(57)【要約】  本発明は、噴射剤を含まず、一般式（１）の化合物を１種以上と追加の有効成分（２）とを含む、吸入用エアロゾル製剤に関する。式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸ−は請求の範囲及び明細書中に示すように定義することができる。【化１】2009511542.tif 000025
2009511542.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として一般式１で表される化合物：
【化１】
2009511542.tif 000023
（式中、
Ｒ1は、水素、C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキル又はハロゲンを表し、
Ｒ2は、水素、C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキル又はハロゲンを表し、
Ｒ3は、水素、C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、OH、-O-C1-4-アルキレン-COOH又はO-C1-4-アルキレン-COO-C1-4-アルキルを表し、
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを示す）の１種以上であって、互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい化合物と、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩及びトロスピウム塩から選択される更なる有効成分２であって、互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい有効成分２と、少なくとも１種の医薬的に許容される酸とを含み、さらに医薬的に許容される他の賦形剤及び／又は錯化剤を含んでもよく、溶媒として水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を含む、医薬製剤。
【請求項２】
前記医薬製剤が前記有効成分２と前記一般式１の化合物１種以上とを含み、前記一般式１の化合物が、式中、
Ｒ1が、水素、メチル、エチル、フッ素又は塩素を表し、
Ｒ2が、水素、メチル、エチル、フッ素又は塩素を表し、
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、プロピル、OH、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、O-CH2-COOH、O-CH2-COOメチルもしくはO-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2COOH、O-CH2-CH2COOメチルもしくはO-CH2-CH2COOエチル、-O-CH2-CH2-CH2COOH、O-CH2-CH2-CH2COOメチルもしくは-O-CH2-CH2-CH2COOエチルを表し、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを示す化合物であるか、又はその互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記医薬製剤が前記有効成分２と前記一般式１の化合物１種以上とを含み、前記一般式の化合物が、式中、
Ｒ1が水素又はメチルを表し、好ましくは水素を表し、
Ｒ2が水素又はメチルを表し、好ましくは水素を表し、
Ｒ3が、メチル、OH、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、O-CH2-COOH又は-O-CH2-COOエチルを表し、
Ｘ-が、塩化物、臭化物、スルフェート、メタンスルホネート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート及びスクシネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを示す化合物であるか、又はその互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記有効成分２が臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム又は臭化イプラトロピウムから選択され、その互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記医薬的に許容される酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸の無機酸から、あるいは、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、ソルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸の有機酸から選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記医薬製剤のｐＨ値が2.0〜6.5であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記医薬製剤が賦形剤として塩化ベンザルコニウムを含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記塩化ベンザルコニウムの量が溶液100mlにつき１〜50mgであることを特徴とする、請求項７記載の医薬製剤。
【請求項９】
遊離塩基１’とカチオン2.1'の量は互いに独立していずれの場合も100mlの溶液につき約0.1〜2000mgであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記医薬製剤が、医薬的に許容される更なる賦形剤として酸化防止剤を含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記医薬製剤が、医薬的に許容される更なる賦形剤として、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ターシャリーブチルヒドロキシキノン及びトコフェロールから選択される酸化防止剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記医薬製剤が更に錯化剤を含む、請求項１〜１１のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記錯化剤の量が溶液100mlにつき0.1〜50mgであることを特徴とする、請求項１２記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記医薬製剤が溶媒として純水を含む、請求項１〜１３のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記医薬製剤が溶媒として純粋なエタノールを含む、請求項１〜１３のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記医薬製剤が溶媒として水とエタノールとの混合物を含む、請求項１〜１３のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記医薬製剤が溶媒として水とエタノールとの混合物を含み、エタノールの質量比が５〜99％の範囲であることを特徴とする、請求項１６記載の医薬製剤。
【請求項１８】
有効成分として式１’で表される遊離塩基： 
【化２】
2009511542.tif 000024
