(57)【要約】  本発明は、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病、並びに、高血圧および心血管系の疾患と関連する異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための、式（ＩＡ）および（ＩＢ）のＡ１アゴニストおよび／またはＡ１／Ａ２ｂ双方アゴニストの使用に関する。【化１】2009528308.tif 000088
2009528308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）
【化１】
2009528308.tif 000085
［式中、
Ｒ１は、水素を表すか、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ'−メチルピペラジノにより置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２は、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されている）を表し、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、カルボキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、５個までのフッ素により各々置換されていてもよい）、
そして、
ｎは、数０、１、２、３、４または５を表す
（ここで、置換基Ｒ３が１個より多く存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい）］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、水素を表すか、または、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、アミノまたはジメチルアミノにより置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２が、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、メトキシおよびアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されている）を表し、
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、３個までのフッ素により各々置換されていてもよい）、
そして、
ｎが、数０、１または２を表す
（ここで、置換基Ｒ３が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい）、
式（ＩＡ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル（これらは、各場合で、ヒドロキシル、メトキシおよびアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されている）を表し、
Ｒ３が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、モノ−およびジメチルアミノ、カルボキシル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｎが、数０、１または２を表す
（ここで、置換基Ｒ３が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい）、
式（ＩＡ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項４】
式（ＩＢ）
【化２】
2009528308.tif 000086
［式中、
ｎは、２、３または４の数を表し、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、
Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリル｛これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、ピリジルアミノ、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−置換されていることもあるチアゾリルまたはフェニル（これは、３個までのハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていることもある）により置換されていてもよい｝を表す］
の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項５】
式中、
ｎが数２を表し、
Ｒ１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｒ２が、ピリジルまたはチアゾリル｛これは、メチル、エチル、フッ素、塩素、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、２−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、チエニル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、メチル置換されていることもあるチアゾリルまたはフェニル（これは、３個までの塩素またはメトキシにより置換されていることもある）により置換されていてもよい｝を表す、
式（ＩＢ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項６】
式中、Ｒ１が水素またはメチルを表す式（ＩＢ）の化合物の、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項７】
式中、
ｎが数２を表し、
Ｒ１が水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ２が、ピリジルまたはチアゾリル｛これは、メチル、塩素、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、２−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、チエニル、ピリジル、モルホリニル、２−メチルチアゾール−５−イル、フェニル、４−クロロフェニルまたは３,４,５−トリメトキシフェニルにより置換されていてもよい｝を表す、
式（ＩＢ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項８】
下記の構造
【化３】
2009528308.tif 000087
の化合物、並びにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項３および請求項４ないし請求項８のいずれかに記載の化合物の組合せの、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項３および／または請求項４ないし請求項８のいずれかに記載の化合物の、高血圧および心血管障害と関連する異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項３および／または請求項４ないし請求項８のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項３および／または請求項４ないし請求項８のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、高血圧および心血管障害と関連する異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬。
【請求項１３】
請求項１ないし請求項３および／または請求項４ないし請求項８のいずれかに記載の化合物を、ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ１アンタゴニストおよび硝酸塩、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストなどの降圧薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤などの脂質代謝調節活性化合物、並びに、roten Liste 2004/II、１２章に記載の抗糖尿病薬からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１４】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の化合物、または、請求項１１ないし請求項１３のいずれかに記載の医薬の有効量を投与することによる、ヒトおよび動物における、単一の疾患としての、および、高血圧および心血管障害と関連する、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病、並びに、高血圧および心血管障害と関連する異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための、式（ＩＡ）および（ＩＢ）のＡ１アゴニストおよび／またはＡ１／Ａ２ｂ双方アゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国、欧州および日本の１億８０００万人を超える人々が、高血圧を患っている。集団が段々と加齢するにつれて、この割合はさらに一層高まるであろう。高血圧と診断された全患者の６５％は、また、異脂肪血症を、１６％は糖尿病を患っている。さらに高い割合が、これらの障害の初期段階である代謝症候群を患っている。これらのさらなる疾患のために、これらの患者では、ＣＨＤ、狭心症、動脈硬化症および心筋梗塞などの心血管障害を発症するリスクが大幅に高い。多くの成功する治療法があるにも拘わらず、心血管障害は、深刻な公衆衛生問題のままである。これらの高リスク患者を、血圧および／または心拍を下げるのみならず、これらの付加的障害に対する正の効果も有する薬物で処置することは、患者にとって大きな利益であろう。
【０００３】
プリンヌクレオシドであるアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病理的刺激下で放出される。アデノシンは、細胞内で、アデノシン５'−一リン酸（ＡＭＰ）および中間体としてのＳ−アデノシルホモシステインの分解の際に産生されるが、細胞から放出され、次いで、特異的受容内への結合により、ホルモン様物質または神経伝達物質としての効果を発揮できる。
【０００４】
正常酸素圧条件下で、細胞外空間における遊離アデノシンの濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素条件下で、罹患した器官におけるアデノシンの細胞外濃度は劇的に上昇する。かくして、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠血管の灌流を高めることが知られている。それは、血圧、心拍、神経伝達物質の分泌およびリンパ球の分化にも作用する。
【０００５】
脂肪細胞では、アデノシンは、特異的アデノシン受容体の活性化を介して脂肪分解を阻害する能力があり、かくして、血中の遊離脂肪酸およびトリグリセリドの濃度を下げる。
【０００６】
今までに、アデノシンの作用は４つの特異的受容体により媒介されると知られている。今日までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。これらのアデノシン受容体の作用は、細胞内でメッセンジャーｃＡＭＰにより媒介される。アデノシンがＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体に結合する場合、細胞内ｃＡＭＰは、膜結合型アデニル酸シクラーゼの活性化を介して増加し、一方、アデノシンがＡ１またはＡ３受容体に結合すると、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰ濃度が低く維持されるに至る。
【０００７】
心血管系では、アデノシン受容体の活性化の主要な結果は、Ａ１受容体を介する徐脈作用、負の変力作用および虚血に対する心臓の保護（「プレコンディショニング」）、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を介する血管の拡張、並びに、Ａ２ｂ受容体を介する線維芽細胞および平滑筋細胞の増殖および遊走の阻害である。
【０００８】
アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張により、血圧の低下を導く。血圧の低下は、多くの場合、反射性心拍増加を伴う。
【０００９】
頻拍症または反射性心拍増加は、特異的Ａ１アゴニストを使用するＡ１受容体の活性化により、処置または低減できる。
【００１０】
従って、血管系および心拍に対する選択的Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの作用の組合せは、反射性心拍増加の傾向の有意な低減を伴って、血圧の全身的低下をもたらす。そのような薬理プロフィールを有するＡ１／Ａ２ｂ双方アゴニストを、例えばヒトの高血圧の処置に用いることができる。
【００１１】
脂肪細胞では、Ａ１およびＡ２ｂ受容体の活性化は脂肪分解の阻害を導く。従って、脂質代謝に対する、Ａ１またはＡ１／Ａ２ｂアゴニストの、個々の、または、組み合わされた作用は、遊離脂肪酸および／またはトリグリセリドの低下をもたらす。次に、例えば、代謝症候群を患っている患者において、そして糖尿病患者において、脂質または遊離脂肪酸の低下は、インシュリン耐性の低下および症状の改善を導く。
【００１２】
「アデノシン受容体特異的」と称される先行技術から知られているリガンドは、主に、天然アデノシンを基礎とする誘導体である［S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: new opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641］。しかしながら、先行技術から知られているこれらのアデノシンリガンドの殆どは、それらの作用が真に受容体特異的ではなく、それらの活性は天然アデノシンのものより低いか、または、それらは経口投与後に非常に弱い活性しか持たないという欠点を有する。従って、それらは、主に実験目的でのみ使用されている。
【００１３】
ＷＯ０２／０６２３７は、カルシウム依存性カリウムチャネル開口薬としてのアリール置換ジシアノピリジン類および尿生殖路の障害の処置におけるそれらの使用を開示している。さらに、ＷＯ０１／２５２１０およびＷＯ０２／０７０４８５は、障害の処置用の置換２−チオ−３,５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジン類をアデノシン受容体リガンドとして記載している。ＷＯ０３／０５３４４１は、特異的に置換された２−チオ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類を、特定の心血管障害の処置用のアデノシンＡ１受容体の選択的リガンドとして開示している。ＷＯ０２／５００７１は、アミノチアゾール誘導体を、様々な病気の処置用のチロシンキナーゼ阻害剤として記載している。
【００１４】
従って、アデノシンＡ１受容体の選択的アゴニストとして、または、Ａ１／Ａ２ｂ受容体の選択的双方アゴニストとして作用し、それ自体、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置および／または予防に適する化合物を提供することが、本発明の目的である。
【００１５】
アデノシンＡ１受容体の選択的アゴニストとして、または、Ａ１／Ａ２ｂ受容体の選択的双方アゴニストとして作用し、それ自体、高血圧および心血管障害と関連する異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置および／または予防に適する化合物を提供することが、本発明のもう一つの目的である。
【００１６】
組合せにおいて、アデノシンＡ１受容体の選択的アゴニストとして、そして、Ａ１／Ａ２ｂ受容体の選択的双方アゴニストとして作用し、それ自体、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病、並びに、高血圧および心血管障害と関連する異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置および／または予防に適する化合物を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【発明の開示】
