は全て二重結合であり；
Ｙは、下記：  
（１）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、及び
（２）−Ｎ（Ｒ６）
からなる群より選択され；
Ｘは、下記：  
（１）ＣＨ２、
（２）Ｃ（Ｏ）、
（３）酸素、
（４）硫黄、
（５）Ｓ（Ｏ）、及び
（６）Ｓ（Ｏ）２
からなる群より選択され；
Ｚは、下記：  
（１）ＣＨ、及び
（２）Ｎ
からなる群より選択され；
Ｒ１は、下記：  
（１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、及び
（２）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され、
ここで、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基により置換されており；
Ｒ３は、それぞれ、下記：  
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）−ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１３）−ＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２５）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２６）−ＣＦ３、
（２７）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２８）−ＯＣＦ３、及び
（２９）−ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、若しくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されているか、又はここで２つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ４は、それぞれ、下記：  
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲ５、
（５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（７）−ＮＯ２、及び
（８）−ＣＦ３、
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており；
Ｒ５は、それぞれ、下記：  
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、若しくはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの基で置換されているか、又はここで２つのＲ５基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４乃至８員の単環式若しくは二環式の環系を形成し；
Ｒ６は、それぞれ、下記：  
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、及び
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキル、
からなる群より独立して選択され、
ここでヘテロアリールは、無置換であるか、又はＲ３から独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここでアルキルは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここでＲ６における任意のメチレン（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１乃至２つの基で置換されているか、或いはここで２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３乃至７員の単環式の環を形成し、ここで単環式の環は、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基により炭素若しくは窒素上で置換されており；
Ｒ７は、それぞれ、下記：  
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−８アルキル
からなる群より独立して選択され、
ここでアルキルは、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの基で置換されており；
Ｒ８は、それぞれ、下記：  
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲ５、
（５）−ＮＯ２、
（６）−ＳＲ５、及び
（７）ＣＦ３、
からなる群より独立して選択され、
ここでヘテロアリールは、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており、ここで、アルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており；
ｒは１又は２であり；
ｓは、１又は２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
ｐは、０、１又は２である］
で示される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
下記：  
【化４】
2009511631.tif 000062
からなる群より選択される請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。  
【請求項１４】
下記：  
【化５】
2009511631.tif 000063
である請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。  
【請求項１５】
下記：  
【化６】
2009511631.tif 000064
である請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。  
【請求項１６】
下記：  
【化７】
2009511631.tif 000065
である請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。  
【請求項１７】
下記：  
【化８】
2009511631.tif 000066
である請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。  
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
その薬学的に許容される塩が、トリフルオロ酢酸塩である、請求項１３記載の化合物。  
【請求項２０】
薬剤における使用のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。  
【請求項２１】
その必要性のある被験者におけるメラノコルチン−４受容体により仲介される疾患の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。  
【請求項２２】
メラノコルチン−４受容体により仲介される疾患が、肥満、真性糖尿病、男性の勃起不全及び肥満関連疾患から選択される、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシル化スピロピペリジン誘導体、それらの合成、及び体重を調節するのに有用なメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）リガンドとしてのそれらの使用に関する。より詳細には、本発明の化合物は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）のリガンドであり、したがって、肥満、糖尿病、男性の性機能障害、女性の性機能障害、悪液質、食欲不振、消耗症及び体重減少などの、メラノコルチン−４受容体の調節に応答する疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
西欧社会において、肥満は主要な健康問題である。米国の成人の約９千７百万人が過体重又は肥満であると推定される。疫学的研究により、過体重及び肥満の増加の程度が、寿命を縮める重要な予測因子であることが示された。肥満は、他の疾患から独立しても、それと関連しても、多くの健康問題を引き起こすか又は悪化させる。重篤且つ生命を脅かす可能性のある肥満と関連する医学的な問題には、高血圧症；２型糖尿病；血漿インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；異脂肪血症；高脂血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌；骨関節症；閉塞性睡眠時無呼吸などの呼吸器合併症；胆石症；胆石；アテローマ性動脈硬化症；心疾患；異常心臓律動；並びに心臓不整脈が含まれる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０４：６３５−６４３（２０００））。肥満は、更に、早期死亡に関連し、また、発作、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患及び突然死による死亡率及び罹患率における有意な増加に関連する。  
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチドは、食物摂取に影響を与えることが知られている。一連の証拠が、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリーのＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）は、それらのうちの幾つかは脳で発現し、食物摂取及び代謝の制御に関与するＰＯＭＣ由来ペプチドの標的であるという概念を支持している。肥満の制御の標的となりうる特定の単一ＭＣ−Ｒは、依然として同定されていないが、ＭＣ−４Ｒシグナル伝達は、摂食挙動を仲介する際に重要であるという証拠が提示されている（Ｓ．Ｑ．Ｇｉｒａｕｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ，”  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ８０：３０２−３０６（１９９８））。肥満におけるＭＣ−Ｒ関与の証拠には、ｉ）ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及び−４Ｒのアンタゴニストを異所的に発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスは肥満であり、これらの３つのＭＣ−Ｒの作用を阻止することによって、食欲亢進症及び代謝障害をもたらしうること；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（Ｄ．Ｈｕｓｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８８：１３１−１４１（１９９７））が、アグーチマウスの表現型を反復し、これらのマウスは肥満であること；ｉｉｉ）齧歯類の側脳室内（ＩＣＶ）に注射された環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ及び−５Ｒアゴニスト）が、幾つかの動物摂食モデルにおいて（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）食餌摂取を低減させたが、ＩＣＶ投与ＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒ及び４Ｒアンタゴニスト；ＭＣ−１Ｒ及び−５Ｒアゴニスト）が、この作用を逆転させ、食欲亢進を誘発しうること；ｉｖ）α−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）によるズッカー肥満ラットの慢性腹腔内処置によって、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ及び−５Ｒが活性化し、食餌摂取及び体重増加量が１２週間にわたって減少したことが報告されていること（Ｉ．Ｃｏｒｃｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，”ＨＰ２２８  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−４  ａｎｄ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙ  ｒａｔｓ，”  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２３：６７３（１９９７））が含まれる。
【０００３】
研究は、メラノコルチン系が摂食行動及び体重の調整に寄与することを示している。メラノコルチンアンタゴニストの投与は、食物摂取量及び体重を増加させるのに対し、一方、メラノコルチンアゴニストの投与は、食物摂取量及び体重を減少させる。エネルギーバランスにおけるＭＣ４Ｒサブタイプの役割についての支持は、ヒトにおけるメラノコルチン−４受容体欠損が、この突然変異を示す肥満患者の約５乃至６％で最も一般的な単性形態の肥満であると思われることを示す証拠によって実証されている。更に、表現型の重篤度は、機能の完全な損失をもたらす突然変異を有する固体のほうが大きいと思われる。これらの所見に基づいて、メラノコルチン系は、肥満を治療する小型分子アゴニスト及び悪液質を治療する小型分子アンタゴニストを開発するための標的となっている。
【０００４】
肥満を治療する単剤治療に現在使用されている体重減少薬は、限定された効能及び著しい副作用を有する。体重減少薬のオルリスタット（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）ＪＡＭＡ，２８１：２３５−４２）、デキスフェンフルラミン（Ｇｕｙ  Ｇｒａｎｄ，Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｌａｎｃｅｔ，２：１１４２−５）、シブトラミン（Ｂｒａｙ，Ｇ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９９）  Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．＆：１８９−９８）及びフェンテルミン（Ｄｏｕｇｌａｓ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，（１９８３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．，７：５９１−５）の研究は、プラセボと比較して、体重の約５％乃至１０％の限定された体重減少を示した。特に、シブトラミンとオルリスタットの両方は、６か月間又は１年間にわたって体重の１０％未満を低減する。これらの薬剤及び抗肥満剤の副作用がこれらの使用を更に制限している。デキスフェンフルラミンは、心臓弁膜症の疑いのため市場から回収され、オルリスタットは、胃腸の副作用により制限され、トピラメートの使用は、中枢神経系の影響のために制限され、シブトラミンの使用は、死亡が報告され、イタリアの市場からの回収をもたらした心臓血管の副作用により制限されている。
【０００５】
増強された有効性を有し、望ましくない副作用のより少ない体重減少治療の必要性が存在する。本発明は、肥満及び糖尿病を含む肥満関連障害の治療及び予防に有用な、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的アゴニストを提供することによって、この問題に対処する。
【０００６】
男性及び女性の性機能障害に関わるメラノコルチン受容体も報告されている。世界中でおよそ１億４千万人の男性が性交不能症又は勃起不全に罹患している。勃起不全に対する現行の治療選択肢には、クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、塩酸バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））及びタダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））などのホスホジエステラーゼＶ阻害剤が含まれる。シルデナフィルは、患者の約７０％に効果があるが、不安定な心臓の状態又は心臓血管疾患を有する患者、特に狭心症の治療にニトログリセリンなどの硝酸塩を服用している患者では禁忌である。バルデナフィル及びタダラフィルも、気絶、心臓発作又は発作をもたらす急激な血圧低下の危険性のため、硝酸塩及びα遮断薬を服用している患者では禁忌である。これらのＰＤＥ−５阻害剤の臨床使用に関連する他の有害事象には、頭痛、潮紅、消化障害、めまい、消化不良、及び視覚の蒼白化により特徴付けられるが、光に対する感受性の増加又はかすみ目によっても特徴付けられる「視覚異常」が含まれる。シルデナフィルも、女性の性機能障害の治療について評価されている。
【０００７】
より少ない望ましくない副作用を伴う性機能障害治療の必要性がある。本発明は、肥満及び糖尿病を含む肥満関連障害の治療及び予防に有用な、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的アゴニストを提供することによって、この問題を対処する。
【０００８】
合成メラノコルチン受容体アゴニスト（メラニン親和性ペプチド）は、心因性勃起不全の男性において勃起を開始することが見出されている。中枢性α−メラニン細胞刺激ホルモン類縁体、メラノタン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）は、心因性勃起不全の男性に筋内又は皮下注射したときに、７５％の反応率を示した（Ｈ．Ｗｅｓｓｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｅｓ  Ｅｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍｅｎ  Ｗｉｔｈ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  Ｓｔｕｄｙ，”Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１６０：３８９−３９３（１９９８）；Ｆｉｆｔｅｅｎｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｊｕｎｅ  １４−１９，１９９７（Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ  ＴＮ）を参照すること）。ＭＴ−ＩＩ（環状ヘプタペプチドＡｃ−Ｎｌｅ−ｃ〔Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ〕−ＮＨ２）は、非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ及び−５Ｒアゴニストである（Ｄｏｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｖｏｌ．５８，１７７７−１７８４，１９９６）。ＭＴ−ＩＩで観察される有害反応には、嘔気、潮紅、食欲の喪失、背伸び及び欠伸が含まれ、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及び／又はＭＣ−５Ｒの活性化によりもたらされる場合がある。また、ＭＴ−ＩＩは、経口経路で与えられると体循環に吸収されないので、皮下、静脈内又は筋内経路などの非経口投与されなければならない。  
メラニン親和性ペプチドの組成物及び心因性勃起不全の治療方法は、米国特許第５，５７６，２９０号に開示されている。メラニン親和性ペプチドを使用した女性における性的応答を刺激する方法は、米国特許第６，０５１，５５５号に開示されている。スピロピペリジン、ピペリジン及びピペラジン誘導体は、ＷＯ９９／６４００２；ＷＯ００／７４６７９；ＷＯ０１／７０７０８；ＷＯ０１／７０３３７；ＷＯ０１／９１７５２；ＷＯ０２／０１５９０９；ＷＯ０２／０５９０９５；ＷＯ０２／０５９１０７；ＷＯ０２／０５９１０８；ＷＯ０２／０５９１１７；ＷＯ０２／０６８３８７；ＷＯ０２／０６８３８８；ＷＯ０２／０７９１４６；ＷＯ０３／０６１６６０；ＷＯ０３／０００６７７；ＷＯ０３／００７９４９；ＷＯ０３／００９８４７；ＷＯ０３／００９８５０；ＷＯ０３／０６８７３８；ＷＯ０３／０９２６９０；ＷＯ０３／０９３２３４；ＷＯ０３／０９４９１８；ＷＯ０４／０２４７２０；ＷＯ０４／０４８３４５；ＷＯ０４／０５８７３５；ＷＯ０４／０７８７１７；ＷＯ０４／１１２７９３；ＷＯ０４／２２４９５７；ＷＯ０４／０８９３０７；ＷＯ０４／０７８７１６；ＷＯ０４／０７８７１７；ＷＯ０４／０８７１５９；ＷＯ０５／０４２５１６；ＷＯ０５／０４０１０９；ＷＯ０５／００９９５０；ＵＳ２００３０９６８２７；ＵＳ２００３０９２７３２；ＵＳ２００３２３２８０７及びＵＳ２００４２２４９０１において、メラノコルチン受容体のアゴニストとして、特に、ＭＣ−４Ｒ受容体の選択的アゴニストとして、したがって、肥満、糖尿病、及び勃起不全及び女性の性機能障害を含む性機能障害などの疾患及び障害の治療に有用であることが開示されている。  
上記で考察された種々の薬理学的作用物質の未解決の欠陥のために、心因性及び／又は器質性機能障害を罹患する個人を治療するための改善された方法及び組成物が医療分野において引き続き必要とされている。そのような方法は、現在入手可能な作用物質と比較して、広範囲な適用性、向上された利便性及び容易な服薬順守、短時間の作用発現、適度に長い作用持続時間、並びに禁忌がほとんどない最小限の副作用を有するべきである。
【０００９】
したがって、メラノコルチン受容体アゴニストであり、それによって、肥満、糖尿病、男性の性機能障害、女性の性機能障害、ニコチン中毒及びアルコール中毒の治療に有用であるアシル化スピロピペリジン誘導体を提供することが、本発明の目的である。  
メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的リガンドであるアシル化スピロピペリジン誘導体を提供することが、本発明の別の目的である。
【００１０】
本発明のメラノコルチン受容体アゴニスト又はリガンドを、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供することが、本発明の別の目的である。  
本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、その必要性のある被験者においてメラノコルチン−４受容体の調節に応答する障害、疾患又は症状を治療又は予防する方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００１１】
その必要性のある被験者に本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、肥満、真性糖尿病、男性の性機能障害、女性の性機能障害、ニコチン中毒及びアルコール中毒を治療又は予防する方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００１２】
その必要性のある被験者に本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、勃起不全を治療する方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００１３】
これら及び他の目的は、以下の詳細な記載から容易に明らかになる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、構造式Ｉ：  
【００１５】
【化１】
2009511631.tif 000002
【００１６】
で示される新規のＮ−アシル化スピロピペリジンに関する。
【００１７】
構造式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体リガンドとして有効であり、メラノコルチン−４受容体の選択的リガンドとして特に有効である。したがって、これらは、肥満、糖尿病、糖尿病関連障害、ニコチン中毒、アルコール中毒、女性の性機能障害及び男性の性機能障害、特に男性の勃起不全などのメラノコルチン−４受容体の調節に応答する障害の治療及び／又は予防に有用である。
【００１８】
本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、その必要性のある哺乳動物において、メラノコルチン−４受容体の調節に応答する障害、疾患又は症状を治療又は予防する方法に関する。
【００２０】
本発明は、更に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、その必要性のある哺乳動物において、メラノコルチン−４受容体の調節に応答する障害、疾患又は症状を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製における本発明の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、メラノコルチン受容体モジュレーター、特に選択的メラノコルチン−４受容体リガンドとして有用なＮ−アシル化スピロピペリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００２２】
【化２】
2009511631.tif 000003
【００２３】
により記載されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
ａ、ｂ及びｃは、全て単結合又は全て二重結合であり；
Ｙは、下記：
（１）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、
（２）−Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）酸素、
（５）硫黄、
（６）Ｓ（Ｏ）、及び
（７）Ｓ（Ｏ）２
からなる群より選択され；
Ｘは、下記：
（１）ＣＨ２、
（２）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）酸素、
（５）Ｎ（Ｒ６）、
（６）硫黄、
（７）Ｓ（Ｏ）、及び
（８）Ｓ（Ｏ）２
からなる群より選択され；
Ｚは、下記：
（１）ＣＨ、及び
（２）Ｎ
からなる群より選択され；
Ｒ１は、下記：
（１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、及び
（２）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され、
ここで、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基により置換されており；
Ｒ２は、下記：
（１）フェニル、
（２）ナフチル、及び
（３）ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はＲ８から独立して選択される１乃至３つの基により置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、下記：  
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）−ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）−ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）−ＣＦ３、
（２８）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）−ＯＣＦ３、及び
（３０）−ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、若しくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されているか、又は２つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ５は、それぞれ、下記：  
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、若しくはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの基で置換されているか、又は２つのＲ５基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４乃至８員の単環式若しくは二環式の環系を形成し；
Ｒ６は、それぞれ、下記：  
（１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、
（１２）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、及び
（２４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はＲ３から独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここでＲ６における任意のメチレン（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１乃至２つの基で置換されているか、或いはここで２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３乃至７員の単環式の環を形成し、ここで単環式の環は、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基により炭素若しくは窒素上で置換されており；
Ｒ７は、それぞれ、下記：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−８アルキル
からなる群より独立して選択され、
ここでアルキルは、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの基で置換されており；
Ｒ８は、それぞれ、下記：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）−ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）−ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）−ＣＦ３、
（２５）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）−ＯＣＦ３、及び
（２７）−ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており；
Ｒ９は、それぞれ、下記：  
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）−ＯＣ１−８アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＲ５，
（７）−ＳＲ５、及び
（８）−ＣＦ３、
からなる群より独立して選択され、
ここで、２つのＣ１−８アルキル置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、４乃至８員環を形成することができ；
ｒは、１又は２であり；
ｓは、１又は２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
ｐは、０、１又は２である。
【００２４】
本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ２及びピペリジンカルボニル置換基のトランス配置を有する、示されている相対立体化学配置の構造式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物：  
2009511631.tif 000004
【００２５】
又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
ａ、ｂ及びｃは、全て単結合又は全て二重結合であり；
Ｙは、下記：  
（１）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、
（２）−Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）酸素、
（５）硫黄、
（６）Ｓ（Ｏ）、及び
（７）Ｓ（Ｏ）２
からなる群より選択され；
Ｘは、下記：
（１）ＣＨ２、
（２）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）酸素、
（５）Ｎ（Ｒ６）、
（６）硫黄、
（７）Ｓ（Ｏ）、及び
（８）Ｓ（Ｏ）２
からなる群より選択され；
Ｚは、下記：
（１）ＣＨ、及び
（２）Ｎ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、下記：  
（１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、及び
（２）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され、
ここで、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基により置換されており；
Ｒ２は、下記：
（１）フェニル、
（２）ナフチル、及び
（３）ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はＲ８から独立して選択される１乃至３つの基により置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）−ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）−ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）−ＣＦ３、
（２８）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）−ＯＣＦ３、及び
（３０）−ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、若しくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されているか、又は２つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ５は、それぞれ、下記：  
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、若しくはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの基で置換されているか、又は２つのＲ５基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４乃至８員の単環式若しくは二環式の環系を形成し；
Ｒ６は、それぞれ、下記：
（１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、
（１２）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、及び
（２４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はＲ３から独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここでＲ６の任意のメチレン（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１乃至２つの基で置換されているか、或いはここで２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３乃至７員の単環式の環を形成し、ここで単環式の環は、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基により炭素若しくは窒素上で置換されており；
Ｒ７は、それぞれ、下記：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−８アルキル
からなる群より独立して選択され、
ここでアルキルは、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの基で置換されており；
Ｒ８は、それぞれ、下記：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）−ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）−ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）−ＣＦ３、
（２５）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）−ＯＣＦ３、及び
（２７）−ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており；
Ｒ９は、それぞれ、下記：  
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）−ＯＣ１−８アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＲ５，
（７）−ＳＲ５、及び
（８）−ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、２つのＣ１−８アルキル置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、４乃至８員環を形成することができ；
ｒは、１又は２であり；
ｓは、１又は２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
ｐは、０、１又は２である。
【００２６】
なお、本発明の化合物の更なる実施形態において、フェニル及びピペリジンカルボニル置換基のトランス配置を有する示されている相対立体化学配置の構造式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物：
【００２７】
【化３】
2009511631.tif 000005
【００２８】
又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
ａ、ｂ及びｃは、全て単結合又は全て二重結合であり；
Ｙは、下記：
（１）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、及び
