(57)【要約】本明細書は、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメインおよび増強したターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素;かかる改変クロストリジウム毒素をコードするポリヌクレオチド分子; および、かかる改変クロストリジウム毒素の生産方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む改変クロストリジウム毒素:
a)クロストリジウム毒素中毒プロセスの酵素による標的改変工程を実行することが出来るクロストリジウム毒素酵素ドメイン;
b)クロストリジウム毒素中毒プロセスの転位置工程を実行することが出来るクロストリジウム毒素転位置ドメイン; 
c)クロストリジウム毒素中毒プロセスの転位置工程を促進することが出来る転位置促進ドメイン; 
d)クロストリジウム毒素中毒プロセスの細胞結合工程を実行することが出来る改変クロストリジウム HCC ターゲティングドメインを含む増強したターゲティングドメイン; および、
e)プロテアーゼ切断部位;
ここで、プロテアーゼ切断部位の切断は改変クロストリジウム毒素の一本鎖形態を二本鎖形態へと変換する;および、
ここで、改変クロストリジウム HCC ターゲティングドメインは改変クロストリジウム HCC ターゲティングドメインが由来する天然クロストリジウム HCC ターゲティングドメインの結合活性と比較して内因性クロストリジウム毒素受容体に対して増強した結合活性を示す。
【請求項２】
改変クロストリジウム毒素が、一本のポリペプチドのアミノからカルボキシルへの直線状の順序で、1) クロストリジウム毒素酵素ドメイン、プロテアーゼ切断部位、クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメインおよび増強したターゲティングドメイン、2) クロストリジウム毒素酵素ドメイン、プロテアーゼ切断部位、増強したターゲティングドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメインおよび転位置促進ドメイン、3) 増強したターゲティングドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメイン、プロテアーゼ切断部位およびクロストリジウム毒素酵素ドメイン、4) 増強したターゲティングドメイン、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、プロテアーゼ切断部位、クロストリジウム毒素転位置ドメインおよび転位置促進ドメイン、5) クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメイン、プロテアーゼ切断部位、クロストリジウム毒素酵素ドメインおよび増強したターゲティングドメイン、または6) クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメイン、プロテアーゼ切断部位、増強したターゲティングドメインおよびクロストリジウム毒素酵素ドメインを含む、請求項 1の改変クロストリジウム毒素。
【請求項３】
転位置促進ドメインがクロストリジウム毒素転位置促進ドメインである請求項 1の改変クロストリジウム毒素。
【請求項４】
転位置促進ドメインがエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインである請求項 1の改変クロストリジウム毒素。
【請求項５】
改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインが、クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメイン α-フォールドの、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-33 1α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-33 1α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-33 1α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-33 1α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-33 2α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-33 2α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-33 2α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-33 2α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-17 α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-17 α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-17 α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-17 α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 E NTNH α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 F NTNH α-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 G NTNH α-フォールド、FGF-1 α-フォールド、FGF-2 α-フォールド、FGF-4 α-フォールド、FGF-8 α-フォールド、FGF-9 α-フォールド、FGF-17 α-フォールドおよびFGF-18 α-フォールドからなる群から選択されるα-フォールドによる置換を含む請求項 1の改変クロストリジウム毒素。
【請求項６】
改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインが、クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメイン β-フォールドの、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-33 1β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-33 1β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-33 1β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-33 1β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-33 2β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-33 2β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-33 2β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-33 2β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-17 β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-17 β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-17 β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-17 β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 E NTNH β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 F NTNH β-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 G NTNH β-フォールド、FGF-1 β-フォールド、FGF-2 β-フォールド、FGF-4 β-フォールド、FGF-8 β-フォールド、FGF-9 β-フォールド、FGF-17 β-フォールドおよびFGF-18 β-フォールドからなる群から選択されるβ-フォールドによる置換を含む請求項 1の改変クロストリジウム毒素。
【請求項７】
改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインが、クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメイン γ-フォールドの、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-33 1γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-33 1γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-33 1γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-33 1γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-33 2γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-33 2γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-33 2γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-33 2γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-17 γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-17 γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-17 γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-17 γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 E NTNH γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 F NTNH γ-フォールド、クロストリジウム ボツリヌス血清型 G NTNH γ-フォールド、FGF-1 γ-フォールド、FGF-2 γ-フォールド、FGF-4 γ-フォールド、FGF-8 γ-フォールド、FGF-9 γ-フォールド、FGF-17 γ-フォールドおよびFGF-18 γ-フォールドからなる群から選択されるγ-フォールドによる置換を含む、請求項 1の改変クロストリジウム毒素。
【請求項８】
改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインが、クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメイン β4/β5 β-ヘアピンターンの、 クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-33 β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-33 1β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-33 1β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-33 1β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-33 2β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-33 2β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-33 2β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-33 2β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-17 β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-17 β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-17 β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-17 β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 E NTNH β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 F NTNH β4/β5 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 G NTNH β4/β5 β-ヘアピンターン、FGF-1 β4/β5 β-ヘアピンターン、FGF-2 β4/β5 β-ヘアピンターン、FGF-4 β4/β5 β-ヘアピンターン、FGF-8 β4/β5 β-ヘアピンターン、FGF-9 β4/β5 β-ヘアピンターン、FGF-17 β4/β5 β-ヘアピンターンおよびFGF-18 β4/β5 β-ヘアピンターンからなる群から選択されるβ4/β5 β-ヘアピンターンによる置換を含む、請求項 1の改変クロストリジウム毒素。
【請求項９】
改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインが、クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメイン β8/β9 β-ヘアピンターンの、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-33 β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-33 1β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-33 1β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-33 1β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-33 2β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-33 2β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-33 2β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-33 2β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA-17 β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA-17 β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA-17 β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA-17 β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 E NTNH β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 F NTNH β8/β9 β-ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 G NTNH β8/β9 β-ヘアピンターン、FGF-1 β8/β9 β-ヘアピンターン、FGF-2 β8/β9 β-ヘアピンターン、FGF-4 β8/β9 β-ヘアピンターン、FGF-8 β8/β9 β-ヘアピンターン、FGF-9 β8/β9 β-ヘアピンターン、FGF-17 β8/β9 β-ヘアピンターンおよびFGF-18 β8/β9 β-ヘアピンターンからなる群から選択されるβ8/β9 β-ヘアピンターンによる置換を含む、請求項 1の改変クロストリジウム毒素。
【請求項１０】
請求項 1による改変クロストリジウム毒素をコードするポリヌクレオチド分子。
【請求項１１】
ポリヌクレオチド分子が発現ベクターを含む、請求項 10のポリヌクレオチド分子。
【請求項１２】
以下を含む改変クロストリジウム毒素:
a)クロストリジウム毒素中毒プロセスの酵素による標的改変工程を実行することが出来るクロストリジウム毒素酵素ドメイン;
b)クロストリジウム毒素中毒プロセスの転位置工程を実行することが出来るクロストリジウム毒素転位置ドメイン; 
c)クロストリジウム毒素中毒プロセスの転位置工程を促進することが出来る転位置促進ドメイン; 
d)クロストリジウム毒素中毒プロセスの細胞結合工程を実行することが出来るクロストリジウム 非毒素関連タンパク質 β-三葉型ドメインを含む増強したターゲティングドメイン;および、
e)プロテアーゼ切断部位;
ここで、プロテアーゼ切断部位の切断は改変クロストリジウム毒素の一本鎖形態を二本鎖形態へと変換する。
【請求項１３】
改変クロストリジウム毒素が一本のポリペプチドのアミノからカルボキシルへの直線状の順序で 1) クロストリジウム毒素酵素ドメイン、プロテアーゼ切断部位、クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメインおよび増強したターゲティングドメイン、2) クロストリジウム毒素酵素ドメイン、プロテアーゼ切断部位、増強したターゲティングドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメインおよび転位置促進ドメイン、3) 増強したターゲティングドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメイン、プロテアーゼ切断部位およびクロストリジウム毒素酵素ドメイン、4) 増強したターゲティングドメイン、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、プロテアーゼ切断部位、クロストリジウム毒素転位置ドメインおよび転位置促進ドメイン、5) クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメイン、プロテアーゼ切断部位、クロストリジウム毒素酵素ドメインおよび増強したターゲティングドメイン、または6) クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメイン、プロテアーゼ切断部位、増強したターゲティングドメインおよびクロストリジウム毒素酵素ドメインを含む、請求項 12の改変クロストリジウム毒素。
【請求項１４】
転位置促進ドメインがクロストリジウム毒素転位置促進ドメインである請求項 12の改変クロストリジウム毒素。
【請求項１５】
転位置促進ドメインがエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインである請求項 12の改変クロストリジウム毒素。
【請求項１６】
プロテアーゼ切断部位が内因性クロストリジウム毒素二本鎖ループプロテアーゼ切断部位または外来性切断部位である請求項 12の改変クロストリジウム毒素。
【請求項１７】
請求項 12の改変クロストリジウム毒素をコードするポリヌクレオチド分子。
【請求項１８】
ポリヌクレオチド分子が発現ベクターを含む請求項 17のポリヌクレオチド分子。
【請求項１９】
以下を含む改変クロストリジウム毒素:
a)クロストリジウム毒素中毒プロセスの酵素による標的改変工程を実行することが出来るクロストリジウム毒素酵素ドメイン;
b)クロストリジウム毒素中毒プロセスの転位置工程を実行することが出来るクロストリジウム毒素転位置ドメイン; 
c)クロストリジウム毒素中毒プロセスの転位置工程を促進することが出来る転位置促進ドメイン; 
d) FGFR3に選択的に結合することができるFGF β-三葉型ドメインを含む増強したターゲティングドメイン; および、
e)プロテアーゼ切断部位;
ここで、プロテアーゼ切断部位の切断は改変クロストリジウム毒素の一本鎖形態を二本鎖形態へと変換する。
【請求項２０】
改変クロストリジウム毒素が一本のポリペプチドのアミノからカルボキシルへの直線状の順序で 1) クロストリジウム毒素酵素ドメイン、プロテアーゼ切断部位、クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメインおよび増強したターゲティングドメイン、2) クロストリジウム毒素酵素ドメイン、プロテアーゼ切断部位、増強したターゲティングドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメインおよび転位置促進ドメイン、3) 増強したターゲティングドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメイン、プロテアーゼ切断部位およびクロストリジウム毒素酵素ドメイン、4) 増強したターゲティングドメイン、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、プロテアーゼ切断部位、クロストリジウム毒素転位置ドメインおよび転位置促進ドメイン、5) クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメイン、プロテアーゼ切断部位、クロストリジウム毒素酵素ドメインおよび増強したターゲティングドメイン、または 6) クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメイン、プロテアーゼ切断部位、増強したターゲティングドメインおよびクロストリジウム毒素酵素ドメインを含む、請求項 19の改変クロストリジウム毒素。
【請求項２１】
転位置促進ドメインがクロストリジウム毒素転位置促進ドメインである請求項 19の改変クロストリジウム毒素。
【請求項２２】
転位置促進ドメインがエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインである請求項 19の改変クロストリジウム毒素。
【請求項２３】
プロテアーゼ切断部位が内因性クロストリジウム毒素二本鎖ループプロテアーゼ切断部位または外来性切断部位である請求項 19の改変クロストリジウム毒素。
【請求項２４】
請求項 19の改変クロストリジウム毒素をコードするポリヌクレオチド分子。
【請求項２５】
ポリヌクレオチド分子が発現ベクターを含む請求項 24のポリヌクレオチド分子。
【請求項２６】
細胞において改変クロストリジウム毒素をコードする請求項 11、18 または25のポリヌクレオチド分子を発現させる工程を含む、改変クロストリジウム毒素を生産する方法。
【請求項２７】
a)細胞に請求項 11、18または25の改変クロストリジウム毒素をコードするポリヌクレオチド分子を導入する工程; および、 
b)ポリヌクレオチド分子によってコードされる改変クロストリジウム毒素を発現させる工程、
を含む改変クロストリジウム毒素を生産する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本非仮出願は、35 U.S.C. §119(e)に従って2006年7月11日出願の米国仮出願第60/807,063号からの優先権を主張し、これはその内容全体を引用により本明細書に含める。
【０００２】
本出願において引用するすべての特許および刊行物はその内容全体を引用により本明細書に含める。
【背景技術】
【０００３】
クロストリジウム毒素、例えば、ボツリヌス神経毒(BoNT)、BoNT/A、BoNT/B、BoNT/C1、BoNT/D、BoNT/E、BoNT/FおよびBoNT/G、ならびに破傷風(Tetanus)神経毒 (TeNT)が神経伝達を阻害する能力は、多種多様な治療および美容用途に用いられており、例えば、William J. Lipham, COSMETIC AND CLINICAL APPLICATIONS OF BOTULINUM TOXIN (Slack, Inc., 2004)を参照されたい。医薬組成物として市販されているクロストリジウム毒素としては、BoNT/A 調製物、例えば、BOTOX（登録商標）(Allergan、Inc.、Irvine、CA)、Dysport（登録商標）/Reloxin（登録商標）、(Beaufour Ipsen、Porton Down、England)、Linurase（登録商標） (Prollenium、Inc.、Ontario、Canada)、Neuronox（登録商標） (Medy−Tox, Inc.、Ochang−myeon、South Korea) BTX−A (Lanzhou Institute Biological Products、China)およびXeomin（登録商標） (Merz Pharmaceuticals、GmbH.、Frankfurt、Germany);ならびにBoNT/B 調製物、例えば、MyoBloc（商標）/NeuroBloc（商標） (Elan Pharmaceuticals、San Francisco、CA)が挙げられる。一例として、BOTOX（登録商標） は以下の適応症のために１以上の国で現在認可されている: アカラシア、成人性痙縮、裂肛、背部痛、眼瞼痙攣、歯ぎしり、痙性斜頚、本態性振戦、眉間のしわまたは運動過多の顔のしわ、頭痛、片側顔面痙攣、膀胱の運動亢進、多汗症、若年性脳性麻痺、多発性硬化症、ミオクローヌス性障害、鼻から唇へのしわ、攣縮性発声障害、斜視および VII 神経障害。
【０００４】
クロストリジウム毒素治療法は多くの適応症への使用が成功している。一般に、クロストリジウム毒素治療の投与は良好に耐用される。しかし、いくつかの用途における毒素投与は、有益な効果を達成するためにより多い用量が必要とされるために挑戦的でありうる。第一に、より多い用量は、毒素が身体の間質液および循環系、例えば、心血管系およびリンパ系を介して移動する可能性を上昇させ得、その結果、毒素治療の標的ではない領域への望ましくない毒素の分散が起こりうる。かかる分散は、望ましくない副作用、例えば、治療標的ではない神経細胞における神経伝達物質放出の阻害または治療標的ではない筋肉の麻痺を導きうる。例えば、治療的に有効量のBoNT/A 治療を斜頸のために頚の筋肉に投与された患者は、中咽頭への毒素の分散のために嚥下障害を起こしうる。したがって、治療部位において有効であるが、毒素治療の標的ではない領域においては無視できるか最小の効果しか有さない改善されたクロストリジウム毒素に対する要求がいまだに存在する。
【０００５】
第二に、より多い用量でのクロストリジウム毒素治療は、毒素に対する抗体応答を誘発しうる。強力かつ有効な治療ではあるが、神経伝達物質放出の阻害およびその結果としてのクロストリジウム毒素治療によって誘発される神経筋麻痺は永続的なものではない。かかる麻痺効果の可逆性により、この毒素からの治療利益を維持するためには定期的な治療が必要である。この反復曝露の結果として、患者によってはクロストリジウム毒素に対する免疫応答が起こり得、これによりさらなる治療に対する個体の応答性が低下または完全に阻止される。例えば、Joseph Jankovic, Botulinum toxin: Clinical Implications of Antigenicity and Immunoresistance, (SCIENTIFIC AND THERAPEUTIC ASPECTS OF BOTULINUM TOXIN, 409−415, Mitchell F. Brin et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins, 2002); Dirk Dressler, Clinical Presentation and Management of Antibody−induced Failure of Botulinum Toxin Therapy, 19(Suppl. 8) MOV. DISORD. S92−S100 (2004); M. Zouhair Atassi, Basic Immunological Aspects of Botulinum Toxin Therapy, 19(Suppl. 8) MOV. DISORD. S68−S84, (2004)を参照されたい。したがって、有効な治療利益を維持しつつ、それ自体に対する免疫原性応答を誘発する能力が低下した、改良されたクロストリジウム毒素に対する要求がいまだに存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
より多い用量を必要とする治療法における臨床的、治療的および美容上のクロストリジウム毒素の使用が増えているため、適用の標的部位において有効であるが、望ましくない位置への毒素の分散による望ましくない副作用を低減または阻止し、望ましくない免疫原性応答を低減または阻止する改変クロストリジウム毒素の開発が医薬産業において必要である。一つのアプローチは、改変毒素が天然クロストリジウム毒素受容体に対する増強した細胞結合活性を有するようクロストリジウム毒素を改変することを含む。この増強した結合活性は、その天然受容体に対する毒素の細胞結合活性を増強するために天然クロストリジウム毒素の内因性ターゲティングドメインを改変することにより達成される。ターゲティングドメインに対するかかる改変の結果、例えば、細胞結合活性が増強し、天然クロストリジウム毒素標的細胞に存在する内因性クロストリジウム毒素受容体に対する結合親和性が上昇し;細胞結合活性が増強し、天然クロストリジウム毒素標的細胞に存在する内因性クロストリジウム毒素受容体の亜群に対する結合特異性が上昇し;あるいは細胞結合活性が増強し、結合親和性と結合特異性との両方が上昇する。ターゲティングドメインがヒトターゲティングドメインポリペプチド由来である場合さらなる利点が達成される。というのはかかるポリペプチドは患者において免疫原性応答を誘発しにくいからである。増強した結合活性を有する改変クロストリジウム毒素は、受容体に結合し、細胞質へと転位置し、そしてクロストリジウム毒素標的細胞のSNARE 複合体に対するそのタンパク分解作用を発揮しうる。
【０００７】
天然クロストリジウム毒素受容体に対する細胞結合活性が増強した改変クロストリジウム毒素の非限定的な例は、例えば、Lance E. Steward, et al., Modified Clostridial Toxins with Enhanced Targeting Capabilities For Endogenous Clostridial Toxin Receptors,国際特許出願第2006/008956号(Mar. 14、2006)に記載されている。天然クロストリジウム毒素受容体に対するこの増強した結合活性は、個体に投与すべき改変クロストリジウム毒素のより低い有効用量を可能とする。というのはより多くの毒素が標的細胞へと送達されるからである。したがって、クロストリジウム毒素受容体への細胞結合活性が増強した改変クロストリジウム毒素は、治療標的ではない領域への毒素の望ましくない分散を低下させ、それにより、望ましくない位置へのクロストリジウム毒素の拡散に付随する望ましくない副作用が低減または予防される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、非標的化領域への毒素分散に付随する望ましくない副作用を低減または予防する新規な改変クロストリジウム毒素を提供する。これら改変クロストリジウム毒素は、部分的には、改変毒素からの軽鎖が標的細胞の細胞質に転位置し、その標的SNARE基質を酵素的に改変するプロセスを増強する転位置促進ドメインを含む。したがって、例えば本明細書に開示する転位置促進ドメインを含むその天然受容体に対する細胞結合活性が増強した、改変クロストリジウム毒素、例えば、Steward、前掲、(2006)に開示のものは、クロストリジウム毒素標的細胞における強度の上昇および、非標的化領域への毒素分散に付随する望ましくない副作用の随伴する低下を示す。これらおよび関連する利点は様々な臨床、治療および美容用途、例えば、神経筋障害、神経障害、眼障害、疼痛、筋肉損傷、頭痛、心血管疾患、精神神経障害、内分泌障害、癌、耳障害および運動過多による顔のしわ、ならびに、クロストリジウム毒素受容体に対する細胞結合活性が増強した改変クロストリジウム毒素の個体への投与が有益な効果を与えうるその他の障害の治療にとって有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図1は、中枢および末梢神経細胞における神経伝達物質放出およびクロストリジウム毒素中毒の現在のパラダイムの模式図を示す。図1Aは、中枢および末梢神経細胞の神経伝達物質放出機構の模式図を示す。放出プロセスは２工程を含むものとして記載できる: 1)小胞ドッキング、神経伝達物質分子を含む小胞の小胞に結合したSNARE タンパク質が、細胞膜に位置する膜に結合した SNARE タンパク質と結合する;および、2) 神経伝達物質放出、ここで、小胞が細胞膜と融合し、神経伝達物質分子がエキソサイトーシスされる。図1Bは、中枢および末梢神経細胞における破傷風およびボツリヌス毒素活性についての中毒機構の模式図を示す。この中毒プロセスは、４工程を含むものとして記載できる: 1) 受容体結合、ここで、クロストリジウム毒素がクロストリジウム受容体に結合し、中毒プロセスを開始する; 2) 複合体インターナリゼーション、ここで毒素結合の後毒素受容体複合体を含む小胞が細胞内にエンドサイトーシスされる; 3) 軽鎖転位置、ここで複数の事象の結果、活性軽鎖の細胞質への放出が起こる; および 4) 酵素による標的改変、ここで、クロストリジウム毒素の活性軽鎖が、その標的SNARE基質、例えば、SNAP−25、VAMPまたはシンタキシンをタンパク分解により切断し、それにより小胞ドッキングおよび神経伝達物質放出が阻止される。
【図２】図2は、天然クロストリジウム毒素のドメイン編成を示す。一本鎖形態は、酵素ドメイン、転位置ドメイン、HCN 転位置促進ドメインおよびHCC ターゲティングドメインを含むアミノからカルボキシルへの直鎖状編成を示す。転位置および酵素ドメインの間に位置する二本鎖ループ領域を二重SSブラケットによって示す。この領域は、天然プロテアーゼ、例えば、内因性クロストリジウム毒素プロテアーゼまたは環境中にて生じた天然プロテアーゼによるタンパク分解切断時に、一本鎖形態の毒素を二本鎖形態に変換する内因性二本鎖ループプロテアーゼ切断部位を含む。上記のように、一本鎖形態、HCC ターゲティングドメインはβ−三葉型ドメインを含み、アミノからカルボキシルへの直鎖状編成にてα−フォールド、β4/β5 ヘアピンターン、β−フォールド、β8/β9 ヘアピンターンおよびγ−フォールドを含む。
【図３】図3は、酵素ドメインを含む軽鎖 (LC)、転位置ドメインを含む重鎖 HN ドメイン、転位置促進ドメインを含む重鎖 HCN ドメインおよびターゲティングドメインを含む重鎖 HCC ドメインのモジュールの三次元構造を示すBoNT/Aのリボン模式図を示す。
【図４】図4は、改変毒素のアミノ末端に位置する増強した転位置能力および増強したターゲティング活性を有する改変クロストリジウム毒素を示す。図4Aは、アミノからカルボキシル直鎖状編成にて、増強したターゲティングドメイン、転位置ドメイン、転位置促進ドメインおよび酵素ドメインを含む改変クロストリジウム毒素の一本鎖ポリペプチド形態を示し、二本鎖ループ領域は二重SSブラケットにより示される。二本鎖ループ領域内のタンパク分解切断部位 (P)は、転位置促進および酵素ドメインの間に位置する。P プロテアーゼによりタンパク分解切断されると、一本鎖形態の毒素は二本鎖形態に変換される。P プロテアーゼ部位は、クロストリジウム毒素内因性プロテアーゼ切断部位または非クロストリジウム毒素外来性プロテアーゼ切断部位であり得る。スペーサーが、ターゲティングおよび転位置ドメイン、転位置および転位置促進ドメイン、転位置促進および酵素ドメインの間またはそれらの組合せに位置していてもよい。図4Bは、アミノからカルボキシル直鎖状編成にて増強したターゲティングドメイン、酵素ドメイン、転位置ドメインおよび転位置促進ドメインを含む改変クロストリジウム毒素の一本鎖ポリペプチド形態を示し、二本鎖ループ領域は二重SSブラケットにより示される。二本鎖ループ領域内のタンパク分解切断部位 (P)は酵素および転位置ドメインの間に位置している。P プロテアーゼによりタンパク分解切断されると、一本鎖形態の毒素は二本鎖形態に変換される。P プロテアーゼ部位は、クロストリジウム毒素内因性プロテアーゼ切断部位または非クロストリジウム毒素外来性プロテアーゼ切断部位であり得る。スペーサーが、ターゲティングおよび酵素ドメイン、酵素および転位置ドメイン、転位置および転位置促進ドメインの間またはそれらの組合せに位置していてもよい。
【図５】図5は、その他の２つのドメインの間に位置する増強した転位置能力および増強したターゲティング活性を有する改変クロストリジウム毒素を示す。図5Aは、アミノからカルボキシルへの直鎖状編成にて、酵素ドメイン、増強したターゲティングドメイン、転位置ドメインおよび転位置促進ドメインを含む改変クロストリジウム毒素の一本鎖ポリペプチド形態を示し、二本鎖ループ領域は二重SSブラケットにより示される。二本鎖ループ領域内のタンパク分解切断部位 (P)は、酵素およびターゲティングドメインの間に位置する。P プロテアーゼによりタンパク分解切断されると、一本鎖形態の毒素は二本鎖形態へと変換される。P プロテアーゼ部位は、クロストリジウム毒素内因性プロテアーゼ切断部位または非クロストリジウム毒素外来性プロテアーゼ切断部位でありうる。スペーサーが、酵素およびターゲティングドメイン、ターゲティングおよび転位置ドメイン、転位置および転位置促進ドメインの間またはそれらのあらゆる組合せに位置していてもよい。図5Bは、アミノからカルボキシルへの直鎖状編成にて転位置ドメイン、転位置促進ドメイン、増強したターゲティングドメインおよび酵素ドメインを有する改変クロストリジウム毒素の一本鎖ポリペプチド形態を示し、二本鎖ループ領域は二重SSブラケットにより示される。二本鎖ループ領域内のタンパク分解切断部位 (P)は転位置促進およびターゲティングドメインの間に位置する。P プロテアーゼによりタンパク分解切断されると、一本鎖形態の毒素は二本鎖形態へと変換される。P プロテアーゼ部位はクロストリジウム毒素内因性プロテアーゼ切断部位または非クロストリジウム毒素外来性プロテアーゼ切断部位でありうる。スペーサーが、転位置および転位置促進ドメイン、転位置促進およびターゲティングドメイン、ターゲティングおよび酵素ドメインの間またはそれらの組合せに位置していてもよい。
【図６】図6は、改変毒素のカルボキシル末端に位置する増強した転位置能力および増強したターゲティング活性を有する改変クロストリジウム毒素を示す。図6Aは、アミノからカルボキシルへの直鎖状編成にて酵素ドメイン、転位置ドメイン、転位置促進ドメインおよび増強したターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素の一本鎖ポリペプチド形態を示し、二本鎖ループ領域は二重SSブラケットにより示す。二本鎖ループ領域内のタンパク分解切断部位 (P)は酵素および転位置ドメインの間に位置する。P プロテアーゼによりタンパク分解切断されると、一本鎖形態の毒素は二本鎖形態へと変換される。P プロテアーゼ部位は、クロストリジウム毒素内因性プロテアーゼ切断部位または非クロストリジウム毒素外来性プロテアーゼ切断部位であり得る。スペーサーが、酵素および転位置ドメイン、転位置および転位置促進ドメイン、転位置促進およびターゲティングドメインの間またはそれらの組合せに位置していてもよい。図6Bは、アミノからカルボキシルへの直鎖状編成にて転位置ドメイン、転位置促進ドメイン、酵素ドメインおよび増強したターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素の一本鎖ポリペプチド形態を示し、二本鎖ループ領域は二重SSブラケットにより示す。二本鎖ループ領域内のタンパク分解切断部位 (P)は転位置促進および酵素ドメインの間に位置する。P プロテアーゼによりタンパク分解切断されると、一本鎖形態の毒素は二本鎖形態へと変換される。P プロテアーゼ部位は、クロストリジウム毒素内因性プロテアーゼ切断部位または非クロストリジウム毒素外来性プロテアーゼ切断部位であり得る。スペーサーが、転位置および転位置促進ドメイン、転位置促進および酵素ドメイン、酵素およびターゲティングドメインの間またはそれらの組合せに位置していてもよい。
【図７】図7は、転位置促進ドメインを含むHCN ドメインの境界領域を示すBoNT/Aのリボン模式図を示す。図7Aは、アミノ−末端境界領域を示す。 図7Bは、カルボキシル−末端境界領域を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
クロストリジウム・ボツリヌス、クロストリジウム・テタニ（破傷風菌）、クロストリジウム・ブラチイおよびクロストリジウム・ブチリクムにより生産されるクロストリジウム毒素は、ヒトおよびその他の哺乳類の治療および美容処置に非常に広く用いられている。クロストリジウム・ボツリヌスの株は、抗原的に異なるタイプの７種のボツリヌス毒素 (BoNT)を生産し、それらはヒト(BoNT/A、/B、/Eおよび/F)、動物(BoNT/C1および/D)におけるボツリヌス中毒大流行の調査によって同定されたか、あるいは土壌から単離された(BoNT/G)。７つのすべてのボツリヌス毒素(BoNT) 血清型は類似の構造および薬理特性を有するが、それぞれはまた異質な細菌学的特徴を示す。一方、破傷風毒素 (TeNT)は、クロストリジウム・テタニ（破傷風菌）の均一な群により生産される。２つの別の種のクロストリジウムである、クロストリジウム・ ブラチイおよびクロストリジウム・ブチリクムもそれぞれ、BoNT/FおよびBoNT/Eと類似の毒素を生産する。
【００１１】
クロストリジウム毒素は、互いにおよそ 35%のアミノ酸同一性を有し、同じ機能的ドメイン編成および全体構造を共有する。クロストリジウム毒素はそれぞれおよそ 150 kDaの一本鎖ポリペプチドとして翻訳され、それは次いで天然プロテアーゼ、例えば、内因性クロストリジウム毒素プロテアーゼまたは環境中に生じた天然プロテアーゼによりジスルフィドループ内でタンパク分解切断により切断される(図2)。この翻訳後プロセシングにより、およそ 50 kDaの軽鎖 (LC)およびおよそ 100 kDaの重鎖 (HC)が一つのジスルフィド結合および非共有相互作用によって一緒になって含まれる二本鎖分子が生じる。成熟二本鎖分子は３つの機能的に異なるドメインを含むと広く考えられている: 1)神経伝達物質放出装置のコア成分を特異的に標的化する亜鉛依存性エンドペプチダーゼ活性を含むメタロプロテアーゼ領域を含むLC に位置する酵素ドメイン(表1); 2)細胞内小胞から標的細胞の細胞質へのLCの放出を促進する重鎖のアミノ−末端半分(HN ドメイン)に含まれる転位置ドメイン(表1);および 3)標的細胞の表面に位置する受容体複合体への毒素の結合活性および結合特異性を決定する重鎖のカルボキシル−末端半分 (HC ドメイン) 内にある結合ドメイン(表1)、例えば、Kathryn Turton et al., Botulinum and Tetanus Neurotoxins: Structure, Function and Therapeutic Utility, 27(11) Trends Biochem. Sci. 552−558. (2002); John A. Chaddock and P. M. H. Marks, Clostridial Neurotoxins:  Structure−Function Led Design of New Therapeutics, 63(5) Cell. Mol. Life Sci. 540−551 (2006);およびKeith Foster et al., Re−engineering the Target Specificity of Clostridial Neurotoxins − A Route To Novel Therapeutics, 9(2−3) Neurotox Res. 101−107 (2006)を参照されたい。
【００１２】
表1.  クロストリジウム毒素参照配列および領域
【表１】
2009543556.tif 000002
【００１３】
クロストリジウム毒素の結合、転位置および酵素活性はすべて、クロストリジウム毒素が神経細胞に入り、神経伝達物質放出を阻害する、全体としての細胞中毒機構を行うために必要であり、かかる機構は血清型またはサブタイプにかかわらず類似である。現在のパラダイムでは、中毒機構は少なくとも４工程を含むとして説明される: 1) 受容体結合、2) 複合体インターナリゼーション、3) 軽鎖転位置、および、4) 酵素による標的改変 (図1参照)。このプロセスは、クロストリジウム毒素のHC ドメインが、標的細胞の細胞膜表面に位置する毒素−特異的受容体に結合すると開始する。受容体複合体の結合特異性は、部分的には、それぞれのクロストリジウム毒素受容体複合体を異なるように構成すると考えられるガングリオシドおよびタンパク質受容体の特定の組合せによって達成されると考えられている。いったん結合すると、毒素受容体複合体はエンドサイトーシスによりインターナライズされ、インターナライズされた小胞は特定の細胞内経路へと選別される。HN ドメインにより媒介され、さらにHCN ドメインにより促進されると現在では考えられている転位置工程は、小胞区画の酸性化によりトリガーされるようである。このプロセスは、疎水性を上昇させ、毒素の重鎖からの軽鎖の分離を促進する２つの重要な pH−依存的構造再編成を開始させるようである。いったん活性化されると、毒素の軽鎖エンドペプチダーゼが細胞内小胞から細胞質ゾルへと放出され、ここでそれは特異的に神経伝達物質放出装置の３つの既知のコア成分の１つを標的化するようである。これらのコアタンパク質、小胞−結合膜タンパク質 (VAMP)/シナプトブレビン、25 kDaのシナプトソーム関連タンパク質 (SNAP−25)およびシンタキシンは、シナプス小胞ドッキングおよび神経終末での融合に必要であり、可溶性 N−エチルマレイミド−感受性 因子−付着タンパク質−受容体 (SNARE) ファミリーのメンバーを構成する。BoNT/AおよびBoNT/EはSNAP−25をカルボキシル末端領域にて切断し、それぞれ９または２６のアミノ酸セグメントを放出し、BoNT/C1もSNAP 25をカルボキシル末端付近で切断する。ボツリヌス血清型BoNT/B、BoNT/D、BoNT/F およびBoNT/G、および破傷風毒素は、VAMPの保存された中央部分に対して作用し、VAMPのアミノ末端部分を細胞質ゾルへと放出する。 BoNT/C1はシンタキシンを細胞質ゾル膜表面の近くの単一の部位にて切断する。シナプスの SNAREの選択的タンパク分解は、インビボでクロストリジウム毒素により起こる神経伝達物質放出の遮断の原因である。クロストリジウム毒素のSNARE タンパク質標的は様々な非神経細胞タイプにおけるエキソサイトーシスに共通である; これら細胞において、神経細胞におけるように、軽鎖ペプチダーゼ活性がエキソサイトーシスを阻害する、例えば、Yann Humeau et al., How Botulinum and Tetanus Neurotoxins Block Neurotransmitter Release, 82(5) Biochimie. 427−446 (2000);およびGiovanna Lalli et al., The Journey of Tetanus and Botulinum Neurotoxins in Neurons, 11(9) Trends Microbiol. 431−437, (2003)を参照されたい。
【００１４】
BoNT/A、BoNT/BおよびTeNTのHC ドメインの三次元結晶構造は、クロストリジウム神経毒の３つの機能的ドメインが構造的に異なることを示す。軽鎖のHEXXH コンセンサスモチーフが、チャンネルによって接近可能なタンパク質表面上の深い裂に位置する触媒部位の四面体亜鉛結合ポケットを形成する。HNおよびHC ドメインの構造は主にβ−シートトポロジーからなり、それらは１つのα−ヘリックスによって連結されている。円柱状形状のHN ドメインは２つの長い両親媒性 α−ヘリックスを含み、それらはいくつかのウイルスタンパク質にみられるコイルドコイルモチーフと類似している。HN ドメインはまた、「転位置ベルト」と称される構造化されていない長いループを形成し、それは活性部位の触媒−結合ポケットへの亜鉛原子の接近を妨げる軽鎖の大きく負に荷電した裂のまわりを包んでいる。HC ドメインは機能を示すほぼ同じサイズの２つの異なる構造特徴を含む。一方はHCN ドメインと称され、HC ドメインのアミノ半分に位置する。HCN ドメインはβ−バレル、ジェリー・ロール(jelly−roll)フォールドを形成する。HCC ドメインはHC ドメインを構成するもう一方のドメインである。このカルボキシル−末端ドメインは、多くの糖結合タンパク質、例えば、血清アミロイド P、シアリダーゼ、cryia、殺虫性 ∂−内毒素およびレクチンにみられる炭水化物結合部分に類似した３つの異なる炭水化物結合領域を形成する改変されたβ−三葉型ドメインを含む。生化学研究により HCC ドメインのβ−三葉型ドメイン構造は、細胞表面上のクロストリジウム毒素受容体の特定の炭水化物を含有する成分への結合を媒介するようであることが示されており、例えば、Krzysztof Ginalski et al., Structure−based Sequence Alignment for the Beta−Trefoil Subdomain of the Clostridial Neurotoxin Family Provides Residue Level Information About the Putative Ganglioside Binding Site, 482(1−2) FEBS Lett. 119−124 (2000)を参照されたい。HC ドメインはHN ドメインから離れるよう傾いており、表面ループを露出しており、結合のためにそれらを接近可能としている。軽鎖とHC ドメインとの間には接触は起こらない。
【００１５】
本発明者らはHCC ドメインのみが受容体結合に寄与していることを知っている。というのは、β−三葉型ドメインはこのドメインに制限されているからである。構造的β−三葉型ドメインを含むタンパク質は、サイトカイン、MIR ドメインタンパク質、リシン B−様レクチン、アグルチニン、ダイズ トリプシンインヒビター様タンパク質、アクチン−架橋タンパク質、LAG−1 タンパク質およびAbfB ドメインタンパク質を含む少なくとも８つのスーパーファミリーへと組織化される多様な群のタンパク質を表し、例えば、C. A. Orengo et al., Protein Superfamilies and Domain Superfolds, 372 Nature 631−634 (1994);およびAlexey G. Murzin et al., SCOP: A Structural Classification of Proteins Database for the Investigation of Sequences and Structures, 247(4) J. Mol. Biol. 536−540 (1995)を参照されたい。多様な細胞での役割を有する一方、これらスーパーファミリーのメンバーは、機構的にβ−三葉型ドメインを介したタンパク質−タンパク質結合を介して機能する。特に興味深いのは、これらのメンバーの多くが受容体相互作用に特異的に関与しているという事実であり、例えば、サイトカインスーパーファミリーメンバーである、線維芽細胞増殖因子(FGF)およびインターロイキン−1 (IL−1);リシン B−様レクチン;アグルチニン; およびSTI−様メンバーである Kunitz インヒビターおよびクロストリジウム神経毒が含まれる。 HCC ドメインのみが、中毒の細胞結合工程を媒介するということは、クロストリジウム毒素の受容体結合活性を破壊する突然変異がHCC ドメインに限られているという知見によってさらに支持され、例えば、Andreas Rummel et al., The HCC−Domain of Botulinum Neurotoxins A and B Exhibits a Singular Ganglioside Binding Site Displaying Serotype Specific Carbohydrate Interaction, 51(3) Mol. Microbiol. 631−643 (2004)を参照されたい。
【００１６】
HCC ドメインは、クロストリジウム毒素のその受容体との選択的結合に必要であるだけでなく、十分でもあるため、本発明者らは、クロストリジウム毒素のHCN ドメインの主な機能は、中毒プロセスの細胞結合工程ではなく転位置工程に関与していると推定した。というのは、HCN ドメインの欠損は、中毒効率を低下させるようであるからである。例えば、サブスタンスPターゲティングドメインを含む改変BoNT/Aは、その対応する標的細胞を中毒させることにおいて非効率的であった。この改変毒素において、BoNT/A HCC ドメインとBoNT/A HCN ドメインとの両方を含む完全なBoNT/A HC ドメインを、サブスタンスPターゲティングドメインで置換した。同様に、本発明者らは、完全なBoNT/A HC ドメインが外来性ターゲティングドメインで置換されたその他のいくつかの改変クロストリジウム毒素が中毒能力の低下を示すことを決定した。したがって、HCN ドメインは以下の理由から転位置促進機能を有する：1) HCC ドメインは主に、中毒プロセスの受容体結合工程を媒介する; 2) HCN ドメインを欠損する改変クロストリジウム毒素は、かかる改変毒素がそのSNARE 基質のタンパク分解の低下を示すことから明らかなように、細胞質への転位置能力の低下を示す; および、3) LC ドメインは毒素の酵素活性を媒介する。HCN ドメインの正確な転位置促進機構は現在理解されていないが、HCN ドメインは、1)エンドソームの孔の形成に関与している可能性があり; 2)孔の小胞膜への挿入を媒介している可能性があり; 3)エンドソーム膜を横切るLCの送達を補助している可能性があり、および/または 4)転位置ドメインとの関係においてターゲティングドメインの適当な配向を促進する構造的足場またはスペーサーとして働いている可能性がある。この最後の点において、HCN ドメインは、リガンドの受容体による結合に続いて膜への挿入のために転位置ドメインを適切に提示することを促進するために転位置ドメインを配向させる役割をしているのであろう。転位置工程におけるHCN ドメインのこの新規な役割は、クロストリジウム毒素 HCN ドメインは中毒プロセスの細胞結合工程に必須の役割を果たしているという広く受け入れられていた概念に反するものである。
【００１７】
したがって、本発明は、1)増強した転位置能力; および2)天然クロストリジウム毒素受容体に対する増強したターゲティング能力を示す、改変クロストリジウム毒素を開示する。増強した転位置能力は、例えば、クロストリジウム毒素のHCN 領域を含む転位置促進ドメインによって媒介される。HCN ドメインは、転位置工程におけるインターナライズされた細胞内小胞から標的細胞の細胞質への軽鎖の放出をHN ドメインが 媒介するプロセスを増強する。増強した転位置能力は、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素においてクロストリジウム毒素 HCN ドメインを含めるまたは維持することによって得られる。天然クロストリジウム毒素受容体に対する増強したターゲティング能力は、クロストリジウム毒素の改変HCC ターゲティングドメインを含む増強したターゲティングドメインによって媒介される。HCC ドメインは主に、標的細胞表面に位置する受容体複合体への毒素の結合活性および結合特異性を決定する。増強した結合活性は、クロストリジウム毒素の内因性 HCC ターゲティングドメインを、天然クロストリジウム毒素標的細胞に存在するクロストリジウム毒素受容体に対する増強した結合活性を示すターゲティングドメインにより置換することにより達成される。
【００１８】
増強した転位置および増強したターゲティング活性の両方は、個体に投与すべき改変クロストリジウム毒素のより低い有効用量を可能とするはずである。というのはより多くの毒素が標的細胞に送達されるからである。したがって増強した転位置および結合能力を有する改変クロストリジウム毒素は、治療標的ではない領域への毒素の望ましくない分散を低減し、それにより、クロストリジウム毒素の望ましくない位置への拡散に伴う望ましくない副作用を低減または予防するであろう。
【００１９】
したがって、本発明の側面は、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメインおよび増強したターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素を提供し、ここで、改変クロストリジウム毒素は、天然クロストリジウム毒素と比較してクロストリジウム毒素受容体に対する増強したターゲティング活性を示す。軽鎖が細胞内小胞から標的細胞の細胞質へと放出される中毒プロセスの転位置工程をさらに促進することが出来るあらゆる転位置促進ドメインが、本発明の側面に実施に有用であると考えられ、これらに限定されないが、クロストリジウム毒素転位置促進ドメインおよびエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインが挙げられる。同様に、多数の増強したターゲティングドメインが想定され、これらに限定されないが、以下が挙げられる：増強した結合活性を有する改変クロストリジウム毒素ターゲティングドメイン、例えば、増強した結合活性を有するBoNT/A ターゲティングドメイン、増強した結合活性を有するBoNT/B ターゲティングドメイン、増強した結合活性を有する BoNT/C1 ターゲティングドメイン、増強した結合活性を有するBoNT/D ターゲティングドメイン、増強した結合活性を有するBoNT/E ターゲティングドメイン、増強した結合活性を有する BoNT/F ターゲティングドメイン、増強した結合活性を有するBoNT/G ターゲティングドメイン、増強した結合活性を有するTeNT ターゲティングドメイン、またはそれらの活性の断片;クロストリジウム NAP、例えば、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH、クロストリジウム ボツリヌス血清型 E NTNH、クロストリジウム ボツリヌス血清型 F NTNH およびクロストリジウム ボツリヌス血清型 G NTNH;および、FGF、例えば、FGF−1、FGF−2、FGF−4、FGF−8、FGF−9、FGF−17およびFGF−18。本明細書の改変クロストリジウム毒素における増強したターゲティングドメインの位置は、毒素のアミノ末端、酵素および転位置ドメインの間または毒素のカルボキシル末端に位置してもよいことも想定される。したがって、本明細書に開示される改変クロストリジウム毒素は、アミノからカルボキシルへのドメイン編成として例えば以下を含みうる：増強したターゲティングドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメインおよびクロストリジウム毒素酵素ドメイン;増強したターゲティングドメイン、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメインおよび転位置促進ドメイン;クロストリジウム毒素酵素ドメイン、増強したターゲティングドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメインおよび転位置促進ドメイン;クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメイン、増強したタ��ゲティングドメインおよびクロストリジウム毒素酵素ドメイン;クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメインおよび増強したターゲティングドメイン;ならびにクロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメイン、クロストリジウム毒素酵素ドメインおよび増強したターゲティングドメイン。
【００２０】
本発明の別の側面は、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメインおよび増強したターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素をコードするポリヌクレオチド分子を提供し、ここで、改変クロストリジウム毒素は、天然クロストリジウム毒素と比較してクロストリジウム毒素受容体に対して増強したターゲティング活性を示す。本明細書のポリヌクレオチド分子によってコードされる改変クロストリジウム毒素の増強したターゲティングドメインの位置は、毒素のアミノ末端、酵素および転位置ドメインの間、または毒素のカルボキシル末端に位置しうると想定される。 
【００２１】
本発明の別の側面は、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素を生産する方法を提供し、該方法は、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメインおよび増強したターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素をコードするポリヌクレオチド分子を細胞中で発現させる工程を含み、ここで改変クロストリジウム毒素は、天然クロストリジウム毒素と比較してクロストリジウム毒素受容体に対する増強したターゲティング活性を示す。本発明の別の側面は、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素を生産する方法を提供し、該方法は、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転位置ドメイン、転位置促進ドメインおよび増強したターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素をコードするポリヌクレオチド分子を含む発現コンストラクトを細胞に導入する工程、ここで改変クロストリジウム毒素は天然クロストリジウム毒素と比較してクロストリジウム毒素受容体に対する増強したターゲティング活性を示し、および発現コンストラクトを細胞中で発現させる工程を含む。
【００２２】
本発明の側面は部分的には改変クロストリジウム毒素を提供する。本明細書において用いる場合、「改変クロストリジウム毒素」という用語は、クロストリジウム毒素が神経細胞に入り、神経伝達物質放出を阻害する全細胞機構を実行することが出来るあらゆるポリペプチドを意味し、低または高親和性受容体複合体へのクロストリジウム毒素の結合、毒素のインターナリゼーション、クロストリジウム毒素軽鎖の細胞質への転位置およびクロストリジウム毒素基質の酵素的改変が含まれる。本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素は、改変クロストリジウム毒素が、軽鎖が改変毒素から標的細胞の細胞質へと転位置するプロセスを増強する転位置促進ドメインを含み、改変クロストリジウム毒素がクロストリジウム毒素にみられる天然結合ドメインの細胞結合活性を欠いているという事実によって、天然クロストリジウム毒素から区別される。そうではなく、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素は、標的細胞の表面に位置する内因性クロストリジウム毒素受容体に対する改変クロストリジウム毒素の結合活性を決定する増強したターゲティングドメインを含む。定義によると、天然クロストリジウム毒素は増強したターゲティングドメインを欠いている。改変クロストリジウム毒素の例は、例えば、Lance E. Steward, et al., Modified Clostridial Toxins with Enhanced Targeting Capabilities For Endogenous Clostridial Toxin Receptor Systems,国際特許出願第2006/008956号(Mar. 14、2006)に記載されている。例えば、Steward、前掲、(Mar. 14、2006)に記載のあらゆる改変クロストリジウム毒素をさらに改変して、本明細書に開示のように転位置促進ドメインを含めることができる。
【００２３】
本発明の側面は、部分的には、クロストリジウム毒素酵素ドメインを提供する。本明細書において用いる場合、「クロストリジウム毒素酵素ドメイン」という用語は、中毒プロセスの酵素による標的改変工程を実行することが出来るあらゆるクロストリジウム毒素ポリペプチドを意味する。したがって、クロストリジウム毒素酵素ドメインは特異的に、クロストリジウム毒素基質を標的化し、クロストリジウム毒素基質、例えば、SNARE タンパク質、例えば、SNAP−25 基質、VAMP 基質およびシンタキシン基質のタンパク分解切断が含まれる。クロストリジウム毒素酵素ドメインの非限定的な例としては、例えば、クロストリジウム毒素軽鎖領域、例えば、BoNT/A 軽鎖領域、BoNT/B 軽鎖領域、BoNT/C1 軽鎖領域、BoNT/D 軽鎖領域、BoNT/E 軽鎖領域、BoNT/F 軽鎖領域、BoNT/G 軽鎖領域、およびTeNT 軽鎖領域が挙げられる。
【００２４】
クロストリジウム毒素酵素ドメインとしては、これらに限定されないが、天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体、例えば、クロストリジウム毒素軽鎖アイソフォームおよびクロストリジウム毒素軽鎖サブタイプ; 非天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体、例えば、保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体、非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体、クロストリジウム毒素軽鎖キメラ、その活性のクロストリジウム毒素軽鎖断片またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。
【００２５】
本明細書において用いる場合、「クロストリジウム毒素軽鎖変異体」という用語は、天然または非天然を問わず、開示された参照配列(表1参照)の対応する領域から少なくとも１つのアミノ酸変化を有するクロストリジウム毒素軽鎖を意味し、参照配列の対応する領域に対してパーセント同一性にて記載できるものをいう。明示的に示さない限り、本明細書に開示するすべてのクロストリジウム毒素軽鎖変異体は、中毒プロセスの酵素による標的改変工程を実行することが出来る。非限定的な例として、配列番号1 のアミノ酸1−448を含むBoNT/A 軽鎖変異体は、配列番号1のアミノ酸領域 1−448と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号2のアミノ酸1−441を含むBoNT/B 軽鎖変異体は、配列番号2のアミノ酸領域 1−441と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号3のアミノ酸1−449を含むBoNT/C1 軽鎖変異体は、配列番号3のアミノ酸領域 1−449と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号4 のアミノ酸1−445を含むBoNT/D 軽鎖変異体は、配列番号4のアミノ酸 領域 1−445と比較して少なくとも１つのアミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号5のアミノ酸1−422を含むBoNT/E 軽鎖変異体は、配列番号5のアミノ酸 領域 1−422と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号6のアミノ酸1−439を含むBoNT/F 軽鎖変異体は、配列番号6のアミノ酸 領域 1−439と比較して、少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号7のアミノ酸 1−446を含むBoNT/G 軽鎖変異体は、配列番号7のアミノ酸領域 1−446と比較して、少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;および、配列番号8のアミノ酸1−457を含むTeNT 軽鎖変異体は、配列番号8のアミノ酸 領域 1−457と比較して、少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する。
【００２６】
クロストリジウム毒素の各血清型において、そのアミノ酸配列、そしてかかるタンパク質をコードする核酸においていくらか相違する天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体が存在し得ることが当業者に認識されている。例えば、現在４つのBoNT/A サブタイプ、BoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3 および BoNT/A4が存在し、特定の軽鎖 サブタイプは別のBoNT/A 軽鎖 サブタイプと比較した場合におよそ 95%のアミノ酸同一性を示す。本明細書において用いる場合、「天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体」という用語は、天然プロセスにより生産されるあらゆるクロストリジウム毒素軽鎖を意味し、これらに限定されないが、選択的スプライシングされた転写産物から生産されたクロストリジウム毒素軽鎖アイソフォーム、自然突然変異により生産されたクロストリジウム毒素軽鎖アイソフォームおよび、クロストリジウム毒素軽鎖 サブタイプが挙げられる。天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体は、天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体がそれに基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖と実質的に同じようにして機能し得、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム毒素軽鎖の代わりとなりうる。天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体は、天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体がそれに基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖から、１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、１０以上のアミノ酸、２０以上のアミノ酸、３０以上のアミノ酸、４０以上のアミノ酸、５０以上のアミノ酸または１００以上のアミノ酸置換している可能性がある。天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体は、天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体がそれに基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖から、少なくとも 10 の連続するアミノ酸、少なくとも 15 の連続するアミノ酸、少なくとも 20 の連続するアミノ酸または少なくとも 25 の連続するアミノ酸置換している可能性があり、天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体がそれに基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖に対して少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または95％のアミノ酸同一性を有する。
【００２７】
天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体の非限定的な例は、クロストリジウム毒素軽鎖アイソフォーム、例えば、BoNT/A 軽鎖アイソフォーム、BoNT/B 軽鎖アイソフォーム、BoNT/C1 軽鎖アイソフォーム、BoNT/D 軽鎖アイソフォーム、BoNT/E 軽鎖アイソフォーム、BoNT/F 軽鎖アイソフォーム、BoNT/G 軽鎖アイソフォーム、およびTeNT 軽鎖アイソフォームである。クロストリジウム毒素軽鎖アイソフォームは、クロストリジウム毒素軽鎖アイソフォームが基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖と実質的に同様に機能し得、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム毒素軽鎖と代わることができる。
【００２８】
