(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩、それらの製造方法、それらを含有する組成物、並びにさまざまな疾患、例えばアレルギー性鼻炎の治療におけるそれらの使用に関する。【化１】2009534351.tif 000084【選択図】なし
2009534351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009534351.tif 000071
〔式中、
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルであり；
ｙ及びｚはそれぞれ独立して、０、１又は２であり；
Ｒ３は、基−（ＣＨ２）ａＮＲ４Ｒ５又は式（ｉ）の基：
【化２】
2009534351.tif 000072
であり、ここで
ａは１、２又は３であり；
ｂは０又は１であり；
ｃは０、１又は２であり、ｄは０、１、２又は３であるが、ｃとｄの両方が０となることはなく；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、式（ａ）、式（ｂ）又は式（ｃ）から選択される基：
【化３】
2009534351.tif 000073
［式（ａ）について、式中、
ｅは１〜６であり；
ｅ’は２〜４であり；
ｆは０、１又は２であり、ｇは０、１、２又は３であるが、ｆとｇの両方が０となることはなく；
ｈは０、１又は２であり；
Ｒ７はＣ１−３アルキルである］；
［式（ｂ）について、式中、
ｉは１〜６であり；
Ｘは、結合、Ｏ又は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、ここでＲ１０は水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｊ及びｋはそれぞれ１であるか、又はそれぞれ２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルキルである］；
［式（ｃ）について、式中、
ｌは１〜６であり；
ｌ’は０〜３であり；
ｍは０、１又は２であり、ｎは０、１、２又は３であるが、ｍとｎの両方が０となることはなく、ｌ’＋ｎが１、２又は３となる必要があり；
Ｒ９は、水素、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルキルである］である。〕
又はその塩。
【請求項２】
ＡがＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｚが１であり、Ｒ２が４位（パラ）で置換されている、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が式（ｉ）の基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が式（ａ）の基である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が基−（ＣＨ２）ａＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ５が式（ｂ）の基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
実施例１〜２４の化合物又はその塩。
【請求項８】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである化合物、又はその塩。
【請求項９】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｓ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである化合物、又はその塩。
【請求項１０】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オンである化合物、又はその塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
治療に使用するための、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
呼吸器の炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療に使用するための、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
アレルギー性鼻炎の治療に使用するための、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物を、場合により１又はそれ以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と共に含む組成物。
【請求項１６】
鼻内送達に適合されている、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１１記載の化合物及び１又はそれ以上の他の治療剤を含む組合せ。
【請求項１８】
呼吸器の炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１１記載の化合物の使用。
【請求項１９】
疾患がアレルギー性鼻炎である、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
呼吸器の炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療又は予防方法であって、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量をその必要がある患者に投与することを含む方法。
【請求項２１】
疾患がアレルギー性鼻炎である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
以下のプロセスＡ〜Ｇより選択される、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
（Ａ）式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の化合物：
【化４】
2009534351.tif 000074
〔式中、Ａ、Ｒ１、ｙ、Ｒ２、ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びＲ４は請求項１で定義したとおりである。〕
と、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）又は式（ＩＩＩｃ）の化合物：
【化５】
2009534351.tif 000075
〔式中、ｅ、ｅ’、ｆ、ｇ、ｈ、Ｒ７、ｉ、Ｘ、ｊ、ｋ、Ｒ８、ｌ、ｌ’、ｍ、ｎ及びＲ９は請求項１で定義したとおりであり、Ｌは、離脱基（塩素、臭素、ヨウ素など）、活性化ヒドロキシル（メシレート又はトシレートなど）であるか、あるいはＬは、Ｌ−（ＣＨ２）ｅ、ｉ又はｌがＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）（ｅ、ｉ又はｌ）−１となるアルデヒドである。〕
とを反応させるプロセス；
（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物：
【化６】
2009534351.tif 000076
〔式中、ＡはＣＨであり、Ｒ１及びｙは請求項１で定義したとおりであり、Ｒ３は式（ｉ）の基であり、Ｌは離脱基（塩素又は臭素など）である。〕
と、式（Ｖ）の化合物：
【化７】
2009534351.tif 000077
〔式中、Ｒ２及びｚは請求項１で定義したとおりであり、Ｍ−リガンドは、以下：Ｚｎ−Ｘ（ここでＸは塩素若しくは臭素である）、Ｂ（ＯＨ）２、ＳｎＲ３（ここでＲはＣ１−６アルキル、例えばブチルである）又はＳｉＲ３（ここでＲはＣ１−６アルコキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシである）の基の１つである。〕
とを反応させるプロセス；
（Ｃ）Ｒ５又はＲ６が式（ｂ）の基（Ｘは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−である）である式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩ）の化合物：
【化８】
2009534351.tif 000078
〔式中、ｊ、ｋ及びＲ８は請求項１で定義したとおりである。〕、
と、式（ＶＩＩａ）又は式（ＶＩＩｂ）の化合物：
【化９】
2009534351.tif 000079
〔式中、Ａ、Ｒ１、ｙ、Ｒ２、ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｉ、Ｒ４及びＲ１０は請求項１で定義したとおりである。〕
とを反応させるプロセス；
（Ｄ）Ｒ５又はＲ６が式（ｂ）の基（Ｘは結合である）である式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１０】
2009534351.tif 000080
〔式中、ｊ、ｋ及びＲ８は請求項１で定義したとおりである。〕
と、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の化合物：
【化１１】
2009534351.tif 000081
〔式中、Ａ、Ｒ１、ｙ、Ｒ２、ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びＲ４は請求項１で定義したとおりである。〕
とを反応させるプロセス；
（Ｅ）Ｒ５又はＲ６が式（ａ）の基である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＸａ）又は式（ＩＸｂ）の化合物：
【化１２】
2009534351.tif 000082
〔式中、Ａ、Ｒ１、ｙ、Ｒ２、ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｅ’及びＲ４は請求項１で定義したとおりであり、Ｌは離脱基（塩素、臭素、ヨウ素など）である。〕
と、式（Ｘ）の化合物：
【化１３】
2009534351.tif 000083
〔式中、ｆ、ｇ、ｈ及びＲ７は請求項１で定義したとおりである。〕
とを反応させるプロセス；
（Ｆ）式（Ｉ）の他の化合物から相互変換するプロセス；あるいは
（Ｇ）式（Ｉ）の化合物の塩を調製するプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、その製造方法、それを含有する医薬組成物、さらにはさまざまな疾患、特に呼吸器の炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎、肺炎及び鼻充血は、多くの場合、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎のような他の状態と関連する医学上の状態である。一般的には、これらの状態には、少なくとも一部、さまざまな細胞、特にマスト細胞からのヒスタミンの放出が関与している炎症が介在する。
【０００３】
「枯草熱」とも呼ばれるアレルギー性鼻炎は、世界中で、その人口の大部分に影響を及ぼしている。アレルギー性鼻炎には二つのタイプ、すなわち季節性と通年性がある。季節性アレルギー性鼻炎の臨床症状としては、典型的には、鼻の痒みと刺激、クシャミ、及び多くの場合鼻充血が伴う水様鼻汁が挙げられる。通年性アレルギー性鼻炎の臨床症状は、鼻の閉塞がよりひどくなり得る以外は似たようなものである。どちらのタイプのアレルギー性鼻炎も、喉及び／又は眼の痒み、流涙、眼の周りの浮腫などの他の症状を引き起こすこともある。アレルギー性鼻炎の症状は、その程度が、迷惑レベルから衰弱レベルまで変動し得る。
【０００４】
アレルギー性鼻炎及び他のアレルギー性状態には、さまざまな細胞系、中でも特にマスト細胞からのヒスタミンの放出が関与している。ヒスタミンの生理的な影響には、古典的には、Ｈ１、Ｈ２及びＨ３と呼ばれる３つの受容体サブタイプが介在する。Ｈ１受容体は中枢神経系及び末梢神経系全体にわたって広く分布しており、覚醒状態及び急性炎症に関与している。Ｈ２受容体は、ヒスタミンに応答して胃酸分泌に介在する。Ｈ３受容体は、中枢神経系及び末梢神経系のいずれの神経終末上にも存在しており、神経伝達物質放出の抑制を介在する（非特許文献１）。最近、ヒスタミン受容体ファミリーの第４のメンバーが明らかにされ、Ｈ４受容体と命名された（非特許文献２）。Ｈ４受容体の分布は免疫系及び炎症系の細胞に限られているようだが、この受容体の生理的な役割はまだ明らかになっていない。
【０００５】
血管及び神経終末中のＨ１受容体の活性化はアレルギー性鼻炎症状の多くを引き起こし、これらには、痒み、クシャミ、及び水様鼻汁の産生が挙げられる。選択的Ｈ１受容体アンタゴニストである経口抗ヒスタミン化合物（クロルフェニラミン、セチリジン、デスロラチジン及びフェキソフェナジンなど）及び鼻内抗ヒスタミン（アゼラスチン及びレボカバスチンなど）は、アレルギー性鼻炎に付随する痒み、クシャミ及び鼻汁を治療するのには効果があるが、鼻充血症状に対しては効果がない（非特許文献３）。このように、アレルギー性鼻炎の鼻充血症状を治療するためには、Ｈ１受容体アンタゴニストは、プソイドエフェドリン又はオキシメタゾリンのような交感神経作用性薬剤との組合せで投与されてきた。これらの薬物は、鼻粘膜中のα−アドレナリン受容体を活性化して、血管の脈管緊張を高めることによって充血除去作用を生じると考えられている。鼻充血を治療するのに交感神経作用性薬物を用いることは、その中枢神経系刺激特性と、血圧及び心拍数への影響により、制限されることがある。それゆえ、中枢神経系及び心血管系への影響なしに鼻充血を低下させる治療法は、既存療法を上回る利点があると思われる。
【０００６】
ヒスタミンＨ３受容体は、中枢神経系終末及び末梢神経終末のいずれにも広く発現しており、神経伝達物質放出の抑制を媒介する。単離されたヒト伏在静脈中の末梢交感神経のインビトロ電気刺激により、ノルアドレナリン放出と平滑筋収縮の増大を生じるが、これはヒスタミンＨ３受容体アゴニストによって抑制することができる（非特許文献４及び５）。Ｈ３受容体アゴニストはまた、交感神経活性化のブタ鼻粘膜血管緊張に対する影響を抑制する（非特許文献６）。インビボでは、Ｈ３受容体アゴニストは、交感神経活性化によって生じた鼻気道抵抗の低下を抑制する（非特許文献７）。ヒト鼻粘膜中のヒスタミンＨ３受容体の活性化は、交感神経性血管収縮を抑制する（非特許文献８）。さらに、Ｈ３受容体アンタゴニストは、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとの組合せで、鼻充血の指標である鼻気道抵抗と鼻腔体積へのマスト細胞活性化の影響を逆転させることが明らかになっており（非特許文献９）、そしてヒスタミン誘導鼻閉塞へのＨ３受容体の寄与についてのさらなる証拠が、正常ヒト被験者に対して行われたヒスタミン鼻負荷研究によって提供されている（非特許文献１０）が、この点に関してのＨ３機序は、新規かつ前例がないと思われ、最終的には臨床的に無症状であることが判明すると思われる。
【０００７】
特許文献１は、ヒスタミンＨ３又はヒスタミンＨ１／Ｈ３デュアルアンタゴニスト又は逆アゴニストとして、置換ピペラジン、（１，４）ジアゼピン及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを開示している。
【特許文献１】ＷＯ２００４／０３５５５６号
【非特許文献１】Hill et al., Pharmacol. Rev., 49:253-278, (1997)
【非特許文献２】Hough, Mol. Pharmacol., 59:415-419, (2001)
【非特許文献３】Aaronson, Ann. Allergy, 67:541-547, (1991)
【非特許文献４】Molderings et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346:46-50, (1992)
【非特許文献５】Valentine et al., Eur. J. Pharmacol., 366:73-78, (1999)
【非特許文献６】Varty & Hey., Eur. J. Pharmacol., 452:339-345, (2002)
【非特許文献７】Hey et al., Arzneim-Forsch Drug Res., 48:881-888, (1998)
【非特許文献８】Varty et al., Eur. J. Pharmacol., 484:83-89, (2004)
【非特許文献９】Mcleod et al., Am. J. Rhinol., 13:391-399, (1999)
【非特許文献１０】Taylor-Clark et al., B. J. Pharmacol., 144,867-874, (2005)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
デュアルヒスタミンＨ１及びＨ３受容体アンタゴニストである新規な化合物の群が見出された。「デュアル」ヒスタミンＨ１及びＨ３受容体アンタゴニストとは、その化合物が、両方の受容体サブタイプにおいて活性を有することを意味する。例えばＨ１受容体における活性は、Ｈ３受容体における活性のおよそ１００倍内、例えば約１０倍又はそれ未満であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009534351.tif 000003
【００１０】
〔式中、
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルであり；
ｙ及びｚはそれぞれ独立して、０、１又は２であり；
Ｒ３は、基−（ＣＨ２）ａＮＲ４Ｒ５又は式（ｉ）の基：
【化２】
2009534351.tif 000004
【００１１】
であり、ここで
ａは１、２又は３であり；
ｂは０又は１であり；
ｃは０、１又は２であり、ｄは０、１、２又は３であるが、ｃとｄの両方が０となることはなく；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、式（ａ）、式（ｂ）又は式（ｃ）から選択される基：
【化３】
2009534351.tif 000005
【００１２】
［式（ａ）について、式中、
ｅは１〜６であり；
ｅ’は２〜４であり；
ｆは０、１又は２であり、ｇは０、１、２又は３であるが、ｆとｇの両方が０となることはなく；
ｈは０、１又は２であり；
Ｒ７はＣ１−３アルキルである］；
［式（ｂ）について、式中、
ｉは１〜６であり；
Ｘは、結合、Ｏ又は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、ここでＲ１０は水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｊ及びｋはそれぞれ１であるか、又はそれぞれ２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルキルである］；
［式（ｃ）について、式中、
ｌは１〜６であり；
ｌ’は０〜３であり；
ｍは０、１又は２であり、ｎは０、１、２又は３であるが、ｍとｎの両方が０となることはなく、ｌ’＋ｎが１、２又は３となる必要があり；
Ｒ９は、水素、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルキルである］である。〕
あるいはその塩を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、マスト細胞などの細胞からのヒスタミン放出に関係する、各種の疾患、特に呼吸器の炎症性及び／又はアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎などの、炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療に有用であると予想される。さらに、式（Ｉ）の化合物は、以下の特性の１つ以上を有する点で改善されたプロフィールを示す：
（ｉ）ｐＫｉが約７を超える、例えば約８を超える、Ｈ３アンタゴニスト活性；
（ｉｉ）ｐＫｉが７を超える、例えば約８を超える、Ｈ１受容体アンタゴニスト活性；
（ｉｉｉ）低い粘膜毛様体クリアランス／長い作用持続時間；
（ｉｖ）低ＣＮＳ浸透。
【００１４】
こうしたプロフィールを持つ化合物は、鼻内送達に好適であり、かつ／又は１日１回の投与が可能であり、かつ／又はその他の現状の治療に比較して改善された副作用プロフィールを有し得る。
【００１５】
一実施形態において、ＡがＣＨである式（Ｉ）の化合物を提供する、すなわち、下記の式（Ｉ）の化合物を提供する：
【化４】
2009534351.tif 000006
【００１６】
〔式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｙ及びｚは上で定義したとおりである〕。
【００１７】
別の実施形態において、ＡがＮである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物であって、
ＡはＣＨであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、例えばフッ素又は塩素、Ｃ１−３アルキル、例えばメチル、Ｃ１−３アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルであり；
ｙ及びｚはそれぞれ独立して、０、１又は２、例えば０又は１であり；
Ｒ３は、基−（ＣＨ２）ａＮＲ４Ｒ５又は式（ｉ）の基：
【化５】
2009534351.tif 000007
【００１９】
であり、ここで
ａは１、２又は３、例えば２であり；
ｂは０又は１、例えば０であり；
ｃは０、１又は２であり、ｄは０、１、２又は３であるが、ｃとｄの両方が０となることはなく、例えばｃ及びｄは両方が独立して１又は２であり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−３アルキル、例えばメチルであり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、式（ａ）、式（ｂ）又は式（ｃ）から選択される基：
【化６】
2009534351.tif 000008
【００２０】
［式（ａ）について、式中、
ｅは１〜６（１〜５など）、例えば３又は４であり；
ｅ’は２〜４、例えば３であり；
ｆ及びｇはそれぞれ独立して１又は２であり；
ｈは０又は１、例えば０であり；
Ｒ７はＣ１−３アルキル、例えばメチル又はイソプロピルである］；
［式（ｂ）について、式中、
ｉは１〜６（１〜３など）、例えば３であり；
Ｘは、結合、Ｏ又は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、ここでＲ１０は水素又はＣ１−３アルキル（メチルなど）、例えば水素であり；
ｊ及びｋはそれぞれ１であるか、又はそれぞれ２であり、例えばそれぞれ２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ３−５シクロアルキル、例えばシクロブチル、又はＣ１−３アルキル、例えばイソプロピルである］；
［式（ｃ）について、式中、
ｌは１〜５、例えば２又は４であり；
ｌ’は０〜２、例えば０であり；
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１又は２であるが、ｍとｎの両方が０となることはなく、例えばそれぞれ１と２であり、ｌ’＋ｎが１、２又は３となる必要があり；
Ｒ９は、水素、Ｃ３−５シクロアルキル、例えばシクロブチル、又はＣ１−３アルキル、例えばイソプロピルである］
である化合物を提供する。
【００２１】
あるいは、この別の実施形態においては、ＡはＮであってもよい。
【００２２】
別の実施形態において、Ｒ３は式（ｉ）の基である。
【００２３】
別の実施形態において、ＡはＣＨであり、Ｒ３は式（ｉ）の基である。
【００２４】
別の実施形態において、Ｒ３は式（ｉ）の基であり、Ｒ６は式（ａ）の基である。
【００２５】
別の実施形態において、ＡはＣＨであり、Ｒ３は（ｉ）の基であり、Ｒ６は式（ａ）の基である。
【００２６】
別の実施形態において、Ｒ３は基−（ＣＨ２）ａＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ５は式（ａ）、式（ｂ）又は式（ｃ）から選択される基、特に式（ｂ）の基である。
【００２７】
別の実施形態において、ＡはＣＨであり、Ｒ３は基−（ＣＨ２）ａＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ５は式（ａ）、式（ｂ）又は式（ｃ）から選択される基、特に式（ｂ）の基である。
【００２８】
別の実施形態において、ｙは０である。
【００２９】
別の実施形態において、ＡはＣＨであり、ｙは０である。
【００３０】
別の実施形態において、ｚは１である。
【００３１】
別の実施形態において、ＡはＣＨであり、ｚは１である。
【００３２】
別の実施形態において、ｚは１であり、Ｒ２は４位、すなわちパラ位で置換されている。
【００３３】
別の実施形態において、ＡはＣＨであり、ｚは１であり、Ｒ２は４位、すなわちパラ位で置換されている。
【００３４】
別の実施形態において、Ｒ２は、塩素、フッ素、Ｃ１−３アルコキシ（例えばメトキシ）、又はヒドロキシルである。
【００３５】
別の実施形態において、ＡはＣＨであり、Ｒ２は、塩素、フッ素、Ｃ１−３アルコキシ（例えばメトキシ）、又はヒドロキシルである。
【００３６】
別の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、フェニル環の置換パターンがパラである式（ａ）又は式（ｃ）の基である。
【００３７】
別の実施形態において、ＡはＣＨであり、Ｒ５及びＲ６は、フェニル環の置換パターンがパラである式（ａ）又は式（ｃ）の基である。
【００３８】
別の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、ｆとｇの両方が２であり、ｈが０である式（ａ）の基である。
【００３９】
別の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、Ｒ８がＣ３−５シクロアルキル、特にシクロブチルである式（ｂ）の基である。
【００４０】
別の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、Ｒ９がＣ３−５シクロアルキル、特にシクロブチルである式（ｃ）の基である。
【００４１】
別の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、ｊとｋがそれぞれ２である式（ｂ）の基である。
【００４２】
別の実施形態において、
ｂは０又は１であり；
ｃは０、１又は２であり、ｄは０、１、２又は３であるが、ｃとｄの両方が０となることはなく、ただしｂとｄの両方が０となることはなく；
ｉは１〜６であり；そして
Ｘは、結合、Ｏ又は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、ここでＲ１０は水素又はＣ１−６アルキルであり、ただしＸはＯではなく、ｉは２〜６である。
【００４３】
ＡがＣＨである場合、Ｒ５及びＲ６の代表的な例としては以下が挙げられる：
４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル、
２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル、
４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル、
５−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ペンチル、
（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）メチル、
２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル、
３−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）プロピル、
３−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）オキシ］プロピル、
（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）メチル、
Ｎ−（２−エチル）−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（３−プロピル）−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブチル）−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボキサミド、
２−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル、又は
４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝ブチル。
【００４４】
別の実施形態において、上で定義した式（Ｉ）の化合物であって、ただし４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンではない化合物若しくはその塩、又はその個々の異性体若しくはその混合物を提供する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の代表的な化合物としては、実施例１〜２４の化合物、又はその塩が挙げられる。
【００４６】
別の実施形態において、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（そのＲ及びＳ異性体、並びにその混合物を含む）及びその塩、特に薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４７】
別の実施形態において、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン及びその塩、特に薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４８】
別の実施形態において、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｓ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン及びその塩、特に薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４９】
別の実施形態において、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン及びその塩、特に薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５０】
本発明は、本明細書に記載する実施形態、基、代表的な例及び置換基のあらゆる可能な組み合わせを含むと理解されたい。
【００５１】
Ｃ１−６アルキルは、単独又は別の基の一部のいずれであっても、直鎖であっても又は分枝鎖であってもよく、Ｃ１−６アルコキシも同様に解釈すべきである。代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。特に、アルキル基及びアルコキシ基はＣ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシである。
【００５２】
Ｃ３−６シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００５３】
用語「ハロゲン」は本明細書中、別記する外は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素を記載するために使用される。
【００５４】
本明細書における式（Ｉ）の化合物に関する参照は、その遊離塩基として又はその塩として、例えば薬学的に許容されるその塩として、又は溶媒和物としての式（Ｉ）の化合物を包含することを理解されたい。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよいし、及び／又はそのような塩として投与され得る。薬学的に許容される塩としては、酸及び塩基付加塩が挙げられる。適切な塩の概説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)を参照されたい。
【００５６】
典型的には、薬学的に許容される塩は、所望の酸を適宜用いることによって容易に調製することができる。この塩は、溶液から沈殿して、濾過によって回収することができ、あるいはその溶媒を蒸発させることによっても回収することができる。
【００５７】
薬学的に許容される酸付加塩は、場合によっては有機溶媒などの適切な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を適切な無機又は有機酸（例えば臭化水素酸、塩化水素酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン二スルホン酸、ビフェニルスルホン酸又はナフタレンスルホン酸）と反応させてその塩を得ることにより形成させることができ、その塩は、通常例えば結晶化及び濾過により単離される。つまり、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、ビフェニルジスルホン酸塩又はナフタレンスルホン酸塩であり得る。
【００５８】
他の薬学的に許容されない塩、例えばシュウ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩も、例えば式（Ｉ）の化合物を単離する際に用いる場合もあるので、本発明の範囲内に含まれる。本発明には、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩のすべての考えられる化学量論体及び非化学量論体が含まれる。
【００５９】
特定の塩としては、ナフタレンジスルホン酸塩（２，６−又は１，５−ナフタレンジスルホン酸塩など）、例えば１，５−ナフタレンジスルホン酸塩が挙げられる。
【００６０】
一実施形態において、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンのナフタレンジスルホン酸塩を提供する。
【００６１】
別の実施形態において、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩を提供する。
【００６２】
別の実施形態において、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物を提供する。
【００６３】
多くの有機化合物は、それらが反応する、又はそれらが沈殿若しくは結晶化する溶媒と複合体を形成し得ることは理解されるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は「水和物」として知られる。水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン又はメタノールのような高沸点を有する溶媒及び／又は水素結合形成の高い傾向を有する溶媒は、溶媒和物を形成させるために用いられ得る。溶媒和物を識別するための方法としては、限定するものではないが、ＮＭＲ及び微量分析が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、結晶又は非晶形態にあり得る。さらには、式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、複数の多形体で存在することがあり、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の最も熱力学的に安定な多形形態が特に重要である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の多形形態は、限定するものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含めて、いくつかある慣用の分析手法を用いて、特性評価及び区別され得る。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物が１以上の不斉炭素原子を有して、光学異性体、例えばエナンチマー又はジアステレオ異性体が形成されうることが理解されよう。本発明は、単離された個々の異性体が他の異性体を実質的に含まない（すなわち純粋）であっても又はその混合物（例えばラセミ体及びラセミ混合物）であっても、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体を包含する。他の異性体を実質的に含まない（すなわち純粋）ように単離された個々の異性体は、約１０％未満、特に約１％未満、例えば約０．１％未満の他の異性体が存在するように単離しうる。
【００６７】
さらに、慣用の分解方法、例えばキラル固定相を用いる分取ＨＰＬＣ、キラル酸による遊離塩基の塩の分別結晶法を用いた分解、キラル助剤を用いたジアステレオ異性体への化学変換の後に異性体をクロマトグラフィーで分離し、続いてキラル助剤を除去し、純粋なエナンチオマーを再生すること、あるいは不斉全合成によって、ラセミ体からＲ及びＳエナンチマーを単離することができることも理解されよう。
【００６８】
上述から、本発明の範囲には式（Ｉ）の化合物及びその塩のすべての溶媒和物、水和物、複合体、異性体及び多形体が含まれることが明らかであろう。
【００６９】
また、式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造方法を提供する。
【００７０】
第１プロセスＡにおいては、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の化合物：
【化７】
2009534351.tif 000009
【００７１】
〔式中、Ａ、Ｒ１、ｙ、Ｒ２、ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びＲ４は、式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりである。〕
と、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）又は式（ＩＩＩｃ）の化合物：
【化８】
2009534351.tif 000010
【００７２】
〔式中、ｅ、ｅ’、ｆ、ｇ、ｈ、Ｒ７、ｉ、Ｘ、ｊ、ｋ、Ｒ８、ｌ、ｌ’、ｍ、ｎ及びＲ９は、式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりであり、Ｌは、離脱基（塩素、臭素、ヨウ素など）、活性化ヒドロキシル（メシレート又はトシレートなど）であるか、あるいはＬは、Ｌ−（ＣＨ２）ｅ、ｉ又はｌがＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）（ｅ、ｉ又はｌ）−１となるアルデヒドである。〕
とを反応させることにより調製することができる。
【００７３】
アルキル化反応は、典型的には、好適な塩基（トリエチルアミン（ＮＥｔ３）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又は炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）など）の存在下にて、適当な溶媒（アセトニトリル（ＭｅＣＮ）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）中で、場合により適当な高温（約８０℃など）で、場合によりマイクロ波照射を用いて、そして場合により活性化剤（ヨウ化カリウム（ＫＩ）又はヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）など）を添加して、行うことができる。
【００７４】
Ｌがアルデヒドである場合には、還元アミノ化反応は、好適な還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）など）を用いて、場合により適当な酸触媒（酢酸など）の存在下で、溶媒（ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など）中で、行うことができる。
【００７５】
プロセスＡの一実施形態において、ＡはＣＨである。
【００７６】
式（ＩＩａ）の化合物は、本明細書に記載の方法に従って調製することができる（スキーム１及び２参照）。
【００７７】
式（ＩＩｂ）の化合物は、ドイツ特許出願ＤＥ３６３４９４２Ａ１に開示されている。あるいは、式（ＩＩｂ）の化合物は、本明細書に記載の方法に従って調製することができる（スキーム２参照）。
【００７８】
スキーム１：式（ＩＩａ）の化合物（式中Ｒ４がＨであり、ＡがＣＨである）の合成
【化９】
2009534351.tif 000011
【００７９】
〔式中、ＡはＣＨであり、Ｒ１、ｙ、Ｒ２、ｚ及びａは、式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりである〕。
【００８０】
試薬及び条件：ｉ）好適な塩基、例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）、溶媒、例えばＤＭＦ；ｉｉ）ヒドラジン（ＮＨ２ＮＨ２）、溶媒、例えばエタノール（ＥｔＯＨ）、高温（例えば還流下）にて。
【００８１】
Ｒ４がＣ１−６アルキルである式（ＩＩａ）の化合物については、任意のアルキル化反応を実施してもよい。典型的には、アルキル化反応は、アルキル化剤Ｒ４−Ｌ（ここで、Ｒ４は本明細書の上で定義したとおりであり、Ｌは、離脱基（塩素、臭素、ヨウ素など）、又は活性化ヒドロキシル（メシレート又はトシレートなど）である）を用いて、好適な塩基、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）と共に、溶媒（２−ブタノンなど）中で、通常は高温、例えば約８０℃にて、場合によりマイクロ波照射を用いて、そして場合により活性化剤（ＫＩ又はＮａＩなど）を添加して、行う。
【００８２】
ＡがＣＨである式（ＸＩ）の化合物の合成は、米国特許第４，８４１，０４７号、米国特許第１，３７７，２３１号、及びG Scheffer et al. Arch. Pharm., 321:205-208 (1988)（化合物４参照）に開示されている。あるいは、式（ＸＩ）の化合物は、本明細書に記載の方法に従って調製することができる（スキーム２参照）。
【００８３】
式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｎ−（ブロモメチル）フタルイミド、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド及びＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドなどが、例えばSigma-Aldrichから市販されている。
【００８４】
スキーム２：式（ＩＩｂ）の化合物（式中ＡがＣＨである）の合成
【化１０】
2009534351.tif 000012
【００８５】
〔式中、ＡはＣＨであり、Ｒ１、ｙ、Ｒ２、ｚ、ｂ、ｃ及びｄは式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりである〕。
【００８６】
試薬及び条件：ｉ）高温、例えば約１８０℃〜約２５０℃などにて、好適な塩基、例えば酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、好適な溶媒（Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）など）；ｉｉ）ＮＨ２ＮＨ２、又は硫酸ヒドラジン及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、好適な溶媒（エタノールなど）中；ｉｉｉ）好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、適当なアゾジカルボン酸エステル、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、又は他の試薬（テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＤ）など）、好適なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、場合により低温（約−１５℃など）にて；ｉｖ）酸、例えば塩化水素（ＨＣｌ）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、溶媒、例えばジオキサン又はＤＣＭを用いた脱保護。
【００８７】
上述した合成の変法において、ステップｉｉｉ及びｉｖは、Ｂｏｃ保護中間体を単離することなく連続的に行うことができる。
【００８８】
上記の反応スキームの別の変法において、式（ＸＶ）の化合物におけるアルコール基を活性化させて反応性を高め、メシレート又はトシレートのいずれかなどの基とする。典型的には、活性化された式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物とのカップリング反応は、好適な塩基（炭酸セシウム又は炭酸カリウムなど）を用いて、場合により高温（約１００℃など）にて、好適な溶媒（メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）など）中で行う。
【００８９】
ＡがＣＨである式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えば、Sigma-Aldrich、Apollo、Fluorochem、Apin、Davos又はMerckから、フタル酸無水物、３−クロロフタル酸無水物、４−クロロフタル酸無水物、４−ブロモフタル酸無水物、５−ブロモ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン、３−フルオロフタル酸無水物、４−フルオロフタル酸無水物、３，６−ジクロロフタル酸無水物、４，５−ジクロロフタル酸無水物、４，５−ジフルオロフタル酸無水物、３，６−ジフルオロフタル酸無水物、３−ヒドロキシフタル酸無水物及び４−メチルフタル酸無水物などが市販されており、並びに／あるいは当業者に周知の方法を用いて調製することができる。例えば、３，６−ジヒドロキシフタル酸無水物は、例えばWakoから市販されている３，６−ジアセトキシフタル酸無水物から調製することができる。Ｃ１−６アルキル置換フタル酸無水物は、市販の臭化物化合物から当業者に周知の方法を用いて調製することができる。このような反応は、典型的には、適当なトリアルキルボラン（例えば、トリエチルボラン及びトリブチルボランが、例えばSigma-Aldrichから入手可能である）を用いて、適当なパラジウム触媒（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなど）と共に、適当な高温、例えば７０〜１００℃にて、好適な塩基（Ｋ２ＣＯ３など）を用いて、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中で、行うことができる。
【００９０】
式（ＸＩＶ）の化合物は、例えばSigma-Aldrich、Wako、Fluka又はApolloから、フェニル酢酸、３−ヨードフェニル酢酸、２−ブロモフェニル酢酸、４−ブロモフェニル酢酸、３−クロロフェニル酢酸、４−クロロフェニル酢酸、３−フルオロフェニル酢酸、４−メチルフェニル酢酸、４−イソプロピルフェニル酢酸、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル酢酸、４−メトキシフェニル酢酸、４−エトキシフェニル酢酸、４−Ｎ−ブトキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、４−（ブロモメチル）フェニル酢酸、２，４−ジクロロフェニル酢酸、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸及び２，４−ジメトキシフェニル酢酸などが市販されている。
【００９１】
式（ＸＶ）の化合物は、例えばSigma-Aldrich、Magical Scientific、Fluka、SynChem Inc.又はApolloから、（Ｒ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール、（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−ピロリジンメタノール、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ピロリジンメタノール、３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール及び１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートなどが市販されている。１，１−ジメチルエチル３−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートは、Israeli J. Chem., 37:47-67 (1997)に開示されている。
【００９２】