（式中、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１〜３に示す定義を有する）であって、互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい化合物と、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩及びトロスピウム塩から選択される更なる有効成分２であって、互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい有効成分２と、少なくとも１種の医薬的に許容される酸とを含み、さらに医薬的に許容される他の賦形剤及び／又は錯化剤を含んでもよく、溶媒として水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を含む、医薬製剤。
【請求項１９】
前記有効成分２が臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム又は臭化イプラトロピウムから選択され、その互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい、請求項１８記載の医薬製剤。
【請求項２０】
呼吸器系疾患の治療用医薬組成物を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬製剤の使用。
【請求項２１】
前記請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬製剤と、前記医薬製剤を噴霧するのに適した吸入器とからなる吸入キット。
【請求項２２】
前記吸入器がRespimat（登録商標）である、請求項２１記載の吸入キット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式１で表される化合物： 
【０００２】
【化１】
2009511542.tif 000003
【０００３】
（式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸ-は請求の範囲及び明細書中に示す定義を有する）の１種以上と、更なる有効成分２とを含む、噴射剤を含有しない吸入用エアロゾル製剤に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明の医薬製剤は噴射剤を含有しない医薬製剤であって、有効成分として一般式１で表される化合物：
【０００４】
【化２】
2009511542.tif 000004
【０００５】
（式中、
Ｒ1は、水素、C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキル又はハロゲンを表し、
Ｒ2は、水素、C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキル又はハロゲンを表し、
Ｒ3は、水素、C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、OH、-O-C1-4-アルキレン-COOH又はO-C1-4-アルキレン-COO-C1-4-アルキルを表し、
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを示す）の１種以上（これらは、互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい）と、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩及びトロスピウム塩から選択される更なる有効成分２（これらは互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい）と、少なくとも１種の医薬的に許容される酸と、さらに他の医薬的に許容される賦形剤及び／又は錯化剤を含んでもよく、溶媒としての水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を含む。
好適な医薬製剤は前記有効成分２と一般式１の化合物とを含み、式１の化合物は、
式中、
Ｒ1が、水素、メチル、エチル、フッ素又は塩素を表し、
Ｒ2が、水素、メチル、エチル、フッ素又は塩素を表し、
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、プロピル、OH、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、O-CH2-COOH、O-CH2-COOメチルもしくはO-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2COOH、O-CH2-CH2COOメチルもしくはO-CH2-CH2COOエチル、-O-CH2-CH2-CH2COOH、O-CH2-CH2-CH2COOメチルもしくは-O-CH2-CH2-CH2COOエチルを表し、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを示し、該化合物が互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。
【０００６】
好適な医薬製剤は前記有効成分２と一般式１の化合物とを含み、式１の化合物は、
式中、
Ｒ1が水素又はメチルを表し、好ましくは水素を表し、
Ｒ2が水素又はメチルを表し、好ましくは水素を表し、
Ｒ3が、メチル、OH、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、O-CH2-COOH又は-O-CH2-COOエチルを表し、
Ｘ-が、塩化物、臭化物、スルフェート、メタンスルホネート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート及びスクシネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを示し、該化合物が互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。
また、前記有効成分２と、式１中、
Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、O-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル又はO-CH2-COOエチルを表し、
Ｒ1、Ｒ2及びＸ-が前記に示す定義を有する化合物で、互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい一般式１の化合物とを含む医薬製剤が好ましい。
【０００７】
また、前記有効成分２と、式１中、
Ｒ1が水素を表し、
Ｒ2が水素を表し、
Ｒ3がOH、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOHを表し、好ましくはOH、フッ素、塩素、エトキシ又はメトキシを表し、
Ｘ-が前記に示す定義を有する化合物で、互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい一般式１の化合物とを含む医薬製剤が好ましい。
また、前記有効成分２と下記から選択される一般式１の化合物： 
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
【０００８】
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(2.4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、
【０００９】
