(57)【要約】本発明は、心房選択的な抗不整脈活性を提供する、Ｋｖ１．５カリウムチャネル阻害剤として有用な４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカンに関する。さらに、本発明は、心房選択的抗不整脈を治療する組成物および方法に関する。本発明は、有効量の１種以上の本発明による化合物と、賦形剤とを含む組成物に関する。本発明は、たとえば、心房性細動および心房粗動を始めとする心不整脈を治療または予防する方法であって、有効量の本発明による化合物または組成物を、対象に投与することを含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４８】
2009541342.tif 000077
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態
（式中、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）であり；
Ｒ３は、
ｉ）水素；
ｉｉ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４
（ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６
（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
ｄ）−ＯＲ７
（ここで、Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９
（ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨまたは−ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）であるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）から選択されるか；あるいは
ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）；
ｖ）−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２
（ここで、Ｒ１１は、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｃ）−ＯＨ；または
ｄ）−ＣＮであり；そして
Ｒ１２は、
ａ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｂ）−ＯＲ１３；
（ここで、Ｒ１３は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールである）；または
ｃ）−ＮＲ１４Ｒ１５；
（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである）である）；
ｖｉ）−ＳＯ２Ｒ１６
（ここで、Ｒ１６は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７
（ここで、Ｒ１７は、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；あるいは
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；
（ここで、Ｒ１８は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールである）から選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、結合単位であり、それぞれ独立して、式：
−［Ｃ（Ｒ１９）２］ｎ−
（ここで、各Ｒ１９は、それぞれの場合で、独立して、水素、メチルまたはエチルから独立して選択され；
ｎは、１〜４である）で表わされ；および
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１である）。
【請求項２】
Ｒ１が、パラ−置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、パラ−置換フェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、必要に応じて、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ２０、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０）２、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２または−ＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルであり；各Ｒ２０が、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された複素環、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；あるいは２個のＲ２０単位は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
前記必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基が、必要に応じて、−ＯＲ２２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２；−Ｎ（Ｒ２２）２；−ＮＲ２２ＣＯＲ２２；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状ハロアルキル；−ＳＯ２Ｒ２２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２；Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；シアノ；またはニトロから独立して選択された１〜５個の置換基で置換され、ここで、２個のＲ２２単位は、一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得るか、あるいは各Ｒ２２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，３，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニルまたは３，４，５−トリクロロフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，５−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，３，６−トリエチルフェニル、２，４，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニルまたは３，４，５−トリエチルフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、２−シクロプロピルフェニル、３−シクロプロピルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、２−（シクロプロピルメチル）フェニル、３−（シクロプロピルメチル）フェニル、４−（シクロプロピルメチル）フェニル、２−イソ−ブチルフェニル、３−イソ−ブチルフェニル、４−イソ−ブチルフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−シクロブチルフェニル、３−シクロブチルフェニル、４−シクロブチルフェニル、２−（シクロブチルメチル）フェニル、３−（シクロブチルメチル）フェニルまたは４−（シクロブチルメチル）フェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２，３，５−トリメトキシフェニル、２，３，６−トリメトキシフェニル、２，４，５−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，３−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，５−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、２，３，４−トリヒドロキシフェニル、２，３，５−トリヒドロキシフェニル、２，３，６−トリヒドロキシフェニル、２，４，５−トリヒドロキシフェニルまたは２，４，６−トリヒドロキシフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、２−フルオロメトキシフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ビス（フルオロメトキシ）フェニル、２，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ビス（フルオロメトキシ）フェニル、３，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニルまたは３，５−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２，３−ジシアノフェニル、２，４−ジシアノフェニル、２，５−ジシアノフェニル、２，６−ジシアノフェニル、３，４−ジシアノフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，３，４−トリシアノフェニル、２，３，５−トリシアノフェニル、２，３，６−トリシアノフェニル、２，４，５−トリシアノフェニル、３，４，５−トリシアノフェニル、２，４，６−トリシアノフェニル、２，６−ジメチル−４−フルオロフェニル、２，６−ジメチル−３−フルオロフェニル、２，６−ジメチル−４−クロロフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，６−ジフルオロ−３−クロロフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル、２，６−ジヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルまたは２，６−ジフルオロ−４−シアノフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが、２−アミノフェニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、３−アミノフェニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、４−アミノフェニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−エチルアミノ）フェニルまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、必要に応じて、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ２１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＯ２および−ＳＯ２Ｒ２１から独立して選択された１〜５個の置換基で置換されたフェニルであり、各Ｒ２１は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された複素環、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；あるいは２個のＲ２１単位は、一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得る、請求項１または３〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
前記必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基が、必要に応じて、−ＯＲ２２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２；−Ｎ（Ｒ２２）２；−ＮＲ２２ＣＯＲ２２；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐状ハロアルキル；−ＳＯ２Ｒ２２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２；Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；シアノ；またはニトロから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここで、２個のＲ２２単位は、一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得るか、あるいは各Ｒ２２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，３，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニルまたは３，４，５−トリクロロフェニルである、請求項１または３〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，５−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，３，６−トリエチルフェニル、２，４，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、３，４，５−トリエチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニルまたは４−イソプロピルフェニルである、請求項１または３〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、２−シクロプロピルフェニル、３−シクロプロピルフェニル、４−シクロプロピル−フェニル、２−（シクロプロピルメチル）フェニル、３−（シクロプロピルメチル）フェニル、４−（シクロプロピル−メチル）フェニル、２−イソ−ブチルフェニル、３−イソ−ブチルフェニル、４−イソ−ブチルフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−シクロブチルフェニル、３−シクロブチルフェニル、４−シクロブチルフェニル、２−（シクロブチルメチル）フェニル、３−（シクロブチルメチル）フェニルまたは４−（シクロブチルメチル）フェニルである、請求項１または３〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２，３，５−トリメトキシフェニル、２，３，６−トリメトキシフェニル、２，４，５−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−フルオロメトキシフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ビス（フルオロメトキシ）フェニル、２，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ビス（フルオロメトキシ）フェニル、３，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニルまたは３，５−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニルである、請求項１または３〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルである、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
ｄ）−ＯＲ７（式中、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；または
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨまたは−ＣＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）から選択されるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］である、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシまたはヒドロキシルから選択される）である、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、３〜７個の環原子を有する、必要に応じて置換された環を形成している、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５およびＲ６が、一緒になって、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルまたはピペリジン−１−イルから選択される環を形成する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２であり、式中、Ｒ１１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシルまたはシアノであり；Ｒ１２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＯＲ１３または−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはフェニルであり；Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択される）である、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が−ＳＯ２Ｒ１６であり、Ｒ１６が、フェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり、式中、Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１７が、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イソキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８であり、式中、Ｒ１８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、式中、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３７】
ｘが１であり、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３８】
ｘが１であり、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３９】
ｘが１であり、Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４０】
ｘが０である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４１】
ｙが１であり、Ｌ１が−ＣＨ２−である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４２】
ｙが０である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４３】
ｚが１であり、Ｌ２が−ＣＨ２−である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４４】
ｚが０である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４５】
ｘが１であり、ｙが０であり、ｚは０である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４６】
Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＯＲ７；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり；
Ｒ４が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ５が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ６が、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；あるいは
Ｒ５およびＲ６が、一緒になって、アジリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−（メチル）ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルを形成し；
Ｒ７が、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり；
Ｒ１１が、ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ１２が、−ＮＨ２、−ＣＨ３または−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１４が、水素、ＣＨ３またはフェニルであり；
Ｒ１５が、水素、ＣＨ３またはフェニルであり；
Ｒ１６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ６Ｈ５であり；
Ｒ１８が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ５または−Ｃ（ＣＨ３）３であり；
Ｒ１７が、イミダゾリン−１−イル、イソキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２がメチルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＲおよびＲ１が、独立して、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ２０、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０）２、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２または−ＳＯ２Ｒ２０から独立して選択された１〜５個の置換基で置換されたフェニルから独立して選択され；各Ｒ２０は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；あるいは２個のＲ２０単位は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る、請求項４８または４９に記載の化合物。
【請求項５１】
ＲおよびＲ１が、それぞれ、パラ−置換されている、請求項４８〜５０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５２】
ＲおよびＲ１が、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、フェニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルから独立して選択される、請求項４８〜５１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３が、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＨＣ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）アジリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）アゼチジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピロリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペラジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）イミダゾリン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）イソキサゾリン−５−イル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＳＯ２Ｃ６Ｈ５である、請求項１〜２２または３７〜５２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５４】
式（Ｘ）：
【化４９】
2009541342.tif 000078
で表わされる、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態
（式中、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり、該置換は、
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−ＯＲ２０；
ｉｖ）−ＣＮ；
ｖ）−Ｎ（Ｒ２０）２；
ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ２０；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；
ｖｉｉｉ）−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；
ｉｘ）−ＮＯ２；または
ｘ）−ＳＯ２Ｒ２０；から選択され
ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか；あるいは２個のＲ２０単位が一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、該置換は、
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−ＯＲ２１；
ｉｖ）−ＣＮ；
ｖ）−Ｎ（Ｒ２１）２；
ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ２１；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２；
ｖｉｉｉ）−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１；
ｉｘ）−ＮＯ２；または
ｘ）−ＳＯ２Ｒ２１；から選択され、
ここで、各Ｒ２１は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか；あるいは２個のＲ２１単位が一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得；
Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）。
【請求項５５】
式（ＸＩ）：
【化５０】
2009541342.tif 000079
で表わされる、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態
（式中、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり、該置換は、
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−ＯＲ２０；
ｉｖ）−ＣＮ；
ｖ）−Ｎ（Ｒ２０）２；
ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ２０；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；
ｖｉｉｉ）−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；
ｉｘ）−ＮＯ２；または
ｘ）−ＳＯ２Ｒ２０；から選択され、
ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか；あるいは２個のＲ２０単位が一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、該置換は、
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−ＯＲ２１；
ｉｖ）−ＣＮ；
ｖ）−Ｎ（Ｒ２１）２；
ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ２１；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２；
ｖｉｉｉ）−ＮＲ２１Ｃ（-Ｏ）Ｒ２１；
ｉｘ）−ＮＯ２；または
ｘ）−ＳＯ２Ｒ２１；から選択され、
ここで、各Ｒ２１は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか；あるいは２個のＲ２１単位が一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）Ｃ３−Ｃ７環状アルキル；
ｄ）−ＯＲ７；
（式中、Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９；
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨ、または−ＣＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；から選択されるか、または
ｆ）Ｒ５およびＲ６は一緒になって、３〜７個の環原子を有する環を形成し得る）。
【請求項５６】
式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）：
【化５１】
2009541342.tif 000080
で表わされる、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態
（式中、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり、該置換は、
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−ＯＲ２０；
ｉｖ）−ＣＮ；
ｖ）−Ｎ（Ｒ２０）２；
ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ２０；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；
ｖｉｉｉ）−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；
ｉｘ）−ＮＯ２；または
ｘ）−ＳＯ２Ｒ２０；から選択され、
各Ｒ２０は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖、分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか；あるいは２個のＲ２０単位は一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、該置換は、
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−ＯＲ２１；
ｉｖ）−ＣＮ；
ｖ）−Ｎ（Ｒ２１）２；
ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ２１；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２；
ｖｉｉｉ）−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１；
ｉｘ）−ＮＯ２；または
ｘ）−ＳＯ２Ｒ２１から選択され、
ここで、各Ｒ２１は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか；あるいは２個のＲ２１単位は一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）Ｃ３−Ｃ７環状アルキル；
ｄ）−ＯＲ７；
（ここで、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９；
（ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨまたは−ＣＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）である）から選択されるか；あるいは
ｆ）Ｒ５およびＲ６は一緒になって、３〜７個の環原子を有する環を形成し得る）。
【請求項５７】
式（ＸＸＩＩ）：
【化５２】
2009541342.tif 000081
で表わされる、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態
（式中、Ｒ１１は、
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）−ＯＨ；または
ｄ）−ＣＮであり；
Ｒ１２は、
ａ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｂ）−ＯＲ１３；
（式中、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、またはフェニルである）；または
ｃ）−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）。
【請求項５８】
式（ＸＶＩ）：
【化５３】
2009541342.tif 000082
で表わされる、請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態
（式中、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり、該置換は、
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−ＯＲ２０；
ｉｖ）−ＣＮ；
ｖ）−Ｎ（Ｒ２０）２；
ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ２０；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；
ｖｉｉｉ）−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；
ｉｘ）−ＮＯ２；または
ｘ）−ＳＯ２Ｒ２０から選択され、
各Ｒ２０は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか；あるいは２個のＲ２０単位は、一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、該置換は、
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−ＯＲ２１；
ｉｖ）−ＣＮ；
ｖ）−Ｎ（Ｒ２１）２；
ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ２１；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２；
ｖｉｉｉ）−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１；
ｉｘ）−ＮＯ２；または
ｘ）−ＳＯ２Ｒ２１から選択され、
ここで、各Ｒ２１は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；２個のＲ２１単位は一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得；
Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）。
【請求項５９】
前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基が、必要に応じて、−ＯＲ２２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２；−Ｎ（Ｒ２２）２；−ＮＲ２２ＣＯＲ２２；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状ハロアルキル；−ＳＯ２Ｒ２２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２；必要に応じてＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；シアノ；またはニトロから独立して選択された１〜５個の置換基で置換され、ここで、２個のＲ２２単位は、一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得るか、あるいは各Ｒ２２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基が、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
前記必要に応じて置換された複素環および必要に応じて置換されたヘテロアリール基が、必要に応じて置換されたピロリジニル、必要に応じて置換されたアジリジニル、必要に応じて置換されたアゼチジニル、必要に応じて置換されたピロリジニル、必要に応じて置換されたピペラジニル、必要に応じて置換されたモルホリニル、必要に応じて置換されたピペリジニル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたイソキサゾリニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチオフェニル、必要に応じて置換されたピリミジニル、必要に応じて置換されたピリジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、または必要に応じて置換されたチアゾリルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ４の必要に応じて置換された複素環が、ピロリジニルであり；Ｒ５およびＲ６の必要に応じて置換された３〜７個の環原子を有する環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；Ｒ１７の必要に応じて置換されたヘテロアリールは、イミダゾリル、イソキサゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、トリアジニルまたはチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−シクロプロピルカルボニル−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−シクロプロピルカルボニル−２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチルアミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド；