アルコールが活性化されている式（ＸＶ）の化合物は、当業者に周知の方法により、例えば対応する市販のアルコールのメシル酸化又はトシル化により、調製することができる。さらに、これらは、本明細書に記載の方法により調製することができる（上記、及び実施例２４Ｃ、段階３Ａ参照）。活性化反応は、典型的には、適当な活性化剤（塩化メシル（ＭｓＣｌ）など）を用いて、好適な塩基、例えばトリエチルアミン（ＮＥｔ３）と共に、適当な溶媒（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）など）中で、通常は低温（０〜２０℃など）にて、行うことができる。
【００９３】
スキーム３：式（ＸＩＩＩａ）の化合物（式中Ｌが活性化ヒドロキシルである）の合成
【化１１】
2009534351.tif 000013
【００９４】
〔式中、ｅ、ｅ’、ｆ、ｇ、ｈ及びＲ７は、式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりであり、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである〕。
【００９５】
試薬及び条件：ｉ）好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、溶媒、例えば２−ブタノン、通常は高温、例えば約８０℃にて、場合によりマイクロ波照射を用いて、そして場合により活性化剤（ＫＩなど）を添加して；ｉｉ）Ｒ１１ＯＨ（ここでＲ１１はＣ１−６アルキル、例えばメタノール［ＭｅＯＨ］である）、酸（ＨＣｌなど）；ｉｉｉ）溶媒、例えばＴＨＦ、好適な触媒、例えばＤＩＡＤ、ＰＰｈ３；ｉｖ）好適な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、溶媒、例えばＴＨＦ及び／又はジエチルエーテル；ｖ）好適な活性化剤、例えば塩化トシル（ＴｓＣｌ）又はＭｓＣｌ、適当な塩基、例えば好適な溶媒（ＤＣＭなど）中のＤＩＰＥＡ。
【００９６】
式（Ｘ）の化合物は、例えばSigma-Aldrich又はAlfa Aesarから、アザシクロオクタン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ピペリジン、２−メチルピペリジン、３−メチルピペリジン、４−メチルピペリジン、２，６−ジメチルピペリジン、３，３−ジメチルピペリジン、ピロリジン、２−メチルピロリジン、２，５−ジメチルピロリジン及びアゼチジンなどが市販されている。
【００９７】
式（ＸＶＩ）の化合物は、例えばSigma-Aldrichから、３−ヒドロキシベンジルアルコール、４−ヒドロキシベンジルアルコール、４−ヒドロキシフェネチルアルコール及び３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノールなどが市販されている。
【００９８】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、例えばSigma-Aldrichから、例えば１−ブロモ−２−クロロエタン、１−ブロモ−３−クロロプロパン及び１−ブロモ−４−クロロブタンが市販されている。
【００９９】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、例えばSigma-Aldrichから、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸及び４−（２−ヒドロキシフェニル）−酪酸などが市販されている。
【０１００】
他の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、当業者に周知の方法により、例えば市販の対応するメトキシ化合物の脱メチル化により、調製することができる。このような反応は、例えば酢酸中の臭化水素（約４８％）を用いることにより行うことができる。４−（４−メトキシフェニル）酪酸は、例えばSigma-Aldrichから市販されている。
【０１０１】
式（ＸＩＸ）の化合物は、例えばSigma-Aldrichから、２−ブロモエタノール、３−ブロモ−１−プロパノール及び４−ブロモ−１−ブタノールなどが市販されている。
【０１０２】
式（ＸＸ）の化合物は、例えばApollo又はMaybridgeから、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルなどが市販されている。あるいは、式（ＸＸ）の化合物は、本明細書に記載の方法に従って調製することができる（上記スキーム３参照）。
【０１０３】
スキーム４：式（ＸＩＩＩａ）の化合物（式中ｅが３〜６でありＬが活性化ヒドロキシルである）の合成
【化１２】
2009534351.tif 000014
【０１０４】
〔式中、ｅは３〜６であり、ｅ’、ｆ、ｇ、ｈ及びＲ７は式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりである〕。
【０１０５】
試薬及び条件：ｉ）塩基、例えばＫ２ＣＯ３、溶媒、例えば２−ブタノン、通常は高温、例えば約８０℃にて、場合によりマイクロ波照射を用いて、そして場合により活性化剤（ＫＩ又はＮａＩなど）を添加して；ｉｉ）ヨウ化銅（ＣｕＩ）、適当な触媒、例えば塩化ビス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、塩基、例えばＮＥｔ３、溶媒、例えばＴＨＦ；ｉｉｉ）水素、好適な触媒、例えば炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、溶媒、例えばＥｔＯＨ；ｉｖ）好適な活性化剤、例えばＴｓＣｌ又はＭｓＣｌ、塩基、例えばＮＥｔ３又はピリジン、場合により好適な溶媒、例えばＤＣＭ中。
【０１０６】
式（ＸＸＩ）の化合物は、例えばSigma-Aldrichから、例えば２−ヨードフェノール、３−ヨードフェノール及び４−ヨードフェノールが市販されている。
【０１０７】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、例えばSigma-Aldrichから、プロパルギルアルコール、３−ブチン−１−オール、４−ペンチン−１−オール及び５−ヘキシン−１−オールなどが市販されている。
【０１０８】
スキーム５：式（ＸＩＩＩａ）の化合物（式中Ｌがアルデヒドでありｅが４である）の合成
【化１３】
2009534351.tif 000015
【０１０９】
〔式中、ｅは４であり、ｅ’、ｆ、ｇ、ｈ及びＲ７は式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりである〕。
【０１１０】
試薬及び条件：ｉ）塩基、例えばＫ２ＣＯ３、溶媒、例えば２−ブタノン、通常は高温、例えば約８０℃にて、場合によりマイクロ波照射を用いて、そして場合により活性化剤（ＫＩ又はＮａＩなど）を添加して；ｉｉ）３−ブテナールジエチルアセタール、好適なボラン、例えば９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、適当な触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、塩基、例えばＫ２ＣＯ３、溶媒、例えば水／ＤＭＦ、通常は高温、例えば約７０℃にて；ｉｉｉ）Ｈ２、触媒、例えばＰｄ／Ｃ、溶媒、例えばＥｔＯＨ；ｉｖ）好適な酸、例えば酢酸（ＡｃＯＨ）；ｖ）ＭｅＯＨ、ＳＣＸ−２カートリッジ。
【０１１１】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、２−ブロモフェノール、３−ブロモフェノール及び４−ブロモフェノールなどは、例えばSigma-Aldrichから市販されている。
【０１１２】
スキーム６：式（ＩＩＩｂ）の化合物（式中ＸがＯでありＬが活性化ヒドロキシル又はハロゲン化物である）の合成
【化１４】
2009534351.tif 000016
【０１１３】
〔式中、ｉ、ｊ、ｋ及びＲ８は式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりである〕。
【０１１４】
試薬及び条件：ｉ）塩基、例えばＫ２ＣＯ３、溶媒、例えば２−ブタノン、通常は高温、例えば約８０℃にて、場合によりマイクロ波照射を用いて、そして場合により活性化剤（ＫＩなど）を添加して；ｉｉ）好適な活性化剤、例えばＴｓＣｌ又はＭｓＣｌ、塩基、例えばＮＥｔ３、溶媒、例えばＤＣＭ。
【０１１５】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、国際特許出願ＷＯ２００４／０５６３６９号（実施例３及び４参照）並びにＷＯ２００５／１２３７２３号（説明１７参照）に開示されており、またBioorg. Med. Chem. Lett., 11:685-688 (2001)にも記載されている。
【０１１６】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、例えばSigma-Aldrich又はTCIから、２−ブロモエタノール、３−ブロモ−１−プロパノール、４−ブロモ−１−ブタノール、５−ブロモ−１−ペンタノール及び６−ブロモ−１−ヘキサノールなどが市販されている。
【０１１７】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、例えばSigma-Aldrichから、例えばブロモクロロメタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１−ブロモ−３−クロロプロパン及び１−ブロモ−４−クロロブタン、１−ブロモ−５−クロロペンタン及び１−ブロモ−６−クロロヘキサンが市販されている。
【０１１８】
スキーム７：式（ＩＩＩｃ）の化合物（式中Ｌが活性化ヒドロキシルである）の合成
【化１５】
2009534351.tif 000017
【０１１９】
〔式中、ｌ、ｌ’、ｍ、ｎ及びＲ９は式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりであり、Ｐはケイ素に基づく保護基である〕。
【０１２０】
試薬及び条件：ｉ）溶媒、例えばＴＨＦ、好適なアゾジカルボン酸エステル、例えばＤＩＡＤ又はアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡＤ）、好適なホスフィン、例えばＰＰｈ３；ｉｉ）ＴＦＡ、溶媒、例えばＤＣＭ；ｉｉｉ）適当な還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、溶媒、例えばＭｅＯＨ、酸触媒、例えばＡｃＯＨ；ｉｖ）２Ｎ水酸化ナトリウム；ｖ）活性化剤、例えばＴｓＣｌ又はＭｓＣｌ、好適な塩基、例えばＮＥｔ３、溶媒、例えばＤＣＭ。
【０１２１】
式（ＸＸＶ）の化合物は、対応する市販のアルコール（例えば４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール、例えばSigma-Aldrichから市販）の保護による当業者に周知の方法により、あるいは本明細書に記載の方法を用いて（例えば中間体５２参照）、調製することができる。
【０１２２】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、例えばSigma-Aldrich、Magical Scientific、Fluka、SynChem Inc.又はApolloから、（Ｒ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール、（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−ピロリジンメタノール、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ピロリジンメタノール、３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール及び１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートなどが市販されている。１，１−ジメチルエチル ３−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートはIsraeli J. Chem.、37:47-67 (1997)に開示されている。
【０１２３】
式（ＸＸＶＩ）の化合物はまた、当業者に周知の方法、例えば市販のアミン、例えば３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、４（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（例えばSigma-Aldrich又はAlbernate Corporationから市販されている）のＢｏｃ保護により、調製することができる。
【０１２４】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、例えばSigma-Aldrichから、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、２−プロパノン、２−ブタノン、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド及びヘキサナールなどが市販されている。
【０１２５】
スキーム８：式（ＩＩＩｃ）の化合物（式中ｌが３〜６でありＬが活性化ヒドロキシルである）の合成
【化１６】
2009534351.tif 000018
【０１２６】
〔式中、ｌは３〜６であり、ｌ’、ｍ、ｎ及びＲ９は式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりである〕。
【０１２７】
試薬及び条件：ｉ）好適な塩基、例えば水素化ナトリウム、好適な溶媒、例えばＮ−メチル−２−ピロリジノン、高温（約８０℃など）にて；ｉｉ）好適な酸、例えばＴＦＡ、溶媒、例えばＤＣＭ；ｉｉｉ）適当な還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、溶媒、例えばＤＣＭ、場合により酸触媒、例えばＡｃＯＨ；ｉｖ）ＣｕＩ、好適な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、塩基、例えばＮＥｔ３、溶媒（ＴＨＦなど）；ｖ）Ｈ２、触媒、例えばＰｄ／Ｃ、溶媒、例えばＥｔＯＨ；ｖｉ）適当な活性化剤、例えばＴｓＣｌ又はＭｓＣｌ、塩基（ＮＥｔ３など）、溶媒、例えばＤＣＭ。
【０１２８】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン、１−フルオロ−３−ヨードベンゼン及び１−フルオロ−４−ヨードベンゼンなどが、例えばSigma-Aldrichから市販されている。
【０１２９】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、プロパルギルアルコール、３−ブチン−１−オール、４−ペンチン−１−オール及び５−ヘキシン−１−オールなどが、例えばSigma-Aldrichから市販されている。
【０１３０】
第２のプロセスＢでは、Ｒ３が式（ｉ）の基であり、ＡがＣＨである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【化１７】
2009534351.tif 000019
【０１３１】
〔式中、ＡはＣＨであり、Ｒ１及びｙは式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりであり、Ｒ３は式（ｉ）の基であり、Ｌは離脱基（塩素又は臭素など）である。〕
と、式（Ｖ）の化合物：
【化１８】
2009534351.tif 000020
【０１３２】
〔式中、Ｒ２及びｚは式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりであり、Ｍ−リガンドは、以下：Ｚｎ−Ｘ（ここでＸは塩素若しくは臭素である）、Ｂ（ＯＨ）２、ＳｎＲ３（ここでＲはＣ１−６アルキル、例えばブチルである）又はＳｉＲ３（ここでＲはＣ１−６アルコキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシである）の基の１つである。〕
とを反応させることにより調製することができる。
【０１３３】
Ｍ−リガンドがＺｎ−Ｘである場合、ネギシカップリング反応を、好適な触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）など）の存在下にて、適当な溶媒（ＴＨＦなど）中で、好適な温度にて行うことができる。
【０１３４】
Ｍ−リガンドがＢ（ＯＨ）２である場合、スズキカップリング反応を、好適な塩基（Ｋ２ＣＯ３など）の存在下にて、好適な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、又は塩化（ジフェニルホスフィニルフェロセン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下にて、適当な溶媒、例えばＴＨＦ又はベンゼン中で、通常は高温（約６０℃など）にて行うことができる。
【０１３５】
Ｍ−リガンドがＳｎＲ３である場合、スチールカップリング反応を、典型的には、好適な触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）を用いて、適当な溶媒（ＭｅＣＮ又はＤＭＦなど）中で、場合により活性化剤（塩化リチウム又はＣｕｌなど）を用いて、場合により高温（約６０℃など）にて行うことができる。
【０１３６】
Ｍ−リガンドがＳｉＲ３である場合、ヒヤマカップリング反応を、好適な塩基（水酸化ナトリウムなど）を用いて、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で、好適なフッ化物イオン源、例えばｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて、適当な触媒（酢酸パラジウム（ＩＩ）など）を用いて行うことができる。
【０１３７】
式（ＩＶ）の化合物は、以下のスキーム９に従って調製することができる。
【０１３８】
式（Ｖ）の化合物は、３−クロロベンジル亜鉛クロリド、４−クロロベンジル亜鉛クロリド、４−ブロモベンジル亜鉛クロリド、４−フルオロベンジル亜鉛クロリド、３，４−ジフルオロベンジル亜鉛クロリド、４−メトキシベンジル亜鉛クロリド、４−エトキシベンジル亜鉛クロリド、３−メチルベンジル亜鉛クロリド、４−メチルベンジル亜鉛クロリド及び３−（トリフルオロメチル）ベンジル亜鉛クロリドなどが、例えばSigma-Aldrich又はReike Metalsから市販されている。
【０１３９】
式（Ｖ）の化合物はまた、当業者に周知の方法により、例えば標準的条件下における対応する市販の塩化ベンジル（塩化２−メトキシベンジル、塩化４−イソプロピルベンジル及び塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルなど、例えばSigma-Aldrichから市販されている）と亜鉛末との反応により、調製することができる。
【０１４０】
スキーム９：式（ＩＶ）の化合物（式中Ｒ３が式（ｉ）の基でありＡがＣＨである）の合成
【化１９】
2009534351.tif 000021
【０１４１】
〔式中、ＡはＣＨであり、Ｒ１、ｙ、ｂ、ｃ及びｄは式（Ｉ）について本明細書の上で記載したとおりであり、Ｌは離脱基（塩素又は臭素など）である〕。
【０１４２】
試薬及び条件：ｉ）好適な溶媒、例えばＴＨＦ、適当なアゾジカルボン酸エステル、例えばＤＩＡＤ、好適なホスフィン（ＰＰｈ３など）；ｉｉ）酸、例えばＨＣｌ、溶媒、例えばジオキサン；ｉｉｉ）塩基、例えばＮＥｔ３、溶媒、例えばＤＭＦ、適当な温度、例えば約８０℃にて。
【０１４３】
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、例えばMaybridge又はApolloから、例えば４−クロロ−１，２−ジヒドロフタラジン−１−オンが市販されており、並びに／あるいは当業者に公知の方法により、例えば市販の式（ＸＩＩＩ）の化合物からActa Chim. Acad. Sci. Hungaricae, 88:129-136 (1976)に記載されている方法により（スキーム２参照）、調製することができる。
【０１４４】
第３のプロセスＣでは、Ｒ５又はＲ６が式（ｂ）の基（Ｘが−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−である）である式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物：
【化２０】
2009534351.tif 000022
【０１４５】
〔式中、ｊ、ｋ及びＲ８は式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりである。〕、
と、式（ＶＩＩａ）又は式（ＶＩＩｂ）の化合物：
【化２１】
2009534351.tif 000023
【０１４６】
〔式中、Ａ、Ｒ１、ｙ、Ｒ２、ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｉ、Ｒ４及びＲ１０は式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりである。〕
とを反応させることにより調製することができる。
【０１４７】
アミドカップリング反応は、典型的には、好適な活性化剤（Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）など）の存在下にて、好適な塩基（ＮＥｔ３など）の存在下にて、適当な溶媒（ＤＭＦなど）中で、行うことができる。
【０１４８】
プロセスＣの一実施形態において、ＡはＣＨである。
【０１４９】
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１０に従って調製することができる：
スキーム１０：式（ＶＩ）の化合物の合成
【化２２】
2009534351.tif 000024
【０１５０】
〔式中、ｊ、ｋ及びＲ８は式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりである〕。
【０１５１】
試薬及び条件：ｉ）塩化トリメチルシリル及びＥｔＯＨ、その後水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）及び水；ｉｉ）適当な還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、溶媒、例えばＤＣＭ、場合により酸触媒、例えばＡｃＯＨ；ｉｉｉ）ＮａＯＨ、水、ＥｔＯＨ。
【０１５２】
式（ＸＸＸ）の化合物は、欧州特許出願ＥＰ０５２８３６９Ａ２（実施例１７参照）に開示されている。ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノイソインドリン−２−カルボキシレートは、例えばMilestone Pharm. Techから市販されている。
【０１５３】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、例えばSigma-Aldrichから、例えばシクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、２−プロパノン、２−ブタノン、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド及びヘキサナールが市販されている。
【０１５４】
式（ＶＩＩａ）及び式（ＶＩＩｂ）の化合物は、以下の反応スキームにしたがって調製することができる：
スキーム１１：式（ＶＩＩａ）及び式（ＶＩＩｂ）の化合物（式中Ｒ１０がＨであり、ＡがＣＨである）の合成
【化２３】
2009534351.tif 000025
【０１５５】
〔式中、Ｒ１０はＨであり、ＡはＣＨであり、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、ｙ、ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びＲ４は式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりであり、ＡＧは活性化基、例えばメシレート又はトシレートである〕。
【０１５６】
試薬及び条件：ｉ）好適な活性化剤、例えばＴｓＣｌ又はＭｓＣｌ、塩基、例えばＮＥｔ３、溶媒、例えばＤＣＭ；ｉｉ）適当な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、溶媒（２−ブタノンなど）、通常は高温、例えば約８０℃にて、場合によりマイクロ波照射を用いて、そして場合により活性化剤（ＫＩなど）を添加して；ｉｉｉ）適当な酸（ＨＣｌなど）、溶媒、例えばジオキサン。
【０１５７】
式（ＶＩＩａ）及び式（ＶＩＩｂ）の化合物（式中Ｒ１０がＣ１−６アルキルである）については、任意のアルキル化反応を行うことができる。典型的には、アルキル化反応は、アルキル化剤Ｒ１０−Ｌ（ここでＬは本明細書の上で定義したとおり離脱基である）を用いて、好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３と共に、溶媒（２−ブタノンなど）中で、通常は高温、例えば約８０℃にて、実施する。場合により、活性化剤（ＫＩ又はＮａＩなど）を含めてもよい。
【０１５８】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、例えばSigma-Aldrichから、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエタノール、３−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノール、４−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−ブタノール、５−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−ペンタノール及び６−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−ヘキサノールなどが市販されている。
【０１５９】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、L.E. Canne、R.L. Winston, S.B.H. Kent, Tet. Lett., 38:3361-4 (1997)（化合物２参照）、S. Kondo et al., J. Antibiotics, 34:1625-7 (1981)、及びW. Hu, E. Reder, M. Hesse, Helv. Chim. Acta, 79:2137-51 (1996)（化合物６参照）に記載の方法に従って調製することができる。
【０１６０】
第４のプロセスＤでは、Ｒ５又はＲ６が式（ｂ）の基（Ｘが結合である）である式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化２４】
2009534351.tif 000026
【０１６１】
〔式中、ｊ、ｋ及びＲ８は式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりである。〕
と、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の化合物とを反応させることにより調製することができる。
【０１６２】
還元アミノ化反応は、典型的には、好適な還元剤（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３など）を用いて、場合により好適な酸触媒（酢酸など）の存在下にて、適当な溶媒（ＤＣＭ又はＴＨＦなど）中で、行うことができる。
【０１６３】
プロセスＤの一実施形態において、ＡはＣＨである。
【０１６４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム１２に従って調製することができる：
スキーム１２：式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成
【化２５】
2009534351.tif 000027
【０１６５】
〔式中、ｊ、ｋ及びＲ８は式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりである〕。
【０１６６】
試薬及び条件：ｉ）臭化メチルマグネシウム、好適な溶媒（ＴＨＦなど）、次いでパラホルムアルデヒド、溶媒（トルエンなど）中で、好適な塩基、例えばＮＥｔ３、高温、例えば約８０℃にて；ｉｉ）好適な塩基（ＮＥｔ３など）、溶媒（ＤＭＦ、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミドなど）；ｉｉｉ）酢酸パラジウム（ＩＩ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリオクチルシラン、高温、例えば７５℃にて。
【０１６７】
中間体であるトリフレート化合物は、所望であれば単離されていてもよいし、又は単離されていなくてもよい。
【０１６８】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、国際特許出願ＷＯ２００４／０５６３６９号（実施例３及び４参照）、並びにＷＯ２００５／１２３７２３号（説明１７参照）に開示されており、またBioorg. Med. Chem. Lett., 11:685-688 (2001)にも記載されている。
【０１６９】
第５のプロセスＥでは、Ｒ５又はＲ６が式（ａ）の基である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸａ）又は式（ＩＸｂ）の化合物：
【化２６】
2009534351.tif 000028
【０１７０】
〔式中、Ａ、Ｒ１、ｙ、Ｒ２、ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｅ’及びＲ４は式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりであり、Ｌは離脱基（塩素、臭素、ヨウ素など）である。〕
と、式（Ｘ）の化合物：
【化２７】
2009534351.tif 000029
【０１７１】
〔式中、ｆ、ｇ、ｈ及びＲ７は式（Ｉ）について本明細書の上で定義したとおりである。〕
とを反応させることにより調製することができる。
【０１７２】
アルキル化反応は、典型的には、好適な溶媒（２−ブタノン、ＭＩＢＫ又はアセトンなど）中で、場合により活性化剤（ヨウ化ナトリウム又はカリウムなど）及び適当な塩基（ＤＩＰＥＡ又は炭酸カリウムなど）の存在下にて、適当な温度（還流下など）で行うことができる。
【０１７３】
プロセスＥの一実施形態において、ＡはＣＨである。
【０１７４】
式（ＩＸａ)及び式（ＩＸｂ）の化合物は、以下の反応スキームにしたがって調製することができる:
スキーム１３：式（ＩＸａ）又は式（ＩＸｂ）の化合物（式中ＬがＣｌでありＡがＣＨである）の合成
【化２８】
2009534351.tif 000030
【０１７５】
〔式中、Ｒ１、ｙ、Ｒ２、ｚ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｅ’は式（Ｉ）について本明細書の上で記載したとおりであり、Ｍｓはメシレートである〕。式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物で置き換えることにより、同じ反応順序及び試薬を使用して式（ＩＸａ）の化合物が得られることが理解されよう。
【０１７６】
試薬及び条件：ｉ）適当な還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、溶媒、例えばＤＣＭ、場合により酸触媒（ＡｃＯＨなど）を添加して；ｉｉ）好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、溶媒、例えば２−ブタノン又はＭＩＢＫ、通常は高温、例えば約８０℃にて又は還流して、場合によりマイクロ波照射を用いて、そして場合により活性化剤（ＫＩ又はＮａＩなど）を添加して；ｉｉｉ）ＢＢｒ３、溶媒（ＤＣＭなど）、好適な温度（−６０℃〜室温など）、例えば０℃〜室温にて。
【０１７７】
所望であれば、式（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ）の化合物はプロセスＥで使用する前に単離されている必要はない。
【０１７８】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、例えばSigma-Aldrichから、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−ヒドロキシベンズアルデヒド及び４−ヒドロキシベンズアルデヒドなどが市販されている。
【０１７９】
式（ＸＸＸＶ）の化合物は、当業者に周知の方法及び／又は本明細書に記載の方法により、例えば対応するアルコールの活性化により、調製することができる。２−メトキシベンジルアルコール、３−メトキシベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール、２−（３−メトキシフェニル）エタノール、２−（４−メトキシフェニル）エタノール、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノール及び４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ブタノールは、例えばSigma-Aldrichから市販されている。このような活性化反応は、例えば、適当な活性化剤（ＭｓＣｌなど）を、好適な溶媒、例えばＴＢＭＥ中で、適当な塩基（ＮＥｔ３など）と共に用いることができる。
【０１８０】
ＡがＮである式（Ｉ）の化合物
ＡがＮである式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の方法により調製することができる。
【０１８１】
より具体的には、ＡがＮである式（Ｉ）の化合物は、ＡがＮである式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）の化合物から、一般的にはプロセスＡ、プロセスＣ（スキーム１１）、プロセスＤ及びプロセスＥ（スキーム１３）に記載の反応に従って調製することができる。さらにＡがＮである式（Ｉ）の化合物は、プロセスＦ及びＧに従って調製することもできる。
【０１８２】
ＡがＮである式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）の化合物は、ＡがＮである式（ＸＩ）の化合物から、一般的には上記のスキーム１及び２に記載の反応に従って調製することができる。
【０１８３】
ＡがＮである式（ＸＩ）の化合物は、以下のスキーム１４に従って調製することができる。
【０１８４】
スキーム１４：式（ＸＩ）の化合物（式中ＡがＮである）の合成
【化２９】
2009534351.tif 000031
【０１８５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ｙ及びｚは式（Ｉ）について本明細書の上で記載したとおりである〕。
【０１８６】
試薬及び条件：ｉ）ナトリウムメトキシド、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ；ｉｉ）ａ）好適な活性化剤（カルボニルジイミダゾール又は塩化オキサリルなど）、好適な溶媒（ＤＭＦなど）、適当な高温（約５０℃など）にて、ｂ）適当な塩基、例えばＮａＨ、ｃ）；ｉｉｉ）好適な酸触媒、例えばＴＦＡ、適当な溶媒（ＤＣＭなど）；ｉｖ）Ｈ２ＮＮＨ２．Ｈ２Ｏ、適当な溶媒、例えばＥｔＯＨ中で、触媒量の酸（ＡｃＯＨなど）。
【０１８７】
ＡがＮである式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えばSigma-Aldrichから、ピリジン−３，４−ジカルボン酸無水物などが市販されている。２−メチル−ピリジン−４，５−ジカルボン酸無水物は、Werner, W.  Graefe, U., Ihn, W., Tresselt, D., Winter, S., Paulus, E., Tetrahedron,  53(1):109-118 (1997)（化合物４参照）により記載されている方法に従って調製することができる。３−メトキシピリジン−４，５−ジカルボン酸無水物は、Krapcho, A. P., Maresch, M. J., Gallagher, C. E., Hacker, M. P.,  J. Het. Chem., 32(6):1693-702,  (1995)（化合物１０参照）に開示されている方法に従って調製することができる。２−メチル−３，４−ピリジンジカルボン酸無水物は、Moriconi, E. J. and Spano, F. A., J. Amer. Chem. Soc., 86(1):38-46, (1964)（化合物１４参照）により記載されている方法に従って調製することができる。
【０１８８】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、以下のスキーム１５に開示されている方法により、又はＷＯ２００２／０７９１４３号（調製１４９参照）に記載されている方法により、調製することができる。
【０１８９】
スキーム１５：式（ＸＸＸＶＩ）の化合物の合成
【化３０】
2009534351.tif 000032
【０１９０】
〔式中、Ｒ２及びｚは式（Ｉ）について本明細書の上で記載したとおりである〕。
【０１９１】
試薬及び条件：ｉ）ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール、好適な溶媒（トルエンなど）、高温、例えば８０℃、約１８時間。
【０１９２】
ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセテートは、例えばSigma-Aldrichから市販されている。
【０１９３】
式（ＸＩＶ）の化合物の入手については、上述のとおりである（スキーム２参照）。
【０１９４】
第６のプロセスＦにおいては、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の他の化合物からの相互変換により調製することができる。
【０１９５】
相互変換としては、限定されるものではないが、当業者に周知の標準的な条件下におけるアルキル化及び脱保護が挙げられる。
【０１９６】
従って、典型的には、アルキル化反応を、式（Ｉ）の化合物とＣ１−６アルキルとの間で行い、活性化して離脱基（ハロゲン又は活性化ヒドロキシル基など）により置換する。反応は、好適な塩基（ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡなど）の存在下にて、適当な溶媒（２−ブタノン又はＤＭＦなど）中で、適当な温度（約８０℃など）にて行う。
【０１９７】
記載の合成経路において使用することができる保護基とその除去の手段の例は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (第3版、J. Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。好適なアミン保護基としては、スルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばアセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これらは加水分解（例えば、ジオキサン中の塩化水素又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を用いる）により、又は還元（例えば、ベンジル基の水素化分解、又は酢酸中の亜鉛を用いた２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元除去）により適宜除去することができる。他の好適なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）（これは塩基が触媒する加水分解により除去する）、又は固相樹脂結合ベンジル基、例えばＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合した２，６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）など（これは、例えばトリフルオロ酢酸を用いた酸切断により除去される）が挙げられる。
【０１９８】
プロセスＦの一実施形態において、ＡはＣＨである。
【０１９９】
第７のプロセスＧにおいては、式（Ｉ）の化合物の塩を、遊離塩基から当該塩の対イオンの交換又は沈降により調製することができる。
【０２００】
プロセスＧの一実施形態において、ＡはＣＨである。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物を調製するために用いられる新規な中間体は全て本発明のさらなる実施形態を構成することが理解されよう。
【０２０２】
一実施形態において、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノンである式（ＩＩｂ）の化合物（中間体４）、又はその塩を提供する。
【０２０３】
式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩が有益な抗炎症性及び／又は抗アレルギー性効果を発揮する可能性がある疾患状態の例として以下が含まれる：呼吸器の炎症性及び／又はアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、又は他の疾患、例えば気管支炎（慢性気管支炎など）、喘息（アレルゲン誘発喘息性反応など）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、副鼻腔炎及びアレルギー性鼻炎（季節性及び通年性）など。
【０２０４】
さらに、式（Ｉ）の化合物を腎炎や、乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎及び過敏性反応などの皮膚疾患の治療に使用することができる。また、式（Ｉ）の化合物は、虫刺され（insect bites, stings）の治療に有用である。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物はまた、鼻ポリープ症、結膜炎又は掻痒症の治療にも使用することができる。
【０２０６】
特に対象とする疾患はアレルギー性鼻炎である。
【０２０７】
ヒスタミンが病態生理学的役割を果たす可能性があるその他の疾患としては、非アレルギー性鼻炎、並びに消化管の疾患、例えば炎症性腸疾患（例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎）及び放射線被曝又はアレルゲン暴露による二次的腸炎症性疾患を含む腸炎症性疾患などが含まれる。
【０２０８】
当業者は、治療又は治療法に関する本明細書の言及を、確定した症状の治療と同様に予防に拡張されることを理解できるはずである。
【０２０９】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は治療薬として有用である。したがって、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２１０】
別の実施形態において、治療に使用するための、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２１１】
一実施形態において、上記の疾患のいずれかを治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２１２】
別の実施形態において、上記の疾患のいずれかを治療するための医薬の製造のための、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２１３】
別の実施形態において、上記のいずれかの疾患の治療を必要とするヒト又は動物被験体におけるかかる疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２１４】
別の実施形態において、上記のいずれかの疾患の治療を必要とするヒト又は動物被験体におけるかかる疾患の治療方法であって、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２１５】
治療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩は通常、好適な組成物に製剤化される。こうした組成物は標準的な手順を用いて調製することができる。
【０２１６】
したがって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、場合によって１又はそれ以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と共に含む組成物を提供する。
【０２１７】
さらに、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである化合物又は薬学的に許容されるその塩を、場合により１又はそれ以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と共に含む組成物を提供する。
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、周囲温度及び周囲圧力で適当に、混合によって調製することができ、これは、局所投与（経皮、吸入、鼻内若しくは眼内投与など）、腸内投与（経口若しくは直腸投与など）、又は非経口投与（注射若しくは注入によるものなど）に好適である。特に重要なものは、局所投与に好適な、特に鼻内投与に好適な、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物である。
【０２１９】
一般的に、組成物は、投与経路に要求される、溶剤又は懸濁剤（水性若しくは非水性）、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、フォーム剤（foam）、再構成用粉剤又は座剤の剤形をとることができる。
【０２２０】
一般的に、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、投与経路に応じて、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の約０．１％〜９９％（ｗ／ｗ）、例えば約１０〜６０％（ｗ／ｗ）（組成物の総重量を基準とする）を含みうる。上述した疾患の治療に用いられる化合物の用量は、通常のように、疾患の重篤度、罹患者の体重、及び類似の要因に応じて異なる。しかしながら、一般的な指針として、好適な単位用量は、約０．０５〜１０００ｍｇ、例えば約０．０５〜２００ｍｇであり、かかる単位用量は、１日に１回以上、例えば１日に２又は３回、あるいは所望のとおり投与することができる。このような療法は、数週間又は数ヶ月に延長することができる。
【０２２１】
局所投与用組成物における式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の割合は、調製しようとする組成物の正確な種類、及び特定の投与経路に応じて異なるが、一般的には組成物の総重量を基準として約０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。一般的には、大部分の種類の調製物についてではあるが、使用する割合は、組成物の総重量を基準として、約０．００５〜１％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０１〜１％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０１〜０．５％（ｗ／ｗ）の範囲内である。しかしながら、吸入用散剤においては、使用する割合は、一般的に、組成物の総重量を基準として約０．１〜５％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
【０２２２】
一般的に、鼻内又は吸入投与に適した組成物は、場合により１又はそれ以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤、例えば水性若しくは非水性ビヒクル、増粘剤、等張性調整剤、抗酸化剤及び／又は保存剤と共に、エアゾール剤、溶剤、懸濁剤、点眼剤、ゲル剤又は乾燥粉末として好都合に製剤化される。
【０２２３】
鼻内投与又は吸入投与に適している組成物では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、典型的には粒子サイズが縮小された形態にあり、そしてこれは、慣用の技術、例えば微粉化及びミル加工により調製することができる。一般的に、このサイズ縮小（例えば微粉化）された式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、Ｄ５０値が約０．５〜１０ミクロン、例えば約２〜４ミクロン（例えばレーザー回折を用いて測定した場合）と定義される。
【０２２４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、鼻内投与に好適である。式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻内投与用組成物は、その化合物（複数でもよい）を鼻腔（標的組織）の全領域に送達させることを可能にし、そしてさらに、その化合物（複数でもよい）を長時間にわたってその標的組織と接触させたままにさせるものである。鼻内投与用組成物に適した投与方法は、患者が、鼻腔をきれいにした後に鼻を介してゆっくりと吸入することである。吸入時に、一方の鼻孔に組成物を投与し、もう一方は手で圧迫する。この手法は、次にもう一方の鼻孔についても繰り返して行う。典型的には、上記手順によって鼻孔当たり１又は２回の噴霧を、各日２又は３回、理想的には１日１回投与する。特に重要なのは、１日単回の投与に適した鼻内投与用組成物である。
