(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2009518339.tif 000053〔式中、Ｒ基は明細書で定義の通りである〕のキナゾリノン化合物、それらの製造方法および医薬としての、特にＴＲＰＶ１アンタゴニストの投与により軽減する障害の処置における使用に関する。
2009518339.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の
【化１】
2009518339.tif 000052
〔式中、
-----は一重結合または二重結合であり；
Ｒ２は
(ａ)Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノまたはジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ；
または
(ｂ)ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノ−、アミノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ジ(トリフルオロメチル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、アルキル鎖は所望によりトリフルオロメチル、(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、(Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−)Ｃ１−Ｃ６アルキル−、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−で置換されており、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである)；所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノまたは基−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ２ａから各々独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいフェニル(ここで、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキルである)；またはキナゾリノン環に直接結合しているか、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そして所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、＝Ｏおよびフェニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい５員、６員または７員、飽和または不飽和、ヘテロ環式環
から選択され；
Ｒ３は
(ａ')：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノまたは基−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ３ａから成る群から各々独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニル(ここで、Ｒ３ａはＣ１−Ｃ６アルキルである)；または
(ｂ')：
Ｃ１−Ｃ６アルキル、(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、または(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである)；または
非置換フェニル、または、−(Ｃ１−Ｃ６アルコキシ)−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−(ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記で定義の通りである)から選択される１個もしくは２個の置換基でまたはハロ置換フェニル、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、そして、所望によりハロ、またはハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される３個もしくは４個の置換基で置換されているフェニルから選択されるさらなる置換基を含んでよい５もしくは６員飽和または不飽和ヘテロ環式環で置換されているフェニル；または
キナゾリノン環に直接結合しているか、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、そして所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、およびフェニルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキル環；または
ベンジル、または、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、およびフェニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいフェニル(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、フェノキシ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−またはフェニル(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−；または
キナゾリノン環に直接結合しているか、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そして所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、＝Ｏおよびフェニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい、５員、６員または７員、飽和または不飽和、ヘテロ環式環；または
キナゾリノン環に直接結合しているか、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そして所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、およびフェニルから選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で置換されていてよい、９または１０員芳香族性またはヘテロ環式縮合環
から選択され；そして
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、フェニル、(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは(Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(アミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(ジメチルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または(Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル)Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１２は、水素、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはベンジル(そのフェニル基は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ホルミルおよびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているか、または２個の隣接炭素原子で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−により置換されている)；そして
Ｒ１３およびＲ８は、一緒になって、それらが結合している３員部分−Ｎ−Ｃ−Ｃ−と共に、５員、６員、７員または８員の、部分的にまたは完全に不飽和の、所望により置換されていてよい、ヘテロ環式環であり、これは１個の環窒素原子および所望によりさらに１個の環窒素、酸素または硫黄原子またはさらに２個の環窒素原子を含み、このヘテロ環式環において、各環酸素または硫黄原子は２個の環炭素原子に結合しており、該ヘテロ環式環の所望の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびオキソから成る群から選択される。〕
キナゾリノン化合物。
【請求項２】
バニロイド受容体活性化が役割を有するかまたは関与している疾患または状態の処置用医薬の製造のための、請求項１で定義の式(Ｉ)のキナゾリノン化合物の使用。
【請求項３】
バニロイド受容体活性化が役割を有するかまたは関与している疾患または状態の処置または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の請求項１で定義の式(Ｉ)のキナゾリノン化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１で定義の式(Ｉ)の化合物を、医薬担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項５】
医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１で定義の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
同時または連続投与のための、治療的有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１で定義の式(Ｉ)の化合物、および第二医薬物質を含む、組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイドアンタゴニストとしてのキナゾリノン誘導体、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第一の局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式
【化１】
2009518339.tif 000003
〔式中、
-----は一重結合または二重結合であり；
Ｒ２は
(ａ)Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノまたはジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ；
または
(ｂ)ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノ−、アミノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ジ(トリフルオロメチル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、アルキル鎖は所望によりトリフルオロメチル、(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、(Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−)Ｃ１−Ｃ６アルキル−、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−で置換されており、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである)；所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノまたは基−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ２ａから各々独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいフェニル(ここで、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキルである)；またはキナゾリノン環に直接結合しているか、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そして所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、＝Ｏおよびフェニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい５員、６員または７員、飽和または不飽和、ヘテロ環式環
から選択され；
【０００３】
Ｒ３は
(ａ')：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノまたは基−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ３ａから成る群から各々独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニル(ここで、Ｒ３ａはＣ１−Ｃ６アルキルである)；または
(ｂ')：
Ｃ１−Ｃ６アルキル、(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−,Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、または(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである)；または
非置換フェニル、または、−(Ｃ１−Ｃ６アルコキシ)−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−(ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記で定義の通りである)から選択される１個もしくは２個の置換基でまたはハロ置換フェニル、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、そして、所望によりハロ、またはハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される３個もしくは４個の置換基で置換されているフェニルから選択されるさらなる置換基を含んでよい５もしくは６員飽和または不飽和ヘテロ環式環で置換されているフェニル；または
キナゾリノン環に直接結合しているか、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、そして所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、およびフェニルから選択される１個または２個の置換基で置換されいてよい、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキル環；または