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド；
２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルアミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ジエチルアミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸シクロペンチルアミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−エトキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
フェニルＮ−シアノ−３−（４−メトキシフェネチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルブイミデート；
（Ｅ）−Ｎ’−シアノ−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−（４−メトキシフェネチル）−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシミドアミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−８−メタンスルホニル−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−メタンスルホニル−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−メタンスルホニル−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
エチル２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
イソプロピル２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
メチル２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−８−（イソキサゾール−５−イル−カルボニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］−デカン−４−オン；
８−アセチル−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−４−オン；
８−シクロプロパンカルボニル−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−４−オン；
８−シクロプロパンカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボン酸メチルアミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−８−メタンスルホニル−１−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−４−オン；
２−｛２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル｝アセタミド；
８−シクロプロピルメチル−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−｛２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル｝アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド；
（２−｛２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル｝−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
８−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−アセチル−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
Ｎ’−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシミドアミド；
１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態。
【請求項６４】
（Ｅ）−Ｎ’−シアノ−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−（４−メトキシフェネチル）−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシミドアミド；
２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−３−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボヒドラジド；
２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−ペンタノイル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（シクロペンチルカルボニル）−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（シクロプロピルカルボニル）−２−（４−イソブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシミドアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−イソブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ’，１−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシミドアミド；
２−｛２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−Ｄ−プロリル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；または
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−８−（メチルスルホニル）−１−（トリフルオロアセチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
フェニルＮ−シアノ−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキシイミドエート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド；
（Ｒ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−エトキシ−３−（４−メトキシフェネチル）−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態。
【請求項６５】
請求項１〜６４のいずれか１つに記載の化合物１種以上と、１種以上の賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６６】
心房抗不整脈を治療または予防するための方法であって、有効量の式（Ｉ）：
【化５４】
2009541342.tif 000083
で表わされる化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態を、対象に投与することを含む方法
（式中、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）であり；
Ｒ３は、
ｉ）水素；
ｉｉ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４
（ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６
（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
ｄ）−ＯＲ７
（ここで、Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９
（ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨまたは−ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）であるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）から選択されるか；あるいは
ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）；
ｖ）−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２
（ここで、Ｒ１１は、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｃ）−ＯＨ；または
ｄ）−ＣＮであり；
Ｒ１２は、
ａ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｂ）−ＯＲ１３；
（ここで、Ｒ１３は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールである）；または
ｃ）−ＮＲ１４Ｒ１５；
（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである）である）；
ｖｉ）−ＳＯ２Ｒ１６
（ここで、Ｒ１６は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７
（ここで、Ｒ１７は、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；あるいは
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；
（ここで、Ｒ１８は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールである）から選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、結合単位であり、それぞれ独立して、式：
−［Ｃ（Ｒ１９）２］ｎ−
（ここで、各Ｒ１９は、それぞれの場合で、独立して、水素、メチルまたはエチルから独立して選択され；
ｎは、１〜４である）で表わされ；および
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１である）。
【請求項６７】
血栓塞栓症、卒中または心不全を予防または治療するための方法であって、有効量の式（Ｉ）：
【化５５】
2009541342.tif 000084
で表わされる化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態を、対象に投与することを含む方法
（式中、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）であり；
Ｒ３は、
ｉ）水素；
ｉｉ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４
（ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６
（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
ｄ）−ＯＲ７
（ここで、Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；または
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９
（ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨまたは−ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）であるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）から選択されるか；あるいは
ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）；
ｖ）−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２
（ここで、Ｒ１１は、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｃ）−ＯＨ；または
ｄ）−ＣＮであり；
Ｒ１２は、
ａ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｂ）−ＯＲ１３；
（ここで、Ｒ１３は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールである）；または
ｃ）−ＮＲ１４Ｒ１５；
（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである）である）；
ｖｉ）−ＳＯ２Ｒ１６
（ここで、Ｒ１６は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７
（ここで、Ｒ１７は、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；あるいは
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；
（ここで、Ｒ１８は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールである）から選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、結合単位であり、それぞれ独立して、式：
−［Ｃ（Ｒ１９）２］ｎ−
（ここで、各Ｒ１９は、それぞれの場合で、独立して、水素、メチルまたはエチルから独立して選択され；
ｎは、１〜４である）で表わされ；および
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１である）。
【請求項６８】
医薬品の製造における式（Ｉ）：
【化５６】
2009541342.tif 000085
で表わされる化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態の使用
（式中、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）であり；
Ｒ３は、
ｉ）水素；
ｉｉ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４
（ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６
（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
ｄ）−ＯＲ７
（ここで、Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；または
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９
（ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨまたは−ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）であるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）から選択されるか；あるいは
ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）；
ｖ）−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２
（ここで、Ｒ１１は、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｃ）−ＯＨ；または
ｄ）−ＣＮであり；
Ｒ１２は、
ａ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｂ）−ＯＲ１３；
（ここで、Ｒ１３は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールである）；または
ｃ）−ＮＲ１４Ｒ１５；
（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである）である）；
ｖｉ）−ＳＯ２Ｒ１６
（ここで、Ｒ１６は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７
（ここで、Ｒ１７は、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；あるいは
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；
（ここで、Ｒ１８は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールである）から選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、結合単位であり、それぞれ独立して、式：
−［Ｃ（Ｒ１９）２］ｎ−
（ここで、各Ｒ１９は、それぞれの場合で、独立して、水素、メチルまたはエチルから独立して選択され；
ｎは、１〜４である）で表わされ；および
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１である）。
【請求項６９】
心房抗不整脈を治療または予防するための医薬品の製造における、式（Ｉ）：
【化５７】
2009541342.tif 000086
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態の使用
（式中、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）であり；
Ｒ３は、
ｉ）水素；
ｉｉ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４
（ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６
（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
ｄ）−ＯＲ７
（ここで、Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９
（ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨまたは−ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）であるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）から選択されるか；あるいは
ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）；
ｖ）−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２
（ここで、Ｒ１１は、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｃ）−ＯＨ；または
ｄ）−ＣＮであり；
Ｒ１２は、
ａ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｂ）−ＯＲ１３；
（ここで、Ｒ１３は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールである）；または
ｃ）−ＮＲ１４Ｒ１５；
（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである）である）；
ｖｉ）−ＳＯ２Ｒ１６
（ここで、Ｒ１６は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７
（ここで、Ｒ１７は、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；あるいは
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；
（ここで、Ｒ１８は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールである）から選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、結合単位であり、それぞれ独立して、式：
−［Ｃ（Ｒ１９）２］ｎ−
（ここで、各Ｒ１９は、それぞれの場合で、独立して、水素、メチルまたはエチルから独立して選択され；
ｎは、１〜４である）で表わされ；および
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１である）。
【請求項７０】
血栓塞栓症、卒中または心不全を予防または治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）：
【化５８】
2009541342.tif 000087
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態の使用
（式中、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）であり；
Ｒ３は、
ｉ）水素；
ｉｉ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４
（ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６
（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
ｄ）−ＯＲ７
（ここで、Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；または
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９
（ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨまたは−ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）であるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）から選択されるか；あるいは
ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）；
ｖ）−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２
（ここで、Ｒ１１は、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｃ）−ＯＨ；または
ｄ）−ＣＮであり；
Ｒ１２は、
ａ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｂ）−ＯＲ１３；
（ここで、Ｒ１３は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールである）；または
ｃ）−ＮＲ１４Ｒ１５；
（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである）である）；
ｖｉ）−ＳＯ２Ｒ１６
（ここで、Ｒ１６は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７
（ここで、Ｒ１７は、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；あるいは
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；
（ここで、Ｒ１８は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールである）から選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、結合単位であり、それぞれ独立して、式：
−［Ｃ（Ｒ１９）２］ｎ−
（ここで、各Ｒ１９は、それぞれの場合で、独立して、水素、メチルまたはエチルから独立して選択され；
ｎは、１〜４である）で表わされ；および
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１である）。
【請求項７１】
式（Ｉ）：
【化５９】
2009541342.tif 000088
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態
（式中、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
ｉ）水素；
ｉｉ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４
（ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６
（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
ｄ）−ＯＲ７
（ここで、Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９
（ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨまたは−ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）であるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）から選択されるか；あるいは
ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）；
ｖ）−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２
（ここで、Ｒ１１は、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｃ）−ＯＨ；または
ｄ）−ＣＮであり；
Ｒ１２は、
ａ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｂ）−ＯＲ１３；
（ここで、Ｒ１３は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールである）；または
ｃ）−ＮＲ１４Ｒ１５；
（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである）である）；
ｖｉ）−ＳＯ２Ｒ１６
（ここで、Ｒ１６は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７
（ここで、Ｒ１７は、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；あるいは
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；
（ここで、Ｒ１８は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールである）から選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、結合単位であり、それぞれ独立して、式：
−［Ｃ（Ｒ１９）２］ｎ−
（ここで、各Ｒ１９は、それぞれの場合で、独立して、水素、メチルまたはエチルから独立して選択され；
ｎは、１〜４である）で表わされ；および
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１である）。
【請求項７２】
Ｒ３が、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＨＣ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）アジリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）アゼチジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピロリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペラジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）イミダゾリン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）イソキサゾリン−５−イル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＳＯ２Ｃ６Ｈ５である、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
２−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
メチル２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−（エチルスルホニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−８−（メチルスルホニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；または
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−メタンスルホニル−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
である、請求項７１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本願は、２００６年６月２０日出願の米国仮特許出願第６０／８１５，０６６号（これは、その全体が本明細書に参考として援用される）に基づく利益を主張する。
【０００２】
分野
本発明は、特に、Ｋｖ１．５カリウムチャネル阻害剤として有効な化合物に関する。さらに本発明は、特に、該Ｋｖ１．５カリウムチャネル阻害剤を含む組成物、および心不整脈を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
心房性細動（ＡＦ）は、医療の現場で最も頻繁に経験する不整脈である。合衆国において、およそ３００万人の人々に悪影響を及ぼし、その有症率は、人口の高齢化に伴い増えている。ＡＦは、心房および心室の両レベルで作用する、クラスＩＩＩ抗不整脈薬で治療されることが最も多い。一般的に用いられ、処方される抗不整脈薬は、種々のカリウムチャネルを阻害し、心室再分極を延長する。この延長は、次に、命を脅かす心室の不整脈、主に心室頻拍（ＴｄＰ）を突然引き起こす可能性がある。
【０００４】
心房選択的な抗不整脈剤は、従来の抗不整脈治療につきものの心臓性催不整脈を最小限にすることによって、治療的効果および安全性を増加させる可能性を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、心室リズムに影響を与えない心房選択的な抗不整脈剤に対し長年にわたる要求がある。さらに、他の心臓デバイス、プロトコル、治療および薬剤投与と適合性のある、心房選択的な抗不整脈剤に対し長年にわたる要求もある。本発明は、この要求および他の要求に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明の１−Ｎ−アミノ−２−イミダゾリジノン類は、新しいクラスの化合物である。このクラスの化合物は、Ｋｖ１．５カリウムチャネル機能を阻害することが発見されている。本発明の化合物は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2009541342.tif 000002
（Ｉ）
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩である。
（式中、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）であり；
Ｒ３は、
ｉ）水素；
ｉｉ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４
（ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６
（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
ｄ）−ＯＲ７
（ここで、Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；または
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９
（ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨまたは−ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）であるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）から選択されるか；あるいは
ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）；
ｖ）−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２
（ここで、Ｒ１１は、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｃ）−ＯＨ；または
ｄ）−ＣＮであり；
Ｒ１２は、
ａ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｂ）−ＯＲ１３；
（ここで、Ｒ１３は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールである）；または
ｃ）−ＮＲ１４Ｒ１５；
（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである）である）；
ｖｉ）−ＳＯ２Ｒ１６
（ここで、Ｒ１６は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７
（ここで、Ｒ１７は、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；あるいは
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；
（ここで、Ｒ１８は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールである）から選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、式：
−［Ｃ（Ｒ１９）２］ｎ−
（ここで、各Ｒ１９は、それぞれの場合で、独立して、水素、メチルまたはエチルから独立して選択され；
ｎは、１〜４である）で表わされ；および
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１である。）
本発明の化合物は、
Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）であり；
Ｒ３は、
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；
（式中、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
ｄ）−ＯＲ７；
（式中、Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９；
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨ、または−ＣＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）であり；あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）から選択され；または
ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）；
ｖ）−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２；
（式中、Ｒ１１は、
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｃ）−ＯＨ；または
ｄ）−ＣＮであり；
Ｒ１２は、
ａ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｂ）−ＯＲ１３；
（式中、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルである）；または
ｃ）−ＮＲ１４Ｒ１５；
（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、フェニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）である）；
ｖｉ）−ＳＯ２Ｒ１６；
（式中、Ｒ１６は、フェニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；
（式中、Ｒ１７は、アリール、またはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである）；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；
（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルである）から選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、
−［Ｃ（Ｒ１９）２］ｎ−
（各Ｒ１９は、各場合で、独立して、水素、メチルまたはエチルから選択され、ｎは１〜４である）であり；
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１である、
化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態を含む。
【０００８】
本発明の化合物は、
Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐状アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒ３は、