【０２２５】
鼻内投与用組成物は、所望であれば、場合により１以上の懸濁化剤、１以上の保存剤、１以上の湿潤剤及び／又は１以上の等張性調整剤を含んでもよい。鼻内投与に好適な組成物は、場合により、他の賦形剤、例えば酸化防止剤（例えばメタ重亜硫酸ナトリウム）、風味遮蔽剤（メントールなど）、及び甘味剤（例えばデキストロース、グリセロール、サッカリン及び／又はソルビトール）をさらに含んでもよい。
【０２２６】
懸濁化剤は、もし含まれる場合には、典型的には鼻内投与用組成物の総重量を基準として約０．１〜５％（ｗ／ｗ）、例えば約１．５％〜２．４％（ｗ／ｗ）の量で鼻内投与用組成物に存在する。懸濁化剤の例としては、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロース、ビーガム、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース及びポリエチレングリコール、例えば微結晶セルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。懸濁化剤はまた、適当な場合には、吸入、眼内及び経口投与に好適な組成物にも含まれうる。
【０２２７】
安定化させるためには、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻内投与用組成物は、保存剤を含ませることで微生物又は真菌の汚染及び増殖から保護され得る。薬学的に許容される抗微生物剤又は保存剤の例としては、四級アンモニウム化合物（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド及び塩化セチルピリジニウム）、水銀剤（例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀及びチメロサール）、アルコール剤（例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコール）、抗菌性エステル（例えばパラ−ヒドロキシ安息香酸のエステル）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウムのようなキレート剤、並びにクロロヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩（ソルビン酸カリウム）、及びポリミキシンのような他の抗微生物剤が挙げられる。薬学的に許容される抗菌剤又は保存剤の例としては、安息香酸ナトリウムが挙げられる。保存剤は、もし含まれる場合には、組成物の総重量を基準として約０．００１〜１％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０１５％の量で存在する。保存剤はまた、適当な場合には、他の投与経路に好適な組成物にも含まれうる。
【０２２８】
懸濁された医薬を含む組成物は、薬学的に許容される湿潤剤を含み得るが、これは医薬粒子を湿らせて、組成物水相中でのその分散を促進するように働く。典型的には、使用する湿潤剤の量は、混合中にその分散物の泡発生を引き起こさないものである。湿潤剤の例としては、脂肪アルコール、エステル及びエーテルが挙げられ、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）である。湿潤剤は、鼻内投与用組成物の総重量を基準として約０．００１〜０．０５％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０２５％（ｗ／ｗ）の量で鼻内投与用組成物に存在する。湿潤剤はまた、適当な場合には、他の投与経路（例えば吸入及び／又は眼内投与）に好適な組成物にも含まれうる。
【０２２９】
体液（例えば鼻腔液）との等張性を得るために等張性調整剤を含ませ得るが、結果として刺激のレベルが低下する。等張性調整剤の例としては、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール及び塩化カルシウムが挙げられる。等張性調整剤は、鼻内投与用組成物の総重量を基準として約０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば約５．０％（ｗ／ｗ）の量で鼻内投与用組成物に含まれうる。等張性調整剤はまた、適当な場合には、他の投与経路に好適な組成物（例えば吸入、眼内、経口液体及び非経口投与に好適な組成物）にも含まれうる。
【０２３０】
さらに、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻内投与用組成物は、好適な緩衝剤、例えばクエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸ジナトリウム（例えばその十二水和物、七水和物、二水和物及び無水形態）又はリン酸ナトリウムなどのリン酸塩、並びにこれらの混合物、の添加により緩衝化してもよい。緩衝剤は、適当な場合には、他の投与経路に好適な組成物にも含まれうる。
【０２３１】
鼻又は肺に局所投与するための組成物（例えば鼻炎の治療用のもの）としては、加圧ポンプにより鼻腔に送達される加圧エアゾール組成物及び水性組成物が挙げられる。非加圧のもので鼻腔への局所投与に適合された組成物が特に重要である。好適な組成物は、この目的のために希釈剤又は担体として水を含む。肺又は鼻への投与のための水性組成物は、慣用の賦形剤、例えば緩衝剤、等張性調整剤などと共に提供しうる。水性組成物はまた、噴霧により鼻に投与することができる。
【０２３２】
液体組成物を鼻腔に送達するために、液体ディスペンサーを典型的に使用することができる。液体組成物は、水性であっても又は非水性であってもよいが、典型的には水性である。そのような液体ディスペンサーは、放出用ノズル又は放出用オリフィスを有し、液体ディスペンサーのポンプ機構にユーザーの加える力がかかると、ここから液体組成物の計量用量が放出される。そのような液体ディスペンサーは、一般に、複数回計量用量の液体組成物の貯槽を具備しており、用量は、連続ポンプ起動されると放出されるようになっている。液体組成物を鼻腔の中へ噴霧放出するためには、放出ノズル又はオリフィスは、ユーザーの外鼻孔に挿入されるような形にすることができる。上記したタイプの液体ディスペンサーは、ＷＯ０５／０４４３５４号に記載及び例示されている（この全内容をここで参照により本明細書に組み込む）。ディスペンサーはハウジングを有しており、ここには、液体組成物を入れておくための容器に取り付けられた圧縮ポンプを有する液体吐出装置が収納されている。ハウジングは少なくとも１個の指操作式のサイドレバーを有しており、これは、ハウジングに対して内側に移動可能となっていて、容器を上の方へハウジング中をカム移動させ、これによってポンプが圧縮され、組成物の計量用量がポンプステムからハウジングの鼻ノズルまでポンプ送りされる。一実施形態において、液体ディスペンサーは、ＷＯ０５／０４４３５４号の図３０〜４０に図示されている一般的なタイプのものである。
【０２３３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、特に４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻内投与用組成物を提供する。別の実施形態において、かかる鼻内投与用組成物は、塩化ベンザルコニウムを含まないものである。
【０２３４】
吸入投与は、例えばエアゾール又は乾燥粉末組成物による、肺への局所投与を含む。
【０２３５】
吸入投与に適したエアゾール組成物は、化合物の、医薬的に許容される水性又は非水性溶媒中の溶液又は微細懸濁液を含みうる。吸入に適したエアゾール組成物は、懸濁剤又は溶剤のいずれかであり、一般的には式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、好適な噴射剤、例えばフッ化炭素若しくは水素含有クロロフルオロカーボン又はそれらの混合物、例えばヒドロフルオロアルカン類など、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はそれらの混合物とを含む。エアゾール組成物は、場合により、当該技術分野で周知のさらなる賦形剤、例えばサーファクタント又は共溶媒などを含んでもよい。サーファクタントの例としては、限定されるものではないが、オレイン酸、レシチン、オリゴ乳酸又は誘導体、例えばＷＯ９４／２１２２９号及びＷＯ９８／３４５９６号に記載されているものが挙げられる。共溶媒の例としては、限定されるものではないが、エタノールが挙げられる。エアゾール組成物は、噴霧器又は吸入器と一緒に使用されるカートリッジ又はリフィルの形体を取り得る密封容器に入った滅菌形態の単回又は複数回用量の量で提供することができる。あるいは、この密封容器は、一体型放出デバイス、例えば単回用量型鼻内吸入器、又は容器の内容物が使い果たされたら廃棄されることが意図された、計量バルブが取り付けられたエアゾール放出器（計量式吸入器）であってよい。
【０２３６】
乾燥粉末吸入用組成物は、吸入器（inhaler、insufflator）において使用するための、（例えばゼラチンの）カプセル及びカートリッジ、又は（例えば積層アルミニウムホイルの）ブリスターの形態をとることができる。このような組成物は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、好適な粉末基剤、例えばラクトース又はスターチなどとの粉末混合物を含むものとして製剤化することができる。
【０２３７】
場合により、乾燥粉末の吸入用組成物に関して、吸入投与に適した組成物は、適切な吸入装置内部のストリップ又はリボンの長さ方向に取り付けられた複数の密封用量容器（例えば乾燥粉末組成物が入っている）の中に組み込むことができる。この容器は、オンデマンドで開裂可能又は剥離開口可能となっており、例えば乾燥粉末組成物の用量を、ＤＩＳＫＵＳＴＭデバイス（GlaxoSmithKlineから販売されている）のようなデバイスを介しての吸入によって投与することができる。このＤＩＳＫＵＳＴＭ吸入デバイスは、例えばＧＢ２２４２１３４Ａに記載されており、そしてこのようなデバイスにおいては、粉末形態にある組成物のための少なくとも１個の容器（この容器（１個又は複数個）は、例えば、ストリップ又はリボンの長さ方向に取り付けられた複数の密封用量容器である）が、互いに剥離可能に貼り付けられた２枚の部材の間に画定されており、デバイスは、そのような容器（１個又は複数個）の開口ステーションを画定する手段と、該開口ステーションで部材を剥ぎ離して容器を開口するための手段と、その開口された容器と連通している放出口とを有しており、この放出口を通してユーザーはその開口された容器から粉末形態の組成物を吸入することができる。
【０２３８】
エアゾール組成物は、典型的には、エアゾールの各計量用量又は「パフ（puff）」が式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の約２０μｇ〜２０００μｇ、特に約２０μｇ〜５００μｇを含むように準備される。投与は、１日１回又は１日数回、例えば２、３、４又は８回とし、各回に例えば１、２又は３用量を与える。エアゾールによる全体的な日用量は、約１００μｇ〜１０ｍｇ、例えば約２００μｇ〜２０００μｇの範囲内である。吸入器（inhaler、insufflator）内のカプセル及びカートリッジにより送達される全体的な日用量及び計量用量は、一般的に、エアゾール組成物を用いた場合の２倍量となる。
【０２３９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む経皮投与に好適な組成物を提供する。罹患部位（例えば皮膚）に１日当たり１回以上の塗布により投与される経皮投与用組成物は、例えば軟膏、クリーム剤、乳剤、ローション剤、フォーム剤、噴霧剤、水性ゲル剤、又はマイクロエマルションの剤形でありうる。このような組成物は、場合により、１以上の可溶化剤、皮膚浸透増強剤、サーファクタント、芳香剤、保存剤又は乳化剤を含んでもよい。
【０２４０】
軟膏、クリーム剤及びゲル剤は、例えば、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒を添加して、水性又は油性基剤と共に製剤化することができる。従ってそのような基剤としては、例えば水及び／又は油、例えば液体パラフィン又は植物油（ラッカセイ油若しくはヒマシ油など）、あるいは溶媒（ポリエチレングリコールなど）が挙げられる。基剤の性質に応じて使用することができる増粘剤及びゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ミツロウ、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、並びに／あるいは、モノステアリン酸グリセリル及び／又は非イオン性乳化剤が挙げられる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に製剤化することができ、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤又は増粘剤をも含む。
【０２４１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む眼内投与に好適な組成物を提供する。そのような組成物は、場合により、１以上の懸濁化剤、１以上の保存剤、１以上の湿潤／滑沢剤、及び／又は１以上の等張性調整剤を含んでもよい。眼科用湿潤／滑沢剤の例としては、セルロース誘導体、デキストラン７０、ゼラチン、液体ポリオール、ポリビニルアルコール及びポビドン、例えばセルロース誘導体及びポリオールなどが挙げられる。
【０２４２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む経口投与に好適な組成物を提供する。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位投与剤形であってよく、慣用の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、打錠滑沢剤、崩壊剤及び許容される湿潤剤などを含みうる。錠剤は、通常の医薬分野で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【０２４３】
経口液体調製物は、例えば、水性又は油性懸濁剤、溶剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の剤形であってもよいし、あるいは使用前に水又は他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物の剤形であってもよい。このような液体調製物は、慣用の添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油などを含む）、保存剤、そして所望であれば慣用の香味剤又は着色剤などを含みうる。
【０２４４】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む非経口投与に好適な組成物を提供する。非経口投与に適した液体単位投与剤形は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、水性又は油ベースの滅菌ビヒクルとを用いて調製することができる。化合物は、使用するビヒクルや濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させても又は溶解させてもよい。溶剤の調製には、化合物を注射用に溶解し、滅菌濾過した後、滅菌バイアル又はアンプルに充填し、密封する。場合により、局所麻酔、保存剤及び緩衝化剤などの助剤をビヒクル中に溶解してもよい。安定性を高めるため、バイアルに充填して水分を減圧留去した後に組成物を凍結してもよい。凍結乾燥した非経口組成物は、投与の直前に好適な溶媒で再構成することができる。非経口懸濁剤は、化合物を溶解することなくビヒクル中に懸濁させ、濾過による滅菌を行うことができないこと以外は実質的に同じように調製することができる。化合物は、酸化エチレンに暴露することにより滅菌し、その後滅菌ビヒクル中に懸濁させる。化合物の均質な分布を促進するため、サーファクタント又は湿潤剤を組成物中に含めてもよい。
【０２４５】
式（Ｉ）の化合物を含む化合物及び医薬組成物は、１又はそれ以上の他の治療剤、例えば他の抗ヒスタミン剤、例えばＨ４受容体アンタゴニスト、抗コリン薬、コルチコステロイド（例えばプロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデゾニド、及びフロ酸フルチカゾン）などの抗炎症剤；又は非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えばナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム）、ＰＤＥ−４阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ケモカインアンタゴニスト（例えばＣＣＲ３、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、ＩＫＫアンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、β２インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン２ａアゴニスト；又はβアドレナリンアゴニスト（例えばサルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール、テルブタリン、及びＷＯ０２／６６４２２号、ＷＯ０２／２７０４９０号、ＷＯ０２／０７６９３３号、ＷＯ０３／０２４４３９号及びＷＯ０３／０７２５３９号に記載されているβアゴニスト並びにその塩）；又は抗感染症薬、例えば抗生剤（レタパムリンなど）及び抗ウイルス剤と組合せて使用してもよいし、あるいはこれを含んでもよい。
【０２４６】
適切な場合は、他の治療剤（複数でもよい）を塩（例えばアルカリ金属若しくはアミン塩として又は酸付加塩として）又はプロドラッグの形態で、又はエステル（例えば低級アルキルエステル）として、又は溶媒和物（例えば水和物）として用いて、その治療剤の活性及び／又は安定性及び／又は物理特性（例えば溶解度）を至適化し得ることは当業者には明らかであろう。適切な場合は、この治療剤は、光学的に純粋な形態で用いられ得ることも明らかであろう。
【０２４７】
つまり、別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、他の治療活性を有する薬剤と、場合により１又はそれ以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含む組合せを提供する。
【０２４８】
別の実施形態において、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである化合物又は薬学的に許容されるその塩と、１又はそれ以上（１又は２など、例えば１）の他の治療活性を有する薬剤と、場合により１又はそれ以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含む組合せを提供する。
【０２４９】
単独で用いられ得る、あるいはデュアルＨ１／Ｈ３受容体アンタゴニストとの組合せで用いられ得る他のヒスタミン受容体アンタゴニストとしては、Ｈ４受容体のアンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）、例えば、Jablonowski et al.、J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)に開示されている化合物が挙げられる。
【０２５０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩とβ２−アドレナリン受容体アゴニストとを含む組合せを提供する。
【０２５１】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール（これは、ラセミ化合物、又はＲ−エナンチオマーのような単一エナンチオマーであり得る）、サルブタモール（これは、ラセミ化合物、又はＲ−エナンチオマーのような単一エナンチオマーであり得る）、ホルモテロール（これは、ラセミ化合物、又はＲ，Ｒ−ジアステレオマーのような単一ジアステレオマーであり得る）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フルエルブテロール（flerubuterol）、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリン、並びにこれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む組合せは、長期作用性β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約１２時間以上の効果的な気管支拡張を提供する化合物を含み得る。
【０２５２】
他のβ２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＷＯ０２／０６６４２２号、ＷＯ０２／０７０４９０号、ＷＯ０２／０７６９３３号、ＷＯ０３／０２４４３９号、ＷＯ０３／０７２５３９号、ＷＯ０３／０９１２０４号、ＷＯ０４／０１６５７８号、ＷＯ２００４／０２２５４７号、ＷＯ２００４／０３７８０７号、ＷＯ２００４／０３７７７３号、ＷＯ２００４／０３７７６８号、ＷＯ２００４／０３９７６２号、ＷＯ２００４／０３９７６６号、ＷＯ０１／４２１９３号及びＷＯ０３／０４２１６０号に記載のものが挙げられる。
【０２５３】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；及び
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
が挙げられる。
【０２５４】
β２−アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば１−若しくは３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ケイヒ酸、置換されたケイヒ酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−若しくは４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸及び４−フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸と形成される塩の形態であり得る。
【０２５５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩とアデノシン２ａアゴニストとを含む組合せを提供する。
【０２５６】
アデノシン２ａアゴニストとしては、国際特許出願であるＰＣＴ／ＥＰ／２００５／００５６５１に記載されているもの、例えば（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−２，２’−｛トランス−１，４−シクロヘキサンジイルビス［イミノ（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６，９−ジイル）］｝ビス［５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール］が挙げられる。
【０２５７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と抗炎症剤とを含む組合せを提供する。
【０２５８】
抗炎症剤としてはコルチコステロイドが挙げられる。式（Ｉ）の化合物との組合せで用いられ得る適切なコルチコステロイドは、抗炎症活性を有している経口及び吸入用のコルチコステロイド及びそのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えばその１７−プロピオン酸エステル又はその１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデゾニド、フルニゾリド、モメタゾンエステル（例えばフロ酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、及びＳＴ−１２６が挙げられる。特に重要なコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７β−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、及びフロ酸モメタゾンが挙げられる。��実施形態において、コルチコステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）又はフロ酸モメタゾンである。
【０２５９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、コルチコステロイド、例えばプロピオン酸フルチカゾン、又は６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）又はフロ酸モメタゾンとを一緒に含む組合せを提供する。かかる組合せは、鼻内投与に特に適したものである。
【０２６０】
転写活性化よりも転写抑制に対して選択性をもっていると思われる、また併用療法で有用であると思われる、グルココルチコイドアゴニスト作用を有する非ステロイド系化合物としては、以下の特許出願及び特許：ＷＯ０３／０８２８２７号、ＷＯ９８／５４１５９号、ＷＯ０４／００５２２９号、ＷＯ０４／００９０１７号、ＷＯ０４／０１８４２９号、ＷＯ０３／１０４１９５号、ＷＯ０３／０８２７８７号、ＷＯ０３／０８２２８０号、ＷＯ０３／０５９８９９号、ＷＯ０３／１０１９３２号、ＷＯ０２／０２５６５号、ＷＯ０１／１６１２８号、ＷＯ００／６６５９０号、ＷＯ０３／０８６２９４号、ＷＯ０４／０２６２４８号、ＷＯ０３／０６１６５１号、ＷＯ０３／０８２７７号、ＷＯ０６／０００４０１号、ＷＯ０６／０００３９８号及びＷＯ０６／０１５８７０号に記載されているものが挙げられる。
【０２６１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩とグルココルチコイドアゴニストとを含む組合せを提供する。
【０２６２】
抗炎症剤としては、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）も挙げられる。
【０２６３】
ＮＳＡＩＤとしては、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えばテオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤又は混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成抑制薬（例えばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ（誘導性酸化窒素シンターゼ）阻害剤（例えば経口ｉＮＯＳ阻害剤）、ＩＫＫアンタゴニスト、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（例えばアデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えばケモカインアンタゴニスト、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、若しくはＣＣＲ８アンタゴニスト）又はサイトカイン合成抑制薬、又は５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。ｉＮＯＳ阻害剤としては、ＷＯ９３／１３０５５号、ＷＯ９８／３０５３７号、ＷＯ０２／５００２１号、ＷＯ９５／３４５３４号及びＷＯ９９／６２８７５号に開示されているものが挙げられる。
【０２６４】
一実施形態において、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤との組合せでの式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。この実施形態において有用なＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害すると知られているか又はＰＤＥ４阻害剤として作用することが見出されていて、且つＰＤＥ４のみの阻害剤であり、ＰＤＥ４と同時に、ＰＤＥファミリーの他のメンバー、例えばＰＤＥ３及びＰＤＥ５も阻害する化合物ではない任意の化合物であり得る。
【０２６５】
重要と思われる化合物としては、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン及びシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が挙げられる。また、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとも呼ばれる）及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態も挙げられ、これは１９９６年９月３日発行の米国特許第５，５５２，４３８号明細書に記載されている。
【０２６６】
他のＰＤＥ４阻害剤としては、Elbion社が提供しているＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS参照番号247584020-9）；９−ベンジルアデニン誘導体指定ＮＣＳ−６１３（INSERM社）；Chiroscience and Schering-Plough社が提供しているＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）と識別され、Pfizer社のものであるとされるベンゾアゼピンＰＤＥ４阻害剤；Kyowa Hakko社がＷＯ９９／１６７６６号で開示しているベンゾジオキソール誘導体；Kyowa Hakko社が提供しているＫ−３４；Napp社が提供しているＶ−１１２９４Ａ（Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soc. (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393)；Byk-Gulden社が提供しているロフルミラスト（CAS参照番号162401-32-3）及びプタラジノン（ＷＯ９９／４７５０５号）；プマフェントリン、Byk-Gulden社（現在はAltana社）によって調製され、公表されている混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤である（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；Almirall-Prodesfarma社が開発中のアロフィリン；Vernalis社が提供しているＶＭ５５４／ＵＭ５６５；又はＴ−４４０（Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284(1):162, 1998）、及びＴ２５８５が挙げられる。
【０２６７】
重要であると思われるさらなる化合物が、公開された国際特許出願であるＷＯ０４／０２４７２８号（Glaxo Group Ltd）、ＷＯ０４／０５６８２３号（Glaxo Group Ltd）及びＷＯ０４／１０３９９８号（Glaxo Group Ltd）に開示されている。
【０２６８】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と抗コリン薬とを含む組合せを提供する。
【０２６９】
抗コリン薬は、ムスカリン性受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物であり、特にＭ１又はＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３又はＭ２／Ｍ３受容体のデュアルアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパン（汎）アンタゴニストである化合物である。吸入による投与用の化合物の例としては、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、CAS 22254-24-6、商品名「Ａｔｒｏｖｅｎｔ」で販売されている）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として、CAS 30286-75-0）、及びチオトロピウム（例えば、臭化物として、CAS 136310-93-5、商品名「Ｓｐｉｒｉｖａ」で販売されている）が挙げられる。また、レバトロペート（例えば、臭化水素酸塩として、CAS 262586-79-8）、及びＷＯ０１／０４１１８号に開示されているＬＡＳ−３４２７３も重要である。経口投与用の化合物の例としては、ピレンゼピン（CAS 28797-61-7）、ダリフェナシン（例えば、CAS 133099-04-4、又は商品名「Ｅｎａｂｌｅｘ」で販売されている臭化水素酸塩についてはCAS 133099-07-7）、オキシブチニン（例えば、CAS 5633-20-5、商品名「Ｄｉｔｒｏｐａｎ」で販売されている）、テロジリン（例えば、CAS 15793-40-5）、トルテロジン（例えば、CAS 124937-51-5、又は酒石酸塩についてはCAS 124937-52-6、商品名「Ｄｅｔｒｏｌ」で販売されている）、オチロニウム（例えば、臭化物として、CAS 26095-59-0、商品名「Ｓｐａｓｍｏｍｅｎ」で販売されている）、塩化トロスピウム（例えば、CAS 10405-02-4）、及びソリフェナシン（例えば、CAS 242478-37-1、又はCAS 242478-38-2、又はＹＭ−９０５とも呼ばれ且つ商品名「Ｖｅｓｉｃａｒｅ」で販売されているそのコハク酸塩）が挙げられる。
【０２７０】
他の抗コリン薬としては、米国特許出願第６０／４８７９８１号に開示されている式（ＸＸＩ）の化合物が挙げられ：
【化３１】
2009534351.tif 000033
【０２７１】
［式中、トロパン環に結合しているアルキル鎖の好ましい方向はエンドであり；
Ｒ３１及びＲ３２は独立して、例えば１〜６個の炭素原子を有している直鎖若しくは分枝鎖低級アルキル基、５〜６個の炭素原子を有しているシクロアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有しているシクロアルキル−アルキル、２−チエニル、２−ピリジル、フェニル、４個以下の炭素原子を有しているアルキル基で置換されたフェニル、及び４個以下の炭素原子を有しているアルコキシ基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｘ−は、Ｎ原子の正電荷と会合しているアニオンを表し、Ｘ−は、限定するものではないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸であり得る］、
例えば：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；及び／又は
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられる。
【０２７２】
さらなる抗コリン薬としては、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示されている式（ＸＸＩＩ）又は式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が挙げられ：
【化３２】
2009534351.tif 000034
【０２７３】
［式中、
示されているＨ原子は、エキソ配置にあり；
Ｒ４１−は、Ｎ原子の正電荷と会合しているアニオンを表し、Ｒ４１−は、限定するものではないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸であり得；
Ｒ４２及びＲ４３は独立して、（例えば１〜６個の炭素原子を有している）直鎖若しくは分枝鎖低級アルキル基、（５〜６個の炭素原子を有している）シクロアルキル基、（６〜１０個の炭素原子を有している）シクロアルキル−アルキル、（５〜６個の炭素原子及びヘテロ原子としてのＮ又はＯを有している）ヘテロシクロアルキル、（６〜１０個の炭素原子及びヘテロ原子としてのＮ又はＯを有している）ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４７）ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＳＯ２（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ２（Ｒ４５）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯＮＨ（Ｒ４７）からなる群から選択され；
Ｒ４５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４７及びＲ４８は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択される］、
例えば：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられる。
【０２７４】
有用であり得る特定の抗コリン化合物としては：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられる。
【０２７５】
上で参照した組合せは、医薬組成物の形態で使用するために都合良く提供することができ、そのような医薬組成物は上述した組合せと、場合により薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を共に含む。
【０２７６】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別個の医薬組成物で順次に、及び組み合わせの医薬組成物で同時に投与することができる。さらなる治療活性成分は、式（Ｉ）の化合物と一緒に組成物中に懸濁してもよい。既知の治療剤の適切な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【実施例】
【０２７７】
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載する方法又は同じような方法によって調製することができる。つまり、以下の中間体及び実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するためのものであって、いかなる意味においても、本発明の範囲を限定するものととるべきでない。
【０２７８】
一般的実験事項
略記号
ａｑ．：水性
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロノナン
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＣＶ：カラム容積
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＣｌ：塩化水素（塩酸）
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３：塩化カリウム
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分光分析
ｍｂａｒ：ミリバール（圧）
ＭＤＡＰ：質量分析計直結自動分取
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン
ＭｓＣｌ：塩化メシル
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン
Ｐｄ／Ｃ：活性化炭素上のパラジウム
ＲＴ：保持時間
ＳｉＯ２：シリカ
ＴＢＴＵ：Ｏ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｈ：時
ｍｉｎ：分。
【０２７９】
一般的手順
フラッシュシリカゲルは、Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  Ｎｏ．９３８５を指し、シリカゲルは、Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  Ｎｏ．７７３４を指す。
【０２８０】
ＳＣＸカートリッジは、静止相が高分子ベンゼンスルホン酸であるＩｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  ＳＰＥカラムである。これらは、アミンを単離するために用いられる。
【０２８１】
ＳＣＸ２カートリッジは、静止相が高分子プロピルスルホン酸であるＩｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  ＳＰＥカラムである。これらは、アミンを単離するために用いられる。
【０２８２】
ＬＣＭＳは、０．１％ギ酸及び０．０１Ｍ酢酸アンモニウム／水（溶媒Ａ）と０．０５％ギ酸及び５％水／ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）とで溶離するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ）で、流速３ｍＬ／分で以下の溶離勾配：０．０〜０．７分  ０％Ｂ；０．７〜４．２分  １００％Ｂ；４．２〜５．３分  ０％Ｂ；５．３〜５．５分  ０％Ｂを用いて行った。質量スペクトルは、エレクトロスプレーポジティブ及びネガティブモード（ＥＳ＋ｖｅ及びＥＳ−ｖｅ）を用いるＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計で記録した。
【０２８３】
Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩは、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄから入手可能な自動マルチユーザー型フラッシュクロマトグラフィーシステムであり、使い捨ての順相ＳＰＥカートリッジ（２ｇ〜１００ｇ）が使用されている。勾配法を行うことを可能にするための四元オンライン溶媒混合が付いている。溶媒、流量、勾配プロフィール及び回収条件を管理する多機能オープンアクセスソフトウェアを用いてサンプルは列に並べられる。このシステムには、Ｋｎａｕｅｒ波長可変式ＵＶ検出器及び２つのＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクターが装着されていて、自動的なピークカット、回収及びトラッキングが可能になっている。
【０２８４】
質量分析計直結自動分取（ＭＤＡＰ）ＨＰＬＣは、揚程を大きくしてあるＷａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７００自動サンプラー、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ダイオードアレイ、及び１０ｃｍ×２．５４ｃｍ内径ＡＢＺ＋カラム上のＧｉｌｓｏｎ  ２０２フラクションコレクターから構成されるＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘで行い、０．１％のギ酸／水（溶媒Ａ）及び０．１％のギ酸／ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）で、適切な溶離勾配を用いて流速２０ｍｌ／分で１５分かけて溶離し、室温にて２００〜３２０ｎｍで検出した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーポジティブ及びネガティブモード（オルタネートスキャン）を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ質量スペクトロメータで記録した。用いたソフトウエアは、ＯｐｅｎＬｙｎｘ及びＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘオプションを有するＭａｓｓＬｙｎｘ  ３．５とした。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００を４００ＭＨｚで作動させて記録した。標準の重水素化溶媒を使用した。典型的には、ＮＭＲは参照のために重水素ロックを用いて行った。場合により、テトラメチルシランを内部基準として使用した。
【０２８６】
反応は、当業者に周知の方法、例えばＴＬＣ、ＬＣＭＳ及び／又はＨＰＬＣなどにより定期的にモニターする。このような方法を用いて反応が完了したか否かを評価し、それに応じて反応時間を変化させることができる。
【０２８７】
化合物の結晶形態を分析するのに用いるＸＲＰＤ法は、以下のとおりである：
【表１】
2009534351.tif 000035
【０２８８】
ＸＲＰＤ分析は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  Ｘ線粉末回折計、型式Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＰＷ３０４０／６０、シリアルナンバーＤＹ１８５０で行った。取得条件は、放射線：Ｃｕ  Ｋ、発電機電圧：４０ｋＶ、発電機電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０００°２θ、終了角度：３９．９９７°２θ、ステップサイズ：０．０１６７、ステップあたりの時間：３１．７５秒であった。サンプルは、フラッシュＳｉｌｉｃｏｎウエハーを用いて調製した。
【０２８９】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を、冷蔵冷却システムを備えたＴＡ装置Ｑ１０００示差走査熱量測定計において実施した。観察されたピークのわずかな変動は、使用する具体的な装置とパンの形状、分析者のサンプル調製技術、そしてサンプル容量に基づいて予測される。上で報告したピーク評価においてはある程度の誤差幅が存在する。誤差幅は、ピーク最大について±約５℃であり、融解熱について±１０Ｊ／ｇである。
【０２９０】
化合物は、化合物命名ソフトウエア「ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ６．０２」（Advanced Chemistry Developments Inc.; Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada）を用いて命名した。
【０２９１】
中間体
中間体１
２−｛２−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（０．１９ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に懸濁して、攪拌し、氷水浴中で冷却した。４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、米国特許第１，３７７，２３１号に開示の通り、実施例９、ステップ１を参照）（１．０５５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中の溶液を徐々に加え、冷却浴中で３０分間攪拌を継続した。冷却浴を除去して混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１．１２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）中の溶液を徐々に加え、得られる混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。その混合物を真空で濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物をシリカを用いたクロマトグラフィ（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、１００ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭの勾配で６０分間）により精製した。適当な画分を合わせて真空で濃縮し、表題化合物（１．１９２ｇ）を得た。LCMS RT＝3.44 min, ES+ve m/z 444/446 [M+H]+。
【０２９２】
中間体２
２−（２−アミノエチル）−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
２−｛２−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニルエチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（例えば、中間体１として調製した）（１．１９２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（約６５％溶液、０．４ｍｌ、８．０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中で攪拌し、４時間還流加熱した。得られる濃厚な懸濁液を冷却し、固体を濾過により除去し、洗浄した。濾液を真空で濃縮して表題化合物を得た（０．６６ｇ）。LCMS RT＝2.34 min、ES+ve m/z 314/316 [M+H]+。
【０２９３】
中間体３