ベンジル、または所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、およびフェニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいフェニル(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、フェノキシ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−またはフェニル(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−；または
キナゾリノン環に直接結合しているか、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そして所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、＝Ｏおよびフェニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい５員、６員または７員、飽和または不飽和、ヘテロ環式環；または
キナゾリノン環に直接結合しているか、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そして所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、およびフェニルから選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で置換されていてよい、９または１０員芳香族性またはヘテロ環式縮合環
から選択され；そして
【０００４】
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、フェニル、(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは(Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(アミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(ジメチルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または(Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル)Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１２は、水素、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはベンジル(そのフェニル基は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ホルミルおよびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているか、または２個の隣接炭素原子で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−により置換されている)；そして
Ｒ１３およびＲ８は、一緒になって、それらが結合している３員部分−Ｎ−Ｃ−Ｃ−と共に、５員、６員、７員または８員、部分的にまたは完全に不飽和の、所望により置換されていてよい、ヘテロ環式環であり、これは１個の環窒素原子および所望によりさらに１個の環窒素、酸素または硫黄原子またはさらに２個の環窒素原子を含み、このヘテロ環式環において、各環酸素または硫黄原子は２個の環炭素原子に結合しており、該ヘテロ環式環の所望の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびオキソから成る群から選択される。〕
キナゾリノン化合物を提供する。
【０００５】
少なくとも１個の不斉炭素原子が式(Ｉ)の化合物に存在するとき、このような化合物は光学活性形でまたは光学異性体混合物の形で、例えばラセミ混合物の形で存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０００６】
式(Ｉ)の化合物はバニロイドアンタゴニストとして有用であり、すなわち、それらはヒトバニロイドアンタゴニスト活性を示し、そしてより具体的に、それらはＴＲＰＶＩ受容体での拮抗作用を示す。それ自体、バニロイド受容体活性が役割を有するか、または関係する疾患および状態の処置に適応される。
【０００７】
式(Ｉ)の化合物において、ある種の置換基が、独立して、集合的に、または組合せもしくは下位の組み合わせで好ましいことがある。
例えば、-----は好ましくは二重結合である。
【０００８】
ある態様において、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ２は、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルまたはシクロアルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルであり得る。Ｒ２の一つの特に好ましい価はイソプロピルである。他の態様において、Ｒ２は好ましくはＮＨ２またはＣ２−Ｃ６アルケニル、例えばイソプロペニルのようなＣ２−Ｃ４アルケニルであり得る。Ｒ２が上記の通りヘテロ環式環であるとき、それは好ましくは１個または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５もしくは６員である；ヘテロ環式環の好ましい置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチルのようなＣ１−Ｃ４アルキルであり；ここで、該ヘテロ環式環はキナゾリノン環にＣ１−Ｃ６アルキル、プロピル、エチル、および、最も好ましくはメチルのようなＣ１−Ｃ４アルキルを介して結合しているのが好ましい。適当なヘテロ環式環の例は、ピリジン、フラニル、イソオキサゾール、ピロリドン、イミダゾール、チオフェン、モルホリン、ピラジン、ピロール、ピペリジンおよびチアゾールを含む；
【０００９】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル、(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−,Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、または(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである)であるとき、それは好ましくは以下のものの一つであり得る：
Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばイソプロピル、プロピル、メチルブチルのようなＣ１−Ｃ４アルキル；
(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、例えばアセトニトリルのような(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ４アルキル；
Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、例えばヒドロキシエチル、メトキシエチルのようなＲ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)；
Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、例えばジメチルアミノエチル、メチルアミノエチルのようなＲ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−；
Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、例えばジメチルアセトアミドのようなＲ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)；
Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、例えばヒドロキシエトキシエチルのようなＲ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−；
(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、例えばメチルスルホニルエチルのような(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−；
【００１０】
Ｒ３が非置換フェニルまたは上記に従い置換されているフェニルであるとき、それは好ましくは以下のものの一つであり得る：
非置換フェニル；
Ｃ１−Ｃ６アルコキシフェニル、例えばメトキシフェニルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシフェニル；または
上記に従いハロゲンで置換されているフェニル；例えば、ハロゲン、例えば塩素で、およびＲ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、例えばジメチルアミノメチルのようなＲ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−で置換されているフェニル、またはハロ、例えばクロロ(choro)およびフルオロ、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびメチルから選択される置換基で３個または４個置換されているフェニル；
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員飽和または不飽和ヘテロ環式環、例えばオキサゾールで置換されているフェニル、または
ハロ置換フェニル、例えばフルオロ−ビフェニルで置換されているフェニル；
【００１１】
Ｒ３が上記で定義のシクロアルキルであるとき、それは好ましくは以下のものの一つであり得る：
キナゾリノン(quinzolinone)環に直接結合しているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；
キナゾリノン(quinzolinone)環にＣ１−Ｃ６アルキル、例えばプロピル、イソプロピル、エチルまたは、特に、メチルのようなＣ１−Ｃ４アルキルを介して結合しているＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
例えば−(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ９、例えば−(Ｃ＝Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキル、例えば−(Ｃ＝Ｏ)ＯＣ１−Ｃ４アルキル、例えば−(Ｃ＝Ｏ)ＯＭｅまたは、特に、−(Ｃ＝Ｏ)ＯＥｔから選択される１個の置換基を有する置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；
【００１２】
Ｒ３が各々上記で定義の通りであるベンジル、またはフェニル(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、フェノキシ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−またはフェニル(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−であるとき、それは好ましくは以下のものの一つであり得る：
ベンジル；
Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばメチルのようなＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、例えばメトキシのようなＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１個または２個の置換基により置換されているベンジル、
フェニルエチル；
フェニルプロピル；
フェニル(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、例えばフェニル(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、例えば−ＣＨ２−(Ｃ＝Ｏ)−Ｐｈ；
【００１３】
Ｒ３が、上記で定義の５員、６員または７員、飽和または不飽和、ヘテロ環式環であるとき、それは好ましくは以下のものの一つであり得る：
ｉ)キナゾリノン環に直接結合している５または６員、飽和または不飽和、ヘテロ環式環；
ii)キナゾリノン環にメチルまたはエチルリンカーを介して結合している５または６員、飽和または不飽和、ヘテロ環式環；
iii)キナゾリノン環に直接結合しているか、またはキナゾリノン環にメチルまたはエチルリンカーを介して結合しており、１個または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５または６員、飽和または不飽和、ヘテロ環式環；
iv)シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばエチルまたは、特に、メチルのようなＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、例えばフルオロまたは、特に、クロロ、ハロフェニル、例えばフルオロ−または、特に、クロロフェニル；Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、例えばＣ(Ｏ)ＯＭｅまたは、特に、Ｃ(Ｏ)ＯＥｔ、または＝Ｏから選択される置換基で置換されている上記ｉ)−iii)のいずれか；
ｖ)５または６員、飽和または不飽和、ヘテロ環式環がピリジン、フラニル、イソオキサゾール、ピロリドン、イミダゾール、チオフェン、モルホリン、ピラジン、ピロール、ピペリジンおよびチアゾールから選択される、上記ｉ)−iv)のいずれか；
【００１４】
Ｒ３が、上記の９または１０員芳香族性またはヘテロ環式縮合環であるとき、それは好ましくは以下のものの一つであり得る：
ｉ)Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を有する９または１０員芳香族性またはヘテロ環式縮合環；
ii)キナゾリノン環に直接結合している、ｉ)の９または１０員芳香族性またはヘテロ環式縮合環；
iii)キナゾリノン環にメチルまたはエチルリンカーを介して結合している、ｉ)の９または１０員芳香族性またはヘテロ環式縮合環；
iv)所望によりハロ、例えばフルオロまたは、好ましくは、クロロ、またはヒドロキシルで置換されている、ii)またはiii)の９または１０員芳香族性またはヘテロ環式縮合環；
ｖ)ナフタレン、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソールおよびキノリンから選択される、ii)、iii)またはiv)の９または１０員芳香族性またはヘテロ環式縮合環；
【００１５】
そしてＲ３がグループ(ａ')から選択されるとき、それは好ましくはクロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ４アルコキシで置換されているフェニルである；
【００１６】
Ｒ５は最も好ましくは水素またはヒドロキシルである。
Ｒ６は最も好ましくは水素またはヒドロキシルである；
【００１７】