天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体の別の非限定的な例は、クロストリジウム毒素軽鎖 サブタイプ、例えば、サブタイプ BoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3 および BoNT/A4からの軽鎖;サブタイプ BoNT/B1、BoNT/B2、BoNT/B 二価(bivalent)およびBoNT/B タンパク非分解性(nonproteolytic)からの軽鎖;サブタイプ BoNT/C1−1およびBoNT/C1−2からの軽鎖;サブタイプ BoNT/E1、BoNT/E2 および BoNT/E3からの軽鎖;およびサブタイプ BoNT/F1、BoNT/F2、BoNT/F3 およびBoNT/F4からの軽鎖である。クロストリジウム毒素軽鎖 サブタイプは、クロストリジウム毒素軽鎖 サブタイプが基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖と実質的に同様に機能し得、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム毒素軽鎖と代わることができる。
【００２９】
本明細書において用いる場合、「非天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体」という用語は、ヒトの操作の助けを借りて生産されたあらゆるクロストリジウム毒素軽鎖を意味し、例えば、これらに限定されないが、ランダム突然変異誘発または合理的設計を用いて遺伝子操作によって生産されたクロストリジウム毒素軽鎖、および化学合成によって生産されたクロストリジウム毒素軽鎖が挙げられる。非天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体の非限定的な例としては、例えば、保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体、非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体、クロストリジウム毒素軽鎖 キメラ変異体および活性のクロストリジウム毒素軽鎖断片が挙げられる。
【００３０】
本明細書において用いる場合、「保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体」という用語は、参照クロストリジウム毒素軽鎖配列 (表1)からの元のアミノ酸のものと類似の少なくとも１つの 性質を有する別のアミノ酸またはアミノ酸 アナログによって少なくとも１つの アミノ酸が置換されたクロストリジウム毒素軽鎖を意味する。性質の例としては、これらに限定されないが、類似のサイズ、トポグラフィー、電荷、疎水性、親水性、親油性、共有結合能、水素結合能、物理化学的性質等、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体は、保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体が基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖と実質的に同様に機能し得、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム毒素軽鎖と代わることが出来る。保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体は 、１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、１０以上のアミノ酸、２０以上のアミノ酸、３０以上のアミノ酸、４０以上のアミノ酸、５０以上のアミノ酸、１００以上のアミノ酸または２００以上のアミノ酸、保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体が基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖から置換している可能性がある。保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体はまた、保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体が基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖から、少なくとも 10 の連続するアミノ酸、少なくとも 15 の連続するアミノ酸、少なくとも 20 の連続するアミノ酸、または少なくとも 25 の連続するアミノ酸置換している可能性があり、保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体が基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖と少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または95％のアミノ酸同一性を有する。保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体の非限定的な例としては、例えば、保存的 BoNT/A 軽鎖変異体、保存的 BoNT/B 軽鎖変異体、保存的 BoNT/C1 軽鎖変異体、保存的 BoNT/D 軽鎖変異体、保存的 BoNT/E 軽鎖変異体、保存的 BoNT/F 軽鎖変異体、保存的 BoNT/G 軽鎖変異体、および保存的 TeNT 軽鎖変異体が挙げられる。
【００３１】
本明細書において用いる場合、「非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体」という用語は、1) 少なくとも１つの アミノ酸が非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体が基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖から欠失している; 2) 少なくとも１つの アミノ酸が非保存的クロストリジウム毒素軽鎖 が基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖に付加している; または 3) 少なくとも１つの アミノ酸が参照クロストリジウム毒素軽鎖配列からの元のアミノ酸のものと類似の性質を共有していないアミノ酸またはアミノ酸アナログによって置換されている(表1)、クロストリジウム毒素軽鎖を意味する。非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体は、非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体 が基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖と実質的に同様に機能し得、本発明のあらゆる側面において、参照クロストリジウム毒素軽鎖と代わりうる。非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体は、１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、および１０以上のアミノ酸が非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体が基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖から欠失している可能性がある。非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体は、１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、および１０以上のアミノ酸が非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体が基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖に付加している可能性がある。非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体は、１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、１０以上のアミノ酸、２０以上のアミノ酸、３０以上のアミノ酸、４０以上のアミノ酸、５０以上のアミノ酸、１００以上のアミノ酸 または２００以上のアミノ酸が、非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体が基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖から置換している可能性がある。非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体はまた、少なくとも 10 の連続するアミノ酸、少なくとも 15 の連続するアミノ酸、少なくとも 20 の連続するアミノ酸、または少なくとも 25 の連続するアミノ酸、非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体が基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖から置換している可能性があり、非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体が基づく参照クロストリジウム毒素軽鎖に対して少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または 95％のアミノ酸同一性を有する。非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体の非限定的な例としては、例えば、非保存的 BoNT/A 軽鎖変異体、非保存的 BoNT/B 軽鎖変異体、非保存的 BoNT/C1 軽鎖変異体、非保存的 BoNT/D 軽鎖変異体、非保存的 BoNT/E 軽鎖変異体、非保存的 BoNT/F 軽鎖変異体、非保存的 BoNT/G 軽鎖変異体、および非保存的 TeNT 軽鎖変異体が挙げられる。
【００３２】
本明細書において用いる場合、「クロストリジウム毒素軽鎖 キメラ」という用語は、少なくともクロストリジウム毒素軽鎖の一部および少なくとも１つのその他のポリペプチドの少なくとも一部を含み、表1の参照クロストリジウム毒素軽鎖とは異なる少なくとも１つの 性質を有する毒素軽鎖を形成しているポリペプチドを意味し、ただし、このクロストリジウム毒素軽鎖 キメラは依然として神経伝達物質放出装置のコア成分を特異的に標的化することができるものであり、したがってクロストリジウム毒素が基質をタンパク分解により切断する細胞機構全体を実行することに寄与することができるものである。かかるクロストリジウム毒素軽鎖 キメラは例えば、Lance E. Steward et al., Leucine−based Motif and Clostridial Toxins,米国特許出願公開 2003/0027752 (Feb. 6、2003); Lance E. Steward et al., Clostridial Neurotoxin Compositions and Modified Clostridial Neurotoxins,米国特許出願公開 2003/0219462 (Nov. 27、2003); およびLance E. Steward et al., Clostridial Neurotoxin Compositions and Modified Clostridial Neurotoxins,米国特許出願公開 2004/0220386 (Nov. 4、2004)に記載されている。
【００３３】
本明細書において用いる場合、「活性のクロストリジウム毒素軽鎖断片」という用語は、本発明の側面において有用であり得る軽鎖を含むあらゆる様々なクロストリジウム毒素断片を意味するが、ただし、かかる軽鎖断片は、神経伝達物質放出装置のコア成分を特異的に標的化できるものであり、したがってクロストリジウム毒素が基質をタンパク分解により切断する細胞機構の全体を実行することに寄与できるものである。クロストリジウム毒素の軽鎖はおよそ 420−460 アミノ酸の長さであり、酵素ドメインを含む(表1)。研究により、クロストリジウム毒素軽鎖の全長は、酵素ドメインの酵素活性に必要ではないことが示された。非限定的な例として、BoNT/A 軽鎖の最初の８のアミノ酸(配列番号1の残基1−8)は、酵素活性に必要ではない。別の非限定的な例として、TeNT 軽鎖の最初の８の アミノ酸(配列番号8の残基1−8)は、酵素活性に必要ではない。同様に、軽鎖のカルボキシル末端は活性に必要ではない。非限定的な例として、BoNT/A 軽鎖の最後の 32 アミノ酸 (配列番号1の残基 417−448)は酵素活性に必要ではない。別の非限定的な例として、TeNT 軽鎖の最後の 31 アミノ酸 (配列番号8の残基427−457)は酵素活性に必要ではない。したがって、この態様の側面は、例えば、少なくとも 350 アミノ酸、少なくとも 375 アミノ酸、少なくとも 400 アミノ酸、少なくとも 425 アミノ酸および少なくとも 450 アミノ酸の長さを有する酵素ドメインを含むクロストリジウム毒素軽鎖を含みうる。この態様の別の側面は、例えば、多くとも 350 アミノ酸、多くとも 375 アミノ酸、多くとも 400 アミノ酸、多くとも 425 アミノ酸および多くとも 450 アミノ酸の長さを有する酵素ドメインを含むクロストリジウム毒素軽鎖を含みうる。
【００３４】
様々な配列アラインメント方法のいずれを用いて天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体および非天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体のパーセント同一性を決定してもよく、例えば、これらに限定されないが、グローバル(global)方法、ローカル(local)方法およびハイブリッド方法、例えば、セグメントアプローチ方法が挙げられる。パーセント同一性を決定するプロトコールは当業者の技術範囲内で本教示から常套の手順である。
【００３５】
グローバル方法では、分子の最初から最後まで配列をアラインし、個々の残基対のスコアを足すことにより、およびギャップペナルティを課すことにより最良のアラインメントを決定する。非限定的な方法としては、例えば、CLUSTAL W、例えば、Julie D. Thompson et al., CLUSTAL W: Improving the Sensitivity of Progressive Multiple Sequence Alignment Through Sequence Weighting, Position−Specific Gap Penalties and Weight Matrix Choice, 22(22) Nucleic Acids Research 4673−4680 (1994)参照;および反復リファインメント(iterative refinement)が挙げられ、例えば、Osamu Gotoh, Significant Improvement in Accuracy of Multiple Protein Sequence Alignments by Iterative Refinement as Assessed by Reference to Structural Alignments, 264(4) J. Mol. Biol. 823−838 (1996)を参照されたい。
【００３６】
ローカル方法では、入力配列のすべてによって共有される１以上の保存モチーフを同定することによって配列をアラインする。非限定的な方法としては、例えば、Match−box、例えば、Eric Depiereux and Ernest Feytmans, Match−Box: A Fundamentally New Algorithm for the Simultaneous Alignment of Several Protein Sequences, 8(5) CABIOS 501−509 (1992)参照; Gibbs sampling、例えば、C. E. Lawrence et al., Detecting Subtle Sequence Signals: A Gibbs Sampling Strategy for Multiple Alignment, 262(5131) Science 208−214 (1993)参照; Align−M、例えば、Ivo Van Walle et al., Align−M − A New Algorithm for Multiple Alignment of Highly Divergent Sequences, 20(9) Bioinformatics,:1428−1435 (2004)参照、が挙げられる。
【００３７】
ハイブリッド方法は、グローバルおよびローカルアラインメント方法の両方の機能的側面を組み合わせたものである。非限定的な方法としては、例えば、セグメント−対−セグメント比較、例えば、Burkhard Morgenstern et al., Multiple DNA and Protein Sequence Alignment Based 0n Segment−To−Segment Comparison, 93(22) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 12098−12103 (1996)参照; T−Coffee、例えば、Cedric Notredame et al., T−Coffee: A Novel Algorithm for Multiple Sequence Alignment, 302(1) J. Mol. Biol. 205−217 (2000)参照; MUSCLE、例えば、Robert C. Edgar, MUSCLE: Multiple Sequence Alignment With High Score Accuracy and High Throughput, 32(5) Nucleic Acids Res. 1792−1797 (2004)参照; および DIALIGN−T、例えば、Amarendran R Subramanian et al., DIALIGN−T: An Improved Algorithm for Segment−Based Multiple Sequence Alignment, 6(1) BMC Bioinformatics 66 (2005)参照、が挙げられる。
【００３８】
したがって、一つの態様において、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素酵素ドメインを含む。この態様の側面において、クロストリジウム毒素酵素ドメインは、天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体、例えば、クロストリジウム毒素軽鎖アイソフォームまたはクロストリジウム毒素軽鎖サブタイプを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム毒素酵素ドメインは、非天然クロストリジウム毒素軽鎖変異体、例えば、保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体、非保存的クロストリジウム毒素軽鎖変異体、クロストリジウム毒素 キメラ 軽鎖、活性のクロストリジウム毒素軽鎖断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００３９】
別の態様において、クロストリジウム毒素酵素ドメインは BoNT/A 軽鎖を含む。この態様の側面において、BoNT/A 軽鎖は配列番号1のアミノ酸 1−448を含む。この態様の別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、天然 BoNT/A 軽鎖変異体、例えば、BoNT/A アイソフォームからの軽鎖またはBoNT/A サブタイプからの軽鎖を含む。この態様の別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、配列番号1の天然 BoNT/A 軽鎖変異体のアミノ酸1−448、例えば、配列番号1のBoNT/A アイソフォームのアミノ酸1−448または配列番号1のBoNT/A サブタイプのアミノ酸1−448を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、非天然 BoNT/A 軽鎖変異体、例えば、保存的 BoNT/A 軽鎖変異体、非保存的 BoNT/A 軽鎖変異体、BoNT/A キメラ 軽鎖、活性のBoNT/A 軽鎖断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、配列番号1の非天然 BoNT/A 軽鎖変異体のアミノ酸1−448、例えば、配列番号1の保存的 BoNT/A 軽鎖変異体のアミノ酸1−448、配列番号1の非保存的 BoNT/A 軽鎖変異体のアミノ酸1−448、配列番号1の活性のBoNT/A 軽鎖断片のアミノ酸1−448、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００４０】
この態様の別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、例えば、配列番号1のアミノ酸1−448と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1−448と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1−448と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1−448と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1−448と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号1のアミノ酸1−448と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、例えば、配列番号1のアミノ酸1−448と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1−448と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1−448と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1−448と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1−448と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号1のアミノ酸1−448と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【００４１】
この態様の別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、配列番号1のアミノ酸1−448に対して例えば多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100、または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、配列番号1のアミノ酸1−448に対して例えば少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100 または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、配列番号1のアミノ酸1−448に対して例えば多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、配列番号1のアミノ酸1−448に対して例えば少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、 BoNT/A 軽鎖は、配列番号1のアミノ酸1−448に対して例えば多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、配列番号1のアミノ酸1−448に対して例えば 少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００４２】
この態様の別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、配列番号1のアミノ酸1−448に対して例えば多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、配列番号1のアミノ酸1−448に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、配列番号1のアミノ酸1−448に対して例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、配列番号1のアミノ酸1−448に対して例えば少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、配列番号1のアミノ酸1−448に対して例えば多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A 軽鎖は、配列番号1のアミノ酸1−448に対して例えば少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００４３】
別の態様において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはBoNT/B 軽鎖を含む。この態様の側面において、BoNT/B 軽鎖は配列番号2のアミノ酸1−441を含む。この態様の別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、天然 BoNT/B 軽鎖変異体、例えば、BoNT/B アイソフォームからの軽鎖または BoNT/B サブタイプからの軽鎖を含む。この態様の別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、配列番号2の天然 BoNT/B 軽鎖変異体のアミノ酸1−441、例えば、配列番号2のBoNT/B アイソフォームのアミノ酸1−441 または配列番号2のBoNT/B サブタイプのアミノ酸1−441を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、非天然 BoNT/B 軽鎖変異体、例えば、保存的 BoNT/B 軽鎖変異体、非保存的 BoNT/B 軽鎖変異体、BoNT/B キメラ 軽鎖、活性のBoNT/B 軽鎖断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、 BoNT/B 軽鎖は、配列番号2の非天然 BoNT/B 軽鎖変異体のアミノ酸1−441、例えば、配列番号2の保存的 BoNT/B 軽鎖変異体のアミノ酸1−441、配列番号2の非保存的 BoNT/B 軽鎖変異体のアミノ酸1−441、配列番号2の活性のBoNT/B 軽鎖断片のアミノ酸1−441、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００４４】
この態様の別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、例えば、配列番号2のアミノ酸1−441と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1−441と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1−441と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1−441と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1−441と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号2のアミノ酸1−441と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、例えば、配列番号2のアミノ酸1−441と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1−441と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1−441と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1−441と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1−441と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号2のアミノ酸1−441と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチド を含む。 
【００４５】
この態様の別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、配列番号2のアミノ酸1−441に対して例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、配列番号2のアミノ酸1−441に対して例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、配列番号2のアミノ酸1−441に対して例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B 軽鎖は配列番号2のアミノ酸1−441に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、配列番号2のアミノ酸1−441に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、配列番号2のアミノ酸1−441に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００４６】
この態様の別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、配列番号2のアミノ酸1−441に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、配列番号2のアミノ酸1−441に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、配列番号2のアミノ酸1−441に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、配列番号2のアミノ酸1−441に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、配列番号2のアミノ酸1−441に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B 軽鎖は、配列番号2のアミノ酸1−441に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００４７】
別の態様において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはBoNT/C1 軽鎖を含む。この態様の側面において、BoNT/C1 軽鎖は配列番号3のアミノ酸1−449を含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、天然 BoNT/C1 軽鎖変異体、例えば、BoNT/C1 アイソフォームからの軽鎖またはBoNT/C1 サブタイプからの軽鎖を含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、配列番号3の天然 BoNT/C1 軽鎖変異体のアミノ酸1−449、例えば、配列番号3のBoNT/C1 アイソフォームのアミノ酸1−449または配列番号3のBoNT/C1 サブタイプのアミノ酸1−449を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、非天然 BoNT/C1 軽鎖変異体、例えば、保存的 BoNT/C1 軽鎖変異体、非保存的 BoNT/C1 軽鎖変異体、BoNT/C1 キメラ 軽鎖、活性のBoNT/C1 軽鎖断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、配列番号3の非天然 BoNT/C1 軽鎖変異体のアミノ酸1−449、例えば、配列番号3の保存的 BoNT/C1 軽鎖変異体のアミノ酸1−449、配列番号3の非保存的 BoNT/C1 軽鎖変異体のアミノ酸1−449、配列番号3の活性のBoNT/C1 軽鎖断片のアミノ酸1−449、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００４８】
この態様の別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、例えば、配列番号3のアミノ酸1−449と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1−449と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1−449と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1−449と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1−449 と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号3のアミノ酸1−449と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、例えば、配列番号3のアミノ酸1−449と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1−449と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1−449と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1−449と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1−449 と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号3のアミノ酸1−449と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【００４９】
この態様の別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、配列番号3のアミノ酸1−449に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチド を含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、配列番号3のアミノ酸1−449に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、配列番号3のアミノ酸1−449に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、配列番号3のアミノ酸1−449に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチド を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、配列番号3のアミノ酸1−449に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、配列番号3のアミノ酸1−449に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００５０】
この態様の別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、配列番号3のアミノ酸1−449に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、配列番号3のアミノ酸1−449に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、配列番号3のアミノ酸1−449に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、配列番号3のアミノ酸1−449に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、配列番号3のアミノ酸1−449に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 軽鎖は、配列番号3のアミノ酸1−449に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００５１】
別の態様において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはBoNT/D 軽鎖を含む。この態様の側面において、BoNT/D 軽鎖は配列番号4のアミノ酸1−445を含む。この態様の別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、天然 BoNT/D 軽鎖変異体、例えば、BoNT/D アイソフォームからの軽鎖またはBoNT/D サブタイプからの軽鎖を含む。この態様の別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、配列番号4の天然 BoNT/D 軽鎖変異体のアミノ酸1−445、例えば、配列番号4のBoNT/D アイソフォームのアミノ酸1−445または配列番号4のBoNT/D サブタイプのアミノ酸1−445を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、非天然 BoNT/D 軽鎖変異体、例えば、保存的 BoNT/D 軽鎖変異体、非保存的 BoNT/D 軽鎖変異体、BoNT/D キメラ 軽鎖、活性のBoNT/D 軽鎖断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、配列番号4の非天然 BoNT/D 軽鎖変異体のアミノ酸1−445、例えば、配列番号4の保存的 BoNT/D 軽鎖変異体のアミノ酸1−445、配列番号4の非保存的 BoNT/D 軽鎖変異体のアミノ酸1−445、配列番号4の活性のBoNT/D 軽鎖断片のアミノ酸1−445、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００５２】
この態様の別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、例えば、配列番号4のアミノ酸1−445と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1−445と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1−445と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1−445と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1−445と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号4のアミノ酸1−445と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、例えば、配列番号4のアミノ酸1−445と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1−445と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1−445と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1−445と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1−445と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号4のアミノ酸1−445と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【００５３】
この態様の別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、配列番号4のアミノ酸1−445に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、配列番号4のアミノ酸1−445に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D 軽鎖は配列番号4のアミノ酸1−445に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、配列番号4のアミノ酸1−445に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D 軽鎖は配列番号4のアミノ酸1−445に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、配列番号4のアミノ酸1−445に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００５４】
この態様の別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、配列番号4のアミノ酸1−445に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、配列番号4のアミノ酸1−445に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、配列番号4のアミノ酸1−445に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、配列番号4のアミノ酸1−445に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、配列番号4のアミノ酸1−445に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D 軽鎖は、配列番号4のアミノ酸1−445に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００５５】
別の態様において、クロストリジウム毒素酵素ドメインは BoNT/E 軽鎖を含む。この態様の側面において、BoNT/E 軽鎖は配列番号5のアミノ酸1−422を含む。この態様の別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、天然 BoNT/E 軽鎖変異体、例えば BoNT/E アイソフォームからの軽鎖またはBoNT/E サブタイプからの軽鎖を含む。この態様の別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、配列番号5の天然 BoNT/E 軽鎖変異体のアミノ酸1−422、例えば、配列番号5のBoNT/E アイソフォームのアミノ酸1−422または配列番号5のBoNT/E サブタイプのアミノ酸1−422を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、非天然 BoNT/E 軽鎖変異体、例えば、保存的 BoNT/E 軽鎖変異体、非保存的 BoNT/E 軽鎖変異体、BoNT/E キメラ 軽鎖、活性のBoNT/E 軽鎖断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、配列番号5の非天然 BoNT/E 軽鎖変異体のアミノ酸1−422、例えば、配列番号5の保存的 BoNT/E 軽鎖変異体のアミノ酸1−422、配列番号5の非保存的 BoNT/E 軽鎖変異体のアミノ酸1−422、配列番号5の活性のBoNT/E 軽鎖断片のアミノ酸1−422、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００５６】
この態様の別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、例えば、配列番号5のアミノ酸1−422と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1−422と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1−422と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1−422と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1−422と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号5のアミノ酸1−422と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、例えば、配列番号5のアミノ酸1−422と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1−422と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1−422と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1−422と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1−422と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号5のアミノ酸1−422と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【００５７】
この態様の別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、配列番号5のアミノ酸1−422に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、配列番号5のアミノ酸1−422に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、配列番号5のアミノ酸1−422に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、配列番号5のアミノ酸1−422に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、配列番号5のアミノ酸1−422に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、配列番号5のアミノ酸1−422に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００５８】
この態様の別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、配列番号5のアミノ酸1−422に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、配列番号5のアミノ酸1−422に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、配列番号5のアミノ酸1−422に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、配列番号5のアミノ酸1−422に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、配列番号5のアミノ酸1−422に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E 軽鎖は、配列番号5のアミノ酸1−422に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００５９】
別の態様において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはBoNT/F 軽鎖を含む。この態様の側面において、BoNT/F 軽鎖は配列番号6のアミノ酸1−439を含む。この態様の別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、天然 BoNT/F 軽鎖変異体、例えば、BoNT/F アイソフォームからの軽鎖またはBoNT/F サブタイプからの軽鎖を含む。この態様の別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、配列番号6の天然 BoNT/F 軽鎖変異体のアミノ酸1−439、例えば、配列番号6のBoNT/F アイソフォームのアミノ酸1−439 または配列番号6のBoNT/F サブタイプのアミノ酸1−439を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、非天然 BoNT/F 軽鎖変異体、例えば、保存的 BoNT/F 軽鎖変異体、非保存的 BoNT/F 軽鎖変異体、BoNT/F キメラ 軽鎖、活性のBoNT/F 軽鎖断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、配列番号6の非天然 BoNT/F 軽鎖変異体のアミノ酸1−439、例えば、配列番号6の保存的 BoNT/F 軽鎖変異体のアミノ酸1−439、配列番号6の非保存的 BoNT/F 軽鎖変異体のアミノ酸1−439、配列番号6の活性のBoNT/F 軽鎖断片のアミノ酸1−439またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００６０】
この態様の別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、例えば、配列番号6のアミノ酸1−439と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1−439と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1−439と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1−439と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1−439と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号6のアミノ酸1−439と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、例えば、配列番号6のアミノ酸1−439と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1−439と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1−439と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1−439と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1−439と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号6のアミノ酸1−439と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【００６１】
この態様の別の側面において、BoNT/F 軽鎖は配列番号6のアミノ酸1−439に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、配列番号6のアミノ酸1−439に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、配列番号6のアミノ酸1−439に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、配列番号6のアミノ酸1−439に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、配列番号6のアミノ酸1−439に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、配列番号6のアミノ酸1−439に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００６２】
この態様の別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、配列番号6のアミノ酸1−439に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、配列番号6のアミノ酸1−439に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、配列番号6のアミノ酸1−439に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、配列番号6のアミノ酸1−439に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、配列番号6のアミノ酸1−439に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F 軽鎖は、配列番号6のアミノ酸1−439に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００６３】
別の態様において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはBoNT/G 軽鎖を含む。この態様の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7のアミノ酸1−446を含む。この態様の別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、天然 BoNT/G 軽鎖変異体、例えば、BoNT/G アイソフォームからの軽鎖またはBoNT/G サブタイプからの軽鎖を含む。この態様の別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7の天然 BoNT/G 軽鎖変異体のアミノ酸1−446、例えば、配列番号7のBoNT/G アイソフォームのアミノ酸1−446または配列番号7のBoNT/G サブタイプのアミノ酸1−446を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、非天然 BoNT/G 軽鎖変異体、例えば、保存的 BoNT/G 軽鎖変異体、非保存的 BoNT/G 軽鎖変異体、BoNT/G キメラ 軽鎖、活性のBoNT/G 軽鎖断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7の非天然 BoNT/G 軽鎖変異体のアミノ酸1−446、例えば、配列番号7の保存的 BoNT/G 軽鎖変異体のアミノ酸1−446、配列番号7の非保存的 BoNT/G 軽鎖変異体のアミノ酸1−446、配列番号7の活性のBoNT/G 軽鎖断片のアミノ酸1−446、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００６４】
この態様の別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、例えば、配列番号7のアミノ酸1−446と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1−446と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1−446と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1−446と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1−446と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号7のアミノ酸1−446と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、例えば、配列番号7のアミノ酸1−446と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1−446と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1−446と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1−446と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1−446と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号7のアミノ酸1−446と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。 
【００６５】
この態様の別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7のアミノ酸1−446に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7のアミノ酸1−446に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7のアミノ酸1−446に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7のアミノ酸1−446に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7のアミノ酸1−446に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7のアミノ酸1−446に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００６６】
この態様の別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7のアミノ酸1−446に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7のアミノ酸1−446に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7のアミノ酸1−446に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7のアミノ酸1−446に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7のアミノ酸1−446に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G 軽鎖は、配列番号7のアミノ酸1−446に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００６７】
別の態様において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはTeNT 軽鎖を含む。この態様の側面において、TeNT 軽鎖は配列番号8のアミノ酸1−457を含む。この態様の別の側面において、TeNT 軽鎖は、天然 TeNT 軽鎖変異体、例えば、TeNT アイソフォームからの軽鎖またはTeNT サブタイプからの軽鎖を含む。この態様の別の側面において、TeNT 軽鎖は、配列番号8の天然 TeNT 軽鎖変異体のアミノ酸1−457、例えば、配列番号8のTeNT アイソフォームのアミノ酸1−457または配列番号8のTeNT サブタイプのアミノ酸1−457を含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT 軽鎖は、非天然 TeNT 軽鎖変異体、例えば、保存的 TeNT 軽鎖変異体、非保存的 TeNT 軽鎖変異体、TeNT キメラ 軽鎖、活性のTeNT 軽鎖断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT 軽鎖は、配列番号8の非天然 TeNT 軽鎖変異体のアミノ酸1−457、例えば、配列番号8の保存的 TeNT 軽鎖変異体のアミノ酸1−457、配列番号8の非保存的 TeNT 軽鎖変異体のアミノ酸1−457、配列番号8の活性のTeNT 軽鎖断片のアミノ酸1−457、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００６８】
この態様の別の側面において、TeNT 軽鎖は、例えば、配列番号8のアミノ酸1−457と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1−457と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1−457と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1−457と少なくとも 85％のアミノ酸同一性 、配列番号8のアミノ酸1−457と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号8のアミノ酸1−457と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT 軽鎖は、例えば、配列番号8のアミノ酸1−457と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1−457と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1−457と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1−457と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1−457と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号8のアミノ酸1−457と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【００６９】
この態様の別の側面において、TeNT 軽鎖は、配列番号8のアミノ酸1−457に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT 軽鎖は、配列番号8のアミノ酸1−457に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT 軽鎖は、配列番号8のアミノ酸1−457に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT 軽鎖は、配列番号8のアミノ酸1−457に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT 軽鎖は、配列番号8のアミノ酸1−457に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT 軽鎖は、配列番号8のアミノ酸1−457に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００７０】
この態様の別の側面において、TeNT 軽鎖は、配列番号8のアミノ酸1−457に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT 軽鎖は、配列番号8のアミノ酸1−457に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT 軽鎖は、配列番号8のアミノ酸1−457に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT 軽鎖は、配列番号8のアミノ酸1−457に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT 軽鎖は、配列番号8のアミノ酸1−457に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT 軽鎖は、配列番号8のアミノ酸1−457に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００７１】
本発明の側面は、部分的には、クロストリジウム毒素転位置ドメインを提供する。本明細書において用いる場合、「クロストリジウム毒素転位置ドメイン」という用語は、クロストリジウム毒素軽鎖の転位置を媒介する中毒プロセスの転位置工程を実行することが出来るあらゆるクロストリジウム毒素ポリペプチドを意味する。したがって、クロストリジウム毒素転位置ドメインは、クロストリジウム毒素軽鎖の膜を横切る運動を促進し、クロストリジウム毒素軽鎖の膜を介する細胞内小胞から細胞の細胞質への運動を包含する。クロストリジウム毒素転位置ドメインの非限定的な例としては、例えば、クロストリジウム毒素 HN 領域 例えば、BoNT/A HN 領域、BoNT/B HN 領域、BoNT/C1 HN 領域、BoNT/D HN 領域、BoNT/E HN 領域、BoNT/F HN 領域、BoNT/G HN 領域、およびTeNT HN 領域が挙げられる。
【００７２】
クロストリジウム毒素転位置ドメインとしては、これらに限定されないが、天然クロストリジウム毒素 HN 領域 変異体、例えば、クロストリジウム毒素 HN 領域アイソフォームおよびクロストリジウム毒素 HN 領域サブタイプ; 非天然クロストリジウム毒素 HN 領域 変異体、例えば、保存的クロストリジウム毒素 HN 領域 変異体、非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域 変異体、クロストリジウム毒素 HN 領域キメラ、その活性のクロストリジウム毒素 HN 領域 断片、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。
【００７３】
本明細書において用いる場合、「クロストリジウム毒素 HN 領域 変異体」という用語は、天然または非天然を問わず、開示された参照配列 (表1参照)の対応する領域から少なくとも１つの アミノ酸変化を有し、その参照配列の対応する領域に対してパーセント同一性において記載できるクロストリジウム毒素 HN 領域を意味する。明示的に示さない限り、本明細書に開示されるすべてのクロストリジウム毒素 HN 領域 変異体は、クロストリジウム毒素軽鎖の転位置を媒介する中毒プロセスの転位置工程を実行することが出来る。非限定的な例として、配列番号1のアミノ酸449−873を含むBoNT/A HN 領域 変異体は、配列番号1のアミノ酸領域449−873と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号2のアミノ酸442−860を含むBoNT/B HN 領域 変異体は、配列番号2のアミノ酸 領域 442−860と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号3のアミノ酸450−868を含むBoNT/C1 HN 領域 変異体は、配列番号3のアミノ酸 領域 450−868と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号4のアミノ酸446−864を含むBoNT/D HN 領域 変異体は、配列番号4のアミノ酸 領域 446−864と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号5のアミノ酸423−847を含むBoNT/E HN 領域変異体は、配列番号5のアミノ酸領域 423−847と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号6のアミノ酸440−866を含むBoNT/F HN 領域変異体は、配列番号6のアミノ酸領域 440−866と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号7のアミノ酸447−865を含むBoNT/G HN 領域変異体は、配列番号7の アミノ酸領域 447−865と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; および配列番号8のアミノ酸458−881を含むTeNT HN 領域変異体は、配列番号8のアミノ酸領域 458−881と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する。
【００７４】
クロストリジウム毒素の各血清型のなかに、アミノ酸配列において、およびかかるタンパク質をコードする核酸においてもなんらか相違する天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が存在しうることが当業者に認識されている。例えば、現在では４つのBoNT/A サブタイプ、BoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3およびBoNT/A4が存在し、これらは別のBoNT/A HN 領域サブタイプと比較しておよそ 87％のアミノ酸同一性を示す特定の HN 領域サブタイプを有する。本明細書において用いる場合、「天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体」という用語は、天然プロセスによって生産されたあらゆるクロストリジウム毒素 HN 領域を意味し、例えば、これらに限定されないが、選択的スプライシングされた転写産物から生産されたクロストリジウム毒素 HN 領域アイソフォーム、自然突然変異によって生産されたクロストリジウム毒素 HN 領域アイソフォームおよびクロストリジウム毒素 HN 領域サブタイプが挙げられる。天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体は、天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域と実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム毒素 HN 領域に取って代わることができる。天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体は、天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域から１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、１０以上のアミノ酸、２０以上のアミノ酸、３０以上のアミノ酸、４０以上のアミノ酸、５０以上のアミノ酸または１００以上のアミノ酸置換している可能性がある。天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体は、天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域から少なくとも 10 の連続するアミノ酸、少なくとも 15 の連続するアミノ酸、少なくとも 20 の連続するアミノ酸、または少なくとも 25 の連続するアミノ酸置換している可能性があり、天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域に対して少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または95％のアミノ酸同一性を有する。
【００７５】
天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体の非限定的な例は、クロストリジウム毒素 HN 領域アイソフォーム、例えば、BoNT/A HN 領域アイソフォーム、BoNT/B HN 領域アイソフォーム、BoNT/C1 HN 領域アイソフォーム、BoNT/D HN 領域アイソフォーム、BoNT/E HN 領域アイソフォーム、BoNT/F HN 領域アイソフォーム、BoNT/G HN 領域アイソフォーム、およびTeNT HN 領域アイソフォームである。クロストリジウム毒素 HN 領域アイソフォーム は、クロストリジウム毒素 HN 領域アイソフォームが基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域と実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム毒素 HN 領域に取って代わることが出来る。
【００７６】