8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-フルオロ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
【００１０】
8-{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(2.5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(3.4.5-トリフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び
8-{2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンであって、いずれの場合も、酸ＨＸ（Ｘ-が前記に示す定義のいずれかである）との酸付加塩の状態、ならびに、互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい化合物とを含む医薬製剤が好ましい。
【００１１】
本発明の医薬製剤において、有効成分２は、チオトロピウム塩（2.1）、オキシトロピウム塩（2.2）、フルトロピウム塩（2.3）、イプラトロピウム塩（2.4）、グリコピロニウム塩（2.5）及びトロスピウム塩（2.6）からなる抗コリン作用薬のなかから選択される。前記抗コリン作用薬は不斉炭素原子を有していてもよい。この場合、本発明の医薬製剤は、抗コリン作用薬をその鏡像異性体、鏡像異性体混合物又はラセミ体の状態で含んでいてもよく、鏡像異性的に純粋な抗コリン作用薬の使用が好ましい。
前記の塩2.1〜2.6において、チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムカチオンが薬理学的に有効な構成成分である。前記カチオンに明確に言及する場合は、2.1'〜2.6'という呼称で示す。前記塩2.1〜2.6に言及する場合はいずれも、それぞれに対応するカチオンであるチオトロピウム（2.1'）、オキシトロピウム（2.2'）、フルトロピウム（2.3'）、イプラトロピウム（2.4'）、グリコピロニウム（2.5'）及びトロスピウム（2.6'）を当然のことながら含む。
本発明の塩2.1〜2.6は、カチオンであるチオトロピウム（2.1'）、オキシトロピウム（2.2'）、フルトロピウム（2.3'）、イプラトロピウム（2.4'）、グリコピロニウム（2.5'）及びトロスピウム（2.6'）に加えて、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート又はｐ−トルエンスルホネートを対イオン（アニオン）として含む化合物を意味する。対イオンとしては塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートが好ましい。すべての塩のなかでは、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホネートが特に好ましい。
【００１２】
トロスピウム塩（2.6）の場合、塩化物が特に好ましい。他の2.2〜2.6の塩の場合は、メタンスルホネート及び臭化物がとりわけ重要である。チオトロピウム塩（2.1）、オキシトロピウム塩（2.2）又はイプラトロピウム塩（2.4）を含む医薬製剤が特に重要であるが、それぞれの臭化物が本発明ではとりわけ重要である。なかでも臭化チオトロピウム（2.1）が重要である。
本発明の医薬製剤中、前記の塩は、溶媒和物又は水和物、好ましくは水和物の状態で存在していてもよい。臭化チオトロピウムの場合、結晶性臭化チオトロピウム一水和物の状態で本発明の医薬製剤中に含有することが好ましく、これはＷＯ02/30928から公知である。本発明の医薬製剤において臭化チオトロピウムを無水物の状態で使用する場合、ＷＯ03/000265から公知であるが、無水結晶性臭化チオトロピウムを用いることが好ましい。
（本明細書において使用した用語と定義）
「C1-4-アルキル」（他の基の一部としてのC1-4-アルキルも含む）という用語は、炭素原子１〜４個を有する分岐又は分岐していないアルキル基を意味する。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルが挙げられる。上記の基を表すのに、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等の短縮形を使うこともできる。特に記載のない限り、プロピル及びブチルの定義にはそれぞれの基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルの場合は、n-プロピル及びiso-プロピル、ブチルの場合はiso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が含まれる。
「C1-4-アルキレン」（他の基の一部としてのC1-4-アルキレンも含む）という用語は、炭素原子１〜４個を有する分岐又は分岐していないアルキレン基を意味する。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン又は1,2-ジメチルエチレンが挙げられる。特に記載のない限り、プロピレン及びブチレンの定義にはそれぞれの基で同じ炭素原子数を有する存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えば、プロピレンの場合は1-メチルエチレンを、ブチレンの場合は1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
【００１３】
本発明の範囲におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特に記載のない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンである。
薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩を含む群から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。前記酸付加塩のなかで、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明ではとりわけ好ましい。
本発明の医薬製剤は溶媒として純水、純粋なエタノール又はエタノールと水との混合物を含む。エタノールと水との混合物を用いる場合は、混合物中のエタノールの質量比が５〜99％の範囲であることが好ましく、特に10〜96％の範囲が好ましい。本発明の目的に最も好適な医薬製剤は、溶媒として純水、純粋なエタノール又はエタノールを50〜92％、とりわけ好ましくは69〜91％含むエタノールと水との混合物を含有する。
所望であれば、他の補助溶媒をエタノール及び水に加えて使用してもよい。しかしながら、本発明では他の溶媒を使用しない方が好ましい。
本発明の化合物は、先行技術から既に公知である方法と同様にして調製することができる。好適な調製方法は、例えば米国特許第4460581号から公知であり、この文献の全体をここに引用するものである。
本発明の医薬製剤において、式１の化合物は互変異性体の状態で存在してもよい。互変異性とは、σ結合又はπ結合の転移により形成され、平衡状態で存在することができる異性体化合物の出現を意味する。式１の化合物について、可能な互変異性体の例は以下のとおりである。
【００１４】
【化３】
2009511542.tif 000005
【００１５】
又は
【００１６】
【化４】
2009511542.tif 000006
【００１７】