Ｒ１２は好ましくは水素、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはベンジル(そのフェニル基は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ホルミルおよびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているか、または２個の隣接炭素原子で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−により置換されている)
好ましくは水素、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはベンジル、
より好ましくは水素またはホルミル、
好ましくは水素である；
【００１８】
Ｒ１３およびＲ８は、一緒になって、好ましくは、それらが結合している３員部分−Ｎ−Ｃ−Ｃ−と共に、５員、６員、７員または８員、部分的にまたは完全に不飽和の、所望により置換されていてよい、ヘテロ環式環であり、それは１個の環窒素原子および所望によりさらに１個の環窒素、酸素または硫黄原子またはさらに２個の環窒素原子を含み、このヘテロ環式環において、各環酸素または硫黄原子は２個の環炭素原子に結合しており、該ヘテロ環式環の所望の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびオキソから成る群から選択されるか、または
【００１９】
Ｒ１３およびＲ８は、一緒になって、好ましくは、それらが結合している３員部分−Ｎ−Ｃ−Ｃ−と共に、５員、６員または７員の、部分的にまたは完全に不飽和の、所望により置換されていてよい、ヘテロ環式環であり、それは１個の環窒素原子および所望によりさらに１個の環窒素、酸素または硫黄原子またはさらに２個の環窒素原子を含み、このヘテロ環式環において、各環酸素または硫黄原子は２個の環炭素原子に結合しており、該ヘテロ環式環における所望の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびオキソから成る群から選択されるか、または
【００２０】
Ｎ−Ｒ１３およびＲ８−は、一緒になって、部分Ｎ−Ｘ−Ｏ−(Ｉｂｂ)であり、ここで、−Ｘ−は−Ｃ(＝Ｏ)−または−(ＣＨ２)ａ−(ここで、ａは２または３であり、そして、任意のメチレン基は、部分Ｉｂｂの全ての他のメチレン基と独立して、所望によりオキソにより一置換されていてよく、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい)であるか、またはＮ−Ｒ１３およびＲ８−は、一緒になって、部分Ｎ−Ｃ(Ｒａ)＝Ｃ(Ｒｂ)−(Ｉｄｄ)であり、ここで、Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＮ−Ｒ１３およびＲ８−は、一緒になって、部分Ｎ−Ｃ(Ｒｃ)＝Ｎ−(Ｉｅｅ)であり、ここで、Ｒｃは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＮ−Ｒ１３およびＲ８−は、一緒になって、部分Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒｄ)−(Ｉｆｆ)であり、ここで、Ｒｄは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＮ−Ｒ１３およびＲ８−は、一緒になって、部分Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒｆ)−(Ｉｇ)であり、ここで、Ｒｆはハロゲンであるか、またはＮ−Ｒ１３およびＲ８−は、一緒になって、部分Ｎ−Ｎ＝Ｎ−(Ｉｈ)であるか、またはＮ−Ｒ１３およびＲ８−は、一緒になって、部分Ｎ−(ＣＨ２)２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｒｇ)Ｈ−(Ｉii)であり、ここで、Ｒｇは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
【００２１】
好ましくはＮ−Ｒ１３およびＲ８−は、一緒になって、部分Ｎ−Ｘ−Ｏ−(Ｉｂｂ)であり、ここで、−Ｘ−は−Ｃ(＝Ｏ)−または−(ＣＨ２)ａ−(ここで、ａは２または３であり、そして、任意のメチレン基は、部分Ｉｂｂの全ての他のメチレン基と独立して、所望によりＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、から成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい)であるか、またはＮ−Ｒ１３およびＲ８−は、一緒になって、部分Ｎ−Ｃ(Ｒａ)＝Ｃ(Ｒｂ)−(Ｉｄｄ)であり、ここで、Ｒａは水素であり、そしてＲｂはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＮ−Ｒ１３およびＲ８−は、一緒になって、部分Ｎ−Ｃ(Ｒｃ)＝Ｎ−(Ｉｅｅ)であり、ここで、Ｒｃは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＮ−Ｒ１３およびＲ８−は、一緒になって、部分Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒｄ)−(Ｉｆｆ)であり、ここで、Ｒｄは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＮ−Ｒ１３およびＲ８−は、一緒になって、部分Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒｆ)−(Ｉｇ)であり、ここで、Ｒｆはハロゲンであるか、またはＮ−Ｒ１３およびＲ８−は、一緒になって、部分Ｎ−Ｎ＝Ｎ−(Ｉｈ)であるか、またはＮ−Ｒ１３およびＲ８−は、一緒になって、部分Ｎ−(ＣＨ２)２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｒｇ)Ｈ−(Ｉii)であり、ここで、Ｒｇは水素である。
【００２２】
“Ｃ１−Ｃ８アルキル”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを意味し：“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを意味し；そして“Ｃ１−Ｃ４アルキル”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００２３】
“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”は、直鎖または分枝鎖Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、例えば、エテニル、ｎ−プロペニルまたはイソプロペニルを意味する。
“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシを意味する。
【００２４】
“ハロ”は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり得るハロゲンを意味する。
“エステル化ヒドロキシ”は、アシルオキシ、好ましくはＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルカノイルオキシを意味する。
“エーテル化ヒドロキシ”は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシを意味する。
【００２５】
本発明のキナゾリノン化合物は、遊離または塩形で存在する。本発明は、遊離または塩形の式(Ｉ)の化合物を含むと理解すべきでる。本発明はまた、以下の代表的反応スキームに従う、遊離形または塩形の式(Ｉ)の化合物の製造方法にも関し、ここで、“Ａｒ”は、上記で定義のＲ３を意味する。
【００２６】
【化２】
2009518339.tif 000004
【００２７】
【化３】
2009518339.tif 000005
【化４】
2009518339.tif 000006
【００２８】
【化５】
2009518339.tif 000007
【００２９】
【化６】
2009518339.tif 000008
【００３０】
上記スキームにおいて、Ｒはアルキルまたは他の適当な基であり得る。
詳細な反応条件は実施例に記載する。
反応混合物の後処理およびこのようにして得た化合物の精製は、既知の方法に従い行い得る。
酸付加塩を遊離塩基から既知の方法で製造でき、逆もそうである。
【００３１】
光学的に純粋な形の式(Ｉ)の化合物を、対応するラセミ体から既知の方法に従って、例えば、キラルマトリックスのＨＰＬＣに従って得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００３２】
立体異性混合物、例えば、ジアステレオマー混合物を、それらの対応する異性体に、適当な分離法の手段によりそれ自体既知の方法で分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えば、それらの個々のジアステレオマーに、分画結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布および類似の方法で分離できる。この分離は、出発化合物のレベルでまたは式(Ｉ)の化合物それ自体のいずれかで行い得る。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えば、エナンチオマー−純粋キラル酸との塩形成により、またはキラルリガンドのクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィー、例えば、ＨＰＬＣにより分離できる。
【００３３】
所望により行う何らかの付加的工程において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は、保護されていない形で存在してよく、または、例えば、下記の保護基の１個以上で置換されていてよい。次いで、保護基を完全にまたは一部、そこに記載の方法の一つに従い除去する。
【００３４】
保護基は、全てに前駆体中に存在してよく、望まない二次反応に対して意図する官能基を保護すべきである。それら自体が容易に、すなわち、望まない二次反応なしに、典型的に加溶媒分解、還元、光分解または、例えば生理学的条件に準じた条件下の酵素活性により、除去され、それらが最終生成物に存在しないのが保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が前記および後記の反応に適するか知っているか、または容易に確立できる。
【００３５】
このような官能基の保護基による保護、保護基自体、およびそれらの除去は、例えば、J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973)；T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981)；The Peptides；Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981)；Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)；H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982)；and Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates：monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974)のような標準参考書に記載されている。
【００３６】
ここに記載の全ての工程は、既知の反応条件下で、好ましくは具体的に記載の条件下で、好ましくは、使用する試薬に対して不活性であり、これらの溶解することができる溶媒または希釈剤の非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、典型的に、例えば、Ｈ＋形のカチオン交換体の非存在下または、存在下、反応および／または反応体のタイプに依存して、低温、常温または高温で、例えば、−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば、−８０℃から６０℃で、室温で、−２０℃から４０℃でまたは使用する溶媒の沸点で、大気圧下または密封容器中、適当であれば圧力下、および／または不活性雰囲気下、例えば、アルゴンまたは窒素下で行い得る。
【００３７】
本発明の他の局面は、式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される塩が有益な薬理学的活性を有し、それ故に、医薬として有用であるとの事実に関連する。特に、式(Ｉ)の化合物はヒトバニロイドアンタゴニスト活性を示す。より具体的に、式(Ｉ)の化合物は、以下のカプサイシンを阻害するおよび／またはＴＲＰＶＩイオンチャネルの低ｐＨ活性化するそれらの能力により、証明される通りＴＲＰＶＩ受容体で活性である：
【００３８】
ヒト、ラットまたはモルモットＴＲＰＶ１受容体のいずれかを発現するようにトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１(ＣＨＯ−Ｋ１)細胞を、ウシ胎児血清(１０％)、２mM  Ｌ−グルタミン、１００IU／mL  ペニシリン、１００μg／mL  ストレプトマイシンおよび３５０−７００μg／mL  ジェネテシンを補ったヌクレオシド無しの最少必須培地(ＭＥＭ)アルファ培地で増殖させる。全ての試薬はInvitrogenから供給される。細胞をＴ−１７５フラスコまたは透明底９６または３８４ウェルプレートで増殖させ、３７℃で９０％加湿インキュベーター中、５％ＣＯ２および９５％空気の雰囲気で維持する。細胞を週に２回継代し、実験のために、細胞を約８０％コンフルエンシーで回収し、１００μL培地中３５,０００−４０,０００細胞／ウェルで播種し、一晩増殖させる。
【００３９】
カルシウム流動アッセイ
アッセイの日、培地を吸引し、細胞を１０mM  Ｎ−２−(ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−[２−エタン−スルホン酸］(ＨＥＰＥＳ)緩衝化ハンクス平衡塩溶液(ＨＢＳＳ)、ｐＨ７.４で洗浄する。次いで、細胞を、pluronic F-127を含み、プロベネシドを含むまたは含まない、ＨＥＰＥＳ緩衝化ＨＢＳＳ中で製造した蛍光感受性カルシウム結合色素、典型的にfluo-4/AM(Molecular Probesから)とインキュベートする。ｐＨアッセイのために、ＨＥＰＥＳを除き、ＨＢＳＳのｐＨを７.４に調整する。洗浄後、細胞を試験化合物(ＨＢＳＳ、ｐＨ７.４中で調製)とデュプリケートでインキュベートする。ＴＲＰＶ１受容体を約ＥＣ８０濃度のカプサイシンまたは最終ｐＨを５.５とするための低ｐＨ緩衝化溶液[６０mM  ２−[Ｎ−モルホリノ]エタンスルホン酸(ＭＥＳ)のＨＢＳＳ溶液]のいずれかの添加により刺激する。細胞応答を蛍光プレートリーダー、典型的にMolecular Devices Flexstationで追跡する。アンタゴニスト存在下の応答を、カプサイシンまたは低ｐＨに対するコントロール応答のパーセンテージとして計算し、アンタゴニスト濃度に対してプロットする。ＩＣ５０値(ｐＨ５.５またはカプサイシンいずれかに対する応答を５０％阻害するアンタゴニストの濃度)を、Ｓ字状ロジスティック曲線に対する非線形回帰分析により概算する。これらの値を、少なくとも３回の別の実験について平均した(平均および平均の標準誤差)。
【００４０】
カルシウム流動アッセイの具体例は以下の通りである：