【００１７】
本発明は、式（ＩＡ）
【化１】
2009528308.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素を表すか、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ'−メチルピペラジノにより置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２は、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されている）を表し、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、カルボキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、５個までのフッ素により各々置換されていてもよい）、
そして、
ｎは、数０、１、２、３、４または５を表す
（ここで、置換基Ｒ３が１個より多く存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい）］
の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用を提供する。
【００１８】
本発明による化合物は、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（ＩＡ）および（ＩＢ）に包含される、下記またはＷＯ０３／０５３４４１で言及される式の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（ＩＡ）および（ＩＢ）に包含される、実施例として下記またはＷＯ０３／０５３４４１で言及される化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（但し、式（ＩＡ）および（ＩＢ）に包含される、下記またはＷＯ０３／０５３４４１で言及される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００１９】
本発明による式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性的に純粋な構成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
【００２０】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００２１】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２２】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２３】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明の目的上、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２４】
加えて、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００２５】
本発明の目的上、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキルは、１個ないし６個、２個ないし６個、１個ないし４個および２個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましいのは、１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましく言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２６】
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましく言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２７】
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有し、カルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子をアルコキシ基に有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましく言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００２８】
本発明の目的上、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましく言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００２９】
本発明の目的上、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましいのは、各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましく言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３０】
本発明の目的上、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００３１】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているとき、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明の目的上、１個より多く存在する全てのラジカルの意味は、相互に独立している。好ましいのは、１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換である。ことさら特に好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換である。
【００３２】
本発明の目的上、好ましいのは、式中、
Ｒ１が、水素を表すか、または、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、アミノまたはジメチルアミノにより置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２が、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、メトキシおよびアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されている）を表し、
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、３個までのフッ素により各々置換されていてもよい）、
そして、
ｎが、数０、１または２を表す
（ここで、置換基Ｒ３が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい）、
式（ＩＡ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用医薬の製造のために使用することである。
【００３３】
本発明の目的上、特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル（これらは、各場合で、ヒドロキシル、メトキシおよびアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されている）を表し、
Ｒ３が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、モノ−およびジメチルアミノ、カルボキシル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｎが、数０、１または２を表す
（ここで、置換基Ｒ３が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい）、
式（ＩＡ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用医薬の製造のために使用することである。
【００３４】
式（ＩＡ）の化合物は、以下の方法により製造できる。
式（ＩＩ）
【化２】
2009528308.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化３】
2009528308.tif 000005
（式中、Ｒ３およびｎは、上記の意味を有し、そして、
Ｘは、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＡ）の化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【００３５】
上記の方法は、下記の式のスキームにより例示的に図解できる：
スキーム１
【化４】
2009528308.tif 000006
【００３６】
本発明による方法に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタンまたはクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。他の適する溶媒は、水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００３７】
適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、または、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、または、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミンが含まれる。好ましいのは、アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩である。
【００３８】
ここで、塩基は、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量で用いることができる。
【００３９】
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋６０℃の範囲で、特に０℃ないし＋４０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施できる。一般に、反応は、大気圧で実施する。
【００４０】
Ｒ１が水素を表す式（ＩＩ）の化合物は、それ自体当業者に知られているか、または、文献からわかる常套の方法により製造できる。特に、下記の出願を参照し得、それらの各々の内容を出典明示により本明細書の一部とする：
a) Dyachenko et al., Russian Journal of Chemistry 33 (7), 1014 1017 (1997) and 34 (4), 557 563 (1998);
b) Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998);
c) Qintela et al., European Journal of Medicinal Chemistry 33, 887-897 (1998);
d) Kandeel et al., Zeitschrift fuer Naturforschung 42b, 107-111 (1987)。
【００４１】
Ｒ１が水素を表す式（ＩＩ）の化合物は、また、式（ＩＶ）
【化５】
2009528308.tif 000007
（式中、Ｒ２は上記の意味を有する）
の化合物から、アルカリ金属硫化物との反応により製造できる。この製造方法は、下記の式のスキームにより例示的に図解できる：
【００４２】
スキーム２
【化６】
2009528308.tif 000008
【００４３】
使用するアルカリ金属硫化物は、好ましくは、式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量の硫化ナトリウムである。
【００４４】
適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ピリジンおよびアセトニトリルが含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００４５】
この反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に＋６０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で（例えば０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施できる。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００４６】
式（ＩＶ）の化合物は、下記の刊行物に記載の化合物と同様に製造できる：
a) Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); 
b) Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991)。
【００４７】
Ｒ１が水素を表さない式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、先ず塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中で、式（Ｖ）
【化７】
2009528308.tif 000009
（式中、Ｒ２は上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを、式（ＶＩ）
Ｒ１Ａ−ＮＨ２    （ＶＩ）
（式中、Ｒ１Ａは、上記Ｒ１の意味を有するが、水素を表さない）
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ）
【化８】
2009528308.tif 000010
（式中、Ｒ１ＡおよびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、それを硫化ナトリウムにより式（ＩＩ）の化合物に変換することにより、製造できる。
【００４８】
上記の方法は、下記の式のスキームにより例示的に図解できる：
スキーム３
【化９】
2009528308.tif 000011
【００４９】
工程（ＩＶ）→（Ｖ）は、一般的に、式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌを基準として、塩化銅（ＩＩ）２ないし１２ｍｏｌおよび亜硝酸イソアミル２ないし１２ｍｏｌのモル比を使用して実施する。
【００５０】
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。
【００５１】
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋６０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施できる。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００５２】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は、一般的に、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌにつき、式（ＶＩ）の化合物１ないし８ｍｏｌのモル比を使用して実施する。
【００５３】
この反応段階に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００５４】
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１６０℃の範囲、特に＋２０℃ないし＋４０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施できる。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００５５】
工程（ＶＩＩ）→（ＩＩ）は、一般的に、式（ＶＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、硫化ナトリウム１ないし８ｍｏｌのモル比を使用して実施する。
【００５６】