本発明の別の態様は、式１で表される前記化合物を個々の光学異性体、個々の鏡像異性体混合物又はラセミ体の状態で含む医薬製剤に関する。式１で表される前記化合物を鏡像異性的に純粋な化合物の状態で含む医薬製剤が特に好ましく、本発明によれば式１の化合物のＲ-鏡像異性体がとりわけ重要である。このＲ-鏡像異性体は下記一般式Ｒ−１で表すことができる。
【００１８】
【化５】
2009511542.tif 000007
【００１９】
（式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸ-は前述の定義を有する）
本発明の範囲において、式１の化合物は、式中のＸ-が塩化物、マレエート、サリチレート、フマレート又はスクシネートから選択される化合物であって、水和物又は溶媒和物の状態であってもよい化合物を使用することが特に好ましい。式１中、Ｘ-が塩化物を示す化合物を含む製剤が本発明では特に好ましい。
式１の化合物に言及する場合、この化合物の存在可能なすべての非晶質及び結晶性の変形も本発明の範囲に常に含まれる。また、式１の化合物に言及する場合、本発明の範囲においては該化合物から形成しうるすべての可能な溶媒和物及び水和物も含まれる。
本発明の範囲において化合物１’に言及する場合はいずれも、塩１（式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸ-は前述の定義を有する）に含まれる下記式で表される医薬的に有効な遊離塩基を指すとみなすべきである。
【００２０】
【化６】
2009511542.tif 000008
【００２１】
本発明の別の態様は、有効成分２と、式１’で表される遊離塩基（式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸ-は前述の定義を有す）であって、互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容される酸とを含み、任意で他の医薬的に許容される賦形剤及び／又は錯化剤を含んでもよく、溶媒としての水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を含む、医薬製剤に関する。
別の本発明の態様は、様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及びあらゆる形態の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系疾患治療用の医薬組成物を製造するための、本発明による医薬製剤の使用に関する。
好ましくは、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される閉塞性肺疾患の治療用の医薬組成物を製造するために、前記記載のごとく本発明の医薬製剤を使用することが好ましく、気管支喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するためにこれらを使用することが、本発明ではとりわけ好ましい。
また、その原因が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又はα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠乏である肺気腫の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。
【００２２】
また、アレルギー性肺胞炎、職業に関連した有毒物質によって引き起こされる拘束性肺疾患、例えば石綿症又は珪肺症、ならびに肺の腫瘍が原因となる拘束、例えば癌性リンパ管症、気管支肺胞癌及びリンパ腫から選択される拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。
また、感染による肺炎、例えば、ウイルス、細菌、菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体で感染する肺炎、様々な要因、例えば誤嚥や左心室不全による肺臓炎、放射線による肺臓炎又は繊維症、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシスなどの膠原病、例えばベック症などの肉芽腫症、特発性間質性肺炎あるいは特発性肺繊維症（ＩＰＦ）から選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。
また、膵嚢胞性繊維炎又は膵線維症の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。
また、例えば細菌又はウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎及び毒性の気管支炎等の気管支炎治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。
また、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。
また、例えば有毒物質及び異物の吸引、吸入後の毒性肺浮腫等の肺浮腫の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。
特に好ましくは、本発明は、喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための本発明による医薬製剤の使用に関する。また、炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の１日１回の治療、とりわけ喘息又はＣＯＰＤの１日１回の治療用の医薬組成物を製造するための前記使用が特に重要である。
【００２３】
さらに、本発明は、本発明による前記医薬製剤１種以上を治療上有効量で投与することを特徴とする、前記疾患の治療方法に関する。
また、本発明は、前記化合物を含む、吸入により投与できる有効成分液体製剤に関するもので、本発明の液体製剤は高い品質基準を満たしていなければならない。本発明の製剤は経口又は鼻からの経路で吸入することができる。有効成分を肺の中で最適に分散させるためには、適切な吸入器を使って投与される、噴射剤を含有しない液体製剤の使用が有用である。この種の製剤は口からの経路と鼻からの経路の両方で吸入することができる。治療目的に必要な用量である少量の液体製剤を噴霧して、数秒以内で治療用吸入に適したエアロゾルにすることができる吸入器が特に好適である。本発明の範囲において、好ましくはひと吹き又はふた吹きで100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは25μL未満の量の有効成分溶液を霧状にして、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを形成し、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するようにすることが可能な吸入器が好ましい吸入器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を、噴射剤を使わずに投与するこの種の装置については、例えば、国際特許出願ＷＯ91/14468 "Atomizing Device and Methods（噴霧装置及び噴霧方法）及びＷＯ97/12687に詳述されており、図６ａ及び図６ｂならびに付随する説明が参照される。この種の噴霧器では、500barまでの高圧により液体製剤は肺に向けて分散されるエアロゾルに変換され、このエアロゾルが噴霧される。本願明細書の範囲に、前記文献のすべての内容を特別に引用するものである。
【００２４】