カプサイシンアッセイの日に、培地を吸引し、細胞を１００μL  １０mM  Ｎ−２−(ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−[２−エタン−スルホン酸](ＨＥＰＥＳ)緩衝化ハンクス平衡塩溶液(ＨＢＳＳ)、ｐＨ７.４で洗浄する。次いで、細胞を、０.０１％pluronic F-127および２mM  プロベネシド含む、ＨＥＰＥＳ緩衝化ＨＢＳＳ中で製造した、２.３μMのカルシウム結合色素fluo-4/AM(Molecular Probesから)と、４０−６０分インキュベートする。ｐＨアッセイのために、ＨＥＰＥＳを除き、ＨＢＳＳのｐＨを７.４に調整する。１００μLアッセイ緩衝液で２回洗浄後、細胞を１０分、１００μLの試験化合物(ＨＢＳＳ、ｐＨ７.４で調製)とデュプリケートでインキュベートする。プレートを、次いでMolecular Devices Flexstationに入れる。ＴＲＰＶ１受容体を、カプサイシンまたは低ｐＨいずれかの適用により刺激する。可能性のある拮抗作用について化合物の効果を試験するために、カプサイシンを約ＥＣ８０濃度または０.０５μMで使用する。ｐＨ実験のために、低ｐＨ緩衝化溶液[６０mM  ２−[Ｎ−モルホリノ]エタンスルホン酸(ＭＥＳ)のＨＢＳＳ溶液]をアッセイウェルに添加して、最終ｐＨを５.５とする。
【００４１】
アンタゴニストＩＣ５０値(ｐＨ５.５またはカプサイシンいずれかに対する応答を５０％阻害するアンタゴニストの濃度)を決定するために、少なくとも１０種のアンタゴニスト濃度をデュプリケートで試験する。アンタゴニスト存在下の応答を、カプサイシンまたは低ｐＨに対するコントロール応答のパーセンテージとして計算し、アンタゴニスト濃度に対してプロットする。ＩＣ５０を、Activity-Baseソフトウェア(v5.0.10)またはMicrocal Origin(v7.03)により、Ｓ字状ロジスティック曲線に対する非線形回帰分析により概算する。これらの値を、少なくとも３回の別の実験について平均した(平均および平均の標準誤差)。
【００４２】
本発明の薬剤は、ヒトＶＲ１活性化が役割を有するかまたは関与している、故に、ＶＲ１受容体の調節(好ましくは拮抗)による処置に感受性である疾患および状態の処置に有用である。このような状態は、特に、体部または内臓起源の急性または慢性疼痛、炎症性または閉塞性気道疾患、尿失禁または過活動膀胱、炎症性皮膚疾患、胃腸管の炎症性障害、糖尿病、肥満および肥満関連疾患、精神障害、およびＶＲ１アゴニストに対する連続暴露の処置を含む。
【００４３】
本発明の薬剤は、特にリウマチ性関節炎のような炎症性要素を伴う慢性疼痛；骨および関節疼痛(骨関節症)；歯痛を含む術後または外傷性疼痛、例えば第３大臼歯抜歯、乳房切除後疼痛後および捻挫または骨折に関連する疼痛；筋−骨格疼痛、例えば線維筋痛症；筋筋膜疼痛症候群；偏頭痛、急性または慢性緊張型頭痛、群発性頭痛、側頭下顎骨疼痛、および上顎洞疼痛を含む頭痛；耳疼痛；会陰切開疼痛；熱傷、およびとりわけそれに伴う主な痛覚過敏；深部および内臓痛、例えば心臓疼痛、筋肉疼痛、眼疼痛、口腔顔面疼痛、腹部疼痛、婦人科系疼痛、例えば月経困難症、および分娩時疼痛；痔；膀胱炎および外陰部痛のような泌尿生殖器に関連する疼痛；神経系に影響する神経傷害および／または疾患に関連する慢性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシー、切断(“幻肢痛”)、神経絞扼および腕神経叢裂離、背下部疼痛、坐骨神経痛および強直性脊椎炎、反射性交感神経性ジストロフィーおよび他の慢性神経傷害と関連する神経障害性疼痛；複合限局性疼痛症候群；舌痛または口腔灼熱症候群；脊髄または脳幹損傷、多発性硬化症または卒中による疼痛のような中枢神経系疼痛；痛風；瘢痕疼痛；しばしば癌疼痛と呼ばれる癌腫に関連する疼痛；ウイルス(例えばＨＩＶ)誘発ニューロパシー、アルコールおよび麻薬乱用と関連する疼痛；日焼けまたはＵＶ火傷、ＶＲ１アゴニスト(例えばカプサイシン、酸、催涙ガス、侵害的熱またはペッパースプレー)への暴露、蛇、蜘蛛または昆虫に噛まれるおよびクラゲに刺されることと関連する疼痛および他の症状の処置または予防に有用である。
【００４４】
本発明に従い処置すべき消化器障害は、消化器過敏症、内臓痛および／または変更した運動応答(電解質／水分泌を含む)、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、機能性消化不良、胸やけ、非糜爛性逆流性疾患、腸偽閉塞、機能性腹部腹部膨満、および機能性腹部疼痛を含む機能性腸障害および機能性消化器障害；胃食道逆流疾患および嘔吐、食道炎、術後内臓痛、術後イレウス、内臓平滑筋痙攣、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍、慢性便秘、下痢、早期満腹、上腹部疼痛、悪心、嘔吐、胃腸内のガスによる諸症状、肛門失禁、急な脱糞および直腸過敏症、胃不全麻痺、例えば、糖尿病性胃不全麻痺、膵炎およびヒルシュスプルング病を含む、内臓過敏症と関連する他の状態を含む。
【００４５】
本発明に従い処置すべき尿失禁(“ＵＩ”)または過活動膀胱は、緊急ＵＩ、ストレスＵＩ、混合型緊急／ストレスＵＩ、神経因性ＵＩ、膀胱排尿筋過反射(神経因性排尿筋過活動)、排尿筋不安定(特発性排尿筋過活動)、低下した膀胱コンプライアンス、尿道括約筋の弱化、尿出口閉塞、間質性膀胱炎、腎炎、ブドウ膜炎、神経性尿意促迫、筋性尿意促迫、夜間多尿、および膀胱関連内臓痛を含む、広い範囲の障害および症状を包含する用語である。
【００４６】
本発明の薬剤はまた、喘息、炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎、塵肺、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、綿肺症；季節性および通年性鼻炎、および非アレルギー性鼻炎を含むアレルギー性鼻炎のような鼻炎；特発性のまたはＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、癌、または胃食道逆流のような消化器不調のような呼吸器疾患と関連するいずれかの咳を含む、過活動性、炎症性または閉塞性気道疾患の治療にも有用である。
【００４７】
本発明の薬剤はまた炎症性皮膚障害、例えば乾癬および湿疹、または非特異的原因の痒み；接触性皮膚炎および過敏症；クローン病、潰瘍性大腸炎およびギラン・バレー症候群を含む自己免疫性または炎症性疾患；多化学物質感受性、不安、パニック障害、鬱病、統合失調症、認知、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経学的疾患；脱毛；糖尿病；肥満および肥満関連疾患；抗痙攣剤として、例えば胃腸管または子宮の痙攣に；敗血症性ショックの治療に、例えば抗血液量減少および／または抗低血圧剤として；大脳浮腫の治療にも利益を有し得る。
【００４８】
上記の適応症のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与方式および処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物における満足いく結果が、約０.０５から約１５０、好ましくは約０.１mg／kgから約１００mg／kg動物体重の１日量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、指示される１日量は、約０.５から約５,０００、好ましくは約１mgから約５００mgの式(Ｉ)の化合物であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割量で、または持続性放出形態で投与する。
【００４９】
本発明の薬剤は、インビボで、単独で、または他の薬剤と、例えばヒトＶＲ１活性化が役割を有するかまたは関与している疾患および状態の処置に有効な薬剤と組合せて投与できる。適当な組合せは、本発明の化合物と、以下のリストのクラスまたは個々から選択される化合物の組合せである：ドーパミンＤ２アンタゴニスト、例えばドンペリドン、メトクロプラミドおよびイトプリド；５ＨＴ４受容体アゴニスト、例えばシサプリド、シニタプリド、モサプリド、レンザプリド、プルカロプリド、テガセロド、およびＷＯ２００５０６８４６１(Aryx)(例えばＡＴ−７５０５)、ＵＳ２００５２２８０１４およびＷＯ２００５０８０３８９(Theravance)(例えばＴＤＩ−２７４９)、ＵＳ２００６１００４２６、ＵＳ２００６１００２３６、ＵＳ２００６１３５７６４、ＵＳ２００６０１８３９０１、ＷＯ２００６１０８２７、ＷＯ２００６０９４０６３、ＷＯ２００６０９０２２４、Ｗ０２００６０９０２７９、ＵＳ２００５２７７６７１、ＷＯ２００５０９２８８２、ＷＯ２００５０７３２２２、ＪＰ２００５１０４８９６、ＪＰ２００５０８２５０８、ＷＯ２００５０２１５３９、ＪＰ２００４２７７３１９、ＪＰ２００４２７７３１８、ＷＯ２００４０２６８６９およびＥＰ１３６２８５７５に記載の化合物；
ＨＴ３アゴニスト、例えばプモセトラグ；
【００５０】
ＣＣＫＡ受容体アンタゴニスト、例えばロキシグルミドおよびデロキシグルミド；
モチリン受容体アゴニスト、例えばモチリン、アトリモチリン(atilmotilin)、エリスロマイシン、アレムシナル(alemcinal)、ミテムシナル、ＫＯＳ−２１８７およびＷＯ２００５０６０６９３に記載の化合物；
μ−オピオイドアンタゴニスト、例えばアルビモパンおよびメチルナルトレキソンオピオイドアゴニスト、例えばアシマドリン、ロペラミドおよびコデインＣＲＦ−１  受容体アンタゴニスト、例えばＧＳＫ８７６００８およびＷＯ２００４０６９２５７、ＷＯ９９４００８９、ＵＳ６８４４３５１、ＷＯ２００５０１３９９７、ＷＯ２００５０１４５５７、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００５０２６１２６、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ２００５０４４７９３、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５１１５３９９、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００６０４４９５８、ＵＳ２００６０２１１７１０およびＷＯ２００６１０８６９８に記載の化合物；
グルタメート受容体アンタゴニスト、例えばＡＺＤ９２７２およびＷＯ９９０２４９７、ＷＯ２００００２０００１、ＷＯ２００３０４７５８およびＷＯ２００５０３０７２３に記載の化合物；
ニューロキニン受容体アンタゴニスト、例えばカソピタント、ネパデゥトレント(nepadutrent)、サレズタント、ＤＮＫ−３３３、ＳＬＶ−３１７、ＳＬＶ３２１、ＳＬＶ３１７およびＥＰ９６−８１０２３７に記載の化合物；
５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばアロセトロン、シランセトロン(cilansetron)、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびＤＤＰ２２５；
【００５１】
ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、例えばファモチジン、シメチジン、ラニチジン(rantidine)およびニザチジン；
ヒスタミンＨ４アンタゴニスト、例えばＪＮＪ７７７７１２０、ＪＮＪ１０１９１５８４およびＵＳ２００６１１１４１６、ＷＯ２００６０５０９６５、ＷＯ２００５０９２０６６、ＷＯ２００５０５４２３９、ＵＳ２００５０７０５５０、ＵＳ２００５０７０５２７およびＥＰ１５０５０６４に記載の化合物；
プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール(tentoprazole)、パントプラゾール、エソメプラゾール、レバプラザン、ソラプラザンおよびＡＧＮ２０１９０４クロライドチャネルアクティベーター、例えばルビプロストン；
グアニレートサイクラーゼアクティベーター、例えばリナクロチド；
ムスカリンアンタゴニスト、例えばダリフェナシン、ソリフェナシン、アトロピン、ジシクロベリン、ハイコシン(hycosine)ブチルブロマイド、プロパンセリン、オキシブチニン、臭化シメトロピウム、臭化ピナベリウムおよび臭化オチロニウム；
鎮痙剤、例えばメベベリン、チロプラミド、アルベリンおよびペパーミントオイル；
【００５２】
刺激性下剤、例えばビサコジル；
浸透性下剤、例えば活性炭とソルビトール、ラクツロース、水酸化マグネシウムおよびホスフェート緩衝化食塩水；
軟便剤、例えばセンナ濃縮物、液体パラフィンおよびピーナッツ油吸収剤および繊維サプリメント、例えば糠、メチルセルロース、イスパキュラハスクおよびステルキュリアのようなバルク繊維下剤；
制酸剤、例えばアルミニウム、マグネシウムおよびカルシウム制酸剤、シメチコン(simeticone)およびアルギネート含有製剤；
ＧＩ弛緩剤、例えばコレスチラミン樹脂；
ビスマス化合物、例えば次サリチル酸ビスマス；
バニロイド受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ２００２０７６９４６、ＷＯ２００４０３３４３５、ＷＯ２００５１２１１１６およびＷＯ２００５１２０５１０に記載の化合物；
抗痙攣剤、例えばカルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、ラモトリジン、ギャバペンチン、およびプレガバリン；
ＮＳＡＩＤＳ、例えばアスピリン、アセトアミノフェン(acetometaphen)、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム(piricoxam)、ケトプロフェン、スリンダクおよびジフルニサル；
ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブおよびＷＯ２００４０４８３１４に記載の化合物；
アヘン剤、例えばモルヒネ、ブプレノルフィン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニルおよびペチジン；
【００５３】
ＧＡＢＡｂモジュレーター、例えばラセミおよび(Ｒ)−バクロフェン、ＡＺＤ３３５５、ＸＰ１９９８６およびＷＯ２００６００１７５０およびＷＯ２００４０００８５６に記載の化合物；
ＣＢ受容体リガンド、例えばＷＯ２００２０４２２４８およびＷＯ２００３０６６６０３に記載の化合物；
カルシウムチャネルブロッカー、例えばジコノチド、ＡＧ１０−００３、ＰＤ−２１７０１４およびＷＯ２００６０３８５９４、ＷＯ２００６０３０２１１およびＷＯ２００５０６８４４８に記載の化合物；
ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリジンおよびＷＯ２００６０２３７５７、ＷＯ２００５０９７１３６、ＪＰ２００５２０６５９０およびＷＯ２００５０４７２７０に記載の化合物；
三環系抗鬱剤、例えばクロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン(nortripyline)、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリン(protripyline)；
選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタプロラム(citaprolam)、セルトラリン(sertaline)、フルボキサミン、デュロキセチン；
抗不安剤、例えばミルナシプラン、チアネプチン、ＭＣＩ−２２５およびデクストフィソパム(dextofisopam)；
