(57)【要約】  本発明は、式Ｉの新規エンフマフンギン誘導体および薬学的に許容できるその塩、その合成、ならびに（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素の阻害剤としてのその使用に関する。本発明の化合物および薬学的に許容できるその塩、ならびに本発明の化合物および薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物は、抗真菌感染症ならびに関連する疾患および病状の治療または予防に有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2009532465.tif 000164
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｘは、ＯまたはＨ、Ｈであり、
Ｒ１は、
ａ）ＯＨ、
ｂ）未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
ｃ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、
ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
ｅ）未置換であるか、またはＯＲ０およびＮ（Ｒ０）２から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｆ）未置換であるか、またはフェニルで置換された、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｈ）未置換であるか、またはフェニルで置換された、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または
ｉ）（Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ２は、
ａ）ＣＨ２Ｒ４、
ｂ）ＣＨ２ＣＨＲ５（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
ｃ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
ｄ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｒ１２、
ｅ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ０）ＣＨ２ＯＲ０、
ｆ）ＣＨＲ１３ＣＨＲ５（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
ｇ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒ８）（Ｒ９）ＮＲ６Ｒ７、または
ｈ）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＮＲ６Ｒ７であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２〜６であり、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、未置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルコキシから選択された１個または２個の置換基で置換された、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していてもよく、
Ｒ３は、
ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
ｂ）ＣＨ２ＯＨ、または
ｃ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１４は、ＯＨ、ＯＲ１５、Ｈ、Ｎ（Ｒ０）２、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１５は、未置換であるか、またはフェニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ０、ＯＲ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、およびＣ（Ｏ）ＮＨ２（ＣＨ２）２〜４ＮＨ２から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで前記フェニルは１〜３個のハロ基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、
ａ）Ｈ、
ｂ）（ＣＨ２）１〜６−Ｒ１６、
ｃ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｄ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒ０、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリール、
ｅ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する３員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、オキソ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい、または
ｆ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１６は、
ａ）Ｈ、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）ＮＨ２、
ｄ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、
ｅ）ＮＨＳＯ２Ｒ１７、
ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ０、
ｇ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ１８ＮＨ２、
ｈ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、イミノ、オキソ、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＲ０、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
ｉ）ＮＨ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、
ｊ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
ｋ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｐＮＨＲａ、
ｌ）ＮＲａＲｂ、
ｍ）Ｎ（Ｒｂ）２、
ｎ）ＮＨＣ（＝ＮＲｄ）ＮＨ２、
ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲｃ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはフェニル、ＣＦ３またはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルで置換される、
ｐ）ＮＨＣ（＝ＮＲｄ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｑ）ＮＨＣ（＝ＮＲｄ）ＮＨ−フェニル、ここで前記フェニルは、未置換であるか、またはハロおよびＣＦ３から選択された１個または２個の置換基で置換される、
ｒ）ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｓ）ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｔ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ０、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい、または
ｕ）ＣＮであり、
ｐは、１、２、３または４であり、
Ｒａは、ＨまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒｂは、未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、ＨまたはＣＮであり、
Ｒｄは、ＨまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｒ５は、
ａ）未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）未置換であるか、またはフェニルで置換された、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｅ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｆ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリール、
ｇ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい、または
ｈ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、不飽和または芳香環（環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２ならびに未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい）で置換されており、
Ｒ７は、
ａ）Ｈ、
ｂ）未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここでヘテロアリールは以下の（ｊ）に定義したとおりであり、ヘテロシクリルは以下の（ｋ）に定義したとおりである、
ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、
ｅ）未置換であるか、またはＣＯ２Ｒ０、ＯＲ０、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｈ）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｉ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｊ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒ０、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリール、
ｋ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい、
ｌ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、イミノ、オキソ、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
ｍ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換される、
ｎ）Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＨ２、
ｏ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜３個の置換基で置換される、
ｐ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｑ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−フェニル、ここでフェニルは、未置換であるか、またはハロおよびＣＦ３から選択された１〜３個の置換基で置換される、または
ｒ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ６およびＲ７は、結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する３〜６員の飽和、不飽和または芳香環を形成していてもよく、ここで前記環は、結合点ではない環炭素または環窒素上で、ハロ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＯＲ０およびＮ（Ｒ０）２から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで前記環の２つの隣接する置換基は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を有する縮合した５員または６員の飽和、不飽和、または芳香環を形成していてもよいか、またはＲ６およびＲ９は、Ｒ６が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成していてもよく、
Ｒ８は、
ａ）水素、
ｂ）未置換であるか、またはＯＲ０またはＳＯ２Ｒ０で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｃ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、および
ｄ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリール、からなる群から選択され、
Ｒ９は、未置換であるか、またはＯＲ０またはＳＯ２Ｒ０で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択された０〜１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環を形成していてもよく、
Ｒ１０は、独立して、
ａ）未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＯ２Ｒ０で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、および
ｂ）ＣＯ２Ｒ０からなる群から選択され、
Ｒ１１は、未置換であるか、またはＯＲ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−フェニル、ＣＯ２Ｒ０、またはＮ（Ｒ０）２で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＲ０で置換されており、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１７は、
ａ）未置換であるか、またはＣＯ２Ｒ０、ＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｂ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、ＯＲ０およびＮ（Ｒ０）２から選択された１〜２個の置換基で置換されたアリール、または
ｃ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、
Ｒ１８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｎ（Ｒ０）２、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１〜２個の置換基で置換されており、ここでヘテロアリールはＲ１６の（ｔ）に定義したとおりであり、ヘテロシクリルはＲ１６の（ｈ）に定義したとおりである］。
【請求項２】
Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒ１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１４がＯＨまたはＯＲ１５である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩの化合物である、請求項２に記載の化合物。
【化２】
2009532465.tif 000165
【請求項５】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、未置換であるか、またはフェニルで置換された、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨＲ５（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、またはＣＨＲ１３ＣＨＲ５（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−２、ＩＩＩ−３またはＩＩＩ−４の化合物である、請求項９に記載の化合物。
【化３】
2009532465.tif 000166
【請求項１１】
式ＩＶ−１、ＩＶ−２、ＩＶ−３またはＩＶ−４の化合物である、請求項９に記載の化合物。
【化４】
2009532465.tif 000167
【請求項１２】
式Ｖ−１または式Ｖ−３の化合物である、請求項９に記載の化合物。
【化５】
2009532465.tif 000168
【請求項１３】
Ｒ１３が、−ＣＨ３であり、
ｍが、０であり、
Ｒ８が、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ９が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロヘキシル、（Ｒ）ＣＨ（ＣＨ３）２、および（Ｓ）ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、シクロペンチル、およびシクロヘキシルであり、
Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１１に記載の式ＩＶ−１を有する化合物。
【請求項１４】
Ｒ１３が−ＣＨ３であり、ｍが０であり、Ｒ８が−ＣＨ３であり、Ｒ９が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１１に記載の式ＩＶ−１を有する化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７がＨまたは−ＣＨ３である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＶ−１ａの化合物である、請求項１５に記載の化合物
【化６】
2009532465.tif 000169
［式中、Ｒ６はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７はＨまたは−ＣＨ３である］。
【請求項１７】
Ｒ６がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が−ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＶ−１ｂの化合物である、請求項１５に記載の化合物
【化７】
2009532465.tif 000170
［式中、Ｒ６はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７はＨまたは−ＣＨ３である］。
【請求項２０】
Ｒ６がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が−ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが０である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが０である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１３がメチルである、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８およびＲ９がどちらもＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９が一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択された０〜１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８がメチルであり、Ｒ９がメチル、エチルまたはプロピルであるか、またはＲ８およびＲ９が一緒になってシクロブチルを形成する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６およびＲ７がどちらもＨである、請求項２３または２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６およびＲ７が独立して未置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルである、請求項２３または２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６およびＲ７が独立してメチルまたはエチルであるか、またはＲ６がＨであり、Ｒ７がプロピルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ｍが１である、請求項１０または１２に記載の化合物。
【請求項３１】
ｍが１である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項３２】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｒ）−２−メチルアミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、および
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｒ）−２−ジメチルアミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、
および薬学的に許容できるその塩
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸である、請求項３２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３４】
化合物が、以下に定義される表Ａ〜ＨおよびＪ〜Ｍならびに３ａから選択される、請求項１に記載の化合物。
【表１】
2009532465.tif 000171
【表２】
2009532465.tif 000172
【表３−１】
2009532465.tif 000173
【表３−２】
2009532465.tif 000174
【表４−１】
2009532465.tif 000175
【表４−２】
2009532465.tif 000176
【表５】
2009532465.tif 000177
【表６】
2009532465.tif 000178
【表７】
2009532465.tif 000179
【表８】
2009532465.tif 000180
【表９−１】
2009532465.tif 000181
【表９−２】
2009532465.tif 000182
【表１０−１】
2009532465.tif 000183
【表１０−２】
2009532465.tif 000184
【表１０−３】
2009532465.tif 000185
【表１１】
2009532465.tif 000186
【表１２】
2009532465.tif 000187
【表１３】
2009532465.tif 000188
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物および担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項３６】
有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において真菌感染症を治療する方法。
【請求項３７】
前記真菌感染症がクリプトコッカス属種、カンジダ属種またはアスペルギルス属種の真菌によって引き起こされる、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
共同研究の合意
特許請求した発明は、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．とＳｃｙｎｅｘｉｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．（現在はＳｃｙｎｅｘｉｓ，Ｉｎｃ．として知られる）との間の共同研究の合意の範囲内の活動の結果として発明されたものである。発明の技術分野を以下に記載する。
【０００２】
技術分野
本発明は、新規エンフマフンギン（ｅｎｆｕｍａｆｕｎｇｉｎ）誘導体および薬学的に許容できるその塩、その合成、ならびに（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素の阻害剤としてのその使用に関する。本発明の化合物および薬学的に許容できるその塩、ならびに本発明の化合物および薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物は、真菌感染症ならびに関連する疾患および病状の治療または予防に有用である。
【背景技術】
【０００３】
真菌感染症は依然として主要な医療問題である。真菌疾患の院内発生率は上昇し続けている。病院における重篤な全身性真菌感染症（カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症およびコクシジオイデス症など）は、化学療法後の好中球減少症患者および免疫抑制を有する他の癌患者、ＨＩＶ感染症によって引き起こされる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が原因で免疫無防備状態の患者、ならびに集中治療中の患者に、一般的に見られる。全身性真菌感染症は、白血病における感染症関連の死の約２５％を引き起こす。カンジダ種が原因の感染症は、院内血流感染症の４番目に重要な原因である。重篤な真菌感染症は、肺、膵臓または肝臓の移植を受ける者において死の５〜１０％を引き起こし得る。したがって、すべての全身性真菌症において治療の失敗は依然として非常に一般的である。二次抵抗も生じる。糸状菌感染症に対する有効な新規治療のより一層の必要性が依然として存在する。
【０００４】
エンフマフンギンとは、セイヨウネズ（Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）の生葉に関連するホルモネマ（Ｈｏｒｍａｎｅｍａ）属種の発酵中に産生されるヘミアセタールトリテルペングリコシドである（米国特許第５，７５６，４７２号；Ｐｅｌａｅｚ他、Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２３：３３３〜３４３、２０００；Ｓｃｈｗａｒｔｚ他、ＪＡＣＳ、１２２：４８８２〜４８８６、２０００；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｅ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（１１）：１７６１〜１７７２、２００１）。エンフマフンギンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗真菌活性を有するいくつかのトリテルペングリコシドの一つである。エンフマフンギンおよび他の抗真菌トリテルペノイドグリコシドの抗真菌作用機序は、（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素に対するその特異的作用による、真菌細胞壁のグルカン合成の阻害であることが決定された（Ｏｎｉｓｈｉ他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、４４：３６８〜３７７、２０００；Ｐｅｌａｅｚ他、Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２３：３３３〜３４３、２０００）。１，３−β−Ｄ−グルカン合成酵素は、広域の抗真菌スペクトルをもたらす多くの病原性真菌中に存在し、哺乳動物のその対応物が存在せず、これらの化合物はそのようなものであるので、機構に基づいた毒性をほとんど有さず、依然として抗真菌薬物作用の魅力的な標的である。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
本発明は、新規エンフマフンギン誘導体に関する。これらの化合物または薬学的に許容できる塩は、（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素阻害剤の阻害に有用であり、したがって、それだけには限定されないが、アスペルギルス属、クリプトコッカス属、カンジダ属、ケカビ属、アクチノミセス属、ヒストプラズマ属、皮膚糸状菌、マラセジア属、フザリウム属、ニューモシスチス・カリニが包含される様々な病原体によって引き起こされる糸状菌感染症の予防または治療に有用である。具体的には、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2009532465.tif 000002
【０００６】
または薬学的に許容できるその塩を包含する［式中、
Ｘは、ＯまたはＨ、Ｈであり、
Ｒ１は、
ａ）ＯＨ、
ｂ）未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
ｃ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、
ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
ｅ）未置換であるか、またはＯＲ０およびＮ（Ｒ０）２から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｆ）未置換であるか、またはフェニルで置換された、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｈ）未置換であるか、またはフェニルで置換された、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または
ｉ）（Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ２は、
ａ）ＣＨ２Ｒ４、
ｂ）ＣＨ２ＣＨＲ５（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
ｃ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
ｄ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｒ１２、
ｅ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ０）ＣＨ２ＯＲ０、
ｆ）ＣＨＲ１３ＣＨＲ５（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
ｇ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒ８）（Ｒ９）ＮＲ６Ｒ７、または
ｈ）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＮＲ６Ｒ７であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２〜６であり、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、未置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルコキシから選択された１個または２個の置換基で置換された、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していてもよく、
Ｒ３は、
ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
ｂ）ＣＨ２ＯＨ、または
ｃ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１４は、ＯＨ、ＯＲ１５、Ｈ、Ｎ（Ｒ０）２、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１５は、未置換であるか、またはフェニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ０、ＯＲ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、およびＣ（Ｏ）ＮＨ２（ＣＨ２）２〜４ＮＨ２から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで前記フェニルは１〜３個のハロ基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、
ａ）Ｈ、
ｂ）（ＣＨ２）１〜６−Ｒ１６、
ｃ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｄ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒ０、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリール、
ｅ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する３員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、オキソ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい、または
ｆ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１６は、
ａ）Ｈ、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）ＮＨ２、
ｄ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、
ｅ）ＮＨＳＯ２Ｒ１７、
ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ０、
ｇ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ１８ＮＨ２、
ｈ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、イミノ、オキソ、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＲ０、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
ｉ）ＮＨ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、
ｊ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
ｋ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｐＮＨＲａ、
ｌ）ＮＲａＲｂ、
ｍ）Ｎ（Ｒｂ）２、
ｎ）ＮＨＣ（＝ＮＲｄ）ＮＨ２、
ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲｃ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはフェニル、ＣＦ３またはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルで置換される、
ｐ）ＮＨＣ（＝ＮＲｄ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｑ）ＮＨＣ（＝ＮＲｄ）ＮＨ−フェニル、ここで前記フェニルは、未置換であるか、またはハロおよびＣＦ３から選択された１個または２個の置換基で置換される、
ｒ）ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｓ）ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｔ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ０、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい、または
ｕ）ＣＮであり、
ｐは、１、２、３または４であり、
Ｒａは、ＨまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒｂは、未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、ＨまたはＣＮであり、
Ｒｄは、ＨまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｒ５は、
ａ）未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）未置換であるか、またはフェニルで置換された、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｅ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｆ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリール、
ｇ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい、または
ｈ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する、５員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、不飽和または芳香環（環炭素または環窒素によって結合し、結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２ならびに未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい）で置換されており、
Ｒ７は、
ａ）Ｈ、
ｂ）未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、フェニル、ヘテロアリール、およヘテロシクリルから選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここでヘテロアリールは以下の（ｊ）に定義したとおりであり、ヘテロシクリルは以下の（ｋ）に定義したとおりである、
ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、
ｅ）未置換であるか、またはＣＯ２Ｒ０、ＯＲ０、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｈ）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｉ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｊ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒ０、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリール、
ｋ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい、
ｌ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、イミノ、オキソ、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
ｍ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換される、
ｎ）Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＨ２、
ｏ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜３個の置換基で置換される、
ｐ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｑ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−フェニル、ここでフェニルは、未置換であるか、またはハロおよびＣＦ３から選択された１〜３個の置換基で置換される、または
ｒ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ６およびＲ７は、結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する３〜６員の飽和、不飽和または芳香環を形成していてもよく、ここで前記環は、結合点ではない環炭素または環窒素上で、ハロ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＯＲ０およびＮ（Ｒ０）２から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで前記環の２つの隣接する置換基は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を有する縮合した５員または６員の飽和、不飽和、または芳香環を形成していてもよいか、またはＲ６およびＲ９は、Ｒ６が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成していてもよく、
Ｒ８は、
ａ）水素、
ｂ）未置換であるか、またはＯＲ０またはＳＯ２Ｒ０で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｃ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、および
ｄ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、未置換であるか、またはＯＲ０またはＳＯ２Ｒ０で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択された０〜１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環を形成していてもよく、
Ｒ１０は、独立して、
ａ）未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＯ２Ｒ０で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、および
ｂ）ＣＯ２Ｒ０、からなる群から選択され、
Ｒ１１は、未置換であるか、またはＯＲ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−フェニル、ＣＯ２Ｒ０、またはＮ（Ｒ０）２で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＲ０で置換されており、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１７は、
ａ）未置換であるか、またはＣＯ２Ｒ０、ＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｂ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、ＯＲ０およびＮ（Ｒ０）２から選択された１〜２個の置換基で置換されたアリール、または
ｃ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、
Ｒ１８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｎ（Ｒ０）２、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１〜２個の置換基で置換され、ここでヘテロアリールはＲ１６の（ｔ）に定義したとおりであり、ヘテロシクリルはＲ１６の（ｈ）に定義したとおりであり、
それぞれのＲ０は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【０００７】
一実施形態では（本明細書中以降「実施形態Ｐ」と呼ぶ、本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
2009532465.tif 000003
【０００８】
または薬学的に許容できるその塩を包含する［式中、
Ｘは、ＯまたはＨ、Ｈであり、
Ｒ１は、
ａ）ＯＨ、
ｂ）未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
ｃ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、
ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
ｅ）未置換であるか、またはＯＲ０およびＮ（Ｒ０）２から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｆ）未置換であるか、またはフェニルで置換された、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｈ）未置換であるか、またはフェニルで置換された、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または
ｉ）（Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ２は、
ａ）ＣＨ２Ｒ４、
ｂ）ＣＨ２ＣＨＲ５（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
ｃ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
ｄ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｒ１２、
ｅ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ０）ＣＨ２ＯＲ０、
ｆ）ＣＨＲ１３ＣＨＲ５（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、または
ｇ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒ８）（Ｒ９）ＮＲ６Ｒ７であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２〜６であり、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、未置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルコキシから選択された１個または２個の置換基で置換された、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していてもよく、
Ｒ３は、
ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
ｂ）ＣＨ２ＯＨ、または
ｃ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１４は、ＯＨ、ＯＲ１５、Ｈ、Ｎ（Ｒ０）２、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１５は、未置換であるか、またはフェニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ０、ＯＲ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、およびＣ（Ｏ）ＮＨ２（ＣＨ２）２〜４ＮＨ２から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで前記フェニルは１〜３個のハロ基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、
ａ）Ｈ、
ｂ）（ＣＨ２）１〜６−Ｒ１６、
ｃ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｄ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒ０、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリール、
ｅ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する３員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、オキソ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい、または
ｆ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１６は、
ａ）Ｈ、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）ＮＨ２、
ｄ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、
ｅ）ＮＨＳＯ２Ｒ１７、
ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ０、
ｇ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ１８ＮＨ２、
ｈ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、イミノ、オキソ、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＲ０、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
ｉ）ＮＨ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、
ｊ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
ｋ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｐＮＨＲａ、
ｌ）ＮＲａＲｂ、
ｍ）Ｎ（Ｒｂ）２、
ｎ）ＮＨＣ（＝ＮＲｄ）ＮＨ２、
ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲｃ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはフェニル、ＣＦ３またはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルで置換される、
ｐ）ＮＨＣ（＝ＮＲｄ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｑ）ＮＨＣ（＝ＮＲｄ）ＮＨ−フェニル、ここで前記フェニルは、未置換であるか、またはハロおよびＣＦ３から選択された１個または２個の置換基で置換される、
ｒ）ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｓ）ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｔ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ０、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい、または
ｕ）ＣＮであり、
ｐは、１、２、３または４であり、
Ｒａは、ＨまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒｂは、未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、ＨまたはＣＮであり、
Ｒｄは、ＨまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｒ５は、
ａ）未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）未置換であるか、またはフェニルで置換された、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｅ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｆ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリール、
ｇ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい、または
ｈ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または不飽和の非芳香環環であり、炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、不飽和または芳香環（環炭素または環窒素によって結合し、結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２ならびに未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい）で置換されており、
Ｒ７は、
ａ）Ｈ、
ｂ）未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここでヘテロアリールは以下の（ｊ）に定義したとおりであり、ヘテロシクリルは以下の（ｋ）に定義したとおりである、
ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、
ｅ）未置換であるか、またはＣＯ２Ｒ０、ＯＲ０、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｈ）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｉ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｊ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒ０、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリール、
ｋ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい、
ｌ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、イミノ、オキソ、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
ｍ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換される、
ｎ）Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＨ２、
ｏ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜３個の置換基で置換される、
ｐ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｑ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−フェニル、ここでフェニルは、未置換であるか、またはハロおよびＣＦ３から選択された１〜３個の置換基で置換される、または
ｒ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ６およびＲ７は、結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する３〜６員の飽和、不飽和または芳香環を形成していてもよく、ここで前記環は、結合点ではない環炭素または環窒素上で、ハロ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＯＲ０およびＮ（Ｒ０）２から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで前記環の２つの隣接する置換基は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を有する縮合した５員または６員の飽和、不飽和、または芳香環を形成していてもよいか、またはＲ６およびＲ９は、Ｒ６が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成していてもよく、
Ｒ８およびＲ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択された０〜１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環を形成していてもよく、
Ｒ１０は、未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＯ２Ｒ０で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１１は、未置換であるか、またはＯＲ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−フェニル、ＣＯ２Ｒ０、またはＮ（Ｒ０）２で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＲ０で置換されており、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１７は、
ａ）未置換であるか、またはＣＯ２Ｒ０、ＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｂ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、ＯＲ０およびＮ（Ｒ０）２から選択された１〜２個の置換基で置換されたアリール、または
ｃ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、
Ｒ１８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｎ（Ｒ０）２、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１〜２個の置換基で置換されており、ここでヘテロアリールはＲ１６の（ｔ）に定義したとおりであり、ヘテロシクリルはＲ１６の（ｈ）に定義したとおりであり、
それぞれのＲ０は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【０００９】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物およびそのような組成物を調製する方法も包含する。本発明はさらに、本発明の化合物または組成物を、単独でまたは第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む、糸状菌感染症を治療または予防する方法を包含する。
【００１０】
本発明の他の実施形態、態様および特徴は、続く説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに説明されるか、またはそれらから明らかであろう。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、上述の式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。これらの化合物は、（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素阻害剤として有用である。本発明はまた、すべての変数が式Ｉで最初に定義したとおりであるかまたは実施形態Ｐに定義したとおりである、式Ｉ−ａの化合物も包含する。