この反応段階に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００５７】
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１６０℃の範囲で、特に＋４０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施できる。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００５８】
式（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、当業者に知られているか、または、常套の方法により製造可能である。
【００５９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
2009528308.tif 000012
（式中、Ｒ３およびｎは、上記の意味を有する）
の化合物から、１,３−ジハロアセトンとの反応により製造できる。この製造方法は、下記の式のスキームにより例示的に図解できる：
【００６０】
スキーム４
【化１１】
2009528308.tif 000013
【００６１】
ここで、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物は、文献［I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962)］と同様に製造および単離できるか、または、それらは、その場で生成させ、さらに式（ＩＩ）の化合物と直接反応させることができる。好ましいのは、ジメチルホルムアミドまたはエタノール中の１,３−ジクロロアセトンおよび式（ＶＩＩＩ）の化合物からその場で生成させることである。この製造は、一般的に、０℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に＋８０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００６２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、当業者に知られているか、または、常套の方法により製造可能である。
【００６３】
本発明は、また、式（ＩＢ）
【化１２】
2009528308.tif 000014
［式中、
ｎは、２、３または４の数を表し、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、
Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリル｛これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、ピリジルアミノ、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−置換されていることもあるチアゾリルまたはフェニル（これは、３個までのハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていることもある）により置換されていてもよい｝を表す］
の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用を提供する。
【００６４】
また好ましいのは、式中、
ｎが数２を表し、
Ｒ１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｒ２が、ピリジルまたはチアゾリル｛これは、メチル、エチル、フッ素、塩素、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、２−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、チエニル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、メチル置換されていることもあるチアゾリルまたはフェニル（これは、３個までの塩素またはメトキシにより置換されている）により置換されていてもよい｝を表す、
式（ＩＢ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用である。
【００６５】
特に好ましいのは、式中、Ｒ１が水素またはメチルを表す式（ＩＢ）の化合物を、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するために使用することである。
【００６６】
特に好ましいのは、また、式中、
ｎが数２を表し、
Ｒ１が水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ２が、ピリジルまたはチアゾリル｛これは、メチル、塩素、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、２−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、チエニル、ピリジル、モルホリニル、２−メチルチアゾール−５−イル、フェニル、４−クロロフェニルまたは３,４,５−トリメトキシフェニルにより置換されていてもよい｝を表す、
式（ＩＢ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するために使用することである。
【００６７】
ことさら特に好ましいのは、下記の構造
【化１３】
2009528308.tif 000015
を有するＷＯ０３／０５３４４１の実施例６由来の化合物、並びにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するために使用することである。
【００６８】
式（ＩＢ）の化合物、それらの製造および明示的に言及される実施例は、ＷＯ０３／０５３４４１から知られている。ここで、ＷＯ０３／０５３４４１の教示を、出典明示により本開示の一部とする。
【００６９】
本発明は、さらに好ましくは、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用を提供する。
【００７０】
本発明は、さらに好ましくは、式（ＩＡ）および／または（ＩＢ）の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の、高血圧および心血管障害と関連する異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬を製造するための使用を提供する。
【００７１】
式（ＩＡ）の化合物は、Ａ１およびＡ２ｂ受容体に選択的に作用する、アデノシンの双方アゴニストであると見出された。
【００７２】
式（ＩＢ）の化合物は、Ａ１受容体に選択的に作用する、アデノシンの単一アゴニストであると見出された。
【００７３】
特異的Ａ１アゴニストは、特異的Ａ１アゴニストが、各々の同じ種のＡ２ｂ受容体に対する効果と比較して、＞１０倍大きいＡ１受容体に対するアゴニスト効果を有する点で、対応するＡ１／Ａ２ｂ双方アゴニストと異なる。特異性は、適切なインビトロアッセイで濃度を基準として、かつ／または、インビボ実験で各々の投与量を基準として、決定できる。
【００７４】
驚くべきことに、本発明による式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、予見できない有用な薬理活性スペクトルを有し、従って、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病、並びに、高血圧および心血管障害と関連する異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の予防および／または処置に、そして、異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病、並びに、高血圧および心血管障害と関連する異脂肪血症、代謝症候群および糖尿病の処置用の医薬の製造に、特に適する。
【００７５】
本発明による化合物の医薬活性は、アデノシンＡ１およびＡ２ｂ受容体の選択的リガンドとしてのそれらの作用により説明できる。ここで、式（ＩＢ）の化合物は、単一のＡ１アゴニストとして作用し、式（ＩＡ）の化合物は、Ａ１／Ａ２ｂ双方アゴニストとして作用する。
【００７６】
本発明によると、「アデノシン受容体選択的リガンド」は、アデノシン受容体の１つまたはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）か、または、その作用を遮断する（アデノシンアンタゴニスト）物質である。
【００７７】
本発明に関して、「選択的」は、第１に、Ａ１またはＡ１／Ａ２ｂアデノシン受容体サブタイプでの顕著な活性が観察でき、第２に、Ａ２ａおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプでの、全くないか、またはかなり弱い活性（１０倍またはそれ以上）が観察できるアデノシン受容体リガンドである。
【００７８】
本発明の目的上、心血管系の障害または心血管障害は、高血圧に加えて、特に以下の障害：冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、頻拍症、不整脈、末梢および心臓血管の障害、安定および不安定狭心症、心房および心室細動、並びに心筋梗塞を意味すると理解される。
【００７９】
本発明は、さらに、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物を使用する、上述の症候群の予防および／または処置方法に関する。
【００８０】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【００８１】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
【００８２】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００８３】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、実施できる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴製剤である。
【００８４】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与される錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
【００８５】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行い得る。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【００８６】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると明らかにされた。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００８７】
それにも拘わらず、必要に応じて、即ち、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【００８８】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および記載される濃度は、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【００８９】
Ａ. 実施例
使用する略号：
【表１】
2009528308.tif 000016
【００９０】
ＨＰＬＣ−およびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
装置: Hewlett Packard Series 1050; カラム: Symmetry TM C18 3.9 x 150 mm；流速：１.５ｍｌ／分；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ→５.５分１０％Ｂ；停止時間：６.０分；注入量：１０μｌ；ダイオードアレイ検出器シグナル：２１４および２５４ｎｍ。
【００９１】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９２】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９３】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９４】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％強度ギ酸５００μｌ／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９５】
方法６（ＨＰＬＣ）：
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９６】
方法７（ＨＰＬＣ）：
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９７】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ベンズアルデヒド
【化１４】
2009528308.tif 000017
トリフェニルホスフィン３９.３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ２５０ｍｌ中の１,２−Ｏ−イソプロピリデングリセロール１３.２ｇ（１００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を約０℃に冷却し、４−ヒドロキシベンズアルデヒド１２.２ｇ（１００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）３１.９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加する。黄色の反応溶液を室温で１６時間撹拌する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液１５０ｍｌに添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回、各１５０ｍｌ）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相グラジエントシクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）。
収量：５.０３ｇ（理論値の２１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
実施例２Ａ
｛４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ベンジリデン｝マロノニトリル
【化１５】
2009528308.tif 000018
マロノニトリル０.１３ｇ（１.９８ｍｍｏｌ）、実施例１Ａの化合物０.４５ｇ（１.９０ｍｍｏｌ）およびピペリジン５.７μｌ（０.０６ｍｍｏｌ）を、エタノールに溶解し、混合物を還流下で３.５時間加熱する。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相グラジエントシクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）。
収量：０.４３ｇ（理論値の７９％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.91 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.51 ( m, 1H) 4.19 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【００９９】
実施例３Ａ
２−アミノ−４−｛４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化１６】
2009528308.tif 000019