１，１−ジメチルエチル （２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
トリフェニルホスフィン（１．８６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１２ｍｌ、５．６９ｍｍｏｌ）を−１５℃にて加えた。得られる淡黄色の濃厚な懸濁液を−１５℃で２分間攪拌した。攪拌を助けるためにさらに乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）を加えた。次いで、反応混合物を４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、米国特許第１，３７７，２３１号、実施例９、ステップ１に開示されている）（０．５７１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリノール（市販品、例えば、Ｆｌｕｋａ社）、（０．６５０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の懸濁液を用いて−１５℃にて処理した。反応混合物が室温まで加温されるに任せ、２０℃で２３時間攪拌した。次いでＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加え、溶媒を真空で除去した。得られる残留物をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩクロマトグラフィ（７０ｇシリカカートリッジ）により０〜５０％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン勾配を用いて４０分間にわたり溶出して精製した。溶媒を真空で除去し、表題化合物を暗褐色の油（１．０５ｇ）として得た。LCMS RT＝3.71 min。
【０２９４】
中間体４
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
１，１−ジメチルエチル （２Ｒ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（例えば、中間体３として調製された）（１．０５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１２ｍｌ）中の溶液に１，４−ジオキサン（４．０Ｍ、６ｍｌ）中のＨＣｌの溶液を加えた。溶液を２０℃にて２時間攪拌した。ＴＦＡ（１ｍｌ）を混合物に加え、３０分間攪拌し、次いでさらにＴＦＡ（３×ほぼ１ｍｌ）を１０分間隔で、脱保護が完了するまで加えた。溶媒を真空で除去し、残留物をＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）にアプライし、ＭｅＯＨ（×２）を用いて洗浄し、次いでＭｅＯＨ（２×５０ｍｌ）中の１０％アンモニア水溶液を用いて溶出した。溶媒を真空で除去し、得られる残留物をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩクロマトグラフィ（５０ｇシリカカートリッジ）により０〜３０％ＭｅＯＨ＋１％ＮＥｔ３−ＤＣＭ勾配により４０分間にわたり溶出して精製し、表題化合物を暗褐色の泡状物（０．３５１ｇ）として得た。LCMS RT＝2.45min。
【０２９５】
中間体５
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液をトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の攪拌溶液に加え、−１５℃に冷却した。得られる濃厚な懸濁液を４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、米国特許第１，３７７，２３１号に記載、実施例９、ステップ１を参照）（０．５５８ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリノール（市販品、例えば、Ｆｌｕｋａ社）（０．６４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液を用いて処理し、次いでさらにＴＨＦ（１５ｍｌ）を攪拌中の混合液に加えた。攪拌を窒素雰囲気下で一晩継続し、温度が室温まで上がるに任せた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカを用いたクロマトグラフィ（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、１００ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンの勾配、６０分間）により精製した。適当な画分を合わせ、真空で濃縮して表題化合物（０．７３８ｇ）を得た。LCMS RT＝3.71 min, ES+ve m/z 454/456 [M+H]+。
【０２９６】
中間体６
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−｛［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート、（例えば、中間体５で調製した）（７３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）中の溶液をＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、５ｍｌ）中の溶液を用いて処理し、室温にて窒素雰囲気下で１時間攪拌した。さらにＨＣｌを含むジオキサン（４Ｍ、２ｍｌ）を加え、さらに４０分間攪拌を継続した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（５０ｇ）にアプライし、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％アンモニア水溶液を用いて溶出した。適当な画分を合わせ、真空で濃縮して表題化合物（０．５５５ｇ）を得た。LCMS RT＝2.45 min、ES+ve m/z 354/356 [M+H] +。
【０２９７】
中間体７
（３Ｚ）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチリデン｝−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４−メトキシフェニル酢酸（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１３．９４８ｇ、８３．９４ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１２．４３ｇ、８３．９４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２７６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物をディーン−スタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置に入れて窒素下で２４０℃まで２．５時間加熱し、室温まで一晩冷却するに任せ、次いで７時間再加熱した。その混合物を窒素下で固化するまで冷却するに任せた。ＥｔＯＨを加えると、急速に結晶化した。結晶を濾過により回収し、少量のＥｔＯＨを用いて洗浄し、乾燥して表題化合物（１５．８ｇ、７５％）を得た。LCMS RT＝3.45 min, ES+ve m/z 253 (M+H)+。
【０２９８】
中間体８
４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
（３Ｚ）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチリデン｝−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（例えば、中間体７として調製した）（１５．８ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）及び硫酸ヒドラジン（９ｇ、６９ｍｍｏｌ）の混合物をＮａＯＨ溶液（２Ｍ、７０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２０ｍｌ）を用いて処理し、その混合物を９５℃で１８時間加熱した。さらに硫酸ヒドラジン（０．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）を加え、その混合物をさらに７時間加熱し、次いで週末にわたって室温まで冷却するに任せた。反応混合物を水（７５０ｍｌ）を用いて希釈し、固体を濾過により回収した。その固体を水を用いて洗浄し、真空で乾燥して表題化合物（１５．２５ｇ、９１％）を得た。LCMS RT＝2.76 min, ES+ve m/z 267 (M+H)+。
【０２９９】
中間体９
１，１−ジメチルエチル （２Ｒ）−２−｛［４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体８として調製した）（１．４６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリノール（市販品、例えば、Ｆｌｕｋａ社）（１．０８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２０℃の混合物をトリフェニルホスフィン（２．８１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の−１５℃の混合物に加えた。その混合物を窒素下で攪拌し、室温まで一晩加温した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィ（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、２つのシリカ１００ｇカートリッジ）により０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンを用いて６０分間にわたり溶出して精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて表題化合物（２．１９ｇ、９１％）を得た。LCMS RT＝3.49 min, ES+ve m/z 450 (M+H)+。
【０３００】
中間体１０
４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
１，１−ジメチルエチル （２Ｒ）−２−｛［４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（例えば，中間体９として調製した）（１．４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液をＴＦＡ（５ｍｌ）を用いて室温で処理した。その混合物を０．４５分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）を用いて精製し、最初にＭｅＯＨを用いて次いで１０％アンモニア水溶液を含むＭｅＯＨ溶液を用いて溶出して精製した。アンモニア画分を合わせ、減圧下で濃縮して表題化合物（１．０８ｇ）を得た。LCMS RT＝2.25 min, ES+ve m/z 350 (M+H)+。
【０３０１】
中間体１１
１，１−ジメチルエチル （２Ｒ）−２−［（４−クロロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート
トリフェニルホスフィン（３．０６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２６ｍｌ）中の−１０℃の溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９５ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液を−１０〜−５℃で１０分間攪拌した。その懸濁液に４−クロロ−１（２Ｈ）−フタラジノン（市販品、例えば、Ａｃｒｏｓ社）（０．８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、及びＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリノール（市販品、例えば、Ｆｌｕｋａ社）（１．１５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍｌ）中の懸濁液を加えた。懸濁液を２０℃まで加温するに任せ、１．５時間攪拌した。懸濁液をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を用いてクエンチし、溶媒を真空で除去した。残留物（５．６３ｇ）をＭＤＡＰ ＨＰＬＣ（１００ｇシリカカートリッジ）によりＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン勾配を用いて精製し、表題化合物（２．２１３ｇ）を得た。LCMS RT＝3.30 min, ES+ve m/z 364及び366 (M+H)+。
【０３０２】
中間体１２
４−クロロ−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
粗製の１，１−ジメチルエチル （２Ｒ）−２−［（４−クロロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（例えば、中間体１１として調製した）（２．２１３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液に、４．０Ｍ ＨＣｌを含むジオキサン（１０ｍｌ）を加えた。その混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＳＣＸカートリッジ（２×２０ｇ）にアプライした。カートリッジをＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて、次いで０．８８比重アンモニア水を１０％含むＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて溶出した。塩基性画分を濃縮して表題化合物（０．８１６ｇ）を得た。RT＝1.79 min, ES+ve m/z 264及び266(M+H)+。
【０３０３】
中間体１３
４−クロロ−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
４−クロロ−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１２として調製した）（０．２０６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍｌ）中のわずかな懸濁液に４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル メタンスルホネート（例えば、中間体３５として調製した）（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、次いで炭酸水素ナトリウム（０．０８７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８０℃に５日間加熱した。混合物をＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）にアプライし、そのカートリッジをＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて洗浄した。カートリッジを０．８８比重アンモニア水を１０％含むＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて溶出した。塩基性画分を真空で濃縮し、残留物（０．２７ｇ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１２ｍｌ、１．６１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。溶液をＭＤＡＰにより（サンプルを４つのランに分割して）精製してガム（０．１７３ｇ）を得て、これをＳＣＸカートリッジ（５ｇ）にアプライした。カートリッジをＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて、次いで０．８８比重アンモニア水を１０％含むＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて洗浄した。塩基性画分を真空で濃縮して表題化合物（０．１０９ｇ）を得た。LCMS RT＝2.27 min, ES+ve m/z 551 (M+H)+及び276 + 277 (M/2+H)+。
【０３０４】
中間体１４
１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル ４−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート（例えば、特許出願ＷＯ２０００／００２０３Ａ１に開示されている；実施例１Ａを参照されたい）（２．１４６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（０．４２６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、分割して加えた。溶液を２０℃で１．５時間攪拌した。その溶液を注意深くＭｅＯＨと水（１：１、１０ｍｌ）を用いてクエンチした。溶媒を真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の間で分配した。相を分離し、有機抽出液をブライン（５０ｍｌ）により洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で除去して表題化合物をワックス状固体（２．０９４ｇ、９７％）として得た。LCMS RT＝2.40 min, ES+ve m/z 216 (M+H)+。
【０３０５】
中間体１５
１，１−ジメチルエチル ４−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート
トリフェニルホスフィン（２．７７ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の−１５℃の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．７７ｍｌ、９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液を−１５℃〜−２０℃で５分間攪拌した。−２０℃のその混合物に４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、米国特許第１，３７７，２３１号に開示されている、実施例９、ステップ１を参照）（０．８８７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート（例えば、中間体１４として調製した）（１．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を滴下した。その懸濁液を６．５時間にわたって徐々に２０℃に加温されるに任せた。その混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を用いてクエンチし、溶媒を真空で除去した。残留物（７．３ｇ）をクロマトグラフィ（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、２つのシリカ１００ｇカートリッジ）により０〜５０％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンを用いて６０分間にわたり溶出して精製し、表題化合物（２．５ｇ）を得た。LCMS RT＝3.85 min, ES+ve m/z 468 (M+H)+。
【０３０６】
中間体１６
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
１，１−ジメチルエチル ４−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート（例えば、中間体１５として調製した）（２．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液にＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（４．０Ｍ、１０ｍｌ）を加えた。その溶液を２０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＳＣＸカートリッジ（５０ｇ、ＭｅＯＨで予め洗浄したもの）にアプライし、カートリッジをＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて洗浄した。カートリッジを０．８８アンモニアを１０％含むＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて溶出した。塩基性画分を合わせ、真空で濃縮すると淡黄色油（１．１７９ｇ）が残った。残留物をさらにクロマトグラフィ（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、７０ｇカートリッジ）により１％ＮＥｔ３−ＤＣＭを含有する０〜３０％ＭｅＯＨを用いて溶出して精製し、表題化合物（０．７８７ｇ）を得た。LCMS RT＝2.44 min, ES+ve m/z 368 (M+H)+。
【０３０７】
中間体１６はまた、ＴＦＡを脱保護用の酸として用いることによっても調製することができる。
【０３０８】
中間体１７
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−１（２Ｈ）−フタラジノンギ酸塩
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１６として調製した）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシベンズアルデヒド（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（３３．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と１滴の酢酸の混合物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下で一晩攪拌した。さらにアルデヒド（１０ｍｇ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７．６ｍｇ）を加えた。２．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残留物（９０ｍｇ）をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１；０．８ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１９．２ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.69 min, ES+ve m/z 474 （M+H）+。第２の純度の劣る画分（３４．７ｍｇ）も得て、これは次段階でさらに精製することなく用いた。
【０３０９】
中間体１８
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［１−（｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−１（２Ｈ）−フタラジノンギ酸塩（例えば，中間体１７として調製した）（５３．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（２ｍｌ）中の溶液を炭酸カリウム（１５．７ｍｇ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（０．１ｍｌ）を用いて処理し、その混合物を窒素下で８０℃で一晩加熱した。さらに炭酸カリウム（４７．１ｍｇ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０５６ｍｌ）を加え、その混合物をさらに４日間加熱した。さらに炭酸カリウム（４９ｍｇ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０５６ｍｌ）及び２−ブタノン（２ｍｌ）を加え、その混合物をさらに４時間加熱した。次いで反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、５ｇカートリッジ）により０〜２５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いて溶出して精製し、次いで第２のシリカカートリッジ（１０ｇ）で最初にＤＣＭ、続いて２％、４％及び５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭにより溶出した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて表題化合物（１５ｍｇ）を得た。LCMS RT＝3.03 min, ES+ve m/z 550/552 (M+H)+。
【０３１０】
中間体１９
１，１−ジメチルエチル （２−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル｝エチル）カルバメート
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１６として調製した）（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中の溶液を２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（例えば、L.E. Canne, R.L. Winston, S.B.H. Kent, Tet. Lett., 38：3361−4, （1997）に開示された、化合物２を参照されたい）（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍｌ）中の溶液、次いでヨウ化ナトリウム（６４．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１．８μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その混合物を６６℃で窒素下で一晩加熱した。翌朝、他の１部の２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（７５ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２６μｌ）を加え、その混合物をさらに１日加熱した。次いで混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）にアプライし、ＭｅＯＨを用いて洗浄し、アンモニア水を１０％含むＭｅＯＨを用いて溶出した。アンモニア画分を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィ（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、５０ｇカートリッジ）により１％ＮＥｔ３−ＤＣＭを含有する０〜３０％ＭｅＯＨを用いて３０分間にわたり溶出して精製し、表題化合物（１３３．８ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.80 min, ES+ve m/z 511 (M+H)+。
【０３１１】
中間体２０
２−［１−（２−アミノエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩
１，１−ジメチルエチル （２−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル｝エチル）カルバメート（例えば、中間体１９として調製した）（１３３．８ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液をＨＣｌを含むジオキサン（４Ｍ、１ｍｌ）の溶液を用いて室温で処理した。２時間後、さらにＨＣｌ（４Ｍ、０．５ｍｌ）を加え、その混合物を減圧下で蒸発させて表題化合物（６９．６ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.25 min, ES+ve m/z 411 (M+H)+。
【０３１２】
中間体２１
１，１−ジメチルエチル （３−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル｝プロピル）カルバメート
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１６として調製した）（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中の溶液を３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（例えば、S.Kondo, H.Iwasawa, D.Ikeda, Y.Umeda, Y.Ikeda, H.Iinuma, H.Umezawa, J.Antibiotics, 34:1625-7, (1981)に開示された）（１５６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍｌ）中の溶液、次いでヨウ化ナトリウム（６４．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１．８μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、混合物を６６℃に窒素下で一晩加熱した。その混合物を次いでＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）にアプライし、ＭｅＯＨを用いて洗浄し、アンモニウム水溶液を１０％含むＭｅＯＨを用いて溶出した。アンモニア画分を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィ（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、５０ｇカートリッジ）により１％ＮＥｔ３−ＤＣＭを含有する０〜３０％ＭｅＯＨを用いて３０分間にわたり溶出して精製し、表題化合物（２４１ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.81 min, ES+ve m/z 525 (M+H)+。
【０３１３】
中間体２２
２−［１−（３−アミノプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩
１，１−ジメチルエチル （３−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル｝プロピル）カルバメート（例えば、中間体２１として調製した）（２４１．４ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液をＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、１ｍｌ）中の溶液を用いて室温で処理した。２時間後、その混合物を減圧下で蒸発させて表題化合物（１１４ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.22 min, ES+ve m/z 425 (M+H)+。
【０３１４】
中間体２３
１，１−ジメチルエチル （４−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル｝ブチル）カルバメート
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１６として調製した）（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中の溶液を４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル ４−メチルベンゼンスルホネート（例えば、W. Hu、E. Reder、M. Hesse、Helv. Chim. Acta、1996、79、2137−51に開示された、化合物６を参照）（１６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍｌ）中の溶液、次いでヨウ化ナトリウム（６４．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１．８μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、混合物を６６℃に窒素下で一晩加熱した。その混合物を次いでＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）にアプライし、ＭｅＯＨを用いて洗浄し、アンモニア水を１０％含むＭｅＯＨを用いて溶出した。アンモニア画分を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィ（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、５０ｇカートリッジ）により１％ＮＥｔ３−ＤＣＭを含有する０〜３０％ＭｅＯＨを用いて３０分間にわたり溶出して精製し、表題化合物（１１８．６ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.83 min, ES+ve m/z 539 (M+H)+。
【０３１５】
中間体２４
２−［１−（４−アミノブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩
１，１−ジメチルエチル （４−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル｝ブチル）カルバメート（例えば、中間体２３として調製した）（１１８．６ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液をＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、１ｍｌ）中の溶液を用いて室温で処理した。２時間後、その混合物を減圧下で蒸発させて表題化合物（１０８．８ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.25 min, ES+ve m/z 439 (M+H)+。
【０３１６】
中間体２５
２−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝エタノール
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（２５０ｍｌ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（１９．９ｇ、０．１４４ｍｏｌ）を加え、次いで１−ブロモ−３−クロロプロパン（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（８．５４ｍｌ、０．１４４ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８０℃にて１８時間加熱した。冷却した反応混合物を水（５００ｍｌ）を用いて希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させ、そしてＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ（３×１００ｇシリカカートリッジ）により０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンを用いて４０分間にわたり溶出して精製し、表題化合物（１４．１２ｇ）を得た。LCMS RT＝2.84 min ES+ve m/z 232 (M+NH4)+。
【０３１７】
中間体２６
２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エタノール
２−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝エタノール（例えば、中間体２５として調製した）（１４ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の２−ブタノン（２００ｍｌ）中の溶液を炭酸カリウム（１７．９６ｇ、０．１３ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．２４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１４．７１ｍｌ、０．１３０８ｍｏｌ）を用いて処理し、そして８０℃で窒素下で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を水（３００ｍｌ）を用いて希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させて黄色油（２３ｇ）を得た。この一部分（１０ｇ）をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ（１００ｇシリカカートリッジ）により精製し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンを用いて１５分間以上、次いで１００％ＥｔＯＡｃを用いて１０分間、次いで０〜１０％（１０％アンモニア水溶液−ＭｅＯＨ）−ＤＣＭを用いて１５分間、次いで１０％（１０％アンモニア水溶液−ＭｅＯＨ）−ＤＣＭを用いて１０分間溶出して表題化合物（５．３ｇ）を得た。LCMS RT＝1.9 min, ES+ve m/z 278 (M+H)+。
【０３１８】
中間体２７
２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル メタンスルホネート
調製物Ａ
２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エタノール）（例えば、中間体２６として調製した）（２７３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．２０４ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（０．０９３ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を室温で３時間攪拌した。さらに塩化メシル（０．０２０ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を４５分間継続した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）をその混合物に加えた。層を分離し、水層をさらなるＤＣＭを用いて洗浄した。合わせたＤＣＭ抽出物を真空で濃縮して表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。LCMS RT＝2.18 min, ES+ve m/z 356 [M+H] +。
【０３１９】
調製物Ｂ
中間体２７を中間体３５と類似した方法で２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エタノール（例えば，中間体２６として調製した）（０．０８０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を用いて調製し、表題化合物（０．１０１ｇ，１００％）を得てもよい。LCMS RT＝2.18 min, ES+ve m/z 356 (M+H)+。
【０３２０】
中間体２８
３−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−１−プロパノール（例えば、E. L. Strogryn, J. Med. Chem., 13：864−6, （1970）に開示されている）（４１２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（市販品、例えば、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社）（６４１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６６ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の−２０℃の攪拌混合物に加えた。１０分後、その溶液が２１℃に加温するに任せた。１８時間後、導入した物質はＬＣＭＳで見当たらなかった。ＭｅＯＨを加えて過剰な試薬をクエンチし、混合物を蒸発乾固した。残留物を２つの１００ｇのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩシリカカートリッジに導入し、これらを０〜５０％ＥｔＯＡｃを含むシクロヘキサンを用いて４０分間にわたり溶出した。カートリッジを０〜２５％ＭｅＣＨを含むＥｔＯＡｃを用いて４０分間にわたり再溶出した。ＵＶ検出器が生成物を検出しなくなったので排出した溶出液を蒸発させ、粗生成物（７８２ｍｇ）を得た。これをさらに、５０ｇシリカカートリッジで０〜５０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ中で４０分間にわたり溶出して精製し、表題化合物（３０６ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.39 min, ES+ve m/z 334 [M+H]+。
【０３２１】
中間体２９
３−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−プロパノール
３−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）プロパン酸エチル（例えば、中間体２８として調製した）（３０６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を窒素下にてＴＨＦ（５ｍｌ）中で攪拌し、水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル（１Ｍ、０．５ｍｌ）中の溶液を約２０秒間にわたり２１℃にて加えた。３０分間後、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。湿ＴＨＦを加え、１０分後、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。混合物を濾過し、濾液＋固体濾過ケーキの浸出液を蒸発乾固した。最後の微量のＮａ２ＳＯ４を除去するため、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、綿ウールプラグを通して濾過した。蒸発して表題化合物を得た。LCMS RT＝2.04 min, ES+ve m/z 292 [M+H]+。
【０３２２】
中間体３０
３−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネートと１−（３−｛［４−（３−クロロプロピル）フェニル］オキシ｝プロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（３：２）の混合物
３−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−プロパノール（例えば、中間体２９として調製した）（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をピリジン（０．２ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（２ｍｌ）中で氷水冷却しながら攪拌し、塩化トシル（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物が２１℃に加温されるに任せた。２時間後、ＬＣＭＳは反応が不完全であることを示した。さらに塩化トシル（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を５時間継続した。反応は不完全であった。混合物を３日間２１℃で静置し、次いでさらに塩化トシル（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３時間攪拌後、ＬＣＭＳはほんの僅かな出発物質の存在を示した。混合物を蒸発させて油を得た。これをＤＣＭに溶解し、５０ｇのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩシリカカートリッジに供給した。カートリッジを０〜５０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを用いて３０分間処理した。二重ピークを有する溶出液を蒸発させて粗製の表題混合物（１３３ｍｇ）を得た。トシレート：LCMS RT＝2.79 min, ES+ve m/z 446 [M+H]+、クロロ−類似体：LCMS RT＝2.59 min, ES+ve m/z 310及び312 [M+H]+、並びにトルエンスルホン酸：RT＝2.31 min, ES−ve m/z 171 [M−H]−。この混合物を次ステップで使用した。
【０３２３】
中間体３１
１−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−ヨードベンゼン
４−ヨードフェノール（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（２０ｇ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１７．９１ｇ）、及び炭酸カリウム（２５．２ｇ）の２−ブタノン（４００ｍｌ）中の混合物を還流しながら窒素雰囲気下で１８時間攪拌した。混合物を冷却するに任せ、そして濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシクロヘキサンに溶解し、ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにより１００ｇシリカカートリッジにおいてシクロヘキサン、次いで２０％ＥｔＯＡｃを含むシクロヘキサンを用いて溶出して精製した。適当な画分から溶媒を蒸発させて、表題化合物を無色の油として得て、これを静置すると結晶化した（１５．９２８ｇ）。LCMS RT=3.70min。さらなる画分のセットから溶媒を蒸発させて、さらなる表題化合物の部分を淡黄色の油として得て、これを静置すると固化した（６．６６８ｇ）。1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (2H, quint, J＝6 Hz), 3.74 (2H, t, J＝6 Hz), 4.09 (2H, t, J＝6 Hz), 6.70 (2H, m), 7.57 (2H, m)。
【０３２４】
中間体３２
１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
１−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−ヨードベンゼン（例えば、中間体３１として調製した）（１５．８５５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（８ｇ）及びヘキサメチレンイミン（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１５．１ｍｌ）の２−ブタノン（２００ｍｌ）中の混合液を８０℃にて窒素雰囲気下で約２２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させてベージュ色の残留物を得た。この物質をジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過により淡青色の固体を得た。固体をＤＣＭ（２００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）の間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして残留物を得て、これをＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩクロマトグラフィにより５０ｇシリカカートリッジにおいて０〜３０％の１％ＮＥｔ３を含有するＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を用いて５０分間にかけて精製した。溶媒を適当な画分から蒸発させて表題化合物を黄色固体（１．２７０８ｇ）として得た。LCMS RT=2.39 min, ES+ve m/z 360 (M+H)+。摩砕から得た濾液を蒸発させて褐色の残留物を得て、これをＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩクロマトグラフィにより２×１００ｇシリカカートリッジにおいて０〜３０％の１％ＮＥｔ３を含有するＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を用いて５０分間かけて精製した。溶媒を適当な画分から蒸発させて表題化合物を黄色油（１５．９ｇ）として得た。LCMS RT＝2.40 min, ES+ve m/z 360 (M+H)+。