天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体の別の非限定的な例は、クロストリジウム毒素 HN 領域サブタイプ、例えば、サブタイプ BoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3 およびBoNT/A4からのHN 領域；サブタイプ BoNT/B1、BoNT/B2、BoNT/B 二価およびBoNT/B タンパク非分解性からのHN 領域；サブタイプ BoNT/C1−1 およびBoNT/C1−2からのHN 領域；サブタイプ BoNT/E1、BoNT/E2およびBoNT/E3からのHN 領域;および、サブタイプ BoNT/F1、BoNT/F2、BoNT/F3およびBoNT/F4からのHN 領域である。クロストリジウム毒素 HN 領域サブタイプ は、クロストリジウム毒素 HN 領域サブタイプが基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域と実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム毒素 HN 領域に取って代わることが出来る。
【００７７】
本明細書において用いる場合、「非天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体」という用語は、ヒト 操作の助けによって生産されたあらゆるクロストリジウム毒素 HN 領域を意味し、例えば、これらに限定されないが、ランダム突然変異誘発または合理的設計を用いて遺伝子操作により生産されたクロストリジウム毒素 HN 領域および化学合成により生産されたクロストリジウム毒素 HN 領域が挙げられる。非天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体の非限定的な例としては、例えば、保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体、非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体、クロストリジウム毒素 HN 領域キメラ変異体 および活性のクロストリジウム毒素 HN 領域断片が挙げられる。 
【００７８】
本明細書において用いる場合、「保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体」という用語は、参照クロストリジウム毒素 HN 領域 配列 (表1)からの元のアミノ酸と類似の少なくとも１つの 性質を有する別のアミノ酸またはアミノ酸 アナログによって少なくとも１つの アミノ酸が置換されたクロストリジウム毒素 HN 領域を意味する。性質の例としては、これらに限定されないが、類似のサイズ、トポグラフィー、電荷、疎水性、親水性、親油性、共有結合能、水素結合能、物理化学的性質等、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体 は、保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域と実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム毒素 HN 領域に取って代わることが出来る。保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体は、保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域から１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、１０以上のアミノ酸、２０以上のアミノ酸、３０以上のアミノ酸、４０以上のアミノ酸、５０以上のアミノ酸、１００以上のアミノ酸または２００以上のアミノ酸置換している可能性がある。保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体は保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域から少なくとも 10 の連続するアミノ酸、少なくとも 15 の連続するアミノ酸、少なくとも 20 の連続するアミノ酸、または少なくとも 25 の連続するアミノ酸置換している可能性があり、保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域に対して少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または95％のアミノ酸同一性を有する。保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体の非限定的な例としては、例えば、保存的 BoNT/A HN 領域変異体、保存的 BoNT/B HN 領域変異体、保存的 BoNT/C1 HN 領域変異体、保存的 BoNT/D HN 領域変異体、保存的 BoNT/E HN 領域変異体、保存的 BoNT/F HN 領域変異体、保存的 BoNT/G HN 領域変異体、および保存的 TeNT HN 領域変異体が挙げられる。
【００７９】
本明細書において用いる場合、「非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体」という用語は、1)非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域から少なくとも１つの アミノ酸が欠失している; 2)非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域に対して少なくとも１つの アミノ酸が付加している; または3) 少なくとも１つの アミノ酸が参照クロストリジウム毒素 HN 領域 配列 (表1)からの元のアミノ酸と類似のいかなる性質も共有しない別のアミノ酸またはアミノ酸アナログによって置換されている、クロストリジウム毒素 HN 領域を意味する。非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体 は、非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域と実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム毒素 HN 領域に取って代わることが出来る。非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体 は、非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域から１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、および１０以上のアミノ酸欠失している可能性がある。非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体は、非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域に対して１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、および１０以上のアミノ酸付加している可能性がある。非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体は、非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域から１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、１０以上のアミノ酸、２０以上のアミノ酸、３０以上のアミノ酸、４０以上のアミノ酸、５０以上のアミノ酸、１００以上のアミノ酸または２００以上のアミノ酸置換している可能性がある。非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体は、非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域から少なくとも 10 の連続するアミノ酸、少なくとも 15 の連続するアミノ酸、少なくとも 20 の連続するアミノ酸、または少なくとも 25 の連続するアミノ酸置換している可能背があり、非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HN 領域に対して少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または95％のアミノ酸同一性を有する。非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体の非限定的な例としては、例えば、非保存的 BoNT/A HN 領域変異体、非保存的 BoNT/B HN 領域変異体、非保存的 BoNT/C1 HN 領域変異体、非保存的 BoNT/D HN 領域変異体、非保存的 BoNT/E HN 領域変異体、非保存的 BoNT/F HN 領域変異体、非保存的 BoNT/G HN 領域変異体、および非保存的 TeNT HN 領域変異体が挙げられる。
【００８０】
本明細書において用いる場合、「クロストリジウム毒素 HN 領域キメラ」という用語は、少なくとも クロストリジウム毒素 HN 領域の一部および少なくとも１つのその他のポリペプチドの少なくとも一部を含み、表1の参照クロストリジウム毒素 HN 領域とは異なる少なくとも１つの 性質を有する毒素 HN 領域を形成するポリペプチドを意味し、ただしこのクロストリジウム毒素 HN 領域キメラは、LCの細胞内小胞から標的細胞の細胞質への放出を依然として促進することが出来、クロストリジウム毒素が基質をタンパク分解により切断する細胞機構の全体を実施することに寄与できるものである。
【００８１】
本明細書において用いる場合、「活性のクロストリジウム毒素 HN 領域断片」という用語は、本発明の側面に有用であり得るHN 領域を含むあらゆる様々なクロストリジウム毒素断片を意味し、ただしこれらの活性の断片は、LC の細胞内小胞から標的細胞の細胞質への放出を促進することができ、クロストリジウム毒素が基質をタンパク分解により切断する細胞機構の全体の実行に寄与することができるものである。クロストリジウム毒素の重鎖からのHN 領域はおよそ 410−430 アミノ酸の長さであり、転位置ドメインを含む(表1)。研究によりクロストリジウム毒素 重鎖からのHN 領域の全長が、転位置ドメインの転位置活性に必要であるわけではないことが示された。したがって、この態様の側面は、例えば、少なくとも 350 アミノ酸、少なくとも 375 アミノ酸、少なくとも 400 アミノ酸および少なくとも 425 アミノ酸の長さを有する転位置ドメインを含むクロストリジウム毒素 HN 領域を含みうる。この態様の別の側面は、例えば、多くとも 350 アミノ酸、多くとも 375 アミノ酸、多くとも 400 アミノ酸および多くとも 425 アミノ酸の長さを有する転位置ドメインを含むクロストリジウム毒素 HN 領域を含みうる。
【００８２】
様々な 配列 アラインメント 方法のいずれを用いて天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体および非天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体のパーセント同一性を決定してもよく、例えば、これらに限定されないが、グローバル 方法、ローカル 方法およびハイブリッド 方法、例えば、セグメント アプローチ 方法が挙げられる。パーセント同一性を決定するプロトコールは、当業者の範囲内で本教示から常套の手順である。
【００８３】
したがって、一つの態様において、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素転位置ドメインを含む。この態様の側面において、クロストリジウム毒素転位置ドメインは、天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体、例えば、クロストリジウム毒素 HN 領域アイソフォームまたはクロストリジウム毒素 HN 領域サブタイプを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム毒素転位置ドメインは、非天然クロストリジウム毒素 HN 領域変異体、例えば、保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体、非保存的クロストリジウム毒素 HN 領域変異体、クロストリジウム毒素 キメラ HN 領域、活性のクロストリジウム毒素 HN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００８４】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインは BoNT/A HN 領域を含む。この態様の側面において、BoNT/A HN 領域は配列番号1のアミノ酸449−873を含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HN 領域は、天然 BoNT/A HN 領域変異体、例えば、BoNT/A アイソフォームからのHN 領域またはBoNT/A サブタイプからのHN 領域を含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HN 領域は、配列番号1の天然 BoNT/A HN 領域変異体のアミノ酸449−873、例えば、配列番号1のBoNT/A アイソフォームのアミノ酸449−873または配列番号1のBoNT/A サブタイプのアミノ酸449−873を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A HN 領域は、非天然 BoNT/A HN 領域変異体、例えば、保存的 BoNT/A HN 領域変異体、非保存的 BoNT/A HN 領域変異体、BoNT/A キメラ HN 領域、活性のBoNT/A HN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A HN 領域は、配列番号1の非天然 BoNT/A HN 領域変異体のアミノ酸449−873、例えば、配列番号1の保存的 BoNT/A HN 領域変異体のアミノ酸449−873、配列番号1の非保存的 BoNT/A HN 領域変異体のアミノ酸449−873、配列番号1の活性のBoNT/A HN 領域断片のアミノ酸449−873、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００８５】
この態様の別の側面において、BoNT/A HN 領域は、例えば、配列番号1のアミノ酸449−873と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸449−873と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸449−873と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸449−873と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸449−873と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号1のアミノ酸449−873と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A HN 領域は、例えば、配列番号1のアミノ酸449−873と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸449−873と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸449−873と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸449−873と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸449−873と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号1のアミノ酸449−873と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【００８６】
この態様の別の側面において、BoNT/A HN 領域は、例えば、配列番号1のアミノ酸449−873に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、BoNT/A HN 領域は、配列番号1のアミノ酸449−873 に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A HN 領域は配列番号1のアミノ酸449−873に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HN 領域は、配列番号1のアミノ酸449−873 に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A HN 領域は、配列番号1のアミノ酸449−873 に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HN 領域は配列番号1のアミノ酸449−873 に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００８７】
この態様の別の側面において、BoNT/A HN 領域は、配列番号1のアミノ酸449−873に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HN 領域は、配列番号1のアミノ酸449−873に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A HN 領域は配列番号1のアミノ酸449−873に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HN 領域は、配列番号1のアミノ酸449−873に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A HN 領域は、配列番号1のアミノ酸449−873に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HN 領域は、配列番号1のアミノ酸449−873に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００８８】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインは、BoNT/B HN 領域を含む。この態様の側面において、BoNT/B HN 領域は配列番号2のアミノ酸442−860を含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HN 領域は、天然 BoNT/B HN 領域変異体、例えば、BoNT/B アイソフォームからのHN 領域またはBoNT/B サブタイプからのHN 領域を含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HN 領域は、配列番号2の天然 BoNT/B HN 領域変異体のアミノ酸442−860、例えば、配列番号2のBoNT/B アイソフォームのアミノ酸442−860または配列番号2のBoNT/B サブタイプのアミノ酸442−860を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B HN 領域は、非天然 BoNT/B HN 領域変異体、例えば、保存的 BoNT/B HN 領域変異体、非保存的 BoNT/B HN 領域変異体、BoNT/B キメラ HN 領域、活性のBoNT/B HN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B HN 領域は、配列番号2の非天然 BoNT/B HN 領域変異体のアミノ酸442−860、例えば、配列番号2の保存的 BoNT/B HN 領域変異体のアミノ酸442−860、配列番号2の非保存的 BoNT/B HN 領域変異体のアミノ酸442−860、配列番号2の活性のBoNT/B HN 領域断片のアミノ酸442−860、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００８９】
この態様の別の側面において、BoNT/B HN 領域は、例えば、配列番号2のアミノ酸442−860と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸442−860と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸442−860と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸442−860と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸442−860と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号2のアミノ酸442−860と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B HN 領域は、例えば、配列番号2のアミノ酸442−860と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸442−860と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸442−860と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸442−860と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸442−860 と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号2のアミノ酸442−860と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【００９０】
この態様の別の側面において、BoNT/B HN 領域は、配列番号2のアミノ酸442−860 に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HN 領域は、配列番号2のアミノ酸442−860に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B HN 領域は、配列番号2のアミノ酸442−860に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HN 領域は、配列番号2のアミノ酸442−860に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B HN 領域は、配列番号2のアミノ酸442−860に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HN 領域は配列番号2のアミノ酸442−860に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００９１】
この態様の別の側面において、BoNT/B HN 領域は、配列番号2のアミノ酸442−860 に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HN 領域は、配列番号2のアミノ酸442−860に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B HN 領域は、配列番号2のアミノ酸442−860 に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HN 領域は配列番号2のアミノ酸442−860に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B HN 領域は、配列番号2のアミノ酸442−860に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HN 領域は、配列番号2のアミノ酸442−860に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００９２】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインはBoNT/C1 HN 領域を含む。この態様の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、配列番号3のアミノ酸450−868を含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、天然 BoNT/C1 HN 領域変異体、例えば、BoNT/C1 アイソフォームからのHN 領域またはBoNT/C1 サブタイプからのHN 領域を含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、配列番号3の天然 BoNT/C1 HN 領域変異体のアミノ酸450−868、例えば、配列番号3のBoNT/C1 アイソフォームのアミノ酸450−868または配列番号3のBoNT/C1 サブタイプのアミノ酸450−868を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、非天然 BoNT/C1 HN 領域変異体、例えば、保存的 BoNT/C1 HN 領域変異体、非保存的 BoNT/C1 HN 領域変異体、BoNT/C1 キメラ HN 領域、活性のBoNT/C1 HN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は配列番号3の非天然 BoNT/C1 HN 領域変異体のアミノ酸450−868 、例えば、配列番号3の保存的 BoNT/C1 HN 領域変異体のアミノ酸450−868、配列番号3の非保存的 BoNT/C1 HN 領域変異体のアミノ酸450−868、配列番号3の活性のBoNT/C1 HN 領域断片のアミノ酸450−868、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００９３】
この態様の別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、例えば、配列番号3のアミノ酸450−868と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸450−868と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸450−868と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸450−868と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸450−868と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号3のアミノ酸450−868と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、例えば、配列番号3のアミノ酸450−868と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸450−868と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸450−868と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸450−868と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸450−868と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号3のアミノ酸450−868と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【００９４】
この態様の別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、配列番号3のアミノ酸450−868に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、配列番号3のアミノ酸450−868に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、配列番号3のアミノ酸450−868に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、配列番号3のアミノ酸450−868に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は配列番号3のアミノ酸450−868に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、配列番号3のアミノ酸450−868に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００９５】
この態様の別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、配列番号3のアミノ酸450−868に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、配列番号3のアミノ酸450−868に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、配列番号3のアミノ酸450−868に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、配列番号3のアミノ酸450−868に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、配列番号3のアミノ酸450−868に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HN 領域は、配列番号3のアミノ酸450−868に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００９６】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインは BoNT/D HN 領域を含む。この態様の側面において、BoNT/D HN 領域は配列番号4のアミノ酸446−864を含む。この態様の別の側面において、BoNT/D HN 領域は、天然 BoNT/D HN 領域変異体、例えば、BoNT/D アイソフォームからのHN 領域またはBoNT/D サブタイプからのHN 領域を含む。この態様の別の側面において、BoNT/D HN 領域は配列番号4の天然 BoNT/D HN 領域変異体のアミノ酸446−864、例えば、配列番号4のBoNT/D アイソフォームのアミノ酸446−864または配列番号4のBoNT/D サブタイプのアミノ酸446−864を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D HN 領域は、非天然 BoNT/D HN 領域変異体、例えば、保存的 BoNT/D HN 領域変異体、非保存的 BoNT/D HN 領域変異体、BoNT/D キメラ HN 領域、活性のBoNT/D HN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D HN 領域は、配列番号4の非天然 BoNT/D HN 領域変異体のアミノ酸446−864、例えば、配列番号4の保存的 BoNT/D HN 領域変異体のアミノ酸446−864、配列番号4の非保存的 BoNT/D HN 領域変異体のアミノ酸446−864、配列番号4の活性のBoNT/D HN 領域断片のアミノ酸446−864、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【００９７】
この態様の別の側面において、BoNT/D HN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸446−864と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸446−864と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸446−864と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸446−864と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸446−864と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号4のアミノ酸446−864と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D HN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸446−864と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸446−864と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸446−864と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸446−864と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸446−864と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号4のアミノ酸446−864と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【００９８】
この態様の別の側面において、BoNT/D HN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸446−864に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D HN 領域は、配列番号4のアミノ酸446−864に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D HN 領域は、配列番号4のアミノ酸446−864に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D HN 領域は、配列番号4のアミノ酸446−864に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D HN 領域は、配列番号4のアミノ酸446−864に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D HN 領域は、配列番号4のアミノ酸446−864に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【００９９】
この態様の別の側面において、BoNT/D HN 領域は配列番号4のアミノ酸446−864に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D HN 領域は、配列番号4のアミノ酸446−864に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D HN 領域は、配列番号4のアミノ酸446−864に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D HN 領域は、配列番号4のアミノ酸446−864に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D HN 領域は、配列番号4のアミノ酸446−864に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D HN 領域は、配列番号4のアミノ酸446−864に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１００】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインはBoNT/E HN 領域を含む。この態様の側面において、BoNT/E HN 領域は配列番号5のアミノ酸423−847を含む。この態様の別の側面において、BoNT/E HN 領域は、天然 BoNT/E HN 領域変異体、例えば、BoNT/E アイソフォームからのHN 領域またはBoNT/E サブタイプからのHN 領域を含む。この態様の別の側面において、BoNT/E HN 領域は配列番号5の天然 BoNT/E HN 領域変異体のアミノ酸423−847、例えば、配列番号5のBoNT/E アイソフォームのアミノ酸423−847 または配列番号5のBoNT/E サブタイプのアミノ酸423−847を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E HN 領域は、非天然 BoNT/E HN 領域変異体、例えば、保存的 BoNT/E HN 領域変異体、非保存的 BoNT/E HN 領域変異体、BoNT/E キメラ HN 領域、活性のBoNT/E HN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E HN 領域は、配列番号5の非天然 BoNT/E HN 領域変異体のアミノ酸423−847、例えば、配列番号5の保存的 BoNT/E HN 領域変異体のアミノ酸423−847、配列番号5の非保存的 BoNT/E HN 領域変異体のアミノ酸423−847、配列番号5の活性のBoNT/E HN 領域断片のアミノ酸423−847、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１０１】
この態様の別の側面において、BoNT/E HN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸423−847と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸423−847と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸423−847と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸423−847と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸423−847と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号5のアミノ酸423−847と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E HN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸423−847と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸423−847と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸423−847と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸423−847と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸423−847と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号5のアミノ酸423−847と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１０２】
この態様の別の側面において、BoNT/E HN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸423−847に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E HN 領域は、配列番号5のアミノ酸423−847に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E HN 領域は、配列番号5のアミノ酸423−847に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E HN 領域は、配列番号5のアミノ酸423−847に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E HN 領域は、配列番号5のアミノ酸423−847に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E HN 領域は、配列番号5のアミノ酸423−847に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１０３】
この態様の別の側面において、BoNT/E HN 領域は、配列番号5のアミノ酸423−847に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E HN 領域は、配列番号5のアミノ酸423−847に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E HN 領域は配列番号5のアミノ酸423−847に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E HN 領域は、配列番号5のアミノ酸423−847に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E HN 領域は配列番号5のアミノ酸423−847に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E HN 領域は、配列番号5のアミノ酸423−847に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１０４】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインはBoNT/F HN 領域を含む。この態様の側面において、BoNT/F HN 領域は配列番号6のアミノ酸440−866を含む。この態様の別の側面において、BoNT/F HN 領域は、天然 BoNT/F HN 領域変異体、例えば、BoNT/F アイソフォームからのHN 領域またはBoNT/F サブタイプからのHN 領域を含む。この態様の別の側面において、BoNT/F HN 領域は、配列番号6の天然 BoNT/F HN 領域変異体のアミノ酸440−866、例えば、配列番号6のBoNT/F アイソフォームのアミノ酸440−866または配列番号6のBoNT/F サブタイプのアミノ酸440−866を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F HN 領域は、非天然 BoNT/F HN 領域変異体、例えば、保存的 BoNT/F HN 領域変異体、非保存的 BoNT/F HN 領域変異体、BoNT/F キメラ HN 領域、活性のBoNT/F HN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F HN 領域は、配列番号6の非天然 BoNT/F HN 領域変異体のアミノ酸440−866、例えば、配列番号6の保存的 BoNT/F HN 領域変異体のアミノ酸440−866、配列番号6の非保存的 BoNT/F HN 領域変異体のアミノ酸440−866、配列番号6の活性のBoNT/F HN 領域断片のアミノ酸440−866、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１０５】
この態様の別の側面において、BoNT/F HN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸440−866と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸440−866と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸440−866と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸440−866と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸440−866と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号6のアミノ酸440−866と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F HN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸440−866と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸440−866と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸440−866と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸440−866と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸440−866と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号6のアミノ酸440−866と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１０６】
この態様の別の側面において、BoNT/F HN 領域は、配列番号6のアミノ酸440−866に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F HN 領域は、配列番号6のアミノ酸440−866に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F HN 領域は、配列番号6のアミノ酸440−866に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F HN 領域は、配列番号6のアミノ酸440−866に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F HN 領域は、配列番号6のアミノ酸440−866に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F HN 領域は、配列番号6のアミノ酸440−866に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１０７】
この態様の別の側面において、BoNT/F HN 領域は配列番号6のアミノ酸440−866に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F HN 領域は、配列番号6のアミノ酸440−866に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F HN 領域は、配列番号6のアミノ酸440−866に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F HN 領域は、配列番号6のアミノ酸440−866に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F HN 領域は、配列番号6のアミノ酸440−866に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F HN 領域は、配列番号6のアミノ酸440−866に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１０８】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインはBoNT/G HN 領域を含む。この態様の側面において、BoNT/G HN 領域は配列番号7のアミノ酸447−865を含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HN 領域は、天然 BoNT/G HN 領域変異体、例えば、BoNT/G アイソフォームからのHN 領域またはBoNT/G サブタイプからのHN 領域を含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HN 領域は、配列番号7の天然 BoNT/G HN 領域変異体のアミノ酸447−865、例えば、配列番号7のBoNT/G アイソフォームのアミノ酸447−865または配列番号7のBoNT/G サブタイプのアミノ酸447−865を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G HN 領域は、非天然 BoNT/G HN 領域変異体、例えば、保存的 BoNT/G HN 領域変異体、非保存的 BoNT/G HN 領域変異体、BoNT/G キメラ HN 領域、活性のBoNT/G HN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G HN 領域は、配列番号7の非天然 BoNT/G HN 領域変異体のアミノ酸447−865、例えば、配列番号7の保存的 BoNT/G HN 領域変異体のアミノ酸447−865、配列番号7の非保存的 BoNT/G HN 領域変異体のアミノ酸447−865、配列番号7の活性のBoNT/G HN 領域断片のアミノ酸447−865、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１０９】
この態様の別の側面において、BoNT/G HN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸447−865と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸447−865と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸447−865と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸447−865と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸447−865と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号7のアミノ酸447−865と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G HN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸447−865と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸447−865と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸447−865と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸447−865と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸447−865と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号7のアミノ酸447−865と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。 
【０１１０】
この態様の別の側面において、BoNT/G HN 領域は、配列番号7のアミノ酸447−865に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HN 領域は、配列番号7のアミノ酸447−865に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G HN 領域は、配列番号7のアミノ酸447−865に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HN 領域は、配列番号7のアミノ酸447−865に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G HN 領域は、配列番号7のアミノ酸447−865に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HN 領域は、配列番号7のアミノ酸447−865に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１１１】
この態様の別の側面において、BoNT/G HN 領域は、配列番号7のアミノ酸447−865に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HN 領域は、配列番号7のアミノ酸447−865に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G HN 領域は、配列番号7のアミノ酸447−865に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HN 領域は、配列番号7のアミノ酸447−865に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G HN 領域は、配列番号7のアミノ酸447−865に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HN 領域は、配列番号7のアミノ酸447−865に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１１２】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインはTeNT HN 領域を含む。この態様の側面において、TeNT HN 領域は配列番号8のアミノ酸458−881を含む。この態様の別の側面において、TeNT HN 領域は、天然 TeNT HN 領域変異体、例えば、TeNT アイソフォームからのHN 領域またはTeNT サブタイプからのHN 領域を含む。この態様の別の側面において、TeNT HN 領域は、配列番号8の天然 TeNT HN 領域変異体のアミノ酸458−881、例えば、配列番号8のTeNT アイソフォームのアミノ酸458−881または配列番号8のTeNT サブタイプのアミノ酸458−881を含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT HN 領域は、非天然 TeNT HN 領域変異体、例えば、保存的 TeNT HN 領域変異体、非保存的 TeNT HN 領域変異体、TeNT キメラ HN 領域、活性のTeNT HN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT HN 領域は、配列番号8の非天然 TeNT HN 領域変異体のアミノ酸458−881、例えば、配列番号8の保存的 TeNT HN 領域変異体のアミノ酸458−881、配列番号8の非保存的 TeNT HN 領域変異体のアミノ酸458−881、配列番号8の活性のTeNT HN 領域断片のアミノ酸458−881、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１１３】
この態様の別の側面において、TeNT HN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸458−881と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸458−881と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸458−881と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸458−881と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸458−881と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号8のアミノ酸458−881と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT HN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸458−881と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸458−881と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸458−881と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸458−881と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸458−881と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号8のアミノ酸458−881と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１１４】
この態様の別の側面において、TeNT HN 領域は、配列番号8のアミノ酸458−881に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT HN 領域は、配列番号8のアミノ酸458−881に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT HN 領域は、配列番号8のアミノ酸458−881に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT HN 領域は、配列番号8のアミノ酸458−881に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT HN 領域は、配列番号8のアミノ酸458−881に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT HN 領域は、配列番号8のアミノ酸458−881に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１１５】
この態様の別の側面において、TeNT HN 領域は、配列番号8のアミノ酸458−881に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT HN 領域は、配列番号8のアミノ酸458−881に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT HN 領域は、配列番号8のアミノ酸458−881に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT HN 領域は、配列番号8のアミノ酸458−881に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT HN 領域は、配列番号8のアミノ酸458−881に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT HN 領域は、配列番号8のアミノ酸458−881に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１１６】
本発明の側面は、部分的には、転位置促進ドメインを提供する。本明細書において用いる場合、「転位置促進ドメイン」という用語は、クロストリジウム毒素軽鎖の転位置を媒介する中毒プロセスの転位置工程をさらに促進することが出来るあらゆるポリペプチドを意味する。したがって、転位置促進ドメインは、クロストリジウム毒素軽鎖が膜を横切る運動においてクロストリジウム毒素転位置ドメインを補助し、細胞内小胞の膜を介する細胞の細胞質へのクロストリジウム毒素軽鎖の運動を包含する。転位置促進ドメインの非限定的な例は、クロストリジウム毒素転位置促進ドメイン、例えば、クロストリジウム毒素 HCN 領域、例えば、BoNT/A HCN 領域、BoNT/B HCN 領域、BoNT/C1 HCN 領域、BoNT/D HCN 領域、BoNT/E HCN 領域、BoNT/F HCN 領域、BoNT/G HCN 領域、およびTeNT HCN 領域である。転位置促進ドメインの別の非限定的な例は、エンベロープを持ったウイルス、例えば、インフルエンザウイルス、アルファウイルス、ベシクロウイルス、レスピロウイルス、モルビリウイルス、アブラウイルス、ヘニパウイルス、メタニューモウイルスおよび泡沫状ウイルスにみられるウイルス融合ペプチドドメインである。
【０１１７】
したがって、一つの態様において、転位置促進ドメインは、クロストリジウム毒素軽鎖が膜を横切る運動においてクロストリジウム毒素転位置ドメインを促進する。この態様の側面において、転位置促進ドメインは、細胞質におけるクロストリジウム毒素軽鎖の量を、例えば、少なくとも 10％、少なくとも 20％、少なくとも 30％、少なくとも 40％、少なくとも 50％、少なくとも 60％、少なくとも 70％、少なくとも 80％、少なくとも 90％ または少なくとも 100％上昇させることにより、膜を横切るクロストリジウム毒素軽鎖の運動において、クロストリジウム毒素転位置ドメインを促進する。この態様の別の側面において、細胞質におけるクロストリジウム毒素軽鎖の量を、例えば、少なくとも ２倍、少なくとも ３倍、少なくとも ４倍、少なくとも ５倍、少なくとも １０倍または少なくとも ２０倍上昇させることによって、膜を横切るクロストリジウム毒素軽鎖の運動において転位置促進ドメインはクロストリジウム毒素転位置ドメインを促進する。この態様のさらに別の側面において、細胞質におけるクロストリジウム毒素軽鎖の量を、例えば、多くとも 10％、多くとも 20％、多くとも 30％、多くとも 40％、多くとも 50％、多くとも 60％、多くとも 70％、多くとも 80％、多くとも 90％または多くとも 100％上昇させることによって、膜を横切るクロストリジウム毒素軽鎖の運動において転位置促進ドメインはクロストリジウム毒素転位置ドメインを促進する。この態様の別の側面において、細胞質におけるクロストリジウム毒素軽鎖の量を、例えば、多くとも ２倍、多くとも ３倍、多くとも ４倍、多くとも ５倍、多くとも １０倍または多くとも ２０倍上昇させることによって、膜を横切るクロストリジウム毒素軽鎖の運動において、転位置促進ドメインはクロストリジウム毒素転位置ドメインを促進する。
【０１１８】
クロストリジウム毒素「転位置促進ドメイン」には、これらに限定されないが、天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体、例えば、クロストリジウム毒素 HCN 領域アイソフォームおよびクロストリジウム毒素 HCN 領域サブタイプ; 非天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体、例えば、保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体、非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体、クロストリジウム毒素 HCN 領域キメラ、その活性のクロストリジウム毒素 HCN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せが含まれる。
【０１１９】
本明細書において用いる場合、「クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体」という用語は、天然または非天然を問わず、開示された参照配列(表1参照)の対応する領域から少なくとも１つの アミノ酸変化を有し、参照配列の対応する領域に対してパーセント同一性にて記載することが出来るクロストリジウム毒素 HCN 領域を意味する。明示的に示さない限り、本明細書に開示されるすべてのクロストリジウム毒素 HCN 領域変異体は、クロストリジウム毒素軽鎖の転位置を媒介する中毒プロセスの転位置工程をさらに促進することができる。非限定的な例として、配列番号1のアミノ酸874−1110を含むBoNT/A HCN 領域変異体は、配列番号1のアミノ酸領域 874−1110と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号2のアミノ酸861−1097を含むBoNT/B HCN 領域変異体は、配列番号2のアミノ酸領域 861−1097と比較して、少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号3のアミノ酸869−1111を含むBoNT/C1 HCN 領域変異体は、配列番号3のアミノ酸領域 869−1111と比較して、少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号4のアミノ酸865−1098を含む BoNT/D HCN 領域変異体は、配列番号4のアミノ酸領域 865−1098と比較して、少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号5のアミノ酸848−1085を含む BoNT/E HCN 領域変異体は、配列番号5のアミノ酸領域 848−1085 と比較して、少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号6のアミノ酸867−1105を含むBoNT/F HCN 領域変異体は、配列番号6のアミノ酸領域 867−1105と比較して、少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号7のアミノ酸866−1105 を含むBoNT/G HCN 領域変異体は、配列番号7のアミノ酸領域 866−1105と比較して、少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; および配列番号8のアミノ酸882−1127を含むTeNT HCN 領域変異体は、配列番号8のアミノ酸領域 882−1127と比較して、少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する。
【０１２０】
クロストリジウム毒素の各血清型のなかで、そのアミノ酸配列およびかかるタンパク質をコードする核酸においていくらか相違する天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が存在しうることが当業者に認識されている。例えば、現在４つのBoNT/A サブタイプ、BoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3 および BoNT/A4が存在し、別のBoNT/A HCN 領域サブタイプと比較した場合およそ 87％のアミノ酸同一性を示す特異的 HCN 領域サブタイプを有する。本明細書において用いる場合、「天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体」という用語は、天然プロセスにより生産されるあらゆるクロストリジウム毒素 HCN 領域を意味し、例えば、これらに限定されないが、選択的スプライシングされた転写産物から生産されるクロストリジウム毒素 HCN 領域アイソフォーム、自然突然変異により生産されるクロストリジウム毒素 HCN 領域アイソフォームおよびクロストリジウム毒素 HCN 領域サブタイプが挙げられる。天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体は、天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域と実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム毒素 HCN 領域に取って代わることが出来る。天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体は、天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域から１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、１０以上のアミノ酸、２０以上のアミノ酸、３０以上のアミノ酸、４０以上のアミノ酸または５０以上のアミノ酸置換している可能性がある。天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体は、天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域から少なくとも 10 の連続するアミノ酸、少なくとも 15 の連続するアミノ酸、少なくとも 20 の連続するアミノ酸、または少なくとも 25 の連続するアミノ酸置換している可能性があり、天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域に対して少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または95％のアミノ酸同一性を有する。
【０１２１】
天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体の非限定的な例は、クロストリジウム毒素 HCN 領域アイソフォーム、例えば、BoNT/A HCN 領域アイソフォーム、BoNT/B HCN 領域アイソフォーム、BoNT/C1 HCN 領域アイソフォーム、BoNT/D HCN 領域アイソフォーム、BoNT/E HCN 領域アイソフォーム、BoNT/F HCN 領域アイソフォーム、BoNT/G HCN 領域アイソフォーム、およびTeNT HCN 領域アイソフォームである。クロストリジウム毒素 HCN 領域アイソフォームは、クロストリジウム毒素 HCN 領域アイソフォームが基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域と実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム毒素 HCN 領域に取って代わることが出来る。 
【０１２２】
天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体の別の非限定的な例は、クロストリジウム毒素 HCN 領域サブタイプ、例えば、サブタイプ BoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3 およびBoNT/A4からのHCN 領域;サブタイプ BoNT/B1、BoNT/B2、BoNT/B 二価 および BoNT/B タンパク非分解性からのHCN 領域;サブタイプ BoNT/C1−1 およびBoNT/C1−2からのHCN 領域;サブタイプ BoNT/E1、BoNT/E2 およびBoNT/E3 HCN 領域; およびサブタイプ BoNT/F1、BoNT/F2、BoNT/F3およびBoNT/F4からのHCN 領域である。クロストリジウム毒素 HCN 領域サブタイプは、クロストリジウム毒素 HCN 領域サブタイプが基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域と実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム毒素 HCN 領域に取って代わることが出来る。
【０１２３】
本明細書において用いる場合、「非天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体」という用語は、ヒト 操作の助けにより生産されたあらゆるクロストリジウム毒素 HCN 領域を意味し、例えば、これらに限定されないが、ランダム突然変異誘発または合理的設計を用いて遺伝子操作により生産されたクロストリジウム毒素 HCN 領域および化学合成により生産されたクロストリジウム毒素 HCN 領域が挙げられる。非天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体の非限定的な例としては、例えば、保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体、非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体、クロストリジウム毒素 HCN 領域キメラ変異体および活性のクロストリジウム毒素 HCN 領域断片が挙げられる。 
【０１２４】