実施例２Ａの化合物０.４３ｇ（１.５１ｍｍｏｌ）、シアノチオアセトアミド０.３８ｇ（３.７８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン０.３８ｇ（３.７８ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍｌに溶解し、混合物を還流下で６時間撹拌する。冷却後、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーする。副生成物の除去（移動相グラジエントシクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）後、生成物画分を溶出する（移動相グラジエント酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール２０：１）。これに続いて、分取用ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm;移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）で念入りに精製する。
収量：８８ｍｇ（理論値の１５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.96 (br. s, 1H), 7.90 (br. s, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.18-4.02 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
実施例４Ａ
４−［（４−｛［（６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−｛４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）チオ］メチル｝−１,３−チアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸
【化１７】
2009528308.tif 000020
４−カルボキシフェニルチオウレア１７７ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン１１１ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌに溶解し、反応溶液を１００℃で６０分間撹拌する。冷却後、実施例３Ａの化合物２３０ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１５１ｍｇ（１.８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。反応混合物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）によるクロマトグラフィーで直接精製する。
収量：１３４ｍｇ（理論値の３６％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.5 (m, 1H), 10.6 (s, 1H), 8.07 (br. s, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.78 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
実施例５Ａ
２−アミノ−４−｛４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化１８】
2009528308.tif 000021
４−フルオロフェニルチオウレア１０２ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン７３.６ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、エタノール２.５ｍｌに溶解し、混合物を還流下で６０分間撹拌する。混合物を放冷し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をＤＭＦ１.５ｍｌに取り、実施例３Ａの化合物１５３ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１０１ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温でさらに１６時間撹拌する。反応混合物を、分取用ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により、クロマトグラフィー的に直接精製する。
収量：６２ｍｇ（理論値の２６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.24 (s, 1H), 8.08 (br. s, 2H), 7.62 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.13 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 4.49-4.39 (m, 3H), 4.10 (m, 3H), 3.78 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
表１に列挙する実施例は、実施例５Ａと同様に、適切な出発物質から製造する：
表１
【表２】
2009528308.tif 000022
【０１０３】
【表３】
2009528308.tif 000023
【０１０４】
実施例１１Ａ
（Ｓ）−４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ベンズアルデヒド
【化１９】
2009528308.tif 000024
ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド１.７９ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム１４.２ｇ（１０２.５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン３.３ｇ（２２.０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１５０℃で２４時間加熱する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジクロロメタンと水とに分配する。水相をジクロロメタン（３回、各２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物をシリカゲル６０（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）でクロマトグラフィー的に精製する。
収量：２.１２ｇ（理論値の６１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
実施例１２Ａ
（Ｓ）−２−アミノ−４−｛４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２０】
2009528308.tif 000025
実施例１１Ａの化合物１.５２ｇ（６.４３ｍｍｏｌ）、シアノチオアセトアミド１.２９ｇ（１２.９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン１.３ｇ（１２.９ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに溶解し、混合物を還流下で３時間撹拌する。次いで、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン／エタノール１０：１）。
収量：１.０６ｇ（理論値の４３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
実施例１３Ａ
（Ｓ）−２−アミノ−４−｛４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２１】
2009528308.tif 000026
合成は、実施例５Ａと同様に、実施例１２Ａ由来のエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用して実施する。
収率：理論値の４７％
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
表２に列挙する実施例は、適切な出発物質から、実施例５Ａまたは１３Ａまたは対応するエナンチオマーと同様に製造する：
表２
【表４】
2009528308.tif 000027
【０１０８】
【表５】
2009528308.tif 000028
【０１０９】
【表６】
2009528308.tif 000029
【０１１０】
【表７】
2009528308.tif 000030
【０１１１】
【表８】
2009528308.tif 000031
【０１１２】
実施例２９Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−フェニルチオピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２２】
2009528308.tif 000032
マロノニトリル０.７６５ｇ（１１.６ｍｍｏｌ）、チオフェノール１.２８ｇ（１１.６ｍｍｏｌ）および２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジリデン］マロノニトリル［ＷＯ０３／０５３４４１、実施例６／方法２、第１段階に従い製造］２.４８ｇ（１１.６ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.０３ｍｌを添加する。混合物を還流下で２時間撹拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、残渣をエタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：２.０７ｇ（理論値の４６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.76 (br. s, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 4.93 (t, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
実施例３０Ａ
２−クロロ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−フェニルチオピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２３】
2009528308.tif 000033
実施例２９Ａの化合物２.０７ｇ（５.３３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１１ｍｌに溶解し、無水塩化銅（ＩＩ）４.３０ｇ（３２.０ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル２.７１ｍｌ（３２.０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４０℃で１８時間撹拌する。次いで、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸に添加する。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：ジクロロメタン／エタノール２０：１）。
収量：１.２９ｇ（理論値の５９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.60 (m, 7H), 7.20 (d, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.76 (t, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
実施例３１Ａ
２−（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−フェニルチオピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２４】
2009528308.tif 000034
実施例３０Ａの化合物０.５０ｇ（１.２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌに溶解し、２−ヒドロキシエチルアミン０.１６ｍｌ（２.７０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２０分間撹拌しておき、次いで、メタノール２ｍｌおよび水４ｍｌを添加する。沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：０.３６ｇ（理論値の６８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94 (br. s, 1H), 7.55 (m, 7H), 7.13 (d, 2H), 4.93 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.00 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
実施例３２Ａ
２−（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２５】
2009528308.tif 000035
実施例３１Ａの化合物０.３０ｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに溶解し、硫化ナトリウム０.１９ｇ（２.４３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃で２時間、次いで室温で１２時間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を添加し、沈殿を濾過する。
収量：０.２５ｇ（理論値の７２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
実施例３３Ａ
２−アミノ−６−（ベンジルチオ）−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２６】
2009528308.tif 000036
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６.３１ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）を、エタノール１０５.５ｍｌ中の２−アミノ−６−（ベンジルチオ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［ＷＯ０１／２５２１０、実施例Ａ３８３に従い、２−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリルおよび臭化ベンジルから製造］８.３９ｇ（２３.４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩４.０５ｇ（２８.１ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を＋７８℃で３時間撹拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Merck 210 g RP-silica gel Gromsil 120 ODS-4 HR 10 μm, 50 mm x 200 mm；移動相Ａ＝水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０分１０％Ｂ→５分１０％Ｂ→６分９０％Ｂ→２２分９０％Ｂ→２２分１０％Ｂ→２８分１０％Ｂ；流速：１１０ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により直接精製する。
収量：３.５５ｇ（理論値の３５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
実施例３４Ａ
２−アミノ−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２７】
2009528308.tif 000037