【化３】
2009532465.tif 000004
【００１２】
本発明の一実施形態は、Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒ１４であり、他のすべての変数が上記で最初に定義したとおりであるかまたは実施形態Ｐに定義したとおりである、式ＩまたはＩ−ａの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１３】
本発明の第２の実施形態は、Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒ１４であり、Ｒ１４がＯＨまたはＯＲ１５であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは実施形態Ｐに定義したとおりである、式ＩまたはＩ−ａの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１４】
本発明の第３の実施形態は、Ｒ１、Ｒ２およびＸが式Ｉで最初に定義したとおりであるかまたは実施形態Ｐに定義したとおりである、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩である：
【化４】
2009532465.tif 000005
【００１５】
本発明の第４の実施形態は、ＸがＯであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式ＩまたはＩ−ａの化合物、または薬学的に許容できるその塩である（たとえば式ＩＩ−１の化合物）。
【化５】
2009532465.tif 000006
【００１６】
本発明の第５の実施形態は、ＸがＨ２であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式ＩまたはＩ−ａの化合物、または薬学的に許容できるその塩である（たとえば式ＩＩ−２の化合物）。
【化６】
2009532465.tif 000007
【００１７】
本発明の第６の実施形態は、Ｒ１が、未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１８】
本発明の第７の実施形態は、Ｒ１が、未置換であるか、またはフェニルで置換されたＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１９】
本発明の第８の実施形態は、Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨＲ５（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、またはＣＨＲ１３ＣＨＲ５（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２０】
第８の実施形態の一態様は、式ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−２、ＩＩＩ−３またはＩＩＩ−４の化合物である：
【化７】
2009532465.tif 000008
【００２１】
第８の実施形態の別の態様は、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、ＩＶ−３またはＩＶ−４の化合物である：
【化８】
2009532465.tif 000009
【００２２】
第８の実施形態の別の態様は、
Ｒ１３が、−ＣＨ３であり、
ｍが、０であり、
Ｒ８が、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ９が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロヘキシル、（Ｒ）ＣＨ（ＣＨ３）２、および（Ｓ）ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、シクロペンチル、およびシクロヘキシルであり、
Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、式ＩＶ−１の化合物である。
【００２３】
第８の実施形態の別の態様は、Ｒ１３が−ＣＨ３であり、ｍが０であり、Ｒ８が−ＣＨ３であり、Ｒ９が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ６がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７がＨまたは−ＣＨ３である、式ＩＶ−１の化合物である。
【００２４】
第８の実施形態の別の態様は、式ＩＶ−１ａの化合物である：
【化９】
2009532465.tif 000010
【００２５】
［式中、Ｒ６はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７はＨまたは−ＣＨ３である］。
【００２６】
第８の実施形態の別の態様は、Ｒ６がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である、式ＩＶ−１ａの化合物である。
【００２７】
第８の実施形態の別の態様は、Ｒ６が−ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である、式ＩＶ−１ａの化合物である。
【００２８】
第８の実施形態の別の態様は、式ＩＶ−１ｂの化合物である：
【化１０】
2009532465.tif 000011
【００２９】
［式中、Ｒ６はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７はＨまたは−ＣＨ３である］。
【００３０】
第８の実施形態の別の態様は、Ｒ６がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である、式ＩＶ−１ｂの化合物である。
【００３１】
第８の実施形態の別の態様は、Ｒ６が−ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である、式ＩＶ−１ｂの化合物である。
【００３２】
第８の実施形態のさらに別の態様は、式Ｖ−１、Ｖ−２、Ｖ−３またはＶ−４の化合物である：
【化１１】
2009532465.tif 000012
【００３３】
本発明の第９の実施形態は、ｍが０であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、ＩＶ−１〜ＩＶ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００３４】
本発明の第１０の実施形態は、Ｒ１３がメチルであり、ｍが０であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりである、式ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、ＩＶ−１〜ＩＶ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００３５】
本発明の第１１の実施形態は、Ｒ５が、（ｉ）未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、または（ｉｉｉ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリールであり、そして他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００３６】
第１１の実施形態の一態様は、Ｒ５が、（ｉ）未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２またはＯＲ０から選択された１個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００３７】
第１１の実施形態の別の態様は、Ｒ５がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００３８】
本発明の第１２の実施形態は、Ｒ６およびＲ７がどちらもＨであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００３９】
本発明の第１３の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ７が、（ｉ）未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、または（ｉｉｉ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒ０、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリールであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００４０】
第１３の実施形態の一態様は、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチル、（ＣＨ２）３ＮＨ２、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００４１】
本発明の第１４の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ７が、（ｉ）フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択された１個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ｉｉ）ヘテロアリール、（ｉｉｉ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換される、（ｉｖ）Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＨ２、または（ｖ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜３個の置換基で置換され、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００４２】
第１４の実施形態の一態様は、Ｒ６がＨであり、Ｒ７が、ＮＨ２基で置換されていてもよい、Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ３、ベンジル、イミダゾリルメチル、またはトリアゾリルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００４３】
本発明の第１５の実施形態は、Ｒ６およびＲ７がどちらも独立して未置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、またはＲ６およびＲ７が、結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択された０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、不飽和または芳香環を形成し、ここで前記環が、結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＯＲ０およびＮ（Ｒ０）２から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで前記環の２つの隣接する置換基が、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を有する縮合した５員または６員の飽和、不飽和、または芳香環を形成していてもよく、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００４４】
第１５の実施形態の一態様は、Ｒ６およびＲ７がどちらも独立してメチル、エチルまたはプロピルであるか、またはＲ６およびＲ７が結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル環を形成し、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００４５】
本発明の第１６の実施形態は、Ｒ８およびＲ９がどちらもＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９が一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択された０〜１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環を形成し、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００４６】
第１６の実施形態の一態様は、Ｒ８がメチルであり、Ｒ９がメチル、エチルまたはプロピルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００４７】
第１６の実施形態の別の態様は、Ｒ８およびＲ９が一緒になってシクロブチルまたはシクロペンチルを形成し、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００４８】
本発明の第１７の実施形態は、Ｒ６およびＲ７がどちらもＨであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００４９】
本発明の第１８の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ７が未置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００５０】
第１８の実施形態の一態様は、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がプロピルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００５１】
本発明の第１９の実施形態は、Ｒ６およびＲ７が独立して未置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００５２】
第１９の実施形態の一態様は、Ｒ６およびＲ７が独立してメチルまたはエチルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００５３】
本発明の第２０の実施形態は、ｍが１であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、ＩＶ−１〜ＩＶ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００５４】
本発明の第２１の実施形態は、Ｒ１３がメチルであり、ｍが１であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、ＩＶ−１〜ＩＶ−４、もしくはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００５５】
本発明の第２２の実施形態は、Ｒ５がＯＨ；未置換であるか、またはフェニルで置換されたＯＣ１〜Ｃ６−アルキル；ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；または未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００５６】
本発明の第２３の実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ７が、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ｉｖ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、（ｖ）未置換であるか、またはＣＯ２Ｒ０、ＯＲ０、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、（ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または（ｖｉｉｉ）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００５７】
第２３の実施形態の一態様は、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨ；Ｃ（Ｏ）Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−ハロアルキル；未置換であるか、またはＣＯ２Ｒ０、ＯＲ０、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびＯ（ＣＨ２）２ＯＣ１〜Ｃ２−アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２−アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ２−アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル；ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル；またはＣＨ２−フラニルであり、ここでフラニルは、未置換であるか、またはＯＲ０で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルで置換されていてもよく、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００５８】
第２３の実施形態の別の態様は、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−エチル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２−フラニルであり、ここでフラニルがヒドロキシメチルで置換されていてもよく、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４、またはＶ−１〜Ｖ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００５９】
本発明の第２４の実施形態は、ｍが１であり、Ｒ８およびＲ９がどちらもＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９が一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択された０〜１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環を形成し、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００６０】
第２４の実施形態の一態様は、ｍが１であり、Ｒ８がメチルであり、Ｒ９がメチル、エチルまたはプロピルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００６１】
第２４の実施形態の別の態様は、ｍが１であり、Ｒ８およびＲ９が一緒になってシクロブチルまたはシクロペンチルを形成し、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００６２】
本発明の第２５の実施形態は、ｍが１であり、Ｒ６およびＲ７がどちらもＨであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００６３】
本発明の第２６の実施形態は、ｍが１であり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７が未置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００６４】
第２６の実施形態の一態様は、ｍが１であり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がプロピルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００６５】
本発明の第２７の実施形態は、ｍが１であり、Ｒ６およびＲ７が独立して未置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００６６】
第２７の実施形態の一態様は、ｍが１であり、Ｒ６およびＲ７が独立してメチルまたはエチルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか１つに定義したとおりである、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ（ＩＩ−１またはＩＩ−２）、またはＩＶ−１〜ＩＶ−４の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００６７】
本発明の第２８の実施形態は、Ｒ２がＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４が（ＣＨ２）１〜６−Ｒ１６またはヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、オキソ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよく、他のすべての変数が最初に定義したとおりである、式ＩまたはＩ−ａの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００６８】
第２８の実施形態の一態様は、Ｒ４が、オキソ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよいピロリジニルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりである、式ＩまたはＩ−ａの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００６９】
本発明の第２９の実施形態は、式ＶＩ−１、ＶＩ−２、ＶＩ−３、またはＶＩ−４の化合物である：
【化１２】
2009532465.tif 000013
【００７０】
本発明の第３０の実施形態は、Ｒ１３がメチルであり、Ｒ１６が最初に定義したとおりである、式ＶＩ−１、ＶＩ−２、ＶＩ−３、またはＶＩ−４の化合物である。
【００７１】
本発明の第３１の実施形態は、Ｒ１３がメチルまたは最初に定義したとおりであり、Ｒ１６がＮＲａＲｂである、式ＶＩ−１、ＶＩ−２、ＶＩ−３、またはＶＩ−４の化合物である。
【００７２】
第３１の実施形態の一態様は、ＲａがＨであり、Ｒｂが未置換であるか、または１個または２個のＮ（Ｒ０）２置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式ＶＩ−１、ＶＩ−２、ＶＩ−３、またはＶＩ−４の化合物である。
【００７３】
本発明の第３２の実施形態は、以下の表Ａ〜ＨおよびＪ〜Ｍならびに３ａから選択された化合物または薬学的に許容できるその塩である。第３２の実施形態の一態様は、実施例１〜１１４および１２４〜１７９に記載の化合物から選択された化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００７４】
本発明の第３３の実施形態は、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｒ）−２−メチルアミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、および
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｒ）−２−ジメチルアミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００７５】
本発明の第３４の実施形態は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸である化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００７６】
本発明の第３５の実施形態は、上記定義した実施形態および態様の任意のものの水和物を包含する。
【００７７】
表Ａ〜ＨおよびＪ〜Ｍならびに３ａのそれぞれに記載した化合物は、本発明のさらなる実施形態であり、化合物は、個別に実施形態の態様である。
【表１】
2009532465.tif 000014
【表２】
2009532465.tif 000015
【表３−１】
2009532465.tif 000016
【表３−２】
2009532465.tif 000017
【表４−１】
2009532465.tif 000018
【表４−２】
2009532465.tif 000019
【表５】
2009532465.tif 000020
【表６】
2009532465.tif 000021
【表７】
2009532465.tif 000022
【表８】
2009532465.tif 000023
【表９−１】
2009532465.tif 000024
【表９−２】
2009532465.tif 000025
【表１０−１】
2009532465.tif 000026
【表１０−２】
2009532465.tif 000027
【表１０−３】
2009532465.tif 000028
【表１１】
2009532465.tif 000029
【表１２】
2009532465.tif 000030
【表１３】
2009532465.tif 000031
【００７８】
本発明の他の実施形態は、以下を包含する：
（ａ）式ＩまたはＩ−ａの化合物および担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物、
（ｂ）式ＩまたはＩ−ａの化合物および薬学的に許容できる担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物、
（ｃ）第２の治療剤をさらに含む（ｂ）に記載の医薬組成物、
（ｄ）第２の治療剤がアゾール、ポリエン、プリンもしくはピリミジンヌクレオチド阻害剤、ニューモカンジン（ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ）もしくはエキノカンジン（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ）誘導体、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌性／透過性誘導（ＢＰＩ）タンパク質産物、または免疫調節剤である、（ｃ）に記載の医薬組成物、
（ｅ）第２の治療剤がイトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはカスポファンギンである、（ｄ）に記載の医薬組成物、
（ｆ）（１）式ＩまたはＩ−ａの化合物および（２）第２の治療剤の医薬的な組合せであって、式ＩまたはＩ−ａの化合物および第２の治療剤を、その組合せが真菌／細菌感染症の治療または予防を有効にする量でそれぞれ用いる組み合せ、
（ｇ）第２の治療剤がアゾール、ポリエン、プリンもしくはピリミジンヌクレオチド阻害剤、ニューモカンジンもしくはエキノカンジン誘導体、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌性／透過性誘導（ＢＰＩ）タンパク質産物、または免疫調節剤である、（ｆ）に記載の組合せ、
（ｈ）第２の治療剤がイトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはカスポファンギンである、（ｇ）に記載の組合せ、
（ｉ）対象に有効量の式ＩまたはＩ−ａの化合物を投与することを含む、それを必要としている対象において（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素を阻害する方法、
（ｊ）対象に有効量の式ＩまたはＩ−ａの化合物を投与することを含む、それを必要としている対象において糸状菌感染症を治療または予防する方法、
（ｋ）式ＩまたはＩ−ａの化合物を、真菌／細菌感染症に対して有効な第２の治療剤と組み合わせて、逐次的または同時に投与する、（ｊ）に記載の方法、
（ｌ）第２の治療剤がアゾール、ポリエン、プリンもしくはピリミジンヌクレオチド阻害剤、ニューモカンジンもしくはエキノカンジン誘導体、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌性／透過性誘導（ＢＰＩ）タンパク質産物、または免疫調節剤である、（ｋ）に記載の方法、
（ｍ）第２の治療剤がイトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはカスポファンギンである、（ｌ）に記載の方法、
（ｎ）対象に（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、もしくは（ｅ）の医薬組成物または（ｆ）、（ｇ）もしくは（ｈ）の組合せを投与することを含む、それを必要としている対象において（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素を阻害する方法、ならびに
（ｏ）対象に（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、もしくは（ｅ）の医薬組成物または（ｆ）、（ｇ）もしくは（ｈ）の組合せを投与することを含む、それを必要としている対象において糸状菌感染症を治療または予防する方法。
【００７９】
本発明はまた、（ａ）それを必要としている対象において（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素を阻害すること、または（ｂ）糸状菌感染症を治療もしくは予防することのために、（ｉ）使用する、（ｉｉ）医薬品として使用する、または（ｉｉｉ）医薬品の調製において使用する、本発明の化合物も包含する。これらの使用では、本発明の化合物は、真菌／細菌感染症に対して有効な１つまたは複数の治療剤と組み合わせて、逐次的または同時に、任意選択により用いることができる。
【００８０】
本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）〜（ｏ）に記載した医薬組成物、組合せおよび方法ならびに先行の段落に記載した使用を包含し、その中で用いる本発明の化合物は、上述の化合物の実施形態または態様のうちの１つの化合物である。これらの実施形態すべておよび本明細書中以下に記載するものにおいて、化合物は、適切な場合、薬学的に許容できる塩または水和物の形態で任意選択により使用し得る。
【００８１】
本発明の化合物（医薬上許容される塩および／または水和物の形態を包含する）は、アクレモニウム、アブシディア（たとえばアブシディア・コリンビフェラ）、アルテルナリア、アスペルギルス（たとえば、アスペルギルス・クラバタス、アスペルギリウス・フラバス、アスペルギルス・フミガツス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・テレウス、およびアスペルギルス・ベルシカラー）、バイポラリス、ブラストミセス（たとえばブラストミセス・デルマティティディス）、ブラストシゾミセス（たとえばブラストシゾミセス・カピタツス）、カンジダ（たとえば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ（トルロプシス・グラブラタ）、カンジダ・グイリエルモンディ、カンジダ・ケフィア、カンジダ・クルセイ、カンジダ・ルシタニエ、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・シュードトロピカリス、カンジダ・ステラトイデア、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ユティリス、カンジダ・リポリティカ、カンジダ・ファマタおよびカンジダ・ルゴサ）、クラドスポリウム（たとえば、クラドスポリウム・カリオニおよびクラドスポリウム・トリクロイデス）、コクシジオイデス（たとえばコクシジオイデス・イミティス）、クリプトコッカス（たとえばクリプトコッカス・ネオフォルマンス）、クルブラリア、カニングハメラ（たとえば、カニングハメラ・エレガンス）、皮膚糸状菌、エクソフィアラ（たとえば、エクソフィアラ・デルマティティディスおよびエクソフィアラ・スピニフェラ）、エピデルモフィトン（たとえばエピデルモフィトン・フロコッサム）、フォンセセア（たとえばフォンセセア・ペドロソイ）、フザリウム（たとえばフザリウム・ソラニ）、ゲオトリクム（たとえば、ゲオトリクム・カンジダムおよびゲオトリクム・クラバツム）、ヒストプラズマ（たとえばヒストプラズマ・カプスラーツムｖａｒ．カプスラーツム）、マラセジア（たとえばマラセジア・フルフール）、ミクロスポルム（たとえば、ミクロスポルム・カニスおよびミクロスポルム・ギプセウム）、ケカビ、パラコクシジオイデス（たとえばパラコクシジオイデス・ブラジリエンシス）、ペニシリウム（たとえばペニシリウム・マルネフェイ）、フィアロフォラ、ピチロスポルム・オバーレ、ニューモシスチス（たとえばニューモシスチス・カリニ）、シュードアレシェリア（たとえばシュードアレシェリア・ボイジ）、リゾープス（たとえば、リゾープス・ミクロスポルスｖａｒ．リゾポディフォルミスおよびリゾープス・オリゼ）、サッカロマイセス（たとえばサッカロマイセス・セレビシエ）、セドスポリウム（たとえばセドスポリウム・アピオスペルム）、スコプラリオプシス、スポロトリクス（たとえばスポロトリクス・シェンキイ）、トリコデルマ、トリコフィトン（たとえば、トリコフィトン・メンタグロファイテスおよびトリコフィトン・ルブルム）、ならびにトリコスポロン（たとえば、トリコスポロン・アサヒイ、トリコスポロン・ベイゲリイおよびトリコスポロン・クタネウム）を包含した酵母および真菌に対する抗菌（たとえば抗真菌）活性を有する、または有することが期待される。本発明の化合物はまた、トキソプラズマ、クリプトスポリジウム、リーシュマニア、トリパノソーマ、ジアルジアおよびトリコモナスなどの原虫によって引き起こされる感染症を治療するためにも用い得る。本発明の化合物は、全身性のヒト病原性糸状菌感染症を引き起こす生物に対して有用なだけでなく、トリコデルマ属種および他のカンジダ属種などの表在性真菌感染症を引き起こす生物に対しても有用である。本発明の化合物は、アスペルギリウス・フラブス、アスペルギルス・フミガツス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・パラプシロシス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、サッカロマイセス・セレビシエ、およびトリコフィトン・メンタグロファイテスに対して特に有効である。
【００８２】
その抗真菌活性を考慮して、式Ｉの化合物は、皮膚、目（ｅｙｅ）、毛、爪、口腔粘膜、胃腸管、気管支、肺、心内膜、脳、髄膜、泌尿器、膣部、口腔、眼（ｏｐｈｔｈａｌｍｕｓ）、全身、腎臓、気管支、心臓、外耳道、骨、鼻腔、副鼻腔、脾臓、肝臓、皮下組織、リンパ管、胃腸、関節、筋肉、腱、肺中の間質形質細胞、血液などにおける様々な表在性、皮膚性、皮下性および全身性の糸状菌感染症の治療および／または予防に有用である。
【００８３】
したがって、本発明の化合物は、皮膚糸状菌症（たとえば、白癬症（ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｓｉｓ）、白癬（ｒｉｎｇｗｏｒｍ）または白癬（ｔｉｎｅａ）感染症）、水虫、爪囲炎、癜風、紅色陰癬、間擦疹、真菌性おむつかぶれ、カンジダ外陰炎、カンジダ亀頭炎、外耳炎、カンジダ症（皮膚および粘膜皮膚）、慢性粘膜カンジダ症（たとえば鵞口瘡および膣カンジダ症）、クリプトコッカス症、ゲオトリクム症、トリコスポロン症、アスペルギルス症、ペニシリウム症、フサリウム症、接合菌症、スポロトリクム症、クロモミセス症、コクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、シュードアレシェリア症、菌腫、糸状菌性角膜炎、耳真菌症、ニューモシスチス症、および真菌血症などの様々な感染症の予防および治療に有用である。本発明の化合物はまた、全身性および局所的な真菌感染症を予防するための予防剤としても用い得る。予防剤としての使用は、たとえば、免疫無防備状態の患者（たとえばＡＩＤＳ患者、癌治療を受けている患者または移植患者）における感染症の予防において、選択的消化管除染レジメンの一部として適切であり得る。また、抗生物質治療中の真菌の過剰増殖の予防が一部の疾患症候群または医原性状態において望ましい場合がある。
【００８４】
本発明の化合物と組み合わせて使用し得るアゾールの例には、それだけには限定されないが、フルコナゾール、ボリコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、デトコナゾール（ｄｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール、およびポサコナゾールが包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るポリエンの例には、それだけには限定されないが、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、そのリポサームおよび脂質形態（Ａｂｅｌｃｅｔ（商標）、ＡｍＢｉｓｏｍｅ（商標）、およびＡｍｐｈｏｃｉｌ（商標）など）が包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るプリンまたはピリミジンヌクレオチド阻害剤の例には、それだけには限定されないが、フルシトシンまたはニッコーマイシン、具体的にはニッコーマイシンＺもしくはニッコーマイシンＸなどのポリキシンが包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る別のクラスの治療剤には、キチン阻害剤が包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る伸長因子阻害剤の例には、それだけには限定されないが、ソルダリンおよびその類似体が包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るニューモカンジンまたはエキノカンジン誘導体の例には、それだけには限定されないが、シロファンギン（ｃｉｌｏｆｕｎｇｉｎ）、アニデュラファンギン、ミカファンギン、およびカスポファンギンが包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るマンナン阻害剤の例には、それだけには限定されないがプレダマイシン（ｐｒｅｄａｍｙｃｉｎ）が包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る殺菌性／透過性誘導（ＢＰＩ）タンパク質産物の例には、それだけには限定されないがＸＭＰ．９７およびＸＭＰ．１２７が包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る免疫調節物質の例には、それだけには限定されないが、インターフェロン、（たとえば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３およびＩＬ−８）、デフェンシン、タクロリムスならびにＧ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）が包含される。
【００８５】
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、指定した範囲内の炭素原子数を有する、任意の直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。したがって、たとえば、「Ｃ１〜６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）とは、すべてのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルをいう。別の例として、「Ｃ１〜４アルキル」とは、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルをいう。
【００８６】
用語「アルコキシ」とは、アルキルが上記定義のとおりである−Ｏ−アルキル基をいう。
【００８７】
用語「シクロアルキル」とは、指定した範囲内の炭素原子数を有するアルカンの任意の環状の環をいう。したがって、たとえば、「Ｃ３〜６シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルをいう。
【００８８】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう（フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードとも呼ばれる）。
【００８９】
用語「ハロアルキル」とは、水素原子の１つまたは複数がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置き換えられている、上記定義のアルキル基をいう。したがって、たとえば、「Ｃ１〜６ハロアルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」）とは、１つまたは複数のハロゲン置換基を有する上記定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖状アルキル基をいう。適切なハロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０〜５ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が包含される。
【００９０】
用語「シリルアルキル」とは、炭素原子の１つまたは複数がケイ素原子で置き換えられている、上記定義のアルキル基をいう。
【００９１】
明確にそうでないと記述しない限りは、本明細書中のすべての範囲は包含的である。たとえば、「１〜４個のヘテロ原子」を含有すると記載された複素環は、環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有できることを意味する。また、本明細書中で言及する任意の範囲には、その範囲内で、その範囲の部分範囲すべてが包含されることも理解されたい。したがって、たとえば、「１〜４個のヘテロ原子」を含有すると記載された複素環には、その態様として、２〜４個のヘテロ原子、３個または４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２個または３個のヘテロ原子、１個または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子などを含有する複素環が包含されることを意図する。
【００９２】
安定な化合物が生じる限りは、本明細書中に定義した様々なシクロアルキルならびに複素環式／ヘテロアリール環および環系のうちの任意のものが、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）で、化合物の残りに結合していてよい。適切な５員または６員の芳香族複素環には、それだけには限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが包含される。適切な３〜６員のヘテロシクリルには、それだけには限定されないが、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびジオキサニルが包含される。
【００９３】
「安定な」化合物とは、調製および単離することができ、その構造および特性が、本明細書中に記載の目的（たとえば、対象への治療的または予防的投与）のための化合物の使用を可能にするほど十分な期間の間、本質的に変化せず保たれる、または保たれるようにすることができる化合物である。
【００９４】
置換基および置換基パターンを選択した結果、本発明の化合物のうちの特定のものは不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物、または個々のジアステレオマー、または鏡像異性体として存在することができる。別段に指定しない限りは、これらの化合物のすべての異性体が、単離したか混合物であるかにかかわらず、本発明の範囲内にある。また、示した本発明の化合物の互変異性体も本発明の範囲内に包含される。
【００９５】
任意の構成要素中または式ＩまたはＩ−ａ中または本発明の化合物を示し説明する任意の他の式中で、何らかの変数が複数回生じる場合は、出現する都度のその定義は、他のすべて出現する際のその定義に依存しない。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。
【００９６】
用語「置換された」には、指名した置換基によるモノ−およびポリ−置換が、そのような単一および複数の置換（同じ部位での複数の置換を包含する）が化学的に許容される範囲で、包含される。明確にそうでないと記述しない限りは、指名した置換基による置換は、そのような環の置換が化学的に許容され、安定な化合物が生じる限りは、環（たとえば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル）中の任意の原子上で許容される。
【００９７】
本発明の化合物はまた、抗真菌化合物のスクリーニングアッセイの調製および実行にも有用である。たとえば、本発明の化合物は、より強力な抗真菌化合物の優れたスクリーニング手段である、突然変異体の単離に有用である。
【００９８】
すべての本発明の化合物を、必要に応じて薬学的に許容できる塩または水和物の形態で投与し得る。用語「薬学的に許容できる塩」とは、親化合物のおおよそ有効性を所有し、患者への投与に適した塩をいう。適切な塩には、たとえば、本発明の化合物の溶液と塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、および安息香酸などの薬学的に許容できる酸の溶液とを混合することによって形成し得る酸付加塩が包含される。本発明の化合物の多くが酸性部分を保有し、その場合、適切な薬学的に許容できるその塩には、アルカリ金属塩（たとえばナトリウムまたはカリウムの塩）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムまたはマグネシウムの塩）、および第四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと形成した塩が包含されることができる。また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合には、薬学的に許容できるエステルを用いて、化合物の溶解度または加水分解特徴を変更することができる。
【００９９】
本発明の化合物に関する用語「投与」およびその変形（たとえば化合物を「投与すること」）とは、化合物または化合物のプロドラッグを、治療を必要としている対象に提供することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを１つまたは複数の他の活性薬剤（たとえば、真菌／細菌感染症の治療に有用な他の抗真菌／抗菌剤）と組み合わせて提供する場合は、「投与」およびその変形には、それぞれ、化合物またはプロドラッグおよび他の薬剤の同時および逐次的な提供が包含されることを理解されたい。
【０１００】
本明細書中で使用する用語「組成物」には、指定した成分を含む生成物、および指定した成分を合わせることにより直接または間接的に生じる任意の生成物が包含されることを意図する。
【０１０１】
「薬学的に許容できる」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性を有しており、そのレシピエントに対して有害でないことを意味する。
【０１０２】
本明細書中で使用する用語「対象」（本明細書中では「患者」とも呼ぶ）とは、治療、観察または実験の対象物となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。
【０１０３】
本明細書中で使用する用語「有効量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床家が追及している組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発させる、活性化合物または医薬品の量を意味する。一実施形態では、有効量とは、治療する疾患または病状の症状を緩和するために「治療上有効な量」である。別の実施形態では、有効量とは、予防する疾患もしくは病状の症状を予防するため、または発生の可能性を低下させるために「予防上有効な量」である。本明細書中では、この用語にはまた、（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素を阻害し、それにより追及する応答が誘発されるために十分な活性化合物の量も包含される（すなわち「阻害有効量」）。活性化合物（すなわち活性成分）を塩として投与する場合、活性成分の量への言及は化合物の遊離酸または遊離塩基形態に対するものである。
【０１０４】
（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素を阻害するまたは真菌感染症を予防もしくは治療する目的のために、本発明の化合物を、任意選択により塩または水和物の形態で、活性薬剤と薬剤の作用部位との接触を生じる任意の手段によって投与することができる。これらは、医薬品に関連して、個々の治療剤としてまたは治療剤の組合せで用いるために利用可能な任意の慣用の手段によって、投与することができる。これらは単独で投与することができるが、典型的には、選択した投与経路および標準の医薬の実施に基づいて選択された医薬担体と共に投与する。本発明の化合物は、たとえば、経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくはインフュージョン技術を包含する）、吸入によって（たとえば、経鼻もしくは頬側吸入スプレー、定量吸入器からのエアロゾル、および乾燥散剤吸入器）、噴霧器によって、眼球、局所、経皮、または直腸で、有効量の化合物と慣用の無毒性の薬学的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルとを含有する医薬組成物の単位用量の形態で、投与することができる。経口投与に適した液体調製物（たとえば、懸濁液、シロップ、エリキシルなど）を当分野で知られている技術に従って調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の培地の任意のものを用いることができる。経口投与に適した固形調製物（たとえば、散剤、丸薬、カプセルおよび錠剤）を当分野で知られている技術に従って調製することができ、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固形賦形剤を用いることができる。非経口組成物を当分野で知られている技術に従って調製することができ、典型的には、担体として滅菌水を用い、任意選択により溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射用液剤を当分野で知られている方法に従って調製することができ、担体は生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水およびグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物の調製での使用に適した方法および前記組成物での使用に適した成分のさらなる記述は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９５年に提供されている。
【０１０５】
本発明の化合物は、哺乳動物（たとえばヒト）の体重１ｋｇあたり０．００１〜１０００ｍｇ／日の用量範囲で、単一用量または分割した用量で経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、体重１ｋｇあたり０．０１〜５００ｍｇ／日の、経口の単一用量または分割した用量である。別の好ましい用量範囲は、体重１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇ／日の、経口の単一または分割した用量である。経口投与には、治療する患者の用量の症状による調整のために、組成物を、１．０〜５００ミリグラムの活性成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤またはカプセルの形態で提供することができる。任意の特定の患者のための具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化する場合があり、用いる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の病状の重篤度、ならびに治療を受ける宿主が包含される様々な要因に依存する。
【０１０６】
本発明はまた、式ＩまたはＩａの化合物を作製する方法も包含する。本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例、またはその変形に従って、出発物質エンフマフンギンから調製し得る。エンフマフンギンとは、その内容が参考としてその全体で組み込まれている米国特許第５，７５６，４７２号に記載のように、スペインのマドリッド地方のＮａｖａｌｑｕｅｊｉｇｏで採取した未同定の低木の生葉から単離した、真菌株ホルモネマ属種（ブダペスト条約の下、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎの培養株保存機関に寄託し、寄託番号ＡＴＣＣ７４３６０が割り当てられている）から生成された天然物である。
【０１０７】
一般スキーム
【化１３】
2009532465.tif 000032
【０１０８】
スキームＡは、エンフマフンギンのＣ−３誘導体（化合物Ａ）を調製する方法の概要を示す。エンフマフンギンを、トリエチルシランなどの適切な還元剤で、酸性条件下（たとえばトリフルオロ酢酸）で処理することにより、エンフマフンギンのＣ−２５ヒドロキシル基を還元して、Ａが得られ得る（Ｓｈａｆｉｅｅ他、Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｂ：Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ、２００１（１６）、ページ２７〜３２）。Ａをトリフルオロ酢酸水溶液（ＴＦＡ）と共に加熱することにより、２−アセチル基の選択的加水分解が達成される。この中間体を適切な水性緩衝液中、β−グルクロニダーゼで処理することにより（Ｓｈａｆｉｅｅ他、Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｂ：Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ、２００１（１６）、ページ２７〜３２）、３−グルコース部分が加水分解されてジオールが得られ、これを、臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）および炭酸水素ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの適切な塩基を利用してＣ−１８カルボン酸上で選択的に保護して、Ｃが得られる。２−ヒドロキシル基の選択的保護は、塩化トリチルなどのかさ高い求電子剤ならびに酸触媒、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライドならびに塩基または塩化アセチルおよび塩基を用いて実施し得る。２位を適切に保護した後（Ｐ基）、Ｄを求電子剤で処理することにより、３位の誘導体化を得る。２位の脱保護、続いてアセチル化および水素化分解により、３位で置換された類似体が得られる。別法として、臭化ベンジルおよび塩基で処理することによって、ＡをＣ−１８カルボキシル上で保護し得る。次に、２−酢酸の加水分解、続いて３−グルコースの加水分解により、ジオールＣが得られる。塩化アセチルの選択的アセチル化によりＤが得られ、これを３−ヒドロキシル基で様々な求電子剤および誘導体化剤と反応させてもよく、これにより、Ｃ−１８ベンジルオキシカルボニル基の水素化分解後に、エンフマフンギンの３−置換された類似体およびＡが得られる。
【化１４】
2009532465.tif 000033
【０１０９】
Ｒは、たとえば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであることができる。
【０１１０】
別法として、スキームＢに概要を示したように、化合物Ｃは、環状ヘミアセタールを最初に還元性脱水し、続いて還元したエンフマフンギン誘導体を臭化ベンジルおよび炭酸水素ナトリウムなどの塩基で、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で処理することを含む方法によって、エンフマフンギンから調製される。その後、生じたベンジルエステル混合物を適切な溶媒中、任意選択で加熱しながら、弱酸で処理して、グルコース環の除去を実行して化合物Ｃを得る。弱酸はｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸などであることができ、溶媒はトルエンまたはベンゼンである。最も好ましくは、酸はトルエン中のショウノウスルホン酸であり、反応混合物を約６０℃で約１時間加熱する。その後、求電子剤（Ｒ＋）を酸性、中性または弱塩基性条件下で導入し得る。
【化１５】
2009532465.tif 000034
【０１１１】
スキームＣでは、過剰の臭化ベンジルを用いたＡのパーベンジル化、続いて塩基加水分解により、２−ヒドロキシ化合物Ｅが得られる。Ｅの２−ヒドロキシ基を酸化して、ケトン中間体Ｆが得られ得る。完全に保護された２−オキソ中間体Ｆを還元して２β−ヒドロキシ類似体を得て、ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤を利用してＧが得られ得る。Ｇのヒドロキシル基をトリフルオロメチルスルホン酸または他の脱離基として誘導体化することによって活性化し、ベンジルアミンなどのアミンで置換して２−ベンジルアミノ類似体が得られ得る。ベンジル基の水素化分解により第一級アミンが生じ、同時にベンジル保護基が除去されてＨが得られる。ペンタフルオロフェニルエステルなどの比較的非反応性の試薬を用いてアミノ基の選択的アシル化を行って、エンフマフンギンの２−アミド誘導体が得られ得る。
【化１６】
2009532465.tif 000035
【０１１２】
スキームＤは、１２−オキソ誘導体を調製する方法の概要を示し、ここで、中間体Ｃは、ヒドロキシル基を故意でない酸化から保護するために、２位および３位でアセチル化し得る。生成物を三酸化クロムなどのアリル酸化剤およびジメチルピラゾールで処理することにより、所望の１２−オキソ修飾が得られる。加水分解、選択的アセチル化、３位での誘導体化、続いてベンジルエステルまたは任意の他の切断可能な保護基の水素化分解により、エンフマフンギンの１２−オキソ誘導体またはその３−誘導体が得られる。
【化１７】
2009532465.tif 000036
【０１１３】
スキームＥは、最終生成物または適切に保護された前駆体内に１２−オキソ置換基を直接導入する代替方法の概要を示す。エンフマフンギン誘導体を三酸化クロムなどのアリル酸化試薬およびジメチルピラゾールで処理することにより、所望の生成物が得られ得る。任意の所望の官能基を露呈するために、このステップで脱保護を実施し得る。
【化１８】
2009532465.tif 000037
【０１１４】
変数Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、既に定義したとおりであるか、または対応する前駆体基である。Ｘはハロゲンまたは脱離基である。