ＣＧＲＰアンタゴニスト、例えばオルセゲパント(olcegepant)およびシゾリルチン；
５ＨＴ１ｄアンタゴニスト、例えばアルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンおよびゾルミトリプタン(zolmatriptan)；および
ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ２００００７５１０７、ＷＯ２００２０９２５５６およびＷＯ２００５０８５１２９８に記載の化合物。
【００５４】
本発明に従う、組合せパートナーの別々の投与のための医薬組成物および固定された組合せの投与のための医薬組成物、すなわち、少なくとも２種の組合せパートナーを含む一つのガレヌス(galenical)組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、治療的有効量の少なくとも１個の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独でまたは、とりわけ経腸または非経腸投与に適当な１種以上の薬学的に許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適するものである。
【００５５】
医薬組成物は、例えば、約０.１％から約９９.９％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組合せ治療用医薬製剤は、例えば、糖衣錠を含む錠剤、カプセル剤、坐薬およびアンプル剤のような単位投与形態のものである。これらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造できる。個々の各投与形態に含まれる組合せパートナーの単位含量は、複数の投与単位の投与により必要な有効量を達成できるため、それ自体有効量を構成する必要がないことは認識されよう。
【００５６】
本発明のさらなる局面は、薬学的に許容される担体または希釈剤および治療的有効量の、遊離または塩形の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００５７】
前記によって、本発明は以下を提供する：
(１)バニロイド受容体ブロッカーとして使用するための、例えば、上記に明示した具体的適応症のいずれかにおいて使用するための遊離または塩形の式(Ｉ)の化合物；
(２)バニロイド受容体が役割を有するかまたは関与している疾患または状態の処置のための遊離または塩形の式(Ｉ)の化合物；
(３)治療的有効量の遊離または塩形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、上記で明示の具体的適応症のいずれかを、処置を必要とする対象において処置する方法；
(４)治療的有効量の遊離または塩形の式(Ｉ)の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、バニロイド受容体が役割を有するかまたは関与している疾患または状態を処置または予防する方法；
(５)バニロイド受容体の活性が役割を有するかまたは関与している疾患または状態の処置用医薬の製造のための遊離または塩形の式(Ｉ)の化合物の使用；
(６)治療的有効量のバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、遊離または塩形の式(Ｉ)の化合物および例えば、上記に明示した具体的適応症のいずれかにおいて使用するためである第二医薬物質を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記の方法；および
(７)治療的有効量の遊離または塩形の式(Ｉ)の化合物および例えば、上記に明示した具体的適応症のいずれかにおいて使用するための第二医薬物質を含む、組合せ。
【実施例】
【００５８】
いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図しない以下の実施例において、下記の略語を使用する：
【表１】
2009518339.tif 000009
【００５９】
ＨＰＬＣ保持時間(ＲＴ)データは以下の条件に対応する:Phenomenex Luna逆相Ｃ１８  ３ミクロン(３０×４.６mm)カラム；カラム温度２５℃；勾配溶出１０分にわたり１０％ＭｅＣＮの水溶液(＋０.０８％ギ酸)から１００％ＭｅＣＮ(速度＝３.０ml／分)。純度値は２５４nmを引用。
【００６０】
製造例
３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化７】
2009518339.tif 000010
４−ニトロアントラニル酸イソブチルアミド(４ｇ、１５.８mmol)、４−クロロアニリン(２.２ｇ、１７.２mmol)および三塩化リン(５.６mL)のトルエン(１５０mL)懸濁液を還流(浴温度１５０℃)で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで蒸発乾固した。残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出(×２)した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させた。イソプロピルエーテルでのトリチュレーションにより、表題化合物を褐色固体として得た(４.２ｇ、７７％)。
【００６１】
７−アミノ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化８】
2009518339.tif 000011
３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(２.４ｇ、６.９８mmol)、鉄粉(１.１６ｇ、２０.８mmol)および氷酢酸(７０mL)の混合物を、５０℃で２.５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で蒸発乾固した。残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出(×２)した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させて、褐色固体を得た。自動化フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０から５０％)での精製により、表題化合物を薄黄色固体として得た(１.７４ｇ、７９％)。
【００６２】
７−アミノ−８−ブロモ−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化９】
2009518339.tif 000012
７−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(１.０ｇ、３.２mmol)のクロロホルム(２０ml)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミドを添加した。５分、環境温度で撹拌後、ＴＬＣは完全な変換を示した。反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた水性抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、暗褐色固体を得た。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を灰色固体として得て、それを濾過により回収し、乾燥させた(１.０２ｇ、２.６mmol、８１％)。
【００６３】
７−アミノ−８−ヨード−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化１０】
2009518339.tif 000013
表題化合物を７−アミノ−８−ブロモ−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンに準じて、Ｎ−ヨードスクシンイミドをＮ−ブロモスクシンイミドの代わりに使用し、反応時間を１.５時間に延ばして製造した。自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル７／３)による精製により、表題化合物を薄褐色固体として得た、９４％。
【００６４】
Ｎ−[３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アセトアミド
【化１１】
2009518339.tif 000014
７−アミノ−８−ヨード−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(３００mg、０.６８２mmol)のＴＨＦ／酢酸無水物２０／１(２１ml)の溶液に、濃塩酸(３滴)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ／ＬＣＭＳ分析は完全な変換を示した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得て(３２０mg、０.６６４mmol、９７％)、それをさらに精製せずに使用した。
【００６５】
Ｎ−[８−ブロモ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル]−アセトアミド
【化１２】
2009518339.tif 000015
表題化合物は、Ｎ−[３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アセトアミドに準じて製造した。収率：９７％。
【００６６】
酢酸２−{アセチル−[３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アミノ}−エチルエステル
【化１３】
2009518339.tif 000016
Ｎ−[３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アセトアミド(３００mg、０.６２２mmol)のＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム(３７mg、鉱油中６０％分散、０.９３３mmol)を添加し、混合物を環境温度で２０分撹拌した。２−ブロモ酢酸エチル(０.０６６ml、０.９３３mmol)を添加し、撹拌を一晩続けた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は不完全な変化を示した。炭酸セシウム(２０２mg、０.６２２mmol)、さらなる２−ブロモ酢酸エチル(０.０４４ml、０.６２２mmol)およびヨウ化カリウム(触媒)を添加し、撹拌を４時間続けた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は、痕跡量の出発物質の残留を示した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンから酢酸エチル)での精製により、表題化合物を得た、３２６mg、０.５７４mmol、９２％。
【００６７】
Ｎ−[３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アセトアミド
【化１４】
2009518339.tif 000017
酢酸２−{アセチル−[３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アミノ}−エチルエステル(３００mg、０５２８mmol)のメタノール／水２／１(６ml)溶液に、炭酸カリウム(８８mg、０.６３４mmol)を添加し、反応混合物を環境温度で２０分撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を泡状物として得た、２７１mg、０.５１６mmol、９７％。
【００６８】
３−(４−クロロ−フェニル)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−８−ヨード−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化１５】
2009518339.tif 000018
Ｎ−[３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アセトアミド(１３５mg、０.２５７mmol)のメタノール(２ml)溶液に、％Ｍ  水酸化カリウム溶液(１ml)を添加した。反応混合物を環境温度で１０分撹拌し、次いで５０℃で油浴で２０分加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は完全な変換を示した。反応混合物を希塩酸で酸性化し、酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、白色固体を得た。自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンから酢酸エチル)での精製により、表題化合物を白色固体として得た、９８mg、０.２０３mmol、７９％。
【００６９】
Ｎ−[８−ブロモ−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アクリルアミド
【化１６】
2009518339.tif 000019
７−アミノ−８−ブロモ−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(６０mg、０.１５３mmol)のジクロロメタン溶液に、マイクロ波容器中、トリエチルアミン(０.０３２ml、０.２２９mmol)、続いてアクリロイルクロライド(０.０１４ml、０.１６８mmol)を添加した。バイアルをクリンプ・キャップ(crimp cap)で密閉し、混合物を１５０℃で３０００秒、マイクロ波照射下に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は完全な変換を示した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水およびジクロロメタンに分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色油状物として得た。自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル７／３)による精製により、表題化合物を黄色固体として得た、５７mg、０.１２７mmol、８４％。
【００７０】
Ｎ−[３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−８−ビニル−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アセトアミド
【化１７】
2009518339.tif 000020
Ｎ−[８−ブロモ−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アセトアミド(２５０mg、０.５７３mmol)のトルエン／ＴＨＦ  ２／１(６ml)懸濁液に、マイクロ波容器中、トリブチル(ビニル)スズ(０.１８４ml、０.６２９mmol)および(テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６６mg、０.０５７mmol)を添加した。バイアルをクリンプ・キャップで密閉し、混合物を１２０℃で１時間マイクロ波照射下で加熱した。ＴＬＣ分析は出発物質の残留を示した。ＴＨＦ(１ml)をバイアルに添加し、それを再密封し、１５０℃で１時間マイクロ波照射下で加熱した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。溶液を蒸発させ、残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(シリカ  １２ｇ、溶離剤ヘキサン(＋２％トリエチルアミン)からヘキサン(＋２％トリエチルアミン)／酢酸エチル１／１)で精製して、表題化合物を白色固体として得た、１５９mg、０.４１４mmol、７２％。