硫化ナトリウム０.９７ｇ（１２.４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ１３ｍｌ中の実施例３３Ａの化合物３.５６ｇ（８.２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を＋８０℃で２時間撹拌する。室温に冷却後、３７％強度塩酸２ｍｌを反応混合物に添加し、混合物が６５℃に温まるに至る。水２.６ｍｌの添加後、反応混合物を冷却して室温に戻す。さらに水５ｍｌの添加後、混合物を酢酸エチル５ｍｌで洗浄し、４０％強度水酸化ナトリウム水溶液の添加によりアルカリ性にする。黄色の結晶が沈殿し、それを吸引濾過し、水１０ｍｌおよびジエチルエーテル１０ｍｌで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させる。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、少量の水でトリチュレートする。得られる結晶を吸引濾過し、水およびジエチルエーテル各１０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：０.３８ｇ（理論値の１３％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.77 (br. s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.92 (br. s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.21 (br. s, 2H), 2.64 (s, 6H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０.８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
実施例３５Ａ
２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル４−メチルフェニルスルホネート
【化２８】
2009528308.tif 000038
室温で、トリエチルアミン１２.６ｍｌ（９０.３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン２００ｍｌ中のトルエン−４−スルホニルクロリド１３.７７ｇ（７２.２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン３００ｍｌ中、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド１０.０ｇ（６０.２ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら順次滴下して添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン０.１５ｇ（１.２ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室温でさらに４時間撹拌する。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍｌを添加し、各場合で１００ｍｌのジクロロメタンで混合物を３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル６０（移動相グラジエントシクロヘキサン→酢酸エチル）でクロマトグラフィー的に精製する。
収量：１２.３４ｇ（理論値の６４％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
実施例３６Ａ
４−（２−アジドエトキシ）ベンズアルデヒド
【化２９】
2009528308.tif 000039
乾燥ＤＭＦ１００ｍｌ中の実施例３５Ａの化合物５.０ｇ（１５.６１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム２.０３ｇ（３１.２２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌する。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を水約２０ｍｌに懸濁する。各場合でジエチルエーテル３０ｍｌで３回抽出した後、合わせた有機相を、各場合で１０ｍｌの水で２回、１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。
収量：３.０２ｇ（理論値の９８％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝４.１４分；ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１２０】
実施例３７Ａ
［４−（２−アジドエトキシ）ベンジリデン］マロノニトリル
【化３０】
2009528308.tif 000040
ピペリジン４７μｌ（０.４７ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍｌ中の実施例３６Ａの化合物３.０２ｇ（１５.７９ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル１.０９ｇ（１６.４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加し、反応混合物を＋７８℃で３.５時間撹拌する。溶液の色が橙色−赤色に変化する。室温に冷却後、溶液を２０時間撹拌せずに静置する。無色の沈殿が形成される。ロータリーエバポレーターで、粗懸濁液を元の体積の半量に濃縮し、氷浴で冷却して結晶化を完了させる。得られる沈殿を吸引濾過し、各場合で２０ｍｌのエタノールで２回、各場合で２０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回洗浄する。
収量：２.３８ｇ（理論値の６３％）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１２１】
実施例３８Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−アジドエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３１】
2009528308.tif 000041
エタノール１００ｍｌ中の実施例３７Ａの化合物２.３９ｇ（９.９８ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド２.５０ｇ（２４.９２ｍｍｏｌ）の溶液を、＋７８℃で６時間撹拌する。室温に冷却し、撹拌せずに１２時間静置した後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をエタノール約３０ｍｌから再結晶する。得られる沈殿を吸引濾過し、各場合で１０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回洗浄する。
収量：２.０４ｇ（理論値の６１％）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１２２】
実施例３９Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−アジドエトキシ）フェニル］−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３２】
2009528308.tif 000042
エタノール５ｍｌ中の４−フルオロフェニルチオウレア７４ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン５５ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）の溶液を、＋８５℃で６０分間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣をＤＭＦ５ｍｌに取り、実施例３８Ａの化合物１０５ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム７８ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液１５ｍｌに添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回、各１５ｍｌ）、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相グラジエントジクロロメタン／エタノール２００：１→２０：１）。
収量：７９ｍｇ（理論値の４７％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.22 (s, 1H), 8.27-7.86 (br. s, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.17-7.08 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
実施例４０Ａ
４−（２−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアルデヒド
【化３３】
2009528308.tif 000043
炭酸ナトリウム１８.３０ｇ（１７２.６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ１２５ｍｌ中のｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド７.０３ｇ（５７.５ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−プロパノール（テクニカルグレード、約７０％、２−クロロ−１−プロパノールとの異性体混合物）６.８０ｇ（７１.９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を＋１３０℃で２０時間撹拌する。室温に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する（３回、各１００ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物をシリカゲル６０（移動相グラジエントシクロヘキサン／酢酸エチル５：１→２：１）でクロマトグラフィー的に精製する。
収量：４.６０ｇ（理論値の４４％、異性体混合物、比７５：２５）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
実施例４１Ａ
４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）ベンズアルデヒド
【化３４】
2009528308.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド５.３９ｇ（３５.７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール３.３０ｇ（４８.５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド１２０ｍｌ中の実施例４０Ａの化合物４.６０ｇ（２５.５ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加し、混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌを添加し、反応混合物をジエチルエーテル（３回、各１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相グラジエントシクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→１０：１）。
収量：４.００ｇ（理論値の５３％、異性体混合物、比８６：１４）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
実施例４２Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３５】
2009528308.tif 000045
エタノール２５ｍｌ中の実施例４１Ａの化合物１.７７ｇ（５.９９ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド１.２６ｇ（１２.５９ｍｍｏｌ）の溶液を、＋７８℃で６時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、この温度でさらに２０時間撹拌する。得られる沈殿を吸引濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄する。濃縮した濾液の溶液から、シリカゲル６０のクロマトグラフィー的精製（移動相グラジエントシクロヘキサン／酢酸エチル１：１→１：４）によりさらなる生成物を得る。
収量：０.２５ｇ（理論値の９％、異性体混合物）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.７１分、２.７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
実施例４３Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）フェニル］−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３６】
2009528308.tif 000046
乾燥ＤＭＦ２ｍｌ中の４−フルオロフェニルチオウレア７８.６ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン５６.０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）の溶液を、＋８０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、実施例４２Ａの化合物３７０ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により２回直接精製する。
収量：０.４４ｇ（理論値の１４％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.21 (s, 1H), 8.18-7.93 (br. s, 2H), 7.60 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.12 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 1.18 (d, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (d, 6H).
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝７.３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
実施例：
実施例１
２−アミノ−６−［（｛２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２,３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３７】
2009528308.tif 000047
氷酢酸２ｍｌおよび実施例７Ａの化合物９０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、水１ｍｌに添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル６０（移動相グラジエントジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１０：１）でクロマトグラフィーする。
収量：３０ｍｇ（理論値の３６％）
Ｍ.ｐ.：１９２−１９４℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.42 (s, 1H), 8.06 (br. s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.46 (dd, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
表３に列挙する実施例は、実施例１と同様に、適切な出発物質から製造する：
表３
【表９】
2009528308.tif 000048
【０１２９】
【表１０】
2009528308.tif 000049
【０１３０】
【表１１】
2009528308.tif 000050
【０１３１】
実施例８
２−アミノ−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３８】