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）Ｃ３−Ｃ７環状アルキル；
ｄ）−ＯＲ７；
（式中、Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９；
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）から選択されるか；あるいはＲ８およびＲ９は、一緒になって、３〜７個の環原子を有する環を形成し得る）から選択され；または
ｆ）Ｒ５およびＲ６は一緒になって、３〜７個の環原子を有する環を形成し得る）；
ｖ）−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２；
（式中、Ｒ１１は、
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）−ＯＨ；または
ｄ）−ＣＮであり；
Ｒ１２は、
ａ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｂ）−ＯＲ１３；
（式中、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、またはフェニルである）；または
ｃ）−ＮＲ１４Ｒ１５；
（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｖｉ）−ＳＯ２Ｒ１６；
（式中、Ｒ１６は、フェニル；またはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；
（式中、Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである）；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；
（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）から選択され；
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、
−［Ｃ（Ｒ１９）２］ｎ−
（各Ｒ１９は、各場合で、独立して、水素、メチルまたはエチルから選択され；ｎは、１〜４である）であり；
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１である
化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態を含む。
【０００９】
さらに本発明は、有効量の１種以上の本発明による化合物と、賦形剤とを含む組成物に関する。
【００１０】
また本発明は、たとえば、心房性細動および心房粗動を始めとする心不整脈を治療または予防する方法であって、有効量の本発明による化合物または組成物を、対象に投与することを含む方法に関する。
【００１１】
さらに本発明は、たとえば、心房性細動および心房粗動を始めとする心不整脈を治療または予防する方法であって、有効量の１種以上の本発明による化合物と賦形剤とを含む組成物を、対象に投与することを含む方法に関する。
【００１２】
また本発明は、たとえば、血栓塞栓症、卒中および心不全を始めとする、心不整脈を伴う疾患または状態を治療または予防する方法に関する。該方法は、有効量の本発明による化合物または組成物を、対象に投与することを含む。
【００１３】
さらに本発明は、たとえば、血栓塞栓症、卒中および心不全を始めとする、心不整脈を伴う疾患または状態を治療または予防する方法であって、有効量の１種以上の本発明による化合物と賦形剤とを含む組成物を、対象に投与することを含む方法に関する。
【００１４】
さらに本発明は、本発明のＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤を製造する方法に関する。
【００１５】
これらおよび他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な記載および添付の請求項を読むことにより、当業者に明らかになるであろう。本明細書の全てのパーセント、比および比率は、他に記載がないがきり、重量基準である。全ての温度は、他に記載がない限り、摂氏（℃）である。全ての文献は、密接に関連する部分において、参照により本明細書に組み込まれる。任意の文献の引用は、本発明に関する従来技術であると認証するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明のＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤は、ヒトの心臓の心房部分またはある動物の心臓における不整脈を治療および予防することができる。機能的なＫｖ１．５カリウムチャネルは、ヒトの心房組織に見出されるが、ヒトの心室筋細胞には見出されないことが発見されている。理論に縛られるつもりはないが、Ｋｖ１．５電位開口型シェーカー様（Ｓｈａｋｅｒ−ｌｉｋｅ）カリウム（Ｋ＋）イオンチャネルの阻害は、回復、軽減することができ、あるいは心室再分極を延長することなく心房性細動および粗動をコントロールできると考えられる。
【００１７】
明細書全体を通して、組成物が、特定の成分を有する、含有するまたは含むと記載されている場合、または方法が、特定の工程を有する、含有するまたは含むと記載されている場合は、本発明の組成物が、挙げられた成分から本質的に成る、あるいは成ることを教示することも意図され、および本発明の方法が、挙げられた工程から本質的に成る、あるいは成ることを教示することも意図されている。
【００１８】
本願において、要素または成分が、挙げられた要素または成分のリストに含まれるおよび／または該リストから選択されると言われている場合、該要素または成分は、挙げられた要素または成分のいずれか１つである可能性もあり、あるいは２種以上の挙げられた要素または成分からなる群から選択される可能性もあると理解すべきである。
【００１９】
本明細書において、他に特別の記載がない限り、単数形が使用されている場合、これは複数形を含む（逆も同様）。さらに、数値の前に用語「約」が使用されている場合、他に特別の記載がない限り、本発明の教示では、該特定の数値それ自身も含まれる。
【００２０】
工程の順番またはある行為を行う順番は、本発明の教示が操作可能である限り、重要ではないと理解すべきである。さらに、２つ以上の工程または行為は、同時に行うことができる。
【００２１】
他に記載がなければ、本明細書で使用される「アルキル」は、単独で使用される場合も、置換基の一部として使用される場合も、１〜２０個の炭素原子、またはこの範囲内の任意の数、たとえば、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分岐状炭素鎖を言う。炭素原子の指定された数（たとえば、Ｃ１−６）は、独立して、アルキル部分、またはより大きなアルキル含有置換基のアルキル部分における炭素原子の数を言う。アルキル基の限定ではない例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。アルキル基は、必要に応じて置換されうる。置換アルキル基の限定ではない例示として、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−カルボキシプロピルなどが挙げられる。複数のアルキル基で置換されている置換基、たとえば、（Ｃ１−６アルキル）２アミノでは、該アルキル基は、同じ、あるいは異なってもよい。
【００２２】
本明細書で使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」基は、単独で使用される場合も、置換基の一部として使用される場合も、２個以上、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有する直鎖および分岐状炭素鎖であって、アルケニル鎖は、該鎖中に少なくとも１個の二重結合を、アルキニル鎖は、該鎖中に少なくとも１個の三重結合を持つ炭素鎖を言う。アルケニルおよびアルキニル基は、必要に応じて置換されうる。アルケニル基の限定ではない例示として、エテニル、３−プロペニル、１−プロペニル（または２−メチルエテニル）、イソプロペニル（または２−メチルエテン−２−イル）、ブテン−４−イルなどが挙げられる。置換アルケニル基の限定ではない例示としては、２−クロロエテニル（または２−クロロビニル）、４−ヒドロキシブテン−１−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−４−エン−２−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−３，５−ジエン−２−イルなどが挙げられる。アルキニル基の限定ではない例示としては、エチニル、プロピ−２−イニル（またはプロパルギル）、プロピン−１−イル、および２−メチル−ヘキ−４−イン−１−イルが挙げられる。アルケニルおよびアルキニル基は、必要に応じて置換されうる。置換アルキニル基の限定ではない例示として、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキセ−３−イニル、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−３−イン−２−イル、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプト−３−イニルなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、単独で使用される場合も、他の基の部分として使用される場合も、たとえば、３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜７個または３〜６個の環炭素原子を有する環化アルキル、アルケニルおよびアルキニル基と、必要に応じて１個以上（たとえば、１、２または３個）の二重または三重結合とを含有する、非芳香族炭素含有環を言う。シクロアルキル基は、単環状（たとえば、シクロヘキシル）、または多環状（たとえば、縮合、架橋および／またはスピロ環構造を含む）であってよく、該環において、炭素原子は環構造の内側または外側に位置する。シクロアルキル基の環位置はいずれも、規定された化学構造体に、共有結合することができる。シクロアルキル環は、必要に応じて置換されうる。シクロアルキル基の限定ではない例示として、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、２，３−ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、２，５−ジメチルシクロペンチル、３，５−ジクロロシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシ−１−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロアズレニル；ビシクロ［６．２．０］デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレニルが挙げられる。また、用語「シクロアルキル」は、二環式炭化水素環である炭素環も含み、たとえば、その限定ではない例示として、ビシクロ−［２．１．１］へキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。
【００２４】
「ハロアルキル」は、特定された数の炭素原子を有する、分岐状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基であって、１個以上のハロゲンで置換された炭化水素基を含むものである。ハロアルキル基は、アルキル基の全ての水素がハロゲンで置き換えられている（たとえば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）であるパーハロアルキル基を含む。ハロアルキル基は、必要に応じて、ハロゲンに加えて、１個以上の置換基で置換されうる。ハロアルキル基の例示として、フルオロメチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「アリール」は、単独で使用される場合も、他の基の一部として使用される場合も、本明細書では、６個の炭素の不飽和芳香族単環状環、または１０〜１４個の炭素の不飽和芳香族多環状環と規定される。アリール環として、たとえば、フェニル環またはナフチル環であって、それぞれ、必要に応じて、１個以上の水素原子を置き換えることができる１個以上の部分で置換された環を挙げることができる。アリール基の限定ではない例示として、フェニル、ナフチレン−１−イル、ナフチレン−２−イル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、２−アミノ−４−フルオロフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、２−シアノフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル、および６−シアノ−ナフチレン−１−イルが挙げられる。また、アリール基には、たとえば、１個以上の飽和または部分的に飽和した炭素環（たとえば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル）で縮合された、フェニルまたはナフチル環であって、芳香族および／または飽和または部分的に飽和の環の１個以上の炭素原子が置換されうる環も含まれる。
【００２６】
用語「複素環状」および／または「複素環」は、単独で使用される場合も、他の基の一部として使用される場合も、本明細書では、少なくとも１個の環内の少なくとも１個の原子が、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）またはイオウ（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環が非芳香族である、３〜２０個の原子を有する１個以上の環（たとえば、２または３環）と規定される。２個以上の縮合環を含む複素環基では、非ヘテロ原子含有環は、アリール（たとえば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）であってもよい。代表的な複素環基は、３〜１４個の環原子を有し、そのうち、１〜５個は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）またはイオウ（Ｓ）から独立して選択されるヘテロ原子である。複素環基の１個以上のＮまたはＳ原子は、酸化されうる。複素環基は、必要に応じて、置換されうる。
【００２７】
単環を有する複素環状単位の限定ではない例示として、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル（ｕｒａｚｏｌｙｌ）、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オンイル（バレロラクタム）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンが挙げられる。２個以上の環を有する複素環状単位の限定ではない例示として、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用される場合も、他の基の一部として使用される場合も、本明細書では、少なくとも１個の環内の少なくとも１個の原子が、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）またはイオウ（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環の少なくとも１個が芳香族である、５〜２０個の原子を有する１個以上の環と規定される。２個以上の縮合環を含むヘテロアリール基では、非ヘテロ原子含有環は、炭素環（たとえば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）またはアリール（たとえば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル）であってもよい。代表的なヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を有し、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）またはイオウ（Ｓ）から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の１個以上のＮまたはＳ原子は、酸化されうる。ヘテロアリール基は、置換されうる。単環を含むヘテロアリール環の限定ではない例示として、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェンイル、ピリミジニル、２−フェニルピリミジニル、ピリジニル、３−メチルピリジニルおよび４−ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。２個以上の縮合環を含むヘテロアリール環の限定ではない例示として、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナンチリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８−ヒドロキシ−キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【００２９】
先に記載したヘテロアリール基の限定ではない一例は、１〜５個の炭素環原子を有し、少なくとも１個の追加のヘテロ原子である環原子（好ましくは、１〜４個の追加のヘテロ原子である環原子）が、独立して窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）またはイオウ（Ｓ）から独立して選択されるＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールの例として、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イソキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
他に記載がない限り、２個の置換基が一緒になって、特定数の環原子を有する環を形成する（たとえば、Ｒ８およびＲ９は、これらが結合するＮと一緒になって、３〜７個の環原子を有する環を形成する）場合、該環は、炭素原子と、必要に応じて１個以上（たとえば、１〜３個）の窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）またはイオウ（Ｓ）から独立して選択される追加のヘテロ原子とを有する可能性がある。該環は、飽和または部分的に飽和でありえ、必要に応じて置換されうる。
【００３１】
本明細書で使用される用語「治療する」および「治療すること」は、患者が患っていると疑われている状態を、部分的にまたは完全に緩和する、阻害する、軽減するおよび／または除去することを言う。
【００３２】
本明細書で使用される「治療的に有効な」は、所望の生物学的活性および効果を誘発する物質または量を言う。
【００３３】
記載されている場合を除いて、用語「対象」または「患者」は互換的に使用され、ヒト患者および非ヒト霊長類のような哺乳動物、およびウサギ、ラットおよびマウスのような実験動物、および他の動物を言う。したがって、本明細書で使用される用語「対象」または「患者」は、本発明の化合物を投与することができる任意の哺乳類の患者または対象を意味する。本発明の代表的な実施形態では、本発明の方法による治療を受ける対象患者を同定するために、許容しうるスクリーニング法を使用して、標的となるまたは疑われる疾患または状態に関与する危険因子を測定し、または対象に存在する疾患または病気の状態を測定する。これらのスクリーニング法として、たとえば、標的となるまたは疑われる疾患または状態に関与するかもしれない危険因子を測定するための、従来の精密検査が挙げられる。これらのおよび他のルーチン方法により、医者は、本発明の方法および化合物を使用する治療を必要とする患者を選択することができる。
【００３４】
本発明の目的では、単ヘテロ原子を含む、縮合環単位、およびスピロ環状環、二環状環などは、ヘテロ原子含有環に対応する環状群に属すると考えられる。たとえば、式：
【００３５】
【化２】
2009541342.tif 000003
で表わされる１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本発明の目的では、複素環状単位と考えられる。式：
【００３６】
【化３】
2009541342.tif 000004
で表わされる６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本発明の目的では、ヘテロアリール単位と考えられる。縮合環単位が、ヘテロ原子を、飽和環およびアリール環の両方に含む場合、該アリール環が優先し、該環が指定されている範疇の種類となる。たとえば、式：
【００３７】
【化４】
2009541342.tif 000005
で表わされる１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジンは、本発明の目的では、ヘテロアリール単位と考えられる。
【００３８】
用語「置換（された）」は、本明細書全体で使用される。用語「置換（された）」は、本明細書では、非環状または環状でも、明細書の以下に規定する１個の置換基または数個（たとえば、１〜１０個）の置換基によって置き換えられた、１個以上の水素原子を持つ部分と規定される。置換基は、単一の部分の１個または２個の水素原子を同時に置き換えることができる。さらに、これらの置換基は、隣接する２個の炭素上の２個の水素原子を置き換えて、前記置換基、新しい部分または単位を形成し得る。たとえば、１個の水素原子の置き換えを必要とする置換（された）単位として、ハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。２個の水素原子の置き換えとして、カルボニル、オキシイミノなどが挙げられる。隣接する炭素原子からの２個の水素原子置き換えとして、エポキシなどが挙げられる。用語「置換（された）」は、ある部分が、置換基によって置き換えられた水素原子を１個以上有することができることを示すために、本明細書全体で使用される。ある部分が、「置換（された）」と記載されている場合、任意の数の水素原子が置き換えられている。たとえば、ジフルオロメチルは、置換（された）Ｃ１アルキルであり、トリフルオロメチルは置換（された）Ｃ１アルキルであり、４−ヒドロキシフェニルは置換（された）芳香族環であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル５−アミノ）オクタニルは置換（された）Ｃ８アルキルであり、３−グアニジノプロピルは置換（された）Ｃ３アルキルであり、２−カルボキシピリジニルは置換（された）ヘテロアリールである。
【００３９】
本明細書で規定されている種々の基、たとえば、本明細書で規定されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基は、単独で使用される場合も、他の基の一部として使用される場合も、必要に応じて、１個以上の置換基で置換されうる。必要に応じて置換された基は、そのように示される。
【００４０】
以下に、ある部分上の水素原子を置換しうる置換基の限定ではない例示を挙げる。すなわち、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−Ｎ（Ｒ２５）２、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２ＯＲ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール、複素環、またはヘテロアリールが挙げられる（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基のそれぞれは、必要に応じて、１〜１０個（たとえば、１〜６個または１〜４個）のハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソおよびＲ２５から選択される基で置換され、Ｒ２５は、各場合で独立して、水素、−ＯＲ２６、−ＳＲ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２、−ＳＯ２Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２６、−Ｎ（Ｒ２６）２、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル（たとえば、Ｃ３−６シクロアルキル）、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、あるいは２個のＲ２５単位はこれらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、必要に応じて、３〜７個の環原子を有する置換された炭素環または複素環を形成し、Ｒ２６は、各場合で独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、シクロアルキル（たとえば、Ｃ３−６シクロアルキル）、アリール、複素環、またはヘテロアリールであり、あるいは２個のＲ２６単位はこれらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、好ましくは３〜７個の環原子を有する、必要に応じて置換された炭素環または複素環を形成する）。
【００４１】
いくつかの実施形態では、置換基は、
ｉ）−ＯＲ２５；たとえば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５；たとえば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５；たとえば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）２；たとえば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｖ）−Ｎ（Ｒ２５）２；たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）；
ｖｉ）−ＮＲ２５ＣＯＲ２５；たとえば、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ６Ｈ５；
ｖｉｉ）ハロゲン；たとえば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐状ハロアルキル；たとえば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３；
ｉｘ）−ＳＯ２Ｒ２５；たとえば、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；
ｘ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２；たとえば、−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＣＨ３；−ＳＯ２ＮＨＣ６Ｈ５；
ｘｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｘｉｉ）シアノ；および
ｘｉｉｉ）ニトロ
から選択され、
ここで、各Ｒ２５は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル（たとえば、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４直鎖または分岐状アルキル）、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル（たとえば、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ４シクロアルキル）であり、あるいは２個のＲ２５単位は一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得る。ある態様では、各Ｒ２５は、独立して、水素、必要に応じてハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換された、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである。
【００４２】
本明細書の種々の場所で、化合物の置換基は、複数の基または複数の範囲として開示するものである。該記載は、そのような基および範囲の構成要素の個々のサブの組合せのそれぞれおよび全てを包含することを特に意図するものである。たとえば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５およびＣ５−Ｃ６アルキルを独立して記載することを特に示すものである。
【００４３】
本発明の目的で、用語「化合物」、「類縁体」および「物質の組成物」は、本明細書に記載されるＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤と同等のものを表わし、全てのエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、塩類などを包含し、該用語「化合物」、「類縁体」および「物質の組成物」は、本明細書全体で互換的に使用される。
【００４４】
本明細書に記載される化合物は、不斉原子（キラル中心とも言う）を含む可能性があり、該化合物の中には、１個以上の不斉原子を含みうるものもあり、したがって、光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーが生じる可能性がある。本明細書に記載する本発明の教示および化合物は、そのようなエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミおよび分割された、鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびに他のＲおよびＳ立体異性体の混合物、およびそれらの医薬的に許容しうる塩類を包含する。光学異性体は、当業者に公知の標準の手法、たとえば、ジアセテレオマー塩の形成、速度論的分割、および不斉合成（これらに限定されない）によって、純粋な形で得ることができる。また、本発明の教示は、アルケニル部分を含む化合物（たとえば、アルケン類およびイミン類）のシスおよびトランス異性体も包含する。また、本発明の教示には、当業者に公知の標準の分離手段、たとえば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィー（これらに限定されない）によって純粋な形で得ることができる全ての可能性のある位置異性体、およびその混合物も包含されることも理解される。
【００４５】
酸性部分を有しうる、本発明の教示の化合物の医薬的に許容しうる塩類は、有機および無機塩基を使用して形成し得る。脱プロトン化に対応できる酸性水素の数に応じて、モノアニオン塩類およびポリアニオン塩類の両方が考えられる。塩基で形成される適切な塩類として、金属塩、たとえば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩のような、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩；アンモニア塩および有機アミン塩、たとえば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン（たとえば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル、ジイソプロピル−、トリエチル、トリブチル−またはジメチルプロピルアミン）、あるいはモノ−、ジ−またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（たとえば、モノ−、ジ−またはトリエタノールアミン）で形成される塩が挙げられる。無機塩基の特定の限定ではない例示として、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４が挙げられる。分子内塩も形成し得る。同様に、本明細書で開示する化合物が塩基性部分を含む場合、塩類は、有機および無機酸を使用して形成し得る。たとえば、塩類は、以下の酸類、酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸、ならびに他の公知の医薬的に許容しうる酸から形成し得る。
【００４６】
任意の変更可能な要素が、任意の構造または任意の式において複数存在する場合、各存在における規定は、他の全ての存在での規定とは独立したものである（たとえば、Ｎ（Ｒ２０）２において、各Ｒ２０は、もう１つと同じ、あるいは異なってもよい）。置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せの結果安定な化合物を得る場合のみ可能である。
Ｋｖ１．５カリウムチャネル阻害剤
本発明のＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤は、５−スピロ環状−４−イミダゾリジノン類であり、本明細書において、式（Ｉ）で表わされる、１−（Ｒ２−置換）−２，３，８−（置換）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカンと命名され、言及される種類のメンバーである化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型、ならびに塩類の全てを含む。
【００４７】
【化５】
2009541342.tif 000006
ここで、核骨格における番号付けは、以下の通りである。
【００４８】
【化６】
2009541342.tif 000007
本発明の化合物が命名され、本明細書で呼ばれる方法を実際に示す目的で、式：
【００４９】
【化７】
2009541342.tif 000008
で表わされる化合物は、１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルという化学名を持つ。
【００５０】
本発明の目的に関し、ラセミ体の式、たとえば、
【００５１】
【化８】
2009541342.tif 000009
で示される化合物は、２つのエナンチオマー式：
【００５２】
【化９】
2009541342.tif 000010
または式：
【００５３】
【化１０】
2009541342.tif 000011
のいずれか１つ、またはこれらの混合物と同等のものを表わし、あるいは第二のキラル中心が存在する場合は、全てのジアステレオマーに関しもこれと同じである。しかし、用語、５−スピロ環状−４−イミダゾリジノン類は、一般的に、属を示すために使用され、本明細書全体の本発明の化合物を包含する。
【００５４】
本発明の特定の態様に関連する本明細書における特定の実施形態および説明は、本発明の化合物において組み合わされてもよい。
【００５５】
本発明において、Ｒは必要に応じて置換されたフェニルである。該フェニル基は、本明細書で規定される任意の置換基で置換されうる。適切な置換基として、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ２０、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０）２、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、および−ＳＯ２Ｒ２０が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６（たとえば、Ｃ１−Ｃ４）直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル（たとえば、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された複素環、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；２個のＲ２０単位は一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得る。２個のＲ２０単位が一緒になって環を形成する場合、該環は、酸素、窒素、またはイオウから独立して選択される追加のヘテロ原子を含んでもよく、かつ該環は、必要に応じて、置換されてもよい。２個のＲ２０単位が一緒になって形成する環の限定ではない例示として、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびピロリジニルが挙げられる。ある態様では、必要に応じて置換された直鎖または分岐状アルキル基における置換基は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。フェニル基は、環の任意の位置、たとえば、メタ、パラおよび／またはオルト位で置換されうる。
【００５６】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒが、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，３，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニルまたは３，４，５−トリクロロフェニルであるものが挙げられる。
【００５７】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒが、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，５−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，３，６−トリエチルフェニル、２，４，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニルまたは３，４，５−トリエチルフェニルであるものが挙げられる。
【００５８】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒが、２−シクロプロピルフェニル、３−シクロプロピルフェニル、４−シクロプロピル−フェニル、２−（シクロプロピルメチル）フェニル、３−（シクロプロピルメチル）フェニル、４−（シクロプロピル−メチル）フェニル、２−イソ−ブチルフェニル、３−イソ−ブチルフェニル、４−イソ−ブチルフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−シクロブチルフェニル、３−シクロブチルフェニル、４−シクロブチルフェニル、２−（シクロブチルメチル）フェニル、３−（シクロブチルメチル）フェニルまたは４−（シクロブチルメチル）フェニルであるものが挙げられる。