【０１１５】
スキームＦは、特に有用な本発明の化合物の別のサブセットを調製する経路を記載し、ここでは、酢酸およびグルコースを加水分解するために化合物Ａをメタノール中の硫酸で処理して、２位でのメチルエーテルへの置換をもたらす。カルボン酸の保護は臭化ベンジルおよび炭酸ナトリウムなどの適切な塩基で処理することによって行い、Ｊが得られる。ハロゲン化アリルまたは他の活性アリル種を用いたアルキル化により、２−アリルエーテルが得られる。ビニル基の酸化的切断によりケト−エーテル類似体が得られ、標準の条件下での還元的アミノ化により３−（２’−アミノエーテル）誘導体が得られる。２−メトキシ基を酢酸で交換し、続いてアミンをカルボベンジルオキシ基または他の適切なアミン保護基で保護することにより、三酸化クロムで１２位を酸化することが可能となる。カルボベンジルオキシ基の水素化分解によりアミノエチルエーテル類似体が得られる。このアミンは、標準の手順による誘導体化によってさらに置換し得る。
【化１９】
2009532465.tif 000038
【０１１６】
変数Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、既に定義したとおりであるか、または対応する前駆体基である。
【０１１７】
スキームＧは、スキームＦに補完的であり、スキームＦに示す２’，２’−二置換２’−アミノエチルエーテルの調製に有用な方法の概要を示す。ＪをＮ−スルホニルアジリジンおよび塩基と反応させることにより、Ｎ−スルホニル基の還元的除去後に２’−アミノエチルエーテルが得られる。その後、上述の様式で２’−アミノエチルエーテル誘導体を調製し得る。
【化２０】
2009532465.tif 000039
【０１１８】
変数Ｒ８およびＲ９は、既に定義したとおりであるか、または対応する前駆体基である。
【０１１９】
本発明の化合物の抗真菌活性は、当分野で知られている様々なアッセイによって、たとえば、そのグルカン合成阻害活性（ＩＣ５０）、ブロス微量希釈アッセイ中での酵母に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ−１００）もしくは最小の顕著な阻害（ＭＩＣ−８０）ならびに糸状カビおよび皮膚糸状菌に対する最小有効濃度（ＭＥＣ）、またはマウスにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ抗カンジダ活性（ＴＯＫＡ）によって、実証することができる。本発明の化合物は、カンジダ属種の増殖を＜０．０３〜３２μｇ／ｍＬの範囲で阻害する、またはアスペルギルス・フミガツスに対するＭＥＣを＜０．０３〜３２μｇ／ｍＬの範囲で与えることが見出されている。
【０１２０】
グルカン合成酵素の阻害
化合物のグルカン合成酵素の阻害活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価は、９６ウェル様式の重合アッセイで測定した。それぞれのウェルは、１００μＬの０．５ｍＭの３Ｈ−ＵＤＰＧ（６０００〜８０００ｄｐｍ／ｎｍｏｌ）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５（Ｓｉｇｍａ）、１０％ｗ／ｖのグリセロール（Ｓｉｇｍａ）、１．５ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ  Ａ９６４７．ロット４４Ｈ０１９０）、２５ｍＭのＫＦ（Ｆｉｓｈｅｒ）、１ｍＭのＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ  Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ）、２５μＭのＧＴＰ−γ−Ｓ、２２℃で６０分間のインキュベーション中に３〜６ｎｍｏｌｅの取り込みをもたらすために十分な酵素、および１００％のＤＭＳＯ中に３倍段階希釈でのウェルから加えた試験化合物（１μＬ／ウェル）を含有する。１００μＬの２０％のトリクロロ酢酸を加えることによって反応を停止させる。プレートを最低１０分間冷却し、沈殿したグルカンをＧＦ／Ｃプレート（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（登録商標）−９６）上で濾過することによって回収し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて５サイクルの水（各サイクルで約１ｍＬ／ウェル）で洗浄した。４０μＬ／ウェルのシンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ  ＴＭ−ＸＲ）を加え、密封したプレートを、トップ計数モードのＷａｌｌａｃ  Ｂｅｔａ計数器で、約４０％の効率で計数した。
【０１２１】
ストック溶液は、ＤＭＳＯ中に１０ｍｇ／ｍＬで、−２０℃で保存した。新しい酵素の調製のそれぞれについて、行う最初の滴定は１ｍｇ／ｍＬで開始し、これは、ＤＭＳＯ中で１０倍希釈液（５０μＬに５μＬ）を作製することによって調製した。４０μＬのこのストックを丸底の９６ウェルマイクロタイタープレートのカラム１２に入れた。４０μＬのＤＭＳＯを同じ列のカラム１〜１１に加え、２０μＬをカラム１２からカラム１１に移すなどし、それぞれ移す前に４回混合することによって、１０回の３倍段階希釈を行った。カラム２からカラム１へは試験化合物を移さなかった。その後、１２個の希釈液すべての１μＬの二つ組みのアリコートを９６ウェルＢｉｏｂｌｏｃｋ１．１ｍＬプレート（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ）の側壁に移して、２つの列を作製した。
【０１２２】
結果を表にし、標準プレートバックグラウンドを引き算し、用いた最終化合物濃度をｎｇ／ｍＬとして正味計数をＰｒｉｓｍファイルに転置して貼り付けた。２つの判定の平均を用い、Ｐｒｉｓｍの曲線当てはめプログラム（Ｓ字形用量応答非直線回帰）を用いて、Ｐｒｉｓｍソフトウェアでグラフを作成した。
【０１２３】
カンジダ・アルビカンスＭＹ１０５５から以下の手順によって調製したグルカン合成酵素（ＧＳ）を用いて、ルーチン分析を行った：ＭＹ１０５５を、１０リットルのＹＰＤ培地（１リットルあたり１０ｇの酵母抽出物、２０ｇのトリプトン、２０ｇのグルコース）中で、激しく振盪しながら３０℃で初期静止期まで増殖させた。細胞を遠心分離によって収集し、ペレットを洗浄し、−７０℃で破壊時まで凍結した。解凍したペレットを等体積の破壊緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０％のグリセロール、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのＤＴＴ）と共に振盪し、その重量の４倍の、０．５ｍｍの酸で洗浄したガラスビーズと共に２時間、４℃で振盪した。破壊の程度を４０×の倍率で視覚的に評価した。Ｃ．パラプシロシス株では、破壊を最大にするために振盪を３時間まで延長した。細胞細片を除去するための低速遠心分離の後、膜およびリボソームを細胞質成分から分離するために上清を１００，０００×ｇで６０分間遠心分離した。膜をさらに２回、同じ遠心分離条件を用いて破壊緩衝液でさらに洗浄し、最後に、−７０℃で保存するために２５〜３０ｍｇ／ｍＬのタンパク質（Ｂｉｏｒａｄ）で破壊緩衝液に懸濁させた。膜からのＧＳ活性の抽出は、５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で、抽出緩衝液（５０ｍＭのＮａＰＯ４、ｐＨ７．５、０．１ＭのＫＣｌ、０．１Ｍのクエン酸Ｎａ、２０％のグリセロール、５μＭのＧＴＰ−γ−Ｓ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦ、３μｇ／ｍＬのペプスタチン）および０．２５％のＷ１中で、４℃で６０分間の穏やかな混合、続いて１００，０００×ｇで６０分間の遠心分離によって行った。遠心分離後、透明な上清を、硬い層および通常はその上部に少量のゼラチン状の抽出されなかった膜からなるペレットから除去した。
【０１２４】
トラップは、トラップ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＫＦ、１ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）ならびに２．５ｍＭのＵＤＰＧおよび１０μＭのＧＴＰ−γ−Ｓで５倍希釈することによって、すぐに開始した。２５℃で６０〜９０分間インキュベーションを行った後、グルカンを低速遠心分離（３，０００×ｇ、１０分間）によって収集した。柔らかいペレットを洗浄バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０％のグリセロール、１ｍＭのＥＤＴＡ）ならびに２．５ｍＭのＵＤＰＧおよび５μＭのＧＴＰ−γ−Ｓで３回洗浄し、ＵＤＰＧなしで１回洗浄し、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いて約５倍体積のＰＥ抽出緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、３０％のグリセロール、１ｍＭのＥＤＴＡ、２０μＭのＧＴＰ−γ−Ｓ、０．４％のＣＨＡＰＳ、０．０８％のコレステロールヘミスクシネート）に懸濁させた。懸濁液を終夜−７０℃で凍結し、その後、１００，０００×ｇで１０分間沈降させた。
【０１２５】
感受性試験
９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに、１００μＬの適切な試験培地を加えた（例：５０％の血清の最終濃度のプレートについて、０．１６５モル濃度のＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌのグルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０、炭酸水素ナトリウムなしの培地、または０．１６５モル濃度のＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌのグルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０、炭酸水素ナトリウムなし、３．２％のＤＭＳＯを含む培地、または０．３３モル濃度のＭＯＰＳ＋６ｇ／Ｌのグルタミンを含有する２×ＲＰＭＩ−１６４０、炭酸水素ナトリウムなし、６．４％のＤＭＳＯを含む培地）。
【０１２６】
試験化合物を１０ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを含まないまたは１．９２％のＤＭＳＯまたは５．１２％のＤＭＳＯを含む適切な試験培地に１：７８で希釈した。例：２５μＬの１０ｍｇ／ｍｌの化合物ストック溶液を、１９２５μＬの０．１６５モル濃度のＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌのグルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０、炭酸水素ナトリウムなし、１．９２％のＤＭＳＯを含む培地に加えた。達成された試験化合物の濃度は１２８μｇ／ｍｌであり、ＤＭＳＯ濃度は３．２％であった。適切な試験培地プレートのそれぞれの列の最初のウェルに、１００μＬの化合物ストック溶液（１２８μｇ／ｍＬ）を加えた。化合物をプレートの横方向にカラム１１まで２倍段階希釈し（カラム１２は増殖対照ウェル）、最後の１００μＬを廃棄し、６４〜０．０６μｇ／ｍＬの化合物濃度が得られた。皮膚糸状菌のプレートでは、最後の１００μＬを第２のプレートの最初の列に入れ、２倍段階希釈し、６４〜０．００００４μｇ／ｍＬの化合物濃度が得られた。対照化合物のアムホテリシンＢおよびカスポファンギンは、ＤＭＳＯ中に１０ｍｇ／ｍＬのストック溶液として調製し、試験化合物について上述したようにマイクロタイタープレート内で調製した。
【０１２７】
酵母
酵母の微小ブロス希釈アッセイでは、微生物カンジダ属種、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（ＭＹ２０６２）およびサッカロマイセス・セレビシエ（ＭＹ２２５５）は、酵母培養物をサブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）上に画線し、３５〜３７℃で２４〜４８時間インキュベートし、その後、１つの特徴的なコロニーを選択して新鮮なプレートに移し、同じ条件下でインキュベートすることによって選択した。再増殖物から３〜５個のコロニーを選択し、５ｍＬの滅菌正常生理食塩水（ＢＢＬ）に懸濁させた。デイド／ベーリング濁度計を用いて０．５マックファーランド標準の濁度と一致するように調節した（好ましいＯＤは０．０６〜０．１２）。これにより約１〜５×１０６ＣＦＵ／ｍＬの濃度がもたらされた。接種剤を、０．１６５モル濃度のＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌのグルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０、炭酸水素ナトリウムなし、３．２％のＤＭＳＯを含む培地に１：１０００でさらに希釈した。その後、０．１６５モル濃度のＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌのグルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０、炭酸水素ナトリウムなし、３．２％のＤＭＳＯを含む培地で、試験化合物で事前に滴定したアッセイプレートに、１００μＬ／ウェルのこの培養希釈液を接種した。これにより、５×１０２〜２．５×１０３ＣＦＵ／ｍＬの最終生物濃度および３２〜０．０３μｇ／ｍＬの最終化合物濃度がもたらされた。さらに、Ｃ．アルビカンス（ＭＹ１０５５）も、熱失活させた（５５℃で１時間）、０．２２ミクロンのＧＰ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ＰＬＵＳ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ濾過系で２回濾過したマウス血清を用いて試験した。この標準化した懸濁液をマウス血清で１：１０００に希釈した。その後、０．３３モル濃度のＭＯＰＳ＋６ｇ／Ｌのグルタミンを含有する２×ＲＰＭＩ−１６４０、炭酸水素ナトリウムなし、６．４％のＤＭＳＯを含む培地で、薬物で事前に滴定したアッセイプレートに、１００μｌ／ウェルのこの培養希釈液を接種した。これにより、５×１０２〜２．５×１０３ＣＦＵ／ｍＬの最終生物濃度および３２〜０．０３μｇ／ｍｌの最終化合物濃度および５０％のマウス血清がもたらされた。プレートを３５〜３７℃でインキュベーションし、ＭＩＣをカンジダでは２４時間、クリプトコッカス・ネオフォルマンスでは４８時間で読み取った。
【０１２８】
糸状菌
糸状菌アスペルギルス・フミガツス（ＭＦ５６６８）および皮膚糸状菌トリコフィトン・メンタグロファイテス（ＭＦ７００４）の微小ブロス希釈アッセイでは、これらの微生物を、サブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）傾斜培養上で、アスペルギルス・フミガツスでは３５〜３７℃、トリコフィトン・メンタグロファイテスでは３０℃で、使用前に７日間増殖させた。糸状菌の接種剤は、５ｍＬの滅菌正常生理食塩水を傾斜培養に加え、続いてストック傾斜培養の増殖物の表面を滅菌ダクロンスワブで穏やかに掻爬し、胞子（分生子）を生理食塩水に懸濁させることによって調製した。その後、それぞれの胞子懸濁液を別のチューブに移し、Ａ．フミガツス（好ましいＯＤは０．０６〜０．０９）および皮膚糸状菌Ｔ．メンタグロファイテス（好ましいＯＤは０．１３〜０．１７）について、デイド／ベーリング濁度計を用いて０．５マックファーランド標準の濁度と一致するように調節した。これにより、約１〜５×１０６ＣＦＵ／ｍＬの濃度がもたらされた。正しい接種剤を保証するために、血球計を用いてそれぞれの培養懸濁液で胞子の計数を行った。Ａ．フミガツスのこの標準化した懸濁液を、０．１６５モル濃度のＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌのグルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０、炭酸水素ナトリウムなし、３．２％のＤＭＳＯを含む培地で１：５００に希釈した。Ｔ．メンタグロファイテスのこの標準化した懸濁液を、０．１６５モル濃度のＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌのグルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０、炭酸水素ナトリウムなしの培地で１：５００に希釈した。その後、０．１６５モル濃度のＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌのグルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０、炭酸水素ナトリウムなし、３．２％のＤＭＳＯを含む培地または０．１６５モル濃度のＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌのグルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０、炭酸水素ナトリウムなしの培地のどちらかで、試験化合物で事前に滴定したアッセイプレートに、１００μＬ／ウェルのこの希釈液を接種した。さらに、Ａ．フミガツス（ＭＦ５６６８）も、０．２２ミクロンのＧＰ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ＰＬＵＳ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ濾過系で１回濾過した熱失活させたヒト血清を用いて試験した。この標準化した懸濁液をヒト血清で１：５００に希釈した。その後、０．３３モル濃度のＭＯＰＳ＋６ｇ／Ｌのグルタミンを含有する２×ＲＰＭＩ−１６４０、炭酸水素ナトリウムなしの培地で、試験化合物で事前に滴定したアッセイプレートに、１００μｌ／ウェルのこの培養希釈液を接種した。アスペルギルス・フミガツスではプレートを３５℃でインキュベーションし、ＭＩＣを４８時間で読み取り、皮膚糸状菌Ｔ．メンタグロファイテスではプレートを３０℃でインキュベーションし、ＭＩＣを９６時間で読み取った。
【０１２９】
上記試験では、生細胞計数はＣＦＵ／ｍＬを確認するために０．５マックファーランドの試料で行った。０．５マックファーランドを用いた段階希釈（１：１０）は生理食塩水で行った。１００μＬのそれぞれの希釈液（１０４、１０５、１０６）をサブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）プレート上に拡げ、その後、これを２４〜４８または９６（皮膚糸状菌）時間、３５℃または３０℃でインキュベーションした。インキュベーション後、コロニーを計数して記録した。それぞれの生物の増殖対照および無菌対照も実施した。カラム１２は増殖対照であり、試験化合物を含有しない。列Ｈは生物または試験化合物を接種せず、それぞれのプレートの無菌対照として用いた。
【０１３０】
すべての試験化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ−１００）は、試験化合物を含まない増殖対照と比較して目に見える増殖が存在しない、化合物の最低濃度であると決定される。増殖の最小の顕著な阻害（ＭＩＣ−８０）は、試験化合物を含まない増殖対照と比較して増殖が８０％阻害されるものとして示される。アスペルギルスおよび皮膚糸状菌Ｔ．メンタグロファイテスについて、最小有効濃度（ＭＥＣ）は、巨視的および微視的どちらでも菌糸のごつごつした(narly)形態として決定された。
【０１３１】
ｉｎ  ｖｉｖｏ抗カンジダ活性
播種性カンジダ感染症は、ＤＢＡ／２マウスにおいて、３．０×１０４ＣＦＵのＣ．アルビカンスＭＹ１０５５を含有する酵母細胞懸濁液０．２ｍＬをその外側尾静脈に静脈内接種することによって誘発させる。治療は、誘発後１５〜３０分以内に開始する。マウスは、試験化合物を用いて、１）腹腔内、１日２回、合計２日間または、２）経口、１日２回、合計２日間、のどちらかで治療する。それぞれの投与経路および希釈液について、適切な偽治療対照群が包含される。
【０１３２】
安楽死させたマウス（４〜５匹／群）から、無菌的技術を用いて腎臓を誘発後４日目に取り出し、秤量し、５ｍＬの滅菌生理食塩水を含有する滅菌Ｗｈｉｒｌ  Ｐａｋバッグに入れる。腎臓をバッグ内でホモジナイズし、生理食塩水で段階希釈し、アリコートをＳＤＡ上にプレートする。プレートを３５℃でインキュベーションし、Ｃ．アルビカンスのＣＦＵのために３０〜４８時間後に計数する。治療群の、対を成す腎臓のＣＦＵ／ｇの平均を、偽治療した対照の平均と比較する。無菌の割合は、検出可能な酵母を有さないマウスの数によって示し、ここで、希釈スキームによる検出限界は、１対の腎臓あたり５０個の酵母細胞である。対を成す腎臓から検出可能な酵母が回収されない個々のマウスのデータについては、計数が検出限界よりも１個少なくなるように（１対の腎臓あたり４９個の細胞）、マイクロソフトエクセルのスプレッドシートの式［Ｌｏｇ１０（（５×粗計数）／対を成す腎臓の重量）］に９．８を入力する。
【０１３３】
マイクロソフトエクセルでスチューデントのｔ試験（両側、不対）を用いて、対を成す腎臓の平均ｌｏｇ１０酵母ＣＦＵ／ｇを、偽治療した対照と比較する。比較は、ｐ＝０．０５のレベルで有意とみなされる。対照と比較した、誘発の４日後の治療群における対を成す腎臓のＣＦＵ／ｇの平均％低下を計算する。用量およびＣＦＵをどちらもｌｏｇ１０のスケールで表した場合、典型的には、直線傾向が明らかである。続いて、逆回帰（２）を用いて、ＣＦＵ数／器官をそれぞれ９０および９９％低下させる用量（ｍｇ／ｋｇ）として定義される、ＥＤ９０およびＥＤ９９値を推定する。
【０１３４】
本発明の化合物は、５００ｎＭ未満のＧＳ  ＩＣ５０および＜０．０３〜３２μｇ／ｍＬ（たとえば０．０３〜８μｇ／ｍＬ）のＭＩＣ−１００を有する。本発明の化合物は、＜０．０３〜３２μｇ／ｍＬ（たとえば０．０３〜４ｕｇ／ｍＬ）の範囲のＭＩＣ−８０および＜０．０３〜３２μｇ／ｍＬ（たとえば０．０３〜２μｇ／ｍＬ）のＭＥＣを有する。播種性カンジダ感染症における活性については、有用な化合物は、偽治療した対照と比較して腎臓中のＣＦＵ／ｇを１ｌｏｇ１０単位よりも大きく低下させた。ＣＦＵ／ｇを２ｌｏｇ１０単位低下させる化合物が特に有用である。実施例番号は、中間体の説明に続く実施例セクションに記載した実施例に対応する。
【表１４】
2009532465.tif 000040
【０１３５】
以下の実施例は、本発明およびその実施を例示するためだけの役割を果たす。実施例は、本発明の範囲または精神を限定するものと解釈されるべきでない。
【０１３６】
中間体１
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−ヒドロキシ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート
【化２１】
2009532465.tif 000041
【０１３７】
フラスコにエンフマフンギン（１６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１２０ｍＬ）を入れ、完全な溶解が起こるまで混合物を攪拌した。トリフルオロ酢酸（１８０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１０分間攪拌した。トルエン（１５０ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させて固形物が残り、これを直接用いた。
【０１３８】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の上記からの固形物（２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を臭化ベンジル（１６ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（２８ｇ）で処理した。混合物を７０℃まで４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、その後、セライトパッドを通して濾過した。セライトをジクロロメタン、トルエン、およびメタノールで洗浄した。生じた溶液を油性残渣まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％のジクロロメタンから９２：８のジクロロメタン：メタノール）によって精製して、ベンジルエステルが白色粉末として得られた。
【０１３９】
トルエン（５００ｍＬ）中の上記からの固形物（１１ｍｍｏｌ）の溶液にショウノウスルホン酸（４．２ｇ）を加え、混合物を７０℃で約１時間加熱した。反応を室温まで冷却し、ピリジン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％のジクロロメタン、続いて９８：２のジクロロメタン：メタノール、続いて９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：メタノール）によって精製して、表題化合物が白色固形物（６．２ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ０．７１〜０．７４（ｍ，６Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０〜０．８４（ｍ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１６〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．３３〜１．６３（ｍ，７Ｈ）、１．７０〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．２５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６〜５．７４（ｍ，１Ｈ）、および７．３５（ｓ，５Ｈ）。
【０１４０】
中間体２
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２，３−（ジヒドロキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート
【化２２】
2009532465.tif 000042
【０１４１】
メタノール（３０ｍＬ）中のベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−ヒドロキシ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート（中間体１、１．２ｍｍｏｌ、７５０ｍｇ）の溶液に、炭酸カリウム（１９８ｍｇ）を加えた。反応混合物を約１６時間、室温で攪拌した。反応を減圧下で約１０ｍＬまで濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。溶液を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物（７００ｍｇ）が白色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ０．７２（ｓ，３Ｈ）、０．７３（ｄ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．１４〜１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．６９〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８４〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝１１．９２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．２５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝１２．２５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７〜５．４１（ｍ，１Ｈ）、および７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【０１４２】
中間体３
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−（ヒドロキシル）−３−（メトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート
【化２３】
2009532465.tif 000043
【０１４３】
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２，３−（ジヒドロキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート（中間体２、０．２６ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）の攪拌溶液に、メタノール（８００μＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。トリエチルアミン（４００μＬ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０から８０：２０のヘプタン：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１２２ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ０．７１〜０．７４（ｍ，６Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０〜０．８３（ｍ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１６〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．３２〜１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．８７〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，１Ｈ）、５．３９〜５．４３（ｍ，１Ｈ）、および７．３２〜７．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０１４４】
中間体３（代替方法）
８４６ｍｌのトルエン中のエンフマフンギン（９０．０ｇ、１２６．９ｍｍｏｌ）のスラリーに、機械攪拌しながら、室温で、Ｅｔ３ＳｉＨ（２０２．２ｍｌ、１２６９．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その後、トリフルオロ酢酸（２０２．４ｍｌ、２６２７．８ｍｍｏｌ）を速い速度で滴下した。トリフルオロ酢酸の添加が完了した後、生じた琥珀色の溶液を室温で２．５時間攪拌させた。その後、ＴＦＡ／トルエン溶液を濃縮乾固した。新鮮なトルエン（３００〜５００ｍｌ）を加え、混合物を再度濃縮乾固した。トルエン揮散手順をさらに２回繰り返した。その後、粗固形物を高真空ラインで終夜乾燥させて、１２０ｇの紫茶色固形物が得られた。この物質をさらに精製せずに、次のステップを続行した。
【０１４５】
ＭｅＯＨ（１．２７Ｌ）中の上記からの固形物（１２０ｇの粗物質、〜１２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、機械攪拌しながら、Ｈ２ＳＯ４（３１．２ｍｌ、５８５．３ｍｍｏｌ）を速い速度で滴下した。添加が完了した後、生じた溶液を６５℃まで温め、４．５時間攪拌させた。反応の経過中、白色固形物が沈殿した。反応を室温まで冷却し、白色固形物を濾過によって単離した。その後、固形物をＭｅＯＨ（２×２００ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２×２００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、４７．９１ｇの白色固形物が回収された。
【０１４６】
さらなる物質が、最初の濾液および後の洗浄液から、以下のように単離された。合計液体体積を真空下の蒸発によって１／３まで減少させた。過剰の水を加え、紫白色固形物が沈殿した。固形物を濾過し、３：７のＭｅＯＨ：水（２×１００ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、さらに７．３０ｇの生成物が茶色っぽい白色固形物として得られた。生成物の合わせた収量は５５．２１ｇ（８６．５％）であった。
【０１４７】
この生成物（５５．２１ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１４７．５ｇ、１７５６．８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（６５．２９ｍｌ、５４９．０ｍｍｏｌ）を、機械攪拌しながら５５０ｍｌのＤＭＦ中で合わせた。混合物を６５℃まで温め、４．５時間攪拌させた。ＤＭＦを真空下で除去し、生じた粗物質を１Ｌの３：２の水／ＭｅＯＨに溶解した。混合物を２〜３時間激しく攪拌した。この間に茶色っぽい白色固形物が形成された。沈殿物を濾過し、さらに３：２の水／ＭｅＯＨ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。その後、固形物をヘプタンですすぎ、最初の乾燥状態まで空気吸引させた。その後、回収された白色固形物を、再結晶化皿に移し、３０℃の真空オーブン内に４時間入れて、５２．２ｇの白色固形物が得られた。
【０１４８】
さらなる物質が、水：ＭｅＯＨおよびヘプタンの濾液から、以下のように単離された。合わせた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ洗浄液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。生じた物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３：７のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）によって精製して、さらに５．４２ｇの生成物が白色固形物として得られた。中間体３の合計の合わせた収量は５７．６ｇ（８８．５％）であった。
【０１４９】
中間体４
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−（ヒドロキシル）−３−（トリチルオキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート
【化２４】
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【０１５０】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２，３−（ジヒドロキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート（中間体２、２３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３４８μＬ）、臭化トリチル（６４６ｍｇ）、およびジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を加えた。反応を室温で約１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００：０から７０：３０のヘプタン：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（３３０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ０．５９（ｓ，３Ｈ）、０．６７（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７１（ｓ，３Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．０７〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．３０（ｍ，５Ｈ）、１．３２〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ）、２．００〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．６９〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．３７（ｍ，１５Ｈ）、および７．４４〜７．５２（ｍ，５Ｈ）。
【０１５１】
中間体５
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−３−（メトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート
【化２５】
2009532465.tif 000045
【０１５２】
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の中間体３（８３５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１７０ｍｇ）を加えた。２−クロロエチル４−メトキシベンジルエーテル（９４８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を１時間、室温で攪拌した。反応がＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで、４８時間かけて、水素化ナトリウム（５００ｍｇ）および２−クロロエチル４−メトキシベンジルエーテル（１．９ｇ）を攪拌反応溶液に少量ずつ加えた。酢酸エチル、メタノール、および水を、発泡がすべて鎮静されるまで反応溶液にゆっくりと加えた。酢酸エチル（１７０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。有機相を合わせ、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、９５：５のヘプタン：酢酸エチル）。精製した物質（１．４ｇ）ジクロロメタン（６６ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５７６ｍｇ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）を反応溶液に加えた。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、９５：５のヘプタン：酢酸エチル）、精製した物質（５７８ｍｇ）が得られた。精製した物質の一部分（５００ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２７７μＬ）を加えた。反応溶液を４℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（８４μＬ）を加えた。反応溶液を２時間攪拌し、室温まで温まらせた。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応溶液を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、９３：７から８０：２０のヘプタン：酢酸エチル）、表題化合物（４５６ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ０．５９（ｓ，３Ｈ）、０．６７（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７１（ｓ，３Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．０７〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．３０（ｍ，５Ｈ）、１．３２〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ）、２．００〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．６９〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．３７（ｍ，１５Ｈ）、および７．４４〜７．５２（ｍ，５Ｈ）。
【０１５３】
中間体６
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−（ヒドロキシル）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート
【化２６】
2009532465.tif 000046
【０１５４】
ａ）ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−ヒドロキシ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート（中間体１、２．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピリジン（５ｍＬ）、塩化アセチル（２．１ｍＬ）、およびジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で約２時間攪拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、有機溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：２０のヘプタン：酢酸エチル）によって精製して、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート（２．０ｇ）が得られた。
【０１５５】
ｂ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
上記からのジアセテート（２．０ｇ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（７００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気を確保し（バルーン）、反応混合物を室温で約１時間攪拌した。パラジウム触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、カルボン酸（１．７ｇ）が残った。
【０１５６】
ｃ）上記からのカルボン酸（１．７ｇ）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の三酸化クロム（１２ｇ）およびジメチルピラゾール（１１．４ｇ）を含有する冷却した（−２０℃）丸底フラスコに加えた。反応溶液を１６時間攪拌し、室温まで温まらせた。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物をさらなるジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水相をさらなるジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。すべての有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、８０：２０のヘプタン：酢酸エチル）。精製した物質をジクロロメタンに溶解し、塩酸水溶液（１０％溶液）および飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。精製した物質（８２０ｍｇ）を、臭化ベンジル（１．７ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（２．３ｇ）を含むジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌し、ＴＬＣによって完了したと判断された。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。有機相を水で洗浄し、１０％の塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、８８：１２のヘプタン：酢酸エチル）、精製した物質（５６０ｍｇ）が得られた。精製した物質をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１２ｍｇ）を加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌し、ＴＬＣによって完了したと判断された。酢酸エチルを反応溶液に加え、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた物質（４５０ｍｇ）を酢酸（２７ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（２７０μＬ）を加えた。反応を室温で２時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。水（１ｍＬ）および酢酸エチルを反応溶液に加えた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌで穏やかに洗浄した後（エルレンマイヤーフラスコで攪拌）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（８６：１４のヘプタン：酢酸エチル）、表題化合物（３００ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ０．７０（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７８〜０．８２（ｍ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８５〜０．９１（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．４３〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．８１〜１．９４（ｍ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３８，７．１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ）、３．３０〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝１２．３１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝１２．２５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９〜５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ，３Ｈ）���および７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５７】
中間体７
【化２７】
2009532465.tif 000047
【０１５８】
無水ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の中間体３（４１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−メトキシメトキシ−プロペン（１８８ｍｇ）を加えた。反応溶液を１６時間攪拌し、ゆっくりと室温まで温まらせた。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断された。発泡が止むまで水を滴下し、反応内容物を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、８０：２０のヘプタン：酢酸エチル）。精製した物質（４４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１７．６ｍＬ）および水（４．４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３０ｍｇ）を加えた。反応を４時間、室温で攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、８０：２０のヘプタン：酢酸エチル）、白色固形物（３７０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：７２７、実測値：６５１（Ｍ−Ｂｒ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ０．６５（ｓ，３Ｈ）、０．６６（ｓ，３Ｈ）、０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２〜０．７３（ｍ，３Ｈ）、０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．１７〜１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１．５１（ｍ，５Ｈ）、１．５７〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４０，６．９１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２９〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、および７．２３〜７．４２（ｍ，５Ｈ）。
【０１５９】
中間体８
２−イソプロピル−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン
【化２８】
2009532465.tif 000048
【０１６０】
７．８Ｌの乾アセトニトリル中の２，３−ジメチルブテン（３００ｍｌ、２．４２ｍｏｌ）の溶液に、クロラミン−Ｔ（７４９．９ｇ、１．１当量）を少量ずつ、９０分間かけて加えた。温度を約２０℃に維持した。この反応混合物に、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（９１．４ｇ、０．１当量）を、１０ｇ部分ずつ、９０分間かけて加えた。添加中、温度が２６℃まで上昇した。反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を最初の体積の約１５％まで濃縮し、その後、濾過し、固形物を１Ｌのアセトニトリルで洗浄した。有機液相を濃縮し、残渣を２．５ＬのＥｔＯＡｃに溶解した。生じた溶液を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、固形物が得られた。粗生成物を、大きなセライトプラグ上で５％から２５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配溶出を用いて精製して、３１７ｇの２−イソプロピル−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジンが固形物として得られた。
【０１６１】
中間体９
【化２９】
2009532465.tif 000049
【０１６２】
（２Ｓ）−２−イソプロピル−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン
（ａ）ＮａＢＨ４（９４．５ｇ、２．４９８ｍｏｌ）を、５４０ｍｌの乾ＴＨＦを含有する５Ｌの三叉フラスコ内に入れた。この溶液を氷浴で冷却した。Ｌ−α−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ（７５ｇ、０．５７２ｍｏｌ）をこの溶液に加えた。混合物をＮ２下で２０分間攪拌し、その後、１６０ｍｌの乾エーテル中のＨ２ＳＯ４（６６．７ｍｌ、１．２５２ｍｏｌ）の溶液を３．５時間かけて滴下した。反応混合物を氷浴中で１時間攪拌し、その後、室温まで終夜温まらせた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７０／３０）中のＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応を氷浴で冷却し、２５０ｍｌのＭｅＯＨを４５分間かけてゆっくりと添加することにより反応停止させた。その後、混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、ＮａＯＨ（５Ｎ、７００ｍｌ）を非常にゆっくりと加えた。フラスコに蒸留ヘッドを装着し、加熱マントルで１００℃まで加熱した。揮発物（沸点＜１００℃）を蒸留によって除去した。生じた混合物を１００℃（内部温度）まで３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。水（１Ｌ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、アミノアルコール生成物が黄色油状物（６４．２ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，３Ｈ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｓ，３Ｈ）１．５７〜１．６８（ｍ，１Ｈ）３．３０（ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６３】
（ｂ）乾ＣＨ２Ｃｌ２（１．７Ｌ）中の上記からのアミノアルコール（３２ｇ、２７３．５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１９８ｍｌ、１４２２ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（６２．５ｇ、３２８．２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、Ｅｔ３Ｎ（６１．６ｍｌ、４４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化メタンスルホニル（４０ｍｌ、５１６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。温度を１２℃未満に保ちながら反応混合物を４時間攪拌した。水（６００ｍｌ）を混合物に加え、続いてブライン（３５０ｍｌ）を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルパッド（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５／９５、その後１０／９０）で精製して、アジリジンが白色固形物（３６ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．４４〜１．５３（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｓ，３Ｈ）２．２０（ｓ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６４】
中間体１０
【化３０】
2009532465.tif 000050
【０１６５】
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−［（ｐ−トリルスルホニル）アミノ］ブチル］オキシ］−３−（メトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート
無水ジメトキシエタン（８００ｍＬ）中の中間体３（６０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１８−クラウン−６（６７．４ｇ、２５５ｍｍｏｌ）およびアジリジン（４２．８ｇ、１６９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で３０分間、すべての固形物が溶解するまで攪拌した。水素化カリウム（油中に３０％、３４．０ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を約１時間かけて少量ずつ加えた（約５ｇ部分ずつ）。反応温度が１８℃から２７℃まで上昇した。添加の完了後、生じた懸濁液を室温で約３時間攪拌した。メタノール（８０ｍＬ）を滴下することによって反応を注意深く反応停止させた。最初の発泡期間後、メタノール添加の添加速度を上げることができ、透明な溶液が得られた。その後、反応混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、有機溶媒を減圧下で除去して、粗化合物（１４３．４ｇ）が得られた。この物質をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘプタンを用いて精製して、所望の化合物７５．４ｇ）が得られた。
【０１６６】
実施例
【実施例１】
【０１６７】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−２５）
【化３１】
2009532465.tif 000051
【０１６８】
ａ）ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−３−（メトキシ）−２−（アリルオキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の中間体３（６１１ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、水素化ナトリウム（３２８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）および臭化アリル（３５５μＬ）を加えた。反応を室温で１６時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、８０：２０のヘプタン：酢酸エチル）。精製した物質（５２９ｍｇ）。
【０１６９】
ｂ）ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−３−（メトキシ）−２−（２−オキソエトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート
上記からの物質（５２９ｍｇ）をアセトン（６．８ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウム（４％溶液、５３１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（（１９６ｍｇ）を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断された。フロリジル（５５０ｍｇ）および亜硫酸水素ナトリウム（５５０ｍｇ）を加え、反応溶液を１時間、室温で攪拌した。反応内容物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（４９０ｍｇ）を加えた。反応溶液を２時間、室温で攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。水（５ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチルで３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、７０：３０のヘプタン：酢酸エチル）、表題化合物（５５０ｍｇ）が得られた。
【０１７０】
ｃ）ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−３−（メトキシ）−２−（２−アミノエトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート
イソプロパノール（３３ｍＬ）中の実施例１（ｂ）からの化合物（０．３７３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（２．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。シアノボロ水素化ナトリウム（０．５５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で還流させて攪拌した（１００℃）。１時間後、ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のメタノール）により、反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発させ、混合物を炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）で希釈した。溶液をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｅｐＰａｃｋ、１０ｇ、シリカゲル）によって、ジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いて精製して、所望の化合物（９４．６ｍｇ）が得られた。
【０１７１】
ｄ）ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノエトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート
酢酸（１３ｍＬ）中の実施例１（ｃ）からの化合物（０．０９５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０７２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約１１０℃で６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエン（１０ｍＬ）を残渣に加え、揮発物を真空下で再度除去した。生じた黄色油状物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｅｐＰａｃｋ、２ｇ、シリカゲル）によって、ジクロロメタン／メタノールを溶媒としてを用いて精製して、表題化合物（３３．６ｍｇ）が得られた。
【０１７２】
ｅ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
メタノール（５ｍＬ）中の実施例１（ｄ）からの化合物（０．０３４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素を数回パージし、その後、水酸化パラジウム（０．０６ｇ）を加えた。溶液を水素雰囲気下に置き、ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断されるまで約３時間攪拌した。混合物を、短いセライトプラグを通して濾過し、パッドをメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させて、表題化合物が白色固形物、０．０２２ｇとして得られた。Ｃ３４Ｈ５５ＮＯ６の計算値：５７３；実測値：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．９０（ｍ，１３Ｈ）、１．９３（ｓ，６Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．１７〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、５．４５〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、および５．７２〜５．８４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０１７３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｆ−１）
【化３２】
2009532465.tif 000052
【０１７４】
ａ）実施例１（ａ）に記載の様式と同様にして、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−（ヒドロキシル）−３−（メトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート（中間体３、１．４８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−メチルプロペン（９．９ｍｍｏｌ）から、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−３−（メトキシ）−２−（２−メチル−アリルオキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート（１．８９ｇ）が得られた。
【０１７５】
ｂ）実施例１（ｂ）に記載の様式と同様にして、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−３−（メトキシ）−２−（２−メチル−アリルオキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート（３．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）から、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−３−（メトキシ）−２−（２−オキソプロポキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート（２．８ｇ）が得られた。
【０１７６】
ｃ）実施例１（ｃ）に記載の様式と同様の様式。実施例２（ｂ）からのケトン（２．８ｇ）をイソプロパノール（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸アンモニウム（２０ｇ）およびシアノボロ水素化ナトリウム（３．７５ｇ）を加えた。反応溶液を約１６時間還流し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水に懸濁させ、固形炭酸ナトリウムおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて溶液をｐＨ１０に調節した。水相をジクロロメタン（５×）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−３−（メトキシ）−２−（２−アミノプロポキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレートが白色固形物（２．９ｇ）として得られた。
【０１７７】
ｄ）実施例１（ｄ）に記載の様式と同様に、上記アミノ化合物（２．９ｇ）を酢酸（２５０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１．３３ｇ）を加えた。反応溶液を１１０℃で２時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレートが白色固形物（２．１５ｇ）として得られた。
【０１７８】
ｅ）実施例１（ｅ）に記載の様式と同様に、上記からのベンジルエステル（２．１５ｇ）をメタノール（８０ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。水酸化パラジウム（１．２ｇ）を加え、水素雰囲気を確保した（バルーン）。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（１．８ｇ）が得られた。Ｃ３５Ｈ５７ＮＯ６の計算値：５８７；実測値：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．７７（ｍ，３Ｈ）、０．８２〜０．８４（ｍ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５〜１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２７〜１．４１（ｍ，６Ｈ）、１．４４〜１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．７０〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、２．０３〜２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．２１〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、３．１０〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｍ，Ｊ＝５５．０１Ｈｚ，４Ｈ）、３．６１〜３．８１（ｍ，３Ｈ）、５．４５〜５．５４（ｍ，１Ｈ）、および５．６７〜５．８７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０１７９】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（２，６−ジアミノヘキサノイルアミノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−１６）
【化３３】
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【０１８０】
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート、実施例１（ｄ）（５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｃｂｚ−（ε−Ｃｂｚ）−Ｌｙｓ−ＯＨ（１２．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を加えた。反応を室温で約１６時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（４０：６０から１００：０のメタノール：水）によって精製した。精製した物質の一部分（７．４ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（１５μＬ）を加えた。水酸化パラジウム（６５ｍｇ）を加え、水素雰囲気を確保した（バルーン）。反応を室温で３０分間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物をセライト上で濾過し、濃縮して、表題化合物が酢酸塩（１．８ｍｇ）として得られた。Ｃ４０Ｈ６７Ｎ３Ｏ７の計算値：７０１；実測値：７０２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．５７〜１．７１（ｍ，５Ｈ）、１．７２〜１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、２．９１〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．５６〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．２３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７１〜５．８４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１８１】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（２，５−ジアミノペンタノイルアミノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−１７）
【化３４】
2009532465.tif 000054
【０１８２】
Ｃｂｚ−（δ−Ｃｂｚ）−Ｏｒｎ−ＯＨを用いて、実施例３に記載の様式と同様に調製して、表題化合物、４．８ｍｇが酢酸塩として得られた。Ｃ３９Ｈ６５Ｎ３Ｏ７の計算値：６８７；実測値：６８８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．４６（ｍ，５Ｈ）、１．４６〜１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．６９〜１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．９１〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、２．９３〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．３９（ｍ，３Ｈ）、３．３９〜３．５４（ｍ，５Ｈ）、３．５６〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）、および５．６９〜５．８０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０１８３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（２，３−ジアミノプロピオニルアミノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−１８）
【化３５】
2009532465.tif 000055
【０１８４】
Ｎ−α−Ｎ−β−ジ−Ｃｂｚ−ジアミノプロピオン酸を用いて、実施例３に記載の様式と同様に調製して、表題化合物、８．４ｍｇが酢酸塩として得られた。Ｃ３７Ｈ６１Ｎ３Ｏ７の計算値：６５９；実測値：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．４５〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．７２〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．９８〜２．００（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、２．８９〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７０〜５．８４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６】
【０１８５】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−グアニジノ−エトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−２１）
【化３６】
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【０１８６】
実施例１（ｄ）に記載の化合物（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０μＬ）を加えた。反応内容物を室温で１６時間攪拌した。塩化水銀（ＩＩ）（２ｍｇ）を加え、反応を２時間、室温で攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、逆相ＨＰＬＣ（６０：４０から１００：０のメタノール：水）によって精製した。精製した物質（１５ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解した。酢酸（１０μＬ）および水酸化パラジウム（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気を確保した（バルーン）。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、表題化合物が酢酸塩（１．５ｍｇ）として得られた。Ｃ３５Ｈ５７Ｎ３Ｏ６の計算値：６１５；実測値：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．４５〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６９〜１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．９２〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．５２（ｍ，５Ｈ）、３．６４〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７４〜５．８４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例７】
【０１８７】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（メトキシ）−２−［２−（３−アミノプロピルアミノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−２５）
【化３７】
2009532465.tif 000057
【０１８８】
（ａ）テトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中の中間体５（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジアミノプロパン（２．３ｍＬ）を加えた。反応溶液を７０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（４０：６０から１００：０のメタノール：水）によって精製して、精製した物質（７７ｍｇ）が得られた。
【０１８９】
（ｂ）ステップ（ａ）からの物質の一部分（１５ｍｇ）を、実施例１（ｅ）に記載の様式と同様に水素化分解に供して、表題化合物が酢酸塩（１２．９ｍｇ）として得られた。Ｃ３６Ｈ６２Ｎ２Ｏ５の計算値：６０２；実測値：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．８２（ｍ，９Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．３８〜１．６９（ｍ，５Ｈ）、１．６９〜１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．９６〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．０６〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．９２〜３．１６（ｍ，５Ｈ）、３．３４〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．６２〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．１７〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、および  ５．５５（ｄ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０１９０】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（３−アミノプロピルアミノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−１４）
【化３８】
2009532465.tif 000058
【０１９１】
実施例７（ａ）からの物質（３０ｍｇ）を実施例１（ｄ）および実施例１（ｅ）に記載の条件に供して、表題化合物がトシル酸塩（２７．４ｍｇ）として得られた。Ｃ３７Ｈ６２Ｎ２Ｏ６の計算値：６３０；実測値：６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７１〜０．８２（ｍ，９Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．４６〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．７１〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．９２〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、２．３９〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．９０〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜３．２７（ｍ，５Ｈ）、３．３９〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．９８〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２〜５．８６（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，４Ｈ）、および７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，４Ｈ）。
【実施例９】
【０１９２】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（３−グアニジノプロピルアミノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−２３）
【化３９】
2009532465.tif 000059
【０１９３】
実施例７（ａ）からの物質（８５ｍｇ）を実施例１（ｄ）に記載の条件に供した。この生成物を実施例６に記載の様式と同様にグアニジン誘導体に変換して、表題化合物がトシル酸塩（３．０ｍｇ）として得られた。Ｃ３８Ｈ６４Ｎ４Ｏ６の計算値：６７２；実測値：６７３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．３２〜１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．４５〜１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．９１（ｍ，５Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．１０〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．４４（ｍ，５Ｈ）、２．５１〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、２．９２〜３．００（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．５７〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．８２〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、５．４５〜５．５１（ｍ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３〜５．８７（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，２Ｈ）、および７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１０】
【０１９４】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−｛２−［Ｎ−（３−グアニジノプロピル）−グアニジノ］−エトキシ｝−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−２２）
【化４０】
2009532465.tif 000060
【０１９５】
７．５ｍｇの表題化合物が酢酸塩として、実施例９から第２の生成物として単離された。Ｃ３９Ｈ６６Ｎ６Ｏ６の計算値：７１４；実測値：７１５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．７１〜１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，９Ｈ）、１．９４〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．０６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２〜３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．５３〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．８１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７３〜５．８６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１１】
【０１９６】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（メトキシ）−２−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−２８）
【化４１】
2009532465.tif 000061
【０１９７】
メタノール（３ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）中の中間体５（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１０μＬ）および水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気を確保し（バルーン）、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、白色固形物（５５ｍｇ）が得られた。この物質の一部分（２８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、メタノール（３．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（１７０ｕＬ）を加えた。反応溶液を６５℃まで加熱し、１６時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（４０：６０から１００：０のメタノール：水）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ）が得られ、これは酢酸塩として単離した。Ｃ３５Ｈ６０Ｎ２Ｏ５の計算値：５８８；実測値：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：０．７６〜０．８０（ｍ，６Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．３７〜１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．７２〜１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．９５〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２８，６．７４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．３９〜３．４１（ｍ，６Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．５７〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１９〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２９〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、および５．５５（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【０１９８】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−メチルアミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−３０）
【化４２】
2009532465.tif 000062
【０１９９】
実施例１（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）に記載の様式と同様にして、実施例１（ｂ）のアルデヒド（５０ｍｇ）およびメチルアミンから、表題化合物がトシル酸塩（８ｍｇ）として得られた。Ｃ３５Ｈ５７ＮＯ６の計算値：５８７；実測値：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．３７〜１．６７（ｍ，７Ｈ）、１．７９（ｓ，６Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、３．１０〜３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．３２〜３．５１（ｍ，３Ｈ）、３．７２〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜４．００（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、５．６９〜５．８８（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、および７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１３】
【０２００】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−イソプロピルアミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−３１）
【化４３】
2009532465.tif 000063
【０２０１】
実施例１（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）に記載の様式と同様にして、実施例１（ｂ）のアルデヒド（３０ｍｇ）および２−プロピルアミンから、表題化合物がトシル酸塩（２４ｍｇ）として得られた。Ｃ３７Ｈ６１ＮＯ６の計算値：６１５；実測値：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．７８（ｍ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６〜１．６６（ｍ，５Ｈ）、１．７２〜１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．８８〜２．０３（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、３．１３〜３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，６Ｈ）、３．８１〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、５．６８〜５．９２（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、および７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１４】
【０２０２】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（メトキシ）−２−［２−（Ｉ−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−３７）
【化４４】
2009532465.tif 000064
【０２０３】
（ａ）メタノール（１．６ｍＬ）に溶解した実施例１（ｂ）に記載のアルデヒド（３０ｍｇ）の溶液に、（Ｒ）−（１−アミノメチル−２−ベンジルオキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた。酢酸（２ｍＬ）を加え、反応を１６時間、室温で攪拌した。さらなる（Ｒ）−（１−アミノメチル−２−ベンジルオキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ）を加え、反応溶液を６０℃で２時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、９７：３のジクロロメタン：メタノール）。
【０２０４】
（ｂ）上記からの物質（２１ｍｇ）をジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（１：１、２ｍｌ）に溶解し、反応溶液を室温で３０分間攪拌して、Ｂｏｃ基の脱保護を行った。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。
【０２０５】
（ｃ）残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気を確保し（バルーン）、反応を室温で４時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ）がトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｃ３６Ｈ６２Ｎ２Ｏ６の計算値：６１８；実測値：６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．７８（ｍ，３Ｈ）、０．７８〜０．８２（ｍ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．３４（ｍ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８〜１．４８（ｍ，３Ｈ）、１．４８〜１．６８（ｍ，７Ｈ）、１．６９〜１．８７（ｍ，５Ｈ）、１．９３〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．２８（ｍ，３Ｈ）、２．４６〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、２．９３〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．３４〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．５５〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、４．０１〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、および５．４８〜５．６３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０２０６】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（２−アミノエチルアミノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−２０）
【化４５】
2009532465.tif 000065
【０２０７】
（ａ）ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（アリルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート。
【０２０８】
実施例１（ａ）および（ｄ）に記載の様式と同様にして、中間体３（２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１６．１ｍｍｏｌ）から、所望のアリルエーテル（１．１ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．６５（ｄ，３Ｈ）、０．６４（ｓ，３Ｈ）、０．６９（ｓ，３Ｈ）、０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ）、０．７４（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７７〜０．８６（ｍ，３Ｈ）、０．９９〜１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）、１．２８〜１．４５（ｍ，７Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．５５〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ）、３．２５〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，１Ｈ）、３．９３〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．８６〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、５．００〜５．０９（ｍ，１Ｈ）、５．２０〜５．３５（ｍ，２Ｈ）、５．８２〜５．９６（ｍ，１Ｈ）、および７．２６〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２０９】
（ｂ）テトラヒドロフラン（７ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の上記からのアリルエーテル（７０ｍｇ）の溶液に、四酸化オスミウム（４％溶液、４３μＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（８４ｍｇ）を加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を反応溶液に加えた。水相を酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、精製した物質（３５ｍｇ）が得られた。メタノール（０．５ｍＬ）に溶解したこの物質の一部分（１５ｍｇ）に、酢酸（３μＬ）、１，２−ジアミノエタン（１２ｍｇ）およびシアノボロ水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた。反応を室温で３時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。濃水酸化アンモニウム（０．１ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を反応溶液に加え、水相を酢酸エチルで３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物、５．６ｍｇが得られた。
【０２１０】
（ｃ）上記からのベンジルエステル（５．６ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶解した。酢酸（１滴）および水酸化パラジウム（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気を確保した（バルーン）。反応を室温で１時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物をセライト上で濾過し、濃縮して、表題化合物が酢酸塩（４ｍｇ）として得られた。Ｃ３６Ｈ６０Ｎ２Ｏ６の計算値：６１６；実測値：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２７〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．７１（ｍ，６Ｈ）、１．７２〜１．８９（ｍ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、２．０３〜２．１６（ｍ，３Ｈ）、２．１５〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．９９（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｓ，１Ｈ）、３．０１〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．５９〜３．８０（ｍ，３Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、および５．７２〜５．９７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【０２１１】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−｛２−［４−（３−アミノプロピル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−２４）
【化４６】
2009532465.tif 000066
【０２１２】
実施例１５に記載の様式と同様にして、アリルエーテル（８０ｍｇ）および３−ピペラジン−１−イルプロプリオニトリル（２０．２ｍｇ）から、表題化合物（１．５ｍｇ）が得られた。Ｃ４１Ｈ６９Ｎ３Ｏ６の計算値：６９９；実測値：７００（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．６７（ｓ，３Ｈ）、０．７１（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．１５〜１．２５（ｍ，７Ｈ）、１．２８〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．４３〜１．５９（ｍ，５Ｈ）、１．５５〜１．７８（ｍ，６Ｈ）、１．８２〜１．９４（ｍ，Ｊ＝１７．６７Ｈｚ，４Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０〜３．５２（ｍ，８Ｈ）、３．５０〜３．７２（ｍ，３Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、および５．６３〜５．８６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１７】
【０２１３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（Ｉ−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−２６）
【化４７】
2009532465.tif 000067
【０２１４】
実施例１５（ａ）および（ｂ）、実施例１４（ｂ）ならびに実施例１５（ｃ）に記載の様式と同様にして、アリルエーテル（４３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＩ−（１−アミノメチル−２−ベンジルオキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｍｇ）から、表題化合物（１０ｍｇ）がトリフルオロ酢酸塩として得られた。Ｃ３７Ｈ６２Ｎ２Ｏ７の計算値：６４６；実測値：６４７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７３〜０．７８（ｍ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．３１〜１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．７１〜１．９８（ｍ，７Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．３１〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、３．１０〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．６８〜３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．９５〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、および５．７１〜５．９１（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０２１５】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−｛２−［Ｎ−（Ｉ−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−グアニジノ］−エトキシ｝−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−２７）
【化４８】
2009532465.tif 000068
【０２１６】
実施例１７に記載の化合物のベンジルエステル（５３ｍｇ）を、実施例６に記載のグアニジニル化手順、続いて実施例１４（ｂ）に記載のＢｏｃ基の脱保護および実施例１５（ｃ）に記載の脱ベンジル化に供して、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩（１６ｍｇ）として得られた。Ｃ３８Ｈ６４Ｎ４Ｏ７の計算値：６８８；実測値：６８９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．７９（ｍ，３Ｈ）、０．７８〜０．８２（ｍ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３６〜１．５８（ｍ，８Ｈ）、１．４６〜１．７５（ｍ，７Ｈ）、１．７３〜２．００（ｍ，６Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．５１（ｍ，５Ｈ）、３．５４〜３．９７（ｍ，４Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、および５．７０〜５．９７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１９】
【０２１７】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（（Ｓ）−５−アミノ−２−イミノテトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−２８）
【化４９】
2009532465.tif 000069
【０２１８】
実施例１５（ａ）および（ｂ）に記載の様式と同様にして、アリルエーテル（４３９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＩ−（１−アミノメチル−２−ベンジルオキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、保護されたアミノエーテルが得られた。この物質（８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（９．８ｍＬ）に溶解し、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（６７ｍｇ）を加えた。塩化水銀（ＩＩ）（６５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１２０μＬ）を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣を水に懸濁させ、ジクロロメタンで３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、８０：２０のヘプタン：酢酸エチル）。精製した物質（４３ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気を確保し（バルーン）、反応を室温で１．５時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、２６ｍｇの物質が得られた。この物質の一部分（１３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５００μＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８μＬ）を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製した物質（１３ｍｇ）をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１、２ｍＬ）に溶解し、反応溶液を１時間、室温で攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮して、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩（１．５ｍｇ）として得られた。Ｃ３８Ｈ６２Ｎ４Ｏ６の計算値：６７０；実測値：６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６〜０．７８（ｍ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．４９（ｍ，７Ｈ）、１．４９〜１．７２（ｍ，６Ｈ）、１．７２〜１．８９（ｍ，７Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．５８〜３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．６９〜３．９５（ｍ，３Ｈ）、４．２１（ｄ，１Ｈ）、５．３８〜５．５５（ｍ，１Ｈ）、および５．７６〜５．９４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０２１９】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（メトキシ）−２−［２−（（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキシルアミノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−２３）
【化５０】
2009532465.tif 000070
【０２２０】
実施例１（ｃ）および（ｅ）に記載の様式と同様にして、実施例１（ｂ）に記載のアルデヒド（１００ｍｇ）および（Ｓ）−１−アミノメチル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（７５ｍｇ）から、表題化合物（１６ｍｇ）が得られた。Ｃ３９Ｈ６９Ｎ３Ｏ５の計算値：６５９；実測値：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２２〜１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．３８〜１．６０（ｍ，７Ｈ）、１．５８〜１．８４（ｍ，７Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、２．８８〜３．００（ｍ，４Ｈ）、２．９８〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．５１〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０１〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、および５．５５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２１】
【０２２１】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキシルアミノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−１２）
【化５１】
2009532465.tif 000071
【０２２２】
実施例１（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）に記載の様式と同様にして、アルデヒド（１００ｍｇ）および（Ｓ）−１−アミノメチル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（７５ｍｇ）から、表題化合物（３６ｍｇ）が得られた。Ｃ４０Ｈ６９Ｎ３Ｏ６の計算値：６８７；実測値：６８８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．４８〜１．７５（ｍ，７Ｈ）、１．７０〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜２．１４（ｍ，３Ｈ）、２．１５〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、２．８６〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜３．０８（ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．４０〜３．５４（ｍ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，３Ｈ）、３．６２〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、および５．７４〜５．８９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２２】
【０２２３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−１９）
【化５２】
2009532465.tif 000072
【０２２４】
実施例１（ｃ）に記載の様式と同様に、アルデヒド（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４ｍｇ）の還元的アミノ化により、所望のアミノ化合物（２３ｍｇ）が得られた。これを、実施例１４（ｂ）に記載の脱保護反応、実施例１（ｄ）に記載の酢酸交換および実施例１（ｅ）に記載の最終脱保護に供して、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩（１．５ｍｇ）として得られた。Ｃ３８Ｈ６２Ｎ２Ｏ６の計算値：６４２；実測値：６４３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．６８（ｓ，３Ｈ）、０．７０〜０．７３（ｍ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６〜１．１０（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．１４〜１．２６（ｍ，４Ｈ）、１．２９〜１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．３９〜１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．５９〜１．８１（ｍ，７Ｈ）、１．７７〜１．９７（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．２４〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，１Ｈ）、３．０２〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．４２（ｍ，５Ｈ）、３．４８〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、および５．６５〜５．８５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０２２５】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’’−シアノ−グアニジノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−３４）
【化５３】
2009532465.tif 000073
【０２２６】
実施例１（ｄ）に記載の化合物（５０ｍｇ）をイソプロパノール（２．５ｍＬ）に溶解し、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、ジフェニルシアノカルボンイミデート（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（４２μＬ）を加え、反応を３時間、室温で行った。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、８０：２０のヘプタン：酢酸エチル）。精製した物質（６０ｍｇ）をイソプロパノール（４ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．３ｍＬ）を加え、反応を３時間還流した。反応はＴＬＣ分析によってほぼ完了したと判断され、反応を室温まで冷却した。反応内容物を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、５０：５０から０：１００のヘプタン：酢酸エチル）。精製した物質（４１ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解した。水酸化パラジウム（６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気を確保した（バルーン）。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、９０：１０のジクロロメタン：メタノール、その後、６３：３４：３のジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム）、表題化合物（１１ｍｇ）が得られた。Ｃ４０Ｈ６４Ｎ４Ｏ６の計算値：６９６；実測値：６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７２（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．１９〜１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．４３〜１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．６６〜１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．９２〜２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．４４〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６〜３．３９（ｍ，５Ｈ）、３．４３〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．７７〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、および５．５９〜５．７４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２４】
【０２２７】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルグアニジノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−３５）
【化５４】
2009532465.tif 000074
【０２２８】