2009528308.tif 000051
１,３−ジクロロアセトン２４４ｍｇ（１.９２ｍｍｏｌ）を、エタノール８ｍｌ中の４−フルオロフェニルチオウレア３２７ｍｇ（１.９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ４ｍｌに溶解し、２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル（製造には、ＷＯ０３／０５３４４１、実施例６／方法１、第１段階を参照）４２９ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム３４６ｍｇ（４.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。水の添加後、沈殿をデカンタし、残渣をジクロロメタンでトリチュレートする。シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール５０：１）により、表題化合物を黄色がかった固体として得る。
収量：３１６ｍｇ（理論値の４４％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２４分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.23 (s, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.62 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.12 (dd, 4H), 6.96 (s, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (q, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
実施例９
２−アミノ−６−［（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３９】
2009528308.tif 000052
実施例８と同様に、４−クロロフェニルチオウレア１７９ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）を、１,３−ジクロロアセトン１２２ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）と、エタノール中で反応させ、続いて２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル１５０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題化合物を得る。
収量：６０ｍｇ（理論値の１２％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４４分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.37 (s, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.75 (q, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
実施例１０
２−アミノ−６−［（｛２−［（２,４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４０】
2009528308.tif 000053
実施例８と同様に、２,４−ジフルオロフェニルチオウレア１６９ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を、１,３−ジクロロアセトン１１４ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）と、エタノール中で反応させ、続いて２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル２００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題化合物を得る。
収量：１２６ｍｇ（理論値の３６％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３１分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.97 (s, 1H), 8.34 (dt, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (dq, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.04 (br. t, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.74 (q, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
実施例１１
２−アミノ−６−［（｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４１】
2009528308.tif 000054
実施例８と同様に、３−フルオロフェニルチオウレア１５３ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を、１,３−ジクロロアセトン１１４ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）と、エタノール中で反応させ、続いて２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル２００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題化合物を得る。
収量：８０ｍｇ（理論値の２４％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３６分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.46 (s, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.66 (dt, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.35-7.21 (m, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.74 (dt, 1H), 4.92 (br. s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (t, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
実施例１２
２−アミノ−６−［（｛２−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４２】
2009528308.tif 000055
実施例８と同様に、２−フルオロフェニルチオウレア１５３ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を、１,３−ジクロロアセトン１１４ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）と、エタノール中で反応させ、続いて２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル２００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題化合物を得る。
収量：１７０ｍｇ（理論値の５１％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２８分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.99 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.16-7.08 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (t, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
実施例１３
４−（｛４−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝チオ）メチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝アミノ）安息香酸
【化４３】
2009528308.tif 000056
実施例８と同様に、４−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］安息香酸１７６ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を、１,３−ジクロロアセトン１１４ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）と、エタノール中で反応させ、続いて２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル２００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題化合物を得る。
収量：４５ｍｇ（理論値の１３％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８１分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.6 (br. s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.13-7.06 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (t, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
副生成物として、この反応により、エチル４−（｛４−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝チオ）メチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝アミノ）ベンゾエートを得る（実施例１４参照）。
【０１３８】
実施例１４
エチル４−（｛４−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝チオ）メチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝アミノ）ベンゾエート
【化４４】
2009528308.tif 000057
実施例１３に記載の通り、４−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］安息香酸１７６ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）の１,３−ジクロロアセトン１１４ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）とのエタノール中での反応、続く２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル２００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）との反応の副生成物として、表題化合物を得る。
収量：５９ｍｇ（理論値の１６％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３２分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.67 (s, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.13-7.07 (m, 3H), 4.91 (br. s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 1.29 (t, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
実施例１５
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（｛２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４５】
2009528308.tif 000058
実施例８と同様に、４−ニトロフェニルチオウレア１７７ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を、１,３−ジクロロアセトン１１４ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）と、エタノール中で反応させ、続いて２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル２００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題化合物を得る。
収量：６７ｍｇ（理論値の１９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２３分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.03 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.1 (br. s, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (q, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
実施例１６
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−｛［（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］チオ｝ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４６】
2009528308.tif 000059
ＤＭＦ０.５ｍｌ中の１,３−ジクロロアセトン２５.４ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）の溶液を、３−トリフルオロメチルチオウレア４４ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）に添加する。反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。冷却後、ＤＭＦ０.２ｍｌ中の２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル６２.５ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム６７ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濾過し、分取用ＨＰＬＣ（カラム：GROMSIL 120 ODS-HE-4, 5μm, 20 x 50 mm；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；注入量：７００μｌ；移動相Ａ：水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分１０％Ｂ→１.５分１０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ→７分９０％Ｂ→７.１分１０％Ｂ→８分１０％Ｂ；流速：２５ｍｌ／分）により精製する。生成物含有画分を減圧下で濃縮する。
収量：７１.６ｍｇ（理論値の６３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.6 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.1 (m, 3H), 4.9 (t, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.75 (q, 2H).