【００７１】
Ｎ−アリル−Ｎ−[３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−８−ビニル−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル]−アセトアミド
【化１８】
2009518339.tif 000021
Ｎ−[３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−８−ビニル−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル]−アセトアミド(１５５mg、０.４０４mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液に、臭化アリル(０.０３７ml、０.４２mmol)および炭酸セシウム(２７０mg、０.８２mmol)を添加した。懸濁液を１時間、環境温度で撹拌し、次いで油浴中６０℃(外部温度)に加熱した。ＴＬＣは反応の完了を示した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルおよび水性相を酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(シリカ  １２ｇ、溶離剤ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル１／１)で精製して、表題化合物を白色泡状物として得た、１５６mg、０.３７mmol、９１％。
【００７２】
Ｎ−[３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−８−ビニル−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−Ｎ−(２−メチル−アリル)−アセトアミド
【化１９】
2009518339.tif 000022
表題化合物をＮ−アリル−Ｎ−[３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−８−ビニル−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル]アセトアミドに準じて、３−ブロモ−２−メチルプロペンを臭化アリルの代わりに使用して製造した。収率８９％。
【００７３】
Ｎ−[３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−Ｎ−(４メチルペント−３−エニル)アセトアミド
【化２０】
2009518339.tif 000023
Ｎ−[３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アセトアミド(１５０mg、０.３１２mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液に、マイクロ波容器中、炭酸セシウム(２０３mg、０.６２４mmol)および５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン(０.０４６ml、０.３４３mmol)を添加した。バイアルをクリンプ・キャップで密閉し、混合物を８０℃で２０分マイクロ波照射下で加熱した。さらに５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン(０.０４６ml、０.３４３mmol)を添加し、混合物を８０℃で１時間マイクロ波照射下で加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は完全な変換を示した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×３)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンから１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た(１３６mg、０.２４１mmol、７７％)。
【００７４】
Ｎ−ブト−３−エニル−Ｎ−[３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アセトアミド
【化２１】
2009518339.tif 000024
表題化合物を、Ｎ−[３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−Ｎ−(４メチルペント−３−エニル)アセトアミドに準じて、４−ブロモブテンを５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンの代わりに使用して製造した。自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンから１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)による精製により、表題化合物を透明油状物として得た、６１％。
【００７５】
Ｎ−[８−アリル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アセトアミド
【化２２】
2009518339.tif 000025
Ｎ−[３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アセトアミド(０.２ｇ、０.４４７mmole)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０７７ｇ、０.０６７mmole)のトルエン(５ml)の溶液に、アリルトリブチルスズ(０.１７ml、０.５mmole)を添加した。得られた混合物をマイクロ波中で１時間、１４０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨＣｌ(２Ｍ)で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４(無水)で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン)で精製して、０.１ｇ(６２％)のＮ−(８−アリル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル)−アセトアミドを得た。
【００７６】
７−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−８−トリメチルシラニルエチニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化２３】
2009518339.tif 000026
７−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(１００mg、０.２２９mmol)、(テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５２mg、０.０４４mmol)、トリメチルシリルアセチレン(０.１６２ml、１.１４mmol)、トリエチルアミン(０.１５８ml、１.１４mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１８.４mg、０.０８８mmol)およびＤＭＦの混合物を、マイクロ波容器中、クリンプ・キャップで密封した。反応混合物を６０℃で１.５時間マイクロ波照射下で加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンから酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(５５mg、０.１３４mmol、５９％)。
【００７７】
７−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−８−エチニル−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化２４】
2009518339.tif 000027
７−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−８−トリメチルシラニルエチニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(９０mg、０.２２mmol)のＴＨＦ(８ml)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.２４７ml、０.２４７mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を水／酢酸エチルに分配し、水性層を酢酸エチルで抽出した。蒸発により表題化合物を得て(７４mg、０.２１９mmol、１００％)、それをさらに精製せずに使用した。
【００７８】
実施例１
７−(４−クロロ−フェニル)−６−イソプロピル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−４−オキサ−１,５,７−トリアザフェナントレン−８−オン
【化２５】
2009518339.tif 000028
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに３−(４−クロロ−フェニル)−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−８−ヨード−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(７０mg、０.１４５mmol)、炭酸セシウム(９４mg、０.２９０mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(２７.６mg、０.１４５mmol)およびアセトニトリルを添加する。バイアルをクリンプ・キャップで密閉し、混合物を１５０℃で５０００秒マイクロ波照射下で加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は完全な変換を示した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、暗色油状物を得た。自動化分取ｈｐｌｃにより、表題化合物を白色固体として得た、１４mg、０.０３９mmol、２７％。％)。1Hnmr δH(400 MHz, CDCl3)7.69(1 H, d), 7.50(2 H, d), 7.19(2 H, d), 6.69(1 H, d), 4.45(2 H, t), 4.27(1 H, brs), 3.57(2 H, t), 2.67(1 H, m), 1.23(6 H, d)。
【００７９】
実施例２
３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−７,９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２,３−ｈ]キナゾリン−４,８−ジオン
【化２６】
2009518339.tif 000029
Ｎ−[８−ブロモ−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アクリルアミド(４１mg、０.０９２mmol)のアセトニトリル(４.５ml)の溶液に、マイクロ波容器中、(テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０mg、０.００８６mmol)、続いてトリエチルアミン(０.０６４ml、０.４６mmol)を添加した。バイアルをクリンプ・キャップで密閉し、混合物を１５０℃で５０００秒マイクロ波照射下で加熱した。ＴＬＣ分析は完全な変換を示した。反応混合物をセライトで濾過し。濾液を蒸発させ、黄色残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(シリカ  １２ｇ、溶離剤ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル７／３)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た、１０.５mg、０.０２８mmol、３１％)。1Hnmr δH(400 MHz, CDCl3)8.18(1 H, d), 7.53(2 H, d), 7.21(2 H, d), 7.01(1 H, d), 3.85(1 H, q), 2.65(1 H, m), 1.76(3 H, d), 1.23(6 H, m)。
【００８０】
実施例３
３−(４−クロロ−フェニル)−２−シクロプロピル−９−メチル−７,９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２,３−ｈ]キナゾリン−４,８−ジオン
【化２７】
2009518339.tif 000030
実施例２に準じて製造した。
ＭＨ＋３６６。ＨＰＬＣ保持時間４.６分。1H NMR(400 MHz, CDCl3):8.18(d, 1H), 8.16(s,1H), 7.5(d, 2H), 7.3(d, 2H), 6.9(d, J=8.3Hz, 1H), 1.7(d, 3H), 1.4(t, 2H), 1.3(m, 1H), 1.2(m,1H), 0.9(t, 2H)。
【００８１】
実施例４
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化２８】
2009518339.tif 000031
Ｎ−アリル−Ｎ−[３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−８−ビニル−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル]−アセトアミド(６２mg、０.１４７mmol)のＤＣＭ(５ml)溶液に、マイクロ波容器中、Grubbs第二世代環閉環メタセシス触媒(１０.６mg、０.０１２mmol)を添加する。バイアルをクリンプ・キャップで密閉し、混合物を６０℃で１時間マイクロ波照射下で加熱した。ＴＬＣは反応の完了を示した。混合物を蒸発させ、残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(シリカ  ４ｇ、溶離剤ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル３／２)で精製して、表題化合物を無色泡状物として得る、５５.５mg、０.１４１mmol、９６％。
【００８２】
実施例５
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化２９】
2009518339.tif 000032
表題化合物を、７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オンに準じて、Ｎ−[３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−８−ビニル−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−Ｎ−(２−メチル−アリル)アセトアミドをＮ−アリル−Ｎ−[３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−８−ビニル−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル]アセトアミドの代わりに使用し、触媒付加を２０mol％に増加させ、反応時間を１７時間に延ばして製造した。収率４２％。