実施例２３から副産物として単離された（２２ｍｇ）。Ｃ３９Ｈ６５Ｎ３Ｏ６の計算値：６７１；実測値：６１１（Ｍ−ＨＯＡｃ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．３７（ｍ，５Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．６３（ｓ，５Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．５６（ｍ，７Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、５．６６〜５．９２（ｍ，１Ｈ）、および７．９２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０２２９】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’’−シアノ−グアニジノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−３６）
【化５５】
2009532465.tif 000075
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、実施例２３と同様の様式で調製して、表題化合物（７ｍｇ）が得られた。Ｃ３９Ｈ６２Ｎ４Ｏ６の計算値：６８２；実測値：７２１（Ｍ＋Ｋ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．７８（ｍ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２７〜１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．５２〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８〜３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．６２〜３．７６（ｍ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，３Ｈ）、３．７３〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、５．６９〜５．８７（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、および７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２６】
【０２３１】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（Ｎ’−イソプロピルグアニジノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−３７）
【化５６】
2009532465.tif 000076
【０２３２】
実施例２５から副産物として単離された（２７ｍｇ）。Ｃ３８Ｈ６３Ｎ３Ｏ６の計算値：６５７；実測値：６９６（Ｍ＋Ｋ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．７７（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．３１〜１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．７２〜１．９０（ｍ，５Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８〜３．５２（ｍ，５Ｈ）、３．６１〜３．８７（ｍ，Ｊ＝４１．３４Ｈｚ，４Ｈ）、５．３４〜５．５２（ｍ，１Ｈ）、５．６４〜５．８６（ｍ，１Ｈ）、および７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２７】
【０２３３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’’−シアノ−グアニジノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−３８）
【化５７】
2009532465.tif 000077
【０２３４】
ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにベンジルアミンを用いて、実施例２３に記載の様式と同様に調製して、表題化合物（１．５ｍｇ）が得られた。Ｃ４３Ｈ６２Ｎ４Ｏ６の計算値：７３０；実測値：６６０（Ｍ−ＨＯＡｃ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．６５（ｓ，３Ｈ）、０．７１（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．１４〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．５７（ｍ，５Ｈ）、１．６０〜１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．９２〜２．０１（ｍ，３Ｈ）、２．０１〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝９．１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，４Ｈ）、３．３９〜３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．６５〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、４．０９〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、５．２９〜５．４３（ｍ，１Ｈ）、５．６６〜５．８７（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、および７．２７（ｓ，５Ｈ）。
【実施例２８】
【０２３５】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（Ｎ’−メチルグアニジノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−４３）
【化５８】
2009532465.tif 000078
【０２３６】
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例１に記載の化合物（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１，２−ジメチル−イソチオ尿素（１２２ｍｇ）およびトリエチルアミン（１１０μＬ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（６０：４０から１００：０のメタノール：水）によって精製した。精製した物質（２３ｍｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）および酢酸（２０μＬ）に溶解した。水酸化パラジウム（３４ｍｇ）を加え、水素雰囲気を確保した（バルーン）。反応溶液を室温で１時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（Ｃ１８樹脂、６０：４０から１００：０のメタノール（０．０５％の酢酸／水）、表題化合物が酢酸塩（１６．４ｍｇ）として得られた。Ｃ３６Ｈ５９Ｎ３Ｏ６の計算値：６２９；実測値：６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．４５〜１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．７１〜１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．９３〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２５，７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１〜２．８６（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．５１（ｍ，５Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７４〜５．８４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２９】
【０２３７】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（メトキシ）−２−［２−（（Ｓ）−１，５−ジアミノペンチル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−３０）
【化５９】
2009532465.tif 000079
【０２３８】
中間体７（７３ｍｇ）をアセトン（４ｍＬ）に溶解し、（（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−チオカルバモイル−ペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｍｇ）を加えた。反応溶液を２１時間還流し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、９０：１０のヘプタン：酢酸エチル）、白色固形物（４５ｍｇ）が得られた。この物質の一部分（１０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。反応を３０分間、室温で攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。この溶液に水酸化パラジウムを加え、水素雰囲気を確保した（バルーン）。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩（１５ｍｇ）として得られた。Ｃ４０Ｈ６５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：６９９；実測値：７００（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，２Ｈ）、１．２０〜１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．２５〜１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．３３〜１．６４（ｍ，６Ｈ）、１．６１〜１．８５（ｍ，７Ｈ）、１．９２〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，１Ｈ）、２．４２〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，１Ｈ）、２．８８〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜３．２０（ｍ，Ｊ＝１２．１５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．５１（ｍ，６Ｈ）、３．６０〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、および７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３０】
【０２３９】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（メトキシ）−２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−３１）
【化６０】
2009532465.tif 000080
【０２４０】
チオカルバモイルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２９に記載の様式と同様にして、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩（１６ｍｇ）として得られた。Ｃ３６Ｈ５６Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：６２８；実測値：６２９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．３７〜１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．６９〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．４０〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１２．４９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、および７．５３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３１】
【０２４１】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（メトキシ）−２−［２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−３３）
【化６１】
2009532465.tif 000081
【０２４２】
（Ｓ）−１−チオカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを用いて、実施例２９に記載の様式と同様にして、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩（２２ｍｇ）として得られた。Ｃ３７Ｈ５８Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：６４２；実測値：６４３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．３４（ｍ，５Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．４６〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，３Ｈ）、１．７４〜１．８９（ｍ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ，３Ｈ）、１．９２〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、４．０５〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、および７．５２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３２】
【０２４３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（メトキシ）−２−（２−グアニジノメチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−３４）
【化６２】
2009532465.tif 000082
【０２４４】
実施例３０に記載の化合物から誘導したベンジルエステル（４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（２３ｍｇ）およびトリエチルアミン（４０μＬ）を加えた。塩化水銀（ＩＩ）（１８ｍｇ）を加え、反応溶液を室温で３時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応溶液を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（８５：１５のヘプタン：酢酸エチル）、白色の粘性固形物（５０ｍｇ）が得られた。この物質の一部分（２５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。水酸化パラジウム（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気を確保した（バルーン）。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩（１６ｍｇ）として得られた。Ｃ３７Ｈ５８Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６７０；実測値：６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．３０〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．９２〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．４１〜３．４５（ｍ，５Ｈ）、３．６４〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、４．１９〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．６４〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、および７．４４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３３】
【０２４５】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（メトキシ）−２−［２−（（Ｓ）−１−グアニジノエチル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−３５）
【化６３】
2009532465.tif 000083
【０２４６】
実施例３２に記載の様式と同様にして、実施例３１に記載の化合物のベンジルエステル（１４ｍｇ）から、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩（５ｍｇ）として得られた。Ｃ３８Ｈ６０Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６８４；実測値：６８５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．４０〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，１Ｈ）、３．０１〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．３７〜３．４９（ｍ，Ｊ＝１３．６２Ｈｚ，３Ｈ）、３．６４〜３．７４（ｍ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、４．０４〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、および７．９９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３４】
【０２４７】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（（Ｓ）−１，５−ジアミノペンチル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−２９）
【化６４】
2009532465.tif 000084
【０２４８】
中間体７（７３ｍｇ）をアセトン（４ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−チオカルバモイル−ペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｍｇ）を加えた。反応溶液を２１時間還流し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、９０：１０のヘプタン：酢酸エチル）、白色固形物（４５ｍｇ）が得られた。この物質の一部分（３５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタンに（２ｍＬ）溶解し、反応を室温で３０分間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣を酢酸（３ｍＬ）に溶解し、パラトルエンスルホン酸（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１１５℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、室温まで冷却し、その後、濃縮した。残渣を２回トルエンに再度溶解し、濃縮した。残渣をその後、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）および水酸化パラジウム（１５０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気を確保し（バルーン）、反応を３０分間、室温で攪拌した。反応が完了したと判断され、反応内容物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（４０：６０のメタノール：水）によって精製して、表題化合物がトシル酸塩（７ｍｇ）として得られた。Ｃ４１Ｈ６５Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：７２７；実測値：７２８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６〜０．７８（ｍ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．５８〜１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．８８〜３．００（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ）、３．２７〜３．４４（ｍ，５Ｈ）、３．４３〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７〜４．８４（ｍ，３Ｈ）、４．８３〜４．９６（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、５．７１〜５．９４（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ）、および７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例３５】
【０２４９】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（３−アミノプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−３２）
【化６５】
2009532465.tif 000085
【０２５０】
（ａ）実施例１（ａ）に記載の様式と同様にして、中間体３および臭化アリルから所望のプロプ−２−エニルエーテルが得られた。
【０２５１】
（ｂ）上記からのプロプ−２−エニルエーテルを乾ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ボランテトラヒドロフラン錯体を加えた（１．０Ｍ、１．２ｍＬ）。反応溶液を室温で２．５時間攪拌し、その後、水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ、２０ｍＬ）を加え、続いて過酸化水素水溶液（３０％、０．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。さらなる過酸化水素（１ｍＬ）を加え、反応を２時間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、濃縮した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６００ｍｇ）および塩化メタンスルホニル（０．１４ｇ）を加えた。反応溶液を室温で１．５時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。さらなるジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を反応溶液に加えた。水相をジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０：２０のヘプタン：酢酸エチル）によって精製して、所望のメタンスルホニルオキシエトキシ誘導体（０．２４ｇ）が得られた。
【０２５２】
（ｃ）上記からのメシレート（２４０ｍｇ）を高圧容器内でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を冷却し、アンモニアの気泡を溶液に５分間通した。容器を密封し、反応溶液を４５℃まで加熱し、６時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断された。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（５０：５０のヘプタン：酢酸エチル、その後、９０：１０のジクロロメタン：メタノール）、所望のアミノ化合物（１９０ｍｇ）が得られた。
【０２５３】
（ｄ）上記からのアミノ誘導体の一部分（５０ｍｇ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、パラトルエンスルホン酸（３１ｍｇ）を加えた。反応を１１０℃まで加熱し、１５分間攪拌し、その後、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製した物質（３５ｍｇ）をメタノール（７ｍＬ）および酢酸エチル（７ｍＬ）に溶解した。酢酸（０．１ｍＬ）および水酸化パラジウム（３５ｍｇ）を加え、水素雰囲気を確保した（バルーン）。反応を室温で１時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（５０：５０から１００：０のメタノール：水）によって精製して、表題化合物がトシル酸塩（３１ｍｇ）として得られた。Ｃ３５Ｈ５７ＮＯ６の計算値：５８７；実測値：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．３２〜１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．４９〜１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．７３〜１．９５（ｍ，５Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．９６〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、５．７１〜５．８８（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，２Ｈ）、および７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例３６】
【０２５４】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（３−グアニジノプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−４２）
【化６６】
2009532465.tif 000086
【０２５５】
実施例３５（ｃ）に記載のアミノプロピルエーテル誘導体（５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５８μＬ）および１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（１０２ｍｇ）を加えた。反応溶液を室温で７２時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応溶液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（５０：５０から１００：０のメタノール：水）によって精製した。精製した物質（１１ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解した。酢酸（５０μＬ）および水酸化パラジウム（１２ｍｇ）を加え、水素雰囲気を確保した（バルーン）。反応を室温で１．５時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、表題化合物が酢酸塩（６．１ｍｇ）として得られた。Ｃ３６Ｈ５９Ｎ３Ｏ６の計算値：６２９；実測値：６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５〜１．１９（ｍ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２７〜１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．５２〜１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．７３〜１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．９０〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｓ，６Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．４３（ｍ，Ｊ＝２０．３５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ，３Ｈ）、５．４５〜５．４９（ｍ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７６（ｓ，Ｊ＝２６．９４Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例３７】
【０２５６】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（メトキシ）−２−（３−アミノ−２−メチルプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−２７）
【化６７】
2009532465.tif 000087
【０２５７】
実施例１（ａ）に記載の様式と同様にして、中間体３（０．６７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−クロロメチルプロペン（６５０ｍｇ）から、所望の２−クロロメチ−２−プロペニル誘導体が得られた。クロロメチル誘導体の一部分（２００ｍｇ）を高圧容器内でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）に溶解し、溶液を−５０℃まで冷却した。アンモニアガスの気泡を溶液に５分間通し、容器を密封した。容器を室温まで温まらせ、４８時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、容器を開封した。反応内容物を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（５０：５０のヘプタン：酢酸エチル、その後、８５：１５のジクロロメタン：メタノール（０．０２％の濃水酸化アンモニウム）、所望のアミノ誘導体（１５８ｍｇ）が得られた。この物質の一部分（４０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解した。酢酸（３滴）および水酸化パラジウム（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気を確保した（バルーン）。反応を室温で１時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、表題化合物が酢酸塩（４０ｍｇ）として得られた。Ｃ３５Ｈ５９ＮＯ５の計算値：５７３；実測値：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．６６（ｍ，５Ｈ）、１．６６〜１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，１Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．８７〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．５１〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１０〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、および５．５４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３８】
【０２５８】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（３−アミノ−２−メチルプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｇ−２２）
【化６８】
2009532465.tif 000088
【０２５９】
酢酸（１．５ｍＬ）中の実施例３７（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラトルエンスルホン酸（１３ｍｇ）を加えた。反応溶液を１１０℃まで５０分間加熱し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を冷却し、濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物が酢酸塩（５．９ｍｇ）として得られた。Ｃ３６Ｈ５９ＮＯ６の計算値：６０１；実測値：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．３２〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．６９〜１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，１Ｈ）、２．１０〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．６１〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、５．４７〜５．４９（ｍ，１Ｈ）、５．７６〜５．８９（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、および７．６８〜７．７４（ｍ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例３９】
【０２６０】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（３−アセチルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｇ−２１）
【化６９】
2009532465.tif 000089
【０２６１】
実施例３８から副産物として単離された。Ｃ３８Ｈ６１ＮＯ７の計算値：６４３；実測値：６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ０．６９〜０．６９（ｍ，３Ｈ）、０．７０〜０．７６（ｍ，６Ｈ）、０．７８〜０．８３（ｍ，６Ｈ）、０．８３〜０．９２（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４５〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．６３〜１．７８（ｍ，５Ｈ）、１．８８（ｓ，１Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、５．７５〜５．８６（ｍ，１Ｈ）、および６．１２〜６．３６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４０】
【０２６２】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（４−アミノブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−２９）
【化７０】
2009532465.tif 000090
【０２６３】
エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）中の実施例１（ｂ）に記載の化合物（７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を−７８℃まで冷却し、ジエチルシアノメチルホスホネート（１００μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）。反応を攪拌し、室温まで２時間温まらせ、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に加え、水相をジクロロメタンで３回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、７５：２５のヘプタン：酢酸エチル）。精製した物質（６４ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（１ｍＬ）およびレイニー−Ｎｉ（１００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気を確保し（バルーン）、反応混合物を１６時間、室温で攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）および水に溶解した。水相をジクロロメタンで３回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣（５０ｍｇ）を実施例１（ｄ）および（ｅ）に記載の条件に供して、表題化合物がトシル酸塩（１８ｍｇ）として得られた。Ｃ３６Ｈ５９ＮＯ６の計算値：６０１；実測値：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６（ｓ，３Ｈ）、０．７９〜０．８１（ｍ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．４４（ｍ，６Ｈ）、１．５６〜１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．６９〜１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．２８（ｍ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、２．８９〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２〜３．５０（ｍ，５Ｈ）、３．５４〜３．８０（ｍ，３Ｈ）、４．０３〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、および７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例４１】
【０２６４】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノ−３−メチルブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｆ−３）
【化７１】
2009532465.tif 000091
【０２６５】
実施例１（ａ）に記載の様式と同様にして、中間体３（２．５ｇ）および２−ブロモメチル−３−メチル−ブト−２−エンから、所望のブテニル誘導体が得られた。この誘導体を実施例１（ｂ〜ｅ）に概要を示した条件に供して、表題化合物（１．０９ｇ）が得られ、これを酢酸塩に変換した。Ｃ３７Ｈ６１ＮＯ６の計算値：６１５；実測値：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７３（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，６Ｈ）、０．８０〜０．８２（ｍ，３Ｈ）、０．８２〜０．８７（ｍ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，６Ｈ）、０．８８〜０．９３（ｍ，３Ｈ）、０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．７４，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、１．０１〜１．０６（ｍ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１１〜１．１６（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２２〜１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．３３〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．５３〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、および  ５．４０〜５．４８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４２】
【０２６６】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−３−メチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｆ−７）
【化７２】
2009532465.tif 000092
【０２６７】
イソプロパノール（３ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）に溶解した実施例４１（５０ｍｇ）の溶液に、ジフェニルシアノカルボンイミデート（２６ｍｇ）およびトリエチルアミン（２６μＬ）を加えた。反応溶液を室温で６０時間攪拌し、反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応溶液を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、８０：２０のヘプタン：酢酸エチル）。精製した物質（３６ｍｇ）をエタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（エタノール中１．０Ｍ、１９３μＬ）を加えた。反応を１時間、室温で攪拌した。さらなるヒドラジン水和物（エタノール中１．０Ｍ、１９３μＬ）を加え、反応溶液を室温で１６時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（９５：５のジクロロメタン：メタノール）、表題化合物（３３ｍｇ）が得られた。Ｃ３９Ｈ６３Ｎ５Ｏ６の計算値：６９７；実測値：６９８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７４〜０．７７（ｍ，６Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．３４（ｍ，３Ｈ）、１．５４〜１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．７２〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９９（ｍ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，１Ｈ）、２．３６〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，１Ｈ）、３．０３〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、および５．６６〜５．８３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４３】
【０２６８】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−２２）
【化７３】
2009532465.tif 000093
【０２６９】
実施例１（ｄ）に記載の様式と同様にして、実施例１（ａ）に記載のアリルエーテルを酢酸誘導体に変換した。アセトン（１ｍＬ）中のこのアリルエーテル（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＡＤ−ｍｉｘ−β（５００ｍｇ）の溶液を０℃で加えた。反応溶液を０℃で１６時間攪拌した。さらなるＡＤ−ｍｉｘ−β（２５０ｍｇ）を加え、反応を１５℃で１６時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断された。亜硫酸ナトリウム（３００ｍｇ）を加え、反応を３０分間攪拌し、室温まで温まらせた。反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、８０：２０のジクロロメタン：メタノール）、白色粉末（８５ｍｇ）が得られた。この物質の一部分（５ｍｇ）を実施例１（ｅ）に記載の水素化分解の条件に供して、表題化合物（５ｍｇ）が得られ、これを酢酸塩に変換した。Ｃ３５Ｈ５６Ｏ６の計算値：６０４；実測値：６２７（Ｍ＋２３）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７３（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９〜０．８２（２ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．３１〜１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．６９〜１．８２（ｍ  ３Ｈ）、１．８９〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．０８（２ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５４〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．７５〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、５．４２〜５．４６（ｍ，１Ｈ）、および５．７８〜５．８９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４４】
【０２７０】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−１４）
【化７４】
2009532465.tif 000094
【０２７１】
実施例１（ａ）に記載の様式と同様にして、３−クロロ−２−クロロメチルプロペンを用いて、所望のプロペニルエーテルが得られた。
【０２７２】
上記からのプロペニルエーテル（０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアルコール（０．２２ｇ）および水素化ナトリウム（０．１２ｇ）を加えた。反応溶液を室温で１．５時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。酢酸エチル（４０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）をゆっくりと反応溶液に加えた。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（５０：５０から１００：０のメタノール：水）によって精製して、所望のアリルベンジルエーテルが得られた。このアリルベンジルエーテル（１２０ｍｇ）を酢酸（２４ｍＬ）に溶解した。パラトルエンスルホン酸（２４ｍｇ）を加え、攪拌した反応溶液を１１０℃まで２０分間加熱した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、室温まで冷却し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、８０：２０のヘプタン：酢酸エチル）。精製した物質（４３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、四酸化オスミウム（４％、３００μＬ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（６０ｍｇ）を加えた。反応溶液を室温で４時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を反応溶液に加えた。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製した物質（４６ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した。水酸化パラジウム（８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気を確保した（バルーン）。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（Ｃ１８、６０：４０から１００：０のメタノール：水）、表題化合物（１６ｍｇ）が得られた。Ｃ３６Ｈ５８Ｏ９の計算値：６３４；実測値；６５７（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．３２〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．６９〜１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．８７〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝２１．９２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．６５〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、５．４２〜５．４９（ｍ，１Ｈ）、および５．７０〜５．８３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４５】
【０２７３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロキシ−２−メトキシカルボニルプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−２６）
【化７５】
2009532465.tif 000095
【０２７４】
実施例１（ａ）に記載の様式と同様にして、中間体１（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびメチル−２−ブロモエチルアクリレート（１２５ｍｇ）を用いて、所望のプロペニルエーテル（８６ｍｇ）が得られた。この物質の一部分（２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウム（４％、６２μＬ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１３ｍｇ）を加え、反応を室温で３．５時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製した物質（７ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解した。水酸化パラジウム（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気を確保した（バルーン）。反応を室温で１時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、表題化合物（４．２ｍｇ）が得られた。Ｃ３７Ｈ５８Ｏ１０の計算値：６６２；実測値：６８５（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７９〜０．８２（ｍ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．６８（ｍ，７Ｈ）、１．６８〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．０７（ｍ，３Ｈ）、２．０７〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．７４〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０〜５．４９（ｍ，１Ｈ）、および５．６５〜５．８０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４６】
【０２７５】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノ−２−チアゾール−２−イル−エトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｆ−６）
【化７６】
2009532465.tif 000096
【０２７６】
実施例１（ｂ）に記載のアルデヒド（２００ｍｇ）を無水ジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。２−トリメチルシラニル−チアゾール（２００μＬ）を加え、反応溶液を１６時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で７時間攪拌した。水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水相をジクロロメタンで３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（７０：３０のヘプタン：酢酸エチル）、白色固形物（１７５ｍｇ）が得られた。精製した物質を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３０７ｍｇ）を加えた。反応溶液を−２０℃まで冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（２１３μＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（２５３μＬ）を加えた。反応を１６時間攪拌し、室温まで温まらせた。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に再度溶解した。トリフェニルホスフィン（７０ｍｇ）を加え、反応溶液を６０時間、室温で攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（９５：５のジクロロメタン：メタノール）、オレンジ色ガム（８０ｍｇ）が得られた。その後、物質を実施例１（ｅ）に概要を示した条件に供して、表題化合物がオレンジ色ガラス質固形物（５２ｍｇ）として得られ、これをトリフルオロ酢酸塩に変換した。Ｃ３７Ｈ５６Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：６５６；実測値：６５７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２７〜１．３９（ｍ，５Ｈ）、１．４４〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．６８〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．８９〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｄｄ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．８１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５０〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、５．６６〜５．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝３．２７Ｈｚ，１Ｈ）、および７．７７（ｄ，Ｊ＝３．２２Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例４７】
【０２７７】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−２５）
【化７７】
2009532465.tif 000097
【０２７８】
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の実施例１（２６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．３２５ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（１．１７μＬ）を加えた。反応を室温で１時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を反応溶液に加えた。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、９９：１のジクロロメタン：メタノール）。
【０２７９】
上記からの保護されたアミノ誘導体（１１７ｍｇ）を、三酸化クロム（０．６８ｇ）およびジメチルピラゾール（０．６６ｇ）を用いて中間体６（ｃ）に記載の様式で酸化手順に供して、所望のエノン（３２ｍｇ）が得られた。
【０２８０】
上記からのエノン（３２ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、酢酸（１５μＬ）および水酸化パラジウム（２５ｍｇ）を加えた。水素雰囲気を確保し（バルーン）、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応内容物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物が酢酸塩（２５．３ｍｇ）として得られた。Ｃ３４Ｈ５３ＮＯ７の計算値：５８７；実測値：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７〜０．８１（ｍ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８６〜０．９２（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１５〜１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．３７〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７３〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２２〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、３．０８〜３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜４．００（ｍ，３Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７８〜５．８９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４８】
【０２８１】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−グアニジノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−４０）
【化７８】
2009532465.tif 000098
【０２８２】