（２）−Ｎ（Ｒ６）
からなる群より選択され；
Ｘは、下記：
（１）ＣＨ２、
（２）Ｃ（Ｏ）、
（３）酸素、
（４）硫黄、
（５）Ｓ（Ｏ）、及び
（６）Ｓ（Ｏ）２
からなる群より選択され；
Ｚは、下記：
（１）ＣＨ、及び
（２）Ｎ
からなる群より選択され；
Ｒ１は、下記：
（１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、及び
（２）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され、
ここで、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基により置換されており；
Ｒ３は、それぞれ、下記：
（１）Ｃ１−８アルキル
（２）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）−ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１３）−ＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２５）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２６）−ＣＦ３
（２７）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２８）−ＯＣＦ３、及び
（２９）−ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、若しくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されているか、又はここで２つの置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ４は、それぞれ、下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲ５、
（５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（７）−ＮＯ２、及び
（８）−ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており；
Ｒ５は、それぞれ、下記：  
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、若しくはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの基で置換されているか、又はここで２つのＲ５基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４乃至８員の単環式若しくは二環式の環系を形成し；
Ｒ６は、それぞれ、下記：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、及び
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキル
からなる群より独立して選択され、
ここでヘテロアリールは、無置換であるか、又はＲ３から独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここでアルキルは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここでＲ６における任意のメチレン（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１乃至２つの基で置換されているか、或いはここで２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３乃至７員の単環式の環を形成し、ここで単環式の環は、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基により炭素若しくは窒素上で置換されており；
Ｒ７は、それぞれ、下記：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−８アルキル
からなる群より独立して選択され、
ここでアルキルは、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの基で置換されており；
Ｒ８は、それぞれ、下記：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲ５、
（５）−ＮＯ２、
（６）−ＳＲ５、及び
（７）ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここでヘテロアリールは、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており、ここで、アルキル及び（ＣＨ２）ｎは、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されており；
ｒは、１又は２であり；
ｓは、１又は２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
ｐは、０、１又は２である。
【００２９】
本発明の実施形態の一つのクラスにおいて、ａ、ｂ及びｃは単結合である。本発明の実施形態の別のクラスにおいて、ａ、ｂ及びｃは二重結合である。  
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２からなる群より独立して選択される。このクラスの下位クラスにおいて、Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）及び酸素からなる群より独立して選択される。この下位クラスの下位クラスにおいて、Ｘは酸素である。この下位クラスの別の下位クラスにおいて、ＸはＣＨ２である。この下位クラスの別の下位クラスにおいて、ＸはＣ（Ｏ）である。
【００３０】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｙは、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）及び−Ｎ（Ｒ６）からなる群より独立して選択される。このクラスの下位クラスにおいて、Ｙは−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）である。この下位クラスの下位クラスにおいて、Ｙは、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）であり、そしてＸは、−ＣＨ２又は酸素である。このクラスの別の下位クラスにおいて、Ｙは−ＮＲ６である。この下位クラスの下位クラスにおいて、Ｙは−Ｎ（Ｒ６）であり、そしてＸはＣ（Ｏ）である。  
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、ＺはＣＨである。このクラスの下位クラスにおいて、ＺはＣＨであり、そしてＲ１は−ＮＲ７Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルである。このクラスの別の下位クラスにおいて、ＺはＣＨであり、Ｒ１は−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルである。本発明の実施形態の別のクラスにおいて、ＺはＮである。このクラスの下位クラスにおいて、ＺはＮであり、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキルである。この下位クラスの下位クラスにおいて、ＺはＮであり、Ｒ１は−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルである。  
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル及び−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでヘテロシクロアルキルは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基で置換されている。このクラスの下位クラスにおいて、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルである。この下位クラスの別の下位クラスにおいて、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルであり、Ｚは−ＣＨである。このクラスの別の下位クラスにおいて、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキルである。この下位クラスの下位クラスにおいて、Ｒ１は、−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルであり、Ｚは、Ｎ又はＣＨである。
【００３１】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ２は、無置換又はＲ８から独立して選択される１乃至３つの基で置換されているフェニルである。このクラスの下位クラスにおいて、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル及びハロゲンから選択される１乃至３つの基で置換されているフェニルである。このクラスの別の下位クラスにおいて、Ｒ２は、１乃至３つのハロゲン基で置換されているフェニルである。
【００３２】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル及びハロゲンからなる群より選択され、ここでアルキルは、無置換であるか、若しくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されているか、又はここで２つの置換基は、同じメチレン（ＣＨ２）基にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する。このクラスの下位クラスにおいて、Ｒ３はメチルである。
【００３３】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され、ここで、アルキル及び（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されている。このクラスの下位クラスにおいて、Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル及びハロゲンからなる群より選択され、ここでアルキルは、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されている。この下位クラスの下位クラスにおいて、Ｒ４は、メチル又は塩化物である。
【００３４】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキルからなる群より独立して選択され、ここでヘテロアリールは、無置換であるか、又はＲ３から独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここでアルキルは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここでＲ６における任意のメチレン（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１乃至２つの基で置換されているか、或いはここで２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３乃至７員の単環式の環を形成し、ここで単環式の環は、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基により炭素若しくは窒素上で置換されている。このクラスの下位クラスにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ及び−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群より独立して選択され、ここでアルキルは、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基で置換されており、ここでＲ６の任意のメチレン（ＣＨ２）は、無置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１乃至２つの基で置換されているか、或いはここで２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３乃至７員の単環式の環を形成し、ここで単環式の環は、無置換であるか、又はＲ３及びオキソから独立して選択される１乃至３つの基により炭素若しくは窒素において置換されている。
【００３５】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、−ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＯ２、−ＳＲ５及びＣＦ３からなる群より独立して選択される。このクラスの下位クラスにおいて、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される。この下位クラスの下位クラスにおいて、Ｒ８はハロゲンである。この下位クラスの別の下位クラスにおいて、Ｒ８は、フルオロ又はクロロである。この下位クラスの別の下位クラスにおいて、Ｒ８はフルオロである。
【００３６】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル及び水素からなる群より独立して選択され、ここで２つのＣ１−６アルキル置換基は、それらが結合している原子と一緒になって４乃至８員環を形成することができる。このクラスの下位クラスにおいて、Ｒ９はメチルである。このクラスの別の下位クラスにおいて、Ｒ９は水素である。
【００３７】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、ｒは１であり、ｓは１である。本発明の実施形態の別のクラスにおいて、ｒは２であり、ｓは１である。
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、ｎは、０、１及び２である。このクラスの下位クラスにおいて、ｐは２である。このクラスの別の下位クラスにおいて、ｐは０である。
【００３８】
構造式Ｉの化合物の更なる実施形態において、構造式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩ：
【００３９】
【化４】
2009511631.tif 000006
【００４０】
で示される化合物が提供される。
【００４１】
メラノコルチン−４受容体アゴニストとして有用である本発明の化合物の例示的であるが非限定的な例は、以下である：
【００４２】
【化５】
2009511631.tif 000007
【００４３】
又はその薬学的に許容される塩。
【００４４】
構造式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体リガンドとして有効であり、メラノコルチン−４受容体の選択的リガンドとして特に有効である。したがって、これらは、肥満、糖尿病、糖尿病関連障害、ニコチン中毒、アルコール中毒、並びに男性及び女性の性機能障害、特に男性の勃起不全、悪液質、消耗症、食欲不振及び体重減少などのメラノコルチン−４受容体の調節に応答する障害の治療及び／又は予防に有用である。
【００４５】
より詳細には、式Ｉの選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）アゴニストは、肥満、糖尿病、ニコチン中毒、アルコール中毒、男性の性機能障害及び女性の性機能障害などの、メラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害の治療に有用である。本発明の別の態様は、その必要性のある被験者においてメラノコルチン−４受容体の調節に応答する障害、疾患又は症状を治療又は予防する方法であって、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。  
更に、式Ｉの選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）アンタゴニストは、悪液質、消耗症、食欲不振、虚弱、筋肉減少症及び体重減少などの、メラノコルチン−４受容体の不活性化に応答する障害の治療に有用である。
【００４６】
本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において、肥満、糖尿病又は肥満関連障害を治療又は予防する方法であって、本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療有効量又は予防有効量を前記被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において、肥満を治療又は予防する方法であって、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において、真性糖尿病を治療又は予防する方法であって、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において、食べ過ぎ、多食及び過食、高血圧症、血漿インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心臓律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、発作、多嚢胞性卵巣症候群、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、正常範囲内変異低身長症、ターナー症候群、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖障害、不妊症、性機能不全症、男性型多毛症、肥満関連胃食道逆流性疾患、ピックウイック症候群、心血管障害、炎症、血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、及び腎癌、心臓肥大、左心室肥大、ニコチン中毒中及びアルコール中毒の治療からなる群より選択される肥満関連障害を治療又は予防する方法であって、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
本発明は、また、本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを、症状の治療又は予防に有用であると知られている別の薬剤の治療有効量又は予防有効量と組み合わせて投与することによる、肥満を治療又は予防する方法に関する。本発明は、また、本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを、症状の治療又は予防に有用であると知られている別の薬剤の治療有効量又は予防有効量と組み合わせて投与することによる、糖尿病を治療又は予防する方法に関する。
【００４８】
本発明の別の態様は、男性の勃起不全を含む女性又は男性の性機能障害を治療又は予防する方法であって、本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療有効量又は予防有効量をそのような治療又は予防の必要な被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において、勃起不全を治療又は予防する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを、症状の治療に有用であると知られている別の薬剤の治療有効量又は予防有効量と組み合わせて投与することによって、勃起不全を治療又は予防する方法に関する。
【００４９】
本発明の別の態様は、アルコール中毒を治療又は予防する方法であって、本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療有効量又は予防有効量をそのような治療又は予防の必要な被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、アルコール消費を低減する方法であって、本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療有効量又は予防有効量をそのような治療又は予防の必要な被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明の別の態様は、ニコチン中毒を治療又は予防する方法であって、本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療有効量又は予防有効量をそのような治療又は予防の必要な被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、ニコチン消費を低減する方法であって、本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療有効量をそのような治療の必要な被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明の更に別の態様は、物質中毒を治療又は予防する方法であって、本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療有効量又は予防有効量をそのような治療又は予防の必要な被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明の更に別の態様は、悪液質を治療又は予防する方法であって、本発明のメラノコルチン−４受容体アンタゴニストの治療有効量又は予防有効量をそのような治療又は予防の必要な被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、食欲不振、消耗症及び体重減少を治療又は予防する方法であって、本発明のメラノコルチン−４受容体アンタゴニストの治療有効量又は予防有効量をそのような治療又は予防の必要な被験者に投与することを含む方法を提供する。  
本発明の別の態様は、構造式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。  
本発明の更に別の態様は、その必要性のある被験者におけるメラノコルチン−４受容体により仲介される疾患の治療若しくは予防、又は抑制に有用な薬剤の調製のための、構造式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５２】
本発明の更に別の態様は、その必要性のある被験者におけるメラノコルチン−４受容体により仲介される疾患（ここで疾患は、肥満、糖尿病及び肥満関連障害からなる群より選択される）の治療若しくは予防、又は抑制に有用な薬剤の製造のための、本発明のメラノコルチン−４アゴニストの使用に関する。
【００５３】
本発明の更に別の態様は、その必要性のある被験者における男性及び女性の性機能障害、並びに男性の勃起不全の治療若しくは予防、又は抑制に有用な薬剤の製造のための、本発明のメラノコルチン−４アゴニストの使用に関する。
【００５４】
本発明の更に別の態様は、その必要性のある被験者においてアルコール中毒を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製における、本発明の選択的メラノコルチン−４アゴニストの使用に関する。本発明は、また、その必要性のある被験者においてアルコール消費を低減するのに有用な薬剤の調製における、本発明の選択的メラノコルチン−４アゴニストの使用に関する。
【００５５】
本発明の更に別の態様は、その必要性のある被験者においてニコチン中毒を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製における、本発明の選択的メラノコルチン−４アゴニストの使用に関する。本発明は、また、その必要性のある被験者においてニコチン消費を低減するのに有用な薬剤の調製における、本発明の選択的メラノコルチン−４アゴニストの使用に関する。
【００５６】
本発明の更に別の態様は、その必要性のある被験者において物質中毒を治療するのに有用な薬剤の調製のための、本発明の選択的メラノコルチン−４アゴニストの使用に関する。  
本発明の更に別の態様は、その必要性のある被験者において悪液質を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製における、本発明の選択的メラノコルチン−４アンタゴニストの使用に関する。本発明は、また、その必要性のある被験者において食欲不振、消耗症、虚弱、筋肉減少症又は体重減少を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製における、本発明の選択的メラノコルチン−４アゴニストの使用に関する。  
本発明の更に別の態様は、治療の必要な被験者における肥満、糖尿病又は肥満関連障害の治療、制御又は予防に有用な薬剤の製造のための、式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作用剤、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト及びＮＫ−１アンタゴニストからなる群より選択される薬剤、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量の使用に関する。本発明の更に別の態様は、肥満、糖尿病又は肥満関連障害の治療、制御又は予防のための薬剤の製造における、式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト、その薬学的に許容される塩及びエステルの治療有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作用剤、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト及びＮＫ−１アンタゴニストからなる群より選択される薬剤、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量の使用であって、式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療有効量と、作用物質の治療有効量とを一緒に又は別個に含むことに関する。本発明の更に別の態様は、肥満、糖尿病又は肥満関連障害における同時、別個又は連続的な使用における組み合わせ製剤として、式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作用剤、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト及びＮＫ−１アンタゴニストからなる群より選択される薬剤、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量とを含有する生成物に関する。  
本発明の更に別の態様は、治療の必要な被験者における男性の勃起不全の治療、制御又は予防に有用な薬剤の製造のための、式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量と、Ｖ型環状ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト及びドーパミン作動薬からなる群より選択される作用物質又はその薬学的に許容される塩の治療有効量の使用に関する。本発明の更に別の態様は、男性の勃起不全の治療又は予防のための薬剤の製造のための、式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量と、Ｖ型環状ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト及びドーパミン作動薬からなる群より選択される作用物質又はその薬学的に許容される塩の治療有効量の使用であって、式Ｉの化合物の治療有効量と、作用物質の治療有効量とを一緒に又は別個に含むことに関する。本発明の更に別の態様は、男性の勃起不全における同時、別個又は連続使用のための組み合わせ製剤として、式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量と、Ｖ型環状ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト及びドーパミン作動薬からなる群より選択される作用物質、その薬学的に許容される塩及びそのエステルの治療有効量とを含有する生成物に関する。
【００５７】
メラノコルチン受容体アゴニスト化合物をキットで提供することができる。そのようなキットは、典型的には投与のために活性化合物を投与形態で含有する。投与形態は、１日以上の持続期間で１日に１、２、３、４、５又は６回などの定期的な間隔をおいて患者に投与するときに有益な効果が得られるように、十分な量の活性化合物を含有する。好ましくは、キットは、体重の低減用（例えば、肥満治療のため）の投与形態の使用及び特定の期間にわたって服用するべき投与量を指示する説明書を含む。
【００５８】
本明細書の全体を通して、以下の用語は、指示された意味を有する。  
用語「アルキル」並びにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、直鎖若しくは分岐鎖の配置、又はその組み合わせでありうる指定された長さの炭素鎖を意味する。アルキルという用語は、本明細書において（ＣＨ２）と指定されているメチレン基も含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどが挙げられる。
【００５９】
用語「ハロゲン」は、ハロゲン原子のフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含むことが意図される。
【００６０】
用語「Ｃ１−４アルキルイミノイル」は、Ｃ１−３アルキルＣ（＝ＮＨ）を意味する。
【００６１】
用語「アリール」は、フェニル及びナフチルを含む。
【００６２】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む単環式及び二環式の芳香族環を含む。その例として、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなとが挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の一実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾオキサゾリルからなる群より選択される。
【００６３】
二環式芳香族複素環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンゾイソジアゾール、トリアゾロピリミジン及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定はされない。  
用語「シクロアルキル」は、炭素原子のみを含む単環式又は二環式の非芳香族環を含む。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００６４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、硫黄、スルホン及びスルホキシドから選択される１乃至４個のヘテロ原子を含有する少なくとも１つの非芳香族複素環を有する、２乃至１０個の炭素原子の単環式又は二環式系を含む。ヘテロシクロアルキル環及び二環式の環系は、無置換又は任意の炭素上で１又は２つの置換基により、任意の窒素上で０乃至１つの置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例として、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、テトラヒドロピラン、チアテトラヒドロピラン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン及びアザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンが挙げられるが、これらに限定はされない。  
上記で定義された用語の特定のものは、上記の式において２回以上生じることもあり、そのような発生において、各用語は互いに独立して定義され、したがって、例えばＮＲ４Ｒ４は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを表してもよい。
【００６５】
用語「被験者」は哺乳動物を意味する。用語「哺乳動物」の一実施形態は「ヒト」であり、前記ヒトは、男性又は女性のいずれかである。本発明の化合物は、ネコ及びイヌにおいて肥満及び肥満関連障害を治療又は予防するためにも有用である。このように、用語「哺乳動物」は、ネコ及びイヌなどの愛玩動物を含む。用語「その必要性のある哺乳動物」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって治療又は予防の必要性が認められた哺乳動物を意味する。  
医薬組成物などの用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を包含する。  
メラノコルチン受容体「アゴニスト」とは、メラノコルチン受容体と相互作用し、メラノコルチン受容体活性化に特徴的な薬理学的又は生化学的応答を開始することができる、内在性又は薬剤物質又は化合物を意味する。メラノコルチン受容体「アンタゴニスト」とは、アゴニストにより誘発されたメラノコルチン受容体関連応答を阻害する薬剤又は化合物を意味する。本発明の化合物の「アゴニスト」及び「アンタゴニスト」特性を、下記に記載されている機能アッセイで測定した。機能アッセイは、メラノコルチン受容体アゴニストとメラノコルチン受容体アンタゴニストを識別する。
【００６６】
「結合親和性」とは、化合物／薬剤がその生物学的標的に結合する能力を意味し、本発明の場合では、構造式Ｉの化合物がメラノコルチン受容体に結合する能力を意味する。本発明の化合物の結合親和性を、下記に記載されている結合アッセイで測定し、ＩＣ５０として表す。
【００６７】
「効力」は、異なるアゴニストが、同じ数の受容体を同じ親和性で占有する場合でさえもアゴニスト生成物が異なる応答の相対的強度を記載する。効力は、応答の大きさを記載する特性である。化合物の特性は、受容体と関連づけさせるもの（結合親和性）及び刺激を生成するもの（効力）の２つの群に分類することができる。用語「効力」は、アゴニストにより誘発される最大応答のレベルを特徴付けるために使用される。受容体のアゴニストが全て同一レベルの最大応答を誘発できるわけではない。最大応答は、所望の生物学的効果を薬剤と受容体の結合からもたらす、受容体結合の効率性、すなわち事象のカスケードによって左右される。
【００６８】
機能活性をＥＣ５０として表し、特定の濃度での本発明の化合物の「アゴニスト効力」を下記に記載されている機能アッセイで測定した。
【００６９】
構造式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして生じることができる。本発明は、オレフィン二重結合のＥとＺの幾何異性体を含む、構造式Ｉの化合物のそのような異性体形態の全てを包含することを意味する。本明細書に記載されている幾つかの化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在することができる。個別の互変異性体、並びにその混合物は、構造式Ｉの化合物に包含される。
【００７０】
構造式Ｉの化合物を、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル、又はこれらの混合物からの分別結晶化により、或いは光学的に活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィーを介して、個別のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００７１】
あるいは、一般構造式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料又は既知の絶対配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。  
本発明の化合物には、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、多形体、結晶、水和結晶及び非晶質形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれることが理解されるだろう。
【００７２】
用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ＴＥＡ、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００７３】
本発明の化合物が塩基である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物への参照は、塩酸塩などの薬学的に許容される塩も含むことを意味することが理解されるだろう。
【００７５】
式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体リガンドであり、そのようなものは、１つ以上のメラノコルチン受容体の調節に応答性のある疾患、障害又は症状の治療、制御又は予防に有用であり、メラノコルチン受容体としては、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４又はＭＣ−５が含まれるが、これらに限定されない。特に、メラノコルチン−４受容体アゴニスト及びアンタゴニストとして作用する式Ｉの化合物は、メラノコルチン−４受容体の活性化又は不活性化に応答する疾患、障害又は症状の治療、制御又は予防に有用である。そのような疾患、障害又は症状には、肥満（食欲の低減、代謝率の増加、脂肪摂取の低減又は炭水化物渇望の低減による）、真性糖尿病（グルコース耐性の増強、インスリン抵抗性の低下による）、高血圧症、高脂血症、骨関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、抑うつ、不安、強迫衝動、神経症、不眠症／睡眠障害、物質乱用、疼痛、男性及び女性の性機能障害（男性の性交不能症、性欲の喪失、女性の性的覚醒障害、女性のオルガスムス障害、性的欲求低下障害、性交疼痛障害、及び男性の勃起不全を含む）、発熱、炎症、免疫調節、リウマチ様関節炎、皮膚の褐色化、にきび及び他の皮膚障害、アルツハイマー病の治療を含む神経保護、記憶及び認知向上が含まれるが、これらに限定はされない。式Ｉに包含される幾つかのアゴニストは、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒに比べてメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）に対して高い選択的親和性を示し、肥満、女性の性機能障害、勃起不全を含む男性の性機能障害、アルコール中毒及びニコチン中毒の予防及び治療に特に有用となる。式Ｉに包含される幾つかのアンタゴニストは、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒに比べてメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）に対して高い選択的親和性を示し、悪液質、消耗症及び食欲不振の予防及び治療に特に有用となる。  