本明細書において用いる場合、「保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体」という用語は、参照クロストリジウム毒素 HCN 領域 配列 (表1)からの元のアミノ酸のものと類似する少なくとも１つの 性質を有する別のアミノ酸またはアミノ酸アナログによって少なくとも１つの アミノ酸が置換されたクロストリジウム毒素 HCN 領域を意味する。性質の例としては、これらに限定されないが、類似のサイズ、トポグラフィー、電荷、疎水性、親水性、親油性、共有結合能、水素結合能、物理化学的性質等、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体は、保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域 と実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム毒素 HCN 領域に取って代わることが出来る。保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体は、保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域から１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、１０以上のアミノ酸、２０以上のアミノ酸、３０以上のアミノ酸、４０以上のアミノ酸、５０以上のアミノ酸または１００以上のアミノ酸置換している可能性がある。保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体は、保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域から少なくとも 10 の連続するアミノ酸、少なくとも 15 の連続するアミノ酸、少なくとも 20 の連続するアミノ酸、または少なくとも 25 の連続するアミノ酸置換している可能性があり、保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域に対して少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または95％のアミノ酸同一性を有する。保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体の非限定的な例としては、例えば、保存的 BoNT/A HCN 領域変異体、保存的 BoNT/B HCN 領域変異体、保存的 BoNT/C1 HCN 領域変異体、保存的 BoNT/D HCN 領域変異体、保存的 BoNT/E HCN 領域変異体、保存的 BoNT/F HCN 領域変異体、保存的 BoNT/G HCN 領域変異体、および保存的 TeNT HCN 領域変異体が挙げられる。
【０１２５】
本明細書において用いる場合、「非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体」という用語は、 1) 少なくとも１つの アミノ酸が非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域から欠失している; 2) 少なくとも１つの アミノ酸が非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域に付加されている;または 3) 少なくとも１つの アミノ酸が参照クロストリジウム毒素 HCN 領域 配列 (表1)からの元のアミノ酸のものと類似のいかなる性質も共有していない別のアミノ酸またはアミノ酸アナログにより置換されている、クロストリジウム毒素 HCN 領域を意味する。非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体 は、非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域と実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム毒素 HCN 領域に取って代わることが出来る。非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体は、非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域から１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、および１０以上のアミノ酸欠失している可能性がある。非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体は、非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域に対して１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、および１０以上のアミノ酸付加されている可能性がある。非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体は、非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域から１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、１０以上のアミノ酸、２０以上のアミノ酸、３０以上のアミノ酸、４０以上のアミノ酸、５０以上のアミノ酸または１００以上のアミノ酸置換している可能性がある。非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体はまた、非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域から少なくとも 10 の連続するアミノ酸、少なくとも 15 の連続するアミノ酸、少なくとも 20 の連続するアミノ酸、または少なくとも 25 の連続するアミノ酸置換している可能性があり、非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体が基づく参照クロストリジウム毒素 HCN 領域に対して少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または95％のアミノ酸同一性を有する。非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体の非限定的な例としては、例えば、非保存的 BoNT/A HCN 領域変異体、非保存的 BoNT/B HCN 領域変異体、非保存的 BoNT/C1 HCN 領域変異体、非保存的 BoNT/D HCN 領域変異体、非保存的 BoNT/E HCN 領域変異体、非保存的 BoNT/F HCN 領域変異体、非保存的 BoNT/G HCN 領域変異体、および非保存的 TeNT HCN 領域変異体が挙げられる。
【０１２６】
本明細書において用いる場合、「クロストリジウム毒素 HCN 領域キメラ」という用語は、少なくともクロストリジウム毒素 HCN 領域の一部および少なくとも１つのその他のポリペプチドの少なくとも一部を含み、表1の参照クロストリジウム毒素 HCN 領域とは異なる少なくとも１つの性質を有する毒素 HCN 領域を形成するポリペプチドを意味し、ただしこのクロストリジウム毒素 HCN 領域キメラは依然としてLCが細胞内小胞から標的細胞の細胞質へと放出される中毒プロセスの転位置工程を促進することが出来、したがってクロストリジウム毒素が基質をタンパク分解により切断する細胞機構の全体の実行において寄与しうるものである。
【０１２７】
本明細書において用いる場合、「活性のクロストリジウム毒素 HCN 領域断片」という用語は、本発明の側面に有用であり得るHCN 領域を含むあらゆる様々なクロストリジウム毒素断片を意味し、ただし、これらの活性の断片はLCが細胞内小胞から標的細胞の細胞質へと放出される中毒プロセスの転位置工程をさらに促進することができ、したがってクロストリジウム毒素が基質をタンパク分解により切断する細胞機構の全体の実行において寄与することができるものである。クロストリジウム毒素の重鎖からのHCN 領域はおよそ 230−250 アミノ酸の長さであり、転位置ドメインを含む(表1)。さらに、クロストリジウム毒素 HCN 領域の境界を規定する特定のアミノ酸位置が同定されているが(表1)、機能的境界は決定的ではないということが当該技術分野において周知である。例えば、すべての天然クロストリジウム毒素についてのHCN ドメインのアミノ末端はHN ドメイン (転位置ドメイン)である。BoNT/Aの構造の調査において、ランダムコイルリンカー領域が HN および HCN ドメインの間の境界を形成している(図7A参照)。BoNT/A HN ドメインはアミノ酸 N859からI873を含むα−ヘリックスにて終わっているようである。α−ヘリックスに続いて、HCN ドメインへと導くランダムコイル (I873からI878)が存在し、ここでβ−シートが位置I878にて開始している。上記残基は決定された二次構造の最初または最後において境界を規定するが、ランダムコイル 領域およびそれがつなげるドメインの一方または両方における残基の間に有意な相互作用(即ち、疎水性、H−結合など)がないことを意味するものではない。したがって、最小限、BoNT/A HCN ドメインのアミノ−末端境界を規定するアミノ酸は、アミノ酸領域 Y869 から L879に存在するいずれかのアミノ酸を含みうる。同様の分析が、BoNT/B HCN ドメインのアミノ−末端境界を規定するアミノ酸は最小限、アミノ酸領域 Y856からL866に存在するいずれかのアミノ酸でありうることを示している; BoNT/C1 HCN ドメインのアミノ−末端境界を規定するアミノ酸はアミノ酸領域 Y864から L874に存在するいずれかのアミノ酸でありうる; BoNT/D HCN ドメインのアミノ−末端境界を規定するアミノ酸は、アミノ酸領域 Y860から L870に存在するいずれかのアミノ酸であり得る; BoNT/E HCN ドメインのアミノ−末端境界を規定するアミノ酸は、アミノ酸領域 F843からL853に存在するいずれかのアミノ酸であり得る; BoNT/F HCN ドメインのアミノ−末端境界を規定するアミノ酸は、アミノ酸領域 L862からL872に存在するいずれかのアミノ酸であり得る; BoNT/G HCN ドメインのアミノ−末端境界を規定するアミノ酸はアミノ酸領域 Y861から L871に存在するいずれかのアミノ酸でありうる;そして、TeNT HCN ドメインのアミノ−末端境界を規定するアミノ酸は、アミノ酸領域 I877から L887に存在するいずれかのアミノ酸であり得る。
【０１２８】
同様に、すべての天然クロストリジウム毒素のHCN ドメインのカルボキシル−末端部分(即ち、HCNおよび HCC ドメインの間の融合点)はある範囲のアミノ酸を含む。秩序だった二次構造の最初または最後としてのBoNT/A HCN ドメインの境界の規定において、HCN ドメインはα−ヘリックスのQ1091にて終わっている可能性があり、HCC ドメインはβ−鎖のK1109から開始している可能性がある(図7B参照)。これら２つのドメインに介在するアミノ酸配列は、より長いランダムコイルを含むが、これはランダムコイルが構造的に重要ではないことを意味するわけではない。実際、このランダムコイルは、HCN および HCC ドメインの両方と大きな相互作用を有する (即ち、疎水性およびH−結合)。したがって、最小限、BoNT/A HCN ドメインのカルボキシル−末端境界を規定するアミノ酸は、アミノ酸領域 D1089からY1111に存在するいずれかのアミノ酸を含みうる。同様の分析が、最小限、BoNT/B HCN ドメインのカルボキシル−末端境界を規定するアミノ酸はアミノ酸領域 K1076からY1098に存在するいずれかのアミノ酸であることを示している; BoNT/C1 HCN ドメインのカルボキシル−末端境界を規定するアミノ酸は、アミノ酸領域 N1090から Y1112に存在するいずれかのアミノ酸であり得る; BoNT/D HCN ドメインのカルボキシル−末端境界を規定するアミノ酸は、アミノ酸領域 E1077から Y1099に存在するいずれかのアミノ酸であり得る; BoNT/E HCN ドメインのカルボキシル−末端境界を規定するアミノ酸は、アミノ酸領域 S1064からY1086に存在するいずれかのアミノ酸であり得る; BoNT/F HCN ドメインのカルボキシル−末端境界を規定するアミノ酸は、アミノ酸領域 S1084から Y1106に存在するいずれかのアミノ酸であり得る; BoNT/G HCN ドメインのカルボキシル−末端境界を規定するアミノ酸は、アミノ酸領域 W1084から Y1106に存在するいずれかのアミノ酸であり得る;および、TeNT HCN ドメインのカルボキシル−末端境界を規定するアミノ酸は、アミノ酸領域 T1106から Y1128に存在するいずれかのアミノ酸であり得る。
【０１２９】
したがって、この態様の側面は、例えば、少なくとも 200 アミノ酸、少なくとも 225 アミノ酸、少なくとも 250 アミノ酸および少なくとも 275 アミノ酸の長さを有する転位置促進ドメインを含むクロストリジウム毒素 HCN 領域を含みうる。この態様の別の側面は、例えば、多くとも 200 アミノ酸、多くとも 225 アミノ酸、多くとも 250 アミノ酸および多くとも 275 アミノ酸の長さを有する転位置促進ドメインを含むクロストリジウム毒素 HCN 領域を含みうる。
【０１３０】
様々な配列アラインメント方法のいずれを用いて天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体および非天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体のパーセント同一性を決定してもよく、例えば、これらに限定されないが、グローバル 方法、ローカル 方法およびハイブリッド 方法、例えば、セグメント アプローチ 方法が挙げられる。パーセント同一性を決定するプロトコールは、当業者の範囲内で、本教示から常套の手順である。
【０１３１】
したがって、一つの態様において、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素はクロストリジウム毒素転位置ドメインを含む。この態様の側面において、クロストリジウム毒素転位置ドメインは、天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体、例えば、クロストリジウム毒素 HCN 領域アイソフォームまたはクロストリジウム毒素 HCN 領域サブタイプを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム毒素転位置ドメインは、非天然クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体、例えば、保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体、非保存的クロストリジウム毒素 HCN 領域変異体、クロストリジウム毒素 キメラ HCN 領域、活性のクロストリジウム毒素 HCN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１３２】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインは、BoNT/A HCN 領域を含む。この態様の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1のアミノ酸874−1110を含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、天然 BoNT/A HCN 領域変異体、例えば、BoNT/A アイソフォームからのHCN 領域またはBoNT/A サブタイプからのHCN 領域を含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1の天然 BoNT/A HCN 領域変異体のアミノ酸874−1110、例えば、配列番号1のBoNT/A アイソフォームのアミノ酸874−1110または配列番号1のBoNT/A サブタイプのアミノ酸874−1110 を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、非天然 BoNT/A HCN 領域変異体、例えば、保存的 BoNT/A HCN 領域変異体、非保存的 BoNT/A HCN 領域変異体、BoNT/A キメラ HCN 領域、活性のBoNT/A HCN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1の非天然 BoNT/A HCN 領域変異体のアミノ酸874−1110、例えば、配列番号1の保存的 BoNT/A HCN 領域変異体のアミノ酸874−1110、配列番号1の非保存的 BoNT/A HCN 領域変異体のアミノ酸874−1110、配列番号1の活性のBoNT/A HCN 領域断片のアミノ酸874−1110、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１３３】
この態様の別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、例えば、配列番号1のアミノ酸874−1110と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸874−1110と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸874−1110と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸874−1110と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸874−1110と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号1のアミノ酸874−1110と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、例えば、配列番号1のアミノ酸874−1110と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸874−1110と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸874−1110と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸874−1110と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸874−1110と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号1のアミノ酸874−1110と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１３４】
この態様の別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1のアミノ酸874−1110に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1のアミノ酸874−1110に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1のアミノ酸874−1110に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1のアミノ酸874−1110に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1のアミノ酸874−1110に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1のアミノ酸874−1110に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１３５】
この態様の別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1のアミノ酸874−1110に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1のアミノ酸874−1110に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1のアミノ酸874−1110に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1のアミノ酸874−1110に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1のアミノ酸874−1110に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/A HCN 領域は、配列番号1のアミノ酸874−1110に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１３６】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインはBoNT/B HCN 領域を含む。この態様の側面において、BoNT/B HCN 領域は配列番号2のアミノ酸861−1097を含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、天然 BoNT/B HCN 領域変異体、例えば、BoNT/B アイソフォームからのHCN 領域またはBoNT/B サブタイプからのHCN 領域を含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、配列番号2の天然 BoNT/B HCN 領域変異体のアミノ酸861−1097、例えば、配列番号2のBoNT/B アイソフォームのアミノ酸861−1097または配列番号2のBoNT/B サブタイプのアミノ酸861−1097を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、非天然 BoNT/B HCN 領域変異体、例えば、保存的 BoNT/B HCN 領域変異体、非保存的 BoNT/B HCN 領域変異体、BoNT/B キメラ HCN 領域、活性のBoNT/B HCN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、配列番号2の非天然 BoNT/B HCN 領域変異体のアミノ酸861−1097、例えば、配列番号2の保存的 BoNT/B HCN 領域変異体のアミノ酸861−1097、配列番号2の非保存的 BoNT/B HCN 領域変異体のアミノ酸861−1097、配列番号2の活性のBoNT/B HCN 領域断片のアミノ酸861−1097、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１３７】
この態様の別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、例えば、配列番号2のアミノ酸861−1097と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸861−1097と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸861−1097と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸861−1097と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸861−1097と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号2のアミノ酸861−1097と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、例えば、配列番号2のアミノ酸861−1097と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸861−1097と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸861−1097と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸861−1097と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸861−1097と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号2のアミノ酸861−1097と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１３８】
この態様の別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、配列番号2のアミノ酸861−1097に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、配列番号2のアミノ酸861−1097に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、配列番号2のアミノ酸861−1097に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、配列番号2のアミノ酸861−1097に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、配列番号2のアミノ酸861−1097に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、配列番号2のアミノ酸861−1097に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１３９】
この態様の別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、配列番号2のアミノ酸861−1097に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、配列番号2のアミノ酸861−1097に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、配列番号2のアミノ酸861−1097に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、配列番号2のアミノ酸861−1097に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、配列番号2のアミノ酸861−1097に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/B HCN 領域は、配列番号2のアミノ酸861−1097に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１４０】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインはBoNT/C1 HCN 領域を含む。この態様の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は配列番号3のアミノ酸869−1111を含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、天然 BoNT/C1 HCN 領域変異体、例えば、BoNT/C1 アイソフォームからのHCN 領域またはBoNT/C1 サブタイプからのHCN 領域を含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、配列番号3の天然 BoNT/C1 HCN 領域変異体のアミノ酸869−1111、例えば、配列番号3のBoNT/C1 アイソフォームのアミノ酸869−1111または配列番号3のBoNT/C1 サブタイプのアミノ酸869−1111を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、非天然 BoNT/C1 HCN 領域変異体、例えば、保存的 BoNT/C1 HCN 領域変異体、非保存的 BoNT/C1 HCN 領域変異体、BoNT/C1 キメラ HCN 領域、活性のBoNT/C1 HCN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、配列番号3の非天然 BoNT/C1 HCN 領域変異体のアミノ酸869−1111、例えば、配列番号3の保存的 BoNT/C1 HCN 領域変異体のアミノ酸869−1111、配列番号3の非保存的 BoNT/C1 HCN 領域変異体のアミノ酸869−1111、配列番号3の活性のBoNT/C1 HCN 領域断片のアミノ酸869−1111、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１４１】
この態様の別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、例えば、配列番号3のアミノ酸869−1111と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸869−1111と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸869−1111と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸869−1111と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸869−1111と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号3のアミノ酸869−1111と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、例えば、配列番号3のアミノ酸869−1111と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸869−1111と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸869−1111と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸869−1111と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸869−1111と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号3のアミノ酸869−1111と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１４２】
この態様の別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、配列番号3のアミノ酸869−1111に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、例えば、配列番号3のアミノ酸869−1111に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、配列番号3のアミノ酸869−1111に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、配列番号3のアミノ酸869−1111に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は配列番号3のアミノ酸869−1111に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、配列番号3のアミノ酸869−1111に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１４３】
この態様の別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、配列番号3のアミノ酸869−1111に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、配列番号3のアミノ酸869−1111に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、配列番号3のアミノ酸869−1111に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、配列番号3のアミノ酸869−1111に対して、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、配列番号3のアミノ酸869−1111に対して、例えば、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/C1 HCN 領域は、例えば、配列番号3のアミノ酸869−1111に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１４４】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインはBoNT/D HCN 領域を含む。この態様の側面において、BoNT/D HCN 領域は配列番号4のアミノ酸865−1098を含む。この態様の別の側面において、BoNT/D HCN 領域は天然 BoNT/D HCN 領域変異体、例えば、BoNT/D アイソフォームからのHCN 領域またはBoNT/D サブタイプからのHCN 領域を含む。この態様の別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、配列番号4の天然 BoNT/D HCN 領域変異体のアミノ酸865−1098、例えば、配列番号4のBoNT/D アイソフォームのアミノ酸865−1098または配列番号4のBoNT/D サブタイプのアミノ酸865−1098 を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D HCN 領域は非天然 BoNT/D HCN 領域変異体、例えば、保存的 BoNT/D HCN 領域変異体、非保存的 BoNT/D HCN 領域変異体、BoNT/D キメラ HCN 領域、活性のBoNT/D HCN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、配列番号4の非天然 BoNT/D HCN 領域変異体のアミノ酸865−1098、例えば、配列番号4の保存的 BoNT/D HCN 領域変異体のアミノ酸865−1098、配列番号4の非保存的 BoNT/D HCN 領域変異体のアミノ酸865−1098、配列番号4の活性のBoNT/D HCN 領域断片のアミノ酸865−1098、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１４５】
この態様の別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸865−1098と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸865−1098と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸865−1098と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸865−1098と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸865−1098と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号4のアミノ酸865−1098と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸865−1098と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸865−1098と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸865−1098と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸865−1098と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸865−1098と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号4のアミノ酸865−1098と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１４６】
この態様の別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸865−1098に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸865−1098に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸865−1098に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸865−1098に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸865−1098に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸865−1098に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１４７】
この態様の別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸865−1098に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸865−1098に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸865−1098に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸865−1098に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸865−1098に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/D HCN 領域は、例えば、配列番号4のアミノ酸865−1098に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１４８】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインはBoNT/E HCN 領域を含む。この態様の側面において、BoNT/E HCN 領域は配列番号5のアミノ酸848−1085を含む。この態様の別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、天然 BoNT/E HCN 領域変異体、例えば、BoNT/E アイソフォームからのHCN 領域またはBoNT/E サブタイプからのHCN 領域を含む。この態様の別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、配列番号5の天然 BoNT/E HCN 領域変異体のアミノ酸848−1085、例えば、配列番号5のBoNT/E アイソフォームのアミノ酸848−1085 または配列番号5のBoNT/E サブタイプのアミノ酸848−1085を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、非天然 BoNT/E HCN 領域変異体、例えば、保存的 BoNT/E HCN 領域変異体、非保存的 BoNT/E HCN 領域変異体、BoNT/E キメラ HCN 領域、活性のBoNT/E HCN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E HCN 領域は配列番号5の非天然 BoNT/E HCN 領域変異体のアミノ酸848−1085、例えば、配列番号5の保存的 BoNT/E HCN 領域変異体のアミノ酸848−1085、配列番号5の非保存的 BoNT/E HCN 領域変異体のアミノ酸848−1085、配列番号5の活性のBoNT/E HCN 領域断片のアミノ酸848−1085、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１４９】
この態様の別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸848−1085と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸848−1085と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸848−1085と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸848−1085と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸848−1085と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号5のアミノ酸848−1085と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸848−1085と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸848−1085と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸848−1085と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸848−1085と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸848−1085と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号5のアミノ酸848−1085と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１５０】
この態様の別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸848−1085に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸848−1085に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸848−1085に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸848−1085に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸848−1085に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸848−1085に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１５１】
この態様の別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸848−1085に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸848−1085に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸848−1085に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸848−1085に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸848−1085に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、BoNT/E HCN 領域は、例えば、配列番号5のアミノ酸848−1085に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１５２】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインはBoNT/F HCN 領域を含む。この態様の側面において、BoNT/F HCN 領域は配列番号6のアミノ酸867−1105を含む。この態様の別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、天然 BoNT/F HCN 領域変異体、例えば、BoNT/F アイソフォーム からの HCN 領域またはBoNT/F サブタイプからのHCN 領域を含む。この態様の別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、配列番号6の天然 BoNT/F HCN 領域変異体のアミノ酸867−1105、例えば、配列番号6のBoNT/F アイソフォームのアミノ酸867−1105または配列番号6のBoNT/F サブタイプのアミノ酸867−1105を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、非天然 BoNT/F HCN 領域変異体、例えば、保存的 BoNT/F HCN 領域変異体、非保存的 BoNT/F HCN 領域変異体、BoNT/F キメラ HCN 領域、活性のBoNT/F HCN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、配列番号6の非天然 BoNT/F HCN 領域変異体のアミノ酸867−1105、例えば、配列番号6の保存的 BoNT/F HCN 領域変異体のアミノ酸867−1105、配列番号6の非保存的 BoNT/F HCN 領域変異体のアミノ酸867−1105、配列番号6の活性のBoNT/F HCN 領域断片のアミノ酸867−1105、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１５３】
この態様の別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸867−1105と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸867−1105と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸867−1105と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸867−1105と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸867−1105と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号6のアミノ酸867−1105と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸867−1105と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸867−1105と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸867−1105と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸867−1105と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸867−1105と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号6のアミノ酸867−1105と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１５４】
この態様の別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸867−1105に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸867−1105に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸867−1105に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸867−1105に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸867−1105に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F HCN 領域は例えば、配列番号6のアミノ酸867−1105に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１５５】
この態様の別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸867−1105に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸867−1105に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸867−1105に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸867−1105に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸867−1105に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、BoNT/F HCN 領域は、例えば、配列番号6のアミノ酸867−1105に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１５６】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインは BoNT/G HCN 領域を含む。この態様の側面において、BoNT/G HCN 領域は配列番号7のアミノ酸866−1105を含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HCN 領域は天然 BoNT/G HCN 領域変異体、例えば、BoNT/G アイソフォームからのHCN 領域またはBoNT/G サブタイプからのHCN 領域を含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、配列番号7の天然 BoNT/G HCN 領域変異体のアミノ酸866−1105、例えば、配列番号7のBoNT/G アイソフォームのアミノ酸866−1105または配列番号7のBoNT/G サブタイプのアミノ酸866−1105を含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、非天然 BoNT/G HCN 領域変異体、例えば、保存的 BoNT/G HCN 領域変異体、非保存的 BoNT/G HCN 領域変異体、BoNT/G キメラ HCN 領域、活性のBoNT/G HCN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、配列番号7の非天然 BoNT/G HCN 領域変異体のアミノ酸866−1105、例えば、配列番号7の保存的 BoNT/G HCN 領域変異体のアミノ酸866−1105、配列番号7の非保存的 BoNT/G HCN 領域変異体のアミノ酸866−1105、配列番号7の活性のBoNT/G HCN 領域断片のアミノ酸866−1105、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１５７】
この態様の別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸866−1105と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸866−1105と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸866−1105と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸866−1105と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸866−1105と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号7のアミノ酸866−1105と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸866−1105と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸866−1105と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸866−1105と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸866−1105と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸866−1105と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号7のアミノ酸866−1105と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１５８】
この態様の別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸866−1105に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸866−1105に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸866−1105に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸866−1105に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸866−1105に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸866−1105に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１５９】
この態様の別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸866−1105に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸866−1105に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸866−1105に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸866−1105に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸866−1105に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、BoNT/G HCN 領域は、例えば、配列番号7のアミノ酸866−1105に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１６０】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置ドメインはTeNT HCN 領域を含む。この態様の側面において、TeNT HCN 領域は配列番号8のアミノ酸882−1127を含む。この態様の別の側面において、TeNT HCN 領域は、天然 TeNT HCN 領域変異体、例えば、TeNT アイソフォームからの HCN 領域またはTeNT サブタイプからのHCN 領域を含む。この態様の別の側面において、TeNT HCN 領域は、配列番号8の天然 TeNT HCN 領域変異体のアミノ酸882−1127、例えば、配列番号8のTeNT アイソフォームのアミノ酸882−1127 または配列番号8のTeNT サブタイプのアミノ酸882−1127を含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT HCN 領域は、非天然 TeNT HCN 領域変異体、例えば、保存的 TeNT HCN 領域変異体、非保存的 TeNT HCN 領域変異体、TeNT キメラ HCN 領域、活性のTeNT HCN 領域断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT HCN 領域は、配列番号8の非天然 TeNT HCN 領域変異体のアミノ酸882−1127、例えば、配列番号8の保存的 TeNT HCN 領域変異体のアミノ酸882−1127、配列番号8の非保存的 TeNT HCN 領域変異体のアミノ酸882−1127、配列番号8の活性のTeNT HCN 領域断片のアミノ酸882−1127、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１６１】
この態様の別の側面において、TeNT HCN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸882−1127と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸882−1127と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸882−1127と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸882−1127と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸882−1127と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号8のアミノ酸882−1127と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT HCN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸882−1127と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸882−1127と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸882−1127と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸882−1127と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸882−1127と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号8のアミノ酸882−1127と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１６２】
この態様の別の側面において、TeNT HCN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸882−1127に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50、100または200 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT HCN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸882−1127に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT HCN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸882−1127に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、TeNT HCN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸882−1127に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT HCN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸882−1127に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT HCN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸882−1127に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１６３】
この態様の別の側面において、TeNT HCN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸882−1127に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT HCN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸882−1127に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT HCN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸882−1127に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、TeNT HCN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸882−1127に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、TeNT HCN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸882−1127に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、TeNT HCN 領域は、例えば、配列番号8のアミノ酸882−1127に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、20、30、40 、50または100 の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１６４】
エンベロープを持ったウイルスの膜の細胞膜への融合は、宿主細胞の細胞質へのウイルスカプセルの放出において必須の工程である。この融合事象は、ウイルス膜に位置するウイルス糖タンパク質に存在する融合ペプチド セグメントによって媒介され、pH−依存的またはpH−非依存的プロセスのいずれかを伴い、例えば、Frederick M. Hughson, Structural Characterization of Viral Fusion Proteins, 5(3) Curr. Biol. 158−274 (1128); Trudy G. Morrison, Structure and Function of a Paramyxovirus Fusion Protein, 1304(1) Biochim. Biophys. Acta. 73−84; David J. Schibli and Winfried Weissenhorn, Class I and Class II Viral Fusion Protein Structures Reveal Similar Principles in Membrane Fusion, 21(6) Mol. Membr. Biol. 361−371 (1137)を参照されたい。融合ペプチドドメインは、ウイルスカプセルの細胞膜への挿入において補助する疎水性のおよそ 20−30 アミノ酸のグリシンリッチペプチドを含む。したがって、エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインは転位置促進ドメインとして有用であり得る。
【０１６５】
エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインとしては、これらに限定されないが、天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体、例えば、エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインアイソフォームおよびエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインサブタイプ; 非天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体、例えば、保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体、非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体、エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン キメラ、その活性のエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン 断片、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。
【０１６６】
本明細書において用いる場合、「エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体」という用語は、天然または非天然を問わず、開示された参照配列の対応する領域から少なくとも１つの アミノ酸変化を有し、その参照配列の対応する領域に対するパーセント同一性において記載できるエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインを意味する。明示的に示さない限り、本明細書に開示するすべてのクロストリジウム毒素 HCN 領域変異体は、クロストリジウム毒素軽鎖の転位置を媒介する中毒プロセスの転位置工程をさらに促進することが出来る。非限定的な例として、配列番号87を含むインフルエンザウイルス A 融合ペプチドドメイン変異体は、配列番号87と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号92を含むセムリキ森林ウイルス融合ペプチドドメイン変異体は配列番号92と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号94を含む東部ウマ脳炎ウイルス融合ペプチドドメイン変異体は配列番号94と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号102を含むベネズエラウマ脳炎ウイルス融合ペプチドドメイン変異体は、配列番号102と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号119を含む水疱性口内炎ウイルス融合ペプチドドメイン変異体は配列番号119と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号130を含むセンダイウイルス融合ペプチドドメイン変異体は配列番号130と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号137を含むイヌジステンパーウイルス融合ペプチドドメイン変異体は、配列番号137と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号147を含むニューカッスル病ウイルス融合ペプチドドメイン変異体は配列番号147と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;そして配列番号160を含むヘンドラウイルス融合ペプチドドメイン変異体は配列番号160と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する。
【０１６７】
各エンベロープを持ったウイルスについて、そのアミノ酸配列およびかかるタンパク質をコードする核酸においていくらか異なる天然 融合ペプチドドメイン変異体が存在しうることが当業者に認識されている。例えば、インフルエンザAウイルス 赤血球凝集素に存在する融合ペプチドドメインの少なくとも５の 天然変異体が知られている(配列番号87 から配列番号91);東部ウマ脳炎ウイルス E1 タンパク質に存在する融合ペプチドドメインの少なくとも６の 天然変異体が知られている(配列番号94から配列番号99); ベネズエラウマ脳炎ウイルス E1 タンパク質に存在する融合ペプチドドメインの少なくとも８の 天然変異体が知られている(配列番号102から 配列番号109);水疱性口内炎ウイルス (VSV) 糖タンパク質 Gに存在する融合ペプチドドメインの少なくとも７の 天然変異体が知られている(配列番号119から配列番号125); および、ニューカッスル病ウイルス F タンパク質 に存在する融合ペプチドドメインの少なくとも１１の 天然変異体が知られている(配列番号147から配列番号157)。本明細書において用いる場合、「エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体」という用語は、天然プロセスによって生産されるあらゆるエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインを意味し、例えば、これらに限定されないが、選択的スプライシングされた転写産物から生産されたエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインアイソフォーム、自然突然変異により生産されたエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインアイソフォームおよびエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインサブタイプが挙げられる。天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体 は、天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体が基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインと実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において、参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインに取って代わることが出来る。天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体は天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインが基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインから１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸または１０以上のアミノ酸置換している可能性がある。天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体はまた、天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体が基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインから少なくとも 2 の連続するアミノ酸、少なくとも 3 の連続するアミノ酸、少なくとも 4 の連続するアミノ酸、または少なくとも 5 の連続するアミノ酸置換している可能性があり、天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体が基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインに対して少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または95％のアミノ酸同一性を有する。
【０１６８】