この種の吸入器では、液体製剤はリザーバーに貯蔵される。使用される有効成分製剤が貯蔵時に十分安定していること、また同時に、その医療上の目的に応じて、できれば特別な取り扱いをすることなくそのまま投与できる状態であることが重要である。さらに、有効成分製剤は、吸入器と反応して吸入器又は液体もしくは生成されたエアロゾルの製薬上の品質を損なうような成分は含有しない。
液体を噴霧するために、例えばＷＯ94/07607又はＷＯ99/16530に記載されているような特殊なノズルが使用される。これらの公報はいずれも本願に特別に引用するものである。
本発明の目的は、式１で表される化合物（互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい）と、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩及びトロスピウム塩から選択されるさらなる有効成分２（互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい）とを含む、水性、エタノール性又は水性-エタノール性の製剤であって、前記吸入器を用いて液体を最適に確実に噴霧するのに必要とされる高い水準を満足する製剤を提供することである。本発明の有効成分製剤の製薬上の品質は、十分に高くなければいけないということである。数年にわたり、少なくとも１年間、より好ましくは２年間の保存期間にわたって製薬上安定していることが望ましい。
また、この噴射剤を含有しない液体製剤は、圧力のかかった吸入器による噴霧が可能で、生成されたエアロゾルの状態で組成物が所定の範囲内に送達される。
本発明によると、製剤は、好ましくは、式１で表される化合物１種のみと有効成分２とを含む。しかしながら、製剤は式１で表される異なる塩の混合物を含んでもよい。本発明の医薬製剤が式１で表される異なる塩を含む場合、その様々な塩が、同一の式１’で表される遊離塩基の異なる塩である製剤が本発明では好ましい。
【００２５】
本発明の医薬製剤において、医薬的に有効な遊離塩基１’の割合を基準とした式１の化合物の濃度は、本発明によると100mlにつき約0.1〜2000mg、好ましくは100mlにつき約0.5〜1100mg、特に好ましくは100mlにつき0.75〜500mgである。とりわけ好ましくは、本発明の100mlの製剤には約１〜約250mgの１’が含まれる。
本発明の医薬製剤中の式２の化合物の濃度は、塩2.1の医薬的に有効な遊離カチオンの割合を基準として、本発明では100mlにつき約0.1〜2000mg、好ましくは100mlにつき約0.5〜1100mg、特に好ましくは100mlにつき0.75〜500mgである。とりわけ好ましくは、本発明の100mlの製剤には塩2.1の遊離カチオンが約１〜約250mg含まれる。
本発明による製剤のｐＨ値は、純粋な水溶液状態の場合、好ましくは2.0〜6.5の範囲、より好ましくは2.5〜3.5の範囲、とりわけ好ましくは約2.7〜3.1の範囲であるとよい。
化合物１及び２をエタノール又はエタノールと水との混合物に溶解させる場合、本発明の製剤のｐＨ値は、好ましくは2.0〜6.5の範囲、より好ましくは2.5〜5.5の範囲、とりわけ好ましくは2.7〜5.0の範囲であるとよい。
ｐＨ値は医薬的に許容される酸を添加して調整する。医薬的に許容される無機酸又は有機酸をこの目的のために使用することができる。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸からなる群から選択される。特に好適な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、ソルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸からなる群から選択される。推奨される無機酸は塩酸、リン酸及び硫酸で、なかでも塩酸が本発明では特に好ましい。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸、メタンスルホン酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて他の特性を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸等のように香料又は酸化防止剤として作用する酸の場合は、混合して用いるとよい。所望であれば、医薬的に許容される塩基を使用して正確にｐＨを滴定してもよい。好適な塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。好適なアルカリ金属イオンはナトリウムである。この種の塩基を使用する場合、得られる塩は最終的に医薬製剤に含有させるので、該塩が前記の酸と薬理学的に相溶性があることを確認するよう注意しなければならない。
【００２６】
本発明の製剤は別の成分として錯化剤を含んでもよい。錯化剤とは、本発明の範囲においては錯体結合に入り込むことができる分子を意味する。こうした化合物は、カチオン、特に好ましくは金属カチオンの錯化作用を有しているとよい。本発明の製剤はエデト酸（ＥＤＴＡ）又はエデト酸の公知の塩の１つ、例えばエデト酸ナトリウム又はエデト酸二ナトリウムを錯化剤として含有することが好ましい。エデト酸ナトリウムの使用が好ましく、水和物の状態で、より好ましくは二水和物の状態で使用するとよい。錯化剤を本発明の製剤中に使用する場合、錯化剤の量は本発明の製剤100mlにつき0.1〜50mg、より好ましくは製剤100mlにつき0.5〜25mgがよい。とりわけ、本発明の製剤には、製剤100mlにつき約0.75〜15mg、より好ましくは製剤100mlにつき約１〜12mgの錯化剤が含有されるとよい。 
エデト酸二ナトリウムについての摘要は、ＥＤＴＡ又はその塩と同等であり、錯体形成性を有しＥＤＴＡ又はその塩の替わりに使用可能な他の添加剤、例えばニトリロ三酢酸やその塩にも当てはまる。
他の医薬的に許容できる賦形剤も、本発明の製剤に添加することができる。アジュバント及び添加剤とは、本願においては、それ自体は活性物質ではないが、薬理学的に好適な溶媒中で活性物質と共に製剤化して、活性物質を含む調剤の特質を改善することができる、医薬的に許容でき、かつ、治療上有用な物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましく、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。アジュバント及び添加剤としては、例えば、安定化剤、最終的な医薬製剤の貯蔵寿命を延長させる酸化防止剤及び／又は防腐剤、ならびに、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野で公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、例えば塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩も含まれる。
好適な賦形剤としては、例えば、ｐＨの調整に使用されていないのであればアスコルビン酸が挙げられ、また、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ターシャリーブチルヒドロキシキノン（ＴＢＨＱ）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
【００２７】
防腐剤を添加して病原菌による汚染から製剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野で既知の濃度の、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。好ましくは、塩化ベンザルコニウムを本発明の製剤に添加するとよい。塩化ベンザルコニウムの量は、製剤100mlにつき１mg〜50mg、好ましくは約２〜15mg/100ml、より好ましくは約３〜12mg/100ml、極めて好ましくは本発明の製剤100mlにつき約４〜11mgである。また、塩化ベンザルコニウムは本発明によると、他の防腐剤と共に使用することもできる。