【０１４１】
実施例１６と同様に、表４に列挙する実施例１７ないし２８を、２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリルから（実施例１７ないし２５）、または、２−アミノ−４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル（製造は、ＷＯ０３／０５３４４１、実施例１／第２段階を参照）から（実施例２６ないし２８）、製造する：
【０１４２】
表４
【表１２】
2009528308.tif 000060
【０１４３】
【表１３】
2009528308.tif 000061
【０１４４】
【表１４】
2009528308.tif 000062
【０１４５】
【表１５】
2009528308.tif 000063
【０１４６】
表５に列挙する実施例は、実施例１と同様に、対応する出発物質から製造する：
表５
【表１６】
2009528308.tif 000064
【０１４７】
【表１７】
2009528308.tif 000065
【０１４８】
【表１８】
2009528308.tif 000066
【０１４９】
【表１９】
2009528308.tif 000067
【０１５０】
【表２０】
2009528308.tif 000068
【０１５１】
【表２１】
2009528308.tif 000069
【０１５２】
【表２２】
2009528308.tif 000070
【０１５３】
【表２３】
2009528308.tif 000071
【０１５４】
【表２４】
2009528308.tif 000072
【０１５５】
【表２５】
2009528308.tif 000073
【０１５６】
【表２６】
2009528308.tif 000074
【０１５７】
【表２７】
2009528308.tif 000075
【０１５８】
実施例１６と同様に、表６に列挙する実施例は、２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリルから製造する：
表６
【表２８】
2009528308.tif 000076
【０１５９】
【表２９】
2009528308.tif 000077
【０１６０】
【表３０】
2009528308.tif 000078
【０１６１】
【表３１】
2009528308.tif 000079
【０１６２】
実施例６８
２−（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４７】
2009528308.tif 000080
実施例８と同様に、４−フルオロフェニルチオウレア１２０ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を、１,３−ジクロロアセトン８９ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）とエタノール中で反応させ、続いて２−（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル（実施例３２Ａ）２４５ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題化合物を得る。
収量：３０ｍｇ（理論値の１１％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.24 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.12 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (dt, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.56 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
実施例６９
２−アミノ−６−［（｛２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４８】
2009528308.tif 000081
ＤＭＦ０.４ｍｌ中のＮ−（４−シアノフェニル）チオウレア２６.６ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン１９ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液を、＋８０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、ＤＭＦ０.２ｍｌ中の実施例３４Ａの化合物５０.９ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液および重炭酸ナトリウム５０ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、分取用ＨＰＬＣ（カラム：Macherey Nagel VP50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus, 5 μm, 21 mm x 50 mm；波長：２２０ｎｍ；流速：２５ｍｌ／分；移動相Ａ＝水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０分１０％Ｂ→２分１０％Ｂ→６分９０％Ｂ→７分９０％Ｂ→７.１分１０％Ｂ→８分１０％Ｂ）で直接精製する。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。
収量：５０ｍｇ（理論値の５７％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.20-7.96 (br. s, 2H), 7.82-7.70 (m, 4H), 7.47 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.30 (s, 6H).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
実施例７０
２−アミノ−４−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル塩酸塩
【化４９】
2009528308.tif 000082
実施例３９Ａの化合物１０００ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１００ｍｌに溶解し、パラジウム／活性炭１５０ｍｇ（１.４１ｍｍｏｌ）を添加し、水素を使用して混合物を３ｂａｒで水素化する。３時間後、２Ｍ塩酸４ｍｌを添加し、混合物を、水素を用いて３ｂａｒでさらに２０時間水素化する。次いで、Seitz 清澄フィルターを通して混合物を吸引濾過し、フィルターケーキをジオキサン５０ｍｌで洗浄し、トルエン５０ｍｌを濾液に添加する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を水５０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌの混合物に取る。ｐＨを、水性希重炭酸ナトリウム溶液の添加により、注意深くｐＨ９に調節する。形成される相を分離する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S 5/15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.５％濃塩酸を添加）により精製する。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。
収量：５７ｍｇ（理論値の６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.27 (s, 1H), 8.08-7.97 (br. s, 2H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.20-7.09 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.31-3.21 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
実施例７１
２−アミノ−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５０】
2009528308.tif 000083
１Ｍ塩酸３ｍｌを、メタノール６ｍｌ中の実施例４３Ａの化合物４３ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌを反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（３回、各１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物をクロマトグラフィー的にシリカゲル６０で精製する（移動相グラジエントジクロロメタン／エタノール１００：１→２０：１）。
収量：０.３４ｇ（理論値の９６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.22 (s, 1H), 8.22-7.91 (br. s, 2H), 7.61 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.18-7.06 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 1.17 (d, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
試験の説明：
Ｂ. 薬理および生理活性の評価
本発明による化合物の薬理および生理活性は、以下のアッセイで立証できる：
遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的測定
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））永久細胞株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。アデノシンＡ１受容体は、アデニル酸シクラーゼとＧｉタンパク質により共役し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質により共役する。これに対応して、細胞におけるｃＡＭＰの形成は、各々、阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、ｃＡＭＰ依存性プロモーターにより調節される。高い感度および再現性、低い変動およびロボットシステムでの実施に対する良好な適合性を目的として、細胞密度、増殖期および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変更することにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。以下の試験プロトコールを、細胞を薬理的に特徴解析するために、そして、ロボットに補助される物質のスクリーニングのために使用する：
【０１６７】
保存培養物を、３７℃で、５％ＣＯ２下で、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、各場合で２、３日後に１：１０に分けて増殖させる。試験培養物を細胞２０００個／ウェルで３８４ウェルのプレートに播き、３７℃で約４８時間増殖させる。次いで、培地を、生理的塩化ナトリウム溶液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ塩化マグネシウム六水和物、５ｍＭ重炭酸ナトリウム、ｐＨ７.４）で置き換える。ＤＭＳＯに溶解した被験物質を、１.１ｘ１０−１１Ｍないし３ｘ１０−６Ｍ（最終濃度）の連続希釈で、試験培養物にピペットで加える（試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％）。１０分後、フォルスコリンをＡ１細胞に添加し、その後、全ての培養物を３７℃で４時間インキュベートする。その後、溶解剤（３０ｍＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）５０％およびルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）５０％からなる溶液３５μｌを試験培養物に添加し、それを約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。ＥＣ５０値、即ち、各々、Ａ１細胞の場合、ルシフェラーゼ応答の５０％が阻害され、Ａ２ｂおよびＡ２ａ細胞の場合、対応する物質による最大刺激の５０％が達成される濃度を決定する。全てのアデノシン受容体サブタイプに高い親和性で結合し、アゴニスト的効果を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン）を、これらの実験において参照化合物として使用する［Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9)。