天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体の非限定的な例は、エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインアイソフォーム、例えば、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメインアイソフォーム、アルファウイルス融合ペプチドドメインアイソフォーム、ベシクロウイルス融合ペプチドドメインアイソフォーム、レスピロウイルス融合ペプチドドメインアイソフォーム、モルビリウイルス融合ペプチドドメインアイソフォーム、アブラウイルス融合ペプチドドメインアイソフォーム、ヘニパウイルス融合ペプチドドメインアイソフォーム、メタニューモウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームおよび泡沫状ウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームである。エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインアイソフォーム は、エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインアイソフォームが基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインと実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインに取って代わることが出来る。
【０１６９】
天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体の非限定的な例は、エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインサブタイプ、例えば、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメインサブタイプ、アルファウイルス融合ペプチドドメインサブタイプ、ベシクロウイルス融合ペプチドドメインサブタイプ、レスピロウイルス融合ペプチドドメインサブタイプ、モルビリウイルス融合ペプチドドメインサブタイプ、アブラウイルス融合ペプチドドメインサブタイプ、ヘニパウイルス融合ペプチドドメインサブタイプ、メタニューモウイルス融合ペプチドドメインサブタイプ および泡沫状ウイルス融合ペプチドドメインサブタイプである。エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインサブタイプ は、エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインサブタイプが基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインと実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインに取って代わることが出来る。
【０１７０】
本明細書において用いる場合、「非天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体」という用語は、ヒト操作の助けにより生産されたあらゆるエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインを意味し、例えば、これらに限定されないが、ランダム突然変異誘発または合理的設計を用いて遺伝子操作により生産されたエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインおよび化学合成により生産されたエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインが挙げられる。非天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体の非限定的な例としては、 例えば、保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体、非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体、エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインキメラ変異体および活性のエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン断片が挙げられる。
【０１７１】
本明細書において用いる場合、「保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体」という用語は、参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン配列からの元のアミノ酸と類似の少なくとも１つの 性質を有する別のアミノ酸またはアミノ酸アナログにより少なくとも１つのアミノ酸が置換されたエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインを意味する。性質の例としては、これらに限定されないが、類似のサイズ、トポグラフィー、電荷、疎水性、親水性、親油性、共有結合能、水素結合能、物理化学的 性質など、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体は、保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体が基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインと実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインに取って代わることが出来る。保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体は、保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体が基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインから１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸または１０以上のアミノ酸置換している可能性がある。保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体はまた、保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体が基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインから少なくとも 2 の連続するアミノ酸、少なくとも 3 の連続するアミノ酸、少なくとも 4 の連続するアミノ酸、または少なくとも 5 の連続するアミノ酸置換している可能性があり、保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体が基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインに対して少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または95％のアミノ酸同一性を有する。保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体の非限定的な例としては、例えば、保存的 インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン変異体、保存的 アルファウイルス融合ペプチドドメイン変異体、保存的 ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、保存的 レスピロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、保存的 モルビリウイルス融合ペプチドドメイン変異体、保存的 アブラウイルス融合ペプチドドメイン変異体、保存的 ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン変異体、保存的 メタニューモウイルス融合ペプチドドメイン変異体および保存的 泡沫状ウイルス融合ペプチドドメイン変異体が挙げられる。
【０１７２】
本明細書において用いる場合、「非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体」という用語は、1)非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体が基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインから少なくとも１つの アミノ酸が欠失している; 2)非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインが基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインに対して少なくとも１つの アミノ酸が付加されている; または、 3)参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン配列からの元のアミノ酸のものと類似のいかなる性質も共有しない別のアミノ酸またはアミノ酸アナログにより少なくとも１つの アミノ酸 が置換されている、エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインを意味する。非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体 は、非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体が基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインと実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインに取って代わることが出来る。非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体は、非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体が基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインから１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸または５以上のアミノ酸が欠失している可能性がある。非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体は、非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体が基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン に対して１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸または５以上のアミノ酸が付加されている可能性がある。非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体は、非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体が基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインから１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸または１０以上のアミノ酸が置換している可能性がある。非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体 はまた、非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体が基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインから少なくとも 2 の連続するアミノ酸、少なくとも 3 の連続するアミノ酸、少なくとも 4 の連続するアミノ酸、または少なくとも 5 の連続するアミノ酸置換している可能性があり、非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体が基づく参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインに対して少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または95％のアミノ酸同一性を有する。非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体の非限定的な例としては、例えば、非保存的 インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 アルファウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 レスピロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 モルビリウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 アブラウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 メタニューモウイルス融合ペプチドドメイン変異体および非保存的 泡沫状ウイルス融合ペプチドドメイン変異体が挙げられる。
【０１７３】
本明細書において用いる場合、「エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインキメラ」という用語は、エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインの少なくとも一部および少なくとも１つのその他のポリペプチドの少なくとも一部を含み、参照 エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインとは異なる少なくとも１つの 性質を有するエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインを形成する、ポリペプチドを意味し、ただし、エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインキメラは依然としてLCが細胞内小胞から標的細胞の細胞質へと放出される中毒プロセスの転位置工程をさらに促進することが出来、クロストリジウム毒素が基質をタンパク分解により切断する細胞機構の全体の実行に寄与することが出来るものである。
【０１７４】
本明細書において用いる場合、「活性のエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン断片」という用語は、LCが細胞内小胞から標的細胞の細胞質へと放出される中毒プロセスの転位置工程をさらに促進することが出来、したがって、クロストリジウム毒素が基質をタンパク分解により切断する細胞機構の全体の実行に寄与することが出来るあらゆる様々な エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン断片を意味する。エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインはおよそ 15−30 アミノ酸の長さである。したがって、この態様の側面は、例えば、少なくとも 10 アミノ酸、少なくとも 15 アミノ酸、少なくとも 20 アミノ酸および少なくとも 25 アミノ酸の長さを有する活性のエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン断片を含む転位置促進ドメインを含みうる。この態様の別の側面は、例えば、多くとも 10 アミノ酸、多くとも 15 アミノ酸、多くとも 20 アミノ酸および多くとも 25 アミノ酸の長さを有する活性のエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン断片を含む転位置促進ドメインを含みうる。
【０１７５】
様々な 配列 アラインメント 方法のいずれを用いて、天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体および非天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体のパーセント同一性を決定してもよく、例えば、これらに限定されないが、グローバル方法、ローカル方法およびハイブリッド 方法、例えば、セグメント アプローチ 方法が挙げられる。パーセント同一性を決定するプロトコールは当業者の範囲内であり、本教示から常套の手順である。
【０１７６】
したがって、一つの態様において、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素は、エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインを含むクロストリジウム毒素転位置促進ドメインを含む。この態様の側面において、クロストリジウム毒素転位置促進ドメインは、天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体、例えば、エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインアイソフォームまたはエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム毒素転位置ドメインは、非天然エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体、例えば、保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体、非保存的エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン変異体、エンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメインキメラ、活性のエンベロープを持ったウイルスの融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１７７】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置促進ドメインはインフルエンザウイルス融合ペプチドドメインを含む。この態様の別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメインは、天然 インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたはインフルエンザウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様の別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91の天然 インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91のインフルエンザウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたは配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91のインフルエンザウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様のさらに別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメインは、非天然 インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、保存的 インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン変異体、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメインキメラ、活性の インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメインは、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91の非天然 インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン変異体のアミノ酸、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91の保存的 インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91の非保存的 インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91の活性の インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１７８】
この態様の別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90または配列番号91と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90または配列番号91と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90または配列番号91と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90または配列番号91と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90または配列番号91と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90または配列番号91と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90または配列番号91と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90または配列番号91と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90または配列番号91と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90または配列番号91と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90または配列番号91と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90または配列番号91と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１７９】
この態様の別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１８０】
この態様の別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、インフルエンザウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90 または配列番号91に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１８１】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置促進ドメインはアルファウイルス融合ペプチドドメインを含む。この態様の別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメインは、天然 アルファウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、アルファウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたはアルファウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様の別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメインは、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118の天然 アルファウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118のアルファウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたは配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118のアルファウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様のさらに別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメインは、非天然 アルファウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、保存的 アルファウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 アルファウイルス融合ペプチドドメイン変異体、アルファウイルス融合ペプチドドメインキメラ、活性の アルファウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメインは、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118の非天然 アルファウイルス融合ペプチドドメイン変異体のアミノ酸、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118の保存的 アルファウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118の非保存的 アルファウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118の活性の アルファウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１８２】
この態様の別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90または配列番号91と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118と少なくとも 90％のアミノ酸同一性 または配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１８３】
この態様の別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118 に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１８４】
この態様の別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、アルファウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117 または配列番号118に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１８５】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置促進ドメインはベシクロウイルス融合ペプチドドメインを含む。この態様の別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメインは、天然 ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、ベシクロウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたはベシクロウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様の別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメインは、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129の天然 ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129のベシクロウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたは配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129のベシクロウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様のさらに別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメインは、非天然 ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、保存的 ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、ベシクロウイルス融合ペプチドドメインキメラ、活性の ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメインは、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129の非天然 ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン変異体のアミノ酸、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129の保存的 ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129の非保存的 ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129の活性の ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１８６】
この態様の別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１８７】
この態様の別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１８８】
この態様の別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、ベシクロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128 または配列番号129に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１８９】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置促進ドメインはレスピロウイルス融合ペプチドドメインを含む。この態様の別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメインは、天然 レスピロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、レスピロウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたはレスピロウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様の別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメインは、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136の天然 レスピロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136のレスピロウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたは配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136のレスピロウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様のさらに別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメインは、非天然 レスピロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、保存的 レスピロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 レスピロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、レスピロウイルス融合ペプチドドメインキメラ、活性の レスピロウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメインは、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136の非天然 レスピロウイルス融合ペプチドドメイン変異体のアミノ酸、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136の保存的 レスピロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136の非保存的 レスピロウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136の活性の レスピロウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１９０】
この態様の別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１９１】
この態様の別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１９２】
この態様の別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、レスピロウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135 または配列番号136に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１９３】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置促進ドメインは、モルビリウイルス融合ペプチドドメインを含む。この態様の別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメインは、天然 モルビリウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、モルビリウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたはモルビリウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様の別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメインは、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146の天然 モルビリウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146のモルビリウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたは配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146のモルビリウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様のさらに別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメインは、非天然 モルビリウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、保存的 モルビリウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 モルビリウイルス融合ペプチドドメイン変異体、モルビリウイルス融合ペプチドドメインキメラ、活性の モルビリウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメインは、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146の非天然 モルビリウイルス融合ペプチドドメイン変異体のアミノ酸、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146の保存的 モルビリウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146の非保存的 モルビリウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146の活性の モルビリウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１９４】
この態様の別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１９５】
この態様の別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１９６】
この態様の別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、モルビリウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145 または配列番号146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０１９７】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置促進ドメインは、アブラウイルス融合ペプチドドメインを含む。この態様の別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメインは、天然 アブラウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、アブラウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたはアブラウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様の別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメインは、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159の天然 アブラウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159のアブラウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたは配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159のアブラウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様のさらに別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメインは、非天然 アブラウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、保存的 アブラウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 アブラウイルス融合ペプチドドメイン変異体、アブラウイルス融合ペプチドドメインキメラ、活性の アブラウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメインは、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159の非天然 アブラウイルス融合ペプチドドメイン変異体のアミノ酸、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159の保存的 アブラウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159の非保存的 アブラウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159の活性の アブラウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０１９８】
この態様の別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０１９９】
この態様の別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２００】
この態様の別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、アブラウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号158 または配列番号159に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２０１】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置促進ドメインはヘニパウイルス融合ペプチドドメインを含む。この態様の別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメインは、天然 ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、ヘニパウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたはヘニパウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様の別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメインは、配列番号160 または配列番号161の天然 ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、配列番号160 または配列番号161のヘニパウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたは配列番号160 または配列番号161のヘニパウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様のさらに別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメインは、非天然 ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、保存的 ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン変異体、ヘニパウイルス融合ペプチドドメインキメラ、活性の ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメインは、配列番号160 または配列番号161の非天然 ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン変異体のアミノ酸、例えば、配列番号160 または配列番号161の保存的 ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号160 または配列番号161の非保存的 ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号160 または配列番号161の活性の ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０２０２】
この態様の別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号160または配列番号161と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号160または配列番号161と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号160または配列番号161と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号160または配列番号161と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号160または配列番号161と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号160または配列番号161と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号160または配列番号161と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号160または配列番号161と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号160または配列番号161と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号160または配列番号161と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号160または配列番号161と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号160または配列番号161と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０２０３】
この態様の別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号160または配列番号161に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号160または配列番号161に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号160または配列番号161に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号160または配列番号161に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号160または配列番号161に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号160または配列番号161に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 
【０２０４】
この態様の別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号160または配列番号161に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号160または配列番号161に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号160または配列番号161に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号160または配列番号161に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号160または配列番号161に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、ヘニパウイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号160または配列番号161に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２０５】
別の態様において、クロストリジウム毒素転位置促進ドメインは、メタニューモウイルス融合ペプチドドメインを含む。この態様の別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメインは、天然 メタニューモウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、メタニューモウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたはメタニューモウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様の別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメインは、配列番号162の天然 メタニューモウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、配列番号162のメタニューモウイルス融合ペプチドドメインアイソフォームまたは配列番号162のメタニューモウイルス融合ペプチドドメインサブタイプを含む。この態様のさらに別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメインは、非天然 メタニューモウイルス融合ペプチドドメイン変異体、例えば、保存的 メタニューモウイルス融合ペプチドドメイン変異体、非保存的 メタニューモウイルス融合ペプチドドメイン変異体、メタニューモウイルス融合ペプチドドメインキメラ、活性の メタニューモウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。この態様のさらに別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメインは、配列番号162の非天然 メタニューモウイルス融合ペプチドドメイン変異体のアミノ酸、例えば、配列番号162の保存的 メタニューモウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号162の非保存的 メタニューモウイルス融合ペプチドドメイン変異体、配列番号162の活性の メタニューモウイルス融合ペプチドドメイン断片、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
【０２０６】
この態様の別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号162と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号162と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号162と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号162と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号162と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号162と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号162と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号162と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号162と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号162と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号162と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号162と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０２０７】
この態様の別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号162に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号162に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号162に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号162に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号162に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号162に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 
【０２０８】
この態様の別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号162に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号162に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号162に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号162に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号162に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、メタニューモイルス融合ペプチドドメイン は、例えば、配列番号162に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 
【０２０９】
本発明の側面は、部分的には変化したターゲティングドメインを提供する。本明細書において用いる場合、「変化したターゲティングドメイン」という用語は、非クロストリジウム毒素標的細胞に存在する非クロストリジウム毒素受容体に選択的に結合することが出来、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素が標的細胞を中毒させる全体のインターナリゼーション 機構を開始することが出来るあらゆるポリペプチドを意味する。本明細書において用いる場合、「選択的に」という用語は、高度に好ましい活性または作用を有することを意味する。本明細書において用いる場合、「選択的に結合する」という用語は、分子が生理条件下で、または生理条件下に実質的に近いインビトロ条件で、その他の非標的受容体と比較して統計的に有意に大きい程度でその標的受容体に結合することが出来ることを意味する。したがって、本明細書の変化したターゲティングドメインに対する言及において、非クロストリジウム毒素標的細胞に存在する非クロストリジウム毒素受容体に対する変化したターゲティングドメインの差別的な結合が存在する。
【０２１０】
本発明の側面は、部分的には増強したターゲティングドメインを提供する。本明細書において用いる場合、「増強したターゲティングドメイン」という用語は、クロストリジウム毒素標的細胞にみられる内因性クロストリジウム毒素受容体に選択的に結合することが出来、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素が標的細胞を中毒させる全体のインターナリゼーション 機構を開始させることが出来るあらゆるポリペプチドを意味し、ただし、増強したターゲティングドメインは天然クロストリジウム毒素からの天然結合ドメインではない。本明細書において用いる場合、「選択的に」という用語は、高度に好ましい活性または作用を有することを意味する。本明細書において用いる場合、「選択的に結合する」という用語は、分子が生理条件下で、または生理条件下に実質的に近いインビトロ条件で、その他の非標的受容体と比較して統計的に有意に大きい程度でその標的受容体に結合することが出来ることを意味する。したがって、本明細書の増強したターゲティングドメインに対する言及において、内因性クロストリジウム毒素受容体に対する増強したターゲティングドメインの差別的な結合が存在する。
【０２１１】
本明細書に開示する増強したターゲティングドメインは、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素の、クロストリジウム毒素標的細胞の表面に位置する内因性クロストリジウム毒素受容体に対する結合活性を促進する。 本明細書において用いる場合、「結合活性」という用語は、１つの分子が、少なくとも１つの分子間または分子内力、例えば、これらに限定されないが、共有結合、イオン結合、金属結合、水素結合、疎水性相互作用、ファンデルワールス相互作用等、またはそれらのあらゆる組合せを介して別の分子と直接的または間接的に接触することを意味する。「結合した」および「結合する」は、結合について考えられる用語である。
【０２１２】
本明細書において用いる場合、「結合親和性」という用語は、特定の受容体に対して分子の結合活性がいかに強いかを意味する。一般に、高い結合親和性は、結合ドメインとその受容体とのより大きい分子間力に起因し、一方低い結合親和性は、リガンドとその受容体とのより小さい分子間力を伴う。高い結合親和性は、低い結合親和性の場合よりもその受容体結合部位における結合ドメインについてのより長い滞留時間を伴う。したがって、高い結合親和性を有する分子は、受容体の結合部位を最大に占有し、生理応答を引き起こすのに必要な分子の濃度がより低いことを意味する。逆に、低い結合親和性は、受容体の受容体結合部位が最大に占有され、最大の生理応答が達成される前に必要な分子の濃度が比較的高いことを意味する。したがって、高い結合親和性に起因する上昇した結合活性を有する改変クロストリジウム毒素は、毒素のより低用量の投与を可能にし、それにより、毒素の非標的化領域への分散に伴う望ましくない 副作用を低下または予防する。
【０２１３】
本明細書において用いる場合、「結合特異性」という用語は、１つの特定の受容体に対して分子の結合活性がどの程度特異的であるかを意味する。一般に、高い結合特異性は１つの特定の受容体または受容体の亜群とのより独占的な相互作用をもたらし、一方低い結合特異性は、より大きい群の受容体とのより乱れた相互作用をもたらす。したがって、高い結合特異性を有する分子は、分子が特定の受容体の結合部位を占有し、生理応答を惹起することを意味する。逆に、低い結合特異性は、分子が多くの受容体の結合部位を占有し多数の生理応答を惹起することを意味する。したがって、高い結合特異性に起因する上昇した結合活性を有する改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素標的細胞のある亜群のみを標的化し、それによりすべてのクロストリジウム毒素標的細胞の標的化に伴う副作用が低減される。
【０２１４】
すべてのあらゆる増強したターゲティングドメインが本発明の側面の実施に利用できると考えられ、例えば、これらに限定されないが、天然クロストリジウム毒素標的細胞上に存在する内因性クロストリジウム毒素受容体に対する結合親和性を上昇させる増強したターゲティングドメイン; および天然クロストリジウム毒素標的細胞上に存在する内因性クロストリジウム毒素受容体のある亜群に対する結合特異性を上昇させる増強したターゲティングドメインが挙げられる。
【０２１５】
改変クロストリジウム毒素の結合活性または取り込み特性を判定するアッセイを用いて、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素が、増強した結合活性、例えば、上昇した結合親和性または上昇した結合特異性を有するか否かを評価することが出来る。異種 アッセイタイプ、同種 アッセイタイプおよび非分離同種 アッセイタイプを用いて、増強したターゲティングドメインを有する改変クロストリジウム毒素の結合活性を判定することが出来ると考えられ、例えば、Lutea A. A. de Jong et al., Receptor−Binding Assays:  Technologies and Applications, 829 J. Chromatogr. B 1−25 (2005)を参照されたい。増強したターゲティングドメインを有する改変クロストリジウム毒素の結合活性は、固定化受容体を用いたアフィニティークロマトグラフィーおよび界面光学アッセイ、例えば、全内部反射蛍光 (TIRF)および表面プラズモン共鳴 (SPR)を用いて決定することができるとさらに考えられる。かかるアッセイの非限定的な例としては、例えば、拡散に媒介される強度変動を用いるFCS、質量依存的屈折率を用いるSPR、質量非依存的屈折率を用いるTIRF、光学強度変化を用いるマイクロアレイおよび保持容量を用いるQACが挙げられる。
【０２１６】
非限定的な例として、放射標識または非放射標識改変クロストリジウム毒素を用いる架橋アッセイにより、かかる改変毒素が、改変毒素が由来したクロストリジウム毒素と比較してクロストリジウム毒素受容体に対して増強したターゲティング活性を有するか否かを判定することが出来る。その他の非限定的なアッセイとしては、標識または非標識抗体を用いて改変毒素結合を検出する免疫細胞化学的 アッセイおよび標識または非標識抗体を用いて結合した改変毒素を検出する免疫沈降 アッセイが挙げられる。これらのアッセイに有用な抗体としては、これらに限定されないが、HN 転位置ドメインを含むクロストリジウム毒素 重鎖の一部またはクロストリジウム毒素軽鎖の一部に対して選択された抗体;またはクロストリジウム毒素受容体に対して選択された抗体が挙げられる。抗体が標識されると、分子の結合は様々な手段で検出することが出来、例えば、当業者に周知の技術を用いる、ウェスタンブロッティング、抗体の細胞での位置の直接顕微鏡観察、洗浄工程の後の細胞または基質に結合した抗体の測定、または電気泳動が挙げられる。抗体が非標識である場合、結合した分子の間接的検出のために標識二次抗体を用いることができ、検出は標識抗体についてのように進めることが出来る。改変クロストリジウム毒素の取り込み特性または特徴を決定するこれらおよび類似のアッセイが、本明細書に開示する改変毒素が増強したターゲティング活性を有するか否かの判定において有用であり得ることが理解される。
【０２１７】
本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素への曝露後の分子の放出をモニターするアッセイを、改変毒素が由来するクロストリジウム毒素と比較してクロストリジウム毒素受容体に対して改変毒素が増強した結合活性を有するか否かを評価するのに用いることが出来る。これらのアッセイにおいて、分子の放出のより大きいまたはより速い阻害が、改変クロストリジウム毒素への曝露後に、増強したターゲティング活性を有する改変クロストリジウム毒素に曝露された細胞において起こる。周知のアッセイとしては、神経細胞からの放射標識したカテコールアミンの放出、例えば、 [3H] ノルアドレナリンまたは[3H] ドーパミン放出の阻害を測定する方法が挙げられ、例えば、A Fassio et al., Evidence for calcium−dependent vesicular transmitter release insensitive to tetanus toxin and botulinum toxin type F, 90(3) Neuroscience 893−902 (1999);および Sara Stigliani et al., The sensitivity of catecholamine release to botulinum toxin C1 and E suggests selective targeting of vesicles set into the readily releasable pool, 85(2) J. Neurochem. 409−421 (2003) を参照されたい。または、蛍光定量的手順を用いてカテコールアミン 放出を測定する方法が挙げられ、例えば、Anton de Paiva et al., A role for the interchain disulfide or its participating thiols in the internalization of botulinum neurotoxin A revealed by a toxin derivative that binds to ecto−acceptors and inhibits transmitter release intracellularly, 268(28) J. Biol. Chem. 20838−20844 (1993); Gary W. Lawrence et al., Distinct exocytotic responses of intact and permeabilised chromaffin cells after cleavage of the 25−kDa synaptosomal−associated protein (SNAP−25) or synaptobrevin by botulinum toxin A or B, 236(3) Eur. J. Biochem. 877−886 (1996);およびPatrick Foran et al., Botulinum neurotoxin C1 cleaves both syntaxin and SNAP−25 in intact and permeabilized chromaffin cells: correlation with its blockade of catecholamine release, 35(8) Biochemistry 2630−2636 (1996)を参照されたい。その他の非限定的な例としては、内分泌細胞、例えば、下垂体前葉細胞または卵巣細胞からのホルモン放出の阻害を測定するアッセイが挙げられる。分子の放出についてのこれらおよび類似のアッセイは、本明細書に開示する改変毒素が増強したターゲティング活性を有するか否かの判定において有用であり得ることが理解される。
【０２１８】
本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素への曝露の後のクロストリジウム毒素基質の切断を検出するアッセイを用いて、改変毒素が由来するクロストリジウム毒素と比較してクロストリジウム毒素受容体に対してかかる改変毒素が増強した結合活性を有するか否かを評価することもできる。これらのアッセイにおいて、クロストリジウム毒素基質切断産物の生成が、改変クロストリジウム毒素処理の後に目的の受容体を発現する細胞において検出される。特定のウェスタンブロッティング手順、ならびによく特徴決定された試薬、条件およびプロトコールの非限定的な例は、市販の供給源から容易に入手でき、例えば、これらに限定されないが、Amersham Biosciences、Piscataway、NJ; Bio−Rad Laboratories、Hercules、CA; Pierce Biotechnology、Inc.、Rockford、IL; Promega Corporation、Madison、WI、およびStratagene、Inc.、La Jolla、CAが挙げられる。クロストリジウム毒素基質切断についてのこれらおよび類似のアッセイは、本明細書に開示する改変毒素が増強したターゲティング活性を有するか否かの判定において有用であり得ることが理解される。
【０２１９】
非限定的な例として、SNAP−25部位においてBoNT/A 基質切断産物を特異的に認識する抗体を用いるウェスタンブロット分析を用いて、改変毒素が由来するクロストリジウム毒素と比較してクロストリジウム毒素受容体に対して改変毒素が増強した結合活性を有するか否かをアッセイすることができる; SNAP−25部位にてBoNT/C1 基質切断産物を特異的に認識する抗体を用いるウェスタンブロット 分析を用いて改変毒素が由来するクロストリジウム毒素と比較してクロストリジウム毒素受容体に対して改変毒素が増強した結合活性を有するか否かをアッセイすることができる;および、BoNT/E 基質切断産物を特異的に認識する抗体を用いたウェスタンブロット 分析を用いて改変毒素が由来するクロストリジウム毒素と比較してクロストリジウム毒素受容体に対して改変毒素が増強した結合活性を有するか否かをアッセイすることができる。これらのアッセイに有用な抗−SNAP−25 抗体の例としては、これらに限定されないが、ウサギポリクローナル 抗−SNAP25197 抗血清 pAb 抗−SNAP25197 #1 (Allergan、Inc.、Irvine、CA)、マウスモノクローナル 抗−SNAP−25 抗体 SMI−81 (Sternberger Monoclonals、Lutherville、MD)、マウスモノクローナル 抗−SNAP−25 抗体 CI 71.1 (Synaptic Systems、Goettingen、Germany)、マウスモノクローナル 抗−SNAP−25 抗体 CI 71.2 (Synaptic Systems、Goettingen、Germany)、マウスモノクローナル 抗−SNAP−25 抗体 SP12 (Abcam、Cambridge、MA)、ウサギポリクローナル 抗−SNAP−25 抗血清 (Synaptic Systems、Goettingen、Germany)、およびウサギポリクローナル 抗−SNAP−25 抗血清 (Abcam、Cambridge、MA)が挙げられる。
【０２２０】
さらなる非限定的な例として、BoNT/B 基質切断産物を特異的に認識する抗体を用いたウェスタンブロット分析を用いて改変毒素が由来するクロストリジウム毒素と比較して改変毒素がクロストリジウム毒素受容体に対して増強した結合活性を有するか否かをアッセイすることが出来る; BoNT/D 基質切断産物を特異的に認識する抗体を用いたウェスタンブロット分析を用いて改変毒素が由来するクロストリジウム毒素と比較して改変毒素がクロストリジウム毒素受容体に対して増強した結合活性を有するか否かをアッセイすることができる; BoNT/F 基質切断産物を特異的に認識する抗体を用いたウェスタンブロット分析を用いて改変毒素が由来するクロストリジウム毒素と比較して改変毒素がクロストリジウム毒素受容体に対して増強した結合活性を有するか否かをアッセイすることができる; BoNT/G 基質切断産物を特異的に認識する抗体を用いたウェスタンブロット分析を用いて改変毒素が由来するクロストリジウム毒素と比較して改変毒素がクロストリジウム毒素受容体に対して増強した結合活性を有するか否かをアッセイすることができる; および TeNT 基質切断産物を特異的に認識する抗体を用いたウェスタンブロット分析を用いて改変毒素が由来するクロストリジウム毒素と比較して改変毒素がクロストリジウム毒素受容体に対して増強した結合活性を有するか否かをアッセイすることができる。これらのアッセイに有用な抗−VAMP 抗体の例としては、これらに限定されないが、マウスモノクローナル 抗−VAMP−1 抗体 CI 10.1 (Synaptic Systems、Goettingen、Germany)、マウスモノクローナル 抗−VAMP−1 抗体 SP10 (Abcam、Cambridge、MA)、マウスモノクローナル 抗−VAMP−1 抗体 SP11 (Abcam、Cambridge、MA)、ウサギポリクローナル 抗−VAMP−1 抗血清 (Synaptic Systems、Goettingen、Germany)、ウサギポリクローナル 抗−VAMP−1 抗血清 (Abcam、Cambridge、MA)、マウスモノクローナル 抗−VAMP−2 抗体 CI 69.1 (Synaptic Systems、Goettingen、Germany)、ウサギポリクローナル 抗−VAMP−2 抗血清 (Synaptic Systems、Goettingen、Germany)、ウサギポリクローナル 抗−VAMP−2 抗血清 (Abcam、Cambridge、MA)、マウスモノクローナル 抗−VAMP−3 抗体 CI 10.1 (Synaptic Systems、Goettingen、Germany)、ウサギポリクローナル 抗−VAMP−3 抗血清 (Synaptic Systems、Goettingen、Germany)およびウサギポリクローナル 抗−VAMP−3 抗血清 (Abcam、Cambridge、MA)が挙げられる。
【０２２１】
別の非限定的な例として、シンタキシン部位にてBoNT/C1 基質切断産物を特異的に認識する抗体を用いたウェスタンブロット分析を用いて、改変毒素が由来するクロストリジウム毒素と比較して改変毒素がクロストリジウム毒素受容体に対して増強した結合活性を有するか否かをアッセイすることができる。これらのアッセイに有用な抗−シンタキシン 抗体の例としては、これらに限定されないが、マウスモノクローナル 抗−シンタキシン−1 抗体 CI 78.2 (Synaptic Systems、Goettingen、Germany)、マウスモノクローナル 抗−シンタキシン−1A 抗体 CI 78.3 (Synaptic Systems、Goettingen、Germany)、ウサギポリクローナル 抗−シンタキシン−1A 抗血清 (Synaptic Systems、Goettingen、Germany)、ウサギポリクローナル 抗−シンタキシン−1B 抗血清 (Synaptic Systems、Goettingen、Germany)、ウサギポリクローナル 抗−シンタキシン 抗血清 (Abcam、Cambridge、MA)、ウサギポリクローナル 抗−シンタキシン−2 抗血清 (Abcam、Cambridge、MA)およびウサギポリクローナル 抗−シンタキシン−3 抗血清 (Abcam、Cambridge、MA)が挙げられる。