【００８３】
実施例６
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化３０】
2009518339.tif 000033
７−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン(５５mg、０.１３９mmol)の氷酢酸(４ml)溶液に、触媒量のパラジウム／活性炭(１０％Ｐｄ−Ｃ)を添加し、混合物を水素雰囲気下(バルーン)で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。懸濁液をセライトで濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄黄色油状物として得て(５８.１mg、＞１００％)、それを精製せずに使用した。
【００８４】
実施例７
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化３１】
2009518339.tif 000034
表題化合物を、７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オンに準じて、７−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オンを７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オンに変えて製造した。収率８９％。
【００８５】
実施例８
３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３ｈ]キナゾリン−４−オン
【化３２】
2009518339.tif 000035
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン(２９mg、０.０７３mmol)のメタノール(２ml)溶液に、マイクロ波容器中、２Ｍ  ＨＣｌ(１ml)を添加した。バイアルをクリンプ・キャップで密閉し、混合物を１００℃で０.５時間マイクロ波照射下で加熱した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨ９まで塩基性化し、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(シリカ  ４ｇ、溶離剤ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル３／２)で精製して、表題化合物を白色結晶固体として得た、１１.９mg、０.０３４mmol、４６％。1Hnmr δH(400 MHz, CDCl3)7.86(1 H, d), 7.49(2 H, d), 7.17(2 H, d), 6.55(1 H, d), 4.40(1 H, brs), 3.40(2 H, t), 3.12(2 H, t), 2.61(1 H, m), 2.00(2 H, m), 1.19(6 H, d)。
【００８６】
実施例９
３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化３３】
2009518339.tif 000036
表題化合物を、３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３ｈ]キナゾリン−４−オンに準じて、７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オンを７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オンに変えて製造した。収率５０％。1Hnmr δH(400 MHz, CDCl3)7.86(1 H, d), 7.48(2 H, d), 7.17(2 H, d), 6.56(1 H, d), 4.42(1 H, brs), 3.44(1 H, dd), 3.37(1 H, brd), 2.98(1 H, t), 2.61(1 H, m), 2.48(1 H, dd), 2.08(brm), 1.20(3 H, d), 1.14(3 H, d)。
【００８７】
実施例１０
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン、３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オンおよび７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチレン−８,９−ジヒドロ−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化３４】
2009518339.tif 000037
Ｎ−[８−ブロモ−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アセトアミド(９２mg、０.２１１mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液に、マイクロ波容器中、炭酸セシウム(１４０mg、０.４３mmol)および臭化アリル(０.０２ml、０.２３１mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は出発物質の完全な消失を示した。(テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４０mg、０.０３５mmol)を添加し、バイアルをクリンプ・キャップで再密封し、混合物を１００℃で２０分マイクロ波照射下で加熱した。ＬＣＭＳ分析は、Ｎ−アリル中間体の完全な消失を示した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／水に分配した。水性層を酢酸エチル(×２)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(シリカ  １２ｇ、溶離剤ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル１／１)で精製して、表題化合物：７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン(最初に溶出、８.８mg、０.０２２mmol、１１％)；３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン(２番目に溶出、６mg、０.０１５mmol、８％)および７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチレン−８,９−ジヒドロ−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３ｈ]キナゾリン−４−オン(３番目に溶出、４８mg、０.１２２mmol、５８％)を得た。総回収率：７７％。
【００８８】
実施例１１
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３ｈ]キナゾリン−４−オン
【化３５】
2009518339.tif 000038
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチレン−８,９−ジヒドロ−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３ｈ]キナゾリン−４−オン(４８mg、０.１２２mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液に、カンファースルホン酸(２９mg、０.１２２mmol)を添加した。反応混合物を２０時間、室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水性層を酢酸エチル(×２)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(４８mg、０.１２２mmol、１００％)、それを精製せずに使用した。
【００８９】
実施例１２
３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化３６】
2009518339.tif 000039
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−９−メチレン−８,９−ジヒドロ−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３ｈ]キナゾリン−４−オン(４８mg、０.１２２mmol)のメタノール／水２／１(３ml)溶液に、マイクロ波容器中、炭酸カリウム(１５０mg、１.０８７mmol)を添加した。バイアルをクリンプ・キャップで密閉し、混合物を１２０℃で０.５時間マイクロ波照射下で加熱した。ＴＬＣ分析は反応の完了を示した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水性層を酢酸エチル(×２)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(シリカ  ４ｇ、溶離剤ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル１／１)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(２５.４mg、０.０７２mmol、５９％)。1Hnmr δH(400 MHz, CDCl3)8.33(1 H, brs), 8.00(1 H, d), 7.53(2 H, d), 7.39(1 H, d), 7.23(2 H, d), 7.06(1 H, m), 2.76(3 H, s)2.71(1 H, m), 1.27(6 H, d)。
【００９０】
実施例１３
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−１０−イソプロペニル−２−イソプロピル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化３７】
2009518339.tif 000040
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、Ｎ−[３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−Ｎ−(４メチルペント−３−エニル)アセトアミド(６１mg、０.１０８mmol)、(テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２５mg、０.０２２mmol)、炭酸セシウム(１７６mg、０.５４１mmol)およびＤＭＦ(２.５ml)を添加した。バイアルを窒素でフラッシュし、クリンプ・キャップで密封し、混合物を１２０℃で１時間マイクロ波照射下で加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は、完了を示した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(×２)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンから１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を、透明、薄黄色油状物として得た(４６mg、０.１０５mmol、９８％)。
【００９１】
実施例１４
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２,１０−ジイソプロピル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化３８】
2009518339.tif 000041
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−１０−イソプロペニル−２−イソプロピル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン(４４mg、０.１０１mmol)の無水エタノール／氷酢酸１／１(３ml)に、触媒量のパラジウム／活性炭(１０％Ｐｄ−Ｃ、１０mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下(バルーン)５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。懸濁液をセライトで濾過し、濾液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和した。水性溶液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を蒸発させた。残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンから２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を透明油状物として得た(３７mg、０.０８４mmol、８４％)。
【００９２】
実施例１５
３−(４−クロロ−フェニル)−２,１０−ジイソプロピル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化３９】
2009518339.tif 000042
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２,１０−ジイソプロピル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン(３０mg、０.０６８mmol)のメタノール(１ml)溶液に、マイクロ波容器中、水性水酸化カリウム溶液(１Ｍ、１ml)を添加した。バイアルをクリンプ・キャップで密閉し、混合物を１００℃で１０分マイクロ波照射下で加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は完了を示した。反応混合物を希塩酸で希釈し、酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、透明油状物を得た(２４mg、０.０６０mmol、８９％)。1Hnmr δH(400 MHz, CDCl3)7.88(1 H, d), 7.48(2 H, m), 7.22(1 H, m), 7.16(1 H, m), 6.55(1 H, d), 4.45(1 H, brs), 3.61(1 H, m), 3.44(2 H, m), 2.62(1 H, m), 2.14(1 H, dd), 1.93(1H, m), 1.69(1 H, m), 1.19(6 H, m), 1.04(3 H, d), 0.90(3 H, d)。
【００９３】
実施例１６
７−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−１０−メチレン−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オンおよび７−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−１０−メチル−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化４０】