本発明の組成物は、肥満及び肥満関連障害などの過剰食物摂取に関連する障害の治療又は予防に有用である。本明細書の肥満は、遺伝的であれ環境的であれ、あらゆる原因に起因しうる。
【００７６】
本明細書の肥満関連障害は、肥満に関連する、それにより引き起こされる、又はその結果として生じる。肥満関連障害の例として、食べ過ぎ、多食及び過食、高血圧症、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇及びインスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心臓律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、発作、多嚢胞性卵巣症候群、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、正常範囲内変異低身長症、ターナー症候群、並びに全除脂肪体重の百分率で低減した代謝活性又は減少した安静時エネルギー消費を示す他の病理学的状態、例えば急性リンパ性白血病の子供が挙げられる。肥満関連障害の更なる例として、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖障害、例えば、不妊症、男性の性機能不全症及び女性の男性型多毛症、胃腸運動機能障害、例えば肥満関連胃食道逆流性疾患、呼吸障害、例えば肥満低喚起症候群（ピックウイック症候群）、心血管障害、炎症、例えば血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、及び腎癌、ニコチン中毒、物質中毒及びアルコール中毒である。本発明の組成物は、また、左心室肥大の危険性を低減するような、肥満の二次的な転帰の危険性を低減するのに有用である。
【００７７】
用語「代謝症候群」は、Ｘ症候群としても知られており、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ  （ＡＴＰ−ＩＩＩ）．  Ｅ．Ｓ．  Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９に定義されている。簡潔には、人が次の症状：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び高空腹時血漿グルコースのうち３つ以上を有する場合、代謝症候群を有すると定義される。これらの基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。  
本明細書で使用されるとき、用語「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病（すなわち、Ｉ型糖尿病としても知られている、ＩＤＤＭ）とインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＩＩ型糖尿病としても知られている、ＮＩＤＤＭ）の両方を含む。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病又はインスリン独立性糖尿病（すなわち、インスリン非依存性糖尿病）は、多くの場合、正常な、又はさらには上昇したレベルのインスリンで生じ、組織がインスリンに適切に反応できないことによりもたらされると思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の組成物は、Ｉ型とＩＩ型の両方の糖尿病を治療するのに有用である。この組成物は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに特に効果的である。本発明の化合物又は組み合わせは、妊娠糖尿病を治療及び／又は予防するためにも有用である。
【００７８】
真性糖尿病の治療は、糖尿病を治療するために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを意味する。治療の一つの転帰は、上昇したグルコースレベルを有する被験者において、グルコースレベルを減少することでありうる。治療の別の転帰は、血糖制御の改善でありうる。治療の別の転帰は、上昇したインスリンレベルを有する被験者において、インスリンレベルを減少することでありうる。治療の別の転帰は、上昇した血漿トリグリセリドレベルを有する被験者において、血漿トリグリセリドベルを減少することでありうる。治療の別の転帰は、高ＬＤＬコレステロールレベルを有する被験者において、ＬＤＬコレステロールを低下することでありうる。治療の別の転帰は、低ＨＤＬコレステロールレベルを有する被験者において、ＨＤＬコレステロールを増加することでありうる。別の転帰は、その必要性のある被験者においてＬＤＬ／ＨＤＬ比を減少することでありうる。治療の別の転帰は、インスリン感受性を増加することでありうる。治療の別の転帰は、グルコース耐性を有する被験者において、グルコース耐性を増強することでありうる。治療の別の転帰は、インスリン抵抗性が増加した又はインスリンレベルが上昇した被験者において、インスリン抵抗性を減少することでありうる。別の転帰は、上昇したトリグリセリドを有する被験者において、トリグリセリドを減少することでありうる。更に別の転帰は、ＬＤＬコレステロール、非ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール又は他の脂質検体プロフィールを改善することでありうる。  
真性糖尿病の予防は、その危険性のある被験者において糖尿病の発症を予防するために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを意味する。
【００７９】
「肥満」は、過剰な体脂肪がある状態である。肥満の機能上の定義は、体重指数（ＢＭＩ）に基づいており、身長あたりの体重として平方メートル（ｋｇ／ｍ２）で計算される。「肥満」は、それ以外は健康な被験者が、３０ｋｇ／ｍ２以上の体重指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は少なくとも１つの共存症を有する被験者が、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。「肥満被験者」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の体重指数（ＢＭＩ）を有する、それ以外は健康な被験者、又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、少なくとも１つの共存症を有する被験者である。「肥満の危険性のある被験者」は、２５ｋｇ／ｍ２乃至３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、それ以外は健康な被験者、又は２５ｋｇ／ｍ２乃至２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、少なくとも１つの共存症を有する被験者である。
【００８０】
肥満に関連する危険性の増加は、アジア人ではより低い体重指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国では、「肥満」は、体重の低減を必要とするか又は体重低減により改善されるであろう少なくとも１つの肥満誘導又は肥満関連共存症を有する被験者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジア諸国では、「肥満被験者」は、体重の低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘導又は肥満関連共存症を有し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する被験者を意味する。アジア太平洋では、「肥満の危険性のある被験者」は、２３ｋｇ／ｍ２以上から２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する被験者である。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、用語「肥満」は、上記の肥満の定義を全て包含することを意味する。  
肥満誘導又は肥満関連共存症には、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病−ＩＩ（２）型、グルコース耐性障害、空腹時グルコース障害、インスリン抵抗性症候群、異脂肪血症、高血圧症、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウイック症候群、脂肪肝、脳梗塞、  脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、腰仙痛、月経異常、及び不妊症が含まれるが、これらに限定はされない。特に、共存症には、高血圧症、高脂血症、異脂肪血症、グルコース不耐性、心血管疾患、睡眠時無呼吸、真性糖尿病、及び他の肥満関連状態が含まれる。
【００８２】
肥満及び肥満関連障害の治療は、肥満被験者の体重を低減又は維持するための、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを意味する。治療の一つの転帰は、本発明の化合物又は組み合わせ剤の投与の直前の肥満被験者の体重に対して、肥満被験者の体重を低減することでありうる。治療の別の転帰は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の体重回復を防ぐことでありうる。治療の別の転帰は、肥満関連疾患の発症及び／又は重篤度を減少することでありうる。治療は、好適には、総食物摂取量の低減、又は炭水化物若しくは脂肪などの食事の特定の成分の摂取の低減を含む、被験者による食物又はカロリー摂取の低減をもたらす、及び／或いは栄養素吸収の阻害をもたらす、及び／或いは代謝率の低減の阻害をもたらす、及びその必要性のある被験者に体重の低減をもたらすことができる。治療は、また、代謝率の低減の阻害ではなく又はそれに加えて、代謝率の増加などの代謝率の変化をもたらすことができる、及び／又は体重減により通常もたらされる代謝抵抗性を最小限にすることができる。  
肥満及び肥満関連障害の予防は、肥満の危険性のある被験者の体重を低減又は維持するために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを意味する。予防の一つの転帰は、本発明の化合物又は組み合わせ剤の投与の直前の肥満の危険性のある被験者の体重に対して、その被験者の体重を低減することでありうる。予防の別の転帰は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の体重回復を防ぐことでありうる。予防の別の転帰は、治療が、肥満の発症の前に、肥満の危険性のある被験者に投与される場合、肥満の発症を防ぐことでありうる。予防の別の転帰は、治療が、肥満の発症の前に、肥満の危険性のある被験者に投与される場合、肥満関連障害の発症及び／又は重篤度を減少することでありうる。更に、治療が既に肥満の被験者で開始される場合、そのような治療によって、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、  骨関節症、皮膚障害、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症などの肥満関連障害の発症、進行又は重篤性を防ぐことができるが、これらに限定されない。
【００８３】
「男性の性機能障害」には、性交不能症、性欲の喪失及び勃起不全が含まれる。  
「勃起不全」は、男性被験者が勃起、射精又はその両方を達成することに失敗すること含む障害である。勃起不全の症状には、勃起の達成若しくは維持の不能、射精失敗、早発射精、又はオルガスムス達成の不能が含まれる。勃起不全及び性機能障害の増大には、多数の根本的な原因があり、（１）加齢、（ｂ）外傷、手術及び末梢血管疾患などの根本的な身体的機能障害、並びに（３）薬剤治療によりもたらされる副作用、抑うつ及び他のＣＮＳ障害が含まれるが、これらに限定されない。  
男性の性機能障害の治療は、その必要性のある男性被験者において性交不能症及び／又は性欲の喪失、及び／又は勃起不全を治療するために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを意味する。治療の一つの転帰は、性交不能症の減少でありうる。治療の別の転帰は、性欲の増加でありうる。治療の更に別の転帰は、勃起不全の程度又は頻度の減少でありうる。男性の勃起不全の治療は、その必要性のある男性被験者において男性の勃起不全の１つ以上の症状を治療するために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを意味する。治療の一つの転帰は、勃起を達成する能力を増加することでありうる。治療の一つの転帰は、勃起を維持する能力を増加することでありうる。治療の別の転帰は、射精の失敗を低減することでありうる。治療の別の転帰は、早発射精を減少することでありうる。治療の更に別の転帰は、オルガスムスを達成する能力を増加することでありうる。男性の性機能障害及び男性の勃起不全の予防は、その危険性のある男性被験者において性機能障害及び男性の勃起不全の症状を予防するために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを意味する。  
「女性の性機能障害」は、陰核、膣、尿道周囲腺及び性機能の他のトリガー点における障害に関連する欲求、性的覚醒、性的受容性及びオルガスムスの機能障害を含む、複数の構成要素によりもたらされるという結果としてみなすことができる。特にそのようなトリガー点の解剖上及び機能上の変更は、乳癌及び婦人科の癌患者においてオルガスムスの可能性を減少しうる。ＭＣ−４受容体アゴニストによる女性の性機能障害の治療は、血流の改善、潤滑の改善、感覚の改善、オルガスムス達成の促進、オルガスムス間の不応期の低減、並びに覚醒及び欲求の改善をもたらすことができる。より広い意味において、「女性の性機能障害」には、性交疼痛、早期分娩及び月経困難症も含まれる。
【００８４】
本発明の組成物は、肥満及び肥満関連障害などの過剰食物摂取に関連する障害の治療又は予防に有用である。  
「悪液質」は、体重減少、筋肉タンパク質の喪失、除脂肪体重の喪失、食欲不振及び衰弱により特徴付けられ、かつ、典型的には、癌性悪液質及びＡＩＤＳ関連悪液質を含む慢性疾患、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ様関節炎、結核、並びにクローン病に関連している消耗症である。癌性悪液質は、進行性の体重減少、食欲不振及び悪性増殖に反応する身体の持続性糜爛の症候群であり、悪液質は、悪性のあらゆる徴候又は症状の前の腫瘍増殖の初期段階で存在しうる。
【００８５】
悪液質の治療は、その必要性のある被験者において１つ以上の症状を治療するために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを意味する。
【００８６】
悪液質の予防は、癌を診断された被験者が含まれるが、これらに限定はされないその危険性のある被験者において悪液質又は消耗症の症状を予防するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。
【００８７】
本発明の組成物は、ニコチン中毒、物質中毒及びアルコール中毒、並びにニコチン中毒関連障害、物質乱用関連障害及びアルコール中毒関連障害の治療又は予防に有用である。
【００８８】
本明細書で使用されるとき、用語「ニコチン」は、タバコ及び他の天然由来の供給源に含有されるニコチン、並びに合成ニコチン及びそのサリチル酸塩又は酒石酸水素塩を含むがそれに限定されない。ニコチン中毒は、著しい社会的、職業的又は医学的障害をもたらし、以下の症状の３つ以上により特徴付けられるニコチン使用の破壊的パターンである：１）ニコチン耐性（陶酔を達成するために又は同量のニコチンの連続的使用により著しく減少した効果のために著しく増量されたニコチンを必要とする）、２）ニコチン退薬症状（発汗又は速脈、手の震えの増加、不眠症、嘔気又は嘔吐、身体的激越、不安、一過性の視覚的、触覚的又は聴覚的幻覚又は錯覚、大発作てんかん）、３）退薬症状を緩和又は回避するためのニコチン投与、４）意図したよりも多いニコチンの使用、５）ニコチン使用を低減又は制御する不成功に終わった試み、６）ニコチン使用を低減又は制御する持続的な欲求又は不成功に終わった試み、７）ニコチン使用に費やした多大な時間、８）社会的、職業的又は娯楽的活動の低減をもたらしたニコチン、並びに９）ニコチン使用により悪化するであろう持続性又は再発性の身体的又は精神的問題を有することの知識にもかかわらず、ニコチンを継続的に使用すること。ニコチン中毒関連障害には、肺、口腔、咽頭、喉頭、食道、頸部、腎臓、尿管及び膀胱の癌；慢性気管支炎；気腫；喘息；発作、心臓発作、血管疾患及び動脈瘤を含む心疾患；早産；自然流産；並びに低出生体重児、また、ニコチン退薬症状が含まれるが、これらに限定はされない。（ニコチン中毒の）「治療」は、被験者によるニコチンの使用を低減又は抑制するために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを意味する。治療の一つの転帰は、治療前の被験者のニコチン使用に比べて、被験者におけるニコチン使用を低減することでありうる。治療の別の転帰は、被験者においてニコチンの使用を抑制することでありうる。治療の別の転帰は、被験者のニコチン消費量を減少するような、ニコチン摂取の重篤度を減少することでありうる。（ニコチン中毒の）「予防」は、ニコチン使用の開始前に、投与によって被験者のニコチン乱用、ニコチン中毒又はニコチン中毒関連障害の発症を予防するために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを意味する。予防の一つの転帰は、ニコチン使用の開始前に、投与によって被験者のニコチン使用を予防することでありうる。予防の別の転帰は、被験者のニコチン中毒を予防することでありうる。予防の別の転帰は、被験者におけるニコチン中毒関連障害の発症を予防することでありうる。予防の別の転帰は、治療がニコチン使用の開始前に被験者に投与される場合、ニコチン使用が起きるのを防ぐことでありうる。予防の別の転帰は、ニコチン中毒を発症する危険性のある被験者のニコチン使用を防ぐために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することでありうる。  
物質中毒には、アヘン中毒、コカイン中毒、マリファナ中毒及びアンフェタミン中毒が含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「アヘン」は、ヘロイン；モルヒネなどの麻薬；オピウム；コデイン；オキシコドン（Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（登録商標））；プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ（登録商標））；ヒドロコドン（Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標））；ヒドロモルホン（Ｄｉｌａｕｄｉｄ（登録商標））；メペリジン（Ｄｅｍｅｒｏｌ（登録商標））及びＬｏｍｏｔｉｌ（登録商標）を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、用語「アンフェタミン」は、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン及びメタンフェタミンを含むが、これらに限定されない。（物質中毒の）「治療」は、被験者による物質の使用を低減又は抑制するために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを意味する。治療の一つの転帰は、治療前の被験者の物質使用に比べて、被験者の物質使用を低減することでありうる。治療の別の転帰は、被験者の物質使用を抑制することでありうる。治療の別の転帰は、被験者の物質摂取の発生を減少することでありうる。治療の別の転帰は、被験者の物質消費量を減少するような、物質摂取の重篤度を減少することでありうる。治療の別の転帰は、その必要性のある被験者の物質消費を低減又は抑制するために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することでありうる。（物質中毒の）「予防」は、被験者の物質中毒又は物質中毒関連障害の発症を予防するために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを意味する。予防の一つの転帰は、物質使用の開始前に、投与によって被験者の物質使用を予防することでありうる。予防の別の転帰は、被験者の物質中毒を予防することでありうる。予防の別の転帰は、被験者における物質中毒関連障害の発症を予防することでありうる。予防の別の転帰は、治療が物質使用の開始前に被験者に投与される場合、物質使用が起きるのを防ぐことでありうる。  
本発明の化合物は、自発的なアルコール消費を抑制又は低減するため、並びにアルコール中毒、アルコール乱用及びアルコール関連障害の治療又は予防のために有用である。アルコール中毒は、飲酒の制御障害をもたらす異常なアルコール探求挙動により特徴付けられる疾患であり、以下の症状の幾つか又は全てを含むことができる：飲酒品目を狭める（１種類の銘柄又は種類のアルコール飲料しか飲まない）；渇望（飲酒の強い必要性又は欲求）、制御不能（いったん飲酒が始まると飲酒を止めることができない）、飲酒探求挙動（飲酒を含む社交行事しか参加しない）；身体的依存性（飲酒の停止後の嘔気、発汗、震え及び不安などの禁断症状）、禁断症状を緩和又は回避するための飲酒；及び耐性（前の効果を達成するためにより多くの量のアルコールを飲む必要性）；飲酒の強迫衝動又はアルコール渇望の自覚；並びに再発（一定期間の禁酒後に飲酒に戻る）。アルコール関連障害には、肝炎、肝臓の炎症及びアルコール肝硬変などの肝臓疾患；心疾患；高血圧；発作；食道癌、口腔癌、咽喉癌、喉頭癌、乳房癌、結腸癌及び直腸癌などの特定の形態の癌；膵炎；アルコール性認知症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、脳損傷、遅い骨の治癒；創傷治癒障害；免疫防御の減少；並びに死亡が含まれるが、これらに限定されない。（アルコール中毒の）「治療」は、被験者のアルコール消費を低減又は抑制するために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを意味する。治療の一つの転帰は、治療前の被験者のアルコール消費に比べて、被験者のアルコール消費を低減することでありうる。治療の別の転帰は、被験者のアルコール消費を抑制することでありうる。治療の別の転帰は、被験者のアルコール摂取の発生を減少することでありうる。治療の別の転帰は、被験者のアルコール消費量を減少するような、アルコール摂取の重篤度を減少することでありうる。治療の別の転帰は、その必要性のある被験者のアルコール消費を低減又は抑制するために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することでありうる。（アルコール中毒の）「予防」は、被験者のアルコール摂取、アルコール消費、アルコール乱用、アルコール中毒又はアルコール関連障害の発症を予防するために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを意味する。予防の一つの転帰は、アルコール消費の開始前に、投与によって被験者のアルコール摂取を防ぐことでありうる。予防の別の転帰は、被験者のアルコール中毒を予防することでありうる。予防の別の転帰は、アルコール中毒の危険性のある被験者又はアルコール関連障害を発症する危険性のある被験者のアルコール摂取を防ぐために、本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することでありうる。更に、治療がアルコールを既に消費している被験者で始められる場合、そのような治療は、アルコール関連障害の発症、進行又は重篤度を防ぐことができる。
【００８９】
化合物の「投与」及び／又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明化合物のプロドラッグを治療の必要性がある被験者に提供することを意味すると理解されるべきである。本治療方法を実施する本発明の化合物の投与は、化合物の治療有効量を、そのような治療又は予防の必要性な被験者に投与することによって実施される。本発明の方法による予防投与の必要性は、周知の危険因子を使用して決定される。
【００９０】
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、治療される疾患の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、被験者、哺乳動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物の量を意味する。本発明の新規治療方法は、当業者に既知の疾患のためにある。本明細書で使用されるとき、用語「予防有効量」は、肥満又は障害の危険性のある被験者で障害の発症を予防するために、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、被験者、哺乳動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物の量を意味する。個別の化合物の治療有効量若しくは予防有効量、又は投与量は、最終分析において、その症例の担当の医師により決定されるが、治療される正確な疾患、疾患の重篤度及び患者が罹患している他の疾患又は症状の重篤度、選択された投与経路、患者が同時に必要とする場合がある他の薬剤及び治療、並び医師の判断における他の要因などの要因に応じて決定される。  
投与及び用量範囲
あらゆる適切な投与経路を用いて、被験者又は哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効投与量を提供することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼、肺、経鼻などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物は経口又は局所投与される。
【００９１】
用いられる活性成分の有効投与量は、用いる特定の化合物、投与経路、治療される症状及び治療される症状の重篤度に応じて変えることができる。そのような投与量は、当業者にとって容易に確認することができる。
【００９２】
肥満を、糖尿病及び／若しくは高血糖症と組み合わせて、又は単独で治療する場合、式Ｉの化合物が、好ましくは、単回用量で、又は１日に２乃至６回に分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ乃至約５０ｍｇの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約０．０７ｍｇ乃至約３５００ｍｇである。この用法・用量を調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【００９３】
真性糖尿病及び／又は高血糖症、並びに式Ｉの化合物が有用である他の疾患又は障害を治療する場合、本発明の化合物が、好ましくは、単回用量で、又は１日に２乃至６回に分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ乃至約５０ｍｇの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約０．０７ｍｇ乃至約３５００ｍｇである。この用法・用量を調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【００９４】
性機能障害の治療において、式Ｉの化合物は、好ましくは経口単回用量又は鼻腔噴霧として、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ乃至約５ｍｇの用量範囲で与えられる。
【００９５】
悪液質又は体重減少を治療する場合、式Ｉの化合物が、好ましくは、単回用量で、又は１日に２乃至６回に分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ乃至約５０ｍｇの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は、一般に約０．０７ｍｇ乃至約３５００ｍｇである。この用法・用量を調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【００９６】
経口組成物が用いられる場合、適切な投与範囲は、例えば、１日あたり約０．０１ｍｇ乃至約１５００ｍｇの式Ｉの化合物、好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ乃至約６００ｍｇ、より好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇである。経口投与では、組成物は、好ましくは、０．０１ｍｇ乃至１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、６００、７５０、１０００、１２５０、又は１５００ｍｇの、治療される患者への投与量を症状に応じて調整した各活性成分を含有する錠剤の剤形で提供される。
【００９７】
鼻腔内投与用の組成物が用いられる使用において、許容される鼻腔用製剤中に式Ｉの化合物の０．００１乃至１０重量％の溶液又は懸濁液を含む鼻腔内投与用の鼻腔用製剤を使用することができる。
【００９８】
静脈内投与用の組成物が用いられる使用において、適切な投与範囲は、１日あたり、体重１ｋｇにつき式Ｉの化合物の約０．００１ｍｇ乃至約５０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ乃至約５０ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ乃至１０ｍｇである。この用法・用量を調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。幾つかの場合において、これらの制限外の投与量を使用する必要性が生じる場合もある。
【００９９】
目の疾患の治療において、許容される眼科用製剤中の式Ｉの化合物の０．００１乃至１重量％の溶液又は懸濁液を含む眼球投与用の眼科用製剤を使用することができる。  
本発明の化合物の予防又は治療投与量の程度は、当然のことながら、用いられる特定の化合物、投与様式、治療される症状、及び治療される症状の重篤度によって変化する。個別の患者の年齢、体重及び反応性によっても変化する。そのような投与量は、当業者によって容易に確認することができる。
【０１００】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬剤と組み合わせて、使用することができる。そのような他の薬剤は、それに一般的に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。
【０１０１】
肥満及び／又は糖尿病の治療又は予防のために、式Ｉの化合物と組み合わせて、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：  
（ａ）（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２、並びにＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７及びＷＯ９７／２７８４７に開示されている化合物；（ｉｉｉ）ビグアナイド剤、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、を含むインスリン増感剤；
（ｂ）インスリン又はインスリン模倣剤、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリプロ、インスリングランギン、インスリン亜鉛懸濁剤（レント及びウルトラレント）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）；
（ｃ）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネース；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソールアミド；トラザミド；及びトルブタミド；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラディマイシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４など；
（ｅ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／捕捉剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）など、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、；（ｉｉｉ）増殖因子−活性化因子受容体αアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えばスタノールエステル、ベータ−シトステロール、チクエシドなどのステロールグリコシド；エゼチミブなどのアゼチジノンなど、並びに（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、例えばアバシミブ及びメリナミド、（ｖ）酸化防止剤、例えばプロブコール、（ｖ）ビタミンＥ、並びに（ｖｉｉ）甲状腺模倣剤；
（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ベンザフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート及びゲムフィブロジル；他のフィブリン酸誘導体、例えばＡＴＲＯＭＩＤ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）等、並びにＧｌａｘｏによりＷＯ９７／３６５７９に記載されているＰＰＡＲαアゴニスト；
（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＷＯ９７／２８１４９で開示されているもの；
（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えばムラグリタザール及びＵＳ６，４１４，００２に開示されている化合物；
（ｉ）禁煙剤、例えば、ニコチンアゴニスト又はバレニクリンなどの部分ニコチンアゴニスト又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）又はタバコ消費を止めることを助けるのに効力を示す別の活性成分、例えば、ブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリンなどの抗うつ剤；又はブスピロン又はクロニジンなどの抗不安薬；並びに