【０３２５】
中間体３３
４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３−ブチン−１−オール
１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（例えば、中間体３２として調製した）（１．２６８ｇ）、３−ブチン−１−オール（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（６６８μｌ）、ＮＥｔ３（２．５ｍｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２４ｍｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３４ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の混合液を室温にて窒素雰囲気下で５時間攪拌した。混合物を濾過し（６０ｍｌ ＰＴＦＥフィルターチューブ）、濾液を蒸発させて残留物を得た。この物質をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩクロマトグラフィにより１００ｇシリカカートリッジにおいて０〜３０％の１％ＮＥｔ３を含有するＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を用いて６０分間かけて精製した。適当な画分から溶媒を蒸発させて残留物を得て、これをＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（５０ｇ）に供給した。カートリッジをＭｅＯＨを用いて洗浄し、次いで２Ｍアンモニアを含むＭｅＯＨを用いて溶出した。アンモニアを含有する画分から溶媒を蒸発させて表題化合物を暗黄色の残留物（８２３ｍｇ）として得た。LCMS RT＝2.10 min, ES+ve m/z 302 (M+H)+。
【０３２６】
中間体３４
４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ブタノール
４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３−ブチン−１−オール（例えば、中間体３３として調製した）（８２３ｍｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の溶液に１．２５Ｍ ＨＣｌを含むＭｅＯＨ（３．２５ｍｌ）を加え、得られる混合物を１０％ｗ／ｗＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）で約４時間かけて水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１２５ｍｌ）に溶解し、得られる溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて表題化合物を暗黄色の残留物（７２６ｍｇ）として得た。LCMS RT＝2.18 min, ES+ve m/z 306 (M+H)+。
【０３２７】
中間体３５
４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル メタンスルホネート
４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ブタノール（例えば、中間体３４として調製した）（０．０７７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０５３ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（０．０２３ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃にて２時間攪拌した。溶液をＤＣＭ（１０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を用いて希釈した。この２相混合物を振とうし、相を疎水性フリットを用いて分離した。有機相を真空留去して表題化合物（０．０９ｇ）を得た。LCMS RT＝2.43 min, ES+ve m/z 384 (M+H)+。
【０３２８】
中間体３６
１−｛３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
１−ブロモ−４−［（３−クロロプロピル）オキシ］ベンゼン（例えば、R. Faghih, W. Dwight, A. Vasudevan, J. Dinges, S.E. Conner, T.A. Esbenshade, Y.L. Bennani, A.A. Hancock, Biorg. Med. Chem. Lett., 12:3077-9, (2002)に開示された、スキーム１を参照）（２５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（６ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）中の混合物を一晩７８℃にて加熱した。混合物が室温に冷却するに任せて、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）にアプライし、最初にＭｅＯＨ、を用いて、次いでアンモニア水を１０％含むＭｅＯＨを用いて溶出した。アンモニア画分を合わせ、減圧下で蒸発させて表題化合物（６．８６６ｇ）を得た。LCMS RT＝2.28 min, ES+ve m/z 312/314 (M+H)+。
【０３２９】
中間体３７
１−［３−（｛４−［（１Ｅ）−４，４−ビス（エチルオキシ）−１−ブテン−１−イル］フェニル｝オキシ）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
３−ブテナールジエチルアセタール（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（４．１４ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中の溶液を窒素下でＴＨＦ中の９−ＢＢＮ溶液（０．５Ｍ、５０ｍｌ）を用いて氷浴中で処理し、その溶液を３時間攪拌した。その間に１−｛３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（例えば、中間体３６として調製した）（６．８６６ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）中の溶液を炭酸カリウム（１０．１１ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５３６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで徐々に上記溶液を用いて処理した。次いでその混合物を７０℃に窒素下で３時間、次いで８０℃にて一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却するに任せ、ＥｔＯＡｃ及び水を用いて希釈した。有機溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。残留物（１１．１２ｇ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、クロマトグラフィ（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、３×１００ｇシリカカートリッジ）により１％ＮＥｔ３−ＤＣＭを含有する０〜１５％ＭｅＯＨを用いて４０分にわたり溶出して精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて表題化合物（６．１４ｇ）を１−［３−（｛４−［４，４−ビス（エチルオキシ）ブチル］フェニル｝オキシ）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンとの１：１混合物として得た。LCMS RT＝2.59 min, ES+ve m/z 376/378 (1:1) (M+H)+。
【０３３０】
中間体３８
１−［３−（｛４−［４，４−ビス（エチルオキシ）ブチル］フェニル｝オキシ）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
１−［３−（｛４−［４，４−ビス（エチルオキシ）ブチル］フェニル｝オキシ）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを含有する１−［３−（｛４−［（１Ｅ）−４，４−ビス（エチルオキシ）−１−ブテン−１−イル］フェニル｝オキシ）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（例えば、中間体３７として調製した）（１：１、６．１４ｇ）のＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）中の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を用いて水素化した。４時間後、触媒を濾過により回収し、ＥｔＯＨを用いて洗浄し、濾液及び洗浄液を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、２×１００ｇシリカカートリッジ）により１％ＮＥｔ３−ＤＣＭを含有する０〜１５％ＭｅＯＨを用いて４０分間にわたり溶出して精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて３．５ｇの不純物を含む生成物を得て、これをさらにＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩクロマトグラフィにより１００ｇシリカカートリッジを用いて０〜１５％（アンモニア水を１０％含むＥｔＯＨ）−ＤＣＭを用いて溶出して精製し、表題化合物と１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンの混合物（１．７８ｇ、４：１）を得た。LCMS RT=2.59 min ES+ve m/z 378 (M+H)+。残る画分を合わせ、減圧下で蒸発させて純度の劣る生成物（１．７８２ｇ）を得て、これをＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩ（１００ｇシリカカートリッジ）で０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃを用いて溶出してクロマトグラフィを行った。適当な画分を合わせて蒸発させ、表題化合物（４１０ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.58 min ES+ve m/z 378 (M+H)+。
【０３３１】
中間体３９
１−［３−（｛４−［４，４−ビス（メチルオキシ）ブチル］フェニル｝オキシ）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
１−［３−（｛４−［４，４−ビス（エチルオキシ）ブチル］フェニル｝オキシ）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（例えば、中間体３８として調製した）のＭｅＯＨ中の溶液をＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）にアプライして３ＣＶのＭｅＯＨを用いて洗浄した。カートリッジを次いでアンモニア水を１０％含むＭｅＯＨを用いて溶出し、アンモニア画分を合わせ、エバポレートして表題化合物（２４３ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.43 min ES+ve m/z 350 (M+H)+。
【０３３２】
中間体４０
４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブタナール酢酸塩
１−［３−（｛４−［４，４−ビス（メチルオキシ）ブチル］フェニル｝オキシ）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（例えば、中間体３９として調製した）（２４３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中の溶液を６０℃にて２時間窒素下で加熱した。その混合物を次いで減圧下で蒸発させて表題化合物（３０５ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.20 min ES+ve m/z 304 (M+H)+.
中間体４１
５−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ペンタン酸メチル
トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６１ｇ、７ｍｍｏｌ）とともに−２０℃にて攪拌し、１０分後に３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−１−プロパノール（例えば、E. L. Strogryn、J. Med. Chem.、1970、13、864−866に開示された）（１．０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）と５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸メチル（Yi, Ching Sui； Martinelli, Louis C.； Blanton, C. DeWitt, Jr. J. Org. Chem., 43：405−9, (1978)に開示されたのと類似の方法で調製した（化合物１７）が、還流時に塩酸の代わりに室温の硫酸を用いた）（１．３２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）それぞれのＴＨＦ（約４ｍｌ）中の溶液を加えた。溶液を室温に加温されるまで１時間にわたり放置し、次いで７５℃に４８時間加熱したが、それによりさらなる反応は起こらなかった。溶液を蒸発乾固し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨにより予め調整しておいたＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に供給した。そのカートリッジをＭｅＯＨ、次いで０．８８比重アンモニア水を１０％含むＭｅＯＨを用いて溶出して、生成物を溶出させた。エバポレートによって表題化合物（１．５２ｇ）を得た。LCMS RT＝2.55 min, ES+ve m/z 348 [M+H]+。
【０３３３】
中間体４２
５−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ペンタノール
５−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ペンタン酸メチル（例えば、中間体４１として調製した）（１．５２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（３０ｍｌ）中で攪拌し、水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル（１Ｍ、２．２ｍｌ）中の溶液を約１分間にわたって加えた。１５分後、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。湿ＴＨＦを加え、１０分後にＮａ２ＳＯ４を加えた。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて油状の表題化合物（０．９５ｇ）を得た。LCMS RT＝2.34 min, ES+ve m/z 320 [M+H]+。
【０３３４】
中間体４３
５−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ペンチル メタンスルホネート
５−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ペンタノール（例えば、中間体４２として調製した）（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を塩化メシル（０．０３５ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）とともにＤＣＭ（３ｍｌ）中で室温にて窒素下で攪拌し、ＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応が完了した。その溶液をさらにＤＣＭを用いて希釈し、それを炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄した。水層をさらにＤＣＭにより抽出し、合わせた有機層を水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、エバポレートして油状の表題化合物（１４８ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.60 min, ES+ve m/z 398 [M+H]+。
【０３３５】
中間体４４
３−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）オキシ］−１−プロパノール
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オール（例えば、特許出願ＷＯ２００４／０５６３６９Ａ１に開示された、実施例３を参照）（５ｇ）、炭酸カリウム（７．９５ｇ）及び３−ブロモ−１−プロパノール（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（２．１８ｍｌ）の２−ブタノン（１１５ｍｌ）中の混合物を還流で攪拌しながら約１８時間加熱した。その混合物を濾過し、エバポレートして残留物を得て、これをＤＣＭに溶解し、ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩクロマトグラフィにより１００ｇシリカカートリッジにおいて０〜３０％の１％ＮＥｔ３を含有するＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を用いて４０分にわたり溶出して精製した。適当な画分から溶媒を蒸発させて表題化合物（３．３７５ｇ）の粗サンプルを得て、これをさらにＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィによりＫＰ−Ｓｉｌ４０ＭカートリッジにおいてＤＣＭ中の３％（２Ｍアンモニアを含むＭｅＯＨ）を用いて溶出して精製した。溶媒を適当な画分から蒸発させて表題化合物（２．３ｇ）を得た。LCMS RT＝1.80 min, ES+ve m/z 276 (M+H)+。
【０３３６】
中間体４５
３−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）オキシ］プロピル メタンスルホネート
３−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）オキシ］−１−プロパノール（例えば、中間体４４として調製した）（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（０．０１７ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を室温にて窒素雰囲気下で２時間攪拌し、次いで真空で濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次ステップで使用した。LCMS RT＝2.09 min, ES+ve m/z 354 [M+H] +。
【０３３７】
中間体４６
７−［（３−クロロプロピル）オキシ］−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オール（例えば、特許出願ＷＯ２００４／０５６３６９Ａ１に開示されている、実施例３を参照）（０．３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）中の懸濁液に炭酸カリウム（０．２５３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、次いで１−ブロモ−３−クロロプロパン（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（０．１５０ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。炭酸カリウムのさらなる部分（０．１４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を３５分後に加えた。その懸濁液を還流で２３時間加熱した。溶媒を一晩蒸発させた。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の間で分配した。相を分離し、有機相を水（２×４０ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を真空で除去して表題化合物（０．３ｇ、７４％）を得た。LCMS RT＝2.27 min, ES+ve m/z 294/296 (M+H)+。
【０３３８】
中間体４７
３−シクロブチル−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルバルデヒド
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オール（例えば、特許出願ＷＯ２００４／０５６３６９Ａ１に開示されている、実施例３を参照）（２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を窒素下で臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル（３Ｍ、３．１ｍｌ）中の溶液を滴下して処理した。懸濁液を１０分間攪拌し、次いでトルエン（１００ｍｌ）を用いて希釈した。パラホルムアルデヒド（１ｇ）とＮＥｔ３（１．５ｇ）を加え、その混合物を８０℃にて３時間加熱した。冷却した混合物を２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を用いて処理し、そして１０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて注意深く塩基性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィによりシリカ（２０ｇ）においてＤＣＭ−ＭｅＯＨ−アンモニア水（９５：５：０．５）を用いて溶出して精製し、表題化合物（１．４ｇ）を得た。LCMS RT＝1.55 min。
【０３３９】
中間体４８
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルバルデヒド
３−シクロブチル−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルバルデヒド（例えば、中間体４７として調製した）（８．５ｇ）及びＮＥｔ３（２０ｍｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）中の溶液を１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（市販品、例えばＡｌｄｒｉｃｈ社）（１４ｇ）を用いて分割して処理した。その混合物を１６時間攪拌し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３００ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５２０ｍｇ）、及びトリオクチルシラン（２０ｍｌ）を加えた。混合物を７５℃で２時間窒素下で加熱し、冷却し、そして水とＤＣＭの間で分配した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィによりシリカ（１５０ｇ）においてＤＣＭ−ＭｅＯＨ−アンモニア水（９８：２：０．２）を用いて溶出して精製し、さらにカラムクロマトグラフィによりシリカ（１５０ｇ）においてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−アンモニア水（９５：５：０．２）を用いて溶出して精製し、表題化合物（７．４ｇ）を得た。LCMS RT＝1.56 min。
【０３４０】
中間体４９
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボン酸エチル
１，１−ジメチルエチル ７−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾアゼピン−３−カルボキシレート（例えば、特許出願ＥＰ０５２８３６９Ａ２に開示されている、実施例１７を参照）（３．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の予め混合した塩化トリメチルシリル（２５ｍｌ）−ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の溶液を一晩（浴温７１℃）静止アルゴンのもとで還流させた。激しい沸騰が還流への最初の加温時に起こった。５日間にわたって塩化トリメチルシリルとＥｔＯＨの追加のアリコートを加え、全量で１０３ｍｌ塩化トリメチルシリル（０．８１ｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（６９ｍｌ、１．１７ｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却し、氷浴で冷却し、水（１００ｍｌ）を徐々に加え、温度を＜４０℃に保った。１５分後、温度を２４℃に上昇させ、２Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ＞１３とした。溶液をＤＣＭ（２×５００ｍｌ）を用いて抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートして粗生成物（２．５９ｇ）を得た。０．１３ｇを除去した後に、残留物をシリカクロマトグラフィにより２００ｇ ＢｉｏｔａｇｅカラムにおいてＤＣＭ−２Ｍアンモニアを含むＭｅＯＨ（１０：１）を用いて溶出して精製し、表題化合物（２．３ｇ、８１％）を得た。TLC(シリカ)：Rf＝0.10  DCM−2Nアンモニアを含むMeOH, 20:1。
【０３４１】
中間体５０
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボン酸エチル
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボン酸エチル（例えば、中間体４９として調製した）（２．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）−酢酸（０．３ｍｌ）中の溶液をアルゴンのもとで氷浴で冷却しながら攪拌し、シクロブタノン（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１．２４ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、１０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。氷浴を取除いて混合物を１７時間周囲温度で攪拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍｌ）−飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）中に注いだ。２相混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１３に塩基性化した。層を分離し、水層をさらなるＤＣＭ（８０ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた有機層をブライン洗浄し、乾燥し、エバポレートして表題化合物を結晶固体（２．８ｇ、９７％）として得た。TLC（シリカ）：Rf＝0.67 DCM−2Nアンモニアを含むMeOH（20 : 1）。
【０３４２】
中間体５１
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボン酸エチル（例えば、中間体５０として調製した）（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍｌ）中の攪拌溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を用いて処理した。周囲温度で２７時間後、その溶液をｐＨ６まで約１０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを用いて注意深く酸性化した。溶液を蒸発させ、残留物をクロロホルムを用いて処理し、真空下で濃縮乾固した。固体残留物を予め混合した１：１クロロホルム：ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に取り、固体をセライトを通して濾過した。溶液を蒸発させ、残留物をクロロホルムを用いて処理し、真空下で濃縮乾固して約２５ｍｏｌ％クロロホルムを含む表題化合物（３．２ｇ、定量値）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.84 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.26 (1H, d), 3.63 (1H, m), 3.20 (8H, br. s), 2.35 (4H, m), 1.88 (1H, m), 1.77 (1H, m)。
【０３４３】
中間体５２
４−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェノール
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（８．２８ｇ、０．０６ｍｏｌ）をｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９．９ｇ、０．０６６ｍｏｌ）及びイミダゾール（８．４ｇ、０．１２３ｍｏｌ）とともにＤＭＦ（６０ｍｌ）中で２１℃にて窒素下で１９時間攪拌した。１０％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン中のＴＬＣは反応の完了を示した。その溶液を蒸発させてシロップとし、これをジエチルエーテルと水＋２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ３とした）との間で分配した。水層をさらにジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機相をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をＤＣＭに溶解し、予めＤＣＭを満たしておいたシリカゲル（５００ｇ）のカラムに供給した。カラムをＤＣＭを用いて溶出して表題化合物（１３．０９ｇ）を得た。LCMS RT＝3.78 min, ES+ve m/z 253 [M+H]+。
【０３４４】
中間体５３
１，１−ジメチルエチル ４−｛［４−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレート
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９６３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を４−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェノール（例えば、中間体５２として調製した）（０．９６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（０．８４２ｇ、４．１８ｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．０９ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の攪拌混合物に分割して０℃で加えた。添加が完了すると、その混合物を室温にて加温するに任せ、窒素下で３時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでジエチルエーテル（２０ｍｌ）とともに３回摩砕し、濾過してトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。ジエチルエーテルを真空で濃縮した。実験を正確に上記の通りの１ｍｍｏｌスケールで繰返し、合わせた粗物質（３．３ｇ）をシリカカートリッジ（１００ｇ）においてＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩを用いて精製した。粗物質を最初にＦｌｏｒｉｓｉｌ（１００〜２００メッシュ）に予め吸着させ、そのカラムを０〜２５％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンで６５分間にわたり並びに２５〜５０％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンの５分間フラッシュで溶出した。適当な画分を合わせ、真空で濃縮して表題化合物（１．４６ｇ）を得た。LCMS RT 4.36 min ES+ve m/z 436 (M+H)+, 453 (M+NH4)+。
【０３４５】
中間体５４
２−［４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル トリフルオロアセテート・トリフルオロアセテート
１，１−ジメチルエチル ４−｛［４−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレート（例えば、中間体５３として調製した）（１．３７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解し、次いでＴＦＡ（５．５ｍｌ）を加えた。得られる溶液を窒素下室温で約１７時間攪拌した。その溶液を真空で濃縮し、ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、真空で蒸発させ、次いで残留物をトルエン（５ｍｌ）に溶解して表題化合物（１．５５ｇ）を得た。LCMS RT＝2.38 min, ES+ve m/z 318 (M+H)+。
【０３４６】
中間体５５
２−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エタノール
２−［４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル トリトリフルオロアセテート・トリフルオロアセテート（例えば、中間体５４として調製した）（１．４９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）中の攪拌溶液に、酢酸（０．２ｍｌ）及びシクロブタノン（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（０．７７５ｍｌ、１０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５日間室温で攪拌した。酢酸（０．２ｍｌ）、シクロブタノン（０．７７５ｍｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、その混合物を２０時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）を用いて希釈し、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ、８０ｍｌ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カートリッジ（５０ｇ）で精製し、そのカラムをＭｅＯＨ（６×４５ｍｌ）を用いて、次いで２Ｎアンモニアを含むＭｅＯＨ溶液（６×４５ｍｌ）により溶出した。塩基性画分を合わせ、真空で濃縮して表題化合物（０．６６８ｇ）を得た。LCMS RT＝1.84 min, ES+ve m/z 276 (M+H)+。
【０３４７】
中間体５６
２−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル メタンスルホネート
４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル メタンスルホネート（例えば、中間体３５として調製した）と類似の方法で、２−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エタノール（例えば、中間体５５として調製した）（０．０７０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて調製し、表題化合物（０．０８９ｇ）を得た。LCMS RT＝2.11 min, ES+ve m/z 354 (M+H)+。
【０３４８】
中間体５７
１，１−ジメチルエチル ４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｗ分散液、３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（市販品、例えばＡｌｄｒｉｃｈ社）（１０．０６４ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（４５ｍｌ）中の攪拌溶液に分割して加えた。最初の沸騰が止まった後に、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（市販品、例えばＡｌｄｒｉｃｈ社）（１１．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を８０℃にて窒素雰囲気下で２０時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）の間で分割した。有機相を水（２×４００ｍｌ）を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートして表題化合物（１９．５６ｇ）を得た。LCMS RT＝3.86 min, ES+ve m/z 404 [M+H]+。
【０３４９】
中間体５８
４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］ピペリジントリフルオロアセテート
１，１−ジメチルエチル ４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート（例えば、中間体５７として調製した）（４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍｌ）中の溶液をＴＦＡ（１７ｍｌ）を用いて処理した。得られる混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させて表題化合物（３．８５ｇ）を得た。LCMS RT＝2.21 min, ES+ve m/z 304 （M+H）+。
【０３５０】
中間体５９
１−シクロブチル−４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］ピペリジン
４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］ピペリジントリフルオロアセテート（例えば、中間体５８として調製した）（３．８５ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の、酢酸（０．５７ｍｌ）を加えたＤＣＭ（５０ｍｌ）中の攪拌溶液にシクロブタノン（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（２．２２ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温にて窒素下で約１７時間攪拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（１．１１ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加えた。混合物をさらに２時間攪拌し、次いでＤＣＭ（７０ｍｌ）とＮａＯＨ溶液（２Ｎ、１００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、ＨＣｌ（２Ｎ、２×１００ｍｌ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させてベージュ色の固体を得た。混合物をさらに２個のＳＣＸイオン交換カートリッジ（２×２０ｇ）で精製した。カートリッジをＭｅＯＨ、次いでアンモニア水を含むＭｅＯＨ（１：１０）を用いて溶出した。塩基性画分を真空で濃縮して表題化合物（２．０６６ｇ）を得た。LCMS RT＝2.38min, ES+ve m/z 358（M+H）+。
【０３５１】
中間体６０
４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−３−ブチン−１−オール
３−ブチン−１−オール（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（０．２８４ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）とＮＥｔ３（０．６５９ｍｌ、４．６７ｍｍｏｌ）に溶解し、その溶液を室温で３０秒間窒素気流中で攪拌した。触媒として塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）を加え、次いで１−シクロブチル−４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］ピペリジン（例えば、中間体５９として調製した）（０．６７０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて窒素下で約１７時間攪拌後に、固体を濾過により除去し、ＭｅＯＨを用いて洗浄した。濾液を真空で濃縮して溶媒を除去し、次いでさらにＳＣＸイオン交換（２０ｇカートリッジ）により精製した。カラムをＭｅＯＨ（５×５０ｍｌ）、次いでアンモニア水を含むＭｅＯＨ（１：１０）（５×５０ｍｌ）を用いて溶出した。塩基性画分を真空で濃縮し、残留物をＳＣＸイオン交換カートリッジにおいて正確に上記の通り再精製して表題化合物（０．５２５ｇ）を得た。LCMS RT＝2.06 min, ES+ve m/z 300 （M+H）+。
【０３５２】
中間体６１
４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−ブタノール
４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−３−ブチン−１−オール（例えば、中間体６０として調製した）（０．５２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ（１：９、５０ｍｌ）と酢酸（０．２ｍｌ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）を用いて約１７時間かけて室温にて水素化した。触媒を濾過により１０ｇセライトカートリッジを通過させて除去した。濾液を真空で濃縮し、残留物をＳＣＸイオン交換カートリッジ（１０ｇ）において精製し、カートリッジをＭｅＯＨ（５×４５ｍｌ）、次いで２Ｎアンモニアを含むＭｅＯＨ溶液（４×４５ｍｌ）を用いて溶出した。塩基性画分を真空で濃縮して表題化合物（０．５１ｇ）を得た。LCMS RT＝2.12 min, ES+ve m/z 304 （M+H）+。
【０３５３】
中間体６２
４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝ブチル メタンスルホネート
４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル メタンスルホネート（例えば、中間体３５として調製した）と類似した方法で、４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−ブタノール（例えば、中間体６１として調製した）（０．０６３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて調製して表題化合物（０．０８５ｇ）を得た。LCMS RT＝2.38min、ES+ve m/z 381（M+H）+。
【０３５４】
中間体６３
４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ブチル メタンスルホネート
４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ブタノール（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１．３９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の冷却した０℃の溶液に窒素下で塩化メタンスルホニル（０．４６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて４時間攪拌後、反応混合物をジエチルエーテルと水の間に分離した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で除去して表題化合物を無色の油（０．５２ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.61 (t, J＝7 Hz, 2H), 1.82-1.68 (m, 4H)。
【０３５５】
中間体６４
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（（２Ｒ）−１−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２−ピロリジニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体４として調製した）（３５．３５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（２５０ｍｌ）中の溶液に窒素下で４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ブチル メタンスルホネート（例えば、中間体６３として調製した）（３１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で２４時間加熱した。固体を濾過により除去し、２−ブタノン（３×１００ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（７０ｍｌ）に溶解した。これをシリカＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（８００ｇ）にアプライし、ＤＣＭ（５０００ｍｌ）、次いで５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ（５０００ｍｌ）を用いて溶出した。所要の画分を真空で蒸発させ、ＤＣＭ（７０ｍｌ）に溶解した。これをアミノプロピルカートリッジ（８×７０ｇ）にアプライし、そしてシクロヘキサン中の０〜１００％ＤＣＭの勾配を用いて３０分間にわたり溶出した。所要の画分を合わせ、真空で蒸発させて表題化合物を淡褐色の油（３０．９６ｇ）として得た。LCMS RT＝2.95 min, ES+ve m/z 516/518 [M+H] +。
【０３５６】
中間体６５
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（（２Ｒ）−１−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２−ピロリジニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体６４として調製した）（２４．３５ｇ、４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の冷却した−６０℃の溶液に、窒素下で三臭化ホウ素のＤＣＭ（５２ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を室温まで加温するに任せ、窒素下で１８時間攪拌した。反応混合物を氷／水浴で冷却し、次いで２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を用いてクエンチした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性化し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）を用いて抽出した。分離した有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて表題化合物を橙色の泡状物（２２．０４ｇ）として得た。LCMS RT＝2.80 min、ES+ve m/z 502/504 [M+H] +。