【０２２２】
したがって、一つの態様において、増強したターゲティング活性を有する改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素受容体に対する上昇した結合親和性を有する改変クロストリジウム毒素である。クロストリジウム毒素受容体に対する上昇した結合親和性は、改変クロストリジウム毒素の結合親和性と、改変クロストリジウム毒素が由来する増強したターゲティングドメインの改変を欠くクロストリジウム毒素の同じクロストリジウム毒素受容体に対する結合親和性を比較することによって判定される。この態様の側面において、クロストリジウム毒素受容体に対する上昇した結合親和性を有する改変クロストリジウム毒素は、例えば、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも10％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも20％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも30％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも40％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも50％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも60％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも70％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも80％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも90％大きいまたは改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも100％大きい結合親和性を示す。この態様の側面において、クロストリジウム毒素受容体に対する上昇した結合親和性を有する改変クロストリジウム毒素は、例えば、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも10％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも20％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも30％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも40％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも50％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも60％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも70％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも80％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも90％大きいまたは多くとも改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも100％大きい結合親和性を示す。
【０２２３】
この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム毒素受容体に対する上昇した結合親和性を有する改変クロストリジウム毒素は、例えば、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも２倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも３倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも４倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも５倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも１０倍大きいまたは改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも少なくとも２０倍大きい結合親和性を示す。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム毒素受容体に対する上昇した結合親和性を有する改変クロストリジウム毒素は、例えば、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも２倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも３倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも４倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも５倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも１０倍大きいまたは改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合親和性よりも多くとも２０倍大きい結合親和性を示す。
【０２２４】
別の態様において、増強したターゲティング活性を有する改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素受容体に対する上昇した結合特異性を有する改変クロストリジウム毒素である。クロストリジウム毒素受容体に対する上昇した結合特異性は、改変クロストリジウム毒素の結合特異性と、改変クロストリジウム毒素が由来する増強したターゲティングドメインの改変を欠くクロストリジウム毒素の同じクロストリジウム毒素受容体に対する結合特異性とを比較することによって判定される。この態様の側面において、クロストリジウム毒素受容体に対する上昇した結合特異性を有する改変クロストリジウム毒素は、例えば、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも10％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも20％大きい 、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも30％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも40％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも50％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも60％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも70％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも80％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも90％大きい または改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも100％大きい結合特異性を示す。この態様の側面において、クロストリジウム毒素受容体に対する上昇した結合特異性を有する改変クロストリジウム毒素は、例えば、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも10％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも20％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも30％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも40％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも50％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも60％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも70％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも80％大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも90％大きいまたは多くとも改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも100％大きい結合特異性を示す。
【０２２５】
この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム毒素受容体に対する上昇した結合特異性を有する改変クロストリジウム毒素は、例えば、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも２倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも３倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも４倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも５倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも１０倍大きいまたは改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも少なくとも２０倍大きい結合特異性を示す。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム毒素受容体に対する上昇した結合特異性を有する改変クロストリジウム毒素は、例えば、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも２倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも３倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも４倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも５倍大きい、改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも１０倍大きいまたは改変クロストリジウム毒素が由来する天然クロストリジウム毒素の結合特異性よりも多くとも２０倍大きい結合特異性を示す。
【０２２６】
本明細書において用いる場合、「クロストリジウム毒素標的細胞」という用語は、天然クロストリジウム毒素が中毒させることができる天然細胞である細胞を意味し、例えば、これらに限定されないが、運動神経細胞; 感覚神経細胞; 自律神経細胞; 例えば、交感神経細胞および副交感神経細胞; 非ペプチド作動性神経細胞、例えば、コリン作動性神経細胞、アドレナリン作動性神経細胞、ノルアドレナリン作動性神経細胞、セロトニン作動性神経細胞、GABA作動性神経細胞;および、ペプチド作動性神経細胞、例えば、サブスタンスP神経細胞、カルシトニン遺伝子関連ペプチド神経細胞、血管作用性小腸ペプチド神経細胞、神経ペプチド Y 神経細胞、コレシストキニン神経細胞が挙げられる。
【０２２７】
本明細書に開示する増強したターゲティングドメインは、天然クロストリジウム毒素にみられるクロストリジウム毒素 ターゲティングドメインの結合活性を置換する。本明細書において用いる場合、「天然クロストリジウム毒素 ターゲティングドメイン」という用語は、「天然クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメイン」と同義であり、中毒プロセスの細胞結合工程、例えば、標的細胞の細胞膜表面に位置するクロストリジウム毒素−特異的 受容体へのクロストリジウム毒素の結合を実行することが出来るあらゆる天然クロストリジウム毒素ポリペプチドを意味する。天然クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインの結合活性の増強したターゲティングドメインによる置換は、例えば、全長天然クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインを増強したターゲティングドメインと置換すること;天然クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインの一部を増強したターゲティングドメインと置換すること;および、増強したターゲティングドメインをクロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインを含む天然クロストリジウム毒素に作動可能に連結することによって達成されると考えられる。
【０２２８】
天然クロストリジウム毒素標的細胞上に存在する内因性クロストリジウム毒素受容体に対する結合活性を上昇させる増強したターゲティングドメインの例としては、これらに限定されないが、増強した結合活性を有する改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメイン、例えば、増強した結合活性を有する改変BoNT/A HCC ターゲティングドメイン、増強した結合活性を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン、増強した結合活性を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン、増強した結合活性を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン、増強した結合活性を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン、増強した結合活性を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン、増強した結合活性を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインおよび増強した結合活性を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメインが挙げられる。結合活性を上昇させる改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインの例としては、例えば、天然クロストリジウム毒素標的細胞上に存在する内因性クロストリジウム毒素受容体 に対する結合親和性を上昇させる、改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインおよび、天然クロストリジウム毒素標的細胞上に存在する内因性クロストリジウム毒素受容体の亜群 に対する結合特異性 を上昇させる改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインが挙げられる。
【０２２９】
BoNT/A、BoNT/BおよびTeNT のHC ドメインの三次元結晶構造は、カルボキシル−末端 HCC ドメインが多くの糖−結合タンパク質、例えば、血清アミロイド P、シアリダーゼ、cryia、殺虫性 ∂−内毒素およびレクチンにみられる炭水化物結合部分に似た３つの異なる炭水化物結合領域を形成する改変β−三葉型ドメインを含むことを示す。生化学研究は HCC ドメインのβ−三葉型ドメイン 構造は、細胞表面上のクロストリジウム毒素受容体の特定の炭水化物含有成分への結合を媒介するようであることを示しており、例えば、Krzysztof Ginalski et al., Structure−based Sequence Alignment for the Beta−Trefoil Subdomain of the Clostridial Neurotoxin Family Provides Residue Level Information About the Putative Ganglioside Binding Site, 482(1−2) FEBS Lett. 119−124 (2000)を参照されたい。
【０２３０】
構造的 β−三葉型ドメインを含むタンパク質は、多様な群のタンパク質を表し、例えば、C. A. Orengo et al., Protein Superfamilies and Domain Superfolds, 372 Nature 631−634 (1994) を参照されたい。β−三葉型ドメインは、特徴的な偽３回軸対称を示す３つのβ−ヘアピン 構造によって一端が閉じた６本鎖β−バレルを含む。この３回対称の単量体構造単位は、β−三葉型 フォールドと称され、それは、一対の逆平行 β−シートとして組織化される４つのβ−シートを含む。これらβ−三葉型 フォールドのそれぞれを分割するのがβ−ヘアピンターンである。それゆえ、直線状に、β−三葉型ドメインは、第一の β−三葉型 フォールド (α−フォールド)の４つのβ−シート、β−ヘアピンターン、第二の β−三葉型 フォールド (β−フォールド) の４つのβ−シート、第二のβ−ヘアピンターン、第三の β−三葉型 フォールド (γ−フォールド)の４つのβ−シートを含む(図2参照)。第一の ヘアピンターンはβ−三葉型ドメインの第四および第五のβ−シートの間に位置するため、それはβ4/β5 β−ヘアピンターンと称される。同様に、第二の ヘアピンターンはβ−三葉型ドメインの第八および第九β−シートの間に位置するため、それはβ8/β9 β−ヘアピンターンと称される。
【０２３１】
継続的な研究により、β4/β5およびβ8/β9 β−ヘアピンターンが、β−三葉型ドメインに観察される正しい偽−３回軸対称の付与において重要であることが明らかになった。さらに、この研究により、これら２つのβ−ヘアピンターンにおけるアミノ酸変化がβ−三葉型ドメインの安定性を上昇させ得、その結果、上昇した結合活性が導かれることが明らかとなり、例えば、Stephen R. Brych et al., Structure and Stability Effects of Mutations Designed to Increase the Primary Sequence Symmetry Within the Core Region of aβ−trefoil, 10 Protein Sci. 2587−2599 (2001)； Jaewon Kim et al．， Alternative Type I and I’ Turn Conformations in theβ8/β9β−hairpin of Human Acidic Fibroblast Growth Factor, 11 Protein Sci. 459−466 (2002); Jaewon Kim et al., Sequence swapping Does Not Result in Conformation Swapping for theβ4/β5 andβ8/β9 β−hairpin Turns in Human Acidic Fibroblast Growth Factor, 14 Protein Sci. 351−359 (2005) を参照されたい。非限定的な例として、β4/β5 ヘアピンターンまたはβ8/β9 β−ヘアピンターンのいずれかを構成するアミノ酸のグリシンによる置換の結果、β−三葉型ドメインの安定化が上昇する。それゆえ、クロストリジウム毒素の結合ドメインに存在するβ−三葉型ドメインのβ4/β5およびβ8/β9 β−ヘアピンターンに位置するアミノ酸の置換は、β−三葉型ドメインの構造的 安定性を上昇させることにより、かかる改変クロストリジウム毒素の結合活性を上昇させる。様々なクロストリジウム毒素にみられるβ−三葉型ドメインを含むアミノ酸配列を表 2に示す。
【０２３２】
表2.クロストリジウム毒素のβ−三葉型ドメイン
【表２】
2009543556.tif 000003
【０２３３】
β−三葉型フォールドを含むタンパク質に典型的であるように、クロストリジウム毒素の間のHCC ドメインの全アミノ酸配列同一性は低い。しかし、結合活性に必須の鍵となる残基が構造的分析および突然変異誘発実験により同定されており、例えば、Krzysztof Ginalski et al., Structure−based Sequence Alignment for the Beta−Trefoil Subdomain of the Clostridial Neurotoxin Family Provides Residue Level Information About the Putative Ganglioside Binding Site, 482(1−2) FEBS Lett. 119−124 (2000) を参照されたい。例えば、結晶学によるHCC ドメイン 構造の分析により、炭水化物結合部分の浅い表面ポケットの形成に必須な５つの高度に保存された残基が同定された。これらの極性残基は、炭水化物環と水素結合を作る。BoNT/Aにおいてこれら５つの極性残基は、Glu 1203、Phe 1252、Ser 1264、Tyr 1267およびGly 1279であり、TeNTにおいては、これら残基はAsp 1222、Thr 1270、Ser 1287、Tyr 1290およびGly 1300である。さらに、このポケットの親水性の壁を形成するチロシン残基も重要であり (BoNT/AのTrp 1266およびTeNTのTrp 1289) 、トリプトファン蛍光クエンチング 実験はBoNT/A のTrp 1266が炭水化物分子に結合していることを示した。別の研究において、光親和性標識実験によりBoNT/AのGln 1270 およびTeNT のHis 1293も炭水化物分子の結合に関与していることが明らかになった。機能喪失結合活性突然変異をアッセイするよう設計された突然変異誘発実験は、BoNT/A およびTeNTについて上記された残基の多くの重要性を確認し、この分析をBoNT/B (Glu 1190、HIs 1241、Typ 1262、Tyr 1263)にも拡張し、例えば、Andreas Rummel et al., The HCC−Domain of Botulinum Neurotoxins A and B Exhibits a Singular Ganglioside Binding Site Displaying Serotype Specific Carbohydrate Interaction, 51(3) Mol. Microbiol. 631−643 (2004) を参照されたい。
【０２３４】
本明細書において用いる場合、「クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメイン」という用語は、中毒プロセスの細胞結合工程、例えば、標的細胞の細胞膜表面に位置する毒素−特異的 受容体に対するクロストリジウム毒素の選択的結合の実行をすることが出来るあらゆる天然クロストリジウム毒素ポリペプチドを意味する。本明細書において用いる場合、「改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメイン」という用語は、内因性クロストリジウム毒素受容体に対するその細胞結合活性、例えば、結合親和性または結合特異性が、改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインが由来する非改変天然クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインと比較して統計的に有意な程度に増強されるよう改変された天然クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインを意味する。定義によると、改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインは開示された参照配列(表1参照)の対応する領域から少なくとも１つの アミノ酸変化を有し、その参照配列の対応する領域に対してパーセント同一性にて記載することが出来る。
【０２３５】
別の非限定的な例として、配列番号1のアミノ酸1092−1296を含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、配列番号1のアミノ酸領域 1092−1296と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号2のアミノ酸1079−1291を含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメインは、配列番号2のアミノ酸領域 1079−1291と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号3のアミノ酸1093−1291を含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインは、配列番号3のアミノ酸領域 2093−1291と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号4のアミノ酸1080−1276を含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインは、配列番号4のアミノ酸領域 1080−1276 と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号5のアミノ酸1067−1252を含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメインは、配列番号5のアミノ酸領域 1067−1252と比較して、少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する;配列番号6のアミノ酸1087−1274を含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメインは、配列番号6のアミノ酸領域 1087−1274と比較して、少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; 配列番号7 のアミノ酸1087−1297を含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインは、配列番号7のアミノ酸領域 1087−1297と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する; および、配列番号8 のアミノ酸1109−1315を含む改変TeNT HCC ターゲティングドメインは、配列番号8のアミノ酸領域 1109−1315と比較して少なくとも１つの アミノ酸相違、例えば、アミノ酸置換、欠失または付加を有する。
【０２３６】
増強した結合活性を有する結合ドメインを含む様々な 改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメイン断片のいずれも本発明の側面に有用であり得ると考えられ、ただし、これらの活性の断片は、標的細胞の表面に位置する受容体に対して毒素の増強した結合活性を提供しうるものである。クロストリジウム毒素の重鎖からのHCC ターゲティングドメインはおよそ 165−195 アミノ酸の長さであり、結合ドメインを含む(表1)。研究により、クロストリジウム毒素重鎖からのHCC ターゲティングドメインの全長が結合ドメインの結合活性に必要であるわけではないことが示された。したがって、この態様の側面は、例えば、少なくとも 150 アミノ酸、少なくとも 175 アミノ酸、少なくとも 200 アミノ酸および少なくとも 225 アミノ酸の長さを有する結合ドメインを含むクロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインを含みうる。この態様の別の側面は、例えば、多くとも 150 アミノ酸、多くとも 175 アミノ酸、多くとも 200 アミノ酸および多くとも 225 アミノ酸の長さを有する、結合ドメインを含むクロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインを含みうる。
【０２３７】
様々な配列アラインメント 方法のいずれを用いて、天然クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインに対する改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインのパーセント同一性を決定してもよく、例えば、これらに限定されないが、グローバル方法、ローカル方法およびハイブリッド 方法、例えば、セグメントアプローチ方法が挙げられる。パーセント同一性を決定するプロトコールは当業者の範囲内であり、本教示から常套の手順である。
【０２３８】
天然クロストリジウム毒素標的細胞上に存在する天然クロストリジウム毒素受容体に対するその結合活性を上昇させるためにどのようにクロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインを改変するかということに対する当業者に周知の１つの一般的なアプローチは、特異的に同定されたアミノ酸を変化させることを含む。上記のように、結合活性に必須のアミノ酸は同定されており、どのアミノ酸置換が結合活性を増強するかを判定するのに有用な方法は当業者に知られている。例えば、コンピュータによる タンパク質設計アルゴリズムにおける最近の進展は、最適化された性質、例えば、増強された安定性、変化された基質特異性、改善された結合親和性および最適化された薬物動態学を有する新規なタンパク質を作成するため顕著に改善された能力を有し、例えば、Tanja Kortemme et al., Computational redesign of protein−protein interaction specificity, 11(4) Nat. Struct. Mol. Biol. 371−379 (2004); Tanja Kortemme and David Baker, Computational design of protein−protein interactions, 8(1) Curr. Opin. Chem. Biol. 91−97 (2004); Motomu Shimaoka et al., Computational design of an integrin I domain stabilized in the open high affinity conformation, 7(8) Nat. Struct. Biol. 674−678 (2000); Loic Martin et al., Rational Design of a CD4 Mimic that Inhibits HIV−1 Entry and Exposes Cryptic Neutralization Epitopes, 21(1) Nat. Biotechnol. 71−76 (2003);およびCasim A. Sarkar et al., Rational Cytokine Design for Increased Lifetime and Enhanced Potency Using pH−activated”Histidine Switching,” 20(9) Nat. Biotechnol. 908−913 (2002)を参照されたい。 
【０２３９】
さらに、クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインに存在するアミノ酸を変化させることが出来る方法としては、例えば、これらに限定されないが、部位指向突然変異誘発、オリゴヌクレオチド指定 突然変異誘発および部位特異的 突然変異誘発が挙げられる。クロストリジウム毒素において突然変異を作成するための特異的 突然変異誘発 プロトコールの非限定的な例は、 例えば、Mutagenesis, pp. 13.1−13.105 (Sambrook and Russell, eds., Molecular Cloning A Laboratory Manual, Vol. 3, 3rd ed. 2001)に記載されている。さらに、市販の供給源から入手可能なよく特徴決定された 突然変異誘発 プロトコールの非限定的な例としては、これらに限定されないが、Altered Sites（登録商標） II in vitro Mutagenesis Systems (Promega Corp.、Madison、WI); Erase−a−Base（登録商標） System (Promega、Madison、WI); GeneTailor（商標）Site−Directed Mutagenesis System (Invitrogen、Inc.、Carlsbad、CA); QuikChange（登録商標） II Site−Directed Mutagenesis Kits (Stratagene、La Jolla、CA); およびTransformer（商標）Site−Directed Mutagenesis Kit (BD−Clontech、Mountain View、CA)が挙げられる。
【０２４０】
最後に、結合能力が変化した改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素の結合活性を試験する方法も当業者に周知であり、例えば、Lutea A. A. de Jong et al., Receptor−Binding Assays:  Technologies and Applications, 829 J. Chromatogr. B 1−25 (2005)を参照されたい。異種アッセイタイプ、同種アッセイタイプおよび非分離同種アッセイタイプが、本明細書に開示する増強した結合活性を有する改変クロストリジウム毒素の結合活性の判定に利用することが出来ると考えられる。異種アッセイにおいては、結合活性の測定の前に遊離のリガンドが結合したリガンドから、例えば、ろ過、遠心分離または透析によって分離される。同種アッセイにおいては、結合活性の測定の間に遊離のリガンドの結合したリガンドからの分離は要求されない。非分離同種 アッセイにおいては、あらゆる同種アッセイの非分離の側面に加えてリガンドまたは受容体が固相支持体に固定化される。異種、同種および非分離同種アッセイの非限定的な例としては、例えば、放射性異種アッセイ、例えば、放射性エネルギー移動を用いるろ過アッセイ、放射性エネルギー移動を用いるSPA/フラッシュプレートアッセイ; および非放射性異種アッセイ、例えば、蛍光を用いるろ過アッセイ、蛍光エネルギー移動を用いるFRET アッセイ、偏光を用いるFP アッセイ、一細胞 FMAT アッセイおよびフローサイトメトリーが挙げられる。さらに、市販の供給源から入手可能なよく特徴決定された受容体結合プロトコールの非限定的な例としては、これらに限定されないが、Homogeneous Time Resolved Fluorescense−based receptor binding assays (HTRF（登録商標）; Cisbio International、Bedford、MA); DELFIA（登録商標）−based receptor binding assays (PerkinElmer Lifesciences、Boston、MA); および AlphaScreen（商標）−based receptor binding assays (PerkinElmer Lifesciences、Boston、MA)が挙げられる。
【０２４１】
本明細書に開示する変化した結合能力を有する改変クロストリジウム毒素の結合活性は、固定化受容体を用いたアフィニティークロマトグラフィーおよび界面光学 アッセイ、例えば、全内部反射蛍光 (TIRF) および表面プラズモン共鳴 (SPR)により判定することができるとさらに考えられる。これらアッセイの非限定的な例としては、例えば、拡散に媒介される強度変動を用いるFCS、質量依存的屈折率を用いるSPR、質量非依存的屈折率を用いるTIRF、光学強度変化を用いるマイクロアレイおよび保持容量を用いるQACが挙げられる。
【０２４２】
天然クロストリジウム毒素標的細胞上に存在する天然クロストリジウム毒素受容体に対するその結合活性を上昇させるために、クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインをどのように改変するかについて当業者に周知の別の一般的なアプローチとしては、定向進化方法を含み、例えば、Andre Koltermann et al., Process for Generating Sequence−Specific Proteases by Directed Evolution and Uses Thereof,米国特許出願公開 2004/0072276 (Apr. 15、2004); Lance E. Steward and Kei Roger Aoki, Evolved Clostridial Toxins with Altered Protease Activity,米国特許出願公開 2004/0115727 (Jun. 17、2004);および L Yuan et al., Laboratory−directed protein evolution, 69(3) Microbiol. Mol. Biol. Rev. 373−392 (2005)を参照されたい。
【０２４３】
定向進化の第一の工程はしばしば、関連遺伝子のファミリーが入手可能な場合は、目的遺伝子のエラープローンPCR 増幅または遺伝子組み換えである。この場合、全長クロストリジウム毒素またはHCC ターゲティングドメインのみに対応する遺伝子が、分子当たり１から３のアミノ酸置換を生じるような条件下で増幅される。タンパク質は次いで発現され、所望の活性 (即ち、受容体結合 および/または 増強した活性)についてスクリーニングされる。受容体結合においてわずかであっても改善を有するあらゆるコンストラクトが、変化の程度に拘わらず、さらなるラウンドの進化に供される。ランダム突然変異誘発研究の結果として、改善された結合または劇的に低下した結合を示すあらゆるアミノ酸が、次いで飽和突然変異誘発に供されうる。これは、目的の部位にて置換された20 アミノ酸のそれぞれを含む異なるコンストラクトが作成されるよう目的のコドンが完全にランダムとされるプロセスである。
【０２４４】
受容体結合特性の改善のために、いくつかの異なるスクリーニングアプローチを利用することが出来る。受容体が可溶性であることが知られていれば、受容体の部分はSPR 結合 アッセイにおける使用のために組換えにより発現させることが出来る。例えば、受容体の可溶性部分は、ストレプトアビジン、ポリヒスチジンタグ等との融合として発現させることが出来、受容体は適当なセンサーチップ上に固定化させることが出来る。SPR 装置を用いると、受容体結合の結果としての局所屈折率の変化が、SPR角の変化として測定される。SPR角の変化の率を次いで分析して、結合および解離相そしてそれゆえ平衡定数を決定することが出来る。このタイプのアッセイは、全長 クロストリジウム毒素または HCC ターゲティングドメインのいずれによっても測定することが出来る。さらに、アフィニティータグ付加された受容体が「ベイト分子」として作用するアフィニティープルダウン実験に依存する結合型アッセイが利用できる。改変クロストリジウム毒素またはHCC ターゲティングドメインは次いで、ベイトに結合する標的タンパク質の量の分析のために放射性同位体により標識されうる。あるいは、放射標識されたリガンドを標識されていないクロストリジウム毒素またはHCC ターゲティングドメイン変異体と競合させてもよい。
【０２４５】
受容体が未知である場合、全長クロストリジウム毒素の変異体は、ネイティブなクロストリジウム毒素による処理に感受性であることが知られている細胞を用いてスクリーニングすることが出来る。この場合、改善された受容体結合についてのいくつかの可能な読み取りが存在し、例えば、細胞におけるクロストリジウム毒素の存在、切断されたSNARE タンパク質の、例えば、ウェスタンブロットまたは細胞に基づくFRET 活性アッセイまたは、エキソサイトーシスの阻害、例えば、神経伝達物質放出 アッセイによる測定が挙げられる。
【０２４６】
したがって、一つの態様において、増強した結合活性を有するターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素は、増強した結合活性を有する改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインは、上昇した結合親和性を有する改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合親和性を有する改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメイン断片を含む。この態様の別の側面において、改変クロストリジウム毒素結合ドメインは上昇した結合特異性を有する改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合特異性を有する改変クロストリジウム毒素 HCC ターゲティングドメイン断片を含む。
【０２４７】
別の態様において、増強した結合活性を有するターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素は、増強した結合活性を有する改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、改変クロストリジウム毒素は上昇した結合親和性を有する 改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合親和性を有する改変BoNT/A HCC ターゲティングドメイン断片を含む。この態様の別の側面において、改変クロストリジウム毒素は、上昇した結合特異性を有する改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合特異性を有する改変BoNT/A HCC ターゲティングドメイン断片を含む。
【０２４８】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、配列番号1のアミノ酸1111−1296の改変を含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、BoNT/A HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、BoNT/A HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフ、またはBoNT/A HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296に対する改変を含む。
【０２４９】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０２５０】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメイ は、例えば、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２５１】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1111−1162、アミノ酸1179−1223、またはアミノ酸1237−1296に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２５２】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、増強した結合活性を有する改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインを含み、BoNT/A HCC ターゲティングドメイン のβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはBoNT/A HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236の改変を含む。
【０２５３】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０２５４】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、改変BoNT/A HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２５５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236 からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1163−1178またはアミノ酸1224−1236に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２５６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1101、Gly 1102、Leu 1105、Tyr 1111、Tyr 1112、Gly 1158、Ile 1163、Asp 1179、Glu 1203、Phe 1252、Ser 1264、Trp 1266、Tyr 1267、Gln 1270、Gly 1279またはTrp 1282、またはそれらのあらゆる組合せの置換を含み、この置換 は改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインの結合活性を増強する。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1101、Gly 1102、Leu 1105、Tyr 1111、Tyr 1112、Gly 1158、Ile 1163、Asp 1179、Glu 1203、Phe 1252、Ser 1264、Trp 1266、Tyr 1267、Gln 1270、Gly 1279またはTrp 1282、またはそれらのあらゆる組合せの欠失を含み、この欠失は改変BoNT/A HCC ターゲティングドメインの結合活性を増強する。
【０２５７】
別の態様において、増強した結合活性を有するターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素は増強した結合活性を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、改変クロストリジウム毒素は、上昇した結合親和性を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合親和性を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン断片を含む。この態様の別の側面において、改変クロストリジウム毒素は、上昇した結合特異性を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン または上昇した結合特異性を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン断片を含む。
【０２５８】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメインは、配列番号2のアミノ酸1098−1291の改変を含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメインは、 BoNT/B HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、BoNT/B HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフ、またはBoNT/B HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメインは、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291に対する改変を含む。 
【０２５９】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０２６０】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２６１】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1098−1147、アミノ酸1166−1210、またはアミノ酸1223−1291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２６２】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメインは、増強した結合活性を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメインを含み、BoNT/B HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたは BoNT/B HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメインは配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222の改変を含む。  
【０２６３】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０２６４】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222に対してに対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222に対して、多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２６５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/B HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号2のアミノ酸1148−1165またはアミノ酸1211−1222に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２６６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1088、Gly 1089、Leu 1092、Tyr 1098、Tyr 1099、Gly 1142、Ile 1147、Asp 1165、Glu 1191、Ile 1240、Ser 1260、Trp 1262、Tyr 1263、Glu 1266、Gly 1277またはTrp 1280、またはそれらのあらゆる組合せの置換を含み、この置換は改変BoNT/B HCC ターゲティングドメインの結合能力を増強させる。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/B HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1088、Gly 1089、Leu 1092、Tyr 1098、Tyr 1099、Gly 1142、Ile 1147、Asp 1165、Glu 1191、Ile 1240、Ser 1260、Trp 1262、Tyr 1263、Glu 1266、Gly 1277またはTrp 1280、またはそれらのあらゆる組合せの欠失を含み、この欠失は改変BoNT/B HCC ターゲティングドメインの結合能力を増強させる。
【０２６７】
別の態様において、増強した結合活性を有するターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素は増強した結合活性を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、改変クロストリジウム毒素は上昇した結合親和性を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン または上昇した結合親和性を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン断片を含む。この態様の別の側面において、改変クロストリジウム毒素は上昇した結合特異性を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合特異性を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン断片を含む。
【０２６８】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインは、配列番号3のアミノ酸1112−1291の改変を含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインは、BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフ、またはBoNT/C1 HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインは配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291に対する改変を含む。
【０２６９】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０２７０】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291に対してに対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２７１】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1112−1150、アミノ酸1167−1218、またはアミノ酸1230−1291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２７２】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインは増強した結合活性を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインを含み、 BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたは BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインは、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229の改変を含む。
【０２７３】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229と少なくとも95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０２７４】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２７５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号3のアミノ酸1151−1166またはアミノ酸1219−1229に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２７６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1102、Gly 1103、Leu 1106、Tyr 1112、Tyr 1113、Gly 1145、Ile 1150、Asp 1166、Glu 1196、Ile 1247、Gly 1256、Trp 1258、Tyr 1259、His 1261、Gly 1281またはTrp 1284、またはそれらのあらゆる組合せの置換を含み、この置換は、改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインの結合活性を増強する。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1102、Gly 1103、Leu 1106、Tyr 1112、Tyr 1113、Gly 1145、Ile 1150、Asp 1166、Glu 1196、Ile 1247、Gly 1256、Trp 1258、Tyr 1259、His 1261、Gly 1281またはTrp 1284、またはそれらのあらゆる組合せの欠失を含み、この欠失は、改変BoNT/C1 HCC ターゲティングドメインの結合活性を増強する。
【０２７７】
別の態様において、増強した結合活性を有するターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素は、増強した結合活性を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、改変クロストリジウム毒素は、上昇した結合親和性を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合親和性を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン断片を含む。この態様の別の側面において、改変クロストリジウム毒素は、上昇した結合特異性を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合特異性を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン断片を含む。
【０２７８】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインは、配列番号4のアミノ酸1099−1276の改変を含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインは、 BoNT/D HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、BoNT/D HCC ターゲティングドメイン のβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフまたはBoNT/D HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインは、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276に対する改変を含む。
【０２７９】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276と少なくとも 90％のアミノ酸同一性 または配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０２８０】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２８１】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1099−1137、アミノ酸1154−1207、またはアミノ酸1219−1276に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２８２】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインは増強した結合活性を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインを含み、 BoNT/D HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはBoNT/D HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインは配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218の改変を含む。
【０２８３】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０２８４】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２８５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/D HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号4のアミノ酸1138−1153またはアミノ酸1208−1218に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２８６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1089、Gly 1090、Leu 1093、Tyr 1099、Tyr 1100、Gly 1132、Ile 1137、Asp 1153、Asn 1186、Lys 1236、Trp 1238、Arg 1239、Phe 1242、Ser 1262 or Trp 1265、またはそれらのあらゆる組合せの置換を含み、この置換は改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインの結合活性を増強する。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1089、Gly 1090、Leu 1093、Tyr 1099、Tyr 1100、Gly 1132、Ile 1137、Asp 1153、Asn 1186、Lys 1236、Trp 1238、Arg 1239、Phe 1242、Ser 1262または Trp 1265、またはそれらのあらゆる組合せの欠失を含み、この欠失は、改変BoNT/D HCC ターゲティングドメインの結合活性を増強する。
【０２８７】
別の態様において、増強した結合活性を有するターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素は増強した結合活性を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、改変クロストリジウム毒素は、上昇した結合親和性を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合親和性を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン断片を含む。この態様の別の側面において、改変クロストリジウム毒素は上昇した結合特異性を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合特異性を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン断片を含む。
【０２８８】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメインは配列番号5のアミノ酸1086−1252の改変を含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメインは、BoNT/E HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、BoNT/E HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフ、またはBoNT/E HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメインは、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252に対する改変を含む。
【０２８９】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０２９０】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２９１】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1086−1129、アミノ酸1147−1190、またはアミノ酸1199−1252に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２９２】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメインは、増強した結合活性を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメインを含み、BoNT/E HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターン またはBoNT/E HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメインは、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198の改変を含む。
【０２９３】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198と多くとも 90％のアミノ酸同一性  または配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０２９４】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２９５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/E HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号5のアミノ酸1130−1146またはアミノ酸1191−1198に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０２９６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1076、Gly 1077、Leu 1080、Tyr 1086、Tyr 1087、Gly 1124、Ile 1129、Asp 1146、Glu 1172、Phe 1213、Ser 1221、Trp 1223、Tyr 1224、His 1227、Gly 1236 またはTrp 1239、またはそれらのあらゆる組合せの置換を含み、この置換は、改変BoNT/E HCC ターゲティングドメインの結合活性を増強する。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/E HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1076、Gly 1077、Leu 1080、Tyr 1086、Tyr 1087、Gly 1124、Ile 1129、Asp 1146、Glu 1172、Phe 1213、Ser 1221、Trp 1223、Tyr 1224、His 1227、Gly 1236または Trp 1239、またはそれらのあらゆる組合せの欠失を含み、この欠失は、改変BoNT/E HCC ターゲティングドメインの結合活性を増強する。
【０２９７】
別の態様において、増強した結合活性を有するターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素は、増強した結合活性を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、改変クロストリジウム毒素は、上昇した結合親和性を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合親和性を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン断片を含む。この態様の別の側面において、改変クロストリジウム毒素は、上昇した結合特異性を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメインまたは 上昇した結合特異性を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン断片を含む。
【０２９８】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメインは、配列番号6のアミノ酸1106−1274の改変を含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメインは、BoNT/F HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、BoNT/F HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフ、またはBoNT/F HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメインは、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274に対する改変を含む。
【０２９９】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３００】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３０１】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1106−1152、アミノ酸1172−1213、またはアミノ酸1222−1274に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３０２】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメインは増強した結合活性を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメインを含み、BoNT/F HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはBoNT/F HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメインは、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221の改変を含む。
【０３０３】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３０４】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３０５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/F HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号6のアミノ酸1153−1171またはアミノ酸1214−1221に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３０６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1096、Gly 1097、Leu 1100、Tyr 1106、Tyr 1107、Gly 1147、Ile 1152、Asp 1171、Glu 1195、Phe 1237、Ser 1245、Trp 1247、Tyr 1248、Asn 1251、Gly 1260 または Trp 1263、またはそれらのあらゆる組合せの置換を含み、この置換は、改変BoNT/F HCC ターゲティングドメインの結合活性を増強する。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/F HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1096、Gly 1097、Leu 1100、Tyr 1106、Tyr 1107、Gly 1147、Ile 1152、Asp 1171、Glu 1195、Phe 1237、Ser 1245、Trp 1247、Tyr 1248、Asn 1251、Gly 1260 または Trp 1263、またはそれらのあらゆる組合せの欠失を含み、この欠失は、改変BoNT/F HCC ターゲティングドメインの結合活性を増強する。
【０３０７】