（ｉ）抗肥満剤、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン分泌促進薬受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、並びに、例えば米国特許第５，５３６，７１６号及び同第６，３５８，９５１号、米国特許出願番号２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示されているもの；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えばカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、例えばリモナバン（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、並びに，米国特許第５，５３２，２３７号、同第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ出願番号ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、Ｗ００２／０７６９４９、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０４／０４８３１７及びＷＯ０５／０００８０９；ＥＰＯ出願番号ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ−６５６３５４、ＥＰ−５７６３５７に開示されているもの；（４）抗肥満セロトニン作用剤、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン；（５）β３−アデノ受容体アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、並びに、米国特許出願第５，７０５，５１５号及びＵＳ５，４５１，６７７、ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７に開示されているもの；（６）膵臓リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標）、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート、並びに、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／７７０９４に開示されているもの；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７��ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに、例えば米国特許第６，００１，８３６号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されているもの；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えば  ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４、並びに、例えば米国特許第６，０５７，３３５号；同第６，０４３，２４６号；同第６，１４０，３５４号；同第６，１６６，０３８号；同第６，１８０，６５３号；同第６，１９１，１６０号；同第６，３１３，２９８号；同第６，３３５，３４５号；同第６，３３７，３３２号；同第６，３２６，３７５号；同第６，３２９，３９５号；同第６，３４０，６８３号；同第６，３８８，０７７号；同第６，４６２，０５３号；同第６，６４９，６２４号；及び同第６，７２３，８４７号（その全体が参照として本明細書に組み込まれる）；ヨーロッパ特許第ＥＰ−０１０１０６９１号及び同第ＥＰ−０１０４４９７０号；ＰＣＴ国際特許公報番号ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２４７６８；ＷＯ９８／２５９０７；ＷＯ９８／２５９０８；ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ９８／４７５０５；ＷＯ９８／４０３５６；ＷＯ９９／１５５１６；ＷＯ９９／２７９６５；ＷＯ００／６４８８０，ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６；ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８；ＷＯ０２／０９４８２５；ＷＯ  ０３／０１４０８３；ＷＯ０３／１０１９１；ＷＯ０３／０９２８８９；ＷＯ０４／００２９８６；及びＷＯ０４／０３１１７５に開示されているもの；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示されているもの；（１０）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、並びに、例えばＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、日本国特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９及びＪＰ２００４−１３９９０９に開示されているもの；（１１）メラニン凝集ホルモン２受���体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ、並びに、例えばＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２及びＷＯ０２／５１８３８に開示されているもの；（１３）セロトニン再取込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに、例えば米国特許第出願第６，３６５，６３３号、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示されているもの；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタン−ＩＩ又はＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９に記載されているもの；（１５）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン−４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１、及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）、並びに、例えば米国特許第６，４１０，５４８号；同第６，２９４，５３４号；同第６，３５０，７６０号；同第６，４５８，７９０号；同第６，４７２，３９８号；同第６，３７６，５０９号；及び同第６，８１８，６５８号；米国特許出願番号ＵＳ２００２／０１３７６６４；ＵＳ２００３／０２３６２６２；ＵＳ２００４／００９７５１；ＵＳ２００４／００９２５０１；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／６４００２；ＷＯ００／７４６７９；ＷＯ０１／７０７０８；ＷＯ０１／７０３３７；ＷＯ０１／７４８４４；ＷＯ０１／９１７５２；ＷＯ０１／９９１７５２；ＷＯ０２／１５９０９；ＷＯ０２／０５９０９５；ＷＯ０２／０５９１０７；ＷＯ０２／０５９１０８；ＷＯ０２／０５９１１７；ＷＯ０２／０６７８６９；ＷＯ０２／０６８３８７；ＷＯ０２／０６８３８８；ＷＯ０２／０６７８６９；ＷＯ０２／１１７１５；ＷＯ０２／１２１６６；ＷＯ０２／１２１７８；ＷＯ０３／００７９４９；ＷＯ０３／００９８４７；ＷＯ０４／０２４７２０；ＷＯ０４／０７８７１６；ＷＯ０４／０７８７１７；ＷＯ０４／０８７１５９；ＷＯ０４／０８９３０７；及びＷＯ０５／００９９５０に開示されているもの；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、並びに米国特許第３，９１４，２５０号、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示されているもの；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；  （２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１、並びに米国特許第５，７３９，１０６号に記載されているもの；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニス��／インバースアゴニスト、例えばヒオペルアミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、及びＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／１５９０５に記載され、開示されているもの、並びに，Ｏ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール〕−カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  ５５：３４９−５５  （２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ−３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  ５６：９２７−３２  （２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）  ３３４：４５−５２  （２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  ５５：８３−６  （２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．．  ４３：３３３５−４３  （２０００））；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト、例えばＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／８７３３５及びＷＯ０２／０８２５０に開示されているもの；（３０）組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体、例えば米国特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３号、ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３
５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示されているもの；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば〔Ｄ−Ｐｈｅ６，ベータ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４〕Ｂｎ（６−１４）及び〔Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３〕Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、並びにＰｅｐｔ．  Ｓｃｉ．  ２００２  Ａｕｇ；  ８（８）：  ４６１−７５）に開示されている化合物；（３３）ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えば  アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、並びにＰＣＴ出願番号ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示されているもの；（３５）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン、並びに米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号及び同第５，４３６，２７２号、米国特許出願番号２００２／０００６９６４、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１号；（３６）ＵＣＰ−１（非結合タンパク質−１）、２又は３アクチベーター、例えばフィタン酸、４−〔（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、及びＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９９／００１２３に開示されているもの；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、並びにＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／１５８４５及び日本国特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示されているもの；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニン及びＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ９：２０２−９  （２００１）に開示されているオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＪＪＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４；並びに米国特許第６，６９９，８７１（参照として本明細書に組み込まれる）；国際特許出願番号ＷＯ３／００４４９８；ＷＯ０３／００４４９６；ＥＰ  １  ２５８  ４７６；ＷＯ０２／０８３１２８；ＷＯ０２／０６２７６４；ＷＯ０３／０００２５０；ＷＯ０３／００２５３０；ＷＯ０３／００２５３１；ＷＯ０３／００２５５３；ＷＯ０３／００２５９３；ＷＯ０３／０００１８０；及びＷＯ０３／０００１８１に開示されている化合物；（４６）ジカルボ���シレートトランスポーター阻害剤；（４７）グルコーストランスポーター阻害剤；（４８）ホスフェートトランスポーター阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及びフラグメント、例えばＢＪＭ−４３０７３Ｄ、ＢＪＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，  Ｄ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、並びにＵＳ５，０２６，６８５、ＵＳ５，６０４，２０３、ＵＳ５，５７４，０１０、ＵＳ５，６９６，０９３、ＵＳ５，９３６，０９２、ＵＳ６，０４６，１６２、ＵＳ６，０４６，１６７、ＵＳ６，０９３，６９２、ＵＳ６，２２５，４４５、Ｕ．Ｓ．５，６０４，２０３、ＵＳ４，００２，５３１、ＵＳ４，１７９，３３７、ＵＳ５，１２２，６１４、ＵＳ５，３４９，０５２、ＵＳ５，５５２，５２０、ＵＳ６，１２７，３５５、ＷＯ９５／０６０５８、ＷＯ９８／３２４６６、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、ＷＯ０３／０２７６３７及びＷＯ２００４／０６６９６６（参照として本明細書に組み込まれる）に開示されているもの；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル〔Ｌｅｕ（２８，３１）〕ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−〔Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２〕−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えばＢａｔｔｅｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に記載されている膵臓ペプチド（ＰＰ）及び他のＹ４アゴニスト、例えば１２２９Ｕ９１；（５４）シクロ−オキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１、並びにその薬学的に許容される塩；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに米国特許第６，００１，８３６号；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されているもの；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、及びＰＣＴ出願番号ＷＯ００／２１５０９に開示されているもの；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、例えばＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、並びにＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、米国特許第６，７３０，６９０号、及び米国特許公開番号２００４−０１３３０１１（それらの全体が参照として本明細書に組み込まれる）に���示されているもの；（５８）アミノレクス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレクス；（６４）クロフォレクス；（６５）クロミノレクス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレクス；（７３）フェンプロポレクス；（７４）フルドレクス；（７５）フルミノレクス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレクス；（８０）メタムフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレクス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレクス；（８７）フィトファーム５７；（８８）ゾニサミド、並びに（８９）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）、例えば米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号及び同第５，６３７，６９９号；ＰＣＴ国際特許公報番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、���６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、９７／２１７０２及び９７／４９７１０に開示されている化合物。
【０１０２】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いることができる他の抗肥満剤の例は、”Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ，”  Ｅｘｐ．Ｑｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：８１９−８３１（２０００）；”Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３１７−１３２６（２０００）；及び”Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．１１：１６７７−１６９２（２００１）に開示されている。肥満におけるニューロペプチドＹの役割は、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３２７−１３４６（２０００）において考察されている。カンナビノイド受容体リガンドは、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００）で考察されている。  
男性又は女性の性機能障害、特に男性の勃起不全の治療又は予防のために、式Ｉの化合物と組み合わせて、別個に又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、（ａ）シルデナフィル及び（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４−ｂ〕インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）を含むＶ型環状ＧＭＰ特異性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害剤；（ｂ）フェントラミン及びヨヒンビン又はその薬学的に許容される塩を含むα−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；（ｃ）ドーパミン受容体アゴニスト、例えばアポモルヒネ又はその薬学的に許容される塩；並びに（ｄ）酸化窒素（ＮＯ）供与体が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１０３】
本発明は、また、ＭＣ−４Ｒアゴニストを第２活性成分と組み合わせて両方含有する単一医薬投与製剤の投与、並びにそれぞれの活性成分のそれぞれ別々の医薬投与製剤での投与を含む。別々の投与製剤が使用される場合、組成物の個別の成分を実質的に同じ時に、すなわち同時に、又は時間をずらして別々に、すなわち組成物の他の成分の投与の前若しくは後で連続的に投与することができる。したがって、本発明は、そのような同時又は交互治療のレジメンを全て含むことが理解され、用語「投与」及び「投与する」はそのように解釈される。これらの多様な方法による投与は、ＭＣ−４Ｒアゴニストと第２活性成分の組み合わせの薬学的に有益な効果が患者で実質的に同じ時に認められる限り、本発明の組成物に適している。そのような利益効果は、好ましくは、それぞれの活性成分の標的血液レベル濃度が実質的に同じ時に維持されるときに達成される。ＭＣ−４Ｒアゴニストと第２活性成分との組み合わせが、１日１回の服薬スケジュールで同時に併用投与されることが好ましいが、ＭＣ−４Ｒアゴニストが１日に１回であり、第２活性成分が１日あたり１回、２回若しくは３回であるか、又はＭＣ−４Ｒアゴニストが１日３回であり、第２活性成分が１日あたり１回、２回若しくはそれ以上の回数であるような変化する用量スケジュールも、本明細書に包含される。ＭＣ−４Ｒアゴニストと第２活性成分の両方を含む単一経口投与製剤が好ましい。単一投与製剤は患者にとって都合がよく、これは、複数の投薬が必要でありうる糖尿病患者又は肥満患者にとって特に重要な配慮である。
【０１０４】
本発明の組み合わせの化合物を別々に投与することができ、したがって、本発明は、別々の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることにも関する。本発明のキットは、２つの別々の医薬組成物を含み、第１の単位投与形態は、予防又は治療有効量のメラノコルチン−４受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び薬学的に許容される担体又は稀釈剤を第１の単位投与形態に含み、第２の単位投与形態は、予防又は治療有効量の第２活性成分若しくは薬剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び薬学的に許容される担体又は稀釈剤を第２の単位投与形態に含む。一つの実施形態において、キットは更に容器を含む。そのようなキットは、特に、錠剤又はカプセル剤などの固体経口剤形の送達に適している。そのようなキットは、好ましくは、多数の投与単位を含む。そのようなキットは、その意図される使用の順番で配列されている用量を有するカードを含むことができる。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界では周知であり、医薬単位投与形態を包装するために広く使用されている。望ましい場合、記憶補助を、例えば数字、文字若しくは他の印の形態で、又は用量を投与することができる治療スケジュールの日若しくは時間を指定するカレンダーの挿入により提供することができる。
【０１０５】
本発明の別の態様は、活性成分として式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、また、薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分を含む医薬組成物を提供する。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。
【０１０６】
組成物には、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋内及び静脈内を含む）、眼球（眼内）、肺（経鼻又は口腔吸入）、又は経鼻投与に適した組成物が含まれるが、あらゆる場合において最も適切な経路は、治療される症状の性質及び重篤度、並びに活性成分の性質によって決まる。これらは、単位投与量形態で適切に存在することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０１０７】
実際の使用では、式Ｉの化合物を活性成分として、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と密接に混合して組み合わせることができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口投与形態の組成物を調製するために、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤などなどの；又は、例えば、粉末剤、硬質及び軟質カプセル剤及び錠剤などの経口固体製剤の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの通常の医薬媒質のいずれかを用いることができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
【０１０８】
その投与の容易さのため、錠剤及びカプセル剤が典型的な経口投与単位形態であり、いずれの場合も、典型的には固体医薬担体が用いられる。望ましい場合には、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によって被覆することができる。そのような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物の率は、当然のことながら変わることができ、好都合には、単位の約２重量％乃至約６０重量％であることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量で、有効投与量が得られるようなものである。活性化合物は、例えば液滴又は噴霧として鼻腔内に投与することもできる。
【０１０９】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、また、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤を含有することができる。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。被覆として、又は投与単位の物理的形態を変えるために、多様な他の材料が存在することができる。例えば、錠剤を、セラック、糖、又はその両方で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ風味などの香料添加剤を含有することができる。  
式Ｉの化合物は、また、非経口的に投与することができる。これらの活性化合物の液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と水中で適切に混合することによって調製できる。分散剤も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの油中混合物の中で調製することができる。通常の保存及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために防腐剤を含有する。  
注入用途に適切な医薬形態には、滅菌水溶液又は分散剤、及び滅菌注射剤又は分散剤の即時調合用の滅菌粉末剤が含まれる。全ての場合において、形態は、滅菌でなければならず、容易な注入可能性が存在する程度に流体でなければならない。製造及び保存の条件下で安定していなければならず、細菌又は真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散体媒質であることができる。
【０１１０】
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を使用して以下のスキーム及び実施例に従った手順により調製することができ、以下の更なる特定の例によって例示される。更に、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０４／０８９３０７で詳細に記載されている手順を、本明細書に含まれる開示と一緒に利用することによって、当業者は、本明細書において請求されている本発明の追加の化合物を容易に調製することができる。しかし実施例で説明されている化合物は、本発明のものであると考慮される種類のみを形成するとみなされるべきではない。この実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を更に説明する。当業者は、以下の調製手順の条件及び方法の既知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを容易に理解する。本発明の化合物は、一般に、前に本明細書上記で記載されているものなどの、その薬学的に許容される塩の形態に単離される。単離塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの適切な塩基により中和すること、遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒の中へ抽出すること、続いて蒸発させることによって生成することができる。この方法で単離したアミン遊離塩基を、有機溶媒中で溶解すること、続いて適切な酸を添加すること、後に蒸発、沈殿又は結晶化させることによって更に別の薬学的に許容される塩に変換することができる。全ての温度は、特に示していない限り摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析法により測定した。
【０１１１】
語句「標準的なペプチドカップリング反応条件」は、カルボン酸とアミンとを、ＥＤＣ、ＤＣＣ及びＢＯＰなどの酸活性化剤を使用して、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ＨＯＢＴなどの触媒の存在下でカップリングすることを意味する。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最小限にするために、アミン及びカルボン酸官能基の保護基を使用することは、十分に裏付けられている。保護基を除去する条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１などの標準的な教科書で見られる。ＣＢＺ及びＢＯＣは、有機合成においてよく使用される保護基であり、それらの除去条件は当業者には既知である。例えば、ＣＢＺを、メタノール又はエタノールなどのプロトン性溶媒中、貴金属又はパラジウム担持活性炭などのその酸化物の存在下での接触水素化により除去することができる。接触水素化が、他の潜在的に反応性の官能基の存在のために禁忌である場合、ＣＢＺ基の除去は、酢酸中の臭化水素の溶液での処理、又はＴＦＡとジメチルスルフィドの混合物での処理によっても達成することができる。ＢＯＣ保護基の除去は、トリフルオロ酢酸、塩酸などの強酸又は塩化水素ガスにより、塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチルなどの溶媒中で実施される。
【０１１２】
本発明の化合物の調製の記載における略語の使用：ＢＯＣ（Ｂｏｃ）は、ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、Ｂｎは、ベンジルであり、Ｂｕは、ブチルであり、計算値又はｃａｌｃ′ｄは、計算値であり、セライトは、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）珪藻土であり、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）は、ベンジルオキシカルボニルである、ｃ−ｈｅｘは、シクロヘキシルであり、ｃ−ｐｅｎは、シクロペンチルであり、ｃ−ｐｒｏは、シクロプロピルであり、ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルであり、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピル−エチルアミンであり、ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ｄｐｐｆは、ｌ，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌであり、ｅｑは、当量であり、ＥＳ−ＭＳ及びＥＳＩ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン質量分析法であり、Ｅｔは、エチルであり、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、ｈ又はｈｒは、時間であり、ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＭＰＡは、ヘキサメチルホスホルアミドであり、ＨＯＡｔは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、ＨＯＢｔ又はＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり、ＬＣ−ＭＳ又はＬＣ−ＭＡＳＳは、液体クロマトグラフィー質量スペクトルであり、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり、ＭＣ−ｘＲは、メラノコルチン受容体（ｘは数字である）であり、Ｍｅは、メチルであり、ＭＦは、分子式であり、ｍＬは、ミリリットルであり、ｍｍｏｌは、ミリモルであり、ＭＰＬＣは、中圧液体クロマトグラフィーであり、ＭＳは、質量スペクトルであり、Ｍｓは、メタンスルホニルであり、ＭＴＢＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンであり、ＮＭＯは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり、ＯＴｆは、トリフルオロメタンスルホニルであり、Ｐｈは、フェニルであり、Ｐｈｅは、フェニルアラニンであり、Ｐｒは、プロピルであり、ｉＰｒは、イソプロピルであり、ｐｒｅｐは、調製であり、ＰｙＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジン−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＰｙＢｒｏｐは、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェートであり、ｒ．ｔ．又はｒｔは、室温であり、ＳＣＦ  ＣＯ２  Ｓは、超臨界二酸化炭素流体であり、ＴＥＡは、トリエチルアミンであり、Ｔｆは、トリフレート又はトリフルオロメタンスルホネートであり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、そしてＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。
【０１１３】
反応スキームＡ乃至Ｏは、本発明の構造式Ｉの化合物の合成に用いられる方法を説明する。全ての置換基は、特に示されない限り、上記で定義されたとおりである。
【０１１４】
反応スキームＡは、本発明の構造式Ｉの新規化合物の合成における主要な工程を説明する。反応スキームＡに示されるように、１型のピペリジン誘導体と式２のカルボン酸誘導体との反応によって、構造式Ｉの標記化合物が得られる。反応スキームＡで説明されるアミド結合カップリング反応は、ＤＭＦ、塩化メチレンなどなどの適切な不活性溶媒中で行われ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ又はＰｙＢＯｐなどのアミドカップリング反応に適切な種々の試薬を用いて実施することができる。反応スキームＡに示されているアミド結合反応に好ましい条件は、有機合成の当業者にとって既知である。そのような変法には、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ若しくはＮＭＭなどの塩基性試薬の使用、又はＨＯＡｔ若しくはＨＯＢｔなどの添加剤の添加が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、式１の４−置換ピペリジンを、カルボン酸２から誘導される活性エステル又は酸塩化物で処理することができ、それによっても構造式Ｉの化合物が得られる。反応スキームＡに示されているアミド結合カップリングは、通常、０℃から室温の温度で実施され、場合により高温で実施され、カップリング反応は、典型的には、１乃至２４時間行われる。  
【０１１５】
【化６】
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【０１１６】
Ｚが窒素であり、そしてＲ１が水素である構造式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、構造式ＩのＮ−ＢＯＣ保護類似体を合成に使用することができ、酸性条件下で、例えば塩化メチレンなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸を使用して、又は酢酸エチルなどの溶媒中の塩化水素を使用して、０℃から室温の温度で脱保護することができる。
【０１１７】
Ｚが窒素であり、そしてＲ１が水素ではない構造式Ｉの化合物を調製することが望ましい場合、一般式Ｉ（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）の化合物は、下記の反応スキームＢに記載されている方法論を使用して更に変更することができる。例えば、構造式ＩのＮ−ＢＯＣ保護化合物を、酸性条件下で、例えば、前に記載したように、酢酸エチル中の塩化水素での処理によって、又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用して脱保護することができる。次に得られた、式Ｉ（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）の複素環化合物を、有機化学で既知の幾つかのアルキル化方法のうちの１つに付して、別のＲ１基に加えることができる。例えば、化合物（Ｉ）（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）を、適切なカルボニル含有試薬３による還元的アミノ化反応に利用することができる。還元的アミノ化反応は、最初に、式Ｉ（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）のアミンと式３のアルデヒド又はケトンとの間にイミンを形成することによって達成される。次に中間体イミンを、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの、炭素−窒素二重結合を還元することができる還元剤により処理し、構造式Ｉのアルキル化生成物を生成する。あるいは、構造式（Ｉ）（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）の複素環化合物を、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、４などのアルキル化剤を使用して直接アルキル化することができる。この反応において、化合物４の置換基の脱離基ＬＧは、ハロゲン化物、メシレート又はトリフレートなどの脱離基であり、生成物は、Ｒ１置換基を有する構造式Ｉ（Ｚ＝Ｎ）の化合物である。  
【０１１８】
【化７】
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【０１１９】
反応スキームＣ乃至Ｔは、反応スキームＡで示されているアミド結合カップリング反応に利用される一般式２のカルボン酸の合成方法を説明する。これらのスキームは、また、一般式Ｉの化合物の変更又は合成を特徴とする。反応スキームＰ乃至Ｕは、アミド結合カップリング反応に使用される一般式１の４，４−二置換ピペリジンの合成の追加的な方法を説明し、また、一般式Ｉの化合物の合成方法を特徴とする。
【０１２０】