好ましい製剤は、溶剤としての水、式１の化合物、有効成分２に加えて、塩化ベンザルコニウムと、エデト酸ナトリウムと、ｐＨの調整に必要な酸のみを含むものである。
本発明の医薬製剤は、本発明によると、噴射剤を含まないエアロゾルを生成するために、本願明細書前記に示したタイプの吸入器で使用することが好ましい。この点について、本願明細書前述の特許文献を再度明確に言及し、本願明細書に引用する。最初に記載のごとく、好適な吸入器をさらに展開した実施形態がＷＯ97/12687に開示されている（特に図６ａ及び図６ｂならびに関連の明細書箇所参照）。この噴霧器（Respimat（登録商標））を効果的に利用して、本発明の吸入エアロゾルを生成することができる。この装置は、形状が円筒状で、長さ９〜15cm及び幅２〜４cmそこそこの取り扱い易いサイズであるために、患者はどこへでも携行することができる。この噴霧器は、高圧を利用して小さなノズルから所定量の医薬製剤を噴霧して、吸入用エアロゾルを生成する。好ましい噴霧器は、上部ハウジング部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロッキングクランプと、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器から本質的になり、
【００２８】
−  上部ハウジング部内に固定され、その一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を保持するポンプハウジング、
−  バルブ本体を備えた中空ピストン、
−  中空体（hollow body）が中に固定され、上部ハウジング部に配置された動力取出しフランジ、
−  上部ハウジング部に位置するロッキングクランプ機構、
−  内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
−  バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部、とによって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空ピストンは、ＷＯ97/12687に開示の装置に対応する。中空ピストンは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を軸方向に移動可能に配置されている。前記国際特許出願の特に図１乃至図４、とりわけ図３、及びそれに関連する明細書の説明箇所に記載されている。バルブ本体を備えた中空ピストンは、バネが緩んだ瞬間に、その高圧末端において、流体、即ち定量の有効成分溶液に対して５〜60Mpa（約50〜600bar）、好ましくは10〜60Mpa（約100〜600bar）の圧力を及ぼす。１回の作動による量は、好ましくは10〜50μL、より好ましくは10〜20μLで、10〜15μLの量が特に好ましい。
バルブ本体は、ノズル本体に面した中空ピストンの端部に好ましくは取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を有することが好ましく、即ち、マイクロ技術によって作製される。微細構造を有するノズル本体については、例えばＷＯ99/16530に開示されており、この明細書の内容、特に図１及びその関連説明の内容を本願明細書に引用する。ノズル本体は、例えば、強固に結合した２枚のガラス及び／又はシリコンシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本以上の微細構造により作製された溝があり、この溝によってノズル入口端部がノズル出口端部と連結する。ノズル出口端部には、深さ２〜10μmで幅５〜15μm、好ましくは深さが4.5〜6.5μmで、長さが７〜９μmの少なくとも１個の円形又は非円形開口部がある。
【００２９】
ノズル開口部が複数個、好ましくは２個ある場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に延びてもよいし、あるいはノズル開口方向に互いに対して傾斜していてもよい。出口端部に少なくとも２個のノズル開口部を有するノズル本体の場合、スプレー方向は、互いに対して20〜160°、好ましくは60〜150°、最も好ましくは80〜100°の角度がよい。ノズル開口部は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、さらに好ましくは30〜70μmの間隔をおいて配置される。50μmの間隔が最も好ましい。
したがって、スプレー方向はノズル開口部近傍でぶつかることになる。
前述のとおり、液体医薬製剤は、600barまでの導入圧力、好ましくは200〜300barの導入圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って吸入エアロゾル状態に霧化される。エアロゾルの好ましい粒径は20μmまで、好ましくは３〜10μmである。
ロッキングクランプ機構には、機械的エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネが含まれる。このバネはバネ部材として動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部を下部ハウジング部内のバネハウジングに対して回転させる時に発生する外部トルクによって、バネは、ステッピングアップギア、例えば斜歯スライディングギア（helical sliding gear）を介して張力がかけられると好ましい。この場合、上部ハウジング部及び動力取出しフランジは、１速又は多速スプラインギア（single- or multi-speed spline gear）を有する。
噛合するロック面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、本質的に径方向に弾性変形するプラスチック又は金属のリングで構成される。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネがロックされると、ロック部材のロック面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結している。ロッキングクランプ機構を作動させるには、作動ボタンをリング面に対して水平に移動させ、好ましくは噴霧器内に移動させる。これによって変形性リングはリング面方向に変形する。ロッキングクランプ機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に記載されている。
【００３０】
バネハウジングの上から下部ハウジング部が軸方向にはめこまれ、ベアリング、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、ハウジングの上部は下部に対して相対的に回転し、下部ハウジング部はバネハウジングを一緒に回転させる。その間、バネは斜歯スライディングギアによって圧縮、偏向され、クランプ機構が自動的に嵌合する。回転角は360度分の整数度、例えば180度が好ましい。バネが引張られると同時に、上部ハウジング部における動力取出し部が所定の距離だけ移動し、中空ピストンがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器からノズル前方の高圧チャンバー内に吸い込まれる。