別の態様において、増強した結合活性を有するターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素は、増強した結合活性を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、改変クロストリジウム毒素は、上昇した結合親和性を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合親和性を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン断片を含む。この態様の別の側面において、改変クロストリジウム毒素は、上昇した結合特異性を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合特異性を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン断片を含む。
【０３０８】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインは、配列番号7のアミノ酸1106−1297の改変を含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインは、 BoNT/G HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、BoNT/G HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフ、またはBoNT/G HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインは、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297に対する改変を含む。
【０３０９】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３１０】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３１１】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1106−1153、アミノ酸1173−1218、またはアミノ酸1231−1297に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３１２】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインは増強した結合活性を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインを含み、BoNT/G HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはBoNT/G HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインは、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230の改変を含む。
【０３１３】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３１４】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３１５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変BoNT/G HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号7のアミノ酸1154−1172またはアミノ酸1219−1230に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３１６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1096、Gly 1097、Leu 1100、Tyr 1106、Tyr 1107、Gly 1148、Ile 1153、Asp 1172、Gln 1198、Ile 1245、Ser 1266、Trp 1268、Tyr 1269、Arg 1272、Gly 1283 または Trp 1285、またはそれらのあらゆる組合せの置換を含み、この置換は、改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインの結合活性を増強する。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1096、Gly 1097、Leu 1100、Tyr 1106、Tyr 1107、Gly 1148、Ile 1153、Asp 1172、Gln 1198、Ile 1245、Ser 1266、Trp 1268、Tyr 1269、Arg 1272、Gly 1283または Trp 1285、またはそれらのあらゆる組合せの欠失を含み、この欠失は、改変BoNT/G HCC ターゲティングドメインの結合活性を増強する。
【０３１７】
別の態様において、増強した結合活性を有するターゲティングドメインを含む改変クロストリジウム毒素は、増強した結合活性を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、改変クロストリジウム毒素は、上昇した結合親和性を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合親和性を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメイン断片を含む。この態様の別の側面において、改変クロストリジウム毒素は、上昇した結合特異性を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメインまたは上昇した結合特異性を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメイン断片を含む。
【０３１８】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、配列番号8のアミノ酸1128−1315の改変を含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメインは、TeNT HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、TeNT HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフ、またはTeNT HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、変化した細胞結合能力を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメインは、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315に対する改変を含む。  
【０３１９】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメインは、例えば、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３２０】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３２１】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1128−1177、アミノ酸1195−1240、またはアミノ酸1255−1315に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３２２】
別の態様において、増強した結合活性を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は増強した結合活性を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメインを含み、TeNT HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはTeNT HCC ターゲティングドメインのβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメインは配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254の改変を含む。
【０３２３】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３２４】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３２５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型フォールドドメインを含む改変TeNT HCC ターゲティングドメイン は、例えば、配列番号8のアミノ酸1178−1194またはアミノ酸1241−1254に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または10の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３２６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメインはアミノ酸 Trp 1118、Gly 1119、Leu 1122、Tyr 1128、Tyr 1129、Gly 1172、Ile 1177、Asp 1194、Asp 1222、Thr 1270、Ser 1287、Trp 1289、Tyr 1290、His 1293、Gly 1300 または Trp 1303、またはそれらのあらゆる組合せの置換を含み、この置換は、改変TeNT HCC ターゲティングドメインの結合活性を増強する。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有する改変TeNT HCC ターゲティングドメインは、アミノ酸 Trp 1118、Gly 1119、Leu 1122、Tyr 1128、Tyr 1129、Gly 1172、Ile 1177、Asp 1194、Asp 1222、Thr 1270、Ser 1287、Trp 1289、Tyr 1290、His 1293、Gly 1300またはTrp 1303、またはそれらのあらゆる組合せの欠失を含み、この欠失は、改変TeNT HCC ターゲティングドメインの結合活性を増強する。
【０３２７】
天然クロストリジウム毒素標的細胞上に存在する内因性クロストリジウム毒素受容体に対する結合活性を上昇させる増強したターゲティングドメインの別の例としては、これらに限定されないが、クロストリジウム毒素の非毒素関連タンパク質、例えば、非毒性 非赤血球凝集素 (NTNH)、赤血球凝集素−17 (HA−17)、赤血球凝集素−33 (HA−33)および 赤血球凝集素−70 (HA−70)が挙げられる。インビボで、クロストリジウム細菌は、およそ 150−kDaのクロストリジウム毒素および集合的に非毒素関連タンパク質(NAP)と称されるその他のタンパク質を含む毒素 複合体を生産する。同定されたNAPとしては、赤血球凝集活性を有するタンパク質、例えばおよそ 17−kDaの赤血球凝集素(HA−17)、およそ 33−kDaの赤血球凝集素(HA−33)およびおよそ 70−kDaの赤血球凝集素(HA−70);ならびに非毒性非赤血球凝集素 (NTNH)であるおよそ 130−kDaのタンパク質が挙げられ、例えば、Eric A. Johnson and Marite Bradshaw, Clostridial botulinum and its Neurotoxins: A Metabolic and Cellular Perspective, 39 Toxicon 1703−1722 (2001);およびStephanie Raffestin et al., Organization and Regulation of the Neurotoxin Genes in Clostridium botulinum and Clostridium tetani, 10 Anaerobe 93−100 (2004) を参照されたい。 毒素複合体は中毒プロセスに重要である。というのはそれは、有害な環境条件からの保護、プロテアーゼ消化に対する耐性を提供し、毒素のインターナリゼーションおよび活性化を促進するようであるからである。
【０３２８】
最近の結晶学実験により様々なクロストリジウム細菌からのHA−17、HA−33およびNTNHが、クロストリジウム毒素の結合ドメインに存在する単一のβ−三葉型ドメインに非常に類似したβ−三葉型ドメインを含む領域を含有していることが明らかとなり、例えば、Kaoru Inoue et al., Structural Analysis by X−Ray Crystallography and Calorimetry of a Haemagglutinin Component (HA1) of the Progenitor Toxin from Clostridium botulinum, 149 Microbiol. 3361−3370 (2003);およびJoseph W. Arndt et al., The Structure of the Neurotoxin−Associated Protein HA33/A from Clostridial botulinum Suggests a Reoccurring β−trefoil Fold in the Progenitor Toxin Complex, 346 J. Mol. Biol. 1083−1093 (2005) を参照されたい。例えば、クロストリジウム ボツリヌス血清型 AからのHA−33は、 ２つのβ−三葉型ドメインを有し、そのそれぞれは、３つの潜在的な炭水化物結合部分またはβ−三葉型フォールドからなり、第一の β−三葉型ドメインについては1α (配列番号9のアミノ酸10−55)、1β (配列番号9のアミノ酸56−102)および 1γ (配列番号9のアミノ酸103−144)そして第二の β−三葉型ドメインについては 2α (配列番号9のアミノ酸151−197)、2β (配列番号9のアミノ酸198−245)および2γ (配列番号9のアミノ酸246−293)と命名されている。炭水化物結合部分の保存されたアミノ酸の突然変異の結果、炭水化物結合が消失し、例えば、Kaoru Inoue et al., Structural Analysis by X−Ray Crystallography and Calorimetry of a Haemagglutinin Component (HA1) of the Progenitor Toxin from Clostridium botulinum, 149 Microbiol. 3361−3370 (2003)を参照されたい。 
【０３２９】
これらのβ−三葉型ドメインは、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B、血清型 C1および血清型 Dにより生産されるHA−33 タンパク質にもみられ、配列アラインメントによりすべての炭水化物結合に必須のアミノ酸が保存されていることが明らかとなった。炭水化物結合に必須であると推定されるアミノ酸は以下の通り： 配列番号9のHA−33/A1、配列番号10のHA−33/A2、配列番号11のHA−33/A3、配列番号12のHA−33/A5および配列番号15のHA−33/B2の、Asp 263、Tyr 265、Gln 268、Gln 276、Phe 278およびGln 286;配列番号12のHA−33/A4のAsp 264、Tyr 266、Gln 269、Gln 277、Phe 279およびGln 287;配列番号14のHA−33/B1のAsp 262、Tyr 264、Gln 267、Gln 275、Phe 277 および Gln 285;配列番号16のHA−33/C1のAsp 255、Val 257、Gly 260、Gln 268、Typ 270および Gln 278;および配列番号17の HA−33/C2および配列番号18のHA−33/D のAsp 256、Tyr 258、Gln 261、Ile 269、Asp 271および Gln 279 。イムノアフィニティーカラムクロマトグラフィーおよびプルダウンアッセイにより、HA−33 は、推定クロストリジウム毒素受容体であるシナプトタグミン IIに結合できることが示され、例えば、Yu Zhou et al., Haemagglutinin−33 of Type Q Botulinum Neurotoxin Complex Binds with Synaptotagmin II, 272 FEBS Lett. 2717−2726 (2005) を参照されたい。様々なクロストリジウム HA−33 タンパク質にみられるβ−三葉型ドメインを含むアミノ酸配列を表3および4に示す。
【０３３０】
表 3.クロストリジウム HA−33 タンパク質のβ−三葉型ドメイン
【表３】
2009543556.tif 000004
【０３３１】
表 4.クロストリジウム HA−33 タンパク質のβ−三葉型ドメイン
【表４】
2009543556.tif 000005
【０３３２】
HA−33のβ−三葉型ドメイン配列のさらなる分析により、HA−17およびNTNHにおいてもβ−三葉型ドメインが同定され、例えば、Joseph W. Arndt et al., The Structure of the Neurotoxin−Associated Protein HA33/A from Clostridial botulinum Suggests a Reoccurring β−trefoil Fold in the Progenitor Toxin Complex, 346 J. Mol. Biol. 1083−1093 (2005)を参照されたい。 HA−17は、３つの炭水化物結合部分またはβ−三葉型 フォールドを含む単一のβ−三葉型ドメインを含む。HA−17の炭水化物結合部分は、HA−33の2γ 炭水化物結合部分と最も高い配列類似性を示す。これらβ−三葉型ドメインは、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B、血清型 C1および血清型 Dによって生産されるHA−17 タンパク質にもみられ、配列アラインメントにより、すべての炭水化物結合に必須なアミノ酸は保存されていることが明らかとなった。炭水化物結合に必須であると予測されるアミノ酸は以下の通り：配列番号19のHA−17/A、配列番号20のHA−17/B 、配列番号21のHA−17/C1および配列番号22のHA−17/DのTyr 110、Typ 112、Tyr 115、Pro 130、Phe 132 および Asn 138。様々なクロストリジウム HA−17 タンパク質にみられるβ−三葉型ドメインを含むアミノ酸配列を表5に示す。
【０３３３】
表 5.クロストリジウム HA−17 タンパク質のβ−三葉型ドメイン
【表５】
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【０３３４】
様々なクロストリジウム 細菌からのNTNHが、BoNT/A および TeNTの細胞結合ドメインに存在するβ−三葉型ドメインに対して有意な配列同一性を示す。高度の構造的類似性は、NTNHとクロストリジウム毒素との低い配列類似性を鑑みると興味深い。さらに、様々な血清型のNTNH はクロストリジウム毒素よりも大きい配列類似性を有するため、その他のクロストリジウム株により生産されるNTNH もクロストリジウム毒素の結合ドメインと高い構造的類似性を示すβ−三葉型ドメインを有すると考えられる。様々なクロストリジウム NTNHのβ−三葉型ドメインは以下の通り:配列番号23のNTNH/A1のアミノ酸1050−1193; 配列番号24のNTNH/A2のアミノ酸1050−1198; 配列番号25のNTNH/A3のアミノ酸1050−1193;配列番号26のNTNH/Bのアミノ酸1049−1197; 配列番号27のNTNH/C1のアミノ酸1049−1196;配列番号28のNTNH/Dのアミノ酸1049−1196;配列番号29のNTNH/Eのアミノ酸1014−1162; 配列番号30のNTNH/F1のアミノ酸1016−1159;配列番号31のNTNH/F2のアミノ酸1017−1165;および配列番号32のNTNH/Gのアミノ酸1050−1198。様々なクロストリジウム NTNH タンパク質にみられるβ−三葉型ドメインを含むアミノ酸配列を表6に示す。
【０３３５】
クロストリジウム毒素、HA−33、HA−17およびNTNHに存在するβ−三葉型ドメインは集合的にクロストリジウム毒素複合体のほぼ半分の質量を形成し、中毒プロセスの細胞結合工程における炭水化物結合の明らかな重要性の基礎を示す。この観察はさらに、クロストリジウム毒素のみは毒素複合体ほど、細胞を中毒させることにおいて有効ではないという事実により増強される。この増強した結合活性に対する１つの可能性のある説明は、型および量の両方において、HA−33、HA−17 および NTNHに存在するβ−三葉型ドメインの存在である。それゆえ、HA−33、HA−17および NTNHに存在するβ−三葉型ドメインのクロストリジウム毒素にみられるβ−三葉型ドメインに対する構造的類似性の高い予測は、増強した結合活性を有する改変クロストリジウム毒素を開発するために有用な結合ドメインの可能性のある源を提供する。非限定的な例として、HA−33、HA−17または NTNHからの炭水化物結合部分またはβ−三葉型 フォールドは、クロストリジウム毒素に存在する天然炭水化物結合部分に取って代わることが出来る。別の非限定的な例として、HA−33、HA−17 またはNTNHからの炭水化物結合部分またはβ−三葉型 フォールドはクロストリジウム毒素に存在する天然炭水化物結合部分に加えてさらに付加することが出来る。さらに別の非限定的な例として、HA−33、HA−17または NTNHからの複数の炭水化物結合部分またはβ−三葉型 フォールドは、クロストリジウム毒素に存在する天然炭水化物結合部分に取って代わることが出来る。さらに別の非限定的な例として、HA−33、HA−17または NTNHからの複数の炭水化物結合部分またはβ−三葉型 フォールドはクロストリジウム毒素に存在する天然炭水化物結合部分に加えてさらに付加することが出来る。別の非限定的な例として、クロストリジウム毒素結合ドメインからの複数の炭水化物結合部分またはβ−三葉型 フォールドは、クロストリジウム毒素に存在する天然炭水化物結合部分に加えてさらに付加することが出来る。
【０３３６】
表6.クロストリジウム NTNH タンパク質のβ−三葉型ドメイン
【表６】
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【０３３７】
本明細書において用いる場合、「非毒素関連タンパク質」という用語は、「NAP」と同義であり、内因性クロストリジウム毒素受容体に対する選択的結合活性、例えば、結合親和性または結合特異性を有するクロストリジウム NAPを意味する。天然 NAPおよび増強した結合活性を有するNAPの両方を本発明の側面の実施に用いることが出来ると考えられる。本明細書において用いる場合、「増強した結合活性を有するNAP」という用語は、内因性クロストリジウム毒素受容体に対する、クロストリジウム毒素からの非改変天然クロストリジウム毒素 結合ドメインと比較して統計的に有意な程度に増強した結合活性、例えば、結合親和性または結合特異性を有するクロストリジウム NAPを意味する。定義によると、増強した結合活性を有するNAPは開示された参照配列(表3−6参照)の対応する領域から少なくとも１つの アミノ酸変化を有し、その参照配列の対応する領域に対するパーセント同一性にて記載することが出来る。
【０３３８】
様々な配列アラインメント方法のいずれを用いて、天然クロストリジウム NAPに対する改変クロストリジウム NAPのパーセント同一性を決定してもよく、例えば、これらに限定されないが、グローバル方法、ローカル方法およびハイブリッド 方法、例えば、セグメント アプローチ 方法が挙げられる。パーセント同一性を決定するプロトコールは当業者の範囲内であり、本教示から常套の手順である。
【０３３９】
天然クロストリジウム毒素標的細胞上に存在する内因性クロストリジウム毒素受容体に対するその結合活性を上昇させるためにいかにしてクロストリジウム NAPを改変するかについてのアプローチは当業者に周知である。上記のように、１つのアプローチは、コンピュータによる タンパク質 設計アルゴリズムを用いるアミノ酸の同定;これらに限定されないが、部位指向突然変異誘発、オリゴヌクレオチド指定突然変異誘発および部位特異的突然変異誘発を用いる特異的に同定されたアミノ酸の変化;および、増強した結合活性を有する改変クロストリジウム NAPを含む 改変クロストリジウム毒素の結合活性の、異種 アッセイ、同種 アッセイおよび非分離 同種 アッセイを用いる試験を含む。さらに本明細書に開示する増強した結合活性を有する改変クロストリジウム毒素の結合活性は、固定化受容体を用いるアフィニティークロマトグラフィーおよび界面光学アッセイにより判定することが出来ると考えられる。上記の別のアプローチにおいて、天然クロストリジウム毒素標的細胞上に存在する天然クロストリジウム毒素受容体に対する改変クロストリジウム NAP の結合活性は、定向進化方法を用いて達成することが出来る。
【０３４０】
クロストリジウム NAPとしては、これらに限定されないが、天然クロストリジウム NAP 変異体、例えば、クロストリジウム NAP アイソフォームおよびクロストリジウム NAP サブタイプ; 非天然クロストリジウム NAP 変異体、例えば、保存的クロストリジウム NAP 変異体、非保存的クロストリジウム NAP 変異体、クロストリジウム NAP キメラ、その活性のクロストリジウム NAP 断片、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。
【０３４１】
本明細書において用いる場合、「クロストリジウム NAP 変異体」という用語は、天然 または非天然を問わず、開示された参照配列 (表3−6参照)の対応する領域から少なくとも１つの アミノ酸変化を有するクロストリジウム NAP を意味し、その参照配列の対応する領域に対するパーセント同一性にて記載することが出来る。明示的に示さない限り、本明細書に開示するすべてのクロストリジウム NAP 変異体は中毒プロセスの細胞結合工程を実行することが出来る。
【０３４２】
それぞれのクロストリジウム細菌のなかに、そのアミノ酸配列およびかかるタンパク質をコードする核酸においていくらか異なる天然クロストリジウム NAP 変異体が存在しうることが当業者に認識される。例えば、現在５つのクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 変異体が存在し、HA−33/A1、HA−33/A2、HA−33/A3、HA−33/A4 およびHA−33/A5であり(表 3および4)、特定のHA−33 変異体は、別のHA−33 変異体と比較した際に様々な程度のアミノ酸相違を示す。別の例として、現在３つのクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH−33 変異体が存在し、NTNH/A1、NTNH/A2 および NTNH/A3 (表6)であり、特定の NTNH 変異体は、別のNTNH 変異体と比較した際に様々な程度のアミノ酸相違を示す。本明細書において用いる場合、「天然クロストリジウム NAP 変異体」という用語は、天然プロセスによって生産されるあらゆるクロストリジウム NAPを意味し、例えば、これらに限定されないが、選択的スプライシングされた転写産物から生産されたクロストリジウム NAP アイソフォーム、自然突然変異により生産されたクロストリジウム NAP アイソフォームおよびクロストリジウム NAP サブタイプが挙げられる。天然クロストリジウム NAP 変異体 は、天然クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPと実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム NAPに取って代わることが出来る。天然クロストリジウム NAP 変異体は、天然クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPから１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、１０以上のアミノ酸、２０以上のアミノ酸、３０以上のアミノ酸、４０以上のアミノ酸、５０以上のアミノ酸または１００以上のアミノ酸置換している可能性がある。天然クロストリジウム NAP 変異体 はまた、少なくとも 10 の連続するアミノ酸、少なくとも 15 の連続するアミノ酸、少なくとも 20 の連続するアミノ酸、または少なくとも 25 の連続するアミノ酸天然クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPから置換している可能性があり、天然クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPに対して少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または95％のアミノ酸同一性を有する。
【０３４３】
天然クロストリジウム NAP 変異体の非限定的な例は、クロストリジウム NAP アイソフォーム、例えば、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 アイソフォーム、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 アイソフォーム、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33 アイソフォーム、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33 アイソフォーム、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17 アイソフォーム、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17 アイソフォーム、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17 アイソフォーム、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17 アイソフォーム、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH アイソフォーム、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH アイソフォーム、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH アイソフォーム、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH アイソフォーム、クロストリジウム ボツリヌス血清型 E NTNH アイソフォーム、クロストリジウム ボツリヌス血清型 F NTNH アイソフォームおよびクロストリジウム ボツリヌス血清型 G NTNH アイソフォームであり、クロストリジウム NAP アイソフォーム は、クロストリジウム NAP アイソフォームが基づく参照クロストリジウム NAPと実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム NAPに取って代わることが出来る。
【０３４４】
天然クロストリジウム NAP 変異体の別の非限定的な例は、クロストリジウム NAP サブタイプ、例えば、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 サブタイプ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 サブタイプ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33 サブタイプ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33 サブタイプ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17 サブタイプ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17 サブタイプ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17 サブタイプ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17 サブタイプ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH サブタイプ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH サブタイプ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH サブタイプ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH サブタイプ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 E NTNH サブタイプ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 F NTNH サブタイプおよびクロストリジウム ボツリヌス血清型 G NTNH サブタイプである。クロストリジウム NAP サブタイプ は、クロストリジウム NAP サブタイプが基づく参照クロストリジウム NAPと実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム NAPに取って代わることが出来る。
【０３４５】
本明細書において用いる場合、「非天然クロストリジウム NAP 変異体」という用語は、ヒト操作の助けにより生産されたあらゆるクロストリジウム NAPを意味し、例えば、これらに限定されないが、ランダム突然変異誘発または合理的設計を用いて遺伝子操作により生産されたクロストリジウム NAPおよび化学合成により生産されたクロストリジウム NAPが挙げられる。非天然クロストリジウム NAP 変異体の非限定的な例としては、例えば、保存的クロストリジウム NAP 変異体、非保存的クロストリジウム NAP 変異体、クロストリジウム NAP キメラ変異体および活性のクロストリジウム NAP 断片が挙げられる。
【０３４６】
本明細書において用いる場合、「保存的クロストリジウム NAP 変異体」という用語は、参照クロストリジウム NAP 配列 (表3−6参照)からの元のアミノ酸のものと類似の少なくとも１つの 性質を有する別のアミノ酸またはアミノ酸アナログにより少なくとも１つの アミノ酸が置換されたクロストリジウム NAPを意味する。性質の例としては、これらに限定されないが、類似のサイズ、トポグラフィー、電荷、疎水性、親水性、親油性、共有結合能、水素結合能、物理化学的性質など、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。保存的クロストリジウム NAP 変異体 は、保存的クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPと実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム NAPに取って代わることが出来る。保存的クロストリジウム NAP 変異体は、保存的クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPから １以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、１０以上のアミノ酸、２０以上のアミノ酸、３０以上のアミノ酸、４０以上のアミノ酸または５０以上のアミノ酸置換している可能性がある。保存的クロストリジウム NAP 変異体 はまた、少なくとも 10 の連続するアミノ酸、少なくとも 15 の連続するアミノ酸、少なくとも 20 の連続するアミノ酸、または少なくとも 25 の連続するアミノ酸、保存的クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPから置換している可能性があり、保存的クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPに対して少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または95％のアミノ酸同一性を有する。保存的クロストリジウム NAP 変異体の非限定的な例としては、例えば、保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 変異体、保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 変異体、保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33 変異体、保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33 変異体、保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17 変異体、保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17 変異体、保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17 変異体、保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17 変異体、保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH 変異体、保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH 変異体、保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH 変異体、保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH 変異体、保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 E NTNH 変異体、保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 F NTNH 変異体および保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 G NTNH 変異体が挙げられる。
【０３４７】
本明細書において用いる場合、「非保存的クロストリジウム NAP 変異体」という用語は、1)非保存的クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPから少なくとも１つの アミノ酸が欠失している; 2)非保存的クロストリジウム NAPが基づく参照クロストリジウム NAPに対して少なくとも１つの アミノ酸が付加されている; または 3)参照クロストリジウム NAP 配列 (表3−6参照) からの元のアミノ酸のものと類似のいかなる性質も共有しない別のアミノ酸またはアミノ酸アナログによって少なくとも１つの アミノ酸が置換されている、クロストリジウム NAPを意味する。非保存的クロストリジウム NAP 変異体 は、非保存的クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPと実質的に同様に機能することが出来、本発明のあらゆる側面において参照クロストリジウム NAPに取って代わることが出来る。非保存的クロストリジウム NAP 変異体 は、非保存的クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPから１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、および１０以上のアミノ酸欠失している可能性がある。非保存的クロストリジウム NAP 変異体 は、１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、および１０以上のアミノ酸、非保存的クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPに対して付加している可能性がある。非保存的クロストリジウム NAP 変異体 は、非保存的クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPから１以上のアミノ酸、２以上のアミノ酸、３以上のアミノ酸、４以上のアミノ酸、５以上のアミノ酸、１０以上のアミノ酸、２０以上のアミノ酸、３０以上のアミノ酸、４０以上のアミノ酸または５０以上のアミノ酸置換している可能性がある。非保存的クロストリジウム NAP 変異体 はまた、非保存的クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPから少なくとも 10 の連続するアミノ酸、少なくとも 15 の連続するアミノ酸、少なくとも 20 の連続するアミノ酸、または少なくとも 25 の連続するアミノ酸置換している可能性があり、非保存的クロストリジウム NAP 変異体が基づく参照クロストリジウム NAPに対して 少なくとも 50％のアミノ酸同一性、65％のアミノ酸同一性、75％のアミノ酸同一性、85％のアミノ酸同一性または95％のアミノ酸同一性を有する。非保存的クロストリジウム NAP 変異体の非限定的な例としては、例えば、非保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 変異体、非保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 変異体、非保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33 変異体、非保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33 変異体、非保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17 変異体、非保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17 変異体、非保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17 変異体、非保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17 変異体、非保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH 変異体、非保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH 変異体、非保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH 変異体、非保存的クロストリジウム ���ツリヌス血清型 D NTNH 変異体、非保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 E NTNH 変異体、非保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 F NTNH 変異体 および非保存的クロストリジウム ボツリヌス血清型 G NTNH 変異体が挙げられる。
【０３４８】
本明細書において用いる場合、「クロストリジウム NAP キメラ」という用語は、少なくとも クロストリジウム NAP の一部および少なくとも１つのその他のポリペプチドの少なくとも一部を含み、参照クロストリジウム NAP (表3−6参照)とは異なる少なくとも１つの 性質を有する増強したターゲティングドメインを形成するポリペプチドを意味し、ただしこのクロストリジウム NAP キメラはクロストリジウム毒素標的細胞に存在するクロストリジウム毒素受容体に特異的に結合することが出来、したがってクロストリジウム毒素が基質をタンパク分解により切断する細胞機構の全体の実行に寄与することが出来る。
【０３４９】
本明細書において用いる場合、「活性のクロストリジウム NAP 断片」という用語は、本発明の側面に有用であり得る増強したターゲティングドメインを含むあらゆる様々なクロストリジウム NAP 断片を意味し、 ただしこれらのNAP 断片はクロストリジウム毒素標的細胞に存在するクロストリジウム毒素受容体に特異的に結合することが出来、したがってクロストリジウム毒素が基質をタンパク分解により切断する細胞機構の全体の実行に寄与することが出来る。
【０３５０】
したがって、一つの態様において、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素は、NAP由来のβ−三葉型ドメインを含む増強したターゲティングドメインを含む。別の態様において、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素は、NAP由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む増強したターゲティングドメインを含む。
【０３５１】
別の態様において、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム HA−33由来のβ−三葉型ドメインを含む増強したターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、クロストリジウム HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、例えば、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来のβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来のβ−三葉型ドメインを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 のβ−三葉型ドメインの1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2γ−フォールドモチーフを含む。
【０３５２】
別の態様において、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素はクロストリジウム HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む増強したターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、クロストリジウム HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、例えば、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 のβ−三葉型ドメインの改変1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 のβ−三葉型ドメインの改変1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2γ−フォールドモチーフを含む。
【０３５３】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号9のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインを含む。 別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号9のアミノ酸10−144またはアミノ酸151−293を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号9のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293 を含む。
【０３５４】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号9のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号9のアミノ酸10−144またはアミノ酸151−293を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号9のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2γ−フォールドモチーフを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293を含む。
【０３５５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33は、例えば、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33は、例えば、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３５６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33は、例えば、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対してに対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33は、例えば、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３５７】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号9のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３５８】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号9のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248 を含む。
【０３５９】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号9のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 のβ−三葉型ドメインの改変1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 のβ−三葉型ドメインの改変2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248の改変を含む。
【０３６０】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３６１】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３６２】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号9のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３６３】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号10のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは配列番号10のアミノ酸10−144またはアミノ酸151−293を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号10のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 のβ−三葉型ドメインの2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293を含む。
【０３６４】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号10のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは配列番号10のアミノ酸10−144またはアミノ酸151−293を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号10のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293を含む。
【０３６５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３６６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３６７】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号10のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３６８】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号10のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248を含む。
【０３６９】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号10のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β4/β5 ヘアピンターン またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248の改変を含む。
【０３７０】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、少配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248となくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３７１】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３７２】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号10のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３７３】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号11のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号11のアミノ酸10−144またはアミノ酸151−293を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号11の クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2γ−フォールドモチーフを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293を含む。
【０３７４】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号11のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号11のアミノ酸10−144またはアミノ酸151−293を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号11のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293を含む。
【０３７５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３７６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３７７】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号11のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３７８】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号11のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 のβ−三葉型ドメインの1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248を含む。
【０３７９】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号11のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β4/β5 ヘアピンターン またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 のβ−三葉型ドメインの改変2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248の改変を含む。
【０３８０】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３８１】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３８２】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248 からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号11のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３８３】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号12のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号12のアミノ酸10−146またはアミノ酸153−294を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号12のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294を含む。
【０３８４】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号12のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号12のアミノ酸10−146またはアミノ酸153−294を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号12のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 のβ−三葉型ドメインの改変2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294を含む。
【０３８５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３８６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３８７】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号12のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸202−243、またはアミノ酸250−294に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３８８】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号12のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β8/β9 ヘアピンターンを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249を含む。
【０３８９】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号12のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249の改変を含む。
【０３９０】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３９１】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249 からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３９２】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号12のアミノ酸57−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸244−249に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３９３】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは配列番号13のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは配列番号13のアミノ酸10−144またはアミノ酸151−293を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号13のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号13のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293を含む。
【０３９４】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号13のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは配列番号13のアミノ酸10−144またはアミノ酸151−293を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号13のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号13のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−293を含む。
【０３９５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０３９６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３９７】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 は、例えば、配列番号13のアミノ酸10−55、アミノ酸56−102、アミノ酸103−144、アミノ酸151−197、アミノ酸198−245、またはアミノ酸246−279に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０３９８】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号13のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33 のβ−三葉型ドメインの2β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来のβ−三葉型ドメインは配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248を含む。
【０３９９】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号13のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β4/β5 ヘアピンターン またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248の改変を含む。
【０４００】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４０１】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４０２】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号13のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４０３】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号14のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号14のアミノ酸10−144またはアミノ酸151−292を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号14のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292を含む。
【０４０４】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号14のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは配列番号14のアミノ酸10−144またはアミノ酸151−292を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号14のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292を含む。
【０４０５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４０６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33は、例えば、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４０７】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号14のアミノ酸10−54、アミノ酸60−100、アミノ酸105−144、アミノ酸151−195、アミノ酸200−241、またはアミノ酸248−292に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４０８】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号14のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの2β4/β5 ヘアピンターン またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 のβ−三葉型ドメインの2β8/β9 ヘアピンターンを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来のβ−三葉型ドメインは配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247を含む。
【０４０９】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号14のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β4/β5 ヘアピンターンまたは クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247の改変を含む。
【０４１０】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４１１】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４１２】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号14のアミノ酸55−59、アミノ酸101−104、アミノ酸196−199、またはアミノ酸242−247に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４１３】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号15のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291を含む。
【０４１４】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４１５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４１６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 は、例えば、配列番号15のアミノ酸10−56、アミノ酸62−102、アミノ酸107−146、アミノ酸153−197、アミノ酸200−242、またはアミノ酸249−291に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４１７】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号15のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの2β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248を含む。
【０４１８】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号15のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33 のβ−三葉型ドメインの改変2β4/β5 ヘアピンターン またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248の改変を含む。
【０４１９】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４２０】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４２１】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号15のアミノ酸56−61、アミノ酸103−106、アミノ酸198−201、またはアミノ酸243−248に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４２２】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号16のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号16のアミノ酸10−141またはアミノ酸148−285を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号16のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285を含む。
【０４２３】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号16のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号16のアミノ酸10−141またはアミノ酸148−285を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号16のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285を含む。
【０４２４】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４２５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４２６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号16のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−234、またはアミノ酸241−285に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４２７】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号16のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの2β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240を含む。