【０１６８】
下表１は、アデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプの受容体刺激について、式（ＩＡ）の化合物の代表的実施例のＥＣ５０値を列挙する：
表１
【表３２】
2009528308.tif 000084
【０１６９】
ラットにおける脂質の急性低下
オスの Sprague Dawley ラット（１０匹／群、Harlan-Netherland、２００ｇ）を、終夜食物なしで飼育する。次いで、様々な投与量（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）の被験物質を動物に経口投与する。１つの動物群は、対照群として、物質投与なしで試験を継続する。物質投与前、および投与の２、４および６時間後に、血液サンプルを処置および対照動物から採取し、ＥＤＴＡ血漿を得る（全血５００μｌ、Sarstedt のＥＤＴＡチューブ中、１０分間１２０００ｒｐｍで遠心分離）。各時点で、血漿中の脂肪酸およびトリグリセリドの内容量を、Roche Diagnosics の自動分析装置 Cobas Integra 400商標を利用して測定し、物質投与前の値と比較した％変化として表す。アシピモックス（５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ）の経口投与は、正の対照として働く。
【０１７０】
ラットにおける脂質の慢性低下
２４日間にわたり、オスの Sprague Dawley ラット（１５匹／群、Harlan-Netherland、２００ｇ）を、様々な経口投与量（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）の被験物質で１日２回処置する。１つの動物群は、対照群として、物質投与なしで試験を継続する。物質投与前、および処置中の１０および２４日目に、血液サンプルを、食物を与えられていない動物から採取し、ＥＤＴＡ血漿を得る（全血５００μｌ、Sarstedt のＥＤＴＡチューブ中、１０分間１２０００ｒｐｍで遠心分離）。各時点で、血漿中の脂肪酸およびトリグリセリドの内容量を、Roche Diagnosics の自動分析装置 Cobas Integra 400商標を利用して測定し、物質投与前の値と比較した％変化として表す。ピオグリタゾン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ）の経口投与は、正の対照として働く。
【０１７１】
フルクトースを与えられたラットにおける脂質の慢性低下
２６日間にわたり、オスの Sprague Dawley ラット（１５匹／群、Harlan-Winkelmann、１８０−２００ｇ）を、フルクトースに富む（６６％）食餌で飼育する。１５日後、動物を１日２回、様々な経口投与量（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）の被験物質でさらに１０日間処置する。１つの動物群は、対照群として、物質投与なしで試験を継続する。フルクトース食餌の前、その食餌の１２日目（物質投与前）および２６日目（物質による処置開始の１０日後）に、血液サンプルを動物から採取し、ＥＤＴＡ血漿を得る（全血５００μｌ、Sarstedt のＥＤＴＡチューブ中、１０分間１２０００ｒｐｍで遠心分離）。各時点で、血漿中の脂肪酸およびトリグリセリドの内容量を、Roche Diagnosics の自動分析装置 Cobas Integra 400商標を利用して測定し、物質投与前の値と比較した％変化として表す。さらに、血漿中のインシュリン濃度を、Roche Diagnosics の自動分析装置 Cobas Integra 400商標を利用して測定し、インシュリンｎｇ／血漿ｍｌで表す。
【０１７２】
医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０１７３】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１７４】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
【０１７５】
ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【０１７６】
他の薬物との組合せ
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。
【０１７７】
例えば、そして好ましくは、組合せに適するものとして、以下の活性化合物に言及し得る：脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬（ペプチド性および非ペプチド性）、肥満および過体重を処置するための物質、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓剤並びに抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、鎮痛薬（アスピリン）、抗鬱剤および他の向精神医薬（psychopharmaceutic）。
【０１７８】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物と、少なくとも１種の脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬（ペプチド性および非ペプチド性）、肥満または過体重を処置するための物質、降圧活性化合物および／または抗血栓薬との組合せを提供する。
【０１７９】
本発明による化合物は、好ましくは、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる。
・脂質代謝を調節する活性化合物、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの、
【０１８０】
・Roten Liste (Red List) 2004/II、１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、カリウムチャネルアンタゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取込のモジュレーターおよびカリウムチャネルオープナー、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの、
【０１８１】
・降圧活性化合物、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、利尿薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ｓＧＣ刺激薬、ｃＧＭＰ増強剤、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの、および／または、
・抗血栓作用を有する物質、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの。
【０１８２】
脂質代謝調節活性化合物は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤並びにカンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【０１８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
【０１９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６などのＰＰＡＲ−デルタアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【０１９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
【０１９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１９８】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口血糖降下剤を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物が含まれる。経口血糖降下剤には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニストが含まれる。
【０１９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
【０２００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
【０２０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
【０２０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
【０２０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０２０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどの、チアゾリジンジオン類のクラスからのＰＰＡＲ−ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【０２０５】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ遮断剤、アルファ遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【０２０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
【０２０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０２０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０２０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ遮断薬と組み合わせて投与される。
【０２１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ遮断薬と組み合わせて投与される。
【０２１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミドなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【０２１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネル−アゴニストと、または、硝酸グリセロールまたはニトロプルシドナトリウムなどの一酸化窒素放出物質と組み合わせて投与される。
【０２１３】
抗血栓作用を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０２１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【０２１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）などのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０２１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０２１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＤＸ−９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＢＡＹ５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０２１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０２１９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【国際調査報告】
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2009528308.tif 000090
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