【００５９】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２，３，５−トリメトキシフェニル、２，３，６−トリメトキシフェニル、２，４，５−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，３−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，５−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、２，３，４−トリヒドロキシフェニル、２，３，５−トリヒドロキシフェニル、２，３，６−トリヒドロキシフェニル、２，４，５−トリヒドロキシフェニルまたは２，４，６−トリヒドロキシフェニルであるものが挙げられる。
【００６０】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒが、２−フルオロメトキシフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ビス（フルオロメトキシ）フェニル、２，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ビス（フルオロメトキシ）−フェニル、３，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニルまたは３，５−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニルであるものが挙げられる。
【００６１】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒが、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２，３−ジシアノフェニル、２，４−ジシアノフェニル、２，５−ジシアノフェニル、２，６−ジシアノフェニル、３，４−ジシアノフェニル、２，３，４−トリシアノフェニル、２，３，５−トリシアノフェニル、２，３，６−トリシアノフェニル、２，４，５−トリシアノフェニル、３，４，５−トリシアノフェニルまたは２，４，６−トリシアノフェニルであるものが挙げられる。
【００６２】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒが、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，３−ジニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，５−ジニトロフェニル、２，６−ジニトロフェニル、３，４−ジニトロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、２，３，４−トリニトロフェニル、２，３，５−トリニトロフェニル、２，３，６−トリニトロフェニル、２，４，５−トリニトロフェニル、３，４，５−トリニトロフェニルまたは２，４，６−トリニトロフェニルであるものが挙げられる。
【００６３】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒが、２，６−ジメチル−４−フルオロフェニル、２，６−ジメチル−３−フルオロフェニル、２，６−ジメチル−４−クロロフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，６−ジフルオロ−３−クロロフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル、２，６−ジヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルまたは２，６−ジフルオロ−４−シアノフェニルであるものが挙げられる。
【００６４】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒが、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ジエチルアミノフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、３−エチルスルファニルフェニル、４−エチルスルファニルフェニル、３−プロピルスルファニルフェニルまたは４−プロピルスルファニルフェニルであるものが挙げられる。
【００６５】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒが、２−アミノフェニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、３−アミノフェニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、４−アミノフェニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−エチルアミノ）フェニルまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルであるものが挙げられる。
【００６６】
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルである。該フェニル基は、本明細書に挙げられる任意の置換基で置換することができる。適切な置換基の例として、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６（たとえば、Ｃ１−Ｃ４）直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６（たとえば、Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、−ＯＲ２１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２１）２、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１および−ＮＯ２が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、各Ｒ２１は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル（たとえば、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐状アルキル）、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル（たとえば、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、または必要に応じて置換された複素環であり；あるいは２個のＲ２１単位が一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得る。Ｒ２１単位が一緒になって環を形成する場合、該環は、酸素、窒素またはイオウから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよく、該環は、必要に応じて、置換されてもよい。２個のＲ２１単位が一緒になって形成された環の限定ではない例示として、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが挙げられる。ある態様では、必要に応じて置換された直鎖または分岐状アルキル基における置換基は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。フェニル基は、環の任意の位置、たとえば、メタ、パラおよび／またはオルト位で置換されうる。
【００６７】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒ１が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，３，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニルまたは３，４，５−トリクロロフェニルであるものが挙げられる。
【００６８】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒ１が、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，５−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，３，６−トリエチルフェニル、２，４，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、３，４，５−トリエチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニルまたは４−イソプロピルフェニルであるものが挙げられる。
【００６９】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒ１が、２−シクロプロピルフェニル、３−シクロプロピルフェニル、４−シクロプロピル−フェニル、２−（シクロプロピルメチル）フェニル、３−（シクロプロピルメチル）フェニル、４−（シクロプロピル−メチル）フェニル、２−イソ−ブチルフェニル、３−イソ−ブチルフェニル、４−イソ−ブチルフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−シクロブチルフェニル、３−シクロブチルフェニル、４−シクロブチルフェニル、２−（シクロブチルメチル）フェニル、３−（シクロブチルメチル）フェニルまたは４−（シクロブチルメチル）フェニルであるものが挙げられる。
【００７０】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒ１が、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２，３，５−トリメトキシフェニル、２，３，６−トリメトキシフェニル、２，４，５−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロメトキシフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ビス（フルオロメトキシ）フェニル、２，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ビス（フルオロメトキシ）−フェニル、３，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニルまたは３，５−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニルであるものが挙げられる。
【００７１】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、２−アミノフェニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、３−アミノフェニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、４−アミノフェニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−エチルアミノ）フェニルまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルである）の化合物が挙げられる。
【００７２】
本発明において、Ｒ２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）である。
【００７３】
本発明の化合物には、Ｒ２が、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ４シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）であるものが含まれる。
【００７４】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒ２が、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ４シクロアルキル、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）であるものが挙げられる。
【００７５】
本発明の化合物には、Ｒ２が水素でないものが含まれる。
【００７６】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、Ｒ２が、必要に応じてＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換された、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、あるいはＣ１−Ｃ４直鎖または分岐状アルキルであるものが挙げられる。
【００７７】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルメチルであるものが挙げられる。
【００７８】
本発明の化合物には、Ｒ３が、
ｉ）水素；
ｉｉ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；
（式中、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアリール、あるいは必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
ｄ）−ＯＲ７；
（式中、Ｒ７は、水素、あるいは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６  直鎖または分岐状アルキルである）；
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９；
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨ、あるいは−ＣＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）であり；あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む必要に応じて置換された環を形成し得る）から選択されるか；あるいは
ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）；
ｖ）−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２；
（式中、Ｒ１１は
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｃ）−ＯＨ；または
ｄ）−ＣＮであり；
Ｒ１２は、
ａ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｂ）−ＯＲ１３；
（Ｒ１３は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールである）；または
ｃ）−ＮＲ１４Ｒ１５；
（Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである）である）；
ｖｉ）−ＳＯ２Ｒ１６；
（式中、Ｒ１６は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；
（式中、Ｒ１７は、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである）；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；
（式中、Ｒ１８は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールである）から選択されるものが含まれる。
【００７９】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中Ｒ３が、
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）Ｃ３−Ｃ７環状アルキル；
ｄ）−ＯＲ７；
（式中、Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９；
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）であり、あるいはＲ８およびＲ９は、一緒になって、３〜７個の環原子を有する環を形成し得る）から選択され、あるいは
ｆ）Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、３〜７個の環原子を有する環を形成し得る）；
ｖ）−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２；
（式中、Ｒ１１は、
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
ｃ）−ＯＨ；または
ｄ）−ＣＮであり；
Ｒ１２は、
ａ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｂ）−ＯＲ１３；
（式中、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、またはフェニルである）；または
ｃ）−ＮＲ１４Ｒ１５；
（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｖｉ）−ＳＯ２Ｒ１６；
（式中、Ｒ１６は、フェニル；またはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；
（式中、Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである）；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；
（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
から選択されるものが挙げられる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００８１】
他の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。Ｒ３の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは必要に応じて置換された複素環である）である。Ｒ４の限定ではない例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル，１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、またはシクロヘキシルが挙げられる。Ｒ３の限定ではない例示として、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２シクロプロピルが挙げられる。
【００８３】
他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であって、式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
ｄ）−ＯＲ７；
（式中、Ｒ７は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９；
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨ、または−ＣＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）であり；あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る）から選択され；または
ｆ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有し、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加のヘテロ原子の環原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る。
【００８４】
本発明の代表的な実施形態では、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル；
ｃ）Ｃ３−Ｃ７環状アルキル；
ｄ）−ＯＲ７；
（Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）；
ｅ）−ＮＲ８Ｒ９；
（Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルコキシ、−ＯＨ、あるいは−ＣＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルである）であり；あるいはＲ８およびＲ９は、一緒になって、３〜７個の環原子を有する環を形成し得る）から選択され；または
ｆ）Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、必要に応じて置換された３〜７個の環原子を有する環を形成し得る。
【００８５】
本発明の代表的な化合物として、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるものが挙げられる。限定ではない例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。Ｒ３の限定ではない例示として、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］が挙げられる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は、−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９であり；これによって、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ８Ｒ９で表わされるＲ３単位を形成する。ここで式中、代表的な実施形態において、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである；Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシであり；Ｒ８は−ＣＯ２Ｒ１０であり；Ｒ９は水素であり；Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルであり、その限定ではない例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Ｒ３の限定ではない例示として、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３が挙げられる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３〜７個の環原子を有する環を形成する。Ｒ５およびＲ６から形成される環の限定ではない例示として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニルおよびピペリジン−１−イルが挙げられる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２（式中、Ｒ１１は、水素；必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキルあるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；ヒドロキシル（−ＯＨ）；またはシアノ（−ＣＮ）であり；Ｒ１２は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；あるいは−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）である。Ｒ３の限定ではない例示として、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３および−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＨＣ６Ｈ５が挙げられる。
【００８９】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のアルキル基の限定ではない例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Ｒ１４およびＲ１５基の限定ではない例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびフェニルが挙げられる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＳＯ２Ｒ１６であり、式中、Ｒ１６は、必要に応じて置換されたアリール（たとえば、必要に応じて置換されたフェニル）、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、あるいは必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。Ｒ１６基の限定ではない例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびフェニルが挙げられる。Ｒ３の限定ではない例示として、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり、式中、Ｒ１７は、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである。限定ではない例示として、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イソキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、トリアジニル、チアゾール−２−イル、およびチアゾール−４−イルが挙げられる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８であり、式中、Ｒ１８は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは必要に応じて置換されたアリールである。Ｒ１８基の限定ではない例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Ｒ３の限定ではない例示として、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３が挙げられる。
【００９３】
本発明の代表的な実施形態として、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＯＲ７；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり；Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ６は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって、アジリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−（メチル）ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルを形成し；Ｒ７は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ８は水素であり；Ｒ９は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり；Ｒ１１は、ＯＨまたは−ＣＮであり；Ｒ１２は、−ＮＨ２、−ＣＨ３、または−ＮＲ１４Ｒ１５であり；Ｒ１４は、水素、ＣＨ３またはフェニルであり；Ｒ１５は、水素、ＣＨ３またはフェニルであり；Ｒ１６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ６Ｈ５であり：Ｒ１８は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ５、または−Ｃ（ＣＨ３）３であり；Ｒ１７は、イミダゾリン−１−イル、イソキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イルであるものが挙げられる。
【００９４】
本発明の代表的な実施形態として、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＨＣ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）アジリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）アゼチジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピロリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペラジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）イミダゾリン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）イソキサゾリン−５−イル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＳＯ２Ｃ６Ｈ５であるものが挙げられる。
【００９５】
本明細書で提供されている実施形態の全てにおいて、最適な置換基の例示は、請求する発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、本明細書で挙げられている置換基のいかなるものも、あるいはそれらの組合せも含んでよい。
【００９６】
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、式：
−［Ｃ（Ｒ１９）２］ｎ−
で表わされる結合単位であり、式中、結合単位中に存在する各Ｒ１９単位は、独立して、水素、メチルまたはエチルから選択され；ｎは、１〜４であり；ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１である。ｘが０である場合、結合基Ｌは存在せず、ｘが１の場合、結合基Ｌは存在する。同様に、ｙが０の場合、結合基Ｌ１は存在せず、ｙが１の場合、結合基Ｌ１は存在する。さらに、ｚが０の場合、結合基Ｌ２は存在せず、ｚが１の場合、結合基Ｌ２は存在する。
【００９７】
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、ｘは１であり、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２−（エチレン）であるものが挙げられる。これらの実施形態による化合物は、式（ＩＩ）で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩形態である。
【００９８】
【化１１】
2009541342.tif 000012
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、ｙおよびｚは、本明細書に規定したのと同じである。）
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、ｘは１であり、Ｌは−ＣＨ２−（メチレン）であるものが挙げられる。これらの実施形態による化合物は、式（ＩＩＩ）で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩形態である。
【００９９】
【化１２】
2009541342.tif 000013
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、ｙおよびｚは、本明細書に規定したのと同じである。）
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、ｙは０であるものが挙げられ、該化合物は式（ＩＶ）で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩形態である。
【０１００】
【化１３】
2009541342.tif 000014
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｌ２、ｘおよびｚは、本明細書に規定したのと同じである。）
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、ｙは１であり、Ｌ１は、−ＣＨ２−（メチレン）であるものが挙げられる。これらの実施形態による化合物は、式（Ｖ）で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩形態である。
【０１０１】
【化１４】
2009541342.tif 000015
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｌ２、ｘおよびｚは、本明細書に規定したのと同じである。）
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、ｚは０であるものが挙げられ、該化合物は、式（ＶＩ）で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩形態である。
【０１０２】
【化１５】
2009541342.tif 000016
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｌ１、ｘおよびｙは、本明細書に規定したのと同じである。）
本発明の代表的な実施形態として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩形態であって、式中、ｚは１であり、Ｌ２は、−ＣＨ２−（メチレン）であるものが挙げられる。これらの実施形態による化合物は、式（ＶＩＩ）で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩形態である。
【０１０３】
【化１６】
2009541342.tif 000017
本発明のＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤に関する場合、結合単位Ｌ、Ｌ１およびＬ２は、任意の組合せで、存在してもよくあるいは存在しなくてもよい。たとえば、本発明によるいくつかの化合物では、ｘは１であり、ｙは０であり、ｚは０である。他の実施形態では、ｘは１であり、ｙは０であり、ｚは１である。さらに他の実施形態では、ｘは１であり、ｙは１であり、ｚは０である。
【０１０４】
当業者は、本明細書で提供されている実施形態の組合せは、本発明の範囲内に包含されることを理解するであろう。
【０１０５】
本発明の化合物には、式（ＶＩＩＩ）で表わされる４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン類、またはその医薬的に許容しうる塩形態が含まれる。
【０１０６】
【化１７】
2009541342.tif 000018
本発明の化合物として、式（ＩＸ）で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態が挙げられる。
【０１０７】
【化１８】
2009541342.tif 000019
式中、ＲおよびＲ１の限定ではない例示は、明細書中の以下の表Ｉに規定される。
【０１０８】
表Ｉ
【０１０９】
【表１】
2009541342.tif 000020
本発明の化合物は、式（Ｘ）で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態を含む。
【０１１０】
【化１９】
2009541342.tif 000021
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ４の限定ではない例示は、明細書中の以下の表ＩＩに規定される。
【０１１１】
表ＩＩ
【０１１２】
【表２−１】
2009541342.tif 000022
【０１１３】
【表２−２】
2009541342.tif 000023
本発明の化合物として、式（ＸＩ）で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態が挙げられる。
【０１１４】
【化２０】
2009541342.tif 000024
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６の限定ではない例示は、本明細書中の以下の表ＩＩＩに規定される。
【０１１５】
表ＩＩＩ
【０１１６】
【表３−１】
2009541342.tif 000025
【０１１７】
【表３−２】
2009541342.tif 000026
【０１１８】
【表３−３】
2009541342.tif 000027
本発明の化合物として、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態が挙げられる。
【０１１９】
【化２１】
2009541342.tif 000028
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の限定ではない例示は、明細書中の以下の表ＩＶおよびＶに規定される。
【０１２０】
表ＩＶ
【０１２１】
【表４】
2009541342.tif 000029
表Ｖ
【０１２２】
【表５】
2009541342.tif 000030
本発明の化合物として、式（ＸＩＶ）で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態が挙げられる。
【０１２３】
【化２２】
2009541342.tif 000031
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１１およびＲ１２の限定ではない例示は、明細書中の以下の表ＶＩに規定される。
【０１２４】
表ＶＩ
【０１２５】
【表６】
2009541342.tif 000032
本発明の化合物として、式（ＸＶ）で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態が挙げられる。
【０１２６】
【化２３】
2009541342.tif 000033
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ１６の限定ではない例示は、本明細書中の以下の表ＶＩＩに規定される。
【０１２７】
表ＶＩＩ
【０１２８】
【表７】
2009541342.tif 000034
本発明の化合物として、式（ＸＶＩ）で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態が挙げられる。
【０１２９】
【化２４】
2009541342.tif 000035
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ１８の限定ではない例示は、明細書中の以下の表ＶＩＩＩに規定される。
【０１３０】
表ＶＩＩＩ
【０１３１】
【表８】
2009541342.tif 000036
本発明の化合物として、式（ＸＶＩＩ）で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩形態が挙げられる。