【０３５７】
中間体６６
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛［（２Ｒ）−１−（４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝ブチル）−２−ピロリジニル］メチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体６５として調製した）（２２．０３ｇ、４４ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（２２０ｍｌ）中の溶液に、窒素下で１−ブロモ−３−クロロプロパン（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（５．２ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２．２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流にて窒素下で１８時間加熱した。固体を濾過により除去し、２−ブタノン（２００ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（６０ｍｌ）に溶解した。これをシリカカートリッジ（３３０ｇ）にアプライし、ＤＣＭ中の０〜２５％ＭｅＯＨの勾配を用いて１２ＣＶにわたり溶出した。所要の画分を真空で蒸発させた。残留物（１９．６５ｇ）の一部分を２−ブタノン（２００ｍｌ）に窒素下で溶解し、これに１−ブロモ−３−クロロプロパン（４．６５ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．８ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で窒素下にて１８時間加熱した。さらに１−ブロモ−３−クロロプロパン（１ｍｌ）を加え、反応混合物を還流でさらに５時間加熱した。固体を濾過により除去し、２−ブタノン（３×１００ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。これをシリカカートリッジ（３３０ｇ）にアプライし、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いて１２ＣＶにわたり溶出した。所要の画分を真空で蒸発させて表題化合物を褐色油（２１．６８ｇ）として得た。LCMS RT＝3.18 min、ES+ve m/z 578/580 [M+H] +。
【０３５８】
中間体６７
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（（２Ｓ）−１−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２−ピロリジニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体６として調製した）（０．４５７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（２５ｍｌ）中の懸濁液に４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ブチル メタンスルホネート（０．５２ｇ、２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２７６ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で２０時間加熱した。固体を濾過により除去し、２−ブタノン（２０ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。これをアミノプロピルカートリッジ（１０ｇ）にアプライし、シクロヘキサン中の０〜１００％ＤＣＭの勾配を用いて４０分間にわたり溶出した。所要の画分を合わせ、真空で蒸発させて表題化合物（０．２３ｇ）を得た。LCMS RT＝2.99 min、ES+ve m/z 516/518 [M+H] +。
【０３５９】
中間体６８
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（（２Ｓ）−１−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２−ピロリジニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体６７として調製した）（０．２３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の冷却した−６０℃の溶液に、三臭化ホウ素のＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液（２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温するに任せ、窒素下で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し次いで２Ｎ塩酸（５ｍｌ）を用いてクエンチした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）を用いて抽出した。分離した有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて表題化合物（０．２０ｇ）を得た。LCMS RT＝2.79 min, ES+ve m/z 502/504 [M+H] +。
【０３６０】
中間体６９
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛［（２Ｓ）−１−（４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝ブチル）−２−ピロリジニル］メチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体６８として調製した）（０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（１０ｍｌ）中の溶液に窒素下で１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０５２ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１２２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で１８時間加熱した。さらに１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０５２ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流でさらに５時間加熱した。固体を濾過により除去し、２−ブタノン（２０ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。これをシリカカートリッジ（１０ｇ）にアプライし、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いて２０分間にわたり溶出した。所要の画分を真空で蒸発させて表題化合物を得た（０．１４９ｇ）。LCMS RT＝3.20 min, ES+ve m/z 578/580/582 [M+H] +。
【０３６１】
中間体７０
１，１−ジメチルエチル （４−クロロフェニル）アセテート
（４−クロロフェニル）酢酸（市販品、例えばＡｌｄｒｉｃｈ社）（１３．７６ｇ、８１ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）中に窒素下で懸濁させた。これにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアセタール（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（５０ｍｌ）を加え、反応混合物を８０℃にて１８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍｌ）及びブライン（２×２００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させて表題化合物（６．６８ｇ、３６％）を淡褐色の油として得た。1H NMR (CDCl3) 7.28 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J 8.5 Hz), 3.48 (2H, s), 1.43 (9H, s)。
【０３６２】
中間体７１
４−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸
ピリジン−３，４−ジカルボン酸無水物（市販品、例えばＡｌｄｒｉｃｈ社）（２６．７３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の懸濁液に−７０℃にて窒素下でナトリウムメトキシド（１１．２ｇ、２．０１ｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の懸濁液を加えた。反応混合物を室温まで加温されるに任せ、１８時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水（３５０ｍｌ）に溶解した。これを濃塩酸を用いてほぼｐＨ２まで酸性化した。得られる固体を濾過により回収し、水を用いて洗浄した。固体を４５℃にて真空で乾燥して表題化合物（１４．６ｇ、４５％）を白色の固体として得た。LCMS RT＝0.98 min、ES+ve m/z 182 （M+H）+。
【０３６３】
中間体７２
３−｛２−（４−クロロフェニル）−３−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−３−オキソプロパノイル｝−４−ピリジンカルボン酸メチル
４−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸（例えば、中間体７１として調製した）（１．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（９０ｍｌ）中の溶液に窒素下でカルボニルジイミダゾール（１．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃にて９０分間加熱し、次いで−５℃まで塩／氷浴中で冷却した。これに１，１−ジメチルエチル ４−クロロフェニルアセテート（例えば、中間体７０として調製した）（２．３８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり分割して加えた。反応混合物を−５℃にて１０分間攪拌し、次いで室温まで加温した。２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）中に注いだ。これをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機相を水（２×１００ｍｌ）及びブライン（２×１００ｍｌ）を用いて洗浄した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、１００ｇシリカカートリッジにアプライした。これをシクロヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて６０分間にわたり溶出した。所要の画分を真空で蒸発させて表題化合物（２．９４ｇ、７５％、ケトンとエノールの混合物純度９９％）を淡褐色の油として得た。LCMS RT＝3.41 及び 3.63（U−形状のピーク）min ES+ve m/z 390/392 （M+H）+。
【０３６４】
中間体７３
３−［（４−クロロフェニル）アセチル］−４−ピリジンカルボン酸メチル
３−｛２−（４−クロロフェニル）−３−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−３−オキソプロパノイル｝−４−ピリジンカルボン酸メチル（例えば、中間体７２として調製した）（２．９４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１２ｍｌ）に溶解し、これにＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて窒素下で２０時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。これを１００ｇシリカカートリッジにアプライし、シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて６０分間にわたり溶出した。所要の画分を合わせ、真空で蒸発させて表題化合物（１．５９ｇ、７３％）を淡橙色の油として得た。LCMS RT＝3.02 min ES+ve m/z 290/292 （M+H）+。
【０３６５】
中間体７４
４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン
３−［（４−クロロフェニル）アセチル］−４−ピリジンカルボン酸メチル（例えば、中間体７３として調製した）（１．５９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍｌ）に溶解し、これにヒドラジン水和物（市販品、例えばＡｌｄｒｉｃｈ社）（０．３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）と数滴のＡｃＯＨを加えた。反応混合物を還流で３時間加熱した。反応混合物を冷却するに任せ、固体を濾過により回収し、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を用いて洗浄した。固体を真空で乾燥して表題化合物（１．１７ｇ、７８％）を白色の固体として得た。LCMS RT＝2.73 min、ES+ve m/z 272/274 （M+H）+。
【０３６６】
中間体７５
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン
トリフェニルホスフィン（１０．４２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の−１０℃の溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．３８ｇ、３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の溶液を加えた。その溶液を１５℃まで加温するに任せ、次いで０〜５℃まで冷却した。このわずかな懸濁液に４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン（例えば、中間体７４として調製した）及びＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリノール（市販品、例えばＡｌｄｒｉｃｈ社）（５．１４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の懸濁液を加えた。その懸濁液を周囲温度に加温されるに任せ、２３時間攪拌した。溶媒を真空で除去して油分（３０ｇ）を残した。LCMS RT = 3.4 min, ES+ve m/z 455/457。粗生成物（３０ｇ）の１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）中の溶液に４．０Ｍ ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（８０ｍｌ、３２０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を周囲温度で５時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を１Ｍ塩酸水溶液（４００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）の間で分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を１Ｍ塩酸水溶液（２００ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた水抽出物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３００〜３５０ｍｌ）を用いてｐＨ１０まで塩基性化し、得られる懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍｌ、１×２００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して表題化合物（８．０ｇ）を得た。LCMS RT＝2.15 min、ES+ve m/z 355/357 （M+H）+。
【０３６７】
実施例１
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（２−｛［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化３３】
2009534351.tif 000036
【０３６８】
２−（２−アミノエチル）−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体２として調製した）（１９０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル メタンスルホネート（例えば、中間体３５として調製した）（１１５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の混合物を８０℃で攪拌しながら３日間加熱した。冷却した反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（×２）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカを用いたクロマトグラフィにより精製した（１０ｇ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−アンモニア水、２００：８：１、次いで１００：８：１を用いて溶出した）。適当な画分を別々に真空で濃縮して不純物を含む生成物を得た。シリカを用いたクロマトグラフィによる１部のさらなる精製（１ｇ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−アンモニア水、２００：８：１を用いて溶出した）と続いての適当な画分の濃縮によって表題化合物（５．７ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.38 min、ES+ve m/z 601 [M+H]+ 及び 301 [M/2 +H]+。最初の精製から得た第２部のシリカを用いたクロマトグラフィによるさらなる精製（５ｇ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−アンモニア水、２００：８：１、次いで１５０：８：１を用いて溶出した）と続いての適当な画分の濃縮によってさらなる量の表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
【０３６９】
実施例２
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（２−｛［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化３４】
2009534351.tif 000037
【０３７０】
２−（２−アミノエチル）−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体２として調製した）（１９０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル メタンスルホネート（例えば、中間体２７として調製した）（１１２ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の混合物を８０℃で攪拌しながら３日間加熱した。冷却した反応混合物を水／ブライン（１：１）とＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（×２）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（４シリカプレート）により精製し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−アンモニア水（２００：８：１）を用いて溶出し、シリカからＭｅＯＨを用いて抽出して表題化合物（５．１ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.41 min, ES+ve m/z 573/575 [M+H]+及び287 [M/2 +H]+。分取ＴＬＣから、さらなる量の表題化合物を得た（１２ｍｇ）。
【０３７１】
実施例３
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛２−［［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］（メチル）アミノ］エチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化３５】
2009534351.tif 000038
【０３７２】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（２−｛［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、実施例１として調製した）（１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、２ｍｌ）及びギ酸（０．２０ｍｌ）を用いて処理し、この混合物を１００℃にて攪拌しながら４０分間加熱した。冷却後、その混合物を真空で濃縮した。残留物を次いで水蒸気浴で、高真空下で２時間加熱して表題化合物（１１ｍｇ）をさらに精製することなく得た。LCMS RT＝2.47 min, ES+ve m/z 615 [M+H]+及び308/309 [M/2 +H]+。
【０３７３】
実施例４
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛２−［［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化３６】
2009534351.tif 000039
【０３７４】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（２−｛［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、実施例２として調製した）（１２．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、２ｍｌ）及びギ酸（０．２０ｍｌ）を用いて処理し、この混合物を１００℃にて攪拌しながら１時間加熱した。冷却後、その混合物を真空で濃縮した。残留物を次いで水蒸気浴で、高真空下で２時間加熱して表題化合物（８．５ｍｇ）をさらに精製することなく得た。LCMS RT＝2.30 min, ES+ve m/z 587/589 [M+H]+及び294/295 [M/2 +H]+。
【０３７５】
実施例５
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｓ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化３７】
2009534351.tif 000040
【０３７６】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛［（２Ｓ）−１−（４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝ブチル）−２−ピロリジニル］メチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体６９として調製した）（０．１４９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（５ｍｌ）中の溶液に窒素下でヨウ化カリウム（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（０．０８６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びヘキサメチレンイミン（０．０５９ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流で４１時間加熱した。固体を濾過により除去し、２−ブタノン（２０ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（２ｍｌ、１：１）に溶解した。これをＣ１８逆相カートリッジ（２０ｇ）にアプライし、水（０．０５％ＴＦＡ）中の０〜５０％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配を用いて４０分間溶出した。所要の画分を真空で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨに溶解した。これをアミノプロピルカートリッジ（１０ｇ）にアプライし、ＭｅＯＨを用いて溶出した。所要の画分を真空で蒸発させて表題化合物を得た（０．０９２ｇ）。LCMS RT＝2.68 min, ES+ve m/z 641/643 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, MeOD−d4) δ 8.85 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.86−7.88 (m, 2H), 7.29−7.24 (m, 4H), 7.00 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 4.33 (dd, J＝4.8, 13 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.11 (dd, J＝8,13 Hz, 1H), 3.93 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.70−2.91 (m, 6H), 2.47 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.85−1.72 (m, 4H), 1.70−1.58 (m, 8H), 1.55−1.46 (m, 4H)。
【０３７７】
実施例６
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［５−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ペンチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化３８】
2009534351.tif 000041
【０３７８】
５−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ペンチル メタンスルホネート（例えば、中間体４３として調製した）を４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体４として調製した）（１２６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と共に、８０℃にて窒素下で炭酸水素ナトリウム（６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中で６日間攪拌すると反応はほとんど完了したようであった。混合物を蒸発乾固し、その残留物をＤＣＭ中に移し、ＤＣＭで予め調整しておいた２０ｇシリカカートリッジへ供給した。カートリッジをＤＣＭ−ＥｔＯＨ−０．８８比重アンモニア水（２００：８：１）を用いて、次いで（１００：８：１）を用いて溶出し、３画分（５２ｍｇ、７４ｍｇ及び２５ｍｇ）の不純な生成物を得た。７４ｍｇと２５ｍｇの部分を合わせ、２×２０×２０ｃｍシリカプレート（１ｍｍ厚の層）に供給し、これをＤＣＭ−ＥｔＯＨ−０．８８比重アンモニア水（１００：８：１）で２回展開した。主なバンドを取出して溶出し、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.58 min, ES+ve m/z 655 [M+H]+, ES+ve m/z 328 [1/2M+H]+。
【０３７９】
実施例７
２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン二ギ酸塩
【化３９】
2009534351.tif 000042
【０３８０】
４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１０として調製した）（４０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブタナール（例えば、中間体４０として調製した）（３０５ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）及び酢酸（２ｍｌ）中の溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、２ｍｍｏｌ）を用いて窒素下で処理した。混合物を室温で攪拌し、次いで４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブタナール（２１１ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、２ｍｍｏｌ）の他の部分を加えた。ＬＣＭＳは出発物質と生成物の混合物（１：１）であることを示した。１−［３−（｛４−［４，４−ビス（エチルオキシ）ブチル］フェニル｝オキシ）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（例えば、中間体３８として調製した）（１５０ｍｇ）を反応混合物に加え、攪拌をさらに３日間継続した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。残留物（７１４ｍｇ）をＤＣＭに溶解し、クロマトグラフィ（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ、１００ｇシリカカートリッジ）により０〜１５％の１％ＮＥｔ３を含有するＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いて６０分間にわたり溶出して精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて表題化合物（３３５ｍｇ）の遊離塩基を得た。これをＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（２：１、２．４ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１９３ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.37 min, ES+ve m/z 637 (M+H)+, 319 (M/2+H)+; ES−ve m/z 681 (M+HCO2)−。
【０３８１】
実施例８
２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−４−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化４０】
2009534351.tif 000043
【０３８２】
２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン二ギ酸塩（例えば、実施例７として調製した）（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液を氷浴中にて窒素下で冷却し、次いでヘキサン（１Ｍ、０．３ｍｌ）中の三臭化ホウ素溶液を用いて、次いで２時間後に別の一部（０．３ｍｌ）を用いて処理した。その混合物を室温で全２日と４時間静置し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１、２ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製して１８ｍｇを得て、これをＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより再精製して表題化合物（１３ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.37 min, ES+ve m/z 623 (M+H)+, 312 (M/2+H)+。
【０３８３】
実施例９
４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化４１】
2009534351.tif 000044
【０３８４】
４−クロロ−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１３として調製した）（０．０５５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の溶液に窒素下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ中の４−フルオロ−ベンジル亜鉛クロリド（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（０．５Ｍ、０．６ｍｌ）を周囲温度で加えた。溶液を６０℃に１時間加熱した。その混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（０．５Ｍ、０．６ｍｌ）中の４−フルオロ−ベンジル亜鉛クロリドを周囲温度で加えた。その混合物を８０℃に４時間加熱した。その混合物にさらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ中（０．５Ｍ、２．５ｍｌ）の４−フルオロ−ベンジル亜鉛クロリドを周囲温度にて加えた。その混合物を８０℃に２．５時間加熱した。反応をＭｅＯＨ（２ｍｌ）を用いてクエンチした。混合物をＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）にアプライし、カートリッジをＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて洗浄した。カートリッジを比重０．８８アンモニア水を１０％含むＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて溶出し、その塩基性画分を真空で濃縮してガム（０．０３８ｇ）を得た。粗生成物をＭＤＡＰ（ＭＤＡＰに先立って０．１ｍｌのＴＦＡを加えた）により精製してガム（０．００９ｇ）を得て、これをＳＣＸカートリッジ（５ｇ）にアプライした。カートリッジを０．８８比重アンモニア水を１０％含むＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて溶出し、塩基性画分を真空で濃縮して表題化合物（０．００５ｇ）を得た。LCMS RT＝2.42 min, ES+ve m/z 625 (M+H)+及び313 (M/2+H)+。
【０３８５】
実施例１０
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛１−［（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化４２】
2009534351.tif 000045
【０３８６】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［１−（｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１８として調製した）（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（１ｍｌ）中の溶液をヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）、ヘキサメチレンイミン（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（０．１ｍｌ）を用いて処理し、その混合物を窒素下で７５℃に２時間加熱した。さらにヘキサメチレンイミン（０．１ｍｌ）を加え、その混合物を同じ温度で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１；１ｍｌ）に溶解してＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製した。適当な画分を合わせて表題化合物（１０．７ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.54 min ES+ve m/z 613 (M+H)+, 307 (M/2+H)+。
【０３８７】
実施例１１
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛１−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化４３】
2009534351.tif 000046
【０３８８】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［１−（２−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（実施例２１）と類似の方法で２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル メタンスルホネート（例えば、中間体２７として調製した）（０．１０１ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を用いて調製して表題化合物（０．００４４ｇ）を得た。LCMS RT＝2.54 min, ES+ve m/z 314及び315 (M+H)+。
【０３８９】
実施例１２
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛１−［３−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化４４】
2009534351.tif 000047
【０３９０】
３−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネートと１−（３−｛［４−（３−クロロプロピル）フェニル］オキシ｝プロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（３：２）（例えば、中間体３０として調製した）（４２ｍｇ、約０．１２ｍｍｏｌのアルキル化剤）の混合物を４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１６として調製した）（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と共にヨウ化ナトリウム（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０ｍｇ）を含有するアセトン（４ｍｌ）中で還流下にて３日間攪拌した。反応が不完全であったのでさらにヨウ化ナトリウム（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０ｍｇ）を加えた。さらに１日還流した後、反応は十分であると判断して生成物を単離した。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、２×２０×２０ｃｍシリカプレート（１ｍｍ厚の層）に供給し、これをＤＣＭ−ＥｔＯＨ−０．８８０比重アンモニア水（５０：８：１）で展開した。主なバンドをシリカからＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１）を用いて溶出し、溶出物を蒸発させて表題化合物（２８ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.52 min, ES+ve m/z 321 [1/2M+H]+。
【０３９１】
実施例１３
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛１−［３−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化４５】
2009534351.tif 000048
【０３９２】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１６として調製した）（０．０７２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を、次いで４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル メタンスルホネート（例えば、中間体３５として調製した）（０．０９０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２０℃にて２６時間攪拌し、次いで７４℃に２０時間加熱した。その混合物をＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）にアプライし、カートリッジをＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて洗浄した。カートリッジを０．８８比重アンモニアを１０％含むＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて溶出した。塩基性画分を真空で濃縮し、残留物をＭＤＡＰにより精製した。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。その溶液にＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を、次いで塩化アセチル（０．１ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃にて１５〜２０分間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（１ｍｌ）を用いてクエンチした。その溶液をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ、ＭｅＯＨを用いて予め洗浄した）にアプライし、カートリッジをＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて洗浄した。カートリッジを０．８８比重アンモニアを１０％含むＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて溶出した。塩基性画分を真空で濃縮して表題化合物（０．０３２３ｇ）を得た。LCMS RT＝2.58 min, ES+ve m/z 328及び329 (M/2+H)+。
【０３９３】
実施例１４
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（（２Ｓ）−１−｛３−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）オキシ］プロピル｝−２−ピロリジニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン二ギ酸塩
【化４６】
2009534351.tif 000049
【０３９４】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体６として調製した）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）オキシ］プロピル メタンスルホネート（例えば、中間体４５として調製した）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中で混合し、電子レンジで１５０℃にて２０分間、次いでさらに２０分間加熱した。その混合物をＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）にアプライし、ＭｅＯＨを用いて、次いでアンモニウム水を１０％含むＭｅＯＨ溶液を用いて溶出した。適当な画分を真空で濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（２シリカプレート）により精製し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−アンモニア水（１００：８：１）を用いて溶出し、シリカからＤＣＭ−ＥｔＯＨ−アンモニア水（１００：８：１）を用いて抽出した。こうして得た物質をギ酸を用いて処理し、次いで窒素気流のもとで乾燥して表題化合物（２．４ｍｇ）を二ギ酸塩として得た。LCMS RT＝2.45 min, ES+ve m/z 611 [M+H]+及び306 [M/2 +H]+。
【０３９５】
実施例１５
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（（２Ｒ）−１−｛３−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）オキシ］プロピル｝−２−ピロリジニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化４７】
2009534351.tif 000050
【０３９６】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体４として調製した）（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、７−［（３−クロロプロピル）オキシ］−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（例えば、中間体４６として調製した）（３２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍｌ、０．１０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の懸濁液を電子レンジで１５０℃に１５分間、そして再びさらに２０分間加熱した。粗混合物を次いでＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ（×２）を用いて洗浄し、次いでアンモニア水を１０％含むＭｅＯＨを用いて溶出した。アンモニア画分を減圧下で濃縮し、得られる油をＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製した。所要の画分を濃縮し、得られる残留物を次いでＤＣＭ（約３ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．００７ｍｌ）及び塩化アセチル（０．００３ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。溶液を２０℃で２０分間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（１ｍｌ）を用いてクエンチした。混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に注ぎ入れ、アンモニア水を１０％含むＭｅＯＨを用いて溶出した。溶媒を真空で除去し、得られる油をＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製した。得られる濃縮残留物を次いで分取ＴＬＣプレートにアプライし、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ−アンモニア水（１００：８：１）を用いて溶出した。適当なバンドを回収し、同じ溶出液を用いて洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮して表題化合物を得た（４．５ｍｇ）。LCMS RT＝2.40 min. ES+ve m/z 611 [M+H]+ , 306 [M/2 +H]+。
【０３９７】
実施例１６
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−｛３−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）オキシ］プロピル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノンギ酸塩
【化４８】
2009534351.tif 000051
【０３９８】