反応スキームＣは、得られる複素環が３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸誘導体１１（ｎ＝１）であるような、Ｚが窒素であり、ｒが２であり、そしてｓが１である一般式２の化合物の合成、及び得られる複素環が３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸誘導体１４（ｎ＝２）であるような、Ｚが窒素であり、ｒが１であり、そしてｓが１である一般式２の化合物の合成の好ましい方法を説明する。１１及び１４の合成を、ジフルオロベンゼンなどの市販の置換ベンゼン５で始め、それを、塩化アルミニウム及びクロロアセチルクロリドを介する処置により誘導体化して、クロロケトン６を得る。６のケトンを、Ｎ，Ｎジエチルアニリン錯体と、ＭＴＢＥ中の（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳオキサザボロリジンの溶液とを使用してアルコール７に還元し、塩素を、Ｒ１ＮＨ２により、例えばｔｅｒｔ−ブチルアミンにより置換して８を得る。８の第二級アミン窒素を４−ブロモブチルニトリル（ｎ＝２）又は３−ブロモプロピルニトリル（ｎ＝１）によりアルキル化して、９及び１２のニトリル化合物を得て、それをＬｉＨＭＤＳ及びジエチルホスホリルクロリドにより処理して環化し、ピペリジン１３及びピロリジン１０とする。水酸化ナトリウムによるニトリル１０及び１３の処理によってアミドを得て、次にこれらを、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ及び塩化アセチルを使用して対応するメチルエステルに、及び濃ＨＣｌにより処置して酸１１及び１４に変換する。得られるピロリジン酸１１及びピペリジン酸１４を、スキームＡで示されているカップリング反応に利用することができる。
【０１２１】
【化８】
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【０１２２】
反応スキームＤは、得られる複素環が４−アリール−３−ピペリジンカルボン酸誘導体２１であるような、Ｚが窒素であり、ｒが１であり、そしてｓが２である一般式２の化合物の合成の好ましい方法を説明する。２１の合成は、反応スキームＣで示されている反応と同様であり、市販のβ−ケトエステル１５又は１６を用いて開始することができる。１５又は１６のＮ−ＢＯＣ保護ピペリジン１７への変換を、示されているように実施し、得られるβ−ケトエステルを、スキームＣで前に記載された２工程アリール化プロトコールに付して１９を得る。シス又はトランス２０を得るのに適切な条件で１９の二重結合を還元した後、エステル加水分解によって、一般式２１のシス又はトランス４−アリール−３−ピペリジンカルボン酸が得られ、それは、Ｚが窒素であり、ｒが１であり、そしてｓが２である一般式２の酸に相当する。一般式２１のシス又はトランスカルボン酸を、ラセミ化合物として生成し、有機合成に既知の方法によって分割して鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。好ましい方法には、酸２１又はキラルアミン塩基から誘導されるジアステレオ異性体塩の結晶化による分割、又はキラル固定相液体クロマトグラフィーカラムの使用による分割が含まれる。前記と同様に、シス又はトランスカルボン酸エステル２０を、キラル固定相液体クロマトグラフィーカラムの使用により分割することもできる。  
【０１２３】
【化９】
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【０１２４】
反応スキームＤにおいて説明されている一般式２１のＮ−ＢＯＣ保護カルボン酸の合成は、上記で示されたような多様なＲ１置換基を有する構造式Ｉ（Ｚ＝Ｎ）の標記化合物の調製に有用である。構造式Ｉの特定の標記化合物の合成には、例えば、Ｚが窒素であり、そしてＲ１がｔｅｒｔ−ブチル基であることが望ましい場合、Ｒ１置換基を合成の初期工程で組み込むことが好ましい。ＢＯＣ基が置換基Ｒ１で置換されている一般式２１の化合物を合成することが望ましい場合、反応スキームＤにおいて説明されたものと同様の反応スキームを、スキームＥで示されているように合成することができる一般式１７の化合物から出発して用いることができる。望ましいＲ１置換基を有するアミン２２を、最初に、ＴＨＦ又はエタノールなどの溶媒の存在下、過剰量のアクリル酸エチルによるマイケル付加に付す。次に得られるジエステル２３を、分子内ディークマン反応を使用して、１−置換−４−ケトピペリジン−３−カルボン酸エステル２４に変換する。置換ピペリジン２４は、ＢＯＣ基が所望のＲ１置換基で置換されている、反応スキームＤで示されている一般式１７の化合物に相当する。次に一般式２４の化合物を、反応スキームＤにおいて説明されている方法論を使用して、Ｒ１置換基がＢＯＣ基を置換している一般式２の化合物に変換することができる。
【０１２５】
【化１０】
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【０１２６】
反応スキームＦ及びＧは、上述された塩基性置換基Ｒ１の組み込みの前にアミド結合カップリング工程を実施することが好ましいときの、構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の新規化合物の合成を説明する。反応スキームＦは、アミド結合カップリング工程に一般式１のピペリジン及び一般式２５のシクロアルカノンカルボン酸をパートナーとして用いる、構造式Ｉの化合物の合成の好ましい方法を説明する。式１のピペリジン及び式２５のカルボン酸を、最初に、反応スキームＡで示されている一般的なアミドカップリングで記載されている試薬及び条件を使用し結合して、一般式２６のアミドを得る。次にＲ１置換基（Ｒ１＝ＮＲ７Ｒ８）を、一般式２７のアミンによる還元的アミノ化反応を実施して、カルボニル基の位置に組み込むことができる。そのような還元的アミノ化を実施する典型的な条件には、ケトン２６及びアミン２７からイミン２８とすること、続いて中間体イミンを、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの還元剤により還元することが含まれる。ピペリジン１及び酸２５から誘導される中間体イミン２８の形成は、溶液中で自然発生できるか、又はメタノールなどの溶媒中のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドなどの作用物質により、若しくはクロロホルム中の無水硫酸マグネシウムにより形成を促進することができる。イミン２８の形成は、一般に０℃から溶媒の還流温度、多くの場合、室温の温度で実施される。イミン形成工程は、一般に、還元工程の１日前に数時間かけて完了するように進行させ、それは、一般式２６の化合物のケト基の単純な還元により形成される第二級アルコールの形成を最小限にする。中間体イミン２８を、幾つかの場合において単離し、精製することができるが、一般に還元工程に直接使用することが好ましい。イミン２８の還元は、典型的には、メタノール又はエタノールなどのアルコール溶媒中、０℃から室温の温度で実施され、還元は一般に数時間又はそれ以下の時間で完了する。
【０１２７】
【化１１】
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【０１２８】
反応スキームＧは、アミド結合カップリング工程に一般式１のピペリジン及び一般式２９のヒドロキシル置換シクロアルキルカルボン酸をパートナーとして用いる、構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の化合物の合成の好ましい方法を説明する。ピペリジン１とカルボン酸２９との間のアミド結合カップリング工程は、最初に、典型的にはＥＤＣなどのカルボジイミド試薬を使用して実施し、上記のように、又は反応スキームＡの考察で記載された任意の他の方法によりカップリングを促進する。次に、生成されたヒドロキシル置換アミド３０を合成的に更に改変して、構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の標記化合物に存在するＲ１置換基を組み込む。有機合成の当業者に既知の多様な方法を使用して、Ｒ１置換基を組み込むことができる。例えば、一般式３０の化合物のヒドロキシル基を、多様な方法を使用し酸化して、一般式２６のカルボニル化合物を得る。次に、得られた、一般式２６のケトアミドを、反応スキームＦに記載されている還元的アミノ化方法を使用して、構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の標記化合物に変換することができる。
【０１２９】
場合によっては、反応スキームＨで示されているフクヤマ−ミツノブ反応（Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．；  Ｃｈｅｕｎｇ，Ｍ．；Ｊｏｗ，Ｃ−Ｋ．；Ｈｉｄａｉ，Ｙ．；Ｋａｎ，Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，３３，５８３１−４）シーケンスにおける一般式３０のヒドロキシル置換化合物を利用することが好ましいこともある。構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の新規の標記化合物の合成についてのこの方法において、中間体ヒドロキシル置換シクロアルキルアミド３０を、一般式３１の２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドと、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤなどのアゾジカルボキシレート試薬の存在下で反応させる。この反応は、ベンゼン、トルエン又はＴＨＦなどの適切な非プロトン性溶媒中、典型的には室温で実施され、反応は一般には０．５乃至３時間で完了する。この反応の生成物は、一般式３２の第二級２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドであり、次にこれを、Ｒ８＝Ｈである構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の標記化合物に容易に変換することができる。スルホンアミド基の脱保護は、３２と、ｎ−プロピルアミンなどの塩基との塩化メチレンなどの溶媒中での反応により、又は３２と、塩化メチレン中のＴＥＡを伴うメルカプト酢酸などの求核試薬との反応により達成される。いずれの場合でも、反応は、典型的には室温で５分間から１時間行われる。フクヤマ−ミツノブ反応シーケンスの利点は、置換される炭素原子の立体化学が明確に反転することである。したがって、ヒドロキシル置換シクロアルキルアミド３０は、単一のジアステレオ異性体であり、その結果、生成物３２も、単一のジアステレオ異性体である。これは、一般にエピ異性体生成物の混合物が得られる反応スキームＦで考察された還元的アミノ化戦略と対照的である。
【０１３０】
次に、反応スキームＧで示されている式Ｉ（Ｚ＝Ｃ、Ｒ１＝Ｎ（Ｈ）Ｒ７）の第二級アミンを、有機合成で既知の多様な方法を使用して、更に合成的に変更して、Ｒ８置換基の他の実施形態を組み込むことができる。例えば、Ｒ８＝Ｈである構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の化合物を、反応スキームＦで記載された条件で、適切なアルデヒド又はケトンによる還元的アミノ化反応に付すことができる。あるいは、Ｒ８＝Ｈである構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の化合物を、反応スキームＢで記載された条件で、適切なアルキル化剤により直接アルキル化することができる。
【０１３１】
【化１２】
2009511631.tif 000014
【０１３２】
鏡像異性的に純粋な化合物を、上記で概説したものと同様の合成変換を使用して、適切な共有結合したキラル補助基を有する出発物質から調製することができる。反応スキームＨは、一般式４１の鏡像異性的に純粋なシクロペンタノンの調製のための、共有結合したキラルオキサゾリジノン補助基の使用を説明する。この合成方法において、一般式３５のシンナミルオキサゾリジノンは、公表された方法論（Ｈｏ，Ｇ．−Ｊ．；Ｍａｔｈｒｅ，Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，２２７１及びこれに引用された参考文献）を使用して、ケイ皮酸及び（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンから容易に調製される。式３３のケイ皮酸によるキラル補助基３４のアシル化は、最初に酸の活性化により達成され、混合無水物が得られる。典型的には、一般式３３の酸を、塩化ピバロイルなどの酸塩化物と、ＴＥＡなどの塩基の存在下、ＴＨＦなどの適切な非プロトン性溶媒中で反応させる。中間体シンナミル−ピバロイル無水物を、オキサゾリジノン３４と、塩化リチウム、ＴＥＡなどのアミン塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させ、生成物３５に変換し、反応は、−２０℃から室温の温度で１乃至２４時間実施される。あるいは、オキサゾリジノン３４を、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基により、ＴＨＦ中、−７８℃などの低温で脱保護し、次に、上記で示したように、酸３３との塩化ピバロイルなどの酸塩化物から得られる混合無水物と反応させることができる。一般式３５のα，β−不飽和アシルオキサゾリドンを、化合物３６とトリメチレンメタン環化付加反応（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．；Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７９，１０１，６４２９）に付して、一般式３７及び３８のシクロペンタン誘導体を得る。環化付加は、一般式３５のα，β−不飽和エステルを２−〔（トリメチルシリル）メチル〕−２−プロペン−１−イルアセテート３６と、パラジウム（０）触媒の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させることによって実施される。環化付加に好ましいパラジウム（０）触媒は、酸化パラジウムとトリイソプロピルホスファイトとを反応混合物中に混合することによって生成することができる。環化付加反応は、典型的には溶媒の還流温度、例えば６５℃で実施され、反応は、通常２乃至８時間で完了する。一般式３５の出発α，β−不飽和エステルのオレフィン配置は、５員環の２つの置換基の相対立体化学を決定する。したがって、トランスα，β−不飽和エステル３５は、示されているトランス二置換生成物３７及び３８を生じ、一方、一般式３５の化合物の対応するシス異性体は、対応するシス二置換異性体の３７及び３８を生じる。一般式４０の化合物における環外オレフィンを酸化的に除去して、一般式４１のシクロペンタノン誘導体を得る。
【０１３３】
一般式３７及び３８の化合物は、従来のクロマトグラフィー法又は再結晶により互いに容易に分離され、次にそれらを個別に一般式４１の化合物に変換することができる。この方法は、式３９で示されている絶対立体化学を有するシクロペンタンの場合では、反応スキームＨの下側で説明されている。一般式３９の鏡像異性的に純粋な化合物を、最初に、典型的にはその場で生成したリチウムヒドロペルオキシドなどの試薬を使用し、水性ＴＨＦなどの適切な溶媒系において加水分解して、中間体カルボン酸及び（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを得る。次に、形成されたカルボン酸を、一般に、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン又は有機合成に慣用的に用いられるエステル化方法のいずれかを使用して、メチルエステル４０に変換する。次に一般式４０のエステルに存在するオレフィンを、酸化的開裂に付して、一般式４１の鏡像異性的に純粋な化合物を得る。式４０のメチレンシクロペンタン誘導体を、最初に、触媒の四酸化オスミウムを使用して、化学量論量のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの再酸化剤及びアセトン−水などの溶媒系の存在下で酸化して、１，２−ジオール誘導体とする。形成された中間体１，２−ジオールは一般に単離されていないが、次に過ヨウ素酸ナトリウムにより、メタノール−水などの溶媒系で開裂に付して、一般式４１のケトンを得る。酸化開裂シーケンスにおける両方の工程は、一般に数分から数時間の間に完了し、反応工程は、一般に低温で、例えば０℃から室温で行われる。あるいは、一般式４０のオレフィンの酸化的開裂は、オゾンの使用により又は有機合成で既知の他の方法により達成できる。次に一般式４１のシクロペンタノンを、例えばメタノール中の水酸化ナトリウムを使用して加水分解して、一般式４２（ｒ＝１、ｓ＝１）のカルボン酸を得る。一般式４２の酸を、上記の反応スキームＦ及びＧで記載されている方法論を使用して、構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の新規の標記化合物に最終的に変換する。
【０１３４】
【化１３】
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【０１３５】
構造式Ｉの新規標記化合物の個別の鏡像異性体を調製することが望ましい場合、有機合成の技術で既知の方法のうちの１つを使用して、構造式Ｉの化合物の分割を実施することが可能である。例えば、鏡像異性的に純粋な化合物（Ｉ）を、構造式Ｉのラセミ化合物及び光学的に活性なカルボン酸から形成されたジアステレオ異性体の塩の結晶化によって調製することができる。２つのジアステレオ異性体の塩を分別結晶化により互いに分離し、次に構造式Ｉの鏡像異性的に純粋な化合物を、塩基で精製された塩での処理により再生成する。あるいは、構造式Ｉのラセミ化合物を、市販のキラル固定相カラムを使用して分取ＨＰＬＣにより分割することができる。構造式Ｉの鏡像異性的に純粋な化合物の調製のための別の方法は、一般式２の鏡像異性的に純粋な化合物を、反応スキームＡで概説されたアミド結合形成反応に使用する前に調製することを含む。前の反応スキームで記載された一般式２のラセミ化合物又は式２の化合物を調製するのに使用される中間体（すなわち、酸１１、１４、２１及び４２、又はエステル２０及び４１）を、前述の古典的な方法を使用して分割することもできる。
【０１３６】
スキームＩは、本発明の実施例で示されているように使用される、一般式１の４，４−二置換ピペリジン中間体の例を開示する。本発明の化合物の合成に用いることができる、スキームＩの一般式１−１、１−２及び１−３の４，４−二置換ピペリジン中間体は、ＵＳ５，８０４，５７８（１９９８年９月８日）、ＵＳ５，５７８，５９３（１９９６年１１月２６日）、ＵＳ６，４７２，３９８（２００２年１０月２９日）、ＵＳ６，２９４，５３４（２００１年９月２５日）、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ９９／６４００２及びＷＯ０４／０８９３０７に開示されている方法に従って調製することができる。
【０１３７】
【化１４】
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【０１３８】
反応スキームＪは、一般式１（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＮ（Ｈ）ＣＢＺ、Ｒ９はＨである）の化合物の合成の好ましい方法を説明する。この方法において、４３などのカルボン酸をクルチウス反応に付して、一般式４４の生成物を得る。この反応は、酸４３をジフェニルホスホリルアジドとＴＥＡ又はジイソプロピルアミンなどの第三級アミンの存在下、トルエンなどの溶媒中で反応させることによって行われる。転位は、典型的には溶媒の還流温度、例えば１１０℃で実施され、転位は、通常１乃至５時間で完了する。形成された中間体イソシアネートは、一般に単離されていないが、次にベンジルアルコールなどの適切なアルコールとのその場での反応に付して、一般式４４の生成物を得る。Ｎ−ＢＯＣ基を、塩化メチレン中の酢酸エチル又はトリフルオロ酢酸などの不活性有機溶媒中の塩化水素などのプロトン酸による処理などの、任意の既知の方法によって除去することができる。生成物のアミン４５を、カップリングパートナーとして反応スキームＡで使用することができる。
【０１３９】
【化１５】
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【０１４０】
反応スキームＫは、反応スキームＡに記載されているように、Ｙ置換基の合成、続く構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ）の化合物の組み立ての一般的な方法を説明する。例えば、メチルエステルの、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＣＯ２Ｈ）のカルボン酸への変換は、カリウムトリメチルシラノレートをＴＨＦなどの不活性有機溶媒中、室温で約１乃至約２４時間使用する、脱アルキル化による作用を受けて、酸性化の後、対応するカルボン酸をもたらすことができる。特定の場合において、当業者に既知の塩基触媒加水分解を使用して、この同じ変換を実施することができる。酸を、第一級又は二級アミンにより、スキームＡに記載されているような多様なアミドカップリングプロトコール下で処理することによって、更に反応させてアミドを形成し、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＣＯＮＲ７Ｒ８）の化合物をもたらすことができる。
【０１４１】
【化１６】
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【０１４２】
反応スキームＬは、反応スキームＡに記載されているように、Ｙ置換基の合成、続く構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝Ｎ（Ｈ）ＣＢＺ又はＣＨＮ（Ｈ）ＣＢＺ）の化合物の組み立ての一般的な方法を説明する。構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝Ｎ（Ｈ）ＣＢＺ又はＣＨＮ（Ｈ）ＣＢＺ）のＮ−ＣＢＺ保護化合物を、最初に、水素雰囲気下、メタノール、エタノール、酢酸又はこれらの混合物などの溶媒系中でパラジウム−炭素触媒を使用した水素化分解により脱保護する。次に、得られた、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨ又はＣＨＮＨ２）の化合物を、有機化学で既知の幾つかのアシル化の方法のうちの１つに付すことができる。例えば、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨ又はＣＨＮＨ２）の化合物を、カルボン酸４７と、スキームＡにおける考察で記載されたものなどの多様なアミドカップリングプロトコール下で反応させて、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ又はＣＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）の化合物をもたらすことができる。あるいは、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨ又はＣＨＮＨ２）の化合物を、酸塩化物誘導体４６を使用してアシル化することができる。アシル化反応は、典型的には、スキームＬで示されているように、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの第三級アミンの存在下、塩化メチレン又はＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中で行われ、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ又はＣＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）の生成物をもたらす。
【０１４３】
【化１７】
2009511631.tif 000019
【０１４４】
反応スキームＭは、前の反応スキームＬに記載されているように、Ｙ置換基の合成、続く構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨ）の化合物の組み立ての一般的な方法を説明する。例えば、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨ）の化合物を、有機化学で既知の幾つかのアルキル化戦略のうちの１つに付すことができる。例えば、化合物（Ｉ）（Ｚ＝Ｎ、Ｙ＝ＮＨ）を、適切なカルボニル含有パートナー（６７）による還元的アミノ化反応に利用することができる。還元的アミノ化反応は、最初に、式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨ）のアミンと式４８のアルデヒド又はケトンとの間にイミンを形成することによって達成される。次に中間体イミンを、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの、炭素−窒素二重結合を還元することができる還元剤により処理し、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＲ））のアルキル化生成物を生成する。あるいは、構造式（Ｉ）（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨ）の化合物を、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、４９などのアルキル化剤を使用して直接アルキル化することができる。この反応において、化合物４９の置換基の脱離基ＬＧは、ハロゲン化物、メシレート又はトリフレートなどの脱離基であり、生成物は、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＲ６）の化合物である。
【０１４５】
【化１８】
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【０１４６】
反応スキームＭに記載された条件と同様の方法で、スキームＮで示されているように、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＮＨ２）の化合物を合成して、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＮ（Ｈ）Ｒ）の生成物とすることができ、更に合成して、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＮ（Ｒ）２）の生成物とすることができる。
【０１４７】
【化１９】
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【０１４８】
反応スキームＯは、一般式Ｏ−１の化合物のアリール環を還元して、一般式Ｏ−２のシクロヘキシル化合物をもたらす一般的な方法を説明する。式Ｏ−１の化合物のアリール環を、氷酢酸などの溶媒中、水素ガス４５ｐｓｉなどの高圧下で酸化白金（ＩＶ）触媒の存在下での水素化により還元することができる。
【０１４９】
【化２０】
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【０１５０】
以下の実施例は本発明を説明するために提供され、本発明の範囲をいかなる方法によっても制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１５１】
【化２１】
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【０１５２】
工程Ａ：無水酢酸（３８．９ｍＬ）を、ピリジン（１５０ｍＬ）中の３，４−ジメチルアニリンＰ−１（１０．０ｇ、ＷＯ２００４／０８９３０７により調製）の撹拌した溶液に、周囲温度で加えた。およそ６０℃で２時間撹拌した後、揮発物を真空下で除去し、残渣を、ジエチルエーテルと１Ｎ塩酸水溶液に分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、Ｐ−２を白色の結晶質固体として得た。
【０１５３】
工程Ｂ：臭素（５．０８ｍＬ）を、酢酸（２００ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジメチルフェニル）アセトアミドＰ−２（１３．５ｇ）の撹拌した溶液に、およそ１５℃で１時間かけて加えた。１５分後、水（４００ｍｌ）を、更なる沈殿物が観察されなくなるまで加えた。得られた固体を濾過し、水で（白色になるまで）洗浄し、真空下で乾燥して、Ｐ−３を白色の結晶質固体として得た。  
工程Ｃ：水酸化カリウム（１５．９ｇ）を、メタノール（３５０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）アセトアミドＰ−３（１７．２ｇ）の撹拌した溶液に周囲温度で加えた。およそ８０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を冷却し有機揮発物を真空下で除去した。残りの水相を追加の水（６５ｍＬ）で希釈し、得られた固体生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、Ｐ−４を白色の固体として得た。
【０１５４】
工程Ｄ：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアセトン（５．６０ｍＬ）及び４Ｍ硫酸水溶液（５．２０ｍＬ）の溶液を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５−ジメチルアニリンＰ−４（１３．９ｇ）の撹拌した溶液に、およそ０℃で滴加した。水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ）を注意深く加え、得られた混合物を周囲温度に温めた。３０分後、反応を、水（２５ｍＬ）及び水酸化ナトリウムペレット（強アルカリになるまで）の注意深い連続的な添加により急冷した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出；溶出液として０％乃至２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による粗残渣の精製によって、Ｐ−５を明澄な淡橙色の油状物として得た。  
工程Ｅ：塩化オキサリル（塩化メチレン中２Ｍ溶液３２．７ｍＬ）、続いてＮ，Ｎ−ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を、塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸Ｐ−６（１０．０ｇ）の撹拌した溶液に、およそ０℃で加えた。１ｈ後、揮発物を真空下で除去し、トルエンで２回共沸して、Ｐ−７を橙色の油状物として得た。化合物Ｐ−７を塩化メチレンに溶解して、１Ｍ溶液４３．６ｍＬを生じ、次の反応にそのまま使用した。  
工程Ｆ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７．１２ｍＬ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロカルボニル）−ピペリジン−１−カルボキシレートＰ−７（塩化メチレン中１Ｍ溶液４２．１ｍＬ）を、２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４，５−ジメチルアニリンＰ−５（６．８０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン（１７２ｍｇ）の撹拌した未希釈の混合物に、およそ０℃で加えた。得られた混合物を３０分間加熱還流し、周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルと１Ｎ塩酸水溶液に分配した。有機相を分離し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で連続的に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出；溶出液として０％乃至４０％の酢酸エチル／ヘキサン）による粗残渣の精製によって、Ｐ−８を白色の固体として得た。  
工程Ｇ：ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛〔（２−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）−（イソプロピル）アミノ〕−カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートＰ−８（３ｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（１８７ｍｇ）、ラセミ２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（３０９ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９５４ｍｇ）の撹拌した混合物を、およそ１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル性抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶融；溶出液として０％乃至４０％の酢酸エチル／ヘキサン）による粗残渣の精製によって、Ｐ−９をオフホワイトの固体として得た。  
【０１５５】
【化２２】
2009511631.tif 000024
【０１５６】
工程Ａ：シアノ酢酸エチル（１１．０ｍＬ）、酢酸アンモニウム（０．９７６ｇ）及び酢酸（０．７１５ｍＬ）を、ベンゼン２００ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートＱ−１（２５．０ｇ）の溶液に、周囲温度で加えた。共沸的で水を除去しながら（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置）還流下で撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機物を補飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。１０％酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により粗残渣を精製して、Ｑ−２を白色の結晶質固体として得た。  
工程Ｂ：ｐ−トリルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液２５０ｍＬ）を、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のシアン化銅（Ｉ）（１１．０ｇ）の懸濁液に窒素下、およそ−５０℃で加えた。およそ−５０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を１時間かけて周囲温度に温め、次におよそ−５０℃に再冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレートＱ−２（３０．０ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を４ｈかけて周囲温度に温めた。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液で急冷した。反応混合物を酢酸エチル及びヘキサンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、化合物Ｑ−３を油状物として得た。
【０１５７】
工程Ｃ：塩化リチウム（８．６５ｇ）及び水（１４．７ｍＬ）を、ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中のＱ−３（１０２ｍｍｏｌ、工程Ｂの粗物質）の溶液に加えた。およそ１６０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、氷に注ぎ、酢酸エチル及びヘキサン（４×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。溶出液として２５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる粗残渣の精製によって、化合物Ｑ−４を白色の固体として得た。  
工程Ｄ：濃塩酸（２００ｍＬ）及びＱ−４（２８．０ｇ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、４５ｍＬ）で処理し、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、４５ｍＬ）で再び処理し、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．７ｇ）で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル及びヘキサンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、残渣を得た。溶出液として２５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、化合物Ｑ−５を白色の固体として得た。  
工程Ｅ：塩化オキサリル（４．０ｍＬ）を、Ｑ−５（１２．７８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミド（２０ｍｇ）の溶液に０℃で加えた。混合物を周囲温度に温め、２．５時間撹拌した。塩化水素（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、高真空ポンプ下に０．５ｈ放置した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で処理し、０℃に冷却した。この懸濁液に、無水塩化アルミニウム（１２．８ｇ）を加えた。０℃で３０分後、混合物を周囲温度に温め、１ｈ撹拌した。反応混合物を氷及び水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、５０ｍＬ）に注いだ。混合物のｐＨを９乃至１０に調整した。混合物を、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２，６ｇ）で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、残渣を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出；溶出液として５％乃至２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による粗残渣の精製によって、化合物Ｑ−６を白色の固体として得た。  