【０１３２】
【化２５】
2009541342.tif 000037
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ１７の限定ではない例示は、明細書中の以下の表ＩＸに規定される。
【０１３３】
表ＩＸ
【０１３４】
【表９】
2009541342.tif 000038
本発明の化合物として、式（ＸＶＩＩＩ）で表わされる４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン類またはその医薬的に許容しうる塩形態が挙げられる。
【０１３５】
【化２６】
2009541342.tif 000039
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３の限定ではない例示は、明細書中の以下の表Ｘに規定される。
【０１３６】
表Ｘ
【０１３７】
【表１０−１】
2009541342.tif 000040
【０１３８】
【表１０−２】
2009541342.tif 000041
【０１３９】
【表１０−３】
2009541342.tif 000042
【０１４０】
【表１０−４】
2009541342.tif 000043
【０１４１】
【表１０−５】
2009541342.tif 000044
【０１４２】
【表１０−６】
2009541342.tif 000045
本発明の化合物として、式（ＸＩＸ）で表わされる４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン類、またはその医薬的に許容しうる塩形態が挙げられる。
【０１４３】
【化２７】
2009541342.tif 000046
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３の限定ではない例示は、明細書中の以下の表ＸＩに規定される。
【０１４４】
表ＸＩ
【０１４５】
【表１１−１】
2009541342.tif 000047
【０１４６】
【表１１−２】
2009541342.tif 000048
本発明の化合物として、式（ＸＸ）で表わされる４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン類、またはその医薬的に許容しうる塩形態が挙げられる。
【０１４７】
【化２８】
2009541342.tif 000049
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３の限定ではない例示は、明細書中の以下の表ＸＩＩに規定される。
表ＸＩＩ
【０１４８】
【表１２−１】
2009541342.tif 000050
【０１４９】
【表１２−２】
2009541342.tif 000051
【０１５０】
【表１２−３】
2009541342.tif 000052
【０１５１】
【表１２−４】
2009541342.tif 000053
【０１５２】
【表１２−５】
2009541342.tif 000054
本発明の化合物として、式（ＸＸＩ）で表わされる４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン類、またはその医薬的に許容しうる塩形態が挙げられる。
【０１５３】
【化２９】
2009541342.tif 000055
（式中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は、置換Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐状、またはＣ３−Ｃ６置換シクロアルキルである。）
本発明の化合物として、式（ＸＸＩ）で表わされる４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン類、またはその医薬的に許容しうる塩形態が挙げられる。
【０１５４】
【化３０】
2009541342.tif 000056
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１１およびＲ１２は、本明細書で規定する通りである。）
【実施例】
【０１５５】
以下に挙げる実施例で、例示的な本発明の化合物を製造する代表的な方法を提供する。当業者であれば、本発明の化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０１５６】
（実施例１）
実施例１は、式（ＩＸ）の代表的な化合物を製造する方法を提供する。当業者であれば、本発明の追加の化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０１５７】
化合物１：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（４−メトキシフェネチル）カルバモイル］−４−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−カルボキシピペリジン（４．６６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−２−イル−（オキシ−トリス−ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（５．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加える。室温で１０分攪拌した後、４−メトキシフェネチルアミン（１．５１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、該溶液をさらに５分攪拌する。ジイソプロピルアミン（６滴）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＫＨＳＯ４水溶液（１０％）で洗浄する。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブライン洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶剤を真空除去し、得られた残渣をシリカで精製し、４．９３ｇ（８０％の収率）の目的生成物を得る。
【０１５８】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（４−メトキシフェネチル）カルバモイル］−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（４−メトキシフェネチル）カルバモイル］−４−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、１、（４．９３ｇ，８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（２ｍＬ）を加える。該溶液を室温で３時間攪拌し、形成した析出物をろ取し、ＭｅＯＨで洗浄する。析出物が再形成するまで、ろ液を放置する。この析出物を集める手順を、ろ液から析出物が形成しなくなるまで繰り返す。溶剤を真空除去し、３．２ｇの目的生成物を、粘稠な粗黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１５９】
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：攪拌棒を備える２．０〜５．０ｍＬのＥｍｒｙのプロセスバイアル中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−メトキシフェネチル）カルバモイル］−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ，４ｍＬのメタノール中２．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−シクロプロピルベンズアルデヒド（３５０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を、ピペットを介して加える。次いで反応混合物に蓋をし、２０秒攪拌し、バイオテージイニシエーター（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）６０電子レンジを用い、１２０℃で２０分加熱する。次いで反応系を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカで精製し、５０７ｍｇ（５０％の収率）の目的生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．０；１５８．７，１５５．０，１４６．３，１３５．５，１３０．６，１３０．１，１２７．５，１２６．７，１１４．３，７９．９，７４．７，６０．４，５５．６，４１．８，３９．７，３９．４，３４．５，３２．６，３１．９，２８．８，１５．６，１０．０；ＭＳ  ＭＨ＋＝５０６．２；元素分析：理論値Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ４  ＋  ０．１  ＣＦ３ＣＯＯＨ  Ｃ  ７０．１５，Ｈ  ７．６２，Ｎ  ８．１３；測定値Ｃ  ７０．３２，Ｈ  ７．３７，Ｎ  ８．１１。
【０１６０】
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：攪拌棒を備える２．０〜５．０ｍＬのＥｍｒｙのプロセスバイアル中の２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３、（８５８ｍｇ，４ｍＬのＤＭＦ中１．７ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（６４８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｅＩ（４７９ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を、ピペットを介して加える。次いで反応混合物に蓋をし、３０秒攪拌し、バイオテージイニシエーター６０電子レンジを用い、９０℃で２５分加熱する。次いで反応系を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。次いで、残った水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。次いで、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。次いで、粗残渣をシリカで精製し、５１２ｍｇ（５８％の収率）の目的生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５５．０，１４６．１，１３４．５，１３０．４，１３０．２，１２８．９，１２６．１，１１４．１，７９．８，７９．７，６０．４，５５．６，４１．０，４０．６，４０．４，３２．９，３２．３，３０．４，２８．８，１５．６，１０．０；ＭＳ  ＭＨ＋＝５２０．１；元素分析：理論値Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ４  Ｃ  ７１．６５，Ｈ  ７．９５，Ｎ  ８．０９；測定値Ｃ  ７１．９８，Ｈ  ７．５７，Ｎ  ７．８３。
【０１６１】
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの製造：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４、（１０．２６ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加える。室温で３時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和，２００ｍＬ）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で３０分攪拌した。得られた２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥する。溶剤を真空除去し、９．２ｇ（８７％の収率）の目的生成物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１４６．２，１３４．３，１３０．４，１３０．３，１２８．８，１２６．２，１１４．１，７９．８，５９．５，５５．６，４２．０，４１．５，４０．４，３２．９，３１．８，３０．３，２５．７，１５．６，１０．０，９．９；ＭＳ  ＭＨ＋＝４２０．５；元素分析：理論値Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ３  ＋  ０．９  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６１．２０，Ｈ  ６．２２，Ｎ  ９．９１；測定値Ｃ  ６０．９８，Ｈ  ６．６２，Ｎ  １０．００。
【０１６２】
以下は、式（ＩＸ）の化合物の限定ではない、さらなる例示である。
【０１６３】
化合物２：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５５．４，１５５．０，１３４．５，１３０．３，１２９．９，１２８．６，１２６．２，１１４．２，７９．９，５８．９，５５．６，４１．６，４１．２，４０．３，３５．１，３２．７，３１．７，３０．２，２９．４，２４．０；ＭＳ  ＭＨ＋＝４３６．１；元素分析：理論値Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ２  ＋  ２．３  ＣＦ３ＣＯＯＨ  Ｃ  ５４．３９，Ｈ  ５．６８，Ｎ  ６．０２；測定値  Ｃ  ５４．２７，Ｈ  ５．６７，Ｎ  ５．９４。
【０１６４】
化合物３：２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５７，６．３３（ｓ，ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５２．４，１３４．６，１３０．４，１３０．２，１２０．０，１１９．５，１１６．０，１１４．２，１１２．６，７９．３，５９．６，５５．６，４２．０，４１．６，４０．５，３３．０，３２．０，３０．３，２６．０；ＭＳ  ＭＨ＋＝４４６．４；元素分析：理論値Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ３  ＋  ０．５  ＣＦ３ＣＯＯＨ  Ｃ  ５９．７５，Ｈ  ５．９２，Ｎ  ８．３６；測定値Ｃ  ５９．４１，Ｈ  ５．９２，Ｎ  ８．１９。
【０１６５】
（実施例２）
実施例２は、式（Ｘ）の代表的な化合物を製造する方法を提供する。当業者であれば、本発明の追加の化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０１６６】
化合物４：８−シクロプロピルカルボニル−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
８−シクロプロピルカルボニル−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの製造：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、５、（２３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌのＴＦＡ塩を含む，０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（２０８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加える。該溶液を室温で５時間攪拌する。塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカで精製し、９２．７ｍｇ（３５％の収率）の目的生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．０；１７３．０，１５８．７，１４６．４，１３３．７，１３０．４，１３０．２，１２８．９，１２６．２，１１４．２，７９．８，６０．６，５５．７，４０．６，３２．９，３０．４，１５．６，１１．４，１０．１，１０．０，７．８；ＭＳ  ＭＨ＋＝４８８．３；ＨＲＭＳ：理論値Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ３  ４８８．２９１３；測定値４８８．２９２２。
【０１６７】
以下は、本発明の式Ｘの化合物のさらなる限定ではない例示である。
【０１６８】
化合物５：８−アセチル−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．０７−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）４６２。
【０１６９】
化合物６：８−シクロプロピルカルボニル−２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８１．６Ｈｚ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，０．５Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，０．５Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＨ＋＝５１４．２；元素分析：理論値Ｃ２８Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ４  Ｃ  ６５．４８，Ｈ  ６．４８，Ｎ  ８．１８；測定値Ｃ  ６５．８３，Ｈ  ６．４６，Ｎ  ８．０９。
【０１７０】
（実施例３）
実施例３は、式（ＸＩ）の代表的な化合物を製造する方法を提供する。当業者であれば、本発明の追加の化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０１７１】
化合物７：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミドの製造：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、５、（３．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルイソシアニド（２．４ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８４ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ）を加える。室温で１８時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和，５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で３０分攪拌する。２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥する。溶剤を真空除去し、粗残渣とし、これをシリカで精製し、２．４８ｇ（８５％の収率）目的生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６０（ｂ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５８．４，１４６．１，１３４．４，１３０．５，１３０．２，１２８．９，１２６．２，１１４．１，７９．８，６０．３，５５．７，４１．５，４０．５，４０．４，３２．９，３２．６，３０．４，２６．３，１５．６，１０．０，９．９；ＭＳ  ＭＨ＋＝４６３．３；元素分析：理論値Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ３  Ｃ  ７０．１０，Ｈ  ７．４１，Ｎ  １２．１１；測定値Ｃ  ７０．０７，Ｈ  ７．４７，Ｎ  １２．０９。
【０１７２】
Ｒ５またはＲ６の１つがＣ１−Ｃ４直鎖または分岐状アルキルである式（ＸＩ）の代表的な化合物については、実施例４で例示する手順を倣うことができる。当業者であれば、本明細書にある化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０１７３】
（実施例４）
化合物８：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチルアミド
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチルアミドの製造：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、５、（２３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌのＴＦＡ塩を含む，０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアネート（１１４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加える。該溶液を室温で５時間攪拌する。塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を減圧除去し粗残渣とし、これをシリカで精製し、１４５ｍｇ（６１％の収率）の目的生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．０；１５８．７，１５８．６，１４６．１，１３４．４，１３０．５，１３０．２，１２８．９，１２６．１，１１４．１，７９．８，６０．４，５５．７，４１．１，４０．５，４０．２，３２．９，３２．５，３０．４，２８．１，２６．３，１５．６，１０．０，９．９；ＭＳ  ＭＨ＋＝４７７．３；元素分析：理論値Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ３  ＋  ０．５  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６９．２５，Ｈ  ７．６８，Ｎ  １１．５４；測定値Ｃ  ６９．１４，Ｈ  ７．５６，Ｎ  １１．６３。
【０１７４】
Ｒ５およびＲ６の両方が、Ｃ１−Ｃ４直鎖、分岐状または環状アルキルであり、あるいはＲ５およびＲ６が一緒になって、Ｃ３−Ｃ７環状アルキル環を形成する、式（ＸＩ）の代表的な化合物について、実施例５にある手順によって製造することができる。当業者には、本明細書にある化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０１７５】
（実施例５）
化合物９：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの製造：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オントリフルオロアセテート、５、（０．１３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）および１−ピペリジンカルボニルクロリド（０．０４ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２０時間攪拌する。該粗物質をシリカで精製し、０．１ｇの目的生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，５Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．５７（ｍ，９Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）５３１。
【０１７６】
以下は、式（ＸＩ）の化合物のさらなる限定ではない例示である。
【０１７７】
化合物１０：２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．６，１５８．４，１４９．１，１３０．８，１３０．２，１３０．０，１２３．０，１１４．１，１１１．６，７９．９，７７．６，６０．２，５５．７，４４．７，４１．６，４０．５，３３．０，３２．６，３０．４，２６．１，１２．９；ＭＳ  ＭＨ＋＝４９４．３；元素分析：理論値Ｃ２８Ｈ３９Ｎ５Ｏ３  ＋  １．０  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６５．７３，Ｈ  ８．０８，Ｎ  １３．６９；測定値Ｃ  ６５．５０，Ｈ  ７．８２，Ｎ  １３．６７。
【０１７８】
化合物１１：２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．８，１５８．３，１４１．８，１３０．２，１２９．４，１２６．０，１１４．２，７９．５，７７．６，６０．３，５５．７，４１．５，４０．６，４０．３，３３．０，３２．６，３０．４，２６．５；ＭＳ  ＭＨ＋＝４９１．１；元素分析：理論値Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３  Ｃ  ６１．２１，Ｈ  ５．９６，Ｎ  １１．４２；測定値Ｃ  ６１．４２，Ｈ  ６．０９，Ｎ  １１．４８。
【０１７９】
化合物１２：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５８．３，１５３．１，１３４．３，１３０．５，１３０．２，１２８．６，１２５．９，１１４．１，７９．８，６０．３，５５．７，４１．６，４０．５，４０．４，３５．１，３２．９，３２．６，３１．７，３０．４，２６．３；ＭＳ  ＭＨ＋＝４７９．１；元素分析：理論値Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ３  ＋  ０．７  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６８．４６，Ｈ  ８．０８，Ｎ  １１．４１；測定値Ｃ  ６８．２２，Ｈ  ７．７９，Ｎ  １１．３０。
【０１８０】
化合物１３：２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５７，６．３３（ｓ，ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．８，１５８．３，１５２．４，１３４．７，１３０．５，１３０．３，１３０．２，１２０．０，１１９．５，１１６．０，１１４．２，１１２．５，７９．４，６０．３，５５．７，４１．５，４０．６，３３．０，３２．６，３０．４，２６．４；ＭＳ  ＭＨ＋＝４８９．０；元素分析：理論値Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ４  ＋  ０．５  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６０．３５，Ｈ  ６．２８，Ｎ  １１．２６；測定値Ｃ  ６０．６３，Ｈ  ６．０８，Ｎ  １１．２０。
【０１８１】
化合物１４：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１０（ｍ，６Ｈ），４．７９（ｂｒ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＨ＋＝５１７．２；元素分析：理論値Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ３  ＋  ０．７２ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６１．２４，Ｈ  ６．１７，Ｎ  １０．５８；測定値Ｃ  ６１．２５，Ｈ  ５．８８，Ｎ  １０．３２。
【０１８２】
化合物１５：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５８．２，１５３．４，１３３．４，１３０．４，１３０．２，１２８．７，１２６．０，１１４．２，７９．８，６０．７，５５．７，４１．１，４０．７，４０．２，３６．３，３５．１，３２．９，３２．２，３１．７，３０．５，２６．３，１５．８；ＭＳ  ＭＨ＋＝５０７．２；ＨＲＭＳ：理論値Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ３  ５０７．３３３５；測定値５０７．３３１９。
【０１８３】
化合物１６：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソプロピルアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，ｓ，６Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．０；１５８．７，１５７．５，１４６．３，１３３．９，１３０．５，１３０．２，１２８．９，１２６．２，１１４．２，７９．８，６０．５，５５．７，４３．１，４１．１，４０．６，４０．２，３２．９，３０．４，２６．２，２３．８，１５．６，１０．１，１０．０；ＭＳ  ＭＨ＋＝５０５．３；元素分析：理論値Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ３  ＋  ０．４  ＣＦ３ＣＯＯＨ  Ｃ  ６７．２３，Ｈ  ７．４０，Ｎ  １０．１８；測定値Ｃ  ６７．５７，Ｈ  ７．４２，Ｎ  １０．２３。
【０１８４】
化合物１７：２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソプロピルアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，８．６Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ，１Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｍ  ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＨ＋＝４９５．３；元素分析：理論値Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ４  ＋  ４．６４ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ５８．１６，Ｈ  ８．２４，Ｎ  ９．６７；測定値Ｃ  ５８．１６，Ｈ  ８．１１，Ｎ  ９．４６。
【０１８５】
化合物１８：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ジメチルアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．７７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）４９１。
【０１８６】
化合物１９：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ジエチルアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，５Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．１４−１．０９（ｍ，７Ｈ），１．０３−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）５１９。
【０１８７】
化合物２０：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸シクロペンチルアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．０；１５８．７，１５７．８，１４６．３，１３４．４，１３０．５，１３０．２，１２８．９，１２６．１，１１４．１，７９．９，６０．４，５５．７，５２．９，５２．５，４１．１，４０．５，４０．１，３４．０，３２．９，３２．４，３０．４，２６．２，２４．０，２３．９，１５．６，１０．０，９．９；ＭＳ  ＭＨ＋＝５３１．３；元素分析：理論値Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ３  ＋  ０．５  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ７１．２１，Ｈ  ８．０３，Ｎ  １０．３８；測定値Ｃ  ７１．１３，Ｈ  ８．２１，Ｎ  １０．６８。
【０１８８】
Ｒ５およびＲ６が一緒になって、４原子を有する環を形成する式（ＸＩ）の代表的な化合物については、以下の手順を使用することができる。当業者であれば、本明細書にある化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０１８９】
化合物２１：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン。２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オントリフルオロアセテート、５、（０．１２ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）およびトリクロロメチルクロロホルメート（２５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で４５分、次いで室温で４５分攪拌し、次いで反応系を０℃に再度冷却し、その後アゼチジン（０．２５ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温に暖めながら、６８時間攪拌する。粗物質をシリカで精製し、０．０８ｇの目的生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）５０３。
【０１９０】
化合物２２：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．０８−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１６（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．７１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）５４６。
【０１９１】
化合物２３：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．１２−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，５Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．６７（ｍ，７Ｈ），１．１７−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）５１７。
【０１９２】
化合物２４：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，３Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）５３３。
【０１９３】
（実施例６）
実施例６は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５（ＯＲ７）である本発明による代表的な化合物の製造の概要を述べる。当業者であれば、本明細書にある化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０１９４】
化合物２５：２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの製造：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］−デカン−４−オン、５、（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６６μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、０℃で、トリホスゲン（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を０℃で１５分、次いで室温で１時間攪拌する。該混合物を、再び０℃に冷却し、冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５００μＬ，３．６ｍｍｏｌ）の混合物に滴下する。得られた混合物を室温で３．５日間攪拌し、次いで４０℃で一晩攪拌する。該混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を減圧除去する。粗物質をシリカ（勾配ヘキサン／２−プロパノール１００：０〜８０：２０）で精製し、４１ｍｇの目的生成物を白色非晶質粉末として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．９，１５９．１，１５８．５，１４６．０，１３４．０，１３０．３，１３０．０，１２８．６，１２５．９，１１３．９，７９．６，６４．２，６０．１，５５．４，４０．６，４０．３，３９．９，３２．７，３２．３，３０．１，２６．１，１５．４，９．８，９．７；（ＭＨ＋）４９３。
【０１９５】
化合物２６：２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ  ａｎｄ  ｓ，８Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．８，１６１．２，１５８．５，１４６．０，１３３．９，１３０．３，１３０．０，１２８．７，１２６．０，１１３．９，７９．６，６０．０，５５．５，４０．３，３９．８，３２．７，３２．１，３０．１，２６．０，１５．４，９．８，９．７；（ＭＨ＋）４７８。
【０１９６】
化合物２７：２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−エトキシ−３−（４−メトキシフェネチル）−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ  ａｎｄ  ｓ，９Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｍ，４Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．９，１５９．４，１５８．５，１４６．０，１３４．０，１３０．３，１３０．０，１２８．７，１２５．９，１１３．９，７９．６，７１．８，６０．１，５５．４，４０．７，４０．３，４０．０，３２．７，３２．３，３０．１，２６．１，１５．４，１３．７，９．８，９．７；（ＭＨ＋）５０７。
【０１９７】
化合物２８：２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．７９（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．５９（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，４Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．１，１６２．３，１５８．５，１４５．９，１３４．２，１３０．３，１３０．０，１２８．７，１２６．０，１１３．９，７９．６，６０．３，５８．９，５５．４，４２．３，４１．５，４０．３，３７．０，３２．７，３０．２，２６．３，１５．４，９．９，９．８；（ＭＨ＋）５０７。