７−［（３−クロロプロピル）オキシ］−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（例えば、中間体４６として調製した）（０．０９５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液に４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１６として調製した）（０．０９７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃にて２０時間攪拌した。溶液を７０℃に２時間加熱した。溶液を１５０℃に３０分間、電子レンジ中で加熱した。粗混合物をＳＣＸカートリッジ（２０ｇ、ＭｅＯＨにより予め洗浄した）にアプライした。カートリッジをＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて洗浄し、次いで０．８８比重アンモニアを１０％含むＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて溶出した。塩基性画分を真空で濃縮して残留物（０．１３７ｇ）をさらにＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（０．０６８ｇ、４０％）を得た。LCMS RT＝2.48 min ES+ve m/z 625 (M+H)+, 313/314 (M/2+H)+。
【０３９９】
実施例１７
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛１−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン二ギ酸塩
【化４９】
2009534351.tif 000052
【０４００】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１６として調製した）（３６．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルバルデヒド（例えば、中間体４８として調製した）（２２．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中の混合物を酢酸（１滴）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その混合物を窒素下で一晩攪拌した。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１ｍｌ）を加え、２時間後に、さらにアルデヒド（６ｍｇ）を加えた。さらに２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）の間に分配した。有機相を別の炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物（４６．５ｍｇ）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解し、塩化トシル（５ｍｇ）を用いて処理し、週末にわたって攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物（５０．６ｍｇ）をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１；１ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製した。適当な画分を蒸発させて表題化合物（１２．６ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.40 min, ES+ve m/z 581 (M+H)+, 291 (M/2+H)+。
【０４０１】
実施例１８
Ｎ−（２−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル｝エチル）−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボキサミド二ギ酸塩
【化５０】
2009534351.tif 000053
【０４０２】
２−［１−（２−アミノエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩（例えば、中間体２０として調製した）（６９．６ｍｇ）、３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボン酸（例えば、中間体５１として調製した）（３９．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０２ｍｌ）中の混合物をＮＥｔ３（０．２４ｍｌ）及びＴＢＴＵ（８０．３ｍｇ）を用いて処理し、その混合物を一晩、室温にて攪拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）にアプライし、ＭｅＯＨを用いて洗浄し、次いでアンモニア水を１０％含むＭｅＯＨを用いて溶出した。アンモニア画分を減圧下で濃縮して残留物（２４３ｍｇ）を得てこれをＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１；２．４ｍｌ）に溶解し、次いでＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製し、適当な画分の蒸発後に残留物８７．５ｍｇを得た。この残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）にアプライし、ＭｅＯＨを用いて洗浄し、次いでアンモニア水を１０％含むＭｅＯＨを用いて溶出した。アンモニア画分を減圧下で蒸発させて表題化合物の遊離塩基（３３ｍｇ）を得た。これをＭｅＯＨに溶解し、ギ酸（０．３ｍｌ）を用いて処理し、減圧下で蒸発させて表題化合物（４０．４ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.38 min ES+ve m/z 638 (M+H)+, 320 (M/2+H)+。
【０４０３】
実施例１９
Ｎ−（３−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル｝プロピル）−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボキサミド二ギ酸塩
【化５１】
2009534351.tif 000054
【０４０４】
２−［１−（３−アミノプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩（例えば、中間体２２として調製した）（１１４ｍｇ）、３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボン酸（例えば、中間体５１として調製した）（７２．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６２ｍｌ）中の混合物をＮＥｔ３（０．３５ｍｌ）及びＴＢＴＵ（１２８ｍｇ）を用いて処理し、その混合物を一晩、室温にて攪拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）にアプライし、ＭｅＯＨを用いて洗浄し、次いでアンモニア水を１０％含むＭｅＯＨを用いて溶出した。アンモニア画分を減圧下で濃縮して残留物（２５３ｍｇ）を得て、これをＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１；２．５ｍｌ）に溶解し、次いでＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製して適当な画分の蒸発後に９９ｍｇを得た。この残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）にアプライし、ＭｅＯＨを用いて洗浄し、次いでアンモニア水を１０％含むＭｅＯＨを用いて溶出した。アンモニア画分を減圧下で蒸発させて表題化合物の遊離塩基（５５．７ｍｇ）を得た。これをＭｅＯＨに溶解し、ギ酸（０．３ｍｌ）を用いて処理し、減圧下で蒸発させて表題化合物（７２．６ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.37 min ES+ve m/z 652 (M+H)+, 327 (M/2+H)+。
【０４０５】
実施例２０
Ｎ−（４−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル｝ブチル）−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボキサミド二ギ酸塩
【化５２】
2009534351.tif 000055
【０４０６】
２−［１−（４−アミノブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩（例えば、中間体２４として調製した）（１０８．８ｍｇ）、３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボン酸（例えば、中間体５１として調製した）（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の混合物をＮＥｔ３（０．５ｍｌ）及びＴＢＴＵ（１２０．４ｍｇ）を用いて処理し、その混合物を一晩、室温で攪拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）にアプライし、ＭｅＯＨを用いて洗浄し、次いでアンモニア水を１０％含むＭｅＯＨを用いて溶出した。アンモニア画分を減圧下で濃縮して残留物（２１７．９ｍｇ）を得て、これをＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１；２．２ｍｌ）に溶解し、次いでＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製して適当な画分の蒸発後に表題化合物（８１．９ｍｇ）を得た。LCMS RT＝2.40 min ES+ve m/z 666 (M+H)+, 334 (M/2+H)+。
【０４０７】
実施例２１
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［１−（２−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化５３】
2009534351.tif 000056
【０４０８】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体１６として調製した）（０．０７２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０４３４ｍｌ、０．２４４ｍｍｏｌ）を、次いで２−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル メタンスルホネート（例えば、中間体５６として調製した）（０．０８９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃にて２６時間攪拌し、次いで７４℃に２０時間加熱した。混合物をＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）にアプライし、そのカートリッジをＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて洗浄した。カートリッジを０．８８比重アンモニアを１０％含むＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて溶出した。合わせた塩基性画分を真空で濃縮し、残留物をＭＤＡＰにより精製した。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。溶液にＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アセチル（０．１ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃にて１５〜２０分間加熱し、次いでＭｅＯＨ（１ｍｌ）を用いてクエンチした。溶液をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）にアプライし、カートリッジをＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて洗浄した。カートリッジを０．８８比重アンモニア水を１０％含むＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて溶出した。塩基性画分を真空で濃縮した。残留物を分取プレート（２０×２０ｃｍ、１ｍｍ厚）にアプライし、１５：１００：１のＭｅＯＨ−ＤＣＭ−ＮＥｔ３を用いて溶出した。分取プレートから得た生成物をＳＣＸカートリッジ（１ｇ）にアプライし、カートリッジをＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて洗浄した。カートリッジを０．８８アンモニアを１０％含むＭｅＯＨ（２ＣＶ）を用いて溶出した。塩基性画分を窒素気流を用いて濃縮して表題化合物（０．００４８ｇ）を得た。LCMS RT＝2.51 min, ES+ve m/z 313及び314 (M/2+H)+。
【０４０９】
実施例２２
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［１−（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝ブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化５４】
2009534351.tif 000057
【０４１０】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［１−（２−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（実施例２１）と類似の方法で４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝ブチル メタンスルホネート（例えば，中間体６２として調製した）（０．０８４９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて調製して表題化合物（０．００４ｇ）を得た。LCMS RT＝2.62 min, ES+ve m/z 327及び328 (M/2+H)+。
【０４１１】
実施例２３
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン
【化５５】
2009534351.tif 000058
【０４１２】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン（例えば、中間体７５として調製した）（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル メタンスルホネート（例えば、中間体３５として調製した）（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の混合物を８０℃にて攪拌しながら６日間窒素雰囲気下で加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を水とＤＣＭの間で疎水性フリットを用いて分配した。その水層をブラインで希釈し、さらにＤＣＭ（×６）で、疎水性フリットを用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、残留物を質量分析計直結自動分取ＨＰＬＣにより精製した。関連する画分を濃縮して、それぞれ異なる不純物を有する２バッチの物質を得た。これらのバッチのそれぞれをさらに別々にシリカを用いたクロマトグラフィにより精製した［２ｇ、２％〜４％（アンモニア水を１０％含むＭｅＯＨ）−ＤＣＭを用いて溶出した］。これらの２つの精製物からの適当な画分を濃縮して第１の画分から純粋な生成物（１６ｍｇ）を、第２の画分から不純物を含む物質を得た。後者の物質をさらに質量分析計直結自動分取ＨＰＬＣにより精製して純粋な生成物のさらなる部分（３ｍｇ、ギ酸塩として）を得た。純粋な生成物の２つの部分を合わせ、真空で乾燥してギ酸を除き、こうして表題化合物を遊離塩基（１８ｍｇ、１９％）として得た。LCMS RT＝2.42 min, ES+ve m/z 642 [M+H]+および322 [M/2+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=5 Hz, 1H), 7.27−7.33 (m, 4H), 7.00 (d, J=8 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.30 (dd, J=13, 4.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=13, 8 Hz, 1H), 3.94 (t, J=6 Hz, 2H), 3.07−3.14 (m, 1H), 2.94−3.01 (m, 1H), 2.75−2.85 (m, 1H), 2.65−2.73 (m, 6H), 2.48 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.20−2.35 (m, 4H), 1.89−1.97 (m, 2H), 1.58−1.88 (m, 12H), 1.45−1.57 (m, 4H)。
【０４１３】
実施例２４Ａ
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン遊離塩基
【化５６】
2009534351.tif 000059
【０４１４】
方法１
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛［（２Ｒ）−１−（４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝ブチル）−２−ピロリジニル］メチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体６６として調製した）（２０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（２００ｍｌ）中の溶液に窒素下でヨウ化カリウム（１１．５ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）及びヘキサメチレンイミン（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（７．８ｍｌ、６９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で４１時間加熱した。固体を濾過により除去し、２−ブタノン（２×１００ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（３０ｍｌ、１：１）に溶解した。これをＣ１８逆相カートリッジ（２×３３０ｇ）にアプライした。これを水（０．０５％ＴＦＡ）中の０〜５０％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配を用いて１２ＣＶにわたり溶出した。所要の画分を真空で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨに溶解した。これをアミノプロピルカートリッジ（４×７０ｇ）にアプライし、ＭｅＯＨを用いて溶出した。所要の画分を真空で蒸発させて表題化合物を橙色のガム（１０．７４ｇ）として得た。LCMS RT＝2.67 min, ES+ve m/z 641/643 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (m, 1H), 7.74 − 7.62 (m, 3H), 7.26 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 4.42 (dd, J＝4,13 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.07 (dd, J＝8,13 Hz, 1H), 3.98 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 6H), 2.55 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.89 − 1.52 (m, 16H)。
【０４１５】
方法２
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体４として調製した）（１．０１７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル メタンスルホネート（例えば、中間体３５として調製した）（１．１１５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４７４ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中の混合物を８０℃で攪拌しながら５日間窒素雰囲気下で攪拌した。冷却した反応混合物を水（７０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）の間で分配した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物（１．３５ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、１０部に分割した。それぞれをＴＦＡ（０．５ｍｌ）を用いて希釈した。それぞれの部分を分取ＨＰＬＣにより、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム（２５ｃｍ×５ｃｍ）を用いて、（０．２５％ＴＦＡを含む水）中の（０．２５％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ）の５％〜４５％の勾配により４０分間にわたり溶出して精製し、次いで最終濃度をさらに１５分間保持した。それぞれの溶出液から得た関連する画分を合わせ、真空で濃縮して水溶液を残した。これをＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ ＣＧ−１６１Ｍカラム（２５ｃｍ×２．５ｃｍ）にアプライして化合物を吸着させた。カラムを水を用いて洗浄し、過剰のＴＦＡを除去し、ＭｅＣＮを用いて溶出して生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）をＭｅＯＨを用いて、次いでＭｅＣＮを用いて洗浄した。前記生成物の１部（０．９８ｇ）をＭｅＣＮに溶解し、ＳＣＸカートリッジにアプライし、ＭｅＣＮ、次いで１０％アンモニア水のＭｅＣＮ（２００ｍｌ）中の溶液を用いて溶出した。適当な画分を真空で濃縮して表題化合物を橙色のガム（６５１ｍｇ）として得た。LCMS RT＝2.52 min, ES+ve m/z 641 [M+H]+及び321/322 [M/2 +H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.38 (dd, J＝7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.30 (m, 4 H), 7.03 (d, J＝8.5 Hz, 2 H), 6.80 (d, J＝8.5 Hz, 2 H), 4.36 (m, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 4.14 (dd, J＝13.1, 8.0 Hz, 1 H), 3.98 (t, J＝6.1 Hz, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 3.03 (dd, J＝7.8, 4.5 Hz, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.75 (m, 6 H), 2.50 (t, J＝6.9 Hz, 2 H), 2.31 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 1.82 (m, 4 H), 1.68 (m, 8 H), 1.55 (m, 4 H)。
【０４１６】
実施例２４Ｂ
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン、二ギ酸塩
２．２５ｍｍｏｌの４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、中間体４として調製した）から出発し、実施例２４Ａの方法２の調製に従って、最初の水溶液仕上げ後の残留物を次の通り処理した。
【０４１７】
粗物質（１．２０ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍｌ、０．４９９ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．０３６ｍｌ、０．５０６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物をＳＣＸカートリッジ（５０ｇ）にアプライし、ＭｅＯＨ（×２）、次いでアンモニア水を１０％含むＭｅＯＨの溶液を用いて溶出した。適当な画分を真空で濃縮して橙色の油（８５３ｍｇ）を得た。この一部（５４８ｍｇ）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）及びＤＭＳＯ（１ｍｌ）の混合物に溶解し、この溶液をＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製した。関連する画分を合わせ、真空で濃縮して表題化合物を橙色のガム（３８４ｍｇ）として得た。LCMS RT＝2.42 min, ES+ve m/z 641/643 [M+H]+及び321/322 [M/2+H]+。
【０４１８】
実施例２４Ｃ
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物
方法１
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば実施例２４Ａとして調製した）（４００ｍｇ）をＭｅＯＨ（４．４４ｍｌ）に溶解した。１，５−ナフタレンジスルホン酸（２３２ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の溶液を加え、得られるゴム状溶液をエアガン（air gun）を用いて加熱した。少量の固体が形成し始めて冷却すると固体が沈降した。スラリーを室温でほぼ１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えてスラリーを流動化し、これを加熱しそして再び冷却し、そしてさらに１時間攪拌したまま放置した。固体を濾過により単離し、真空で４０℃にて乾燥し、表題化合物（４６４．５ｍｇ、７３％）を得た。
【０４１９】
方法２
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば実施例２４Ａとして調製した）（３．８２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）に水（２００ｍｌ）及び塩酸（２Ｎ、１２ｍｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱して透明な溶液を得た。これに１，５−ナフタレンジスルホン酸一水和物（２．２ｇ、６ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍｌ）を２０分間にわたり加えた。懸濁液を９０℃にて２０分間攪拌し次いで室温に冷却した。固体を濾過により回収し、水（１００ｍｌ）を用いて洗浄した。固体を３日間空気乾燥し、次いで真空で２０時間乾燥して表題化合物（５．１ｇ、９２％）を白色の固体として得た。LCMS RT＝2.58 min, ES+ve m/z 641 (M+H)+。
【０４２０】
方法３：
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物はまた、次の方法によっても調製しうる。
【０４２１】
この方法では、次の略語が使われている：
ｅｑ：          当量（１ｅｑ＝出発物質１モル当たり試薬１モル）
ｖｏｌ：        体積（１ｖｏｌ＝出発物質１グラム当たり１ｍｌ）
ｖｏｌ／ｖｏｌ：体積／体積
ｗｔ：          重量（１ｗｔ＝出発物質１グラム当たり試薬１グラム）
ｗｔ／ｖｏｌ：  重量／体積
【０４２２】
中間体７６（段階１）
（３Ｅ）−３−［（４−クロロフェニル）メチリデン］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化５７】
2009534351.tif 000060
【０４２３】
４−クロロフェニル酢酸（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１．００ｅｑ）、無水フタル酸（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１．１０ｅｑ）及び酢酸ナトリウム（０．０４ｅｑ）をＮＭＰ（３ｖｏｌ）中で混合する。得られる懸濁液を約２００℃に加熱し、得られる褐色の溶液を２日間にわたり攪拌する。反応中、ＮＭＰ／水（０．４５ｖｏｌ）を大気圧で留去する。変換完了（９９％、ＨＰＬＣ）を確認した後に、反応混合物をほぼ７０℃に１時間にわたり冷却し、ＥｔＯＨ（４．５ｖｏｌ）を１時間にわたりほぼ７０℃で加える。得られる褐色溶液をほぼ５０℃で１．５時間にわたり冷却すると、その間に前記溶液は褐色懸濁液に変化する。ほぼ５０℃でＥｔＯＨ（３．８ｖｏｌ）を１時間にわたり加え、得られる褐色懸濁液をほぼ２℃に１時間にわたり冷却し、ほぼ０〜５℃で１時間攪拌する。褐色の固体を吸引濾過器を用いて濾過により単離し、冷ＥｔＯＨ水溶液（ＥｔＯＨ／水＝１／１、ｖｏｌ／ｖｏｌ、ほぼ２℃、３×１ｖｏｌ）を用いて洗浄し、吸引濾過器において窒素下で乾燥する。生成物を淡褐色で湿った固体として得る。乾燥によるロスを測定し、その物質を次段階で用いる。収率（乾燥ロス及び１Ｈ ＮＭＲアッセイについて補正した）：８０％。
【０４２４】
1H NMR (400MHz, CDCl3), δ 6.37 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.95 (d, 1H)。
【０４２５】
中間体７７（段階２）
４−｛［４−クロロフェニル］メチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化５８】
2009534351.tif 000061
【０４２６】
（３Ｅ）−３−［（４−クロロフェニル）メチリデン］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（例えば、段階１で調製した）（１．０ｅｑ、乾燥のロスを補正した）をＥｔＯＨ（３．７ｖｏｌ）に懸濁し、ほぼ８５℃にて僅かな還流のもとで加熱する。ヒドラジン一水和物（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１．２ｅｑ）のＥｔＯＨ（０．６３ｖｏｌ）中の溶液を滴下漏斗を通して１時間にわたり加える。添加が終わると、ＥｔＯＨ（０．６３ｖｏｌ）を滴下漏斗を通して反応懸濁液中に加えて痕跡量のヒドラジン一水和物を除去する。反応懸濁液をほぼ８５℃にて僅かな還流のもとで１４時間加熱する。それをほぼ２０℃に冷却し、サンプルを採取して変換率（９９％変換、ＨＰＬＣ）をチェックする。アセトン（０．３５ｖｏｌ）を反応混合物に３０分間にわたり加える（発熱反応）。クエンチした懸濁液を少なくとも１時間攪拌し、次いでほぼ２℃に３０分間にわたり冷却しほぼ２℃にて１時間攪拌する。生成物を吸引濾過器を通して濾過により単離し、冷ＥｔＯＨ（ほぼ０〜５℃、３×１．９ｖｏｌ）を用いて洗浄する。淡褐色の固体を吸引濾過器において真空にて窒素下で完全に乾燥した。表題化合物を淡褐色の固体として得た。収率（１ＨＮＭＲアッセイについて補正した）：９０〜９５％。
【０４２７】
1H NMR (400MHz, DMSO−d6), δ 4.30 (s, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.88 (m, 3H), 8.26 (d, 1H), 12.62 (s, 1H)。
【０４２８】
中間体７８（段階３ａ）
１，１−ジメチルエチル ２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
【化５９】
2009534351.tif 000062
【０４２９】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリノール（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１．０ｅｑ）のＭＩＢＫ（９．５ｖｏｌ）中の溶液をほぼ２℃に冷却し、ＮＥｔ３（１．０３ｖｏｌ）を加える。ＭｓＣｌ（１．２ｅｑ）を滴下漏斗を通して１時間にわたり加えると、白色の懸濁液を形成する。滴下漏斗をさらなるＭＩＢＫ（０．５ｖｏｌ）を用いて洗浄する。反応混合物をほぼ２２℃に加温し、２時間攪拌する。サンプルを採取して変換をチェックする（ＴＬＣによる完全な変換）。水（５．０ｖｏｌ）を加える。相を分離させる（相分離は良好で速やかである）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｖｏｌ）を用いて、最後は水（５．０ｖｏｌ）を用いて洗浄する（相分離は良好で速やかである）。有機相をＭｇＳＯ４（０．４６ｗｔ）で満たした吸引濾過器を通して濾過することにより乾燥する。乾燥した有機相の体積を確認する（１２．４０ｖｏｌ）。有機相をほぼ４０℃での真空蒸留により４３％ｗｔ／ｖｏｌ（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリノール／溶液に基づいて）に濃縮し、最終容積（２．２０ｖｏｌ）とする。サンプル乾燥時のロスを採取して蒸発乾固（ほぼ４０℃、＜１００ｍｂａｒ）すると、黄色の油を形成するのでこれを採取して分析する。濃縮した黄色の有機相（２．０ｖｏｌ）を直接、アルキル化反応に用いる。収率（乾燥及び１Ｈ ＮＭＲアッセイのロスを補正した）：１００％。
【０４３０】
中間体４（段階３ｂ）
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノンＨＣｌ塩
【化６０】
2009534351.tif 000063
【０４３１】
４−｛［４−クロロフェニル］メチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、段階２で調製した）（１．０ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．５ｅｑ）のＭＩＢＫ（９．７ｖｏｌ）中の懸濁液をほぼ１００℃に加熱する。新しく調製した１，１−ジメチルエチル ２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（例えば、段階３ａにて調製した）のＭＩＢＫ中の溶液（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリノールについて計算して１．２ｅｑ）を２時間にわたりほぼ１００℃にて滴下する。滴下漏斗をＭＩＢＫ（０．２ｖｏｌ）を用いて洗浄し、これを反応混合物に加える。反応混合物を１７時間、ほぼ１００℃にて攪拌する。褐色の懸濁液が形成される。ほぼ５０℃に冷却後、サンプルを採取して変換率をチェックする（９９％変換、ＨＰＬＣ）。反応混合物をほぼ２２℃に冷却し、水（１６．７ｖｏｌ）を反応混合物に加え、次いでＭＩＢＫ（１６．７ｖｏｌ）を加える。相を分離する。有機相（１８．８ｖｏｌ）の体積を確認し、これを真空蒸留（ほぼ４５℃、＜１００ｍｂａｒ）により５０％ｗ／ｖｏｌ（４−｛［４−クロロフェニル］メチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン／溶液）に濃縮する。ＨＣｌを含むイソ−プロピルアルコール（５〜６Ｍ、３ｅｑ、２．０ｖｏｌ）を濃縮した有機相にほぼ２２℃にて加える。ガスの形成が観察され、淡褐色の懸濁液が約１時間にわたって形成される。反応混合物をほぼ２２℃にて１４時間攪拌する。サンプルを採取して変換をチェックする（変換完了、ＨＰＬＣ）。淡褐色の懸濁液をほぼ１℃に２時間にわたり冷却し、生成物をフリットを満たした漏斗を通しての濾過により単離し、冷ＭＩＢＫ（３×１ｖｏｌ）を用いて洗浄する。白色の固体を得て、これを吸引濾過器において、次いで真空（４５℃、＜２０ｍｂａｒ）で乾燥する。表題化合物（ＨＣｌ塩として）を白色の固体として得る。収率（１ＨＮＭＲアッセイについて補正）：８６％。
【０４３２】
1H NMR (400MHz, DMSO−d6), δ 1.76 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 4.47 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.80−8.00 (m, 3H), 8.31 (d, 1H), 8.92 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H)。
【０４３３】
中間体６３（段階４ａ）
４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ブチル メタンスルホネート
【化６１】
2009534351.tif 000064
【０４３４】
４−（４−メトキシフェニル）−１−ブタノール（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１．０ｅｑ）のＭＩＢＫ（９．５ｖｏｌ）中の溶液にＮＥｔ３（１．５ｅｑ、１．１６ｖｏｌ）をほぼ２１℃にて加える。得られる溶液をほぼ１０〜１５℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１．２ｅｑ、０．５２ｖｏｌ）を１時間にわたり加え、温度をほぼ１６℃に保持する。白色の懸濁液が直ぐ形成される。添加が終わると、滴下漏斗をＭＩＢＫ（０．５ｖｏｌ）を用いて洗浄し、これを反応フラスコに移す。反応混合物をほぼ２２℃に３時間にわたり加温し、ほぼ２２℃で１５時間攪拌する。淡黄色の懸濁液となる。サンプルを採取して変換をチェックする（変換の完了、ＨＰＬＣ）。反応混合物をほぼ１０〜１５℃に冷却し、水（５．６ｖｏｌ）を加え、温度をほぼ１８℃以下に保持する。乳濁液を１０分間にわたりほぼ２２℃にて攪拌する。相を分離する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．６ｖｏｌ）を用いて、最後には水（５．６ｖｏｌ）を用いて洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４（０．５ｗｔ）を満たした吸引濾過器において濾過することにより乾燥し、ＭｇＳＯ４をＭＩＢＫ（２×０．２ｖｏｌ）を用いて洗浄する。乾燥した有機相の体積を確認する（１２．４０ｖｏｌ）。有機相を真空でほぼ４５℃にて２．２０ｖｏｌまで蒸留することにより４０％ｗ／ｖｏｌ（４−（４−メトキシフェニル）−１−ブタノール／溶液）に濃縮する。乾燥のロスに対するサンプルを採取し、蒸発乾燥させると（ほぼ４０℃、＜１００ｍｂａｒ）、黄色の油が残り、これを分析用に採取する。黄色有機相を含有する生成物（２．５ｖｏｌ）を次のアルキル化反応（段階４ｂ）に用いる。収率（乾燥のロス及び１ＨＮＭＲアッセイについて補正した）：１０１％。
【０４３５】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.53−1.71 (m, 4H), 2.52−2.57 (m, 2H), 3.11−3.20 (s, 3H), 3.68−3−76 (s, 3H), 4.15−4.26 (m, 2H), 6.81−6.87 (m, 2H), 7.08−7.15 (m, 2H)。
【０４３６】
中間体６４（段階４ｂ）
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（（２Ｒ）−１−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２−ピロリジニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化６２】
2009534351.tif 000065
【０４３７】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１（２Ｈ）−フタラジノンＨＣｌ塩（例えば、段階３ｂで調製した）（１．０ｅｑ）とＫ２ＣＯ３（５．０ｅｑ、１．７７ｗｔ）をＭＩＢＫ（１６．５ｖｏｌ）中で混合し、得られる明褐色の懸濁液をほぼ１３５℃にて還流で加熱する。４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ブチル メタンスルホネート（例えば段階４ａで調製した）（２．４ｅｑ、１．５９ｗｔ）のＭＩＢＫ（４．９ｖｏｌ）中の透明な橙色の溶液を還流にて１時間にわたり加える。得られる黄褐色の懸濁液を還流にて２０時間攪拌する。サンプルを採取して変換をチェックする（８８．５％変換、ＨＰＬＣ）。水（２４．７ｖｏｌ）をほぼ１９℃で５分間にわたり加える（若干発熱）。こうして生成する濁った橙褐色の混合物を１５分間ほぼ２０℃で攪拌する。相を分離させる。有機相をＭｇＳＯ４（０．９２ｗｔ）を満たした吸引濾過器を通して濾過により乾燥し、そのＭｇＳＯ４をＭＩＢＫ（２×４．１ｖｏｌ）を用いて洗浄する。得られる有機相の溶媒を真空で完全に除去する（ほぼ４０〜４５℃、６００ｍｂａｒ〜全吸引）。得た粗生成物（２．４５ｗｔ、暗褐色油、ＨＰＬＣ純度：７３．５０％面積／面積）を同じ方法で得た粗生成物（２．４１ｗｔ）と合わせ、プラグ濾過（ＳｉＯ２）により精製する。従って、合わせた粗物質（４．８６ｗｔ）をＤＣＭに溶解し、ＳｉＯ２で満たした吸引濾過器（４５．７ｗｔ、高さ：２４．５ｃｍ、直径：３０ｃｍ）上に置いて不純物をＤＣＭ（８２３ｖｏｌ）を用いて洗浄除去する。溶出液をＤＣＭ単独からＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１に徐々に変えて表題化合物を溶出する。生成物を溶液中に得る（４９４ｖｏｌ）。溶媒の真空蒸留（４５℃、６００ｍｂａｒ〜全吸引）による除去によって表題化合物（２．４６ｗｔ）を淡褐色の油として得る。収率（１ＨＮＭＲアッセイに対して補正）：８６％。
【０４３８】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.32−1.53 (m, 4H), 1.61−1.79 (m, 4H), 2.08−2.18 (m, 1H), 2.20−2.27 (m, 1H), 2.37−2.45 (m, 2H), 2.66−2.76 (m, 1H), 2.84−2.93 (m, 1H), 2.96−3.04 (m, 1H), 3.69−3.71 (m, 3H), 3.89−3.98 (m, 1H), 4.18−4.26 (m, 1H), 4.28−4.36 (m, 2H), 6.77−6.83 (m, 2H), 6.98−7.04 (m, 2H), 7.33−7.39 (m, 4H), 7.79−7.90 (m, 2H), 7.91−7.97 (m, 1H), 8.26−8.31 (m, 1H)。
【０４３９】
中間体６５（段階５）
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化６３】
2009534351.tif 000066
【０４４０】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（（２Ｒ）−１−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２−ピロリジニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、段階４ｂで調製した）（１．０ｅｑ）のＤＣＭ（４．２ｖｏｌ）中の溶液をほぼ０℃に冷却する。ＢＢｒ３（１．８ｅｑ、０．３３ｖｏｌ）のＤＣＭ（３．４ｖｏｌ）中の溶液を２０分間にわたり温度をほぼ２℃以下に保持して加える。反応混合物を一晩ほぼ２０℃で攪拌する。サンプルを採取して変換（９０％変換、ＨＰＬＣ）をチェックする。さらにＢＢｒ３（０．２ｅｑ、０．０５ｖｏｌ）をほぼ−１℃で１０分間にわたり加える。反応混合物をほぼ２０℃に加温する。ほぼ５時間後、別のサンプルを採取して変換をチェックする（９６％変換、ＨＰＬＣ）。さらにＢＢｒ３（０．２ｅｑ、０．０５ｖｏｌ）を加え、反応液をほぼ２５℃で一晩攪拌し、別のサンプルを採取して変換をチェックする（＞９９％変換、ＨＰＬＣ）。反応混合物をほぼ１５℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２．４ｖｏｌ）を１５分間にわたり温度を約１９℃以下に保持して滴下する。ＨＣｌのほぼ２／３を加えた後に、発熱反応の挙動が観察される。添加が完了した後に、いくらか褐色の油状物質を含有する褐色懸濁液が形成される。飽和ＮａＨＣＯ３（５．１ｖｏｌ）水溶液を徐々に２０分間にわたりほぼ１１℃で約１３℃以下の温度を保持して加える。暗色の僅かに濁りのある乳濁液が形成される。反応混合物をほぼ２０℃に１５分間にわたって加温し、相を分離させる。水相をＤＣＭ（４．２８ｖｏｌ）を用いて逆抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４（０．６９ｗｔ）で満たした吸引濾過器において濾過により乾燥し、次いでＭｇＳＯ４をＤＣＭ（３×１．７ｖｏｌ）を用いて洗浄する。乾燥した有機相は暗色かつ透明である。溶媒を真空（６００ｍｂａｒ〜全吸引、３５〜４０℃）で除去する間に、褐色の泡状物が形成される。得た褐色の固体（ＨＰＬＣ純度：７３．２２％面積／面積）は残余のＤＣＭを含有するので、週末にわたって再び乾燥する（３５℃、＜２０ｍｂａｒ）。再乾燥した物質はＨＰＬＣ純度の低下を示す（６３．９８％面積／面積）。粗生成物を２等分し（２×０．５０ｗｔ）、これらをカラムクロマトグラフィ（２カラム；ＳｉＯ２（２×２．７４ｗｔ）；高さ＝２０．５ｃｍ、直径＝１４ｃｍ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製する。生成物を含有する画分を合わせて真空で濃縮する（ほぼ３５℃、６００ｍｂａｒ〜全吸引）。表題化合物を明褐色の泡状固体として得る。収率（１Ｈ ＮＭＲアッセイに対して補正）：６５％。
【０４４１】
1H NMR (DMSO−d6) δ 1.39−1.72 (m, 4H), 1.82−2.05 (m, 3H), 2.12−2.24 (m, 1H), 2.35−2.48 (m, 2H), 3.00−3.25 (m, 2H,), 3.26−3.54 (m, 1H), 3.56−3.71 (m, 1H), 3.80−3.97 (m, 1H), 4.25−4.43 (m, 2H), 4.49−4.62 (m, 2H), 6.58−6.74 (m, 2H), 6.91−7.03 (m, 2H), 7.27−7.48 (m, 4H), 7.79−8.04 (m, 3H), 8.23−8.39 (m, 1H), 9.06−9.37 b, 2H)。
【０４４２】
中間体６６(段階６)
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛［（２Ｒ）−１−（４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝ブチル）−２−ピロリジニル］メチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化６４】
2009534351.tif 000067
【０４４３】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、段階５で調製した）（１．０ｅｑ）とＫ２ＣＯ３（４．０ｅｑ、１．１ｗｔ）を２−ブタノン（７．１ｖｏｌ）中でほぼ２０℃にて混合する。得られる褐色懸濁液に１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．０ｅｑ、０．４０ｖｏｌ）の２−ブタノン（２．９ｖｏｌ）中の溶液を加える。褐色の混合物を還流で２５時間加熱する。サンプルを採取して変換をチェックする（９８％変換、ＨＰＬＣ）。ほぼ２０℃にて水（１４．８ｖｏｌ）を５分間にわたり加える（僅かに発熱）。ＭＩＢＫ（１４．８ｖｏｌ）を加え、橙色の混合物を２５分間攪拌し、そして相を分離させる。有機相をＮａ２ＳＯ４（１．９０ｗｔ）で満たした吸引濾過器で濾過により乾燥し、Ｎａ２ＳＯ４をＭＩＢＫ（２×２．４ｖｏｌ）を用いて洗浄する。溶媒を真空で蒸発（４０℃、６００ｍｂａｒ〜全吸引）すると、表題化合物（クロロ−及びブロモ−誘導体の混合物として）を褐色油として得る。収率（ＨＰＬＣ純度に対して補正した）：９１％。
【０４４４】
1H NMR (CDCl3) δ 1.47−1.91 (m, 6H), 2.16−2.27 (m, 3H), 2.33−2.43 (m, 1H), 2.51−2.60 (m, 2H), 2.80−3.04 (m, 2H), 3.08−3.23 (m, 1H), 3.47−3.86 (m, 3H), 4.01−4.14 (m, 3H), 4.18−4.30 (m, 2H), 4.36−4.50 (m, 1H), 6.74−6.88 (m, 2H), 7.01−7.14 (m, 2H), 7.15−7.34 (m, 4H), 7.57−7.77 (m, 3H), 8.37−8.52 (m, 1H).