工程Ｆ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４．３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物Ｑ−６（３．０ｇ）の溶液に、およそ−７８℃でゆっくりと加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−〔Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ〕−５−クロロピリジン（４．１２ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を一晩掛けてゆっくりと周囲温度に温めた。反応混合物を−７８℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加して急冷し、周囲温度に温めた。混合物を酢酸エチル及びヘキサンで２回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出；溶出液として５％乃至１２％の酢酸エチル／ヘキサン）による粗残渣の精製によって、化合物Ｑ−７を白色の固体として得た。
【０１５８】
工程Ｇ：エタノール（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物Ｑ−７（４．２７ｇ）、ＴＥＡ（２．６６ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１．００ｇ）及び酢酸パラジウム（４２９ｍｇ）の混合物を、一酸化炭素で１０分間パージした。一酸化炭素の雰囲気下で４０ｈ撹拌した後、揮発物を真空下で除去し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル及びヘキサンで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として１５％の酢酸エチル／ヘキサン）による粗残渣の精製によって、化合物Ｑ−８を白色の固体として得た。
【０１５９】
工程Ｈ：酢酸エチル（５０ｍＬ）中の化合物Ｑ−８（２．５ｇ）及び１０％Ｐｄ担持炭（１４５ｍｇ）の化合物を、水素バルーンにより周囲温度で１時間水素化した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、化合物Ｑ−９を白色の固体として得た。
【０１６０】
工程Ｉ：メチルリチウム（ＴＨＦ中の１．６Ｎ溶液３５ｍＬ）を、無水ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の化合物Ｑ−９（２．１ｇ）の溶液に、およそ−７８℃で加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、さらにメチルリチウム（ＴＨＦ中の１．６Ｎ溶液１０ｍＬ）を、溶液におよそ−７８℃で加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチル及びヘキサンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、Ｑ−１０を得た。
【０１６１】
工程Ｊ：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の濃硫酸（４．５９ｍＬ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の化合物Ｑ−１０（５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で加えた。周囲温度で４０時間撹拌した後、反応混合物を少量の氷水で急冷した。揮発物を真空下で除去して、粗残渣を得た。この残渣を、氷、水酸化ナトリウム水溶液（５．０Ｍ、４０ｍＬ）、続いて１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．４６ｇ）で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発物を除去し、残渣を酢酸エチル及びヘキサンで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として７５％の酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製によって、化合物Ｑ−１１のラセミ混合物を得た。
【０１６２】
工程Ｊ：固体Ｎ−クロロスクシンイミド（８８ｍｇ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｑ−１１（１３４ｍｇ）の溶液に周囲温度で加えた。混合物を油浴（５０℃）で１．５ｈ加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷した。混合物を酢酸エチル及びヘキサンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出；溶出液として７５％乃至１００％の酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製によって、Ｑ−１２ａ及びＱ−１２ｂのラセミ混合物を得た。ラセミ混合物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍの５ｕカラム、流速０．５ｍＬ／分、ヘプタン中７％エタノール、ＵＶ検出２２０ｎＭ）の高速クロマトグラフィーにより分割して、２つの別々の鏡像異性体Ｑ−１２ａ及びＱ−１２ｂを得た。
【０１６３】
工程Ｌ：ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のアミンＱ−１２ａ（１００ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ（３ｍｌ、ジオキサン中４．０Ｍ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物Ｑ−１３ａをＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏの計算値：３３４；実測値：３３５（Ｍ＋Ｈ）。ジクロロメタン（０．３ｍｌ）中のアミンＱ−１２ｂ（３１ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ（１．５ｍｌ、ジオキサン中４．０Ｍ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物Ｑ−１３ｂをＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏの計算値：３３４；実測値：３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
【化２３】
2009511631.tif 000025
【０１６５】
工程Ａ：４−ブロモ−２−クロロトルエン−Ｒ−１（２５．０ｇ）及びトリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２７．４ｇ）を室温で加え、混合物を３日間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣を、ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−２を白色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ７Ｈ５ＢｒＣｌＩの計算値：３３０；実測値：３３０（Ｍ＋）。
【０１６６】
工程Ｂ：ジメチルホルミド（１２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−５−ヨードトルエンＲ−２（１１．５ｇ）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルエチエニルスタンナン（１２．１ｇ）、ＬｉＣｌ（４．４１ｇ）、〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．６１６ｇ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールの数個の結晶を加えた。得られた懸濁液を室温で３日間撹拌し、水（５００ｍＬ）で急冷し、続いてヘキサン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−３を無色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ８ＢｒＣｌの計算値：２３０；実測値：２３０（Ｍ＋）。  
工程Ｃ：ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１３．０ｍＬ）の２．５Ｍ溶液を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びエーテル（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−２−ビニルベンゼンＲ−３（７．５０ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にエーテル（３０ｍＬ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（７．１０ｇ）を同じ温度で加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を室温に温め、６時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサンからヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−４を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮＯ３の計算値：３５１；実測値：３５２（Ｍ＋）。
【０１６７】
工程Ｄ：ジクロロメタン１００ｍＬ中のｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（５−クロロ−４−メチル−２−ビニルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートＲ−４（６．５０ｇ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（６．３７ｇ）を加えた。混合物を還流下で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×）及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−５を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮＯ４の計算値：３６７；実測値：３６８（Ｍ＋）。  
工程Ｅ：ジクロロメタン（５０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．０５３ｇ）及びＴＥＡ（１．５２ｍＬ）中の化合物Ｒ−５（１．６０ｇ）の溶液を０℃に冷却し、次にトルエンスルホニルクロリド（０．９９５ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で７時間撹拌し、次に室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残渣を、１５％乃至３３％のヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｒ−６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮＯ６Ｓの計算値：５２１；実測値：５２２（Ｍ＋）。  
工程Ｆ：ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中の化合物Ｒ−６（２．００ｇ）、シアン化カリウム（１．２５ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０．０５７ｇ）の混合物を、１１０℃まで温め、一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム２５０ｍＬで急冷し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−７を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：３７６；実測値：３７７（Ｍ＋）。
【０１６８】
工程Ｇ：無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｒ−７の溶液（１．００ｇ）に、ＴＨＦ（７．９６ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｎ溶液を−７８℃で加えた。３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．６６１ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で５ｈ撹拌し、次に室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−８ａ及びＲ−８ｂのラセミ混合物を得た。ラセミ混合物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＯＤ  １０×２５０ｍｍの５ｕカラム、流速９ｍＬ／分、ヘプタン中０．５％イソプロパノール、ＵＶ検出２２０ｎＭ）の高速クロマトグラフィーで分割して、２つの別々の鏡像異性体Ｒ−８ａ及びＲ−８ｂを得た。Ｒ−８ａ：ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４０４；実測値：４０５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ−８ｂ：ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４０４；実測値：４０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
【化２４】
2009511631.tif 000026
【０１７０】
工程Ａ：無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の酸１−５（６．０５ｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次にＰｈＣＨ２ＯＣＯＣｌ（１．０５ｅｑ．、３．７ｍＬ）を、Ｎ２下でシリンジにより滴加した。０℃で５分間撹拌した後、固体ＤＭＡＰ（０．１ｅｑ．、３１０ｍｇ）を加え、反応を０℃で１時間撹拌した。反応を、氷、続いてＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で急冷した。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３回抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物Ｓ−１（６．８３ｇ）を得て、それを更に精製せずに次の工程に使用した。
【０１７１】
工程Ｂ：エステルＳ−１（２５．４ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（７２ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（２４ｍＬ）により室温で処理した。この混合物に、室温で、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、３．２ｍＬ）を加え、続いて２分後にＮａＩＯ４（１３．６ｇ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（３回）で洗浄した。濾液を水で洗浄し、有機層を分離し、次にＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）、続いて塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）及び塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物Ｓ−２を得て、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０１７２】
工程Ｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の粗ケトンＳ−３（２５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２３３６６８）、ＭｅＮＨ２：ＨＣｌ（１６．９ｇ）及びＥｔ３Ｎ（７０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却した。固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３ｇ）を加えた。浴を取り外し、反応をＲＴで一晩撹拌した。反応をセライトで濾過した。固体を、冷２Ｎ  ＮａＯＨ（２回）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（２回）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残渣を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液、２０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１４ｍＬ、１００ｍｏｌ、４ｅｑ．）、続いてＢｏｃ２Ｏ（１０．９ｇ）により０℃で処理した。浴を取り外し、反応を室温で２時間撹拌した。反応を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残渣を得て、それを精製して（Ｈｅｘ中２％ＥｔＯＡｃから４０％ＥｔＯＡｃ）、ジアステレオマー混合物Ｓ−３（７．３ｇ、比率約２：１）を得た。
【０１７３】
工程Ｄ：化合物Ｓ−３を、分取Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣにより分離して、Ｓ−４ａ（４．３ｇ）及びＳ−４ｂ（２．０５ｇ）を得た。分析条件：Ｃｈｉｒａｌ  ＯＪ  ４．６×２５０ｍｍの５ｕカラム、流速０．５ｍＬ／分、ヘプタン中２０％２−プロパノール、ＵＶ検出２２０ｎｍ、ｔＲ（Ｓ−４ａ）９．４６０分、ｔＲ（Ｓ−４ｂ）１４．４６０分。
【０１７４】
工程Ｅ：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＳ−４ａ（３．７５ｇ）の溶液を、ジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。３０分後、混合物を濃縮して、残渣を得て、それをモレキュラーシーブ（１６ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２３３６６８）、Ｅｔ３Ｎ（２３ｍＬ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４．２２ｇ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）により処理した。この混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７．９ｇ）を加えた。混合物を室温で３８ｈ撹拌し、次に工程Ｃの処理手順と同様に処理した。得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（４．７ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８４ｇ）及びＮａＯＨ（１Ｎ、２０ｍＬ）により工程Ｃと同様に処理した。この反応の処理も工程Ｃと同様であった。得られた粗生成物を、シリカゲルのＭＰＬＣ（ヘキサン中２％アセトンから１００％アセトン）により精製して、生成物Ｓ−５を得た。
【０１７５】
工程Ｆ：２−プロパノール（２ｍＬ）中のＳ−５（２００ｍｇ）の溶液を、ＨＣｌ（１Ｍ、０．７ｍＬ、１．５ｅｑ）、続いてＰｄ／Ｃ（１０％、４９ｍｇ）で処理した。混合物をＨ２バルーンで一晩水素化した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、Ｓ−６を得た。
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【０１７６】
工程Ａ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンＴ−１（１００ｇ、０．５０２ｍｏｌ）、メルドラム酸（７９．６ｇ、０．５５２ｍｏｌ）、酢酸エチル（１０００ｍｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（２３１ｍＬ、１．００４ｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４ＯＨ（８．４ｍＬ）及び酢酸（５．８ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応物を氷浴で１ｈ冷却し、濾過して、固体を得て、それを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、Ｔ−２を得た。
【０１７７】
工程Ｂ：ゴム製隔膜を備えたフラスコ中のＭｇの削り屑（１１．３ｇ）を、高真空下で２乃至３時間激しく撹拌した。フラスコにＮ２及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）を充填し、次にＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−トルエン（９５．７ｇ、０．４６５８ｍｏｌ）の溶液の添加を、５０ｍＬで始め、次に滴加し、その間、内部温度を４０℃未満に維持した。混合物を一晩撹拌し、次にＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、化合物Ｔ−２をゆっくりと加えた。温度を、氷水を使用して４０℃未満に維持した。添加が完了すると、撹拌を室温で２時間続けた。次に反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２Ｌ）に注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌ（約３００ｍＬ）でｐＨ５に調整した。有機層を分離し、水層をトルエンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次に４乃至５時間加熱還流した。次に混合物の容量を、温度が１１０℃に達するまで、常圧蒸留により約５０％に低減した。混合物を還流下で３時間維持し、室温で一晩撹拌した。ピリジン（３５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１０分間保持した。ヘプタンの添加による結晶化によって、化合物Ｔ−３を得た。
【０１７８】
工程Ｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の化合物Ｔ−３（２２．２ｇ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ、３７．３ｍＬ）をシリンジにより０℃で加えた。反応を室温で１．５時間撹拌した。ＡｌＣｌ３を、０℃で２バッチ（それぞれ１０ｇ、５分間隔）に加えた。反応を０℃で２時間保持し、次に氷を一片ずつ加えて反応物を急冷した。混合物に、０℃でＮａＯＨ（水溶液、２．５Ｎ、４００ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（３０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１６．３ｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水溶液処理及び酢酸エチルでの抽出によって、粗生成物をＴ−４及びＴ−５の混合物として得て、それを精製せずに次の工程に使用した。  
工程Ｄ：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＴ−４及びＴ−５の粗混合物（想定４９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．８８ｇ、１ｅｑ）を０℃で１バッチにより加えた。０℃で３０分後、反応をＮａＯＨ（水溶液、２Ｎ、１００ｍＬ）で急冷した。ほとんどのＭｅＯＨを真空下で除去した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ＭＰＬＣ（シリカ、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、アルコールＴ−６を得た。
【０１７９】
工程Ｅ：アルコールＴ−６（９．５７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却した。２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基（４３ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の溶液として加え、続いてＫＢｒ（１．０Ｍ水溶液、２．７ｍＬ）を加えた。市販の漂白剤（Ｃｈｌｏｒｏｘ（登録商標）、６％ＮａＯＣｌ、０．８１Ｍ、５０．６ｍＬ）を水（５０．６ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３（５．７ｇ）で処理した。漂白剤混合物を、アルコール溶液に０℃で加えた。１０分後、反応をＮａＯＨ（１Ｎ、１００ｍＬ）で急冷した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、粗生成物を得た。粗生成物を、ＭＰＬＣ（シリカ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡＣの勾配）により精製して、ケトンＴ−４を得た。
実施例１
【０１８０】
【化２５】
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【０１８１】
工程Ａ：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のトランス−２，４−ジフルオロケイ皮酸１−１（７．６ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（１７．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を−４０℃に冷却し、トリメチル酢酸塩化物（５．１ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌し、次に、塩化リチウム（１．９３ｇ）を加え、続いてｓ−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（７．３１ｇ）を加えた。−４０℃で２０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、室温で１８ｈｒ撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１８０ｍＬ）に注ぎ、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化により精製して、化合物１−２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２ＮＯ３の計算値：３４３；実測値：３４４（Ｍ＋Ｈ）、３６６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８２】
工程Ｂ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１−２（２．３ｇ）の溶液に、酢酸パラジウム（７３．６ｍｇ）及び２−〔（トリメチルシリル）メチル〕−２−プロペノール−イルアセテート（１．８ｍＬ）を加え、次に反応容器を真空下で排気し、窒素で３回パージし、次にトリイソプロピルホスフェート（０．４５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６５℃で１８ｈ加熱し、次にｒｔに冷却し、溶媒を除去した。得られた残渣を、酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル２乃至３０％）により精製して、黄色の油状物１−４（早く溶出する）及び白色の固体１−３（遅く溶出溶出する）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２ＮＯ３の計算値：３９７；実測値：３９８（Ｍ＋Ｈ）、４２０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８３】
工程Ｃ：ＴＨＦ（２４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の化合物１−３（１．７ｇ）の溶液に、窒素下、０℃で、水酸化リチウム一水和物（０．３６ｇ）及びＨ２Ｏ２（３０％溶液、２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温め、１．５ｈｒ撹拌した。溶媒を除去し、ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ９乃至１０に調整して、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水相のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１乃至２に調整して、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、無色の油状物Ｄ−５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１２Ｆ２Ｏ２の計算値：２３８；実測値：２３９（Ｍ＋Ｈ）。  
工程Ｄ：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の化合物１−５（０．１７ｇ）の溶液に、ＮＭＭ（０．１１ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．０９６ｇ）、ＥＤＣ（０．１８７ｇ）及びアミンＰ−９（０．２０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物１−６（０．３２ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３０Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ２の計算値：４９２；実測値：４９３（Ｍ＋Ｈ）。  
工程Ｅ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の化合物１−６（０．３２ｇ）の溶液に、室温で、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％溶液、０．８７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ  ４．５ｍＬ中０．４４３ｇ）を１５分間かけてゆっくりと加え、混合物を１．５時間撹拌した。次にチオ硫酸ナトリウム五水和物（０．５１ｇ、飽和）を加え、反応混合物を更に１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−７（０．３２ｇ）を黒色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４９４；実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
工程Ｆ：ジクロロメタン（３２ｍＬ）中の２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン塩酸塩（１３．７ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０２８２ｍＬ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、化合物１−７（５０ｍｇ）及び酢酸（０．０１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８５．８ｍｇ）を加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３＝１０：１）により精製して、化合物１−８（３４ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３５Ｈ４１Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：５７８；実測値：５７９（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６−７．３（ｍ，１Ｈ），７．０−６．９（ｍ，４Ｈ），４．６−４．４（ｍ，２Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），４．０−３．８（ｍ，３Ｈ），３．８−３．６（ｍ，５Ｈ），３．６−３．４（ｍ，２Ｈ），３．０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０１８５】
以下の化合物は、上記の実施例１、工程Ｆに記載されたものと同様の手順に従って、適切なアミン及び中間体１−７を使用して調製した。  
【０１８６】
【化２６】
2009511631.tif 000029
【０１８７】
【表１】
2009511631.tif 000030
【０１８８】
実施例４
【０１８９】
【化２７】
2009511631.tif 000031
【０１９０】
工程Ａ：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、４．４０ｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（６５ｍＬ）中のジエチル（１−シアノエチル）ホスホネート（２３ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、１５分間加熱還流した。反応フラスコを油浴から取り出し、ケトンＴ−７（１２．７ｇ）を、ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の溶液として加えた。混合物を一晩加熱還流した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で急冷した。ほとんどのＴＨＦを真空下で除去し、混合物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンと水に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ−ヘキサンでもう１回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の真空下での除去によって、ニトリル４−１を幾何異性体の混合物として得て、それを更に精製せずに次の工程に使用した。
【０１９１】
工程Ｂ：ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中のニトリル４−１（工程Ａで得た）の溶液に、Ｍｇ削り屑（３．５０ｇ）を室温で加えた。室温での１ｈの激しい撹拌の後、気泡が観察され、反応フラスコが温かくなった。反応混合物を氷水浴で約２０分間冷却した。冷浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液に、更にＭｇ削り屑（０．５ｇ）を室温で加えた。室温で更に１時間後、反応物を、氷、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）及びＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。混合物を、氷が全て溶けるまで撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、塩水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、油状物を得て、それをヘキサン中５％ＥｔＯＡｃからヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントをかけてシリカゲルにより精製して、ニトリル４−２をジアステレオマー混合物として得た。  
工程Ｃ：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１２ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３０ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のニトリル４−２（３６．４ｍｍｏｌ、上記で得た、トルエンで１回共沸）を０℃で加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌した。この混合物に、ＭｅＩ（４．６５ｍＬ）及びＨＭＰＡ（１３ｍＬ）の混合物を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）の滴加により急冷した。混合物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンと水に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ−ヘキサンでもう１回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発によって、粗ニトリル４−３を得て、それを次の工程で使用した。
【０１９２】
工程Ｄ：上記で得られたニトリル４−３をトルエンと共沸し、得られた残渣を、濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、一晩加熱還流した。追加の濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、還流を一晩続けた。更に濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、反応物を室温で週末にかけて撹拌した。加熱還流を再開し、更に２日間続けた。揮発物を真空下で除去し、残渣を、氷（５０ｇ）、ＮａＯＨ（５Ｎ、２００ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．９ｇ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．５ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、別々に濃縮した。それぞれの層の粗物質を合わせ、残渣を氷及び２Ｎ  ＮＣｌ（水溶液）で処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、固体を得て、それを、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２から５０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエントをかけてシリカゲルにより精製して、酸４−４を得た。