実施例６に記載の様式と同様にして、実施例４７に記載の化合物から、表題化合物が酢酸塩（１３．６ｍｇ）として得られた。Ｃ３５Ｈ５５Ｎ３Ｏ７の計算値：６２９；実測値：６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６〜０．８０（ｍ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１７〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７２〜１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．８４〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｓ，６Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，７．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６７〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７８〜５．８７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４９】
【０２８３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−メチルアミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−４７）
【化７９】
2009532465.tif 000099
【０２８４】
メタノール（６ｍＬ）中の実施例４７に記載の化合物（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（４．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１９ｍｇ）を加えた。反応溶液を室温で４０分間攪拌し、その後、６０℃まで加熱し、１時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水酸化パラジウム（８０ｍｇ）および酢酸（３０μＬ）を加えた。水素雰囲気を確保し、反応混合物を１時間、室温で攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、９５：５のジクロロメタン：メタノール）、表題化合物が酢酸塩（２７ｍｇ）として得られた。Ｃ３５Ｈ５５ＮＯ７の計算値：６０２；実測値：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８４〜０．９４（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１５〜１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．６５〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．７５〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．９１〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．８８〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７８〜５．８７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５０】
【０２８５】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−４８）
【化８０】
2009532465.tif 000100
【０２８６】
実施例４９から副産物として単離され（５ｍｇ）、酢酸塩に変換した。Ｃ３６Ｈ５７ＮＯ７の計算値：６１６；実測値：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８５〜０．９２（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１４〜１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．３６〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．８２〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．５０（ｍ，Ｊ＝２０．２６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．７２（ｍ，７Ｈ）、２．９８〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝２．５９Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７８〜５．８９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５１】
【０２８７】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（３−アミノプロピルアミノ）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−４６）
【化８１】
2009532465.tif 000101
【０２８８】
メタノール（８ｍＬ）中の実施例４７に記載の化合物（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−オキソ−プロピル）カルバミン酸ベンジルエステル（３２ｍｇ）を少量ずつ加え、シアノボロ水素化ナトリウム（２９ｍｇ）を少量ずつ加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。酢酸エチル（８０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、９７：３のジクロロメタン：メタノール）。精製した物質（３８．２ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（２５ｍｇ）および酢酸（２０μＬ）を加えた。水素雰囲気を確保し（バルーン）、反応を室温で３０分間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物が酢酸塩（３３ｍｇ）として得られた。Ｃ３７Ｈ６０Ｎ２Ｏ７の計算値：６４５；実測値：６４６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８６〜０．９１（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝１９．８７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１４〜１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７３〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，６Ｈ）、１．９７〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．１３（ｍ，７Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、および５．８０〜５．８９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５２】
【０２８９】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−｛２−［ビス−（３−アミノ−プロピル）−アミノ］−エトキシ｝−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−４９）
【化８２】
2009532465.tif 000102
【０２９０】
実施例５１から副産物として単離され（５ｍｇ）、酢酸塩に変換した。Ｃ４０Ｈ６７Ｎ３Ｏ７の計算値：７０２；実測値：７０３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７９（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８５〜０．９１（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１３〜１．５９（ｍ，７Ｈ）、１．６５〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７３〜１．９２（ｍ，７Ｈ）、１．９６（ｓ，９Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．７３（ｍ，６Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，４Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７８〜５．８７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５３】
【０２９１】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−エトキシ｝−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−５０）
【化８３】
2009532465.tif 000103
【０２９２】
実施例５１に記載の様式と同様に、ヒドロキシアセトアルデヒド（１５ｍｇ）、シアノボロ水素化ナトリウム（２０．２ｍｇ）、および酢酸（２１μＬ）を用いて、表題化合物が酢酸塩（２２ｍｇ）として得られた。Ｃ３８Ｈ６１ＮＯ９の計算値：６７５；実測値：６７６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１８〜１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．２４〜１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．３９〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７５〜１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．９９〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜３．０６（ｍ，３Ｈ）、３．０７〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．６５〜３．８３（ｍ，６Ｈ）、３．８８〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、および５．７９〜５．８７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５４】
【０２９３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−３）
【化８４】
2009532465.tif 000104
【０２９４】
実施例４７に記載の様式と同様に、実施例２で開始して、３７ｍｇが得られた。Ｃ３５Ｈ５５ＮＯ７の計算値：６０１；実測値：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８５〜０．９２（ｍ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，６Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．２２〜１．３６（ｍ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５〜１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．５２〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．６４〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．７３〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．１７〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４〜３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７０〜３．９０（ｍ，Ｊ＝４６．７６Ｈｚ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、および５．８０〜５．９２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５５】
【０２９５】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−グアニジノプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−２）
【化８５】
2009532465.tif 000105
【０２９６】
実施例５４に記載の化合物（７５ｍｇ）を用いて、実施例４８に記載の様式と同様にして表題化合物（２３ｍｇ）を調製した。Ｃ３６Ｈ５７Ｎ３Ｏ７の計算値：６４３；実測値：６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１５〜１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．２７〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．５７（ｍ，５Ｈ）、１．６３〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９３（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１２．７９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，１Ｈ）、３．６８〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、および５．８０〜５．９４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５６】
【０２９７】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アセトイミドイルアミノプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−５９）
【化８６】
2009532465.tif 000106
【０２９８】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例５４に記載の化合物（９０ｍｇ）の溶液に、塩化水銀（ＩＩ）（５６０ｍｇ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）、およびメチル−２−メチル−チオプソイド尿素トリフレート（６５０μＬ）を加えた。反応溶液を７時間還流した。さらなるメチル−２−メチル−チオプソイド尿素（３ｍＬ）、塩化水銀（ＩＩ）（４００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、反応溶液を３時間還流し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行い（９５：５のジクロロメタン：メタノール）、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を最後に逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１．５ｍｇ）が得られた。Ｃ３７Ｈ５８Ｎ２Ｏ７の計算値：６４２；実測値：６４３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．４１〜１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．７５〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、５．８２〜５．９２（ｍ，１Ｈ）、および８．３４〜８．６９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５７】
【０２９９】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−｛２−［（２−アミノ−アセトイミドイル）−アミノ］−プロポキシ｝８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−６）
【化８７】
2009532465.tif 000107
【０３００】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の実施例５４に記載の化合物（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセトイミド酸エチルエステル（９２ｍｇ）およびトリエチルアミン（１００μＬ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。反応はＬＣＭＳ分析によってほぼ完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（７５：２５から１００：０のメタノール（０．０５％の酢酸：水）によって精製した。
【０３０１】
精製した物質（３７ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（８０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気を確保し（バルーン）、反応を室温で１時間攪拌した。反応が完了したと判断され、反応内容物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（２８ｍｇ）が得られた。Ｃ３７Ｈ５９Ｎ３Ｏ７の計算値：６５７；実測値：６５８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．３３（ｍ，６Ｈ）、１．３８〜１．６１（ｍ，Ｊ＝３８．２２Ｈｚ，４Ｈ）、１．６１〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．７２〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．６７〜３．８０（ｍ，３Ｈ）、４．１０〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．８１〜５．９７（ｍ，１Ｈ）、および７．９８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５８】
【０３０２】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（Ｎ’−メチルグアニジノ）−プロポキシ］８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−５）
【化８８】
2009532465.tif 000108
【０３０３】
表題化合物（２３ｍｇ、酢酸塩として単離）は、実施例２８に記載の様式と同様にして、実施例５４に記載の化合物（１００ｍｇ）を用いて調製した。Ｃ３７Ｈ５９Ｎ３Ｏ７の計算値：６５８；実測値：６５９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８３〜０．８７（ｍ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１６〜１．２５（ｍ，４Ｈ）、１．２５〜１．５８（ｍ，１０Ｈ）、１．６４〜１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．９０（ｓ，５Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．０７〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，１Ｈ）、３．３６〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、５．７１〜５．７８（ｍ，１Ｈ）、および５．７７〜５．９４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５９】
【０３０４】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（３−アミノプロピルアミノ）−プロポキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−３１）
【化８９】
2009532465.tif 000109
【０３０５】
表題化合物（２４ｍｇ、酢酸塩として単離）は、実施例５１に記載の様式と同様にして、実施例５４に記載の化合物（８５ｍｇ）を用いて調製した。Ｃ３８Ｈ６２Ｎ２Ｏ７の計算値：６５８；実測値：６５９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝２．９８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１〜０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１４〜１．２０（ｍ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１〜１．４４（ｍ，５Ｈ）、１．４５〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．６４〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．７６〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｓ，６Ｈ）、２．０７（ｓ，４Ｈ）、２．１７〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、５．７６〜５．８１（ｍ，１Ｈ）、および５．８１〜５．９０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６０】
【０３０６】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イルアミノ）−プロポキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−９）
【化９０】
2009532465.tif 000110
【０３０７】
実施例４３に記載の様式と同様にして、実施例５５に記載の化合物を用いて、表題化合物が得られた。Ｃ３７Ｈ５７Ｎ５Ｏ７の計算値：６８３；実測値：６８４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１６〜１．２４（ｍ，Ｊ＝５．７６，５．７６Ｈｚ，５Ｈ）、１．２６〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．７３〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，１Ｈ）、２．３７〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，１Ｈ）、３．４６〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５４〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．７３（ｍ，３Ｈ）、３．７４〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、および５．７９〜５．８６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６１】
【０３０８】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノ−２−フェニルエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−１３）
【化９１】
2009532465.tif 000111
【０３０９】
（ａ）二塩化クロム（２１６ｍｇ）および二塩化ニッケル（触媒）をアルゴン下で丸底フラスコに加え、無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。この混合物に、無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の実施例１（ｂ）に記載の化合物（２００ｍｇ）およびヨードベンゼン（１１０μＬ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２２時間攪拌し、ＴＬＣによって完了したと判断された。酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応溶液に加え、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、９１：９のヘプタン：酢酸エチル）、ベンジルアルコール（１００ｍｇ）が得られた。３６５ｍｇの物質を用いてこの変換を繰り返して、２６１ｍｇの物質が得られた。
【０３１０】
（ｂ）テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の上記からのアルコール（３６１ｍｇ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（６４０ｍｇ）を加えた。反応溶液を１５分間攪拌し、その後、−２５℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（３８４μＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（５２５μＬ）を加えた。反応溶液を−２５℃で６時間攪拌し、その後、室温まで温め、１６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（９４：６のヘプタン：酢酸エチル）。
【０３１１】
（ｃ）上記からのベンジルアミン（６４０ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、１０％の炭素担持パラジウム（５００ｍｇ）を加えた。酢酸エチル（２５ｍＬ）中のＢｏｃ−酸無水物（７００ｍｇ）の溶液を加え、水素雰囲気（バルーン）を確保し、反応混合物を室温で６０時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（８８：１２のヘプタン：酢酸エチル）、所望のＢｏｃ保護されたアミン（２６０ｍｇ）が得られた。
【０３１２】
上記からの保護されたアミノ化合物を、中間体６（ｃ）に記載の様式と同様に三酸化クロム酸化に供してＢｏｃ保護基を除去して、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩（１９ｍｇ）として得られた。Ｃ４０Ｈ５７ＮＯ７の計算値：６６３；実測値：６６４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７３〜０．７８（ｍ，６Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．４０（ｍ，５Ｈ）、１．４４〜１．９３（ｍ，１０Ｈ）、２．０２（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，３Ｈ）、２．１３〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３〜３．８７（ｍ，３Ｈ）、４．０７〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．８１〜５．９６（ｍ，１Ｈ）、および７．２９〜７．４２（ｍ，５Ｈ）。
【実施例６２】
【０３１３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２，５−ジアミノペンチルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−４６）
【化９２】
2009532465.tif 000112
【０３１４】
実施例６１（ａ）に記載の様式と同様に、実施例１（ｂ）に記載のアルデヒド（７００ｍｇ）およびトリブチル−（（Ｅ）−３−ヨード−アリルオキシ）−シラン（１．０５ｇ）から、所望のアリルアルコール（４００ｍｇ）が得られた。
【０３１５】
実施例６１（ｂ）に記載の様式と同様にして、アルコールをアミノ基に変換した。
【０３１６】
上記からのアミノ化合物（５７２ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。水（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、水相を酢酸エチルで２回洗浄した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、８４：１６のヘプタン：酢酸エチル）、所望のアルコール（４７７ｍｇ）が得られた。
【０３１７】
実施例６１（ｂ）に記載の様式と同様にして、上記アミノアルコールをジアミノ化合物に変換した。生じたジアミンを実施例６１（ｃ）に記載のＢｏｃ保護シーケンスに供し、上記からの保護されたアミノ化合物を、中間体６（ｃ）に記載の様式と同様に三酸化クロム酸化に供してＢｏｃ保護基を除去して、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩（１８ｍｇ）として得られた。Ｃ３７Ｈ６０Ｎ２Ｏ７の計算値：６４４；実測値：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８４〜０．９１（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１５〜１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．６３〜１．８２（ｍ，８Ｈ）、１．８２〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．１７〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．６２〜３．９５（ｍ，３Ｈ）、５．７５〜５．７８（ｍ，１Ｈ）、および５．７８〜５．９２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６３】
【０３１８】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−２３）
【化９３】
2009532465.tif 000113
【０３１９】
（ａ）実施例１（ａ）に記載のアリルエーテル（４９４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をアセトン（３２ｍＬ）および水（８ｍＬ）に溶解した。この溶液に４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２３０ｍｇ）および四酸化オスミウム（４％、０．９５ｍＬ）加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。水（４０ｍＬ）を加え、アセトンを減圧下で除去した。水相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、６０：４０のヘプタン：酢酸エチル）、所望のジオール（４９０ｍｇ）が得られた。
【０３２０】
（ｂ）上記からのジオール（４９０ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（２１０μＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のイミダゾール（１１０ｍｇ）および４−ジメチルアミンピリジン（触媒）の溶液を加え、反応を２時間攪拌した。反応溶液をゆっくりと室温まで温め、１時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタンで３回洗浄し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、８８：１２のヘプタン：酢酸エチル）、モノ−シリルエーテル（６００ｍｇ）が得られた。
【０３２１】
（ｃ）実施例６１（ｂ）に記載の様式と同様にして、上記からのヒドロキシエーテル（６００ｍｇ）をアミノ誘導体に変換した。
【０３２２】
（ｄ）実施例６１（ｃ）に記載の様式と同様にして、上述のアミノ化合物をＢｏｃ保護された誘導体に変換した。
【０３２３】
（ｅ）この物質の一部分（２５０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下し、反応溶液を４５分間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣をアセトン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、炭酸ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（８０ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。アセトンを減圧下で除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、８０：２０のヘプタン：酢酸エチル）。上記からの保護されたアミノ誘導体（２００ｍｇ）を、三酸化クロム（０．８２ｇ）およびジメチルピラゾール（０．７９ｇ）を用いて中間体６（ｃ）に記載の様式で酸化手順に供して、所望のエノン（５５ｍｇ）が得られた。次の変換を２回行った。この物質の一部分（２７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。酢酸（１６μＬ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１４０μＬ）を加え、反応を攪拌し、ゆっくりと室温まで６時間温めた。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（１：１のヘプタン：酢酸エチル、その後、９５：５のジクロロメタン：メタノール）、合計３３ｍｇの精製した物質が得られ、これを、実施例１（ｅ）に概要を示した水素化分解の条件に供して、表題化合物が酢酸塩（２２ｍｇ）として得られた。Ｃ３５Ｈ５５ＮＯ８の計算値：６１７；実測値：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．１８〜１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．６５〜１．８３（ｍ，５Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．５９〜３．９４（ｍ，６Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７８〜５．８８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６４】
【０３２４】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノ−３−メトキシプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−６０）
【化９４】
2009532465.tif 000114
【０３２５】
実施例１（ａ）に記載の様式と同様にして、中間体３（２．２５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−クロロメチルプロペン（４．８ｇ）から、所望のクロロメチル化合物、（１．３７ｇ）が得られた。このクロロメチル誘導体（１．３７ｇ）をジメチルホルムアミド（４３ｍＬ）に溶解し、メタノール（４０８μＬ）を加えた。水素化ナトリウム（４１６ｍｇ）を加え、反応を室温で１．５時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、ガス発生が止むまで酢酸エチルおよび水をゆっくりと加えた。さらなる酢酸エチルおよび水を加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。物質（１．３６ｇ）を、実施例１（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）に概要を示した条件に供して、アミノ酸が得られた。実施例４７に記載の様式と同様に、クロロギ酸ベンジルを用いてアミノ基を保護し、酸化し、脱保護して、表題化合物が酢酸塩（６６ｍｇ）として得られた。Ｃ３６Ｈ５７ＮＯ８の計算値：６３１；実測値：６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８５〜０．９０（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．６７〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７３〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．５６（ｍ，５Ｈ）、３．６５〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７８〜５．８７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６５】
【０３２６】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−ジメチルアミノ−３−メトキシプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−４１）
【化９５】
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【０３２７】
実施例４９に記載の様式と同様にして、実施例６４に記載の化合物を用いて、表題化合物が得られ、これは酢酸塩として単離した。Ｃ３８Ｈ６１ＮＯ８の計算値：６５９；実測値：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７９（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８５〜０．９４（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１７〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．５９（ｍ，５Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７３〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．８１（ｍ，６Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．２０〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．３７〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．４９〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．００（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７８〜５．８８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６６】
【０３２８】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノ−３−イソプロポキシプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−４４）
【化９６】
2009532465.tif 000116
【０３２９】
実施例６４に記載の様式と同様にして、メタノールの代わりにイソプロパノールを用いて、表題化合物が得られ、これは酢酸塩として単離した。Ｃ３８Ｈ６１ＮＯ８の計算値：６５９；実測値：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１５〜１．１９（ｍ，６Ｈ）、１．２０〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．３６〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．２１〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７〜３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．５５〜３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．７１〜３．８７（ｍ，３Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝２．５９Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７８〜５．８６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６７】
【０３３０】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−ジメチルアミノ−３−イソプロポキシプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−４７）
【化９７】
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【０３３１】
実施例６６に記載の化合物を用いて、実施例４９に記載の様式と同様に調製し、酢酸塩として単離した。Ｃ４０Ｈ６５ＮＯ８の計算値：６８７；実測値：６８８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８６〜０．９３（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．３５（ｍ，５Ｈ）、１．３６〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７３〜１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．１６〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．７７（ｍ，５Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７９〜５．８９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６８】
【０３３２】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノメチル−３−ジメチルアミノプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｅ−１）
【化９８】
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【０３３３】
（ａ）ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の中間体６（１．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモメチルアクロニトリル（２．１９ｇ）および水素化ナトリウム（１．１２ｇ、鉱物油中に６０％の分散液）を加えた。反応溶液を室温で１１分間攪拌し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断された。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を反応溶液に加え、反応溶液をシリカゲルパッド上で濾過した。濾液を水で洗浄し、水相を酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、９５：５のヘプタン：酢酸エチル）、所望の化合物（８４０ｍｇ）が得られた。
【０３３４】
（ｂ）この物質の一部分（０．２３ｇ）を酢酸エチル（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）に溶解した。ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、４ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で１時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカカートリッジ（５ｇ）、１００：０から９７：３のジクロロメタン：メタノール）、精製した物質（２１１ｍｇ）が得られた。
【０３３５】
（ｃ）この物質の一部分（０．１２ｇ）を実施例１（ｅ）と同じ条件に供して、表題化合物が酢酸塩（３１ｍｇ）として得られた。Ｃ３８Ｈ６２ＮＯ７の計算値：６５８；実測値：６５９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７４〜０．８５（ｍ，９Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１６〜１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７３〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，６Ｈ）、２．０４〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．１９〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、２．３３〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．１８（ｍ，５Ｈ）、３．３５〜３．４３（１Ｈ）、３．４７〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．６２〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、５．７６〜５．７９（ｍ，１Ｈ）、および５．７９〜５．８８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６９】
【０３３６】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｂ−１）
【化９９】
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【０３３７】
実施例６８（ａ）に記載の化合物（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウム（４％、４００μＬ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１９２ｍｇ）を加え、反応溶液を１４時間攪拌した。さらなる四酸化オスミウム（４％、２００μＬ）を加え、反応溶液を８時間攪拌し、反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断された。酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（シリカゲル、９７：３のジクロロメタン：メタノール）。精製した物質（６１ｍｇ）を、実施例１（ｅ）に概要を示した水素化分解の条件に供して、表題化合物が酢酸塩（３２ｍｇ）として得られた。Ｃ３６Ｈ５７ＮＯ９の計算値：６４８；実測値：６４９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７０（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｓ，３Ｈ）、０．７６〜０．８３（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０８〜１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．３３〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．６４〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．００〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，３Ｈ）、３．４９〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７２〜５．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０３３８】
表１の化合物は、適切なハロゲン化アリルを用いた中間体３のアルキル化、ケトンへの変換、適切なアミンを用いた還元的アミノ化、メトキシから酢酸への交換、酸保護基の脱ベンジル化、アミノ基の保護、アリルの酸化および最終脱保護を含む一般手順を用いて調製した。最終アミノ化合物を、任意選択により還元的アルキル化条件に供して、アルキル化アミノ誘導体を得ることができる。前記手順は、実施例１および実施例４９に記載したものと同様である。
【化１００】
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【表１５−１】
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【表１５−２】
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【表１５−３】
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【表１５−４】
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【表１５−５】
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【表１５−６】
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【表１５−７】
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【表１５−８】
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【表１５−９】
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【表１５−１０】
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【表１５−１１】
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【表１５−１２】
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【表１５−１３】
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実施例１０７
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−２５）
【化１０１】
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【０３３９】
ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例６１に記載の様式と同様にして表題化合物を調製した。Ｃ４１Ｈ５６ＮＯ８Ｆ３の計算値：７４７；実測値：７４８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７０〜０．７８（ｍ，６Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．１５〜１．９２（ｍ，１３Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．１２〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．５７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３〜３．９７（ｍ，６Ｈ）、４．１１〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．８２〜６．００（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，２Ｈ）、および７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４０】
実施例１０８
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｄ−３９）
【化１０２】
2009532465.tif 000135
【０３４１】
ｐ−フルオロヨードベンゼンを用いて、実施例６１に記載の様式と同様にして表題化合物を調製した。Ｃ４０Ｈ５６ＮＯ７Ｆの計算値：６８１；実測値：６８２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．６８〜０．７３（ｍ，３Ｈ）、０．７７（ｄ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．１８〜１．５７（ｍ，８Ｈ）、１．６４〜２．０７（ｍ，１１Ｈ）、２．１８〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，１Ｈ）、２．６０〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，１Ｈ）、３．４４〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．０８〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．７５〜５．８５（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、および７．３３〜７．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０３４２】
表２の化合物は、実施例３５および３８に記載の化合物から、実施例３６および４９に記載の様式と同様にして調製した。
【化１０３】
2009532465.tif 000136
【表１６−１】
2009532465.tif 000137
【表１６−２】
2009532465.tif 000138
実施例１１３
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｊ−１）
【化１０４】
2009532465.tif 000139
【０３４３】
（ａ）ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の中間体３（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．０ｇ、６０％の分散液、２５．３ｍｍｏｌ）および１−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−アジリジン（２．６７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃まで加熱し、１時間攪拌し、反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、９０：１０のヘプタン：酢酸エチル）、白色固形物（１．７５ｇ）が得られた。
【０３４４】
（ｂ）この精製した物質の一部分（８００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７０℃まで冷却した。アンモニア（２０ｇ）および反応溶液に加え、金属ナトリウム（青色を保つのに十分な量）を１．５時間かけて加えた。反応溶液を−６０℃で２時間攪拌し、その後、アンモニアが還流するまで３０分間温めた。反応が完了したと判断され、メタノール（１５ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応をその後、０℃まで温め、水（５０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで３回洗浄し（７５ｍＬ）、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、白色固形物（１．１４ｇ）が得られた。
【０３４５】
生じたアミノ誘導体を、実施例４７に記載のものと同様の条件に供して、表題化合物が得られた。Ｃ３６Ｈ５７ＮＯ７の計算値：６７５；実測値：６７６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８６〜０．９０（ｍ，６Ｈ）、０．９０〜０．９５（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１２〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３９〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，１Ｈ）、および５．８２〜５．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０３４６】
実施例１１４
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−ジアミノ−２−メチルプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｊ−２）
【化１０５】
2009532465.tif 000140
【０３４７】
実施例１１２に記載の化合物およびパラホルムアルデヒドを用いて、実施例５０に記載の様式と同様にして表題化合物を調製した。Ｃ３８Ｈ６１ＮＯ７の計算値：６４３；実測値：６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６〜０．８３（ｍ，６Ｈ）、０．８４〜０．９５（ｍ，６Ｈ）、０．９５〜０．９９（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１４〜１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．２３〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３４〜１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．４６〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７３〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，６Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．３８〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．９１（ｍ，３Ｈ）、４．２０〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝２．５９Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７９〜５．９１（ｍ，１Ｈ）。