【０１９８】
（実施例７）
実施例７では、明細書中の以下の、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ８Ｒ９である本発明による代表的な化合物の概要を述べる。当業者であれば、本明細書にある化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０１９９】
化合物２９：ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシレートの製造：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン、５、（０．１２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）およびトリクロロメチルクロロホルメート（２５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を０℃で４５分、次いで室温で２時間攪拌し、その後０℃に再び冷却し、カルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加える。冷却バスを取り外し、反応系を１９時間攪拌し、その後反応混合物をシリカに吸着させ、溶剤で洗浄し、０．０９ｇの目的生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２１（ｂｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．０９−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．０９−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）５７８。
【０２００】
（実施例８）
式（ＸＩＶ）の代表的な化合物は、実施例８に概要を述べられている手順および例示により製造することができる。当業者であれば、本明細書にある化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０２０１】
化合物３０：Ｎ’−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシミドアミド
８−（フェニル−Ｎ−シアノ−１−カルブイミデート）−２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの製造：２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２０２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのイソ−プロパノール溶液に、ジフェニルシアノカルボジイミド（２３５ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）を、シリンジを介して加える。次いで反応系を８０℃で４０時間攪拌する。溶剤を真空除去し、得られた残渣をシリカで精製し、２０３ｍｇ（７４％の収率）の目的生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＨ＋＝５５４．３；元素分析：理論値Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ４  ＋  ４．５５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６０．４６，Ｈ  ６．９９，Ｎ  １１．０１；測定値  Ｃ  ６０．４６，Ｈ  ６．６８，Ｎ  １０．８９。
【０２０２】
Ｎ’−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシミドアミドの製造：攪拌棒を備える２．０〜５．０ｍＬのＥｍｒｙのプロセスバイアル中のアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ，２．５ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）に、８−（フェニル−Ｎ−シアノ−１−カルブイミデート）−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１４７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加える。次いで、反応混合物に蓋をし、３０秒攪拌し、バイオテージイニシエーター電子レンジを用い、１８０℃で３０分加熱する。次いで、粗残渣をシリカで精製し、８６ｍｇ（６８％の収率）の目的生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ  ，１Ｈ）；ＭＨ＋＝４７７．２；元素分析：理論値Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３  ＋  ０．４３ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６４．４８，Ｈ  ６．８４，Ｎ  １７．３５；測定値  Ｃ  ６４．４８，Ｈ  ６．７８，Ｎ  １６．９８。
【０２０３】
以下は、本発明の式ＸＩＶの化合物のさらなるの限定ではない例示である。
【０２０４】
化合物３１：８−（シアノ−１−カルボキサミジン）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン。この化合物の代わりの名前は、（Ｅ）−Ｎ’−シアノ−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−（４−メトキシフェネチル）−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシミドアミドである。
【０２０５】
フェニルＮ−シアノ−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキシイミドエート（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄｏａｔｅ）（０．１４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の７．０ＮのＮＨ３溶液を、バイオテージイニシエーター電子レンジを用い、１５０℃で３０分照射する。反応混合物を、シリカゲルに吸着させ、順相クロマトグラフィーで精製し、０．０４ｇの目的生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．１５−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）４８７。
【０２０６】
（実施例９）
式（ＸＶ）の代表的な化合物は、明細書中の以下の実施例９で概要が述べられている手順および例により生成することができる。当業者であれば、本明細書にある化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０２０７】
化合物３２：２−（４−シクロプロピルフェニル）−８−メタンスルホニル−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
２−（４−シクロプロピルフェニル）−８−メタンスルホニル−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの製造：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−４−オン、５、（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１１４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２００ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加える。室温で３時間攪拌後、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解する。ＥｔＯＡｃ層を、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥する。溶剤を真空除去し、得られた粗物質をＨＰＬＣで精製し、１６０ｍｇ（６４％の収率）の目的生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１４６．３，１３４．１，１３０．４，１３０．２，１２８．８，１２６．２，１１４．１，７９．９，５９．５，５５．７，４３．０，４２．６，４０．６，３４．７，３２．９，３２．６，３０．３，２６．６，１５．６，１０．１，１０．０；ＭＳ  ＭＨ＋＝４９８．０；元素分析：理論値Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓ  Ｃ  ６５．１６，Ｈ  ７．０９，Ｎ  ８．４４；測定値Ｃ  ６５．２０，Ｈ  ６．７７，Ｎ  ８．３７。
【０２０８】
以下は、本発明の式（ＸＶ）の化合物の更なる限定ではない例示である。
【０２０９】
化合物３３：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−メタンスルホニル−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７０（ｂｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．８，１５３．５，１３３．３，１３０．３，１３０．２，１２８．６，１２６．１，１１４．２，８０．０，６０．０，５５．６，４２．９，４２．５，４０．９，３５．１，３４．８，３２．９，３２．４，３１．６，３０．４，２６．８；ＭＳ  ＭＨ＋＝５１４．１；元素分析：理論値Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２  ＋  ０．５  ＣＦ３ＣＯＯＨ  Ｃ  ６１．０３，Ｈ  ６．９８，Ｎ  ７．３６；測定値Ｃ  ６１．１５，Ｈ  ７．０１，Ｎ  ７．３６。
【０２１０】
化合物３４：２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−メタンスルホニル−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．９，１４１．６，１３０．２，１２９．４，１２６．１，１２２．３，１１４．２，７９．６，７７．６，５９．６，５５．７，４２．９，４２．５，４０．７，３４．８，３３．０，３２．６，３０．３，２６．８；ＭＳ  ＭＨ＋＝５２６．１；元素分析：理論値Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ  ＋  ０．２  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ５６．７４，Ｈ  ５．７９，Ｎ  ７．９４；測定値Ｃ  ５６．３５，Ｈ  ５．７０，Ｎ  ７．６３。
【０２１１】
（実施例１０）
式（ＸＶＩ）の代表的な化合物は、明細書中の以下の実施例１０で概要を述べられている手順および例によって製造することができる。当業者であれば、本明細書にある化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０２１２】
化合物３５：エチル２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
エチル２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの製造：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン、５、（０．１２ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（０．０３ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２０時間攪拌する。粗生成物をシリカで精製し、０．０８ｇの目的生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．７４（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｓ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１３−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）４９２。
【０２１３】
以下は、本発明の式（ＸＶＩ）の化合物のさらなる限定ではない例示である。
【０２１４】
化合物３６：イソプロピル２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．９６−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１３−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｂｓ，１Ｈ），２．７９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２０−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）５０６。
【０２１５】
化合物３７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＭＨ＋  ＝５１０．２。
【０２１６】
化合物３８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＭＨ＋  ＝５３６．０。
【０２１７】
化合物３９：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＭＨ＋  ＝５５１．１。
【０２１８】
化合物４０：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５８，６．３３（ｓ，ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＭＨ＋  ＝５４７．２。
【０２１９】
化合物４１：メチル２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ０，３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＭＨ＋  ＝４７８．２。
【０２２０】
（実施例１１）
式（ＸＶＩＩ）の代表的な化合物は、明細書中の以下の実施例１１で概要を述べられている手順および例によって製造することができる。当業者であれば、本明細書にある化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０２２１】
化合物４２：２−（４−シクロプロピルフェニル）−８−（イソキサゾール−５−イル−カルボニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
２−（４−シクロプロピルフェニル）−８−（イソキサゾール−５−イルカルボニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］−デカン−４−オントリフルオロアセテート（０．１３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）およびイソキサゾール−５−カルボニルクロリド（０．０４ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２０時間攪拌する。粗生成物をシリカで精製し、０．０５ｇの目的生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．６９−６．５８（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１９−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６３，３．６１（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，３Ｈ），３．４９−３．３５，３．１４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）５１４。
【０２２２】
本発明の式ＸＶＩＩＩの代表的な化合物は、本明細書で概要を述べる手順と同じ手順で、４−メトキシフェネチルアミンを３−フェニルプロピルアミンに置き換えることによって、製造することができる。以下は、本発明の式ＸＶＩＩＩによる化合物の限定ではない例示である。当業者であれば、追加の本発明の化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０２２３】
化合物４３：２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］−デカン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．５，１４５．９，１４１．６，１３４．７，１２８．７，１２８．６，１２８．４，１２６．１，１２６．０，７９．７，６０．２，４２．７，４２．２，３９．６，３３．６，３３．３，３０．５，２９．２，２７．４，１５．５，９．９；ＥＳＩ／ＭＳ  ＭＨ＋＝４０４．１；元素分析：理論値Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ  ＋  ０．２３  ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ７６．５９，Ｈ  ８．２７，Ｎ  １０．３０；測定値  Ｃ  ７６．５９，Ｈ  ８．４１，Ｎ  １０．２８。
【０２２４】
化合物４４：８−アセチル−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，０．５Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，０．５Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，５Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＨ＋＝４４６．２；元素分析：理論値Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ２  ＋  ２．０３  ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６９．７５，Ｈ  ８．１７，Ｎ  ８．７１；測定値Ｃ  ６９．７５，Ｈ  ７．８８，Ｎ  ８．６３。
【０２２５】
化合物４５：８−シクロプロパンカルボニル−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，０．５Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，０．５Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ  ２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＭＨ＋＝４７２．３；元素分析：理論値Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ２  ＋  ０．２８ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ７５．６９，Ｈ  ７．９４，Ｎ  ８．８２；測定値Ｃ  ７５．６０，Ｈ  ７．６７，Ｎ  ８．５６。
【０２２６】
化合物４６：８−シクロプロパンカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ  １．５Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ  １Ｈ），３．２４（ｍ，０．５Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ  １Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＨ＋＝４６２．２；元素分析：理論値Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ３  Ｃ  ７２．８６，Ｈ  ７．６４，Ｎ  ９．１０；測定値Ｃ  ７２．５４，Ｈ  ７．５１，Ｎ  ９．２３。
【０２２７】
化合物４７：２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｍ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．２，１５５．３，１４６．０，１４１．５，１３４．５，１２８．７，１２８．６，１２８．４，１２６．２，１２６．１，７９．８，７９．６，６０．３，３９．６，３３．３，３２．９，３０．４，２９．２，２８．７，２６．５，１５．５，９．９；ＥＳＩ／ＭＳ  ＭＨ＋＝５０４．２；元素分析：理論値Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ３  ＋  ０．９５  ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ７１．４９，Ｈ  ８．３０，Ｎ  ８．０６；測定値Ｃ  ７１．４９，Ｈ  ８．３６，Ｎ  ８．２４。
【０２２８】
化合物４８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ  ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．９，１５４．８，１５３．１，１４１．４，１３５．６，１２８．６，１２８．４，１２７．１，１２６．４，１２６．２，７９．８，７４．４，６０．５，４０．６，３５．０，３４．５，３３．２，３２．０，３１．６，２８．８，２８．７；ＥＳＩ／ＭＳ  ＭＨ＋＝５０６．５。
【０２２９】
化合物４９：２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．８，１５８．２，１４５．６，１４１．０，１３４．０，１２８．３，１２８．２，１２８．０，１２５．８，１２５．７，７９．４，５９．８，４１．０，４０．０，３９．２，３２．９，３２．４，３０．０，２８．８，２６．０，１５．１，９．５；ＥＳＩ／ＭＳ  ＭＨ＋＝４４７．１；元素分析：理論値Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２  ＋  ０．７１  ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ７０．５９，Ｈ  ７．７７，Ｎ  １２．１９；測定値Ｃ  ７０．５７，Ｈ  ７．６８，Ｎ  １２．１３。
【０２３０】
化合物５０：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．０５（ｂｒ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．２，１５８．７，１５２．９，１４１．４，１３４．４，１２８．６，１２８．４，１２６．２，１２５．８，７９．８，６０．２，４１．４，４０．４，３９．７，３５．０，３３．３，３２．８，３１．６，３０．５，２９．２，２６．５；ＥＳＩ／ＭＳ  ＭＨ＋＝４６３．６；元素分析：理論値Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ３  ＋  ０．７６  ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ７０．６０，Ｈ  ８．３６，Ｎ  １１．７６；測定値Ｃ  ７０．６０，Ｈ  ８．２４，Ｎ  １１．７５。
【０２３１】
化合物５１：２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボン酸メチルアミド。この化合物の代わりの名前は、２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，１−ジメチル４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドである。  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｂｒ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＨ＋＝４６１．３；元素分析：理論値Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ２  ＋  １．１７  ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６９．８２，Ｈ  ８．０２，Ｎ  １１．６３；測定値Ｃ  ６９．８２，Ｈ  ７．６９，Ｎ  １１．６５。
【０２３２】
化合物５２：２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボン酸イソプロピルアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ，１Ｈ），３．９６（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＨ＋＝４８９．３；元素分析：理論値Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ２  ＋  １．１４  ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ７０．７６，Ｈ  ８．３６，Ｎ  １１．００；測定値Ｃ  ７０．７５，Ｈ  ８．０４，Ｎ  １１．１３。
【０２３３】
化合物５３：２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボン酸ジメチルアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＨ＋＝４７５．３；元素分析：理論値Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ２  ＋  １．７０ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６８．９３，Ｈ  ８．２６，Ｎ  １１．０９；測定値Ｃ  ６８．９４，Ｈ  ７．９３，Ｎ  １０．８４。
【０２３４】
化合物５４：２−（４−シクロプロピルフェニル）−８−メタンスルホニル−１−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ  ４Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＨ＋＝４８２．２；元素分析：理論値Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓ  ＋  １．２１ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６４．４１，Ｈ  ７．４９，Ｎ  ８．３５；測定値Ｃ  ６４．４１，Ｈ  ７．３２，Ｎ  ８．０６。
【０２３５】
式ＸＩＸ（Ｌ２は、メチレン、−ＣＨ２−である）の代表的な化合物は、実施例１２および１３、または当業者にはルーチンである修正によって製造することができる。
【０２３６】
（実施例１２）
化合物５５：２−｛２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル｝アセタミド
２−｛２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル｝アセタミドの製造：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌのＴＦＡ塩を含む，０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）に、トリエチルアミン（１００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセタミド（１３７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で３時間攪拌する。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、層を分離する。有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカで精製し、１５４ｍｇ（６５％の収率）の目的生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．０；１７５．０，１５８．６，１４６．１，１３４．６，１３０．７，１３０．２，１２８．９，１２６．１，１１４．１，７９．９，６１．７，５９．６，５５．７，５０．５，５０．０，４０．６，３３．１，３２．９，３０．６，２６．６，１５．６，１０．０，９．９；ＭＳ  ＭＨ＋＝４７７．１；元素分析：理論値Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ３  ＋  ０．２  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ７０．０３，Ｈ  ７．６４，Ｎ  １１．６７；測定値Ｃ  ６９．８４，Ｈ  ７．６０，Ｎ  １１．６０。
【０２３７】
（実施例１３）
化合物５６：８−シクロプロピルメチル−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
８−シクロプロピルメチル−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの製造：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、５、（４７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌのＴＦＡ塩を含む，１．０ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（８４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２３３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で２４時間攪拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ，飽和水溶液）で洗浄する。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＨＰＬＣで精製し、２９３ｍｇ（６２％の収率）の目的生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２  ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，４Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１６２．５，１５８．８，１４６．５，１３３．３，１３０．３，１３０．１，１２８．８，１２６．３，１１４．７，１１４．１，７９．９，６２．０，５８．４，５５．６，４９．０，４８．７，４０．３，３２．９，３０．１，２４．１，１５．６，１０．１，１０．０，５．９，５．０；ＭＳ  ＭＨ＋＝４８８．３；元素分析：理論値Ｃ３６Ｈ３９Ｎ３Ｏ２  ＋  １．２  ＣＦ３ＣＯＯＨ  Ｃ  ６３．７５，Ｈ  ６．６４，Ｎ  ６．８８；測定値Ｃ  ６３．８７，Ｈ  ６．７５，Ｎ  ６．７６。
【０２３８】
以下は、本発明の式ＸＩＸの化合物の限定ではない例である。
【０２３９】
化合物５７：２−｛２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル｝アセタミド：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｂ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５７，６．３３（ｓ，ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１６３．０，１６１．９，１５８．９，１５２．６，１３３．６，１３０．４，１３０．２，１３０．０，１２２．２，１２０．０，１１６．０，１１４．２，１１２．０，７９．５，７７．８，５８．０，５５．６，５０．８，５０．４，４０．７，３２．８，２９．９，２４．１；ＭＳ  ＭＨ＋＝５０３．２；元素分析：理論値Ｃ２６Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４  ＋  １．８  ＣＦ３ＣＯＯＨ  Ｃ  ５０．２３，Ｈ  ４．８１，Ｎ  ７．９２；測定値Ｃ  ５０．５７，Ｈ  ５．００，Ｎ  ７．８３。
【０２４０】
本発明の式ＸＸの代表的な化合物は、明細書中の以下の実施例１４で概要を述べる手段によって製造することができる。当業者であれば、本明細書にある化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０２４１】
（実施例１４）
化合物５８：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：攪拌棒を備える１０〜２０ｍＬのＥｍｒｙのプロセスバイアル中の粗ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−メトキシフェネチル）カルバモイル）−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、２、（１．８８ｇ，１０ｍＬのメタノール中５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセタルデヒド（８８５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、ピペットを介して加える。反応混合物に蓋をし、３０秒攪拌し、バイオテージイニシエーター６０電子レンジを使用して、９０℃で２５分加熱する。反応系を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、粗残渣とし、これをシリカで精製し、９２０ｍｇ（３４％の収率）の目的生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．７５（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．０；１５８．７，１５５．０，１３２．２，１３０．５，１２９．７，１２８．３，１２６．０，１２４．８，１２０．５，１１４．３，７９．９，７１．３，５９．７，５５．６，４２．１，４０．０，３９．８，３４．８，３４．２，３２．９，３１．７，２８．８；ＭＳ  ＭＨ＋＝５３６．４；元素分析：理論値Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ４  ＋  ０．５  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ７０．６６，Ｈ  ８．５１，Ｎ  ７．７１；測定値Ｃ  ７０．９９，Ｈ  ８．２９，Ｎ  ７．２８。
【０２４２】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：攪拌棒を備える１０〜２０ｍＬのＥｍｒｙのプロセスバイアル中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９９．５ｍｇ，１０ｍＬのＤＭＦ中１．５ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（６４８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（６３５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を、ピペットを介して加える。次いで反応混合物に蓋をし、３０秒攪拌し、バイオテージイニシエーター６０電子レンジを用いて、９０℃で４０分加熱する。次いで反応系を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。次いで合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をシリカで精製し、５６０ｍｇ（６８％の収率）の目的生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３６（，ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５５．３，１５０．０，１３３．６，１３０．４，１３０．１，１２９．７，１２５．６，１１４．１，７９．６，７６．９，６０．２，５５．６，４０．７，４０．２，４０．０，３８．１，３４．８，３２．９，３２．７，３１．７，３１．４，２８．８，２７．５；ＭＳ  ＭＨ＋＝５５０．２；元素分析：理論値Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ４  Ｃ  ７２．１０，Ｈ  ８．６２，Ｎ  ７．６４；測定値Ｃ  ７２．０２，Ｈ  ８．５６，Ｎ  ７．２９。
【０２４３】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン４−オンの製造：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７．５ｍＬ）を加える。室温で３時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和，１００ｍＬ）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で３０分攪拌する。２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機溶剤を、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥する。溶剤を真空除去し、４３５ｍｇ（９６％の収率）の目的生成物を、白色固体として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５０．１，１３３．２，１３０．２，１３０．１，１２６．０，１１４．１，７７．８，５８．８，５５．６，４１．５，４１．１，４０．５，３７．７，３４．８，３２．７，３１．７，３１．０，３０．９，２５．９；ＭＳ  ＭＨ＋＝４５０．２；ＨＲＭＳ：理論値Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２  ４５０．３１２１；測定値４５０．３１１４。