実施例２４Ａ（段階７）
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン遊離塩基
【化６５】
2009534351.tif 000068
【０４４５】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛［（２Ｒ）−１−（４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝ブチル）−２−ピロリジニル］メチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、段階６で調製した）（１．０ｅｑ）、ＫＩ（３．０ｅｑ、０．８６ｗｔ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｅｑ、０．７２ｗｔ）及びヘキサメチレンイミン（市販品、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（３．０ｅｑ、０．５９ｖｏｌ）をＭＩＢＫ（１０．９ｖｏｌ）中で混合し、得られる褐色懸濁液を還流で１８時間加熱した。サンプルを採取して変換をチェックする（変換の完了、ＨＰＬＣ）。明褐色懸濁液をほぼ３０℃に冷却し、水（６．９ｖｏｌ）を５分間にわたり加える。２０分間攪拌後、相を分離させる。水相をＭＩＢＫ（３．９６ｖｏｌ）を用いて逆抽出する。溶媒を真空（４０〜５０℃、６００ｍｂａｒ〜全吸引）で除去して表題化合物を褐色の油として得る。収率（１Ｈ ＮＭＲアッセイに対して補正）：８３％。
【０４４６】
1H NMR (CDCl3) δ 1.41−2.05 (m, 14H), 2.13−2.27 (m, 1H), 2.29−2.44 (m, 1H), 2.47−2.72 (m, 6H), 2.81−3.02 (m, 2H), 3.08−3.22 (m, 1H), 3.92−4.11 (m, 3H), 4.20−4.28 (m, 2H), 4.34−4−49 (m, 1H), 6.72−6.87 (m, 2H), 6.96−7.12 (m, 2H), 7.14−7.31 (m, 4H), 7.59−7.77 (m, 3H), 8.38−8.52 (m, 1H)。
【０４４７】
実施例２４Ｃ（段階８）
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物
【化６６】
2009534351.tif 000069
【０４４８】
調製１：
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、段階７で調製した）（１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（４１．４１ｖｏｌ）中の橙色溶液をほぼ１５℃に冷却する。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、４１．４ｖｏｌ）を２０分間にわたり温度を約１８℃以下に保持して加える。溶媒を留去（ほぼ８０℃、６００ｍｂａｒ〜全吸引）すると橙〜褐色の油が残るので、これを水（３２．１ｖｏｌ）に溶解する。得られる橙〜褐色の僅かに濁った溶液をほぼ１００℃（還流）に加熱し、ＭｅＯＨ（６１．１ｖｏｌ）を加える。得られる黄色溶液に、１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物（１．０ｅｑ、０．５７ｗｔ）の水溶液（６．０ｖｏｌ）を２分間にわたり加える。溶液は黄色のままでありこれをほぼ５８℃からほぼ２０℃に９０分間にわたり冷却する。白色懸濁液が生成するので、これを吸引濾過器を通してほぼ２０℃で濾過する。固体をＭｅＯＨ水溶液（ＭｅＯＨ：水＝１：１、２×１０．４ｖｏｌ）を用いて洗浄し、回収した淡褐色の物質を真空（ほぼ５０℃、全吸引）で乾燥する。表題化合物を淡褐色の固体として得る。収率（ＨＰＬＣ純度に補正した）：６９％。
【０４４９】
調製２：
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、段階７で調製した）（１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３９．９ｖｏｌ）中の褐色溶液をほぼ１５℃に冷却する。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、４２．６ｗｔ）を２０分間にわたり温度を約１８℃以下に保持して加える。溶媒を留去し（ほぼ８０℃、６００ｍｂａｒ〜全吸引）、橙〜褐色の油が残るのでこれを水（３２．９ｖｏｌ）に溶解する。得られる橙〜褐色の、僅かに濁った溶液をＥｔＯＡｃ（１×４１．２ｖｏｌ、１×３９．５ｖｏｌ）を用いて洗浄すると白色の乳濁液が生成するので、これを２相に分離させる。その無機相を蒸発乾固すると橙〜褐色の油が残る。その油をＭｅＯＨ（７９．９ｖｏｌ）に溶解し、得られる橙〜褐色溶液をほぼ９０℃にて還流で加熱する。その溶液に１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物（１．０ｅｑ、０．５６ｗｔ）の水溶液（４．８ｖｏｌ）を２分間にわたって加える。溶液は透明なままであり、これをほぼ２℃に１００分間にわたって冷却する。白色の固体懸濁液が得られるので、これを３０分間ほぼ２℃にて攪拌する。固体を濾過（良好）により単離し、冷ＭｅＯＨ水（３×１１．０ｖｏｌ）を用いて洗浄する。褐色の固体を真空で乾燥する（５０℃、１０ｍｂａｒ、１８時間）。淡褐色の物質は粒子を含有するのでこれを機械的に粉砕する。表題化合物を淡褐色の固体として得る。全収率（ＨＰＬＣ純度に対して補正）：７４％。
【０４５０】
1H NMR (400MHz, DMSO−d6), δ 1.30−2.28 (m, 18H), 3.13 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.27−3.53 (m, 9H), 3.62 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.55 (d, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.29−7.51 (m, 6H), 7.79−8.05 (m, 5H), 8.31 (m, 1H), 8.86 (d, 2H), 9.15 (m, 2H)。
【０４５１】
ＤＳＣサーモグラムは、毎秒ワットの示差加熱速度を温度に対してプロットする。結晶４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物（例えば、実施例２４Ｃとして調製した）のＤＳＣサーモグラムは３つの広い吸熱をほぼ５３±５℃；１９０±５℃及び２３４±５℃において示し、これは水のロス、小さい吸熱事象及び融解にそれぞれ対応する。融解のピークを積分することにより決定した融解エンタルピーは５８±１０Ｊ／ｇである。代表的なＤＳＣサーモグラムを図１に示す。
【０４５２】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物（例えば、実施例２４Ｃとして調製した）の代表的なＸＲＰＤパターンを図２に示す。この形状のピーク角度を次表に掲げる。
【表２】
2009534351.tif 000070
【０４５３】
実施例２４Ｄ
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン二塩酸塩
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（例えば、実施例２４Ａとして調製した）（３．８５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）及び２Ｎ塩酸（１２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）に溶解した。溶媒を真空で除去した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、次いで蒸発させた。これを３回繰返した。残留物を真空で乾燥して表題化合物（４．３ｇ、１００％）をカリカリの泡状物（crunchy foam）として得た。
【０４５４】
LCMS RT＝3.41 min, ES+ve m/z 641 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.60 (1H, br s), 10.49 (1H, br s), 8.30 (1H, dd, J＝7.5, 1.5 Hz), 7.96 (1H, d, J＝7.5 Hz), 7.88−7.93 (1H, m), 7.84−7.89 (1H, m), 7.38 (2H, d, J＝8.5 Hz), 7.34 (2H, d, J＝8.5 Hz), 7.09 (2H, d, J＝8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J＝8.5 Hz), 4.62 (1H, dd, J＝14.0, 4.5 Hz), 4.55 (1H, dd, J＝14.0, 7.0 Hz), 4.37 (1H, d, J＝16.5 Hz), 4.33 (1H, d, J＝16.5 Hz), 4.00 (2H, t, J＝6.0 Hz), 3.77−3.85 (1H, m), 3.55−3.64 (1H, m), 3.31−3.46 (3H, m), 3.15−3.22 (2H, m), 3.02−3.14 (4H, m), 2.47−2.53 (2H, m), 2.07−2.23 (4H, m), 1.49−1.99 (14H, m)。
【０４５５】
生物学的データ
本発明の化合物は、以下の、又は同じようなアッセイに従って、インビトロ及び／又はインビボの生物学的活性について試験することができる。
【０４５６】
Ｈ１受容体細胞系の作出及びＦＬＩＰＲアッセイプロトコール
１．ヒスタミンＨ１細胞系の作出
ヒトＨ１受容体は、文献［Biochem. Biophys. Res. Commun., 201(2):894 (1994)］に記載されている既知の手順を用いてクローニングする。ヒトＨ１受容体を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、文献［Br. J. Pharmacol., 117(6):1071 (1996)］に記載されている既知の手順に従って作出する。
【０４５７】
ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイ：機能的ｐＫｉ値の決定
ヒスタミンＨ１細胞系を、非コート黒色壁透明底３８４ウェル組織培養プレート中の、１０％透析ウシ胎仔血清（Gibco/Invitrogenカタログ番号１２４８０−０２１）及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Gibco/Invitrogenカタログ番号２５０３０−０２４）が補充されたアルファ最小必須培地（Gibco/Invitrogen、カタログ番号２２５６１−０２１）に接種し、５％ＣＯ２、３７℃で一晩保持する。
【０４５８】
各ウェルから過剰の培地を除去して１０μｌを残す。各ウェルに３０μｌの導入色素（Ｔｙｒｏｄｅｓバッファー＋プロベネシド（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨはＮａＯＨ  １．０Ｍで７．４０に調整）に希釈された２５０μＭブリリアントブラック、２μＭ  Ｆｌｕｏ−４）を加え、プレートを５％ＣＯ２、３７℃で６０分間インキュベートする。
【０４５９】
Ｔｙｒｏｄｅｓバッファー＋プロベネシドに所要の濃度まで希釈された１０μｌの試験化合物（又は対照としての１０μｌ  Ｔｙｒｏｄｅｓバッファー＋プロベネシド）を各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。プレートをこの後ＦＬＩＰＲＴＭ（Molecular Devices、ＵＫ）の中に入れて、Sullivanら（Lambert DG (編), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136）に記載されているようにして、ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０である結果をもたらす濃度のヒスタミン１０μｌを加える前及び後に、細胞蛍光発光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニターする。
【０４６０】
機能的アンタゴニスト作用は、ＦＬＩＰＲＴＭシステム（Molecular Devices）により測定されるヒスタミン誘導蛍光増大の抑制によって示される。濃度影響曲線から、機能的アフィニティーは、標準的な薬理数学解析によって決定される。
【０４６１】
ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイ：アンタゴニストｐＡ２の決定及び持続時間
ヒスタミンＨ１受容体発現ＣＨＯ細胞を、上述したようにして非コート黒色壁透明底９６ウェル組織培養プレート中に接種する。
【０４６２】
一晩培養させた後、各ウェルから増殖培地を除去し、２００μｌリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、５０μｌ導入色素（Ｔｙｒｏｄｅｓバッファー＋プロベネシド（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨはＮａＯＨ  １．０Ｍで７．４０に調整）に希釈された２５０μＭブリリアントブラック、１μＭ  Ｆｌｕｏ−４）で置き換える。細胞を３７℃で４５分間インキュベートする。導入バッファーを除去し、細胞を上記と同じように洗浄して、９０μｌのＴｙｒｏｄｅｓバッファー＋プロベネシドを各ウェルに加える。Ｔｙｒｏｄｅｓバッファー＋プロベネシドに所要の濃度まで希釈された１０μｌの試験化合物（又は対照としての１０μｌのＴｙｒｏｄｅｓバッファー＋プロベネシド）を各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。
【０４６３】
プレートをこの後ＦＬＩＰＲＴＭ（Molecular Devices、ＵＫ）の中に入れて、Sullivanら（Lambert DG (編), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136）に記載されているようにして、１ｍＭ〜０．１ｎＭの濃度範囲に亘る５０μｌヒスタミンを加える前及び後に、細胞蛍光発光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニターする。ヒスタミンに対する最大応答の５０％応答を生じるのに必要とされるヒスタミン濃度であるヒスタミンＥＣ５０を決定するための標準的な４パラメータ論理式を用いて、得られる濃度応答曲線を非線型回帰により解析する。アンタゴニストｐＡ２を以下の標準式を用いて計算する：ｐＡ２＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ［Ｂ］（式中、ＤＲ＝用量比で、ＥＣ５０アンタゴニスト処理／ＥＣ５０対照と定義され、［Ｂ］＝アンタゴニストの濃度である）。
【０４６４】
アンタゴニストの持続時間を調べるため、非コート黒色壁透明底の９６ウエル組織培養プレートにおいて細胞を一晩培養し、ＰＢＳで洗浄し、３０〜３００の範囲のおおよそのＤＲとなるように選択した濃度のアンタゴニストと共にインキュベートする。３０分のアンタゴニストインキュベーション時間の後、細胞を２００μｌのＰＢＳで２又は３回洗浄し、続いて１００μｌのＴＹｒｏｄｅｓバッファーを各ウエルに添加してアンタゴニストの解離（dissociation）を開始する。３７℃で所定時間（典型的には３０〜２７０分）のインキュベーション後、次に細胞を２００μｌのＰＢＳで再度洗浄し、上述のようにブリリアントブラック、プロベネシド及びＦｌｕｏ−４を含む１００μｌのＴｙｒｏｄｅｓバッファーと共に３７℃で４５分間インキュベートする。この時間の後、細胞を上述のようにＦＬＩＰＲＴＭにおいてヒスタミンを用いて負荷する。各時点における用量比を利用して、次の式：受容体占有率＝（ＤＲ−１）／ＤＲにより、Ｈ１受容体占有率を求める。経時的な受容体占有率の低下は、直線に近似し、線形回帰により分析する。この直線適合の勾配は、アンタゴニストの解離速度の指標として用いられる。各時点におけるアンタゴニスト処理細胞とアンタゴニスト処理及び洗浄細胞についての用量比を利用して、アンタゴニストの持続時間の指標としても用いられる相対用量比（相対ＤＲ）を求める。作用持続時間が長いアンタゴニストは、１に近い相対ＤＲ値を示し、作用持続時間が短いアンタゴニストは、アンタゴニスト処理単独で観察される用量比に近似した相対ＤＲ値を示す。
【０４６５】
２．Ｈ３受容体細胞系の作出、膜調製及び機能的ＧＴＰγＳアッセイプロトコール
ヒスタミンＨ３細胞系の作出
ヒスタミンＨ３  ｃＤＮＡを、その保有ベクターであるｐＣＤＮＡ３．１  ＴＯＰＯ（InVitrogen）から、酵素ＢａｍＨ１及びＮｏｔ−１によるプラスミドＤＮＡの制限消化により単離し、同じ酵素で消化した誘導性発現ベクターｐＧｅｎｅ（InVitrogen）中にライゲーションする。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈＴＭシステム（誘導物質の不存在下では導入遺伝子発現がスイッチオフされ、誘導物質の存在下ではスイッチオンされるシステム）を、米国特許第５，３６４，７９１号、第５，８７４，５３４号及び第５，９３５，９３４号に記載されているように実行する。ライゲーションされたＤＮＡをコンピテントＤＨ５α大腸菌宿主細菌細胞中に形質転換し、ＺｅｏｃｉｎＴＭ（ｐＧｅｎｅ及びｐＳｗｉｔｃｈ上に存在しているｓｈ  ｂｌｅ遺伝子を発現している細胞の選択を可能にする抗生物質）を５０μｇ／ｍｌで含有するルリアブロス（ＬＢ）寒天上に植え付ける。再ライゲーションされたプラスミドを含有しているコロニーを制限分析により同定する。哺乳動物細胞へのトランスフェクション用ＤＮＡを、ｐＧｅｎｅＨ３プラスミド含有宿主細菌の２５０ｍｌ培養液から調製し、ＤＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ  Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を用いて製造者ガイドライン（Qiagen）のとおりに単離する。
【０４６６】
ｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（InVitrogen）が前もってトランスフェクションされたＣＨＯ  Ｋ１細胞を、１０％（体積／体積）透析ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン、及びハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）が補充されたＨａｍｓ  Ｆ１２（GIBCOBRL, Life Technologies）培地を含有している完全培地に、使用２４時間前に、Ｔ７５フラスコあたり２×１０６細胞で接種する。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ｐｌｕｓを用いて製造者ガイドライン（InVitrogen）に従って細胞にプラスミドＤＮＡをトランスフェクションする。トランスフェクション４８時間後、細胞を、５００μｇ／ｍｌ  ＺｅｏｃｉｎＴＭが補充された完全培地中に入れる。
【０４６７】
選択の１０〜１４日後、培養培地に１０ｎＭミフェプリストン（InVitrogen）を加えて、受容体の発現を誘導する。誘導１８時間後、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；InVitrogen）を用いてフラスコから細胞を引き離し、続いてＰＢＳ（ｐＨ７．４）で数回洗浄し、その後フェノールレッドを含まない、またＥａｒｌｅｓ塩及び３％Ｆｏｅｔａｌ  ＣｌｏｎｅＩＩ（Hyclone）が補充された、最少必須培地（ＭＥＭ）含有ソーティング培地に再懸濁させる。ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに対して作製されたウサギポリクローナル抗体（４ａ）で染色し、氷上で６０分間インキュベートし、続いてソーティング培地中で２回洗浄することにより、およそ１×１０７細胞を受容体発現について調べる。Ａｌｅｘａ  ４８８蛍光マーカー（Molecular Probes）がコンジュゲートされたヤギ抗ウサギ抗体と一緒に氷上で６０分間細胞をインキュベートすることにより、受容体結合抗体を検出する。ソーティング培地で２回さらに洗浄した後、細胞を５０μｍ  ＦｉｌｃｏｎＴＭ（BD Biosciences）で濾過し、その後自動細胞デポジットユニットが装着されたＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥフローサイトメーターで分析する。対照細胞は、同じように処理された非誘導性細胞である。陽性に染色された細胞を、５００μｇ／ｍｌ  ＺｅｏｃｉｎＴＭ含有完全培地が入っている９６ウェルプレート中に単一細胞としてソートし、増殖させてから、受容体発現について抗体及びリガンドの結合についての研究により再分析する。１つのクローン、３Ｈ３、を選択して膜調製する。
【０４６８】
培養細胞からの膜調製
このプロトコールの全てのステップは、４℃で行い、また試薬は予冷する。細胞ペレットを１０体積のホモジネートバッファー（５０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ＫＯＨでｐＨ７．４、そして１０−６Ｍロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Sigma L2884）、２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Sigma B0125）、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）及び２×１０−６ＭペプスタチンＡ（Ｓｉｇｍａ）を補充したもの）に再懸濁させる。細胞をこの後１リットルガラス製Ｗａｒｉｎｇブレンダー中で２×１５秒間粉砕することによりホモジナイズし、続いて５００ｇで２０分間遠心分離する。上澄み液をこの後４８，０００ｇで３０分間遠心する。ペレットを、５秒間ボルテックスすることによりホモジネートバッファー（４×元の細胞ペレットの体積）に再懸濁させ、続いてＤｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズする（１０〜１５ストローク）。この時点で調製物をポリプロピレンチューブ中に分割して入れ、−８０℃で保存する。
【０４６９】
ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ
単白色３８４ウェルプレート中でアッセイ対象の各化合物に対して以下を加える：
（ａ）所要の濃度までＤＭＳＯに希釈された０．５μｌの試験化合物（又は対照としての０．５μｌ  ＤＭＳＯ）；
（ｂ）コムギ胚芽アグルチニンポリスチレンリードシーカー（Wheat Germ Agglutinin Polystyrene LeadSeeker（登録商標））（ＷＧＡ  ＰＳ  ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（上述した方法に従って調製）と混合し、アッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４  ＮａＯＨ）に希釈して、５μｇタンパク質、ウェルあたり０．２５ｍｇビーズ、及び１０μＭ最終アッセイ濃度のグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Sigma、アッセイバッファーに希釈）を含む３０μｌの最終体積を得、これをローラー上で６０分間室温にてインキュベートすることによって調製された、３０μｌビーズ／膜／ＧＤＰミックス；
（ｃ）１５μｌの０．３８ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Amersham；放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比放射能＝１１６０Ｃｉ／ミリモル）、ヒスタミン（ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０である結果をもたらす濃度）。
【０４７０】
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、６１３／５５フィルターを用いてＶｉｅｗｌｕｘ計数器で５分間／プレート計数する。４パラメーター論理式を用いてデータを解析する。基底活性、すなわちウェルにヒスタミンを加えていないものを最小値として用いる。
【０４７１】
鼻内負荷方法：全身プレチスモグラフィー
（ａ）感作
Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ雌モルモット（１５０〜２５０ｇ）に、生理食塩水中のオボアルブミン（ＯＶＡ）及び水酸化アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）３、すなわちミョウバン）を２５μｌ／鼻孔で５日間（第１週）かけて１日２回感作する。溶液は、２０μｇ／ｍｌ  ＯＶＡ、１８０ｍｇ／ｍｌミョウバンで調製される。第２及び３週において、動物に２５μｌ／鼻孔のＯＶＡ（５ｍｇ／ｍｌ）を１日１回投与する。第４週には、モルモットを試験に参加させるが、化合物又はビヒクルを投与する前日まで２〜３週間毎に連続的に感作する。
【０４７２】
（ｂ）化合物／ビヒクル前処置
被験化合物による前処置は、ヒスタミン負荷前の種々の時点で行う。効力用量応答曲線を投与後１時間で決定するが、作用持続時間は投与後７日目まで試験する。被験化合物は、０．９％滅菌生理食塩水中の溶剤、又は０．９％滅菌生理食塩水／ｔｗｅｅｎ８０中の懸濁剤として製剤化する。
【０４７３】
モルモットをイソフルラン（５％、２〜３ｌ／分Ｏ２）で麻酔し、仰臥位におき、２５μｌの被験化合物又はビヒクルをＧｉｌｓｏｎピペットを用いて各鼻孔に投与する。投与後、麻酔からの回復の間、動物を仰臥位に少なくとも３０秒静置する。
【０４７４】
（ｃ）ヒスタミン負荷プロトコール
ヒスタミン負荷の時間の３０分前に、モルモットに硫酸アトロピン（Sigma A0257、生理食塩水に溶解）を１ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。続いて動物を全身プレチスモグラフィーシステム（Ｂｕｘｃｏ（登録商標）Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）に置き、そこでパラメーターＰｅｎＨ曲線下面積（ＡＵＣ）をHamelmann E., Schwarze, J., Takeda, K., Oshiba, A., Larsen, L., Irvin, C.G. and Gelfand, E.W., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156:766-775 (1997)に概説されているように記録する。１０分の基準ＡＵＣを記録し、その値が１０００を超える場合にはその動物を除く。
【０４７５】
規定された投与前時間に達した後、モルモットを再度イソフルランで麻酔し、１５ｍＭヒスタミン又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）のいずれかを２５μｌ／鼻孔で投与する。麻酔からの回復時に、動物を個々のプレチスモグラフィーチャンバーに戻し、４×１０分の連続ＰｅｎＨ  ＡＵＣ記録を行う。これらの記録をまとめて、各動物についてのヒスタミン負荷後の４０分にわたる累積ＡＵＣを得る。データは、ＡＮＯＶＡを用いてフィッシャーのＬＳＤ事後検定（一般線形モデル、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ（登録商標））そして最終的にはホッホバーグ適合により分析する。ヒスタミン誘導鼻充血の抑制は、ビヒクルで前処置したヒスタミン負荷群と比較した化合物前処置群の平均応答の統計的有意差により判定する。
【０４７６】
ＣＮＳ浸透
（ｉ）ボーラス投与によるＣＮＳ浸透
化合物をＣＤ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ雄ラットに１ｍｇ／ｋｇの見かけ用量レベルで静脈内投与する。化合物は５％ＤＭＳＯ／４５％ＰＥＧ２００／５０％水に製剤化する。投与５分後に、血液サンプルをイソフルランによる終末麻酔下に採取し、脳も、脳浸透を評価するために取り出す。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。分析のためには血液サンプルはタンパク質沈降を用いて調製し、脳サンプルは、ホモジナイズ及びそれに続いてのタンパク質沈降による脳からの薬物の抽出を用いて調製する。血液及び脳抽出物中の親薬物の濃度を、化合物特異的質量転移を用いる定量ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析により決定する。
【０４７７】
（ｉｉ）定常状態静脈内輸液後のＣＮＳ浸透
負荷用量の化合物をＣＤ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ雄ラットに０．４ｍｇ／ｋｇの見かけ用量レベルで与える。化合物を、この後、０．１ｍｇ／ｋｇ／時の見かけ用量レベルで４時間静脈内輸液する。化合物は２％ＤＭＳＯ／３０％ＰＥＧ２００／６８％水に製剤化する。投与の０．５、１．５、２．５、３、３．５及び４時間後に連続的又は終末の血液サンプルを採取する。最終血液サンプルをイソフルランによる終末麻酔下に採取し、脳も、脳浸透の評価のために取り出す。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。分析のためには血液サンプルはタンパク質沈降を用いて調製し、脳サンプルは、ホモジナイズ及びそれに続いてのタンパク質沈降による脳からの薬物の抽出を用いて調製する。血液及び脳抽出物中の親薬物の濃度を、化合物特異的質量転移を用いる定量ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析により決定する。
【０４７８】
ラット薬理動態
化合物をＣＤ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ雄ラットに１回の静脈内又は経口投与によりそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇの見かけ用量レベルで投与する。化合物は５％ＤＭＳＯ／４５％ＰＥＧ２００／５０％水に製剤化する。静脈内プロフィールは、投与の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、及び７時間後（一部の研究では１２時間及び２４時間サンプルが採取され得る）に連続的又は終末の血液サンプルを採取することにより得られる。経口プロフィールは、投与０．２５、０．５、１、２、４、７及び１２時間後（一部の研究では２４時間及び３０時間サンプルが採取され得る）に連続的又は終末の血液サンプルを採取することにより得られる。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。血液サンプルをタンパク質沈降によって調製し、化合物特異的質量転移を用いるＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量分析に付す。薬物濃度−時間プロフィールを作成し、ノンコンパートメントＰＫ解析を用いて、半減時間、クリアランス、分布容積及び経口バイオアベイラビリティの推定値を求める。
【０４７９】
イヌ薬理動態
化合物を雄ビーグル犬に１回の静脈内又は経口投与によりそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇの見かけ投与レベルで投与する。この研究は、同じイヌがいずれの投与事象にも用いられ且つその投与事象が１週間離して行われるようなクロスオーバーデザインにより行う。化合物は５％ＤＭＳＯ／４５％Ｐｅｇ２００／５０％水に製剤化する。静脈内プロフィールは、投与の０．０８３、０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６及び１２時間後（一部の研究では２４時間サンプルが採取され得る）に連続的な血液サンプルを採取することにより得られる。経口プロフィールは、投与の０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６、１２及び２４時間後に連続的な血液サンプルを採取することにより得られる。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。血液サンプルをタンパク質沈降によって調製し、化合物特異的質量転移を用いるＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量分析に付す。薬物濃度−時間プロフィールを作成し、ノンコンパートメントＰＫ解析を用いて、半減時間、クリアランス、分布容積及び経口バイオアベイラビリティの推定値を求める。
【０４８０】
結果
実施例１〜２３の化合物を、上記又は類似のアッセイ／方法で試験したところ、以下を示した：
（ｉ）実施例の化合物は、Ｈ１での平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）が約７より大きかった。実施例７の化合物はＨ１での平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）が約８より大きかった。 
実施例１〜３、５〜９、１１〜１３、１５、１８及び２３の化合物は、Ｈ１での平均ｐＡ２値が約７より大きかった。実施例３、８、１１、１２、１３、１５及び１８の化合物は、Ｈ１での平均ｐＡ２値が約８より大きかった。実施例６、７、９及び２３の化合物は、Ｈ１での平均ｐＡ２値が約９より大きかった。 
（ｉｉ）実施例の化合物は、Ｈ３での平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）が約８より大きかった。実施例１、２、５〜１０、１２、１４〜２０及び２３の化合物はＨ３での平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）が約９より大きかった。 
（ｉｉｉ）実施例７、８、９、１１、１２、１３、１５、１８及び２３の化合物は、ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイにおいてアゼラスチンよりも作用持続時間が（１以上の時点で）長かった。 
（ｉｖ）実施例７及び１３の化合物は、アゼラスチンよりも低いＣＮＳ浸透を示した。実施例１６の化合物は、アゼラスチンと同等のＣＮＳ浸透を示した。
【０４８１】
実施例２４の化合物及びその種々の塩を、上記又は類似のアッセイ／方法で試験したところ、以下を示した：
ｉ）Ｈ１での平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）が約７．８であり、Ｈ１での平均ｐＡ２値が約８．９だった。 
ｉｉ）Ｈ３での平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）が約９．６だった。 
ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイにおいて、１以上の時点において、アゼラスチンよりも作用持続時間が有意に長かった。 
ｉｖ）モルモット全身プレチスモグラフィーモデルにおいて、アゼラスチンと比較して、投与後２４時間における鼻充血の統計学的に有意な抑制を示した（図３）。 
ｖ）アゼラスチンよりも低いＣＮＳ浸透を示した。
【図面の簡単な説明】
【０４８２】
【図１】４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物の代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図２】４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物の代表的なＸＲＰＤトレースである。
【図３】ヒスタミン誘導鼻充血の知覚反応のあるモルモットモデルにおける、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの二塩酸塩（実施例２４Ｄ）及びアゼラスチンの持続時間を示す。
【図１】
2009534351.tif 000085
【図２】
2009534351.tif 000086
【図３】
2009534351.tif 000087
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月18日(2008.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009534351.tif 000088
〔式中、
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルであり；
ｙ及びｚはそれぞれ独立して、０、１又は２であり；
Ｒ３は、基−（ＣＨ２）ａＮＲ４Ｒ５又は式（ｉ）の基：
【化２】
2009534351.tif 000089
であり、ここで
ａは１、２又は３であり；
ｂは０又は１であり；
ｃは０、１又は２であり、ｄは０、１、２又は３であるが、ｃとｄの両方が０となることはなく；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、式（ａ）、式（ｂ）又は式（ｃ）から選択される基：
【化３】
2009534351.tif 000090
［式（ａ）について、式中、
ｅは１〜６であり；
ｅ’は２〜４であり；
ｆは０、１又は２であり、ｇは０、１、２又は３であるが、ｆとｇの両方が０となることはなく；
ｈは０、１又は２であり；
Ｒ７はＣ１−３アルキルである］；
［式（ｂ）について、式中、
ｉは１〜６であり；
Ｘは、結合、Ｏ又は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、ここでＲ１０は水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｊ及びｋはそれぞれ１であるか、又はそれぞれ２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルキルである］；
［式（ｃ）について、式中、
ｌは１〜６であり；
ｌ’は０〜３であり；
ｍは０、１又は２であり、ｎは０、１、２又は３であるが、ｍとｎの両方が０となることはなく、ｌ’＋ｎが１、２又は３となる必要があり；
Ｒ９は、水素、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルキルである］である。〕
又はその塩。
【請求項２】
ＡがＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｚが１であり、Ｒ２が４位（パラ）で置換されている、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が式（ｉ）の基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が式（ａ）の基である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が基−（ＣＨ２）ａＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ５が式（ｂ）の基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（２−｛［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（２−｛［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛２−［［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］（メチル）アミノ］エチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛２−［［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［５−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ペンチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン；
２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン；
２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−４−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛１−［（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛１−［２−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛１−［３−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛１−［３−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）プロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（（２Ｓ）−１−｛３−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）オキシ］プロピル｝−２−ピロリジニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［（（２Ｒ）−１−｛３−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）オキシ］プロピル｝−２−ピロリジニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−｛３−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）オキシ］プロピル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛１−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン；
Ｎ−（２−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル｝エチル）−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル｝プロピル）−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル｝ブチル）−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−カルボキサミド；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［１−（２−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１（２Ｈ）−フタラジノン；
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［１−（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝ブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１（２Ｈ）−フタラジノン；若しくは
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン
である化合物又はその塩。
【請求項８】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである化合物、又はその塩。
【請求項９】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｓ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである化合物、又はその塩。
【請求項１０】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの遊離塩基の形態である化合物。
【請求項１１】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の形態である化合物。
【請求項１２】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物の形態である化合物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
治療に使用するための、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである化合物又はその１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物。
【請求項１６】
呼吸器の炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療に使用するための、請求項１４又は１５記載の化合物。
【請求項１７】
アレルギー性鼻炎の治療に使用するための、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
非アレルギー性鼻炎の治療に使用するための、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、１又はそれ以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含む組成物。
【請求項２０】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである化合物又はその１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物と、１又はそれ以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含む組成物。
【請求項２１】
鼻内送達に適合されている、請求項１９又は２０記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、１又はそれ以上の他の治療剤とを含む組合せ。
【請求項２３】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである化合物又はその１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物と、１又はそれ以上の他の治療剤とを含む組合せ。
【請求項２４】
１又はそれ以上の他の治療剤が、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）を含む、請求項２２又は２３記載の組合せ。
【請求項２５】
鼻内送達に適合されている、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項２６】
呼吸器の炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２７】
呼吸器の炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療のための医薬の製造における、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである化合物又はその１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物の使用。
【請求項２８】
疾患がアレルギー性鼻炎である、請求項２６又は２７記載の使用。
【請求項２９】
疾患が非アレルギー性鼻炎である、請求項２６又は２７記載の使用。
【国際調査報告】
2009534351.tif 000091
2009534351.tif 000092
2009534351.tif 000093