【０３４８】
実施例１１３（代替法）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｊ−１）
【化１０６】
2009532465.tif 000141
【０３４９】
（ａ）ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の中間体３（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．０ｇ、６０％の分散液、２５．３ｍｍｏｌ）および１−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−アジリジン（２．６７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃まで加熱し、１時間攪拌し、反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断された。反応を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、９０：１０のヘプタン：酢酸エチル）、白色固形物（１．７５ｇ）が得られた。
【０３５０】
（ｂ）この精製した物質の一部分（８００ｍｇ）をジメトキシエタン（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７０℃まで冷却した。アンモニア（２０ｇ）を反応溶液に加え、金属ナトリウム（青色を保つのに十分な量）を１．５時間かけて加えた。反応溶液を−６０℃で２時間攪拌し、その後、アンモニアが還流するまで３０分間温めた。反応が完了したと判断され、メタノール（１５ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応をその後、０℃まで温め、水（５０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで３回洗浄し（７５ｍＬ）、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、白色固形物が得られた。
【０３５１】
（ｃ）酢酸（１００ｍＬ）中のステップ（ｂ）からの白色固形物の攪拌溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．９３ｇ）加え、反応混合物を１１３℃で１．５時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷まし、酢酸を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で注意深く洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発後、所望の生成物が白色固形物として単離された（０．８７ｇ）。
【０３５２】
（ｄ）アセトン（２４ｍＬ）中のステップ（ｃ）からのアミン（０．８１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（１２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１．１８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、およびＣＢｚ−ＯＳｕ（０．４１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分画した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって除去して、所望の生成物が淡黄色固形物（１．１４ｇ）として得られた。この固形物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１〜５％）を溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物が淡白色固形物（０．７４ｇ）として得られた。
【０３５３】
（ｅ）１リットルのフラスコにＣｒＯ３（９．６３ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４５０ｍｌ）を加えた。混合物を−４０℃（内部温度）まで冷却し、３，５−ジメチルピラゾール（９．２４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を−２０℃で１時間攪拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、上記ステップ（ｄ）に記載のように調製したＣＢｚ保護されたアミン（１．６０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応を終夜温まらせた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、合わせた水性画分をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を注意深く蒸発させて（水浴温度＜２５℃）、茶色固形物が残った。この固形物をすぐにジクロロメタンに溶解し、精製するためにフラッシュカラムに載せた。この固形物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０〜３０％）を溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の除去後、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を１ＮのＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥剤を除去するために濾過し、溶媒を蒸発させて、所望の化合物が淡白色固形物（０．３４ｇ）として得られた。
【０３５４】
（ｆ）メタノール（２０ｍｌ）中の上記ステップ（ｅ）からの１２−ケト中間体（０．１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（０．１７ｍＬ）および２０％の湿Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１７ｇ）を加えた。その後、溶液に窒素を５分間通すことによって脱気した。フラスコに水素をパージし、反応をバルーン圧下での水素化に供した。約３０分間後、混合物を、セライトの薄い層を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（５ｇのカートリッジ）によって精製した。溶出液は、ジクロロメタン中に１％から７．５％のＭｅＯＨの勾配であった。所望のアミンが薄黄色固形物（０．１５ｇ）として単離された。Ｃ３６Ｈ５７ＮＯ７の計算値：６７５；実測値：６７６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８６〜０．９０（ｍ，６Ｈ）、０．９０〜０．９５（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１２〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３９〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，１Ｈ）、および５．８２〜５．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０３５５】
実施例１１４（代替法）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−ジアミノ−２−メチルプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｊ−２）
【化１０７】
2009532465.tif 000142
【０３５６】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の実施例１１３からのアミノ化合物（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（９ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（１４ｍｇ）を加え、混合物を６０℃で１．５時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸（０．０６ｍＬ）およびＰｄ（ＯＨ）２−Ｃ（湿、２０％、６０ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、バルーン圧下、室温で終夜水素化した。混合物を、セライトの薄い層を通して濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（２．５〜１５％）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇのカートリッジ）によって精製して、所望の生成物（４０ｍｇ）が淡黄色固形物として得られた。Ｃ３８Ｈ６１ＮＯ７の計算値：６４３；実測値：６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６〜０．８３（ｍ，６Ｈ）、０．８４〜０．９５（ｍ，６Ｈ）、０．９５〜０．９９（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１４〜１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．２３〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３４〜１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．４６〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７３〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，６Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．３８〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．９１（ｍ，３Ｈ）、４．２０〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝２．５９Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７９〜５．９１（ｍ，１Ｈ）。
【０３５７】
表３に記載の化合物は、中間体３および適切に置換されたアジリジンから、実施例１１３に記載の様式と同様にして調製した。生じたアミノ誘導体は、実施例１１４に記載の様式と同様に、アルキル化手順に供することができる。
【化１０８】
2009532465.tif 000143
【０３５８】
本出願では、実施例を識別するために番号１１５〜１２３を用いていない。「実施例１１４」の後の、次の実施例の番号は「実施例１２４」である。
【表１７−１】
2009532465.tif 000144
【表１７−２】
2009532465.tif 000145
【表１７−３】
2009532465.tif 000146
【表１７−４】
2009532465.tif 000147
【表１７−５】
2009532465.tif 000148
【表１７−６】
2009532465.tif 000149
実施例１４２
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（Ｎ−メチルカルバメート）−２−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｋ−３９）
【化１０９】
2009532465.tif 000150
【０３５９】
中間体１（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１（ａ）に概要を示した条件に供した。反応の経過中、２−ＯＨ副産物が単離された（１６０ｍｇ）。物質をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびピリジン（８４μＬ）に溶解した。トリホスゲン（１５４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で３０分間攪拌した。メチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍの溶液）を、反応がＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで少量ずつ加えた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を反応溶液に加えた。水相をジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせ、塩酸水溶液（１．０Ｍ）および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（８７：１３のヘプタン：酢酸エチル）。
【０３６０】
精製した物質（１１０ｍｇ）を、実施例１（ｂ）に概要を示した条件に供して、所望のアルデヒドが得られた。この物質の一部分（６０ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン（６２ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（３０２ｍｇ）を加え、反応を室温で１時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、ジクロロメタン（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。有機相を合わせ、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
【０３６１】
続いて、物質を実施例１（ｅ）に概要を示した水素化分解の条件に供した。この物質（１０ｍｇ）の一部分をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。レイニーニッケル（１００μＬのスラリー）および水酸化ナトリウム水溶液（５％、５０μＬ）を加え、反応を室温で３時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によってほぼ完了したと判断され、反応内容物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って（Ｃ１８カートリッジ、５０：５０から１００：０のメタノール：水）、表題化合物が酢酸塩（３ｍｇ）として得られた。Ｃ３４Ｈ５６Ｎ２Ｏ６の計算値：５８８；実測値：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６〜０．７８（ｍ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，６Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．５２（ｍ，６Ｈ）、１．５３〜１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．７２〜１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、３．０１〜３．１８（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝１２．２５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）、および５．６０〜５．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０３６２】
実施例１４３
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセトアミド）−２−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｃ−３９）
【化１１０】
2009532465.tif 000151
【０３６３】
実施例１（ａ）に概要を示した条件に供した物質（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタノスルホン酸（１２ｕＬ）を加えた。反応を室温で１時間攪拌した。さらなるトリフルオロメタノールスルホン酸（１０μＬ）を加え、反応を室温で２時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断され、トリエチルアミン（１００μＬ）を加えた。反応内容物を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（５０：５０のヘプタン：酢酸エチル）。精製した物質（１００ｍｇ）を、実施例１（ｂ）に概要を示した条件に供して、所望のアルデヒドが生じた。
【０３６４】
精製した物質（７０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解した。ベンジルアミン（５２μＬ）、酢酸（１５０μＬ）、およびシアノボロ水素化ナトリウム（２５ｍｇ）を加え、反応を室温で７２時間攪拌した。反応はＴＬＣ分析によって完了したと判断された。ジクロロメタン（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）を反応溶液に加えた。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った（１００：０から７８：２２の酢酸エチル：メタノール）。
【０３６５】
精製した物質（１２ｍｇ）を、実施例１（ｅ）に概要を示した水素化分解の条件に供して、表題化合物が酢酸塩（６ｍｇ）として得られた。Ｃ３４Ｈ５６Ｎ２Ｏ５の計算値：５７２；実測値：５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．８３（ｍ，９Ｈ）ｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．６９（ｍ，８Ｈ）、１．７１〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、４．９２〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、および５．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０３６６】
実施例１４４
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノヘキシルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｆ−２）
【化１１１】
2009532465.tif 000152
【０３６７】
実施例１（ａ）に記載の様式と同様にして、中間体３および２−ブロモメチルヘキソ−１−エンから、所望のヘキセニル誘導体が得られた。この誘導体を、実施例１（ｂ〜ｅ）に概要を示した条件に供して、表題化合物が得られ、これを酢酸塩に変換した。Ｃ３７Ｈ６１ＮＯ６の計算値：６１５；実測値：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３〜０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９〜０．９８（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．５２（ｍ，１０Ｈ）、１．５２〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．７１〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．９４〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）、および５．７２〜５．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０３６８】
実施例１４５
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノヘプチルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｆ−８）
【化１１２】
2009532465.tif 000153
【０３６９】
実施例１（ａ）に記載の様式と同様にして、中間体３および２−ブロモメチルヘプト−１−エンから、所望のヘプテニル誘導体が得られた。この誘導体を、実施例１（ｂ〜ｅ）に概要を示した条件に供して、表題化合物が得られ、これを酢酸塩に変換した。Ｃ３７Ｈ６１ＮＯ６の計算値：６１５；実測値：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７２〜０．７９（ｍ，６Ｈ）、０．８０〜０．８３（ｍ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８〜０．９４（ｍ，６Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．４３〜１．６８（ｍ，７Ｈ）、１．６８〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．８９（ｓ，２Ｈ）、１．９１〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，１Ｈ）、３．１６〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、５．４３〜５．４９（ｍ，１Ｈ）、および５．７０〜５．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０３７０】
実施例１４６
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノ−２−シクロペンチル−エトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｆ−４）
【化１１３】
2009532465.tif 000154
【０３７１】
実施例１（ａ）に記載の様式と同様にして、中間体３および１−ブロモメチルビニル−シクロペンタンから、所望のヘプテニル誘導体が得られた。この誘導体を、実施例１（ｂ〜ｅ）に概要を示した条件に供して、表題化合物が得られ、これを酢酸塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７６（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，６Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．３４〜１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．４４〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．６７（ｍ，７Ｈ）、１．６８〜１．８６（ｍ，６Ｈ）、１．９１〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．０６（ｍ，３Ｈ）、２．０７〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，１Ｈ）、２．３８〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．２６（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．８１〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ）、および５．６１〜５．９１（ｍ，１Ｈ）。
【０３７２】
実施例１４７
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノ−２−シクロヘキシル−エトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（Ｆ−５）
【化１１４】
2009532465.tif 000155
【０３７３】
実施例１（ａ）に記載の様式と同様にして、中間体３および１−ブロモメチルビニル−シクロヘキサンから、所望のヘプテニル誘導体が得られた。この誘導体を、実施例１（ｂ〜ｅ）に概要を示した条件に供して、表題化合物が得られ、これを酢酸塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．７６（ｍ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．３４（ｍ，５Ｈ）、１．３８〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．８７（ｍ，１７Ｈ）、１．９０〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、３．０１〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．６６〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、５．４１〜５．５１（ｍ，１Ｈ）、および５．６８〜５．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０３７４】
実施例１４８
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
【化１１５】
2009532465.tif 000156
【０３７５】
ステップ１：ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−［（ｐ−トリルスルホニル）アミノ］ブチル］オキシ］−３−（メトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート
無水ジメトキシエタン（４００ｍＬ）に溶解したベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−（ヒドロキシル）−３−（メトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート（３０．２ｇ、５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１８−クラウン−６（３３．７ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ）および２−イソプロピル−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン（２１．４ｇ、８４．６ｍｍｏｌ、１．６６当量）を加えた。混合物を窒素下で１０分間、すべての固形物が溶解するまで攪拌した。水素化カリウム（油中に３０％、１７．０ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を約３０分間かけて少量ずつ加えた（約１ｇ部分ずつ）。添加の完了後、生じた懸濁液を室温で約３時間攪拌した。メタノール（４０ｍＬ）を滴下することによって反応を注意深く反応停止させた。その後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、有機溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物（６７．４ｇ）がジアステレオマーの混合物として得られた。ジアステレオマーの分割は、シリカゲル（０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上のクロマトグラフィーで行って、速く溶出される異性体、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−［（ｐ−トリルスルホニル）アミノ］ブチル］オキシ］−３−（メトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート、および遅く溶出される異性体、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−［（ｐ−トリルスルホニル）アミノ］ブチル］オキシ］−３−（メトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレートが得られた。
【０３７６】
ステップ２：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−３−（メトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
ジメトキシエタン（３００ｍＬ）中のベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−［（ｐ−トリルスルホニル）アミノ］ブチル］オキシ］−３−（メトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキシレート（１８．２１ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、約２０分間かけて、−３５〜−５０℃（浴温度）に保った液体アンモニア（約４００ｍＬ）に加えた。金属ナトリウム（４．０ｇを０．２ｇ部分ずつ、添加前にヘプタンで手早く洗浄した）を、反応温度が約−３５℃（浴温度）に維持されるように確認しながら、３０分間かけてアンモニア溶液に加えた。深青色の反応混合物を３時間攪拌させた。ＴＬＣ（ヘプタン中５０％のＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）による分析によって不完全な反応が示されたので、さらなる金属ナトリウム（１．０ｇ、０．５ｇ部分ずつに分割）を、上述のように約１０分間かけて加えた。反応をさらに２時間攪拌し、ここで反応がＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析によって完了したと判断された。イソプロパノール（１０ｍＬ、約１５分間かけて滴下）、続いて１：１のイソプロパノール−ＭｅＯＨ（３０分間かけて８０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（３０分間かけて４０ｍＬ）を注意深く添加することによって、反応を停止させた。反応混合物を１時間攪拌し、その後、水（１５ｍＬ）を１５分間かけて加えた。アンモニアを蒸発させ（数時間または終夜）、その後、水（３００ｍＬ）を反応に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤の除去および溶媒の蒸発により白色固形物（７．９６ｇ）が得られた。水溶液をブライン（４００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で再度抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、さらなる白色固形物（４．５３ｇ）が得られた。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−３−（メトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸の合わせた収量は１２．４９ｇであり、これを次のステップで直接用いた。
【０３７７】
ステップ３：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
酢酸（９７０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−３−（メトキシ）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（１２．３９ｇ、約２０．６１ｍｍｏｌまで）の攪拌溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（９．７ｇ）を加え、反応混合物を１１０℃（内部温度）で５時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷まし、酢酸を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）で注意深く洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発後、所望の生成物が淡黄色固形物（５．６１ｇ）として単離された。水溶液をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（４×２５０ｍｌ）で再度抽出し、これらの合わせたジクロロメタン抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、さらなる所望の生成物（４．４９ｇ）が得られた。合わせた（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸の生成物（１０．１ｇ）を次のステップで直接用いた。
【０３７８】
ステップ４：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
アセトン（２７０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（９．６８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（５５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１２．９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、およびＣＢｚ−ＯＳｕ（５．０６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分画した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって除去して、所望の生成物が淡黄色固形物（１３．９７ｇ）として得られた。この固形物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０〜２５％）を溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸が白色固形物（８．６１ｇ）として得られた。
【０３７９】
ステップ５：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−７−（オキソメチレン）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（８．４１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１７．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を、すべての出発物質が消費されるまで室温、窒素下で４０時間攪拌した。反応混合物を（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−７−（オキソメチレン）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセンが薄黄色っぽい固形物（８．１５ｇ）として残り、これを次のステップで直接用いた。
【０３８０】
ステップ６：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキサミド
２５０ｍｌの圧力反応器に（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−７−（オキソメチレン）−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン（８．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８５ｍＬ）を加えた。反応器を約−６０℃まで冷却し、液体アンモニア（約１００ｍｌ）を加えた。反応器を密封し、反応を室温で約６８時間攪拌し、この間の圧力が９８ｐｓｉまで上昇した。反応が完了した後、圧力を注意深く解放し、アンモニアを２時間、室温で蒸発させた。反応混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキサミドが黄色固形物（７．８５ｇ）として得られた。生成物を次のステップで直接用いた。
【０３８１】
ステップ７：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキサミド
１リットルのフラスコにＣｒＯ３（１４．７６ｇ、１４８ｍｍｏｌ、４５当量、真空デシケーター内のＰ２Ｏ５上で３日間乾燥させた）およびジクロロメタン（８００ｍｌ）を加えた。混合物を−２０℃（内部温度）まで冷却し、３，５−ジメチルピラゾール（１４．１９ｇ、１４８ｍｍｏｌ、４５当量）を一度に加えた。混合物を−２０℃で１時間攪拌した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキサミド（２．５０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加え、反応を終夜温まらせた。約１９時間後、アセトン浴の温度が約１５℃に達した。反応混合物を２リットルのフラスコに移し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（約４００ｍＬまで）で反応停止させた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性画分をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、茶色固形物が残った。この固形物をすぐにジクロロメタン（約２×１５ｍＬまで）に溶解し、精製するためにシリカゲルフラッシュカラムに素早く載せた。勾配はヘプタン中５％のＥｔＯＡｃから開始し、生成物はヘプタン中４５％のＥｔＯＡｃで溶出された。溶媒の除去後、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を１ＮのＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥剤を除去するために濾過し、溶媒を蒸発させて、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキサミドが淡黄色固形物（２．３６ｇ）として得られた。
【０３８２】
ステップ８：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
ＣＨ３ＣＮ（９０ｍＬ）／ＫＦ（１９８ｍｇ、２．２ｍｇ／ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（０．９ｍＬ、１％）の溶液中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキサミド（２．１８、２．６８ｍｍｏｌ）の迅速に攪拌した溶液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１．５９ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル（溶出液：ＥｔＯＡｃおよびヘプタン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸が白色固形物（１．６６ｇ）として得られた。
【０３８３】
ステップ９：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
メタノール（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（１．０６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（０．５０ｍＬ）および２０％の湿Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。その後、溶液に窒素を５分間通すことによって脱気した。フラスコに水素をパージし、反応をバルーン圧下での水素化に供した。約２５分間後、混合物を、セライトの薄い層を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのカートリッジ、ジクロロメタン中２％から１０％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、薄黄色固形物（０．８３ｇ）が得られた。固形物の一部分（０．７６ｇ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸が薄黄色固形物（０．７１ｇ）として得られた。
【０３８４】
フマル酸塩(fumarate salt)への変換：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（０．７１ｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のフマル酸（６３．８ｍｇ）の溶液を加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）に溶解した。これをドライアイス−アセトン浴中で凍結した後、終夜凍結乾燥して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（フマル酸塩(fumaric acid salt)）が薄黄色固形物（０．７５ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ  ０．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．６５〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．８３〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６〜５．８２（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０３８５】
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４４．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
実施例１４９
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
【化１１６】
2009532465.tif 000157
【０３８７】
ステップ１：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（２．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（１．１２ｍＬ）、ベンズアルデヒド（１４．５ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（３．６０ｇ）を加えた。混合物を６０℃まで３時間加熱し、その後、室温で５時間攪拌した。さらなるＮａＣＮＢＨ３（１．８０ｇ）および水（３．０ｍＬ）中の３７％のホルムアルデヒドを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥剤を濾過によって除去した。溶媒およびベンズアルデヒドを真空下で除去した後、残渣を小フラッシュカラム上のクロマトグラフィー（２０ｇのシリカゲルカートリッジ、ジクロロメタン、続いてヘプタン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（１．４９ｇ）が得られた。
【０３８８】
ステップ２：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
メタノール（１２０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（１．２９ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（５．４ｍＬ）および２０％の湿Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．８２ｇ）を加えた。その後、溶液に窒素を５分間通すことによって脱気した。フラスコに水素をパージし、反応をバルーン圧下での水素化に供した。約９０分間後、混合物を、セライトの薄い層を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのカートリッジ、ジクロロメタン中２％から１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出）によって精製して、薄黄色固形物が得られた。固形物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸が薄黄色固形物（１．２２ｇ）として単離された。
【０３８９】
フマル酸塩への変換：
メタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（１．１４ｇ）の溶液に、フマル酸（１００ｍｇ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）に溶解した。これをドライアイス−アセトン浴中で凍結した後、終夜凍結乾燥して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（フマル酸塩）が白色固形物（１．２４ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ  ０．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，３Ｈ，部分的に不明確）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．２７〜１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６５〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．８４〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６〜５．８２（ｍ，１Ｈ）および６．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０３９０】
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５７．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
実施例１５０
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
【化１１７】
2009532465.tif 000158
【０３９２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（１．６６ｇ）の溶液に、ＨＯＡｃ（０．６４ｍＬ）、ＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏ中に３７％、８．２ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（４８０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが示された。その後、溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣を、ジクロロメタン中のＭｅＯＨ（２〜１０％）で溶出させる小シリカゲルフラッシュカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（１．５９ｇ）が得られた。
【０３９３】
フマル酸塩への変換：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（１．４３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、フマル酸（０．１０ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。これをドライアイス−アセトン浴中で凍結した後、終夜凍結乾燥して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸（フマル酸塩）が淡黄色固形物（１．４９ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ  ０．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６５〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．８４〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、３．２９〜３．３２（ｄ，１Ｈ，部分的に不明確）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５〜５．８１（ｍ，１Ｈ）および６．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０３９４】
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
実施例１５１〜１５３
以下の化合物は、前述の実施例に記載した方法を同様に調製した：
【化１１８】
2009532465.tif 000159
【表１８】
2009532465.tif 000160
【表１９】
2009532465.tif 000161
【表２０】
2009532465.tif 000162
【０３９６】
実施例１５４〜１７９
以下に定義する実施例１５４〜１７９は、必要な置換基を得るために必要な中間体を用いて、上述の手順と同様の手順に従って調製し得る。
【表２１】
2009532465.tif 000163
【０３９７】
実施例番号１５４
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−ジメチルアミノ−２−エチルブチルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７６（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．８０（ｓ，３Ｈ）０．８７（ｓ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，３Ｈ）０．９０〜０．９３（ｍ，３Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）１．０７〜１．１３（ｍ，３Ｈ）１．２２〜１．３３（ｍ，４Ｈ）１．３４〜１．４４（ｍ，３Ｈ）１．４９〜１．６３（ｍ，４Ｈ）１．６４〜１．７０（ｍ，３Ｈ）１．７３（ｓ，３Ｈ）１．８１〜１．９３（ｍ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）２．２０〜２．３１（ｍ，１Ｈ）２．４４〜２．４８（ｍ，２Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．６１〜２．６８（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｓ，１Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，１Ｈ）３．４６〜３．５５（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｄ，１Ｈ）５．７３（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）５．７５〜５．８１（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１５５
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−ジメチルアミノ−２−メチルヘキシルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７４〜０．８４（ｍ，６Ｈ）０．８４〜０．９２（ｍ，６Ｈ）０．９２〜１．０１（ｍ，６Ｈ）１．１１（ｓ，３Ｈ）１．１６〜１．５９（ｍ，１０Ｈ）１．６２〜１．８３（ｍ，６Ｈ）１．７０〜１．７４（ｍ，３Ｈ）１．８３〜１．９９（ｍ，６Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．１８〜２．３０（ｍ，１Ｈ）２．４５〜２．５６（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ，１Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）２．７７（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｓ，１Ｈ）３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．１５Ｈｚ，１Ｈ）３．４９〜３．５８（ｍ，２Ｈ）３．６３〜３．９８（ｍ，３Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．７７〜５．９３（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１５６
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（±）−（２−ジメチルアミノ−３−メトキシ−２−メチルプロピルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．８１（ｓ，３Ｈ）０．８４〜０．９３（ｍ，６Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）１．１１（ｓ，３Ｈ）１．１８〜１．６０（ｍ，１０Ｈ）１．６２〜１．８２（ｍ，６Ｈ）１．８５〜１．９２（ｍ，６Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，３Ｈ）２．１７〜２．３２（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１５，７．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．６４〜２．６９（ｍ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｓ，１Ｈ）３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．１８，２．５４Ｈｚ，２Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８４，３．１５Ｈｚ，１Ｈ）３．４７〜３．６７（ｍ，４Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．８５〜４．０２（ｍ，１Ｈ）５．７６（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ）５．７８〜５．８９（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１５７
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（±）−（２−アミノ−４−メトキシ−２−メチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．８１（ｓ，３Ｈ）０．８６〜０．９０（ｍ，６Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）１．１１（ｓ，３Ｈ）１．２５〜１．６０（ｍ，１２Ｈ）１．６４〜２．０２（ｍ，１２Ｈ）２．０５〜２．０８（ｍ，３Ｈ）２．１３〜２．３１（ｍ，１Ｈ）２．４０〜２．５４（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝１６．２５Ｈｚ，１Ｈ）３．１１（ｓ，１Ｈ）３．２８（ｄ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．５０〜３．８０（ｍ，７Ｈ）３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｄ，Ｊ＝２．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７９〜５．９０（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１５８
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（±）−２−ジメチルアミノ−４−エトキシ−２−メチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．８１（ｓ，３Ｈ）０．８４〜１．００（ｍ，２Ｈ）１．０１〜１．１６（ｍ，２Ｈ）１．１１（ｓ，３Ｈ）１．２２〜１．６０（ｍ，１０Ｈ）１．６３〜２．１３（ｍ，１０Ｈ）１．７２（ｓ，３Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）２．０６〜２．０８（ｍ，３Ｈ）２．１６〜２．３４（ｍ，１Ｈ）２．４４〜２．５５（ｍ，１Ｈ）２．７２〜２．８４（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｓ，６Ｈ）３．１１（ｓ，１Ｈ）３．３３（ｄ，３Ｈ）３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．５０〜３．６０（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．８５〜３．９０（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝２．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７８〜５．９４（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１５９
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−アミノ−４−エトキシ−２−メチルブチルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７７（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）０．８０（ｓ，３Ｈ）０．８４〜０．９０（ｍ，９Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ）１．２６〜１．３４（ｍ，４Ｈ）１．３８〜１．５８（ｍ，２Ｈ）１．７１（ｓ，３Ｈ）１．７１〜１．８２（ｍ，３Ｈ）１．８１〜１．９７（ｍ，３Ｈ）１．９１（ｓ，３  Ｈ，ＨＯＡｃ）２．０４〜２．０８（ｍ，４Ｈ）２．１９〜２．２７（ｍ，１Ｈ）２．４２〜２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６３〜２．７１（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｓ，１Ｈ）３．１１〜３．１４（ｍ，１Ｈ）３．２６（ｍ，１Ｈ）３．４１〜３．５４（ｍ，４Ｈ）３．５７〜３．６３（ｍ，３Ｈ）３．６３〜３．７５（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｍ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．７８〜５．８８（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１６０