【０２４４】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミドの製造：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン４−オン（３２８ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（４６０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２５２ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加える。室温で６時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和，５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で３０分攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、２層を分離する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥する。溶剤を真空除去し、粗生成物を得る。得られた祖物質をシリカで精製し、３０９ｍｇ（７４％の収率）の目的生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５８．３，１５０．０，１３３．５，１３０．３，１３０．１，１２９．７，１２５．６，１１４．１，７７．８，６０．５，５５．６，４１．６，４０．７，４０．４，３８．０，３４．８，３２．８，３２．７，３１．７，３１．４，２７．４；ＭＳ  ＭＨ＋＝４９３．３；元素分析：理論値Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ３  Ｃ  ７０．７０，Ｈ  ８．１８，Ｎ  １１．３７；測定値Ｃ  ７０．３５，Ｈ  ８．１１，Ｎ  １１．１６。
【０２４５】
（実施例１５）
本発明の式ＸＸＩの代表的な化合物は、実施例１５で概要が述べられる手順によって製造することができる。当業者であれば、本明細書にある化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代える方法がわかるであろう。
【０２４６】
化合物５９：８−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（２−｛２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル｝−１，１−ジメチル２−オキソ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、５、（４７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌのＴＦＡ塩を含む，１．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１３７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で１０分攪拌し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロパン酸（２０３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２４時間攪拌する。反応液を水で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を減圧除去し、得られた残渣をシリカで精製し、４６０ｍｇ（７６％の収率）の目的生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０２（ｂ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．０；１６３．０，１５８．７，１５４．４，１４６．１，１３４．４，１３０．５，１３０．２，１２８．９，１２６．１，１１４．１，７９．９，６０．４，５７．０，５５．７，４０．５，３３．０，３０．４，２８．７，２６．６，２５．６，１５．６，１０．０，９．９；ＭＳ  ＭＨ＋＝６０５．２；元素分析：理論値Ｃ３５Ｈ４８Ｎ４Ｏ５  ＋  ０．５  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６８．４９，Ｈ  ８．０５，Ｎ  ９．１３；測定値Ｃ  ６８．５１，Ｈ  ８．０４，Ｎ  ８．９５。
【０２４７】
８−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの製造：（２−｛２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル｝−１，１−ジメチル２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加える。室温で２．５時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和，１００ｍＬ）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で３０分攪拌する。形成した２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶剤を真空除去し、２０４ｍｇ（８２％の収率）の目的生成物を、白色固体として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５２（ｍ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．０；１７５．０，１５８．７，１４６．１，１３４．４，１３０．５，１３０．２，１２８．９，１２６．１，１１４．１，７９．８，６０．４，５５．９，５５．６，４２．５，４１．３，４０．５，３３．２，３３．０，３０．４，２９．６，２６．８，１５．６，１０．０，９．９；ＭＳ  ＭＨ＋＝５０５．２；元素分析：理論値Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ３  ＋  ０．４  ＣＦ３ＣＯＯＨ  Ｃ  ６７．２３，Ｈ  ７．４０，Ｎ  １０．１８；測定値Ｃ  ６６．９１，Ｈ  ７．５６，Ｎ  １０．２２。
【０２４８】
さらに、本発明の化合物は、以下を含む。
【０２４９】
化合物６０：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．０；１５８．７，１５５．０，１５３．２，１３５．５，１３０．６，１３０．２，１２７．３，１２６．５，１１４．３，７９．９，７４．６，６０．５，５５．６，４１．９，４０．３，３５．１，３４．５，３４．４，３２．６，３１．８，３１．６，２８．８；ＭＳ  ＭＨ＋＝５２２．５；元素分析：理論値Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４  Ｃ  ７１．３７，Ｈ  ８．３１，Ｎ  ８．０５；測定値  Ｃ  ７０．９９，Ｈ  ７．９１，Ｎ  ７．７８。
【０２５０】
化合物６１：２−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．０，１５８．６，１５５．０，１４９．０，１３０．８，１２８．７，１２４．１，１１４．２，１１２．０，７９．９，７４．７，６０．４，５５．６，５１．２，４４．７，４１．８，４０．５，３９．７，３４．５，３２．６，３１．８，２８．８，１２．９；ＭＳ  ＭＨ＋＝５３７．０。
【０２５１】
化合物６２：２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５６，６．３２（ｓ，ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．０，１５８．８，１５４．９，１５２．３，１３０．４，１３０．１，１２９．３，１２０．５，１１９．４，１１５．９，１１４．４，１１２．４，８０．０，７４．０，６０．５，５５．６，４２．０，４０．０，３９．８，３４．５，３２．６，３１．９，２８．８；ＭＳ  ＭＨ＋＝５３２．０。
【０２５２】
化合物６３：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−メタンスルホニル−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．０；１５９．０，１５４．７，１３１．１，１３０．１，１２９．６，１２７．６，１２６．８，１１４．４，７３．３，６０．３，５５．６，４１．９，３５．５，３５．２，３３．１，３２．３，３１．５；ＭＳ  ＭＨ＋＝５００．１；元素分析：理論値Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓ  ＋  １．２  ＣＦ３ＣＯＯＨ  Ｃ  ５５．４８，Ｈ  ６．０５，Ｎ  ６．６０；測定値Ｃ  ５５．２９，Ｈ  ５．８５，Ｎ  ６．５２。
【０２５３】
化合物６４：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。この化合物の代わりの名前は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートである。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．０；１５８．７，１５５．０，１４６．３，１３５．５，１３０．６，１３０．１，１２７．５，１２６．７，１１４．３，７９．９，７４．７，６０．４，５５．６，４１．８，３９．７，３９．４，３４．５，３２．６，３１．９，２８．８，１５．６，１０．０；ＭＳ  ＭＨ＋＝５０６．２；元素分析：理論値Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ４  ＋  ０．１  ＣＦ３ＣＯＯＨ  Ｃ  ７０．１５，Ｈ  ７．６２，Ｎ  ８．１３；測定値Ｃ  ７０．３２，Ｈ  ７．３７，Ｎ  ８．１１。
【０２５４】
化合物６５：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：この化合物の代わりの名前は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートである。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５５．０，１４６．１，１３４．５，１３０．４，１３０．２，１２８．９，１２６．１，１１４．１，７９．８，７９．７，６０．４，５５．６，４１．０，４０．６，４０．４，３２．９，３２．３，３０．４，２８．８，１５．６，１０．０；ＭＳ  ＭＨ＋＝５２０．１；元素分析：理論値Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ４  Ｃ  ７１．６５，Ｈ  ７．９５，Ｎ  ８．０９；測定値Ｃ  ７１．９８，Ｈ  ７．５７，Ｎ  ７．８３。
【０２５５】
化合物６６：２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＭＨ＋＝４１０
化合物６７：８−（フェニル−Ｎ−シアノ−１−カルブイミデート）−２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン。代わりの名前は、フェニルＮ−シアノ−３−（４−メトキシフェネチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルブイミデートである。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＨ＋＝５５４．３；元素分析：理論値Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ４  ＋  ４．５５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６０．４６，Ｈ  ６．９９，Ｎ  １１．０１；測定値Ｃ  ６０．４６，Ｈ  ６．６８，Ｎ  １０．８９。
【０２５６】
化合物６８：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。この化合物の代わりの名前は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（４−メトキシフェネチル）−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートである。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３６（，ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５５．３，１５０．０，１３３．６，１３０．４，１３０．１，１２９．７，１２５．６，１１４．１，７９．６，７６．９，６０．２，５５．６，４０．７，４０．２，４０．０，３８．１，３４．８，３２．９，３２．７，３１．７，３１．４，２８．８，２７．５；ＭＳ  ＭＨ＋＝５５０．２；元素分析：理論値Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ４  Ｃ  ７２．１０，Ｈ  ８．６２，Ｎ  ７．６４；測定値Ｃ  ７２．０２，Ｈ  ８．５６，Ｎ  ７．２９。
【０２５７】
化合物６９：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５０．１，１３３．２，１３０．２，１３０．１，１２６．０，１１４．１，７７．８，５８．８，５５．６，４１．５，４１．１，４０．５，３７．７，３４．８，３２．７，３１．７，３１．０，３０．９，２５．９；ＭＳ  ＭＨ＋＝４５０．２；ＨＲＭＳ：理論値Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２  ４５０．３１２１；測定値  ４５０．３１１４。
【０２５８】
化合物７０：（２−｛２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル｝−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０２（ｂ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．０；１６３．０，１５８．７，１５４．４，１４６．１，１３４．４，１３０．５，１３０．２，１２８．９，１２６．１，１１４．１，７９．９，６０．４，５７．０，５５．７，４０．５，３３．０，３０．４，２８．７，２６．６，２５．６，１５．６，１０．０，９．９；ＭＳ  ＭＨ＋＝６０５．２；元素分析：理論値Ｃ３５Ｈ４８Ｎ４Ｏ５  ＋  ０．５  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ６８．４９，Ｈ  ８．０５，Ｎ  ９．１３；測定値Ｃ  ６８．５１，Ｈ  ８．０４，Ｎ  ８．９５。
【０２５９】
化合物７１：フェニルＮ−シアノ−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキシイミドエート。
【０２６０】
化合物７２：２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＋に関する計算値，４５３．２４９６３；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），４５３．２４８９；ＨＰＬＣ保持：２．７分。
【０２６１】
化合物７３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋に関する計算値，４９６．２８０６０；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），４９６．２８０７；ＨＰＬＣ保持：３．１分。
【０２６２】
化合物７４：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ＋に関する計算値，４４９．２５４７２；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），４４９．２５５０；ＨＰＬＣ保持：２．８分。
【０２６３】
化合物７５：メチル２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＋に関する計算値，４６４．２５４３８；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），４６４．２５５０；ＨＰＬＣ保持：３．０分。
【０２６４】
化合物７６：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋に関する計算値，４２２．２８０２０；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），４２２．２８１０；ＨＰＬＣ保持：２．９分。
【０２６５】
化合物７７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＋に関する計算値，５７４．２８８７２；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），５７４．２８８７；ＨＰＬＣ保持：３．５分。
【０２６６】
化合物７８：２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−３−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋に関する計算値，４７４．２３６２９；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），４７４．２３７１；ＨＰＬＣ保持：３．２分。
【０２６７】
化合物７９：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−８−（メチルスルホニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋に関する計算値，４８４．２２６４５；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），４８４．２２７０；ＨＰＬＣ保持：３．０分。
【０２６８】
化合物８０：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボヒドラジド；ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ３＋Ｈ＋に関する計算値，４７８．２８１２７；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），４７８．２８１４；ＨＰＬＣ保持：２．９分。
【０２６９】
化合物８１：２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−ペンタノイル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＋に関する計算値，５３０．２８２４９；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），５３０．２８２８；ＨＰＬＣ保持：３．２分。
【０２７０】
化合物８２：８−（シクロペンチルカルボニル）−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＋に関する計算値，５４２．２８２４９；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），５４２．２８２９；ＨＰＬＣ保持：３．２分。
【０２７１】
化合物８３：８−（シクロプロピルカルボニル）−２−（４−イソブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ３＋Ｈ＋に関する計算値，５０４．３２２０７；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），５０４．３２２６；ＨＰＬＣ保持：３．４分。
【０２７２】
化合物８４：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシミドアミド；ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ２＋Ｈ＋に関する計算値，４６２．２８６３５；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），４６２．２８６７；ＨＰＬＣ保持：３．０分。
【０２７３】
化合物８５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４イソ−ブチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；ＨＲＭＳ：Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＋に関する計算値，５３６．３４８２８；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），５３６．３４８７；ＨＰＬＣ保持：３．７分。
【０２７４】
化合物８６：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ’，１−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシミドアミド；ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ２＋Ｈ＋に関する計算値，４７６．３０２００；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），４７６．３０２７；ＨＰＬＣ保持：３．０分。
【０２７５】
化合物８７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＋に関する計算値，４８０．２８５６８；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），４８０．２８６３；ＨＰＬＣ保持：３．１分。
【０２７６】
化合物８８：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ３＋Ｈ＋に関する計算値，４９０．３０６４２；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），４９０．３０７１；ＨＰＬＣ保持：３．１分。
【０２７７】
化合物８９：２−｛２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ＋に関する計算値，５０５．３１７３２；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），５０５．３１８０；ＨＰＬＣ保持：３．０分。
【０２７８】
化合物９０：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−８−Ｄ−プロリル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ＋に関する計算値，５１７．３１７３２；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），５１７．３１７６；ＨＰＬＣ保持：３．０分。
【０２７９】
化合物９１：２−（４−シクロプロピルフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ３＋Ｈ＋に関する計算値，５１４．２８１２７；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），５１４．２８１３；ＨＰＬＣ保持：３．１分。
【０２８０】
化合物９２：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−８−（メチルスルホニル）−１−（トリフルオロアセチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋に関する計算値，５８０．２０８７５；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），５８０．２０９０；ＨＰＬＣ保持：３．２分。
【０２８１】
化合物９３：２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋に関する計算値，４０６．２４８９０；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），４０６．２４９４；ＨＰＬＣ保持：２．６分。
【０２８２】
化合物９４：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−（エチルスルホニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋に関する計算値，５１４．２７３４０；測定値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋Ｏｂｓ’ｄ），５１４．２７４０；保持：３．２。
【０２８３】
化合物９５：１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２８４】
化合物９６：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。この化合物の代わりの名前は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（４−メトキシフェネチル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートである。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．７５（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．０；１５８．７，１５５．０，１３２．２，１３０．５，１２９．７，１２８．３，１２６．０，１２４．８，１２０．５，１１４．３，７９．９，７１．３，５９．７，５５．６，４２．１，４０．０，３９．８，３４．８，３４．２，３２．９，３１．７，２８．８；ＭＳ  ＭＨ＋＝５３６．４；元素分析：理論値Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ４  ＋  ０．５  Ｈ２Ｏ  Ｃ  ７０．６６，Ｈ  ８．５１，Ｎ  ７．７１；測定値Ｃ  ７０．９９，Ｈ  ８．２９，Ｎ  ７．２８。
【０２８５】
化合物９７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３６（，ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５５．３，１５０．０，１３３．６，１３０．４，１３０．１，１２９．７，１２５．６，１１４．１，７９．６，７６．９，６０．２，５５．６，４０．７，４０．２，４０．０，３８．１，３４．８，３２．９，３２．７，３１．７，３１．４，２８．８，２７．５；ＭＳ  ＭＨ＋＝５５０．２；元素分析：理論値Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ４  Ｃ  ７２．１０，Ｈ  ８．６２，Ｎ  ７．６４；測定値Ｃ  ７２．０２，Ｈ  ８．５６，Ｎ  ７．２９。
【０２８６】
化合物９８：（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６０（ｂ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５８．４，１４６．１，１３４．４，１３０．５，１３０．２，１２８．９，１２６．２，１１４．１，７９．８，６０．３，５５．７，４１．５，４０．５，４０．４，３２．９，３２．６，３０．４，２６．３，１５．６，１０．０，９．９；ＭＳ  ＭＨ＋＝４６３．３；元素分析：理論値Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ３  Ｃ  ７０．１０，Ｈ  ７．４１，Ｎ  １２．１１；測定値Ｃ  ７０．０７，Ｈ  ７．４７，Ｎ  １２．０９。
【０２８７】
化合物９９：（Ｒ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６０（ｂ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０；１５８．７，１５８．４，１４６．１，１３４．４，１３０．５，１３０．２，１２８．９，１２６．２，１１４．１，７９．８，６０．３，５５．７，４１．５，４０．５，４０．４，３２．９，３２．６，３０．４，２６．３，１５．６，１０．０，９．９；ＭＳ  ＭＨ＋＝４６３．３；元素分析：理論値Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ３  Ｃ  ７０．１０，Ｈ  ７．４１，Ｎ  １２．１１；測定値Ｃ  ７０．０７，Ｈ  ７．４７，Ｎ  １２．０９。
【０２８８】
化合物１００：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２８９】
化合物１０１：２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−エトキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド。
【０２９０】
化合物７２〜９４のＨＰＬＣ条件は、以下の通りであった。カラム：ＢＤＳ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ８；移動相Ａ：９５％水／５％ＡＣＮ中１０ｍＭのＮＨ４ＯＡＣ（６．６７ｍＬの７．５ＭのＮＨ４ＯＡＣ溶液を、４７４３ｍＬのＨ２Ｏにピペットで入れ、次いで２５０ｍＬのＡＣＮを該溶液に加え、混合）；移動相Ｂ：５％水／９５％ＡＣＮ中１０ｍＭのＮＨ４ＯＡＣ（６．６７ｍＬの７．５ＭのＮＨ４ＯＡＣ溶液をピペットで２４３ｍＬのＨ２Ｏに入れ、次いで、４７５０ｍＬのＡＣＮを該溶液に加え、混合）；流速：０．８００ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；注入容積：５  Ｌ；ＵＶ：モニター２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ；勾配表（時間（分）／％Ｂ）：０．０／０；２．５／１００；４．０／１００；４．１／０；５．５／０。
【０２９１】
方法
本発明は、さらに、本発明のＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤を製造する方法に関する。
【０２９２】
本発明が教示する化合物は、市販の出発物質、文献で公知の化合物、または当業者に公知の標準の合成方法および手順を用いて容易に製造される中間体から、本明細書で概要が述べられている手順に従って製造することができる。有機分子および官能基の製造、変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する化学文献または当該分野の標準的な教科書から簡単に入手することができる。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶剤、圧力、その他）が与えられている場合、他に記載がなければ、他のプロセス条件も使用することができることは理解されるであろう。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶剤によって変化しうるが、そのような条件は、当業者によってルーチンの最適化手法により決定することができる。有機合成の当業者は、存在する合成ステップの性質および順番は、本明細書に記載される化合物の形成を最適化するために、変更することができることを理解するであろう。
【０２９３】
本明細書に記載される方法は、当該分野で公知の任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。たとえば、生成物の形成は、分光学的方法、たとえば、核磁気共鳴スペクトル測定法（たとえば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外スペクトル分析法、吸光度測定法（たとえば、紫外可視）、質量スペクトル分析法、あるいはクロマトグラフィー、たとえば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターすることができる。
【０２９４】
化合物の製造は、種々の化学基の保護および脱保護を含みうる。保護および脱保護の必要性および適正な保護基の選択は、当業者により簡単に決定することができる。保護基の化学については、たとえば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に見出すことができ、この文献の全記載は、全ての目的に関し、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９５】
本明細書に記載されている反応または方法は、適切な溶剤中で行うことができ、溶剤は、有機合成の当業者により簡単に選択することができる。適切な溶剤は、通常、反応が行われている時の温度で、すなわち、溶剤の氷点から溶剤の沸点の温度で、反応物質、中間体および／または生成物と、実質的に反応しないものである。ある反応は、１種の溶剤または複数の溶剤の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップのための適切な溶剤を選択することができる。
【０２９６】
本発明の方法の第一態様は、式：
【０２９７】
【化３１】
2009541342.tif 000057
（式中、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；
ＬおよびＬ１は結合単位であり、それぞれ独立して、式：
−［Ｃ（Ｒ１９）２］ｎ−
（各Ｒ１９は、独立して、水素、メチルまたはエチルから選択され；
ｎは１〜４である）；
ｘおよびｙは、それぞれ独立して、０または１である）で表わされる５−スピロ環状−４−イミダゾリジノンＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤を製造する方法に関する。
【０２９８】
また、この合成で形成される５−スピロ環状−４−イミダゾリジノンは、式（Ｉ）で表わされる本発明のＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤を製造するための中間体としても作用することができる。
【０２９９】
本発明の方法の第一態様は、：
ａ）式：
Ｒ−（Ｌ）ｘ−ＮＨ２
で表わされるアミンを、式：
【０３００】
【化３２】
2009541342.tif 000058
（式中、Ｚ１およびＺ２は、窒素保護基であり、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ、もう１つの保護基に影響を与えないおよび／または脱離しないやり方で除去可能であり、Ｚ１は、１個以上の窒素との結合を形成し得る）で表わされる中間体、または式：
【０３０１】
【化３３】
2009541342.tif 000059
で表わされる中間体と反応させ、式：
【０３０２】
【化３４】
2009541342.tif 000060
または式：
【０３０３】
【化３５】
2009541342.tif 000061
で表わされるアミドを形成するステップと、
ｂ）保護基Ｚ１を脱離し、式：
【０３０４】
【化３６】
2009541342.tif 000062
で表わされるモノ−保護スピロ環状前駆体アミンを形成するステップと、
ｃ）ステップ（ｂ）で形成された該モノ−保護スピロ環状前駆体アミンを、式：
Ｒ１−（Ｌ１）ｙ−ＣＨＯ
で表わされるアルデヒドと反応させ、式：
【０３０５】
【化３７】
2009541342.tif 000063
で表わされる保護５−スピロ環状−４−イミダゾリジノンを形成するステップと、
ｄ）窒素保護基Ｚ２を脱離し、式：
【０３０６】
【化３８】
2009541342.tif 000064
で表わされる５−スピロ環状−４−イミダゾリジノンＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤を形成するステップとを含む。
【０３０７】
本発明の方法の第一ステップ、ステップ（ａ）は、アミンを、式：
【０３０８】
【化３９】
2009541342.tif 000065
で表わされる保護された中間体と反応させることに関する。Ｚ１およびＺ２は、それぞれ、もう１つの保護基に影響を与えないおよび／またはそれを脱離しないやり方で除去可能であるべきで、すなわち、Ｚ１およびＺ２は、順番に脱離できるべきである。Ｚ１の脱離プロセスは、Ｚ２に影響を与えるべきではなく、逆もそうである。Ｚ１は、中間体の第一アミノ単位と１個あるいは２個の結合を形成し得る保護基である。単結合保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル（Ｆｍｏｃ）などが挙げられる。２個の結合保護基の例として、フタルイミドが挙げられる。適切な単結合保護基はどれも、Ｚ１を脱離する手段によりＺ２が脱離されない限り、Ｚ２として作用することができ、その逆もできる。保護基の化学は、たとえば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に見出すことができる。
【０３０９】
ステップ（ａ）は、溶剤の存在下に行うことができ、その限定ではない例示として、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、１，１−ジクロロエタン（ＣＨＣｌ２ＣＨ３）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などが挙げられる。
【０３１０】
中間体カルボン酸をアミンとの反応に対し活性化させるために、触媒を使用してもよい。適切な触媒の限定ではない例示として、ベンゾトリアゾール−２−イル−（オキシ−トリス−ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などが挙げられる。
【０３１１】
場合による触媒に加え、アミンの反応性の増大を助けるために、有機または無機塩基も使用することができる。有機塩基の限定ではない例示として、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ピリジンおよびｓ−ルチジンが挙げられる。反応に時間および温度は、最適な収率を得るように実験者により調整されうる。これらの調整は、当業者に精通している通常の条件の範囲内である。
【０３１２】