所望であれば、噴霧する流体を収容する複数の交換可能な貯蔵容器を順次噴霧器に挿入して使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この結果、クランプ機構により動力取出し部の通路が開けられる。偏向したバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にピストンが押し込まれる。流体が霧状になって噴霧器のノズルから放出される。
構造についての更なる詳細は、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これらを本願明細書に引用する。
噴霧器（ネブライザー）の構成部品は、その機能に合った材料で作られる。噴霧器のハウジング、さらには機能上可能であれば他の部品も同様に、例えば射出成型によって好ましくはプラスチックで作製される。医療用途には、生理学的に許容される材料が用いられる。
ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂには、本発明による水性エアロゾル製剤の吸入に有利に使用できるネブライザーRespimat（登録商標）が示されている。図６ａは、バネが引張られた状態の噴霧器の長手方向断面図であり、図６ｂは、バネが緩んだ状態の噴霧器の長手方向断面図である。
【００３１】
上部ハウジング部（５１）はポンプハウジング（５２）を収容し、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ（５３）が取付けられている。ホルダにはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）がある。ロッキングクランプ機構の動力取出しフランジ（５６）内に固定された中空ピストン（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空ピストンは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持する。中空ピストンはガスケット（５９）によって封止される。上部ハウジング部内には止め（６０）があり、バネが緩むと動力取出しフランジが止めの上に載る。動力取出しフランジ上には止め（６１）があり、バネが引っ張られると動力取出しフランジがこの止めの上に載る。バネが引っ張られると、ロック部材（６２）は、上部ハウジング部内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）は、ロック部材に連結している。上部ハウジング部は、マウスピース（６５）で終端しており、取り外しできる保護キャップ（６６）によって閉められる。
圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、カチッとはまる爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部（７０）はバネハウジングの上に押し込まれている。バネハウジング内部には、噴霧する流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。貯蔵容器はストッパー（７３）により封止され、ストッパーを介して中空ピストンは貯蔵容器内に突き出し、その端部が流体中に浸漬する（有効成分溶液の供給）。
機械的カウンタ用のスピンドル（７４）はバネハウジングの外側に取付けられている。上部ハウジング部に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）が配置される。スライダ（７６）はスピンドル上に位置する。
【００３２】
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル製剤を噴霧して吸入に適したエアロゾルを生成するのに好適である。
本発明の製剤を、上記方法（Respimat（登録商標））を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％の達成で、放出される質量が、許容差25％以下、好ましくは20％以下の範囲で規定量に相当するとよい。好ましくは、５〜30mg、より好ましくは５〜20mgの製剤が、所定量として１回のスプレー動作で放出されることが好ましい。
本発明の製剤は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器等によって噴霧することもできる。
そこで、本発明は、上記の本発明による医薬製剤の１種と、該医薬製剤の噴霧に適した吸入器とからなる吸入キットに関する。好ましくは、本発明は、上記の本発明による医薬製剤の１種と、前記記載の吸入器Respimat（登録商標）とからなる吸入キットに関する。
前記装置Respimat（登録商標）を用いて鼻から製剤を投与する場合、この噴霧器には筒状錐形の、即ち、円形又は楕円断面を有する錐体又は先が細くなった円形又は楕円の円筒状態に設計されているマウスピースにアタッチメントを付けることができる。このアタッチメントは内側が空洞で、２個の開口部を有する。開口部の１つはマウスピースに嵌合し、他方の開口部は先端がとがっており鼻孔に挿入することができる。
このアタッチメントは従来のスプレー式点鼻薬の噴出口の形態であることが好ましい。
このアタッチメントは、マウスピースに取り外し可能に又は取り外しができないよう取り付けられていてもよい。また、この種のアタッチメントはマウスピースの代わりでもよい。
以下の製剤実施例は、一例として示す組成物に本発明の主題を限定することなく、例示を意図するものである。
【００３３】
実施例
既に記載のように、式１の化合物はそれ自体公知である方法で調製することができる。一例として記載した、本発明の範囲において好適である化合物を以下に挙げる。即ち、有効成分２と、下記から選択される一般式１で表される化合物とを含む医薬製剤が好適な医薬製剤である。
実施例１：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-メタンスルホネート
実施例２：8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩 
実施例３：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例 ４：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-( エチル 4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例５：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例６：8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例７：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例８：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
【００３４】
実施例９：8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例１０：8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例１１：8-{2-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例１２：8-{2-[2-(2.4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例１３：8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例１４：8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例１５：8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例１６：4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸-酸付加塩 