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−（２−ジメチルアミノ−４−エトキシ−２−メチルブチルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７７（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）０．８０（ｓ，３Ｈ）０．８５〜０．９０（ｍ，６Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，４Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）１．１４〜１．２１（ｍ，６Ｈ）１．２８（ｓ，３Ｈ）１．２９〜１．５７（ｍ，５Ｈ）１．６７〜１．８３（ｍ，２Ｈ）１．７０（ｓ，３Ｈ）１．８２〜２．０２（ｍ，３Ｈ）１．８９（ｓ，３  Ｈ，ＨＯＡｃ）２．０５（ｓ，３Ｈ）２．０６〜２．０９（ｍ，１Ｈ）２．１９〜２．２８（ｍ，１Ｈ）２．４３〜２．５１（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｓ，６Ｈ）２．５７〜２．７１（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｓ，１Ｈ）３．２３（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．３７〜３．６０（ｍ，７Ｈ）３．６４〜３．７１（ｍ，１Ｈ）３．７４〜３．８９（ｍ，２Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．７６〜５．８５（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１６１
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（±）−２−Ｎ−エチルアミノ−４−エトキシ−２−メチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７８（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）０．８１（ｓ，３Ｈ）０．８４〜０．９１（ｍ，６Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．１１（ｓ，３Ｈ）１．１１（ｓ，３Ｈ）１．２１〜１．２７（ｍ，３Ｈ）１．２７〜１．６０（ｍ，８Ｈ）１．６２〜２．０４（ｍ，８Ｈ）１．７２（ｓ，３Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．１５〜２．３４（ｍ，１Ｈ）２．４１〜２．５６（ｍ，１Ｈ）２．６５〜２．７４（ｍ，１Ｈ）２．８３〜３．０４（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｓ，１Ｈ）３．２５〜３．２９（ｍ，１Ｈ）３．３３〜３．３６（ｍ，３Ｈ）３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．４６〜３．７１（ｍ，４Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝９．９３Ｈｚ，１Ｈ）３．７８〜３．８３（ｍ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）５．７７〜５．８９（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１６２
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［１−アミノシクロヘキシルメトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７７（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．８０（ｓ，３Ｈ）０．８６〜０．８７（ｍ，３Ｈ）０．８８（ｓ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）１．２５〜１．３４（ｍ，１Ｈ）１．４１〜１．５３（ｍ，５Ｈ）１．５８〜１．６６（ｍ，５Ｈ）１．６８〜１．６９（ｍ，１Ｈ）１．７０（ｓ，３Ｈ）１．７２〜１．７９（ｍ，２Ｈ）１．８０〜１．９６（ｍ，５Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）２．１９〜２．２７（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１８，７．１３Ｈｚ，１Ｈ）２．６４〜２．７１（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｓ，１Ｈ）３．３４（ｓ，１Ｈ）３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．４８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｓ，１Ｈ）３．８６（ｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．７７〜５．８５（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１６３
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｒ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．８１（ｓ，３Ｈ）０．８６〜０．９０（ｍ，３Ｈ）０．８９（ｓ，３Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，６Ｈ）１．０６〜１．５９（ｍ，１４Ｈ）１．１１（ｓ，３Ｈ）１．６２〜１．９８（ｍ，７Ｈ）１．７１（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．１５〜２．２９（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２３，７．１７Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．１１（ｓ，１Ｈ）３．２４（ｂｒ．Ｓ．，４Ｈ）３．２４（ｄ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）３．４９〜３．５８（ｍ，２Ｈ）３．６６〜３．７８（ｍ，２Ｈ）３．８３〜３．９１（ｍ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．７６〜５．８５（ｍ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）
実施例番号１６４
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｒ）−２−Ｎ−エチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．８１（ｓ，３Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝３．２９Ｈｚ，６Ｈ）０．９４〜１．００（ｍ，６Ｈ）１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）１．１１（ｓ，３Ｈ）１．１７（ｓ，３Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）１．３３〜１．６０（ｍ，６Ｈ）１．６２〜２．０１（ｍ，６Ｈ）１．７２（ｓ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）２．１５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１３，７．２２Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ）２．９６〜３．０９（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｓ，１Ｈ）３．３３〜３．３６（ｍ，１Ｈ）３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，１Ｈ）３．４９〜３．５９（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｓ，２Ｈ）５．７６（ｄ，Ｊ＝２．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７８〜５．９０（ｍ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）
実施例番号１６５
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｒ）−２−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７７（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．８０（ｓ，３Ｈ）０．８６〜０．８９（ｍ，６Ｈ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ）１．０６（ｓ，３Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）１．２６〜１．３５（ｍ，３Ｈ）１．４３〜１．５６（ｍ，２Ｈ）１．７１（ｓ，３Ｈ）１．７１〜１．７８（ｍ，３Ｈ）１．８３〜１．８７（ｍ，１Ｈ）１．８９（ｓ，３Ｈ）１．９９〜２．０２（ｍ，１Ｈ）２．０４（ｓ，３Ｈ）２．１６〜２．２８（ｍ，１Ｈ）２．４２〜２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６３〜２．７０（ｍ，１Ｈ）２．８７〜２．９４（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｓ，１Ｈ）３．２３〜３．２７（ｍ，１Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）３．３６〜３．４０（ｍ，１Ｈ）３．５０〜３．５８（ｍ，５Ｈ）３．６６〜３．７０（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）５．７５〜５．８４（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１６６
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｒ）−２−Ｎ−（２−メトキシプロピル）アミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７７（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．８０（ｓ，３Ｈ）０．８６〜０．８８（ｍ，６Ｈ）０．９４〜０．９９（ｍ，９Ｈ）１．１０（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，６Ｈ）１．２４〜１．４１（ｍ，４Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝１４．６４Ｈｚ，４Ｈ）１．７１（ｓ，３Ｈ）１．７２〜１．７８（ｍ，３Ｈ）１．８８（ｓ，３Ｈ）１．８９〜１．９５（ｍ，２Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）２．０６〜２．１３（ｍ，１Ｈ）２．１７〜２．２８（ｍ，１Ｈ）２．４３〜２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６３〜２．７１（ｍ，１Ｈ）２．８５〜３．０１（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｓ，１Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．４８〜３．５５（ｍ，３Ｈ）３．７１（ｓ，２Ｈ）３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．８１Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）５．７６〜５．８５（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１６７
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｒ）−２−Ｎ−プロピルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７７（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．８０（ｓ，３Ｈ）０．８６〜０．８９（ｍ，６Ｈ）０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，６Ｈ）０．９９〜１．０４（ｍ，６Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）１．１７（ｓ，３Ｈ）１．２８〜１．４２（ｍ，３Ｈ）１．４２〜１．５７（ｍ，３Ｈ）１．７１（ｓ，３Ｈ）１．７２〜１．８１（ｍ，３Ｈ）１．８４〜１．９０（ｍ，２Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．１９〜２．３０（ｍ，２Ｈ）２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１３，７．１７Ｈｚ，１Ｈ）２．６３〜２．７０（ｍ，１Ｈ）２．８３〜２．９８（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｓ，１Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝９．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．４６〜３．５９（ｍ，２Ｈ）３．７１〜３．８６（ｍ，３Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．７９〜５．９１（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１６８
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｒ）−２−Ｎ−シクロブチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．６９（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）０．７２（ｓ，３Ｈ）０．７７（ｓ，３Ｈ）０．７９（ｓ，３Ｈ）０．８１（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．７４，４．９８Ｈｚ，３Ｈ）０．９７（ｓ，３Ｈ）１．０５（ｓ，３Ｈ）１．１６〜１．２９（ｍ，２Ｈ）１．３６〜１．４６（ｍ，３Ｈ）１．４９〜１．５６（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｓ，３Ｈ）１．６２〜１．６６（ｍ，２Ｈ）１．７３〜１．８６（ｍ，４Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）２．０４〜２．１８（ｍ，３Ｈ）２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３７，６．９３Ｈｚ，１Ｈ）３．０３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｓ，１Ｈ）３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ）３．３２〜３．３７（ｍ，１Ｈ）３．３８〜３．４６（ｍ，３Ｈ）３．４５〜３．５１（ｍ，２Ｈ）３．５２〜３．６３（ｍ，３Ｈ）３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．８８〜３．９８（ｍ，１Ｈ）５．６１〜５．７１（ｍ，１Ｈ）５．７１〜５．７５（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１６９
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−（２−エチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ）］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７７（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）０．８０（ｓ，３Ｈ）０．８５〜０．８９（ｍ，６Ｈ）０．９１（ｄ，３Ｈ）０．９３〜０．９８（ｍ，６Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）１．２３（ｓ，３Ｈ）１．２６〜１．２９（ｍ，３Ｈ）１．２９〜１．４９（ｍ，４Ｈ）１．４７〜１．５９（ｍ，２Ｈ）１．７０（ｓ，３Ｈ）１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，２Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）２．０９〜２．１８（ｍ，１Ｈ）２．１９〜２．２７（ｍ，１Ｈ）２．４６〜２．５５（ｍ，１Ｈ）２．６３〜２．７１（ｍ，１Ｈ）２．８９〜２．９９（ｍ，１Ｈ）３．００〜３．１２（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｓ，１Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝４．３４Ｈｚ，１Ｈ）３．３７〜３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｄ，１Ｈ）３．８１〜３．８９（ｍ，２Ｈ）４．１８〜４．２３（ｍ，２Ｈ）５．７２〜５．７５（ｍ，１Ｈ）５．７５〜５．８４（ｍ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１  Ｈ，）
実施例番号１７０
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−（２−ジエチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ）］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７７（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）０．８０（ｓ，３Ｈ）０．８５〜０．９０（ｍ，９Ｈ）０．９３〜１．０５（ｍ，９Ｈ）１．０９（ｓ，３Ｈ）１．１３〜１．５７（ｍ，９Ｈ）１．７０（ｓ，３Ｈ）１．７１〜１．７９（ｍ，４Ｈ）１．８２〜１．９７（ｍ，３Ｈ）２．０７（ｓ，４Ｈ）２．１８〜２．２８（ｍ，２Ｈ）２．４９（ｄ，Ｊ＝２０．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．６２〜２．７１（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｓ，１Ｈ）３．１１〜３．３５（ｍ，６Ｈ）３．３７〜３．５６（ｍ，３Ｈ）３．７５（ｄ，１Ｈ）３．９３（ｄ，Ｊ＝１６．６４Ｈｚ，１Ｈ）５．６９〜５．８３（ｍ，２Ｈ）
実施例番号１７１
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−（２−プロピルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ）］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７７（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．８０（ｓ，３Ｈ）０．８５〜０．９０（ｍ，６Ｈ）０．９２〜０．９７（ｍ，６Ｈ）０．９７〜１．０４（ｍ，６Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）１．２３（ｓ，３Ｈ）１．２４〜１．６９（ｍ，７Ｈ）１．７０（ｓ，３Ｈ）１．７１〜１．９８（ｍ，４Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）２．０９〜２．１７（ｍ，１Ｈ）２．２０〜２．２８（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１１，７．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．６３〜２．７１（ｍ，１Ｈ）２．７４〜２．８３（ｍ，１Ｈ）２．８５〜２．９６（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｓ，１Ｈ）３．３４（ｂ．ｓ，２Ｈ）３．３８〜３．５８（ｍ，３Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．４９Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｔ，Ｊ＝１１．０８Ｈｚ，２Ｈ）５．７４（ｄ，１Ｈ）５．７５〜５．８４（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１７２
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−（２−シクロプロピルメチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ）］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）６．６７（ｓ，１Ｈ）５．７０〜５．８６（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９４，１１．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．４９Ｈｚ，２Ｈ）３．３８〜３．６０（ｍ，３Ｈ）３．０６〜３．１５（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，３．３２Ｈｚ，２Ｈ）２．６１〜２．７２（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９６，７．１０Ｈｚ，１Ｈ）２．１７〜２．３０（ｍ，１Ｈ）２．０１〜２．１５（ｍ，５Ｈ）１．８３〜１．９５（ｍ，２Ｈ）１．７１〜１．８３（ｍ，２Ｈ）１．７０（ｓ，３Ｈ）１．３５〜１．６１（ｍ，３Ｈ）１．２２〜１．３５（ｍ，５Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）０．９１〜１．０２（ｍ，９Ｈ）０．８４〜０．９１（ｍ，６Ｈ）０．７４〜０．８３（ｍ，６Ｈ）０．６７〜０．７５（ｍ，２Ｈ）０．３３〜０．４１（ｍ，２Ｈ）
実施例番号１７３
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−（２−Ｎ−メチルエチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ）］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）６．６７（ｓ，１Ｈ）５．６８〜５．８２（ｍ，１Ｈ）５．４１〜５．５３（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．６５〜３．８３（ｍ，２Ｈ）３．３６〜３．５５（ｍ，３Ｈ）２．８０〜２．９１（ｍ，４Ｈ）２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３５，７．０５Ｈｚ，１Ｈ）２．２８〜２．４１（ｍ，１Ｈ）２．１４〜２．２７（ｍ，１Ｈ）２．０２〜２．１４（ｍ，４Ｈ）１．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．７１〜１．８９（ｍ，３Ｈ）１．３７〜１．７２（ｍ，３Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，４Ｈ）１．２４〜１．３１（ｍ，４Ｈ）１．２１（ｓ，３Ｈ）１．１６（ｓ，３Ｈ）１．０３（ｔ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，６Ｈ）０．８２〜０．９５（ｍ，９Ｈ）０．７１〜０．８１（ｍ，６Ｈ）
実施例番号１７４
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−（２−イソプロピルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ）］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）５．６７〜５．８７（ｍ，２Ｈ）３．７７〜３．９４（ｍ，２Ｈ）３．３６〜３．６６（ｍ，４Ｈ）３．０９（ｓ，１Ｈ）２．６７（ｄ，Ｊ＝１１．９６Ｈｚ，１Ｈ）２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２８，７．１３Ｈｚ，１Ｈ）２．１５〜２．３２（ｍ，１Ｈ）１．９６〜２．１４（ｍ，４Ｈ）１．８２〜１．９７（ｍ，４Ｈ）１．６３〜１．８３（ｍ，６Ｈ）１．２８〜１．６１（ｍ，５Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，６Ｈ）１．２０（ｓ，３Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）０．９０〜１．０３（ｍ，１２Ｈ）０．８３〜０．９１（ｍ，６Ｈ）０．７２〜０．８３（ｍ，６Ｈ）
実施例番号１７５
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−（２−ブチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ）］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）５．７０〜５．８５（ｍ，２Ｈ）３．７７〜３．９０（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４９Ｈｚ，１Ｈ）３．４５〜３．５８（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ）３．０５〜３．１６（ｍ，２Ｈ）２．８２〜２．９３（ｍ，１Ｈ）２．７１〜２．８２（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７４，７．３７Ｈｚ，１Ｈ）２．１８〜２．３０（ｍ，１Ｈ）２．０６〜２．１７（ｍ，１Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）１．８９（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，４Ｈ）１．７２〜１．８３（ｍ，２Ｈ）１．７１（ｓ，３Ｈ）１．５３〜１．６４（ｍ，３Ｈ）１．４４〜１．５３（ｍ，２Ｈ）１．３５〜１．４４（ｍ，４Ｈ）１．３１（ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，２Ｈ）１．１８（ｓ，３Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）０．９１〜１．０２（ｍ，１２Ｈ）０．８７（ｔ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，６Ｈ）０．７４〜０．８２（ｍ，６Ｈ）
実施例番号１７６
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−（２−イソブチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ）］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）５．７１〜５．８４（ｍ，２Ｈ）３．７７〜３．８８（ｍ，２Ｈ）３．４９〜３．６１（ｍ，３Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．０７〜３．１４（ｍ，１Ｈ）２．６３〜２．７２（ｍ，２Ｈ）２．４４〜２．５５（ｍ，２Ｈ）２．１７〜２．２９（ｍ，１Ｈ）１．９９〜２．０９（ｍ，４Ｈ）１．９０（ｓ，５Ｈ）１．７２〜１．８８（ｍ，４Ｈ）１．７１（ｓ，４Ｈ）１．２６〜１．５８（ｍ，５Ｈ）１．１８（ｓ，３Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，６Ｈ）０．９４〜０．９８（ｍ，６Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）０．８４〜０．９０（ｍ，６Ｈ）０．７４〜０．８２（ｍ，６Ｈ）
実施例番号１７７
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−（２−シクロブチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ）］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）０．７７（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）０．８０（ｓ，３Ｈ）０．８５〜０．８９（ｍ，６Ｈ）０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）０．９３〜０．９９（ｍ，６Ｈ）１．１０（ｓ，６Ｈ）１．２４〜１．５８（ｍ，５Ｈ）１．７１（ｓ，３Ｈ）１．７２〜１．９１（ｍ，８Ｈ）１．８９（ｓ，３Ｈ，ＨＯＡｃ）１．９０〜１．９７（ｍ，１Ｈ）２．０３〜２．１２（ｍ，２Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．１７〜２．２８（ｍ，３Ｈ）２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１５，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．６２〜２．７１（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｓ，１Ｈ）３．２６（ｂｓ，１Ｈ）３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．４６〜３．５７（ｍ，３Ｈ）３．６０〜３．７０（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｄｄ，２Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ，１Ｈ）５．７５〜５．８２（ｍ，１Ｈ）
実施例番号１７８
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−（２−シクロペンチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ）］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）５．６８〜５．８５（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２５，１１．１５Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．４４〜３．５９（ｍ，３Ｈ）３．３２〜３．４５（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｓ，１Ｈ）２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２８，７．１３Ｈｚ，１Ｈ）２．１７〜２．３６（ｍ，１Ｈ）２．００〜２．１６（ｍ，６Ｈ）１．８３〜１．９９（ｍ，６Ｈ）１．７２〜１．８３（ｍ，４Ｈ）１．７１（ｓ，３Ｈ）１．５６〜１．６８（ｍ，４Ｈ）１．２７〜１．５７（ｍ，６Ｈ）１．２２（ｓ，３Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）０．９１〜１．０５（ｍ，８Ｈ）０．８２〜０．９１（ｍ，６Ｈ）０．７１〜０．８３（ｍ，６Ｈ）
実施例番号１７９
名称：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−（２−シクロヘキシルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ）］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，δ，ｐｐｍ）５．６６〜５．８４（ｍ，２Ｈ）３．７７〜３．９６（ｍ，２Ｈ）３．３６〜３．６３（ｍ，５Ｈ）３．０６〜３．１７（ｍ，１Ｈ）２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．６７（ｄ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，１Ｈ）２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６４，６．７４Ｈｚ，１Ｈ）２．１６〜２．３２（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）１．９２〜２．０７（ｍ，３Ｈ）１．８３〜１．９３（ｍ，６Ｈ）１．７２〜１．８４（ｍ，４Ｈ）１．６８〜１．７２（ｍ，３Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ）１．４３〜１．５９（ｍ，３Ｈ）１．２４〜１．４４（ｍ，７Ｈ）１．２０（ｓ，３Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）０．９０〜１．０３（ｍ，９Ｈ）０．８４〜０．９１（ｍ，６Ｈ）０．７２〜０．８４（ｍ，６Ｈ）
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月3日(2008.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2009532465.tif 000189
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｘは、ＯまたはＨ、Ｈであり、
Ｒ１は、
ａ）ＯＨ、
ｂ）未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
ｃ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、
ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
ｅ）未置換であるか、またはＯＲ０およびＮ（Ｒ０）２から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｆ）未置換であるか、またはフェニルで置換された、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｈ）未置換であるか、またはフェニルで置換された、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または
ｉ）（Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ２は、
ａ）ＣＨ２Ｒ４、
ｂ）ＣＨ２ＣＨＲ５（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
ｃ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
ｄ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｒ１２、
ｅ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ０）ＣＨ２ＯＲ０、
ｆ）ＣＨＲ１３ＣＨＲ５（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
ｇ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒ８）（Ｒ９）ＮＲ６Ｒ７、または
ｈ）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＮＲ６Ｒ７であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｐは、２〜６であり、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、未置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルコキシから選択された１個または２個の置換基で置換された、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していてもよく、
Ｒ３は、
ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
ｂ）ＣＨ２ＯＨ、または
ｃ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１４は、ＯＨ、ＯＲ１５、Ｈ、Ｎ（Ｒ０）２、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１５は、未置換であるか、またはフェニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ０、ＯＲ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、およびＣ（Ｏ）ＮＨ２（ＣＨ２）２〜４ＮＨ２から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで前記フェニルは１〜３個のハロ基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、
ａ）Ｈ、
ｂ）（ＣＨ２）１〜６−Ｒ１６、
ｃ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｄ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒ０、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリール、
ｅ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する３員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、オキソ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい、または
ｆ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１６は、
ａ）Ｈ、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）ＮＨ２、
ｄ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、
ｅ）ＮＨＳＯ２Ｒ１７、
ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ０、
ｇ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ１８ＮＨ２、
ｈ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、イミノ、オキソ、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＲ０、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
ｉ）ＮＨ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、
ｊ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
ｋ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｐＮＨＲａ、
ｌ）ＮＲａＲｂ、
ｍ）Ｎ（Ｒｂ）２、
ｎ）ＮＨＣ（＝ＮＲｄ）ＮＨ２、
ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲｃ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはフェニル、ＣＦ３またはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルで置換される、
ｐ）ＮＨＣ（＝ＮＲｄ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｑ）ＮＨＣ（＝ＮＲｄ）ＮＨ−フェニル、ここで前記フェニルは、未置換であるか、またはハロおよびＣＦ３から選択された１個または２個の置換基で置換される、
ｒ）ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｓ）ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｔ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ０、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい、または
ｕ）ＣＮであり、
ｐは、１、２、３または４であり、
Ｒａは、ＨまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒｂは、未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、ＨまたはＣＮであり、
Ｒｄは、ＨまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｒ５は、
ａ）未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）未置換であるか、またはフェニルで置換された、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｄ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｅ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｆ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリール、
ｇ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい、または
ｈ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、不飽和または芳香環（環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２ならびに未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい）で置換されており、
Ｒ７は、
ａ）Ｈ、
ｂ）未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここでヘテロアリールは以下の（ｊ）に定義したとおりであり、ヘテロシクリルは以下の（ｋ）に定義したとおりである、
ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、
ｅ）未置換であるか、またはＣＯ２Ｒ０、ＯＲ０、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｈ）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｉ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｊ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒ０、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリール、
ｋ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい、
ｌ）ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、Ｎ（Ｒ０）２、イミノ、オキソ、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、ならびに未置換であるか、またはＮ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
ｍ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換される、
ｎ）Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＨ２、
ｏ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜３個の置換基で置換される、
ｐ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
ｑ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−フェニル、ここでフェニルは、未置換であるか、またはハロおよびＣＦ３から選択された１〜３個の置換基で置換される、または
ｒ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ６およびＲ７は、結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する３〜６員の飽和、不飽和または芳香環を形成していてもよく、ここで前記環は、結合点ではない環炭素または環窒素上で、ハロ、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、ならびに未置換であるか、またはＯＲ０およびＮ（Ｒ０）２から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで前記環の２つの隣接する置換基は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を有する縮合した５員または６員の飽和、不飽和、または芳香環を形成していてもよいか、またはＲ６およびＲ９は、Ｒ６が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成していてもよく、
Ｒ８は、
ａ）水素、
ｂ）未置換であるか、またはＯＲ０またはＳＯ２Ｒ０で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｃ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、および
ｄ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２およびＯＲ０から選択された１〜３個の置換基で置換されたアリール、からなる群から選択され、
Ｒ９は、未置換であるか、またはＯＲ０またはＳＯ２Ｒ０で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択された０〜１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環を形成していてもよく、
Ｒ１０は、独立して、
ａ）未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＯ２Ｒ０で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、および
ｂ）ＣＯ２Ｒ０からなる群から選択され、
Ｒ１１は、未置換であるか、またはＯＲ０、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（Ｏ）−フェニル、ＣＯ２Ｒ０、またはＮ（Ｒ０）２で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯＲ０で置換されており、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１７は、
ａ）未置換であるか、またはＣＯ２Ｒ０、ＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択された１〜２個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ｂ）フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、ＯＲ０およびＮ（Ｒ０）２から選択された１〜２個の置換基で置換されたアリール、または
ｃ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、
Ｒ１８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｎ（Ｒ０）２、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１〜２個の置換基で置換されており、ここでヘテロアリールはＲ１６の（ｔ）に定義したとおりであり、ヘテロシクリルはＲ１６の（ｈ）に定義したとおりであり、
それぞれのＲ０は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒ１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１４がＯＨまたはＯＲ１５である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩの化合物である、請求項２に記載の化合物。
【化２】
2009532465.tif 000190
【請求項５】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、未置換であるか、またはＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、およびＣＯ２Ｒ０から選択された１個または２個の置換基で置換された、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、未置換であるか、またはフェニルで置換された、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨＲ５（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、またはＣＨＲ１３ＣＨＲ５（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−２、ＩＩＩ−３またはＩＩＩ−４の化合物である、請求項９に記載の化合物。
【化３】
2009532465.tif 000191
【請求項１１】
式ＩＶ−１、ＩＶ−２、ＩＶ−３またはＩＶ−４の化合物である、請求項９に記載の化合物。
【化４】
2009532465.tif 000192
【請求項１２】
式Ｖ−１または式Ｖ−３の化合物である、請求項９に記載の化合物。
【化５】
2009532465.tif 000193
【請求項１３】
Ｒ１３が、−ＣＨ３であり、
ｍが、０であり、
Ｒ８が、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ９が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロヘキシル、（Ｒ）ＣＨ（ＣＨ３）２、および（Ｓ）ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、シクロペンチル、およびシクロヘキシルであり、
Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１１に記載の式ＩＶ−１を有する化合物。
【請求項１４】
Ｒ１３が−ＣＨ３であり、ｍが０であり、Ｒ８が−ＣＨ３であり、Ｒ９が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１１に記載の式ＩＶ−１を有する化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７がＨまたは−ＣＨ３である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＶ−１ａの化合物である、請求項１５に記載の化合物
【化６】
2009532465.tif 000194
［式中、Ｒ６はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７はＨまたは−ＣＨ３である］。
【請求項１７】
Ｒ６がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が−ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＶ−１ｂの化合物である、請求項１５に記載の化合物
【化７】
2009532465.tif 000195
［式中、Ｒ６はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７はＨまたは−ＣＨ３である］。
【請求項２０】
Ｒ６がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が−ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが０である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが０である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１３がメチルである、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８およびＲ９がどちらもＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９が一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択された０〜１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８がメチルであり、Ｒ９がメチル、エチルまたはプロピルであるか、またはＲ８およびＲ９が一緒になってシクロブチルを形成する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６およびＲ７がどちらもＨである、請求項２３または２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６およびＲ７が独立して未置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルである、請求項２３または２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６およびＲ７が独立してメチルまたはエチルであるか、またはＲ６がＨであり、Ｒ７がプロピルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ｍが１である、請求項１０または１２に記載の化合物。
【請求項３１】
ｍが１である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項３２】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｒ）−２−メチルアミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、および
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｒ）−２−ジメチルアミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸、
および薬学的に許容できるその塩
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−（アセチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−２，３−ジメチルブチルオキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボン酸である、請求項３２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３４】
化合物が、以下に定義される表Ａ〜ＨおよびＪ〜Ｍならびに３ａから選択される、請求項１に記載の化合物。
【表１】
2009532465.tif 000196
【表２】
2009532465.tif 000197
【表３−１】
2009532465.tif 000198
【表３−２】
2009532465.tif 000199
【表４−１】
2009532465.tif 000200
【表４−２】
2009532465.tif 000201
【表５】
2009532465.tif 000202
【表６】
2009532465.tif 000203
【表７】
2009532465.tif 000204
【表８】
2009532465.tif 000205
【表９−１】
2009532465.tif 000206
【表９−２】
2009532465.tif 000207
【表１０−１】
2009532465.tif 000208
【表１０−２】
2009532465.tif 000209
【表１０−３】
2009532465.tif 000210
【表１１】
2009532465.tif 000211
【表１２】
2009532465.tif 000212
【表１３】
2009532465.tif 000213
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物および担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項３６】
有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において真菌感染症を治療する方法。
【請求項３７】
前記真菌感染症がクリプトコッカス属種、カンジダ属種またはアスペルギルス属種の真菌によって引き起こされる、請求項３６に記載の方法。
【国際調査報告】
2009532465.tif 000214
2009532465.tif 000215