本発明の方法の第二ステップは、保護基Ｚ１の選択的脱離に関する。これは、Ｚ２保護基を変化させることなく除去する方法で行うことができる。このＺ１の分離的脱離は、先のステップにおいて正しい保護基を選択することにより、または本発明の方法における使用のための市販化合物を購入することによって行うことができる。このステップは、分子の核構造を変更または変性せず、保護基Ｚ２を変化させることなく除去する、いかなる条件の下でも行うことができる。このステップで脱離される基の限定ではない例示は、９−フルオレニルメチルカルバメート「Ｆｍｏｃ」であり、これは、ステップ（ａ）で形成された中間体を、ＤＭＦ、グリム、ジグリム、ジオキサン、または他の高沸点溶剤中で、触媒量の有機または無機塩基（その限定ではない例示として、ピペリジン、モルホリン、エタノールアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる）とともに加熱することによって、脱離することができる。したがって、塩基とともに脱離可能な「Ｆｍｏｃ」のような保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のような酸開裂によって脱離されうる、またはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）のような加水分解によって脱離されうるＺ２保護基と併用することができる。
【０３１３】
本発明の方法の第三ステップは、式：
Ｒ１−（Ｌ１）ｙ−ＣＨＯ
で表わされるアルデヒドを、ステップ（ｂ）で形成された化合物であって、Ｚ１保護基が除去されている化合物と反応させ、式：
【０３１４】
【化４０】
2009541342.tif 000066
で表わされる保護５−スピロ環状−４−イミダゾリジノンを形成する反応に関する。
【０３１５】
一実施形態では、ステップ（ｃ）での反応系を加熱するために、マイクロ波照射が用いられる。反応を溶剤の存在下で行う場合、該反応は、反応性物質の完全な溶解を保証するために、十分な量の溶剤を使用することを含む。該使用のために適切な溶剤の限定ではない例示として、Ｃ１−Ｃ６直鎖、分岐状または環状アルコール類、特に、メタノール、エタノール、イソ−プロパノールなど；エステル類、特に、酢酸メチル、酢酸エチルなど；ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルカン類、特に、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタンなど；エーテル類、特に、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどが挙げられる。
【０３１６】
場合による溶剤存在に加えて、反応の速度をさらに速めるため、有機または無機塩基を使用することもできる。無機塩基の限定ではない例示として、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などが挙げられる。
【０３１７】
本発明の最終化合物に関するので、Ｚ２が保護基としてと同時に適切なＲ３単位として作用する場合は、ステップ（ｃ）の生成物は、本発明によるＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤となる。
【０３１８】
たとえば、Ｚ２が−ＳＯ２ＣＨ３の場合、これは、環窒素を反応から保護する目的で作用し、かつこの単位は、明細書の前に記載した、および明細書の後ろの請求項に記載されるＲ３である。
【０３１９】
本発明の方法の第四ステップは、Ｚ２保護基の脱離に関する。このステップにより、Ｒ３が水素である化合物が生成される。Ｒ３が水素である化合物は、Ｋｖ１．５カリウムチャネル阻害剤であると同時に、Ｒ３が先に規定した部分を含む類縁体の中間体でもある。Ｒ３基を導入する条件は、導入される部分の構造、および該部分を導入する試薬の反応性に依存する。
【０３２０】
一実施形態では、ステップ（ｄ）の次にステップ（ｅ）が続く。
ｅ）式：
【０３２１】
【化４１】
2009541342.tif 000067
で表される、ステップ（ｄ）で形成された阻害剤を、たとえば、
ｉ）Ｒ１６ＳＯ２Ｃｌ；
ｉｉ）Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌ；
ｉｉｉ）ＢｒＣＨ２ＣＯＮＨ２；
ｉｖ）（Ｒ５）ＮＣＯ；
ｖ）（Ｒ５Ｒ６）ＮＣ（Ｏ）Ｃｌ；および
ｖ）（ＣＨ３）３ＳｉＮＣＯ；
から選択される試薬と反応させ、先に記載した、式：
【０３２２】
【化４２】
2009541342.tif 000068
で表わされるＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤を形成する。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、１−位の環窒素（Ｒ２単位）を、Ｚ２保護基（前記ステップ（ｄ））の脱離の前に、アルキル化する。この態様は、
ｄ）（ｉｉ）前記ステップ（ｃ）で形成された、式：
【０３２４】
【化４３】
2009541342.tif 000069
で表わされる保護５−スピロ環状−４−イミダゾリジノンを、アルキル化剤と反応させ、式：
【０３２５】
【化４４】
2009541342.tif 000070
で表わされるＮ−アルキル−５−スピロ環状−４−イミダゾリジノンを形成するステップと、
ｅ）（ｉｉ）窒素保護基Ｚ２を、ステップ（ｄ）（ｉｉ）で形成されたＮ−アルキル−５−スピロ環状−４−イミダゾリジノンから脱離し、式：
【０３２６】
【化４５】
2009541342.tif 000071
で表わされる５−スピロ環状−４−イミダゾリジノンＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤を形成するステップとを含む。
【０３２７】
ステップ（ｄ）（ｉｉ）では、Ｒ２がＣ１−Ｃ６直鎖または分岐状アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）である場合、Ｒ２を導入するために、アルキル化剤を利用する。任意のアルキル化剤、たとえば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなどが使用に適する。該反応は、溶剤の存在下に行うことができ、一変法では、溶剤は、極性非プロトン溶剤であり、特に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などである。非求核性有機または無機塩基を、アルキル化剤の脱離基の置き換えに対し、ステップ（ｄ）で形成した化合物を活性化するために使用してもよい。一実施形態では、ＣｓＣＯ３が使用される。反応は、当業者が、持っている試薬の相対反応性に適切で適応可能であるとわかる任意の温度で行うことができる。一実施形態では、反応は、マイクロ波反応器を用いて行われるが、実験者は、過度な試験を行うことなく必要な時間および温度を様々に変更してもよい。
【０３２８】
本発明の方法の第５ステップは、Ｚ２保護基の脱離に関する。このステップにより、Ｒ３が水素である化合物が生成される。Ｒ３が水素である化合物は、Ｋｖ１．５カリウムチャネル阻害剤であると同時に、Ｒ３が本明細書の前で規定した部分を含む類縁体の中間体でもある。Ｒ３基を導入する条件は、導入される部分の構造、および該部分を導入する試薬の反応性に依存する。
【０３２９】
一実施形態では、ステップ（ｅ）（ｉｉ）の次にステップ（ｆ）（ｉｉ）が続く。
ｆ）（ｉｉ）式：
【０３３０】
【化４６】
2009541342.tif 000072
で現される、ステップ（ｅ）（ｉｉ）で形成された阻害剤を、たとえば、
ｉ）Ｒ１６ＳＯ２Ｃｌ；
ｉｉ）Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌ；
ｉｉｉ）ＢｒＣＨ２ＣＯＮＨ２；
ｉｖ）（Ｒ５）ＮＣＯ；
ｖ）（Ｒ５Ｒ６）ＮＣ（Ｏ）Ｃｌ；および
ｖ）（ＣＨ３）３ＳｉＮＣＯ；
から選択される試薬と反応させ、先に記載された、式：
【０３３１】
【化４７】
2009541342.tif 000073
で表わされるＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤を形成する。
【０３３２】
エナンチオマー分離
本発明は、本明細書に記載する化合物の鏡像異性的に純粋なＲおよびＳエナンチオマーを提供する。エナンチオマーを分割する方法は、当該分野で公知である。たとえば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）法は、エナンチオマーの分割に使用することができる。たとえば、ＳＦＣ法を使用して、化合物７を、（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド、および（Ｒ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミドに分割した。３１７ｍｇの化合物７（約５２％の純度）を、２０％ＭｅＯＨ（０．２％ジメチルエチルアミン）８０％ＣＯ２（８ｍｌ中３１７ｍｇ，８回注入）を使用する、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＣＮ２０×２５０ｍｍカラムでクトマトグラフィーに供し、純粋な化合物を得た。該物質を、３５％ＭｅＯＨ６５％ＣＯ２を使用するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ２０×２５０ｍｍカラムで、直ちにキラル分割し、２種のエナンチオマー（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド（１００ｍｇ，保持時間：２．９５分）および（Ｒ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸アミド（９６ｍｇ，保持時間：５．８８分）を得た。
【０３３３】
本明細書に列挙され、記載の化合物は、多くの場合、１マイクロモル（μＭ）未満の濃度で、本明細書に記載されまたは参照されるアッセイにおいて、活性（ＩＣ５０）を発揮することが見出されている。
【０３３４】
本発明の化合物は、Ｋｖ１．５カリウムチャネル阻害剤として有効である。したがって、本発明の化合物は、Ｋｖ１．５カリウムチャネルの阻害によって影響を受けうる状態を予防または治療するために使用することができる。
【０３３５】
本発明の化合物は、心房性細動および粗動を始めとする心不整脈を治療または予防するために使用することができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、心臓中の他のイオンチャネル、たとえば心室中のイオンチャネルには殆どまたは全く阻害作用を及ぼすことなく、Ｋｖ１．５カリウムチャネルを阻害することができる。したがって、特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＱＴ間隔の延長、および命を脅かす心室不整脈への傾向の増加を含む心臓内のイオンチャネルの阻害を通常伴う一般的な合併症のいくつかを避けつつ、心不整脈を予防または治療するであろう。
【０３３６】
本発明の化合物は、心房性細動化および心房粗動を始めとする心房不整脈、ならびにたとえば、血栓塞栓症、卒中および心不全のような心房不整脈を伴う状態を治療または予防するために使用することができる。
【０３３７】
本発明の化合物は、持続性または慢性心房不整脈を患う患者に、不整脈のない長期および短期の維持期間を作り出すために使用することができる。
【０３３８】
また、本発明の化合物は、術後の心房不整脈を、予防的に治療するためにも使用することができる。
【０３３９】
したがって、本発明の方法は、Ｋｖ１．５カリウムチャネルを阻害する方法；たとえば、心室におけるイオンチャネルを始めとする、心臓内の他のイオンチャネルには殆どまたは全く影響せずに、Ｋｖ１．５カリウムチャネルを阻害する方法；心房細動化および粗動を始めとする心不整脈を治療または予防する方法；たとえば、血栓塞栓症、卒中および心不全を始めとする、心房不整脈を伴う状態を治療または予防する方法；持続性または慢性心房不整脈を患う患者に、不整脈のない長期および短期の維持期間を作り出す方法；および術後の心房不整脈を予防的に治療する方法を含む。該方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を、対象に投与することを含みうる。
【０３４０】
また、本発明は、本発明による５−スピロ環状−４−イミダゾリジノン類の、心房不整脈および関連障害の治療または予防のための医薬品の製造における使用にも関する。
【０３４１】
さらに、本発明は、正常なヒトまたは高等哺乳動物の生理学的状態下で、本明細書に記載する化合物を放出する本発明の化合物の形態に関する。この態様には、本明細書で記載する類縁体の医薬的に許容しうる塩類が含まれる。配合者は、化合物それ自体は、本明細書に記載する疾患プロセスを軽減する活性種であるので、送達経路、賦形剤などとの適合性を目的として、本発明の類縁体の他のものから、一塩形態を選択することができる。
【０３４２】
製剤
また、本発明は、本発明によるＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤を含む組成物または製剤に関する。一般的に、本発明の組成物は、有効量の１種以上の本発明の５−スピロ環状−４−イミダゾリジノン類およびその塩類と、１種以上の賦形剤とを含み、前記イミダゾリジノン類およびその塩類は、心房選択的な抗不整脈を提供するのに効果的である。
【０３４３】
本発明の目的に関して、用語「賦形剤」および「担体」は、本発明の記載全体で互換的に使用され、該用語は、本明細書では、「安全で効果のある医薬組成物を製剤するために使用される成分」と規定される。
【０３４４】
配合者は、賦形剤は、第一に、安全で安定した機能的な医薬品の送達において働くために使用され、送達のための全ビヒクルの一部としてばかりでなく、活性成分を受ける者が効果的な吸収を達成するための手段としても働くことを理解するであろう。賦形剤は、不活性充填剤として単純で直接的な役割を果たしてもよく、あるいは、ここで使用される賦形剤は、成分を安全に胃に送達することを保証するｐＨ安定化系または被覆剤の一部であってもよい。また、配合者は、本発明の化合物の細胞の潜在能、薬物動態特性を改善し、ならびに経口バイオアベイラビリティも改善するという事実をうまく生かすこともできる。
【０３４５】
また本発明の教示は、本明細書に記載される少なくとも１種の化合物と、１種以上の医薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。そのような担体の例は、当業者に周知であり、許容しうる医薬的手法、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７編，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）（これらの全開示は全ての目的に関し参照により本明細書に組み入れられる）に記載される手法に従って製造することができる。本明細書で使用される「医薬的に許容しうる」は、毒物学的見地から医薬的な適用における使用が許容でき、活性成分と悪影響のある相互作用を起こさない物質を言う。したがって、医薬的に許容しうる担体は、製剤中の他の成分と適合性があり、生物学的に許容しうるものである。補助の活性成分もまた該医薬組成物に導入することができる。
【０３４６】
本発明が教示する化合物は、経口的または非経口的に、純粋または従来の医薬担体と組合わせて投与することができる。適用できる固体担体として、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑走剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤またはカプセル化物質として作用することもできる１種以上の物質を挙げることができる。化合物は、従来の方法、たとえば、公知の抗不整脈剤に使用される方法と類似の方法で製剤化することができる。本明細書で記載される化合物を含有する経口製剤は、従来より使用される経口形態のいかなるもの、たとえば、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジ剤および経口液体、懸濁液、または溶液を含むことができる。粉末剤では、担体は、微粉砕された固体であって、微粉砕された化合物との配合物である。錠剤では、本明細書に開示される化合物を、必要な圧縮特性を有する担体と、適切な比率で混合し、所望の形態およびサイズに圧縮することができる。該粉末剤および錠剤は、化合物を９９％まで含有することができる。
【０３４７】
カプセルは、本明細書に開示する１種以上の化合物（複数を含む）の、医薬的に許容しうるデンプン（たとえば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖類、人口甘味料、粉末セルロース（たとえば、結晶および微結晶セルロース）、粉、ゼラチン、ガムなどのような不活性充填剤（複数を含む）および／または希釈剤（複数を含む）との混合物を含有しうる。
【０３４８】
有用な錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒または乾式造粒方法によって作ることができ、医薬的に許容しうる希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁または安定剤を利用することができ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムラウリルサルフェート、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、サッカロース、ソルビトール、ジカルシウムホスフェート、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。表面改質剤として、ノニオン系およびアニオン系表面改質剤が挙げられる。表面改質剤の代表的な例示として、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル類、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート類、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。ここでの経口製剤は、化合物（複数を含む）の吸収を変更する、標準の遅延または持続性製剤を利用することができる。また、経口製剤は、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含有する水または果物ジュース中の本明細書に開示する化合物を投与することから成ることもできる。
【０３４９】
液体担体は、溶液、懸濁液、乳液剤、シロップ、エリキシル剤の製造および吸収送達用に使用することができる。本発明が教示する化合物は、水、有機溶剤またはこれらの混合物、あるいは医薬的に許容しうる油脂のような医薬的に許容しうる液体担体に溶解または懸濁することができる。液体担体は、他の適切な医薬的添加剤、たとえば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、風味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤および浸透圧調節剤を含有することができる。経口および非経口的投与のための液体担体の例として、水（特に、本明細書に記載される添加剤、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液のようなセルロース誘導体を含む）、アルコール類（一価アルコール類およびたとえばグリコールのような多価アルコール類を含む）およびこれらの誘導体、油状物類（たとえば、ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられるが、これらに限定されない。非経口的投与については、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルでもよい。滅菌液体担体は、非経口的投与用に、滅菌液体組成物形態で使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬的に許容しうる噴霧剤を使用することができる。
【０３５０】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、たとえば、筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射によって利用することができる。また、滅菌溶液は、静脈注射で投与することもできる。経口投与用の組成物は、液体形態でも固体形態でも可能である。
【０３５１】
医薬組成物は、単位用量形態、たとえば、カプセル、粉末剤、溶液、懸濁液、乳液剤、顆粒または坐剤の形態が好ましい。そのような形態では、該医薬組成物は、化合物の適正な量を含有する単位用量（複数を含む）にさらに分割することができる。該単位用量形態は、包装された組成物、たとえば、包装された粉末剤、バイアル、アンプル、液体を含有する充填注射器またはサシェであってもよい。あるいは、単位用量形態は、カプセルまたは錠剤それ自身でもよく、あるいは適正な数のパッケージ形態の任意のそのような組成物であってもよい。そのような単位用量形態は、約１ｍｇ／ｋｇの化合物から約５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含有することができ、一用量、または複数の用量で投与されうる。そのような用量は、化合物（複数を含む）を受ける者の血流に導くのに有用な任意の方法、たとえば、経口的に、インプラントを介して、非経口的に（静脈注射、腹腔内注射および皮下注射を含む）、経直腸的に、経膣的に，および経皮的に投与されうる。
【０３５２】
特定の疾患状態または障害の治療または阻害のために投与する場合、有効投与量は、利用される特定の化合物、投与の形態および治療される状態の重篤度、ならびに治療を受ける個人に関連する種々の肉体的因子によって、種々に変化しうることは理解される。治療用とでは、本発明が教示する化合物を、すでに疾患を患っている患者に、疾患の症状およびその合併症を治すまたは少なくとも部分的に軽減するのに十分な量で与えることができる。特定の個人の治療に使用されるべき用量は、普通、担当する医者によって、主観的に決定されるはずである。関与する変動するものとして、特定の状態およびその状況、ならびに患者の大きさ、年齢および応答パターンが挙げられる。
【０３５３】
ある場合は、デバイス、たとえば、計量投薬吸入器、息操作（ｂｒｅａｔｈ−ｏｐｅｒａｔｅｄ）吸入器、複数回投与乾燥粉末吸入器、ポンプ、スクイーズ動作型（ｓｑｕｅｅｚｅ−ａｃｔｕａｔｅｄ）噴霧スプレーディスペンサー、エアロゾルディスペンサー、およびエアロゾルネブライザー（これらに限定されない）を使用して、患者の気道に直接化合物を投与することが望まれる場合もある。鼻腔内吸入または気管支吸入による投与では、本発明で教示する化合物を、液体組成物、固体組成物またはエアロゾル組成物に形成し得る。液体組成物は、たとえば、１種以上の医薬的に許容しうる溶剤に、溶解、部分的に溶解、または懸濁させた１種以上の本発明が教示する化合物を含有することができ、これをたとえば、ポンプまたはスクイーズ動作型噴霧スプレーディスペンサーによって投与することができる。溶剤として、たとえば、等張生理食塩水または静菌水を使用することができる。固体組成物として、たとえば、ラクトースまたは気管支内用途に許容しうる他の不活性粉末と混ぜ合わされた１種以上の本発明が教示する化合物を含有する粉末製剤を挙げることができ、これは、たとえば、エアロゾルディスペンサー、または該固体組成物および該固体組成物の吸入用の送達するものを内に含むカプセルを壊すまたはパンクさせるデバイスによって、投与することができる。エアロゾル組成物は、たとえば、１種以上の本発明が教示する化合物、噴霧剤、界面活性剤および共溶媒を含有することができ、たとえば、計量デバイスにより投与することができる。噴霧剤として、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）または生理学的および環境的に許容しうる他の噴霧剤が可能である。
【０３５４】
本明細書に記載される化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。これらの化合物またはそれらの医薬的に許容しうる塩類、水和物、またはエステル類の溶液または懸濁液は、ヒドロキシルプロピルセルロースのような界面活性剤を適切に混合された水中で、製造することができる。分散液も油状物中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で製造することができる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は普通、微生物の成長を阻止するために防腐剤を含む。
【０３５５】
注射のために適切な医薬形態は、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製物用の滅菌粉末を含むことができる。いくつかの実施形態では、該形態は無菌であり、それが注射器を流れるのが可能な粘度を持つ。該形態は、製造および貯蔵条件下では安定で、細菌および真菌のような微生物の混入作用に対して保護されうることが好ましい。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、および植物油を含む溶剤または分散媒体であってもよい。
【０３５６】
本明細書に記載される化合物は、経皮的に投与可能、すなわち、身体の表面、ならびに上皮細胞組織および粘膜組織を始めとする肉体的通路の内層を通して投与することが可能である。そのような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（直腸および膣）の形態中の、本発明で教示する化合物、ならびにその医薬的に許容しうる塩類、水和物、またはエステル類を使用して行うことができる。
【０３５７】
経皮投与は、本明細書に開示する化合物のような化合物、および該化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒で、かつ皮膚を介して血流系に全身的吸入のために、化合物の送達を可能にする担体を含む経皮パッチの使用によって行うことができる。担体は、クリームおよび軟膏剤、ペースト、ゲル、ならびに閉鎖性デバイスのような数多くの形態をとることができる。クリームおよび軟膏剤は、水中油または油中水型のいずれかの粘稠な液体または半固体乳液であってもよい。化合物を含む石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末で構成されるペーストも適切でありうる。種々の閉鎖性デバイスは、化合物を血流に放出するために使用することができ、たとえば、化合物および担体、または化合物だけを含む貯蔵器を被覆する半透膜、化合物を含有するマトリックスが挙げられる。他の閉鎖性デバイスは、文献で知られている。
【０３５８】
本明細書に記載される化合物は、従来の坐剤の形態で、直腸を介してまたは経膣的に投与することができる。坐剤製剤は、ココアバターを始めとする伝統的な物質から、および坐剤の融点を変更するためのワックス、およびグリセリンを加えて、あるいは加えずに、作ることができる。種々の分子量のポリエチレングリコールのような水溶性坐剤基剤も使用することができる。
【０３５９】
脂質製剤またはナノカプセルは、本発明が教示する化合物をインビトロまたはインビボのいずれかでホスト細胞に導入するために使用することができる。脂質製剤およびナノカプセルは、当該分野で公知の方法によって製造することができる。
【０３６０】
本発明が教示する化合物の実効性を増すために、化合物を、標的とする疾患の治療に効果的な他の薬剤と組合わせることがが望ましい可能性がある。たとえば、標的とする疾患の治療に効果的な他の活性化合物（たとえば、他の成分または薬剤）を、本発明が教示する化合物とともに投与することができる。該他の薬剤は、本明細書に開示する化合物の投与と同時に、または異なる時間に投与することができる。
【０３６１】
本発明が教示する化合物は、哺乳類、たとえばヒト対象における病理学的な状態または障害を治療または阻害するのに有用でありえる。したがって、本発明の教示は、本発明が教示する化合物、その医薬的に許容しうる塩、または１種以上の本発明が教示する化合物を医薬的に許容しうる担体と組合わせてあるいは関連させて含む医薬組成物を、哺乳類に与えることによって、病理学的状態または障害を治療または阻害する方法を提供する。本発明が教示する化合物は、単独で、あるいは治療的に有効な化合物または病理学的状態または障害の治療または阻害のための治療と組合わせて、投与することができる。
【０３６２】
本発明による組成物の限定ではない例示では、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１種以上の本発明による５−スピロ環状−４−イミダゾリジノン類と１種以上の賦形剤とを；約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１種以上の本発明による５−スピロ環状−４−イミダゾリジノン類と１種以上の賦形剤とを；および約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１種以上の本発明による５−スピロ環状−４−イミダゾリジノン類と１種以上の賦形剤とを含む。
【０３６３】
手順
以下の手順は、Ｋｖ１．５カリウムチャネル阻害剤としての化合物を評価および選択する場合において、利用される。
【０３６４】
ＦＬＩＰＲ  Ｌ−型カルシウムチャネルアッセイ１，２
ＨＬ−１細胞発現内因性Ｌ−型カルシウムチャネルを、トリプシンを使用して培養フラスコから取り出し、１０％ウシ胎児血清、４ｍＭのＬ−グルタミンおよび１０μＭのノルエピネフリンを含有するＣｌａｙｃｏｍｂ培地（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃５１８００）中の、フィブロネクチン／ゼラチンが塗布された、底が透明で、黒い壁の９６−ウェルマイクロプレート上に植え付け、密集するまで一晩成長させる。次の日、成長した培地を密集細胞単層から吸引し、１００μＬ／ウェルのＴｙｒｏｄｅの溶液（１３０ｍＭのＮａＣｌ，４ｍＭのＫＣｌ，１．８ｍＭのＣａＣｌ２，１．０ｍＭのＭｇＣｌ２，２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，１０ｍＭのグルコース，ｐＨ７．３５）および５０μＬ／ウェルのＦＬＩＰＲカルシウムアッセイキット、成分（＃Ｒ−８０３３，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）で置き換え、５％ＣＯ２３７℃のインキュベーターで６０分培養する。５０μＬ／ウェルのテスト化合物をプレートに加え、５％ＣＯ２３７℃インキュベーターでさらに１５分培養する。最終溶液は全て、アニオン性交換阻害剤、プロベネシド（２．５ｍＭ）を含有する。次いで、９６−ウェルプレートを、ＦＬＩＰＲ１（蛍光イメージングプレートリーダー，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）の中心に置く。各ウェル中の細胞単層を、アルゴンイオンレーザーを用い４８８ｎｍで同時に照射し、蛍光発光を５１０〜５７０ｎｍバンドパスフィルターおよび冷却したＣＣＤカメラを用いてモニターする。原形質膜および活性Ｌ−型カルシウムチャネルを脱分極するため、５０μＬ／ウェルの２０ｍＭのＫＣｌ（最終濃度）を、ＦＬＩＰＲの自動９６−ウェルピペッターを用いて、９６ウェル全てに同時に分配する。蛍光測定を５分間記録し、次いでＫＣｌを加える。％コントロールとして表わされるカルシウム流入量を、テスト化合物の各濃度で計算し、濃度−反応曲線およびＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４．０を使用して作成する。
【０３６５】
Ｋｖ１．５パッチクランプＥＰ
Ｋｖ１．５電流を、パッチクランプ電気生理学の全細胞モード１によって記録する。Ｋｖ１．５は、ＨＥＫ細胞またはＬＴＫ細胞のいずれかで、安定的に過剰発現する。微小電極をホウケイ酸ガラス（ＴＷ１５０）から引き抜き、熱研磨する（先端抵抗，１．５〜３メガオーム）。外部溶液は、標準タイロード液である。内部（微小電極）溶液は以下、すなわち、１１０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＫ２ＡＴＰ、５ｍＭのＫ４ＢＡＰＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２および１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含み、ＫＯＨでｐＨ７．２に調整されている。Ａｘｏｎソフトウェア（ｐＣｌａｍｐ８．１）およびハードウェア（Ａｘｏｐａｔｃｈ１Ｄ，２００Ｂ）を使用して、コマンド電位を、−７０ｍＶの保持電位から＋６０ｍＶに１秒かける。化合物を１０〜２０ｍＭのＤＭＳＯストックとして調製し、適正なテスト濃度に希釈する。安定な電流を達成した後、化合物を細胞上に灌流し、ある化合物濃度で電流の変化が起きないことが明らかになるまで、細胞を５秒毎にパルス化する。阻害を１秒パルスの最後で測定し、コントロールに対して表わす。初期Ｋｖ１．５阻害は、１μＭで行う一点測定法によって推定する。少なくとも４つの濃度でｎ＝３を利用して適正な化合物の濃度−反応曲線を作成する。曲線フィッティングおよびＩＣ５０評価を、Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェア（Ｖｅｒ．４）を使用して行う。
【０３６６】
ＨＥＲＧパッチクランプＥＰ
ＨＥＲＧ電流を、Ｈａｍｉｌｌら３に記載されたパッチクランプ電気生理学の全細胞モードによって記録する。ＨＥＲＧは、ＨＥＫ細胞において安定的に過剰発現する。微小電極をホウケイ酸ガラス（ＴＷ１５０）から引き抜き、熱研磨する（先端抵抗，１．５〜３メガオーム）。外部溶液は標準タイロード液である。内部（微小電極）溶液は、以下、つまり、１１０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＫ２ＡＴＰ、５ｍＭのＫ４ＢＡＰＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２および１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有し、ＫＯＨでｐＨ  ７．２に調整されている。Ａｘｏｎソフトウェア（ｐＣｌａｍｐ８．１）およびハードウェア（Ａｘｏｐａｔｃｈ１Ｄ，２００Ｂ）を使用して、コマンド電位を、−８０ｍＶの保持電位から＋２０ｍＶに２秒かける。−４０ｍＶに２秒戻すことにより末端電流を発生させる。化合物を１０〜２０ｍＭのＤＭＳＯストックとして調製し、適正なテスト濃度に希釈する。安定な電流を達成した後、化合物を細胞上に灌流し、ある化合物濃度で電流の変化が起きないことが明らかになるまで、細胞を２０秒毎にパルス化する。ＨＥＲＧの阻害を末端電流のピークで測定し、コントロールに対して表わす。初期ＨＥＲＧ活性は、１０μＭで行う一点測定法によって推定する。少なくとも４つの濃度でｎ＝３を利用して適正な化合物の濃度−反応曲線を作成する。曲線フィッティングおよびＩＣ５０評価を、Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェア（Ｖｅｒ．４）を使用して行う（Ｃｌａｙｃｏｍｂら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ１９９８  Ｍａｒ１７；９５（６）：２９７９−８４；Ｘｉａ  Ｍら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０４  Ｊａｎ；３（１）：１１１−９；Ｈａｍｉｌｌら，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖ．３９１：８５，１９８１）。
【０３６７】
本発明による代表的な化合物の結果を、以下の表ＸＩＶに列挙する。
【０３６８】
表ＸＩＶ
【０３６９】
【表１４−１】
2009541342.tif 000074
【０３７０】
【表１４−２】
2009541342.tif 000075
【０３７１】
【表１４−３】
2009541342.tif 000076
１  本明細書に記載するＫｖ１．５パッチクランプＥＰ
２  本明細書に記載するＦＬＩＰＲ  Ｌ−型カルシウムチャネルアッセイ
３  本明細書に記載するＨＥＲＧパッチクランプＥＰ。
【０３７２】
以下は、Ｋｖ１．５カリウムチャネル阻害剤としての用途に本発明の化合物が適切であるかを決定するために使用することができる追加の方法である。
【０３７３】
インビボテスト
ビヒクル：最終濃度が２０〜５０ｍｇ／ｍｌとなるように、化合物を先ずジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）に溶解し、次いでプロピレングリコール２００（ＰＥＧ２００）の残りをＤＭＡＣ／ＰＥＧ２００（１：４）の比となるように加える。
【０３７４】
モルモット：（４００〜６００ｇ）該動物を持込み、１．５〜２％のイソフルランで、麻酔の手術台に保持する。切開口を首に作り、けい動脈およびけい静脈を分離する。トランスデューサーが先端に付いたカテーテルを、大動脈および左心室に導入する。化合物注入用のラインをけい静脈中に置く。３０分後、調製物の安定化のために、先ず１５分間注入を行い、次いでパターンを第二および第三の投与を繰り返す前に、１０分のリカバリーを行う。動物の心拍数、血圧、ＥＣＧ、左心室圧、ＬＶ圧の一次導関数の最大値および最小値、体温および吸気Ｐｃｏ２を連続的にモニターする。
【０３７５】
ミニブタ：ケタミン／キシラジンのＩＭ注射を行い、しばらく後、首にある静脈腔にラインを導入するため、必要であれば１〜１．５％イソフルラン注射を行う。挿管後、実験中、３０分ごとにボーラスを使用してＩＶペントバルビタールで麻酔を保つ。２本の電極が先端に付いたカテーテルを、けい静脈を介して、１本は右心房、もう１本は右心室に導入する。けい動脈を分離し、トランスデューサーが先端に付いたカテーテルを左心室に導入する。鼠径部の切開口を使用し、大腿動脈および静脈にアクセスする。動脈にカニューレを挿入し、動脈圧を下部大動脈でモニターし、右心房に進む電極を先端に付けたカテーテルで、静脈にカニューレを挿入する。心臓へのアクセスのために、切開口を第四肋間隙の上に作り、肋骨を分離する。心膜を開き、左心房を胸壁に緩やかにクランプする。１個の検出および２個のペーシング電極を心房に置く。動脈圧、ＥＣＧ、ＬＶ圧、心房電位図、体温および吸気Ｐｃｏ２を連続的にモニターする。
【０３７６】
手術調製物が安定である場合、ベースライン実効不応期間（ＥＲＰ）を、１５０、２００、２４０および３００ビート／分のペース速度で、右および左心房、ならびに右心室から測定する。次いで化合物を１５分注入し、ＥＲＰ測定を注入の第１２分で始めることを繰り返す。
【０３７７】
動物を安定化させ、次いで第一投薬から約１５分後、第二投薬を１５分間行い、次いでＥＲＰを行う。第三投薬を行ってもよい。最終投薬後、値がベースラインに戻るまでＥＲＰを１５分毎に測定する。血液サンプルをベースライン、各投薬の終わりおよび最終投薬から１５分後に集める。
【０３７８】
本発明の特定の実施形態を図示し記載したが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、種々の他の変更または修正が可能であることは当業者には明らかであろう。したがって、添付の請求の範囲において、そのような本発明の範囲内にある変更および修正の全てがカバーされている。
【国際調査報告】
2009541342.tif 000089
2009541342.tif 000090
2009541342.tif 000091
2009541342.tif 000092