【０１９３】
工程Ｅ：ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中の酸４−４（１０．０ｇ）の懸濁液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、５０ｍＬ）を０℃で加えた。添加時、氷水浴を取り外し、反応物を室温で２時間撹拌した。追加の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、３０ｍＬ）を０℃で加え、次に反応物を室温でもう１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃからヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃのグラジエントをかけてシリカゲルにより精製して、エステル４−５をラセミ混合物として得た。  
工程Ｆ：ラセミ混合物の化合物４−５のキラル分割を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪカラム（ＳＣＦ  ＣＯ２中１０％ＭｅＯＨ）で実施した。流速２．１１ｍＬ／分、ＳＣＦ  ＣＯ２中１０％ＭｅＯＨ及びＵＶ検出２２０ｎＭのＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ  ４．６×２５０ｍｍカラムでは、早く溶出する鏡像異性体４−６ａ及び遅く溶出溶出する鏡像異性体４−６ｂの保持時間は、それぞれ２．４１７分及び３．０７１分である。  
工程Ｇ：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５：１：１）５０ｍＬ中の化合物４−６ａ（２．９５ｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．３ｇ）を加えた。溶液を油浴（８０℃）で一晩加熱した。翌日、追加のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８ｇ）を加え、加熱を一晩続けた。混合物を真空下で濃縮した。残渣を氷及び２Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、固体を得て、これを、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトンからＣＨ２Ｃｌ２中の５０％アセトンのグラジエントをかけてシリカゲルにより精製して、酸４−７を得た。
【０１９４】
工程Ｈ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４−７（１００ｍｇ）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４９ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６８．３ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。翌日、反応混合物を氷水浴で冷却し、水酸化アンモニウム（１４．８Ｎ、０．１７ｍＬ）を加えた。冷浴を３０分後に取り外し、混合物を室温で９０分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）、塩水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、粗残渣を得て、それをシリカゲル分取ＴＬＣ（ヘキサン中４０％アセトン）により精製して、アミド４−８を得た。
【０１９５】
工程Ｉ：ＤＭＦジメチルアセタール（１ｍＬ）中の化合物４−８（７９０ｍｇ）の懸濁液を、油浴（１２０℃）で２時間加熱した。反応フラスコを油浴から取り出し、トルエンと共沸することにより、真空下で濃縮した。次に得られた油状物を真空ポンプ下に９０分間おいた。粗物質を、酢酸（８ｍＬ）に懸濁し、メチルヒドラジン（０．１ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を油浴（９０℃）で７５分間加熱し、次にトルエンと共沸することにより、真空下で濃縮した。得られた粗油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６５ｍｇ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ヘキサン中５％アセトンからヘキサン中６０％アセトンのグラジエントをかけてシリカゲルにより精製して、早く溶出するトリアゾール（主異性体）４−９及び遅く溶出溶出するトリアゾール（副異性体）４−１０を得た。
【０１９６】
工程Ｊ：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物４−９（１３５ｍｇ）の溶液を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、７ｍＬ）により室温で処理した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のこの残渣、酸Ｓ−６（１３３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１３４．６ｍｇ）、ＨＯＡＴ（４８．２ｍｇ）及び４−メチルモルホリン（１６０ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。揮発物を除去して、残渣を得て、それを、水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の１０％乃至５５％のグラジエントをかけてＣ１８逆相カラムのＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、化合物４−１１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｑ，０．６７Ｈ），７．３０（ｑ，０．３３Ｈ），７．１１（ｓ，０．３３Ｈ），７．０３（ｑ，１．３３Ｈ），６．９１（ｔ，０．６７Ｈ），６．７１（ｓ，０．６７Ｈ），６．２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，５Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，０．６７Ｈ），３．４９（ｍ，０．３３Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｔ，０．６７Ｈ），３．０２（ｍ，１．３３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｔ，０．３３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２．６７Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｍ，１．３３Ｈ），１．１６（ｔ，０．６７Ｈ）０．８８（ｔ，１Ｈ）。
【０１９７】
以下の化合物は、上記の実施例１及び実施例４に記載されたものと同様の手順に従って、適切な出発材料及び試薬を使用して調製した。
【０１９８】
【化２８】
2009511631.tif 000032
【０１９９】
【表２−１】
2009511631.tif 000033
【０２００】
【表２−２】
2009511631.tif 000034
【０２０１】
【表２−３】
2009511631.tif 000035
【０２０２】
【表２−４】
2009511631.tif 000036
【０２０３】
【表２−５】
2009511631.tif 000037
【０２０４】
【表２−６】
2009511631.tif 000038
【０２０５】
＊混合物は、結合点の炭素での立体異性体の混合物を意味する
実施例４７
【０２０６】
【化２９】
2009511631.tif 000039
【０２０７】
工程Ａ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１−５（２．４ｇ）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２．５７ｇ）及び臭化ベンジル（１．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、続いてＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌ溶液に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：溶出液として０乃至２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４７−１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｏ２の計算値：３２８；実測値：３２９（Ｍ＋Ｈ）。  
工程Ｂ：ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の化合物４７−１（２．９７ｇ）の撹拌した溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ中ＯｓＯ４の溶液（１１．３ｍＬ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％）を滴加した。混合物を２０分間撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中のＮａＩＯ４（７．７３ｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１００ｍＬ）の添加により急冷した。ＥｔＯＡｃを混合物に加えて、生成物を３回抽出した。有機相を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、４７−２を淡黄色の固体として得て、これを更に精製せずに次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｏ３の計算値：３３０；実測値：３３１（Ｍ＋Ｈ）。  
工程Ｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４７−２（１．０ｇ）の撹拌した溶液に、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンＨＣｌ塩（１．２３ｇ）、ＤｌＰＥＡ（１．５８ｍＬ）及びモレキュラーシーブ（２ｇ）を加えた。３０分間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．９２ｇ）を加えた。反応懸濁液を室温で一晩撹拌した。濾過した後、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ混合物４７−３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２ＮＯ３の計算値：４１３；実測値：４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
工程Ｄ：ラセミ混合物の化合物４７−３を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＯＤ  １０×２５０ｍｍの５ｕカラム、流速９ｍＬ／分、ヘプタン中８％イソプロパノール、ＵＶ検出２２０ｎＭ）の高速クロマトグラフィーで分割して、２つの別々の鏡像異性体４７−４ａ及び４７−４ｂを得た。  
工程Ｅ：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物４７−４ａ（４５０ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、４７−５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｏ３の計算値：３２３；実測値：３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
工程Ｆ：密閉管に、化合物Ｒ−８ａ（０．５０ｇ）、ＩＰＡ（５．６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５６ｍＬ）及びＫＯＨ（０．５６ｇ）を加えた。反応混合物を、８５℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却し、続いてＨ２Ｏ  １ｍＬを加えた。固体を濾取し、収集し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＩＰＡ（１ｍＬ）で洗浄し、次に真空下で乾燥して、化合物４７−６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：４１３；実測値：４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
工程Ｇ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４０ｍＬ）中の化合物４７−６（４８５ｍｇ）の溶液を、密閉管中、１２０℃で２時間撹拌した。次に揮発物を蒸発により除去した。得られた粗生成物を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却してから、メチルヒドラジン（０．２２ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃までゆっくりと温め、９０℃で更に２時間撹拌してから、室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：溶出液として０乃至５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２つの別々の位置異性体４７−７ａ及び４７−７ｂを白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３の計算値：４６０；実測値：４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
工程Ｈ：ジオキサン（２０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌ中の化合物４７−７ａ（５２５ｍｇ）の溶液を、室温で６０分間撹拌し、次に蒸発乾固して、４７−８を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏの計算値：３６０；実測値：３６１（Ｍ＋）。  
工程Ｉ：ジクロロメタン中の４７−８（１２７ｍｇ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ）、酸４７−５（１００ｍｇ）、ＨＯＡｔ（５１ｍｇ）及びＨＡＴＵ（１７６ｍｇ）を順番に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、溶出溶媒としてジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨを使用する分取ＴＬＣにより精製し、エーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（約０．５ｍＬ）を使用した酸化の後で、４７−９を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３の計算値：６６５；実測値：６６６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ中のＨＣｌ塩として，  ５００ｍＨｚ）：δ  ８．７８１−８．７３２ｐｐｍ（１Ｈ），δ７．５３２−６．９４２ｐｐｍ（５Ｈ），δ  ５．６５３（１Ｈ），δ  ２．４０３  （ｓ，３Ｈ），δ  ４．７１８−４．４４０ｐｐｍ（３Ｈ），δ  ４．２６９（３Ｈ），δ  ４．１０８−２．９６８（８Ｈ），δ  ２．８３３−２．７０５（４Ｈ），δ  ２．４０３（ｓ，３Ｈ），δ  ２．３２４−１．３６５（１１Ｈ）。
実施例４８
【０２１２】
【化３０】
2009511631.tif 000040
【０２１３】
工程Ａ：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物１−５（３０．３ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ）、ＨＯＡｔ（１７．３ｍｇ、０．１２７）、ＨＡＴＵ（８０．６ｇ）及び化合物４７−８（４２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物４８−１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２の計算値：５８０；実測値：５８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
工程Ｂ：ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の化合物４８−１（４０ｍｇ）の溶液に、室温で、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％溶液、８７μｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ  １．５ｍＬ中５９ｍｇ）を１５分間かけてゆっくりと加え、混合物を４時間撹拌した。次にチオ硫酸ナトリウム五水和物飽和溶液を加え、反応混合物を更に１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物４８−２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の計算値：５８２；実測値：５８３（Ｍ＋Ｈ）。  
工程Ｃ：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アンモニウムクロリド（３７ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３μｌ）、化合物４８−２（２９ｍｇ）及びモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５２ｍｇ）を加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／１５Ｎ  ＮＨ４ＯＨ水溶液＝９０：９：１）により精製して、化合物４８−３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３７Ｈ４６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３の計算値：６８１；実測値：６８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
以下の化合物は、上記の実施例１に記載されたものと同様の手順に従って、適切な試薬を使用して調製した。  
【０２１６】
【化３１】
2009511631.tif 000041
【０２１７】
【表３−１】
2009511631.tif 000042
【０２１８】
【表３−２】
2009511631.tif 000043
【０２１９】
【表３−３】
2009511631.tif 000044
【０２２０】
＊Ｄ１及びＤ２は、Ｒ１結合の炭素でのジアステレオマーである。Ｄ１は、シリカゲルＴＬＣプレート（ジクロロメタン：メタノール：１５Ｎ  ＮＨ４ＯＨ水溶液＝９０：９：１）でより大きいＲｆ値を有するジアステレオマーであり、Ｄ２は、より小さいＲｆ値を有するジアステレオマーである。
実施例７８
【０２２１】
【化３２】
2009511631.tif 000045
【０２２２】
工程Ａ：ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン（０．２６ｍＬ、トルエン中１Ｍ）、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（９．３ｍＬ）の溶液を４０℃に加熱し、次にＭＴＢＥ（３２ｍＬ）中の２−クロロ−２′，４′−ジ−フルオロ−アセトフェノン７８−１（１０ｇ）の溶液を１時間かけて加えた。均質の溶液を４０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、一晩撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（４．６ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次に２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５２．４ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。１時間撹拌した後、相を分離し、有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、濃縮して、化合物７８−２を得た。
【０２２３】
工程Ｂ：化合物７８−２（１．０ｇ）及び４−アミノテトラヒドロピラン（１．５８ｇ）の混合物を窒素下、１８０℃で４５分間加熱し、次に室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンで希釈し、水酸化ナトリウム（１Ｎ、２ｍＬ）を加えた。得られた層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（３：１）からの結晶化により精製して、化合物７８−３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２の計算値：２５７；実測値：２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
工程Ｃ：化合物７８−３（１．５ｇ）及びアクリロニトリル（９．６ｍＬ）の混合物を窒素下、８０℃で加熱した。２０時間加熱した後、エタノール（０．３４ｍＬ）及びホルムアミド（０．２３ｍＬ）を加え、加熱を更に１６時間続けた。得られた反応混合物を濃縮して、残渣を得て、残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル１２乃至５０％）により精製して、無色の油状物の化合物７８−４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２の計算値：３１０；実測値：３１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
工程Ｄ：無水ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の化合物７８−４（１．３ｇ）の溶液に、−２０℃で、ジエチルクロロホスフェート（０．６４ｍＬ）を加えた。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ溶液中１．０Ｍ；８．８ｍＬ）を４０分間かけてゆっくりと加え、−１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（１０．３ｍＬ）で急冷し、ｎ−ヘプタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物の化合物７８−５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：２９２；実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
工程Ｅ：エタノール（６ｍＬ）中の化合物７８−５（１．２ｇ）の溶液に、５０％ＮａＯＨ（０．６５ｍＬ）を加えた。溶液を窒素下で１８時間加熱還流し（９０℃）、次にエタノール（４ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。溶液のｐＨを、Ｈ２ＳＯ４によりｐＨ６乃至７に調整し、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、メタノール／エタノール（１：１）ですすぎ、濾液を濃縮して、固体７８−６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３の計算値：３１１；実測値：３１２（Ｍ＋Ｈ）。  
工程Ｆ：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の酸７８−６（４１．６ｍｇ）の懸濁液に、ＮＭＭ（０．０６７ｍＬ）、ＨＯＢｔ（３２．９ｍｇ）、ＥＤＣ（４６．６ｍｇ）及びアミンＱ−１３ｂ（４５ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３＝１０：１）により精製して、化合物７８−７を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３５Ｈ４４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３の計算値：６２７；実測値：６２８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６−７．４（ｍ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，１Ｈ），７．０−６．９（ｍ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），４．６−４．４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．０−３．９（ｍ，３Ｈ），３．９−３．７（ｍ，１Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．３−３．１（ｍ，３Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．９−２．８（ｍ，２Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．６−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．０−１．７（ｍ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．３−１．２（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｓ，３Ｈ）。
実施例７９
【０２２７】
【化３３】
2009511631.tif 000046
【０２２８】
工程Ａ：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の酸７８−６（８６．７ｍｇ）の懸濁液に、ＮＭＭ（１．３８ｍＬ）、ＨＯＢｔ（６８．４ｍｇ）、ＥＤＣ（９７．０ｍｇ）及びアミンＱ−１３ａ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和）及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２０乃至８０％）により精製して、白色の固体の化合物７９−１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３５Ｈ４４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３の計算値：６２７；実測値：６２８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６−７．４（ｍ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，１Ｈ），７．１−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．６−４．４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．０−３．９（ｍ，３Ｈ），３．９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．２−３．１（ｍ，４Ｈ），３．０−２．８（ｍ，４Ｈ），２．５−２．４（ｍ，２Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），１．９−１．８（ｍ，２Ｈ），１．６−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．３−１．２（ｍ，１Ｈ），１．２−１１（ｄ，３Ｈ）。
【０２２９】
以下の化合物は、上記の実施例７８に記載されたものと同様の手順に従って、適切な試薬を使用して調製した。
【０２３０】
【化３４】
2009511631.tif 000047
【０２３１】
【表４−１】
2009511631.tif 000048
【０２３２】
【表４−２】
2009511631.tif 000049
【０２３３】
【表４−３】
2009511631.tif 000050
【０２３４】
実施例９３
【０２３５】
【化３５】
2009511631.tif 000051
【０２３６】
工程Ａ：化合物Ｒ−８ａ（１ｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、室温で６０分間撹拌し、続いて蒸発乾固した。得られた残渣を濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解し、一晩還流させた。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮して、化合物９３−１をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮＯ３の計算値：３２３；実測値：３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
工程Ｂ：ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物９３−１（１．０ｇ）の撹拌した溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５．６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９０９．９ｍｇ）を加えた。室温で約２時間撹拌した後、混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌに分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、化合物９３−２をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮＯ５の計算値：４２３；実測値：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
工程Ｃ：トルエン（３０ｍＬ）中の化合物９３−２（１．６４ｇ）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．２ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（１．２ｍＬ）を室温で加えた。混合物を６時間還流させ、続いて２−（トリメチルシリル）エタノールを加え、還流を一晩続けた。混合物を室温に冷却し、揮発物を蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：溶出液として酢酸エチル／ヘキサン０％乃至１２％）により精製して、化合物９３−３を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ４３ＣｌＮ２Ｏ５Ｓｉの計算値：５３８；実測値：５６１（Ｍ＋Ｎａ）。  
工程Ｄ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液に、化合物９３−３（２．０８ｇ）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、続いてピリジン（３．６ｍＬ）及び無水酢酸（３．６ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：溶出液として酢酸エチル／ヘキサン０％乃至５０％）により精製して、化合物９３−４を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：４３６；実測値：４３７（Ｍ＋Ｈ）。  
工程Ｅ：化合物９３−４（１．１ｇ）及び４Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）の混合物を、室温で６０分間撹拌し、続いて蒸発乾固して、化合物９３−５を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３３６；実測値：３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
工程Ｆ：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物９３−５（６４８ｍｇ）の撹拌した溶液に、酸Ｓ−６（５９０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ）、ＨＯＡｔ（３５５ｍｇ）及びＨＡＴＵ（１．３２２ｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得て、それを、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの９０：９：１比）により精製して、化合物９３−６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３６Ｈ４６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４の計算値：６５７；実測値：６５８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤのＨＣｌ塩として、５００ｍＨｚ）：δ  ７．８４６−６．７８０ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），δ  ５．７６５−５．７４２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），δ  ４．８４６−１．００７ｐｐｍ（ｍ，４０Ｈ）．
以下の化合物は、上記の実施例４８、７８及び９３記載されたものと同様の手順に従って、適切な出発材料を使用して調製した。
【０２４０】
【化３６】
2009511631.tif 000052
【０２４１】
【表５】
2009511631.tif 000053
【０２４２】
実施例１０３
【０２４３】
【化３７】
2009511631.tif 000054
【０２４４】
工程Ａ：市販のピペリジンエステル１０３−１（６．２ｍＬ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、水（６０ｍＬ）を加えた。２相混合物を激しく撹拌し、クロロギ酸ベンジル（６．３２ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（７．４３ｇ）を１０分間かけて少量ずつ加えた。撹拌を２時間続け、次に層を分離した。有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で１回ずつ洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を真空下で乾燥して、保護アミノエステル１０３−２を明橙色の油状物として得て、それを更に精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４の計算値：２９１；実測値：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２９２。  
工程Ｂ：アミノエステル１０３−２（２．９１ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．６９０ｇ）を加えた。懸濁液を加熱還流し、メタノール（４．４ｍＬ）を４等分して４５分間かけて加えた。混合物を１．５ｈ還流し、次に室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（酸性になるまで）で急冷し、次に５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機部分を塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。この得られた油状残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（５．７５ｍＬ）の溶液に、−７０℃で５分間かけて加え、それをジメチルスルホキシド（１．６３ｍＬ）で処理した。反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次に、ＴＥＡ（７．３ｍＬ）を加え、懸濁液を室温に温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×）及び塩水（１×）で洗浄し、再びＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１）により精製して、アルデヒド１０３−３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３の計算値：２４７；実測値：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２４８。  
工程Ｃ：トルエン（２６．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．６ｍＬ）中のＨＣｌ塩（トルエン−Ｈ２Ｏ−５Ｎ  ＮａＯＨ）から作製した（４−クロロ−３−メチルフェニル）ヒドラジン（１．４９ｇ）及びアルデヒド１０３−３（２．３６ｇ）の溶液を、室温で５分間撹拌し、次に氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（２．２１ｍＬ）を加え、溶液を一晩かけて室温に温めた。室温で２２時間後、反応混合物を３５℃に加熱し、一晩撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノール（２．２２ｍＬ）を加え、続いてＮａＢＨ４（０．５４２ｇ）を注意深く添加した。１５分後、橙色の溶液を室温に温め、１．５時間撹拌し、次に、溶媒を蒸発により除去し、酢酸エチルと交換し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）及び塩水（１×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、粘性黄色油状物が残り、それは位置異性体の混合物であった。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１）による精製によって、化合物１０３−４を位置異性体の非分離混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３７０；実測値：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３７１。