実施例１７：8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-トリフルオロアセテート
【００３５】
実施例１８：8-{2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-トリフルオロアセテート
実施例１９：8-{2-[2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩 
実施例２０：8-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩 
実施例２１：8-{2-[2-(3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩
実施例２２：8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩 
実施例２３：8-{2-[2-(4-フルオロ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩
実施例２４：8-{2-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩
実施例２５：8-{2-[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩
実施例２６：8-{2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩
【００３６】
実施例２７：8-{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩
実施例２８：8-{2-[2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩
実施例２９：8-{2-[2-(2.5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩
実施例３０：8-{2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩
実施例３１：8-{2-[2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩
実施例３２：8-{2-[2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩
実施例３３：8-{2-[2-(3.4.5-トリフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩
実施例３４：8-{2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酸付加塩
これらは、酸ＨＸ（Ｘ-が前記に示す定義のいずれかである）との酸付加塩の状態、ならびに、互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。
【００３７】
以下の表は、本発明の製剤例をまとめたものである。略号BA-Clは塩化ベンザルコニウムを示し、EDTAはエデト酸二ナトリウム二水和物を表す。
記載の有効成分１及び2.1は塩及び／又は水和物の状態で使用されるが、ここでは１は遊離塩基、2.1は遊離カチオンの質量を基準として規定する。以下の実施例では化合物１は塩酸塩、テトラフルオロ酢酸塩又はメタンスルホン酸塩の状態で使用され、一方、化合物２は臭化物の一水和物として使用される。
Ａ）下表は、塩基及びカチオンを基準とした、実施例１の化合物のR-鏡像異性体と有効成分2.1との本発明による製剤例をまとめたものである。医薬製剤100mlは、精製水又は注射用蒸留水に下記を含む。
【００３８】
【表１】
2009511542.tif 000009
【００３９】
Ｂ）下表は、塩基及びカチオンを基準とした、実施例３の化合物のR-鏡像異性体と有効成分2.1との本発明による製剤例をまとめたものである。医薬製剤100mlは、精製水又は注射用蒸留水に下記を含む。
【００４０】
【表２】
2009511542.tif 000010
【００４１】
Ｃ）下表は、塩基及びカチオンを基準とした、実施例７の化合物のR-鏡像異性体と有効成分2.1との本発明による製剤例をまとめたものである。医薬製剤100mlは、精製水又は注射用蒸留水に下記を含む。
【００４２】
【表３】
2009511542.tif 000011
【００４３】
Ｄ）下表は、塩基及びカチオンを基準とした、実施例９の化合物のR-鏡像異性体と有効成分2.1との本発明による製剤例をまとめたものである。医薬製剤100mlは、精製水又は注射用蒸留水に下記を含む。
【００４４】
【表４】
2009511542.tif 000012
【００４５】
Ｅ）下表は、塩基及びカチオンを基準とした、実施例１４の化合物のR-鏡像異性体と有効成分2.1との本発明による製剤例をまとめたものである。医薬製剤100mlは、精製水又は注射用蒸留水に下記を含む。
【００４６】
【表５】
2009511542.tif 000013
【００４７】
Ｆ）下表は、塩基及びカチオンを基準とした、実施例１７の化合物のR-鏡像異性体と有効成分2.1との本発明による製剤例をまとめたものである。医薬製剤100mlは、精製水又は注射用蒸留水に下記を含む。
【００４８】
【表６】
2009511542.tif 000014
【００４９】
Ｇ）下表は、塩基及びカチオンを基準とした、実施例１の化合物のR-鏡像異性体と有効成分2.1との本発明による製剤例をまとめたものである。医薬製剤100mlには以下を含む。
【００５０】
【表７】
2009511542.tif 000015
【００５１】
【表８】
2009511542.tif 000016
【００５２】
Ｈ）下表は、塩基及びカチオンを基準とした、実施例３の化合物のR-鏡像異性体と有効成分2.1との本発明による製剤例をまとめたものである。医薬製剤100mlには以下を含む。
【００５３】
【表９】
2009511542.tif 000017
【００５４】
【表１０】
2009511542.tif 000018
【００５５】
Ｉ）下表は、塩基及びカチオンを基準とした、実施例１７の化合物のR-鏡像異性体と有効成分2.1との本発明による製剤例をまとめたものである。医薬製剤100mlには以下を含む。
【００５６】
【表１１】
2009511542.tif 000019
【００５７】
【表１２】
2009511542.tif 000020
【００５８】
Ｊ）下表は、塩基及びカチオンを基準とした、実施例１３の化合物のR-鏡像異性体と有効成分2.1との本発明による製剤例をまとめたものである。医薬製剤100mlには以下を含む。
【００５９】
【表１３】
2009511542.tif 000021
【００６０】
【表１４】
2009511542.tif 000022
【国際調査報告】
2009511542.tif 000026
2009511542.tif 000027
2009511542.tif 000028
2009511542.tif 000029
2009511542.tif 000030
2009511542.tif 000031
2009511542.tif 000032
2009511542.tif 000033