【０４２８】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号16のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240の改変を含む。
【０４２９】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４３０】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４３１】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号16のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸235−240に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４３２】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号17のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号17のアミノ酸10−141またはアミノ酸148−286を含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号17のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286を含む。 
【０４３３】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号17のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。 別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号17のアミノ酸10−141またはアミノ酸148−286を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号17のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286を含む。
【０４３４】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４３５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４３６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33は、例えば、配列番号17のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４３７】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号17のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの2β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241を含む。
【０４３８】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号17のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241の改変を含む。
【０４３９】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４４０】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４４１】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号17のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４４２】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号18のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来のβ−三葉型ドメインは配列番号18のアミノ酸10−141またはアミノ酸148−286を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号18のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286を含む。
【０４４３】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号18のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号18のアミノ酸10−141またはアミノ酸148−286を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号18のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1γ−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β−フォールドモチーフ、またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286を含む。
【０４４４】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33は、例えば、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33は、例えば、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４４５】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33は、例えば、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33は、例えば、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33は、例えば、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33は、例えば、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33は、例えば、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33は、例えば、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４４６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33は、例えば、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33は、例えば、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33は、例えば、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33は、例えば、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33は、例えば、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33は、例えば、配列番号18のアミノ酸10−54、アミノ酸60−98、アミノ酸103−141、アミノ酸148−190、アミノ酸195−235、またはアミノ酸242−286に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４４７】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号18のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの2β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来のβ−三葉型ドメインは配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241を含む。
【０４４８】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号18のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β4/β5 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの改変1β8/β9 ヘアピンターン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33のβ−三葉型ドメインの改変2β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241の改変を含む。
【０４４９】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４５０】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４５１】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−33由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号18のアミノ酸55−59、アミノ酸99−102、アミノ酸191−194、またはアミノ酸236−241に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４５２】
一つの態様において、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム HA−17由来のβ−三葉型ドメインを含む増強したターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、クロストリジウム HA−17由来のβ−三葉型ドメイン は、例えば、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来のβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来のβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来のβ−三葉型ドメインまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来のβ−三葉型ドメインを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、クロストリジウム HA−17のβ−三葉型ドメインのα−フォールドモチーフ、クロストリジウム HA−17のβ−三葉型ドメインのβ−フォールドモチーフまたはクロストリジウム HA−17のβ−三葉型ドメインのγ−フォールドモチーフを含む。
【０４５３】
一つの態様において、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む増強したターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、クロストリジウム HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、例えば、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、 クロストリジウム HA−17のβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、クロストリジウム HA−17のβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフまたはクロストリジウム HA−17のβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。
【０４５４】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号19のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来のβ−三葉型ドメインは配列番号19のアミノ酸9−146を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号19のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17のβ−三葉型ドメインのα−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17のβ−三葉型ドメインのβ−フォールドモチーフ  またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17のβ−三葉型ドメインのγ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146を含む。
【０４５５】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号19のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号19のアミノ酸9−146を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号19のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17のβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17のβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフ またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17のβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146 を含む。
【０４５６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17は、例えば、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17は、例えば、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４５７】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17は、例えば、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17は、例えば、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17は、例えば、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17は、例えば、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17は、例えば、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17は、例えば、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４５８】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17は、例えば、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17は、例えば、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17は、例えば、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17は、例えば、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17は、例えば、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17は、例えば、配列番号19のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４５９】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号19のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17のβ−三葉型ドメインのβ4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17のβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94を含む。
【０４６０】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号19のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17 のβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17のβ−三葉型ドメインの改変β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94の改変を含む。
【０４６１】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４６２】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４６３】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号19のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４６４】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号20のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来のβ−三葉型ドメインは配列番号20のアミノ酸9−146を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号20のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17のβ−三葉型ドメインのα−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17のβ−三葉型ドメインのβ−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17のβ−三葉型ドメインのγ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146を含む。 
【０４６５】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号20のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは配列番号20のアミノ酸9−146を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号20のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17のβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17のβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフ またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17 のβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146を含む。
【０４６６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17は、例えば、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17は、例えば、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４６７】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17は、例えば、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17は、例えば、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17は、例えば、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17は、例えば、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17は、例えば、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17は、例えば、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４６８】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17は、例えば、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17は、例えば、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17は、例えば、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17は、例えば、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17は、例えば、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17は、例えば、配列番号20のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４６９】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来のβ−三葉型ドメイン は、配列番号20のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17のβ−三葉型ドメインのβ4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17 のβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来のβ−三葉型ドメインは配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94を含む。
【０４７０】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号20のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17 のβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17のβ−三葉型ドメインの改変β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94の改変を含む。
【０４７１】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４７２】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４７３】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号20のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４７４】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号21のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号21のアミノ酸9−146を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号21の クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17のβ−三葉型ドメインのα−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17のβ−三葉型ドメインのβ−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17のβ−三葉型ドメインのγ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来のβ−三葉型ドメインは配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146を含む。
【０４７５】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号21のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。 別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは配列番号21のアミノ酸9−146を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号21のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17のβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17のβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフ またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17のβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146を含む。
【０４７６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17は、例えば、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17は、例えば、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４７７】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17は、例えば、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17は、例えば、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17は、例えば、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17は、例えば、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17は、例えば、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17は、例えば、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４７８】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17は、例えば、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17は、例えば、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17は、例えば、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17は、例えば、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17は、例えば、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17は、例えば、配列番号21のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４７９】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号21のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17 のβ−三葉型ドメインのβ4/β5 ヘアピンターンまたは クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17のβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94を含む。
【０４８０】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号21のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17 のβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17のβ−三葉型ドメインの改変β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94の改変を含む。
【０４８１】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４８２】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４８３】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号21のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４８４】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号22のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来のβ−三葉型ドメインは配列番号22のアミノ酸9−146を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号22のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17のβ−三葉型ドメインのα−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17のβ−三葉型ドメインのβ−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17のβ−三葉型ドメインのγ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来のβ−三葉型ドメインは配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146を含む。
【０４８５】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号22のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは配列番号22のアミノ酸9−146を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号22のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17のβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17 のβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17のβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146を含む。
【０４８６】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17は、例えば、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17は、例えば、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４８７】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17は、例えば、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17は、例えば、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17は、例えば、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17は、例えば、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17は、例えば、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17は、例えば、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４８８】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17は、例えば、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17は、例えば、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17は、例えば、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17は、例えば、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17は、例えば、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17は、例えば、配列番号22のアミノ酸9−50、アミノ酸55−91、またはアミノ酸95−146に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４８９】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号22のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17のβ−三葉型ドメインのβ4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17のβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94を含む。
【０４９０】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、配列番号22のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17のβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17のβ−三葉型ドメインの改変β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94の改変を含む。
【０４９１】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４９２】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４９３】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D HA−17由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号22のアミノ酸51−54またはアミノ酸92−94に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０４９４】
一つの態様において、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム NTNH由来のβ−三葉型ドメインを含む増強したターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、クロストリジウム NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、例えば、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来のβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来のβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来のβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 E NTNH由来のβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 F NTNH由来のβ−三葉型ドメイン またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 G NTNH由来のβ−三葉型ドメインを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、クロストリジウム NTNHのβ−三葉型ドメインのα−フォールドモチーフ、クロストリジウム NTNHのβ−三葉型ドメインのβ−フォールドモチーフまたはクロストリジウム NTNHのβ−三葉型ドメインのγ−フォールドモチーフを含む。
【０４９５】
一つの態様において、本明細書に開示する改変クロストリジウム毒素はクロストリジウム NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む増強したターゲティングドメインを含む。この態様の側面において、クロストリジウム NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、例えば、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 E NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン、クロストリジウム ボツリヌス血清型 F NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインまたは、クロストリジウム ボツリヌス血清型 G NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、クロストリジウム NTNHのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、クロストリジウム NTNH のβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフまたは クロストリジウム NTNHのβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。
【０４９６】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは配列番号23の クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号23のアミノ酸1050−1194を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号23のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインのα−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインのβ−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインのγ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194を含む。
【０４９７】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号23のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号23のアミノ酸1050−1194を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、配列番号23のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフ を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194を含む。
【０４９８】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０４９９】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５００】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号23のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５０１】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号23のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインのβ4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148を含む。
【０５０２】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号23のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインの改変β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148の改変を含む。
【０５０３】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０５０４】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５０５】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号23のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５０６】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号24のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは配列番号24のアミノ酸1050−1194を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号24のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインのα−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインのβ−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH のβ−三葉型ドメインのγ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199を含む。
【０５０７】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、配列番号24のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは配列番号24のアミノ酸1050−1194を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号24のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH のβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199を含む。
【０５０８】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０５０９】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５１０】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号24のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1139、またはアミノ酸1149−1199に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５１１】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号24のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインのβ4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148を含む。
【０５１２】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号24のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターン またはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH のβ−三葉型ドメインの改変β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148の改変を含む。
【０５１３】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０５１４】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５１５】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号24のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1140−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５１６】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号25のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは配列番号25のアミノ酸1050−1194を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号25のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインのα−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインのβ−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインのγ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194を含む。
【０５１７】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号25のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号25のアミノ酸1050−1194を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号25のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH のβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194を含む。
【０５１８】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０５１９】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５２０】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHは、例えば、配列番号25のアミノ酸1050−1097、アミノ酸1111−1138、またはアミノ酸1149−1194に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５２１】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号25のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインのβ4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNHのβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148を含む。
【０５２２】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号25のクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH のβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH のβ−三葉型ドメインの改変β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148の改変を含む。
【０５２３】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０５２４】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５２５】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 A NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号25のアミノ酸1098−1110またはアミノ酸1139−1148に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５２６】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号26のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来のβ−三葉型ドメインは配列番号26のアミノ酸1049−1198を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号26のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHのβ−三葉型ドメインのα−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH のβ−三葉型ドメインのβ−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHのβ−三葉型ドメインのγ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198を含む。
【０５２７】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号26のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは配列番号26のアミノ酸1049−1198を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号26のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHのβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH のβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198を含む。
【０５２８】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHは、例えば、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHは、例えば、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０５２９】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHは、例えば、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHは、例えば、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHは、例えば、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHは、例えば、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHは、例えば、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHは、例えば、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５３０】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHは、例えば、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHは、例えば、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHは、例えば、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHは、例えば、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHは、例えば、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHは、例えば、配列番号26のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1198に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５３１】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号26のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHのβ−三葉型ドメインのβ4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH のβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147を含む。
【０５３２】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号26のクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHのβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNHのβ−三葉型ドメインの改変β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147の改変を含む。
【０５３３】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０５３４】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５３５】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 B NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号26のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５３６】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号27のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号27のアミノ酸1049−1197を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号27のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHのβ−三葉型ドメインのα−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHのβ−三葉型ドメインのβ−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHのβ−三葉型ドメインのγ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197を含む。
【０５３７】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号27のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号27のアミノ酸1049−1197を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号27のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHのβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHのβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197を含む。
【０５３８】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHは、例えば、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHは、例えば、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０５３９】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHは、例えば、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHは、例えば、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHは、例えば、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHは、例えば、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHは、例えば、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHは、例えば、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５４０】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHは、例えば、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHは、例えば、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHは、例えば、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHは、例えば、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHは、例えば、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHは、例えば、配列番号27のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５４１】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号27のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHのβ−三葉型ドメインのβ4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHのβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147を含む。
【０５４２】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号27のクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH のβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNHのβ−三葉型ドメインの改変β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147の改変を含む。
【０５４３】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０５４４】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５４５】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147からのアミノ酸の連続するアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147からの疎水性アミノ酸の連続するアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 C1 NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号27のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して少なくとも１、２、３または４の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５４６】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号28のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来のβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号28のアミノ酸1049−1197を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号28のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHのβ−三葉型ドメインのα−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHのβ−三葉型ドメインのβ−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHのβ−三葉型ドメインのγ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197を含む。
【０５４７】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号28のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含む。別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号28のアミノ酸1049−1197を含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号28のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHのβ−三葉型ドメインの改変α−フォールドモチーフ、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHのβ−三葉型ドメインの改変β−フォールドモチーフまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH のβ−三葉型ドメインの改変γ−フォールドモチーフを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197を含む。
【０５４８】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHは、例えば、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHは、例えば、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０５４９】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHは、例えば、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHは、例えば、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHは、例えば、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHは、例えば、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHは、例えば、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHは、例えば、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５５０】
この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHは、例えば、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHは、例えば、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。 この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHは、例えば、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。 この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHは、例えば、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHは、例えば、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して多くとも １、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインを含むクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHは、例えば、配列番号28のアミノ酸1049−1096、アミノ酸1110−1138、またはアミノ酸1148−1197に対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、10または20の連続するアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。
【０５５１】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号28のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHのβ−三葉型ドメインのβ4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHのβ−三葉型ドメインのβ8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来のβ−三葉型ドメインは、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147を含む。
【０５５２】
別の態様において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号28のクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH のβ−三葉型ドメインの改変β4/β5 ヘアピンターンまたはクロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNHのβ−三葉型ドメインの改変β8/β9 ヘアピンターンを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメインは、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147の改変を含む。
【０５５３】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と少なくとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 70％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 75％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 80％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 85％のアミノ酸同一性、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 90％のアミノ酸同一性または配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147と多くとも 95％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。
【０５５４】
この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸置換を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147からのいずれかのアミノ酸の連続しないアミノ酸置換はグリシンにより置換されていてもよい。この態様の別の側面において、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147からのいずれかの疎水性アミノ酸の連続しないアミノ酸置換は、フェニルアラニンにより置換されていてもよい。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して少なくとも１、２、３または４の連続しないアミノ酸欠失を有するポリペプチドを含む。この態様のさらに別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D NTNH由来の増強した結合活性を有するβ−三葉型ドメイン は、例えば、配列番号28のアミノ酸1097−1109またはアミノ酸1139−1147に対して多くとも １、２、３または４の連続しないアミノ酸付加を有するポリペプチドを含む。この態様の別の側面において、クロストリジウム ボツリヌス血清型 D 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