【０２４５】
工程Ｄ：スピロインドール１０３−４の位置異性体の混合物（２．８ｇ）をエタノール（２８ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５６ｇ）を加えた。ＣＢＺ保護基の水素化分解を、Ｈ２により大気圧（バルーン）で５時間実施し、その時点で新たな触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ、０．５６ｇ）を加え、反応を更に２．５時間続けた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５ベッドで濾過し、濾液を蒸発乾固した。トルエンを残渣に加え、蒸発させ（２×）、続いて真空下で乾燥して、脱保護アミン（０．９８０ｇ）を得た。粗中間体をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．５９ｍＬ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．９２３ｇ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルと交換し、水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。少量の酢酸エチル中の残渣の粉砕によって、沈殿物を得て、それは、主に望ましくない位置異性体であり、一方、所望の生成物は依然として母液の中にあった。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１、続いてヘキサン−酢酸エチル、１：１）による精製によって、１０３−５を得て、それは、ＮＭＲによると、所望の異性体を９２％含有していた。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３３６；実測値：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３３７。
【０２４６】
工程Ｅ：スピロインドリン１０３−５（０．１００ｇ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中２Ｍ；０．１５ｍＬ）の溶液を、シリンジによりおよそ１分間かけて加えた。撹拌を１５分間続け、次にメタンスルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ）を１分間かけて加えた。反応混合物を室温に温め、更に４０分間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で急冷し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水でそれぞれ１回ずつ洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、２０×２０ｃｍプレート、１０００μ厚、ヘキサン−酢酸エチル、１：１）により精製して、１０３−６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値：４１４；実測値：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋＝４３７。
【０２４７】
工程Ｆ：ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＢＯＣ保護インドール１０３−６（９５％、０．０３９ｇ）の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で短時間乾燥し、次にＮ，Ｎ−ジイロプロピルエチルアミン（０．０３９ｍＬ）を有するジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．０３３ｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（０．０１６ｇ）及びＥＤＣ（０．０２６ｇ）の撹拌した溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水でそれぞれ１回ずつ洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、２０×２０ｃｍプレート、１０００μ厚、ヘキサン−酢酸エチル−ＭｅＯＨ、１２：８：２）により精製して、１０３−７を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：６０７；実測値：〔Ｍ＋Ｈ〕］＋＝６０８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＨＣｌ塩として）芳香族Ｈ（δ  ７．７−６．８６ｐｐｍ，ｍ及びｓ，５Ｈ），ピペリジン、ピロリジン及びピランのＣＨ２及びＣＨ（δ  ４．６−１．５ｐｐｍ，多重項の複合混合物，２３Ｈ），インドリンのＣＨ２（δ  ３．９ｐｐｍ，ｓｐｌｉｔ  ｓ，２Ｈ），ＳＯ２ＣＨ３（δ  ２．９９ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ）並びに芳香族ＣＨ３（δ  ２．３４ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ）。
実施例１０４
【０２４８】
【化３８】
2009511631.tif 000055
【０２４９】
工程Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物４−９（１００ｍｇ）の溶液を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６ｍＬ）により室温で処理した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、次に真空下で濃縮して、粗残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中のこの残渣、酸７８−６（９１．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（９９．６ｍｇ）、ＨＯＡＴ（３５．８ｍｇ）及び４−メチルモルホリン（０．１２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。揮発物を除去して、残渣を得て、それを、水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の１０％乃至５５％のグラジエントをかけてＣ１８逆相カラムのＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、化合物１０４−１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３６Ｈ４４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２の計算値：６５１；実測値：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝６５２．３７。
実施例１０５
【０２５０】
【化３９】
2009511631.tif 000056
【０２５１】
工程Ａ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物４−７（５０ｍｇ）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２４．２ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３４．２ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を６時間撹拌した。この反応混合物に、ヒドラジン一水和物（０．０３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで３回抽出した。合わせた有機物を、水、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発によって、化合物１０５−１を得た。
【０２５２】
工程Ｂ：オルト酢酸トリエチル（１．１ｍＬ）中の化合物１０５−１（５２ｍｇ）の懸濁液を、油浴（１５０℃）で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで３回抽出した。合わせた有機物を、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）、塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発、続くシリカゲル分取ＴＬＣ精製（ヘキサン中３０％アセトン）によって、化合物１０５−２を得た。
【０２５３】
工程Ｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の化合物１０５−２（４１ｍｇ）の溶液を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）により室温で処理した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のこの残渣、酸Ｓ−６（５９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（４０．８ｍｇ）、ＨＯＡＴ（１４．６ｍｇ）及び４−メチルモルホリン（０．０５ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。揮発物を除去して、残渣を得て、それを、水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の１０％乃至６５％のグラジエントをかけてＣ１８逆相カラムのＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、化合物１０５−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４６（ｍ，０．６４Ｈ），７．３１（ｍ，０．３６Ｈ），７．１３（ｓ，０．３６Ｈ），７．０２（ｍ，１．２８Ｈ），６．９０（ｔ，０．７２Ｈ），６．７１（ｓ，０．６４Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１．２８Ｈ），３．７１（ｍ，０．７２Ｈ），３．６３（ｍ，１．２８Ｈ），３．５４（ｍ，０．７２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｔ，０．６４Ｈ），３．０７（ｔ，０．３６Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０６
【０２５４】
【化４０】
2009511631.tif 000057
【０２５５】
工程Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の化合物Ｓ−２（５．４５ｇ）の溶液に、４−アミノテトラヒドロピラン（５．０ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（４６ｍＬ）及びモレキュラーシーブ（１００ｇ、４Ａ粉末、５ミクロン未満、活性化）を室温で加えた。１０乃至１５分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１．０ｇ）を加えた。反応物をＮ２下、室温で４日間撹拌した。次に反応物を、氷、続いて２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液５０ｍＬをゆっくりと加えて急冷し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル（グラジエント溶出：ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％乃至１０％ＣＨ３ＯＨ）により精製して、化合物１０６−１を得た。  
工程Ｂ：ＣＨＣｌ３（１８ｍＬ）中の化合物１０６−１（１．５ｇ）の溶液に、室温で、クロロギ酸ベンジル（０．６２ｍＬ）、続いて８％Ｎａ２ＣＯ３（１８ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２下、８０℃で７時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル（グラジエント溶出：ヘキサン中５％乃至１００％ＥｔＯＡＣ）により精製して、化合物１０６−２を、１０６−３ａ及び１０６−３ｂのエピ異性体混合物として得た。  
工程Ｃ：１０６−２のＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分割を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤカラム（ヘプタン中３．５％エタノール）で実施した。流速０．５ｍＬ／分、ヘプタン中７％エタノール及びＵＶ検出２２０ｎＭのＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ  ４．６×２５０ｍｍカラムでは、早く溶出する化合物１０６−２ａ（ｅ１）及び遅く溶出溶出する化合物１０６−２ｂ（ｅ２）の保持時間は、それぞれ１７．１８４分及び１９．１９２分である。  
工程Ｄ：ＴＨＦ：ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（２．５：１：１、２ｍＬ）中の化合物１０６−２ｂ（５０ｍｇ）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ：Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ）を加えた。２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、水（０．１％ＴＦＡ）中１０乃至１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）のグラジエントをかけてＣ１８逆相カラムのＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、化合物１０６−３を得た。
【０２５６】
工程Ｅ：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の化合物４−９（２５ｍｇ）の溶液を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）により周囲温度で処理した。得られた混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のこの残渣、化合物１０６−３（３０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ）、ＨＯＡＴ（８．９ｍｇ）及び４−メチルモルホリン（０．０３ｍＬ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨ及び塩水で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗物質を得て、それを、水（０．１％ＴＦＡ）中の１０％乃至１００％のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）のグラジエントをかけてＣ１８逆相カラムのＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、化合物１０６−４を得た。
【０２５７】
工程Ｆ：化合物１０６−４（２３ｍｇ）をイソプロピルアルコールと２回共沸してから、イソプロピルアルコール２ｍｌに溶解した。この溶液に、１Ｎ  ＮＣｌ（０．０４３ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、３ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｎ２により、続いてＨ２によりパージした。反応物をＨ２雰囲気下で４時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、水（０．１％ＴＦＡ）中１０乃至１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）のグラジエントをかけてＣ１８逆相カラムのＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、化合物１０６−５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３７Ｈ４６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２の計算値：６６５；実測値：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝６６６．７９。
実施例１０７
【０２５８】
【化４１】
2009511631.tif 000058
【０２５９】
工程Ａ：粗化合物１０６−２の保存溶液（ＣＨ２Ｃｌ２  １３．５ｍＬ中０．５０ｍｍｏｌ）１．５ｍＬ（０．０５６ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ）、４−ヒドロキシピペリジン（６１．４ｍｇ）及び活性化モレキュラーシーブ（４Ａ、粉末、５ミクロン未満、１００ｍｇ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。この混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１８ｍｇ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏで希釈し、濾過し、濃縮して、残渣を得て、それを、水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）のグラジエントをかけてＣ１８逆相カラムのＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、化合物１０７−１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３７Ｈ４６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２の計算値：６６５；実測値：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝６６６．２４。
生物学的アッセイ
Ａ．結合アッセイ
膜結合アッセイを使用して、マウスＬ−又はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に発現するクローンヒトＭＣＲに結合している１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨの競合的阻害剤を同定した。
【０２６０】
細胞株発現メラノコルチン受容体は、４．５ｇのＬ−グルコース、２５ｍＭのヘペスを有し、ピルビン酸ナトリウムを有さない１Ｌのダルベッコー修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）；１００ｍＬの１０％熱不活性化ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ）；１０ｍＬの１０，０００単位／ｍＬのペニシリン及び１０，０００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）；１０ｍＬの２００ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）；１ｍｇ／ｍＬのジェネテシン（Ｇ４１８）（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）の組成の選択的培地を含有するＴ−１８０フラスコで増殖させた。細胞を、所望の細胞密度及び細胞数が得られるまで、ＣＯ２及び湿度制御によって３７℃で増殖させた。
【０２６１】
培地を捨てて、１０ｍＬ／単層の酵素無含有解離培地（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ  Ｉｎｃ．）を加えた。細胞を３７℃で１０分間、又はフラスコを手でたたいたときに細胞が脱落するまでインキュベートした。
【０２６２】
細胞を２００ｍＬの遠心分離管に採取し、１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間回転した。上澄みを廃棄し、細胞を、１０ｍＭのトリス、ｐＨ７．２乃至７．４；４μｇ／ｍＬのロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）；１０μＭのホスホラミドン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）；４０μｇ／ｍＬのバシトラシン（Ｓｉｇｍａ）；５μｇ／ｍＬのアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）；１０ｍＭのペファブロク（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）の組成を有する５ｍＬ／単層の膜調製緩衝液に再懸濁した。細胞を、１０行程を使用するモーター駆動ダウンス（Ｔａｌｂｏｙ設定４０）で均質化し、ホモジネートを６，０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離した。
【０２６３】
ペレットを、０．２ｍＬ／単層の膜調製緩衝液に再懸濁し、アリコートを、管（５００乃至１０００μＬ／管）の中に入れ、液体窒素で急速に凍結し、−８０℃で保存した。
【０２６４】
試験化合物又は未標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、１００μＬの膜結合緩衝液に加えて、最終濃度を１μＭとした。膜結合緩衝液は、５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．２；２ｍＭのＣａＣｌ２；１ｍＭのＭｇＣｌ２；５ｍＭ  ＫＣｌ；０．２％ＢＳＡ；４μｇ／ｍＬのロイペプチン（ＳＩＧＭＡ）；１０μＭのホスホラミドン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）；４０μｇ／ｍＬのバシトラシン（ＳＩＧＭＡ）；５μｇ／ｍＬのアプロチニン（ＳＩＧＭＡ）；及び１０ｍＭのペファブロク（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）の組成を有した。１０乃至４０μｇの膜タンパク質を含有する１００μＬの膜結合緩衝液を加え、続いて１００μＭの１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを加えて、最終濃度を１００ｐＭとした。得られた混合物を短時間撹拌し、振とうしながら室温で９０乃至１２分間インキュベートした。
【０２６５】
混合物を、０．１％ポリエチレンイミンのＰａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ９６−ウエルＧＦ／Ｃフィルタ（Ｓｉｇｍａ）を使用するＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  １９６フィルタ装置で濾過した。フィルタを、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．２及び２０ｍＭのＮａＣｌの組成を有する室温のフィルタ洗浄液で洗浄した（５回、１ウエルあたり合計１０ｍＬ）。フィルタを乾燥し、底を密閉し、５０μＬのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を各ウエルに加えた。上部を密閉して、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎカウンターにより放射能を定量化した。
Ｂ：機能アッセイ
機能細胞に基づくアッセイは、アゴニストの効力を決定するため、及びメラノコルチン受容体アゴニストとアンタゴニストを識別するために開発された。
【０２６６】
ヒトメラノコルチン受容体を発現する細胞（例えば、ＣＨＯ−若しくはＬ−細胞、又は他の真核生物細胞）（例えば、Ｙａｎｇ−ＹＫ；  Ｏｌｌｍａｎｎ−ＭＭ；  Ｗｉｌｓｏｎ−ＢＤ；  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−Ｃ；  Ｙａｍａｄａ−Ｔ；  Ｂａｒｓｈ−ＧＳ；  Ｇａｎｔｚ−Ｉ；  Ｍｏｌ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７Ｍａｒ；１１（３）：２７４−８０を参照すること）を、Ｃａ及びＭｇ無含有リン酸緩衝食塩水（１４１９０−１３６，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）ですすぎ、酵素無含有解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ，Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ，Ｌａｖｅｌｌｅｔｔｅ，ＮＪ）と共に３７℃で５分間インキュベートした後で引き離すことによって、組織培養フラスコから解離した。細胞を遠心分離によって収集し、１０ｍＭのヘペス、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのグルタミン及び１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを加えた平衡塩類溶液（１４０１５−０６９，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に再懸濁した。細胞を数え、１乃至５×１０６／ｍＬに希釈した。ホスホジエステラーゼ阻害剤の３−イソブチル−１−メチルキサンチンを細胞に加えて０．６ｍＭとした。
【０２６７】
１．アゴニストアッセイ  試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し（１０−５乃至１０−１０Ｍ）、０．１容量の化合物溶液を、０．９容量の細胞懸濁液に加え、最終ＤＭＳＯ濃度は１％となった。室温での４５分間のインキュベーションの後、細胞を、１００℃で５分間のインキュベーションにより溶解し、蓄積ｃＡＭＰを放出させた。ｃＡＭＰは、Ａｍｅｒｓｈａｍ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）ｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）により、細胞溶解物のアリコートで測定した。未知化合物からもたらされるｃＡＭＰ産生の量を、１００％の効力を有する完全なアゴニストとして定義されるα−ＭＳＨに反応して産生されるｃＡＭＰの量と比較した。ＥＣ５０は、刺激の最大レベルと比較したとき、最大半減刺激をもたらす化合物の濃度として定義される。ほぼ０％の反応を生じる化合物はアンタゴニストであることが予測され、機能アッセイのアンタゴニスト様式の機能アッセイで更に確認される。
【０２６８】
２．アンタゴニストアッセイ：アンタゴニスト活性は、α−ＭＳＨ又は任意のアゴニストに反応するｃＡＭＰ産生を阻止する化合物の能力として定義された。試験化合物の溶液及び細胞を含有する受容体の懸濁液を調製し、上述の通り混合し、混合物を１５分間インキュベートし、α−ＭＳＨのＥＣ５０量（およそ１０ｎＭのα−ＭＳＨ）を細胞に加えた。アッセイは４５分間で終了し、ｃＡＭＰを上記のように定量化した。阻害率は、試験化合物の存在下で産生されたｃＡＭＰの量と、試験化合物の不在下で産生されたｃＡＭＰの量とを比較して決定された。アンタゴニストは、それ自体アゴニスト様反応を生じない化合物として定義され、アゴニストと組み合わせると、化合物はアゴニスト誘発反応を阻害するべきである。
Ｃ．インビボ食餌摂取及び体重モデル
１）ラットにおける食餌摂取及び体重。Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、暗黒サイクル（１２時間）を始める１時間前に、試験化合物を投与する。食餌摂取は、投与した翌朝に予め計量した食餌の残量を測定することによって、又はそれぞれのラットの食餌がコンピュータ監視はかりに置かれているコンピュータ化システムを使用して、決定される。化合物投与後１６時間の累積食餌摂取を測定する。幾つかの場合において、食物摂取測定は、２週間の間追跡される。体重が毎日測定され、幾つかの場合において、脂肪過多がＤＥＸＡｓｃａｎ分析により測定され、組織重量及び血漿薬剤レベルが測定される。動物には、多数の投与経路によって投与することができる。投与経路には、静脈内、腹腔内、皮下及び脳室内が含まれる。  
本発明に有用な化合物は、プラセボと比べて、食餌摂取を少なくとも２０％急速に減少する、及び／又は２週間の間に体重を少なくとも４％減少させる。  
２）食餌誘発肥満マウスの食餌摂取。高脂肪食餌（脂肪カロリー３０乃至６０％）に維持した雄Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに試験化合物を１乃至３０日間投与する。食餌摂取及び体重を、３０日間、終夜及び時々日中に測定する。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール及び血漿グルコースレベルを含む肥満に関連する生化学パラメータ、並びに薬物動態パラメータを決定することができる。動物には、多数の投与経路によって投与することができる。投与経路には、静脈内、腹腔内、皮下及び脳室内が含まれる。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール及び血漿グルコースレベルを含む肥満に関連する生化学パラメータを決定することができる。  
本発明の有用な化合物は、プラセボと比べて、体重を少なくとも４％減少させる。
Ｄ．雄性機能障害：マウスの電気刺激海綿静脈洞神経（ＥＳＣＮ）アッセイ
雄Ｃ５７ＢＬ６マウスに麻酔をかけ、頸動脈を露出し、動脈血圧の測定（ＭＡＰ）のためにカニューレ挿入を行った。ヘパリン化食塩水を充填したＰＥ１０チューブに結合した３０Ｇ針を、動脈に挿入し、所定の位置に貼り付けた。このチューブを、１分間隔でデータを収集するＰｏ−ｎｅ−ｍａｈソフトウエアを使用するコンピュータに接続されているＧｏｕｌｄ８チャンネルオシロスコープで直接ＭＡＰを測定するために、圧力変換器及び増幅器に接続した。３０Ｇ針に結合している別のＰＥ１０ラインを、化合物又はビヒクル投与のために、頸静脈に挿入した。海綿静脈洞神経及び陰茎体を、正中切開により露出した。同側骨盤神経節から生じ、前立腺の背側に位置する海綿静脈洞神経の可視化のために、周囲の筋肉を焼灼及び除去した。ヘパリン化食塩水を充填したＰＥ１０チューブに結合した別の３０Ｇ針を、下腿の近くの海綿体の基部に挿入し、Ｇｏｕｌｄシステムと接続した。およそ５乃至１０ｍｍＨｇの海綿静脈洞圧（ＩＣＰ）の僅かな増加は、海綿体にカニューレが挿入されると観察される。ヘパリン化食塩水（２００単位／ｍＬ）を、カニューレを通してフラッシュして、腫脹を誘発する、カニューレの適切な位置を確定した。次に海綿静脈洞神経を、湾曲＃５Ｄｕｍｏｎｔピンセットを使用して単離し、改変固定位置双極銀電極（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に取り付けた。電極は、プラスチックで覆われていて、周囲組織を追加的に刺激することなく神経を刺激することができる。電極は延びて、マイクロマニピュレータにより保持され、方形波刺激器に結合して、０．５乃至６．０ｖ、２乃至１６Ｈｚ、１ｍｓ、３０秒間の範囲の刺激パラメータで電気インパルスを送達した。電気刺激を、刺激の間に５分間隔を置いて個別の動物に投与した。各時点で報告された反応は、２つの刺激の平均値を表す。ＩＣＰ、ＭＡＰ及びＩＣＰ／ＭＡＰ反応を、実験の持続時間中１秒間の間隔を置いて連続的に記録した。  
ＩＣＰ、ＭＡＰ及びＩＣＰ／ＭＡＰ比の測定値を分析し、反応を、化合物又はビヒクルの存在下又は不在下での神経反応と比較する。モニタリングした各パラメータについて、二重電気刺激により発生した反応を平均化し、平均値を比較に使用した。ベースライン＋３０ｓ刺激＋１５０ｓ後刺激の１０ｓの反応セグメントを使用して、海綿静脈洞神経の電気刺激の反応におけるＩＣＰの変化を評価した。投与された化合物のＩＣＰに対する直接的な効果を評価するために、３００ｓ化合物前反応セグメントを、化合物が投与された直後の比較セグメントと比較した。
【０２６９】
本発明に有用な化合物は、プラセボと比べて、少なくとも１５分間の時間で海綿静脈洞内圧力を少なくとも２５％増加させる。
Ｅ．雌性機能障害のモデル
雌の性的受容性に関連する齧歯類アッセイには、ロードシスの挙動モデル及び交尾活動の直接的な観察が含まれる。雄及び雌ラットのオルガスムスを測定する、麻酔をかけた脊髄切開ラットの尿道生殖器反射モデルも存在する。雌性機能障害のこれらの及び他の確立された動物モデルは、ＭｃＫｅｎｎａ  ＫＥ  ｅｔ  ａｌ，  Ａ  Ｍｏｄｅｌ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  Ｍａｌｅ  Ａｎｄ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｒａｔｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０）：Ｒ１２７６−Ｒ１２８５，１９９１；ＭｃＫｅｎｎａ  ＫＥ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｂｙ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｆｏｒ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｒｅｆｌｅｘｅｓ  Ｉｎ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｒａｔｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈ．Ｂｅｈａｖ．，４０：１５１−１５６，１９９１；及びＴａｋａｈａｓｈｉ  ＬＫ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｕａｌ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｓｏｃｉｏｓｅｘｕａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｉｎ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｈａｍｓｔｅｒｓ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，３５９：１９４−２０７，１９８５に記載されている。
Ｆ．悪液質のモデル
悪液質に関連する齧歯類アッセイには、腫瘍由来の細胞がマウスに注入される腫瘍悪液質モデルが含まれる。１乃至３週間の間、腫瘍は、移植マウスで形成し、増殖する。腫瘍を有するマウスは、食餌摂取低下及び体重低下を示す。腫瘍を有するマウスを有効なＭＣ４Ｒアンタゴニストで治療すると、食餌摂取が増加し、体重が増加する。この悪液質の動物モデルは、Ｃｏｎｅ，  Ｒ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｃａｃｈｅｘｉａ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６１，１４３２−３８，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，  ２００１に記載されている。
【０２７０】
本発明の代表的な化合物を試験し、メラノコルチン−４受容体に結合することが見出された。これらの化合物は、一般に１０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが見出された。本発明の代表的なアゴニスト化合物も機能アッセイで試験して、一般に５μＭ未満のＥＣ５０でメラノコルチン−４受容体を活性化することが見出された。
【０２７１】
本発明の代表的なアンタゴニスト化合物を機能アッセイで試験して、一般に５％未満の効力でメラノコルチン−４受容体を活性化しないこと、及びアンタゴニストアッセイで１０ｕＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。
医薬組成物の実施例
本発明の組成物の経口組成物のための特定の実施形態として、実施例１の５ｍｇを、十分に微粉化した乳糖と配合して、総量５８０乃至５９０ｍｇとし、Ｏサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２７２】
本発明の化合物の経口組成物のための別の特定の実施形態として、実施例１の２．５ｍｇを、十分に微粉化した乳糖と配合して、総量５８０乃至５９０ｍｇとし、Ｏサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２７３】
本発明を特定の好ましい実施形態を参照して記載及び説明してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、多様な変更、修正、及び置換を行えることを理解する。例えば、本明細書上記に記載されている好ましい用量以外の有効投与量を、上記で示される本発明の化合物によって再吸収により引き起こされる骨障害の重篤度のため又は他の適応症のために治療される被験者又は哺乳動物の反応が異なる場合にも適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体が存在するかに従って及びそれに応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及びそれに応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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