2009518339.tif 000043
オーブン乾燥したマイクロ波バイアルにブト−３−エニル−Ｎ−[３−(４−クロロ−フェニル)−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル]−アセトアミド(３５０mg、０.６５４mmol)、ＤＭＦ(５ml)を添加した。(テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１５１mg、０.１３１mmol)および炭酸セシウム(１.１ｇ、３.４mmol)。バイアルを窒素でフラッシュし、クリンプ・キャップで密封し、混合物を１００℃で１時間マイクロ波照射下で加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は完了を示した。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。酢酸エチル／水を残渣に添加し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、暗油状物を得た。残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンから２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題異性体化合物：７−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−１０−メチレン−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン(１０８mg、０.２６５mmol、４１％)；および７−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−１０−メチル−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン(１３８mg、０.３３８mmol、５２％)を得た。総回収率：９３％。
【００９４】
実施例１７
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−１０−メチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化４１】
2009518339.tif 000044
７−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−１０−メチル−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン(１００mg、０.２４６mmol)の無水エタノール／氷酢酸１／１０(５.５ml)溶液に、触媒量のパラジウム／活性炭(１０％Ｐｄ−Ｃ、１０mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下(バルーン)２０時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。懸濁液をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンから３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を透明油状物として得た(８９mg、０.２１８mmol、８９％)。
【００９５】
実施例１８
３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−１０−メチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化４２】
2009518339.tif 000045
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−１０−メチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン(８４.５mg、０.２０７mmol)のメタノール(５ml)溶液に、マイクロ波容器中、水性水酸化カリウム溶液(５Ｍ、１ml)を添加した。バイアルをクリンプ・キャップで密閉し、混合物を１００℃で１０分マイクロ波照射下で加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は完了を示した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンから２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(６０mg、０.１６３mmol、７９％)。％)。1Hnmr δH(400 MHz, CDCl3)7.86(1 H, d), 7.48(2 H, d), 7.18(2 H, m), 6.54(1 H, d), 4.49(1 H, brs), 3.83(1 H, m), 3.48(1 H, m), 3.36(1 H, m), 2.61(1 H, m), 1.93(1 H, m), 1.82(1 H, m), 1.33(3 H, d), 1.21(6 H, m)。
【００９６】
実施例１９
３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−１０−メチレン−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化４３】
2009518339.tif 000046
７−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−１０−メチレン−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン(６０mg、０.１４７mmol)のメタノール(３ml)溶液に、マイクロ波容器中、水性水酸化カリウム溶液(５Ｍ、１ml)を添加した。バイアルをクリンプ・キャップで密閉し、混合物を１００℃で１０分マイクロ波照射下で加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は完了を示した。反応混合物を塩酸(２Ｍ)でｐＨ６−７に酸性化し、酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンから２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(３５mg、０.０９６mmol、６５％)。％)。1Hnmr δH(400 MHz, CDCl3)7.90(1 H, d), 7.49(2 H, d), 7.19(2 H, d), 6.63(1 H, d), 6.55(1 H, d), 5.32(1 H, brm), 4.63(1 h, brs), 3.50(2 H, brt), 2.66(3 H, overlapping m), 1.20(6 H, d)。
【００９７】
実施例２０
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−８,９−ジヒドロ−３Ｈ,７Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４,１０−ジオン
【化４４】
2009518339.tif 000047
７−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−１０−メチレン−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン(８５mg、０.２０８mmol)のメタノール／ジクロロメタン２／１(５ml)溶液を−７８℃に冷却し、一定のオゾン流で反応混合物を０.５時間バブリングした。反応混合物を、一定のアルゴン流でバブリングしながら−２０℃に温めた。次いで溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルフィド(３滴)を添加した。撹拌している溶液を環境温度に一晩で到達させ、次いで蒸発させた。残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンから８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(３８mg、０.０９３mmol、４４％)。
【００９８】
実施例２１
３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−８,９−ジヒドロ−３Ｈ,７Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４,１０−ジオン
【化４５】
2009518339.tif 000048
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−８,９−ジヒドロ−３Ｈ,７Ｈ−ピリド[２,３−ｈ]キナゾリン−４,１０−ジオン(３０mg、０.０７３mmol)のメタノール(４ml)溶液に、水性水酸化カリウム溶液(５Ｍ、１ml)を添加した。２分後、ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は完了を示した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサンから７０％酢酸エチル)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(１１.９mg、０.０３２mmol、４４％)。1Hnmr δH(400 MHz, CDCl3) 8.07(1 H, d), 7.51(2 H, d), 7.17(2 H, d), 6.66(1 H, d), 5.12(1 H, brs), 3.70(2 H, brm), 2.81(2 H, t), 2.66(1 H, m), 1.26(6 H, d)。
【００９９】
実施例２２
７−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８−メチル−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化４６】
2009518339.tif 000049
Ｎ−(８−アリル−２−イソプロピル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル)−アセトアミド(２)(０.０２ｇ、０.０５mmole)のＴＨＦ(３ml)溶液に、ＰｄＣｌ２(ＭｅＣＮ)２(０.０１３ｇ、０.０５mmole)を添加し、室温で１時間撹拌した。この溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.０２ml、０.１５mmole)を添加し、２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン)で精製して、０.０１ｇ(５１％)の７−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８−メチル−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オンを得た。
【０１００】
実施例２３
３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８−メチル−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化４７】
2009518339.tif 000050
７−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−８−メチル−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン(３)(０.０２ｇ、０.０５mmole)のＭｅＯＨ(０.５ml)溶液に、２mlのＫＯＨ(５Ｍ)を添加し、マイクロ波中、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４(無水)で乾燥させ、濃縮して、０.０１６ｇ(９０％)の３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８−メチル−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オンを得た。ＭＨ＋＝３５２。ＨＰＬＣ保持時間＝５.７分。δH(400MHz, CDCl3)8.28(s, 1H), 7.9(d,1H), 7.5(d, 2H), 7.3(d, 1H), 7.2(d, 2H), 6.8(s, 1H), 2.7(m, 1H), 2.5(s,3H), 1.2(d, 6H)。
【０１０１】
実施例２４
３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−３Ｈ,７Ｈ−ピロロ[２,３−ｈ]キナゾリン−４−オン
【化４８】
2009518339.tif 000051
カリウムハイドライド(自然発火性注意)(鉱油中３０％分散、３６mg、０.２７mmol)のＮＭＰ懸濁液に、オーブン乾燥し、アルゴンフラッシュしたマイクロ波容器中、７−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−８−エチニル−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(３３.５mg、０.０９９mmol)のＮＭＰ輸液を添加した。マイクロ波バイアルをクリンプ・キャップで密閉し、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応の５０％完了を示した。反応混合物を７０℃で１時間マイクロ波照射下で加熱した。ＬＣＭＳ分析は完了を示した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
【０１０２】
別法：カリウム３級−ブトキシド(３６mg、０.３２mmol)のＮＭＰ懸濁液に、オーブン乾燥し、アルゴンフラッシュしたマイクロ波容器中、７−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−８−エチニル−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(４３mg、０.１２７mmol)のＮＭＰ溶液を添加した。マイクロ波バイアルをクリンプ・キャップで密閉し、反応混合物を８０℃で１時間マイクロ波照射下で加熱した。ＬＣＭＳ分析は完了を示した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
２つの方法の合わせた残渣を自動化勾配溶出フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤５から１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得た(４０mg、０.１１９mmol、５２％)。1Hnmr δH(400 MHz, CDCl3)8.54(1 H, brs), 8.04(1 H, d), 7.52(2 H, m), 7.47(1 H, d), 7.33(1 H, t), 7.23(3 H, m), 2.72(1 H, m), 1.26(6 H, d)。
【国際調査報告】
2009518339.tif 000054
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